(57)【要約】【課題】バルーンやステントのような拡張可能構造体の外表面に薬剤を保持しつつ、狭窄部位ではバルーンの拡張を妨げずかつ壁細胞への薬剤の吸収性が良い、医療機器を提供すること。【解決手段】バルーン１２０の外表面に担持体としてポリジメチルシロキサンを塗布し、次にポリジメチルシロキサンが塗布されたバルーン外表面に薬剤を付着させ、次にバルーン外表面のポリジメチルシロキサンに薬剤を練り込むようにする。この結果、拡張可能構造体の外表面に薬剤を保持しつつ、病変部では拡張可能構造体の拡張を妨げずかつ壁細胞への薬剤の吸収性が良い、医療機器を実現できる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
外表面を有する拡張可能構造体と、
前記拡張可能構造体の前記外表面上に治療剤を担持する、オイルを含む常温で固化しない担持体と、
を有する医療機器。
【請求項２】
前記担持体は、動粘度１０，０００ｍｍ２／ｓｅｃ以上である、
請求項１に記載の医療機器。
【請求項３】
前記担持体は、高粘度のガム状態である、
請求項２に記載の医療機器。
【請求項４】
前記担持体は、シロキサン結合からなる直鎖状ポリマーである、
請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項５】
前記担持体は、ポリジメチルシロキサンである、
請求項４に記載の医療機器。
【請求項６】
前記治療剤は、抗増殖剤、抗血小板剤、抗癌剤、抗免疫抑制剤、抗生物質、抗血栓剤又は抗炎症剤である、
請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項７】
前記治療剤は、パクリタキセルである、
請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項８】
血管の病変部に前記治療剤を届けることに使用される、
請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項９】
拡張可能構造体の外表面に、オイルを含む常温で固化しない担持体と治療剤とを付着させたのちに、前記拡張可能構造体をチューブ内に挿入しチューブ内面に圧接させることにより前記担持体に前記治療剤を練り込む、
医療機器の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばバルーンカテーテルのように拡張可能構造体（バルーンやステント）を有する医療機器及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
冠動脈血管インターベンション（ＰＣＩ：Percutaneous Coronary Intervention）は、血管などの脈管において狭窄が生じた場合、血管の狭窄部位を拡張して血管末梢側の血流を改善するための安全かつ有効な治療法として、広く行われている。
【０００３】
冠動脈血管インターベンションを行うための医療器具として、バルーンカテーテル（例えば特許文献１参照）が広く用いられている。バルーンカテーテルを用いて施術する場合、先ず、バルーンカテーテルを血管内に挿入してバルーンを狭窄部位に一致させる。次いで、バルーンに加圧流体を注入してバルーンを拡張させることで、狭窄部位を拡張治療する。拡張治療を行った後は、バルーンを減圧収縮させ、バルーンカテーテルを血管内から抜去する。バルーンカテーテルは、末梢血管インターベンション（endovascular treatment；EVT）などの冠動脈血管インターベンション（ＰＣＩ）以外の治療にも用いられる。
【０００４】
このようなバルーンカテーテルを用いた治療法において、再狭窄を予防するために、バルーンの外表面に再狭窄を予防する効果のある薬剤を塗布することが提案されている（例えば特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平０６−２９６６９３号公報
【特許文献２】特表２００９−５２５７９０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、バルーンの外表面に薬剤を塗布する場合には、狭窄部位に到達するまではバルーンの外表面からの薬剤の剥離をできるだけ小さくしつつ、狭窄部位ではバルーンの拡張を妨げずかつ薬剤が血管の壁細胞に吸収され易くすることが望まれる。
【０００７】
本発明は、以上の点を考慮してなされたものであり、バルーンやステントのような拡張可能構造体の外表面に薬剤を保持しつつ、病変部では拡張可能構造体の拡張を妨げずかつ壁細胞への薬剤の吸収性が良い、医療機器及びその製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の医療機器の一つの態様は、
外表面を有する拡張可能構造体と、
前記拡張可能構造体の前記外表面上に治療剤を担持する、オイルを含む常温で固化しない担持体と、
を有する。
【０００９】
本発明の医療機器の製造方法の一つの態様は、
拡張可能構造体の外表面に、オイルを含む常温で固化しない担持体と治療剤とを付着させたのちに、前記拡張可能構造体をチューブ内に挿入しチューブ内面に圧接させることにより前記担持体に前記治療剤を練り込む。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、拡張可能構造体の外表面に薬剤を保持しつつ、病変部では拡張可能構造体の拡張を妨げずかつ壁細胞への薬剤の吸収性が良い、医療機器及びその製造方法を実現できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施の形態に係るバルーンカテーテルの全体構成を示す概略図
【図２】実施の形態によるバルーンの製造方法の説明に供する図
【図３】実験結果を示す図
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の実施の形態について、図面を参照して詳細に説明する。
【００１３】
＜全体構成＞
図１は、本発明の実施の形態に係るバルーンカテーテルの構成例を示す図である。バルーンカテーテル１００は、ハブ１１０、バルーン１２０、プロキシマルシャフト１３０、ディスタルシャフト１４０、及びガイドワイヤルーメンチューブ１５０を本体として有する。
【００１４】
ハブ１１０は、血管形成術においてバルーンカテーテル１００を操作する医師の手元に配置される。ハブ１１０は、高圧流体を供給するインフレータ等のような圧力印加装置（図示せず）と接続可能に構成されている。プロキシマルシャフト１３０は、ハブ１１０と流体連通可能に接合され、遠位側に延在し、さらにその遠位側には、ディスタルシャフト１４０が流体連通可能に接合されている。ディスタルシャフト１４０の遠位側にはバルーン１２０が接合されている。プロキシマルシャフト１３０とディスタルシャフト１４０とは、高圧流体をバルーン１２０内部に供給するための流路を形成する。
【００１５】
バルーン１２０の遠位端は、ガイドワイヤルーメンチューブ１５０の外周面を囲繞してその外周面に接合される。これにより、バルーン１２０に供給される高圧流体がバルーン１２０内部に滞留し、バルーン１２０が拡張する。つまり、バルーン１２０は、高圧流体が内部に供給される前には、ディスタルシャフト１４０の外径とほぼ同じ寸法に折り畳まれ、ガイドワイヤルーメンチューブ１５０の遠位側の外周面に密着するように設けられている。バルーン１２０は、高圧流体が内部に供給されると、折り目が展開することで拡張する。なお、図１では、バルーン１２０が拡張した状態を示している。
【００１６】
ガイドワイヤルーメンチューブ１５０は、その内腔（ガイドワイヤルーメン）が上記流路と連通することなくディスタルシャフト１４０とコアキシャル型又はバイアキシャル型の二重管構造を成すようディスタルシャフト１４０を貫通し、さらにバルーン１２０を貫通して設けられている。ガイドワイヤルーメンチューブ１５０の近位側の開口部は、プロキシマルシャフト１３０とディスタルシャフト１４０との接合部近傍に配設され、ガイドワイヤルーメンチューブ１５０の遠位側の開口部は、バルーン１２０の先端部よりもさらに遠位側に配設されている。近位側の開口部は、ガイドワイヤ１６０の挿出口であるガイドワイヤポート１７０として設けられている。
【００１７】
＜バルーンへの薬剤の付着方法＞
本発明においては、バルーンの外表面への薬剤の付着のさせ方に特徴があるので、図２では、薬剤の付着のさせ方について説明する。
【００１８】
先ず、第１工程において、図２Ａに示すように、収縮状態（折り畳んだ状態）のバルーン１２０の外表面にローラ３００を用いて、薬剤１２２を担持するための担持体１２１を付着（転写）させる。この担持体１２１としては、オイルが用いられる。特に、常温で固化せず、かつ生体適合性の良いオイルが用いられる。常温とは日本薬局方にも定義されているように１５°Ｃ〜２５°Ｃである。常温で固化しないオイルを担持体として用いていることにより、薬剤１２２の血管壁への移行が担持体によって妨げられず、かつ、バルーンが血管内で均等に広がり易くなる。なお、室温（日本薬局方により１°Ｃ〜３０°Ｃと定義されている）で固化しないオイルを用いると、より好適である。このような室温で固化しないオイルを用いれば、室温の条件下でオイルに薬剤を容易に練り込むことができるようになるので、製造工程を簡単化できる。
【００１９】
本実施の形態の場合には、担持体１２１として、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）が用いられる。ポリジメチルシロキサンの動粘度は、２５°Ｃで１２，５００ｍｍ２／ｓｅｃとされている。なお、動粘度はこの値に限らず、シリル化シリカなどの増粘剤を用いて担持体１２１の動粘度を調整してもよい。ただし、ポリジメチルシロキサン（担持体）の動粘度は、粉末状の薬剤を担持するために、１０，０００ｍｍ２／ｓｅｃ以上とすることが好ましい。
【００２０】
次に、第２工程において、図２Ｂに示すように、担持体１２１の上から粉末状の薬剤１２２を散布することにより、担持体１２１に粉末状の薬剤１２２を付着させる。本実施の形態の場合には、薬剤１２２として、パクリタキセルが用いられる。なお、薬剤１２２としては、パクリタキセルに限らず、その他の抗癌剤や、免疫抑制剤、抗生物質、抗血栓剤などを用いることができる。
【００２１】
次に、第３工程において、図２Ｃに示すように、薬剤１２２が付着されたバルーン１２０を、非粘着性チューブ３０１に挿入し、チューブ３０１内部にバルーン１２０を押し当てながら、チューブ３０１又はバルーン１２０を回転させることにより、担持体１２１であるオイルに粉末状の薬剤１２２を練り込む。これにより、薬剤１２２は担持体１２１であるオイルと混ざり合うことによりペースト状の状態でバルーン１２０の外表面に付着される。
【００２２】
本実施の形態では、担持体として２５°Ｃで動粘度が１２，５００ｍｍ２／ｓｅｃのポリジメチルシロキサンを０．０２ｍｌ用い、薬剤として粉末状のパクリタキセルを０．５ｍｇ〜１．５ｍｇ用いて、これらをペースト状に混ぜ合わせた。このような配合において、ポリジメチルシロキサンにパクリタキセルを十分に練り込んでペースト状にすることができ、ポリジメチルシロキサンによってパクリタキセルを担持できることを確認できた。
【００２３】
本発明の発明者らは、本実施の形態によるバルーンカテーテルを用いて、新生内膜増殖抑制効果を確認するための実験を行った。実験はうさぎを使って行った。先ず、うさぎの左右の腸骨動脈にバルーンを挿入し、バルーンによって腸骨動脈の内壁を傷つけることで、狭窄が起こり易い部位（以下これを狭窄部位と呼ぶ）を作った。このように狭窄部位を作った後に、右腸骨動脈の狭窄部位には本実施の形態のバルーンカテーテルを挿入してバルーンの拡張処置を行う一方、左腸骨動脈の狭窄部位には薬剤を使用しないバルーンカテーテルを挿入してバルーンの拡張処理を行った。その後、うさぎに高脂肪食・高コレステロール食を１ヶ月間給餌した。その後、血管を摘出して光干渉断層撮影によって血管の面積狭窄率を測定することで、新生内膜増殖がどの程度起こっているかを確認した。
【００２４】
図３は、実験結果を示す。図３の実験結果は、６羽のうさぎ（検体）に対して上記実験を行ったときの、面積狭窄率（％ＡＳ）を示すものである。面積狭窄率が小さいほど新生内膜増殖が少ないことを意味する。図３から、６つの検体Ｓ１〜Ｓ６のうち、４つの検体Ｓ１，Ｓ４，Ｓ５，Ｓ６では本実施の形態のバルーンカテーテルの方が薬剤を使用しないバルーンカテーテルよりも新生内膜増殖を抑制できていることが分かる。実験の結果から、本実施の形態のバルーンカテーテルは、狭窄部位に薬物を届けることができていて新生内膜増殖を抑制しているといった印象が得られた。
【００２５】
以上説明したように、本実施の形態によれば、バルーン１２０の外表面に常温で固化しない高粘度のポリジメチルシロキサンを塗布し、次にポリジメチルシロキサンが塗布されたバルーン外表面に薬剤を付着させ、次にバルーン外表面のポリジメチルシロキサンに薬剤を練り込むようにしたことにより、バルーン外表面に薬剤をしっかりと保持しつつ、狭窄部位ではバルーンの拡張を妨げずかつ壁細胞への薬剤の吸収性が良い、バルーンカテーテルを実現できる。
【００２６】
つまり、バルーンを血管内に挿入してから狭窄部位に到達するまでは、バルーンが血管内に存在する時間が短いので、ポリジメチルシロキサンの粘度によって大部分の薬剤がポリジメチルシロキサンに担持されたままバルーンの外表面から剥離せずにバルーン外表面に留まる。一方で、狭窄位置では、その位置でバルーンが長時間留まるとともに、バルーンが拡張されて血管壁に圧接するので、薬剤がバルーンの外表面から血管壁へと移行するようになる。この移行の際に、常温で固化しないポリジメチルシロキサンを担持体として用いているので、薬物の血管壁への移行が担持体によって妨げられない。
【００２７】
また、常温で固化しないポリジメチルシロキサンを担持体として用いているので、バルーンが血管内で均等に広がり易くなり、この結果、狭窄部位の拡張治療も良好に行うことができるようになる。
【００２８】
なお、担持体（オイル）に薬剤を練り込んでペースト状にしてから、これをバルーンの外表面に塗布してもよいが、上述の実施の形態のように、バルーン１２０の外表面に担持体１２１を塗布してから、担持体１２１に粉末状の薬剤１２２を付着させるようにすれば、バルーンカテーテル一つ一つで必要に応じて薬剤１２２の量を変えることもできるようになる。
【００２９】
また、オイルと薬剤とを予め混ぜた後、それをバルーンの外表面に塗布し、それをチューブ３０１（図２Ｃ）に挿入し、チューブ３０１を使ってオイルと薬剤の混合物がバルーンの外表面で均一になるように均してもよい。
【００３０】
また、担持体としては、ポリジメチルシロキサンに代えて、ポリオキシエチレンヒマシ油などの他のオイルを用いてもよい。因みに、ポリジメチルシロキサンを担持体として用いる場合にはパクリタキセルはポリジメチルシロキサンに溶解せずに粉末状態となるが、ポリオキシエチレンヒマシ油を担持体として用いる場合にはパクリタキセルはポリオキシエチレンヒマシ油に溶解した状態となる。ここで、担持体としてポリジメチルシロキサンを用いると次のような利点がある。ポリジメチルシロキサンは、界面張力が高く、水に混和しないため、バルーンを狭窄部位に運ぶときに、薬剤との混合物が血液へ流出することを最小限にすることができる。また、生理活性が低いことから生体毒性が小さい。このような点から、担持体として、シロキサン結合からなる直鎖状ポリマーを用いることが好ましい。また、常温において固化せずにかつ高粘度の状態の担持体を用いることも重要である。さらに上述の実施の形態では、薬剤を練り込むことでペースト状となる担持体を用いた場合についても述べたが、担持体の粘度をさらに大きくして高粘度ガム状態の担持体を用いれば、薬剤に対する担持力をさらに大きくすることができる。
【００３１】
本発明のバルーンカテーテルは、狭窄部位を拡張する場合に限らず、血管の病変部に薬剤を届ける場合に広く有効である。さらに、本発明は、拡張可能構造体の外表面に薬剤（治療剤）を担持して患部に届ける医療機器に広く有効である。例えば、ステントの外表面に薬剤を担持する場合に適用して有効である。この場合、上述の実施の形態のバルーンをステントと読み換えれば容易に実施できる。
【００３２】
上述の実施の形態は、本発明を実施するにあたっての具体化の一例を示したものに過ぎず、これらによって本発明の技術的範囲が限定的に解釈されてはならないものである。すなわち、本発明はその要旨、またはその主要な特徴から逸脱することなく、様々な形で実施することができる。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明は、拡張可能構造体の外表面に治療薬を担持して病変部に運ぶ機能を有する、医療機器及びその製造方法に適用し得る。
【符号の説明】
【００３４】
１００  バルーンカテーテル
１１０  ハブ
１２０  バルーン
１２１  担持体
１２２  薬剤
１３０  プロキシマルシャフト
３００  ローラ
３０１  非粘着性チューブ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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