(57)【要約】  本発明は、サイクリン−依存性キナーゼ及びVEGF受容体チロシンキナーゼのインヒビターとしての使用のための式（I）（式中、Q, R1, R2, R3, R4, R5, X及びmは本明細書に記載の通りである）のピリミジン誘導体類、それらの生成及び種々の疾病処理への薬剤としてのそれらの使用に関する。2008535807.tif 000077
2008535807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）：
【化１】
2008535807.tif 000065
[式中、Qは、フェニル又は単環式へテロアリールを表し、
R1は、ハロゲン、-CF3、 C1-C4-アルキル又はニトロを表し、
R2は、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、５〜10個の環原子を有するCn-アリール又はヘテロアリールを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、
（iii）ヒドロキシ、ハロゲン、-NR7R8又は基-COR6、 及び/又は
（iv）１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、-NR7R8又は基-COR6により任意に置換され得る、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C1-C4-アルコキシ、C2-C4-アルキニルにより任意に置換され得、
Xは、-O-、 -S-、 又は基-NH-もしくは-NR11-を表し、ここでR11はC1-C3-アルキルであり、又はXは、基-NR11-を表し、
R2、 R11及びXは、一緒になって、１又は複数の追加のヘテロ原子を任意に含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、-NR7R8又はハロゲンにより任意に置換され得る、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環を一緒に形成し、
R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、 -OCF3もしくは基-NR7R8を表わし、 又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C6-アルコキシを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ又は基-NR7R8により任意に置換され得、
mは、０〜４を表し、
R4及びR5は、個々の場合、お互い独立して、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル又はC3-C6-シクロアルキルを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルキルチオ、シアノ、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又は基-CF3、 -OCF3もしくは-NR7R8により任意に置換され得、又は
R4及びR5は、一緒になって、下記式：
【化２】
2008535807.tif 000066
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-NR7R8により、任意には、及び独立して置換される-CH2-を表し、
ｎは、０〜４を表し、
R6は、水素、又はC1-C6−アルキル、C1-C6-アルコキシもしくはC3-C6-シクロアルキルを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6-アルキルにより任意に置換され得、
R7及びR8は、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、フェニル、ヘテロアリール又は基-(CH2)pNR9R10を表し、又は
R7及びR8は、窒素原子と一緒になって、任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子を含むことができ、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-により中断され得る、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成し、
R9及びR10は、個々の場合、お互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキルを表し、そして
ｐは０〜４を表す]
で表される化合物、及びそれらのジアステレオマー、鏡像異性体、及び/又は塩。
【請求項２】
Qがフェニルを表す請求項１記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項３】
R1がハロゲン、-CF3、 C1-C2-アルキル又はニトロを表す請求項１又は２記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項４】
R1が臭素を表す請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項５】
R2が、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、Cn-アリール又は単環式へテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ及び/又はC1-C4-アルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、ここでC1-C4-アルキルは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシルにより任意に置換され得る、請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項６】
R2が、C2-C6-アルキル、C2-C8-アルキニル、C4-C7-シクロアルキル、５〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、フェニル又は６個の環原子を有する単環式へテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ及び/又はC1-C4-アルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、ここでC1-C4-アルキルは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシルにより任意に置換され得る、請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項７】
R2が、C3-C5-アルキル、C3-C5-アルキニル、C5-C6-シクロアルキル、６個の環原子を有するヘテロシクリル、フェニル又は６個の環原子及びわずか1つのヘテロ原子を有する単環式へテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ及び/又はC1-C4-アルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、ここでC1-C4-アルキルは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシルにより任意に置換され得る、請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項８】
Xが、-O-、 -S-又は基-NH-を表す請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項９】
Xが、-NH-を表す請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項１０】
ｍが、０又は１を表す請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項１１】
R4及びR5が、C1-C6-アルキルを独立して表し、これはヒドロキシ、ハロゲン、C1-C3-アルコキシ、C1-C6-ヒドロキシアルキル又は-NR7R8により、１又は複数の位置で、同じ手段又は異なって、任意に置換され得、又は
R4及びR5が、一緒になって、下記式：
【化３】
2008535807.tif 000067
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは-CH2-を表し、これは１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は-NR7R8により、任意には、及び独立して置換され、
ｎは、１〜３を表す、請求項１〜10のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項１２】
R4及びR5が、C1-C6-アルキルを独立して表し、これにヒドロキシル又は-NR7R8により、１又は複数の位置で、同じ手段又は異なって、任意に置換され得又は
R4及びR5が、一緒になって、下記式：
【化４】
2008535807.tif 000068
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは-CH2-を表し、これは１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシル、又は-NR7R8により、任意には、及び独立して置換され
ｎは、１〜３を表す、請求項１〜11のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項１３】
NR7R8−置換基の場合、
R7及びR8が、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、又は基-(CH2)pNR9R10を表し、又は
R7及びR8は、窒素原子と一緒になって、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成し、ここでこれは環における１つの-C(O)-基により任意に中断され得、そして/又はヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はジヒドロキシ-C1-C6-アルキルにより置換され得る、請求項１〜12のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項１４】
Qが、フェニルを表し、
R1が、ハロゲン、-CF3、 C1-C2-アルキル又はニトロを表し、
R2が、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、Cn−アリール又は単環式ヘテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ及び/又はC1-C4-アルキルにより１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、C1-C4-アルキルは、ヒドロキシにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、
Xが、-O-、 -S-又は-NH-を表し、
mが、0を表し、
R4及びR5が、C1-C6-アルキルを、独立して表し、これは１又は複数の任意で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシル又は-NR7R8により任意に置換され得、又は
R4及びR5が、一緒になって、下記式：
【化５】
2008535807.tif 000069
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシル、又は-NR7R8により、任意には、及び独立して置換される-CH2-を表し、
ｎは、１〜３を表す、請求項１記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項１５】
R1が、臭素を表す請求項14記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項１６】
R2が、C2-C6-アルキル、C2-C8-アルキニル、C4-C7-シクロアルキル、５〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、フェニル又は６個の環原子を有する単環式へテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ及び/又はC1-C4-アルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、ここで、C1-C4-アルキルは１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシルにより任意に置換され得る、請求項15記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項１７】
R2が、C3-C5-アルキル、C3-C5-アルキニル、C5-C6-シクロアルキル、６個の環原子を有するヘテロシクリル、フェニル又は６個の環原子及びわずか1つのヘテロ原子を有する単環式へテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ、及び/又はC1-C4-アルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、ここでC1-C4-アルキルは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシルにより任意に置換され得る、請求項15又は16記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項１８】
Xが、-NH-を表す請求項14〜17のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項１９】
R4及びR5が、C1-C6-アルキルを独立して表し、又は
R4及びR5が、一緒になって、下記式：
【化６】
2008535807.tif 000070
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは、-CH2-を表し、
ｎは２を表す、請求項14〜18のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項２０】
薬剤としての使用のためへの請求項１〜19のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物。
【請求項２１】
下記一般式（II）：
【化７】
2008535807.tif 000071
[式中、m、 Q、 R3、 R4及びR5は、請求項１〜19のいずれか１項に示される意味を有する]
で表される化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩。
【請求項２２】
請求項１〜19のいずれか1項記載の化合物の生成のための中間体生成物としての、下記一般式（II）：
【化８】
2008535807.tif 000072
[式中、Zは-NH2又はNO2を表し、そしてm、 Q、 R3、 R4及びR5は請求項１〜19のいずれか１項に記載される意味を有する]
で表される化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩の使用。
【請求項２３】
請求項１〜19のいずれか1項記載の化合物の生成のための中間体生成物としての、下記一般式（III）：
【化９】
2008535807.tif 000073
[式中、R1、R2及びXは請求項１〜19のいずれか１項に記載される意味を有する]
で表される化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩の使用。
【請求項２４】
下記一般式（I）：
【化１０】
2008535807.tif 000074
[式中、Q、 X、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5は、請求項１〜19のいずれか１項に定義される意味を有する]
で表される化合物の生成方法であって、
下記一般式（II）：
【化１１】
2008535807.tif 000075
[式中、Q、R3、 R4、 R5は請求項１〜19のいずれか1項に定義される意味を有する]
で表される中間体と、下記一般式（III ）：
【化１２】
2008535807.tif 000076
[式中、X、 R1、 R2は請求項１〜19のいずれか1項に定義される意味を有する]
で表される中間体とを、酸性条件下でカップリングすることを含んで成る方法。
【請求項２５】
薬剤としての使用のための請求項１〜19のいずれか１項記載（I）の化合物。
【請求項２６】
癌、血管線維腫、関節炎、眼疾患、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管症、感染性疾患、腎臓症、慢性及び急性神経変性疾患、並びに神経組織に対する損傷、及びウィルス感染の処理のための、及び血管補綴におけるバルーンカテーテル処理の後、又は機械装置、例えばステントが血管の開放を維持するために使用された後、血管の再閉塞を阻害する維持するための医薬剤、及び免疫抑制剤として、及び老人性角化症及び接触性皮膚炎の場合、瘢痕−フリーの治癒を維持するための免疫抑制剤の生成のためへの請求項１〜19のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項２７】
前記癌が固形腫瘍、腫瘍又は転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキン病及び白血病として定義され、
前記関節炎がリウマチ様関節炎として定義され；
前記眼疾患が糖尿病性網膜障害、及び血管新生緑内障として定義され；
前記自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発生硬化症として定義され；
前記線維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患及びアテローム硬化症として定義され；
前記感染性疾患が単細胞寄生体により引起される疾病として定義され；
前記心血管疾病が狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；
前記肝臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症、移植片拒絶及び糸球体症として定義され；
前記慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮性外側硬化症、パーキンソン病、AIDS性痴呆症及びアルツハイマー病として定義され；
前記急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そして
前記ウィルス性感染がサイトメガロ感染、ヘルペス、B又はC型肝炎及びHIV疾患として定義される請求項26記載の使用。
【請求項２８】
少なくとも１つの請求項１〜19のいずれか１項記載の化合物を含む医薬剤。
【請求項２９】
追加の適切な配合物質及びビークルを含む請求項28記載の医薬剤。
【請求項３０】
癌、血管線維腫、関節炎、眼疾患、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管症、感染性疾患、腎臓症、慢性及び急性神経変性疾患、並びに神経組織に対する損傷、及びウィルス感染の処理のための、及び血管補綴におけるバルーンカテーテル処理の後、又は機械装置、例えばステントが血管の開放を維持するために使用された後、血管の再閉塞を阻害する維持するための医薬剤、及び免疫抑制剤として、及び老人性角化症及び接触性皮膚炎の場合、瘢痕−フリーの治癒を維持するための請求項28又は29記載の医薬剤。
【請求項３１】
前記癌が固形腫瘍、腫瘍又は転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキン病及び白血病として定義され、
前記関節炎がリウマチ様関節炎として定義され；
前記眼疾患が糖尿病性網膜障害、及び血管新生緑内障として定義され；
前記自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発生硬化症として定義され；
前記線維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患及びアテローム硬化症として定義され；
前記感染性疾患が単細胞寄生体により引起される疾病として定義され；
前記心血管疾病が狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；
前記肝臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症、移植片拒絶及び糸球体症として定義され；
前記慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮性外側硬化症、パーキンソン病、AIDS性痴呆症及びアルツハイマー病として定義され；
前記急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そして
前記ウィルス性感染がサイトメガロ感染、ヘルペス、B又はC型肝炎及びHIV疾患として定義される請求項30記載の医薬剤。
【請求項３２】
請求項１〜19のいずれかの１項記載の一般式Iの化合物及び請求項28〜31のいずれかの１項記載の医薬剤のサイクリン−依存性キナーゼのインヒビターとしての使用。
【請求項３３】
前記キナーゼが、CDK1、CDK2、 CDK3、 CDK4、 CDK5、 CDK6、 CDK7、 CDK8又はCDK9である請求項32記載の使用。
【請求項３４】
グリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK−3β）のインタビューとしての、請求項１〜19のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び/又は請求項28〜31のいずれか１項記載の医薬剤の使用。
【請求項３５】
VEGF−受容体チロシンキナーゼのインヒビターとしての、請求項１〜19のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び/又は請求項28〜31のいずれか１項記載の医薬剤の使用。
【請求項３６】
サイクリン−依存性キナーゼ及びVEGF−受容体チロシンキナーゼのインヒビターとしての、請求項１〜19のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び/又は請求項28〜31のいずれか１項記載の医薬剤の使用。
【請求項３７】
腸内、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での請求項１〜19のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項３８】
腸内、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での請求項28〜31のいずれか１項記載の医薬剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N−アリール−スルホキシミン−置換されたピリミジン誘導体類、それらの生成方法、及び種々の疾病の処理のための医薬剤としてのそれらの使用に関する。
サイクリン−依存性キナーゼ（サイクリン−依存性キナーゼ、CDK）は、細胞周期の調節において重要な役割を演じ、そして従って、小さな阻害分子の発生のために特に好都合な目的を提供する酵素ファミリーである。CDKの選択的インヒビターは、細胞増殖の阻害により引き起こされる癌又は他の疾患を処理するために使用される。
【０００２】
内皮細胞の機能を特異的に調節する受容体チロシンキナーゼ及びそれらのリガンドは、生理学的及び病原性脈管形成において決定的手段で包含される。血管内皮成長因子（VEGF）/VEGF受容体システムが本明細書において特に重要なものである。増強された新生血管形成、例えば腫瘍疾患に付随する病理学的情況においては、脈管形成成長因子及びそれらの受容体の高められた発現が見出されている。VEGF/VEGF−受容体システムのインヒビターは腫瘍における血管システムの形成阻害することができ、その結果、腫瘍は酵素及び栄養供給から分離され、そして従って、腫瘍成長を阻害する。
【０００３】
ピリミジン及び類似体、例えば殺真菌剤としての２−アニリノ−ピリミジン（DE4029650号）、又は神経学的又は神経変性疾患を処理するための置換されたピリミジン誘導体（WO99/19305号）が、活性成分としてすでに記載されている。CDKインヒビターとして、最も変更されたピリミジン誘導体、例えばビス（アニリノ）−ピリミジン誘導体（WO00/12486号）、２−アミノ−４−置換されたピリミジン（WO01/14375号）、プリン（WO99/02162号）、５−シアノ−ピリミジン（WO02/04429号）、アニリノピリミジン（WO00/39101号）が記載されている。
【０００４】
特に、CDKに対する阻害作用を示すピリミジン誘導体は、WO02/096888号及びWO03/7076437号に開示される。フェニルスルホンアミド基を含む化合物は、ヒトカルボアンヒドラーゼ（特に、カルボアンヒドラーゼ−２）のインヒビターとして知られており、そして利尿剤として、及び縁内障の処理のために使用される。スルホンアミドの窒素原子及び酸素原子は、水素架橋を通して、カルボアンヒドラーゼ−２の活性中心のZn2+イオン及びアミノ酸Thr199に結合する（A. Casini、 F. Abbate、 A. Scozzafava、 C. T. Supuran、 Bioorganic. Med. Chem L. 2003、1、 2759.3）。フェニルスルホンアミド基を含むCDKインヒビターの臨床学的使用は、カルボアンヒドラーゼの阻害の可能性及びそれに起因する副作用範囲により制限される。
【０００５】
スルホキシミン、例えば殺真菌剤としてのスルホンイミドイル−修飾されたトリアゾール（H. Kawanishi、 H. Morimoto、 T. Nakano、 T. Watanabe、 K. Oda、 K. ）、又は除草剤及び殺虫剤としてのアリールアルキスルホキシミン（Shell International Research、 Ger. P. 2 129 678)が、活性成分として記載されている。
本発明の目的は、すでに知られているCDKインヒビターよりも良好な医薬性質、特にカルボアンヒドラーゼ−２阻害性を低める化合物を供給することである。
【０００６】
下記一般式（I）：
【化１】
2008535807.tif 000003
[式中、Qは、フェニル又は単環式へテロアリールを表し、
R1は、ハロゲン、-CF3、 C1-C4-アルキル又はニトロを表し、
R2は、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、５〜10個の環原子を有するCn-アリール又はヘテロアリールを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、
（iii）ヒドロキシ、ハロゲン、-NR7R8又は基-COR6、 及び/又は
（iv）１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、-NR7R8又は基-COR6により任意に置換され得る、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C1-C4-アルコキシ、C2-C4-アルキニルにより任意に置換され得、
【０００７】
Xは、-O-、 -S-、 又は基-NH-もしくは-NR11-を表し、ここでR11はC1-C3-アルキルであり、又はXは、基-NR11-を表し、
R2、 R11及びXは、一緒になって、１又は複数の追加のヘテロ原子を任意に含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、-NR7R8又はハロゲンにより任意に置換され得る、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成し、
【０００８】
R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、 -OCF3もしくは基-NR7R8を表わし、 又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C6-アルコキシを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ又は基-NR7R8により任意に置換され得、
mは、０〜４を表し、
R4及びR5は、個々の場合、お互い独立して、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル又はC3-C6-シクロアルキルを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルキルチオ、シアノ、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又は基-CF3、 -OCF3もしくは-NR7R8により任意に置換され得、又は
【０００９】
R4及びR5は、一緒になって、下記式：
【化２】
2008535807.tif 000004
【００１０】
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は-NR7R8により、任意には、及び独立して置換される-CH2-を表し、
ｎは、０〜４を表し、
R6は、水素、又はC1-C6−アルキル、C1-C6-アルコキシもしくはC3-C6-シクロアルキルを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6-アルキルにより任意に置換され得、
【００１１】
R7及びR8は、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、フェニル、ヘテロアリール又は基-(CH2)pNR9R10を表し、又は
R7及びR8は、窒素原子と一緒になって、任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子を含むことができ、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-により中断され得る、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成し、
R9及びR10は、個々の場合、お互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキルを表し、そして
ｐは０〜４を表す]
【００１２】
で表される化合物、及びそれらのジアステレオマー、鏡像異性体、及び/又は塩が、サイクリン−依存性キナーゼ及びVEGF受容体キナーゼを、ナノモル範囲で阻害し、そして従って、腫瘍細胞の増殖及び/又は腫瘍脈管形成を阻害することができ、それにより、それらは同時に、カルボアンヒドラーゼをもはや阻害できず、そして従って、可能性ある副作用を低めることが、現在見出された。
【００１３】
本出願は、次の定義に基づかれる：
Cn-アルキル：
Cn-アルキルは個々の場合、ｎ個の炭素原子を有する、単価の直鎖又は枝分かれ鎖の飽和炭化水素基として定義される。
C1-C6アルキル基は、次のものを包含する：
【００１４】
メチル-、 エチル-、 プロピル-、 ブチル-、 ペンチル-、ヘキシル-、 イソ-プロピル-、 イソ-ブチル-、 sec-ブチル、 tert-ブチル-、 イソ-ペンチル-、 2-メチルブチル-、 1-メチルブチル-、 1-エチルプロピル-、 1 、2-ジメチルプロピル、 neo-ペンチル-、 1 、1-ジメチルプロピル-、 4-メチルペンチル-、 3-メチルペンチル-、 2-メチルペンチル-、 1-メチルペンチル-、 2-エチルブチル-、 1-エチルブチル-、 3、3-ジメチルブチル-、 2、2-ジメチルブチル-、 1 、1-ジメチルブチル-、 2、3-ジメチルブチル-、 1 、3-ジメチルブチル-、 1 、2-ジメチルブチル‐。
メチル、エチル又はプロピル基が好ましい。
【００１５】
Cn−アルケニル：
少なくとも１つの二重結合と共にｎ個の炭素原子を有する、単価の直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基。
C2-C6-アルケニル基は次のものを包含する：
【００１６】
ビニル-、 アリル-、 (E)-2-メチルビニル-、 (Z)-2-メチルビニル-、 ホモアリル-、 (E)-ブト-2-エニル-、 (Z)-ブト-2-エニル-、 (E)-ブト-1-エニル-、 (Z)-ブト-1-エニル-、 ペント-4-エニル-、 (E)-ペント-3-エニル-、 (Z)-ペント-3-エニル-、 (E)-ペント-2-エニル-、 (Z)-ペント-2-エニル-、 (E)-ペント-1-エニル-、 (Z)-ペント-1- エニル-、 ヘキセ-5-エニル-、 (E)-ヘキセ-4-エニル-、 (Z)-ヘキセ-4-エニル-、 (E)-ヘキセ-3-エニル-、 (Z)-ヘキセ-3-エニル-、 (E)-ヘキセ-2-エニル-、 (Z)-ヘキセ-2-エニル-、 (E)-ヘキセ-1-エニル-、 (Z)-ヘキセ-1-エニル-、 イソプロペニル-、 2-メチルプロプ-2-エニル-、 1-メチルプロプ-2-エニル-、 2-メチルプロプ-1-エニル-、 (E)-1-メチルプロプ-1-エニル-、 (Z)-1-メチルプロプ-1-エニル-、 3-メチルブト-3-エニル-、 2- メチルブト-3-エニル-、 1-メチルブト-3-エニル-、 3-メチルブト-2-エニル-、 (E)-2-メチルブト-2- エニル-、 (Z)-2-メチルブト-2-エニル-、 (E)-1-メチルブト-2-エニル-、 (Z)-1-メチルブト-2-エニル-、 (E)-3-メチルブト-1 -エニル-、 (Z)-3-メチルブト-1 -エニル-、 (E)-2-メチルブト-1 -エニル-、 (Z)-2-メチルブト-1 -エニル-、 (E)-1 -メチルブト-1 -エニル-、 (Z)-1 -メチルブト-1-エニル-、 1 、1-ジメチルプロプ-2-エニル-、 1-エチルプロプ-1-エニル-、 1-プロピルビニル-、 1-イソプロピルビニル-、 4- メチルペント-4-エニル-、 3-メチルペント-4-エニル-、 2-メチルペント-4-エニル-、 1 -メチルペント-4- エニル-、 4-メチルペント-3-エニル-、 (E)-3-メチルペント-3-エニル-、 (Z)-3-メチルペント-3-エニル-、 (E)-2-メチルペント-3-エニル-、 (Z)-2-メチルペント-3-エニル-、 (E)-1-メチルペント-3- エニル-、
【００１７】
(Z)-1-メチルペント-3-エニル-、 (E)-4-メチルペント-2-エニル-、 (Z)-4-メチルペント-2- エニル-、 (E)-3-メチルペント-2-エニル-、 (Z)-3-メチルペント-2-エニル-、 (E)-2-メチルペント-2- エニル-、 (Z)-2-メチルペント-2-エニル-、 (E)-1-メチルペント-2-エニル-、 (Z)-1-メチルペント-2- エニル-、 (E)-4-メチルペント-1-エニル-、 (Z)-4-メチルペント-1-エニル-、 (E)-3-メチルペント-1- エニル-、 (Z)-3-メチルペント-1-エニル-、 (E)-2-メチルペント-1-エニル-、 (Z)-2-メチルペント-1- エニル-、 (E)-1-メチルペント-1-エニル-、 (Z)-1-メチルペント-1-エニル-、 3-エチルブト-3-エニル-、 2-エチルブト-3-エニル-、 1 -エチルブト-3-エニル-、 (E)-3-エチルブト-2-エニル-、 (Z)-3-エチルブト-2- エニル-、 (E)-2-エチルブト-2-エニル-、 (Z)-2-エチルブト-2-エニル-、 (E)-1-エチルブト-2-エニル-、 (Z)-1-エチルブト-2-エニル-、 (E)-3-エチルブト-1-エニル-、 (Z)-3-エチルブト-1-エニル-、 2-エチルブト-1- エニル-、 (E)-1-エチルブト-1-エニル-、 (Z)-1-エチルブト-1-エニル-、 2-プロピルプロプ-2-エニル-、 1- プロピルプロプ-2-エニル-、 2-イソプロピルプロプ-2-エニル-、 1 -イソプロピルプロプ-2-エニル-、 (E)-2-プロピルプロプ-1 -エニル-、 (Z)-2-プロピルプロプ-1 -エニル-、 (E)-1 -プロピルプロプ-1 -エニル-、 (Z)-1 -プロピルプロプ-1 -エニル-、 (E)-2-イソプロピルプロプ-1 -エニル-、 (Z)-2-イソプロピルプロプ-1 - エニル-、 (E)-1-イソプロピルプロプ-1-エニル-、 (Z)-1-イソプロピルプロプ-1-エニル-、 (E)-3、3-ジメチルプロプ-1-エニル-、 (Z)-3、3-ジメチルプロプ-1-エニル-、 1-(1 、1- ジメチルエチル)エテニル。
ビニル又はアリル基が好ましい。
【００１８】
Cn-アルキニル：
少なくとも１つの三重結合と共にｎ個の炭素原子を有する、単価の直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基。
C2-C6-アルキニル基は次のものを包含する：
【００１９】
エチニル-、 プロプ-1-イニル-、 プロプ-2-イニル-、 ブト-1-イニル-、 ブト-2-イニル-、 ブト-3-イニル-、 ペント-1-イニル-、 ペント-2-イニル-、 ペント-3-イニル-、 ペント-4-イニル-、 ヘキシ-1-イニル-、 ヘキシ-2-イニル-、 ヘキシ-3-イニル-、 ヘキシ-4- イニル-、 ヘキシ-5-イニル-、 1-メチルプロプ-2-イニル-、 2-メチルブト-3-イニル-、 1-メチルブト-3-イニル-、 1 -メチルブト-2-イニル-、 3-メチルブト-1-イニル-、 1 -エチルプロプ-2-イニル-、 3-メチルペント-4-イニル、 2-メチルペント-4-イニル、 1-メチルペント-4-イニル、 2-メチルペント-3-イニル、 1-メチルペント-3- イニル、 4-メチルペント-2-イニル、 1-メチルペント-2-イニル、 4-メチルペント-1-イニル、 3- メチルペント-1-イニル、 2-エチルブト-3-イニル-、 1 -エチル-ブト-3-イニル-、 1 -エチルブト-2-イニル-、 1- プロピルプロプ-2-イニル-、 1-イソプロピルプロプ-2-イニル-、 2、2-ジメチルブト-3-イニル-、 1 、1- ジメチルブト-3-イニル-、 1 、1-ジメチルブト-2-イニル- 又は3、3-ジメチルブト-1-イニル-基。
エチル−、プロプ−１−イニル−又はプロプ−２−イニル−基が好ましい。
【００２０】
Cn-シクロアルキル：
ｎ個の炭素原子を有する、単価の飽和炭化水素環。
C3-C9-シクロアルキル環は、次のものを包含する：
シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、シクロオクチル−；又はシクロノニル−環。
シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環が好ましい。
【００２１】
Cn−アルコキシ：
式-OR (R＝アルキル)の直鎖又は枝分かれ鎖のCn−アルキルエーテル。
Cn-アリール：
Cn−アリールは、ｎ個の炭素原子を有する、ヘテロ原子を有さない単価の芳香族環システムである。
C10-アリールは、ナフチルである。
C6-アリールは、フェニルである。
フェニルが好ましい。
【００２２】
ヘテロ原子：
ヘテロ原子は、酸素、硫黄又は窒素原子である。
ヘテロアリール：
ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、単価の芳香族環システムである。結合原子価は、炭素原子又は窒素原子で存在する。
本発明の単環式へテロアリールは、１つの環システム及び５又は６個の環原子を有する。
【００２３】
５個の環原子を有するヘテロアリール環は次のものを包含する：
チエニル、 チアゾリル、 フラニル、 ピロリル、 オキサゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 イソキサゾリル、 イソチアゾリル、 オキサジアゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル 及び チアジアゾリル。
６個の環原子を有するヘテロアリール環は次のものを包含する：
ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル及びチアジニル。
【００２４】
本発明の二環式へテロアリールは、９又は10個の環原子、及び２つの隣接する環原子を有する２つの環システムを有する。
９個の環原子を有するヘテロアリール環は、次のものを包含する：
フタリジル-、 チオフタリジル-、 インドリル-、 イソインドリル-、 インダゾリル-、 ベンゾチアゾリル-、 インドロニル-、 イソインドロニル-、 ベンゾフラニル、 ベンゾチエニル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾキサゾリル、 アゾシニル、 インドリジニル、 プリニル。
【００２５】
10個の環原子を有するヘテロアリールは次のものを包含する：
イソキノリニル-、 キノリニル-、 ベンゾキサジノニル-、 フタラジノニル、 キノロニル-、 イソキノロニル-、 キナゾリニル-、 キノキサリニル-、 シンノリニル-、 フタラジニル-、 1 、7- or 1 、8- ナフチリジニル-、 キノリニル-、 イソキノリニル-、 キナゾリニル- 又はキノキサリニル-環。
５又は６個の環原子を有する単環式へテロアリール環が好ましい。
【００２６】
ヘテロシクリル：
本明細書において定義される場合、ヘテロシクリルは、完全に水素化されたヘテロアリール（完全に水素化されたヘテロアリール＝飽和へテロシクリル）、すなわち少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香族環システムである。結合原子価は、炭素原子又は窒素原子で存在する。
【００２７】
３個の環原子を有するヘテロシクリル環は例えば、アジリジニルである。
４個の環原子を有するヘテロシクリル環は例えば、アゼチジニルである。
５個の環原子を有するヘテロシクリル環は例えば、次の環、ピロリジニル、イミダゾリジニル及びピラゾリジニルを包含する。
６個の環原子を有するヘテロシクリル環は例えば、次の環、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニル及びチオモルフィニルを包含する。
７個の環原子を有するヘテロシクリル環は例えば、次の環、アゼパニル、[１、３]−ジアゼパニル及び[１、４]−ジアゼパニルを包含する。
【００２８】
ハロゲン：
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。臭素が好ましい。
【００２９】
主に、立体異性体は、同じ構造（構成）を有し、そして従ってまた、同じ要約式を有するが、しかし原子の空間配位により区別される。
一般的に、形状異性体及び配座異性体は区別される。形状異性体は、結合の分解によってのみ、お互いに転換され得る立体異性体である。それらは、鏡像異性体、ジアステレオマー及びE/Z（シス/トランス）異性体を包含する。
【００３０】
鏡像異性体は、像及び鏡像のようにお互いに対して挙動し、そしていずれの対称平面も有さない立体異性体である。鏡像異性体でないすべての立体異性体は、ジアステレオマーとして言及される。二重結合のE/Z（シス/トランス）異性体は特殊な場合である。
配座異性体は、単結合の変更によりお互い転換され得る立体異性体である。
お互いから異性化の型を区別するためには、IUPAC規則、セクションE（Pure Appl. Chem. 45,11-30, 1976）をまた、参照のこと。
【００３１】
酸基が包含される場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩は、塩、例えば容易に溶解できるアルカリ及びアルカリ土類塩、及びN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとして適切である。
【００３２】
塩基性基が包含される場合、有機及び無機酸の生理学的適合できる塩は、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸の塩である。
一般式（I）においては、Qは、フェニル又は単環式へテロアリールを表す。好ましくは、Qはフェニルを表す。
一般式（I）においては、R1は、ハロゲン、−CF3、 C1-C4-アルキル又はニトロである。好ましくは、R1は、ハロゲン、C1-C2-アルキル又はニトロを表す。最も好ましくは、R1は臭素を表す。
【００３３】
一般式（I）においては、R2は、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、Cn-アリール又は単−もしくは二環式ヘテロアリール環を表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、
（i）ヒドロキシ、ハロゲン、-NR7R8又は基-COR6、 及び/又は
（ii）１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、-NR7R8又は基-COR6により任意に置換され得る、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C1-C4-アルコキシ、C2-C4-アルキニルにより任意に置換され得る。
【００３４】
好ましくは、R2は、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、Cn-アリール又は単環式へテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ及び/又はC1-C4-アルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、ここで、C1-C4-アルキルは１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシルにより任意に置換され得る。
【００３５】
より好ましくは、R2は、C2-C6-アルキル、C2-C8-アルキニル、C4-C7-シクロアルキル、５〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、フェニル又は６個の環原子を有する単環式へテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ及び/又はC1-C4-アルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、ここで、C1-C4-アルキルは１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシルにより任意に置換され得る。
【００３６】
さらにより好ましくは、R2は、C3-C5-アルキル、C3-C5-アルキニル、C5-C6-シクロアルキル、６個の環原子を有するヘテロシクリル、フェニル又は６個の環原子及びわずか1つのヘテロ原子を有する単環式へテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ、及び/又はC1-C4-アルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、ここで、C1-C4-アルキルは１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシルにより任意に置換され得る。
【００３７】
一般式（I）においては、Xは、-O-、 -S-、 又は基-NH-又は-NR11-を表し、ここでR11はC1-C3-アルキルであり、又はXは、基-NR11-を表し、
R2、 R11及びXは、一緒になって、１又は複数の追加のヘテロ原子を任意に含むことができ、そして１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ、-NR7R8又はハロゲンにより任意に置換され得る、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成する。
好ましくは、Xは、-O-、 -S-又は基-NH-を表す。より好ましくは、Xは-NH-を表す。
【００３８】
一般式（I）においては、R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、 -OCF3もしくは基-NR7R8、 又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキルもしくはC1-C6-アルコキシを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ又は基-NR7R8により任意に置換され得。
一般式（I）においては、ｍは、０〜４、好ましくは０又は１、さらにより好ましくは０を表すことができる。
【００３９】
一般式（I）においては、R4及びR5は、個々の場合、お互い独立して、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル又はC3-C6-シクロアルキルを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルキルチオ、シアノ、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又は基-CF3、 -OCF3もしくは-NR7R8により任意に置換され得、又は
【００４０】
R4及びR5は、一緒になって、下記式：
【化３】
2008535807.tif 000005
【００４１】
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は-NR7R8により、任意には、及び独立して置換される-CH2-を表し、
ｎは、０〜４を表す。
【００４２】
より好ましくは、R4及びR5は、１又は複数の位置で、同じ手段又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C3-アルコキシ、C1-C6-ヒドロキシアルキル又は-NR7R8により任意に置換され得るC1-C6-アルキルを独立して表し、又は
【００４３】
R4及びR5が、一緒になって、下記式：
【化４】
2008535807.tif 000006
【００４４】
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、又は-NR7R8により、任意には、及び独立して置換される-CH2-を表し、
ｎは、１〜３を表す。
さらにより好ましくは、R4及びR5は、１又は複数の位置で、同じ手段又は異なって、ヒドロキシル又は-NR7R8により任意に置換され得るC1-C6-アルキルを独立して表し、又は
R4及びR5が、一緒になって、下記式：
【００４５】
【化５】
2008535807.tif 000007
【００４６】
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシル又は-NR7R8により、任意には、及び独立して置換される-CH2-を表し、
ｎは、１〜３を表す。
【００４７】
最も好ましくは、R4及びR5は、独立してC1-C6-アルキルを表し、又はR4及びR5は、一緒になって、下記式：
【００４８】
【化６】
2008535807.tif 000008
【００４９】
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは、-CH2-を表し、
ｎは、２を表す。
【００５０】
一般式（I）においては、R6は、水素、又はC1-C6−アルキル、C1-C6-アルコキシもしくはC3-C6-シクロアルキルを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、C1-C6-アルキルにより任意に置換され得る。
【００５１】
一般式（I）においては、R7及びR8は、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、フェニル、ヘテロアリール又は基-(CH2)pNR9R10を表し、又はR7及びR8は、窒素原子と一緒になって、
（i）１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子を含むことができ、そして/又は
（ii）環における１又は複数の-C(O)-基により中断され得、そして/又は
（iii）ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ−C1-C6-アルキル又はジヒドロキシ−C1-C6-アルキルにより置換され得る、
３〜７個の窒素原子を有するヘテロシクリル環を形成する。
【００５２】
より好ましくは、R7及びR8は、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、又は基-(CH2)pNR9R10を表し、あるいは
R7及びR8は、窒素原子と一緒になって、環における１つの-C(O)-基により任意に中断され得、そして/又はヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はジヒドロキシ-C1-C6-アルキルにより置換され得る、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成する。
【００５３】
一般式（I）においては、R9及びR10は、個々の場合、お互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキルを表す。
一般式（I）においては、pは０〜４、好ましくは１〜２を表すことができる。
一般式（I）の好ましい化合物は、
Qが、フェニル又は単環式へテロアリールを表し、
R1が、ハロゲン、-CF3、 C1-C4-アルキル又はニトロを表し、
【００５４】
R2は、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、Cn-アリール又は単環式へテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ及び/又はC1-C4-アルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、ここで、C1-C4-アルキルは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシルにより任意に置換され得、
Xは、-O-、 -S-又は基-NH-を表し、
【００５５】
R3が、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、 -OCF3もしくは基-NR7R8、 又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C6-アルコキシを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ又は基-NR7R8により任意に置換され得、
mが、０又は１を表し、
【００５６】
R4及びR5が、１又は複数の位置で、同じ手段又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C3-アルコキシ、C1-C6-ヒドロキシアルキル又は-NR7R8により、任意に置換され得るC1-C6-アルキルを独立して表し、又は
【００５７】
R4及びR5が、一緒になって、下記式：
【化７】
2008535807.tif 000009
【００５８】
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-NR7R8により、任意には、及び独立して置換される-CH2-を表し、
ｎが、１〜３を表し、
R7及びR8が、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、又は基-(CH2)pNR9R10を表し、又は
R7及びR8が、窒素原子と一緒になって、環における１つの-C(O)-基により任意に中断され得、そして/又はヒドロキシ、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、又はジヒドロキシ-C1-C6-アルキルにより置換され得る、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成する化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩である。
【００５９】
一般式（I）の他の好ましい化合物は、
Qが、フェニル又は５〜６員のへテロアリールを表し、
R1が、ハロゲン、又は-CF3を表し、
R2が、１又は複数の位置でヒドロキシルにより任意に置換されるC1-C10-アルキルを表し、
Xが、酸素、 硫黄又は基-NH-を表し、
【００６０】
R3が、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、 -OCF3もしくは基-NR7R8、 又はC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C6-アルコキシを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ又は基-NR7R8により任意に置換され得、
mが、０〜４を表し、
R4及びR5が、個々の場合、お互い独立して、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル又はC3-C6-シクロアルキルを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C3-アルコキシ、又は基-NR7R8により任意に置換され得、又は
【００６１】
R4及びR5が、下記式：
【化８】
2008535807.tif 000010
【００６２】
で表される基の環を一緒に形成し、ここでV、 W及びYは、個々の場合、お互い独立して、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は-NR7R8により、置換される-CH2-を表し、
ｎが、１〜４を表し、
R7及びR8が、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル、フェニル、ヘテロアリールを表す化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩である。
【００６３】
一般式（I）のより好ましい化合物は、
Qが、フェニルを表し、
R1が、ハロゲン、-CF3、 C1-C4-アルキル又はニトロを表し、
R2が、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、Cn-アリール又は単環式へテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ及び/又はC1-C4-アルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、ここで、C1-C4-アルキルは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシルにより任意に置換され得
Xが、-O-、 -S-又は基-NH-を表し、
mが、０を表し、
R4及びR5が、C1-C6-アルキルを独立して表し、又は
【００６４】
R4及びR5が、一緒になって、下記式：
【化９】
2008535807.tif 000011
【００６５】
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシル又は-NR7R8により、任意には、及び独立して置換される-CH2-を表し、
ｎが、１〜３を表す化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩であるである。
【００６６】
一般式（I）の他のより好ましい化合物は、
Qが、フェニル又は５〜６員のへテロアリールを表し、
R1が、ハロゲン、又は-CF3を表し、
R2が、１又は複数の位置でヒドロキシにより任意に置換されるC1-C10-アルキルを表し、
Xが、酸素、 硫黄又は基-NH-を表し、
mが、０を表し、
【００６７】
R4及びR5が、個々の場合、お互い独立して、C1-C6-アルキル又はC3-C6-シクロアルキルを表し、それらの個々は、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C3-アルコキシ、又は基-NR7R8により任意に置換され得、そして
R7及びR8が、個々の場合、お互い独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6-アルキル又はフェニルを表す化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩である。
【００６８】
一般式（I）のさらにより好ましい化合物は、
Qが、フェニルを表し、
R1が、臭素を表し、
R2が、C3-C5-アルキル、C3-C5-アルキニル、C5-C6-シクロアルキル、６個の環原子を有するヘテロシクリル、フェニル又は６個の環原子及びわずか1つのヘテロ原子を有する単環式へテロアリールを表し、それらの個々は、ヒドロキシ及び/又はC1-C4-アルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって任意に置換され得、ここで、C1-C4-アルキルは１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、ヒドロキシルにより任意に置換され得
Xが、-NH-を表し、
mが、０を表し、
R4及びR5が、C1-C6-アルキルを独立して表し、又は
R4及びR5が、一緒になって、下記式：
【化１０】
2008535807.tif 000012
で表される基の環を形成し、ここでV、 W及びYは、-CH2-を表し、
ｎが、２を表す化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩であるである。
【００６９】
一般式（I）の他のさらにより好ましい化合物は、
Qが、フェニルを表し、
R1が、ハロゲンを表し、
R2が、１又は複数の位置でヒドロキシにより任意に置換されるC1-C10-アルキルを表し、
Xが、酸素又は基-NH-を表し、
mが、０を表し、そして
R4及びR5が、個々の場合、お互い独立して、C1-C6-アルキルを表す化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び/又は塩である。
【００７０】
本発明の目的はまた、置換基の可能な、好ましい又はより好ましい意味が組み合わされる場合、もたらすそれらの化合物である。
さらに、好ましい化合物は、置換基の例示される意味が組合される場合、もたらすそれらである。
【００７１】
本発明の化合物は、サイクリン−依存性キナーゼを実質的に阻害し、これに基づいて、例えば癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬、脱毛症及び多発性硬化症、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制症；心血管疾患が狭窄、例えば動脈硬化症、再狭窄；単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラズマ又はプラスモデユウムにより引き起こされるか、又は菌類により生成される感染性疾患；腎臓病、例えば糸球体腎炎；慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、AIDS、痴呆及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血症及び神経外傷；及びウィルス感染、例えば巨細胞感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患に対して作用する。
【００７２】
真核細胞分裂周期は、現像の調整され、そして調節された順序を通して通過することによって、ゲノムの重複及び娘細胞へのその分布を確保する。細胞周期は次の４種の連続期に分けられる：G1期はDNA複製の前の時期を表し、ここで細胞は増殖し、そして外部刺激に対して敏感である。S期においては、細胞はそのDNAを複製し、そしてG2期においては、有糸分裂に入るための調製が行われる。有糸分裂（M期）においては、複製されたDNAが分離し、そして細胞分裂は完結される。
【００７３】
サイクリン−依存性キナーゼ（CDK）、すなわちセリン/トレオニンキナーゼのファミリー（それらのメンバーは、それらを活性化するために調節サブユニットとしてサイクリン（Cyc）の結合を必要とする）は、細胞周期を通して細胞を駆動する。異なったCDK/Cyc対が細胞周期の種々の期において活性的である。細胞周期の基本的機能に対して重要であるCDK/Cyc対は、例えばCDK4(6) /CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA 及び CDK1/CycBである。CDK酵素ファミリーのいくつかのメンバーは上記細胞周期CDKの活性に影響を及ぼすことによって調節機能を有するが、ところが特定の機能はCDK酵素ファミリーの他のメンバーに関連しない。後者の１つ、すなわちCDK5は、それがサイクリンから逸脱する非典型的調節サブユニット（p35）を有し、そしてその活性が脳において最高であることにおいて異なる。
【００７４】
細胞周期への侵入、及び開始した細胞分裂の完結のために追加の成長シグナルとの細胞の無関係性を示す“制限点”を通しての通過は、CDK4(6)/CycD及びCDK2/CycE複合体の活性により調節される。それらのCDK複合体の必須基質は、網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）、すなわち網膜芽細胞腫サプレッサー遺伝子の生成物である。Rbは転写コリプレッサータンパク質である。他のまだほとんど理解されていない機構の他に、RbはE2F型の転写因子を結合し、そして不活性化し、そしてヒストン−デアセチラーゼ（HDAC）との転写リプレッサー複合体を形成する（Zhang H. S. など. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb- hSWI/SNF. Cell 101, 79-89）。
【００７５】
CDKによるRbのリン酸化により、結合されたE2F転写因子が放出され、そして遺伝子の転写活性をもたらし、この生成物は、S期を通してのDNA合成及び進行のために必要とされる。さらに、Rb−リン酸化は、Rb−HDAC複合体の破壊をもたらし、これにより、追加の遺伝子が活性化される。CDKによるRbのリン酸化は、“制限点”を越える相当物として処理されるべきである。S期を通しての進行及びその完結に関しては、CDK2/CycE及びCdk2/CycA複合体の活性が必要であり、例えばE2F型の転写因子の活性は、細胞がS期に入るとすぐに、CDK2/CycAによるリン酸化により停止される。DNAの複製が完結した後、CycA又はCycBとの複合体におけるCDK1が、G2及びM期中への侵入及びそれらを通しての通過を調節する。
【００７６】
細胞分裂周期の特別な重要性に従って、周期を通しての通過は厳格に調節され、そして制御される。周期を通しての進行のために必要である酵素は、正しい時間で活性化されるべきであり、そしてまた、相当する期が通過されるとすぐに再び停止される。相当する制御点（“チェックポイント”）が、DNA損傷が検出される場合、又はDNA複製又は紡錘装置の創造がまだ完結されていない場合、細胞周期を通しての進行を停止する。
【００７７】
CDKの活性は、種々の機構、例えばサイクリンの合成及び分解、CDKとその対応するサイクリンとの複合体化、調節トレオニン及びチロシン基のリン酸化及び脱リン酸化及び天然の阻害タンパク質の結合により直接的に制御される。増殖細胞におけるCDKのタンパク質の量は比較的一定であるが、個々のサイクリンの量は、その周期を通しての通過と共に変動する。従って、例えば、周期G1期の間のCycDの発現は、成長因子により刺激され、そしてCycEの発現は、“制限点”がE2F型の転写因子の活性化により越えた後、誘発される。サイクリン自体は、ユビキチン介在性タンパク質分解により分解される。
【００７８】
リン酸化の活性化及び不活性化は、CDKの活性を調節し、例えばCDK1のCDK−活性化キナーゼ（CAK）Thr160/161をリン酸化するが、対照的に、Wee1/Myt1のファミリーはThr14及びTyr15のリン酸化によりキナーゼCDK1を不活性化する。それらのリン酸化の不活性化は、cdc25ホスファターゼにより破壊され得る。天然のCDKインヒビタータンパク質（CK1）の２種のファミリー、すなわちp21の遺伝子ファミリー（p21, p27, p57）及びp16遺伝子ファミリー（p15, p16, p18, p19）のタンパク質生成物によるCDK/Cyc複合体の活性の調節は非常に有意である。p21ファミリーのメンバーは、CDK1, 2, 4, 6のサイクリン複合体に結合するが、しかしCDK1又はCDK2を含む複合体のみを阻害する。P16ファミリーのメンバーは、CDK4-及びCDK6複合体の特異的インヒビターである。
【００７９】
制御点調節の面は、CDKの活性のこの複合体直接的調節の上部に存在する。制御点は、細胞周期の間、個々の期の規則的な順序の細胞による追跡を可能にする。最も重要な制御は、G1からSへの及びG2からMへの転移で存在する。G1制御点は、細胞が、正しい栄養を有さず、他の細胞又は基質と正しく相互作用せず、そしてそのDNAが損なわれている場合、DNA合成を開始しないことを確証する。G2/M制御点は、細胞が有糸分裂に入る前、DNAの完全な複製及び有糸分裂紡錘体の創造を確かにする。G1制御点は、p53腫瘍サプレッサー遺伝子生成物により活性化される。
【００８０】
p53は、細胞の代謝の変化及びゲノム組込みの検出の後、活性化され、そして細胞周期進行の停止又はアポプトシスのいずれかを誘発することができる。この場合、p53によるCDKインヒビタータンパク質p21の発現の転写活性化が決定的役割を演じる。G1制御点の第２分岐は、UV光又はイオン化放射線によるDNA損傷の後、ATM及びChk1キナーゼの活性化、及びcdc25Aホスファターゼの続くタンパク質分解を包含する（Mailand N.など. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429）。CDKの阻害リン酸化は除去されないので、細胞周期の停止はこれに起因する。G2/M制御点がDNAの損傷により活性化された後、両機構は、細胞周期を通しての進行を停止することにおいて類似する手段で包含される。
【００８１】
細胞周期の調節の欠失及び制御点の機能の欠失は、腫瘍細胞の特徴である。CDK-Rbシグナル路は、ヒト腫瘍細胞の90％以上で突然変異により影響される。最終的に、RBのリン酸化の不活性化をもたらすそれらの突然変異は、遺伝子増幅又は染色体トランスロケーションによるD−及びE−サイクルンの過剰発現、突然変異の不活性化又はp16型のCDKインヒビターの欠失、及び高められた（p27）又は低められた（CycD）タンパク質分解を包含する。
【００８２】
腫瘍細胞における突然変異により影響される第２グループの遺伝子は、制御点の成分をコードする。従って、G1及びG2/M制御点のために必須であるp53は、ヒト腫瘍において最も頻繁に突然変異誘発された遺伝子である（約50％）。突然変異を伴わないでp53を発現する腫瘍細胞においては、それは、非常に高められたタンパク質分解のために、しばしば不活性化される。類似する手段で、制御点の機能のために必要である他のタンパク質の遺伝子は、突然変異、例えばATM（突然変異の不活性化）又はcdc25ホスファターゼ（過剰発現）により影響される。
【００８３】
確信できる実験データは、CDK2/Cyc複合体が細胞周期進行の間、決定的な位置を占有することを示す：（１）CDK2、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドによるCDK2発現の転写制御の両優勢−陰性形が細胞の周期進行の停止を生成する。（２）マウスにおけるCycA遺伝子の不活性化は致死性である。（３）細胞透過性ペプチドによる細胞におけるCDK2/CycA複合体の機能の破壊が腫瘍細胞−選択性アポプトシスをもたらした（Chen Y. N. P.など. (1999). Selective killing of transformed cells bycyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96,4325-4329）。
【００８４】
細胞周期制御の変化は、癌においてのみ役割を演じない。細胞周期は、宿主細胞におけるウィルスの複製を可能にするために、ウィルスの形質転換及びウィルスの非形質転換により、多くのウィルスにより活性化される。通常、後−有糸分裂細胞の細胞周期中への誤った侵入は、種々の神経変性疾患に関連する。
【００８５】
細胞周期調節の機構、疾病におけるそれらの変化、及び細胞周期進行及び特にCDKのインヒビターを開発するための多くのアプローチは、すでにいつつかの出版物における詳細な要約に記載されている（Sielecki T. M.など. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors : useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43,1-18 ; Fry D. W. & Garrett M. D. (2000). Inhibitors of cyclin- dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2,40-59 ; Rosiania G. R. & Chang Y. T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10,215-230 ; Meijer L. など (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors ofcyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82,279-284 ; Senderowicz A. M. & Sausville E. A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92,376-387）。
【００８６】
医薬剤として本発明の化合物を使用するために、前記化合物は、腸内又は非経口投与のための活性成分の他に、適切な医薬的有機又は無機不活性支持媒体、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムに、タルク、植物油、ポリアルキレングルコール、等を含む医薬製剤の形にされる。前記医薬製剤は、固体形で、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤又はカプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。さらに、それらは任意には、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤；浸透圧を変えるための塩、又は緩衝液を含む。
【００８７】
非経口に投与に関しては、特に注射用溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の水溶液が適切である。
キャリヤーシステムとして、表面活性アジュバント、例えば胆汁酸の塩、又は動物又は植物リン脂質、又はそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの成分がまた使用され得る。
【００８８】
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、又はタルク及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ又はジャガイモ沈殿を含むカプセルが適切である。投与はまた、液体形で、例えば任意には甘味剤が添加されているジュースとして行われ得る。
腸内、非経口及び経口投与がまた、本発明の目的である。
活性成分の用量は、投与方法、患者の年齢及び体重、処理される疾病の型及び重症度、及び類似する要因に依存して変化することができる。毎日の用量は0.5〜100mg、好ましくは50〜200mgであり、それにより用量は、一回の用量として投与されるか、又は複数回に分けて投与され得る。
【００８９】
本発明の一般式Iの化合物はまた、内皮細胞の機能を特異的に調節する、受容体チロシンキナーゼ及びそのリガンドを阻害することができる。内皮細胞の機能を特異的に調節する受容体チロシンキナーゼ及びそれらのリガンドは、生理学的及び病原性脈管形成において決定的な手段で包含される。VEGF/VEGF受容体システムが本明細書において特に重要なものである。増強された新生脈管形成を伴う病理学的情況においては、脈管形成性長因子及びそれらの受容体の高められた発現が見出された。従って、ほとんどの固形腫瘍は多量のVEGFを発現し、そしてVEGF受容体の発現は好ましくは、腫瘍に隣接するか又は腫瘍を通過する内皮細胞において有意に高められる（Plateなど., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993）。
【００９０】
VEGF−中和化抗体によるVEGF/VEGF受容体システムの不活性化（Kimなど., Nature 362, 841-844, 1993）、優性−陰性VEGF−受容体変異体のレトロウィルス発現（Millauerなど., Nature 367, 576-579, 1994）、組換えVEGF−中和化受容体変異体（Goldmanなど., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 9795-8800, 1998）、又はVEGF−受容体チロシンキナーゼの低分子インヒビター（Fongなど., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedgeなど., Cancer Res. 60, 970-975, 2000;Woodなど., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000）は、低められる腫瘍成長及び低められた腫瘍脈管形成をもたらした。従って、脈管形成の阻害は、腫瘍疾患のための可能性ある処理方法である。
【００９１】
本発明の化合物は結果的に、サイクリン−依存性キナーゼ、例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8及びCDK9、並びにグリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK−３β）及びVEGF−受容体チロシンキナーゼ又はサイクリン−依存性キナーゼ又はVEGF−受容体チロシンキナーゼを阻害することができる。それらの作用は、本発明の化合物が、癌、血管線維腫、関節炎、眼疾患、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛症及び粘液分泌抑制、クローン病、子宮内膜症、線維症、血管腫、心血管症、感染性疾患、腎臓症、慢性及び急性神経変性疾患、並びに神経組織に対する損傷、及びウィルス感染の処理のための、及び血管補綴におけるバルーンカテーテル処理の後、又は機械装置、例えばステントが血管の開放を維持するために使用された後、血管の再閉塞を阻害する維持するための医薬剤、及び免疫抑制剤として、及び老人性角化症及び接触性皮膚炎の場合、瘢痕−フリーの治癒を維持するためにおいて使用さえ得る事実に寄与し、これによれば、
【００９２】
前記癌が固形腫瘍、腫瘍又は転移性増殖、カポジ肉腫、ホジキン病及び白血病として定義され、
前記関節炎がリウマチ様関節炎として定義され；
前記眼疾患が糖尿病性網膜障害、及び血管新生緑内障として定義され；
前記自己免疫疾患が乾癬、脱毛症及び多発生硬化症として定義され；
前記線維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患及びアテローム硬化症として定義され；
前記感染性疾患が単細胞寄生体により引起される疾病として定義され；
【００９３】
前記心血管疾病が狭窄、例えばステント誘発性再狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；
前記肝臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症、移植片拒絶及び糸球体症として定義され；
前記慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮性外側硬化症、パーキンソン病、AIDS性痴呆症及びアルツハイマー病として定義され；
前記急性神経変性疾患が脳の虚血症及び神経外傷として定義され；そして
前記ウィルス性感染がサイトメガロ感染、ヘルペス、B又はC型肝炎及びHIV疾患として定義される。
【００９４】
本発明の目的はまた、少なくとも１つの一般式(I)の化合物を含む、上記に引用された疾病を処理するための医薬剤、及び適切な配合物質及びビークルを含む医薬剤も包含する。
本発明の一般式Iの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ、例えばCDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDlK8及びCDK9, 並びにグリコーゲン−シンターゼ−キナーゼ（GSK-3β）の卓越したインヒビターである。さらに、本発明の化合物は、VEGF−受容体チロシンキナーゼを阻害する。
【００９５】
本発明の一般式Iの化合物の生成のために好ましくは使用される中間体生成物は、下記一般式（IIa）：
【００９６】
【化１１】
2008535807.tif 000013
【００９７】
[式中、Zは、‐NH2又はNO2を表し、そしてm, Q, R3, R4及びR5は、請求項１〜19のいずれか１項に示される意味を有する]で表されるそれら、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び塩であり、そしてまた、本発明の対象である。
【００９８】
好ましくは、Zは、-NH2を表す。
一般式（IIa）の好ましい中間体生成物は、下記一般式（II）：
【００９９】
【化１２】
2008535807.tif 000014
【０１００】
[式中、m, Q, R3, R4及びR5は、請求項１〜19のいずれか１項に示される意味を有する]で表されるそれらか、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び塩であり、そしてまた、本発明の対象でもある。
【０１０１】
本発明の一般式（I）の化合物の生成のために好ましくは使用される中間体生成物は、下記一般式（III a）：
【０１０２】
【化１３】
2008535807.tif 000015
【０１０３】
[式中、Halハロゲンを表し、Wはハロゲン、ヒドロキシ又はX-R2を表し、そしてR1, R2及びXは、請求項１〜19のいずれか１項に示される意味を有する]
で表される化合物、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び塩であり、そしてまた、本発明の対象でもある。一般式（III a）の好ましい中間体生成物は、下記一般式（III ）:
【０１０４】
【化１４】
2008535807.tif 000016
【０１０５】
[式中、X, R1及びR2は、請求項１〜19のいずれか１項に示される意味を有する]で表されるそれら、並びにそれらのジアステレオマー、鏡像異性体及び塩であり、そしてまた、本発明の対象でもある。
【０１０６】
出発化合物の生成が記載されていない場合、その化合物は既知であるか、又は本明細書に記載される既知の化合物又は方法に類似して生成され得る。本明細書に記載されるすべての反応を、平行反応器において、又は組合せ操作方法により行うことがまた可能である。
異性体混合物は、通常使用される方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成により、鏡像異性体又はE/Z異性体に分離され得る。
塩の生成は、任意には溶液で存在する、等量又は過剰量の塩基又は酸と共に混合される、式Iの化合物の溶液により、通常の手段で行われ、そして沈殿物が分離されるか又は溶液が通常の手段で作業される。
【０１０７】
本発明の化合物の生成：
スルホキシミンの生成のための最も重要な方法の１つは、例えばアジ化ナトリウム及び濃硫酸の反応から現場生成されるアジ化水素酸とスルホキシミドとの反応である（M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1）。反応は、有機溶媒、例えばクロロホルムにおいて行われ得る。スルホキシミンの合成のための他の方法は、例えば下記化合物とスルホキシミドとの反応である：
【０１０８】
ａ）TsN3 ((a) R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329 ; (b) H. Kwart, A. A. Kahn, J. Am. Chem. Soc. 1967,89, 1959))、
ｂ）N−トシルイミノフェニルインジナン及び触媒量のCu(I)トリフレート（J. F. K. Muller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39,4805）、
ｃ）Boc−アジド及び触媒量の塩化鉄（II）（T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998,39, 5015）、
ｄ）o−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（MSH）（C. R. Johnson, R. A. Kirchhoff, H. G. Corkins, J. Org. Chem. 1974,39, 2458）、
ｅ）[N−（２−（トリメチルシリル）エタンスルホニル）イミノ]フェニルヨージナン（PhI−NSes）（S. Cren, T. C. Kinahan, C. L. Skinner and H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002,43, 2749）。
ｆ）トリフルオロアセトアミド、ヨードベンゼンジアセテート、塩化マグネシウム及び[Rh2(OAc)4] (H. Okamura and C. BoIm, Org. Lett. 2004, 6, 1305)。
【０１０９】
スルホキシミンの窒素上への芳香族及び複素芳香族環の導入は、パラジウム−、ニッケル−又は銅−触媒されたクロス−カップリング反応により達成され得る：（a) C. BoIm, JP. Hildebrandt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5731-5734; b) M. Harmata, N. Parvi, Angew. Chemie 1999, 38, 2577-2579; c) C. BoIm, JP. Hildebrandt, J. Org. Chem. 2000, 65, 169; d) C. BoIm, JP. Hildebrand, J. Rudolph, Synthesis 2000, 911-913; e) C. BoIm, M. Verrucci, O. Simic, P.G. Cozzi, G. Raabe, H. Okamura, Chem. Commun. 2003, 22, 2826- 2827; f) G.Y. Cho, P. Remy, J. Jansson, C. Moessner, C. BoIm, Org. Lett. 2004, 6, 3293-3296.)。
【０１１０】
N−アリール−スルホキシミンの生成のためのもう１つの方法は、N−アリールスルフィルイミンの酸化である（S.-L. Huang, D. Swern, J. Org. Chem. 1979, 44, 2510）。
構造及び形状に関しては、スルホキシミンは一般的に高い安定性を有する（C. Bolm, J. P.Hildebrand, J. Org. Chem. 2000,65, 169）。官能基のそれらの性質はまた、強い反応条件を可能にし、そしてイミン−窒素及びα−炭素におけるスルホキシミンの単純な誘導体化を可能にする。鏡像異性体−純粋スルホキシミンはまた、ジアステレオ選択性合成において助剤としても使用される（(a) S. G. Pyne, Sulfur Reports 1992, 12, 57 ; (b) C. R. Johnson, Aldrichchimica Acta 1985,18, 3）。
【０１１１】
鏡像異性体−純粋樟脳−10−スルホン酸によるラセミ体分解を通しての鏡像異性体−純粋スルホキシミンの生成は記載されている（(a) C. R. Johnson, C. W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973,95, 7418 ; (b) C. S. Shiner, A. H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53,5543）。光学的に活性のスルホキシミンのもう１つの生成方法は、MSH（(a) C. Bolm, P. Muller, K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996,50, 305 ; (b) Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M.Ikeda, J. Org. Chem. 1973,38, 1239）、又はトリフルオロアセトアミド、ヨードベンゼンジアセテート、酸化マグネシウム及び[Rh2(OAc)4] (H. Okamura and C. BoIm, Org. Lett 2004, 6, 1305) の使用を伴っての光学的活性のスルホキシミドの立体選択的イミノ化から成る。
次の例は、本発明の化合物の生成を説明するが、それらの例は、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【０１１２】
本発明の化合物の合成のための一般的方法：
【化１５】
2008535807.tif 000017
置換基Q, X, R1, R2, R3, R4, R5及びmは、請求項１〜19のいずれか１項に示される意味を有する。
【０１１３】
ａ）中間体の生成：
ａ1)一般式（II）の中間体の合成のための一般的方法：
【化１６】
2008535807.tif 000018
置換基Q, R3, R4, R5及びmは、請求項１〜19のいずれか１項に示される意味を有する。
【０１１４】
一般式（VI）の化合物が、一般式（VII ）のチオエーテルと反応され、一般式（VIII）の中間体が得られる（例えば、D. Swern など in J. Org. Chem. 1977, 42, 592-597; b) E. Jager など in Monatsheft Chemie 1985, 116, 1153-1164; c) J. Bailerなど in Tetrahedron 1980, 36, 901-911 ; d) Silbernagel など in Monatsheft Chemie 1985, 116, 841- 850; e) Alexis などin Monatsheft Chemie 1985, 116, 413-416; f) E. Jager など in Monatsheft Chemie 1985, 116, 1017-1026; g) T.L. Gilchrist など in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1975, 1969-1973; h) M. Sakamato など in Chem. Pharm. Bull. 1979, 2116-2121を参照のこと）。
【０１１５】
次に、一般式（VIII）の中間体が酸化され、一般式（IX）の中間体が得られる（例えば、a) D. Swern など in J. Org. Chem. 1979, 44, 2510-2513, b) P.K. Glaus など in Tetrahedron Lett. 1974, 3319-3322; c) A. Defoin など in HeIv. Chim. Acta 1989, 1199-1215; d) E. Jager など in Monatsheft Chemie 1985, 116, 1153-1164; e) M. D. Coburn in J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1883-1884を参照のこと）。
【０１１６】
最終的に、一般式（IX）の中間体のニトロ基が還元され、一般式（II）の中間体が得られる。ニトロ基の還元に関しては、過度方法（pllthora of methods）が入手できる（例えば、R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411-415を参照のこと）。選択的には、一般式（IX）の中間体が、触媒として木炭上パラジウムを用いて水素化される。
【０１１７】
一般式（IX）の中間体の合成のための他の方法：
【化１７】
2008535807.tif 000019
置換基Q, R3, R4, R5及びmは、請求項１〜19のいずれか１項に示される意味を有する。Yの意味については、下記テキストを言及すること。
【０１１８】
一般式（IX）の中間体（次に、一般式（II）の中間体に還元され得る）を調製するためのもう１つの可能性が、スキーム３に記載されている。パラジウム−、ニッケル−又は銅−触媒されたクロス−カップリング反応により、一般式（XI）のスルホキシミンが、一般式（X）の化合物と反応せしめられ、一般式（IX）中間体が得られる（Y＝Br又はIに関しては、a)C. BoIm など, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5731-5734; b) M. Harmata など, Angew. Chemie 1999, 38, 2577-2579; c) C. BoIm, JP. Hildebrandt, J. Org.Chem. 2000, 65, 169; d) M. Ghosh など, Org. Lett. 2001, 3, 3321-3324, e) C.BoIm, M. Verrucci, O. Simic, P. G. Cozzi, G. Raabe, H. Okamura, Chem.Commun. 2003, 22, 2826-2827; f) E. Magnier, Synthesis 2003, 565-569; g) M.Harmata など, J. Am. Chem. Soc 2003, 125, 5754-5756; h) G.Y. Cho, P. Remy, J. Jansson, C. Moessner, C. BoIm, Org. Lett. 2004, 6, 3293-3296; i) C. BoIm など, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346-2349; j) BoIm et al, Syn.Lett. 2005, 781-784; Y =スルホネートに関しては、 k) C. BoIm など. Synthesis 2000, 911-913を参照のこと）。
【０１１９】
ａ2)一般式（III ）の中間体の合成のための一般的方法：
【化１８】
2008535807.tif 000020
置換基R1, R2及びXは、請求項１〜19のいずれか１項に示される意味を有する。
【０１２０】
一般式（IV）の２，４−ジクロロ−ピリミジンが、一般式（V）の求核体と反応せしめられ、一般式（III ）の中間体が得られる（例えば、a) U. Lucking など, WO 2005037800号; b) J. Bryant など, WO 2004048343号; c) U. Lucking など, WO 2003076437号; d) T. Brumby など, WO 2002096888号を参照のこと）。
【０１２１】
ｂ）最終生成物の生成：
一般方法（スキーム１）に従って、一般式（II）及び（III ）の中間体が、酸性条件下でカップリングされ、一般式（I）の化合物が得られる。適切な酸は例えば、塩化水素を包含する。言及され得る適切な溶媒は、極性有機溶媒、例えばアセト二トリル、イソプロパノール、ブタノール又はDMF、有機溶媒の溶媒混合物、又は極性有機溶媒と水との混合物である。反応は、一般式（II）及び（III ）の中間体の反応性、使用される酸及び/又は溶媒又は溶媒混合物の性質に依存して、室温〜還流温度で実施される。塩化水素と組合してのイソプロパノール、アセト二トリル及びアセト二トリル/水の混合物の使用に関しては、反応は60℃〜80℃の範囲で選択的に実施される。
【０１２２】
例１：N−｛４−[（５−ブロモ−４−｛[（R）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル]アミノ｝−ピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S, S−ジメチルスルホキシミド：
【化１９】
2008535807.tif 000021
【０１２３】
1a)中間体の生成：
中間体1.1：N−（４−ニトロフェニル）−S, S−ジメチルイミノスルフラン：
【化２０】
2008535807.tif 000022
【０１２４】
前記化合物を、D. Swern など．，J. Org. Chem. 1977, 42, 592-597の公開された方法に従って調製する。
1H-NMR (DMSO): 7.88 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 2.79 (s, 6H)。
【０１２５】
中間体1.2：S, S−ジメチル−N−（４−ニトロフェニル）スルホキシミド：
【化２１】
2008535807.tif 000023
【０１２６】
前記化合物を、中間体1.1から出発して、D. Swern など．， J. Org. Chem. 1979, 44, 2510-2513の公開された方法に従って調製する。
1H-NMR (DMSO): 8.06 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 3.38 (s, 6H)。 MS: 215 (ES)。
【０１２７】
中間体1.3：N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルスルホキシミド：
【化２２】
2008535807.tif 000024
【０１２８】
20mlのエタノール中、中間体1.2（S, S−ジメチル−N−（４−ニトロフェニル）スルホキシド）214mg（1.00mモル）の溶液を、40mgのPd/C（10％×50％H2O）の使用により、水素雰囲気下で通常の圧力下で45分間、室温で水素化する。水素吸収は74mlである。バッチを濾過し、そして蒸発により濃縮する。160mg（0.87mモル、87％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 6.64 (m, 2H), 6.42 (m, 2H), 4.60 (br, 2H), 3.06 (s, 6H)。MS: 185 (ES)。
【０１２９】
中間体1.4：メチル−N−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−D−アラニネート：
【化２３】
2008535807.tif 000025
【０１３０】
22.8g（100mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン及び14.0g（100mモル）のD−アラン酸メチルエステル塩酸塩を、300mlのTHF及び75mlのDMFに溶解する。氷冷却されたバッチを、33.5ml（240mモル）のトリエチルアミンと共に混合し、そして次に、室温にゆっくり加熱する。48時間後、溶媒を回転蒸発器により除去し、そして残る残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：４：１〜２：１）により精製する。25.5g（86.1mモル、86％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3): 8.2 (s, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 3.8 (s, 3H), 1.6 (d, 3H)。
【０１３１】
中間体1.5：（R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]−２−メチル−ブタン−２−オール：
【化２４】
2008535807.tif 000026
【０１３２】
150mlのTHF中、2.95g（10.0mモル）の中間体1.4（メチル−N−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−D−アラニネート）の氷冷却された溶液を、ジエチルエーテル中、臭化メチルマグネシウムの3M溶液30ml（90mモル）と共に少しずつ混合する。それを水により希釈し、そして酢酸エチル（３×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：４：１〜１：１）により精製する。2.81g（9.5mモル、95％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3): 8.1 (s, 1 H), 5.9 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 1.8 (br, 1 H), 1.2 (m, 9H)。
【０１３３】
1b）最終生成物の生成：
5.00mlのアセト二トリル及び0.50mlの水中、155mg（0.84mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド）及び269mg（0.91mモル）の中間体1.5（（R）−３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−ブタン−２−オール）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.25mlと共に混合する。バッチを60℃で16時間、撹拌し、そして次に、酢酸エチルにより希釈する。炭酸水素ナトリウム溶液の添加の後、バッチを酢酸エチル（３×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：９：１）により精製する。115mg（0.27mモル、32％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.98 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.48 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 4.79 (s, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.14 (s, 6H), 1.15 (m, 9H)。 MS: 442 (ES)。
【０１３４】
例２：N−｛４−[（５−ブロモ−４−｛[（1R, 2R）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル]アミノ｝−ピリミジン−２−イル）アミノ]フェニル｝−S, S−ジメチルスルホキシミド：
【化２５】
2008535807.tif 000027
【０１３５】
2a)中間体の生成：
中間体2.1：（R）−２−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]プロパナール：
【化２６】
2008535807.tif 000028
【０１３６】
800mlのトルエン中、40.0g（135.8mモル）の中間体1.4（メチル−N−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）−D−アラニネート、例１）の溶液を、ジイソブチルアルミニウム水素化物の1.2M溶液310mlと共に−78℃で混合する。30分後、それをメタノールにより注意して停止する。そのバッチを室温に加熱し、そして1000mlのtert−ブチルメチルエーテルにより希釈する。それを1NのHCl（３×100ml）、炭酸水素ナトリウム溶液（３×）及び飽和NaCl溶液（３×）により連続的に洗浄する。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：４：１〜１：１）により精製する。22.5g（83.9mモル、62％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3): 9.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 6.3 (d, 1 H), 4.8 (m, 1H), 1.5 (d, 3H)。
【０１３７】
中間体2.2：（2R, 3R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]ブタン−２−オール：
【化２７】
2008535807.tif 000029
【０１３８】
32.7g（159mモル）の臭化銅（I）ジメチルスルフィド錯体を、窒素雰囲気下で1000mlのジエチルエーテル中に導入し、そして-78℃に冷却する。約25分間にわたって、ジエチルエーテル中、メチルリチウムの1.6M溶液200mlを滴下し、そして次に、冷却浴を除く。そのバッチを40分間、撹拌し、そして温度を−35℃に高める。それを−55℃に冷却し、そして18.9g（71.5mモル）の（R）−２−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ]プロパナールを20分間にわたって添加する。
【０１３９】
それを−55℃で６時間、撹拌し、次に冷却浴をドライアイスにより再び満たし、アルミニウム箔により被覆し、そしてそのバッチを一晩、撹拌する。200mlの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下し、そしてそのバッチを室温に加熱する。それを500mlのジエチルエーテルにより希釈し、有機相を分離し、そして水性相をジエチルエーテルにより抽出する。組合された有機相を、飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和NaCl溶液により抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：４：１〜１：１）により精製する。8.4g（30.0mモル、42％の理論値に対応する）の生成物を得る。
【０１４０】
1H-NMR (CDCl3): 8.1 (s, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.9 (m, 1 H), 2.0 (d, 1 H), 1.3 (d, 3H), 1.2 (d, 3H)。
HPLC分析：
カラム：Chiralpak AD-H 5μ
長さ×ID：150×4.6mm
溶離剤：A＝ヘキサン、C＝エタノール
流速：1.0ml/分
グラジエント：イソクラティク5％C
検出器：UV254nm
温度：25℃
RT（分）：6.04
【０１４１】
2b）最終生成物の生成：
3.00mlのアセト二トリル及び0.20mlの水中、83mg（0.45mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び140mg（0.54mモル）の中間体2.2（（2R, 3R）−３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ブタン−２−オール）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.14mlと共に混合する。バッチを60℃で22時間、撹拌する。溶媒を除去し、そして残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：９：１）により精製する。43mg（0.10mモル、22％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.97 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.44 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 5.88 (d,1 H), 4.96 (d, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.11 (s, 6H), 1.15 (d, 3H), 1.04 (d,3H)。MS: 428 (ES)。
【０１４２】
例３：N-｛4-[(5-ブロモ-4-｛[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル]オキシ｝-ピリミジン-2- イル)アミノ]フェニル｝-S,S-ジメチルスルホキシド：
【化２８】
2008535807.tif 000030
【０１４３】
3a）中間体の生成：
中間体3.1：（2R, 3R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ]−ブタン−２−オール：
【化２９】
2008535807.tif 000031
【０１４４】
50mlのTHFH、1.35g（15.0mモル）の（R, R）−（−）−２，３−ブタンジオールの溶液を、480mg（11.0mモル）の水素化ナトリウム（55％分散液）と共に0℃で少しずつ混合し、そして次に、室温で10分間、撹拌する。生成されるその溶液を、25mlのTHF中、2.27g（10.0mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンに0℃で添加する。そのバッチを室温にゆっくり加熱し、そして12時間、撹拌する。溶媒を除去し、そして得られる残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル１：１）により精製する。2.29g（8.1mモル、81％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 8.44 (s, 1 H), 5.18 (q, 1 H), 3.96 (q, 1 H), 2.02 (d, 1 H), 1.4 (d, 3H), 1.28 (d, 3H)。 MS: 281 (ES)。
【０１４５】
3b）最終生成物の生成：
3.00mlのアセト二トリル及び0.20mlの水中、83mg（0.45mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド）及び140mg（0.91mモル）の中間体3.1（（2R, 3R）−３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ブタン−２−オール）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.14mlと共に混合する。バッチを60℃で16時間、撹拌し、そして次に、酢酸エチルにより希釈する。炭酸水素ナトリウム溶液の添加の後、バッチを酢酸エチル（３×）により抽出する。組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：９：１）により精製する。21mg（0.05mモル、11％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 9.39 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.42 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 5.13 (m, 1 H), 4.81 (d, 1 H), 3.76 (m, 1H), 3.12 (s, 6H), 1.22 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。 MS: 429 (ES)。
【０１４６】
例４：N-｛4-[(4-｛[(R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アミノ｝-5-ヨードピリミジン-2-イル) アミノ]フェニル｝-S,S-ジメチルスルホキシド：
【化３０】
2008535807.tif 000032
【０１４７】
4a)中間体の生成：
中間体4.1：（R）−２−（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール：
【化３１】
2008535807.tif 000033
【０１４８】
30mlのアセト二トリル中、10.05g（36.6mモル）の２，４−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジン及び5.6ml（40.0mモル）のトリエチルアミンの溶液を、4.85g（47.0mモル）の（R）−２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールと共に混合する。そのバッチを室温で16時間、撹拌し、そして最終的に水により希釈する。そのバッチを濾過し、そして固形物を少量のアセト二トリル及び水により洗浄する。固形物を乾燥する。10.24g（30.0mモル、82％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.35 (s, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 4.82 (tr, 1 H), 3.92 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 1.97 (m, 1 H), 0.92 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)。MS: 341 (El)。
【０１４９】
4b）最終生成物の生成：
9.00mlのアセト二トリル及び0.60mlの水中、300mg（1.63mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び556mg（1.63mモル）の中間体4.1（（R）−２−（２−クロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.41mlと共に混合する。バッチを60℃で16時間、撹拌し、そして次に、酢酸エチルにより希釈する。炭酸水素ナトリウム溶液の添加の後、バッチを酢酸エチル（３×）により抽出する。
【０１５０】
組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：９：１）により精製する。225mg（0.46mモル、28％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.91 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.45 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.63 (d, 1 H), 4.78 (tr, 1 H), 3.94 (m, 1H), 3.57 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.11 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 0.88 (m, 6H)。MS: 489 (El)。
【０１５１】
例５：N-[4-(｛5-ブロモ-4-[(6-メチル-2-ピリジル)アミノ]ピリミジン-2-イル｝アミノ)フェニル]-S,S-ジメチルスルホキシド：
【化３２】
2008535807.tif 000034
【０１５２】
5a）中間体の生成：
中間体5.1：（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン：
【化３３】
2008535807.tif 000035
【０１５３】
40mlｎ−ブタノール中、2.62g（14.5mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン及び2.5ml（14.5mモル）のN, N−ジイソプロピルエチルアミノ溶液を、1.57g（14.5mモル）の２−アミノ−６−メチルピリジンと共に混合する。バッチを、４時間、還流し、そして最終的に蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル７：３）により精製する。602mg（2.0mモル、14％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.88 (m, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.78 (m, 2H), 7.06 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H)。
【０１５４】
5b）最終生成物の生成：
3.00mlのアセト二トリル及び0.20mlの水中、80mg（0.43mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び130mg（0.43mモル）の中間体5.1（（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.11mlと共に混合する。バッチを60℃で７時間、撹拌し、そして次に、酢酸エチルにより希釈する。バッチを濾過し、そして固形物を酢酸エチルにより洗浄する。固形物をDCM/メタノール（1：1）に溶解し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：１：１）により精製する。28mg（0.06mモル、14％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 9.29 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.61 (m, 1 H), 7.36 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.38 (s, 3H)。MS: 446 (El)。
【０１５５】
例６：N-｛4-[(4-アニリノ-5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル｝-S,S- ジメチルスルホキシド：
【化３４】
2008535807.tif 000036
【０１５６】
6a）中間体の生成：
中間体6.1：（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル−アミン：
【化３５】
2008535807.tif 000037
【０１５７】
0℃での10mlのアセト二トリル中、11.8g（52.0mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの溶液を、4.73ml（52.0mモル）のアニリンと共に混合する。そのバッチを室温で3日間、撹拌し、そして最終的に蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル３：1及び１％トリエチルアミン）により精製する。4.94g（17.4mモル、33％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 9.29 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H)1 7.52 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 1 H)。 MS: 284 (Cl)。
【０１５８】
6b）最終生成物の生成：
3.00mlのアセト二トリル及び0.20mlの水中、80mg（0.43mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び123mg（0.43mモル）の中間体6.1（（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル−アミン）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.11mlと共に混合する。バッチを60℃で７時間、撹拌し、そして次に、酢酸エチルにより希釈する。バッチを濾過し、そして固形物を酢酸エチルにより洗浄する。固形物をDCM/メタノール（1：1）に溶解し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：９：１）により精製する。34mg（0.08mモル、18％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 9.06 (s, 1 H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.07 (m, 1 H), 6.70 (m, 2H), 3.11 (s, 6H)。 MS: 431 (El)。
【０１５９】
例７：N-｛4-[(4-｛[(R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]アミノ｝-5-ニトロピリミジン-2- イル)アミノ]フェニル｝-S,S-ジメチルスルホキシド：
【化３６】
2008535807.tif 000038
【０１６０】
7a）中間体の生成：
中間体7.1：（R）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール：
【化３７】
2008535807.tif 000039
【０１６１】
5mlのアセト二トリル中、315mg（4.2mモル）の（R）−２−アミノ−プロパン−１−オールの溶液を、−30℃〜−20℃での20mlのアセト二トリル中、388mg（2.0mモル）の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジンの懸濁液にゆっくり添加する。そのバッチを−30℃〜−20℃で３時間、撹拌する。そのバッチを酢酸エチル及び氷水により希釈する。そのバッチを酢酸エチル（３×）により抽出する。組合された有機相をNaCl溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。350mg（1.51mモル、76％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 9.01 (s, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.47 (m, 2H), 1.35 (d, 3H)。 MS: 233 (ESI)。
【０１６２】
7b）最終生成物の生成：
3.6mlのアセト二トリル及び0.24mlの水中、95mg（0.52mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び120mg（0.52mモル）の中間体7.1（（R）−２−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.13mlと共に混合する。バッチを60℃で３時間、撹拌し、そして次に、炭酸水素ナトリウム溶液及びNaCl溶液により希釈する。バッチを酢酸エチル（３×）により抽出する。
【０１６３】
組合された有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：95：５）により精製する。48mg（0.13mモル、24％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 10.21 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.61 (br, 1 H), 7.55 (m, 2H),6.83 (m, 2H), 5.04 (tr, 1 H), 4.28 (m, 1 H)1 3.51 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 1.21 (d,3H)。MS: 381 (ES)。
【０１６４】
例８：N-[4-(｛5-ブロモ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]ピリミジン‐2-イル｝アミノ)フェニル]- S,S-ジメチルスルホキシド：
【化３８】
2008535807.tif 000040
【０１６５】
8a)中間体の生成：
中間体8.1：３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−プロパン−１−オール：
【化３９】
2008535807.tif 000041
【０１６６】
−20℃での30mlのアセト二トリル中、2.47g（10.8mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの溶液を、1.5ml（10.8mモル）のトリエチルアミン及び1.00g（10.8mモル）の３−メルカプト−プロパン−１−オールと共に混合する。そのバッチを、室温にゆっくり暖め、そして16時間、撹拌する。そのバッチを濾過し、固形沈殿物を除去する。濾液を蒸発により濃縮する。２−メトキシ−２−メチル−プロパンを、残存する残渣に添加し、そして固形沈殿物を乾燥する。0.03g（10.6mモル、98％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.65 (s, 1 H), 4.63 (br, 1 H), 3.50 (m, 2H), 3.18 (tr, 1 H), 1.81 (m, 2H)。 MS: 283 (ES)。
【０１６７】
8b）最終生成物の生成：
14.5mlのイソプロパノール中、180mg（0.98mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び304mg（1.07mモル）の中間体8.1（３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−プロパン−１−オール）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.05mlと共に混合する。バッチを70℃で60時間、撹拌し、そして次に、蒸発により濃縮する。残存する残渣を、HPLCにより精製する。７mg（0.02mモル、２％の理論値に対応する）の生成物を得る。
【０１６８】
カラム：XBrige C18 5μ 150×19mm
溶媒：A:H2O；B：アセト二トリル
緩衝液：A/0.2％NH3
グラジエント：76%A+24%B(1’) 24->38%B(10') 38->95%B(0,5')
流速：20.0mg/分
溶液：31mg/2.0mlのDMSO/CH3OH １：１
注入体積：１×2.0ml
検出：DAD (200-500 nm) TIC ; MS-ESI+ (120-1000 m/z) TIC
温度：Rt
保持時間：10.0〜10.4分
1H-NMR (DMSO-D6): 9.48 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.42 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.55 (tr, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 6H), 1.78 (m, 2H)。
【０１６９】
例９：S,S-ジメチルN-(4-｛[4-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2- イル]アミノ｝フェニル)スルホキシミド：
【化４０】
2008535807.tif 000042
【０１７０】
9a)中間体の生成：
中間体9.1：２−クロロ−４−プロプ−２−イニルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン：
【化４１】
2008535807.tif 000043
【０１７１】
3.97ml（68.2mモル）のプロプ−２−イン−１−オールを、3.40g（15.6mモル）の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジンに、0℃で窒素雰囲気下でゆっくり添加する。0.79mlのトリフルオロ酢酸を滴下し、そしてそのバッチを0℃で６時間、撹拌する。バッチを氷上に注ぎ、そして酢酸エチル（３×）により抽出する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：95：５）により精製する。591mg（2.5mモル、16％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (CDCI3): 8.61 (s, 1H), 5.16 (d, 2H), 2.57 (tr, 1H)。 MS: 236 (El)。
【０１７２】
9b）最終生成物の生成：
5.00mlのアセト二トリル及び0.33mlの水中、132mg（0.72mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び170mg（0.63mモル）の中間体9.1（２−クロロ−４−プロプ−２−イニルオキシ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.18mlと共に混合する。バッチを60℃で３時間、撹拌し、そして次に、蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：85：15）により精製する。44mg（0.11mモル、15％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 10.05 (br, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.52 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.08 (br, 2H), 3.62 (tr, 1 H), 3.14 (s, 6H)。 MS: 385 (ES+)。
【０１７３】
例10：S,S-ジメチル-N-(4-｛[4-(プロプ-2-イン-1-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2- イル]アミノ｝フェニル)スルホキシミド：
【化４２】
2008535807.tif 000044
【０１７４】
10a）中間体の生成：
中間体10.1：（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−プロプ−２−イニル−アミン：
【化４３】
2008535807.tif 000045
【０１７５】
前記化合物を、J. Bryantなど, WO2004/048343号、ページ74に従って調製した。
10b）最終生成物の生成：
3.60mlのアセト二トリル及び0.24mlの水中、96mg（0.52mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び123mg（0.52mモル）の中間体10.1（（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−プロプ−２−イニル−アミン）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.13mlと共に混合する。バッチを60℃で９０分間、撹拌し、そして次に、蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：85：15）により精製する。98mg（0.26mモル、50％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 9.48 (br, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.41 (br, 1 H), 6.78 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.13 (s, 6H), 3.08 (tr, 1 H)。MS: 384 (ES+)。
【０１７６】
例11：N-｛4-[(5-ブロモ-4-｛[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ｝ピリミジン-2- イル)アミノ]フェニル｝-S,S-ジメチルスルホキシド：
【化４４】
2008535807.tif 000046
【０１７７】
11a）中間体の生成：
中間体11.1：[１−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル]−メタノール：
【化４５】
2008535807.tif 000047
【０１７８】
10mlのアセト二トリル中、2.28g（10.0mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン及び1.7ml（12.0mモル）のトリエチルアミンの氷冷却された溶液を、1.38g（12.0mモル）の（１−アミノ−シクロペンチル）−メタノールと共に混合する。室温での16時間後、バッチを濾過し、固形沈殿物を除去する。沈殿物を乾燥する。1.48g（4.8mモル、48％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.26 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.19 (tr, 1 H), 3.52 (d, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.53 (m, 2H)。
【０１７９】
11b）最終生成物の生成：
3.60mlのアセト二トリル及び0.24mlの水中、95mg（0.52mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び158mg（0.52mモル）の中間体11.1（[１−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル]−メタノール）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.13mlと共に混合する。バッチを60℃で３時間、撹拌する。
【０１８０】
追加の量の47mg（0.26mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）を添加し、そしてそのバッチを60℃で10時間、撹拌する。バッチを蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：85：15）により精製する。66mg（0.15mモル、28％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.79 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.32 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 5.55 (s, 1 H), 4.92 (tr, 1 H), 3.53 (br, 2H), 3.11 (s, 6H), 2.04 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.48 (m, 2H)。MS: 454 (ES+)。
【０１８１】
例12：N-｛4-[(5-ブロモ-4-｛[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ｝ピリミジン-2- イル)アミノ]フェニル｝-S,S-ジメチルスルホキシド：
【化４６】
2008535807.tif 000048
【０１８２】
12a）中間体の生成：
中間体12.1：トランス−２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール：
【化４７】
2008535807.tif 000049
【０１８３】
10mlのアセト二トリル中、2.28g（10.0mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン及び3.4ml（24.0mモル）のトリエチルアミンの氷冷却された溶液を、1.82g（12.1mモル）のトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩と共に混合する。室温での16時間後、バッチを濾過し、そして濾液を蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：１：１）により精製する。1.61g（5.3mモル、53％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.21 (s, 1 H)1 7.11 (d, 1 H), 4.68 (br, 1 H), 3.78 (m, 1 H),3.53 (m, 1 H), 1.87 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.23 (m, 4H)。
【０１８４】
12b）最終生成物の生成：
3.60mlのアセト二トリル及び0.24mlの水中、95mg（0.52mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び158mg（0.52mモル）の中間体12.1（トランス−２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.13mlと共に混合する。バッチを60℃で３時間、撹拌する。追加の量の47mg（0.26mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）を添加し、そしてそのバッチを60℃で10時間、撹拌する。バッチを蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：85：15）により精製する。153mg（0.34mモル、65％の理論値に対応する）の生成物を得る。
【０１８５】
1H-NMR (DMSO-D6): 8.82 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.48 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.18 (d, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 3.70 (br, 1 H)1 3.47 (br, 1 H), 3.10 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.20 (m, 4H)。 MS: 454 (ES+)。
【０１８６】
例13：N-[4-(｛5-ブロモ-4-[(R)-(2,3,4,5-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]ピリミジン-2- イル｝アミノ)フェニル]-S,S-ジメチルスルホキシド：
【化４８】
2008535807.tif 000050
【０１８７】
13a）中間体の生成：
中間体13.1：（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（R）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アミン：
【化４９】
2008535807.tif 000051
【０１８８】
８mlのアセト二トリル中、1.82g（8.0mモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン及び2.8ml（20.0mモル）のトリエチルアミンの氷冷却された溶液を、2.04g（7.9mモル）のR(＋)−３−アミノテトラヒドロフラントルエン−４−スルホネートと共に混合する。室温での16時間後、バッチを濾過し、そして濾液を蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル：４：１）により精製する。1.60g（5.8mモル、73％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.28 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 3.88 (m, 2H), 3.70 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 2.19 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H)。
【０１８９】
13b）最終生成物の生成：
3.60mlのアセト二トリル及び0.24mlの水中、95mg（0.52mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び143mg（0.52mモル）の中間体13.1（（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（R）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アミン）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.13mlと共に混合する。バッチを60℃で３時間、撹拌する。
【０１９０】
追加の量の47mg（0.26mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）を添加し、そしてそのバッチを60℃で10時間、撹拌する。バッチを蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：85：15）により精製する。67mg（0.16mモル、31％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-D6): 8.98 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.45 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.61 (d, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.68 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.12 (s, 6H), 2.18 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H)。 MS: 426 (El)。
【０１９１】
例14：(RS)-N-｛4-[(5-ブロモ-4-｛[(R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチルプロピル]アミノ｝ピリミジン-2-イル) アミノ]フェニル｝-S-エチル-S-メチルスルホキシミド：
【化５０】
2008535807.tif 000052
【０１９２】
14a）中間体の生成：
中間体14.1：S−エチル−S−メチル−N−（４−ニトロフェニル）スルフィミド：
【化５１】
2008535807.tif 000053
【０１９３】
前記化合物を、中間体1.1の調製のための方法に従って調製する。
1H-NMR (DMSO): 7.70 (m, 2H), 6.32 (m, 2H)， 3.15 (m, 1H)， 2.89 (m, 1H)，2.70 (s， 3H), 1.18 (m, 3H)。
【０１９４】
中間体14.2：（RS）−S−エチル−S−メチル−N−（４−ニトロフェニル）スルホキシミド：
【化５２】
2008535807.tif 000054
【０１９５】
前記化合物を、中間体1.2の調製のための方法に従って調製する。
1H-NMR (DMSO): 8.05 (m, 2H)1 7.08 (m, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.27 (tr, 3H)。 MS: 229 (ESI+)。
【０１９６】
中間体14.3：（RS）−N−（４−アミノフェニル）−S−エチル−S−メチルスルホキシミド：
【化５３】
2008535807.tif 000055
【０１９７】
前記化合物を、中間体1.3の調製のための方法に従って調製する。
1H-NMR (DMSO): 6.61 (m, 2H), 6.38 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.20 (tr, 3H)。 MS: 199 (ESI+)。
【０１９８】
14b）最終生成物の生成：
6.6mlのイソプロパノール中、164mg（0.83mモル）の中間体14.3（（RS）−N−（４−アミノフェニル）−S−エチル−S−メチルスルホキシミド）及び294mg（1.00mモル）の中間体1.5（（R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル)アミノ）−２−メチル−ブタン−２−オール）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.25mlと共に混合する。バッチを８０℃で15時間、撹拌し、そして次に、蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：90：10）により精製する。70mg（0.15mモル、18％の理論値に対応する）の生成物を得る。
1H-NMR (DMSO): 10.49 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.28 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 4.01 (m, 1 H), 3.33 (q, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.21 (tr, 3H), 1.08 (m, 9H)。 MS: 456 (ES+)。
【０１９９】
例15：N-｛4-[(5-エチル-4-｛[(R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロプy[]アミノ｝ピリミジン-2-イル) アミノ]フェニル｝-S,S-ジメチルスルホキシド：
【化５４】
2008535807.tif 000056
【０２００】
15a）中間体の生成：
中間体15.1：（R）−２−（２−クロロ−５−エチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール：
【０２０１】
【化５５】
2008535807.tif 000057
【０２０２】
5mlのアセト二トリル中、882mg（5.0モル）の２，４−ジクロロ−５−エチル−ピリミジン及び0.75ml（5.5mモル）のトリエチルアミンの溶液を、672mg（6.5mモル）の（R）−２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールと共に混合する。バッチを室温で16時間、撹拌し、そして最終的に蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール 90:10）により精製する。相当な量の（R）−２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールをまだ含む生成物742mgを得る。その材料を、さらなる精製を伴わないで使用する。
【０２０３】
15b）最終生成物の生成：
1.00mlのアセト二トリル中、38mg（0.21mモル）の中間体1.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−ジメチルホキシミド、例１）及び101mg（0.52mモル）の中間体15.1（（R）−２−（２−クロロ−５−エチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.06mlと共に混合する。バッチを80℃で１８時間、撹拌し、そして次に、蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィー（DCM/エタノール：80：20）により精製する。５mg（0.01mモル、６％の理論値に対応する）の生成物を得る。
【０２０４】
1H-NMR (DMSO): 9.15 (br, 1 H)1 7.58 (s, 1 H), 7.40 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.63 (d, 1 H), 4.60 (br, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.55 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.07 (tr, 3H), 0.88 (m, 6H)。MS: 392 (ES+)。
【０２０５】
例16：N-｛4-[(5-ブロモ-4-｛[(R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチルプロピル]アミノ｝ピリミジン-2- イル)アミノ]フェニル｝-S,S-(ブタン-1,4-ジイル)スルホキシミド：
【化５６】
2008535807.tif 000058
【０２０６】
16a)中間体の生成：
中間体16.1：S, S−（ブタン−１，４−ジイル）−N−（４−ニトロフェニル）スルフィミド：
【０２０７】
【化５７】
2008535807.tif 000059
前記化合物を、中間体1.1の調製方法に従って調製する。
1H-NMR (DMSO): 7.85 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.02 (m, 2H). MS: 225 (ESI+)。
【０２０８】
中間体16.2：S, S−（ブタン−１，４−ジイル）−N−（４−ニトロフェニル）スルホキシド：
【化５８】
2008535807.tif 000060
【０２０９】
前記化合物を、中間体1.2の調製方法に従って調製する。
1H-NMR (DMSO): 8.04 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.08(m, 2H)。MS: 241 (ESI+)。
【０２１０】
中間体16.3：N−（４−アミノフェニル）−S, S−（ブタン−１，４−ジイル）スルホキシミド：
【化５９】
2008535807.tif 000061
【０２１１】
前記化合物を、中間体1.3の調製方法に従って調製する。
1H-NMR (DMSO): 6.60 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.01 (m, 2H)。 MS: 211 (ES+)。
【０２１２】
16b）最終生成物の生成：
1.5mlのイソプロパノール中、40mg（0.19mモル）の中間体16.3（N−（４−アミノフェニル）−S, S−（ブタン−１，４−ジイル）スルホキシミド）及び70mg（0.24mモル）の中間体1.5（（R）−３−[（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル)アミノ）−２−メチル−ブタン−２−オール）を、ジオキソラン中、HClの4N溶液0.05mlと共に混合する。バッチを60℃で15時間、撹拌し、そして次に、蒸発により濃縮する。残存する残渣を、クロマトグラフィーにより精製する。
【０２１３】
アッセイ１：
CDK1/CycBキナーゼアッセイ：
バキュロウィルス−感染された昆虫細胞（Sf9）から精製された、組換えCDK1−及びCycB−GST融合タンパク質を、ProQinase GmbH, Freiburgから購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンIII Sは、Sigma Companyから市販されている。
【０２１４】
CDK1/CycB（200ng/測定）を、アッセイ緩衝液（50mモルのトリス/HCl、pH8.0、10mモルのMgCl2、0.1mモルのNaオルト−バナデート、1.0mモルのジチオトレイトール、0.5μmのアデノシン三リン酸（ATP）、10μg/測定点のヒストンIII S、0.2μCi/測定点の33P-γATP、0.05％のNP40, 12.5％のジメチルスルホキシド）における種々の濃度の試験物質（Oμm、及び0.01〜100μm以内）の存在下で22℃で15分間インキュベーした。反応は、EDTA溶液（250mモル、pH8.0、14μl/測定点）を添加することにより停止された。
【０２１５】
個々の反応バッチから、10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった33P−ATPを、0.5％のリン酸におけるそれぞれ10分間のフィルターストリップの３回の洗浄サイクルにより除去した。フィルターストリップを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリップを、シンチレーターストリップ（MeltilexTMA、Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼付けした。組込まれる33P（基質リン酸化）の量を、γ−線測定装置（Wallac）により決定した。
【０２１６】
アッセイ２：
CDK2/CycEキナーゼアッセイ：
バキュロウィルス−感染された昆虫細胞（Sf9）から精製された、組換えCDK2−及びCycE−GST融合タンパク質を、ProQinase GmbH, Freiburgから購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンIII Sは、Sigma Companyから市販されている。
【０２１７】
CDK2/CycE（50ng/測定）を、アッセイ緩衝液（50mモルのトリス/HCl、pH8.0、10mモルのMgCl2、0.1mモルのNaオルト−バナデート、1.0mモルのジチオトレイトール、0.5μmのアデノシン三リン酸（ATP）、10μg/測定点のヒストンIII S、0.2μCi/測定点の33P-γATP、0.05％のNP40, 12.5％のジメチルスルホキシド）における種々の濃度の試験物質（Oμm、及び0.01〜100μm以内）の存在下で22℃で15分間インキュベーした。反応は、EDTA溶液（250mモル、pH8.0、14μl/測定点）を添加することにより停止された。
【０２１８】
個々の反応バッチから、10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった33P−ATPを、0.5％のリン酸におけるそれぞれ10分間のフィルターストリップの３回の洗浄サイクルにより除去した。フィルターストリップを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリップを、シンチレーターストリップ（MeltilexTMA、Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼付けした。組込まれる33P（基質リン酸化）の量を、γ−線測定装置（Wallac）により決定した。
【０２１９】
アッセイ３：
VEGF受容体−２キナーゼアッセイ：
組換えVEGF受容体チロシンキナーゼ−２を、バキュロウィルス−感染された昆虫細胞（Sf9）からGST−融合タンパク質として精製した。キナーゼ基質として使用されるポリ−（Glu4Tyr）は, Sigma Companyから購入された。
【０２２０】
VEGF受容体チロシンキナーゼ（90ng/測定点）を、30μlのアッセイ緩衝液（40mモルのトリス/HCl、pH5.5、10mモルのMgCl2、１mモルのMgCl2、３μモルのNaオルト−バナデート、1.0mモルのジチオトレイトール、８μmのアデノシン三リン酸（ATP）、27μg/測定点のポリ−（Glu4Tyr）、0.2μCi/測定点の33P-γATP、１％のジメチルスルホキシド）における種々の濃度の試験物質（Oμm、及び0.01〜30μM以内）の存在下で22℃で10分間インキュベーした。反応は、EDTA溶液（250mモル、pH7.0、10μl/測定点）を添加することにより停止された。
【０２２１】
個々の反応バッチから、10μlを、P30フィルターストリップ（Wallac Company）に適用し、そして組込まれなかった33P−ATPを、0.5％のリン酸におけるそれぞれ10分間のフィルターストリップの３回の洗浄サイクルにより除去した。フィルターストリップを70℃で１時間、乾燥した後、フィルターストリップを、シンチレーターストリップ（MeltilexTMA、Wallac Company）により被覆し、そして90℃で１時間、焼付けした。組込まれる33P（基質リン酸化）の量を、γ−線測定装置（Wallac）により決定した。IC50値を、ブランク読み取り（EDTA−停止反応）の除去の後、阻害されていない組込みの50％にリン酸組込みを阻害するのに必要であるインヒビター濃度から測定した。
【０２２２】
アッセイ４：
増殖アッセイ：
培養されたヒト腫瘍細胞（MCF7, ホルモン−無関係ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22に関する；NCI-H460, ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177；DU145,ホルモン−無関係ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81; MaTu-MDR, ホルモン−無関係、多薬剤−耐性ヒト乳癌細胞、EPO−GmbH, Berlin）を、200μlのその対応する増殖培地を含む96−ウェルマルチタイタープレートにおけるそれぞれの細胞の増殖速度に依存して、約5000細胞/測定点の密度で平らにした。24時間後、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞を、クリスタルバイオレットにより着色し（下記参照のこと）、そして他のプレートの培地を、試験物質が種々の濃度（0μm、及び0.01〜30μモル；溶媒ジメチルスルオキシドの最終濃度は0.5％であった）で添加されている新鮮な培地（200μl）により置換した。
【０２２３】
細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットによる細胞の着色により決定した：細胞を20μl/測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を室温で15分間、添加することにより固定した。水による前記固定された細胞の３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。細胞を100μl/測定点の0.1％クリスタルバイオレット溶液（pH は、酢酸の添加により３に設定された）の添加により着色した。水による前記着色された脂肪の３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。色素を、100μl/測定点の10％酢酸溶液の添加により溶解した。吸光度を、595nmの波長で、測光法により測定した。％での細胞増殖の変化を、ゼロ点プレート（＝0％）の吸光度及び未処理（0μm）の細胞（＝100％）の吸光度値への測定された値の標準化により計算した。
【０２２４】
アッセイ５：
カルボアンヒドラーゼアッセイ：
アッセイの原理は、カルボアンヒドラーゼによる４−ニトロフェニルアセテートの加水分解に基づかれ（Pocker & Stone, Biochemistry, 1967,6,668）、そして続いて、96−チャネルスペクトル分光計による、400nmで生成される色素４−ニトロフェのレートの光度定量を伴う。
【０２２５】
0.03〜10μm（最終）の濃度範囲でDMSO（100×最終濃度）に溶解された試験化合物2μlを、96−ウェルのマイクロタイタープレートのウェル中に、４×測定値としてピペットにより移した。試験化合物でなく溶媒を含むウェルを、対照値として使用した（１．基質の非酵素加水分解の補正のためにカルボアンヒドラーゼを有さないウェル、及び2．阻害されなかった酵素の活性を決定するためにカルボアンヒドラーゼを有するウェル）。
【０２２６】
ウェル当たり３単位のカルボアンヒドラーゼI又はIIを有するか又は有さないアッセイ緩衝液（10mモルのトリス/HCl、pH7.4、80mモルのNaCl）188μlを、マイクロタイタープレートのウェルにピペットにより移した。酵素反応を、10μlの基質溶液（無水アセトニトリルに溶解された、1mモルの４−ニトロフェニルアセテート（Fluka #4602）（最終基質濃度：50μm）の添加により開始した。プレートを室温で15分間インキュベートした。吸光度を、400nmの波長で分光計により測定した。酵素阻害が、測定される値を、酵素を有さないウェル（＝100％阻害率）における反応の吸光度、及び阻害されていない酵素を有するウェル（＝0％阻害率）における吸光度に対して標準化された後に計算された。
【０２２７】
例及び比較データからの結果が、下記表１〜３に示される。既知化合物に比較して本発明の化合物の卓越性を示すために、本発明の化合物を、既知参照化合物及びWO00/096888号からの例の構造的に類似する既知化合物に、酵素試験において比較した。結果は、下記表１及び２に示される。表３においては、本発明の化合物に対する改良されたデータが、WO00/12436号からの例10の化合物及びアセタゾールアミドに比較して示される。
【０２２８】
【表１】
2008535807.tif 000062
【０２２９】
【表２】
2008535807.tif 000063
【０２３０】
【表３】
2008535807.tif 000064
【０２３１】
表１及び２は、本発明の化合物がナノモル範囲で、サイクリン−依存性キナーゼ及び/又はVEGF受容体チロシンキナーゼを阻害し、そして従って、腫瘍細胞の増殖及び/又は腫瘍脈管形成を阻害できることを示す。
表３は、従来技術からの化合物、例えばアセタゾールアミド又は最も類似する従来技術を表わすWO02/096888号からの例10に比較して本発明の物質が、いずれの測定できるカルボアンヒドラーゼ阻害性も有さず、そして従って、カルボアンヒドラーゼ阻害に寄与する可能性ある副作用をもはや阻害しないことを示す。
この観点から、上記表は、本発明の物質が従来技術に比較して卓越することを確かにする。
【図面の簡単な説明】
【０２３２】
（原文記載なし）
【図１】
2008535807.tif 000078
【国際調査報告】
2008535807.tif 000079
2008535807.tif 000080
2008535807.tif 000081