(57)【要約】  本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、移動、及び化学浸潤のような細胞活動を調節する、タンパク質キナーゼ酵素活性を調節する化合物を提供する。より具体的には、本発明は、上述した細胞活動における変化に関係するキナーゼ（特に、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ及びｆｌｔ−３）受容体シグナル伝達経路を、阻害、制御、及び／又は調節する、適切に官能化された５，６−縮合二環式環、これらの化合物を含む組成物、並びにキナーゼに依存する疾患及び状態を処置するためにこれらを使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉで表される、キナーゼ活性を調節する化合物、或はその薬学的に受容可能な塩、水和物、又はプロドラッグ：
【化１】
2008505181.tif 000055
［式中、
Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３はそれぞれ、独立に、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される;
それぞれのＲ１は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及び−Ｄ−Ｒ５０から選択される;
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される;
Ｊ４は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、及び＝Ｃ（ＣＮ）−から選択される;
Ａｒは、５若しくは６員のアリーレン、又は１つから３つのヘテロ原子を含む５若しくは６員のへテロアリーレンである;
それぞれのＲ３は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及び基−Ｂ−Ｌ−Ｔから選択される。
ここで
Ｂは、非存在、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される;
Ｌは、非存在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−２アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、及び置換されていてもよい、少なくとも１つの窒素を含む１つから３つの環へテロ原子を含む４から６員のへテロシクリルから選択される;そして
Ｔは、−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＯＱ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ、−ＳＯ２Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱから選択される;
ここで、−Ｂ−Ｌ−Ｔの前記アルキル及びアルキレンのそれぞれは、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい;
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ４−から選択される;
Ｒ４は、−Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルのいずれかである;
それぞれのＤは、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ５−から選択される;
それぞれのＲ５は、独立に、−Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルである;
それぞれのＲ１３は、独立に、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、及び置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される;
Ｒ１３の２つは、それらが結合する原子と共に、結合して、１つから４つのＲ６０で置換されていてもよいヘテロアリサイクリックを形成し得、該ヘテロアリサイクリックは、４つまでの環へテロ原子を含み得、そして該ヘテロアリサイクリックは、それらに縮合した、アリール又はヘテロアリールを含み得、その場合、該アリール又はヘテロアリールは、更に１つないし４つのＲ６０で置換されていてもよい;
それぞれのＲ１４は、独立に、−Ｈ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＮ、−ＯＲ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される;
Ｑは、５〜１０員の環系であり、０〜４つのＲ２０で置換されていてもよい;
それぞれのＲ５０は、独立に、Ｒ２０又は式ＩＩのいずれかであり；
【化２】
2008505181.tif 000056
ここで、Ｘ１、Ｘ２、及び必要に応じてＸ３は、飽和架橋環系の原子を表し、該飽和架橋環系は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のいずれかによって表される４つまでの環へテロ原子を含む；ここで、
それぞれのＸ１は、独立に、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−から選択される；
それぞれのＸ２は、独立に、置換されていてもよい橋頭メチン又は橋頭窒素である；
それぞれのＸ３は、独立に、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−から選択される；
Ｙは、Ｄと１）Ｘ２が橋頭窒素である場合、Ｘ２を除く飽和架橋環系の任意の環原子との間、又は、Ｄと２）Ｒ６又はＲ７のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間の、置換されていてもよい低級アルキレンリンカーである（但し、Ｄと飽和架橋環系の任意の環へテロ原子との間、又は、ＤとＲ６又はＲ７のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子がある）；
或は、
Ｙは存在せず、Ｙが存在しない場合、該飽和架橋環系は、Ｄが−ＳＯ２−でなければ、該飽和架橋環系の環炭素を介してＤと直接結合し、その場合、該飽和架橋環系は、該飽和架橋環系の任意の環原子を介してＤと直接結合する；
ｍ及びｐはそれぞれ、独立に、１から４である；
ｎは、０〜２であり、ｎが０の場合、２つの橋頭Ｘ２の間に単結合が存在する；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及びＹ又はＤのいずれかに対する結合から選択される；或は
Ｒ６及びＲ７は、一緒になる場合、オキソであり；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する共通の炭素と一緒になる場合、置換されていてもよい３から７員のスピロシクリルを形成し、該置換されていてもよい３から７員のスピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも１つの更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい；
それぞれのＲ８は、独立に、−Ｒ２０、Ｙ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択される；
それぞれのＲ２０は、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；
又はＲ２０の２つは、それらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリルを形成し得、該置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも１つの更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい；
それぞれのＲ６０は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６０の２つは、それらが結合する共通の炭素と一緒になる場合、置換されていてもよい３から７員のアリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成し得；そして
２つのＲ６０は、一緒になる場合、オキソであり得る］。
【請求項２】
Ｚが、−Ｏ−又は−ＮＲ４−のいずれかである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下式ＩＩＩで表される、請求項２記載の化合物：
【化３】
2008505181.tif 000057
［式中、Ｊ４は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｈ）−である；
Ｊ５は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ３ａ）−、及び＝Ｃ（Ｒ３ｂ）−から選択される；
それぞれのＲ３ａは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される；
そして、Ｒ３ｂは、以下から選択される：
【表１】
2008505181.tif 000058
【表２】
2008505181.tif 000059
表中、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３及びＲ１４は、上記で定義されるとおりである；
それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−から選択される；
それぞれのＶは、独立に、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ２０）−のいずれかである；
上記の式のいずれにおいても、それぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］。
【請求項４】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ｂが以下から選択される、請求項４記載の化合物：
【表３】
2008505181.tif 000060
［表中Ｑ、Ｒ２０、Ｒ６０、Ｒ１３及びＲ１４は、上記で定義されるとおりである；
それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；
そして、上記の式のいずれにおいても、それぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］。
【請求項６】
下式ＩＶａ又はＩＶｂで表される、請求項５記載の化合物：
【化４】
2008505181.tif 000061
［式中、Ｇは、置換されていてもよいアリサイクリック又は置換されていてもよいヘテロアリサイクリックのいずれかである；
それぞれのＲ７０は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される］。
【請求項７】
−Ｒ１３ａが、−Ｈである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
−Ｎ（Ｒ１３ｂ）Ｒ１３ｃが以下から選択される、請求項７記載の化合物：
【表４】
2008505181.tif 000062
［表中、Ｑ１は、５〜１０員のアリール又はヘテロアリールであり、０〜５つのＲ２０で置換されていてもよい；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；
そして、上記の式のいずれにおいても、それぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］。
【請求項９】
下式ＩＶｃ又はＩＶｄで表される、請求項８記載の化合物：
【化５】
2008505181.tif 000063
【請求項１０】
Ｒ２が−Ｈである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３ａの少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３ａの少なくとも１つが、フッ素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
下式ＩＶｅ又はＩＶｆで表される、請求項１２記載の化合物：
【化６】
2008505181.tif 000064
【請求項１４】
Ｊ１が、＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、かつＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｊ１が、＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、かつＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｊ１が、＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、かつＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル及び−Ｄ−Ｒ５０から選択される；
但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、−ＳＯ２−である、請求項１４〜１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１ｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｒ２０ａであり、Ｒ２０ａの少なくとも１つが、更なる−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１ｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２０ａであり、Ｒ２０ａが、置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−４アルキルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
前記置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−４アルキルのヘテロアリサイクリック部分が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１―オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジン、及びアゼピンからなる群より選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５０が、置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−６アルキルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
前記置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−６アルキルのヘテロアリサイクリック部分が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１―オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジン、及びアゼピンからなる群より選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５０が式ＩＩである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩの飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、及び［２．２．１］からなる群より選択される構造を有する、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
ｎ＝０であり、かつ式ＩＩの飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、及び［３．１．０］からなる群より選択される構造を有する、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
前記飽和架橋環系が、少なくとも１つの環窒素又は少なくとも１つの環酸素を含む、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
前記飽和架橋環系が、−ＮＲ８−を含み、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
前記飽和架橋環系が、下式Ｖで表される、請求項２８記載の化合物：
【化７】
2008505181.tif 000065
［式中、Ｕ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在から選択され；そしてｅは０又は１である］。
【請求項３１】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｕ１が−ＮＲ８−であり、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択される、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｕ１が−Ｏ−である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｕ１が存在しない、請求項３１記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３６】
前記飽和架橋環系が、下式ＶＩで表される、請求項３５記載の化合物：
【化８】
2008505181.tif 000066
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立に、−Ｈ、及び−ＯＲ１２から選択されるか；又は
Ｒ９は、−Ｈ、及び−ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０及びＲ１１は、一緒になる場合、置換されていてもよいアルキリデン又はオキソのいずれかである；
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいアリールＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいアリールＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される；或は
２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）該２つのＲ１２が、Ｒ１０及びＲ１１に由来する場合、対応するスピロ環のケタールを形成するか、又は２）該２つのＲ１２が、Ｒ９、並びにＲ１０及びＲ１１の一方に由来する場合、対応する環のケタールを形成する］。
【請求項３７】
Ｒ１０及びＲ１１の一方が−ＯＲ１２であり、Ｒ１２が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ９と、Ｒ１０及びＲ１１の他方が、共に−Ｈである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｙが、−ＣＨ２−であるか又は存在しない、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ９が、更に、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である、請求項３６記載の化合物。
【請求項４０】
前記飽和架橋環系が、下式ＶＩＩで表される、請求項３９記載の化合物：
【化９】
2008505181.tif 000067
【請求項４１】
Ｙが−ＣＨ２−であるか又は存在しない、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ８がメチル又はエチルである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
前記飽和架橋環系が、下式ＶＩＩＩで表される、請求項３９記載の化合物：
【化１０】
2008505181.tif 000068
【請求項４４】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ８がメチル又はエチルである、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
前記飽和架橋環系が、下式ＩＸで表される、請求項２８記載の化合物：
【化１１】
2008505181.tif 000069
［式中、Ｕ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在から選択される］。
【請求項４７】
式ＩＸのＲ２０が、−Ｈ及び置換されていてもよいアルキルから選択される、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｕ２が、−ＣＲ６Ｒ７−であるか又は存在しない、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｕ２が、−ＣＨ２−であるか又は存在しない、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｙが、−ＣＨ２−である、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
前記飽和架橋環系が、下式Ｘで表される、請求項３９記載の化合物：
【化１２】
2008505181.tif 000070
【請求項５２】
Ｒ８がメチル又はエチルである、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
表３から選択される、請求項１記載の化合物：
【表５】
2008505181.tif 000071
【表６】
2008505181.tif 000072
【表７】
2008505181.tif 000073
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に受容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項５５】
請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物。
【請求項５６】
キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、該方法は、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物の有効量を、被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５７】
前記キナーゼが、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３の少なくとも１つである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記キナーゼがｃ−Ｍｅｔである、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
ｃ−Ｍｅｔのインビボ活性を調節することが、ｃ−Ｍｅｔの阻害を含む、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
制御不能な、異常な、及び／又は望まれない細胞活動に関連した疾患又は障害の治療方法であって、該方法は、該疾患又は障害の治療が必要な哺乳動物に、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項６１】
ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３から選択されるキナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法であって、該方法は、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１つの候補薬剤とを組合わせること、並びに該キナーゼの活性に対する該候補薬剤の効果を決定することを含む、方法。
【請求項６２】
本発明の別の局面は、１つの細胞又は複数の細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物の有効量を、該細胞又は複数の細胞に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
［０００１］  本出願は、２００４年７月２日に出願された米国仮特許出願６０／５８４、９７７に対する優先権を主張する。先の出願の内容は、その全体が本明細書で援用される。
【０００２】
（発明の分野）
［０００２］  本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、移動(migration)、及び化学浸潤(chemoinvasion)のような細胞活動を調節する、タンパク質キナーゼ酵素活性を調節する化合物に関する。より具体的には、本発明は、上述した細胞活動における変化に関係するキナーゼ受容体シグナル伝達経路を、阻害、制御、及び／又は調節する、キナゾリン及びキノリン、これらの化合物を含む組成物、並びにキナーゼに依存する疾患及び状態を処置するためにこれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連分野の要旨）
［０００３］  癌治療に用いられる薬剤の投与に伴う副作用が低減されれば実現される治療的恩恵のため、これらの薬剤の特異性の改善はかなり興味深い。伝統的に、癌治療における劇的な改善は、新規のメカニズムを通じて作用する治療剤の同定と関わっている。
【０００４】
［０００４］  タンパク質キナーゼは、タンパク質（特に、タンパク質のチロシン残基、セリン残基、及びスレオニン残基のヒドロキシ基）のリン酸化を触媒する酵素である。この一見単純な活性の結果は、驚異的な細胞の分化及び増殖をもたらす。すなわち、細胞寿命の実質的に全ての局面は、何らかの形で、タンパク質キナーゼ活性に依存する。更に、異常なタンパク質キナーゼ活性は、乾癬のような比較的生命に影響がない疾患から膠芽細胞腫（脳腫瘍）のような極めて悪性の疾患にまでわたる、疾患のホストに関わっている。
【０００５】
［０００５］  タンパク質キナーゼは、受容体型又は非受容体型として分類され得る。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外、膜貫通、及び細胞内部位を有し、一方で、非受容体型チロシンキナーゼは、完全に細胞内部位しか持たない。
【０００６】
［０００６］  受容体型チロシンキナーゼは、多様な生化学的活性を有する、多数の膜貫通型受容体で構成される。実際、受容体型チロシンキナーゼの約２０の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーに分類されるチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲｌ）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４から構成される。これまでに同定された受容体のこのサブファミリーのリガンドは、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン及びヘレグリンを含む。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、及びＩＲ−Ｒを含むインスリンサブファミリーである。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−α及びβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−Ｋｉｔ並びにＦＬＫ−ＩＩを含む。次いで、ＦＬＫファミリーが存在する。これは、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）、及びｆｍｓ様チロシンキナーゼー１（ｆｌｔ−１）から構成される。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは、これら二つのグループの類似性により、通常、一緒と考えられる。受容体型チロシンキナーゼの詳細な議論については、本明細書で参考として援用される、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４−３３９,１９９４年を参照されたい。
【０００７】
［０００７］  非受容体型チロシンキナーゼもまた、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、及びＬＩＭＫを含む、多数のサブファミリーで構成されている。これらのサブファミリーの各々は、更に様々な受容体に細分類される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きなサブファミリーの１つであり、そしてＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、及びＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連している。非受容体型チロシンキナーゼの更なる詳細な議論については、本明細書で参考として援用される、Ｂｏｌｅｎ,Ｏｎｃｏｇｅｎｅ,８：２０２５−２０３１（１９９３年）を参照されたい。
【０００８】
［０００８］  タンパク質キナーゼ及びそれらのリガンドは、様々な細胞活動において重要な役割を果たしているため、タンパク質キナーゼ酵素活性を制御できないことは、癌と関連する制御不能な細胞増殖のような、細胞の性質の変化を導き得る。腫瘍学的な兆候に加えて、変化したキナーゼシグナル伝達は、多くのほかの病理学的疾患に関係している。これらとしては、疫障害、循環器疾患、炎症性疾患、変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。それゆえに、受容体型タンパク質キナーゼ及び非受容体型タンパク質キナーゼの両方は、低分子薬剤の発見のための魅力的な標的である。
【０００９】
［０００９］  キナーゼ調節を治療に使用するための１つの特に魅力的な目標は、腫瘍学的な兆候に関する。例えば、癌治療のためのタンパク質キナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び消化管間質癌（ＧＩＳＴ）の治療のためのＧｌｅｅｖｅｃ（商標）（Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ,  ＮＪのＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造される、イマチニブメシラート）のＦＤＡ承認によって首尾よく実証されている。Ｇｌｅｅｖｅｃは、ｃ−Ｋｉｔ及びＡｂＩキナーゼ阻害剤である。
【００１０】
［００１０］  細胞増殖及び血管新生（腫瘍増殖及び生存に必要とされる細胞プロセスの２つの鍵である（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２００１年  ６,  １００５−１０２４））の調節（特に阻害）は、低分子薬剤の開発のための魅力的な目標である。抗血管新生の治療は、固形癌、並びに、虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬、及び慢性関節リウマチを含む制御不能な血管新生と関連した他の疾患の治療のための潜在的に重要なアプローチを示す。同様に、細胞増殖抑制剤は、癌の増殖を遅くするか又は停止させるのに望ましい。
【００１１】
［００１１］  抗血管新生活性及び抗増殖活性に関する低分子調節のための１つの魅力的なターゲットは、ｃ−Ｍｅｔである。キナーゼ、ｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ及びＳｅａを含むヘテロ二量体受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーの典型的なメンバーである。ｃ−Ｍｅｔの発現は、上皮細胞、内皮細胞、及び間葉細胞を含む、広範囲の細胞型において生じ、これらの細胞では、受容体の活性化が、細胞移動、細胞浸潤、細胞増殖、及び「浸潤性細胞増殖」に関連する他の生物的活性を誘導する。このように、ｃ−Ｍｅｔ受容体活性化を通じたシグナル伝達は、腫瘍細胞の特徴の多くを担う。
【００１２】
［００１２］  ｃ−Ｍｅｔの内因性リガンドは、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）であり、血管新生の強力な誘導因子である（「散乱因子（ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ）」（ＳＦ）としても知られている）。ｃ−ＭｅｔにＨＧＦが結合すると、自己リン酸化を介して、受容体の活性化を誘導し、その結果、受容体依存シグナル伝達の増大（これは、細胞増殖と浸潤を促進する）が生じる。抗ＨＧＦ抗体又はＨＧＦ拮抗薬は、インビボでの腫瘍転移を阻害することが示されている（Ｍａｕｌｉｋら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２年  １３,４１−５９参照）。
【００１３】
［００１３］  腫瘍増殖の進行は、既に存在している血管から腫瘍への新しい血管の補充、並びに細胞の浸潤、接着及び増殖を必要とする。従って、ｃ−Ｍｅｔの過剰発現は、乳房、結腸、腎臓、肺、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、及び膠芽細胞腫を含む広範囲の腫瘍型において実証されている。更に、ｃ−Ｍｅｔのキナーゼドメインにおける変異の活性化は、遺伝性及び散発性腎乳頭腫、及び扁平上皮細胞癌腫において確認されている（Ｍａｕｌｉｋら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２年  １３,４１−５９；Ｌｏｎｇａｔｉら、Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００１年,２,４１−５５；Ｆｕｎａｋｏｓｈｉら、Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００３年  １−２３を参照されたい）。このように、ｃ−Ｍｅｔの調節は、癌及び癌関連疾病の治療のための手段として望ましい。
【００１４】
［００１４］  Ｅｐｈ受容体は、受容体チロシンキナーゼの最も大きなファミリーを含み、それらの配列相同性に基づいて、ＥｐｈＡ及びＥｐｈＢの二つのグループに分けられる。Ｅｐｈ受容体に関するリガンドは、エフリン（ｅｐｈｒｉｎ）であり、これは、膜に固定されている。エフリンＡリガンドは、ＥｐｈＡ受容体に優先的に結合し、一方、エフリンＢリガンドは、ＥｐｈＢ受容体に結合する。Ｅｐｈ受容体にエフリンが結合すると、受容体の自己リン酸化が生じ、そして、受容体及びリガンドの両方が膜に結合するので、典型的には細胞間相互作用を要求する。
【００１５】
［００１５］  Ｅｐｈ受容体の過剰発現は、様々な腫瘍における細胞増殖の増加に関連している（Ｚｈｏｕ  Ｒ  １９９８年  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．７７,１５１−１８１；Ｋｉｙｏｋａｗａ  Ｅ，Ｔａｋａｉ  Ｓ，Ｔａｎａｋａ  Ｍら、１９９４年  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５４, ３６４５−３６５０；Ｔａｋａｉ  Ｎ  Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｔ, Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｋ,Ｎａｓｕ  Ｋ及びＭｉｙａｋａｗａ,２００１年  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ８,５６７−５７３）。Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼのファミリー及びそれらのエフリンリガンドは、胚発生の間の様々なプロセスにおいて重要な役割を果たし、そしてまた、病的血管新生及び潜在的転移においても重要な役割を果たす。それゆえに、Ｅｐｈ受容体キナーゼ活性の調節は、上述したような、異常な細胞増殖と関連した疾患状態を治療又は予防するための手段を提供する。
【００１６】
［００１６］  ＥＧＦ、ＶＥＧＦ及びエフリンシグナル伝達の阻害は、腫瘍の増殖及び生存に必要とされる細胞プロセスの２つの鍵である、細胞増殖及び血管新生を防止する（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００１年  ６,１００５−１０２４）。ＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦ受容体は、先で述べた低分子阻害の標的である。ＫＤＲ及びｆｌｔ−４は、両者ともＶＥＧＦ受容体である。
【００１７】
［００１７］  Ｆｌｔ−３は、通常、造血前駆細胞並びに成熟した骨髄性細胞及びリンパ球様細胞のサブセットにおいて発現され、ここで、Ｆｌｔ−３は、細胞の生存及び増殖を調節する。Ｆｌｔ−３は、ＡＭＬの患者の多数において、膜近傍領域又はキナーゼドメインの活性化ループのいずれかにおける、変異を介して構成的に活性化される（Ｒｅｉｌｌｙ  Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ２００３年  ４４：１−７）。また、Ｆｌｔ−３における変異は、ＡＭＬ患者の予後不良と有意に関連する（Ｓａｗｙｅｒｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００２年  １：４１３−４１５）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
［００１８］  従って、特にｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３を含むキナーゼのシグナル伝達を、特異的に、阻害、制御、及び／又は調節する低分子化合物の同定は、異常な細胞増殖及び血管新生と関連する疾患状態を治療又は予防する手段として望ましく、そして本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
［００１９］  １つの局面では、本発明は、キナーゼ活性を調節する化合物、並びに該化合物及びその医薬組成物を用いて、キナーゼ活性によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患としては、移動、浸潤、増殖、及び浸潤細胞増殖に関わる他の生物学的活性によって、部分的に特徴付けられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特に本発明は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３の調節、より詳しくは阻害である。
【００２０】
［００２０］  別の局面では、本発明は、ｃ−Ｍｅｔ活性、ＫＤＲ活性、及びｆｌｔ−３活性のモジュレーターをスクリーニングする方法を提供する。該方法は、本発明の組成物と、キナーゼ（例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３）と、少なくとも１つの候補薬剤を組合わせること、並びに、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３の活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含む。
【００２１】
［００２１］  更に別の局面では、本発明はまた、１つ以上のキナーゼ（例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３）、本明細書に記載される酵素活性モジュレーターを含む、本発明の医薬化合物及び／又は組成物の１つ以上の成分を詰めた１つ以上の容器を含む、医薬キットも提供する。このようなキットはまた、例えば、他の化合物及び／又は組成物（例えば、希釈剤、透過促進剤、滑剤等）、該化合物及び／又は組成物を投与するためのデバイス、並びに、医薬品又は生物学製品の製造、使用又は販売を規制する、政府機関により定められた様式の取扱説明書（この取扱説明書はまた、人体投与のための製造、使用又は販売に関する該機関による承認を反映し得る）を含み得る。
【００２２】
［００２２］  なお更に別の局面では、本発明はまた、本発明化合物、並びに、必要に応じて、薬学的に受容可能なアジュバント及び賦形剤を含む、診断剤を提供する。
【００２３】
［００２３］  本発明のこれら及び他の特徴、並びに利点は、添付の図面を参照して、以下により詳細に記載される。
（発明の詳細な説明）
【００２４】
［００２４］  本発明の組成物は、異常及び／又は制御不能な細胞活動と関連した疾患の治療に用いられる。本明細書において提供される方法及び組成物によって治療され得る疾患状態としては、癌（以下において更に述べる）、慢性関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、乾癬のような免疫障害；アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、虚血、脳梗塞、再狭窄のような心血管疾患;腸内（interbowel）疾病、変形性関節症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症のような他の炎症性疾患及び変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
［００２５］  場合によっては、細胞は、増大又は低減した増殖及び／又は移動の状態（異常状態）にないにもかかわらず、処置の必要があり得ることが理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「普通に」増殖し得るが、増殖及び移動の増大が所望され得る。或は、「正常な」細胞増殖及び／又は細胞移動の低減が所望され得る。
【００２６】
［００２６］  本発明は、式Ｉの、キナーゼ活性を調節する化合物、或はそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、又はプロドラッグを含む：
【００２７】
【化１】
2008505181.tif 000002
【００２８】
［式中、Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３はそれぞれ、独立に、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される;
それぞれのＲ１は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及び−Ｄ−Ｒ５０から選択される;
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される;
Ｊ４は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、及び＝Ｃ（ＣＮ）−から選択される;
Ａｒは、５若しくは６員のアリーレン、又は１つから３つのヘテロ原子を含む５若しくは６員のへテロアリーレンのいずれかである;
それぞれのＲ３は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及び基−Ｂ−Ｌ−Ｔから選択される。
ここで
Ｂは、非存在、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される;
Ｌは、非存在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−２アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、及び置換されていてもよい、少なくとも１つの窒素を含む１つから３つの環へテロ原子を含む４から６員のへテロシクリルから選択される;そして
Ｔは、−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＯＱ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ、−ＳＯ２Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱから選択される;
ここで、−Ｂ−Ｌ−Ｔの上述したアルキル及びアルキレンのそれぞれは、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい;
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ４−から選択される;
Ｒ４は、−Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルのいずれかである;
それぞれのＤは、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ５−から選択される;
それぞれのＲ５は、独立に、−Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルである;
それぞれのＲ１３は、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、及び置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立に選択される;
Ｒ１３の２つは、それらが結合する原子（単数又は複数）と一緒になって、結合して、１つから４つのＲ６０で置換されていてもよいヘテロアリサイクリックを形成し得、該ヘテロアリサイクリックは、４つまでの環へテロ原子を含み得、そして該ヘテロアリサイクリックは、それらに縮合した、アリール又はヘテロアリールを含み得、その場合、該アリール又はヘテロアリールは、更に１つないし４つのＲ６０で置換されていてもよい;
それぞれのＲ１４は、独立に、−Ｈ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＮ、−ＯＲ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される;
Ｑは、５〜１０員の環系であり、０〜４つのＲ２０で置換されていてもよい;
それぞれのＲ５０は、独立に、Ｒ２０又は式ＩＩのいずれかであり；
【００２９】
【化２】
2008505181.tif 000003
【００３０】
ここで、Ｘ１、Ｘ２、及び必要に応じてＸ３は、飽和架橋環系の原子を表し、該飽和架橋環系は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のいずれかによって表される４つまでの環へテロ原子を含む；ここで、
それぞれのＸ１は、独立に、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−から選択される；
それぞれのＸ２は、独立に、置換されていてもよい橋頭メチン又は橋頭窒素である；
それぞれのＸ３は、独立に、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−から選択される；
Ｙは，以下のいずれかである：
Ｄと１）Ｘ２が橋頭窒素である場合、Ｘ２を除く飽和架橋環系の任意の環原子との間、又は、Ｄと２）Ｒ６又はＲ７のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間の、置換されていてもよい低級アルキレンリンカーであるか（但し、Ｄと飽和架橋環系の任意の環へテロ原子との間、又は、ＤとＲ６又はＲ７のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子がある）；
或は、
Ｙは存在せず、Ｙが存在しない場合、該飽和架橋環系は、Ｄが−ＳＯ２−でなければ、該飽和架橋環系の環炭素を介してＤと直接結合し、その場合、該飽和架橋環系は、該飽和架橋環系の任意の環原子を介してＤと直接結合する；
ｍ及びｐはそれぞれ、独立に、１から４である；
ｎは、０〜２であり、ｎが０のとき、２つの橋頭Ｘ２間には単結合が存在する；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及びＹ又はＤのいずれかに対する結合から選択される；或は
Ｒ６及びＲ７は、一緒になる場合、オキソであり；或は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する共通の炭素と一緒になる場合、置換されていてもよい３から７員のスピロシクリルを形成し、該置換されていてもよい３から７員のスピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも１つの更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい；
それぞれのＲ８は、独立に、−Ｒ２０、Ｙ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択される；
それぞれのＲ２０は、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ２０の２つは、それらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリルを形成し得、該置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも１つの更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい；
それぞれのＲ６０は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６０の２つは、それらが結合する共通の炭素と一緒になる場合、置換されていてもよい３から７員のアリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成し得；そして
２つのＲ６０は、一緒になる場合、オキソであり得る］。
【００３１】
［００２７］  一例では、該化合物は、Ｚが−Ｏ−又は−ＮＲ４−である、段落［００２５］に記載の化合物である。
【００３２】
［００２８］  別の例では、該化合物は、式ＩＩＩ：
【００３３】
【化３】
2008505181.tif 000004
【００３４】
［式中、Ｊ４は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｈ）−である；
Ｊ５は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ３ａ）−、及び＝Ｃ（Ｒ３ｂ）−から選択される；
それぞれのＲ３ａは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される；そして
Ｒ３ｂは、以下から選択される：
【００３５】
【表１】
2008505181.tif 000005
【００３６】
【表２】
2008505181.tif 000006
【００３７】
表中、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３及びＲ１４は、上記で定義されるとおりである；
それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−から選択される；
それぞれのＶは、独立に、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ２０）−のいずれかである；
上記の式のいずれにおいてもそれぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］である、段落［００２６］に記載の化合物である。
【００３８】
［００２９］  別の例では、該化合物は、Ｚが−Ｏ−である、段落［００２７］に記載の化合物である。
【００３９】
［００３０］  別の例では、該化合物は、Ｒ３ｂが以下から選択される：
【００４０】
【表３】
2008505181.tif 000007
【００４１】
［表中Ｑ、Ｒ２０、Ｒ６０、Ｒ１３及びＲ１４は上記で定義されるとおりである；
それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；そして
上記の式のいずれにおいてもそれぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］、段落［００２８］に記載の化合物である。
【００４２】
［００３１］  別の例では、該化合物は、式ＩＶａ又はＩＶｂ：
【００４３】
【化４】
2008505181.tif 000008
【００４４】
［式中、Ｇは、置換されていてもよいアリサイクリック又は置換されていてもよいヘテロアリサイクリックのいずれかである；
それぞれのＲ７０は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される］で表される、段落［００２９］に記載の化合物である。
【００４５】
［００３２］  別の例では、該化合物は、−Ｒ１３ａが−Ｈである、段落［００３０］に記載の化合物である。
【００４６】
［００３３］  別の例では、該化合物は、−Ｎ（Ｒ１３ｂ）Ｒ１３ｃが以下から選択される：
【００４７】
【表４】
2008505181.tif 000009
【００４８】
［表中、Ｑ１は５〜１０員のアリール又はヘテロアリールであり、０〜５つのＲ２０で置換されていてもよい；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；
そして、上記の式の何れにおいても、それぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］、段落［００３１］に記載の化合物である。
【００４９】
［００３４］  別の例では、該化合物は、式ＩＶｃ又はＩＶｄ：
【００５０】
【化５】
2008505181.tif 000010
【００５１】
で表される、段落［００３２］に記載の化合物である。
【００５２】
［００３５］  別の例では、該化合物は、Ｒ２が−Ｈである、段落［００３３］に記載の化合物である。
【００５３】
［００３６］  別の例では、該化合物は、Ｒ３ａの少なくとも１つがハロゲンである、段落［００３４］に記載の化合物である。
【００５４】
［００３７］  別の例では、該化合物は、Ｒ３ａの少なくとも１つがフッ素である、段落［００３５］に記載の化合物である。
【００５５】
［００３８］  別の例では、該化合物は、式ＩＶｅ又はＩＶｆ：
【００５６】
【化６】
2008505181.tif 000011
【００５７】
で表される、段落［００３６］に記載の化合物である。
【００５８】
［００３９］  別の例では、該化合物は、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、段落［００３７］に記載の化合物である。
【００５９】
［００４０］  別の例では、該化合物は、Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、段落［００３７］に記載の化合物である。
【００６０】
［００４１］  別の例では、該化合物は、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、段落［００３７］に記載の化合物である。
【００６１】
［００４２］  別の例では、該化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１-６アルキル、置換されていてもよいＣ１-６アルコキシル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル及び−Ｄ−Ｒ５０から選択される；但し、ＤはＮに結合する場合、−ＳＯ２−である、段落［００３８］〜［００４０］のいずれかに記載の化合物である。
【００６２】
［００４３］  別の例では、該化合物は、Ｒ１ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｒ２０ａであり、Ｒ２０ａの少なくとも１つが、更なる−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、段落［００３８］に記載の化合物である。
【００６３】
［００４４］  別の例では、該化合物は、Ｒ１ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２０ａであり、ここで、Ｒ２０ａが置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−４アルキルである、段落［００４２］に記載の化合物である。
【００６４】
［００４５］  別の例では、該化合物は、段落［００４３］に記載の化合物であって、ここで、上記置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−４アルキルのヘテロアリサイクリック部分が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１―オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジン、及びアゼピンからなる群より選択される。
【００６５】
［００４６］  別の例では、該化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０である、段落［００４１］に記載の化合物である。
【００６６】
［００４７］  別の例では、該化合物は、Ｒ５０が、置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−６アルキルである、段落［００４５］に記載の化合物である。
【００６７】
［００４８］  別の例では、該化合物は、段落［００４６］に記載の化合物であって、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−６アルキルのヘテロアリサイクリック部分がピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１―オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジン、及びアゼピンからなる群より選択される。
【００６８】
［００４９］  別の例では、該化合物は、Ｒ５０が式ＩＩである、段落［００４５］に記載の化合物である。
【００６９】
［００５０］  別の例では、該化合物は、段落［００４８］に記載の化合物であって、ここで、式ＩＩの飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、及び［２．２．１］からなる群より選択される構造を有する。
【００７０】
［００５１］  別の例では、該化合物は、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される、段落［００４９］に記載の化合物である。
【００７１】
［００５２］  別の例では、該化合物は、段落［００５０］に記載の化合物であって、ここで、ｎが０であり、そして式ＩＩの飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、及び［３．１．０］からなる群より選択される構造を有する。
【００７２】
［００５３］  別の例では、該化合物は、段落［００５１］に記載の化合物であって、ここで、上記飽和架橋環系が、少なくとも１つの環窒素又は少なくとも１つの環酸素を含む。
【００７３】
［００５４］  別の例では、該化合物は、段落［００５２］に記載の化合物であって、上記飽和架橋環系が−ＮＲ８−を含み、ここで、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択される。
【００７４】
［００５５］  別の例では、該化合物は、段落［００５２］に記載の化合物であって、上記飽和架橋環系が、式Ｖ：
【００７５】
【化７】
2008505181.tif 000012
【００７６】
［式中、Ｕ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在から選択され；
そしてｅは０又は１である］で表される。
【００７７】
［００５６］  別の例では、該化合物は、Ｙが−ＣＨ２−である、段落［００５４］に記載された化合物である。
【００７８】
［００５７］  別の例では、該化合物は、段落［００５５］に記載の化合物であって、Ｕ１が−ＮＲ８−であり、ここで、Ｒ８が−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択される。
【００７９】
［００５８］  別の例では、該化合物は、Ｕ１が−Ｏ−である、段落［００５５］に記載の化合物である。
【００８０】
［００５９］  別の例では、該化合物は、Ｕ１が存在しない、段落［００５５］に記載の化合物である。
【００８１】
［００６０］  別の例では、該化合物は、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される、段落［００５２］に記載の化合物である。
【００８２】
［００６１］  別の例では、該化合物は、段落［００５９］に記載の化合物であって、上記飽和架橋環系が、式ＶＩ：
【００８３】
【化８】
2008505181.tif 000013
【００８４】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はそれぞれ、独立に、−Ｈ、及び−ＯＲ１２から選択される；又は
Ｒ９は、−Ｈ、及び−ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０及びＲ１１は、一緒になる場合、置換されていてもよいアルキリデン又はオキソのいずれかある；
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいアリールＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいアリールＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される；或は
２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）上記２つのＲ１２が、Ｒ１０及びＲ１１に由来する場合、対応するスピロ環のケタールを形成するか、又は、２）上記２つのＲ１２が、Ｒ９、並びにＲ１０及びＲ１１の一方に由来する場合、対応する環のケタールを形成する］で表される。
【００８５】
［００６２］  別の例では、該化合物は、段落［００６０］に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０及びＲ１１の１つが、−ＯＲ１２であり、Ｒ１２が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ９と、Ｒ１０及びＲ１１の他方とが、共に−Ｈである。
【００８６】
［００６３］  別の例では、該化合物は、Ｙが−ＣＨ２−であるか又は存在しない、段落［００６１］に記載の化合物である。
【００８７】
［００６４］  別の例では、該化合物は、段落［００６０］に記載の化合物であって、ここで、Ｒ９が、更に、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である。
【００８８】
［００６５］  別の例では、該化合物は、上記飽和架橋環系が、式ＶＩＩ：
【００８９】
【化９】
2008505181.tif 000014
【００９０】
である、段落［００５３］に記載の化合物である。
【００９１】
［００６６］  別の例では、該化合物は、Ｙが−ＣＨ２−であるか又は存在しない、段落［００６４］に記載の化合物である。
【００９２】
［００６７］  別の例では、該化合物は、Ｒ８がメチル又はエチルである、段落［００６５］に記載の化合物である。
【００９３】
［００６８］  別の例では、該化合物は、上記飽和架橋環系が式ＶＩＩＩ：
【００９４】
【化１０】
2008505181.tif 000015
【００９５】
である、段落［００５３］に記載の化合物である。
【００９６】
［００６９］  別の例では、該化合物は、Ｙが−ＣＨ２−である、段落［００６７］に記載の化合物である。
【００９７】
［００７０］  別の例では、該化合物は、Ｒ８がメチル又はエチルである、段落［００６８］に記載の化合物である。
【００９８】
［００７１］  別の例では、該化合物は、上記飽和架橋環系が、式ＩＸ：
【００９９】
【化１１】
2008505181.tif 000016
【０１００】
［式中、Ｕ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在から選択される］である、段落［００５２］に記載の化合物である。
【０１０１】
［００７２］  別の例では、該化合物は、式ＩＸのＲ２０が、−Ｈ及び置換されていてもよいアルキルから選択される、段落［００７０］に記載の化合物である。
【０１０２】
［００７３］  別の例では、該化合物は、Ｕ２が−ＣＲ６Ｒ７−であるか又は存在しない、段落［００７１］に記載の化合物である。
【０１０３】
［００７４］  別の例では、該化合物は、Ｕ２が−ＣＨ２−であるか又は存在しない、段落［００７２］に記載の化合物である。
【０１０４】
［００７５］  別の例では、該化合物は、Ｙが−ＣＨ２−である、段落［００７３］に記載の化合物である。
【０１０５】
［００７６］  別の例では、該化合物は、上記飽和架橋環系が、式Ｘ：
【０１０６】
【化１２】
2008505181.tif 000017
【０１０７】
である、段落［００５３］に記載の化合物である。
【０１０８】
［００７７］  別の例では、該化合物は、Ｒ８がメチル又はエチルである、段落［００７５］に記載の化合物である。
【０１０９】
［００７８］  別の例では、該化合物は、表１から選択される、段落［００２５］に記載の化合物である：
【０１１０】
【表５】
2008505181.tif 000018
【０１１１】
【表６】
2008505181.tif 000019
【０１１２】
【表７】
2008505181.tif 000020
【０１１３】
［００７９］  本発明の別の局面は、段落［００２５］〜［００７７］のいずれか１つに記載の化合物及び薬学的に受容可能なキャリアを含む、医薬組成物である。
【０１１４】
［００８０］  本発明の別の局面は、段落［００２５］〜［００７８］のいずれか１つに記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物である。
【０１１５】
［００８１］  本発明の別の局面は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、この方法は、段落［００２５］〜［００７８］のいずれか１つに記載の化合物又は医薬組成物の有効量を、被験体に投与することを含む。
【０１１６】
［００８２］  本発明の別の局面は、該キナーゼが、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３の少なくとも１つである、段落［００８０］に記載の方法である。
【０１１７】
［００８３］  本発明の別の局面は、該キナーゼがｃ−Ｍｅｔである、段落［００８０］に記載の方法である。
【０１１８】
［００８４］  本発明の別の局面は、ｃ−Ｍｅｔのインビボ活性を調節することが、ｃ−Ｍｅｔの阻害を含む、段落［００８２］に記載の方法である。
【０１１９】
［００８５］  本発明の別の局面は、制御不能な、異常な、及び／又は望まれない細胞活動に関連した疾患又は障害の治療方法であって、該方法は、該疾患又は障害の治療が必要な哺乳動物に、段落［００２５］〜［００７８］のいずれか１つに記載の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む。
【０１２０】
［００８６］  本発明の別の局面は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３から選択されるキナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法であって、該方法は、段落［００２５］〜［００７７］のいずれか１つに記載の化合物と、少なくとも１つの候補薬剤とを組合わせること、並びに上記キナーゼの活性に対する該候補薬剤の効果を決定することを含む。
【０１２１】
［００８７］  本発明の別の局面は、１つの細胞又は複数の細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、段落［００２５］〜［００７７］のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物の有効量を、該細胞又は複数の細胞に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２２】
（定義）
［００８８］  本明細書で用いられる、以下の用語及び句は、これらが用いられる文脈が示す範囲か、さもなければこれらが何らかの異なる意味を明確に定義される範囲を除き、通常、以下に示す意味を有することが意図される。
【０１２３】
［００８９］  記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号
【０１２４】
【化１３】
2008505181.tif 000021
【０１２５】
は、該記号が結合する二重結合の末端のいずれかの位置を占める、二重結合上の基をいう。換言すれば、二重結合のＥ−又はＺ−といった配置は曖昧である。基が、その親の式から取り除かれて描かれる場合、記号
【０１２６】
【化１４】
2008505181.tif 000022
【０１２７】
は、その親の構造式から基を切り離すために、理論上分断された結合の終端に用いられる。
【０１２８】
［００９０］  化学構造が、描写又は記載される場合、別に明確に述べない限り、全ての炭素は、４つの原子価に合うように水素置換されるとみなされる。例えば、以下の図式の左側の構造では、黙示の９つの水素がある。これら９つの水素は、右側構造に描かれている。時々、構造中の特定の原子が、置換基として水素（単数又は複数）（明らかに示された水素）を有する文字式（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）で描かれる。上記手法は、そうしなければ複雑となる構造を簡潔化及び単純化するために、化学分野で共通することを、当業者は理解する。
【０１２９】
【化１５】
2008505181.tif 000023
【０１３０】
［００９１］  本出願において、いくつかの環構造は、概念的に描写され、そして文字で記載される。例えば、以下の図式において、左の構造において、環Ａを用いて「スピロシクリル」を記載する場合、環Ａがシクロプロピルであるとき、環Ａに最大４つの水素がある（この場合、「Ｒ」も−Ｈである得る）。別の例では、以下の図式の右側に描写されるように、環Ｂを用いて「フェニレン」を記載する場合、環Ｂに最大４つの水素があり得る（描写される切り離された結合は、Ｃ−Ｈ結合でないとみなす）。
【０１３１】
【化１６】
2008505181.tif 000024
【０１３２】
［００９２］  例えば、式：
【０１３３】
【化１７】
2008505181.tif 000025
【０１３４】
のように、「Ｒ」基が、環系の上に「浮遊しているもの」として描写される場合、別に定義されない限り、置換基Ｒは、この環系の任意の原子上に存在し得る（安定な構造が形成される限り、環原子の１つから、描写、黙示、又は明確に規定された水素が交換されるとみなす）。
【０１３５】
［００９３］  「Ｒ」基が、例えば、式：
【０１３６】
【化１８】
2008505181.tif 000026
【０１３７】
のように、縮合環系の上に浮遊しているように描写される場合、別に定義されない限り、置換基Ｒは、この縮合環系の任意の原子上に存在し得る（安定な構造が形成される限り、環原子の１つから、描写（例えば、上記式中の−ＮＨ−）、黙示（例えば、上記式のような、水素は示されないが、存在すると解釈される）、又は明確に規定（例えば、上記式において、「Ｘ」が＝ＣＨ−である）された水素が交換されるとみなす）。写される例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員又は６員の環のいずれかに存在し得る。上記式において、例えば、ｙが２の場合、２つの「Ｒ」は、環系の任意の２原子の上に存在する（この場合でも、各々が、環上の、描写、黙示、又は明確に規定された水素を交換するとみなす）。
【０１３８】
［００９４］  例えば、式：
【０１３９】
【化１９】
2008505181.tif 000027
【０１４０】
（ここで、２つの基、即ち、「Ｒ」及び親構造に対する結合を含む結合があり、この場合でも、各々が、環上の、描写、黙示、又は明確に規定された水素を交換するとみなす）のように、描写される「浮遊」基が２以上ある場合、他に定義されない限り、この「浮遊」基は、この環系の任意の原子上に存在し得る。
【０１４１】
［００９５］  例えば、式：
【０１４２】
【化２０】
2008505181.tif 000028
【０１４３】
（この例において、「ｙ」は２以上であり得、各々が、環上の、現在描写、黙示、又は明確に規定された水素を交換するとみなす）のように、「Ｒ」基が、飽和炭素を含む環系上に存在するよう描写される場合、他に定義されない限り、得られる構造が安定であるとき、２つの「Ｒ」は、同じ炭素上に存在し得る。単純な例としては、Ｒがメチル基である場合、描写された環の炭素（「環」炭素）上にジェミナル(geminal)のジメチルが存在し得る。
【０１４４】
［００９６］  別の例では、同じ炭素上の２つのＲ基（炭素を含む）は環系を形成し、それにより、例えば、式
【０１４５】
【化２１】
2008505181.tif 000029
【０１４６】
のように描写される環を有するスピロ環（「スピロシクリル」基）構造を形成する。
【０１４７】
［００９７］  「アリサイクリック」は、例えば、シクロプロパン等の、飽和炭素環系をいう。
【０１４８】
［００９８］  「アルキル」は、直鎖、分枝鎖、又は環式炭化水素、及び包括的なそれらの組み合わせを含むことを意図する。例えば、「Ｃ８アルキル」とは、ｎ−オクチル、ｉｓｏ−オクチル、シクロヘキシルエチル等のことを言及し得る。低級アルキルとは、１つから６つの炭素原子のアルキル基のことをいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。高級アルキルとは、８を超える炭素原子を含むアルキル基のことをいう。典型的なアルキル基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、３つから１３の炭素原子の環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。本出願において、アルキルとは、アルカニル残基、アルケニル残基、及びアルキニル残基（並びにそれらの組み合わせ）のことをいい；シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニル等を含むことを意図する。このように、特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する幾何異性体の全てが包含されることを意図する；従って、例えば、「ブチル」又は「Ｃ４アルキル」のいずれかは、ｎ−ブチルラジカル、ｓｅｃ−ブチルラジカル、イソブチルラジカル、ｔ−ブチルラジカル、イソブテニルラジカル及びブト−２−インラジカルを含むことを意味し、そして、例えば、「プロピル」又は「Ｃ３アルキル」は、それぞれ、ｎ−プロピル、プロペニル、及びイソプロピルを含む。
【０１４９】
［００９９］  「アルキレン」とは、炭素及び水素原子のみから構成され、不飽和を含まず、かつ１つから１０の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の２価ラジカル（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等）のことをいう。アルキレンは、アルキルと同じ残基に属する、アルキルのサブセットであるが、２つの結合部位を有し、具体的には、完全に飽和される。アルキレンの例としては、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、及びシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
【０１５０】
［００１００］  「アルキリデン」は、炭素及び水素原子のみから構成され、２つから１０の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の不飽和２価ラジカル（例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデン等）のことをいう。アルキリデンは、アルキルと同じ残基に属する、アルキルのサブセットであるが、２つの結合部位を有し、具体的には、２つの結合不飽和を有する。この不飽和の存在は、少なくとも１つの二重結合を含む。
【０１５１】
［０１００］  「アルキリジン」は、２つから１０の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみから構成される、直鎖又は分枝鎖の不飽和２価ラジカル（例えば、プロピリド−２−イニル、ｎ−ブチリド−１−イニル等）のことをいう。アルキリジンは、アルキルと同じ残基に属する、アルキルのサブセットであるが、２つの結合部位を有し、具体的には、３つの結合不飽和を有する。この不飽和の存在は、少なくとも１つの三重結合を含む。
【０１５２】
上記のラジカル、「アルキレン」、「アルキリデン」及び「アルキリジン」のいずれも、任意に置換される場合、それ自体に不飽和を含むアルキル置換を含み得る。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブト−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、上記のラジカルの２位にビニル置換基を有するｎ−ブチリド−３−イニルラジカルを含む。
【０１５３】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」とは、例えば、酸素原子を通して親構造に結合する、１つから８つの炭素原子の、直鎖、分枝鎖、環構造、不飽和鎖、及びそれらの組み合わせを含む、−Ｏ−アルキル基のことをいう。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。低級アルコキシとは、１つから６つの炭素を含む基のことをいう。
【０１５４】
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基のことをいい、このアルキル基上の置換は、（アルコキシによって定められるように）一般的に炭素以外も含む。置換アルコキシ基の一例としては、「ポリアルコキシ」又は−Ｏ−置換されていてもよいアルキレン−置換されていてもよいアルコキシであり、そして、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような基、及びポリエチレングリコール及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、約２から約２０の整数であり、別の例では、約２から約１０、更に別の例では、約２から約５の整数である）のようなグリコールエーテルを含む。置換アルコキシ基の別の例としては、ヒドロキシアルコキシ又は−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨ（ここで、ｙは、例えば、約１から約１０の整数、別の例では、ｙは約１から約４の整数である）である。
【０１５５】
「アシル」とは、カルボニル基を通して親構造に結合した、直鎖、分枝鎖、環構造、飽和、不飽和、及び芳香族、並びにそれらの組み合わせの１つから１０の炭素原子の基のことをいう。アシル残基中の１つ以上の炭素は、親構造への結合部位が、カルボニルのままである限り、窒素、酸素、又は硫黄に置き換えられてもよい。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含む。低級アシルとは、１つから６つの炭素を含む基のことをいう。
【０１５６】
「α−アミノ酸」とは、天然に存在する及び市販のアミノ酸及びそれらの光学異性体のことをいう。典型的な天然及び市販のα−アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オミシン（omithine）、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト−チロシン、メタ−チロシン、パラ−チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリン及びヒドロキシプロリンである。「α−アミノ酸の側鎖」とは、上記のα−アミノ酸のα−炭素に見られるラジカル（例えば、水素（グリシンに関して）、メチル（アラニンに関して）、ベンジル（フェニルアラニンに関して）等）のことをいう。
【０１５７】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基のことをいう。「置換アミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｒ基又は−Ｎ（Ｒ）Ｒ基のことをいい、ここで、それぞれのＲは、独立に、以下の群から選択される：置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニル及びスルホニル（例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル−オキシ−スルフォンアミノ）。
【０１５８】
「環」とは、芳香族又は脂環式（アリサイクリック）の単環系のことをいう。
【０１５９】
「アリール」とは、芳香族の６員から１４員の炭素環式環（例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレン等）の１価のラジカルのことをいう。１価のラジカルのとき、上記の環の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、及びフルオレニルと命名される。
【０１６０】
「アリーレン」とは、一般的に、少なくとも２つの基が結合した任意のアリールのことをいう。より具体的な例として、「フェニレン」とは、２価のフェニル環ラジカルのことをいう。従って、フェニレンは、２を超える基が結合してもよいが、最小限、自身に結合した水素でない二つの基によって定義される。
【０１６１】
「アリールアルキル」とは、アリール部分が、アルキレンラジカル、アルキリデンラジカル、又はアルキリジンラジカルの１つを介して親構造に結合した残基のことをいう。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が挙げられる。アリール、及びアリールアルキル基の対応するアルキレンラジカル部分、アルキリデンラジカル部分又はアルキリジンラジカル部分の両方は、置換されていてもよい。「低級アリールアルキル」とは、基の「アルキル」部分が、１つから６つの炭素を有するアリールアルキルのことをいい；これをまたＣ１−６アリールアルキルともいうことができる。
【０１６２】
“外部（Exo-）アルケニル”とは、環炭素から出てくる二重結合のことをいい、環系の中にはない（例えば、下式に描写される二重結合）。
【０１６３】
【化２２】
2008505181.tif 000030
【０１６４】
いくつかの例では、当業者に理解されるように、芳香族系における２つの隣接する基は、縮合して環状構造を形成し得る。縮合環状構造は、ヘテロ原子を含み得、そして１つ以上の基で置換されていてもよい。そのような縮合基（すなわち、飽和環構造）の飽和炭素は、２つの置換基を含み得ることに更に注目すべきである。
【０１６５】
「縮合多環」又は「縮合環系」とは、架橋環又は縮合環を含む、多環式環系のことをいう。すなわち、２つの環が、それらの環構造の中に２以上の共有原子を有する。本出願において、縮合多環及び縮合環系は、必ずしも芳香族環系ではない。典型的には、必ずしもそうではないが、縮合多環は、例えば、ナフタレン又は１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンのように、原子の近接するセットを共有する。スピロ環系は、この定義による縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系は、それ自体に、該縮合多環の単環原子を介してそれに結合したスピロ環を有してもよい。
【０１６６】
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のことをいう。「ハロアルキル」及び「ハロアリール」とは、一般的に、１つ以上のハロゲンでそれぞれ置換されたアルキル及びアリール基のことをいう。従って、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」等は、複数のハロゲンで置換されたアリール及びアルキルのことをいうが、複数の同じハロゲンである必要はない；従って、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。
【０１６７】
「ヘテロアリーレン」とは、一般的に、少なくとも２つの基が結合した任意のヘテロアリールのことをいう。より具体的な例として、「ピリジレン」とは、２価のピリジル環ラジカルのことをいう。従って、ピリジレンは、結合した２を超える基を有していてもよいが、最小限、自身に結合した水素でない二つの基によって定義される。
【０１６８】
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＰのことをいう。
【０１６９】
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子並びに窒素、リン、酸素及び硫黄からなる群より選択される、１つから５つのヘテロ原子からなる、安定な３員から１５員の環ラジカルのことをいう。本発明の目的として、ヘテロシクリルラジカルは、単環系、二環系又は三環系であり得、これらは、縮合環系又は架橋環系並びにスピロ環系を含んでもよく；そして、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、リン原子、炭素原子又は及び硫黄原子は、様々な酸化状態に酸化されていてもよい。具体的な例として、−Ｓ（Ｏ）０−２−基とは、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、及び−ＳＯ２−（スルホン）のことをいう。便宜上、窒素、特に、しかし排他的でなく、環芳香族窒素として定義されるものは、特定の例で明示的に定義しないが、それらの対応するＮ−オキシド形態を含むことを意味する。従って、例えば、ピリジル環を有する本発明化合物に関して；対応するピリジル−Ｎ−オキシドが、本発明の別の化合物として含まれることを意味する。更に、環窒素原子は、四級化されていてもよく；そして、環ラジカルは、部分的又は完全な飽和又は芳香族であってもよい。ヘテロシクリルラジカルの例としては、それらに限定されないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル(benzothieliyl)、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、及びオキサジアゾリルが挙げられる。
【０１７０】
「ヘテロアリサイクリック」とは、特に、非芳香族ヘテロシクリルラジカルのことをいう。ヘテロアリサイクリックは、不飽和を含むが、芳香族ではない。
【０１７１】
「ヘテロアリール」とは、特に、芳香族へテロシクリルラジカルのことをいう。
【０１７２】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルが、アルキレンラジカル、アルキリデンラジカル、又はアルキリジンラジカルの１つを介して、親構造に結合される残基のことをいう。例としては、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニル等が挙げられる。ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキル基の対応するアルキレンラジカル、アルキリデンラジカル、又はアルキリジンラジカル部分の両方は、置換されてもよい。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、該基の「アルキル」部分が、１から６の炭素を有するヘテロシクリルアルキルのことをいう。「ヘテロアリシクリルアルキル」とは、特に、該基のヘテロシクリル部分が非芳香族である、ヘテロシクリルアルキルのことをいい；そして、「ヘテロアリールアルキル」とは、特に、該基のヘテロシクリル部分が、芳香族であるヘテロシクリルアルキルのことをいう。そのような用語は、１以上の方法で記載され得、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」及び「ヘテロシクリルＣ１−６アルキル」は同義語である。
【０１７３】
「任意」又は「必要に応じて」とは、その後に記載される事象又は状況が、生じたり生じなかったりすることを意味し、そして該記述は、上記事象又は状況が生じる場合と、上記事象又は状況が生じなかった場合とを含むことを意味する。１以上の任意の置換基を含むと記載されるいかなる分子についても、単に立体的、現実的及び／又は合成的に実現可能な化合物のみが含まれることを意味することが、当業者に理解される。「置換されていてもよい」とは、用語における引き続く修飾語句の全てをいい、例えば、用語「置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル」において、任意の置換は、この分子の「Ｃ１−８アルキル」部分及び「アリール」部分の両方で生じ得；そして、例えば、置換されていてもよいアルキルとしては、置換されていてもよいシクロアルキル基を含み、これは次いで、置換されていてもよいアルキル基を含むと定義され、潜在的に際限なく続く。例示的な任意の置換基のリストは、以下の「置換される（た）」の定義に列挙される。
【０１７４】
「飽和架橋環系」は、芳香族ではない二環式環系又は多環式環系のことをいう。このような環系は、孤立した又は共役した不飽和を含み得るが、その核となる構造の中に芳香族環も芳香族複素環も含まない（しかし、芳香族置換基は有してもよい）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、全て「飽和架橋環系」のクラスに含まれる。
【０１７５】
「スピロシクリル」又は「スピロサイクリック環」とは、別の環の特定の環炭素に由来する環のことをいう。例えば、以下に描写されるような、飽和架橋環系（環Ｂ及びＢ’）の環原子（橋頭原子ではない）は、飽和架橋環系とそれに結合したスピロシクリル（環Ａ）との間で原子を共有し得る。スピロシクリルは、カルボサイクリック又はヘテロアリサイクリックであり得る。
【０１７６】
【化２３】
2008505181.tif 000031
【０１７７】
「置換（された）」、アルキル、アリール、及びヘテロシクリルとは、それぞれ、１以上（例えば、約５まで、別の例では、約３まで）の水素原子が、独立に、以下から選択される置換基で置換されるアルキル、アリール、及びヘテロシクリルのことをいう：置換されていてもよいアルキル（例えば、フルオロメチル）、置換されていてもよいアリール（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、置換されていてもよいアリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル）、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル）、置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イル）、置換されていてもよいアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えばメチレンジオキシ）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ）、置換されていてもよいアミジノ、置換されていてもよいアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、置換されていてもよいアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（即ち、アシルオキシ又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（即ち、エステル又は−ＣＯ２Ｒ）、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、及びスルホンアミド。
【０１７８】
「スルファニル」とは、以下の基のことをいう：−Ｓ−（アルキルで置換されていてもよい）、−Ｓ−（アリールで置換されていてもよい）、及び−Ｓ−（ヘテロシクリルで置換されていてもよい）。
【０１７９】
「スルフィニル」とは、以下の基のことをいう：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（アルキルで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）−（アリールで置換されていてもよい）、及び−Ｓ（Ｏ）−（ヘテロシクリルで置換されていてもよい）。
【０１８０】
「スルホニル」とは、以下の基のことをいう：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（アルキルで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ２）−（アリールで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロシクリルで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ２）−（アルコキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ２）−（アリールオキシで置換されていてもよい）、及び−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロシクリルオキシで置換されていてもよい）。
【０１８１】
本明細書に記載されるそれぞれの反応の「収率」は、理論収量のパーセンテージとして表される。
【０１８２】
本発明化合物のいくつかは、芳香族ヘテロ環系から外れる（off）、イミノ置換基、アミノ置換基、オキソ置換基又はヒドロキシ置換基を有してもよい。本開示に関して、そのようなイミノ置換基、アミノ置換基、オキソ置換基又はヒドロキシ置換基は、それらに対応する互変異性体（即ち、それぞれ、イミノ、アミノ、ヒドロキシ又はオキソ）で存在していてもよい。
【０１８３】
本発明化合物は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）、及び化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ）によって承認された命名法の系統的な適用によって命名される。
【０１８４】
本発明化合物、又はその薬学的に受容可能な塩は、それらの構造中に不斉炭素原子、酸化された硫黄原子、又は第四化窒素原子を有していてもよい。
【０１８５】
本発明化合物及びその薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、並びにエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在してもよい。該化合物は、幾何異性体としても存在してもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びそれらの混合物、並びに幾何異性体の全ては、本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１８６】
化合物の構築に関して、本発明化合物の一般的な記載を考慮すると、そのような構築は、安定な構造になることが考えられる。即ち、当業者は、安定な化合物とは通常は考えられない（すなわち、上記の、立体的、現実的及び／又は合成的に実現可能な）、いくつかの構造が理論的にあり得ることを理解する。
【０１８７】
結合構造を有する特定の基が、２つのパートナーと結合するように示される場合（すなわち、２価のラジカル（例えば、−ＯＣＨ２−））、他に明確に述べられなければ、２つのパートナーのいずれかが、特定の基の一端に結合し得、そして、他方のパートナーが、特定の基のもう一端に必然的に結合されることが理解される。言い換えれば、２価のラジカルは、描写された方向に限定されると解釈されるべきではなく、例えば、「−ＯＣＨ２−」は、描かれている「−ＯＣＨ２−」のみならず、「−ＣＨ２Ｏ−」も意味することを意味する。
【０１８８】
立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ体混合物からの単一の立体異性体の調製及び／又は分離並びに単離の方法は、当該分野において周知である。例えば、光学活性な（Ｒ）−異性体及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又は不斉試薬を用いて調製され得るか、又は慣習的な技術を用いて分離される。エナンチオマー（Ｒ−異性体及びＳ−異性体）は、当業者に公知の方法（例えば、分離され得るジアステレオ異性体の塩又は複合体の形成によって、例えば、分離され得るジアステレオ異性体の誘導体の形成を介する結晶化によって、例えば、エナンチオマー特異的な試薬を用いる、あるエナンチオマーの選択的反応による結晶化、例えば、酵素的酸化又は還元、その後、修飾されたエナンチオマー及び非修飾のエナンチオマーの分離、又は、不斉環境下（例えば、結合した不斉リガンドを有するシリカのような不斉支持体、又は不斉溶媒の存在下）でのガス−液体クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーによる分離。所望のエナンチオマーが、上記分離手順の１つによって、別の化学物質に変換される場合、更なる工程が、所望のエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされ得ることが理解される。或は、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒又は溶媒を用いる不斉合成によってか、又はエナンチオマーを不斉転換によって、もう１つの光学異性体に変換することにより合成される。特定のエナンチオマーが豊富なエナンチオマーの混合物について、主成分のエナンチオマーは、再結晶化によって（収量の損失が伴うが）更に富化され得る。
【０１８９】
本発明における「患者」としては、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物、並びに他の生物が挙げられる。従って、本方法は、ヒト治療用途及び獣医用途の両方に適用できる。好ましい実施形態では、患者は、哺乳動物であり、そして、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。
【０１９０】
「キナーゼ依存的な疾患又は状態」とは、１以上のタンパク質キナーゼの活性に依存する病態のことをいう。キナーゼは、増殖、接着、移動、分化及び浸潤を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に、直接的又は間接的に関与する。キナーゼ活性に関与する疾病としては、腫瘍増殖、固形癌増殖を支持する病的な血管新生、並びに、眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症等）及び炎症（乾癬、慢性関節リウマチ等）のような、過度な局所的脈管化を伴う他の疾患が挙げられる。
【０１９１】
理論に縛られるべきではないが、ホスファターゼもまた、キナーゼの同族として「キナーゼ依存的な疾患又は状態」において重要な役割を果たし得る；即ち、例えば、タンパク質基質を、キナーゼはリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。従って、本発明化合物は、本明細書に記載されるキナーゼ活性を調節する一方で、直接的又は間接的に、ホスファターゼ活性も調節し得る。この更なる調節は、存在する場合、関連する又は他の相互依存のキナーゼ又はキナーゼファミリーに関する本発明化合物の活性に対して相乗的（又は非相乗的）であり得る。いずれにせよ、上述したように、本発明化合物は、細胞増殖（即ち、癌増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞移動及び浸潤、並びに癌増殖に関わる血管新生の異常なレベルによって、部分的に特徴付けられる疾患の治療に有用である。
【０１９２】
「治療的有効量」とは、患者に投与されたときに疾患の症状を改善する、本発明化合物の量である。「治療的有効量」を構成する本発明化合物の量は、化合物、疾患状態とその重症度、治療をされる患者の年齢等に依存して変わる。治療的有効量は、当業者により、当業者の知識とこの開示を考慮して、慣例的に決定され得る。
【０１９３】
「癌」とは、細胞増殖的疾患状態のことをいう。癌としては、それらに限定されないが以下が挙げられる：
心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、テラトカルシノーマ、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前癌子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫［胎児性横紋筋肉腫］、卵管（肉腫）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、モルズ（moles）形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書で提供される用語「癌細胞」としては、上記に特定された状態のいずれか１つに冒された細胞が挙げられる。
【０１９４】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩の生物学的有効性を保持し、そして、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸と形成される、生物学的にもそれ以外にも不適切でない塩のことをいう。
【０１９５】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等の無機塩基に由来するものが挙げられる。塩の例としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な、毒性のない有機塩基に由来する塩類としては、それらに限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチエチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の、第１、第２、及び第３のアミンの塩、天然に存在する置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂を含む、置換アミンが挙げられる。有機酸塩の例は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．,１９７７年；６６：１−１９（これは、本明細書中で参考として援用される）を参照されたい）。
【０１９６】
「プロドラッグ」とは、例えば、血液中での加水分解により、インビボで（典型的には急速に）変換されて、上記式の親化合物を生じる化合物のことをいう。一般的な例としては、それに限定されないが、カルボン酸部分を保有する活性形態を有する化合物のエステル及びアミド形態が挙げられる。本発明化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、それに限定されないが、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるアルキルエステル（例えば約１から約６の炭素を有する）が挙げられる。受容可能なエステルとしてはまた、シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステル（例えば、それに限定されないが、ベンジル）が挙げられる。本発明化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、それらに限定されないが、第１アミド、並びに第２アルキルアミド及び第３アルキルアミド（例えば、約１から約６の炭素を有する）が挙げられる。本発明化合物のアミド及びエステルは、慣習的方法によって調製され得る。プロドラッグの詳細な論議は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａの「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ,Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編,Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ,１９８７年（これら両方は、本明細書中で参考として援用される）で提供される。
【０１９７】
「代謝産物」とは、動物やヒトの体内において代謝又は生体内変化によって産生される、化合物又はその塩の分解物又は最終生成物のことをいう（例えば、酸化、還元、若しくは加水分解による、より極性な分子への生体内変化、又は複合体への生体内変化（生体内変化の議論については、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ,「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第８版補遺,Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ,Ｇｉｌｍａｎら（編）,１９９０年を参照されたい）。本明細書で用いられる場合、本発明化合物又はその塩の代謝産物は、体内における該化合物の生物学的な活性形態であり得る。一例では、プロドラッグは、生物学的に活性な形態である代謝産物が、インビボで放出されるように用いられ得る。別の例では、生物学的に活性な代謝産物は、思いがけなくも発見される（即ち、プロドラッグ設計自体は、行われなかった）。本発明化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本開示を考慮して、当業者に理解される。
【０１９８】
更に、本発明化合物は、水、エタノール等のような薬学的に受容可能な溶媒に不溶な形態及び可溶な形態で存在し得る。一般的に、可溶な形態は、本発明において、不溶な形態と同等とみなされる。
【０１９９】
更に、本発明は、コンビナトリアルケミストリーを含む、標準的有機合成技術を用いるか、又は微生物分解、代謝、酵素的変換等のような生物学的方法によって、製造される化合物に及ぶことが意図される。
【０２００】
本明細書で用いられる、「治療（処置）する」又は「治療（処置）」は、ヒトの疾患状態の治療に及ぶ。この疾患状態は、異常な細胞増殖、及び浸潤によって特徴付けられ、そして、（ｉ）ヒトにおいて生じる疾患状態を予防すること（特に、このようなヒトが、疾患状態になりやすいが、未だ疾患状態にあると診断されていない場合）；（ｉｉ）疾患状態を阻止すること（即ち、疾患状態の発症を抑えること）；及び（ｉｉｉ）疾患状態を緩和すること（即ち、疾患状態を軽減すること）の少なくとも１つを含む。当該分野で知られているように、全身送達 対 局所送達、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、薬物間相互作用及び症状の重篤度に対する調節が必要であり得、そして、当業者は慣習的な試験を用いて確認できる。
【０２０１】
特定の結晶化されたタンパク質−リガンド複合体（特に、ｃ−Ｍｅｔ−リガンド複合体、ｃ−Ｋｉｔ−リガンド複合体、ＫＤＲ−リガンド複合体、ｆｌｔ−３−リガンド複合体、又はｆｌｔ−４−リガンド複合体）、及びそれらに対応するＸ線構造座標を用いて、本明細書に記載されるキナーゼの生物学的活性を理解するために有用な新しい構造情報を示し得る。その上、上記タンパク質の鍵となる構造的特徴（特に、リガンド結合部位の形状）は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計又は同定するための方法、及び類似の特徴を有する他のタンパク質の構造の解明に有用である。このようなタンパク質−リガンド複合体（これらのリガンド構成成分として本発明化合物を有する）は、本発明の局面である。
【０２０２】
更に、このような適切なＸ線品質の結晶は、キナーゼに結合し、そしてその活性を調節し得る候補薬剤を同定する方法の一部として用いられ得ることを、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）適切なコンピュータプログラムに、立体構造におけるキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報（例えば、上記の適切なＸ線品質の結晶から得られるＸ線構造座標によって定義される）を導入すること（該コンピュータプログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造モデルを作成する）、ｂ）該コンピュータプログラムに候補薬剤の三次元構造のモデルを導入すること、ｃ）リガンド結合ドメインのモデルに、候補薬剤のモデルを重ね合わせること、及びｄ）該候補薬剤モデルが、該リガンド結合ドメインに、空間的に適合するか否かを評価すること。局面ａ〜ｄは、必ずしも、上記の順番で行われる必要はない。このような方法は、更に以下を伴ってもよい：三次元構造モデルを用いて合理的な薬剤設計を行うこと、及びコンピュータモデリングと関連して、潜在的な候補薬剤を選択すること。
【０２０３】
そのうえ、このような方法は、以下を更に伴ってもよいことを当業者は理解する：候補薬剤（リガンド結合ドメインに空間的に適合すると決められた）を、キナーゼ調節に関する生物学的活性アッセイに用いること、及び該候補薬剤が、アッセイにおいてキナーゼ活性を調節するか否かを決定すること。このような方法はまた、キナーゼ活性を調節すると決定された候補薬剤を、上述のような、キナーゼ調節によって治療可能な状態に苦しむ哺乳動物に投与することを含み得る。
【０２０４】
また、本発明化合物は、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子又は分子複合体に関連する試験薬の能力を評価する方法に用いられ得ることを、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）キナーゼの適切なＸ線品質の結晶から得られる構造座標を用いて、キナーゼ結合ポケットのコンピューターモデルを作成すること、ｂ）該試験薬と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の適合操作を実行するための計算アルゴリズムを用いること、及びｃ）該試験薬と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の関連性を定量化する適合操作の結果を解析すること。
【０２０５】
（一般的投与）
本発明化合物又はその薬学的に受容可能な塩の、純粋形態又は適切な医薬組成物での投与は、投与の認められた様式又は類似した有効性を提供する薬剤のいずれかを介して行われ得る。このように、投与は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体の投与形態（例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟カプセル剤及び硬カプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等）（好ましくは、正確な用量の単純投与に適した単位用量形態）で、例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、又は皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、くも膜内、又は経直腸で行われ得る。
【０２０６】
組成物は、慣習的な薬剤キャリア又は賦形剤、及び、活性薬剤として本発明化合物を含み、更に、他の薬剤、医薬、キャリア、アジュバント等を含んでもよい。本発明の組成物は、癌の治療を受けている患者に、一般的に投与される抗がん剤又は他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。アジュバントとしては、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤、及び予製剤（dispensing agents）を含む。微生物の作用の抑制は、様々な抗生剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確保され得る。等張剤（例えば、糖類、塩化ナトリウム等）を含むこともまた望ましい。注入可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【０２０７】
必要に応じて、本発明の医薬的組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等（例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンオレアート、ブチル化ヒドロキシトルエン等）のような少量の補助剤も含んでもよい。
【０２０８】
非経口注入に適した組成物としては、生理学的に受容可能な、滅菌された、水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳液、及び滅菌された注入可能な溶液又は分散液への再構成のための滅菌粉末が挙げられ得る。適切な水性又は非水性の、キャリア、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な混合物、植物性油脂（オリーブオイルなど）及び注入可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコート剤の使用、分散剤の場合に必要とされる粒子サイズの維持、及び界面活性剤に使用によって維持され得る。
【０２０９】
投与の好ましい経路の１つは、治療される疾患状態の重篤度に応じて調製され得る簡便な毎日の投薬計画を用いる、経口投与である。
【０２１０】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。このような固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、又は（ａ）例えば、デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のような充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムのような結合剤、（ｃ）例えば、グリセロールのような保湿剤、（ｄ）、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩複合体、及び炭酸ナトリウムのような、崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンのような溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第４アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等のような湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトのような吸着剤、及び（ｉ）例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物のような滑剤等の、少なくとも１つの不活性な慣習的な賦形剤（又はキャリア）と混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０２１１】
上述したような固形投与形態は、被覆剤及び殻（shell）（腸溶コーティング及び当該分野で周知のその他のもの）を用いて調製され得る。これらはまた、抑制剤（pacifying agents）を含んでいてもよく、そしてこれらは、腸管の特定の部分において、遅効型様式で、活性化合物（単数又は複数）を放出する組成物であり得る。使用され得る組み込まれた組成物の例は、重合物質及びワックスである。活性化合物はまた、マイクロカプセル形態であり得、適切な場合に、１以上の上記賦形剤を有する。
【０２１２】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳剤、液剤、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、及び、例えば、水、生理食塩水、水溶性デキストロース、グリセロール、エタノール等のキャリア中の任意の医薬アジュバント；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤及び乳化剤；油、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル；又はこれらの物質の混合物等を、溶解、分散等して、溶液又は懸濁液を形成することによって調製される。
【０２１３】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタオキサイド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物等を含んでもよい。
【０２１４】
直腸投与のための組成物は、本発明化合物と、例えば、適切な非刺激性の賦形剤又はキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐薬用ワックス）とを混合することにより調製され得る坐薬であり、これは、通常の温度では固形だが、体温で液体となり、それにより、適切な体腔において溶けながら、活性成分をそこに放出する。
【０２１５】
本発明化合物の局所性投与のための投薬形態としては、軟膏、粉末、噴霧剤、吸入剤が挙げられる。活性成分は、無菌的状況下で、生理学的に受容可能なキャリア及び任意の保存料、緩衝剤、又は必要に応じて推進剤と混合される。眼用処方物、眼軟膏剤、眼粉末剤及び眼溶液も、本発明の範囲内にあることが意図される。
【０２１６】
一般的に、意図される投与の様式に依存して、薬学的に受容可能な組成物は、本発明化合物又はそれらの薬学的に受容可能な塩を約１重量％から約９９重量％、及び、適当な医薬賦形剤を９９重量％から１重量％含む。一例では、この組成物は、本発明化合物又はその薬学的に受容可能な塩を約５重量％から約７５重量％を含み、残りは適切な医薬賦形剤である。
【０２１７】
このような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に公知である（すなわち、明らかである）；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０年）を参照されたい。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教示に従って、疾患状態を治療するために、本発明化合物又はその薬学的に受容可能な塩の治療的有効量を含む。
【０２１８】
本発明化合物又はその薬学的に受容可能な塩は、用いられる具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の方法と時間、排泄率、併用薬、特定の疾患状態の重篤度、及び治療を受けるホストを含む、様々な要因によって変わる治療的有効量で投与される。本発明化合物は、１日あたり約０．１から約１，０００ｍｇの範囲の投薬レベルで、患者に投与され得る。約７０キログラムの体重の健常な成人に関して、１日に体重１キログラムあたり約０．０１から約１００ｍｇの範囲での投薬が用例である。しかしながら、用いられる具体的な用量は変化し得る。例えば、用量は、患者の要求、治療される症状の重篤度、及び用いられる化合物の薬理活性を含む多数の要因に依存し得る。特定の患者に関する最適な用量の決定は当業者に周知である。
【０２１９】
（スクリーニング薬剤としての本発明化合物の利用）
例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３に結合する候補薬剤をスクリーニングする方法に本発明化合物を用いるために、タンパク質が支持体に固定され、そして本発明化合物が、アッセイに加えられる。或は、本発明化合物が支持体に固定され、そしてタンパク質が加えられる。新規結合薬剤が探索され得る候補薬剤のクラスとしては、特異抗体、化学ライブラリーのスクリーニングから同定される非天然の結合薬剤、ペプチドアナログ等が挙げられる。特に興味深いのは、ヒトの細胞に関して低い毒性を有する候補薬剤のスクリーニングアッセイである。広範な種々のアッセイは、この目的のために用いられ得、これらとしては、インビトロでの標識されたタンパク質間結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合に関する免疫アッセイ、機能的アッセイ（脱リン酸化アッセイなど）等が挙げられる。
【０２２０】
例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３タンパク質に対する候補薬剤の結合の測定は、多数の方法で行われ得る。一例では、候補薬剤（本発明化合物）は、例えば、蛍光又は放射性部分で標識され、そして結合が直接測定される。例えば、ｃ−Ｍｅｔタンパク質、ＫＤＲタンパク質、又はｆｌｔ−３タンパク質の全部又は一部を固体支持体に固定し、標識化剤（例えば、少なくとも１原子が検出可能な同位元素によって置換されている本発明化合物）を加え、過剰試薬を洗い流し、そして固体支持体上に存在する標識の量を決定することで行われ得る。当該分野で公知の様々なブロッキング工程及び洗浄工程が利用され得る。
【０２２１】
本明細書において「標識される（標識化）」は、化合物が、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子のような粒子、化学発光タグ、又は特定の結合分子等の、検出可能なシグナルを提供する標識で、直接的又は間接的に標識されることを意味する。特定の結合分子としては、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシン等のようなペアが挙げられる。特定の結合メンバーに関して、相補的なメンバーは、通常、検出を提供する分子を用いて、上で概略されるような、公知の手順に従って標識される。該標識は、検出可能なシグナルを直接的又は間接的に提供し得る。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、成分の１つのみが標識される。例えば、ｃ−Ｍｅｔタンパク質、ＫＤＲタンパク質、又はｆｌｔ−３タンパク質は、１２５Ｉを用いるか、又はフルオロフォアを用いてチロシン位置を標識してもよい。或は、２以上の成分が、異なった標識を用いて標識されてもよい；例えば、タンパク質に１２５Ｉ、及び候補薬剤に蛍光プローブを用いる。
【０２２３】
本発明化合物はまた、更なる医薬品候補をスクリーニングするための競合物質としても用いられ得る。「生物活性薬剤候補」又は「医薬品候補」或は本明細書で用いられる文法上の等価物は、生物活性を試験するために、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、有機低分子、多糖、ポリヌクレオチド等の任意の分子を表す。これらは、細胞増殖表現型、又は核酸配列及びタンパク質配列の両方を含む細胞増殖配列の発現を、直接的又は間接的に変化させ得る。別の場合では、細胞増殖タンパク質結合及び／又は活性の変化がスクリーニングされる。タンパク質結合及び／又は活性がスクリーニングされる場合、いくつかの実施形態は、特定のタンパク質に結合することが既知の分子を除外する。本明細書に記載されるアッセイの例示的な実施形態は、「外因性」薬剤と本明細書で呼ばれる、内因性のネイティブな状態では、標的タンパク質と結合しない候補薬剤を含む。一例では、外因性薬剤は、更に、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３に対する抗体を除く。
【０２２４】
候補薬剤は、多数の化学クラスを含み得るが、典型的には、分子量約１００ダルトン(daltons)超でありかつ約２，５００ダルトン(daltons)未満を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用（特に、水素結合及び疎水結合）に必要な官能基を含み、そして典型的には、少なくとも、アミン基、カルボニル基、ヒドロキシ基、エーテル基、又はカルボキシル基、例えば、少なくとも二つの官能基を含む。候補薬剤は、しばしば、１以上の上記官能基で置換された環状炭素又はヘテロ環構造、及び／又は芳香族若しくは多環芳香族構造を含む。候補薬剤はまた、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン類、ピリミジン類、誘導体、構造アナログ、又はそれらの組み合わせを含む、生体分子の中にも見出される。
【０２２５】
候補薬剤は、合成又は天然の化合物のライブラリを含む、広範な種々の供給源から得られる。例えば、多数の手段が、無作為化されたオリゴヌクレオチド発現を含む、広範な種々の有機化合物及び生体分子の無作為合成及び指向性合成に利用可能である。或は、細菌、真菌、植物及び動物の抽出物の形態の天然化合物のライブラリが、利用可能であるか又は容易に作製できる。更に、天然又は合成的に作製されるライブラリ及び化合物は、慣習的な、化学的、物理的及び生化学的手段を通じて容易に改変される。公知の薬物に、無作為及び指向性化学修飾（構造アナログを作製するための、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化）を行ってもよい。
【０２２６】
一例では、候補薬剤の結合は、競合的結合アッセイを用いて決定される。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンド等のような、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３に結合することが知られる結合部位である。特定の状況下では、候補薬剤と交換する結合部分を用いて、候補薬剤と結合部分との間で競合的結合があり得る。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、候補薬剤が標識される。候補薬剤、又は競合物質、或はその両者が、存在する場合に結合するのに充分な時間、例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３に最初に加えられる。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度、典型的には、４℃から４０℃の間で行われ得る。
【０２２８】
インキュベーション時間は、最適な活性に関して選択されるが、高速ハイスループットスクリーニングを促進するために最適化されてもよい。典型的には、０．１から１時間の間で充分である。過剰な試薬は、一般的には、除かれるか又は洗い流される。第２の成分が加えられ、そして、標識された成分の存在又は非存在が結合を示す。
【０２２９】
一例では、競合物質が最初に加えられ、その後に、候補薬剤が加えられる。競合物質の交換は、候補薬剤が、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３に結合すること、従って結合できること、及び、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３の活性を潜在的に調節することを示す。この実施形態では、いずれかの成分が標識され得る。従って、例えば、競合物質が標識される場合、洗浄溶液中の標識の存在は、薬剤との交換を示す。或は、候補薬剤が標識される場合、支持体上の標識の存在が交換を示す。
【０２３０】
代替の実施形態では、候補薬剤が最初に加えられ、インキュベーション及び洗浄され、その後に競合物質が加えられる。競合物質による結合がないことは、候補薬剤が、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３に高い親和性で結合することを示し得る。従って、候補薬剤が標識される場合、支持体上の標識の存在は、競合物質の結合がないことに加えて、候補薬剤が、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３と結合できることを示す。
【０２３１】
ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３の結合部位を同定することは、価値あることであり得る。これは、様々な方法で行われ得る。１つの実施形態では、一旦、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３が候補薬剤に結合すると確認されれば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３が断片化又は改変され、そしてアッセイを繰り返して、結合に必要な成分を同定する。
【０２３２】
調節は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３の活性を調節することができる候補薬剤についてスクリーニングすることによって試験され、これは、上記のように、候補薬剤とｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３とを組合わせる工程、及びｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３の生物活性における変化を決定する工程を含む。従って、この実施形態では、候補薬剤は、結合し（これは必須ではないが）、そして本明細書で定義されるような、その生物学的又は生化学的活性を変化させる。該方法は、細胞生存、形態等の変化に関する、インビトロでのスクリーニング方法及びインビボでの細胞のスクリーニングの両方を含む。
【０２３３】
或は、ディファレンシャルスクリーニングは、ネイティブのｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３と結合するが、改変されたｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３に結合できない薬物候補を同定するために用いられ得る。
【０２３４】
ポジティブコントロール及びネガティブコントロールを、アッセイに用いてもよい。例えば、全ての対照試料と試験試料は、統計的に有意な結果を得るために、少なくとも３連で実施される。試料のインキュベーションは、タンパク質に薬剤が結合するのに十分な時間行われる。インキュベーションの後、試料は、非特異的結合物質を洗い流し、そして、結合量（一般的に標識された薬剤）が決定される。例えば、放射性標識を用いる場合、試料は、結合した化合物の量を決定するために、シンチレーションカウンタで計測され得る。
【０２３５】
様々なほかの試薬が、スクリーニングアッセイに含まれていてもよい。これらとしては、塩等の試薬、中性タンパク質（例えば、アルブミン、洗浄剤）等が挙げられ、これらは、最適なタンパク質間結合を促進するため、及び／又は非特異的若しくはバックグラウンド相互作用を減ずるために用いられ得る。また、それ以外のタンパク質分解酵素阻害剤、核酸分解酵素阻害剤、抗生物質等のような、アッセイの効率を改善する試薬を用いてもよい。成分の混合物は、必要な結合を提供する任意の順番で加えられ得る。
【０２３６】
（略字及びその定義）
以下の略字及び用語は、全体にわたって以下に示す意味を有する：
【０２３７】
【表８】
2008505181.tif 000032
【０２３８】
【表９】
2008505181.tif 000033
【０２３９】
【表１０】
2008505181.tif 000034
【０２４０】
（化合物の合成）
スキーム１は、本発明化合物に関する一般的な合成経路を描いてるが、それに限定されない。特定の実施例を、この一般的な合成の記述の後に、当業者が本発明化合物を合成及び使用できるように記載する。
【０２４１】
スキーム１を参照して、エステル１（例えば、Ｒは、典型的には（必須ではないが）、アルキルラジカルである（そしてＲ１は、例えば、上記のとおりである））は、本発明化合物を製造する際に用いられる、５，６−縮合環系を構築するための出発物質の例である。この例において、ピロール誘導体１は、出発点として用いられる。上記に従い、他の適切に官能化された５員環系（チオフェン、ピラゾリン、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール等；位置異性体を含む）は、本発明の対応する５，６−縮合環系を製造するために、類似の様式で使用され得ることを、当業者は理解する。実際、このような５員環系は、多くの場合市販されており、市販されていない場合は、周知の化学を用いて合成され得ることを、当業者は理解する。更に、スキーム１は、５員環前駆体を用いて開始する、５，６−縮合環系を製造するための方法を概説しているが、このような環系は、６員環系を用いて開始し、そして５員環を付加する（５，６−縮合環系を同時に構築するか、又は予め存在する５，６−縮合環系（例えば、市販の化合物）を修飾する）ような経路を介しても合成され得る。スキーム１の式中の置換基は、合成スキームが本発明化合物の形成に関わる方法に関する限り、式Ｉについて記載される置換基と一致する。
【０２４２】
【化２４】
2008505181.tif 000035
【０２４３】
５，６−縮合環系２の形成は、当該分野で周知の方法、例えば、トリアルキルオルトホルメートの存在下で１を加熱し、次に、対応するピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２を製造するために、例えば、アンモニアに曝すことによって実施される。一例では、ピリミジン２のヒドロキシルは、中間体３を形成するために、脱離基（例えば、ハロゲン又はトリフレート）に変換される。いくつかの例では、次の操作の前に、保護基「Ｐ」（例えば、ＳＥＭ基）を用いてピロール窒素を保護することが望ましい。求核試剤、例えば、上述した「Ｚ」で置換されたアリールが、３に加えられて４を形成する。代替の実施形態では（記載されていないが）、２のヒドロキシル自体が、求核試剤として用いられて（ここで、式Ｉの「Ｚ」は−Ｏ−である）、式Ｉの「Ａｒ」を結合し、そして４を形成する。代替の実施形態では、ヒドロキシルを硫黄又は窒素（これらは、求核試剤として用いられる）に変換する。化合物４は、式Ｉ記載の本発明の例示的な実施形態である。
【０２４４】
５，６−縮合環系に関して記載される官能基（例えば、「Ｒ１」）は、式Ｉの化合物を製造するために概説された上記合成系のいずれの工程においても操作され得ることを、当業者は理解する。また、スキーム１は、下記実施例に関連して、本発明化合物の合成方法を、当業者に充分に分かるように説明する。
【実施例】
【０２４５】
以下の実施例は、上記発明の利用方法をより十分に記載し、そして本発明の様々な局面を実行するために考えられる最良の態様を示す役目をする。これらの実施例は、決して、本発明の真の範囲を制限するために用いられのではなく、むしろ例示を目的として提示されることが理解される。ここで引用される全ての参考文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。一般的に、以下に示される各実施例は、上記のように、複数工程の合成又は少なくともその一部を記載する。
実施例１
【０２４６】
【化２５】
2008505181.tif 000036
【０２４７】
１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸。
表題化合物を、Ｓｈｉｈ及びＲａｎｋｉｎ［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９６年、２６（４）、８３３−８３６］を改変した手順に基づいて調製した。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（２１．２ｇ、０．１６３ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の混合液に、窒素下、トリエチルアミン（１６．４９ｇ、０．１６３ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下し、３０分間、０℃で撹拌し、次いで塩化チオニル（１９．３９ｇ、０．１６３ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて、更に３０分間、０℃で撹拌した。得られた混合液に、窒素下、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（１９．９２ｇ、０．１７９ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）溶液を滴下し、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。層を分離し、酢酸エチル層を減圧濃縮して、褐色固体を得た。この褐色固体を、少量の冷酢酸エチルで洗浄し、ろ過し、そして真空乾燥して、白色固体として、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２３．７１ｇ、６５．１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ）１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２
【０２４８】
【化２６】
2008505181.tif 000037
【０２４９】
１−ベンジルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸。
表題化合物を、Ｓｈｉｈ及びＲａｎｋｉｎ［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９６、２６（４）、８３３−８３６］を改変した手順に基づいて調製した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（５．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の混合液に、窒素下、トリエチルアミン（３．８９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下し、３０分間、０℃で撹拌し、次いで塩化チオニル（４．５７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて、更に３０分間、０℃で撹拌した。得られた混合液に、窒素下、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のベンジルアミン５（４．５３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）溶液を滴下し、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、２ＮのＮａＯＨ（ｐＨ１０まで）で抽出した。水相を２ＮのＨＣｌでｐＨ１〜２まで滴定し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、白色固体として、１−ベンジルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸（４．３９ｇ、５２．１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
実施例３
【０２５０】
【化２７】
2008505181.tif 000038
【０２５１】
１−フェニルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸。
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸（５．２９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の混合液に、窒素下、トリエチルアミン（４．１２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下し、３０分間、０℃で撹拌し、次いで塩化チオニル（４．８４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて、更に３０分間、０℃で撹拌した。得られた混合液に、窒素下、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のフェニルアミン９（４．１７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）溶液を滴下し、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、２ＮのＮａＯＨ（ｐＨ１０超）で抽出した。水相を、２ＮのＨＣｌでｐＨ１〜２まで滴定し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、白色固体として、１−フェニルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸（５．０８ｇ、６０．８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４
【０２５２】
【化２８】
2008505181.tif 000039
【０２５３】
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
磁性撹拌子を備えた密閉試験管に、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びブロモベンゼン（５ｍｌ）を加えた。混合液を、１３０℃で４時間撹拌した。反応混合液を、室温まで冷やし、エーテル（５ｍｌ）を加えた。エーテル添加後、得られた沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。生成物をメタノールから再結晶し、オフホワイト固体として、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．６ｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ７ＦＮ４Ｏ３：２７５（ＭＨ＋）。
【０２５４】
３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、５％ＰｔＳ（２０重量％、１２０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（４５１ｍｇ、６ｅｑ）、及びエタノール（２０ｍｌ）を加えた。反応液をセライトを通じて過熱ろ過しながら、３０分間撹拌しつつ過熱還流した。１ＮのＨＣｌ添加後、エタノールを除去し、更にＤＣＭ（５０ｍｌ）で２回洗浄した。水相を塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧し溶媒除去後、褐色固体として、３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．２８１ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ９ＦＮ４Ｏ：２４４（ＭＨ＋）。
実施例５
【０２５５】
【化２９】
2008505181.tif 000040
【０２５６】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−プロパンジアミド。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．１４１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−カルボン酸（０．１９３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５８４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で１晩撹拌した。反応混合液を、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、１０％ＬｉＣｌ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗残渣をＨＰＬＣで精製し、白色固体として、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−プロパンジアミド（０．０５１ｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．３０（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ３：４２４（ＭＨ＋）。
実施例６
【０２５７】
【化３０】
2008505181.tif 000041
【０２５８】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（０．１０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３０４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ３抽出液を、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、１０％ＬｉＣｌ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗残渣を、ＨＰＬＣで精製して、白色固体として、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］−シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０１１ｇ、収率９．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３：４５０（ＭＨ＋）。
実施例７
【０２５９】
【化３１】
2008505181.tif 000042
【０２６０】
Ｎ−（｛［３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）−２−フェニルアセトアミド。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トルエン（１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）及びフェニル−アセチルイソチオシアナート（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）を加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除いた後、生成物をメタノール沈殿し、白色固体として、Ｎ−（｛［３−フルオロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）−２−フェニルアセトアミド（０．６ｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．４９（ｓ，１Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ），１２．８２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，４Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２Ｓ：４２２（ＭＨ＋）。
実施例８
【０２６１】
【化３２】
2008505181.tif 000043
【０２６２】
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び酢酸エチルを加えた。混合液を５０℃に熱した。１０分後、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を加え、次いで、２，３−ジヒドロプラン（１．０９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。得られた反応混合液を、５０℃、１時間撹拌しながら加熱し、そして室温になるまで冷やして、アンモニア水を加えた。５分後に有機相を分離し、水（１００ｍｌ）で２度洗浄した後、ブライン（１００ｍｌ）で１度洗浄した。酢酸エチルを除去し、石油エーテルを加えた。混合液を綿で熱ろ過した。減圧して石油エーテルを除去し、淡黄色固体として、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．３５ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ：２３９（ＭＨ＋）。
【０２６３】
４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−アミノ−フェノール（０．２５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。混合液を０℃に冷やした後、ＮａＨ（０．１３、５．４ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）を加えた。１０分後、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて、反応液を室温まで温めた。室温で１時間撹拌後、反応混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×）、ＮａＨＣＯ３（１×）５％ＬｉＣｌ（２×）、及びブライン（１×）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、黄色固体として、４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（５７０ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），５．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２：３１２（ＭＨ＋）。
実施例９
【０２６４】
【化３３】
2008505181.tif 000044
【０２６５】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．１９９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（０．２１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（０．６０７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及び無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×）（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、５％ＬｉＣｌ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して、白色固体として、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．３１２ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，２Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ７Ｏ４：５１７（ＭＨ＋）。
実施例１０
【０２６６】
【化３４】
2008505181.tif 000045
【０２６７】
２−フェニル−Ｎ−｛［（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アセトアミド。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．１９９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トルエン（１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）及びフェニル−アセチルイソチオシアナート（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。減圧して溶媒除去後、生成物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチルの３：１溶媒を用いる、フラッシュクロマトグラフィーで分離して、２−フェニル−Ｎ−｛［（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アセトアミド（０．１７ｇ、収率５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．３９（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ：４８９（ＭＨ＋）。
実施例１１
【０２６８】
【化３５】
2008505181.tif 000046
【０２６９】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）を加えた。５分後にエーテルを加えた。得られた固体をろ過し、エーテルで２度洗浄した。固体を更に真空乾燥して、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０２７ｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３：４３３（ＭＨ＋）。
実施例１２
【０２７０】
【化３６】
2008505181.tif 000047
【０２７１】
２−フェニル−Ｎ−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）−アセトアミド。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、２−フェニル−Ｎ−｛［（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アセトアミド（０．０７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）を加えた。５分後にエーテルを加えた。得られた固体をろ過し、エーテルで２度洗浄した。固体を更に真空乾燥して、２−フェニル−Ｎ−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）−アセトアミド（０．０５７ｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．４０（ｓ，１Ｈ），１１．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｍ，８Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６Ｏ２Ｓ：４０３（ＭＨ＋）。
実施例１３
【０２７２】
【化３７】
2008505181.tif 000048
【０２７３】
５−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、酢酸エチル（１００ｍｌ）中の１−エトキシ−２−エトキシカルボニル−ビニル−塩化アンモニウム（１０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びナトリウムエトキシド（４．４９ｇ、５６．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合液を４５分間撹拌し、ナトリウムエトキシドをろ過した。ろ液に、エチルブロモピルベート（５．８５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加えた。反応液を、６０℃で、２０分間熱した。反応混合液を、シリカゲルプラグを通して直接ろ過した。減圧下で溶媒を除去後、粗生成物を別のシリカゲルプラグを通してろ過し、ヘキサン：酢酸エチルの３：７溶媒を加えた。合わせたろ液を、減圧濃縮して、黄色固体として、５−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（３．０７ｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．８２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ４：２２７（ＭＨ＋）。
【０２７４】
４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、５−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．５４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とトリエチルオルトホルメートを加えた。混合液を１４０℃で１時間熱して、トリエチルオルトホルメートを除いた。溶媒除去後、メタノールに溶かした７Ｎのアンモニア５０ｍｌを加えて、反応液を一晩撹拌した。沈殿を形成させ、ろ過し、メタノール及びエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、クリーム色固体として、４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１５ｍｇ、収率３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），３．３２（ｂｓ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ネガティブ）Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ３：２０６（Ｍ−Ｈ）。
【０２７５】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３００ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、塩化チオニル（５ｍｌ）、及びＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。混合液を４時間還流し、反応液を氷上に置き、ＮａＨＣＯ３を注いだ。水相を、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機相を、水及びブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して、褐色固体として、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３５ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ネガティブ）Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２：２２４（Ｍ−Ｈ）。
【０２７６】
４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。混合液を０℃まで冷やし、次いでＮａＨ（０．０２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えて撹拌した。１０分間撹拌した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（０．１０６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えて、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×）、ＮａＨＣＯ３（１×）、５％ＬｉＣｌ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、クリーム色固体として、４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓｉ：３５６（ＭＨ＋）。
【０２７７】
４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−アミノフェノール（０．１４６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。混合液を０℃まで冷やし、次いでＮａＨ（０．０５１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加えた。１０分間撹拌した後、４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて、反応液を室温にまで温め、室温で１時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×）、ＮａＨＣＯ３（１×）、５％ＬｉＣｌ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、及び硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧して溶媒を除き、クリーム色固体として、４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１８ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４Ｓｉ：４４７（ＭＨ＋）。
【０２７８】
４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１７８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（０．１３３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（０．３７９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、ＴＥＡ（０．１７ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及び無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。混合液を室温で三時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、（２×）Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、５％ＬｉＣｌ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して、クリーム色固体として、４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１３８ｇ、収率５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓｉ：５１７（ＭＨ＋）。
【０２７９】
４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸７。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．０６９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、及び１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、（２×）Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して、白色固体として、４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．０４８ｇ、収率７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓｉ：６２４（ＭＨ＋）。
【０２８０】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（０．０７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、ＴＥＡ（０．０３３ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及び無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。得られた混合液を、室温で１時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、（２×）Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、５％ＬｉＣｌ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して、クリーム色固体として、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（０．０４９ｇ、収率８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３６Ｈ４３Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓｉ：７３６（ＭＨ＋）。
【０２８１】
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド（０．０４９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（５ｍｌ）を加えた。反応液を、１時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、（２×）Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を、溶離液として３％メタノール及びＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体として、Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０１４ｇ、収率３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．９２（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｂｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ５：６０６（ＭＨ＋）。
実施例１４
【０２８２】
【化３８】
2008505181.tif 000049
【０２８３】
６−（４−ニトロ−フェノキシ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン：
無水１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の６−クロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）のスラリー撹拌物に、無水１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−ニトロフェノール溶液（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）、ＤＡＢＣＯ（１．１２ｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、４．１８ｍＬ、３ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒をエバポレートして、６−（４−ニトロ−フェノキシ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４ｇ、収率９９％超）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ４：３４２（ＭＨ＋）。
【０２８４】
４−［９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−フェニルアミン：
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、６−（４−ニトロ−フェノキシ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、５％ＰｔＳ（２０重量％、８００ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（３．２ｇ、５１．４４ｅｑ）、及びエタノール（１００ｍｌ）を加えた。反応液をセライトを通じて過熱ろ過しながら、３０分間撹拌しつつ還流した。エタノールの除去に次いで、１ＮのＨＣｌを加えて、更にＤＣＭ（５０ｍｌ）で２度洗浄した。水相を塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で２度洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧してＤＣＭを除去し、固体として、４−［９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−フェニルアミン（３ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２：３１２（ＭＨ＋）。
【０２８５】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−フェニルアミン（０．３１１ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（０．３３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合液に、ＴＥＡ（２１６μＬ、２ｍｍｏｌ）を加えて、次いでＨＡＴＵ（０．７６ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合液に水（２５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出液を、１０％ＬｉＣｌ（ａｑ．）（４×）、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×）、水（１×）、及びブライン（１×）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを含む、１：１  酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、固体として、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．４３０ｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４：５１７（ＭＨ＋）。
【０２８６】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド：
ジオキサン３０ｍＬ中のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（４３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ  ３ｍＬを加えた。反応混合液を室温で、１時間撹拌した。減圧して溶媒を除去後、反応混合物をエーテルで粉砕し、無色固体として、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３００ｍｇ、８３％収量）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｄ６）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，４Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３：４３３（ＭＨ＋）。
実施例１５
【０２８７】
【化３９】
2008505181.tif 000050
【０２８８】
２−フェニル−Ｎ−｛［（４−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−カルボノチオイル｝アセトアミド：
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−［９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルオキシ］−フェニルアミン（１．１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びフェニル−アセチルイソチオシアナート（０．６４３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒除去後、生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として、２−フェニル−Ｎ−｛［（４−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−カルボノチオイル｝アセトアミド（４００ｍｇ、２５％収量）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，７Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ：４８９（ＭＨ＋）。
【０２８９】
２−フェニル−Ｎ−（｛［４−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）アセトアミド：
ジオキサン３０ｍＬ中の２−フェニル−Ｎ−｛［（４−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］オキシ｝フェニル）アミノ−カルボノチオイル｝アセトアミド（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４ＮのＨＣｌ  ３ｍＬを加えて、１時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、エーテルで粉砕して、無色固体の、２−フェニル−Ｎ−（｛［４−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボノチオイル）アセトアミド（１０２ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｄ６）：δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，７Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６Ｏ２Ｓ：４３３（ＭＨ＋）。
【０２９０】
（架橋二環式環の合成）
以下は、例えば、アルキル化剤として用いる、追加された離脱基を有する架橋二環式環の合成を記載する。本発明に照らして、これらのアルキル化剤は、中間体を製造するためか、又は中間体を誘導体化するため（これらの両方は、例えば、本発明化合物を製造するために用いられる）に用いられる。本発明は、このような架橋二環式環を追加するためのアルキル化化学に限定されず、むしろ当該記載は、本発明の一局面を例示することのみを意味する。
【０２９１】
実施例１６
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−グルシトール：
ジクロロメタン中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−Ｄ−グルシトール（１．１９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）溶液中に、ピリジン（１ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．６９ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除き、非晶質残渣を酢酸エチル及び０．１Ｍ塩酸を用いて分離した。水相を、更に酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、濃縮後、減圧乾燥して、無色油として、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−グルシトール（１．６７ｇ、収率９４％）を得た。
ＧＣ／ＭＳ計算値Ｃ８Ｈ１４ＳＯ６：２３８（Ｍ＋）。
【０２９２】
実施例１７
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール：
ベンゼン（１００ｍＬ）中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトース（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５．００ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（１．５３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）溶液を、ディーン−スタークトラップ装置を用いて９０分間還流した。反応混合液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、濃縮後、シリカによるカラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：酢酸エチル）により、無色固体として、１．４４ｇ（収率６１％）の、１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），４．２１−４．０２（ｍ，７Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ）。
【０２９３】
実施例１８
１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール：
メタノール（４０ｍＬ）中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール（１．４４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）溶液に、５０％水酸化ナトリウム（０．３８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。１ＭのＨＣｌで中和し、濃縮後、シリカのカラムクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン：酢酸エチル）により、無色固体として、０．７４ｇ（収率８０％）の、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：４．６０（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ）。
【０２９４】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール：
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタール（０．７４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２０ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃、窒素下で、メタンスルホニルクロリド（０．９０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温めて、１３時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）溶液、水（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、濃縮して、黄色油として、１．０２ｇ（９７％）の、１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−フルクトースエチレングリコールアセタールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
実施例１９
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール：
メタノール（１０ｍＬ）中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール（３２９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％水酸化ナトリウム（９５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）溶液を加えて、混合液を３０分間室温で撹拌した。１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩酸で中和後、濃縮して、シリカのカラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：酢酸エチル）により、無色固体として、１４１ｍｇ（７４％）の、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：５．３７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ）。
【０２９６】
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−Ｄ−アラビノ−ヘキシトール（１３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃、窒素下で、メタンスルホニルクロリド（２２２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温めて、１８時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）溶液、水（２５ｍＬ）、及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、濃縮して、黄色油として、２１３ｍｇ（７２％）の、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−メチリデン−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−Ｄ−アラビノ−ヘキシトールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
実施例２０
１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトール：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−（Ｄ）−グリシトール（４．３２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９１ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリミジン（０．６３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）混合液に、−１０℃〜−１５℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．４８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて滴下し、得られた混合液を、この温度で三時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの冷水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗精製のトリフレートを、トルエン（５０ｍＬ）で懸濁し、次いで１、８−ジアザビシクロ［４，５，０］ウンデカ−７−エン（５．２５ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を室温、１８時間で撹拌した。反応混合液を冷水に注ぎ、分離し、水部分を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜２０％の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色固体として、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトール（３．１０ｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．６１（ｄ，１Ｈ），５．４８−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１４（ｔｒ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｔｒ，１Ｈ）。
【０２９８】
実施例２１
メチル３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド：
メタノール（１７ｍＬ）中の１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘキサ−１−エニトール（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を−４℃で加えて、得られた混合物を室温までゆっくり温めて、そして１８時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５〜６０％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、白色固体として、メチル３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシドを得た（１．０３ｇ、収率８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．１１−８．０８（ｄ，２Ｈ），７．６１−７．５６（ｔｒ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５６（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｄｄ，１Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】
メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド（１．０３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（０．８５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３０％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、無色油として、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド（０．８２ｇ、収率７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．１１−８．０９（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．０９（ｔｒ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．６０（ｄ，１Ｈ），４．２１−４．１７（ｔｒ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｔｒ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０３００】
メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ヨードフラノシド：
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド（８２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び５０％水酸化ナトリウム（２４８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で３０分撹拌した。原料をシリカゲル（５ｇ）に吸着させ、ショートカラム（１５％酢酸エチル／ヘキサン〜５％メタノール／酢酸エチル）に通して、無色油として、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ヨードフラノシド（４２０ｍｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：５．０４（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．８１（ｔｒ，１Ｈ），４．４４−４．４２（ｔｒ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７２（ｄ，１Ｈ）。
【０３０１】
メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｌ−グルコフラノシド：
メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ヨードフラノシド（４２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びピリジン（０．３６ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）に０℃で溶かした。メタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合液を、０℃で１時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。反応混合液を、水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色油として、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｌ−グルコフラノシドを得た（６６９ｍｇ、収率９５％）。これを、更に精製せずに用いた。
【０３０２】
実施例２２
３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース：
四酸化オスミウム（４％水溶液、０．２５ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）及び３ｍＬの５０％アセトン中のＮ−メチルモルホリン（５０５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合液を、水中で６０ｏＣに加熱した。水中の５０％アセトン６ｍＬ中の、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−Ｌ−アラビノ−ヘクス−１−エニトール（２．００ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたり加えた。この間、更なる量のＮ−メチルモルホリン（１．０１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、定期的に少量ずつ加えた。添加プロセスの完了後、反応液を更に１時間撹拌し、そして室温に冷却した。粗混合液を、シリカゲルカラムにアプライし、そしてフラッシュして（１：１  酢酸エチル：０〜６％メタノール／ヘキサン）、白色固体として、３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（１．５ｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０１−７．９５，（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．８１（ｍ，１Ｈ，ｍ），４．３７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０３０３】
３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノシド：
３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（５７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（６０％油分散液、３４６ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．５４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の混合液に０℃で加え、得られた混合液を１時間撹拌した。反応混合液、酢酸エチルで希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。水部分を、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、白色固体として、３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノシド（２７０ｍｇ、収率４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．０９−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．０６（ｄ，１Ｈ），４．９４−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｔｒ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノシド：
メタノール（５ｍＬ）中のメチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノシド（２３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び５０％水酸化ナトリウム（７４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合液を、シリカゲル（２ｇ）に吸着させ、ショートカラム（ヘキサン中１５％酢酸エチル〜酢酸エチル中５％メタノール）に通し、無色油（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得、これを次の工程に直接用いた。アルコールを、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かして、ピリジン（１２１μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。メタンスルホニルクロリド（２７μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合液を、０℃で１時間撹拌し、その後室温で２時間撹拌した。反応混合液を、水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色油として、メチル３，６−アンヒドロ−２−Ｏ−メチル−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノシド（１９０ｍｇ、収率９６％）を得た。
【０３０５】
実施例２３
３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース：
３，６−アンヒドロ−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（１．００ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（０．６３ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）及びベンゼン（１０ｍＬ）の混合液を、３時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、無色油として、３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（０．８５ｇ、収率７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．０８−８．０６（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．５６（ｔｒ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），５．９９−５．９８（ｄ，１Ｈ），５．３５−５．３１（ｔｒ，１Ｈ），５．１０−５．０８（ｄ，１Ｈ），４．６６−４．６５（ｄ，１Ｈ），４．６１−４．６０（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．９１−３．７４（ｔｒ，１Ｈ，），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノース：
メタノール（１０ｍＬ）中の３，６−アンヒドロ−１、２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（フェニルカルボニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（８５０ｍｇ）及び５０％水酸化ナトリウム（１１１ｍｇ）の溶液を、室温で３０分間で撹拌した。次いで、混合液を、シリカゲル（５ｇ）に吸着させ、ショートカラム（１５％酢酸エチル／ヘキサン〜５％メタノール／酢酸エチル）に通して、アルコール中間体（３９０ｍｇ、収率７０％）を得た。これを、すぐに次の工程に用いた。アルコールを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びピリジン（０．３２ｍＬ）に０℃で溶解させた。メタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ）を加えて、反応混合液を、０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応混合液を、水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色油として、３，６−アンヒドロ−１，２−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−α−Ｌ−グルコフラノース（４８５ｍｇ、収率９０％）を得、これをすぐに次の工程に用いた。
【０３０７】
実施例２４
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン：
（Ｓ）−（＋）−プロリノール（６．００ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を、エピクロルヒドリン（４７ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。溶液を４０℃で０．５時間撹拌し、減圧濃縮した。残油を、氷浴で冷却し、濃硫酸（１８ｍＬ）を撹拌しながら滴下した。混合液を、１７０〜１８０℃で１．５時間加熱し、氷（３００ｍＬ）に注ぎ、そして炭酸ナトリウムで約ｐＨ８まで塩基性化した。混合液を、酢酸エチル／ヘキサンで分離し、ろ過した。ろ過した液体を、分離し、水部分を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（低極性生成物に関して酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中の３０％メタノール）により精製して油を得た。（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（低極性生成物）（１．８７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、収率１８％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌ：１７６（ＭＨ＋）。
（３Ｒ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１．５４ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率１５％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９４−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌ：１７６（ＭＨ＋）。
【０３０８】
同一又は類似の合成技術を用いて及び／又は代替の出発原料との交換によって、以下を調製した。
【０３０９】
（３Ｒ，８ａＲ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌ：１７６（ＭＨ＋）。
【０３１０】
（３Ｓ，８ａＲ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９３−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌ：１７６（ＭＨ＋）。
【０３１１】
実施例２５
（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート：
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２．３０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２．８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、１４０℃で２０時間撹拌した。混合液を、酢酸エチルと水との間で分離させた。有機部分を、水で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、褐色油として、（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート（２．５３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１４−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．２１−２．００（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３：２００（ＭＨ＋）。
【０３１２】
（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノール：
（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート（２．３６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５重量％溶液中；２．７ｍＬ）で０．５時間処理した。混合液を、氷浴で冷却し、１、４−ジオキサン（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液をゆっくりと加えた。混合液を、室温で５分間撹拌し、減圧濃縮して、ジクロロメタンに溶かした懸濁液を得、ろ過し、そしてろ液を減圧濃縮して、褐色油として、（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノール（１．９３ｇ、収率１００％超）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，１Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．２８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２：１５８（ＭＨ＋）。
【０３１３】
（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルメタンスルホナート：
（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメタノール（１．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、次いで、メタンスルホニルクロリド（０．９３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を、室温に温めて、１．２５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離した。有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた水部分を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、橙褐色油として、（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルメタンスルホナート（１．２０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ９Ｈ１７ＮＯ４Ｓ：２３６（ＭＨ＋）。
【０３１４】
実施例２６
オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノール：
エチルオクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−カルボキシレート（２．３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフランの１Ｍ溶液、３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁に、０℃で滴下した。反応液を、室温で３時間撹拌した。混合液を、氷浴で冷却し、酢酸エチル（６ｍＬ）をゆっくり加えて、次いで、水（１．２５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）を加えた。混合液を、セライトのパッドを通してろ過し、エーテルで洗った。ろ液を、減圧濃縮し、厳密に乾燥させて、黄色油として、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノール（１．６６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ：１７０（ＭＨ＋）。
【０３１５】
オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチルメタンスルホン酸塩：
オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメタノール（６００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、０℃で加えて、次いで、メタンスルホニルクロリド（０．５６ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を、室温に温めて、１．２５時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮し、橙色油として、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−３−イルメチルメタンスルホン酸塩（７９６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３Ｓ：２４８（ＭＨ＋）。
【０３１６】
実施例２７
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：
メタノール中のメチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート（３．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）溶液に、メタノール中の５％パラジウム−炭素（水中で５０重量％）を加えて、４０ｐｓｉで１時間水素処理した。混合液をろ過し、ろ液を、短時間還流し、冷却し、減圧濃縮して、無色固体として、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，１Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２：１７１（ＭＨ＋）。
【０３１７】
（３Ｓ、８ａＳ）−３−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロ−ピロロ［１、２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（３Ｓ、８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１、２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．４９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．４５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．６６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温に温めて、１４時間撹拌した。混合液を減圧濃縮して、残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。水部分を酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、薄褐色固体を得、これを酢酸エチルで粉砕して、オフホワイトの固体として、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．７４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．０９−５．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓｉ：２８５（ＭＨ＋）。
【０３１８】
（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン：
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．５１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０重量％の油中分散液、２１３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液を加えた。混合液を、０℃で０．２５時間撹拌し、ヨードメタン（０．３３２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を、室温で０．５時間撹拌し、更に７０℃で２時間撹拌した。混合液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分離した。水部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、黄色油として、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．５５２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を得た。これを、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かして、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液；１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を用いて、室温で２時間処理した。混合物を減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、黄色油として、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを得た（４９６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、（３Ｓ，８ａＳ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンからの収率５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２：１８５（ＭＨ＋）。
【０３１９】
実施例２８
１，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール：
メタノール（５００ｍＬ）中の２−デオキシ−２−｛［（フェニルメチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−グリセロ−ヘキソピラノース（５．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）溶液に、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（２．８ｇ、０．０２２ｍｏｌ）及びシアノボロ水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を加えた。溶液を、６４℃で１４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合液を減圧濃縮して、透明の無色油として、１，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール（６．８１ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２０Ｈ３１Ｎ２Ｏ８：４２７（ＭＨ＋）。
【０３２０】
実施例２９
メチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート：
１，２−ジデオキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−１−ピロリジニル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｄ−グリセロ−ヘキシトール（６．８１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）に加えて、得られた溶液を０℃に冷却した。水に溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム（１４．８ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を滴下して、得られた混合液を０℃で２時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍＬ）に溶かして、得られた溶液を０℃に冷却した。ボロ水素化ナトリウム（１．９８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を加えて、反応混合液を０℃で１時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分離した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、白色固体として、メチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート（４．９ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１７Ｈ２５Ｎ２Ｏ５：３３７（ＭＨ＋）。
【０３２１】
メチル１−［（２Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート：
メチル１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート（２００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．０６０ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合液を０℃で１時間撹拌した。混合液を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、無色透明な油として、メチル１−［（２Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−プロリナート（２４６ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ７Ｓ：４１５（ＭＨ＋）。
実施例３０
【０３２２】
１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート：
窒素雰囲気下、ボラン−テトロヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、４２ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を、テトロヒドロフラン（４２ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却した。原液の２、３−ジメチルブト−２−エン（５．０ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を０．２５時間にわたって分けて加え、溶液を０℃で３時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１、１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチリデンヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．９８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり加えて、溶液を室温に温めて、１２時間撹拌した。０℃に冷却した後、１０％水酸化ナトリウム溶液（１７ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、次いで、３０％過酸化水素水（１３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を室温まで温めた。溶媒を減圧除去し、溶液を水とジエチルエーテルとの間で分離させた。相を分離して、水相を更に抽出した（３×５０ｍＬジエチルエーテル）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、１、１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得た（２．０４（９５％））。これを、精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），３．６６−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０３２３】
１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート：
メタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬジクロロメタン中の１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で滴下し、反応混合液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、得られた粗混合液を１００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム、ブライン、１Ｍ塩酸、再度ブラインで洗った。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮した。得られた１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、更なる精製なしに用いた。
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ５Ｓ：３２０（ＭＨ＋），２６４（Ｍ−ｔＢｕ）。
【０３２４】
実施例３１
１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート：
水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬメタノール中の１、１−ジメチルエチル（３ａＲ、６ａＳ）−５−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．４５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えて、反応混合液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、粗混合液を１００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ塩酸およびブラインで洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して、１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．４４ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３：２２８（ＭＨ＋）。
【０３２５】
１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート：
メタンスルホニルクロリド（０．１８ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬジクロロメタン中の１、１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．４４ｇ、１．９４ｍｍｏ）及びトリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、反応混合液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、得られた粗混合液を１００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン、１Ｍ塩酸、そして再度ブラインで洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗精製の、１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、更に精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５Ｓ：３０６（ＭＨ＋）。
【０３２６】
実施例３２
３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン：
２−（クロロメチル）オキシラン（２８．２ｍＬ、０．３６０ｍｏｌ）中の（３Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール（４．２１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）溶液を、４０℃で３時間加熱し、次いで、溶液を減圧濃縮した。中間体を、氷浴で冷却し、３０．０ｍＬ濃硫酸で処理した。混合液を１７０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合液を冷水に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムを、溶液が塩基性になるまで注意深く加えた。酢酸エチル中の１０％メタノールを加え、二相混合液をろ過した。相を分離し、水相を抽出した（３×１００ｍＬ  １０％メタノール／酢酸エチル）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：５  ヘキサン：酢酸エチル）により、２つの分離されたジアステレオマーとして、３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジンを得た（２．４４ｇ（３５％））。
（３Ｒ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン：（０．８８６ｇ、収率１３％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ），３．１９（ｔ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ８Ｈ１４ＮＯ２Ｃｌ：１９２（ＭＨ＋）。
（３Ｓ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン：（１．５５ｇ、収率２２％）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ８Ｈ１４ＮＯ２Ｃｌ：１９２（ＭＨ＋）。
【０３２７】
ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート：
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の（３Ｒ，９ａＳ）−３−（クロロメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン（１．９７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１０．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１４０℃で１６時間撹拌し、次いで、１５０℃で更に１２時間撹拌した。反応混合液を、水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分離し、有機相を、５％塩化リチウム（２ｘ１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１  ヘキサン：酢酸エチル、次いで、１００％酢酸エチル）により、黄色油として、ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート（０．９２ｇ（４２％））を得た。上記のように、別個のジアステレオマーを、この工程で変換して以下を得た：
（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）、及び
（３Ｓ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．０９（ｄ，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルメタンスルホナート：
メタノール（１４．０ｍＬ）中の（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルアセテート（０．９２２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）溶液に、室温で１．０３ｍＬ（４．５０ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％）を滴下した。５分後に、ジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素１．６ｍＬ（６．４３ｍｍｏｌ）を加えて、ピンク色の沈殿を形成させた。溶液を減圧濃縮し、ピンク色固体を、３０．０ｍＬジクロロメタンに加えた。このスラリーを、氷浴で冷却し、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、メタンスルホニルクロリド（０．３７ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで、混合液を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離し、水相を抽出した（３×５０ｍＬジクロロメタン）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、粗精製の、（３Ｒ，９ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イルメチルメタンスルホネートを得た。これを、精製せずに以下の反応に用いた。
【０３２９】
実施例３３
（８ａＲ）−６−（クロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン：
２−（クロロメチル）オキシラン（２．０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）中の（４Ｒ）−１，３−チアゾリジン−４−イルメタノール（０．３００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）溶液を、窒素下、４０℃で１２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、２−（クロロメチル）オキシランを、減圧して除去した。粗精製の中間体を氷冷し、２．０ｍＬ濃硫酸を加えた。得られた混合液を、２００℃で０．５時間加熱し、次いで、溶解させた濡れた氷（これは溶解させておく）に慎重に注いだ。水相を、固体の重炭酸ナトリウムを用いて注意深く塩基性にし、得られた混合液を、溶離液として水及び酢酸エチル中の１０％メタノールを用いてろ過した。相を分離し、水相を酢酸エチル中の１０％メタノールで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮し、ジアステレオマーの混合物として、粗精製の（８ａＲ）−６−（クロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン（１１．６ｍｇ（収率２．４％））を得た。これを、次の工程に直接用いた。
【０３３０】
実施例３４
１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート：
ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３０．３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を、窒素下、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合液を室温に温め、そして１時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタンと水との間で分離した。水相を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、１，１−ジメチルエチル（３−エンド）−３−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３５．１ｍｇ（８９％））を得た。これを、精製せずに、次のアルキル化を実行した。
【０３３１】
（アッセイ）
キナーゼアッセイを、固定化したミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−３３Ｐ  ＡＴＰの取り込みを測定することにより行った。ハイバインディングホワイト３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を、６０μｌ／ウェルの、Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ）中のＭＢＰ（２０μｇ／ｍｌ）の、４℃２４時間のインキュベーションによって、ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ＃Ｍ−１８９１）でコーティングした。プレートを、１００μｌのＴＢＳで３回洗った。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液（５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．６、１５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  ウシガンマグロブリン（Ｓｉｇｍａ＃Ｉ−５５０６）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中、総量３４μｌで行った。化合物の希釈をＤＭＳＯで行い、ＤＭＳＯ最終濃度が１％になるように、アッセイウェルに加えた。各データポイントを、２連で測定し、そして少なくとも２回の２連アッセイを、個々の化合物測定のそれぞれで行った。酵素を、例えば、１０ｎＭ又は２０ｎＭの最終濃度で加えた。未標識ＡＴＰとγ−３３Ｐ  ＡＴＰの混合物を加えて、反応を開始させた（典型的には、ウェルあたり２×１０６ｃｐｍのγ−３３ＰＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、および１０μＭ又は３０μＭのいずれかの未標識ＡＴＰ）。反応を、室温で振とうしながら１時間行った。プレートをＴＢＳで７回洗い、次いで、ウェルあたり５０μｌのシンチレーション液（Ｗａｌｌａｃ）を加えた。プレートを、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ計測器を用いて計測した。これは、このようなアッセイの一形式にすぎず、当業者に公知の、様々な他形式が可能である。
【０３３２】
上記アッセイ手順は、阻害に関するＩＣ５０及び／又は阻害定数Ｋｉを決定するために用いられ得る。ＩＣ５０は、アッセイ条件下で、５０％まで酵素活性を低下させるのに必要な化合物濃度と定義される。例示的組成物は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、更に、例えば、約１００ｎＭ未満、更に、例えば、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。化合物のＫｉは、３つの条件に基づいて、ＩＣ５０から決定され得る。第１に、１つの化合物分子のみが酵素に結合し共同性がない。第２に、活性酵素及び試験される化合物の濃度が知られている（即ち、有意な量の調製物の不純物または不活化形態が存在しない）。第３に、酵素−阻害剤複合体の酵素速度がゼロである。この速度（即ち、化合物濃度）データは、方程式に当てはめられる。
【０３３３】
【数１】
2008505181.tif 000051
【０３３４】
ここで、Ｖは、観察される速度であり、Ｖｍａｘは、フリーの酵素の速度であり、Ｉ０は、阻害剤濃度であり、Ｅ０は、酵素濃度であり、そしてＫｄは、酵素−阻害剤複合体の乖離定数である。
【０３３５】
キナーゼ特異性アッセイ：
キナーゼ活性及び化合物阻害は、以下に述べる３つのアッセイ形式の１つ以上を用いて調べられる。各アッセイのＡＴＰ濃度は、個々のキナーゼ各々のミカエリスメンテン定数（ＫＭ）に近くなるように選択される。用量反応実験は、３８４ウェルプレート形式で、１０の異なる阻害剤濃度で行われる。以下の４つのパラメーター方程式に、データを当てはめる：
【０３３６】
【数２】
2008505181.tif 000052
【０３３７】
ここで、Ｙは、観察されたシグナルであり、Ｘは、阻害剤濃度であり、Ｍｉｎは、酵素非存在下（０％酵素活性）でのバックグラウンドシグナルであり、Ｍａｘは、阻害剤存在下（１００％酵素活性）でのシグナルであり、ＩＣ５０は、５０％の酵素阻害での阻害剤濃度であり、そしてＨは、共同性を測定するための経験的な傾き（empirical Hill's slope）を表している。典型的には、Ｈは１に近似する。
【０３３８】
（ｃ−Ｍｅｔアッセイ）
ｃ−Ｍｅｔの生化学的活性を、上記したようなルシフェラーゼカップルド化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）形式を用いてアッセイした。また、キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残ったＡＴＰの割合として測定した。この残余のＡＴＰは、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−カップルド化学発光によって検出した。具体的には、反応を、２０μＬアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１００ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中に、試験化合物、１μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ｐｏｌｙ−ＥＹ、及び１０ｎＭ  ｃ−Ｍｅｔ（バキュロウイルス発現ヒトｃ−ＭｅｔキナーゼドメインＰ９４８−Ｓ１３４３）を混合することにより開始させた。混合物を、室温で２時間インキュベートした後、２０μＬルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを加え、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２計測器を用いて、化学蛍光シグナルを計測した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、８．５μｇ／ｍＬのシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（又は５０）ｍＭのＤＴＴ、０．４％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬの補酵素Ａ、６３μＭのＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬのルシフェリン及び４０，０００光単位／ｍＬのルシフェラーゼから構成される。
【０３３９】
（ＫＤＲアッセイ）
ＫＤＲの生化学的活性を、ルシフェラーゼカップルド化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）形式を用いてアッセイした。キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残ったＡＴＰの割合として測定した。この残余のＡＴＰは、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−カップルド化学発光によって検出した。具体的には、反応を、２０μＬアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中に、試験化合物、３μＭ  ＡＴＰ、１．６μＭ  ｐｏｌｙ−ＥＹ及び５ｎＭ  ＫＤＲ（バキュロウイルス発現ヒトＫＤＲキナーゼドメインＤ８０７−Ｖ１３５６）を混合することにより開始させた。混合物を、室温で４時間インキュベートした後、２０μＬルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスに加えて、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２計測器を用いて、化学蛍光シグナルを計測した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、８．５μｇ／ｍＬのシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（又は５０）ｍＭのＤＴＴ、０．４％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬの補酵素Ａ、６３μＭのＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬのルシフェリン及び４０，０００光単位／ｍＬのルシフェラーゼから構成される。
【０３４０】
（ｆｌｔ−３アッセイ）
ｆｌｔ−３の生化学的活性を、ルシフェラーゼカップルド化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）形式を用いてアッセイした。キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残ったＡＴＰの割合として測定した。この残余のＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−カップルド化学発光によって検出した。具体的には、反応を、２０μＬアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中に、試験化合物、５μＭ  ＡＴＰ、３μＭ  ｐｏｌｙ−ＥＹ及び５ｎＭ  Ｆｌｔ−３（バキュロウイルス発現ヒトＦｌｔ−３キナーゼドメインＲ５７１−Ｓ９９３）を混合することにより開始させた。混合物を、室温で、３時間インキュベートした後、２０μＬルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを加えて、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２計測器を用いて化学蛍光シグナルを計測した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、８．５μｇ／ｍＬのシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（又は５０）ｍＭのＤＴＴ、０．４％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬの補酵素Ａ、６３μＭのＡＭＰ、２８ｕｇ／ｍＬのルシフェリン及び４０，０００光単位／ｍＬのルシフェラーゼから構成される。
（構造活性相関）
表２は、選択された本発明化合物の構造活性相関データを示す。阻害を、次の記号（key）を用いて、ＩＣ５０として示す：Ａ＝ＩＣ５０が５０ｎＭ未満、Ｂ＝ＩＣ５０が５０ｎＭ以上５００ｎＭ未満、Ｃ＝ＩＣ５が５００ｎＭ以上。典型的な本発明化合物は、官能基に依存して、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３のいずれかに対する選択性を示す。表２に列挙される酵素の略称は、以下のように定義される：ｃ−Ｍｅｔとは、肝細胞増殖因子受容体キナーゼのことをいい；ＫＤＲとは、キナーゼインサートドメイン受容体チロシンキナーゼのことをいい；そして、ｆｌｔ−３とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３のことをいう。表２の中の空のセルは、データがないことを示す。
【０３４１】
【表１１】
2008505181.tif 000053
【０３４２】
【表１２】
2008505181.tif 000054
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月16日(2007.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉで表される、キナーゼ活性を調節する化合物、或はその薬学的に受容可能な塩、水和物、又はプロドラッグ：
【化１】
2008505181.tif 000074
［式中、
Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３はそれぞれ、独立に、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される;
それぞれのＲ１は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及び−Ｄ−Ｒ５０から選択される;
Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される;
Ｊ４は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、及び＝Ｃ（ＣＮ）−から選択される;
Ａｒは、５若しくは６員のアリーレン、又は１つから３つのヘテロ原子を含む５若しくは６員のへテロアリーレンである;
それぞれのＲ３は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及び基−Ｂ−Ｌ−Ｔから選択される。
ここで
Ｂは、非存在、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される;
Ｌは、非存在、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−２アルキルＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−２アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ０−４アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−１アルキルＣ（＝Ｏ）−、及び置換されていてもよい、少なくとも１つの窒素を含む１つから３つの環へテロ原子を含む４から６員のへテロシクリルから選択される;そして
Ｔは、−Ｈ、−Ｒ１３、−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−４アルキルＱ、−ＯＣ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＯＱ、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱ、−ＳＯ２Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０−４アルキルＱ、−Ｃ０−４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０−４アルキルＱから選択される;
ここで、−Ｂ−Ｌ−Ｔの前記アルキル及びアルキレンのそれぞれは、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい;
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）０−２−又は−Ｏ−である;
Ｒ４は、−Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルのいずれかである;
それぞれのＤは、独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ５−から選択される;
それぞれのＲ５は、独立に、−Ｈ又は置換されていてもよいＣ１−６アルキルである;
それぞれのＲ１３は、独立に、−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、及び置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される;
Ｒ１３の２つは、それらが結合する原子と共に、結合して、１つから４つのＲ６０で置換されていてもよいヘテロアリサイクリックを形成し得、該ヘテロアリサイクリックは、４つまでの環へテロ原子を含み得、そして該ヘテロアリサイクリックは、それらに縮合した、アリール又はヘテロアリールを含み得、その場合、該アリール又はヘテロアリールは、更に１つないし４つのＲ６０で置換されていてもよい;
それぞれのＲ１４は、独立に、−Ｈ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＮ、−ＯＲ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される;
Ｑは、５〜１０員の環系であり、０〜４つのＲ２０で置換されていてもよい;
それぞれのＲ５０は、独立に、Ｒ２０又は式ＩＩのいずれかであり；
【化２】
2008505181.tif 000075
ここで、Ｘ１、Ｘ２、及び必要に応じてＸ３は、飽和架橋環系の原子を表し、該飽和架橋環系は、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のいずれかによって表される４つまでの環へテロ原子を含む；ここで、
それぞれのＸ１は、独立に、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−から選択される；
それぞれのＸ２は、独立に、置換されていてもよい橋頭メチン又は橋頭窒素である；
それぞれのＸ３は、独立に、−Ｃ（Ｒ６）Ｒ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−ＮＲ８−から選択される；
Ｙは、Ｄと１）Ｘ２が橋頭窒素である場合、Ｘ２を除く飽和架橋環系の任意の環原子との間、又は、Ｄと２）Ｒ６又はＲ７のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間の、置換されていてもよい低級アルキレンリンカーである（但し、Ｄと飽和架橋環系の任意の環へテロ原子との間、又は、ＤとＲ６又はＲ７のいずれかで表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子がある）；
或は、
Ｙは存在せず、Ｙが存在しない場合、該飽和架橋環系は、Ｄが−ＳＯ２−でなければ、該飽和架橋環系の環炭素を介してＤと直接結合し、その場合、該飽和架橋環系は、該飽和架橋環系の任意の環原子を介してＤと直接結合する；
ｍおよびｐはそれぞれ、独立に、１から４である；
ｎは、０〜２であり、ｎが０の場合、２つの橋頭Ｘ２の間に単結合が存在する；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及びＹ又はＤのいずれかに対する結合から選択される；或は
Ｒ６及びＲ７は、一緒になる場合、オキソであり；又は
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する共通の炭素と一緒になる場合、置換されていてもよい３から７員のスピロシクリルを形成し、該置換されていてもよい３から７員のスピロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも１つの更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい；
それぞれのＲ８は、独立に、−Ｒ２０、Ｙ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択される；
それぞれのＲ２０は、独立に、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；
又はＲ２０の２つは、それらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリルを形成し得、該置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも１つの更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい；
それぞれのＲ６０は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６０の２つは、それらが結合する共通の炭素と一緒になる場合、置換されていてもよい３から７員のアリサイクリック又はヘテロアリサイクリックを形成し得；そして
２つのＲ６０は、一緒になる場合、オキソであり得る］。
【請求項２】
下式ＩＩＩで表される、請求項１記載の化合物：
【化３】
2008505181.tif 000076
［式中、Ｊ４は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｈ）−である；
Ｊ５は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ３ａ）−、及び＝Ｃ（Ｒ３ｂ）−から選択される；
それぞれのＲ３ａは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される；
そして、Ｒ３ｂは、以下から選択される：
【表１】
2008505181.tif 000077
【表２】
2008505181.tif 000078
表中、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３及びＲ１４は、上記で定義されるとおりである；
それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−から選択される；
それぞれのＶは、独立に、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ２０）−のいずれかである；
上記の式のいずれにおいても、それぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］。
【請求項３】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３ｂが以下から選択される、請求項３記載の化合物：
【表３】
2008505181.tif 000079
［表中Ｑ、Ｒ２０、Ｒ６０、Ｒ１３及びＲ１４は、上記で定義されるとおりである；
それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；
そして、上記の式のいずれにおいても、それぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］。
【請求項５】
下式ＩＶａ又はＩＶｂで表される、請求項４記載の化合物：
【化４】
2008505181.tif 000080
［式中、Ｇは、置換されていてもよいアリサイクリック又は置換されていてもよいヘテロアリサイクリックのいずれかである；
それぞれのＲ７０は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される］。
【請求項６】
−Ｒ１３ａが、−Ｈである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
−Ｎ（Ｒ１３ｂ）Ｒ１３ｃが以下から選択される、請求項６記載の化合物：
【表４】
2008505181.tif 000081
［表中、Ｑ１は、５〜１０員のアリール又はヘテロアリールであり、０〜５つのＲ２０で置換されていてもよい；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；
そして、上記の式のいずれにおいても、それぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］。
【請求項８】
下式ＩＶｃ又はＩＶｄで表される、請求項７記載の化合物：
【化５】
2008505181.tif 000082
【請求項９】
Ｒ２が−Ｈである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａの少なくとも１つが、ハロゲンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３ａの少なくとも１つが、フッ素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
下式ＩＶｅ又はＩＶｆで表される、請求項１１記載の化合物：
【化６】
2008505181.tif 000083
【請求項１３】
Ｊ１が、＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、かつＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｊ１が、＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、かつＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｊ１が、＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、かつＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル及び−Ｄ−Ｒ５０から選択される；
但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、−ＳＯ２−である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１ｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｒ２０ａであり、Ｒ２０ａの少なくとも１つが、更なる−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１ｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２０ａであり、Ｒ２０ａが、置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−４アルキルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
前記置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−４アルキルのヘテロアリサイクリック部分が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１―オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジン、及びアゼピンからなる群より選択される、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０である、請求項１６記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５０が、置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−６アルキルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
前記置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−６アルキルのヘテロアリサイクリック部分が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１―オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジン、及びアゼピンからなる群より選択される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５０が式ＩＩである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩの飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、及び［２．２．１］からなる群より選択される構造を有する、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ｎ＝０であり、かつ式ＩＩの飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、及び［３．１．０］からなる群より選択される構造を有する、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
前記飽和架橋環系が、少なくとも１つの環窒素又は少なくとも１つの環酸素を含む、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
前記飽和架橋環系が、−ＮＲ８−を含み、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
前記飽和架橋環系が、下式Ｖで表される、請求項２７記載の化合物：
【化７】
2008505181.tif 000084
［式中、Ｕ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在から選択され；そしてｅは０又は１である］。
【請求項３０】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｕ１が−ＮＲ８−であり、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択される、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｕ１が−Ｏ−である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
Ｕ１が存在しない、請求項３０記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項３５】
前記飽和架橋環系が、下式ＶＩで表される、請求項３４記載の化合物：
【化８】
2008505181.tif 000085
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立に、−Ｈ、及び−ＯＲ１２から選択されるか；又は
Ｒ９は、−Ｈ、及び−ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０及びＲ１１は、一緒になる場合、置換されていてもよいアルキリデン又はオキソのいずれかである；
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいアリールＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいアリールＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される；或は
２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）該２つのＲ１２が、Ｒ１０及びＲ１１に由来する場合、対応するスピロ環のケタールを形成するか、又は２）該２つのＲ１２が、Ｒ９、並びにＲ１０及びＲ１１の一方に由来する場合、対応する環のケタールを形成する］。
【請求項３６】
Ｒ１０及びＲ１１の一方が−ＯＲ１２であり、Ｒ１２が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ９と、Ｒ１０及びＲ１１の他方が、共に−Ｈである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｙが、−ＣＨ２−であるか又は存在しない、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９が、更に、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３９】
前記飽和架橋環系が、下式ＶＩＩで表される、請求項３８記載の化合物：
【化９】
2008505181.tif 000086
【請求項４０】
Ｙが−ＣＨ２−であるか又は存在しない、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ８がメチル又はエチルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
前記飽和架橋環系が、下式ＶＩＩＩで表される、請求項３８記載の化合物：
【化１０】
2008505181.tif 000087
【請求項４３】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ８がメチル又はエチルである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
前記飽和架橋環系が、下式ＩＸで表される、請求項２７記載の化合物：
【化１１】
2008505181.tif 000088
［式中、Ｕ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在から選択される］。
【請求項４６】
式ＩＸのＲ２０が、−Ｈ及び置換されていてもよいアルキルから選択される、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｕ２が、−ＣＲ６Ｒ７−であるか又は存在しない、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｕ２が、−ＣＨ２−であるか又は存在しない、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｙが、−ＣＨ２−である、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
前記飽和架橋環系が、下式Ｘで表される、請求項３８記載の化合物：
【化１２】
2008505181.tif 000089
【請求項５１】
Ｒ８がメチル又はエチルである、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
表３から選択される、請求項１記載の化合物：
【表５】
2008505181.tif 000090
【表６】
2008505181.tif 000091
【表７】
2008505181.tif 000092
【請求項５３】
請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に受容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物。
【請求項５５】
キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、該方法は、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物の有効量を、被験体に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
前記キナーゼが、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３の少なくとも１つである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記キナーゼがｃ−Ｍｅｔである、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
ｃ−Ｍｅｔのインビボ活性を調節することが、ｃ−Ｍｅｔの阻害を含む、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
制御不能な、異常な、及び／又は望まれない細胞活動に関連した疾患又は障害の治療方法であって、該方法は、該疾患又は障害の治療が必要な哺乳動物に、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項６０】
ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３から選択されるキナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法であって、該方法は、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１つの候補薬剤とを組合わせること、並びに該キナーゼの活性に対する該候補薬剤の効果を決定することを含む、方法。
【請求項６１】
本発明の別の局面は、１つの細胞又は複数の細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物の有効量を、該細胞又は複数の細胞に投与することを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、２００４年７月２日に出願された米国仮特許出願６０／５８４、９７７に対する優先権を主張する。先の出願の内容は、その全体が本明細書で援用される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
（関連分野の要旨）
癌治療に用いられる薬剤の投与に伴う副作用が低減されれば実現される治療的恩恵のため、これらの薬剤の特異性の改善はかなり興味深い。伝統的に、癌治療における劇的な改善は、新規のメカニズムを通じて作用する治療剤の同定と関わっている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
タンパク質キナーゼは、タンパク質（特に、タンパク質のチロシン残基、セリン残基、及びスレオニン残基のヒドロキシ基）のリン酸化を触媒する酵素である。この一見単純な活性の結果は、驚異的な細胞の分化及び増殖をもたらす。すなわち、細胞寿命の実質的に全ての局面は、何らかの形で、タンパク質キナーゼ活性に依存する。更に、異常なタンパク質キナーゼ活性は、乾癬のような比較的生命に影響がない疾患から膠芽細胞腫（脳腫瘍）のような極めて悪性の疾患にまでわたる、疾患のホストに関わっている。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
タンパク質キナーゼは、受容体型又は非受容体型として分類され得る。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外、膜貫通、及び細胞内部位を有し、一方で、非受容体型チロシンキナーゼは、完全に細胞内部位しか持たない。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
受容体型チロシンキナーゼは、多様な生化学的活性を有する、多数の膜貫通型受容体で構成される。実際、受容体型チロシンキナーゼの約２０の異なるサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーに分類されるチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲｌ）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４から構成される。これまでに同定された受容体のこのサブファミリーのリガンドは、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン及びヘレグリンを含む。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、及びＩＲ−Ｒを含むインスリンサブファミリーである。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−α及びβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−Ｋｉｔ並びにＦＬＫ−ＩＩを含む。次いで、ＦＬＫファミリーが存在する。これは、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）、及びｆｍｓ様チロシンキナーゼー１（ｆｌｔ−１）から構成される。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは、これら二つのグループの類似性により、通常、一緒と考えられる。受容体型チロシンキナーゼの詳細な議論については、本明細書で参考として援用される、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ７（６）：３３４−３３９,１９９４年を参照されたい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
非受容体型チロシンキナーゼもまた、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、及びＬＩＭＫを含む、多数のサブファミリーで構成されている。これらのサブファミリーの各々は、更に様々な受容体に細分類される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きなサブファミリーの１つであり、そしてＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、及びＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連している。非受容体型チロシンキナーゼの更なる詳細な議論については、本明細書で参考として援用される、Ｂｏｌｅｎ,Ｏｎｃｏｇｅｎｅ,８：２０２５−２０３１（１９９３年）を参照されたい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
タンパク質キナーゼ及びそれらのリガンドは、様々な細胞活動において重要な役割を果たしているため、タンパク質キナーゼ酵素活性を制御できないことは、癌と関連する制御不能な細胞増殖のような、細胞の性質の変化を導き得る。腫瘍学的な兆候に加えて、変化したキナーゼシグナル伝達は、多くのほかの病理学的疾患に関係している。これらとしては、疫障害、循環器疾患、炎症性疾患、変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。それゆえに、受容体型タンパク質キナーゼ及び非受容体型タンパク質キナーゼの両方は、低分子薬剤の発見のための魅力的な標的である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
キナーゼ調節を治療に使用するための１つの特に魅力的な目標は、腫瘍学的な兆候に関する。例えば、癌治療のためのタンパク質キナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び消化管間質癌（ＧＩＳＴ）の治療のためのＧｌｅｅｖｅｃ（商標）（Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ,  ＮＪのＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造される、イマチニブメシラート）のＦＤＡ承認によって首尾よく実証されている。Ｇｌｅｅｖｅｃは、ｃ−Ｋｉｔ及びＡｂＩキナーゼ阻害剤である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
細胞増殖及び血管新生（腫瘍増殖及び生存に必要とされる細胞プロセスの２つの鍵である（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２００１年  ６,  １００５−１０２４））の調節（特に阻害）は、低分子薬剤の開発のための魅力的な目標である。抗血管新生の治療は、固形癌、並びに、虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬、及び慢性関節リウマチを含む制御不能な血管新生と関連した他の疾患の治療のための潜在的に重要なアプローチを示す。同様に、細胞増殖抑制剤は、癌の増殖を遅くするか又は停止させるのに望ましい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
抗血管新生活性及び抗増殖活性に関する低分子調節のための１つの魅力的なターゲットは、ｃ−Ｍｅｔである。キナーゼ、ｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ及びＳｅａを含むヘテロ二量体受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーの典型的なメンバーである。ｃ−Ｍｅｔの発現は、上皮細胞、内皮細胞、及び間葉細胞を含む、広範囲の細胞型において生じ、これらの細胞では、受容体の活性化が、細胞移動、細胞浸潤、細胞増殖、及び「浸潤性細胞増殖」に関連する他の生物的活性を誘導する。このように、ｃ−Ｍｅｔ受容体活性化を通じたシグナル伝達は、腫瘍細胞の特徴の多くを担う。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
ｃ−Ｍｅｔの内因性リガンドは、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）であり、血管新生の強力な誘導因子である（「散乱因子（ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ）」（ＳＦ）としても知られている）。ｃ−ＭｅｔにＨＧＦが結合すると、自己リン酸化を介して、受容体の活性化を誘導し、その結果、受容体依存シグナル伝達の増大（これは、細胞増殖と浸潤を促進する）が生じる。抗ＨＧＦ抗体又はＨＧＦ拮抗薬は、インビボでの腫瘍転移を阻害することが示されている（Ｍａｕｌｉｋら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２年  １３,４１−５９参照）。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
腫瘍増殖の進行は、既に存在している血管から腫瘍への新しい血管の補充、並びに細胞の浸潤、接着及び増殖を必要とする。従って、ｃ−Ｍｅｔの過剰発現は、乳房、結腸、腎臓、肺、扁平上皮細胞骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、及び膠芽細胞腫を含む広範囲の腫瘍型において実証されている。更に、ｃ−Ｍｅｔのキナーゼドメインにおける変異の活性化は、遺伝性及び散発性腎乳頭腫、及び扁平上皮細胞癌腫において確認されている（Ｍａｕｌｉｋら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００２年  １３,４１−５９；Ｌｏｎｇａｔｉら、Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００１年,２,４１−５５；Ｆｕｎａｋｏｓｈｉら、Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００３年  １−２３を参照されたい）。このように、ｃ−Ｍｅｔの調節は、癌及び癌関連疾病の治療のための手段として望ましい。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
Ｅｐｈ受容体は、受容体チロシンキナーゼの最も大きなファミリーを含み、それらの配列相同性に基づいて、ＥｐｈＡ及びＥｐｈＢの二つのグループに分けられる。Ｅｐｈ受容体に関するリガンドは、エフリン（ｅｐｈｒｉｎ）であり、これは、膜に固定されている。エフリンＡリガンドは、ＥｐｈＡ受容体に優先的に結合し、一方、エフリンＢリガンドは、ＥｐｈＢ受容体に結合する。Ｅｐｈ受容体にエフリンが結合すると、受容体の自己リン酸化が生じ、そして、受容体及びリガンドの両方が膜に結合するので、典型的には細胞間相互作用を要求する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
Ｅｐｈ受容体の過剰発現は、様々な腫瘍における細胞増殖の増加に関連している（Ｚｈｏｕ  Ｒ  １９９８年  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．７７,１５１−１８１；Ｋｉｙｏｋａｗａ  Ｅ，Ｔａｋａｉ  Ｓ，Ｔａｎａｋａ  Ｍら、１９９４年  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５４, ３６４５−３６５０；Ｔａｋａｉ  Ｎ  Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｔ, Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｋ,Ｎａｓｕ  Ｋ及びＭｉｙａｋａｗａ,２００１年  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ８,５６７−５７３）。Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼのファミリー及びそれらのエフリンリガンドは、胚発生の間の様々なプロセスにおいて重要な役割を果たし、そしてまた、病的血管新生及び潜在的転移においても重要な役割を果たす。それゆえに、Ｅｐｈ受容体キナーゼ活性の調節は、上述したような、異常な細胞増殖と関連した疾患状態を治療又は予防するための手段を提供する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
ＥＧＦ、ＶＥＧＦ及びエフリンシグナル伝達の阻害は、腫瘍の増殖及び生存に必要とされる細胞プロセスの２つの鍵である、細胞増殖及び血管新生を防止する（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００１年  ６,１００５−１０２４）。ＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦ受容体は、先で述べた低分子阻害の標的である。ＫＤＲ及びｆｌｔ−４は、両者ともＶＥＧＦ受容体である。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
Ｆｌｔ−３は、通常、造血前駆細胞並びに成熟した骨髄性細胞及びリンパ球様細胞のサブセットにおいて発現され、ここで、Ｆｌｔ−３は、細胞の生存及び増殖を調節する。Ｆｌｔ−３は、ＡＭＬの患者の多数において、膜近傍領域又はキナーゼドメインの活性化ループのいずれかにおける、変異を介して構成的に活性化される（Ｒｅｉｌｌｙ  Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ２００３年  ４４：１−７）。また、Ｆｌｔ−３における変異は、ＡＭＬ患者の予後不良と有意に関連する（Ｓａｗｙｅｒｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００２年  １：４１３−４１５）。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
従って、特にｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３を含むキナーゼのシグナル伝達を、特異的に、阻害、制御、及び／又は調節する低分子化合物の同定は、異常な細胞増殖及び血管新生と関連する疾患状態を治療又は予防する手段として望ましく、そして本発明の目的である。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
（発明の要旨）
１つの局面では、本発明は、キナーゼ活性を調節する化合物、並びに該化合物及びその医薬組成物を用いて、キナーゼ活性によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患としては、移動、浸潤、増殖、及び浸潤細胞増殖に関わる他の生物学的活性によって、部分的に特徴付けられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特に本発明は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３の調節、より詳しくは阻害である。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
別の局面では、本発明は、ｃ−Ｍｅｔ活性、ＫＤＲ活性、及びｆｌｔ−３活性のモジュレーターをスクリーニングする方法を提供する。該方法は、本発明の組成物と、キナーゼ（例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３）と、少なくとも１つの候補薬剤を組合わせること、並びに、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３の活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含む。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
更に別の局面では、本発明はまた、１つ以上のキナーゼ（例えば、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、又はｆｌｔ−３）、本明細書に記載される酵素活性モジュレーターを含む、本発明の医薬化合物及び／又は組成物の１つ以上の成分を詰めた１つ以上の容器を含む、医薬キットも提供する。このようなキットはまた、例えば、他の化合物及び／又は組成物（例えば、希釈剤、透過促進剤、滑剤等）、該化合物及び／又は組成物を投与するためのデバイス、並びに、医薬品又は生物学製品の製造、使用又は販売を規制する、政府機関により定められた様式の取扱説明書（この取扱説明書はまた、人体投与のための製造、使用又は販売に関する該機関による承認を反映し得る）を含み得る。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
なお更に別の局面では、本発明はまた、本発明化合物、並びに、必要に応じて、薬学的に受容可能なアジュバント及び賦形剤を含む、診断剤を提供する。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明のこれら及び他の特徴、並びに利点は、添付の図面を参照して、以下により詳細に記載される。
（発明の詳細な説明）
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明の組成物は、異常及び／又は制御不能な細胞活動と関連した疾患の治療に用いられる。本明細書において提供される方法及び組成物によって治療され得る疾患状態としては、癌（以下において更に述べる）、慢性関節リウマチ、移植片対宿主病、多発性硬化症、乾癬のような免疫障害；アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、虚血、脳梗塞、再狭窄のような心血管疾患;腸内（interbowel）疾病、変形性関節症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症のような他の炎症性疾患及び変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
場合によっては、細胞は、増大又は低減した増殖及び／又は移動の状態（異常状態）にないにもかかわらず、処置の必要があり得ることが理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「普通に」増殖し得るが、増殖及び移動の増大が所望され得る。或は、「正常な」細胞増殖及び／又は細胞移動の低減が所望され得る。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明は、式Ｉの、キナーゼ活性を調節する化合物、或はそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、又はプロドラッグを含む：
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
一例では、該化合物は、Ｚが−Ｏ−又は−ＮＲ４−である、式（Ｉ）の化合物である。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
別の例では、該化合物は、式ＩＩＩの化合物である：
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
［式中、Ｚが−Ｏ−又は−ＮＲ４−であり、Ｊ４は、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｈ）−である；
Ｊ５は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ３ａ）−、及び＝Ｃ（Ｒ３ｂ）−から選択される；
それぞれのＲ３ａは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される；そして
Ｒ３ｂは、以下から選択される：
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
表中、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３及びＲ１４は、上記で定義されるとおりである；
それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−から選択される；
それぞれのＶは、独立に、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ２０）−のいずれかである；
上記の式のいずれにおいても、それぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
別の例では、該化合物は、Ｚが−Ｏ−である、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
別の例では、該化合物は、Ｚが−Ｏ−であり、かつＲ３ｂが以下から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物である：
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
［表中Ｑ、Ｒ２０、Ｒ６０、Ｒ１３及びＲ１４は、上記で定義されるとおりである；
それぞれのＥは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；そして
上記の式のいずれにおいてもそれぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
別の例では、該化合物は、式ＩＶａ又はＩＶｂで表される式（ＩＩＩ）の化合物である：
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
［式中、Ｚは−Ｏ−であり、そしてＧは、置換されていてもよいアリサイクリック又は置換されていてもよいヘテロアリサイクリックのいずれかである；
それぞれのＲ７０は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択される］。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
別の例では、該化合物は、−Ｒ１３ａが−Ｈである、上記式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物である。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
別の例では、該化合物は、Ｒ１３ａがＨであり、かつ−Ｎ（Ｒ１３ｂ）Ｒ１３ｃが以下から選択される、上記式ＩＶまたはＩＶｂの化合物である：
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
［表中、Ｑ１は５〜１０員のアリール又はヘテロアリールであり、０〜５つのＲ２０で置換されていてもよい；
Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択される；
そして、上記の式の何れにおいても、それぞれのメチレンは、独立に、１つ又は２つのＲ６０で置換されていてもよい］。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｃ又はＩＶｄの化合物である：
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
別の例では、該化合物は、Ｒ２が−Ｈである、式ＩＶｃまたはＩＶｄの化合物である。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
別の例では、該化合物は、Ｒ２が−Ｈであり、かつＲ３ａの少なくとも１つがハロゲンである、式ＩＶｃまたはＩＶｄの化合物である。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
別の例では、該化合物は、Ｒ２が−Ｈであり、かつＲ３ａの少なくとも１つがフッ素である、式ＩＶｃまたはＩＶｄの化合物である。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅ又はＩＶｆの化合物である：
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
別の例では、該化合物は、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物である。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
別の例では、該化合物は、Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物である。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
別の例では、該化合物は、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−である、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物である。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；そしてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ１-６アルキル、置換されていてもよいＣ１-６アルコキシル、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル及び−Ｄ−Ｒ５０から選択される；但し、ＤはＮに結合する場合、−ＳＯ２−である。
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、Ｊ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり、そしてＲ１ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｒ２０ａであり、Ｒ２０ａの少なくとも１つが、更なる−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、Ｊ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり、そしてＲ１ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２０ａであり、ここで、Ｒ２０ａが置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−４アルキルである。
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、Ｊ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり、そしてＲ１ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２０ａであり、ここで、Ｒ２０ａが置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−４アルキルであり、そして該置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−４アルキルのヘテロアリサイクリック部分が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１―オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジン、及びアゼピンからなる群より選択される。
【手続補正５４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；そしてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０である（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正５５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；そしてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が、置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−６アルキルである（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正５６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；そしてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１―オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、２−オキソ−モルホリン、ピロリジン、及びアゼピンからなる群より選択される、置換されていてもよいヘテロアリシクリルＣ１−６アルキルである（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正５７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；そしてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩである（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正５８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；そしてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、及び［２．２．１］からなる群より選択される構造を有する（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正５９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；そしてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、及び［２．２．１］からなる群より選択される構造を有し、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正６０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；そしてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、ｎが０であり、その飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、及び［３．１．０］からなる群より選択される構造を有し、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正６１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；そしてＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、ｎが０であり、その飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、及び［３．１．０］からなる群より選択される構造を有し、ここで、該飽和架橋環系が、少なくとも１つの環窒素又は少なくとも１つの環酸素を含み、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正６２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、ｎが０であり、その飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、及び［３．１．０］からなる群より選択される構造を有し、ここで、該飽和架橋環系が−ＮＲ８−を含み、ここで、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正６３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、該飽和架橋環系が、式Ｖである：
【手続補正６４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
［式中、Ｕ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在から選択され；
そしてｅは０又は１であり、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）］。
【手続補正６５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、該飽和架橋環系が、上記式Ｖであり、そしてＹが−ＣＨ２−である（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正６６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、該飽和架橋環系が、上記式Ｖであり、Ｕ１が−ＮＲ８−であり、ここで、Ｒ８が−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、そしてＹが−ＣＨ２−である（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正６７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、該飽和架橋環系が、上記式Ｖであり、Ｕ１が−Ｏ−であり、そしてＹが−ＣＨ２−である（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正６８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、該飽和架橋環系が、上記式Ｖであり、Ｕ１が存在せず、そしてＹが−ＣＨ２−である（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正６９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ｎが０であり、その飽和架橋環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、及び［３．１．０］からなる群より選択される構造を有し、ここで、該飽和架橋環系が、少なくとも１つの環窒素又は少なくとも１つの環酸素を含み、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正７０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、該飽和架橋環系が、式ＶＩである：
【手続補正７１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はそれぞれ、独立に、−Ｈ、及び−ＯＲ１２から選択される；又は
Ｒ９は、−Ｈ、及び−ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０及びＲ１１は、一緒になる場合、置換されていてもよいアルキリデン又はオキソのいずれかある；
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、置換されていてもよいＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいアリールＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ２−６アルキリジン、置換されていてもよいＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいアリールＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ２−６アルキリデン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される；或は
２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）上記２つのＲ１２が、Ｒ１０及びＲ１１に由来する場合、対応するスピロ環のケタールを形成するか、又は、２）上記２つのＲ１２が、Ｒ９、並びにＲ１０及びＲ１１の一方に由来する場合、対応する環のケタールを形成する；そしてＹが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）］。
【手続補正７２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が上記式ＶＩであり、Ｒ１０及びＲ１１の１つが、−ＯＲ１２であり、Ｒ１２が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ９と、Ｒ１０及びＲ１１の他方とが、共に−Ｈであり；そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正７３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が式ＶＩであり、ここで、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０及びＲ１１の１つが、−ＯＲ１２であり、Ｒ１２が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、そしてＲ９と、Ｒ１０及びＲ１１の他方とが、共に−Ｈであり；そしてＹが−ＣＨ２−であるか又は存在しない（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正７４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が式ＶＩであり、Ｒ９が、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基であり、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正７５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が、式ＶＩＩ：
【手続補正７６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
であり、ここで、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正７７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が上記式ＶＩＩであり、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、Ｙが−ＣＨ２−であるか又は存在しない（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正７８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が上記式ＶＩＩであり、Ｒ８がメチル又はエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であるか又は存在しない（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正７９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が式ＶＩＩＩ：
【手続補正８０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
であり、ここで、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正８１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が式ＶＩＩＩであり、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、そしてＹが−ＣＨ２−である（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正８２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が式ＶＩＩＩであり、Ｒ８がメチル又はエチルであり、そしてＹが−ＣＨ２−である（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正８３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここでその飽和架橋環系が、式ＩＸ：
【手続補正８４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
であり、ここで、Ｕ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲ８−、−ＣＲ６Ｒ７−、及び非存在から選択され、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正８５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が上記式ＩＸであり、式ＩＸのＲ２０が、−Ｈ及び置換されていてもよいアルキルから選択され、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正８６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が式ＩＸであり、Ｒ２０が、−Ｈ及び置換されていてもよいアルキルから選択され、Ｕ２が−ＣＲ６Ｒ７−であるか又は存在せず、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正８７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が上記式ＩＸであり、Ｒ２０が、−Ｈ及び置換されていてもよいアルキルから選択され、Ｕ２が−ＣＨ２−であるか又は存在せず、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正８８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が式ＩＸであり、式ＩＸのＲ２０が、−Ｈ及び置換されていてもよいアルキルから選択され、Ｕ２が−ＣＨ２−であるか又は存在せず、Ｙが−ＣＨ２−である（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正８９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が、式Ｘ：
【手続補正９０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
であり、ここで、Ｒ８が、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０から選択され、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正９１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
別の例では、該化合物は、式ＩＶｅまたはＩＶｆの化合物であり、ここで、Ｊ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；Ｊ１が＝Ｎ−であり、Ｊ２が＝Ｃ（Ｒ１ｂ）−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であるか；又はＪ１が＝Ｃ（Ｒ１ａ）−であり、Ｊ２が＝Ｎ−であり、そしてＪ３が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つが、−Ｄ−Ｒ５０であり、Ｒ５０が式ＩＩであり、ここで、その飽和架橋環系が上記式Ｘであり、Ｒ８がメチル又はエチルであり、そしてＹが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、及び非存在から選択される（但し、Ｄは、Ｎに結合する場合、ＳＯ２である）。
【手続補正９２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
別の例では、該化合物は、表１から選択される：
【手続補正９３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
本発明の別の局面は、本発明の化合物、及び薬学的に受容可能なキャリアを含む、医薬組成物である。
【手続補正９４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
本発明の別の局面は、本発明の化合物又は医薬組成物の代謝産物である。
【手続補正９５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
本発明の別の局面は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、この方法は、本発明の化合物又は医薬組成物の有効量を、被験体に投与することを含む。
【手続補正９６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
本発明の別の局面は、該キナーゼが、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３の少なくとも１つである、本発明の、キナーゼのインビボ活性を調節する方法である。
【手続補正９７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
本発明の別の局面は、該キナーゼがｃ−Ｍｅｔである、本発明の、キナーゼのインビボ活性を調節する方法である。
【手続補正９８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
本発明の別の局面は、ｃ−Ｍｅｔのインビボ活性を調節することが、ｃ−Ｍｅｔの阻害を含む、本発明の、ｃ−Ｍｅｔのインビボ活性を調節する方法である。
【手続補正９９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
本発明の別の局面は、制御不能な、異常な、及び／又は望まれない細胞活動に関連した疾患又は障害の治療方法であって、該方法は、該疾患又は障害の治療が必要な哺乳動物に、本発明の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む。
【手続補正１００】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
本発明の別の局面は、ｃ−Ｍｅｔ、ＫＤＲ、及びｆｌｔ−３から選択されるキナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法であって、該方法は、本発明の化合物と、少なくとも１つの候補薬剤とを組合わせること、並びに上記キナーゼの活性に対する該候補薬剤の効果を決定することを含む。
【手続補正１０１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
本発明の別の局面は、１つの細胞又は複数の細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、本発明の化合物を含む組成物の有効量を、該細胞又は複数の細胞に投与することを含む。
【手続補正１０２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
（定義）
本明細書で用いられる、以下の用語及び句は、これらが用いられる文脈が示す範囲か、さもなければこれらが何らかの異なる意味を明確に定義される範囲を除き、通常、以下に示す意味を有することが意図される。
【手続補正１０３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号
【手続補正１０４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
化学構造が、描写又は記載される場合、別に明確に述べない限り、全ての炭素は、４つの原子価に合うように水素置換されるとみなされる。例えば、以下の図式の左側の構造では、黙示の９つの水素がある。これら９つの水素は、右側構造に描かれている。時々、構造中の特定の原子が、置換基として水素（単数又は複数）（明らかに示された水素）を有する文字式（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）で描かれる。上記手法は、そうしなければ複雑となる構造を簡潔化及び単純化するために、化学分野で共通することを、当業者は理解する。
【手続補正１０５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
本出願において、いくつかの環構造は、概念的に描写され、そして文字で記載される。例えば、以下の図式において、左の構造において、環Ａを用いて「スピロシクリル」を記載する場合、環Ａがシクロプロピルであるとき、環Ａに最大４つの水素がある（この場合、「Ｒ」も−Ｈである得る）。別の例では、以下の図式の右側に描写されるように、環Ｂを用いて「フェニレン」を記載する場合、環Ｂに最大４つの水素があり得る（描写される切り離された結合は、Ｃ−Ｈ結合でないとみなす）。
【手続補正１０６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
例えば、式：
【手続補正１０７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
「Ｒ」基が、例えば、式：
【手続補正１０８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
例えば、式：
【手続補正１０９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
例えば、式：
【手続補正１１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
別の例では、同じ炭素上の２つのＲ基（炭素を含む）は環系を形成し、それにより、例えば、式
【手続補正１１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
「アリサイクリック」は、例えば、シクロプロパン等の、飽和炭素環系をいう。
【手続補正１１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
「アルキル」は、直鎖、分枝鎖、又は環式炭化水素、及び包括的なそれらの組み合わせを含むことを意図する。例えば、「Ｃ８アルキル」とは、ｎ−オクチル、ｉｓｏ−オクチル、シクロヘキシルエチル等のことを言及し得る。低級アルキルとは、１つから６つの炭素原子のアルキル基のことをいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。高級アルキルとは、８を超える炭素原子を含むアルキル基のことをいう。典型的なアルキル基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、３つから１３の炭素原子の環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。本出願において、アルキルとは、アルカニル残基、アルケニル残基、及びアルキニル残基（並びにそれらの組み合わせ）のことをいい；シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニル等を含むことを意図する。このように、特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する幾何異性体の全てが包含されることを意図する；従って、例えば、「ブチル」又は「Ｃ４アルキル」のいずれかは、ｎ−ブチルラジカル、ｓｅｃ−ブチルラジカル、イソブチルラジカル、ｔ−ブチルラジカル、イソブテニルラジカル及びブト−２−インラジカルを含むことを意味し、そして、例えば、「プロピル」又は「Ｃ３アルキル」は、それぞれ、ｎ−プロピル、プロペニル、及びイソプロピルを含む。
【手続補正１１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
「アルキレン」とは、炭素及び水素原子のみから構成され、不飽和を含まず、かつ１つから１０の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の２価ラジカル（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等）のことをいう。アルキレンは、アルキルと同じ残基に属する、アルキルのサブセットであるが、２つの結合部位を有し、具体的には、完全に飽和される。アルキレンの例としては、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、及びシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
【手続補正１１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
「アルキリデン」は、炭素及び水素原子のみから構成され、２つから１０の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の不飽和２価ラジカル（例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデン等）のことをいう。アルキリデンは、アルキルと同じ残基に属する、アルキルのサブセットであるが、２つの結合部位を有し、具体的には、２つの結合不飽和を有する。この不飽和の存在は、少なくとも１つの二重結合を含む。
【手続補正１１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
「アルキリジン」は、２つから１０の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみから構成される、直鎖又は分枝鎖の不飽和２価ラジカル（例えば、プロピリド−２−イニル、ｎ−ブチリド−１−イニル等）のことをいう。アルキリジンは、アルキルと同じ残基に属する、アルキルのサブセットであるが、２つの結合部位を有し、具体的には、３つの結合不飽和を有する。この不飽和の存在は、少なくとも１つの三重結合を含む。
【手続補正１１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基のことをいう。「置換アミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｒ基又は−Ｎ（Ｒ）Ｒ基のことをいい、ここで、それぞれのＲは、独立に、以下の群から選択される：置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニル及びスルホニル（例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル−オキシ−スルフォンアミノ）。
【手続補正１１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
「アリールアルキル」とは、アリール部分が、アルキレンラジカル、アルキリデンラジカル、又はアルキリジンラジカルの１つを介して親構造に結合した残基のことをいう。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が挙げられる。アリール、及びアリールアルキル基の対応するアルキレンラジカル部分、アルキリデンラジカル部分又はアルキリジンラジカル部分の両方は、置換されていてもよい。「低級アリールアルキル」とは、基の「アルキル」部分が、１つから６つの炭素を有するアリールアルキルのことをいい；これをまたＣ１−６アリールアルキルともいうことができる。
【手続補正１１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２４】
候補薬剤は、多数の化学クラスを含み得るが、典型的には、分子量約１００ダルトン(Daltons)超でありかつ約２，５００ダルトン(Daltons)未満を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用（特に、水素結合及び疎水結合）に必要な官能基を含み、そして典型的には、少なくとも、アミン基、カルボニル基、ヒドロキシ基、エーテル基、又はカルボキシル基、例えば、少なくとも二つの官能基を含む。候補薬剤は、しばしば、１以上の上記官能基で置換された環状炭素又はヘテロ環構造、及び／又は芳香族若しくは多環芳香族構造を含む。候補薬剤はまた、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン類、ピリミジン類、誘導体、構造アナログ、又はそれらの組み合わせを含む、生体分子の中にも見出される。
【手続補正１１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３７】
【表８】
2008505181.tif 000093
【手続補正１２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６２】
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び酢酸エチルを加えた。混合液を５０℃に熱した。１０分後、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を加え、次いで、２，３−ジヒドロプラン（１．０９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。得られた反応混合液を、５０℃、１時間撹拌しながら加熱し、そして室温になるまで冷やして、アンモニア水を加えた。５分後に有機相を分離し、水（１００ｍｌ）で２度洗浄した後、ブライン（１００ｍｌ）で１度洗浄した。酢酸エチルを除去し、石油エーテルを加えた。混合液を綿で熱ろ過した。減圧して石油エーテルを除去し、淡黄色固体として、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．３５ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ：２３９（ＭＨ＋）。
【手続補正１２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６３】
４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−アミノ−フェノール（０．２５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。混合液を０℃に冷やした後、ＮａＨ（０．１３、５．４ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）を加えた。１０分後、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて、反応液を室温まで温めた。室温で１時間撹拌後、反応混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×）、ＮａＨＣＯ３（１×）、５％ＬｉＣｌ（２×）、及びブライン（１×）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、黄色固体として、４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（５７０ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），５．９６（ｄｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２：３１２（ＭＨ＋）。
実施例９
【手続補正１２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６５】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．１９９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（０．２１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（０．６０７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、及び無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×）（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、５％ＬｉＣｌ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して、白色固体として、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．３１２ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，２Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ７Ｏ４：５１７（ＭＨ＋）。
実施例１０
【手続補正１２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
２−フェニル−Ｎ−｛［（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アセトアミド。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．１９９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トルエン（１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）及びフェニル−アセチルイソチオシアナート（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。減圧して溶媒除去後、生成物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチルの３：１溶媒を用いる、フラッシュクロマトグラフィーで分離して、２−フェニル−Ｎ−｛［（４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アセトアミド（０．１７ｇ、収率５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．３９（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ,１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ：４８９（ＭＨ＋）。
実施例１１
【手続補正１２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７３】
５−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、酢酸エチル（１００ｍｌ）中の１−エトキシ−２−エトキシカルボニル−ビニル−塩化アンモニウム（１０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びナトリウムエトキシド（４．４９ｇ、５６．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加えた。混合液を４５分間撹拌し、ナトリウムエトキシドをろ過した。ろ液に、エチルブロモピルベート（５．８５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を加えた。反応液を、６０℃で、２０分間熱した。反応混合液を、シリカゲルプラグを通して直接ろ過した。減圧下で溶媒を除去後、粗生成物を別のシリカゲルプラグを通してろ過し、ヘキサン：酢酸エチルの３：７溶媒を加えた。合わせたろ液を、減圧濃縮して、黄色固体として、５−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（３．０７ｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．８２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ４：２２７（ＭＨ＋）。
【手続補正１２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。混合液を０℃まで冷やし、次いでＮａＨ（０．０２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えて撹拌した。１０分間撹拌した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（０．１０６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加えて、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×）、ＮａＨＣＯ３（１×）、５％ＬｉＣｌ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、クリーム色固体として、４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓｉ：３５６（ＭＨ＋）。
【手続補正１２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７８】
４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル。
磁性撹拌子を備えた密閉丸底フラスコに、４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１７８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（０．１３３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（０．３７９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、ＴＥＡ（０．１７ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、及び無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。混合液を室温で三時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、（２×）Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、５％ＬｉＣｌ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して、クリーム色固体として、４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１３８ｇ、収率５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓｉ：５１７（ＭＨ＋）。
【手続補正１２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
６−（４−ニトロ−フェノキシ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン：
無水１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の６−クロロ−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）のスラリー撹拌物に、無水１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−ニトロフェノール溶液（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、ＤＡＢＣＯ（１．１２ｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、４．１８ｍＬ、３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで溶媒をエバポレートして、６−（４−ニトロ−フェノキシ）−９−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４ｇ、収率９９％超）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏ４：３４２（ＭＨ＋）。
【国際調査報告】
2008505181.tif 000094
2008505181.tif 000095
2008505181.tif 000096
2008505181.tif 000097