(57)【要約】本発明は、種々の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形、医薬組成物、製造方法および使用方法を提供する。【選択図】図８
2008535777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形Ａである、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項２】
６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）および２６．４０°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、請求項１記載の多形。
【請求項３】
６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）、１２．７７°（２θ）、２２．１０°（２θ）および２６．４０°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、請求項２記載の多形。
【請求項４】
以下の結晶格子面間隔：約１３．７６Å、約９．６０Åおよび約３．３７Åを有する単位格子を持つ、請求項１記載の多形。
【請求項５】
１４４．８ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍおよび５５．９ｐｐｍ、ここで、これらの値はそれぞれ±０．３ｐｐｍである、にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを持つ、請求項１記載の多形。
【請求項６】
１４４．８ｐｐｍ、１３２．０ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍおよび５５．９ｐｐｍ、ここで、これらの値はそれぞれ±０．３ｐｐｍである、にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを持つ、請求項５記載の多形。
【請求項７】
６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）、１２．７７°（２θ）、１５．８７°（２θ）、１８．５５°（２θ）、１９．１５°（２θ）、１９．４６°（２θ）、２２．１０°（２θ）、２４．１４°（２θ）、２６．４０°（２θ）および２８．４９°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項８】
１４４．８ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍおよび５５．９ｐｐｍ、ここで、これらの値はそれぞれ±０．３ｐｐｍである、にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを持つ、請求項７記載の多形。
【請求項９】
６．４１°（２θ）、７．７２°（２θ）、９．２０°（２θ）、１１．６３°（２θ）、１２．７７°（２θ）、１５．３９°（２θ）、１５．８７°（２θ）、１６．３２°（２θ）、１７．４８°（２θ）、１８．５５°（２θ）、１９．１５°（２θ）、１９．４６°（２θ）、２０．９６°（２θ）、２２．１０°（２θ）、２２．５５°（２θ）、２３．００°（２θ）、２４．１４°（２θ）、２４．９７°（２θ）、２６．４０°（２θ）、２７．３６°（２θ）、２８．０９°（２θ）、２８．４９°（２θ）、２９．３４°（２θ）、３０．８７°（２θ）、３２．２０°（２θ）、３３．６８°（２θ）および３４．２１°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項１０】
実質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項１１】
１４８．３ｐｐｍ、１４４．８ｐｐｍ、１３４．１ｐｐｍ、１３２．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍ、５５．９ｐｐｍ、４５．８ｐｐｍ、３０．４ｐｐｍ、２１．３ｐｐｍおよび９．８ｐｐｍ、ここで、これらの値はそれぞれ±０．３ｐｐｍである、にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項１２】
６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）および２６．４０°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、請求項１１記載の多形。
【請求項１３】
実質的に図２に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項１４】
６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）、１２．７７°（２θ）、１５．８７°（２θ）、１８．５５°（２θ）、１９．１５°（２θ）、１９．４６°（２θ）、２２．１０°（２θ）、２４．１４°（２θ）、２６．４０°（２θ）および２８．４９°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターン；または
１４８．３ｐｐｍ、１４４．８ｐｐｍ、１３４．１ｐｐｍ、１３２．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍ、５５．９ｐｐｍ、４５．８ｐｐｍ、３０．４ｐｐｍ、２１．３ｐｐｍおよび９．８ｐｐｍ、ここで、これらの値はそれぞれ±０．３ｐｐｍである、にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；
の少なくとも一つによって特徴付けられ、そして
熱重量分析により測定する場合、４５℃〜８５℃の温度範囲で４．４％〜５．４％の重量減少；または実質的に図３に示すＩＲスペクトル；
の少なくとも一つによってさらに特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項１５】
結晶形Ｂである、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形。
【請求項１６】
６．１１°（２θ）、１５．１５°（２θ）および２５．５５°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、請求項１５記載の多形。
【請求項１７】
６．１１°（２θ）、１２．１３°（２θ）、１５．１５°（２θ）、２５．５５°（２θ）および２７．１３°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、請求項１６記載の多形。
【請求項１８】
以下の結晶格子面間隔：約１４．４５Å、約５．８４Åおよび約３．４８Å
で単位格子を持つ、請求項１５記載の多形。
【請求項１９】
６．１１°（２θ）、６．４６°（２θ）、１２．１３°（２θ）、１２．８０°（２θ）、１５．１５°（２θ）、１５．９５°（２θ）、１８．６２°（２θ）、１９．１２°（２θ）、１９．５２°（２θ）、２０．６０°（２θ）、２１．１４°（２θ）、２４．２１°（２θ）、２５．５５°（２θ）、２７．１３°（２θ）および２８．５２°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形。
【請求項２０】
６．１１°（２θ）、６．４６°（２θ）、７．４８°（２θ）、８．７６°（２θ）、９．２０°（２θ）、１０．６４°（２θ）、１１．６２°（２θ）、１２．１３°（２θ）、１２．８０°（２θ）、１４．７７°（２θ）、１５．１５°（２θ）、１５．９５°（２θ）、１６．４８°（２θ）、１７．４７°（２θ）、１８．６２°（２θ）、１９．１２°（２θ）、１９．５２°（２θ）、１９．８８°（２θ）、２０．６０°（２θ）、２１．１４°（２θ）、２１．８２°（２θ）、２２．２４°（２θ）、２２．５７°（２θ）、２２．８１°（２θ）、２４．２１°（２θ）、２５．５５°（２θ）、２６．４８°（２θ）、２７．１３°（２θ）、２８．５２°（２θ）、２９．９４°（２θ）、３１．３９°（２θ）、３２．１９°（２θ）、３３．６９°（２θ）および３４．５０°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形。
【請求項２１】
実質的に図４に示すＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形。
【請求項２２】
６．１１°（２θ）、６．４６°（２θ）、１２．１３°（２θ）、１２．８０°（２θ）、１５．１５°（２θ）、１５．９５°（２θ）、１８．６２°（２θ）、１９．１２°（２θ）、１９．５２°（２θ）、２０．６０°（２θ）、２１．１４°（２θ）、２４．２１°（２θ）、２５．５５°（２θ）、２７．１３°（２θ）および２８．５２°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターン；および
実質的に図１９に示すＩＲスペクトル
で特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形。
【請求項２３】
結晶形Ｃである、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項２４】
６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）および１６．７０°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、請求項２３記載の多形。
【請求項２５】
６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）、１６．７０°（２θ）、１８．１１°（２θ）および２６．０２°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、請求項２４記載の多形。
【請求項２６】
以下の結晶格子面間隔：約１２．６６Å、約８．４２Åおよび約５．３０Åで単位格子を持つ、請求項２３記載の多形。
【請求項２７】
１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍおよび１２２．９ｐｐｍ、ここで、これらの値はそれぞれ±０．３ｐｐｍである、にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをもつ、請求項２３記載の多形。
【請求項２８】
１３１．９ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍ、１２２．９ｐｐｍおよび５６．２ｐｐｍ、ここで、これらの値はそれぞれ±０．３ｐｐｍである、にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを持つ、請求項２７記載の多形。
【請求項２９】
６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）、１０．７０°（２θ）、１６．７０°（２θ）、１８．１１°（２θ）、１８．８８°（２θ）、２１．１１°（２θ）、２６．０２°（２θ）および２８．５１°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項３０】
１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍおよび１２２．９ｐｐｍ、ここで、これらの値はそれぞれ±０．３ｐｐｍである、にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを持つ、請求項２９記載の多形。
【請求項３１】
６．９８°（２θ）、８．９６°（２θ）、１０．５０°（２θ）、１０．７０°（２θ）、１１．６０°（２θ）、１４．４６°（２θ）、１６．７０°（２θ）、１７．２７°（２θ）、１８．１１°（２θ）、１８．４７°（２θ）、１８．８８°（２θ）、２０．５７°（２θ）、２１．１１°（２θ）、２１．３９°（２θ）、２２．５２°（２θ）、２３．０４°（２θ）、２３．３５°（２θ）、２３．８４°（２θ）、２４．３５°（２θ）、２６．０２°（２θ）、２７．３３°（２θ）、２７．９２°（２θ）、２８．５１°（２θ）、２９．４２°（２θ）、３０．１９°（２θ）、３１．４７°（２θ）、３１．８０°（２θ）、３２．４５°（２θ）、３３．０２°（２θ）および３３．７３°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項３２】
実質的に図７に示すＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項３３】
１４８．０ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、１３１．９ｐｐｍ、１３１．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍ、１２２．９ｐｐｍ、５６．２ｐｐｍ、４５．５ｐｐｍ、２９．７ｐｐｍ、２１．８ｐｐｍおよび１０．５ｐｐｍ、ここで、これらの値はそれぞれ±０．３ｐｐｍである、にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形．
【請求項３４】
６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）および１６．７０°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、請求項３３記載の多形。
【請求項３５】
実質的に図８に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項３６】
６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）、１０．７０°（２θ）、１６．７０°（２θ）、１８．１１°（２θ）、１８．８８°（２θ）、２１．１１°（２θ）、２６．０２°（２θ）および２８．５１°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターン；または
１４８．０ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、１３１．９ｐｐｍ、１３１．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍ、１２２．９ｐｐｍ、５６．２ｐｐｍ、４５．５ｐｐｍ、２９．７ｐｐｍ、２１．８ｐｐｍおよび１０．５ｐｐｍ、ここで、これらの値はそれぞれ±０．３ｐｐｍである、にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；
の少なくとも一つによって特徴づけられ、そして
熱重量分析により測定する場合、７０℃〜１００℃の温度範囲で４．３％〜５．３％の重量減少；または
実質的に図１６に示すＩＲスペクトル；
の少なくとも一つによってさらに特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項３７】
結晶形Ｄである、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項３８】
７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）および１２．６１°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、請求項３７記載の多形。
【請求項３９】
６．３３°（２θ）、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）、１２．６１°（２θ）および１７．３５°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、請求項３３記載の多形。
【請求項４０】
以下の結晶格子面間隔：約１２．０２Å、約１０．１８Åおよび約７．０２Åで単位格子を持つ、請求項３７記載の多形。
【請求項４１】
６．３３°（２θ）、７．０４°（２θ）、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）、１２．６１°（２θ）、１４．７４°（２θ）、１５．８２°（２θ）、１７．３５°（２θ）、１９．８０°（２θ）、２１．６８°（２θ）および２４．１２°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項４２】
６．３３°（２θ）、７．０４°（２θ）、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）、１０．６１°（２θ）、１１．６８°（２θ）、１２．６１°（２θ）、１４．７４°（２θ）、１５．８２°（２θ）、１７．３５°（２θ）、１８．０８°（２θ）、１８．９３°（２θ）、１９．８０°（２θ）、２１．２０°（２θ）、２１．６８°（２θ）、２２．０２°（２θ）、２２．８１°（２θ）、２３．０６°（２θ）、２４．１２°（２θ）、２５．２５°（２θ）、２６．２３°（２θ）、２７．３１°（２θ）、２７．６４°（２θ）、２８．２１°（２θ）、２９．５１°（２θ）、３０．０３°（２θ）、３１．０２°（２θ）、３１．４７°（２θ）、３２．３０°（２θ）および３４．３９°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項４３】
実質的に図２３に示すＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項４４】
６．３３°（２θ）、７．０４°（２θ）、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）、１２．６１°（２θ）、１４．７４°（２θ）、１５．８２°（２θ）、１７．３５°（２θ）、１９．８０°（２θ）、２１．６８°（２θ）および２４．１２°（２θ）、ここで、これらの値はそれぞれ±０．１５°（２θ）である、にピークを有するＸ線粉末回折パターン；によって特徴付けられ：そして
熱重量分析により測定する場合、５５℃〜９５℃の温度範囲で４．２％〜５．２％の重量減少；または
実質的に図２０に示すＩＲスペクトル
の少なくとも一つによってさらに特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形。
【請求項４５】
請求項１〜４４に記載された１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形の二つ以上の混合物。
【請求項４６】
治療有効量の、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを提供するための有効量で、医薬的に許容される担体および請求項１〜４４のいずれか一項記載の多形または請求項４５記載の混合物を混合する工程を含む方法により調製される、医薬組成物。
【請求項４７】
治療有効量の請求項１〜４４のいずれか一項記載の多形または請求項４５記載の混合物を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
請求項４６または請求項４７記載の医薬組成物を投与することを含む、動物の腫瘍性疾患を治療する方法。
【請求項４９】
請求項４６または請求項４７記載の医薬組成物を投与することを含む、動物のウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項５０】
請求項４６または請求項４７記載の医薬組成物を投与することを含む、動物のサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項５１】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形を調製する方法であって：
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの遊離塩基を、エタンスルホン酸および担体と混合して混合物を形成する工程であって、担体が、有機液体および任意に水を含む工程；
該遊離塩基、エタンスルホン酸および／または担体を、それらを混合する前に加熱する工程および／またはその混合物を加熱する工程；ならびに
混合物中で、沈殿物を形成させる工程
を含む、方法。
【請求項５２】
沈殿物を形成させる工程が、沈殿物を形成するために混合物を冷却する工程を含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
冷却が、１分あたり２．０℃未満の速度で起こる、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
担体が、存在する１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン遊離塩基１モルあたり少なくとも２モルの水を含む、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形がＣ型である、請求項５２または５３記載の方法。
【請求項５６】
冷却が、１分あたり２．０℃以上の速度で起こる、請求項５２記載の方法。
【請求項５７】
担体が、有機液体中１体積％〜１５体積％の水を含む、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形がＡ型である、請求項５６または５７記載の方法。
【請求項５９】
担体が、存在する１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  遊離塩基１モルあたり少なくとも２モルの水を含む、請求項５１記載の方法。
【請求項６０】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形が、Ａ型かＣ型のいずれかである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
有機液体が、Ｃ１−４アルコールである、請求項５１、５４、５７および５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
担体が、１体積％未満の水を含む、請求項５１記載の方法。
【請求項６３】
有機液体が、酢酸エチルである、請求項５９記載の方法。
【請求項６４】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形がＣ型である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
混合が、担体中でエタンスルホン酸を前記遊離塩基に添加することを包含する、請求項５１記載の方法。
【請求項６６】
任意に、沈殿物を含む混合物に、追加の有機液体を添加する工程；
沈殿物の少なくとも一部を、混合物の少なくとも一部から分離する工程；
沈殿物を洗浄する工程；および
沈殿物を少なくとも部分的に乾燥する工程：
をさらに含む、請求項５１記載の方法。
【請求項６７】
追加の有機液体が、エーテルである、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
追加の有機液体が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートが結晶形Ｂまたは結晶形Ｃで調製される、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
沈殿物を少なくとも部分的に乾燥する工程が、２５℃〜６０℃の温度範囲で起こる、請求項６６記載の方法。
【請求項７１】
沈殿物を少なくとも部分的に乾燥する工程が、少なくとも部分的な真空下で起こる、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂから結晶形Ｃを得る方法であって：
Ｂ型を、有機液体および任意の水を含む担体と混合して、混合物を形成する工程；および
十分長い時間該混合物を攪拌して、結晶形Ｃである１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの少なくとも一部を提供する工程
を含む、方法。
【請求項７３】
担体が、水、イソプロピルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
担体が、２％〜５％の水、５％〜１０％のイソプロピルアルコール、８５％〜９３％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記混合物が、少なくとも８時間攪拌される、請求項７２記載の方法。
【請求項７６】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの少なくとも一部を、前記混合物の少なくとも一部から分離する工程をさらに含む、請求項７２記載の方法。
【請求項７７】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを洗浄する工程および少なくとも部分的に乾燥する工程をさらに含む、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂから、結晶形Ａを得る方法であって、Ｂ型を、水蒸気を含む空気中に曝露することを含む、方法。
【請求項７９】
水蒸気を含む空気が、少なくとも３０％の相対湿度を有する、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ａから、結晶形Ｂを形成する方法であって、結晶形Ａから少なくとも一部の水を除去する工程を含む、方法。
【請求項８１】
結晶形Ａから水を除去する工程が、結晶形Ａを乾燥剤に曝露する工程を包含する、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
Ａ型から水を除去する工程が、少なくとも部分的な真空にＡ型を曝露することを包含する、請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
十分な時間および温度で結晶形Ａを加熱して、少なくとも一部の結晶形Ａを結晶形Ｂに変換する工程をさらに含む、請求項８１または請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
結晶形Ａの加熱が、４０℃以上の温度で行われる、請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを調製する方法であって：
低級アルコールを含む担体中で、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを提供する工程；
該担体中の１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを、アンモニア−またはアンモニウム−含有試薬と混合して、第一混合物を形成する工程；
アリールスルホニルハライドを、第一混合物と混合して、第二混合物を形成する工程；
第二混合物の成分を十分な時間反応させて、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成する工程；および
該第二混合物を塩基水溶液と混合する工程：
を含む、方法。
【請求項８６】
アンモニア−またはアンモニウム−含有試薬が、水中で水酸化アンモニウムを含有する、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
アリールスルホニルハライドが、塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルである、請求項８５記載の方法。
【請求項８８】
アンモニア−またはアンモニウム−含有試薬が、アリールスルホニルハライドの前に添加される、請求項８５記載の方法。
【請求項８９】
塩基水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液を含む、請求項８５記載の方法。
【請求項９０】
第二混合物の少なくとも一部から、得られた１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を分離する工程をさらに含む、請求項８５記載の方法。
【請求項９１】
得られた１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを洗浄し、少なくとも部分的に乾燥する工程をさらに含む、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを含む医薬組成物を製造するためのプロセスであって、組成物製造プロセスの一部として、多形のＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ型の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート結晶を加える工程を含む、プロセス。
【請求項９３】
Ｃ型の多形が用いられる、請求項９２記載のプロセス。
【請求項９４】
多形のＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ型が、試験済みであり、かつ管理されている、請求項９２または９３記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本発明は２００４年１２月３０日に提出された米国仮出願６０／６４１１２９号および２００５年８月１６日に提出された米国仮出願６０／７０８６７９号を優先権の基礎とし、両出願は参照をもって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン化合物は、そのサイトカイン生合成誘導能に基づいて、有用な免疫反応調整薬（ＩＲＭ）であることが分かった（米国特許第６，１９４，４２５号）。しかしながら、医薬品を製剤化し、製造するには、多くの予期せぬ課題が提起され得る。
【０００３】
発明の要旨
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート化合物は、一以上の型の分子充填で結晶化し得ると共に、一以上の型の結晶内格子で結晶化しうることが分かってきている。それぞれの結晶構造の結果として、例えば、異なる単位格子を有しうる。「同一の化学構造であるが、異なる内部構造」であるこの現象は、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）として参照され、かつ異なる分子構造を有する種は、多形体として参照される。本明細書で使用するとき、用語「多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、同じ化学構造を有する真の多形、および単位格子内での異なった水和および／または溶媒レベルを包含する擬似多形の両方を含む。
【０００４】
多形が存在するために、有効な制御手段が整っていなければ、製造工程で所望の通りに再生できるとは限らない。さらに、そのような多形は異なる特性、例えば、異なる安定性を有し得る。それゆえ、そのような化合物に関連する製造や安定性の問題を把握する目的で、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形バリアントを同定することが望ましい。
【０００５】
このように、本発明はとりわけ、種々の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形を提供し、その構造は以下の通りである：
【０００６】
【化１】
2008535777.tif 000003
【０００７】
３つの型（Ａ型、Ｃ型およびＤ型）は一水和物であり、一つの型（Ｂ型）は種々の水和レベルを含む。一つの型（Ｅ型）は無水物である。一つの実施形態において、本発明は、結晶形Ａである、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形を提供する。
【０００８】
Ａ型は、幾つかの異なる方法で特徴付けられる。Ｘ線粉末回折を用いたとき、Ａ型は、６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）および２６．４０°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。また、Ｘ線粉末回折から得られたデータを用いたとき、Ａ型は、結晶格子面間隔：約１３．７６Å、約９．６０Åおよび約３．３７Åで単位格子を持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。
また、固体１３Ｃ  ＮＭＲを用いたとき、Ａ型は、１４４．８パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）、１２４．７ｐｐｍおよび５５．９ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。
【０００９】
本発明はまた、６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）、１２．７７°（２θ）、１５．８７°（２θ）、１８．５５°（２θ）、１９．１５°（２θ）、１９．４６°（２θ）、２２．１０°（２θ）、２４．１４°（２θ）、２６．４０°（２θ）および２８．４９°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。
【００１０】
本発明はまた、６．４１°（２θ）、７．７２°（２θ）、９．２０°（２θ）、１１．６３°（２θ）、１２．７７°（２θ）、１５．３９°（２θ）、１５．８７°（２θ）、１６．３２°（２θ）、１７．４８°（２θ）、１８．５５°（２θ）、１９．１５°（２θ）、１９．４６°（２θ）、２０．９６°（２θ）、２２．１０°（２θ）、２２．５５°（２θ）、２３．００．２４．１４°（２θ）、２４．９７°（２θ）、２６．４０°（２θ）、２７．３６°（２θ）、２８．０９°（２θ）、２８．４９°（２θ）、２９．３４°（２θ）、３０．８７°（２θ）、３２．２０°（２θ）、３３．６８°（２θ）および３４．２１°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。
【００１１】
本発明はまた、実質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンで特徴づけられる１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。
【００１２】
本発明はまた、１４８．３ｐｐｍ、１４４．８ｐｐｍ、１３４．１ｐｐｍ、１３２．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍ、５５．９ｐｐｍ、４５．８ｐｐｍ、３０．４ｐｐｍ、２１．３ｐｐｍおよび９．８ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルで特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。
【００１３】
本発明はまた、実質的に図２に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルで特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。
【００１４】
本発明はまた、少なくとも以下の一つ；６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）、１２．７７°（２θ）、１５．８７°（２θ）、１８．５５°（２θ）、１９．１５°（２θ）、１９．４６°（２θ）、２２．１０°（２θ）、２４．１４°（２θ）、２６．４０°（２θ）および２８．４９°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターン；または、１４８．３ｐｐｍ、１４４．８ｐｐｍ、１３４．１ｐｐｍ、１３２．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍ、５５．９ｐｐｍ、４５．８ｐｐｍ、３０．４ｐｐｍ、２１．３ｐｐｍおよび９．８ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルによって特徴づけられ；さらに少なくとも以下の一つ：
熱重量分析によって測定するとき、４５℃〜８５℃の温度範囲で４．４％〜５．４％の重量減少；または実質的に図３に示すＩＲスペクトル
によって特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。
【００１５】
Ｂ型は、幾つかの異なる方法で特徴付けられる。Ｘ線粉末回折を用いたとき、Ｂ型は、６．１１°（２θ）、１５．１５°（２θ）および２５．５５°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形である。また、Ｘ線粉末回折から得られたデータを用いたとき、Ｂ型は、結晶格子面間隔：約１４．４５Å、約５．８４Åおよび約３．４８Åで単位格子を持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形である。
【００１６】
本発明はまた、６．１１°（２θ）、６．４６°（２θ）、１２．１３°（２θ）、１２．８０°（２θ）、１５．１５°（２θ）、１５．９５°（２θ）、１８．６２°（２θ）、１９．１２°（２θ）、１９．５２°（２θ）、２０．６０°（２θ）、２１．１４°（２θ）、２４．２１°（２θ）、２５．５５°（２θ）、２７．１３°（２θ）および２８．５２°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｂ型）を提供する。
【００１７】
本発明はまた、６．１１°（２θ）、６．４６°（２θ）、７．４８°（２θ）、８．７６°（２θ）、９．２０°（２θ）、１０．６４°（２θ）、１１．６２°（２θ）、１２．１３°（２θ）、１２．８０°（２θ）、１４．７７°（２θ）、１５．１５°（２θ）、１５．９５°（２θ）、１６．４８°（２θ）、１７．４７°（２θ）、１８．６２°（２θ）、１９．１２°（２θ）、１９．５２°（２θ）、１９．８８°（２θ）、２０．６０°（２θ）、２１．１４°（２θ）、２１．８２°（２θ）、２２．２４°（２θ）、２２．５７°（２θ）、２２．８１°（２θ）、２４．２１°（２θ）、２５．５５°（２θ）、２６．４８°（２θ）、２７．１３°（２θ）、２８．５２°（２θ）、２９．９４°（２θ）、３１．３９°（２θ）、３２．１９°（２θ）、３３．６９°（２θ）および３４．５０°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｂ型）を提供する。
【００１８】
本発明はまた、実質的に図４に示すＸ線粉末回折パターンで特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｂ型）を提供する。
【００１９】
本発明はまた、６．１１°（２θ）、６．４６°（２θ）、１２．１３°（２θ）、１２．８０°（２θ）、１５．１５°（２θ）、１５．９５°（２θ）、１８．６２°（２θ）、１９．１２°（２θ）、１９．５２°（２θ）、２０．６０°（２θ）、２１．１４°（２θ）、２４．２１°（２θ）、２５．５５°（２θ）、２７．１３°（２θ）および２８．５２°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンおよび実質的に図１９に示すＩＲスペクトルで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｂ型）を提供する。
【００２０】
Ｃ型は、幾つかの異なる方法で特徴付けられる。Ｘ線粉末回折を用いたとき、Ｃ型は、６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）および１６．７０°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。また、Ｘ線粉末回折を用いたとき、Ｃ型は、結晶格子面間隔：約１２．６６Å、約８．４２Åおよび約５．３０Åで単位格子を持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。また、固体１３Ｃ  ＮＭＲを用いたとき、Ｃ型は、１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍおよび１２２．９ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。
【００２１】
本発明はまた、６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）、１０．７０°（２θ）、１６．７０°（２θ）、１８．１１°（２θ）、１８．８８°（２θ）、２１．１１°（２θ）、２６．０２°（２θ）および２８．５１°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。
【００２２】
本発明はまた、６．９８°（２θ）、８．９６°（２θ）、１０．５０°（２θ）、１０．７０°（２θ）、１１．６０°（２θ）、１４．４６°（２θ）、１６．７０°（２θ）、１７．２７°（２θ）、１８．１１°（２θ）、１８．４７°（２θ）、１８．８８°（２θ）、２０．５７°（２θ）、２１．１１°（２θ）、２１．３９°（２θ）、２２．５２°（２θ）、２３．０４°（２θ）、２３．３５°（２θ）、２３．８４°（２θ）、２４．３５°（２θ）、２６．０２°（２θ）、２７．３３°（２θ）、２７．９２°（２θ）、２８．５１°（２θ）、２９．４２°（２θ）、３０．１９°（２θ）、３１．４７°（２θ）、３１．８０°（２θ）、３２．４５°（２θ）、３３．０２°（２θ）および３３．７３°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。
【００２３】
本発明はまた、実質的に図７に示すＸ線粉末回折パターンで特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。
【００２４】
本発明はまた、１４８．０ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、１３１．９ｐｐｍ、１３１．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍ、１２２．９ｐｐｍ、５６．２ｐｐｍ、４５．５ｐｐｍ、２９．７ｐｐｍ、２１．８ｐｐｍおよび１０．５  ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。
【００２５】
本発明はまた、実質的に図８に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。
【００２６】
本発明はまた、６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）、１０．７０°（２θ）、１６．７０°（２θ）、１８．１１°（２θ）、１８．８８°（２θ）、２１．１１°（２θ）、２６．０２°（２θ）および２８．５１°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターン；または１４８．０ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、１３１．９ｐｐｍ、１３１．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍ、１２２．９ｐｐｍ、５６．２ｐｐｍ、４５．５ｐｐｍ、２９．７ｐｐｍ、２１．８ｐｐｍおよび１０．５ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；の少なくとも一つによって特徴づけられ、さらに、熱重量分析によって測定する場合、７０℃〜１００℃の温度範囲で４．３％〜５．３％の重量減少；または実質的に図１６に示すＩＲスペクトルの少なくとも一つによって特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。
【００２７】
Ｄ型は、幾つかの異なる方法で特徴付けられる。Ｘ線粉末回折を用いたとき、Ｄ型は、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）および１２．６１°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。また、Ｘ線粉末回折を用いたとき、Ｄ型は、結晶格子面間隔：約１２．０２Å、約１０．１８Åおよび約７．０２Åで単位格子を持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。
【００２８】
本発明はまた、６．３３°（２θ）、７．０４°（２θ）、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）、１２．６１°（２θ）、１４．７４°（２θ）、１５．８２°（２θ）、１７．３５°（２θ）、１９．８０°（２θ）、２１．６８°（２θ）および２４．１２°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｄ型）を提供する。
【００２９】
本発明はまた、６．３３°（２θ）、７．０４°（２θ）、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）、１０．６１°（２θ）、１１．６８°（２θ）、１２．６１°（２θ）、１４．７４°（２θ）、１５．８２°（２θ）、１７．３５°（２θ）、１８．０８°（２θ）、１８．９３°（２θ）、１９．８０°（２θ）、２１．２０°（２θ）、２１．６８°（２θ）、２２．０２°（２θ）、２２．８１°（２θ）、２３．０６°（２θ）、２４．１２°（２θ）、２５．２５°（２θ）、２６．２３°（２θ）、２７．３１°（２θ）、２７．６４°（２θ）、２８．２１°（２θ）、２９．５１°（２θ）、３０．０３°（２θ）、３１．０２°（２θ）、３１．４７°（２θ）、３２．３０°（２θ）および３４．３９°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｄ型）を提供する。
【００３０】
本発明はまた、実質的に図２３に示すＸ線粉末回折パターンで特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｄ型）を提供する。
本発明はまた、６．３３°（２θ）、７．０４°（２θ）、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）、１２．６１°（２θ）、１４．７４°（２θ）、１５．８２°（２θ）、１７．３５°（２θ）、１９．８０°（２θ）、２１．６８°（２θ）および２４．１２°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられ、；そして、熱重量分析によって測定するとき、５５℃〜９５℃の温度範囲で４．２％〜５．２％の重量減少；または実質的に図２０に示すＩＲスペクトルの少なくとも一つによって特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｄ型）を提供する。
【００３１】
一つの実施形態において、本発明はまた、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃおよび結晶形Ｄから選択される、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホンナートの多形の二つ以上の混合物を提供する。
【００３２】
他の実施形態において、本発明は、治療有効量の、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを提供するための有効量で、医薬的に許容される担体および結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃもしくは結晶形Ｄにおける多形またはそれらの混合物を混合することを含む工程によって調製される、医薬組成物を提供する。
【００３３】
他の実施形態において、本発明は、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄにおける多形、またはそれらの混合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００３４】
ある実施形態において、本発明は、治療有効量の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを動物に与えるための有効量で、医薬的に許容される担体、および結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃもしくは結晶形Ｄにおける多形、またはそれらの混合物を混合する工程を含む方法によって調製された医薬組成物を投与することにより、動物のサイトカイン生合成を誘導する方法、動物のウイルス性疾患を治療する方法、および／または動物の腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【００３５】
本発明はまた、有効量の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃもしくは結晶形Ｄにおける多形、またはそれらの混合物を動物に投与することにより、動物のサイトカイン生合成を誘導する方法、動物のウイルス性疾患を治療する方法、および／または動物の腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【００３６】
一つの実施形態において、本発明は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形を調製する方法を提供する。該方法は：１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの遊離塩基を、エタンスルホン酸および担体と混合して混合物を形成する工程であって、担体が、有機液体および任意に水を含む工程；該遊離塩基、エタンスルホン酸および／または担体を、それらを混合する前に加熱する工程、および／またはそれらの混合物を加熱する工程；ならびに混合物中で沈殿物を形成させる工程を含む。
【００３７】
さらなる実施形態において、本発明は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂから、結晶形Ｃを得る方法を提供する。該方法は：Ｂ型を、有機液体および任意に水を含む担体と混合して混合物を形成する工程；および、十分な時間該混合物を攪拌して、結晶形Ｃである１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの少なくとも一部を提供する工程を含む。
【００３８】
さらなる実施形態において、本発明は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂから、結晶形Ａを得る方法を提供する。該方法は、水蒸気を含む空気にＢ型を曝露する工程を含む。
【００３９】
さらなる実施形態において、本発明は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ａから、結晶形Ｂを得る方法を提供する。該方法は、結晶形Ａから水の少なくとも一部を除去する工程を含む。
【００４０】
他の実施形態において、本発明は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを調製する方法を提供する。該方法は：低級アルコールを含む担体中で、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを提供する工程；該担体中の１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを、アンモニア−またはアンモニウム−含有試薬と共に混合して、第一混合物を形成する工程；第二混合物を形成するために、アリールスルホニルハライドを、第一混合物と共に混合する工程；第二混合物の成分を十分な時間反応させて、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン工程；および該第二混合物を塩基水溶液と混合する工程を含む。
【００４１】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及びそのバリエーションは、これらの用語が本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、なんら限定的な意味を持たない。
本明細書中で使用されるとき、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも一つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」、「少なくとも一部（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ａ  ｐｏｒｔｉｏｎ  ｏｆ）」及び「一つ以上（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」は、同じ意味で用いられる。従って、例えば、有効量の「一つ（ａ）」の多形を含む組成物とは、例えば、該組成物が「一つ以上」の多形を含むことを意味すると解釈できる。さらに、本明細書中で使用されるとき、「組成物」は、他の成分（例、医薬的に許容される担体）なしに、ただ一つの多形からなり得る。
【００４２】
用語「治療有効量」または「有効量」は、サイトカイン誘導、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性のような治療的または予防的効果を誘導するのに十分な化合物量を意味する。本発明の医薬組成物を調製するために使用する多形の正確な量は、当業者に公知の要素、例えば化合物の物理的および化学的性質、担体の性質、および意図している投与計画により変化するだろう。
【００４３】
用語「溶媒和物」とは、結合した溶媒の一つ以上の分子を（好ましくは結晶格子内に）有する非晶質又は結晶性物質（好ましくは結晶性物質）のことをいう。用語「水和物」とは、結合した水分子を（好ましくは結晶格子内に）有する非晶質又は結晶性物質（好ましくは結晶性物質）のことをいう。一水和物は、ＩＲＭ１分子あたり水約１分子を有する。含水量とは、公知のカールフィッシャー法により測定される重量％水分のことをいう。
【００４４】
本明細書で使用するとき、用語「多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、同じ化学構造を有する真の多形、および単位格子内での異なった水和および／または溶媒レベルを包含する擬似多形の両方を含む。
【００４５】
一定量について、本明細書中で使用されるとき、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、測定を行い、測定の対象及び用いる測定機材の精密度に応じたレベルの注意を払う当業者により予期されるような、一定量におけるバリエーションをいう。
【００４６】
図で示されるスペクトル（例、ＮＭＲ、ＩＲ）又はＸ線回折パターンについて、本明細書中で使用されるとき、用語「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」とは、与えられた誤差までピーク位置がシフトし得、ピーク強度はサンプル調製及び実験技術によって、当業者により予期されるように変化し得るという事実のことをいう。
【００４７】
用語「塩（ｓａｌｔ）」は、本明細書で使用されるとき、いずれの医薬的に許容される型の塩のことをもいい、溶解されたものと同様に、溶媒和物、水和物、多形なども含む。明記されている、いないに関わらず、用語「塩」は、そのような型のいずれをも、または全てを含むことを理解すべきである。従って、「塩」は、非晶塩、結晶塩、結晶塩水和物、結晶塩溶媒和物、溶液中の塩、およびそれらの組合せを包含して用いられる。
【００４８】
上記本発明の要旨は、それぞれ開示された実施形態または本発明の全ての実施を記載することを意図していない。以下の記載は、具体例をより詳細に例示するものである。本明細書中、ガイダンスは実施例のリストを通じても提供され、種々の組合せで用いることができる。どの場合にも、引用されたリストは典型的なグループとしてのみ機能し、排他的なリストとして解釈されるべきではない。
【００４９】
具体例の詳細な説明
本発明は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ型と命名された、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの５つの結晶形を提供する。Ａ、ＣおよびＤ型は一水和物であり、そしてＢ型は幾つかの水和レベルを包含する。Ｅ型は無水物である。
【００５０】
様々な技術（例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、固体１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、固体赤外（ＩＲ）分光法、熱分析（例、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差熱分析（ＤＴＡ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ））等を含む）を、結晶性物質を特徴付けるために用いることができる。典型的に、本明細書中に表されるいくつかの多形は、そのような技術を用いて、特別な利点を特徴付けることができる。例えば、同じ化合物の異なる多形は、典型的に、２θ角で表すことができる回折ピークの固有のセットを有する回折パターンを示し、固有の格子面間隔（オングストローム）を有する単位格子を持つ。そのような技術は、当業者に周知である。本明細書中に表されるデータは、実施例の項に記載する条件下で得た。
【００５１】
本明細書中、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの一水和物は、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ分析により決定されるものとして、好ましくは４．０％〜６．３％の含水量で特徴づけられる。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形中の水量は、熱重量分析（ＴＧＡ）によっても特徴付けられる。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートのＡ、ＣおよびＤ型は一水和物であり、ＴＧＡ分析で決定されるものとして４．２％〜５．２％の含水量、より典型的には４．６％〜５．０％の含水量で特徴付けられる。本明細書中、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの１／２水和物は、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ分析により決定されるものとして、好ましくは２．０％〜３．２％の含水量で特徴付けられる。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂは、実験的に吸湿性であると決定されている。
【００５２】
Ａ型は、幾つかの異なる方法で特徴付けられる。Ｘ線粉末回折を用いたとき、Ａ型は、６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）および２６．４０°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有する（そして好ましくは、６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）、１２．７７°（２θ）、２２．１０°（２θ）および２６．４０°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有する）Ｘ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形を示す。
【００５３】
また、Ｘ線粉末回折から得られたデータによれば、Ａ型は、結晶格子面間隔：約１３．７６Å、約９．６０Åおよび約３．３７Åを有する単位格子を持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。
【００５４】
また、好ましくは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）は、約１３．７６Å、約９．６０Å、約６．９２Å、約４．０２Åおよび約３．３７Å（より好ましくは、約１３．７６Å、約９．６０Å、約６．９２Å、約５．５８Å、約４．７８Å、約４．６３Å、約４．５６Å、約４．０２Å、約３．６８Å、約３．３７Åおよび約３．１３Å）の結晶格子面間隔を有する単位格子によって特徴付けることができる。
【００５５】
また、固体１３Ｃ  ＮＭＲによれば、Ａ型は、１４４．８ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍおよび５５．９ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する（好ましくは、１４４．８ｐｐｍ、１３２．０ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍまたは５５．９ｐｐｍにピークを有するか、あるいは１４８．３ｐｐｍ、１４４．８ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍおよび５５．９ｐｐｍにピークを有する（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである））、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。
【００５６】
固体１３Ｃ  ＮＭＲによれば、Ａ型は、１４４．８ｐｐｍ、１３２．０ｐｐｍおよび１２４．７ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形としても特徴付けることができる。
【００５７】
本発明はまた、６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）、１２．７７°（２θ）、１５．８７°（２θ）、１８．５５°（２θ）、１９．１５°（２θ）、１９．４６°（２θ）、２２．１０°（２θ）、２４．１４°（２θ）、２６．４０°（２θ）および２８．４９°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。好ましくは、この多形は、１４４．８ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍおよび５５．９ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでも特徴づけることができる。
【００５８】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）は、例えば、上記で同定されたピークにおけるピーク強度レベルの相対強度；高（６．４１°（２θ））、中（９．２０°（２θ））、中（１２．７７°（２θ））、中低（１５．８７°（２θ））、中低（１８．５５°（２θ））、中低（１９．１５°（２θ））、中低（１９．４６°（２θ））、中低（２２．１０°（２θ））、中低（２４．１４°（２θ））、中（２６．４０°（２θ））および中低（２８．４９°（２θ））（ピーク強度は、以下の枠組みにより相対強度を分類する：高は、８５．０−１００．０％；中高は、７０．０−８４．９％；中は、２０．０−６９．９％；中低は、５．０−１９．９％；および低は、５．０％未満）によっても特徴付けることができる。
【００５９】
本発明はまた、６．４１°（２θ）、７．７２°（２θ）、９．２０°（２θ）、１１．６３°（２θ）、１２．７７°（２θ）、１５．３９°（２θ）、１５．８７°（２θ）、１６．３２°（２θ）、１７．４８°（２θ）、１８．５５°（２θ）、１９．１５°（２θ）、１９．４６°（２θ）、２０．９６°（２θ）、２２．１０°（２θ）、２２．５５°（２θ）、２３．００°（２θ）、２４．１４°（２θ）、２４．９７°（２θ）、２６．４０°（２θ）、２７．３６°（２θ）、２８．０９°（２θ）、２８．４９°（２θ）、２９．３４°（２θ）、３０．８７°（２θ）、３２．２０°（２θ）、３３．６８°（２θ）および３４．２１°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。
【００６０】
本発明はまた、実質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンで特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。
【００６１】
本発明はまた、１４８．３ｐｐｍ、１４４．８ｐｐｍ、１３４．１ｐｐｍ、１３２．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍ、５５．９ｐｐｍ、４５．８ｐｐｍ、３０．４ｐｐｍ、２１．３ｐｐｍおよび９．８ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。好ましくは、この多形は、６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）および２６．４０°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンでも特徴付けられる。
【００６２】
本発明はまた、実質的に図２に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。
【００６３】
本発明はまた、６．４１°（２θ）、９．２０°（２θ）、１２．７７°（２θ）、１５．８７°（２θ）、１８．５５°（２θ）、１９．１５°（２θ）、１９．４６°（２θ）、２２．１０°（２θ）、２４．１４°（２θ）、２６．４０°（２θ）および２８．４９°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターン；または、１４８．３ｐｐｍ、１４４．８ｐｐｍ、１３４．１ｐｐｍ、１３２．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２４．７ｐｐｍ、５５．９ｐｐｍ、４５．８ｐｐｍ、３０．４ｐｐｍ、２１．３ｐｐｍおよび９．８ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；の少なくとも一つによって特徴づけられ、そしてさらに、熱重量分析によって測定するとき、４５℃〜８５℃の温度範囲で４．４％〜５．４％の重量減少；または実質的に図３に示すＩＲスペクトル；の少なくとも一つによって特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ａ型）を提供する。
【００６４】
Ｂ型は、幾つかの異なる方法で特徴付けられる。Ｘ線粉末回折を用いたとき、Ｂ型は、６．１１°（２θ）、１５．１５°（２θ）および２５．５５°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有する（好ましくは、６．１１°（２θ）、１２．１３°（２θ）、１５．１５°（２θ）、２５．５５°（２θ）および２７．１３°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有する）Ｘ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形である。
【００６５】
また、Ｘ線粉末回折から得られたデータによれば、Ｂ型は、結晶格子面間隔：約１４．４５Å、約５．８４Åおよび約３．４８Åで単位格子を持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形である。
【００６６】
また、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形のＢ型は、例えば、約１４．４５Å、約７．２８Å、約５．８４Å、約３．４８Åおよび約３．２８Åの結晶格子面間隔を有する単位格子で特徴づけることができる。より好ましくは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形のＢ型は、例えば、約１４．４５Å、約１３．６７Å、約７．２８Å、約６．９０Å、約５．８４Å、約５．５５Å、約４．７６Å、約４．６４Å、約４．５４Å、約４．３１Å、約４．２０Å、約３．６７Å、約３．４８Å、約３．２８Åおよび約３．１３Åの結晶格子面間隔を有する単位格子で特徴づけることができる。
【００６７】
本発明はまた、６．１１°（２θ）、６．４６°（２θ）、１２．１３°（２θ）、１２．８０°（２θ）、１５．１５°（２θ）、１５．９５°（２θ）、１８．６２°（２θ）、１９．１２°（２θ）、１９．５２°（２θ）、２０．６０°（２θ）、２１．１４°（２θ）、２４．２１°（２θ）、２５．５５°（２θ）、２７．１３°（２θ）および２８．５２°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｂ型）を提供する。
【００６８】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｂ型）は、例えば、上記で同定されたピークにおけるピーク強度レベルの相対強度；高（６．１１°（２θ））、高（６．４６°（２θ））、中（１２．１３°（２θ））、中（１２．８０°（２θ））、中（１５．１５°（２θ））、中（１５．９５°（２θ））、中低（１８．６２°（２θ））、中（１９．１２°（２θ））、中低（１９．５２°（２θ））、中低（２０．６０°（２θ））、中（２１．１４°（２θ））、中（２４．２１°（２θ））、中（２５．５５°（２θ））、中（２７．１３°（２θ））および中低（２８．５２°（２θ））（ピーク強度は、以下の枠組みにより相対強度を分類する：高は、８５．０−１００．０％；中高は、７０．０−８４．９％；中は、２０．０−６９．９％；中低は、５．０−１９．９％；および低は、５．０％未満）によっても特徴付けることができる。
【００６９】
本発明はまた、６．１１°（２θ）、６．４６°（２θ）、７．４８°（２θ）、８．７６°（２θ）、９．２０°（２θ）、１０．６４°（２θ）、１１．６２°（２θ）、１２．１３°（２θ）、１２．８０°（２θ）、１４．７７°（２θ）、１５．１５°（２θ）、１５．９５°（２θ）、１６．４８°（２θ）、１７．４７°（２θ）、１８．６２°（２θ）、１９．１２°（２θ）、１９．５２°（２θ）、１９．８８°（２θ）、２０．６０°（２θ）、２１．１４°（２θ）、２１．８２°（２θ）、２２．２４°（２θ）、２２．５７°（２θ）、２２．８１°（２θ）、２４．２１°（２θ）、２５．５５°（２θ）、２６．４８°（２θ）、２７．１３°（２θ）、２８．５２°（２θ）、２９．９４°（２θ）、３１．３９°（２θ）、３２．１９°（２θ）、３３．６９°（２θ）および３４．５０°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｂ型）を提供する。
【００７０】
本発明はまた、実質的に図４に示すＸ線粉末回折パターンで特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｂ型）を提供する。
【００７１】
本発明はまた、６．１１°（２θ）、６．４６°（２θ）、１２．１３°（２θ）、１２．８０°（２θ）、１５．１５°（２θ）、１５．９５°（２θ）、１８．６２°（２θ）、１９．１２°（２θ）、１９．５２°（２θ）、２０．６０°（２θ）、２１．１４°（２θ）、２４．２１°（２θ）、２５．５５°（２θ）、２７．１３°（２θ）および２８．５２°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターン；および実質的に図１９に示すＩＲスペクトルで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｂ型）を提供する。
【００７２】
他の実施形態では、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂは、実質的に図１９に示すＩＲスペクトルを有することによって特徴づけられる。
【００７３】
Ｃ型は、幾つかの異なる方法で特徴付けられる。Ｘ線粉末回折を用いたとき、Ｃ型は、６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）および１６．７０°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有する（好ましくは、６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）、１６．７０°（２θ）、１８．１１°（２θ）および２６．０２°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有する）Ｘ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。
【００７４】
また、Ｘ線粉末回折から得られたデータによれば、Ｃ型は、結晶格子面間隔：約１２．６６Å、約８．４２Åおよび約５．３０Åで単位格子を持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。
【００７５】
また、好ましくは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形のＣ型は、例えば、約１２．６６Å、約８．４２Å、約５．３０Å、約４．８９Åおよび約３．４２Åの結晶格子面間隔を有する単位格子で特徴付けることができる。また、より好ましくは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形のＣ型は、例えば、約１２．６６Å、約８．４２Å、約８．２６Å、約５．３０Å、約４．８９Å、約４．７０Å、約４．２１Å、約３．４２Åおよび約３．１３Åの結晶格子面間隔を有する単位格子で特徴付けることができる。
【００７６】
また、固体１３Ｃ  ＮＭＲによれば、Ｃ型は、１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍおよび１２２．９ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）でピークを有する（好ましくは、１３１．９ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍ、１２２．９ｐｐｍおよび５６．２ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）でピークを有する）、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。
【００７７】
本発明はまた、６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）、１０．７０°（２θ）、１６．７０°（２θ）、１８．１１°（２θ）、１８．８８°（２θ）、２１．１１°（２θ）、２６．０２°（２θ）および２８．５１°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。好ましくは、この多形は、１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍおよび１２２．９ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルによっても特徴付けられる。
【００７８】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）は、例えば、上記で同定されたピークにおけるピーク強度レベルの相対強度；高（６．９８°（２θ））、中低（１０．５０°（２θ））、中低（１０．７０°（２θ））、中低（１６．７０°（２θ））、中（１８．１１°（２θ））、中（１８．８８°（２θ））、中（２１．１１°（２θ））、中低（２６．０２°（２θ））および中低（２８．５１°（２θ））（ピーク強度は、以下の枠組みにより相対強度を分類する：高は、８５．０−１００．０％；中高は、７０．０−８４．９％；中は、２０．０−６９．９％；中低は、５．０−１９．９％；および低は、５．０％未満）によっても特徴付けることができる。
【００７９】
本発明はまた、６．９８°（２θ）、８．９６°（２θ）、１０．５０°（２θ）、１０．７０°（２θ）、１１．６０°（２θ）、１４．４６°（２θ）、１６．７０°（２θ）、１７．２７°（２θ）、１８．１１°（２θ）、１８．４７°（２θ）、１８．８８°（２θ）、２０．５７°（２θ）、２１．１１°（２θ）、２１．３９°（２θ）、２２．５２°（２θ）、２３．０４°（２θ）、２３．３５°（２θ）、２３．８４°（２θ）、２４．３５°（２θ）、２６．０２°（２θ）、２７．３３°（２θ）、２７．９２°（２θ）、２８．５１°（２θ）、２９．４２°（２θ）、３０．１９°（２θ）、３１．４７°（２θ）、３１．８０°（２θ）、３２．４５°（２θ）、３３．０２°（２θ）および３３．７３°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。
【００８０】
本発明はまた、実質的に図７に示すＸ線粉末回折パターンで特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。
【００８１】
本発明はまた、１４８．０ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、１３１．９ｐｐｍ、１３１．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍ、１２２．９ｐｐｍ、５６．２ｐｐｍ、４５．５ｐｐｍ、２９．７ｐｐｍ、２１．８ｐｐｍおよび１０．５  ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。好ましくは、この多形は、６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）および１６．７０°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンでも特徴付けられる。
【００８２】
本発明はまた、実質的に図８に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。
【００８３】
本発明はまた、６．９８°（２θ）、１０．５０°（２θ）、１０．７０°（２θ）、１６．７０°（２θ）、１８．１１°（２θ）、１８．８８°（２θ）、２１．１１°（２θ）、２６．０２°（２θ）および２８．５１°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターン；または、１４８．０ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、１３１．９ｐｐｍ、１３１．０ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１２６．０ｐｐｍ、１２２．９ｐｐｍ、５６．２ｐｐｍ、４５．５ｐｐｍ、２９．７ｐｐｍ、２１．８ｐｐｍおよび１０．５ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；の少なくとも一つで特徴付けられ、そしてさらに、熱重量分析によって測定するとき、７０℃〜１００℃の温度範囲で、４．３％〜５．３％の重量減少；または実質的に図１６に示すＩＲスペクトル；の少なくとも一つによって特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｃ型）を提供する。
【００８４】
Ｄ型は、幾つかの異なる方法で特徴付けられる。Ｘ線粉末回折を用いたとき、Ｄ型は、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）および１２．６１°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有する（好ましくは、６．３３°（２θ）、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）、１２．６１°（２θ）および１７．３５°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有する）Ｘ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。
【００８５】
また、Ｘ線粉末回折から得られたデータによれば、Ｄ型は、結晶格子面間隔：約１２．０２Å、約１０．１８Åおよび約７．０２Åで単位格子を有する、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形である。
【００８６】
また、好ましくは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形のＤ型は、例えば、約１３．９６Å、約１２．０２Å、約１０．１８Å、約７．０２Åおよび約５．１１Åの結晶格子面間隔を有する単位格子で特徴付けることができる。また、より好ましくは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形のＤ型は、例えば、約１３．９６Å、約１２．５４Å、約１２．０２Å、約１０．１８Å、約７．０２Å、約６．００Å、約５．６０Å、約５．１１Å、約４．４８Å、約４．１０Åおよび約３．６９Åの結晶格子面間隔を有する単位格子で特徴付けることができる。
【００８７】
本発明はまた、６．３３°（２θ）、７．０４°（２θ）、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）、１２．６１°（２θ）、１４．７４°（２θ）、１５．８２°（２θ）、１７．３５°（２θ）、１９．８０°（２θ）、２１．６８°（２θ）および２４．１２°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｄ型）を提供する。
【００８８】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｄ型）は、例えば、上記で同定されたピークにおけるピーク強度レベルの相対強度；高（６．３３°（２θ））、中低（７．０４°（２θ））、中低（７．３５°（２θ））、中（１２．６１°（２θ））、中低（１４．７４°（２θ））、中低（１５．８２°（２θ））、中（１７．３５°（２θ））、中低（１９．８０°（２θ））、中低（２１．６８°（２θ））および中低（２４．１２°（２θ））（ピーク強度は、以下の枠組みにより相対強度を分類する：高は、８５．０−１００．０％；中高は、７０．０−８４．９％；中は、２０．０−６９．９％；中低は、５．０−１９．９％；および低は、５．０％未満）によっても特徴付けることができる。
【００８９】
本発明はまた、６．３３°（２θ）、７．０４°（２θ）、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）、１０．６１°（２θ）、１１．６８°（２θ）、１２．６１°（２θ）、１４．７４°（２θ）、１５．８２°（２θ）、１７．３５°（２θ）、１８．０８°（２θ）、１８．９３°（２θ）、１９．８０°（２θ）、２１．２０°（２θ）、２１．６８°（２θ）、２２．０２°（２θ）、２２．８１°（２θ）、２３．０６°（２θ）、２４．１２°（２θ）、２５．２５°（２θ）、２６．２３°（２θ）、２７．３１°（２θ）、２７．６４°（２θ）、２８．２１°（２θ）、２９．５１°（２θ）、３０．０３°（２θ）、３１．０２°（２θ）、３１．４７°（２θ）、３２．３０°（２θ）および３４．３９°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｄ型）を提供する。
【００９０】
本発明はまた、実質的に図２３に示すＸ線粉末回折パターンで特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｄ型）を提供する。
【００９１】
本発明はまた、６．３３°（２θ）、７．０４°（２θ）、７．３５°（２θ）、８．６８°（２θ）、１２．６１°（２θ）、１４．７４°（２θ）、１５．８２°（２θ）、１７．３５°（２θ）、１９．８０°（２θ）、２１．６８°（２θ）および２４．１２°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられ；そしてさらに、熱重量分析によって測定するとき、５５℃〜９５℃の温度範囲で、４．２％〜５．２％の重量減少；または実質的に図２０に示すＩＲスペクトル；の少なくとも一つによって特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形（好ましくは、Ｄ型）を提供する。
【００９２】
Ｅ型は、幾つかの異なる方法で特徴付けられる。Ｘ線粉末回折を用いたとき、Ｅ型は、５．８０°（２θ）、１６．８０°（２θ）および１７．５２°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有する（好ましくは、５．８０°（２θ）、１１．５９°（２θ）、１６．８０°（２θ）、１７．５２°（２θ）および２０．６８°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有する）Ｘ線粉末回折パターンを持つ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形である。
【００９３】
また、Ｘ線粉末回折から得られたデータによれば、Ｅ型は、結晶格子面間隔：約１５．２３Å、約５．２７Åおよび約５．０６Åで単位格子を有する、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形である。
【００９４】
また、好ましくは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形のＥ型は、例えば、約１５．２３Å、約７．６３Å、約５．２７Å、約５．０６Åおよび約４．２９Åの結晶格子面間隔を有する単位格子によって特徴付けることができる。また、より好ましくは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形のＥ型は、例えば、約１５．２３Å、約１０．１８Å、約７．６３Å、約５．２７Å、約５．０６Å、約４．２９Åおよび約４．２３Åの結晶格子面間隔を有する単位格子によって特徴付けることができる。
【００９５】
また、固体１３Ｃ  ＮＭＲによれば、Ｅ型は、１４８．４ｐｐｍ、１３４．７ｐｐｍ、１２６．７ｐｐｍおよび１２３．３ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する（好ましくは、１４８．４ｐｐｍ、１３４．７ｐｐｍ、１２６．７ｐｐｍ、１２３．３ｐｐｍ、３０．０ｐｐｍおよび１０．６ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する）、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形である。
【００９６】
本発明はまた、５．８０°（２θ）、８．６８°（２θ）、１１．５９°（２θ）、１６．８０°（２θ）、１７．５２°（２θ）、２０．６８°（２θ）および２１．００°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｅ型）を提供する。好ましくは、この多形は、１４８．４ｐｐｍ、１３４．７ｐｐｍ、１２６．７ｐｐｍおよび１２３．３ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルによっても特徴付けられる。
【００９７】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｅ型）は、例えば、上記で同定されたピークにおけるピーク強度レベルの相対強度；高（５．８０°（２θ））、低（８．６８°（２θ））、中低（１１．５９°（２θ））、中低（１６．８０°（２θ））、中（１７．５２°（２θ））、中低（２０．６８°（２θ））および中低（２１．００°（２θ））（ピーク強度は、以下の枠組みにより相対強度を分類する：高は、８５．０−１００．０％；中高は、７０．０−８４．９％；中は、２０．０−６９．９％；中低は、５．０−１９．９％；および低は、５．０％未満）によっても特徴付けることができる。
【００９８】
本発明はまた、５．８０°（２θ）、８．６８°（２θ）、１１．５９°（２θ）、１６．８０°（２θ）、１７．５２°（２θ）、１８．２５°（２θ）、２０．０４°（２θ）、２０．６８°（２θ）、２１．００°（２θ）、２１．９２°（２θ）、２２．９２°（２θ）、２３．６０°（２θ）、２４．１６°（２θ）、２５．２０°（２θ）、２６．８０°（２θ）、２７．６８°（２θ）、２８．２１°（２θ）、２８．８８°（２θ）、２９．１６°（２θ）、２９．９９°（２θ）、３０．６７°（２θ）、３２．２４°（２θ）、３２．９９°（２θ）、３３．４０°（２θ）、３３．９０°（２θ）および３４．３４°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｅ型）を提供する。
【００９９】
本発明はまた、実質的に図１８に示すＸ線粉末回折パターンで特徴づけられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｅ型）を提供する。
【０１００】
本発明は、１４８．４ｐｐｍ、１３４．７ｐｐｍ、１３１．１ｐｐｍ、１２６．７ｐｐｍ、１２３．３ｐｐｍ、５６．０ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、３０．０ｐｐｍ、２１．９ｐｐｍおよび１０．６ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｅ型）を提供する。好ましくは、この多形は、５．８０°（２θ）、１６．８０°（２θ）および１７．５２°（２θ）（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターンでも特徴付けられる。
【０１０１】
本発明はまた、実質的に図５に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｅ型）を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、少なくとも以下の一つ：５．８０、８．６８、１１．５９、１６．８０、１７．５２、２０．６８および２１．００（これらの値は、それぞれ±０．１５°（２θ）である）にピークを有するＸ線粉末回折パターン；または、１４８．４ｐｐｍ、１３４．７ｐｐｍ、１３１．１ｐｐｍ、１２６．７ｐｐｍ、１２３．３ｐｐｍ、５６．０ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、３０．０ｐｐｍ、２１．９ｐｐｍおよび１０．６ｐｐｍ（これらの値は、それぞれ±０．３ｐｐｍである）にピークを有する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；で特徴付けられ、かつ、１６８２ｃｍ−１、１２１３ｃｍ−１、１１４９ｃｍ−１および１０３７ｃｍ−１（これらの値は、それぞれ±２ｃｍ−１である）にピークを有するＩＲスペクトルによってさらに特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｅ型）を提供する。
【０１０３】
本発明はまた、実質的に図６に示すＩＲスペクトルで特徴付けられる、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形（好ましくは、Ｅ型）を提供する。
【０１０４】
本発明は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの各種結晶形の、製造方法も提供する。該方法は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの遊離塩基を、エタンスルホン酸および担体と混合して、混合物を形成する工程であって、担体が、有機塩基および任意に水を含む工程；遊離塩基、エタンスルホン酸および／または担体を、それらを混合する前に加熱する工程および／またはそれらの混合物を加熱する工程；ならびに混合物中で沈殿物を形成させる工程を含む。一つの実施形態では、混合する工程には、担体中で、エタンスルホン酸を遊離塩基に加える工程を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、担体は、有機液体中に１体積パーセント（ｖｏｌ−％または％ｖ／ｖ）〜１５ｖｏｌ−％の水を含む。ところが、ある実施形態では、担体は、１ｖｏｌ−％未満の水を含む。ある実施形態では、特にその方法により一水和物の結晶が与えられるとき、および、とりわけその方法により結晶形Ｃが与えられるとき、担体は、存在する１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン遊離塩基１モルあたり少なくとも２モルの水を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、有機液体は、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、もしくはｎ−プロパノールといった低級アルコール（すなわち、Ｃ１−４アルコール）、トルエン、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、またはテトラヒドロフランである。ある実施形態では、有機液体は、酢酸エチルである。酢酸エチルを用いる場合、典型的には、結晶形Ｃが形成される。
【０１０７】
所望すれば当業者に公知の他の方法を用いることができるが、一つの実施形態では、沈殿を形成する工程が、沈殿を形成するために混合物を冷却する工程を含む。好ましくは、混合物を冷却する工程は、１分間あたり２．０℃未満の速度で起こる。典型的には、この冷却速度は結晶形Ｃの形成をもたらす。
【０１０８】
他の実施形態では、混合物を冷却する工程は、１分間あたり２．０℃以上の速度で起こる。典型的には、この冷却速度は結晶形Ａの形成をもたらす。一つの実施形態では、当該方法は：沈殿物を含む混合物に、追加の有機液体を任意に添加する工程；沈殿物の少なくとも一部を、混合物の少なくとも一部から分離する工程；沈殿物を洗浄する工程；および沈殿物を少なくとも部分的に乾燥する工程をさらに含む。
【０１０９】
ある実施形態では、追加の有機液体はエーテルであり、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。ある実施形態では、追加の有機液体はアセトン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ヘプタン類、トルエン、またはキシレン類である。典型的には、追加の有機液体がエーテルの場合、結晶形Ｂまたは結晶形Ｃが形成される。
【０１１０】
当業者は、濾過、デカンテーションおよび遠心分離のように、混合物から沈殿物を分離するためには多くの方法があることを理解するだろう。一つの実施形態では、沈殿物は、濾過によって分離される。分離後、沈殿物はエーテル（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）のような有機液体で洗浄してもよく，  あるいは不純物を除くために、低級アルコール、トルエン、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ヘプタン類、キシレン類またはテトラヒドロフランで洗浄してもよい。
【０１１１】
当業者は、沈殿物を少なくとも部分的に乾燥するためには多くの方法があることを理解するだろう。これには、例えば高温、乾燥、減圧の利用、乾燥（例、窒素）雰囲気の使用などが挙げられる。一つの実施形態では、少なくとも部分的に沈殿物を乾燥させる工程は、２５℃〜６０℃の温度範囲で起こる。他の方法では、少なくとも部分的に沈殿物を乾燥させる工程は、少なくとも部分的な真空下で起こる。
【０１１２】
さらに他の実施形態では、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂから結晶形Ｃを製造する方法が提供される。当該方法は：Ｂ型を、有機液体および任意の水を含む担体と混合して混合物を形成する工程；および十分な時間混合物を攪拌して、結晶形Ｃである１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの少なくとも一部を提供する工程、を含む。一つの実施形態では、混合物は、少なくとも８時間攪拌する。当業者は、攪拌、振盪およびソニケーションのような混合物を攪拌する多くの手段があることを理解するだろう。
【０１１３】
一つの実施形態では、担体は、水、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはそれらの組合せを含む。一つの実施形態では、担体は、存在する１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン遊離塩基１モルあたり少なくとも２モルの水を含む。好ましくは、担体は、２％〜５％の水、５％〜１０％のイソプロピルアルコールおよび８５％〜９３％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む。ある実施形態では、担体は、低級アルコール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ヘプタン類、トルエンおよびキシレン類から選択される一つ以上の有機液体を含む。
【０１１４】
他の実施形態では、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの少なくとも一部を、混合物の少なくとも一部から分離する。さらに他の実施形態では、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを洗浄し、少なくとも部分的に乾燥する。
【０１１５】
本発明はまた、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂから、結晶形Ａを製造する方法を提供する。該方法は、Ｂ型を、水蒸気を含む空気中に曝露する工程を含む。一つの実施形態では、水蒸気を含む空気が、少なくとも３０％の相対湿度を有する。当業者は、他の空気条件でも同様の結果が得られるであろうことを理解するだろう。
【０１１６】
本発明はまた、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ａから、結晶形Ｂを製造する方法を提供する。該方法は、結晶形Ａから少なくとも一部の水を除去する工程を含む。一つの実施形態では、結晶形Ａから水を除去する工程は、結晶形Ａを乾燥剤に曝露する工程を包含する。他の実施形態では、結晶形Ａから水を除去する工程は、少なくとも部分的な真空にＡ型を曝露することを包含する。さらに他の実施形態では、結晶形Ａは、少なくとも一部の結晶形Ａを結晶形Ｂに変換するのに十分な時間および温度で熱するために曝露される。一つの実施形態では、結晶形Ａの加熱は、４０℃以上の温度で行われる。
【０１１７】
本発明は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを調製する方法を提供する。該方法は、低級アルコールを含む担体中で、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを提供する工程；担体中の１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを、アンモニア−またはアンモニウム−含有試薬と混合して、第一混合物を形成する工程；アリールスルホニルハライドを、第一混合物と混合して、第二混合物を形成する工程；第二混合物の成分を十分な時間反応させて、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを形成する工程；および該第二混合物を塩基水溶液と混合する工程を含む。
【０１１８】
これらの方法のある実施形態では、アンモニア−またはアンモニウム−含有試薬は、水中で水酸化アンモニウムを含有する。これらの方法のある実施形態では、アリールスルホニルハライドは、塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルである。これらの方法のある実施形態では、塩基水溶液は、水酸化ナトリウム水溶液であるが、所望であれば他のアルカリ金属水酸化物（例、水酸化カリウム）または他の塩基水溶液（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）を用いることができる。
【０１１９】
これらの方法のある実施形態では、アンモニア−またはアンモニウム−含有試薬が、アリールスルホニルハライドの前に添加される。これらの方法のある実施形態では、第二混合物の少なくとも一部から、得られた１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの少なくとも一部を分離する工程をさらに含み、所望であれば、得られた１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを洗浄する工程、および少なくとも部分的に乾燥する工程をさらに含む。
【０１２０】
本発明はまた、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］  ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形であるＡ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型の二つ以上の混合物を提供する。本発明はさらに、治療有効量の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを与えるための有効量で、医薬的に許容される担体およびＡ型、Ｂ型、Ｃ型および／またはＤ型のいずれかの多形を混合する工程を含む方法で調製される医薬組成物を提供する。担体は、処方の他の成分に適合する点で、「許容される」ものである。ある実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の、結晶形Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのいずれかの１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの多形を含むものとして提供される。
【０１２１】
さらにある実施形態では、本明細書中に記載された有効量の多形（またはそのような多形を含むか、もしくはそのような多形を用いて製造される医薬組成物）を動物に投与することによって、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法が提供される。他の実施形態では、本明細書中に記載された治療有効量の多形（またはそのような多形を含むか、もしくはそのような多形を用いて製造される医薬組成物）を動物に投与することによる、動物におけるウイルス性疾患の治療方法が提供される。他の実施形態では、本明細書中に記載された治療有効量の多形（またはそのような多形を含むか、もしくはそのような多形を用いて製造される医薬組成物）を動物に投与することによる、動物における腫瘍性疾患の治療方法が提供される。
【０１２２】
化合物の製造
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」及び接頭語「アルク（ａｌｋ−）」は、直鎖および分岐鎖基の両方、ならびに環状基を含む。特に定められない限り、これらの基は１ないし２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、合計１０個まで、８個まで、６個まで、または４個までの炭素原子を有する。環状基は、単環または多環であり得、好ましくは３ないし１０個の環炭素原子を有する。典型的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０１２３】
特に定められない限り、「アルキレン」は、上で定義された「アルキル」の二価型である。用語「アルキレニル」は、「アルキレン」が置換される場合に用いられる。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合したアルキレン部分を含む。
【０１２４】
「低級アルコール」は、１ないし４個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状のアルコールであると解される。例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、及びｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられる。
【０１２５】
「アリールスルホニル  ハライド」に関する用語「アリール」は、炭素環式芳香族環または環系を含み、無置換であっても置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、及びインデニルが挙げられる。アリール基上に存在しうる置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、及びアリールアルキレンオキシが挙げられる。ある実施形態では、「アリールスルホニル  ハライド」に関する「アリール」は、無置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシおよびアリールアルキレンオキシからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換される。
【０１２６】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンは、スキームＩに示される経路に従って調製できる。反応スキームＩの工程（１）から（６）は、米国特許６，１９４，４２５（Ｇｅｒｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）に記載された方法、または以下に直接記載されたそれらの改変および下記の実施例に記載された方法に従って調製され得る。
【０１２７】
スキームＩの工程（６）において、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−  ｃ］［１，５］ナフチリジンはアミン化され、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを与える。工程（６）は、エステルへの変換による１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの活性化と、その後にエステルをアミン化試薬と反応させる工程を含む。適切な活性化剤としては、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルのような、塩化アルキルスルホニル又は塩化アリールスルホニルが挙げられる。適切なアミン化試薬としては、例えば、水酸化アンモニウム状のアンモニア、および炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、及びリン酸アンモニウムといったアンモニウム塩が挙げられる。反応は、水酸化アンモニウムを、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの適切な溶媒（例、ジクロロメタン又はクロロホルム）溶液に加え、その後塩化ｐ−トルエンスルホニルを加えることにより実施することができる。反応は室温で実施することができ、生成物は通常の方法を用いて反応混合物から単離することができる。
【０１２８】
本発明の一形態において、反応スキームＩの工程（６）における反応は、低級アルコールもしくは低級アルコールを含む混合物といった適切な溶媒中で、水酸化アンモニウム、アンモニア、または上掲した他の適切なアミン化試薬と、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンとを混合することで実施される。生じる混合物はその後、アリールスルホニルハライドと混合され得、混合物中に１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを与え、次いでそれは塩基水溶液と混合される。塩基水溶液は、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムといったアルカリ金属水酸化物水溶液である。あるいは、炭酸カリウム水溶液または炭酸ナトリウム水溶液が用いられ得る。反応は、水酸化アンモニウムまたはアルコール性アンモニア溶液を、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンのメタノール、エタノールまたはイソプロパノール溶液に加え、ついで塩化ベンゼンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニルを加えることで便利に実施できる。反応は、室温で実施できる。次いで、水酸化ナトリウム水溶液を加えることができ、生成物は、通常の技術を用いて単離することができる。典型的に、生成物は反応条件下で沈殿し、通常の方法により反応混合物から分離することができる。
【０１２９】
スキームＩ
【０１３０】
【化２】
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【０１３１】
典型的に、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの異なる結晶形は、スキームＩＩに従って調製できる。スキームＩＩの工程（１）および（２）において、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン遊離塩基の有機塩基の溶液または懸濁液は、当該遊離塩基と、一つ以上の有機液体、または一つ以上の有機液体および水の混合物とを混合することで調製される。生じた溶液または懸濁液は、工程（３）において、それとエタンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸とを混合する工程の前に、高温、例えば溶媒の還流温度まで、加熱され得る。該溶液または懸濁液はまた、室温で、エタンスルホン酸と混合され得る。エタンスルホン酸の溶液、または純粋化合物が用いられる。幾つかの有機液体を用いることができる；これらは例えば、低級アルコール、トルエン、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む。用いることができる有機液体の他の例としては、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタンおよびヘキサンが挙げられる。任意の二つ以上のこれらの有機液体を含む混合物も、用いることができる。有機液体の混合物の有用な例としては、ヘプタンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物、イソプロパノール、２−ブタノール、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはトルエン；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび低級アルコールの混合物、ＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはトルエン；イソプロパノールおよびジクロロメタンの混合物、酢酸エチルまたはトルエン；２−ブタノールおよびＴＨＦの混合物、ジクロロメタンまたはトルエン；ＴＨＦおよびジクロロメタンの混合物、酢酸エチルまたはトルエン；ジクロロメタンおよび酢酸エチル；ジクロロメタンおよびトルエン；ならびに酢酸エチルおよびトルエンが挙げられる。水は、任意に有機液体又は有機液体混合物と混合してもよい。有機液体または有機液体混合物と混合してもよい水の有用量としては、１％ないし１５％ｖ／ｖ（体積百分率）が挙げられる。好ましくは、混合される水量は、１％ないし１０％ｖ／ｖである。より好ましくは、水量は１％ないし５％ｖ／ｖであり、最も好ましくは、１％ないし３％ｖ／ｖである。多くの市販の有機溶媒はすでに、１％ｖ／ｖまでの水を含有する。有機液体と混合できる水量は、存在する１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン遊離塩基の量に対して、当量（モル／モル）に換算しても測定されうる。好ましくは、存在する水量は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの量に対して２当量（モル／モル）以上である。より好ましくは、２ないし１０モルの水が、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの１モルごとに存在する。最も好ましくは、２ないし５モルの���が、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの１モルごとに存在する。これらの工程における有機液体混合物の選択により、どのような次工程が行われるかに左右されず、単離した多形の同一性を決定しうる。例えば、スキームＩＩの工程（１）〜（３）で酢酸エチル中の２％ｖ／ｖ混合物を用いる場合、典型的に、手順の最後でＣ型が単離される。溶媒として１％ｖ／ｖ未満の水を含むイソプロピルアルコールを用いる場合、通常、手順の最後でＢ型が単離される（工程７а参照）が、Ａ型またはＣ型も単離し得る。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン遊離塩基１モルあたり少なくとも２モルの水を含むイソプロピルアルコールを溶媒として用いる場合、通常Ｃ型が同定される。より好ましくは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン遊離塩基１モルあたり４±０．５モルの水を含むイソプロピルアルコールを溶媒として用いる場合、通常、Ｃ型が単離される。一般的に、多くの有機液体または有機液体の混合物に対して、用いた溶媒が１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン遊離塩基１モルあたり少なくとも２モルの水を含む場合、Ｃ型が単離される。工程（３）において調製した溶液または懸濁液は、数分、１５分以上、１時間以上、４時間以上もしくは２４時間以上、塩が分解するまで加熱してもよい。
【０１３２】
スキームＩＩの工程（４ａ）および（４ｂ）で、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの熱溶液を冷却して沈殿物を形成させる。工程（４ａ）および（４ｂ）における冷却は、−２０℃〜２５℃の範囲で室温または室温より低い温度に冷却してもよい。工程（４ａ）および（４ｂ）は、用いる冷却速度が異なる。工程（４ｂ）では、遅い冷却速度が用いられる。ゆっくりとした速度は、２℃／分であり得；好ましくは１℃／分である。より好ましくは、ゆっくりとした速度は、０．７５℃／分である。最も好ましくは、０．１℃／分〜０．５℃／分の範囲である。幾つかの場合、０．０５℃／分と同程度の遅さであり得る。工程（４ａ）では、早い冷却速度が用いられる。早い冷却速度は、室温である場合に、少量（１００ｍＬ未満）の溶液もしくは懸濁液を冷却する場合に達成される速度で特徴付けられうる。好ましくは、早い冷却速度は２℃／分以上であり；より好ましくは、４℃／分以上である。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの熱溶液の冷却速度は、単離した多形の識別における決定因子であり得る。例えば、２％ｖ／ｖ水／イソプロピルアルコール中の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの熱溶液を早い速度で冷却する場合、通常、Ａ型が単離される。同じ溶液をゆっくりとした速度で冷却した場合、通常、Ｃ型が単離される。同じ結果を得るために、例えば、イソプロピルアルコールとの組合せで１％〜１５％ｖ／ｖの異なる量の水を用いることができる。
【０１３３】
工程（４ａ）および（４ｂ）で沈殿物を形成する他の方法が可能であり、当業者によって理解されるだろう。これらの方法としては、例えば、塩が殆ど溶解しない他の有機液体を導入することが挙げられる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルは、アセトニトリル、２−ブタノール、ジクロロメタン、またはＴＨＦ中の塩の溶液と混合することができ、いくつかのこれらの溶液は、塩のいずれのモルに対しても少なくとも２モルの水を含み得る。該塩の溶液はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに加えることができ、あるいはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルはゆっくりと、もしくは速やかに塩溶液に加えることができる。ある実施形態では、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルは、ゆっくりと塩溶液に加えられ、結晶形Ｃを与える。
【０１３４】
スキームＩＩの工程（５ａ）および（５ｃ）で、沈殿した塩は懸濁液から分離される。通常この操作は濾過によって行われるが、液体をデカンテーションするような他の方法が当業者に知られている。スキームＩＩの工程（５ｂ）では、工程（６ｂ）または（６ｃ）の分離の前に、追加の液体を塩懸濁液に添加する。追加の溶液は、反応フラスコから懸濁液の除去を容易にすることによって、固体の分離を助けるのに使用することができる。追加の液体としては、エーテル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）であり得る。追加の液体としてはまた、アセトン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ヘプタン類、トルエンおよびキシレン類であり得る。追加の液体の同一性によって、単離される１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形に影響があり得る。一つの例では、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを工程（５ｂ）で添加した場合、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートが結晶形Ｂで単離された。他の例では、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを工程（５ｂ）で添加した場合、Ｃ型が得られる。工程（６ｂ）および（６ｃ）における分離は、上記工程（５ａ）または（５ｃ）で記載されたように行うことができる。
【０１３５】
工程（６ａ）、（７ｃ）、（７ｂ）または（７ａ）において、分離した塩を洗浄し、乾燥する。塩の洗浄工程は、通常、一つ以上の有機液体または一つ以上の有機液体および水の混合物を用いて行われる。工程（１）および（２）または工程（５ｂ）に記載された同じ溶液を用いることができる。吸湿性であるＢ型を所望する場合、無水溶媒で洗浄することが好ましい。水を含む液体の混合物で洗浄した場合、他の工程段階に依存して、一水和物であるＡ型かＣ型のいずれかが与えられうる。工程（６ａ）、（７ｃ）、（７ｂ）または（７ａ）における乾燥工程は、加熱することによって、真空下に塩を置くことによって、不活性気体の流れを用いることによって、またはそれらの組合せにより行うことができる。乾燥工程の間は、２５℃〜６５度の範囲での加熱が好ましい。部分的に真空下で乾燥する場合、２×１０２パスカル（Ｐａ）〜１×１０５Ｐａの範囲の減圧が好ましい。乾燥工程の条件が、得られる結晶形の同一性に影響を与えうる；ある場合には、乾燥工程の延長に依存して、多形の混合物を得ることができる。無水の窒素気流下、３５℃〜４５℃の温度で真空濾過によって乾燥する場合、Ｂ型を得ることができる。Ａ型またはＣ型を５５℃〜８５℃の温度範囲で乾燥する場合、結晶格子から水が除去され、いくらかのＢ型が生じうる。いくつかの実施形態に対して、Ｃ型は、２×１０２Ｐａ〜１×１０５Ｐａの範囲の減圧下で、３０℃〜５５℃の温度範囲、より好ましくは、３５℃〜５５℃の温度範囲で真空下乾燥できる。Ｃ型は、４０℃〜５０℃、または３０℃〜４０℃の温度範囲でも乾燥できる。いくつかの実施形態に対して、Ａ型は、空気流のもとで、真空濾過によって室温で乾燥することができる。
【０１３６】
スキームＩＩの工程（８ａ）、（８ｂ）、（８ｃ）および（９ａ）には、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートのある結晶形を、他の結晶形または結晶形混合物に変換することが記載されている。スキームＩＩの工程（８ａ）では、３０％以上の相対湿度、好ましくは５０％より大きい相対湿度に曝露することで、Ｂ型をＡ型に変換できる。この工程は、密封容器中でＢ型を水中で保存することを含む、様々な方法で行われる。無水条件下でＢ型を保存することに特に注意を払わなければ、またその結晶が周囲条件で保存するとすれば、しばしば、Ｂ型は、Ｂ型とＡ型の混合物に変換される。スキームＩＩの工程（８ｂ）では、真空下７５℃〜８５℃の温度までＡ型を加熱することで、Ａ型は、Ｂ型に変換できる。また乾燥剤存在下でＡ型を保存することで、Ａ型をＢ型またはＡ型およびＢ型の混合物に変換することもできる。スキームＩＩの工程（８ｃ）では、液体もしくは液体混合物にＢ型を添加する工程、得られた混合物を攪拌する工程、混合物から塩を分離する工程、および該塩を乾燥する工程によって、Ｃ型は、Ｂ型から得られる。液体混合物は、一種以上の有機液体および水を含んでいてもよい。適切な有機液体としては、低級アルコール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ヘプタン類、トルエンおよびキシレン類が挙げられる。いくつかの実施形態に対して、液体混合物は、水、イソプロピルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む。
あるこれらの実施形態に対し、液体混合物は、体積で２％〜５％の水、体積で５％〜１０％のイソプロピルアルコール、および体積で８５％〜９３％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む。いくつかの実施形態に対して、液体混合物は、存在する１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート１モルあたり少なくとも２モルの水を含む。混合物の攪拌工程は、攪拌（スターラー）、振盪および超音波分解のような数多くの方法を用いて行うことができる。攪拌は、通常４時間以上、８時間以上の間行われるか、より好ましくは、２４時間〜３６時間の範囲で行われるべきである。結晶形Ｃは、上記方法を用いて分離され、乾燥され得る。この工程においては、その上いくらかのＡ型が形成され得る。スキームＩＩの工程（９ａ）では、Ｃ型は、Ａ型に変換される。この変換は、３５〜４５時間の範囲で、８５℃〜９５℃といった高温でＣ型を加熱することによって行われうる。この工程が用いられる場合、Ａ型もしくはＡ型およびＢ型の混合物が得られる。工程（９ａ）はまた、Ａ型およびＢ型の種結晶の存在下、ある溶媒中、２８℃で３週間のような長時間、Ｃ型の懸濁物を攪拌することで、温度を変化させても行われうる。この変換に対する好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、酢酸エチルおよびアセトニトリルならびにイソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物、ＴＨＦまたは酢酸エチル；２−ブタノールおよび酢酸エチルの混合物；ならびにメタノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒または溶媒混合物は、追加の水を含まない。工程（９ａ）はまた、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中、水なしでＣ型を結晶化することによっても行われる。
【０１３７】
工程（９ｂ）では、Ａ型は、少なくとも部分的にＣ型に変換される。工程（９ｂ）は、少量の水を伴う、または水なしの、メタノール、イソプロパノール、ＮＭＰ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのような有機液体中、Ａ型を粉砕することによって行うことができる。この手段は、工程（８ｃ）においてＢ型をＣ型に変換するためにも用いることができる。
【０１３８】
スキームＩＩ
【０１３９】
【化３】
2008535777.tif 000005
【０１４０】
いくつかの実施形態に対し、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形は、スキームＩＩＩに従って調製できる。スキームＩＩＩにおいて、塩の熱溶液または懸濁液は、スキームＩＩの工程（１）および（２）に記載の方法に従って調製できる。塩の熱溶液または懸濁液を調製するために用いられる有機液体混合物の選択は、単離した多形の同一性に影響を与えうる。ある実施形態では、スキームＩＩＩの工程（１）、（２）および（３）がスキームＩＩの工程（４ｂ）、（５ｃ）および（７ｃ）記載の条件下で行われる場合、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート１モルあたり少なくとも２モルの水を含むｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルは、Ｄ型を与える。あるこれらの実施形態では、塩の熱溶液または懸濁液が工程（１）で冷却される速度は、１分当たり１℃である。Ｄ型を調製する他のプロセスは、下記実施例中に記載されている。
【０１４１】
スキームＩＩＩの工程（４）では、Ｄ型は、少なくとも部分的にＣ型に変換される。工程（４）は、４０％より多い相対湿度にＤ型を曝露することで行うことができる。工程（４）はまた、少量の水およびメタノール、イソプロパノール、ＮＭＰおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのような有機液体中で、Ｄ型を攪拌することによっても行うこともできる。
【０１４２】
スキームＩＩＩ
【０１４３】
【化４】
2008535777.tif 000006
【０１４４】
Ａ型、Ｂ型、Ｃ型およびＤ型はそれぞれ、加熱することでＥ型に変換することができる。この変換は、Ａ型またはＢ型のいずれかが４０℃より高く加熱された場合、またはＣ型またはＤ型のいずれかが９０度より高く加熱された場合に発生しうる。Ｅ型は、Ｂ型をデシケーター中で数日間乾燥することによっても調製することができる。
【０１４５】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの異なる結晶形を調製するための、または異なる結晶形の相互変換のための他のプロセスは、下記実施例に記載されている。
【０１４６】
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、治療有効量の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを、医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する。ある医薬組成物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを、結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃおよび／または結晶形Ｄで含有しうる。医薬組成物は、結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよび／またはＥを用いて（かつ、必要に応じて、結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよび／またはＥを試験および制御して）、製造することもでき、生じた組成物はそのような型を含んでもよいし、含んでいなくてもよい（例えば、該化合物は最終生成物中に溶解してもよい）。比較的安定であるため、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを含む組成物の製造における使用につき、Ｃ型は、好ましい結晶形の一つである。従って、組成物製造過程の一部として、一つ以上の多形型が該過程中に含まれる一つ以上の他の成分に加えられる。
【０１４７】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートは、治療計画において単一の治療剤として投与することができるか、あるいは、追加の免疫反応調整薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどを含む他の活性剤と組み合わせて投与することができる。
【０１４８】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートは、以下に示す試験に従って実施した実験において、特定のサイトカインの産生を誘導することが示された。これらの結果は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートが、種々の異なる方法で免疫反応を調整できる免疫反応調整薬として有用であって、様々な障害の治療に有用なものとすることを示している。
【０１４９】
その産生が、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの投与によって誘導されうるサイトカインは、一般に、特定のインターロイキン（ＩＬ）と共にインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）を含む。その生合成が、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートにより誘導されうるサイトカインは、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−Ｉ、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２、ならびに他の様々なサイトカインを含む。他の効果のなかでも、これらのサイトカインおよび他のサイトカインは、ウイルス産生および腫瘍細胞増殖を阻害することができ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートをウイルス性疾患および腫瘍性疾患の治療に有用なものとする。従って本発明は、有効量の本発明の多形または医薬組成物を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。多形または医薬組成物をサイトカイン生合成の誘導のために投与される動物は、下記の疾患、例えばウイルス性疾患または腫瘍性疾患を有し得、そして多形または医薬組成物の投与は、治療処置を提供することができる。あるいは、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートは動物が疾患に罹患する前に動物に投与され得、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの投与は予防処置を与えうる。
【０１５０】
サイトカインの産生誘導能に加え、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートは先天性免疫応答の他の態様に影響を与えることが可能である。例えば、ナチュラルキラー細胞活性が促進されるが、これはサイトカイン誘導に依るかもしれない効果である。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートはまたマクロファージを活性化しうる。換言すれば、一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの産生を刺激する。さらに、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートは、Ｂリンパ球の増殖および分化を引き起こしうる。
【０１５１】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートはまた、獲得免疫反応の効果も有する。例えばＴヘルパー型１（ＴＨ１）サイトカインであるＩＦＮ−γの産生は、間接的に誘導され得、Ｔヘルパー型２（ＴＨ２）サイトカインであるＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの投与により阻害され得る。
【０１５２】
疾患の処置が予防的であれ、治療的であれ、また先天性免疫に影響を与えようが獲得免疫に影響を与えようが、多形または医薬組成物は、単独または一つ以上の活性成分との組合せで（例えば、ワクチンアジュバントのように）投与されうる。他の成分と共に投与される場合、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートは分けて投与してもよく；溶液中のように一緒ではあるが独立して投与してもよく；あるいは一緒に、かつ（ａ）共有結合または（ｂ）非共有結合のように互いに関連して投与されてもよい（例えばコロイド懸濁液中）。
【０１５３】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートが治療目的で用いられる条件としては、特に制限されないが：
（ａ）例えば、ウイルス性疾患［アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、又はＶＺＶ）、ポックスウイルス（例、痘瘡もしくはワクシニアのようなオルソポックスウイルス、又は伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例、ライノウイルス又はエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））コロナウイルス（例、ＳＡＲＳ）、パポーバウイルス（例、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起すもののような、パピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例、Ｃ型肝炎ウイルス又はデングウイルス）、又はレトロウイルス（例、ＨＩＶのようなレンチウイルス）による感染から生じる疾患］；
【０１５４】
（ｂ）細菌性疾患［例えば、大腸菌属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、好気菌属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、レンサ球菌属、クラミジア属、マイコプラズマ属、肺炎球菌属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルシニア属、ヘモフィルス属、又はボルデテラ属の細菌による感染から生じる疾患］；
【０１５５】
（ｃ）他の感染症［例えば、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎といった真菌病、またはマラリア、ニューモシスティス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染症といった寄生虫症］；
【０１５６】
（ｄ）腫瘍性疾患［例えば、上皮内腫瘍、子宮頸部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞白血病（ａｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、カポジ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌、白血病（例えば、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および多発性骨髄腫）、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病ならびに他の癌］；ならびに
【０１５７】
（ｅ）ＴＨ２を介する、アトピー性疾患および自己免疫疾患［例えば、アトピー性皮膚炎もしくは湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状エリテマトーデス（ｄｉｓｃｏｉｄ  ｌｕｐｕｓ）、円形脱毛症］、ケロイド形成の阻害および他の型の瘢痕、ならびに慢性創傷を含む創傷治癒の増強が挙げられる。
【０１５８】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートは、例えば、生ウイルス性、細菌性、もしくは寄生性の免疫原；不活性ウイルス性の、腫瘍由来の、原生動物の、生物由来の、真菌性の、もしくは細菌性の免疫原；トキソイド；毒素；自己抗原；多糖；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；組換えタンパク質などのような、体液性免疫反応および／または細胞媒介免疫反応を起こす任意の材料と一緒に用いられるワクチンアジュバントとしても有用であり得、あるいは、例えばＢＣＧ、コレラ、疫病、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、Ａ型インフルエンザおよびＢ型インフルエンザ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、ムンプス、風疹、黄熱、テタヌス、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ菌、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水疱、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱、ならびにアルツハイマー病と関連して用いられるワクチンアジュバントとしても有用であり得る。
【０１５９】
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートは、特に免疫機能が低下した個体において特に有用であり得る。例えば、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートは、例えば移植患者、がん患者およびＨＩＶ患者において細胞媒介免疫の抑制の後に起こる日和見感染症および腫瘍を治療するために用いられ得る。
【０１６０】
従って、一つ以上の上記疾患または疾患型（例えば、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患）を、治療有効量の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形を投与することにより、それを必要とする（疾患を有する）動物において、治療することができる。動物はまた、有効量の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の多形、または本明細書中に記載された実施形態のいずれか、またはそれらの組み合わせを動物にワクチンアジュバントとして投与することにより、ワクチン接種され得る。
【０１６１】
サイトカイン生合成を誘導するために必要な１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの量は、単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞といった一つ以上の細胞型が、一つ以上のサイトカイン（例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２）をバックグラウンドレベルより増大して産生するための十分量である。正確な量は、当該分野で公知の因子によって変化するが、１キログラムあたり約１００ナノグラム（１００ｎｇ／ｋｇ）から１キログラムあたり約５０ミリグラム（５０ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは１キログラムあたり約１０マイクログラム（１０μｇ／ｋｇ）から約５ｍｇ／ｋｇの投与量であることが予想される。本発明はまた、有効量の本発明の多形または医薬組成物を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法を提供する。
【０１６２】
ウイルス感染を治療または阻害するための有効量は、治療していない対照動物と比較した場合に、ウイルス性病変、ウイルス量、ウイルス産生速度、および死亡率といった一つ以上のウイルス感染の徴候において減少させる量である。そのような治療のために有効な正確量は、当該分野で公知の因子によって変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量であることが予想される。腫瘍性状態を治療するために有効な１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの量は、腫瘍サイズまたは腫瘍病巣の数を減少させる量である。この場合でも、正確量は当該分野で公知の因子によって変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量であることが予想される。
【０１６３】
ある実施形態では、有効量の本明細書中に記載された多形または医薬組成物を動物に投与することを含む、サイトカイン生合成を誘導する方法が提供される。他の実施形態では、治療有効量の本明細書中に記載された多形または医薬組成物を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性疾患の治療方法が提供される。他の実施形態では、治療有効量の本明細書中に記載された多形または医薬組成物を動物に投与することを含む、動物における腫瘍性疾患の治療方法が提供される。他の実施形態では、治療有効量の本明細書中に記載された多形または医薬組成物をワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物にワクチン接種する方法が提供される。
【０１６４】
本発明の対象及び利点を、下記の実施例によりさらに説明するが、これらの実施例に引用される特定の材料及びそれらの量、並びに他の条件及び詳細は、本発明をなんら限定するものと解釈されるべきではない。
【０１６５】
試験方法
粉末Ｘ線回折分析
いくつかの反射配置データを、Ｐｈｉｌｉｐｓ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）垂直回折計、銅Ｋα放射線および散乱線の比例検出器レジストリの使用により、（θ／２θ）サーベイスキャンの型で収集した。回折計は、可変の入射ビームスリット、固定回折ビームスリット、及びグラファイト回折ビームモノクロメータに適応する。サンプルを瑪瑙乳鉢中ですりつぶし、乾燥粉末として単結晶石英のゼロバックグラウンド試料容器に入れた。０．０４°ステップ幅及び６秒の滞留時間を用いて、サーベイスキャンを３から５５°（２θ）まで行った。４５ｋＶ及び３５ｍＡのＸ線発生装置セッティングを採用した。結果生じる粉末回折データの分析を、Ｊａｄｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ６，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ  Ｉｎｃ．，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）回折ソフトウェアスーツの使用により行った。Ｘ線粉末回折データは、０．０３４または０．０５１°（２θ）の刻み幅および０．５または１秒の滞留時間を用い、可変の発散スリットおよび位置感受性高速検出器（Ｖａｎｔｅｃ−１）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８垂直回折計、銅Ｋα放射線で、θ／θ配置で収集した。わずかなグラウンドサンプルを、乾燥粉末として単結晶石英またはシリコンのゼロバックグラウンド試料容器に入れた。
【０１６６】
固体１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ｗｉｄｅ−ｂｏｒｅ  ＩＮＯＶＡ分光計で、可変振幅交差偏光パルスシーケンスを用いて得た。化学シフトは、外部標準としてヘキサメチルベンゼンを用い、テトラメチルシランを基準とした。実験条件（マジック角調整及び固定シグナルドリフト）により、化学シフトは±０．３ｐｐｍの範囲で変化し得る。図２に示したスペクトルによれば、１４．６ＫのＭＡＳが用いられ、２．４ｐｐｍのピークはスピニングサイドバンドである。図５で示したスペクトルによれば、１４．６ＫのＭＡＳが用いられ、３．７ｐｐｍの小さなピークはスピニングサイドバンドであり、６４．１および２５．８ｐｐｍの鋭いピークは機器によるアーティファクトである。図８で示したスペクトルによれば、７．６ＫのＭＡＳが用いられ、ピークラベルのない７５〜４５ｐｐｍ範囲の小さなピークは、スピニングサイドバンドである。
【０１６７】
熱分析
示差走査熱量（ＤＳＣ）分析及び熱重量分析（ＴＧＡ）を、それぞれＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＭＤＳＣ  Ｑ１０００（図１０〜１２）またはＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＭＤＳＣ  ２９２０（図１７〜２１）およびＴＧＡ２９５０を用いて行った。ＤＳＣ装置をインジウム及びスズ標準を用いて較正した。ＴＧＡ装置での温度較正を、ニッケル及びアルメル標準を用いて行った。１０℃／分の加熱速度を両方の分析に適用した。５０ｍｌ／分での窒素除去をＤＳＣ及びＴＧＡの両方に適用した。ＤＳＣにおいて（図１７および２１）、ピンホールを有する密封サンプルパンを、脱水イベントの測定変動性を減少させるために用いた。
【０１６８】
水吸着分析
水吸着の自動分析を、ステップ−等温線モードで動くＶＴＩ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  １００（ＳＧＡ−１００）を用いて行った。サンプルを、２５℃での相対湿度（ＲＨ）条件のサイクルに曝露した。相対湿度を、５％ずつ、５％から９５％まで、および５％に戻る、と繰り返し、各段階におけるサンプルの重量を平衡になった後に記録した（５分以内で０．０１％未満の重量変化）。相対湿度の関数としてのサンプルのパーセント重量変化をプロットし、吸着／脱着等温線を得た。
【０１６９】
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）
赤外スペクトルを、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ−ＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ７５０で、ＥＮＤＵＲＡＮＣＥ単反射  減衰全反射（ＡＴＲ）アクセサリーを用いて得た。純サンプルをダイアモンドサンプリング結晶に置き、スペクトルを４０００から５２５波数（ｃｍ−１）まで収集した。ＡＴＲスペクトル補正ソフトウェアを利用した。
【実施例】
【０１７０】
実施例
本発明の対象及び利点を、下記の実施例によりさらに説明するが、これらの実施例に引用される特定の材料及びそれらの量、並びに他の条件及び詳細は、本発明をなんら限定するものと解釈されるべきではない。
【０１７１】
実施例１
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｃ型）の製造
パートＡ
アルゴン雰囲気下、反応温度を４５．５℃以下に保持しながら、１，５−ナフチリジン−４−オール（１．６キログラム（ｋｇ）、１１モル（ｍｏｌ））を発煙硝酸（１６リットル（Ｌ））に、攪拌し続けながら１６０グラム（ｇ）ずつ加えた。加えた後、反応物を約４５℃で２３分間攪拌し、２．２５時間にわたって還流するまで加熱し、５時間加熱還流（９０℃ないし９５℃）し、終夜室温まで放冷した。その後、反応混合物を７．５℃まで冷却し、反応温度を２５℃以下に保持しながら、水（１６Ｌ）を徐々に加えた。生じた混合物を９℃まで冷却し、温度を１５℃以下に保持しながら、水酸化アンモニウム（２０Ｌ）を徐々に加え、混合物をｐＨ６．２に調整した。結果生じた混合物を１０分間攪拌し、２．８℃まで冷却した。結果生じた固体をろ過により単離し、冷水（２×２．２Ｌ、４℃）で洗浄し、室温で減圧乾燥し、７５℃で４７時間減圧乾燥して、３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（１．７７８ｋｇ）を得た。
【０１７２】
パートＢ
アルゴン雰囲気下、３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（１．７７８ｋｇ，９．３０ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１６Ｌ）溶液を、１７℃で４５分間攪拌した。温度を約２０℃に維持しながらオキシ塩化リン（２．０９５ｋｇ，１３．７ｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで、混合物を２０℃で１５．２５時間攪拌した。攪拌を続けながら、反応混合物を５５分以上かけて水（７６Ｌ）に加え、４．５℃に冷却した。添加の間、混合物の温度は１０℃を超えないようにし、添加の最終時の温度は９．５℃であった。添加により生じた混合物を９．５℃から２．５℃に冷却しながら、１００分間攪拌した。形成した固体を濾過により単離し、水（２×８Ｌ）で洗浄し、吸引して乾燥し、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（３．３ｋｇ）を得た。
【０１７３】
パートＣ
パートＢから得た物質のジクロロメタン（２６Ｌ）溶液を３１℃に加熱し、硫酸ナトリウム（２ｋｇ）および硫酸マグネシウム（５００ｇ）を加えた。生じた混合物を１時間攪拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（５Ｌ）で洗浄し、ろ液を追加のジクロロメタン（８Ｌ）と共に別の容器に移した。アルゴン雰囲気下、攪拌を続けながら、イソブチルアミン（２．５Ｌ）を、１７℃〜２４℃の反応温度を維持しながら、ろ液に加えた。反応物を１７℃〜２４℃で１３．５時間攪拌し、次いで減圧下、４０℃で濃縮乾固した。生じた固体を水（１８Ｌ）と混合し、生じた混合物を２０℃〜２１℃で３時間攪拌し、次いで濾過した。単離した固体を水（３×３Ｌ）で洗浄し、減圧下で吸引乾燥し、さらに７５℃で１６．５時間吸引乾燥して、Ｎ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１．９８ｋｇ）を得た。生成物を５つに分けた。
【０１７４】
パートＤ
Ｐａｒｒ容器をトルエン（３．８６Ｌ）、２−プロパノール（３８６ミリリットル（ｍＬ））、Ｎ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（３８６ｇ，１．５６ｍｏｌ）および炭素担持５％白金（７７．２ｇ，水中で５０％ｗ／ｗ（重量パーセント））で満たした。反応混合物を攪拌している間、容器を密封し、窒素で３回パージした。次いで温度を１８℃と２２℃の間で維持しながら、反応混合物を水素圧下（２．１×１０５パスカル（Ｐａ）から４．１×１０５Ｐａ、１平方インチあたり３０パウンド（３０ｐｓｉ）〜６０ｐｓｉ）に１３０分間置いた。この反応を１２０分〜２１５分の範囲の反応時間、１９℃〜２４℃の温度範囲でさらに４回繰り返した。５回の実施を組合せ、硫酸マグネシウム（２ｋｇ）で処理し、９０分間放置し、セライトフィルター剤の層を通して濾過した。フィルターケーキを１：１トルエン／２−プロパノール（４Ｌ）次いでトルエン（１６Ｌ）で洗浄し、ろ液を約４０℃で減圧濃縮して、Ｎ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（１．５９ｋｇ）を油状物として得た。
【０１７５】
パートＡ〜Ｄを同様のスケールで繰り返し、追加のＮ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（１．２３６ｋｇ）を油状物として得た。
【０１７６】
パートＥ
アルゴン雰囲気下、反応温度を３０．３℃以下に維持しながら、Ｎ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（２．８２６ｋｇ，１３．０７ｍｏｌ）のトルエン（３２．５Ｌ）溶液に、酢酸ジエトキシメチル（２．２４Ｌ，１３．７ｍｏｌ）を、攪拌を続けながら加えた。反応混合物を３０．１℃〜３０．３℃で４０分間攪拌し、４５分以上かけて還流するまで加熱し、１８５分間加熱還流（９２．５℃〜９８．５℃）し、そして一晩かけて室温まで放冷した。飽和炭酸カリウム水溶液（６Ｌ）を加え、反応混合物を２９．３℃〜３０．３℃で３２分間攪拌し、次いで５３分間放置した。有機画分を分離し、５５℃〜６５℃の温度で７時間にわたって減圧濃縮した。生じた油状物を、２０℃においてヘプタン（３Ｌ）で粉砕して固体を形成し、これを攪拌しながら濾過して単離し、冷ヘプタン（５℃で１．５Ｌ）で洗浄し、風乾して１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（２．５９３ｋｇ）を得た。
【０１７７】
パートＦ
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（２．５９３ｋｇ，１１．４６ｍｏｌ）のクロロホルム（２．８Ｌ）溶液を、１７．５℃〜１８℃で１時間攪拌し、次いで３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％純物質の２．８６４ｇ，１１．６ｍｏｌ）を約５分間隔で５回に分けて加えた。添加の間、反応物の温度は１６．４℃から２６．１℃に上昇した。添加の後、反応混合物を２０時間攪拌し、反応温度は２６．１℃から１７．５℃に低下した。次いで、１％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム水溶液（４×３．２Ｌ、洗浄の間隔は３０分）と共に反応混合物を３０分間攪拌した。有機画分を４０℃で減圧濃縮した。残渣（４．６ｋｇ）をジエチルエーテル（７．５Ｌ）で６８分間粉砕し、生じた固体を攪拌しながら濾過して単離し、ジエチルエーテル（４．５Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（３．３０４ｋｇ）を得た。
【０１７８】
パートＧ
反応温度を１１．５℃以下に維持しながら、パートＦから得た物質のジクロロメタン（３４Ｌ）溶液に、攪拌を続けながら水酸化アンモニウム水溶液（２８重量％（ｗ／ｗ），２１Ｌ）を加えた。攪拌を続けながら、反応温度を１６．４℃〜２５℃に維持しつつ、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．７８６ｋｇ，９．３６８ｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加えた。反応物を１４０分攪拌し、高速液体クロマトグラフィー分析で不完全であることを決定し、追加の塩化ｐ−トルエンスルホニル（１８０ｇ，０．９４ｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間攪拌した。水（２１Ｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を３０分間攪拌し、１４．５時間放置した。有機画分を分離し、４０℃で８．２５時間にわたって減圧濃縮した。残渣（１．００４ｋｇ）をアセトニトリル（１０．０４Ｌ）中で１２８分間加熱還流した。懸濁液を２０℃まで放冷し、生じた固体を濾過して単離し、冷アセトニトリル（４℃で１．４Ｌ）で洗浄し、風乾して１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（３６０ｇ）を得た。保存された水画分中に固体が存在した。該固体を濾過にて単離し、水（４×２０００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１．９２５ｋｇ）を得た。二つの固体を合わせ、９０％ｗ／ｗメタノール／水（２２．８５Ｌ）中で３１０分間加熱還流し、懸濁液を終夜２４．１℃に放冷した。生じた固体を濾過にて単離し、９０％ｗ／ｗ冷メタノール／水（５℃で、１．５Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中、７５℃、１．０×１０５Ｐａで５日間乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１．３６８ｋｇ）を淡黄色固体として得た。
【０１７９】
パートＨ
攪拌しながら、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（３００ｇ，１．２４ｍｏｌ）、続けて２％（ｖ／ｖ）水／イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）のすすぎ液を２％（ｖ／ｖ）水／イソプロピルアルコール（２０００ｍＬ）を含む容器に加え、生じた混合物を８１℃に加熱した。エタンスルホン酸（９５％で１５１ｇ，１．３７ｍｏｌ）の２％（ｖ／ｖ）水／イソプロピルアルコール（６００ｍＬ）溶液を、反応混合物に約２０分かけてゆっくり加えた。添加の間に混合物は透明な溶液となり、その温度は８１℃〜８２℃であった。添加の漏斗を２％ｖ／ｖ水／イソプロピルアルコール（３２０ｍＬ）ですすぎ；温度が添加の間に低下したが、還流させるために戻した。生じた溶液を８分間加熱還流して、次いで０．２℃／分（２３４分で５７℃）の速度で室温までゆっくり冷却した。次いで、生じたスラリーを０．２℃／分の速度で０℃〜５℃の温度までさらに冷却した（すなわち、スラリーは１３０分間にわたって２１℃まで冷却した）。すすぎおよび移動を助けるために、冷２％（ｖ／ｖ）水／イソプロピルアルコール（４００ｍＬ，３．５℃）を用いて濾過にて固体を単離した。固体を冷２％（ｖ／ｖ）水／イソプロピルアルコール（３００ｍＬ，３．５℃）で洗浄し、約４３℃、１．６９×１０４Ｐａ〜１．７０×１０４Ｐａ（１６９ｍｂａｒ〜１７０ｍｂａｒ）で２３時間４０分乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（４５５ｇ）を得た。物質をＨａｍｉｌｔｏｎ  Ｂｅａｃｈ  １４−ｓｐｅｅｄ  ｂｌｅｎｄｅｒ中で処理し、白色の「綿様」固体を得た；融点  ２２１．５℃〜２２３．４℃．Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５・Ｃ２Ｈ６Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，４８．７７；Ｈ，６．２８；Ｎ，１８．９６．実測値：Ｃ，４８．７０；Ｈ，６．２５；Ｎ，１８．９６。この物質を粉末Ｘ線回折分析、固体１３Ｃ  ＮＭＲ分光法、水吸着分析、熱重量分析、示差走査性熱量およびＦＴＩＲ分光法により特徴づけた。粉末Ｘ線回折パターンを図７に示す。固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図８に示す。ＤＳＣ／ＴＧＡオーバーレイを図１２および１７に示し、水吸着等温線を図１５に示す。ＦＴＩＲスペクトルを図１６に示す。
【０１８０】
実施例２
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｃ型）の調製
パートＡ
アルゴン雰囲気下、３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（０．８００ｋｇ，４．１９ｍｏｌ）のＤＭＦ（８Ｌ）溶液を１９℃に冷却した。温度を１９℃〜２０℃に維持しながら、オキシ塩化リン（８０３．６ｇ，５．２４ｍｏｌ）を７０分かけて加えた。形成した沈殿物および反応物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を二つに分割し、次いでそれぞれ半分を、温度を１５℃より下に保ちつつ、攪拌しながら冷水（１３〜１５Ｌ）に加えた。生じた混合物を３０分攪拌し、生じた固体を濾過にて単離し、冷水（２Ｌ）で洗浄し、合わせた。次いでその固体をジクロロメタン（約９Ｌ）と混合し、３０℃に加熱した。有機画分を除去し、残りの混合物をセライトフィルター剤の層を通して濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（２Ｌ）で洗浄した。ろ液を有機画分と合わせ、パートＢで用いるまで生じた溶液を硫酸ナトリウム上で静置した。
【０１８１】
パートＢ
パートＡから得た混合物を濾過した。窒素雰囲気下で攪拌しながら、イソブチルアミン（７６６．２ｇ，１０．４８ミリモル（ｍｍｏｌ））を、１９℃〜２５℃の反応温度を維持しながら９５分かけてろ液に加えた。反応物を室温で終夜攪拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。生じた固体を脱イオン水（１６Ｌ）で終夜、室温で攪拌し、濾過にて単離し、６２℃で２６．５時間真空乾燥してＮ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（０．９２ｋｇ）を黄色固体として得た。生成物を３つに分けた。
【０１８２】
パートＣ
Ｐａｒｒ容器を、トルエン（２．３Ｌ）、２−プロパノール（２３０ｍＬ）、Ｎ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（２３０ｇ，０．９２４ｍｏｌ）および炭素担持５％白金（２３．０ｇ）で満たした。該容器を密封し、反応混合物を振盪している間に、窒素で３回パージした。次いで反応混合物を終夜、水素圧（３．４×１０５Ｐａ，５０ｐｓｉ）下に置いた。追加の炭素担持５％白金（７ｇ）を加え、反応物を終夜、水素圧（３．４×１０５Ｐａ，５０ｐｓｉ）下に置いた。反応混合物をセライトフィルター剤の層を通して濾過した。フィルターケーキを１０：１トルエン／２−プロパノールで洗浄し、ろ液を減圧濃縮してＮ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（２０１．７ｇ）を黒色油状物として得た。該物質を二つの他の施行から得た物質と混合し、パートＤで用いた。
【０１８３】
パートＤ
窒素雰囲気下、ピリジン塩酸塩（６．９４ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）をＮ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（６４２．０ｇ，２．９７ｍｏｌ）のトルエン（３．３Ｌ）溶液に加え、生じた混合物を均質の溶液になるまで攪拌した。該溶液を９０℃に加熱し、オルトギ酸トリエチル（４８４．６ｇ，３．２７ｍｏｌ）を加えた。反応温度が１００℃に達した時点で添加を停止し、追加のピリジン塩酸塩（６．９４ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加を再開して、反応温度を９３℃〜１０５℃に維持し、反応の間に形成された揮発物を蒸留によって除去しながら、６５分にわたり実行した。反応物は約９０℃で２５分間加熱し、室温に冷却し、終夜攪拌した。その後追加のピリジン塩酸塩（２ｇ）を加え、２．４Ｌの蒸留液を回収するまで反応物を１１２℃に加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、トルエンで希釈し、２日間攪拌し、炭酸ナトリウム水溶液（５％の３Ｌ）で洗浄した。有機画分を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた黒色油状物をヘキサン（１．５Ｌ）で粉砕して固体を形成し、その固体を濾過にて回収し、ヘキサン（２５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃〜５２℃の温度で真空乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（４４０．４ｇ）を黄褐色固体として得た。この物質の一部を他の施行から得た物質と混合し、パートＥで用いた。
【０１８４】
パートＥ
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（５５４．３ｇ，２．４５ｍｏｌ）のジクロロメタン（５．５４Ｌ）溶液を６℃に冷却し、反応温度を２０℃以下に維持しながら、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％純物質で６６５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を１０分毎に少しずつ（各７５ｇ）加え、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンのジクロロメタン溶液を得た。
【０１８５】
パートＦ
水酸化アンモニウム水溶液（２８％ｗ／ｗで５Ｌ）をパートＥから得た溶液に攪拌を続けながら加え、混合物を８℃〜１０℃の温度に冷却した。攪拌を続けながら、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５０６ｇ，２．７０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２Ｌ）溶液で、１０〜２０ミクロンの多孔性フリットフィルターを通して濾過したものを、反応温度を１４℃〜１６℃に維持しつつ、５５分かけてゆっくり加えた。反応物を約４８時間攪拌した；この間２０℃に暖めた。反応混合物を３．５℃に冷却し、生じた固体を濾過にて単離して、冷ジクロロメタン（５００ｍＬ）および水（２Ｌ）で続けて洗浄した。該固体を炭酸ナトリウム（１２５ｇ）およびチオ硫酸ナトリウム（３５ｇ）の水溶液（３Ｌ）中で５時間攪拌し、濾過にて単離し、そして脱イオン水で洗浄した。該固体を脱イオン水（２Ｌ）中で終夜攪拌し、濾過にて単離し、脱イオン水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして５８℃〜６４℃で２４時間真空乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（３８４．８ｇ）を得、これを他の施行からの物質と混合して、７２１ｇの生成物を得た。生成物を９０％ｗ／ｗメタノール／水（３．６０５Ｌ）中で３０分かけて還流のために加熱し、１５０分間加熱還流し、終夜かけてゆっくりと２０℃に放冷した。生じた固体を濾過にて単離し、９０％ｗ／ｗメタノール／水（３００ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中７０℃で２４時間乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（７０５．６ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０１８６】
パートＧ
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１００．０ｇ，０．４１４ｍｏｌ）および２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（７００ｍＬ）の混合物を穏やかに攪拌しながら還流するために加熱し、エタンスルホン酸（純度９５％，５２．８ｇ，０．４５６ｍｏｌ）を、添加漏斗を用いて１０分かけて添加した。該漏斗を２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）ですすぎ、生じた溶液を３０分間加熱還流した。該溶液を攪拌し、０．５℃／分の速度で終夜放冷して２８℃の温度にした。生じた濃懸濁液をさらに５０分間２１℃に冷却し、固体を真空濾過して回収し、２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）で洗浄し、そして２１．５時間、４６℃〜４７℃で真空乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート一水和物（１４２．０ｇ）を白色固体として得た。融点２２０．０−２２１．０℃．Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５・Ｃ２Ｈ６Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，４８．７７；Ｈ，６．２８；Ｎ，１８．９６．実測値：Ｃ，４８．７６；Ｈ，６．５３；Ｎ，１９．０１．
該物質を粉末Ｘ線回折分析により分析し、これは図７と一致することが分かった。
【０１８７】
実施例３
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｃ型）の調製
実施例１のパートＡからＧで調製した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを本実施例の出発物質として用いた。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（２．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）および２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）の混合物を穏やかに攪拌しながら還流するために加熱し、エタンスルホン酸（１．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）、続けて２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（６ｍＬ）すすぎ液を加え、生じた溶液を１５分間加熱還流した。溶液を攪拌し、０．５℃／分の速度で１時間、２時間目は０．３３℃／分、そして３時間目は０．１℃／分放冷した。さらに２２時間温度を２０℃に調整して攪拌を続けた。生じた固体を真空濾過にて回収し、２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下（１．６×１０３Ｐａ〜２．１×１０３Ｐａ）（１２ｍｍＨｇ〜１６ｍｍＨｇ）で２０時間、４５℃〜４６℃で乾燥し、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート一水和物（２．７９ｇ）を白色固体として得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５・Ｃ２Ｈ６Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，４８．７６；Ｈ，６．３０；Ｎ，１８．９６．実測値：Ｃ，４８．７６；Ｈ，６．４３；Ｎ，１８．９９．
この物質は、粉末Ｘ線回折分析、ＤＳＣ、ＴＧＡおよび水吸着分析で特徴づけられ、Ｘ線回折パターンは図７と一致することが分かった。ＤＳＣ、ＴＧＡおよび水吸着のデータは図１２および１５で示されたものと一致することが分かった。
【０１８８】
実施例４
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｃ型）の調製
実施例１のパートＡからＧで調製した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを本実施例の出発物質として用いた。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（２．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）および２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）の混合物を、ゆっくり攪拌しながら還流するために加熱し、そしてエタンスルホン酸（１．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）、続けて２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（６ｍＬ）すすぎ液を加え、生じた溶液を１５分間加熱還流した。該溶液を攪拌し、０．２５℃／分の速度で２時間、３時間目は０．２３℃／分、そして４時間目は０．１３℃／分の速度で放冷した。攪拌をさらに４５時間続け、温度を２４℃に調整した。生じた固体を真空濾過にて回収し、２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）で洗浄し、２０時間４６℃〜４７℃で真空乾燥  （２．６×１０２Ｐａ〜２．１×１０３Ｐａ）（２ｍｍＨｇ〜１６ｍｍＨｇ）して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（２．７４ｇ）を白色固体として得た。この物質を粉末Ｘ線回折分析、ＤＳＣ、ＴＧＡおよび水吸着分析で特徴づけた。粉末Ｘ線回折パターンは、図７と一致することがわかった。ＤＳＣ、ＴＧＡおよび水吸着データは、図１２および１５で示されたものと一致することが分かった。
【０１８９】
実施例５
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｃ型）の調製
実施例１のパートＡからＧで調製した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを本実施例の出発物質として用いた。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（２．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）および２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／酢酸エチル（１４ｍＬ）の混合物を、ゆっくり攪拌しながら還流するために加熱し、エタンスルホン酸（１．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）、続けて２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／酢酸エチル（６ｍＬ）すすぎ液を加え、生じた懸濁液を１５分間加熱還流し、終夜放冷した。生じた固体を真空濾過にて回収し、２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、２１時間、４６℃〜４７℃で真空乾燥（２．６×１０２Ｐａ〜２．１×１０３Ｐａ）（２ｍｍＨｇ〜１６ｍｍＨｇ）して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（２．９１ｇ）を白色針状晶として得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５・Ｃ２Ｈ６Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，４８．７６；Ｈ，６．３０；Ｎ，１８．９６．実測値：Ｃ，４８．４８；Ｈ，６．４７；Ｎ，１８．９３．
この物質を粉末Ｘ線回折分析、ＤＳＣ、ＴＧＡおよび水吸着分析で特徴づけた。粉末Ｘ線回折パターンは、図７と一致することがわかった。ＤＳＣ、ＴＧＡおよび水吸着データは、図１２および１５で示されたものと一致することが分かった。
【０１９０】
実施例６
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート（Ｂ型）の調製
パートＡ
窒素雰囲気下、３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−オール（１２．００ｋｇ，６７．７８ｍｏｌ）のＤＭＦ（４９Ｌ）懸濁駅を、２０℃〜２４℃で３０分間攪拌した。温度を２０．６℃〜２５．６℃に維持しながら、オキシ塩化リン（１０．６ｋｇ，６９．１ｍｏｌ）を５３分かけてゆっくり加えた。追加のＤＭＦ（５Ｌ）を、追加の容器をすすぐために用い、反応物に加えた。反応物を２０℃〜２４℃の温度で１９時間１７分攪拌し、次いで４分かけて素早く、８．４℃に冷却した精製水（２７５Ｌ）に加えた。添加の間、混合物の温度は１８℃を超えなかった。追加の水（８０Ｌ）を元の容器をすすぐために用い、生じた混合物に素早く加えた。生じた混合物は、添加の間１６．６℃〜１７．２℃の温度範囲であった。約１０℃の温度に冷却しながら、添加により生じた混合物を３０分間攪拌した。形成した固体を濾過にて単離し、冷水（１０℃で、６×３３Ｌ）で洗浄して、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（２０．５５ｋｇ）を得た。これはいくらかの水を含み、濾過の２．７５時間以内に、パートＢで用いた。
【０１９１】
パートＢ
イソブチルアミン（９．４ｋｇ，１２．８Ｌ，１３０ｍｏｌ）を、攪拌した、パートＡ（２０．５５ｋｇ）から得た物質のテトラヒドロフラン（６７Ｌ）懸濁液に、２０℃〜２７℃の反応温度を維持しながら、７７分かけて加えた。イソブチルアミンの添加に続いて、テトラヒドロフラン（５Ｌ）ですすいだ。反応物を、２０℃〜２４℃の温度で１９０分間攪拌し、次いで反応温度を２１．４℃〜２３．８℃に維持しつつ、水（２８８Ｌ）を約１時間かけて加えた。得られた混合物を２０℃〜２４℃で７５分間攪拌し、次いで濾過した。単離した固体を、反応容器をすすぐためにも用いた水（４×２５Ｌ）で洗浄し、減圧下で吸引乾燥し、４５℃〜５５℃の温度で６０分間さらに真空乾燥して、Ｎ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１３．７ｋｇ）を得た。
【０１９２】
パートＣ
水素化容器をＮ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１３．７ｋｇ，５５．６ｍｏｌ）および炭素上の３％白金（０．７９ｋｇ，水中で３４．６１％ｗ／ｗ）で満たし、窒素でパージし、トルエン（６７０．０ｋｇ）および２−プロパノール（３７．０ｋｇ）で満たし、さらに窒素でパージした。該容器を密封し、水素で３回パージした。次いで、攪拌しながら、かつ１８℃と２２℃の間の温度を維持しながら、反応混合物を水素圧（１．２×１０５Ｐａ，１７ｐｓｉ）下に１７０分間おいた。反応混合物を、フィルターパッドを通して濾過した。フィルターケーキをトルエン（８７ｋｇ）で洗浄し、そしてろ液を約２５℃で減圧濃縮して、Ｎ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンのトルエン溶液（約１５ｍＬ／ｇ）を得た。
【０１９３】
パートＤ
パートＣから得た溶液（１９６Ｌ）を、窒素雰囲気下、−５℃〜０℃の温度に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５２０ｋｇ，２．７３ｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素でパージして、８７分かけて８８℃〜９２℃の温度に加熱した。オルトギ酸トリエチル（９．４ｋｇ，６３ｍｏｌ）を攪拌しながら６４分かけてゆっくり加えた；添加の間、反応温度は８９．４℃から９４℃に上昇した。追加の容器をトルエン（５Ｌ）ですすぎ、トルエンは、続けて反応物に加えた。反応混合物を、１９５分間攪拌および加熱還流（９８℃〜１００℃）した；エタノール蒸留物を回収した。反応物を窒素で３回パージし、３時間かけて０℃〜５℃の温度に冷却し、窒素で３回パージし、そして２０℃〜２４℃の温度で加熱した。反応混合物を順次炭酸ナトリウム水溶液（１％ｗ／ｗの４１Ｌ）で１時間、水（４１Ｌ）で１時間洗浄し、各洗浄の後１時間、相を分離させた。次いで２１．６℃の温度で有機画分を減圧下濃縮し、０℃〜５℃の温度に冷却し、窒素でパージして１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを、トルエン中の溶液（約７．３ｍＬ／ｇ）として得た。
【０１９４】
パートＥ
パートＤから得た溶液（１０２Ｌ）を、４５℃〜５０℃の温度に加熱し、窒素でパージした。窒素雰囲気下、反応温度を４５．６℃〜５０℃に維持しつつ、過酢酸（４０重量パーセント（ｗｔ．％またはｗ／ｗ）の１２．１ｋｇ）を１３７分かけて添加し、系を窒素で３０分毎にパージした。追加の容器をトルエン（５Ｌ）ですすぎ、トルエンは、反応物にも加えた。反応物は、３０分ごとに窒素で系をパージしながら、４７．５℃〜４９．７℃で２４７分間攪拌し、次いで０℃〜５℃の温度に冷却した。反応物を窒素でパージして、４３℃〜４７℃の温度に加熱した。この温度を維持しながら、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（４％ｗ／ｗの５１Ｌ）を２８分かけて加え、水酸化ナトリウム水溶液（１０．５％ｗ／ｗの５０Ｌ）を２８分かけて加えた。水（７Ｌ）を加え、反応温度を４８℃〜５２℃に調節し、３０分間攪拌した。反応混合物を、約４時間かけて３℃〜７℃の温度に冷却し、次いでこの温度で２４９分間維持した。固体が生じ、その固体を濾過にて単離し、冷水（３℃〜７℃で３×２５Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、さらに２５℃〜３５℃で約１３７時間真空乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１０．８ｋｇ）を黄色固体として得た。
【０１９５】
パートＦ
窒素雰囲気下、反応温度を２０．６℃〜２１．４℃に維持しつつ、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１０．８ｋｇ，４４．６ｍｏｌ）のメタノール（７７Ｌ）懸濁液に、水酸化アンモニウム水溶液（２８％ｗ／ｗの１１．５ｋｇ）を、攪拌を続けながら加えた。メタノール（１０Ｌ）を追加の容器をすすぐために用い、また反応物に加えた。反応物を２９分間攪拌した。反応温度を２０℃〜２９．６℃に維持しつつ、攪拌を続けながら、塩化ベンゼンスルホニル（８．２ｋｇ，４６ｍｏｌ）を５０分かけて加えた。メタノール（１０Ｌ）を追加の容器をすすぐために用い、また反応物に加えた。反応物を２０．４℃〜２２．５℃で６６分間攪拌し、窒素で３回パージした。反応物が不完全であることを、高速液体クロマトグラフィー分析で決定した。反応温度を２２．９℃〜２３．７℃に維持しつつ追加の塩化ベンゼンスルホニル（０．８ｋｇ，４．５ｍｏｌ）を１２分かけて加えた。追加のメタノール（５Ｌ）を加え、次いで反応物を２１．６℃〜２４．１℃の温度で６７分攪拌した。反応温度を２２℃〜２３℃の間で維持しながら水酸化ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｗの３２Ｌ）を３０分かけて反応混合物に加えた。追加の容器をすすぐために用いた水（１０Ｌ）は、反応混合物に添加した。生じた混合物は３９分かけて１２℃に冷却し、１０．６℃〜１２．０℃の範囲の温度で２時間攪拌した。沈殿物が生じ、これを濾過にて単離し、冷（８℃〜１２℃）５９：４１  メタノール／水  ｖ／ｖ（２×１１Ｌ）で洗浄し、洗浄ごとに１０分間、フィルターケーキに浸透させた。フィルターケーキを冷（８℃〜１２℃）水（４×２５Ｌ）で洗浄し、洗浄ごとに１０分間フィルターケーキに浸透させ、４５℃〜５５℃の温度で２４時間真空乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（８．２５ｋｇ）を淡黄色固体として得た。固体の一部（２．７５ｋｇ）を２−ブタノール（３７１Ｌ）と混合し、生じた混合物を還流するために、９３分にわたって攪拌しながら加熱し、２０分間９９℃で加熱し、４５分にわたって６０℃〜６５℃の温度に冷却し、他の温容器中に濾過した。次いで、該溶液を攪拌しながら２０℃〜２５℃の温度に冷却し、２１．４℃の温度で攪拌するのに必要な最小体積まで減圧濃縮し、窒素でパージした。淡黄色固体としての１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの第２の部分（２．７５ｋｇ）および２−ブタノール（３７１Ｌ）の第２の体積を加え、還流、濾過および濃縮工程を繰り返した。淡黄色固体としての１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの第３の部分（２．６０ｋｇ）および２−ブタノール（３７１Ｌ）の第３の体積を加え、還流および濾過工程を繰り返した。溶液を２０℃に冷却し、追加の２−ブタノール（２０Ｌ）を加えた。還流、濾過、濃縮工程を繰り返した。生じた混合物（全１９８Ｌ）を還流するために、７０分にわたって攪拌しながら加熱し、９７℃で２０分間加熱し、１分あたり０．５℃の速度で６８℃〜７２℃の温度���で冷却し、１５４分にわたって３℃〜５℃の温度に冷却し、４．３℃〜５℃の温度で２時間攪拌し、次いで攪拌することなく濾過した。フィルターケーキを、結晶化容器を洗浄するために用いた冷（３℃〜５℃）２−ブタノール（５０Ｌ）で洗浄し、窒素気流下で１時間、攪拌することなく風乾した。固体を減圧下（９００ｍｂａｒ〜９８０ｍｂａｒ，９．０×１０４Ｐａ〜９．８×１０４Ｐａ）４６℃〜５０℃の温度で、攪拌することなく小さな窒素スイープと共にフィルター上で１２時間乾燥し、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（６．５０ｋｇ）を得た。
【０１９６】
パートＧ
窒素雰囲気下、イソプロピルアルコール（８８Ｌ）を１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（３．４５ｋｇ，１４．３ｍｏｌ）に加え、混合物を攪拌し、８１℃に加熱した。エタンスルホン酸水溶液（７０％ｗ／ｗの２．５ｋｇ，１６ｍｏｌ）を１５分にわたって加え、追加の容器をイソプロピルアルコール（１０Ｌ）ですすいだ。混合物を３０分間加熱還流し、６０℃〜６５℃の温度に冷却し、５ミクロンのフィルターを通して他の温容器へろ過した。熱したイソプロピルアルコール（６０℃〜６５℃の温度）を第１の容器をすすぐために用い、溶液に加えた。ろ液を３７分間加熱還流（８１℃）し、次いで８５分にわたって４５℃〜５５℃の温度に冷却した（約０．４℃／分）。反応物をさらに１３０分にわたって２３℃〜２７℃の温度に冷却し（約０．１５℃／分〜０．２５℃／分）、次いで、９２分にわたってｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１２３ｍＬ）を添加する前に、２３℃〜２７℃の温度で１００分間攪拌した。得られた混合物を２４℃〜２５℃の温度で６３分間攪拌し、１１５分（約０．１８℃／分）かけて４℃に冷却し、４℃〜５℃の温度で１２５分間攪拌した。スラリーを２分割し、濾過するのを助けるために窒素圧を用いて、１１分にわたって窒素パージしたフィルターに移した。ＭＴＢＥ（８８Ｌ）を結晶化容器に加え、１℃〜５℃の温度まで冷却し、次いでフィルターに移し、生成物ケーキを洗浄した。ろ過の間は攪拌しなかった。固体を減圧下（９００ｍｂａｒ〜９８０ｍｂａｒ、９．０×１０４Ｐａ〜９．８×１０４Ｐａ）、３５℃〜４５℃の温度で、攪拌することなく６時間小さな窒素スイープと共にフィルター上で乾燥し、３．８ｋｇのＢ型を固体として得た。この物質をＤＳＣ、ＴＧＡおよび水吸着分析で特徴づけた。ＤＳＣおよびＴＧＡデータのオーバーレイを図１１に示し、水吸着等温線は図１４に示す。該物質のサンプルをデシケーター中で数日間乾燥することで、結果としてＥ型が形成される。Ｅ型の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図５に示し、Ｅ型のＦＴＩＲスペクトルを図６に示す。
【０１９７】
実施例７
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｃ型）の調製
実施例６で調製された、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート、Ｂ型は、水（４００ｍＬ）／イソプロピルアルコール（１Ｌ）／ＭＴＢＥ（１５Ｌ）混合物中で、２４〜３６時間スラリーにされた。該スラリーをろ過し、ＭＴＢＥで洗浄した。該生成物を減圧下（９８０ｍｂａｒ，９．８×１０４Ｐａ）４０℃で乾燥し、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物のＣ型を白色固体として得た。この物質を粉末Ｘ線回折分析およびＦＴＩＲ分光法で特徴づけた。粉末Ｘ線回折パターンは、図７と一致することがわかった。ＦＩＴＲスペクトルを図９に示す。
【０１９８】
実施例８
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート（Ｂ型）の調製
実施例１のパートＡからＧで調製した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを本実施例の出発物質として用いた。エタンスルホン酸（イソプロピルアルコール中の０．１６７ｇ／ｍＬ溶液，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液（０．３３ｍＬ）を、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（０．７ｍＬ）の混合物に加え、該混合物を、均一になるまで攪拌しながら加熱した。該溶液を放冷し、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過により単離し、冷イソプロピルアルコールで洗浄し、４３℃で真空乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを白色粉末として得た。このサンプルを粉末Ｘ線回折分析、ＤＳＣ、ＴＧＡおよび水吸着分析で特徴づけた。粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡデータは図１１に示すものと一致し、水吸着等温線は図１４と一致した。
【０１９９】
実施例９
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｂ型を少し含むＡ型）の調製
実施例１のパートＡからＧで調製した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを本実施例の出発物質として用いた。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（２．４８９０ｇ，１０．３１５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（５７．５ｍＬ）の混合物を、ゆっくり攪拌しながら還流するために加熱し、エタンスルホン酸（１．２５０２ｇ，１１．３５２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。生じた溶液を１時間加熱還流し、１５〜２０分にわたって室温まで放冷した。次いで反応フラスコを氷浴中で２０〜２５分にわたって冷却した。生じた固体を真空濾過して回収し、氷冷イソプロピルアルコール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４３℃で２２．２５時間真空乾燥（１．０×１０５Ｐａ）（３０インチＨｇ）して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（２．６８８５ｇ）を得た。この物質を粉末Ｘ線回折分析によって分析し、そのパターンが図１と一致することがわかった。
【０２００】
実施例１０
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ａ型）の調製
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート、Ｂ型（３０４ｍｇ，実施例６で調製）を、清潔な結晶皿上に置き、水を含む鐘形罩中に置き、そして室温で３６時間保存して、Ａ型を得た。この物質を粉末Ｘ線回折分析で特徴づけ、そのパターンは図１に一致することが分かった。
【０２０１】
実施例１１
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ａ型）の調製
パートＡ
４℃でオキシ塩化リン（６１５ｇ，４．０１ｍｏｌ）をゆっくりＤＭＦ（５００ｍＬ）に加えた。生じた淡オレンジ色粘性溶液を、カニューレを介して、ＤＭＦ（５．５Ｌ）中の３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（５９０ｇ，３．０９ｍｏｌ）で満たされたフラスコに加えた。反応物を激しく攪拌し、終夜室温で維持した。反応物を冷水（４Ｌ）でクエンチし、１時間攪拌した。黄褐色の沈殿物が形成され、そして混合物をジクロロメタン（６×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン画分をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンのジクロロメタン溶液を得た。これをパートＢで用いた。
【０２０２】
パートＢ
イソブチルアミン（５６５ｇ，７．７２ｍｏｌ，４当量）をパートＡから得た溶液にゆっくり加えた。反応物を水（１Ｌ）を加えてクエンチし、生じた混合物を１５分間攪拌し、次いで濾過して、４５ｇの山吹色固体を得た。ろ液相を分離し、有機画分を減圧濃縮して、黄色固体を得た。該固体を合わせ、水（３Ｌ）と共に３時間激しく攪拌した。次いで該黄色固体を真空濾過にて回収し、真空オーブンで終夜乾燥し、Ｎ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（５４２ｇ）を与えた。
【０２０３】
パートＣ
Ｎ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（５４２ｇ）を、トルエン（５Ｌ）および２−プロパノール（５００ｍＬ）中に溶解し、実施例２のパートＣの方法を改変した方法に従って水素化した。はじめに、５０ｇの炭素担持５％白金を反応物に加え、その後水素化反応を終夜実施した。追加の２５ｇを反応混合物に加えた。反応混合物をセライトフィルター剤の層を通して濾過した後、ろ液が無色になるまで、フィルターケーキをトルエンで洗浄した。ろ液を濃縮乾固して、４３５ｇのＮ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを黒色シロップとして得た。
【０２０４】
パートＤ
酢酸ジエトキシメチル（１．０当量）を、Ｎ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（４３４ｇ，２．０１ｍｏｌ）のトルエン（５Ｌ）溶液に攪拌して加え、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって決定できるように、反応が完了するまで反応混合物を加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄した。有機相を分離し、暗オレンジ色シロップに濃縮し、約１時間、静置して結晶化した。該固体を真空濾過にて回収し、ヘプタン（２５０ｍＬ）ですすぎ、風乾して１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（３６５ｇ）を得た。これは精製することなく用いた。
【０２０５】
パートＥ
３−クロロペルオキシ安息香酸（純度５０％の５４９ｇ，１．５９ｍｏｌ）を、室温で３０分かけて、攪拌した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（３６０ｇ，１．６ｍｏｌ）のクロロホルム（４Ｌ）溶液に加えた。反応物を終夜室温で維持し、次いで炭酸ナトリウム水溶液（４×５００ｍＬ，１％溶液）で洗浄した。クロロホルム相を金色シロップまで減圧濃縮し、このシロップを１時間ジエチルエーテル（１Ｌ）で粉砕し、固体を形成した。該固体を濾過にて単離して、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（４９０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０２０６】
パートＦ
パートＥから得た物質（４８９ｇ，１．２２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５Ｌ）および濃縮水酸化アンモニウム（３Ｌ）中に溶解し、反応物を室温で攪拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２５７ｇ，１．３４ｍｏｌ）を固体として少しずつ１時間かけて加えた；反応温度は１６℃〜３７℃であった。反応物を２時間攪拌した後、いくらかの出発物質が残った。追加の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２５ｇ）を加え、さらに１時間攪拌を続けた。水（３Ｌ）を加え、水相を分離させた。反応混合物を３つの画分に分けた；水相、エマルジョン相およびジクロロメタン相。ジクロロメタン相はフラスコから除去し、減圧濃縮して金色シロップとした。該シロップをアセトニトリル（１０ｍＬ／ｇ）中で加熱し、冷却すると、オフホワイト固体（７０ｇ）が沈殿した。エマルジョン相をろ過し、オフホワイト固体を回収した。固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、風乾した（１８５ｇ）。該固体を合わせ、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（２５５ｇ）を得た。生成物の一部（１５２ｇ）を１０％（ｖ／ｖ）水−メタノール（１５００ｍＬ）中で、激しく攪拌しながら４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、生じた白色固体を濾過にて回収し、真空オーブンで乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１３２ｇ）を得た。
【０２０７】
パートＧ
エタンスルホン酸（１当量）を、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（３．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）の混合物に加え、混合物を均一になるまで加熱した。該溶液を放冷し、沈殿物を形成させた。
該沈殿物を濾過にて単離し、イソプロピルアルコールで洗浄し、そして濾過漏斗上で風乾して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（３．４ｇ）を白色粉末として得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５・Ｃ２Ｈ６Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，４８．７７；Ｈ，６．２８；Ｎ，１８．９６．実測値：Ｃ，４８．７７；Ｈ，６．１１；Ｎ，１８．７７．
このサンプルは、粉末Ｘ線回折分析、ＴＧＡ，およびＤＳＣで特徴づけた。粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。ＴＧＡおよびＤＳＣデータのオーバーレイは、図１０に示す。この物質のサンプルを１５０℃に加熱して、Ｅ型を得た。Ｅ型のＸ線回折パターンを図１８に示す。
【０２０８】
実施例１２
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｃ型およびＢ型の混合物）の調製
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｃ型，実施例１で調製，１．０ｇ）を２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中で攪拌し、次いで１５分間の還流においてマントルで加熱した。１０分間加熱を停止し、次いで加熱マントルを除去した。溶液を室温まで放冷し、さらに約０℃まで冷却した。生じた固体を真空濾過して回収し、少量の冷２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコールで洗浄し、４５℃〜４６℃の温度で２４時間、真空下で乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（０．９０ｇ）を得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５・Ｃ２Ｈ６Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，４８．７６；Ｈ，６．３０；Ｎ，１８．９６．実測値：Ｃ，４８．９０；Ｈ，６．１８；Ｎ，１９．０８．この物質を粉末Ｘ線回折分析で特徴づけた。
【０２０９】
実施例１３
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｃ型およびＢ型の混合物）の調製
実施例１のパートＡからＧで調製した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを、本実施例の出発物質として用いた。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）および２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（７ｍＬ）の混合物を、還流するために攪拌しながら加熱し、エタンスルホン酸（０．５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、続けて２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコール（３ｍＬ）すすぎ液を加えた。生じた溶液を１５分間加熱還流して、実施例１２に記載したのと同様に放冷し、さらに約０℃まで冷却した。生じた固体を真空濾過にて回収し、少量の冷２％（ｖ／ｖ）脱イオン水／イソプロピルアルコールで２回洗浄し、真空下、４５℃〜４６℃の温度で２４時間乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（１．４１ｇ）を得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５・Ｃ２Ｈ６Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，４８．７６；Ｈ，６．３０；Ｎ，１８．９６．実測値：Ｃ，４９．１０；Ｈ，６．０９；Ｎ，１８．９７．この物質を粉末Ｘ線回折分析および固体１３Ｃ  ＮＭＲ分光法により特徴づけた。
【０２１０】
実施例１４
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｂ型を少し含むＡ型）の調製
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｃ型，実施例７で調製，３．１８ｇ）を清潔な細胞培養皿上に置き、９０℃で約４０時間加熱して、Ｂ型を少し含むＡ型を得た。この物質を粉末Ｘ線回折分析、固体１３Ｃ  ＮＭＲ分光法、ＦＴＩＲ分光法および水吸着分析によって分析した。粉末Ｘ線回折パターンは図１と一致することが分かり、そして１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル、ＦＴＩＲスペクトルおよび水吸着等温線をそれぞれ図２、３および１３に示す。
【０２１１】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
下記の方法を用いて試験する場合、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートは、インターフェロンαおよび／または腫瘍壊死因子αの産生を誘導することにより、サイトカイン生合成を促進することがわかった。
【０２１２】
インビトロヒト血液細胞系を用いて、サイトカイン誘導を評価した。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ“Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，１９９５）に記載されるような培地中に分泌されるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づく。
【０２１３】
培養のための血液細胞の調製
正常人ドナーからの全血を、静脈穿刺によってＥＤＴＡ  ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  ｔｕｂｅに回収した。ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７を用いた密度勾配遠心法によって、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を全血から分離した。血液を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）と１：１で希釈した。ＰＢＭＣ相を回収し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、完全ＲＰＭＩ中に４×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬで再懸濁した。ＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含む同体積のＲＰＭＩ完全培地を含む、４８ウェル平底滅菌組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡまたはＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ）に加えた。
【０２１４】
化合物調製
化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化する。細胞ウェルへの添加において、ＤＭＳＯ濃度は終濃度１％を超えるべきではない。一般に化合物は３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験される。
【０２１５】
インキュベーション
試験化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全培地を含む最初のウェルに６０μＭで加え、順次ウェル内で３倍希釈を行う。ついでＰＢＭＣ懸濁液を等量でウェルに加え、試験化合物の濃度を所望の範囲（３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の終濃度は２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬである。プレートを滅菌プラスチックの蓋で覆い、穏やかにかき混ぜ、次いで５％二酸化炭素雰囲気中、３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０２１６】
分離
以下のインキュベーションにおいて、プレートは、１００ｒｐｍ（約２００×ｇ）、４℃で１０分間遠心する。無細胞培養上清を滅菌ポリプロピレンピペットで除去し、滅菌ポリプロピレンチューブに移した。サンプルは分析の間−３０℃〜−７０℃に維持する。該サンプルで、ＥＬＩＳＡによりインターフェロン（α）を分析し、およびＥＬＩＳＡまたはＩＧＥＮアッセイにより腫瘍壊死因子（α）を分析する。
【０２１７】
ＥＬＩＳＡによる、インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）分析
インターフェロン（α）濃度は、ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ．のＨｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｋｉｔを用いてＥＬＩＳＡにより決定する。結果はｐｇ／ｍＬで表す。
腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度は、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ．から入手できるＥＬＩＳＡキットを用いて決定される。あるいは、ＴＮＦ濃度は、ＯＲＩＧＥＮ  Ｍ−Ｓｅｒｉｅｓ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙにより決定することができ、またＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤのＩＧＥＮ  Ｍ−８  ａｎａｌｙｚｅｒから読み取ることができる。該イムノアッセイは、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ．のヒトＴＮＦ捕捉抗体およびヒトＴＮＦ検出抗体のペアを用いる。結果はｐｇ／ｍＬで表す。
【０２１８】
膣内のサイトカイン誘導
下記のゲル処方の例において、血清および膣内のサイトカインデータを、下記の典型的な試験方法を用いて得た。
【０２１９】
実際の投与前二日続けて、首周りのカラー（Ｌｏｍｉｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ，Ｍａｌｏｎｅ，ＮＹ）にラットを慣れさせた。薬物の摂取を止めるために、ラットにはカラーをつけさせた。次いで動物にゲル５０μＬを膣内投与した。ラットは一回の膣内投与を受け、投与後の様々な時間にサンプルを採取した。血液を心臓穿刺により回収した。血液を室温で素早く凝固させ、遠心分離により凝固物から血清を分離した。サイトカイン濃度を分析するまで、血清は−２０℃で保存した。
【０２２０】
血液採取後、ラットを安楽死させ、次いで頸部を含むそれらの膣管を除去し、組織の重さを測り、密閉した１．８ｍＬのクライオバイアル中に入れ、液体窒素中で急速冷凍した。その後、凍結膣組織サンプルを、１０％ウシ胎仔血清（Ａｔｌａｓ，Ｆｏｒｔ  Ｃｏｌｌｉｎｓ，ＣＯ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン，ペニシリン／ストレプトマイシンおよび２−メルカプトエタノール（ＲＰＭＩ完全培地）をプロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）と混合して含む１．０ｍＬのＲＰＭＩ中（Ｃｅｌｏｘ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）に懸濁した。Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｅａｒｏｒ（Ｂｉｏｓｐｅｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ）を用いて約１分間組織をホモジナイズした。次いで冷却しながら組織懸濁液を２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、デブリスをペレットにし、上清を回収してサイトカイン濃度を分析するまで−２０℃で保存した。
【０２２１】
ラット腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ）用のＥＬＩＳＡキットをＢＤ  ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入し、ラット単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）ＥＬＩＳＡキットをＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｌ．（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）から購入した。両キットは製造者の指示書に従って実施した。ＴＮＦおよびＭＣＰ−１の両方の結果はｐｇ／ｍＬで表し、組織の２００ｍｇあたりで標準化した。標準曲線を形成するために用いられる最小の値に基づいたＴＮＦ  ＥＬＩＳＡの感度は６３ｐｇ／ｍＬであり、ＭＣＰ−１  ＥＬＩＳＡでは、それは１２ｐｇ／ｍＬである。
【０２２２】
粘度試験法
下記の実施例において、ずり速度対粘度に対して１６ｓ−１の補間で１および８０ｓ−１の間で制御された速度ステップ試験を利用して、３５ｍｍ  ２°コーンを備えたＨａａｋｅ  ＲＳシリーズレオメーターを用い、粘度は２０±０．５℃で決定する。実施例で報告された値は１６ｓ−１における値である。
【０２２３】
実施例１６−１８
下記の表１に示すゲルを、以下の方法を用いて調製した。
工程１：パラベンをプロピレングリコールに溶解した。次いで、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物を溶液に溶かした。
工程２：エデト酸二ナトリウムを水に溶解した。カルボマー９７４Ｐを溶液に分散した。
工程３：工程１から得た溶液を工程２から得た分散液にかき混ぜながら加えた。２０％トロメタミン溶液を混合物に加え、ｐＨを調整した。
【０２２４】
【表１】
2008535777.tif 000007
【０２２５】
実施例１９−２６
実施例１９、２０および２２のゲルを、実施例１６−１８の一般方法を用いて調整した。実施例２１、２３、２４、２５および２６のゲルは、下記の方法を用いて調製した。
工程１：パラベンをプロピレングリコールに溶解した（ゲル中における最終ｗｔ−％を達成するために用いられる全量の約６６ｗｔ−％）。次いで、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物を溶液に溶かした。
工程２：エデト酸二ナトリウムを水に溶解した。プロピレングリコールの残りを加えた。カルボマー９７４Ｐを加え、カルボマーが完全に水和するまで混合し続けた。
工程３：工程１から得た溶液を工程２から得た分散液にかき混ぜながら加えた。混合が完了した後、ｐＨを測定した。
【０２２６】
【表２】
2008535777.tif 000008
【０２２７】
組織サンプルを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、全てのサンプルを、ＴＮＦに対しては１：２、ＭＣＰ−１に対しては１：４の希釈係数にし、そして標準曲線を形成するのに用いられる最小値に基づいたＴＮＦ  ＥＬＩＳＡの感度は３１ｐｇ／ｍＬであったこと以外は、上記試験方法を用いることで、実施例１９−２６のゲルは、単回投与後にサイトカインを誘導することが分かった。さらに、上記の試験方法を用いて、実施例２３、２５および２６のゲルは、単回投与後にサイトカインを誘導することが分かった。
【０２２８】
実施例２７−３１
下記の表３に示すゲルを、以下の方法を用いて調製した。
工程１：パラベンをプロピレングリコール（ゲル中における最終ｗｔ−％を達成するために用いられる全量の約６６ｗｔ−％）に溶解した。次いで、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物を溶液に溶かした。
工程２：エデト酸二ナトリウムを水に溶解した。プロピレングリコールの残りを加えた。カルボマー９７４Ｐおよびキサンタンガムを、使用する場合は続けて加え、増粘剤が完全に水和するまでかき混ぜた。
工程３：工程１から得た溶液を工程２から得た分散液にかき混ぜながら加えた。混合が完了した後、ｐＨを測定した。
【０２２９】
【表３】
2008535777.tif 000009
【０２３０】
上記試験方法を用いることで、実施例２７−３１のゲルは、単回投与後にサイトカインを誘導することが分かった。
【０２３１】
実施例３２−３５
実施例３２−３４のゲルは、実施例２７−３１の一般方法を用いて調製した。実施例３５のゲルは、トロメタミンを除いたこと以外は、実施例１６−１８の一般方法を用いて調製した。
【０２３２】
【表４】
2008535777.tif 000010
ＮＤ＝測定なし
【０２３３】
実施例３２−３５のゲルは、上記試験化合物を用いた単回投与後に、サイトカインを誘導するために用いられた。
【０２３４】
実施例３６−４０
実施例３６−４０のゲルは、カルボマーおよびキサンタンガムの両方を工程２で加える以外は、実施例１６−１８の一般方法を用いて調製した。
【０２３５】
【表５】
2008535777.tif 000011
【０２３６】
実施例４１
下記表６に示すゲルは、以下の方法を用いて調製した。
工程１：エデト酸二ナトリウムを、水（ゲル中における最終ｗｔ−％を達成するために用いられる全量の約９９ｗｔ−％）中に溶解した。
工程２：パラベンをプロピレングリコールに溶解した。次いで、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物を該溶液に溶かした。
工程３：カルボマー９７４Ｐおよびキサンタンガムを、工程１から得た溶液に混合しながら順次加えた。混合は、増粘剤が完全に水和するまで続けた。
工程４：工程２から得た溶液を、かき混ぜながら工程３から得た溶液に加えた。
工程５：トロメタミンを水に溶解し（２０重量％トロメタミン）、溶液を、かき混ぜながら工程４から得たゲルに加えた。ゲルが均一になるまで混合を続けた。混合が完了した後、ｐＨを測定した。
【０２３７】
【表６】
2008535777.tif 000012
【０２３８】
実施例４２
表７に示すゲルは、以下の方法を用いて調製した。
工程１：パラベンをプロピレングリコールに溶解した。次いで、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物を溶液に溶かした。
工程２：エデト酸二ナトリウムを水（ゲル中における最終ｗｔ−％を達成するために用いられる全量の約半量）中に溶解した。
工程３：カルボマー９７４Ｐ、キサンタンガム、工程２から得た溶液および水（ゲル中における最終ｗｔ−％を達成するために用いられる全量の約半量）を順次工程１から得た溶液にかき混ぜながら加えた。混合は、増粘剤が完全に水和するまで続けた。
工程４：トロメタミンを水に溶解し（２０重量％トロメタミン）、溶液を、かき混ぜながら工程３から得たゲルに加えた。ゲルが均一になるまで混合を続けた。混合が完了した後、ｐＨを測定した。
【０２３９】
【表７】
2008535777.tif 000013
【０２４０】
実施例４３
図８に示すゲルは、以下の方法を用いて調製した。
工程１：パラベンをプロピレングリコールに溶解した。１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物を、かき混ぜながら３回に分けて加えた。混合は、薬物が完全に溶解するまで続けた。
工程２：エデト酸二ナトリウムを水（ゲル中における最終ｗｔ−％を達成するために用いられる全量の約３分の１量）中に溶解した。
工程３：カルボマー９７４Ｐ、キサンタンガム、工程２から得た溶液および水（ゲル中における最終ｗｔ−％を達成するために用いられる全量の約３分の２量）を順次工程１から得た溶液にかき混ぜながら加えた。混合は、増粘剤が完全に水和するまで続けた。
工程４：トロメタミンを水に溶解し（２０重量％トロメタミン）、溶液を、かき混ぜながら工程３から得たゲルに加えた。ゲルが均一になるまで混合を続けた。混合が完了した後、ｐＨを測定した。
【０２４１】
【表８】
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【０２４２】
他の有用な処方は、同時に継続している米国出願番号６０／６９８４１６に開示される。
【０２４３】
実施例４４
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｃ型）の調製
パートＡ
窒素雰囲気下、３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−４−オール（１．００ｋｇ，５．２３ｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５Ｌ）懸濁液を氷浴で冷却した。オキシ塩化リン（８８２．５ｇ，５．７５ｍｏｌ）を、温度を１６℃〜２０℃に維持しながら１時間かけてゆっくり加えた。添加が完了した後、反応物を２０℃〜２４℃の温度で３時間攪拌し、次いで二つの脱塩水（各１２．５Ｌ）に、２０℃〜２４℃で素早く加えた。添加の間に、混合物の温度を２９．５℃〜３０．５℃に到達させた。生じた混合物を６０分かけて約１０℃に冷却した。各混合物中で形成した固体を、濾過にて単離し、ろ液のｐＨが脱塩水のｐＨと等しくなるまで脱塩水（２×２Ｌおよび１×１Ｌ）で洗浄した。水を含む、黄褐色の固体生成物である４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンは、１時間以内にパートＢで用いた。
【０２４４】
パートＢ
イソブチルアミン（７８４ｇ，１０．７ｍｏｌ）を、パートＡから得た物質のテトラヒドロフラン（６Ｌ）懸濁液に、１７℃〜２７℃の反応温度を維持しながら４５分かけて加えた。添加が７５％完了した時点で、溶液中に黄色針状晶が形成された。添加が完了した後、反応物を２１．５℃〜２２．５℃の温度で３０分間攪拌し、次いで攪拌しながら二つの脱塩水（各１２Ｌ）に加えた。生じた混合物を３０分攪拌した。各混合物中で形成した固体を濾過にて単離し、ろ液のｐＨが脱塩水のｐＨと等しくなるまで各固体を脱塩水（２×２Ｌ）で洗浄した。次いで固体を濾過漏斗上で終夜乾燥し、Ｎ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１．２２５ｋｇ）を黄色固体として得、これを他の施行から得た物質と合わせた。
【０２４５】
パートＣ
水素化容器を、Ｎ４−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（０．３００ｋｇ，１．２２ｍｏｌ）のトルエン（５Ｌ）懸濁液で満たし、硫酸マグネシウム（５０ｇ）、続けてトルエン（５００ｍＬ）で湿らせた炭素担持５％白金（１５ｇ）を加えた。反応混合物を水素圧（３．４×１０５Ｐａ，５０ｐｓｉ）下、Ｐａｒｒシェーカー上、室温で２０時間静置し、次いでセライトフィルター剤の層を通して濾過した。フィルターケーキをトルエン（５００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を４．５Ｌの体積に減圧濃縮してＮ４−（２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンのトルエン溶液を得た。
【０２４６】
パートＤ
パートＣから得た溶液をｐ−トルエンスルホン酸  一水和物（１１．４ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を９０℃の温度まで加熱し、オルトギ酸トリエチル（０．１７８ｋｇ，１．２ｍｏｌ）を６０分かけて加えた。添加が完了した後、反応混合物を１００℃で２時間加熱し、エタノール蒸留物（３５０ｍＬ）を回収した。反応混合物を室温まで冷却し、終夜攪拌し、次いで炭酸ナトリウム水溶液（１％ｗ／ｗの１Ｌ）で処理し、保存して、トルエンおよび炭酸ナトリウム水溶液中の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを得た。該物質を同スケールの２回の追加施行から得た物質と合わせた。
【０２４７】
パートＥ
パートＤから得た物質から水相を分離し、トルエン溶液を脱イオン水（２．７Ｌ）で洗浄した。該トルエン相を分離し、７Ｌの体積まで減圧濃縮した。次いでトルエン溶液を５０℃に加熱し、反応温度を４５℃〜５５℃に維持しつつ、過酢酸（希酢酸中、３２％ｗ／ｗで８４１ｍＬ）を２時間かけて加えた。添加が完了した後、反応物を終夜５０℃で加熱し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム（脱イオン水３．３３Ｌ中１３７ｇ）を１０分かけて加えながら４０℃〜５０℃で攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（３．５６４Ｌの水中、５０％ｗ／ｗの０．５７６Ｌ）を３０分かけて加えた。生じた混合物を約５０℃で３０分間攪拌し、次いで約１０℃の温度まで１時間冷却した。黄色沈殿物が生じ、これを濾過にて単離し、脱イオン水（５Ｌ）で洗浄し、吸引により終夜乾燥し、さらに真空オーブン中４０℃〜５０℃で約２４時間乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（０．６９３ｋｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２４８】
パートＦ
濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（６６０ｍＬ）を、１−（２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（０．５２０ｋｇ，１．９３ｍｏｌ）のメタノール（４．７Ｌ）懸濁液に添加し、反応温度を２０℃に調製した。外側から冷却して反応温度を２６℃より下に維持しつつ、塩化ベンゼンスルホニル（０．７１６ｋｇ，４．０５ｍｏｌ）を７５分かけてゆっくり加えた。添加が完了した後、反応物を約２５℃で２時間攪拌した。次いで外側から冷却して反応温度を約２５℃に維持しつつ、水酸化ナトリウム（２Ｌの脱イオン水中、１５４ｇ）を反応混合物に加えた。生じた混合物を１０℃未満の温度まで２時間冷却した。形成した沈殿物を濾過にて単離し、ろ液のｐＨが中性になるまで３：２メタノール／脱イオン水（２×５００ｍＬ）および脱イオン水（７．５Ｌ）で続けて洗浄した。フィルターケーキを濾過漏斗上で終夜乾燥し、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（０．４２６ｋｇ）を淡黄色結晶性固体として得た。
【０２４９】
パートＧ
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（０．３００ｋｇ，１．２４ｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０Ｌ）懸濁液をゆっくり加熱し、水（２３ｍＬ，１．２８ｍｏｌ）を加えた。エタンスルホン酸水溶液（エタンスルホン酸１．３６ｍｏｌ，水３．６ｍｏｌ、７０％ｗ／ｗの２１４ｇ）を６０℃で１０分かけて加え、次いで全ての固体を溶解した。添加が完了した後、反応物を８２℃まで加熱した。反応物を３時間かけて８０℃から５０℃に冷却し（０．１７℃／分）、次いでゆっくり攪拌しながら一晩かけて室温まで放冷した。白色結晶が得られた。ＭＴＢＥ（１０Ｌ）を加え、混合物を約５℃に冷却し、２時間維持した。結晶を濾過にて回収し、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）で洗浄し、濾過漏斗上で終夜乾燥し、さらに真空オーブン中、３日間３５℃で乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（３７２ｇ）を白色針状晶として得た。この物質を粉末Ｘ線回折分析、ＴＧＡおよびＦＴＩＲ分光法で特徴づけ、そのデータはそれぞれ図７、１２および９に示すものと一致することが分かった。
【０２５０】
実施例４５
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート（Ｂ型）の調製
パートＡ
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（実施例１のパートＡ〜Ｇで調製した３２．０ｇ，０．１３３ｍｏｌ，および実施例６のパートＡ〜Ｆで調製した２１８ｇ，０．９０３ｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（８．３２５Ｌ）と合わせた。脱イオン水（２０．６ｍＬ，１．１４ｍｏｌ）およびエタンスルホン酸水溶液（エタンスルホン酸１．１４ｍｏｌ，水３．０ｍｏｌ、７０％ｗ／ｗの１７９．６ｇ）を加え、混合物を還流するために加熱し、ゆっくり攪拌しながら終夜かけてゆっくり放冷した。冷ＭＴＢＥ（−１０℃で８．３２５Ｌ）を加え、混合物を氷浴中で２時間攪拌した。固体１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートが得られ、濾過により回収し、ＭＴＢＥ（８Ｌ）で洗浄し、フィルター上で４時間乾燥し、そして真空オーブン中で３日間、３５℃で乾燥した。ろ液を減圧濃縮して１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの第２の収穫を得た。これは濾過で単離した。この工程を数回繰り返し、第２の収穫を合わせてパートＢで用いた。
【０２５１】
パートＢ
パートＡから得た１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート（４３３ｇ，１．１７ｍｏｌ）を脱イオン水（８４．４ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（１０Ｌ）と混合した。混合物を還流するために加熱し、ゆっくり攪拌しながら終夜かけてゆっくりと室温まで放冷した。冷ＭＴＢＥ（−１０℃で１０Ｌ）を加え、混合物を氷浴中で２時間攪拌した。固体の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートが得られ、これを濾過にて回収し、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）で洗浄し、フィルター上で４時間乾燥し、さらに真空オーブン中３５℃で終夜乾燥した。ろ液を減圧濃縮して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの追加の収穫を得た。この工程を繰り返した。
【０２５２】
パートＣ
パートＢのろ液から回収した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート（１００．０ｇ，０．２７１ｍｏｌ）を、脱イオン水（１Ｌ）および活性炭（１０ｇ）と混合した。混合物を９５℃に加熱し、セライトフィルター剤の層を通して熱濾過した。フィルターケーキを温脱イオン水（５００ｍＬ）で洗浄した。氷浴を用いて、ろ液を素早く２０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｗの約３０ｇ）を加え、ｐＨを１２より上に調整した。混合物を２０℃に冷却した。固体を得、これを濾過にて単離し、終夜乾燥して１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（３２ｇ）を得た。この工程を１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート（３８７ｇ）で繰り返し、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１２１ｇ）を得た。
【０２５３】
パートＤ
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（５０．０ｇ，０．２０７ｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（１．５Ｌ）の混合物を６０℃に加熱し、エタンスルホン酸水溶液（７０％ｗ／ｗの３５．０ｇ、エタンスルホン酸０．２２８ｍｏｌ，水０．５８ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応物を４０分かけて８２℃に加熱した。反応物を８２℃で２時間維持し、５００ｍＬのイソプロピルアルコールをこの間に蒸留によって除去した。熱を除去し、外的な制御なしに反応物を室温に放冷した。２時間後、反応温度を３２℃とし、さらに２０℃に冷却した。固体が得られ、これを濾過にて回収して、イソプロピルアルコールで洗浄した。固体の半分を真空オーブンで２０時間、８０℃で乾燥し、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート（２７ｇ）を得た。該物質は粉末Ｘ線回折分析で特徴づけられ、そのデータは図４に一致することが分かった。物質はまたＦＴＩＲ分光法によっても特徴づけられ、そのスペクトルは図１９に示す。
【０２５４】
実施例４６
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ａ型）の調製
実施例４５のパートＤで回収した固体の他の半分を濾過漏斗上で終夜風乾し、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート（２９ｇ）を得た。該物質は粉末Ｘ線回折分析、ＦＴＩＲ分光法、ＴＧＡおよびＤＳＣで特徴づけられ、そのデータは図１、３および１０とそれぞれ一致することが分かった。
【０２５５】
実施例４７
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｄ型）の調製
実施例６の記載と同様に調製した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１０．０ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（２８０ｍＬ）の混合物を５５±２℃で加熱し、エタンスルホン酸水溶液（６９．８％ｗ／ｗの７．２ｇ，エタンスルホン酸４６ｍｍｏｌ，水１２０ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、続けて追加のＭＴＢＥ（２０ｍＬ）のすすぎ液を加えた。生じた懸濁液を１０５分間加熱還流して（５５±２℃）、次いで１℃／分の速度で５±２℃に冷却した。該固体が得られ；５±２℃で濾過して回収し、冷（５℃）ＭＴＢＥ（１００ｍＬ次いで５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下（１．０×１０４Ｐａ，１００ｍｂａｒ）で２１時間、４２℃で乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（１４．１ｇ）を得た。該物質を粉末Ｘ線回折分析、ＦＴＩＲ分光法、ＤＳＣ、ＴＧＡおよび水吸着分析で特徴づけた。ＦＴＩＲスペクトルを図２０に示す。ＤＳＣおよびＴＧＡデータのオーバーレイは、図２１に示し、水吸着等温線は図２２に示す。Ｘ線粉末回折パターンは図２３と一致することが分かった。
【０２５６】
実施例４８
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｄ型）の調製
パートＡ
実施例６のパートＡ〜Ｆの記載と同様に調製した粗製１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（６７．０ｇ，０．２７８ｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１３４０ｍＬ）中で加熱還流した。生成物を溶解するとき、活性化チャコール（６．７ｇ）を加え、１１６℃〜１１８℃での加熱を１５分維持した。次いで混合物をセライトフィルター剤を通して熱濾過（約１１２℃）し、フィルターケーキをｎ−ブタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を約８００ｍＬの体積まで濃縮した。生じた黄色溶液を０．５℃／分の速度で３℃まで冷却し、この温度で終夜攪拌した。生成物は冷却して結晶化した。固体を濾過により回収し、冷ｎ−ブタノール（２×６５ｍＬ）で洗浄し、４５℃で真空乾燥して１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（６０．９ｇ）を得た。
【０２５７】
パートＢ
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（２０．０ｇ，８２．９ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（５６０ｍＬ）の混合物を５５±２℃まで加熱し、エタンスルホン酸水溶液（６９．８％ｗ／ｗの１４．４ｇ，エタンスルホン酸９１．３ｍｍｏｌ，水２４２ｍｍｏｌ）を５分かけて、続けて追加のＭＴＢＥ（４０ｍＬ）のすすぎ液を加えた。生じた懸濁液を５５分間加熱還流して（５５±２℃）、次いで約１℃／分の速度で５±２℃まで冷却した。固体が得られ；５±２℃で濾過することで回収し、冷（５℃）ＭＴＢＥ（２００ｍＬ次いで１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（１．０×１０４Ｐａ，１００ｍｂａｒ）、４２℃で２０．５時間乾燥して、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（１４．１ｇ）を得た。該物質は粉末Ｘ線回折分析で特徴づけられ、そのパターンは図２３と一致することが分かった。
【０２５８】
実施例４９
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物（Ｄ型）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ，最大５０ｐｐｍの水を含む）中、実施例７で調製した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートのＣ型の懸濁液（５０８．６ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）は、反応チューブ中に置き、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｒｅａｃｔ−Ｔｈｅｒｍ  ＩＩＩ加熱／攪拌モジュール（モデル１８９３５）上、２８℃で１時間攪拌した。実施例１０で調製した１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートＡ型の結晶（２．９ｍｇ，０．００７８ｍｍｏｌ）および実施例６で調製したＢ型（２．８ｍｇ，０．００７６ｍｍｏｌ）を加え、生じたスラリーを２８℃で３週間攪拌した。０．２ミクロンのＷＨＡＴＭＡＮ無灰ろ紙上で固体を真空濾過して回収し、風乾して１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートを得た。該物質は粉末Ｘ線回折分析で特徴づけられ、そのパターンを図２３に示す。
【０２５９】
本明細書で引用された特許、特許文献および出版物の完全な開示は、各参考文献が個々に組込まれるように、参照により本明細書中に完全に組込まれる。本発明の様々な修飾および修正は、本発明の特許請求の範囲および精神から逸脱することなく、当業者に明らかであろう。本発明は、本明細書記載の具体例および実施例が不当に制限されることを意図するよりもむしろ、そのような実施例および実施形態が単なる実例であり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲にのみ限定されることを意図することを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２６０】
【図１】図１は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ａの、典型的なＸ線回折図を示す。
【図２】図２は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ａの、典型的な固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】図３は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ａの、典型的な固体ＩＲスペクトルを示す。
【図４】図４は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂの、典型的なＸ線回折図を示す。
【図５】図５は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｅの、典型的な固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６】図６は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｅの、典型的な固体ＩＲスペクトルを示す。
【図７】図７は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｃの、典型的なＸ線回折図を示す。
【図８】図８は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｃの、典型的な固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図９】図９は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｃの、典型的な固体ＩＲスペクトルを示す。
【図１０】図１０は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の結晶形Ａの、典型的なサーモグラムであって、ＤＳＣおよびＴＧＡによって得られたデータのオーバーレイを示す。
【図１１】図１１は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂの、典型的なサーモグラムであって、ＤＳＣおよびＴＧＡによって得られたデータのオーバーレイを示す。
【図１２】図１２は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の結晶形Ｃの、典型的なサーモグラムであって、ＤＳＣおよびＴＧＡによって得られたデータのオーバーレイを示す。
【図１３】図１３は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の結晶形Ａに対する、典型的な水分吸着等温曲線を示す。
【図１４】図１４は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂに対する、典型的な水分吸着等温曲線を示す。
【図１５】図１５は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の結晶形Ｃに対する、典型的な水分吸着等温曲線を示す。
【図１６】図１６は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｃの、典型的な固体ＩＲスペクトルを示す。
【図１７】図１７は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の結晶形Ｃの、典型的なサーモグラムを示す。
【図１８】図１８は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｅの、典型的なＸ線回折図を示す。
【図１９】図１９は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｂの、典型的な固体ＩＲスペクトルを示す。
【図２０】図２０は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｄの、典型的な固体ＩＲスペクトルを示す。
【図２１】図２１は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の結晶形Ｄの、典型的なサーモグラムを示す。
【図２２】図２２は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナート一水和物の結晶形Ｄの、典型的な水分吸着等温曲線を示す。
【図２３】図２３は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン  エタンスルホナートの結晶形Ｄの、典型的なＸ線回折図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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