(57)【要約】  ｔ−ブチル−アズトレオナムの中間分離を伴わないで、出発材料としてアゼチジン及びTAEMを用いてのアズトレオナムの単純化されたワン−ポット分離方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アズトレオナム（aztreonam）を調製するためのワン−ポット方法であって、アセトン、２−ブタノン及びメチル−イソブチル−ケトン（MIBK）から成る群から選択された溶媒並びにC1-C3第三アミンの存在下で、アセチジン及びTAEMを一緒にして反応混合物を入手し；約4.5〜約7.5のpHを得るために第１鉱酸を添加して、MBTを沈殿せしめ；前記MBTを単離し；水及び第２鉱酸を添加して、約２以下のpHを得；加熱し；そして冷却して、アズトレオナムを得ることを含んで成り；ここで前記第１及び第２鉱酸は同じであっても又は異なっていても良い方法。
【請求項２】
前記溶媒がアセトンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記C1-C3第三アミンがトリエチルアミンである請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記C1-C3第三アミン及び溶媒が、最初に、約−5℃〜約30℃の温度で混合される請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記C1-C3第三アミン及び溶媒が、最初に、約10℃〜約15℃の温度で混合される請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記アゼチジンが、前記C1-C3第三アミン及び溶媒の混合物に添加される請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
前記TAEMが、アセチジンの添加の後に添加される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記TAEMが段階的に添加される請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記アゼチジン及びTAEMが、前記C1-C3第三アミン及び溶媒の混合物に、攪拌しながら添加される請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記第１鉱酸の添加の前、水が反応混合物に添加される請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記水の添加の後、前記溶媒が反応混合物から除去される請求項１〜10のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒の除去が蒸留によってである請求項11記載の方法。
【請求項１３】
MBTの単離の前、pHは約５〜約６である請求項１〜12のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記第１及び第２鉱酸が、HCl、H2SO4及びH3PO4から成る群から独立して選択される請求項１〜13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記第１及び第２鉱酸の少なくとも１つがHClである請求項14記載の方法。
【請求項１６】
MBTの単離の前、酸性化された反応混合物がさらに、約5℃以下の温度に冷却される請求項１〜15のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記MBTの単離が濾過によってである請求項１〜16のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記pHが、水及び第２鉱酸の添加の後、約１〜約２である請求項１〜17のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記pHが、水及び鉱酸の添加の後、約1.5である請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記加熱が、約50〜約70℃の温度へである請求項１〜19のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記加熱が、約60℃の温度へである請求項20記載の方法。
【請求項２２】
加熱の後、約４〜約５時間、維持することを含んで成る請求項１〜21のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
加熱の後、約５時間、維持することを含んで成る請求項１〜22のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
前記冷却が、沈殿物を得るために約5℃〜約0℃の温度へである請求項１〜23のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
前記冷却が約４〜約８時間である請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記工程がさらに、アズトレオナムを回収することを含んで成る請求項１〜25のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
前記回収が、濾過、水による洗浄、無水極性有機溶媒によるスラリー、及び濾過を含んで成る請求項26記載の方法。
【請求項２８】
前記無水極性有機溶媒が、無水エタノール又はイソプロパノールメタノールである請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記工程がさらに、アズトレオナムと有機アンモニウム塩とを一緒にすることによりアズトレオナムを結晶化し、エタノール、メタノール又はイソプロパノールを添加して溶液を得、鉱酸により前記溶液を酸性化して、約１〜約３のpHを得、約10℃〜約−10℃の温度に冷却し、濾過し、そして乾燥する、ことを含んで成る請求項１〜26のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
前記アンモニウム塩が、酢酸アンモニウムである請求項29記載の方法。
【請求項３１】
エタノール、メタノール又はイソプロパノールの添加の前、反応混合物の添加物が約5℃〜約0℃の温度に冷却される請求項29又は30記載の方法。
【請求項３２】
前記冷却された溶液が攪拌される請求項31記載の方法。
【請求項３３】
第２鉱酸の添加の後、及び前記冷却の前、反応混合物が播種される請求項29〜32のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
前記播種された反応混合物が、約0℃〜約5℃の温度で約６時間、維持される請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記酸性化された反応混合物が、約5℃〜約0℃に冷却される請求項29〜34のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、アズトレオナム（aztreonam）の合成方法に向けられる。特に、本発明はアズトレオナムの合成のための“ワン−ポット”方法に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
背景：
アズトレオナムは、化学名称[3S−[３α（Z），４β]]−３−[[（２−アミノ−４−チアゾリル）[（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ]アセチル]アミノ]−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸、及び次の構造式：
【０００３】
【化１】
2008505189.tif 000002
を有するモノバクタム抗生物質である。
【０００４】
アメリカ特許第4,775,670号は、下記式：
【化２】
2008505189.tif 000003
【０００５】
で表される化合物のアシル化方法を開示する。アシル化は、前記化合物とカルボン酸又はその対応するカルボン酸ハロゲン化物又はカルボン酸無水物（R1-OH）とを、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、及び活性エステルを現場形成できる物質、例えばN−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応せしめることを含んで成る。アメリカ特許第4,775,670号における保護解除は、アシル化生成物と、トリフルオロ酢酸との反応により、無水条件下でアニソールの存在下で行われる。この方法に使用される試薬は、毒性且つ高価である。
【０００６】
アメリカ特許第4,946,838号は、結晶性無水アズトレオナム及び結晶無水形の抗菌剤を製造するためのもう１つの方法を開示する。この特許に記載される合成路、例えばα−形のアズトレオナムを生成するために無水条件下でアニソール中、トリフルオロ酢酸によるジフェニルエステル保護基の加水分解が複雑化される。前記α−形は、β−形のアズトレオナムを生成するために無水有機溶媒から再結晶化される。
【０００７】
アメリカ特許第5,254,681号は、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及びジシクロへキシルカルボジイミドの存在下での２−（２−アミノ−４−トリアゾリル）−２−（Z）−（アルコキシイミノ）酢酸によるアゼチジンのアシル化を含んで成るアズトレオナムの調製方法を開示する。この方法に使用される試薬は、毒性且つ高価であり、そしてそれらの廃棄は困難である。
【０００８】
PCT公開番号WO2004/013133号は、[３S−[３−α（Z），４β]]−３−[[（２−アミノ−４−チアゾリル）[（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ]アセチル]−４−メチル−２−オキソ−１−アセチジンスルホン酸（ｔ−Buアズトレオナム）のエステル基と水性酸との高温での反応により、前記エステル基を加水分解することによるアズトレオナムの調製方法を開示する。この出願はまた、ｔ−Buアズトレオナムを得るために、任意には他の溶媒、例えばTHFの存在下で、アセトニトリル及び塩基によるアゼチジン及びTAEMの縮合を記載する。
前記方法のさらなる単純化が記載される。本発明は、そのような単純化された方法を提供する。
【発明の開示】
【０００９】
要約：
本発明は、アズトレオナムのワン−ポット調製方法を提供する。前記方法は、アセトン、２−ブタノン及びメチル−イソブチル−ケトン（MIBK）から成る群から選択された溶媒並びにC1-C3第三アミンの存在下で、アセチジン及びTAEMを一緒にして反応混合物を入手し；約4.5〜約7.5のpHを得るために第１鉱酸を添加して、MBTを沈殿せしめ；前記MBTを単離し；水及び第２鉱酸を添加して、約２以下のpHを得；加熱し；そして冷却してアズトレオナムを得ることを含んで成り；ここで前記第１及び第２鉱酸は同じであっても又は異なっていても良い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
特定の記載：
本発明は、ワン−ポット方法でのアズトレオナムの調製に関する。前記方法は、C1-C3第三アミン及び溶媒の存在下でのアゼチジン及びTAEMの縮合を包含し、ｔ−Buアズトレオナムが得られ、これはさらに、加水分解され、アズトレオナムが得られる。加水分解段階の前、アゼチジン及びTAEMの縮合の間に得られる副生成物MBTが、反応混合物から単離される。前記方法は、縮合段階に使用される溶媒の数の低下により、及びワン−ポット方法の使用のために、PCT公開番号WO2004/013133号に開示される方法を単純化する。
【００１１】
前記方法はさらに、アセトン、２−ブタノン又はメチル−イソブチル−ケトン（MIBK）の溶媒により溶媒アセトニトリルを置換することにより単純化され、ここで前記溶媒は、C1-C3第三アミンと一緒に、TAEM及びアズトレオナムの両者の溶解を可能にし、そして従って、過剰TAEMが必要とされ、そして反応を完結するために反応のために必要とされる時間が有意に低められる。MBT副生成物の除去は、酢酸エチル及び水の混合物におけるｔ−Buアズトレオナムの抽出が必要とされないことにおいて、前記方法を単離化する。
【００１２】
ｔ−Buアズトレオナムの分離を回避するワン−ポット方法は、ｔ−Buアズトレオナムの単離において失われる生成物の一部が回避され、そしてｔ−Buアズトレオナムが方法の次の段階にゆだねられるので、時間を節約し、廃棄物を低め、そしてプラント能力を改良する。
【００１３】
本明細書において使用される場合、用語“ｔ−Buアズトレオナム”とは、化合物[３S−[３α（Z），４β]]−３−[[（２−アミノ−４−チアゾリル）[（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ]アセチル]アミノ]−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸を意味する。
【００１４】
本明細書において使用される場合、用語“アセチジン”とは、下記化学式：
【化３】
2008505189.tif 000004
で表される化合物を意味する。
【００１５】
本明細書において使用される場合、用語“MBT”とは、下記化学式：
【化４】
2008505189.tif 000005
で表される副生成物を意味する。
【００１６】
本明細書において使用される場合、用語“TAEM”とは、下記化学式：
【化５】
2008505189.tif 000006
で表される化合物を意味する。
【００１７】
本明細書において使用される場合、用語“C1-C3第三アミン”とは、３本の鎖（個々の鎖は、独立して、C1-C3アルキルであり得る）に連結される窒素原子を含む分子を意味する。
【００１８】
本発明は、アズトレオナムを調製するためのワン−ポット方法を提供する。前記方法は、アセトン、２−ブタノン及びメチル−イソブチル−ケトン（MIBK）から成る群から選択された溶媒並びにC1-C3第三アミンの存在下で、アセチジン及びTAEMを一緒にして反応混合物を入手し；約4.5〜約7.5のpHを得るために第１鉱酸を添加して、MBTを沈殿せしめ；前記MBTを単離し；水及び第２鉱酸を添加して、約２以下のpHを得；加熱し；そして冷却してアズトレオナムを得ることを含んで成る。
【００１９】
好ましくは、溶媒はアセトンである。好ましくは、C1-C3第三アミンは、トリエチルアミンである。好ましくは、前記方法は、まず、C1-C3第三アミンと溶媒とを、約−５℃〜約30℃、より好ましくは約10℃〜約15℃の温度での混合を包含する。好ましくは、アセチジンが、C1-C3第三アミン及び溶媒の混合物の添加され、続いて、TAEMが添加される。好ましくは、TAEMは段階的に添加される。好ましくは、アゼチジン及びTAEMは、C1-C3第三アミン及び溶媒の混合物に、撹拌下で添加される。
【００２０】
好ましくは、攪拌は約30分間である。好ましくは、C1-C3第三アミン、溶媒、アセチジン及びTAEMを含む反応混合物は約４時間、維持される。好ましくは、第１鉱酸の添加の前、水が反応混合物に添加される。好ましくは、水の添加の後、溶媒が反応混合物から除去される。好ましくは、溶媒の除去は、蒸留による。好ましくは、蒸留は水によってである。好ましくは、反応混合物のpHは、MBTの添加の前、約５〜約６、より好ましくは約5.5である。好ましくは、前記第１及び第２鉱酸が、HCl、H2SO4及びH3PO4から成る群から独立して選択される。より好ましくは、第１及び第２鉱酸の少なくとも１つはHClである。
【００２１】
好ましくは、MBTの単離の前、酸性化された反応混合物はさらに、約５℃以下の温度に冷却される。好ましくは、MBTの単離は、濾過によってである。好ましくは、水及び鉱酸の添加の後、pHは、約１〜約２、より好ましくは1.5である。好ましくは、加熱は、反応混合物を得るために、約50℃〜約70℃の温度へである。より好ましくは、加熱は、約60℃の温度へである。好ましくは、加熱の後、前記方法はさらに、約４〜約５時間、より好ましくは約５時間、維持される。好ましくは、冷却は、沈殿物を得るために、約５℃〜約0℃の温度へである。好ましくは、冷却は、約４〜約８時間、より好ましくは約５時間である。
【００２２】
好ましくは、前記方法はさらに、アズトレオナムの回収を含んで成る。好ましくは、回収は、濾過、水による洗浄、無水極性有機溶媒によるスラリー、及び濾過を含んで成る。回収の後、湿ったアズトレオナムが得られる。好ましくは、無水極性有機溶媒は、無水エタノール又はイソプロパノールメタノールである。
【００２３】
好ましくは、アズトレオナムはさらに、結晶化される。結晶化の前、アズトレオナムの洗浄は、問題である乾燥工程を回避する。洗浄のためへの無水極性有機溶媒の使用は、乾燥の間、生成物への損傷を回避し、そして精製工程における溶媒を排除し、従って、反応器の清浄における問題を低める。結晶化工程は、溶液を得るために、湿潤アズトレオナムと有機アンモニウム塩とを組合し、そしてエタノール、メタノール又はイソプロパノールの添加を含んで成る。
【００２４】
前記溶液はさらに鉱酸により酸性化され、約１〜約３のpHが得られ、約10℃〜約−10℃の温度に冷却され、濾過され、そして乾燥される。好ましくは、アンモニウム塩は、酢酸アンモニウムである。好ましくは、エタノール、メタノール又はイソプロパノールの添加の前、反応混合物は、約5℃〜約0℃の温度に冷却される。好ましくは、冷却された溶液は、約３時間、攪拌される。好ましくは、第２鉱酸の添加の後、及び冷却の前、反応混合物は播種される。好ましくは、播種された反応混合物は、約0℃〜約5℃の温度で約６時間、維持される。好ましくは、酸性化された反応混合物は、約5℃〜約0℃に冷却される。
【実施例】
【００２５】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及び本発明の使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【００２６】
例１：
トリエチルアミンのサンプル50mlを、100mlのアセトンを含む、冷却器及び機能攪拌を備えた、0.5Lの三つ首ガラス反応器に添加し、そして約10℃〜約15℃に冷却した。混合下で、50gのアゼチジン、続いて43gのTAEMを反応混合物に添加する。攪拌を、最初に形成される色が消えるまで、少なくとも約30分間、続ける。次に、TAEMの２つの追加の部分43gを、同じ態様で添加する。反応の終結の後、典型的には、約４時間後、水を添加し、反応を急冷し、そしてアセトンを、水との蒸留により除去する。反応塊状物を、HClにより、約5.5のpHに酢酸化し、そして冷却する。メルカプトベンゾチアゾール（MBT）が沈殿し、そして濾過により分離する。
【００２７】
Tert−ブチルアズトレオナムを含む反応塊状物のpHを、HClにより約1.5に調節し、そして約400mlの水により希釈する。反応塊状物を約60℃に添加し、そしてその温度で約５時間、維持する。保護解除反応が終結したことをクロマトグラフィーにより確めた後、反応塊状物を、約0℃〜約5℃に、約５時間ゆっくりと冷却する。アズトレオナムが沈殿し、そしてそれを濾過し、そして水により数度、洗浄する。フィルターケークを再充填し、240mlの無水エタノールによりスラリーし、再び濾過し、そして排出する。約140gの湿った粗アズトレオナムを得る。
【００２８】
例２：
湿ったアズトレオナムのサンプル140g及び70gの酢酸アンモニウムを、冷却器及び機能攪拌を備えた2Lの三つ首ガラス反応器に添加し、そして約０℃〜約５℃に冷却した。1.2Lのエタノールの添加の後、得られる透明な溶液を、同じ温度で３時間、攪拌する。HClの33％溶液約15mlを、約１〜約３のpHが達成されるまで、ゆっくりと添加し、そして反応塊状物を播種し、そして約0℃〜約5℃の温度でさらに６時間、維持する。次に、アズトレオナムを濾過し、そして乾燥し、60gの乾燥アズトレオナムを得る（全体の収率は、約50％である）。
本明細書に開示される発明は上記に言及される目的を実現するために十分に計算されていることは明らかであるが、多くの修飾及び態様が当業者により考案され得ることは理解されるであろう。従って、そのようなすべての修飾及び態様は、本発明の範囲内で行われる。
【国際調査報告】
2008505189.tif 000007
2008505189.tif 000008
2008505189.tif 000009