(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性が関連する疾患の治療、及びＫＳＰキネシンの阻害に有用である式（Ｉ）の三環式ピラゾールに関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物及び哺乳動物中の癌を治療するために該化合物を使用する方法にも関する。2008505085.tif 000057
2008505085.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【化１】
2008505085.tif 000050
（式中、
ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０、１又は２であり；ｎは０、１、２、３又は４であり；及びｐは０、１、２、３、４又は５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ７）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり；
Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｂは、縮合（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、縮合アリール又は縮合ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３から選択される１ないし３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｂは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｃは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
但し、Ａがフェニルの場合には、Ｒ１は（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であることができない。）
【請求項２】
式ＩＩの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【化２】
2008505085.tif 000051
（式中、
ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０、１又は２であり；ｎは０、１、２又は３であり；及びｐは０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｂは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｃは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。）
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
並びに、全ての他の置換基及び変数が請求項２に定義されているとおりである、式ＩＩの請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
式ＩＩＩの請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【化３】
2008505085.tif 000052
（式中、
Ｒ１’は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
並びに、全ての他の置換基及び変数が請求項２に定義されているとおりである。）
【請求項５】
式ＩＶの請求項４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【化４】
2008505085.tif 000053
（式中、
Ｒ１’は、Ｈ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；前記ヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記ヘテロシクリルが、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
並びに、全ての他の置換基及び変数は、請求項４に定義されているとおりである。）
【請求項６】
（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（１−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（１−８ａ）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−クロロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（１−９）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）プロパン−１−オン（２−３）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）−２，２，２−トリメチルエタン−１−オン（２−４）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）シクロペンチルケトン（２−５）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）シクロプロピルケトン（２−６）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）−２（Ｒ及びＳ）−メチル−ブタン−１−オン（２−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）２−メチル−エタン−１−オン（２−８）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（３−２）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−ピペリジニルカルボキサミド（３−３）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−２−プロピル）カルボキサミド（３−４）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−シクロペンチル）カルボキサミド（３−５）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）］カルボキサミド（３−６）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）カルボキサミド（３−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピペリジニルメチル）カルボキサミド（３−８）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−テトラヒドロフラニル）カルボキサミド（３−９）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチル）カルボキサミド（３−１０）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−チエニルメチル）カルボキサミド（３−１１）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−テトラヒドロピラニルエチル）カルボキサミド（３−１２）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジニル−３−イル）］カルボキサミド（３−１３）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イルメチル）］カルボキサミド（３−１４）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）］カルボキサミド（３−１５）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルメチル）］カルボキサミド（３−１６）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピラゾル−５−イルエチル）］カルボキサミド（３−１７）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）］カルボキサミド（３−１８）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−６）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−クロロ−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛８−クロロ−３−［３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−８）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−（８−クロロ−３−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−９）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−１０）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−１１）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１２）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−１３）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−フルオロ−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１４）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−フルオロ−３−［３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−１５）；
（３Ｒ，４Ｒ）３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，８−ジメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−１６）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１７）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−１８）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−メチル−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１９）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−メチル−３−［３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−２０）；
１−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン（４−２１）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−フルオロ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−２２）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−フルオロ−３−フェニル−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−２３）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４−２４）；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−［３−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−２５）；
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛３−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−２６）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボキサミド（４−２７）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（４−２８）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４−２９）；
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−３０）；
（４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）（オキソ）酢酸メチル（４−３１）；
３−（４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸メチル（４−３２）；
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛３−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−３３）；
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛３−［４−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−３４）；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−（３−｛４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−３５）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−２−オン（４−３６）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン（４−３７）；
１−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝−４−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン（４−３８）；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−アミノプロピル）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−３９）；
Ｎ−［２−（｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝アミノ）エチル］アセトアミド（４−４０）；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ，３，８−テトラメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−４１）；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アリル−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−４２）；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−４３）；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−３−（３−オキソプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−４４）；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−４５）；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（５−１０）；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−クロロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジニル−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジニル−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブチル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブチル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−［４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］ ［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−［４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−Ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］ブチル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン；
１−｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］ブチル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン；
４−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）ブチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル；
４−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）ブチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−フェニル−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−フェニル−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（３−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（３−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（１，１ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（１，１ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］ブチル｝−４−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン；
１−｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］ブチル｝−４−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン；
１−（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−アミノブチル）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１−（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１（Ｒ）−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノール；及び
１（Ｓ）−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノール；
から選択される化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
【化５】
2008505085.tif 000054
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン；
である化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
【化６】
2008505085.tif 000055
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
である化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
【化７】
2008505085.tif 000056
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
である化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体から構成される薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項７に記載の化合物及び薬学的に許容される担体から構成される薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項８に記載の化合物及び薬学的に許容される担体から構成される薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項９に記載の化合物及び薬学的に許容される担体から構成される薬学的組成物。
【請求項１４】
癌の治療又は予防処置を必要としている哺乳動物における癌を治療又は予防するのに有用な医薬を調製するために、請求項１に記載の化合物を使用する方法。
【請求項１５】
癌の治療又は予防処置を必要としている哺乳動物における癌を治療又は予防するのに有用な医薬を調製するために、請求項７に記載の化合物を使用する方法。
【請求項１６】
癌の治療又は予防処置を必要としている哺乳動物における癌を治療又は予防するのに有用な医薬を調製するために、請求項８に記載の化合物を使用する方法。
【請求項１７】
癌の治療又は予防処置を必要としている哺乳動物における癌を治療又は予防するのに有用な医薬を調製するために、請求項９に記載の化合物を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシン、特に有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫疾患及び炎症の治療に有用である三環式ピラゾールに関する。
【０００２】
癌を治療するために使用される治療剤には、タキサン及びビンカアルカロイドがある。タキサン及びビンカアルカルイドは、様々な細胞構造中に存在する微小管に対して作用する。微小管は、紡錘体の主要な構造要素である。紡錘体は、細胞分裂によって生じる二個の娘細胞それぞれに、ゲノムの複製コピーを分配するために必要である。これらの薬物によって紡錘体を破壊すると、癌細胞の分裂を阻害し、癌細胞の死滅を誘導すると推定されている。しかしながら、微小管は、神経突起中で細胞内輸送を行うための軌道など、他の種類の細胞構造を形成している。これらの薬剤は、紡錘体を特異的に標的とするものではないので、副作用があり、その有用性を制限している。
【０００３】
これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば、治療上の利点が実現され得るので、癌を治療するために使用される薬剤の特異性を向上させることは、極めて興味深い。従来、新しい機序を通じて作用する治療剤の同定により、癌の治療が劇的に改善されている。この例には、タキサンのみならず、トポイソメラーゼＩ型阻害剤のカンプトテシンクラスも含まれる。これらの両観点から、有糸分裂キネシンは、新しい抗癌剤に対する魅力的な標的である。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、紡錘体の集合及び機能に不可欠な酵素であるが、一般的には、神経突起中など、他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全ての相を通じて、不可欠な役割を果たしている。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿って細胞の積荷の方向性運動を駆動する機械的な力に変換する「分子モーター」である。この作業に十分な触媒ドメインは、約３４０アミノ酸のコンパクトな構造である。有糸分裂の間、キネシンは、紡錘体である双極性構造へと微小管を組織化させる。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の運動を媒介する他、有糸分裂の特定の相に伴う、紡錘体の構造変化を媒介する。有糸分裂キネシン機能の実験的な擾乱は、紡錘体の形成不全又は機能不全を引き起こし、多くの場合、細胞周期の停止と細胞死がもたらされる。
【０００５】
これまでに同定された有糸分裂キネシンには、ＫＳＰがある。ＫＳＰは、集合して逆平行ホモ二量体からなる双極性ホモ四量体となる、プラス末端方向に誘導される微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の間、ＫＳＰは、紡錘体の微小管と会合する。ＫＳＰに対して誘導された抗体をヒト細胞中に微小注入すると、前中期における紡錘体極の分離を妨げ、単極性紡錘体を生じ、有糸分裂の停止とプログラムされた細胞死の誘導を引き起こす。ヒト以外の他の生物中のＫＳＰ及び関連キネシンは、逆平行微小管を束ね、互いに対してそれらをスライドさせ、２つの紡錘体極を離れさせる。ＫＳＰは、後期Ｂにおいて、紡錘体の伸長と紡錘極への微小管の集中も媒介し得る。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも称される。）が記載されており［Ｂｌａｎｇｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ８３：１１５９−６９（１９９５）；  Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ３９：１６３５−４２（１９９６）；  Ｇａｌｇｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １３５：３３９−４１４（１９９６）；  Ｂｌａｎｇｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７２：１９４１８−２４（１９９７）；Ｂｌａｎｇｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｔｉｌ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，  ４０：１７４−８２（１９９８）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｒａｔｔｎｅｒ，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，  １１１：２５５１−６１（１９９８）；  Ｋａｉｓｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＢＣ  ２７４：１８９２５−３１（１９９９）；  ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒｓ：Ｘ８５１３７，  ＮＭ００４５２３  ａｎｄ  Ｕ３７４２６］、ＫＳＰ遺伝子の断片（ＴＲＩＰ５）が記載されている［Ｌｅｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，  ９：２４３−５４（１９９５）；  ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  Ｌ４０３７２］。Ｘｅｎｏｐｕｓ  ＫＳＰ相同体（Ｅｇ５）及びＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｋ−ＬＰ６１  Ｆ／ＫＲＰ  １３０も報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
有糸分裂キネシンは、新規有糸分裂化学療法剤の発見及び開発のための魅力的な標的である。従って、本発明の目的は、有糸分裂キネシンであるＫＳＰの阻害において有用な化合物、方法及び組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性が関連する疾患の治療、及びＫＳＰキネシンの阻害に有用である三環式ピラゾールに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害において有用である。本発明の第一の実施形態は、式Ｉに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
【００１０】
【化８】
2008505085.tif 000003
（式中、
ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０、１又は２であり；ｎは０、１、２、３又は４であり；及びｐは０、１、２、３、４又は５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ７）２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり；
Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｂは、縮合（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、縮合アリール又は縮合ヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３から選択される１ないし３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｂは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｃは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
但し、Ａがフェニルの場合には、Ｒ１は（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であることができない。）
【００１１】
本発明の第二の実施形態は、式ＩＩによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
【００１２】
【化９】
2008505085.tif 000004
（式中、
ａは０又は１であり；ｂは０又は１であり；ｍは０、１又は２であり；ｎは０、１、２又は３であり；及びｐは０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、Ｎ（Ｒｄ）２、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｂは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｃは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。）
【００１３】
本発明の第三の実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
並びに、全ての他の置換基及び変数が第二の実施形態に定義されているとおりである、式ＩＩによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
【００１４】
本発明の第四の実施形態は、式ＩＩＩによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【００１５】
【化１０】
2008505085.tif 000005
（式中、
Ｒ１’は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
並びに、全ての他の置換基及び変数は、第二の実施形態に定義されているとおりである。）
【００１６】
本発明の第五の実施形態は、式ＩＶに表されている化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【００１７】
【化１１】
2008505085.tif 000006
（式中、
Ｒ１’は、Ｈ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；前記ヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記ヘテロシクリルが、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒｄは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
並びに、全ての他の置換基及び変数は、第四の実施形態に定義されているとおりである。）
【００１８】
本発明の化合物の具体例には、以下のものが含まれる。
【００１９】
（３Ｒ，４Ｒ及び３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン−２−エチルカルボン酸（１−６）；
（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（１−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（１−８ａ）；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（１−８ｂ）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−クロロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（１−９）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）プロパン−１−オン（２−３）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）−２，２，２−トリメチルエタン−１−オン（２−４）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）シクロペンチルケトン（２−５）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）シクロプロピルケトン（２−６）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）−２（Ｒ及びＳ）−メチル−ブタン−１−オン（２−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）２−メチル−エタン−１−オン（２−８）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（３−２）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−ピペリジニルカルボキサミド（３−３）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−２−プロピル）カルボキサミド（３−４）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−シクロペンチル）カルボキサミド（３−５）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）］カルボキサミド（３−６）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）カルボキサミド（３−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピペリジニルメチル）カルボキサミド（３−８）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−テトラヒドロフラニル）カルボキサミド（３−９）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチル）カルボキサミド（３−１０）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−チエニルメチル）カルボキサミド（３−１１）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−テトラヒドロピラニルエチル）カルボキサミド（３−１２）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジニル−３−イル）］カルボキサミド（３−１３）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピラゾロ−４−イルメチル）］カルボキサミド（３−１４）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）］カルボキサミド（３−１５）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルメチル）］カルボキサミド（３−１６）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピラゾル−５−イルエチル）］カルボキサミド（３−１７）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）］カルボキサミド（３−１８）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−６）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−クロロ−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛８−クロロ−３−［３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−８）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−（８−クロロ−３−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−９）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−１０）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−１１）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１２）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−１３）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−フルオロ−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１４）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−フルオロ−３−［３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−１５）；
（３Ｒ，４Ｒ）３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，８−ジメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−１６）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１７）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−１８）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−メチル−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１９）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−メチル−３−［３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−２０）；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（５−１０）；
１−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン（４−２１）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−フルオロ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−２２）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−フルオロ−３−フェニル−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−２３）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４−２４）；
又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体。
【００２０】
本発明の化合物のさらなる具体例には、以下のものが含まれる。
【００２１】
（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（１−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（１−８ａ）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−クロロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（１−９）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）プロパン−１−オン（２−３）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）−２，２，２−トリメチルエタン−１−オン（２−４）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）シクロペンチルケトン（２−５）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）シクロプロピルケトン（２−６）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）−２（Ｒ及びＳ）−メチル−ブタン−１−オン（２−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）２−メチル−エタン−１−オン（２−８）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（３−２）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−ピペリジニルカルボキサミド（３−３）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−２−プロピル）カルボキサミド（３−４）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−シクロペンチル）カルボキサミド（３−５）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）］カルボキサミド（３−６）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）カルボキサミド（３−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピペリジニルメチル）カルボキサミド（３−８）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−テトラヒドロフラニル）カルボキサミド（３−９）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチル）カルボキサミド（３−１０）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−チエニルメチル）カルボキサミド（３−１１）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−テトラヒドロピラニルエチル）カルボキサミド（３−１２）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジニル−３−イル）］カルボキサミド（３−１３）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピラゾロ−４−イルメチル）］カルボキサミド（３−１４）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）］カルボキサミド（３−１５）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルメチル）］カルボキサミド（３−１６）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピラゾル−５−イルエチル）］カルボキサミド（３−１７）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）］カルボキサミド（３−１８）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−６）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−クロロ−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−７）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛８−クロロ−３−［３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−８）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−（８−クロロ−３−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−９）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−１０）；
（３Ｒ，４Ｒ）８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−１１）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１２）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−１３）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−フルオロ−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１４）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−フルオロ−３−［３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−１５）；
（３Ｒ，４Ｒ）３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，８−ジメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−１６）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１７）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−１８）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−メチル−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−１９）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−メチル−３−［３−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−２０）；
１−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン（４−２１）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−フルオロ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−２２）；
（３Ｒ，４Ｒ）１−［８−フルオロ−３−フェニル−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−２３）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４−２４）；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−［３−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−２５）；
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛３−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−２６）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボキサミド（４−２７）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（４−２８）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（４−２９）；
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛３−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−３０）；
（４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）（オキソ）酢酸メチル（４−３１）；
３−（４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン酸メチル（４−３２）；
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛３−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−３３）；
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛３−［４−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］プロピル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−３４）；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−（３−｛４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−３５）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−２−オン（４−３６）；
４−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝−１−メチルピペラジン−２−オン（４−３７）；
１−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝−４−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン（４−３８）；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−アミノプロピル）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−３９）；
Ｎ−［２−（｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］プロピル｝アミノ）エチル］アセトアミド（４−４０）；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ，３，８−テトラメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−４１）；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アリル−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−４２）；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−４３）；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−３−（３−オキソプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−４４）；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−４５）；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（５−１０）；
又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体。
【００２２】
本発明の化合物のさらなる具体例には、以下のものが含まれる。
【００２３】
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−クロロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−［３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−［３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジニル−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−［３−（３，３−ジフルオロピロリジニル−１−イル）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル−エタノン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブチル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブチル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−［４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］ ［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−［４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−Ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］ブチル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン；
１−｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］ブチル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン；
４−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）ブチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル；
４−｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）ブチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−フェニル−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−フェニル−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（３−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（３−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（１，１ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−｛４−［４−（１，１ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ブチル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン；
１−｛３−［（３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］ブチル｝−４−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン；
１−｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル］ブチル｝−４−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン；
１−（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−アミノブチル）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１−（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン；
１（Ｒ）−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノール；及び
１（Ｓ）−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノール；
又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体。
【００２４】
本発明の化合物の塩の具体例は、
１−（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−アミノブチル）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノントリフルオロアセタート；
１−（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノントリフルオロアセタート；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン二塩酸塩；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン二塩酸塩；
又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体である。
【００２５】
本発明の化合物の具体例は、
【００２６】
【化１２】
2008505085.tif 000007
【００２７】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（１−８ａ）；
又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体である。
【００２８】
本発明の化合物の別の具体例は、
【００２９】
【化１３】
2008505085.tif 000008
【００３０】
（３Ｒ，４Ｒ）１−｛８−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−６）；
である化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体である。
【００３１】
本発明の化合物の別の具体例は、
【００３２】
【化１４】
2008505085.tif 000009
【００３３】
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（５−１０）；
又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体である。
【００３４】
本発明の化合物は、（「Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０」に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル平面を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物及びそれぞれのジアステレオマーとして存在する場合があり、光学異性体を含む全ての可能な異性体及びこれらの混合物、全てのこのような立体異性体は、本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在することがあり、互変異性構造が一つだけ図示されている場合でも、本発明の範囲には、両方の互変異性形態が包含されるものとする。
【００３５】
任意の変数（例えば、Ｒ１及びＲ２など）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合、各出現時におけるその定義は、他のあらゆる出現と独立である。また、置換基及び変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、表記の結合が置換可能な環原子の何れに付着してもよいことを表している。環系が多環式である場合、前記結合は、近接した環上のみの適切な炭素原子の何れかに結合されるものとする。
【００３６】
容易に利用可能な出発物質から、化学的に安定で、本分野において公知の技術及び以下に示されている方法によって、容易に合成できる化合物を提供するために、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造をもたらす限り、同一の炭素又は別異の炭素上に存在し得るものと理解される。「一又は複数の置換基で必要に応じて置換された」という用語は、「少なくとも一つの置換基で必要に応じて置換された」という用語と等価であると解釈すべきであり、このようなケースにおいて、好ましい実施形態は、０から３個の置換基を有するであろう。
【００３７】
本明細書において使用される「アルキル」は、炭素原子の指定された数を有する、分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるような、Ｃ１−Ｃ１０は、直鎖又は分枝配置で、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、炭素原子の指定された数を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。本発明の一実施形態において、「シクロアルキル」という用語は、直前に記載した基を含み、さらに、単環式不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、本実施形態において定義される「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどが含まれる。
【００３８】
「アルキレン」という用語は、炭素原子の指定された数を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。
【００３９】
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６へテロアラルキル」という用語中で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、当該部分のアルキル部分を表し、当該部分のアリール及びヘテロアリール部分中の原子の数を記載するものではない。
【００４０】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて結合された、炭素原子の表記の数を有する環状又は非環状アルキル基の何れかを表す。従って、「アルコキシ」は、上記アルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００４１】
炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基を表す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。前記アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含有することができ、置換されたアルケニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
【００４２】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の炭化水素基を表す。最大３個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
【００４３】
一部の例では、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなど、ゼロを含む炭素の範囲で定義され得る。アリールがフェニルである場合、この定義は、フェニル自体及び−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含むであろう。
【００４４】
本明細書において使用される「アリール」とは、各環中に最大７個の原子を有し、少なくとも一つの環が芳香族である任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族である場合には、結合は芳香環を介するものと理解される。
【００４５】
本明細書において使用される「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個の複素原子を含有する４員から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、二環式の基が含まれる。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ類縁体及びテトラヒドロ類縁体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又は複素原子を介して行われ得る。
【００４６】
一実施形態において、ヘテロシクリルのさらなる例には、ジアゼパニル及びジアゼパノニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個の複素原子を含有する３員から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、二環式の基が含まれる。
【００４８】
当業者であれば自明であるように、本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」には、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）が含まれるものとする。
【００４９】
一実施形態では、Ｘは、ＮＲ６である。
【００５０】
別の実施形態において、Ｘは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）２である。
【００５１】
別の実施形態では、ＸはＳである。
【００５２】
別の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ７）２である。
【００５３】
一実施形態では、Ａは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又はフェニルである。
【００５４】
別の実施形態では、Ａは、ヘテロシクリル又はフェニルである。
【００５５】
一実施形態では、Ｂは、縮合（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は縮合フェニルである。
【００５６】
別の実施形態では、Ｂは、縮合ヘテロシクリル又は縮合フェニルである。
【００５７】
一実施形態において、ｎは、０、１又は２である。
【００５８】
別の実施形態では、ｎは１である。
【００５９】
一実施形態では、ｐは０である。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【００６２】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＭｅ２及び（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅから選択される。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ１’は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００６４】
別の実施形態において、Ｒ１’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【００６５】
別の実施形態において、Ｒ１’がヘテロシクリルである場合には、前記ヘテロシクリルは、
【００６６】
【化１５】
2008505085.tif 000010
から選択される。
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ１’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＭｅ２及び−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅから選択される。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルが、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨから選択され、前記ヘテロシクリルは、
【００７０】
【化１６】
2008505085.tif 000011
から選択され、並びに前記アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【００７１】
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、
【００７２】
【化１７】
2008505085.tif 000012
から選択される。
【００７３】
別の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＯ２、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＯ２、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００７６】
別の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＯ２、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００７７】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３から独立に選択される。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｆ及びＣｌから独立に選択される。
【００７９】
別の実施形態において、Ｒ３はＦである。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２、Ｎ（Ｒｄ）２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００８１】
別の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロアリール、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａ−Ｎ（Ｒｄ）２、−ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２及び−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３から選択される１ないし３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ５がヘテロシクリルである場合には、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３から選択される１から３個までの置換基で必要に応じて置換された、
【００８４】
【化１８】
2008505085.tif 000013
から選択される。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｎ（Ｒｃ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００８７】
一実施形態において、Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；前記アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｄ）２から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【００８８】
一実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、オキソ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【００８９】
別の実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【００９０】
一実施形態において、Ｒｂがヘテロシクリルである場合には、前記ヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、
【００９１】
【化１９】
2008505085.tif 000014
から選択される。
【００９２】
一実施形態において、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリルから独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ５から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【００９３】
別の実施形態において、Ｒｃは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００９４】
本発明に含まれるのは、式Ｉの化合物の遊離形態、並びに薬学的に許容されるこれらの塩及び立体異性体である。本明細書中に例示されている具体的な化合物の幾つかは、アミン化合物のプロトン化された塩である。「遊離形態」という用語は、非塩形態のアミン化合物を表す。包含される薬学的に許容される塩には、本明細書中に記載されている具体的な化合物に対して例示される塩のみならず、式Ｉの化合物の遊離形態の、薬学的に許容される典型的な全ての塩も含まれる。記載されている具体的な塩化合物の遊離形態は、本分野で公知の技術を用いて単離することができる。例えば、前記遊離形態は、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウムなどの、適切な希塩基水溶液で前記塩を処理することによって、再生することができる。遊離形態は、極性溶媒中での溶解度など、ある種の物理特性が、それらの各塩形態と若干異なる場合があるが、酸塩及び塩基塩は、本発明の目的に対して、それらの各遊離形態とそれ以外の点で薬学的に等価である。
【００９５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から、慣用の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって調製され、又は、遊離塩基を、適切な溶媒又は溶媒の様々な組み合わせ中で、所望の塩を形成する無機酸若しくは有機酸の化学量論的な量若しくは過剰量と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基又は有機塩基との反応によって形成される。
【００９６】
このように、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機酸又は有機酸と反応させることによって形成される、本発明の化合物の無毒な慣用の塩が含まれる。例えば、無毒な慣用の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００９７】
本発明の化合物が酸性である場合には、適切な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタニンなどの、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む飽和アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００９８】
上記薬学的に許容される塩及びその他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、「Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９」にさらに詳しく記載されている。
【００９９】
生理的条件下では、化合物中の脱プロトン化された酸性部分（カルボキシル基など）は、陰イオンとなることができ、この電荷は、次いで、プロトン化又はアルキル化された塩基性部分（四級窒素原子など）の陽イオン電荷に対して内部的に打ち消され得るので、本発明の化合物は、内部塩又は双性イオンとなり得る可能性を秘めていることにも留意すべきであろう。
【０１００】
本発明の化合物は、文献において公知であるか、又は実験の手順に例示されている他の標準的な操作の他、以下のスキームに示されている反応を使用することによって調製することができる。従って、以下に例示されているスキームは、列記されている化合物によって、又は例示の目的で使用されている全ての特定の置換基によって限定されるものではない。スキーム中に示されている置換基の付番は、特許請求の範囲で使用されているものと必ずしも呼応しているわけではなく、明確にするために、しばしば、上記式Ｉの定義の下で、複数の置換基が許容される場合にも、化合物に結合した単一の置換基が示されている。
【０１０１】
反応スキーム
スキームＡに示されているように、置換された塩化シンナミルでニトロフェノール（Ａ−１）をアルキル化して、エーテル（Ａ−２）を得ることが可能である。ニトロアレン（Ａ−２）の亜鉛媒介還元によって、アニリン（Ａ−３）が得られる。Ｊａｐｐ−Ｋｌｉｎｇｍａｎｎ条件下で、環状化前駆体（Ａ−４）を調製することが可能であり、続いて、熱的塩基性条件下で環状化されて、ピラゾロベンゾオキサジン（Ａ−５）を得る。Ａｌによって促進されたアミド化を用いて、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを調製することが可能であり、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドは、有用な有機金属試薬用アシル化剤として機能して、ピラゾロベンゾオキサジン（Ａ−６）を与える。
【０１０２】
スキームＢに示されているように、ピラゾロベンゾオキサジン（Ａ−５）は、まず、エステルの加水分解によって、続いて、カルボジイミド媒介カップリングによって、様々なアミド（Ｂ−１）へと変換することができる。
【０１０３】
スキームＣに示されているように、塩化トランスシンナミルでニトロフェノール（Ａ−１）をアルキル化して、エーテル（Ｃ−１）を得ることも可能である。スキームＡに記載されている手順と同じ手順を用いて、エーテル（Ｃ−１）は、トランス−ピラゾロベンゾオキサジン（Ｃ−２）へと変換することが可能である。続いて、トランス−ピラゾロベンゾオキサジン（Ｃ−２）は、ＬＨＭＤＳによって脱プロトン化され、様々な求電子試薬と反応して、第四級中心を有するシス−ピラゾロベンゾオキサジン（Ｃ−３）を主産物として、トランス−ピラゾロベンゾオキサジン（Ｃ−３ａ）を副産物として与える。一実施形態において、臭化アリル付加物（Ｃ−３）は、末端オレフィンのヒドロホウ素化によってさらに合成することが可能であり、一級アルコール（Ｃ−４）が生じる。（Ｃ−３）又は（Ｃ−４）のＷｅｉｎｒｅｂアミドは、臭化アルキルマグネシウムの作用によってケトンへと交換可能であり、ピラゾロベンゾオキサジン（Ｃ−５）が得られる。（Ｃ−５）の一級アルコールは、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンで酸化されて、アルデヒド（Ｃ−６）を与えることが可能であり、アルデヒド（Ｃ−６）は、様々なアミンとの還元的アミノ化操作に供されて、アミノプロピル−ピラゾロベンゾオキサジン（Ｃ−７）を与えた。
【０１０４】
スキームＤ及びＥに示されているように、ＸがＣ（Ｒ７）２、ＮＲ６、Ｏ又はＳである本発明の化合物を作製することが可能である。スキームＤでは、ＸがＳである場合、スキームＣの順序と同じ順序を通じて、ニトロフェノールが先行され、ピラゾロベンゾチアゼン（Ｄ−８）を得る。ＸがＮである場合には、ＣＢｚ保護されたアミンを使用することができ、スキームＣの経路を通じた合成のアクセスが可能となる。この順序の最後に、Ｄ中のＣＢｚ基は、触媒的水素添加によって除去して、Ｄ−９を得ることが可能であり、露出された窒素をＲ６に付加して、テトラヒドロピラゾロキノキサリン（Ｄ−１０）を得ることが可能である。スキームＥでは、ＸはＣ（Ｒ７）２とすることが可能であり、Ｒ７基はニトロアレンの段階（Ｅ−１）で導入することが可能である。スキームＣに示されている順序と同じ順序を通じて、この前駆体から、テトラヒドロキノリン（Ｅ−８）に到達することが可能である。
【０１０５】
Ｃ−７などの化合物は、ＤＩＢＡＬによって還元され、アルコールＦ−１及びＦ−２の分割可能な混合物を与えることができる。
【０１０６】
【化２０】
2008505085.tif 000015
【０１０７】
【化２１】
2008505085.tif 000016
【０１０８】
【化２２】
2008505085.tif 000017
【０１０９】
【化２３】
2008505085.tif 000018
【０１１０】
【化２４】
2008505085.tif 000019
【０１１１】
用途
本発明の化合物は、様々な用途に用いられる。当業者であれば自明であるように、有糸分裂は様々な態様で変化させることができる。すなわち、有糸分裂経路中の要素の活性を増加又は減少させることによって、有糸分裂に影響を与えることができる。換言すれば、有糸分裂は、ある種の要素を阻害又は活性化することにより均衡を崩壊させることによって、影響を与える（例えば、崩壊させる）ことができる。類似のアプローチは、減数分裂を変化させるためにも使用し得る。
【０１１２】
一実施形態において、本発明の化合物は、紡錘体の形成を調節して、有糸分裂において細胞周期の停止を延長するために使用される。本明細書において、「調節する」とは、紡錘体の形成を増加及び減少させるなど、紡錘体の形成を変化させることを意味する。本明細書における「紡錘体形成」とは、有糸分裂キネシンにより微小管を二極性構造に組織化させることを意味する。本明細書において「紡錘体の機能不全」とは、有糸分裂の停止及び単極性紡錘体の形成を意味する。
【０１１３】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合し、及び／又は有糸分裂キネシンの活性を調節するのに有用である。一実施形態において、有糸分裂キネシンは、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーの一員である（米国特許第６，２８４，４８０、カラム５に記載されている。）。さらなる実施形態において、有糸分裂キネシンはヒトＫＳＰであるが、本発明の化合物によって、他の生物に由来する有糸分裂キネシンの活性を調節することもできる。この文脈において、調節するとは、紡錘体極の分離を増加又は減少して、紡錘体極の形成不全（すなわち、紡錘体極の広がり）を引き起こすこと、又は紡錘体のその他の形態的擾乱を引き起こすことを意味する。これらの目的に対するＫＳＰの定義の中には、ＫＳＰのバリアント及び／又は断片も含まれる。さらに、他の有糸分裂キネシンは、本発明の化合物によって阻害され得る。
【０１１４】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書に記載されている方法及び組成物によって治療できる病状には、癌（以下で、さらに詳しく論述されている。）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医学的処置（手術、血管形成術などが含まれるが、これらに限定されない。）の後に誘導される増殖が含まれるが、これらに限定されない。一部の事例では、細胞は増殖亢進状態又は増殖抑制状態（異常な状態）でないにもかかわらず、なお治療を必要とする場合があり得ることを理解されたい。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「正常に」増殖し得るが、増殖の強化が望まれ得る。同様に、上述したように、農業分野では、細胞は、「正常な」状態であるが、穀物の増殖を直接強化することによって、又は穀物に悪影響を与える植物若しくは生物の増殖を阻害することによって、穀物を強化するために、増殖調節が望ましいことがある。このように、一実施形態において、本発明は、これらの疾患又は状態の何れか一つに罹患し、又は最終的に罹患状態になる可能性がある細胞又は個体への適用が含まれる。
【０１１５】
本明細書に記載されている化合物、組成物及び方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などの、充実性腫瘍を含む、癌の治療に、特に有用であると思われる。本明細書に記載されている化合物、組成物及び方法は、乳癌、血液癌、肺癌、大腸癌、前立腺癌、精巣癌及び脳腫瘍などの癌の治療に、特に有用であると思われる。具体的には、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インシュリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮癌、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、悪性黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、あざ  形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
このように、本明細書で使用される「癌細胞」という用語には、上記症状の任意の一つに罹患した細胞が含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物は、上記細胞増殖性疾患、特に癌を治療する上で有用である医薬を調製する上でも有用である。
【０１１８】
本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されているように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって、抗真菌剤としても有用であり得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、上記疾病、特に癌を治療する上で有用である医薬を調製する上でも有用である。
【０１２０】
本発明の化合物は、単独で、又は、薬学的組成物中の薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、標準的な薬学的慣行に従って、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。本化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路など、非経口的に投与することができる。
【０１２１】
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、適切な形態とすることができる。経口で使用することが意図された組成物は、薬学的組成物の製造の分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に上品で、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される一又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は薬物の不快な味を隠すために、若しくは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによってさらに長時間にわたる持続作用をもたらすために、公知の技術によって被覆することもできる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの、味を隠す水溶性物質、又エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を使用し得る。
【０１２２】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、又は活性成分が、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体若しくはオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として与えることもできる。
【０１２３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪酸アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトールとの縮合産物、又はエチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１個以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルｎ−プロピル、１個以上の着色剤、１個以上の着香剤及びスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１個以上の甘味剤も含有し得る。
【０１２４】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は液体パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することによって調合され得る。油性懸濁液は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上述のものなどの甘味剤、及び着香剤を添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１２５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１個以上の防腐剤と混合された活性な化合物を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述されたものが例として挙げられる。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１２６】
本発明の薬学的組成物は、水中油エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、若しくは鉱物油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然のホスファチド、例えば、ダイズレシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。エマルジョンは、甘味料、着香剤、防腐剤及び抗酸化剤を含有することもできる。
【０１２７】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに調合され得る。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、着香剤及び着色剤並びに抗酸化剤を含有することもできる。
【０１２８】
薬学的組成物は、無菌注射用水性液剤の形態とすることができる。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。
【０１２９】
無菌注射用調製物は、活性成分が油相に溶解されている、無菌の注射用水中油ミクロエマルジョンとすることもできる。例えば、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に活性成分を溶かすことができる。次いで、油溶液を水とグリセロール混合物中に導入し、処理を施して、ミクロエマルジョンを形成させる。
【０１３０】
注射可能な溶液又はミクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって、患者の血流中に導入することができる。あるいは、本発明の化合物の一定循環濃度を維持するように、溶液又はミクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。
【０１３１】
このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を使用し得る。このような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
【０１３２】
薬学的組成物は、筋肉内及び皮下投与のために、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、適切な上記分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の方法に従って調合され得る。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見出す。
【０１３３】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するために、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、このため、直腸内で融解して薬物を放出し得る適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。かかる材料には、カカオバター、グリセリン化されたゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【０１３４】
局所に使用する場合は、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする。）。
【０１３５】
本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクル及び送達装置の局所使用を通じて、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態を用いた、経皮経路を通じて、鼻内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん、投薬は、投薬計画を通じて、断続的に行われるのではなく、継続的に行われるであろう。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリン化されたゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用し、坐剤として送達することもできる。
【０１３６】
本発明の化合物が、ヒト患者に投与される場合、一日投薬量は、処方医によって決定されるのが通常であり、投薬量は、一般に、年齢、体重、性別、及び各患者の反応、並びに患者の症候の重度に応じて変動するであろう。
【０１３７】
一つの適用例では、化合物の適切な量が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日から約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で行われる。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、公知の治療剤及び抗癌剤とも併用される。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤とも併用される。本明細書に開示されている化合物と他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲に属する。このような薬剤の例は、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．  Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈｅｌｌｍａｎ  （ｅｄｉｔｏｒｓ），  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ」に記載されている。当業者であれば、関与する薬物と癌の具体的な特徴に基づいて、何れの薬剤の組み合わせが有用であるか識別できるであろう。このような抗癌剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤並びに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法とともに使用すると、特に有用である。
【０１３９】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下のものを含む公知の抗癌剤と併用するのにも有用である。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及びその他の血管新生阻害剤。
【０１４０】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体調節物質の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラン、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体調節物質の例には、フィナステリド及び他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１４２】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機序を問わず、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイド受容体調節物質の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１４３】
「細胞毒性／細胞抑制剤」とは、主として、細胞の機能を直接妨害することによって、細胞死を引き起こし、若しくは細胞増殖を阻害する化合物、又は、細胞の有糸分裂を阻害し、若しくは妨害する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート物質、低酸素状態で活性化される化合物（ｈｙｐｏｘｉａ  ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体によって標的誘導された治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【０１４４】
細胞毒性剤の例には、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、インプロスルファン・トシラート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロスピジウム・クロリド（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ（ｃｉｓ−ａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏ（２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ）ｐｌａｔｉｎｕｍ）、ベンジルグアニン（ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ）、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００，（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素（ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナファイド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナファイド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
低酸素状態で活性化される化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０１４６】
プロテアソーム阻害剤の例には、ラクタシスチン及びボルテゾミブが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、ビンデシン硫酸、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（３’，４’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−４’−ｄｅｏｘｙ−８’−ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ミボブリン・イセチオナート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２，３，４，５，６−ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び６，２８８，２３７号を参照。）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１４８】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−オキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシホスファート、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１，Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【０１４９】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ  ０１／３０７６８、ＷＯ  ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ  ０３／０５０，１２２、ＷＯ  ０３／０４９，５２７、ＷＯ  ０３／０４９，６７９、ＷＯ  ０３／０４９，６７８及びＷＯ  ０３／３９４６０並びに係属中のＰＣＴ出願ＵＳ０３／０６４０３号（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１号（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０号（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２号（２００３年６月１２日出願）及びＵＳ０３／１８６９４号（２００３年６月１２日出願）に記載されている。一実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５０】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８及びスクリプタイドが含まれるが、これらに限定されない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤に対するさらなる参考文献は、以下の原稿；「Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｔ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６（２４）：５０９７−５１１６  （２００３）」に記載されている。
【０１５１】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ、Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５２】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、並びにエノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビンオクオスｆａート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビンナトリウム水和物（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプタピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−ｌ，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド  チオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤が含まれる。
【０１５３】
モノクローナル抗体で標的に誘導される治療剤の例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合された細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療剤が含まれる。例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
【０１５４】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を表す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（ＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号及び第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＯＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号及び第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号及び第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号及び第５，３５６，８９６号を参照）及びアトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号及び第５，３４２，９５２号を参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法において使用され得る、これら及びその他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、「Ｍ．  Ｙａｌｐａｎｉ，  “Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  ｐｐ．  ８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）」の８７ページ並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という用語には、薬学的に許容される全てのラクトン及び開環した酸の形態（すなわち、ラクトン環が開環されて、遊離酸を形成している。）並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、従って、このような塩、エステル、開環した酸及びラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。
【０１５５】
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも称される。）などの、プレニル−タンパク質転移酵素の任意の一つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物を表す。
【０１５６】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の例には、以下の公報及び特許に記載されている。ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ  ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報  ０  ６１８  ２２１、欧州特許公報  ０  ６７５  １１２、欧州特許公報  ０  ６０４  １８１、欧州特許公報  ０  ６９６  ５９３、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２、３５９号。プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の血管新生に対する役割の例については、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｖｏｌ．  ３５，  Ｎｏ．  ９，  ｐｐ．  １３９４−１４０１（１９９９）」を参照されたい。
【０１５７】
「血管新生阻害剤」とは、機序を問わず、新しい血管の形成を阻害する化合物を表す。血管新生阻害剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む。）（（ＰＮＡＳ，  Ｖｏｌ．８９，  ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，  Ｖｏｌ．６９，  ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，  Ｖｏｌ．１０８，  ｐ．５７３（１９９０）；  Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，  Ｖｏｌ．２３８，  ｐ．６８（１９９４）；  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．３７２，  ｐ．８３  （１９９５）；Ｃｌｉｎ，  Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，  ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，  Ｖｏｌ．１６，  ｐ．１０７  （１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  Ｖｏｌ．７５，  ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  Ｖｏｌ．５７，  ｐ．１６２５（１９９７）；  Ｃｅｌｌ，  Ｖｏｌ．９３，  ｐ．７０５（１９９８）；  Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，  Ｖｏｌ．２，  ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．２７４，  ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌａｂ．  Ｃｌｉｎ．  Ｍｅｄ．  １０５：１４１−１４５（１９８５）を参照。）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  １７，  ｐｐ．  ９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；  Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６２，８４１−８４４（１９９３）；  ＷＯ  ００／４４７７７；及びＷＯ  ００／６１１８６を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用され得る他の治療剤には、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する治療剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌａ．  Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照。）。凝固経路及び繊維素溶解経路を調節又は阻害する、このような治療剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔ．  ８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の別称でも知られる。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．  １０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０１３，５２６号及び米国出願６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１５９】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害することにより、ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を増感させる化合物を表す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体例としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１６０】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体及びこれらの細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を表す。このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤の阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（ＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０２／０８３６７５、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０及びＷＯ  ０２／０８３１３８に記載されているものなどの、Ａｋｔの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９及びＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）が含まれる。このような阻害剤には、小分子阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストが含まれる。
【０１６１】
「アポトーシス誘導剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む。）の活性化因子が含まれる。
【０１６２】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組み合わせも包含する。本明細書において、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定した場合に、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるＮＳＡＩＤとして定義される。このような化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ  ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない（全て、参照により、本明細書に組み込まれる。）。
【０１６３】
本発明の治療法において特に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０１６４】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、それ故、本発明において有用である化合物には、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（Ｒ）及びＢＥＸＴＲＡ（Ｒ）又は薬学的に許容されるこれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
血管新生阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジンアニリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート（ｓｕｌｆａｔｅｄ  ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス−［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６６】
上で使用したように、「インテグリンブロッカー」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、並びに毛細血管の内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物を表す。本用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも表す。本用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも表す。
【０１６７】
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス−（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１６８】
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせも、本発明の方法に包含される。例えば、本明細書の特許請求の範囲に記載されている化合物の、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上へのＰＰＡＲ−γの発現及び血管新生におけるその関与が、文献に報告されている（Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  ２０００；４１：２３０９−２３１７を参照。）。さらに最近になって、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示された；トログリタゾン及びロシグリタゾンのマレイン酸塩は何れも、マウスにおいて、網膜の新血管新生の発生を阻害する。（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフロオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示されている。）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示されている。）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、癌の治療用遺伝子療法と組み合わせた、本明細書に開示されている化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子療法の総説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，  １９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ５ｔｈ  Ｅｄ，  ｐｐ  ８７６−８８９，  ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照されたい。遺伝子療法は、あらゆる腫瘍抑圧遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、ｐ５３（組換えウイルスを介した遺伝子導入によって送達することができる（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照。）。）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）」及びインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７０】
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高レベル発現を伴うＭＤＲの阻害剤と組み合わせて、投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
【０１７１】
本発明の化合物は、単独で又は放射線療法とともに、本発明の化合物を使用することによって生じ得る悪心又は嘔吐（急性、遅延、晩発及び先行嘔吐を含む。）を治療するための制吐剤とともに使用し得る。嘔吐を予防又は治療する場合、本発明の化合物は、他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎなど）又は米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号及び第３，７４９，７１２号に開示されているものなどこれら以外のもの、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）などの抗ドーパミン作動薬、メトクロプラミド又はドロナビノールなど）とともに、使用し得る。一実施形態では、本発明の化合物の投与時に生じ得る嘔吐を治療又は予防するために、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤が、佐剤として投与される。
【０１７２】
本発明の化合物とともに使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公開０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、  ０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、  ０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、  ０  ５３３  ２８０、  ０  ５３６  ８１７、  ０  ５４５  ４７８、  ０  ５５８  １５６、  ０  ５７７  ３９４、  ０  ５８５  ９１３、  ０  ５９０  １５２、  ０  ５９９  ５３８、  ０  ６１０  ７９３、  ０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、  ０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２及び０  ７７６  ８９３；国際特許公開ＷＯ  ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、��６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９及び２  ３０２  ６８９に完全に記載されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる、上記特許及び公報に完全に記載されている。
【０１７３】
一実施形態において、本発明の化合物とともに使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は薬学的に許容されるこれらの塩から選択される。
【０１７４】
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような貧血治療剤は、例えば、継続的な赤血球生成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化因子（エポエチンαなど）である。
【０１７５】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生及び機能を制御する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０１７６】
また、本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシン及びＺａｄａｘｉｎなどの、免疫増強薬とともに投与され得る。
【０１７７】
本発明の化合物は、ビスホスホナート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むものと理解される。）とともに、骨癌を含む癌を治療又は予防するのにも有用であり得る。ビスホスホナートの例には、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナート又はシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナート及びチルドロナート（薬学的に許容される、これらの全ての塩、誘導体、水和物及び混合物が含まれる。）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７８】
このように、本発明の範囲は、以下から選択される第二の化合物と組み合せた、本明細書の特許請求の範囲に記載された化合物の使用を包含する。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導剤並びにビスホスホナート。
【０１７９】
本発明の化合物に関する「投与」及びその変形語（例えば、化合物を「投与する」）という用語は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要としている動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、一以上の他の活性剤（例えば、細胞毒性剤など）とともに与える場合、「投与」及びその変形語は、それぞれ、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤の同時導入及び順次導入を含むものと理解される。
【０１８０】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、特定量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【０１８１】
本明細書において使用される「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトでの生物的応答又は医薬的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１８２】
「癌を治療する」又は「癌の治療」という用語は、癌性症状に罹患した哺乳動物に投与することを表し、癌細胞を死滅させることによって癌性症状を緩和する効果に加えて、癌の増殖及び／又は転移の阻害をもたらす効果を表す。
【０１８３】
一実施形態において、第二の化合物として使用すべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態において、エストロゲン受容体調節物質は、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１８４】
同じく、特許請求の範囲に含まれるのは、放射線療法と組み合わせて、及び／又はエストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、並びにアポトーシス誘導剤並びにビスホスホナートから選択される化合物と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌の治療方法である。
【０１８５】
本発明のさらに別の実施形態は、パクリタキセル又はトラスツズマブと組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法である。
【０１８６】
本発明は、さらに、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法を包含する。
【０１８７】
本発明は、式Ｉの化合物の治療的有効量と、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導剤及びビスホスホナートから選択される化合物とを含む、癌を治療又は予防するのに有用な薬学的組成物も包含する。
【０１８８】
本発明のこれらの態様及びその他の態様は、本明細書中に含有されている教示から明らかとなるであろう。
【０１８９】
化学の記述及び実施例において使用されている略号は以下のとおりである。９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＥ（ジクロロメタン）；Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１，１，１，−トリス（アセテルオキシ）−１，１−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）；ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＦＡＣＳ（蛍光標示式細胞分取器）；ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアナート）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＩＰＴＧ（イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭＳ（質量分析）；ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビストリメチルシリルアミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）；ＰｙＢｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）；ロシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＢＡＩ（ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＭＳＣＮ（シアン化トリメチルシリル）；ＴｓＣｌ（塩化ｐ−トルエンスルホニル）及びＷｅｉｎｒｂアミド（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミド）。
【実施例】
【０１９０】
スキーム１
【０１９１】
【化２５】
2008505085.tif 000020
【０１９２】
（Ｚ）−塩化シンナミル（１−２）
室温で、コリジン（３５．１ｍＬ、３２．２ｇ、２６６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１１．２ｇ、２６６ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２０．７ｍＬ、３０．６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）で、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の桂皮アルコール（１−１）（１７．８ｇ，１３３ｍｍｏｌ；Ｆｕｋｕｄａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５，１９９９，ｐｐ  ６４９−６６４）の溶液を処理した。１２時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応物を希釈し、水で洗浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製して、無色の油として、塩化アリル（１−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１１ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９３】
２−（３−フェニルプロペン−２（Ｚ）−イルオキシ）−５−フルオロ−ニトロベンゼン（１−３）
ＴＨＦ／ＤＭＦ（３００ｍＬ／３００ｍＬ）中の、塩化物（１−２）（９．７５ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．６６ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で、水溶液を逆抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製して、淡黄色の固体として、所望の生成物（１−３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．１８（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９４】
２−（３−フェニルプロペン−２（Ｚ）−イルオキシ）−５−フルオロアニリン（１−４）
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の、ニトロベンゼン（１−３）（８．３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８．１８ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の混合物を、亜鉛粉末（１９．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅを通して反応物をろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製して、オレンジ色の油として、アニリン（１−４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９５】
２−［２−（３−フェニルプロペン−２（Ｚ）−イルオキシ）−５−フルオロフェニルヒドラゾノ］−２−クロロ酢酸エチル（１−５）
０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）／ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のアニリン（１−４）（６．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、０−５℃の温度を維持しながら、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．８４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。０℃でさらに３０分間撹拌した後、固体酢酸ナトリウムでｐＨを４に調整した。注射器を用いて、２−クロロエチルアセト酢酸（３．６９ｍＬ、４．３８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を無水で添加し、オレンジ色の溶液を１２時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で、混合物を抽出し、合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製して、オレンジ色の固体として、（１−５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９６】
（３Ｒ，４Ｒ及び３Ｓ，  ４Ｓ）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン−２−エチルカルボキシラート（１−６）
トルエン（１００ｍＬ）中の（１−５）（６．５６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１２．０ｍＬ、８．８ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）で処理し、還流しながら２４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製して、オレンジ色の固体として、ラセミ産物（１−６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１−６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９７】
（３Ｒ，４Ｒ及び３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（１−７）
０℃のジクロロメタン（６ｍＬ）中のＮ−メチルメトキシアミン塩酸塩（０．０４８ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリメチルアルミニウムの溶液（ＰｈＭｅ中の２．０Ｍ溶液０．４８ｍＬ、０．９７１ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のラセミエステル（１−６）（０．１５０ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４８時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製し、ラセミ混合物として、所望のアミド（１−７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９８】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（１−８ａ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（１−８ｂ）
室温のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のラセミアミド（１−７）（０．２３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＭｇＣｌの溶液（ＴＨＦ中３．０Ｍ０．２８４ｍＬ）で処理した。０．５時間及び１．５時間の時点で、ＭｅＭｇＣｌのさらなる一部（約０．３ｍＬ）を添加した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。このラセミ混合物の分割は、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ５ｘ５０  ｍｍカラム、９０ｍＬ／分で８０／２０ヘキサン／ＩＰＡ＋０．１％  ジエチルアミン：保持時間＝５．０及び３０．０分）によって行い、２つの鏡像異性体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．３２−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ（両異性体で同一。）。表１中の化合物は、上記スキームを介して合成した。
【０１９９】
【表１】
2008505085.tif 000021
【０２００】
スキーム２
【０２０１】
【化２６】
2008505085.tif 000022
【０２０２】
（３Ｒ，４Ｒ及び３Ｓ，４Ｓ）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボアルデヒド（２−１）
−７８℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＷｅｉｎｒｅｂアミド（１−７；ラセミ混合物）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＢＡＬの溶液（ヘプタン中の１Ｍ溶液４．２２ｍＬ）に添加した。溶液を０℃まで加温し、ＤＩＢＡＬ０．２５ｍＬをさらに添加した。飽和ロシェル塩水溶液で反応を停止し、４５分間激しく撹拌した。ジクロロメタンで生成物を抽出し、塩水で有機溶液を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製して、無色の油として、ラセミアルデヒド（２−１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０３】
（３Ｒ，４Ｒ及び３Ｓ，４Ｓ）−１−（８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）プロパン−１−オール（２−２）
−７８℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中のラセミアルデヒド（２−１）（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化エチルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ溶液０．０５ｍＬ）で処理した。重い沈殿が直ちに形成された。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｊ−ｓｐｈｅｒｅ  Ｈ８０  ２０×５０ｍｍ；５−９５％  ＭｅＣＮ／水＋０．１％  ＴＦＡで溶出）によって精製して、異性体の混合物（約２：１）の混合物として（２−２）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ実測値３２７．２．、理論値３２７．２。
【０２０４】
（３Ｒ，４Ｒ及び３Ｓ，４Ｓ）−１−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）プロパン−１−オン（２−３）
室温のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のラセミカルビノール（２−２）（０．１３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．０１７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。４時間撹拌した後、１：１の飽和ＮａＨＣＯ３／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応を停止した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｊ−ｓｐｈｅｒｅ  Ｈ８０  ２０×５０ｍｍ；５−９５％  ＭｅＣＮ／水＋０．１％  ＴＦＡで溶出）によって精製して、油として（２−３）のラセミ混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０５】
表２の化合物は、上記スキームを用いて合成した。
【０２０６】
【化２７】
2008505085.tif 000023
【０２０７】
【表２】
2008505085.tif 000024
2008505085.tif 000025
【０２０８】
スキーム３
【０２０９】
【化２８】
2008505085.tif 000026
【０２１０】
（３Ｒ，４Ｒ及び３Ｓ，４Ｓ）８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（３−１）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のラセミエステル（１−６）（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、還流しながら８時間加熱した。反応を室温まで冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で混合物を抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｊ−ｓｐｈｅｒｅ  Ｈ８０  ２０×５０ｍｍ；５−９５％  ＭｅＣＮ／水＋０．１％  ＴＦＡで溶出）によって精製して、ラセミ（３−１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１１】
（３Ｒ，４Ｒ及び３Ｓ，４Ｓ）８−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（３−２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のラセミの酸（３−１）（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢＴ（０．０２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩０．０２ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｊ−ｓｐｈｅｒｅ  Ｈ８０  ２０×５０ｍｍ；５−９５％  ＭｅＣＮ／水＋０．１％  ＴＦＡで溶出）によって精製して、（３−２）のラセミ混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１２】
表３の化合物は、上記スキームを用いて合成した。
【０２１３】
【化２９】
2008505085.tif 000027
【０２１４】
【表３】
2008505085.tif 000028
2008505085.tif 000029
2008505085.tif 000030
【０２１５】
スキーム４
【０２１６】
【化３０】
2008505085.tif 000031
【０２１７】
３−アリル−８−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−２）
８−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−１；ラセミ混合物、０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、アセトン／ドライアイス槽中、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。得られた溶液を、ＬＨＭＤＳ（１Ｍトルエン溶液１．３９ｍＬ）で処理し、２分間撹拌すると、濃赤色が生じた。臭化アリル（０．２０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を無水で添加し、溶液を、−７８℃で１０分間撹拌した後、氷槽から取り出した。周囲温度に達した時点で、ＴＬＣによって、反応が完結したと判断し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止した。Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で、混合物を抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４０ｇ  ＳｉＯ２カラム、０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）を用いて、未精製残留物を精製して、純粋な３−アリル−８−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−２；ラセミ混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３）４１２．３実測値、４１２．９理論値。
【０２１８】
８−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−３）
３−アリル−８−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−２；ラセミ混合物、０．２６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、９−ＢＢＮ（５．１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液で処理し、５０℃で２時間撹拌した。反応物を、０℃まで冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）および３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液（１ｍＬ）で処理し、さらに１時間撹拌した。完了時に、塩水（５ｍＬ）の添加で、反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。未精製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４０ｇ  ＳｉＯ２カラム、０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）にかけて、純粋な８−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−３；ラセミ混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ１Ｈ），７．４３−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，７＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，７＝１１．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４）４３０．４実測値  ４３０．９理論値。
【０２１９】
１−［８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（−４−４）
８−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（４−３；ラセミ混合物、３７ｍｇ、８６μｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（０．２５ｍＬ、２５８μｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃まで撹拌した。ＭｅＭｇＢｒ（０．１６ｍＬ、１６５μｍｏｌ）の一部をさらに添加し、反応物を１時間撹拌した。完了時に、ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）の添加によって、反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって、１−［８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（４−４；ラセミ混合物）が得られ、副産物として（４−１０；ラセミ混合物）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ  １Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，７＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３）実測値３８５．４  ３８５．９理論値。
【０２２０】
３−（２−アセチル−８−クロロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）プロパノール（４−５）
１−［８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（４−４；ラセミ混合物、１５ｍｇ、３９μｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２５ｍｇ、５８μｍｏｌ）で処理し、得られた雲状の黄色溶液を１．５時間撹拌した。完了時に、雲状溶液を、１ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム／ＮａＣＨＯ３溶液（１：１）で処理し、３０分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。未精製残留物３−（２−アセチル−８−クロロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）プロパナール（４−５；ラセミ混合物）を、次の変換へと直接供した。
【０２２１】
（３Ｒ，４Ｒ及び３Ｓ，４Ｓ）１−｛８−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−６）
３−（２−アセチル−８−クロロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）プロパナール（４−５；ラセミ混合物、１５ｍｇ、３９μｍｏｌ）を、無水ジクロロエタン（１ｍＬ）中に溶解し、順次、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１９μＬ、３９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１μＬ、７８μｍｏｌ）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１２ｍｇ、５９μｍｏｌ）で処理した。反応物を、周囲温度で２時間撹拌し、ヘキサンを流したＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐカラムに直接かけた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ１２ｇ、０−１００％（３：１  ＥｔＯＡｃ／（２０：１：１  ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ））／ヘキサングラジエントによって、（３Ｒ，４Ｒ及び３Ｓ，４Ｓ）１−｛８−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（４−６）のラセミ混合物を、黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２）  ４１２．４実測値  ４１２．９理論値。
【０２２２】
スキーム５
【０２２３】
【化３１】
2008505085.tif 000032
【０２２４】
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（５−１０）
工程Ａ：４−フルオロ−２−ニトロフェニル（２Ｅ）−３−フェニルプロパー２−エニルエーテル（５−１）
４−フルオロ−２−ニトロフェノール（１３．５ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２３．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）及び塩化トランスシンナミル（１３．４ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）で順次処理し、６０℃まで１２時間加熱した。完了時に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で反応物を希釈し、Ｈ２Ｏ（３×３００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色固体を得、黄色固体は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから容易に再結晶され、純粋な４−フルオロ−２−ニトロフェニル（２Ｅ）−３−フェニルプロパー２−エニルエーテル（５−１）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ａｐｐｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２５】
工程Ｂ：５−フルオロ−２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロパー２−エニル］オキシ｝アニリン（５−２）
４−フルオロ−２−ニトロフェノール（２Ｅ）−３−フェニルプロパー２−エニルエーテル（５−１、２０．２ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解し、添加中に、温度が５０℃を超えないようにするため、少しずつ、ＮＨ４Ｃｌ（２０．５ｇ、３７０ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（２４．２ｇ、３７０ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによるモニターで完了するまで、懸濁物を、２５℃で激しく撹拌した後、６０℃で撹拌した。完了時に、ＥｔＯＡｃを添加し（９００ｍＬ）、Ｃｅｌｉｔｅを通して反応物をろ過し、濃縮した。不溶性のＮＨ４Ｃｌを除去するためにろ過した後、ＥｔＯＡｄ／ヘキサンから生成物を再結晶し、茶色の固体として、純粋な  ５−フルオロ−２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロパー２−エニルオキシ］アニリン（５−２）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，７＝９．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，７＝５．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ）  ２４４．２実測値２４４．３理論値。
【０２２６】
段階Ｃ：（２Ｅ）−クロロ［（５−フルオロ−２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロパー２−エニル］オキシ｝フェニル）ヒドラゾノ］エタン酸エチル（５−３）
５−フルオロ−２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロパー２−エニル］オキシ｝アニリン（５−２、２．１９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）｝を、ＨＣｌの６０％水中のＨＣｌの１．２Ｎ溶液中に懸濁し、２−クロロアセト酢酸エチル（３．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）で、ＡｃＯＨ（１８ｍＬ）を処理した。ＮａＣｌ／氷槽中で、混合物を−５℃まで冷却し、激しく撹拌しながら、ＮａＮＯ２の１．４Ｍ水溶液（１２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した時点で、ＮａＯＡｃを用いて、ｐＨ＝４となるように、混合物を調整し、２５℃まで２時間撹拌した。有機物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから未精製物質を再結晶して、（２Ｅ）−クロロ［（５−フルオロ−２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロパー２−エニル］オキシ｝フェニル）ヒドラゾノ］エタン酸エチル（５−３）を、茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝１５．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，７＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ３）３７７．１  実測値  ３７７．８理論値。
【０２２７】
工程Ｄ：トランス  ８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボン酸エチル（５−４）
（２Ｅ）−クロロ［（５−フルオロ−２−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロパー２−エニル］オキシ｝フェニル）ヒドラゾノ］エタン酸エチル（５−３、３．１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（２０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、還流しながら、２４時間加熱し、冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、５％  ＮａＨＣＯ３で有機層を洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２  Ｒｅｄｉｓｅｐ、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって、未精製物質を精製して、純粋なトランス  ８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボン酸エチル（５−４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．１２（ｍ，５Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ２Ｏ３）３４０．１実測値、３４０．４理論値。
【０２２８】
段階Ｅ：８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（５−５）
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンのＨＣｌ塩（４．４７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、−１０℃まで冷却し、Ｍｅ３Ａｌ（２２．９ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ、４５．８ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。トランス  ８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボン酸エチル（５−４、５．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として添加し、反応を、２５℃まで１時間加温した。完了時に、０．５Ｎ酒石酸の添加によって、反応を慎重に停止し、さらに３０分間撹拌した。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、トランス−８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（５−５）を得た。この物質は、以下の変換において、未精製の状態で使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３）実測値３５６．３、理論値３５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
段階Ｆ：８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（５−６）
シス（１−７）又はトランス−８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（５−５、４．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の何れかを、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、アセトン／ドライアイス槽中、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。得られた溶液を、ＬＨＭＤＳ（１Ｍトルエン溶液１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理し、２分間撹拌すると、濃赤色が生じた。臭化アリル（２．３ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を無水で添加し、溶液を、−７８℃で１０分間撹拌した後、氷槽から取り出した。周囲温度に達した時点で、ＴＬＣによって、反応が完結したと判断し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止した。Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で、混合物を抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  １２０ｇ  ＳｉＯ２カラム、０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）を用いて、未精製残留物を精製して、純粋な３−アリル−８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（５−６；ラセミ混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄｄ，７＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，７＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，７＝１３．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３）３９６．３  実測値、３９６．４理論値。
【０２３０】
段階Ｇ：８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（５−７）
３−アリル−８−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（５−６；ラセミ混合物、３．７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、９−ＢＢＮ（３７．４ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液で処理し、５０℃で２時間撹拌した。反応物を、０℃まで冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）および３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液（５ｍＬ）で処理し、さらに１時間撹拌した。完了時に、塩水（５０ｍＬ）で、反応を処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。未精製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  １２０ｇ  ＳｉＯ２カラム、０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）にかけて、純粋な  ８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（５−７；ラセミ混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，７＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｔ，７＝１２．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｔ，７＝１２．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４）実測値４１４．３  理論値４１４．４。
【０２３１】
段階Ｈ：１−［８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル］エタノン（５−８）
８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，５０−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（５−７；ラセミ混合物、２．６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。メチルリチウム（１１．８ｍＬ、ジエチルエーテル中３Ｍ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃まで撹拌した。完了時に、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の添加によって反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって、１−［８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（５−８；ラセミ混合物）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３）  実測値３６９．３  理論値３６９．４。Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム上で、ＭｅＯＨを溶出液として使用して、この化合物を、その分離した鏡像異性体へと分割した。
【０２３２】
段階Ｉ：３−（２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）プロパノール（５−９）
１−［８−フルオロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（５−８；ラセミ混合物、１．２３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．２６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた雲状の黄色溶液を１．５時間撹拌した。完了時に、雲状溶液を、１０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム／ＮａＣＨＯ３溶液（１：１）で処理し、３０分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。未精製残留物３−（２−アセチル−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）プロパナール（５−９；ラセミ混合物）を、次の変換へと直接供した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３）実測値３６７．３  理論値３６７．４。
【０２３３】
段階Ｊ：１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル］プロピル）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（５−１０）
３−（２−アセチル−８−クロロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−３−イル）プロパナール（５−９、１．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロエタン（５０ｍＬ）中に溶解し、順次、１−アセチルピペラジン（０．４７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９３２ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．０６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応物を、周囲温度で２時間撹拌し、ヘキサンを流したＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉｓｅｐカラムに直接かけた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ１２ｇ、０−１００％（３：１  ＥｔＯＡｃ／（２０：１：１  ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ））／ヘキサングラジエント）によって、１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル）エタノン（５−１０）及びその鏡像異性体を、ラセミ混合物として、黄色の泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．２４（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３）実測値４７９．６、理論値４７９．６。Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム上で、ＭｅＯＨを溶出液として使用して、この化合物を、その分離した鏡像異性体へと分割した。まず、化合物５−１０がカラムから溶出され、ラセミ混合物と同一の１Ｈ  ＮＭＲ化学シフト及びＭＳデータを有していた。
【０２３４】
表４の化合物は、上記スキームを用いて合成した（スキーム３、４及び５）。化合物４−２５ないし４−３５については、化合物４−２４が出発材料としての役割を果たした。ＴＦＡによって、ＢＯＣ基を除去し、酸塩化物とトリエチルアミンを用いた標準的なアシル化によって、４−２５ないし４−３５を得た。化合物４−３９は、スキーム５に詳述されているようなジベンジルアミンによる還元的アミノ化及びベンジル基を除去するための標準的な水素添加という２段階で合成した。ラセミ混合物の代わりに、工程Ｈに記載されているように、鏡像異性体として純粋な（５−８）化合物を使用したことを除き、スキーム５に記載されているように化合物（４−２３ないし４−４０）を調製した。工程Ｅで（Ｍｅ）２ＮＨを使用したことを除き、スキーム５に記載されているように、化合物４−４１ないし４−４５を調製した。
【０２３５】
【化３２】
2008505085.tif 000033
【０２３６】
【表４】
2008505085.tif 000034
2008505085.tif 000035
2008505085.tif 000036
2008505085.tif 000037
2008505085.tif 000038
2008505085.tif 000039
2008505085.tif 000040
2008505085.tif 000041
2008505085.tif 000042
2008505085.tif 000043
【０２３７】
【化３３】
2008505085.tif 000044
【０２３８】
１−｛（３Ｒ，４Ｒ及び３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル］ブチル）−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（５−１１）
化合物５−１１は、工程Ｆ（スキーム５）における臭化アリルを、３−ブテニルトリフルオロメタンスルホナートに置き換えて、５−１０について記載されているものと同じ順序によって調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）  実測値４９３．４、理論値４９３．６。
【０２３９】
スキーム５に記載されている方法によって、スキームＡの化合物を合成した。
【０２４０】
【化３４】
2008505085.tif 000045
【０２４１】
【表５】
2008505085.tif 000046
2008505085.tif 000047
2008505085.tif 000048
【０２４２】
スキーム６
【０２４３】
【化３５】
2008505085.tif 000049
【０２４４】
１（Ｒ）−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノール及び１（Ｓ）−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノール（（６−１）及び（６−２））
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノン（５−１０、１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、−７８℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨで反応を停止し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ１２ｇ、０−１００％（３：１  ＥｔＯＡｃ／（２０：１：１  ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ））／ヘキサングラジエント）によって、未精製物質を精製して、１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−フルオロ−３−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−２−イル｝エタノール（６−１）及び（６−２）を、黄色の油として得た。逆相クロマトグラフィー（Ｊ−ｓｐｈｅｒｅ、ＯＤＳ  Ｃ−８カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｗ／０．１％ＴＦＡ））を用いてこれらの化合物を分離した。これらの生成物については、アルコール中心の絶対的立体化学は確定しなかった。
【０２４５】
（６−１及び６−２）１：１混合物：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１及び７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０６及び７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７５及び６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８及び６．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０及び４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２及び３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６２及び３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４６及び３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４１及び３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６及び２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．７又は１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５及び２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３８及び２．４６−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．１５及び２．１５（ｍ．，１Ｈ），２．０８及び２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５３及び１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
（６−１）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３）  実測値４８１．５、理論値４８１．６。
（６−２）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋，Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３）  実測値４８１．６、理論値４８１．６。
【０２４６】
アッセイ
実施例に記載されている本発明の化合物は、以下に記載されているアッセイによって検査され、キネシン阻害活性を有することが見出された。その他のアッセイが文献において公知であり、当業者によって容易に実施され得る（例えば、ＰＣＴ  公開公報ＷＯ  ０１／３０７６８、２００１年５月３日、１８−２２ページを参照。）。
【０２４７】
Ｉ．キネシンＡＴＰアーゼインビトロアッセイ
ヒトポリヒスチジンタグ化ＫＳＰモータードメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニング及び発現：
ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ完全長ヒトＫＳＰ構築物をテンプレートとして使用し、ヒトＫＳＰモータードメイン構築物を発現するためのプラスミドを、ＰＣＲによってクローニングした（Ｂｌａｎｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ｖｏｌ．  ８３，  ｐｐ１１５９−１１６９，１９９５）。モータードメインとネックリンカー領域を増幅するために、Ｎ末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＡＴＴＡＡＴＡＴＧＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＧＴＣＴＧＣＧＡＡＧ（配列番号１）及びＣ末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＴＧＡＴＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＴＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＣＡＡＴＡＴ（配列番号２）を使用した。ＡｓｅＩとＸｈｏＩで、ＰＣＲ産物を消化し、ｐＲＥＳＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産物中に連結し、Ｅ．コリ  ＢＬ２１（ＤＥ３）中に形質転換した。
【０２４８】
ＯＤ６００が０．５になるまで、細胞を３７℃で増殖した。培養物を室温まで冷却した後、１００μＭのＩＰＴＧでＫＳＰの発現を誘導し、インキュベーションを一晩継続した。遠心によって細胞を沈降させ、氷冷したＰＢＳで一度洗浄した。ペレットを瞬間凍結し、−８０℃で保存した。
【０２４９】
タンパク質精製：細胞ペレットを氷上で融解し、溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ，  ｐＨ  ８．０、２５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．１％  Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭ  イミダゾール、０．５ｍＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍＭ  ベンズイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害カクテル（Ｒｏｃｈｅ））中に再懸濁した。１ｍｇ／ｍｌ  リゾチーム及び５ｍＭ  β−メルカプトエタノールとともに、細胞懸濁物を氷上で１０分間インキュベートした後、音波処理を行った（３×３０秒）。その後の操作は全て、４℃で行った。溶解液を４０，０００×ｇで４０分間遠心した。上清を希釈し、緩衝液Ａ（５０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０μＭ  Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中のＳＰ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，  ５ｍｌ  カートリッジ）にかけ、緩衝液Ａ中の０から７５０ｍＭ  ＫＣｌグラジエントで溶出した。ＫＳＰを含有する画分をプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）とともに１時間インキュベートした。緩衝液Ｂ（溶解緩衝液からＰＭＳＦとプロテアーゼ阻害剤カクテルを除去したもの）で、この樹脂を３回洗浄した後、１５分のインキュベーションと緩衝液Ｂでの洗浄とを３回行った。最後に、この樹脂をインキュベートし、緩衝液Ｃ（ｐＨ６．０であることを除き、緩衝液Ｂと同じ。）で１５分間、３回洗浄し、カラムの中に注いだ。溶出緩衝液（１５０ｍＭ  ＫＣｌ及び２５０ｍＭ  イミダゾールであることを除き、緩衝液Ｂと同じ。）でＫＳＰを溶出した。ＫＳＰ含有画分をプールし、スクロース中で１０％として、−８０℃で保存した。
【０２５０】
ウシ脳から単離されたチュブリンから、微小管を調製する。ＢＲＢ８０緩衝液（８０ｍＭ  Ｋ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８）中の１０μＭ  パクリタキセル、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＧＴＰの存在下において、１ｍｇ／ｍＬの精製されたチュブリン（＞９７％ＭＡＰフリー）を３７℃で重合させる。得られた微小管を、超遠心と上清の除去によって、重合していないチュブリンから分離する。微小管を含有するペレットを、ＢＲＢ８０中の、１０μＭ  パクリタキセル、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ／ｍＬ  アンピシリン及び５μｇ／ｍＬ  クロラムフェコールの中に、穏やかに再懸濁する。
【０２５１】
８０ｍＭ  Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．０）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び５０ｍＭ  ＫＣｌを含有する緩衝液中、２３℃で、微小管、１ｍＭ  ＡＴＰ（１：１  ＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）及び化合物とともに、キネシンモータードメインをインキュベートする。８０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び５０ｍＭ  ＥＤＴＡの最終緩衝液組成物で２から１０倍に希釈して、反応を停止する。反応停止液Ａ：反応停止液Ｂを２：１の比で含有する反応停止液Ｃの１５０μＬを添加することによるキナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイによって、ＡＴＰ加水分解反応から得られる遊離のホスファートを測定する。
【０２５２】
反応停止液Ａは、０．１ｍｇ／ｍｌのキナルジンレッドと０．１４％のポリビニルアルコールを含有する；反応停止液Ｂは、１．１５Ｍの硫酸中に１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム・四水和物を含有する。この反応物を、１０分間、２３℃でインキュベートし、リン−モリブデン酸錯体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。
【０２５３】
以下の化合物の（３Ｒ，４Ｒ）鏡像異性体形態を、上記アッセイで検査し、ＩＣ５０≦３０μＭを有していることが判明した：（１−７）、（ｌ−８ａ）、（４−１１）、（４−１２）、（４−１３）、（４−１４）、（４−１５）、（４−１８）、（４−１９）、（４−２０）、（４−２１）、（４−２３）、（４−２４）、（４−２５）、（４−２６）、（４−２７）、（４−２８）、（４−２９）、（４−３０）、（４−３１）、（４−３２）、（４−３３）、（４−３４）、（４−３５）、（４−３６）、（４−３７）、（４−３８）、（４−３９）、（４−４０）及び（５−１０）。
【０２５４】
ＩＩ  細胞増殖アッセイ
２４、４８及び７２時間にわたって対数増殖が可能な密度で、９６ウェル組織培養皿の中に細胞を播種し、一晩付着させる。翌日、１０ポイントの半対数滴定で、全てのプレートに化合物を添加する。各滴定系列は、三つ組みで実施され、アッセイを通じて、０．１％の一定のＤＭＳＯ濃度が維持される。０．１％ＤＭＳＯのみの対照も含める。各化合物希釈系列は、血清なしの溶媒中で作製される。アッセイ中の血清の最終濃度は、溶媒２００μＬ容量中で、５％である。薬物添加から２４、４８又は７２時間後の時点で、Ａｌａｍａｒブルー染色試薬２０μＬを、滴定プレート上の各試料及び対照ウェルに添加し、３７℃でのインキュベーションに戻す。５３０−５６０ナノメータの波長励起、５９０ナノメータの発光を使用して、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ＩＩプレートリーダー上で、６から１２時間後にＡｌａｍａｒブルー蛍光を分析する。
【０２５５】
化合物濃度をｘ軸上にプロットし、各滴定ポイントに対する細胞増殖の平均パーセント阻害をｙ軸上にプロットすることによって、細動毒性ＥＣ５０が得られる。ビヒクルのみで処理された対照ウェル中での細胞の増殖を、このアッセイでの１００％増殖と定義し、化合物で処理された細胞の増殖をこの値と比較する。ロジスティック４パラメータカーブフィッティングを用いて、パーセント細胞毒性値と変曲点を計算するために、社内の独自ソフトウェアを使用する。パーセント細胞毒性は、
％細胞毒性：（蛍光対照）−（蛍光試料）×１００×（蛍光対照）−１として定義される。変曲点は、細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
【０２５６】
ＩＩＩ．有糸分裂の停止とアポトーシスの、ＦＡＣＳによる評価
細胞の被処理集団中のＤＮＡ含量を測定することによって、化合物が有糸分裂中の細胞を停止させる能力とアポトーシスを誘導する能力を評価するために、ＦＡＣＳ分析を使用する。１．４×１０６細胞／６ｃｍ２組織培養皿の密度で細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、ビヒクル（０．１％  ＤＭＳＯ）又は化合物の滴定系列で、８から１６時間、細胞を処理する。処理に引き続き、表記の時点で、トリプシン処理によって細胞を採集し、遠心によって沈降させる。細胞ペレットをＰＢＳ中でリンスし、７０％エタノール中で固定し、４℃で一晩以上保存した。
【０２５７】
ＦＡＣＳ分析のために、少なくとも５００，０００個の固定された細胞を沈降させ、７０％エタノールを吸引によって除去する。次いで、ＲＮアーゼＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍＬ）及びヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍＬ）とともに、４℃で３０分間、細胞をインキュベートし、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｅｒを用いて分析する。Ｍｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデリングソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｃ．）を用いて、（１０，０００個の細胞から得られた）データを分析する。
【０２５８】
化合物濃度をｘ軸上にプロットし、各滴定ポイント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。）に対する細胞周期のＧ２／Ｍ相にある細胞のパーセントをｙ軸上にプロットすることによって、有糸分裂の停止に対するＥＣ５０が得られる。ロジスティック４パラメータカーブフィッティングを用いて変曲点を計算するために、ＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを使用して、データ解析を行う。変曲点は、有糸分裂の停止に対するＥＣ５０として表される。アポトーシスに対する化合物のＥＣ５０を決定するために、類似の方法が使用される。ここで、各滴定ポイントにおけるアポトーシス細胞のパーセント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。）をｙ軸上にプロットし、上記したように、同様の分析を実施する。
【０２５９】
ＩＶ．単極紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡
ＤＮＡ、チュブリン、及びペリセントリンの免疫蛍光染色のための方法は、本質的に、「Ｋａｐｏｏｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １５０：９７５−９８８」に記載されているとおりである。細胞培養研究のために、組織培養で処理されたガラスチャンバースライド上に細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、目的の化合物とともに、４から１６時間、細胞をインキュベートする。インキュベーションが完了したら、溶媒と薬物を吸引し、チャンバーとガスケットをガラススライドから取り出す。次いで、参照されたプロトコールに従って、細胞を透過化し、固定し、洗浄し、非特異抗体の結合に対してブロックする。パラフィン包埋された腫瘍切片のパラフィンをキシレンで除去し、ブロッキングの前に、エタノールの系列を通して再水和させる。一次抗体（マウスモノクローナル抗α−チュブリン抗体、Ｓｉｇｍａから購入したクローンＤＭ１Ａ、１：５００希釈；Ｃｏｖａｎｃｅから購入したウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体、１：２０００希釈）中において、一晩、４℃でスライドをインキュベートする。洗浄後、１５μｇ／ｍＬに希釈された、包合二次抗体（チュブリンに対するＦＩＴＣ包合ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンに対するテキサスレッド包合ロバ抗ウサギＩｇＧ）とともに、スライドを１時間、室温でインキュベートする。次いで、スライドを洗浄し、ヘキスト３３３４２で対比染色し、ＤＮＡを可視化する。Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ逆重畳・画像化ソフトウェアを使用して、免疫染色された試料を、Ｎｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡上の１００倍油浸対物レンズで画像化する。
【配列表】
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【国際調査報告】
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