(57)【要約】【化１】2008535894.tif 000017  本発明は、ＨＩＶウイルスのウイルス複製の阻害剤としての５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンゾキサジン−５−イル）フェニルメタノン誘導体、それらの製造方法ならびに製薬学的組成物、薬剤としてのそれらの使用およびそれらを含んでなる診断キットに関する。本発明はまた、他の抗レトロウイルス剤と本発明のＨＩＶ阻害剤との組み合わせにも関する。それはさらに対照化合物としてのもしくは試薬としてのアッセイにおけるそれらの使用に関する。本発明の化合物は、ＨＩＶによる感染を防ぐかもしくは処置するためにそしてエイズを処置するために有用である。
2008535894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008535894.tif 000016
［式中、
ａは０、１、２、３、４もしくは５であり；
ＬはＣ１〜４アルカンジイルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、アミノおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基はＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔおよびアリールから各々個々に選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、アミノおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基はＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔおよびアリールから各々個々に選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から各々個々に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５〜１２員の飽和したもしくは部分的に飽和した複素環を形成し、そしてここで、該複素環は場合によりＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、アミノおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよく、ここで、アミノ基上の置換基はＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔおよびアリールから各々個々に選択され；
Ｒ３はカルボキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ポリハロＣ１〜１０アルキル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ置換されたアミノカルボニル、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは場合によりＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよいピペラジニルであり、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基はＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔおよびアリールから各々個々に選択され；
アリールは場合によりＣ１〜１０アルキル、ポリハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、カルボキシル、
Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ置換されたアミノカルボニルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基はフェニル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルもしくは場合によりＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから各々個々に選択され；
Ｈｅｔは窒素、酸素もしくは硫黄から各々個々に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族の、飽和したもしくは部分的に飽和した単環式複素環であり、そしてこの複素環は場合によりＣ１〜１０アルキル、ポリハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ置換されたアミノカルボニルよりなる群から選択される１個のもしくは可能な場合には１個より多くの置換基で置換されていてもよく、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基はフェニル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルもしくは場合によりＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから各々個々に選択される］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、立体異性体もしくは塩。
【請求項２】
以下の制限：
ａ）ａは０もしくは１である；
ｂ）Ｒ１はＣ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基はＣ１〜１０アルキルから各々個々に選択される；
ｃ）Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜１０アルキルである；
ｄ）Ｒ１とＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１２員の飽和したもしくは部分的に飽和した複素環を形成し、この複素環は場合によりＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよい；
ｅ）ＬはＣ１〜２アルカンジイルである；
ｆ）Ｒ３はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ポリハロＣ１〜１０アルキル、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである；
ｇ）アリールは場合によりＣ１〜１０アルキルオキシ、ハロ、モノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基はＣ１〜１０アルキルから各々個々に選択される；
ｈ）Ｈｅｔは窒素、酸素もしくは硫黄から各々個々に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族の、飽和したもしくは部分的に飽和した単環式もしくは二環式複素環であり、そしてこの複素環は場合によりＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよい
の１つもしくはそれ以上が適用される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
４−［２−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
４−｛２−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル］−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
４−［２−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
４−［２−（４−｛［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（４−｛［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−メタノン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−メタノン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−メタノン；
４−｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニル］−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
４−（２−｛４−［（シクロペンチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
４−（２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ブチル］−フェニル｝−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル）−ベンゾニトリル；
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−メタノン；
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−｛［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−メタノン；
［２−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン；
を有する請求項１に記載の化合物またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは塩。
【請求項４】
薬剤としての使用のための請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
ＨＩＶ感染と関連する症状を処置するために有用な薬剤の製造における請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項６】
ＨＩＶ伝染を防ぐためにもしくはＨＩＶ感染を防ぐためにもしくはＨＩＶ感染と関連する疾患を防ぐために有用な薬剤の製造における請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項７】
ＨＩＶに感染した温血動物、特にＨＩＶに感染したヒトへの請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物の有効治療量の全身投与を含んでなる処置の方法。
【請求項８】
通常の製薬学的に無毒の賦形剤および助剤に加えて請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物の有効用量を有効成分として含有する製薬学的製剤。
【請求項９】
レトロウイルス感染の処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物、および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。
【請求項１０】
項ｂ）の別の抗レトロウイルス化合物がＴＭＣ１２０、ＴＭＣ１２５、リルピビリンおよびダルナビルの群から選択される化合物である請求項９に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶウイルスのウイルス複製の阻害剤としての５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンゾキサジン−５−イル）フェニルメタノン誘導体、それらの製造方法ならびに製薬学的組成物、薬剤としてのそれらの使用およびそれらを含んでなる診断キットに関する。本発明はまた、他の抗レトロウイルス剤と本発明のＨＩＶ阻害剤との組み合わせにも関する。それはさらに、対照化合物としてのもしくは試薬としてのアッセイにおけるそれらの使用に関する。本発明の化合物は、ＨＩＶによる感染を防ぐかもしくは処置するためにそしてエイズを処置するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ／エイズを抱えて生きる人々の数は、２００４年１２月において合計約４，０００万人になり、そのうち３，７００万人より多くは成人であり、そして約２２０万人は１５歳未満の子供である。２００４年だけでＨＩＶに新たに感染した人々は４９０万人に達し、一方、２００４年には３１０万人のエイズによる死亡があった。ＨＩＶ／エイズに感染したこれらの人々に対する現在の化学療法は、ウイルス融合ならびに逆転写酵素（ＲＴ）およびプロテアーゼ酵素の阻害剤を用いる。融合、ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤の現世代に耐性を示すＨＩＶ株の出現を考慮して、異なる作用機序を有する新規のそして改善された抗ウイルス剤の開発の増大する必要性が存在する。
【０００３】
特許文献１は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用であるベンゾキサジノン、特に１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン、またはその立体異性体もしくは混合物、または製薬学的に許容しうる塩形態に、そしてそれらを含んでなる製薬学的組成物および診断キット、ウイルス感染を処置するためにまたはアッセイ標準もしくは試薬としてそれらを使用する方法、ならびにそれらを製造するための中間体および方法に関する。
【０００４】
非特許文献１は、潜在的な生理学的活性を有する置換された１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］−１，３−ベンゾキサジン、特に１，１０ｂ−ジヒドロ−２−フェニル−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］−１，３−ベンゾキサジン−５−イル）フェニルメタノンを開示する。
【０００５】
特許文献２は、抗ウイルス活性を有する薬剤としての既知の７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−デ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸およびそのエステルの使用に関する。
【０００６】
本発明の根底にある問題は、ＨＩＶウイルスのウイルス複製の阻害剤の提供である。
【特許文献１】ＥＰ１３５９１４７明細書
【特許文献２】ＥＰ０５６３７３３明細書
【非特許文献１】Ｏｒｌｏｖ  Ｖ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９１）
【発明の開示】
【０００７】
本発明は式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2008535894.tif 000003
【０００９】
［式中、
ａは０、１、２、３、４もしくは５であり；
ＬはＣ１〜４アルカンジイルであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、アミノおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基はＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔおよびアリールから各々個々に選択され；
Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、アミノおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基はＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔおよびアリールから各々個々に選択され；あるいは
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から各々個々に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５〜１２員の飽和したもしくは部分的に飽和した複素環を形成し、そしてここで、該複素環は場合によりＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、アミノおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよく、ここで、アミノ基上の置換基はＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔおよびアリールから各々個々に選択され；
Ｒ３はカルボキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ポリハロＣ１〜１０アルキル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ置換されたアミノカルボニル、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくは場合によりＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよいピペラジニルであり、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基はＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔおよびアリールから各々個々に選択され；
アリールは場合によりＣ１〜１０アルキル、ポリハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ置換されたアミノカルボニルよりなる群から選択される１
個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基はフェニル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルもしくは場合によりＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから各々個々に選択され；
Ｈｅｔは窒素、酸素もしくは硫黄から各々個々に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族の、飽和したもしくは部分的に飽和した単環式複素環であり、そしてこの複素環は場合によりＣ１〜１０アルキル、ポリハロＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ置換されたアミノカルボニルよりなる群から選択される１個のもしくは可能な場合には１個より多くの置換基で置換されていてもよく、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基はフェニル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルもしくは場合によりＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから各々個々に選択される］
を有する化合物、ならびにそのＮ−オキシド、立体異性体および塩に関する。
【００１０】
本明細書において用いる場合、基もしくは基の一部としての「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードの総称である。接頭語とし用いる「ポリハロ」という用語は、１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されることを意味する。接頭語としてのポリハロの使用の例には、例えば、ポリハロＣ１〜１０アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルなどが包含される。特に興味深いポリハロアルキルは、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルである。
【００１１】
基もしくは基の一部としてのＣ１〜４アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の飽和した１価の炭化水素基を意味する。そのようなＣ１〜４アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが包含される。
【００１２】
基もしくは基の一部としてのＣ１〜６アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の飽和した１価の炭化水素基を意味する。そのようなＣ１〜６アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、３−メチルペンチルなどが包含される。
【００１３】
基もしくは基の一部としてのＣ１〜１０アルキルという用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の飽和した１価の炭化水素基を意味する。そのようなＣ１〜１０アルキル基の例には、Ｃ１〜６アルキル基の例およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、３−エチル−ヘプチルなどが包含される。
【００１４】
基もしくは基の一部としてのＣ２〜６アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の１価の炭化水素基を意味する。そのようなＣ２〜６アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−メチル−２−ペンテニルなどが包含される。
【００１５】
基もしくは基の一部としてのＣ２〜１０アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を有しそして２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の１価の炭化水素基を意
味する。そのようなＣ２〜１０アルケニル基の例には、Ｃ２〜６アルケニルの例および２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、４−ノネニル、４−デセニルなどが包含される。
【００１６】
基もしくは基の一部としてのＣ２〜６アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の１価の炭化水素基を意味する。そのようなＣ２〜６アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、イソブチニル、２−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−メチル−２−ペンチニルなどが包含される。
【００１７】
基もしくは基の一部としてのＣ２〜１０アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を有しそして２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の１価の炭化水素基を意味する。そのようなＣ２〜１０アルキニル基の例には、Ｃ２〜６アルキニルの例および２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、４−ノニニル、４−デシニルなどが包含される。
【００１８】
基もしくは基の一部としてのＣ１〜２アルカンジイルという用語は、例えば、メチレン、エタン−１，２−ジイルなどのような１〜２個の炭素原子を有する２価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義する。
【００１９】
基もしくは基の一部としてのＣ１〜４アルカンジイルという用語は、Ｃ１〜２アルカンジイル基の例およびプロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイルなどのような１〜４個の炭素原子を有する２価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義する。
【００２０】
基もしくは基の一部としてのＣ３〜７シクロアルキルという用語は、炭素環もしくはスピロ炭素環の骨格に３〜７個の炭素原子を有する炭素環式もしくはスピロ炭素環式の１価の炭化水素基を意味する。そのようなＣ３〜７シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［２．４］ヘプタニル、シクロヘプチルなどが包含される。
【００２１】
基もしくは基の一部としてのＣ３〜１２シクロアルキルという用語は、炭素環もしくはスピロ炭素環の骨格に３〜１２個の炭素原子を有する炭素環式もしくはスピロ炭素環式の１価の炭化水素基を意味する。そのようなＣ３〜１２シクロアルキル基の例には、Ｃ３〜７シクロアルキルの例およびシクロオクチル、シクロノニル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［５．５］ウンデシル、シクロドデシル、スピロ［５．６］ドデシルなどが包含される。
【００２２】
Ｈｅｔにより定義されるような５もしくは６員の複素環の例には、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、ピロール、キノリン、イソキノリン、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、イソベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロチエニルが包含されるがこれらに限定されるものではない。Ｈｅｔについて定義したとおり、これらの例示した複素環の各々は場合によりさらに置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書において用いる場合、Ｃ（＝Ｏ）という用語はカルボニル部分を定義するものとし、そしてＳ（＝Ｏ）２という用語はスルホニル部分を定義するものとする。本明細書において用いる場合、ヒドロキシという用語は−ＯＨを意味し、ニトロという用語は−ＮＯ２を意味し、シアノという用語は−ＣＮを意味し、チオという用語は−Ｓを意味し、オキソという用語は＝Ｏを意味する。
【００２４】
「１個もしくはそれ以上の置換基」もしくは「置換される」という用語を式（Ｉ）の化合物を定義することにおいて用いる場合はいつでも、「１個もしくはそれ以上の置換基」もしくは「置換される」を用いる表現において示される原子上の１個もしくはそれ以上の水素が、示される群から選ばれた物で置換されることを示すものとし、ただし、示される原子の通常の価数を超えず、そして置換は化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および治療薬への調合に耐えるために十分に強い化合物をもたらす。
【００２５】
治療用途のためには、本発明の化合物の塩は、対イオンが製薬学的にもしくは生理学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない対イオンを有する塩もまた、例えば、本発明の製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００２６】
本発明の化合物が形成することのできる製薬学的に許容しうるもしくは生理学的に耐容しうる酸付加塩形態は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；もしくは例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸のような適切な酸を用いて都合よく製造することができる。
【００２７】
逆に、該酸付加塩形態を適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００２８】
酸性プロトンを含有する本発明の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル，−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えば、アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００２９】
逆に、該塩基付加塩形態を適切な酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００３０】
「塩」という用語は、また、本発明の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。「塩」という用語は、また、本発明の化合物の窒素原子の四級化も含んでなる。塩基性窒素は、例えば、低級アルキルハロゲン化物、硫酸ジアルキル、長鎖ハロゲン化物およびアリールアルキルハロゲン化物を包含する当業者に既知である任意の薬剤で四級化することができる。
【００３１】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オ
キシドに酸化される化合物を含んでなるものとする。
【００３２】
本発明の化合物はまた、それらの互変異性形態で存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３３】
本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、上記に用いる場合、本発明の化合物が有し得る、同じ順序の結合により結合している同じ原子で構成されているが互いに交換できない異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示には該化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物が包含される。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有することができる。純粋形態のもしくは相互との混合物の両方の本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３４】
本明細書に記載されるような化合物および中間体の純粋な立体異性体は、該化合物もしくは中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち、最低８０％の一方の異性体および最大２０％のもう一方の可能な異性体）〜１００％の立体異性体過剰率（すなわち、１００％の一方の異性体およびもう一方は全くない）を有する化合物もしくは中間体、さらに特に９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、なおさらに特に９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、同様に、しかしその一方で問題になっている混合物のそれぞれ鏡像異性体過剰率およびジアステレオマー過剰率を考慮して理解されるはずである。
【００３５】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性酸でのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。あるいはまた、鏡像異性体は、キラル固定相を用いてクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的な製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００３６】
本発明の化合物のジアステレオマーラセミ化合物は、常法により個々のジアステレオ異性体に分離することができる。都合よく用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００３７】
化合物は１個もしくはそれ以上の不斉中心を含有することができ、従って、異なる立体異性体として存在し得る。化合物に存在し得る各不斉中心の絶対配置は、立体化学的記述子ＲおよびＳにより示すことができ、このＲおよびＳ表記法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１１−３０に記載の規則に対応する。
【００３８】
本発明は、また、本発明の化合物上に存在する原子の全ての同位体も包含するものとする。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が包含される。一般的な例としてそして限定されずに、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が包含される。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４が包含される。
【００３９】
本特許出願において用いる場合はいつでも、「本発明の化合物（ｐｒｅｓｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「式（Ｉ）の化合物」もしくは同様の用語には、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド形態、それらの立体異性体、それらの塩形態もしくはその任意の亜群を含んでなるものとする。
【００４０】
興味深い化合物は、ａが０、１もしくは２であり；さらに特にａが０もしくは１である式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群である。
【００４１】
他の興味深い化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、アミノおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基がＣ１〜６アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルから各々個々に選択され；特にＲ１がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基がＣ１〜６アルキルから各々個々に選択される式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群である。
【００４２】
他の興味深い化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、またはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、アミノおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基がＣ１〜６アルキルから各々個々に選択され；特にＲ２が水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはアリールよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群である。
【００４３】
他の興味深い化合物は、Ｒ１とＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１２員の飽和したもしくは部分的に飽和した複素環を形成し、この複素環が場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、アミノおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく、ここで、アミノ基上の置換基がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔおよびアリールから各々個々に選択され；特にＲ１とＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１２員の飽和したもしくは部分的に飽和した複素環を形成し、この複素環が場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換された１〜６アルキルで置換されていてもよく；さらに特にＲ１とＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルよりなる群から選択される複素環を形成し、この複素環が場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、アミノおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく、ここで、アミノ基上の置換基がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔおよびアリールから各々個々に選択され；そしてなおさらに特にＲ１とＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルよりなる群から選択される複素環を形成し、この複素環が場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群である。
【００４４】
他の興味深い化合物は、Ｒ３がカルボキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ置換されたアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルであり、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔおよびアリールから各々個々に選択され；特にＲ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群である。
【００４５】
他の興味深い化合物は、アリールが場合によりＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ置換されたアミノカルボニルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基がフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルもしくは場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから各々個々に選択され；特にアリールが場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基がＣ１〜６アルキルから各々個々に選択される式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群である。
【００４６】
他の興味深い化合物は、Ｈｅｔが窒素、酸素もしくは硫黄から各々個々に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族の、飽和したもしくは部分的に飽和した単環式もしくは二環式複素環であり、そしてこの複素環が場合によりＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ置換されたアミノカルボニルよりなる群から選択される１個のもしくは可能な場合には１個より多くの置換基で置換されていてもよく、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基がフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルもしくは場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから各々個々に選択され；特にＨｅｔが窒素、酸素もしくは硫黄から各々個々に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族の、飽和したもしくは部分的に飽和した単環式もしくは二環式複素環であり、そしてこの複素環が場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく；さらに特にＨｅｔがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルよりなる群から選択される複素環であり、この複素環が場合によりＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ置換されたアミノカルボニルよりなる群から選択される１個のもしくは可能な場合には１個より多くの置換基で置換されていてもよく、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基がフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルもしくは場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから各々個々に選択され；なおさらに特にＨｅｔがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルよりなる群から選択される複素環であり、この複素環が場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群である。
【００４７】
さらに興味深い化合物は、Ｈｅｔがピリジニル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルよりなる群から選択される複素環であり、この複素環が場合によりＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ置換されたアミノカルボニルよりなる群から選択される１個のもしくは可能な場合には１個より多くの置換基で置換されていてもよく、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基がフェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルもしくは場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいピペラジニルから各々個々に選択され；特にＨｅｔがピリジニル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルよりなる群から選択される複素環であり、この複素環が場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群である。
【００４８】
化合物の適当な亜群は、以下の制限：
ａ）ａは０もしくは１である；
ｂ）Ｒ１はＣ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基はＣ１〜１０アルキルから各々個々に選択される；
ｃ）Ｒ２は水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜１０アルキルである；
ｄ）Ｒ１とＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１２員の飽和したもしくは部分的に飽和した複素環を形成し、この複素環は場合によりＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよい；
ｅ）ＬはＣ１〜２アルカンジイルである；
ｆ）Ｒ３はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ポリハロＣ１〜１０アルキル、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである；
ｇ）アリールは場合によりＣ１〜１０アルキルオキシ、ハロ、モノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基はＣ１〜１０アルキルから各々個々に選択される；
ｈ）Ｈｅｔは窒素、酸素もしくは硫黄から各々個々に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族の、飽和したもしくは部分的に飽和した単環式もしくは二環式複素環であり、そしてこの複素環は場合によりＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよい
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
特定の化合物は、式（Ｉａ）の化合物により以下の図において示されるように−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２部分が１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン骨格（１，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ベンゾキサジン骨格とも命名される）の２位に連結しているフェニル環上のパラ位にある、上記に定義した興味深い化合物のような、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群である。
【００５０】
【化２】
2008535894.tif 000004
【００５１】
他の特定の化合物は、ａが０もしくは１であり、そしてＲ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ポリハロＣ１〜１０アルキル、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである、上記に定義した興味深い化合物のような、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群である。
【００５２】
他の特定の化合物は、Ｒ１がＣ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基がＣ１〜１０アルキルから各々個々に選択され；Ｒ２が水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜１０アルキルであり；またはＲ１とＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１２員の飽和したもしくは部分的に飽和した複素環を形成し、この複素環が場合によりＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよい、上記に定義した興味深い化合物のような、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその任意の亜群である。
【００５３】
好ましい化合物は、
ａが０もしくは１であり；
Ｒ１がＣ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基がＣ１〜１０アルキルから各々個々に選択され；
Ｒ２が水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜１０アルキルであり；
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１２員の飽和したもしくは部分的に飽和した複素環を形成し、この複素環が場合によりＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ポリハロＣ１〜１０アルキル、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルである；
上記に定義した興味深いそして特定の化合物のような、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその任意の亜群である。
【００５４】
他の好ましい化合物は、
ａが０もしくは１であり；
Ｒ１がＣ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールまたはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基がＣ１〜１０アルキルから各々個々に選択され；
Ｒ２が水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜１０アルキルであり；あるいは
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜１２員の飽和したもしくは部分的に飽和した複素環を形成し、この複素環が場合によりＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ポリハロＣ１〜１０アルキル、シアノ、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルであり；
アリールが場合によりＣ１〜１０アルキルオキシ、ハロ、モノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基がＣ１〜１０アルキルから各々個々に選択され；
Ｈｅｔが窒素、酸素もしくは硫黄から各々個々に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族の、飽和したもしくは部分的に飽和した単環式もしくは二環式複素環であり、そしてこの複素環が場合によりＣ１〜１０アルキルで置換されていてもよい
上記に定義した興味深いそして特定の化合物のような、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその任意の亜群である。
【００５５】
より好ましい化合物は、
ａが０もしくは１であり；
Ｒ１がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ、アリールもしくはＨｅｔ、アリール、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびモノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここで、アミノ基上の置換基がＣ１〜６アルキルから各々個々に選択され；
Ｒ２が水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはアリールよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであるか；または
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルよりなる群から選択される複素環を形成し、この複素環が場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３がハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ピペリジニル、モルホリニルであり；
アリールが場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、モノもしくはジ置換されたアミノよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、アミノ基のいずれか上の置換基がＣ１〜６アルキルから各々個々に選択され；
Ｈｅｔがピリジニル、フラニル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルよりなる群から選択される複素環であり、この複素環が場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい
上記に定義した興味深いそして特定の化合物のような、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその任意の亜群である。
【００５６】
他のより好ましい化合物は、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３がシアノである、上記に定義した興味深い、特定のそして好ましい化合物のような、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその任意の亜群である。
【００５７】
他のより好ましい化合物は、ａが１であり、そしてＲ３がハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ；モルホリニル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、トリフルオロメチルである、上記に定義した興味深い、特定のそして好ましい化合物のような、式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群である。
【００５８】
最も好ましい化合物には、
４−［２−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
４−｛２−［４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル］−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
４−［２−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
４−［２−（４−｛［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（４−｛［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−メタノン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−メタノン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［２−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−メタノン；
４−｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニル］−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
４−（２−｛４−［（シクロペンチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
４−（２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ブチル］−フェニル｝−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボニル）−ベンゾニトリル；
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−メタノン；
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−｛［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−メタノン；
［２−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン；
ならびにそのＮ−オキシド、立体異性体および塩が包含される。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物はＨＩＶの複製の阻害剤であるということによって、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶに感染した温血動物、特にヒトの処置において有用である。本発明の化合物で防ぐかもしくは処置することができるＨＩＶと関連する症状には、エイズ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、ならびに例えばＨＩＶに媒介される認知症および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ疾患が包含される。
【００６０】
従って、本発明の化合物は薬剤として使用することができる。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染と関連する症状を処置するために有用な薬剤の製造において用いることができる。
【００６１】
本発明の化合物はまた、上記の症状に対してもしくはそれらを処置する方法において用いることもできる。該処置方法は、ＨＩＶに感染した温血動物、特にＨＩＶに感染したヒトへの式（Ｉ）の化合物の有効治療量の全身投与を含んでなる。
【００６２】
１つの態様において、本発明は温血動物、特にヒトのＨＩＶ伝染もしくはＨＩＶ感染もしくはＨＩＶ感染と関連する疾患、そして特にパートナー間の性交もしくは関連する親密な接触による伝染もしくは感染を防ぐための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効予防量を温血動物、特にヒトに投与することを含んでなるＨＩＶ伝染もしくはＨＩＶ感染もしくはＨＩＶ感染と関連する疾患、そして特にパートナー間の性交もしくは関連する親密な接触による伝染もしくは感染を防ぐ方法にも関する。
【００６３】
ＨＩＶウイルス複製を阻害するそれらの能力に関する本発明の化合物の有益な特性は、ＧＦＰに連結したＬＴＲ配列とＨＩＶ−ｔａｔとの特異的相互作用によってＭＴ４細胞（ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞）における野生型ＨＩＶウイルスの進行中の複製を直接測定する抗ウイルス複製アッセイを用いて示すことができる。また、上記の抗ウイルス複製アッセイを用いて、本発明の化合物は一団の逆転写酵素耐性ウイルス、プロテアーゼ耐性ウイルスもしくは組み合わせた逆転写酵素およびプロテアーゼ耐性ウイルス（いわゆる、多剤耐性ウイルス）の複製を阻害することも見出された。
【００６４】
本発明の化合物は、添加時間実験（ｔｉｍｅ  ｏｆ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）において試験した。添加時間実験は、どの時点で試験化合物が細胞環境においてウイルス複製を阻害するかの指標を与える。特に、本発明の試験化合物をＨＩＶ−１−ＬＴＲ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するＨＩＶ−１感染ＭＴ４細胞（ＭＴ４−ＬＴＲ−Ｌｕｃ）もしくはＨＩＶ−１−ＬＴＲ−ＥＧＦＰレポーター遺伝子を発現するＭＴ４細胞（ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ）に異なる時間間隔で添加した。試験化合物の添加の最初の時点は、ウイルス同期化後３０分であった。
【００６５】
本発明の化合物はまた、ＦＡＣＳ読み取りを用いてＨＩＶを持続的に発現する細胞系（エフェクター細胞系）とＬＴＲ−ＥＧＦＰを備えたＣＤ４およびＣＸＣＲ４を発現する細胞系（標的細胞系）との間の細胞−細胞融合の阻害を測定する侵入レポーターアッセイ（ＥＲＡ）においても試験した。
【００６６】
ＧＦＰレポータータンパク質（ＭＴ４−ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞）の減少した発現が試験化合物の細胞毒性のマーカーとして働く毒性アッセイは、本発明の化合物の毒性を測定するために用いることができる。
【００６７】
一般に、本発明の化合物は、スキーム１に示される合成順序により得ることができる。
【００６８】
【化３】
2008535894.tif 000005
【００６９】
スキーム１において、式１．１の中間体は、例えばアルコールと水の混合物、例えばエタノールと水の混合物のような適当な溶媒系において、無機塩基、例えば水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で式１．２のサリチルアルデヒドと縮合することができる。あるいはまた、テトラヒドロフランもしくはジクロロメタンのような適当な溶媒においてピロリジンのような有機塩基を用いることができる。中間体１．２における変記号「ＰＧ」は、例えばメトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、テトラヒドロピラニルもしくはメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）のようなヒドロキシル基の保護基であるものとする。以下のスキーム３は、保護基がＭＥＭである式１．２の中間体を製造するための反応方法を示す。スキーム１における上記の縮合反応の得られる中間体は、式１．３のカルコンである（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０００，４３，４８６８−４８７６にも記述される）。式１．３の保護されたカルコンは、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンもしくはアルコールのような適切な溶媒において例えば塩酸を用いることにより酸性媒質中で脱保護し、そのようにして式１．４の中間体を生成せしめることができる。次に、中間体１．４は、例えばジオキサン、トルエンもしくはアルコール、例えばエタノールのような適当な水混和性溶媒においてヒドラジンとさらに反応させて、式１．５のジヒドロピラゾールを生成せしめることができる（Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８９，６６，８９３−８９６）。次に、式１．７の化合物は、トルエンもしくはジオキサンのような適当な溶媒において、そしてパラ−トルエンスルホン酸のような酸の触媒量の存在下で式１．６の適切なグリオキサールと式１．５のジヒドロピラゾールのカップリングによって製造することができる。中間体１．７は、ジクロロメタンもしくはヘキサンのような適当な溶媒においてデス−マーチン試薬もしくはスワーン条件のような化学の技術分野において既知である別の酸化剤で酸化してアルデヒド１．８を得ることができる。次に、所望のアミン１．９は、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適当な溶媒においてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いてアルデヒド１．８の還元的アミノ化によって製造することができる。
【００７０】
【化４】
2008535894.tif 000006
【００７１】
スキーム２において、スキーム１における出発物質として使用する式１．１．ａの化合物は、ジクロロエタンのような適当な溶媒においてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて市販されているアセチルベンズアルデヒドによって製造することができる。
【００７２】
またスキーム２において、式１．１．ｂの化合物は、ジクロロメタン、エーテルもしくはヘキサンのような適当な溶媒において塩化アルミニウムもしくは三臭化ホウ素のようなルイス酸試薬を用いるアセテート２．２．ａのフリーデル・クラフツアシル化、続いてエステル２．３の加水分解によって製造し、所望の化合物１．１．ｂを生成せしめることができる。
【００７３】
【化５】
2008535894.tif 000007
【００７４】
保護基としてＭＥＭを有する式１．２．ａの中間体の製造は、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような塩基の存在下で、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下でクロロメトキシメトキシエタンと市販されているサリチルアルデヒド３．１を反応させることにより得ることができる。
【００７５】
【化６】
2008535894.tif 000008
【００７６】
式１．６のグリオキサールの製造は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，４４１−４５１に記載のようにもしくはそれと同様にして式４．１の中間体から出発して実施することができる。さらに特に、式４．１のアセチルは、酸化剤として酸化セレンを用いてジオキサンのような溶媒において式１．６のグリオキサールに酸化することができる。
【００７７】
上記に提示する製造において、反応生成物は、反応媒質から単離し、そして必要に応じて例えば抽出、結晶化、蒸留、研和およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従ってさらに精製することができる。
【００７８】
上記の方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、特に鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成される可能性があり、それらは当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的な製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００７９】
従って、本発明の化合物は、それ自体薬剤として、相互との混合物においてもしくは製薬学的製剤の形態で動物において、好ましくは哺乳動物において、そして特にヒトにおいて用いることができる。
【００８０】
さらに、本発明は、通常の製薬学的に無害の賦形剤および助剤に加えて式（Ｉ）の化合
物の少なくとも１つの有効用量を有効成分として含有する製薬学的製剤に関する。製薬学的製剤は、通常、０．１〜９０重量％の化合物を含有する。製薬学的製剤は、当業者にそれ自体既知である方法で製造することができる。この目的のために、１つもしくはそれ以上の固形もしくは液状の製薬学的賦形剤および／もしくは助剤と一緒に、そして所望に応じて、他の製薬学的活性化合物と組み合わせて、本発明の化合物の少なくとも１つを適当な投与形態もしくは投与形態物にし、それを次にヒト医学もしくは獣医学における薬剤として用いることができる。
【００８１】
本発明の化合物を含有する薬剤は、経口で、非経口で、例えば静脈内に、直腸に、吸入により、もしくは局所的に投与することができ、好ましい投与は個々の場合、例えば処置する疾患の特定の経過により決まる。経口投与が好ましい。
【００８２】
当業者は、その専門知識に基づいて所望の製薬学的製剤に適当な助剤に精通している。化合物の溶媒、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤助剤および他の担体に加えて、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香料矯味薬、防腐剤、可溶化剤、デポー（ｄｅｐｏｔ）効果を得るための薬剤、バッファー物質もしくは着色剤もまた有用である。
【００８３】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶを含有するかもしくはＨＩＶにさらされることが予想されるエクスビボサンプルを阻害することにおいて用途を見出すこともできる。従って、本発明の化合物は、ＨＩＶを含有するかまたは含有するかもしくはそれにさらされる疑いがある体液サンプルに存在するＨＩＶを阻害するために用いることができる。
【００８４】
また、抗レトロウイルス化合物と本発明の化合物との組み合わせを薬剤として用いることもできる。従って、本発明はまた、レトロウイルス感染の処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ａ）本発明の化合物および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品にも関する。従って、ＨＩＶ感染、または後天性免疫不全症候群（エイズ）もしくはエイズ関連症候群（ＡＲＣ）のようなＨＩＶ感染と関連する感染および疾患と闘うかもしくはそれを処置するために、本発明の化合物は、例えば結合阻害剤、例えばデキストラン硫酸、スラミン、ポリアニオン、可溶性ＣＤ４、ＢＭＳ３７８８０６のようなｇｐ１２０結合剤、ＰＲＯ−５４２もしくはＴＮＸ−３５５のような抗ＣＤ４  Ａｂ化合物；例えばＴ２０、Ｔ１２４９のような融合阻害剤、例えばＡＫ−６０２、ＳＣＨ−Ｃ、ＳＣＨ−Ｄ、ＡＭＤ３１００（バイサイクラム（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ））、ＡＭＤ−０７０、ＴＡＫ７７９、ＴＡＫ２２０、ＵＫ−４２７−８５７、ＰＲＯ−１４０のようなコレセプター結合阻害剤；例えばフォスカルネットおよびプロドラッグのようなＲＴ阻害剤；例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカビル、ＦＴＣ、エムトリシタビン、ＤＡＰＤ、ｄＯＴＣのようなヌクレオシドＲＴＩ；例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ、テノフォビルのようなヌクレオチドＲＴＩ；例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、チビラピン、ロビリド、エトラビリン、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、ＴＭＣ１２０、ＴＭＣ１２５、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ７８１、カプラビリン、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリドＡ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯのようなＮＮＲＴＩ；例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８のようなＲＮアーゼＨ阻害剤；例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７のようなＴＡＴ阻害剤；例えばＬ７０８９０６、Ｌ７３１９８８のようなインテグラーゼ阻害剤；例えばダルナビル、アンプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、インジナビル、ロピナビル、ラシナビル、アタザナビル、ＢＭＳ１８６３１６、ＤＰＣ６８１、ＤＰＣ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、ＤＭＰ４５０、Ｌ７５６４２５、ＰＤ１７８３９０、ＰＮＵ１４０１３５のようなプロテアーゼ阻害剤；例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシンのようなグリコシル化阻害剤と組み合わせて共投与することができる。
【００８５】
特に興味深いのは、レトロウイルス感染の処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、ならびに（ｉｉ）ダルナビル、およびリトナビルのようなブースターを含んでなる製品である。
【００８６】
特に興味深いのは、レトロウイルス感染の処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、および（ｉｉ）エトラビリンを含んでなる製品である。
【００８７】
特に興味深いのは、レトロウイルス感染の処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、および（ｉｉ）ダピビリンを含んでなる製品である。
【００８８】
特に興味深いのは、レトロウイルス感染の処置における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせた製剤として、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、および（ｉｉ）リルピビリンを含んでなる製品である。
【００８９】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染およびその症状を改善するか、それと闘うかもしくは除くために免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファおよびナルトレキソン）ともしくは抗生物質（例えばイセチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｒａｔｅ）ペンタミジン）と組み合わせて投与することもできる。
【００９０】
経口投与形態のためには、本発明の化合物を賦形剤、安定剤もしくは不活性希釈剤のような適当な添加剤と混合し、そして常法を用いて錠剤、コート錠、ハードカプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性液剤のような適当な投与形態にする。適当な不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースもしくは澱粉、特にコーンスターチである。この場合、製造は乾燥したおよび湿った顆粒の両方として実施することができる。適当な油性賦形剤もしくは溶媒は、ヒマワリ油もしくはタラ肝油のような植物油もしくは動物油である。水性もしくはアルコール性液剤の適当な溶媒は、水、エタノール、糖溶液もしくはその混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールもまた、他の投与形態のさらなる助剤として有用である。
【００９１】
皮下もしくは静脈内投与のためには、所望に応じて可溶化剤、乳化剤もしくはさらなる助剤のようなそれに慣例の物質とともに活性化合物を液剤、懸濁剤もしくは乳剤にする。化合物はまた凍結乾燥し、そして得られる凍結乾燥物を例えば注射もしくは注入製剤の製造に用いることができる。適当な溶媒は、例えば、水、生理食塩水溶液もしくはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにまたグルコースもしくはマンニトール溶液のような糖溶液、あるいはまた記載した様々な溶媒の混合物である。
【００９２】
エアロゾルもしくはスプレーの形態の投与に適当な製薬学的製剤は、例えば、エタノールもしくは水、またはそのような溶媒の混合物のような製薬学的に許容しうる溶媒における化合物もしくはそれらの生理学的に耐容しうる塩の液剤、懸濁剤もしくは乳剤である。必要に応じて、製剤はまた界面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに推進剤のような他の製薬学的助剤をさらに含有することもできる。そのような製剤は、通常約０．１〜５０％の、特に約０．３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有する。
【００９３】
製薬学的組成物における化合物の溶解性および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体を用いることは好都合であることができる。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物における化合物の溶解性および／もしくは安定性を向上することができる。水性組成物の製造において、主題化合物の付加塩はそれらの増加した水溶性のために明らかにより適している。
【００９４】
適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリン（ＣＤ）もしくはそのエーテルおよび混合エーテル（ここで、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれ以上は、アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル（例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシアルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシアルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；アルキルカルボニル、特にアセチル；アルキルオキシカルボニルアルキルもしくはカルボキシアルキルオキシアルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；アルキルカルボニルオキシアルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換される）である。コンプレクサント（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および／もしくは可溶化剤として特に特筆すべきは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【００９５】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を意味する。
【００９６】
シクロデキストリンもしくはその誘導体と組み合わせて本発明の化合物を調合する興味深い方法は、ＥＰ−Ａ−７２１，３３１に記述されている。そこに記述される製剤は抗真菌有効成分とであるが、それらは本発明の化合物を調合するために同等に興味深い。そこに記述される製剤は経口投与に特に適しており、そして有効成分として抗真菌剤、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリンもしくはその誘導体、バルク液状担体として水性酸性媒質および組成物の製造を非常に簡略化するアルコール性共溶媒を含んでなる。該製剤はまた、製薬学的に許容しうる甘味料および／もしくは香料を加えることによりさらに口当たりよくすることもできる。
【００９７】
製薬学的組成物における本発明の化合物の溶解性を高めるための他の都合のよい方法は、全て引用することにより本明細書に組み込まれるＷＯ−９４／０５２６３、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ９８／０１７７３、ＥＰ−Ａ−４９９２９９、ＷＯ９７／４４０１４およびＷＯ０１／２２９３８に記述される。
【００９８】
さらに特に、本発明の化合物は、（ａ）本発明の化合物、および（ｂ）１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散体からなる粒子の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物において調合することができる。
【００９９】
「固体分散体」という用語は、一方の成分がもう一方の成分もしくは複数の成分の全体にわたって大体均一に分散している少なくとも２つの成分を含んでなる固体状態（液体もしくは気体状態とは対照的に）の系を定義する。系が全体にわたって化学的にそして物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるような１つの相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が、それらを投与する生物体に通常は容易に生体利用可能であるので、好ましい物理系である。
【０１００】
「固体分散体」という用語はまた、固溶体より全体にわたって均質さが低い分散体も含んでなる。そのような分散体は、全体にわたって化学的にそして物理的に均一ではないか
もしくは１つより多くの相を含んでなる。
【０１０１】
粒子における水溶性ポリマーは、都合よく、２０℃溶液で２％水溶液に溶解した場合に１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。
【０１０２】
好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、すなわちＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは、一般に水溶液である。メトキシ置換度は、セルロース分子のアンヒドログルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数をさす。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応しているプロピレンオキシドの平均モル数をさす。
【０１０３】
上記に定義したような粒子は、最初に成分の固体分散体を調製し、そして次に場合によりその分散体を粉砕するかもしくは製粉することにより製造することができる。溶融押し出し、噴霧乾燥および溶液蒸発を包含する固体分散体を製造するための様々な技術が存在する。
【０１０４】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するために十分な量のその表面上に吸着した表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を有するナノ粒子の形態の本発明の化合物を調合することはさらに好都合であり得る。有用な表面改質剤には、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に接着するが抗レトロウイルス剤に化学的に結合しないものが包含されると考えられる。
【０１０５】
適当な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が包含される。好ましい表面改質剤には、非イオンおよび陰イオン界面活性剤が包含される。
【０１０６】
本発明の化合物を調合するさらに別の興味深い方法は製薬学的組成物を含み、それにより本発明の化合物は親水性ポリマーに導入され、そしてこの混合物を多数の小ビーズ上にコートフィルムとして適用し、そのようにして都合よく製造することができそして経口投与用の製薬学的投与形態物を製造するのに適している優れた生物学的利用能を有する組成物を生成せしめる。
【０１０７】
該ビーズは、（ａ）中心の丸いもしくは球状のコア、（ｂ）親水性ポリマーと抗レトロウイルス剤のコーティングフィルムおよび（ｃ）密封コーティングポリマー層を含んでなる。
【０１０８】
ビーズにおけるコアとしての使用に適当な物質はマニホールドであり、ただし、該物質は製薬学的に許容でき、そして適切な大きさおよび硬度を有する。そのような物質の例は、ポリマー、無機物質、有機物質、ならびに糖およびその誘導体である。
【０１０９】
本発明の別の態様は、ＨＩＶ侵入、ＨＩＶ増殖もしくは両方を阻害する潜在的薬剤の能力を決定するための試験もしくはアッセイにおける標準もしくは試薬としての使用に有効な量の本発明の化合物を含んでなるキットもしくは容器に関する。本発明のこの態様は、製薬学的研究プログラムにおいてその用途を見出すことができる。
【０１１０】
投与する本発明の化合物のもしくはその生理学的に耐容しうる塩（１つもしくは複数）の用量は個々の場合により決まり、そして慣例として、最適な効果のために個々の場合の条件に適合される。従って、それはもちろん投与の頻度に、そして治療もしくは予防のた
めに各場合において用いられる化合物の効能および作用期間に、また感染および症状の性質および重症度にも、そして処置するヒトもしくは動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に、そして治療が急性もしくは予防的であるかどうかによって決まる。通例、本発明の化合物の毎日用量は、体重が約７５ｋｇの患者への投与の場合に、１ｍｇ〜５ｇの間、好ましくは１０ｍｇ〜２ｇの間、より好ましくは２０ｍｇ〜１ｇの間である。用量は、個々の用量の形態で投与するか、またはいくつかの、例えば２、３、４もしくはさらに多くの個々の用量に分割することができる。
【０１１１】
［実施例］
実験部分
【実施例１】
【０１１２】
４−［４−（４−シアノ−ベンゾイル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンジルアミン１．９ａ（化合物１）の合成
【０１１３】
４−ヒドロキシメチル−ベンゾフェノン１．１ａの合成
１，２−ジクロロエチレン（１，２−ＤＣＥ）（１００ｍｌ）中の４−アセチルベンズアルデヒド（９ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３もしくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を７時間還流させた。次に、混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水性）上に注ぎ出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝７０／３０）により精製して８．０８ｇの生成物１．１ａを生成せしめた（８９％の収率）。
【０１１４】
化合物２．３ａの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）中の化合物２．２ａ（２０ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アルミニウム（１４．９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃に冷却した。次に、温度を０℃未満に保ちながらＣＨ２Ｃｌ２中の塩化アセチル（８ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。次に、もう１当量の塩化アルミニウムを加え、そして混合物を０℃で１．５時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ込み、そして〜２０ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。得られる油をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）により精製して１２．１ｇの２．３ｂを生成せしめた（４９％の収率）。
【０１１５】
化合物１．１ｂの合成
化合物２．３ａ（１２．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（４００ｍｌ、１／１）に溶解し、そして水酸化ナトリウム（２．３ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。次に、ＴＨＦ層を分離し、そして水層をＥｔ２Ｏもしくはジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して１．１ｂを白色の固体として生成せしめた（９．４ｇ、９６％の収率）。
【０１１６】
２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンズアルデヒド１．２の合成
中間体２．１（２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解した。得られる混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間攪拌し、そしてクロロメトキシメトキシエタン（２０ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。水（２００ｍｌ）を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４上）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた
。溶離剤としてジクロロメタンを用いて残留物をシリカゲル上で濾過した。溶媒を除いて９５％の化合物１．２ａを生成せしめた。
【０１１７】
４−｛３−［２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル］−アクリロイル｝−ベンジルアルコール１．３ａの合成
エタノール（３５０ｍｌ）中の化合物１．１ａ（８ｇ、５３ｍｍｏｌ）および１．２ａ（１１．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（５ｍｌ）中のＫＯＨ（５．９４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２０時間攪拌し、そして次にＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）上に注ぎ出し、そして酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）により精製して１５．５ｇの生成物１．３ａを生成せしめた（８５％の収率、ＬＣＭＳ  ９０％純粋）。
【０１１８】
４−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−アクリロイル］−ベンジルアルコール１．４ａの合成
化合物１．３ａ（１５．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）に溶解し、そして１ＭのＨＣｌ（９５ｍｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流させ、その後に溶媒を蒸発させた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を加え、そして有機層を１ＭのＮａＯＨ（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせたＮａＯＨ層を１ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、そして生成物が溶液から沈殿した。生成物を濾過して分離し、そして真空ストーブ（ｖａｃｕｕｍ  ｓｔｏｖｅ）において乾燥させて９．３ｇの生成物１．４ａを生成せしめた（８１％の収率）。
【０１１９】
４−［５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンジルアルコール１．５ａの合成
化合物１．４ａ（９．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ）（３５０ｍＬ）に溶解し、そしてヒドラジン（７．３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成物が溶液から沈殿し、そしてそれを濾過して分離し、そして真空ストーブにおいて乾燥させて６．２ｇの生成物１．５ａを生成せしめた（６３％の収率）。
【０１２０】
４−（２−オキソ−アセチル）−ベンゾニトリル１．６ａの合成
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の４−シアノアセトフェノン４．１ａ（６ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（９．１ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流させ、室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして再び濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）により精製して５．２ｇのグリオキサール１．６ａを生成せしめた（８０％の収率）。
【０１２１】
４−［４−（４−シアノ−ベンゾイル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イル］−ベンジルアルコール１．７ａの合成
化合物１．５ａ（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に入れ、そして３０分間超音波処理した。次に、溶液を８０℃に加熱し、そしてその温度で３０分間攪拌した。次に、パラ−トルエンスルホン酸（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のグリオキサール１．６ａ（３．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。この期間の後に溶媒を蒸発させ、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１）により精製して５．３ｇの生成物１．７ａを生成せしめた（６３％の収率）。「ＭｅＯＨ」はメタノールをさす。
【０１２２】
４−［４−（４−シアノ−ベンゾイル）−１，９ｂ−ジヒドロ−５−オキサ−３，３ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イル］−ベンズアルデヒド１．８ａの合成
化合物１．７ａ（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に溶解し、そしてデス−マーチンペルヨージナン（１４ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１５ｗｔ％、６．８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１当量）を加え、そして混合物を１５分間強く攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝３０／７０）により精製して１．２２ｇの生成物１．８ａを生成せしめた（６１％の収率）。
【実施例２】
【０１２３】
化合物１．９の合成の一般的方法
ＣＨ２Ｃｌ２中のアルデヒド１．８および対応するアミン（１．１当量）の溶液にＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして次にＮａＨＣＯ３（水性、飽和）上に注ぎ出した。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。２０〜７０％の収率。
【０１２４】
以下の表に記載する化合物は、実施例１もしくは２に記載の方法と同様にして製造した。
【０１２５】
【表１】
2008535894.tif 000009
【０１２６】
【表２】
2008535894.tif 000010
【０１２７】
【表３】
2008535894.tif 000011
【０１２８】
【表４】
2008535894.tif 000012
【０１２９】
【表５】
2008535894.tif 000013
【実施例３】
【０１３０】
本発明の化合物のウイルス学的性質
抗ウイルス活性についてＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を用いて細胞アッセイにおいて化合物を試験した。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）および多剤耐性ＨＩＶ−１ウイルス（ＨＩＶ−１−ＭＤＲ）に対して強力な抗ＨＩＶ活性を示すことを明らかにした。細胞アッセイは、以下の方法に従って行った。
【０１３１】
ＨＩＶもしくは模擬感染したＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を様々な濃度の阻害剤の存在下で３日間インキュベーションした。感染の際に、ＧＦＰレポーターはウイルスのｔａｔタンパク質により活性化される。インキュベーション期間の最後に、ＧＦＰシグナルを測定した。ウイルスコントロールサンプル（任意の阻害剤の不在下）において最大の蛍光シグナルが得られた。化合物の阻害活性をウイルス感染細胞上でモニターし、そしてＥＣ５０およびＥＣ９０として表した。これらの値は、ウイルス感染から細胞のそれぞれ５０％および９０％を守るために必要な化合物の量を表す。
【０１３２】
【表６】
2008535894.tif 000014
【０１３３】
【表７】
2008535894.tif 000015
【実施例４】
【０１３４】
製薬学的組成物
カプセル剤
有効成分、この場合には式（Ｉ）の化合物をエタノール、メタノールもしくは塩化メチレンのような有機溶媒、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解する。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマー、典型的に５ｍＰａ．ｓをエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒に溶解する。好適には、ポリマーをエタノールに溶解する。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、そして次に噴霧乾燥させる。化合物／ポリマーの比率は、１／１〜１／６から選択した。中間範囲は、１／１．５および１／３である。適当な比率は、１／６である。次に、噴霧乾燥した粉末、固体分散体を投与用のカプセルに詰める。１個のカプセルにおける薬剤装填量は、使用するカプセルサイズにより５０〜１００ｍｇの間である。
【０１３５】
フィルムコート錠
錠剤コアの製造
１００ｇの有効成分、この場合には式（Ｉ）の化合物、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後で約２００ｍｌの水中５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を加えた。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を生成せしめる。
【０１３６】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中１０ｇのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。
【国際調査報告】
2008535894.tif 000018
2008535894.tif 000019
2008535894.tif 000020
2008535894.tif 000021