(57)【要約】本発明は、式Ia、IbまたはIcの化合物、ならびにその医薬組成物、すなわち式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容できるキャリヤーに関する；式中のR基は明細書中に定めたものであり、点線は場合により二重結合を表わす。本発明は、5HT受容体が関連する中枢神経系の障害を治療、診断および予防する方法にも関する；これらの障害には、肥満症、注意欠陥障害、片頭痛、うつ病、てんてかん、不安、アルツハイマー病、薬物乱用からの離脱、痛み、統合失調症、ストレス関連障害、パニック障害、睡眠障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、免疫系抑制、ストレス誘発性消化器機能障害、ストレス誘発性心血管機能障害、および性的機能障害が含まれる。2008512438.tif 000027
2008512438.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ia、IbもしくはIcを有する5HT2アンタゴニスト：
【化１】
2008512438.tif 000026
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
XおよびYは、独立してO、O(CH2)n、S、S(CH2)n、N、NR18、NR18N、NR18(CH2)n、CR18R19(CH2)n、または(CR18R19)kであり、これらにおいてR18およびR19は独立してH、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル、CF3、CNであり；
R1、R2およびR3は、独立してHまたはCH3であり；
R4は、H、F、ClまたはCH3であり；
R5は、F、Cl、Br、C1-C6アルキル、(CH2)nCN、(CH2)nOH、(CH2)nCO2Et、C1-C6シクロアルキル、オキサゾリルもしくは置換オキサゾリル、CR11R12-(CH2)nCH3、またはS(O)m-(CH2)pCH3であり；
R6は、H、F、Cl、Br、O(CH2)rCH3、C1-C6アルキル、またはCNであり；
R7は、H、F、Cl、Br、C1-C6アルキル、O-(CH2)sCH3、Cl、CN、N(R13)(R15)またはOHであり；
R8は、H、F、Cl、Br、C1-C6アルキル、O-(C1-C6アルキル)、S-(C1-C6アルキル)、OH、NH-R16、またはS(O)t-(C1-C6)アルキルであり；
R9は、H、CH3、OHであり、あるいはYがCである場合はR9は=Oであり；
R10は、H、Cl、F、Br、C1-C6アルキル、O-(C1-C6アルキル)、S-(C1-C6アルキル)、OH、NH-R17、またはS(O)u-(C1-C6アルキル)であり；あるいはR6とR7、またはR7とR8、またはR9とR10は、それらが結合している原子と一緒に、N、OおよびSよりなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む5-〜8-員環を形成し；
R11およびR12は、独立してH、OH、O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、S(O)v-(C1-C6アルキル)、CO-NH-(C1-C6アルキル)、O-(C1-C6アルキル)、(CH2)n-S(O)m-(C1-C6アルキル)、またはCO-NH-アリールであり；
R13、R15、R16およびR17は、独立してHまたはC1-C6アルキルであり；
R14は、H、CH3、Cl、OH、O、O-(C1-C6アルキル)、NH2、NHCH3、または=Oであり；
kは、1または2であり；
m、uおよびvは、独立して0、1または2であり；
n、p、q、r、sおよびtは、独立して0、1、2、3、4、5または6であり、
点線は場合により二重結合を表わす］。
【請求項２】
R4はフルオロであり、R5はクロロである、請求項１の5HT2アンタゴニスト。
【請求項３】
5HT2アンタゴニストが5HT2Aまたは5HT2Cアンタゴニストである、請求項１の5HT2アンタゴニスト。
【請求項４】
下記よりなる群から選択される、請求項１の5HT2アンタゴニスト：
[4-クロロ-5-フルオロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン塩酸塩；
3-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-ブロモ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
2-[3-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-2-オール；
[4-クロロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
6-クロロ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-クロロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルホニル-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルフィニル-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]エタノール；
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]メタノール；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(ピロリジン-1-スルホニル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メトキシメチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-メトキシエチル)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパ-2-イン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-ペンタ-4-エン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-3-フェニル-プロパ-2-イン-1-オール；および
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-(2-メトキシ-フェニル)-メタノール。
【請求項５】
下記よりなる群から選択される、請求項１の5HT2アンタゴニスト：
(S)-1-[2-フルオロ-5-(7-フルオロインダン-4-イルオキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
1-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
1-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-2-メチルプロパ-2-エン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-ブタ-3-エン-1-オール；
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-(3-フルオロフェニル)メタノール；
1-[3-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]ジメチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-メチルベンジル]メチルアミン；
{1-[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]エチル}メチルアミン；
{1-[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]エチル}ジメチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[5-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4,5-ジメチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-プロピルスルファニルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-イソプロピルスルファニルベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-(ブタン-1-スルホニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-(プロパン-1-スルホニル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(7-フルオロインダン-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(インダン-5-イルオキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-メタンスルホニル-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロフェノキシ)-4-エチルスルファニルベンジル]メチルアミン；
4-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-ブロモ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；および
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン。
【請求項６】
哺乳類において、うつ病、不安、不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、トゥーレット症状群を随伴するOCD、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、ジスキネジー、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんにより起きる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動機能減少症、頭部外傷、化学物質依存症、早漏、月経前症候群（PMS）関連の気分障害および食欲障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物欲求の遮断、黄体後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンもしくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖、病的賭博行為、抜毛癖、頭痛、卒中、外傷性脳傷害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型老人性認知症（AD）、パーキンソン病（PD）、活動亢進型注意欠乏障害（ADHD）ならびにトゥーレット症状群から選択される障害または状態を処置するのに使用するための医薬組成物であって、これらの障害または状態を処置するのに有効な量の請求項１の5HT2アンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項７】
哺乳類において、うつ病、不安、不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、トゥーレット症状群を随伴するOCD、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、ジスキネジー、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんにより起きる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動機能減少症、頭部外傷、化学物質依存症、早漏、月経前症候群（PMS）関連の気分障害および食欲障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物欲求の遮断、黄体後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンもしくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖、病的賭博行為、抜毛癖、頭痛、卒中、外傷性脳傷害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型老人性認知症（AD）、パーキンソン病（PD）、活動亢進型注意欠乏障害（ADHD）ならびにトゥーレット症状群から選択される障害または状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳類に、これらの障害または状態を処置するのに有効な量の請求項１の5HT2アンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項８】
障害または状態がうつ病である、請求項７の方法。
【請求項９】
5HT2アンタゴニストが下記よりなる群から選択される、請求項７の方法：
[4-クロロ-5-フルオロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン塩酸塩；
3-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-ブロモ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
2-[3-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-2-オール；
[4-クロロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
6-クロロ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-クロロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルホニル-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルフィニル-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]エタノール；
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]メタノール；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(ピロリジン-1-スルホニル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メトキシメチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-メトキシエチル)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパ-2-イン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-ペンタ-4-エン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-3-フェニル-プロパ-2-イン-1-オール；および
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-(2-メトキシ-フェニル)-メタノール。
【請求項１０】
5HT2アンタゴニストが下記よりなる群から選択される、請求項７の方法：
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-2-メチル-プロパ-2-エン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-ブタ-3-エン-1-オール；
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-(3-フルオロフェニル)-メタノール；
1-[3-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]-ジメチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-メチルベンジル]メチルアミン；
{1-[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]エチル}-メチルアミン；
{1-[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]エチル}-ジメチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[5-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4,5-ジメチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシ-ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-プロピルスルファニルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-イソプロピルスルファニルベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-(ブタン-1-スルホニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-(プロパン-1-スルホニル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(7-フルオロインダン-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(インダン-5-イルオキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-メタンスルホニル-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロフェノキシ)-4-エチルスルファニルベンジル]メチルアミン；
4-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-ブロモ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；および
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン。
【請求項１１】
哺乳類、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達を増強することにより処置できる状態または障害を処置するための、下記を含む医薬組成物：
a）医薬的に許容できるキャリヤー；
b）請求項１に記載の式Ia、IbもしくはIcの化合物またはその医薬的に許容できる塩；および
c）5-HT再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリン、もしくはその医薬的に許容できる塩、またはノルエピネフリン再取込み阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩；その際、ノルエピネフリン再取込み阻害薬はラセミ体レボキセチン、[S,S]-レボキセチン、アモキサピンおよびマプロチリンよりなる群から選択され、式Ia、IbまたはIcの化合物および5-HT再取込み阻害薬の量は、この組合わせがそれらの障害または状態の処置に有効な量である。
【請求項１２】
哺乳類、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達を増強することにより処置できる障害または状態を処置するために、その処置を必要とする哺乳類に下記を投与することを含む方法：
a）請求項１に記載の式Ia、IbもしくはIcの化合物またはその医薬的に許容できる塩；および
b）5-HT再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリン、もしくはその医薬的に許容できる塩、またはノルエピネフリン再取込み阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩；その際、ノルエピネフリン再取込み阻害薬はラセミ体レボキセチン、[S,S]-レボキセチン、アモキサピンおよびマプロチリンよりなる群から選択され、式Ia、IbまたはIcの化合物、5-HT再取込み阻害薬およびノルエピネフリン再取込み阻害薬の量は、この組合わせがそれらの障害または状態の処置に有効な量である。
【請求項１３】
哺乳類、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達を増強することにより処置できる障害または状態を処置するために、その処置を必要とする哺乳類に下記を投与することを含む方法：
a）5-HT1Aアンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩；および
b）請求項１に記載の式Ia、IbもしくはIcの化合物またはその医薬的に許容できる塩；
その際、5-HT1Aアンタゴニストおよび式Ia、IbもしくはIcの化合物の量は、この組合わせがそれらの障害または状態の処置に有効な量である。
【請求項１４】
哺乳類、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達を増強することにより処置できる障害または状態をを処置するための、下記を含む医薬組成物：
a）5-HT1Aアンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩；および
b）請求項１に記載の式Ia、IbもしくはIcの化合物またはその医薬的に許容できる塩；
その際、5-HT1Aアンタゴニストおよび式Ia、IbもしくはIcの化合物の量は、この組合わせがそれらの障害または状態の処置に有効な量である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジフェニルエーテル誘導体を提供し、より具体的には後記式Ｉの化合物を提供する。これらの化合物はセロトニン（”5-HT”）受容体リガンドであり、セロトニン活性の調節が望まれる疾患の処置に有用である。
【０００２】
発明の背景
5-HT受容体特異的アゴニストおよびアンタゴニストは、不安、うつ病、高血圧症、片頭痛、肥満症、強迫性障害、統合失調症（精神分裂病）、自閉症、神経変性性障害（たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病）、および化学療法誘発性嘔吐を含めた広範な障害の処置のために使用または考慮されている。M. D. Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989)；P. R. Saxena, et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15 (Supplement), 7 (1990)を参照。
【０００３】
5-HT受容体のサブタイプ同定、分布、構造および機能に関する最近の知見によって、より大きな有効性およびより少ない副作用をもつ新規なサブタイプ特異的薬剤の可能性が示唆されている。たとえば雄性性的機能障害の処置に関連する結果は下記のようにまとめることができる。勃起は陰茎海綿体(CCP)の弛緩により起き、正常な状態では5-HT系より交感神経系の方がより強く勃起機能に作用する。30年前、Gessaらは5HTが中枢神経系において性的機能を阻害することを示した。Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1974；11: 217-228。セロトニン放出薬、たとえばフェンフルラミン（fenfluramine）は、ラットにおいて中枢神経系を介して陰茎勃起を誘発することが知られている。より最近の研究で、陰茎勃起は5HT2C受容体の刺激により誘発されるが、5HT1Aまたは5HT2受容体の刺激により阻害されることが示された。Rosenらは、神経終末に5-HTを蓄積して5-HTの作用を増強する選択的セロトニン再取込み阻害薬（SSRI）が、性的機能障害、たとえば性的欲求（リビドー）およびオルガスムの低下ならびに射精機能および勃起機能の障害を引き起こすことを示す実験を記載した。J. Clin. Psychopharmacol. 1999；19: 67-85。しかし、5HT2A受容体アンタゴニストはCCPに対するセロトニンの作用に拮抗することにより勃起機能障害に対抗することが示された。これは、SSRIと5HT2Aアンタゴニストを組合わせた配合物が性的機能障害を引き起こすことなくうつ病を処置する療法効果を示唆する。
【０００４】
U.S.P. No. 4,018,830（1997年4月19日発行）は、抗不整脈薬として有効なフェニルチオアルキルアミンおよび2-フェニルチオベンジルアミンについて述べている。WO 97/ 17325（1997年5月15日公開）は、中枢神経系におけるセロトニン輸送に選択的に作用し、抗うつ薬として有用な、N,N-ジメチル-2-(アリールチオ)ベンジルアミ誘導体について述べている。U.S.P. No. 5,190,965（1993年3月2日発行）およびU.S.P. No. 5,430,063（1995年7月4日発行）は、うつ病の治療に有用なフェノキシフェニル誘導体について述べている。
【０００５】
WO 01/72687（2001年10月4日公開）は、モノアミン再取込みを阻害し、選択的セロトニン再取込み活性を示す、ビアリールエーテルについて述べている。U.S.P. No. 4,161,529（1979年7月17日発行）は、抗コレステロール血症活性および抗低脂血症活性をもつピロリジン誘導体について述べている。U.S.P. No. 6,410,736（2002年7月25日発行）およびU.S.P. No. 6,677,378（2004年1月13日発行）は、セロトニン、ノルエピネフリンおよび／またはドーパミンの再取込みを阻害する活性をもつビアリールエーテルについて述べている。
【０００６】
本発明は、5HT2Aおよび5HT2Cサブタイプを含めた5HT2のアンタゴニストとしての活性を示す新規なジアリールエーテル誘導体、それらの化合物を含有する医薬組成物、および5-HT受容体が関連する中枢神経系(CNS)その他の障害を処置するためにそれらの化合物を使用する方法に関する。
【０００７】
発明の概要
本発明は、式Ia、IbもしくはIcを有する5HT2アンタゴニスト：
【０００８】
【化１】
2008512438.tif 000003
【０００９】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する；
式中：
XおよびYは、独立してO、O(CH2)n、S、S(CH2)n、N、NR18、NR18N、NR18(CH2)n、CR18R19(CH2)n、または(CR18R19)kであり、これらにおいてR18およびR19は独立してH、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル、CF3、CNであり；
R1、R2およびR3は、独立してHまたはCH3であり；
R4は、H、F、ClまたはCH3であり；
R5は、F、Cl、Br、C1-C6アルキル、(CH2)nCN、(CH2)nOH、(CH2)nCO2Et、C1-C6シクロアルキル、オキサゾリルもしくは置換オキサゾリル、CR11R12-(CH2)nCH3、またはS(O)m-(CH2)pCH3であり；
R6は、H、F、Cl、Br、O(CH2)rCH3、C1-C6アルキル、またはCNであり；
R7は、H、F、Cl、Br、C1-C6アルキル、O-(CH2)sCH3、Cl、CN、N(R13)(R15)またはOHであり；
R8は、H、F、Cl、Br、C1-C6アルキル、O-(C1-C6アルキル)、S-(C1-C6アルキル)、OH、NH-R16、またはS(O)t-(C1-C6)アルキルであり；
R9は、H、CH3、OHであり、あるいはYがCである場合はR9は=Oであってもよく；
R10は、H、Cl、F、Br、C1-C6アルキル、O-(C1-C6アルキル)、S-(C1-C6アルキル)、OH、NH-R17、またはS(O)u-(C1-C6アルキル)であり；あるいはR6とR7、またはR7とR8、またはR9とR10は、それらが結合している原子と一緒に、N、OおよびSよりなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む5-〜8-員環を形成し；
R11およびR12は、独立してH、OH、O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、S(O)v-(C1-C6アルキル)、CO-NH-(C1-C6アルキル)、O-(C1-C6アルキル)、(CH2)n-S(O)m-(C1-C6アルキル)、またはCO-NH-アリールであり；
R13、R15、R16およびR17は、独立してHまたはC1-C6アルキルであり；
R14は、H、CH3、Cl、OH、O、O-(C1-C6アルキル)、NH2、NHCH3、または=Oであり；
kは、1または2であり；m、uおよびvは、独立して0、1または2であり；n、p、q、r、sおよびtは、独立して0、1、2、3、4、5または6であり、点線は場合により二重結合を表わす。本発明の１観点において、R1、R2およびR3は、独立して水素またはメチルである。本発明の他の観点において、R1、R2およびR3は、独立して水素またはメチルであり；R7はO(CH2)rCH3である。本発明の他の観点において、R4は水素、フルオロまたはメチルであり；R5はCR11R12-(CH2)nCH3である。
【００１０】
本発明の他の観点において、R1およびR3は両方とも水素であり；R2はメチルである。本発明の他の観点において、R11およびR12は、独立してH、OH、CO-NH-(C1-C6アルキル)、CO-NH-アリール、またはO-(C1-C6アルキル)であり、その際、R8はフルオロであってよい。本発明の他の観点において、R7はOCH3であり、その際、R1およびR3は両方とも水素であってよく；R2はメチルである。さらに本発明の他の観点において、R4およびR5は、独立してハロゲンである。さらに本発明の他の観点において、R1およびR3は両方とも水素であり、R2はメチルであり、R5はハロゲンであり、R4は水素ではない。具体的観点において、R4はフルオロまたはメチルである。
【００１１】
本発明の他の観点において、R1およびR3は両方とも水素であり；R2はメチルであり；R4はフルオロ、メチルまたは水素であり；R5はメチルまたはCR11R12-(CH2)nCH3であり、より具体的観点においてR4はフルオロであり、R5はクロロである。
【００１２】
本発明のある観点において、5HT2アンタゴニストは5HT2Aまたは5HT2Cアンタゴニストである。
本発明の5HT2アンタゴニストの具体的態様には下記のものが含まれる：
[4-クロロ-5-フルオロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン塩酸塩；
3-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-ブロモ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
2-[3-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-2-オール；
[4-クロロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
6-クロロ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-クロロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルホニル-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルフィニル-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]エタノール；
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]メタノール；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(ピロリジン-1-スルホニル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メトキシメチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-メトキシエチル)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパ-2-イン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-ペンタ-4-エン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-3-フェニル-プロパ-2-イン-1-オール；および
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-(2-メトキシ-フェニル)-メタノール。
【００１３】
本発明の5HT2アンタゴニストの他の具体的態様には下記のものが含まれる：
(S)-1-[2-フルオロ-5-(7-フルオロインダン-4-イルオキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
1-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
1-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-2-メチル-プロパ-2-エン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]ブタ-3-エン-1-オール；
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル](3-フルオロフェニル)-メタノール；
1-[3-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]ジメチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-メチルベンジル]メチルアミン；
{1-[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]エチル}メチルアミン；
{1-[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]エチル}ジメチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[5-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4,5-ジメチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシ-ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-プロピルスルファニルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-イソプロピルスルファニルベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-(ブタン-1-スルホニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-(プロパン-1-スルホニル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(7-フルオロインダン-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(インダン-5-イルオキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-メタンスルホニル-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロフェノキシ)-4-エチルスルファニルベンジル]メチルアミン；
4-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-ブロモ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；および
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン。
【００１４】
他の観点において本発明は、哺乳類において、うつ病、不安、不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、トゥーレット症状群を随伴するOCD、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、ジスキネジー、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんにより起きる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動機能減少症、頭部外傷、化学物質依存症、早漏、月経前症候群（PMS）関連の気分障害および食欲障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物欲求の遮断、黄体後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンもしくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖、病的賭博行為、抜毛癖、頭痛、卒中、外傷性脳傷害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、統合失調症（精神分裂病）、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型老人性認知症（AD）、パーキンソン病（PD）、活動亢進型注意欠乏障害（ADHD）ならびにトゥーレット症状群から選択される障害または状態を処置するのに使用するための医薬組成物であって、これらの障害または状態を処置するのに有効な量の本発明の5HT2アンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
他の観点において本発明は、哺乳類において、うつ病、不安、不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、トゥーレット症状群を随伴するOCD、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、ジスキネジー、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんにより起きる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動機能減少症、頭部外傷、化学物質依存症、早漏、月経前症候群（PMS）関連の気分障害および食欲障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物欲求の遮断、黄体後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンもしくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖、病的賭博行為、抜毛癖、頭痛、卒中、外傷性脳傷害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型老人性認知症（AD）、パーキンソン病（PD）、活動亢進型注意欠乏障害（ADHD）ならびにトゥーレット症状群から選択される障害または状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳類に、これらの障害または状態を処置するのに有効な量の本発明の5HT2アンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
他の観点において本発明は、哺乳類において、うつ病、不安、不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、トゥーレット症状群を随伴するOCD、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、ジスキネジー、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんにより起きる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動機能減少症、頭部外傷、化学物質依存症、早漏、月経前症候群（PMS）関連の気分障害および食欲障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物欲求の遮断、黄体後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンもしくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖、病的賭博行為、抜毛癖、頭痛、卒中、外傷性脳傷害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型老人性認知症（AD）、パーキンソン病（PD）、活動亢進型注意欠乏障害（ADHD）ならびにトゥーレット症状群から選択される障害または状態を処置するのに使用するための医薬組成物であって、これらの障害または状態を改善するのに有効な量の本発明の5HT2アンタゴニスト、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、式Ia、IbもしくはIcを有する化合物：
【００１８】
【化２】
2008512438.tif 000004
【００１９】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する；
式中：
XおよびYは、独立してO、O(CH2)n、S、S(CH2)n、N、NR18、NR18N、NR18(CH2)n、CR18R19(CH2)n、または(CR18R19)kであり、これらにおいてR18およびR19は独立してH、直鎖または分枝鎖C1-C6アルキル、CF3、CNであり；
R1、R2およびR3は、独立してHまたはCH3であり；
R4は、H、F、ClまたはCH3であり；
R5は、F、Cl、Br、C1-C6アルキル、(CH2)nCN、(CH2)nOH、(CH2)nCO2Et、C1-C6シクロアルキル、オキサゾリルもしくは置換オキサゾリル、CR11R12-(CH2)nCH3、またはS(O)m-(CH2)pCH3であり；
R6は、H、F、Cl、Br、O(CH2)rCH3、C1-C6アルキル、またはCNであり；
R7は、H、F、Cl、Br、C1-C6アルキル、O-(CH2)sCH3、Cl、CN、N(R13)(R15)またはOHであり；
R8は、H、F、Cl、Br、C1-C6アルキル、O-(C1-C6アルキル)、S-(C1-C6アルキル)、OH、NH-R16、またはS(O)t-(C1-C6)アルキルであり；ただし、R4がHである場合、R6、R7およびR8のうち１つだけがHであってよく、R6、R7およびR8のうち2つが同一であることはなく；
R9は、H、CH3、OHであり、あるいはYがCである場合はR9は=Oであってもよく；
R10は、H、Cl、F、Br、C1-C6アルキル、O-(C1-C6アルキル)、S-(C1-C6アルキル)、OH、NH-R17、またはS(O)u-(C1-C6アルキル)であり；あるいはR6とR7、またはR7とR8、またはR9とR10は、それらが結合している原子と一緒に、N、OおよびSよりなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む5-〜8-員環を形成し；
R11およびR12は、独立してH、OH、O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、S(O)v-(C1-C6アルキル)、CO-NH-(C1-C6アルキル)、O-(C1-C6アルキル)、(CH2)n-S(O)m-(C1-C6アルキル)、またはCO-NH-アリールであり；
R13、R15、R16およびR17は、独立してHまたはC1-C6アルキルであり；
R14は、H、CH3、Cl、OH、O、O-(C1-C6アルキル)、NH2、NHCH3、または=Oであり；
kは、1または2であり；m、uおよびvは、独立して0、1または2であり；n、p、q、r、sおよびtは、独立して0、1、2、3、4、5または6であり、点線は場合により二重結合を表わす。本発明の１観点において、R1、R2およびR3は、独立して水素またはメチルである。本発明の他の観点において、R1、R2およびR3は、独立して水素またはメチルであり；R7はO(CH2)rCH3である。本発明の他の観点において、R4は水素、フルオロまたはメチルであり；R5はCR11R12-(CH2)nCH3である。
【００２０】
本発明の他の観点において、R1およびR3は両方とも水素であり；R2はメチルである。本発明の他の観点において、R11およびR12は、独立してH、OH、CO-NH-(C1-C6アルキル)、CO-NH-アリール、またはO-(C1-C6アルキル)であり、その際、R8はフルオロであってよい。本発明の他の観点において、R7はOCH3であり、その際、R1およびR3は両方とも水素であってよく；R2はメチルである。さらに本発明の他の観点において、R4およびR5は、独立してハロゲンである。さらに本発明の他の観点において、R1およびR3は両方とも水素であり、R2はメチルであり、R5はハロゲンであり、R4は水素ではない。具体的観点において、R4はフルオロまたはメチルである。
【００２１】
本発明の他の観点において、R1およびR3は両方とも水素であり；R2はメチルであり；R4はフルオロ、メチルまたは水素であり；R5はメチルまたはCR11R12-(CH2)nCH3であり、より具体的観点においてR4はフルオロであり、R5はクロロである。
【００２２】
本発明のある観点において、化合物は5HT2Aまたは5HT2Cアンタゴニストである。
本発明はさらに、下記よりなる群から選択される化合物を提供する：
[4-クロロ-5-フルオロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン塩酸塩；
3-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-ブロモ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
2-[3-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-2-オール；
[4-クロロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
6-クロロ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-クロロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルホニル-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルフィニル-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]エタノール；
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]メタノール；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(ピロリジン-1-スルホニル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メトキシメチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-メトキシエチル)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパ-2-イン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-ペンタ-4-エン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-3-フェニル-プロパ-2-イン-1-オール；および
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-(2-メトキシ-フェニル)-メタノール。
【００２３】
本発明は、下記よりなる群から選択される化合物をも提供する：
(S)-1-[2-フルオロ-5-(7-フルオロインダン-4-イルオキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
1-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
1-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-2-メチル-プロパ-2-エン-1-オール；
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-ブタ-3-エン-1-オール；
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-(3-フルオロフェニル)-メタノール；
1-[3-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]-ジメチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-メチルベンジル]メチルアミン；
{1-[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]エチル}-メチルアミン；
{1-[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]エチル}-ジメチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン；
[5-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4,5-ジメチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシ-ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-プロピルスルファニルベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-イソプロピルスルファニルベンジル]メチルアミン；
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-(ブタン-1-スルホニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-(プロパン-1-スルホニル)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
1-[3-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール；
[4-クロロ-2-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(7-フルオロインダン-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(インダン-5-イルオキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン；
[4-メタンスルホニル-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[2-(4-クロロフェノキシ)-4-エチルスルファニルベンジル]メチルアミン；
4-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール；
[4-ブロモ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン；
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン；および
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン。
【００２４】
他の観点において本発明は、哺乳類において、うつ病、不安、不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、トゥーレット症状群を随伴するOCD、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、ジスキネジー、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんにより起きる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動機能減少症、頭部外傷、化学物質依存症、早漏、月経前症候群（PMS）関連の気分障害および食欲障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物欲求の遮断、黄体後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンもしくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖、病的賭博行為、抜毛癖、頭痛、卒中、外傷性脳傷害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型老人性認知症（AD）、パーキンソン病（PD）、活動亢進型注意欠乏障害（ADHD）ならびにトゥーレット症状群から選択される障害または状態を処置するのに使用するための医薬組成物であって、これらの障害または状態を処置するのに有効な量の本発明の5HT2アンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
他の観点において本発明は、哺乳類において、うつ病、不安、不安を伴ううつ病、気分変調、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、トゥーレット症状群を随伴するOCD、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、ジスキネジー、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんにより起きる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動機能減少症、頭部外傷、化学物質依存症、早漏、月経前症候群（PMS）関連の気分障害および食欲障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変容、炭水化物欲求の遮断、黄体後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンもしくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖、病的賭博行為、抜毛癖、頭痛、卒中、外傷性脳傷害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型老人性認知症（AD）、パーキンソン病（PD）、活動亢進型注意欠乏障害（ADHD）ならびにトゥーレット症状群から選択される障害または状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳類に、これらの障害または状態を処置するのに有効な量の本発明の5HT2アンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達を増強することにより処置できる状態または障害を処置するための、下記を含む医薬組成物に関する：
a）医薬的に許容できるキャリヤー；
b）式Ia、IbもしくはIcの化合物またはその医薬的に許容できる塩；および
c）5-HT再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリン（sertraline）、もしくはその医薬的に許容できる塩、またはノルエピネフリン再取込み阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩；その際、ノルエピネフリン再取込み阻害薬はラセミ体レボキセチン（reboxetine）、[S,S]-レボキセチン、アモキサピン（amoxapine）およびマプロチリン（maprotiline）よりなる群から選択され、有効化合物（すなわち、式Ia、IbまたはIcの化合物および5-HT再取込み阻害薬）の量は、この組合わせがそれらの障害または状態の処置に有効な量である。
【００２７】
本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達を増強することにより処置できる障害または状態を処置するために、その処置を必要とする哺乳類に下記を投与することを含む方法にも関する：
a）式Ia、IbもしくはIcの化合物またはその医薬的に許容できる塩；および
b）5-HT再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリン、もしくはその医薬的に許容できる塩、またはノルエピネフリン再取込み阻害薬もしくはその医薬的に許容できる塩；その際、ノルエピネフリン再取込み阻害薬はラセミ体レボキセチン、[S,S]-レボキセチン、アモキサピンおよびマプロチリンよりなる群から選択され、有効化合物（すなわち、式Ia、IbまたはIcの化合物、5-HT再取込み阻害薬およびノルエピネフリン再取込み阻害薬）の量は、この組合わせがそれらの障害または状態の処置に有効な量である。
【００２８】
本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達を増強することにより処置できる障害または状態を処置するために、その処置を必要とする哺乳類に下記を投与することを含む方法にも関する：
a）5-HT1Aアンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩；および
b）式Ia、IbもしくはIcの化合物またはその医薬的に許容できる塩；
その際、各有効化合物（すなわち、5-HT1Aアンタゴニストおよび式Ia、IbもしくはIcの化合物）の量は、この組合わせがそれらの障害または状態の処置に有効な量である。
【００２９】
本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達を増強することにより処置できる障害または状態をを処置するための、下記を含む医薬組成物にも関する：
a）5-HT1Aアンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩；および
b）式Ia、IbもしくはIcの化合物またはその医薬的に許容できる塩；
その際、各有効化合物（すなわち、5-HT1Aアンタゴニストおよび式Ia、IbもしくはIcの化合物）の量は、この組合わせがそれらの障害または状態の処置に有効な量である。
【００３０】
式Ｉの化合物の”医薬的に許容できる塩”および”医薬的に許容できる酸塩”という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、著しい毒性、刺激、アレルギー反応などなしに患者の組織と接触させて使用するのに適した本発明化合物の塩類、および可能な場合は両性イオン形を表わす。式Ｉの化合物は塩基性であり、したがって多様な無機酸および有機酸と広範な塩類を形成できる。式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を調製するために使用できる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち医薬的に許容できるアニオンを含む塩類、たとえば下記の塩類を形成する酸である：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩（たとえばBerge, S. M., et al., ”Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. (1977) vol. 66, pp. 1-19を参照；これを本明細書に援用する）。
【００３１】
本明細書中で用いる用語”１個以上の置換基”は、１個から、結合できる部位の個数に基づいて可能な最大個数までの置換基を含む。
本明細書中で用いる用語”セロトニン系の障害”は、セロトニン仲介神経伝達を変更（すなわち増強または低下）することによりその処置を実行または促進しうる障害を表わす。
【００３２】
本明細書中で用いる用語”処置する”は、用語”処置”を適用した障害もしくは状態またはそれらの障害もしくは状態の１以上の症状の進行を遅延もしくは反転させ、または軽減もしくは阻止することを表わす。本明細書中で用いる用語”処置”は、用語”処置する”を上記に定義したと同様に障害または状態を処置する行為を表わす。
【００３３】
本明細書中で用いる用語”療法有効量”および”処置有効量”は、セロトニン系の障害に関連する不都合な状態または症状を、検知できるほどに治療、改善、阻止し、または検知できるほどに進行を遅延させるのに十分な量を表わす。
【００３４】
本明細書中で用いる用語”セロトニン仲介神経伝達を変更するのに有効な量”は、セロトニンにより制御される系において神経伝達を増強または低下させるのに十分な量を表わす。
【００３５】
5-HT受容体機能の調節における用語”調節”は、アゴニストまたはアンタゴニストの使用により5-HT受容体機能を適正に調整すること（受容体機能の増強または低下）を表わす。そのような調節は、たとえば下記の身体状態の障害に対する処置の選択肢である：肥満症、うつ病、てんかん、不安、アルツハイマー病、薬物乱用からの離脱、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動型障害、妄想性障害、ストレス関連疾患（たとえば全般的不安障害）、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、免疫系抑制、泌尿器系、消化器系または心血管系に関するストレス誘発性問題（たとえばストレス性失禁）、神経疾患性疼痛障害を含めた疼痛障害、神経変性性障害、自閉症、化学療法誘発性嘔吐、高血圧症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛、哺乳類（たとえばヒト）における性的機能障害、嗜癖障害および離脱症候群、適応障害、加齢性学習障害および精神障害、神経性食欲不振症、感情鈍麻、全身性病的状態による注意欠乏障害、活動亢進型注意欠乏障害、行動障害（認知低下関連状態（たとえば認知症、精神発育遅滞または譫妄）における興奮を含む）、双極性障害、神経性食欲異常亢進、慢性疲労症候群、伝導障害、循環病、気分変調性障害、線維筋肉痛その他の身体形態障害、汎発性不安障害、吸入障害、中毒障害、運動障害（たとえばハンチントン病または遅発性ジスキネジー）、敵対反抗性障害、末梢神経障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快障害、精神障害（短期および長期障害、病的状態による精神障害、精神障害NOS）、気分障害（大うつ病、または精神病の特徴をもつ双極性障害）、季節性障害、睡眠障害、特異的発達障害、興奮性障害、選択的セロトニン再取込み阻害薬（SSRI）”なげやり（poop out）”症候群、またはチック障害（たとえばトゥーレット症状群）。
【００３６】
本明細書中で用いる用語”プロドラッグ”は、インビボでの代謝プロセスにより前記式の化合物に変換される化合物を表わす。そのような代謝プロセスの一例は、血液中での加水分解である。プロドラッグについての十分な考察は下記にある：T. Higuchi and V. Stella, ”Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14, ACS Symposium Series; H. Bundgaard, ”Design of Prodrugs”；および”Bioreversible Carriers in Drug Design”,編者Edward Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987；これらをすべて本明細書に援用する。本発明化合物に好ましいプロドラッグには、カルボン酸エステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル類、アセタール、およびケタールが含まれる。
【００３７】
式Ｉの範囲に含まれるある置換基の組合わせが化学的に不安定な場合があることは、化学分野の当業者に自明であろう。化学の専門家はこれらの組合わせを避けるか、あるいは感受性基を周知の保護基で保護するであろう。本明細書中で用いる用語”脱保護”は、そのような周知の保護基を当技術分野で周知の方法で除去することを表わす。
【００３８】
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、別途指示しない限り、直鎖、分枝鎖もしくは環式部分またはその組合わせをもつ、炭素原子1〜12個の飽和一価炭化水素基を含む。用語”低級アルキル”は、1〜6個の炭素原子をもつアルキル基を表わす。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチルメチル、およびヘキシルが含まれる。アルキル基は低級アルキルであることが好ましい。好ましい環式アルキル基は、シクロブチルおよびシクロペンチルである。好ましい低級アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含む。
【００３９】
本明細書中で用いる用語”アルコキシ”は、別途指示しない限り、式-O-アルキルをもつ基を表わし、ここで”アルキル”は前記に定義したものである。本明細書中で用いる用語”低級アルコキシ”は、1〜6個の炭素原子をもつアルコキシ基を表わす。それは直鎖または分枝鎖であってよく、あるいはアルコキシ置換アルキル基が環状エーテル、たとえばテトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランを形成してもよい。非環式アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどが含まれる。アルコキシは低級アルコキシであることが好ましい。アルコキシは1〜3個の炭素原子を含むことが好ましい。最も好ましいアルコキシ基はメトキシである。最も好ましい置換アルコキシ基はトリフルオロメトキシである。
【００４０】
本発明に含まれるハロゲン原子は、F、Cl、BrおよびIである。塩素およびフッ素が好ましい。１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基には、クロロメチル、2,3-ジクロロプロピルおよびトリフルオロメチルが含まれる。ハロ基は同一であることが好ましい。最も好ましいハロゲン置換アルキル基はトリフルオロメチルである。
【００４１】
本明細書中で用いる用語”アルケニル”は、2〜8個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合をもつ炭化水素基を表わす。アルケニル基は直鎖、分枝鎖または環式であってよく、ZまたはE形であってよい。例には、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソプロペニル、イソブテニル、1-ペンテニル、(Z)-2-ペンテニル、(E)-2-ペンテニル、(Z)-4-メチル-2-ペンテニル、(E)-4-メチル-2-ペンテニル、1,3-ペンダジエニル、2,4-ペンダジエニル、1,3-ブタジエニル、シクロペンダジエニルなどが含まれる。好ましいアルケニル基はエテニルである。
【００４２】
用語”アルキニル”は、2〜8個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合をもつ炭化水素基を表わす。アルケニル基は直鎖または分枝鎖であってよい。例には、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ペンチニル、3-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルなどが含まれる。好ましいアルキニル基はエチニルである。
【００４３】
本明細書中で用いる用語”アリール”は、別途指示しない限り、C6-C14芳香族炭化水素から１個以上の水素を除去することにより誘導された有機基を含む。例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００４４】
本明細書中で用いる用語”ヘテロアリール”は、別途指示しない限り、芳香族複素環式化合物から１個以上の水素原子を除去することにより誘導された有機基を含む。用語”複素環式化合物”は、5〜14個の環原子から構成され、炭素ならびに酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される少なくとも１個の他の元素から構成される環系を表わす。ヘテロアリール基の例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、2H-1-ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが含まれる。ヘテロアリール基の他の例には、ピリジルN-オキシド、ピリミジニルN-オキシド、ピリダジニルN-オキシド、キノリニルN-オキシド、およびイソキノリニルN-オキシドが含まれる。
【００４５】
式Ia、IbまたはIcのある化合物は１以上のキラル中心を含み、したがって異なる鏡像異性体およびジアステレオマーの形で存在する。前記のように、式Ｉは式Ｉの化合物のすべての光学異性体および他の立体異性体ならびにその混合物を含み、本発明はそのすべての使用に関する。本発明は、本明細書に記載する有用な特性をもつ本発明化合物のラセミ形、光学活性形、多形、互変異性体もしくは立体異性体またはその混合物をいずれも含むと理解すべきである。本発明化合物が異なる互変異性体の形で存在する場合、本発明は式Ｉのすべての互変異性体に関する。
【００４６】
発明の詳細な記述
本発明の5HT2アンタゴニストおよび化合物は、反応経路１〜４に示す多様な方法で製造できる。下記の反応経路および以下において、別途記載しない限り、R1〜R17、X、Y、n、m、およびpは前記に定めたものである。これらの方法は本発明の他の態様をなす。
【００４７】
本明細書全体を通して、一般式をローマ数字I、II、III、IV、Vなどで表示する。これらの一般式のサブセットをla、lb、1cなどとして定める。A1、B1、A2B2、A1B2、A2B2などの表示は、種々のAおよびBサブユニットおよびその組合わせを記載するために用いられ、ここでAおよびBサブユニットは一般式に示す置換された種々のA環およびB環である。有機試薬に関して慣用される略号および頭字語には、N,N-ジメチルホルムアミドに関するDMF、テトラヒドロフランに関するTHF、リチウムジイソプロピルアミドに関するLDA、ジクロロメタンに関するDCMが含まれる。
【００４８】
以下のいずれかの反応経路において、関与する分子のいずれかにある感受性または反応性の基を保護するのが必要および／または望ましいことは、当業者が判断できるであろう。これは、一般的な保護基、たとえばT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載される基により達成できる。
【００４９】
本発明の5HT2アンタゴニストおよび化合物は、一般に反応経路１に示すように製造できる。
【００５０】
【化３】
2008512438.tif 000005
【００５１】
反応経路１に示すように、一般式A1B1の化合物（式Ｉの化合物の前駆物質）は、一般式A1の化合物と一般式B1の化合物を、塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびトリエチルアミンの存在下に、溶媒、たとえばDMF、THF、アセトニトリル、C1-C6アルキルアルコール、またはその混合物中において、周囲温度からその混合物の沸点までの温度で反応させることにより製造できる。次いで一般式Ｉの化合物は、当技術分野で周知の方法に従って、化合物A1B1と第一級または第二級アミンNHR1R2を、還元剤の存在下で反応させることにより製造できる。一般的な還元剤は、ボロヒドリド誘導体、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、または水素化ホウ素ナトリウムである。この反応に一般的な溶媒は、DCM、1,2-ジクロロメタン、メタノール、エタノールもしくはTHF、またはその混合物である。（たとえばLane, C.F.,” ナトリウムシアノボロヒドリド−有機官能基の高選択性還元剤”, Synthesis, 1975, 135を参照）。請求項３および４に含まれる化合物も反応経路１に記載する経路で製造できる。場合により、B-環はジアリールエーテル(A1B1)を製造するための結合法の前に適切な保護基を必要とし、アルキルアミノ基が装入された後に脱保護を行う。これの一例を後記の反応経路５に示す。
【００５２】
反応経路１は、出発物質A1を市販の前駆物質PA1から製造すること、およびPA2を適切に置換されたオルトフルオロ安息香酸誘導体PA1のエステル化により製造することも示す。このエステル化は、酸の存在下にアルコール系溶媒中において、周囲温度からその混合物の沸点までの温度で行われる。次いでエステル誘導体PA2を、還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウム（これに限定されない）により、溶媒、たとえばアルコール類中において還元して、ベンジルアルコール誘導体PA3にする。次いでこのベンジルアルコール誘導体PA3を、PCC（これに限定されない）などの試薬により、不活性有機溶媒、たとえば塩化メチレン中において、周囲温度からその混合物の沸点までの温度で酸化して、一般式A1のベンズアルデヒド誘導体（R3は水素である）にする。
【００５３】
一般式A1の化合物（R3は水素である）を、アルキルまたはアリールマグネシウム誘導体により、非プロトン溶媒、たとえばジエチルエーテル、THF、トルエンまたはこれに類する溶媒およびその混合物中において、-80℃から周囲温度までの温度で、一般式PA31の第二級ベンジルアルコール誘導体に変換できる。次いでベンジルアルコール誘導体PA31を、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン（塩化メチレン）中において、周囲温度からその混合物の沸点までの温度で酸化して、一般式A1の化合物（R3は水素ではない）にする。
【００５４】
一般式A1の化合物を製造するには他の多数の方法を使用できる。例には、適切に置換されたフルオロベンゼン誘導体と下記のいずれかの反応（THF、エーテルまたはヘキサン中）が含まれる：i）アルキルリチウム誘導体と反応させて、一般式A1の化合物（R3は水素である）を得る；またはii）アルキルもしくはアリール誘導体と、金属塩、たとえば無水ZnCl2の存在下で反応させて、一般式A1の化合物（R3は水素ではない）を得る。反応経路１ａは１変法を示す。
【００５５】
【化４】
2008512438.tif 000006
【００５６】
出発物質A1およびB1は市販されているか、あるいは有機化学の当業者に周知の方法で製造できる。
反応経路１ａにおける可変基は、前記または特許請求の範囲に定めたものである。最終工程においては、第二級アミンを誘導体化するために標準的な還元アルキル化条件を採用できる。当技術分野で周知のように、このアルキル化条件は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下（たとえばAbdel-Magid, A.F., et al, ”ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによるアルデヒド類およびケトン類の還元アミノ化。直接および間接還元アミノ化に関する研究”, Journal of Organic Chemistry, 1996, v61, 3849-62を参照)、またはナトリウムシアノボロヒドリドの存在下（たとえばLane, C.F.,”水素化ホウ素ナトリウム−有機官能基の高選択性還元剤”, Synthesis, 1975, 135を参照）でのアルデヒド類による処理を伴う。
【００５７】
R5がHおよびCl以外のものである化合物は、他の変法、反応経路１ｂに示す方法に従って製造することもできる。
【００５８】
【化５】
2008512438.tif 000007
【００５９】
反応経路１ｂにおける可変基は本明細書に定めたものである。工程5において、アリールブロミド中間体A3を、アルキルリチウム試薬またはグリニャール試薬で処理することにより、それぞれ有機金属試薬、たとえばアリールリチウムまたはアリールグリニャールに変換できる。得られたアリールアニオンを求電子試薬、たとえばアルデヒド類またはケトン類で捕獲して、R5にアルコールなどの官能基を含む置換基を形成することができる。工程5で生成した物質をそのまま式Ｉの化合物にすることができる。あるいは工程5で生成した物質を、強酸、たとえばリチウムジイソプロピルアミド(LDA)、水素化ナトリウムまたはこれに類する試薬、およびアルキル化剤、たとえばヨウ化メチルまたはヨウ化エチルでアルキル化して、R11またはR12にO-アルコキシ部分を導入し、次いでこれを式Ｉの化合物に変換することができる。
【００６０】
一般式Ｉの化合物は、反応経路２に示す方法に従って製造することもできる。反応経路２については、カルボン酸を含むA-環を、当業者に既知の多様なアミドカップリング法で容易にアミドに変換できるが、アミンをカルボジイミド試薬、たとえばCDIの存在下で使用するのが好ましい。得られたフルオロアミンとフェノールB-環を、塩基、好ましくはナトリウムt-ブトキシドの存在下に、不活性反応溶媒、たとえばTHFまたは2-メチルTHF中において反応させて、同様なA1B1アミド生成物を得る。次いでこのアミドを、還元剤の存在下に不活性反応溶媒中において、好ましくはMe-THF中の水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、目的のアミノ化合物にする。
【００６１】
【化６】
2008512438.tif 000008
【００６２】
一般式Ｉの化合物は下記の反応経路３に従って製造することもできる。特に、式A1B1-1の化合物を有機チオラートと反応させて、式A1B1-2のアリールチオエーテル化合物を得ることができる。アミノ基の導入および保護の後、このチオエーテルを、酸化剤、好ましくはmCPBAまたは過酸化水素の存在下で酸化して、スルホキシドまたはスルホンにすることができる。アミン保護基を除去すると、R5がスルホキシドまたはスルホンである式Ｉの化合物が得られる。
【００６３】
【化７】
2008512438.tif 000009
【００６４】
式Ｉの化合物は反応経路４に従って製造することもできる。反応経路４については、R5 = CR11R12-(CH2)nCH3、より具体的にはR11またはR12がヒドロキシルである式Ｉの化合物は、式A1B1（R5= CHO）の化合物をグリニャール試薬と反応させ、続いて前記の方法でアミノ基（NR1R2）を導入することにより製造できる。式A1B1（R5= CHO）の化合物は、式A1B1（R5 = Br）の化合物を有機リチウム試薬、続いてDMFと反応させることにより製造できる。
【００６５】
式Ibの化合物は、反応経路５に従って製造することができる。これは還元アミノ化処理後に保護基を除去することを記載したものである（類似の方法を反応経路３に記載した）。
【００６６】
R5 = C1-C6アルキル、C1-C6分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルである式Ｉの化合物は、Hayashi, T., et al. J. Amer. Chem. Soc. 1984, 106, 158の方法に従って製造することができる。一例を反応経路６に示す。
【００６７】
式ＩのB-基が複素環を含むある場合には、その分子の複素環部分をジアリールエーテル結合工程の後に導入する。これを例示する経路を反応経路７〜１０に示す（限定ではない）。
【００６８】
【化８】
2008512438.tif 000010
【００６９】
反応経路７については、式A1B1の化合物中のカルボニル官能基を保護し、得られた生成物をBartoliインドール合成法により処理した（Bartoli, G., et.al. Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129を参照）。得られた、B-環がインドールを含む生成物を、直接に式Icの化合物にすることができる；この場合、インドール窒素は非置換である。あるいはカルボニル官能基を遊離させる前にインドール窒素をアルキル化して、最終的にインドール窒素にアルキル基（(R18）が結合した式Icの化合物を得ることができる。
【００７０】
【化９】
2008512438.tif 000011
【００７１】
反応経路８については、A-環上のアミン官能基に適切な保護基（この場合、好ましくはトリフルオロアセチル）を導入した後、B-環にベンゾオキサゾリノン官能基を導入した。フェノール上のベンジル基の除去および芳香族ニトロ基の還元を同時に行って、中間体アミノフェノールを得た。これをカルボニル同等物、好ましくはCDIと反応させて、ベンゾオキサゾリノン基を得た。保護基の除去により、最終的に式Ibの化合物が製造された。
【００７２】
【化１０】
2008512438.tif 000012
【００７３】
反応経路９および反応経路１０については、分子のB-環部分がベンゾオキサジノンまたはジヒドロベンゾオキサジンである式Ibの化合物の製造を記載する。ベンゾオキサジノンフェノールは、下記に示すA-環前駆物質とアルファブロモ酢酸メチルの反応、続いて還元および環化により製造された。このフェノールの製造前に、ベンゾオキサジノンをアルキル化剤および塩基、好ましくは水素化ナトリウムで処理することにより、窒素においてアルキル化してもよい。ベンジル保護基を除去し、続いて前記のように標準的な結合反応およびアミン導入により、B-環がベンゾオキサジノンである式Ibの化合物が製造される。B-環がベンゾオキサジンである対応する式Ibの化合物は、このベンゾオキサジノン化合物を還元剤、好ましくはボランと反応させることにより製造できる。
【００７４】
【化１１】
2008512438.tif 000013
【００７５】
医薬的に許容できる塩類は、当業者に周知の標準法により、たとえば十分に塩基性である化合物、たとえばアミンと、生理的に許容できる適切な酸を反応させることにより得られる。カルボン酸のアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（たとえばカルシウム）塩も調製できる。
【００７６】
本発明化合物は、中枢神経系または末梢神経系の疾患または障害に罹患しているか、あるいは罹患している疑いのある患者の組織の診断イメージングにも有用である。組織のイメージングは、当技術分野で周知の一般的な診断用インビボイメージングプロトコルにより達成できる。要約すると、患者内で検出できる物質、すなわち標識物質、たとえば放射性核種で標識した（”放射性標識”）受容体アゴニストまたはアンタゴニストを、標的組織へ標識物質を適切に供給送達してイメージを形成するのに十分な量で患者に投与する。放射性核種は、放射性崩壊に特徴的な粒子、たとえばガンマ線を発生して、イメージング入力を供給する。次いでこれらの粒子を検出すると、標的物質がその組織または臓器に結合した状態の組織または臓器をイメージングすることができる。
【００７７】
式Ｉの放射性標識化合物は、本明細書に記載する合成法に、当技術分野で周知の同位体標識技術を導入することにより製造できる。検出可能ないかなる放射性同位体も標識として使用できる。水素、炭素もしくはフッ素の放射性同位体置換により、または放射性ヨウ素で置換したフェニル基の導入により、化合物を放射性標識できる。適切な放射性同位体には、炭素-11、フッ素-18、フッ素-19、ヨウ素-123およびヨウ素-125が含まれる。たとえばArthur Murry III, and D. Lloyd Williams, ”Organic Synthesis with Isotopes”, vol. IおよびII, Interscience Publishers Inc., ニューヨーク(1958)、ならびにMelvin Calvin et al. ”Isotopic Carbon”, John Wiley and Sons Inc., ニューヨーク(1949)を参照。好ましくは、ハロゲンの放射性同位体１種類以上（たとえばヨウ素-123）を芳香環に付加することにより、または放射性同位体を保有するフェニル基で式Ｉの化合物中の窒素原子をアルキル化することにより、式Ｉの化合物を標識できる。
【００７８】
式Ia、IbまたはIcの化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類（以下、”有効化合物”）を、経口、経皮（たとえばパッチの使用による）、鼻内、舌下、直腸、非経口または局所経路で投与できる。経皮および経口経路が好ましい。これらの化合物は、最も望ましくは１日当たり約0.25 mgないし最高約1500 mg、好ましくは１日当たり約0.25〜約300 mgの用量で、１回量または分割量として投与される。ただし、処置される対象の体重および状態ならびに選択する個々の投与経路に応じて、必然的に変更がなされるであろう。しかし、１日当たり約0.01〜約10 mg/体重kgの範囲の投与量を用いるのが最も好ましい。それにもかかわらず、処置される対象の体重および状態、ならびにその医薬に対する対象の個々の応答、ならびに選択する医薬配合物のタイプ、ならびにその投与を行う期間および間隔に応じて、変更がなされるであろう。ある場合には前記範囲の下限より低い投与量の方が適切であり、一方、他の場合にはより多量を用いても有害な副作用が起きない可能性もある。ただし、そのような多量は、その日全体を通して投与するために、まず幾つかの少量に分割される。
【００７９】
有効化合物を単独で、または医薬的に許容できるキャリヤーもしくは希釈剤と組み合わせて、前記の幾つかの経路のいずれかにより投与できる。より具体的には、有効化合物を多様な剤形で投与できる。たとえばそれらを医薬的に許容できる不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル剤、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁液剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤の形にすることができる。そのようなキャリヤーには、固体希釈剤または充填剤、無菌水性媒質および各種の無毒性有機溶剤が含まれる。さらに、経口医薬組成物は適切に甘味および／または香味を施すことができる。一般に、これらの剤形中に有効化合物は約5.0〜約70重量％の濃度レベルで存在する。
【００８０】
経口投与のためには、各種の賦形剤、たとえば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを、各種の崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカのデンプン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する、錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを、錠剤製造のために使用できる。同様なタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル内の充填物としても使用できる；これに関して好ましい材料には、乳糖（lactose、milk sugar）および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用として水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、有効成分を、各種の甘味剤または着香剤、着色剤、ならびに所望により乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその種々の組合わせと組み合わせることができる。
【００８１】
非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油またはプロピレングリコール水溶液中における有効化合物の液剤を使用できる。水性液剤を必要ならば適切に緩衝化すべきであり（好ましくは8を超えるpH）、液体希釈剤はまず等張にすべきである。これらの水性液剤は静脈内注射用として適切である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用として適切である。無菌条件下でのこれらの液剤の調製はすべて、当業者に周知の医薬標準法によって容易に達成できる。
【００８２】
有効化合物を局所投与することもでき、これは医薬標準法に従ってクリーム剤、パッチ、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ、軟膏剤などにより実施できる。
5HT2受容体結合能に関する本発明化合物の活性は、Pazos, A., et al., Eur. J. Pharm., 1984, 106, 539-546のプロトコルに従って判定できる。本発明化合物について5HT2A受容体に対する親和性(Ki)を判定し、すべての場合100 nM未満であった。
【００８３】
以下の実施例を前記の製造方法により製造した。個々の実施例は一般法または前記のいずれかの反応経路により製造された。
一般法
A1 (フルオロベンズアルデヒド類, 1 mmol)、B1 (フェノール類, 0.5〜2 mmol)、および塩基(K2CO3またはCs2CO3が好ましい, 1〜5 mmol)の混合物を、溶媒(DMFまたはTHFが好ましい, 0.1〜1.0 M)中で混和し、10〜20時間加熱する(80〜110℃)。反応混合物を冷却し、有機溶媒(EtOAcまたはCH2Cl2)とH2Oの間で分配する。層を分離し、水層を有機溶媒で抽出する。有機抽出液を合わせて1 N NaOH、1 N LiClおよびH2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮する。粗製物質をシリカゲル上、EtOAc/ヘキサン混合物を用いてクロマトグラフィー処理して、目的とする結合生成物を得る。次いで生成物(1 mmol)を溶媒(CH2Cl2、MeOHまたはCH3CNが好ましい, 0.05〜2 M)に溶解し、メチルアミン(MeOHまたはTHF中の溶液, 2〜5 mmol)を添加する。所望により添加する他の試薬には、酢酸、Na2SO4、および4Åのモレキュラーシーブが含まれる。混合物を室温で1〜20時間撹拌する。還元剤(NaBH(OAc)3、NaBH3CNまたはNaBH4が好ましい, 1〜5 mmol)を添加し、反応混合物を室温で10〜24時間撹拌し続ける。反応混合物を水溶液(飽和NaHCO3または1M NaOH)で希釈し、抽出する(EtOAcが好ましい)。抽出液を合わせてH2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(MeOH/CH2Cl2で溶離)する。
【００８４】
実施例１
1-[3-(2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール
MS (M+) = 338, 340。
【００８５】
実施例２
(S)-1-[2-フルオロ-5-(7-フルオロインダン-4-イルオキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール
MS (M+) = 348, 349。
【００８６】
実施例３
[4-ブロモ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 336, 338。
【００８７】
実施例４
2-[3-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-2-オール
MS (M+) = 316。
【００８８】
実施例５
[4-クロロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 306, 308。
【００８９】
実施例６
[2-(4-クロロフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 326, 328。
【００９０】
実施例７
1-[3-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール
MS (M+) = 350, 352。
【００９１】
実施例８
[4-クロロ-2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 344, 346。
【００９２】
実施例９
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン
実施例１０
6-クロロ-3-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール
MS (M+) = 330, 332。
【００９３】
実施例１１
[4-クロロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 292, 294。
【００９４】
実施例１２
[4-ブロモ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 350, 352。
【００９５】
実施例１３
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール
4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド(150 g, 735.94 mmol)、4-クロロ-2,3-ジメチルフェノール(126.26 g, 806.21 mmol)およびK2CO3(305.10 g, 2.21 mole)をアセトニトリル(1.3 L)中で混和し、21時間、加熱還流した。この溶液を冷却し、1/2の体積に濃縮し、H2O (2.0 L)で希釈し、EtOAc (3回，900 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて1N NaOH (1.0 L)、H2O (3回，1.0 L)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、249.94 gの4-ブロモ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンズアルデヒドを淡金色固体として得た。
【００９６】
4-ブロモ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンズアルデヒド(249.94 g, 735.94 mmol)およびp-トルエンスルホン酸１水和物(14.0 g, 73.59 mmol)をMeOH (4.0 L)中で混和し、15時間、加熱還流した。この溶液を冷却し、1N Na2CO3 (1.0 L)で希釈し、MeOHを蒸発除去した。混合物をH2O (500 mL)で希釈し、EtOAc (3回，800 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてH2O (2回，1.0 L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4) 、濾過および濃縮して、281.41 gの1-[5-ブロモ-2-(ジメトキシメチル)フェノキシ]-4-クロロ-2,3-ジメチルベンゼンを金色の油として得た。
【００９７】
1-[5-ブロモ-2-(ジメトキシメチル)フェノキシ]-4-クロロ-2,3-ジメチルベンゼン(75.0 g, 194.46 mmol)をTHF (450 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5 M溶液101.1 mL)を速やかに添加し、続いて直ちにプロピオンアルデヒド(21.23 mL, 291,69 mmol)を添加した。反応物を低温で30分間撹拌し、次いで室温にまで高め、2時間撹拌した。反応液をH2O (1.5 L)で希釈し、EtOAc (3回，700 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてH2O (2回，1.0 L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4) 、濾過および濃縮し、クロマトグラフィー処理(ヘキサン中の10% EtOAcで溶離)して、56.88 gの1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(ジメトキシメチル)フェニル]プロパン-1-オールを金色の油として得た。
【００９８】
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(ジメトキシメチル)フェニル]プロパン-1-オール(56.80 g, 155.67 mmol)をTHF (420 mL)に溶解し、1N HCl (155.67 mL, 155.67 mmol)を添加し、溶液を15時間撹拌した。反応物をH2O (1.0 L)で希釈し、EtOAc (3回，500 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて飽和NaHCO3 (300 mL)、H2O (2回，800 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、49.63 gの2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-ヒドロキシプロピル)ベンズアルデヒドを金色の油として得た。
【００９９】
2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-ヒドロキシプロピル)ベンズアルデヒド(49.63 g, 155.67 mmol)、メチルアミン(MeOH中の2.0M溶液155.7 mL, 311.34 mmol)および酢酸(26.73 mL, 467.01 mmol)をCH2Cl2中で混和し、8時間撹拌した。NaBH(OAc)3を添加し、反応物を15時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3によりpH 7になるまで希釈し、EtOAc (3回，600 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン(1.0 L)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮し、EtOAc (500 mL)を添加し、濾過して、27.6 gの1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オールを淡黄色結晶質固体として得た。MS (M+) 334。キラルHPLC (Chiralpak ADカラム; 移動相92/8 ヘプタン/ EtOH, 改変剤0.2%ジエチルアミン)により鏡像異性体を分離した。単離した油をMeOH中の1N HClに溶解し、蒸発させ、Et2Oと2回共沸させ、EtOAcを添加して、灰白色結晶質固体を得た。MS (M+) = 334, 336。HClとしてＸ線結晶分析することにより、S-鏡像異性体の絶対立体化学性を証明した。
【０１００】
実施例１４
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 328, 330。
【０１０１】
実施例１５
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 354。
【０１０２】
実施例１６
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 324, 326。
【０１０３】
実施例１７
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 354, 356, 358。
【０１０４】
実施例１８
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルホニル-5-メチルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 368, 370。
【０１０５】
実施例１９
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メタンスルフィニル-5-メチルベンジル]メチルアミン
融点= 220-222℃。
【０１０６】
実施例２０
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 310, 312。
【０１０７】
実施例２１
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]エタノール
MS (M+) = 320, 322。
【０１０８】
実施例２２
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]メタノール
MS (M+) = 306, 308。
【０１０９】
実施例２３
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(ピロリジン-1-スルホニル)ベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 408。
【０１１０】
実施例２４
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メトキシメチルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 320, 322。
【０１１１】
実施例２５
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン
実施例２６
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(1-メトキシエチル)ベンジル]メチルアミン
実施例２７
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパ-2-イン-1-オール
MS (M+) = 330。
【０１１２】
実施例２８
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-ペンタ-4-エン-1-オール
MS (M+) = 360。
【０１１３】
実施例２９
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-3-フェニル-プロパ-2-イン-1-オール
MS (M+) = 406。
【０１１４】
実施例３０
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-(2-メトキシ-フェニル)-メタノール
MS (M+) = 412。
【０１１５】
実施例３１
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-2-メチル-プロパ-2-エン-1-オール
MS (M+) = 346。
【０１１６】
実施例３２
1-[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-ブタ-3-エン-1-オール
MS (M+) = 346。
【０１１７】
実施例３３
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-(3-フルオロフェニル)-メタノール
MS (M+) = 400。
【０１１８】
実施例３４
1-[3-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール
実施例３５
[2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 330。
【０１１９】
実施例３６
[2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 364, 366。
【０１２０】
実施例３７
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 300, 302。
【０１２１】
実施例３８
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 318, 320。
【０１２２】
実施例３９
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]-ジメチルアミン
MS (M+) = 332, 334。
【０１２３】
実施例４０
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-メチルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 298。
【０１２４】
実施例４１
{1-[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]エチル}-メチルアミン
MS (M+) = 332, 334. 融点 = 178-180℃。
【０１２５】
実施例４２
{1-[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロフェニル]エチル}-ジメチルアミン
実施例４３
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 314, 316. 融点= 212-214℃。
【０１２６】
実施例４４
[5-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 314, 316。
【０１２７】
実施例４５
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4,5-ジメチルベンジル]メチルアミン
融点 = 134-136℃。
【０１２８】
実施例４６
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メトキシ-ベンジル]メチルアミン
融点 = 186-188℃。
【０１２９】
実施例４７
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルベンジル]メチルアミン
融点 = 198-200℃。
【０１３０】
実施例４８
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-プロピルスルファニルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 358, 360。
【０１３１】
実施例４９
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-イソプロピルスルファニルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 358, 360。
【０１３２】
実施例５０
[4-ブロモ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]メチルアミン
融点 = 204-206℃。
【０１３３】
実施例５１
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 332。
【０１３４】
実施例５２
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン
融点 = 184-186℃。
【０１３５】
実施例５３
[4-(ブタン-1-スルホニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 404, 406。
【０１３６】
実施例５４
[2-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-5-フルオロ-4-(プロパン-1-スルホニル)ベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 390。
【０１３７】
実施例５５
[2-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェノキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 358。
【０１３８】
実施例５６
1-[3-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール
MS (M+) = 324, 326。
【０１３９】
実施例５７
[4-クロロ-2-(7-フルオロインダン-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 306, 308. 融点 = 204-206℃。
【０１４０】
実施例５８
[2-(インダン-5-イルオキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン
融点 = 88-90℃。
【０１４１】
実施例５９
[4-メタンスルホニル-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
MS (M+) = 342。
【０１４２】
実施例６０
[2-(4-クロロフェノキシ)-4-エチルスルファニルベンジル]メチルアミン
融点 = 158-160℃。
【０１４３】
実施例６１
4-(5-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-2-メチルフェノール
MS (M+) = 296, 298。
【０１４４】
実施例６２
[4-クロロ-5-フルオロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン塩酸塩
製造例１のベンズアルデヒド(15.33 g, 86.85 mmol)、3-メトキシ-2-メチルフェノール(12.0 g, 86.85 mmol)および粉末状K2CO3(36.01 g, 260.55 mmol)をDMF (150 mL)中で混和し、100℃に15時間加熱した。混合物を冷却し、H2O (800 mL)で希釈し、EtOAc (3回，400 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて1N NaOH (2回，300 mL)、1N LiCl (2 x 400 mL)、H2O (600 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(シリカゲルに予め吸収; ヘキサン中の5% EtOAcで溶離)して、16.50 gの4-クロロ-5-フルオロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンズアルデヒドを淡黄色固体として得た。4-クロロ-5-フルオロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンズアルデヒド(16.4 g, 55.65 mmol)、モノメチルアミン(MeOH中の2.0M溶液55.7 mL, 111.30 mmol)、酢酸(9.56 mL, 166.95 mmol)をCH2Cl2 (50 mL)中で混和し、3時間撹拌した。反応混合物にNaBH(OAc)3(17.69 g, 83.48 mmol)を添加し、15時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3 (800 mL)で希釈し、EtOAc (3回，400 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてH2O (1 L)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮、クロマトグラフィー処理(CHCl3中の10% MeOHで溶離)し、Et2O (200 mL)に溶解し、Et2O 中の1N HCl (100 mL)を添加し、濃縮し、Et2O (2回，100 mL)と共沸させ、Et2O (100 mL)を添加し、濾過して、10.56 gの[4-クロロ-5-フルオロ-2-(3-メトキシ-2-メチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン塩酸塩を白色固体として得た。MS (M+)= 310, 312. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (m, NH, HCl), 7.68 (d, 1, J = 8.7), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.34, 154.69, 153.60, 153.11, 152.25, 127.56, 123.56, 123.37, 119.94, 119.70, 119.33, 119.27, 118.86, 117.70, 112.705, 112.50, 107.45, 55.98, 45.34, 31.78, 9.14。分析：C16H17ClFNO2・HClについて計算値: C, 55.51; H, 5.24; N, 4.05; Cl, 20.48; F, 5.49. 実測値: C, 55.44; H, 5.17; N, 3.99; Cl, 20.64; F, 5.62。
【０１４５】
実施例６３
[4-クロロ-2-(1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミンギ酸塩
4-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(1 mmol)の、DMF (8 mL)中における溶液に、製造例８(1.2 mmol)およびK2CO3 (3 mmol)を添加した。反応混合物を100℃に6時間加熱し、冷却し、EtOAcで希釈し、セライト（Celite(商標)）プラグにより濾過し、濃縮した。得られた残留物を1,2-ジクロロエタン(6 mL)に溶解し、この溶液にメチルアミン(2 mmol, メタノール中の2 M溶液1 mL)および氷酢酸(3 mmol)を添加した。室温で一夜撹拌した後、NaBH(OAc)3(1.5 mmol)を添加した。反応混合物を24時間撹拌し、2 M NaOH (20 mL)で希釈し、CH2Cl2(5回，20 mL)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮した。残留物をDMSOに溶解し、逆相HPLC (19×100 mm Exterraカラム; 8分の勾配; 25 mL/分; 水中の15-100%アセトニトリル, 調整剤0.1%ギ酸)により精製して、前記名称の化合物をギ酸塩として得た。MS (M+) =290.3 292.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 (s, 1), 7.52 (d,1, J = 8.3), 7.36 (d, 1, J = 7.9), 7.18 (d, 1, J = 2), 7.16 (d, 2, J = 2), 6.76 (d, 1, J = 2), 5.07 (s, 4), 4.95 (s, 3), 2.75 (s, 2)。
【０１４６】
実施例６４
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例５のフェノールを用いて製造した。MS (M+) = 306.3, 308.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.43 (s, 1), 7.49 (d, 1, J = 8.3), 7.23 (d, 1, J = 8.3), 7.13 (d, 1, J = 2), 7.03 (t, 1, 1.24), 6.9 (m, 1), 6.73 (d, 1, J = 2), 4.29 (s, 1), 3.4 (m, 2), 3.3 (m, 2), 2.74 (s, 3)。
【０１４７】
実施例６５
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン（oxathiin）-7-イルオキシ)ベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例９のフェノールを用いて製造した。MS (M+) = 322.3, 324.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.41 (s, 1), 7.49 (d, 1, J = 8.29), 7.17 (d, 1, J = 2), 7.09 (d, 1, J = 8.3), 6.79 9 (s, 1), 6.6 (m, 2), 4.4 (m, 2), 4.26 (s, 2), 3.16 (m, 2), 2.73 (s, 3)。
【０１４８】
実施例６６
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例６のフェノールを用いて製造した。MS (M+) =306.3, 308.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.5 (s, 1), 7.48 (d, 1, J = 8.3), 7.25 9 (m, 1), 7.15 (m, 1), 6.97 (s, 1), 6.75 (m, 2), 4.25 (s, 2), 3.41 (m, 2), 3.39 (m, 2), 2.73 (s, 3)。
【０１４９】
実施例６７
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例１０のフェノールを用いて製造した。MS (M+) = 322.3, 324.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.4 (s, 1), 4.46 (d, 1, J = 8.3), 7.13 (m, 1), 6.86 (m, 2), 6.79 (m, 1), 6.75 (m, 1), 4.4 (m, 2), 4.27 (s, 2), 3.3 (m, 2), 2.73 (s, 3)。
【０１５０】
実施例６８
[4-クロロ-2-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例７のフェノールを用いて製造した。MS (M+) = 306.3, 308.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.4 (s, 1), 7.5 (d, 1, J = 7.9), 7.36 (d, 1, J = 8.3), 7.17 (m, 1), 7.03 (m, 1), 6.9 (s, 1), 6.76 (s, 1), 4.3 (s, 2), 4.23 (m, 4), 2.75 (s, 3)。
【０１５１】
実施例６９
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン p-トルエンスルホン酸塩
製造例１のベンズアルデヒド(221 mg, 1.25 mmol)、製造例１２のフェノール(170 mg, 1.25 mmol)、K2CO3 (518 mg, 3.75 mmol)およびDMF (5 mL)を混和し、100℃に24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、H2Oに注入し、EtOAc (2回)で抽出した。抽出液を合わせて1M NaOHおよびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CH2Cl2で装填；ヘキサン中の10% EtOAcで溶離)した。単離した固体(140 mg)をアセトニトリル(10 mL)に室温で溶解した。この溶液に酢酸(0.082 mL, 1.44 mmol)およびメチルアミン(THF中の2M溶液0.479 mL, 0.957 mmol)を添加した。１時間後、NaBH(OAc)3 (152 mg, 0.718 mmol)を添加した。混合物を室温で3日間撹拌し、飽和NaHCO3(50 mL)および1 M NaOH (5 mL)に注入し、EtOAc (2回，50 mL)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CH2Cl2で装填；CH2Cl2中の10% MeOHで溶離)した。得られた黄色ガムをEtOAc (3 mL)に室温で溶解し、p-トルエンスルホン酸水和物(70 mg)を添加した。14時間後、混合物を濾過し、得られた固体を高真空下で乾燥させて、100 mgの前記名称の化合物を固体として得た。MS (M+) = 308, 310. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, 2, J = 9.1), 7.25 (s, 1), 7.22 (d, 2, J = 8.1), 6.90 (d, 1, J = 6.4), 6.56 (dd, 1, J = 7.9, 2.3), 6.52 (d, 1, J = 2.1), 4.62 (t, 2, J = 8.7), 4.27 (s, 2), 3.21 (t, 2, J = 8.7), 2.76 (s, 3), 2.36 (s, 3)。
【０１５２】
実施例７０
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン p-トルエンスルホン酸塩
実施例６９の方法に従い、ただし製造例１１のフェノールを用いて製造した。MS (M+) = 308, 310. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.68 (d, 2, J = 8.1), 7.43 (d, 1, J = 8.9), 7.22 (d, 2, J = 8.1), 7.02 (bs, 1), 6.87 (dd, 1, J = 8.6, 2.5), 6.79 (d, 1, J = 1.9), 6.77 (s, 1), 4.60 (t, 2, J = 8.8), 4.31 (s, 2), 3.23 (t, 2, J = 8.7), 2.78 (s, 3), 2.36 (s, 3)。
【０１５３】
実施例７１
1-[3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール
製造例２のベンズアルデヒド(728 mg, 4.00 mmol)、製造例１１のフェノール(544 mg, 4.00 mmol)、t-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(1.60 mL, 8.00 mmol)およびDMF (5 mL)を混和し、100℃に3日間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、H2O、1M HCl、1M LiCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CH2Cl2で装填；ヘキサン中の20% EtOAcで溶離)した。単離した固体をMeOH (5 mL)に室温で溶解した。この溶液に酢酸(0.157 mL, 2.74 mmol)、Na2SO4(313 mg, 2.20 mmol)およびメチルアミン(MeOH中の2M溶液5.25 mL, 10.5 mmol)を添加した。１時間後、NaBH3CN (330 mg, 5.25 mmol)を添加した。室温で4日後、混合物を濃縮し、1M NaOHおよびブラインで希釈し、EtOAc (2回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CH2Cl2で装填；CH2Cl2中の5-10% MeOHで溶離)して、200 mgの前記名称の化合物をガムとして得た。MS (M+) = 314. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 1, J = 7.7), 6.97 (dd, 1, J = 7.8, 1.6), 6.86-6.88 (m, 1), 6.70-6.74 (m, 3), 4.58 (t, 2, J = 8.7), 4.44 (t, 1, J = 6.5), 3.90 (bs, 1), 3.84 (s, 2), 3.18 (t, 2, J = 8.6), 2.43 (s, 3), 1.55-1.73 (m, 2), 0.84 (t, 3, J = 7.4)。キラルHPLC (Chiralpak ADカラム; 移動相85/15 ヘプタン/EtOH; 調整剤0.2%ジエチルアミン)により鏡像異性体を分離した。
【０１５４】
実施例７２
[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)-5-フルオロ-4-メチルベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例３のベンズアルデヒドおよび製造例５のフェノール(1.05 mmol)を用いて製造した。MS (M+) = 288.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, 1, J = 9.5), 6.8 (t, 1, J = 1), 6.73 (m, 1), 6.7 (s, 1), 6.69 (bs, 1), 4.57 (m, 2), 3.8 (s, 2), 3.18 (m, 2), 2.46 (s, 3), 2.15 (s, 3)。
【０１５５】
実施例７３
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-5-フルオロ-4-メチルベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例３のベンズアルデヒドおよび製造例２０のフェノール(1.05 mmol)を用いて製造した。MS (M+) = 308.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.5 (s, 1), 7.26-7.18 (m, 2), 6.65 (d, 1, J = 8.7), 6.46 (d, 1, J = 6.5), 6.2 (bs, 1 ), 4 (s, 2), 2.57 (s, 3 ), 2.4 (s, 3), 2.23 (s, 3 ) 2.18 (s, 3 )。
【０１５６】
実施例７４
[4-クロロ-5-フルオロ-2-(4-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
製造例１のベンズアルデヒド(47 mg, 0.27 mmol)、製造例１６のフェノール(40 mg, 0.27 mmol)、K2CO3 (110 mg, 0.80 mmol)およびDMF (5 mL)を混和し、85℃に14時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、H2O、1M HCl、1M LiCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CH2Cl2で装填；ヘキサン中の5% EtOAcで溶離)した。単離した固体をMeOH (5 mL)に室温で溶解した。この溶液にメチルアミン(MeOH中の2M溶液0.35 mL, 0.70 mmol)および4Åのモレキュラーシーブ(50 mg)を添加した。14時間後、NaBH4 (11 mg, 0.28 mmol)を添加した。室温で2時間後、混合物を濾過および濃縮した。得られた固体に1M NaOHおよびブラインを添加し、混合物を(2回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CH2Cl2で装填；CH2Cl2中の5-10% MeOHで溶離)して、26.6 mgの前記名称の化合物をガムとして得た。MS (M+) = 322, 324. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, 1, J = 9.3), 6.67 (d, 1, J = 8.5), 6.60 (d, 1, J = 8.5), 6.53 (d, 1, J = 6.2), 4.63 (t, 2, J = 8.7), 4.55-4.63 (bs, 1), 3.90 (s, 2), 3.17 (t, 2, J = 8.7), 2.49 (s, 3), 2.04 (s, 3)。
【０１５７】
実施例７５
1-[4-メチルアミノメチル-3-(4-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)フェニル]プロパン-1-オール
製造例２のベンズアルデヒド(546 mg, 3.00 mmol)、製造例１６のフェノール(450 mg, 3.00 mmol)、K2CO3 (2.41 mL, 12.0 mmol)およびDMF (5 mL)を混和し、100℃に14時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、1M HCl、1M LiCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CH2Cl2で装填；ヘキサン中の20% EtOAcで溶離)した。単離した固体をMeOH (25 mL)に室温で溶解した。この溶液にメチルアミン(MeOH 中の2M溶液1.60 mL, 3.20 mmol)および4Åのモレキュラーシーブ(200 mg)を添加した。2日後、NaBH4 (49 mg, 1.3 mmol)を添加した。室温で2時間後、混合物を濾過および濃縮した。得られた固体に1M NaOHおよびブラインを添加し、混合物をEtOAc (2回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CH2Cl2で装填；CH2Cl2中の5-10% MeOHで溶離)して、159 mgの前記名称の化合物を固体として得た。MS (M+) = 328. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 1, J = 7.7), 7.06 (dd, 1, J = 7.8, 1.6), 6.85 (d, 1, J = 8.5), 6.64 (d, 1, J = 8.5), 6.63 (s, 1), 4.64 (t, 2, J = 8.7), 4.38 (s, 2), 3.23 (t, 2, J = 8.7), 2.80 (s, 3), 2.11 (s, 3), 1.55-1.68 (m, 2), 0.82-0.88 (m, 3)。キラルHPLC (Chiralpak ADカラム; 移動相85/15 ヘプタン/EtOH; 調整剤0.2%ジエチルアミン)により鏡像異性体を分離した。
【０１５８】
実施例７６
[2-(ベンゾフラン-5-イルオキシ)-4-クロロ-5-フルオロベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例１のベンズアルデヒドおよび製造例１５のフェノール(1.05 mmol)を用いて製造した。MS (M+) = 306.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.7 (m, 1), 7.5 (m, 1), 7.3 (s, 1), 7.19 (m, 1), 7.2-6.9 (m, 2), 6.8 (s, 1), 6.1 (bs, 1), 4.14 (s, 2), 2.6 (s, 3)。
【０１５９】
実施例７７
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例１のベンズアルデヒドおよび製造例１４のフェノール(1.05 mmol)を用いて製造した。MS (M+) = 308.2, 310.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (m, 1), 7.12 (m, 1), 6.9-6.87 (m, 2), 6.78 (m, 1), 4.62 (m, 2), 4.1 (s, 2 ), 3.3 (m, 2), 2.6 (s, 3)。
【０１６０】
実施例７８
[2-(ベンゾフラン-7-イルオキシ)-4-クロロ-5-フルオロベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例１のベンズアルデヒドおよび製造例１３のフェノール(1.05 mmol)を用いて製造した。MS (M+) = 306.2, 308.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1), 7.5-7.4 (m,2), 7.28-7.21 (m, 1), 6.97 (m, 1), 6.88-6.84 (m, 2), 5.4 (bs, 1), 4.07 (s, 2), 2.59 (s, 3)。
【０１６１】
実施例７９
[2-(ベンゾフラン-5-イルオキシ)-5-フルオロ-4-メチルベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例３のベンズアルデヒドおよび製造例１５のフェノール(1.05 mmol)を用いて製造した。MS (M+) = 286.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.5 (s, 1 ), 7.68 (s 1), 7.49 (m, 1), 7-7.3 (m, 3), 6.7 (s, 1), 6.63 (m, 1), 4.1 (s, 2), 2.6 (s, 3), 2.1 (s, 3)。
【０１６２】
実施例８０
[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ)-5-フルオロ-4-メチルベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例３のベンズアルデヒドおよび製造例１２のフェノール(1.05 mmol)を用いて製造した。MS (M+) = 288.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 (m, 1), 6.8 (m, 1), 6.3-6.5 (m, 3), 4.6 (m, 2), 4.03 (s, 2), 3.2 (m, 2), 2.2 (s, 6)。
【０１６３】
実施例８１
[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イルオキシ)-5-フルオロ-4-メチルベンジル]メチルアミンギ酸塩
実施例６２の方法に従い、ただし製造例３のベンズアルデヒドおよび製造例１４のフェノール(1.05 mmol)を用いて製造した。MS (M+) = 288.3 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (m, 1), 7.1-7.0 (m, 2), 6.9-6.7 (m, 2), 4.64 (m, 2), 4.2 (s, 2), 3.3 (m, 2), 2.6 (s, 3), 2.2 (s, 3)。
【０１６４】
実施例８２
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
実施例７４の方法に従い、ただし製造例３５のフェノールを用いて製造した。MS (M+) = 308, 310. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, 1, J = 9.3), 7.06 (t, 1, J = 8.2), 6.88 (d, 1, J = 6.4), 6.59 (d, 1, J = 7.9), 6.29 (d, 1, J = 8.3), 4.60 (t, 2, J = 8.7), 3.75 (s, 2), 3.09 (t, 2, J = 8.7), 2.43 (s, 3)。
【０１６５】
実施例８３
[4-クロロ-2-(4-クロロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
製造例１のベンズアルデヒド(177 mg, 1.00 mmol)、製造例１７のフェノール(168.5 mg, 1.00 mmol)、K2CO3 (415 mg, 3.00 mmol)およびDMF (5 mL)を混和し、85℃に14時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、H2O、1M LiCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CH2Cl2で装填；ヘキサン中の10% EtOAcで溶離)した。単離した固体をMeOH (10 mL)に室温で溶解した。この溶液に酢酸(0.112 mL, 1.96 mmol)、Na2SO4(225 mg, 1.58 mmol)およびメチルアミン(MeOH 中の2M溶液3.77 mLH, 7.54 mmol)を添加した。6時間後、NaBH3CN (237 mg, 3.77 mmol)を添加した。室温で14時間後、混合物を濃縮し、1M NaOHおよびブラインで希釈し、混合物をEtOAc (2回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CH2Cl2で装填；CH2Cl2中の5% MeOHで溶離)して、89 mgの前記名称の化合物をガムとして得た。MS (M+) = 340, 342. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1, J = 2.3), 7.44 (dd, 1, J = 8.7, 0.8), 7.26 (d, 1, J = 7.3), 7.06 (d, 1, J = 8.9), 6.90 (dd, 1, J = 2.1, 0.8), 6.55 (d, 1, J = 6.2), 3.99 (s, 2), 2.56 (s, 3)。
【０１６６】
実施例８４
[4-クロロ-2-(4-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
実施例７４の方法に従い、ただし製造例１８のフェノールを用い、NaBH4添加後、4日間撹拌して製造した。MS (M+) = 342, 344. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, 1, J = 9.3), 6.85 (d, 1, J = 8.5), 6.67 (d, 1, J = 8.5), 6.56 (d, 1, J = 6.2), 4.67 (t, 2, J = 8.8), 4.27 (bs, 1), 3.90 (s, 2), 3.28 (t, 2, J = 8.7), 2.48 (s, 3)。
【０１６７】
実施例８５
[4-クロロ-2-(1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.93 (br s, 1H), 2.50 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 149.5, 133.9, 133.3, 131.4, 128.8, 127.3, 126.0, 122.3, 116.9, 115.5, 112.4, 111.3, 102.9, 50.5, 35.7; APCI m/z287.2 (M+1)。
【０１６８】
実施例８６
[4-クロロ-5-フルオロ-2-(1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (br s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 3.87 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.9, 153.3, 152.5, 150.2, 133.2, 130.2, 128.8, 126.2, 119.8, 119.0, 117.6, 117.4, 115.0, 112.5, 110.6, 102.8, 50.3, 35.9; APCI m/z 301.3 (M+1)。
【０１６９】
実施例８７
[4-クロロ-2-(3-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.28 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.5, 149.0, 133.7, 131.3, 129.3, 127.5, 123.5, 122.1, 116.6, 115.5, 112.5, 112.3, 112.1, 109.9, 50.6, 35.9, 9.9; APCI m/z 301.3 (M+1)。
【０１７０】
実施例８８
[4-クロロ-2-(4-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.57-6.54 (m, 2H), 5.58 (br s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.4, 148.8, 146.3, 137.0, 136.9, 135.2, 133.3, 133.2, 132.2, 130.5, 123.1, 122.6, 118.9, 118.7, 117.2, 114.8, 106.1, 106.1, 97.7, 49.2, 34.4, 33.5; APCI m/z 319.1 (M+1)。
【０１７１】
実施例８９
[4-クロロ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 2.42 (s, 3H); APCI m/z305.3 (M+1)。
【０１７２】
実施例９０
[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.89 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.82 (br s, 1H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 149.4, 134.2, 133.6, 131.3, 130.4, 129.3, 127.8, 122.3, 116.9, 115.2, 111.5, 110.6, 101.2, 50.5, 35.9, 33.3; APCI m/z 301.2 (M+1)。
【０１７３】
実施例９１
[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 6.2, 2.1 Hz), 6.34-6.33 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.8, 149.2, 139.2, 133.6, 131.3, 128.9, 128.7, 123.1, 122.5, 120.9, 118.1, 108.7, 106.1, 98.3, 50.6, 36.0, 33.4; APCI m/z 301.3 (M+1)。
【０１７４】
実施例９２
[4-クロロ-2-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.76-6.72 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.32 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.2, 150.7, 147.9, 133.5, 132.5, 131.2, 128.0, 122.1, 119.0, 117.3, 116.5, 107.8, 56.8, 50.7, 36.9, 36.0, 29.0; APCI m/z 303.3 (M+1)。
【０１７５】
実施例９３
[4-クロロ-2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.79-6.78 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.1, 148.7, 148.4, 133.4, 131.6, 131.1, 128.1, 122.2, 119.0, 117.4, 116.5, 110.1, 50.7, 48.0, 36.1, 30.3; APCI m/z289.3 (M+1)。
【０１７６】
実施例９４
[4-クロロ-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.44 (dd, 1H, J = 2.9, 0.8 Hz), 3.85 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.12 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.9, 153.3, 152.6, 150.1, 134.1, 130.6, 130.5, 129.3, 119.7, 119.5, 118.9, 117.5, 117.3, 114.6, 110.7, 110.6, 101.1, 50.3, 36.1, 33.3; APCI m/z 319.2 (M+1)。
【０１７７】
実施例９５
[2-(1H-インドール-5-イルオキシ)-4-メタンスルホニルベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.27-7.23 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.00 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.05 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 148.9, 140.4, 135.9, 133.5, 130.8, 129.0, 126.2, 120.8, 115.3, 114.3, 112.7, 111.5, 103.0, 50.8, 44.6, 36.3; APCI m/z 331.2 (M+1)。
【０１７８】
実施例９６
1-[4-メチルアミノメチル-3-(1-メチル-1H-インドール-4-イルオキシ)フェニル]プロパン-1-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 6.6, 2.1 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.43 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (br s, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.6, 150.4, 145.8, 139.1, 130.6, 129.5, 128.5, 122.4, 120.9, 120.5, 116.5, 107.3, 105.1, 98.5, 75.5, 50.8, 35.9, 33.5, 32.0; APCI m/z 325.3 (M+1)。キラルHPLC (Chiralpak ADカラム(5 cm×50 cm); 移動相82/18 ヘプタン/IPA; 調整剤0.1% TFA; 流速= 85 mL/分)により鏡像異性体を分離した。
【０１７９】
実施例９７
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 150.8, 145.4, 133.5, 131.3, 131.1, 127.1, 126.8, 121.5, 120.0, 114.6, 105.4, 56.6, 50.9, 36.9, 36.0, 27.9, 12.9; APCI m/z 317.4 (M+1)。
【０１８０】
実施例９８
[4-クロロ-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.56 (dd, 1H, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.92 (br s, 1H); APCI m/z 319.2 (M+1)。
【０１８１】
実施例９９
[4-クロロ-5-フルオロ-2-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.76-6.73 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.31 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.71 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 153.3, 152.4, 150.6, 148.4, 132.5, 130.0, 119.6, 119.4, 118.4, 117.6, 117.4, 116.8, 107.8, 56.8, 50.1, 36.9, 35.9, 29.0; APCI m/z321.2 (M+1)。
【０１８２】
実施例１００
1-[4-メチルアミノメチル-3-(1-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)フェニル]プロパン-1-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.27 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.40 (dd, 1H, J = 2.9, 0.8 Hz), 4.41 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (br s, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.2, 150.4, 145.8, 133.9, 130.5, 130.2, 129.2, 128.8, 120.0, 115.0, 114.8, 110.6, 110.4, 101.0, 75.7, 51.0, 35.9, 33.3, 32.1, 10.4; APCI m/z 325.3 (M+1)。
【０１８３】
実施例１０１
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 3.3, 0.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.5, 145.5, 134.2, 133.8, 131.2, 129.8, 129.7, 126.5, 121.8, 121.4, 116.2, 114.6, 108.2, 100.0, 50.7, 35.8, 33.4, 12.6; APCI m/z 315.3 (M+1)。
【０１８４】
実施例１０２
[4-ブロモ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.20-7.07 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 2.9, 0.8 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.6, 145.5, 134.2, 131.4, 129.8, 129.7, 127.5, 124.4, 121.7, 121.5, 117.4, 116.2, 108.3, 100.1, 50.9, 36.1, 33.4, 12.6; APCI m/z 361.3, 359.3 (M+1)。
【０１８５】
実施例１０３
1-[3-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 3.3, 0.8 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.34 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.89 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (br s, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 0.80 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.8, 146.1, 145.7, 134.0, 130.4, 129.8, 129.5, 127.4, 121.5, 118.8, 116.1, 112.2, 108.0, 99.9, 75.7, 51.3, 35.9, 33.3, 32.1, 12.6, 10.4; APCI m/z 339.3 (M+1)。キラルHPLC (Chiralpak OJカラム(5 cm×50 cm); 移動相70/30 ヘプタン/EtOH; 調整剤0.1%ジエチルアミン; 流速= 85 mL/分)により鏡像異性体を分離した。
【０１８６】
実施例１０４
7-(5-クロロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.57 (dd, 1H, J = 8.3, 2.5 Hz), 4.60 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.9, 156.1, 153.0, 144.8, 133.9, 131.6, 128.7, 123.9, 122.8, 118.4, 117.0, 113.2, 108.2, 67.3, 50.0, 35.7; APCI m/z 319.3 (M+1)。
【０１８７】
実施例１０５
[4-クロロ-2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
ボランTHF (1M, 0.6 mL, 0.6 mmol)を、7-(5-クロロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン(実施例１１５, 0.1 g, 0.3 mmol)の、THF (5 mL)中における溶液に添加した。反応混合物を60℃に１時間加熱した。MeOH (5 mL)を添加し、混合物を50℃に18時間加熱した。次いで6 N HCl (1 mL)を添加し、混合物を60℃に2時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残留物をEtOAcと水の間で分配した。飽和NaHCO3でpH > 10に調整した。有機相を採集し、乾燥および濃縮して、表題化合物を得た(74 mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.48-6.42 (m, 2H), 4.58-4.24 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.41 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.4, 148.5, 145.1, 133.5, 131.2, 130.6, 128.3, 122.6, 117.2, 116.5, 112.7, 109.0, 65.7, 50.5, 41.1, 35.9; APCI m/z 305.3 (M+1)。
【０１８８】
実施例１０６
[4-クロロ-2-(7-クロロ-1H-インドール-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
エチレングリコール(0.9 mL, 16 mmol)およびpTsOH (5 mg)を、4-クロロ-2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)ベンズアルデヒド(前記の一般法を参照, 0.5 g, 1.6 mmol)の溶液に添加した。この混合物を加熱還流し、生成した水をディーン-スターク（Dean-Stark）トラップに採集した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を採集し、乾燥および濃縮して、2-[4-クロロ-2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)フェニル]-[1,3]ジオキソラン(0.6 g)を得た。この物質をTHF (15 mL)に溶解し、臭化ビニルマグネシウム(THF中1 M, 5.1 mL, 5.1 mmol)を後記の製造例３１に記載したものと同じ方法で付加して、7-クロロ-4-(5-クロロ-2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノキシ)-1H-インドール(200 mg) を得た。この物質をTHF (10 mL)に溶解し、HOAc (2.5 mL)および水(2.5 mL)を添加した。得られた混合物を60℃に3日間加熱した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。有機相を採集し、乾燥および濃縮して、4-クロロ-2-(7-クロロ-1H-インドール-4-イルオキシ)ベンズアルデヒド(0.18 g)を得た。この物質を、前記のメチルアミンによる一般的な還元アミノ化により表題化合物に変換した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (br s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 3.90 (s, 2H), 2.47 (br s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.5, 148.0, 135.1, 133.9, 131.5, 128.0, 125.0, 123.5, 121.9, 121.5, 118.1, 112.8, 109.8, 101.1, 50.2, 35.7; APCI m/z323.3, 321.3 (M+1)。
【０１８９】
実施例１０７
[4-クロロ-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.9 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.21 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.88 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.1, 146.2, 144.2, 133.5, 131.1, 128.0, 124.8, 122.1, 120.8, 118.7, 116.5, 112.1, 51.5, 50.7, 39.7, 36.0, 28.1, 22.6; APCI m/z 317.3 (M+1)。
【０１９０】
実施例１０８
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.34 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.3, 153.6, 151.9, 150.8, 145.7, 131.4, 127.9, 127.8, 126.6, 119.7, 119.6, 117.8, 117.6, 116.2, 105.4, 56.5, 50.0, 36.8, 35.6, 27.9, 12.8; APCI m/z 335.3 (M+1)。
【０１９１】
実施例１０９
[4-クロロ-2-(7-クロロ-1-メチル-1H-インドール-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 4.14 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.24 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.4, 148.1, 133.8, 133.6, 131.6, 131.3, 128.7, 123.8, 123.5, 123.4, 118.0, 112.9, 109.2, 98.7, 50.4, 36.8, 36.0; APCI m/z 335.1 (M+1)。
【０１９２】
実施例１１０
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.16 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.53-6.51 (m, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.82 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.3, 153.8, 151.9, 145.9, 134.2, 129.8, 129.8, 129.1, 121.6, 119.3, 119.2, 117.5, 117.2, 116.0, 115.9, 108.3, 100.0, 50.5, 36.1, 33.4, 12.5; APCI m/z333.3 (M+1)。
【０１９３】
実施例１１１
[4-クロロ-2-(1H-インドール-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 3.3, 0.8 Hz), 4.36 (s, 2H), 2.77 (s, 3H); APCI m/z 287.1 (M+1)。
【０１９４】
実施例１１２
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 3.3, 0.8 Hz), 6.47 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.4, 146.0, 134.1, 133.2, 132.3, 129.8, 129.6, 128.6, 127.1, 121.6, 116.1, 115.1, 108.1, 100.0, 50.9, 36.1, 33.3, 19.3, 12.6; APCI m/z 329.3 (M+1)。
【０１９５】
実施例１１３
[4-クロロ-2-(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.76, (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.35 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.15 (q, 2H, J = 8.3 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.72 (br s, 1H), 1.20 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.2, 149.7, 147.6, 133.4, 132.4, 131.1, 128.1, 122.1, 119.0, 117.4, 116.4, 107.7, 52.9, 50.8, 43.8, 36.1, 28.8。
【０１９６】
実施例１１４
[4-クロロ-2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.33-4.30 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.5, 148.1, 145.4, 133.8, 133.5, 131.2, 122.6, 117.2, 113.4, 112.5, 108.3, 65.5, 50.5, 49.3, 39.4, 35.9; APCI m/z 319.3 (M+1)。
【０１９７】
実施例１１５
[4-クロロ-2-(1,4-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-メチルベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.53 (s, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.50 (br s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.3, 150.8, 145.5, 134.4, 132.9, 131.3, 129.1, 126.7, 123.8, 119.8, 115.2, 105.4, 56.6, 49.7, 36.9, 34.8, 27.9, 19.3, 12.9; APCI m/z331.4 (M+1)。
【０１９８】
実施例１１６
[4-クロロ-2-(1,3-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.93 (dd, 1h, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (br s, 1H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.6, 148.7, 134.6, 133.6, 131.2, 129.5, 128.2, 127.9, 122.1, 116.5, 115.1, 110.4, 110.1, 50.7, 36.0, 33.0, 9.8; APCI m/z 315.2 (M+1)。
【０１９９】
実施例１１７
[4-クロロ-2-(1,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.53 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.81 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.91 (br s, 1H), 1.28 (d, 3H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.2, 150.3, 148.0, 137.5, 131.1, 128.1, 122.1, 119.1, 116.4, 116.0, 107.9, 64.8, 50.7, 36.8, 36.1, 35.6, 18.3; APCI m/z 317.3 (M+1)。
【０２００】
実施例１１８
6-(5-クロロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
無水トリフルオロ酢酸(0.21 mL, 1.5 mmol)およびトリエチルアミン(0.16 mL, 1.5 mmol)を、[2-(3-ベンジルオキシ-4-ニトロフェノキシ)-4-クロロベンジル]メチルアミン(0.5 g, 1.25 mmol, 前記の一般法により3-ベンジルオキシ-4-ニトロフェノールから出発して製造；後記の製造例３０を参照)の、塩化メチレン(10 mL)中における溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、この時点で水を添加した。有機相を採集し、乾燥および濃縮して、N-[2-(3-ベンジルオキシ-4-ニトロフェノキシ)-4-クロロベンジル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-アセトアミド(500 mg)を得た。この物質を加水分解条件下におき(後記の製造例２０を参照)、N-[2-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェノキシ)-4-クロロベンジル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-アセトアミド(0.3 g)を得た。この物質(250 mg, 0.67 mmol)をTHF (20 mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(120 mg, 0.75 mmol)と還流下で90分間反応させた。得られた混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機相を採集し、濃縮して、N-[4-クロロ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)ベンジル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-アセトアミド(0.2 g)を得た。この物質をMeOH /水(20 mL/1 mL)の混合物に溶解し、炭酸カリウム(280 mg, 2 mmol)を添加した。反応混合物を30分間、加熱還流し、次いで溶媒を蒸発除去した。残留物をEtOAcと水の間で分配し、有機相を採集し、濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー(10:1 クロロホルム/ MeOHで溶離)により精製して、表題化合物を得た(0.12 g)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.51 (br s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.4, 156.9, 151.2, 145.0, 134.4, 131.9, 128.1, 127.3, 123.6, 117.6, 115.0, 110.7, 102.8, 50.0, 35.3; APCI m/z 305.3 (M+1)。
【０２０１】
実施例１１９
[4-クロロ-2-(1-イソプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.75-6.70 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.82-3.76 (m, 3H), 3.35 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.91 (br s, 1H), 1.16 (d, 6H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.4, 148.6, 146.9, 133.4, 132.4, 131.1, 127.9, 121.9, 119.1, 117.5, 116.3, 107.6, 50.8, 46.4, 46.0, 36.0, 28.4, 18.2; APCI m/z 331.3 (M+1)。
【０２０２】
実施例１２０
[2-(ベンゾチアゾール-6-イルオキシ)-4-クロロベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.78 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.8, 155.1, 153.5, 150.0, 135.4, 133.8, 131.6, 129.7, 124.9, 124.3, 119.2, 118.6, 110.9, 50.2, 36.1; APCI m/z 305.1 (M+1)。
【０２０３】
実施例１２１
[4-クロロ-2-(1-エチル-4-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.18 (m, 3H), 6.84 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.93 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.93 (br s, 1H), 1.50 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.3, 153.8, 151.9, 145.9, 133.1, 130.0, 129.1, 129.0, 128.0, 121.7, 119.4, 119.2, 117.5, 117.2, 116.0, 115.8, 1050.3, 100.1, 50.6, 41.5, 36.1, 15.8, 12.6; APCI m/z 347.3 (M+1)。
【０２０４】
実施例１２２
[4-クロロ-2-(1,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)-5-フルオロベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.71-6.68 (m, 2H), 6.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.54 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.81 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (br s, 1H), 1.28 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 153.3, 152.4, 150.2, 148.6, 137.6, 130.0, 128.2, 119.7, 119.5, 118.5, 118.3, 117.5, 117.3, 115.5, 107.9, 64.7, 50.3, 36.8, 36.0, 35.6, 18.3; APCI m/z 335.3 (M+1)。
【０２０５】
実施例１２３
[4-クロロ-2-(1-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.7, 1,2 Hz), 6.84 (t, 1H, J = 1.2 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.09 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.68 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.9, 152.0, 139.9, 133.5, 133.3, 131.3, 129.1, 124.4, 123.2, 121.9, 118.7, 117.7, 116.8, 113.5, 113.4, 50.5, 48.5, 36.2, 28.5; APCI m/z 357.3 (M+1)。
【０２０６】
実施例１２４
[4-メタンスルホニル-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.54 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.99 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.90 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.4, 148.7, 140.3, 136.0, 134.5, 130.7, 130.6, 129.4, 120.8, 115.0, 114.3, 111.7, 110.9, 101.3, 50.8, 44.6, 36.3, 33.4; APCI m/z345.3 (M+1)。
【０２０７】
実施例１２５
7-(5-クロロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-4-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.69 (br s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.0, 155.7, 153.0, 146.3, 133.5, 131.4, 129.7, 125.9, 118.8, 115.7, 112.7, 108.0, 67.7, 50.2, 36.1, 28.3; APCI m/z 333.3 (M+1)。
【０２０８】
実施例１２６
6-(5-クロロ-2-メチルアミノメチルフェノキシ)-1H-キノリン-2-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.13 (s, 1H, J = 2.5 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 3.85 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.6, 156.4, 151.5, 140.5, 135.5, 134.0, 131.7, 128.2, 123.8, 123.3, 122.5, 120.9, 118.4, 118.0。
【０２０９】
実施例１２７
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-シクロプロピルベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.80-1.73 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.4, 153.6, 145.1, 130.6, 129.7, 129.2, 127.4, 127.2, 120.2, 116.8, 115.2, 50.7, 36.0, 17.1, 15.4, 13.4, 9.6; ES m/z316.0 (M+)。
【０２１０】
実施例１２８
[4-sec-ブチル-2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 7.5, 1.3 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.78 (br s, 1H), 1.49 (quin, 2H, J = 7.5 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.77 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.1, 153.9, 148.8, 136.4, 130.5, 129.5, 129.0, 127.9, 127.1, 122.1, 116.6, 116.4, 50.8, 41.6, 36.2, 31.3, 21.9, 17.1, 13.4, 12.4。
【０２１１】
実施例１２９
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-イソプロピル-ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.77 (s, 2H), 2.79 (sept, 1H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.79 (br s, 1H), 1.16 (d, 6H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.2, 153.8, 150.0, 136.4, 130.5, 129.5, 129.0, 127.9, 127.2, 121.3, 116.5, 116.0。
【０２１２】
実施例１３０
3-[3-(4-クロロフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロピオニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.53 (br s, 1H), 2.86 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.44 (s, 3H); APCI m/z 301.2 (M+1)。
【０２１３】
実施例１３１
[4-(1-メトキシ-ブチル)-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H, J = 7.5, 1.7 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.02 (br s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (dd, 1H, J = 7.3, 6.0 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.31-1.12 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.3 Hz); APCI m/z 353.3 (M+1)。
【０２１４】
実施例１３２
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-アセトニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.81 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.3, 152.6, 136.9, 131.2, 130.4, 130.3, 130.2, 130.0, 127.5, 122.4, 117.8, 116.0, 50.6, 36.1, 23.5, 17.2, 13.5; APCI m/z315.2 (M+1)。
【０２１５】
実施例１３３
[2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-4-(1-メトキシプロピル)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (br s, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H), 0.77 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.8, 146.2, 142.9, 134.0, 130.3, 129.8, 129.4, 127.7, 121.4, 119.8, 116.0, 113.0, 108.0, 99.9, 85.3, 56.7, 51.4, 36.2, 33.3, 31.1, 12.6, 10.4; ES m/z 353.1 (M+1)。
【０２１６】
実施例１３４
[2-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-4-(1-メトキシ-ブチル)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 3.96 (s, 2H), 3.88 (dd, 1H, J = 7.5, 5.8 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 1H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.81 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.8, 146.2, 143.3, 134.0, 130.3, 129.8, 129.4, 127.3, 121.4, 119.7, 116.0, 112.9, 108.0, 99.9, 83.7, 56.7, 51.3, 40.4, 36.0, 33.3, 19.2, 14.1, 12.6; APCI m/z 367.2 (M+1)。
【０２１７】
実施例１３５
1-[3-(1,4-ジメチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-ブタン-1-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 7.5, 5.4 Hz), 4.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.30-1.05 (m, 2H), 0.78 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.3, 149.3, 144.9, 134.4, 132.3, 129.8, 129.7, 121.7, 119.5, 116.8, 116.5, 112.0, 108.5, 100.1, 74.0, 48.6, 41.2, 33.4, 33.0, 19.1, 14.0, 12.8; APCI m/z 353.2 (M+1)。
【０２１８】
実施例１３６
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-イソブチル-ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 7.5, 1.7 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 3.78 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 2.24 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 0.84 (d, 6H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.2, 153.7, 142.6, 136.4, 130.3, 129.7, 129.1, 127.6, 127.2, 124.1, 118.2, 116.8, 50.8, 45.2, 36.1, 30.4, 22.5, 17.1, 13.4; ES m/z 332.0 (M+)。
【０２１９】
実施例１３７
[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-インドール-7-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, 1H, J = 7.9, 0.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 7.9, 0.8 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (br s, 1H); APCI m/z 301.1 (M+1)。
【０２２０】
実施例１３８
[3-(4-クロロフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-アセトニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 4.51 (br s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); APCI m/z 287.2 (M+1)。
【０２２１】
実施例１３９
3-[3-(4-クロロフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロパン-1-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.23 (m, 3H), 6.93 (dd, 1H, J = 7.7, 1.2 Hz), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.67 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.12 (br s, 2H), 2.58 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.0, 154.9, 144.1, 131.2, 130.1, 128.5, 126.4, 124.5, 119.7, 119.2, 119.0, 62.0, 49.9, 35.3, 34.2, 32.0; APCI m/z 306.2 (M+1)。
【０２２２】
実施例１４０
3-[3-(4-クロロフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]プロピオン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.38 (br s, 1H), 4.04 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.96 (s, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.49 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.7, 156.0, 154.6, 144.3, 132.2, 130.3, 129.6, 124.0, 121.0, 117.4, 60.8, 48.6, 35.6, 33.6, 30.8, 14.4; APCI m/z348.2 (M+1)。
【０２２３】
実施例１４１
[3-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-メチルアミノメチルフェニル]-アセトニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 4.86 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); APCI m/z 315.2 (M+1)。
【０２２４】
実施例１４２
[4-クロロ-2-(1H-インダゾール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 1H, 8.3 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.1, 1.9 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 3.90 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.4, 150.3, 137.8, 134.6, 133.9, 131.6, 128.1, 123.8, 123.1, 120.9, 117.5, 111.7, 110.0, 50.4, 35.8; APCI m/z 288.3 (M+1)。
【０２２５】
実施例１４３
[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.08 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.3, 150.3, 137.5, 133.7, 132.6, 131.4, 128.6, 124.6, 123.1, 120.5, 117.5, 110.7, 110.1, 50.4, 36.0; APCI m/z 302.2 (M+1)。
【０２２６】
実施例１４４
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-オキサゾール-5-イル-ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.04 (br s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.3, 152.7, 151.0, 150.7, 136.9, 131.3, 130.2, 129.6, 128.5, 127.5, 122.1, 119.2, 117.7, 112.4, 50.3, 35.8, 17.2, 13.5; APCI m/z 343.1 (M+1)。
【０２２７】
実施例１４５
[2-(4-クロロ-2,3-ジメチルフェノキシ)-4-(4-エチル-オキサゾール-5-イル)ベンジル]メチルアミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.71 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.61-2.55 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.5 Hz); APCI m/z371.2 (M+1)。
【０２２８】
A1の製造：
製造例１
4-クロロ-2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド
4-クロロ-2,5-ジフルオロ-安息香酸(25.0 g, 129.84 mmol)、H2SO4 (3.46 mL, 64.92 mmol)およびEtOH (300 mL)を混和し、72時間、加熱還流した。この溶液を冷却し、濃縮し、H2O (1.0 L)で希釈し、EtOAc (3回，500 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて飽和NaHCO3(3回，200 mL)、H2O (200 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、28.17 gの4-クロロ-2,5-ジフルオロ-安息香酸エチルエステルを金色の油として得た。
【０２２９】
4-クロロ-2,5-ジフルオロ-安息香酸エチルエステル(28.17 g, 127.69 mmol)をEtOH (900 mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却し、NaBH4 (14.49 g, 383.08 mmol)を少量ずつ20分間かけて添加した。反応物を室温にまで高め、15時間撹拌した。混合物を慎重にH2O (1.0 L)で希釈し、EtOAc (3回，400 mL) で抽出した。有機抽出液を合わせてH2O (2回，300 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、22.10 gの(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-メタンを淡黄色の油として得た。
【０２３０】
(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-メタン(22.10 g, 123.76 mmol)をCHCl3 (1.0 L)に溶解し、クロロギ酸ピリジニウム(53.36 g, 247.53 mmol)を少量ずつ30分間かけて添加し、反応物を24時間撹拌した。液体を黒色’タール’からデカントし、濃縮し、クロマトグラフィー処理(ヘキサン中の5% EtOAcで溶離)して、19.02 gの4-クロロ-2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒドを灰白色固体として得た。
【０２３１】
製造例２
2-フルオロ-4-(1-ヒドロキシプロピル)ベンズアルデヒド
4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド(100 g, 490.63 mmol)およびp-トルエンスルホン酸１水和物(9.33 g, 49.06 mmol)をMeOH (2.0 L)中で混和し、14時間、加熱撹拌した。この溶液を冷却し、1N Na2CO3 (55.0 mL)で希釈し、MeOHを蒸発除去した。混合物をH2O (500 mL)で希釈し、EtOAc (3回，600 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン(2回，500 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過、濃縮し、0.25 mm Hgの高真空下で蒸留し、90〜103℃の留分を採集して、116.20 gの4-ブロモ-1-(ジメトキシメチル)-2-フルオロベンゼンを透明な油として得た。
【０２３２】
4-ブロモ-1-(ジメトキシメチル)-2-フルオロベンゼン(87.0 g, 349.27 mmol)をTHF (700 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5 M溶液185.42 mL, 461.04 mmol)を速やかに添加し、続いて直ちにDMF (40.40 mL, 523.91 mmol)を添加した。反応物を低温で30分間撹拌し、次いで室温に高め、１時間撹拌した。反応液をH2O (500 mL)で希釈し、Et2O (3回，500 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン(3回，200 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(ヘキサン中の10% EtOAcで溶離)して、45.90 gの4-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンズアルデヒドを透明な油として得た。
【０２３３】
4-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンズアルデヒド(5.97 g, 30.12 mmol)をEt2O (50 mL)に溶解し、0℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム(Et2O 中の3.0 M 溶液12.1 mL, 36.15 mmol)を滴加した。反応混合物を低温で１時間撹拌し、次いで室温に高め、15時間撹拌した。反応物をH2O (400 mL)で希釈し、EtOAc (3回，400 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン(400 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CHCl3中の1% MeOHで溶離)して、4.80 gの1-[4-(ジメトキシメチル)-3-フルオロフェニル]プロパン-1-オールを透明な油として得た。
【０２３４】
1-[4-(ジメトキシメチル)-3-フルオロフェニル]プロパン-1-オール(4.8g, 21.02 mmol)をTHF (80 mL)に溶解し、1N HCl (21.02 mL)を添加し、反応物を2時間撹拌した。反応物をH2O (300 mL)で希釈し、EtOAc (3回，150 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてH2O (300 mL)、ブライン(300 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮して、3.77 gの2-フルオロ-4-(1-ヒドロキシプロピル)ベンズアルデヒド（製造例２）を透明な油として得た。
【０２３５】
製造例３
2,5-ジフルオロ-4-メチル-ベンズアルデヒド
Larson, Eric Robert; Noe, Mark Carl; Gant, Thomas George. WO 9962890 A1 19991209。
【０２３６】
製造例４
2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド
4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニソール(4.46 g, 20.0 mmol)、トルエン(200 mL)およびTHF (10 mL)の混合物を、-78℃に冷却した。この混合物にn-BuLi (ヘキサン中の2.5 M溶液8.00 mL, 20 mmol)を添加した。-78℃で１時間撹拌した後、DMF (3.10 ml, 40.0 mmol)を添加した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いでH2O (100 mL)を添加した。室温に高めた後、混合物をEtOAc (2回，75 mL)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、3.00 gの2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドを固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.18 (d, 1, J = 2.9), 7.54 (dd, 1, J = 10.6, 6.4), 6.72 (dd, 1, J = 11.4, 6.4), 3.95 (s, 3)。
【０２３７】
B1の製造：
製造例５
2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-オール
Synth. Commun. 1991, 21, 959-964を参照。
【０２３８】
B1の製造例６〜１０を特許WO 2002018333に概説された方法に従って製造した。
製造例６
2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-オール
製造例７
1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-5-オール
製造例８
1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-オール
製造例９
2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン-7-オール
製造例１０
2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン-6-オール
製造例１１
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-オール
2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-オールの製造は先に報告されている。MS (M+) = 136。1H NMRは文献と一致した。Hammond, M. L.; Kopka, I. E.; Zambias, R. A.; Caldwell, C. G.; Boger, J.; Baker, F.; Bach, T.; Luell, S.; MacIntyre, D. E. J. Med. Chem. 1989, 32, 1006-20. Pearlman, W. M. Tetrahedron Lett. 1967, 17, 1663. Selander, H.; Nilsson, J. L. G. Acta Chem. Scand.1972, 26, 2433。
【０２３９】
製造例１２
2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-オール
6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-オン(4.50 g, 30.0 mmol)の、EtOAc (25 mL)中における混合物に、室温でAcCl (8.98 mL, 126 mmol)を添加した。混合物を2日間、加熱還流し、冷却し、氷／水に注入し、EtOAc (2回，100 mL)で抽出した。抽出液を合わせて飽和NaHCO3 (100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮およびクロマトグラフィー処理(シリカに吸着; ヘキサン中の20% EtOAcで溶離)して、5.20 gの酢酸6-アセトキシ-ベンゾフラン-3-イルエステルを淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.21 (s, 1), 7.57 (d, 1, J = 8.5), 7.46 (d, 1, J = 2.1), 7.08 (dd, 1, J = 8.5, 2.1) 2.36 (s, 3), 2.28 (s, 3)。
【０２４０】
酢酸6-アセトキシ-ベンゾフラン-3-イルエステル(600 mg, 2.56 mmol)の、AcOH (35 mL)中における混合物に、室温でN2雰囲気下にパル（Parr）ボトル内で5% Pd/C (300 mg)を添加した。混合物をパル振とう器上、65℃で60分間、H2雰囲気下(10 psi)においた。混合物を冷却し、セライト（Celite(商標)）のプラグにより濾過し、EtOHですすいだ。濾液を濃縮し、得られた黄色ガムをEtOAc (50 mL)に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および濃縮して、270 mgの淡黄色固体を得た。この固体の一部(250 mg)に1M NaOH (5 mL)を添加し、このスラリーを１時間還流し、冷却し、1M HCl (10 mL)で酸性にし、EtOAc (2回，50 mL)で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(CH2Cl2で装填；ヘキサン中の20% EtOAcで溶離)して、170 mgの2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-オールを淡黄色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98-7.02 (m, 1), 6.33-6.37 (m, 2), 6.13 (s, 1), 4.57 (t, 2, J = 8.7), 3.11 (t, 2, J = 8.6). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.1, 156.2, 125.4, 119.1, 107.7, 98.0, 72.4, 29.2。類似の製造が先に報告されている：Horning, E. C.; Reisner, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3619-20。
【０２４１】
製造例１３
ベンゾフラン-7-オール
7-メトキシベンゾフランの0.5 M CH2Cl2溶液(6.3 g, 42.5 mmol)に、-78℃でヨウ化テトラブチルアンモニウム(18.9 g, 51 mmol)を添加した。この撹拌溶液に、BCl3 (CH2Cl2中の1.0 M溶液100 mL, 100 mmol)を滴下ろうとから滴加した。反応混合物を-78℃で6時間撹拌した。水をきわめて徐々に滴加して反応停止した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、6 N NaOHで塩基性にし(pH = 10)、１時間撹拌し、2 N HClで中和し(pH = 7)、CH2Cl2(5回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(ヘキサン中の10% EtOAc)して、5.3 gのベンゾフラン-7-オールを油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, 1, J = 2.1), 7.19 (d, 1, J = 7.7), 7.13 (t, 1, J = 7.7), 6.88 (d, 1, J = 7.7), 6.79 (d, 1, J = 2.1), 6.04 (bs, 1)。先に製造されたが、データは報告されていない：Musser, J. H.; Chakraborty, U.; Bailey, K.; Sciortino, S.; Whyzmuzis, C.; Amin, D.; Sutherland, C. A. J. Med. Chem. 1987, 30, 62-67。
【０２４２】
製造例１４
2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-オール
ベンゾフラン-7-オール(1.12 g, 8.35 mmol)およびEtOH (38 mL)を装填したパルフラスコに、10% Pd/C (1.12 g)を添加した。パルフラスコをH2雰囲気下(50 psi)におき、室温で20時間振とうし、次いでN2でパージし、セライト（Celite(商標)）のプラグにより濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理(ヘキサン中の20% EtOAc)して、0.7 gの2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-オールを油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.74-6.79 (m, 3), 5.38-5.45 (m, 1), 4.63 (t, 2, J = 8.7), 3.25 (t, 2, J = 8.7)。
【０２４３】
製造例１５
ベンゾフラン-5-オール
5-メトキシベンゾフラン(10.0 g, 67.5 mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(31.2 g, 84.4 mmol)の、CH2Cl2(100 mL)中における混合物に、-78℃でBCl3 (CH2Cl2中の1 M溶液169 mL, 169 mmol)を、１時間かけて滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、室温に高め、14時間撹拌し、飽和NaHCO3および氷に徐々に注入し、CH2Cl2(2回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(ヘキサン中の20% EtOAc)して、9.16 gのベンゾフラン-5-オールを橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, 1, J = 2.1), 7.34 (d, 1, J = 8.7), 7.03 (d, 1, J = 2.7), 6.84 (dd, 1, J = 8.8, 2.6), 6.64 (dd, 1, J = 2.2, 0.9), 6.20 (s, 1) 。先に製造されたが、データは示されていない：Rene, L.; Royer, R. Bull. Soc. Chim. France,1973, 7-8 (Pt. 2), 2355-6。TBAI/BCl3法の参考はBrooks, P. R.; Wirtz, M. C.; Vetelino, M. G.; Rescek, D. M.; Woodworth, G. F.; Morgan, B. P.; Coe, J. W. J. Org. Chem. 1999, 64, 9719-9721である。
【０２４４】
製造例１６
4-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-オール
ベンゾフラン-5-オール(9.10 g, 67.9 mmol)の、MeOH (1.2 L)中における溶液に、-30℃で、Br2 (3.48 mL, 67.9 mmol)の、MeOH (68 mL)中における溶液を、滴下ろうとにより30分間かけて滴加した。１時間後、飽和NaHCO3 (150 mL)を反応混合物に添加し、次いで室温に高め、濃縮した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、固体を濾去し、次いで飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(ヘキサン中の10% EtOAc)して、10.6 gの4-ブロモ-ベンゾフラン-5-オールを黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 1, J = 2.3), 7.36 (dd, 1, J = 8.9, 0.8), 7.00 (d, 1, J = 8.9), 6.72 (dd, 1, J = 2.1, 0.8), 5.34 (bs, 1)。
【０２４５】
4-ブロモ-ベンゾフラン-5-オール(7.90 g, 37.1 mmol)、K2CO3 (15.4 g, 111 mmol)、NaI (278 mg, 1.85 mmol)およびBnBr (4.41 mL, 37.1 mmol)の、アセトン(250 mL)中における混合物を、14時間還流した。得られた溶液を濾過し、濃縮し、EtOAcに溶解し、H2O、1 N NaOHおよびブラインで洗浄した。EtOAc層を乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(ヘキサン中の5% EtOAc)して、9.74 gの5-ベンジルオキシ-4-ブロモ-ベンゾフランを黄色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, 1, J = 2.1), 7.51-7.54 (m, 1), 7.32-7.47 (m, 5), 6.98 (d, 1, J = 8.9), 6.82 (dd, 1, J = 2.1, 0.8), 5.18 (s, 2)。
【０２４６】
5-ベンジルオキシ-4-ブロモ-ベンゾフラン(9.70 g, 32.0 mmol)およびMeI (9.96 mL, 160 mmol)の、TBME (320 mL)中における溶液に、0℃でn-BuLi (ヘキサン中の2.5 M溶液17.9 mL, 44.8 mmol)を、5分間かけて滴加した。１時間後、3 M NH4Cl (200 mL)を徐々に添加し、反応混合物を室温に高め、14時間撹拌し続けた。得られた混合物にH2Oを添加し、これをEtOAc (2回)で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(ヘキサン中の5% EtOAc)して、7.40 gの5-ベンジルオキシ-4-メチル-ベンゾフランを黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1, J = 2.3), 7.33-7.55 (m, 5), 7.29 (d, 1, J = 8.7), 6.97 (d, 1, J = 8.9), 6.77 (dd, 1, J = 2.3, 0.8), 5.11 (s, 2), 2.46 (s, 3)。
【０２４７】
5-ベンジルオキシ-4-メチル-ベンゾフラン(7.40 g, 24.4 mmol)および10% Pd/C (7.50 g)の、EtOH中における混合物（N2下）を、パル振とう器上でH2雰囲気下(50 psi)に14時間おいた。パルボトルをN2でパージし、セライト（Celite(商標)）のプラグにより濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理(ヘキサン中の10% EtOAc)して、2.25 gの4-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-オールを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.53 (d, 1, J = 8.3), 6.48 (d, 1, J = 8.5), 4.55 (t, 2, J = 8.6), 4.40 (bs, 1), 3.11 (t, 2, J = 8.6), 2.16 (s, 3)。1H NMRデータは文献と一致した：Hammond, M. L. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 1006-20。
【０２４８】
製造例１７
4-クロロ-ベンゾフラン-5-オール
CH2Cl2(74 mL)中のベンゾフラン-5-オール(5.0 g, 37 mmol)に、室温でN2下に塩化チオニル(2.75 mL, 33 mmol)を添加し、続いてEt2O (3.54 mL, 33 mmol)を添加した。10分後、さらに塩化チオニル(0.31 mL, 3.7 mmol)およびEt2O (0.40 mL, 3.7 mmol)を添加した。反応混合物をさらに10分間撹拌し、濃縮およびクロマトグラフィー処理(ヘキサン中の10% EtOAc)して、4.03 gの4-クロロ-ベンゾフラン-5-オールを得た。GC-MS 168, 1.71分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1, J = 2.3), 7.30 (d, 1, J = 8.7), 6.97 (d, 1, J = 8.9), 6.76 (d, 1, J = 2.1), 5.37 (bs, 1)。
【０２４９】
製造例１８
4-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-オール
4-クロロ-ベンゾフラン-5-オール(84.3 mg, 0.500 mmol)、5% Pt/C (85 mg)およびMeOH (10 mL)を、室温で19時間、H2雰囲気下(50 psi)においた。パルボトルをN2でパージし、さらに5% Pt/C (340 mg)を添加した。パルボトルをH2雰囲気下(50 psi)に戻して20時間おき、再びN2でパージし、さらにMeOH (10 mL)および5% Pt/C (250 mg)を装入し、H2雰囲気下(50 psi)に戻して36時間おいた。最終N2パージの後、反応混合物をセライト（Celite(商標)）のプラグにより濾過し、濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)により精製して、54 mgの4-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-オールを淡褐色ガムとして得た。MS (M+) = 170, 172. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.70 (d, 1, J = 8.5), 6.52 (d, 1, J = 8.5), 4.52 (t, 2, J = 8.7), 3.16 (t, 2, J = 8.7)。
【０２５０】
製造例１９
1H-インダゾール-5-オール
発煙硫酸(1.5 mL)を、1H-インダゾール-5-イルアミン(750 mg, 5.6 mmol)の、水(3.5 mL)中におけるスラリーに添加した。この混合物を加熱して出発アミンを完全に溶解し、次いで蓋をして180℃の電子レンジ内に15時間おいた。反応混合物を50 mLの氷／水に注いだ。固体水酸化ナトリウムをpH > 10になるまで添加した。この混合物を酢酸エチル(4回，20 mL)で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、682 mgの表題化合物を白色固体として得た。
【０２５１】
製造例２０
1-メチル-1H-インドール-5-オールおよび1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-オール
水素化ナトリウム(油中60%, 2.0g, 52 mmol)を、5-ベンジルオキシ-1H-インドール(10 g, 45 mmol)の、DMF (60 mL)中における溶液に、0℃で添加した。１時間後、ヨウ化メチル(3.3 ml, 52 mmol)を添加した。90分後、反応混合物を氷／水に注ぎ、生成した固体を濾過により採集し、風乾して、6.0 gの5-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-インドールを得た。この物質を酢酸エチル(125 mL)および酢酸(25 mL)に溶解した。次いで5% Pd/Cを添加し、45 psiの水素雰囲気下に室温で66時間振とうした。得られた混合物をセライト（Celite(商標)）のパッドにより濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン、次いで5/1 ヘキサン/酢酸エチルで溶離して精製し、2.4 gの1-メチル-1H-インドール-5-オールおよび0.55 gの1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-オールを得た。
【０２５２】
製造例２１
1,3-ジメチル-1H-インドール-5-オール
製造例２０に記載したものと同様な方法を用い、5-ベンジルオキシ-3-メチル-1H-インドール(Marino, J.P., et al J.Amer.Chem.Soc. 1992, 114, 5566の記載に従って製造)から出発して、表題化合物を製造した。
【０２５３】
製造例２２
5-ヒドロキシ-3-メチル-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル
5-ベンジルオキシ-3-メチル-1H-インドール(1.0 g, 4.2 mmol, Marino, J.P., et al. J. Amer.Chem.Soc. 1992, 114, 5566の記載に従って製造)をアセトニトリル(15 mL)およびDMAP (50 mg, 0.4 mmol)に溶解し、次いで(Boc)2O (1.3 g, 6.0 mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を濃縮して油にし、5-ベンジルオキシ-3-メチル-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル(1.2 g)を得た。これを製造例２０に記載したものと同様な方法で表題化合物に変換した。
【０２５４】
製造例２３
4-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-5-オール
4-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール(参照：Laban, U. et al Bioorg. Med. Chem. Lett.2001, 11, 793)を、製造例２０に記載した方法で4-フルオロ-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドールに変換した。この物質(0.8 g, 4.5 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解し、1M三臭化ホウ素(CH2Cl2中, 13.5 ml, 13.5 mmol)を0℃で添加した。2時間後、混合物が塩基性になるまでの量の飽和NaHCO3で混合物を反応停止した。有機相を濃縮して、表題化合物を得た。
【０２５５】
製造例２４
1,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-オール
1,3-ジメチル-1H-インドール-5-オール(製造例２１)を、製造例２０に記載したものと同様な加水分解条件下におき、表題化合物を得た。
【０２５６】
製造例２５
1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-オール
4-メトキシ-2-ニトロフェニルアミン(5.0 g, 30 mmol)をDMF (50 mL)に溶解し、10℃に冷却した。NaH (油中63%, 1.3 g, 33 mmol)を少量ずつ添加し、混合物を30分間撹拌した。ヨウ化メチル(2.1 mL, 33 mmol)を添加し、30分後に混合物を水で反応停止した。生成した固体を濾過により採集し、酢酸エチル(200 mL)で希釈した。5% Pd/C (1.0 g)を添加し、50 psiの水素雰囲気下で3時間振とうした。反応混合物をセライト（Celite(商標)）のパッドにより濾過し、濃縮して、4-メトキシ-N1-メチル-ベンゼン-1,2-ジアミン(1.0 g)を得た。この物質をギ酸(2 mL)中において100℃で90分間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、塩基性になるまでの量の飽和NaHCO3で反応停止した。有機相を採集し、乾燥および濃縮して、5-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール(0.9 g)を得た。これを製造例２３に記載した方法で表題化合物に変換した。
【０２５７】
製造例２６
1,4-ジメチル-1H-インドール-5-オール
ピロリジン(3.8 mL, 45 mmol)およびDMF-DMA (4.3 mL, 32 mmol)を、1-メトキシ-2,3-ジメチル-4-ニトロ-ベンゼン(5.0 g, 28 mmol)の、DMF (25 mL)中における溶液に添加し、混合物を135℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機相を採集し、乾燥および濃縮して、1-[2-(3-メトキシ-2-メチル-6-ニトロフェニル)-ビニル]-ピロリジン(約5 g)を得た。この物質をEtOAc (100 mL)に溶解し、10% Pd/C (0.5 g)を添加し、混合物を50 psiの水素雰囲気下で3時間振とうした。得られた混合物をセライト（Celite(商標)）のパッドにより濾過し、クロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製して、5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール(2.2 g)を得た。この物質を製造例２０および製造例２３に記載した方法で表題化合物に変換した。
【０２５８】
製造例２７
1,4-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-オール
1,4-ジメチル-1H-インドール-5-オール(製造例２６)から、製造例２０に記載した方法を用いて表題化合物を製造した。
【０２５９】
製造例２８
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-オール
10% Pd/C (600 mg)を、6-メトキシ-キノリン(6.0 g, 38 mmol)の、エタノール(100 mL)中における溶液に添加した。得られた混合物を45 psiの水素雰囲気下で6日間振とうした。混合物をセライト（Celite(商標)）のパッドにより濾過して触媒を除去し、濃縮して、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン(6.0 g)を得た。この物質(1.0 g, 6 mmol)をアセトニトリル(50 mL)に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液(37%, 4.5 mL, 60 mmol)、酢酸(1 mL)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.0 g, 15 mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残留物をEtOAcと水の間で分配した。この混合物を飽和NaHCO3で塩基性にした。有機相を採集し、乾燥および濃縮して、6-メトキシ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン(1.0 g)を得た。この物質を酢酸(10 mL)に溶解し、48% HBr溶液(5.0 mL)を添加し、得られた混合物を100℃で3日間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、得られた残留物をEtOAcと水の間で分配した。pH = 7.5になるまで飽和NaHCO3水溶液を添加した。有機相を採集し、乾燥および濃縮し、粗製残留物をクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン/EtOAcで溶離)により精製して、表題化合物を得た(0.54 g)。
【０２６０】
製造例２９
6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
硝酸ランタン6水和物(1.6 g, 5 mmol)および硝酸ナトリウム(4.25 g, 50 mmol)を、4-ベンジルオキシ-フェノール(10 g, 50 mmol)の、6 N HCl (110 mL)およびエーテル(400 mL)中における溶液に添加した。混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を濾過し、有機相を採集し、乾燥および濃縮した。粗製残留物をクロマトグラフィー(20:1 ヘキサン/EtOAcで溶離)により精製して、4-ベンジルオキシ-2-ニトロフェノール(6.2 g)を得た。ブロモ酢酸メチル(1.1 mL, 12 mmol)、炭酸カリウム(3.3 g, 24 mmol)およびヨウ化ナトリウム(10 mg)を、この物質(2.5 g, 10 mmol)の、アセトン(50 mL)中における溶液に添加した。得られた混合物を50℃で4時間、次いで室温で18時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機相を採集し、乾燥および濃縮すると濃色の油が得られ、これは徐々に結晶化した。生成した固体をイソプロピルエーテルで摩砕処理し、生成した固体を採集して、(4-ベンジルオキシ-2-ニトロフェノキシ)-酢酸メチルエステル(2.7 g)を得た。この分配をメタノール(150 mL)に溶解し、塩化アンモニウム(4.5 g, 85 mmol)および亜鉛(3.3 g, 51 mmol)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで55℃に1.5時間加熱した。得られた混合物を濾過および濃縮し、残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機相を採集し、乾燥および濃縮して、6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン(1.8 g)を得た。この物質を製造例２０に記載したものと同様な方法でベンジル保護基を除去して表題化合物に変換した。
【０２６１】
製造例３０
7-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
臭化ベンジル(22 mL, 180 mmol)、炭酸カリウム(50 g, 360 mmol)およびヨウ化ナトリウム(1g)を、ベンゼン-1,3-ジオール(20 g, 180 mmol)の、アセトン(200 mL)中における溶液に添加し、得られた混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を濾去し、残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機相を採集し、乾燥および濃縮すると油が得られ、これを放置すると最終的に結晶化した。この固体をクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン/EtOAc、次いで3:1 ヘキサン/EtOAcで溶離)により精製して、3-ベンジルオキシ-フェノール(15 g)を得た。この物質を製造例２９に記載した方法でニトロ化して、5-ベンジルオキシ-2-ニトロフェノール(4.4 g)および3-ベンジルオキシ-4-ニトロフェノール(5.2 g)を得た。5-ベンジルオキシ-2-ニトロフェノールを製造例２９に記載したものと同様な方法で表題化合物に変換した。
【０２６２】
製造例３１
1-メチル-1H-インドール-7-オール
ブロモジフェニルメタン(8.9 g, 36 mmol)、炭酸カリウム(14 g, 100 mmol)およびヨウ化ナトリウム(500 mg)を、2-ニトロフェノール(5.0 g, 36 mmol)の、アセトン(100 mL)中における溶液に添加した。得られた混合物を50℃に24時間加熱し、濾過および濃縮した。残留物をEtOAcと水の間で分配し、有機相を採集し、乾燥および濃縮した。粗製残留物をクロマトグラフィー(20:1 ヘキサン/EtOAc−10:1 ヘキサン/EtOAcで溶離)により精製して、2-ニトロ-ジフェニルメトキシベンゼン(7.5 g)を得た。この物質(6.5 g, 21.3 mmol)をTHF (200 mL)に溶解し、-70℃に冷却した。臭化ビニルマグネシウム(1M, 70 mL, 70 mmol)を徐々に添加し、混合物を-70℃で60分間撹拌し、次いで室温に高め、この時点で飽和塩化アンモニウム水溶液(200 mL)に注入した。EtOAcを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濾過および濃縮した。粗製残留物を10:1 ヘキサン/EtOAcで摩砕処理して、7-ジフェニルメチルオキシ-1H-インドールを得た。この物質を製造例２０に記載したものと同様な方法で表題化合物に変換した。
【０２６３】
製造例３２
1-メチル-1H-インドール-4-オール
4-ベンジルオキシ-1H-インドールから製造例２０に記載した方法に従って表題化合物を製造した。
【０２６４】
製造例３３
4-ヒドロキシ-インドール-1-カルボン酸t-ブチルエステル
4-ベンジルオキシ-1H-インドールから製造例２２に記載した方法に従って表題化合物を製造した。
【０２６５】
製造例３４
6-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
無水酢酸(0.94 mL, 10 mmol)を、6-メトキシキノリン N-オキシド(1.75 g, 10 mmol, 参照: Dimsdale, M.J. J.Het.Chem. 1979, 16, 1209)の、t-ブタノール(10 mL)中における溶液に添加した。得られた混合物を80℃に18時間加熱し、次いでさらに無水酢酸(0.94 mL, 10 mmol)を添加した。混合物を80℃にさらに2日間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、EtOAcおよび水で希釈した。有機相を採集し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥および濃縮して、6-メトキシ-1H-キノリン-2-オン(0.45 g)を得た。この物質を製造例２３に記載した方法で表題化合物に変換した。
【０２６６】
製造例３５
2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-オール
2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(3.04 g, 20.0 mmol)の、THF (40 mL)中における溶液に、-78℃でN2雰囲気下にLiHMDS (ヘキサン中の1.0 M溶液66 mL)を15分間かけて添加した。得られた黄色スラリーを-78℃で１時間撹拌した。TMSCl (12.2 mL, 120 mmol)を速やかに添加した。10分後、反応混合物を0℃の浴に入れ、１時間撹拌し、濃縮した。得られた物質をヘキサン(100 mL)で希釈し、固体を濾去し、濃縮した。この黄色の油をTHF (100 mL)に溶解し、0℃に冷却した。NBS (3.92 g, 22.0 mmol)を添加し、反応混合物を室温に高め、14時間撹拌し、次いで2時間還流した。反応混合物の冷却後、1 M NaOH (100 mL)を添加し、混合物を65℃に14時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮して大部分のTHFを除去し、6 M HCl (17 mL)で酸性にし、EtOAc (2回)で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(予めSiO2に吸収; ヘキサン中の40% EtOAc)して、1.80 gの4-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-オンを淡橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.85 (bs, 1), 7.47 (t, 1, J = 8.1), 6.60 (d, 1, J = 8.1), 6.48 (d, 1, J = 8.1), 4.68 (s, 2)。
【０２６７】
4-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-オン(1.80 g, 12.0 mmol)の、1,2-ジクロロエタン(100 mL)中における溶液に、0℃でEt3N (13.7 mL, 98.5 mmol)を添加し、続いて塩化アセチル(6.67 mL, 93.8 mmol)を徐々に添加した。10分後、このスラリーを１時間かけて室温に高め、H2O (200 mL)に注入し、CH2Cl2 (5回，75 mL)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(MgSO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(ヘキサン中の10-20% EtOAc)して、2.58 gの酢酸3-アセトキシ-ベンゾフラン-4-イルエステルを固体として得た。MS (M+) = 235. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1), 7.36 (dd, 1, J = 8.4, 0.9), 7.31 (d, 1, J = 7.9), 6.96 (dd, 1, J = 7.7, 0.8), 2.38 (s, 3), 2.32 (s, 3)。
【０２６８】
酢酸3-アセトキシ-ベンゾフラン-4-イルエステル(2.58 g, 11.0 mmol)および氷酢酸(100 mL)をN2下で装填したパルフラスコに、5% Pd/C (50%湿潤したもの2.6 g)を添加した。パルフラスコをH2雰囲気下(10 psi)におき、65℃に加熱し、4時間振とうし、次いでN2でパージした。得られた混合物を冷却し、セライト（Celite(商標)）のプラグにより濾過し、濃縮した。粗製物質をMeOH (50 mL)に溶解し、6 M NaOH (18 mL)を添加した。得られた濃色溶液を一夜撹拌し、濃縮し、1 M HCl (150 mL)に注入し、CH2Cl2 (2回，125 mL)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥(Na2SO4)、濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理(ヘキサン中の15-20% EtOAc)して、875 mgの2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-オールを得た。MS (M+) = 137. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (t, 1, J = 8.0), 6.41 (d, 1, J = 8.1), 6.31 (d, 1, J = 8.1), 4.60 (t, 2, J = 8.7), 3.16 (t, 2, J = 8.7)。先に製造されたが、データは報告されていない： Li, W-S. et al. Tetrahedron Lett.2002, 43, 1923-1925。
【０２６９】
Pazos et al., Eur. J. Pharm., 1984, 106, 539-546を若干改変したものに従って放射性リガンド結合アッセイを行った。5-HT2Aまたは5-HT2C受容体を発現している凍結細胞ペーストを、Brinkman Polytron PT3000型(設定15,000 rpm, 15秒)により、50 mM Tris HCl緩衝液pH 7.4（2 mM MgCl2を含有）中でホモジナイズした。ホモジェネートを40,000gで10分間遠心分離し、洗浄し、再び遠心分離した。5-HT2Aの最終ペレットを50 mM Tris HCl緩衝液pH 7.4に37℃で再懸濁し、5-HT2Cの最終ペレットを50 mM Tris HCl緩衝液pH 7.4（4 mM CaCl2、0.1%アスコルビン酸および100μMパルギリン(pargyline)を含有）に37℃で再懸濁した。放射性リガンド(5-HT2A: 3H-ケタンセリン(ketanserin), 最終濃度0.7 nM; 5-HT2C: 3H-5-HT, 最終濃度1 nM)および種々の濃度の被験化合物（最終容量250μl）を収容した96ウェルプレートのウェルに、組織ホモジェネートを添加することにより、インキュベーションを開始した。非特異的結合は、飽和濃度のシナンセリン（cinanserin）(5-HT2Aアッセイ)またはミアンセリン（mianserin）(5-HT2Cアッセイ)の存在下で残留する放射能と定めた。予め0.5%ポリエチレンイミンに浸漬したGF/Bフィルターマット上にSkatron細胞ハーベスター(Molecular Devices)で速やかに濾過することによりインキュベーションを終了し(5-HT2A: 37℃で15分間のインキュベーション，5-HT2C: 37℃で30分間のインキュベーション)、4℃の氷冷50 mM Tris緩衝液pH 7.4で洗浄した。液体シンチレーション計数(Betaplate, Wallac Instruments)により放射能を定量した。IC50値(特異的結合の50%阻害が起きる濃度)を、濃度応答データの線形回帰により計算した。Ki値を、Cheng & Prusoffに従って計算した；Ki = IC50/(1 + (L/Kd))：ここでLは実験に用いた放射性リガンドの濃度であり、Kd値は放射性リガンドの解離定数（飽和分析により予め決定）である。
【０２７０】
以下の例において、用語’有効化合物’または’有効成分’は、本発明による式Ia、IbまたはIcの化合物、ならびにSSRIおよび／またはNRI、あるいはその混合物の適切な組合わせまたは個々の要素、ならびに／あるいは医薬的に許容できる塩または溶媒和物を表わす。
【０２７１】
（i）錠剤配合物
下記の組成物AおよびBは、成分(a)〜(c)、および(a)〜(d)をポビドン（povidone）溶液と共に湿式造粒し、続いてステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮することにより製造できる。
【０２７２】
【表１】
2008512438.tif 000014
【０２７３】
下記の組成物DおよびEは、混合した成分の直接圧縮により製造できる。配合物Eに用いた乳糖は直接圧縮タイプのものである。
【０２７４】
【表２】
2008512438.tif 000015
【０２７５】
この組成物は成分(a)〜(c))をポビドン溶液と共に湿式造粒し、続いてステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮することにより製造できる。
組成物G（腸溶コーティング錠）
組成物Cの腸溶コーティング錠は、錠剤を25mg/錠の腸溶ポリマー、たとえば酢酸フタル酸セルロース、酢酸ビニルフタル酸ポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマー(Eudragit L)でコーティングすることにより調製できる。Eudragit L以外のこれらのポリマーは、投与または貯蔵に際しての膜の亀裂を防ぐために10%（用いるポリマーの量に対する重量％）の可塑剤をも含有すべきである。適切な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０２７６】
組成物H（制御放出型の腸溶コーティング錠）
組成物Fの腸溶コーティング錠は、錠剤を50mg/錠の腸溶ポリマー、たとえば酢酸フタル酸セルロース、酢酸ビニルフタル酸ポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマー(Eudragit L)でコーティングすることにより調製できる。Eudragit L以外のこれらのポリマーは、投与または貯蔵に際しての膜の亀裂を防ぐために10%（用いるポリマーの量に対する重量％）の可塑剤をも含有すべきである。適切な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０２７７】
（ii）カプセル剤配合物
組成物A
カプセル剤は、前記組成物Dの成分を混合し、得られた混合物を二つ割型硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造できる。組成物B（下記）も同様な方法で製造できる。
【０２７８】
【表３】
2008512438.tif 000016
【０２７９】
カプセル剤は、Macrogol 4000 BPを溶融し、この溶融物に有効成分を分散させ、これを二つ割型硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造できる。
【０２８０】
【表４】
2008512438.tif 000017
【０２８１】
カプセル剤は、有効成分をレシチンおよびラッカセイ油に分散させ、この分散物を軟ゼラチンカプセルに充填することにより製造できる。
【０２８２】
【表５】
2008512438.tif 000018
【０２８３】
制御放出カプセル配合物は下記により製造できる。混合した成分(a)〜(c)を押出機で押出し、次いで押出品を球体にし、乾燥させる。乾燥ペレットを放出制御膜(d)でコーティングし、二つ割型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２８４】
【表６】
2008512438.tif 000019
【０２８５】
腸溶カプセル組成物は下記により製造できる。混合した成分(a)〜(c)を押出機で押出し、次いで押出品を球体にし、乾燥させる。可塑剤(e)を含有する腸溶膜(d)で乾燥ペレットをコーティングし、二つ割型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２８６】
組成物G（制御放出型の腸溶コーティングカプセル剤）
組成物Eの腸溶カプセル剤は、制御放出ペレットを50mg/カプセルの腸溶ポリマー、たとえば酢酸フタル酸セルロース、酢酸ビニルフタル酸ポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマー(Eudragit L)でコーティングすることにより調製できる。Eudragit L以外のこれらのポリマーは、投与または貯蔵に際しての膜の亀裂を防ぐために10%（用いるポリマーの量に対する重量％）の可塑剤をも含有すべきである。適切な可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。
【０２８７】
【表７】
2008512438.tif 000020
【０２８８】
有効成分を大部分のリン酸緩衝液に35〜40℃で溶解し、次いで容量を調整し、無菌ミクロポアフィルターにより無菌の10 mlガラスバイアル（タイプ１）内へ濾過し、無菌クロージャーとオーバーシールでシールする。
【０２８９】
【表８】
2008512438.tif 000021
【０２９０】
有効成分をグリコフロール（glycofurol）に溶解する。次いでベンジルアルコールを添加して溶解し、水を添加して3 mlにする。次いで混合物を無菌ミクロポアフィルターにより無菌の3 mlガラスバイアル（タイプ１）内へ濾過し、シールする。
【０２９１】
【表９】
2008512438.tif 000022
【０２９２】
安息香酸ナトリウムを一部の精製水に溶解し、ソルビトール溶液を添加する。有効成分を添加し、溶解する。得られた溶液をグリセロールと混合し、次いで精製水で必要な容量に調整する。
【０２９３】
【表１０】
2008512438.tif 000023
【０２９４】
Witepsol H15の1/5を最高45℃のスチームジャケット付きパン内で溶融する。有効成分を200lmの篩でふるい、カッティングヘッド付きSilversonを用いて滑らかな分散物が得られるまで混合しながら、溶融基剤に添加する。混合物を45℃に保持しながら、残りのWitepsol H15を懸濁物に添加し、確実に均質なミックスになるまで撹拌する。次いで懸濁物全部を250lmのステンレス鋼スクリーンに通し、連続撹拌しながら40℃にまで放冷する。38〜40℃の温度で混合物2.02 gずつを適切なプラスチック型に充填し、これらの坐剤を室温にまで放冷する。
【０２９５】
【表１１】
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【０２９６】
上記成分をそのまま混合し、得られた混合物を圧縮することにより、ペッサリーを製造する。
【０２９７】
【表１２】
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【０２９８】
有効成分およびアルコールUSPをヒドロキシエチルセルロースと共にゲル化し、表面積10cm2の経皮デバイスに充填する。
【国際調査報告】
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