(57)【要約】  本発明は、６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸の結晶多形Ｂと称される新しい結晶形に関する。このものは固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（外部参照標準としてアダマンタン：ＣＨ基ｄ＝２９．４５ｐｐｍを使用）において１７９．８ないし１８０．２ｐｐｍの範囲内にピークを有し、そして薬剤製剤へ直接加工することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008535809.tif 000008
の６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸の結晶多形Ｂ。
【請求項２】
固相１３Ｃ−ＮＭＭスペクトル（外部参照標準としてアダマンタン；ＣＨ基δ＝２９．４５ｐｐｍを使用）において、１７９．８ないし１８０．２ｐｐｍの範囲にピークを有する請求項１の結晶多形Ｂ。
【請求項３】
固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（外部参照標準としてアダマンタン；ＣＨ基δ＝２９．４５ｐｐｍを使用）において、４１．６，４４．１，５８．１，１１７．６，１２７．３，１３６．４，１８０．０のピーク（ｐｐｍ）を有する請求項１または２の結晶多形Ｂ。
【請求項４】
固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（外部参照標準としてアダマンタン；ＣＨ基δ＝２９．４５ｐｐｍを使用）において、２５．１，２９．０，３０．５，４１．６，４４．１，５８．１，１１５．２，１１７．６，１２３．４，１２４．３，１２７．３，１２８．０，１２９．５，１３２．７，１３３．９，１３６．４，１３７．３，１８０．０のピーク（ｐｐｍ）を有する請求項１ないし３のいずれかの結晶多形Ｂ。
【請求項５】
実質的に図３に示した固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを有する請求項１ないし４のいずれかの結晶多形Ｂ。
【請求項６】
Ｘ線回折チャートにおいて、８．２，９．７，１２．８，１８．８，および１９．３の特徴的ピーク（２θ値）を有する請求項１ないし５のいずれかの結晶多形Ｂ。
【請求項７】
実質的に図２に示したＸ線回折チャートを有する請求項１ないし６のいずれかの結晶多形Ｂ。
【請求項８】
薬学的に許容し得る補助剤と共に、請求項１ないし７のいずれかの結晶多形Ｂを含んでいる薬剤組成物。
【請求項９】
リュウマチ病処置のための薬剤組成物の製造における、請求項１ないし７のいずれかの結晶多形Ｂの使用。
【請求項１０】
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸の結晶多形Ｂの治療的に有効な量をそれを必要とするヒトへ投与することよりなるリュウマチ病の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ピロリジン−１−イル酢酸（ＭＬ  ３０００）の結晶多形Ｂと称される新しい結晶多形と、そしてその製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＬ  ３０００（ＩＮＮ名リコフェロン）は、シクロオキシゲナーゼおよび５−リポオキシゲナーゼの有望な阻害剤であり、そしてリュウマチ病の処置およびアレルギー誘発障害の予防的処置に適している。これに関しては、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９５，２０（１０）：１００７−１００９を参照。可能な製造ルートもこの刊行物に見られる。さらなる可能な製造法は、ＥＰ−Ａ−３９７１７５，ＷＯ９５／３２９７０，ＷＯ９５／３２９７１，ＷＯ９５／３２９７２，ＷＯ０３／０１８５８３，Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ３１２，８９６−９０７（１９７９）および３２１，１５９−１６２（１９８８），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４（３７），１８９４−１８９７，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３０，３０７−３１２（１９９７）にも見られる。すべてのこれら合成において、基本的なピロリジン構造は以下の反応式に示された方法によって合成される。
【０００３】
【化１】
2008535809.tif 000002
【０００４】
次にジアゾ酢酸エステルまたはシュウ酸エステルクロライドとの反応、続いての加水分解、そしてヒドラジンを使用してケト基の還元によって５位の酢酸残基の導入が行われる。ＷＯ９５／３２９７０，ＷＯ９５／３２９７１およびＷＯ９５／３２９７２は、これらピロリジン化合物をオキザリルクロライドまたはエチルオキザリルクロライドと反応させることによってＭＬ  ３０００に構造的に関連した化合物へ酢酸残基の導入を記載している。ＭＬ  ３０００の工業的生産のためには、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３１２，８９６−９０７（１９７９），ＷＯ９５／３２９７０，ＷＯ９５／３２９７１およびＷＯ９５／３２９７２に記載されているように、オキザリルクロライドでの酢酸残基の導入が好ましい。その後ヒドラジンと水酸化カリウムによる還元（Ｗｏｌｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元のＭｉｎｌｏｎ変法）が続く。
【０００５】
ＷＯ０１／５５１４９は、同様にオキザリルクロライドと、次のヒドラジンと水酸化カリウムによる還元による酢酸残基の導入を記載する。反応終了後、そして水と非混和性または限られた混和性を有するエーテルを加えることにより、ＭＬ  ３０００がその中に存在する中間層を含む３相系が生成される。中間層の酸性化は結晶多形Ａと呼ばれる結晶多形を生ずる。
【０００６】
結晶多形Ａはより大きい安定性および純度において前述の先行技術に従って得られたＭＬ  １０００を上廻る利益を有する。しかしながら結晶多形Ａは、バルクおよび流動性質および製剤への加工性に関してなお不満足である。結晶多形Ａの結晶は、通常数１００μｍの範囲の粒子寸法において広い変動を示す。均一な溶解および吸収性を持つ活性な薬物成分を得るためには、マイクロナイズによって粒子寸法の異なる得られた生産物バッチを均質化することが必要である。このことは余分の技術的複雑性を意味し、さらにマイクロナイズ後の生産物がさらなる処理を相当に妨害する強い静電荷を持つという不利益を伴う。
【０００７】
それ故本発明は、バルクおよび流動性質と、加工性に関して改良されたＭＬ３０００のさらなる修飾を提供する目的を基本とする。
【発明の開示】
【０００８】
驚くべきことに、今や結晶多形Ｂと称されるＭＬ  ３０００の新しい修飾によってこの目的が達成されることが判明した。
【０００９】
それ故本発明は、式Ｉの６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸の結晶多形Ｂに関する。
【００１０】
【化２】
2008535809.tif 000003
【００１１】
固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ−６００  スペクトロメーターにおいてプロトン振動数６００ＭＨｚおよびＣ１３炭素振動数１５０ＭＨｚにおいて記録された。スペクトルはマジックアングルスピニング（ＭＡＳ）技術を使用し、そしてスピニングサイドバンドの抑制なしで１５ｋＨｚのスピニング速度で記録された。信号増幅は２ｍｓの接触時間で線形傾斜クロスポーラリゼーション（ＣＰ）技術によって達成される。２パルス相変調（ＴＰＰＭ）デカップングがデータ取得に適用された。１０２４の個々のＦＩＤＳが結晶多形Ａのスペクトルのために蓄積され、そして２０４８のＦＩＤＳが結晶多形Ｂスペクトルのために蓄積された。両方の場合、パルスと５０ｋＨｚのスペクトル幅の間の３秒の遅延時間が選ばれた。外部シフト参照標準としてアダマンタン（２９．４５ｐｐｍにおけるＣＨ基）が採用された。
【００１２】
結晶多形Ｂは、固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて１７９．８ないし１８０．２ｐｐｍの範囲内のピークによって特徴付けられる。
【００１３】
結晶多形Ｂは、好ましくは固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて以下の信号位置（ｐｐｍにおいて）を示す。
２５．１，２９．０，３０．５，４１．６，４４．１，５８．１，１１５．２，１１７．６，１２３．４，１２４．３，１２７．３，１２８．０，１２９．５，１３２．７，１３３．９，１３６．４，１３７．３，１８０．０
【００１４】
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて１８０．０，１３６．４，１２７．３，１１７．６，５８．１，４４．１，４１．６の信号位置（ｐｐｍにおいて）が特に結晶多形Ｂの典型である。
【００１５】
結晶多形Ａと差異を示すため、結晶多形ＡおよびＢの固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける特徴的ピークを以下の表１において比較する。
【００１６】
【表１】
2008535809.tif 000004
固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル信号位置。
【００１７】
表１において、サイドバンド信号（スピニングサイドバンド）はアステリスク（＊）（ＣＰＭＡＳ測定技術の人工物）によって同定される。それらは多形帰属のためには使用できない。
【００１８】
結晶多形ＢはＸ線回折像（粉末回折グラム）によっても特徴付けることができる。それは、Ｓｔｏｅ，ＤａｒｍｓｔａｄｔからのＳＴＯＥ粉末回折システム粉末回折計で単光ＣｕＫα１放射を使用して決定し、８．２，９．７，１２．８，１８．８および１９．３の特徴的な２θ値を有する。結晶多形Ｂは、好ましくは図２ａおよび２ｂに示したＸ線回折像を有する。
【００１９】
以下の表２は、結晶多形ＡおよびＢのための粉末回折法データを比較する。
【００２０】
【表２】
2008535809.tif 000005
【００２１】
二つの結晶多形ＡおよびＢのための粉末回折計データ（２θおよび格子間隔ｄ）
【００２２】
結晶多形Ｂは狭い粒子寸法分布：ｄ１０−ｄ９０＝１．８μｍを有する。平均粒子寸法は６．７μｍである。粒子寸法測定は、Ｈｅｌｉｏｓ−Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｓｙｓｔｅｉｎ：ｄｒｙ  ｄｉｓｐｅｒｓｅｒ  ＲＯＤＯＳ；焦点距離５０ｍｍを用いてレーザー回折スペクトルによって実施された。
【００２３】
以下の表３に、結晶多形Ａと比較して結晶多形Ｂのいくつかの特徴的性質を示す。
【００２４】
【表３】
2008535809.tif 000006
【００２５】
結晶多形Ｂは結晶構造と高い純度を有する。結晶構造のため、結晶多形Ｂは乾燥および貯蔵の間安定である。相転移および二次的凝集は観察されない。
【００２６】
結晶多形Ｂは比較的小さい表面積を持つコンパクトな結晶構造を示す。静電気帯電、接着、吸着等のような表面現象は、結晶多形Ａと比較することによって明らかにより小さい程度に発生する。結晶構造はそのほかに高い化学的安定性をもたらす。結晶多形Ａと比較して狭い粒子寸法分布のため、結晶多形Ｂを製剤の製造に直接採用することが可能である。追加粉砕工程は不必要である。
【００２７】
結晶多形Ｂの製造は芳香族炭化水素とのＭＬ  ３０００のヘミ溶媒和物から出発する。好適な芳香族炭化水素は特にキシレン（異性体の混合物または個々の異性体の形として）、および好ましくはトルエンである。結晶多形Ｂは、上昇温度、特に３０℃ないし８０℃、好ましくは３５℃ないし７０℃の範囲内の温度において芳香族炭化水素で処理することによってヘミ溶媒和物から得られる。上昇温度における処理の時間は採用した温度に依存する。一般に処理時間は３時間から４日の範囲である。ヘミ溶媒和物の処理は好ましくは減圧下で、一般に１ミリバールから５００ミリバール、特に５ミリバールから２００ミリバールの範囲で行われる。
【００２８】
芳香族炭化水素とのＭＬ  ３０００のヘミ溶媒和物は適当な有機溶媒中のＭＬ  ３０００の溶液から出発する。特に好適な溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、および酢酸エチルのようなエステルである。ヘミ溶媒和物は次に芳香族炭化水素を溶液へ加えることによって得られる。この点に関し過剰の芳香族炭化水素を加えることによってヘミ溶媒和物の沈澱を実施することが可能である。代りにヘミ溶媒和物が芳香族炭化水素と使用した溶媒との混合物から晶出するように、より少量の芳香族炭化水素を加えることができる。もし望むならば、芳香族炭化水素の添加前または添加後に溶媒の一部分を留去することができる。ヘミ溶媒和物の結晶化は０ないし１０℃の範囲の温度で実施される。
【００２９】
例えば、ＭＬ  ３０００はＤＳＣ（応差走査熱量分析）において９５−９７℃における最高温度をもって９０℃以上の温度範囲において脱溶媒和を示すヘミ溶媒和物をトルエンと形成する。さらなる吸熱は１６０〜１７５℃の範囲に存在する。
【００３０】
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（ＭＬ  ３０００）の製造は、以下の反応式に示した式ＩＶの化合物から出発して便利に行われる。
【００３１】
【化３】
2008535809.tif 000007
【００３２】
この方法はＷＯ０１／５５１４９に詳しく説明されている。ＷＯ０１／５５１４９の内容を参照としてここに取入れる。製造のためのさらなる可能性は始めに引用した先行技術に記載されており、それらも同様に参照としてここに取入れる。
【００３３】
本発明化合物（結晶多形Ｂ）は強力なシクロオキシゲナーゼおよび／またはリポオキシゲナーゼ阻害剤であることが証明されている。それは強力な鎮痛効果および酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）とリポオキシゲナーゼ（ＬＯ）に対して同様な阻害効果（ＩＣ５０ＬＯ／ＩＣ５０ＣＯ＝約１）のために注目される。それ故それはアラキドン酸代謝における変化に伴う障害の処置に使用することができる。特にリュウマチ病およびアレルギー誘発障害に言及しなければならない。このように本発明化合物は効果的な抗炎症、鎮痛、解熱および抗アレルギー剤を代表し、そして抗気管支収縮活性を有し、そして追加的に血栓の予防およびアナフィラキシーおよび敗血症ショックの予防のため、さらに乾癬、じんま疹、アレルギー性および非アレルギー性発疹のような皮膚障害の処置のために使用することができる。
【００３４】
本発明化合物は単一の治療的に活性成分として、または他の治療的活性成分との混合物として投与することができる。それはそのままで投与することができるが、しかし一般に製剤の形、すなわち薬学的に許容し得る補助剤、特に担体または希釈剤および／または添加剤と活性成分の混合物として投与される。化合物または製剤は経腸的に、例えば経口的または経直腸的に、または非経口的に、例えば皮下、静脈内または筋肉内投与されるが、しかしそれらは好ましくは経口投与形で投与される。
【００３５】
薬剤組成物および薬剤担体または希釈剤の性格は所望の投与モードに依存する。経口組成物は例えば錠剤またはカプセルの形であることができ、そして結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガムまたはポリビニルピロリドン）、フィラー（例えば乳糖、白糖、メイズデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えばデンプン）、または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用の補助剤を含むことができる。経口液剤は水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキサー等の形であることができ、または水または他の適当な担体で再構成のための乾燥粉末の形でよい。そのような液状製品は慣用の添加剤、例えば懸濁剤、喬味剤、希釈剤または乳化剤を含むことができる。慣用の薬剤担体での溶液または懸濁液は非経口投与のために使用することができる。
【００３６】
本発明化合物による処置は、通常薬学的プラクティスに従って処方された化合物の有効量を処置すべき個体、好ましくは哺乳類、特にヒトに投与することによって行われる。そのような処置が指示されるかどうか、およびそれが行われる形は個々のケースに依存し、そして徴候、症状および／または存在する機能異常、および特定の徴候、症状および／または機能異常を考慮に入れた医学的評価（診断）および他の要因に従う。
【００３７】
処置は、約１０ｍｇないし約２００ｍｇ、特に１０ｍｇないし約１００ｍｇの毎日投与量が処置すべき個人へ提供されるように、適切な場合他の活性成分または活性成分含有製品と共にまたはそれに代って単一回または多数回毎日投与によって通常実施される。
【実施例】
【００３８】
以下の実施例は限定なしで本発明を例証する。
実施例１
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン
マグネシウム４．６４ｋｇ（１９０．９モル）とジエチルエーテル１８．８ｋｇを２５０Ｌ反応器へ脱気およびＮ２ガスの３回の導入後に次々に導入する。エーテルを還流へもたらす。攪拌機をスイッチオフし、ヨウ素０．０３ｋｇと塩化ベンジル０．５ｋｇ（４モル）を加える。その時ハライドとのマグネシウムの反応が直ちにスタートする（脱色および濁り）。攪拌機をスイッチオンし、ジエチルエーテル３７．８ｋｇ中の塩化ベンジル２３．５ｋｇ（１８５．６モル）の溶液を添加容器から２時間にわたって添加し、その間黒灰色混合物を強く還流する。添加終了後、グリニヤー溶液をさらに２時間還流に保つ。次に還流温度においてジエチルエーテル４８．５ｋｇ中の蒸留した４−クロロ−３，３−ジメチルブチロニトリル１７．７ｋｇ（１３４．６モル）の溶液を添加容器から１．５時間にわたって加える。反応混合物をさらに２時間還流する。次にジエチルエーテルを大気圧下で淡灰色懸濁液から留去する。５４−５９ｋｇの蒸留物が除去され（２時間を要する）、そのため反応混合物は攪拌可能であり続ける。
【００３９】
残渣へトルエン１０６．３ｋｇが加えられる。内温は４３℃である。次にエーテル／トルエン混合物が内温８５〜９０℃に達するまで留出される（蒸留物約３６〜４０ｋｇ）。
【００４０】
残渣は濃厚な、しかし皮なしのなお攪拌可能な懸濁液である。この懸濁液は前もって氷７６．７ｋｇと３２％塩酸３８．５ｋｇを導入して置いた反応器へ移される。導入の間相の内温は０℃から２３℃へ上昇する。水相のｐＨは０．５と１．５の間（ｐＨ＝１．０）でなければならない。反応器を内温４０〜４５℃へ加熱した後、相を１．７５〜２時間攪拌することによって激しく混合する。次にこの温度で静置しそして攪拌機を１０〜１５分スイッチオフすることによって相分離が行われる。生成物を含有する水相（１４７ｋｇ）が分離される。
【００４１】
抽出装置内でこの水相を−８〜０℃へ冷却し、次に２４％アンモニア水３３．２ｋｇで、内温が最高５℃をこえないようにアンモニアの添加速度をコントロールしながらアルカリ性にする。ｐＨは１０．５〜１１である。
【００４２】
アルカリ性水相は１０〜２５℃において３０〜４０分攪拌することによってジエチルエーテル１０６．３ｋｇと完全に混合され、次に相分離のため２５〜３０分静置される。透明な淡黄色水相（１７０ｋｇ）を分離し、捨てる。透明な黄緑色エーテル相を減圧下（０．７〜０．８ミリバール）完全に濃縮し、エーテル蒸留物９５ｋｇを得る（１．４０時間）。蒸留から得られた残渣は、２−ベンジル−４，４−ジメチル−１−ピロリン８６．７％を含む淡緑色オイル２０．６ｋｇである。反応器（５００Ｌ）へ、２−ベンジル−４，４−ジメチル−１−ピロリン１７．９ｋｇ（９５．５モル）に相当する残渣（純度８６．７％）２０．６ｋｇと、ω−ブロモ−４−クロロアセトフエノン２９．７ｋｇ（１２７．２モル、１．３３当量）と、メタノール２２６．６ｋｇを導入する。重炭酸ナトリウム１２．７ｋｇ（１５１．２モル、１．５８当量）の添加が遮光して１７〜２４℃において攪拌することによって続き、ベージュ色の懸濁液が生成する。混合物中に残っているピロリン化合物の含量が＜５％になるまで反応を継続する。１７時間後、サンプルを採取し、ピロリン化合物の含量についてガスクロマトグラフィーによって検査する。この分析は２％の含量を明らかにした。次に懸濁液を１８〜２２℃の内温において遠心し、遠心によって得られた固体を２度に分けたメタノール１４．４ｋｇで洗浄する。なお湿った淡黄色粉末は２５．８ｋｇの重量である。
【００４３】
未だ湿っている粗生成物（２５．８ｋｇ）を水１５０ｋｇに懸濁し、次に１５分を要して内温５０〜６０℃へ加熱し、そして同温度で４０分攪拌する。４０℃へ冷却（４０分で）した懸濁液を遠心し、遠心によって得た淡黄色結晶を水２７ｋｇで２度に分けて洗浄する。製品を減圧下５０〜６０℃で１２〜２４時間乾燥する。灰分０．３３％と、５−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン異性体含量１．０％の６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン１８．６ｋｇが得られる。
【００４４】
実施例２
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸・１／２トルエンの製造
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（４ｇ）を還流下（６０℃）ジエチルエーテルとトルエンの１：１よりなる溶媒混合物（４０ｍｌ）に溶解する。淡黄色の飽和溶液が得られ、これを熱い間に圧力下で速やかに濾過し、次に還流冷却器を３５℃に平衡化した油浴中に浸漬してかきまぜながらゆっくり冷却し、そして最後に攪拌機を止めて室温へ６時間を要して冷却する。次にこれを冷蔵庫中４℃に６時間貯える。母液から結晶を窒素圧力下Ｇ４フィルターを通して濾過し、付着している母液は粉末のベッドに空気を１０分間通すことによって除去する。トルエン溶媒和物が微細な白色結晶として収率７０％で得られる。純度９９．８３％
【００４５】
実施例３
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸の結晶多形Ｂの酢酸エチル／トルエンからの結晶化による製造
酢酸エチル（１２５Ｌ）中の粗製６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸（１２ｋｇ）の溶液から減圧下４０〜５０℃において酢酸エチル３０Ｌを留去し、トルエン３０Ｌで置換する。次に酢酸エチル３０Ｌをさらに混合物から減圧下留去する。この間生成する結晶を遠心により分離し、トルエン（２Ｌ）で洗い、トルエン（１１Ｌ）に再懸濁し、再び遠心する。トルエン（１Ｌ）で洗った後、多数のバッチからの結晶（トルエン溶媒和物）を集め、窒素下酢酸エチル（４５Ｌ）に再懸濁し、０〜５℃で２時間攪拌し、その後遠心する。遠心ケーキを酢酸エチル（２×８Ｌ）で洗い、０〜５℃でメタノール（６０Ｌ）に３時間再懸濁し、最後に遠心する。遠心ケーキをメタノール（４Ｌ）で洗い、そして生成物を２０ミリバールの減圧下５０℃で２日乾燥する。６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸の結晶多形Ｂが純度９９．６９％で得られる。
【００４６】
固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＸ線回折図が図２ａおよび２ｂと、そして図３にそれぞれ示されている。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１ａ】結晶多形Ａの粉末回折図。
【図１ｂ】図１ａの拡大図。
【図２ａ】結晶多形Ｂの粉末回折図。
【図２ｂ】図２ｂの拡大図。
【図３】結晶多形Ｂの固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル。
【図４】結晶多形Ａの固相１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル。
【図１ａ】
2008535809.tif 000009
【図１ｂ】
2008535809.tif 000010
【図２ａ】
2008535809.tif 000011
【図２ｂ】
2008535809.tif 000012
【図３】
2008535809.tif 000013
【図４】
2008535809.tif 000014
【国際調査報告】
2008535809.tif 000015
2008535809.tif 000016
2008535809.tif 000017