(57)【要約】      （修正有）【課題】アルドステロンの過剰産生により高血圧や低カリウム血症を引き起こす原発性アルドステロン症の治療に有用な、アルドステロン合成酵素阻害作用を有する化合物、及び該化合物を含有する医薬の提供。【解決手段】４−[５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]−３−ヨードベンゾニトリル、１−（３−ブロモ−４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、１−（２−ヨード−４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、１−（２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル、１−（２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イルメチル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−ルなどを代表例とするイミダゾール化合物、及び該化合物を含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
2015093831.tif 000023
〔式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、−ＣＯ２Ｒａ（Ｒａは炭素数１〜４のアルキル基）、又は、炭素数１〜３のハロアルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数３〜５の分岐アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、シアノ基もしくはニトロ基、Ｒ５は水素原子もしくは炭素数３〜５の分岐アルキル基であり、又は、
Ｒ４とＲ５とが結合して不飽和ラクトンを形成する。
ただし、Ｒ２〜Ｒ５のうち少なくとも２つが水素原子以外の置換基である。〕
【請求項２】
前記一般式（１）中、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒａ（Ｒａが炭素数１〜４のアルキル基）、又は、炭素数１〜３のハロアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３の一方がハロゲン原子、他方が水素原子であり、Ｒ４がシアノ基又はニトロ基であり、Ｒ５が水素原子である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
前記一般式（１）中、Ｒ１が炭素数１〜３の放射性ハロゲン標識ハロアルキル基であり、Ｒ２がハロゲン原子であり、Ｒ３が水素原子である、請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
前記一般式（１）中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｒａ（Ｒａは炭素数１〜４のアルキル基）であり、Ｒ２及びＲ４は水素原子であり、Ｒ３及びＲ５は、独立して炭素数３〜５の分岐アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１は、ハロゲン原子、又は、−ＣＯ２Ｒａ（Ｒａは炭素数１〜４のアルキル基）であり、Ｒ２及びＲ３は、水素原子であり、Ｒ４とＲ５とが結合して不飽和ラクトンを形成した、下記一般式（２）で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【化２】
2015093831.tif 000024
〔式中、Ｒ２１は、ハロゲン原子、又は、−ＣＯ２Ｒａであり、Ｒａは炭素数１〜４のアルキル基である。〕
【請求項６】
請求項１乃至５いずれか１項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
【請求項７】
請求項１乃至５いずれか１項に記載のアルドステロン合成酵素阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドステロン合成酵素阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
副腎の異常により発症する疾病として、原発性アルドステロン症（ＰＡ）が知られている。原発性アルドステロン症は、副腎皮質に生じた腫瘍がアルドステロンを過剰に産生し、高血圧や低カリウム血症を引き起こす病気である。原発性アルドステロン症の多くは右か左かのどちらか一方に腫瘍ができ、片側の場合は手術が可能である一方、両側に発症した場合は薬物療法による治療が採用される。
【０００３】
原発性アルドステロン症の薬物療法としては、現在、アルドステロン受容体拮抗薬が用いられている。その他の薬物治療のターゲット分子としてアルドステロン合成酵素であるＣＹＰ１１Ｂ２が考えられている（非特許文献１）。
【０００４】
エトミデートは、海外では静脈麻酔薬として用いられているが、コルチゾール、コルチコステロン、およびアルドステロンの生合成のために必要な１１βヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）に主に結合し、これを阻害することによって副腎皮質ステロイド合成を抑制することが知られている（非特許文献２）。そのため、血漿中のアルドステロン濃度及びコルチゾール濃度の低下を引き起こすという副作用が報告されている（非特許文献３）。
【０００５】
また、近年、非侵襲的なアルドステロン産生腺腫の局所診断を目指し、シングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）やポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）による副腎腺腫の画像化の試みがなされている。特許文献１，２、非特許文献４〜８には、ステロイド生合成酵素を標的とした各種放射性標識化合物が報告されている。たとえば、非特許文献４，７には１１Ｃ標識メトミデート、非特許文献５，６には１８Ｆ標識エトミデート、及び、非特許文献６、８には１２３Ｉ標識ヨードメトミデートが記載されている。臨床所見によれば、これらの放射性トレーサーは、腺腫を始めとする副腎皮質由来の病変部では多量に取り込まれるが、副腎皮質以外に由来する病変部ではごく少量しか取り込まれないことが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００７／１４４７２５号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１５１４１１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｍａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，（２０１０）Ｖｏｌ．５６，８３１〜８
【非特許文献２】ｄｅ  Ｊｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ（１９８４）Ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．６，１１４３〜７
【非特許文献３】Ｆｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（２０１１）Ｖｏｌ．１１４，Ｎｏ．３，６９５〜７０７
【非特許文献４】Ｇｅｏｒｇ  Ｚｅｔｔｉｎｉｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ（２００４）Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．９，ｐ．１２２４〜１２３０
【非特許文献５】Ｗｏｌｆｇａｎｇ  Ｗａｄｓａｋ，ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ（２００６）Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．６，ｐ．６６９〜６７２
【非特許文献６】Ｓｔｅｆａｎｉｅ  Ｈａｈｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００８）Ｖｏｌ．９３，Ｎｏ．６，ｐ．２３５８〜２３６５
【非特許文献７】Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１２）Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．１，ｐ．１００〜１０９
【非特許文献８】Ｓｔｅｆａｎｉｅ  Ｈａｈｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１３）Ｖｏｌ．９８，Ｎｏ．４，１５０８〜１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者は、メトミデート、エトミデート、ヨードメトミデートといった公知のメトミデート系化合物の構造を修飾することにより、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する選択性を高めることができると考えた。ＣＹＰ１１Ｂ２に対する選択性を高めることができれば、血漿中のアルドステロン濃度を選択的に低下でき、原発性アルドステロン症の治療剤として有用であるとともに、放射性核種で標識することで、非侵襲的なアルドステロン産生腺腫の局所診断剤としての有用性も期待される。
【０００９】
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２への選択性を高めた新規のメトミデート誘導体化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様によれば、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。
【００１１】
【化１】
2015093831.tif 000002
【００１２】
一般式（１）中、Ｒ１は、ハロゲン原子、−ＣＯ２Ｒａ（Ｒａは炭素数１〜４のアルキル基）、又は、炭素数１〜３のハロアルキル基であり、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数３〜５の分岐アルキル基である。さらに、一般式（１）中、Ｒ４は水素原子、シアノ基もしくはニトロ基、Ｒ５は水素原子もしくは炭素数３〜５の分岐アルキル基、又は、Ｒ４とＲ５とが結合して不飽和ラクトンを形成する。ただし、Ｒ２〜Ｒ５のうち少なくとも２つが水素原子以外の置換基である。
【００１３】
また、本発明の他の態様によれば、上記記載の化合物又はその塩を含む医薬が提供される。
【００１４】
また、本発明の他の態様によれば、上記記載のアルドステロン合成酵素阻害剤が提供される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、ＣＹＰ１１Ｂ１に対しＣＹＰ１１Ｂ２への選択性が高い新規のメトミデート誘導体化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】４−[５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]−３−ヨードベンゾニトリル（ＣＤＰ１３４０）の合成スキームを示す図である。
【図２】１−（３−ブロモ−４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（ＣＤＰ１３５０）の合成スキームを示す図である。
【図３】１−（２−ヨード−４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（ＣＤＰ１３６０）の合成スキームを示す図である。
【図４】１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（ＣＤＰ１５００）の合成スキームを示す図である。
【図５】１−（２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（ＣＤＰ１５７０）の合成スキームを示す図である。
【図６】１−（２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イルメチル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−ル（ＣＤＰ１９４０）の合成スキームを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される少なくとも一種である。
【００１８】
また、本明細書において「炭素数１〜４のアルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、及び、ブチル基が挙げられる。直鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基が挙げられる。分岐鎖のアルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又は、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００１９】
また、本明細書において「炭素数１〜３のハロアルキル基」とは、炭素数１〜３のアルキル基の少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子で置換されたものであり、具体的には、ハロメチル基、ハロエチル基及びハロプロピル基が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基の一の水素原子がハロゲン原子で置換された、炭素数１〜３のモノハロアルキル基であり、具体的には、モノハロメチル基、モノハロエチル基及びモノハロプロピル基が挙げられる。モノハロメチル基としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基が挙げられる。モノハロエチル基及びモノハロプロピル基には、末端の１の水素原子がハロゲン原子に置換されたものが好ましく、モノハロエチル基としては、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基が挙げられる。モノハロプロピル基としては、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、３−ヨードプロピル基が挙げられる。
【００２０】
また、本明細書において「炭素数３〜５の分岐アルキル基」には、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基が挙げられる。
【００２１】
また、本明細書において「不飽和ラクトン」は、２原子炭素間に少なくとも１つの二重結合を有するラクトンであればよく、好ましくは４〜８員環の不飽和ラクトンであり、５〜７員環の不飽和ラクトンがより好ましく、６員環の不飽和ラクトンが更に好ましい。
【００２２】
また、本明細書において「塩」とは、医薬として許容されるものであればよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α‐ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ‐トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸から誘導される塩にすることができる。
【００２３】
また、本明細書において「炭素数１〜３の放射性ハロゲン標識ハロアルキル基」とは、炭素数１〜３のアルキル基の少なくとも一つの水素原子が放射性ハロゲン原子で置換されたものである。「放射性ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の放射性同位体から選択される少なくとも一種であり、好ましくは、１８Ｆ，３４ｍＣｌ，７５Ｂｒ，７６Ｂｒ，７７Ｂｒ，８２Ｂｒ，１２３Ｉ，１２４Ｉ，１２５Ｉ，又は１３１Ｉを用いることができる。ＣＹＰ１１Ｂ２への親和性を高める観点から、放射性ハロゲン原子としては、放射性フッ素原子（１８Ｆ）がより好ましい。具体的には、［１８Ｆ］フルオロメチル基、２−［１８Ｆ］フルオロエチル基、３−［１８Ｆ］フルオロプロピル基が挙げられる。
【００２４】
本発明に係る化合物の一例としては、一般式（１）において、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒａ又は炭素数１〜３のハロアルキル基であり、Ｒａが炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３の一方がハロゲン原子、他方が水素原子であり、Ｒ４がシアノ基又はニトロ基であり、Ｒ５が水素原子の化合物が挙げられる。具体的には、下記一般式（３）で表される化合物が挙げられる。
【００２５】
【化２】
2015093831.tif 000003
【００２６】
一般式（３）において、Ｒ１１が−ＣＯ２Ｒａ又は炭素数１〜３のハロアルキル基であり、Ｒａが炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｘ１がハロゲン原子であり、Ｒ１４がシアノ基又はニトロ基である。好ましくは、Ｒ１１が２−フルオロエチル基である。Ｒａは、好ましくはメチル基である。
【００２７】
また、本発明に係る化合物の一例としては、一般式（１）において、Ｒ１が炭素数１〜３の放射性ハロゲン標識ハロアルキル基であり、Ｒ２がハロゲン原子であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がシアノ基又はニトロ基であり、Ｒ５が水素原子の化合物が挙げられる。具体的には、下記一般式（４）で表される放射性ハロゲン標識化合物が挙げられる。
【００２８】
【化３】
2015093831.tif 000004
【００２９】
一般式（４）において、ｎは１〜３の整数であり、Ｘ２が放射性ハロゲン原子であり、Ｘ３がハロゲン原子であり、Ｒ１４がシアノ基又はニトロ基である。好ましくは、ｎが２の整数であり、Ｘ２が放射性フッ素原子であり、Ｘ３がヨウ素原子である。一般式（４）で表される化合物は、周辺領域に比して副腎に選択的に集積しうるアルドステロン産生腺腫診断剤として有用である。
【００３０】
また、本発明に係る化合物の他の例としては、一般式（１）において、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒａであり、Ｒａが炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ４が水素原子であり、Ｒ３及びＲ５が独立して炭素数３〜５の分岐アルキル基である化合物が挙げられる。具体的には、下記一般式（５）で表される化合物が挙げられる。
【００３１】
【化４】
2015093831.tif 000005
【００３２】
一般式（５）において、Ｒａが炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒｂ及びＲｃが独立して炭素数３〜５の分岐アルキル基である。Ｒａはメチル基が好ましい。また、Ｒｂ及びＲｃが同じ分岐アルキル基であることが好ましい。
【００３３】
また、本発明に係る化合物の他の例としては、一般式（１）において、Ｒ１がハロゲン原子、又は、−ＣＯ２Ｒａであり、Ｒａが炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、Ｒ４とＲ５とが結合して不飽和ラクトンを形成した化合物が挙げられる。具体的には、下記一般式（２）で表される化合物が挙げられる。
【００３４】
【化５】
2015093831.tif 000006
【００３５】
一般式（２）において、Ｒ２１は、ハロゲン原子、又は、−ＣＯ２Ｒａであり、Ｒａは炭素数１〜４のアルキル基である。Ｒ２１がハロゲン原子であるとき、Ｒ２１は、好ましくはヨウ素原子である。Ｒａは、好ましくはメチル基である。
【００３６】
中でも、
・４−[５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]−３−ヨードベンゾニトリル（一般式（１）において、Ｒ１が２−フルオロエチル基であり、Ｒ２がヨウ素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がシアノ基であり、Ｒ５が水素原子の化合物）
・１−（３−ブロモ−４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（一般式（１）において、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒａであり、Ｒａがメチル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がブロモ原子であり、Ｒ４がシアノ基であり、Ｒ５が水素原子の化合物）
・１−（２−ヨード−４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（一般式（１）において、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒａであり、Ｒａがメチル基であり、Ｒ２がヨウ素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がニトロ基であり、Ｒ５が水素原子の化合物）
・１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（一般式（５）において、Ｒａがメチル基であり、Ｒｂ及びＲｃがｔｅｒｔ−ブチル基の化合物）
・１−（２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（一般式（２）において、Ｒ２１が−ＣＯ２Ｒａであり、Ｒａがメチル基である化合物）
・１−（２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イルメチル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−ル（一般式（２）において、Ｒ２１がヨウ素原子である化合物）
がより好ましい。
【００３７】
つづいて、本発明の化合物の製造方法について、一般式（２）〜（５）に表される化合物の合成方法を例に挙げて説明する。
【００３８】
まず、一般式（３）で表される化合物の合成方法についてスキーム１〜５を用いて説明する。
【００３９】
【化６】
2015093831.tif 000007
【００４０】
スキーム１は、パーツＩの合成経路を示す。パーツＩは、４−メチルベンゾニトリル又は１−ニトロ−４−メチルベンゼンの２位又は３位にハロゲン原子（Ｘ１）を有する化合物を出発物質とし、ウォール・チーグラー反応によりベンジル位の臭素化を行い、パーツIを得る（ステップａ）。スキーム１中、Ｒ１４は、シアノ基又はニトロ基である。
【００４１】
【化７】
2015093831.tif 000008
【００４２】
スキーム２は、パーツIIの合成経路を示す。パーツIIは、イミダゾールアルキルカルボン酸を出発物質とし、エステル化を行った後（ステップｂ）、イミダゾール窒素をトリチル基などの保護基（Ｐ１）で保護する（ステップｃ）。次いで、アルコールに還元し（ステップｄ）、ヒドロキシ基をシリル系保護基などの保護基（Ｐ２）で保護して（ステップｅ）、パーツIIを得る。スキーム２中、ｍは０〜２の整数であり、Ｒｘは、炭素数１〜６のアルキル基であり、ｎは１〜３の整数である。
【００４３】
【化８】
2015093831.tif 000009
【００４４】
スキーム３は、パーツIIIの合成経路を示す。パーツIIIは、イミダゾールアルキルカルボン酸エステルを出発物質とし、イミダゾール窒素をトリチル基などの保護基（Ｐ３）で保護して得られる（ステップｆ）。スキーム３中、Ｒａは炭素数１〜４のアルキル基である。
【００４５】
【化９】
2015093831.tif 000010
【００４６】
スキーム４は、一般式（３）で表される化合物において、Ｒ１１が炭素数１〜３のハロアルキル基である化合物の一例として、一般式（３１）で表される化合物の合成経路を示す。一般式（３１）において、ｎは１〜３の整数であり、Ｘ１及びＸ５は独立してハロゲン原子であり、Ｒ１４はニトロ基又はシアノ基である。まず、スキーム１で得られたパーツIと、スキーム２で得られたパーツIIとを反応させて、イミダゾールのＮ−アルキル化を行う（ステップｇ）。次いで、イミダゾール窒素の脱保護（ステップｈ）、及び、ヒドロキシ基の脱保護を行った後（ステップｉ）、ヒドロキシ基をハロゲン原子、スルホン酸エステル基などの脱離基（Ｌ１）に置換し（ステップｊ）、ハロゲン化物イオンの求核置換反応により、一般式（３１）で表される化合物を得る（ステップｋ）。
【００４７】
ここで、「スルホン酸エステル基」として、好ましくは、メタンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルスルホン酸エステル基、又は、ｐ−トルエンスルホン酸エステル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステル基等の芳香族スルホン酸エステル基が用いられる。
【００４８】
なお、スキーム４において、Ｘ１，Ｒ１４は、スキーム１の定義と同義であり、ｎ，Ｐ１及びＰ２は、スキーム２の定義と同義である。
【００４９】
【化１０】
2015093831.tif 000011
【００５０】
スキーム５は、一般式（３）で表される化合物においてＲ１１が−ＣＯ２Ｒａである化合物、すなわち、一般式（３２）で表される化合物の合成経路を示す。一般式（３２）において、Ｒａが炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｘ１はハロゲン原子であり、Ｒ１４はニトロ基又はシアノ基である。まず、スキーム１で得られたパーツIと、スキーム３で得られたパーツIIIとを反応させて、イミダゾールのＮ−アルキル化を行う（ステップｌ）。次いで、イミダゾール窒素の脱保護を行い（ステップｍ）、一般式（３２）で表される化合物を得る。
【００５１】
なお、スキーム５において、Ｘ１，Ｒ１４はスキーム１の定義と同義であり、Ｒａ，Ｐ３はスキーム３の定義と同義である。
【００５２】
一般式（４）で表される放射性ハロゲン標識化合物は、スキーム６に従い合成することができる。
【００５３】
【化１１】
2015093831.tif 000012
【００５４】
一般式（４）で表される放射性標識化合物の標識前駆体は、一般式（１４）で表される化合物とすることができる。一般式（１４）で表される化合物は、スキーム１，２及びスキーム４のステップｇ〜ｊを経て合成することができる。得られた標識前駆体に対し、放射性ハロゲン化物イオンを反応させることで、一般式（４）で表される化合物を得ることができる（ステップｎ）。放射性ハロゲン化物イオンとしては、放射性フッ化物イオン（１８Ｆ−）、放射性塩化物イオン（３４ｍＣｌ−），放射性臭化物イオン（７５Ｂｒ−，７６Ｂｒ−，７７Ｂｒ−，８２Ｂｒ−），放射性ヨウ化物イオン（１２３Ｉ−，１２４Ｉ，１２５Ｉ，又は１３１Ｉ）を用いることができる。ステップｎの反応は、炭酸カリウムなどを用いた塩基性条件下に行うことが好ましい。
【００５５】
一般式（１４）で表される化合物に放射性フッ化物イオンを反応させる場合、放射性フッ化物イオンとしては、好ましくは［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いることができる。［１８Ｆ］フッ化物イオンは、［１８Ｏ］水にサイクロトロンで加速した陽子を照射して１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆの核反応を発生させることにより、製造することができる。製造した［１８Ｆ］フッ化物イオンは、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含むターゲット水を陰イオン交換樹脂に吸着させ、樹脂に吸着させた［１８Ｆ］フッ化物イオンを炭酸カリウム水溶液で脱離させることによって［１８Ｆ］フッ化カリウムとして調製されることが好ましい。また、一般式（１４）で表される化合物又はその塩の放射性フッ素標識反応は、上記調製した［１８Ｆ］フッ化カリウムを用い、クリプトフィックス２２２（商品名）などの相間移動触媒、及び、炭酸カリウムなどの塩基存在下で実行することが好ましい。これにより、Ｘ２に［１８Ｆ］フッ素原子を導入した化合物を得ることができる。
【００５６】
なお、スキーム６において、Ｌ１はスキーム４の定義と同義であり、ｎ，Ｒ１４，Ｘ２，Ｘ３は、一般式（４）の定義と同義である。
【００５７】
つづいて、一般式（５）で表される化合物の合成方法についてスキーム７を用いて説明する。
【００５８】
【化１２】
2015093831.tif 000013
【００５９】
臭化ベンジルの３位および５位に炭素数３〜５の分岐アルキル基（Ｒｂ，Ｒｃ）を導入した化合物と、スキーム３で合成したパーツIIIとを反応させて、イミダゾールのＮ‐アルキル化反応を行う（ステップｏ）。その後、イミダゾール窒素の保護基（Ｐ３）を脱保護して、一般式（５）で表される化合物を得る（ステップｐ）。なお、スキーム７において、Ｒａはスキーム３の定義と同義である。
【００６０】
つづいて、一般式（２）で表される化合物の合成方法についてスキーム８〜１１を用いて説明する。
【００６１】
【化１３】
2015093831.tif 000014
【００６２】
スキーム８は、パーツIVの合成経路を示す。５−メチルサリチルアルデヒドを出発物質とし、無水酢酸を用いて不飽和ラクトンを形成する（ステップｑ）。次いで、ウォール・チーグラー反応によりベンジル位の臭素化を行い、パーツIV（６−ブロモメチル−２Ｈ−クロメン−２−オン）を得る（ステップｒ）。
【００６３】
【化１４】
2015093831.tif 000015
【００６４】
スキーム９は、パーツVの合成経路を示す。４−ハロゲノ−１Ｈ−イミダゾールを出発物質とし、イミダゾール窒素の保護を行って、パーツVを得る（ステップｓ）。スキーム９において、Ｘ６はハロゲン原子であり、Ｐ４は、トリチル基などのイミダゾール窒素の保護基である。
【００６５】
【化１５】
2015093831.tif 000016
【００６６】
スキーム１０は、一般式（２）で表される化合物において、Ｒ２１が−ＣＯ２Ｒａである化合物、すなわち、一般式（２１）で表される化合物の合成経路を示す。一般式（２１）において、Ｒａは炭素数１〜４のアルキル基である。まず、スキーム３で得られたパーツIIIと、スキーム８で得られたパーツIVとを反応させて、イミダゾールのＮ−アルキル化を行う（ステップｔ）。次いで、イミダゾール窒素の保護基（Ｐ３）を脱保護して、一般式（２１）で表される化合物を得る（ステップｕ）。なお、スキーム１０において、Ｒａ，Ｐ３はスキーム３の定義と同義である。
【００６７】
【化１６】
2015093831.tif 000017
【００６８】
スキーム１１は、一般式（２）で表される化合物において、Ｒ２１がハロゲン原子である化合物、すなわち、一般式（２２）で表される化合物の合成経路を示す。一般式（２２）において、Ｘ６はハロゲン原子である。まず、スキーム８で得られたパーツIVと、スキーム９で得られたパーツVとを反応させて、イミダゾールのＮ−アルキル化を行う（ステップｖ）。次いで、イミダゾール窒素の保護基（Ｐ４）を脱保護して、一般式（２２）で表される化合物を得る（ステップｗ）。スキーム１１において、Ｘ６，Ｐ４ははスキーム９の定義と同義である。
【００６９】
なお、上記スキーム１〜１１中の保護基（Ｐ１〜Ｐ４）の選択、及び、脱保護の方法は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ‐Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４版）記載のものを種々選択することができる。
【００７０】
本発明では、このようにして製造された化合物又はその塩から、医薬を調製することもできる。本明細書において「医薬」とは、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を生体内への投与に適した形態で含む組成物であると定義することができる。かかる組成物は適宜、ｐＨ調節剤、製薬学的に許容される可溶化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を含んでいてもよい。
【００７１】
また、本発明に係る化合物又はその塩、及びこれらを有効成分として含む本発明に係る医薬は、アルドステロン合成酵素阻害剤として用いることができる。本発明に係るアルドステロン合成酵素阻害剤によれば、血漿中のアルドステロン濃度を選択的に低下できるため、原発性アルドステロン症の治療剤としての有用性が期待される。
【００７２】
本発明に係る医薬の一態様として、例えば、上記一般式（４）においてＸ２が放射性ハロゲン原子の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を医薬として用いた放射性医薬が挙げられる。上記一般式（４）の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を医薬として用いる場合には、未反応の放射性ハロゲン及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。
【００７３】
この本発明の一態様の放射性医薬は、非経口的に、即ち注射によって投与することが好ましく、水溶液であることがより好ましい。本発明の一態様の放射性医薬を生物体内に導入すると、上記一般式（４）で表される化合物がアルドステロン産生領域に集積する。そのため、放射線検出器、シングルフォトン断層撮影スキャナー、陽電子放射断層撮影スキャナー、オートラジオグラフィー等を用いて生物体外から非侵襲的に放射線を検出し、画像化して、アルドステロン産生の亢進又は低下を診断することができる。したがって、本発明の一態様の放射性医薬は、画像診断剤として使用することができ、具体的には、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤やシングルフォトン断層撮影用の画像診断剤の用途に用いることができる。例えば、放射性ハロゲン原子として１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ等の陽電子放出核種を用いた場合は、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤として用いることができ、放射性ハロゲン原子として１２３Ｉを用いた場合は、シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤として用いることができる。本発明に係る画像診断剤は、好ましくは、アルドステロン過剰産生に起因する副腎疾患（アルドステロン産生腫瘍等）の画像診断に使用することができる。
【実施例】
【００７４】
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。なお、下記実施例において、実験に供する各化合物の名称を以下のように定義した。
ＣＤＰ１３４０：４−[５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]−３−ヨードベンゾニトリル
ＣＤＰ１３５０：１−（３−ブロモ−４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
ＣＤＰ１３６０：１−（２−ヨード−４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
ＣＤＰ１５００：１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
ＣＤＰ１５７０：１−（２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
ＣＤＰ１９４０：１−（２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イルメチル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−ル
［１８Ｆ］ＣＤＰ１３４０：４−[５−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル]−３−ヨードベンゾニトリル
【００７５】
以下の実施例及び比較例に記載した各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。また、以下の各実施例は好適な例について記載したものであり、本発明の範囲を限定する意図ではない。実施例中、各化合物のＮＭＲスペクトルによる分子構造は、1Ｈ‐ＮＭＲスペクトルで同定した。1Ｈ‐ＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲ装置として、ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）又はＡＶＡＮＣＥIII（ＢＲＵＫＥＲ社製）を使用して得た。共鳴周波数は５００ＭＨｚとし、溶媒は重クロロホルム又は重ジメチルスルホキシドを用いた。重クロロホルムを用いた場合は、重クロロホルムのシグナルδ７．２４を参照として使用し、重ジメチルホルムアミドを用いた場合は、重ジメチルスルホキシドのシグナルδ２．４９を参照として使用した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット）を用いて示した。
【００７６】
実施例１：ＣＤＰ１３４０の合成
ＣＤＰ１３４０（化合物１１）は、図１に示すスキームに従って合成した。
【００７７】
［ステップ１−１］４−ブロモメチル−３−ヨードベンゾニトリル（化合物２）の合成
３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（化合物１，アルドリッチ社製）（３．００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解したのち、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（０．８０８ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝２／１）にて精製を行い、化合物２（２．１０ｇ，６．５２ｍｍｏｌ，収率５２％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）。
【００７８】
［ステップ１−２］（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸エチル（化合物４）の合成
１Ｈ−イミダゾールメチルカルボン酸塩酸塩（化合物３，和光純薬株式会社製）（５．００ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解したのち、硫酸（１８ｍＬ）を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流したのち、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して化合物４（３．６５ｇ，２３．７ｍｍｏｌ，収率７７％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７９】
［ステップ１−３］（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸エチル（化合物５）の合成
ステップ１−２で得た（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸エチル（化合物４）（３．６５ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（５．０ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（９．９１ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で３．５時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝４０／１）にて精製を行い、化合物５（８．６０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，収率９２％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３２（ｍ，９Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８０】
［ステップ１−４］２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノール（化合物６）の合成
水素化リチウムアルミニウム（１．０９ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、ステップ１−４で得た化合物５（７．６２ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下、硫酸ナトリウム十水和物と水を加えたのち、セライト濾過を行った。減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）にて精製を行い、化合物６（４．０２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ，収率５９％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，９Ｈ），７．１４−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００８１】
［ステップ１−５］４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニロキシ）エチル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物７）の合成
ステップ１−４で得た化合物６（４．０２ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（３．２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（４．４ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、化合物７（６．４３ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，収率９６％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ７．６１−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１６Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。
【００８２】
［ステップ１−６］４−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニロキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル｝−３−ヨードベンゾニトリル（化合物８）の合成
ステップ１−５で得た化合物７（６．４３ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解したのち、ステップ１−１で得た化合物２（２．９７ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、２時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をメタノ−ル（５０ｍＬ）に溶解したのち、ジエチルアミン（２．５ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、化合物８（４．０３ｇ，６．８１ｍｍｏｌ，収率６３％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．３４（ｍ，１２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【００８３】
［ステップ１−７］４−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−３−ヨードベンゾニトリル（化合物９）の合成
ステップ１−６で得た化合物８（４．０３ｇ，６．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１４ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、化合物９（２．０４ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，収率８５％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【００８４】
［ステップ１−８］３−ヨード−４−［５−（２−メタンスルホニロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリル（化合物１０）の合成
ステップ１−７で得た化合物９（２．０４ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（１．０ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．５４ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて精製を行い、化合物１０（１．７８ｇ，４．１３ｍｍｏｌ，収率７１％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【００８５】
［ステップ１−９］ＣＤＰ１３４０（化合物１１）の合成
ステップ１−８で得た化合物１０（４８．３ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をポリエチレングリコール（１．０ｍＬ）に溶解したのち、フッ化カリウム（３３．８ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製を行い、ＣＤＰ１３４０（１５．４ｍｇ，０．０４３４ｍｍｏｌ，収率３９％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝４７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝２４，６．０，２Ｈ）。
【００８６】
実施例２：［１８Ｆ］ＣＤＰ１３４０の合成
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水（３８５０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ  ＱＭＡ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７ｍＬ）溶液を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガスの通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．３ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに実施例１で合成した３−ヨード−４−［５−（２−メタンスルホニロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリル（１０ｍｇ、２８．２μｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）を加え、１１０℃で１０分加熱した。反応終了後、注射用水（１．０ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付してＣＤＰ１３４０と保持時間が同じ画分を分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＭＧ（商品名、資生堂社製、サイズ：１０ｍｍφ×２５０ｍｍ）
移動相Ａ：水／ジエチルアミン（５００：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ジエチルアミン（５００：１）
流速：３．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波：２５４ｎｍ）
【００８７】
当該画分に水（５０ｍＬ）を添加した液を逆相カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８  Ｌｉｇｈｔ，Ｗａｔｅｒｓ社製）に通液し、［１８Ｆ］ＣＤＰ１３４０を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（４０ｍＬ）で洗浄した後、ジエチルエーテル（１ｍＬ）を通液して［１８Ｆ］ＣＤＰ１３４０を溶出させた後、ジエチルエーテルを留去することで、［１８Ｆ］ＣＤＰ１３４０を得た。得られた放射能は１４２．５ＭＢｑ（合成開始後１３７分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９７．８％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１００：４：１
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ  Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
【００８８】
実施例３：ＣＤＰ１３５０の合成
ＣＤＰ１３５０（化合物１６）は、図２に示すスキームに従って合成した。
【００８９】
［ステップ３−１］２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（化合物１３）の合成
２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（化合物１２，アルドリッチ社製）（３．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解したのち、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１．０ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、５時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝２／１）にて精製を行い、化合物１３（３．２３ｇ，１１．７ｍｍｏｌ，収率７７％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）。
【００９０】
［ステップ３−２］１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（化合物１５）の合成
４−１Ｈ−イミダゾールカルボン酸メチル（化合物１４，和光純薬株式会社社製）（２．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解したのち、トリエチルアミン（２．６６ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（４．８８ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）にて精製を行い、化合物１５（５．８６ｇ，１５．９ｍｍｏｌ，定量）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【００９１】
［ステップ３−３］ＣＤＰ１３５０（化合物１６）の合成
ステップ３−２で得た、化合物１５（２００ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、ステップ３−１で得た化合物１３（１４９ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１８時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、メタノール（５ｍＬ）、ジエチルアミン（２００μＬ）を加え、さらに２時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製を行い、ＣＤＰ１３５０（６８．０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ，収率３９％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
実施例４：ＣＤＰ１３６０の合成
ＣＤＰ１３６０（化合物１９）は、図３に示すスキームに従って合成した。
【００９３】
［ステップ４−１］４−（ブロモメチル）−３−ヨードニトロベンゼン（化合物１８）
２−ヨード−４−ニトロトルエン（化合物１７，東京化成工業株式会社製）（１．０ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解したのち、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７４４ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（６２．４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、４時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝２／１）にて精製を行い、化合物１８（６１０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，収率４７％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）。
【００９４】
［ステップ４−２］ＣＤＰ１３６０（化合物１９）の合成
実施例３のステップ３−２で得た、化合物１５（１８０ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、ステップ４−１で得た、４−（ブロモメチル）−３−ヨードニトロベンゼン（化合物１８）（１６７ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下で１８時間加熱還流したのち、反応溶液を減圧濃縮し、メタノール（５ｍＬ）、ジエチルアミン（２００μＬ）を加え、さらに２時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）にて精製を行い、ＣＤＰ１３６０（５６．５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，収率３９％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【００９５】
実施例５：ＣＤＰ１５００の合成
ＣＤＰ１５００（化合物２０）は、図４に示すスキームに従って合成した。
実施例３のステップ３−２で得た、化合物１５（１００ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解したのち、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（９２．１ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた粗生成物にメタノール（３．０ｍＬ）とジエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製を行い、ＣＤＰ１２００（５７．３ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，収率６４％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，１８Ｈ）。
【００９６】
実施例６：ＣＤＰ１５７０の合成
ＣＤＰ１５７０（化合物２４）は、図５に示すスキームに従って合成した。
【００９７】
［ステップ６−１］６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物２２）の合成
５−メチルサリチルアルデヒド（化合物２１，和光純薬工業株式会社製）（５０２ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解したのち、酢酸ナトリウム（９１１ｍｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１.１０ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、５時間半加熱還流した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製を行い、化合物２２（２９１ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，収率４９％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
［ステップ６−２］６−ブロモメチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（化合物２３）の合成
ステップ６−１で得た、化合物２２（１３０ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５．０ｍＬ）に溶解したのち、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５９ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（５３．３ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→３／１）にて精製を行い、化合物２３（１２６．２ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ，収率６５％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）。
【００９９】
［ステップ６−３］ＣＤＰ１５７０（化合物２４）の合成
実施例３のステップ３−２で得た、化合物１５（５０．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解したのち、ステップ６−２で得た、化合物２３（３８．９ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物にメタノール（１．５ｍＬ）、ジエチルアミン（０．０７５ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）にて精製を行い、化合物２４（１８．１ｍｇ，０．０６３７ｍｍｏｌ，収率４７％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
実施例７：ＣＤＰ１９４０の合成
ＣＤＰ１９４０（化合物２７）は、図６に示すスキームに従って合成した。
【０１０１】
［ステップ７−１］４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（化合物２６）の合成
４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（化合物２５，和光純薬工業株式会社製）（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）、塩化トリチル（３．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温（２５℃）で１７時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／ｎ−ヘキサン＝１／１→クロロホルム）にて精製を行い、化合物２６（４．１ｇ，９．３ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ ７．３６−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０２】
［ステップ７−２］ＣＤＰ１９４０（化合物２７）の合成
実施例６のステップ６−２で得た、化合物２３（０．１３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．０ｍＬ）とクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解したのち、室温（２５℃）にて、ステップ７−１で得た、化合物２６（０．２３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸（１．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを９としたのち、ジクロロメタンで２回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、ＣＤＰ１９４０（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率３３％）を得た。
使用ＮＭＲ装置：ＡＶＡＮＣＥIII
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ  ８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）。
【０１０３】
評価１：親和性及び選択性の評価
チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞であるＶ７９細胞（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社を介しＥＣＡＣＣ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）から入手）にヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現させＶ７９−Ｂ２を、またヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現させ、Ｖ７９−Ｂ１を作製した。Ｖ７９−Ｂ２又はＶ７９−Ｂ１をマイクロプレートに播種し、一晩培養した後、Ｖ７９−Ｂ２にはコルチコステロン，Ｖ７９−Ｂ１には１１−デオキシコルチゾールを最終濃度が１００ｎｍｏｌ／Ｌになるように培養上清中に添加した。同時に、最終濃度が１０−4〜１０3ｎｍｏｌ／Ｌになるように培養上清中に、（Ｒ）−メトミデート（（Ｒ）−ＭＴＯ），（Ｒ）−４−ヨードメトミデート（（Ｒ）−ＩＭＴＯ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈイミダゾール−５−カルボン酸フルオロエチルエステル（（Ｒ）−ＦＥＴＯ）又は、実施例１、３〜７で合成したＣＤＰ１３４０，１３５０，１３６０，１５００，１５７０，１９４０をそれぞれ添加した。１時間後にＶ７９−Ｂ１の培養上清を回収し、ＣＹＰ１１Ｂ１の代謝産物であるコルチゾール濃度をＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ）により測定した。また、４時間後にＶ７９−Ｂ２の培養上清を回収し、ＣＹＰ１１Ｂ２の代謝産物であるアルドステロン濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。（Ｒ）−ＭＴＯ、（Ｒ）−ＩＭＴＯ、（Ｒ）−ＦＥＴＯ、及び、ＣＤＰ１３４０，１３５０，１３６０，１５００，１５７０，１９４０をいずれも添加しなかった場合のアルドステロン濃度、及び、コルチゾール濃度を１００％として、阻害曲線を作成し，各化合物の阻害活性（ＩＣ５０）を算出した。
【０１０４】
表１には、（Ｒ）−ＭＴＯ、（Ｒ）−ＩＭＴＯ、（Ｒ）−ＦＥＴＯ、ＤＰ１３４０，１３５０，１３６０，１５００，１５７０，１９４０のアルドステロン産生のＩＣ５０，コルチゾール産生のＩＣ５０を、平均値±標準偏差で示した。表１中、ｎは試験数であり、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒは、コルチゾール産生のＩＣ５０の平均値／アルドステロン産生のＩＣ５０の平均値）を示す。
【０１０５】
【表１】
2015093831.tif 000018
【０１０６】
以上の結果から、ＣＤＰ１３４０，１３５０，１３６０，１５００，１５７０，１９４０は、既知のステロイド合成酵素阻害剤に比較して、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する特異性が高いことが示された。
【０１０７】
評価２：体内動態分布実験
実施例２で得た［１２３Ｉ］ＣＤＰ１３４０を生理食塩水で希釈したものを投与液とした。約３．７ＭＢｑ，約４０μＬを２〜３匹のラット（雄，８〜９週齢）へそれぞれ尾静脈注射した後、１０分後に断頭し、血液を採取した後、臓器（心臓，肺，胃，肝臓，脾臓，小腸，大腸，腎臓，膀胱，筋肉，脳，副腎，骨，精巣）を摘出して、残全身とともに、重量を計量後、血液、各摘出臓器及び残全身の放射能を測定した。また、断頭の時間点を３０及び６０分後に変えて同様な操作を行った。表２には、血液及び各摘出臓器における放射能分布（％ｄｏｓｅ／ｇ）の平均値±標準偏差を示す。
【０１０８】
【表２】
2015093831.tif 000019
【０１０９】
表３〜５には、表２に示した副腎の放射能集積（％ＩＤ／g）、並びに、血液、肝臓、腎臓、小腸及び筋肉の各臓器の放射能集積（％ＩＤ／g）に対する副腎の放射能集積（％ＩＤ／g）の比率を示す。表３が投与後１０分の結果を示し、表４が投与後３０分の結果を示し、表５が投与後６０分の結果を示す。また、比較のため、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈイミダゾール−５−カルボン酸  [１８Ｆ]フルオロエチルエステル（（Ｒ）−[１８Ｆ]ＦＥＴＯ）を用いて同条件で体内分布実験を行った結果も合わせて示した。
【０１１０】
【表３】
2015093831.tif 000020
【０１１１】
【表４】
2015093831.tif 000021
【０１１２】
【表５】
2015093831.tif 000022
【０１１３】
表２〜５で示すように、［１２３Ｉ］ＣＤＰ１３４０は、副腎には、血液及び周辺組織に対して高い放射能集積が認められた。
【図１】
2015093831.tif 000025
【図２】
2015093831.tif 000026
【図３】
2015093831.tif 000027
【図４】
2015093831.tif 000028
【図５】
2015093831.tif 000029
【図６】
2015093831.tif 000030