(57)【要約】  結合ナフチル基を有するピラゾールを開示する。この化合物は２型糖尿病及び関連症状の治療に有用である。薬剤組成物及び治療方法も含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化１】
2008505062.tif 000056
｛各Ｒ１はＨであり、又は
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＳＯＰＲ５又はＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル[（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）ＣＯ２Ｒ４、（３）以下のとおり置換されていてもよいフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル又はＣ１−１０アルコキシ基（ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ及び１から２個のＯＨ又はＣＯ２Ｒ４基で各々置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。]
からなる群から選択され、
各Ｒ２は前記Ｒ１から選択され、又は２個のＲ２基は一緒になり得て、１から２個の酸素原子を含み、１から２個のＦ原子で各々置換されていてもよい１から２個の炭素原子を含む５から６員の縮合環構造を表し、
Ｒ３はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ５はＣ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ６及びＲ７は各々独立にＨ又はＣ１−３アルキルを表し、ｐは０、１又は２基である。}
【請求項２】
一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がＨであり、又は他方のＲ１が（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＳＯＰＲ５若しくはＮＯ２、（ｂ）Ｃ１−６アルキル若しくはＯＣ１−６アルキル[（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）ＣＯ２Ｒ４、（３）以下のとおり置換されていてもよいフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル又はＣ１−１０アルコキシ基（ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ及び１から２個のＯＨ又はＣＯ２Ｒ４基で各々置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がＨであり、又は他方のＲ１が（ａ）ハロ若しくはＯＨ及び（ｂ）Ｃ１−４アルキル若しくはＯＣ１−４アルキル（１から３個のハロ基で各々置換されていてもよい。）からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ２がＨであり、又は（ａ）Ｃｌ及びＦから選択されるハロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル（１から３個のハロ基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、又は２個のＲ２基が一緒になって、１から２個の酸素原子を含み、１から２個のＦ原子で各々置換されていてもよい１から２個の炭素原子を含む５から６員の縮合環構造を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がＨであり、又は他方のＲ１が、
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＳＯＰＲ５若しくはＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル若しくはＯＣ１−６アルキル［（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）ＣＯ２Ｒ４、（３）以下のとおり置換されていてもよいフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、ＮＯ２若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル若しくはＣ１−１０アルコキシ基（ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ及び１から２個のＯＨ若しくはＣＯ２Ｒ４基で各々置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］
からなる群から選択され、
各Ｒ２がＨであり、又は（ａ）Ｃｌ及びＦから選択されるハロ、（ｂ）１から３個のハロ基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル若しくはＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され、若しくは２個のＲ２基が一緒になって、１から２個の酸素原子を含み、１から２個のＦ原子で各々置換されていてもよい１から２個の炭素原子を含む５から６員の縮合環構造を表し、
Ｒ３がＨ又はメチルを表し、
Ｒ４がＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５がＣ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ６及びＲ７が各々独立にＨ又はＣ１−３アルキルを表し、ｐが０、１又は２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
一方のＲ１がＨを表し、他方のＲ１がＣｌ、Ｆ、ＣＦ３又はＯＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ２がハロ、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキル又はＯＣＦ３を表し、
Ｒ３がＨ又はメチルである、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項８】
下表から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【表１】
2008505062.tif 000057
2008505062.tif 000058
2008505062.tif 000059
【表２】
2008505062.tif 000060
2008505062.tif 000061
【表３】
2008505062.tif 000062
2008505062.tif 000063
【表４】
2008505062.tif 000064
【表５】
2008505062.tif 000065
2008505062.tif 000066
【表６】
2008505062.tif 000067
2008505062.tif 000068
【請求項９】
下表から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化２】
2008505062.tif 000069
【請求項１０】
下記構造によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化３】
2008505062.tif 000070
【請求項１１】
下記構造によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化４】
2008505062.tif 000071
【請求項１２】
下記構造によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化５】
2008505062.tif 000072
【請求項１３】
下記構造によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化６】
2008505062.tif 000073
【請求項１４】
下記構造によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化７】
2008505062.tif 000074
【請求項１５】
薬剤として許容される担体とともに請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１６】
２型糖尿病の治療を必要とする哺乳動物患者において、請求項１に記載の化合物を前記２型糖尿病の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、２型糖尿病を治療する方法。
【請求項１７】
２型糖尿病の発症遅延を必要とする哺乳動物患者において、請求項１に記載の化合物を前記２型糖尿病の発症遅延に有効な量で前記患者に投与することを含む、２型糖尿病の発症を遅延させる方法。
【請求項１８】
高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療を必要とする哺乳動物患者において、請求項１に記載の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む、高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法。
【請求項１９】
インシュリン非依存性糖尿病の治療を必要とする哺乳動物患者において、請求項１に記載の化合物の抗糖尿病に有効な量を前記患者に投与することを含む、インシュリン非依存性糖尿病を治療する方法。
【請求項２０】
肥満症の治療を必要とする哺乳動物患者において、請求項１に記載の化合物を肥満症の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、肥満症を治療する方法。
【請求項２１】
症候群Ｘの治療を必要とする哺乳動物患者において、請求項１に記載の化合物を症候群Ｘの治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、症候群Ｘを治療する方法。
【請求項２２】
異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害の治療を必要とする哺乳動物患者において、請求項１に記載の化合物を前記脂質障害の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、前記脂質障害を治療する方法。
【請求項２３】
アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする哺乳動物患者において、請求項１に記載の化合物をアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項２４】
（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、並びにインスリン抵抗性が一構成要素である他の症状及び障害からなる群から選択される症状の治療を必要とする哺乳動物患者において、請求項１に記載の化合物を前記症状の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、前記症状を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール誘導体、かかる化合物を含む組成物並びに２型糖尿病及び関連症状に関係するさまざまな治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の要因から生じる疾患プロセスであり、絶食状態における、又は経口ブドウ糖負荷試験中のブドウ糖投与後の、高血しょうグルコースレベル（高血糖）を特徴とする。明白な真性糖尿病（例えば、絶食状態における血糖値＞１２６ｍｇ／ｄＬ）は、心血管の罹患率及び死亡率の増加及び早発と関連があり、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変化を含めてさまざまな代謝病に直接的にも間接的にも関係する。
【０００３】
真性糖尿病患者の約９５％を占めるインシュリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）患者は、コレステロール、トリグリセリドなどの血清脂質レベルが頻繁に上昇し、血液−脂質プロファイルが不良であり、ＬＤＬ−コレステロールレベルが高く、ＨＤＬ−コレステロールレベルが低い。したがって、２型糖尿病患者は、冠動脈心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧（例えば、静止状態における血圧＞１３０／８０ｍｍＨｇ）、腎症、神経障害及び網膜症を含めて、大血管及び微小血管の合併症を起こすリスクが高い。
【０００４】
２型糖尿病患者は、非糖尿病患者よりも血しょうインスリンレベルが特徴的に高い。これらの患者は、主要なインスリン感受性組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）におけるグルコースと脂質の代謝のインスリン刺激に対して抵抗性を示す。したがって、糖尿病が自然に進行する少なくとも初期における２型糖尿病は、インスリン産生の低下ではなく、インスリン抵抗性によって主に特徴づけられ、筋肉におけるグルコースの不十分な取り込み、酸化及び貯蔵、脂肪組織における脂肪分解の不適当な抑制、並びに肝臓による過剰なグルコース産生及び分泌をもたらす。インスリンに対する感受性低下効果によって、血しょうグルコースが適切に減少せず血中循環インスリンレベルが最終的に高くなる（高血糖）。高インスリン血症は、高血圧を発症する危険因子であり、血管疾患の一因にもなり得る。
【０００５】
グルカゴンは、肝臓糖新生を抑制するインスリンの効果を弱める主要な調節ホルモンとして働き、通常、血糖値の低下に応答して膵島中のアルファ細胞によって分泌される。このホルモンは、グリコーゲン分解及びｃＡＭＰ媒介現象による糖新生の増加を引き起こす肝細胞中の特異的受容体に結合する。これらの応答は、グルコースを産生して（例えば、肝グルコース産生）、血糖値が大きく低下するのを防止することによって正常血糖を維持するのに役立つ。２型糖尿病患者は、循環インスリンレベルの上昇に加えて、血しょうグルカゴンレベルが上昇し、肝グルコース産生速度が増加する。グルカゴンの拮抗物質は、肝臓におけるインスリン応答性を改善し、糖新生速度及びグリコーゲン分解速度を低下させ、肝グルコース産生速度を低下させて、血しょうグルコースレベルを低下させるのに有用である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物を対象とする。
【０００７】
【化８】
2008505062.tif 000002
各Ｒ１はＨであり、又は
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＳＯＰＲ５又はＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル［（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）ＣＯ２Ｒ４、（３）以下のとおり置換されていてもよいフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル又はＣ１−１０アルコキシ基（ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ及び１から２個のＯＨ又はＣＯ２Ｒ４基で各々置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］
からなる群から選択され、
各Ｒ２は前記Ｒ１から選択され、又は２個のＲ２基は一緒になり得て、１から２個の酸素原子を含み、１から２個のＦ原子で各々置換されていてもよい１から２個の炭素原子とを含む５から６員の縮合環構造を表し、
Ｒ３はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ５はＣ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ６及びＲ７は各々独立にＨ又はＣ１−３アルキルを表し、ｐは０、１又は２である。
【０００８】
別段の記載がないかぎり以下に定義する用語を使用して本発明を詳述する。
【０００９】
「アルキル」及びアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、示した数の炭素原子を含む、線状でも、分枝状でも、環状でも、これらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。数を指定しない場合には、線状又は分枝アルキル基は１から１０個の炭素原子を有するものとする。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅａｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。シクロアルキルは、アルキルの一部であり、原子数を指定しない場合には、１から３個の縮合炭素環を形成する３から１０個の炭素原子を有するものとする。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００１０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、線状でも、分枝状でも、これらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００１１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、線状でも、分枝状でも、これらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。
【００１２】
「アリール」（Ａｒ）は、６から１２個の炭素原子を含む、単環式及び二環式の芳香環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インデニルなどが挙げられる。「アリール」は、アリール基と縮合した単環も含む。例としては、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。
【００１３】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の芳香環又は環構造を意味し、各環は５から６個の原子を含む。例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。ヘテロアリールは、非芳香族又は部分芳香族の複素環と縮合した芳香族複素環基、及びシクロアルキル環と縮合した芳香族複素環基も含む。ヘテロアリールは、荷電した基、例えばピリジニウムも含む。
【００１４】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式及び二環式の飽和環及び環構造を意味し、前記環の各々は、結合点が炭素でも窒素でもよい３から１０個の原子を有する。「ヘテロシクリル」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが挙げられる。この用語は、窒素を介して結合した２−又は４−ピリドン、Ｎ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）など芳香族ではない部分不飽和単環も含む。ヘテロシクリルは、荷電成分、例えばピペリジニウムも含む。
【００１５】
「ハロゲン」（ハロ）としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ１がＨ以外である場合には、Ｒ１は利用可能な任意の結合点においてナフチル基と結合することができる。
【００１７】
本発明は、その最も広い側面において、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物に関する。
【００１８】
【化９】
2008505062.tif 000003
各Ｒ１はＨであり、又は
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＳＯＰＲ５又はＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル［（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）ＣＯ２Ｒ４、（３）以下のとおり置換されていてもよいフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル又はＣ１−１０アルコキシ基（ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ及び１から２個のＯＨ又はＣＯ２Ｒ４基で各々置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］
からなる群から選択され、
各Ｒ２は前記Ｒ１から選択され、又は２個のＲ２基は一緒になって、１から２個の酸素原子と、１から２個のＦ原子で各々置換されていてもよい１から２個の炭素原子とを含む５から６員の縮合環構造を表し、
Ｒ３はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ５はＣ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ６及びＲ７は各々独立にＨ又はＣ１−３アルキルを表し、ｐは０、１又は２である。
【００１９】
対象となる本発明の別の側面は、一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がＨであり、又は他方のＲ１が、
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＳＯＰＲ５若しくはＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル若しくはＯＣ１−６アルキル［（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）ＣＯ２Ｒ４、（３）以下のとおり置換されていてもよいフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル又はＣ１−１０アルコキシ基（ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ及び１から２個のＯＨ又はＣＯ２Ｒ４基で各々置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］
からなる群から選択される、上記式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
より具体的には、対象となる本発明の別の側面は、一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がＨであり、又は他方のＲ１が（ａ）ハロ若しくはＯＨ及び（ｂ）Ｃ１−４アルキル若しくはＯＣ１−４アルキル（１から３個のハロ基で各々置換されていてもよい。）からなる群から選択される、上記式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
対象となる本発明の別の側面は、各Ｒ２がＨであり、又は（ａ）Ｃｌ及びＦから選択されるハロ、（ｂ）１から３個のハロ基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル若しくはＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され、又は２個のＲ２基が一緒になって、１から２個の酸素原子と、１から２個のＦ原子で各々置換されていてもよい１から２個の炭素原子とを含む５から６員の縮合環構造を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
対象となる本発明の別の側面は、Ｒ３がＨ又はメチルである、上記式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
より具体的には、対象となる本発明の別の側面は、
一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がＨであり、又は他方のＲ１が、
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＳＯＰＲ５若しくはＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル［（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）ＣＯ２Ｒ４、（３）以下のとおり置換されていてもよいフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル又はＣ１−１０アルコキシ基（ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ及び１から２個のＯＨ又はＣＯ２Ｒ４基で各々置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］
からなる群から選択され、
各Ｒ２がＨであり、又は（ａ）Ｃｌ及びＦから選択されるハロ、（ｂ）１から３個のハロ基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され、又は２個のＲ２基が一緒になって、１から２個の酸素原子と、１から２個のＦ原子で各々置換されていてもよい１から２個の炭素原子とを含む５から６員の縮合環構造を表し、
Ｒ３がＨ又はメチルを表し、
Ｒ４がＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５がＣ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ６及びＲ７が各々独立にＨ又はＣ１−３アルキルでを表し、ｐが０、１又は２である、
上記式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
さらに具体的には、対象となる本発明の別の側面は、一方のＲ１がＨを表し、他方のＲ１がＣｌ、Ｆ、ＣＦ３又はＯＣ１−３アルキルから選択され、Ｒ２がハロ、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキル又はＯＣＦ３を表し、Ｒ３がＨ又はメチルである、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物に関する。
【００２５】
対象となる本発明の別の側面は、上記式Ｉの化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物に関する。
【００２６】
対象となる本発明の別の側面は、２型糖尿病の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物を２型糖尿病の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、２型糖尿病を治療する方法に関する。
【００２７】
対象となる本発明の別の側面は、２型糖尿病の発症遅延を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物を２型糖尿病の発症遅延に有効な量で前記患者に投与することを含む、２型糖尿病の発症を遅延させる方法に関する。
【００２８】
対象となる本発明の別の側面は、高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物を高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法に関する。
【００２９】
対象となる本発明の別の側面は、インシュリン非依存性糖尿病の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物の抗糖尿病に有効な量を前記患者に投与することを含む、インシュリン非依存性糖尿病を治療する方法に関する。
【００３０】
対象となる本発明の別の側面は、肥満の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物を肥満の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、肥満を治療する方法に関する。
【００３１】
対象となる本発明の別の側面は、Ｘ症候群の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物をＸ症候群の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、Ｘ症候群を治療する方法に関する。
【００３２】
対象となる本発明の別の側面は、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物を前記脂質障害の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、前記脂質障害を治療する方法に関する。
【００３３】
対象となる本発明の別の側面は、アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物をアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
【００３４】
対象となる本発明の別の側面は、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、並びにインスリン抵抗性が一構成要素である他の症状及び障害からなる群から選択される症状の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式１の化合物を前記症状の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、前記症状を治療する方法に関する。
【００３５】
対象となる本発明の別の側面は、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、並びにインスリン抵抗性が一構成要素である他の症状及び障害からなる群から選択される症状の発症遅延を必要とする哺乳動物患者において、上記式１の化合物を前記症状の発症遅延に有効な量で前記患者に投与することを含む、前記症状の発症を遅延させる方法に関する。
【００３６】
対象となる本発明の別の側面は、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、並びにインスリン抵抗性が一構成要素である他の症状及び障害からなる群から選択される症状の発症リスク低減を必要とする哺乳動物患者において、上記式１の化合物を前記症状の発症リスク低減に有効な量で前記患者に投与することを含む、前記症状の発症リスクを低減する方法に関する。
【００３７】
対象となる本発明の別の側面は、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、並びにインスリン抵抗性が一構成要素である他の症状及び障害からなる群から選択される症状の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式１の化合物と、
（ａ）参照により本明細書に組み込む、２００４年３月２日に付与された米国特許第６，６９９，８７１号Ｂ１に開示された化合物などのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用物質及び（ｉｉ）ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物、（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤、（ｆ）他のグルカゴン受容体拮抗物質、（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物及びＧＬＰ−１受容体作用物質、（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物及びＧＩＰ受容体作用物質、（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＰＡＣＡＰ受容体３作用物質、（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作用物質、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作用物質、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤並びに（ｉｘ）ＬＸＲ調節物質からなる群から選択されるコレステロール降下剤、（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作用物質、（ｌ）抗肥満化合物、（ｍ）回腸の胆汁酸トランスポーター阻害剤、（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤、（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害剤並びに（ｐ）リモナバント、参照により本明細書に組み込む、２００３年９月２５日に公開された国際公開第０３／０７７８４７号Ａ２及び２００５年１月６日に公開された国際公開第０５／０００８０９号に開示された物質などのＣＢ１拮抗物質／逆作用物質
からなる群から選択される化合物とを、前記症状の治療に有効な量で前記患者に投与することを含む、前記症状を治療する方法に関する。
【００３８】
対象となる本発明の別の側面は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される症状の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物の治療有効量とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量とを前記患者に投与することを含む、前記症状を治療する方法に関する。
【００３９】
より具体的には、対象となる本発明の別の側面は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される症状の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物の治療有効量とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量とを前記患者に投与することを含み、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、前記症状を治療する方法に関する。
【００４０】
さらに具体的には、対象となる本発明の別の側面は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される症状の治療を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物の治療有効量とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量とを前記患者に投与することを含み、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、前記症状を治療する方法に関する。
【００４１】
対象となる本発明の別の側面は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症並びにかかる症状の続発症からなる群から選択される症状の発症リスク低減を必要とする哺乳動物患者に、上記式Ｉの化合物の治療有効量とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量とを投与することを含む、前記症状の発症リスクを低減する方法に関する。
【００４２】
対象となる本発明の別の側面は、アテローム性動脈硬化症の発症遅延又は発症リスク低減を必要とするヒト患者において、上記式Ｉの化合物の有効量とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量とを前記患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる方法又はその発症リスクを低減する方法に関する。
【００４３】
より具体的には、対象となる本発明の別の側面は、アテローム性動脈硬化症の発症遅延又は発症リスク低減を必要とするヒト患者において、上記式Ｉの化合物の有効量とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量とを前記患者に投与することを含み、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる方法又はその発症リスクを低減する方法に関する。
【００４４】
さらに具体的には、対象となる本発明の別の側面は、アテローム性動脈硬化症の発症遅延又は発症リスク低減を必要とするヒト患者において、上記式Ｉの化合物の有効量とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量とを前記患者に投与することを含み、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる方法又はその発症リスクを低減する方法に関する。
【００４５】
さらに具体的には、対象となる本発明の別の側面は、アテローム性動脈硬化症の発症遅延又は発症リスク低減を必要とするヒト患者において、上記式Ｉの化合物の有効量とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量とを前記患者に投与することを含み、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる方法又はその発症リスクを低減する方法に関する。
【００４６】
対象となる本発明の別の側面は、アテローム性動脈硬化症の発症遅延又は発症リスク低減を必要とするヒト患者において、上記式Ｉの化合物の有効量とコレステロール吸収阻害剤の有効量とを前記患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる方法又はその発症リスクを低減する方法に関する。より具体的には、対象となる本発明の別の側面は、アテローム性動脈硬化症の発症遅延又は発症リスク低減を必要とするヒト患者において、上記式Ｉの化合物の有効量とコレステロール吸収阻害剤の有効量とを前記患者に投与することを含み、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチマイブである、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる方法又はその発症リスクを低減する方法に関する。
【００４７】
対象となる本発明の別の側面は、上記他の疾患及び症状の発症遅延又は発症リスク低減を必要とする哺乳動物患者において、上記式Ｉの化合物の有効量とコレステロール吸収阻害剤の有効量とを前記患者に投与することを含む、上記他の疾患及び症状の発症を遅延させる方法又はその発症リスクを低減する方法に関する。
【００４８】
より具体的には、対象となる本発明の別の側面は、上記他の疾患及び症状の発症遅延又は発症リスク低減を必要とするヒト患者において、上記式Ｉの化合物の有効量とコレステロール吸収阻害剤の有効量とを前記患者に投与することを含み、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチマイブである、上記他の疾患及び症状の発症を遅延させる方法又はその発症リスクを低減する方法に関する。
【００４９】
対象となる本発明の別の側面は、（１）上記式Ｉの化合物と、（２）（ａ）２００４年３月２日に付与された米国特許第６，６９９，８７１号Ｂ１に開示された化合物などのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用物質及び（ｉｉ）ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物、（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤、（ｆ）他のグルカゴン受容体拮抗物質、（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物及びＧＬＰ−１受容体作用物質、（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物及びＧＩＰ受容体作用物質、（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＰＡＣＡＰ受容体３作用物質、（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作用物質、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作用物質、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤並びに（ｉｘ）ＬＸＲ調節物質からなる群から選択されるコレステロール降下剤、（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作用物質、（ｌ）抗肥満化合物、（ｍ）回腸の胆汁酸トランスポーター阻害剤、（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤、（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤並びに（ｐ）リモナバント、２００３年９月２５日に公開された国際公開第０３／０７７８４７号Ａ２及び２００５年１月６日に公開された国際公開第０５／０００８０９号に開示された物質などのＣＢ１拮抗物質／逆作用物質からなる群から選択される化合物と、（３）薬剤として許容される担体とを含む、薬剤組成物に関する。
【００５０】
対象となる一薬剤組成物は、本明細書に記載した式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物と、
【００５１】
【化１０】
2008505062.tif 000004
からなる群から選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物と、薬剤として許容される担体とを含む。
【００５２】
特に対象となる別の薬剤組成物は、本明細書に記載した式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物と、ＣＢ１受容体拮抗物質／逆作用物質と、薬剤として許容される担体とを含む。本発明において特に対象となるＣＢ１拮抗物質／逆作用物質の例としては、薬剤として許容される担体と組み合わされた、リモナバント、２００３年９月２５日に公開された国際公開第０３／０７７８４７号Ａ２に開示された以下の物質：
（１）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（２）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（３）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（３−ピリジル）プロピル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（４）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（５）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（３，５−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（６）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（７）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（８）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニル−プロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（９）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（６−メチル−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（１０）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（フェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（１１）  Ｎ−［（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチルピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（１２）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（１３）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（１４）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（１５）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（１６）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（１７）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（１８）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（１９）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（２０）  Ν−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（チオフェン−３−イル）プロピル］−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（２１）  Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（２２）  Ｎ−［３−（４−メチル−フェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（２３）  Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−シアノ−フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（２４）  Ν−［３−（４−クロロフェニル）−２−（１−インドリル）−１−メチル）プロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−オキシピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、
（２５）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（７−アザインドル−Ｎ−イル）−１−メチル）プロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（２６）  Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（１−インドリニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（２７）  Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（Ν−メチル−アニリノ）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（２８）  Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−シアノ−フェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（２９）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（３０）  Ν−［２−（３−シアノフェニル）−１，４−ジメチルペンチル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（３１）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（１−オキシド−５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（３２）  Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（３３）  Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−１−メチル−ヘプチル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（３４）  Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
（３５）  Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、
及び２００５年１月６日に公開された国際公開第０５／０００８０９号に開示された以下の物質：
３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル
３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び
５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、
並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和化合物が挙げられる。
【００５３】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物の多くは１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして存在する。本発明は、純粋な形及び混合物の、式Ｉの化合物のかかる異性体すべてを含む。
【００５４】
本明細書に記載する化合物の一部はオレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５５】
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を含むことができ、互変異性体と称する。かかる例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール形などである。個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００５６】
塩及び溶媒和化合物
式Ｉの化合物の塩及び溶媒和化合物も本発明に含まれる。「薬剤として許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含めて、薬剤として許容される実質的に無毒な塩基又は酸から調製される塩、並びに薬剤として許容される塩に転化可能な塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられる。
【００５７】
本発明の化合物が塩基性であるときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００５８】
特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５９】
本明細書で使用する溶媒和化合物は、水などの溶媒と会合した式Ｉの化合物又はその塩である。代表的な例としては、水和物、半水和物、三水和物などが挙げられる。
【００６０】
式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩及び溶媒和化合物を含むものとする。
【００６１】
本発明は、グルカゴンの産生又は活性に拮抗し、又はそれを阻害し、それによって糖新生速度及びグリコーゲン分解速度を低下させ、血しょうグルコース濃度を低下させる方法に関する。
【００６２】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を担体材料と混合して医薬品を調製することを含む、哺乳動物における高グルコースレベルに伴う病態の予防処置用又は治療処置用の医薬品製造に使用することができる。
【００６３】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的量又は治療量は、治療すべき症状の性質又は重症度、選択した特定の化合物及びその投与経路によって変わることは言うまでもない。これは、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変わる。一般に、一日量の範囲は、単一用量又は分割用量で約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。この範囲以外の投与量を使用することが必要な場合もある。「有効量」、「抗糖尿病に有効な量」という用語及び使用化合物の量を本願全体にわたって表すそれ以外の用語は、熟練した医師がこの範囲外の必然的な変動を考慮して決定する用量範囲を表す。
【００６４】
式Ｉの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及び溶媒和化合物の成体に対する代表的投与量は、単一用量又は分割用量で約０．１ｍｇから約１．０ｇ／日、好ましくは約１ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。式Ｉの化合物と併用される化合物の代表的投与量は公知であり、又は本明細書の説明を考慮すれば、それを決定することは当分野の技術水準内にある。
【００６５】
静脈内投与又は経口投与を採用するときには、代表的な投与量範囲は、体重１ｋｇ当たり１日につき式Ｉの化合物約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは、０．０１ｍｇから約１０ｍｇ）、より好ましくは約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。
【００６６】
他の薬剤と併用するときには、グルカゴン拮抗物質の上記投与量を他の投薬の常用量と一緒に与える。例えば、米国特許第６，６９９，８７１号Ｂ１に開示されたものなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含めるときには、単一の１日量又は分割用量で適宜投与される約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約２．５ｍｇから約２５０ｍｇ、特に約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの範囲でＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を使用することができる。同様に、グルカゴン拮抗物質をＣＢ１拮抗物質／逆作用物質と併用するときには、単一の１日量又は分割用量で適宜投与される約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、より具体的には約１．０ｍｇから約１００ｍｇ、さらに具体的には約１．０ｍｇから約１０ｍｇの範囲でＣＢ１拮抗物質／逆作用物質を使用することができる。ＣＢ１拮抗物質／逆作用物質の用量例としては１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ及び１０ｍｇが挙げられる。
【００６７】
薬剤組成物
上述したように、本薬剤組成物は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物と薬剤として許容される担体とを含む。「組成物」という用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分（薬剤として許容される賦形剤）とを含む生成物、及び任意の２種類以上の成分の組合せ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は各成分間の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。本組成物は、２型糖尿病を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量の式Ｉの化合物と、薬剤として許容される担体とを含むことが好ましい。
【００６８】
哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効投与量を投与するために任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを使用することができる。剤形の例としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、乳剤、軟膏剤、エアゾール剤などが挙げられ、経口錠剤が好ましい。
【００６９】
経口組成物を調製する際には、経口液剤、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤、溶液剤などの場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の任意の薬剤媒体を使用することができ、経口固形剤、例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。固形経口製剤が好ましい。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易なことから最も有利な経口投与単位剤形である。所望であれば、標準の水系又は非水系技術によって錠剤を被覆することができる。
【００７０】
上記の一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、同３，９１６，８９９号、同３，５３６，８０９号、同３，５９８，１２３号、同３，６３０，２００号及び同４，００８，７１９号に記載のものなどの制御放出手段及び／又は送達装置によって投与することもできる。
【００７１】
経口投与に適切な本発明の薬剤組成物は、各々が所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤、錠剤などの個別単位として、散剤若しくは顆粒剤として、又は水系液体、非水系液体、水中油型乳剤若しくは油中水型液体乳剤中の溶液剤又は懸濁液剤として提供することができる。かかる組成物は、任意の許容される薬剤プロセスによって調製することができる。かかる方法はすべて、活性成分を担体成分と混合する段階を含む。一般に、本組成物は、活性成分を液体担体成分又は微粉担体成分と均一かつ十分に混合し、次いで必要に応じてその混合物を所望の剤形に成形することによって調製する。例えば、錠剤は、圧縮又は成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、１種類以上の賦形剤、例えば、結合剤、潤滑剤、希釈剤、界面活性剤及び分散剤と混合されていてもよい活性成分を含む易流動性粉体又は顆粒を圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液体で湿らせた粉末化合物の混合物を成型することによって調製することができる。各錠剤は、例えば活性成分約０．１ｍｇから約１．０ｇを含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有することが望ましい。
【００７２】
以下は、式Ｉの化合物を含む薬剤剤形の例である。
【００７３】
【表７】
2008505062.tif 000005
【００７４】
併用療法
上述したように、式Ｉの化合物は、２型糖尿病並びに式Ｉの化合物が有用である本明細書に記載の他の疾患及び症状の治療／予防／発症遅延に使用される他の薬物と併用することができる。他の薬物は、一般に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、式Ｉの化合物に加えてかかる他の薬物を含む混合薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を択一的に含む薬剤組成物を含む。式Ｉの化合物と組み合わせて、別個に又は同じ薬剤組成物として投与することができる他の活性成分の例は、（ａ）ビグアナイド（例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲ作用物質（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インスリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、（ｆ）２００４日３月２日に付与された米国特許第６，６９９，８７１号Ｂ１に開示されたものなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、（ｇ）ＬＸＲ調節物質及び（ｈ）インスリン分泌促進物質（例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリマーピリド（ｇｌｉｍｅｒｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド、グリクイジン（ｇｌｉｑｕｉｄｉｎｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブリド、グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリピナミド、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド及びレパグリニド）、並びにリモナバント、２００３年９月２５日に公開された国際公開第０３／０７７８４７号Ａ２及び２００５年１月６日に公開された国際公開第０５／０００８０９号Ａ１に開示された化合物などのＣＢ１阻害剤であるが、これらだけに限定されない。
【００７５】
式Ｉの化合物と第２の活性成分との重量比は広範に変わり、各活性成分の有効量に応じて決まる。一般には、各々の有効量を使用する。すなわち、例えば、式Ｉの化合物をＰＰＡＲ作用物質と組み合わせるときには、式Ｉの化合物とＰＰＡＲ作用物質との重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の活性成分との組合せも一般に上記範囲内にあるが、それぞれの場合において各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００７６】
混合生成物の場合、式Ｉの化合物を任意の他の活性成分と混合し、次いで担体成分に添加することができる。或いは、混合順序を変えることができる。
【００７７】
薬剤混合組成物の例としては、（１）式Ｉの化合物と、（２）（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用物質及び（ｉｉ）ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物、（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、（ｅ）ａ−グルコシダーゼ阻害剤、（ｆ）ＣＢ１受容体拮抗物質／逆作用物質、（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物及びＧＬＰ−１受容体作用物質、（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物及びＧＩＰ受容体作用物質、（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＰＡＣＡＰ受容体３作用物質、（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作用物質、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作用物質、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤並びに（ｉｘ）ＬＸＲ調節物質からなる群から選択されるコレステロール降下剤、（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作用物質、（ｌ）抗肥満化合物、（ｍ）回腸の胆汁酸トランスポーター阻害剤、（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤並びに（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、（ｐ）ＣＢ１拮抗物質／逆作用物質からなる群から選択される化合物と、（３）薬剤として許容される担体とを含む。
【００７８】
式Ｉの化合物は、下記一般的スキームに従い、提示する具体例を考慮して合成することができる。合成スキームを通して、別段の記載がないかぎり、略語を以下の意味で使用する。
【００７９】
【表８】
2008505062.tif 000006
2008505062.tif 000007
【００８０】
本発明の化合物は、以下の一般的合成スキームに概説する方法に従って調製することができる。
【００８１】
本発明の一実施形態においては、本化合物は、中間体ＩＩから調製することができる（下記参照）。
【００８２】
【化１１】
2008505062.tif 000008
式中、Ｒ２及びＲ３は上記のとおりであり、Ｒはアルキル基である。
【００８３】
化合物ＩＩは、β−ケトエステル１とベンジルヒドラジン２の縮合によって調製することができる。１などの化合物は、市販されており、文献公知であり、又は当業者に周知のさまざまな方法によって好都合に調製することができる。１つの経路をスキーム１に示す。これは、Ｃｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９９３，  ２９０に記載されている。酸塩化物３は市販品を入手することができ、又は高温で塩化チオニルで処理することによって、若しくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の触媒作用量の存在下で塩化メチレンなどの溶媒中で塩化オキサリルを用いて室温で処理することによって、対応するカルボン酸から容易に調製することができる。酸塩化物３をトリエチルアミンなどの塩基の存在下で酢酸エチルなどの非プロトン溶媒中でマロン酸エチルカリウム及び塩化マグネシウムを用いて１から１６時間処理してケトエステルＩを得る。
【００８４】
【化１２】
2008505062.tif 000009
【００８５】
ベンジルヒドラジン２は、酢酸の存在下でトルエンなどの非極性溶媒中で高温でカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルと１６から２４時間縮合させることによって、対応するカルボニル類似体から調製することができる（スキーム２）。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤及びｐ−トルエンスルホン酸１当量を用いて中間体４を還元する。ｐ−トルエンスルホン酸は滴下すべきである。或いは、酢酸をトルエンスルホン酸の代わりに共溶媒として使用することができる。反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性非プロトン溶媒中で周囲温度で１６から４８時間実施する。水溶液を調製した後、水酸化ナトリウム又は他の強塩基の水溶液を徐々に添加することによってボラン錯体を分解してカルバメート５を得ることができる（Ｃａｌａｂｒｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９９１，  ５３６参照）。トリフルオロ酢酸などの酸を用いて塩化メチレン中で周囲温度で０．２５から２時間処理することによってＢＯＣ基を脱保護する。反応は、トリイソプロピルシランを添加して、又は添加せずに実施することができる。ヒドラジン２は、脱保護してそのトリフルオロ酢酸塩として直接使用することができ、又は遊離塩基を調製し、塩酸水溶液を添加し、溶媒を蒸発させることによって塩酸塩として単離することができる。中間体５がキラル中心を含む（Ｒ３がＨでない）場合、鏡像異性体は、ホモキラル固定相を用いたクロマトグラフィーによってこの時点で分離することができる。或いは、ヒドラゾン４は、Ｂｕｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９４，  ５０，  ４３９９に記載のとおり、水素及びロジウムＤｕＰＨＯＳ錯体などのキラル触媒を用いて直接還元することができる。反応に使用する溶媒は、一般に、２−プロパノールなどのアルコールであり、高い水素圧力を使用した。この反応によって、上述したようにキラルクロマトグラフィーによってさらに精製することができる、エナンチオ選択性の高い材料が生成するはずである。
【００８６】
【化１３】
2008505062.tif 000010
【００８７】
スキーム３に示すβ−ケトエステル１とベンジルヒドラジン２の縮合を、これら２成分を酢酸、アセトニトリルなどの溶媒中で１から８時間加熱することによって実施してピラゾロン６を得る。この時点で、β−アラニンエステル７は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、類似溶媒の混合物などの極性溶媒中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウムの水溶液などの塩基を用いてエステル６を鹸化することによって合成することができる。次いで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）及び塩基、一般にジイソプロピルエチルアミンを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレンなどの溶媒中、周囲温度でベータアラニンエステル８を３から４８時間カップリングさせて化合物７を得る。次いで、ピラゾロン７をＴＨＦなどの極性非プロトン溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で−７８℃から室温で無水トリフリック酸で処理して中間体ＩＩを得る。生成物を再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．  Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３，  ２９２３，（１９７８）に記載のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣによって、不要な副生物から精製する。中間体も同様に精製する。中間体ＩＩがラセミである（すなわち、Ｒ３が水素ではない）場合、化合物は、キラルＨＰＬＣによって順相又は超臨界流体条件を用いて分離することができる。
【００８８】
【化１４】
2008505062.tif 000011
【００８９】
次いで、中間体ＩＩと適切なナフチルボロン酸９とのカップリングによって最終生成物Ｉを調製することができる。これらの化合物は市販されており、又は市販材料から調製することができる。かかる１つの経路をスキーム４に示す。三環系中間体１０をＳｃｈｌｏｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００１，  ３９９１に従って調製する。次いで、これをアセトニトリルなどの非プロトン溶媒中でヨウ化ナトリウムで処理し、続いて塩化トリメチルシリルを添加することによって芳香族化することができる。反応物を周囲温度で１から５時間撹拌して臭化物１１を得る。次いで、これをビス（ピナコラート）ジボロン、酢酸カリウム及び塩化パラジウムＩＩなどのパラジウム触媒及びジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）などのリガンドで処理してボロン酸に転化することができる。反応物をＤＭＳＯなどの極性非プロトン溶媒中で１から５時間加熱し、続いてアセトンなどの溶媒中で塩酸などの希酸で長時間処理してボロン酸エステルを開裂させる。ボロン酸への別の経路は、ＴＨＦなどの極性非プロトン溶媒中でブチルリチウムなどの強塩基を用いて低温でハロゲン化ナフチル１１を処理し、続いてホウ酸トリメチルなどのホウ酸トリアルキルを添加するものである。反応物を周囲温度に加温しながらさらに１から５時間撹拌し、続いて希塩酸などの希酸でクエンチし、中間体９を単離する。
【００９０】
【化１５】
2008505062.tif 000012
【００９１】
アリールトリフラートＩＩをパラジウム２−（ジ−ｔブチルホスフィノ）ビフェニル又はトリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を用いてボロン酸９とカップリングさせることができる。溶媒は、一般に、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エタノール又はトルエンであり、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又はフッ化カリウムも反応物に添加することができる。反応物は水を含むこともできる。反応を高温で実施し、マイクロ波反応器中で実施することができる（関係するクロスカップリング反応については、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０００，  ４１，  ４７１３を参照されたい。）。ＲがＭｅ又はＥｔであるときには、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムの水溶液などの塩基を用いて、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、類似溶媒の混合物などの極性溶媒中で鹸化することによってエステルを除去する。Ｒがｔｅｒｔ−ブチルエステルであるときには、トリフルオロ酢酸を用いて塩化メチレン中で周囲温度で０．５から３時間処理することによってエステルを除去することが最も好都合である。生成物を再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．  Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３，  ２９２３，（１９７８）に記載のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣによって、不要な副生物から精製する。中間体も同様に精製する。スキーム４に示す反応の生成物をさらに改変する場合もある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００９２】
化合物（Ｉ）への別の経路は、中間体ＩＩＩを調製するものである（下記参照）。
【００９３】
【化１６】
2008505062.tif 000013
式中、Ｒ１及びＲ３は上記のとおりであり、Ｒはアルキル基である。
【００９４】
式ＩＩＩの化合物は、β−ケトエステル１２とヒドラジンの縮合によって調製することができる。１２などの化合物は、当業者に周知のさまざまな方法によって都合よく調製することができる。１つの経路をスキーム５に示す。酸塩化物１３は市販品を入手することができ、又は高温で塩化チオニルで処理することによって、若しくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の触媒作用量の存在下で室温で塩化メチレンなどの溶媒中で塩化オキサリルで処理することによって、対応するカルボン酸から容易に調製することができる。酸塩化物１３をトリエチルアミンなどの塩基の存在下で酢酸エチルなどの非プロトン溶媒中でマロン酸エチルカリウム及び塩化マグネシウムによって１から１６時間処理してケトエステル１２を得る。β−ケトエステル１２とヒドラジンを酢酸、アセトニトリルなどの溶媒中でこれら２成分を１から８時間加熱することによって縮合してピラゾロン１３−１を得る。次いで、ピラゾロン１３−１をＴＨＦなどの極性非プロトン溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で−７８℃から室温で無水トリフリック酸で処理してトリフラート１４を得る。
【００９５】
【化１７】
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【００９６】
次いで、これをベンジル型アルコール１５でアルキル化する。ベンジル型アルコール１５は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムの水溶液などの塩基を用いて、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、類似溶媒の混合物などの極性溶媒中でエステルを鹸化することによってカルボニル誘導体１６から調製する。次いで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）及び塩基、一般にジイソプロピルエチルアミンを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレンなどの溶媒中で周囲温度でベータアラニン誘導体８を３から４８時間カップリングさせる。メタノールなどの極性非プロトン溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤によってケトン部分をアルコール１５に還元する。
【００９７】
【化１８】
2008505062.tif 000015
【００９８】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などのカップリング試薬及びトリフェニルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンを用いて、塩化メチレンなどの非極性非プロトン溶媒中で周囲温度で０．５から６時間処理することによって、アルコール１５をトリフラート１４とカップリングさせて中間体ＩＩＩを得る。位置異性体混合物が形成される場合もある。位置異性体混合物は、化合物を再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．  Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３，  ２９２３，（１９７８）に記載のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣによって、不要な副生物から精製して分離することができる。中間体も同様に精製する。次いで、中間体ＩＩＩと適切なアリールボロン酸１７とのカップリングによって最終生成物Ｉを調製することができる。これらの化合物は市販されている場合もあれば、当業者が市販材料から調製することができる場合もある（前記参照）。カップリングは、パラジウム２−（ジ−ｔブチルホスフィノ）ビフェニル又はトリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を用いて実施する。溶媒は、一般に、ジメトキシエタン、エタノール又はトルエンであり、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又はフッ化カリウムも反応物に添加される。反応物は水を含むこともできる。反応は高温で実施し、マイクロ波反応器中で実施することができる。Ｒ＝Ｍｅ又はＥｔであるときには、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムの水溶液などの塩基を用いて、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、類似溶媒の混合物などの極性溶媒中で鹸化することによってエステルを除去する。Ｒがｔｅｒｔ−ブチルエステルであるときには、トリフルオロ酢酸を用いて塩化メチレン中で周囲温度で０．５から３時間処理することによってエステルを除去することが最も好都合である。生成物を再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．  Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３，  ２９２３，（１９７８）に記載のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣによって、不要な副生物から精製する。中間体も同様に精製する。生成物がラセミである（すなわち、Ｒ３が水素ではない）場合、この化合物は、キラルＨＰＬＣによって順相又は超臨界流体条件を用いて分離することができる。スキーム６に示す反応の生成物をさらに改変する場合もある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００９９】
或いは、ピラゾロン６を異なる順序で改変することもできる（スキーム７）。ピラゾロン６をＴＨＦなどの極性非プロトン溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で−７８℃から室温で無水トリフリック酸（Ｔｆ２Ｏ）で処理して中間体１８を得る。適切なナフチルボロン酸９とのパラジウム触媒によるカップリングは、上記方法と類似の方法によってこの時点で実施することができる。最終的な合成は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムの水溶液などの塩基を用いて、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、類似溶媒の混合物などの極性溶媒中でエステル１９を鹸化することによって実施することができる。次いで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）及び塩基、一般にジイソプロピルエチルアミンを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレンなどの溶媒中で周囲温度でベータアラニンエステル８を３から４８時間カップリングさせて最終生成物のエステルＩを得る。Ｒ＝Ｍｅ又はＥｔであるときには、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムの水溶液などの塩基を用いて、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、類似溶媒の混合物などの極性溶媒中で鹸化することによってエステルを除去する。Ｒがｔｅｒｔ−ブチルエステルであるときには、トリフルオロ酢酸を用いて塩化メチレン中で周囲温度で０．５から３時間処理することによってエステルを除去することが最も好都合である。生成物を再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．  Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３，  ２９２３，（１９７８）に記載のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣによって、不要な副生物から精製する。中間体も同様に精製する。化合物Ｉがラセミである（すなわち、Ｒ３が水素ではない）場合、この化合物をキラルＨＰＬＣによって順相又は超臨界流体条件を用いて分離することができる。
【０１００】
【化１９】
2008505062.tif 000016
【０１０１】
上記スキームに示す反応から得られる生成物Ｉ又は最後から２番目のエステルをさらに改変する場合もある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。２０のように１個のＲ２基が保護されたフェノールである（Ｒは水素ではない）ときに本明細書に示されるかかる１つの改変は、アルコールの放出とそれに続くエーテル化を含む（スキーム８）。ヒドロキシル基はシリルエーテルとして保護することができる。この場合、フッ化物源、一般にフッ化水素酸又はフッ化テトラブチルアンモニウムを反応に使用する。常法に従って、三臭化ホウ素を用いて塩化メチレンなどの溶媒中で周囲温度で化合物を１から１６時間処理することによってメトキシエーテルを脱保護する。最後に、アルコールがアリルエーテルとして保護されている場合、ジメチルバルビツール酸及びパラジウム触媒、通常はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのリガンドを用いて、塩化メチレンなどの非プロトン溶媒中で１５分間から２時間処理することによってこれを除去する。”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照されたい。
【０１０２】
【化２０】
2008505062.tif 000017
【０１０３】
次いで、遊離ヒドロキシル基を、アルコール、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのカップリング剤及びトリフェニルホスフィンを用いて塩化メチレンなどの非極性溶媒中で温度０から４０℃で１から１６時間さらに改変してエーテルを調製することができる（スキーム８）。次いで、上述したように、中間体２１を所望の生成物に転化することができる（前記参照）。
【０１０４】
化合物（Ｉ）への別の手法はピラゾールＩＶのアルキル化である（下記参照）。
【０１０５】
【化２１】
2008505062.tif 000018
式中、Ｒ１及びＲ２は上記のとおりである。
【０１０６】
化合物ＩＶは文献公知であり、又はＫａｔｒｉｔｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．  ６，  ｐ  ３４７−４２９に記載の、当業者に周知のさまざまな方法によって都合よく調製することができる。１つの経路をスキーム９に示す。エステル２２をメチルケトン２３の陰イオンと縮合させてジケトン２４を得る。エステル２２は、市販されており、又は硫酸などの酸を含むメタノール若しくはエタノールを例えば用いてエステル化することによって、対応するカルボン酸から容易に調製することができる。反応は、水素化ナトリウムなどの塩基を用いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性非プロトン溶媒中で０から２５℃で１６から２４時間実施する。Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  ｐｇ  ４３９及びその中の参考文献を参照されたい。２３などの化合物は、市販されており、又は当業者に周知のさまざまな方法によって調製することができる。次いで、ジケトン２４をメタノールなどの極性溶媒中で温度０から２５℃でヒドラジンと１６から２４時間縮合させる。極性溶媒は、酢酸、塩酸などの酸を含むことができる。
【０１０７】
【化２２】
2008505062.tif 000019
【０１０８】
中間体ＩＶへの別の経路は、スキーム２に示すように、また、Ｃａｂａｒｒｏｃａｓ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，  Ｖｏｌ．  １１，  ｐｇ  ２４８３−２４９３，  ２０００及びその中の参考文献に記載のとおり、アルキニルケトン２５とヒドラジンの縮合を含む。これは、一般に、ＤＭＦなどの極性溶媒中で温度０から２５℃で１６から２４時間実施される。中間体２５の調製は、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムなどのヒンダード塩基を用いた、ＴＨＦなどの極性非プロトン溶媒中での−７８℃におけるアルキン２６と適切な官能性を持たせたカルボン酸のワインレブアミドとのカップリングを含む。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  Ｖｏｌ．  ２２，  ｐｇ  ３８１５，  １９８１に詳述されている。アルキン２６は、市販されており、又は対応するハロゲン化合物及びヨウ化アルキニルマグネシウムから調製される。Ｎｅｇｉｓｈｉ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ６２，  ｐｇ  ８９５７  −８９６０，  １９９７及びＯｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  Ｖｏｌ．  ３，  ｐｇ  ３１１１−３１１３，  ２００１を参照されたい。
【０１０９】
【化２３】
2008505062.tif 000020
【０１１０】
次いで、スキーム１１に示すように、中間体ＩＶを化合物Ｉに転化することができる。臭化４−カルボアルコキシベンジルを用いたピラゾールＩＶのアルキル化は、ピラゾールの脱プロトン後に、水素化ナトリウム、炭酸セシウムなどの塩基を用いて、極性溶媒、一般にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、０から２５℃で３から２４時間実施することができる。或いは、スキーム６に示すように、アルコール１５を用いてアルキル化を実施することができる（前記参照）。異性体混合物が形成される場合もある。異性体混合物は、一般に、再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．  Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３，  ２９２３，（１９７８）に記載のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣによって分離する。ＨＰＬＣによって精製した化合物は、対応する塩として単離することができる。次いで、エステル１９の場合と同様にして、最終化合物に転化する。スキーム３に示す反応の生成物をさらに改変する場合もある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１１１】
【化２４】
2008505062.tif 000021
【０１１２】
化合物Ｉへのエナンチオ選択的経路を記述する別のプロセスをスキーム１２及び１３に示す。
【０１１３】
【化２５】
2008505062.tif 000022
【０１１４】
スキーム２に示したように調製した（前記参照）化合物４ａをロジウム触媒、一般にＲｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４を用いて、下記リガンドなどのリガンドの存在下でイソプロパノール、メタノール又は酢酸エチル中で還元して５ａを得る。
【０１１５】
【表９】
2008505062.tif 000023
【０１１６】
Ｐｈ２−Ｆ−Ｃ−Ｐ−ｔＢｕ２はＪｏｓｉｐｈｏｓ触媒であり、米国特許第６，７７７，５６７号Ｂ２（Ｓｏｌｖｉａｓ）に開示されており、Ｓｔｒｅｍから市販されている。Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓは、米国特許第５，８８６，１８２号（Ｓｙｎｅｔｉｘ）に開示されており、Ｓｔｒｅｍから市販されている。Ｍｅ−ｆ−Ｋｅｔａｌ  ｐｈｏｓは、Ｃｈｉｒａｌ  Ｑｕｅｓｔから同様に市販されている。
【０１１７】
ＢＯＣカルバメートを実質的に無水条件下で酸、例えばベンゼンスルホン酸で脱保護すると、脱保護された中間体２ａが生成する。
【０１１８】
【化２６】
2008505062.tif 000024
【０１１９】
スキーム１３で上述したとおり、市販化合物２２と２８を縮合させる。化合物２８を最初にカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液と約−２０℃から約−５℃などの低温で混合してエノラートを得る（図示せず）。約２０℃に加温しながらエステル２７を添加するとジケトン１ａが生成する。
【０１２０】
ジケトン１ａを適切な溶媒中で化合物２ａと混合する。例としては、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＤＭＦ、ＩＰＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ、ＤＭＰＵ、ＭｅＣＮ、トルエン及びＩＰＡｃが挙げられる。無水ＬｉＣｌを添加すると、所望のエチルエステル中間体１９が位置選択的に生成する。エチルエステルからピラゾール酸２９への転化を、加水分解条件下、例えばＴＨＦとＭｅＯＨの混合物中でＮａＯＨを用いて室温で、実施する。
【０１２１】
その後、結晶化などの方法によって酸生成物２９を単離する。ｐＨを中性に調節することによって、未反応材料及び副成物を沈殿させ、除去することができる。適切な結晶化溶媒及び溶媒混合物としてはＭＴＢＥ／ヘプタン、ＭｅＯＨ／水などが挙げられる。
【０１２２】
その後、塩化オキサリル又は塩化チオニルを用いて調製することができる酸塩化物（図示せず）の形成を介して化合物２９をベータアラニンエチルエステル、ＨＣｌ塩と反応させ、続いてＨＣｌを蒸留によって除去する。或いは、スキームに示すように、活性化剤としてＣＤＩを用いて適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で室温でアミド化し、続いてエチルエステル、ＨＣｌ塩の形のベータアラニンを５０℃で添加する。塩基、例えばＮａＯＨをＭｅＯＨなどの溶媒中で室温で添加してエチルエステルを加水分解する。ＨＣｌで酸性化すると生成物が得られる。生成物をｉＰＡｃで抽出し、アセトニトリル／Ｈ２Ｏからさらに結晶化して単離することができる。
【０１２３】
一般的実験：分取用ＨＰＬＣを実施し、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（内径１５０×２０ｍｍ）上で０−１００％アセトニトリル水溶液（０．５％ＴＦＡ）によって２０ｍＬ／ｍｉｎで溶出させた。
【０１２４】
以下の実施例によって、本発明をさらに理解することができるはずである。以下の実施例は、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０１２５】
中間体の調製を以下に説明する。これらの中間体を実施例１−１４９の合成に使用する。
中間体Ａ
【０１２６】
【化２７】
2008505062.tif 000025
【０１２７】
段階Ａ  ２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ナフタレン。２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン［Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，  Ｍ．，  Ｃａｓｔｇｎｅｔｔｉ，  Ｅ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ３９９１−３９９７参照］（１．０９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）に溶解し、続いてＴＭＳＣｌ（１．３５ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２．５時間撹拌し、５％Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル溶液を５％Ｎａ２ＳＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。粗生成物をクロマトグラフ（ＳｉＯ２、へキサン）にかけて２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ナフタレンの白色結晶を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２８】
段階Ｂ  ［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ボロン酸。２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ナフタレン（４２８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４３３ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍｌ）に懸濁させた。混合物を減圧−Ｎ２充填サイクルによって脱酸素し、続いて触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下で８０℃に２時間加熱した。反応物をへキサン（１００ｍｌ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒蒸発後、得られた残渣をアセトン（２０ｍｌ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で２４時間処理した。粗製ボロン酸を逆相ＨＰＬＣによって精製して、［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ボロン酸の白色粉末を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１２９】
中間体Ｂ
【０１３０】
【化２８】
2008505062.tif 000026
【０１３１】
段階Ａ  ２−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）ナフタレン。
この化合物を上記２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ナフタレンに対する条件に従って調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３２】
段階Ｂ  ［７−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ボロン酸。この化合物を上記［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ボロン酸に対する条件に従って調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１３３】
中間体Ｃ
【０１３４】
【化２９】
2008505062.tif 000027
【０１３５】
段階Ａ  ２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ナフタレン。この化合物を上記２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ナフタレンの条件に従って調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（ｐｄ、Ｊ＝１．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３６】
段階Ｂ  ［５−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ボロン酸。この化合物を上記［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ボロン酸に対する条件に従って調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１３７】
中間体Ｄ
【０１３８】
【化３０】
2008505062.tif 000028
【０１３９】
段階Ａ  ２−ブロモ−８−（トリフルオロメトキシ）ナフタレン。この化合物を上記２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ナフタレンの条件に従って調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４０】
段階Ｂ  ［８−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ボロン酸。この化合物を上記［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ボロン酸に対する条件に従って調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０１４１】
中間体Ｅ
【０１４２】
【化３１】
2008505062.tif 000029
【０１４３】
（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−６−イル）ボロン酸。
この化合物を上記［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ボロン酸に対する条件に従って調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０１４４】
中間体Ｆ
【０１４５】
【化３２】
2008505062.tif 000030
【０１４６】
（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル）ボロン酸。この化合物を上記［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ボロン酸に対する条件に従って調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４７】
中間体Ｇ
【０１４８】
【化３３】
2008505062.tif 000031
【０１４９】
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸。４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（３．０ｍｌ、１．６Ｍへキサン溶液）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に−７８℃で徐々に添加した。２０分後、ホウ酸トリメチル（１．４ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。冷却浴を取り外し、反応物を室温に加温した（１−２時間）。次いで、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）でクエンチし、終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ジオキサンに溶解した。逆相ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥後、［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸の微粉を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０１５０】
中間体Ｈ
【０１５１】
【化３４】
2008505062.tif 000032
【０１５２】
［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸。ｎ−ＢｕＬｉ（１７ｍｌ、１．６Ｍへキサン溶液）の溶液をシリンジポンプによって１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８℃で１時間添加した。２０分後、ホウ酸トリメチル（８ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。冷却浴を取り外し、反応物を室温に加温した（１−２時間）。次いで、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）でクエンチし、終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ジオキサンに溶解した。逆相ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥後、［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸の白色粉末を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．２０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５３】
中間体Ｉ
【０１５４】
【化３５】
2008505062.tif 000033
【０１５５】
［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸。ＮａＮＯ２（２．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍｌ）を［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミン（２．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の１５％ＨＣｌ  ２０ｍｌ懸濁液に０℃で徐々に添加した。固体材料をろ過除去し、ＮａＢＦ４（２．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍｌ）をろ液と混合した。固体をろ過回収し、４０℃で乾燥させて、ジアゾニウム塩２．６２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：正しいＭＳ（２２３．６）の単一ピーク。
【０１５６】
次いで、上記固体をビス（ピナコラート）ジボロン（２．１４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８０ｍｇ、２．５％）とフラスコ中で混合し、減圧−Ｎ２充填サイクルによって脱酸素し、続いて（Ｎ２パージによって）ＭｅＯＨを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフ（ＳｉＯ２、０−１０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配）にかけて油状のホウ酸エステルを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（ｓ、１２Ｈ）；７．３１（ｑｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５７】
［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ボロン酸に対して記述したように、ホウ酸エステルをアセトン−ＨＣｌ中で加水分解して［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸の微粉を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｑｄ、Ｊ＝１．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５８】
中間体Ｊ
【０１５９】
【化３６】
2008505062.tif 000034
【０１６０】
段階Ａ  ６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン。
−７８℃のテトラヒドロフラン２５ｍＬにｎ−ブチルリチウム（１３．９ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルアミン（３．１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでフラン（２４ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。４−ブロモベンゾトリフロリド（５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液として反応混合物に添加し、冷浴を取り外し、混合物を周囲温度に２．５時間加温した。水を添加し、混合物をへキサンに注ぎ、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで２回、塩水で１回連続洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｍ、２Ｈ）；７．１０（ｍ、２Ｈ）；５．８１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３．００（Ｍ＋１）。
【０１６１】
段階Ｂ  ２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン及び２−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン。
【０１６２】
６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン（３８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素１１ｍＬ中で混合し、７０℃に加熱した。臭素（２８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素３ｍＬの溶液として滴下し、得られた混合物を８０℃で１０分間加熱した。淡黄色溶液を冷却し、硫酸ナトリウムのパッドによってろ過し、減圧濃縮した。得られた油状残渣をテトラヒドロフラン４ｍＬに懸濁させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６３８ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ懸濁液に５０℃で添加した。５０℃で２４時間加熱後、混合物を冷却し、へキサン中に注ぎ、水で２回、塩水で１回連続洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して標記化合物を得た。２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｍ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；５．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；５．５５（ｓ、１Ｈ）及び（反応中間体（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ），−２，３−ジブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エポキシ−ナフタレンとの２：１混合物として得られた）２−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン。この混合物を次の段階で分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｍ、２．５Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．５２、（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、０．５Ｈ）；７．４０（ｍ、２Ｈ）；７．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；５．６１（ｓ、０．５Ｈ）；５．５５（ｓ、１Ｈ）；４．２７（ｍ、０．５Ｈ）。
【０１６３】
段階Ｃ  ２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ナフタレン。
２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，４−エポキシナフタレン（６２４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（９８０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル１３ｍＬに溶解し、塩化トリメチルシリル（０．８２３ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３．５時間撹拌し、へキサンに注ぎ、有機層を水で２回、塩水で１回連続洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ナフタレンの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６４】
段階Ｄ  ［６−（トリフルオロメチル）−２−ナフチル］ボロン酸。２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−ナフタレン（５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５３ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）をメチルスルホキシド２．５ｍＬに懸濁させた。混合物を４回の減圧−窒素充填サイクルによって脱酸素し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（３．７ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で２回、塩水で１回連続洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、残渣をアセトン１０ｍＬと２Ｎ塩酸水溶液２ｍＬの混合物に懸濁した。得られた混合物を６０℃で１６時間加熱し、粗製ボロン酸を逆相ＨＰＬＣによって精製して［６−（トリフルオロメチル）−２−ナフチル］ボロン酸の白色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．４７（ｓ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；８．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６５】
中間体Ｋ
【０１６６】
【化３７】
2008505062.tif 000035
【０１６７】
段階Ａ  ２−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ナフタレン。この化合物を中間体Ｊの上記２，６−異性体と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９  ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６８】
段階Ｂ  ［７−（トリフルオロメチル）−２−ナフチル］ボロン酸。この化合物を中間体Ｊの上記２，６−異性体と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２９（ｍ、２Ｈ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．００−７．８８（ｍ、２Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６９】
中間体Ｌ
【０１７０】
【化３８】
2008505062.tif 000036
【０１７１】
段階Ａ  ２−ブロモ−６−クロロナフタレン。６−ブロモ−２−ナフトエ酸（４．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル４０ｍＬによって８０℃で１時間処理した。混合物を減圧濃縮し、得られた未精製酸塩化物（３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２５ｍＬ及びクロロベンゼン１５ｍＬ中で２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（７３１ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を２−メルカプトピリジン−１−オキシドナトリウム塩（１．９９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下漏斗によって１００℃で徐々に添加した。添加終了後、混合物をさらに４時間撹拌し、冷却し、固体副生沈殿物をろ過除去した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン）によって精製して白色固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７２】
段階Ｂ  ２−（６−クロロ−２−ナフチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン。２−ブロモ−６−クロロナフタレン（２０５ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４３２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をメチルスルホキシド１２ｍＬに溶解した。混合物を４回の減圧−窒素充填サイクルによって脱酸素し、ジクロロ［１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（７０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で８０℃で３時間加熱し、次いで周囲温度で１６時間静置した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、塩水で１回連続洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．３４（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｍ、２Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．３３（ｂｒ  ｓ、１２Ｈ）。
【０１７３】
段階Ｃ  （６−クロロ−２−ナフチル）ボロン酸。２−（６−クロロ−２−ナフチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をアセトン２０ｍＬと２Ｎ塩酸水溶液５ｍＬの混合物に懸濁させ、５０℃で１６時間加熱した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して白色粉末の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＰ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｓ、２Ｈ）；８．０１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７４】
中間体Ｍ
【０１７５】
【化３９】
2008505062.tif 000037
【０１７６】
段階Ａ  ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチリデン｝ヒドラジンカルボキシラート。
カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．９０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）と４−アセチル安息香酸エチル（２０．００ｇ、０．１０４ｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液を８０℃で終夜（１５時間）撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチリデン｝ヒドラジンカルボキシラートが結晶性固体として分離した。混合物をろ過してこれを回収した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．３（Ｍ＋１）＋、Ｒｔ＝３．４７分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５（ＺＨ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、４．４１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、１．５８（９Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１７７】
段階Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジンカルボキシラート。セラムキャップ及びマグネチックスターラを備え、Ｎ２が充填された丸底フラスコ中で、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．０ｇ、０．０９５ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−２−｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチリデン｝ヒドラジンカルボキシラート（２５．６ｇ、０．０８４ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７．３ｇ、０．０９１ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をシリンジポンプによって徐々に添加した。添加を終了するまで約１０時間を要した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、懸濁液を塩水（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮して白色固体を得た。白色固体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）にとり、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。懸濁液を室温で１時間激しく撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、塩水（２×１５０ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、約５０ｍＬに濃縮した。白色固体の生成物が沈澱した。これをろ過回収し、へキサンで洗浄してｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジンカルボキシラートを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｒ１＝３．２４分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．９９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０１７８】
段階Ｃ  ｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジニウムクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジンカルボキシラート（２９ｇ、９４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ−ＤＣＭ−トリイソプロピルシラン（２０：２０：１）１００ｍｌによって室温で１時間処理した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解し、ＤＣＭ（２×）で洗浄した。ＤＣＭを水（３×）で逆抽出した。ＨＣｌ（５Ｎ、２０ｍｌ）を混合水溶液に添加し、約５０ｍｌに濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）を添加し、これを凍結乾燥して｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−ヒドラジニウムクロライド２２．７ｇを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ：１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．６７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；４．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２  計算値：２０８．１２；実測値（Ｍ＋１）：２０９．１９。
【０１７９】
【化４０】
2008505062.tif 000038
【０１８０】
段階Ｄ  ｛（１Ｓ）−１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジニウムトリフルオロアセタート及び｛（１Ｒ）−１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジニウムトリフルオロアセタート。ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジンカルボキシラートをキラルＨＰＬＣによって２組の条件下で分析した。１）ＤａｉｃｅｌカラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、４０℃、０．７５ｍＬ／ｍｉｎ、１０％ＥｔＯＨ／９０％ｎ−ヘプタン：ｔ１  ６．６６分；ｔ２  １２．２５分。このカラム（３０％ＥｔＯＨ／７０％ｎ−ヘプタン）を用いて鏡像異性体を調製規模で分離した。２）ＤａｉｃｅｌカラムＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、０．７５ｍＬ／ｍｉｎ、１０％ＥｔＯＨ／９０％ｎ−ヘプタン：ｔ１  １２．１７分；ｔ２  １５．４９分。このカラム（２０％ＥｔＯＨ／８０％ｎ−ヘプタン）を用いて鏡像異性体を調製規模で分離した。高速で移動する鏡像異性体は各場合において同一であり、（Ｓ）鏡像異性体（［α］Ｄ２０＝−１２０°（ｃ１．１、ＭｅＯＨ））であることをその後確認した（下記参照）。それよりも遅い（Ｒ）鏡像異性体（［α］Ｄ２０＝＋１２２°（ｃ１．１、ＭｅＯＨ））も単離した。
【０１８１】
どちらの鏡像異性体も４５：４５：１０  ＴＦＡ：ＤＣＭ：ＴＩＰＳ（４０℃、１．５時間）で脱保護することができた。過剰の試薬及び溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解した。水溶液をＤＣＭ（２×）で洗浄した。ＤＣＭ層を追加の水で逆抽出した。混合水溶液を減圧濃縮し（温度＜４５℃）、続いてトルエンと一緒に共沸脱水して、粘ちゅう性油状の（Ｓ）−異性体−｛（１Ｓ）−１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−エチル｝ヒドラジニウムトリフルオロアセタートを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．４９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；４．２６（ｂｒ  ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；８．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２  計算値：２０８．１２；実測値（Ｍ＋１）：２０９．１９。｛（１Ｒ）−１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジニウムトリフルオロアセタートも同様に調製することができた。
【０１８２】
鏡像異性ヒドラジンの絶対配置の決定
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジンカルボキシラートの鏡像異性体の絶対配置は、エチル４−［１−（２−ベンゾイルヒドラジノ）エチル］ベンゾアートに添加し、続いて報告されているデータと旋光度の符号を比較することによって確認した［Ｂｕｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９４，  ５０，  ４３９９−（Ｓ）−１−ｐ−カルボエトキシフェニル−１−（２−ベンゾイルヒドラジノ）エタン（９５％  ｅｅ；［α］Ｄ２０＝−２００．０°（ｃ１、ＣＨＣｌ３）、ＨＰＬＣ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ、４０℃、０．５ｍＬ／ｍｉｎ、１０％２−プロパノール／９０％へキサン：Ｒｔ＝３３．１分）。（Ｒ）−異性体  Ｒｔ＝３７．４分］と旋光度の符号を比較することによって確認した。
【０１８３】
したがって、上述したようにキラル分離から得られた移動の遅い鏡像異性体ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジンカルボキシラート（０．７４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１０ｍＬ）によって室温で１時間処理した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留ＴＦＡを同時蒸発によってトルエンから除去した。次いで、生成したエチル４−（１−ヒドラジノエチル）ベンゾアートをＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。塩化ベンゾイル（３６５μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（７４５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を−７８℃で徐々に添加した。−７８℃で３時間後、反応混合物を素早くＳｉＯ２カラムに充填し、３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させた。生成物を含む画分を濃縮し、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム（１０％から７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、１２分）及び再度シリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）を用いたＨＰＬＣによってさらに精製して、（Ｒ）−（＋）−エチル４−［１−（２−ベンゾイルヒドラジノ）エチル］ベンゾアートを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．３（Ｍ＋１）＋、Ｒ１＝３．０８分。ＤａｉｃｅｌカラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、４０℃、０．５ｍＬ／ｍｉｎ、１０％イソプロパノール／９０％ｎ−ヘプタン：ｔ  ３５．７９分；［α］Ｄ２０＝＋１９２．４°（ｃ１、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．７６、１６６．６９、１４８．１６、１３２．７０、１３２．２７、１３０．２１、１３０．１８、１２８．９４、１２７．４７、１２７．１５、６１．２２、６０．２１、２１．２１、１４．５８。（Ｓ）−（−）−エチル４−［１−（２−ベンゾイルヒドラジノ）エチル］−ベンゾアートもｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジンカルボキシラートの移動の速い異性体から同様に調製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．４（Ｍ＋１）＋、Ｒｔ＝３．０９分。ＤａｉｃｅｌカラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、４０℃、０．５ｍＬ／ｍｉｎ、１０％イソプロパノール／９０％ｎ−ヘプタン：ｔ  ３４．９９分；［α］Ｄ２０＝−１９４．４°（ｃ１、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．８１、１６６．７４、１４８．７３、１３２．９２、１３２．１５、１３０．１３、１３０．０２、１２８．９０、１２７．４３、１２７．１２、６１．２０、６０．０９、２１．５２、１４．５８。
【０１８４】
中間体Ｎ
【０１８５】
【化４１】
2008505062.tif 000039
【０１８６】
段階Ａ  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン］ヒドラジンカルボキシラート。上記中間体Ｍ、段階Ａに記載の化学反応を用いて、標記化合物を調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（ｓ、９Ｈ）；３．９２（ｓ、３Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８７】
段階Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ヒドラジンカルボキシラート。
上記中間体Ｍ、段階Ｂに記載の化学反応を用いて、標記化合物を調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ、９Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；４．０６（ｓ、２Ｈ）；６．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８８】
段階Ｃ  ［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ヒドラジニウムクロライド。
上記中間体Ｍ、段階Ｃに記載の化学反応を用いて、標記化合物を調製した。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９１（ｓ、３Ｈ）；４．１９（ｓ、２Ｈ）；７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２  計算値：１８０．０９；実測値（Ｍ＋１）：１８１．１２。
【実施例】
【０１８９】
ピラゾールの一般的合成、方法Ａ
（実施例１）
【０１９０】
【化４２】
2008505062.tif 000040
【０１９１】
段階Ａ  エチル４−｛１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアート。エチル（３，５−ジクロロベンゾイル）アセタート（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と｛１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジニウムクロライド（２．５５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＯＡｃ（８０ｍｌ）中で４時間還流させた。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルにとり、飽和ＮａＨＣＯ３  ２×、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−５％酢酸エチルのＤＣＭ溶液勾配）にかけてエチル４−｛１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアートの白色固体を得た。ＴＬＣ（５％酢酸エチル−ＤＣＭ）Ｒｆ  ０．４３。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．７８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；３．５５（ｄ、Ｊ＝２２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．６０（ｄ、Ｊ＝２２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．５７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。７．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３  計算値：４０４．０７；実測値（Ｍ＋１）：４０５．２０。
【０１９２】
段階Ｂ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニナート。エチル４−｛１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアート（２．２３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ジオキサン（１：１、５０ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ溶液（０．７ｇ／１５ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃に１時間加熱した。これを２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で酸性化し、溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥して淡黄色固体（生成物酸とＮａＣｌの混合物）を得た。この固体、続いてＤＩＥＡ（４．８ｍｌ）、ベータ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁させた。次いで、ＰｙＢＯＰ（３．４３ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を添加した。室温で３時間撹拌後、さらにＰｙＢＯＰ（１ｇ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。水（５ｍｌ）を添加後、混合物を６０℃に３０分間加熱した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ  ２×、５％Ｋ２ＣＯ３  ２×、塩水２×で洗浄した。溶媒を蒸発させて油状残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−３０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液）にかけてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニナートの白色固体を得た。ΝＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３７（ｓ、９Ｈ）；１．７８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；２．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．４２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．５６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．９９（ｓ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．４７（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．４３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１１．３４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４  計算値：５０３．１４；実測値（Ｍ＋Ｎａ）：５２６．０５。
【０１９３】
段階Ｃ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニナート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニナート（２．０５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に−７８℃で溶解した。無水トリフリック酸（１．１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル、水を添加して、反応物をクエンチした。有機層を０．５Ν  ＨＣｌ  ２×、塩水２×で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液勾配）にかけて、無色の乾燥した膜状のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニナートを得た。ΝＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．９７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；２．５３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．６７（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；５．５４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．４３（ｓ、１Ｈ）；６．８６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。７．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ  計算値：６３５．０９；実測値（Ｍ＋Ｎａ）：６５７．８９。
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニナートは、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、分析条件−６％イソプロパノール／ヘプタン、（Ｓ）−異性体Ｒｔ＝１６．１及び（Ｒ）−異性体１８．１分、又はＳＦＣクロマトグラフィー１５％ＭｅＯＨ：ＣＯ２、１．５ｍＬ／ｍｉｎ−（Ｒ）−異性体Ｒｔ＝５．５及び（Ｓ）−異性体６．１分、ＳＦＣクロマトグラフィー１５％ＭｅＯＨ：ＣＯ２、５０ｍＬ／ｍｉｎの分取条件）によって分離することができる。２個の試料の絶対立体配置は、｛（１Ｓ）−１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］−エチル｝ヒドラジニウムトリフルオロアセタート、前記参照）からｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（Ｓ）１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニナート（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、６％イソプロパノール／ヘプタン、Ｒｔ＝１５．８分、上で得られた（Ｓ）−異性体と同時注入  Ｒｔ＝１６．１分）の標準試料を調製することによって確認した。（Ｓ）異性体を段階Ｄで使用した。
【０１９５】
或いは、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（Ｓ）１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニナートは、上記段階Ｂ及びＣに記載したように、エチル４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアート（方法Ｃ、実施例４、段階Ａ）から鏡像異性体をクロマトグラフィーによって分離せずに調製することができる。
【０１９６】
段階Ｄ  Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニナート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメトキシ−２−ナフチルボロン酸（５．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（０．５ｍｌ）に溶解し、減圧−Ｎ２充填サイクルによって脱酸素した。触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、１０％ｍｏｌ）を添加し、混合物を再度脱酸素し、マイクロ波反応器で１００℃に１０分間加熱した。．混合物を（５％ＴＦＡを含む）ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（３：１）１．５ｍｌでクエンチし、生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって分離した。収集した生成物をＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２）１ｍｌで３０分間処理し、残渣を凍結乾燥してＮ−［４−（（１Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニンの微粉を得た。ΝＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；２．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．４１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．７８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２２（ｓ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８−７．６０（ｍ、２Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；８．０９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．４４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ３２Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４  計算値：６４１．１１；実測値（Ｍ＋１）：６４２．２２。
【０１９７】
（実施例２）
【０１９８】
【化４３】
2008505062.tif 000041
【０１９９】
Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン。実施例１、段階Ｄで記述したように、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニナートをＮ−［４−（（１Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニンの微粉に転化した。ΝＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；２．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．４（ｍ、２Ｈ）；５．７７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．２１（ｓ、１Ｈ）；７．５６（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７−７．６０（ｍ、２Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）；８．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；８．０９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．４４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ３２Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４  計算値：６４１．１１；実測値（Ｍ＋１）：６４２．２２。
【０２００】
ピラゾールの一般的合成、方法Ｂ
（実施例３）
【０２０１】
【化４４】
2008505062.tif 000042
【０２０２】
段階Ａ  エチル３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−オキソプロパノアート。ＭｇＣｌ２（３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）、マロン酸エチルカリウム（４．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）の無水酢酸エチル（１００ｍｌ）懸濁液を４０℃で終夜撹拌した。次いで、６−メトキシナフチル−２−酸塩化物（４．９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）懸濁液を上記混合物に添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌ  ６０ｍｌでクエンチし、５分間撹拌し、次いで０．５Ｎ  ＨＣｌ  ２×、５％Ｋ２ＣＯ３  ２×、塩水２×で洗浄した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥させて、油状のエチル３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−オキソプロパノアートを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；４．０９（ｓ、２Ｈ）；４．２３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．３８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。エノール形の約１０％がＮＭＲにおいて認められる。
【０２０３】
段階Ｂ  ５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾル−３−オン。エチル３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−オキソプロパノアート（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び無水ヒドラジン（０．６３ｍｌ  ２０ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１００ｍｌ）中で３時間還流させた。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭで洗浄し、ろ過回収して、５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾル−３−オンのオフホワイト固体を得た。この化合物はＤＭＳＯ中でエノール形をとる。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８７（ｓ、３Ｈ）；５．９５（ｓ、１Ｈ）；７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４−７．８４（ｍ、３Ｈ）；８．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；９．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；１２（ｂｒ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２  計算値：２４０．０９、実測値：（Ｍ＋１）２４１．０８。
【０２０４】
段階Ｃ  ３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イルトリフルオロメタンスルホナート。３−（６−メトキシナフタ−２−イル）−５−ピラゾリン−５−オン（１．５８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に−７８℃で溶解した。無水トリフリック酸（１．６８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で希釈した。酢酸エチル層を希ＨＣｌ  ２×、塩水２×で洗浄した。溶媒を蒸発させると紫色の残渣が得られた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−２．５％酢酸エチルのＤＣＭ溶液）によって精製して３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イルトリフルオロメタンスルホナートの白色固体を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８９（ｓ、３Ｈ）；６．９３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２−７．８６（ｍ、２Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．８２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ、計算値：３７２．０４；実測値（Ｍ＋１）：３７３．０６。
【０２０５】
段階Ｄ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アセチルベンゾイル）−β−アラニナート。ＮａＯＨ溶液（１．７ｇ／１２ｍｌ）をメチル４−アセチルベンゾアート（５．０４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ジオキサン（２：１、６０ｍｌ）溶液に添加した。室温で１２時間撹拌後、混合物を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させて４−アセチル安息香酸の白色固体を得た。
【０２０６】
４−アセチル安息香酸（２．４５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ベータ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．９ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣ塩酸塩（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を分割添加した。１時間後に追加のＥＤＣ（０．７ｇ）を添加して反応を完結させた。合計３時間後、反応物を酢酸エチルと０．５Ｎ  ＨＣｌに分配させた。有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ  ３×、５％Ｋ２ＣＯ３  ２×、塩水２×で洗浄した。溶媒を蒸発させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液）にかけてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アセチルベンゾイル）−β−アラニナートの白色固体を得た。ΝＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４４（ｓ、９Ｈ）；２．５７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；２．６３（ｓ、３Ｈ）；３．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０７】
段階Ｅ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾイル］−β−アラニナート。水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の固体をｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アセチルベンゾイル）−β−アラニナート（２．１１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液に添加した。室温で３０分間撹拌後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び２Ν  ＨＣｌ（５０ｍｌ）を添加して反応物をクエンチした。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ  ２×、塩水２×で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾイル］−β−アラニナートの無色オイルを得た。ΝＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；２．５５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．６７（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；４．９４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．８８（ｂｒ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４  計算値：２９３．１６；実測値：（Ｍ＋Ｎａ）３１６．１２。
【０２０８】
段階Ｆ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［１−（５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニナート。３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．３６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾイル］−β−アラニナート（１．２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に懸濁させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．８７ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで約１０ｍｌに濃縮した。この残渣をクロマトグラフ（ＳｉＯ２、２５−３０％酢酸エチル勾配）にかけてｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［１−（３−（６−メトキシ−２−ナフチル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニナート０．７２７ｇ、ΝＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ、９Ｈ）；２．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；２．５３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．６７（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；５．５６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．５４（ｓ、１Ｈ）；６．７８（ｂｒ、１Ｈ）；７．１６（ｂｒ、１Ｈ）；７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓ  計算値：６４７．１９；実測値（Ｍ＋Ｎａ）：６７０．０２及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［１−（５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニナート１．１６５ｇ、ΝＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．８５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；２．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．６８（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）：５．５２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．２３（ｓ、１Ｈ）；６．８５（ｂｒ、１Ｈ）；７．１６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ７Ｓ  計算値：６４７．１９；実測値（Ｍ＋Ｎａ）：６７０．２０を得た。
【０２０９】
段階Ｇ  Ｎ−（４−｛１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［１−（５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニナート（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２，−５−ジクロロフェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をガラス管中でトルエン（０．６ｍｌ）に懸濁させた。Ｃｓ２ＣＯ３（５Ｍ、２５ｕｌ）溶液を添加した。混合物を減圧−Ｎ２充填サイクルによって脱酸素し、マイクロ波反応器中で１４０℃に１０分間加熱した。反応混合物をガラス繊維充填物に通してろ過し、溶媒を減圧除去した。残渣をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏに溶解し、逆相予備（ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ）ＨＰＬＣによって精製した。こうして得られた中間体エステルをＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、１ｍｌ）で３０分間処理して脱保護した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏから凍結乾燥させてＮ−１−（４−（２−ヒドロキシカルボニルエチルアミノカルボニル）フェニル）エチル−３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシナフタ−２−イル）ピラゾールの微粉を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；２．４７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；５．７９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｓ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ３２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４  計算値：５８７．１４；実測値（Ｍ＋１）、５８８．２１。
【０２１０】
実施例３で調製したラセミＮ−（４−｛１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニンを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラム（１０×２５０ｍｍ）を用いたクロマトグラフィーにかけ、４０％ＭｅＯＨ：ＣＯ２（０．１％ＴＦＡ）によって１０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃で溶出させてその鏡像異性体に分離し、実施例８２（表３）と実施例１０６（表４）を得た。立体化学的帰属は、他の類似体との生物学的データ比較に基づく暫定的なものであった。これは実施例６９、８３、８９及び１０７にも当てはまる。
【０２１１】
ピラゾールの一般的合成、方法Ｃ
（実施例４）
【０２１２】
【化４５】
2008505062.tif 000043
【０２１３】
段階Ａ  エチル４−｛（１Ｓ）−１−［３−｛３，５−ジクロロフェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアート
エチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパノアート（４．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及び｛（１Ｓ）−１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジニウムトリフルオロアセタート（５．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中で８５℃に１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチルのへキサン溶液）によって精製して、エチル４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアートの白色固体を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．７８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；３．５５（ｄ、Ｊ＝２２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．６０（ｄ、Ｊ＝２２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．５７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。７．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３  計算値：４０４．０７；実測値（Ｍ＋１）：４０５．２０。
【０２１４】
段階Ｂ  エチル４−［（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾアート。エチル４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアート（４．９３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．５ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に−７８℃で溶解した。無水トリフリック酸（４．１ｍｌ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ  ２×及び塩水２×で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０−５％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて、無色油状のエチル４−［（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾアートを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．９８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．５５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．４３（ｓ、１Ｈ）；７．３３（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１５】
段階Ｃ  エチル４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアート。エチル４−［（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾアート（２．１５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−２−ナフチルボロン酸（１．１８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を壁の厚い管中でジメトキシエタン（４０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１５分間Ｎ２パージした。触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５０ｍｇ、８％）を添加し、試験管をマイクロ波反応器中で１００℃に１５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機層を０．５ＮＨ４Ｃｌ  ２×、塩水２×で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、セライトパッドによってろ過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−１５％酢酸エチルのへキサン溶液）によって精製して、乾燥膜状のエチル４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアートを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．９６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．５９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．６５（ｓ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ  Ｃ３１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３  計算値：５４４．１３；実測値：５４５．１５。
【０２１６】
段階Ｄ  ４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝安息香酸。
エチル４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアート（３．５３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ジオキサン（１：１、１００ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．２ｇ、過剰）／水（１０ｍｌ）溶液を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を５０ｍｌに濃縮後、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水２×で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥して４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝安息香酸の白色粉末を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５：１．９７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；５．６１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．６６（ｓ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｈ）；７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１７】
段階Ｅ  Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン。４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝安息香酸（３．５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、ベータ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．５３ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４０ｍｇ、５％）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、続いて固体ＥＤＣ  ＨＣｌ（１．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＥＤＣ  ＨＣｌ（１．８ｇ）を追加した。ＬＣ−ＭＳで測定して約３時間で反応が終了した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、これを１Ｎ  ＨＣｌ  ３×及び塩水２×で洗浄した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−６％酢酸エチルのＤＣＭ溶液）によって精製して、乾燥泡状のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニナートを得た。ΝＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６（ｓ、９Ｈ）；１．９０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；２．４４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．４１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；５．７６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ｓ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｈ）；７．８５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．４４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１８】
ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、２００ｍｌ）で３０分間脱保護した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥すると油状残渣が得られた。この残渣をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１、２００ｍｌ）から凍結乾燥してＮ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニンの白色粉末を得た。（［α］Ｄ２０＝＋１２°（ｃ２、ＭｅＯＨ））ΝＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；２．４７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；３．４１（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；５．７６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｓ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．４４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ３２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４  計算値：５８７．１４；実測値（Ｍ＋１）：５８８．２４
（実施例５）
【０２１９】
【化４６】
2008505062.tif 000044
【０２２０】
段階Ａ  エチル３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソプロパノアート。マロン酸エチルカリウム（１０．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（６．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を無水酢酸エチル（２００ｍｌ）に懸濁させ、４０℃に１５時間加熱した。２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（１０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液を徐々に（約１時間）滴下した。さらに１時間後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）で処理した。有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ  ２×、５％Ｋ２ＣＯ３  ２×、塩水２×で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、淡黄色油状のエチル３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソプロパノアートを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１．３２＊；４．００（ｄ、ＪＦ−Ｈ＝３Ｈｚ、２Ｈ）；４．２１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；５．８＊；７．２２＊；７．２９（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６＊；７．８２（ｂｒ、１Ｈ）；８．１４＊；８．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。エノール形＊は約３５％である。
【０２２１】
段階Ｂ  エチル４−（（１Ｓ）−１−｛３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝エチル）ベンゾアート。エチル３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソプロパノアート（３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及び｛（１Ｓ）−１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル｝ヒドラジニウムトリフルオロアセタート（２．６４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１５０ｍｌ）中で８５℃に８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチルのへキサン溶液）によって精製して、エチル４−（（１Ｓ）−１−｛３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝エチル）ベンゾアートの白色固体を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）；１．８２（ｄ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）；３．８１（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２３．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．８７（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２３．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．６０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）：７．６６（ｂｒ、１Ｈ）；８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；８．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３
計算値：４２２．１３；実測値（Ｍ＋１）：４２３．０９。
【０２２２】
段階Ｃ  エチル４−［（１Ｓ）−１−（３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）−スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾアート。エチル４−（（１Ｓ）−１−｛３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝エチル）ベンゾアート（１．４２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。無水トリフリック酸（１．１ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ  ２×及び塩水２×で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−５％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて、無色油状のエチル４−［（１Ｓ）−１−（３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾアートを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；２．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；４．３６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．５９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１）；６．６４（ｄ、ＪＦ−Ｈ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．５９（ｍ、１Ｈ）；８．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；８．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ２２Ｈ１７Ｆ７Ｎ２Ｏ５Ｓ  計算値：５５４．０７；実測値（Ｍ＋１）：５５５．１６。
【０２２３】
段階Ｄ  エチル４−｛（１Ｓ）−１−［３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアート。エチル４−［（１Ｓ）−１−（３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エチル］ベンゾアート（１．０５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−２−ナフチルボロン酸（０．４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５３ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍｌ）に溶解した。脱酸素（減圧−Ｎ２サイクル）後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８５ｍｇ、４％ｍｏｌ）を添加した。混合物を再度脱酸素し、マイクロ波反応器中で１００℃に１５分間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％酢酸エチルのへキサン溶液勾配）によって精製して、無色ゲル状のエチル４−｛（１Ｓ）−１−［３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアートを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．９９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）；４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．６４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、ＪＦ−Ｈ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；８．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ３２Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ３  計算値：５６２．１９；実測値（Ｍ＋１）：５６３．３３。
【０２２４】
段階Ｅ  ４−｛（１Ｓ）−１−［３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝安息香酸。エチル４−｛（１Ｓ）−１−［３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾアート（２．８７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ジオキサン（１：２、６０ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（２．５ｇ、過剰）の水（２０ｍｌ）溶液で処理した。混合物は撹拌下で徐々に透明になった。混合物を終夜放置した。反応混合物を約３０ｍｌにまず濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水２×で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥して、無色乾燥泡状の４−｛（１Ｓ）−１−［３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝安息香酸を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．００（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；５．６５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、ＪＦ−Ｈ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；８．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、６．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  Ｃ３０Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３  計算値：５３４．１６；実測値（Ｍ＋１）：５３５．１７。
【０２２５】
段階Ｆ  Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン。４−｛（１Ｓ）−１−［３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝安息香酸（２．９３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、ベータ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解し、続いてＰｙＢＯＰ（２．９３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を徐々に添加した。反応物を１０分間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ  ２×、５％Ｋ２ＣＯ３  ２×及び塩水２×で洗浄した。溶媒を蒸発させ、生成した残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−６％酢酸エチルのＤＣＭ溶液勾配）によって精製して、乾燥泡状のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニナートを得た。ΝＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５（ｓ、９Ｈ）；１．９２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；２．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．４１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；５．８０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、ＪＦ−Ｈ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．７９（ｍ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．４４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＮＨ）。ＭＳ  Ｃ３７Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ４  計算値：６６１．２６；実測値（Ｍ＋１）：６６２．２９。
【０２２６】
ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、３００ｍｌ）により室温で３０分間脱保護した。蒸発及び真空乾燥後、残渣をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１、３００ｍｌ）から凍結乾燥して、Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニンの微粉を得た。（［α］Ｄ２０＝−６°（ｃ２、ＭｅＯＨ））。ΝＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；２．４７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．４１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；５．８０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、ＪＦ−Ｈ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．７９（ｍ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６．９Ｈｚ、１Ｈ）；８．４５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ  ＮＨ）。ＭＳ  Ｃ３３Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４  計算値：６０５．１９；実測値（Ｍ＋１）：６０６．３２。
【０２２７】
実施例１から５で概説した手順に従って、表１から６に記載の化合物を調製した。
【０２２８】
表１
【０２２９】
【表１０】
2008505062.tif 000045
＊質量分析データなし。実施例２０の１Ｈ  ＮＭＲデータ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．４０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；５．６２（ｓ、２Ｈ）；７．０３（ｄ、ＪＦＨ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．７９（ｍ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；８．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．４５（ｔ、ＮＨ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。実施例２１の１Ｈ  ＮＭＲデータ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；２．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．４０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；４．１７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；５．５３（ｓ、２Ｈ）；７．００（ｓ、１Ｈ）；７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ  １Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．４５（ｔ、ＮＨ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３０】
表２
【０２３１】
【表１１】
2008505062.tif 000046
＊質量分析データなし。実施例２５の１Ｈ  ＮＭＲデータ−ＮＭＲ（５００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４５（Ｔ、Ｊ＝７．１ＨＺ、２Ｈ）；３．４０（Ｑ、Ｊ＝６ＨＺ、２Ｈ）；５．６１（Ｓ、２Ｈ）；７．１３（Ｄ、Ｊ＝８．２ＨＺ、２Ｈ）；７．３５（Ｓ、１Ｈ）；７．５７（Ｔ、Ｊ＝１．９ＨＺ、１Ｈ）；７．６３（ＢＲ  Ｄ、Ｊ＝７．８ＨＺ、１Ｈ）；７．６６（Ｔ、Ｊ＝７．７ＨＺ、１Ｈ）；７．７２（Ｄ、Ｊ＝８．２ＨＺ、２Ｈ）；７．７７（ＤＤ、Ｊ＝１．７、８．８ＨＺ、１Ｈ）；７．９２（Ｄ、Ｊ＝１．９ＨＺ、２Ｈ）；７．９８（Ｄ、Ｊ＝７．７ＨＺ、１Ｈ）；８．１５（Ｄ、Ｊ＝８．８ＨＺ、１Ｈ）；８．１９（ＢＲ  Ｓ、１Ｈ）；８．４５（Ｔ、ＮＨ、Ｊ＝５．６ＨＺ、１Ｈ）。実施例２６の１Ｈ  ＮＭＲデータ−ＮＭＲ（５００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４５（Ｔ、Ｊ＝７．１ＨＺ、２Ｈ）；３．４１（Ｑ、Ｊ＝７ＨＺ、２Ｈ）；５．５７（Ｓ、２Ｈ）；７．１４（Ｄ、Ｊ＝８．２ＨＺ、２Ｈ）；７．３９（Ｓ、１Ｈ）；７．５８（Ｔ、Ｊ＝１．９ＨＺ、１Ｈ）；７．６１（ＢＲ  Ｄ、Ｊ＝８．０ＨＺ、１Ｈ）；７．６６（Ｔ、Ｊ＝７．９ＨＺ、１Ｈ）；７．７６（Ｄ、Ｊ＝８．３ＨＺ、３Ｈ）；７．９４（Ｄ、Ｊ＝１．９ＨＺ、２Ｈ）；８．０２（ＢＲ  Ｓ、１Ｈ）；８．０４（Ｄ、Ｊ＝８．１ＨＺ、１Ｈ）；８．１８（Ｄ、Ｊ＝８．３ＨＺ、１Ｈ）；８．４７（Ｔ、ＮＨ、Ｊ＝５．６ＨＺ、
【０２３２】
【表１２】
2008505062.tif 000047
2008505062.tif 000048
2008505062.tif 000049
2008505062.tif 000050
【０２３３】
【表１３】
2008505062.tif 000051
2008505062.tif 000052
【０２３４】
【表１４】
2008505062.tif 000053
【０２３５】
【表１５】
2008505062.tif 000054
2008505062.tif 000055
【０２３６】
バイオアッセイ
本発明の化合物のグルカゴン結合阻害能力並びに２型糖尿病及びその関連症状の治療又は予防における有用性を以下のインビトロアッセイによって示すことができる。グルカゴン受容体結合アッセイ
ヒトグルカゴン受容体クローンを発現する安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞系を既報（Ｃｈｉｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２，  ７７６５−９（１９９７）；  Ｃａｓｃｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４，  ８６９４−７（１９９９））のとおり維持した。化合物の拮抗的結合親和性を明らかにするために、これらの細胞から得た細胞膜０．００２ｍｇを１２５Ｉ−グルカゴン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、ＭＡ）と一緒に、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２％グリセリン及びＷＧＡ被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２００ｍｇ、＋／−化合物又は０．００１ｍＭ非標識グルカゴンを含有する緩衝剤中でインキュベートした。室温で４から１２時間インキュベート後、細胞膜に結合した放射能を放射線放射検出カウンター（Ｗａｌｌａｃ−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）によって測定した。データをＧｒａｐｈＰａｄ製ソフトウエアプログラムＰｒｉｓｍによって解析した。単一部位での競合を仮定した非線形回帰分析によってＩＣ５０を計算した。本発明の化合物のＩＣ５０値は一般に約１ｎＭから約５００ｎＭの範囲であり、したがってグルカゴン拮抗物質として有用である。
【０２３７】
グルカゴンによって促進される細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
ヒトグルカゴン受容体を発現し、指数関数的に増殖するＣＨＯ細胞を、酵素を含まない解離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を用いて収集し、低速でペレット化し、Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ  ｃＡＭＰキットに含まれるＣｅｌｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、ＳＭＰ０００４Ａ）に再懸濁させた。アデニル酸シクラーゼアッセイを製造者の指示に従って準備した。手短に述べると、化合物を原液からＤＭＳＯで希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度５％で細胞に添加した。上述のとおりに調製した細胞を、抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）を塗布したフラッシュプレート中で、化合物又はＤＭＳＯ対照の存在下で、３０分間プレインキュベートし、次いでグルカゴン（２５０ｐＭ）を用いてさらに３０分間刺激した。溶解緩衝剤及び１２５Ｉ標識ｃＡＭＰトレーサー（ＮＥＮ）を含む等量の検出緩衝剤を添加して細胞刺激を停止した。室温で３時間インキュベート後、液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって結合放射能を測定した。基底活性（１００％阻害）をＤＭＳＯ対照を用いて求めた。一方、０％阻害を、２５０ｐＭグルカゴンによって産生されるｐｍｏｌ  ｃＡＭＰ量において規定した。
【０２３８】
本発明の特定の実施形態を詳述したが、他の多数の実施形態も本発明の範囲内にあると考えられる。すなわち、特許請求の範囲は、本明細書に記載する具体的な実施形態に限定されない。本明細書に引用するすべての特許、特許出願及び刊行物を参照によりそれら全体を援用する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月10日(2007.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化１】
2008505062.tif 000075
｛各Ｒ１はＨであり、又は
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＳＯＰＲ５又はＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル[（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）ＣＯ２Ｒ４、（３）以下のとおり置換されていてもよいフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル又はＣ１−１０アルコキシ基（ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ及び１から２個のＯＨ又はＣＯ２Ｒ４基で各々置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。]
からなる群から選択され、
各Ｒ２は前記Ｒ１から選択され、又は２個のＲ２基は一緒になり得て、１から２個の酸素原子を含み、１から２個のＦ原子で各々置換されていてもよい１から２個の炭素原子を含む５から６員の縮合環構造を表し、
Ｒ３はＨ又はＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ５はＣ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ６及びＲ７は各々独立にＨ又はＣ１−３アルキルを表し、ｐは０、１又は２である。}
【請求項２】
一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がＨであり、又は他方のＲ１が（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＳＯＰＲ５若しくはＮＯ２、（ｂ）Ｃ１−６アルキル若しくはＯＣ１−６アルキル[（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）ＣＯ２Ｒ４、（３）以下のとおり置換されていてもよいフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、ＮＯ２又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル又はＣ１−１０アルコキシ基（ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ及び１から２個のＯＨ又はＣＯ２Ｒ４基で各々置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がＨであり、又は他方のＲ１が（ａ）ハロ若しくはＯＨ及び（ｂ）Ｃ１−４アルキル若しくはＯＣ１−４アルキル（１から３個のハロ基で各々置換されていてもよい。）からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ２がＨであり、又は（ａ）Ｃｌ及びＦから選択されるハロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル又はＯＣ１−６アルキル（１から３個のハロ基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、又は２個のＲ２基が一緒になって、１から２個の酸素原子を含み、１から２個のＦ原子で各々置換されていてもよい１から２個の炭素原子を含む５から６員の縮合環構造を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がＨであり、又は他方のＲ１が、
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、ＳＯＰＲ５若しくはＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル若しくはＯＣ１−６アルキル［（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基、（２）ＣＯ２Ｒ４、（３）以下のとおり置換されていてもよいフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒ４、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、ＮＯ２若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル若しくはＣ１−１０アルコキシ基（ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ及び１から２個のＯＨ若しくはＣＯ２Ｒ４基で各々置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］
からなる群から選択され、
各Ｒ２がＨであり、又は（ａ）Ｃｌ及びＦから選択されるハロ、（ｂ）１から３個のハロ基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル若しくはＯＣ１−６アルキルからなる群から選択され、若しくは２個のＲ２基が一緒になって、１から２個の酸素原子を含み、１から２個のＦ原子で各々置換されていてもよい１から２個の炭素原子を含む５から６員の縮合環構造を表し、
Ｒ３がＨ又はメチルを表し、
Ｒ４がＨ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５がＣ１−１０アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択される基を表し、
Ｒ６及びＲ７が各々独立にＨ又はＣ１−３アルキルを表し、ｐが０、１又は２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
一方のＲ１がＨを表し、他方のＲ１がＣｌ、Ｆ、ＣＦ３又はＯＣ１−３アルキルから選択され、
Ｒ２がハロ、ＣＦ３、ＯＣ１−３アルキル又はＯＣＦ３を表し、
Ｒ３がＨ又はメチルである、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【請求項８】
下表から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【表１】
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2008505062.tif 000077
2008505062.tif 000078
【表２】
2008505062.tif 000079
2008505062.tif 000080
【表３】
2008505062.tif 000081
2008505062.tif 000082
【表４】
2008505062.tif 000083
【表５】
2008505062.tif 000084
2008505062.tif 000085
【表６】
2008505062.tif 000086
2008505062.tif 000087
【請求項９】
下表から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化２】
2008505062.tif 000088
【請求項１０】
下記構造によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化３】
2008505062.tif 000089
【請求項１１】
下記構造によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化４】
2008505062.tif 000090
【請求項１２】
下記構造によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化５】
2008505062.tif 000091
【請求項１３】
下記構造によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化６】
2008505062.tif 000092
【請求項１４】
下記構造によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物。
【化７】
2008505062.tif 000093
【請求項１５】
薬剤として許容される担体とともに請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物を２型糖尿病の治療に有効な量含む、２型糖尿病の治療用薬剤組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物を２型糖尿病の発症遅延に有効な量含む、２型糖尿病の発症遅延用薬剤組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の有効量を含む、高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療用薬剤組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物を抗糖尿病に有効な量含む、インシュリン非依存性糖尿病の治療用薬剤組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を肥満症の治療に有効な量含む、肥満症の治療用薬剤組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物を症候群Ｘの治療に有効な量含む、症候群Ｘの治療用薬剤組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物を、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害の治療に有効な量含む、前記脂質障害の治療用薬剤組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物をアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量含む、アテローム性動脈硬化症の治療用薬剤組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物を（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、並びにインスリン抵抗性が一構成要素である他の症状及び障害からなる群から選択される症状の治療に有効な量含む、前記症状の治療用薬剤組成物。
【国際調査報告】
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