(57)【要約】  本発明は、治療を必要とする患者における統合失調症を治療する方法であって、この方法が、患者に治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および治療的有効量の非定型抗精神病薬を投与することを含む、前記の方法を提供する。本発明の方法は、メマンチンの非定型抗精神病薬との共投与、および、非定型抗精神病薬での治療に対するメマンチンの補助療法としての使用の両方を具現化する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者において統合失調症を治療する方法であって、この方法が、治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および治療的有効量の少なくとも1種の非定型抗精神病薬を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項２】
治療がメマンチンまたはその薬学的に許容される塩を補助治療として投与することを含み、患者が少なくとも1種の非定型抗精神病薬で治療されている、請求項1記載の方法。
【請求項３】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および非定型抗精神病薬が共投与される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および非定型抗精神病薬が単一の剤形として共投与される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
患者の症状が残っている、請求項1記載の方法。
【請求項６】
患者が、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、クエチアピン、ジプラシドン、スルモンチールおよびアリピプラゾールから選択される非定型抗精神病薬で治療されている、請求項1記載の方法。
【請求項７】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が約2.5 mg〜約100 mg/日の範囲で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が約5〜約80 mg/日の範囲で投与される、請求項7記載の方法。
【請求項９】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が約5 mg/日で投与される、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が約10 mg/日で投与される、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が約20 mg/日で投与される、請求項8記載の方法。
【請求項１２】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が1日に1回または1日に2回（b.i.d.）投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が、放出が改変された製剤として投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が、即時放出製剤として投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が錠剤形態で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が、複数個のビーズを含む医薬製剤として投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
医薬製剤が、即時放出ビーズまたは放出が改変されたビーズ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が液体形態で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および治療的有効量の少なくとも1種の定型抗精神病薬を投与することを含む、治療を必要とする患者において統合失調症を治療する方法。
【請求項２０】
統合失調症治療用薬剤の製造にメマンチンまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法であって、前記治療がメマンチンおよび少なくとも1種の非定型抗精神病薬を含む、前記の使用方法。
【請求項２１】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が、少なくとも1種の非定型抗精神病薬との補助治療のために投与される、請求項20記載の使用方法。
【請求項２２】
抗精神病薬がオランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、クエチアピン、ジプラシドン、スルモンチールおよびアリピプラゾールから選択される、請求項20記載の使用方法。
【請求項２３】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が、非定型抗精神病薬と共投与される、請求項20記載の使用方法。
【請求項２４】
薬剤がメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1種の非定型抗精神病薬を含む単一の剤形である、請求項23記載の使用方法。
【請求項２５】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が約2.5 mg〜約100 mgの用量範囲で存在する、請求項20記載の使用方法。
【請求項２６】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が約5 mg〜約80 mgの用量範囲で存在する、請求項25記載の使用方法。
【請求項２７】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が約5 mgの用量で存在する、請求項25記載の使用方法。
【請求項２８】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が約10 mgの用量で存在する、請求項25記載の使用方法。
【請求項２９】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が約20 mgの用量で存在する、請求項25記載の使用方法。
【請求項３０】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が、放出が改変された製剤で提供される、請求項20記載の使用方法。
【請求項３１】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が、即時放出製剤で提供される、請求項20記載の使用方法。
【請求項３２】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が錠剤形態で提供される、請求項20記載の使用方法。
【請求項３３】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が、複数個のビーズを含む医薬製剤として提供される、請求項20記載の使用方法。
【請求項３４】
医薬製剤が、即時放出ビーズ、または放出が改変されたビーズ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項33記載の使用方法。
【請求項３５】
メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が液体形態で提供される、請求項20記載の使用方法。
【請求項３６】
統合失調症治療用薬剤の製造にメマンチンまたはその薬学的に許容される塩を使用する方法であって、前記治療が少なくとも1種の定型抗精神病薬を含む、前記の使用方法。
【請求項３７】
治療を必要とする患者における統合失調症の少なくとも1種の徴候または症状を治療する方法であって、この方法が、患者に治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および治療的有効量の少なくとも1種の非定型抗精神病薬を投与することを含み、前記徴候または症状が、妄想、幻覚、解体した会話、緊張病性の行動、感情の平板化、失語、および意欲の欠如からなる群から選択される、前記の治療方法。
【請求項３８】
治療を必要とする患者における統合失調症の少なくとも1種の徴候または症状を治療する方法であって、この方法が、患者に治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および治療的有効量の少なくとも1種の定型抗精神病薬を投与することを含み、前記徴候または症状が、妄想、幻覚、解体した会話、緊張病性の行動、感情の平板化、失語、および意欲の欠如からなる群から選択される、前記の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、参照することにより本明細書に全体として組み込まれる2004年7月9日に出願された米国特許の仮出願（No. 60/586,553）の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、治療を必要とする患者における統合失調症を治療する方法であって、この方法が、治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および治療的有効量の少なくても1種の非定型抗精神病薬を患者に投与することを含む、前記の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症の世界的な広がりが、10,000人に5人の年間発症率で1.5%に至ることが報告されている（非特許文献1）。統合失調症の主要な症状は3つの領域（妄想および幻覚のような陽性、欲求の消失（lack of drive）および引きこもり（social withdrawal）のような陰性、並びに注意および記憶に関する問題のような認知）に分類される。近年のガイドラインは、統合失調症の第一の治療として、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾールを含む非定型抗精神病薬を推奨している。これらの薬剤は、定型抗精神病薬と同様に精神病の陽性症状を減少させるが、錐体外路系症状の発生率の低下を含む、より良好な副作用プロファイルを有する。
【０００４】
ドーパミンの機能亢進、機能不全に基づいて、定型および非定型抗精神病薬は両方とも、ドーパミン受容体、特にD2サブタイプ受容体の遮断により、統合失調症の3つの症状領域のうちの1つである陽性症状を減少させるために作用する。非定型抗精神病薬は、セロトニン受容体の遮断によって、一部の陰性症状および場合により認知症状に影響を与えるという付加的な利益を有する。
【０００５】
しかし、非定型抗精神病薬はなお、応答が生じるのに16週以上もの長期間がかかり、そして、長期にわたる治療でさえ、症状の改善が50%を超える結果となる見込みもなく、40%に至る患者では全く応答しない。その結果として、高用量の非定型、抗精神病薬の多剤療法、その他の向精神薬を用いる増強が、一般的な診療で試験的に用いられている（非特許文献1；非特許文献2）。
【非特許文献１】Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., revised 1994
【非特許文献２】Zink M, Henn FA, Thome J. “Combination of amisulpride and olanzapine in treatment-resistant schizophrenic psychoses.”  European Psychiatry 2003;19:56-58
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
研究により、注意、実行機能、二次記憶（貯蔵記憶）、作動記憶および意味記憶を含む、認知の全ての領域が、統合失調症の患者において影響を受けていることが示されている。これは、認知症状により社会的機能、学業的および職業的機能、および日常生活動作のような機能的帰結を予測する場合に、陽性または陰性症状よりももっと重要である（非特許文献1）。患者の15%は検査の結果正常範囲内にあるが、約35%の患者が、一部がアルツハイマー型痴呆に至ってしまう進行性の認知低下に悩んでいる（「Krystal J, et al. “Therapeutic implications of the NMDA receptor antagonist model psychosis.” Program and abstracts of the 16th European College of Neuropsychopharmacology Congress; September 20-24, 2003; Prague, Czech Republic」）。これまでの標準的な抗精神病薬の投薬計画では、統合失調症に伴う認知症状の影響に十分に対処できていない。さらに、抗精神病薬に伴う錐体外路の副作用（EPS）の治療に使用される抗コリン薬は、認知の要素をさらに悪化させると考えられる。従って、本技術分野には、統合失調症における非定型抗精神病薬への補助治療であって、疾患に伴う認知症状の影響に十分に対処できる補助治療に対する需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、全身的に活性な非競合的NMDA受容体アンタゴニストであるメマンチン（1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン）またはその薬学的に許容される塩を、統合失調症患者を治療するために、少なくとも1種の抗精神病薬と組み合わせて、または少なくとも1種の抗精神病薬を用いる治療の補助治療（adjunctive treatment）として使用できることを見出した。米国特許第4,122,193号明細書、米国特許4,273,774号明細書および米国特許第5,061,703号明細書（これらは全て参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されるメマンチンは、近年、米国および世界中の42を超える国々において利用することができる。米国においては、重篤なアルツハイマー病を緩和する治療に関して20 mg/日（10 mg BID）までの用量で承認されているが、しかしながら、統合失調症の治療におけるその使用に関してはこれまでに報告されていない。
【０００８】
1つの実施態様において、本発明は、治療を必要とする患者における統合失調症を治療する方法であって、この方法が、治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および治療的有効量の少なくとも1種の抗精神病薬を前記患者に投与することを含む、前記治療方法を提供する。好ましい実施態様において、前記抗精神病薬は非定型抗精神病薬であり、さらに好ましくはオランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、クエチアピン、ジプラシドン、スルモンチールおよびアリピプラゾールからなる群から選択される非定型抗精神病薬である。本発明のもう1つの実施態様において、前記抗精神病薬は定型抗精神病薬である。
【０００９】
本発明は、治療を必要とする患者における統合失調症を治療する方法であって、前記治療が、患者が少なくとも1種の非定型抗精神病薬で治療される場合の補助治療として、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法を提供する。もう1つの実施態様において、本発明は、治療を必要とする患者における統合失調症を治療する方法であって、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1種の非定型抗精神病薬が別々の剤形（dosage forms）として、または単一の剤形として共投与（co-administered）される、前記方法を提供する。
【００１０】
本発明の1つの実施態様において、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩は、約2.5〜約100 mg/日の範囲内で、より好ましくは約5〜約80 mg/日の範囲内で、および、さらに好ましくは約5〜約20 mg/日の範囲内で患者に投与される。
【００１１】
本発明はまた、治療を必要とする患者における統合失調症を治療する方法であって、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩が、液体として、または錠剤またはビーズ（bead）形態で経口により投与される、前記方法を提供する。その他の実施態様において、メマンチンは、即時放出錠剤もしくはビーズ（immediate release tablets or beads）、または放出が改変された錠剤もしくはビーズ（modified release tablets or beads）として投与される。
【００１２】
もう1つの実施態様において、本発明は、治療を必要とする患者における統合失調症の少なくとも1種の徴候または症状を治療する方法であって、この方法が、治療的有効量のメマンチンまたはその薬学的に許容される塩、および治療的有効量の少なくとも1種の非定型抗精神病薬の患者への投与を含み、前記徴候または症状が妄想、幻覚、解体した会話、緊張病性の行動、感情の平板化、失語および意欲の欠如からなる群から選択される、前記方法を提供する。
【００１３】
本発明においては、非定型抗精神病薬に対する補助治療が提供される。具体的には、前記治療方法は、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩のうちの1種、好ましくはそのHCl塩を、治療を必要とするヒトへ投与することによって、症状が残っている統合失調症患者に提供される。
【００１４】
本発明において、前記治療方法は、即時放出製剤または放出が改変された製剤中に、治療的有効用量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩のうちの1種を含む。メマンチンの好ましい製剤には、経口用の錠剤、ビーズおよび液体製剤が含まれる。
【００１５】
＜メマンチン＞
1-アミノ-シクロヘキサンの類似体であるメマンチン（1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン）は（例えば、米国特許第4,122,193号明細書；米国特許第4,273,774号明細書；米国特許第5,061,703号明細書；および米国特許第5,614,560号明細書に開示されている）、受容体に対する低度〜中程度のアフィニティーおよび強力な電位依存性および急速な遮断／非遮断の反応速度論（kinetics）を有する、NMDA受容体の全身的に活性な非競合的アンタゴニストである。これらの薬理的な特徴によって、メマンチンは、病的状態下にある受容体の持続的な活性化を遮断し、チャネルの通常の生理的活性化の間はNMDAチャネルから迅速に離れることができる。メマンチンおよびその薬学的に許容される塩（例えばHCl塩、MW 215.77）は、アルツハイマー病の治療に対して米国において認可されており、近年は、アルツハイマー病およびパーキンソン病の両方に対する経口用製剤として米国以外でも認可されている。メマンチンはまた、AIDS痴呆（米国特許第5,506,231号明細書）、神経因性疼痛（米国特許第5,334,618号明細書）および脳虚血（米国特許第5,061,703号明細書）の治療においても有用であることが提唱されている。
【００１６】
本発明において、メマンチンは遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態で使用されてもよい。メマンチン遊離塩基の合成には、以下の工程が含まれる：1,3-ジメチルアダマンタンの1-クロロ-3,5-ジメチルアダマンタンへの塩素化；および、生成物1-アセチルアミノ-3,5-ジメチルアダマンタンを得るための、アセトニトリル／硫酸を用いるRitter反応によるアセチル基の導入。この生成物について、全体が加水分解されるまで、水酸化ナトリウムおよびブタノールと一緒に加熱還流を行う。室温まで冷却した後に、該混合物を水と混合する。水性層を分離して廃棄する。有機層には、ブタノール中にメマンチン遊離塩基が含まれる。メマンチン遊離塩基はまた、水酸化ナトリウム水溶液の添加、トルオールを用いる抽出、水での洗浄、および、ほとんどのトルオールの蒸発により、メマンチンの塩酸塩から得ることができる。結果として、トルエン中にメマンチン遊離塩基が得られる。
【００１７】
前記化合物の適当な塩には、限定はされないが、塩酸、メチルスルホン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸および2-アセトキシ安息香酸で形成する塩のような酸付加塩が含まれる。好ましい実施態様において、前記塩は、塩酸メマンチン（C12H21N・HCl、MW 215.77）である。「塩」という語句には、遊離酸または遊離塩基の付加塩もまた含まれる。これらの塩（またはその他の類似の塩）は全て、慣用の手段により製造することができる。前記の塩は全て、これらが非毒性であり、所望の薬理活性を実質的に阻害しないことを条件として許容される。
【００１８】
さらに、メマンチンの多形体、水和物および溶媒和物、および非晶質体を含む、いずれのメマンチンの塩および遊離塩基形態（まとめてメマンチンとして呼ぶ）も使用することができる。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様において、メマンチンはその塩酸塩として提供される。
【００２０】
＜抗精神病薬＞
本発明の1つの実施態様において、メマンチンは1種またはそれ以上の抗精神病薬に対する補助治療として投与される。本発明のもう1つの実施態様において、メマンチンは、併用療法として、1種またはそれ以上の抗精神病薬と共投与することができる。
【００２１】
本発明において、抗精神病薬は非定型または定型でよい。好ましくは、前記抗精神病薬は非定型抗精神病薬である。非定型抗精神病薬は、例えば、特に錐体外路の副作用（EPS）に関する優れた副作用プロファイルを含む、慣用の抗精神病薬を超えるいくつかの臨床的な利点を提供する。非定型抗精神病薬は、「辺縁系特異的な」ドーパミン2型（D2）受容体への結合において定型抗精神病薬と典型的に相違する。非定型抗精神病薬はまた、D2への結合に対するセロトニン2型（5-HT2）受容体への結合に関して高い比率を示す。非定型抗精神病薬は、5-HT2受容体への高い親和性を有し、5-HT2受容体に対してセロトニンのアンタゴニストとして機能する（「Beasley, et al., Neuropsychopharmacology 14:111-123, (1996)」参照）。
【００２２】
非定型抗精神病薬の例には、限定はされないが、以下：
オランザピン：参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,229,382号明細書に、統合失調症、分裂病様障害、躁的興奮、中度の不安状態および精神病の治療に有用であるとして開示される2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン（Eli Lilly社（インディアナポリス、インディアナ州）からZyprexa(R)という商標名で市販されている）；
クロザピン：参照により本明細書に組み込まれる米国特許第3,539,573号明細書に開示される8-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]-ジアゼピン（Mylan Pharmaceuticals社（モーガンタウン、ウエストバージニア州）からMylan(R)という商標名で市販されている）。統合失調症の治療におけるクロザピンの臨床効果については以前より開示されている（Hanes, et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)）；
リスペリドン：3-[2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エチル]-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド-[1,2-a]ピリミジン-4-オン（Janssen社からRisperdal (R)という商標名で市販されている）およびその精神病性疾患の治療における使用が、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第4,804,663号明細書に開示されている；
セルチンドール：1-[2-[4-[5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-1-ピペリジニル]エチル]イミダゾリジン-2-オンが、米国特許第4,710,500号明細書に開示されている。その統合失調症の治療における使用は、米国特許5,112,838号明細書および米国特許第5,238,945号明細書に開示されている。米国特許4,710,500号明細書、5,112,838号明細書および5,238,945号明細書は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる；
クエチアピン：5-[2-(4-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル-1-ピペラジニル)-エト-オキシ]エタノール（Astra Zeneca社（ウィルミントン、デラウェア州）からSeroquel (R)という商標名で市販されている）、および、統合失調症の治療での有用性の実証のためのアッセイにおけるその活性が、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許4,879,288号明細書に開示されている；
アリピプラゾール：7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブトキシ]-3,4-ジ-ヒドロカルボスチリル（Bristol-Meyers Squibb社（プリンストン、ニュージャージー州）からAbilify (R)という商標名で市販されている）が、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許4,734,416号明細書および米国特許5,006,528号明細書に開示されている；
ジプラシドン：5-[2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン（Pfizer社（ニューヨーク、ニューヨーク州）からGeodon (R)という商標名で市販されている）が、米国特許4,831,031号明細書および米国特許5,312,925号明細書に開示されており、統合失調症の治療での有用性の実証のためのアッセイにおけるその活性が、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許4,831,031号明細書に開示されている；および
スルモンチール（マレイン酸トリミプラミン）：5-(3-ジメチルアミノ-2-メチルプロピル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ(b,f) アゼピンマレイン酸塩（Odyssey Pharmaceuticals社（ノースハノーバー、ニュージャージー州）からSurmotil(R)という商標名で市販されている）、
が含まれる。
【００２３】
本発明のその他の実施態様において、抗精神病薬は定型抗精神病薬である。定型抗精神病薬の候補には、限定はされないが、以下：
アセプロマジン、ベンペリドール、ブロマゼパム、ブロムペリドール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロチアピン、シアメマジン、ジアゼパム、ジキシラジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン（fluspirilene）、ハロペリドール、ヘプタミノール、ヨウ化イソプロパミド、レボメプロマジン、レボスルピリド（levosulpiride）、ロキサピン、メルペロン（melperone）、メソリダジン、モリンドン、オキシペルチン、オキシプロテピン（oxyprothepine）、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン（periciazine）、ペルフェナジン、ピモジド、ピパムペロン（pipamperone）、ピポチアジン（pipotiazine）、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル（prothipendyl）、ピリドキシン、スルピリド、スルトプリド、テトラベナジン、チオプロペラジン、チオリダジン、チアプリド、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリへキシフェニジルおよびツクロペンチキソール（zuclopenthixol）、
が含まれる。
【００２４】
＜製剤＞
本発明の方法に関する場合に、医薬調合物は治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩のうちの1種を含み、さらにキャリアーまたは賦形剤（全て薬学的に許容される）を含むことができる。
【００２５】
本発明において、メマンチンの剤形は、以下の記載に従った固体、半固体または液体の製剤（「Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA」参照）でよい。経口投与用調合物には、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠剤、溶融の速い溶解錠、分散可能な散剤、顆粒剤、ビーズ（beads）、液剤（liquids）、シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤が含まれる。これらの調合物は、1種またはそれ以上の慣用の佐剤、例えば甘味剤、着色剤および防腐剤を含む
錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与において、メマンチンは、非毒性で、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、糊化済みメイズスターチ（pregelatinized maize starch）、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトールならびにその他の還元および非還元糖、微晶性セルロース、硫酸カルシウム、またはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（lubricants：例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム等）；崩壊剤（disintegrants：例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または界面活性剤（wetting agents：例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香料、ゼラチン、甘味料、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸塩）、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等と組み合わせることができる。
【００２６】
経口投与用薬剤は、分散制御系、浸透圧を用いるデバイス（osmotic devices）、溶出制御マトリックス、および侵食可能（erodible）／分解可能マトリックスを含む時間制御放出ビヒクル（vehicle）の形態で投与することもできる。
【００２７】
メマンチンは、5または10 mgのフィルムコート錠における塩酸塩（Forest Laboratories社からNamendaTMという商標名で市販されている）として市販されている。前記錠剤は本技術分野において公知の方法によってコーティングすることができる。コアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含んでいてもよい濃縮した糖溶液でコーティングすることができる。あるいは、前記錠剤は、当業者に公知のポリマーでコーティングすることができ、前記ポリマーは揮発しやすい有機溶剤または有機溶剤の混合物中に溶解される。錠剤は、活性成分を慣用の薬学的に許容される賦形剤とともに混合物中に含むことができる。これらには、不活性キャリアー、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよびタルク；造粒剤および崩壊剤、例えば、デンプンおよびアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンアカシア；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが含まれる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間にわたって持続的に作用させるために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。
【００２８】
特定の実施態様において、メマンチンは即時放出（immediate-release：IR）錠剤および／または放出が改変された（modified-release：MR）錠剤に製剤化される。固体の即時放出剤形により、ほとんどのまたは全ての活性成分が短時間、例えば60分以下で放出され、前記剤形が患者に投与された場合には、緩和が生じるまでの時間が減少するように薬剤が急速に吸収される。即時放出製剤は、2005年6月16日に出願された米国特許出願第11/155,319号明細書に開示されており、これは参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
【００２９】
放出が改変された固体の経口用剤形により、長時間にわたって治療的有効量の血漿中レベルを維持するために、および／または活性成分のその他の薬物動態学的特性を改変するため、1つには1日に必要な投与を少なくするために、長期間にわたる活性成分の持続放出が可能になる。放出が改変された製剤は、2005年6月16日に出願された米国特許出願第11/155,330号明細書に開示されており、これは参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
【００３０】
軟ゼラチンカプセル剤の製剤化においては、活性物質を、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬ゼラチンカプセル剤は、上述の錠剤用賦形剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンを用いる、活性物質の顆粒を含むことができる。液体または半固体の薬剤もまた、硬ゼラチンカプセル剤に充填することができる。カプセル剤は、活性成分を単独で、または不活性な固体のキャリアー、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンとの混合物として含むことができる。同様に、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、前記調合物の製造に用いられるいずれかの慣用の賦形剤との混合物中に、活性成分を含むことができる。これには、メチルセルロース、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムのような懸濁化剤；レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレンまたはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような湿潤剤；および防腐剤が含まれる。
【００３１】
本発明調合物はまた、例えば、ポリグリコール酸／乳酸（PGLA）から製造されるミクロスフィアまたはマイクロカプセルに導入することもできる（例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第5,814,344号明細書；米国特許第5,100,669号明細書および米国特許第4,849,222号明細書；国際公開第95/11010号パンフレットおよび国際公開第93/07861号パンフレット参照）。薬剤の制御放出の達成に有用な生体適合性ポリマーには、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーが含まれる。
【００３２】
メマンチンでコーティングされたノンパレルビーズまたはシーズ（Memantine-coated non-pareil beads or seeds）もまた、本発明において使用できる（「Huang et al., (2002) Drug Dev Ind Pharm. 28(5):593-9」および「Ganesan et al.,(2003) Boll Chim Farm. 142(7):290-4」参照）。ビーズ製剤は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる、2005年6月16日に出願された米国特許の仮出願（No. 60/691,512）に開示されている。
【００３３】
本発明において使用するためのメマンチンビーズ製剤は、即時放出ビーズまたは放出が改変されたビーズ、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００３４】
活性成分が水系媒体に極めて可溶性である場合には、半固体または液体形態でのメマンチンの製剤化は技術水準の範囲内である。通常、活性成分、すなわちメマンチンは、製剤の0.1〜99重量%、より具体的には、注射用製剤に関しては0.5〜20重量%、および経口投与に適した製剤に関しては0.2〜50重量%を構成する。本発明のもう1つの実施態様において、メマンチンは経口用の液体製剤に製剤化される。経口投与用の液体製剤は2003年11月5日に出願された米国仮出願（No. 60/517,981）および2004年11月5日に出願されたPCT出願（出願番号PCT/US2004/037026）に開示されており、これらは参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。経口投与用の液体調合物は、例えば、液剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態をとることができ、または、それらは使用前に水またはその他の適当なビヒクルで再構成される乾燥製品として存在することができる。経口投与用調合物は、活性化合物の放出の制御または放出の延長が得られるように適当に製剤化することもできる。時間が制御された放出を有する経口用医薬製剤の特定の例が、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第5,366,738号明細書に記載されている。小児の対象者に対する投与の好ましい実施態様において、メマンチンは風味をつけた液剤、例えばペパーミント風味として製剤化される。
【００３５】
液体形態での経口投与においては、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩のうちの1種を、非毒性の薬学的に許容される不活性キャリアー（例えばエタノール、グリセロール、水）、懸濁化剤（ソルビトールシロップ剤、セルロース誘導体または食用硬化油）、乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）、非水系ビヒクル（例えばアーモンド油、油状エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）、防腐剤（例えばメチルまたはプロピル-p-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）等と組み合わせることができる。安定化剤、例えば酸化防止剤（BHA、BHT、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）もまた、前記剤形を安定化するために添加することができる。例えば、液剤には、糖、および、エタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物との調和を保ちながら、約0.2重量%〜約20重量%のメマンチンが含まれていてもよい。場合により、前記の液体製剤は、着色剤、香料、増粘剤としてのサッカリンおよびカルボキシルメチルセルロース、または当業者に公知のその他の賦形剤を含むことができる。1つの実施態様において、治療的有効量のメマンチンは、防腐剤、甘味料、可溶化剤および溶剤を含む経口用液剤で投与される。本発明の経口用液剤は、1種またはそれ以上の緩衝液、香料または追加的な賦形剤を含むことができる。さらなる好ましい実施態様においては、ペパーミントまたはその他の香料が液体の経口用メマンチン製剤に添加される。
【００３６】
＜投与方法＞
本発明の製剤は、好ましくは経口により送達される。その他の投与方法には、非経口投与、すなわち、直接注射、例えばボーラスインジェクション（bolus injection）または持続注入による、静脈内（i.v.）、脳室内（i.c.v.）、皮下（s.c.）、腹腔内（i.p.）、筋肉内（i.m.）、皮下（s.d.）または皮内（i.d.）投与による投与が含まれる。
【００３７】
注射による非経口投与用の液剤は、活性物質の水溶性で薬学的に許容される塩の水溶液中において、好ましくは約0.5重量%〜約10重量%の濃度において製造することができる。これらの液液は安定化剤および／または緩衝剤を含むこともでき、そして、都合よくは種々の投薬単位アンプルにおいて提供される。注射用製剤は、単位剤形（unit dosage form）で、例えばアンプル中に、または複数回使用容器（multi-dose containers）中に、防腐剤の添加とともに存在することができる。あるいは、活性成分は、適当なビヒクル、例えば無菌のパイロジェンフリー水で使用前に再構成される散剤形態にあってもよい。非経口投与においては、血流中の半減期が比較的長いので、注入速度を慎重に制御しなければならない。
【００３８】
吸入による投与においては、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当な気体を用いる、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー形態で都合よく送達することができる。吸入装置または通気装置において使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と適当な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンとの混合紛体を含むように製剤化することができる。
【００３９】
直腸投与のための投薬単位は、液剤または懸濁剤であってもよく、または、中性脂肪ベースとの混合物での坐剤もしくは保留浣腸、または、植物油もしくはパラフィン油との混合物中に活性物質を含むゼラチンの直腸カプセルの形態に製造することができる。
【００４０】
本発明はまた、メマンチン、および場合により多くの抗精神病薬成分を含む1種またはそれ以上の容器を含む、医療用パックまたはキットも提供する。特定の実施態様において、メマンチンは、ティースプーン2杯分の容量のシリンジ （dosage KORC(R)）を使用する投与のための経口液剤（2 mg/ml）として提供される。各経口シリンジは、測定用の青色のハッチマーク（hatch mark）を有し、シリンジの右側の線（先端を下にして）はティースプーン単位を表し、左側の線はml単位を表す。
【００４１】
＜投薬＞
本発明の活性成分（例えば、メマンチン、抗精神病薬）は1日1回投与または1日2回投与用に製剤化することができる。
【００４２】
好ましくは、最適な治療的有効量は、投与の正確な方法、薬剤がどこから投与されるか、投与の目的となる徴候、対象者の関連事項（例えば、体重、健康、年齢、性別等）、ならびに、担当する医師または獣医の選択および経験を考慮して、実験的に決定されるべきである。
【００４３】
本発明の調合物の毒性および治療的有効性は、実験動物における標準的な薬学的方法によって、例えばLD50（集団での50%致死量）およびED50（集団での50%治療的有効量）を測定することによって、測定される。治療効果と毒性効果との間の用量の比が治療指数であり、これはED50/LD50比として表すことができる。大きな治療指数を示す調合物が好ましい。
【００４４】
ヒトの治療におけるメマンチンの適当な日用量は、経口投与においては体重1 kgあたり約0.01〜10 mgであり、非経口投与においては体重1 kgあたり約0.001〜10 mgである。大人におけるメマンチンの適当な日用量は、1日あたり約5 mg〜約100 mg、好ましくは1日あたり約20 mg〜約40 mgの範囲内である。4〜14歳の小児の対象者においては、メマンチンは、経口用の液体剤形として約0.5 mg/kg/日（最大用量は10 mg/日まで）で投与されるのが好ましい。初期の低い開始用量、例えば、約2.5 mg/日から毎週約2.5 mg/日ずつ増加させ、約4週間かけて最大用量を漸増させることが強く推奨される。液体の経口投与において、メマンチンは、用量の液体当量の約半分に溶解させる。例えば、10 mgのメマンチンは5 mlの投与用液体製剤に溶解させる。
【００４５】
通常、患者に投与される非定型抗精神病薬の量は、治療効果を有するのに十分な量である。好ましい実施態様において、患者に投与される非定型抗精神病薬の量は、統合失調症の少なくとも1種の症状または徴候を治療するのに十分な量であり、前記の1種の徴候または症状には、限定はされないが、妄想、幻覚、解体した会話（例えば、頻繁な脱線または滅裂）、ひどく解体したまたは緊張病性の行動、および陰性症状（例えば、感情の平板化、失語、意欲の欠如）が含まれる。当業者であれば、非定型抗精神病薬の量が、非定型抗精神病薬の効力、患者の年齢および体重、および治療される状態または障害の重篤度を含む多くの因子によって変動することは理解できるだろう。本発明に使用される薬剤の投薬は、最終的には、症例を担当している医師により、薬剤の知識、臨床試験において測定したような組み合わせにおける薬剤の特性、および、該医師が該患者を治療する疾患以外の疾患を含む患者の特性を用いて設定されなければならない。      
【００４６】
種々の非定型抗精神病薬に関する1日あたりの用量は、限定はされないが、以下のとおりである：約0.25〜約50 mg、好ましくは約1〜約30 mg、および最も好ましくは約1〜約25 mgのオランザピン；約12.5〜約900 mg、およびさらに好ましくは約150〜約450 mgのクロザピン；1日に約0.25〜約16 mg、および好ましくは1日に約2〜約8 mgのリスペリドン；1 kgあたり約0.0001〜約1.0 mgのセルチンドール；1 kgあたり約1.0〜約40mgのクエチアピン；および1日に約5〜約500 mg、および好ましくは1日に約50〜約100 mgのジプラシドン。
【００４７】
治療期間は、短期間、例えば数週間（例えば8〜14週）でも、または、主治医がさらなる治療がもう必要ないと判断するまでの長期間でもよい。
【００４８】
＜投与＞
本発明は、統合失調症患者における非定型抗精神病薬への補助治療としてのメマンチンの用途を具現化するものであり、メマンチンは単独で、または少なくとも1種の非定型抗精神病薬と組み合わせて投与することができる。1つの実施態様において、メマンチンは、少なくとも1種の非定型抗精神病薬と組み合わせて、体内において化合物が同時に有効レベルとなる方法で投与される。好ましい実施態様において、非定型抗精神病薬およびメマンチンは両方とも経口で投与される。
【００４９】
本発明においては、経口以外の投与経路、例えば投与の経皮的（transdermal）、経皮的（percutaneous）、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路も考えられる。1つの実施態様においては、メマンチンは1つの経路、例えば経口により投与され、そして非定型抗精神病薬は、特定の状況において、経皮的（transdermal）、経皮的（percutaneous）、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路により投与されてもよい。
【００５０】
1つの実施態様において、患者は大人である。もう1つの実施態様において、患者は小児科の患者である。
【００５１】
メマンチンおよび少なくとも1種の非定型抗精神病薬を組み合わせて投与する場合には、これらは、別個の医薬調合物として、または単一の医薬調合物において投与することができる。メマンチンおよび少なくとも1種の非定型抗精神病薬を単一の医薬調合物として投与する場合には、剤形は、薬学的に許容される物理的形態をとることができる。1つの実施態様においては、単一の経口用医薬調合物が特に好ましい。前記の補助的な医薬調合物は各化合物を有効量で含み、この有効量は投与される化合物の日用量と関連する。それぞれの補助的な投薬単位（dosage unit）は、全ての化合物の日用量を含むことができ、または日用量の一部分、例えば用量の3分の1を含むことができる。あるいは、各投薬単位は、1つの化合物に関しての全用量、およびその他の化合物に関する用量の一部分を含むことができる。このような場合に、患者は、組み合わせられた投薬単位のうちの1つ、および、その他の化合物のみを含む1つまたはそれ以上の単位を毎日摂取することになる。各投薬単位に含まれる各薬剤の量は、治療に対して選択される薬剤の特性、およびその他の因子、例えば補助治療が施される適応症に依存する。
【００５２】
＜定義＞
本発明の目的において、「持続放出」または「改変された放出」は、治療的に活性な物質の放出が長時間にわたって起こり、それによって「即時放出」と比較して最大血漿中濃度（Cmax）の低下およびTmaxの延長が生じることを意味する。錠剤のコアに含まれる特に治療的に有効な物質に関する、上述の「溶出要件（dissolution requirements）」および「崩壊要件（disintegration requirements）」については、USP XXIV中で特定される装置および試験を用いて行われ、参照することにより本明細書に組み込まれるUSP XXIVの特定の公式モノグラフ（Official Monographs）（U.S. Pharmacopoeia and National Formulary, USP XXIV / NF 19, Chapter 1088, pages 2051-2056, 2000）に従って行われる。
【００５３】
「治療的有効量」は、状態、障害または病気の治療のために哺乳類に投与した場合に、前記治療に効果を奏するのに十分な化合物の量を意味する。この「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、治療される哺乳類の年齢、体重、体調および応答性によって変化する。本発明の1つの実施態様においては、メマンチンの治療的有効量は、統合失調症の徴候または症状を治療するために有効な量である。薬理的作用に関する薬剤の有効量および錠剤の力価は、疾患自体に依存し、例えば統合失調症においては、患者は最初に5 mgの用量で与えられ、用量は10 mgを1日に2回にまで漸進的に増加する。
【００５４】
「薬学的に許容される」という語句は、動物またはヒトにおけるインビボでの使用に関して生物学的にまたは薬理学的に適合できることを意味し、好ましくは、連邦政府または州政府の、または米国薬局方もしくはその他の一般的に認知される薬局方において記載される監督機関により、動物、特にヒトにおける使用が承認されていることを意味する。
【００５５】
本明細書において使用される場合には、動詞の形態にある「治療する」という語句は、対象者における疾患の少なくとも1種の徴候または症状を軽減または緩和することを意味するために使用され、例えば、前記障害が統合失調症の場合には、少なくとも1種の徴候または症状は、限定はされないが、妄想、幻覚、解体した会話（例えば、頻繁な脱線または滅裂）、ひどく解体したまたは緊張病性の行動、および陰性症状（例えば、感情の平板化、失語、意欲の欠如）を含むことができる。「治療」という語句は、一定の刺激（例えば、圧力、組織の損傷、低温等）に応答する対象者の、疾患の発現の程度および／または期間を軽減または緩和することを意味する。例えば、痴呆に関連する場合には、「治療」という語句は、認識機能障害（記憶および／または見当識の障害を含むがこれらに限定されない）または全体的な機能（日常生活動作（ADL）を含むがこれらに限定されない）の障害を軽減または緩和すること、および／またはADLにおける漸進的な悪化（progressive deterioration）または認識機能障害を遅くするまたは抑制することを意味する。本発明の意味において、「治療」という語句はまた、開始（すなわち、疾患の臨床症状に先立つ期間）を停止、遅延させること、および／または疾患の進行または悪化のリスクを減少させることも示す。「保護」という語句は、本明細書においては、必要に応じての、対象者における疾患の進行または継続または悪化の予防、遅延または治療、またはそれら全てを示すために使用される。「治療」という語句は、上述のような「治療する」の行為を意味する。
【００５６】
「約」または「およそ」という語句は、通常の技術のうちの1つにより測定した場合に、特定の値に関して許容できる誤差範囲内にあることを意味し、これは、前記の値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限界にある程度依存するものである。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に応じて1以内または1より大きい標準偏差を意味することができる。あるいは、調合物に関しての「約」は、20%までの、好ましくは10%までの、さらに好ましくは5%までの範囲を足すことまたは引くことを意味することができる。あるいは、特に生物学的な系または工程に関しては、前記の語句は、値と同一の桁以内、好ましくは値の5倍以内、およびさらに好ましくは2倍以内を意味することができる。特定の値が本出願および特許請求の範囲に記載される場合には、特に明記しない限り、「約」という語句は、特定の値に関して許容できる誤差範囲内であることを意味する。例えば、時間の期間、例えば時間（hours）を示す場合には、このような値（±20%）がより適切である。従って、6時間は、通常の6時間と同様に、例えば4.8時間、5.5時間、6.5時間、7.2時間であってもよい。
【００５７】
「メマンチン」は、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第4,122,193号明細書、米国特許第4,273,774号明細書および米国特許第5,061,703号明細書に開示される遊離塩基1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタンまたはその薬学的に許容される塩のうちの1種を表す。「塩」という語句には、メマンチンの酸付加塩および付加塩が含まれる。
【００５８】
本明細書で使用される場合に、「組み合わせ」という語句は、共投与されるかまたは共同投与される、メマンチンおよび少なくとも1種の抗精神病薬の両方を含む医薬調合物（製剤）、または、それぞれが本発明の単独の薬剤（すなわち、メマンチンまたは抗精神病薬）を含む2つの別々の医薬調合物（製剤）を表す。
【００５９】
本発明の意味において、「共同投与（conjoint administration）」または「共投与（co-administration）」という語句は、メマンチンおよび少なくとも1種の抗精神病薬を1つの調合物中で同時に、または異なる調合物中で同時にもしくは連続的に投与することを表すために使用される。しかし、「共同」とされる連続投与においては、メマンチンおよび少なくとも1種の抗精神病薬は、統合失調症に伴う進行性の徴候または症状の開始の治療、予防、停止、遅延、および／または前記徴候または症状のリスクの減少に関して得られる有益な効果が、なおも得られるような時間間隔によって投与されなければならない。例えば、メマンチンおよび少なくとも1種の抗精神病薬は、同日に（例えば、それぞれ1日に1回または2回）、好ましくはお互いに1時間以内に、そして最も好ましくは同時に投与される。
【００６０】
本明細書において使用される場合に、「治療を必要とする対象者」という語句は哺乳類を示す。特に、前記の語句は、統合失調症と診断され、少なくとも1種の非定型抗精神病薬を用いて治療されているが、症状が残っているヒトを表す。
【００６１】
本明細書において使用される場合に、「症状が残っている」という語句は、統合失調症と診断され、安定した用量の抗精神病薬を受けているが、統合失調症の徴候または症状を示し続けている患者を表す。
【００６２】
本明細書において使用される場合に、「統合失調症」という語句は、少なくとも部分的には、統合失調症である個体での、葉酸（塩）、コバラミンまたはピリキシン代謝に関連する1種またはそれ以上の遺伝子における、1つまたはそれ以上の遺伝的突然変異または多型、および／または個体の母親での、葉酸（塩）、コバラミンまたはピリキシン代謝に関連する1種またはそれ以上の遺伝子における、1つまたはそれ以上の遺伝的突然変異または多型に起因する障害を表す。現在、統合失調症の診断に関して全国的に受け入れられている定義は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる「Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, Fourth Edition, Washington, D.C (1994): American Psychiatric Association」中に含まれている。
【００６３】
本明細書において使用される場合には、熟練の精神科医により統合失調症の診断に値すると認められる症状を個体が示す場合に、前記の個体は「統合失調症」である。前記の診断は、少なくとも部分的には、米国精神医学会（American Psychiatric Association）により発表されている精神障害に関する統計的診断基準の一連の版に記載される、統合失調症の診断に関する現在も進化中のガイドラインに基づいている。
【実施例】
【００６４】
本発明は、以下の実施例（本発明の例示として提供されるものであり、本発明を何ら限定するものではない）を参照することによりさらに理解される。
【００６５】
＜実施例1＞
（試験の概要）
今回の試験は、多施設、二重盲検、プラセボ対照、並行群間として設定され、少なくとも1種の非定型抗精神病薬を安定的な用量で受けているが、症状が残っている統合失調症患者における、メマンチンの補助試験（adjunctive study）である。
【００６６】
試験は、1週間のスクリーニング期間、それに続く8週の二重盲検治療である。この試験は、全部で8回の評価；スクリーニング、ベースライン、並びに1、2、3、4、6および8週の終わりでの評価、を含む。約128人の患者、治療群あたり64人が試験に登録される。
【００６７】
この試験の主要目的は、PANSS総合スコアにおけるベースライン（2回目の来院）から8週目までの変化である。この試験のさらなる目的は、症状が持続的に残っている統合失調症患者における補助治療としてのメマンチンの有効性をさらに比較することである。二次的な目的に関する有効性のパラメーターは、8週目でのCGI-SおよびCGI-I、ベースラインから8週目までのPANSS陽性スコア、PANSS陰性スコア、CDSS、BACSにおける変化、およびPANSSでの応答者  （PANSS総合スコアにおけるベースラインと比較して10%以上の減少）である。
【００６８】
（患者）
この試験における患者は、安定したリスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾールまたはジプラシドン治療を受けているが、統合失調症の徴候または症状が継続的に残っている大人の入院または外来患者である。
【００６９】
試験への参加に適格であるためには、以下の基準を満たさなければならない：（1）スクリーニング来院時において18〜65歳の男性および女性；（2）DSM-IV のための構造化臨床面接（Structured Clinical Interview for DSM-IV：SCID）に基づくDSM-IVにより定義されるような統合失調症（295.30妄想型、295.10解体型、295.20緊張型または295.90鑑別不能型）または統合失調性感情障害（295.7）の診断；（3）最低限で2年間の統合失調症または統合失調性の診断；（4）スクリーニングおよびベースライン来院の両時点において、BPRS総合スコアが26以上、およびBPRS精神症状因子（概念の統合障害、幻覚による行動、猜疑心および不自然な思考内容（PANSSからの項目P2、P3、P6およびG9）の少なくとも1つの項目で4以上の両方により定義されるような持続的な陽性症状を示す；（5）過去4週において悪化することなく、少なくとも3か月間持続している陽性症状；（6）無作為化前の少なくとも3か月間においてオランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールまたはジプラシドンでの単独療法中であり、無作為化前の少なくとも4週間においては安定した用量であり、そして試験を通してこの用量を維持することが可能である；（7）気分安定薬または抗うつ薬が抗精神病薬薬物療法の一部分である場合には、無作為化前の少なくとも3か月間は各薬剤を、無作為化前の少なくとも4週間は安定した用量で受け、この用量を試験を通して維持することが可能でなければならない；（8）女性は、閉経後少なくとも2年であるか、外科的に不妊であるか、または医学的に許容される避妊方法（リズム法および膣外射精法は許容されない）を実施しなくてはならない；（9）妊娠可能な女性は、血清βHCG妊娠検査において陰性であり、許容される避妊方法（リズム法、膣外射精法、精子の通過阻止による避妊法、および禁欲は許容されない）へ同意しなければならない；および、（10）患者、保護者または法定代理人（LAR）による書面でのインフォームド・コンセント。
【００７０】
以下の基準のいずれかを満たす患者は試験から除外される：（1）スクリーニング来院時のスコアから20%以上変化した、患者のベースラインBPRS総合スコア；（2）DSM-IVにより定義され、SCIDに基づくような双極I型障害の躁病エピソードまたは混合性エピソードのいずれかの一次または二次の精神医学的診断；（3）過去6ヶ月に能動的自殺もしくは殺人の意図または自殺もしくは殺人企図歴を有する患者（情報提供者により、または治験責任医師の見解において文書化された場合）；（4）器質性脳疾患、痴呆を有する患者、または外傷性脳損傷を患っている患者；（5）治験責任医師の見解において、認知評価を完了できないかもしれない患者；（6）悪性疾患（切除された基底細胞癌以外）の徴候もしくは病歴、または、重大な血液、内分泌、心臓血管、呼吸器、腎性、肝性もしくは胃腸疾患を有する患者（前記疾患の病歴があるが、状態が1年以上安定しており、治験責任医師により患者の試験参加を妨げるものではないと判断された場合には、患者は試験担当医師の文書での承認により参加することができる）；（7）身体的検査において異常を示すか、または異常な生命徴候、ECG、もしくは臨床検査値を有する患者（ただし、治験責任医師または試験担当医師によって、これらの異常が臨床的に重大ではないと判断された患者は除く）；（8）SCID に基づく、DSM-IVにより定義されるようなニコチンを除く物質（アルコールを含む）依存の前歴、および、過去6ヶ月以内の再発または過去3か月以内の物質乱用；（9）薬物乱用の尿の薬物スクリーンにおいて試験陽性である患者；（10）公知のHIV感染を有する患者；（11）女性患者は授乳中であってはならない；（12）未承認併用薬の使用（「Allowed/Disallowed Concomitant Medications in Appendix II」のリストを参照）；（13）メマンチンまたはネラメキサン（neramexane）の以前の治験に参加している患者；（14）試験参加前30日または5半減期（いずれか長い方）以内に何らかの治験薬を用いた治療を受けている患者；（15）メマンチンまたはその他の同類の薬剤に対する過敏性反応の前歴を有する患者；および（16）治験責任医師の見解において、その他の理由により適していない患者。
【００７１】
スクリーニングおよびベースライン来院時に登録基準を全て満たす患者が、メマンチンまたはプラセボによる8週の二重盲検治療を受ける適格者である。
【００７２】
ベースライン来院後は、試験来院は1、2、3、4、6および8週目の終わりに実施される（以下の「評価」を参照）。
【００７３】
（評価および試験）
各患者における評価のスケジュールは以下のとおりである：
以下：（1）患者への試験説明および書面によるインフォームド・コンセントの取得；（2）病歴、神経学的病歴および精神医学的病歴の取得、疾患の重篤度を測定するためのPANSS Totalの実施、BPRSの取得；（3）身体的検査の実施；（4）生命徴候（身長および体重を含む）の記録；（5）12誘導ECGの実施；（6）臨床検査用の血液サンプルおよび尿サンプルの採取、および妊娠可能な女性におけるβHCG妊娠検査；（7）尿の薬物スクリーニングのための尿サンプルの採取；（8）併用薬の検討；および（9）参加／除外基準の検討による患者登録適格の評価、からなる最初のスクリーニング来院。
【００７４】
以下：（1）参加／除外基準の検討；（2）患者への試験方法の説明；（3）併用薬の検討；（4）スクリーニング来院からの有害事象の発生の調査；（5）生命徴候の確認；（6）以下の有効性評価：PANSS total（BPRSの抽出）、CGI-S、BACS、CDSSの実施；（7）以下のEPS評価：Barnes、AIMSおよびSAS尺度の実施；および（8）以下に記載される薬剤の投薬、からなるベースライン来院（0日目）。
【００７５】
以下：（1）併用薬の検討；（2）前回の来院からの有害事象の発生の調査；（3）生命徴候の確認；（4）以下の有効性評価：PANSS totalの実施；および（5）以下に記載される薬剤の投薬、からなる7日目における評価。
【００７６】
以下：（1）併用薬の検討；（2）前回の来院からの有害事象の発生の調査；（3）生命徴候の確認；（4）以下の有効性評価：PANSS totalの実施；（5）臨床検査用の血液および尿サンプルの採取；および（6）以下に記載される薬剤の投薬、からなる14日目における評価。
【００７７】
以下：（1）併用薬の検討；（2）前回の来院からの有害事象の発生の調査；（3）生命徴候の確認；（4）以下の有効性評価：PANSS totalの実施；および（5）以下に記載される薬剤の投薬、からなる21日目における評価。
【００７８】
以下：（1）併用薬の検討；（2）前回の来院からの有害事象の発生の調査；（3）生命徴候の確認；（4）以下の有効性評価：PANSS total、CGI-S、CGI-IおよびBACSの実施；（5）以下の有効性評価：Barnes、AIMSおよびSAS尺度の実施；（6）PKサンプルの採取；（6）尿による妊娠検査の実施；および（7）以下に記載される薬剤の投薬、からなる28日目における評価。
【００７９】
以下：（1）併用薬の検討；（2）前回の来院からの有害事象の発生の調査；（3）生命徴候の確認；（4）以下の有効性評価：PANSS total、CGI-S、CGI-I；および（6）以下に記載される薬剤の投薬、からなる42日目における評価。
【００８０】
以下：（1）併用薬の検討；（2）前回の来院からの有害事象の発生の調査；（3）生命徴候の確認；（4）12誘導ECGの実施；（5）身体的検査（体重を含む）の実施；（6）臨床検査およびβHCG妊娠検査用の血液および尿サンプルの採取；（7）PK用血漿サンプルの採取；（8）以下の有効性評価：PANSS total、CGI-S、CGI-I、CDSSおよびBACSの実施；および（9）以下のEPS評価：Barnes、AIMSおよびSAS尺度の実施、からなる56日目における評価。
【００８１】
複数回投与後のメマンチン血漿中濃度の測定用に、4および8週目の終わりの来院時に血漿サンプルを採取する。血漿サンプルを、メマンチン濃度に関して有効な方法を用いて解析する。統合失調症を有する患者におけるメマンチンの血漿中濃度-時間プロファイルを、混合効果母集団モデル（mixed effects population model）を用いて記載する。メマンチンの薬物動態パラメーター、ならびに個体内および個体間のばらつきの評価のために、薬物動態解析をNONMEM(R)を用いて行う。
【００８２】
有効性を、以下に記載の一連の試験の実施によって測定する。試験は上述の患者来院時に実施する。主要な有効性評価は陽性および陰性症状尺度―総合スコア（SCI-PANSS；「Kay, et al. (1987) Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS): Manual. New York: Multi-Health Systems, Inc.」）を用いて実施する。SCI-PANSSは、患者との構造化臨床面接、および家族、病院職員またはその他の信頼できる情報提供者から得られる補助的な臨床情報に基づいて評価される。各項目は7段階（1〜7）で採点され、陽性症状、陰性症状、うつ病、複合指数および総合精神病理を含む9個の臨床領域におけるスコアを提供する。この尺度は、熟練の臨床医、または、統合失調症の患者の評価において専門的知識を有し、訓練を受けたその他の精神医学の評価者によって実施される。
【００８３】
二次的な有効性評価を、以下：臨床全般印象（CGI）（7段階の重症度尺度（CGI-S）により、医師が観察したその他の患者の重症度と比較して疾患の全般的重症度を測定し、7段階の改善尺度により、個々の患者における疾患の全般的重症度のベースラインからの変化を測定する）の試験のうちの1種またはそれ以上を用いて実施した。これらの評価は試験担当医師により行われる。
【００８４】
PANSS陽性スコア（この7項目の尺度はPANSSに由来し、各項目は、妄想、概念の統合障害、幻覚、興奮、誇大性、猜疑心および敵意である）は、7点の重症度尺度で採点され、臨床医の観察に基づくものである。
【００８５】
PANSS陰性スコア（この7項目の尺度はPANSSに由来し、各項目は、情動の平板化、感情的引きこもり、疎通性の障害、受動性による社会的引きこもり、抽象的思考の困難、会話の自発性の欠如および常同的思考である）は、7点の重症度尺度で採点され、臨床医の観察に基づくものである。
【００８６】
統合失調症に関するカルガリーのうつ病尺度（CDSS; Addington D, Addington J, Atkinson M.,  SchizophreniaResearch 19 (1996) 205-212）は、9項目の尺度であり、統合失調症およびうつ病の症状間の区別化を補助する。半構造化面接が熟練の臨床医により行われ、過去2週間の症状を参照する。各項目は4点尺度で評価され、最も重症なものが4であり、症状がないものが1である。
【００８７】
統合失調症認知機能簡易評価（BACS；「Keefe 2002 NCDEU poster」）は、認知の治療による改善を測定し、特に統合失調症において使用するために設定されている。BACSには以下の簡易評価が含まれる：（1）言語記憶（リスト学習および再生：list learning and recall）；（2）作業記憶（数字の順序付け課題：digital sequencing task）；（3）運動速度（motor speed）（アイテムを容器内へ置く：placing items in a container）；（4）言語流暢性（カテゴリー例の命名：naming category instances）；（5）文字流暢性（言語連想の管理：controlled oral word association）；（6）遂行機能（ロンドン塔課題）；および（6）注意および運動速度（attention and motor speed）（記号の符号化：symbol coding）。この尺度は、訓練を受けた精神測定者によって実施される。
【００８８】
重症度は、簡易精神症状評価尺度（BPRS；「Overall, J.E. and Gorham, D.R. (1962) Psychol. Rep. 10:799-812」）を用いて評価される。18項目の尺度により、7段階における精神病および非精神病症状の構成の両方が評価される。重症度評価は、患者自身の報告および面接中の臨床医の観察に基づく。BPRSスコアは、PANSS総合スコアから抽出することができ、18〜126の範囲のスコアを有する。PANSSの項目P2〜P7、N1、N2、およびG1〜10がBPRS総合スコアを構成し、項目P2、P3、P6およびG9がBPRS精神症状因子を構成する。
【００８９】
（メマンチンの投与）
塩酸メマンチン5 mg錠剤（Forest Laboratories社からNamendaTMという商標名で市販されている）および対応するプラセボ錠剤をフィルムコート錠剤として投与し、各来院（例えば、5回目の来院（21日目）、6回目の来院（28日目）等）時に投薬する。
【００９０】
試験は、固定用量試験として行われ、全ての患者で20 mg/日の目標用量まで漸増（titrated）させる。しかし、用量を制限する有害事象が生じた患者に対しては用量の調節を可能にする。用量の変更は5 mgの増量または減量で行われ、この試験における最小用量は10 mg/日である。臨床モニターではいずれの用量変更も把握していなければならない。
【００９１】
2回目の来院時（ベースライン）において全ての適格基準を満たす患者を登録し、試験薬剤を投薬する。患者は、塩酸メマンチンの5 mg錠剤を10個投薬され、1日に1錠摂取するように指導される。3回目の来院時に、患者は、塩酸メマンチンの5 mg錠剤を20個投薬され、1日に2錠摂取するように指導される。4および5回目の来院時に、患者は、塩酸メマンチンの5 mg錠剤を40個投薬され、1日に4錠摂取するように指導される。6および7回目の来院時に、患者は、塩酸メマンチンの5 mg錠剤を80個投薬され、1日に4錠摂取することを継続するように指導される。漸増および維持療法に関して、以下の表1に示す。
【００９２】
表1. メマンチンの投与
【００９３】
【表１】
2008505923.tif 000002
【００９４】
（有効性）
全ての有効性解析はITT集団に基づいている。全ての統計的検定は、5%の有意水準で実施される両側仮説検定である。
【００９５】
主要解析は、8週目にITT集団において、LOCF（Last Observation Carried Forward）解析を用いて実施した。
【００９６】
これらの解析においては、欠測値の前であってベースラインの後に最後に観測された値を、欠測値のところへ入れる。OC（observed cases）解析を支持的な解析のために使用し、この場合には、各来院時の観測値のみを解析に使用した。支持的な解析のために、LOCF解析を各来院時において使用した。
【００９７】
PANSS総合スコアにおけるベースラインから8週目までの変化に関して、メマンチンとプラセボとの間の比較を、治療群および試験施設を因子とし、ベースラインスコアを共変量として二元配置共分散解析（ANCOVA）を用いて行う。来院に対して記述的統計を適用する。
【００９８】
二次的な有効性パラメーターは、CGI-Sにおけるベースライン（2回目の来院）からの変化；PANSS陽性スコアにおけるベースライン（2回目の来院）からの変化；PANSS陰性スコアにおけるベースライン（2回目の来院）からの変化；CDSSにおけるベースライン（2回目の来院）からの変化；BACSにおけるベースライン（2回目の来院）からの変化；およびPANSS応答者（ベースラインと比較してPANSS総合スコアにおける10%）、である。
【００９９】
CGI-IおよびPANSSでの応答者をCMH検定を用いて解析し、試験施設に関して調節を行った。CGI-S、PANSS陽性スコア、PANSS陰性スコア、CDSSおよびBACSにおけるベースラインからの変化に関して、メマンチンとプラセボとの間の比較を、治療群および試験施設を因子とし、ベースラインスコアを共変量として二元配置ANCOVAを用いて行う。記述的統計を来院および治療群に適用する。
【０１００】
被験者は、プラセボ処理個体と比較した二次エンドポイントにおける改善、すなわち、行動および総体的症状における改善に関して検査される。患者は、例えば以下のうちの1つまたはそれ以上における改善に関して検査される：妄想、幻覚、解体した会話（例えば、頻繁な脱線または滅裂）、ひどく解体したまたは緊張病性の行動および陰性症状（例えば、感情の平板化、失語、意欲の欠如）における改善。
【０１０１】
改善は、例えば、診断尺度であるPANSS総合スコアにおいて測定することができる。同様に、改善は、プラセボ治療と比較して、CGI-S、CGI-I、PANSS-陽性、PANSS-陰性、CDSSおよび BACSのような副次的尺度において測定することができる。
【０１０２】
本発明は、本明細書に記載される特定の実施態様の範囲に限定されるものではない。そして、本明細書に記載された発明に加えて、発明の種々の改変が可能なことは、上記の記載および添付の図面から当業者には明らかである。これらの改変は、特許請求の範囲の範囲内に含まれ得るものである。
【０１０３】
さらに、全ての値がおおよそのものであり、これが説明のために示されるものであるということは理解されるだろう。
【０１０４】
特許、特許出願、刊行物、製品の記載およびプロトコールが本願を通して引用され、これらの開示事項は、全体として全ての目的に関して、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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