(57)【要約】  本発明は、フェニルシクロペンチルアセタミド及びフェニルシクロプロピルカルボキサミド並びにそれらの類似体、それらを調製する方法、それらを含有する医薬組成物、又医薬品としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008512417.tif 000017
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ａは
【化２】
2008512417.tif 000018
であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）
又は医薬的に許容されるその塩、又はその立体異性体形態、及び幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの対応するＮ−オキシド及び医薬的に許容されるそれらの塩を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２】
式ＩＩの化合物
【化３】
2008512417.tif 000019
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）
又は医薬的に許容されるその塩、又はその立体異性体形態、及び幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容されるそれらの塩を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物
【化４】
2008512417.tif 000020
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）
又は医薬的に許容されるその塩、又はその立体異性体形態、及び幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容されるそれらの塩を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、エチル、ピペリジル、ピロリジル、水素、シクロヘキシルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド；２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；（−）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；（＋）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−フェニルアセトアミド；１’−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジン；１’−［シクロペンチル（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジン；１−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−４−ピロリジン−１−イルピペリジン；１’−［（４−クロロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］−１，４’−ビピペリジン；２−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−１’−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン；ｔｒａｎｓ−２−フェニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロパンカルボキサミド；２−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］アセトアミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）｛１−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝メタンアミン；ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−１’−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド；ｔｒａｎｓ−（＋）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−（−）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
から選択される化合物の塩酸塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；（−）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；（＋）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−フェニルアセトアミド；１’−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジン；１’−［シクロペンチル（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジン；１−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−４−ピロリジン−１−イルピペリジン；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−１’−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン；ｔｒａｎｓ−（＋）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−（−）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
から選択される化合物の塩酸塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−（＋）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−（−）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；（−）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；（＋）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド、
から選択される化合物の塩酸塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉを有する化合物、又は医薬的に許容されるその塩、又はその立体異性体形態、及び幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの対応するＮ−オキシド、並びに医薬的に許容されるそれらの塩
【化５】
2008512417.tif 000021
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ａは
【化６】
2008512417.tif 000022
であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）であって、
化合物Ｎ−３−［−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−２−［−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、２−フェニル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−シクロプロパンカルボキサミド、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、１−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル］−４−ピペリジンメタナミンモノ（トリフルオロアセテート）、Ｎ−（４−アミノブチル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−フェニル−アセタミド、２−シクロペンチル−Ｎ−（１−ジエチルアミノメチル−シクロヘキシル）−２−フェニル−アセタミドを除く化合物。
【請求項９】
式ＩＩを有する請求項８に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩、又はその立体異性体形態、及び幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容されるそれらの塩
【化７】
2008512417.tif 000023
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）であって、
Ｎ−３−［−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−２−［−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、２−フェニル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−シクロプロパンカルボキサミド、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、１−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル］−４−ピペリジンメタナミンモノ（トリフルオロアセテート）、Ｎ−（４−アミノブチル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミドを除く化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩを有する請求項８に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩、又はその立体異性体形態、及び幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容されるそれらの塩
【化８】
2008512417.tif 000024
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）であって、
２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−フェニル−アセタミド、２−シクロペンチル−Ｎ−（１−ジエチルアミノメチル−シクロヘキシル）−２−フェニル−アセタミドを除く化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が、エチル、ピペリジル、ピロリジル、水素、シクロヘキシルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド；２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；（−）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；（＋）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−フェニルアセトアミド；１’−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジン；１’−［シクロペンチル（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジン；１−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−４−ピロリジン−１−イルピペリジン；１’−［（４−クロロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］−１，４’−ビピペリジン；２−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−１’−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン；ｔｒａｎｓ−２−フェニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（遊離塩基）；２−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］アセトアミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）｛１−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝メタンアミン；ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−１’−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド；ｔｒａｎｓ−（＋）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−（−）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
から選択される、請求項８に記載の化合物の塩酸塩。
【請求項１３】
２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；（−）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；（＋）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−フェニルアセトアミド；１’−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジン；１’−［シクロペンチル（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジン  １−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−４−ピロリジン−１−イルピペリジン；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−１’−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジン；ｔｒａｎｓ−（＋）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−（−）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
から選択される、請求項８に記載の化合物の塩酸塩。
【請求項１４】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；ｔｒａｎｓ−（＋）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド  ｔｒａｎｓ−（−）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（−）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド；（＋）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセトアミド、
から選択される、請求項８に記載の化合物の塩酸塩。
【請求項１５】
シグマ１受容体により媒介される状態を治療又は予防する方法であって、前記状態を予防、軽減又は除去するのに十分な量の、請求項１において定義された式Ｉの化合物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
前記状態が、咳、アルツハイマー病、うつ病、精神病、ストレス、老化及び記憶障害、免疫変調、炎症、並びに認知機能障害の疾患から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記状態が咳である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記状態が記憶障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記状態が認知機能障害の疾患である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルシクロペンチルアセタミド及びフェニルシクロプロピルカルボキサミド並びにそれらの類似体、それらを調製する方法、それらを含有する医薬組成物、又医薬品としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグマ受容体は、その機能が十分に定義されていないが、哺乳動物の種／組織に共通して高度に保存されている遍在性膜貫通受容体である。本発明は、シグマ１又はシグマ２受容体サブタイプいずれかの新規なシグマ受容体リガンドに関し、又これらの化合物はアゴニスト又はアンタゴニストのいずれかとして用途を有する。したがって、それらはシグマ受容体が包含されると考えられる変性した状態で用途を有するであろう。ＣＮＳ組織においてシグマ受容体が高濃度であるため、多くの報告されたシグマ受容体の機能には神経調節が関連しているが、しかしシグマの追加的末梢作用も報告されており、これらの受容体の広範な機能を示唆している（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９４，４７：１２３１〜１２３９、Ｐａｓｃａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９０  Ｄｅｃ；２５５（３）：１３５４〜９、Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５  Ｊｕｎｅ；５９（１〜２）：１４３〜５４）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従来の咳の治療は、中枢的機序作用により咳を抑制すると考えられているコデイン又はデキストロメトルファンを使用して達成されている。本発明は、新規な鎮咳薬としての特異的なシグマ受容体リガンドの使用を目標としている。種々のＣＮＳ機能におけるシグマ受容体の役割についての証拠があるので（Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １９９３，７（３／４）：１８７〜２０３）、シグマ受容体リガンドの他の可能性のある用途に、アルツハイマー病、うつ病、不安、精神病、ストレス、老化、及び記憶障害などのＣＮＳ疾患状態及び障害、並びに免疫変調及び炎症（Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５  Ｊｕｎ；５９（１〜２）：１４３〜５４）、の治療、及び下痢などのＧＩ障害の治療が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって本発明は、咳の治療において、或いは認知機能障害の疾患の治療においてシグマ受容体リガンド（アゴニスト及びアンタゴニスト）として有用な化合物としての、新規なフェニルシクロペンチルアセタミド及びフェニルシクロプロピルカルボキサミドを提供する。本明細書において開示される化合物は、シグマ−１受容体を包含する生物学的経路を検討する研究ツールとしても使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
化合物Ｎ−３−［−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−２−［−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、２−フェニル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−シクロプロパンカルボキサミドは、化学品ライブラリーにおいて開示されている。
【０００６】
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミドは、有用な細胞増殖抑制及び免疫抑制剤を記述している特許出願、ＷＯ９９３１０６４において開示されている。
【０００７】
１−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル］−４−ピペリジンメタナミンモノ−トリフルオロアセテートは、痛みを軽減するのに有用なＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂアンタゴニストとして特許出願、ＷＯ０２／０６８４０９において開示されている。
【０００８】
２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−フェニル−アセタミドは、ナトリウムチャンネル遮断剤としてＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７（２），２６８〜２７４中に記述されている。
【０００９】
２−シクロペンチル−Ｎ−（１−ジエチルアミノメチル−シクロヘキシル）−２−フェニルアセタミドは、その抗嘔吐作用活性についてＳｃｉｅｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  １９９９，５８（３），２７３〜２８０中に記述されている。
【００１０】
欧州特許出願ＥＰ０３８３２５６は、置換アセタミド化合物、及びそれらの調製方法を開示している。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ９６／４０１３６、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０（２０００）１６２１〜１６２４、及び米国特許ＵＳ５９７７１１５は、アルファ−１ａアドレナリン作動性受容体アンタゴニストとしてフェニルシクロペンチルアセタミド誘導体を開示している。
【００１２】
日本国特許出願ＪＰ２００２０４７２７２は、ある種のＣＮＳ障害のためのポリアミンアミド誘導体を開示している。
【００１３】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｄｅ  Ｐｈａｒｍａｃｉｅ  ｄｅ  Ｂｅｌｇｉｑｕｅ  １９９７，５２（２），５７〜６０では、抗痙攣薬としてフェニルシクロペンチルカルボキサミド誘導体を記述している。
【００１４】
国際特許出願ＷＯ２００１０７７１０１は、ケモカイン又はＨ１関連疾患の治療のためのフェニルシクロペンチルアセタミド誘導体を開示している。
【００１５】
一態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体形態、並びに幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び医薬的に許容されるそれらの塩又はそれらの対応するＮ−オキシド
【化１】
2008512417.tif 000002
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ａは
【化２】
2008512417.tif 000003
であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）を提供するが、
化合物Ｎ−３−［−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−２−［−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、２−フェニル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−シクロプロパンカルボキサミド、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、１−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル］−４−ピペリジンメタナミンモノ（トリフルオロアセテート）、Ｎ−（４−アミノブチル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−フェニル−アセタミド、２−シクロペンチル−Ｎ−（１−ジエチルアミノメチル−シクロヘキシル）−２−フェニル−アセタミドを除く。
【００１６】
他の態様において、本発明は、式ＩＩを有する化合物又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体形態、並びに幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び医薬的に許容されるそれらの塩又はそれらの対応するＮ−オキシド
【化３】
2008512417.tif 000004
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）を提供するが、
Ｎ−３−［−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−２−［−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、２−フェニル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−シクロプロパンカルボキサミド、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、１−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル］−４−ピペリジンメタナミンモノ（トリフルオロアセテート）、Ｎ−（４−アミノブチル）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミドを除く。
【００１７】
他の態様において、本発明は、式ＩＩＩを有する化合物又は医薬的に許容されるその塩又はその立体異性体形態、並びに幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び医薬的に許容されるそれらの塩又はそれらの対応するＮ−オキシド
【化４】
2008512417.tif 000005
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）を提供するが、
２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−フェニルアセタミド、２−シクロペンチル−Ｎ−（１−ジエチルアミノメチル−シクロヘキシル）−２−フェニルアセタミドを除く。
【００１８】
本明細書において使用している用語「アルキル」は、直鎖若しくは分岐部分又はこれらの組合せを有し、且つ炭素原子１〜８個、好ましくは炭素原子１〜６個、又より好ましくは炭素原子１〜４個を含有する飽和１価炭化水素部分を含むものと定義する。アルキル部分は、シクロアルキル基により場合によって置換することができ、又はメチレン１個所をカルボニル若しくはカルボキシル基により置き換えることができる。この場合には、通常アルキル基はメチル、エチル、イソプロピル、エチルアセチル、メチルアセテートである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、イソプロピルである。最も好ましいアルキル基はエチルである。
【００１９】
本明細書において使用している用語「アルキレン」は、直鎖若しくは分岐部分又はこれらの組合せを有し、且つ炭素原子１〜８個、好ましくは炭素原子１〜６個、又より好ましくは炭素原子１〜４個を含有する飽和２価炭化水素部分を含むものと定義する。通常、アルキレン基はメチレン、エチレン、ｎ−プロピリデン、２，２−ジメチルプロピリデン、ｎ−ブチリデンである。好ましいアルキレン基はエチレン、ｎ−プロピレンである。
【００２０】
本明細書において使用している用語「シクロアルキル」は、飽和環状炭化水素に由来する炭素原子３〜８個、好ましくは炭素原子３〜６個の１価又は２価基を指す。シクロアルキル基は、アルキル基により場合によって置換することができる。通常、シクロアルキル基はシクロヘキシル、メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルである。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロプロピルである。
【００２１】
本明細書において使用している用語「ハロゲン」には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。通常、ハロゲンはＣｌ、Ｆである。
【００２２】
本明細書において使用している用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、炭素環構造を妨げる少なくとも１個のＯ及び／又はＮ原子を有する非芳香族の、上記において定義したシクロアルキル部分を含むものと定義する。複素環部分は、アリール、ヒドロキシル、又はアルキル基により場合によって置換することができる。この場合には、複素環基はピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、メチル−１−ピペリジニル、４−メチルピペラジニル、４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニル、４−イソプロピルピペラジニル、４−メチルアセテートピペリジニル、４−エチルアセチルピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジニル、４−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジルが通常である。好ましい複素環基はピペリジニル、ピロリジニル、４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニルである。最も好ましい複素環基はピペリジニル、及びピロリジニルである。
【００２３】
本明細書において使用している用語「アリール」は、ハロゲン置換基１〜２個により場合によって置換されるフェニルなどの、水素１個の除去により炭素原子６個を含有する環からなる芳香族炭化水素に由来する有機部分を含むものと定義する。アリール部分は、残りの分子に直接、又はアルキレンを介して（ベンジルの場合）、又はカルボニル基を介して結合することができる。この場合には、通常アリール基はフェニル、ベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンゾイル、４−ルオロフェニルである。
【００２４】
本明細書において使用している用語「ヒドロキシル」は、式−ＯＨの基を表す。
【００２５】
本明細書において使用している用語「カルボニル」は、式−Ｃ＝Ｏ−の基を表す。
【００２６】
本明細書において使用している用語「カルボキシル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を表す。
【００２７】
用語「医薬的に許容される塩」は、上記において特定した化合物の所望の生物学的活性を保有し、且つ最小限の望ましくない毒物学的影響を示す若しくは望ましくない毒物学的影響を全く示さない塩又は錯体を指す。このような塩の影響には、酸添加に限定されないが、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で生成される塩、及びフマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸などの有機酸で生成される塩が含まれる。
【００２８】
一般に、Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成する。通常、Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になってピペリジル又はピロリジル環を形成する。Ｒ１は水素、又はＬと一緒のピペリジル環であることが好ましい。
【００２９】
一般に、Ｒ２は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され、又は一緒になって複素環を形成する。通常、Ｒ２は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、又はＲ３と一緒になって複素環を形成する。Ｒ２は水素、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、２−メチルピペリジル、ピペリジル、ピロリジル、４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−ピペラジル、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジルであることが好ましい。Ｒ２は、エチル、ピペリジル、ピロリジル、水素、シクロヘキシルであることがより好ましい。
【００３０】
一般に、Ｒ３は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルから選択され、又は一緒になって複素環を形成する。通常、Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、又はＲ２と一緒になって複素環を形成する。Ｒ３は水素、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、２−メチルピペリジル、ピペリジル、ピロリジル、４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−ピペラジル、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジルであることが好ましい。Ｒ３は、エチル、ピペリジル、ピロリジル、水素、シクロヘキシルであることがより好ましい。
【００３１】
一般にＸはハロゲンである。通常ＸはＣｌ、Ｆである。
【００３２】
一般にＬはＣ１〜８アルキレン、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は直接結合から独立に選択され、或いはＬ及びＲ１は一緒になって複素環を形成することができる。通常、ＬはＣ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６シクロアルキル、直接結合であり、又はＬ及びＲ１は一緒になって複素環を形成することができる。Ｌはｎ−プロピレン、エチレン、直接結合、メチレン、ピペリジルであることが好ましい。
【００３３】
一般にＬ’はＣ１〜８アルキレン、Ｃ３〜８シクロアルキルから独立に選択される。通常、Ｌ’はＣ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は直接結合である。Ｌ’はｎ−プロピレン、エチレン、直接結合、メチレン、ピペリジルであることが好ましい；
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。
【００３４】
一般に「ｎ」は０〜５である。通常、「ｎ」は０、１、又は２である。
【００３５】
好ましい化合物は、２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１−ピペリジニル）プロピル］−２−フェニルアセタミドの塩酸塩、２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセタミドの塩酸塩、（−）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセタミドの塩酸塩、（＋）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセタミドの塩酸塩、トランス−Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの塩酸塩、２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（４−フルオロフェニル）アセタミドの塩酸塩、２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−フェニルアセタミドの塩酸塩、１’−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジンの塩酸塩、１’−［シクロペンチル（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジンの塩酸塩、１−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−４−ピロリジン−１−イルピペリジンの塩酸塩、１’−［（４−クロロフェニル）（シクロペンチル）アセチル］−１，４’−ビピペリジンの塩酸塩、２−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］アセタミドの塩酸塩、トランス−Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２−シクロペンチル−２−フェニルアセタミドの塩酸塩、トランス−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの塩酸塩、トランス−１’−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジンの塩酸塩、トランス−２−フェニル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロプロパンカルボキサミド、２−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］アセタミドの塩酸塩、トランス−Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの塩酸塩、トランス−Ｎ−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの塩酸塩、トランス−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）｛１−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝メタナミンの塩酸塩、トランス−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの塩酸塩、トランス−１’−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジンの塩酸塩、トランス−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの塩酸塩、Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−シクロペンチル−２−フェニルアセタミドの塩酸塩、トランス−（＋）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの塩酸塩、トランス−（−）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの塩酸塩である。
【００３６】
最も好ましい化合物は、２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセタミドの塩酸塩、（−）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセタミドの塩酸塩、（＋）２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フェニルアセタミドの塩酸塩、２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−フェニルアセタミドの塩酸塩、１’−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジンの塩酸塩、１’−［シクロペンチル（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−１，４’−ビピペリジンの塩酸塩、１−［シクロペンチル（フェニル）アセチル］−４−ピロリジン−１−イルピペリジンの塩酸塩、トランス−Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの塩酸塩、トランス−１’−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１，４’−ビピペリジンの塩酸塩、トランス−（＋）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの塩酸塩、トランス−（−）Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの塩酸塩である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の表
【表１−１】
2008512417.tif 000006
【表１−２】
2008512417.tif 000007
【表１−３】
2008512417.tif 000008
【表１−４】
2008512417.tif 000009
【００３８】
ＩＵＰＡＣ名称は、ＡＣＤ  ７．０版により得られた。
【００３９】
融点は、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ融点用装置で測定した。
【００４０】
分子イオン（Ｍ＋＋１）は、プラットホームＩＩ、単一四重質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）で検出した。
【００４１】
「ｎａ」は、場合によって測定不能であることを意味しており、化合物が遊離塩基、又は油であることを意味する。
【００４２】
下記の合成スキームは、本発明による化合物をどのように製造することができるかを例証する。当業者は、下記のスキームを定型的に修正し且つ／又適応させて、式Ｉが対象とする任意の本発明の化合物を合成することができるであろう。
【００４３】
本発明のいくつかの化合物は、アミド形成反応により、以下に示した市販の又は文献の出発物質から一般に１ステップで調製することができる。
【化５】
2008512417.tif 000010
１  ｅｑは、試薬の１当量を意味する。
ＲＴは室温を意味する。
【００４４】
反応は、アミド形成のための標準反応条件（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈを参照されたい）で、カルボン酸から出発して実施することができる。アミン（通常市販の）は第一級又は第二級とすることができる。
【００４５】
当業者には明らかであるように、個々の異性体形態は、従来の方法でその混合物から分離することにより得ることができる。
【００４６】
例えば、ジアステレオマー異性体の場合、クロマトグラフ分離が使用できる。
【００４７】
ラセミ体形態（例えばラセミ混合物）からの個々の光学異性体の分離については、キラルクロマトグラフィーを使用することができる。
【００４８】
本発明の化合物、及び化合物：Ｎ−３−［−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−２−［−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、２−フェニル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−シクロプロパンカルボキサミド、  Ｎ−（４−アミノブチル）エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド、１−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル］−４−ピペリジンメタナミンモノ−トリフルオロアセテート、２−シクロペンチル−Ｎ−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−フェニルアセタミド、２−シクロペンチル−Ｎ−（１−ジエチルアミノメチル−シクロヘキシル）−２−フェニル−アセタミドを、シグマ受容体リガンド関連要素があると見込まれる状態の治療又は予防に使用するため示している。
【００４９】
本発明の化合物は、咳の治療としてシグマ１受容体リガンドを含有する医薬製剤として有用である。本発明の方法は、咳で苦しんでいる哺乳動物（好ましくはヒト）への、その咳を軽減し又は最小限に抑えるのに十分な量の本発明による医薬組成物の投与を含む。
【００５０】
本発明の化合物は、認知機能障害の疾患の治療としてシグマ１受容体リガンドを含有する医薬製剤として有用である。本発明の方法は、認知障害の疾患に罹患している哺乳動物（好ましくはヒト）への、その疾患を軽減し又は最小限に抑えるのに十分な量の本発明による医薬組成物の投与を含む。
【００５１】
物質乱用、アルツハイマー病、ストレス、健忘症、うつ病、不安、精神病、記憶障害などの種々のＣＮＳ疾患状態及び障害の治療におけるシグマ受容体リガンドの適用の可能性については、十分に資料により証明されている。そのため、したがって本特許請求化合物も、ストレス、うつ病、精神病、記憶障害、統合失調症、及びアルツハイマー病の治療に、しかしこれらに限定されず、使用できる。さらに、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）などの種々の末梢炎症状態の治療におけるシグマリガンドの使用が主張されており、したがって本特許請求化合物は、このため過敏性腸疾患などの種々の末梢炎症状態の治療にも、しかしこれらに限定されず、使用できる。
【００５２】
したがって、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、及び上記に示した疾患の治療及び／又は予防の方法をも提供する。
【００５３】
他の実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、式Ｉ
【化６】
2008512417.tif 000011
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ａは
【化７】
2008512417.tif 000012
であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）による化合物、
又は医薬的に許容されるその塩、又はその立体異性体形態、及び幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容されるそれらの塩を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
他の実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、式ＩＩ
【化８】
2008512417.tif 000013
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）による化合物、
又は医薬的に許容されるその塩、又はその立体異性体形態、及び幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容されるそれらの塩を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
他の実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、式ＩＩＩ
【化９】
2008512417.tif 000014
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ｎは０〜５であり、
Ｒ１は水素であり、又はＬと一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ２は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ３と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｒ３は水素、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、又はＲ２と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌは直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、又はＲ１と一緒になって複素環を形成することができ、
Ｌ’は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜８アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、直接結合から選択され、
但し、Ｌ及びＬ’は、両方が直接結合であることはない。）による化合物、
又は医薬的に許容されるその塩、又はその立体異性体形態、及び幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、並びに医薬的に許容されるそれらの塩を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
治療又は予防は、有効な量の、医薬的に許容される担体若しくは希釈剤中における１種又は複数の本発明による化合物を患者に投与するステップにより実施することができる。有効物質は、任意の適正な経路により、例えば経口的に、非経口的に、静脈内に、皮内に、皮下に、筋肉内に又は局所的に、液体、クリーム、ゲル又は固体の形態で、口内若しくは鼻内噴霧、又はエアロゾルにより投与することができる。
【００５７】
式Ｉの化合物及びそれらの塩は溶媒和物の形態とすることもでき、これらの溶媒和物の形態も本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物には、例えば水和物、アルコレートなどが含まれる。
【００５８】
本発明に従って、式Ｉの化合物の鏡像異性体及びジアステレオ異性体の形態などの全ての立体異性体形態、又はそれらの混合物（立体異性体及びラセミ体の全ての可能な混合物を含む）が含まれる。典型的には、一方の鏡像異性体（ユートマー）は、他方のもの（ディストマー）よりも治療的に魅力があるであろう。
【００５９】
他に指定しない限り、本明細書において使用する語句「本発明による化合物」は、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、並びに医薬的に許容されるそれらの塩及び錯体、並びにそれらの好ましいサブセットを含む式Ｉの化合物を集合的に、又個別的に指す。
【００６０】
本明細書において使用する用語、医薬的に許容される塩又は錯体は、上記に特定した化合物の所望の生物学的活性を保持し、且つ最小限の望ましくない毒物学的影響を示す塩又は錯体を指す。このような塩の例には、酸添加に限定されないが、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で生成される塩、並びに、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などであるがそれらに限定されない有機酸で生成される塩が含まれる。塩酸塩が好ましい塩である。これらの化合物は、当業者により知られている医薬的に許容される第四級塩として投与することもでき、これらには具体的に、式−ＮＲ＋Ｚ−（式中、Ｒはアルキル又はベンゾイルであり、又Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、及びジフェニルアセテートなど）を含む対イオンである。）の第四級アンモニウム塩が含まれる。
【００６１】
咳で苦しんでいるヒト、ウマ、イヌ、ウシ、及び他の動物、並びに特に哺乳動物は、有効な量の、酸素ラジカルの生成を低減させる医薬的に許容される担体若しくは希釈剤中の１種又は複数の上記に特定した化合物、又は医薬的に許容されるその誘導体若しくは塩を、患者に投与することにより治療することができる。有効物質は、任意の適正な経路により、例えば経口的に、非経口的に、経皮的に、皮下に、口内に、鼻腔内に、エアロゾルにより、又は局所的に、液体、クリーム、ゲル又は固体の形態で、投与することができる。本化合物は経口的に投与するのが好ましい。経口用組成物には、一般に不活性希釈剤、又は可食担体が含まれる。経口用組成物は、ゼラチンカプセル剤中に封入でき、又は圧縮して錠剤とすることができる。経口治療投与の目的で、有効化合物は賦形剤と合体させ、錠剤、舐剤、丸剤、又はカプセル剤の形で使用することができる。本組成物の一部として医薬的に適合可能な結合剤、及び／又はアジュバント物質を包含することができる。
【００６２】
錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、任意の下記の成分、又は同様な性質の化合物を含有することができる：微結晶セルロース、トラガカントガム、又はゼラチンなどの結合剤；デンプン、又はラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、又はコーンスターチなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウム、又はステロール（Ｓｔｅｒｏｒｅｓ）などの滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース、又はサッカリンなどの甘味剤；或いは、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味などの芳香剤。投与単位形態がカプセル剤である場合、カプセル剤は上記のタイプの物質のほかに、脂肪油などの液体担体を含有することができる。さらに、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を修飾する種々の他の物質、例えば、糖、セラック、又は腸溶剤のコーティングを含むことができる。
【００６３】
有効化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハ、チューインガムなどの構成成分として投与することができる。シロップ剤は、有効化合物のほかに、甘味剤としてのスクロース、及びある種の保存剤、色素及び着色剤、並びに香料を含有できる。
【００６４】
非経口、皮内、皮下、又は局所適用向けに使用される溶液又は懸濁液は、下記の成分を含むことができる：食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール、又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸、又は重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム、又はデキストロースなどの等張化剤。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、又は多回用量バイアル中に封入することができる。
【００６５】
有効化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは誘導体は、溶液及び粉末形態の固体を含む吸入用エアロゾル製剤として投与することができ、この製剤は不活性圧縮ガスなどの医薬的に許容される担体と組み合せることができる。
【００６６】
液体形態製剤は、鼻腔内及び口内投与向けの溶液も包含できる。
【００６７】
やはり包含されるものは、使用直前に非経口又は経口投与のいずれか向けの液体形態製剤に変換することを意図している固体形態製剤である。このような液体形態には溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。
【００６８】
用いられる実際の用量は、患者の要求、及び治療する状態の重症度に応じて変更できる。咳の治療のために、典型的な推奨される投与計画は、２〜４回に分割した用量として１０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の経口投与である。
【００６９】
本発明が特許請求する化合物は、効力のある新規なシグマ−１リガンドであり、このリガンドは鎮咳活性を示し、その活性がそれらのリガンドを哺乳動物の咳を抑制するのに有用としていることを発見している。咳について治療する哺乳動物にはシグマ−１受容体アゴニストを、抗ヒスタミン剤、Ｍ３アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、Ｈ３受容体アンタゴニスト、β−アドレナリン作動性アゴニスト、キサンチン誘導体、αアドレナリン作動性アゴニスト、肥満細胞安定剤、鎮咳薬、去痰剤、ＶＲ−１アンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、及びＧＡＢＡＢアゴニストから選択される、咳、ＣＯＰＤ、アレルギー又は喘息症状を治療する１種又は複数の追加的薬剤と一緒に投与できる。このシグマリガンド及びこれらの追加的薬剤は、別個に投与することができるが、併用投与形態（例えば単一の錠剤）で投与するのが好ましい。
【００７０】
抗ヒスタミン剤の非限定的例には、アステミゾール、アザタジン、セチリジン、クレマスチン、クロルフェニラミン、ヒドロキシジン、ミアンセリン、ピリラミン、テルフェナジン、ロラチジン、及びトリプロリジンが含まれる。
【００７１】
Ｈ３受容体アンタゴニストの非限定的例には、インプロミジン、ブリマミド、ミフェチジン、及びクロザピンが含まれる。ロイコトリエン阻害剤の非限定的例には、モンテロイカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、が含まれる。５−リポキシゲナーゼ阻害剤には、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害し、抑制し、遅延させ、又はそうでなければ酵素作用と相互作用する任意の化合物を包含する。非限定的例には、ジロイトン、及びドセベノンが含まれる。
【００７２】
β−アドレナリン作動性アゴニストの非限定的例には、アルブテロール、ペルブテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、及びエフェドリンが含まれる。
【００７３】
キサンチン誘導体の非限定的例には、テオフィリンが含まれる。
【００７４】
α−アドレナリン作動性アゴニストの非限定的例には、アリールアルキルアミン、及びイミダゾールが含まれる。
【００７５】
肥満細胞安定剤の非限定的例には、ネドクロミルナトリウムが含まれる。
【００７６】
鎮咳剤の非限定的例には、コデイン、デキストロメトルファン、及びノスカピンが含まれる。
【００７７】
去痰剤の非限定的例には、グアイフェネシンが含まれる。
【００７８】
ニューロキニン受容体アンタゴニストの非限定的例には、ＣＰ−９９，９９４が含まれる。
【００７９】
ＧＡＢＡＢアゴニストの非限定的例は、バクロフェンである。
【００８０】
「アドオン（付加）」治療として、本発明の化合物は、ＣＮＳ障害を治療するのに使用する薬物と一緒に（したがって、例えばアルツハイマー病向けアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と一緒に、うつ病を治療するのに使用するセロトニン及び／又はノルアドレナリン及び／又はドーパミン再取込み阻害剤と一緒に）投与することができる。
【００８１】
本発明は、シグマ１受容体により媒介される状態を治療又は予防する方法であって、その状態を予防、軽減又は除去するのに十分な量の、式Ｉを有する化合物、又は医薬的に有効なその誘導体若しくは塩を、患者に投与するステップを含む方法にも関する。
【００８２】
本発明は、治療的用途向けの薬物を製造するための、一般式Ｉを有する化合物、又は医薬的に有効なその誘導体若しくは塩の使用にも関する。
【００８３】
下記の実施例は、例証の目的でのみ提供しており、どんな形にも本発明を限定することを意図せず、本発明を限定すると解釈されるべきものでもない。当業者は、本発明の精神又は範囲を超えることなく下記の実施例の変更及び修正を行うことができることを理解するであろう。
【実施例１】
【００８４】
２−シクロペンチル−２−フェニル−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］アセタミド（化合物３５）
フェニルシクロペンタンカルボン酸（５００ｍｇ、２．４５ミリモル）を、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びＨＢＴＵ（１．０ｇ、２．７ミリモル）中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．３ｍＬ、２．７ミリモル）をそれに添加し、不活性雰囲気下で５分間撹拌し、そこで３−ピロリジノプロピルアミン（３１３ｍｇ、２．４５ミリモル）を添加し、反応液を室温で１６時間撹拌させた。反応が終わると、飽和重炭酸ナトリウム及びＤＩ水で反応混合物を洗浄し、続いて無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、得られた残渣を、溶離液としてクロロホルム／メタノールを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、得られた遊離塩基を、第一にメタノールに溶解し続いて塩化トリメチルシリルを添加することにより、塩酸塩に変換して、所望のアミドを塩酸塩（６１ｍｇ）として得た。
【化１０】
2008512417.tif 000015
【実施例２】
【００８５】
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−２−シクロペンチル−２−フェニルアセタミド（化合物３４）
トランス−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（５ｇ、１７．５ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２．８５ｇ、１７．５ミリモル）をそれに添加した。反応混合物を１．５時間還流させ、続いて３−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペラジノ］プロピルアミン（２．８５ｇ、１７．５ミリモル）を添加し、反応液を室温で８時間撹拌させた。真空中で溶媒を除去し、ジクロロメタン中に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。溶媒除去後に得られた未精製残渣を、ＳＣＸ−２イオン交換カラムを通過させることにより精製した。メタノール中のＴＭＳ−Ｃｌと反応させることにより、遊離塩基をＨＣｌ塩に変換して、その塩７．４５ｇ（８５％）を得た。
【化１１】
2008512417.tif 000016
【実施例３】
【００８６】
シグマ−１結合性試験
Ｈｅｌｌｅｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｂｏｗｅｎ（１９９０）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５２７（２）２４４〜２５３により報告されている膜によって、モルモット小脳欠損脳からの膜を調製した。簡単には、１５０〜２００μｇのタンパク質を、次の組成５０ｍＭトリス−ＨＣｌの緩衝液（ｐＨ＝８．０）中で、Ａｌｌｔｅｃｈ社製品リストから購入することができる、シグマ１放射リガンドとして知られる［３Ｈ］（＋）ペンタゾシン（５ｎＭ）（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール、及び濃度を増加させた試験しようとする化合物と共にインキュベートした。試料は、３７℃で２時間インキュベートした。膜に結合した放射標識リガンドは、０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中に予備浸漬した、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社から購入したウェル９６個のＧＦ／Ｂマイクロプレート上で収穫した。フィルターを５ｍＬの氷冷１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ＝８．０）で２回洗浄した。１０μＭ（＋）ペンタゾシンの存在において非特異的な結合を測定した。全ての試験点を２回行った。全結合性は、競合する冷リガンドが存在しない状態で測定した。よく知られている方法を用い、Ｋｉ及びＩＣ５０の計算を行った。全ての本特許請求化合物は、シグマ−１受容体＜１０ｕＭで活性を有する。より興味ある化合物は親和力；１ｕＭ未満を有し、最も興味ある化合物は親和力；＜４００ｎＭを有する。
【実施例４】
【００８７】
生体における咳の検討
可能性のある鎮咳薬の活性を測定するのに通例使用される動物モデルである、クエン酸誘発咳試験（Ｆｏｒｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  １９９２，５９（２）；７２〜７６）で本特許請求化合物の効果を、評価した。
【００８８】
体重４００〜４５０ｇのオスのモルモットを、Ｅｌｍ  Ｈｉｌｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｃｈｅｌｍｓｆｏｒｄ、マサチューセッツ州、米国）から入手した。個別のプレチスモグラフに入れ、クエン酸エアロゾル（４００ｍＭ）に曝露することにより、麻酔を掛けないモルモットに咳嗽を誘発させた。それぞれのチャンバーの大きさは約９×２７×９ｃｍであった。約０．２ｍｌ／分の速度で平均粒子径３．５μＭを有するエアロゾルを生成させる超音波噴霧器（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ社）を使用して、プレチスモグラフにクエン酸を送入した。クエン酸への曝露期間を５分、続いてさらなる観察期間を９分とした。合計期間１４分にわたってクエン酸により誘発された全咳数を測定した。個々の咳は、次の２つの手段により検出した：１）増幅して、ペンレコーダーに記録するプレチスモグラフに取り付けた圧力変換器による、２）マイクロホン検出による。振れがしばしば咳ではなく、むしろくしゃみ又は深い呼吸の結果であったので、咳応答であることを明らかにする確認を観察者によりさらに行った。適切なソフトウエア（Ｅｍｋａ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｐａｒｉｓ、フランス）を使用して、それぞれの咳の解析を達成した。動物を反復曝露することにより再現性のある咳応答が誘発されないので、それぞれの動物は、１回だけクエン酸に曝露した。知られているシグマリガンド（＋）ＳＫＦ１０，０４７、及びＢＤ−１０４７を食塩水（０．９％）中に溶解した。（＋）ＳＫＦ１０，０４７は、シグマ１アゴニスト（２Ｓ，６Ｓ，１１Ｓ）−（９Ｃｌ）２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−８−オール、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（２−プロペニル）であり、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社又はＷａｋｏ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ社から購入することができる。ＢＤ−１０４７は、シグマ１アンタゴニストＮ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）エチルアミンであり、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔ社から購入することができる。本発明の化合物は、ＢＥＰＰ（１％エタノール、ベンジルアルコール、２％ベンジルアルコール、４７％デキストロース（５％）／Ｆ−１６８（３．５％）混合物及び５０％Ｐｅｇ３００／プロピレングリコール（８０％／２０％）中に溶解した。対照動物には、対応する媒体だけを与えた。個々のモルモットは、大きさを合わせ、それぞれの治療群に無作為に配分した。次いで動物は、クエン酸エアロゾルに曝露する直前に、媒体又は試験用化合物のいずれかによる、３０分間（ｉ．ｐ．（腹腔内））又は６０分間（ｐ．ｏ．（経口））の、腹腔内注入又は経口栄養によって治療した。
【００８９】
本発明に含まれる化合物は、シグマ受容体アゴニストとして作用することにより咳を抑制することを特許請求している。それゆえ、本特許請求化合物を投与する前に、シグマ１受容体の選択的アンタゴニストＢＤ−１０４７（５ｍｇ／ｋｇ）を投与することによって、このシグマ１アゴニスト媒介機序により咳を抑制する本特許請求化合物の選択性を確認した。知られているシグマ−１受容体アゴニストＳＫＦ１０，０４７が存在する場合には、この知られているアンタゴニストは咳の抑制を逆戻りさせる能力があることを確認した。
【実施例５】
【００９０】
認知効果
短期間／作業記憶、すなわち自発的交代課題の動物モデルで、特許請求化合物の効果を評価している。この試験系は、対称Ｙ形迷路からなる。オスのマウスを実験対象として使用し、８分の期間の間、迷路内のそれらの挙動を観察した。この状況において、正常のマウスは、迷路の３つの分岐部を代わるがわる自発的に探索する傾向があった。すなわち、マウスは、６５〜７０％の場合に（自発的交代％）、規則正しい探索順序Ａ−Ｂ−Ｃ又はＣ−Ｂ−Ａ（枝部を任意的にＡ−Ｂ−Ｃと呼んだ）を示した。記憶過程を混乱させるＮＭＤＡアンタゴニストであるジソシルピン（ＭＫ８０１）で治療したマウスは、予想通りに自発的交代百分率の低下を示し、それは短期間／作業記憶の欠損を示していた。特許請求化合物は、全身系投与の後、この欠損を予防することができた。
【国際調査報告】
2008512417.tif 000025
2008512417.tif 000026
2008512417.tif 000027
2008512417.tif 000028