(57)【要約】  ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニストおよびそれらの使用方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す式（Ｉ）：
【化１】
2008505118.tif 000020
（Ｉ）
［式中：
Ｙは
【化２】
2008505118.tif 000021
からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して、一の結合、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＲａ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ９および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択されるか；またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５もしくはＲ６部分のいずれか２つは一緒になって５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく；および該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環または複素環アルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＲ８Ｒ８）ｐＯＲａ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ８Ｒ８）ｐＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｐＮＣ（Ｏ）Ｒ９および（ＣＲ８Ｒ８）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択されるか；またはＲ１２、Ｒ１３もしくはＲ１４部分のいずれか２つは一緒になって５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく；および該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環または複素環アルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環、および複素環Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成し、該環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環および複素環Ｃ１−４アルキル部分からなる群より選択され、該部分の全ては置換されていてもよく；
ｑは０であるか、または１〜１０の整数であり；
ｐは０であるか、または１〜４の整数であり；
ｎは０または１であり；
Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、洒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のごとき生理学的に許容されるアニオンである］
で示される化合物。
【請求項２】
以下の式ＩＩ：
【化３】
2008505118.tif 000022
（ＩＩ）
［式中：
Ｙは
【化４】
2008505118.tif 000023
からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して、一の結合、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群より選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、洒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のごとき生理学的に許容されるアニオンである］
で示される化合物。
【請求項３】
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−（メチルオキシ）−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［２−メチル−６−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［３−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−｛［（｛［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン・トリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［２−フルオロ−６−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［４−フルオロ−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［４−クロロ−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［５−メチル−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−フルオロ−６−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［４−メチル−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−３−［（｛［３−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［３−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−メチル−６−（２−チエニル）フェニル］カルバマート；および
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［２−メチル−６−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
以下：
（３−エンド）−３−［（｛［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［２−フルオロ−６−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［４−フルオロ−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［４−クロロ−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［５−メチル−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−フルオロ−６−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［４−メチル−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−３−［（｛［３−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−３−｛［（｛［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン・トリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート；および
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート：
に示す請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置のための、請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項６】
その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
アセチルコリンがその受容体に結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置方法であって、安全かつ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
口または鼻を介して吸入投与される、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
リザーバードライパウダー吸入器、複数回投与用ドライパウダー吸入器または一定用量吸入器から選択される医薬ディスペンサーにより投与される、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
化合物が２４時間以上の作用持続時間を有する、請求項７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビ−アリール８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン化合物、医薬組成物、およびムスカリン性アセチルコリン受容体介在気道疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系にあるコリン作用性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要な類のアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多種多様な生物学的過程に作用する。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７回膜貫通型ドメインを有するＧ−蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。ｍＡＣｈＲにはＭ１−Ｍ５と呼ばれる５つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これらの５つのサブタイプのそれぞれは、独特の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広く分布しており、そこで、それらは多数の重要な機能を仲介する。ムスカリン性受容体は阻害性および興奮性の両方の作用を仲介し得る。例えば、気道に見られる平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲは、収縮反応を仲介する。報文については、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ（１９９３  Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８：３１９−７９）を参照のこと。
【０００３】
肺において、ｍＡＣｈＲは、気管および気管支にある平滑筋、粘膜下腺および副交感神経節に位置している。ムスカリン性受容体の密度は、副交感神経節において最も高く、そしてその密度は、粘膜下腺から気管、次いで気管支の平滑筋へと減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほとんどない。肺におけるｍＡＣｈＲの発現および機能の報文については、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ（１９９８  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １５８（５，ｐｔ３）Ｓ１５４−６０）を参照のこと。
【０００４】
ｍＡＣｈＲの３つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３ｍＡＣｈＲが肺において重要なものとして同定されている。気道の平滑筋に位置するＭ３ｍＡＣｈＲは筋収縮を仲介する。Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激は、刺激性Ｇ蛋白質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して酵素ホスホリパーゼを活性化し、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸塩の遊離をもたらし、結果として、収縮蛋白質のリン酸化をもたらす。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、肺の粘膜下腺においても見出される。Ｍ３ｍＡＣｈＲのこの集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００５】
Ｍ２ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋上のコリン作用性受容体集団の約５０〜８０％を構成する。正確な機能は未だ知られていないが、それらは、ｃＡＭＰ産生を阻害することにより、気道平滑筋のカテコールアミンが関与する弛緩を阻害する。ニューロンのＭ２ｍＡＣｈＲは、節後副交感神経に位置する。通常の生理学的状態の下では、ニューロンのＭ２ｍＡＣｈＲは、副交感神経から放出されるアセチルコリンの厳しい制御をもたらす。阻害性Ｍ２ｍＡＣｈＲも、ある種の肺の交感神経上にあることが示されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、かくして、肺への交感神経性入力が軽減される。
【０００６】
Ｍ１ｍＡＣｈＲは肺の副交感神経節において見出されており、そこでそれらは機能し、神経伝達を強化する。これらの受容体は肺末梢部実質組織にも位置するが、実質組織におけるそれらの機能は知られていない。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害は、多種多様な病理学的状態において注目されてきた。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を満たす副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の損失をもたらし、迷走神経の刺激後にアセチルコリンの放出増大を惹起する（Ｆｒｙｅｒら．１９９９  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ６４（６−７）４４９−５５）。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激増大に介される気道の機能亢進および反応性亢進をもたらす。故に、これらのｍＡＣｈＲ介在疾患状態における治療剤として強力なｍＡＣｈＲアンタゴニストを同定することは有用であろう。
【０００８】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性細気管支炎および気腫を含む様々な進行性の健康障害を含む不明確な用語であり、およびそれは世界中の死亡率および疾病率の主要な原因である。喫煙はＣＯＰＤの発症についての主要な危険性因子である。米国だけでは、ほぼ５０００万人が喫煙しており、１日に推定３０００人が喫煙を始めている。結果として、ＣＯＰＤは、２０２０年までに、世界的な健康負荷として上位５位内に入ることが予想される。吸入用抗コリン作用治療剤は、現在では、ＣＯＰＤの第一治療剤として「優れた（ｇｏｌｄ）基準」と見なされている（Ｐａｕｗｅｌｓら．２００１  Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６３：１２５６−１２７６）。
【０００９】
気道の機能亢進障害の処置のための抗コリン作用治療剤の使用を支持する大量の証拠があるにも関わらず、相対的にほとんどの抗コリン作用性化合物は、肺症状についての臨床において利用できない。より具体的には、米国では、臭化イプラトロピウム（アルブテロールと組み合わせたＡｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）およびＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標））は、現在、気道の機能亢進障害の処置のために市販されている唯一の吸入用抗コリン作用剤である。この化合物は強力な抗ムスカリン剤であるが、その作用時間は短く、それ故に、ＣＯＰＤ患者に緩和をもたらすためには、１日に４回も投与する必要がある。ヨーロッパおよびアジアでは、長時間作用性の抗コリン作用性臭化チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が最近認可されたが、この製品は現在でも米国では利用できない。故に、長時間作用し、かつ喘息およびＣＯＰＤのごとき気道の機能亢進障害の処置のために１日１回投与され得る、ｍＡＣｈＲでの遮断を惹起し得る新規化合物が依然として必要とされている。
【００１０】
ｍＡＣｈＲは体内に広く分布するので、気道に対して局部的および／または局所的に抗コリン作用剤を適用する能力は特に有利であり、それにより、利用されるべき薬剤の用量をより少なくできよう。さらに、長い作用持続時間を有し、および特に、受容体または肺により保持される局所的な活性薬剤を設計する能力により、全身性抗コリン作用剤の使用において見られ得る不要な副作用を回避することができるだろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、アセチルコリンがｍＡＣｈＲに結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明は、その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、前記哺乳類へ有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法にも関連する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物は、構造式：
【００１５】
【化１】
2008505118.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
Ｙは
【００１６】
【化２】
2008505118.tif 000003
【００１７】
からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して、一の結合、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＯＲａ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒ９および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択されるか；またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５もしくはＲ６部分のいずれか２つは一緒になって５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく；および該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環または複素環アルキル基は所望により置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＲ８Ｒ８）ｐＯＲａ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ８Ｒ８）ｐＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｐＮＣ（Ｏ）Ｒ９および（ＣＲ８Ｒ８）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択されるか；またはＲ１２、Ｒ１３もしくはＲ１４部分のいずれか２つは一緒になって５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく；および該アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環または複素環アルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
【００１９】
Ｒ９は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および所望により置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環、および複素環Ｃ１−４アルキルからなる群より選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環を形成し、該環は所望によりＯ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環および複素環Ｃ１−４アルキル部分からなる群より選択され、該部分の全ては所望により置換されていてもよく；
【００２０】
ｑは０であるか、または１〜１０の整数であり；
ｐは０であるか、または１〜４の整数であり；
ｎは０または１であり；
Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、洒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のごとき生理学的に許容されるアニオンである］
により示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な記載
本発明は、新規ビ−アリール８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン化合物、医薬組成物、それらの調製方法、およびｍＡＣｈＲ介在疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【００２２】
本発明の一の好ましい実施態様において、化合物は以下の式（Ｉ）：
【００２３】
【化３】
2008505118.tif 000004
（ＩＩ）
［式中：
Ｙは
【００２４】
【化４】
2008505118.tif 000005
【００２５】
からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して、一の結合、水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルおよびＣ１−５アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群より選択され；
ｎは０または１であり；
Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、洒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のごとき生理学的に許容されるアニオンである］
で示される。
【００２６】
部分を含む全てのアリール、ヘテロアリールおよび複素環は、本明細書中以下に定義するように、所望により置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書中用いる用語「部分を含むアリール、ヘテロアリールおよび複素環」は、環およびアルキルの両方を言い、または含まれる場合には、アルケニル環、例えば、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環を言う。用語「部分」および「環」は本明細書を通して同義的に用いられてもよい。
【００２８】
本明細書用いる「所望により置換されている」は、特に定義されない限り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル［ここで、ｍ’は０、１または２である］、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、一および二置換アミノ、例えば、ＮＲ１０Ｒ１１基においてのような；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；所望により置換されているアリール、例えばフェニル、または所望により置換されているアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチル、所望により置換されている複素環、所望により置換されている複素環アルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアリールアルキルのごとき基を意味し、ここで、これらのアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル；アミノ、一および二置換アルキルアミノ、例えば、ＮＲ１０Ｒ１１基においてのような；Ｃ１−１０アルキルまたはハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ３により１ないし２回置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書中用いられる以下の用語は：
・「ハロ」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを言い；
・「Ｃ１−１０アルキル」もしくは「アルキル」は、鎖長が別に制限されない限り、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を言い、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含むが、これらに限定されず；
【００３０】
・本明細書中用いられる「シクロアルキル」は、好ましくは３ないし８個の炭素からなる環状部分を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されず；
・本明細書中用いられる「アルケニル」は全ての場合において、鎖長が制限されない限り、２〜１０個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖部分を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなど含むが、これらに限定されず；
・「アリール」は、フェニルおよびナフチルを言い；
【００３１】
・「ヘテロアリール」（それ自体または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、５〜１０員芳香環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールもしくはベンズイミダゾールであるが、これらに限定されず；
・「複素環」（それ自体または「複素環アルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて）は、４〜１０員の飽和もしくは部分飽和環系を言い、ここで、１またはそれ以上の環は、Ｎ、ＯもしくはＳからなる群より選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンもしくはイミダゾリジンであるが、これらに限定されず、さらに所望により、硫黄はスルホンもしくはスルホキシドへ酸化されてもよく；
【００３２】
・本明細書中用いられる「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」もしくは「複素環アルキル」は、別記しない限り、本明細書で定義するようなアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分に結合した、上で定義したようなＣ１−１０アルキルを意味し；
・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ（Ｏ）を言い、用語「チオ」は、スルフィドを言い、および用語「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分を言い；
・本明細書中用いられる「式中、２つのＲ１部分（または２つのＹ部分）は一緒になって、５または６員の飽和または不飽和環を形成する」は、芳香環系、例えばナフタレンの形成を意味するか、または６員の部分的に飽和されているまたは飽和されていない環、例えばＣ６シクロアルケニル、すなわちヘキセン、またはＣ５シクロアルケニル部分、例えばシクロペンテンが結合したフェニル部分を意味する。
【００３３】
例示的な式（Ｉ）の化合物は：
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−（メチルオキシ）−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［２−メチル−６−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［３−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート；
【００３４】
（３−エンド）−３−｛［（｛［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン・トリフルオロアセタート；
（３−エンド）−３−［（｛［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［２−フルオロ−６−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［４−フルオロ−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
【００３５】
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［４−クロロ−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［５−メチル−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−フルオロ−６−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［４−メチル−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
【００３６】
（３−エンド）−３−［（｛［３−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［３−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−メチル−６−（２−チエニル）フェニル］カルバマート；および
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［２−メチル−６−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド：
を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明において有用であるより好ましい化合物は：
（３−エンド）−３−［（｛［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［２−フルオロ−６−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［４−フルオロ−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
【００３８】
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−［（｛［４−クロロ−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［５−メチル−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−フルオロ−６−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［４−メチル−２−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
【００３９】
（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−３−［（｛［３−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート；
（３−エンド）−３−｛［（｛［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン・トリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート；
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート；および
（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート：
を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
調製方法
式（Ｉ）の化合物は、その幾つかが以下のスキームにて説明されている合成方法を適用することにより得られてもよい。これらのスキームにより提供される合成は、反応性を有する多種多様なＲＸ基（Ｘ＝１〜１４）を有し、本明細書に記載の反応との適合性を達成するのに、適宜保護されている置換基を利用する、式（Ｉ）の化合物を製造するために適用できる。これらの場合、続く脱保護により、開示された一般的な性質の化合物を得る。スキームは式（Ｉ）の化合物についてのみ示されているが、これは単に説明のためである。
【００４１】
スキーム１
スキーム１に示すように、所望の式（Ｉ）の化合物は、市販のアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）試薬のごとき当該分野においてよく知られている標準的な試薬を用いて、適宜置換されている２−ブロモ−安息香酸と適宜保護されている［３．２．１］二環式アルコール２のＣｕｒｔｉｕｓ反応により、調製され得る。そのように形成された中間体３は、当該分野においてよく知られている標準的な方法、例えば、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンのごとき塩基の存在下、ジメチルホルムアミドおよび水中、触媒テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）を用いる鈴木カップリングを利用して、適切なボロン酸４にカップリングされ得る。標準的な条件を用いて、例えば、ＢＯＣ保護基の場合にはアセトニトリル中のｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより、３の保護基（ＰＧ）を除去し、式（Ｉ）の化合物５（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）を得る。
【００４２】
【化５】
2008505118.tif 000006
【００４３】
試薬および条件：
ａ）アジ化ジフェニルホスホリル，トリエチルアミン，ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ）４，塩基，ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ，ｃ）保護基の除去
【００４４】
スキーム２
スキーム２に示すように、所望の式（Ｉ）の化合物は、市販のアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）試薬のごとき当該分野においてよく知られている標準的な試薬を用いて、適宜置換されている２−ブロモ−安息香酸１と市販トロピン６のＣｕｒｔｉｕｓ反応によっても調製され得る。そのように形成された中間体７は、当該分野においてよく知られている標準的な方法、例えば、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、ジメチルホルムアミド中の触媒テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムを用いる鈴木カップリングを利用して、適切なボロン酸４にカップリングされ、式（Ｉ）の化合物５（ｎ＝０，Ｒ１＝メチル，Ｒ２＝なし）を形成し得る。
【００４５】
【化６】
2008505118.tif 000007
【００４６】
試薬および条件：
ａ）アジ化ジフェニルホスホリル、トリエチルアミン、ｂ）Ｐｄ触媒、塩基、溶媒
【００４７】
スキーム３
所要の［３．２．１］二環式アルコール２（ｎ＝１，ＰＧ＝ＢＯＣ）は市販されていないが、化合物８から調製でき、これは既に文献（Ｔ．Ｍｏｍｏｎｅら，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，９，１９９７，１３０７−１４）に記載されている。スキーム３に示すように、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのごとき標準的な試薬を用いて、化合物８のウィティッヒ反応により、化合物９を調製した。ジシアミルボランを用いて得られたアルケン９をヒドロホウ素化し、次いで、酸化することにより、アルコール１０を形成した。次いで、水素化条件下にて１０のベンジル部分を除去し、次いで、標準的な条件下にて、例えば、水酸化ナトリウムのごとき塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより、環窒素をＢＯＣ基で保護し、所望のアルコール２（ｎ＝１，ＰＧ＝ＢＯＣ）を得た。
【００４８】
【化７】
2008505118.tif 000008
【００４９】
スキーム４
スキーム４に示すように、一般式（Ｉ）の化合物が４級塩（Ｒ１およびＲ２はＨでない）である場合、該化合物は、アセトニトリルまたはジクロロメタンのごとき不活性溶媒中、適切なアルキル化試薬（Ｒ１ＸおよびＲ２Ｘ，Ｒ１およびＲ２はＨでない）と対応する２級または３級アミン５（Ｉ，Ｒ１＝Ｈまたはメチル，Ｒ２＝Ｈまたはなし）を連続的に反応させることにより、調製されてもよい。
【００５０】
【化８】
2008505118.tif 000009
【００５１】
合成実施例
ここで、本発明は以下の実施例を参照することにより説明されるが、該実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。全ての温度は℃単位で提供される。シリカ上での薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）およびシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（別記しない限り、Ｍｅｒｃｋ９３８５を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー）を行った。
【００５２】
系Ａおよび系Ｂにおいて記載した条件下にてＬＣ／ＭＳを行った：
系Ａ：
・カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ，３ｕｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流速：３ｍｌ／分
・注入量：５μｌ
・温度：室温
・溶媒：Ａ：０．１％のギ酸＋１０ｍＭの酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％のアセトニトリル＋０．０５％のギ酸
・勾配：
【表１】
2008505118.tif 000010
【００５３】
系Ｂ：
・液体クロマトグラフシステム：ＳＣＬ−１０Ａコントローラーおよび二元ＵＶ検出器付き島津ＬＣシステム
・オートサンプラー：Ｖａｌｃｏ製６ポートインジェクター付きＬｅａｐ製ＣＴＣ
・カラム：１ｍｍ×４０ｍｍ，Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）
・流速：０．３ｍＬ／分
・注入量：２μｌ
・温度：室温
・溶媒：Ａ：０．０２％のトリフルオロ酢酸／水
Ｂ：０．０１８％のトリフルオロ酢酸／アセトニトリル
・勾配（直線）：
【表２】
2008505118.tif 000011
【００５４】
系Ｃまたは系Ｄにおいて記載した条件下にて質量特異的自動分取（ＭＤＡＰ）を行った：
系Ｃ：ギ酸塩
・用いた分取用カラムはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ（内径１０ｃｍ×２．１２ｃｍ；粒径５ｍ）だった。
・ＵＶ検出波長：２００−３２０ｎＭ
・流速：２０ｍｌ／分
・注入量：０．５ｍｌ
・溶媒Ａ：０．１％のギ酸
・溶媒Ｂ：９５％のアセトニトリル＋０．０５％のギ酸
系Ｄ：ＴＦＡ塩
・用いた分取用カラムはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ（内径１０ｃｍ×２．１２ｃｍ；粒径５ｍ）だった。
・ＵＶ検出波長：２００−３２０ｎＭ
・流速：２０ｍｌ／分
・注入量：０．５ｍｌ
・溶媒Ａ：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸
・溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸
【００５５】
（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
化合物を３工程にて調製した：
工程ａ：３−メチリデン−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製
スターラーバー、Ｎ２吸入口および中栓付の５００ｍｌの枝付きフラスコに、ＴＨＦ（８２ｍｌ，１Ｍ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２９．２ｇ，８２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。それを乾燥Ｎ２下にて０℃に冷却し、次いで、無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）を０℃でシリンジから加えた。イリド溶液を２０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（ｍｌ）中の８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１４．０ｇ，６５ｍｍｏｌ）を０℃でシリンジから加え、次いで、その溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、水（６ｍｌ）でクエンチした。混合物をｐＨ１に酸性化し、次いで、ＴＨＦを３０℃で減圧除去した。残りを水（４５０ｍｌ）で希釈し、次いで、トルエン（３×２００ｍｌ）を用いてＰｈ３ＰＯを抽出した。その水溶液を６ＮのＮａＯＨ（約３５ｍｌ）を用いて塩基性化し、次いで、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（３×１００ｍｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇのシリカ，０．１％のＴＥＡ含有の酢酸エチル）により精製した。３−メチリデン−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを黄色油状物（１１．３ｇ，８１．５％）として回収した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．２７分，ＭＨ＋  ２１４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ；δ）：１．５８ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ），１．８０−２．０５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），２．５５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），３．２８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），３．６５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），４．８０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），７．２９ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．３５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），７．４６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）．
【００５６】
工程ｂ：（３−エンド）−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メタノールの調製
０℃、Ｎ２下にて、ＴＨＦ（２０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのボランをＴＨＦ（２０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）中の２−メチル−２−ブテンの２．０Ｍの溶液へ加えることにより、ジシアミルボランの溶液を調製した。溶液を１時間０℃で攪拌し、その後、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の３−メチリデン−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０７ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間後、反応混合物を室温まで温め、次いで、一晩攪拌しておいた。水（２ｍｌ）を注意深く加えることにより、ボランをクエンチした。次いで、３０％のＨ２Ｏ２（３．８７ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）の水溶液を３０分間にわたって滴下して加えることにより、攪拌溶液を０℃で酸化した。反応混合物を３ＮのＨＣｌを用いて中和し、次いで、溶媒を蒸発させた。残りを酢酸エチル中で処理した。蒸発により、粘性粗油状物を得、これを工程ｃに直接用いた。
【００５７】
工程ｃ：ベンジル基の除去およびＢＯＣ基での保護
炭素担持水酸化パラジウム（Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒，２．２７ｇ，２２重量％）を含むエタノール（２０ｍｌ）および６ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）中の（３−エンド）−８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メタノール（１．１６ｇ）（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９７５，３０８−３６５）の溶液を、室温で２日間水素化した（５５ｐｓｉ  Ｈ２）。セライトから濾過して触媒を除去し、次いで、濾液を減圧下にて蒸発させた。残りおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．６３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をジオキサン：１ＮのＮａＯＨ（２：１）、３０ｍｌ中に溶解し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りを酢酸エチル（３×２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）の間で分けた。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させた。残りの油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇのシリカ，ヘキサン：酢酸エチル（１：１，メタノール中、０．１％の２．０ＭのＮＨ３を含む））により精製した。無色油状物（０．６５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．６５分，ＭＨ＋  ２４２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ；δ）４．１５ｐｐｍ（ブロード，２Ｈ），３．６４ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），２．２０ｐｐｍ（ブロード，２Ｈ），１．９７ｐｐｍ（ブロード，２Ｈ），１．８５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０ｐｐｍ（ｓ＋ブロード，１１Ｈ）．
【００５８】
中間体１：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
クロロホルム（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メチル安息香酸（４３０ｍｇ）の溶液を、アジ化ジフェニルホスホリル（４５０μｌ）およびトリエチルアミン（４５０μｌ）を用いて処理した。得られた反応混合物を６０℃で１０分間加熱し、次いで、クロロホルム（２ｍｌ）中の（３−エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４７０ｍｇ）の溶液を用いて処理した。反応混合物を６時間加熱還流した。冷却した溶液をＳＰＥカートリッジ（Ｓｉ，１０ｇ）にロードした。クロロホルムを用いて溶離し、次いで、溶媒を蒸発させることにより、標記化合物（９２０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．９３分  ＭＨ＋  ４５３．
【００５９】
中間体２：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．７９分  ＭＨ＋  ４３９．
【００６０】
中間体３：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ４．０５分  ＭＨ＋  ４７３．
【００６１】
中間体４：（３−エンド）−｛［（｛［２−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−５−（メチルオキシ）安息香酸から標記化合物を調製した。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ；δ）７．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．５１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１０（ｍ’ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３１−１．９５（ｍ’ｓ，５Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４１（ｍ’ｓ，１１Ｈ）
【００６２】
中間体５：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−４−メチル安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．９１分  ＭＨ＋  ４５３．
【００６３】
中間体６：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−６−メチル安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．６４分  ＭＨ＋  ４５３．
【００６４】
中間体７：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．９２分  ＭＨ＋  ４５７．
【００６５】
中間体８：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．８３分  ＭＨ＋  ４５７．
【００６６】
中間体９：（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体１の調製について記載した手順を用いて、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸から標記化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ３．７８分  ＭＨ＋  ４５７．
【００６７】
中間体１０：（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモフェニル）カルバマート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ安息香酸（１．００ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、マグネチックスターラーバー装着のＲａｄｌｅｙｓ（登録商標）Ｃａｒｏｕｓｅｌ反応チューブに加えた。アジ化ジフェニルホスフィン（１．１８ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）、次いで、エチルアミン（１．４０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１．１９ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃で１６時間攪拌を続け、次いで、沈殿したホスホン酸を減圧濾過により除去した。次いで、濾液を減圧下で濃縮した。残りをＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、次いで、溶液を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）含有の１０ｍＬの疎水性フリットへ移した。水相をＤＣＭ（１×４ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機相を５０ｍＬのＤＣＭで希釈した。この溶液を、６０ｍＬのＤＣＭでプライムされた１０ｇの順相アミノプロピルＳＰＥカートリッジにロードした。次いで、ＤＣＭ（１×６０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１×６０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５×６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１×６０ｍＬ）を連続的に用いてカートリッジを溶離させた。標記化合物はＥｔＯＡｃフラクションにて見出され、これを減圧下にて濃縮し、標記化合物０．３０９ｇ（１８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．４４分，ＭＨ＋  ３３９．
中間体１０について記載した手順に従って、表１に示す以下の中間体を調製した。
【００６８】
表１
【００６９】
【化９】
2008505118.tif 000012
【００７０】
【表３】
2008505118.tif 000013
【実施例】
【００７１】
実施例１：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート
ジメチルホルムアミド（０．７５ｍｌ）中の（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４５ｍｇ）および３−チエニルボロン酸（２３．４ｍｇ）の溶液を、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５８ｍｇ）および水（０．２５ｍｌ）で処理した。混合物を密封した反応チューブ中にセットし、次いで、マイクロ波（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ，１５０℃，１０分間，圧力２５０ｐｓｉ，出力１００Ｗ）にて加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残りをクロロホルム（１ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎの塩酸（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を分け、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残りをアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解し、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、ＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）にロードし、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中の２Ｍのアンモニアで溶離することにより、溶液を精製した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、残りをＭＤＡＰにより精製し、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．１８分  ＭＨ＋  ３４３
【００７２】
実施例２：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−クロロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート
実施例１に記載した手順に従って、３−チエニルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．６７分  ＭＨ＋  ３７７．
【００７３】
実施例３：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−（メチルオキシ）−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート
実施例１に記載した手順に従って、３−チエニルボロン酸および（３−エンド）−｛［（｛［２−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５１分  ＭＨ＋  ３７３．
【００７４】
実施例４：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート
実施例１に記載した手順に従って、３−チエニルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５４分  ＭＨ＋  ３５７
【００７５】
実施例５：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［２−メチル−６−（３−チエニル）フェニル］カルバマート
実施例１に記載した手順に従って、３−チエニルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４２分  ＭＨ＋  ３５７．
【００７６】
実施例６：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［３−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート
実施例１に記載した手順に従って、３−チエニルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５１分  ＭＨ＋  ３６１．
【００７７】
実施例７：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート
実施例１に記載した手順に従って、３−チエニルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．４６分  ＭＨ＋  ３６１．
【００７８】
実施例８：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−メチル−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート
ジメチルホルムアミド（０．７５ｍｌ）中の（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４５ｍｇ）および３−チエニルボロン酸（２１ｍｇ）の溶液を、トリエチルアミン（４２ｕｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５８ｍｇ）および水（０．２５ｍｌ）で処理した。混合物を密封した反応チューブ中にセットし、次いで、マイクロ波（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ，１５０℃，１０分間，圧力２５０ｐｓｉ，出力１００Ｗ）にて加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残りをクロロホルム（１ｍｌ）中に溶解し、次いで、２Ｎの塩酸（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を分け、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残りをアセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解し、次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、ＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ，５００ｍｇ）にロードし、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中の２Ｍのアンモニアで溶離することにより、溶液を精製した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、残りをＭＤＡＰにより精製し、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５４分  ＭＨ＋  ３５７．
【００７９】
実施例９：（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［５−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート・トリフルオロアセタート
実施例８に記載した手順に従って、３−チエニルボロン酸および（３−エンド）−［（｛［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを反応させて、標記化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．５３分  ＭＨ＋  ３６１．
【００８０】
実施例１０：（３−エンド）−３−｛［（｛［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］メチル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン・トリフルオロアセタート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル［４−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート（２６ｍｇ）の溶液を、ヨウ化メチル（１８ｕｌ）で処理した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、次いで、残りをＭＤＡＰにより精製し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  ２．３２分  ＭＨ＋  ３８９．
【００８１】
実施例１１：（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート
マイクロ波反応チューブ中、ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（０．０２０ｇ，０．００２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１ｍＬ）中の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモフェニル）カルバマート（０．０６０ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３−チオフェンボロン酸（０．０４５ｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物へ加え、次いで、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．０５６ｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応バイアルをキャップし、次いで、１６５℃で１０分間加熱した。重力濾過により樹脂を除去し、ＤＭＥ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で濾液を濃縮した。残りをＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、次いで、６ｍＬの疎水性フリットに移した。Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）を溶液に加え、次いで、混合して、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をＤＣＭ（１×４ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（３６．４ｍｇ，６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．４１分，ＭＨ＋  ３４３．
実施例１１に記載した手順に従って、表２に示す以下の実施例を調製した。
【００８２】
表２
【化１０】
2008505118.tif 000014
【００８３】
【表４】
2008505118.tif 000015
【００８４】
実施例１７：（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［３−フルオロ−２−（３−チエニル）フェニル］カルバマート
マグネチックスターラーバー付の４ｍＬのガラスバイアル中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７５ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１ｍＬ）中の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）カルバマート（０．１１６ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３−チオフェンボロン酸（０．０８３ｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物へ加え、次いで、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．１６８ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ガラスバイアルをキャップし、次いで、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中で処理し、次いで、６ｍＬの疎水性フリットに移した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を溶液に加え、混合し、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をＤＣＭ（１×４ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（０．０４２ｇ，３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．５６分，ＭＨ＋  ３５９．
【００８５】
実施例１７に記載した手順に従って、表３に示す以下の実施例を調製した。
表３
【化１１】
2008505118.tif 000016
【００８６】
【表５】
2008505118.tif 000017
【００８７】
実施例２０：（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［（｛［２−メチル−６−（２−チエニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン
第一工程
マグネチックスターラーバー付の４ｍＬのガラスバイアル中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４６ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１ｍＬ）中の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル（２−ブロモ−６−メチルフェニル）カルバマート（０．０７１ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−チオフェンボロン酸（０．０３８ｇ，０．３００ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物へ加え、次いで、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．０６４ｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ガラスバイアルをキャップし、次いで、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中で処理し、次いで、６ｍＬの疎水性フリットに移した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を溶液に加え、混合し、塩基を除去した。相を分け、次いで、水相をＤＣＭ（１×４ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）分取用ＨＰＬＣにより精製し、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−メチル−６−（２−チエニル）フェニル］カルバマート（０．０４８ｇ，６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．１３分，ＭＨ＋  ３５７．
【００８８】
第二工程
アルゴン下、マグネチックスターラーバー付ガラスバイアル中、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．７００ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）中のＭｅＢｒの２Ｍ溶液を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）の混合物（１：１）中の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル［２−メチル−６−（２−チエニル）フェニル］カルバマート（０．０４０ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、生成物を減圧下で乾燥させ、標記化合物（０．０４１ｇ，９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ  ＲＴ  １．６２分，ＭＨ＋  ３７１．
実施例２０で記載した手順に従って、適切なボロン酸およびブロモ−フェニル中間体を反応させて、表４に示す以下の実施例を調製した。
【００８９】
表４
【化１２】
2008505118.tif 000018
【００９０】
【表６】
2008505118.tif 000019
【００９１】
省略形
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＥ    エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＤＡＰ    質量特異的自動分取
Ｒｔ    保持時間
ＳＰＥ    固相抽出
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【００９２】
生物学的実施例
Ｍ３ｍＡＣｈＲにおける本発明の化合物の阻害効果を以下のインビトロおよびインビボアッセイにより測定する。
【００９３】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害分析：
既に記載されているように（Ｈ．Ｍ．Ｓａｒａｕら，１９９９．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６，６５７−６６３）、受容体−活性化されたカルシウム動員をモニタリングすることにより、ＣＨＯ細胞にて発現されるｍＡＣｈＲの刺激を分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定に発現しているＣＨＯ細胞を、９６ウェルブラックウォール／クリアーボトムプレート中にセットした。１８〜２４時間後、培地を吸引し、次いで、１００μｌのロード培地（Ｅａｒｌ’ｓ塩，０．１％のＲＩＡ−グレードのＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）および４μＭのフルオ−３−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を加えたＥＭＥＭ）と交換し、次いで、３７℃で１時間インキュベーションした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭなし）と交換し、次いで、細胞を１０分間３７℃でインキュベーションした。次いで、細胞を３回洗浄し、次いで、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％のゼラチン（Ｓｉｇｍａ），１２０ｍＭのＮａＣｌ，４．６ｍＭのＫＣｌ，１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４，２５ｍＭのＮａＨＣＯ３，１．０ｍＭのＣａＣｌ２，１．１ｍＭのＭｇＣｌ２，１１ｍＭのグルコース，２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベーションした。５０μｌの化合物（アッセイ中、１×１０−１１〜１×１０−５Ｍ最終）を加え、次いで、プレートを３７℃で１０分間インキュベーションした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）中にセットし、そこで、色素を添加された細胞に、６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）を曝した。０．１％のＢＳＡを含有するバッファー中にて調製した５０μｌのアセチルコリン（０．１〜１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒の速度で加えることにより細胞を活性化した。サイトゾルのカルシウム濃度における変化としてモニターされるカルシウム動員は、５６６ｎｍの発光強度における変化として測定される。発光強度における変化はサイトゾルのカルシウムレベルに直接関連付けられる。全９６ウェルから放出された蛍光は冷却ＣＣＤカメラを用いて同時に測定される。データポイントを毎秒集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、このデータをプロットおよび解析する。
【００９４】
メタコリンが誘導する気管支収縮−効力および作用持続時間
メタコリンに対する気道応答を、覚醒時、無拘束ＢａｌｂＣマウス（各群、ｎ＝６）にて測定した。圧プレスチモグラフィを用いて、メタコリンでの気管支の攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関関係にあることが分かっている、ポウズの増大（Ｐｅｎｈ）、すなわち、単位のない尺度を測定した（２）。５０μｌのビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）中の５０μｌの化合物（０．００３−１０μｇ／マウス）を用いてマウスの鼻腔内（ｉ．ｎ．）を予め処置し、次いで、薬剤投与後の特定時間（１５分〜９６時間）の間、プレスチモグラフィチャンバー内にセットした。効力を測定するために、投与された薬剤に対する用量反応を行い、および薬剤の鼻腔内投与から１５分後に全ての測定を行った。作用持続時間を測定するために、薬剤の鼻腔内投与から１５分後ないし９６時間後の任意の時間にて測定を行った。
【００９５】
そのチャンバー内において、一旦、マウスを１０分間平衡状態とし、その後、５分間のベースラインＰｅｎｈ測定を行う。次いで、メタコリン（１０ｍｇ／ｍｌ）のエアロゾルを用いてマウスを２分間攻撃した。メタコリンエアロゾルの攻撃開始から７分間連続してＰｅｎｈを記録し、その後５分間攻撃を続けた。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、各マウスについてのデータを分析し、かつプロットした。この実験により、投与した化合物の活性持続時間を測定することができる。
【００９６】
本化合物は、気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されない様々な症状を処置するために有用である。
【００９７】
処方−投与
従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体（例えば、塩およびエステル）および医薬上許容される担体または賦形剤および所望により１またはそれ以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
【００９８】
以後、用語「活性成分」は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体を意味する。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は口または鼻を介して吸入投与され得る。
【０１００】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または粉末吸入器において用いるために、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジまたは例えばラミネートアルミホイルのブリスター中にて提供されてもよい。粉末混合処方は、一般的に、本発明の化合物を吸入するためのパウダーミックスおよび適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えば、モノ−、ジ−またはポリ−サッカライド（例えば、ラクトースまたはデンプン）、有機または無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムまたは塩化ナトリウム）、ポリアルコール（例えば、マンニトール）またはそれらの混合物を含み、別法では、１またはそれ以上のさらなる物質と一緒に、かかる添加物が混合処方中に含まれ、以下に記載のように、処方またはそれらの混合物の化学的および／または生理学的安定性またはパフォーマンスを促進する。ラクトースの使用が好ましい。一般的に各カプセル剤またはカートリッジは、所望により別の治療活性成分と組み合わせて、２０μｇ−１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。別法では、本発明の化合物は、賦形剤を用いることなく配合されてもよく、または例えば共沈またはコーティングにより、化合物、所望により他の治療活性物質および賦形剤物質を含む粒子中に処方されてもよい。
【０１０１】
適当には、医薬ディスペンサーは、リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）および一定用量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型である。
【０１０２】
リザーバードライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の複数の（定量されていない用量の）医薬を含むために適するリザーバー形態のパックを有する吸入器、およびリザーバーからデリバリー位置までの医薬用量を計量するための手段を含む吸入器が意味される。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートであってもよく、カップがリザーバーからの医薬で充填されてもよい初めの位置から、定量された医薬用量を患者が吸入に利用できる第２の位置を可動する。
【０１０３】
複数回投与用ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）により、乾燥粉末形態の医薬を投与するために適する吸入器が意味され、ここで、医薬は、複数の、定量された用量（またはその部分）の医薬を含む（またはそうでなければ、それをもたらす）複数回投与用パック中に含まれる。好ましい一の態様において、担体はブリスターパックの形態であるが、例えば、カプセル剤ベースのパック形態か、または、その上に薬剤がプリント、ペイントおよび真空密閉を含む任意の適当な方法により塗布されている担体とすることもできる。
【０１０４】
処方は予め定量され得るか（例えば、ディスカスのように。ＧＢ  ２２４２１３４を参照のこと。またはディスクヘイラーについては、ＧＢ  ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５を参照のこと）または使用時に定量され得る（例えばタービュヘイラーのように。ＥＰ  ６９７１５を参照のこと）。単位用量デバイスの例は、ロタヘイラー（ＧＢ  ２０６４３３６を参照のこと）である。吸入デバイス、ディスカスは、間隔を置いた多数のくぼみを有するベースシート、および密閉および剥離可能なリッドシートからなる伸縮性ストリップを含み、多数の容器を特徴としており、各容器は好ましくはラクトースと組み合わさっている式（Ｉ）の化合物を含む吸入用処方を有する。好ましくは、ストリップは十分に弾力があり、ロールに巻き取られる。好ましくは、リッドシートおよびベースシートは互いに封着できないリーディングエンド部分をもつが、少なくともそのリーディングエンド部分の１つは、巻き取り手段に付着するように作られている。また好ましくは、ベースおよびリッドシート間の密封はシート全幅に伸びる。好ましくは、リッドシートはベースシートの一方の末端から縦方向にはがされてもよい。
【０１０５】
一の態様において、複数投与用パックは、乾燥粉末形態の医薬を封じ込めるための複数のブリスターを含むブリスターパックである。典型的に、ブリスターは、そこからの医薬の放出を容易にするために、規則的に並べられる。
【０１０６】
一の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に通常円形に並べられた複数のブリスターを含む。別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む、伸縮形態である。
【０１０７】
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材の間で定められる。米国特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般型の医薬パックを記載している。この態様において、通常、デバイスは該２部材を剥離し、各薬剤を封入するための剥離手段を含むオープニングステーションを備えている。適当には、シート全長にわたる多数の薬剤容器を特徴とする、剥離可能部分が伸縮性シートであるデバイスが用いられ、またこのデバイスは各容器に順に番号をつけるインデックス手段を備えている。より好ましくは、シートの一方が多数のくぼみを有するベースシートであり、他方のシートがリッドシートであるデバイスが用いられ、各くぼみおよびリッドシートの隣接部分を１容器と定義する。該デバイスはオープニングステーションでリッドおよびベースシートを引き離す駆動手段を含む。
【０１０８】
一定用量吸入器（ＭＤＩ）により、エアロゾル形態の医薬を投与するために適当な医薬ディスペンサーが意味され、ここで、医薬は、噴霧剤ベースのエアロゾル医薬処方を含むために適切なエアロゾル容器中に含まれる。典型的に、エアロゾル容器は、エアロゾル形態の医薬処方を患者へ放出するために、定量バルブ、例えばスライドバルブを備えている。エアロゾル容器は一般的に、予め定量した医薬が１作動でバルブから供給されるように設計されており、該容器は、容器固定時にはバルブを押し、またはバルブ固定時には容器を押すことにより開けられる。
【０１０９】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液または懸濁液として処方されてもよく、または適当な液状噴霧剤と一緒に、一定用量吸入器のごとき加圧式パックから送達されるエアロゾルとして処方されてもよい。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であり得、および一般的には、所望により別の治療活性成分および適当な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物を含む。二酸化炭素または他の適当な気体が噴霧剤として用いられてもよい。エアロゾル組成物は賦形剤不含であってもよく、または所望により当業者によく知られているさらなる処方の賦形剤、例えば、オレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤、およびエタノールなどの共溶媒を含んでもよい。加圧された処方は、一般的に、バルブ（例えば、定量バルブ）で閉鎖され、およびマウスピースを備えたアクチュエーターに取り付けられたキャニスター中に保持され得る。
【０１１０】
吸入投与のための医薬は、望ましくは、粒径を制御される。肺への局所送達のための気管支系への吸入のために最適な空気力学的粒径は、通常、１−１０μｍ、好ましくは、２−５μｍである。肺への全身投与を成し遂げるための肺胞領域への吸入のために最適な空気力学的粒径は、約０．５−３μｍ、好ましくは、１−３μｍである。末梢気道に到達させるために吸入される場合、２０μｍよりも大きい空気力学的粒径を有する粒子は、一般的に、大きすぎる。処方の空気力学的粒径の平均は、例えば、カスケードインパクションにより測定されてもよい。幾何学的な粒径の平均は、例えば、レーザー回折、光学的手段により測定されてもよい。
【０１１１】
所望の粒径を成し遂げるために、生じる活性成分の粒子の大きさを、慣用的な手段、例えば、結晶化制御、微粒子化またはナノミリングにより、減じてもよい。所望のフラクションは、空気分級により分けられてもよい。或いは、所望の大きさの粒子は、例えばスプレー乾燥により直接形成されてもよく、スプレー乾燥のパラメーターを制御して、所望の大きさの範囲の粒子を生じる。好ましくは、粒子は結晶であり得るが、非晶物質も所望により用いられてもよい。ラクトースのごとき賦形剤が用いられる場合、一般的に、賦形剤の粒径は本発明内の吸入用医薬よりもはるかに大きいものであり得、その結果、「粗い」担体は呼吸に適さない。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には、粉砕ラクトースとして配合され得、ここで、ラクトース粒子の多くとも８５％が６０−９０μｍのＭＭＤを有し、および少なくとも１５％が１５μｍ未満のＭＭＤを有し得る。担体に加えて、乾燥粉末混合物中の添加物質は、呼吸に適する、すなわち、空気力学的には１０ミクロン未満であってもよく、または呼吸に適さない、すなわち、空気力学的には１０ミクロン以上であってもよい。
【０１１２】
用いられてもよい適当な添加物質は、アミノ酸、例えば、ロイシン；水可溶性または水不溶性、天然または合成の界面活性剤、例えば、レシチン（例えば、大豆レシチン）および固体脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）およびそれらの誘導体（例えば、塩およびエステル）；ホスファチジルコリン；糖エステルを含む。添加物質は、着色剤、味のマスキング剤（例えば、サッカリン）、静電防止剤、滑沢剤（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ８７／９０５２１３を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）、化学安定化剤、バッファー、防腐剤、吸収促進剤および当業者に知られている他の物質を含んでもよい。
【０１１３】
徐放性コーティング物質（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）も、活性物質または活性物質含有粒子上にて用いられてもよい（例えば、米国特許第３，６３４，５８２号、独特許第１，２３０，０８７号、独特許第１，３８１，８７２号を参照のこと。該教示内容は出典明示により本発明の一部となる）。
【０１１４】
鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルと一緒に、増粘剤、バッファー塩またはｐＨを調節するための酸もしくはアルカリ、等張化剤または抗酸化剤のごとき物質を添加して、処方されてもよい。
【０１１５】
ネブライザーによる（ｎｅｂｕｌａｔｉｏｎ）吸入のための溶液は、水性ビヒクルと一緒に、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張化剤または抗菌剤のごとき物質を添加して、処方されてもよい。それらは、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌されてもよく、或いは非滅菌製品として提供されてもよい。
【０１１６】
好ましい単位投与処方は、前記したような有効量またはその適切なフラクションの活性成分を含むものである。
【０１１７】
明細書および添付の特許請求の範囲にわたって、文脈上他のものが必要とされない限り、用語「含む」ならびに「含んでいる」および「含んだ」のごときバリエーションは、所定の整数または工程或いは一群の整数を含むことが意図されるが、任意の他の整数または工程或は一群の整数または工程を排除しないことが理解されよう。
【０１１８】
本明細書中にて引用した、特許および特許出願を含め、全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１１９】
上記記載は、その好ましい実施態様を含め、本発明を十分に開示する。本明細書中にて具体的に開示された実施態様の修飾および改善は、添付の特許請求の範囲内である。さらなる記載がなくとも、当業者は上記記載を用いて、本発明を最大限に利用し得るものと考えられる。故に、本明細書中の実施例は単なる例示と解釈されるべきであり、本発明の範囲を限定するものではない。独占的な特性または特権が主張される本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲にて定義の通りである。
【国際調査報告】
2008505118.tif 000024