(57)【要約】動物において、並びにウイルス性及び新生物性疾患を含めた疾患の処置においてサイトカインの生合成を誘導するための、ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、並びに、例えばピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４−ジアミン、ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン及びピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジン−１，４−ジアミンのようなそのアナログ、これらの化合物、中間体を含有する薬学的組成物、これらの化合物を作製する方法、並びにこれらの化合物を免疫調節剤として使用する方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Ｉの化合物であって：
【化１】
2008535832.tif 000105
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【化２】
2008535832.tif 000106
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【化３】
2008535832.tif 000107
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択されるか；
或いは、ＲＡ及びＲＢは、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は１つ以上のＲ’基によって置換されるか；
或いは、ＲＡ及びＲＢは、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換される、縮合５〜７員飽和環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ５は：
【化４】
2008535832.tif 000108
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ’は非妨害置換基であり；
Ｒ’’は水素又は非妨害置換基である、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の化学式ＩＩの化合物であって：
【化５】
2008535832.tif 000109
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【化６】
2008535832.tif 000110
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【化７】
2008535832.tif 000111
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択されるか；
或いは、ＲＡ１及びＲＢ１は、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換されるか、又は１つのＲ３基によって置換されるか、又は１つのＲ３基及び１つのＲ基によって置換されるか；
或いは、ＲＡ１及びＲＢ１は、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換される、縮合５〜７員飽和環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化８】
2008535832.tif 000112
からなる群から選択され；
Ｒ５’は：
【化９】
2008535832.tif 000113
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【化１０−１】
2008535832.tif 000114
【化１０−２】
2008535832.tif 000115
からなる群から選択され；
Ｚは結合又は−Ｏ−であり；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
以下の化学式ＩＩＩの化合物であって：
【化１１】
2008535832.tif 000116
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【化１２】
2008535832.tif 000117
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【化１３】
2008535832.tif 000118
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
ＲＡ２及びＲＢ２はそれぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化１４】
2008535832.tif 000119
からなる群から選択され；
Ｒ５’は：
【化１５】
2008535832.tif 000120
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【化１６】
2008535832.tif 000121
からなる群から選択され；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
以下の化学式ＩＶの化合物であって：
【化１７】
2008535832.tif 000122
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【化１８】
2008535832.tif 000123
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【化１９】
2008535832.tif 000124
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
ｍは０又は１であるが、但し、ｍが１の場合には、ｎが０又は１であることを条件とし；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化２０】
2008535832.tif 000125
からなる群から選択され；
Ｒ５’は：
【化２１】
2008535832.tif 000126
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【化２２】
2008535832.tif 000127
【化２３】
2008535832.tif 000128
からなる群から選択され；
Ｚは結合又は−Ｏ−であり；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
以下の化学式Ｖの化合物であって：
【化２４】
2008535832.tif 000129
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【化２５】
2008535832.tif 000130
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【化２６】
2008535832.tif 000131
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化２７】
2008535832.tif 000132
からなる群から選択され；
Ｒ５’は：
【化２８】
2008535832.tif 000133
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【化２９−１】
2008535832.tif 000134
【化２９−２】
2008535832.tif 000135
からなる群から選択され；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
以下の化学式ＸＩＶの化合物であって：
【化３０】
2008535832.tif 000136
式中、
Ｘ１は結合又はＣ１−４アルキレンであり；
Ａ１は、−Ｎ（Ｒ８）−及び−Ｎ（−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【化３１】
2008535832.tif 000137
を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有し；
ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択されるか；
或いは、ＲＡ１及びＲＢ１は、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換されるか、又は１つのＲ３基によって置換されるか、又は１つのＲ３基及び１つのＲ基によって置換されるか；
或いは、ＲＡ１及びＲＢ１は、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換される、縮合５〜７員飽和環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５’は：
【化３２】
2008535832.tif 000138
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【化３３】
2008535832.tif 000139
からなる群から選択され；
Ｚは結合又は−Ｏ−であり；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
以下の化学式ＸＶの化合物であって：
【化３４】
2008535832.tif 000140
式中、
Ｇは：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）Ｒ’’’、
−Ｃ（＝ＮＹ２）−Ｒ’’’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ２、
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ１、及び、
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１、
からなる群から選択され；
Ｒ’’’及びＲ’’’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び２−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、未置換である場合もあれば、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される場合もあるが、但し、Ｒ’’’’は水素であってもよいことを条件とし；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；
Ｙ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【化３５】
2008535832.tif 000141
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【化３６】
2008535832.tif 000142
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択されるか；
或いは、ＲＡ１及びＲＢ１は、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換されるか、又は１つのＲ３基によって置換されるか、又は１つのＲ３基及び１つのＲ基によって置換されるか；
或いは、ＲＡ１及びＲＢ１は、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換される、縮合５〜７員飽和環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化３７】
2008535832.tif 000143
からなる群から選択され；
Ｒ５’は：
【化３８】
2008535832.tif 000144
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【化３９−１】
2008535832.tif 000145
【化３９−２】
2008535832.tif 000146
からなる群から選択され；
Ｚは結合又は−Ｏ−であり；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下の化学式ＸＶＩの化合物であって：
【化４０】
2008535832.tif 000147
式中、
Ｇは：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）Ｒ’’’、
−Ｃ（＝ＮＹ２）−Ｒ’’’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ２、
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ１、及び、
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１、
からなる群から選択され；
Ｒ’’’及びＲ’’’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び２−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、未置換である場合もあれば、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される場合もあるが、但し、Ｒ’’’’は水素であってもよいことを条件とし；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；
Ｙ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され；
Ｘ１は結合又はＣ１−４アルキレンであり；
Ａ１は、−Ｎ（Ｒ８）−及び−Ｎ（−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【化４１】
2008535832.tif 000148
を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有し；
ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択されるか；
或いは、ＲＡ１及びＲＢ１は、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換されるか、又は１つのＲ３基によって置換されるか、又は１つのＲ３基及び１つのＲ基によって置換されるか；
或いは、ＲＡ１及びＲＢ１は、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換される、縮合５〜７員飽和環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５’は：
【化４２】
2008535832.tif 000149
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【化４３】
2008535832.tif 000150
からなる群から選択され；
Ｚは結合又は−Ｏ−であり；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物；或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＲＡ及びＲＢが、一緒になって縮合アリール環を形成し、該環が、未置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲ’基によって置換されるベンゾ環である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
ＲＡ２及びＲＢ２が独立して水素又はＣ１−４アルキルである、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
ＲＡ２及びＲＢ２が両方ともメチルである、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
ＲＡ１及びＲＢ１が、一緒になって縮合アリール環を形成し、該環が、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換されるか、又は１つのＲ３基によって置換されるか、又は１つのＲ３基及び１つのＲ基によって置換されるベンゾ環である、請求項６、７及び８の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒがヒドロキシである、請求項１、２、４及び５の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
ｎが０である、請求項４又は５に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
ｎが０であり、ｍが１である、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、フェニル、ｐ−トリル、ベンジルオキシ、（４−クロロベンジル）オキシ、（４−メチルベンジル）オキシ、３−フリル、ピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、３−キノリン−３−イル、及びチアゾール−４−イルメトキシからなる群から選択される、請求項２、４、６、７、８、１２、請求項４に従属する請求項１３、請求項４に従属する請求項１４、又は請求項１５の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
ｍが０である、請求項４、請求項４に従属する請求項１３、又は請求項４に従属する請求項１４の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ１がＲ４である、請求項１〜５、請求項７、請求項９〜１１、請求項７に従属する請求項１２、請求項１３、請求項１４、請求項１５、請求項６又は８に従属するものを除いた請求項１６、及び請求項１７の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ４がアルキル又はアリールアルキレニルである、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−エチルプロピル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、ベンジル、２−フェニルエチル、又は３−フェニルプロピルである、請求項１９に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｒ１が−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４である、請求項１〜５、請求項７、請求項９〜１１、請求項７に従属する請求項１２、請求項１３、請求項１４、請求項１５、請求項６又は８に従属するものを除いた請求項１６、及び請求項１７の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
ＸがＣ２−４アルキレンであり、Ｒ８が水素であり、Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−であり、ここで式中、Ｒ１１は水素であるか、又はＲ１１及びＲ４は、接合してモルホリン環を形成する、請求項２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｘ１がＣ１−４アルキレンであり、Ａ１が−Ｎ（Ｒ８）−である、請求項６、請求項８、及び請求項６又は８に従属する請求項１２又は１６の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｘ１がＣ１−４アルキレンであり、Ａ１が−Ｎ（−Ｙ−Ｒ４）−である、請求項６、８、及び請求項６又は８に従属する請求項１２又は１６の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
Ｘ１がＣ１−４アルキレンであり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−である、請求項６、請求項８、請求項６又は８に従属する請求項１２又は１６、及び請求項２４の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１が水素又はメチルである、請求項２５に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−であり、Ｒ４及びＲ１１が以下の基
【化４４】
2008535832.tif 000151
を形成し、ここで式中、Ａは−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、ａ及びｂはそれぞれ独立して１又は２であるが、但し、Ａが−Ｏ−である場合には、ａ及びｂがそれぞれ２であることを条件とする、請求項２５に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
Ｒ１’が水素である、請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
Ｒ２が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、又はヒドロキシアルキレニルである、請求項２〜８、請求項１０、請求項１１、請求項１２、請求項２、４、又は５に従属する請求項１３、請求項１４、請求項１５、請求項１６、請求項１７、請求項１または９に従属するものを除いた請求項１８〜２２、請求項２３、請求項２４、請求項２５、請求項２６、請求項２７、及び請求項１または９に従属するものを除いた請求項２８の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ２−４アルキレニル、又はヒドロキシＣ２−４アルキレニルである、請求項２９に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メトキシエチル、又は２−ヒドロキシエチルである、請求項３０に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
薬学的に許容される担体と組み合わせて、請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物又は塩の治療有効量を含む薬学的組成物。
【請求項３３】
動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法であって、請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物又は塩、或いは請求項３２に記載の薬学的組成物の有効量を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
治療を必要とする動物におけるウイルス疾患を処置する方法であって、請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物又は塩、或いは請求項３２の薬学的組成物の有効量を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
治療を必要とする動物における新生物性疾患を処置する方法であって、請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物又は塩、或いは請求項３２の薬学的組成物の有効量を該動物に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本発明は、２００５年４月１日に出願された米国仮特許出願番号第６０／６６７，８２８号の優先権を主張しており、それは本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
特定の化合物は、免疫反応調節剤（ＩＲＭ）として有用であり、種々の疾患の処置において免疫反応調節剤を有用とすることが明らかとなっている。しかし、サイトカインの生合成の誘導又はその他の手段によって免疫反応を調節する能力を有する化合物が依然として注目されており、必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（要旨）
本発明は、動物においてサイトカインの生合成を誘導するのに有用である新しいクラスの化合物を提供する。このような化合物は、以下の化学式の化合物に基づくものであり：
【０００４】
【化４５】
2008535832.tif 000002
式中、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ１’及びＲ’’は、以下に定義される通りである。
【０００５】
化学式Ｉの化合物は、動物に投与された時にサイトカインの生合成を誘導し（例えば、少なくとも１つのサイトカインの合成を誘導し）、その他の方法で免疫反応を調節する能力のために、免疫反応調節剤として有用である。これにより、この化合物は、免疫反応におけるこのような変化に反応するウイルス性疾患及び腫瘍のような種々の条件の処置において有用となる。
【０００６】
本発明は更に、化学式Ｉの化合物の有効量を含有する薬学的組成物、並びに化学式Ｉの化合物の有効量を動物に投与することによって、動物におけるサイトカインの生合成を誘導する、動物におけるウイルス感染又は疾患を処置する、及び／又は動物における新生物性疾患を処置する方法を提供する。
【０００７】
加えて、化学式Ｉの化合物を合成する方法、及びこれらの化合物の合成に有用な中間体も提供される。
【０００８】
本明細書で使用する冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに「少なくとも１つ」及び「１つ以上」という表現は交換可能に使用される。
【０００９】
「含む」という用語及びその語尾変化形は、それらの用語が明細書及び請求項で使用される場合に、限定的な意味を有さない。
【００１０】
本発明の上記の要約は、本発明の全ての開示された実施形態又は全ての実施を説明するものとして意図されない。以下の説明では、説明的な実施形態をより具体的に例示する。説明中の幾つかの箇所では、列挙する実施例を介して目安が示されるが、これらの実施例は種々に組み合わせて使用することができる。各例において、言及する一覧は代表的な群として役割を果たすだけのものであり、排他的な一覧として解釈してはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の例示的な実施形態の詳細な説明）
本発明は、以下の化学式Ｉの化合物：
【００１２】
【化４６】
2008535832.tif 000003
及びより具体的には、以下の化学式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの化合物であって：
【００１３】
【化４７】
2008535832.tif 000004
【００１４】
【化４８】
2008535832.tif 000005
【００１５】
【化４９】
2008535832.tif 000006
式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＢ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ’’、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ａ１、Ｇ、ｍ、ｎ及びｐは、以下に定義される通りである、
化合物；並びにそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｉの化合物であって：
【００１７】
【化５０】
2008535832.tif 000007
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【００１８】
【化５１】
2008535832.tif 000008
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【００１９】
【化５２】
2008535832.tif 000009
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択されるか；
或いは、ＲＡ及びＲＢは、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は１つ以上のＲ’基によって置換されるか；
或いは、ＲＡ及びＲＢは、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換される、縮合５〜７員飽和環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、該置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ５は：
【００２０】
【化５３】
2008535832.tif 000010
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ’は非妨害置換基であり；
Ｒ’’は水素又は非妨害置換基である、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＩの化合物であって：
【００２２】
【化５４】
2008535832.tif 000011
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【００２３】
【化５５】
2008535832.tif 000012
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【００２４】
【化５６】
2008535832.tif 000013
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択されるか；
或いは、ＲＡ及びＲＢは、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は１つ以上のＲ’基によって置換されるか、又は１つのＲ３基によって置換されるか、又は１つのＲ３基及び１つのＲ基によって置換されるか；
或いは、ＲＡ及びＲＢは、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換される、縮合５〜７員飽和環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００２５】
【化５７】
2008535832.tif 000014
からなる群から選択され；
Ｒ５’は：
【００２６】
【化５８】
2008535832.tif 000015
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【００２７】
【化５９】
2008535832.tif 000016
【００２８】
【化６０】
2008535832.tif 000017
からなる群から選択され；
Ｚは結合又は−Ｏ−であり；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＩＩの化合物であって：
【００３０】
【化６１】
2008535832.tif 000018
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【００３１】
【化６２】
2008535832.tif 000019
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【００３２】
【化６３】
2008535832.tif 000020
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００３３】
【化６４】
2008535832.tif 000021
からなる群から選択され；
Ｒ５’は：
【００３４】
【化６５】
2008535832.tif 000022
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【００３５】
【化６６】
2008535832.tif 000023
からなる群から選択され；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＩＶの化合物であって：
【００３７】
【化６７】
2008535832.tif 000024
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【００３８】
【化６８】
2008535832.tif 000025
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【００３９】
【化６９】
2008535832.tif 000026
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
ｍは０又は１であるが、但し、ｍが１の場合には、ｎが０又は１であることを条件とし；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００４０】
【化７０】
2008535832.tif 000027
からなる群から選択され；
Ｒ５’は：
【００４１】
【化７１】
2008535832.tif 000028
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【００４２】
【化７２】
2008535832.tif 000029
【００４３】
【化７３】
2008535832.tif 000030
からなる群から選択され；
Ｚは結合又は−Ｏ−であり；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｖの化合物であって：
【００４５】
【化７４】
2008535832.tif 000031
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【００４６】
【化７５】
2008535832.tif 000032
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【００４７】
【化７６】
2008535832.tif 000033
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００４８】
【化７７】
2008535832.tif 000034
からなる群から選択され；
Ｒ５’は：
【００４９】
【化７８】
2008535832.tif 000035
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【００５０】
【化７９】
2008535832.tif 000036
【００５１】
【化８０】
2008535832.tif 000037
からなる群から選択され；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸからなる群から選択される化合物であって：
【００５３】
【化８１】
2008535832.tif 000038
【００５４】
【化８２】
2008535832.tif 000039
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【００５５】
【化８３】
2008535832.tif 000040
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【００５６】
【化８４】
2008535832.tif 000041
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
ｐは０〜３の整数であり；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、
−Ｚ−Ｘ’−Ｙ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｚ−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
ｍは０又は１であるが、但し、ｍが１の場合には、ｎが０又は１であることを条件とし；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００５７】
【化８５】
2008535832.tif 000042
からなる群から選択され；
Ｒ５’は：
【００５８】
【化８６】
2008535832.tif 000043
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【００５９】
【化８７】
2008535832.tif 000044
【００６０】
【化８８】
2008535832.tif 000045
からなる群から選択され；
Ｚは結合又は−Ｏ−であり；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩからなる群から選択される化合物であって：
【００６２】
【化８９】
2008535832.tif 000046
式中、
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｘ−Ｏ−Ｒ４、及び
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群から選択され；
Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【００６３】
【化９０】
2008535832.tif 000047
からなる群から選択される基を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【００６４】
【化９１】
2008535832.tif 000048
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群から選択され；
ｐは０〜３の整数であり；
Ｒ２は：
−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｒ４’、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ４’、及び
−Ｘ’−Ｒ５’、
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、Ｒ１が結合する窒素の間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とし；
Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００６５】
【化９２】
2008535832.tif 000049
からなる群から選択され；
Ｒ５’は：
【００６６】
【化９３】
2008535832.tif 000050
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｘ’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ１つ以上の−Ｏ−基で場合により中断されてもよく；
Ｙ’は：
【００６７】
【化９４】
2008535832.tif 000051
からなる群から選択され；
ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＸＩＶの化合物であって：
【００６９】
【化９５】
2008535832.tif 000052
式中、
Ｘ１は結合又はＣ１−４アルキレンであり；
Ａ１は、−Ｎ（Ｒ８）−及び−Ｎ（−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
【００７０】
【化９６】
2008535832.tif 000053
を形成してもよく；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とし；
ＸはＣ２−２０アルキレンであり；
Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ＲＡ１及びＲＢ１は、上記の化学式ＩＩのように定義される、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＸＶの化合物であって：
【００７２】
【化９７】
2008535832.tif 000054
式中、
Ｇは：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）Ｒ’’’、
−Ｃ（＝ＮＹ２）−Ｒ’’’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ２、
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ１、及び、
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１、
からなる群から選択され；
Ｒ’’’及びＲ’’’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び２−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、未置換である場合もあれば、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−６アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキレニル、ハロ−Ｃ１−６アルキレニル、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される場合もあるが、但し、Ｒ’’’’は水素であってもよいことを条件とし；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；
Ｙ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、ＲＡ１及びＲＢ１は、上記の化学式ＩＩのように定義される、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式ＸＶＩの化合物であって：
【００７４】
【化９８】
2008535832.tif 000055
式中、
Ｇは、上記の化学式ＸＶのように定義され；
Ｘ１、Ａ１、Ｒ１’、Ｒ２、ＲＡ１及びＲＢ１は、上記の化学式ＸＩＶのように定義される、
化合物を提供するか；或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７５】
本明細書において「非妨害」とは、非妨害置換基を含めた化合物又は塩が１つ以上のサイトカインの生合成を調節する（例えば、誘導する）機能が、その非妨害置換基によって分解されないことを意味する。非妨害Ｒ’基の例には、Ｒ及びＲ３について本明細書に記載したもの基が含まれる。非妨害Ｒ’’基の例には、Ｒ２について本明細書に記載したもの基が含まれる。
【００７６】
本明細書で使用される「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語及び「アルク−」という接頭語は、直鎖及び分岐鎖基及びシクロアルキル及びシクロアルケニルのような環状基を含む。特に記載がない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態において、これらの基は合計１０個以下の炭素原子、８個以下の炭素原子、６個以下の炭素原子又は４個以下の炭素原子を有する。環状基は単環式であってもよければ、多環式であってもよく、好ましくは３〜１０環の炭素原子を有する。代表的な環状基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、置換及び未置換ボルニル、ノルボルニル、及びノルボルネニルが含まれる。
【００７７】
特に指示がない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」基、及び「アルキニル」基の二価形態である。「アルキレニル」、「アルケニレニル」、及び「アルキニレニル」という用語は、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」がそれぞれ置換された場合に使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合するアルキレン成分を含む。
【００７８】
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化基を含めた、１つ以上のハロゲン原子で置換される基を含む。これは又、「ハロ−」という接頭辞を含めたその他の基にも当てはまる。好適なハロアルキル基の例には、クロロメチル、トリフルオロメチル等がある。
【００７９】
本明細書で使用される「アリール」という用語には、炭素環式の芳香環又は環系が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル及びインデニルが含まれる。
【００８０】
特に指示がない限り、「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｓ又はＮ原子を指す。
【００８１】
「ヘテロアリール」という用語には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香環又は環系が含まれる。幾つかの実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、並びにヘテロ原子としてＯ、Ｓ及びＮを含有する環又は環系が含まれる。好適なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等が含まれる。
【００８２】
「複素環」という用語は、少なくとも１つの環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香環又は環系が含まれ、上記のヘテロアリール基の完全飽和及び部分不飽和の誘導体全てが含まれる。幾つかの実施形態において、「複素環」という用語は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子並びにヘテロ原子としてＯ、Ｓ及びＮを含有する環又は環系が含まれる。代表的な複素環基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル等が含まれる。
【００８３】
「複素環」という用語には、二環式及び三環式複素環系が含まれる。このような環系には、縮合及び／又は架橋環及びスピロ環が含まれる。縮合環には、飽和又は部分飽和環に加えて、例えばベンゼン環のような芳香環が含まれてもよい。スピロ環には、１個のスピロ原子により結合した２個の環及び２個のスピロ原子により結合した３個の環が含まれる。
【００８４】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「ヘテロシクリレン」という用語は、上で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」及び「複素環」基の二価形態である。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」及び「ヘテロシクリレニル」という用語は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換された場合に使用される。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合するアリーレン部分を含む。
【００８５】
「縮合アリール環」という用語には、縮合炭素環式芳香環又は環系が含まれる。縮合アリール環の例には、ベンゾ、ナフト、フルオレノ、及びイデノが含まれる。
【００８６】
「縮合ヘテロアリール環」には、Ｓ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含有する５員又は６員芳香環の縮合形態が含まれる。
【００８７】
「縮合５〜７員飽和環」という用語には、環が縮合されている結合を除いて完全に飽和している環が含まれる。
【００８８】
本明細書に記載の何れかの化学式において、基（又は置換基若しくは可変基）が、２回以上存在する場合、各基は（又は置換基若しくは可変基）は、明示的に言及されていてもいなくても、独立して選択される。例えば、化学式−Ｎ（Ｒ９）２の場合、各Ｒ９基は独立して選択される。別の例において、Ｒ２及びＲ３基が何れも存在し、それぞれがＹ’基を含有し、各Ｙ’基がＲ８基を含有する場合、各Ｙ’基は独立して選択され、各Ｒ８基は独立して選択される。
【００８９】
本発明は、異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、溶媒化合物、多形体、プロドラッグ等を含めた、薬学的に許容される形態の何れかにおいて、本明細書に記載の化合物及びその塩を含む。特に、化合物が光学活性を有する場合、本発明には具体的にその化合物のエナンチオマー並びにそのエナンチオマーのラセミ混合物のそれぞれが含まれる。「化合物」という用語には、明示的に言及されていてもいなくても、このような形態の何れか又は全てが含まれることが理解されるはずである（但し、「塩」は明示的に言及されることがある）。
【００９０】
「プロドラッグ」という用語は、上述の塩、溶媒化合物、多形体又は異性体形態の何れかを含めた、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて免疫反応調節化合物を産生することができる化合物を意味する。プロドラッグそれ自体が、上述の塩、溶媒化合物、多形体又は異性体形態の何れかを含めた、免疫反応調節化合物である場合もある。変換は、種々の機序、例えば化学的（例えば、血中での加溶媒分解又は加水分解）又は酵素的な生体内変化を介して生じる場合がある。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に記載されている。
【００９１】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−１２アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−２アルキルアミノＣ２−３アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−Ｃ１−２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−２アルキルカルバモイル−Ｃ１−２アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノＣ２−４アルキルのような基で置換することによって形成されたエステルを含んでもよい。
【００９２】
本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ１−６アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ１−６アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノメチル、スクシノイル、Ｃ１−６アルカノイル、α−アミノＣ１−４アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基で置換することによって形成してもよく、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基を除去することにより得られる遊離基）から独立して選択される。
【００９３】
本発明の化合物のプロドラッグは又、４位のアミノ基（及び／又は別の位置のアミノ基）の水素原子を、Ｒ’’’−カルボニル、Ｒ’’’−Ｏ−カルボニル、Ｎ（Ｒ’’’’）（Ｒ’’’−カルボニル、−Ｃ（＝ＮＹ２）−Ｒ’’’のような基で置換することによって形成されてもよく、Ｒ’’’及びＲ’’’’はそれぞれ独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又は２−フェニルエチル、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ２（式中、Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ４）Ｙ０（式中、Ｙ４はＣ１−４アルキルであり、Ｙ０はＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−４アルキル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−４アルキルである）、−Ｃ（Ｙ５）Ｙ１（式中、Ｙ５はＨ又はメチルであり、Ｙ１はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、又は４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルである）である。
【００９４】
特定の実施形態の場合、４位のアミノ基（及び／又は別の位置のアミノ基）の水素原子は、Ｒａ’’’−カルボニル、Ｒａ’’’−Ｏ−カルボニル、Ｎ（Ｒａ’’’’）（Ｒａ’’’）−カルボニルのような基で置換されてもよく、Ｒａ’’’及びＲａ’’’’はそれぞれ独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ベンジルであるか、或いはＲａ’’’カルボニルは、天然のα−アミノアシル若しくは天然のα−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ２（式中、Ｙ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ４）Ｙ０ａ（式中、Ｙ４はＣ１−４アルキルであり、Ｙ０ａはＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−４アルキル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ５）Ｙ１ａ（式中、Ｙ５はＨ又はメチルであり、Ｙ１ａはモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである）である。
【００９５】
本発明の化合物（中間体を含む）は、種々の互変異性体形態で存在する場合があり、このような全ての形態は、本発明の適用範囲内に包含される。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低エネルギーバリアを介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、陽子互変異性体（プロトトロピー互変異性体）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のような、陽子の泳動を介する相互転換が含まれる。本発明の化合物が２位において水素原子を有する場合、２位と３位の間において陽子泳動が行われる場合がある。
【００９６】
本発明の化合物は、非溶媒和形態で、並びに水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する場合がある。本発明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含する。
【００９７】
本明細書に提示される化合物の何れにおいても、その実施形態の何れかにおける以下の可変基（例えば、ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ１，ＲＢ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、Ｇ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ等）の各１つは、当業者であれば理解する通り、実施形態の何れかにおけるその他の可変基の何れか１つ以上と組み合わせてもよく、本明細書に記載の化合物の何れか１つに結合してもよい。その結果得られる可変基の組み合わせのそれぞれが、本発明の実施形態である。
【００９８】
特定の実施形態（例えば化学式１）において、ＲＡ及びＲＢは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−Ｎ（Ｒ９）２からなる群からそれぞれ独立して選択されるか；
或いは、ＲＡ及びＲＢは、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環若しくはヘテロアリール環であり、アリール環若しくはヘテロアリール環は、未置換であるか、又は１つ以上のＲ’基によって置換されるか；
或いは、ＲＡ及びＲＢは、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換される、縮合５〜７員飽和環である。
【００９９】
特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ又はＸＶＩ）において、ＲＡ１及びＲＢ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−Ｎ（Ｒ９）２からなる群からそれぞれ独立して選択されるか；
或いは、ＲＡ１及びＲＢ１は、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環であり、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は１つのＲ３基によって置換されるか、又は１つのＲ３基及び１つのＲ基によって置換されるか；
或いは、ＲＡ１及びＲＢ１は、一緒になった場合、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換される、縮合５〜７員飽和環である。
【０１００】
特定の実施形態（例えば、化学式Ｉ、又は化学式ＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ若しくはＸＶＩ）において、ＲＡ及びＲＢは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−Ｎ（Ｒ９）２からなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１０１】
特定の実施形態（例えば、化学式Ｉ、又は化学式ＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ若しくはＸＶＩ）において、ＲＡ及びＲＢ又はＲＡ１及びＲＢ１は、縮合アリール又はヘテロアリール環を形成する。
【０１０２】
特定の実施形態（例えば、化学式Ｉ）において、ＲＡ及びＲＢは、一緒になって縮合アリール環を形成し、該環は、未置換であるか、又は１、２、３若しくは４個のＲ’基によって置換されるベンゾ環である。
【０１０３】
特定の実施形態（例えば、化学式Ｉ、又は化学式ＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ若しくはＸＶＩ）において、ＲＡ及びＲＢ又はＲＡ１及びＲＢ１は、縮合アリール環を形成する。特定の実施形態において、縮合アリール環はベンゾである。
【０１０４】
特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ又はＸＶＩ）において、ＲＡ１及びＲＢ１は、一緒になって縮合アリール環を形成し、該環は、未置換であるか、又は１つ以上のＲ基によって置換されるか、又は１つのＲ３基によって置換されるか、又は１つのＲ３基及び１つのＲ基によって置換されるベンゾ環である。
【０１０５】
特定の実施形態（例えば、化学式Ｉ又は化学式ＩＩ）において、ＲＡ及びＲＢ又はＲＡ１及びＲＢ１は、縮合ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、縮合ヘテロアリール環はピリド又はチエノである。特定の実施形態において、縮合ヘテロアリール環はピリドである。これらの実施形態の内の特定のものにおいて、ピリド環は
【０１０６】
【化９９】
2008535832.tif 000056
であり、式中、強調された結合は、環が縮合されている位置を表す。
【０１０７】
特定の実施形態（例えば、化学式又は化学式ＩＩ）において、ＲＡ及びＲＢ又はＲＡ１及びＲＢ１は、縮合５〜７員飽和環である。特定の実施形態において、この環は、シクロヘキサン環である。
【０１０８】
特定の実施形態（例えば、化学式又は化学式ＩＩ）において、ＲＡ及びＲＢ又はＲＡ１及びＲＢ１は、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合５〜７員飽和環である。特定の実施形態において、この環は、テトラヒドロピリド又はジヒドロチエノである。特定の実施形態において、ヘテロ原子はＮである。特定の実施形態において、この環はテトラヒドロピリドである。これらの実施形態の内の特定のものにおいて、この環は、
【０１０９】
【化１００】
2008535832.tif 000057
であり、強調された結合は、環が縮合されている位置を表す。
【０１１０】
特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩＩ）において、ＲＡ２及びＲＢ２は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−Ｎ（Ｒ９）２からなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０１１１】
特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩＩ）において、ＲＡ２及びＲＢ２は独立して水素又はアルキルである。
【０１１２】
特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩＩ）において、ＲＡ２及びＲＢ２はメチルである。
【０１１３】
特定の実施形態（例えば、化学式Ｘ〜ＸＩＩＩの何れか１つ）において、Ｒは、アルキル及びハロアルキルからなる群から選択される。
【０１１４】
特定の実施形態（例えば、Ｒが存在する化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ、及びＸＶＩの上記の実施形態の何れか１つを含む）において、Ｒは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択される。
【０１１５】
特定の実施形態（例えば、Ｒが存在する化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ、及びＸＶＩの上記の実施形態の何れか１つを含む）において、Ｒはヒドロキシである。
【０１１６】
特定の実施形態（例えば、化学式ＩＶ又はＶ）の場合、ｎは０である。
【０１１７】
特定の実施形態（例えば、化学式ＩＶ）の場合、ｎは０であり、ｍは１である。
【０１１８】
特定の実施形態（例えば、化学式ＶＩ〜ＸＩＩＩの何れか１つ）の場合、ｐは０である。
【０１１９】
Ｒ３を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ、及びＸＶＩの何れか１つ）の場合、Ｒ３は、アルキルスルホニルアルキレンオキシ、アルキルスルホニルアミノアルキレンオキシ、アルキルカルボニルアミノアルキレンオキシ、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、複素環オキシ、複素環アルキレンオキシ、及び複素環カルボニルアルキレンオキシからなる群から選択され；アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、或いはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、複素環カルボニル、及びジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され；複素環は、未置換であるか、或いはアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。
【０１２０】
Ｒ３を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ、及びＸＶＩの何れか１つ）の場合、Ｒ３は、ベンジルオキシ、（４−クロロベンジル）オキシ、（４−メチルベンジル）オキシ、フェニル、ｐ−トリル、２−エトキシフェニル、３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、３−フリル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−クロロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、及びキノリン−３−イルからなる群から選択される。
【０１２１】
Ｒ３を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの何れか１つの場合、Ｒ３は、フェニル、ｐ−トリル、ベンジルオキシ、（４−クロロベンジル）オキシ、（４−メチルベンジル）オキシ、３−フリル、ピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、３−キノリン−３−イル、及びチアゾール−４−イルメトキシからなる群から選択される。
【０１２２】
Ｒ３を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの何れか１つ）の場合、Ｒ３は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、２−エトキシフェニル、又は３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルからなる群から選択される。
【０１２３】
Ｒ３を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの何れか１つ）の場合、Ｒ３は２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルである。
【０１２４】
Ｒ３を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの何れか１つ）の場合、Ｒ３は、１，３−チアゾール−４−イルメトキシ、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ、又はピリジン−３−イルメトキシである。
【０１２５】
Ｒ３を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの何れか１つ）の場合、Ｒ３は、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）プロポキシ、３−モルホリン−４−イルプロポキシ、２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ、及び
【０１２６】
【化１０１】
2008535832.tif 000058
（式中、Ｒはアルキルスルホニル又はアルキルカルボニルである）である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、アルキルはメチル、エチル又はイソプロピルである。
【０１２７】
Ｒ３を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの何れか１つ）の場合、Ｒ３は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−、又はアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、アルキルはメチル、エチル又はイソプロピルである。
【０１２８】
Ｒ３を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの何れか１つ）の場合、Ｒ３は７位にある。
【０１２９】
Ｒ３を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ〜ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩの何れか１つ）の場合、Ｒ３は８位にある。
【０１３０】
上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＶ、ＶＩ〜ＩＸの何れか１つ）の場合、ｍは０である。
【０１３１】
上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＶ）の場合、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１３２】
上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＶＩ〜ＩＸ）の場合、ｐは０であり、ｍは０である。
【０１３３】
上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式Ｉ〜ＸＶＩ）の場合、Ｒ１はＲ４である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ｒ４はアルキル又はアリールアルキレニルである。これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−エチルプロピル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、ベンジル、２−フェニルエチル、又は３−フェニルプロピルである。
【０１３４】
上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式Ｉ〜ＸＶＩ）の場合、Ｒ１は−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、ＸはＣ２−４アルキレンであり、Ｒ８は水素であり、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は水素であるか、又はＲ１１及びＲ４は、接合してモルホリン環を形成する）である。
【０１３５】
化学式ＸＩＶ又はＸＶＩの上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＸＩＶ及びＸＶＩ）の場合、Ｘ１はＣ１−４アルキレンであり、Ａ１は−Ｎ（Ｒ８）−又は−Ｎ（−Ｙ−Ｒ４）−である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ａ１は−Ｎ（Ｒ８）−である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ｒ８は、水素、２−ヒドロキシエチル、又はベンジルである。或いは、これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ａ１は−Ｎ（−Ｙ−Ｒ４）−である。
【０１３６】
化学式ＸＩＶ又はＸＶＩ（式中、Ａ１は−Ｎ（−Ｙ−Ｒ４）−であってもよい）の上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＸＩＶ及びＸＶＩ）の場合、Ｘ１はＣ１−４アルキレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１は水素又はメチルである。或いは、これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−であり、Ｒ４及びＲ１１は以下の基
【０１３７】
【化１０２】
2008535832.tif 000059
を形成する。これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ａは−ＣＨ２−又は−Ｏ−である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、ａ及びｂはそれぞれ独立して１又は２であるが、但し、Ａが−Ｏ−である場合には、ａ及びｂがそれぞれ２であることを条件とする。
【０１３８】
上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式Ｉ〜ＸＶＩ）の場合、Ｒ１’は水素である。
【０１３９】
上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ〜ＸＶＩ）の場合、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、又はヒドロキシアルキレニルである。
【０１４０】
上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ〜ＸＶＩ）の場合、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ２−４アルキレニル、又はヒドロキシＣ２−４アルキレニルである。
【０１４１】
上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態（例えば、化学式ＩＩ〜ＸＶＩ）の場合、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メトキシエチル、又は２−ヒドロキシエチルである。
【０１４２】
特定の実施形態の場合、Ｒ１はアルキル又はアリールアルキレニルである。
【０１４３】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−エチルプロピル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、ベンジル、２−フェニルエチル、又は３−フェニルプロピルである。
【０１４４】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は−Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４である。
【０１４５】
特定の実施形態の場合、Ｒ１’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、アルキレニル基は、ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、Ｒ１’が結合する窒素原子の間に少なくとも２つの炭素原子を含有するか；
或いは、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
【０１４６】
【化１０３】
2008535832.tif 000060
からなる群から選択される基を形成してもよい。
【０１４７】
特定の実施形態の場合、Ｒ１は水素である。
【０１４８】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、Ｒ１がＲ４であり、Ｒ４が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、Ｒ１が結合する窒素との間に少なくとも２つの炭素を含有することを条件とする。
【０１４９】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、又は複素環である。
【０１５０】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は、アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１５１】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はアリール又はアルキレニルである。
【０１５２】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はＣ１−６アルキルである。
【０１５３】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はアリールである。
【０１５４】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はヘテロアリールである。
【０１５５】
特定の実施形態の場合、Ｒ４’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【０１５６】
特定の実施形態の場合、Ｒ４’は、アリール、ヘテロアリール、又は複素環である。
【０１５７】
特定の実施形態の場合、Ｒ４’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【０１５８】
特定の実施形態の場合、Ｒ４’はアルキルである。
【０１５９】
特定の実施形態の場合、Ｒ４’はアリールである。
【０１６０】
特定の実施形態の場合、Ｒ４’はヘテロアリールである。
【０１６１】
特定の実施形態の場合、Ｒ５は、
【０１６２】
【化１０４】
2008535832.tif 000061
からなる群から選択される。
【０１６３】
特定の実施形態の場合、Ｒ５’は、
【０１６４】
【化１０５】
2008535832.tif 000062
からなる群から選択される。
【０１６５】
特定の実施形態の場合、Ｒ５’は、
【０１６６】
【化１０６】
2008535832.tif 000063
からなる群から選択される。
【０１６７】
特定の実施形態の場合、Ｒ５’は、
【０１６８】
【化１０７】
2008535832.tif 000064
からなる群から選択される。
【０１６９】
特定の実施形態の場合、Ｒ６は、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択される。
【０１７０】
特定の実施形態の場合、Ｒ６は＝Ｏである。
【０１７１】
特定の実施形態の場合、Ｒ６は＝Ｓである。
【０１７２】
特定の実施形態の場合、Ｒ７はＣ２−７アルキレンである。
【０１７３】
特定の実施形態の場合、Ｒ７はＣ３−４アルキレンである。
【０１７４】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。
【０１７５】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は水素である。
【０１７６】
特定の実施形態の場合、Ｒ８はアルキルである。
【０１７７】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は水素、２−ヒドロキシエチル、又はベンジルである。
【０１７８】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は、２−ヒドロキシエチルである。
【０１７９】
特定の実施形態の場合、Ｒ８はベンジルである。
【０１８０】
特定の実施形態の場合、Ｒ９は水素及びアルキルからなる群から選択される。
【０１８１】
特定の実施形態の場合、Ｒ９はアルキルである。
【０１８２】
特定の実施形態の場合、Ｒ９は水素である。
【０１８３】
特定の実施形態の場合、Ｒ１０はＣ３−８アルキレンである。
【０１８４】
特定の実施形態の場合、Ｒ１０はＣ４−５アルキレンである。
【０１８５】
特定の実施形態の場合、Ｒ１１は水素又はメチルである。
【０１８６】
特定の実施形態の場合、Ｒ１１は水素である。
【０１８７】
特定の実施形態の場合、Ｒ４及びＲ１１は、以下の基
【０１８８】
【化１０８】
2008535832.tif 000065
（式中、Ａは−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、ａ及びｂはそれぞれ独立して１又は２である）を形成するが、但し、Ａが−Ｏ−である場合には、ａ及びｂがそれぞれ２であることを条件とする。
【０１８９】
これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ｒ１１及びＲ４は、接合してモルホリン環を形成する。
【０１９０】
これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ｒ１１及びＲ４は、接合して４〜６員環を形成する。
【０１９１】
これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ｒ１１及びＲ４は、接合してピロリジン環を形成する。
【０１９２】
これらの実施形態の内の特定のものにおいて、Ｒ１１及びＲ４は、接合してピペリジン環を形成する。
【０１９３】
特定の実施形態の場合、Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、及び−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択される。
【０１９４】
特定の実施形態の場合、Ａは、−ＣＨ（Ｒ８）−、−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。
【０１９５】
特定の実施形態の場合、Ａは−ＣＨ２−又は−Ｏ−である。
【０１９６】
特定の実施形態の場合、Ａは−Ｏ−である。
【０１９７】
特定の実施形態の場合、Ａｌは、−Ｎ（Ｒ８）−及び−Ｎ（−Ｙ−Ｒ４）−からなる群から選択される。
【０１９８】
特定の実施形態の場合、Ａｌは−Ｎ（Ｒ８）−である。
【０１９９】
特定の実施形態の場合、Ａｌは−Ｎ（−Ｙ−Ｒ４）−である。
【０２００】
特定の実施形態の場合、Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択される。
【０２０１】
特定の実施形態の場合、Ａ’は−Ｏ−である。
【０２０２】
特定の実施形態の場合、Ａ’’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、及び−ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０２０３】
化学式ＸＶ又はＸＶＩの上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’、α−アミノアシル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’’からなる群から選択される。これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ｒ’’’は、１〜１０個の炭素原子を含有する。これらの実施形態の内の特定のものの場合、α−アミノアシルは、合計で少なくとも２つの炭素原子及び合計で最高１１個の炭素原子を含有するラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−Ｃ２−１１アミノアシルであり、且つＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む場合もある。
【０２０４】
α−アミノアシル基を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択される天然のα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシルである。
【０２０５】
α−アミノアシル基を含む上記の実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、α−アミノアシルは、タンパク質に見られるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり、このアミノ酸は、ラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択される。
【０２０６】
特定の実施形態の場合、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択される。
【０２０７】
特定の実施形態の場合、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−である。
【０２０８】
特定の実施形態の場合、Ｑは結合である。
【０２０９】
特定の実施形態の場合、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０２１０】
特定の実施形態の場合、Ｖは−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０２１１】
特定の実施形態の場合、Ｖは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０２１２】
特定の実施形態の場合、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０２１３】
特定の実施形態の場合、Ｗは、結合及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【０２１４】
特定の実施形態の場合、Ｗは結合である。
【０２１５】
特定の実施形態の場合、ＸはＣ２−２０アルキレンである。
【０２１６】
特定の実施形態の場合、ＸはＣ２−４アルキレンである。
【０２１７】
Ｘ’は、アルキレン、アルキニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、アルキレン、アルキニレン及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されてもよく；１つ以上の−Ｏ−基によって場合により中断されてもよい。
【０２１８】
特定の実施形態の場合、Ｘ’はＣ１−４アルキレンである。
【０２１９】
特定の実施形態の場合、Ｘ１はＣ１−４アルキレンである。
【０２２０】
特定の実施形態の場合、Ｘ１はメチレン又はエチレンである。
【０２２１】
特定の実施形態の場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、アルキル、及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか；或いは、Ｒ１１及びＲ４は、Ｒ１１が結合する窒素原子と一緒になり、接合して以下の基
【０２２２】
【化１０９】
2008535832.tif 000066
を形成してもよく；
ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とする。
【０２２３】
特定の実施形態の場合、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ｒ１１は水素である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、Ｒ１１及びＲ４は接合してモルホリン環を形成する。
【０２２４】
特定の実施形態の場合、Ｙ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【０２２５】
【化１１０】
2008535832.tif 000067
からなる群から選択される。
【０２２６】
特定の実施形態の場合、Ｙ’は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２２７】
特定の実施形態の場合、Ｙ’は、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２２８】
特定の実施形態の場合、Ｚは結合又は−Ｏ−である。
【０２２９】
特定の実施形態の場合、ａ及びｂは独立して１〜４の整数であるが、但し、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ４）−、又は−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ８）−Ｙ−Ｒ４）−である場合には、ａ及びｂが独立して２〜４の整数であることを条件とする。
【０２３０】
特定の実施形態の場合、ａ及びｂはそれぞれ独立して１又は２であるが、但し、Ａが−Ｏ−である場合には、ａ及びｂがそれぞれ２であることを条件とする。
【０２３１】
特定の実施形態の場合、ｃ及びｄは独立して１〜６の整数であるが、但し、ｃ＋ｄが≦７であることを条件とする。特定の実施形態の場合、ｃ及びｄはそれぞれ整数２である。
【０２３２】
特定の実施形態の場合、本発明は、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩの何れか１つの治療有効量の化合物又は塩、或いは薬学的に許容される担体と組み合わせた上記の実施形態の何れか１つを含む薬学的組成物を提供する。
【０２３３】
特定の実施形態の場合、本発明は、動物においてサイトカイン合成を誘導する方法であって、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩの何れか１つの治療有効量の化合物若しくは塩、又は上記の実施形態の何れか１つを動物に投与すること、或いは上記の薬剤的組成物を動物に投与することからなる方法を提供する。これらの実施形態の内の特定のものの場合、サイトカインは、ＩＮＦ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、Ｉｌ−１０及びＩＬ−１２からなる群から選択される。これらの実施形態の内の特定のものの場合、サイトカインはＩＮＦ−α又はＴＮＦ−αである。
【０２３４】
特定の実施形態の場合、本発明は、動物におけるウイルス疾患を処置する方法であって、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩの何れか１つの治療有効量の化合物若しくは塩、又は上記の実施形態の何れか１つを動物に投与すること、或いは上記の薬剤的組成物を動物に投与することからなる方法を提供する。
【０２３５】
特定の実施形態の場合、本発明は、動物における新生物性疾患を処置する方法であって、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩの何れか１つの治療有効量の化合物若しくは塩、又は上記の実施形態の何れか１つを動物に投与すること、或いは上記の薬剤的組成物を動物に投与することからなる方法を提供する。
【０２３６】
化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野で既知のものと似たプロセスを含む合成経路によって合成される場合がある。出発材料は、一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）のような販売元から入手できるか、当業者に既知の方法を使用して容易に調製することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｖ．  １−１９，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９６７−１９９９  ｅｄ．）；  Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｓｋｙ，  Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．  Ｒｅｅｓ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ｖ．  １−６，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  Ｅｎｇｌａｎｄ，  （１９９５）；  Ｂａｒｒｙ  Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｖ．  １−８，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  Ｅｎｇｌａｎｄ，  （１９９１）；又は補足を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ４，  Ａｕｆｌ．  Ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースでも入手可能）に概説する方法で調製される）。
【０２３７】
例示を目的として、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物並びに鍵となる中間体を合成できる可能性がある経路を提供する。個々の反応手順のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するのにその他の合成経路が使用される場合があることを認識するはずである。特異的な出発材料及び試薬は反応スキームに示されており、以下で考察しているが、その他の出発材料及び試薬を容易に置き換えて、種々の誘導体及び／又は反応条件をもたらすことができる。又、下記の方法により調製される化合物の多くは、本開示内容に照らして、当業者に既知の従来の方法を使用して更に改良することができる。
【０２３８】
本発明の化合物の調製においては、他の官能基を中間体で反応させる間に特定の官能性を保護する必要がある場合もある。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質及び反応手順の条件によって異なる。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。好適なヒドロキシ保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなアセチル及びシリル基が含まれる。保護基及びその使用法に関する概説については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＵＳＡ，  １９９１を参照されたい。
【０２３９】
従来の分離及び精製の方法及び技法を使用することで、本発明の化合物、並びにそれらに関連する種々の中間体を単離することができる。このような技法には、例えば、あらゆる種類のクロマトグラフィー（高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルのようなよくある吸着剤を使用したカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化及び微分（例えば液体−液体）抽出法が含まれる。
【０２４０】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｎが上で定義したものである反応スキームＩに従って調製することができる。
【０２４１】
反応スキームＩの手順（１）では、化学式ＸＸの２−アミノフェニルアセトニトリルがアセトニトリルアセトンと反応して、化学式ＸＸＩの置換２，５−ジメチルピロールを得る。反応は、化学式ＸＸの２−アミノフェニルアセトニトリルを、アセトニトリルアセトン並びにトルエンのような好適な溶媒中のｐ−トルエンスルホン酸の触媒量と混合することによって実施してもよい。、又、反応物は、環流温度のような高温で加熱してもよい。
【０２４２】
反応スキームＩの手順（２）では、化学式ＸＸＩの置換２，５−ジメチルピロールがアセチル化され、化学式ＸＸＩＩのシュウ酸化化合物を得る。化学式ＸＸＩの化合物及びジエチルオキシレートを、エタノールのような好適な溶媒中のｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムの溶液に添加した後、不活性雰囲気下にて環流温度で加熱することによって、アシル化を実施してもよい。
【０２４３】
反応スキームＩの手順（３）では、化学式ＸＸＩＩのシュウ酸化合物を化学式Ｒ２ＮＨＮＨ２のヒドラジンと反応させて、化学式ＸＸＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−アミンを得る。反応は、酢酸中のヒドラジンの溶液をエタノールのような好適な溶媒中の化学式ＸＸＩＩの化合物の溶液に添加することによって実施してもよい。反応は、溶媒の環流温度のような高温で実施してもよい。
【０２４４】
反応スキーム手順（４）では、化学式ＸＸＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−アミンが塩素化されて、化学式ＸＸＩＶの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−アミンを得る。反応は、化学式ＸＸＩＩＩの化合物をリンオキシクロリドと組み合わせて加熱することによって実施してもよい。
【０２４５】
反応スキーム手順（５ａ）では、化学式ＸＸＩＶの１，４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−アミン又はその塩を、酸性条件下にてケトン、アルデヒド、又は対応するそのケタール若しくはアセタールで処理して、化学式ＸＸＶの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イミンを得る。例えば、酸又はＤＯＷＥＸ  Ｗ５０−Ｘ１酸樹脂のような酸樹脂の存在下で、イソプロパノールのような好適な溶媒中の化学式ＸＸＩＶの化合物のヒドロクロリド塩の溶液に、ケトンが添加される。ケトン、アルデヒド、又は対応するケタール若しくはアセタールは、所望のＲ１置換基をもたらすＲｉ及びＲｉｉと共に選択される。例えば、アセトンは、Ｒ１がイソプロピルである化合物をもたらし、ベンズアルデヒドは、Ｒ１がベンジルである化合物をもたらす。反応は、反応の副産物として形成される水を除去するために十分に加熱して実施される。
【０２４６】
反応スキームＩの手順（６）では、化学式ＸＸＶの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イミンが還元され、化学式ＸＸＶＩの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−アミンを得る。反応は、ホウ化水素ナトリウムをメタノールのような好適な溶媒中の化学式ＸＸＶの化合物の溶液に周囲温度で添加することによって実施してもよい。
【０２４７】
或いは、反応スキームＩの手順（５ａ）では、化学式ＸＸＩＶの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−アミンを、酸条件下にてケトン及びホウ化水素で処理して、化学式ＸＸＶＩの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−アミンを得てもよい。反応は、１，２−ジクロロエタンのような好適な溶媒中で周囲温度で実施してもよい。
【０２４８】
手順（５）及び（６）は、Ｒ１が水素である化合物の場合省略される。
【０２４９】
反応スキームＩの手順（７）では、化学式ＸＸＶＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−アミンのクロロ基を置換して、化学式Ｉ、ＩＩ及びＩＶの亜属である化学式ＩＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを得る。反応は、化学式ＸＸＶＩの化合物をアンモニア／メタノール溶液と混合して、封止反応炉において混合物を加熱することによって実施してもよい。
【０２５０】
【化１１１】
2008535832.tif 000068
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２及びｎが上で定義した通りであり、Ｒａが、ハロゲン又はアルケニルを含まないＲのサブセットである反応スキームＩＩに従って調製してもよい。
【０２５１】
反応スキームＩＩの手順（１）では、化学式ＸＸＶＩＩのインドールをアシル化して、化学式ＸＸＶＩＩＩのシュウ酸化インドールを得る。反応は、ピリジンの存在下で、エチルクロロオキソアセテートをジエチルエーテルのような好適な溶媒中の化学式ＸＸＶＩＩのインドールの溶液に添加することによって実施してもよい。反応は、０℃のような周囲温度で実施してもよい。化学式ＸＸＶＩＩの多くのインドールが既知である。市販されているものもあれば、既知の合成方法を使用して容易に調製できるものもある。
【０２５２】
反応スキームＩＩの手順（２）では、化学式ＸＸＶＩＩＩのシュウ酸化インドールを再配列して、化学式ＸＸＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを得る。反応は、塩酸の存在下で、化学式Ｒ２ＮＨＮＨ２のヒドラジンをエタノール／酢酸のような溶媒又は溶媒混合物中の化学式ＸＸＶＩＩＩのシュウ酸化インドールの溶液に添加することによって実施してもよい。反応は、環流のような高温で実施してもよい。
【０２５３】
手順（２）がヒドラジンを使用して実施される場合、Ｒ２が水素である化学式ＸＸＩＸのその結果得られるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンは、既知の合成方法を使用して更に精製してもよい。例えば、Ｒ２が水素である化学式ＸＸＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンは、アルキル化してもよい。アルキル化は、Ｒ２が水素である化学式ＸＸＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを、ナトリウムエトキシドのような塩基で処理した後、ハロゲン化アルキルを添加することによって実施してもよい。反応は、エタノールのような好適な溶媒中で実施してもよく、溶媒の環流温度のような高温で、又は周囲温度で実施してもよい。或いは、Ｒ２が水素である化学式ＸＸＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンは、ハロゲン化アリール又はヘテロハロゲン化アリールでのＢｕｃｈｗａｌｄアミノ化を受けることができる。幾つかのハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、及びヘテロハロゲン化アリールは、市販されている。その他は、既知の合成方法を使用して調製してもよい。
【０２５４】
手順（２）は又、除去可能基をＲ２において装備するヒドラジンを使用して実施してもよい。このようなヒドラジンの例には、ベンジルヒドラジン及びｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンがある。合成経路の後の時点において、基を従来の方法を使用して除去し、Ｒ２が水素である化合物を得てもよい。次いで化合物は、上記の方法を使用して更に精製してもよい。
【０２５５】
反応スキームＩＩの手順（３）では、化学式ＸＸＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを従来の方法を使用してハロゲン化する。反応は、化学式ＸＸＩＸの化合物をｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化した後、ヨウ素を添加することによって実施してもよい。
【０２５６】
反応スキームＩＩの手順（４）では、化学式ＸＸＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン上のハロゲン基は、化学式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ１’）のアミンで置換される。パラジウム等を使用する熱又は触媒による置換方法を使用してもよい。
【０２５７】
手順（５）及び（６）は、反応スキームＩの手順（４）及び（７）の方法をそれぞれ使用して実施し、化学式Ｉ、ＩＩ、及びＩＶの亜属である化学式ＩＶｂのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを得てもよい。
【０２５８】
【化１１２】
2008535832.tif 000069
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２及びｎが上で定義したものである反応スキームＩＩＩにより調製してもよい。
【０２５９】
反応スキームＩＩＩの手順（１）では、カルボキシル基が、化学式ＸＸＩＸのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンの上に装備される。反応は、化学式ＸＸＩＸの化合物をｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化した後、二酸化炭素でクエンチングすることによって実施してもよい。
【０２６０】
反応スキームＩＩＩの手順（２）では、化学式ＸＸＸＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを、ジフェニルホスホリルアジドで処理して、化学式ＸＸＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−アミンを得る。
【０２６１】
残りの手順は、反応スキームＩの手順（４）〜（７）の方法を使用して、化学式ＩＶｃのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを得てもよい。
【０２６２】
【化１１３】
2008535832.tif 000070
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ１’及びＲ２が上で定義したものであり、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが以下で定義されるものであり、Ｒ４ａがメチル又はベンジルである反応スキームＩＶにより調製してもよい。
【０２６３】
反応スキームＩＶの手順（１）〜（６）は、反応スキームＩＩの手順（１）〜（６）について記載の通り実施してもよい。幾つかのベンジルオキシ−置換インドール及び化学式ＸＸＸＩＶのメトキシ−置換インドールが既知であり、その他は、既知の合成方法を使用して調製してもよい。
【０２６４】
反応スキームＩＶの手順（７）では、化学式ＩＶの亜族である化学式ＩＶｄのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのベンジル基又はメチル基を、従来の方法を使用して開裂し、化学式ＩＶの亜族である化学式ＩＶｅのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールを得る。ベンジル基の開裂は、エタノールのような溶媒中で炭素に対してパラジウムのような適切な不均一触媒を使用して、水素化分解条件下にてパール装置上で実施してもよい。或いは、反応は、適切な水素化触媒の存在下で、転移水素化することによって実施してもよい。転移水素化は、炭素に対してパラジウムのような触媒の存在下で、アンモニウムホルメートをエタノールのような好適な溶媒中の化学式ＩＶｄのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの溶液に添加することによって実施してもよい。反応は、溶媒の環流温度ような高温で実施してもよい。脱メチル化は、化学式ＩＶｄのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをジクロロメタンのような好適な溶媒中のホウ素トリブロミドの溶液で処理することによって実施してもよい。反応は、０℃のような準周囲温度で実施してもよい。或いは、脱メチル化は、２１０℃のような高温で、無水ピリジニウムクロリドで化学式ＩＶｄのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを加熱することによって実施してもよい。
【０２６５】
反応スキームＩＶの手順（８ａ）では、化学式ＩＶｅのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールの水酸基は、トリフルロメタンスルホネート（トリフレート）基によって活性化される。反応は、トリエチルアミンのような３級アミンの存在下で、化学式ＩＶｅのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールをＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）で処理することによって実施してもよい。反応は、ＤＭＦのような好適な溶媒中で周囲温度で実施してもよい。
【０２６６】
反応スキームＩＶの手順（９）は、スズキ結合、ヘック反応、スティル結合、及びソノガシラ結合等、既知のパラジウム触媒結合反応を使用して実施してもよい。例えば、化学式ＸＸＸＶのトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンは、化学式Ｒ３ｂ−Ｂ（ＯＨ）２のボロニック酸、その無水物、又は化学式Ｒ３ｂ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２のボロニック酸エステルとのスズキ結合を受ける。Ｒ３ｂは、−Ｒ４ｂ、−Ｘｅ−Ｒ４、−Ｘｆ−Ｙ−Ｒ４、又は−Ｘｆ−Ｒｓであり、Ｘｅは、アルケニレンであり、Ｘｆは、アリーレン又はヘテロアリーレンで断絶又は終端されたアリーレン、ヘテロアリーレン、及びアルケニレンであり、Ｒ４ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、アリール基又はヘテロアリール基は、上記でＲ４ｂについて定義の通り未置換又は置換であってもよく、Ｒ４、Ｒ５、及びＹは、上で定義した通りである。結合は、ｎ−プロパノールのような好適な溶媒中で、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリフェニルホスフィン、及び水性炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、化学式ＸＸＸＶのトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをボロニック酸又はそのエステル若しくは無水物と混合することによって実施してもよい。反応は、環流温度のような高温で実施してもよい。化学式Ｒ３ｂ−Ｂ（ＯＨ）２の幾つかのボロニック酸、その無水物、及び化学式Ｒ３ｂ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２のボロニック酸エステルは市販されている。その他は、既知の合成方法を使用して容易に調製してもよい。
【０２６７】
或いは、ヘック反応は、反応スキームＩＶの手順（９）において使用し、化学式ＩＶｇの化合物を得てもよい。Ｒ３ｂは、−Ｘｅ−Ｒ４又は−Ｘｅ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｘｅ、Ｙ、Ｒ４、及びＲ４ｂは上で定義したものである。ヘック反応は、化学式ＸＸＸＶのトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンと、化学式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ４ｂ又はＨ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｙ−Ｒ４の化合物とを結合することによって実施してもよい。これらのビニル置換化合物の幾つかは市販されている。その他は、既知の合成方法を使用して容易に調製してもよい。反応は、アセトニトリル又はトルエンのような好適な溶媒中で、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリフェニルホスフィン又はトリ−オルソ−トリルホスフィン、及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、化学式ＸＸＸＶのトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンとビニル置換化合物とを混合することによって実施してもよい。反応は、不活性雰囲気下にて１００〜１２０℃のような高温で実施してもよい。
【０２６８】
Ｒ３ｂが−Ｘｇ−Ｒ４であり、Ｘｇがアルキニレンであり、Ｒ４が上で定義される通りである化学式ＩＶｇの化合物は、スティル結合又はソノガシラ結合等、パラジウム触媒結合反応によって調製することもできる。これらの反応は、化学式ＸＸＸＶのトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンと、化学式（アルキル）３Ｓｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４、（アルキル）３Ｓｉ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ、又はＨ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４の化合物とを結合することによって実施される。
【０２６９】
Ｒ３ｂが−Ｘｅ−Ｒ４、−Ｘｅ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｆ２−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｆ２−Ｒ５、又は−Ｘｇ−Ｒ５であり、Ｘｆ２がアリーレン又はヘテロアリーレンによって断続又は終端されたアルケニレンであり、Ｒ５が上で定義したものである上記のように調製された化学式ＩＶｇの化合物は、存在するアルケニレン基又はアルキニレン基の還元を受けて、化学式ＩＶｇのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得ることができ、Ｒ３ｂは、−Ｘｈ−Ｒ４、−Ｘｈ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｉ−Ｙ−Ｒ４、又は−Ｘｉ−Ｒ５であり、Ｘｈは、アルキレンであり、Ｘｉは、アリーレン又はヘテロアリーレンによって断続又は終端されたアルキレンであり、Ｒ４、Ｒ５、及びＹは、上で定義される通りである。還元は、炭素に対してパラジウムのような従来の異質水素化触媒を使用して水素化することによって実施してもよい。反応は、エタノール、メタノール、又はその混合物のような好適な溶媒中でＰａｒｒ社製装置で実施してもよい。
【０２７０】
反応スキームＩＶの手順（８ｂ）では、化学式ＩＶｅのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールは、ウィリアムソンタイプのエーテル合成を使用して、化学式ＩＶｆのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに変換され、Ｒ３ｃは、−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｘ−Ｒ４、−Ｏ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、又は−Ｏ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、及びＲ５は上で定義される通りである。反応は、塩基の存在下で、化学式ＩＶｅのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールを、化学式ハリド−Ｒ４、ハリド−アルキレン−Ｒ４、ハリド−アルキレン−Ｙ−Ｒ４、又はハリド−アルキレン−Ｒ５のアリール、アルキル、又はアリールアルキレニルのハロゲン化物で処理することによって実施してもよい。置換ベンジルブロミド及びクロリド、置換又は未置換のアルキル臭化物又はアリールアルキレニルブロミド及びクロリド、臭素置換ケトン、エステル、及び複素環、並びに置換フルオロベンゼンを含めて、これらの化学式の幾つかのハロゲン化アルキル、アリールアルキレニル・ハロゲン化物、及びハロゲン化アリールは市販されている。これらの化学式の他のハロゲン化物は、従来の合成方法を使用して調製してもよい。反応は、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下で、ＤＭＦ又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒中で、ハロゲン化アルキル、アリールアルキレニル・ハロゲン化物、又はハロゲン化アリールを、化学式ＩＶｅのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールと混合することによって実施してもよい。場合により、触媒臭化テトラブチルアンモニウムを添加してもよい。反応は、ハロゲン化物試薬の反応性に応じて、周囲温度で、又は５０℃若しくは８５℃のような高温で実施してもよい。
【０２７１】
或いは、手順（８ｂ）は、ウルマン・エーテル合成を使用して実施することが可能であり、化学式ＩＶｅのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールから調製されたアルカリ金属アリール酸化物が、銅の塩の存在下でハロゲン化アリールと反応して、化学式ＩＶｅのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを提供し、Ｒ３ｃは、−Ｏ−Ｒ４ｂ、−Ｏ−Ｘｊ−Ｒ４、又は−Ｏ−Ｘｊ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｘｊはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｒ４ｂは上で定義される通りである。幾つかの置換及び未置換のハロゲン化アリールは市販されている。その他は、従来の方法を使用して調製してもよい。
【０２７２】
手順（７）〜（９）及び（７）〜（８ｂ）において記載された方法は、合成経路のより早期の段階においてＲ３ｂ又はＲ３ｃを装備するために使用することもできる。
【０２７３】
【化１１４】
2008535832.tif 000071
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、反応スキームＶにより調製してもよく、Ｒｂ、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂは、反応の酸酸性水素化条件下にて還元を受けやすい置換基を含まない上で定義したＲ、Ｒ１及びＲ２のサブセットであり、ｎは上で定義される通りである。
【０２７４】
反応スキームＶでは、化学式ＩＶｈのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンは還元され、化学式ＩＩＩＶの亜属である化学式Ｖａの６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。反応は、白金（ＩＶ）酸化物をトリフルオロ酢酸のような好適な溶媒中の化学式ＩＶｈのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの溶液又は懸濁液に添加し、反応を水素圧力下に置くことによって、不均一水素化条件下にて実施してもよい。
【０２７５】
或いは、還元は、合成経路のより早期に実施してもよい。
【０２７６】
【化１１５】
2008535832.tif 000072
本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンは、反応スキームＩＩ及びＩＶにおいて出発材料としてアザインドールを使用することによって調製してもよい。アザインドールは、既知の化合物である。幾つかは市販されており、その他は、既知の合成方法を使用して調製してもよい。或いは、本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンは、反応スキームＩにおいて２−アミノピリジニルアセトニトリルを出発材料として使用することによって調製してもよい。
【０２７７】
６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンは、反応スキームＶの方法を使用して、ピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンを還元することによって調製してもよい。
【０２７８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２及びｎが上で定義される通りである反応スキームＶＩにより調製してもよい。
【０２７９】
反応スキームＶＩの手順（１）では、化学式ＸＸＸＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを塩素化し、化学式ＸＸＸＶＩの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルボニルクロリドを得る。反応は、トルエンのような好適な溶媒中で化学式ＸＸＸＩＩＩの化合物を過剰のチオニルクロリドと混合し、溶媒の環流温度のような高温で加熱することによって実施してもよい。
【０２８０】
反応スキームＶＩの手順（２）では、化学式ＸＸＸＶＩの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルボニルクロリドをナトリウムアジドと反応させ、化学式のＸＸＸＶＩＩの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルボニルアジドを得る。反応は、水におけるナトリウムアジドの溶液で、アセトンのような好適な溶媒中の化学式ＸＸＸＶＩの化合物の溶液を処理することによって実施してもよい。反応は、０℃のような亜周囲温度で実施してもよい。
【０２８１】
反応スキームＶＩの手順（３）では、化学式ＸＸＸＶＩＩの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルボニルアジドは、ｔｅｒｔ−ブタノールの存在下で、クルティウス再配列を受け、化学式ＸＸＶＩＩＩのｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イルカルバメートを得る。反応は、トルエンのような好適な溶媒中で化学式ＸＸＸＶＩＩの化合物を過剰のｔｅｒｔ−ブタノールと混合し、例えば、溶媒の環流温度のような高温で加熱することによって実施してもよい。
【０２８２】
反応スキームＶＩの手順（４）では、化学式ＸＸＸＶＩＩＩのｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イルカルバメートを化学式Ｉ−Ｒ１のヨウ化物と反応させ、化学式ＸＸＸＩＸのｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イルカルバメートを得る。反応は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中で、ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の溶液及び化学式Ｉ−Ｒ１のヨウ化物を水素化ナトリウムで処理することによって実施してもよい。反応は周囲温度で実施してもよい。
【０２８３】
反応スキームＶＩの手順（５）では、化学式ＸＸＸＩＸのｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イルカルバメートのクロロ基を置換し、Ｂｏｃ基を除去して、化学式ＩＶｃのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。反応は、圧力容器において化学式ＸＸＸＩＸの化合物とメタノールにおけるアンモニウムの溶液とを混合し、１５０℃のような高温で加熱することによって実施してもよい。
【０２８４】
【化１１６】
2008535832.tif 000073
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｙ及びｎが上で定義される通りであり、Ｂｏｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｘ１ａがＣ１−４アルキレンである反応スキームＶＩＩにより調製してもよい。
【０２８５】
反応スキームＶＩＩの手順（１）では、化学式ＸＸＸＶＩＩＩのｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イルカルバメートが、化学式ＸＬのＢｏｃ保護４−（イオドアルキル）ピペリジンと反応して、化学式ＸＬＩのｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イルカルバメートを得る。反応は、反応スキームＶＩの手順（４）に記載の通り実施してもよい。
【０２８６】
反応スキームＶＩＩの手順（２）において、化学式ＸＬＩのｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イルカルバメートのクロロ基は置換され、Ｂｏｃ基の１つが除去され、化学式ＸｌＶａのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。反応は、反応スキームＶＩの手順（５）において記載の通り実施してもよい。
【０２８７】
反応スキームＶＩＩの手順（３）において、Ｂｏｃ基は、化学式ＸＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンから除去され、化学式ＸＩＶｂのピラゾロアミンを得る。反応は、エタノールのような好適な溶媒中の化学式ＸＩＶａの化合物の溶液又は懸濁液を塩酸のような強酸で処理することによって実施してもよい。反応は、例えば溶媒の環流温度のような高温で実施してもよい。
【０２８８】
反応スキームＶＩＩの手順（４ａ）において、化学式ＸＩＶｂのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンのピペリジニル基は、従来方法を使用して更に精製され、化学式ＸＩＶｃのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。例えば、化学式ＸＩＶｂの化合物又はその塩は、化学式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応させて、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である化学式ＸＩＶｃの化合物を得てもよい。更に、化学式ＸＩＶｂの化合物は、化学式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃ１のスルホニルクロリド又は化学式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン無水物を反応させて、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である化学式ＸＩＶｃの化合物を得てもよい。幾つかの化学式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃ１のスルホニルクロリド、及び化学式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン無水物は、市販されている。その他は、既知の合成方法を使用して容易に調製してもよい。反応は、化学式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃ１のスルホニルクロリド、及び化学式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン無水物を、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような好適な溶媒中の化学式ＸＩＶｂの化合物溶液又は懸濁液に添加することによって実施してもよい。場合により、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基を添加してもよい。反応は、周囲温度で、又は０℃のような準周囲温度で実施してもよい。
【０２８９】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である化学式ＸＩＶｃの尿素は、化学式ＸＩＶｂの化合物又はその塩を化学式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによって調製してもよい。化学式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのの幾つかのイソシアネートは、市販されている。その他は、既知の合成方法を使用して容易に調製してもよい。反応は、ＤＭＡ、ＤＭＦ、又はクロロホルムのような好適な溶媒中で、化学式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートを化学式ＸＩＶｂの化合物の溶液又は懸濁液に添加することによって実施してもよい。場合により、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基を添加してもよい。反応は、周囲温度又は０℃のような準周囲温度で実施してもよい。或いは、化学式ＸＩＶｂの化合物は、化学式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−複素環のカルバモイルクロリドで処理してもよい、複素環は窒素原子において添付され、化学式ＸＩＶｃの化合物を提供し、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４は、窒素原子において添付された複素環である。
【０２９０】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−である化学式ＸｌＶｃのスルファミドは、スルファモイルクロリドをその場で産生するために化学式ＸＩＶｂの化合物又はその塩をスルフリルクロリドと反応させ、次いでスルファモイルクロリドを化学式ＨＮ（Ｒ８）Ｒ４のアミンと反応させることによって調製してもよい。或いは、化学式ＸＩＶｃのスルファミドは、化学式ＸＩＶｂの化合物を化学式Ｒ４（Ｒ８）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのスルファモイルクロリドと反応させることによって調製してもよい。化学式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの多くのスルホニルクロリド及び化学式ＨＮ（Ｒ８）Ｒ４のアミン、並びに化学式Ｒ４（Ｒ８）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの幾つかのスルファモイルクロリドは市販されている。その他は、合成方法を使用して調製してもよい。
【０２９１】
反応式ＶＩＩの手順（４ｂ）において、化学式ＸＩＶｂのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンは、還元アルキル化を受けて、化学式Ｘ１Ｖｄのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。アルキル化は、（ｉ）プロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、はメタノールのような好適な溶媒中で、アルデヒド又はケトンを化学式ＸＩＶｂの化合物又はその塩の溶液に添加することによって、２つの手順で実施してもよい。（ｉｉ）では、還元が、ボラン−ピリジン錯体のような適切な還元剤を添加することによって実施される。（ｉ）及び（ｉｉ）の何れも、周囲温度で実施してもよい。
【０２９２】
【化１１７】
2008535832.tif 000074
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、反応スキームＶＩＩＩにより調製してもよく、ＲＡ１、ＲＢ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２及びＧは上で定義される通りである。化学式ＩＩの化合物のアミノ基は、従来の方法によって、アミド、カルバメート、尿素、アミジン、又は他の加水分解可能な基のような官能基に変換してもよい。このタイプの化合物は、アミノ基の水素原子を、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）Ｒ’’’、−Ｃ（＝ＮＹ２）−Ｒ’’’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ２、−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１、及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１のような基で置換することによって作製してもよい。Ｒ’’’及びＲ’’’’は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び２−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、未置換である場合もあれば、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリ、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される場合もあるが、但し、Ｒ’’’’は水素であってもよいことを条件とする。各α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシルである。Ｙ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びベンジルからなる群から選択される。Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、及びジＮ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択される。Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。化学式ＸＶの特に有用な化合物は、１〜１０個の炭素原子を含有するカルボン酸から誘導されるアミド、アミノ酸から誘導されるアミド、及び１〜１０個の炭素原子を含有するカルバメートである。反応は、例えば、周囲温度でジクロロメタンのような好適な溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下で、化学式ＩＩの化合物をクロロホルメート又は酸塩化物と混合することによって実施してもよい。
【０２９３】
【化１１８】
2008535832.tif 000075
薬学的組成物及び生物学的活性
本発明の薬学的組成物は、治療有効量の上述の化合物又は塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する。
【０２９４】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、サイトカインの誘導、免疫調節、抗腫瘍活性及び／又は抗ウイルス活性のような治療的又は予防的効果を誘発するのに十分な化合物又は塩の量を意味する。本発明の薬学的組成物に使用される化合物又は塩の正確な量は、化合物又は塩の物理的及び化学的性質、担体の性質及び所期の投与法のような、当業者に既知の因子によって異なる。
【０２９５】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、約１００ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物又は塩を対象に提供するのに十分な活性を有する成分又はプロドラッグを含有する。
【０２９６】
他の実施形態において、本発明の組成物は、対象の体表面積（ｍ２）を対象の体重を使用して算出する（ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４）Ｄｕｂｏｉｓ法に基づいて算定される用量、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２を提供するのに十分な活性を有する成分又はプロドラッグを含有するが、幾つかの実施形態において、これらの方法は、この範囲を超える用量の化合物又は塩又は組成物を投与することによって実施される場合もある。このような実施形態の幾つかにおいて、この方法には、対象に対して約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物を投与することが含まれる。
【０２９７】
剤型は、例えば錠剤、トローチ、カプセル剤、非経口投与用配合剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル配合剤、経皮パッチ、経粘膜パッチのようなような種々のものが使用される場合がある。これらの剤型は、活性成分を担体と関連付ける手順を一般的に含む従来の方法を使用して、従来の薬学的に許容される担体及び添加剤で調製してもよい。
【０２９８】
本発明の化合物又は塩は、処置法で単一の治療薬として投与されてもよければ、本明細書に記載の化合物又は塩は、追加となる免疫反応調節剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド等を含めた別の１つ又は他の複数の活性剤と組み合わせて投与される場合もある。
【０２９９】
本発明の化合物又は塩は、下記の試験に従って実施される実験において、特定のサイトカインの産生を誘導することが明らかとなっている。これらの結果は、化合物又は塩が幾つかの異なる方法で免疫反応を調節するのに有用であり、そのために種々の疾患の処置に有用であることを示唆している。
【０３００】
本発明の化合物又は塩の投与によって産生が誘導されるサイトカインには一般的に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）並びに特定のインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物又は塩によって生合成が誘導されるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２並びにその他種々のサイトカインが含まれる。その他の作用の中でも、これらの及びその他のサイトカインは、ウイルスの産生及び腫瘍細胞の増殖を阻害することができるため、本発明の化合物又は塩はウイルス性疾患及び新生物性疾患の処置に有用となる。従って、本発明は、本発明の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法を提供する。サイトカインの生合成を誘導するために当該化合物及び塩が投与される動物は、以下に記載する疾患、例えばウイルス性疾患又は新生物性疾患を有する場合があり、当該化合物又は塩の投与が治療となる場合がある。或いは、当該化合物又は塩は、動物が疾患に罹患する前に投与されて、当該化合物又は塩の投与が予防的処置となる場合もある。
【０３０１】
サイトカインの産生を誘導する能力に加えて、本明細書に記載の化合物又は塩は、先天性免疫反応の他の側面に作用する可能性がある。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激されるのは、サイトカインの誘導に起因する作用である場合がある。当該化合物又は塩はマクロファージも活性化し、それにより一酸化窒素の分泌が刺激されて、サイトカインが更に産生される場合もある。更に、当該化合物又は塩は、Ｂリンパ球の増殖及び分化を引き起こす場合がある。
【０３０２】
本明細書に記載の化合物又は塩は又、後天性の免疫反応に対しても作用を及ぼす可能性がある。例えば、当該化合物又は塩が投与されると、Ｔヘルパー細胞１型（ＴＨ１）サイトカインＩＮ−γの産生が間接的に誘導され、Ｔヘルパー細胞２型（ＴＨ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１３の産生が阻害される場合がある。
【０３０３】
疾患の予防的又は治療的処置のためであろうが、又先天性又は後天性の免疫に作用するためであろうが、当該化合物又は塩又は組成物は、単独で投与される場合もあれば、例えばワクチンアジュバント中のような１つ以上の薬剤と併用して投与される場合もある。他の成分と併用投与される場合、当該化合物又は塩又は組成物とその他の１つ又は複数の成分は、個別に投与される場合もあれば；一緒にではあるが、例えば溶液中で独立して投与される場合もあり；又は一緒に投与され、コロイド懸濁液中で互いに（ａ）共有結合されるか、（ｂ）非共有結合される場合もある。
【０３０４】
本明細書で特定される化合物又は塩又は組成物が治療薬として使用される場合がある病態には以下が含まれるが、これらに限定されない：
（ａ）ウイルス性疾患：例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ又はＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡ウイルス又は種痘ウイルスのようなオルトポックスウイルス、伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス及び呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅又は足底疣贅を引き起こす乳頭腫ウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス又はデング熱ウイルス）又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶのようなレンチウイルス）の感染に起因する疾患；
（ｂ）細菌性疾患：例えば、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、シゲラ属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプトコッカス属、クラミジア属、マイコプラズマ属、ニューモコッカス属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属又はボルデテラ属の細菌感染に起因する疾患；
（ｃ）その他の感染性疾患：例えば、クラミジア、又はカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコックス髄膜炎が含まれるがこれらに限定されない真菌性疾患、又はマラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症及びトリパノソーマ感染症が含まれるがこれらに限定されない寄生虫性疾患；
（ｄ）新生物性疾患：例えば、上皮内新生物、子宮頚部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、及び骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫及びヘアリー細胞白血病が含まれるがこれらに限定されない白血病、及びその他の癌；
（ｅ）アトピー性皮膚炎又は湿疹のようなＴＨ２媒介性アトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオーメン症候群；
（ｆ）特定の自己免疫性疾患：例えば、全身性紅斑性狼瘡、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状紅斑性狼瘡、円形脱毛症；及び
（ｇ）ケロイド形成の阻害及びその他の瘢痕（例えば、慢性創傷を含めた創傷治癒の促進）のような創傷治癒に関連する疾患。
【０３０５】
更に、本明細書で特定する化合物又は塩は、生ウイルス、細菌又は寄生虫性免疫原；不活化ウイルス、腫瘍由来、原虫、生体由来、真菌性又は細菌性免疫原；トキソイド；毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；遺伝子組換えタンパク質のようなような体液及び／又は細胞媒介性免疫反応の何れかを生じさせる何らかの物質と併用して使用するワクチンアジュバントとして、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎球菌及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水疱瘡、サイトメガロウイルス、デング熱、猫白血病、鶏ペスト、ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、乳頭腫ウイルス、黄熱病及びアルツハイマー病との関係において使用するワクチンアジュバントとして有用な場合がある。
【０３０６】
本明細書で特定する化合物又は塩は、免疫機能が低下した個体に特に有用な場合がある。例えば、化合物又は塩は、例えば移植患者、癌患者及びＨＩＶ患者において細胞媒介性免疫の抑制後に発現する日和見感染及び腫瘍を処置するのに使用される場合がある。
【０３０７】
このように、１つ以上の上記の疾患又は疾患の種類、例えばウイルス性疾患又は新生物性疾患は、治療を必要とする（疾患を有する）動物において、その動物に本発明の化合物又は塩の治療有効量を投与することによって処置される場合がある。
【０３０８】
又、本明細書に記載の化合物又は塩の有効量をワクチンアジュバントとして投与することによって、動物にワクチン接種を行う場合もある。一実施形態においては、本明細書に記載の化合物又は塩の有効量をワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物へのワクチン接種の方法が提供される。
【０３０９】
サイトカインの生合成を誘導するのに有効な化合物又は塩の量とは、単球、マクロファージ、樹状細胞及びＢ細胞のような１つ以上の種類の細胞が、例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２のような１つ以上のサイトカインを、このようなサイトカインの背景レベルを超えて増加（誘導）された量まで産生するのに十分な量である。正確な量は当業界で既知の因子によって異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。その他の実施形態において、この量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量（上述のＤｕｂｏｉｓ法に従って算出）であると予想されるが、幾つかの実施形態において、サイトカイン生合成の誘導又は阻害は、この範囲を超える用量の化合物又は塩を投与することによって実施される場合もある。これらの実施形態の幾つかにおいて、この方法には、対象に対して約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物又は塩又は組成物を投与することが含まれる。
【０３１０】
本発明は又、本発明の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス感染を処置する方法、及び動物における新生物性疾患を処置する方法を提供する。ウイルス感染を処置又は阻害するのに有効な量は、未処置の対照動物群と比べた場合に、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度及び死亡率を含めた１つ以上のウイルス感染の症状を減少させることのできる量である。このような処置に有効な正確な量は、当業界で既知の因子によって異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。新生物性疾患を処置するのに有効な化合物又は塩の量は、腫瘍のサイズ又は腫瘍巣の数を減少させることのできる量である。ここでも正確な量は当業界で既知の因子によって異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。その他の実施形態において、この量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量（上述のＤｕｂｏｉｓ法に従って算出）であると予想されるが、幾つかの実施形態において、これらの方法の何れかは、この範囲を超える用量の化合物又は塩を投与することによって実施される場合もある。これらの実施形態の幾つかにおいて、この方法には、対象に対して約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物又は塩又は組成物を投与することが含まれる。
【０３１１】
本明細書に具体的に記載する製剤及び使用法に加えて、本発明の化合物に好適なその他の製剤、使用法及び投与デバイスは、例えば国際特許公開第ＷＯ０３／０７７９４４号及び第ＷＯ０２／０３６５９２号、米国特許第６，２４５，７７６号及び米国特許公開第２００３／０１３９３６４号、第２００３／１８５８３５号、第２００４／０２５８６９８号、第２００４／０２６５３５１号、第２００４／０７６６３３号及び第２００５／０００９８５８号に記載されている。
【０３１２】
本発明の目的及び利点を、以下の実施例によって更に説明するが、これらの実施例で言及されている特定の材料及びその量、並びにその他の条件及び詳細は、本発明の適用範囲を不当に制限するものとして解釈してはならない。
【実施例】
【０３１３】
以下の実施例では、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，  Ｉｎｃ．［米国バージニア州シャーロッツビル］から入手可能な自動高性能フラッシュ精製システム）、又はＩＮＴＥＬＬＩＦＬＡＳＨフラッシュクロマトグラフィーシステム（ＡｎａＬｏｇｉｘ，  Ｉｎｃ．［米国ウィスコンシン州バーリントン］から入手可能な自動高性能フラッシュ精製システム）を使用して、通常の高性能フラッシュクロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）を実施した。各精製に使用した溶離剤については、実施例に示す。幾つかのクロマトグラフィー分離では、溶媒混合物８０／１８／２ｖ／ｖ／ｖクロロホルム／メタノール濃縮水酸化アンモニウム（ＣＭＡ）を溶離剤の極性成分として使用した。これらの分離では、指示した比率でＣＭＡをクロロホルムと混合した。
【０３１４】
（実施例１）
２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【０３１５】
【化１１９】
2008535832.tif 000076
第Ａ部
ｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリルアセトン（２．１４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、２−アミノフェニルアセトニトリル（２．０６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）／トルエン（３０ｍＬ）溶液に順次添加した。この反応混合物を油浴中１５５℃で１時間加熱し、次いで周囲温度で一晩静置した。アセトニルアセトン（０．５ｍＬ）及び少量のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、反応混合物を４時間還流加熱した。トルエン層を飽和重炭酸ナトリウム及び水（×２）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、暗色の油に減圧濃縮した。この油をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＡｎａＬｏｇｉｘ、１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン溶液の勾配で希釈）で精製し、淡茶色の油である３．３５ｇの２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）フェニルアセトニトリルを得た。
【０３１６】
第Ｂ部
２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）フェニルアセトニトリル（１５ｍｍｏｌ）及びジエチルオキシレート（４．３８ｇ、３０ｍｍｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）で洗浄しながら、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１．７３ｇ、１８ｍｍｏｌ）／エタノール（１５ｍＬ）溶液に順次添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で４．５時間環流加熱し、エチル３−シアノ−３−［２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）フェニル］−２−オキソプロピオネートのエタノール溶液を得た。
【０３１７】
第Ｃ部
酢酸（１２ｍＬ）及びｎ−プロピルヒドラジンオキシレート（９８５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、エチル３−シアノ−３−［２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）フェニル］−２−オキソプロピオネート／エタノール溶液（６．０ｍｍｏｌ／１２ｍＬ）に添加した。この反応混合物を油浴中１００℃で１時間加熱した後、減圧濃縮した。残留物を２Ｍの炭酸ナトリウムで希釈した後、クロロホルムで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、黒色の油を得た。この油をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＡｎａＬｏｇｉｘ、２〜５０％ＣＭＡ／クロロホルム溶液の勾配で希釈）で精製し、茶色の固形物を得た。この材料をクロロホルムと混合した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加した。固形物を濾過によって単離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、ベージュ色の固形物である８１ｍｇの１−アミノ−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを得た（融点２６６〜２６８℃）。
【０３１８】
【数１】
2008535832.tif 000077
酢酸（３０ｍＬ）及びｎ−プロピルヒドラジンオキシレート（９．８５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、第Ｂ部の反応混合物に添加した後、２．５時間環流加熱した。そして揮発性物質を減圧除去した。残留物を２Ｍの炭酸ナトリウムで塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。水を添加して、その結果得られるエマルジョンを分解した。水性成分をクロロホルムで再び抽出した。これらの混合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、黒色の樹脂を得た。次に、クロロホルム及びヘキサンを順次添加し、茶色の固形物を得た。クロロホルム及びメタノールの混合物中の固形物を抽出した後、濾過して、少量の不溶性材料を除去した。この濾過物は、５００ｍｇの材料をもたらし、これをシリカゲル（５ｍＬ）上で吸収させた後、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０カラム容積を超える２〜５０％ＣＭＡ／クロロホルムの勾配で希釈）で精製し、ベージュ色の固形物である１８４ｍｇの１−アミノ−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを得た。この材料の一部を第Ｄ部で使用した。
【０３１９】
第Ｄ部
１−アミノ−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）／リンオキシクロリド（３ｍＬ）溶液を１００℃で４５分加熱した後、周囲温度に冷却した。この反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで濯ぎ、乾燥させて、４−クロロ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−アミンを得た。
【０３２０】
第Ｅ部
第Ｄ部の材料を、Ｐａｒｒ社製スチール容器にてアンモニア／メタノール溶液（５ｍＬ／７Ｍ）と混合した。容器を封止し、１５０℃で２４時間加熱した後、周囲温度で３日間静置した。この反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、メタノールでフィルターケーキを洗浄した。この濾過物をシリカゲル（３ｍＬ）上に吸収させ、順相ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（ＡｎａＬｏｇｉｘ、５〜５０％ＣＭＡ／クロロホルム溶液の勾配で希釈）で精製し、３１ｍｇの淡茶色の固形物を得た。この材料を７５％酢酸エチル／ヘキサン溶液で環流し、濾過によって単離し、５０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で洗浄し、乾燥させて、約２５ｍｇの２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを得た（融点２５３℃（分解））。
【０３２１】
【数２】
2008535832.tif 000078
（実施例２）
Ｎ１−エチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【０３２２】
【化１２０】
2008535832.tif 000079
第Ａ部
２−プロピル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを、文献（Ｃａｔａｒｚｉ，  Ｄ．；  Ｃｏｌｏｔｔａ，  Ｖ．；  Ｖａｒａｎｏ，  Ｆ．；  Ｃｅｃｃｈｉ，  Ｌ．；  Ｆｉｌａｃｃｈｉｏｎｉ，  Ｇ．；  Ｇａｌｌｉ，  Ａ．；  Ｃｏｓｔａｇｌｉ，  Ｃ．  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ３３０，  ３８３−３８６）に記載される一般的な手順に従って、エチル１Ｈ−インドール−３−イル（オキソ）アセテート及びプロピルヒドラジンオキシレートから調製した。
【０３２３】
第Ｂ部
１２Ｌの反応容器に２−プロピル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（１０３．４０ｇ、４５５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６．１Ｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３９２ｍＬ、２．５９ｍｏｌ）を充填し、その結果得られる懸濁液を氷浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液５１０ｍＬ、１．２７ｍｏｌ）を６５分にわたって添加し、反応物を５℃で２０分間撹拌した。１２Ｌ容器の内容物を２０分間にわたりカニューレを介して、乾燥氷（３ｋｇ）及びジエチルエーテル（２Ｌ）を含有する２２Ｌ容器に移した。この反応物を一晩撹拌し、水（３Ｌ）を添加して、有機層を抽出し、水性層をクロロホルム（４×５００ｍＬ）で洗浄した。水性層を２ＭのＨＣ１（１．６Ｌ）で処理することによって酸性化し、その結果得られる懸濁液を一晩撹拌した。固形物を濾過によって採取し、２日間吸引乾燥させ、オフホワイトの固形物である６９．４７ｇの４−オキソ−２−プロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルボン酸を得た。
【０３２４】
第Ｃ部
４−オキソ−２−プロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルボン酸（２０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル塩（１００ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）中で７時間煮沸させた。少量の不溶性粉末を濾過によって除去して、濾過物を濃縮し、トルエンで処理して濃縮（２倍）した後、アセトン（２５０ｍＬ）に溶解した。その結果得られる溶液を氷浴中で冷却し、アジ化ナトリウム（１５．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ）／水（４０ｍＬ）溶液を一部添加した。冷却浴を取り除き、反応物を更に１５分撹拌し、水（７００ｍＬ）を添加して産物を沈殿させた。この固形物を濾過によって採取し、水で洗浄し、短時間吸引乾燥させ、トルエン中の懸濁液として丸底フラスコに移した。トルエンを３０℃で真空除去し、固形物をトルエンから更に２回濃縮した。トルエン（２００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して３０分環流した。一部の不溶性の材料を濾過によって除去し、濾過物の内容物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（シリカカートリッジ、３５％〜４５％酢酸エチル／ヘキサン溶液で希釈）によって精製した。その結果得られる黄色の泡を２．５％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）から再結晶化し、淡黄色の粉末である１６．２９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イルカルバメートを得た。
【０３２５】
第Ｄ部
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イルカルバメート（７２２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（６２４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウム（６０ｗｔ％分散／鉱油溶液１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、４０分後、更にヨウ化エチル（６２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、水性層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（３倍）。これらの混合した有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過・濃縮し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（シリカカートリッジ、酢酸エチル／ヘキサン溶液で希釈）で精製して、白色の固形物である７１８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル（エチル）カルバメートを得た。
【０３２６】
第Ｅ部
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル（エチル）カルバメート（７１８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びメタノリックアンモニア（７Ｍ溶液２．５ｍＬ）をＰａｒｒ社製スチール容器にて１５０℃で１７時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、２Ｍの炭酸ナトリウムで処理し、クロロホルムで抽出した。これらの混合した有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過・濃縮し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（シリカカートリッジ、ＣＭＡ／クロロホルム溶液で希釈）で精製した。この産物をアセトニトリルから再結晶化し、白色の結晶である２７２ｍｇのＮ１−エチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを得た（融点１９３〜１９４℃）。
【０３２７】
【数３】
2008535832.tif 000080
（実施例３）
Ｎ１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【０３２８】
【化１２１】
2008535832.tif 000081
第Ａ部
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−イオドエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．８７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、ブチル４−クロロ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イルカルバメート（７．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）／ＴＨＥ（１００ｍＬ）の溶液に添加した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間環流加熱した。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を緩徐に添加した後、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（２×１００ｍＬ）。混合した有機物を硫化ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮し、濃厚な油を得た。この油をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（０〜１５％ＣＭＡ／クロロホルム溶液の線形勾配で希釈したシリカゲル、２８００ｍＬ）で精製して、白色の泡である９．５２ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−クロロ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０３２９】
第Ｂ部
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−クロロ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４１ｇ）／７Ｎアンモニア−メタノール（２．５ｍＬ）溶液をステンレススチール製の圧力容器に入れ、１５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した後、減圧濃縮して、茶色の残留物を得た。この残留物を無水エタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた。塩酸（３Ｍ  ４ｍＬ）を添加し、反応混合物を４時間環流加熱して、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、その結果得られる固形物を濾過によって単離して、茶色の固形物である０．７ｇのＮ１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンジヒドロクロリドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５３．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。５．７５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−クロロ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート／７Ｎアンモニア−メタノール（７０ｍＬ）溶液を使用して実験を繰り返し、続いて１６．７５ｍＬの３Ｍ塩酸で処理することによって、茶色の固形物である４．１ｇの産物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３５３．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（実施例４）
Ｎ１−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【０３３１】
【化１２２】
2008535832.tif 000082
メタンスルホニルクロリド（０．３０ｇ、０．２０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５９ｇ、０．８２ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加した。その結果得られる懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した。追加のジクロロメタン（９０ｍＬ）、トリエチルアミン（４．２ｇ、５．７ｍｌ、４１．１ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド（０．１９ｇ、０．１３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、その結果得られる混濁懸濁液を周囲温度で３日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、その結果得られる茶色の固形物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステムを使用したカラムクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、５〜２０％メタノール／ジクロロメタンで希釈）により精製した。その結果得られる油をアセトニトリルから結晶化し、濾過によって単離して、オフホワイトの固形物である１６９ｍｇのＮ１−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを得た（融点２０４〜２０７℃）。
【０３３２】
【数４】
2008535832.tif 000083
（実施例５）
４−｛２−［（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド
【０３３３】
【化１２３】
2008535832.tif 000084
イソプロピルイソシアネート（０．２９ｇ、０．３３ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（１２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９ｇ、３．９ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１００ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加した。１０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を添加し、その結果得られる懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧除去し、その結果得られる油に水（１００ｍＬ）を添加した。形成された固形物を濾過によって除去し、廃棄した。この濾過物を分液ロートに移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。水性層を固体重炭酸ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機分画を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その結果得られる茶色の油を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、３〜１５％メタノール／ジクロロメタン溶液で希釈）を使用したカラムクロマトグラフィーで精製した。その結果得られる油をアセトニトリルから結晶化し、濾過によって単離して、白色の固形物である１３２ｍｇの４−｛２−［（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミドを得た（融点１６８〜１７０℃）。
【０３３４】
【数５】
2008535832.tif 000085
（実施例６）
Ｎ１−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【０３３５】
【化１２４】
2008535832.tif 000086
アセチルクロリド（０．２７ｇ、０．２４ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（１．２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９ｇ、３．９ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１００ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加した。１０分後、１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）を添加し、その結果得られる懸濁液を周囲温度で１６時間攪拌した。追加の塩化アセチル（０．２７ｇ、０．２４ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を周囲温度で４時間加熱した。ジクロロメタンを減圧除去し、その結果得られる油に水（１００ｍＬ）を添加した。溶液を分液ロートに移し、エチルアセテート（２×５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その結果得られる油にメタノール（２０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、水中１Ｎ）を添加し、懸濁液を１時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水性層を塩酸（水中１Ｎ）で中和し、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。この混合した有機分画を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、７．５ｇの黄色の油を得た。炭酸ナトリウム（７５ｍＬ、水中１０％ｗ／ｗ）をこの油に添加し、茶色のガムを破砕して、フラスコの側面に付着させた。液体を傾瀉し、残りのガムを高温のアセトニトリル（５０ｍＬ）から結晶化し、濾過によって単離して、黄褐色の固形物である２４２ｍｇのＮ１−［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを得た（融点２０３〜２０６℃）。
【０３３６】
【数６】
2008535832.tif 000087
（実施例７〜１８）
Ｎ１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（７００ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ）及び十分なＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと混合して、１６ｍＬの全容積を得た。一部（１．０ｍｌ）を、下表の試薬（１．１当量）を含有する管に添加した。この反応混合物を一晩撹拌した後、水（１００μＬ）でクエンチングした。溶媒を真空遠心分離によって除去した。化合物を、Ｗａｓｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動精製システムを使用した高性能分取液体クロマトグラフィーで精製した。分画をＷａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して解析し、適切な分画を遠心分離蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィーを５〜９５％Ｂの非線形勾配溶出で実施した（Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸／水、Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）。分画を質量選択トリガリングによって採取した。下表には、各実施例に使用した試薬、その結果得られる化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
【０３３７】
【化１２５】
2008535832.tif 000088
【０３３８】
【化１２６】
2008535832.tif 000089
（実施例１９〜３２）
下表の化合物は、実施例７〜１８の一般的な方法により調製及び精製したが、反応混合物を一晩の代わりに４時間撹拌した点が異なる。下表には、各実施例に使用した試薬、その結果得られる化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
【０３３９】
【化１２７】
2008535832.tif 000090
【０３４０】
【化１２８】
2008535832.tif 000091
（実施例３３及び３４）
Ｎ１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（４６８ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８３μＬ）及び十分なメタノールと混合して、１１ｍＬの全容積を得た。一部（１．０ｍｌ）を、下表の試薬（１．２５当量）を含有する管に添加した。この反応混合物を１５分撹拌した。ボラン−ピリジン錯体（１６μＬ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を真空遠心分離によって除去し、実施例７〜１８に記載の方法に従って化合物を精製した。下表には、各実施例に使用した試薬、その結果得られる化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
【０３４１】
【化１２９】
2008535832.tif 000092
（実施例３５）
Ｎ１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【０３４２】
【化１３０】
2008535832.tif 000093
Ｎ１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを、第Ｄ部のヨウ化エチルの代わりにヨウ化メチルを使用して、実施例２の一般的な方法に従って調製し、白色の結晶である産物を得た（融点２００〜２０１℃）。
【０３４３】
【数７】
2008535832.tif 000094
（実施例３６）
Ｎ１−イソプロピル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【０３４４】
【化１３１】
2008535832.tif 000095
Ｎ１−イソプロピル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンジアミンを、第Ｄ部のヨウ化エチルの代わりに２−イオドプロパンを使用して、実施例２の一般的な方法に従って調製し、白色の結晶である産物を得た（融点１９９〜２００℃）。
【０３４５】
【数８】
2008535832.tif 000096
（実施例３７）
Ｎ１−ベンジル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【０３４６】
【化１３２】
2008535832.tif 000097
Ｎ１−ベンジル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを、第Ｄ部のヨウ化エチルの代わりに臭化ベンジルを使用して、実施例２の一般的な方法に従って調製し、淡黄色の固形物である産物を得た（融点１６０〜１６１℃）。
【０３４７】
【数９】
2008535832.tif 000098
代表的な化合物
上の実施例に記載したものの幾つかを含めた特定の代表的な化合物は、以下の化学式ＩＶｊ及び以下のＲ１及びＲ２置換基を有する。このうち、表の各行は化学式ＩＶｊに合致し、本発明の特異的な実施形態を代表する。
【０３４８】
【化１３３】
2008535832.tif 000099
【０３４９】
【化１３４】
2008535832.tif 000100
【０３５０】
【化１３５】
2008535832.tif 000101
【０３５１】
【化１３６】
2008535832.tif 000102
上の実施例に記載したものの幾つかを含めた特定の代表的な化合物は、以下の化学式ＸＶＶｅ及び以下のＲ２、Ｘ１及び−Ｙ−Ｒ４置換基を有する。このうち、表の各行は化学式ＩＩｅに合致し、本発明の特異的な実施形態を代表する。
【０３５２】
【化１３７】
2008535832.tif 000103
【０３５３】
【化１３８】
2008535832.tif 000104
本発明の化合物は、下記の方法の１つを使用して試験した場合、ヒト細胞においてインターフェロンα及び／又は腫瘍壊死因子αの産生を誘導することによって、サイトカインの生合成を調節することが明らかとなっている。
【０３５４】
ヒト細胞におけるサイトカインの誘導
ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト血球細胞系を使用して、サイトカインの誘導を評価する。Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５８，  ３６５−３７２  （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，  １９９５）に記載の通り、活性は、培地に分泌されたインターフェロン（α）及び腫瘍壊死因子（α）（ＩＦＮ−α及びＴＮＦ−α）の測定値に基づく。
【０３５５】
培養用血球細胞の調製
健常なヒトドナーの全血を、静脈穿刺によりＥＤＴＡの入ったバキュテナー管又はシリンジに採取する。そして、ＨＩＳＴＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ［米国ミズーリ州セントルイス］）又はＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ［米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ］）を使用して、密度勾配遠心分離法により全血から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を分離する。血液はＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生食水（ＤＰＢＳ）又はＨａｎｋの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で１：１に希釈する。或いは、密度勾配培地を入れたＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）又はＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｉｎｃ．［米国フロリダ州ロングウッド］）遠心分離フリット管に全血を入れる。ＰＢＭＣ層を回収したら、ＤＰＢＳ又はＨＢＳＳで２回洗浄し、４×１０６細胞／ｍＬでＲＰＭＩ完全培地中に再懸濁させる。このＰＢＭＣ懸濁液を、同量の試験化合物を含有するＲＰＭＩ完全培地を入れた９６ウエル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
【０３５６】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。ＤＭＳＯの濃度は、培養ウエルに添加する場合、１％の最終濃度を超えないようにする。化合物は一般的に、３０〜０．０１４μＭの濃度で試験する。対照群には、細胞試料＋培地のみ、細胞試料＋ＤＭＳＯのみ（化合物なし）、及び細胞試料＋基準化合物の組み合わせが含まれる。
【０３５７】
インキュベーション
試験化合物の溶液６０μＭを、ＲＰＭＩ完全培地を含有する最初のウエルに添加し、各ウエルにて連続して３倍に希釈する。次に、同量のＰＢＭＣ懸濁液をウエルに添加し、試験化合物の濃度を所期の濃度にする（通常は３０〜０．０１４μＭ）。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬとする。プレートを滅菌プラスチック蓋で閉じ、緩徐にと混合した後、５％二酸化炭素雰囲気下にて３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０３５８】
分離
インキュベーションの後、プレートを４℃、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で１０分間遠心分離する。そして細胞を含まない培養液の上澄みを除去し、滅菌プロピレン管に移す。試料は解析するまで−３０〜−７０℃で維持する。試料は、ＥＬＩＳＡでＩＦＮ−αを、ＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓアッセイでＴＮＦ−αを解析する。
【０３５９】
インターフェロン（α）及び腫瘍壊死因子（α）の解析
ＩＮＦ−αの濃度を、ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ）のヒトマルチサブタイプ比色解析サンドイッチＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１１０５）で測定する。結果はｐｇ／ｍＬで表す。
【０３６０】
ＴＮＦ−αの濃度を、ＯＲＩＧＥＮ  Ｍシリーズイムノアッセイで測定し、ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（元ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（米国メリーランド州ゲーサーズバーグ））のＩＧＥＮ  Ｍ−８アナライザーで読み取る。このイムノアッセイは、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（米国カリフォルニア州カマリロ）のヒトＴＮＦ−αキャプチャー及び検出抗体ペア（カタログ番号ＡＨＣ３４１９及びＡＨＣ３７１２）を使用する。結果はｐｇ／ｍＬで示す。
【０３６１】
アッセイデータ及び解析
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度（Ｘ軸）に対するＴＮＦ−α及びＩＦＮ−αの濃度値（Ｙ軸）からなる。
【０３６２】
データの解析には２つの手順がある。まず、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウエル）又は実験背景（通常はＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた値を各読み取り値から減ずる。バックグラウンド減算でマイナスの値が出た場合、読み取り値は「＊」と報告し、はっきり検出できずという注記を入れる。その後の計算及び統計において、「＊」はゼロとして扱う。次に、バックグラウンド値を減算した値の全てに単一の調整比を乗じて、実験間の変動値を減ずる。この調整比は、過去の６１件の実験測定値（未調整読み取り値）を基に基準化合物の予想面積で除した、新しい実験における基準化合物の面積である。これにより、用量反応曲線の形状を変化させることなく、新しいデータの読み取り値のスケーリング（Ｙ軸）が行われる。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり、予想面積は過去６１件の実験から得る平均用量値の合計である。
【０３６３】
バックグラウンド減算を行い、基準調整した結果に基づいて、任意の実験及び化合物の最少有効濃度を算出する。最少有効濃度（μモル）は、試験するサイトカインの固定濃度（通常はＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた反応を誘導する試験化合物の最低濃度である。最大反応は、用量反応で生成されたサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍＬ）である。
【０３６４】
ヒト細胞におけるサイトカインの誘導
（ハイスループットスクリーニング）
上記のヒト細胞におけるサイトカイン誘導の試験方法を、ハイスループットスクリーニングでは以下のように改変した。
【０３６５】
培養用血球細胞の調製
健常なヒトドナーの全血を、静脈穿刺によりＥＤＴＡの入ったバキュテナー管又はシリンジに採取する。そして、ＨＩＳＴＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ［米国ミズーリ州セントルイス］）又はＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ［米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ］）を使用して、密度勾配遠心分離法により全血から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を分離する。そして、密度勾配培地を入れたＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）又はＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｉｎｃ．［米国フロリダ州ロングウッド］）遠心分離フリット管に全血を入れる。ＰＢＭＣ層を回収したら、ＤＰＢＳ又はＨＢＳＳで２回洗浄し、４×１０６細胞／ｍＬでＲＰＭＩ完全培地中に再懸濁させる（最終細胞密度の２倍）。このＰＢＭＣ懸濁液を、９６ウエル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
【０３６６】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。化合物は一般的に、３０〜０．０１４μＭの濃度で試験する。対照群には、細胞試料＋培地のみ、細胞試料＋ＤＭＳＯのみ（化合物なし）、及び細胞試料＋基準化合物２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）の組み合わせが含まれ、各プレートに置かれる。試験化合物の溶液７．５ｍＭをプレートの最初のウェルに添加し、ＤＭＳＯの続く７つの濃度については、連続して３倍に希釈をしたものを添加する。次に、ＰＲＭＩ完全培地をこの試験化合物の希釈液に添加して、最終化合物濃度を、最終試験濃度の２倍（６０〜０．０２８μＭ）にする。
【０３６７】
インキュベーション
続いて、化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全培地を入れたウェルに添加し、試験化合物の濃度を所期の濃度に（通常は３０〜０．０１４μＭ）、ＤＭＳＯ濃度を０．４％にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬとする。プレートを滅菌プラスチック蓋で閉じ、緩徐にと混合した後、５％二酸化炭素雰囲気下にて３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０３６８】
分離
インキュベーションの後、プレートを４℃、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で１０分間遠心分離する。４−ｐｌｅｘ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｅｌ  ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ  ９６ウェルプレートを、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  Ｉｎｃ．（ＭＳＤ［米国メリーランド州ゲーサーズバーグ］）の適切な捕捉抗体でプレコーティングする。細胞を含まない培養液の上澄みを除去し、ＭＳＤプレートに移す。通常は新鮮な試料を試験するが、解析するまで−３０〜−７０℃で維持される場合もある。
【０３６９】
インターフェロン（α）及び腫瘍壊死因子（α）の解析
ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴプレートの各ウェルには、予め特異的スポットをプレコーティングしたヒトＴＮＦ−α及びヒトＩＦＮ−αの捕捉抗体が含まれる。各ウェルは以下の４つのスポットを含む：即ち、ヒトＴＮＦ−α捕捉抗体（ＭＳＤ）スポット１ヵ所、ヒトＩＦＮ−αキャプチャー抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ［米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ］）スポット１ヵ所、不活性ウシ血清アルブミンスポット２ヵ所。ヒトＴＮＦ−αキャプチャー及び検出抗体のペアは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙのものである。ヒトＩＦＮ−αマルチサブタイプ抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）を除く全てのＩＦＮ−αサブタイプを捕捉する。標準品は、遺伝子組換えヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ［米国ミネソタ州ミネアポリス］）及びＩＦＮ−α（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からなる。各ＭＳＤプレートに試料及び個別の標準品を解析時に添加する。２つのヒトＩＦＮ−α検出抗体（カタログ番号２１１１２及び２１１００、ＰＢＬ）を互いに２：１（重量比）の比率で使用し、ＩＦＮ−αの濃度を測定する。サイトカイン特異的検出抗体をＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ試薬（ＭＳＤ）で標識する。ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧで標識した検出抗体をウェルに添加した後、各ウェルの電子化学発光レベルを、ＭＳＤのＳＥＣＴＯＲ  ＨＴＳ  ＲＥＡＤＥＲを使用して読み取る。結果は、既知のサイトカイン標準値から算出してｐｇ／ｍＬで示す。
【０３７０】
アッセイデータ及び解析
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物の濃度（Ｘ軸）に対するＴＮＦ−α及びＩＦＮ−αの濃度値（Ｙ軸）からなる。
【０３７１】
プレート方式でのスケーリングは、同じ実験で生じるプレート間の変動を低減することを目的として、任意の実験内で実施する。まず、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）又は実験背景（通常はＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた値を各読み取り値から減ずる。バックグラウンド減算でマイナス値が出た場合はゼロに設定する。任意の実験内の各プレートは、対照の役割を果たす基準化合物を有する。この対照を使用して、アッセイ中の全プレートの予想平均曲線下面積を算出する。プレート方式のスケーリング因子を、実験全体の予想平均面積に対する特定のプレート上の基準化合物の面積の比率としてプレート毎に算出する。次に、各プレートのデータに、全プレートのプレート方式スケーリング因子を乗じる。（ＩＦＮ−αとＴＮＦ−αの何れのサイトカインについても）スケーリング因子が０．５〜２．０であるプレートのデータのみを報告する。上記の範囲外のスケーリング因子を有するプレートのデータについては、スケーリング因子が上記の範囲内になるまで再試験を行う。上記の方法により、曲線の形状を変化させることなくＹ値のスケーリングが行われる。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり；平均予想面積は、任意の実験の一環である全プレートの平均面積である。
【０３７２】
又、二回目のスケーリングを実施して、実験間の変動を低減する場合もある（複数の実験に又がる場合）。バックグラウンド減算を行った全ての値に単一の調整比を乗じて、実験間の変動を減ずる。この調整比は、過去の実験測定値（未調整読み取り値）の平均を基に基準化合物の予想面積で除した、新しい実験における基準化合物の面積である。これにより、用量反応曲線の形状を変化させることなく、新しいデータの読み取り値のスケーリング（Ｙ軸）が行われる。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり、予想面積は過去の実験測定値の平均から得る平均用量値の合計である。
【０３７３】
バックグラウンド減算を行い、基準調整した結果に基づいて、任意の実験及び化合物の最少有効濃度を算出する。最少有効濃度（μモル）は、試験するサイトカインの固定濃度（通常はＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた反応を誘導する試験化合物の最低濃度である。最大反応は、用量反応で生成されたサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍＬ）である。
【０３７４】
本明細書で引用される特許、特許文献及び刊行物の全ての開示内容は、それぞれが個別に組み入れられているかのように、全体が参考として組み入れられている。本発明の適用範囲及び趣旨を逸脱することなく本発明に加えられる種々の改変及び変更は、当業者に明らかなはずである。本発明は、本明細書に記載の例示的実施形態及び実施例によって不当に制限されるものとして意図されず、このような実施例及び実施形態は単なる例として示すだけのものであり、本発明の適用範囲は、本明細書の以下に定める請求項によってのみ制限されるものとして意図されることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
2008535832.tif 000152