(57)【要約】  本発明は、式(I)の4-ステロイドの調製方法に関する：【化１】2008505147.tif 000018  R1およびR2は、水素、F、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、およびC1-6-アルコキシからなる群より独立に選択され、  R4は、水素、(N,N-ジ-C1-6-アルキルアミノ)メチル、2-(N,N-ジ-C1-6-アルキルアミノ)-エチル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、  Q7は、カルボニル酸素原子を表すか、またはR7-1およびR7-2であり、ここでR7-1およびR7-2の一方は水素であり、他方は、水素、F、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、およびC1-6-アルコキシからなる群より選択され、  R9は、水素またはFであり、  Q11は、カルボニル酸素原子を表すか、またはR11-1およびR11-2であり、ここでR11-1およびR11-2の一方は水素であり、他方は、水素、シアノ、シアノ-C1-3-アルキル、アセトキシ、COOH、およびCOO-M+（ここでM+はNa+、K+またはNH+4である）からなる群より選択され、  R16は、水素、シアノ、C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、アセトキシ、COOH、およびCOO-M+（ここでM+はNa+、K+またはNH+4である）からなる群より選択され、  COORは、COOHまたはCOO-M+（ここでM+はNa+、K+またはNH+4である）を表す。  その3つの工程の方法は、(i)アセチル基を-COOR基に変換する17-アセチルステロイドのハロホルム反応、(ii)その後のA-環のオゾン分解、および(iii)式H2NR4の適切な窒素化合物との反応によりA-環を再度閉環して、上記式Iの化合物を得ることを含む。
2008505147.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の4-ステロイドの調製方法であって、
【化１】
2008505147.tif 000014
ここで
R1およびR2は、水素、F、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、およびC1-6-アルコキシからなる群より独立に選択され、ここでそれぞれのアルキルおよび/またはアルコキシ部分は、一または複数のハロゲン原子で任意に置換され、
R4は、水素、(N,N-ジ-C1-6-アルキルアミノ)メチル、2-(N,N-ジ-C1-6-アルキルアミノ)-エチル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、ここでそれぞれのアルキルおよび/またはアルコキシ部分は、一または複数のハロゲン原子で任意に置換され、それぞれのフェニルおよび/またはベンジル部分は、NO2、F、Cl、Br、I、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ジメチルアミノ、またはジエチルアミノ基の一または複数で任意に置換され、
Q7は、カルボニル酸素原子を表すか、またはR7-1およびR7-2であり、ここでR7-1およびR7-2の一方は水素であり、他方は、水素、F、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、およびC1-6-アルコキシからなる群より選択され、ここでそれぞれのアルキルおよび/またはアルコキシ部分は、一または複数のハロゲン原子で任意に置換され、
R9は、水素またはFであり、
Q11は、カルボニル酸素原子を表すか、またはR11-1およびR11-2であり、ここでR11-1およびR11-2の一方は水素であり、他方は、水素、シアノ、シアノ-C1-3-アルキル、アセトキシ、COOH、およびCOO-M+（ここでM+はNa+、K+またはNH+4である）からなる群より選択され、
R16は、水素、シアノ、C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、アセトキシ、COOH、およびCOO-M+（ここでM+はNa+、K+またはNH+4である）からなる群より選択され、
COORは、COOHまたはCOO-M+（ここでM+はNa+、K+またはNH+4である）であり、
以下の3つの工程を含む調製方法。
(i) 式
【化２】
2008505147.tif 000015
（ここでR1、R2、Q7、R9、Q11およびR16は上記規定のとおりである）の化合物を、ハロホルム反応により、必要に応じて極性有機添加剤の存在下で、式
【化３】
2008505147.tif 000016
（ここでR1、R2、Q7、R9、Q11、R16およびCOORは上記規定のとおりである）の化合物に変換する工程、
(ii) それを、オゾン分解および酸化的作成（work-up）手順により反応させ、式
【化４】
2008505147.tif 000017
（ここでR1、R2、Q7、R9、Q11、R16およびCOORは上記規定のとおりである）の化合物に変換する工程、
(iii) それを、式H2NR4（ここでR4は上記規定のとおりである）の窒素化合物を用いて、式I（ここでR1、R2、R4、Q7、R9、Q11、R16およびCOORは上記規定のとおりである）の化合物へ環化する工程。
【請求項２】
前記ハロホルム反応がブロモホルム反応である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記極性有機添加剤が、tert-ブチルアルコール、アセトニトリル、およびプロピオニトリルからなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程(ii)が、H2O、C1-4-アルコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、塩化メチレン、およびクロロホルムからなる群より選択される溶媒中で行なわれる、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
酸化的作成手順の後の工程(ii)の最後に、還元剤を反応混合液に添加して過酸化物を除去する、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程(iii)において式H2NR4の窒素化合物が、C1-6-アルキルアミン、その可溶性塩、NH3、NH4Cl、NH4Br、およびNH4OAcからなる群より選択される、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程(iii)が、80〜150℃、好ましくは110〜140℃の温度で行なわれる、請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程(iii)が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、安息香酸、HCl、HBr、およびHIからなる群より選択される非酸化性（non-oxidizing）プロトン酸の存在下で行なわれる、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程(iii)が、tert-ブチルメチルエーテル、C1-4-アルキルアルコール、エチレングリコール、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドからなる群より選択される極性有機添加剤の存在下で行なわれる、請求項１〜８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
R1 = R2 = R4 = R7-1 = R7-2 = R9 = R11-1 = R11-2 = R16 = Hであり、COOR = COOH である式Iの3-オキソ-4-アザ-アンドロスタ-5-エン-17β-カルボン酸（3-oxo-4-aza-androst-5-ene-17β-carboxylic acid）(Ia)の調製のための請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、工程(ii)がブロモホルム反応であり、工程(iii)が、式IVaの17β-カルボキシ-5-オキソ-A-ノル-3,5-セコアンドロスタン-3-酸（17β-carboxy-5-oxo-A-nor-3,5-secoandrostan-3-oic acid）またはその塩を、NH3または可溶性アンモニウム塩と、好ましくはエチレングリコール中のNH3、または AcOH中のNH4OAcと反応させ、化合物Iaまたはその塩に変換することにより行なわれる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【化５】
2008505147.tif 000003
【０００２】
（ここでR1、R2、R4、Q7、R9、Q11、R16およびCOORは以下で規定されるとおりである）の4-アザステロイドの調製方法に関する。
【０００３】
その3つの工程の方法は、(i)アセチル基を-COOR基に変換する17-アセチルステロイドのハロホルム反応、(ii)その後のA-環のオゾン分解、および(iii)式H2NR4の適切な窒素化合物との反応によりA-環を再度閉環して、式Iの化合物を得ることを含む。
【０００４】
式Iの化合物は、挫瘡、脱毛症、および良性前立腺肥大の治療に有効な強力な5α-レダクターゼ阻害を示す、薬学的に活性な4-アザストロイド、たとえば17-置換-4-アザ-5α,17β-アンドロステン-3-オン、なかでもフィナステリド(プロスカー(登録商標))の製造のための重要な中間体である。
【化６】
2008505147.tif 000004
【０００５】
幾つかの4-アザステロイドによる5α-レダクターゼの阻害活性、およびそれらの調製についての詳細な研究は、Rasmusson, Gary H. et al. J. Med. Chem. 29, 1986, 2298-2315に開示される。
【０００６】
Rasmusson, Gary H. et al.は、高価な酸化剤、たとえばNaIO4およびKMnO4を用いて3-オキソ-4-アンドロステン-17β-カルボン酸を酸化することにより、17β-カルボキシ-5-オキソ-A-ノル-3,5-セコアンドロスタン-3-酸を約75%の収率で得た。
【０００７】
WO 90/15045は、ステロイド構造のA-環および不飽和アシル側鎖を同時にオゾン分解する方法を提供する。WO 90/15045の欠点は、不飽和アシル側鎖を除去することにあり、これは、実質的な材料のロスにつながる。その実施例1〜3において、4個の炭素原子および3個の酸素原子または8個の炭素原子がそれぞれ失われるのに対し、本発明の方法では1個の炭素原子が失われる。Trost, B.M. (Science, 254, 1991, 1471)により導入された「原子エコノミー（atom economy）」の原理によれば、化学反応において原子の大量のロスは、不利である。
【０００８】
EP-A-0 277 002は、有機溶媒中での二酸化ルテニウム/過ヨウ素酸ナトリウムを用いた幾つかのステロイドの酸化、対応の酸への変換をスキームIに開示する。しかし、この方法の実施例はなく、このスキームの更に詳細な説明は記載されていない。
【０００９】
ステロイドなどの飽和の柔軟性のない環構造において、環の炭素原子は、
(a)一つの環の一部であり環の炭素−炭素結合を二つ有する炭素原子に結合した、二個の一価の置換基または一個の二価の置換基、または
(b)二つの縮合環の一部であり環の炭素−炭素結合を三つ有する炭素原子に結合した、一個の一価の置換基
を有する。
【００１０】
(a)において二つの置換基のそれぞれは、環に対してエクアトリアル位またはアキシアル位のいずれかであり、環の反転（flipping）によりアキシアル/エクアトリアルの間で変化し得る。しかし、環に対する互いの二つの置換基の位置は、固定されたままである。かかる環構造を描写する構造式において、ステロイドシステムの共通のナンバリング、すなわち
【化７】
2008505147.tif 000005
【００１１】
に従って、置換基Rn-1（ここでnは、他方の置換基の「下に(below)」ある各炭素原子Cnのナンバーを示す）は、α-位にあると同定され（たとえばR1-1またはα-R1）、炭素原子Cnへの結合は、破線、点線または断続線により示される。これにより、他方(Rn-1)の「上に(above)」結合した置換基Rn-2は、β-位にあると同定され、炭素原子Cnへの結合は、重い線もしくは太い線または実線のくさび形により示される。
【００１２】
ここで、構造式における記号Qnは、一個の二価の置換基または二個の一価の置換基Rn (すなわちRn-1またはRn-2)の何れかを示す。
【００１３】
(b)において、唯一の一価の置換基が、環骨格に結合する場合（たとえばC9に結合したR9）、その相対的な位置は、環骨格の下（すなわちR9-1）または上（すなわちR9-2）であると記載される。
【００１４】
R1およびR2は、水素、F、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、およびC1-6-アルコキシからなる群より独立に選択され、ここでそれぞれのアルキルおよび/またはアルコキシ部分は、一または複数のハロゲン原子で任意に置換される。
【００１５】
R4は、水素、(N,N-ジ-C1-6-アルキルアミノ)メチル、2-(N,N-ジ-C1-6-アルキルアミノ)-エチル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、ここでそれぞれのアルキルおよび/またはアルコキシ部分は、一または複数のハロゲン原子で任意に置換され、それぞれのフェニルおよび/またはベンジル部分は、NO2、F、Cl、Br、I、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、ジメチルアミノ、またはジエチルアミノ基の一または複数で任意に置換される。
【００１６】
Q7は、カルボニル酸素原子を表すか、またはR7-1およびR7-2であり、ここでR7-1およびR7-2の一方は水素であり、他方は、水素、F、Cl、Br、I、C1-6-アルキル、およびC1-6-アルコキシからなる群より選択され、ここでそれぞれのアルキルおよび/またはアルコキシ部分は、一または複数のハロゲン原子で任意に置換される。
【００１７】
R9は、水素またはFを表す。
【００１８】
Q11は、カルボニル酸素原子を表すか、またはR11-1およびR11-2であり、ここでR11-1およびR11-2の一方は水素であり、他方は、水素、シアノ、シアノ-C1-3-アルキル、アセトキシ、COOH、およびCOO-M+（ここでM+はNa+、K+またはNH+4である）からなる群より選択される。
【００１９】
R16は、水素、シアノ、C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、アセトキシ、COOH、およびCOO-M+（ここでM+はNa+、K+またはNH+4である）からなる群より選択される。
【００２０】
COORは、COOHまたはCOO-M+（ここでM+はNa+、K+またはNH+4である）を表す。
【００２１】
ここで、そして以下において、「C1-n-アルキル」の用語は、1〜n個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を表す。C1-10-アルキルは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、1,4-ジメチル-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、1,5-ジメチル-ヘキシル、デシル、または4-エチル-1,5-ジメチルヘキシルである。
【００２２】
ここで、そして以下において、「C1-6-アルコキシ」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を表し、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシである。
【００２３】
ここで、そして以下において、「シアノ-C1-6-アルキル」の用語は、末端にシアノ基を有し、1〜6個の炭素原子を有する直鎖アルキル基を表し、たとえば、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノブチル、シアノペンチル、またはシアノヘキシルである。
【００２４】
ここで、そして以下において、「C3-18-アルカン酸」の用語は、3〜18個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカン酸を表し、たとえば、プロピオン酸、酪酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、またはオクタデカン酸である。
【００２５】
ここで、そして以下において、「C8-18-アルカンスルホン酸」の用語は、8〜18個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカンスルホン酸を表し、たとえば、オクタンスルホン酸、ドデカンスルホン酸である。
【００２６】
ここで、そして以下において、「C1-6-アルキルアミノ」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルアミノ基を表し、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、またはヘキシルアミノである。
【００２７】
ここで、そして以下において、「C1-6-アルキルアミン」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルアミンを表し、たとえば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、またはヘキシルアミンである。
【００２８】
ここで、そして以下において、「C1-4-アルコール」の用語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコールを表し、すなわち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、およびtert-ブタノールである。
【００２９】
解決すべき技術的課題は、産業上適用可能なステロイドセコ酸（steroidal seco acid）の製造方法であって、ステロイドのA-環の酸化的開裂を、ステロイド骨格のC17に結合したカルボキシル基の形成から分離することができる方法を提供することであった。更に、NaIO4などの高価な薬剤の使用は避けるべきである。本発明の更なる目的は、式IVの化合物の作成と単離の工程を最小限に必要とする、式Iの4-アザステロイド中間体の調製のための経済的に有利な反応系を確立することであった。
【００３０】
上記問題は、請求項１の方法により解決することができる。
【００３１】
公知の方法の欠点を回避するため、ステロイドのA-環の開裂に先立って、ステロイド骨格のC17に結合したカルボキシル基の形成が可能であり、式IIIの化合物の精製が可能である方法が確立された。WO 90/15045に開示される化合物のエン−オキソ（ene-oxo）側鎖の独立した酸化は、A-環に影響を与えなければ（without infliction）不可能であるため、C17に結合したカルボキシル基は、完全に異なる反応様式および異なる出発化合物により導入されなければならなかった。C17に結合したアセチル基を含有する式IIの化合物は、ハロホルム反応を受けることにより、簡便かつ高収率に、式IIIの化合物に変換することができる。このハロホルム反応は、ステロイドのA-環のエン−オキソ（ene-oxo）フラグメントに対して完全に不活性であり、式IIIの化合物は、ステロイド薬の要件を満たすように精製することができる。両方の酸化工程のデカップリングにより、低品質の出発化合物の利用が可能である。
【００３２】
以下の式の4-アザ-ステロイド酸（4-aza-steroidal acids）の調製方法であって、
【化８】
2008505147.tif 000006
【００３３】
（ここでR1、R2、R4、Q7、R9、Q11、R16およびCOORは上記規定のとおりである）
以下の3つの工程を含む調製方法が提供される：
(i) 式
【化９】
2008505147.tif 000007
【００３４】
（ここでR1、R2、Q7、R9、Q11およびR16は上記規定のとおりである）の化合物を、ハロホルム反応により、必要に応じて極性有機添加剤の存在下で、式
【化１０】
2008505147.tif 000008
【００３５】
（ここでR1、R2、Q7、R9、Q11、R16およびCOORは上記規定のとおりである）の化合物に変換する工程、
(ii) それを、オゾン分解および酸化的作成手順により、式
【化１１】
2008505147.tif 000009
【００３６】
（ここでR1、R2、Q7、R9、Q11、R16およびCOORは上記規定のとおりである）の化合物に変換する工程、
(iii) それを、式H2NR4（ここでR4は上記規定のとおりである）の窒素化合物を用いて、式Iの化合物へ環化する工程。
【００３７】
好ましい態様において、工程(i)のハロホルム反応は、ブロモホルム反応である。
【００３８】
好ましくは、前記ハロホルム反応は、水溶液中で、必要に応じて極性有機添加剤の存在下で行なわれる。かかる添加剤は、ハロホルム反応の反応条件下において不活性であり、出発化合物の可溶化剤として機能し得る。好ましい態様において、極性有機添加剤は、tert-ブチルアルコール、アセトニトリル、およびプロピオニトリルからなる群より選択される。
【００３９】
好ましくは、工程(i)は、水酸化物イオン放出塩基の存在下で行なわれる。かかる塩基は、水酸化アルカリおよび/または水酸化アルカリ土類、あるいは重炭酸塩または炭酸塩とすることができ、これは、反応混合液中に存在する水を脱プロトン化することにより水酸化物イオンを放出することができる。特に好ましい塩基は、LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、およびこれらの混合物、より好ましくはNaOH、KOH、NaHCO3、およびこれらの混合物からなる群より選択される。
【００４０】
必要に応じて、工程(i)の後に精製工程がつづく。高い極性とフォーム（form）の可能性のため、式IIIの化合物の塩形成は、液−液抽出により、式IIの化合物から分離してもよい。他の適切な精製方法は、生成物をC1-4-アルコール/水の混合液中で再結晶化させることである。好ましくは、メタノール/水の混合液が30〜80℃の温度で適用される。
【００４１】
好ましくは、オゾン分解は、不活性溶媒中で、式IIIの化合物の溶液にオゾンを通過させることにより行われる。好ましくは、工程(ii)の溶媒は、H2O、C1-4-アルコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、塩化メチレン、およびクロロホルムからなる群より選択される。
【００４２】
好ましい態様において、工程(ii)は、-10℃未満の温度で、より好ましくは-15℃以下の温度で行なわれる。
【００４３】
オゾン分解は、充分な変換に達するまで行なわれ、その後、反応混合液に酸素を通過させ、とにかく大量の過剰オゾンを除去する。酸化的作成手順のために、水酸化物イオン放出塩基を反応混合液に添加する。適切な水酸化物イオン放出塩基は、水酸化アルカリおよび/または水酸化アルカリ土類、あるいは重炭酸塩または炭酸塩であり、これは、反応混合液中に存在する水を脱プロトン化することにより水酸化物イオンを放出することができる。特に好ましい塩基は、LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、およびこれらの混合物、より好ましくはNaOH、KOH、NaHCO3、およびこれらの混合物からなる群より選択される。酸化的作成手順の完了は、たとえば酸化還元滴定またはポーラログラフィーにより追跡することができる。
【００４４】
残ったオゾンと形成される可能性のある過酸化物とを除去するための酸化的作成手順が終了したら、反応混合液を還元剤で処理する。好ましい態様において、還元剤は、NaHSO3、KHSO3、SO2、トリ-C1-3-アルキル-ホスフィン、トリ-C1-3-アルキル-ホスファイト、トリフェニルホスフィン、およびこれらの混合物からなる群より選択され、好ましくは、NaHSO3またはSO2である。
【００４５】
特に好ましくは、反応混合液は、20〜100℃の温度で、還元剤の添加後少なくとも5分間維持される。過酸化物およびオゾンの完全な除去は、時間と温度に依存する。60℃では、しばしば1時間未満の還元時間で充分であり、100℃では数分で充分でしょう。
【００４６】
オゾン分解および酸化的作成手順が終了した後、式IIIの酸の塩が、塩基性水溶液中に残る。式IIIのプロトン化化合物を得るために、好ましくは液−液抽出が適用される。より好ましくは、抽出の前に、水相のpHをpH 7未満、より好ましくはpH 3〜6の間に調整する。
【００４７】
別の特に好ましい態様において、過剰の酸化剤を除去し、pHを7未満に調整した後、セライト(登録商標)を水溶液に添加し、その混合液を濾過して、粘着性化合物を除去し、生成物の質を高める。
【００４８】
更なる特に好ましい態様において、液−液抽出は、tert-ブチルメチルエーテル (TBME)、CHCl3、CH2Cl2、1,1,1-トリクロロエタン、1,2-ジクロロプロパン、酢酸メチル、または酢酸エチルを用いて行なわれる。好ましくは、水性混合物の抽出は、酢酸エチルを用いてpH 4.5〜5.5の間で行なわれる。
【００４９】
抽出のためにCH2Cl2を用いる好ましいプロセスでは、必要に応じて、メチルシクロヘキサンなどの無極性溶媒を添加することにより溶媒の極性を変化させ、これにより生成物をCH2Cl2から沈殿させる。
【００５０】
好ましくは、工程(iii)の環化反応は、80〜150℃の間、特に好ましくは110〜140℃の間で行なわれる。
【００５１】
更に好ましい態様において、環化反応は、溶媒化（solvatisation）を促進するため、非酸化性プロトン酸および/または極性有機添加剤の存在下で行なわれる。好ましくは、非酸化性プロトン酸は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、安息香酸、HCl、HBr、HI、およびこれらの混合物からなる群より選択される無機または有機酸である。特に好ましくは、プロトン酸は、酢酸またはプロピオン酸である。
【００５２】
好ましくは、極性有機添加剤は、tert-ブチルメチルエーテル、C1-4-アルキルアルコール、エチレングリコール、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドからなる群より選択される。
【００５３】
好ましい態様において、式H2NR4の窒素化合物のR4は、水素またはC1-6-アルキルであり、これは、一または複数のハロゲン原子で任意に置換される。更に好ましい態様において、式H2NR4の窒素化合物の可溶性塩、たとえばNH4Cl、NH4Br、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、酪酸アンモニウム、またはC1-6-アルキルアミンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩が使用される。更に好ましい態様において、式H2NR4の窒素化合物またはその塩は、上記規定のとおり、非酸化性プロトン酸および/または極性添加剤の存在下において溶液として使用することができる。
【００５４】
特に好ましい窒素化合物は、C1-6-アルキルアミン、その可溶性塩、NH3、NH4Cl、NH4Br、およびNH4OAc、好ましくはNH3およびNH4OAcからなる群より選択される。
【００５５】
特に好ましい態様において、式
【化１２】
2008505147.tif 000010
【００５６】
の3-オキソ-4-アザ-アンドロスタ-5-エン-17β-カルボン酸が調製され、ここで
(i) 式
【化１３】
2008505147.tif 000011
【００５７】
のプロゲステロンまたはその塩を、ブロモホルム反応により、必要に応じて極性有機添加剤の存在下で反応させ、式
【化１４】
2008505147.tif 000012
【００５８】
のプロゲステロン酸またはその塩に変換し、
(ii) それを、オゾン分解および酸化的作成により反応させ、式
【化１５】
2008505147.tif 000013
【００５９】
の17β-カルボキシ-5-オキソ-A-ノル-3,5-セコアンドロスタン-3-酸またはその塩に変換し、
(iii) それを、NH3またはその可溶性塩、好ましくはエチレングリコール中のNH3またはAcOH中のNH4OAcを用いた反応により、化合物Iaまたはその塩へと環化する。
【００６０】
好ましい態様において、工程(i)における化合物IIaのブロモホルム反応は、tert-ブタノールの存在下で行なわれる。
【００６１】
工程(ii)における化合物IIIaのオゾン分解は、好ましくは、メタノール中で−10℃未満において行なわれる。更に好ましい態様において、酸化的作成は、pH＞9で行なわれる。酸化的作成が終了した後、好ましくは、還元剤としてNaHSO3を用いて過酸化物を除去する。
【００６２】
好ましい態様において、工程(iii)における化合物IVaの環化は、NH4OAcを用いて110〜140℃の温度で行なわれる。必要に応じて、工程(iii)は、非酸化性プロトン酸の存在下、好ましくは酢酸の存在下で行なわれる。
【００６３】
本発明は、以下の非限定的な実施例により説明される。
【実施例】
【００６４】
例１： 3-オキソ-4-アンドロスタ-4-エン-17β-カルボン酸（R1 = R2 = R7-1 = R7-2 = R9 = R11-1 = R11-2 = R16 = HでありCOOR = COOHである式IIIのIIIa）
機械的攪拌器と温度計を備えた三つ口1L反応器に、窒素雰囲気下において、30% NaOH (379 g, 2840 mmol, 9.46 eq) および蒸留水 (459 mL) を添加した。このNaOH溶液を0〜5℃に冷却し、臭素 (214.8 g, 1344 mmol, 4.48 eq) を少なくとも60分の時間をかけて導入して、次亜臭素酸ナトリウムの橙色の溶液を形成した。その後、その溶液を、使用前に0℃において更に30分攪拌した。機械的攪拌器と温度計と蒸留ヘッドを備えた三つ口3L反応器に、窒素雰囲気において、プロゲステロン (IIa, 94.5 g, 300 mmol, 1.0 eq)、tert-ブタノール (910 mL) を添加し、25℃で攪拌した。その後、温度を25℃に保ちながら、30% NaOHの溶液 (197 g, 1477 mmol, 4.92 eq) および蒸留水 (474 mL) を70分の時間をかけて添加した。NaOBr溶液で60分の時間をかけて処理する前に、その黄色の溶液を0℃に冷却した。その後、その不均質な混合液を0℃で3時間攪拌した。
【００６５】
反応完了後、この冷却反応混合液に、亜硫酸ナトリウム (37.8 g, 364 mmol, 1.21 eq) の水溶液 (147 mL) を15分以内に添加した（僅かに発熱を伴う）。その溶液を20℃で一晩 (15 h) 寝かせた。その後、tert-ブチルアルコールを、23〜37℃、90〜65 mbar圧で蒸留により除去した。このようにして807 gのアルコールを反応混合液から除去した。その後、この淡紅色の反応混合液に蒸留水 (1200 mL) を添加し、次いでトルエン (300 mL) を添加し、その混合液を35℃に温めた。15分後、攪拌を停止し、相を分離させた。その後、分離した水相 (2780 g, pH 14) を、37% HCl (244 g, 2476 mmol, 8.25 eq) を添加することにより、90分の時間をかけてpH 3に酸性化し、得られた溶液を、濾過する前に室温で更に60分間攪拌した。濾過ケークを蒸留水 (2×180 mL) で洗浄し、ウェット生成物 (217 g) を真空 (45℃, 約20 mbar) 下で乾燥させた。85.5 gのIIIa (69%, HPLC 77% w/w, 94% エリア) の3-オキソ-4-アンドロスタ-4-エン-17β-カルボン酸 (エチオコレン酸(etiocholenic acid)) を単離した。
【００６６】
例２： 3-オキソ-4-アンドロスタ-4-エン-17β-カルボン酸（R1 = R2 = R7-1 = R7-2 = R9 = R11-1 = R11-2 = R16 = HでありCOOR = COOHである式IIIのIIIa）の精製
機械的攪拌器と温度計と蒸留ヘッドを備えた三つ口2L反応器に、窒素雰囲気において、クルードなエチオコレン酸 (170 g, HPLC 77% w/w)、メタノール (1360 mL)、および蒸留水 (340 mL) を入れて攪拌し、その後、温めて還流させた (65℃)。その懸濁液を2時間攪拌し、その後、75分の時間をかけて0℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを、冷却 (60:40) メタノール/水の溶液 (2×100 mL) で洗浄した。真空 (45℃, 約20 mbar) 下で乾燥させた後、110 g (84%, HPLC 99% w/w, 99% エリア) の純粋なエチオコレン酸 (IIIa) を得た。
【００６７】
例３： 17β-カルボキシ-5-オキソ-A-ノル-3,5-セコアンドロスタン-3-酸 (R1 = R2 = R7-1 = R7-2 = R9 = R11-1 = R11-2 = R16 = HでありCOOR = COOHである式IVのIVa)
エチオコレン酸 (IIIa, 79.1 g, 250 mmol) を、オゾン分解容器中、窒素下に置き、メタノール (750 mL) 中に溶解した。その混合液を−15℃ (内部温度) に冷却し、約4時間オゾンで処理した。反応完了後、オゾンのフローを停止させ、その混合液にO2を15分間バブリングした。その後、その反応混合液をN2下に置き、次いで、水 (425 mL) を同一温度で添加し、白色固体の沈殿を得た。その後2時間かけて、その混合液を−15℃から40℃に温めた。酸化的作成のため、その反応混合液を30% 水酸化ナトリウム (93 mL) を添加することにより、pH 11に上昇させた。その反応混合液を、真空 (40 °C, 約150 mbar) 下で濃縮し (492 g, 留出物)、残った黄色の溶液 (713 g) を、室温においてtert-ブチルメチルエーテル (500 mL) で抽出した。有機層を分離し、40% NaHSO3 (1×25 mL)で処理して過酸化物を除去し、その後、ロートベーパー（rotorvapor）(35℃, 30 mbar) 上で濃縮して淡黄色の生成物 (100 g) を得た。その後、tert-ブチルメチルエーテル (600 mL) で抽出する前に、残った水溶液を、室温において35% HCl (65 mL) で処理することにより、30分の時間をかけてpH 3に調整した。有機溶液を分離し、次いで40% NaHSO3 (1×25 mL)で洗浄して過酸化物を除去し、その後、水 (1×25 mL) で洗浄した。ロートベーパー (35℃, 20 mbar) 上で濃縮し、真空下で乾燥させる（16 h）ことにより、92.7 g (HPLC 72% w/w, 73% エリア) の白色微粉末の17β-カルボキシ-5-オキソ-A-ノル-3,5-セコアンドロスタン-3-酸 (IVa) を得た。
【００６８】
例４： 3-オキソ-4-アザ-アンドロスタ-5-エン-17β-カルボン酸 (R1 = R2 = R4 = R7-1 = R7-2 = R9 = R11-1 = R11-2 = R16 = HでありCOOR = COOHである式IのIa)
機械的攪拌器と温度計と蒸留ヘッドを備えた三つ口1000 mL反応器に、窒素雰囲気において、17β-カルボキシ-5-オキソ-A-ノル-3,5-セコアンドロスタン-3-酸のtert-ブチルメチルエーテル溶液 (IVa, 700 mL) を添加した。その溶媒を、真空 (100 mbar/バス 約60℃) 下で、初期体積の1/3まで蒸留させた。その後、酢酸 (760 mL) を添加し、酢酸が蒸留し始めるまで蒸留を続けた。酢酸アンモニウム (132.5 g, 1700 mmol, 約7 eq) を添加し、その反応混合液を1 hの範囲内で加熱して還流させた (約120℃) (バス温度: 約140℃)。1 hおよび2 h後、TLCにより変換をチェックした。その後、反応混合液を濃縮した (40%の酢酸を蒸留して取り除いた)。反応混合液 (黄色-橙色の懸濁液) を、1 hの範囲内で約60℃に冷却した。その後、その反応混合液に、約60℃で水 (830 mL) をゆっくり(約1 h) 添加し、その懸濁液をゆっくり (1 h) 20℃に冷却した。0.5 h (20℃) 後、懸濁液を濾過し、濾過ケークを、水 (2×100 mL) および水/エタノールの溶液 (1:1; v:v) (2×100 mL) で洗浄した。80℃で乾燥させる (約20 mbar / 約16 h) ことにより、68.9 g (エチオコレン酸からの修正アッセイの全収率 83%) の薄い黄褐色の3-オキソ-4-アザ-アンドロスタ-5-エン-17β-カルボン酸 (Ia) (HPLC 99% エリア, 95.4% w/w) を得た。
【００６９】
例５： 3-オキソ-4-アザ-アンドロスタ-5-エン-17β-カルボン酸 (R1 = R2 = R4 = R7-1 = R7-2 = R9 = R11-1 = R11-2 = R16 = HでありCOOR = COOHである式IのIa)
17β-カルボキシ-5-オキソ-A-ノル-3,5-セコアンドロスタン-3-酸 (IVa) (450 g, 1.33 mol) の濃縮溶液に、2100 mLの酢酸を添加し、酢酸エチルを蒸留して取り除いた。その後、冷却したその混合液を、機械的攪拌器と温度計と蒸留ヘッドを備えた三つ口10 L反応器に、窒素雰囲気下で移し、次いで酢酸アンモニウム (560 g, 7.2 mol) を添加した。その反応混合液を、1 hの範囲内で加熱して還流させ、その後、0.5 hの範囲内で60℃に冷却した。その後、水 (3360 mL) をゆっくり添加し、その懸濁液をゆっくり20℃に冷却した。0.5 h後、懸濁液を濾過し、濾過ケークを、水 (2×840 mL) および水/エタノールの混合液 [v:v, 1:1] (3×840 mL) で洗浄した。50℃で乾燥させる (約20 mbar / 約16 h) ことにより、355 g (74.5% 全収率) の白色〜薄い黄褐色の3-オキソ-4-アザ-アンドロスタ-5-エン-17β-カルボン酸 (Ia) を約100%の純度で得た。
【００７０】
比較例１： 17β-カルボキシ-5-オキソ-A-ノル-3,5-セコアンドロスタン-3-酸 (式I, R1 = R2 = R7-1 = R7-2 = R9 = R11-1 = R11-2 = R16 = H, COOR = COOH)
機械的攪拌器と温度計とpH-制御用NaOH添加装置と計泡器を備えた三つ口1000 mL反応器に窒素をパージし、次いで200 mLの脱イオン水、9.7 gのNaHCO3 (115.5 mmol)、16.2 gのエチオコレン酸 (50 mmol)、および 58 mgのRuCl3・H2O (0.37 mmol)、および16 mLのアセトニトリルを添加した。そのスラリーを、激しく攪拌しながら (約1000 rpm) 10℃に冷却した。その溶液を、NaOH (30%) の添加により、まずpH 8.0に調整した。425 mLの脱イオン水中の105.9 gのOXONE (登録商標) (345 mmol, モノ過硫酸塩化合物 2KHSO5・KHSO4・K2SO4, Aldrich) の溶液を、攪拌されたその懸濁液に3.5 hの範囲内で添加し、その間この混合液は、30% NaOH溶液の添加によりpH 8.0〜8.4の間に維持された。この反応混合液を、1.5 hの間寝かせた。エチオコレン酸の完全な変換の後、4.3 gのNaHSO3 (40 mmol) を添加した。この反応混合液を、1 hの間60℃に温め (茶色から薄い緑色への色の変化)、その後20℃に冷却した。CH2Cl2 (254 mL) を添加した。pHを、濃HClの添加により1.5に調整した。相分離の後、水相を80 mL CH2Cl2で抽出した。その後、ひとまとめにした有機相を濾過し、Na2SO4上で乾燥させた。真空下55℃において、その湿った生成物から残りの水を除去した。収率はHPLCにより約90%で、純度は約60%であった。
【国際調査報告】
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