(57)【要約】ＰＰＡＲアゴニスト活性を有する誘導体を提供する。誘導体は化合物及び／又は薬学的に受容可能なその塩を包含し；化合物は式（Ｉ）を有し、式中、Ａは構造（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有し；Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択され；Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択され；Ｚは置換の何れかの位置に位置してよく、そして、水素又はハロゲンであり；Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択されるか、又はＲ１とＲ２は一緒になって炭素原子４〜６個を有する炭素環を形成し；Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；そして、ｎは１〜６である。種々の実施形態及び変形例を提供する。2008512384.tif 000415
2008512384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物及び／又は該化合物の薬学的に受容可能な塩である誘導体であって、該化合物が下記式（Ｉ）：
【化１】
2008512384.tif 000387
（式中、
Ａは下記式：
【化２】
2008512384.tif 000388
の構造を有し；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択され；
Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択され；
Ｚは置換の何れかの位置に位置してよく、そして、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択されるか、又はＲ１とＲ２は一緒になって炭素原子４〜６個を有する炭素環を形成し；
Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；そして、
ｎは１〜６である）を有する、誘導体。
【請求項２】
Ａが下記式：
【化３】
2008512384.tif 000389
の構造を有する請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
Ｙが−Ｏ−である請求項２記載の誘導体。
【請求項４】
前記化合物が、下記式（ＩＩ）：
【化４】
2008512384.tif 000390
（式中、
Ｘは−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｚは水素又はクロロであり：
Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、メチル及びエチルから選択され；
Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして、
ｎは２、３又は４である）を有する、請求項３記載の誘導体。
【請求項５】
Ｘが−Ｏ−である、請求項４記載の誘導体。
【請求項６】
Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；そしてｎは２である、請求項５記載の誘導体。
【請求項７】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項４記載の誘導体。
【請求項８】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２はエチルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、そしてｎは２である、請求項７記載の誘導体。
【請求項９】
前記化合物が下記式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008512384.tif 000391
（式中、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ２−であり；
Ｚは水素又はクロロであり：
Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、メチル及びエチルから選択され；
Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして、
ｎは２、３又は４である）を有する、請求項３記載の誘導体。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項９記載の誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、そしてｎは２である、請求項１０記載の誘導体。
【請求項１２】
Ｙが−Ｓ−又は−ＮＨ−である、請求項２記載の誘導体。
【請求項１３】
前記化合物が下記式（ＩＶ）：
【化６】
2008512384.tif 000392
（式中、
Ｘは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして、
ｎは２、３又は４である）を有する、請求項１２記載の誘導体。
【請求項１４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１３記載の誘導体。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６が独立してＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、請求項１４記載の誘導体。
【請求項１６】
前記化合物が下記式（Ｖ）：
【化７】
2008512384.tif 000393
（式中、
Ｘは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして、
ｎは２、３又は４である）を有する、請求項１２記載の誘導体。
【請求項１７】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１６記載の誘導体。
【請求項１８】
Ｒ５がｎ−プロピルである、請求項２記載の誘導体。
【請求項１９】
Ｚが水素である、請求項２記載の誘導体。
【請求項２０】
Ｒ６がメチルである、請求項２記載の誘導体。
【請求項２１】
Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２記載の誘導体。
【請求項２２】
Ｒ４がメチルである、請求項２記載の誘導体。
【請求項２３】
Ｒ３が水素である、請求項２記載の誘導体。
【請求項２４】
前記化合物が下記式：
【化８】
2008512384.tif 000394
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項２５】
前記化合物が下記構造：
【化９】
2008512384.tif 000395
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項２６】
前記化合物が下記構造：
【化１０】
2008512384.tif 000396
を有する請求項１記載の誘導体。
【請求項２７】
該化合物が下記構造：
【化１１】
2008512384.tif 000397
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項２８】
前記化合物が下記構造：
【化１２】
2008512384.tif 000398
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項２９】
前記化合物が下記構造：
【化１３】
2008512384.tif 000399
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項３０】
前記化合物が下記構造：
【化１４】
2008512384.tif 000400
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項３１】
前記化合物が下記構造：
【化１５】
2008512384.tif 000401
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項３２】
前記化合物が下記構造：
【化１６】
2008512384.tif 000402
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項３３】
前記化合物が下記構造：
【化１７】
2008512384.tif 000403
を有する、請求項３２記載の誘導体。
【請求項３４】
前記化合物が下記構造：
【化１８】
2008512384.tif 000404
を有する、請求項３２記載の誘導体。
【請求項３５】
前記化合物が下記構造：
【化１９】
2008512384.tif 000405
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項３６】
前記化合物が下記構造：
【化２０】
2008512384.tif 000406
を有する、請求項３５記載の誘導体。
【請求項３７】
前記化合物が下記構造：
【化２１】
2008512384.tif 000407
を有する、請求項３５記載の誘導体。
【請求項３８】
前記化合物が下記構造：
【化２２】
2008512384.tif 000408
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項３９】
前記化合物が下記構造：
【化２３】
2008512384.tif 000409
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項４０】
前記化合物が下記構造：
【化２４】
2008512384.tif 000410
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項４１】
前記化合物が下記構造：
【化２５】
2008512384.tif 000411
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項４２】
前記化合物が下記構造：
【化２６】
2008512384.tif 000412
を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項４３】
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルではない式（Ｉ）による、請求項１の誘導体のエステルプロドラッグ。
【請求項４４】
前記化合物が立体異性体である、請求項１記載の誘導体。
【請求項４５】
前記化合物が下記構造：
【化２７】
2008512384.tif 000413
（式中Ｒ１とＲ２は異なっている）を有する、請求項４４記載の誘導体。
【請求項４６】
前記化合物が下記構造：
【化２８】
2008512384.tif 000414
（式中Ｒ１とＲ２は異なっている）を有する、請求項４４記載の誘導体。
【請求項４７】
式（Ｉ）による化合物の薬学的に受容可能な塩である、請求項１記載の誘導体。
【請求項４８】
１μＭ濃度において少なくとも１．５、そして１０μＭ濃度において少なくとも４のＰＰＡＲα活性を有する、請求項１記載の誘導体。
【請求項４９】
１μＭ濃度において少なくとも３．５、そして１０μＭ濃度において少なくとも６のＰＰＡＲα活性を有する、請求項４８記載の誘導体。
【請求項５０】
１μＭ濃度において少なくとも１．５のＰＰＡＲγ活性を有する、請求項４８記載の誘導体。
【請求項５１】
哺乳類におけるＰＰＡＲαアゴニスト活性を生じさせる方法であって、該方法が請求項１記載の誘導体の有効量を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項５２】
哺乳類におけるＰＰＡＲαアゴニスト活性を生じさせる方法であって、該方法が請求項４８記載の誘導体の有効量を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項５３】
哺乳類におけるＰＰＡＲαアゴニスト活性及びＰＰＡＲγアゴニスト活性を生じさせる方法であって、該方法が請求項５０記載の誘導体の有効量を該哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項５４】
請求項１記載の誘導体及び１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（ＰＰＡＲ）はリガンド活性化転写因子のステロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。３種の哺乳類ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（ＰＰＡＲ）が単離されており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδと命名されている。これらのＰＰＡＲはＤＮＡ配列エレメントへの結合により標的遺伝子の発現を調節すると考えられている。
特定のＰＰＡＲアゴニスト化合物は代謝障害の治療のための有用な候補であると考えられている。例えば特許文献１、特許文献２及び特許文献３を参照のこと。しかしなお、新しいＰＰＡＲアゴニスト化合物の必要性が存在し続けている。
【特許文献１】米国特許第５，８８５，９９７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０５４，４３５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００３／２２９０８３号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
１つの態様によれば、本発明は、化合物及び／又はその化合物の薬学的に受容可能な塩である誘導体であって、その化合物が下記式（Ｉ）：
【０００３】
【化２９】
2008512384.tif 000003
（式中、
Ａは下記式：
【０００４】
【化３０】
2008512384.tif 000004
の構造を有し；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択され；Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−から選択され；Ｚは置換の何れかの位置に位置してよく、そして、水素又はハロゲンであり；Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択されるか、又はＲ１とＲ２は一緒になって炭素原子４〜６個を有する炭素環を形成し；Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；そして、ｎは１〜６である）を有する誘導体を提供する。本発明のこの態様の種々の実施形態及び変形例が提供される。
【０００５】
他の態様によれば、本発明は哺乳類におけるＰＰＡＲαアゴニスト活性を生じさせる方法であって方法が本発明の第１の態様の特定の誘導体の有効量を哺乳類に投与することを包含するもの、哺乳類におけるＰＰＡＲαアゴニスト活性及びＰＰＡＲγアゴニスト活性を生じさせる方法であって方法が特定の誘導体の有効量を哺乳類に投与することを包含するもの；及び本発明の第１の態様の誘導体及び薬学的に受容可能な賦形剤１つ以上を包含する薬学的組成物を提供する。種々の実施形態及び変形例を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明を説明するために、特定の用語を以下の通り定義する。
【０００７】
単数標記は複数標記を含むものとする。非限定的な例においては、「誘導体」という標記は単一の誘導体並びに複数の誘導体を包含する。
【０００８】
「化合物」という用語は独特の識別可能な化学構造の分子部分を指すために使用する。分子部分（「化合物」）はそれが他の分子とは会合していない遊離の物質種の形態で存在してよい。化合物は又、それが他の分子と会合しているが、その化学的本質を保持しているより大型の凝集物の一部として存在してもよい。所定の化学構造の分子部分（「化合物」）が溶媒の分子と会合している溶媒和物はこのような会合形態の一例である。水和物は会合している溶媒が水である溶媒和物である。「化合物」という標記は、それが遊離の形態又は会合形態の何れで存在していかに関わらず、（標記された構造の）分子部分そのものを指す。
【０００９】
「立体異性体」という用語は光学異性体及び幾何異性体の両方を指すために使用する。化合物の化学構造の標記は示した構造の範囲内で可能な全ての構造的変形例を包含する。
【００１０】
従って、記載した化合物の一部は光学中心を有する。所定の光学中心における光学的配置が特定されていない場合は、化学構造の標記は光学中心における可能な配置により生じる全ての光学異性体を包含する。「光学異性体」という用語は少なくとも１つの光学中心において所定の光学的配置を有する化合物を定義する。この原則は本明細書に記載した各々の構造的な属について、並びに各々の下位の属について、そして、個々の構造について適用する。例えば、下記：
【００１１】
【化３１】
2008512384.tif 000005
の分子部分の標記は、下記：
【００１２】
【化３２】
2008512384.tif 000006
の光学中心（Ｒ１とＲ２が同一でない場合に生じる）においてＲ及びＳ配置を有する光学異性体を包含する。
【００１３】
追加的な説明の目的のために、例えば、「下記構造：
【００１４】
【化３３】
2008512384.tif 000007
の化合物」という標記は一般的に、個々に両方のエナンチオマー：
【００１５】
【化３４】
2008512384.tif 000008
並びにラセミ混合物を包含する。
【００１６】
上記した化合物の一部は幾何異性体として存在してよい（例えば（Ｅ）、（Ｚ）等）。幾何的配置が示された構造から自明とならない場合は、構造の標記は一般的に全ての可能な幾何異性体を包含する。この原則は本明細書に記載した各々の構造的な属について、並びに各々の下位の属について、そして、個々の構造について適用する。
【００１７】
化合物は塩を形成してよい。「誘導体」という用語は化合物及びその塩について共通する用語として使用する。従って、請求項の表現形態である「化合物及び／又は該化合物の薬学的に受容可能な塩である誘導体」とは、所定の化学構造の化合物の何れかの形態及び標記された化合物の塩を包含する属を定義するために使用する。「及び／又は」という用語の使用は、ある化学構造の化合物について、「誘導体」との主張が個々の化合物、個々のその塩の全て、並びに化合物及び塩の混合物を包含することを示すことを意図している。「薬学的に受容可能な塩」という用語はヒト又は動物の医薬品での使用に適する塩を指すことを意図する。「薬学的に受容可能な」という用語の使用はその主張を身体の外部においてのみ存在する物質（「誘導体」）に限定する意図はない。
【００１８】
「プロドラッグ」という用語は、インビボの生理学的状態（例えば酵素的酸化、還元及び／又は加水分解）下で酵素、胃酸等の作用により本明細書に記載した化合物に直接又は間接的に変換することのできる化合物（及び／又はその塩）を指すために使用する。
【００１９】
化合物を記載する際には、種々の基及び置換基を指すために全体を通じて特定の名称及び用語を使用する。「Ｃｘ−Ｃｙ」という記載はｘ〜ｙ個の原子を含有する炭素原子の鎖又は炭素環骨格を指す。炭素原子の指定された範囲は独立して鎖又は環状の骨格における炭素原子の数を指すか、又は、鎖又は骨格が包含されるより大きい置換基の部分を指す。例えば、「（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」という標記は１と５を含む１〜５個の炭素原子の炭素鎖を有するアルキル基を指す。本明細書及び請求項に記載した基及び置換基の炭素原子の鎖は飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換であってよい。
【００２０】
「アルキル」という用語は、単独又は別の基の一部として使用されるかに関わらず、炭素原子の鎖を包含する基又は置換基である。本明細書及び請求項に記載するアルキル基の炭素原子の鎖は飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換であってよい。非限定的な例において、「Ｃ１−Ｃ５アルキル」は炭素原子１〜５個を有する炭素鎖を有するアルキル基を指し、この炭素は飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換であってよい。
【００２１】
「組成物」とは１つの化合物又は化合物の混合物を含有してよい。「薬学的組成物」はそのような薬学的組成物を投与する対象において生理学的応答をもたらすために有用又は潜在的に有用な何れかの組成物である。賦形剤に関する「薬学的に受容可能な」という用語はヒト又は動物用の医薬品における使用に一般的に適する非毒性の物質を定義するために使用する。
【００２２】
上記した通り、本発明の１つの態様の誘導体は下記式（Ｉ）：
【００２３】
【化３５】
2008512384.tif 000009
の化合物及び薬学的に受容可能なその塩を包含する。
【００２４】
後述する構造及び置換の説明は式（Ｉ）の化合物並びに更に記載するその変形例及び実施形態に適用する。化合物の各群（又は基）は個別に考察される。置換の全ての組み合わせ及び構造の変形例が個別に考察される。
【００２５】
群Ａは以下の構造を有する。
【００２６】
【化３６】
2008512384.tif 000010
基Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、そして基Ｙは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−である。基Ｘ及びＹは相互にパラ又はメタ位にあってよく、各々の相対的な置換パターンは個別に考察される。Ｚは水素又はハロゲンであってよく、ベンジル環の置換基であり、そして、置換の何れかの位置に位置してよい。具体的に言及するに値する１つの変形例において、Ｚがハロゲンである場合は、それは基Ｘに対してオルト位にあってよい。具体的に言及されるものは、Ｚがクロロ又は水素である化合物である。
【００２７】
Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択される。個別に言及されるものは、Ｒ１及びＲ２がＣ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル及びｎ−プロピルである化合物である。個別に言及されるものは、Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２がエチルである化合物である。或いはＲ１とＲ２は一緒になって炭素原子４〜６個を有する炭素環を形成してよい。
【００２８】
Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである。個別に言及されるものは、Ｒ３がＣ１−Ｃ５アルキルである化合物である。特に言及されるものは、Ｒ３が水素である化合物である。カルボン酸であるこのような化合物はカルボキシレート塩を形成し、これも当然ながら個別に考察される。
【００２９】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ８アルキルから選択される。個別に言及されるものは、Ｒ４がＣ１−Ｃ５アルキルである化合物である。Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル及びｎ−プロピルである化合物も個別に考察され；例えばＲ４がメチルである化合物を特に包含する。個別に言及されるものは、Ｒ５がｎ−プロピルである化合物である。又個別に言及されるものは、Ｒ６がメチルである化合物である。式（Ｉ）の化合物について、ｎは１〜６である。
【００３０】
特に言及されるものは、Ａが下記構造：
【００３１】
【化３７】
2008512384.tif 000011
を有する式（Ｉ）の化合物である。これらの化合物の１つの群において、Ｙは−Ｏ−である。即ち、１つの実施形態は下記式（ＩＩ）：
【００３２】
【化３８】
2008512384.tif 000012
（式中、
Ｘは−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり；Ｚは水素又はクロロであり：Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、メチル及びエチルから選択され；Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして、ｎは２、３又は４である）の化合物を提供する。
当然ながら置換の全ての組み合わせ及び構造の変形例は個別に考察される。式（ＩＩ）の化合物の１つの変形例においてＸは−Ｏ−である。これらの化合物のうち特に言及されるものは、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立してＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；そしてｎは２である式（ＩＩ）の化合物である。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物の別の変形例において、Ｘは−ＣＨ２−である。これらの化合物のうち特に言及されるものはＸが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２はエチルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、そしてｎは２である式（ＩＩ）の化合物である。
【００３４】
Ｙが−Ｏ−である化合物のうち、別の実施形態は下記式（ＩＩＩ）：
【００３５】
【化３９】
2008512384.tif 000013
（式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ２−であり；Ｚは水素又はクロロであり：Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、メチル及びエチルから選択され；Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして、ｎは２、３又は４である）を有する化合物を提供する。
【００３６】
当然ながら置換の全ての組み合わせ及び構造の変形例は個別に考察される。式（ＩＩＩ）の化合物の１つの変形例において、Ｘは−ＣＨ２−である。これらの化合物のうち特に言及されるものは、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、そしてｎは２である式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００３７】
Ａが下記構造：
【００３８】
【化４０】
2008512384.tif 000014
を有する式（Ｉ）の化合物の他の群においては、Ｙは−Ｓ−又は−ＮＨ−である。即ち１つの実施形態は下記式（ＩＶ）：
【００３９】
【化４１】
2008512384.tif 000015
（式中、
Ｘは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；Ｙは−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして、ｎは２、３又は４である）の化合物を提供する。
当然ながら置換の全ての組み合わせ及び構造の変形例は個別に考察される。式（ＩＶ）の化合物の１つの変形例において、Ｘは−Ｏ−である。特に言及されるものは、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６が独立してＣ１−Ｃ４アルキルから選択される式（ＩＶ）の化合物である。
【００４０】
別の実施形態において、下記式（Ｖ）：
【００４１】
【化４２】
2008512384.tif 000016
（式中、
Ｘは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ３は水素及びＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；そして、ｎは２、３又は４である）を有する化合物が提供される。式（Ｖ）の化合物の１つの変形例においては、Ｘは−Ｏ−である。
【００４２】
上記した通り、本発明の誘導体は個別に論じる全ての塩形成化合物を含む式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。例えば、本発明の誘導体はＲ３が水素である化合物のカルボン酸塩を包含し；この塩は一般的に適当な有機又は無機の塩基に遊離の酸を反応させることにより製造する。
【００４３】
無機塩基との塩の例はアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、並びにアルミニウム塩及びアンモニウム塩を包含する。有機塩基との塩の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとともに形成されるものを包含する。無機酸との塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又はリン酸とともに形成されるものを包含する。有機酸との塩の例は、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸とともに形成されるものを包含する。塩基性のアミノ酸との塩の例はアルギニン、リジン又はオルニチンとともに形成されるものを包含する。酸性アミノ酸との塩の例はアスパラギン酸又はグルタミン酸とともに形成されるものを包含する。
【００４４】
上記した通り、本明細書に記載した化合物は光学異性体（例えばエナンチオマー）及び幾何異性体を包含するその何れかの立体異性体を包含する。このような立体異性体の非限定的な例は（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ）及び（Ｓ）の混合物、（Ｅ）、（Ｚ）、もしくは、（Ｅ）及び（Ｚ）の混合物、又は、これらの組み合わせ、例えば（Ｓ）（Ｅ）、（Ｓ）（Ｚ）、（Ｒ）（Ｅ）、（Ｒ）（Ｚ）等を包含する。個々の光学異性体又は必要な異性体は、適宜工程において単一の異性体形態を得るための試薬を用いることにより、又は、試薬又は触媒の存在下にその単一のエナンチオマーの形態において反応を実施することにより得てよい。ラセミ化合物の分割の好ましい方法の一部は微生物分割の使用、適宜、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸等のキラル酸もしくはブルシン、シンコナアルカロイド及びそれらの誘導体等のキラル塩基とともに形成されたジアステレオマー塩、アミド又はエステルの分割等を包含する。一般的に使用されている方法はその関連部分が参照により本明細書に組み込まれるＪａｑｕｅｓらの「Ｅｎａｎｔｈｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１）に編集されている。適宜、式（Ｉ）の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されたアミノアルコールで処理することにより分割してよく；従来の反応条件を用いながら酸をアミドに変換してよく；ジアステレオマーは分別結晶又はクロマトグラフィーのいずれかにより分離してよく、そして式（Ｉ）の化合物の立体異性体は純粋なジアステレオマーアミド、エステル又は塩を加水分解することにより製造してよい。
【００４５】
本発明は又式（Ｉ）の誘導体のプロドラッグを提供する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの例は、アミノ基をアシル化、アルキル化又はホスホリル化する場合に得られる化合物、例えばアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、又はｔ−ブチル化される場合に得られるものを包含し；ヒドロキシ基をアシル化、アルキル化、ホスホリル化又はホウ酸化する場合に得られる化合物、例えばヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、又はテトラヒドロピラニル化される場合に得られるもの；及びカルボキシル基をエステル化又はアミド化する場合に得られる化合物、例えばカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化又はメチルアミド化される場合に得られるものを包含する。例えばＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物はエステルプロドラッグを形成することができる。特に言及されるものはＲ３が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルではないエステルプロドラッグである。
【００４６】
本明細書に記載した誘導体はＰＰＡＲアゴニスト活性の少なくともベースライン水準を有すると考えられ、従って、代謝障害を治療する場合の使用のための有用な候補である。一般的に、適当なＰＰＡＲアゴニストは糖尿病性血中脂質不全、メタボリックシンドローム、糖尿病、心臓血管疾患及び肥満の減衰並びに／又は治療のために有用であると考えられる。
【００４７】
ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（ＰＰＡＲ）は食餌性の脂肪の貯蔵及び異化の調節において中枢的役割を果たす核受容体スーパー遺伝子ファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲの３つのサブタイプ（α、δ及びγと標示される）は脂肪酸及び脂肪酸の代謝産物に結合して細胞内のこれらのリガンドの輸送、代謝及び緩衝作用に関与する遺伝子の発現を調節する。３種のＰＰＡＲサブタイプの各々は脊椎動物の組織内で独特の発現パターンを示す。ラットにおいては、ＰＰＡＲαは褐色脂肪組織に最も高度に、次に、肝臓、腎臓、心臓及び骨格筋で発現される。ＰＰＡＲγは白色及び褐色脂肪組織で最も高度に発現されるが、筋肉、結腸及び肝臓においても発現される。ＰＰＡＲδは今日まで試験された全組織で発現されている。
【００４８】
ＰＰＡＲαは脂肪酸のベータ酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲαは、げっ歯類及びヒトにおけるＨＤＬコレステロール濃度の制御にも関与している。この作用は少なくとも部分的には主要なＨＤＬアポリポ蛋白、アポＡ−Ｉ及びアポＡ−ＩＩのＰＰＡＲα媒介転写調節に基づいていてよい。ＰＰＡＲαのアゴニストはそれらがＰＰＡＲαを活性化することにより、ＴＧを低減しＨＤＬを上昇させるため有害作用を低減しながら心臓血管の死亡率を低減することができる。
【００４９】
ＰＰＡＲδの活性化はグルコース又はトリグリセリドの濃度のモジュレーションには関与していないと主張されていた。例えばＢｅｒｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，Ｖｏｌ．２７４，ｐｐ．６７１８−６７２５を参照のこと。ＰＰＡＲδの活性化は、報告によるとｄｂ／ｄｂマウスにおいてＨＤＬコレステロールの増大した濃度をもたらす場合があるとの考えもある。例えばＬｅｉｂｏｗｉｔｚら、ＦＥＢＳ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０００，４７３，３３３−３３６を参照のこと。ＰＣＴ公開ＷＯ０１／００６０３はＰＰＡＲδの活性化はアテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症及び混合型血中脂質不全症を包含する心臓血管の疾患及び状態の治療／予防において有用であり得ると主張している。
【００５０】
ＰＰＡＲγの選択的活性化はＮＩＤＤＭ並びに脂質代謝及びエネルギーホメオスタシスに関連する他の疾患の治療に有用であり得る。更に又、ＰＰＡＲγをブロックする化合物は前脂肪細胞から脂肪細胞への成熟を妨害するために有用であり、従って、肥満及び望ましくない脂肪細胞の成熟に関連する障害の有用な治療方法であり得る。
【００５１】
本発明の誘導体の多くはＰＰＡＲアゴニスト活性を示している。以下の操作法はＰＰＡＲα、γ及びδの相互活性化のインビトロの測定のために使用した。
【００５２】
ヒトＰＰＡＲγ１、ＰＰＡＲα又はＰＰＡＲδのリガンド結合ドメインを真核生物発現ベクターのコウボ転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインのＣ末端に融合させた。ＨＥＫ−２９３細胞をこれらのプラスミド、レポータープラスミドｐＧＬ２（Ｇａｌ４ｘ５）−ＳＶ４０−Ｌｕｅ及びｐＡｄＶａｎｔａｇｅのいずれかで３時間スーパーフェクト（Ｑｉａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてトランスフェクトした。ｐＡｄＶａｎｔａｇｅベクターはルシフェラーゼ発現を増強するために使用した。トランスフェクションの４８時間後、細胞を採取し、種々の濃度の被験化合物の存在下及び非存在下に一夜インキュベートした。細胞を溶解し、ＬｕｅＬｉｔｅキット（Ｐａｃｋａｒｄ  ＵＳＡ）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ活性は未処理細胞と相対比較した場合の活性倍増値として測定した。
【００５３】
以下の結果が得られた。
【００５４】
【化４３】
2008512384.tif 000017
【００５５】
【化４４】
2008512384.tif 000018
＊実施例は明細書の終わりに記載する。
＊＊ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲγの活性化はそれぞれ標準物質のＷｙｅｔｈ１４６４３、ロシグリタゾン及びＧＷ５０１５１６に対して１μＭ及び１０μＭの濃度で計算した。カッコ内の値は所定の濃度において得られた標準物質の活性化を示す。
【００５６】
従って、上記した方法で測定した場合に１μＭの濃度で少なくとも１．５及び１０μＭの濃度で少なくとも４のＰＰＡＲα活性を有する式（Ｉ）の誘導体を特に考察する。ある実施形態においては、本発明は又、１μＭの濃度で少なくとも３．５及び１０μＭの濃度で少なくとも６のＰＰＡＲα活性を有する式（Ｉ）の誘導体も提供する。この実施形態の変形例において、本発明はＰＰＡＲα活性に加えて上記した通り測定した場合に１μＭの濃度で少なくとも１．５のＰＰＡＲγ活性を有する誘導体を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）の誘導体の有効量を哺乳類に投与することによる哺乳類におけるＰＰＡＲαアゴニスト活性をもたらす方法を提供する。本発明のこの態様の好ましい実施形態では、上記した通り測定した場合に１μＭの濃度で少なくとも１．５及び１０μＭの濃度で少なくとも４のＰＰＡＲα活性を有する誘導体の投与を含む。
【００５８】
更に別の態様において、本発明は、上記した方法で測定した場合に１μＭの濃度で少なくとも１．５及び１０μＭの濃度で少なくとも４のＰＰＡＲα活性、並びに、１μＭの濃度で少なくとも１．５のＰＰＡＲγ活性を有する誘導体の有効量を哺乳類に投与することによるＰＰＡＲαアゴニスト活性及びＰＰＡＲγアゴニスト活性をもたらす方法を提供する。
本発明の誘導体の特性はインビボでも評価した。以下の操作法を用いてＳｗｉｓｓ白マウスにおける血漿中トリグリセリド及び総コレステロール低下活性を測定した。
【００５９】
雄性Ｓｗｉｓｓ白マウス（ＳＡＭ）をＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（ＮＩＮ）より入手し、Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ（ＤＲＬ）の動物室において飼育した。全動物を１２時間の照明消灯サイクルの下に２５±１℃で維持した。動物には標準的な研究用飼料（ＮＩＮ、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）及び水を自由摂取させた。体重２０〜２５グラムのＳＡＭを用いた。参照により全体が本明細書に組み込まれるＯｌｉｖｅｒ，Ｐ．，Ｐｌａｎｃｋｅ，Ｍ．Ｏ．，Ｍａｒｚｉｎ，Ｄ．，Ｃｌａｖｅｙ，Ｖ．，Ｓａｕｚｉｅｒｅｓ，Ｊ  ａｎｄ  Ｆｒｕｃｈａｒｔ，Ｊ．Ｃ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ，ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ｐｌａｓｍａ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ｍｉｃｅ，  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１９８８，７０：１０７−１１４を参照のこと。被験化合物を６日間表に記載した用量においてＳｗｉｓｓ白マウスに経口投与することができる。対照マウスはベヒクルである０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ；用量１０ｍｌ／ｋｇ）を与えた。ＥＤＴＡ含有チューブ内のヘパリン処理キャピラリーを介して眼窩洞より採取する血液試料は、投与の第０及び６日において薬剤投与後１時間の給餌状態で採取した。遠心分離後、市販キットを用いたトリグリセリド測定のために血漿を分離した。参照により全体が本明細書に組み込まれるＷｉｅｌａｎｄ，Ｏ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｂｅｒｇｅｒｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｏ．，Ｅｄ．，１９６３，２１１−２１４；Ｔｒｉｎｄｅｒ，Ｐ．Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９６９．６：２４−２７を参照のこと。パーセント低下はＰｅｔｉｔ，Ｄ．，Ｂｏｎｎｅｆｉｓ，Ｍ．Ｔ．，Ｒｅｙ，Ｃ．  ａｎｄ  Ｉｎｆａｎｔｅ，Ｒ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ  ｏｎ  ｌｉｖｅｒ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍｏ−  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ｒａｔｓ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１９８８．７４：２１５−２２５に記載される式に従って計算した。
以下の結果がＳｗｉｓｓ白マウスについて得られた。
【００６０】
【化４５】
2008512384.tif 000019
＊実施例は明細書の終わりに記載。
【００６１】
従って、上記した操作法により測定した場合に少なくとも５５％、好ましくは６５％トリグリセリド濃度を低下させる式（Ｉ）の誘導体を個別に考察する。
【００６２】
以下の操作法を用いて高コレステロール血症ラットモデルにおいて血漿中トリグリセリド及びコレステロール低下活性を測定した。
【００６３】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ＮＩＮ保存）をＤＲＬ動物室において飼育した。動物は２５±１℃において１２時間の照明消灯サイクルの下に維持した。１８０〜２００グラムの体重範囲のラットを実験に使用した。標準的な研究用飼料（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  （ＮＩＮ），Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）と混合した２％コレステロール及び１％コール酸ナトリウムを６日間給餌することにより動物を高コレステロール血症とした。実験期間を通して、動物には同じ飼料を与えた。被験化合物は３日間表に示す用量で経口投与した。対照群にはベヒクルのみ（０．２５％ＣＭＣ；１０ｍｇ／ｋｇ）を与えた。投与の第０及び６日において薬剤投与後１時間の給餌状態で採決した。血液はＥＤＴＡ含有チューブ内のヘパリン処理キャピラリーを介して眼窩洞より採取した。遠心分離後、血漿試料を分離して総コレステロール、ＨＤＬ及びトリグリセリドの測定に付した。血漿中のトリグリセリド、総コレステロール及びＨＤＬの測定は市販のキットを用いて行った。ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロールは総コレステロール、ＨＤＬ及びトリグリセリドに関して得られたデータから計算できる。
【００６４】
血中の糖／トリグリセリド／総コレステロールのパーセント低下は以下の式に従って計算した。
【００６５】
【化４６】
2008512384.tif 000020
ＯＣ＝第ゼロ日対照群値
ＯＴ＝第ゼロ日投与群値
ＴＣ＝被験日対照群値
Ｔ＝被験日投与群値
ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロールの濃度は以下の式に従って計算した。
【００６６】
【化４７】
2008512384.tif 000021
ＶＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄｌ）＝（総コレステロール−ＨＤＬコレステロール−ＬＤＬコレステロール）ｍｇ／ｄｌ
以下の結果が高コレステロール血症ラットモデルにおいて得られた。
【００６７】
【化４８】
2008512384.tif 000022
＊実施例は明細書の終わりに記載。
【００６８】
従って、ヒト及び動物を含む哺乳類においてＬＤＬ、コレステロール及びトリグリセリドの濃度を低下させ、そしてＨＤＬコレステロールの濃度を上昇させる本発明の誘導体を用いた方法も考察する。個別に考察するのは上記操作法により測定した場合にＨＤＬコレステロール濃度を少なくとも１２０％、好ましくは少なくとも２００％上昇させる式（Ｉ）の誘導体である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は例えば以下の製造スキームに示す通りに製造できる。
【００７０】
このようにして製造した式（Ｉ）の化合物を、既知の手段、例えば溶媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー及び再結晶により反応混合物から単離精製することにより高度に精製された目的生成物を得ることができる。
【００７１】
本発明の化合物及びその塩は基本骨格又はその置換基の種類による特性を利用した種々の合成方法を適用することにより製造できる。代表的製造方法は下記に説明するものである。全ての他の符号は上記定義の通りである。
スキーム−Ｉ：
【００７２】
【化４９】
2008512384.tif 000023
経路１：
全ての符号が上記定義の通りであり、Ｌ１が脱離基、例えばハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等である式（Ｉｂ）の化合物との式（Ｉａ）の化合物との反応を、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン等の存在下で実施して式（Ｉ）の化合物を製造することができる。反応は窒素、アルゴン、ヘリウム等のような不活性ガスを使用することにより維持できる不活性雰囲気下に行ってよい。反応は塩基、例えばアルカリ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等；アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等；アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等；有機金属塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等；アルカリ金属アミド、例えばソーダアミド、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ルチジン、コリジン等又はこれらの混合物の存在下に行ってよい。アルカリ金属炭酸塩を塩基として使用する場合にはアセトンを使用してよい。相転移触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハライド、重硫酸塩なども添加してよい。臭化リチウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物等の添加剤を添加してよい。反応温度は０℃〜約１６０℃の範囲、好ましくは約２５〜約１００℃の範囲の温度であってよい。反応の持続時間は約１〜約１２０時間、好ましくは約２〜約２４時間の範囲であってよい。
経路２：
全ての符号が上記定義の通りである一般式（Ｉ）の化合物を製造するために、Ｌ２が脱離基、例えばハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等であり、全ての他の符号が上記定義の通りである式（Ｉｄ）の化合物とＡが上記定義の通りである一般式（Ｉｃ）の化合物との反応を、溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、アセトン等又はこれらの混合物の存在下に実施してよい。反応は窒素、アルゴン、ヘリウム等のような不活性ガスを使用することにより維持できる不活性雰囲気下に行ってよい。反応は塩基、例えばアルカリ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等；アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等；アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等；有機金属塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等；アルカリ金属アミド、例えばソーダアミド、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ルチジン、コリジン等又はこれらの混合物の存在下に行ってよい。塩基の量は式（Ｉｄ）の化合物の量を基にして１〜５等量、好ましくは塩基の量は１〜３等量の範囲である。相転移触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハライド、重硫酸塩又は水酸化物なども添加してよい。臭化リチウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物等の添加剤を添加してよい。反応温度は０℃〜約１６０℃の範囲、好ましくは約１５〜約１００℃の範囲の温度であってよい。反応の持続時間は約１５分〜約１２０時間、好ましくは約１５〜約２４時間の範囲であってよい。
経路３：
式（Ｉ）の化合物を製造するために、全ての符号が上記定義の通りである式（Ｉｆ）の化合物とＬ３が脱離基、例えばハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等である式（Ｉｅ）の化合物との反応を、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトン等又はこれらの混合物の存在下に実施してよい。反応は窒素、アルゴン、ヘリウム等のような不活性ガスを使用することにより維持できる不活性雰囲気下に行ってよい。反応は塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等；アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等；トリエチルアミン等、又はこれらの混合物の存在下に行ってよい。アルカリ金属炭酸塩を塩基として使用する場合にはアセトンを使用してよい。相転移触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハライド、重硫酸塩なども添加してよい。臭化リチウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物等の添加剤を添加してよい。反応温度は０℃〜約１６０℃の範囲、好ましくは約２５〜約１００℃の範囲の温度であってよい。反応の持続時間は約１〜約１２０時間、好ましくは約２〜約４８時間の範囲であってよい。
経路４：
式（Ｉｇ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換は塩基又は酸の何れかの存在下に行ってよく、塩基又は酸の選択は重要ではない。ニトリルから酸への加水分解のために通常使用されている何れかの塩基、例えば水性溶媒中の金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用してよく、或いは、ニトリルの加水分解のために通常使用されている酸、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の過剰のアルコール中の塩酸を使用してよい。反応は０℃〜使用溶媒の還流温度の範囲の温度で、好ましくは、２５℃〜使用溶媒の還流温度の範囲の温度で行ってよい。反応の持続時間は約０．２５〜約９６時間である。
経路５：
全ての符号が上記定義の通りである一般式（Ｉｆ）の化合物との一般式（Ｉｈ）の化合物との反応は、安定なカップリング剤、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシル尿素、トリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレート、例えばトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート等を用いて実施してよい。反応は溶媒、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等の存在下に実施してよい。窒素、アルゴン、ヘリウム等のような不活性ガスを使用することにより不活性雰囲気を維持できる。反応は４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミンの存在下に行ってよく、そしてそれらは０．０５〜２等量、好ましくは０．２５〜１等量の範囲で使用してよい。反応温度は約−２０℃〜約１００℃の範囲、好ましくは０℃〜約８０℃の範囲の温度であってよい。反応の持続時間は約０．５〜約４８時間、好ましくは約６〜約１８時間の範囲であってよい。上記縮合はまた混合無水物法を用いて行ってもよい。
【００７３】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）の誘導体及び１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は添加混合により製造され、そして経口、非経口又は局所投与用に適宜調節され、そしてそれ自体、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、香錠、希釈再調整用粉末、注射剤及び注入可能な溶液又は懸濁液、座剤及び経皮用器具の形態であってよい。上記した式（Ｉ）の化合物は、経口又は非経口の経路を介してヒトを含む哺乳類に臨床投与される。経口投与が好ましく、より好都合であり、そして注射による痛み及び刺激の可能性を回避できる。しかしながら、疾患又は他の異常による等、患者が薬品を嚥下できないか、又は経口投与後の吸収に障害がある状況では、薬剤を非経口投与することが必須となる。何れの経路においても、用量は一日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は、好ましくは一日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ患者体重であり、これを単回又は分割用量において投与する。しかしながら、治療すべき個体に対する至適用量は治療従事者により決定され、通常はより低用量をまず投与し、その後最適な用量を決定するまで漸増する。
【００７４】
経口投与用の錠剤及びカプセルは通常は単位用量において提供され、そして従来の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤形成剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤、着色料、フレーバー剤及び水和剤を含有する。錠剤は当該分野で知られた方法に従ってコーティングしてよい。
【００７５】
使用に適する充填剤として、セルロース、マンニトール、乳糖及び他の類似の物質がある。適当な錠剤崩壊剤として澱粉、ポリビニルピロリドン及び澱粉誘導体、例えばナトリウム澱粉グリコレートがある。適当な潤滑剤は例えばステアリン酸マグネシウムがある。適当な薬学的に受容可能な水和剤はナトリウムラウリルトルエンスルホネートがある。
【００７６】
固体の経口用組成物はブレンド、充填、錠剤整形等の従来の方法により製造してよい。反復ブレンド操作を使用して大量の充填剤を使用する組成物全体に活性物質を分散させてもよい。このような操作は当然ながら当該分野で知られている。
【００７７】
経口用液体製剤は例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ又はエリキシルの形態であってよく、又は、使用前に水又は他の適当なベヒクルで再調製するための乾燥品として提供してよい。このような液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア；非水性ベヒクル（これは食用油脂を含んでよい）、例えばアーモンド油、分別ココナツ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのエステル；保存料、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、そして所望により従来のフレーバー剤又は着色剤を含有してよい。
【００７８】
非経口投与のためには、本発明の化合物及び滅菌ベヒクルを含有する流体の単位剤型を製造する。化合物はベヒクル及び濃度に応じて、懸濁又は溶解させることができる。非経口溶液は通常は活性化合物をベヒクルに溶解し、そして濾過滅菌した後に適当なバイアル又はアンプルに充填して密封することにより製造される。好都合には、副次的成分、例えば局所麻酔剤、保存料及び緩衝剤もまたベヒクルに溶解する。安定性を増大させるためには組成物はバイアルに充填後凍結することができ、そして真空下に水を除去する。
【００７９】
非経口用の懸濁液は、活性化合物をベヒクル中に溶解ではなく懸濁し、そして滅菌ベヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することにより滅菌する以外は、実質的に同様の態様において製造する。好都合には界面活性剤又は水和剤を組成物に含有させることにより活性化合物の均一な分布を促進する。
【００８０】
本発明は更に以下の実施例を参照しながら説明するが、これらは全て当然ながら限定的なものではない。
製造１．Ｎ１−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノベンズアミド
【００８１】
【化５０】
2008512384.tif 000024
２−アミノエタノール（１３．３３グラム、２１３．８７ミリモル）を１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（３０グラム、１７８．３８ミリモル）の溶液に滴下し、２０〜４０℃で４時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、痕跡量の１，４−ジオキサンはベンゼン（３ｘ１００ｍｌ）を用いて共沸除去した。次に固体の生成物を真空下に乾燥し、標題化合物を得た。収量：２９グラム、８７．６％。融点：８９〜９０℃。
【００８２】
【化５１】
2008512384.tif 000025
製造２．２−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）エチルアセテート
【００８３】
【化５２】
2008512384.tif 000026
アセチルクロリド（７．８５グラム、９８ミリモル）を０〜５℃においてキシレン（３０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１９．８１グラム、１９２．１ミリモル）中の製造１で得られたＮ１−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノベンズアミド（９グラム、４９ミリモル）の混合物に３０分間かけて滴下し、反応混合物を２０〜４０℃で４時間攪拌した。次に酢酸（１８ｍｌ）を添加し、混合物を１６７℃で４８時間加熱した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を６０℃の減圧下で除去した。化合物はヘキサン中３５％酢酸エチルを用いた中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。収量：４グラム、３２．５％。
【００８４】
【化５３】
2008512384.tif 000027
製造３．３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【００８５】
【化５４】
2008512384.tif 000028
メタノール（２０ｍｌ）中の製造２で得られた２−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）エチルアセテート（２グラム、７．７ミリモル）の溶液に水（６ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１．６３グラム、１５．３ミリモル）を滴下した。次に反応混合物を２０〜４０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で３回洗浄した。水層を濃縮し、残留物を水（２００ｍｌ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ６３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を濃縮して標題化合物を得た。収量：１．６６グラム、９６．４％。融点：１５８〜１６０℃。
【００８６】
【化５５】
2008512384.tif 000029
製造４．３−（２−クロロエチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【００８７】
【化５６】
2008512384.tif 000030
ジクロロメタン（１４ｍｌ）及びトリエチルアミン（３．３９グラム、３３．１６ミリモル）中の製造３で得られた３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（１．４グラム、６．７ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリドを０〜５℃で滴下した。反応混合物を２０〜４０℃で２時間攪拌した。過剰なジクロロメタン（〜５０ｍｌ）を添加し、濃縮して痕跡量のメタンスルホニルクロリドを除去した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。収量：１．３５グラム、８８．８％。融点：１２４〜１２６℃。
【００８８】
【化５７】
2008512384.tif 000031
製造５．２−（２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル）エチルプロパノエート
【００８９】
【化５８】
2008512384.tif 000032
キシレン（１２０ｍｌ）中、製造１で得られたＮ１−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノベンズアミド（１２グラム、６５．３ミリモル）、トリエチルアミン（２３．５５グラム、２２８．５ミリモル）、プロピオン酸（２４ｍｌ）及びプロピオニルクロリド（１５．４１グラム、１６３．３ミリモル）を１６７℃で４８時間加熱することにより、製造２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：１０．５グラム、５８％。
【００９０】
【化５９】
2008512384.tif 000033
製造６．２−エチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【００９１】
【化６０】
2008512384.tif 000034
メタノール−水（１３０ｍｌ、１０：３）中、炭酸ナトリウム（７．９６グラム、７４．７ミリモル）を用いて、製造５で得られた２−（２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル）エチルプロパノエート（１０．５グラム、３７．０ミリモル）を２０〜４０℃で４時間処理することにより、製造３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：８．３グラム、９９％。融点：１４０〜１４１℃。
【００９２】
【化６１】
2008512384.tif 000035
製造７．３−（２−クロロエチル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【００９３】
【化６２】
2008512384.tif 000036
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の製造６で得られた２−エチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（３グラム、１３．４ミリモル）及びチオニルクロリド（８．０２グラム、６６．７５ミリモル）を２０〜４０℃で１２〜１７時間使用することにより、製造４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：３．１５グラム、９６．８％。融点：１２６〜１２９℃。
【００９４】
【化６３】
2008512384.tif 000037
製造８．２−（４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）エチルブチレート
【００９５】
【化６４】
2008512384.tif 000038
キシレン（１２０ｍｌ）中、製造１で得られたＮ１−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノベンズアミド（１２グラム、６５．３ミリモル）、トリエチルアミン（２３．５５グラム、２２８．５ミリモル）、酪酸（２４ｍｌ）及びブチリルクロリド（１７．７４グラム、１６３．３ミリモル）を１５７℃で４８時間加熱することにより、製造２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：１１．０グラム、５４．６％。
【００９６】
【化６５】
2008512384.tif 000039
製造９．３−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【００９７】
【化６６】
2008512384.tif 000040
メタノール−水（１４３ｍｌ、１１：３．３）中、製造８で得られた２−（４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）エチルブチレート（１１グラム、３５．６９ミリモル）及び炭酸ナトリウム（７．５グラム、６９．３ミリモル）を２０〜４０℃で４時間使用することにより、製造３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：８．３グラム、９８．８％。
【００９８】
【化６７】
2008512384.tif 000041
製造１０．３−（２−クロロエチル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【００９９】
【化６８】
2008512384.tif 000042
ジクロロメタン（７２ｍｌ）中、製造９で得られた３−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（７．２グラム、３０．４１ミリモル）及びチオニルクロリド（１７．０グラム、１４１．３ミリモル）を２０〜４０℃で８時間攪拌することにより、製造例４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：７．３グラム、９４％。
【０１００】
【化６９】
2008512384.tif 000043
製造１１．Ｎ１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−アミノベンズアミド
【０１０１】
【化７０】
2008512384.tif 000044
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中、３−アミノ−１−プロパノール（５．４１グラム、７０．６４ミリモル）で１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１０グラム、６０．１ミリモル）を２０〜４０℃で４時間処理することにより、製造例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：１１．３グラム、９６．５％。
【０１０２】
【化７１】
2008512384.tif 000045
製造１２．３−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）プロピルアセテート
【０１０３】
【化７２】
2008512384.tif 000046
キシレン（１００ｍｌ）中、製造１１で得られたＮ１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−アミノベンズアミド（１０グラム、６０．４３ミリモル）、トリエチルアミン（４１．６グラム、４０３．４ミリモル）、酢酸（２０ｍｌ）及びアセチルクロリド（１２．１グラム、１５１．０５ミリモル）を１６７℃で４８時間加熱することにより、製造２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：３．９グラム、２９．３％。
【０１０４】
【化７３】
2008512384.tif 000047
製造１３．３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリノン
【０１０５】
【化７４】
2008512384.tif 000048
メタノール−水（６０ｍｌ、３：１）中、製造１２で得られた３−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）プロピルアセテート（４．４グラム、１６．１ミリモル）及び炭酸ナトリウム（３．４７グラム、３２．１ミリモル）を２０〜４０℃で４時間使用することにより、製造３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２．５グラム、７８．１％。
【０１０６】
【化７５】
2008512384.tif 000049
製造１４．３−（３−クロロプロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【０１０７】
【化７６】
2008512384.tif 000050
ジクロロメタン（２２ｍｌ）中、製造１３で得られた３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリノン（２．２グラム、９．８ミリモル）及びチオニルクロリド（５．８７グラム、４８．８ミリモル）を２０〜４０℃で８時間使用することにより、製造４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２．３グラム、９６．６％。
【０１０８】
【化７７】
2008512384.tif 000051
製造１５．３−（２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル）プロピルプロピオネート
【０１０９】
【化７８】
2008512384.tif 000052
キシレン（１００ｍｌ）中、製造１１で得られたＮ１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−アミノベンズアミド（８グラム、３９．０７ミリモル）、トリエチルアミン（１３．８１グラム、１３５．１ミリモル）、プロピオン酸（１６ｍｌ）及びプロピオニルクロリド（１４．３８ｍｌ、１６８．５ミリモル）を１６７℃で７０時間加熱することにより、製造２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：３．９グラム、１１．９％。
【０１１０】
【化７９】
2008512384.tif 000053
製造１６．２−エチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【０１１１】
【化８０】
2008512384.tif 000054
メタノール−水（５２ｍｌ、３：１）中、製造１５で得られた３−（２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル）プロピルプロピオネート（３．９グラム、１３．２ミリモル）及び炭酸ナトリウム（２．８１グラム、２６ミリモル）を２０〜４０℃で４時間使用することにより、製造３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２．９グラム、９２．３％。
【０１１２】
【化８１】
2008512384.tif 000055
製造１７．３−（３−クロロプロピル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【０１１３】
【化８２】
2008512384.tif 000056
ジクロロメタン（２９ｍｌ）中、製造１６で得られた２−エチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（２．９グラム、１２．２ミリモル）及びチオニルクロリド（７．２７グラム、６０．４ミリモル）を２０〜４０℃で１２〜１７時間使用することにより、製造４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：３．０グラム、９６％。
【０１１４】
【化８３】
2008512384.tif 000057
製造１８．３−（４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル）プロピルブチレート
【０１１５】
【化８４】
2008512384.tif 000058
キシレン（１００ｍｌ）中、製造１１で得られたＮ１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−アミノベンズアミド（１０グラム、４９．４７ミリモル）、トリエチルアミン（１７．６グラム、１７１．１ミリモル）、酪酸（２０ｍｌ）及びブチリルクロリド（１３．１７グラム、１２３．０ミリモル）を１６７℃で７２時間加熱することにより製造２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：３．５グラム、２１．３％。
製造１９．３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【０１１６】
【化８５】
2008512384.tif 000059
メタノール−水（４４ｍｌ、４：１）中、炭酸ナトリウム（２．３グラム、２１．２６ミリモル）を用いて製造１８で得られた３−（４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリニル）プロピルブチレート（３．５グラム、１０．８５ミリモル）を２０〜４０℃で４時間処理することにより、製造３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２．２グラム、８０．９％。
【０１１７】
【化８６】
2008512384.tif 000060
製造２０．３−（３−クロロプロピル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【０１１８】
【化８７】
2008512384.tif 000061
ジクロロメタン（２２ｍｌ）中、製造１９で得られた３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（２．２グラム、８．７６ミリモル）及びチオニルクロリド）５．２１グラム、４３．４ミリモル）を２０〜４０℃で１２〜１７時間用いることにより、製造４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２．２グラム、９５・６％。
【０１１９】
【化８８】
2008512384.tif 000062
製造２１．Ｎ１−（４−ヒドロキシブチル）−２−アミノベンズアミド
【０１２０】
【化８９】
2008512384.tif 000063
１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中、４−アミノ−１−ブタノール（５．１４グラム、５６．６ミリモル）で１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（８グラム、１６３．１ミリモル）を２０〜４０℃で４時間処理することにより、製造例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：１０．２グラム、９８％。
【０１２１】
【化９０】
2008512384.tif 000064
製造２２．４−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）ブチルアセテート
【０１２２】
【化９１】
2008512384.tif 000065
キシレン（１２０ｍｌ）中、製造２１で得られたＮ１−（４−ヒドロキシプロピル）−２−アミノベンズアミド（１２グラム、５６．４６ミリモル）、トリエチルアミン（１９．９６グラム、１９３．６７ミリモル）、酢酸（２４ｍｌ）及びアセチルクロリド（１１グラム、１３８．２ミリモル）を１６７℃で４８時間加熱することにより、製造２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：８グラム、５０．６％。
【０１２３】
【化９２】
2008512384.tif 000066
製造２３．３−（４−ヒドロキシブチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【０１２４】
【化９３】
2008512384.tif 000067
メタノール−水（１０４ｍｌ、１０：３）中、製造２２で得られた４−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）ブチルアセテート（８グラム、２８．６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（６．１８グラム、５７．２ミリモル）を２０〜４０℃で４時間用いることにより、製造３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：６．７グラム、９７．４％。
【０１２５】
【化９４】
2008512384.tif 000068
製造２４．３−（４−クロロブチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【０１２６】
【化９５】
2008512384.tif 000069
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中、製造２３で得られた３−（４−ヒドロキシブチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（６．６グラム、２７．８ミリモル）及びチオニルクロリド（１６．５６グラム、１３６．４ミリモル）を２０〜４０℃で８時間処理することにより、製造４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：７グラム、９８．５％。
製造２５．４−（２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）ブチルプロピオネート
【０１２７】
【化９６】
2008512384.tif 000070
キシレン（５０ｍｌ）中、製造２１で得られたＮ１−（４−ヒドロキシブチル）−２−アミノベンズアミド（５グラム、２２．８ミリモル）、トリエチルアミン（８．０６グラム、７８．９ミリモル）、プロピオン酸（１６ｍｌ）及びプロピオニルクロリド（８．４ｍｌ、８９．４ミリモル）を１６７℃で７０時間加熱することにより、製造２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２．３グラム、３２％。
【０１２８】
【化９７】
2008512384.tif 000071
製造２６．２−エチル−３−（４−ヒドロキシブチル）−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【０１２９】
【化９８】
2008512384.tif 000072
メタノール−水（３０ｍｌ、４：１）中、製造２５で得られた４−（２−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）ブチルプロピオネート（２．３グラム、７．４６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１．５８グラム、１４．６ミリモル）を２０〜４０℃で４時間使用することにより、製造３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：１．８グラム、９６．３％。
製造２７．３−（４−クロロブチル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【０１３０】
【化９９】
2008512384.tif 000073
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、製造２６で得られた２−エチル−３−（４−ヒドロキシブチル）−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（１．０グラム、３．９８ミリモル）及びチオニルクロリド（２．３６グラム、１９．６ミリモル）を２０〜４０℃で１２〜１７時間使用することにより、製造４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：１．０１グラム、９３．９％。
製造２８．４−（４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）ブチルブチレート
【０１３１】
【化１００】
2008512384.tif 000074
キシレン（５０ｍｌ）中、製造２１で得られたＮ１−（４−ヒドロキシブチル）−２−アミノベンズアミド（５．０グラム、２２．８ミリモル）、トリエチルアミン（８．０６グラム、７８．９ミリモル）、酪酸（１０ｍｌ）及びブチリルクロリド（６．０７グラム、５６．６ミリモル）を１６７℃で４８時間加熱することにより、製造２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２．５グラム、３１．６％。
【０１３２】
【化１０１】
2008512384.tif 000075
製造２９．３−（４−ヒドロキシブチル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【０１３３】
【化１０２】
2008512384.tif 000076
メタノール−水（３０ｍｌ、２３：７）中、製造２８で得られた４−（４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）ブチルブチレート（２．３グラム、７．４６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１．５８グラム、１４．６ミリモル）を２０〜４０℃で４時間用いることにより、製造３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：１．８グラム、９５．６％。
【０１３４】
【化１０３】
2008512384.tif 000077
製造３０．３−（４−クロロブチル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン
【０１３５】
【化１０４】
2008512384.tif 000078
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、製造２９で得られた３−（４−ヒドロキシブチル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（２グラム、７．５ミリモル）及びチオニルクロリド（４．４９グラム、３７．３５ミリモル）を２０〜４０℃で８時間用いることにより、製造４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２．０グラム、９３．５％。
製造３１．１−エチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸
【０１３６】
【化１０５】
2008512384.tif 000079
ジエチルスルフェート（１３．７グラム、８９ミリモル）をエチル３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキシレート（３６．０グラム、１９７．８ミリモル）に添加し、反応混合物を１６０℃で２時間加熱した。反応混合物を〜９０℃に冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１４４ｍｌ）を添加し；そして反応混合物を８０〜９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、アイスバスで冷却し、２Ｎ塩酸でｐＨ４まで酸性化することにより生成物を沈殿させた。沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥し、標題化合物を得た。収量：２５．５グラム、７０％。
【０１３７】
【化１０６】
2008512384.tif 000080
製造３２．１−エチル−４−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸
【０１３８】
【化１０７】
2008512384.tif 000081
予備加熱されたオイルバス中９０℃に加熱した発煙硝酸（１２．５ｍｌ）の入ったＣａＣｌ２保護具付の５００ｍｌの１首丸底フラスコに、濃硫酸（２４ｍｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。製造３１で得られた１−エチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸（２０グラム、１０９．９ミリモル）を２０分かけて少しずつ添加し、攪拌を２時間継続した。反応混合物を２０〜４０℃まで戻した。これを粉砕氷の入ったビーカーに注ぎ込み、充分攪拌した。分離した固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として標題化合物を得た。収量：２２．７５グラム、９１％。
【０１３９】
【化１０８】
2008512384.tif 000082
製造３３．１−エチル−４−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド
【０１４０】
【化１０９】
2008512384.tif 000083
製造３２で得られた１−エチル−４−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸（２２．７５グラム、１００．２ミリモル）をチオニルクロリド（４５．８ｍｌ、７５．１ミリモル）中にとり、３．５時間還流した。過剰のチオニルクロリドを留去し、残留物を乾燥アセトン（２００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に乾燥アンモニアガスをｐＨが８〜９に到達するまで通した。分離した固体を濾過し、アセトンで洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製の塊を石油エーテル中１０％酢酸エチルで磨砕し、淡黄色固体として標題化合物を得た。収量１９．５グラム、８６％。
【０１４１】
【化１１０】
2008512384.tif 000084
製造３４．４−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド
【０１４２】
【化１１１】
2008512384.tif 000085
酢酸エチル（２００ｍｌ）中の製造３３で得られた１−エチル−４−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド（１９．５グラム、８６．３ミリモル）の溶液に、５％パラジウム炭素（１３．５グラム）を添加し、混合物を５０℃において４時間５０ｐｓｉの水素圧下で水素化した。触媒をセライトベッドで濾過し、ベッドを熱酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。粗製の塊を石油エーテル中１０％酢酸エチルで磨砕し、レンガ赤色の固体として標題化合物を得た。収量１４．３グラム、８５％。融点：８１〜８３℃。
【０１４３】
【化１１２】
2008512384.tif 000086
製造３５．１−エチル−５−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−５−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１４４】
【化１１３】
2008512384.tif 000087
キシレン（２７ｍｌ）及びプロピオン酸（２７ｍｌ）中の製造３４で得た４−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド（５．０グラム、２５．５ミリモル）の冷溶液（０℃）に、トリエチルアミン（７．８ｍｌ、５６．１ミリモル）を滴下し、反応混合物を１５分間攪拌した。アセチルクロリド（２ｍｌ、２８．１ミリモル）を同じ温度で添加し、反応混合物をアミド形成が終了するまで２０〜４０℃で１時間攪拌した。次に反応混合物を３６時間還流した。キシレン及びプロピオン酸を減圧下に除去した。粉砕氷を残留物に添加し、そして充分攪拌した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。粗製の塊を石油エーテル中１０％酢酸エチルを用いながらシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上で精製し、オフホワイトの綿花様固体として標題化合物を得た。収量：４．５グラム、８０％。融点：２１１〜２１３℃。
【０１４５】
【化１１４】
2008512384.tif 000088
製造３６．１，５−ジエチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１４６】
【化１１５】
2008512384.tif 000089
キシレン（２７ｍｌ）中、製造３４で得られた４−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド（５．０グラム、２５．５ミリモル）、プロピオン酸（２７ｍｌ）、トリエチルアミン（７．８ｍｌ、５６．１ミリモル）及びプロピオニルクロリド（２．５ｍｌ、２８．１ミリモル）を１６７℃で３６時間用いることにより、製造３５に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：４．８グラム、８１％。融点：１３７〜１３９℃。
【０１４７】
【化１１６】
2008512384.tif 000090
製造３７．６−（３−ブロモプロピル）−１，５−ジエチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１４８】
【化１１７】
2008512384.tif 000091
乾燥ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）中の製造３６で得られた１，５−ジエチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．５グラム、２．１３６ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（８８５ｍｇ、６．４１ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。次に１，３−ジブロモプロパン（１．１ｍｌ、１０．６８ミリモル）を添加し、混合物を２０〜４０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製の塊を石油エーテル中１５％酢酸エチルを用いながらシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のクロマトグラフィーに付し、黄色液体として標題化合物を得た。収量：０．３２２グラム、４４％。
【０１４９】
【化１１８】
2008512384.tif 000092
製造３８．６−（３−ブロモプロピル）−１−エチル−５−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１５０】
【化１１９】
2008512384.tif 000093
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、製造３５で得られた１−エチル−５−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−５−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．５グラム、２．２７ミリモル）、炭酸カリウム（０．９４１グラム、６．８ミリモル）及び１，３−ジブロモプロパン（１．１６ｍｌ、１１．３６ミリモル）を２０〜４０℃で２４時間用いることにより、製造３７に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：０．４１８グラム、５４％。融点：６０〜６２℃。
【０１５１】
【化１２０】
2008512384.tif 000094
製造３９．エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート
【０１５２】
【化１２１】
2008512384.tif 000095
キシレン及びプロピオン酸混合物（８０ｍｌ、１：１）中の４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキサミド（８．０グラム、４４ミリモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１３．６ｍｌ、９６．７ミリモル）を０℃で滴下した。１５分後、エチルオキサリルクロリド（５．９ｍｌ、５２．７４ミリモル）を０℃で添加した。攪拌を１．５時間継続した。アミド形成が終了した時点で、反応混合物を１６０℃の還流に付し、４８時間継続した。キシレン及びプロピオン酸を反応混合物から留去し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残留物を石油エーテル中３０％酢酸エチルを用いながら１００〜２００メッシュシリカゲルのカラムを通して精製し、標題化合物を得た。収量：２グラム、２５％。
【０１５３】
【化１２２】
2008512384.tif 000096
製造４０．１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１５４】
【化１２３】
2008512384.tif 000097
メタノール（７０ｍｌ）中のエチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（７．５２グラム、２８．５ミリモル）の溶液に、水（２０ｍｌ）中の水酸化リチウム（１．７９グラム、４２．７５ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を２０〜４０℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を廃棄した。水層を２Ｎ塩酸を用いながら０℃においてｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。収量：５．０グラム、９１．５％。融点：１９９〜２００℃。
【０１５５】
【化１２４】
2008512384.tif 000098
製造４１．６−（２−ブロモエチル）−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１５６】
【化１２５】
2008512384.tif 000099
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、製造４０で得られた１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３グラム、１５．５４ミリモル）、炭酸カリウム（６．４グラム、４６．６ミリモル）及び１，２−ジブロモエタン（１．１６ｍｌ、１１．３６ミリモル）を２０〜４０℃で３６時間用いることにより、製造３７に記載した操作法と同様にして淡黄色液体として標題化合物を製造した。収量：３．７５グラム、８１％。
【０１５７】
【化１２６】
2008512384.tif 000100
製造４２．６−（３−ブロモプロピル）−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１５８】
【化１２７】
2008512384.tif 000101
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中、製造４０で得られた１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２００ｍｇ、１．０３ミリモル）、炭酸カリウム（４２９ｍｇ、３．１ミリモル）及び１，３−ジブロモプロパン（６２７．５ｍｇ、３．１１ミリモル）を２０〜４０℃で１６時間用いることにより、製造３７に記載した操作法と同様にして淡黄色液体として標題化合物を製造した。収量：１５０ｍｇ、４６％。
【０１５９】
【化１２８】
2008512384.tif 000102
製造４３．３−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）プロピルメタンスルホネート
【０１６０】
【化１２９】
2008512384.tif 000103
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の製造１３で得られた３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリノン（４．０グラム、１８．３５ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３．７１グラム、３６．７ミリモル）を滴下し、１５分間攪拌した。次にメタンスルホニルクロリド（４．２グラム、３６．７ミリモル）を反応混合物に添加し、そして２０〜４０℃で１２〜１７時間攪拌した。反応混合物を順次、水及び塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、得られた標題化合物を更に精製することなく次の工程で使用した。収量：５．４２グラム。融点：１４８〜１５０℃。
【０１６１】
【化１３０】
2008512384.tif 000104
製造４４．１−エチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１６２】
【化１３１】
2008512384.tif 000105
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、製造３５で得られた１−エチル−５−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−５−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２グラム、９．０９ミリモル）、炭酸カリウム（３．８グラム、２７．２７ミリモル）及び２−ブロモプロパノール（３．２ｍｌ、４５：４５ミリモル）を６０℃で４８時間加熱することにより製造３７に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量：１．３グラム、５４％。融点：１１８〜１２０℃。
【０１６３】
【化１３２】
2008512384.tif 000106
製造４５．６−（２−クロロエチル）−１−エチル−５−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１６４】
【化１３３】
2008512384.tif 000107
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中、製造４４で得られた１−エチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．２グラム、４．５ミリモル）、トリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．６ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（０．７１ｍｌ、９．１ミリモル）を２０〜４０℃で３６時間用いることにより、製造４３に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量：０．８８グラム、６９％。融点：８１〜８３℃。
【０１６５】
【化１３４】
2008512384.tif 000108
製造４６．１，５−ジエチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１６６】
【化１３５】
2008512384.tif 000109
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、製造３６で得られた１，５−ジエチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２グラム、８．５４ミリモル）、炭酸カリウム（３．５グラム、２５．６ミリモル）及び２−ブロモプロパノール（３．０ｍｌ、４２．７ミリモル）を６０℃で４８時間加熱することにより、製造３７に記載した操作法と同様にして淡黄色液体として標題化合物を製造した。収量：２．１グラム、８９％。
【０１６７】
【化１３６】
2008512384.tif 000110
製造４７．６−（２−クロロエチル）−１，５−ジエチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１６８】
【化１３７】
2008512384.tif 000111
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、製造４６で得られた１，５−ジエチル−６−（２−ヒドロキシエチル）−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２．１グラム、７．５５ミリモル）、トリエチルアミン（３．１５グラム、２２．６６ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（１．１７ｍｌ、１５．１ミリモル）を２０〜４０℃で３６時間用いることにより、製造４３に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量：１．０８グラム、４８％。融点：６１〜６３℃。
【０１６９】
【化１３８】
2008512384.tif 000112
製造４８．Ｎ１−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル｝アセトアミド
【０１７０】
【化１３９】
2008512384.tif 000113
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の４−アセトアミドフェノール（０．７８グラム、５．１６ミリモル）及び炭酸カリウム（２．１３グラム。１５．５ミリモル）の混合物を２０〜４０℃で４５分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の６−（２−クロロエチル）−５−エチル−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．７５グラム、６．１９ミリモル）をゆっくり滴下し、６０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、酢酸エチル２００ｍｌを添加し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を石油エーテル中３０％酢酸エチルを用いながら１００〜２００メッシュのシリカゲル上で精製し、白色固体として標題化合物を得た。収量：１．８３グラム、８９％。融点：１００〜１０４℃。
【０１７１】
【化１４０】
2008512384.tif 000114
製造４９．６−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−５−エチル−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１７２】
【化１４１】
2008512384.tif 000115
６Ｎ塩酸（２ｍｌ）中の製造４８で得られたＮ１−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル｝アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３７８ミリモル）を５５〜６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨ８〜９となるまで重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、これにより形成したオフホワイトの固体を濾過して乾燥した。収量：１２５ｍｇ、９３％。融点：１３８〜１４２℃。
【０１７３】
【化１４２】
2008512384.tif 000116
製造５０．２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０１７４】
【化１４３】
2008512384.tif 000117
ハイドロキノン（２０グラム、１８１．８ミリモル）及びエチル２−ブロモイソブチレート（１３ｍｌ、９０．９ミリモル）を水酸化カリウム（５．１グラム、９０．９ミリモル）とともにエタノール（２００ｍｌ）中で２４時間還流した。更にエチル２−ブロモイソブチレート（１３ｍｌ）を添加し、還流を４８時間継続した。エタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに取り、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。石油エーテル中３０％酢酸エチルを用いながらカラム精製し、純粋な標題化合物を得た。収量：９．０６グラム、２２％。
【０１７５】
【化１４４】
2008512384.tif 000118
製造５１．２−（４−アミノ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０１７６】
【化１４５】
2008512384.tif 000119
乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の４−ニトロフェノール（１５グラム、１０７．８ミリモル）の攪拌溶液に、炭酸カリウムを添加し、２０〜４０℃で３０分間攪拌した。エチル４−ブロモイソブチレートをこれに滴下し、更に１８時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。残留物を石油エーテル中１０％酢酸エチルで精製し、エチル２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパノエートを得た。
【０１７７】
酢酸エチル（４０ｍｌ）中のエチル２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパノエート（４グラム、１５．８ミリモル）の溶液に、１０％パラジウム炭素（２グラム）を添加し、２０〜４０℃で１６時間、水素化した。固体をセライトベッドで濾過し、ベッドを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を除去して標題化合物を得た。収量：３．４６グラム、９８％。
【０１７８】
【化１４６】
2008512384.tif 000120
製造５２．２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０１７９】
【化１４７】
2008512384.tif 000121
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のレゾルシノール（５グラム、４５．４ミリモル）の冷溶液に、水素化ナトリウム（２．７グラム、６７．６５ミリモル、６０％オイルコーティング）を添加し、３０分間攪拌した。エチル２−ブロモイソブチレート（７．９ｍｌ、５４ミリモル）を滴下し、２０〜４０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いたカラム精製により、純粋な標題化合物を得た。収量：４．０９ｇ、４０％。
【０１８０】
【化１４８】
2008512384.tif 000122
製造５３．エチル１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−シクロブタンカルボキシレート
【０１８１】
【化１４９】
2008512384.tif 000123
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のハイドロキノン（６グラム、５４．４９ミリモル）の冷溶液に、水素化ナトリウム（３．２４グラム、８１．２ミリモル、６０％オイルコーティング）を添加し、３０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のエチル１−ブロモ−１−シクロブタンカルボキシレート（１３．４グラム、６４．８ミリモル）を滴下し、２０〜４０℃で８日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。石油エーテル中１０％酢酸エチルを用いたカラム精製により、純粋な標題化合物を得た。収量：１．４５ｇ、１１．３％。融点：１１８〜１２０℃。
【０１８２】
【化１５０】
2008512384.tif 000124
製造５４．２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−酪酸エチルエステル
【０１８３】
【化１５１】
2008512384.tif 000125
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のレゾルシノール（５グラム、４５．４ミリモル）の冷溶液に、水素化ナトリウム（２．７グラム、６７．６５ミリモル、６０％オイルコーティング）を添加し、３０分間攪拌した。エチル２−ブロモイソバレレート（１１．２９グラム、５４ミリモル）を滴下し、２０〜４０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いたカラム精製により、純粋な標題化合物を得た。収量：１．５５グラム、１４．３％。
【０１８４】
【化１５２】
2008512384.tif 000126
製造５５．３−ベンジルオキシフェノール
【０１８５】
【化１５３】
2008512384.tif 000127
アセトン（５０ｍｌ）中に溶解したベンゼン−１，３−ジオール（１０．０グラム、９０．９ミリモル）を５〜１０℃に冷却し、無水炭酸カリウム（１８．８グラム、１３６．３モル）とスムーズな攪拌下で添加混合した。ベンジルブロミド（１０．８８グラム、６３．６ミリモル）をこの温度で反応塊にゆっくり導入し、１０分後に冷却バスを取り外した。反応混合物を１２〜１７時間還流させた。２０〜４０℃に戻した後、固体の炭酸カリウムを濾去した。濾液を濃縮し、氷水に注ぎ込み、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２５ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて茶色のガム状の塊を得た。ジベンジルオキシ副生成物は２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（１０：９０）を用いたカラムクロマトグラフィー精製により廃棄し、純粋な明茶色のガム状の塊の標題化合物を得た。収量：１３．５ｇ、６８％。
【０１８６】
【化１５４】
2008512384.tif 000128
製造５６．２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸
【０１８７】
【化１５５】
2008512384.tif 000129
トルエン（１００ｍｌ）中に溶解した製造５５で得られた３−ベンジルオキシフェノール（１３．０グラム、６５．０ミリモル）をスムーズな攪拌下２０〜４０℃で粉末水酸化ナトリウム（２０．８グラム、５２０．０ミリモル）とゆっくり添加混合した。この反応塊を３０分間攪拌した後、２−ブタノン（２３．１グラム、３２５．０ミリモル）を反応塊に２０〜４０℃でゆっくり導入した。その後、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（２．０グラム、６．５ミリモル）を反応混合物に添加し、全体の塊を更に２０〜４０℃で３０分間攪拌した。ブロモホルム（６５．０グラム、２６０．０ミリモル）を２０〜４０℃で反応混合物に滴下した。最初は温度が６０〜６５℃に上昇するが、これは冷水バスを導入することにより制御した。反応混合物を２０〜４０℃で４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、攪拌し、トルエンで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。水層を６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られた茶色のガム状の塊を、２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（８０：２０比）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の低融点の茶色固体を得た。収量：６．８２ｇ、３５％。
【０１８８】
【化１５６】
2008512384.tif 000130
製造５７．（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸のＲ−（＋）−フェニルエチルアミン塩
【０１８９】
【化１５７】
2008512384.tif 000131
２０％酢酸エチル−石油エーテル（５０ｍｌ）に溶解した製造５６で得られた２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸（６．５グラム、２１．６ミリモル）を２０〜４０℃でＲ−（＋）−フェニルエチルアミン（２．６２グラム、２１．６ミリモル）と添加混合し、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を２０〜４０℃とし、その温度で１時間振とうした。分離した固体を濾取し、最小容量の２０％酢酸エチル−石油エーテルで洗浄し、ジアステレオマー塩の混合物を得た。この固体を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：１、各々３．０容積）を用いた２６連続分別結晶に付した。加熱中に透明な溶液は観察されなかった。スラリーを各結晶化中３０分間還流し、２０〜４０℃で攪３０分間拌した後は常時濾過し、最終的に所望の標題化合物を得た。収量：０．３ｇ、〜４．０％。融点：１８５〜１８７℃。
【０１９０】
【化１５８】
2008512384.tif 000132
製造５８．Ｒ−（＋）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０１９１】
【化１５９】
2008512384.tif 000133
製造５７で得られた（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸のＲ−（＋）−フェニルエチルアミン塩（０．３グラム、０．７１ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０．２ｍｌ）を２０〜４０℃で攪拌しながら滴下した。反応混合物を２〜３時間還流した。次に反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて標題化合物の明色のガム状塊を得た。収量：０．２０ｇ、９０％。
【０１９２】
【化１６０】
2008512384.tif 000134
製造５９．Ｒ−（＋）−２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０１９３】
【化１６１】
2008512384.tif 000135
製造５８で得られたＲ−（＋）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル（０．２０グラム、０．６３ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、湿潤したパラジウム炭素（０．１０グラム、５０％ｗ／ｗ）を添加した。反応塊を２０〜４０℃で３時間、水素４０ｐｓｉ圧下で水素化した。反応混合物を６０〜１２０メッシュシリカゲルカラムで濾過した。カラムをメタノールで洗浄（３ｘ１０ｍｌ）した後、合わせた反応混合物を完全に蒸発させて標題化合物を得た。収量：１４０ｍｇ、９８％。
【０１９４】
【化１６２】
2008512384.tif 000136
製造６０．３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノール
【０１９５】
【化１６３】
2008512384.tif 000137
アセトン（２．５リットル）に溶解した４−クロロ−ベンゼン−１，３−ジオール（３００．０グラム、２．１０モル）を５〜１０℃に冷却し、無水炭酸カリウム（５７１．３グラム、４．１４モル）とスムーズな攪拌下で添加混合した。ベンジルブロミド（２８４．０ｇ、１．７０モル）をこの温度で反応塊にゆっくり導入し、１０分後に冷却バスを取り外した。反応混合物を１２〜１７時間還流した。２０〜４０℃に戻した後、固体の炭酸カリウムを濾去した。濾液を濃縮し、氷水に注ぎ込み、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５００ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて茶色のガム状の塊を得た。ジベンジルオキシ副生成物は２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（１０：９０）を用いたカラムクロマトグラフィー精製により廃棄し、純粋な標題化合物を得た。収量：１３５ｇ、３８％。
【０１９６】
【化１６４】
2008512384.tif 000138
製造６１．（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸
【０１９７】
【化１６５】
2008512384.tif 000139
トルエン（１．５リットル）中に溶解した製造６０で得られた３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノール（１５０．０グラム、０．６４モル）をスムーズな攪拌下で２０〜４０℃で粉末水酸化ナトリウム（２０４．０グラム、５．１モル）とゆっくり添加混合した。この反応塊を３０分間攪拌した後、２−ブタノン（４６０．０グラム、６．３８モル）を反応塊に２０〜４０℃でゆっくり導入した。その後、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（１５．０グラム、０．０６５モル）を反応混合物に添加し、全体の塊を更に２０〜４０℃で３０分間攪拌した。ブロモホルム（６４６．０グラム、２．５５ミリモル）を２０〜４０℃で反応混合物に滴下した。最初は温度が６０〜６５℃に上昇するが、これは冷水バスを導入することにより制御した。反応混合物を２０〜４０℃で４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、攪拌し、トルエンで抽出した（３ｘ５００ｍｌ）。水層を６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ７００ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られた茶色のガム状の塊を、２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（８０：２０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。収量：６０．０ｇ、２８％。融点：５１〜５２℃。
【０１９８】
【化１６６】
2008512384.tif 000140
製造６２．（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸のＲ−（＋）−フェニルエチルアミン塩
【０１９９】
【化１６７】
2008512384.tif 000141
２０％酢酸エチル−石油エーテル（１５０ｍｌ）に溶解した製造６１で得られた（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸（１５．０グラム、４４．８４モル）を２０〜４０℃でＲ−（＋）−フェニルエチルアミン（５．４２グラム、４４．８４モル）と添加混合し、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を２０〜４０℃とし、その温度で１時間振とうした。分離した固体を濾取し、最小容量の２０％酢酸エチル−石油エーテルで洗浄し、ジアステレオマー塩の混合物を得た。この固体を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：１、各々２．５容積）を用いた６連続分別結晶に付した。加熱中に透明な溶液は観察されなかった。スラリーを各結晶化中３０分間還流し、２０〜４０℃で３０分間攪拌した後は常時濾過し、最終的に所望の標題化合物を得た。収量：４．０ｇ、２０％。融点：１８８〜１９０℃。
【０２００】
【化１６８】
2008512384.tif 000142
製造６３．Ｒ−（＋）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２０１】
【化１６９】
2008512384.tif 000143
製造６２で得られた（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸のＲ−（＋）−フェニルエチルアミン塩（２．０グラム、４．３０ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０．５ｍｌ）を２０〜４０℃で攪拌しながら滴下した。反応混合物を２〜３時間還流し、次に２０〜４０℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１５ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて標題化合物の明色のガム状塊を得た。収量：１．４５ｇ、９４％。
【０２０２】
【化１７０】
2008512384.tif 000144
製造６４．Ｒ−（＋）−２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２０３】
【化１７１】
2008512384.tif 000145
製造６３で得られたＲ−（＋）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル（１．４５グラム、４．１５ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、湿潤したパラジウム炭素（０．７５グラム、５０％ｗ／ｗ）を添加した。反応塊を６０〜７０℃で１２時間、水素４０ｐｓｉ圧下で水素化した。反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、６０〜１２０メッシュシリカゲルカラムで濾過した。カラムをメタノールで洗浄（３ｘ２０ｍｌ）した後、合わせた反応混合物を完全に蒸発させて上記標題化合物を得た。収量：０．８５ｍｇ、９１％。
【０２０４】
【化１７２】
2008512384.tif 000146
製造６５．Ｒ−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステルの製造
【０２０５】
【化１７３】
2008512384.tif 000147
２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル（２．００グラム、５．７４ミリモル）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、湿潤したパラジウム炭素（０．５０グラム、２５％ｗ／ｗ）を添加した。反応塊を２０〜４０℃で３時間、水素４０ｐｓｉ圧下で水素化した。反応混合物を６０〜１２０メッシュシリカゲルカラムで濾過した。カラムをメタノールで洗浄（３ｘ２０ｍｌ）した後、合わせた反応混合物を完全に蒸発させてガム状の塊の標題化合物を得た。収量：１．２５ｇ、８５％。
【０２０６】
【化１７４】
2008512384.tif 000148
製造６６．（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸のＳ−（−）−フェニルエチルアミン塩
【０２０７】
【化１７５】
2008512384.tif 000149
２０％酢酸エチル−石油エーテル（７５ｍｌ）に溶解した製造５６で得られた２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸（７．５グラム、２５．００ミリモル）を２０〜４０℃でＳ−（−）−フェニルエチルアミン（３．０２グラム、２５．００ミリモル）と添加混合し、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を２０〜４０℃とし、その温度で１時間振とうした。分離した固体を濾取し、最小容量の２０％酢酸エチル−石油エーテルで洗浄し、ジアステレオマー塩の混合物を得た。この固体を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：１、各々３．０容積）を用いた２６連続分別結晶に付した。加熱中に透明な溶液は観察されなかった。スラリーを各結晶化中３０分間還流し、２０〜４０℃で３０分間攪拌した後は常時濾過し、最終的に所望の標題化合物を得た。収量：０．５ｇ。融点：１８６〜１８８℃。
【０２０８】
【化１７６】
2008512384.tif 000150
製造６７．（Ｓ）−（−）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２０９】
【化１７７】
2008512384.tif 000151
メタノール（１０ｍｌ）中、製造６６で得られた（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸のＳ−（−）−フェニルエチルアミン塩（０．５グラム、１．１８ミリモル）を濃硫酸（０．２ｍ）で還流温度において２〜３時間処理することにより、製造６２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：０．３５ｇ、９４％。
【０２１０】
【化１７８】
2008512384.tif 000152
製造６８．（Ｓ）−（−）−２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２１１】
【化１７９】
2008512384.tif 000153
湿潤したパラジウム炭素（０．１０ｇ、３３％ｗ／ｗ）及びエタノール（１０ｍｌ）を用いて製造６７で得られた（Ｓ）−（−）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル（０．３０グラム、０．９５ミリモル）を処理することにより、製造６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。反応塊は２０〜４０℃で３時間、水素４０ｐｓｉ圧下で水素化した。収量：２００ｍｇ、９３％。
【０２１２】
【化１８０】
2008512384.tif 000154
製造６９．（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸のＳ−（−）−フェニルエチルアミン塩
【０２１３】
【化１８１】
2008512384.tif 000155
２０％酢酸エチル−石油エーテル（１７０ｍｌ）中、Ｓ−（−）−フェニルエチルアミン（６．１８ｇ、５１．０８モル）で（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸（１７．０グラム、５１．０８モル）を２０〜４０℃で１時間処理することにより、製造５６に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：５．０グラム。融点：１８９〜１９０℃。
【０２１４】
【化１８２】
2008512384.tif 000156
製造７０．（Ｓ）−（−）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２１５】
【化１８３】
2008512384.tif 000157
メタノール（２５ｍｌ）中、製造６９で得られた（ＲＳ）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸のＳ−（−）−フェニルエチルアミン塩（５．０ｇ、１１．００ミリモル）を濃硫酸（１．０ｍｌ）を用いて還流温度において２〜３時間処理することにより、製造６２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：３．４０ｇ、８９％。
【０２１６】
【化１８４】
2008512384.tif 000158
製造７１．（Ｓ）−（−）−２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２１７】
【化１８５】
2008512384.tif 000159
製造７０で得られた．（Ｓ）−（−）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル（３．３５ｇ、９．６５ミリモル）を湿潤したパラジウム炭素（０．６７ｇ、２０％ｗ／ｗ）及びエタノール（１５ｍｌ）を用いて処理することにより、製造６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。反応塊は６０〜７０℃において１２時間、水素４０ｐｓｉ圧下で水素化した。収量：２．０グラム、９３％。
【０２１８】
【化１８６】
2008512384.tif 000160
製造７２．（ＲＳ）−２−（３−ヒロドキシフェノキシ）−２−メチル酪酸のＲ−１−ナフタレン−２−イル−エチルアミン塩
【０２１９】
【化１８７】
2008512384.tif 000161
２０％酢酸エチル−石油エーテル（１５ｍｌ）に溶解した（ＲＳ）−２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸（２．５０グラム、１１．９０ミリモル）を２０〜４０℃でＲ−１−ナフタレン−２−イル−エチルアミン（２．０３グラム、１１．９０ミリモル）と添加混合し、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を２０〜４０℃とし、１時間振とうした。分離した固体を濾取し、最小容量の２０％酢酸エチル−石油エーテルで洗浄し、ジアステレオマー塩の混合物を得た。この固体を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：１、各々２．０容積）を用いた３連続分別結晶に付した。加熱中に透明な溶液が観察され、冷却により固体が再出現した。混合物を各結晶化中３０分間還流し、２０〜４０℃で３０分間攪拌した後は常時濾過し、最終的に所望の標題化合物を得た。収量：１．０グラム。融点：１７６〜１７７℃。
【０２２０】
【化１８８】
2008512384.tif 000162
製造７３．（Ｓ）−（−）−２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２２１】
【化１８９】
2008512384.tif 000163
ＲＳ−２−（３−ヒロドキシフェノキシ）−２−メチル酪酸のＲ−１−ナフタレン−２−イル−エチルアミン塩（１．００グラム、２．６２ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０．５ｍｌ）を２０〜４０℃で攪拌しながら滴下した。反応混合物を２〜３時間還流し、次に２０〜４０℃に反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、標題化合物の明色ガム状塊を得た。収量：０．４９グラム、８３％。
【０２２２】
【化１９０】
2008512384.tif 000164
製造７４．（Ｓ）−（−）−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２２３】
【化１９１】
2008512384.tif 000165
（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル（１．８グラム、５．１５ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、湿潤したパラジウム炭素（０．４５グラム、２５％ｗ／ｗ）を添加した。反応塊は２０〜４０℃で３時間、水素４０ｐｓｉ圧下で水素化した。反応混合物を６０〜１２０メッシュのシリカゲルカラムで濾過した。カラムをメタノール（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した後、合わせた反応混合物を完全に蒸発させて標題化合物のガム状塊を得た。収量：１．２０グラム、９０％。
【０２２４】
【化１９２】
2008512384.tif 000166
製造６３の代替法：
Ｒ−（＋）−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２２５】
【化１９３】
2008512384.tif 000167
工程（ｉ）：
ＲＳ−２−ヒロドキシ−２−メチル酪酸のＲ−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン塩２９及びその純粋な３０への分割
【０２２６】
【化１９４】
2008512384.tif 000168
アセトン（２４ｍｌ）に溶解したＲＳ−２−ヒロドキシ−２−メチル酪酸（６．００グラム、５０．８０ミリモル）を２５〜３５℃でＲ−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン（８．２０ｍｌ、５０．８０ミリモル）と添加混合し、そして反応混合物を２時間還流した。反応混合物を２５〜３５℃とし、９〜１２時間冷蔵庫に保持した。分離した固体を濾取し、最小容量のアセトンで洗浄し、ジアステレオマー塩の混合物を得た。この固体をアセトンの最小容量（好ましくは各々２容）を用いた上記２回以上の連続分別結晶に付し、最終的に所望の単一のジアステレオマー塩を得た（４．８０グラム、３３％）。ＨＰＬＣ（キラル）９９．０８％［カラム：キラルパックＡＤ；移動層：ヘキサン：ＩＰＡ：ＴＦＡ（９６：０４：０．１）；ＵＶ：２１５ｎｍ］。
工程（ｉｉ）：
Ｓ−２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２２７】
【化１９５】
2008512384.tif 000169
上記工程（ｉ）において得られたジアステレオマー塩（２．００グラム、６．９０ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０．５ｍｌ）を２５〜３５℃で攪拌下に滴下した。反応混合物を２〜３時間還流し、溶媒を蒸発させた。２５〜３５℃とした後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に添加し、最小容量の水及び重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を最終的に最小容量の水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて標題化合物の明茶色のガム状塊を得た（０．８５グラム、９２％）。
【０２２８】
【化１９６】
2008512384.tif 000170
工程（ｉｉｉ）：
Ｓ−２−メタンスルホニルオキシ−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２２９】
【化１９７】
2008512384.tif 000171
上記工程（ｉｉ）で得られたＳ−２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸メチルエステル（０．９２グラム、６．９０ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．４ミリモル）を２５〜３５℃で攪拌下に滴下した。反応混合物を０〜５℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．８０ｍｌ、１０．４０ミリモル）を滴下し、室温で８時間反応を進行させた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を反応混合物に添加し、内容物を最小容量の水及び塩水で抽出した。合わせた有機層を最終的に最小容量の水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて明茶色のガム状塊を得た。この塊を２３０〜４００メッシュのシリカゲル並びに酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（９０：１０）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物の白色ガム状塊を得た（４００ｍｇ、３０％）。
【０２３０】
【化１９８】
2008512384.tif 000172
工程（ｉｖ）：
Ｒ−２−（３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル
【０２３１】
【化１９９】
2008512384.tif 000173
トルエン（１５ｍｌ）中に溶解した３−ベンジルオキシ−４−クロロフェノール（２００ｍｇ、０．８５ミリモル）を攪拌下に室温で無水炭酸カリウム（３５３ｍｇ、２．５０ミリモル）に添加混合した。上記工程（ｉｉｉ）で得られたＳ−２−メタンスルホニルオキシ−２−メチル酪酸メチルエステル（２３３ｍｇ、１．１０ミリモル）及びベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（ＢＴＥＡＢ、４６ｍｇ、０．１７ミリモル）をその後反応混合物に添加した。反応混合物を９〜１２時間還流した。２５〜３５℃に冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ込み、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１５ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて得られたガム状の塊を、２３０〜４００メッシュのシリカゲル並びに酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（８０：２０）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、明茶色の標題化合物を得た（１４５ｍｇ、４３％）。
【０２３２】
【化２００】
2008512384.tif 000174
実施例１．２−メチル−２−｛４−［２−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２３３】
【化２０１】
2008512384.tif 000175
トルエン（１００ｍｌ）中の製造４で得られた３−（２−クロロエチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（０．８グラム、３．５ミリモル）の溶液に、エチル２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（０．７７１グラム、３．１ミリモル）を添加し、その後、炭酸カリウム（４８３ｍｇ、３．４２ミリモル）及びヨウ化カリウム（１．０グラム）を添加した。反応混合物を８時間１３０〜１４０℃に加熱した。次に混合物を濃縮し、酢酸エチルを用いた後処理の後、得られた粗製の塊を、次にヘキサン中９５％酢酸エチルを用いた塩基性アルミナにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物を得た。収量：０．５グラム、２６％。
【０２３４】
【化２０２】
2008512384.tif 000176
実施例２．２−メチル−２−｛４−［２−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸
【０２３５】
【化２０３】
2008512384.tif 000177
メタノール（２０ｍｌ）中の実施例１で得られた２−メチル−２−｛４−［２−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル（４７５ｍｇ、１．０９ミリモル）の溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化リチウム（２６６ｍｇ、１０．９２ミリモル）を添加した。反応混合物を２０〜４０℃で１２〜１７時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、５分間攪拌した。分離した有機層を除去し、水層を０〜５℃で酢酸を用いながら酸性化（ｐＨ〜５）した。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製の塊をクロロホルム中１．５％メタノールを用いた６０〜１２０メッシュシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
収量：３３０ｍｇ、７４．６％。
融点：２２６〜２２８℃。
【０２３６】
【化２０４】
2008512384.tif 000178
実施例３．２−｛４−［２−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２３７】
【化２０５】
2008512384.tif 000179
トルエン（１００ｍｌ）中の炭酸カリウム（３．５１グラム、２９ミリモル）及びヨウ化カリウム（１．０グラム）の存在下、エチル２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（２．０１グラム、８．２ミリモル）及び製造７で得られた３−（２−クロロエチル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（２グラム、８．２ミリモル）を１３５℃で４８時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：８，３グラム、９９％。
【０２３８】
【化２０６】
2008512384.tif 000180
実施例４．２−｛４−［２−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２３９】
【化２０７】
2008512384.tif 000181
水酸化リチウム（１．４グラム、５７．１５ミリモル）を用いながら、メタノール−水（１０ｍｌ、１：１）中の実施例３で得られた２−｛４−［２−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．５２５グラム、１．１４ミリモル）を２０〜４０℃で１２〜１７時間加水分解することにより、実施例２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：１６６ｍｇ、３２．６％。融点：１２４〜１２６℃。
【０２４０】
【化２０８】
2008512384.tif 000182
実施例５．２−メチル−２−｛４−［２−（４−オキソ−２−プロピル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２４１】
【化２０９】
2008512384.tif 000183
トルエン（１００ｍｌ）中炭酸カリウム（１．９２グラム、１３．５ミリモル）及びヨウ化カリウム（１００ｍｇ）の存在下、エチル２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（７８７ｍｇ、３．２２ミリモル）及び製造１０で得られた３−（２−クロロエチル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（１．１５６グラム、４．５３ミリモル）を４８時間還流することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：０．５グラム、２４％。
【０２４２】
【化２１０】
2008512384.tif 000184
実施例６．２−メチル−２−｛４−［２−（４−オキソ−２−プロピル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸
【０２４３】
【化２１１】
2008512384.tif 000185
水酸化リチウム（２．３２グラム、９４．７ミリモル）を用いながら、エタノール−水（１６ｍｌ、１１：５）中の実施例５で得られた２−メチル−２−｛４−［２−（４−オキソ−２−プロピル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル（１．１グラム、２．３ミリモル）から得られる化合物を２０〜４０℃で１２〜１７時間加水分解することにより、実施例２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２００ｍｇ、２０％。融点：１６２〜１６４℃。
【０２４４】
【化２１２】
2008512384.tif 000186
実施例７．２−メチル−２−｛４−［３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２４５】
【化２１３】
2008512384.tif 000187
トルエン（１００ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．２７グラム、８．９２ミリモル）及びヨウ化カリウム（５００ｍｇ）の存在下、製造１４で得られたエチル−２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（０．４０１グラム、１．６４ミリモル）及び３−（３−クロロプロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（０．５グラム、１．５２ミリモル）を４８時間還流することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：０．４グラム、４３％。
【０２４６】
【化２１４】
2008512384.tif 000188
実施例８．２−メチル−２−｛４−［３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸
【０２４７】
【化２１５】
2008512384.tif 000189
エタノール−水（１２ｍｌ、５：１）中、実施例７で得られた２−メチル−２−｛４−［３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．７グラム、１．５６ミリモル）を水酸化リチウム（０．９９１グラム、４０．４ミリモル）を用いて２０〜４０℃で１２〜１７時間処理することにより、実施例２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：４００ｍｇ、６０％。融点：１６２〜１６４℃。
【０２４８】
【化２１６】
2008512384.tif 000190
実施例９．２−｛４−［３−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２４９】
【化２１７】
2008512384.tif 000191
トルエン（１００ｍｌ）中の炭酸カリウム（３．３２グラム、２３．４ミリモル）及びヨウ化カリウム（８００ｍｇ）の存在下、エチル２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（１．９２グラム、７．８７ミリモル）及び製造１７で得られた３−（３−クロロプロピル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（２．０グラム、７．８２ミリモル）を７２時間還流することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：０．２グラム、５．５％。
【０２５０】
【化２１８】
2008512384.tif 000192
実施例１０．２−｛４−［３−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２５１】
【化２１９】
2008512384.tif 000193
エタノール−水（１２ｍｌ、５：１）中、実施例９で得られた２−｛４−［３−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．５５グラム、１．０９ミリモル）を、水酸化リチウム（１．４５グラム、５９ミリモル）を用いて２０〜４０℃で１２〜１７時間処理することにより、実施例２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：４００ｍｇ、６０％。融点：６０〜６２℃。
【０２５２】
【化２２０】
2008512384.tif 000194
実施例１１．２−メチル−２−｛４−［３−（４−オキソ−２−プロピル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２５３】
【化２２１】
2008512384.tif 000195
トルエン（５０ｍｌ）中炭酸カリウム（１．４９グラム、１０．５ミリモル）及びヨウ化カリウム（４００ｍｇ）の存在下、エチル２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（９４６ｍｇ、３．８７ミリモル）及び製造２０で得られた３−（３−クロロプロピル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（１．０グラム、３．５９ミリモル）を８時間還流することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：０．６グラム、３４％。
【０２５４】
【化２２２】
2008512384.tif 000196
実施例１２．２−メチル−２−｛４−［３−（４−オキソ−２−プロピル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸
【０２５５】
【化２２３】
2008512384.tif 000197
エタノール−水（３０ｍｌ、５：１）中、実施例１１で得られた２−メチル−２−｛４−［３−（４−オキソ−２−プロピル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．２グラム、０．４２ミリモル）及び水酸化リチウム（５１２ｍｇ、２０．９ミリモル）を２０〜４０℃で１２〜１７時間用いることにより、実施例２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：４００ｍｇ、６０％。
【０２５６】
【化２２４】
2008512384.tif 000198
実施例１３．２−メチル−２−｛４−［４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２５７】
【化２２５】
2008512384.tif 000199
トルエン（７５ｍｌ）中炭酸カリウム（３．３１グラム、２３．４ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（５１３ｍｇ、１．５６ミリモル）の存在下、エチル２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（１．９グラム、７．８ミリモル）及び製造２４で得られた３−（４−クロロブチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（２．０グラム。７．８ミリモル）を１３５〜１４０℃で４８時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：１．３グラム、３６．１％。
【０２５８】
【化２２６】
2008512384.tif 000200
実施例１４．２−メチル−２−｛４−［４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸
【０２５９】
【化２２７】
2008512384.tif 000201
エタノール−水（１８ｍｌ、２：１）中、実施例１３で得られた２−メチル−２−｛４−［４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル（１．２グラム、２．６ミリモル）及び水酸化リチウム（３．１７グラム、１２９．８ミリモル）を２０〜４０℃で１２〜１７時間用いることにより、実施例２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：７５０ｍｇ、６６％。融点：１００〜１０２℃。
【０２６０】
【化２２８】
2008512384.tif 000202
実施例１５．２−｛４−［４−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２６１】
【化２２９】
2008512384.tif 000203
トルエン（５０ｍｌ）中炭酸カリウム（２．８３グラム、２０ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４３７ｍｇ）の存在下、エチル２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（１．６２グラム、６．６５ミリモル）及び製造２７で得られた３−（４−クロロブチル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（１．８グラム、６．６５ミリモル）を１３５℃で７２時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：４８７ｍｇ、１５．３％。
【０２６２】
【化２３０】
2008512384.tif 000204
実施例１６．２−｛４−［４−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２６３】
【化２３１】
2008512384.tif 000205
エタノール−水（１２ｍｌ、５：１）中、実施例１５で得られた２−｛４−［４−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．４８７グラム、１．０４ミリモル）及び水酸化リチウム（１．２４グラム、５１．８ミリモル）を２０〜４０℃で１２〜１７時間用いることにより、実施例２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：７５０ｍｇ、６６％。融点：５８〜６２℃。
【０２６４】
【化２３２】
2008512384.tif 000206
実施例１７．２−メチル−２−｛４−［４−（４−オキソ−２−プロピル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２６５】
【化２３３】
2008512384.tif 000207
トルエン（５０ｍｌ）中炭酸カリウム（２．８３グラム、２０ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（３９４ｍｇ）の存在下、エチル２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（１．４６グラム、６．０ミリモル）及び製造３０で得られた３−（４−クロロブチル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（１．７グラム、６ミリモル）を１３５℃で８時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：５３０ｍｇ、１８％。
【０２６６】
【化２３４】
2008512384.tif 000208
実施例１８．２−メチル−２−｛４−［４−（４−オキソ−２−プロピル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸
【０２６７】
【化２３５】
2008512384.tif 000209
エタノール−水（１２ｍｌ、５：１）中、実施例１７で得られた２−メチル−２−｛４−［４−（４−オキソ−２−プロピル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．５グラム、１．０ミリモル）及び水酸化リチウム（１．３１グラム、５４．７ミリモル）を２０〜４０℃で１２〜１７時間用いることにより、実施例２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２０３ｍｇ、４２％。融点：１００〜１０４℃。
【０２６８】
【化２３６】
2008512384.tif 000210
実施例１９．２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２６９】
【化２３７】
2008512384.tif 000211
乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の製造４９で得られた６−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−５−エチル−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．２グラム、０．５６３ミリモル）及び炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１．４１ミリモル）の混合物を２０〜４０℃で３０分間攪拌した。エチル−２−ブロモプロピオネート（８８μｌ）をゆっくり滴下し、そして２０〜４０℃で１２〜１７時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を石油エーテル中１５％酢酸エチルを用いた１００〜２００メッシュシリカゲルカラム上で精製し、オフホワイトの固体として所望の化合物を得た。収量：１８０ｍｇ、７０％。融点：１０４〜１０８℃。
【０２７０】
【化２３８】
2008512384.tif 000212
実施例２０
２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２０Ａ）及び
２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−プロピオン酸（２０Ｂ）
【０２７１】
【化２３９】
2008512384.tif 000213
メタノール（１０ｍｌ）中の実施例１９で得られた２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．３２９ミリモル）の溶液に、水（５ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１７５ｍｇ、１．６５ミリモル）を添加し、２０〜４０℃で２４時間攪拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、水（２５ｍｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出して非極性の不純物を除去した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を石油エーテル中１０％酢酸エチルで磨砕し、標題化合物（２０Ａ）を得た。
収量：白色固体、０．２グラム。
融点：１００〜１０４℃。
【０２７２】
【化２４０】
2008512384.tif 000214
水層を２Ｎ塩酸で中和（ｐＨ７．０）し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を石油エーテル中５０％酢酸エチルで磨砕し、濾過し、乾燥して白色固体として標題化合物（２０Ｂ）を得た。
収量：７０ｍｇ、５０％。
融点：１７０〜１７４℃。
【０２７３】
【化２４１】
2008512384.tif 000215
実施例２１．２−メチル−２−｛４−［２−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エトキシ］フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２７４】
【化２４２】
2008512384.tif 000216
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中のエチル２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（０．４グラム、１．６７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５．０ミリモル）を添加し、２０〜４０℃で３０分間攪拌した。製造４で得られた３−（２−クロロエチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（４８２ｍｇ、２．１７ミリモル）を添加し、反応混合物を２０〜４０℃で２０時間攪拌し、その後６０℃で２０時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。次に粗製の化合物をヘキサン中９５％酢酸エチルを用いた１００〜２００メッシュのシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物を得た。収量：０．２９グラム、４１％。融点：１１４〜１１６℃。
【０２７５】
【化２４３】
2008512384.tif 000217
実施例２２．２−メチル−２−｛４−［２−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エトキシ］フェニルスルファニル｝−プロピオン酸
【０２７６】
【化２４４】
2008512384.tif 000218
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例２１で得られた２−メチル−２−｛４−［２−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エトキシ］フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル（２７０ｍｇ、０．６３ミリモル）の溶液に、水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム（５３ｍｇ、１．２７ミリモル）を添加した。反応混合物を２０〜４０℃で４８時間攪拌し、その後４０時間６０℃に加熱し、次に反応混合物を濃縮し；水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を廃棄し、水層を０〜５℃で２Ｎ塩酸溶液を用いながら酸性化（ｐＨ〜２）した。沈殿した生成物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥してオフホワイトの固体として標題化合物を得た。収量：１５０ｍｇ、５９．５％。融点：１８８〜１９０℃。
【０２７７】
【化２４５】
2008512384.tif 000219
実施例２３．２−｛４−［３−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２７８】
【化２４６】
2008512384.tif 000220
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．６９グラム、５．０ミリモル）の存在下、エチル２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（０．４グラム、１．６７ミリモル）及び製造１７で得られた３−（３−クロロプロピル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（６７２ｍｇ、２．１７ミリモル）を７２時間用いることにより、実施例２１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：０．５３グラム、７０％。
【０２７９】
【化２４７】
2008512384.tif 000221
実施例２４．２−｛４−［３−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２８０】
【化２４８】
2008512384.tif 000222
水酸化リチウム（９６ｍｇ、２．２９ミリモル）を用いながら、テトラヒドロフラン−水（６ｍｌ、５：１）中、実施例２３で得られた２−｛４−［３−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．５２グラム、１．１５ミリモル）を２０〜４０℃で１２〜１７時間用いることにより、実施例２２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２６０ｍｇ、５３．３％。融点：１５６〜１５８℃。
【０２８１】
【化２４９】
2008512384.tif 000223
実施例２５．２−メチル−２−｛４−［３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２８２】
【化２５０】
2008512384.tif 000224
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．６９グラム、５．０ミリモル）の存在下、エチル２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（０．４グラム、１．６７ミリモル）及び製造４３で得られた３−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）プロピルメタンスルホネート（４９３ｍｇ、２．１７ミリモル）を１０日間用いることにより、実施例２１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：０．６４グラム、８７．３％。融点：１６２〜１６４℃。
【０２８３】
【化２５１】
2008512384.tif 000225
実施例２６．２−メチル−２−｛４−［３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸
【０２８４】
【化２５２】
2008512384.tif 000226
メタノール−水（８ｍｌ、３：１）中の実施例２５で得られた２−メチル−２−｛４−［３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．３６ミリモル）を炭酸ナトリウム（７２３ｍｇ、６．８２ミリモル）で１２日間処理することにより、実施例２０に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：２７０ｍｇ、４８％。融点：１４４〜１４６℃。
【０２８５】
【化２５３】
2008512384.tif 000227
実施例２７．２−｛４−［３−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２８６】
【化２５４】
2008512384.tif 000228
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（４０５ｍｇ、２．９４ミリモル）の存在下、エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（２３５ｍｇ、０．９８ミリモル）及び製造３８で得られた６−（３−ブロモプロピル）−１−エチル−５−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．４グラム、１．１８ミリモル）を２０〜４０℃において３６時間用いることにより、実施例２１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：０．４３３グラム、８９％。
【０２８７】
【化２５５】
2008512384.tif 000229
実施例２８．２−｛４−［３−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２８８】
【化２５６】
2008512384.tif 000230
エタノール（５ｍＬ）中の実施例２７で得られた２−｛４−［３−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．４２５グラム、０．８５ミリモル）の溶液に、粉末水酸化カリウム（０．２８６グラム、５．１ミリモル）を添加し、反応混合物を窒素下で１時間還流した。反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、酢酸を使用してＰＨを２に調整した。酢酸およびエタノールを減圧下で除去し、固体をクロロホルムで磨砕し、クロロホルム層を濃縮した。粗製の塊をクロロホルム中の２％メタノールを使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上で精製し、白色固体として標題化合物を得た。収量：０．３９グラム、９７％。融点：１１８〜１２０℃。
【０２８９】
【化２５７】
2008512384.tif 000231
実施例２９．２−｛４−［３−（１，５−ジエチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２９０】
【化２５８】
2008512384.tif 000232
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（３１９ｍｇ、２．３１ミリモル）の存在下、エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（１８５ｍｇ、０．７７ミリモル）及び製造３７で得られた６−（３−ブロモプロピル）−１，５−ジエチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．３２８グラム、０．９２ミリモル）を２０〜４０℃において３６時間用いることにより、実施例２１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：０．３２８グラム、８３％。
【０２９１】
【化２５９】
2008512384.tif 000233
実施例３０．２−｛４−［３−（１，５−ジエチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２９２】
【化２６０】
2008512384.tif 000234
実施例２９で得られた２−｛４−［３−（１，５−ジエチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３１８ｍｇ、０．６１９ミリモル）およびエタノール（５ｍＬ）中の粉末水酸化カリウム（２０８ｍｇ、３．７ミリモル）を１時間還流することにより、実施例２７に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：１５０ｍｇ、５０％。融点：９６〜９８℃。
【０２９３】
【化２６１】
2008512384.tif 000235
実施例３１．２−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２９４】
【化２６２】
2008512384.tif 000236
トルエン（７ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．０８グラム、７．８３ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（４２ｍｇ、０．１３ミリモル）の存在下、エチル２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（６５８ｍｇ、２．７４ミリモル）及び６−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（７００ｍｇ、２．６１ミリモル）を９０℃において４８時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして固体として標題化合物を得た。収量：８８１ｍｇ、７１％。融点：１０６〜１０８℃。
【０２９５】
【化２６３】
2008512384.tif 000237
実施例３２．２−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２９６】
【化２６４】
2008512384.tif 000238
メタノール（６ｍＬ）中の実施例３１で得られた２−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）の溶液に、水中の炭酸ナトリウム（２０８ｍｇ、１．９５ミリモル）の飽和溶液を添加し、反応混合物を２０〜４０℃で１０日間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を０〜５℃において２Ｎ塩酸により酸性化（ＰＨ〜２）した。分離した固体を濾過し、冷水で洗浄し標題化合物を得た。収量：１６５ｍｇ、８５％。融点：１８２〜１８４℃。
【０２９７】
【化２６５】
2008512384.tif 000239
実施例３３．２−｛４−［２−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２９８】
【化２６６】
2008512384.tif 000240
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５．０ミリモル）の存在下、エチル２−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（４００ｍｇ、１．６７ミリモル）及び製造７で得られた３−（２−クロロエチル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−キナゾリノン（５１２ｍｇ、２．１７ミリモル）を６０℃において４８時間用いることにより、実施例２１に記載した操作法と同様にして標題化合物を得た。収量：１３０ｍｇ、１７．７％。融点：１２０〜１２２℃。
【０２９９】
【化２６７】
2008512384.tif 000241
実施例３４．２−｛４−［２−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３００】
【化２６８】
2008512384.tif 000242
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の実施例３３で得られた２−｛４−［２−（２−エチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１１５ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液に、エステラーゼ（１０ｍｇ、４１０ユニット）を添加し、次いでリン酸カリウム０．０１Ｍ（ｐＨ＝８．０、１８ｍＬ）を添加した。反応混合物を３５℃で７２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨを６に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を連続して水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。石油エーテル中７０％酢酸エチルを使用した１００〜２００メッシュシリカゲルにおけるカラム精製により純粋な標題化合物を得た。収量：３５ｍｇ、３２．５％。融点：１４８〜１５０℃。
【０３０１】
【化２６９】
2008512384.tif 000243
実施例３５．２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３０２】
【化２７０】
2008512384.tif 000244
トルエン（９ｍＬ）中の炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５３ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１８ｍｇ、０．０５６ミリモル）の存在下、エチル２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（２８３ｍｇ、１．１８ミリモル）及び６−（３−ブロモプロピル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３５０ｍｇ、１．０７ミリモル）を９０℃において４０時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量：４７０ｍｇ、９０％。融点：５２〜５４℃。
【０３０３】
【化２７１】
2008512384.tif 000245
実施例３６．２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３０４】
【化２７２】
2008512384.tif 000246
メタノール（６ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２０８ｍｇ、１．９５ミリモル）の飽和溶液の混合物中の実施例３５で得られた２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）を２０〜４０℃において１２日間処理することにより、実施例３２に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量：１６５ｍｇ、８５％。融点：１４０〜１４２℃。
【０３０５】
【化２７３】
2008512384.tif 000247
実施例３７．２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３０６】
【化２７４】
2008512384.tif 000248
トルエン（９ｍＬ）中の炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３．１ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１７ｍｇ、０．０５３ミリモル）の存在下、エチル−２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（２４８ｍｇ、１．０３ミリモル）及び６−（３−ブロモプロピル）−５−エチル−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３５５ｍｇ、１．０３ミリモル）を９０℃において７２時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：１７０ｍｇ、３２％。
【０３０７】
【化２７５】
2008512384.tif 000249
実施例３８．２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３０８】
【化２７６】
2008512384.tif 000250
メタノール（５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１３３ｍｇ、１．２５ミリモル）の飽和溶液の混合物中の実施例３７で得られた２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１２５ｍｇ、０．２５ミリモル）からの化合物を２０〜４０℃において９日間処理することにより、実施例３２に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量：８５ｍｇ、７２％。
実施例３９．２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３０９】
【化２７７】
2008512384.tif 000251
トルエン（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（４３０ｍｇ、３．０６ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１７ｍｇ、０．０５ミリモル）の存在下、エチル２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（２４５ｍｇ、１．０２ミリモル）及び６−（３−ブロモプロピル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３５０ｍｇ、１．０２ミリモル）を９０℃において４８時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量：４００ｍｇ、７８％。融点：５２〜５４℃。
【０３１０】
【化２７８】
2008512384.tif 000252
実施例４０．２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３１１】
【化２７９】
2008512384.tif 000253
メタノール（５ｍｌ）および炭酸ナトリウム（２８７ｍｇ、２．７ミリモル）の飽和溶液の混合物中の実施例３９で得られた２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２７０ｍｇ、０．５４ミリモル）を２０〜４０℃において１０日間処理することにより、実施例３２に記載した操作法と同様にして無色固体として標題化合物を製造した。収量：２００ｍｇ、７８％。融点：１１５〜１１７℃。
【０３１２】
【化２８０】
2008512384.tif 000254
実施例４１．２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３１３】
【化２８１】
2008512384.tif 000255
トルエン（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（７３６ｍｇ、５．３２ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２９ｍｇ、０．０８９ミリモル）の存在下、エチル２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（４２３ｍｇ、１．７７ミリモル）及び６−（２−クロロエチル）−５−エチル−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５００ｍｇ、１．７７ミリモル）を９０℃において７２時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして黄色固体として標題化合物を得た。収量：１６５ｍｇ、１９％。融点：１０５〜１０７℃。
【０３１４】
【化２８２】
2008512384.tif 000256
実施例４２．２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３１５】
【化２８３】
2008512384.tif 000257
メタノール−水（４ｍｌ、１：１）中の炭酸ナトリウム（６８ｍｇ、０．６４ミリモル）とともに実施例４１で得られた２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１２８ミリモル）を２０〜４０℃において１３日間処理することにより、実施例２０に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を製造した。
収量：２０ｍｇ、３６％。
融点：１８７〜１８９℃。
【０３１６】
【化２８４】
2008512384.tif 000258
実施例４３
２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３１７】
【化２８５】
2008512384.tif 000259
トルエン（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（５１５ｍｇ、３．７２ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２０ｍｇ、０．０６２ミリモル）の存在下、エチル−２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（２９８ｍｇ、１．２４ミリモル）及び６−（２−クロロエチル）−５−エチル−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３５０ｍｇ、１．２４ミリモル）を９０℃において６０時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：４８０ｍｇ、８０％。
【０３１８】
【化２８６】
2008512384.tif 000260
実施例４４
２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３１９】
【化２８７】
2008512384.tif 000261
メタノール（５ｍｌ）および炭酸ナトリウム（５２４ｍｇ、４．９４ミリモル）の飽和溶液の混合物中の実施例４３で得られた２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４８０ｍｇ、０．９９ミリモル）を２０〜４０℃において９日間処理することにより、実施例３２に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。
収量：２２０ｍｇ、４８％。
融点：１０４〜１０６℃。
【０３２０】
【化２８８】
2008512384.tif 000262
実施例４５
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３２１】
【化２８９】
2008512384.tif 000263
トルエン（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５２ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１８ｍｇ、０．０５４ミリモル）の存在下、エチル２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（２８２ｍｇ、１．１７ミリモル）及び６−（３−ブロモプロピル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３５０ｍｇ、１．０７ミリモル）を９０℃において７２時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：２３０ｍｇ、４０％。
【０３２２】
【化２９０】
2008512384.tif 000264
実施例４６
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３２３】
【化２９１】
2008512384.tif 000265
メタノール（５ｍｌ）及び炭酸ナトリウム（２０８ｍｇ、１．９６ミリモル）の飽和溶液の混合物中の実施例４５で得られた２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１９０ｍｇ、０．３９ミリモル）を２０〜４０℃において１０日間処理することにより、実施例３２に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。
収量：１３０ｍｇ、７２％。
融点：１３４〜１３６℃。
【０３２４】
【化２９２】
2008512384.tif 000266
実施例４７
２−｛４−［２−（１，５−ジエチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３２５】
【化２９３】
2008512384.tif 000267
トルエン（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．２１グラム、８．７５ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（４７０ｍｇ、１．４６ミリモル）の存在下、エチル２−（４−アミノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（１．０グラム、４．３７ミリモル）及び６−（２−クロロエチル）−１，５−ジエチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（７００ｍｇ、２．３６ミリモル）を１２０℃において２４時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：８２０ｍｇ、７０％。
融点：８５〜８７℃。
【０３２６】
【化２９４】
2008512384.tif 000268
実施例４８
２−｛４−［２−（１，５−ジエチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３２７】
【化２９５】
2008512384.tif 000269
メタノール−水（６ｍＬ、１：１）中、実施例４７で得られた２−｛４−［２−（１，５−ジエチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルアミノ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３２５ｍｇ、０．６５ミリモル）を炭酸ナトリウム（３４５ｍｇ、３．２５ミリモル）で２０〜４０℃において１０日間処理することにより、実施例２０に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を製造した。
収量：１７５ｍｇ、５７％。
融点：１４３〜１４５℃。
【０３２８】
【化２９６】
2008512384.tif 000270
実施例４９
２−｛４−［２−（１，５−ジエチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３２９】
【化２９７】
2008512384.tif 000271
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．４９ミリモル）の存在下、エチル２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（２００ｍｇ、０．８３ミリモル）及び製造４７で得られた６−（２−クロロエチル）−１，５−ジエチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２９６ｍｇ、１．０ミリモル）を３６時間使用することにより、実施例２１に記載した操作法と同様にして淡黄色液体として標題化合物を得た。
収量：０．２グラム、４８％。
【０３３０】
【化２９８】
2008512384.tif 000272
実施例５０
２−｛４−［２−（１，５−ジエチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３３１】
【化２９９】
2008512384.tif 000273
エタノール（５ｍＬ）中、実施例４９で得られた２−｛４−［２−（１，５−ジエチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１９０ｍｇ、０．３８ミリモル）、及び粉末水酸化カリウム（１２８ｍｇ、２．２８ミリモル）を２４時間還流することにより、実施例２７に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１３８ｍｇ、７７％。
融点：１２３〜１２５℃。
【０３３２】
【化３００】
2008512384.tif 000274
実施例５１
２−｛４−［２−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３３３】
【化３０１】
2008512384.tif 000275
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７５ミリモル）の存在下、エチル２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（２００ｍｇ、０．８３ミリモル）及び製造４５で得られた６−（２−クロロエチル）−１−エチル−５−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２５９ｍｇ、０．９２ミリモル）を６０℃において２４時間加熱することにより、実施例２１に記載した操作法と同様にして固体として標題化合物を得た。
収量：１１８ｍｇ、２９％。
融点：８５〜８７℃。
【０３３４】
【化３０２】
2008512384.tif 000276
実施例５２
２−｛４−［２−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３３５】
【化３０３】
2008512384.tif 000277
エタノール（２ｍｌ）中、実施例５１で得られた２−｛４−［２−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１０５ｍｇ、０．２１６ミリモル）、及び粉末水酸化カリウム（７３ｍｇ、１．３ミリモル）を２４時間還流することにより、実施例２７に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を得た。
収量：２２ｍｇ、２２％。
融点：１７８〜１８０℃。
【０３３６】
【化３０４】
2008512384.tif 000278
実施例５３
２−｛４−［２−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−酪酸エチルエステル
【０３３７】
【化３０５】
2008512384.tif 000279
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３６ミリモル）の存在下、エチル２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２−メチルブタノエート（２００ｍｇ、０．７９ミリモル）及び製造４５で得られた６−（２−クロロエチル）−１−エチル−５−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２４５ｍｇ、０．８７ミリモル）を６０℃において４８時間加熱することにより、実施例２１に記載した操作法と同様にして淡黄色液体として標題化合物を得た。
収量：１６０ｍｇ、４１％。
【０３３８】
【化３０６】
2008512384.tif 000280
実施例５４
２−｛４−［２−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−酪酸
【０３３９】
【化３０７】
2008512384.tif 000281
エタノール（２ｍｌ）中、実施例５３で得られた２−｛４−［２−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェニルスルファニル｝−２−メチル−酪酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．３ミリモル）及び粉末水酸化カリウム（１０１ｍｇ、１．８ミリモル）を４８時間還流することにより、実施例２７に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を得た。
収量：４０ｍｇ、２８％。
融点：１５５〜１５７℃。
【０３４０】
【化３０８】
2008512384.tif 000282
実施例５５
２−メチル−２−｛４−［３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−酪酸エチルエステル
【０３４１】
【化３０９】
2008512384.tif 000283
トルエン（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（５７０ｍｇ、４．１３ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（８９ｍｇ、０．２７５ミリモル）の存在下、エチル−２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）−２−メチルブタノエート（３５０ｍｇ、１．３８ミリモル）及び製造４３で得られた３−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−３−キナゾリニル）プロピルメタンスルホネート（５３０ｍｇ、１．７９ミリモル）を１３０〜１４０℃において２０時間加熱することにより、実施例１に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を得た。
収量：０．４５グラム、７１．９％。
融点１６４〜１６６℃。
【０３４２】
【化３１０】
2008512384.tif 000284
実施例５６
２−メチル−２−｛４−［３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−酪酸
【０３４３】
【化３１１】
2008512384.tif 000285
エタノール（５ｍｌ）中、実施例５５で得られた２−メチル−２−｛４−［３−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロポキシ］−フェニルスルファニル｝−酪酸エチルエステル（２３０ｍｇ、０．５１ミリモル）及び粉末水酸化カリウム（１７０ｍｇ、３．０４ミリモル）を２４時間還流することにより、実施例２７に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を得た。
収量：１６０ｍｇ、７４％。
融点：１３０〜１３２℃。
【０３４４】
【化３１２】
2008512384.tif 000286
実施例５７
２−メチル−２−｛４−［２−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
【０３４５】
【化３１３】
2008512384.tif 000287
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の製造５０で得られた２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．８９ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（３７０ｍｇ、２．６７ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。次にＤＭＦ（２ｍｌ）中の製造４１で得られた６−（２−ブロモエチル）−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．３３グラム、４．４６ミリモル）を０℃で滴下した。反応混合物を６０℃で４８時間加熱し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発乾固した。石油エーテル中の４０％酢酸エチルを使用したカラム精製により標題化合物を得た。
収量：１４１ｍｇ、３６％。
【０３４６】
【化３１４】
2008512384.tif 000288
実施例５８
２−メチル−２−｛４−［２−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
【０３４７】
【化３１５】
2008512384.tif 000289
メタノール−水（６ｍｌ、１：１）中、実施例５７で得られた２−メチル−２−｛４−［２−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル（１３８ｍｇ、０．３１ミリモル）を炭酸ナトリウム（１６５ｍｇ、１．５６ミリモル）とともに２０〜４０℃において１２時間処理することにより、実施例５７に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１０４ｍｇ、８０％。
融点：１４４〜１４６℃。
【０３４８】
【化３１６】
2008512384.tif 000290
実施例５９
２−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３４９】
【化３１７】
2008512384.tif 000291
トルエン（９ｍｌ）中の６−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５００ｍｇ、１．８７ミリモル）、製造５０で得られた２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４６０ｍｇ、２．０２ミリモル）および炭酸カリウム（８５０ｍｇ、６．１５ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（３３ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加し、４８時間９０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発乾固した。石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使用したカラム精製により純粋な標題化合物を得た。
収量：６６０ｍｇ、７０％。
融点：９８〜１００℃。
【０３５０】
【化３１８】
2008512384.tif 000292
実施例６０
２−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３５１】
【化３１９】
2008512384.tif 000293
メタノール（５ｍｌ）および炭酸ナトリウム（２３３ｍｇ、２．１９ミリモル）の飽和溶液の混合物中、実施例５９で得られた２−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）を２０〜４０℃において２４時間処理することにより、実施例５９に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１６０ｍｇ、８５％。
融点：１４６〜１４８℃。
【０３５２】
【化３２０】
2008512384.tif 000294
実施例６１
２−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルアミノ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３５３】
【化３２１】
2008512384.tif 000295
トルエン（９ｍｌ）中の６−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５００ｍｇ、１．８７ミリモル）、製造５１で得られた２−（４−アミノ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４６１ｍｇ、２．０５ミリモル）および炭酸カリウム（８５０ｍｇ、６．１５ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（３３ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加し、１００℃で７２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使用したカラム精製により標題化合物を得た。
収量：１６０ｍｇ。
【０３５４】
【化３２２】
2008512384.tif 000296
実施例６２
２−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルアミノ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３５５】
【化３２３】
2008512384.tif 000297
炭酸ナトリウム（１７５ｍｇ、１．６５ミリモル）を使用し、メタノール−水（１：１比率、１０ｍｌ）中、実施例６１で得られた２−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルアミノ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）を１８時間処理することにより実施例６１に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１２０ｍｇ、８５％。
融点：８８〜９０℃。
【０３５６】
【化３２４】
2008512384.tif 000298
実施例６３
２−メチル−２−｛４−［３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
【０３５７】
【化３２５】
2008512384.tif 000299
トルエン（１０ｍｌ）中の製造４２で得られた６−（３−ブロモプロピル）−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン（２５０ｍｇ、０．８ミリモル）、製造５０で得られた２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１９６ｍｇ、０．８８ミリモル）および炭酸カリウム（３６２ｍｇ、２．６３ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（１３ｍｇ、０．０４ミリモル）を添加し、９０℃で４８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。石油エーテル中の６０％酢酸エチルを使用したカラム精製により標題化合物を得た。
収量：３２８ｍｇ、９０％。
【０３５８】
【化３２６】
2008512384.tif 000300
実施例６４
２−メチル−２−｛４−［３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
【０３５９】
【化３２７】
2008512384.tif 000301
炭酸ナトリウム（３８１ｍｇ、３．５９ミリモル）を使用し、メタノール−水（１：１比率、１０ｍｌ）中、実施例６３で得られた２−メチル−２−｛４−［３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸エチルエステル（３２８ｍｇ、０．７２ミリモル）を１２時間処理することにより実施例６３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。メタノールを蒸発させ、残留物を水で希釈した。水層を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して純粋な化合物を得た。
収量：２５６ｍｇ、８３％。
融点：１３６〜１３８℃。
【０３６０】
【化３２８】
2008512384.tif 000302
実施例６５
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３６１】
【化３２９】
2008512384.tif 000303
トルエン（９ｍｌ）中の炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０６ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２７ｍｇ、０．０８ミリモル）の存在下、製造５０で得られた２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３７８ｍｇ、１．６８ミリモル）及び６−（３−ブロモプロピル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５００ｍｇ、１．５３ミリモル）を９０℃において４８時間加熱することにより、実施例６３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
【０３６２】
【化３３０】
2008512384.tif 000304
実施例６６
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３６３】
【化３３１】
2008512384.tif 000305
炭酸ナトリウム（２４３ｍｇ、２．２９ミリモル）を使用し、メタノール（４ｍｌ）中、実施例６５で得られた２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３２８ｍｇ、０．７２ミリモル）を２０〜４０℃において４８時間処理することにより実施例６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１８０ｍｇ、９０％。
融点：１５８〜１６０℃。
【０３６４】
【化３３２】
2008512384.tif 000306
実施例６７
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３６５】
【化３３３】
2008512384.tif 000307
トルエン（９ｍｌ）中の炭酸カリウム（６９８ｍｇ、５．０４ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２５ｍｇ、０．０８ミリモル）の存在下、製造５１で得られた２−（４−アミノ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３７５ｍｇ、１．６８ミリモル）及び６−（３−ブロモプロピル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５００ｍｇ、１．５３ミリモル）を９０℃において４８時間加熱することにより、実施例６３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
【０３６６】
【化３３４】
2008512384.tif 000308
実施例６８
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３６７】
【化３３５】
2008512384.tif 000309
炭酸ナトリウム（４５２ｍｇ、４．２６ミリモル）を使用し、メタノール（６ｍｌ）中、実施例６７で得られた２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４００ｍｇ、０．８５ミリモル）を２０〜４０℃において９６時間処理することにより実施例６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１８０ｍｇ、９０％。
融点：１０４〜１０６℃。
【０３６８】
【化３３６】
2008512384.tif 000310
実施例６９
２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３６９】
【化３３７】
2008512384.tif 000311
トルエン（８ｍｌ）中の炭酸カリウム（５９０ｍｇ、４．２８ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２３ｍｇ、０．０６５ミリモル）の存在下、６−（２−クロロエチル）−５−エチル−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３５０ｍｇ、１．３ミリモル）および製造５０で得られた２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３２０ｍｇ、１．４３ミリモル）を９０℃において４８時間加熱することにより、実施例６３に記載した操作法と同様にして固体として標題化合物を得た。
収量：２５０ｍｇ、３８％。
融点：６６〜６８℃。
【０３７０】
【化３３８】
2008512384.tif 000312
実施例７０
２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３７１】
【化３３９】
2008512384.tif 000313
炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．０７ミリモル）を使用し、メタノール（５ｍｌ）中、実施例６９で得られた２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１９５ｍｇ、０．４１ミリモル）を２０〜４０℃において６０時間処理することにより実施例６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１６０ｍｇ、８８％。
融点：１０８〜１１０℃。
【０３７２】
【化３４０】
2008512384.tif 000314
実施例７１
２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３７３】
【化３４１】
2008512384.tif 000315
トルエン（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（５３５ｍｇ、３．８７ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２０ｍｇ、０．０６２ミリモル）の存在下、６−（３−ブロモプロピル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４００ｍｇ、１．１７ミリモル）および製造５１で得られた２−（４−アミノ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２８７ｍｇ、１．２９ミリモル）を９０℃において４８時間加熱することにより、実施例６３に記載した操作法と同様にして標題化合物を得た。
収量：２６０ｍｇ、４１％。
【０３７４】
【化３４２】
2008512384.tif 000316
実施例７２
２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３７５】
【化３４３】
2008512384.tif 000317
炭酸ナトリウム（２８５ｍｇ、２．６８ミリモル）を使用し、メタノール（５ｍｌ）中、実施例７１で得られた２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２６０ｍｇ、０．５３ミリモル）を２０〜４０℃において７２時間処理することにより実施例６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１７０ｍｇ、７０％。
融点：１２４〜１２６℃。
【０３７６】
【化３４４】
2008512384.tif 000318
実施例７３
２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３７７】
【化３４５】
2008512384.tif 000319
トルエン（９ｍｌ）中の炭酸カリウム（５３５ｍｇ、３．８７ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１８０ｍｇ、０．５９ミリモル）の存在下、６−（３−ブロモプロピル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４００ｍｇ、１．１７ミリモル）および製造５０で得られた２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２９０ｍｇ、１．２９ミリモル）を９０℃において４８時間加熱することにより、実施例６３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：４００ｍｇ、７０％。
【０３７８】
【化３４６】
2008512384.tif 000320
実施例７４
２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３７９】
【化３４７】
2008512384.tif 000321
炭酸ナトリウム（４４０ｍｇ、４．１３ミリモル）を使用し、メタノール（７ｍｌ）中、実施例７３で得られた２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４４０ｍｇ、０．８３ミリモル）を２０〜４０℃において７２時間処理することにより実施例６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：３４０ｍｇ、９０％。
融点：１２４〜１２６℃。
【０３８０】
【化３４８】
2008512384.tif 000322
実施例７５
２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルアミノ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３８１】
【化３４９】
2008512384.tif 000323
トルエン（８ｍｌ）中の炭酸カリウム（５９２ｍｇ、４．２８ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２１ｍｇ、０．０６４ミリモル）の存在下、６−（２−クロロエチル）−５−エチル−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３５０ｍｇ、１．３ミリモル）および製造５１で得られた２−（４−アミノ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３１８ｍｇ、１．４３ミリモル）を９０℃において４８時間加熱することにより、実施例６３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量：３８０ｍｇ、５２％。
【０３８２】
【化３５０】
2008512384.tif 000324
実施例７６
２−｛４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エチルアミノ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３８３】
【化３５１】
2008512384.tif 000325
炭酸ナトリウム（４３０ｍｇ、４．０５ミリモル）を使用し、メタノール（６ｍｌ）中、実施例７４で得られた２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸（３８０ｍｇ、０．８１ミリモル）を２０〜４０℃において４８時間処理することにより実施例６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：３００ｍｇ、８４％。
融点：１３６〜１３８℃。
【０３８４】
【化３５２】
2008512384.tif 000326
実施例７７
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３８５】
【化３５３】
2008512384.tif 000327
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３００ｍｇ、１．４５ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３５ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−［４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（５５０ｍｇ、１．６７ミリモル）を滴下し、混合物を２４時間５０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の塊を石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使用してカラム精製し、純粋な標題化合物を得た。
収量：３３６ｍｇ、５１％。
【０３８６】
【化３５４】
2008512384.tif 000328
実施例７８
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３８７】
【化３５５】
2008512384.tif 000329
粉末水酸化カリウム（１４８ｍｇ、２．６４ミリモル）を使用し、エタノール（８ｍｌ）中、実施例７７で得られた２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）を４．５時間処理することにより標題化合物を製造した。反応混合物を酢酸を使用してｐＨ５まで酸性化した。メタノールを除去し、クロロホルムで掻き取った。固体を濾去し、濾液を蒸発乾固した。残留物をクロロホルム中の１０％メタノールを使用してカラムを通して精製し、標題化合物を得た。
収量：１１０ｍｇ、５９％。
【０３８８】
【化３５６】
2008512384.tif 000330
実施例７９
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸のアルゲニン塩
【０３８９】
【化３５７】
2008512384.tif 000331
メタノール（３ｍｌ）中の実施例７８で得られた２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸（１４５ｍｇ、０．３４ミリモル）およびアルゲニン（５９ｍｇ、０．３４ミリモル）を２０〜４０℃において２０時間処理することにより標題化合物を製造した。
収量：１９０ｍｇ、９３％。
融点：１０４〜１０６℃。
【０３９０】
【化３５８】
2008512384.tif 000332
実施例８０
２−｛３−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３９１】
【化３５９】
2008512384.tif 000333
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４００ｍｇ、１．９４ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（８０４ｍｇ、５．８２ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−［３−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（７３５ｍｇ、２．１３ミリモル）を滴下し、混合物を２４時間５０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の塊を石油エーテル中の２２％酢酸エチルを使用してカラム精製し、標題生成物を得た。
収量：４６０ｍｇ、５２％。
【０３９２】
【化３６０】
2008512384.tif 000334
実施例８１
２−｛３−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３９３】
【化３６１】
2008512384.tif 000335
粉末水酸化カリウム（１４８ｍｇ、２．６４ミリモル）を使用し、エタノール（３ｍｌ）中、実施例８０で得られた２−｛３−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）を１．５時間処理することにより実施例７８に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１３０ｍｇ、７０％。
【０３９４】
【化３６２】
2008512384.tif 000336
実施例８２
２−｛３−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸のアルゲニン塩
【０３９５】
【化３６３】
2008512384.tif 000337
メタノール（２ｍｌ）中の実施例８１で得られた２−｛３−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸（９５ｍｇ、０．２２３ミリモル）およびアルゲニン（３８ｍｇ、０．２２３ミリモル）を２０〜４０℃において２０時間処理することにより標題化合物を製造した。
収量：１１９ｍｇ、８９％。
融点：７８〜８０℃。
【０３９６】
【化３６４】
2008512384.tif 000338
実施例８３
２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０３９７】
【化３６５】
2008512384.tif 000339
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の５−エチル−１−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４００ｍｇ、１．８２ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（９５５ｍｇ、６．９１ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−［４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（８７６ｍｇ、２．５４ミリモル）を滴下し、混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の塊を石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使用してカラム精製し、純粋な標題化合物を得た。
収量：３１９ｍｇ、３８％。
【０３９８】
【化３６６】
2008512384.tif 000340
実施例８４
２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０３９９】
【化３６７】
2008512384.tif 000341
粉末水酸化カリウム（２２６ｍｇ、４．０４ミリモル）を使用し、エタノール（４ｍｌ）中の実施例８３で得られた２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３１５ｍｇ、０．６７ミリモル）を１時間処理することにより実施例７８に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１０７ｍｇ、３６％。
【０４００】
【化３６８】
2008512384.tif 000342
実施例８５
２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸のアルゲニン塩
【０４０１】
【化３６９】
2008512384.tif 000343
メタノール（２ｍｌ）中の実施例８４で得られた２−｛４−［３−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸（３６ｍｇ、０．０８ミリモル）を処理することにより標題化合物を製造した。アルゲニン（１４ｍｇ、０．０８ミリモル）を添加し、反応混合物を２０〜４０℃において２０時間攪拌した。
収量：４８ｍｇ、９６％。
融点：１００〜１０２℃。
【０４０２】
【化３７０】
2008512384.tif 000344
実施例８６
２−｛３−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸エチルエステル
【０４０３】
【化３７１】
2008512384.tif 000345
ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３６６ｍｇ、１．７８ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（７３７ｍｇ、５．３３ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−［３−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−フェノキシ］−２−メチル−酪酸エチルエステル（７００ｍｇ、１．９６ミリモル）を滴下し、混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の塊を石油エーテル中の２０％酢酸エチルを使用してカラム精製し標題生成物を得た。
収量：３３０ｍｇ、４０％。
【０４０４】
【化３７２】
2008512384.tif 000346
実施例８７
２−｛３−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸
【０４０５】
【化３７３】
2008512384.tif 000347
粉末水酸化カリウム（２３７ｍｇ、４．２３ミリモル）を使用し、エタノール（６ｍｌ）中の実施例８６で得られた２−｛３−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸エチルエステル（３３０ｍｇ、０．７０ミリモル）を４時間処理することにより実施例７８に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：９０ｍｇ、２９％。
融点：１３６〜１３８℃。
【０４０６】
【化３７４】
2008512384.tif 000348
実施例８８
２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４０７】
【化３７５】
2008512384.tif 000349
トルエン（９ｍｌ）中の炭酸カリウム（７０５ｍｇ、５．１１ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２５ｍｇ、０．０７８ミリモル）の存在下、６−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５００ｍｇ、１．８７ミリモル）および製造５２で得られた２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３４８ｍｇ、１．５５ミリモル）を９０℃において４８時間加熱することにより、実施例６３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：５８５ｍｇ、６９％。
融点：８６〜８８℃。
【０４０８】
【化３７６】
2008512384.tif 000350
実施例８９
２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０４０９】
【化３７７】
2008512384.tif 000351
炭酸ナトリウム（３８４ｍｇ、３．２８ミリモル）を使用し、メタノール：水（１０ｍｌ、１：１比）中の実施例８８で得られた２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．６６ミリモル）を７２時間処理することにより実施例６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１９０ｍｇ、６８％。
融点：１４０〜１４２℃。
【０４１０】
【化３７８】
2008512384.tif 000352
実施例９０
１−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【０４１１】
【化３７９】
2008512384.tif 000353
トルエン（９ｍｌ）中の炭酸カリウム（７７２ｍｇ、５．５９ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）の存在下、６−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５００ｍｇ、１．８６ミリモル）および製造５３で得られたエチル１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−シクロブタンカルボキシレート（４６２ｍｇ、１．９５ミリモル）を９０℃において４８時間加熱することにより、実施例６３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：４５９ｍｇ、５３％。
融点：１３２〜１３４℃。
【０４１２】
【化３８０】
2008512384.tif 000354
実施例９１
１−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸
【０４１３】
【化３８１】
2008512384.tif 000355
炭酸ナトリウム（３１１ｍｇ、２．９３ミリモル）を用いながらメタノール：水（８ｍｌ、１：１比）中、実施例９０で得られた１−｛４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（２７５ｍｇ、０．５８ミリモル）を１１日間処理することにより、実施例６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１６３ｍｇ、６４％。
融点：１８８〜１９０℃
【０４１４】
【化３８２】
2008512384.tif 000356
実施例９２
２−｛３−［２−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０４１５】
【化３８３】
2008512384.tif 000357
トルエン（８ｍｌ）中、炭酸カリウム（５９１ｍｇ、４．２９ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（４６ｍｇ、０．１４ミリモル）の存在下、６−（ブロモメチル）−１−エチル−５−メチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４８４ｍｇ、１．７１ミリモル）及び製造５２で得られた２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３２０ｍｇ、１．４３ミリモル）を９０℃で４８時間加熱することにより、実施例６３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：１４５ｍｇ、２２％。
【０４１６】
【化３８４】
2008512384.tif 000358
実施例９３
２−｛３−［２−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０４１７】
【化３８５】
2008512384.tif 000359
炭酸ナトリウム（１９７ｍｇ、１．８６ミリモル）を用いながらメタノール：水（６ｍｌ、５：１比）中、実施例９２で得られた２−｛３−［２−（１−エチル−５−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１７５ｍｇ、０．３７ミリモル）を６日間処理することにより、実施例６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：６５ｍｇ、３９％。
融点：１４７〜１４９℃
【０４１８】
【化３８６】
2008512384.tif 000360
実施例９４
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸エチルエステル
【０４１９】
【化３８７】
2008512384.tif 000361
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１３９ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０２ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の２−［４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−フェノキシ］−２−メチル−酪酸エチルエステル（２６５ｍｇ、０．７４ミリモル）を滴下し、そして５０℃で２４時間混合物を加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗製の塊を石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いてカラム精製し、標題化合物を得た。
収量：９０ｍｇ、２９％。
【０４２０】
【化３８８】
2008512384.tif 000362
実施例９５
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸
【０４２１】
【化３８９】
2008512384.tif 000363
水（１ｍｌ）中、水酸化リチウム１水和物（３２ｍｇ、５７．１６ミリモル）を用いながら、メタノール（３ｍｌ）中、実施例９４で得られた２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸エチルエステエル（９０ｍｇ、０．１９ミリモル）を２０〜４０℃で３６時間加水分解することにより実施例２に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：５７ｍｇ、６７％。
【０４２２】
【化３９０】
2008512384.tif 000364
実施例９６
２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸のマグネシウム塩
【０４２３】
【化３９１】
2008512384.tif 000365
還流温度で１８時間水酸化マグネシウム（４ｍｇ、０．０６１ミリモル）を用いて乾燥メタノール中、実施例９５で得られた２−｛４−［３−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸（５５ｍｇ、０．１２５ミリモル）を処理することにより標題化合物を製造した。
収量：５２ｍｇ、９２％
【０４２４】
【化３９２】
2008512384.tif 000366
実施例９７
２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸エチルエステル
【０４２５】
【化３９３】
2008512384.tif 000367
トルエン（１０ｍｌ）中炭酸カリウム（７７２ｍｇ、５．５９ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（３０ｍｇ、０．０９３ミリモル）の存在下、６−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５００ｍｇ、１．８７ミリモル）及び製造５４で得られた２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−酪酸エチルエステル（４８８ｍｇ、２．０５ミリモル）を９０〜１００℃で４８時間加熱することにより、実施例６３に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：６０５ｍｇ、６９％。
【０４２６】
【化３９４】
2008512384.tif 000368
実施例９８
２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸
【０４２７】
【化３９５】
2008512384.tif 000369
炭酸ナトリウム（６８２ｍｇ、６．４３ミリモル）を用いながらメタノール（６ｍｌ）中実施例９７で得られた２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸エチルエステル（６０５ｍｇ、１．２８ミリモル）を２０〜４０℃で１５日間処理することにより実施例６４に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量：２３３ｍｇ、４１％。
融点：１３０〜１３２℃。
【０４２８】
【化３９６】
2008512384.tif 000370
実施例９９
Ｒ−（＋）−２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸メチルエステル
【０４２９】
【化３９７】
2008512384.tif 000371
トルエン（８ｍｌ）に溶解した製造５９で得られたＲ−（＋）−２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．６２ミリモル）を無水炭酸カリウム（０．２５グラム、１．８１ミリモル）に添加混合し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を用いながら約１時間還流し、反応混合物中の含有水分を除去した。２０〜４０℃に冷却した後、６−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１５０ｍｇ、０．５４ミリモル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３４ｍｇ、０．１ミリモル）をその後添加し、反応混合物を更に２０時間還流した。反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、攪拌し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られた茶色のガム状塊を２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（５０：５０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の明茶色のシロップ状物を得た。
収量：２５０ｍｇ、８８％。
【０４３０】
【化３９８】
2008512384.tif 000372
実施例１００
Ｒ−（＋）−２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸
【０４３１】
【化３９９】
2008512384.tif 000373
アセトンと水との混合物（１：１、１０ｍｌ）中に溶解した実施例９９で得られたＲ−（＋）−２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸メチルエステル（２４５ｍｇ、０．５３ミリモル）を２０〜４０℃で水酸化ナトリウム（４２ｍｇ、１．００ミリモル）に添加混合した。反応混合物を１．５時間還流し、次に２０〜４０℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られたオフホワイトのガム状塊を２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（６０：４０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ガム状塊を更に酢酸エチル及び石油エーテル（５０：５０）で磨砕することにより、標題化合物の無色固体を得た。
収量：２００ｍｇ、８４％。
融点：１１８〜１２０℃。
【０４３２】
【化４００】
2008512384.tif 000374
実施例１０１
Ｒ−２−｛４−クロロ−３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸メチルエステル
【０４３３】
【化４０１】
2008512384.tif 000375
トルエン（１５ｍｌ）に溶解した製造６５で得られたＲ−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル（１．２０グラム、４．６５ミリモル）を無水炭酸カリウム（１．２４グラム、８．９８ミリモル）に添加混合し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を用いながら約１．０時間還流し、反応混合物中の含有水分を除去した。２０〜４０℃に冷却した後、６−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．１８ｇ、４．４１ミリモル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２４０ｍｇ、０．７２ミリモル）をその後添加し、反応混合物を更に２０時間還流した。反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、攪拌し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて得られた茶色のガム状塊を２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（５０：５０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の黄色味を帯びたシロップ状物を得た。
収量：１．８５グラム、８１％。
【０４３４】
【化４０２】
2008512384.tif 000376
実施例１０２
Ｒ−（＋）−２−｛４−クロロ−３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸
【０４３５】
【化４０３】
2008512384.tif 000377
アセトンと水との混合物（１：１、２５ｍｌ）に溶解した実施例１０１で得られたＲ−２−｛４−クロロ−３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸メチルエステル（１．８０グラム、３．６６ミリモル）を２０〜４０℃で水酸化ナトリウム（２９０ｍｇ、７．３３ミリモル）に添加混合した。反応混合物を１．５時間還流した。２０〜４０℃に冷却した後、この塊を氷水に注ぎ込み、攪拌し、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られたオフホワイトのガム状塊を２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（６０：４０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ガム状塊を更に酢酸エチル及び石油エーテル（５０：５０）で磨砕することにより、標題化合物の無色固体を得た。
収量：１．５０ｇ、８６％。
融点：９８〜１００℃。
【０４３６】
【化４０４】
2008512384.tif 000378
実施例１０３
Ｓ−（−）−２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸メチルエステル
【０４３７】
【化４０５】
2008512384.tif 000379
トルエン（１０ｍｌ）に溶解した製造６８で得られた（Ｓ）−（−）−２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．８９ミリモル）を無水炭酸カリウム（０．２５グラム、１．７８ミリモル）に添加混合し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を用いながら約１．０時間還流し、反応混合物中の含有水分を除去した。２０〜４０℃に冷却した後、６−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２２８ｍｇ、０．８４ミリモル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）をその後添加し、反応混合物を更に２０時間還流した。反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、攪拌し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られた茶色のガム状塊を２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（５０：５０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
収量：３５０ｍｇ、８６％。
【０４３８】
【化４０６】
2008512384.tif 000380
実施例１０４
Ｓ−（−）−２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸
【０４３９】
【化４０７】
2008512384.tif 000381
アセトンと水との混合物（１：１、１０ｍｌ）に溶解した実施例１０３で得られたＳ−（−）−２−｛３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．７６ミリモル）を２０〜４０℃で水酸化ナトリウム（７６ｍｇ、１．９０ミリモル）に添加混合した。次に反応混合物を１．５時間還流した。２０〜４０℃に冷却した後、この塊を氷水に注ぎ込み、攪拌し、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られたオフホワイトのガム状塊を２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（６０：４０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ガム状塊を更に酢酸エチル及び石油エーテル（５０：５０）で磨砕することにより、標題化合物の無色固体を得た。
収量：３００ｍｇ、８８％。
融点：１１９〜１２０℃。
【０４４０】
【化４０８】
2008512384.tif 000382
実施例１０５
Ｓ−２−｛４−クロロ−３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸メチルエステル
【０４４１】
【化４０９】
2008512384.tif 000383
トルエン（１５ｍｌ）に溶解した製造７４で得られた（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチル酪酸メチルエステル（１．１５グラム、４．４４ミリモル）を無水炭酸カリウム（１．２３グラム、８．８８ミリモル）に添加混合し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を用いながら約１．０時間還流し、反応混合物中の含有水分を除去した。２０〜４０℃に冷却した後、６−（２−クロロエチル）−１，５−ジメチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．１３ｇ、４．２１ミリモル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２３０ｍｇ、０．７１ミリモル）をその後添加し、反応混合物を更に２０時間還流した。反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、攪拌し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られた茶色のガム状塊を２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（５０：５０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の黄色味を帯びたシロップ状物を得た。
収量：１．９０グラム、８７％。
【０４４２】
【化４１０】
2008512384.tif 000384
実施例１０６
Ｓ−（−）−２−｛４−クロロ−３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸
【０４４３】
【化４１１】
2008512384.tif 000385
アセトンと水との混合物（１：１、２５ｍｌ）に溶解した実施例１０５で得られたＳ−２−｛４−クロロ−３−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−酪酸メチルエステル（１．８５ｇ、３．７６ミリモル）を２０〜４０℃で水酸化ナトリウム（３７６ｍｇ、９．４１ミリモル）に添加混合した。次に反応混合物を１．５時間還流した。２０〜４０℃に冷却した後、この塊を氷水に注ぎ込み、攪拌し、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られたオフホワイトのガム状塊を２３０〜４００メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物（６０：４０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ガム状塊を更に酢酸エチル及び石油エーテル（５０：５０）で磨砕することにより、標題化合物の無色固体を得た。
収量：１．５５ｇ、８６％。
融点：９９〜１００℃。
【０４４４】
【化４１２】
2008512384.tif 000386
【国際調査報告】
2008512384.tif 000416
2008512384.tif 000417
2008512384.tif 000418