(57)【要約】  本願発明は、式(I)で表される光学活性アルキルコハク酸モノアルキルエステルの製造法に関する。【化１】2008505152.tif 000016式中、Ｄ及びＥは相互に無関係に水素原子、C1-C10-アルキル基であり、R はC1-C10-アルキル基、アリール基、アルキルアリール基を表す。【選択図】なし
2008505152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)で表される光学活性アルキルコハク酸モノアルキルエステルの製造法であって、
【化１】
2008505152.tif 000012
（式中、D及びEは相互に無関係に水素原子、C1-C10-アルキル基であり、R はC1-C10-アルキル基、アリール基、アルキルアリール基を表す。）
式(II)で表される化合物のエナンチオ選択的水素化を含んでなり、
【化２】
2008505152.tif 000013
（式中、D、E及びRは上述の意味を表す。）
この水素化は、式(L)で表されるホスホラン配位子を有する触媒の存在下で行われる。
【化３】
2008505152.tif 000014
（式中、
R1 及びR2は相互に無関係にC1-C6-アルキル基、アリール基、アルキルアリール基であり、
R1はさらに水素原子を表し、
AはR1または
【化４】
2008505152.tif 000015
（式中、Bは2個のリン原子間の炭素原子1〜5個のリンカー又はCp-Fe-Cpである。）である。）
【請求項２】
D及びEが水素原子で、Rがメチル基である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
Rophos A、Rophos B、Me-KetalPhos、Me-f-KetalPhosの群から選択される配位子が、配位子(L)として使用される、請求項１に記載の製造法。
【請求項４】
H2 1〜100バールの圧力で水素化を行う、請求項１に記載の製造法。
【請求項５】
メタノール中で水素化を行う、請求項１に記載の製造法。
【請求項６】
温度10〜80℃で水素化を行う、請求項１に記載の製造法。
【請求項７】
該触媒が固定化されている、請求項１に記載の製造法。
【請求項８】
水素化による反応生成物(I)をカルボン酸塩へ変換し、この形態で反応混合物から取り出す、請求項１に記載の製造法。
【請求項９】
反応生成物(I)を、反応混合物からリチウムカルボン酸塩の形態で沈殿させる、請求項8に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学活性アルキルコハク酸モノアルキルエステルを合成する新たな製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式(III)で表される化合物及びそれらの光学異性体を、その直接的な不飽和化合物である前駆体を出発物質とし、不斉水素化により直接選択的に入手する方法は、現時点で十分に確立されていない（式中、R1 及びR2はアルキル、アリール、アルキルアリールである）。
【化１】
2008505152.tif 000003
【０００３】
このことは、安価で容易に入手できる式3で表されるイタコン酸モノメチルエステルから、式4で表される(2R)-メチルコハク酸4-メチルエステルを合成する例から明らかである（式中、chiralはキラルを、Solventは溶媒を表す。）。
【化２】
2008505152.tif 000004
【０００４】
K. Achiwa, Y. Ohga, Y. Itakaはメタノール中で60%の鏡像体過剰率（すなわち、ee = [エナンチオマー1 の含量− エナンチオマー2の含量]/[エナンチオマー1の含量＋エナンチオマー2の含量]）の化合物4を得ている（Tetrahedron Lett, 1978, 19, 4683）。
【０００５】
W. C. Christopfel, B. D. Vineyardはメタノール中で鏡像体過剰率55％の化合物4を得ている (J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4406) 。
【０００６】
S. Saito, Y. Nakamura, Y. Moritaはベンゼン/メチルアルコール: 1/4中で鏡像体過剰率90%の化合物4を得ており（Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 5284）、H. Kawano, Y. Ishii, T. Ikariya, M. Saburi, S. Yoshikawaはトルエン /THF中で鏡像体過剰率60%の化合物4を得ている（Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1905）。
【０００７】
D. Carmichael, H. Doucet, J. M. Brown (Chem. Commun. 1999, 261) 及びH. Kawano, T. Ikariya, Y. Ishii, M. Saburi, S. Yoshikawaら (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1989, 1571) はメタノール中で鏡像体過剰率94%の化合物4を得ている。
【０００８】
また、U. Berens, M. Burk, A. Gerlachはメタノール中で鏡像体過剰率95%の化合物4を得ている (WO 00/27855; EP 1 127 061 B1) 。
【０００９】
したがって、前記過程において得られた光学純度は、追加の濃縮過程を経ずしては、活性成分分野におけるほとんどの場合鏡像体過剰率98%以上の純度という要件を満たさない。
【００１０】
より高い光学活性が得られる他の合成過程では、多量の触媒を使用するために、すなわち基質/触媒の割合(s/c)が低いために、工業規模での生産には不経済である。あるいは、選択した反応条件（特に溶媒）は環境的観点又は職業安全上の理由から問題がある。
【００１１】
M. Ostermeier, B. Brunner, C. Korff, G. Helmchenは、ジクロロメタン下でs/c 200/1を用いて、鏡像体過剰率97.3%の化合物4を合成した。また、C6H5CF3 下で同様にs/c 200/1を用いて、98.3%の鏡像体過剰率を得た。ジクロロエタン下では、s/c 1000/1を用いて、鏡像体過剰率99.3%という純度を得た（Eur. J. Org. Chem. 2003, 3453）。
【００１２】
上記理由により、これら全ての合成過程は、安価で容易に入手可能なオレフィン前駆体から光学活性コハク酸アルキルエステルを、工業規模で、直接的に一段階で合成するには適してない。
【特許文献１】WO 00/27855
【特許文献２】EP 1 127 061 B1
【非特許文献１】K. Achiwa, Y. Ohga, Y. Itaka, Tetrahedron Lett, 1978, 19, 4683
【非特許文献２】W. C. Christopfel, B. D. Vineyard, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4406
【非特許文献３】S. Saito, Y. Nakamura, Y. Morita, Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 5284
【非特許文献４】H. Kawano, Y. Ishii, T. Ikariya, M. Saburi, S. Yoshikawa, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1905
【非特許文献５】D. Carmichael, H. Doucet, J. M. Brown, Chem. Commun. 1999, 261
【非特許文献６】H. Kawano, T. Ikariya, Y. Ishii, M. Saburi, S. Yoshikawaら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1989, 1571
【非特許文献７】M. Ostermeier, B. Brunner, C. Korff, G. Helmchen, Eur. J. Org. Chem. 2003, 3453
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、少量の触媒(s/cが20000/1以上)を用いて、また同時に環境に優しい反応条件で、該反応において完全変換をし、かつ高い光学収率（鏡像体過剰率98%以上）で光学活性アルキルコハク酸モノアルキルエステルを合成する、効率的で、環境的にも認容され、費用効率の高い工業合成が可能となる新たな製造法を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、式(I)で表される光学活性アルキルコハク酸モノアルキルエステルの製造法を見出した。
【化３】
2008505152.tif 000005
【００１５】
（式中、D及びEは相互に無関係に、H、C1-C10-アルキル基であり、RはC1-C10-アルキル基、アリール基、又はアルキルアリール基を表す）
この方法では、式(II)で表される化合物のエナンチオ選択的水素化を行う。
【化４】
2008505152.tif 000006
【００１６】
（式中、D、E、及びRは上記を意味する）
また、この反応は、式（L）で表されるホスホラン配位子を含む触媒の存在下で行う。
【化５】
2008505152.tif 000007
【００１７】
（式中、R1及びR2は相互に無関係にC1-C6-アルキル基、アリール基、又はアルキルアリール基であり、R1はさらに水素原子であってもよく、AはR1又は次式の基を表す）
【化６】
2008505152.tif 000008
【００１８】
（式中、Bは2つのリン原子間の炭素原子1〜5個を有するリンカーを表すか又はCp-Fe-Cpである）。
【００１９】
式(I)で表される化合物は、いずれかの鏡像異性体（R体またはS体）を示すそれぞれの場合において、所望の光学活性化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
エナンチオ選択的水素化とは、以下、該水素化により、両方の鏡像異性体が同量に生成するのではなく、いずれか片方の鏡像異性体（R体またはS体）が、特に98、99、99.5%といった高い光学純度で形成されることを意味する。
【００２１】
式(II)で表される出発化合物は文献で知られており、公知の方法により容易に合成できる（D, Eは水素原子、Rはメチル基。例えばA. R. Devi, S. Rajaram, Ind. J. Chem. 2000, 39B, 294-296 又は R. C. Anand, V. A. Milhotra, J. Chem. Res. (S) 1999, 378-379 or R. N. Ram, I. Charles, Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340を参照)。好ましい出発化合物(II)は、D及びEが相互に無関係に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デチル基の場合であり、ここでのアルキル基は非分岐鎖及び分岐鎖異性体のいずれをも含む。特に好ましい出発化合物はD及びEが水素原子及びメチル基で、非常に好ましいのはD及びEがいずれも水素原子、又はD及びEがいずれもメチル基で、最も好ましいのは出発化合物(II)のDが水素原子で、Eがブチル基の場合である。
【００２２】
R基はC1-C10-アルキル基であり、このアルキル基の各水素原子はOH, NH2, NO2, CN, F, Cl, Br, Iといった別の基で置換されていてもよい。さらに、Rはフェニル基やナフチル基といったアリール基、及びベンジル基といったアルキルアリール基でもよく、このアリール基自体が置換されている場合もありうる。好ましいR基はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びtert-ブチル基である。また、Rはメチル基が特に好ましい。
【００２３】
触媒はパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム、ニッケル、イリジウムといったグループの金属原子を含む。特に好ましい触媒は金属原子としてロジウム、ルテニウム又はイリジウムを含む触媒で、本発明の製造法においてロジウム触媒が特に適している。
【００２４】
該触媒の合成に好ましく使用できる金属源は、例えばPd2(DBA)3, Pd(Oac)2, [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)2)]X, Rh(acac)(CO)2, RuCl2(COD), Ru(COD)(メタリル)2, Ru(Ar)Cl2(ここでArは非置換体及び置換体両方のアリール基を意味する), [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]X, Ni(アリル)X といった前駆体である。COD（1, 5-シクロオクタジエン）の代わりにNBD（ノルボルナジエン）を使用するのもまた好ましい。
【００２５】
これらの場合において、Xは当業者に知られるいずれのアニオンでもよく、Xは不斉合成で広く使用できる。Xの例はCl-, Br-, I-, BF4-, ClO4-, SbF6-, PF6-, CF3SO3-, BAr4-.といったハロゲンである。XはBF4-, CF3SO3-, SbF6-, ClO4-が好ましく、BF4-, CF3SO3-が特に好ましい。
【００２６】
本発明方法の触媒はさらに、1又は2以上の一般式(L)で示されるホスホラン配位子を含む。好ましいR1 置換基及びR2 置換基は水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ベンジル基である。R1基が水素原子、R2基がメチル基である置換基の組合せが特に好ましい。
【００２７】
さらにまた好ましいR１基は、2個のR１基が一緒になって架橋（例えば、イソプロピリデン又はベンジリデン）を形成する場合である。
【００２８】
ジホスホランの場合、以下のものが好ましい。ここで、nは0, 1, 2, 3, 4であり、mは0, 1, 2, 3, 4で、R3はアルキル又は縮合アリールである。
【化７】
2008505152.tif 000009
【００２９】
特に好ましいリンカーBは、nが1若しくは2であるか、又はm が0のものである。
【００３０】
好ましい配位子Lは、AがリンカーBとともにもう１つのホスホラン残基を表す場合であり、このときBは２個のリン原子間の炭素原子1〜5個の架橋を示す。この2個のリン原子間の1〜5個の炭素という表現は、Bが最大で5個の炭素原子を有するという意味ではなく、2個のリン原子間の直接結合が多くて5個の炭素原子を有するという意味である。2つのリン原子がオルト位で結合するのであれば、Bは例えばフェニル環であり得る。
【００３１】
しかしながら、リンカーBはまた、サンドウィッチ状(Cp-Fe-Cp)に鉄原子を有する置換又は非置換のシクロペンタジエニル基(Cp)を構成するフェロセン型化合物であることも考えられ、この場合リン原子はCp基に結合している。
【００３２】
特に好ましい配位子Lは以下のとおりである。
【化８】
2008505152.tif 000010
【００３３】
本願発明は、これらの化学式によって表されるエナンチオマー体だけでなく、それらの光学鏡像異性体（対掌体）も含む。
【００３４】
Rophos触媒の合成については、EP0889048（引用により本明細書に含まれているものとする）を参照されたい。
【００３５】
配位子-金属錯体は、例えば[RuCl2(COD)]n, [Rh(COD)2]BF4, [Rh(COD)2]CF3SO3, Rh(COD)2ClO4, [Ir(COD)Cl]2, p-シメンルテニウム塩化物ダイマーといった不安定な配位子を有するロジウム、イリジウム、ルテニウム、パラジウム、白金、ニッケル錯体との反応によって、公知方法（例えばUson, Inorg. Chim. Acta 73, 275 1983, EP-A 0158875, EP-A 437690）で、触媒として活性な錯体を合成することにより製造可能である。NBDもまた錯体を効率よく合成するために、CODの代わりに使用しうる。
【００３６】
当業者には知られている通り、当該錯体（すなわち触媒の前駆体）は、使用前に生成、単離し、その後使用する「使用準備ができている」状態であるか、或いは現実の水素化の前に反応容器の中でin situに生成しうる（下記参照）。
【００３７】
適する溶媒は、不斉水素化に関して当業者に公知のあらゆる溶媒である。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノールといった低級アルキルアルコール及びトルエン、THF、酢酸エチルであり、メタノールは本発明の方法において溶媒として使用するのに特に好ましい。
【００３８】
本発明の水素化は通常、温度-20〜150℃にて行い、好ましくは0〜100℃、特に好ましくは10〜80℃である。
【００３９】
本発明の水素化では基質／触媒比（s/c）の割合を20000/1以上とし、その場合、鏡像体過剰率(ee)は98％以上となる。s/cの割合が110000/1の場合でも、鏡像体過剰率98％は達成される。
【００４０】
触媒の使用量は、触媒の適切な固定化によりさらに減らすことができる。
【００４１】
本発明の水素化につき、水素圧は0.1〜300バールという広い範囲内で変更することができる。1〜200バールの圧力範囲で非常によい結果が得られ、好ましくは1〜100バールである。
【００４２】
反応混合物を、当業者に公知の方法にて後処理する。生成物を、例えばカルボン酸塩に変換し、沈殿させ、触媒から取り出すことができ、その後再び遊離させることができる。また、他の方法としては吸着床への吸着により触媒を捕捉することが考えられ、これによりクロマトグラフィーによる精製が容易に可能となる。蒸留によって触媒から生成物を取り出すこともできる。
【００４３】
生成物をカルボン酸塩に変換する中間段階及びその反応混合物からの単純な沈殿において、99.5% より高くに鏡像体過剰率を高めることが可能である。これに適した塩基としては、当業者に知られるあらゆるものが想定され、好ましくは中性塩基としてアミン及びグアニジン、金属塩基としてアルコキシレート、炭酸塩、水酸化物及び酸化物である。特に好ましい金属塩基は対応するリチウム化合物である。
【００４４】
別の好ましい実施態様は、従属請求項及び実施例に記載されている。
【実施例】
【００４５】
実施例１
光学活性のあるメチルコハク酸メチルエステル（s/c: 20000/1）の合成
【化９】
2008505152.tif 000011
【００４６】
4リットル（エナメル)Pfaudlerオートクレーブにて、保護性ガス下、21 mlのメタノール中に、133 mg (0.182 mmol) の(RophosARhCOD)CF3SO3 (触媒前駆体)を導入し、704 mlのメタノールに溶解した526 g (3.65 mol)の2-メチレンコハク酸4-モノメチルエステル（基質）を添加した。水素化はその後、H2  5バール、40℃で行った。4時間後、基質の変換が完了した（1H-NMR, 500 MHz）。(2R)-メチルコハク酸4-モノメチルエステル生成物の鏡像体過剰率はガスクロマトグラフィー（BGB-Analytik社、カラムタイプ:BGB-174、長さ:30 m、内径 0.25 ml、フィルムの厚さ: 0.25 μm、キャリアガス：ヘリウム、注入圧力 2.35バール、温度:135℃、加熱速度1.2℃/min、R体の保持時間: 23.3分、S体の保持時間:22.6分）にて98 %より高いと定量された。s/cの割合は20000:1であった。
【００４７】
実施例２
光学活性メチルコハク酸メチルエステルの製造（s/c: 40000/1）
実施例１に記載した反応を、s/cを40000:1で行った。基質の変換は4時間後に完了した。このとき、生成物の鏡像体過剰率は98％を超えた。
【００４８】
実施例３
光学活性メチルコハク酸メチルエステルの合成（s/c: 110000/1）
50mlのガラスオートクレーブ中で、保護性ガス下、12 mlのメタノール中に、5.73g (39.8mmol)の 2-メチレンコハク酸4-モノメチルエステルを導入し、3mlのメタノール中6.6mgの(RophosARhCOD)CF3SO3 (=触媒前駆体)の溶液0.12 ml を添加した(0.00036mmolの触媒前駆体)。その後、H2 5バール、60℃で水素化した。前駆体の変換は16時間後に完了した。生成物の鏡像体過剰率は98％であった。
【００４９】
実施例４
リチウム塩形成を伴う、工業規模での光学活性メチルコハク酸メチルエステルの合成
1m3のスチール容器中で、保護性ガス下、185 lのメタノール中に、75kgのメチレンコハク酸4-モノメチルエステル(520.4mol)を導入した。2 lのメタノール中19.0gの(RophosARhCOD)CF3SO3 (=26mmol の触媒前駆体, s/c: 20000/1)を添加し、その後50℃、H2 4バールで水素化した。基質の変換は4時間後に完了した。水素化生成物の鏡像体過剰率は、キラルHPLCによって99.4%と測定された。（カラム製造業者：Chiracel社、カラムタイプ: OD-H、移動相: 1Lの当該混合物に対して、95vol% のn-ヘプタン/5vol% の2-プロパノール-0.1mlのトリフルオロ酢酸、保持時間は以下のとおり:
tR ((R)-2-メチルコハク酸4-メチルエステル) = 7.4分
tR ((S)-2-メチルコハク酸 4-メチルエステル) = 16.7分。
【００５０】
合計22.2kgの水酸化リチウム一水和物を、少しずつ加え、続いて375kgのメチルtert-ブチルエーテルを反応溶液に加え、0℃Cに冷却した。リチウムカルボン酸塩を生成懸濁液から濾別した（収量:65.8 kg）。（遊離後に測定した）鏡像体過剰率は99.8%を超えた。
【００５１】
実施例５
In situでの触媒前駆体の合成（一般的方法）
メタノール中に、1.1eqのロホスA-ビストリフレート塩 (Rophos * 2 CF3SO3H)を1.1eq量の塩基(好ましくは、トリエチルアミン、Huenig's塩基などといったアミン)と共に溶解し、-10℃で、好ましくは(Rh[COD]2)X［X = BF4, CF3SO3, SbF6, PF6, ClO4, BAr4］である金属源の1eqの溶液に徐々に滴加する。混合物をその後、室温に達するまで放置する。遊離配位子を使用した場合には、塩基は加えない。
【国際調査報告】
2008505152.tif 000017
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