(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は各々、本明細書中に定義のいずれかの意味を有する）を有するピリミジン誘導体；それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。2008505875.tif 000038
2008505875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008505875.tif 000027
｛式中、ｐは、１、２または３であり；
Ｒ１基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｑ２−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２およびＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、または（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基および／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ３−Ｑ３
［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＳおよびＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）より選択され、ここにおいて、Ｒ６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ４−Ｒ７
［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ８）より選択され、ここにおいて、Ｒ８は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ５−Ｑ４
［式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）より選択され、ここにおいて、Ｒ９は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１０は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ３基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−８Ｃ）アルキルまたは式：
−Ｘ６−Ｒ１１
［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１２）より選択され、ここにおいて、Ｒ１２は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基であり；
ｒは、０、１または２であり；
Ｒ４基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択され；
Ｘ１は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１３は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基および／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
［式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ８−Ｑ５
［式中、Ｘ８は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）より選択され、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである｝
を有するピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
【請求項２】
ｐが、１または２であり、そして最初のＲ１基が、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択され、そして任意の第二Ｒ１基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され；
Ｒ２が、水素またはメチルであり；
ｑが０であり、またはｑが１であり、そしてＲ３基がメチルであり；
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ４基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位に位置し；
Ｘ１が、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨおよびＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択され；そして
Ｑ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチルまたは５−ジメチルアミノペンチルであり、またはＱ１が、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ピペリジニルオキシメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチルまたは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミンより選択される置換基を有していてよく、そしてＱ１基中のこのようなアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される追加の置換基を有していてよい、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
【請求項３】
ｐが１であり、そしてＲ１基が、３位または４位に位置し、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択され；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位に位置し；
Ｘ１がＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１が、メチル、アミノメチル、２−アミノプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたは５−ジメチルアミノペンチルであり、またはＱ１が、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール−５−イル、チエン−３−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、イソインドリン−１−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチルまたは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノ、メチル、メチルアミノおよびアミノメチルより選択される置換基を有していてよい、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
【請求項４】
ｐが１であり、そしてＲ１基が、３位または４位に位置し、ヒドロキシ、アセトアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択され；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ４基が、フルオロ、クロロおよびメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位または４位に位置し；
Ｘ１が      、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨまたはＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑ１が      、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであり、またはＱ１が、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、イソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、２−イミダゾール−４−イルエチル、ピラゾール−１−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル、１，２，３−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラゾール−１−イルメチル、テトラゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリダジン−４−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−４−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、イソインドリン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチルまたは２−（ピペラジン−１−イル）エチルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、該ＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルおよび１−メチルピペリジン−４−イルメチルより選択される置換基を有していてよい、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
【請求項５】
ｐが１であり、そしてＲ１が、３位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ４基が、フルオロおよびメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位または４位に位置し；
Ｘ１が、ＮＨＣＯまたはＮ（Ｍｅ）ＣＯであり；そして
Ｑ１が、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、４−ヒドロキシピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシメチルまたはピペラジン−１−イルメチルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
【請求項６】
ｐが１であり、そしてＲ１が、３位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ４基が、フルオロおよびメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位または４位に位置し；
Ｘ１が、ＣＯＮＨまたはＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノ−１−メチルエチル、２−シアノエチル、５−シアノペンチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、４−アミノメチルフェニル、４−アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、５−メチルピラジン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチルまたは１，４−ジオキサン−２−イルメチルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
【請求項７】
ｐが１であり、そしてＲ１が、３位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位に位置し；
Ｘ１がＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１が、２−アミノ−２−メチルプロピル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、２−アミノシクロペンタ−１−イル、４−アミノシクロヘキサ−１−イル、３−アミノシクロヘキサ−１−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチルまたはピペリジン−４−イルオキシメチルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
【請求項８】
４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン、
２−［３−（６−ジメチルアミノヘキサノイルアミノ）フェニル］−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン、
２−（３−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサ−１−イル］アセトアミド］フェニル｝−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン、
４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノ−２−［３−（２−ピペリジン−４−イルオキシアセトアミド）フェニル］−ピリミジン、
２−［３−（３−アミノメチルベンズアミド）フェニル］−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン、
４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジンおよび
４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペラジン−１−イルカルボニルアミノフェニル）−ピリミジン
より選択される、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの製造方法であって、
（ａ）式II
【化２】
2008505875.tif 000028
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてＲ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有するピリミジンと、式III
【化３】
2008505875.tif 000029
（式中、Ｌ１およびＬ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、適するリガンドであり、そしてｐおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有する有機ホウ素試薬との反応の後、存在する保護基を全て除去する；
（ｂ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯである式Ｉの化合物に製造について、式IV
【化４】
2008505875.tif 000030
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４およびＲ１３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有するアミンの、式Ｖ
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１          Ｖ
（式中、Ｑ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て除去する；
（ｃ）式VI
【化５】
2008505875.tif 000031
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有するピリミジンと、式VII
【化６】
2008505875.tif 000032
（式中、ｑおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有するモルホリンとの反応の後、存在する保護基を全て除去する；
（ｄ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の製造について、ホスゲンまたはその化学的同等物と、式IV
【化７】
2008505875.tif 000033
を有するアミンおよび式VIII
Ｒ１３ＮＨ−Ｑ１          VIII
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｒ１３およびＱ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有するアミンとのカップリングの後、存在する保護基を全て除去する；
（ｅ）式XIV
【化８】
2008505875.tif 000034
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有するピリミジンと、式XV
【化９】
2008505875.tif 000035
（式中、Ｌ１およびＬ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、適するリガンドであり、そしてｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有する有機ホウ素試薬との反応の後、存在する保護基を全て除去する；
（ｆ）Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の製造について、式VIII
Ｒ１３ＮＨ−Ｑ１          VIII
（式中、Ｒ１３およびＱ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有するアミンの、式XVI
【化１０】
2008505875.tif 000036
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て除去する；または
（ｇ）Ｘ１がＣＯであり且つＱ１がＮ連結したヘテロシクリル基である式Ｉの化合物の製造について、いずれの官能基も、必要ならば保護されているＮ含有複素環式化合物の、式XVI
【化１１】
2008505875.tif 000037
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、請求項１に記載のいずれかの意味を有する）
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て除去すること
を含み；そして
式Ｉのピリミジン誘導体の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それを、該ピリミジン誘導体と、適する酸との反応によって得ることができ；そして
式Ｉのピリミジン誘導体の薬学的に許容しうるプロドラッグが必要とされる場合、それを、慣用的な手順を用いて得ることができる方法。
【請求項１０】
医薬組成物であって、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用。
【請求項１２】
抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で抗増殖作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有し、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法に有用である、ある種の新規なピリミジン誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグに関する。本発明は、更に、それらピリミジン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療的方法における、例えば、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
癌および乾癬などの細胞増殖疾患のための現行処置法の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用している。このような化合物は、概して、細胞に毒性であるが、腫瘍細胞のような急速に分裂している細胞へのそれらの毒性作用は、有益でありうる。ＤＮＡ合成の阻害以外の機構によって作用する抗腫瘍薬への別のアプローチは、増大した作用選択性を示す可能性を有する。
【０００３】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部分が、癌遺伝子、すなわち、活性化時に悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子となるトランスフォーメーションによって、癌になることがありうるということが発見された（Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。いくつかのこのような癌遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの生産を生じる。増殖因子受容体複合体の活性化は、引き続き、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの癌遺伝子は、チロシンキナーゼ酵素をコードしているということ、およびある種の増殖因子受容体は、チロシンキナーゼ酵素でもあるということが知られている（Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13）。同定されるチロシンキナーゼの第一群は、このようなウイルス癌遺伝子、例えば、ｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（それ以外には、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）および正常細胞中の該当するチロシンキナーゼ、例えば、ｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（それ以外には、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）に由来する。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達に重要である。それらは、細胞膜に拡がる大型酵素であり、上皮増殖因子（ＥＧＦ）などの増殖因子の細胞外結合ドメインと、キナーゼとして機能して、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、したがって、細胞増殖に影響する細胞内部分とを有する。異なった受容体チロシンキナーゼに結合する増殖因子のファミリーに基づいて、いろいろなクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43−73）。その分類には、ＥＧＦ受容体、ＴＧＦα受容体、Ｎｅｕ受容体およびｅｒｂＢ受容体のような、ＥＧＦファミリーの受容体チロシンキナーゼを含むクラスＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
更に、ある種のチロシンキナーゼは、細胞内に位置する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属し、腫瘍細胞の運動性、播種および侵襲性に、そして引き続き、転移性腫瘍成長に影響するものなどの生化学的シグナルの伝達に関与しているということが知られている。Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＹｅｓチロシンキナーゼなどのＳｒｃファミリーを含めた、いろいろなクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られている。
【０００６】
更に、ある種のキナーゼは、細胞内に位置し且つチロシンキナーゼ活性化の下流に位置するセリン／トレオニンキナーゼのクラスに属し、腫瘍細胞成長に影響するものなどの生化学的シグナルの伝達に関与しているということが知られている。このようなセリン／トレオニンシグナリング経路には、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケード、およびＰＤＫ−１、ＡＫＴおよびｍＴＯＲのようなＰＩ３Ｋの下流のものが含まれる（Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355）。
【０００７】
更に、ある種の他のキナーゼは、細胞内に位置する脂質キナーゼのクラスに属し、腫瘍細胞の成長および侵襲性に影響するものなどの生化学的シグナルの伝達にも関与しているということが知られている。ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーとしても知られているホスホイノシチド３−キナーゼ（以下、ＰＩ３Ｋと記す）ファミリーを含めた、いろいろなクラスの脂質キナーゼが知られている。
【０００８】
癌遺伝子および癌抑制遺伝子の脱調節（deregulateion）が、例えば、増加した細胞増殖または増加した細胞生存によって、悪性腫瘍の形成の原因となるということは、現在充分に理解されている。更に、ＰＩ３Ｋファミリーによって媒介されるシグナリング経路が、増殖および生存を含めた多数の細胞過程に中心的な役割を有し、そしてこれら経路の脱調節が、広範囲のヒト癌および他の疾患の原因であるということは、現在知られている（Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617 and Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040）。
【０００９】
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、ホスファチジルイノシトール（以下、ＰＩと記す）のイノシトール環の３位をリン酸化する一群の酵素である。三つの主なＰＩ３Ｋ酵素群が知られており、それらは、生理学的基質特異性によって分類される（Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267）。クラスIII  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩだけをリン酸化する。対照的に、クラスII  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩおよびＰＩ  ４−リン酸［以下、ＰＩ（４）Ｐと記す］双方をリン酸化する。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）ＰおよびＰＩ  ４，５−ビスリン酸［以下、ＰＩ（４，５）Ｐ２と記す］をリン酸化するが、ＰＩ（４，５）Ｐ２のみが、生理学的細胞性基質であると考えられる。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質二次メッセンジャーＰＩ  ３，４，５−三リン酸［以下、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と記す］を生じる。このスーパーファミリーの更に遠い関係にあるメンバーは、タンパク質基質内のセリン／トレオニン残基をリン酸化するｍＴＯＲおよびＤＮＡ依存性キナーゼなどのクラスIVキナーゼである。これら脂質キナーゼの内で最も研究され且つ理解されているのは、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１０】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットから成るヘテロ二量体であり、そのファミリーは、調節パートナーおよび調節機構に基づいて、クラスＩａおよびクラスＩｂ酵素へと更に分けられる。クラスＩａ酵素は、５種類の異なった調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）で二量体化する３種類の異なった触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）から成るが、触媒サブユニットは全て、全ての調節サブユニットと相互作用して、いろいろなヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、概して、ＩＲＳ−１などの活性化した受容体またはアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基と調節サブユニットＳＨ２ドメインの相互作用によって、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に応答して活性化される。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは双方とも、全ての細胞タイプにおいて構成性発現されるが、ｐ１１０δ発現は、白血球集団および若干の上皮細胞に、より限定される。対照的に、単一クラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットから成る。更に、そのクラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化され、その発現は、白血球に限定されると考えられる。
【００１１】
現在、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が、直接的にかまたは間接的に、広範囲のヒト癌における腫瘍発生の原因となるということを示すかなりの証拠がある（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102）および子宮頸部（Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744）の場合のような若干の腫瘍中で増幅する。より最近では、ｐ１１０αの触媒部位内の活性化突然変異が、結腸直腸部位および乳房および肺の場合のような種々の他の腫瘍に関連していた（Samuels et al., Science, 2004, 304, 554）。ｐ８５αにおける腫瘍関連突然変異も、卵巣および結腸の場合のような癌において識別された（Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429）。直接的作用に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲシステムまたはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性の活性化によって、シグナリング経路の上流で起こる腫瘍発生イベントの原因となると考えられる（Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204）。このような上流シグナリング経路の例には、ＰＩ３Ｋに媒介される経路の活性化をもたらす種々の腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過発現（Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114）および癌遺伝子Ｒａｓの過発現（Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548）が含まれる。更に、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、間接的に、種々の下流シグナリングイベントによって引き起こされる腫瘍発生の原因となることがありうる。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３をＰＩ（４，５）Ｐ２に戻す変換を触媒するＰＴＥＮ癌抑制ホスファターゼの作用の喪失は、ＰＩ３Ｋに媒介されるＰＩ（３，４，５）Ｐ３生産の脱調節によって、きわめて広範囲の腫瘍に関連している（Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41）。更に、他のＰＩ３Ｋに媒介されるシグナリングイベントの作用の増加は、例えば、Ａｋｔの活性化によって、種々の癌の原因となると考えられる（Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395）。
【００１２】
腫瘍細胞における増殖および生存のシグナリングを媒介する場合の役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍関連ストロマ細胞におけるその機能によって、腫瘍発生の原因ともなるであろうという充分な証拠も存在する。例えば、ＰＩ３Ｋシグナリングは、ＶＥＧＦなどの前血管新生因子に応答して上皮細胞中で血管新生イベントを媒介する場合に重要な役割を果たすことが知られている（Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、運動性および移動にも関与しているので（Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19）、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞の侵襲および転移の阻害によって、治療的利点を与えるはずである。
【００１３】
更に、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、炎症細胞の前腫瘍発生作用の原因となるＰＩ３Ｋ活性を有する免疫細胞の調節において重要な役割を果たす（Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867）。
【００１４】
これら知見は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍および白血病およびリンパ性悪性疾患を含むいろいろな形態の癌疾患の処置に治療的価値があるはずであるということを示唆している。具体的には、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた）および前立腺癌、および総胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に治療的価値があるはずである。
【００１５】
概して、研究者は、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンを用いて、ＰＩ３Ｋ酵素ファミリーの生理学的および病理学的役割を探求してきた。それら化合物の使用は、細胞性イベントにおけるＰＩ３Ｋの役割を示唆することがありうるが、それらは、ＰＩ３Ｋファミリー内で、ファミリーメンバーの個々の役割の分析を可能にするように充分に選択的ではない。この理由で、一層強力且つ選択的な薬学的ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ機能の一層完全な理解を可能にするのにおよび有用な治療薬を与えるのに有用であると考えられる。
【００１６】
腫瘍発生に加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、他の疾患においてある役割を果たすという証拠がある（Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376）。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および単一クラスＩｂ酵素は双方とも、免疫系の細胞中で重要な役割を有するので（Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319）、それらは、炎症性およびアレルギー性の適応症のための治療標的である。ＰＩ３Ｋの阻害は、抗炎症作用によってまたは直接的に心筋細胞に影響を与えることによって、心臓血管疾患を処置するのにも有用である（Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212）。したがって、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加えて、広範囲の疾患の予防および処置において価値があると考えられる。
【００１７】
国際特許出願ＷＯ２００４／０４８３６５号には、ある種のピリミジン誘導体が、ＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有し、癌の処置に有用であるということが開示されている。この開示は、アリールアミノ−およびヘテロアリールアミノ置換されたピリミジンに集中している。その開示の範囲は、２−アリール置換ピリミジンを包含していない。
【００１８】
欧州特許出願第１２７７７３８号には、いろいろな構造が、ＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有し、癌の処置に有用であるということが開示されている。その開示には、キナゾリンおよびピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体のような４−モルホリノ置換二環式ヘテロアリール化合物、およびピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体として記載された化合物のような４−モルホリノ置換三環式ヘテロアリール化合物の記述が含まれる。その開示の範囲は、単環式ピリミジン誘導体を包含していない。
【００１９】
本発明者は、ここで、驚くべきことに、ある種のピリミジン誘導体が、悪性疾患に由来する未制御の細胞増殖を阻害する場合に有用である強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。本発明において開示された化合物が、単一の生物学的過程への作用によってのみ薬理活性を有すると云いたくはないが、それら化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害によって、具体的には、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害によって、より具体的には、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。
【００２０】
本発明の化合物は、更に、炎症性疾患（例えば、関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、線維症性疾患（例えば、肝硬変および肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、皮膚の過敏反応、血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症および再狭窄）、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症のような種々の非悪性疾患に由来する未制御の細胞増殖を阻害する場合に有用である。
【００２１】
概して、本発明の化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、具体的には、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して強力な阻害活性を有するが、受容体チロシンキナーゼのようなチロシンキナーゼ酵素、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよび／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、またはＳｒｃなどの非受容体チロシンキナーゼに対しては、あまり強力でない阻害活性を有する。更に、本発明のある種の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対するよりも、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、具体的には、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、実質的に充分な効力を有する。このような化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに、具体的には、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに充分な量でそれらを用いることができる充分な効力を有するが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対しては、ほとんど活性を示さない。
【００２２】
本発明の一つの側面により、式Ｉ
【００２３】
【化１】
2008505875.tif 000003
【００２４】
｛式中、ｐは、１、２または３であり；
Ｒ１基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｑ２−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２およびＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、または（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基および／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ３−Ｑ３
［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＳおよびＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）より選択され、ここにおいて、Ｒ６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ４−Ｒ７
［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ８）より選択され、ここにおいて、Ｒ８は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ５−Ｑ４
［式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）より選択され、ここにおいて、Ｒ９は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１０は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ３基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−８Ｃ）アルキルまたは式：
−Ｘ６−Ｒ１１
［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１２）より選択され、ここにおいて、Ｒ１２は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基であり；
ｒは、０、１または２であり；
Ｒ４基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択され；
Ｘ１は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１３は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基および／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
［式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ８−Ｑ５
［式中、Ｘ８は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）より選択され、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである｝
を有するピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
本明細書中において、「（１−８Ｃ）アルキル」という包括的用語は、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチルなどの直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基；そして更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの（３−８Ｃ）シクロアルキル基；そして更に、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルおよび２−シクロヘキシルエチルなどの（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定し、そして「シクロペンチル」などの個々のシクロアルキル基の意味は、その５員環のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまり、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基および（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシおよびシクロペンチルメトキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノには、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基および（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノおよびシクロペンチルメチルアミノが含まれ；そしてジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジ−［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基およびジ−［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
【００２６】
上に定義の式Ｉのある種の化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に論じられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００２７】
上に定義の式Ｉのある種の化合物が、互変異性の現象を示すことがありうるということは理解されるはずである。具体的には、互変異性は、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有するＲ１基およびＱ１基中の複素環式基に影響することがありうる。本発明が、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような互変異性体またはその混合物を包含し、化学式図に利用されたまたは実施例に挙げられたいずれか一つの互変異性体にのみ制限されるわけではないということは理解されるはずである。
【００２８】
−Ｘ１−Ｑ１基が、ピリミジン環上の２位に位置しているフェニル基上のいずれか利用可能な位置に位置していてよいということは理解されるはずである。好都合には、−Ｘ１−Ｑ１基は、このフェニル基上の３位または４位に位置している。より好都合には、−Ｘ１−Ｑ１基は、このフェニル基上の３位に位置している。
【００２９】
更に、ピリミジン環上の４位に位置しているフェニル基上に存在するいずれのＲ１基も、このフェニル基上のいずれか利用可能な位置に位置していてよいということは理解されるはずである。多数のＲ１基が存在する場合、それらＲ１基は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。好都合には、単一のＲ１基が存在する。より好都合には、単一のＲ１基は、このフェニル基上の３位に位置している。
【００３０】
更に、ピリミジン環上の６位に位置しているモルホリニル基上に存在してよいいずれのＲ３基も、このモルホリニル基上のいずれか利用可能な位置に位置していてよいということは理解されるはずである。好都合には、単一のＲ３基が存在する。より好都合には、Ｒ３基は存在しない（ｑ＝０）。
【００３１】
更に、ピリミジン環上の２位に位置しているフェニル基上に存在してよいいずれのＲ４基も、このフェニル基上のいずれか利用可能な位置に位置していてよいということは理解されるはずである。好都合には、単一のＲ４基が存在する。より好都合には、Ｒ４基は存在しない（ｒ＝０）。
【００３２】
上に論じられた包括的な基に適する意味には、下に挙げるものが含まれる。
アリールである場合のいずれか一つの「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）に、または「Ｑ」基中のアリール基に適する意味は、例えば、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルである。
【００３３】
（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合のいずれか一つの「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ３）に、または「Ｑ」基中の（３−８Ｃ）シクロアルキル基に適する意味は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはシクロオクチルであり、そして（３−８Ｃ）シクロアルケニルである場合のいずれか一つの「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ３）に、または「Ｑ」基中の（３−８Ｃ）シクロアルケニル基に適する意味は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。
【００３４】
ヘテロアリールである場合のいずれか一つの「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）に、または「Ｑ」基中のヘテロアリール基に適する意味は、例えば、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までの環ヘテロ原子を有する芳香族５員または６員の単環式環または９員または１０員の二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。
【００３５】
ヘテロシクリルである場合のいずれか一つの「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）に、または「Ｑ」基中のヘテロシクリル基に適する意味は、例えば、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までのヘテロ原子を有する非芳香族の飽和または部分飽和３〜１０員単環式または二環式の環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニルまたはイソインドリニルである。１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有するこのような基に適する意味は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００３６】
ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合の「Ｑ」基に適する意味は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチルおよび３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基よりもむしろ、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル基またはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の該当する「Ｑ」基に適する意味を含む。
【００３７】
いずれかの「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ１７）に、または置換基Ｒ１、Ｒ３またはＲ４中のいろいろな基に、またはＱ１に、またはＱ１中のいろいろな基に適する意味には、次が含まれる。
【００３８】
ハロゲノについて、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−８Ｃ）アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよび２−シクロプロピルエチル；
（２−８Ｃ）アルケニルについて：ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブタ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルについて：エチニル、２−プロピニルおよびブタ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシについて：ビニルオキシおよびアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシについて：エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオについて：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルについて：メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルについて：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノについて：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノについて：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルについて：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルについて：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルについて：アセチル、プロピオニルおよびイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシについて：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについて：アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについて：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについて：アクリルアミド、メタクリルアミドおよびクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについて：Ｎ−メチルアクリルアミドおよびＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについて：プロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについて：Ｎ−メチルプロピオルアミド；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイドについて：Ｎ’−メチルウレイドおよびＮ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドについて：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイドについて：Ｎ−メチルウレイドおよびＮ−エチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドについて：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイドおよびＮ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドについて：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルについて：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルについて：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについて：メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについて：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピルおよび３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルについて：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
メルカプト−（１−６Ｃ）アルキルについて：メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチルおよび３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルについて：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチルおよび３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルについて：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチルおよび３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピルおよび５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチルおよび１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチルおよび１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび２−メトキシカルボニルアミノエチル；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルについて：Ｎ’−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルについて：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルについて：Ｎ−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ−メチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ−メチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルについて：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルについて：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：メタンスルホニルアミノメチル、２−（メタンスルホニルアミノ）エチルおよび１−（メタンスルホニルアミノ）エチル；および
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについて：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチルおよび１−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル。
【００３９】
（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基である場合の（Ｒ１）ｐに適する意味は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシまたはエチレンジオキシであり、その酸素原子は、隣接した環位置を占有する。
【００４０】
本明細書中の前に定義のように、Ｒ１基が、式Ｑ２−Ｘ２−を有する基を形成し、そして例えば、Ｘ２がＯＣ（Ｒ５）２結合基である場合、フェニル環に結合しているのは、ＯＣ（Ｒ５）２結合基の酸素原子ではなく炭素原子であり、酸素原子はＱ２基に結合している。同様に、例えば、置換基Ｒ１中のＣＨ３基が、式−Ｘ３−Ｑ３を有する基を有し、そして例えば、Ｘ３がＣ（Ｒ６）２Ｏ結合基である場合、ＣＨ３基に結合しているのは、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ結合基の酸素原子ではなく炭素原子であり、酸素原子はＱ３基に結合している。
【００４１】
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ１０）またはＣ≡Ｃなどの基の、この鎖中への挿入によって隔てられていてもよい。例えば、４−メトキシブトキシ基中のアルキレン鎖中へのＯ原子の挿入は、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基を生じ；例えば、２−ヒドロキシエトキシ基中のエチレン鎖中へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−ヒドロキシブタ−２−イニルオキシ基を生じ；そして例えば、３−メトキシプロポキシ基中のエチレン鎖中へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
【００４２】
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基がいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基を有していてよい場合、このＣＨ基上各々には、好適に、１個のハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基が存在し；このＣＨ２基上各々には、好適に、１個または２個のこのような置換基が存在し；そしてこのＣＨ３基上各々には、好適に、１個、２個または３個のこのような置換基が存在する。
【００４３】
本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基がいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、そのように形成される適するＲ１置換基には、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ置換（１−８Ｃ）アルキル基；２−ヒドロキシプロポキシおよび３−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基；２−メトキシエトキシおよび３−エトキシプロポキシなどの（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基；３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基；３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基；２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基；および３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基が含まれる。
【００４４】
更に、本明細書中の前に定義のように、置換基Ｒ１中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基がいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、このような任意の置換基は、置換基Ｒ１中のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基上に存在していてよい本明細書中の前に定義の置換基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上に存在していてよいということは理解されるはずである。例えば、Ｒ１が、（１−８Ｃ）アルキル基で置換されているアリール基またはヘテロアリール基を包含する場合、その（１−８Ｃ）アルキル基は、その中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上に、それについて本明細書中の前に定義の１個の置換基で置換されていてもよい。例えば、Ｒ１が、例えば、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基で置換されているヘテロアリール基を包含する場合、その（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端ＣＨ３基は、例えば、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基または（２−６Ｃ）アルカノイル基で更に置換されていてよい。例えば、そのＲ１基は、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基で置換されているチエニル基などのヘテロアリール基であってよく、例えば、Ｒ１が５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基であるようにある。更に、例えば、Ｒ１が、例えば、（２−６Ｃ）アルカノイル基で窒素原子上に置換されているピペリジニル基またはピペラジニル基などのヘテロシクリル基を包含する場合、その（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端ＣＨ３基は、例えば、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基で更に置換されていてよい。例えば、そのＲ１基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基または４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であってよい。
【００４５】
同様の考察が、−Ｘ１−Ｑ１基中の結合および置換に当てはまる。例えば、本明細書中の前に定義のように、Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基がいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、そのように形成される適するＱ１基には、例えば、１−アミノ−２−ヒドロキシエチルまたは１−アミノ−２−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基；１−アミノ−２−メトキシエチルなどの（１−６Ｃ）アルコキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基；５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基などの（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル置換ヘテロアリール基；およびＮ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基または４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基などの（２−６Ｃ）アルカノイル置換複素環式基が含まれる。
【００４６】
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、充分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。式Ｉの化合物の更に適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後に、ヒトまたは動物体内で形成される塩である。
【００４７】
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうる溶媒和化合物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物、またはその代替量などの水和物である。
本発明の化合物は、プロドラッグ、すなわち、ヒトまたは動物体内で分解されて、本発明の化合物を放出する化合物の形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的性質および／または薬物動態学的性質を変更するのに用いることができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、改質性基（property-modifying group）を結合させることができる適する基または置換基を含有する場合、形成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成することができるin vivo開裂性エステル誘導体；および式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基において形成することができるin vivo開裂性アミド誘導体が含まれる。
【００４８】
したがって、本発明は、有機合成によって利用可能にされた場合の、およびプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物体内で利用可能にされた場合の、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物を包含する。したがって、本発明は、有機合成手段によって生じる式Ｉの化合物、そして更には、前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物体内で生じるこのような化合物を包含する、すなわち、式Ｉの化合物は、合成的に生じる化合物または代謝的に生じる化合物であってよい。
【００４９】
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、望ましくない薬理活性を伴うことなく且つ過度の毒性を伴うことなく、ヒトまたは動物体への投与に適するとの妥当な医学的判断に基づいているものである。
【００５０】
いろいろな形態のプロドラッグが、例えば、次の文献に記載されている。
（ａ）Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.  (Academic Press, 1985)；
（ｂ）Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)；
（ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；
（ｆ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；
（ｇ）T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14；および
（ｈ）E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
【００５１】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のin vivo開裂性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、メチル、エチルおよびtert−ブチルなどの（１−６Ｃ）アルキルエステル；メトキシメチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル；３−フタリジルエステル；シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどの（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル；およびメトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
【００５２】
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性エステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物のin vivo開裂性エステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して、親ヒドロキシ化合物を生じる薬学的に許容しうるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に適する薬学的に許容しうるエステル形成性基には、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）などの無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に更に適する薬学的に許容しうるエステル形成性基には、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、および置換されたベンゾイル基およびフェニルアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルカノイル基；エトキシカルボニルなどの（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基；Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル基、２−ジアルキルアミノアセチル基および２−カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適する薬学的に許容しうるエーテル形成性基には、アセトキシメチル基およびピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
【００５３】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性アミド、例えば、アンモニアなどのアミン；メチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルキルアミン；ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミンなどのジ−（１−４Ｃ）アルキルアミン；２−メトキシエチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン；ベンジルアミンなどのフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミン；およびグリシンなどのアミノ酸またはそれらのエステルで形成されるアミドである。
【００５４】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、そのin vivo開裂性アミド誘導体である。アミノ基からの適する薬学的に許容しうるアミドには、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、および置換されたベンゾイル基およびフェニルアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルカノイル基で形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００５５】
式Ｉの化合物のin vivo作用は、一部分は、式Ｉの化合物の投与後に、ヒトまたは動物体内で形成される一つまたはそれを超える代謝産物によって与えることができる。本明細書中の前に述べられたように、式Ｉの化合物のin vivo作用は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって与えることもできる。
【００５６】
本発明のもう一つの側面により、
ｐが、１、２または３であり；
Ｒ１基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｑ２−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２およびＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２より選択され、ここにおいて、Ｒ５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、または（Ｒ１）ｐが（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基および／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ３−Ｑ３
［式中、Ｘ３は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＳおよびＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）より選択され、ここにおいて、Ｒ６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ４−Ｒ７
［式中、Ｘ４は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ８）より選択され、ここにおいて、Ｒ８は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ５−Ｑ４
［式中、Ｘ５は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）より選択され、ここにおいて、Ｒ９は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１０は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
ｑが、０、１、２、３または４であり；
Ｒ３基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−８Ｃ）アルキルまたは式：
−Ｘ６−Ｒ１１
［式中、Ｘ６は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１２）より選択され、ここにおいて、Ｒ１２は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基であり；
ｒが、０、１または２であり；
Ｒ４基が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択され；
Ｘ１が、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１３は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ１が、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基および／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルケニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
［式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のいずれかの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接した炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃより選択される基のこの鎖中への挿入によって隔てられていてよく、ここにおいて、Ｒ１６は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
【００５７】
本発明の具体的な新規な化合物には、例えば、式Ｉのピリミジン誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグが含まれるが、ここにおいて、特に断らない限り、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は各々、本明細書中の前にまたは以下の（ａ）〜（ｒｒ）の項に定義のいずれかの意味を有する。
【００５８】
（ａ）ｐは、１、２または３であり、そしてＲ１基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
Ｑ２−Ｘ２−
［式中、Ｘ２は、直接結合であり、またはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択され、または（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基および／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｒ１上の置換基中のヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい；
（ｂ）ｐは、１または２であり、そしてＲ１基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択され、そしてここにおいて、
置換基Ｒ１中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個、２個または３個のハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基および／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｃ）ｐは、１または２であり、そしてＲ１基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノエチル、２−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノプロピル、２−アミノ−１，１−ジメチルエチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノエチル、２−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノプロピル、２−メチルアミノ−１，１−ジメチルエチル、２−メチルアミノ−２−メチルプロピル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチル、１−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドエチル、２−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドプロピル、２−アセトアミド−１，１−ジメチルエチルおよび２−アセトアミド−２−メチルプロピルより選択される；
（ｄ）ｐは、１または２であり、そして最初のＲ１基は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチルおよび１−アセトアミド−１−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のＲ１基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシより選択される；
（ｅ）ｐは、１または２であり、そして最初のＲ１基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のＲ１基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択される；
（ｆ）ｐは１であり、そしてＲ１基は、フェニル基上の３位または４位に位置し、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択される；
（ｇ）ｐは１であり、そしてＲ１基は、フェニル基上の３位に位置し、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルより選択される；
（ｈ）Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである；
（ｉ）Ｒ２は、水素またはメチルである；
（ｊ）Ｒ２は水素である；
（ｋ）ｑは０である；
（ｌ）ｑは、１、２または３であり、そしてＲ３基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、メチル、エチルまたはプロピルである；
（ｍ）ｑは１であり、そしてＲ３基はメチルである；
（ｎ）ｒは０である；
（ｏ）ｒは、１または２であり、そしてＲ４基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される；
（ｐ）ｒは０であり、またはｒは、１または２であり、そしてＲ４基は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される；
（ｑ）ｒは０であり、またはｒは１であり、そしてＲ４基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される；
（ｒ）ｒは０であり、またはｒは１であり、そしてＲ４基は、フルオロ、クロロおよびメチルより選択される；
（ｓ）Ｘ１−Ｑ１基は、３位または４位に位置している；
（ｔ）Ｘ１−Ｑ１基は、３位に位置している；
（ｕ）Ｘ１−Ｑ１基は、４位に位置している；
（ｖ）Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１３は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである；
（ｗ）Ｘ１は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここにおいて、Ｒ１３は、水素または（１−８Ｃ）アルキルである；
（ｘ）Ｘ１は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨおよびＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択される；
（ｙ）Ｘ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨおよびＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択される；
（ｚ）Ｘ１は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨおよびＮＨＣＯＣＨ２Ｏより選択される；
（ａａ）Ｘ１は、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＮＨＣＯＮＨおよびＮＨＣＯＣＨ２Ｏより選択される；
（ｂｂ）Ｘ１はＮＨＣＯである；
（ｃｃ）Ｘ１は、ＮＨＣＯまたはＮ（Ｍｅ）ＣＯである；
（ｄｄ）Ｘ１はＣＯＮＨである；
（ｅｅ）Ｘ１は、ＣＯＮＨまたはＣＯＮ（Ｍｅ）である；
（ｆｆ）Ｘ１はＣＯである；
（ｇｇ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基および／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
［式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい；
（ｈｈ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、または
Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基および／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個、２個または３個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
［式中、Ｘ７は、直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）より選択され、ここにおいて、Ｒ１５は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｒ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より、または式：
−Ｘ８−Ｑ５
［式中、Ｘ８は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）より選択され、ここにおいて、Ｒ１７は、水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして
Ｑ５は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであって、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される同じであってよいしまたは異なっていてよい１個または２個の置換基を有していてよいものである］
を有する基より選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよい；
（ｉｉ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、１個、２個または３個のハロゲノ置換基または（１−８Ｃ）アルキル置換基および／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
［式中、Ｘ７は、直接結合であり、そして
Ｒ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］
を有する基より選択される置換基を有していてよい；
（ｊｊ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される置換基を有していてよい；
（ｋｋ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択される置換基を有していてよい；
（ｌｌ）Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチルまたは５−ジエチルアミノペンチルであり、またはＱ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチルまたは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチルおよび２−ジメチルアミノエチルより選択される置換基を有していてよい；
（ｍｍ）Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メチルスルホニルプロピル、アセトアミドメチルまたは１−アセトアミドエチルであり、またはＱ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、２−フリルエチル、チエニルメチル、２−チエニルエチル、オキサゾリルメチル、２−オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、２−イソオキサゾリルエチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、２−ピラゾリルエチル、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、２−トリアゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、２−オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、２−チアジアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、２−テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチルまたは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルおよびホモピペラジニルメチルより選択される置換基を有していてよい；
（ｎｎ）Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチルまたは５−ジメチルアミノペンチルであり、またはＱ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチルまたは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてＱ１基中のこのようなアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される追加の置換基を有していてよい；
（ｏｏ）Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであり、またはＱ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてＱ１基中のこのようなアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルより選択される置換基を有していてよい；
（ｐｐ）Ｘ１−Ｑ１基は、α−アミノカルボキサミド基である；
（ｑｑ）Ｘ１−Ｑ１基は、天然に存在するα−アミノカルボキサミド基である；および
（ｒｒ）Ｘ１−Ｑ１基は、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ、グリシルグリシルアミノ、Ｌ−アラニルアミノ、２−メチルアラニルアミノ、（Ｎ−メチルアラニル）アミノ、（２Ｓ）−２−アミノブタノイルアミノ、Ｌ−バリルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ、２−アミノペンタ−４−イノイルアミノ、２−アミノペンタノイルアミノ、Ｌ−イソロイシルアミノ、Ｌ−ロイシルアミノ、２−メチル−Ｌ−ロイシルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）アミノ、セリルアミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ、Ｌ−トレオニルアミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル）アミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル）アミノ、Ｌ−メチオニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−リシル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル）アミノ、Ｄ−アスパラギニルアミノ、Ｄ−グルタミニルアミノ、Ｌ−チロシルアミノ、プロリルアミノおよびヒスチジルアミノより選択される。
【００５９】
本発明の具体的な化合物は、
ｐが、１または２であり、そして最初のＲ１基が、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のＲ１基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され；
Ｒ２が、水素またはメチルであり；
ｑが０であり、またはｑが１であり、そしてＲ３基がメチルであり；
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ４基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位に位置し；
Ｘ１が、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨおよびＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択され；そして
Ｑ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチルまたは５−ジメチルアミノペンチルであり、またはＱ１が、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ピペリジニルオキシメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチルまたは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてＱ１基中のこのようなアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される追加の置換基を有していてよい、式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００６０】
本発明の更に具体的な化合物は、
ｐが、１または２であり、そして最初のＲ１基が、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のＲ１基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され；
Ｒ２が、水素またはメチルであり；
ｑが０であり、またはｑが１であり、そしてＲ３基がメチルであり；
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ４基が、フルオロ、クロロおよびメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位または４位に位置し；
Ｘ１が、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨおよびＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択され；そして
Ｑ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであり、またはＱ１が、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択される置換基を有していてよく、そしてＱ１基中のこのようなアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルより選択される置換基を有していてよい、式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００６１】
本発明の更に具体的な化合物は、
ｐが、１または２であり、そして最初のＲ１基が、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択され、そして任意の第二のＲ１基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシより選択され；
Ｒ２が、水素またはメチルであり；
ｑが０であり、またはｑが１であり、そしてＲ３基がメチルであり；
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ４基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノより選択され；そして
Ｘ１−Ｑ１基が、３位に位置し、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ、グリシルグリシルアミノ、Ｌ−アラニルアミノ、２−メチルアラニルアミノ、（Ｎ−メチルアラニル）アミノ、（２Ｓ）−２−アミノブタノイルアミノ、Ｌ−バリルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ、２−アミノペンタ−４−イノイルアミノ、２−アミノペンタノイルアミノ、Ｌ−イソロイシルアミノ、Ｌ−ロイシルアミノ、２−メチル−Ｌ−ロイシルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）アミノ、セリルアミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ、Ｌ−トレオニルアミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル）アミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル）アミノ、Ｌ−メチオニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−リシル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル）アミノ、Ｄ−アスパラギニルアミノ、Ｄ−グルタミニルアミノ、Ｌ−チロシルアミノ、プロリルアミノおよびヒスチジルアミノより選択される、式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００６２】
本発明の更に具体的な化合物は、
ｐが１であり、そしてＲ１基が、３位または４位に位置し、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択され；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位に位置し；
Ｘ１がＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１が、メチル、アミノメチル、２−アミノプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたは５−ジメチルアミノペンチルであり、またはＱ１が、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール−５−イル、チエン−３−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、イソインドリン−１−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチルまたは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、アミノ、メチル、メチルアミノおよびアミノメチルより選択される置換基を有していてよい、式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００６３】
本発明の更に具体的な化合物は、
ｐが１であり、そしてＲ１基が、３位または４位に位置し、ヒドロキシ、アセトアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択され；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ４基が、フルオロ、クロロおよびメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位または４位に位置し；
Ｘ１が      、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨまたはＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑ１が      、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであり、またはＱ１が、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、イソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、２−イミダゾール−４−イルエチル、ピラゾール−１−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル、１，２，３−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラゾール−１−イルメチル、テトラゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリダジン−４−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−４−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、イソインドリン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチルまたは２−（ピペラジン−１−イル）エチルであり、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ基、ＣＨ２基またはＣＨ３基上各々に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を有していてよく、そしてここにおいて、
Ｑ１基中のアリール基、（３−８Ｃ）シクロアルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はいずれも、１個または２個の置換基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルおよび１−メチルピペリジン−４−イルメチルより選択される置換基を有していてよい、式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００６４】
本発明の更に具体的な化合物は、
ｐが１であり、そしてＲ１が、３位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり；そして
Ｘ１−Ｑ１基が、３位に位置し、グリシルアミノ、グリシルグリシルアミノ、Ｌ−アラニルアミノ、（２Ｓ）−２−アミノブタノイルアミノ、Ｌ−イソロイシルアミノ、Ｌ−ロイシルアミノ、２−メチル−Ｌ−ロイシルアミノおよび（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）アミノより選択される、式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００６５】
本発明の更に具体的な化合物は、
ｐが１であり、そしてＲ１が、３位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位に位置し；
Ｘ１がＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１が、アミノメチル、２−アミノプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、２−アミノシクロペンタ−１−イル、４−アミノシクロヘキサ−１−イル、３−アミノシクロヘキサ−１−イルメチル、４−アミノメチルシクロヘキサ−１−イル、イミダゾール−１−イルメチル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルメチル、ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチルまたは４−メチルピペラジン−１−イルメチルである、式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００６６】
本発明の更に具体的な化合物は、
ｐが１であり、そしてＲ１が、３位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ４基が、フルオロおよびメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位または４位に位置し；
Ｘ１が、ＮＨＣＯまたはＮ（Ｍｅ）ＣＯであり；そして
Ｑ１が、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、４−ヒドロキシピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシメチルまたはピペラジン−１−イルメチルである、式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００６７】
本発明の更に具体的な化合物は、
ｐが１であり、そしてＲ１が、３位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ４基が、フルオロおよびメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位または４位に位置し；
Ｘ１が、ＣＯＮＨまたはＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノ−１−メチルエチル、２−シアノエチル、５−シアノペンチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、４−アミノメチルフェニル、４−アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、５−メチルピラジン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチルまたは１，４−ジオキサン−２−イルメチルである、式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００６８】
本発明の更に具体的な化合物は、
ｐが１であり、そしてＲ１が、３位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり、またはｒが１であり、そしてＲ４基が、フルオロおよびメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位または４位に位置し；
Ｘ１がＣＯであり；そして
Ｑ１が、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノメチルピペリジン−１−イル、３−シアノメチルピペリジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イルまたは５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イルである、式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００６９】
本発明の更に具体的な化合物は、
ｐが１であり、そしてＲ１が、３位に位置しているヒドロキシ基またはヒドロキシメチル基であり；
Ｒ２が水素であり；
ｑが０であり；
ｒが０であり；
Ｘ１−Ｑ１基が、３位に位置し；
Ｘ１がＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１が、２−アミノ−２−メチルプロピル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、２−アミノシクロペンタ−１−イル、４−アミノシクロヘキサ−１−イル、３−アミノシクロヘキサ−１−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−４−イルメチルまたはピペリジン−４−イルオキシメチルである、式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００７０】
本発明の具体的な化合物は、例えば、以下に示される実施例４（３）、６（２０）、６（２４）、６（２７）、６（２９）、６（３２）、６（３３）、６（３７）、６（４１）、６（４４）、６（４８）、６（４９）、８（２）、１１および１５中に開示されている式Ｉのピリミジン誘導体である。
【００７１】
本発明の具体的な化合物は、例えば、
４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン、
２−［３−（６−ジメチルアミノヘキサノイルアミノ）フェニル］−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン、
２−（３−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサ−１−イル］アセトアミド］フェニル｝−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン、
４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノ−２−［３−（２−ピペリジン−４−イルオキシアセトアミド）フェニル］−ピリミジン、
２−［３−（３−アミノメチルベンズアミド）フェニル］−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン、
４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジンおよび
４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペラジン−１−イルカルボニルアミノフェニル）−ピリミジン
より選択される式Ｉのピリミジン誘導体；または
その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグである。
【００７２】
式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグは、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式Ｉのピリミジン誘導体を製造するのに用いられた場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、次の代表的な方法変形によって詳しく説明されるが、ここにおいて、特に断らない限り、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、次の代表的な方法変形と一緒に且つ実施例中に記載されている。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の常套技術の範囲内である例示されたものに類似の手順によって入手可能である。
【００７３】
（ａ）好都合には、適する触媒の存在下における、式II
【００７４】
【化２】
2008505875.tif 000004
【００７５】
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてＲ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するピリミジンと、式III
【００７６】
【化３】
2008505875.tif 000005
【００７７】
（式中、Ｌ１およびＬ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、適するリガンドであり、そしてｐおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する有機ホウ素試薬との反応の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【００７８】
適する置換可能な基Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００７９】
アリールホウ素試薬のホウ素原子上に存在するリガンドＬ１およびＬ２に適する意味には、例えば、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−６Ｃ）アルキルリガンド、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルリガンドが含まれる。或いは、リガンドＬ１およびＬ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に、それらが環を形成するように連結していてよい。例えば、Ｌ１およびＬ２は一緒に、それらが結合しているホウ素原子と一緒にそれらが環状ボロン酸エステル基を形成するように、オキシ−（２−４Ｃ）アルキレンオキシ基、例えば、オキシエチレンオキシ基またはオキシトリメチレンオキシ基を形成することができる。特に適する有機ホウ素試薬には、例えば、Ｌ１およびＬ２が各々、ヒドロキシ基、イソプロポキシ基またはエチル基である化合物が含まれる。
【００８０】
その反応に適する触媒には、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（II）、ニッケル（０）またはニッケル（II）触媒などの金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（II）、臭化ニッケル（II）または塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）が含まれる。更に、遊離基開始剤、例えば、アゾ（ビスイソブチロニトリル）などのアゾ化合物を、好都合に加えることができる。好都合には、その反応は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウム tert−ブトキシド；または例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下で行うことができる。
【００８１】
反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族溶媒；またはメタノールまたはエタノールなどのアルコールの存在下で行われ、そして反応は、好都合には、例えば、１０〜２５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜１２０℃の範囲内の温度で行われる。
【００８２】
式IIIのアリールホウ素試薬は、有機化学者の常套技術の範囲内である有機化学の標準法によって、例えば、金属が、例えば、リチウム、またはグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分であるアリール金属試薬と、式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の置換可能な基である）を有する有機ホウ素化合物との反応によって得ることができる。好ましくは、式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の化合物は、例えば、ホウ酸、またはホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリ（１−４Ｃ）アルキルである。
【００８３】
別の手順において、式IIIのアリールホウ素試薬は、式アリール−Ｍ［式中、Ｍは、金属原子または金属基（すなわち、適するリガンドを有する金属原子）である］を有する有機金属化合物と置き換えることができる。金属原子に適する意味には、例えば、リチウムおよび銅が含まれる。金属基に適する意味には、例えば、スズ、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀または亜鉛原子を含有する基が含まれる。このような金属基中の適するリガンドには、例えば、ヒドロキシ基；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル基などの（１−６Ｃ）アルキル基；クロロ、ブロモおよびヨード基などのハロゲノ基；およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ基などの（１−６Ｃ）アルコキシ基が含まれる。式アリール−Ｍを有する具体的な有機金属化合物は、例えば、式アリール−ＳｎＢｕ３を有する化合物などの有機スズ化合物；式アリール−Ｓｉ（Ｍｅ）Ｆ２を有する化合物などの有機ケイ素化合物；式アリール−ＺｒＣｌ３を有する化合物などの有機ジルコニウム化合物；式アリール−ＡｌＥｔ２を有する化合物などの有機アルミニウム化合物；式アリール−ＭｇＢｒを有する化合物などの有機マグネシウム化合物；式アリール−ＨｇＢｒを有する化合物などの有機水銀化合物；または式アリール−ＺｎＢｒを有する化合物などの有機亜鉛化合物である。
【００８４】
保護基は、概して、問題の基の保護について適宜、当該化学者に知られているまたは文献に記載されているいずれかの基より選択することができ、そして慣用法によって導入することができる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、当該化学者に知られているまたは文献に記載されているいずれか好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【００８５】
保護基の具体的な例を、便宜上、下に与えるが、ここにおいて、「低級」は、例えば、低級アルキルの場合のように、それが付けられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有することを意味する。これら例が全てではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらも、同様に、全てではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【００８６】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族またはアリール脂肪族アルコールの残基またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピルおよび tert−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸、塩基、金属または酵素に触媒される開裂が含まれる。
【００８７】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、tert−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）基およびアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【００８８】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）およびベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【００８９】
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基の酸、塩基、金属または酵素に触媒される加水分解；ベンジルなどの基の水素化；２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基の光分解が含まれる。
【００９０】
読者は、反応条件および試薬の一般的な指針については、John Wiley & Sons 1992 発行のAdvanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. Marchを、そして保護基の一般的な指針については、更に、John Wiley & Son発行のProtective Groups in Organic Synthesis, 2ndEdition, by T. Green et al.を参照されたい。
【００９１】
式IIのピリミジン出発物質は、以下に示される実施例に開示されるものなどの慣用的な手順によって得ることができる。例えば、Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯである式IIの化合物の製造について、式Ｘ
【００９２】
【化４】
2008505875.tif 000006
【００９３】
（式中、Ｌ、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４およびＲ１３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアミンを、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下において、式Ｖ
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１          Ｖ
（式中、Ｑ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するカルボン酸または以下に定義されるその反応性誘導体でアシル化することができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【００９４】
（ｂ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯである式Ｉの化合物に製造について、好都合には、適する塩基の存在下における、式IV
【００９５】
【化５】
2008505875.tif 000007
【００９６】
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４およびＲ１３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアミンの、式Ｖ
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１          Ｖ
（式中、Ｑ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【００９７】
適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど；または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。
【００９８】
式Ｖのカルボン酸の適する反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルと酸の反応によって形成される塩化アシル；混合無水物、例えば、クロロギ酸イソブチルなどのクロロホルメートと酸の反応によって形成される無水物；活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェノールなどのフェノールと、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルなどのエステルと、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールと、酸の反応によって形成されるエステル；アシルアジド、例えば、ジフェニルホスホリルアジドなどのアジドと酸の反応によって形成されるアジド；アシルシアニド、例えば、ジエチルホスホリルシアニドなどのシアニドと酸の反応によって形成されるシアニド；またはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドとまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）などのウロニウム化合物と、酸の反応生成物である。
【００９９】
その反応は、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で好都合に行われる。好都合には、その反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好都合に行われる。反応は、例えば、０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で好都合に行われる。
【０１００】
式IVのピリミジン出発物質は、以下に示される実施例に開示されるものなどの慣用的な手順によって得ることができる。
例えば、式XI
【０１０１】
【化６】
2008505875.tif 000008
【０１０２】
（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４およびＲ１３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するピリミジンは、式VII
【０１０３】
【化７】
2008505875.tif 000009
【０１０４】
（式中、ｑおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するモルホリンと反応させることができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【０１０５】
或いは、式XII
【０１０６】
【化８】
2008505875.tif 000010
【０１０７】
（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてＲ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４およびＲ１３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するピリミジンを、好都合には、本明細書中の前に定義の適する触媒の存在下において、式III
【０１０８】
【化９】
2008505875.tif 000011
【０１０９】
（式中、Ｌ１およびＬ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、本明細書中の前に定義の適するリガンドであり、そしてｐおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する有機ホウ素試薬と反応させることができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【０１１０】
（ｃ）式VI
【０１１１】
【化１０】
2008505875.tif 000012
【０１１２】
（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するピリミジンと、式VII
【０１１３】
【化１１】
2008505875.tif 000013
【０１１４】
（式中、ｑおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するモルホリンとの反応の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【０１１５】
その反応は、適する酸の存在下においてまたは適する塩基の存在下において好都合に行うことができる。適する酸は、例えば、無機酸、例えば、塩化水素または臭化水素などである。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。
【０１１６】
その反応は、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下において好都合に行われる。反応は、例えば、０〜２５０℃の範囲内、好ましくは、２５〜１５０℃の範囲内の温度で好都合に行われる。
【０１１７】
典型的には、式VIのピリミジンは、式Ｖのモルホリンと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒の存在下、好都合には、適する塩基、例えば、炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下において、そして例えば、０〜２００℃の範囲内、好ましくは、２５〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることができる。
【０１１８】
式VIのピリミジン出発物質は、以下に示される実施例に開示されるものなどの慣用的な手順によって得ることができる。
例えば、式XIII
【０１１９】
【化１２】
2008505875.tif 000014
【０１２０】
（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてＲ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するピリミジンは、好都合には、本明細書中の前に定義の適する触媒の存在下において、式III
【０１２１】
【化１３】
2008505875.tif 000015
【０１２２】
（式中、Ｌ１およびＬ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、本明細書中の前に定義の適するリガンドであり、そしてｐおよびＲ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する有機ホウ素試薬と反応させることができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【０１２３】
（ｄ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の製造について、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下における、ホスゲンまたはその化学的同等物と、式IV
【０１２４】
【化１４】
2008505875.tif 000016
【０１２５】
を有するアミンおよび式VIII
Ｒ１３ＮＨ−Ｑ１          VIII
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｒ１３およびＱ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアミンとのカップリングの後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【０１２６】
ホスゲンの適する化学的同等物は、例えば、式IX
Ｌ−ＣＯ−Ｌ          IX
（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の適する置換可能な基である）
を有する化合物である。例えば、適する置換可能な基Ｌは、例えば、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、例えば、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。或いは、ホスゲンの適する化学的同等物は、炭酸ジスクシンイミドなどのカーボネート誘導体である。
【０１２７】
その反応は、本明細書中の前に定義の適する不活性溶媒または希釈剤の存在下において、そして例えば、０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で好都合に行われる。
【０１２８】
（ｅ）好都合には、本明細書中の前に定義の適する触媒の存在下における、式XIV
【０１２９】
【化１５】
2008505875.tif 000017
【０１３０】
（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の置換可能な基であり、そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＲ３は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するピリミジンと、式XV
【０１３１】
【化１６】
2008505875.tif 000018
【０１３２】
（式中、Ｌ１およびＬ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、本明細書中の前に定義ようなホウ素原子に適するリガンドであり、そしてｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する有機ホウ素試薬との反応の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【０１３３】
好都合には、その反応は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウム tert−ブトキシド；または例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、のような適する塩基の存在下で行うことができる。
【０１３４】
その反応は、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族溶媒；またはメタノールまたはエタノールなどのアルコールの存在下で好都合に行われ、そして反応は、例えば、１０〜２５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜１５０℃の範囲内の温度で好都合に行われる。
【０１３５】
式XVのアリールホウ素試薬は、有機化学者の常套技術の範囲内である有機化学の標準法によって得ることができ、例えば、金属が、例えば、リチウム、またはグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分であるアリール金属試薬と、式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の置換可能な基である）を有する有機ホウ素化合物との反応によって得ることができる。好ましくは、式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の化合物は、例えば、ホウ酸、またはホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリ（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１３６】
別の手順において、式XVのアリールホウ素試薬は、式アリール−Ｍ［式中、Ｍは、金属原子または金属基（すなわち、適するリガンドを有する金属原子）である］を有する有機金属化合物と置き換えることができる。金属原子に適する意味には、例えば、リチウムおよび銅が含まれる。金属基に適する意味には、例えば、スズ、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀または亜鉛原子を含有する基が含まれる。このような金属基中の適するリガンドには、例えば、ヒドロキシ基；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル基などの（１−６Ｃ）アルキル基；クロロ、ブロモおよびヨード基などのハロゲノ基；およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ基などの（１−６Ｃ）アルコキシ基が含まれる。式アリール−Ｍを有する具体的な有機金属化合物は、例えば、式アリール−ＳｎＢｕ３を有する化合物などの有機スズ化合物；式アリール−Ｓｉ（Ｍｅ）Ｆ２を有する化合物などの有機ケイ素化合物；式アリール−ＺｒＣｌ３を有する化合物などの有機ジルコニウム化合物；式アリール−ＡｌＥｔ２を有する化合物などの有機アルミニウム化合物；式アリール−ＭｇＢｒを有する化合物などの有機マグネシウム化合物；式アリール−ＨｇＢｒを有する化合物などの有機水銀化合物；または式アリール−ＺｎＢｒを有する化合物などの有機亜鉛化合物である。
【０１３７】
式XIVのピリミジン出発物質は、以下に示される実施例に開示されるものに類似する慣用的な手順によって得ることができる。
【０１３８】
（ｆ）Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の製造について、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下における、式VIII
Ｒ１３ＮＨ−Ｑ１          VIII
（式中、Ｒ１３およびＱ１は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアミンの、式XVI
【０１３９】
【化１７】
2008505875.tif 000019
【０１４０】
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するカルボン酸または本明細書中の前に定義のその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【０１４１】
その反応は、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で好都合に行われる。好都合には、その反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好都合に行われる。反応は、例えば、０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で好都合に行われる。
【０１４２】
式XVIのピリミジン出発物質は、以下に示される実施例に開示されるものに類似する慣用的な手順によって得ることができる。
【０１４３】
（ｇ）Ｘ１がＣＯであり且つＱ１がＮ連結したヘテロシクリル基である式Ｉの化合物の製造について、好都合には、本明細書中の前に定義の適する塩基の存在下における、いずれの官能基も、必要ならば保護されているＮ含有複素環式化合物の、式XVI
【０１４４】
【化１８】
2008505875.tif 000020
【０１４５】
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、いずれの官能基も、必要ならば保護されているということを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するカルボン酸または本明細書中の前に定義のその反応性誘導体でのアシル化の後、存在する保護基を全て、慣用的な手順によって除去する。
【０１４６】
その反応は、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で好都合に行われる。好都合には、その反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で好都合に行われる。反応は、例えば、０〜１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で好都合に行われる。
【０１４７】
式Ｉのピリミジン誘導体は、本明細書中の前に記載の方法変形により、遊離塩基の形で得ることができる、または或いは、それは、式Ｈ−Ｌ（式中、Ｌは、本明細書中の前に定義の意味を有する）を有する酸との塩の形で得ることができる。その塩から遊離塩基を得ることが望まれる場合、その塩は、適する塩基、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することができる。
【０１４８】
式Ｉのピリミジン誘導体の薬学的に許容しうる塩、例えば、酸付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用的な手順を用いて、そのピリミジン誘導体と適する酸との反応によって得ることができる。
【０１４９】
式Ｉのピリミジン誘導体の薬学的に許容しうるプロドラッグが必要とされる場合、それは、慣用的な手順を用いて得ることができる。例えば、式Ｉのピリミジン誘導体のin vivo 開裂性エステルは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物と薬学的に許容しうるアルコールとの反応によって、またはヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物と薬学的に許容しうるカルボン酸との反応によって得ることができる。例えば、式Ｉのピリミジン誘導体のin vivo開裂性アミドは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物と薬学的に許容しうるアミンとの反応によって、またはアミノ基を含有する式Ｉの化合物と薬学的に許容しうるカルボン酸との反応によって得ることができる。
【０１５０】
本明細書中に記載の中間体の多くは、新規であり、これらを、本発明のもう一つの特徴として提供する。例えば、式II、式IV、式VI、式XIVおよび式XVIを有する多くの化合物は新規な化合物である。
【０１５１】
バイオアッセイ
次の検定は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての、ＰＩ３キナーゼシグナリング経路の活性化のin vitro阻害剤としての、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖のin vitro阻害剤としての、およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８癌組織の異種移植片のヌードマウスにおける成長のin vivo阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定するのに用いることができる。
【０１５２】
（ａ）In Vitro酵素検定
検定は、AlphaScreen 技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を用いて、タイプＩ  ＰＩ３Ｋリコンビナント酵素による脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０１５３】
ヒトＰＩ３Ｋの触媒サブユニットおよび調節サブユニットをコードしているＤＮＡフラグメントを、ｃＤＮＡライブラリーから、標準的な分子生物学およびＰＣＲクローニング技法を用いて単離した。選択されたＤＮＡフラグメントを用いて、バキュロウイルス発現ベクターを生じさせた。具体的には、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ各々のタイプＩａヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０イソ型の完全長ＤＮＡ（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δそれぞれについて、ＥＭＢＬ受託番号ＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）を、ｐＤＥＳＴ１０ベクター（Invitrogen Limited, Fountain drive, Paisley, UK）中にサブクローン化した。そのベクターは、６−Ｈｉｓエピトープ標識を含有するFastbac１のGateway適合型である。アミノ酸残基１４４−１１０２に該当する切断された形のタイプＩｂヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０γイソ型（ＥＭＢＬ受託番号Ｘ８３３６Ａ）および完全長ヒトｐ８５α調節サブユニット（ＥＭＢＬ受託番号ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、６−Ｈｉｓエピトープ標識を含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター中にサブクローン化した。タイプＩａ  ｐ１１０コンストラクトを、ｐ８５α調節サブユニットと一緒に共発現させた。標準的なバキュロウイルス発現技法を用いたバキュロウイルス系での発現後、発現されたタンパク質を、Ｈｉｓエピトープ標識を用いて、標準的な精製法を用いて精製した。
【０１５４】
ヒトＧｒｐ１  ＰＨドメインのアミノ酸２６３〜３８０に該当するＤＮＡを、ｃＤＮＡライブラリーから、標準的な分子生物学およびＰＣＲクローニング技法を用いて単離した。得られたＤＮＡフラグメントを、ＧＳＴエピトープ標識を含有するｐＧＥＸ  ４Ｔ１大腸菌（E. coli）発現ベクター（Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK）中に、Gray et al.（Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）によって記載のようにサブクローン化した。ＧＳＴ標識Ｇｒｐ１  ＰＨドメインを、標準的な技法を用いて発現させ且つ精製した。
【０１５５】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原溶液として調製し、そして一定範囲の最終検定濃度を生じるのに必要とされるように水中に希釈した。各々の化合物希釈のアリコート（２μｌ）を、Greiner ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucesterhire, UK Catalogue No. ７８４０７５）のウェル中に入れた。各々の選択された精製ＰＩ３Ｋリコンビナント酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catalogue No. ９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）および緩衝溶液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６緩衝液（４０ｍＭ，１０μｌ）、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオトレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）および塩化マグネシウム（１０ｍＭ）］の混合物を、周囲温度で２０分間撹拌した。
【０１５６】
最大酵素活性に該当する最小シグナルを生じる対照ウェルを、試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いて生成した。完全に阻害された酵素に該当する最大シグナルを生じる対照ウェルを、試験化合物の代わりにウォルトマンニン（６μＭ；Calbiochem/Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catalogue No. ６８１６７５）を加えることによって生成した。これら検定溶液も、周囲温度で２０分間撹拌した。
【０１５７】
各々の反応を、ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，０．０４５％）およびＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６緩衝液（４０ｍＭ）の混合物１０μｌの添加によって停止した。
【０１５８】
ビオチニル化したＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；Cell Signals Inc., Catalogue No. １０７）、精製ＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨリコンビナントタンパク質（２．５ｎＭ）、およびAlphaScreen Anti−ＧＳＴドナーおよびアクセプタービーズ（１００ｎｇ；Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. ６７６０６０３Ｍ）を加え、検定プレートを、暗所中において周囲温度で約５〜２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起による得られたシグナルを、Packard AlphaQuest 装置を用いて読み取った。
【０１５９】
ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＩ３Ｋに媒介されるＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化の結果として系内（in situ）で形成する。AlphaScreen Anti−ＧＳＴドナービーズと連結しているＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨドメインタンパク質は、Alphascreen Streptavidnアクセプタービーズと連結しているビオチニル化したＰＩ（３，４，５）Ｐ３と複合体を形成する。酵素的に生じたＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメインタンパク質への結合について、ビオチニル化したＰＩ（３，４，５）Ｐ３と拮抗する。６８０ｎｍでのレーザー光励起で、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は、測定することができるシグナルを生じる。したがって、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成するＰＩ３Ｋ酵素（enzme）活性およびビオチニル化したＰＩ（３，４，５）Ｐ３との引き続きの拮抗は、減少したシグナルを生じる。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在下において、シグナル強度は回復する。
【０１６０】
ある与えられた試験化合物についてのＰＩ３Ｋ酵素阻害は、ＩＣ５０値として表した。
【０１６１】
（ｂ）In Vitroホスホ−Ｓｅｒ４７３  Ａｋｔ検定
この検定は、レーザー走査によって生じる画像の特徴を急速定量するのに用いることができるプレートリーダーであるAcumen Explorer技術（Acumen Bioscience Limited）を用いて評価される、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１６２】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. ＨＴＢ−１３２）を、１０％熱失活ウシ胎児血清（ＦＣＳ；Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. Ｆ０３９２）および１％Ｌ−グルタミン(Gibco, Catalogue No. ２５０３０−０２４）を含有するダルベッコ改変イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. ４１９６６−０２９）中で７０〜９０％密集するまで、３７℃において５％ＣＯ２で常套的に維持した。
【０１６３】
検定用に、細胞を、標準的な組織培養法を用いて、‘Accutase’（Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. ＡＴ１０４）を用いて培養フラスコから離し、培地中に再懸濁させて、１．７ｘ１０５個／ｍｌの細胞を生じた。アリコート（９０μｌ）を、黒色Packard９６ウェルプレート（PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catalogue No. ６００５１８２）の内側６０ウェル中各々に播種して、約１５０００個／ウェルの細胞密度を生じた。培地のアリコート（９０μｌ）を外側ウェル中に入れて、周辺作用（edge effects）を防止した。それら細胞を、３７℃において５％ＣＯ２で一晩インキュベートして、付着させた。
【０１６４】
２日目に、細胞を、試験化合物で処理し、３７℃において５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原溶液として調製し、そして増殖培地で、必要な最終試験濃度の１０倍である一定範囲の濃度を生じるのに必要とされるように連続希釈した。各々の化合物希釈のアリコート（１０μｌ）をウェル中に（三重に）入れて、必要な最終濃度を生じた。最小応答対照として、各々のプレートに、１００μＭ  ＬＹ２９４００２（Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No. ４４０２０２）の最終濃度を有するウェルを含めた。最大応答対照として、試験化合物の代わりに１％ＤＭＳＯをウェルに入れた。インキュベーション後、プレートの内容物を、１．６％ホルムアルデヒド水溶液（Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. Ｆ１６３５）での処理により、周囲温度で１時間固定した。
【０１６５】
引き続きの吸引・洗浄工程は全て、Tecan ９６ウェルプレート洗浄器（吸引速度１０ｍｍ／秒）を用いて行った。固定用溶液を除去し、そしてプレートの内容物を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；Gibco, Catalogue No. １００１００１５）で洗浄した。プレートの内容物を、ＰＢＳおよび０．５％ Tween−２０の混合物から成る細胞透過性化（permeabilisation）緩衝液のアリコート（５０μｌ）で、周囲温度において１０分間処理した。その「透過性化」緩衝液を除去し、そして非特異的結合部位を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物中の５％乾燥脱脂粉乳［‘Marvel’（登録商標）；Premier Beverages, Stafford, GB］から成るブロック用緩衝液のアリコート（５０μｌ）の周囲温度で１時間の処理によってブロックした。「ブロック用」緩衝液を除去し、それら細胞を、「ブロック用」緩衝液中で１：５００に希釈されたウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（５０μ／ウェル；Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catalogue No ９２７７）と一緒に周囲温度で１時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物中で３回洗浄した。次に、細胞を、「ブロック用」緩衝液中で１：５００に希釈された Alexafluor４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catalogue No. Ａ１１００８）と一緒に周囲温度で１時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物で３回洗浄した。ＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を各ウェルに加え、それらプレートを、黒色プレートシーラーで密封し、そして蛍光シグナルを検出し、そして分析した。
【０１６６】
各々の化合物で得られた蛍光用量反応データを分析し、そしてＡｋｔ中のセリン４７３の阻害程度を、ＩＣ５０値として表した。
【０１６７】
（ｃ）In Vitro ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖検定
この検定は、Cellomics Arrayscan技術を用いて評価される、細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ Promochem, Catalogue No. ＨＴＢ−１３２）を、本明細書中の前のバイオアッセイ（ｂ）に記載のように、常套的に維持した。
【０１６８】
増殖検定用に、細胞を、Accutaseを用いて培養フラスコから離し、そして黒色Packard９６ウェルプレートの内側６０ウェル中に、１００μｌの完全増殖培地中に約８０００個／ウェルの細胞密度で播種した。外側ウェルには、１００μｌの滅菌ＰＢＳを入れた。それら細胞を、３７℃において５％ＣＯ２で一晩インキュベートして、付着させた。
【０１６９】
２日目に、細胞を、試験化合物で処理し、３７℃において５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原溶液として調製し、そして増殖培地で、一定範囲の試験濃度を生じるのに必要とされるように連続希釈した。各々の化合物希釈のアリコート（５０μｌ）をウェル中に入れ、それら細胞を、３７℃において５％ＣＯ２で２日間インキュベートした。各々のプレートに、試験化合物不含の対照ウェルを含めた。
【０１７０】
４日目、ＢｒｄＵ標識用試薬（Sigma, Catalogue No. Ｂ９２８５）を１：１０００の最終希釈で加え、それら細胞を、３７℃で２時間インキュベートした。培地を除去し、各ウェル中の細胞を、エタノールおよび氷酢酸の混合物（９０％エタノール、５％氷酢酸および５％水）１００μｌでの処理によって周囲温度で３０分間固定した。各ウェル中の細胞を、ＰＢＳ（１００μｌ）で２回洗浄した。塩酸水溶液（２Ｍ，１００μｌ）を、各ウェルに加えた。周囲温度で２０分後、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。過酸化水素（３％，５０μｌ；Sigma, Catalogue No. Ｈ１００９）を、各ウェルに加えた。周囲温度で１０分後、それらウェルをＰＢＳで再度洗浄した。
【０１７１】
ＢｒｄＵ取込みは、１％ＢＳＡおよび０．０５％ Tween−２０を含有するＰＢＳ中で１：４０に希釈されたマウス抗ＢｒｄＵ抗体（５０μｌ；Caltag, Burlingame, CA, US; Catalogue No. ＭＤ５２００）との周囲温度で１時間のインキュベーションによって検出した。未結合抗体を、２回のＰＢＳ洗浄で除去した。取り込まれたＢｒｄＵの可視化のために、それら細胞を、１：１０００希釈の Alexa fluor ４８８標識ヤギ抗マウスＩｇＧを含有する０．０５％ Tween−２０緩衝液およびＰＢＳ（５０μｌ）で、周囲温度において１時間処理した。細胞核の可視化のために、１：１０００希釈の Hoechst染色液（Molecular Probes, Catalogue No. Ｈ３５７０）を加えた。各々のプレートを、順次、ＰＢＳで洗浄した。次に、ＰＢＳ（１００μｌ）を各ウェルに加え、それらプレートを、Cellomicsアレイスキャンを用いて分析して、全細胞数およびＢｒｄＵ陽性細胞数を評価した。
【０１７２】
各々の化合物で得られた蛍光用量反応データを分析し、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞成長の阻害程度を、ＩＣ５０値として表した。
【０１７３】
（ｄ）In Vivo ＭＤＡ−ＭＢ−４６８異種移植片成長検定
この試験は、無胸腺ヌードマウス（Alderley Park ｎｕ／ｎｕ系統）において腫瘍として成長したＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の成長を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル（Beckton Dickinson Catalogue No. ４０２３４）中の全部で約５ｘ１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、各々の試験マウスの左側腹部中に皮下注射し、得られた腫瘍を約１４日間成長させる。腫瘍サイズを、カリパスを用いて週２回測定し、理論体積を計算する。ほぼ等しい平均腫瘍体積を有する対照群および処置群を与えるように、被験動物を選択する。試験化合物は、１％ポリソルベートビヒクル中のボールミル粉砕懸濁液として調製し、そして１日１回約２８日間経口投与する。腫瘍成長への作用を評価する。
【０１７４】
式Ｉの化合物の薬学的性質は、予想されるように構造変化で異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の内の一つまたはそれを超える試験において次の濃度または用量で示すことができる。
【０１７５】
試験（ａ）：−  例えば、０．１〜５０μＭの範囲内のｐ１１０αタイプＩａヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  例えば、０．１〜５０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｃ）：−  例えば、０．１〜５０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｄ）：−  例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の活性。
【０１７６】
概して、実施例として以下に与えられる式Ｉの具体的な化合物の多くは、上の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の内の一つまたはそれを超える試験において次の濃度または用量で活性を有する。
【０１７７】
試験（ａ）：−  例えば、０．１〜２０μＭの範囲内のｐ１１０αタイプＩａヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  例えば、０．１〜２０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｃ）：−  例えば、０．１〜２０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｄ）：−  例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の活性。
【０１７８】
例えば、実施例４（３）中に開示されるピリミジン化合物は、試験（ａ）において約１μＭのｐ１１０αタイプＩａヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０で活性を有し；実施例６（３３）中に開示されるピリミジン化合物は、次の活性、すなわち、
試験（ａ）、約０．７μＭのｐ１１０αタイプＩａヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０；
試験（ｂ）、約５．１μＭのＩＣ５０；および
試験（ｃ）、約１０μＭのＩＣ５０
を有し；そして実施例６（４８）中に開示されるピリミジン化合物は、次の活性、すなわち、
試験（ａ）、約１．０μＭのｐ１１０αタイプＩａヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０；
試験（ｂ）、約１．８μＭのＩＣ５０；および
試験（ｃ）、約５μＭのＩＣ５０
を有する。
【０１７９】
本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、以下に定義の投薬量範囲で投与する場合、不都合な毒性作用は予期されない。
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１８０】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として）、吹入による投与用に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１８１】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１８２】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、１ｍｇ〜１ｇの活性剤（より好適には、１〜２５０ｍｇ、例えば、１〜１００ｍｇ）を含有するであろう。
【０１８３】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例にしたがって、疾患状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０１８４】
治療目的または予防目的に式Ｉの化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路を用いる場合、概して、更に低用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が、概して用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、具体的には、錠剤の形での経口投与が好適である。典型的に、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０１８５】
上述のように、ＰＩ３Ｋ酵素は、癌細胞および他の細胞の増殖を媒介する、血管新生イベントを媒介する、および癌細胞の運動性、移動および侵襲性を媒介する一つまたはそれを超える作用によって腫瘍発生の原因となるということが知られている。本発明者は、本発明のピリミジン誘導体が、腫瘍細胞の増殖および生存、および転移性腫瘍細胞の侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与している一つまたはそれを超えるクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）の阻害によって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。
【０１８６】
したがって、本発明の誘導体は、抗腫瘍薬として、具体的には、腫瘍の成長および生存の阻害、および転移性腫瘍成長の阻害をもたらす哺乳動物癌細胞の増殖、生存、運動性、播種および侵襲性の選択的阻害剤として価値がある。具体的には、本発明のピリミジン誘導体は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置における抗増殖薬および抗侵襲薬として価値がある。具体的には、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存、および転移性腫瘍細胞の移動能力および侵襲性をもたらすシグナル伝達段階に関与しているクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素およびクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素などの一つまたはそれを超える多数のＰＩ３Ｋ酵素の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に有用であると考えられる。更に、本発明の化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素およびクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素などのＰＩ３Ｋ酵素の阻害に単独でまたは部分的に媒介される腫瘍の予防または処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＰＩ３Ｋ酵素阻害作用を生じるのに用いることができる。
【０１８７】
本明細書中の前に述べられたように、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた）および前立腺癌、および総胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性（ＣＭＬ）を含めた］、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に治療的価値があるはずである。
【０１８８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物で薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
【０１８９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
【０１９０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置において抗侵襲薬（anti-invasive agent）としてヒトなどの温血動物に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
【０１９１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１９２】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１９３】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置において抗侵襲薬としてヒトなどの温血動物に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１９４】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で抗増殖作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１９５】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置によって抗侵襲作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置によって抗侵襲作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１９６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１９７】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、充実性腫瘍疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置の方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１９８】
本発明のもう一つの側面により、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
【０１９９】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０２００】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性および移動能力をもたらすシグナル伝達段階に関与しているＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素など）の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置の方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０２０１】
本発明のもう一つの側面により、ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害作用など）を与えるのに用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
【０２０２】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害作用など）を与えるのに用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０２０３】
本発明のもう一つの側面により、更に、ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害作用など）を与える方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０２０４】
本明細書中の前に述べられたように、本発明のある種の化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素に対するよりもまたはＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対するよりも、実質的により良い効力を有する。このような化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して充分な効力を有するので、それらは、クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、またはＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を示さないが、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するに充分な量で用いることができる。このような化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素の選択的阻害に有用であると考えられ、そして例えば、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に動かされる腫瘍の有効な処置に有用であると考えられる。
【０２０５】
本発明のこの側面により、選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用を与えるのに用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
【０２０６】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用を与えるのに用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０２０７】
本発明のもう一つの側面により、更に、選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用を与える方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０２０８】
「選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用」により、式Ｉのピリミジン誘導体は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、他のキナーゼ酵素に対するよりも強力であるということを意味する。具体的には、本発明によるいくらかの化合物は、受容体または非受容体チロシンキナーゼまたはセリン／トレオニンキナーゼなどの他のキナーゼに対するよりも、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して強力である。例えば、本発明による選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、他のキナーゼに対するよりも、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して少なくとも５倍強力、好ましくは、少なくとも１０倍強力、より好ましくは、少なくとも１００倍強力である。
【０２０９】
本発明のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた）および前立腺癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
【０２１０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、総胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを提供する。
【０２１１】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた）および前立腺癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０２１２】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、総胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０２１３】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含めた）および前立腺癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような処置の方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０２１４】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、総胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような処置の方法であって、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０２１５】
本明細書中の前に述べられたように、式Ｉの化合物のin vivo作用は、一部分は、式Ｉの化合物の投与後に、ヒトまたは動物体内で形成される一つまたはそれを超える代謝産物によって与えることができる。
【０２１６】
本明細書中に定義の抗癌処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明のピリミジン誘導体に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０２１７】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような他の抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）、のようなもの；
（ii）細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント（fulvestrant）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤、のようなもの；
（iii）抗侵襲薬（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダザチニブ（dasatinib）；ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、およびマリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）が含まれ；このような阻害には、更に、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ（imatinib）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ  ４３−９００６））；およびＭＥＫ、ＡＫＴおよび／またはＰＩ３Ｋキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤、が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）（AvastinＴＭ）、および４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１号中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号中の実施例２４０）、ヴァタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５号）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（sunitinib）；ＷＯ０１／６０８１４号）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））］；
（vi）血管損傷薬であって、コンブレタスタチン（Combretastatin）Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物のようなもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene−directed enzyme pro−drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex-vivoおよびin-vivoアプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ、を含めたもの。
【０２１８】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
【０２１９】
本発明のこの側面により、医薬製品であって、本明細書中の前に定義の式Ｉのピリミジン誘導体と、癌の共同処置について本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍薬を含む医薬製品を提供する。
【０２２０】
式Ｉ化合物は、主に、（ヒトを含めた）温血動物に用いるための治療薬として価値があるが、それらは、ＰＩ３Ｋ酵素の作用を阻害するのにそれが必要とされる場合はいつでも、有用である。したがって、それらは、新しい生物学的試験の開発に、および新しい薬剤の探求に用いるための薬理学的標準として有用である。
【０２２１】
ここで、本発明を、次の実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
（ｉ）作業は、周囲温度で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内で、そして特に断らない限り、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）概して、反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡したが；与えられている反応時間は、達成可能な最小値では必ずしもない；
（iii）必要な時に、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行い、蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行った；
（iv）収率は、示されている場合、達成可能な最大値では必ずしもないが、必要な時に、更に多量の反応生成物が必要とされた場合、反応を繰り返した；
（ｖ）概して、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル法で確認した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正・負双方のイオンデータを獲得する Waters ＺＭＤまたは Waters ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を用いて得たが、概して、親構造に関するイオンのみを報告している；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの場の磁場強度で操作するBruker SpectrospinＤＰＸ３００スペクトロメーターを用いてδスケールで測定した；次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（vi）特に断らない限り、不斉炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（vii）中間体は、必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって評価した；
（viii）特に断らない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Merck Kieselgelシリカ（Art. ９３８５）上で行った；
（ix）分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ上、例えば、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）上で、溶離剤として減少極性混合物、例えば、水（１％酢酸または１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）を含有する）およびアセトニトリルの減少極性混合物を用いて行った；
（ｘ）次の分析ＨＰＬＣ法を用いた；概して、逆相シリカは、約１ｍｌ／分の流速で用い、そして検出は、Electrospray Mass Spectrometryにより、及び、２５４ｎｍの波長でのＵＶ吸光度によった；各々の方法について、溶媒Ａは水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであった；次のカラムおよび溶媒混合物を用いた：
方法Ａ１：脱イオン水中に０．１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）を含む溶媒Ｃと、溶媒Ａ、ＢおよびＣがそれぞれ９０：５：５の混合物〜溶媒ＢおよびＣの９５：５混合物の４分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Åカラム（４ミクロンシリカ、２．１ｍｍ直径、５０ｍｍ長さ）；
方法Ａ２：脱イオン水中に０．１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）を含む溶媒Ｃと、溶媒ＢおよびＣがそれぞれ９５：５の混合物〜溶媒Ａ、ＢおよびＣがそれぞれ５８：３７：５の混合物の４分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Åカラム（４ミクロンシリカ、２．１ｍｍ直径、５０ｍｍ長さ）；
方法Ａ３：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（アンモニアの添加によってｐＨ１０に調整される）を含む溶媒Ｃと、溶媒ＢおよびＣの１：９９混合物〜１００％溶媒Ｂの４分間にわたる溶媒勾配を用いる、Waters ‘Xterra’逆相カラム（５ミクロンシリカ、２ｍｍ直径、５０ｍｍ長さ）；
方法Ｂ１：水およびアセトニトリルの１：１混合物（１％ギ酸を含有する混合物）を含む溶媒Ｃと、溶媒Ａ、ＢおよびＣがそれぞれ９０：５：５の混合物〜溶媒ＢおよびＣの９５：５混合物の４分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Åカラム（４ミクロンシリカ、２．１ｍｍ直径、５０ｍｍ長さ）；
方法Ｂ２：水およびアセトニトリルの１：１混合物（１％ギ酸を含有する混合物）を含む溶媒Ｃと、溶媒ＡおよびＣの９５：５の混合物〜溶媒Ａ、ＢおよびＣがそれぞれ５８：３７：５の混合物の４分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Åカラム（４ミクロンシリカ、２．１ｍｍ直径、５０ｍｍ長さ）；
方法Ｂ３：水およびアセトニトリルの１：１混合物（１％ギ酸を含有する混合物）を含む溶媒Ｃと、溶媒Ａ、ＢおよびＣがそれぞれ３５：６０：５の混合物〜溶媒ＢおよびＣの９５：５の混合物の４分間にわたる溶媒勾配を用いる、Phenomenex Synergi ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Åカラム（４ミクロンシリカ、２．１ｍｍ直径、５０ｍｍ長さ）；
（xi）ある種の化合物が、酸付加塩として、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、その塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数および性状に基づき、概して、塩の正確な化学量論は、例えば、元素分析データによって決定しなかった；
（xii）次の略語を用いた：
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０２２２】
実施例１
２−（３−アセトアミドフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−モルホリノピリミジン
２−（３−アセトアミドフェニル）−４−ブロモ−６−モルホリノピリミジン（０．０３７ｇ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．０１７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３ｍｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌し且つ６０℃に１８時間加熱した。追加部分の３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．０１７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｍｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）各々を加え、得られた混合物を、６０℃に更に１８時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、５：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物（１ｍｌ）下で摩砕した。その可溶性物質を、‘Isolute ＳＣＸ’カラム（１ｇ；International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, UK）を用いる逆相シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムをメタノール（５ｍｌ）で洗浄後、５：３：２のメタノール、塩化メチレンおよび７Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物で溶離することによって精製した。そのように得られた物質を、真空下で乾燥させた。このようにして、標題化合物を固体（０．０３８ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.09 (s, 3H), 3.78 (d, 8H), 6.92 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.68-7.7 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)；
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９１。
【０２２３】
出発物質として用いられた２−（３−アセトアミドフェニル）−４−ブロモ−６−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
３−ニトロベンズアミジン塩酸塩（２０ｇ）を、メタノール（２００ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（２０．５ｇ）の撹拌溶液に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で３０分間撹拌した。マロン酸ジエチル（２２．６ｍｌ）を３分間にわたって滴下し、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物を、熱水（４００ｍｌ）で処理し、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を、酢酸で酸性にしてｐＨ５にした。沈殿した固体を集め、水で洗浄した。得られた固体を、熱エタノール下で摩砕した。不溶性物質を濾過によって集め、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９．４ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 5.58 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
【０２２４】
オキシ臭化リン（４９．１ｇ）を、窒素雰囲気下で５℃に冷却された６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ）、トリエチルアミン（１１．９ｍｌ）およびアセトニトリル（２００ｍｌ）の撹拌混合物に、少量ずつ加えた。その混合物を、周囲温度に暖めた後、６５℃に２時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。トルエンを加え、濾液残留物を再蒸発させた。得られた残留物を、塩化メチレン中に懸濁させ、そして１：１の水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）および水の混合物で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンを用いて精製した。このようにして、４，６−ジブロモ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（１．４５ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 7.58-7.66 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.22 (s, 1H)。
【０２２５】
モルホリン（２．０ｇ）を、５℃に冷却されたＤＭＡ（７５ｍｌ）中の４，６−ジブロモ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（７．５ｇ）の溶液に、５分間にわたって滴下した。その混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。追加部分のモルホリン（０．６ｍｌ、０．５ｍｌおよび０．３ｍｌ）を、順次に、出発物質が全て消費されるまで加えた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、冷水酸化アンモニウム水溶液下で摩砕した。得られた固体を単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、４−ブロモ−６−モルホリノ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジンを淡黄色固体（８．４ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.66-3.81 (m, 8H), 7.15 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
【０２２６】
４−ブロモ−６−モルホリノ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（８．２ｇ）、塩化第一スズ二水和物（１７．７ｇ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱して８時間還流させた。周囲温度に冷却後、水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を、激しく撹拌しながら５分間にわたって加えて、スズ残留物の白色スラリーを生じた。酢酸エチル層を傾瀉し、水性スラリーを酢酸エチルで洗浄した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン中の０％〜２０％酢酸エチルの増加極性溶媒勾配を用いて精製した。このようにして、２−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−６−モルホリノピリミジン（５．４９ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.7 (s, 8H), 5.24 (s, 2H), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (s, 1H)。
【０２２７】
無水酢酸（３０ｍｌ）を、ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の２−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−６−モルホリノピリミジン（２．５ｇ）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で６０℃に１時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させた。このようにして、２−（３−アセトアミドフェニル）−４−ブロモ−６−モルホリノピリミジン（２．５４ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.06 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 7.04 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)。
【０２２８】
実施例２
実施例１に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な４−ハロ−６−モルホリノ−２−アリールピリミジンを、適当なアリールボロン酸と反応させて、表Ｉに記載の化合物を得た。
【０２２９】
【表１】
2008505875.tif 000021
【０２３０】
注記  生成物は、下に示される特性決定データを示した。
［１］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９０；ＨＰＬＣ：方法Ｂ１、保持時間１．１５分。
［２］ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 3.81 (d, 8H), 7.38-7.5 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.09-8.16 (m, 2H), 8.38 (d, 2H), 8.57 (s, 1H), 10.0 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４１８。
［３］ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 3.81 (d, 8H), 4.63 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.13-8.21 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 10.07 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０５。
［４］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４０５；ＨＰＬＣ：方法Ｂ１、保持時間１．２１分。
【０２３１】
実施例３
４−（４−アセトアミドフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン
４−ブロモ−２−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−６−モルホリノピリミジン（０．０５５ｇ）、４−アセトアミドフェニルボロン酸（０．０４３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌し、そして６０℃に１８時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、４：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物（１ｍｌ）下で摩砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発による残留物および１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、‘Isolute ＳＣＸ−３’カラム（１ｇ）を用いる逆相シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムをメタノールで洗浄後、３Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶離することによって精製した。そのように得られた物質を、更に、Waters ‘Xterra’分取Ｃ１８逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）上の分取ＨＰＬＣにより、溶離剤として水［１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）を含有する］およびアセトニトリルの減少極性混合物を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．０２１ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.52-1.63 (m, 2H), 1.74 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.79 (d, 8H), 7.23 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)；
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０１。
【０２３２】
出発物質として用いられた４−ブロモ−２−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−６−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
【０２３３】
２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．６２５ｇ）を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．３７５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５３ｇ）およびＤＭＡ（２０ｍｌ）の混合物に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で１時間撹拌した。２−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−６−モルホリノピリミジン（０．５ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン中の０％〜３０％酢酸エチルの増加極性勾配を用いて精製した。このようにして、４−ブロモ−２−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−６−モルホリノピリミジン（０．３７ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 1.4 (s, 9H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 8H), 4.09 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.11 (s, 1H)。
【０２３４】
実施例４
実施例３に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な４−ハロ−６−モルホリノ−２−アリールピリミジンを、適当なアリールボロン酸と反応させて、表IIに記載の化合物を得た。
【０２３５】
【表２】
2008505875.tif 000022
【０２３６】
注記  生成物は、下に示される特性決定データを示した。
［１］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０１；ＨＰＬＣ：方法Ａ３、保持時間２．５５分。
［２］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６０；ＨＰＬＣ：方法Ａ３、保持時間２．９分。
［３］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６０；ＨＰＬＣ：方法Ａ３、保持時間２．６４分。
［４］ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.48-1.59 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.87 (s, 8H), 4.67 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４。
【０２３７】
［５］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４；ＨＰＬＣ：方法Ａ３、保持時間２．６１分。
実施例５
２−（３−グリシルアミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍｌ）を、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグリシン（０．０２８ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０５３ｇ）およびＤＭＦ（０．３５ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で約１分間撹拌した。ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の２−（３−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン（０．０４４ｇ）の溶液を加え、混合物を５時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を残留物に加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）を用いるＨＰＬＣにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物（１％酢酸を含有する）を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．０２５ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.74-3.87 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.13-8.25 (m, 3H), 8.61 (t, 1H)；
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２０；分析ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間１．７７分。
【０２３８】
出発物質として用いられた２−（３−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ）およびオキシ塩化リン（１００ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら１０５℃に３時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、トルエン（５０ｍｌ）を加え、混合物を再度蒸発させた。残留物を塩化メチレン（２００ｍｌ）中に溶解させ、過剰の固体炭酸カリウムを、少量ずつ、発泡が止むまで加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１：１のイソヘキサンおよび塩化メチレンの混合物を用いて精製した。このようにして、４，６−ジクロロ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（４．３８ｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 7.89 (t, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.0 (s, 1H)。
【０２３９】
４，６−ジクロロ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（８ｇ）、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（５．８５ｇ）、フッ化セシウム（１１．２ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）の塩化メチレンとの１：１錯体（０．３６２ｇ）およびメタノール（１６０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で１０分間撹拌後、４４℃に３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を濾過によって集め、メタノール、水およびメタノールで順次に洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジンを白色固体（１０．５ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 4.66 (s, 2H), 5.35 (t, 1H), 7.55-7.6 (m, 2H), 7.91 (t, 1H), 8.25-8.33 (m, 3H), 8.46 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.13 (s, 1H)。
【０２４０】
そのようにして得た物質の一部分（５．８３ｇ）、モルホリン（５．９４ｍｌ）およびＤＭＡ（５０ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら８０℃に４０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水下で摩砕した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（８．１２ｇ）を得、それを、更に精製することなく、次の段階に用いた。
【０２４１】
そのようにして得た物質、塩化第一スズ二水和物（１５．３４ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら８０℃に１時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた。ＤＭＦを加えて、ガム状沈殿を溶解させた。水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を、激しく撹拌しながら５分間にわたって加えて、スズ残留物の白色スラリーを生じた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサンおよび酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。そのように得られた物質を、ジエチルエーテル下で摩砕した。このようにして、２−（３−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジンを固体（２．９４ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.81 (s, 8H), 4.67 (m, 3H), 5.16 (t, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 8.03-8.11 (m, 1H), 8.16 (s, 1H)。
【０２４２】
実施例６
実施例５に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な２−（３−アミノフェニル）ピリミジンを、適当なカルボン酸と反応させて、表IIIに記載の化合物を得た。特に断らない限り、カルボン酸中の第一級および第二級アミノ基は、実施例５中に記載のように、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル基で保護し、それをトリフルオロ酢酸での処理によって除去した。
【０２４３】
【表３】
2008505875.tif 000023
【０２４４】
【表４】
2008505875.tif 000024
【０２４５】
【表５】
2008505875.tif 000025
【０２４６】
注記  生成物は、下に示される特性決定データを示した。
［１］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４３４；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．５８分。
［２］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６８分。
［３］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．１５分。
［４］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６８分。
［５］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．８３分。
［６］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．３１分。
［７］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．９５分。
［８］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．７３分。
［９］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９０；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間３．０９分。
［１０］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６６分。
［１１］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．９２分。
［１２］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９０；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．４３分。
［１３］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９１；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．４１分。
［１４］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５０；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．４２分。
［１５］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．４９分。
［１６］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６１分。
［１７］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６４；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．５３分。
［１８］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８０；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．７４分。
［１９］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９４；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．８１分。
［２０］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．８３分。
［２１］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．７３分。
［２２］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７７；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．４分。
［２３］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６２；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６分。
［２４］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間１．９４分。
［２５］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６３分。
［２６］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６２分。
［２７］ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.73-3.87 (m, 8H), 4.0 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.4-7.52 (m, 3H), 7.84-7.92 (m, 1H), 8.11-8.33 (m, 4H), 8.55 (t, 1H), 10.14 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７７。
［２８］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．７１分。
［２９］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．４８分。
［３０］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０２；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．８分。
［３１］ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 0.83-1.0 (m, 2H), 1.16-1.29 (m, 1H), 1.37-1.53 (m, 2H), 1.88 (t, 4H), 2.26-2.43 (m, 3H), 3.72-3.88 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.11-8.23 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０２。
［３２］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間３．０９分。
［３３］生成物は、次の特性決定データを示した：
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.0-0.7 (m, 3H), 1.36-1.16 (m, 1H), 1.91-1.61 (m, 4H), 2.32-2.17 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 8H), 4.63 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.97-7.92 (m, 1H), 8.23-8.13 (m, 3H), 8.53 (t, 1H), 10.01 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０２。
［３４］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６０；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６６分。
［３５］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４５８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．８４分。
［３６］生成物は、次の特性決定データを示した：
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.32-1.58 (m, 4H), 1.77-1.9 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.72-3.88 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.14-8.2 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 9.79 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４。
［３７］生成物は、次の特性決定データを示した：
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.56-2.67 (m, 3H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.15 (d, 2H), 3.71-3.87 (m, 8H), 4.65 (m, 2H), 5.27 (t, 1H), 5.23-5.31 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 8.14-8.21 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４。
［３８］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６２分。
［３９］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９０；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６８分。
［４０］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．９４分。
［４１］生成物は、次の特性決定データを示した：
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.04-1.18 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.46-7.5 (m, 2H), 7.9-7.95 (m, 1H), 8.11-8.17 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 10.0 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８８。
［４２］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０２；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．８１分。
［４３］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６９分。
［４４］生成物は、次の特性決定データを示した：
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.31-1.42 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.72-3.86 (m, 8H), 4.1 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.41-7.5 (m, 3H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.14-8.23 (m, 3H), 8.62 (t, 1H), 9.77 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０４。
［４５］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間３．１４分。
［４６］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間３．０１分。
［４７］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８２；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間３．１分。
［４８］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．７７分。
［４９］生成物は、次の特性決定データを示した：
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.41 (s, 1H), 3.73-3.93 (m, 10H), 4.63 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 5H), 7.94-8.08 (m, 3H), 8.16-8.26 (m, 3H), 8.77 (t, 1H), 10.37 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９６。
［５０］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０３；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．７１分。
［５１］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．８１分。
［５２］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．２４分。
［５３］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１０；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．９分。
［５４］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１０；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．０２分。
［５５］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５１０；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間３．１分。
［５６］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０２；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．８５分。
［５７］出発物質として用いられた２−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸は、J. Antibiotics, 1983, 36, 1020-1033 に記載されている。生成物は、次の特性決定データを示した：質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０４；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．５９分。
【０２４７】
実施例７
４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−６−モルホリノピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍｌ）を、１−メチルピペリジン−４−イルカルボン酸（０．０２ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０５３ｇ）およびＤＭＦ（０．３５ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で約１分間撹拌した。ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の２−（３−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン（０．０４４ｇ）の溶液を加え、混合物を５時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）を用いるＨＰＬＣにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物（１％酢酸を含有する）を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．０３ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.61-1.96 (m, 5H) 2.18 (s, 3H), 3.74-3.87 (m, 8H), 4.63 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 1H), 8.11-8.23 (m, 3H), 8.52 (t, 1H), 9.99 (s, 1H)；
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８８；分析ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．８７分。
【０２４８】
実施例８
実施例７に記載されたのに類似の手順を用いて、適当な２−（３−アミノフェニル）ピリミジンを、適当なカルボン酸と反応させて、表IVに記載の化合物を得た。
【０２４９】
【表６】
2008505875.tif 000026
【０２５０】
注記
［１］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．８５分。
［２］ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.30-1.49 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.21 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 3.73-3.87 (m, 8H), 4.62 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.89-7.96 (m, 1H), 8.12-8.23 (m, 3H), 8.53 (t, 1H), 10.01 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０４。
［３］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間３．０２分。
［４］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間３．２９分。
［５］ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 2.3-2.41 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.73-3.84 (m, 8H), 4.61 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.2-8.22 (m, 1H), 8.6 (t, 1H), 9.85 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０３。
［６］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．４６分。
［７］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７１；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．９９分。
［８］質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７１；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．６２分。
［９］出発物質として用いられた２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）酢酸は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびブロモ酢酸エチルの反応後、エステル基の塩基性加水分解によって製造した。アミドカップリング反応の生成物は、次の特性決定データを示した；
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.23-1.38 (m, 2H), 1.39-1.6 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 2.3 (d, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.83-2.9 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.73-3.87 (m, 8H), 4.63 (d, 2H), 5.26 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.4-7.53 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14-8.25 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 9.76 (s, 1H)；  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５００。
【０２５１】
実施例９
２−｛３−［３−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレイド］フェニル｝−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン
炭酸ジスクシンイミド（０．０５１ｇ）を、２−（３−アミノフェニル）−４−（３−tert−ブトキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン（０．０８４ｇ）および塩化メチレン（２ｍｌ）の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。３−ジメチルアミノプロピルアミン（２５ｍｌ）を加え、撹拌を更に２０分間続けた。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間放置した。混合物を蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解させ、そして混合物を、数滴の水酸化アンモニウム水溶液の添加によって中和した。混合物を再蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）を用いるＨＰＬＣにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物（１％酢酸を含有する）を用いて精製した。生成物含有画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物を固体（０．０２３ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.63-1.72 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.6 (t, 2H), 3.13-3.19 (m, 3H), 3.73-3.86 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 6.26 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 8.0-8.05 (m, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.3 (t, 1H), 8.7 (s, 1H)；
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９１；分析ＨＰＬＣ：方法Ｂ１、保持時間０．８７分。
【０２５２】
出発物質として用いられた２−（３−アミノフェニル）−４−（３−tert−ブトキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
４，６−ジクロロ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（５．４ｇ）、３−tert−ブトキシメチルフェニルボロン酸（７．２８ｇ）、フッ化セシウム（７．５９ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）の塩化メチレンとの１：１錯体（１．６３ｇ）およびＤＭＡ（２０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら８０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水とに分配した。有機相を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサン中の０％〜３０％酢酸エチルの増加極性溶媒勾配を用いて精製した。そのように得られた物質を、イソヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物下で摩砕した。このようにして、４−（３−tert−ブトキシメチルフェニル）−６−クロロ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジンを固体（３．９７ｇ）として得た。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９８；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間３．９１分。
【０２５３】
そのように得られた物質、モルホリン（３ｍｌ）およびＤＭＡ（３０ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら８０℃に２０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水中で摩砕した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（３−tert−ブトキシメチルフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（４．３１ｇ）を得た。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４９；ＨＰＬＣ：方法Ｂ１、保持時間３．０１分。
【０２５４】
そのように得られた物質、塩化第一スズ二水和物（８．６ｇ）およびエタノール（８０ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら８０℃に３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させた。ＤＭＦ（３０ｍｌ）を加えた。水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を、激しく撹拌しながら５分間にわたって加えて、スズ残留物の白色スラリーを生じた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサンおよび酢酸エチルの増加極性混合物を用いて精製した。そのようにして得た物質を、イソヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物下で摩砕した。このようにして、２−（３−アミノフェニル）−４−（３−tert−ブトキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジンを固体（２．９６ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.83 (s, 9H), 3.72-3.84 (m, 8H), 4.53 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.13-8.2 (m, 2H)。
【０２５５】
実施例１０
２−［３−（３−ベンジルウレイド）フェニル］−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン
実施例９に記載されたのに類似の手順を用いて、２−（３−アミノフェニル）−４−（３−tert−ブトキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジンをベンジルアミンと反応させ、そして標題化合物へと２２％収率で変換した。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４９６；ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間２．４４分。
【０２５６】
実施例１１
４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン
４−ブロモ−２−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−６−モルホリノピリミジン（０．１５ｇ）、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．０５３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら７５℃に３時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、１０：１の塩化メチレンおよびメタノールの混合物下で摩砕した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。蒸発による残留物、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）および塩化メチレン（１．５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を再蒸発させた。残留物を、‘Isolute ＳＣＸ’カラム（２ｇ）を用いる逆相シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムをメタノールで洗浄後、７Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶離することによって精製した。そのようにして得た物質を、更に、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１７：３の塩化メチレンおよび７Ｍメタノール性アンモニア溶液の混合物を用いて精製した。そのように得られた物質を、イソヘキサン下で摩砕した。このようにして、標題化合物を固体（０．０７１ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.93-2.04 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.72-3.77 (d, 4H), 3.77-3.83 (d, 4H), 4.6 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.11-8.2 (m, 3H), 8.52 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７４。
【０２５７】
実施例１２
４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン
２−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン（０．０６３ｇ）、２−メチルモルホリン（Tetrahedron, 1980, 36, 409-415；０．０４ｇ）およびＤＭＡ（１ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら１３０℃に５時間加熱した。反応混合物を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を再蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン中の０％〜１０％メタノールの増加極性溶媒勾配を用いて精製した。そのように得られた物質およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物を、‘Isolute ＳＣＸ’カラム（１ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより、最初にカラムを塩化メチレンで、次にメタノールで洗浄後、７Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶離することによって精製した。このようにして、標題化合物（０．０３８ｇ）を得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.21 (d, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.61-2.79 (m, 2H), 2.88-3.12 (m, 3H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.45-4.57 (m, 2 H), 4.62 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.11-8.2 (m, 3H), 8.56 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８８。
【０２５８】
出発物質として用いられた２−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジンは、次のように製造した。
【０２５９】
６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（１４．５ｇ）、塩化第一スズ二水和物（３８ｇ）およびＤＭＡ（１００ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら５０℃に２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させた。塩化メチレンおよび水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を加え、混合物を５分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。トルエンを加え、混合物を再蒸発させた。塩化メチレンを加え、得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン中の０％〜５０％酢酸エチルの増加極性溶媒勾配を用いて精製した。このようにして、２−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジンを油状物（１１．９ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 4.78 (s, 2H), 6.76-6.8 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.8-7.83 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.11 (s, 1H)；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３１２。
【０２６０】
２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（８．５５ｇ）を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．１６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．５８ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で２０分間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、そして塩化メチレン（３０ｍｌ）中の２−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン（７．８ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を暖め、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、塩化メチレンと水とに分配した。有機相を、順次に、水で、そして水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）で洗浄した。その有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン中の０％〜３０％酢酸エチルの増加極性勾配を用いて精製した。このようにして、２−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−６−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジンを泡状物（８．０４ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 1.48 (s, 9H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.22 (t, 1H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 4.12-4.29 (m, 2H), 4.84 (d, 2H), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)。
【０２６１】
実施例１３
４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチル−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）を、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．１７７ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．２９３ｇ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で２分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（３−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチル−６−モルホリノピリミジン（０．２６４ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。トリフルオロ酢酸（２．８５ｍｌ）および水（０．１５ｍｌ）を残留物に加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）を用いるＨＰＬＣにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物（１％酢酸を含有する）を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．０８８ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.43-1.63 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 3H), 3.52 (t, 4H), 3.8 (t, 4H), 4.6 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.35-7.65 (m, 5H), 7.9-7.95 (m, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 8.46 (t, 1H), 9.94 (s, 1H)；
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８８；分析ＨＰＬＣ：方法Ｂ１、保持時間０．９３分。
【０２６２】
出発物質として用いられた２−（３−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチル−６−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
出発物質の製造に関する実施例１の部分に記載されたのに類似の手順を用いて、３−ニトロベンズアミジン塩酸塩をα−メチルマロン酸ジエチルと反応させて、６−ヒドロキシ−５−メチル−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを２０％収率で生じ、それを、出発物質の製造に関する実施例５の部分に記載されたのに類似の手順を用いて、２−（３−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチル−６−モルホリノピリミジンへと５％収率で変換した。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３７７。
【０２６３】
実施例１４
４−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｍｌ）を、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．０６３ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１０５ｇ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において周囲温度で２分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（３−アミノフェニル）−４−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン（０．０９９ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。トリフルオロ酢酸（２．８５ｍｌ）および水（０．１５ｍｌ）を残留物に加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）を用いるＨＰＬＣにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物（１％酢酸を含有する）を用いて精製した。このようにして、標題化合物を固体（０．０４５ｇ）として得た。
ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.54-1.71 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.71-3.91 (m, 10H), 4.67 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.12-8.23 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 10.02 (s, 1H)；
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０８および５１０；分析ＨＰＬＣ：方法Ｂ２、保持時間２．５１分。
【０２６４】
出発物質として用いられた２−（３−アミノフェニル）−４−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジンは、次のように製造した。
５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコール（２．２２ｇ）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（２．２６ｇ）、イミダゾール（１．３６ｇ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を、順次、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてイソヘキサン中の０％〜４０％酢酸エチルの増加極性勾配を用いて精製した。このようにして、３−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−クロロブロモベンゼンを油状物（２．７８ｇ）として得、それを、更に精製することなく用いた。
【０２６５】
乾燥窒素流下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；５．６４ｍｌ）を、−７８℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−クロロブロモベンゼン（２．７８ｇ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、−７８℃で９０分間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の乾燥臭化亜鉛（２．２ｇ）の溶液を加え、得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に暖め、そして４，６−ジクロロ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（２．０３ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３５ｇ）を順次加えた。得られた反応混合物を、撹拌しながら加熱して１６時間還流させた。その混合物を周囲温度に冷却し、そして酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を、順次、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。そのように得られた物質を、エタノール下で摩砕した。得られた固体を濾過によって集め、乾燥させた。このようにして、４−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−クロロフェニル）−６−クロロ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（２．６４４ｇ）を得た。
分析ＨＰＬＣ：方法Ｂ３、保持時間３．９７分。
【０２６６】
そのようにして得た物質の一部分（０．４９１ｇ）、モルホリン（０．４３６ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら１２０℃に２０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物をエタノール下で摩砕した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させた。このようにして、４−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−クロロフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（０．３５７ｇ）を得た。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５４１および５４３；分析ＨＰＬＣ：方法Ｂ３、保持時間３．７２分。
【０２６７】
４−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−クロロフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（３．６８ｇ）、塩化第一スズ二水和物（３．９２ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら加熱して１時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷却させ、そして水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を、激しく撹拌しながら、スズ残留物の更なる沈殿が認められなくなるまで加えた。混合物を濾過し、そして固体を、エタノールおよびＤＭＦで順次洗浄した。濾液および洗液を一緒にし、蒸発させた。その残留物をエタノール下で摩砕した。このようにして、２−（３−アミノフェニル）−４−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジンを固体（１．４６ｇ）として得た。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９７および３９９；分析ＨＰＬＣ：方法Ｂ１、保持時間１．３９分。
【０２６８】
実施例１５
４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペラジン−１−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン
炭酸ジスクシンイミド（０．０５１ｇ）を、２−（３−アミノフェニル）−４−（３−tert−ブトキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン（０．０８４ｇ）および塩化メチレン（２ｍｌ）の混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（０．０３７ｇ）を加え、撹拌を更に２０分間続けた。トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解させ、混合物を再蒸発させた。残留物を、Waters ‘Xterra’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）を用いるＨＰＬＣにより、溶離剤として水およびアセトニトリルの減少極性混合物（１％酢酸を含有する）を用いて精製した。生成物含有画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物を固体（０．０２７ｇ）として得た。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４７５；分析ＨＰＬＣ：方法Ａ１、保持時間１．９分。
【国際調査報告】
2008505875.tif 000039
2008505875.tif 000040
2008505875.tif 000041