(57)【要約】  本発明は、ＰＰＡＲアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または（i）ＨＤＬ増加化合物；（ii）抗糖尿病薬；（iii）抗高血圧薬；（iv）コレステロール吸収モジュレーター；（v）ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣体；（vi）レニン阻害剤；（vii）トロンビン阻害剤；（viii）アルドステロン阻害剤；（ix）ＧＬＰ−１ アゴニスト；（x）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（xi）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；（xii）抗肥満薬；および（xiii）血小板凝集の阻害剤または、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１個の活性成分と組み合わせて含み、そして所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、中毒症（例えば、ニコチンおよびコカイン）、異常脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、卒中、間欠性跛行、ＰＣＴＡ後再狭窄、高血圧、糖尿病患者のＣＶリスクの低下を含む肥満、炎症、関節炎、乳癌、結腸癌および前立腺癌を含む癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、クローン病、低線維素溶解、凝固能亢進状態、メタボリック心血管代謝異常症候群、高ＣＲＰ、微量アルブミン量の出現、タンパク尿の減少、腎不全（ＤＭ、非ＤＭ）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、非アルコール性脂肪肝、高ＣＲＰを有する患者におけるＣＶ事象、血管性痴呆、乾癬、虚血再かん流傷害、喘息、ＣＯＰＤ、好酸球増加症、ＲＡ、気道過敏症（ＡＨＲ）、炎症性消化器疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、抗原により誘導される炎症応答の疾患の処置に用いることができる。本発明の化合物は、特に、哺乳動物において、耐糖能異常、高血糖症、インスリン耐性、１型および２型糖尿病およびシンドロームＸのような状態の処置および予防のための血糖降下薬として有用である。また、心臓移植を受けた患者における心臓代謝の改善および心臓保護のため、禁煙または節煙を促進するため、そして喫煙に関係する状態を予防および処置するために、本発明の組合せ剤を投与することも考慮される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＰＡＲアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または
（i）ＨＤＬ増加化合物；
（ii）抗糖尿病薬；
（iii）抗高血圧薬；
（iv）コレステロール吸収モジュレーター；
（v）ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣体；
（vi）レニン阻害剤；
（vii）トロンビン阻害剤；
（viii）アルドステロン阻害剤；
（ix）ＧＬＰ−１ アゴニスト；
（x）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（xi）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
（xii）抗肥満薬；および
（xiii）血小板凝集の阻害剤
または、それぞれの場合に、その薬学的に許容される塩
からなる群から選択される少なくとも１個の活性成分と組み合わせて含み、そして薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲアルファアゴニストである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが、式
【化１】
2008512486.tif 000029
で示される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが、３−イソブチル−８−（６−メトキシ−イソキノリン−４−イルメチル）−１−メチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記抗糖尿病薬が、インスリン感受性エンハンサーおよび非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマアゴニストからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗高血圧薬が、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、利尿剤、ベータブロッカーおよびＡＴ１受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記コレステロール吸収モジュレーターが、Ｚｅｔｉａ（登録商標）およびＫｏｔｏｂｕｋｉ化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
経口トロンビン阻害剤がＥｘａｎｔａ（登録商標）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
血小板凝集の阻害剤が、Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療的有効量のＰＰＡＲアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または
（i）ＨＤＬ増加化合物；
（ii）抗糖尿病薬；
（iii）抗高血圧薬；
（iv）コレステロール吸収モジュレーター；
（v）ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣体；
（vi）レニン阻害剤；
（vii）トロンビン阻害剤；
（viii）アルドステロン阻害剤；
（ix）ＧＬＰ−１ アゴニスト；
（x）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（xi）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
（xii）抗肥満薬；および
（xiii）血小板凝集の阻害剤
または、それぞれの場合に、その薬学的に許容される塩
からなる群から選択される少なくとも１個の活性成分と組み合わせて、そして薬学的に許容される担体と共に、それを必要とする温血動物に投与することを含む、糖尿病疾患または障害、高脂血症疾患または障害、代謝疾患または障害、ならびに／または心臓血管疾患または障害、または中毒性疾患または障害の予防、進行遅延または処置のための方法。
【請求項１２】
前記疾患または障害が、ニコチン中毒、コカイン中毒、異常脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、卒中、間欠性跛行、ＰＣＴＡ後再狭窄、高血圧、糖尿病患者のＣＶリスクの低下を含む肥満、炎症、関節炎、乳癌、結腸癌および前立腺癌を含む癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、クローン病、低線維素溶解、凝固能亢進状態、メタボリック心血管代謝異常症候群、高ＣＲＰ、微量アルブミン量の出現、タンパク尿の減少、腎不全（ＤＭ、非ＤＭ）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、非アルコール性脂肪肝、高ＣＲＰを有する患者におけるＣＶ事象、血管性痴呆、乾癬、虚血再かん流傷害、喘息、ＣＯＰＤ、好酸球増加症、ＲＡ、気道過敏症（ＡＨＲ）、炎症性消化器疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、抗原により誘導される炎症応答の疾患、耐糖能異常、高血糖症、インスリン耐性、１型および２型糖尿病ならびにシンドロームＸから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
心臓移植を受けた患者における心臓代謝の改善および心臓保護のための、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
禁煙、一時的な禁煙または節煙を促進するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
喫煙に関係する状態の予防、進行遅延または処置のための、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記喫煙に関係する状態が、ニコチンへの渇望および食欲増加、不快感または憂うつ感、不眠症、短気、欲求不満、怒り、不安症、集中困難および情緒不安定である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＰＡＲアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または
（i）ＨＤＬ増加化合物；
（ii）抗糖尿病薬；
（iii）抗高血圧薬；
（iv）コレステロール吸収モジュレーター；
（v）ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣体；
（vi）レニン阻害剤；
（vii）トロンビン阻害剤；
（viii）アルドステロン阻害剤；
（ix）ＧＬＰ−１ アゴニスト；
（x）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（xi）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
（xii）抗肥満薬；および
（xiii）血小板凝集の阻害剤
または、それぞれの場合に、その薬学的に許容される塩；
からなる群から選択される少なくとも１個の活性成分と組み合わせて含み、そして所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【０００２】
ＰＰＡＲアゴニストは、選択的ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニストまたはＰＰＡＲデルタアゴニスト、および二重アルファ／ガンマアゴニストおよび二重アルファ／デルタアゴニストを含むが、それらに限定されないことを意味する。
【０００３】
選択的ＰＰＡＲアルファアゴニストには、式
【化１】
2008512486.tif 000002
［式中、Ｌは、
【化２】
2008512486.tif 000003
〔式中、Ｒ１は水素、所望により置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、オキソ、所望により置換されていてよいアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリールチオまたはアラルキルチオであり；
Ｒ３は水素であるか；または
合したＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となったアルキレンであり、縮合した５員から７員環を形成するか；または
合したＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子間の結合であり；
ｎは、０または１もしくは２の整数であり；
Ｙａは水素であるか；または
合したＹａおよびＲ２は、それらが結合している炭素原子間の結合であり；
Ｒ４ａは水素であるか；または
合したＲ４ａおよびＹａは、それらが結合している炭素原子間の結合であり；
Ｒ”は、水素、所望により置換されていてよいアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり；
ｍは１または２の整数であり；
Ｙｂは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であるか；または
合したＲ４ｂおよびＹｂは、それらが結合している炭素原子間の結合である。〕
からなる群から選択されるラジカルであり、
【０００４】
ＲおよびＲ’は、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてよいアルキル、アルコキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
合したＲおよびＲ’は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により置換されていてよい縮合した５員から６員の芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか（ただし、ＲおよびＲ’は、互いに隣接した炭素原子と結合している。）；または
Ｒ−ＣおよびＲ’−Ｃは、独立して、窒素により置換されていてよく；
Ｘ１は、−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−Ｗ｛式中、Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であるか；または
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−（ここで、Ｒ５は、水素、アルキルまたはアラルキルである。）であり；
ｐは、１から８の整数であり；
Ｑは、結合であるか；または
Ｑは、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは、０または１から８の整数である。）であるか；または
Ｑは、−Ｏ（ＣＨ２）１−８Ｏ−、−Ｓ（ＣＨ２）１−８Ｏ−、−Ｓ（ＣＨ２）１−８Ｓ−または−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−（ここで、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）であるか；または
Ｑは、−ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒ７は、水素、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはアラルキルである。）であり；
Ｗは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
ＷおよびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、８員から１２員の二環式環（それらは、所望により置換されていてよいか、または酸素、窒素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含んでいてよい。）を形成する。｝であり；
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ９）２−、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ９は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアラルキルである。）である。
ただし、Ｗは、ＺがＯであり、ｐが１であり、Ｑが結合であり、Ｘ２が−Ｃ（Ｒ９）２−（ここで、Ｒ９は、水素である。）であり、そしてＸ１が、４位に位置するとき、２−メチルキノリン−４−イルではないか；または、Ｗは、Ｚが結合であり、ｐが１であり、Ｑが結合であり、Ｘ２が−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ１０は水素である。）であり、そしてＸ１が、４位に位置するとき、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イルではない。］
で示される化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩が含まれる。
【０００５】
式
【化３】
2008512486.tif 000004
［式中、Ｌが、
【化４】
2008512486.tif 000005
〔式中、
Ｒ１が、水素、所望により置換されていてよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、オキソ、所望により置換されていてよいアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリールチオまたはアラルキルチオであり；
Ｒ３が、水素であるか；または
合したＲ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一体となったアルキレンであり、縮合した５員から７員環を形成するか；または
合したＲ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子間の結合であり；
ｎが、１であり；
Ｙａが水素であるか；または
合したＹａおよびＲ２が、それらが結合している炭素原子間の結合であり；
Ｒ４ａが水素であるか；または
合したＲ４ａおよびＹａが、それらが結合している炭素原子間の結合であり；
Ｒ”が、水素、所望により置換されていてよいアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり；
ｍが、１であり；
Ｙｂが水素であり；
Ｒ４ｂが水素であるか；または
合したＲ４ｂおよびＹｂが、それらが結合している炭素原子間の結合である。〕
からなる群から選択されるラジカルであり、
【０００６】
ＲおよびＲ’が、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてよいアルキル、アルコキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
合したＲおよびＲ’が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により置換されていてよい縮合した５員から６員の芳香族性またはヘテロ芳香環を形成するか（ただし、ＲおよびＲ’は、互いに隣接した炭素原子と結合している。）；または
Ｚが、結合、ＯまたはＳであり；
ｐが、１から８の整数であり；
Ｑが、結合であるか；または
Ｑが、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは、０または１から８の整数である。）であるか；または
Ｑが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−（ここで、Ｒ６は、水素、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。）であるか；または
Ｑが、−ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒ７は、水素、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはアラルキルである。）であり；
Ｗが、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
ＷおよびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一体となって、８員から１２員の二環式環（それらは、所望により置換されていてよいか、または酸素、窒素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含んでいてよい。）を形成し；
Ｘ２が、−Ｃ（Ｒ９）２−、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ９は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素または低級アラルキルである。）である。］
で示される式（Ｉ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩が、好ましい。
【０００７】
Ｒ１が、水素または所望により置換されていてよいアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が、水素であり；
ＹａおよびＹｂが、水素であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素であり；
ＲおよびＲ’が、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｐが、１から５の整数であり；
Ｑが、結合であるか；または
Ｑが、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは、０または１である。）であるか；または
Ｑが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−（ここで、Ｒ６は、水素または低級アルキルである。）であるか；または
Ｑが、−ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒ７は、水素または所望により置換されていてよいアルキルであり；
Ｒ８は、水素またはアルキルである。）であり；
Ｘ２が、−Ｃ（Ｒ９）２−、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１０−（ここで、Ｒ９は、水素またはメチルであり；
Ｒ１０は、水素である。）である、式（ＩＡ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩、が好ましい。
【０００８】
Ｒ、Ｒ’およびＲ”が、水素であり；
Ｑが、結合であるか；または
Ｑが、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは０である。）であるか；または
Ｑが、−ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、Ｒ７は、水素または所望により置換されていてよい低級アルキルである。）であり；
Ｗが、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである、式（ＩＡ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩が、より好ましい。
【０００９】
ラジカルＬの不斉中心が、（Ｒ）配置である、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、最も好ましい。
【００１０】
Ｘ２が、−Ｃ（Ｒ９）２−（ここで、Ｒ９は、メチルである。）である、式（ＩＡ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩もまた、最も好ましい。
【００１１】
式
【化５】
2008512486.tif 000006
［式中、
Ｒ１が、水素または所望により置換されていてよいアルキルであり； 
Ｚが、結合、ＯまたはＳであり；
ｐが、１から３の整数であり；
Ｑが、結合、ＯまたはＳであるか；または
Ｑが、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ７は、水素または所望により置換されていてよい低級アルキルである。）であり；
Ｗが、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｘ２が、−Ｃ（Ｒ９）２−、Ｏ、Ｓまたは−ＮＨ−（ここで、Ｒ９は、水素またはメチルである。）である、式（ＩＡ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩もまた、最も好ましい。
【００１２】
Ｚが、ＯまたはＳであり；
ｐが、２または３の整数であり；
Ｑが、ＯまたはＳであり；
Ｗが、
【化６】
2008512486.tif 000007
からなる群から選択される、式（ＩＢ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩が、好ましい。
【００１３】
Ｚが、結合、ＯまたはＳであり；
ｐが、１または２の整数であり；
Ｑが結合であり；
Ｗが、
【化７】
2008512486.tif 000008
からなる群から選択される、式（ＩＢ）の化合物（Ａ群と称する）、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩もまた、好ましい。
【００１４】
ＺがＯであり；
ｐが１であり；
Ｘ２が、−Ｃ（Ｒ９）２−（ここで、Ｒ９は、メチルである。）であり；
Ｗが、
【化８】
2008512486.tif 000009
からなる群から選択される、Ａ群の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩が、好ましい。
【００１５】
ラジカルＬの不斉中心が、（Ｒ）配置である、Ａ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、さらに好ましい。
【００１６】
Ｚが、ＯまたはＳであり；
ｐが２であり；
Ｑが結合であり；
Ｗが、
【化９】
2008512486.tif 000010
からなる群から選択される、式（ＩＢ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩もまた、好ましい。
【００１７】
Ｚが結合であり；
ｐが１であり；
Ｑが、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ７が、水素またはメチルである。）であり；
Ｗが、
【化１０】
2008512486.tif 000011
からなる群から選択される、式（ＩＢ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩もまた、好ましい。
【００１８】
式
【化１１】
2008512486.tif 000012
［式中、
Ｒ１が、水素または所望により置換されていてよいアルキルであり；
Ｚが、結合、ＯまたはＳであり；
ｐが、１から３の整数であり；
Ｑが、結合、ＯまたはＳであるか；または
Ｑが、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ７は、水素または所望により置換されていてよい低級アルキルである。）であり；
Ｗが、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｘ２が、−Ｃ（Ｒ９）２−、Ｏ、Ｓまたは−ＮＨ−（ここで、Ｒ９は、水素またはメチルである。）である。］
で示される式（ＩＡ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩もまた、最も好ましい。
【００１９】
Ｚが、ＯまたはＳであり；
ｐが、２または３の整数であり；
Ｑが、ＯまたはＳであり；
Ｗが、
【化１２】
2008512486.tif 000013
からなる群から選択される、式（ＩＣ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩が、好ましい。
【００２０】
Ｚが、結合、ＯまたはＳであり；
ｐが、１または２の整数であり；
Ｑが結合であり；
Ｗが、
【化１３】
2008512486.tif 000014
からなる群から選択される、式（ＩＣ）の化合物（Ｂ群と称される）、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩もまた、好ましい。
【００２１】
ＺがＯであり；
ｐが１であり；
Ｘ２が、−Ｃ（Ｒ９）２−（ここで、Ｒ９は、メチルである。）であり；
Ｗが、
【化１４】
2008512486.tif 000015
からなる群から選択される、Ｂ群の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩が、好ましい。
【００２２】
ラジカルＬの不斉中心が、（Ｒ）配置である、Ｂ群の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、さらに好ましい。
【００２３】
Ｚが、ＯまたはＳであり；
ｐが２であり；
Ｑが結合であり；
Ｗが
【化１５】
2008512486.tif 000016
からなる群から選択される、式（ＩＣ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩も、好ましい。
【００２４】
Ｚが結合であり；
ｐが１であり；
Ｑが、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒ７は、水素またはメチルである。）であり；
Ｗが、
【化１６】
2008512486.tif 000017
からなる群から選択される、式（ＩＣ）の化合物、またはその光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩もまた、好ましい。
【００２５】
本発明の特定の態様は、
（Ｒ）−１−｛２−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニルスルファニルカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］エステル；
（Ｒ）−１−｛２−メチル−２−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−｛２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−｛２−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］フェニル｝−２−メチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル−メトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−｛２−メチル−２−［４−（｛メチル−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−４−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−
２−メチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−｛２−メチル−２−［３−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［２−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−エチル｝−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−メチル−２−｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
【００２６】
（Ｒ）−１−［２−（３−｛［（４−メチル−５−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［２−メチル−２−（３−｛［（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−［２−（３−｛［（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−｛２−［３−（１−ベンジル−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−｛２−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−｛２−［３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−｛２−メチル−２−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−カルバモイル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−４−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−｛２−メチル−２−［３−（５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−メチル−２−｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；および
（Ｒ）−１−（２−｛３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
または、その光学異性体；または、その光学異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩である。
【００２７】
上記の化合物の製造方法は、２００４年１２月２日発行のＷＯ０４／１０３９９５に開示され、それは、引用によりその全体を本明細書中に包含される。
【００２８】
二重作用ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストには、２００３年５月３０日発行の国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／１３０２５（公開番号ＷＯ０３／０４３９８５）で開示のもの、特に実施例４の化合物１９（化合物４−１９と示される。）、式
【化１７】
2008512486.tif 000018
の化合物が含まれる。
【００２９】
ＨＤＬ増加化合物には、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（ＣＥＴＰ阻害剤）が含まれるが、それに限定されない。ＣＥＴＰ阻害剤の例には、２００２年７月３０日発行の米国特許第６，４２６，３６５号の実施例２６に開示されるＪＴＴ７０５、およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３０】
抗糖尿病薬には、ＰＰＡＲデルタ化合物；低下したインスリン受容体機能を回復してインスリン耐性を低減し、その結果インスリン感受性を増強するインスリン感受性エンハンサーが含まれる。
【００３１】
ＰＰＡＲデルタアゴニストの例には、式
【化１８】
2008512486.tif 000019
の化合物が含まれる。
【００３２】
適当なインスリン感受性エンハンサーは、例えば、適当な血糖降下薬であるチアゾリジンジオン誘導体（グリタゾン）である。
【００３３】
適当なグリタゾンは、例えば、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（トログリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）および５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）である。ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンが、好ましい。
【００３４】
抗糖尿病薬には、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、とりわけＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン類似体、例えばＧＩ−２６２５７０およびＪＴＴ５０１が含まれる。
【００３５】
抗高血圧薬には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）；レニン阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）、利尿剤、ベータブロッカー、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）、エンドセリン変換酵素阻害剤（ＥＣＥ阻害剤）、および所望により利尿剤と組み合わせたＡＴ１受容体アンタゴニスト、例えばコディオバン(登録商標）が含まれる。ＡＣＥ阻害剤によるアンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの酵素分解の阻害は、様々な血圧の制御を成功させ、それ故にうっ血性心不全の処置のための治療法も利用可能とする。
【００３６】
ＡＣＥ阻害剤のクラスには、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、それらは、アラセプリル（ＥＰ７４７７を参照のこと）、ベナゼプリル（ＥＰ７２３５２を参照のこと）、ベナゼプリラト（ＥＰ７２３５２を参照のこと）、カプトプリル（ＵＳ４１０５７７６を参照のこと）、セロナプリル（ＥＰ２２９５２０を参照のこと）、シラザプリル（ＥＰ９４０９５を参照のこと）、デラプリル（ＥＰ５１３９１を参照のこと）、エナラプリル（ＥＰ１２４０１を参照のこと）、エナプリラト（enaprilat）（ＥＰ１２４０１を参照のこと）、フォシノプリル（ＥＰ５３９０２を参照のこと）、イミダプリル（ＥＰ９５１６３を参照のこと）、リシノプリル（ＥＰ１２４０１を参照のこと）、モベルチプリル（ＺＡ８２／３７７９を参照のこと）、ペリンドプリル（ＥＰ４９６５８を参照のこと）、キナプリル（ＥＰ４９６０５を参照のこと）、ラミプリル（ＥＰ７９０２２を参照のこと）、スピラプリル（ＥＰ５０８００を参照のこと）、テモカプリル（ＥＰ１６１８０１を参照のこと）、およびトランドラプリル（ＥＰ５５１９２７を参照のこと）、またはそれぞれの場合に、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物からなることが記載され得る。
【００３７】
好ましいＡＣＥ阻害剤は、市販されている薬剤であり、ベナゼプリルおよびエナラプリルが最も好ましい。
【００３８】
同様に、本明細書中に開示される対応する立体異性体ならびに対応する結晶修飾体、例えば溶媒和物および多形体など、および適当なとき、全てのその薬学的に許容される塩が、包含される。
【００３９】
合すべき化合物は、薬学的に許容される塩として存在し得る。これらの化合物が、例えば少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは、酸付加塩を形成し得る。要すれば、さらなる塩基性中心が存在するとき、対応する酸付加塩がまた形成され得る。酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する化合物はまた、塩基と塩を形成する。
【００４０】
ＡＴ１受容体アンタゴニストのクラスには、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれ、非ペプチド性のものが本質的に好ましい。例えば、バルサルタン（ＥＰ４４３９８３を参照のこと）、ロサルタン（ＥＰ２５３３１０を参照のこと）、カンデサルタン（ＥＰ４５９１３６を参照のこと）、エプロサルタン（ＥＰ４０３１５９を参照のこと）、イルベサルタン（ＥＰ４５４５１１を参照のこと）、オルメサルタン（ＥＰ５０３７８５を参照のこと）、タゾサルタン（ＥＰ５３９０８６を参照のこと）、テルミサルタン（ＥＰ５２２３１４を参照のこと）、式
【化１９】
2008512486.tif 000020
で示されるＥ−４１７７と称される化合物、下記の式
【化２０】
2008512486.tif 000021
で示されるＳＣ−５２４５８と称される化合物、および下記の式
【化２１】
2008512486.tif 000022
で示されるＺＤ−８７３１と称される化合物、または、それぞれの場合に、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物からなることが記載され得る。
【００４１】
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは、市販されている薬剤であり、ディオバン(登録商標）およびコディオバン(登録商標）またはその薬学的に許容される塩が、最も好ましい。
【００４２】
ＣＣＢのクラスには、本質的に、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰ、例えばジルチアゼム型およびベラパミル型のＣＣＢが含まれる。
【００４３】
該組み合わせに有用なＣＣＢは、好ましくは、代表的にアムロジピン、フェロジピン、リヨシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンからなる群から選択されるＤＨＰであり、そして好ましくは、代表的にフルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される非ＤＨＰであり、ならびにそれぞれの場合に、その薬学的に許容される塩である。
【００４４】
これらのＣＣＢは全て、例えば抗高血圧剤薬、抗狭心症薬または抗不整脈薬として、治療的に使用される。
【００４５】
好ましいＣＣＢには、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または例えば、特定のＣＣＢによっては、その薬学的に許容される塩が含まれる。とりわけ、ＤＨＰとして好ましいのは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩である。とりわけ好ましい非ＤＨＰの代表は、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。
【００４６】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、アミロライド、トリアムテレンおよびクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。ヒドロクロロチアジドが、最も好ましい。
【００４７】
本発明の使用に適するベータ−ブロッカーには、ベータ−アドレナリン受容体に対してエピネフリンと競合し、エピネフリンの作用を妨げるベータ−アドレナリン遮断薬（ベータブロッカー）が含まれる。好ましくは、ベータブロッカーは、アルファ−アドレナリン受容体と比べてベータ−アドレナリン受容体に選択的であり、著しいアルファ遮断効果は有しない。適するベータブロッカーには、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールから選択される化合物が含まれる。ベータブロッカーが、酸または塩基または別の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを形成し得るとき、これらの形成物は、本明細書中に包含されると考えられ、この化合物が、遊離形、または例えば生理学的に加水分解されるエステルおよび許容されるエステルのような薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態で投与され得ることが理解される。例えば、メトプロロールは、その酒石酸塩としての投与に適し、プロプラノロールは、塩酸塩などとしての投与に適する。
【００４８】
本発明の範囲内のＮＥＰ阻害剤には、引用により本明細書中に包含される米国特許番号第５，２２３，５１６号および第４，６１０，８１６号に開示の化合物、特にＮ−［Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−（Ｓ）−イソセリンおよびＮ−［Ｎ−［（（１Ｓ）−カルボキシ−２−フェニル）エチル］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−β−アラニン；米国特許第４，９２９，６４１号に開示の化合物、特にＮ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）−プロピオニル］メチオニン；南アフリカ特許出願番号第８４／０６７０号に開示のＳＱ２８６０３、（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＵＫ６９５７８（シス−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸）およびその活性エナンチオマー（複数可）；チオルファンおよびそのエナンチオマー；レトロ−チオルファン；ホスホラミドン；および、ＳＱ２９０７２、（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−ヘプタン酸）が含まれる。また、上に列記のＮＥＰ阻害剤の何らかのプロドラッグ形態、例えば、１個以上のカルボン酸基がエステル化されている化合物も、使用に適する。
【００４９】
本発明の範囲内のＮＥＰ阻害剤にはまた、米国特許第５，２１７，９９６号に開示の化合物、特にＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル；ＥＰ００３４２８５０に開示の化合物、特に（Ｓ）−シス−４−［１−［２−（５−インダニルオキシカルボニル）−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１−シクロペンタンカルボキサミド］−１−シクロヘキサンカルボン酸；ＧＢ０２２１８９８３に開示の化合物、特に３−（１−［６−エンド−ヒドロキシメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−エキソ−カルバモイル］シクロペンチル）−２−（２−メトキシエチル）プロピオン酸；ＷＯ９２／１４７０６に開示の化合物、特にＮ−（１−（３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリルアミノ）−２（Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルプロピル）シクロペンタンカルボニル）−Ｏ−ベンジル−（Ｓ）−セリンメチルエステル；ＥＰ００３４３９１１に開示の化合物；ＪＰ０６２３４７５４に開示の化合物；ＥＰ００３６１３６５に開示の化合物、特に４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸；ＷＯ９０／０９３７４に開示の化合物、特に３−［１−（シス−４−カルボキシカルボニル−シス−３−ブチルシクロヘキシル−ｒ−１−カルバモイル）シクロペンチル］−２Ｓ−（２−メトキシエトキシメチル）プロパン酸；ＪＰ０７１５７４５９に開示の化合物、特にＮ−（（２Ｓ）−２−（４−ビフェニルメチル）−４−カルボキシ−５−フェノキシバレリル）グリシン；ＷＯ９４／１５９０８に開示の化合物、特にＮ−（１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−１−シクロペンタンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン；米国特許第５，２７３，９９０号に開示の化合物、特に（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ）メチルホスホン酸；米国特許第５，２９４，６３２号に開示の化合物、特に（Ｓ）−５−（Ｎ−（２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニル）プロピオニル）−２−アミノエチル）テトラゾール；米国特許第５，２５０，５２２号に開示の化合物、特にβ−アラニン、３−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−Ｎ−［ジフェノキシホスフィニル）メチル］−Ｌ−アラニル；ＥＰ００６３６６２１に開示の化合物、特にＮ−（２−カルボキシ−４−チエニル）−３−メルカプト−２−ベンジルプロパンアミド；ＷＯ９３／０９１０１に開示の化合物、特に２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン酸；ＥＰ００５９０４４２に開示の化合物、特に（（Ｌ）−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ）カルボニル）−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル）−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−［１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［（Ｌ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−（Ｒ）−��ラニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチル−フェニル）プロピオニル］−メチオニンエチルエステル、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−（Ｓ）−［３−メルカプト−２−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−（Ｓ）−２−メトキシ−（Ｒ）−アラニン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−［［１（Ｓ）−カルボニル−３−フェニルプロピル］アミノ］−シクロペンチルカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、１，１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１−プロパンジイル］−ビス−（Ｓ）−イソセリン、１，１’−［ジチオビス−［２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１−プロパンジイル］］−ビス−（Ｓ）−メチオニン、Ｎ−（３−フェニル−２−（メルカプトメチル）−プロピオニル）−（Ｓ）−４−（メチルメルカプト）メチオニン、Ｎ−［２−アセチルチオメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［２−メルカプトメチル−３−フェニル−プロピオニル］−３−アミノ安息香酸、Ｎ−［１−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−シクロペンタンカルボニル］−（Ｓ）−イソセリン、Ｎ−［１−（アセチルチオメチル）シクロペンタン−カルボニル］−（Ｓ）−メチオニンエチルエステル、３（Ｓ）−［２−（アセチルチオメチル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタム；および、ＷＯ９３／１０７７３に開示の化合物、特にＮ−（２−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−メチオニンエチルエステルが含まれる。
【００５０】
ＥＣＥ阻害剤には、ＳＬＶ３０６が含まれる。
【００５１】
レニン阻害剤には、例えばペプチド性の、および好ましくは、非ペプチド性のレニン阻害剤が含まれる。
【００５２】
非ペプチド性レニン阻害剤は、例えば、ジテキレン、テルラキレン、ザンキレン、ＳＰＰ−１００または式（Ｉ）
【化２２】
2008512486.tif 000023
の化合物、またはそれぞれの場合に、その薬学的に許容される塩である。
【００５３】
２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドとして化学的に定義された式（Ｉ）のレニン阻害剤は、ＥＰ６７８５０３Ａに具体的に開示される。そのヘミフマル酸塩が、とりわけ好ましい。
【００５４】
非ペプチド性レニン阻害剤には、ＷＯ９７／０９３１１に開示のもの、とりわけ特許請求の範囲および実施例に開示の対応するレニン阻害剤、とりわけ式
【化２３】
2008512486.tif 000024
のＳＰＰ１００、ならびに、ＷＯ０４／００２９５７の、とりわけ実施例および特許請求の範囲に開示のレニン阻害剤、とりわけ、それぞれ式
【化２４】
2008512486.tif 000025
または
【化２５】
2008512486.tif 000026
のＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８が含まれる。該ＷＯ出願の対応する主題は、本発明における引用により本明細書中に包含される。
【００５５】
コレステロール吸収モジュレーターには、Ｚｅｔｉａ(登録商標）およびＫＴ６−９７１（Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan）が含まれる。
【００５６】
Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣体には、２００３年１２月１６日発行の、米国特許番号第６，６６４，２３０号の配列番号５に開示の１８個のアミノ酸のＤ４Ｆペプチドが含まれる。
【００５７】
トロンビン阻害剤には、１９９９年１０月１２日公開のＷＯ９７／２３４９９に開示の、Astra Zenecaのキシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ(登録商標））が含まれる。
【００５８】
アルドステロン阻害剤には、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール、ファドロゾール（その（＋）−エナンチオマーを含む）、ならびにステロイド性アロマターゼ阻害剤であるエキセメスタン、またはそれぞれの場合に適用可能なとき、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物からなることが記載され得る。また、エプレロノン（epleronone）も含まれる。
【００５９】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロン合成阻害剤は、式
【化２６】
2008512486.tif 000027
のファドロゾール（米国特許第４，６１７，３０７号および第４，８８９，８６１号）の塩酸塩の（＋）−エナンチオマーである。
【００６０】
ＧＬＰ−１アゴニストには、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１受容体アゴニストおよびＧタンパク質共役受容体１２０（ＧＰＲ１２０）アゴニストが含まれる。実施例のＧＬＰ−１類似体には、エキセンディン−４（商標）（エクセナチド）またはＬＹ３１５９０２ｍMyers SR et al., Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 1998, 58th: Chicago (Abs 0748)、およびＬＹ３０７１６１、Trautman, M., et al, Diabetologia, 2000, 43:Suppl1 (A146)が含まれる。ＧＰＲ１２０アゴニストには、Hirasawa, A. et al, Nature Medicine, Vol. 11, No. 1, January 2005に記載の遊離脂肪酸が含まれる。
【００６１】
グルカゴン受容体拮抗作用には、グルカゴン受容体をコードする遺伝子に対するアンチセンス分子、例えばＲＮＡおよびオリゴヌクレオチド、ならびに、例えばグルカゴン受容体に結合し、そこへの天然リガンドの結合を阻害または妨害する小分子アンタゴニストのようなグルカゴン受容体アンタゴニストの処理が含まれる。アンチセンス技術自体は、当技術分野で公知である。特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）およびＡＳＯを同定するために用いる方法の説明は、Sloop, K., et al., The Journal of Clinical Investigation, Vol. 113, No. 11, June 2004に開示され、その開示内容は、その全体を引用することにより完全に本明細書中に記載されているように本明細書中に包含される。
【００６２】
カンナビノイド受容体１（ｃｂ１）アンタゴニストには、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈ：
【化２７】
2008512486.tif 000028
［式中、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ７およびＳ（ここで、Ｒ７は、水素、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選択される。）から選択され；
Ｒ１は、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；ここで、Ｒ１の該ヘテロアリール、シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８およびＲ１０から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシから選択され；ここで、Ｒ２のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニルまたはフェノキシは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＸＯＲ８（ここで、Ｘは、Ｃ１−４アルキレンである。）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ１０およびＲ１０から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロアリールから選択される。）から選択され；ここで、Ｒ４の全てのアルキルは、所望により、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２およびＮＲ８で置換されたメチレンを有していてよく；ここで、Ｒ４の全てのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ＸＯＲ８、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＸＯＲ８，−ＯＸＮＲ８Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（ここで、Ｘは、Ｃ１−４アルキレンである。）から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から選択され；
ここで、Ｒ８およびＲ９は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となってＣ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ５−１０ヘテロアリールを形成し；そして、Ｒ１０は、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびフェニルから選択され；ここで、Ｒ１０、またはＲ８およびＲ９の組み合わせの該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、さらにＲ１０のシクロアルキルまたはフェニルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ８Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよい。］
から選択される化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々のイソ型およびイソ型の混合物；ならびに、そのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）が含まれるが、それらに限定されない。ただし、式Ｉａの化合物は、式ＩＩの化合物を含まない。
【００６３】
式ＩＩの化合物は、次のように定義される：５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−５−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；１−フェニル−５，６−ジ−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；１−フェニル−５，６−ジ−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；１，５−ジフェニル−６−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；１−フェニル−５−ｏ−トリル−６−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−エトキシ−フェニル）−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−イソプロピル−フェニル）−１，６−ジフェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−ブロモ−フェニル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−５−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；１−フェニル−６−ｍ−トリル−５−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；１−フェニル−５，６−ジ−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−エトキシ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５，６−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５，６−Ｂｉｓ−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（３−クロロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（２−フルオロ−フェニル）−１，５−ジフェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
【００６４】
１，５−ジフェニル−６−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−メトキシ−フェニル）−１，６−ジフェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−６−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；１−フェニル−５，６−ジ−ｏ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−５−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−ブロモ−フェニル）−５−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−５−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−５−ｏ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−５−ｏ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−ブロモ−フェニル）−１−フェニル−５−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−エトキシ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−６−ｏ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（３，５−ジメチル−フェニル）−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−６−ｏ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
【００６５】
１−フェニル−５−ｍ−トリル−６−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−ブロモ−フェニル）−１，６−ジフェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（３−クロロ−フェニル）−１，６−ジフェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；１，６−ジフェニル−５−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−エトキシ−フェニル）−１，６−ジフェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−ブロモ−フェニル）−５−（３−クロロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−５−ｏ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，５−ジメチル−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；１−フェニル−６−ｏ−トリル−５−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；１，５，６−トリフェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−ブロモ−フェニル）−６−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−５−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；６−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−６−ｍ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；１，６−ジフェニル−５−ｏ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；５−（４−エトキシ−フェニル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；および、１，６−ジフェニル−５−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン。
【００６６】
抗肥満化合物には、ゼニカル(登録商標）、メリディア(登録商標）およびカンナビノイド受容体アンタゴニストが含まれる。
【００６７】
血小板凝集の阻害剤には、プラビックス(登録商標）、アスピリンおよびクロピドグレル(登録商標）が含まれる。
【００６８】
一般名または商標名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版、またはPhysician’s Desk Reference、またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)またはCurrent Drugsから取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書中に包含される。当業者は、活性成分の同定が十分に可能であり、そして、これらの引用文献に基づき、同様に、製造し、医薬適応症および特性を、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルで試験することが可能である。
【００６９】
当業者は、活性成分の同定が十分に可能であり、そして、これらの引用文献に基づき、同様に、製造し、医薬適応症および特性を、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルで試験することが可能である。
【００７０】
本発明の他の局面は、治療的有効量のＰＰＡＲアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または
（i）ＨＤＬ増加化合物；
（ii）抗糖尿病薬；
（iii）抗高血圧薬；
（iv）コレステロール吸収モジュレーター；
（v）ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣体；
（vi）レニン阻害剤；
（vii）トロンビン阻害剤；
（viii）アルドステロン阻害剤；
（ix）ＧＬＰ−１ アゴニスト；
（x）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（xi）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
（xii）抗肥満薬；および
（xiii）血小板凝集の阻害剤
または、それぞれの場合に、その薬学的に許容される塩；
からなる群から選択される少なくとも１個の活性成分と組み合わせて、そして所望により薬学的に許容される担体と共に、それを必要とする温血動物に投与することを含む、糖尿病疾患または障害、高脂血症疾患または障害、代謝疾患または障害、心臓血管疾患または障害、または、中毒性疾患または障害のような、哺乳動物におけるＰＰＡＲ受容体活性が介在する状態の予防、進行遅延または処置のための方法に関する。そのような状態には、ニコチン中毒、コカイン中毒などのような中毒性疾患、異常脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、臓血管疾患、卒中、間欠性跛行、ＰＣＴＡ後再狭窄、高血圧、糖尿病患者のＣＶリスクの低下を含む肥満、炎症、関節炎、乳癌、結腸癌および前立腺癌を含む癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、クローン病、低線維素溶解、凝固能亢進状態、メタボリック心血管代謝異常症候群、高ＣＲＰ、微量アルブミン量の出現、タンパク尿の減少、腎不全（ＤＭ、非ＤＭ）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、非アルコール性脂肪肝、高ＣＲＰを有する患者におけるＣＶ事象、血管性痴呆、乾癬、虚血再かん流傷害、喘息、ＣＯＰＤ、好酸球増加症、ＲＡ、気道過敏症（ＡＨＲ）、炎症性消化器疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、抗原により誘導される炎症応答の疾患が含まれる。本発明の化合物は、特に、哺乳動物において、耐糖能異常、高血糖症、インスリン耐性、１型および２型糖尿病およびシンドロームＸのような状態の処置および予防のための血糖降下薬として有用である。また、心臓移植を受けた患者における心臓代謝の改善および心臓保護を目的として、本発明の化合物の投与が考えられる。
【００７１】
他の局面において、本発明の医薬組成物は、禁煙、一時的な禁煙または節煙を促進し、それによりニコチンへの渇望、ならびに食欲増加、不快感または憂うつ感、不眠症、短気、欲求不満、怒り、不安症、集中困難および情緒不安定のような喫煙に関係する状態の予防、進行遅延または処置するために用いられ得る。
【００７２】
本発明の薬学的活性剤（複数可）の投与により影響を受ける薬学的活性を、例えば、関連技術において公知の対応する薬理学的モデルを用いることにより、証明することができる。関連技術の当業者は、上記および下記の治療的適応症および有益な効果を証明するために、関係のある動物試験モデルを選択することが十分に可能である。
【００７３】
禁煙に対する本発明の化合物または化合物の組み合わせの活性を決定するための立証試験プロトコールは、Paterson, N. et al., Psychopharmacology, 167:257-264, 2003、Kenny, P.J. et al, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1003: 415-418 (2003)、ＷＯ２００４００２４６３、ＷＯ０２３７９２７、ＷＯ０１５８４５０、段落番号［００４９］；ＷＯ９５１１６７９、実施例ＩＩＩおよび実施例ＩＶ；ＷＯ００４３００２、実施例１、２、３および４；ＷＯ９７３３５８１、実施例１、２、３、４および５；ならびに、ＷＯ９９１７８０３（それらは全て、引用によりその全体を本明細書中に明示的に包含される。）に開示される。
【００７４】
ビヒクルとの比較により導かれたｏｂ／ｏｂマウスにおける５ｍｇ／ｋｇ／日での７日間の本発明の投与の説明によれば、（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸処置剤の５ｍｇ／ｋｇ／日での投与は、３日目に食物摂取量を著しく低下させ始め、そして７日目には、１日食物摂取量は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて５０％（ｐ＜０．０１）低下していた。また、Ｃｈｒｎａ２（コリン作動性受容体、神経性ニコチン性、アルファポリペプチド２）は、（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いた処置の１、２および７日後に、それぞれ１５、１１、およびほぼ１４０倍（ｐ＜０．０１）に発現が増加し、十二指腸において最も上昇制御された遺伝子であった。
【００７５】
本明細書中に記載の“糖尿病疾患または障害”には、高血糖症、高インスリン血症、糖尿病、インスリン耐性、グルコース代謝障害、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体硬化症、糖尿病性ニューロパシーおよびシンドロームＸが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書中に記載の“高脂血症疾患または障害”には、高脂血症、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心臓疾患、血管再狭窄、内皮機能不全、肥満および血管コンプライアンスの障害が含まれるが、それらに限定されない。
【００７７】
本明細書中に記載の“代謝疾患または障害”には、肥満が含まれるが、これに限定されない。
【００７８】
本明細書中に記載の“心臓血管疾患または障害”には、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、糸球体硬化症、慢性腎不全、冠状動脈心臓疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、内皮機能不全、血管コンプライアンスの障害およびうっ血性心不全が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
とりわけ“心臓血管疾患または状態”と関係する高血圧には、Journal of Hypertension 1999, 17:151-183、とりわけ１６２頁に記載の軽度、中程度および重度の高血圧が含まれるが、それらに限定されない。“収縮期高血圧”（ＩＳＨ）がとりわけ好ましい。
【００８０】
好ましくは、治療的有効量の本発明の活性剤は、同時にまたは任意の順序で連続して、例えば個別の組み合わせまたは固定した組み合わせで投与され得る。
【００８１】
本発明の活性剤の組み合わせの場合、（ａ）ＰＰＡＲアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および
（ｂ）（i）ＨＤＬ増加化合物；
（ii）抗糖尿病薬；
（iii）抗高血圧薬；
（iv）コレステロール吸収モジュレーター；
（v）ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣体；
（vi）レニン阻害剤；
（vii）トロンビン阻害剤；
（viii）アルドステロン阻害剤；
（ix）ＧＬＰ−１ アゴニスト；
（x）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（xi）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
（xii）抗肥満薬；および
（xiii）血小板凝集の阻害剤
または、それぞれの場合に、その薬学的に許容される塩；
からなる群から選択される少なくとも１個の活性成分、
および所望により薬学的に許容される担体の併用投与が、有益なだけでなく、とりわけ増強的または相乗的な治療的効果をもたらす結果となることは、なおさら驚くべきことである。それとは独立して、併用治療の結果もたらされる、驚くべき効果の延長、多種多様な治療的処置、および疾患および状態への驚くべき優れた効果のようなさらなる利点が、達成され得る。
【００８２】
用語“増強”とは、対応する薬理学的活性または治療的効果のそれぞれの増加を意味するものとする。本発明の組合せ剤の一成分の、本発明の他の成分の共投与による増強は、一成分のみで達成されるよりも大きいか、またはそれぞれの成分の効果の和よりも大きい効果が達成されることを意味する。
【００８３】
用語“相乗的”とは、薬剤を共に摂取するとき、それぞれの薬剤を単独で摂取するときの効果の和よりも大きい、全体の合した効果を生じることを意味するものとする。
【００８４】
さらなる利点は、本発明により合すべき個々の薬剤のより低用量を、投与量を減少するために用いることができること、例えば、必要な投与量を、しばしば少量にするだけでなく、用いる頻度を少なくするか、または副作用の発生を減少するために用いることができることである。これは、処置されるべき患者の要望および要求に合う。
【００８５】
上記および下記の本発明の組合せ剤について、それらを、同時使用または任意の順序での連続使用、例えば、個別使用または固定された組み合わせで用いることができる。
【００８６】
本発明の組合せ剤には、その成分を、個々に投与できるか、または区別された量の成分を有する固定された組み合わせを異なる時点で用いることにより投与できる点で“複数部分のキット”が含まれる。“複数部分のキット”のパーツを、次いで、例えば、同時に、または時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、“複数部分のキット”の任意のパーツに対して同じまたは異なる間隔で投与できる。好ましくは、前記間隔は、処置疾患または状態に対する、前記パーツの併用の効果が、前記成分のいずれか１個のみの使用により得られるであろう効果よりも大きくなるように選択する。好ましくは、少なくとも１個の有益な効果、例えば、（ａ）ＰＰＡＲアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）
（i）ＨＤＬ増加化合物；
（ii）抗糖尿病薬；
（iii）抗高血圧薬；
（iv）コレステロール吸収モジュレーター；
（v）ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣体；
（vi）レニン阻害剤；
（vii）トロンビン阻害剤；
（viii）アルドステロン阻害剤；
（ix）ＧＬＰ−１ アゴニスト；
（x）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（xi）カンナビノイド受容体１アンタゴニスト；
（xii）抗肥満薬；および
（xiii）血小板凝集の阻害剤
または、それぞれの場合に、その薬学的に許容される塩；
からなる群から選択される少なくとも１個の活性成分を含み、
および、所望により薬学的に許容される担体を含む、薬学的組み合わせの効果の相互の増大、特に増強的または相乗的な、例えば相加効果以上、付加的な有益な効果、少ない副作用、成分の一方またはいずれかの非有効投与量での組み合わせた治療効果、とりわけ増強または相乗作用がある。
【００８７】
本発明はさらに、本発明の薬学的活性化合物を、同時、個別または連続使用のための指示書と共に含む、商業的パッケージに関する。
【００８８】
これらの医薬製剤は、恒温動物への経口投与用であり、該製剤は、薬理学的活性化合物を、単独でかまたは慣用の薬学的補助物質と共に含む。例えば、該医薬製剤は、約０.１％から９０％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物を含む。これらは、それ自体公知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法を使用して製造する。故に、経口使用のための医薬製剤は、活性化合物と固体賦形剤を合わせ、必要であれば得られた混合物を造粒し、そして、要するかまたは必要であれば、混合物または顆粒を、適当な補助物質の添加後に、錠剤または被覆錠コアに加工することにより、得ることができる。
【００８９】
活性化合物（複数可）の投与量は、投与方法、恒温動物種、年齢および／または個体の状態のような様々な因子に依存し得る。
【００９０】
本発明の薬学的に活性な化合物（複数可）の活性成分の好ましい投与量は、治療的に有効な投与量であり、とりわけ商業的に利用可能なものである。
【００９１】
通常、本発明の医薬組成物の経口投与の場合、約１ｍｇから約３６０ｍｇの近似１日用量が、例えば体重約７５ｋｇ患者に対して、好ましくは１ｍｇから１００ｍｇの１日用量、より好ましくは１ｍｇから５０ｍｇの１日用量を概算される。
【００９２】
ＡＣＥ阻害剤の場合、ＡＣＥ阻害剤の好ましい投与量単位形態は、例えば、例えば約５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇのベナゼプリル；約６．５ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇのカプトプリル；約２．５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのエナラプリル；約１０ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇまたは２０ｍｇのフォシノプリル；約２．５ｍｇから約４ｍｇ、好ましくは２ｍｇまたは４ｍｇのペリンドプリル；約５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇのキナプリル；または、約１．２５ｍｇから約５ｍｇ、好ましくは１．２５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５ｍｇのラミプリル、を含む錠剤またはカプセルである。１日３回投与が好ましい。
【００９３】
本発明は、その特定の好ましい変形についてかなり詳細に記載しているが、本明細書中に包含される好ましい変形の精神および範囲を逸脱しない範囲で他の変形が可能である。本明細書中に記載の全ての参考文献および特許（米国および他国）は、その全体を引用することにより完全に本明細書中に記載されているように本明細書中に包含される。
【国際調査報告】
2008512486.tif 000030
2008512486.tif 000031
2008512486.tif 000032
2008512486.tif 000033