(57)【要約】【課題】本発明は、クレマスチンフマル酸塩と乾燥水酸化アルミニウムゲルとを含有する錠剤において、前記クレマスチンフマル酸塩が安定性に優れ、かつ、錠剤の崩壊性が良好な、錠剤及びコーティング錠を目的とする。【解決手段】本発明の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩を含む粒子（Ａ）と、造粒されておらず、被覆されていない乾燥水酸化アルミニウムゲル（Ｂ）と、無水カフェイン（Ｃ）と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（Ｄ）と、ジヒドロコデインリン酸塩（Ｅ）と、崩壊剤（Ｆ）とを含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレマスチンフマル酸塩を含む粒子（Ａ）と、造粒されておらず、被覆されていない乾燥水酸化アルミニウムゲル（Ｂ）と、無水カフェイン（Ｃ）と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（Ｄ）と、ジヒドロコデインリン酸塩（Ｅ）と、崩壊剤（Ｆ）とを含有する錠剤。
【請求項２】
前記クレマスチンフマル酸塩に対する、前記無水カフェイン（Ｃ）、前記ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（Ｄ）及び前記ジヒドロコデインリン酸塩（Ｅ）の合計の質量比「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」は、５０以上である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記クレマスチンフマル酸塩を含む粒子（Ａ）は、造粒粒子である、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤が、コーティング剤でコーティングされた、コーティング錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤及びコーティング錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
クレマスチンフマル酸塩は、抗ヒスタミン薬の１つであり、その薬効増大のために、ＮＳＡＩＤｓ等の解熱鎮痛薬と併用されることがある。例えば、特許文献１には、ＮＳＡＩＤｓの１つであるロキソプロフェンナトリウムが、クレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強することが開示されている。
ＮＳＡＩＤｓは、胃酸分泌促進作用を有し、胃酸分泌過多による胃腸障害を引き起こすことがある。そのため、ＮＳＡＩＤｓを含有する製剤には、通常、水酸化アルミニウム等の制酸剤が併せて含有される。
【０００３】
しかし、クレマスチンフマル酸塩とＮＳＡＩＤｓ等の解熱鎮痛薬とを組合せて含有する錠剤に、水酸化アルミニウム等の制酸剤を併せて含有させると、制酸剤がクレマスチンフマル酸塩を分解するため、錠剤中のクレマスチンフマル酸塩の含有量が経時的に低下する。
このような錠剤中の成分同士の相互作用を抑えるには、通常、打錠前に成分毎に造粒したり被覆したりして、成分同士を接触しにくくさせる方法が採用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０００−１４３５０５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者等は、鋭意検討の結果、クレマスチンフマル酸塩と制酸剤とを含有する錠剤において、クレマスチンフマル酸塩を造粒しただけでは、クレマスチンフマル酸塩の分解が抑えられないことを見出した。加えて、本発明者等は、クレマスチンフマル酸塩と制酸剤とを含有する錠剤において、制酸剤を造粒すると、錠剤の崩壊性が低下することを見出した。
そこで、本発明は、クレマスチンフマル酸塩と乾燥水酸化アルミニウムゲルとを含有する錠剤において、前記クレマスチンフマル酸塩の安定性に優れ、かつ、錠剤の崩壊性が良好な、錠剤及びコーティング錠を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の［１］〜［４］の態様を有する。
［１］クレマスチンフマル酸塩を含む粒子（Ａ）と、造粒されておらず、被覆されていない乾燥水酸化アルミニウムゲル（Ｂ）と、無水カフェイン（Ｃ）と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（Ｄ）と、ジヒドロコデインリン酸塩（Ｅ）と、崩壊剤（Ｆ）とを含有する錠剤。
［２］前記クレマスチンフマル酸塩に対する、前記無水カフェイン（Ｃ）、前記ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（Ｄ）及び前記ジヒドロコデインリン酸塩（Ｅ）の合計の質量比「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」は、５０以上である、［１］に記載の錠剤。
［３］前記クレマスチンフマル酸塩を含む粒子（Ａ）は、造粒粒子である、［１］又は［２］に記載の錠剤。
［４］［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤が、コーティング剤でコーティングされた、コーティング錠。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、クレマスチンフマル酸塩と乾燥水酸化アルミニウムゲルとを含有する錠剤において、前記クレマスチンフマル酸塩の安定性に優れ、かつ、錠剤の崩壊性が良好な、錠剤及びコーティング錠を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
＜錠剤＞
本発明の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩を含む粒子（Ａ）（以下、「Ａ成分」という。）と、造粒されておらず、被覆されていない乾燥水酸化アルミニウムゲル（Ｂ）（以下、「Ｂ成分」という。）と、無水カフェイン（Ｃ）（以下、「Ｃ成分」という。）と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（Ｄ）（以下、「Ｄ成分」という。）と、ジヒドロコデインリン酸塩（Ｅ）（以下、「Ｅ成分」という。）と、崩壊剤（Ｆ）（以下、「Ｆ成分」という。）とを含有する。
【０００９】
錠剤の大きさは特に限定されず、錠剤の服用性及び製造性の点から、錠剤は直径６〜１３ｍｍであることが好ましく、７〜１０ｍｍであることがより好ましく、７〜９ｍｍであることがさらに好ましい。
また、錠剤１錠あたりの質量は、錠剤の服用性及び製造性の点から、１５０〜５５０ｍｇが好ましい。
【００１０】
Ａ成分は、クレマスチンフマル酸塩を含む粒子である。クレマスチンフマル酸塩は、抗ヒスタミン作用を有する薬効成分である。
Ａ成分は、錠剤に、造粒や被覆をしていないクレマスチンフマル酸塩の原末であってもよく、造粒粒子であってもよい。
Ａ成分が造粒していないクレマスチンフマル酸塩の原末であれば、造粒工程を省けるため、製造効率を向上させることができ、一方、Ａ成分が造粒粒子であれば、錠剤硬度を向上させることができる。
Ａ成分を造粒粒子とする場合、造粒粒子は、流動層造粒法等の公知の造粒法により得られたものでよい。また、造粒粒子は、クレマスチンフマル酸塩のみを含むものでもよく、クレマスチンフマル酸塩以外に任意化合物を含むものでもよい。
Ａ成分に含ませる任意化合物としては、後述する崩壊剤、クレマスチンフマル酸塩以外の薬効成分、賦形剤、滑沢剤等が挙げられる。本発明においては、Ａ成分に任意化合物を含ませる場合、当該任意化合物は、Ａ成分の内外で、後述するＢ成分〜Ｆ成分及び任意成分と区別される。
【００１１】
Ａ成分の体積平均粒子径は、原末で配合される場合には５〜１５０μｍであることが好ましく、造粒粒子として配合される場合には１００〜３００μｍであることが好ましい。
錠剤中のＡ成分の配合量は、服用者の性別、年齢、症状、１日あたり服用回数、１回あたりの服用する錠剤個数等に応じて、適宜設定される。錠剤中のクレマスチンフマル酸塩の配合量は、例えば、成人用であれば、１日あたり、０．０１〜５ｍｇが服用されるように設定され、好適には０．０５〜３ｍｇ、より好適には０．１〜２ｍｇが服用されるように設定される。錠剤中のクレマスチンフマル酸塩の配合割合は、０．０３５〜０．０７５質量％であることが好ましく、０．０４〜０．０７質量％であることがより好ましい。Ａ成分中のクレマスチンフマル酸塩の配合割合は、０．１〜１００質量％であることが好ましく、０．１５〜１００質量％であることがより好ましい。
【００１２】
Ｂ成分は、造粒されておらず、被覆されていない乾燥水酸化アルミニウムゲルである。Ｂ成分は、胃粘膜保護ゲルを形成し胃を保護する目的で配合される。
錠剤中のＢ成分の配合量は、服用者の性別、年齢、症状、１日あたり服用回数、１回あたりの服用する錠剤個数等に応じて、適宜設定される。錠剤中のＢ成分の配合量は、成人用であれば、１日あたり、好適には１５０〜５００ｍｇ、より好適には２００〜３００ｍｇが服用されるように設定される。前記下限値以上にすれば、より良好な制酸効果が得られ、一方、前記上限値以下とすれば、１回あたりの服用する錠剤個数を減らすことができる。錠剤中のＢ成分の配合割合は、５〜２５質量％であることが好ましく、６．５〜２０質量％であることがより好ましい。
【００１３】
Ｃ成分は、無水カフェインである。Ｃ成分は、Ｄ成分及びＥ成分と相俟って、クレマスチンフマル酸塩の安定性を向上させる。
Ｃ成分は、錠剤に、原末のまま配合されていてもよく、造粒粒子として配合されていてもよい。クレマスチンフマル酸塩の安定性をより向上する点、錠剤の崩壊性を向上させる点、製造効率を向上させる点から、Ｃ成分は、原末のまま配合されることが好ましい。
【００１４】
錠剤中のＣ成分の配合量は、服用者の性別、年齢、症状、１日あたり服用回数、１回あたりの服用する錠剤個数等に応じて、適宜設定される。錠剤中のＣ成分の配合量は、成人用であれば、１日あたり、好適には４５〜２５０ｍｇ、より好適には６０〜９０ｍｇが服用されるように設定される。また、錠剤中のＣ成分の配合割合は、１．８〜２．８質量％であることが好ましく、２．２〜２．５３質量％であることがより好ましい。
錠剤中のＣ成分の配合量が前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性がより良好になり、一方、前記上限値以下であれば、１回あたりに服用する錠剤個数を減らすことができる。
【００１５】
Ｄ成分は、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である。Ｄ成分は、Ｃ成分及びＥ成分と相俟って、クレマスチンフマル酸塩の安定性を向上させる。
Ｄ成分は、錠剤に、原末のまま配合されていてもよく、造粒粒子として配合されていてもよい。クレマスチンフマル酸塩の安定性をより向上する点、錠剤の崩壊性を向上させる点、製造効率を向上させる点から、Ｄ成分は、原末のまま配合されることが好ましい。
【００１６】
錠剤中のＤ成分の配合量は、服用者の性別、年齢、症状、１日あたり服用回数、１回あたりの服用する錠剤個数等に応じて、適宜設定される。錠剤中のＤ成分の配合量は、成人用であれば、１日あたり、好適には２５〜１００ｍｇ、より好適には５０〜７０ｍｇが服用されるように設定される。また、錠剤中のＤ成分の配合割合は、１．０〜２．８質量％であることが好ましく、１．６〜２．０２質量％であることがより好ましい。
錠剤中のＤ成分の配合量が前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性がより良好になり、一方、前記上限値以下であれば、１回あたりに服用する錠剤個数を減らすことができる。
【００１７】
Ｅ成分は、ジヒドロコデインリン酸塩である。Ｅ成分は、Ｃ成分及びＤ成分と相俟って、クレマスチンフマル酸塩の安定性を向上させる。
Ｅ成分は、錠剤に、原末のまま配合されていてもよく、造粒粒子として配合されていてもよい。クレマスチンフマル酸塩の安定性をより向上する点、錠剤の崩壊性を向上させる点、製造効率を向上させる点から、Ｅ成分は、原末のまま配合されることが好ましい。
【００１８】
錠剤中のＥ成分の配合量は、服用者の性別、年齢、症状、１日あたり服用回数、１回あたりの服用する錠剤個数等に応じて、適宜設定される。錠剤中のＥ成分の配合量は、成人用であれば、１日あたり、好適には５〜５０ｍｇ、より好適には１５〜３０ｍｇが服用されるように設定される。また、錠剤中のＤ成分の配合割合は、０．１５〜１．５質量％であることが好ましく、０．５〜０．８質量％であることがより好ましい。
錠剤中のＥ成分の配合量が前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性がより良好になり、一方、前記上限値以下であれば、１回あたりに服用する錠剤個数を減らすことができる。
【００１９】
クレマスチンフマル酸塩に対する、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分の合計の質量比「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」の下限値は、５０以上であることが好ましく、７５以上であることがより好ましく、１００以上であることがさらに好ましい。「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」の上限値は、５００以下であることが好ましく、４００以下であることがより好ましく、３００以下であることがさらに好ましい。
「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」が前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性をさらに向上させる。一方、「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」が前記上限値以下であれば、１錠あたりのＡ成分の含有量をより充分に確保できるため、１回あたりに服用する錠剤個数を減らすことができる。
【００２０】
Ｂ成分に対する、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分の合計の質量比「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／Ｂ成分」は、０．３以上５以下であることが好ましく、０．５以上１以下であることがより好ましい。前記下限値以上であれば、Ａ成分の安定性をさらに向上させることができ、一方、前記上限値以下であれば、１回あたりに服用する錠剤個数を減らすことができる。
Ｃ成分に対する、Ｄ成分の質量比「Ｄ成分／Ｃ成分」は、０．３以上０．９以下であることが好ましく、０．６以上０．８１以下であることがより好ましい。前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性を向上させることができる。
Ｃ成分に対する、Ｅ成分の質量比「Ｅ成分／Ｃ成分」は、０．０５以上０．５以下であることが好ましく、０．３以上０．４以下であることがより好ましい。前記下限値以上であれば、クレマスチンフマル酸塩の安定性を向上させることができる。
【００２１】
Ｆ成分は、崩壊剤である。Ｆ成分は、錠剤の崩壊性を向上させるために配合される。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロース、カルメロースカルシウム等が挙げられる。中でも、崩壊性をより向上させることができる点から、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムが好ましく、さらに、錠剤硬度の継時的な低下を抑制し、輸送その他の衝撃による錠剤の割れ欠けをより防ぐ点から、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
錠剤中のＦ成分の配合割合は、０．５〜２０質量％であることが好ましく、２〜１５質量％であることがより好ましい。なお、本発明において、Ａ成分が上述する任意化合物を含む場合、前記錠剤中のＦ成分の配合割合は、当該任意化合物の質量を算入しないで求めた割合である。錠剤中のＦ成分の配合割合が前記下限値以上であれば、錠剤の崩壊性が向上し、一方、前記上限値以下であれば、錠剤が大きくなりすぎず、服用性及び製造性が良好になる。
【００２２】
錠剤は、本発明の効果を妨げない範囲で、クレマスチンフマル酸塩以外の薬効成分、賦形剤、滑沢剤等の任意成分を含有していてもよい。
【００２３】
クレマスチンフマル酸塩以外の薬効成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、Ａ成分を除く抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、鎮咳去痰剤等が挙げられる。より具体的には解熱鎮痛消炎剤としては、イブプロフェン、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、ジクロフェナク、アスピリン、エテンザミド、サリチルアミド、サリチル酸、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン、メピリゾール、インドメタシン、ロキソプロフェン等が挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、シプロヘプタジン塩酸塩水和物、ジフェンヒドラミン、アゼラスチン塩酸塩、オキサトミド、メキタジン、エピナスチン塩酸塩、エバスチン、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、ロラタジン等が挙げられる。鎮咳去痰剤としては、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等が挙げられる。これらの薬効成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
Ａ成分以外の薬効成分の配合量は、該薬効成分による薬効が得られる範囲内で、適宜設定される。
【００２４】
賦形剤としては、例えば、コーンスターチ、結晶セルロース、マンニトール、マクロゴール、バレイショデンプン、コムギデンプン、乳糖、白糖、果糖、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
賦形剤の配合量は、適宜設定され、例えば、錠剤中に１〜９０質量％の範囲で含ませ得る。
【００２５】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。中でも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
【００２６】
錠剤中に任意成分を含む場合、錠剤中のＡ成分、Ｂ成分、Ｃ成分、Ｄ成分、Ｅ成分、及びＦ成分の合計の配合割合は、５〜９０質量％であることが好ましく、１０〜８０質量％であることがより好ましい。前記下限値以上であれば、錠剤が小型化され服用性が良好になる。
【００２７】
錠剤の硬度を向上させる点から、錠剤は、コーティング剤でコーティングされたコーティング錠とされることが好ましい。
コーティング剤の種類は、錠剤の崩壊性を損なわないものであれば特に限定されないが、例えば、水溶性高分子化合物、可塑剤等が挙げられる。
水溶性高分子化合物としては、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース等が挙げられる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
コーティング剤の配合量は、コーティング錠中に０．５〜２．５質量％であることが好ましい。
【００２８】
＜錠剤の製造方法＞
各成分の原料は、公知の合成法により得てもよく、市販のものを用いてもよい。
Ａ成分、Ｃ成分、Ｄ成分、Ｅ成分、Ｆ成分、及び任意成分のうち固形状の成分の原料は、原末をそのまま用いてもよく、造粒したものを用いてもよい。
造粒したものを用いる場合、造粒方法は公知の造粒方法を採用できる。造粒方法としては、例えば、乾式造粒法、流動層造粒法等が挙げられる。
例えば、Ａ成分を造粒する場合、クレマスチンフマル酸塩のみを造粒してもよく、クレマスチンフマル酸塩以外に任意化合物を含む混合物を造粒してもよい。任意化合物は、上述したものと同様である。任意化合物は、造粒して得られた粒子の内外で、Ｆ成分及び任意成分と区別される。
Ａ成分及びＦ成分は、製造効率を向上させる点から、造粒されておらず、被覆されていない、原末が用いられることが好ましい。
Ｂ成分は、造粒されておらず、被覆されていない、原末が用いられる。
Ｃ成分、Ｄ成分、及びＥ成分は、クレマスチンフマル酸塩の安定性をより向上し、錠剤の崩壊性を向上させ、製造効率を向上させる観点から、造粒されておらず、被覆されていない、原末が用いられることが好ましい。
【００２９】
錠剤は、上述のＡ成分、Ｂ成分、Ｃ成分、Ｄ成分、Ｅ成分、Ｆ成分、及び必要により任意成分を混合して混合粉体とし、該混合粉体を公知の打錠方法により打錠して、製造される。
各成分の混合は、医薬品製剤の製造で通常用いられる容器内で行われ、混合粉体とされる。
打錠は、例えば、臼と杵とを有する打錠機を用いて行われる。打錠機としては、例えば、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）等が挙げられる。打錠圧、回転盤の回転速度等の打錠条件は適宜設定される。例えば、打錠圧は、錠剤の硬度が５〜５００Ｎとなるように適宜設定される。
【００３０】
錠剤をコーティングする場合、コーティングは、公知の方法により行えばよい。例えば、噴霧機により、水に分散、溶解したコーティング剤をノズルから噴霧し、錠剤表面に付着させる方法が挙げられる。コーティング剤を付着させた後、錠剤はドライヤー等の乾燥機により乾燥され、コーティング錠が得られる。
【００３１】
以上説明したように、本発明によれば、錠剤にＢ成分を含有させることにより、錠剤中の他の成分による胃酸分泌過多が抑えられ、胃腸障害が防止できる。
また、本発明によれば、クレマスチンフマル酸塩と制酸剤とを含有する錠剤にＣ成分、Ｄ成分及びＥ成分を組合せて含有させることにより、Ａ成分とＢ成分が接触し得る錠剤であっても、クレマスチンフマル酸塩の安定性が向上する。
また、本発明によれば、Ａ成分、Ｂ成分、Ｃ成分、Ｄ成分、Ｅ成分及びＦ成分のいずれの成分も造粒や被覆をせず、クレマスチンフマル酸塩の安定性を低下させずに、錠剤を製造することができる。したがって、本発明によれば、製造工程を減らすことができ、製造効率を向上させることができる。
また、本発明によれば、クレマスチンフマル酸塩と制酸剤とを含有する錠剤において、Ｂ成分及びＦ成分を組合せて含有させることにより、錠剤の崩壊性が向上する。
【実施例】
【００３２】
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は本実施例に限定されるものではない。
＜評価方法＞
製造直後の錠剤及び５０℃で６週間保存後の錠剤を用いて、以下の安定性試験を行った。また、製造直後の錠剤について、以下の崩壊性試験、錠剤硬度試験を行った。
【００３３】
（安定性試験）
錠剤中のクレマスチンフマル酸塩の安定性は、以下の方法により評価した。
製造直後の錠剤と５０℃で６週間保存後の錠剤のそれぞれ１０錠に、水３０ｍＬ及び抽出液（アセトニトリル・リン酸混液（アセトニトリル：リン酸（体積比）＝１１：９））を加え、２５０ｍＬとした。１０分間超音波処理することで、錠剤を崩壊させ、成分を充分に溶解させた。超音波処理済み液をろ過し、これを測定試料とした。
測定試料中のＡ成分の濃度を、フォトダイオードアレイ検出器を用いて、λ＝２００〜３５０ｎｍの検出波長で測定した。測定値から、錠剤中に残存していたＡ成分の含有量を算出した。次いで、製造直後のＡ成分の含有量に対する保存後のＡ成分の含有量の割合（残存率）を、百分率で算出した。残存率が高いほど、安定性が高いことを示す。安定性の評価は、以下の基準に従い行った。
＋＋＋：残存率は、９５質量％以上であった。
＋＋：残存率は、８５質量％以上９５質量％未満であった。
＋：残存率は、７５質量％以上８５質量％未満であった。
−：残存率は、７５質量％未満であった。
【００３４】
（崩壊性試験）
製造直後の錠剤の崩壊性は、以下の方法により評価した。
第十六改正日本薬局方の崩壊試験法に基づき、錠剤の水への崩壊時間を測定した。崩壊性は、各実施例及び比較例の錠剤毎に６回行った測定結果の平均値について、以下の基準に従い評価した。崩壊時間が短いほど、崩壊性が良好であることを示す。
○：平均崩壊時間が４５秒未満。
×：平均崩壊時間が４５秒以上。
【００３５】
（錠剤硬度試験）
製造直後の錠剤及び５０℃で６週間保存後の錠剤硬度（Ｎ）は、それぞれ硬度計（ＰＨＡＲＭＡ  ＴＥＳＴ社製「Ｔｙｐｅ  ＰＴＢ３０１型」）を用いて測定した。試験結果は、錠剤１０錠の平均値として算出した。
錠剤硬度低下度（Ｎ）は、「（製造直後の錠剤硬度）−（５０℃で６週間保存後の錠剤硬度）」により算出した。錠剤硬度低下度が大きいと、錠剤強度の経時的な低下が大きく、輸送その他の衝撃による割れ欠けが生じやすくなる。
【００３６】
＜原料＞
クレマスチンフマル酸塩（積水メディカル社製）
イブプロフェン（ＢＡＳＦ社製「イブプロフェン２５Ｇ」）
ブロムヘキシン塩酸塩（白鳥製薬社製）
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（日本曹達社製「ＨＰＣ−ＳＳＬ」）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（信越化学社製「ＬＨ−２１」「ＬＨ−３１」）
乾燥水酸化アルミニウムゲル（協和化学工業社製）
乳酸（昭和化工社製）
ブロムヘキシン塩酸塩（白鳥製薬社製）
無水カフェイン（白鳥製薬社製）
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプス薬品工業）
ジヒドロコデインリン酸塩（第一三共プロファーマ社製）
クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業社製）
結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製）
含水二酸化ケイ素（フロイント産業社製）
ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業社製、軽質、植物性）
コーティング剤（カラコン社製「オパドライ」）
【００３７】
＜流動層造粒によるクレマスチンフマル酸塩含有造粒粒子の作製＞
後述する実施例３，４及び比較例２，４における錠剤の製造のため、クレマスチンフマル酸塩の原末及び任意化合物から造粒粒子を作製した。
具体的な造粒方法としては、まず、クレマスチンフマル酸塩の０．１５質量部、及び、任意化合物である、イブプロフェンの５０質量部と、ブロムヘキシン塩酸塩の１．３３質量部と、ＨＰＣの６．５質量部と、Ｌ−ＨＰＣの２０質量部を混合し、混合粉体を得た。次いで、この混合粉体を、流動層造粒機（フロイント産業社製「スパイラルフローＳＦＣ−５」）を用いて造粒し、クレマスチンフマル酸塩含有造粒粒子を得た。後述する実施例３，４及び比較例２，４における錠剤の製造においては、Ａ成分としてこのクレマスチンフマル酸塩含有造粒粒子を用いた。
なお、後述する実施例１，２，５，６及び比較例１，３，５における錠剤の製造においては、Ａ成分としてクレマスチンフマル酸塩の原末をそのまま用いた。
【００３８】
＜撹拌造粒による乾燥水酸化アルミニウムゲル含有造粒粒子の作製＞
後述する比較例３，４における錠剤の製造のため、乾燥水酸化アルミニウムゲルの原末から造粒粒子を作製した。具体的な造粒方法としては、まず、乾燥水酸化アルミニウムゲルの２３．３質量部と、乳酸の４．７質量部と、ＨＰＣの７質量部と、Ｌ−ＨＰＣの６質量部とを混合し、混合粉体を得た。次いで、この混合粉体を、撹拌造粒機（深江パウテック社製「ハイスピードミキサーＦＳ２５」）を用いて、造粒し、乾燥水酸化アルミニウムゲル含有造粒粒子を得た。後述する比較例３，４における錠剤の製造においては、Ｂ成分の代わりにこの乾燥水酸化アルミニウムゲル含有造粒粒子を用いた。
なお、後述する実施例１〜６及び比較例１，２，５における錠剤の製造においては、Ｂ成分として乾燥水酸化アルミニウムゲルの原末をそのまま用いた。
【００３９】
＜実施例１，２，５，６及び比較例１〜５＞
実施例１，２，５，６及び比較例１〜５では、まず、ポリエチレン製の袋内で、各成分の粉体を、１錠あたりの含有量が下記表１に示すようになるように混合した。
【００４０】
【表１】
2015224228.tif 000002
【００４１】
次いで、混合粉体を、直径９ｍｍ（２段Ｒ）の杵、臼を装着したロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）を用いて、回転盤の回転速度を３０ｒｐｍ、撹拌フィードシュー回転数１００ｒｐｍ、予圧１ｋＮ、本圧８ｋＮの条件で打錠し、錠剤を得た。
【００４２】
＜実施例３，４＞
実施例３，４では、まず、コーティング剤以外の粉体を、上述の実施例１，２，５，６及び比較例１〜５と同様に、混合し、打錠し、錠剤を得た。
次いで、コーティング剤を水に分散、溶解させて、コーティング液を調製した。アクアコーター４８型（フロイント産業社製）を用いて、給気温度６０℃、給気風量２．３ｍ３／分、排気温度４２±２℃の条件下で、前記コーティング液を得られた錠剤に噴霧した。給気温度６０℃、給気風量２．３ｍ３／分で９０分間乾燥させ、コーティング錠を得た。
【００４３】
実施例１〜６及び比較例１〜５における、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分の合計の質量比「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」、Ａ成分の流動層造粒の有無（○：造粒あり、「−」：造粒なし）、Ｂ成分の撹拌造粒の有無（○：造粒あり、「−」：造粒なし）、試験結果を同表に示す。
同表に示すように、Ａ成分、Ｂ成分及びＦ成分を含有し、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分を含有しない比較例１，２の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が低かった。特に比較例２では、造粒したＡ成分を用いたものの、クレマスチンフマル酸塩の安定性は低いままであった。
また、Ａ成分及びＦ成分を含有し、Ｂ成分の代わりに乾燥水酸化アルミニウムゲルの造粒粒子を含有し、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分を含有しない比較例３の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性は良好であったが、錠剤の崩壊性が低下した。
また、Ａ成分及びＦ成分を含有し、Ｂ成分の代わりに乾燥水酸化アルミニウムゲルの造粒粒子を含有し、Ｃ成分、Ｄ成分及びＥ成分を含有する比較例４の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が優れていたが、錠剤の崩壊性が低下した。
また、Ｆ成分を含有しない比較例５の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が優れていたが、錠剤の崩壊性が低下した。
【００４４】
これら比較例に対し、Ａ成分、Ｂ成分、Ｃ成分、Ｄ成分、Ｅ成分及びＦ成分を含有する実施例１〜６の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が良好であり、かつ、錠剤の崩壊性が良好であった。
中でも、クレマスチンフマル酸塩に対する、「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」が８３以上の実施例１〜５の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が優れていた。さらに、「（Ｃ成分＋Ｄ成分＋Ｅ成分）／クレマスチンフマル酸塩」が１１８である実施例１〜４の錠剤は、クレマスチンフマル酸塩の安定性が特に優れていた。
また、実施例１〜６の中でも、特にＦ成分としてＬ−ＨＰＣを用いた実施例１〜３，５，６では、Ｆ成分としてクロスカルメロースナトリウムを用いた実施例４に比べ、錠剤硬度の低下が抑えられていた。