(57)【要約】  本発明は生物活性剤がin vivoでコーティングから放出されるのを可能にする態様で、当該生物活性剤を表層へ塗布することにおいて使用するためのコーティング組成物及び関連する方法に関連する。当該組成物は、ステント又はカテーテルなどの移植可能医療装置が生物活性剤を周囲組織へと時間経つにつれ放出することを可能にするために、当該装置の表層をコーティングするために特に適しているだろう。組成物は、耐久性、生物適合性、及び放出動力学などの最適な組み合わせを供するために組み合わされることを可能にすることができる異なる特性を有する複数の適合性ポリマーを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療装置の表層を生物活性剤を伴いコーティングするための組成物であって、コーティングされた表層が、in vivoで移植された場合に、時間が経つにつれ当該生物活性剤を放出することが可能となる態様で当該医療装置の表層をコーティングするための組成物であって、当該組成物は複数のポリマーの例えば、第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分との組み合わせにおいて生物活性剤を含んで成り、そして更に当該組成物に加えてトップコートを含んで成り、当該トップコートは、当該組成物中の第二のポリマー成分のポリマー及びトップコート生物活性剤を伴う組成物。
【請求項２】
前記生物活性剤がトップコート生物活性剤から識別可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第一のポリマー成分が、他のアルキレンとのエチレンコポリマー、ポリブテン、芳香族基含有コポリマー、エピクロロヒドリン含有ポリマー、ポリ（アルキレン−co−アルキル（メタ）アクリレート）、及びジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記第二のポリマー成分が、ポリ（アルキル（メタ）アクリレート）及びポリ（芳香族（メタ）アクリレート）からなる群から選択されるポリマーを含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
更に、医療装置であって、前記コーティング組成物の当該医療装置に対する接着を増加させるためにそして/又は当該生物活性剤の溶出速度を変えるために、粗面化した表層を有する医療装置を伴う、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
更なるポリマーを更に伴う、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
医療装置の表層を生物活性剤を伴いコーティングするための組成物であって、コーティングされた表層が、in vivoで移植された場合に、時間が経つにつれ生物活性剤を放出することが可能となる態様で当該医療装置の表層をコーティングするための組成物であって、当該組成物は当該生物活性剤を複数のポリマーの例えば、他のアルキレンとのエチレンコポリマー、ポリブテン、芳香族基含有コポリマー、エピクロロヒドリン含有ポリマー、ポリ（アルキレン−co−アルキル（メタ）アクリレート）、及びジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーからなる群から選択された少なくとも１つのポリマーを含んで成る第一のポリマー成分並びにポリ（アルキル（メタ）アクリレート）及びポリ（芳香族（メタ）アクリレート）から成る群から選択されるポリマーを含んで成る第二のポリマー成分との組み合わせにおいて含んで成り、そして更に組成物に加えてトップコートを含んで成り、当該トップコートは当該組成物中の第二のポリマー成分のポリマー及びトップコート生物活性剤を伴う組成物。
【請求項８】
前記生物活性剤がトップコート生物活性剤から識別可能である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
更に医療装置であって、当該医療装置は、前記コーティング組成物の当該医療装置に対する接着を増加させるためそして/又は生物活性剤の溶出速度を変えるために粗面化された表層を有する医療装置を伴う、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
医療装置の表層を生物活性剤を伴いコーティングするための組成物であって、コーティングされた表層が、in vivoで移植された場合に、時間が経つにつれ当該生物活性剤を放出することが可能となる態様で当該医療装置の表層をコーティングするための組成物であって、当該組成物は当該生物活性剤を複数のポリマーの例えば、第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分との組み合わせにおいて含んで成り、そして更に当該組成物に加えてトップコートを含んで成り、当該トップコートは、トップコート生物活性剤を伴い、当該トップコートは、当該医療装置表層からの生物活性剤の溶出速度を減少させる組成物。
【請求項１１】
前記トップコートは組成物に比べて比較的薄い、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記トップコートが生物活性剤溶出速度を減少させる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記トップコート重量が組成物の５％未満であり且つ溶出速度を、トップコートを伴わない組成物に比較して、少なくとも約２０時間に渡り約５０％超減らす、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記第一のポリマー成分は、他のアルキレンとのエチレンコポリマー、ポリブテン、芳香族基含有コポリマー、エピクロロヒドリン含有ポリマー、ポリ（アルキレン−co−アルキル（メタ）アクリレート）、及びジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを含んで成る、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記第二のポリマー成分が、ポリ（アルキル（メタ）アクリレート）及びポリ（芳香族（メタ）アクリレート）からなる群から選択されるポリマーを含んで成る、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
更に医療装置であって、前記コーティング組成物の当該医療装置に対する接着を増加させるためそして/又は当該生物活性剤の溶出速度を変えるために粗面化された表層を有する医療装置を伴う、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
医療装置の表層を生物活性剤を伴いコーティングするための組成物であって、コーティングされた表層が、in vivoで移植された場合に、時間が経つにつれ生物活性剤を放出することが可能となる態様で当該医療装置の表層をコーティングするための組成物であって、当該組成物は当該生物活性剤を複数のポリマーの例えば、疎水性の第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分との組合せにおいて含んで成り、並びに更に親水性トップコートを含んで成る組成物。
【請求項１８】
ポリアクリルアミド（３６％）コメタクリル酸（MA)-(１０％)コ−メトキシPEG１０００MA-(４％)co−BBA-APMA、光ヘパリン(photoheparin)、及び光誘導コーティング剤からなる群から選択される剤を含んで成る、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記第一の疎水性ポリマー成分が、他のアルキレンとのエチレンコポリマー、ポリブテン、芳香族基含有コポリマー、エピクロロヒドリン含有ポリマー、ポリ（アルキレン−co−アルキル（メタ）アクリレート）、及びジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを含んで成る、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記疎水性の第二のポリマー成分が、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)及びポリ(芳香族(メタ)アクリレート)からなる群から選択されるポリマーを含んで成る、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
医療装置のコーティングされた表層からの１又は複数の生物活性剤の溶出速度をコントロールする方法であって：
生物活性剤を複数のポリマーの例えば、第一のポリマー成分と第二のポリマー成分との組み合わせにおいて含んで成る組成物を伴う生物活性剤コーティングを表層に塗布し；そして
当該生物活性剤コーティング上にトップコートを塗布し、ここで当該トップコートは１又は複数の生物活性剤を伴う、
方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の医療装置のコーティングされた表層からの１又は複数の生物活性剤の溶出速度をコントロールする方法であって、前記トップコートが第一のポリマー成分、第二のポリマー成分、パリレン、光化学物質、熱化学物質及び疎水性物質からなる群から選択される方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の医療装置のコーティングされた表層からの１又は複数の生物活性剤の溶出速度コントロールする方法であって、前記トップコートが１又は複数のポリアルキル(メタ)アクリレートから選択される第二のポリマー成分を含む方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の医療装置のコーティングされた表層からの１又は複数の生物活性剤の溶出速度コントロールする方法であって、前記トップコートが、光ヘパリン及び光コラーゲンからなる群から選択される１又は複数の光化学又は熱化学物質を含む方法。
【請求項２５】
請求項２２に記載の医療装置のコーティングされた表層からの１又は複数の生物活性剤の溶出速度コントロールする方法であって、前記トップコートが、ポリアクリルアミド（３６％）co−メタクリル酸（MA）−（１０％）co−メトキシPEG１０００MA−（４％）co−BBA−APMA及び光ヘパリンからなる群から選択される親水性物質を含む方法。
【請求項２６】
医療装置と当該医療装置の表層を生物活性剤を伴いコーティングするための組成物との組み合せであって、コーティングされた表層が、in vivoで移植された場合に、時間が経つにつれ生物活性剤を放出することが可能となる態様で当該医療装置の表層をコーティングするための組成物を含む組み合わせであり、当該組成物は当該生物活性剤を複数のポリマーの例えば、疎水性の第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分との組み合せにおいて含んで成り、そして当該医療装置は、前記コーティング組成物の当該医療装置に対する接着を増加させるためそして/又は当該生物活性剤の溶出速度を変えるために粗面化した表層を有する組み合わせ。
【請求項２７】
前記第一のポリマー成分が、他のアルキレンとのエチレンコポリマー、ポリブテン、芳香族基含有コポリマー、エピクロロヒドリン含有コポリマー、ポリ（アルキレン−co−アルキル（メタ）アクリレート）、及びジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを含んで成る、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記第二のポリマー成分が、ポリ（アルキル（メタ）アクリレート）及びポリ（芳香族（メタ）アクリレート）からなる群から選択されるポリマーを含んで成る、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
前記粗面化の程度が約２μm〜約２０μmの範囲である、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項３０】
前記医療装置が眼科用コイルを含んで成る、請求項２６に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一つの観点において、本発明は、移植可能医療装置を、コーティング組成物により処理して、生理条件下で当該装置の表層から生物活性剤(医薬など)の持続放出を供する方法に関連する。他の観点において、本発明は、コーティング組成物それ自体に関連する。更に他の観点において、本発明は、かかる組成物でコーティングされた装置又は表層に関連する。更に他の観点において、本発明は、心臓疾患及び眼疾患などの疾患を予防及び治療するための生物活性剤の局所投与に関連する。
【背景技術】
【０００２】
多くの外科的介入は、医療装置を体内へ配置することが必要とする。往々にしてかかる装置が必要となる普及している一つの外科的介入は、経皮経管冠動脈形成拡張術(「PTCA」)である。多くの個体は、高血圧、虚血性傷害、動悸、又は心筋梗塞などにつながる血管の進行性閉塞によって生じる循環器系統の疾患を患う。経皮経管冠動脈形成は、ダメージを受けた動脈を介して血流を増加させるために行われる医療手段であり且つ現在は環状血管狭窄のために主要な治療である。この手段の使用増加は、環状バイパス手術に比べて、その比較的高い成功率及びその最小の侵襲性が理由である。PTCAに関連する制限は、血管拡張術の直後に生じうる欠陥の異常な閉塞である。ステントと呼ばれる小さなスプリング状の医療装置をかかるダメージを受けた血管への挿入は、全身薬理治療に比べて血管を開いたままにするより良い方法であることが証明されている。
【０００３】
金属又はポリマー装置(例えば、ステント、カテーテル)は様々なモデル症状を治療するために往々にして必要且つ有用である一方、体内へ配置した後、多くの生理的合併症を引き起こしうる。いくつかのこれらの合併症としては：感染症のリスクの増加；炎症及び繊維皮膜化（fibrus encapsulation)をもたらす外来体反応；過形成及び再狭窄をもたらす有害な創傷治癒反応の開始が挙げられる。これらの問題は、血管拡張術後にダメージを受けた静脈中でのステント配置に伴い特に急性である。
【０００４】
一つの確実な方法は、移植物の周辺において生物活性剤をデリバリーする能力を有する装置を提供することである。そのようにすることによって、医療装置の移植に関連する有害な効果のいくつかが最小減されうる。従って、例えば、抗生物質は感染症の可能性を最小限にするために装置の表層から放出されて良く、そして抗増殖活性剤は、過形成を阻害するために放出されて良い。生物活性剤を局所放出するための利点は、それが必要とされる部位において治療濃度を達成するために十分に高い投与量で全身的に与えられた場合に遭遇する毒性濃度の回避である。
【０００５】
かかる生物活性剤放出医療装置を使用することに由来する潜在的な利点は大きいが、かかる装置の開発は、ゆっくりしている。多くの課題：１）生物活性物質の長期放出(即ち、数週間続く)が必要なこと；２）生物適合性、非炎症性装置表層が必要なこと；３）有意な耐久性（及び特に層間剥離及び亀裂に対する耐性）に対する要請、特に体内に移植されている又は体内で使用される場合に屈曲及び/又は拡張を受ける装置；４）経済的に有効且つ再現可能に製造される装置の能力に関する懸念；及び５）完成装置が常用の方法を使用することで滅菌されて良いことの必要性、により進展が阻まれている。
【０００６】
医薬製剤を疎水性ポリマーからデリバリーすることができる移植可能装置が記載されている。例えば、とくに、米国特許第6,214,901号；米国特許第6,344,035号；米国公報第2002-0032434号；米国公報第2002-0188037号；米国公報第2003-0031780号；米国公報第2003-0232087号；米国公報第2003-0232122号；PCT公報第WO 99/55396号；PCT公報第WO 03/105920号；PCT公報第WO 03/105918号；PCT公報第WO 03/105919号を参照のこと。これらはまとめて、特に、水性システムの生物活性剤を放出する装置表層を制御し及び/又は改善する装置のコーティングにおいて使用するための、ポリマー成分の例えばポリアルキル(メタ)アクリレート又は芳香族ポリ(メタ)アクリレートポリマー及びポリ(エチレンコビニルアセテート)などの他のポリマー成分との組み合わせにおける生物活性を有するコーティング組成物を開示する。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、コーティング組成物、並びに生物活性剤で表層をコーティングするため、例えば、移植可能医療装置がin vivoで移植された場合に長期に渡り表層から生物活性を放出可能にする態様において、当該移植可能医療装置の表層をコーティングするための当該コーティング組成物を調製及び使用するための類縁方法を供する。
【０００８】
本発明のコーティング組成物は、複数のポリマー、例えば(a)(i)他のアルキレンとのエチレンコポリマー、(ii)ポリブタン、(iii)芳香族基含有コポリマー、(iv)エピクロロヒドリン含有ポリマー、(v)ポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)、及び(vi)ジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含んで成る第一ポリマー成分；並びに(b)ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)及びポリ(芳香族(メタ)アクリレート)から成る群から選択された１又は複数のポリマーを含んで成る第２のポリマー成分との組み合わせにおける１又は複数の生物活性剤を含んで成り、ここで(メタ)とは、当業者により、アクリル及び/又はメタクリル形態(それぞれアクリレート及び/又はメタクリレートに対応する)を含むものであると解されるだろう。
【０００９】
出願人は、第一のポリマー集団であって、１又は複数の第二のポリマーとの組み合わせにおいて使用した場合、それぞれ、本発明の組成物が必要とする様々な基準、例えば、その処方、デリバリー、及び/又はコーティング特性についてに見合う又は超えることができる第一のポリマー集団を発見した。
【００１０】
様々な実施態様において、本発明のコーティング組成物は、その処方に関して、１又は複数の溶媒を使用することによって、真溶液の形態で提供されて良い。同様に、かかる溶媒は、溶液中でポリマー及び生物活性剤を溶かすことができるのみならず、分散又はエマルションと比較した場合、十分に揮発性であり組成物を有効に表層へ塗布することができ(例えばスプレーによって)且つ迅速に除去し(例えば、乾燥によって)安定且つ所望のコーティングされた組成物を提供することができる。同様に、当該コーティングされた組成物はそれ自身均一であり、互いに共溶媒として有効に働く第一及び第二のポリマー並びにそれら両方の中で実質上等しく隔離される生物活性剤を伴う。
【００１１】
いくつかの実施態様において、クレームされたポリマー組み合わせを使用することで真溶液を形成する能力は、潜在的に有意な量の生物活性剤とポリマー混合物の含有を考えた場合に望ましい。本発明の様々な実施態様において、コーティング組成物は真溶液の形態であるだけではなく、その中で生物活性剤が飽和又は超飽和レベルで存在するものでもある。特定の理論にとらわれることがなく、コーティングされた組成物からの生物活性剤の放出が最も良く達成され且つ促されることが、かかる溶液が達成する能力の美徳であるようだ。同様に、一見して、かかる系からの生物活性剤の放出とは、少なくとも一つは、その周囲の組織及び流体に対する物理/化学的な好ましさと組み合わせて、コーティングされた組成物内でのその固有の不安定性が理由である。同様に、当業者は、本発明の組成物中の様々な成分及び量は、所望の放出動力学を提供するため並びに任意の特定の生物活性剤、溶媒及びポリマーの組み合わせのために調節されて良い方法を理解するだろう。
【００１２】
そのデリバリーに関して、本発明の組成物を含む様々な実施態様は、滅菌され、保存され、そしてその所望の特性を維持する態様で、しかも通常のデリバリー手段のスプレーなどを使用することでも、表層へデリバリーされるその能力における基準に見合うかあるいは更に超える。いくつかの実施態様において、かかるデリバリーは、組成物を、ポリマー成分の層分離を避けるかあるいは最小にする方法で装置表層上へスプレーする方法を伴う。
【００１３】
最後に、本発明の組成物は、そのコーティングされた特性について、ポリマー比は、生物適合性、耐久性、及び生物活性剤放出動力学などに寄与する光学的組み合わせのみならず、いくつかの実施態様においては、コーティングされた組成物であって、均一であり、それ故、顕微鏡実験により光学的に実質上クリアーである組成物を提供する態様で変化する。更に一層意外な事に、一つの実施態様において、本発明の組成物は、金属表層の光学的前処理を伴う又は伴わず、これら及び他の特徴を提供するだろう。これらの基準を達成するかあるいは超える能力は、それらの全てがそうでないかどうかはさておき、予測されなかった。
【００１４】
同様に、本発明の組成物は、従来のポリマー混合組成物で獲得されるものと匹敵する又はそれよりも良い特性を提供する。これは、同様に、様々な新しい及び更なる特性を、例えば、コーティングされて良い生物活性剤の型及び濃度の両方、並びに様々な医療装置、その表層に対して提供する。同様に、本発明の組成物でコーティングされた医療装置、並びにかかる組成物を調製及び使用する方法をも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
理論にとらわれることなく、見かけ上、本発明の組成物において使用するための適切な第一のポリマーは、選定の特定の生物活性剤についてのガラス転移温度(Tg)及び分散定数などの特定の至適組み合わせを供する。融点(Tm)に伴い、Tgは、あるポリマー(コポリマーを含む)及び特定の非晶質ポリマーの重要なパラメーターであり、幅広い温度範囲に渡りその特性を決定するために使用されて良い。ポリマーは典型的にそのTm以下ではもろく且つ上記温度より上ではフレキシブルである。Tm及びTgは、ポリマー構造及び骨格柔軟性、分子量、引力、及び圧力などの事項によって影響を受けうる。ランダムコポリマー及び適合性混合物に関して、単一のTgのみが確認され、通常、対応する純粋なホモポリマーのTg間に介在する。異なるTgは、不適合ポリマーについて示されており、そして互いに不適合なブロックを伴うブロックコポリマーのマイクロドメイン間で見られる。Tgは任意に適切な技術の例えば、ジラトメトリー、屈折率、示差走査型熱量測定、機械動力学測定、及び誘電率測定によって測定されて良い。
【００１６】
本発明の組成物の様々な第二のポリマー(例えば、ポリ(ｎ−ブチルメタクリレート))は、室温〜体温の範囲におけるTg(例えば、約２０℃〜４０℃)を供し、従って、幾分硬いポリマーを提供する傾向があり、同様に、より遅い分散定数を多くの生物活性剤について提供する。出願人は、所定の新たなポリマーが第一ポリマー成分として、第二のポリマーの所望の特性を本質的にバランスさせるかあるいは調整するために使用されて良い態様を発見した。かかる第一のポリマーは、一般に、より低いガラス転移温度(例えば、室温より低く、そしていくつかの実施態様において約０℃以下の範囲である)を、生物活性剤に対する非常に高い分散定数を伴い供する。当業者は、この二つのポリマーと生物活性を適切に組み合わせることによって、本明細書に与えられたように、第一及び第二のポリマーの選択及び比率の両方を、物理及び機械特性の例えば、生物活性剤分散及び放出動力学、並びにコーティングそれ自身の耐久性及び強さの至適組み合わせを特定するために、それらの特定の要求に合うように、特定の表層により変化させることができるだろう。
【００１７】
従って、本発明の第一のポリマーの実施態様は、ガラス転移温度(例えば、第二のポリマーのそれ以下)、選定の生物活性剤との適合性、選定の溶媒中での許容可能な溶解性、並びに商業上利用可能性及びコストの至適組み合わせを供するだろう。
【００１８】
用語「コーティング組成物」とは本明細書中で使用された場合、表層を有効に生物活性剤、第一のポリマー成分及び/又は第二のポリマー成分で、個別にあるいは任意の適切な組み合わせでコーティングするために使用される１又は複数のビヒクル（例えば、溶液、混合物（blend）、エマルション、分散体混合物（mixture）など）を意味する。
【００１９】
用語「コーティングされた組成物」とは、１もしくは複数のコーティングビヒクルの結果として又は１もしくは複数の層及び/又は段階において形成されたかどうかに関わらず、装置、生物活性剤の表層上での、第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分による有効な組み合わせを意味するだろう。
【００２０】
特に断らない限り、用語「コーティング」とは、装置の表層に独立して、及び１もしくは複数のコーティングビヒクル又は１もしくは複数の層の結果として形成されたかどうかに関わらず、生物活性剤、第一のポリマー成分及び第二のポリマー成分の有効な組み合わせを意味するだろう。
【００２１】
特に断らない限り、本明細書中で使用された場合、「分子量」及び「全ポリマー分子量」とは、「重量平均」分子量(「Mw」)を意味する。本明細書中で使用された場合、「重量平均分子量」又は「Mw」は、分子量を測定するための絶対的な方法であり且つ特にポリマー調製物の分子量を測定するために有用である。平均分子量(Mw)は、以下の式
【数１】
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(式中、Nは質量Mを有するサンプル中のポリマーの分子数を意味し且つΣiは調製物中の全NiMi(物質)の合計である)
によって規定されて良い。Mwは、共通の技術の例えば、光散乱又は超遠心を使用することで測定されて良い。ポリマー調製物の分子量を規定するために使用されるMw及び他の用語の議論は、例えば、Allcock,H.R.及びLampe,F.W.,Contemporary Polymer Chemistry：p271中で発見される。
【００２２】
本明細書中で使用された場合、生じる組成物は、複数の個々の段階又は層、例えば、生物活性剤(又は生物活性剤のみ又は生物活性剤とポリマー成分の両方)のみを有する初期層であって、その上に、生物活性剤、第一のポリマー成分及び/又は第二のポリマー成分の適切な組み合わせ(その組み合わせ結果は本発明のコーティングされた組成物を提供するためである)を含む１又は複数の更なる層がコーティングされる初期層を使用することでコーティングされて良い。同様に、そして様々な実施態様において、本発明は更に、in vivo移植された医療装置の表層からの生物活性剤の放出(例えば、溶出)を再現的に制御する方法を供する。当業者は、これら様々な層を組み合わせた効果が、様々なin vivo効果を達成するように使用され且つ最適化されて良いことを理解する方法を理解するだろう。加えて、組成物が塗布されて良い表層は、それ自身、内在する(例えば、金属)表層に対する当該組成物の接着を向上させるために十分な態様で前処理されて良い。かかる前処理の例としては、本明細書中に記載の、Parylene（登録商標）などの組成物の使用を含む。かかる前処理剤の更なる例としては、シラン結合剤、光グラフト化ポリマー（photographted polymer）、エポキシプライマー、ポリカルボキシレート樹脂、及び表層の物理的ラフニングが挙げられる。前処理組成物は、表層上での前処理コーティングを形成するために、互いに組み合わせにおいて使用されて良いかあるいは医療装置の個別の層において塗布されて良いことに更に留意されたい。
【００２３】
特定の理論にとらわれることなく、生物活性製剤のin vivoでの放出動力学は、移植後数分〜数時間のオーダーにおける、短期(「勢い良く出る」)放出成分及び数時間から数日又は更に数月〜数年のオーダーの有用な放出に渡る、長期放出成分の両方を含むと考えられる。
【００２４】
更に、本発明の方法における装置をコーティングする能力は、様々なコーティング層の成分においてより大きな自由度を提供し、それは例えば、異なる層（例えば、トップコート層）を形成するために使用されるコーティング組成物において使用される第二のポリマー成分（即ち、ポリ（アルキル（メタ）アクリレート））及び又はポリ（芳香族（メタ）アクリレート））の増加及び減少を可能にする。従って、同様に、コーティング全体からの生物活性剤の放出及び溶出を更に制御する機会を供する。
【００２５】
コーティング組成物及び方法は、移植可能医療装置の１又は複数の表層からの生物活性剤（例えば、薬物）の放出の量及び速度をコントロールするために使用されて良い。様々な実施態様において、当該方法は、１又は複数の生物活性剤の、例えば医薬製剤との組み合わせにおける疎水性ポリマーの混合物を、医療装置からの１又は複数の製剤の量及び放出速度が、当該混合物中の疎水性ポリマーの相対的な型及び/又は濃度を調節することによって制御されて良いように使用する。あるポリマーの組み合わせについて、例えば、この方法は、単にコーティング混合物におけるポリマーの相対濃度を単に調節することによって放出速度が調節及び制御されて良いことを可能にする。この方法は、コーティングされた組成物における生物活性剤の濃度を変化せしめる常用の方法に加えて、生物活性剤放出の速度を制御する更なる手段を供する。
【００２６】
本発明のいくつかの実施態様は、制御された相対湿度（ある温度において）、例えば、周囲湿度に比べて、増加した又は減少した相対湿度の条件下で装置表層に対して組成物を塗布する段階を含んで成る、装置をコーティングする方法を含む。湿度は、任意の適切な方法によって、例えば、組成物を調製するそして/又は組成物を使用する際に（塗布する際）、例えば、周囲条件とは異なる相対湿度を提供するために適用される閉じたチャンバーもしくは領域によって、及び/又はコーティング組成物もしくはコーティングされた組成物自体の含水率を調節することによって「制御されて良い」。特定の理論にとらわれることなく、コーティング組成物からの生物活性剤の溶出速度は見かけ上、相対湿度が増加するに従い増加する。
【００２７】
様々な実施態様において、本発明のコーティング組成物は、任意の適切な型又は配置であって良く、そしていくつかの実施態様において、相補的な物理特性を有する２以上のポリマー、及び生物活性剤又は移植可能装置の表層へ塗布可能な剤を含む。装置は任意の適切な型又は構造のいずれかであって良く、そしいていくつかの実施態様において、ステント又はカテーテルで使用するように、移植又は使用により屈曲及び/又は拡張するものである。塗布されるコーティング組成物は、医療装置の表層へ粘り強く且つ柔軟性のある生物活性剤放出組成物を提供するために、硬化（例えば、溶媒蒸発によって）させられる。かかるコーティング組成物は、特に、それ自体十分に小さい装置に、又は十分に小さい部分（拡長可能ステント又は接眼コイルのねじれにおけるように）を有する装置に適しており、コーティングされた組成物が連続する、例えば、円周状（circumferential）、コーティングを形成し、それにより更にコーティングを完全にする能力を向上させる（例えば、層間剥離を避ける）能力を更に向上させる。
【００２８】
相補的ポリマーは、幅広い相対ポリマー濃度がポリマーの所望の物理特性に致命的な影響を与えることなく使用されて良いように選択される。本発明のポリマー組み合わせ(例えば、混合物及びブレンド)の使用により、コーティングされた医療装置からの生物活性剤放出速度は、ポリマーの相対濃度を調整することによって操作されて良い。
【００２９】
更なる実施態様において、本発明は、コーティング組成物並びに移植により屈曲及び/又は拡長する移植可能医療装置をコーティングするための方法に関連する。しかしながら、当該コーティング組成物は、屈曲及び/又は拡長を最小にする又は受けない医療装置と共に使用されても良い。装置の基礎となる構造及び構成要素は、任意の適切である、そして医療上許容できる、設計のものであり且つコーティングそれ自体と適合性である任意の適切な材料からなりうる。医療装置の天然又は予め処理された表層は、１又は複数の生物活性剤を含有するコーティングが備えられている。
【００３０】
本発明の第一のポリマー成分は、類似の特性の至適組み合わせを、特に第二のポリマー成分との組み合わせにおいて使用された場合に供する。いくつかの実施態様において、第一のポリマーは、（i）他のアルキレンとのエチレンコポリマー、（ii）ポリブテン、（iii）芳香族基含有コポリマー、（iv）エピクロヒドリン含有ポリマー（v）ポリ（アルキレン−co−アルキル（メタ）アクリレート）並びに（vi）ジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーから成る群から選択されたポリマーである。
【００３１】
適切なポリマーの例は、Sigma-Aldrichなどの源から商業上入手可能である。
【００３２】
第一のポリマー成分は、他のアルキレンとの１又は複数のエチレンコポリマーから選択されて良い。本発明において使用するための様々な第一のポリマーは、同様に直鎖状及び枝分かれしたアルキレン、並びに置換した又は未置換のアルキレンなど他のアルキレンとのエチレンコポリマーを含んで成る。例としては、３〜８（３、８を含む）員分枝又は直鎖状炭素原子を含んで成るアルキレンから調製され、様々な実施態様において、３〜４員（３、４を含む）の枝分かれした又は直鎖状炭素原子を含んで成るアルキレン基、及びいくつかの実施態様において、当該アルキレン基は３個の炭素原子を含んで成る（例えば、ポリプロピレン）。いくつかの実施態様において、他のアルキレンは、直鎖状アルキレン（例えば、１−アルキレン）である。
【００３３】
本発明の様々なコポリマーは、約２０％〜約９０％（分子量（mol）に基づいて）のエチレンを、そしていくつかの実施態様において、約３５％〜約８０％（mol）のエチレンを含んで成ることができる。かかるポリマーは、約３０kDa〜５００kDaの分子量を有するだろう。かかるコポリマーの例は、ポリ（エチレン−co−プロピレン）、ポリ（エチレン−co−１−ブテン）、ポリエチレン−co−１−ブテン−co−１−ヘキセン）及び/又はポリ（エチレン−co−１−オクテン）から選択される。
【００３４】
特定のコポリマーの例としては、ポリ（エチレン−co−プロピレン）ランダムコポリマーが挙げられ、ここにおいてコポリマーは約３５％〜約６５％（mol）のエチレン；そしていくつかの実施態様において、約５５％〜約６５％（mol）のエチレンが挙げられ、そしてコポリマーの分子量は約５０kDa〜約２５０kDa、いくつかの実施態様において約１００kDaから約２００kDaである。
【００３５】
このタイプのコポリマーは任意に、エチレン及びプロピレンと任意に１又は複数の更なるジエンモノマーの、エチリデンノルボラン、ジシクロペンタンジエン及び/又はヘキサジエンから成る群から選択されるもののポリマー化によって調製されるランダムターポリマーの形態において提供される。このタイプの様々なターポリマーは、最大で約５％（mol）の第三のジエンモノマーを含むことができる。
【００３６】
このタイプの他の適切なコポリマーの例は、Sigma-Aldrichなどの源から商業上入手可能であり且つ以下の製品を含んで成る。例えば、このタイプの適切なコポリマー及びそれらの類縁記載は２００３−２００４Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipmentにおいて見られ、その内容は全体において本明細書中に組み込まれている。かかるポリマーの例としては、限定されないが、ポリ（エチレン−co−プロピレン）、ポリ（エチレン−co−１−ブテン）、ポリ（エチレン−co−１−ブテン−co−１−ヘキセン）、ポリ（エチレン−co−１−オクテン）及びポリ（エチレン−co−プロピレン−co−５−メチレン−２−ノルボレン）が挙げられる。
【００３７】
代替的に、第一のポリマーは、１又は複数のポリブテンから選択されて良い。本発明において使用するために適切な「ポリブテン」は、イソブチレン、１−ブテン及び/又は２−ブテンをホモポリマー化することによって又はランダムに共重合せしめることによって誘導されて良いポリマーを含む。ポリブテンは任意の異性体のホモポリマーであって良い又はそれは任意の比率におけるモノマーのコポリマー又はターポリマーであって良い。様々な実施態様において、ポリブテンは約９０％（wt）以上のイソブチレン又は１−ブテンを含み、そしていくつかの実施態様において、ポリブテンは約９０％（wt）以上のイソブチレンを含む。ポリブテンは、干渉しない量の他の成分又は添加剤の、例えば抗酸化物質（例えば、２，６−ジ−tert−ブチル−メチルフェノール）を最大１０００ppm含むことができる。
【００３８】
様々な実施態様において、ポリブテンは約１００kDa〜約１，０００kDa、いくつかの実施態様において、約１５０kDa〜約６００kDa、及びいくつかの実施態様において約１５０kDa〜約２５０kDaの分子量を有する。他の実施態様において、ポリブテンは約１５０kDa〜約１，０００kDa、任意に約２００kDa〜約６００kDa、そして更に任意に約３５０kDa〜約５００kDaの分子量を有する。様々な実施態様において、約６００kDa超の分子量を有するポリブテン、例えば１，０００kDa超のポリブテンが利用可能であるが、扱うことが一層困難になることが予想される。このタイプのコポリマーの他の適切な例は、Sigma-Aldrichなどの源から商業上入手可能である。
【００３９】
更なる代替となる第一のポリマーとしては、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー及びグラフトコポリマーを含む芳香族基含有コポリマーが挙げられる。様々な実施態様において、芳香族基は、スチレンのポリマー化を介してコポリマー中へ組み込まれ、並びにいくつかの実施態様において、ランダムコポリマーは、スチレンモノマーと（又は複数の以下のモノマーから選択されたモノマーのコポリマー化により誘導されたコポリマーである。そのモノマーとはブタジエン、イソピレン、アクリロニトリル、C1〜C4アルキル（メタ）アクリレート(例えば、メチルメタクリレート)及び/又はブテン(例えば、イソブチレン)から選択されたモノマーである。有用なブロックコポリマーとしては、(a)ポリスチレンのブロック、(b)ポリブタジエン、ポリイソプレン及び/又はポリブテン(例えば、ポリイソブチレン)、並びに(c)任意にポリオレフィンブロック中でコポリマー化した第三のモノマー(例えば、エチレン)が挙げられる。
【００４０】
芳香族基含有コポリマーは、約１０％〜約５０％(wt)のポリマー化された芳香族モノマーを含み、そしてコポリマーの分子量は約５０kDaから約５００kDaであって良い。いくつかの実施態様において、コポリマーの分子量は、約３００kDaから約５００kDaでありうる。他の実施態様において、コポリマーの分子量は、約１００kDa〜約３００kDaでありうる。
【００４１】
このタイプのポリマーの他の適切な例は、Sigma-Aldrichから商業上入手可能であり、限定されないが、ポリ(スチレン−co−ブタジエン)(ランダム)、ポリスチレン−ブロック−ポリブタジエン、ポリスチレン−ブロック−ポリブタジエン−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリ(エチレン−ラン−ブチレン)−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリイソプレン−ブロック−ポリスチレン、ポリスチレン−ブロック−ポリイソブチレン−ブロック−ポリスチレン、ポリ(スチレン−co−アクリロニトリル)、ポリ(スチレン−co−ブタジエン−co−アクリロニトリル)及びポリ(スチレン−co−ブタジエン−co−メチルメタクリレート)が挙げられる。
【００４２】
更なる代替的な第一のポリマーとしては、エピクロヒドリンホモポリマー及びポリ(エピクロヒドリン−co−アルキレン−オキシド)コポリマーが挙げられる。いくつかの実施態様において、コポリマーの場合、コポリマー化された酸化アルキレンは、酸化エチレンである。様々な実施態様において、エピクロヒドリン含有ポリマーのエピクロヒドリン含有率は、約３０％〜１００％(wt)、そしていくつかの実施態様において約５０％〜約１００％(wt)である。いくつかの実施態様において、エピクロヒドリン含有ポリマーは約１００kDa〜約３００kDaのMwを有する。
【００４３】
このタイプの適切なコポリマーの他の例は、Sigma-Aldrichなどの源から商業上入手可能であり、限定されないが、ポリエピクロヒドリン及びポリ(エピクロヒドリン−co−エチレンオキシド)である。
【００４４】
他の例として、第一のポリマーは、１又は複数のポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ))アクリレートから選択されて良い。様々なポリ(エルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)としては、アルキル基が直鎖状又は分鎖状、及び干渉しない基又は原子により置換されている又は置換されていないコポリマーが挙げられる。様々な実施態様において、かかるアルキル基は１〜８個の炭素原子(１、８を含む)を含んで成り、そしていくつかの実施態様において、１〜４個の炭素原子(１、４を含む)を含んで成る。一つの実施態様において、１〜４個の炭素原子(１、４を含む)である。一つの実施態様において、アルキル基はメチルである。
【００４５】
様々な実施態様において、かかるアルキル基を含むコポリマーは、約１５％〜約８０％(wt)のアルキルアクリレートを含む。アルキル基がメチルである場合、ポリマーは約２０％〜約４０％のメチルアクリレートを、そしていくつかの実施態様において、約２５％〜約３０％のメチルアクリレートを含みうる。アルキル基がエチルである場合、ポリマーは、いくつかの実施態様において、約１５％〜約４０％のエチルアクリレート、そしてアルキル基がブチルである場合、ポリマーは、いくつかの実施態様において、約２０〜約４０％のブチルアクリレートを含む。
【００４６】
アルキレン基は、エチレン及び/又はプロピレンから選択され、そして一層様々な実施態様においてアルキレン基はエチレンである。様々な実施態様において、(メタ)アクリレートは、アクリレート(即ち、アクリレート基上でのメチル置換がない)を含んで成る。様々なコポリマーは約５０kDa〜約２００kDaの分子量(Mw)を供し、そしていくつかの実施態様において、Mwは約５０kDa〜約２００kDaである。
【００４７】
これらのコポリマーのガラス転移温度は、（メタ）アクリレート上のエチレン含有率、アルキル鎖により及び第一のコポリマーがアクリレートであるかあるいはメタクリレートであるにより変わる。メチルアクリレートホモポリマーは約１０℃のガラス転移温度を有し、他方ブチルアクリレートホモポリマーは約−５４℃のそれを有する。
【００４８】
コポリマーの例えば、ポリ(エチレン−co−メチルアクリレート)、ポリ(エチレン−co−ブチルアクリレート)及びポリ(エチレン−co−２−エチルヘキシルアクリレート)コポリマーが、源の例えば、Asofina Chemicals,Inc., Philadelphia,PAから入手可能であり且つ各当業界において利用可能な方法を使用することで調製されて良い。
【００４９】
このタイプの他の適切なポリマーの例は、Sigma-Aldrichなどの源から商業上入手可能であり、限定されないが、ポリ(エチレン−co−メチルアクリレート)、ポリ(エチレン−co−エチルアクリレート)、及びポリ(エチレン−co−ブチルアクリレート)が挙げられる。
【００５０】
第一のポリマーはまた、ジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマー、例えば、ポリマー又はコポリマーを調製するために使用されるジオレフィンモノマーは、ブタジエン(ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2)及び/又はイソプレン(ＣＨ2＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2)から選択されている。適切なブタジエンポリマーは、１又は複数のブタジエンモノマー単位を含むことができ、それはモノマー単位構造(ａ)、(ｂ)又は(ｃ)：
【化１】
2008535563.tif 000004
から選択されて良い。
【００５１】
適切なイソプレンポリマーは、１又は複数のイソプレンモノマー単位を含むことができ、それはモノマー単位構造(d)、(e)、(f)又は(g)：
【化２】
2008535563.tif 000005
から選択されて良い。
【００５２】
いくつかの実施態様において、ポリマーはジオレフィンモノマーに由来するホモポリマーであり又は当該ポリマーはジオレフィンモノマーと非芳香族モノオレフィンモノマーのコポリマーであり、そして任意に、ホモポリマー又はコポリマーは部分的に水素化されている。かかるポリマーは、ポリマー化されたシス、トランス及び/又は１，２−モノマー単位を含むポリブタジエン、そしていくつかの実施態様において、全３つのコポリマー化されたモノマー単位の混合物、及びポリマー化されたシス１，４−及び/又はトランス１，４−モノマーユニット、ポリマー化された１，２−ビニルモノマー単位、ポリマー化された３，４ビニルモノマー単位及び/又は他のEncyclopedia of Chemical Technology, Vol.8,p.915(1993)(その内容は全体を本明細書中参照によって組み込まれている)から成る群から選択されて良い。
【００５３】
代替的に、第一のポリマーはコポリマーの例えば、グラフトコポリマー、及び非芳香族モノオレフィンコポリマーに基づくランダムコポリマーの例えば、アクリロニトリル、アルキル(メタ)アクリレート及び/又はイソブチレンである。いくつかの実施態様において、モノオレフィンモノマーがアクリロニトリルである場合、共重合化されたアクリロニトリルは最大約５０重量％において存在し；そしてモノオレフィンモノマーがイソブチレンである場合、ジオレフィンモノマーはイソプレン(例えば、「ブチルゴム」として商業上公知であるものを形成するために)である。いくつかの実施態様において、ポリマー及びコポリマーは、約５０kDa〜約１０００kDaのMwを有する。他の実施態様において、ポリマー及びコポリマーは約１００kDa〜約４５０kDaを有する。更に他の実施態様において、ポリマ及びコポリマーは、約１５０kDa〜約１,０００kDa、そして任意に約２００kDa〜約６００kDaを有する。
【００５４】
このタイプの他の適切な例は、Sigma-Aldrichなどの源から入手可能であり、例えば、限定されないが、ポリブタジエン、ポリ(ブタジエン−co−アクリロニトリル)、ポリブタジエン−ブロック−ポリイソプレン、ポリブタジエン−グラフト−ポリ(メチルアクリレート−co−アセトニトリル)、ポリイソピレン、及び部分的にハロゲン化されたポリイソピレンである。
【００５５】
本発明の第二のポリマー組成物は、様々な構造/機能的特性、例えば、疎水性、耐久性、生物活性剤放出特性、生物適合性、分子量及び利用可能性の最適な組み合わせを供する。一つのかかる実施態様において、組成物は、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)及ポリ(芳香族(メタ)アクリレート)から成る群から選択される１以上の第二のポリマー成分を含んで成る。
【００５６】
様々な実施態様において、第二のポリマー成分は、ポリ(アルキル)メタクリレート、即ちメタクリル酸のエステルである。ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)の適切な例は、アルキル鎖長２〜８炭素(２，８を含む)、そして５０kDa〜９００kDaの分子量を有するものを含む。様々な実施態様において、ポリマー混合物は、分子量約１００kDa〜１０００kDa、いくつかの実施態様においては約１５０kDa〜約５００kDa、及びいくつかの実施態様においては約２００kDa〜約４００kDaを有するポリ(アルキル(メタ)アクリレート)を含む。特定の第二のポリマーは、ポリ(ｎ−ブチルメタクリレート)である。他のポリマーの例は、モノマー比３：１を有するポリ(n−ブチルメタクリレート−co−メチルメタクリレート)、モノマー比１：１を有するポリ(ｎ−ブチルメタクリレート−co−イソブチルメタクリレート)及びポリ(t−ブチルメタクリレート)である。かかるポリマーは、約１５０kDa〜約３５０kDaの分子量、及び様々な固有の粘度、可溶性及び形態(例えば、スラブ、顆粒、ビーズ、結晶又は粉末)を有し、商業上入手可能(例えば、Sigma-Aldrich,Milwaukeeから)である。
【００５７】
適切なポリ(芳香族(メタ)アクリレート)の例としては、ポリ(アリール(メタ)アクリレート)、ポリ(アラルキル(メタ)アクリレート)、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)、ポリ(アリールオキシアルキル(メタ)アクリレート)、及びポリ(アルコキシアルキル(メタ)アクリレート)が挙げられる。かかる用語は、本発明の組成物を提供するために、１以上の炭素鎖及び１以上の芳香族環が(メタ)アクリル基、典型的にはエステルと結合しているポリマー構造を記載するために使用される。例えば、そして一層詳細に、ポリ(アラルキル(メタ)アクリレート)は、ベンジルアルコールなどの芳香族成分をも含有するアルコールから誘導される芳香族エステルから調製されて良い。類似して、ポリ(アルキル(メタ)アクリレート)は、芳香族アルコールの例えばp−アニソールに由来する芳香族エステルから調製されて良い。適切なポリ(芳香族(メタ)アクリレート)は６〜１６個の炭素原子を有し且つ分子量が約５０〜約９００kDaのアリール基を含む。適切なポリ(アリール(メタ)アクリレート)の例としては、ポリ(9−アントラセニルメタクリレート)、ポリ(クロロフェニルアクリレート)、ポリ(メタクリルオキシ−2−ヒドロキシベンゾフェノン)、ポリ(メタクリルオキシベンゾトリアゾール)、ポリ(ナフチルアクリレート)、ポリ(ナフチルメタクリレート)、ポリ−4−ニトロフェニルアクリレート、ポリ(ペンタクロロ(ブロモ、フルオロ)アクリレート)及びメタクリレート、ポリ(フェニルアクリレート)及びポリ（フェニルメタクリレート）が挙げられる。適切なポリ(アルキル（メタ）アクリレート)の例としては、ポリ(ベンジルアクリレート)、ポリ（ベンジルメタクリレート）、ポリ（2−フェネチルアクリレート)、ポリ(2−フェネチルメタクリレート)及びポリ(1−ピレニルメチルメタクリレート)が挙げられる。ポリ(アルカリル(メタ)アクリレートの例としてはポリ(4−sec−ブチルフェニルメタクリレート)、適切なポリ（3−エチニルフェニルアクリレート）、及びポリ(2−メチル−1−ナフチルメタクリレート)が挙げられる。適切なポリ(アリルオキシアルキル(メタ)アクリレート)の適切な例としてはポリ(フェノキシエチルアクリレート)、及びポリ(フェノキシエチルメタクリレート)、並びに様々なポリエチレングリコール分子量を伴うポリ(ポリエチレングリコールフェニルエーテルアクリレート)及びポリ(ポリエチレングリコールフェニルエーテルメタクリレート)が挙げられる。適切なポリ(アルコキシアリール(メタ)アクリレート)の例としてはポリ(4−メトキシフェニルメタクリレート)、ポリ(2−エトキシフェニルアクリレート)及びポリ(2−メトキシナフチルアクリレート)が挙げられる。
【００５８】
アクリレートもしくはメタクリレートモノマーもしくポリマー及び/又はそれらの親アルコールは、Sigma-Aldrich(Milwaukee,IW)又はPolyscience,Inc.(Warrington,PA)から入手可能である。
【００５９】
任意に、コーティン組成物は、１又は複数の更なるポリマーを第一及び第二のポリマー成分との組み合わせにおいて含んで良く、そして更なるポリマーは、例えば、（i）ポリ（アルキレン−co−アルキル（メタ）アクリレート）、（ii）他のアルキレンとのエチレンコポリマー、（iii）ポリブテン、（iv）ジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマー、（v）芳香族基含有コポリマー、（vi）エピクロヒドリン含有ポリマーの例えば、第一のポリマーを記載する上記節で開示及び記載されたもの、並びに（vii）ポリ（エチレン−co−ビニルアセテート）から成る群から選択される。一般に、もし１又は複数の更なるポリマーが含まれれば、１又は複数の更なるポリマーは、コーティング組成物中で使用される第一のポリマー成分とは異なる。いくつかの実施態様において、更なるポリマーは第一のポリマーの最大約２５％を置換しうる。他の実施態様において、更なるポリマーは、第一のポリマーの最大約５０％を置換しうる。
【００６０】
上記のように、本発明のコーティング組成物中で利用されて良い適切な更なるポリマーとしてはポリ(エチレン−co−ビニルアセテート)(pEVA)が挙げられる。このタイプのポリマーの適切な例は、ビニルアセテート濃度が約８重量％〜約９０重量％、いくつかの実施態様において約２０重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約３４重量％を有するポリ(エチレン−co−ビニルアセテート)が含まれる。かかるポリマーは、一般に、ビーズ、ペレット、顆粒の形態において発見される。ビニルアセテート濃度が低いpEVAコポリマーは、典型的な溶媒中でますます不溶性になる。
【００６１】
いくつかの実施態様において、本発明において使用するためのコーティング組成物は、本明細書中に記載の第一及び第二のポリマー成分の混合物を含む。任意に、第一及び第二のポリマー成分は所望の程度において使用するために精製されそして/又はin vivo使用のために適した形態において提供されている。更に、生物適合性添加剤は、例えば色素及び顔料(例えば、二酸化チタン、Solvent Red24、鉄酸化物、及びUltramarine Blue)；スリップ剤(アミドの例えば、オレイルパルミタミド、N，N’−エチレンビスオレアミド、エルカミド、ステラミド、及びオレアミド)；抗酸化物質（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ビタミンE（トコフェロール）、BNX（登録商標）、ジラウリルチオジプトピオネート（DLTDP）、Igranox（登録商標）シリーズ、フェノール及びヒンダードフェノール抗酸化物質）、有機亜リン酸塩（例えば、トリソニルフェニルフォスファイト、Itgafos（登録商標）168）、ラクトン（例えば、置換されたベンゾフラノン）、ヒドロキシルアミン、及びMEHQ（ヒドロキノンのモノメチルエーテル）；界面活性剤（例えば、アニオン性脂肪酸界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、及びパルミチン酸ナトリウム）、カチオン性脂肪酸界面活性剤（例えば、第4級アンモニウム塩及びアミン塩）、及び非イオン性エトキシ化界面活性剤（例えば、エトキシ化p−オクチルフェノール））；並びに到達可能物質（即ち、浸透増強剤）（例えば、浸水性ポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリビニルピロリドン、及びポリ（ビニルアルコール））及び親水性小分子（例えば、塩化ナトリウム、グルコース））が挙げられる。加えて、全ての不純物は、当業者に利用可能な常用の方法により除去されて良い。
【００６２】
様々な実施態様において、ポリマー混合物は、（i）他のアルキレンとのエチレンコポリマー、（ii）ポリブテン、（iii）芳香族基含有コポリマー、（iv）エピクロヒドリン含有ポリマー、（v）ポリ(アルキレン−co−アルキル(メタ)アクリレート)、及びポリ（vi）ジオレフィン誘導、非芳香族ポリマー及びコポリマーから成る群から選択された１又は複数の第一のポリマー成分並びにポリ（アルキル（メタ）アクリレート）及びポリ（芳香族（メタ）アクリレート）から成る群から選択される第二のポリマー成分から成り且つ約１５０kDa〜５００kDa、そしていくつかの実施態様において約２００kDa〜約４００kDaの分子量を有する。
【００６３】
これらポリマーの混合物は、約０．１重量％〜約５０重量％、及びいくつかの実施態様において０．１重量％〜約３５重量％の無水ポリマー濃度(即ち、コーティング組成物中の両ポリマーの相組み合わせ濃度)を有することが証明される。様々なポリマー混合物は、第一のポリマー又は第二のポリマーを約１０重量％以上含む。
【００６４】
いくつかの実施態様において、ポリマー組成物は約５重量％〜約９５重量％の第一及び/又は第二のポリマーを当該第一及び第二のポリマー総重量に基づいて含んで成りうる。他の群の実施態様において、組成物は約１５％〜約８５％の第一及び/又は第二のポリマーを含んで成る。いくつかの実施態様において、前記組成物は、約２５％〜約７５％の第一及び/又は第二のポリマーを含んで成る。
【００６５】
様々な実施態様において、生物活性剤は約１％〜約７５％の第一のポリマー、第二のポリマー、及び生物活性剤混合物(即ち、溶媒及び他の添加剤を除く)を含んで成る。いくつかの実施態様において、生物活性剤は約５％〜約６０％のかかる混合物に含まれて成る。いくつかの実施態様において、生物活性剤は約２５％〜約４５％のかかる混合物に含まれて成りうる。生物活性剤又はコーティング混合物中に溶かされるかあるいは懸濁させられる剤は、最終的なコーティング組成物の重量に基づいて、約０．０１重量％〜約９０重量％、そしていくつかの実施態様において、約０．１重量％〜約５０重量％でありうる。
【００６６】
用語「生物活性剤」及び「活性剤」は、本明細書中で使用された場合、本発明のコーティング組成物中に組み込まれて良い様々な生物活性物質又は薬物を意味するだろう。本発明のいくつかの実施態様において、組み込まれる１又は複数の生物活性物質は、製造の間又は生物活性剤放出過程の間にコーティング組成物と化学的に反応することがない。生物活性物質とは、本明細書中で使用された場合、１又は複数の更なる層又はコーティングの例えば、前処理コーティング及び/又は保護コーティング中に含まれて良い。そのように提供された実施態様において、コーティング組成物中の生物活性剤は、前処理コーティング及び/又は保護コーティング中に含まれる生物活性剤と同じ又は異なりうる。更に、かかる生物活性剤は時として、本明細書中で「前処理コーティング生物活性剤」又は「保護コーティング生物活性剤」と呼ばれる。
【００６７】
ある量の生物活性剤が、コーティングされた装置を受け入れる患者へ治療上有効な量の剤を提供するために適用されて良い。特に有効な剤としては、心臓血管機能に影響を与えるもの又は心臓血管に関連した疾患を治療するために使用されて良いものが挙げられる。ある実施態様において、生物活性剤にはエストラジオールが含まれる。ある実施態様において、生物活性剤にはラパマイシンが含まれる。一つの実施態様において、生物活性剤はパクリタキセルである。
【００６８】
本発明において有用な活性剤には多くの型の治療剤の例えば、トロンビン阻害物質、抗血液凝固剤、血栓溶解剤、繊維素溶解剤、抗凝集剤、抗血小板剤、バソプレッシン阻害物質、カルシウムチャンネルブロッカー、ステロイド、血管拡張薬、抗高血圧剤、抗微生物剤、抗生物質、抗細菌剤、抗寄生生物及び／又は抗原生動物溶質、抗伝染病剤、抗真菌剤、血管形成剤、抗血管形成剤、表層糖タンパク質レセプターの阻害物質、抗有糸分裂剤、微小管阻害物質、抗分泌剤、アクチン阻害物質、リモデリング阻害物質、アンチセンスヌクレオチド、抗代謝物質、有糸分裂剤、抗増殖剤、抗ガン化学治療剤、抗新生物剤、アンチポリメラーゼ、抗ウィルス剤、抗AIDS物質、抗炎症性ステロイド又は非ステロイド系抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、免疫抑制剤、免疫調整物質、成長ホルモンアンタゴニスト、生長因子、放射線治療剤、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリクス成分、ACE阻害物質、遊離ラジカルスカベンジャー、キレート物質、抗酸化物質、光線力学療法剤、遺伝子治療剤、麻酔薬、免疫毒、神経毒、オピオイド、ドーパミンアゴニスト、睡眠薬、抗ヒスタミン、精神安定剤、抗けいれん剤、筋弛緩及び抗パーキンソン物質、抗けいれん薬及び筋収縮剤、抗コリン薬、眼科剤、抗緑内障溶質、プロスタグランジン、抗うつ剤、抗精神病剤、神経伝達物質、制吐剤、像影剤、特異的標的剤、及び細胞反応修飾物質が挙げられる。
【００６９】
一層詳細に、実施態様において、活性剤には、ヘパリン、共有結合ヘパリン、合成ヘパリン塩、又は他のトロンビン阻害物質；ヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ポリ−Ｌ−アルギニルクロロメチルケトン、又は他の抗血栓形成剤；ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化物質、又は他の血栓溶解剤；繊維素溶解剤；血管れん縮阻害物質；カルシウムチャンネル阻害物質、硝酸塩、一酸化窒素、一酸化窒素プロモーター、一酸化窒素ドナー、ジピリダモール、又は他の血管拡張剤；HYTRIN（登録商標）又は他の抗パーテンシブ剤；糖タンパク質 IIb/IIIa阻害物質(アブシキシマブ)又は表層糖タンパク質レセプターの他の阻害物質；アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル又は他の抗血小板剤；コルヒチン又は他の有糸分裂阻害剤又は他の微小管阻害物質；ジメチルスルホキシド(DMSO)、レチノイド、又は他の抗分泌剤；サイトカラシン又は他のアクチン阻害物質；細胞サイクル阻害物質；リモデリング阻害物質；デオキシリポ核酸、アンチセンスヌクレオチド、分子遺伝学的介入のための他の剤；メトルキセート、又は他の抗代謝物質もしくは抗増殖剤；クエン酸タモキシフェン、TAXOL（登録商標）、パクリタキセル、又はそれらの他の誘導体、ラパマイシン(又は他のラパログ)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エトポシド、テノピシド、ダクチノマイシン(アクチノマイシンＤ)、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラクリン、マイトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(マイトラミシン)、マイトマイシン、メクロレタミン、シクロフォスファミド及びその類似物、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、アルモルスルホネート(例えばブスルファン)、ニトロソウーア(カルムスチンなど)、ストレプトゾシン、メトトレキセート(多くの表示が用いられる)、フルオロウラシル、フロクスラリジン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニジン、ペントスタチン、2−クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、モルホリノフォスホローダミデートオリゴマー又は他の抗ガン化学療法剤；シクロスポリン、タクロリムス(FK−506)、ピメクロリムス、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチル、mTOR阻害物質、又は他の免疫抑制剤；コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン誘導体、ベタメタゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、6Ｕ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン(例えば、トリアムシノロンアセトニド)、又は他のステロイド剤；トラピジル(PDGFアンタゴニスト)、アンジオペプチン(成長ホルモンアンタゴニスト)、アンジオゲニン、成長因子(例えば血管内皮生長因子(VEGF))、又は抗生長因子抗体(例えば、ラニピズマブ、LUCENTIS（登録商標）の商品名下で市販されている)、又は他の生長因子アンタゴニスト又はアゴニスト；ドーパミン、ブロモクリプチンメシレート、ペルゴリドメシレート、又は他のドーパミンアゴニスト；60Co(5.3年の半減期)、192Ir(73.8日)、32P(14.3日)、111In(68時間)、90Y(64時間)、99Tc(6時間)、又は他の放射性治療剤；ヨード含有��合物、バリウム含有化合物、金、タンタリウム、白金、放射線不透過性剤としてのタングステン又は他の重金属機能；ペプチド、タンパク質、細胞外マトリクス成分、細胞成分又は他の生物製剤；カプトプリル、エナプリル又は他のアンジオテンシン転換酵素(ACE)阻害物質；アンジオテンシンレセプター阻害物質；酵素阻害物質(例えば、成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害物質)；アスコルビン酸、アルファトコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、テフェロキサミン、21−アミノステロイド(ラサロイド)又は他の遊離基スカベンジャー、鉄キレート物質又は他の抗酸化物質；a 14C−、3H−、13H−、32P−又は36S−放射性標識形態又は前記物質の任意の放射性標識形態；エストロゲン(例えばエストラジオール、エストリオール、エストロン、など)又は他の性ホルモン；AZT又は他の抗ポリメラーゼ；アシクロビル、フェミシクロビル、リマンタジンヒドロクロリド、ガンシクロビルナトリウム、Norvir、Crixivan、又は他の抗ウィルス剤；5−アミノレブリン酸、メタ−テトラヒドロキシフェニルクロリン、ヘキサデカフルオロジンフタロシアニン、テトラメチルヘマトポルフィリン、ローダミン123又は他の光線力学療法剤；シュートモナズアルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)外毒素Aに対し且つA431類表皮ガン細胞と反応性のIgG2κ抗体、サポニンに結合したノルアドレナリン酵素ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼに対するモノクローナル抗体又は他の抗体標的化治療剤；遺伝子治療剤；エナラプリル及び他のプラドラッグ；PROSCAR（登録商標）、HYTRIN（登録商標）又は良性前立腺肥大を治療するための他の剤(BHP)；ミトタン、アミノグルテチミド、ブレベルジン、アセトアミノフェン、エトダラク、トルメチン、ケトロラク、イブプロフェン及び誘導体、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン、ナブメトン、アウラノフィン、アウロチオグルコース、金ナトリウムチオマレート、これらの任意の混合物、又はこれらの任意の誘導体が挙げられる。
【００７０】
コーティング物質中に含まれて良い他の生物学的に有用な化合物としては、限定されないが、ホルモン、(3−ブロッカー、抗狭心症剤、強心剤、コルチコステロイド、鎮痛薬、抗炎症剤、抗不整脈剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗高血圧症剤、抗マラリア剤、抗新生物剤、抗原生生物剤、抗甲状腺剤、鎮静剤、睡眠薬及び神経安定剤、利尿薬、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、抗ウィルス剤、抗糖尿病剤、抗てんかん患者剤、抗真菌剤、ヒスタミンH−レセプターアンタゴニスト、脂肪調整剤、筋弛緩剤、栄養因子の例えばビタミン及びミネラル、刺激物質、核酸、ポリペプチド、及びワクチンが挙げられる。
【００７１】
抗生物質とは微生物の増殖を阻害する又は殺す物質である。抗生物質は合成によって又は微生物によって生産されて良い。抗生物質の例としては、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バクテリアシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ゲルダマイシン、ゲルダマイシン類似物、セファロスポリンなどが挙げられる。セファロスポリンの例としては、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セファラジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロール、セフロキシル、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシル、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリアゾン、及びセフォペラゾンが挙げられる。
【００７２】
防腐剤とは、一般に非特異的な態様において、例えば微生物の活性阻害する又は破壊することによって、微生物の増殖又は活性を予防又は捕捉する物質として認識されている。防腐剤の例としては、銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール化合物、ヨードフォア化合物、第四アンモニウム化合物及び塩素化合物が挙げられる。
【００７３】
抗ウィルス剤とは、ウィルスの複製を破壊又は抑制することができる物質である。抗ウィルス剤の例としては、メチル−ラダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、5−ヨード−2’−デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、及びアデニンアラビノシドが挙げられる。
【００７４】
酵素阻害物質とは、酵素反応を阻害する物質である。酵素阻害物質の例としては、塩化エドロフェニウム、メチルフィソスチグミン、臭化ネオスチグミン、硫化フィソスチグミン、タクリンHCL、タクリン、1−ヒドロキシマレアート、ヨードチュベルシジン、p−ブロモテトラゾール、10−(a−ジエチルアミノプロピオニル)−フェノチアジンヒドロクロリド、塩化カルミダゾリウム、ヘミクロリニウム−3,3,5−ジニトロカテコール、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害物質、ジアシルグリセロールキナーゼ阻害物質II、3−フェニルプロパルギルアミン、N−モノメチル−L−アルギニンアセテート、カルビドーパ、3−ヒドロキシベンジルヒドラジンHCl、ヒドラジンHCl、クロルジリンHCl、デプレニルHCｌ L(−)、デプレニルHCl D(＋)、ヒドロキシルアミンHCl、リン酸イプロニアジド、6−MeO−テトラヒドロ−9H−ピリド−インドール、ニアラミド、パルジリンHCl、キナクリンHCl、セミカムバジドHCl、トラニルシプロミンHCl、N,N−ジエチルアミノエチル−2,2−ジフェニルバレレートヒドロクロリド、3−インブチル−1−メチルキサンテン、パパベリンHCl、インドメタシンド、2−シクロオクチル−2−ヒドロキシエチルアミンヒドロクロリド、2,3−ジクロロ−a−メチルベンジルアミン(DCMB)、8,9−ジクロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンザゼピンヒドロクロリド、p−アミノグルテチミド、p−酒石酸アミノグルテチミドR(＋)、酒石酸パミノグルテチミドS(−)、3−ヨードチロシン、α−メチルチロシンL(−)、α−メチルチロシンD(−)、セタゾールアミド、ジクロルフェンアミド、6−ヒドロキシ−2−ベンゾチアゾールスルフォンアミド、及びアルプリノールが挙げられる。
【００７５】
解熱剤とは、熱を解放する又は下げることができる物質である。抗炎症剤とは炎症を中和する又は抑制することができる物質である。かかる剤の例としては、アスピリン(サリチル酸)、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニザル、ジクロフェナク、イブプロフェン及びナトリウムサリチルアミドが挙げられる。
【００７６】
局所麻酔剤とは、局所領域において麻酔効果を有する物質である。かかる麻酔剤の例としては、プロカイン、リドカイン、テトラカイン及びジブカインが挙げられる。
【００７７】
像影剤とは、所望の部位の例えば、腫瘍などをin vivoで造影することができる剤である。造影剤の例としては、in vivoで検出できる標識の例えば、蛍光標識に結合した抗体を有する物質が挙げられる。用語抗体とは全体抗体又はその断片を含む。
【００７８】
細胞反応修飾物質とは、血小板誘導増殖因子(PDGF)などの走化性因子である。他の走化性因子としては、好中球活性化タンパク質、単球走化性タンパク質、マクロファージ炎症タンパク質、SIS(小誘導性分泌)、血小板因子、血小板塩基性タンパク質、メラノーマ増殖刺激活性、上皮増殖因子、形質転換増殖因子の繊維芽細胞増殖因子、血小板由来の内皮細胞増殖因子、インスリン様増殖因子、神経成長因子、骨成長/軟骨誘導因子(α及びβ)、及びマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質が挙げられる。他の細胞反応修飾物質はインターロイキン、インターロイキンレセプター、インターロイキン阻害物質、インターフェロンの例えばα、β及びγ；造血因子の例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；腫瘍壊死因子の例えばα及びβ；形質転換増殖因子(β)の例えば、β−1、β−2、β−3、インヒビン、アクチビン、及びこれらのタンパク質、アンチセンス分子、アンドロゲンレセプターブロッカー並びにスタチン剤のいずれかの生産のためにコードするDNAが挙げられる。
【００７９】
一つの実施態様において、生物活性剤は微小粒子中にあって良い。一つの実施態様において、微小粒子は、基質の表層上で分散させられて良い。
【００８０】
コーティングの重量は、ある用途においてある活性剤が任意の所望の範囲にあることができることに寄与する。いくつかの実施態様において、活性剤へ寄与するコーティングの重量は、活性剤約１μg〜約１０μg／装置の有効表面積cm2の範囲における。「有効」表面積とは、組成物自身でコーティングされやすい表層を意味する。平らな、非多孔質の表層について、例えば、これは一般にそれ自身微視的表面積であり、他方、有効表面積即ち、一層多孔性又は複雑な（例えば、波状の、ひだのある、又は繊維状）表層は、対応する微視的表面積よりも有意に大きい。一つの実施態様において、活性物質に寄因するコーティングの重量は、約活性剤０．０１mg〜約０．５mg/装置の総表面積cm2である。一つの実施態様において、活性剤に寄与するコーティングの重量は、約０．０１mg超である。
【００８１】
一つの実施態様において、１以上の活性剤がコーティング中で使用されて良い。詳細に、共剤（co-agent）又は共薬物（co-drug）が使用されて良い。共剤又は共薬物は第一の剤又は薬物とは異なるように働く。共薬物又は共剤は第一の剤又は薬物とは異なる溶出特性を有する。
【００８２】
いくつかの実施態様において、活性剤は親水性であって良い。一つの実施態様において、活性剤は、１５００da未満の分子量を有することができ且つ２５℃における１０mg/mL超の水溶液を有する。いくつかの実施態様において、活性剤は疎水性である。いくつかの実施態様において、活性剤は２５℃において１０mg/mL未満の水溶性を有することができる。
【００８３】
本発明のいくつかの実施態様は、コーティング組成物の、例えば、第一のポリマー、第二のポリマー、並びにステロイド及び抗増殖物質の群から選択される１以上の生物活性剤を含む。いくつかの実施態様において、本発明は、コーティング組成物の例えば、第一のポリマー、第二のポリマー、並びに麻酔剤の例えば、プロカイン、リドカイン、テトラカイン及び/又はジブカインからなる群から選択される１以上の生物活性剤でコーティングされた創傷ドレッシングを含む。
【００８４】
生物活性剤の包括的列挙は、The Merck Index. Thirteenth Edition, Merck＆Co.（2001）に発見され、その内容全体は本明細書中参照によって組み込まれている。生物活性剤は、Sigma Aldrichから商業上入手可能である（例えば、ビンクリスチンスルフェート）。コーティング混合物中に溶かした又は懸濁された１又は複数の生物活性剤の濃度は、最終的なコーティング組成物の重量に基づいて、約０．０１〜約９０重量％である。無機塩、BSA（ウシ血清アルブミン）などの添加剤、及び不活性有機化合物は、当業者に公知のように、生物活性剤放出プロファイルを変化させるために使用されて良い。
【００８５】
いくつかの実施態様において、本発明のコーティングを提供するために、コーティング組成物は、１又は複数の溶媒、当該溶媒中に溶かした相補的ポリマーの組み合わせ、生物活性剤又は及びポリマー/溶媒混合物中に分散させた剤を含むように調製される。溶媒は、いくつかの実施態様において、ポリマーが真溶液を形成するようなものである。医薬剤はそれ自身、溶媒中に可溶性であるかあるいは溶媒じゅうに分散体を形成するいずれかであって良い。適切な溶媒としては、限定されないが、アルコール（例えば、メタノール、ブタノール、プロパノール及びイソプロパノール）、アルカン（例えば、ハロゲン化又は未ハロゲン化アルカンの例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン及びクロロホルム）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキソラン及びジオキサン）、ケトン（例えば、メチルエチルケトン）、芳香族化合物（例えば、トルエン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）及びエステル（例えば、酢酸エチル）が挙げられる。いくつかの実施態様において、THF及びクロロホルムは、本発明の様々なポリマー及び生物活性剤に対するそれらの優れた溶媒性が理由で、有効な溶媒である。
【００８６】
本発明の、コーティング組成物は、様々な装置の表層をコーティングするために使用されて良く、そして特に水性系と接触する装置のために特に有用である。かかる装置は、延長又はコントロールされた態様で生物活性剤を、一般に装置表層と水性環境との接触の始まりにおいて、放出が始まるように適合させられている。
【００８７】
コーティングされた組成物は、生物活性剤を、様々な生物材料表層からデリバリーする手段を提供する。様々な生物材料は合成ポリマーから形成されたものであり、例えばオリゴマー、ホモポリマー、及びポリマー化(付加又は縮合のいずれか)によりもたらされるコポリマーを含む。適切な付加ポリマーの例は、限定されないが、アクリルの例えば、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、ヒドロキシメチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、グリセリルアクリレート、グリセリルメタクリレート、メタクリルアミド、及びアクリルアミドからポリマー化されたもの；ビニルの例えば、エチレン、プロピレン、スチレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、及びビニリデンジフルオリドからポリマー化されたものが挙げられる。縮合ポリマーの例としては、限定されないが、ナイロンの例えば、ポリカプロラクタム、ポリ（ラウリルラクタム）、ポリ（ヘキサメチレンアジパミド）、及びポリ（ヘキサメチレンドデカンジアミド）が挙げられ、そしてまたポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−co−グリコール酸）、ポリジメチルシロキサン、ポリエーエテルエーテルケトン、ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（ブチレンテレフタレート−co−ポリエチレングリコールテレフタレート）、リン含有結合を有するエステル、非ペプチドポリアミノ酸ポリマー、ポリイミノカーボネート、アミノ酸誘導ポリカーボネート及びポリアリリレート（polyarylate）、及びアミノ酸又はペプチド配列とのポリエチレンオキシドのコポリマーが挙げられる。
【００８８】
所定の天然材料も適切な生物材料であり、例えば、ヒト組織の例えば、骨、軟骨、皮膚及び歯；並びに他の有機材料の例えば、木、セルロース、圧縮炭素（compressed carbon）、及びゴムが挙げられる。他の適切な生物材料としては、金属及びセラミックが挙げられる。金属としては、限定されないが、チタン、ステンレス鋼、及びコバルトクロムが挙げられる。第二のクラスの金属としては、貴金属の例えば、金、銀、銅、及び白金が挙げられる。金属の合金、例えば、ニチノール（例えば、MP35）も生物材料のために適している。セラミックとしては、限定されないが、チッ化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア、及びアルミナ、並びにガラス、シリカ、及びサファイアが挙げられる。更に他の適切な生物材料としては、セラミックと金属の組み合わせ、並びに天然に繊維性又は多孔質である生物材料が挙げられる。
【００８９】
任意に、いくつかの生物材料の表層は、当該生物材料の表層特性を変化させるために前処理（例えば、生理食塩水及び/又は１又は複数の組成物におけるParylene（登録商標）コーティング組成物により）されて良い。例えば、本発明の様々な実施態様において、シランの相が、生物材料、次いでParlene（登録商標）の表層に適用されて良い。Parlene（登録商標）Cは、パラクロロキシレンの低分子量ダイマーのポリマー形態である。生理食塩水及び/又はParylene（登録商標）C（Specialty Coating System（Indianapolis）により供給される）は、医療装置の様々な部分に連続的なコーティングとして沈着でき最終的に均一に分散した、透明な層を提供する。一つの実施態様において、Parylene（登録商標）は、蒸発沈着ポリマー化と呼ばれる方法によって調製されており、この方法において、Parylene（登録商標）Cは、１５０℃の真空下で蒸発させられ、６８０℃でピロ化されて（pyrolyzed）反応性モノマーを形成し、次いで、２５℃でコーティングされる成分が入っているチャンバーへポンプアップされる。低チャンバー温度において、モノマーキシレンが所定の部分へ沈着し、ここではそれは遊離ラジカル過程を介して即座にポリマー化される。ポリマーコーティングは約５００kDaの分子量に達する。
【００９０】
キシレンポリマーの沈着は、適度な真空（０．１torr）においてのみ行われ且つ視野方向ではない（not line−of−sight）。即ち、モノマーは、コーティングされる側の部分の全てを囲む、即ち、隙間又は管に入り込んで且つ鋭い先端部及び縁をコーティングし、いわゆる「共形」コーティングを生み出す機会を有する。適切なプロセスコントロールにより、ピンホールフリー、即ち、非常に低い水分透過性及び腐食性生物分子に対しての高い保護を提供する絶縁コーティングを沈着させることが可能になる。
【００９１】
接着は、コーティングされる表層の化学的性質の機能である。例えば、タンタリウム及びシリコン表層は、二酸化ケイ素で、次いでプラズマポリマー化されたメタンで、そして最後にParylene（登録商標）Cにより十分な接着性を達成するためにコーティングされて良いことが報じられている。
【００９２】
医療装置産業におけるParylene（登録商標）Cコーティングの大部分の適用は、感受性の成分を腐食性の生体流体から保護するためかあるいは表層に対して潤滑性を供するための適用である。典型的な耐腐食適用としては、血圧センサー、心補助装置、人工補助部品、骨ピン、電子回路、超音波伝達装置、骨成長刺激装置、及び脳プローブが挙げられる。潤滑性を促すための適用としては、心棒、注射針、カニューレ、及びカテーテルが挙げられる。
【００９３】
そしてまた、上記のように、組成物が適用される表層はそれ自体、組成物が、内在する表層（例えば、金属）へ付着するのを改善するために十分な他の方法において処理されて良い。かかる前処理物の更なる例としては、光グラフトポリマー、エポキシポリマー、ポリカルボキシレート樹脂、及び表層を粗面化する物質が挙げられる。前処理組成物及び/又は技術は、医療装置の表層上で前処理コーティングを形成するために、互いに組み合わせて使用されて良いかあるいは個別の層において適用されて良いことに更に留意されたい。
【００９４】
上記のように、医療装置の表層は、当該医療装置に対するコーティング組成物の接着を促すため及び/又は溶出特性を変化させるために粗面化されて良い。特定の理論にとらわれることなく、表層の粗面化は、コーティング組成物と医療装置の表層との間でより広い表面積を提供し、それは接着を高めうる。比較的強力な粗面化及び/又は比較的薄いコーティングを伴う実施態様において、粗面化された表層の最高点と谷はコーティング組成物により移動し、それによりコーティングの表面積が増加する。かかる表面積の増加はin situでの生物活性剤放出プロファイルを変化せしめうる。
【００９５】
医療装置の表層は、任意の適切な方法によって粗面化されて良い。いくつかの実施態様において、医療装置の表層は、当該表層においてシリカ粒子を投射することによって粗面化されて良い。粗面化の程度は、最高点〜谷までの距離によって特徴づけられうる。例えば、粗面化の程度は、１０の最高のピークと１０の最低谷の平均の距離によって特徴づけられうる。いくつかの実施態様において、粗面化の程度は約２μｍ〜約２０μｍである。任意に、粗面化の程度は約、５μｍ〜約１５μｍである。いくつかの実施態様において、粗面化程度は約６．５μｍ〜約１２μｍである。
【００９６】
いくつかの実施態様において、層の抱き合い（tie in layer）は、層間での１又は複数の物理及び/又は共有結合を促すために使用されて良い。例えば、前処理層は、各層の界面において位置した様々な物質に対する接着及び粘着相互作用を促すために多重界面系を含みうる。例えば、金属表層に対するParylene前処理の適用は、反応性有機シラン試薬の最初の適用によって助けられて良い。不飽和ペンダント基を含む反応性有機シラン試薬は、蒸発層から表層上への沈着するにつれてParylane基と関係を有することができるようになる。金属表層のクリーニングの後、不飽和ペンダント基を有する有機シラン試薬は、金属基材上の金属酸化物表層へ塗布されて良い。特定の理論にとらわれることなく、有機シラン試薬中のシリコンは金属酸化物へ共有結合し、有機シラン基を当該表層へ結合させる。次いで、基質はParyleneリアクター中に配置されて蒸発層Parylene法へ曝される。この方法の間、有機シラン処理した表層上のペンダント基は、蒸発層からの沈着するParyleneジラジカルと反応することができる。これはParyleneと有機シラン層との間で共有結合を形成する。Paryleneはまた、それ自体、沈着するにつれて共有結合を形成する。従って、この方法は、層状表面を形成し、そこでは層がお互いに結合している。これは、Palyleneと装置表層の間で強力な結合を形成し、機械的チャレンジに対して高い耐性をもたらす。更に、いくつかの実施態様において、Paryleneは、生物活性剤デリバリーコーティングと物理的に結合して良い又は生物活性剤デリバリーコーティングと反応することができ機械的チャレンジに対する耐性を高める反応性アクリレート基を含みうる。
【００９７】
本発明のコーティング組成物は、例えば、体内でそして/又は体内によって、一時的（temporary）、一過性（transient）又は恒常性を基本に使用されるものなどとの組み合わせにおいて使用されて良い。
【００９８】
様々な移植可能装置の表層上をコーティングするために使用されて良い本発明の組成物としては例えば：薬物デリバリー血管ステント(例えば、典型的にニチノールから調製される自己拡張ステント、ステンレス鋼から典型的に調製される自己拡張ステント)；他の血管装置(例えば、グラント、カテーテル、バルブ、人工心臓、心臓補助装置)；移植可能除細動器；血液酸素発生装置(例えば、管、膜)；外科装置(例えば、スツューレ、ステープル、吻合装置、椎間板、骨ピン、縫合アンカー、止血用バリアー、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管移植物、組織粘着物及びシーラント、組織足場)；膜；細胞培養装置；クロマトフラフィー支援物資；バイオセンサー；水頭症のためのシャント；創傷管理装置；内視鏡装置；感染症コントロール装置；整形外科装置(例えば、関節移植、骨折修復のため)；歯科装置(例えば歯科移植、骨折修復装置)、泌尿器装置(例えば、ペニス、括約筋、尿道、膀胱及び腎装置、並びにカテーテル)；人工肛門バッグ接着装置；眼科装置(例えば、眼科コイル)；線内障ドレインシャント；人工器官(例えば、乳房)；接眼レンズ；呼吸器、末鞘心血管、脊椎、神経学的、歯、耳/鼻/のど(例えば、耳排膿チューブ)；腎装置；及び透析(例えば、管組織、膜、移植)が挙げられる。
【００９９】
有用な装置の例としては、尿カテーテル(例えば、バンコマイシン又はノルフロキサシンなどの抗微生物剤で表装をコーティングされた)、血管カテーテル(例えば、抗凝血剤(例えば、ヘパリン、ヒルジン、クマジン)で処理された）、小径移植物、血管移植物、人工肺カテーテル、心房中隔欠損症閉鎖、心臓拍動管理のための刺激リード(例えばペーサーリード)、グリコースセンサー(長期及び短期)、分解可能冠状動脈ステント(例えば、分解可能、非分解可能、末鞘)、血圧及びステント移植カテーテル、バースコントロールデバイス、良性前立腺及び前立腺ガン移植物、骨修復/増強装置、乳房移植物、軟骨修復装置、歯移植物、移植された注入チューブ、硝子体内ドラックデリバリー装置、神経再生導管、腫瘍学的移植物、電気刺激リード、疼痛管理移植物、脊髄/整形外科的修復装置、創傷ドレッシング、塞栓症保護フィルター、腹部大動脈瘤移植物、心臓弁(例えば、機械的、ポリマー性、組織、経皮的、炭素、ソーイングカフ)、弁形成装置、僧帽弁修復装置、血管介入装置、左心室補助装置、神経動脈瘤治療コイル、神経カテーテル、左心房付属フィルター、血液透析装置、カテーテルカフ、吻合閉鎖、血管アクセスカテーテル、心臓センサー、子宮出血バッチ、泌尿器カテーテル/ステント移植物、in vitro診断、動脈瘤切除装置、及び神経バッチが挙げられる。
【０１００】
他の適切な装置の例としては、限定されないが、大静脈フィルター、尿ジアレーター、内視鏡手術組織抽出器、アテロール切除カテーテル、血栓摘出カテーテル、経皮経管的血管形成カテーテル、PTCAカテーテル、スタイレット(血管及び非血管)、冠状動脈ガイドワイヤー、薬物注入カテーテル、食堂ステント、循環援助システム、血管形成術カテーテル、転移シース及びジレーター、冠状動脈及び末鞘ガイドワイヤー、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、鼓膜切開術穴チューブ、脊髄流体シャント、除細動器リード、経皮的閉鎖装置、排管、胸腔吸引排出カテーテル、電気生理学カテーテル、動悸治療カテーテル、膿瘍排出カテーテル、胆汁排出産物、透析カテーテル、中心静脈カテーテル、並びに新供給カテーテルが挙げられる。
【０１０１】
本発明のために適切な医療装置の例は、限定されないが、カテーテル、移植可能血管アクセスポート、血液保存バッグ、血管ステント、血液チューブ、動脈カテーテル、血管移植物、大動脈内バルーンポンプ、心臓血管スーチャー、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外装置の例えば、血液酸素発生装置、血液フィルター、血液透析ユニット、血液かん流ユニット、血しょう交換ユニット、ハイブリッド人工器官のたとえば膵臓又は肝臓及び人工肺、並びに、塞栓症を捕えるための血管中で配置されるように適合されたフィルター(遠位保護装置として知られる)が挙げられる。
【０１０２】
前記組成物は、水性系の例えば、生体流体と接触するだろう装置のために特に有用である。かかる装置は、一般的に、装置表層とその水性環境との間での初期接触で始まる、長期的に又は制御された態様において、生物活性剤を放出するように適合された組成物でコーティングされている。生物活性剤の組み合わせの局所デリバリーは、多くの医療装置を使用する幅広い様々な条件を処理するために、又は当該装置の機能及び/又は寿命を増強するために使用されて良いことに留意することが重要である。本質的に、任意のタイプの医療装置が、装置又は生物活性剤の個々の使用に対する処理を増強する１又は複数の生物活性剤を伴ういくつかの態様においてコーティングされて良い。
【０１０３】
様々な実施態様において、コーティング組成物は、ステント、例えば、典型的にニチノールから調製される自己拡張型ステント又は典型的にステンレス鋼から調製されるバルーン拡張可能ステントをコーティングするためにも使用されて良い。他のステント材料の、コバルトクロム合金もまたコーティング組成物でコーティングされて良い。
【０１０４】
特に適切な装置は、血管ステントの例えば、自己拡張型ステント及びバルーン拡張可能ステントが挙げられる。本発明において有用な自己拡張型ステントとしては、Wallstenへ付与された米国特許第4,655,771号及び4,954,126号並びにWallstenらに付与された第5,061,275号で説明されている、適切なバルーン拡張可能ステントは、Palmazへ付与された米国特許第4,733,665号、Gianturcoへ付与された米国特許第4,800,882号及びWiktorへ付与された米国特許第4,886,062号に示されている。
【０１０５】
他の実施態様において、コーティング組成物は、眼科装置の、眼科コイル（ocular coil）をコーティングするためにも使用されて良い。アクセスが制限される領域、例えば目の硝子体房及び内耳へ治療剤をデリバリーするために特に適切である治療剤デリバリー装置は、米国特許第63,719,750号及び米国特許出願代2005/001937A1に記載されている。
【０１０６】
生ずるコーティング組成物は、任意の適切な態様（例えば、コーティング組成物は、医療装置の表層へ直接、又は代替的に表層修飾装置の表層へ直接、浸漬、スプレー、超音波沈着、又は任意の他の常用の技術で）で塗布されて良い。特定の物質に対して使用するためのコーティング組成物の適合性、そして同様に、コーティングされた組成物の適合性は、本発明の当業者によって評価されて良い。一つのかかる実施態様において、例えば、コーティングは２以上の異なる層を含んで成る。例えば、ベース相は、１又は複数の生物活性剤を単独で、又は１もしくは複数のポリマー成分を伴ってもしくは伴わずに塗布され、その後、１又は複数のトップコート層がコーティングされる。各々は本明細書中に記載のように、生物活性剤を伴って又は伴わずに第一及び/又は第二のコーティングされる。これら異なる層は、同様に、所定の所望の特性を有する全体放出プロファイルを供するために生じる混合コーティング中に組み込むことができ、そしていくつかの実施態様において高分子量の生物活性剤を伴う使用のために生じる混合コーティング中に組み込むことができる。いくつかの実施態様において、組成物は、生物活性剤と一緒に、第一及び第二のポリマーを含む単一の組成物の１又は複数の用途において装置表層上へコーティングされて良い。しかしながら、先に示唆したように、１又は複数の前処理層は、最初に装置表層へ塗布されて良く、ここで組成物を伴う次のコーティングが１又は複数の前処理層上で行われて良い。コーティング組成物を装置へ塗布する方法は、典型的に当該装置の幾何学及び他の考えられる方法によって支配されて良い。このコーティングは続いて溶媒の蒸発によって硬化させられて良い。この硬化方法は、室温又は上昇した温度で行うことができ、そして任意に、真空及び/又はコントロールされた湿度の助けを伴い行われて良い。
【０１０７】
１又は複数の更なる層が、１又は複数の生物活性剤を含むコーティング層へ塗布されて良いことにも留意されるべきである。かかる１又は複数の層又はトップコートは、挙げるとすれば、多くの利点の例えば、生物適合性増強、層間剥離保護、耐久性増強、生物活性剤放出コントロールなどを提供するために使用されて良い。一つの実施態様において、トップコートは、１又は複数の第一、第二、及び/又は本明細書中に記載の更なるポリマーを、生物活性剤を含まずに含んでも良い。様々な実施態様において、トップコートは、ポリ（アルキル（メタ）アクリレート）である第二のポリマーを含む。ポリ（アルキル（メタ）アクリレート）の一つの実施態様の例としては、ポリ（n-ブチルメタクリレート）が挙げられる。他の実施態様において、第一及び第二のポリマーは、トップコートを隣接するコーティング組成物へと結合するために使用できる他の官能基（例えば、ヒドロキシ、チオール、メチロール、及びアミン反応性の例えば、イソシアネート、チオイソシアネート、カルボン酸、ハロゲン化アシル、エポキシド、アルデヒド、ハロゲン化アルキル、スルホネートエステルの例えば、メシレート、トシレート、及びトレシレート）が挙げられる。本発明の他の実施態様において、１又は複数の前処理物質（例えば、Parylene（登録商標）がトップコートとして使用されて良い。任意に、生物適合性トップコート（例えば、ヘパリン、コラーゲン、細胞外マトリクス、細胞レセプター）は、本発明のコーティング組成物へ塗布されて良い。かかる生物適合性トップコートは、当業者に公知の光化学技術又は熱化学技術を使用することによって本発明のコーティング組成物へ添加されて良い。任意に、放出層は、本発明のコーティング組成物へと、摩擦バリアー層又は層間剥離に対して保護する層として塗布されて良い。使用されて良い生物適合性トップコートは、米国特許第4,979,959号及び5,744,515に記載のものが挙げられる。
【０１０８】
任意に、親水性トップコートが提供されて良い。かかるトップコートは、いくつかの利点を提供し、例えば、in situでの医療装置の配置を助ける、並びにいくつかの用途において生物適合性の比較的一層の増加を助ける、潤滑性を提供する。本発明に従のトップコートのために適切でありうる疎水性剤の例としては、ポリアクリルアミド(36％)co−メタクリル酸(MA)−(10％)co−メトキシPEG1000MA−(4％)co−BBA−APMA化合物の例えば、全体が参照によって組込まれている、米国特許出願No.2002/0041899例4に記載されたもの、ホトヘパリンの例えば米国特許No.5,563,056の例４に記載のもの、米国特許No.6,706,408の例１に記載の光誘導コーティングが挙げられる。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、トップコートは、医療装置表層からの生物活性剤の溶出速度をコントロールするために使用されて良い。例えば、トップコートは、内在する生物活性剤含有層の重量に対するトップコートの重量として記載されて良い。例えば、トップコートは、内在する層に対して重量で約１％〜５０％でありうる。いくつかの実施態様においてトップコートは内在する層に対して約２％〜約２５％でありうる。任意に、いくつかの実施態様において、トップコートは、内在する層に対して重量で約５％〜１２％でありうる。
【０１１０】
出願人は、内在する層によりも比較的薄いトップコートを提供することは、初期薬物放出速度を有意に下げ、より長い溶出時間を提供することを発見した。例えば、内在する層の約５％の重量のトップコートを提供することは、約５０％超、初期溶出速度（例えば２０時間未満）を下げうる。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、トップコート層は、内在する層（例えば、第一、第二、及び/又は上記更なるポリマー）中にも含まれうるポリマーを含んで成る。かかるトップコートは、トップコートと内在する層との間で、より優れた接着を供しうる。
【０１１２】
更に、いくつかの実施態様において、１又は複数の生物活性剤がトップコート（いくつかの場合、本明細書中、トップコート生物活性剤に言及される）。トップコート生物活性剤は、内在するように含まれる生物活性剤と同じであるかるいは識別可能でありうる。トップコート内で生物活性剤を提供することは、生物活性剤が周囲の組織とin situで接触可能なようにし、しかもトップコートを伴わずに提供されたコーティング組成物に比較してより長い放出プロファイルを提供することを可能にする。かかるトップコートは、生物活性剤の医療装置表層からの溶出速度を、例えばトップコート中の生物活性剤の量を変化せしめることによって更にコントロールするために使用されても良い。生物活性剤含有トップコートが溶出に影響を与える程度は、トップコート内の特異的生物活性剤並びにトップコート内の生物活性剤の濃度に依存するだろう。
【０１１３】
任意の適切な量の生物活性剤がトップコート内に含まれて良い。例えば、トップコート中の生物活性剤の量の上限は、更なる生物活性剤を維持するトップコートの能力によってのみ限定される。いくつかの実施態様において、生物活性剤は、１〜７５重量％のトップコートに含まれて成りうる。任意に、生物活性剤は約５〜約５０％のトップコートに含まれて成りうる。更に他の実施態様において、生物活性剤は、約１０〜約４０％のトップコートに含まれて成りうる。
【０１１４】
本発明において使用するためのポリマー組成物は、任意に生物適合性であり、従って例えば、それは移植された場合に炎症又は刺激の有意な誘導をもたらさない。加えて、ポリマーの組み合わせは、ポリマーの幅広い絶対濃度及び相対濃度に渡り有用である。これは、コーティングの物理的特長、例えば、頑丈さ、耐久性、柔軟性及び拡張性を意味し、幅広いポリマー濃度に渡り典型的に十分であろう。同様に、様々な生物活性剤の放出速度をコントロールするコーティングの能力は、当該ポリマーの絶対及び相対濃度を変化させることによって操作できうる。
【０１１５】
加えて、本発明のコーティングは、一般に疎水性であり且つ水性流体の吸収を制限する。例えば、本発明の多くの実施態様は、２以上の疎水性ポリマーを含むコーティング組成物であり、ここで、生じるコーティングは水に曝された場合に、１０％（wt）未満の変化を示し、そしていくつかの実施態様において、水に曝された場合に、５％（wt）未満の変化を示す。
【０１１６】
コーティング組成物は、任意の適切な形態、例えば、真溶液の形態、又は流体もしくはペースト様のエマルション、混合物（mixture）、分散体又は混合物（blend）で提供されうる。いくつかの実施態様において、本発明のポリマーの組み合わせは、真溶液の形態で提供されて良く、そして同様に光学的に両方クリアー（微視的な実験により）であり、しかも有意な量の生物活性剤をも含有するコーティングを提供するために使用されて良い。同様に、コーティングされた組成物は一般に、表層上in situでコーティングされた組成物に影響を及ぼす、溶媒もしくは他の揮発性成分及び/又は他の物理化学反応（例えば、加熱又は照射）から生ずるだろう。
【０１１７】
コーティング組成物実施態様の更なる例は、内部マトリクス構造内に１又は複数の生物活性剤の構造の例えば、半透性細胞及び/又は分解性ポリマーで形成された分解可能封入マトリクス又は微粒子構造からデリバリーされる又はその内部にある生物活性剤の構造を含んで良い。１又は複数の内部マトリクスは、コーティング組成物内の１又は複数の位置及び基材に対して１又は複数の位置に配置されて良い。内部マトリクスの、例えば、半透性細胞及び/又は分解性ポリマーから形成された分解可能封入マトリクスは、本明細書中、全体が参照によって組み込まれている、米国公報第20030129130、米国特許出願第60/570,334号（2004年5月12日に提出）、米国特許出願第60/603,707号（2004年8月23日に提出）、米国公報第2004203075号（2003年4月10日に提出）、米国公報第20040202774号（2003年4月10日に提出）、及び米国特許出願第10/723,505号（2003年12月26日に提出）に記載されている。
【０１１８】
表層上のコーティングの全体重量は、塗布に依存して変わりうる。しかし、いくつかの実施態様において、生物活性剤に帰因するコーティングの重量は、約１ミリグラム〜約１０ミリグラム（mg）の生物活性剤/装置の有効面積（cm2）の範囲である。「有効」表面積とは、組成物自体によりコーティングされることが可能である表層を意味する。平坦、非孔質の表層について、例えば、これはそれ自体一般に微視的表面積自体であろうし、一方で一層多孔質又は複雑な（例えば、しわ状、ひだ状、又は繊維状）表層について、有効表面積は対応する巨視的表面積よりも有意に大きい。様々な実施態様において、生物活性剤に起因するコーティングの重量は、約０．００５mg〜約１０mgであり、そしていくつかの実施態様において、約０．０１mg〜約１mgの生物活性剤/装置のグロス表面積（cm2）である。生物活性剤のこの量は、一般的に、生理条件下で所望の活性を提供するために必要である。
【０１１９】
同様に、様々な実施態様において、コーティングされた組成物の最終コーティング厚は、典型的に約０．１μm〜約１００μmの範囲であり、そしていくつかの実施態様において、約０．５μm〜約２５μmである。コーティング厚のレベルは、一般に、適度な濃度の薬物を提供して、生理条件下で適度な活性を提供するために必要である。
【０１２０】
本発明は、以下の限定的ではない例を参照することにより更に記載されて良い。当業者により、本発明の精神を逸脱することなく多くの変更が行われて良いことが明らかである。本発明の範囲は、本願に記載の実施態様に限定されるべきではなく、しかし請求の範囲及び同等の実施態様の言語によって記載される実施態様に限定されない。特に示さない限り、％は全て重量％である。
【実施例】
【０１２１】
実施例
テストの手順
特定のコーティングされた組成物のin vivo使用のための潜在的な適切さは、本明細書中に記載の様々なスクリーニング方法によって決定されて良い。これらのテスト手順の全てが本願に含まれる例との関係において使用されていないが、それらは、コーティングの一貫した比較を可能にするために本明細書中に記載されている。
【０１２２】
サンプル調製手順
以下の例において使用したステンレス鋼ステントは、Laserage Technology Corporation, Waukegan, ILによって製造された。いくつかの場合、ステントの金属表層を、洗浄を超えるような前処理を何らすることなくコーティングして良い。他の場合、ステントを水性塩基で最初に洗浄し、次いで塩類溶液で、しかる後にParylene（登録商標）ポリマーの蒸気沈着によって、プライマーを当該ステントへ塗布して良い。この使用される塩類溶液は、［３−（メタクロイルオキシ）プロピル］トリメトキシ塩類溶液であり、Sigma-Aldrich Fine Chemicalsから製造No.44,015-9として入手可能である。塩類溶液は、当該塩類溶液を低濃度（50/50（vol）イソプロパノール/水）で混合し、当該ステントを水性塩類溶液中に水が塩類溶液を加水分解し且ついくつかの架橋を形成させるのを可能にする適切な長さの時間に渡り浸漬し、残留する塩類溶液を洗浄し、次いで当該塩類溶液処理したステントを１００℃で常用の時間に渡りベーキングすることによって本質的に単層として塗布して良い。塩類溶液処理の後、Parylane（登録商標）Cコーティング（Union carbide Corporation, Danbury,CTから入手可能）を、約１mmの厚さで蒸発沈着させて良い。コーティングする前に、ステントを風体重量の測定をするためにマイクロバランス上に置くべきである。
【０１２３】
生物活性剤/ポリマー溶液は、本明細書中に記載の態様において、適切な溶媒（典型的にテトラヒドロフラン又はクロロホルム）の濃度範囲において調製されて良い。全部の場合、コーティング溶液は、それぞれのステントへ、スプレーによって塗布されて良く、そして溶媒を、周囲条件下で蒸発させる。コーティングしたステントを、次いで、コーティングの質量を、ひいてはポリマー及び生物活性剤の質量を測定するために、重量測定して良い。
【０１２４】
ラパマイシン放出アッセイ手順
本明細書中に記載のラパマイシン放出アッセイ手順を、生物活性剤の例えば、ラパマイシンの放出の程度及び速度を決定するために、in vitro溶出条件下で使用した。サンプル調製手順を使用することで調製したスプレーコーティングしたステントをサンプルバスケットに配置し、１０mlのSotax（登録商標）溶解系（Sotax Corporation,Horsham, PAから入手可能、２％（wt）界面活性剤/水溶液を含む溶出培体）へ入れた。生物活性剤の溶出量を、数日に渡りUVスペクトロメトリーでモニタリングした。溶出培体を３７℃で維持した。溶出測定後ステントを取り出し、洗浄し、乾燥させ、そして測定した生物活性剤溶出を測定した質量ロスと比較した。
【０１２５】
デキサメタゾン放出アッセイ手順
デキサメタゾン放出アッセイ手順を、本明細書中に記載のように、in vitro条件下でデキサメタゾンの放出の程度と速度を決定するために使用した。サンプル調製手段を使用することで調製したスプレーコーティングしたステントを、琥珀色のバイアルに入っている１０mlのpH7のリン酸緩衝溶液（「PBS」）に配置した。マグネティックスターラーバーをバイアルへ入れ、そして内容物を伴う当該バイアルを３７℃のウォーターバス中に配置した。サンプルインターバル（sample interval）後、ステントを取り出し、そして新しいバイアル中の新しいバッファー溶液中へ配置した。バッファー中のデキサメタゾン濃度を、紫外線スペクトロスコピーで測定し且つ濃度をコーティングから放出された生物活性剤の質量へと変換した。実験後、ステントを乾燥させ、そして溶出実験によって測定したロスに対して実際の質量ロスを相関させるために重量測定した。
【０１２６】
耐久性テスト手段
コーティング組成物の耐久性を以下の態様で測定することができうる。コーティングされた装置の使用をシュミレートするために、コーティングしたステントをサンプル血管形成術バルーン上に配置する。次いで、ステントを、研究室テストクリンパー（Machine Solutions, Brooklyn,NYから入手可能）を使用することでバルーン上にクリンプさせる（crimped）。５分間浸漬させた後。バルーンを５気圧（３８００torr）の圧力で空気を使用することで拡張させる。次いで、バルーンをへこませ、そしてステントを取り出す。
【０１２７】
次いで、ステントを、光学顕微鏡及び走査電子顕微鏡によって、クラッキングによって生じたコーティングダメージ及び/又は層間剥離の量を特定し、そして評価を与えうる。過剰なダメージを伴うコーティングは、市販の医療装置のために許容されないと考えられる。「評価」とは、経験豊かなコーティング技術者による光学顕微鏡実験に基づき、ステントクリンピングさせる手段及び拡張手段に由来するコーティングに対するダメージの量を記載するために使用される定量的スケールである。低い評価とは、クラックした、染みが付いた、及び/又は表層から層間剥離したコーティングの大きさの％を示す。例えば、評価１０を有するコーティングはダメージがないことを示し、他方、評価１のものは、臨床効果が下がりうる点までコーティングの大部分がダメージを受けたことを示す。商業的に魅力のあるコーティングは典型的に、９以上の評価を有する。
【０１２８】
応力−歪テスト手段
ポリマーフィルムは、一定のフィルム製造キットにおいて１００℃でポリマービーズを０．５ｍｍの厚さへと熱圧縮することによって調製できうる。生じるフィルムを、かみそり刃を使用することで小片にする。AQ800 Dynamic Mechanical Analyzer（Texus Instruments, DA, TX）を、フィルムテンションクランプと合わせる。各サンプルを、染色する前に、３５℃で５分に渡り平衡化する。各サンプルをクランプ中へ、各サンプル長が約５〜７ｍｍの長さになる様にローディングする。測定全体を通して０．０１Ｎの静止力を各サンプルへ適用した。０．５Ｎ/分の静止力を、移動可能クランプがその最大の位置に到達するまでサンプルへ適用した。膜を一定の応力で引き伸ばして平均的な引張り係数（即ち、応力−歪曲線の初期勾配（MPa））を測定した。
【０１２９】
実施例１
ポリ（エチレン−co−プロピレン）及びポリ（ブチルメタクリレート）からのラパマイシンの放出
３つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ（エチレン−co−プロピレン）（「PEPP」、Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,962-6として入手可能であり、６０％（mol）のエチレンを含有し、約１７０kDaのMwを有する）、「PBMA」と「RAPA」（「BPMA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約３３７kDaの平均分子量(Mw)を有する）及びラパマイシン（「RAPA」、LC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である）の均一な溶液を形成するためにTHF中に溶かした混合物を含んだ。ステントを、プライマーで前処理しなかった。
【０１３０】
前記溶液を以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した：
１）１６mg/mlのPEPP/４mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
２）１０mg/mlのPEPP/１０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
３）４mg/mlのPEPP/１６mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
【０１３１】
サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し２つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手段を使用することでモニタリングした。
【０１３２】
図１に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステント表層から溶出する速度を、本明細書中に記載のように、ポリマー混合物中のPEPP及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。
【０１３３】
実施例２
ポリ（エピクロロヒドリン）及びポリ（ブチルメタクリレート）からのラパマイシンの放出
３つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ（エピクロロヒドリン）（「PECH」、Scientific Polymer Productsから製品No.127、CAS No.24969-06-0として入手可能であり、約７００kDaのMwを有する）、ポリ(ブチルメタクリレート)「PBMA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約３３７kDaの重量平均分子量(Mw)を有する）、及びラパマイシン（「RAPA」、LLC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である）の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン（THF）中に溶かした混合物を含む。ステントを、プライマーで前処理しなかった。
【０１３４】
前記溶液を以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した：
１）１６mg/mlのPECH/４mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
２）１０mg/mlのPECH/１０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
３）４mg/mlのPECH/１６mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
【０１３５】
サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し２つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。
【０１３６】
図２に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPECH及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。
【０１３７】
実施例３
ポリ（イソブチレン）及びポリ（ブチルメタクリレート）からのラパマイシンの放出
３つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ（イソブチレン）（「PIB」、Scientific Polymer Productsから製品No.681、CAS No.9003-27-4として入手可能であり、約８５kDaのMwを有する）、ポリ(ブチルメタクリレート)（「PBMA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約３３７kDaの平均分子量(Mw)を有する）及びラパマイシン（「RAPA」、LLC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である）の均一な溶液を形成するためにTHF中に溶かした混合物を含む。ステントはプライマーで前処理しなかった。
【０１３８】
前記溶液を以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した：
１）１６mg/mlのPECH/４mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
２）１０mg/mlのPECH/１０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
３）４mg/mlのPECH/１６mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
【０１３９】
サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し２つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手段を使用することでモニタリングした。
【０１４０】
図３に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPIB及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。
【０１４１】
実施例４
ポリ（エチレン−co−プロピレン）及びポリ（ブチルメタクリレート）からのラパマイシンの放出
３つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ（スチレン−co−ブタジエン）コポリマー（「SBR」 Scientific Polymer Productsから製品No.100として入手可能であり、約２３％の(wt)のスチレンを含む）、ポリ(ブチルメタクリレート)「PBMA」Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約３３７kDaの平均分子量(Mw)を有する）及びラパマイシン（「RAPA」 LLC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である）の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン（THF）中に溶かした混合物を含む。ステントをプライマーで前処理しなかった。
【０１４２】
前記溶液は以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した：
１）１６mg/mlのSBR/４mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
２）１０mg/mlのSBR/１０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
３）４mg/mlのSBR/１６mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
【０１４３】
サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し２つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手段を使用することでモニタリングした。
【０１４４】
図４に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のSBR及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。
【０１４５】
実施例５
ポリ（エチレン−co−メチルアクリレート）及びポリ（ブチルメタクリレート）からのラパマイシンの放出
３つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液３つ全ては、ポリ（エチレン−co−メチルアクリレート）（「PEMA」 Scientific Polymer Productsから入手可能であり、２８％（wt）のメチルアクリレートを含有する）、ポリ(ブチルメタクリレート)「PBMA」Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約３３７kDaの平均分子量(Mw)を有する）、及びラパマイシン（「RAPA」 LLC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である）の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン（THF）中に溶かした混合物を含む。ステントをプライマーで前処理しなかった。
【０１４６】
前記溶液は以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した：
１）１６mg/mlのPEMA/４mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
２）１０mg/mlのPEMA/１０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
３）４mg/mlのPEMA/１６mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
【０１４７】
サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し２つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。
【０１４８】
図５に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPEMA及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。図５及び類似の図における線は、コーティングされる組成物において、それぞれ第一及び第二のポリマーの重量の観点から現されている。これは、上記の量と比較されて良く、その量は、ステントに塗布される、コーティング組成物自体におけるそれぞれのポリマーの「mg/ml」の観点から述べられている。従って、「５４/１３」は、上記第一のコーティング組成物の使用からもたらされるコーティングされた組成物に対応し、それは、溶媒の除去により、それぞれ重量で５４％のPEMA及び１３％のPBMAを有するコーティングされる組成物を提供する。代替的に、上記第二の溶液などの溶液は、当量(重量で)の成分を含み、代替的に、本明細書中、互いに成分に対する重量比を示す「３３/３３/３３」に言及される。
【０１４９】
実施例６
ポリ（エチレン−co−メチルアクリレート）及びポリ（ブチルメタクリレート）からのデキサメタゾンの放出
３つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ（エチレン−co−メタクリレート）（「PEMA」）、ポリ(ブチルメタクリレート)「PBMA」及びデキサメタゾン（「DEXA」 Sigma Aldrich Fine Chemicalsから、製品No.86,187-1として入手可能である）の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン（THF）中に溶かした混合物を含む。ステントはプライマーで前処理しなかった。前記溶液を以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した：
１）２０mg/mlのPEMA/０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのDEXA
２）１０mg/mlのPEMA/１０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのDEXA
３）０mg/mlのPEMA/２０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのDEXA
【０１５０】
サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し２つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。
【０１５１】
図６に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPEMA及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。
【０１５２】
実施例７
クリンピング及び拡張後のコーティングされたステントの表層特性決定
サンプル調製手段を使用する後に、ステントに、各１０mg/mlのTHFにおいて３３/３３/３３の重量比で混合した、第二のポリマー/ポリ(ブチルメタクリレート)（「PBMA」）/ラパマイシン（「RAPA」）のコーティグでスプレーした。第一のポリマーは、ポリ(エチレン−co−メチルアクリレート)（「PEMA」、Focus Chemical Corp.Portsmouth,NHから入手可能、２８％（wt）のメチルアクリレートを含有する）であった。使用した第二のポリマーは、Sigma Aldrich Fine Chemicalsから製品No.18,152-8であり、約３３７kDaの平均分子量（Mw）を有する」。ステントを、受容体（即ち、コーティングされていない金属）として使用した、ステントをサンプル調製手順において記載のプライマー手順を使用することで塩類溶液/Parylene（登録商標）により前処理した、ステントにプライマーでは前処理しなかったがサンプル調製手順に記載のスプレー方法を使用することで後のPBMAトップコートを与えた、又はステントに塩類溶液/Parylene（登録商標）前処理プライマー及びそれに続くPBMAトップコートの両方を与えた。
【０１５３】
コーティングされたステントを調製し且つ全溶媒を周囲温度で乾燥させた後、ステントを光学顕微鏡により「明視野」及び「暗視野」条件下で検査した。全コーティングは典型的に透明であった（即ち、曇りがなくクリアーであった）。第一のポリマーとしてPEMAのコーティングされたステントに採用したラマン顕微鏡を、むき出しの金属ステントへ塗布し、薬物とポリマーの混合の均一性が高いことが示された。
【０１５４】
コーティングされたステントをバルーン上にクリンピングさせて耐久性テスト手段の後に拡張させ、耐久性テストでは、全体的に、全コーティングが完全なままであり（即ち、コーティングは、剥がれたり又は薄片にならなかった）、そしてコーティングが金属ステントから層間剥離したわずかな局所的な部位を伴ったことを示した。プライマーコーティングを使用した場合、本質的に層間剥離は認められず且つクラックは、幅約１０ミクロンよりも小さかった。殆ど全てのステントが、ストラットの湾曲部周辺のコーティングにある程度のクラッキング、並びに操作又はバルーン拡張によって生じたいくつかの機械的ダメージを有した。PBMAトップコートを加えること、圧着及び拡張後、全体的により薄いステントコーティングで期待されたように、ステントのコーティングの機械的な完全性に有害な影響を及ぼさなかった。
【０１５５】
薬物溶出テスト結果及び機械的テスト結果の両方に基づいて、第一のポリマーとしてPBMAとPEMAの混合物中へと組み込まれた生物活性剤を含有するコーティングは、薬物溶出ステントにおける市販の用途のための候補者として有効であり且つステントを挿入した後、再狭窄の開始を最小化することにおいて特に有効であることが期待される。
【０１５６】
実施例８及び比較例C１
第一及び/又は更なるポリマーに関する応力−歪測定
応力−歪テスト手順を使用することで、本発明の様々な第一のポリマー及び更なるポリマーの引っ張り特性を試験し且つ平均歪係数を計算した。評価した第一及び/又は更なるポリマーは、ポリ（エチレン−co−メチルアクリレート）（「PEMA」、実施例５で使用したものと同じ）、ポリ（エチレン−co−ブチルアクリレート）（「PEBA」、35％(wt)のブチルアクリレート、Focus Chemical Corp.,Portsmouth,NHから入手可能）、ポリブタジエン(「PBD」、Scientific Polymers Products,Inc., Ontario NY,からカタログNo.688；CAS No.31567-90-5;7％のシス,4；93％ビニル1,2；Mw 約100kDaとして入手可能である）及びポリ(エチレン−co−ビニルアセテート)（「PEVA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicalsから製品No.34,619-8として入手可能である）であった。PEVAを比較例としてテストした。
【０１５７】
応力−歪曲線を図７に示している。各テストしたポリマーについて計算された平均引張弾性率を表１に示している。
【０１５８】
【表１】
2008535563.tif 000006
【０１５９】
表１からのデータは、PEVAと比較した場合、第一のポリマーは各々、より高い平均引張弾性率を示した。PBDについての平均引張弾性率は、他のどんなポリマーよりも有意に高かった。
【０１６０】
実施例９
ラマン顕微鏡検査
ラマン測定をWITecCRM200走査焦点ラマン顕微鏡により行った。ラマン顕微鏡は、任意にステント上のコーティングの層を光学的に分析し、当該コーティングを調査して薄いコーティング内のコーティング組成物成分の分布をイメージングすることができる。ラマンシグナルは空気と鋼材から得られていないので、コーティング表層の上の空気は、コーティングが鋼基材上に沈着しているのでブラック（black）である。
【０１６１】
図８は、３３/３３/３３PEMA/PBMA/ラパマイシンコーティングを伴うステントについて２９００cm-1におけるラマン強度を測定することによって採った幅１００ミクロン且つ深さ１００ミクロンのイメージ（目盛りの左側のすみにおける１０ミクロンバーを伴う）を示す。各組成物成分、例えば、第一及び第二のポリマー並びに生物活性剤は、この周波数におけるシグナルの原因となるので、獲得されたイメージはコーティング全体のひとつである。図９は、図８に示されるステントコーティングの同じ領域についての１６３０cm-1におけるラマン強度を示す。１６３０cm-1におけるラマン強度を測定する場合、生物活性剤シグナルの強度のみが測定され（第一及び第二のポリマーはこの周波数で放射しない）、そしてそのようにしてコーティング内の生物活性剤の分布のイメージが獲得される（図９）。
【０１６２】
図８及び図９の比較は、生物活性剤がコーティング全体の内で不均一に分布していることを示し、それは何故なら、当該剤のラマンシグナルの強度がコーティングの領域ごとにわずかに微妙に変化するからである。類似する結果が本発明の他の組成物で見られる。
【０１６３】
実施例１０
ポリ(ブタジエン）及び（ブチルメタクリレート）からのラパマイシンの放出
３つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ（１,２−ブタジエン）（「PBD」、Scientific Polymer Products,Inc.,NY,からカタログNo.688、CAS No.31567-90-5として入手可能であり、7％のシス,4；93％ビニル1,2；Mw 約１００kDaとして入手可能である）、ポリ(ブチルメタクリレート)（「PBMA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約３３７kDaの平均分子量(Mw)を有する）及びラパマイシン（「RAPA」、LLC Laboratory, Woburn, MAから入手可能である）の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン（THF）中に溶かした混合物を含む。ステントをプライマーで前処理しなかった。
【０１６４】
前記溶液は以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した：
１）１６mg/mlのPBD/４mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
２）１０mg/mlのPBD/１０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
３）４mg/mlのPBD/１６mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
【０１６５】
サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し２つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。
【０１６６】
図１０に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPBD及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。図１０及び類似の図における線は、それぞれ、コーティングされた組成物における、第一及び第二のポリマーの重量によるパーセントの観点において表されている。これは、上記所定量と比較されて良く、その量は、ステントへ塗布されるコーティング組成物自体の代表的なポリマーの「mg/ml」の観点において記載されている。従って、「５４/１３」は、上記第一のコーティング組成物の使用に由来するコーティングされる組成物に対応し、それは溶媒の除去により重量で５４％のPBD及び１３％のPBMAを有するコーティングされる組成物を提供する。代替的に、上記第二の溶液、例えば、当量（重量で）の成分を含む溶液は、成分の互いの重量比を示す、「３３/３３/３３」に言及されるだろう。
【０１６７】
なお、PBD/PBMAコーティングの耐久性も分析した。ステントを、任意の生物活性剤を伴わずに上記の手段で、PBD及びPBMAでコーティングした。次いで、ステントを、耐久性テスト手段の節に記載の方法に従ってテストした。結果を図１０Ａに示した。PBD/PBMAコーティングは、見かけ上ステントの表層へ表れなかった非常に小さなクラックの形態のダメージを示した。これらのコーティングを、エチレンオキシド滅菌（「殺菌」）する前に、むき出し金属のステントへ適用し、Parylane（登録商標）コーティングしたステントを滅菌前に適用し、そしてParylene（登録商標）コーティングしたステントを滅菌後に適用した。これらは図１０にそれぞれ「むき出しの金属 滅菌前」、「Parylene 滅菌前」及び「Parylene 滅菌後」とラベルリングされている。Parylene（登録商標）処理及び滅菌はPDB/PBMAコーティングの予測される耐久性に関して効果をほとんど有さなかった。
【０１６８】
実施例１１
ポリ（ブタジエン−co−アクリロニトリル）及びポリ（ブチルメタクリレート）からのラパマイシンの放出
３つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、ポリ（ブタジエン−co−アクリロニトリル）（「PBDA」、Scientific Polymer Products,Inc.から入手可能、製品No.533、４１％（wt）のアクリロニトリルを有する）、「PBMA」及び「RAPA」(「PBMA」及び「RAPA」を例１に記載のようにして入手して使用した）の、均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン（THF）中に溶かした、混合物を含む。ステントをプライマーで前処理しなかった。
【０１６９】
前記溶液は以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した：
１）１６mg/mlのPBDA/４mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
２）１０mg/mlのPBDA/１０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
３）４mg/mlのPBDA/１６mg/mlのPBMA/１０mg/mlのRAPA
【０１７０】
サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し２つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、ラパマイシン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。
【０１７１】
図１１に示した結果は、ラパマイシン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPDBA及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。
【０１７２】
実施例１２
ポリ（ブタジエン）及びポリ（ブチルメタクリレート）からのデキサメタゾンの放出
全３つの溶液を、ステントをコーティングするために調製した。これらの溶液は、ポリ（１，２−ブタジエン）「PBD」、ポリ（ブチルメチルアクリレート）（「PBMA」）、及びデキサメタゾン（「DEXA」）の均一な溶液を形成するためにテトラヒドロフラン（THF）中に溶かした混合物を含む。ステントをプライマーで前処理しなかった。
【０１７３】
前記溶液を以下の成分を記載された重量/mlのTHFで含むように調製した：
１）２０mg/mlのPBD/０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのDEXA
２）１０mg/mlのPBD/１０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのDEXA
３）０mg/mlのPBD/２０mg/mlのPBMA/１０mg/mlのDEXA
【０１７４】
サンプル調製手段を使用することで、各溶液を使用し２つのステントをスプレーコーティングした。周囲温度蒸発により溶媒を除去後、各コーティングしたステントについての薬物溶出を、デキサメタゾン放出アッセイ手順を使用することでモニタリングした。
【０１７５】
図２に示した結果は、デキサメタゾン、即ち医薬剤がコーティングされたステントから溶出する速度を、本明細書中に記載のようにポリマー混合物中のPBD及びPBMAの相対濃度を変化させることによってコントロールする能力を示す。
【０１７６】
実施例１３
クリンピング及び拡張後のコーティングされたステントの表層特性決定
サンプル調製手順を使用することで、ステントを、各１０mg/mlのTHFにおいて３３/３３/３３の重量比で混合した、第二のポリマー/ポリ(ブチルメタクリレート)（「PBMA」
）/ラパマイシン（「RAPA」）のコーティングをスプレーした。第一のポリマーはポリブタジエン(「PBD」、Scientific Polymers Products,Inc.,Ontario,NYから、カタログNo.688；Cas No.31567-90-5；７％のシス,4；93％のビニル1,2；Mwが約１００kDaをする）であり、そして更なるポリマークラスに由来するポリマーはポリ（エチレン−co−メチルアクリレート）（「PEMA」、Focus Chemical Corp.Portsmouth, NH, 28％(wt)のメチルメタクリレートを含有する）であった。使用した第二のポリマーは、PBMA（Sigma-Aldrich Fine Chemicals,Milwaukee, WIから製品番号18,152-8として入手可能であり、約３３７kDaの平均分子量(Mw)を有する）であった。ステントを受容体（即ち、コーティングされていない金属）として使用した、ステントをサンプル調製手順において記載のプライマー手段を使用することで塩類溶液/Parylene（登録商標）により前処理した、ステントにプライマーでは前処理しなかったが、サンプル調製手順に記載のスプレー方法を使用することで後のPBMAトップコートを与えた、又はステントに塩類溶液/Parylene（登録商標）前処理プライマー及びそれに続くPBMAトップコートを与えた。
【０１７７】
コーティングされたステントを調製し且つ全溶媒を周囲温度で乾燥させた後、ステントを、光学顕微鏡により、「明視野」及び「暗視野」条件下で検査した。全コーティングは典型的に透明であった（即ち、曇りがなくクリアーであった）。コーティングされたステント（更なるポリマーとしてのPEMA、むき出しの金属ステントへ適用した、及び第一のポリマーとして、むき出しの金属ステントへ塗布したPBD）に採用したラマン顕微鏡が、薬物とポリマーの混合の均一性が高いことが示した。
【０１７８】
コーティングされたステントをバルーン上へクリンピングさせて耐久性テスト手段の後に拡張させ、耐久性テストでは、全体的に、全コーティングが完全なままであり（即ち、コーティングは、剥がれ又は薄片にならなかった）、そしてコーティングが金属ステントから層間剥離したわずかな局所的な部位を伴ったことを示した。プライマーコーティングを使用した場合、本質的に層間剥離は認められず且つクラックは、幅約１０ミクロンよりも小さかった。殆ど全てのステントが、湾曲部周辺のコーティングにある程度のクラッキング、並びに操作又はバルーン拡張によって生じたいくつかの機械的ダメージを有した。PBMAトップコートを加えることは、クリンピング及び拡張後、全体的により薄いコーティングで期待されたように、ステントのコーティングの機械的な完全性に有害な影響を及ぼさなかった。
【０１７９】
薬物溶出テスト結果及び機械的テスト結果の両方に基づいて、第一のポリマーとしてPBMAと他のポリマーとしてPEMA又はPBDのいずれかの混合物中へと組み込まれた生物活性剤を含有するコーティングは、薬物溶出ステントにおける市販の用途のための候補者として有効であり且つステントを挿入した後、再狭窄の開始を最小化することにおいて特に有効であることが期待される。
【０１８０】
実施例１４
走査電子顕微鏡
走査電子顕微鏡は、ステント上のコーティングの質と均一性を、それらの製造又は使用において任意の適切な位置で確認するために使用できうる。クリンピングしたステント及び拡張したステントを、走査電子顕微鏡（SEM）を使用し、倍率を×１５０〜５０００に変化させて、微細な光学顕微鏡による詳細において、コーティングの欠陥について調べた。
【０１８１】
コーティング上の様々な欠陥は、今日の商業的使用における大部分のポリマーコーティングされたステントの製造及び使用へ影響を与える傾向があり、それは例えば、コーティング内のクラック又は断裂の出現、コーティングの分散又は置換、並びに潜在的にコーティングの全部又は一部における層間剥離でさえもある。かかる欠陥は、コーティング自体の形成により生じえ、又は一層共通して、更なる加工、例えばステントを拡張式バルーン上でクリンピングさせること、又は外科的使用において、ステントを操作してin vivoでステントの所定の位置に対してバルーンを拡張させることなどにおいて発生するだろう。
【０１８２】
図１３は、常用のクリンピング及びバルーン拡張手順後にステント上の３３/３３/３３PBD/PBMA/ラパマイシンコーティングの、×２５０におけるLEO Supra-35 VPからの走査電子顕微鏡イメージである。このイメージは、コーティングされた組成物が拡張後も完全性を維持していたことを示し、層間剥離又はクラックの形跡がないことを示す。
【０１８３】
しかしながら、SEMによって確認した場合、多くの他の組成物（典型的に、今日、商業的使用にある、あるタイプ及びNo.のものは確かに同程度に）はクラックを示す傾向があるが、そして十分に許容できるだろう傾向の範囲であろうが、特に、コーティング組成物又は特定の組成物を塗布する方法のどちらも、表層、ポリマー、生物活性剤に特定の組み合わせのために最適化されていない。クラックは、典型的に幅数ミクロンであり、クラックの両端で伸びるポリマーのまばらな鎖（thin strand）を伴う。しかしながら、全体的に、コーティングは見かけ上、平滑、均一であり且つ良好な状態である。
【０１８４】
ほぼ全てのステントがある程度、コーティングのクラックをストラットの湾曲部に有し、並びに操作又はバルーン拡張によって生じたいくつかの機械的ダメージを有した。もっと意外に、ポリブタジエン含有コーティングはクラックが少なく、そしていくつかの場合、クラックはなく、そしてクラックが生じた場合、それらは典型的に、PEMA又はPEVA含有コーティングに見られるクラックに比べてサイズが小さかった。比較のために、金属ステント表層から浮いて（opened up）て層間剥離したクラックを、Parylene（登録商標）プライマーコーティングの不在下でのPEMA及びPEVAを含有するコーティングにおいて発見した。Parylene（登録商標）プライマーを有さないポリブタジエン含有コーティング、並びにParylene（登録商標）プライマーを有する比較されるPEMA（又は比較されるPEVA）含有コーティングは、層間剥離をもたらす傾向がないクラックを示した。
【０１８５】
実施例１５
トップコートを備えたポリ（ブタジエン）及びポリ（ブチルメタクリレート）からのラパマイシンの放出
いくつかの溶液を、プライマー層を有する、コーティング無滅菌、未破壊、自己拡張型ニチノール冠状動脈ステントのために調製した。この溶液は、均一な溶液を形成するために溶かしたポリ（１，２−ブタジエン）（「PBD」、Scientific Polymer Products, Inc., Ontario,NYから入手可能）、ポリ（ブチルメタクリレート）（「PBMA」、Sigma-Aldrich Fine Chemicalsから入手可能）、及びラパマイシン（「RAPA」、LC Laboratories,Wouborn,MAから入手可能）の混合物を含む。加えて、PBMAのトップコートをも調製し且つ当該コーティング組成物をいくつかのステントに塗布し、そして、Sotax USP IV装置上での２％SLSバッファー中、溶出速度プロファイルを測定した。
【０１８６】
図１４に供される結果は、トップコートの使用有無におけるラパマイシン、PBD、及びPBMAの相対濃度を変えることによる、ラパマイシン、即ち医薬製剤の、コーティングされたステント表層からの溶出速度をいくつか説明する。さらに、図１５は、コーティング組成物に対して提供したトップコートの量を変えることによって生物活性剤の溶出する速度をコントロールする能力を示す。
【０１８７】
図１４及び図１５における線は、コーティングされた組成物中のラパマイシン、PBD及びPBMAの重量％の観点において表されている。従って、「４０/３０/３０」は、それぞれ４０重量％のラパマイシン、３０重量％のPBD、及び３０重量％のPBMAに使用によりもたらされるコーティングされた組成物に対応する。図１５において、コーティング組成物の重量に対するトップコートの重量を示している。例えば、６％のトップコートは、コーティング組成物重量で合計６％のトップコートの量に対応する。
【０１８８】
実施例１６
ポリ（ブチルメタクリレート）及びシロリムストップコートを伴うポリ（ブタジエン）及びポリ（ブチルメタクリレート）からのシロリムスの放出
Cordis Corporation, Miami Lakes,FLによって製造されたステンレス鋼BXベロシテーステントを以下の例で使用した。ステントをParylene処理し且つコーティング前に重量を測定した。
【０１８９】
生物活性剤/ポリマー溶液を、本明細書中に記載の方法において、適切な溶媒中、ある濃度の範囲において調製した。このコーティング溶液を、米国公報第2004/0062875号（Chappaら）；及び米国出願第11/102,465号（2005年4月8日に提出され、タイトルは「Medical Devices and Method for Producing Same」である）に記載の超音波スプレー装置を使用するスプレー手順によってそれぞれのステントへ塗布した。生物活性剤/ポリマー溶液のスプレーによる適用後、溶媒を蒸発せしめた。コーティングされたステントを、コーティング及びひいてはポリマーと生物活性剤の質量を特定するために重量を測定した。コーティングの厚さは、任意の適切な手段、例えば、光学的干渉分光法を使用することで測定されて良い。
【０１９０】
生物活性剤放出アッセイは、本明細書に記載のように、in vitro条件下での薬物放出の程度と速度を測定するために使用した。Sotax溶解系（Sotax Corporation,Horsham,PA）を使用した。この系は、２重量％の界面活性剤/水溶液を溶出媒体として使用した。コーティングしたステントをサンプルバスケットに配置し、そして数日に渡りUV巣ペクトロメトリーによって薬物溶出を測定した。溶出媒体を３７℃に維持した。溶出測定後、ステントを取り出し、洗浄し、乾燥させ、そして質量減に対する薬物溶出を比較するために測定した。
【０１９１】
ひとつのベースコート溶液を、ステントをコーティングするために調製した。この溶液は、「PBD」ポリ（ブタジエン）、「PBMA」ポリ（ブチルメタクリレート）及びシロリムスのテトラヒドロフラン（THF）中に溶かした混合物を含んだ。このベースコート溶液は６mg/mlのPBD、６mg/mlのPBMA、及び６mg/mlのシロリムスを１８mg/mlの合計「固体」濃度に対して含んだ。ステントを合計４３５μgのコーティグでコーティングしたベースコートを、トップコートを適用する前に、乾燥させた。
【０１９２】
前記溶液は以下のTHF溶液をトップコートのために使用した：
１）１８mg/mlのPBMA及び２mg/mlのシロリムス
２）１２mg/mlのPBMA及び８mg/mlのシロリムス
３）２０mg/mlのPBMA
【０１９３】
平均トップコート重量は１２１mgであり、そして２つのステントを、各溶液を使用することでスプレーコーティングした。
【０１９４】
蒸発によって、溶媒を除去した後、上記生物活性剤放出アッセイにより薬物溶出をテストした。結果を図１６に供しており、ここで曲線１はベースコーティングのみであり、曲線２はコーティング溶液１を使用することで塗布したトップコートであり、曲線３はコーティング溶液２を使用することで塗布したトップコートであり、そして曲線４はコーティング溶液３を使用することで塗布したトップコートである。これらの曲線は、トップコートにおける生物活性剤の量を変化させることによって医療装置表層からの生物活性剤の溶出速度をコントロールする能力を証明した。
【０１９５】
実施例１７
粗面処理により医療装置の表層を前処理すること
アイコイルを、高圧及び高速の下でコイルの表層において５０μmシリカ粒子をブラスティングすることによって粗面処理した。コイル表層の粗さ、特にピーク〜谷の距離を光学的干渉計のVSI（垂直走査干渉分光法）モードにより測定した。
【０１９６】
粗さテストを、図１７及び１８に示すように、コイル中各ねじれの約１５５μm×１２０μmの領域で行った。３つの粗さテストをコイルの１つの側面で行い、次いでコイルを１８０度回転させて３以上のテストをコイルの別の側面で行った。
【０１９７】
光学的干渉計のVSIモードを使用し約１５５μm×１２０μmに渡りコーティングされていないアイコイルの表層地形において確認した。３つの個別の領域を、各コイルについて、各々について平均を獲得するために、各コイルの２つの側面について各コイル上で測定した。各測定は、生データを獲得するための３０μmスキャンからなり、その後、Ra、Rt及びRz粗さパラメーターが計算された。Ra(粗さ平均）は、平均的な平面から出発する表層の絶対値の計算上の平均である。Rt（最大高さ；ピーク〜谷の距離）は、全体データセットに渡る最高点及び最低点（最高及び最低の単一のピクセル）間の垂直距離であり、RZ（平均最大高さ；平均ピーク〜谷距離）は、データセットにおける１０の最高点及び１０の最低点の差（互いに４．６μm以上横方向に離れた１０の最高点及び１０の最低のピクセル）の平均である。Rz値は、ランダムなノイズである単一のデータピクセルにより、又は傷や穴などのまれな表層特性により生じたテータの誤表示を防ぐために、複数の位置に由来する平均ピーク〜谷距離を測定する。下の図１９A及びBに示すように、表層の匂配及び曲率を、各コイルの相対的な表層仕上がり具合を比較するために取り除いた。表２は、コイル１に関する粗さ静力学を示し、そして表３は、コイル２に関する粗さ静力学を示す。図２０Aは、コイル１のテストA-2の表層プロットを示し、そして図２０Bは、図２０Aの３D表示を示す。図２１Aは、コイル２のテストA-2の表層プロットを示し、そして図２１Bは、図21Aの3D表示を示す。
【０１９８】
【表２】
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【表３】
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【０１９９】
本発明の実施態様は、当業者に本明細書の考察又は本明細書中に開示された本発明の実施から明らかであろう。本明細書中に記載の原理及び実施態様の様々な省略、修正及び変更は、以下の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲及び真の精神から出発せずとも当業者によって行われるだろう。本明細書中に引用された全特許、特許文書、及び刊行物は、本明細書中、個別に組み込まれたように、参照によって組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】実施例１に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。
【図２】実施例２に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。
【図３】実施例３に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。
【図４】実施例５に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。
【図６】実施例６に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。
【図７】実施例８に記載の、本発明のコーティング組成物において使用した第一のポリマー成分の応力/引張測定を示すグラフである。
【図８】本発明のコーティング組成物の２９００cm-1におけるラマン強度を測定することによる幅１００ミクロン及び深さ１０ミクロンのラマンイメージである。
【図９】図９に示すステントコーティングと同じ領域に関して１６３０cm-1におけるラマン強度を測定することによる幅１００ミクロン及び深さ１０ミクロンのラマンイメージである。
【図１０】実施例１０に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。図１０Aは実施例１０に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する耐久性プロファイルを示すグラフである。
【図１１】実施例１１に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。
【図１２】実施例１２に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。
【図１３】常用のクリンピング手段及びバルーン拡張手段後の、本発明のコーティング組成物を使う、コーティングしたステントの走査電子顕微鏡像である。
【図１４】実施例１５に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。
【図１５】実施例１５に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物に関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。
【図１６】実施例１６に記載の、ステントに塗布した本発明のコーティング組成物及びトップコートに関する累積生物活性剤放出プロファイルを示すグラフである。
【図１７】実施例１７に記載の医療装置を示す。
【図１８】実施例１７に記載の医療装置を示す。
【図１９】図１９Aは実施例１７に記載のデータのプロットを示す。図１９Bは、勾配及び曲率補正を伴うAのプロットを示す。
【図２０】図２０Aは、実施例１７に記載の粗さテストの表層プロットを示す。図２０Bは図２０Aの３D表示である。
【図２１】図２１Aは、実施例１７に記載の粗さテストの表層プロットを示す。図２１Bは図２１Aの３D表示である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【国際調査報告】
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