(57)【要約】  本発明は、部分的に抗菌化合物に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される化合物。
【化１】
2008505194.tif 000352
式中、それぞれ個別に、
Ａは、０〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７個の原子の単環式環、０〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１２個の原子の二環式環、または０〜６個のヘテロ原子を含有する８〜１２個の原子の三環式環であって、該環は、それぞれ個別に、脂肪族、芳香族、ヘテロアリ−ル、またはヘテロ環であり、本質的に、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳもしくはＯから選択され、そして該環は、任意にＣ１−４アルキル、ＯＲ”、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される１以上の基で置換されていてもよく、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒは、下記式から選択され、
【化２】
2008505194.tif 000353
式中、
Ｒ１は、Ｈ、またはアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は一緒に融合環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはアリ−ルであり、Ｒ２およびＲ１は一緒に融合環を形成し、Ｒ２およびＲ３は一緒にスピロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリ−ルであり、Ｒ３およびＲ２は一緒にスピロ環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリ−ル、ヒドロキシ置換アルキル、または−C(O)ONaであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、またはアリ−ルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、またはアリ−ルであり；
Ｌ１は、ＯまたはＨ２であり；
または、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【請求項２】
Ａは、下記から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2008505194.tif 000354
式中、それぞれ個別に、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルケニル、ＯＲ”、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；そしてＬは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲである。
【請求項３】
Ａは、下記から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2008505194.tif 000355
2008505194.tif 000356
【請求項４】
前記化合物が下記式Ｉａで表される、請求項２に記載の化合物。
【化５】
2008505194.tif 000357
式中、Ａは、下記から選択される。
【化６】
2008505194.tif 000358
【請求項５】
前記化合物が下記式Ｉｂで表される、請求項２に記載の化合物。
【化７】
2008505194.tif 000359
式中、Ａは、下記から選択される。
【化８】
2008505194.tif 000360
【請求項６】
前記化合物が下記式Ｉｃで表される、請求項２に記載の化合物。
【化９】
2008505194.tif 000361
式中、Ａは、下記から選択される。
【化１０】
2008505194.tif 000362
【請求項７】
前記化合物が下記式Ｉｄで表される、請求項２に記載の化合物。
【化１１】
2008505194.tif 000363
式中、Ａは下記式で表される。
【化１２】
2008505194.tif 000364
【請求項８】
前記化合物が下記式Ｉｅで表される、請求項２に記載の化合物。
【化１３】
2008505194.tif 000365
式中、Ａは、下記から選択される。
【化１４】
2008505194.tif 000366
【請求項９】
前記化合物が下記式Ｉｆで表される、請求項２に記載の化合物。
【化１５】
2008505194.tif 000367
【請求項１０】
前記化合物は、
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロポキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロポキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−７−−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸ナトリウム塩；
（Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３，−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジゼピン（ｄｉｚｅｐｉｎ）−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−ｙｌ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド;
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−Ｍエトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−Ｍエトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔ−ブチル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン２−イルメチル）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−（１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎ）−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロ−ベンゾフラン2−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（（６アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ビニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
(Ｅ）−Ｎ−（（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；または、
（Ｅ）−３−（６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドの中から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、または約１ｎＭ以下のＫｉでＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、約３０μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、または約１０ｎＭ以下のＩＣ５０でＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、約３２μｇ／ｍＬ以下、約１６μｇ／ｍＬ以下、約８μｇ／ｍＬ以下、約４μｇ／ｍＬ以下、約２μｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．５μｇ／ｍＬ以下、約０．２５μｇ／ｍＬ以下、または約０．１２５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣでＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体もしくは添加剤を含む、医薬品組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、静脈内投与用に製剤されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、注射投与用に製剤されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、局所投与用に製剤されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、坐剤として製剤されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、全身投与用に製剤されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、経口投与用に製剤されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、２０錠中に提供されている化合物の量を、一緒に服用すれば、ＥＤ５０以上、但しＥＤ５０の１０倍以下の用量を提供するように錠剤として製剤されている、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、２０ｃｃのボラス注射で提供される化合物の量がＥＤ５０以上、但しＥＤ５０の１０倍以下の用量を提供するように非経口投与用に製剤されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、１リットルの注射可能溶液中に提供される化合物の量がＥＤ５０以上、但しＥＤ５０の１０倍以下の用量を提供するように静脈内投与用に製剤されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２４】
細菌に関連する疾患に罹患した患者において細菌のレベルを減少させる、請求項１に記載の化合物を含む、丸薬。
【請求項２５】
前記丸薬は、少なくとも８時間で効果的な細菌治療を提供する、請求項２３に記載の丸薬。
【請求項２６】
前記丸薬は、少なくとも１２時間で効果的な細菌治療を提供する、請求項２３に記載の丸薬。
【請求項２７】
前記丸薬は、少なくとも２４時間で効果的な細菌治療を提供する、請求項２３に記載の丸薬。
【請求項２８】
前記丸薬は、少なくとも１週間で効果的な細菌治療を提供する、請求項２３に記載の丸薬。
【請求項２９】
複数の丸薬を含み、各丸薬が請求項１に記載の化合物を含む、細菌性疾患の治療に十分な数の丸薬のパック。
【請求項３０】
前記パックが少なくとも５つの丸薬を含む、請求項２８に記載の丸薬のパック。
【請求項３１】
前記パックが少なくとも１０の丸薬を含む、請求項２８に記載の丸薬のパック。
【請求項３２】
前記パックが少なくとも２０の丸薬を含む、請求項２８に記載の丸薬のパック。
【請求項３３】
細菌性の疾患に罹患した患者を治療するための方法であって、請求項１１に記載の医薬品組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記化合物は、哺乳動物のエノイルＣｏＡヒドラタ−ゼを阻害するＩＣ５０より小さい、少なくともレベル１のＩＣ５０で、微生物のＦａｂＩ活性を阻害する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物は、哺乳動物のエノイルＣｏＡヒドラタ−ゼを阻害するＫｉより小さい、少なくともレベル１のＫｉで、微生物のＦａｂＩ活性を阻害する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
無生物の表面に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、無生物の表面を殺菌する方法。
【請求項３９】
請求項１３に記載の医薬品組成物およびその使用説明書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
政府援助
本発明は、米国国立衛生研究所（the National
Institutes of Health）により提供された援助を受けて成されたものである。従って、米国政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００２】
導入
細菌によって引き起こされる、または細菌に関連する感染症は、世界中でヒト疾患の主要な原因になっており、標準的な抗生物質に対する耐性の頻度は、過去１０年間で劇的に上昇した。したがって、未だ達成していない医学的要求および、細菌標的に作用を及ぼす新しい物質に対する需要が存在する。
【０００３】
潜在的な細菌標的の例としては、脂肪酸の生合成に関与する酵素があげられる。飽和脂肪酸の生合成の全体的な経路は全生物において類似しているが、一方、脂肪酸シンタ−ゼ（ＦＡＳ）システムは、それらの構造的組織によってかなり異なる。脊椎動物および酵母は、酵素活性が１もしくは２のポリペプチド鎖でそれぞれコ−ドされたＦＡＳを有し、アシルキャリヤタンパク質（ＡＣＰ）がその複合体の重要な部分であると考えられている。対照的に、細菌ＦＡＳにおいては、それぞれの反応が別個の単官能酵素によって触媒され、ＡＣＰは別個のタンパク質であることが知られている。したがって、適切な作用物質によって、細菌系の選択的阻害を達成できるかもしれない。
【０００４】
そのような潜在的細菌標的の１つが、ＦａｂＩタンパク質である。ＦａｂＩ（既に指定されたＥｎｖＭ）は、細菌性の脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最終ステップにおいてエノイル−ＡＣＰリダクタ−ゼとして機能すると考えられている。第１のステップは、アセチル−ＣｏＡ（ＦａｂＨ、シンタ−ゼＩＩＩ）とマロニル−ＡＣＰを凝結させたβ−ケトアシル−ＡＣＰシンタ−ゼによて触媒されると考えられている。続くラウンドにおいて、マロニル−ＡＣＰは、成長鎖アシル−ＡＣＰ（それぞれ、ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、シンタ−ゼＩおよびＩＩ）と凝結すると考えられている。伸長サイクル中の第２のステップは、ＮＡＤＰＨ−依存性β−ケトアシル−ＡＣＰリダクタ−ゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元であると考えられている。続く、β−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラ−ゼ（ＦａｂＡもしくはＦａｂＺ）による脱水反応によって、トランス−２−エノイル−ＡＣＰが導かれる。最終的に、第４のステップにおいて、トランス−２−エノイル−ＡＣＰは、ＮＡＤＨ（またはＮＡＤＰＨ）−依存性エノイル−ＡＣＰリダクタ−ゼ（ＦａｂＩ）によって、アシルＡＣＰに変換される。このサイクルの更なるラウンド、すなわち、サイクルごとに２つの炭素原子を加えることによって、パルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）が得られる。そこでは主に、サイクルは、パルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＩのフィ−ドバック阻害によって停止する。このようにして、ＦａｂＩは、主要な生合成酵素であり、細菌性の脂肪酸の生合成の全身経路における重要な制御ポイントであると考えられる。
【０００５】
ある細菌においては、脂肪酸生合成の最終的なステップは、ＦａｂＩのみによって触媒され、また他のある最近は、ＦａｂＫ、ＮＡＤＨおよびＦＭＮ依存性リダクタ−ゼによって触媒され、また別のあるものは、ＦａｂＩとＦａｂＫの双方を用いる。本発明は、部分的に、ＦａｂＩ阻害活性を持つ化合物および組成物を提供する。
【発明の開示】
【０００６】
部分的に、本発明は、ＦａｂＩ阻害活性を持つ化合物ならびに他の酵素に関する。当該化合物および組成物の他の使用は、当該技術分野の当業者によって容易に認識できるであろう。
【０００７】
部分的に、本発明は、多数の種に影響を及ぼすであろう化合物、いわゆる「広範囲の」抗菌剤に関する。あるいは、１以上の細菌もしくは他の非哺乳動物種に対して選択性を持つが、哺乳動物種（特にヒト）にはもたない、当該化合物を同定することができる。
【０００８】
部分的に、本発明は、FabI阻害特性を持つ化合物を含む医薬品組成物に関する。
【０００９】
当該組成物は、当該技術分野の当業者に公知の種々の手段の１つによって投与することができる。当該化合物は、本明細書に記載のようにして、および当該技術分野の当業者に公知のようにして、調製することができる。
【００１０】
本発明の抗菌組成物の全細胞抗菌活性は、臨床実験標準（Clinical
Laboratory Standards(ＮＣＣＬＳ)）のための国立委員会（National Committee）が推奨する手順、Document M7−A5、“Methods for Dilution Susceptibility Tests for 細菌 that Grow Aerobically”を用いたブロス微量希釈によって測定してもよい。本発明の組成物は、例えば、０．０６〜３２ｍｃｇ／ｍＬの範囲で連続２倍希釈してもよい。最大１２以上の細菌株のパネルをアッセイにおいて評価することができる。パネルは、例えば、以下の実験室株を含む。エンテロコッカス−フェカ−リス（Enterococcus faecalis）29212、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）29213、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）43300、モラクセラカタラ−リス（Moraxella catarrhalis）49143、ヘモフィルス−インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）49247、ストレプトコッカス−ニュ−モニエ（Streptococcus pneumoniae）49619、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）1024939、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）1024961、大腸菌（Escherichia coli）AG100(AcrAB+)、大腸菌（Escherichia coli）AG100A(AcrAB−)、緑緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）K767(MexAB+、OprM+)、緑緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）K1119(MexAB−、OprM−)。次いで、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える成長を阻害する当該組成物の最小濃度として決定することができる。分光光度計を用いて、ＭＩＣエンドポイントを測定する助けとすることができる。
【００１１】
成長を破壊または阻害するために用いることができる本発明の抗菌化合物または抗菌組成物の例としては、限定されないが、連鎖球菌（Streptococcus）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus）、百日咳菌（Bordetella）、 コリネバクテリウム（Corynebacterium）、ミコバクテリウム（ Mycobacterium）、ナイセリア（ Neisseria）、ヘモフィルス（Haemophilus）、放線菌（Actinomycetes）、ストレプトマイセス（Streptomycetes）、ノルカジア（Nocardia）、エンテロバクタ−（Enterobacter）、エルシニア（Yersinia）、フランシセラ（Francisella）、パスツレラ（Pasturella）、モラクセラ（ Moraxella）、アシネトバクタ−（Acinetobacter）、エリジペロスリックス（Erysipelothrix）、ブランハメラ（ Branhamella）、アクチノバシラス（ Actinobacillus）、ストレプトバチルス（Streptobacillus）、リステリア（Listeria）、カリマトバクテリウム（Calymmatobacterium）、ブルセラ（Brucella）、バチルス（Bacillus）、紡錘状菌（Clostridium）、トレポネ−マ（Treponema）、エシェリキア（Escherichia）、サルモネラ（
Salmonella）、クレブシエラ（Kleibsiella）、ビブリオ（Vibrio）、プロテウス（Proteus）、エルウィニア（Erwinia）、ボレリア（Borrelia）、レプトスピラ（Leptospira）、螺旋菌（Spirillum）、カンピロバクタ−（Campylobacter）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、シュ−ドモナス（Pseudomonas）、アエロモナス（Aeromonas）、リケッチア（Rickettsia）、クラミジア（Chlamydia）、ボレリア（Borrelia）瘡プロピオニバクテリウム（Propionibacterium
acnes）およびマイコプラズマ（Mycoplasma）のメンバ−の属を含む。さらに限定されないが、さらに限定されないが、グル−プＡ連鎖球菌、グル−プＢ連鎖球菌、グル−プＣ連鎖球菌、グル−プＤ連鎖球菌、グル−プＧ連鎖球菌、ストレプトコッカス−ニュ−モニエ（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌、ストレプトコッカスアガラクティエ、糞便連鎖球菌、大便連鎖球菌、ストレプトコッカス−デュランス、淋菌、髄膜炎菌、コアグラ−ゼ陰性ブドウ球菌、スタフィロコッカス−アウレウス、表皮ブドウ球菌、ジフテリア菌、ガ−ドネレラ−バジナリス、マイコバクテリウム−ツベルクロ−シス、マイコバクテリウム−ボビス、マイコバクテリウム−ウルセランス、マイコバクテリウム−レプレ、アクチノミセスイスラエリ（Actinomyctes
israelii）、リステリアモノサイトゲネス、ボルデテラ−ペルツッシス（Bordetella
pertusis）、ボルデテラ−パラペルツッシス（Bordatella
parapertusis）、ボルデテラ−ブロンキセプチカ（Bordetella
bronchiseptica）、大腸菌、志賀赤痢菌、ヘモフィルス−インフルエンゼ、ヘモフィルス−エジプチウス、ヘモフィルス−パラインフルエンゼ、ヘモフィルス−デュクレイ、ボルデテラ、サルモネラチフィ、シトロバクタ−−フロインディ、プロテウス−ミラビリス、プロテウス−ブルガリス、ペスト菌、肺炎桿菌、セラチア−マルセッセンス（Serratia marcessens）、セラチア−リクファシエンス（Serratia
liquefaciens）、ビブリオコレラ、赤痢菌（Shigella
dysenterii）、フレキシナ赤痢菌、緑膿菌、フランシセラツラレンシス（Franscisella
tularensis）、ブルセラ−アボルタス（Brucella abortis）、炭疽菌、バチルス−セレウス、クロストリジウムパ−フリンジェンス、クロストリジウムテタニ、クロストリジウム−ボツリナム、梅毒トレポネ−マ、リケッチア−リケッチイ、ヘリコバクタ−ピロリ、またはトラコ−マ病原体のメンバ−が含まれる。
【００１２】
別の局面において、当該化合物または組成物は、細菌感染症の治療に用いることができる。
【００１３】
いくつかの態様において、本発明は、本発明の抗菌組成物、および、少なくとも１つの、細菌が引き起こす疾患または障害を、その治療レジメンに基づいて、減少および軽減させるための、その使用方法を提供する。該組成物は、短期間および/または長期間投与することができる。本発明のこれらの局面は、予防的治療計画において特に助けとなる。
【００１４】
本発明の別の局面において、本発明の抗菌化合物または組成物は、上記のバクテリアに関連するあらゆる障害または疾患を治療するための医薬品の製造に用いられる。いくつかの態様において、本発明は、薬学的に許容される担体または添加剤中に、本発明の化合物を製剤する方法に関する。
【００１５】
部分的に、本発明はまた、ＦａｂＩに構造的もしくは機能的に類似する酵素、例えば、ＦａｂＫ（これもまた、細菌性の脂肪酸合成において役割を果たすと考えられている）のインヒビタ−を含むインヒビタ−および組成物に関連する。
【００１６】
本発明の別の局面において、本発明の抗菌化合物は、該抗菌化合物を無生物の表面に適用することによって、無生物の表面を殺菌するために使用することもできる。
【００１７】
連続的な静脈内注入、例えば、点滴もしくはプッシュ式のためには、無菌希釈溶液もしくは懸濁液中（以下、まとめて、「静脈内注射可能溶液」と呼ぶ）で抗菌薬を用いることができる。静脈内注射可能溶液は、１５分以内の間投与される場合、１Ｌ溶液中の抗菌薬（もしくは複数の抗菌薬）の量が用量、少なくとも中間有効用量の、ＥＤ５０の１００倍未満、もしくはＥＤ５０の１０倍または５倍未満の用量となるように製剤することができる。静脈内注射可能溶液は、６０、９０、１２０、または２４０分の間投与される場合、１Ｌ溶液中の抗菌薬（もしくは複数の抗菌薬）の量が用量、少なくとも中間有効用量の、ＥＤ５０の１００倍未満、もしくはＥＤ５０の１０倍または５倍未満の用量となるように製剤することができる。別のいくつかの態様において、単回の静脈内投与の「バッグ」は、静脈内溶液１リットルあたり、約０．２５ｍｇ〜５０００ｍｇ、または０．２５ｍｇ〜２５００ｍｇ、または０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇを提供する。
【００１８】
本発明の別の態様において、モニタ−もしくは診察計画もしくは当該抗菌化合物または本明細書に記載のＦａｂＩインヒビタ−に基づく方法、およびこれらの組成物または方法の使用説明書を有するキットを含むことが望ましい。
【００１９】
別の局面において、本発明はまた、少なくとも１用量の当該組成物、およびしばしば多くの用量、および治療計画の他の材料を含有するキットを提供する。例えば、ある態様において、本発明のキットは、５〜３０日用の十分な量の当該組成物を含有する。また、任意に治療計画に関連する１以上のインデックスを測定する装置および供給装置を含有する。別の態様において、本発明のキットは、本発明のあらゆる方法を行うための、当該組成物を含む全ての材料および必要物を含有する。別の態様において、本発明のキットは、上記のように、さらに、使用説明書および当該組成物の投与についての説明書を含む。
【００２０】
用量は、細菌の代謝を、前記細菌の成長を阻害または停止するように、または前記細菌を殺傷することによって、調製すべく選択することができる。当業者は、本明細書に記載のようにして、ならびに当該技術において公知の他の方法によってこの量を同定することができる。
【００２１】
本明細書において詳細に説明しているように、本発明は、ヒトおよび哺乳動物を含む温血動物の、本発明のあらゆる組成物の形状および用量を、容易に決定または調製するために必要な試験を容易に設計および実行すすことができる。
【００２２】
本発明のこれらの態様、他の態様、およびそれらの特徴および特性は、明細書、図面および続く請求の範囲から明らかとなるであろう。
【発明の詳細な説明】
【００２３】
導入
本発明は、部分的に細菌性の酵素を阻害する新規な組成物ならびにそれを製造および使用するための方法に関する。いくつかの局面においては、インヒビタ−および本発明の他の化合物は、構造的に導かれた医学的化学的努力によって見出されるかもしれない。
【００２４】
哺乳動物タイプＩ系とは対照的に、細菌性の脂肪酸生合成は、タイプＩＩまたは解離した脂肪酸シンタ−ゼ系を介して行われると考えられている。その全体のプロセスは、開始および周期的な伸長の２段階で行われる。エノイル−ＡＣＰリダクタ−ゼは、伸長サイクルの一部であり、そこでは、マロニル−ＡＣＰが成長アシル鎖を用いて、ｂ−ケトアシル−ＡＣＰシンタ−ゼ（ＦａｂＢ、ＦａｂＦ、ＦａｂＨ）によって縮合される。β−ケトエステルは、β−ケトアシル−ＡＣＰリダクタ−ゼによって還元され、その後トランス非飽和アシル−ＡＣＰに脱水処理される。次いで、トランス非飽和アシル−ＡＣＰは、エノイル−ＡＣＰリダクタ−ゼによって還元される（図１参照）。
【００２５】
エノイル−ＡＣＰリダクタ−ゼステップは、大腸菌（E. coli ）や他のグラム陰性菌やブドウ球菌（Staphylococci）中のＦａｂＩによって達成されると考えられている。いくつかのグラム陽性菌においては、ＦａｂＩパラログが存在する。ストレプトコッカス−ニュ−モニエ（Streptococcus pneumoniae）においては、ＦａｂＫタンパク質によって酵素ステップが行われると考えられている。スタフィロコッカス−アウレウス（S. aureus）ＦａｂＩタンパク質を持つホモロジ−を限定していた。バシラスサチリス(B. subtilis)およびエンテロコッカス−フェカ−リス（E. faecalis）、ＦａｂＩとＦａｂＫの双方をコ−ドする遺伝子が存在する。マイコバクテリウム−ツベルクロ−シス（Mycobacterium tuberculosis）中には、ＩｎｈＡと名づけられたＦａｂＩパラログが存在する。
【００２６】
エノイル−ＡＣＰリダクタ−ゼは、抗菌産物トリクロサンの酵素標的であると考えられている。
【００２７】
いくつかの態様においては、ＦａｂＩ阻害特性をもつ新たなアナログの設計は、アナログを、２つの関連する疎水性の基に隣接する中心アクリルアミドで構成されると見ることに基づいている。２つの関連する疎水性の基は、米国仮特許出願第６０／４３１，４０６号において、都合よく左手側（ＬＨＳ）および右手側（ＲＨＳ）と表現されている。図２に概略的に示した。当該組成物のいくつかをダンベル様構造で示している（レトロ合成センス中に描かれた中心結合の切断が点線を示している）。
【００２８】
定義
本明細書、実施例、および添付の請求項の中で用いられる特定の用語を便宜上、この項目に集めた。これらの定義は、本開示の他の部分に鑑みて読み、当該技術分野の当業者によって理解されるものとする。他に特に記載がない限り、本明細書に記載の全ての技術的および科学的用語は当該技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同様の意味を持つものとする。
【００２９】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書においては、該冠詞の文法上の目的語が１または１より多い（すなわち、少なくとも１である）ことをを意味する。例えば、「an element」は、１つのエレメントまたは１より多くのエレメントを意味する。
【００３０】
用語「comprise（含む）」および「comprising（含んでいる）」は、包括的な、オ−プンな意味で用いられ、さらに追加的なエレメントを含んでもよいことを意味する。
【００３１】
用語「including（含んでいる）」は、「including
but not limited to（限定されないが、〜を含んでいる）」の意味で用いられている。「including（含んでいる）」は、「including but not limited to（限定されないが、〜を含んでいる）」は、交換可能に用いられる。
【００３２】
用語「ＦａｂＩ」は、技術的に認識されており、細菌性の脂肪酸生合成の各サイクルの４つの反応の最終ステップにおいて、エノイル−アシルキャリヤタンパク質（ＡＣＰ）リダクタ−ゼとして機能すると考えられている細菌性の酵素を意味する。この酵素は、細菌や植物に広く分布すると考えられている。
【００３３】
用語「酵素インヒビタ−」は、酵素がそれぞれの生化学的役割を効率的に果たすのを妨害するあらゆる化合物を言う。したがって、「ＦａｂＩインヒビタ−」は、ＦａｂＩがその生化学的役割を果たすのを妨害するあらゆる化合物である。あらゆるそのような化合物による酵素の阻害の量は不定であり、本明細書および他の箇所に記載されている。
【００３４】
用語「抗生物質製剤」は、細菌性疾患または、それに由来する、および/または本明細書に記載の、あらゆる症状、疾患、もしくは合併症を含むそれらの任意の合併症の治療、予防、もしくはそうでなければ重篤度の軽減に有用な、あらゆる薬物を意味する。抗生物質製剤としては、例えば、セファロスポリン、キノロンおよびフルオロキノロン、ペニシリン、ペニシリンおよびベ−タラクタマ−ゼインヒビタ−、カルベペネム（carbepenems）、モノバクタム、マクロライド、およびリンコサミン（lincosamines）、グリコペプチド、リファンピン、オキサゾリドノン（oxazolidonones）、テトラサイクリン、アミノグリコシド、ストレプトグラミン、スルホンアミド、などがあげられる。当該組成物の一部とすることができる他の一般的な抗生物質製剤のカテゴリ−としては、当該技術分野の当業者に抗生物質として知られている薬剤、公式のUnited States Pharmacopoeia or official National Formulary(またはそれに対する任意のサプリメント)で認められた“薬品”(クォ−テ−ションマ−クで示した用語)で適切に表される薬剤；Title 21 of
the United States Code；米国または諸外国の政府による承認を必要とするあらゆる薬物（“承認薬”)；に用いられている用語のように米国食品医薬品局によって承認された“新薬”および“新動物薬”; 21 U.S.C. §355(a)を満たすように規制承認を得ることが必要なあらゆる薬物(“規制承認薬”)； 21 U.S.C. §379(g)にしたがってヒト薬申請を必要とするか又は必要とされたあらゆる薬物（“ヒト薬物”）がある（この定義中のすべての法規は、仮特許出願の当初出願日時点で法規を参照している）。他の抗生物質製剤が本明細書に開示されており、それらは当該技術分野の当業者に公知である。いくつかの態様において、用語「抗生物質製剤」は、ＦａｂＩインヒビタ−である薬物を含まない、その結果、いくつかの例における本発明の組み合わせは、ＦａｂＩインヒビタ−と、それとは別の薬物を含むことになる。
【００３５】
用語「相乗的」は、技術的に認識されており、２以上の成分が、その総合的な効果がそれらの成分の効果の合計よりも大きくなるように、ともに作用することを意味する。
【００３６】
本明細書に用いられているところの用語「疾患」は、微生物による感染によって引き起こされる、または関連するあらゆる疾患を意味する。
【００３７】
本明細書に用いられているところの用語「細菌性の疾患」は、細菌による感染によって引き起こされる、またはそれに関連するあらゆる疾患を意味する。
【００３８】
用語「ポリヌクレオチド」は、技術的に認識されており、修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾されているＲＮＡもしくはＤＮＡであってもよい、あらゆるポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを言う。「ポリヌクレオチド」は、限定されないが、一本鎖および二本鎖のＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物、または一本鎖、二本鎖および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖のＲＮＡ、および，一本鎖および二本鎖の領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖、もしくは、より典型的には、二本鎖もしくは三本鎖領域であるＤＮＡおよびＲＮＡ  を含むハイブリッド分子、または一本鎖および二本鎖領域の混合物が含まれる。さらに、本明細書において用いられている「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡおよびＤＮＡの双方を含む三本鎖領域を意味する。このような領域の鎖は、同じ分子に由来してもよいし、または、異なる分子に由来してもよい。その領域は、１以上の分子の全てを含んでもよいが、より典型的には、分子のいくつかの１つの領域のみに関与する。三重らせん領域の分子の１つは、オリゴヌクレオチドである。本明細書において用いられているように、「ポリヌクレオチド」はまた、１以上の修飾された塩基を含む上記ＤＮＡまたはＲＮＡを含む。したがって、安定性または他の理由から骨格が修飾されているＤＮＡまたはＲＮＡは、「ポリヌクレオチド」は、本明細書で意図されているものである。さらに、イノシンなどの普通でない塩基、トリチル化された塩基などの修飾された塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡは、２つの例が示すように、ポリヌクレオチドとして本明細書においては用いられる。当該技術分野の当業者に公知の多くの湯ような目的を達成するためにＤＮＡおよびＲＮＡには非常に多くの修飾が成されることが理解されよう。本明細書で用いられているところの用語「ポリヌクレオチド」は、そのような化学的、酵素的、もしくは代謝的に修飾された形態のポリヌクレオチド、ならびにウイルスおよび細胞に特徴てきな化学的形態のＤＮＡおよびＲＮＡ、例えば、酸細胞および複合細胞を含む。「ポリヌクレオチド」はまた、オリゴヌクレオチドと称されることが多い短ポリヌクレオチドも含む。
【００３９】
用語「ポリペプチド」は、技術的に認識されており、２以上のアミノ酸が、ペプチド結合または修飾されたペプチド結合によって結合した任意のペプチドまたはタンパク質を意味する。「ポリペプチド」は、ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマ−と一般的に呼ばれる短鎖と通常タンパク質と呼ばれる長鎖の双方を表す。ポリペプチドは、２０の遺伝子がコ−ドするアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。「ポリペプチド」は、プロセシングおよび他の翻訳後修飾などお天然のプロセスによって修飾されたものを含むが、化学的な修飾技法によって修飾されたものも含む。そのような修飾は、基本的なテキスト、より詳細なモノグラフ、ならびにボリュ−ムのある研究書に記載があり、それらは、当該技術分野の当業者によく知られている。同じ種類の修飾が、所与のポリペプチドのいくつかの部位において、同じ、もしくは異なる程度に存在してもよいことが理解できる。また、所与のポリペプチドは、多種の修飾を含んでもよい。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノ末端もしくはカルボキシル末端を含む、ポリペプチドのあらゆる場所に行うことができる。修飾は、例えば、アセチル化、アシル化、ADP−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドもしくはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質もしくは脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシト−ルの共有結合、架橋、環形成、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有架橋の形成、システイン形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、ガンマカルボキシル化、GPIアンカ−形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質付着、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマカルボキシル化、ヒドロキシル化、およびADPリボシル化、セレニル化、硫酸化、転移RNA媒介性のアミノ酸のタンパク質への添加、アルギニル化、およびユビキチン化を含む。例えば、PROTEINS − STRUCTURE AND
MOLECULAR PROPERTIES、2nd
Ed.、T. E. Creighton, W. H.
Freeman and Company, New York
(1993) and Wold, F., Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and
Prospects, pgs. 1−12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF
PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983); Seifter et al., Meth. Enzymol. 182:626−646 (1990) and Rattan et al., Protein Synthesis: Posttranslational
Modifications and Aging, Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48−62 (1992)を参照されたい。ポリペプチドは、分枝状でもよいし、枝分かれした、もしくは枝分かれしていない環状でもよい。環状、分枝状、分枝円形ポリペプチドは、翻訳後の天然のプロセスによって得ることができるし、また、全体合成方法によっても得ることができる。
【００４０】
用語「シス」は、技術的に認識されており、二重結合の周りの２つの原子または基が、その原子または基が二重結合の同じ側にある配列を言う。シス構成は、（Ｚ）構成と表示されることが多い。
【００４１】
用語「トランス」は、技術的に認識されており、二重結合の周りの２つの原子または基が、その原子または基が二重結合と反対側にある配列を言う。トランス構成は、（Ｅ）構成と表示されることが多い。
【００４２】
用語「共有結合」は、技術的に認識されており、核のカウンタ−バランス間の電子密度の上昇の純粋な効果が核間の反発力を上昇させる、電子が静電気的に２つの原子の核に付着した２つの原子の間の結合を言う。用語「共有結合」は、結合が金属イオンを用いる配位結合を含む。
【００４３】
用語「治療薬」は、技術的に認識されており、被験者に対して局所的もしくは全身的に作用を及ぼす、生物学的、生理学的、または薬理学的活性物質である、任意の化学的部分を意味する。「薬物」と称されることもある治療薬の例としては、Merck Index, the Physicians Desk Reference, and The Pharmacological
Basis of Therapeuticsなどの公知の参考文献に記載があり、限定されないが、医薬品；ビタミン類；ミネラルサプリメント類；疾患もしくは疾病の治療、予防、診断、治癒もしくは軽減のために用いられる物質；または生物学的に活性のある、もしくはそれらが生理学的環境におかれたときにより活性的になるプロドラッグがあげられる。抗生物質製剤およびＦａｂＩ／ＦａｂＫインヒビタ−は治療薬の例である。
【００４４】
用語「治療効果」は、技術的に認識されており、動物、特に哺乳動物、より特にヒトにおける、薬理学的に活性のある物質によって引き起こされる、局所的もしくは全身的効果を意味する。この用語は、したがって、疾患の診断、治癒、軽減、治療、もしくは予防、または、動物もしくはヒトにおける、望ましい身体的もしくは精神的発展および/または状態の向上を目指して使用されるあらゆる物質を意味する。「治療的有効量」というフレ−ズは、あらゆる治療にとっての合理的な利益／リスク比率で、なんらかの望ましい局所的、もしくは全身的効果をもたらす、そのような物質の量である。そのような物質の治療的有効量は、治療を受ける被験者および疾患状況、被験者の体重、年齢、疾患状態の重篤度、投与方法などによって変わる。それらは、当該技術分野の当業者によって容易に決定される。例えば、本発明のいくつかの組成物は、そのような治療に適用可能な、合理的な利益／リスク比率で、十分な量を投与することができる。
【００４５】
用語「コンビナトリアルライブラリ−」または「ライブラリ−」は、技術的に認識されており、同じもしくは異なる反応物を用いて、ライブラリ−の各反応における反応条件で、１以上の開始物質によって合成もしくは調製された「メンバ−」と称することができる複数の化合物を意味する。コンビナトリアルライブラリ−（ならびに他の技術）に関連する他のいくつかの用語が存在する。用語「同定用タグ」は、技術的に認識されており、化学ライブラリ−の合成に用いられる一連の反応のステップを記録するための手段である。用語「固定化された」は、技術的に認識されており、種に対して用いられるとき、その種が、表面の使用環境で意図される力より強い、種に作用する引き付け力で表面に付着する状態を意味する。用語「固体支持体」は、技術的に認識されており、不溶性マトリクスであり、（任意に）硬質もしくは半硬質の表面を有する物質を意味する。用語「リンカ−」は、技術的に認識されており、固体支持体もしくはポリマ−支持体を含む支持体と結合する分子もしくは分子群、およびコンビナトリアルライブラリ−メンバ−を表す。用語「ポリマ−支持体」は、技術的に認識されており、化学的部分が、ポリマ−支持体の官能基との反応によって共有結合することができる可溶性もしくは不溶性ポリマ−を表す。用語「ポリマ−支持体の官能基」技術的に認識されており、化学的部分と結合してポリマ−支持されたアミノエステルを形成する、ポリマ−支持体の化学的部分を表す。
【００４６】
用語「合成的」は、技術的に認識されており、in vitroの化学的または酵素的合成による製造を意味する。
【００４７】
用語「メソ化合物」は、技術的に認識されており、少なくとも２つのキラル中心を持つが、面もしくは点対称性によってキラル体である化学的化合物を言う。
【００４８】
用語「キラル体」は、技術的に認識されており、重ね合わせることができない鏡像パ−トナ−の特性を持つ分子を言う。一方、用語「アキラル体」は、鏡像パ−トナ−上に重ね合わせることができる分子を言う。「プロキラル体分子」は、特定のプロセスにおいてキラル体分子に変換することができる潜在性を持つ分子である。
【００４９】
用語「立体異性体」は、技術的に認識されており、同一の化学的構造をもつが、原子または空間の基の配列が異なる化合物を言う。特に、「エナンチオマ−」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を言う。「ジアステレオマ−」は、一方、２以上の非対称中心を持ち、その分子は互いに鏡像ではない立体異性体を言う。
【００５０】
さらに、「立体選択的プロセス」は、生成物の他の可能な立体異性体から、反応生成物の特に立体異性体の生成を選択するものである。「エナンチオ選択的プロセス」は、反応生成物の２つの可能なエナンチオマ−のうちの１つの生成をすることである。
【００５１】
用語「位置異性」は、技術的に認識されており、同じ分子式を持つが、原子の結合が異なる化合物を言う。したがって、「位置選択プロセス」は、例えば、特定の位置異性の収率を統計的に有意に上昇させるといった、
特に位置異性を作り出すこと選択することである。
【００５２】
用語「エピマ−」は、技術的に認識されており、同一の化学的構造を持ち、複数の立体中心を持つが、これらの立体中心の１つだけ構成が異なる分子を意味する。
【００５３】
用語「ＥＤ５０」は、技術的に認識されている。いくつかの態様においては、ＥＤ５０は、反応または効果の最大値の５０％を引き出す薬物の用量を意味する。あるいは、試験被験者または調剤の５０％において所定の反応をもたらす用量を意味する。用語「ＬＤ５０」は、技術的に認識されている。いくつかの態様においては、ＬＤ５０は、試験被験者の５０％が死に至る薬物の用量を意味する。用語「治療指標」は、技術的に認識されており、ＬＤ５０／ＥＤ５０で定義される薬物の治療指標を意味する語である。
【００５４】
用語「Ｋｉ」は、技術的に認識されており、酵素−インヒビタ−複合体の解離定数を意味する。  
【００５５】
用語「抗菌性」は、技術的に認識されており、本発明の化合物が、細菌、真菌、原生動物およびウイルスの成長を妨害、阻害、もしくは破壊することができる能力を言う。
【００５６】
用語「抗菌の」は、技術的に認識されており、本発明の化合物が、細菌の微生物の成長を妨害、阻害、もしくは破壊することができる能力を言う。
【００５７】
用語「微生物」は、技術的に認識されており、 顕微鏡的微生物を意味する。いくつかの態様においては、微生物という語は、細菌を意味する。別のいくつかの態様において、 この語は、病原菌の形態の顕微鏡的微生物を意味する。
【００５８】
用語「プロドラッグ」は、技術的に認識されており、生理学的条件下で、本発明の抗菌薬に変換される化合物を含むことが意図される。プロドラッグの一般的な製造方法は、生理学的条件下で加水分解して所望の化合物になる部分を選択することである。別のいくつかの態様において、プロドラッグは、宿主動物もしくは標的細菌の酵素活性によって、変換される。
【００５９】
用語「構造活性相関」もしくは「(SAR)」は、技術的に認識されており、薬物または化合物の分子構造の変化によって、その受容体、酵素、核酸、または他の標的などとの相互作用が変化するやりかたを言う。  
【００６０】
用語「脂肪族の」は、技術的に認識されており、直線状、分枝状、環状のアルカン、アルケン、もしくはアルキンを言う。いくつかの態様においては、本発明の脂肪族基は、直線状または分枝状であり、１乃至約２０の炭素原子を有する。
【００６１】
用語「アルキル」は、当該技術において認識されており、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を意味する。いくつかの態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に３０以下の炭素原子を有している（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、あるいは、２０以下の炭素原子を有している。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造に約３〜約１０、より好ましくは、約５、６または７の炭素原子を有している。用語「アルキル」はまた、ハロ置換されたアルキルを含むことが意図される。
【００６２】
さらに、「アルキル」（もしくは「低級アルキル」）は、「置換されたアルキル」）を含む。それは、炭化水素骨格の１以上の炭素上が水素に置換される置換基を持つアルキル部分を意味する。置換基の例としては、例えば、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテ−ト、チオホルマ−ト）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上の置換された部分は、適切であればそれ自身置換されていてもよいことを当業者は理解するであろう。例えば、置換されたアルキルの置換基は、置換された、もしくは置換されていない形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホナ−トおよびホスフィナ−トを含む）、スルホニル、（スルファ−ト、スルホンアミド、スルファモイル、およびスルホナ−トを含む）、およびシリル基、およびエ−テル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレ−ト。およびエステルを含む）、−ＣＮなどがあげられる。置換されたアルキル類の例を以下に示す。シクロアルキルは、さらにアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＮなどがあげられる。
【００６３】
用語「アラルキル」は技術的に認識されており、アリ−ル基で置換されたアルキル基を言う（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）。
【００６４】
「アルケニル」および「アルキニル」は技術的に認識されており、長さが類似し、上述のアルキルに置換することができるが、少なくとも１つの二重または三重結合をそれぞれ含有する不飽和脂肪族基を言う。
【００６５】
炭素数が特に規定されていなければ、本明細書において用いられている「低級アルキル」は、上で定義したように、その骨格構造に１〜約１０の炭素原子、あるいは１〜約６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を持つ。
【００６６】
用語「ヘテロ原子」は技術的に認識されており、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウおよびセレニウムである。
【００６７】
用語「アリ−ル」は技術的に認識されており、０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５、６および７員環芳香族基を含む。例えば、ベンゼン、ピロ−ル、フラン、チオフェン、イミダゾ−ル、オキサゾ−ル、チアゾ−ル、トリアゾ−ル、ピラゾ−ル、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。環構造中にヘテロ原子を持つこれらのアリ−ル基はまた、「アリ−ルへテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香族環は、１以上の環位置において上記したような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、カルボニル、カルボキシル、シリル、エ−テル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくは芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換することができる。用語「アリ−ル」もまた、２以上の炭素原子が２つの結合環に共通しており（そのような環を「融合環」という）、そのような環の少なくとも１つが芳香族である（例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリ−ルおよび／またはへテロ環であることができる）、２以上の環式環を持つ多環系を含む。  
【００６８】
用語オルト、メタおよびパラは技術的に認識されており、１，２−、１，３−および１，４−ジ置換ベンゼンにそれぞれ該当する。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００６９】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロアリ−ル」、または「ヘテロ環基」は技術的に認識されており、その環構造が１〜４のヘテロ原子を含む３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環構造を言う。ヘテロ環はまた、多環であることもできる。ヘテロ環基としては、例えば、チオフェン、チアンスレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロ−ル、イミダゾ−ル、ピラゾ−ル、イソチアゾ−ル、イソオキサゾ−ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインド−ル、インド−ル、インダゾ−ル、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾ−ル、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾ−ル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、サルトンなどが挙げられる。ヘテロ環式環は、1以上の位置において上記の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、カルボニル、カルボキシル、シリル、エ−テル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどが含まれる。
【００７０】
用語「多環」または「多環基」は技術的に認識されており、２以上の炭素原子が２つの結合環に共通している（例えば、そのような環は「融合環」である）、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリ−ル、および/またはへテロ環）を意味する。隣接しない原子を介して結合する環は、「架橋された」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミノ、ホスホナ−ト、ホスフィナ−ト、カルボニル、カルボキシル、シリル、エ−テル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換され得る。  
【００７１】
用語「カルボサイクル」は技術的に認識されており、環の各原子が炭素である、芳香族または非芳香族の環を言う。
【００７２】
用語「ニトロ」は技術的に認識されており、−ＮＯ２を意味し；用語「ハロゲン」は技術的に認識されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示し；用語「スルフヒドリル」は技術的に認識されており、−ＳＨを意味し；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し；用語「スルホニル」は技術的に認識されており、−ＳＯ２−を意味する。「ハライド」は、対応するハロゲンのアニオンを示し、「プソイドハライド」は、 “Advanced Inorganic Chemistry” 560、CottonとWilkinson著に記載の定義を持つ。
【００７３】
用語「アミン」および「アミノ」は、技術的に認識されており、非置換型アミンおよび置換型アミンの双方を意味し、例えば、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化１６】
2008505194.tif 000002
但し、式中、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、またはＲ５０およびＲ５１は、それらが付着するＮ原子と一緒に、その環構造中に４〜８の原子を持つヘテロ環を完成させる；Ｒ６１は、アリ−ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し；ｍは、ゼロまたは１〜８の範囲の整数を表す。いくつかの態様においては、Ｒ５０またはＲ５１のいずれか１つのみはカルボニルであってもよい。例えば、Ｒ５０、Ｒ５１および窒素はともにアミドを形成しない。別のいくつかの態様において、Ｒ５０およびＲ５１（任意にＲ５２）は、それぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。したがって、用語「アルキルアミン」は、上で定義したように、置換された、もしくは置換されていないアルキルがそこに付着したアミン基を表す。すなわち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも１つは、アルキル基を表す。
【００７４】
用語「アシルアミノ」は、技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化１７】
2008505194.tif 000003
但し、式中、Ｒ５０は、上で定義したとおりであり、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。
【００７５】
用語「アミド」は、アミノ置換型カルボニルとして技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を意味する。
【化１８】
2008505194.tif 000004
但し、式中、Ｒ５０、Ｒ５１は、上で定義したとおりである。本発明のアミドの好ましい態様は、不安定かもしれないイミド類を含まない。  
【００７６】
用語「アルキルチオ」は、上記のように、そこにイオウラジカルが付着したアルキル基を意味する。いくつかの態様において、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のいずれかによって表され、ここで、ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。  
【００７７】
用語「カルボニル」は、技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができるような部分を含む。
【化１９】
2008505194.tif 000005
但し、式中、Ｘ５０は、結合であり、または酸素もしくは硫黄を表し、Ｒ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１、もしくは薬学的に許容される塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニル、もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ｍおよびＲ６１は上記したとおりである。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合、該式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が上記したとおりであれば、該部分は、ここではカルボキシル基と称され、特に、Ｒ５５が水素である場合、該式は、「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５６が水素である場合、該式は「ホルマ−ト」を表す。通常、上記式の酸素原子がイオウに置き換えられると、該式は、「チオ−ルカルボニル」基を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合、式は「チオ−ルエステル」を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５５が水素である場合、式は「チオ−ルカルボン酸」を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５６が水素である場合、式は「チオ−ルホルマ−ト」を表す。一方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素でない場合、上記式は、「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
【００７８】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、技術的に認識されており、上記のようにそこに酸素ラジカルが付着したアルキル基を表す。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、第三ブトキシなどを含む。「エ−テル」は酸素と共有結合した２つの炭化水素である。したがって、アルキルを置換することによって、アルキルをエ−テルにし、または、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１などのようなアルコキシルに類似する。ここで、ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。  
【００７９】
用語「スルホネ−ト」は、技術的に認識されており、下記の一般式によって表すことができる部分を含む。
【化２０】
2008505194.tif 000006
式中、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリ−ルである。
【００８０】
用語「サルフェ−ト」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化２１】
2008505194.tif 000007
式中、Ｒ５７は、上で定義したとおりである。
【００８１】
用語「スルホンアミド」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化２２】
2008505194.tif 000008
式中、Ｒ５０およびＲ５６は、上記したとおりである。
【００８２】
用語「スルファモイル」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化２３】
2008505194.tif 000009
式中、Ｒ５０およびＲ５１は、上記したとおりである。
【００８３】
用語「スルホニル」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される部分を含む。
【化２４】
2008505194.tif 000010
式中、Ｒ５８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ−ル、またはヘテロアリ−ルのうちの１つである。
【００８４】
用語「スルホキシド」は、技術的に認識されており、下記一般式によって表される部分を言う。
【化２５】
2008505194.tif 000011
式中、Ｒ５８は上記したとおりである。
【００８５】
用語「ホスホリル」は、技術的に認識されており、下記一般式によって表すことができる。
【化２６】
2008505194.tif 000012
式中、Ｑ５０は、ＳまたはＯを表し、Ｒ５９は水素、低級アルキル、またはアリ−ルを表す。置換基、例えば、アルキルとして用いられるとき、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、以下の一般式によって表すことができる。
【化２７】
2008505194.tif 000013
式中、Ｑ５０およびＲ５９は、それぞれ個別に上記したとおりであり、Ｑ５１は、Ｏ、ＳまたはＮを表す。Ｑ５０がＳであるとき、ホスホリル部分は、「ホスホロチオエ−ト」である。
【００８６】
用語「ホスホラミダイト」は、技術的に認識されており、以下の一般式によって表すことができる。
【化２８】
2008505194.tif 000014
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上記したとおりである。
【００８７】
用語「ホスホンアミダイト（phosphonamidite）」は、技術的に認識されており、以下の一般式によって表すことができる。
【化２９】
2008505194.tif 000015
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上記したとおりであり、Ｒ６０は、低級アルキルまたはアリ−ルである。
【００８８】
類似の置換を行って、アルケニル基とアルキニル基で、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル、またはアルキニルを作製することができる。
【００８９】
例えば、アルキル、m、nなどの各表現の定義は、あらゆる構造に1回以上出てくる場合、同じ構造の他の箇所とは、その定義は独立していることが意図される。
【００９０】
「セレノアルキル」は、技術的に認識されており、置換されたセレノ基が付着したアルキル基を言う。アルキルに置換し得る「セレノエ−テル」の例としては、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１から選択されるものがあげられる。ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである。
【００９１】
用語、トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリル（nonaflyl）は、技術的に認識されており、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、およびノナフルオロブタンスルホニル基をそれぞれ表す。用語トリフラ−ト、トシラ−ト、メシラ−ト、およびノナフラ−ト（nonaflate）は、技術的に認識されており、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステルの官能基および前記基を含有する分子をそれぞれ表す。
【００９２】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルをそれぞれ表す。有機化学の当業者によって用いられる、略語のより総合的なリストは、Journal
of Organic Chemistryの各巻の最初の項目にあり、通常は、Standard List of Abbreviationsというタイトルの表で書かれている。
【００９３】
本発明の組成物中に含有されるいくつかの化合物は、特定の幾何学形状または立体異性体形状で存在し得る。さらに、本発明のポリマ−は、任意に活性的でもある。本発明は、シス−およびトランスアイソマ−、Ｒ−およびＳ−エナンチオマ−、ジアステレオマ−、（ｄ）−アイソマ−、（ｌ）−アイソマ−、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含む全てのそのような化合物を本発明の範囲であると考えている。さらに非対称的な炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在することができる。そのような全てのアイソマ−ならびにその混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【００９４】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマ−が望ましい場合、それは非対称合成、またはキラル補助による誘導体化によって調製してもよい。そこでは、得られたジアステレオマ−混合物が分離され、補助基が切断され、純粋な所望のエナンチオマ−が提供される。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマ−塩は、適切な、任意に活性のある酸または塩基を用いて形成され、当該技術分野において公知の分別結晶作用またはクロマトグラフィ−の手段によって形成されたジアステレオマ−を溶解させ、その後純粋なエナンチオマ−が回収される。  
【００９５】
「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換が、その置換された原子および置換基の許容される原子価にしたがっていること、および置換の結果、例えば、再組み換え、環形成、除去などの変性を自発的に行わない安定した化合物が得られるという暗黙の条件を含んでいることが理解されるであろう。
【００９６】
本明細書において用いられている用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを意図している。広い局面において、許容可能な置換基は、非環式および環式、枝分かれしているおよび枝分かれしていない、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族基の置換基を含む。例示の置換基は、例えば、本明細書において上記したものを含む。許容可能な置換基は、１もしくは複数の、および同じもしくは異なる適切な有機化合物とすることができる。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および/または、本明細書に記載した、該ヘテロ原子の原子価を満たすあらゆる有機化合物の許容可能な置換基を含むことができる。本発明は、許容可能な、有機化合物の置換基によって、いかなる方法においても制限されることを意図していない。
【００９７】
本発明の目的において、化学元素は、ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry and Physics, 第６７刷、１９８６〜８７年の裏表紙に記載の元素周期表によって確認される。また、本発明の目的において、用語「炭化水素」は、少なくとも１つの水素と１つの炭素原子を有する全ての許容可能な化合物を含むことが意図される。広い局面において、許容可能な炭化水素は、非環式および環式、枝分かれしているおよび枝分かれしていない、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族基の有機化合物を含む。それは置換されて、置換されていなくてもよい。
【００９８】
用語「保護基」は、技術的に認識されており、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学的変性から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコ−ル類のシリルエ−テル、ならびにアルデヒドおよびケトンのアセタ−ルおよびケタ−ルを、それぞれ含む。保護基化学の分野は概説されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.;
Wiley:  New York, 1991）。
【００９９】
用語「ヒドロキシル保護基」は、技術的に認識されており、合成処理中の望ましくない化学的反応から、ヒドロキシル基（hydrozyl group）を保護する基を言い、例えば、当該技術分野において公知のベンジルまたは他の好適なエステル基が含まれる。
【０１００】
用語「カルボキシル保護基」は、技術的に認識されており、合成処理中の望ましくない化学的反応から、アミノ酸もしくはペプチドのＣ末端、酸性もしくはヒドロキシルアゼピン環置換基などのカルボン酸基を保護する基を言う。カルボキシル基の保護基の例としては、例えば、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、４−ピリドイルメチルエステル、などが含まれる。
【０１０１】
用語「アミノ封鎖基」は、技術的に認識されており、アミノ基がいくつかの他の官能基上で行われる反応に関与するのを防ぐが、望ましければ、アミンから除去され得る基を意味する。そのような基は、Greene and Wuts（上掲）の７章に述べられており、また、Barton, Protective Groups in Organic Chemistry ２章(McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973)に引用されている。好適な基の例としては、例えば、アシル保護基があげられる。その例としては、ホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、メトキシスクシニル、ベンジルおよび置換されたベンジル、例えば、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ならびにトリフェンイルメチル；式：−ＣＯＯＲで表される化合物（Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、および２，４−ジクロロベンジル；アシル基および置換されたアシル、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、およびｐ−メトキシベンゾイル；ならびにメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチル、およびｐ−トルエンスルホニル−アミノカルボニルなどのなどの他の基があげられる。好ましいアミノ封鎖基は、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、アシル［Ｃ（Ｏ）Ｒ１］またはＳｉＲ１３（但し、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロメチル、もしくは２−ハロ置換（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）、例えば、芳香族のウレタン保護基、例えば、カルボニルベンジルオキシ（Ｃｂｚ）；およびｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などの脂肪族のウレタン保護基を含む。
【０１０２】
例えば、アルキル、m、n、ｐなどの各表現の定義は、あらゆる構造に1回以上出てくる場合、同じ構造の他の箇所とは、その定義は独立していることが意図される。
【０１０３】
用語「電子吸引基」は、当該技術分野において認識されており、置換基が隣接する原子から価電子を引き付ける置換基の傾向、すなわち、置換基が隣接する原子に対して電気陰性であることを意味する。電子吸引能のレベルの定量化は、Hammettシグマ（σ）定数によって得られる。この公知の定数は、多くの文献、例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry,
McGraw Hill Book Company, New York, （1977年版） pp. 251−259に記載されている。Hammett定数値は、通常、電子供与基（ＮＨ２ではσ（Ｐ）＝−０．６６）では負の値、電子吸引基（ニトロ基ではσ（Ｐ）＝０．７８）では正の値となる。σ（Ｐ）は、パラ置換を意味する。電子吸引基の例としては、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリドなどが挙げられる。電子供与基の例としては、アミノ、メトキシなどが挙げられる。
【０１０４】
用語「アミノ酸」は、技術的に認識されており、  天然に存在する、または合成された、すべての化合物を表す。それは、アミノ官能性と酸官能性の双方を持ち、アミノ酸アナログおよび誘導体を含む。用語「アミノ酸残基」および「ペプチド残基」は、技術的に認識されており、カルボキシル基に−ＯＨを持たないアミノ酸もしくはペプチド分子を言う。用語「アミノ酸残基」はさらに、アナログ、誘導体およびあらゆる特異的な同種のアミノ酸、ならびにＣ末端もしくはＮ末端保護されたアミノ酸誘導体（例えば、Ｃ末端もしくはＮ末端保護基で修飾されている）。天然のアミノ酸の名前は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの推奨にしたがって省略形で表す。
【０１０５】
本明細書に記載の「逆」もしくは「レトロ」ペプチド配列は、共有結合したアミノ酸残基（またはそのアナログ、またはそのミメティクス）の全体配列の一部を言い、そこでは、アミノ酸骨格におけるペプチド結合形成の正常のカルボキシ−アミノ方向）が逆になっている。その結果、じゅうっらいの左−右方向で読取ると、ペプチド結合のアミノ部分がカルボニル部分の前に来る（後ろにくるのではない）。一般に、Goodman et al. Accounts of Chem. Res. 12:423 (1979)を参照されたい。
【０１０６】
本明細書に記載の逆向きペプチドは、（ａ）１以上のアミノ末端残基が逆（「rev」）向きに変換されている（したがって、第２の「カルボキシル末端」が分子の最も左の部分にできている）ペプチド、ならびに（ｂ）１以上のカルボキシル末端残基が逆（「rev」）向きに変換されている（したがって、第２の「アミノ末端」が分子の最も右の部分にできている）ペプチドを含む。正常の向きの残基と逆向きの残基の間にペプチド（アミド）結合を形成することはできない。
【０１０７】
したがって、本発明のいくつかの逆ペプチド 化合物は、上記した逆ペプチド（逆アミド）結合を用いた配列の２つの隣接部分のを結合する適切なアミノ酸ミメティック部分を用いて形成することができる。
【０１０８】
そのような化合物において逆方向の結合を行うには、通常、非逆ペプチドの構成に類似する側鎖の空間方向を維持するために、さらに、逆アミノ酸残基のエナンチオマ−構成が逆である必要がある。ペプチドの逆部分中のアミノ酸の構成は通常（Ｄ）であり、非逆部分中のアミノ酸の構成は通常（Ｌ）である。結合活性を最適化するために、反対もしくは混合された構成も許容可能である。
【０１０９】
用語「核酸」は技術的に認識されており、デオキシリボ核酸、適切であれば、リボ核酸（ＲＮＡ）などのポリヌクレオチドを表す。この用語はまた、均等物、ヌクレオチドアナログから形成されるＲＮＡもしくはＤＮＡのアナログ、上記実施形態に適用可能な一本鎖（例えば、センスもしくはアンチセンス）および二本鎖ポリヌクレオチドを含むことが意図される。
【０１１０】
用語「遺伝子」または「組換え遺伝子」は、技術的に認識されており、ポリペプチドをコ−ドするオ−プンリ−ディングフレ−ムを含む核酸を表す。それは、エキソン配列および（任意に）イントロン配列を含む。
【０１１１】
用語「遺伝子コンストラクト」は、技術的に認識されており、ポリペプチドの「コ−ド配列」を含むベクタ−、プラスミド、ウイルス性ゲノムなどを含み、そうでなければ、生物学的に活性のあるＲＮＡ（例えば、アンチセンス、デコイ、リボザイムなど）に転写可能であり、それは、細胞、いくつかの態様においては、哺乳動物細胞をトランスフェクトすることができ、コンストラクトをもつ細胞中のコ−ド配列の発現を引き起こす。
【０１１２】
「ホモロジ−」は、技術的に認識されており、２つのペプチド間、または２つの核酸分子間の配列類似性を表す。
【０１１３】
「作用可能に結合した」は、技術的に認識されており、２つの核酸領域間の関係を表し、それらが昨日的に互いに関連することを意味する。
【０１１４】
「宿主細胞」は、技術的に認識されており、特別の伝達ベクタ−を用いて形質導入される細胞を言う。細胞は、細胞培養によって由来する細胞などのin vitro 細胞、生物に由来する細胞などのex vivo 細胞、および生物中のin vivo 細胞から任意に選択することができる。「組換え宿主細胞」は、組み換えＤＮＡ技術を用いて構築されたベクタ−でトランスフォ−ムまたはトランスフェクトされた細胞を言う。
【０１１５】
「組換えタンパク質」、「非相同タンパク質」および「外因性タンパク質」は、技術的に認識されており、互換可能に用いられて、組換えＤＮＡ技術によって作製されるポリペプチドを表す。ここでは、通常、ポリペプチドをコ−ドするＤＮＡは、好適な発現ベクタ−に導入され、非相同タンパク質を作製するための宿主細胞をトランスフォ−ムする。すなわち、ポリペプチドは、非相同核酸から発現される。
【０１１６】
「調節エレメント」ば、技術的に認識されており、それらが作用可能に結合したタンパク質コ−ド配列を誘発またはコントロ−ルするヌクレオチド配列（ＤＮＡ配列など）を表す。機能によって分類された調節エレメントの例としては、開始シグナル、プロモ−タ−などが上げられる。調節エレメントの例が、Goeddel; Methods in Enzymology
185 (1990)に記載されている。いくつかの態様においては、遺伝子または他のＤＮＡの転写は、発現が意図される細胞タイプ中のコ−ド配列の発現を制御するプロモ−タ−配列（または他の調節エレメント）の制御下で行われる。機能によって分類される種々のプロモ−タ−が知られている。用語「組織特異的プロモ−タ−」は、プロモ−タ−として機能する、すなわち、プロモ−タ−に作用可能に結合した、選択されたＤＮＡ配列の発現を制御し、組織の特異的細胞（例えば、泌尿生殖器由来の細胞、例えば、腎臓細胞、神経由来の細胞、例えば、神経細胞）中の選択されたＤＮＡの発現に影響を及ぼす、ＤＮＡ配列を意味する。この用語はまた、いわゆる、１組織中のＤＮＡの発現を主に調節するが他の細胞中の発現を引き起こさない「リ−キ−」プロモ−タ−も含む。用語「誘導可能な」プロモ−タ−は、環境的または発達的制御のもとでのプロモ−タ−を表す。用語「構成的」プロモ−タ−は、大半の環境的または発達的制御条件下で活性のあるプロモ−タ−を表す。
【０１１７】
用語「トランスフェクション」は、技術的に認識されており、核酸、例えば、発現ベクタ−をレシピエント細胞に導入することを意味する。いくつかの態様においては、それは、核酸が媒介する遺伝子伝達によって行ってもよい。「トランスフォ−メ−ション」は、トランスフェクトされた核酸に関して用いられ、技術的に認識された用語であり、外因性の核酸の細胞取り込みの結果、細胞の遺伝子型が変化するプロセスを意味する。
【０１１８】
「伝達ベクタ−」は、技術的に認識されており、第２の核酸が結合した第１の核酸分子を表し、例えば、プラスミド、コスミド、またはファ−ジ（以下においてかなり詳細に述べる）を含む。本発明のいくつかの態様においては、治療薬は、この第２の核酸である。伝達ベクタ−の１つのタイプは、エピソ−ム、すなわち、染色体外複製が可能な核酸である。
【０１１９】
いくつかの態様においては、伝達ベクタ−は、「発現ベクタ−」であってもよい。それは、所望のタンパク質をコ−ドし、転写単位を含む、ＤＮＡを発現させるために用いられる複製可能なDNAコンストラクトを意味する。転写単位は、(i)遺伝子発現において調節の役割をもつ遺伝子エレメント、例えば、作用可能に結合したプロモ−タ−、オペレ−タ−、またはエンハンサ−、(ii) mRNAに転写され、タンパク質に翻訳される所望のタンパク質をコ−ドするＤＮＡ配列、および(iii)適切な転写および翻訳開始および終止配列の集合体を含む。いくつかの態様においては、治療薬は、DNA配列である。プロモ−タ−および他の調節エレメントの選択は、通常、意図された宿主細胞によって変化する。一般に、組換えＤＮＡ技術における発現ベクタ−の使用は、「プラスミド」の形態で成されることが多い。それは、円形の二本鎖DNAル−プであり、そのベクタ−形態においては、染色体に結合していない。本発明は、均等物として機能する、そしてそれが属する技術分野において公知の、そのような形態の発現ベクタ−を含むことを意図している。
【０１２０】
いくつかの伝達ベクタ−は、転写または翻訳を制御するための調節エレメントを含んでいてもよい。それは、通常、哺乳動物、微生物、ウイルスまたは昆虫遺伝子由来であってもよい。宿主において複製することができる能力は、通常、複製のオリジンとして付与され、形質転換体の認識を容易にする選択遺伝子がさらに組み込まれていてもよい。
【０１２１】
あらゆる伝達ベクタ−の設計は、トランスフォ−ムされる宿主細胞の選択、および/または、発現させたいタンパク質の種類などのファクタ−に依存し得る。さらに、ベクタ−のコピ−数、コピ−数、および例えば、抗生物質のマ−カ−（例えば、アンピシリン）ベクタ−によってコ−ドされる他のあらゆるタンパク質の発現を制御する能力も考慮される。
【０１２２】
用語「トランスジェニック動物」は、技術的に認識されており、該動物の細胞の１個もしくはそれ以上が、ヒト介入によって、例えば、当該技術分野において公知のトランスジェニック技術によって導入された核酸を含有するあらゆる動物、しばしば、非ヒト哺乳動物、鳥類、両生類である。そのような核酸は、「導入遺伝子」と呼ぶ。細胞の前駆体に直接的もしくは間接的に導入することによって、組換えウイルスを用いたマイクロインジェクションもしくは感染といった意図的な遺伝子操作によって、核酸を細胞に導入する。遺伝子操作という語は、古典的な交差交配又はin vitroの受精を含まず、むしろ、組換えＤＮＡ分子の導入を指す。導入遺伝子は部分的または全体的に非相同、すなわち、それが導入されるトランスジェニック動物または細胞に対して外来性、または、それが挿入されるトランスジェニック動物または細胞の内因性の遺伝子に対して相同であるが、それが挿入される細胞のゲノムを変更するように、動物のゲノムに導入するように設計されている、または導入されているものであってもよい（例えば、それは、天然の遺伝子のそれとは異なる位置に挿入されている、またはその挿入の結果がノックアウトである）。導入遺伝子は、細胞中にエピソ−ムの形態で存在することもできる。導入遺伝子は、１以上の調節エレメントおよび他のあらゆる核酸、選択された核酸の最適な発現にとって必要かもしれないイントロンなどを含むことができる。いくつかの態様においては、導入遺伝子は、対処欝なる核酸配列および、そのような核酸配列にコ−ドされたヌクレオチド配列の転写を制御する１以上の調節エレメントを含む。例えば、該調節エレメントは、核酸に作用可能に結合している。
【０１２３】
いくつかの態様において、導入遺伝子または他の治療薬は、細胞から採取したときの細胞の表現型を変更しうる発現ベクタ−、または遺伝子コンストラクトである、「遺伝子治療コンストラクト」であってもよい。いくつかの態様においては、遺伝子治療コンストラクトは、ポリペプチドをコ−ドする、またはそれが生成される細胞の表現型を変更する、アンチセンス核酸、リボザイム、もしくは他のＲＮＡ産物に転写可能な「組換えコ−ド配列」であってもよい。「組換え遺伝子」は、「組換えコ−ド配列」を含む遺伝子コンストラクトを意味する。
【０１２４】
用語「抗体」は、技術的に認識されており、あらゆるアイソタイプの抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ）全部を言い、脊椎動物、例えば、哺乳動物のタンパク質と特異的に反応する断片も含む。抗体は、従来の技術によって断片化することができ、そしてその断片は、全体の抗体について上記した方法と同様にしてスクリ−ニングされる。したがって、その用語は、特定のタンパク質と選択的に反応することができる抗体分子のタンパク質分解的切断もしくは組換え的に調製された部分を含む。そのようなタンパク質分解的、および／または組換え断片の非限定的な例としては、ペプチドリンカ−に結合したＶ［Ｌ］および／もしくはＶ［Ｈ］ドメインを含有するＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆｖおよび一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）があげられる。ｓｃＦｖ’ｓは、共有結合、または非共有結合して、１以上の結合部位を持つ抗体を形成することができる。本発明は、ポリクロ−ナル、モノクロ−ナル、または他の精製された抗体調製物、および組換え抗体を含む。
【０１２５】
用語「小分子」は、技術的に認識されており、分子量が約2000amu未満、または1000amu未満、さらに500amu未満の組成物を意味する。小分子は、例えば、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド核酸、ペプチドミメティクス、炭水化物、脂質、またはその他の有機（炭素含有）もしくは無機分子であることができる。多くの製薬会社は、しばしば、真菌、細菌、もしくは藻類抽出物を含む、化学的および/または生物学的混合物の広範囲にわたるライブラリ−を持っており、それは、本発明のアッセイのいずれを用いてもスクリ−ニングすることができる。用語「小有機分子」は、しばしば有機もしくは薬用化合物として同定される小分子を意味し、もっぱら核酸、ペプチドもしくはポリペプチドである分子を含まない。
【０１２６】
「標的」は、標的化されたコンストラクトが結合する部位を意味する。標的は、in vivo であってもよいし、in vitroであってもよい。いくつかの態様においては、標的は、腫瘍であることができる（例えば、脳、肺（小細胞もしくは非小細胞）、卵巣、前立腺、乳房および結腸の腫瘍、ならびに他のカルチノ−マおよびサルコ−マ）。別のいくつかの態様において、標的は、感染症の部位であることができる（例えば、細菌、ウイルス（例えば、HIV、ヘルペス、肝炎）、および病原菌（カンジダ菌）による）。さらに別の態様において、標的は、標的部分が結合する分子構造、例えば、ハプテン、エピト−プ、レセプタ−、ｄｓＤＮＡフラグメント、炭水化物もそくは酵素を意味しうる。さらに、標的は、ある種の組織、例えば、神経組織、腸管組織、膵臓組織などであることができる。
【０１２７】
「標的となる部分」は、特定の標的領域の位置を突き止め、標的細胞に入り、および/または、標的レセプタ−に結合する際に、コンストラクトを援助するあらゆる分子構造を表す。例えば、脂質（カチオン性、中性、およびステロイド性脂質、ウイロゾ−ム、およびリポソ−ム）、抗体、レクチン、リガンド、糖類、ステロイド類、ホルモン類、栄養素、およびタンパク質は、標的となる部分として機能する。
【０１２８】
用語「調節」は、技術的に認識されており、反応のアップレギュレ−ション（すなわち、活性化もしくは刺激）、ダウンレギュレ−ション（すなわち、阻害もしくは抑制）、または組み合わせもしく分離した２つを意味する。
【０１２９】
用語「治療」は、技術的に認識されており、ならびにあらゆる障害および疾患の少なくとも１つの症状を治癒または軽減させることを言う。
【０１３０】
用語「予防的」もしくは「治療的」治療は、技術的に認識されており、１以上の当該組成物を宿主（患者）に投与することを意味する。望ましくない症状（例えば、宿主動物の疾患もしくは望ましくない状態）が臨床的に現れる前に投与する場合、その治療は、予防となる。すなわち、それは、宿主を保護して、望ましくない症状を発現することを防ぐ。一方、望ましくない症状が現れてから投与する場合、その治療は治療的（すなわち、望ましくない症状もしくはその副作用を軽減、改善、維持することが意図されている）。
【０１３１】
当該方法によって治療される「患者」、「被験者」または「宿主」は、ヒトであっても、非ヒト動物であってもよい。
【０１３２】
用語「哺乳動物」は、当該技術分野において公知である。哺乳動物の例としては、ヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）があげられる。
【０１３３】
「バイオアベイラブル」は技術的に認識されており、それが投与された患者または被験者が、投与された量、またはその一部を吸収され、組み込み、そうでなければ、生理学的に利用することができる、本発明の形態を表す。
【０１３４】
「薬学的に許容される塩」は、技術的に認識されており、例えば、本発明の組成物を含む、化合物の相対的に非毒性の、無機および有機の酸添加塩化合物である。
【０１３５】
用語「薬学的に許容される担体」は、技術的に認識されており、薬学的に許容される材料、組成物、または賦形剤（例えば、脂質または固体フィラ−、希釈物、添加剤、溶媒、もしくはカプセル化剤）を意味し、当該組成物またはその成分のあらゆるものを、体のある機関もしくは部分から、体の別の機関もしくは部分へ運び、輸送することに関与する。そのような担体は、当該組成物およびその成分と適合可能であり、患者に有害でないという意味において「許容可能」で無ければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクト−ス、グルコ−スおよびスクロ−スなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロ−スおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロ−スナトリウム、エチルセルロ−ス、および酢酸セルロ−スなど；（４）粉末化されたトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂や坐剤用ワックスなどの添加剤；（９）ピ−ナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリ−ブオイル、コ−ン油および大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコ−ルなどのグリコ−ル；（１１）グリセリン、ソルビト−ル、マンニト−ルおよびポリエチレングリコ−ルなどのポリオ−ル；（１２）オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱因子を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコ−ル；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）薬学的製剤に採用される他の非毒性相溶性物質が含まれる。
【０１３６】
用語「全身投与」、「全身に投与される」、「末端投与」、および「末端に投与される」は当該技術分野において認識されており、対象となる組成物、治療薬または他の物質の、中枢神経系に直接投与しない投与で、患者の系に入り、代謝などのプロセスを経るような投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１３７】
用語「非経口投与」および「非経口的に投与される」は当該技術分野において認識されており、経腸および局所投与以外の投与形態、通常は注射による投与を意味し、それは、限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、ならびに組織内に注射および注入される。
【０１３８】
本明細書に記載の組成物の予期される等価物は、それに対応し、それと同じ一般特性をもつ組成物（例えば、ＦａｂＩ／ＦａｂＫインヒビタ−を含む他の組成物）であって、１以上の単一の置換の変形例または成分が、当該組成物の特性に悪影響を及ぼさないように作製された組成物を含む。一般的に、本発明の組成物の成分は、例えば、下記に示したような一般的な反応スキ−ムに示された方法によって、または、容易に入手可能な開始材料、試薬、従来の合成処置を用いたその変形によって作製することができる。これらの反応においては、それら自身公知であるが、本明細書に記載していない変形を用いることもできる。
【０１３９】
ＦａｂＩインヒビタ−
本発明のＦａｂＩインヒビタ−化合物は、下記式Ｉで表される化合物を含む。
【化３０】
2008505194.tif 000016
式中、それぞれ個別に、
Ａは、０〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７個の原子の単環式環、０〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１２個の原子の二環式環、または０〜６個のヘテロ原子を含有する８〜１２個の原子の三環式環であって、該環は、それぞれ個別に、脂肪族、芳香族、ヘテロアリ−ル、またはヘテロ環であり、本質的に、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳもしくはＯから選択され、そして該環は、任意にＣ１−４アルキル、ＯＲ”、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される１以上の基で置換されていてもよく、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒは、下記式から選択され、
【化３１】
2008505194.tif 000017
式中、
Ｒ１は、Ｈ、またはアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は一緒に融合環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、またはアリ−ルであり、Ｒ２およびＲ１は一緒に融合環を形成し、Ｒ２およびＲ３は一緒にスピロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、またはアリ−ルであり、Ｒ３およびＲ２は一緒にスピロ環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリ−ル、ヒドロキシ置換アルキル、または−C(O)ONaであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、またはアリ−ルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、またはアリ−ルであり；
Ｌ１は、ＯまたはＨ２である。
【０１４０】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉおよび添付の定義の化合物を含み、Ａは、下記から選択される。
【化３２】
2008505194.tif 000018
式中、それぞれ個別に、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルケニル、ＯＲ”、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；Ｌは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、Ｒ５は、既に述べたとおりである。
【０１４１】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉおよび添付の定義の化合物を含み、Ａは、下記から選択される。
【化３３】
2008505194.tif 000019
【０１４２】
さらに別の態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉａで表される。
【化３４】
2008505194.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、既に定義した。また、Ａは、下記から選択される。
【化３５】
2008505194.tif 000021
式中、Ｒ７は、既に定義した。
【０１４３】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ１は、Ｈである。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ１は、フェニルである。
【０１４５】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチルである。
【０１４６】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ１およびＲ２は、一緒に五員環を作製する。
【０１４７】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ２およびＲ３は、一緒に五員環を作製する。
【０１４８】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化３６】
2008505194.tif 000022
【０１４９】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化３７】
2008505194.tif 000023
【０１５０】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化３８】
2008505194.tif 000024
【０１５１】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ７は、それぞれ個別にアルキルまたはＯＲ”を表す。
【化３９】
2008505194.tif 000025
【０１５２】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯであり、Ｒ７は、それぞれ個別にＨ、アルキルまたはＣｌを表す。
【化４０】
2008505194.tif 000026
【０１５３】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＮＨである。
【化４１】
2008505194.tif 000027
【０１５４】
別の態様において、本発明は、式Ｉａおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ５は、Ｈである。
【化４２】
2008505194.tif 000028
【０１５５】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関する。式中化合物は、式Ｉｂで表される。
【化４３】
2008505194.tif 000029
但し、式中、それぞれ個別に、Ａは、下記から選択される。
【化４４】
2008505194.tif 000030
【０１５６】
別の態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ７は、それぞれ個別にアルキル、ＯＲ”またはＣｌである。
【化４５】
2008505194.tif 000031
【０１５７】
別の態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ７は、それぞれ個別にアルキル、ＯＲ”である。
【化４６】
2008505194.tif 000032
【０１５８】
別の態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ７は、それぞれ個別にＯＲ”またはＣｌである。
【化４７】
2008505194.tif 000033
【０１５９】
別の態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＮＨである。
【化４８】
2008505194.tif 000034
【０１６０】
別の態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯである。
【化４９】
2008505194.tif 000035
【０１６１】
別の態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｌは、ＮＨであり、Ｒ７は、それぞれ個別にＨ、ＣＮ、またはアルキルである。
【化５０】
2008505194.tif 000036
【０１６２】
別の態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｌは、Ｏであり、Ｒ７は、それぞれ個別にＨまたはＣｌである。
【化５１】
2008505194.tif 000037
【０１６３】
別の態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化５２】
2008505194.tif 000038
【０１６４】
別の態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化５３】
2008505194.tif 000039
【０１６５】
別の態様において、本発明は、式Ｉｂおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化５４】
2008505194.tif 000040
【０１６６】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉで表される化合物に関する。式中、化合物は式Ｉｃで表される。
【化５５】
2008505194.tif 000041
式中、それぞれ個別に、Ｒ４は既に定義したとおりであり、Ａは下記から選択される。
【化５６】
2008505194.tif 000042
【０１６７】
別の態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ４は、Ｈである。
【０１６８】
別の態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ４は、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【０１６９】
別の態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化５７】
2008505194.tif 000043
【０１７０】
別の態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化５８】
2008505194.tif 000044
【０１７１】
別の態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｌは、Ｏであり、Ｒ７は、それぞれ個別にＨ、アルキルまたはＣｌである。
【化５９】
2008505194.tif 000045
【０１７２】
別の態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｌは、ＮＲ５であり、Ｒ７は、それぞれ個別にＨまたはＣＮである。
【化６０】
2008505194.tif 000046
【０１７３】
別の態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｌは、Ｓであり、Ｒ７は、それぞれ個別にＨ、ＦまたはＣｌである。
【化６１】
2008505194.tif 000047
【０１７４】
別の態様において、本発明は、式Ｉｃおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｌは、Ｏである。
【化６２】
2008505194.tif 000048
【０１７５】
さらに別の態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｄで表される。
【化６３】
2008505194.tif 000049
式中、Ａは、下記式で表され、Ｌ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は既に定義したとおりである。
【化６４】
2008505194.tif 000050
【０１７６】
別の態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｌは、Ｓである。
【０１７７】
別の態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ７は、それぞれ個別にＨまたはアルキルである。
【０１７８】
別の態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ４は、Ｈである。
【０１７９】
別の態様において、本発明は、式Ｉｄおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＮａである。
【０１８０】
さらに別の態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｅで表される。
【化６５】
2008505194.tif 000051
式中、それぞれ個別に、Ｒ５、Ｒ６、およびＬ１は、既に定義した。また、Ａは、下記から選択される。
【化６６】
2008505194.tif 000052
式中、ＬおよびＲ７は、既に定義した。
【０１８１】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈである。
【０１８２】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ５は、メチルであり、Ｒ６は、メチルである。
【０１８３】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｌ１は、Ｏである。
【０１８４】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｌ１は、Ｈ２である。
【０１８５】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化６７】
2008505194.tif 000053
【０１８６】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化６８】
2008505194.tif 000054
【０１８７】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化６９】
2008505194.tif 000055
【０１８８】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｒ７は、ＯＲ”である。
【化７０】
2008505194.tif 000056
【０１８９】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯであり、Ｒ７はそれぞれ個別にＨ、アルキルまたはＣｌである。
【化７１】
2008505194.tif 000057
【０１９０】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＮＭｅであり、Ｒ７はＨである。
【化７２】
2008505194.tif 000058
【０１９１】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、ＬはＯである。
【化７３】
2008505194.tif 000059
【０１９２】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表される。
【化７４】
2008505194.tif 000060
【０１９３】
別の態様において、本発明は、式Ｉｅおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ａは、下記式で表され、Ｌ１はＨ２であり、ＬはＯであり、Ｒ５およびＲ６はＭｅである。
【化７５】
2008505194.tif 000061
【０１９４】
さらに別の態様において、本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関し、前記化合物は、下記式Ｉｆで表される。
【化７６】
2008505194.tif 000062
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＬは、既に定義した。
【０１９５】
別の態様において、本発明は、式Ｉｆおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ５は、Ｈである。
【０１９６】
別の態様において、本発明は、式Ｉｆおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ６は、Ｍｅである。
【０１９７】
別の態様において、本発明は、式Ｉｆおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ６は、Ｍｅであり、Ｓ立体化学的構造中に存在する。
【０１９８】
別の態様において、本発明は、式Ｉｆおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ６は、Ｍｅであり、Ｒ立体化学的構造中に存在する。
【０１９９】
別の態様において、本発明は、式Ｉｆおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ６は、Ｍｅであり、Ｓ立体化学的構造中に存在し、Ｒ５は、Ｈである。
【０２００】
別の態様において、本発明は、式Ｉｆおよび付随する定義に記載の化合物に関する。式中、Ｒ６は、Ｍｅであり、Ｓ立体化学的構造中に存在し、Ｒ５は、Ｈであり、ＬはＯである。
【０２０１】
本発明は、限定されないが、下記式Ｉの化合物は、以下の代表的なリストから選択される。
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロポキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロポキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−７−−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸ナトリウム塩；
（Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３，−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジゼピン（ｄｉｚｅｐｉｎ）−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−Ｍエトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−Ｍエトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔ−ブチル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン２−イルメチル）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−（１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎ）−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロ−ベンゾフラン2−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−ｏｘｏ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（（６アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（（３−ビニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド；
(Ｅ）−Ｎ−（（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；または、
（Ｅ）−３−（６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド。
【０２０２】
本発明の抗菌組成物は、薬学的に許容される添加塩およびＦａｂＩインヒビタ−を含む。インヒビタ−は、１以上のキラル中心を持っていてもよい。特に記載がなければ、本発明は、それぞれ独自のラセミ化合物、ならびにそれぞれ独自の非ラセミ化合物を含む。
【０２０３】
インヒビタ−が不飽和の炭素−炭素結合を有するとき、シス(Z)およびトランス(E)アイソマ−は、本発明の範囲である。インヒビタ−が互変異性、例えば、
2008505194.tif 000063
及び
2008505194.tif 000064
で表されるケト−エノ−ル互変異性体の形態で存在するとき、各互変異性形状は、均衡がとれていても、Ｒ’による適切な置換によって１つの形状に固定されていても本発明の範囲に含まれると考えられる。あらゆる位置のあらゆる置換基は、その意味において独立していることを意味する。または他のあらゆる置換基は他の存在するあらゆる置換基を意味する。
【０２０４】
本発明の抗生物質化合物は、FabIインヒビタ−のプロドラッグである。
【０２０５】
種々の化合物およびそれらの中間体は、当該技術分野の当業者によって、従来の反応技術を用いて作製される。限定されないが、化合物およびそれらの製造方法は、米国特許第０８／７９０，０４３号、第１０／００９，２１９号、第１０／０８９，０１９号、第０９／９６８，１２９号、第０９／９６８，１２３号、第０９／９６８，２３６号、第０９／９５９，１７２号、第０９／９７９，５６０号、第０９／９８０，３６９号、第１０／０８９，７５５号、第１０／０８９，７３９号、第１０／０８９，７４０号、ならびにＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／３８７０６号、ＷＯ００２７６２８号、およびＷＯ０２１０３３２号に記載がある。
【０２０６】
式Ｉの化合物の合成経路
式Ｉの化合物を回収する一般的な化学的アプロ−チは、アナログを中心のエネアミドとそれに隣接する左手側（ＬＨＳ）および右手側（ＲＨＳ）部分からなるものと見なすことに基づく。模式的に、これを図２に示した。逆合成の意味で描かれた２つの可能な結合の解離を破線で示している。スキ−ム１乃至２２は、式Ｉで表される化合物の合成に用いることができる一般的な方法のいくつかを示したものである。ここでは、最後の共有結合は、アルケンと好適なハロゲン化された右手側部分との間のＨｅｃｋ結合を介して行われる。スキ−ム２３乃至３０は、式Ｉで表される化合物の合成に用いることができる一般的な方法のいくつかを示したものである。ここでは、最後の共有結合は、左手側アルキルアミンとエネカルボン酸との間の脱水結合を介して行われる。他の解離も可能であり、それによって別の形態の本発明の化合物を作製することができることを当業者は理解するであろう。  
【０２０７】
スキ−ム１
【化７７】
2008505194.tif 000065
ａ）（ＣＨ２Ｏ）ｎ、ＭｇＣｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＣＮ、還流：ｂ）ヨ−ドエタン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｃ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｄ）アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流；ｆ）エ−テル中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２０８】
スキ−ム２
【化７８】
2008505194.tif 000066
（ＣＨ２Ｏ）ｎ、ＭｇＣｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＣＮ、還流；ｂ）１−ブロモプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｃ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｄ）アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流；ｆ）エ−テル中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２０９】
スキ−ム３
【化７９】
2008505194.tif 000067
ａ）  １−ブロモプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｂ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ；ｃ）ＭｎＯ２、ベンゼン；ｄ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｅ）アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｆ）７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流；ｇ）エ−テル中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０２１０】
スキ−ム４
【化８０】
2008505194.tif 000068
ａ）ヨ−ドイソブタン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｂ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｃ）アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流
【０２１１】
スキ−ム５
【化８１】
2008505194.tif 000069
ａ）アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流；ｆ）エ−テル中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２１２】
スキ−ム６
【化８２】
2008505194.tif 000070
ａ）７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流；ｂ）エ−テル中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２１３】
スキ−ム７
【化８３】
2008505194.tif 000071
ａ）（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流；ｂ）エ−テル中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２１４】
スキ−ム８
【化８４】
2008505194.tif 000072
ａ）７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流；ｂ）エ−テル中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２１５】
スキ−ム９
【化８５】
2008505194.tif 000073
ａ）マロン酸ジエチル、ピペリジン、ＥｔＯＨ；ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２１６】
スキ−ム１０
【化８６】
2008505194.tif 000074
ａ）１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；ｄ）ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２１７】
スキ−ム１１
【化８７】
2008505194.tif 000075
ａ）Ｎ−（３−ｍエトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；ｂ）ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２１８】
スキ−ム１２
【化８８】
2008505194.tif 000076
ａ）１−ブロモ−ｐｅｎｔ−２−ｅｎｅ、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｂ）ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＤＭＦ、還流；ｃ）ｉ．ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、ｉｉ．ＤＭＦ；ｄ）ｉ．ＣＨ３ＮＨ２／ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ４／ＥｔＯＨ；ｅ）メチル−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミン、ＣＨ２Ｃｌ２、アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ；ｆ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；ｇ）Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２１９】
スキ−ム１３
【化８９】
2008505194.tif 000077
ａ）Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２、アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ；（ｂ）Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；ｃ）Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２２０】
スキ−ム１４
【化９０】
2008505194.tif 000078
ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；ｂ）Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２２１】
スキ−ム１５
【化９１】
2008505194.tif 000079
ａ）アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；ｃ）Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２２２】
スキ−ム１６
【化９２】
2008505194.tif 000080
ａ）アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；ｃ）Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２２３】
スキ−ム１７
【化９３】
2008505194.tif 000081
ａ）ＡＣＥ−Ｃｌ、ＤＣＥ；ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；ｃ）Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２２４】
スキ−ム１８
【化９４】
2008505194.tif 000082
ａ）エチルブロモイソブチレ−ト（ethyl bromo isobutyrate）、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流；ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流．
【０２２５】
スキ−ム１９
【化９５】
2008505194.tif 000083
ａ）ＢＨ３・ＴＨＦ複合体、ＴＨＦ、還流；ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流；ｃ）ＨＣｌ／エ−テル、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２２６】
スキ−ム２０
【化９６】
2008505194.tif 000084
ａ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、還流；ｂ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ；ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流；ｄ）  ＨＣｌ／エ−テル、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２２７】
スキ−ム２１
【化９７】
2008505194.tif 000085
ａ）アクリロイルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）７−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流；ｃ）ｉ．ＡＣＥ−Ｃｌ、Ｃ２Ｈ４Ｃｌ２；ｉｉ．ＭｅＯＨ、還流
【０２２８】
スキ−ム２２
【化９８】
2008505194.tif 000086
ａ）７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ、還流；ｂ）エ−テル中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２２９】
スキ−ム２３
【化９９】
2008505194.tif 000087
ａ）２−ヨ−ドプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｂ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ；ｃ）ＭｎＯ２、ベンゼン；ｄ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｅ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド、ＤＭＦ
【０２３０】
スキ−ム２４
【化１００】
2008505194.tif 000088
ａ）１−ブロモプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｂ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ；ｃ）ＭｎＯ２、ベンゼン；ｄ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｅ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸  ヒドロクロリド、ＤＭＦ
【０２３１】
スキ−ム２５
【化１０１】
2008505194.tif 000089
ａ）１−ブロモプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｂ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ；ｃ）ＭｎＯ２、ベンゼン；ｄ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｅ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド、ＤＭＦ
【０２３２】
スキ−ム２６
【化１０２】
2008505194.tif 000090
ａ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド、ＤＭＦ；ｂ）エ−テル中ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２３３】
スキ−ム２７
【化１０３】
2008505194.tif 000091
ａ）ＳＯＣｌ２、ピリジンｅ、クロロベンゼン；ｂ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｃ）ＭｎＯ２、ベンゼン；ｄ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｅ）３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２３４】
スキ−ム２８
【化１０４】
2008505194.tif 000092
ａ）ＳＯＣｌ２、ピリジン、クロロベンゼン；ｂ）ｉ．ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｉｉ．シリカゲルクロマトグラフィ−；ｃ）ＭｎＯ２、ベンゼン；ｄ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｅ）３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）ＨＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２３５】
スキ−ム２９
【化１０５】
2008505194.tif 000093
ａ）  クロチルブロミド、ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｂ）ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＤＭＦ、還流；ｃ）ｉ．ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、ｉｉ．ＤＭＦ；ｄ）ｉ．ＣＨ３ＮＨ２／ＭｅＯＨ、ｉｉ．ＮａＢＨ４／ＥｔＯＨ；ｅ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＤＭＦ、３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド；ｆ）ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２３６】
スキ−ム３０
【化１０６】
2008505194.tif 000094
（ａ）ＭｅＭｇＣｌ、ＴＨＦ；（ｂ）ｔ−ブチルアクリレ−ト、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−トル）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＤＭＦ；（ｃ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン；ｄ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＤＭＦ
【０２３７】
当該技術分野の当業者は、前記中間物質の調製において、他のＬＨＳとＲＨＳの合成方法を採用することができることを理解するであろう。同様に、アミドおよび／または炭素−炭素結合形成の他の方法を用いて、本発明の化合物を構築してもよい。上記以外のＬＨＳとＲＨＳの組み合わせを考えて、本発明の範囲に属する、式Ｉで表される化合物を作製することができることも明らかである。これらの可能性について、以下に続く、調製および実施例のセクションにおいてさらに詳細に述べる。
【０２３８】
式Ｉで表される本発明の化合物の酸添加塩を常法によって、親化合物からの好適な溶媒および、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、またはメタンスルホン酸などの過剰の酸の中で調製することができる。上記の、いくつかの通常スキ−ム中では、最終ステップとしての塩酸塩の調製で示している。いくつかの化合物は、許容可能な分子内塩または双生イオンを形成する。カチオン性の塩は、親化合物を適切なカチオンを含有する、過剰のアルカリ性物質（例えば、ヒドロキシド、カ−ボネ−ト、もしくはアルコキシドなど）で、または適切な有機編アミンで処理することによって調製することができる。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４＋などのカチオンは、薬学的に許容される塩中に存在するカチオンの非限定的な例である。
【０２３９】
化合物の毒性学
急性毒性は、マウスおよび齧歯類での用量を増やすことによって評価することができる。単回投与語のマウスおよび/またはラットにおける調査急性毒性を行い、インヒビタ−の治療的ウインドウの評価を開始し、毒性の潜在的な標的機関を確認する。候補選択が近づくにしたがって、これらの研究は、多数回投与研究における適切な用量の選択の指針を提供し、ならびに、毒性におけるあらゆる種差を確立する。これらの研究は、ル−チンのＰＫ測定と組み合わせて、適切な用量を確保してもよい。通常３〜４回投与が選択され、大きな毒性であるが、致命的ではない毒性を引き起こすような、より高い用量にしても効果のない範囲を調べる。動物を観察して、体重、行動、食物の消化、を調べ、また、安楽死後においては、血液学、血液化学、尿検査、機関の計量、全身の病理学的状態および病理組織学的状態を調べる。
【０２４０】
耐性頻度および化合物の機序
関連する細菌におけるin
vitro耐性頻度を、式Ｉで表される化合物について調べた。実験によって、固体培地上で１Ｘ、２Ｘおよび４ＸＭＩＣの濃度で成長させるために、攻撃を行ったときに耐性分離菌が生じるかどうかを測定することができる。例えば、Ｓ．アウレウスまたは大腸菌に関しては、実験は、いくつかの最近の、メチシリン感受性およびメチシリン耐性Ｓ．アウレウスの臨床的分離菌や、ａｃｒＡ流出ポンプ欠損を持つ大腸菌の実験室株を用いることができる。さらに実験は、いくつかの特徴的なトリクロサン耐性Ｓ．アウレウス株を用いることもできる。次にこのようにして単離した耐性株のＭＩＣを測定することができる。続く実験では、各リ−ド化合物の０．５ＸＭＩＣ濃度に連続的に通した後に、耐性株が生じるかどうかを測定することができる。
【０２４１】
耐性の機序は、ａｃｒＡ流出ポンプ突然変異を持つＳ．アウレウス実験室株ＲＮ４５０や大腸菌実験室株で測定することもできる。高用量の攻撃（４ＸＭＩＣ）およびサブＭＩＣ連続通過を用いて、自発的に発生する耐性分離菌を得ることもできる。合理的な頻度で分離菌を得られない場合、化学的および物理的突然変異誘発法を用いて耐性分離菌を得ることができる。耐性分離菌の染色体からのｆａｂＩ遺伝子をＰＣＲ増殖させ、ＦａｂＩタンパク質における変化が耐性を引き起こすかどうかを、配列決定することによって測定することができる。３倍のＰＣＲ増幅と配列決定を用いて、観察された配列の変化が正しく、増幅中にＰＣＲの誤りを起こさないかどうかを確認することができる。遺伝子の外側に耐性突然変異を有する株が、証明され、保存されているかもしれない。それらは、可能な流出媒介性の耐性のメカニズムの証拠として、他の抗生物質に対する感受性を特徴とし、特異的なｍＲＮＡおよびＦａｂＩタンパク質の発現に及ぼす影響によって特徴付けられる化合物を変更する能力を特徴とする。
【０２４２】
アッセイ
本発明の化合物の活性を測定するために多くの異なるアッセイ方法を用いることができる。これらのアッセイ方法の例としては、限定されないが、当該技術分野の当業者に公知の他の方法が含まれる。
【０２４３】
Ｓ．アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＨ）
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタ−プレ−トの半分の領域で行う。１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロ−ル、０．２５ｍＭクロトノイル（crotonoyl）ＣｏＡ、１ｍＭのＮＡＤＨ、およびＳ．アウレウスＦａｂＩの適切な希釈物を含有する５０ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビタ−は、典型的に０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費を３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニタ−する。指数関数から初速度を評価したところ、ｔ＝０分での傾きによって表される非直線進行曲線に一致する。初速度の標準的な４−パラメ−タ−モデルへの一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。トリクロサン、市販の抗菌薬およびＦａｂＩのインヒビタ−をアッセイにおいて、陽性対照として含んでもよい。本発明の化合物のＩＣ５０’ｓは、約５．０マイクロモル乃至約０．０５マイクロモルである。
【０２４４】
Ｓ．アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＰＨ）（修正）
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタ−プレ−トの半分の領域で行う。１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロ−ル、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、50uMのＮＡＤＰＨ、およびＳ．アウレウスＦａｂＩの適切な希釈物を含有する１５０ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビタ−は、典型的に０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＰＨの消費を３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニタ−する。指数関数から初速度を評価したところ、ｔ＝０分での傾きによって表される非直線進行曲線に一致する。初速度の標準的な４−パラメ−タ−モデルへの一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。トリクロサン、市販の抗菌薬およびＦａｂＩのインヒビタ−をすべてのアッセイにおいて、陽性対照として現時点では含んでいる。
【０２４５】
Ｈ．インフルエンザＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタ−プレ−トの半分の領域で行う。１００ｍＭのＭＥＳ、５１ｍＭジエタノ−ルアミン、５１ｍＭトリエタノ−ルアミン、ｐＨ６．５（ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸）、４％グリセロ−ル、２５ｕＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０ｕＭのＮＡＤＨ、およびＨ．インフルエンザＦａｂＩ（約２０ｎＭ）の適切な希釈物を含有する５０ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビタ−は、典型的に０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費を３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニタ−する。指数関数から初速度を評価したところ、非直線進行曲線に一致する。初速度の標準的な４−パラメ−タ−モデルへの一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、典型的には、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。阻害がクロトノイル−ＡＣＰに競合的であると想定して、みかけのＫｉを測定する。現時点では、固有のリ−ド化合物が全てのアッセイにおいて陽性対照として含まれている。
【０２４６】
大腸菌ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタ−プレ−トの半分の領域で行う。１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロ−ル、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、５０ｕＭのＮＡＤＨ、および大腸菌ＦａｂＩの適切な希釈物を含有する１５０ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビタ−は、典型的に０．０１〜１０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費を３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニタ−する。指数関数から初速度を評価したところ、ｔ＝０分での傾きによって表される非直線進行曲線に一致する。初速度の標準的な４−パラメ−タ−モデルへの一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。現時点では、トリクロサン、市販の抗菌薬およびＦａｂＩのインヒビタ−をすべてのアッセイにおいて、陽性対照として含んでいる。本発明の化合物のＩＣ５０’ｓは、約１００．０マイクロモル乃至約０．０５マイクロモルである。
【０２４７】
クロトノイル−ＡＣＰの調製および精製
反応物は、５ｍｇ／ｍＬの大腸菌ａｐｏ−ＡＣＰ、０．８ｍＭクロトノイル−ＣｏＡ（Ｆｌｕｋａ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、および３０ｕＭのＳ．ニュ−モニエＡＣＰシンタ−ゼを５０ｍＭのＮａＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中に含有している。該混合物をマグネチックスタ−ラ−で、２３℃で、２時間攪拌する。１５ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応をとめ、氷冷する。該反応混合物を、０．２ミクロンのフィルタ−(Millipore)を通して濾過し、２０ｍＭトリスＣｌ、ｐＨ７．５で平衡化したＭｏｎｏＱカラム(Pharmacia)に通した。 このカラムを、全ての非接着剤が除去されるまで洗浄し（ＵＶ検出による観察）、０〜４００ｍＭのＮａＣｌの線形勾配によってクロトノイル−ＡＣＰを溶出する。
【０２４８】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたＳ．アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタ−プレ−トの半分の領域で行う。１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロ−ル、２５ｕＭクロトノイルＣｏＡ、５０ｕＭのＮＡＤＰＨ、およびＳ．アウレウスＦａｂＩ（約２０ｎＭ）の適切な希釈物を含有する１００ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビタ−は、典型的に０．０１〜３０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＰＤＨの消費を３０℃で３０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニタ−する。進行曲線の線形一致から初速度を推定する。初速度の標準的な４−パラメ−タ−モデル（式１）への一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、典型的には、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。このアッセイにおける本発明の化合物ＩＣ５０’ｓは、約６０．０マイクロモル乃至約０．０１マイクロモルである。阻害がクロトノイル−ＡＣＰに競合的であると想定して、式２からみかけのＫｉを測定する。より具体的には、本発明の２４化合物のＩＣ５０の測定値は、上記代表的なリストに記載しているように、約０．０２未満乃至２５μＭの範囲であり、１１の化合物については、ＩＣ５０は１未満である。
【０２４９】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたＨ．ピロリＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタ−プレ−トの半分の領域で行う。１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロ−ル、１０ｕＭクロトノイルＣｏＡ、５０ｕＭのＮＡＤＨ、１００ｍＭ酢酸アンモニウム、およびＨ．ピロリＦａｂＩ（約１５ｎＭ）の適切な希釈物を含有する１００ｕＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビタ−は、典型的に０．０２５〜３０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費を２５℃で３０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニタ−する。進行曲線の線形一致から初速度を推定する。初速度の標準的な４−パラメ−タ−モデル（式１）への一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、典型的には、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。このアッセイにおける本発明の化合物ＩＣ５０’ｓは、約６０．０マイクロモル乃至約０．０１マイクロモルである。阻害がクロトノイル−ＡＣＰに競合的であると想定して、式２からみかけのＫｉを測定する。
式１：ｖ＝範囲／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）ｓ＋バックグランド
式２：Ｋｉ（ａｐｐ）＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｓ）
【０２５０】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたS. ニュ−モニエFabK酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタ−プレ−トの半分の領域で行う。１００ｍＭのＭＥＳ、５１ｍＭジエタノ−ルアミン、５１ｍＭトリエタノ−ルアミン、ｐＨ６．５（ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸）、４％グリセロ−ル緩衝液、100mMのNH4Cl、２５μＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭのＮＡＤＨ、および15nMのＳ．ニュ−モニエＦａｂＩを含有する５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビタ−は、典型的に０．０２５〜３０ｕＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費を３０℃で３０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニタ−する。進行曲線の線形一致から初速度を推定する。初速度の標準的な４−パラメ−タ−モデル（式１）への一致からＩＣ５０’ｓを評価したところ、典型的には、２回の測定で平均値±Ｓ．Ｄとして報告されている。このアッセイにおける本発明の化合物ＩＣ５０’ｓは、約６０．０マイクロモル乃至約０．０１マイクロモルである。阻害がクロトノイル−ＡＣＰに競合的であると想定して、式２からみかけのＫｉを測定する。
【０２５１】
抗菌活性アッセイ
National Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）が推奨する処置、Document M7−A5、「好気性細菌として成長する細菌の希釈感受性試験の方法（Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow
Aerobically）」を用いたブロスマイクロ希釈によって全細胞抗菌活性を測定する。化合物を０．０６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲で連続２倍希釈液中で試験する。アッセイにおいて、１２株のパネルを評価する。該パネルは、以下の実験室株からなる：エンテロコッカス−フェカ−リス（Enterococcus faecalis）２９２１２、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）２９２１３、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）４３３００、モラクセラカタラ−リス（Moraxella catarrhalis）４９１４３、ヘモフィルス−インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）４９２４７、ストレプトコッカス−ニュ−モニエ（Streptococcus pneumoniae）４９６１９、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus
epidermidis）１０２４９３９、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）１０２４９６１、大腸菌（Escherichia coli）ＡＧ１００(AcrAB+)、大腸菌（Escherichia coli）ＡＧ１００Ａ(AcrAB−)、緑緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ７６７（ＭｅｘＡＢ＋、ＯｐｒＭ＋）、緑緑膿菌（Pseudomonas
aeruginosa）Ｋ１１１９(ＭｅｘＡＢ−、ＯｐｒＭ−)。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える成長を阻害した化合物の最小濃度として測定される。ＭＩＣエンドポイントを測定するのを助けために分光光度計を用いる。
【０２５２】
ＭＩＣアッセイは、９６ウェルフォ−マット中でマイクロ希釈法を用いて行ってもよい。該アッセイは、最終体積が１００μｌのカチオンを調節した、３２〜０．０６μｇ／ｍｌの範囲の連続２倍希釈の化合物を含有するMueller
Hinton液体培地を含んだ９６ウェルプレ−ト中で行うことができる。細菌の成長は、６００ｎｍで、Molecular Devices
SpectraMax 340PC分光光度計を用いて行うことができる。その後、場合によっては、ライトボックス上でプレ−トを検査することによって、ＭＩＣを吸光度閾値アルゴリズムによって測定することができる。 
【０２５３】
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は、適切な半固体成長培地を含有するペトリ皿上に細菌成長を示さなかったＭＩＣ希釈系のアリコ−トを培養することによって、測定することができる。細菌細胞に対する殺傷性が９９％（ＭＩＣテストにおける初回細菌接種に対する）を超えた最小化合物濃度をＭＢＣとした。
【０２５４】
化合物進行スキ−ム中の種々のポイントにおいていくつかの株パネルを用いることができる。一次パネルは、初期活性および活性の範囲を測定するために市中および院内で取得される単一のプロトタイプ株である。二次パネル組成物は、一次パネルの結果に依存し、市中で得た株および抗生物質耐性の院内で得た株、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）およびコアグラ−ゼ陰性スタフィロコッカイ（Staphylococci）、および、新しい化合物に感受性のある他の株、および陰性対照株に関連する１０〜２０の株を含む。この二次パネルは、リ−ド化学系３次パネルの最適化において用いることができるであろう。三次パネルは、１００〜２００のＳ．アウレウスの臨床株、二次パネルと同様、関連する他の株とともにコアグラ−ゼ陰性Staphylococci を含む。三次パネルは、化合物候補の選択段階および細菌集団の効果パラメ−タ−（ＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０）を生成するための前臨床研究において用いることができるであろう。
【０２５５】
上記アッセイを用いて、上記代表的なリストに掲げた本発明の２４化合物のスタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）２９２１３に対するＭＩＣ値を測定したところ、約０．０６μｇ／ｍｌ未満から、約３０μｇ／ｍｌであり、９の化合物ではＭＩＣが１未満であった。
【０２５６】
フランシセラツラレンシス（Franciscella
tularensis）のin vitroでの有効性の研究
Ｆ．ツラレンシスのル−チンのＭＩＣ試験は、Ｆ．ツラレンシスＦａｂＩタンパク質に対する酵素活性阻害が証明されている化合物に対して行うことができる。Ｆ．ツラレンシスのＭＩＣ試験は、ＢＬ３能力があり、実験室でのＦ．ツラレンシス培養の経験のある施設に外注してもよい。該研究は、Ｆ．ツラレンシスの抗菌性感受性試験のための推奨された方法を用いて行うことができる。
【０２５７】
ヘリコバクタ−ピロリ（Helicobacter pylori）のin vitroでの有効性の研究
Ｈ．ピロリのル−チンのＭＩＣ試験は、Ｈ．ピロリＦａｂＩタンパク質に対する酵素活性阻害が証明されている化合物に対して行うことができる。該研究は、Ｈ．ピロリの抗菌性感受性試験のための推奨された方法を用いて行うことができる。
【０２５８】
細胞毒性アッセイ
新規な化合物の細胞毒性は、製造元の指示書にしたがって、Alamar
Blueアッセイによって行ってもよい。９６ウェルプレ−トで成長させた、ヒト細胞ライン（例えば、Jurkat）を試験化合物の連続希釈に曝露してもよい。Alamar
Blueを添加した後、５７０ｎｍおよび６００ｎｍで還元し、酸化した形態のAlamar Blueの吸光度を測定することによって細胞生存度を測定することができる。細胞毒性は、細胞の生存度を５０％減少させる濃度である、ＬＤ５０とも言われている。
【０２５９】
投与量
本発明のあらゆる組成物の投与量は、症状や、患者の年齢や体重、治療される、または予防される障害の性質および重篤度、投与経路、ならびに当該組成物の剤型によって変化するであろう。当該製剤のあらゆるものは、単回投与してもよいし、分割投与してもよい。本発明のあらゆる組成物の投与量は、本明細書において教示されているように、当該技術分野の当業者に公知の技術によって、容易に決定されるであろう。
【０２６０】
いくつかの態様においては、当該化合物の投与量は、一般的に、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｎｇ乃至約１０ｇ、特に、約１ｎｇ乃至約０．１ｇ、さらに特に、約１００ｎｇ乃至約１０ｇである。
【０２６１】
有効な用量または量、および製剤の投与のタイミングに対する可能な影響は、本発明のあらゆる特定の組成物について確認しておく必要がある。これは、１以上のグル−プの動物（好ましくは、グル−プ内の動物数は少なくとも５例）、または適切であれば、ヒトでのトライアルを用いて本明細書に記載のル−チンの実験において行うことができる。あらゆる関連する組成物および治療もしくは予防方法は、該組成物を投与することによって、および１以上の適用可能なインデックスを測定し、これらのインデックスの治療後の数値を治療前のインデックスと比べることによって、投与の効果を評価することによって行うことができる。
【０２６２】
投与された患者に最も有効な治療効果をもたらすであろう特定の当該組成物の正確な投与時間と量は、当該組成物の活性、ファ−マコキネティックス、およびバイオアベイラビイティ、患者の生理学的条件（年齢、性別、疾患の種類やステ−ジ、全身の状態、所与の投与量に対する反応性、治療方法を含む）、投与経路、などによって変わる。本明細書に提示するガイドラインを用いて、治療を最適化することができる。例えば、最適な時間および/または投与量を決定することができる。それは、患者（被験者）をモニタ−する、投与量および/またはタイミングを調節するといったことを含めて、ル−チン以上の実験作業を必要としない。
【０２６３】
患者は、治療を受けながら、治療機関中の所定の時点において、１以上の関連するインデックスを測定することによって、健康状態をモニタ−されている。組成物、量、投与時間、製剤を含む治療は、そのようなモニタ−の結果に基づいて最適化される。同じパラメ−タ−を測定することによって、向上を測定するために、患者を定期的に再検査することもある。投与される当該組成物の量の調製、および可能であれば、投与時間の調整、これらの再検査に基づく。
【０２６４】
治療は、所望の治療効果を達成するために必要なものより低いレベルで開始し、所望の効果を達成するため徐々に用量を増加させることができる。
【０２６５】
当該組成物は、該組成物に含有されるあらゆる個別の薬物（例えば、ＦａｂＩインヒビタ−)の必要投与量を減少させるかもしれない。なぜなら、異なる物質どうしが、開始および効果の持続性を補うからである。
【０２６６】
当該組成物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物における標準的な処置、例えば、ＬＤ５０やＥＤ５０を測定することによって判定できる。
【０２６７】
細胞培養アッセイおよび動物実験を用いて、ヒトでの使用のための投与量の範囲を作製することができる。当該組成物の投与量は、好ましくは、毒性を全くもたないか、持つとしても僅かな状態で、ＥＤ５０を含む濃度を循環する範囲内である。該投与量は、採用される投与形態および用いられる投与経路によって変更することができる。本発明の組成物の、治療的に有効な用量は、細胞培養アッセイによって最初に推定することができる。
【０２６８】
製剤
本発明の抗菌性の組成物は、当該技術分野で知られているように、それらの使用目的にしたがって、種々の手段によって投与することができる。例えば、本発明の組成物が経口投与される場合、それらは錠剤、カプセル、顆粒剤、粉末またはシロップとして製剤され得る。あるいは、本発明の製剤は、注射（静脈内、筋内もしくは皮下）、点滴製剤または坐薬によって非経口投与してもよい。眼粘膜経路による投与の場合、本発明の組成物は、点眼剤または眼軟膏として製剤することができる。これらの製剤は、都合のよい手段によって調製することができる。そして、望ましければ、組成物は、例えば、添加剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯正薬、溶解薬物、懸濁補佐薬もしくはコ−ティング剤などのあらゆる好都合の添加物と混合することができる。
【０２６９】
本発明の製剤においては、湿潤剤、乳化剤および潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、剥離剤、コ−ティング剤、甘味料、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤を組成物中に含むことができる。
【０２７０】
当該組成物は、経口、鼻腔内、局所（頬側および舌下投与を含む）、直腸内、膣内、噴霧、および/または非経口投与に好適であるかもしれない。該製剤は、都合よく単一の剤型で存在してもよく、また、薬学の分野において公知の方法によって調製されてもよい。担体材料とともに組み合わされて単一の剤型を成す組成物の量は、治療を受ける患者、特定の投与形態によって変わるであろう。
【０２７１】
これらの製剤を調製する方法は、本発明の組成物を、担体および任意に１以上の副成分と結合させることを含む。一般的に、該製剤は、均一かつ緊密に本発明の化合物を液体担体もしくは細かく分割された固体担体もしくはその両方と結合させることによって、さらに必要であれば、その生成物を形づくることによって、調製される。
【０２７２】
経口投与に好適な本発明の製剤としては、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香料基剤、通常は、スクロ−スおよびアラビアゴムもしくはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性溶液または懸濁液、または油中水または水中油液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ、または香錠（ゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロ−スやアラビアゴムを用いる）などがある。それぞれは、活性成分として所定量の当該組成物を含有している。本発明の組成物はまた、ボ−ラス、舐剤またはパスタ剤として投与することもできる。
【０２７３】
経口投与のための本発明の固体剤型（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣丸、粉末、顆粒など）においては、当該組成物は、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および/または下記のうちのいずれかといった１以上の薬学的に許容される担体と混合されている。（１）充填剤または拡張剤、例えば、デンプン、ラクト−ス、スクロ−ス、グルコ−ス、マンニト−ルおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロ−ス、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロ−スおよび／またはアラビアゴム；（３）湿潤剤、例えば、グリセロ−ル；（４）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモやタピオカのデンプン、特定のシリケイト、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、たとえば、４級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコ−ル、グリセロ−ルモノステアリン酸；（８）吸着剤、例えば、カオリンやベントナイト粘土など；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコ−ル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、薬学的組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物は、ラクト−スや乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコ−ルなどのような添加剤を用いた、ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセルにおいて充填剤として用いることができる。  
【０２７４】
錠剤は、任意に１以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレ−ト、または架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス）、表面活性剤または分散剤）を用いて調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤および他の固体剤型、例えば、糖衣丸、カプセル剤、丸薬、および顆粒は、任意に刻みをつけてもよいし、または例えば、腸溶コ−ティングや薬学的製剤の技術分野において公知の他のコ−ティングなどのコ−ティングやシェルによって調製してもよい。
【０２７５】
経口投与用液体剤型は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。当該組成物に加えて、該液体剤型は、当該技術分野において一般的に用いられる不活性の希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコ−ル、イソプロピルアルコ−ル、エチルカ−ボネ−ト、酢酸エチル、ベンジルアルコ−ル、ベンジル安息香酸、プロピレングリコ−ル、１，３−ブチレングリコ−ル、オイル（特に、綿実油、落花生油、胚芽油、オリ−ブオイル、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロ−ル、テトラヒドロフリルアルコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびその混合物が含まれる。
【０２７６】
懸濁液は、当該組成物に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコ−ル、ポリオキシエチレンソルビト−ルおよびソルビタンエステル、微結晶セルロ−ス、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントおよびその混合物のような懸濁化剤を含有することができる。
【０２７７】
直腸投与または膣投与用の製剤は、当該組成物を、１以上の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコ−ル、坐剤用ワックスもしくはサリチレ−トを含み、室温では固体であるが、体温では液体となり、したがって、直腸もしくは膣腔では液体となり活性物質を放出させる、１以上の好適な非刺激性の添加剤もしくは担体と混合させることによって調製され得る坐剤とすることもできる。膣内投与に好適な本発明の製剤はまた、当該技術分野において適切であることが既知の担体を含有する、ペッサリ−、タンポン、クリ−ム、ゲル、パスタ剤、泡剤またはスプレ−製剤が含まれる。  
【０２７８】
経皮投与用の当該組成物の剤型は、粉末、スプレ−、軟膏、パスタ剤、クリ−ム、ロ−ション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性成分は、必要かもしれない、薬学的に許容される担体および防腐剤、緩衝剤、もしくは噴射剤と、無菌条件の下で混合することができる。
【０２７９】
軟膏、パスタ剤、クリ−ムおよびゲルは、当該組成物に加えて、動物油および植物油、オイル類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロ−ス誘導体、ポリエチレングリコ−ル、シリコン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの添加剤を含有することができる。
【０２８０】
粉末およびスプレ−は、当該組成物に加えて、ラクト−ス、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。スプレ−は、さらに、クロロフルオロカ−ボネ−トなどの通常の噴射剤、およびブタンやプロパンなどの揮発性非置換型炭化水素を含有することができる。
【０２８１】
本発明の組成物および化合物は、噴霧剤によっても投与することができる。これは、該化合物を含有する水溶性の噴霧剤、リポソ−ム製剤または固体粒子を調製することによって達成される。非水溶性（例えば、フルオロカ−ボン噴射剤）懸濁液を用いることもできるであろう。当該組成物中に含有される化合物の崩壊を引き起こしうる、薬剤のシア（shear）への曝露を、最小限にするためソニックネブライザ−を用いることもできる。
【０２８２】
通常、水溶性の噴霧剤は、当該組成物の水溶液または水溶性の懸濁剤を従来の薬学的に許容される担体および安定剤とともに製剤することによって作製される。担体および安定剤は、特定の当該組成物の必要性に応じて変化するが、典型的には、非イオン性の界面活性剤（Tweens、Pluronics、またはポリエチレングリコ−ル）、血清アルブミンのような無毒のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコ−ルを含む。噴霧剤は通常、等張溶液から作製される。
【０２８３】
非経口投与に好適な本発明の医薬品組成物は、当該組成物を、１以上の薬学的に許容される無菌の等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または無菌の注射可能溶液もしくは分散剤に使用直前に再構成し得る無菌の粉末と組み合わせて含む。それは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を予定されているレシピエントの血液と等張にするための溶質、または懸濁化剤もしくは硬化剤を含有することができる。
【０２８４】
本発明の医薬品組成物に用いることができる好適な水溶性および非水溶性担体の例としては、水、エタノ−ル、ポリオ−ル（例えば、グリセロ−ル、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ルなど）、および好適なそれらの混合物、オリ−ブオイルなどの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコ−ティング剤を用いることによって、分散剤の場合、必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０２８５】
いくつかの態様において、当該化合物は、錠剤、丸薬、カプセルまたは他の適切な摂取可能な製剤（以下、まとめて「錠剤」と呼ぶ）として製剤することができ、１０錠以下の治療用量で提供することができる。別の例においては、治療用量は、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５もしくは３錠で提供される。
【０２８６】
特定の態様において、抗菌剤は、錠剤または水溶液もしくは水溶性の懸濁液として経口投与用に製剤される。抗菌剤の錠剤の形態の別の態様においては、錠剤は２０錠で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の量が、一緒に摂取した場合、少なくとも中間の有効用量（ＥＤ５０）、例えば、個体群の少なくとも５０％が量子学的な細菌細胞の成長の阻止または保護（例えば、統計学的に有意な減少感染の減少）の効果を示す用量をもたらすように製剤される。さらに別の態様においては、該錠剤は、１０、５、２もしくは１錠で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の合計量が、患者（ヒトもしくは非ヒト哺乳動物）に対してＥＤ５０用量をもたらすように製剤される。別の態様において、２４時間以内に摂取した２０、１０、５もしくは２錠で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の量が、投与計画を提供し、平均で、少なくともＥＤ５０濃度（効果、例えば、細菌細胞の成長阻止の最高値の５０％をもたらす薬物の濃度）の抗菌剤の血漿レベルの中間値をもたらす。別の態様において、ＥＤ５０の１００倍、１０倍、または５倍未満が提供される。別の態様において、単回用量の錠剤（１〜２０錠）は、約０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇの抗菌剤を提供する。
【０２８７】
同様に、該抗菌剤は、非経口投与、例えば、皮下、筋内、または静脈内注射用に製剤することができる。例えば、該抗菌剤は、無菌溶液もしくは懸濁液で提供することができる（以下、まとめて「注射可能溶液」と言う）。注射可能溶液は、２００ｃｃのボ−ラス注射で提供される抗菌剤（または複数の抗菌剤）の量が少なくとも中間の有効用量、またはＥＤ５０の１００倍未満、または１０倍または５倍未満の用量となるように、提供することができる。注射可能溶液は、１００、５０、２５、１０、５、２．５もしくは１ｃｃの注射によって提供される抗菌剤（または複数の抗菌剤）の合計量が、患者に対してＥＤ５０用量またはＥＤ５０の１００倍未満、または１０倍または５倍未満の用量となるように、提供することができる。別の態様において、２４時間で少なくとも２回注射される１００ｃｃ、５０、２５、５もしくは２ｃｃの合計用量において提供される抗菌剤（または複数の抗菌剤）の量が、投与計画を提供し、平均で、少なくともＥＤ５０濃度、またはＥＤ５０の１０倍または５倍未満の抗菌剤の血漿レベルの中間値をもたらす。別の態様において、単回用量の注射は、約０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇの抗菌剤を提供する。
【０２８８】
治療の有効性
当該組成物を用いた治療の有効性は、当該技術分野の当業者に公知の方法によって決定することができる。
【０２８９】
方法の一例において、当該組成物を用いた治療に関して、細菌の中間生存率または細菌の中間生存時間もしくは寿命を、特定のＦａｂＩインヒビタ−、または抗生物質製剤を用いた治療の他の形態と比較することができる。別の方法による治療との比較における当該組成物を用いた治療の細菌の中間生存率または細菌の中間生存時間もしくは寿命の減少は、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００％さらにそれ以上とすることができる。そのような減少が認められる時間は、約３、５、１０、１５、３９０、６０もしくは９０日以上である。該比較は、当該組成物に含有される特定のＦａｂＩインヒビタ−もしくは他の抗生物質製剤を用いた治療に対して、または、同じもしくは異なる薬剤を異なる方法で投与する、または当該組成物とは異なる薬物送達デバイスの一部としての投与する治療に対してなされる。比較は、種々の薬剤の、同じもしくは異なる効果的な投与量に対してなされる。比較される異なる投与計画は、有効性を評価するために細菌のレベルの測定を行なってもよい。
【０２９０】
あるいは、上記異なる投与計画の比較は、当該技術分野の当業者に公知の細菌感染の標準的な指標を用いて、治療の有効性に基づいて行うことができる。ある治療方法では、別の方法と比較して、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、３００％以上有効である。
【０２９１】
あるいは、異なる治療計画は、同じもしくは異なるＦａｂＩインヒビタ−を用いた別の方法による治療よりも、２、３、５もしくは７倍さらにはそれ以上、または１、２、３またはそれ以上大きい治療指標を持つ別の治療方法と比較するように、当該組成物を用いた治療を用いた場合のそれぞれの治療指標を比較することによって分析してもよい。
【０２９２】
非限定的な例としては、化合物が関連する濃度において、殺菌性または静菌性を有するかどうかを測定するため、および細菌殺傷のキネティクスを調べるために、S. aureus、S.
epidermidis および適切な対照株および抗生物質を用いて、以下の実験を行うことができる。１０７個／ｍｌの生育可能な細胞で、対数的培養液（logarithmic cultures）を新鮮にするために、化合物を添加して、ＭＩＣのＸ１、Ｘ２またはＸ４の濃度を達成してもよい。対照培地は化合物を受け付けない。１時間間隔で、アリコ−トを希釈し、生育可能個数を測定するために平板培養する。生育可能な細胞を２４時間までの時間に対応させてプロットし、化合物の殺菌／静菌特性を明らかにする。また、殺菌キネティクスが示されるであろう。これらの実験は、これらのインヒビタ−が時間依存的または濃度依存的な効果をもたらすかどうかを決定するのに重要であり、ファ−マコキネティックおよびファ−マコダイナミック測定とを組み合わせて、in vivoでの適切な投与量を設定するのを助けるために用いられるであろう。
【０２９３】
当該方法を行う際、本発明の抗菌性の組成物は、５μＭ以下、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下さらには、１ｎＭ以下のＫｉで細菌ＦａｂＩを阻害する。ヒトまたは他の動物の治療において、当該方法は、宿主動物のエノイルＣｏＡヒドラタ−ゼに関する細菌酵素に選択的なＦａｂＩインヒビタ−を用いることができる。例えば、細菌性の酵素の阻害のためのＫｉは、ヒト（もしくは他の動物）由来のエノイルＣｏＡヒドラタ−ゼの阻害のためのＫｉより、少なくとも１桁、２桁、３桁さらには４桁以上小さい。すなわち、動物におけるin vivoでの当該方法の実行は、少なくとも１０、１００または１０００の治療的指標とともにＦａｂＩインヒビタ−を用いる。
【０２９４】
同様に、当該方法を行う際、本発明の抗菌性の化合物は、３０μＭ以下、１０μＭ以下、１００ｎＭ以下、さらには１０ｎＭ以下のＩＣ５０でＦａｂＩを阻害する。ヒトまたは他の動物の治療において、当該方法は、宿主動物のエノイルＣｏＡヒドラタ−ゼに関する細菌酵素に選択的なＦａｂＩインヒビタ−を用いることができる。例えば、細菌性の酵素の阻害のためのＩＣ５０は、ヒト（もしくは他の動物）由来のエノイルＣｏＡヒドラタ−ゼの阻害のためのＩＣ５０より、少なくとも１桁、２桁、３桁さらには４桁以上小さい。すなわち、好ましい態様において、動物におけるin vivoでの当該方法の実行は、少なくとも１０、１００または１０００の治療的指標とともにＦａｂＩインヒビタ−を用いる。
【０２９５】
あるいは、本発明の抗菌性の化合物による細菌の阻害は、細菌細胞成長を完全に阻害するのに必要な化合物の最も高い濃度である最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）によっても特徴付けることができる。そのような値は当該技術分野においては、特定の生物または生物群に対する特定の抗菌剤の有効性を表すものとしてよく知られている。当該方法を行う際、本発明の抗菌性の組成物は、約３２μｇ/ｍＬ、約１６μｇ/ｍＬ未満、約８μｇ/ｍＬ未満、約４μｇ/ｍＬ未満、約２μｇ/ｍＬ未満、約１μｇ/ｍＬ未満、約０．５μｇ/ｍＬ未満、約０．２５μｇ/ｍＬ未満、またはさらに約０．１２５μｇ/ｍＬ未満のＭＩＣで細菌の成長を阻害する。所与の細菌株ポピュレ−ション内の９０％の細菌株の成長を阻害するのに必要な濃度として定義されるＭＩＣ９０の値を用いることもできる。いくつかの態様において、本発明の化合物は、とりわけ、約３２μｇ/ｍＬ未満、約１６μｇ/ｍＬ未満、約８μｇ/ｍＬ未満、約４μｇ/ｍＬ未満、約２μｇ/ｍＬ未満、約１μｇ/ｍＬ未満、約０．５μｇ/ｍＬ未満、約０．２５μｇ/ｍＬ未満、約０．１２５μｇ/ｍＬ未満の値のＭＩＣ９０をもつことに基づいている。
【０２９６】
別の態様において、当該化合物は、動物において、または動物細胞および/もしくは組織培養において用いるために、ＥＤ５０よりも少なくとも１桁、または２桁、または３桁、さらには４桁大きいＬＤ５０を持つことに少なくとも部分的に基づいて選択される。すなわち、いくつかの態様において、当該化合物が動物に投与される場合、好適な治療的指標は１０、１００、１０００またはさらに１０，０００より大きいことが好ましい。
【０２９７】
キット
本発明はまた、都合よく、かつ、効率的に、本発明の方法を実行するためのキットを提供する。そのようなキットは、あらゆる当該組成物および本発明の方法へのコンプライアンスを容易にするための手段を含む。そのようなキットは、治療される被験体が、正しい方法、正しい投与量で、適切な活性を確実に示すための、好都合かつ効率的な手段を提供する。そのようなキットのコンプライアンス手段は、本発明の方法による活性物質を容易に投与するあらゆる手段を含む。そのようなコンプライアンス手段は、説明書、パッケ−ジ、およびディスペンシング手段およびその組み合わせを含む。キット部品は、手動、または部分的もしくは全体的に自動で方法を実行するように包装することができる。キットに関する別のいくつかの態様において、本発明は、本発明の組成物および任意にそれらの使用説明書を含むキットを考慮に入れている。
【０２９８】
以下に記載した実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものでは全くなく、本発明の化合物をどのように調製し、使用するかについて説明するために提供したものである。当該技術分野の当業者には、本発明の他の多くの態様が明らかであろう。
【０２９９】
実施例
概論
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを、２００、３００または５００ＭＨｚのいずれかで記録し、化学的シフトを内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または重水素からの１００万低磁場（δ）ごとの部分において報告する。ＮＭＲデ−タの略語は、以下のとおりである。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレット中のダブレット、ｄｔ＝トリプレット中のダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広範囲。Ｊは、ヘルツ単位で測定したＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノ−ルおよびＤ２Ｏは重水素酸化物である。マススペクトルは、エレクトロスプレ−（ＥＳＩ）イオン化技術を用いて得た。フラッシュクロマトグラフィ−は、E. Merck Kieselgel 60 (２３０−４００メッシュ)シリカゲル上で行った。分析的ＨＰＬＣは、Varianクロマトグラフィ−システム上で行った。セライト（登録商標）は、酸洗浄された珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Manville Corp., Denver, Coloradoの登録商標である。一般的な略語は以下のとおりである。ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルヒドレ−ト、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノ−ル、ＥｔＯＨ＝エタノ−ル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエ−テル、Ａｒ＝アルゴン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝パラジウム（ＩＩ）アセテ−ト、Ｐ（ｏ−トル）３＝トリ−オルト−トリルホスフィン、ＥｔＯＡｃ＝エチルアセテ−ト、ＡＣＥ−Ｃｌ＝１−クロロエチルクロロ炭酸塩、ｓａｔｄ＝飽和、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＥｔＣＮ＝プロピオンニトリル、ＣＢｚＣｌ＝ベンジルクロロ炭酸塩、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル。
【０３００】
実施例１
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３０１】
【化１０７】
2008505194.tif 000095
ａ）２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
オ−ブン乾燥したガラス器具に入れた２−トリフルオロメトキシフェノ−ル（５．１３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を、真空下で熱により乾燥したトリエチルアミン（１５．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ２（４．１１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）で処理した。Ｐ２Ｏ５を用いて真空乾燥したパラホルムアルデヒド（５．１８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を加熱して還流した。５日後、反応物を１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いてクエンチングし、混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、９８：２乃至９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行ったところ、黄色の粉末としての化合物（２．４５ｇ、４１％）が得られた：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３０２】
【化１０８】
2008505194.tif 000096
ｂ）２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、次いで、ヨ−ドエタン（０．５７ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３７℃で６時間加熱した。その反応物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加することによって、クエンチングし、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題の化合物（１．１７ｇ、量）を橙色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０３】
【化１０９】
2008505194.tif 000097
ｃ）（２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）メチルアミン
メチルアミン（２０ｍＬのＭｅＯＨ（４０ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液）の溶液を、２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．１７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）に、窒素下で添加し、溶液を１８時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、得られた透明のオイルをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．１８７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）で処理した。５．５時間攪拌した後、反応混合物を減圧乾燥し、次いで、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を回収し、塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標記化合物（０．７２ｇ、５８％）を、透明なオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５５Ｈｚ、１Ｈ）， ７．２５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、１．３５−１．３０（ｍ、３Ｈ）。
【０３０４】
【化１１０】
2008505194.tif 000098
ｄ）Ｎ−（２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
（２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）メチルアミン（０．７２０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、アクリロイルクロリド（０．２５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間攪拌した後、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を、窒素下で３時間攪拌させた。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）および塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して標記化合物（０．７４６ｇ、８６％）を黄色のオイルおよびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．６７−６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９９（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１４１（ｍ、３Ｈ）。
【０３０５】
【化１１１】
2008505194.tif 000099
ｅ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミド
Ｎ−（２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．４４７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０６７ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をＡｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。混合物を加熱し、１８時間還流し、次いで、冷却させた。該混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）および塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色〜橙色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００−９８：２）によって標記の化合物（０．２５ｇ、３１％）をオフホワイトの固体、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８０−９．７８（ｍ、１Ｈ）， ８．４０−８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．０９（ｍ、４Ｈ）、４．８７−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．３１−２．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３６−１．２９（ｍ、９Ｈ）。
【０３０６】
【化１１２】
2008505194.tif 000100
ｆ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミド（０．１７２ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の攪拌溶液を、窒素下で、無水ＨＣｌ（０．１７ｍＬの２Ｍジエチルエ−テル溶液（０．３４ｍｍｏｌ））で処理した。１８時間攪拌した後、得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標記の化合物（０．１１ｇ、６２％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９４（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、 ８．６７−８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．３８−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．１０（ｍ、４Ｈ）、４．８９−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．１７−２．８７（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．３７−１．３１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例２
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロポキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３０８】
【化１１３】
2008505194.tif 000101
ａ）２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
オ−ブン乾燥したガラス器具に入れた２−トリフルオロメトキシフェノ−ル（５．１３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を、真空下で熱により乾燥したトリエチルアミン（１５．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ２（４．１１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）で処理した。Ｐ２Ｏ５を用いて真空乾燥したパラホルムアルデヒド（５．１８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を加熱して還流した。５日後、反応物を１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いてクエンチングし、混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、９８：２乃至９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行ったところ、黄色の粉末としての化合物（２．４５ｇ、４１％）が得られた：：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３０９】
【化１１４】
2008505194.tif 000102
ｂ）２−プロポキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、次いで、１−ブロモプロパン（０．６５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を３７℃で６時間加熱した。その反応物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を用いてクエンチングし、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題の化合物（１．１５ｇ、量）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１０】
【化１１５】
2008505194.tif 000103
ｃ）メチル−（２−プロポキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アミン
メチルアミン（１９ｍＬのＭｅＯＨ（３８ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液）の溶液を、２−プロポキシ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．１５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を１８時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、得られた透明のオイルをＥｔＯＨ（１９ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．１７４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）で処理した。５．５時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１ＮのＮａＯＨ（１９ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を回収し、塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標記化合物（０．８９ｇ、７３％）を、橙色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１１】
【化１１６】
2008505194.tif 000104
ｄ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロポキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミド
メチル−（２−プロポキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アミン（０．８９０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、アクリロイルクロリド（０．３０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間攪拌した後、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を、窒素下で３時間攪拌させた。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）および塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して標記化合物（０．９５ｇ、９０％）を黄色のオイルおよびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２１−７．００（ｍ、３Ｈ），６．６７−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．０７−１．０３（ｍ、３Ｈ）。
【０３１２】
【化１１７】
2008505194.tif 000105
ｅ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロポキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロポキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミド（０．４６８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。該溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０６７ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をＡｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。混合物を加熱し、１８時間還流し、次いで、冷却させた。該混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）および塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色−橙色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００−９８：２）によって標記の化合物（０．２５ｇ、３１％）をオフホワイトの固体、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８０−９．７８（ｍ、１Ｈ）、８．４１−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．０８（ｍ、４Ｈ）、４．８７−４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．１６−２．８８（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
【化１１８】
2008505194.tif 000106
ｆ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロポキシ−３−トリフルオロメトキシベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−(2−プロポキシ−3−トリフルオロメトキシベンジル)アクリルアミド（０．２５５ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の攪拌溶液を、窒素下で、無水ＨＣｌ（０．２５ｍＬの２Ｍジエチルエ−テル溶液（０．５ｍｍｏｌ））で処理した。１８時間攪拌した後、得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。該固体を真空乾燥して、標的化合物（０．２１ｇ、８２％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３−１０．９１（ｍ、１Ｈ）、１０．５１（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）， ８．６６−８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．０９（ｍ、４Ｈ）、４．８９−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−２．８７（ｍ、３Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．０９−０．９７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例３
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【０３１５】
【化１１９】
2008505194.tif 000107
ａ）３−クロロ−２−イソプロポキシ安息香酸イソプロピルエステル
２−ヨ−ドプロパン（１．７３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．５２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下で添加した。７０℃で１８時間攪拌した後、さらに２−ヨ−ドプロパン（１．７３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液をさらに４８時間攪拌させた。反応物を、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）を用いてクエンチングし、該混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題の化合物（２．２９ｇ、７７％）を透明のオイルとして得た１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６−５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１６】
【化１２０】
2008505194.tif 000108
ｂ）（３−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）メタノ−ル
ジイソブチルアルミニウムリチウムヒドリド（２６．８ｍＬ、ヘキサン（２６．８ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ）を３−クロロ−２−イソプロポキシ安息香酸イソプロピルエステル（２．２９ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に窒素下で０℃で滴下した。添加が完了すると、氷浴を除去し、溶液を周囲温度に加温し、該反応混合物を５時間攪拌した。該反応物を０℃に冷却し、１Ｎ
ＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いて全ての固体が溶解するまでクエンチングした。該溶液をＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題の化合物（１．６０ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）， ７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．３６（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１７】
【化１２１】
2008505194.tif 000109
ｃ）３−クロロ−２−イソプロポキシベンズアルデヒド
ＭｎＯ２（４．８６ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を（３−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）メタノ−ル（１．６０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の入ったベンゼン（７５ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素下で添加した。４８時間、攪拌した後、該溶液を珪藻土に通して濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）ですすいだ。そして該溶液を濃縮して黄色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲルヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９８：２）によって、標題の化合物（０．５０ｇ、３１％）を透明なオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ、１Ｈ）、 ７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１８】
【化１２２】
2008505194.tif 000110
ｄ）（３−クロロ−２−イソプロポキシベンジル）メチルアミン
メチルアミン（ＭｅＯＨ（２０．６ｍｍｏｌ）中１０．３ｍＬの２．０Ｍ溶液）の溶液を３−クロロ−２−イソプロポキシベンズアルデヒド（０．５００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を７２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、得られた淡黄色のオイルをＥｔＯＨ（１０．３ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．０９５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間、攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題の化合物（０．５０ｇ、９３％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４０−７．３１（ｍ、２Ｈ）， ７．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１９】
【化１２３】
2008505194.tif 000111
ｅ）（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
（３−クロロ−２−イソプロポキシベンジル）メチルアミン（０．２２９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（２０ｍＬ）の攪拌溶液を窒素下で、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（０．２５０ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物（０．１４４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．２０５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて連続的に処理した。１８時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、３０分間超音波処理した。次いでその固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、標題の化合物（０．０８５ｇ、２１％）を白色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６７−１０．６４（ｍ、１Ｈ）， ８．３７−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０９−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．０２（ｍ、３Ｈ）、４．８３−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例４
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロポキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３２１】
【化１２４】
2008505194.tif 000112
ａ）３−クロロ−２−プロポキシ安息香酸プロピルエステル
３−クロロサリチル酸（３．４２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．０２ｇ、４３．５ｍｏｌ）、次いで１−ブロモプロパン（５．３９ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を３０℃に加熱した。１８時間後、さらなる１−ブロモプロパン（１．７９ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加して、ジアルキル化生成物を確認した。さらに４８時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）でクエンチングし、混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して標題の化合物（２．６２ｇ、５１％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）， ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．０１−０．９３（ｍ、６Ｈ）。
【０３２２】
【化１２５】
2008505194.tif 000113
ｂ）（３−クロロ−２−プロポキシフェニル）メタノ−ル
ジイソブチルアルミニウムリチウムヒドリド（３０．７ｍＬ、ヘキサン（３０．７ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ）を３−クロロ−２−プロポキシ安息香酸プロピルエステル（２．６３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）氷冷溶液に窒素下で滴下した。滴下が完了すると、氷浴を除去し、混合物を周囲温度に１８時間加温し、該反応物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）を、全ての固体が溶解するまで添加した。該溶液をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題の化合物（１．１２ｇ、５６％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４０−７．３３（ｍ、２Ｈ）， ７．１３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２３】
【化１２６】
2008505194.tif 000114
ｃ）３−クロロ−２−プロポキシベンズアルデヒド
ＭｎＯ２（３．４０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を（３−クロロ−２−プロポキシフェニル）メタノ−ル（１．１２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の入ったベンゼン（５４ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素下で添加した。４８時間、攪拌した後、該溶液を珪藻土に通して濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）ですすいだ。そして該溶液を濃縮して透明なオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲルヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９８：２）によって、標題の化合物（０．４２ｇ、３８％）を透明なオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ、１Ｈ）、 ７．８５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２４】
【化１２７】
2008505194.tif 000115
ｄ）（３−クロロ−２−プロポキシベンジル）メチルアミン
メチルアミン（ＭｅＯＨ（１７ｍｍｏｌ）中８．５ｍＬの２．０Ｍ溶液）を３−クロロ−２−プロポキシベンズアルデヒド（０．４２５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を７２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、得られた透明なオイルをＥｔＯＨ（１８．５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．０８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間、攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。該混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題の化合物（０．４４１ｇ、９６％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３７−７．３１（ｍ、２Ｈ）， ７．０８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２５】
【化１２８】
2008505194.tif 000116
ｄ）Ｎ−（３−クロロ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
（３−クロロ−２−プロポキシベンジル）メチルアミン（０．４３５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）溶液に、アクリロイルクロリド（０．１８ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間攪拌した後、トリエチルアミン（０．５３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を窒素下で１８時間攪拌した。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）および塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題の化合物（０．４８ｇ、８９％）を淡黄色のオイルおよびアミド回転異性体の混合物として産出した：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．６３−６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．７７−５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．０５（ｍ、３Ｈ）。
【０３２６】
【化１２９】
2008505194.tif 000117
ｅ）（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロポキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
Ｎ−（３−クロロ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．３９２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０６７ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をＡｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０６７ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を再びＡｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。混合物を加熱し、１８時間還流し、次いで、冷却させた。該混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して橙色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００−９８：２）によって標記の化合物（０．３０ｇ、５９％）を淡黄色の固体、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８０−９．７８（ｍ、１Ｈ）， ８．４０−８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．８６−４．６８（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．１４−２．９５（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．０５−０．９９（ｍ、３Ｈ）。
【０３２７】
【化１３０】
2008505194.tif 000118
ｆ）（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロポキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−プロポキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．３００ｇ、０．６５６ｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）の攪拌溶液を、窒素下で、無水ＨＣｌ（０．３２ｍＬの２Ｍジエチルエ−テル溶液（０．６４ｍｍｏｌ））で処理した。７時間攪拌した後、得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標記の化合物（０．２５ｇ、７９％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）， ８．６６−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３７−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．８７−４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１６−２．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．０５−０．９９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例５
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【０３２９】
【化１３１】
2008505194.tif 000119
ａ）２−イソブトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（８．００ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）で、次いでヨ−ドイソブタン（４．５３ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリ−を周囲温度で１８時間攪拌した。さらなるＤＭＦ（７０ｍＬ）を添加して、攪拌を助けた。該混合物を４０℃に１８時間加熱した。さらなるヨ−ドイソブタン（２．２６ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチングし、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）および塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して橙色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲルヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０）によって、標題の化合物（２．４６ｇ、６２％）を透明なオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、５Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３３０】
【化１３２】
2008505194.tif 000120
ｂ）（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）メチルアミン
メチルアミン（６４ｍＬの、２．０Ｍ ＭｅＯＨ（１２８ｍｍｏｌ）溶液）溶液を２−イソブトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．４５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）に添加し、その溶液を１８時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。得られた透明なオイルをＥｔＯＨ（６４ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．６１６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）で処理した。７時間攪拌した後、該混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ
ＮａＯＨ（５７ｍＬ）に溶解した。該混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ７５ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題の化合物（２．４３ｇ、９１％）を淡黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．０１−６．８８（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３３１】
【化１３３】
2008505194.tif 000121
ｃ）Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）メチルアミン（２．００ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、アクリロイルクロリド（０．８５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間攪拌した後、トリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を、６時間攪拌した。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）および塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して標記化合物（２．３０ｇ、９２％）を淡黄色のオイルおよびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．０６−６．９３（ｍ、２Ｈ）、 ６．８５−６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．１７−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．７３−５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９７（ｍ、６Ｈ）。
【０３３２】
【化１３４】
2008505194.tif 000122
ｄ）（Ｅ）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．４７５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（６ｍＬ）およびＤＭＦ（１.２ｍＬ）の溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（０．３００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をＡｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。混合物を加熱し、１８時間還流した。冷却して、沈澱を形成した。その固体を濾過により回収し、水で洗浄した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）によって橙色の固体を得た。該固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、該溶液をヘキサンで希釈し、得られた沈澱を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して標記の化合物（０．１８ｇ、３２％）をオフホワイトの固体、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６６−１０．６４（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０９−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６６−６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．００−０．９７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例６
（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【０３３４】
【化１３５】
2008505194.tif 000123
ａ）３−イソプロピル−２−プロポキシ安息香酸プロピルエステル
１−ブロモプロパン（７．５５ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸（５．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．４８ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）攪拌溶液を添加した。３０℃で１８時間攪拌した後、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチングし、該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を塩水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して透明なオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００−９５：５）によって、標題の化合物（３．９６ｇ、５４％）を透明なオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．０６−０．９９（ｍ、６Ｈ）。
【０３３５】
【化１３６】
2008505194.tif 000124
ｂ）（３−イソプロピル−２−プロポキシフェニル）メタノ−ル
ジイソブチルアルミニウムリチウムヒドリド（４０．８ｍＬ、１．０Ｍヘキサン（４０．８ｍｍｏｌ）中）を３−イソプロピル−２−プロポキシ安息香酸プロピルエステル（３．６０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の氷冷したＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に滴下した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、得られた全ての固体が溶液に変えるまで、ＨＣｌ（１Ｎ、１８０ｍＬ）を添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題の化合物（２．７６ｇ、９７％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）， ７．１７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．９、６Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３６】
【化１３７】
2008505194.tif 000125
ｃ）３−イソプロピル−２−プロポキシベンズアルデヒド
ＭｎＯ２（６．８８ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を（３−イソプロピル−２−プロポキシフェニル）メタノ−ル（２．７５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の入ったベンゼン（１３０ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素下で添加した。４８時間、攪拌した後、該溶液を珪藻土に通して濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）ですすいだ。そして該溶液を濃縮して黄色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲルヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９８：２）によって、標題の化合物（１．４９ｇ、５４％）を淡黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２６（ｓ、１Ｈ）、 ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝６．９  Ｈｚ、７Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３７】
【化１３８】
2008505194.tif 000126
ｄ）（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）メチルアミン
メチルアミン（ＭｅＯＨ（６０ｍｍｏｌ）中３０ｍＬの２．０Ｍ溶液）の溶液を３−イソプロピル−２−プロポキシベンズアルデヒド（１．４９ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を７２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、得られた暗黄色のオイルをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．２７３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ７５ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題の化合物（１．５２ｇ、９５％）を橙色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２１−７．１４（ｍ、２Ｈ）、 ７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．３２−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７６−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３８】
【化１３９】
2008505194.tif 000127
ｅ）（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）メチルアミン（０．２３８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を窒素下で、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（０．２５０ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物（０．１４４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．２０５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて連続的に処理した。１８時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄したとき、予期に反して溶解した。濾過液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して淡黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００−９９．５：０．５）により標題の化合物（０．２６ｇ、６３％）を白色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６４−１０．６２（ｍ、１Ｈ）， ８．３７−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０９−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．０５−１．０２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例７
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【０３４０】
【化１４０】
2008505194.tif 000128
ａ）２−エトキシ−３−イソプロピル安息香酸プロピルエステルの調製
ヨ−ドエタン（６．６４ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸（５．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１．４８ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）攪拌溶液に添加した。３０℃で１８時間攪拌した後、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチングした。そしてその混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（３ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して透明なオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００−９８：２）によって標題の化合物（４．５４ｇ、６９％）を橙色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３９（ｍ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３４１】
【化１４１】
2008505194.tif 000129
ｂ）（２−エトキシ−３−イソプロピルフェニル）メタノ−ルの調製
ジイソブチルアルミニウムリチウムヒドリド（５５．０ｍＬ、ヘキサン（５５．０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ）を２−エトキシ−３−イソプロピル安息香酸プロピルエステル（４．３４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）氷冷溶液に窒素下で滴下した。添加が完了すると、氷浴を除去し、反応混合物を１８時間加温した。反応物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ、２７５ｍＬ）を、得られた全ての固体が溶解するまで添加した。該混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題の化合物（３．７３ｇ、定量的）を淡黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．１６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．９、６Ｈ）。
【０３４２】
【化１４２】
2008505194.tif 000130
ｃ）２−エトキシ−３−イソプロピル−ベンズアルデヒド
ＭｎＯ２（９．４９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を（２−エトキシ−３−イソプロピルフェニル）メタノ−ル（３．５４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の入ったベンゼン（１７５ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素下で添加した。４８時間攪拌した後、該溶液を珪藻土に通して濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）ですすいだ。そして該溶液を濃縮して透明なオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲルヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００−９８：２）によって、標題の化合物（１．４９ｇ、４２％）を淡黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）， ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３４３】
【化１４３】
2008505194.tif 000131
ｄ）（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）メチルアミン
メチルアミン（３０ｍＬの２．０Ｍ溶液６０ｍｍｏｌ）を２−エトキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（１．４９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を７２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．２９３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間、攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解した。該混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題の化合物（０．４４１ｇ、９６％）を淡黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２１−７．１３（ｍ、２Ｈ）， ７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３４４】
【化１４４】
2008505194.tif 000132
ｅ）（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）メチルアミン（０．２２３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（０．２５０ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物（０．１４４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．２０５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて連続的に処理した。１８時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄したとき、予期に反して溶解した。濾過液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して淡橙色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００−９９．５：０．５）により標題の化合物（０．２０ｇ、５２％）を白色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６４−１０．６１（ｍ、１Ｈ）， ８．３７−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０９−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．６６（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１１−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例８
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド調製
【０３４６】
【化１４５】
2008505194.tif 000133
ａ）Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）メチルアミン（１．００ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、アクリロイルクロリド（０．４３ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間攪拌した後、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を５時間攪拌させた。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）および塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して標記化合物（１．１０ｇ、８８％）を淡黄色のオイルおよびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、 ７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．２０−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．６１−５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．８８（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．０６−１．００（ｍ、３Ｈ）。
【０３４７】
【化１４６】
2008505194.tif 000134
ｂ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．３９７ｇ、１．４７ｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０６７ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をＡｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。混合物を加熱し、１８時間還流し、次いで、冷却させた。該溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水溶性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いて希釈した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して橙色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００−９５：５）によって標記の化合物（０．１６ｇ、３１％）をオフホワイトの固体、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８０−９．７７（ｍ、１Ｈ）、 ８．４０−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．０６−１．０１（３Ｈ）。
【０３４８】
【化１４７】
2008505194.tif 000135
ｃ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．１６４ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の攪拌溶液を、窒素下で、無水ＨＣｌ（０．１７ｍＬの２Ｍジエチルエ−テル溶液（０．３４ｍｍｏｌ））で処理した。１８時間攪拌した後、得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標記の化合物（０．１２ｇ、７１％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）， ８．６７−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１６−２．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５８（ｍ、６Ｈ）、１．２３−１．１３（ｍ、６Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例９
（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
【０３５０】
【化１４８】
2008505194.tif 000136
ａ）（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド
Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．３８５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。該溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０６５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をＡｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。該溶液を加熱し、１８時間還流し、次いで、冷却させた。該溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００−９５：５）によって標記の化合物（０．１５ｇ、３３％）をオフホワイトの固体、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０８−１０．０５（ｍ、１Ｈ）， ８．４５−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、３Ｈ）。
【０３５１】
【化１４９】
2008505194.tif 000137
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピル−２−プロポキシベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．１５８ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の攪拌溶液を、窒素下で、無水ＨＣｌ（０．１８ｍＬの２．０Ｍジエチルエ−テル溶液（０．３６ｍｍｏｌ））で処理した。１８時間攪拌した後、得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標題の化合物（０．１５ｇ、９１％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０−１１．０７（ｍ、１Ｈ）、１０．０７（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）， ８．７７−８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１４−２．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例１０
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３５３】
【化１５０】
2008505194.tif 000138
ａ）（Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．２１０ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６５ｍＬ）の溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。該溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（０．２００ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０６７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をＡｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。該溶液を加熱し、１８時間還流し、次いで、冷却させた。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｈ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。結合した有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００−９８：２）によって標記の化合物（０．２５ｇ、７７％）をガラス質の黄色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７４（ｓ、１Ｈ）、 ８．６０−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ、３Ｈ）、４．８３−４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５９−２．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．３０（ｍ、３Ｈ）、２．０４−１．６８（ｍ、３Ｈ）。
【０３５４】
【化１５１】
2008505194.tif 000139
ｂ）（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミド（０．２３５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の攪拌溶液を窒素下で、無水ＨＣｌ（０．２７ｍＬの２．０Ｍジエチルエ−テル（０．５４ｍｍｏｌ）溶液）で処理した。１８時間攪拌した後、得られた固体を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して標題の化合物（０．２２ｇ、８９％）を黄色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、 ８．８７−８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．０７−４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．２６（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、３．２０−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、４Ｈ）、２．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）；［α］２５Ｄ＋６６．３°（ｃ０．９０、メタノ−ル）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例１１
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３５６】
【化１５２】
2008505194.tif 000140
ａ）（Ｒ）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−ｙｌ）アクリルアミド
（メチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アミン（０．１６６ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を窒素下で、（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（０．３００ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物（０．１２８ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．１８２ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。１８時間攪拌した後、該反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（０．９３ｇ、３１％）を白色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５９−８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．２１（ｍ、６Ｈ）、５．００−４．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１９−２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．７４（ｍ、３Ｈ）。
【０３５７】
【化１５３】
2008505194.tif 000141
ｂ）（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｒ）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザベンゾ［ｆ］アズレン−６−ｙｌ）アクリルアミド（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の攪拌溶液を窒素下で、無水ＨＣｌ（０．１０ｍＬの２．０Ｍジエチルエ−テル（０．２０ｍｍｏｌ）溶液）で処理した。１８時間攪拌した後、得られた固体を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して標題の化合物（０．０６６ｇ、６７％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）， ８．８５−８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．０７−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｂｒ
ｓ、３Ｈ）、３．２０−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．１０−１．８９（ｍ、３Ｈ）；［α］２５Ｄ−５２．４°（ｃ０．８６、メタノ−ル）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例１２
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３５９】
【化１５４】
2008505194.tif 000142
ａ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．４０７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。該溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を、Ａｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０６７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をＡｒを用いて、２０分間、脱酸素処理した。溶液を加熱し、１８時間還流し、次いで、冷却させた。該溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して橙色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００−９８：２）によって標記の化合物（０．１９ｇ、３２％）をオフホワイトの固体、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７９−９．７７（ｍ、１Ｈ）、 ８．４０−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６６−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１１−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．００−０．９７（ｍ、６Ｈ）。
【０３６０】
【化１５５】
2008505194.tif 000143
ｂ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．１９６ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の攪拌溶液を、窒素下で、無水ＨＣｌ（０．２１ｍＬの２．０Ｍジエチルエ−テル溶液（０．４２ｍｍｏｌ））で処理した。７時間攪拌した後、得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標記の化合物（０．１０ｇ、４７％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３−１０．９２（ｍ、１Ｈ）、１０．５１（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）， ８．６６−８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．１２−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．００−０．９７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例１３
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３６２】
【化１５６】
2008505194.tif 000144
ａ）３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル  クロリド
３−（２−フルオロ−フェニル）アクリル酸（１５．０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（４０ｍＬ、５４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７２ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（９０ｍＬ）中の混合物を加熱し、３日間還流した。該混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ヘキサンを用いて粉砕し、標題の化合物（５．４６ｇ、２６％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６３】
【化１５７】
2008505194.tif 000145
ｂ）（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノ−ル
３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（５．４６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の入ったＴＨＦ（１２０ｍＬ）氷冷懸濁液に、リチウムアルミニウムヒドリド（１１．８ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ中（１１．８ｍｍｏｌ）溶液）を滴下した。混合物を２時間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（０．３５ＮのＨ２Ｏ中溶液）を用いてクエンチングした。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、該溶液を濾過した。その濾過液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）によって標題の化合物（４．５２ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６４】
【化１５８】
2008505194.tif 000146
ｃ）３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボアルデヒド
（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノ−ル（１．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（３．１０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の入ったベンゼン（５０ｍＬ）懸濁液を室温で一晩攪拌した。該溶液を珪藻土を通して濾過し、その濾過液を濃縮して標題の化合物（８８０ｍｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．９、０．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６５】
【化１５９】
2008505194.tif 000147
ｄ）（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミン
３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボアルデヒド（８８０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ３ＮＨ２溶液（２０ｍＬ、２．０ＭのＭｅＯＨ（４０ｍｍｏｌ）溶液）を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却し、その後ＮａＢＨ４（１５３ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をゆっくり室温まで加温し、その後一晩攪拌した。該混合物を濃縮した。その残渣をＮａＯＨ（３０ｍＬ）中に取り出し、混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって標題の化合物（４４３ｍｇ、４８％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、８．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０３６６】
【化１６０】
2008505194.tif 000148
ｅ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（４８７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミン（４４０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３６８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、固体を濾過によって回収した。セミ分取高速液体クロマトグラフィ−（Phenomenex Luna Ｃ１８（２）１０μ、２５０ｘ２１ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）による精製によって固体を得た。固体をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３で分けた。有機層を濃縮して、標題の化合物（２５７ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
【化１６１】
2008505194.tif 000149
ｆ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（２５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を無水ＨＣｌ（０．６８ｍＬ、１．０ＭのＥｔ２Ｏ（０．６８ｍｍｏｌ）溶液）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＥｔ２Ｏを用いて希釈した。得られた固体を濾過により回収し、次いで５０℃で２日間真空乾燥し、標題の化合物（２８２ｍｇ、９８％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４３−８．３３（ｍ、４Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．０４−７．００（ｍ、１Ｈ）、５．１５−４．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、３．２２−２．９７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
実施例１４
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−７−−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３６９】
【化１６２】
2008505194.tif 000150
ａ）３−クロロ−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド
３−（３−フルオロ−フェニル）アクリル酸（１０．２ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（２２ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（６０ｍＬ）中混合物を加熱し、３日間還流した。該混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、ヘキサンを用いて粉砕し、標題の化合物（７．８１ｇ、５５％）を黄色の固体および５−フルオロおよび７−フルオロアイソマ−の６：１混合物として得た。該混合物は、さらなる精製を行わず、次のステップで直接使用する。
【０３７０】
【化１６３】
2008505194.tif 000151
ｂ）  （３−クロロ−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノ−ル
３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドと３−クロロ−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（５．４６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の入ったＴＨＦ（１２０ｍＬ）氷冷懸濁液に、リチウムアルミニウムヒドリド（１１．８ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ中（１１．８ｍｍｏｌ）溶液）を滴下した。混合物を４時間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（０．３５ＮのＨ２Ｏ中溶液）を用いてクエンチングした。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、該溶液を濾過した。その濾過液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）によって標題の化合物（６００ｍｇ、４％（２ステップ）、７−フルオロアイソマ−）を淡黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７１】
【化１６４】
2008505194.tif 000152
ｃ）３−クロロ−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボアルデヒド
（３−クロロ−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノ−ル（６００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１．６９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の入ったベンゼン（２５ｍＬ）懸濁液を室温で２日間攪拌した。該溶液を珪藻土を通して濾過し、その濾過液を濃縮して標題の化合物（６１０ｍｇ、量的）を淡黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０３７２】
【化１６５】
2008505194.tif 000153
ｄ）（３−クロロ−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミン
３−クロロ−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボアルデヒド（６１０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ３ＮＨ２溶液（２０ｍＬ、２．０ＭのＭｅＯＨ（４０ｍｍｏｌ）溶液）を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却し、その後ＮａＢＨ４（１５９ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をゆっくり室温まで加温し、その後一晩攪拌した。該混合物を濃縮した。その残渣をＮａＯＨ（２０ｍＬ）中に取り出し、混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって標題の化合物（４６０ｍｇ、７０％）を褐色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０３７３】
【化１６６】
2008505194.tif 000154
ｅ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（５０９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、３−クロロ−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミン（４６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、固体を濾過によって回収した。セミ分取高速液体クロマトグラフィ−（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）１０μ、２５０ｘ２１．２０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）による精製によって固体を得た。固体をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３で分けた。有機層を濃縮して青黄色の固体を得た。該固体を最小量の熱したＭｅＣＮに溶解した。沈澱物を濾過によって回収し、標題の化合物（１０５ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
【化１６７】
2008505194.tif 000155
ｆ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−７−−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を無水ＨＣｌ（０．２８ｍＬ、１．０ＭのＥｔ２Ｏ（０．２８ｍｍｏｌ）溶液）で処理し、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物をＥｔ２Ｏを用いて希釈した。得られた固体を濾過により回収し、次いで５０℃で２日間真空乾燥し、標題の化合物（１１１ｍｇ、９６％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４３−８．３３（ｍ、４Ｈ）、 ７．６７−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、５．２１−４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、３．２３−２．９８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
実施例１５
（Ｅ）−６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸ナトリウム塩の調製
【０３７６】
【化１６８】
2008505194.tif 000156
ａ）６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（４．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２１．６ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（７．００ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中混合物を加熱し、一晩還流させた。該混合物を室温に冷却し、濾過により固体を回収し、標題の化合物（２．４１ｇ、５７％）を、オフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．６５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７７】
【化１６９】
2008505194.tif 000157
ｂ）（Ｅ）−６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６６５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、（ｏ−トル）３Ｐ（１３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）がＥｔＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に入った懸濁液を、アルゴンを用いて、３０分間、脱酸素処理し、次いで一晩加熱し、還流した。該混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分けた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、８９：１０：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃縮ＮＨ４ＯＨ）によって、標題の化合物（５３０ｍｇ、５６％）を黄色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．６３（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４４−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ、３Ｈ）、５．１４−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１８−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．２７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
【化１７０】
2008505194.tif 000158
ｃ）（Ｅ）−６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸ナトリウム塩
（Ｅ）−６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＯＨ（１．５３ｍＬ、０．９９５ＭのＨ２Ｏ（１．５３ｍｍｏｌ）溶液）を滴下した。該混合物を室温で一晩攪拌した。固体を濾過により回収し、５０℃で２時間真空乾燥した。５：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いて粉末化し、標題の化合物（８５ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ−ｄ）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、３Ｈ）、５．１５−４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．２０−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例１６
（Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３８０】
【化１７１】
2008505194.tif 000159
ａ）１−［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（８．６４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３．５６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（１００ｍＬ）氷冷懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（５．３０ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈し、固体を濾過により回収し、標題の化合物（３．５５ｇ、４３％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｓ、７Ｈ）。 
【０３８１】
【化１７２】
2008505194.tif 000160
ｂ）スピロ［７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］
１−［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（６０％、鉱油中分散、４２０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２日間攪拌した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、濾過により固体を回収した。該固体をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを用いて粉砕し、標題の化合物（１．７９ｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７３（ｍ、７Ｈ）。
【０３８２】
【化１７３】
2008505194.tif 000161
ｃ）（Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
スピロ［７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］（４５６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（３２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、（ｏ−トル）３Ｐ（１３７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を、アルゴンを用いて、３０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴンを用いて脱酸素処理し、次いで１００℃に一晩加熱した。該混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分けた。有機層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、淡黄色の固体を得た。固体をＭｅＯＨ中に懸濁させ、混合物を超音波処理した。固体をろ過により回収し、標題の化合物（３５４ｍｇ、５７％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．４５−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１５−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．２３−３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．３３−２．２５（ｍ、５Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ、７Ｈ）。
【０３８３】
【化１７４】
2008505194.tif 000162
ｄ）（Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（３５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）懸濁液を無水ＨＣｌ（０．８０ｍＬ、１．０ＭのＥｔ２Ｏ（０．８０ｍｍｏｌ）溶液）で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、次いで固体を濾過により回収して標題の化合物（３０５ｍｇ、８０％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、２Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．２２（ｍ、６Ｈ）、５．０２−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．２１−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．６０（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例１７
Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３８５】
【化１７５】
2008505194.tif 000163
ａ）  （Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
スピロ［７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（ｏ−トル）３Ｐ（１３１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を、アルゴンを用いて、３０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴンを用いて脱酸素処理し、次いで１００℃に一晩加熱した。該混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分けた。有機層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、９６：４のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって、淡黄色の固体を得た。固体をＭｅＯＨ中に懸濁させ、混合物を超音波処理した。固体をろ過により回収し、標題の化合物（３３３ｍｇ、４６％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０−８．２８（ｍ、２Ｈ）， ７．６９−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．７１（ｍ、４Ｈ）、４．８１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．８６（ｍ、７Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．６７（ｍ、９Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８６】
【化１７６】
2008505194.tif 000164
ｂ）（Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−スピロ［２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］−７−イル−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド（３３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液を無水ＨＣｌ（０．７０ｍＬ、１．０ＭのＥｔ２Ｏ（０．７０ｍｍｏｌ）溶液）で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、次いで得られた固体を濾過により回収し、真空乾燥して標題の化合物（２９３ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、１０．５８（ｓ、２Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０８−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１２−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．５８（ｍ、８Ｈ）、１．０１−０．９４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。 
【０３８７】
実施例１８
（Ｅ）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３，−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３８８】
【化１７７】
2008505194.tif 000165
ａ）１−ブト−２−エニルオキシ−ヨ−ドベンゼン
２−ヨ−ドフェノ−ル（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）氷冷溶液をＮａＨ（２．１６ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に０℃で滴下した。次いで、クロチルブロミド（７．９７ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）を用いてクエンチングし、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、標題の化合物（１２．２ｇ、９９％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．９５−５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
【化１７８】
2008505194.tif 000166
ｂ）３−エチル−ベンゾフラン
１−ブト−２−エニルオキシ−ヨ−ドベンゼン（７．６０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４６ｍＬ）溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（８．４６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３３８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．０１ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２．７７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱し、窒素雰囲気で一晩還流させた。該混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水で洗浄した。結合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ヘキサン）によって、標題の化合物（１．７４ｇ、４３％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ、ｍ／ｚ１４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
【化１７９】
2008505194.tif 000167
ｃ）３−エチル−ベゾフラン（bezofuran）−２−カルバデヒド（carbadehyde）
−４０℃に冷却した３−エチル−ベンゾフラン（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１０．８ｍＬの、２．５Ｍヘキサン（２７．２ｍｍｏｌ）溶液）を添加した。この混合物を１５分間攪拌し、ＤＭＦ（２．７８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をゆっくり室温に加温し、窒素雰囲気で一晩還流させた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチングし、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を水と塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）によって、標題の化合物（１．２４ｇ、６５％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８８−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１−６．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．３７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ、Ｓ、ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
【化１８０】
2008505194.tif 000168
ｄ）（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミン
３−エチル−ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（１．１６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をメチルアミン（２６ｍＬ、２ＭのＭｅＯＨ（５２ｍｍｏｌ）溶液）の溶液に添加した。得られた混合物を一晩攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエタノ−ル中に取り出し（２０ｍＬ）、次いで氷浴中で冷却した。ＮａＢＨ４（３７０ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を一部添加した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１ＭのＮａＯＨ中に取り出した。該混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（１．１２ｇ、８９％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
【化１８１】
2008505194.tif 000169
ｅ）（Ｅ）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３，−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド
（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミン（１８５ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．４２７ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２５０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３１６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。一晩室温で攪拌した後、該混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、別々に濃縮した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、４０：２〜３５：２）によって、標題の化合物標題の化合物（１２５ｍｇ、３７％）を黄色の固体として得た：ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ４０５。
【０３９３】
【化１８２】
2008505194.tif 000170
ｆ）（Ｅ）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３，−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３，−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）がＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ）中に入った懸濁液を無水ＨＣｌ（０．１２３ｍＬ、２ＭのＥｔ２Ｏ（０．２４７ｍｍｏｌ）溶液）に添加した。１時間攪拌した後、該混合物をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で、５０℃で一晩乾燥させ、標題の化合物（８１．０ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、８．８２−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、３Ｈ）、５．０１−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．２０−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．７８−２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．１９（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
実施例１９
Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジゼピン（ｄｉｚｅｐｉｎ）−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０３９５】
【化１８３】
2008505194.tif 000171
ａ）１−ヨ−ド−２−ペント−２−エニルオキシ−ベンゼン
２−ヨ−ドフェノ−ル（６．００ｇ、２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）氷冷溶液をＮａＨ（１．３０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に滴下した。次いで、１−ブロモ−ペント−２−エン（４．８７ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を一晩ゆっくり室温に加温した。反応物を水（５０ｍＬ）を用いてクエンチングし、該混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、標題の化合物（８．５０ｇ、９９％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．２、Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．０１−５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９６】
【化１８４】
2008505194.tif 000172
ｂ）３−プロピル−ベンゾフラン
１−ブト−２−エニルオキシ−ヨ−ドベンゼン（４．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４６ｍＬ）溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（５．３６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１６８ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．９９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．１３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を加熱し、窒素雰囲気で一晩還流させた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水溶性層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ヘキサン）によって、標題の化合物（１．７９ｇ、８１％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
【化１８５】
2008505194.tif 000173
ｃ）３−プロピル−ベゾフラン（bezofuran）−２−カルバデヒド（carbadehyde）
−３０℃に冷却した３−プロピル−ベンゾフラン（１．７９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素下で、ｎ−ブチルリチウム（１１ｍＬの、２．５Ｍヘキサン（２７．５ｍｍｏｌ）溶液）を滴下した。この混合物を１５分間攪拌し、ＤＭＦ（２．８３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をゆっくり室温に加温した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチングし、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）によって、標題の化合物（１．４５ｇ、７０％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０３９８】
【化１８６】
2008505194.tif 000174
ｄ）メチル−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミン
３−プロピル−ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（１．３６ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）に、メチルアミン（２９ｍＬ、２ＭのＭｅＯＨ（５８ｍｍｏｌ）溶液）の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で窒素下で一晩攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエタノ−ル中に取り出し（２０ｍＬ）、次いで氷浴中で冷却した。ＮａＢＨ４（４９０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を一部添加した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１ＭのＮａＯＨ中に取り出した。該混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）を用いて抽出した。結合した有機物を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（１．６８ｇ、９９％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．８６（ｍ、３Ｈ）； ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
【化１８７】
2008505194.tif 000175
ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
メチル−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミン（１．１０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液をアクリロイルクロリド（０．４５ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で、２時間攪拌した。溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（１．４６ｇ、９９％）を黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．８８（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
【化１８８】
2008505194.tif 000176
ｆ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（dizepin）−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（４１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．５１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（９０．１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴンを用いて１５分間、脱酸素処理した。該混合物を加熱して、一晩還流させ、冷却し、その後濾過した。濾過液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を別個に除去した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）によって標題の化合物（８７．０ｍｇ、１１％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ
ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
【化１８９】
2008505194.tif 000177
ｇ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（８４．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）がＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に入った懸濁液を、無水ＨＣｌ（０．０９４ｍＬ、２ＭのＥｔ２Ｏ（０．１８８ｍｍｏｌ）溶液）に添加した。１時間攪拌した後、該混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で、５０℃で一晩乾燥させ、標題の化合物（６５．０ｍｇ、７２％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９（ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）８．７１−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．０１−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．２０−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、８Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例２０
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０４０３】
【化１９０】
2008505194.tif 000178
ａ）Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミン（８６０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）溶液をアクリロイルクロリド（０．３８ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で、２時間撹拌し、溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（１．１０ｇ、９９％）を黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５−６．３２（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
【化１９１】
2008505194.tif 000179
ｂ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．５１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（９０．１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴンを用いて１５分間、脱酸素処理した。該混合物を加熱して、一晩還流させ、冷却し、その後濾過した。濾過液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を別個に除去した。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）によって標題の化合物（１３０ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ
ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
【化１９２】
2008505194.tif 000180
ｃ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２、３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１、４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（３、３−ジメチル−２−オキソ−２、３、４、５−テトラヒドロ１Ｈ−ピリド［２、３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（５９．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）がＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（０．３ｍＬ）中に入った懸濁液を、無水ＨＣｌ（０．０６８ｍＬ、２ＭのＥｔ２Ｏ（０．１３６ｍｍｏｌ）溶液）で処理した。１時間攪拌した後、該混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で、５０℃で一晩乾燥させ、標題の化合物（６３．０ｍｇ、９９％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９（ｓ、１Ｈ）、１０．５（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）８．７１−８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．８０−５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．２０−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；
ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
実施例２１
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０４０７】
【化１９３】
2008505194.tif 000181
ａ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）懸濁液を、アルゴンを用いて１０分間、脱酸素処理した。該混合物を（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンを用いて１０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物に対して、３度目の脱酸素を５分間行った。該混合物を加熱し、一晩還流させ、冷却させた。得れらた析出物を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解し、溶媒を別個に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）による精製によって、標題の化合物（０．２５ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
【化１９４】
2008505194.tif 000182
ｂ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液を無水ＨＣｌ（０．４８ｍＬ、１．０ＭのＥｔ２Ｏ（０．４８ｍｍｏｌ）溶液）で処理した。４５分間攪拌した後、該混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、３時間攪拌した。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で一晩真空乾燥し、標題の化合物（０．２１ｇ、９７％）を白色の粉末およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、８．６８−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．２２（ｍ、６Ｈ）、５．０１−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．２０−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
実施例２２
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０４１０】
【化１９５】
2008505194.tif 000183
ａ）Ｎ−（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）メチルアミン（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を、アクリロイルクロリド（０．４２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間攪拌した後、該溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水溶性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、標題の化合物（１．１１ｇ、８８％）を黄褐色のオイルおよびアミド回転異性体の混合物して得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０６−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．１８−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．７３−５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．７８（ｍ、３Ｈ）、２．９９−２．８６（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１１】
【化１９６】
2008505194.tif 000184
ｂ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）懸濁液を、アルゴンを用いて５分間、脱酸素処理した。該混合物を（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンを用いて１０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物に対して、３度目の脱酸素を５分間行った。該混合物を加熱し、一晩還流させ、冷却させた。該混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２〜９７：３）による精製によって、標題の化合物（０．３０ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
【化１９７】
2008505194.tif 000185
ｃ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−Ｎ−（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．１９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液を無水ＨＣｌ（０．４２ｍＬ、１．０ＭのＥｔ２Ｏ（０．４２ｍｍｏｌ）溶液）で処理した。１時間攪拌した後、該混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、３時間攪拌した。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で一晩真空乾燥し、標題の化合物（０．１７ｇ、８４％）をオフホワイトの粉末およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９４−１０．９２（ｍ、１Ｈ）、１０．４７（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、８．６７−８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３９−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１２−２．８６（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．０１−０．９４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
実施例２３
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０４１４】
【化１９８】
2008505194.tif 000186
ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）アクリルアミド
メチル−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）アミン（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、アクリロイルクロリド（１．０３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌した後、該溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。水溶性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、橙色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５〜９９：１）による精製によって、標題の化合物（２．１０ｇ、８０％）を黄褐色のオイルとして得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．４７−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．７８−５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
【化１９９】
2008505194.tif 000187
b)(E)−3−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−７−イル)−N−メチル−N−(1−メチル−1H−インド−ル−2−イルメチル)アクリルアミド
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびN−メチル−N−(1−メチル−1H−インド−ル−2−イルメチル)アクリルアミド (0.35 g, 1.3 mmol)の入ったプロピオニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）懸濁液を、アルゴンを用いて１０分間、脱酸素処理した。該混合物を（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンを用いて５分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物に対して、３度目の脱酸素を５分間行った。該混合物を加熱し、一晩還流させ、冷却させた。該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２〜９７：３）による精製によって、標題の化合物（０．２４ｇ、５１％）を紅梅色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
【化２００】
2008505194.tif 000188
ｃ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）アクリルアミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液を無水ＨＣｌ（０．３６ｍＬ、１．０ＭのＥｔ２Ｏ（０．３６ｍｍｏｌ）溶液）で処理した。１０分間攪拌した後、該混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、１．５時間攪拌した。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で３日間真空乾燥し、標題の化合物（０．１４ｇ、８３％）を黄褐色の粉末およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９０−１０．８７（ｍ、１Ｈ）、１０．５４（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、８．６６−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３９−８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．１９（ｍ、１Ｈ）、５．０７−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。 
【０４１７】
実施例２４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０４１８】
【化２０１】
2008505194.tif 000189
ａ）７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンヒドロクロリド
７−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（３．３７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１８０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＡＣＥ−Ｃｌ（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で、窒素下で、３０分間攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。混合物を加熱し、１時間還流させた。該混合物を冷却させ、濃縮し、乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）による精製によって、白色の固体を得た。固体の一部（１．０２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（５０ｍＬ）に懸濁し、３時間、還流させた。該混合物を冷却させ、固体を濾過により単離し、ＭｅＯＨで洗浄し、５０℃で一晩真空乾燥し、標題の化合物（０．６６ｇ、４６％）を白色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
【化２０２】
2008505194.tif 000190
b) (E)−N−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)−3−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−７−イル)アクリルアミド
7−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−e][1,4]ジアゼピン−2−オンヒドロクロリド (0.29 g, 1.0 mmol)およびN−メチル−N−(3−メチルベンゾフラン−2−イルメチル)アクリルアミド (0.29 g, 1.3 mmol)の入ったプロピオニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）懸濁液を、アルゴンを用いて１０分間、脱酸素処理した。該混合物を（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンを用いて５分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物に対して、３度目の脱酸素を５分間行った。該混合物を加熱し、一晩還流させ、冷却させた。得られた析出物を濾過により単離し、CH2Cl2/MeOH中に溶解し、溶媒を別個に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２〜９６：４）による精製によって、標題の化合物（０．１８ｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
【化２０３】
2008505194.tif 000191
ｃ）  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液を無水ＨＣｌ（０．４０ｍＬ、１．０ＭのＥｔ２Ｏ（０．４０ｍｍｏｌ）溶液）で処理した。４５分間攪拌した後、該混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、１時間攪拌した。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で３日間真空乾燥し、標題の化合物（０．１５ｇ、９０％）を白色の粉末およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、８．７９−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．２４（ｍ、６Ｈ）、５．０１−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．２０−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
実施例２５
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
【０４２２】
【化２０４】
2008505194.tif 000192
ａ）７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オ−ル（０．５００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０９ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）がアセトン（１１．０ｍＬ）に入った混合物に、エチルブロモイソブチレ−ト（０．５０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素下で１８時間撹拌し、次いで加熱して還流させた。１８時間後、該溶液を冷却し、濃縮した。紅梅色の甘い香のする固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。該溶液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。結合した有機層を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題の化合物（０．５７ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．３９（ｓ、１Ｈ）、 ８．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。
【０４２３】
【化２０５】
2008505194.tif 000193
ｂ）（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．２３１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液をアルゴンを用いて、２０分間脱酸素処理した。該溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（０．２００ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液をアルゴンを用いて、２０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１７ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０４７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を再度１０分間アルゴンを用いて脱酸素した。混合物を加熱し、１８時間還流させ、次いで冷却した。該混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。残ったパラジウムをシリカゲルプラグによって除去した（シリカゲル、９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。得られた溶液を濃縮して、明るい橙色の固体を得た。該固体をＥｔ２Ｏを用いて粉末化し、乾燥させて標題の化合物（０．１４ｇ、４６％）を紅梅色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４１（ｓ、１Ｈ）， ８．２０−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、３Ｈ）、５．００−４．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１７−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
実施例２６
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０４２５】
【化２０６】
2008505194.tif 000194
ａ）  ７−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（０．３６０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．９ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＨ３（８．４３ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ溶液、８．４３ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を加熱し、還流させた。１８時間後、溶液を０℃に冷却し、反応物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を用いてクエンチングした。混合物を濃縮し、得られたオフホワイトの固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１０ｍＬの１Ｎ溶液）に溶解させた。混合物を加熱し、４時間還流させた。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。得られた析出物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。白色の固体を乾燥させて、標題の化合物（０．２６０ｇ、７６％）を白色の針状の物質を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．１０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
【化２０７】
2008505194.tif 000195
ｂ）（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．１９０ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）の溶液をアルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。該溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（０．１５４ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液をアルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０３８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をアルゴンを用いて再度１０分間脱酸素処理した。混合物を加熱し、２時間還流し、冷却させた。該混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。結合した有機層を塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して暗緑色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００〜９８：２）によって、標題の化合物（０．１４ｇ、５９％）を淡黄色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７９（ｓ、１Ｈ）， ７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、７．２９−６．９３（ｍ、３Ｈ）、４．９５−４．７６（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１４−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
【化２０８】
2008505194.tif 000196
ｃ）（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロゲンクロリド
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．１４７ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）攪拌溶液を、窒素下で無水ＨＣｌ（０．１８ｍＬの２Ｍジエチルエ−テル（０．３７ｍｍｏｌ）溶液）で処理した。６時間攪拌した後、得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して標題の化合物（０．１４ｇ、８８％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物としてえた：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９４（ｍ、２Ｈ），
７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．１４（ｍ、３Ｈ）、４．９９−４．７７（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、３．１５−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例２７
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０４２９】
【化２０９】
2008505194.tif 000197
ａ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（５．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の入ったＴＨＦ（４０ｍＬ）氷冷溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（６６．６ｍＬの１．０ＭのＴＨＦ（６６．６ｍｍｏｌ）溶液）を添加した。添加後、該溶液を加熱し、還流させた。１８時間後、該溶液を０℃に冷却し、反応物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）、次いでＮａＯＨ（４ｍＬ、１５％）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いてクエンチングした。得られたスラリ−をセライトで濾過し、該濾過液を濃縮して標題の化合物（３．８７ｇ、８５％）を青−灰色の粉末として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）， ６．９０−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
【化２１０】
2008505194.tif 000198
ｂ）７−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンハイドロゲンブロミド
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（３．８６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の入った酢酸氷冷溶液（７１．７ｍＬ）に、Ｂｒ２（１．８３ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を３時間０℃で攪拌し、次いで周囲温度に加温した。２時間後、得られた固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を用いて洗浄した。固体を乾燥させて標題の化合物（６．３１ｇ、６０％）を暗橙色の粉末として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
【化２１１】
2008505194.tif 000199
ｃ）（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．１９０ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を、アルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（０．１８８ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液をアルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０３８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を再度アルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。混合物を加熱し、２時間還流させた。次いで、冷却した。該混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。結合した有機層を塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して暗緑色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００〜９８：２）によって、標題の化合物（０．１２ｇ、５２％）を淡黄色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）， ７．６２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．６９（ｍ、４Ｈ）、５．０１−４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．０６−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
【化２１２】
2008505194.tif 000200
ｄ）（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドハイドロゲンクロリド
（（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．１２１ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の攪拌溶液を、窒素下で、無水ＨＣｌ（０．１６ｍＬの２Ｍジエチルエ−テル溶液（０．３３ｍｍｏｌ））で処理した。７２時間攪拌した後、得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標記の化合物（０．０９４ｇ、７１％）をオフホワイトの固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．１３（ｍ、３Ｈ）、４．９９−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１６−２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
実施例２８
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０４３４】
【化２１３】
2008505194.tif 000201
ａ）Ｎ−（３−クロロ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）メチルアミン（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、アクリロイルクロリド（０．４６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間攪拌した後、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を窒素下で５時間攪拌した。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて希釈し、次いでＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）および塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して標題の化合物（１．１５ｇ、９２％）を透明なオイルおよびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．２０−６．１２（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．８７（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
【化２１４】
2008505194.tif 000202
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）−３−［４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド
Ｎ−（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．２８１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液をアルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。該溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３００ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液をアルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１８ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をアルゴンを用いて１０分間再度、脱酸素した。混合物を加熱し、１．５時間還流させ、冷却させた。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して橙色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００〜９９．５：０．５）によって標題の化合物（０．２０ｇ、４４％）を淡黄色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．４３−１０．４１（ｍ、１Ｈ）， ８．５５−８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．８０−４．６６（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ、７Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．２５−１．１１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
【化２１５】
2008505194.tif 000203
ｃ）（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド
Ｎ−（２−エトキシ−３−イソプロピルベンジル）−３−［４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．２００ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の入ったジクロロエタン（８．０ｍＬ）の懸濁液を氷浴にて冷却し、１−クロロエチルクロロホルマ−ト（０．０４４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で窒素下で３０分間攪拌し、次いでし室温で３０分間攪拌した後、該混合物を２時間還流させた。混合物を冷却させ、濃縮して乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００〜９９．５：０．５）による精製によって白色の固体（０．１２８ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を得た。該固体をメタノ−ル（４ｍＬ）に溶解し、加熱して、６．５時間還流させた。混合物を冷却させた。得られた固体を濾過により単離し、ＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して標題の化合物（１．２８ｇ、４６％）を白色の粉末およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８−１１．０６（ｍ、１Ｈ）、９．９６（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）， ８．７７−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．２９−２．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１３−２．８９（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
実施例２９
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０４３８】
【化２１６】
2008505194.tif 000204
ａ）（Ｅ）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド
Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（０．３８７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、アルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を、アルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（０．０６５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を、アルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。該溶液を加熱して、１８時間還流させた。該溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙−褐色の半固体を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００〜９５：５）、標題の化合物（０．１０ｇ、２３％）を黄色〜橙色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０８−１０．０６（ｍ、１Ｈ）， ８．４４−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６６−６．４１（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．１１−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．００−０．９７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
【化２１７】
2008505194.tif 000205
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソブトキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（０．１０８ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）攪拌溶液を窒素下で、ＨＣｌ（０．１２ｍＬの２．０Ｍジエチルエ−テル（２４ｍｍｏｌ）溶液）で処理した。１８時間後、得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。該固体をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（５ｍＬ）を用いて層状にした。得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、標的化合物（０．０５２ｇ、４５％）を黄褐色固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０９−１１．０７（ｍ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）， ８．７７−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．５９（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．１２−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．００−０．９８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
実施例３０
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アクリルアミドの調製
【化２１８】
2008505194.tif 000206
【０４４１】
ａ）２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オ−ル
２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸メチルエステル（２．８９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の入った無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、３．０Ｍメチルマグネシウムクロリドの入ったＴＨＦ（２０．８５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり滴下して処理した。得られた溶液を室温に加温し、２０分間乾燥させた。次いで得られた溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチングした。次いで、該溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機断片をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色の残渣を得た。この残渣を５０％酢酸エチル：ヘキサンを用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ−にかけ、標題の化合物を黄色の結晶体の固体として得た。収率：２．７４ｇ（９５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２３１（１００％）；２３３（１００％）［Ｃ８Ｈ１１Ｎ２ＯＢｒ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
ｂ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチル  エステル
２−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オ−ル（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアクリレ−ト（６２８μＬ、４．３ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４５２μＬ、２．６ｍｍｏｌ）が入ったＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液をアルゴンを用いて３０分間脱酸素処理した。混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（１９．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（５１．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、２０分間１１０℃に加熱した。その加温した混合物をセライトのパッドを通すことによって濾過した。濾過液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機断片をＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０％酢酸エチル：ヘキサンを用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ−にかけた。適切な断片を回収し、濃縮して黄色の結晶体の固体を得た。収率：１５３ｍｇ（６４％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２７９［Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０４４３】
ｃ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）懸濁液をＴＦＡ（６ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、該溶液を別個に濃縮した。得られたオイルをジオキサン中の無水ＨＣｌ（３ｍＬ、４．０Ｍ）で処理し、該オイルが細かいオフホワイトの固体に変わるまで超音波処理した。２０分間攪拌した後、懸濁液を濃縮した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過により単離し、真空乾燥させた。収率：０．１１ｇ（９２％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳｍ／ｚ２２３［Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０４４４】
ｄ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アクリルアミド
ＥＤＣ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸ヒドロクロリド（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、メチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（７ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を４０℃で一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、急速に攪拌しながら、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。少量の析出物が形成されただけであった。したがって、その生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で高真空下で乾燥させた。次いで、固体を、１０％メタノ−ル：ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ−にかけた。収率：７７．６ｍｇ（４８％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.13 （ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５．００および４．８０（２ｘ ｓ、２Ｈ）、３．２０および２．９９（２ｘ ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３８０．２［Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例３１
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−アクリルアミドの調製
【化２１９】
2008505194.tif 000207
ＥＤＣ（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸ヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、メチル−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−アミン（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．４９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を３５℃で一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、急速に攪拌しながら、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。次いで、固体を、Ｅｔ２Ｏを用いて粉末化し、得られた白色の固体を回収し、３６ｍｇの生成物を得た。もともとの濾過液の抽出は、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）を用いて行った。結合した有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、別個に濃縮した。得られたオフホワイトの固体を１０％メタノ−ル：ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ−にかけた。収率：１３８ｍｇ（７９．５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１５−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、６．４１および６．２５（２ｘ ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、５．０４および４．８５（２ｘ ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１０および２．９８（２ｘ ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ
ｍ／ｚ３７９［Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例３２
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミドの調製
【化２２０】
2008505194.tif 000208
ＥＤＣ（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アクリル酸ヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、メチル−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アミン（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．６０ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（６ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、急速に攪拌しながら、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。次いで、固体を、Ｅｔ２Ｏを用いて粉末化し、得られたベ−ジュ色の固体を回収し、１６０ｍｇ（７３％）の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．２６−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．８０および４．７４（２ｘ ｓ、２Ｈ）、３．０４および２．８５（２ｘ ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３８０［Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例３３
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドの調製
【化２２１】
2008505194.tif 000209
【０４４８】
ａ）１−ジエトキシメチル１Ｈ−インド−ル−３−カルボニトリル
【化２２２】
2008505194.tif 000210
１Ｈ−インド−ル−３−カルボニトリル（５．０７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（６０ｍＬ）とともに圧力容器中で、１６０℃で３日間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィ−（２０％ヘキサン中エ−テル）にかけ、標題の化合物（７．４６ｇ、８６％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）：７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４４９】
ｂ）１−ジエトキシメチル２−ホルミル−１Ｈ−インド−ル−３−カルボニトリル
【化２２３】
2008505194.tif 000211
ｔ−ブチルリチウム（１８．１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、１．７Ｍ、ペンタン中）を１−ジエトキシメチル１Ｈ−インド−ル−３−カルボニトリル（６．８３ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。該混合物を１０℃に加温し、この温度で３０分間攪拌し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を用いて冷却した。該混合物を１０℃に加温し、この温度で３０分間攪拌し、−７８℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を用いてクエンチングした。得られた混合物をエ−テル（２００ｍＬ）で処理した。その有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、乾燥させた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）：１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５０】
ｃ）２−ホルミル−１Ｈ−インド−ル−３−カルボニトリル
【化２２４】
2008505194.tif 000212
塩酸（４ｍＬ、２０％）を、１−ジエトキシメチル２−ホルミル−１Ｈ−インド−ル−３−カルボニトリル（５．３３ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で添加した。該混合物を２０℃で４１時間攪拌し、次いで５％の水溶性Ｋ２ＣＯ３（２５ｍＬ）で処理した。反応混合物を５０ｍＬに濃縮して、メチレンクロリド（２００ｍＬ）で処理した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標題の化合物（２．８１ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１３．２０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５１】
ｄ）２−メチルアミノメチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルボニトリル
【化２２５】
2008505194.tif 000213
メチルアミン（６．２ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ、３３％、ＥｔＯＨ中）を、２−ホルミル−１Ｈ−インド−ル−３−カルボニトリル（２．８０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で添加した。０℃で攪拌した後、ＮａＢＨ４（７４０ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、１６時間攪拌を続けた。該混合物を水で希釈し、メチレンクロリドを用いて抽出した；有機層を乾燥し、蒸発させた。粗残渣をクロマトグラフィ−（１〜５％のメチレンクロリド中ＭｅＯＨ）にかけた。所望の断片を回収し、濃縮した。該残渣をメチレンクロリド／ヘキサン混合物から再結晶化し、標題の化合物（２．３０ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
ｅ）３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド
ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（１７２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−メチルアミノメチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルボニトリル（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加した。３日間攪拌した後、該混合物を１０℃で水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥させて標題の化合物（２７７ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１２．１（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、２Ｈ）、５．０８および４．８８（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．２２および２．９６（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
実施例３４
（Ｅ）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【化２２６】
2008505194.tif 000214
ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（２６７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−メチルアミノメチル−１Ｈ−インド−ル−３−カルボニトリル（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加した。３日間攪拌した後、該混合物を１０℃で水（５０ｍＬ）を用いて希釈した。得られた析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。該固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で攪拌し、濾過し、乾燥させて、２３９ｍｇ（６２％）の標題の化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１２．２８および１２．０９（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１１および８．０５（回転異性体ｓ、２ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．１３および４．９０（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．２７および２．９７（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
実施例３５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２２７】
2008505194.tif 000215
【０４５５】
ａ）（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル
【化２２８】
2008505194.tif 000216
２−クロロ−３−シアノピリジン（１０．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）に溶解した。グリシンエチルエステルヒドロクロリド（１１ｇ、７９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン下で１０分間攪拌した。フッ化カリウム（４．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を４８時間、１２０℃に加熱した。該混合物を室温に冷却し、水に添加した（４００ｍＬ）。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して橙色の固体を得た。それをシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、橙色の固体（７．５ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ 8.27 (ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｂｓ、１Ｈ）、４．２１−４．２８（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２０６［Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０４５６】
ｂ）（３−ホルミルピリジン−２−イルアミノ）酢酸エチルエステル
【化２２９】
2008505194.tif 000217
（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）酢酸エチルエステル（２．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＯＯＨ／ピリジン（７５ｍＬ）の１：１：２の混合物中に溶解した。次亜りん酸ナトリウム（５．０ｇ）およびラネ−ニッケル（２．０ｇ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。スラリ−をセライト台に通して濾過し、濾過ケ−クを水で洗浄した。ｐＨが１０になるまで、濃縮ＮＨ４ＯＨを濾過液に添加した。溶液を酢酸エチル（４ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製し、標題の化合物を透明な黄色のオイル（２．１６ｇ、８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｂｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５７】
ｃ）１，２，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン
【化２３０】
2008505194.tif 000218
ラネ−ニッケル（３ｇ）を、無水メタノ−ル（５０ｍＬ）にアルゴン下で添加し、無水メタノ−ル（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（３．３５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（５０ｍＬ）に溶解し、ラネ−ニッケルスラリ−に添加した。反応容器を、アルゴンを用いて１０分間浄化した。ナトリウムメトキシド溶液（１６．３ｍｍｏｌ、３．７５ｍＬ）を添加し、アルゴンによる浄化を繰り返した（５分間）。反応フラスコにＨ２を満たし、室温で４８時間攪拌した。希釈ＨＣｌ（１６．３ｍＬの１Ｍ溶液）を添加し、該フラスコを３０分間アルゴンを用いて浄化した。スラリ−を、セライトに通して濾過し、その濾過ケ−クをメタノ−ル／水（１：１）で洗浄した。濾過液を濃縮し、酢酸エチル（４ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して標題の化合物をベ−ジュ色の固体として得た（８５０ｍｇ、３０％）。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４５８】
ｄ）７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン
【化２３１】
2008505194.tif 000219
１，２，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解した。臭素（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、該溶液を一晩攪拌した。ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、橙色の析出物を濾過し、別個に乾燥させた。標題の化合物を橙色の固体（１９０ｍｇ、７８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）。
【０４５９】
ｅ）３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル
【化２３２】
2008505194.tif 000220
７−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン（１４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアクリレ−ト（３０７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、反応容器を、アルゴンを用いて５分間浄化した。トリ−s−トリルホスフィン（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を、アルゴンを用いて脱ガス処理した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを用いて脱ガス処理し、密閉し、９０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却、セライト台に通して室温で濾過した。その濾過ケ−クを酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、濾過液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して褐色のオイルを得た。該オイルをシリカゲルクロマトグラフィ−（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて標題の化合物を黄色の固体（９６ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２９０［Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ｆ）３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸
【化２３３】
2008505194.tif 000221
３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、室温で、３０分間攪拌した。溶媒を別個に除去し、標題の化合物を褐色の固体（４４ｍｇ、６１％）およびアミドロトマ−（rotomers）の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０４６１】
ｇ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド
ＥＤＣ（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．２２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を４０℃で一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、急速に攪拌しながら、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。次いで、固体を、５％メタノ−ル：ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ−にかけた。生成物を含有する自由塩基断片として生成物を産出し、結合し、濃縮し、乾燥させた。
【０４６２】
ヒドロクロリド塩、生成物を含有する断片を結合し、１．２５ｍＬの２．０ＭのＨＣｌ中Ｅｔ２Ｏで処理した。得られた懸濁液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１２ｍＬ）を用いて粉末化し、次いで濾過して標題の化合物をベ−ジュ色の固体（５９ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｂｓ、１Ｈ）、８．２３（ｂｓ、２Ｈ）、７．５７−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．９７−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、２．８８−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３９１［Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０４６３】
実施例３６
（Ｅ）−Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドの調製
【化２３４】
2008505194.tif 000222
実施例３５ｇによれば、３−（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびメチル−（２−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−アミン（９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を結合して、標題の化合物を褐色の固体（５５ｍｇ、３３％）およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３−１０．８７（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．８４−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８２（ｓ、２Ｈ）、２．９２−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３９０［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例３７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２３５】
2008505194.tif 000223
【０４６５】
ａ）７−ブロモ−４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン
【化２３６】
2008505194.tif 000224
（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）酢酸エチルエステル（２．１６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、無水メタノ−ル（２５ｍＬ）中に溶解した。メチルアミン（３３％エタノ−ル溶液、３．９ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３時間攪拌した。溶媒を別個に除去し、残渣を無水メタノ−ル（２５ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムボロハイドライド（４００ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を別個に除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で処理し、水溶性の混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を塩水（１０  ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して緑色の固体（１．２ｇ、６５％）を得た。該固体を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、臭素（１．０３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応物を室温で７２時間撹拌し、ジエチルエ−テル（５０ｍＬ）で処理した。得られた橙色の析出物を濾過により回収し、シリカゲルクロマトグラフィ−（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、標題の化合物を黄色の固体（３１０ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０４６６】
ｂ）３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル
【化２３７】
2008505194.tif 000225
実施例３５ｅによれば、７−ブロモ−４−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン（３１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、Ｈｅｃｋ結合を介して標題の化合物に変換した。それは、褐色のオイル（２２０ｍｇ、６０％）として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０４６７】
ｃ）３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸
【化２３８】
2008505194.tif 000226
実施例３５ｆによれば、３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を標題の化合物に変換した。それは、褐色の固体（定量的）として単離された。
【０４６８】
ｄ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリド
実施例３５ｇによれば、３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびメチル−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）アミン（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を結合して、標題の化合物を固体（５２ｍｇ、４２％）およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) δ８．７５（ｂｓ、１Ｈ）、８．３３−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ、３Ｈ）、４．９０−４．６６（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．０２−２．７２（ｍ、９Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４０５［Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０４６９】
実施例３８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２３９】
2008505194.tif 000227
実施例３５ｇによれば、３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびメチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を結合して、標題の化合物を固体（１００ｍｇ、５６％）およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０−８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．９７−４．６７（ｍ、４Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．１７−２．８９（ｍ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４０５［Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。  
【０４７０】
実施例３９
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドの調製
【化２４０】
2008505194.tif 000228
実施例３５ｇによれば、３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）メチルアミン（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を結合して、標題の化合物を固体（４３ｍｇ、４８％）およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８．５５（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０８−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６−４．６３（ｍ、４Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．０９−２．８３（ｍ、６Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．９５（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４３９［Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋。 
【０４７１】
実施例４０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−３−（４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドの調製
【化２４１】
2008505194.tif 000229
実施例３５ｇによれば、３−（４−メチル−３−ｏｘｏ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびメチル−（２−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）アミン（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を結合して、標題の化合物を白色の粉末およびアミドロトマ−の混合物として得た（４０ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｂｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．８４−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９１（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｂｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０４。
【０４７２】
実施例４１
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２４２】
2008505194.tif 000230
実施例３５ｇによれば、３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸（１５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）メチルアミン（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を結合した。得られた自由塩基をヒドロクロリド塩に、実施例３５ｇの方法に従って、変換し、標題の化合物を固体（５６ｍｇ、２４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６−１１．０４（ｍ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｓ、１Ｈ）、８．７５−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．９３（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４２５［Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０４７３】
実施例４２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドの調製
【化２４３】
2008505194.tif 000231
実施例３５ｇによれば、メチル−（２−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）アミン（１１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸（１９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を結合して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、９：４．５５：０．０５）によって標題の化合物（２４ｍｇ、９％）を白色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０４７４】
実施例４３
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
【化２４４】
2008505194.tif 000232
【０４７５】
ａ）２−カルボキシメトキシ安息香酸
【化２４５】
2008505194.tif 000233
サリチル酸（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）に、ヒドロキシド（６０ｇ、１．４５ｍｏｌ）、次いでクロロ酢酸（２７ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。混合物を５日間還流し、室温に冷却し、析出物を濾過し、乾燥させる。ヘキサンを用いて粉末化して、標題の化合物（６．８４ｇ、２４％）をピンク色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６５-７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、７．４５−７．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、６．９７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）。
【０４７６】
ｂ）３−クロロ−ベンゾフラン２−カルボキサルデヒド
【化２４６】
2008505194.tif 000234
リン酸オキシクロリド（１９ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（４０ｍＬ）の冷却溶液に、２−カルボキシメトキシ安息香酸（６．８４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を分けてゆっくり添加する。混合物を３０分間、室温に加温し、次いで９０℃に一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、氷水に注意深く注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、別個に濃縮する。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル、４：１）によって、標題の化合物（１．６２ｇ、２６％）を橙色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ、１Ｈ）、５．５１−７．５６（ｍ、１Ｈ）。
【０４７７】
ｃ）（３−クロロ−ベンゾフラン２−イルメチル）メチルアミン
【化２４７】
2008505194.tif 000235
３−クロロ−ベンゾフラン２−カルボキサルデヒド（１．６２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルアミン（３３％エタノ−ル溶液、１．１１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加し、一晩室温で攪拌する。該混合物を別個に濃縮し、メタノ−ル（５０ｍＬ）中に再溶媒和し、氷浴中に冷却する。ナトリウムボロハイドライド（４０７ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を分けて添加し、該混合物を室温で４時間攪拌する。該混合物を別個に濃縮し、１．３Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に再溶媒和し、２０分間撹拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９／１）によって標題の化合物（１．４３ｇ、８２％）を無色のオイルとして得る。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０４７８】
（ｄ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリド
ＥＤＣ（０．２１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（１４８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−ベンゾフラン２−イルメチル）メチルアミン（１９４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．７５ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液に添加した。該混合物を一晩室温で攪拌し、次いで０℃に冷却し、高速で攪拌しながら、Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。残渣をメチレンクロリド（５ｍＬ）中に再溶媒和し、２Ｍエ−テル中ＨＣｌ（２ｍＬ）溶液を添加して、ハイドロゲンクロリド塩を析出させた。析出物を濾過により回収し、乾燥させて、標題の化合物（２９５ｍｇ、８９％）を白色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０−８．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８６−５．０５（回転異性体ｓ、２ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２（Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０４７９】
実施例４４
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【化２４８】
2008505194.tif 000236
実施例４３ｄによれば、３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸（２０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および（３−クロロ−ベンゾフラン２−イルメチル）メチルアミン（１７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を結合させ、標題の化合物（１７６、５６％）を白色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．６４（ｍ、６Ｈ）、４．８４−５．０８（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．５９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９６（Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例４５
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２４９】
2008505194.tif 000237
実施例４３ｄによれば、３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（３−クロロ−ベンゾフラン２−イルメチル）メチルアミン（１０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を結合させ、粗生成物を、メタノ−ルとエ−テルを用いて、数回粉末化し、乾燥させた。残渣をメチレンクロリド（５ｍＬ）中で再溶媒和し、２Ｍエ−テル中ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液を添加し、ハイドロゲンクロリド塩を析出させた。該析出物を濾過により回収し、乾燥させて標題の化合物（４２ｍｇ、１９％）を白色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．６８（ｍ、６Ｈ）、４．８８−５．０８（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１  （Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例４６
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【化２５０】
2008505194.tif 000238
実施例３５ｇによれば、（１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−メチル−アミン（２５７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（３１２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を結合して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、標題の化合物（１７２ｍｇ、３９％）を白色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６−１１．０５（ｍ、１Ｈ）、１０．６３−１０．６１（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．８４−４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．５２（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ  ｍ／ｅ３６１［Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０４８２】
実施例４７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【０４８３】
ａ）メチル−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−アミン
【化２５１】
2008505194.tif 000239
１−メチル−１Ｈ−インド−ル−５−カルボアルデヒド（３３８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、無水メタノ−ル（１０ｍｌ）に溶解した。メチルアミン（０．８０ｍｌの３３％エタノ−ル（６．４３ｍｍｏｌ）溶液）を添加し、反応物を３時間攪拌した。該溶液を濃縮し、褐色のオイルを得た。次いで、無水メタノ−ル（１０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムボロハイドライド（８３．０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一晩攪拌した。水（４ｍｌ）を添加し、溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（８ｍｌ、１Ｎ）を添加し、水溶性層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してメチル−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−アミン（１６７ｍｇ、４５％）を橙色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０４８４】
【化２５２】
2008505194.tif 000240
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
実施例３５ｇによれば、（メチル−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−５−イルメチル）−アミン（１５５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２２９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を結合して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、５％、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって標題の化合物（２１７ｍｇ、６５％）を標題の化合物を赤色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３−１０．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．０８−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．８５−４．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ３７５［Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０４８５】
実施例４８
（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔ−ブチル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【０４８６】
ａ）３−ｔ−ブチル−２−プロポキシ−ベンズアルデヒド
【化２５３】
2008505194.tif 000241
３−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２．０４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．９１ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２３ｍｌ）溶液に、１−ヨ−ドプロパン（２．３４ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間放置した。得られた反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。結合した有機層を水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を別個に除去し、黄色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ヘキサンの勾配溶出２０％まで。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−ｔ−ブチル−２−プロポキシ−ベンズアルデヒド（２．５５ｇ、９９％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８７】
ｂ）（３−ｔ−ブチル−２−プロポキシベンジル）−メチル−アミン
【化２５４】
2008505194.tif 000242
３−ｔ−ブチル−２−プロポキシ−ベンズアルデヒド（１．１５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を無水メタノ−ル（２５ｍｌ）に溶解した。メチルアミン（２．００ｍｌの３３％エタノ−ル（１６．１ｍｍｏｌ）溶液）を添加し、３時間攪拌した。溶液を濃縮して黄色のオイルを得た。次いで、無水メタノ−ル（２５ｍｌ）に溶解した。ナトリウムボロハイドライド（１９８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（３０ｍｌ、１Ｎ）を添加し、水溶性層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。結合した有機層を乾燥させ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して（３−ｔ−ブチル−２−プロポキシベンジル）−メチル−アミン（１．１８ｇ、９６％）を透明なオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｙ、Ｊ＝８．０、ｙ１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８８】
ｃ）Ｎ−（３−ｔ−ブチル−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化２５５】
2008505194.tif 000243
実施例３５ｇによれば、３−ｔ−ブチル−２−プロポキシベンジル）−メチル−アミン（３６８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（４０２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を結合して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＥｔＯＡｃの勾配溶出）によって標題の化合物をオフホワイトの固体（５１９ｍｇ、７６％）、アミドロトマ−の混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５−１０．６４（ｍ、１Ｈ）、８．３８−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．１０−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０７−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．８０−４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．０９−１．０２（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｅ４３６［Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０４８９】
実施例４９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの溶出
ａ）１−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−カルボアルデヒド
【化２５６】
2008505194.tif 000244
デス・マ−チン・ペルヨ−ジナン（periodane）（２．５６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解させた。（１Ｈ−インド−ル−６−イル）−メタノ−ル（８８３ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１２ｍｌの１Ｎ溶液）を添加し、該反応物を３０分間攪拌した。その有機層を懸濁させ、水（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して濃い褐色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出）によって１Ｈ−インド−ル−６−カルボアルデヒド（２１２ｍｇ、２４％）を褐色の固体として得た：１Ｈ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６７（ｂｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．５９−５．５４（ｍ、１Ｈ）。
【０４９０】
ｂ）１−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−カルボアルデヒド
【化２５７】
2008505194.tif 000245
１−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−カルボアルデヒド（１４６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、無水メタノ−ル（４ｍｌ）に溶解させた。メチルアミン（０．３５ｍｌの３３％エタノ−ル（２．８１ｍｍｏｌ）溶液）を添加し、反応物を３時間攪拌した。該溶液を濃縮して黄色のオイルとし、その後無水メタノ−ル（４ｍｌ）に溶解させた。ナトリウムボロハイドライド（３４．９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、該溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、１Ｎ）を添加し、水溶性層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４を乾燥し、濾過し、濃縮してメチル−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イルメチル）−アミン（１３９ｍｇ、８７％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２４０（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ））、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０４９１】
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【化２５８】
2008505194.tif 000246
実施例３５ｇによれば、メチル−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−６−イルメチル）アミン（１２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を結合して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって標題の化合物（１８０ｍｇ、６５％）をピンク色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４−１０．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．３７（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．０８−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ３７５［Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例５０
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【０４９３】
ａ）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルメチル）−メチル−アミン
【化２５９】
2008505194.tif 000247
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボアルデヒド（２６９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を無水メタノ−ル（７  ｍｌ）に溶解させた。メチルアミン（０．６０ｍｌの３３％エタノ−ル（４．８２ｍｍｏｌ）溶液）を添加し、反応物を３時間攪拌した。溶液を濃縮して黄色のオイルを取得し、無水メタノ−ル（７ｍｌ）に溶解させた。ナトリウムボロハイドライド（５８．３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、該溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（２０ｍｌ、１Ｎ）を添加し、水溶性層を酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）を用いて抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルメチル）−メチル−アミン（２５１ｍｇ、８６％）を褐色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０４９４】
ｂ）Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化２６０】
2008505194.tif 000248
実施例３５ｇによれば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イルメチル）−メチル−アミン（２３９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（３１８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を結合して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって標題の化合物（３８５ｍｇ、７９％）を黄色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６−１０．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７２１（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７８−６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．１１−２．８４（ｍ、５Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｅ３９４［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０４９５】
実施例５１
（Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【０４９６】
ａ）（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−メチル−アミン
【化２６１】
2008505194.tif 000249
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド（２８１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を無水メタノ−ル（７ｍｌ）中に溶解させた。メチルアミン（０．６３ｍｌの３３％エタノ−ル（４．８２ｍｍｏｌ）溶液）を添加し、反応物を３時間攪拌した。該溶液を濃縮し、黄色のオイルを取得して、次いで、無水メタノ−ル（７ｍｌ）に溶解させた。ナトリウムボロハイドライド（６１．５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水（５ｍｌ）を添加し、その溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（２０ｍｌ、１Ｎ）を添加して、その水溶性層を酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）を用いて抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−メチル−アミン（３０３ｍｇ、９９％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
【０４９７】
ｂ）Ｎ−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化２６２】
2008505194.tif 000250
実施例３５ｇの処置によれば、（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−メチル−アミン（２８４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（３８２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を結合して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって標題の化合物（４２２ｍｇ、７３％）を橙色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５−１０．６４（ｍ、１Ｈ）、８．３５−８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１１−２．８７（ｍ、７Ｈ）、２．５５−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３９（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｅ、３９２［Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０４９８】
実施例５２
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【０４９９】
ａ）（１Ｈ−インド−ル−４−イル）−メタノ−ル
【化２６３】
2008505194.tif 000251
１Ｈ−インド−ル−６−カルボン酸（１．００ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。該溶液を氷浴で冷却し、リチウムアルミニウムヒドリド（１３．１ｍｌの１ＭのＴＨＦ（１３．１ｍｍｏｌ）溶液）を滴下した。得られた反応混合物を室温に加温させ、一晩攪拌した。該反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）、次いでメタノ−ル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を注意深く添加した。該混合物を３０分間撹拌し、セライトに通して濾過した。該溶液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（１Ｈ−インド−ル−４−イル）−メタノ−ル（４７１ｍｇ、５２％）を橙色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．４８−６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５００】
b) 1H−インド−ル−4−カルボアルデヒド
【化２６４】
2008505194.tif 000252
デス・マ−チン・ペルヨ−ジナン（periodane）（１．０４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させた。（１Ｈ−インド−ル−４−イル）−メタノ−ル（４４９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（５０ｍｌの１Ｎ溶液）、およびエ−テル（５０ｍｌ）を添加し、該反応物を３０分間攪拌した。その有機層を懸濁させ、水（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して濃い褐色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出）によって１Ｈ−インド−ル−４−カルボアルデヒド（２３５ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５０１】
ｃ）（１Ｈ−インド−ル−４−イルメチル）−メチル−アミン
【化２６５】
2008505194.tif 000253
１Ｈ−インド−ル−４−カルボアルデヒド（２１９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を無水メタノ−ル（７ｍｌ）に溶解させた。メチルアミン（０．６０ｍｌの３３％エタノ−ル（４．８２ｍｍｏｌ）溶液）を添加し、反応物を３時間攪拌した。該溶液を濃縮して橙色の固体を取得し、無水メタノ−ル（７ｍｌ）中に溶解させた。ナトリウムボロハイドライド（５８．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で、一晩攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、該溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、１Ｎ）を添加し、水溶性層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して（１Ｈ−インド−ル−４−イルメチル）−メチル−アミン（２２９ｍｇ、９４％）を褐色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｂｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．５１−６．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０５０２】
ｄ）Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−４−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリルアミド
【化２６６】
2008505194.tif 000254
実施例３５ｇの処置によれば、（１Ｈ−インド−ル−４−イルメチル）−メチル−アミン（２２３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（３５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を結合して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ−による精製によって標題の化合物（３６９ｍｇ、７３％）をピンク色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２０−１１．１４（ｍ、１Ｈ）、１０．６５−１０．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３８−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０８−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．０６−４．８８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８３（ｍ、５Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３６１［Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例５３
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−アクリルアミドの調製
【化２６７】
2008505194.tif 000255
実施例４３ｄの処置によれば、メチル−（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）アミン（１２４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリル酸（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を結合して、標題の化合物（１６７ｍｇ、６４％）を白色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６））δ１１．０３−１１．０４（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．１４−６．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８７−５．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７２（ｍ、３Ｈ）、２．９９−３．１０（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．４４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ４０５（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５０４】
実施例５４
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミドの調製
【化２６８】
2008505194.tif 000256
実施例４３ｄの処置によれば、メチル−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アミン（１２４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリル酸（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を結合して、標題の化合物（２１１ｍｇ、８１％）を白色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３９（１ｓ、１Ｈ）、８．２０（１ｓ、１Ｈ）、７．９２（１ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．７２−４．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４３（１ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０６  （Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋。
【０５０５】
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドの調製
【化２６９】
2008505194.tif 000257
（３−メトキシ２−プロポキシベンジル）−メチル−アミン（１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリル酸（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６１ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物をマイクロウェ−ブ内に１３０℃で５分間配置した。溶液を氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。析出物を濾過し、乾燥し、ジエチルエ−テルを用いて粉末化し、標題の化合物（１６４ｍｇ、７５％）を白色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３７−１１．３９（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．６０−６．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．８８−３．０９（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ、６Ｈ）、０．９３−０．９９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４０（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ）＋。
【０５０６】
実施例５６
（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２７０】
2008505194.tif 000258
メチル−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アミン（１５９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（１７１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（１２７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８９ｕＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド（１８２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を順次添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。析出物を濾過により回収し、乾燥し、ジエチルエ−テルを用いて粉末化し、青黄色の固体を得た。該固体をメチレンクロリド（５ｍＬ）中で再溶媒和し、２Ｍエ−テル中ＨＣｌ（２ｍＬ）溶液を添加し、橙色の固体を析出させた。該析出させた固体を濾過により回収し、乾燥し、ジエチルエ−テルを用いて粉末化し、標題の化合物（１１８ｍｇ、３９％）をアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７６（１ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．２７（ｍ、３Ｈ）、４．７３−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、５Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６４（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５０７】
実施例５７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリルアミドの調製
【化２７１】
2008505194.tif 000259
メチル−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメチル）−アミン（１５２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリル酸（１７５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（１２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４１２ｕＬ、２．３７ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１７４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を順次添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。析出物を濾過し、乾燥し、ジエチルエ−テルを用いて粉末化し、標題の化合物（１２５ｍｇ、４２％）を淡褐色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４６（１ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７８（Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋。  
【０５０８】
実施例５８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリルアミドの調製
【化２７２】
2008505194.tif 000260
メチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（１５２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリル酸（１７５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（１２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４１２ｕＬ、２．３７ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１７４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を順次添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。析出物を濾過し、乾燥し、ジエチルエ−テルを用いて粉末化し、標題の化合物（１５０ｍｇ、５０％）を薄茶色の固体およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）、４．８−５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、２．９５−３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７８（Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋。
【０５０９】
実施例５９
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾフラン２−イルメチル）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド
【化２７３】
2008505194.tif 000261
（３−クロロ−ベンゾフラン２−イルメチル）−メチル−アミン（１５１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アクリル酸（１７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３６６ｕＬ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１５４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を順次添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。析出物を濾過し、乾燥し、ジエチルエ−テルを用いて粉末化し、標題の化合物（２１８ｍｇ、７３％）を淡黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、３Ｈ）、４．８９−５．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．２３（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２６（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４＋Ｈ）＋。
【０５１０】
実施例６０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−（１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン（napthyridin）−３−イル）アクリルアミドの調製
【０５１１】
【化２７４】
2008505194.tif 000262
メチルアミン（０．３４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ、３３％エタノ−ル）を３−メチルインド−ル−２−カルボキサルデヒド（４４７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（１０ｍＬ）溶液に添加し、５時間攪拌した。ナトリウムボロハイドライド（１０４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。水（２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、該混合物を蒸発させてペ−ストにした。該ペ−ストを水（２ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）に分けた。層を分離し、水溶性層をジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機相を乾燥させ、蒸発させて化合物（３４８ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
【０５１２】
ｂ）Ｎ−メチル−（１Ｈ−インド−ル−２−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化２７５】
2008505194.tif 000263
ＥＤＣ（４９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、３−メチル−２−（メチルアミノメチル）インド−ル（３４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（５３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（２７０ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に添加した。一晩攪拌した後、混合物を水（５ｍＬ）でゆっくり希釈した。得られた析出物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。該析出物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、６０時間攪拌し、濾過し、乾燥させて標題の化合物（２０３ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１０．７７および１０．５８（回転異性体、２ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１０．６４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５８−６．９２（ｍ、６Ｈ）、４．９１および４．７５（回転異性体ｓ、２ｓ、２Ｈ）、３．０９および２．９１（回転異性体ｓ、２ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５３、（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
実施例６１
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２７６】
2008505194.tif 000264
メチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｕＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、急速に攪拌しながら、水を添加した。生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。メチレンクロリド（５ｍＬ）中で自由塩基を再溶媒和し、４ＭのＨＣｌの入ったジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加し、ハイドロゲンクロリド塩を青黄色の固体（８４ｍｇ、４３％）として析出させた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（１ｓ、１Ｈ）、８．０１−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．７３−４．９４（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９２（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例６２
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
【化２７７】
2008505194.tif 000265
（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−３−（６アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（１２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３９１ｕＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、急速に攪拌しながら、水を添加した。生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮した。メチレンクロリド（１０ｍＬ）中で粗自由塩基を再溶媒和し、そこにＨＣｌ（１ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）を添加し、エ−テルを添加することによって析出させた。標題の化合物をエ−テル（２ｘ１０ｍＬ）を用いて粉末化し、青褐色の固体としての生成物（７６ｍｇ、２５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２−８．４９（ｍ、３Ｈ）、７．８６−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−５．１３（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、２．９５−３．１６（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５６（Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３ＯＳ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例６３
（Ｅ）−Ｎ−（（３−クロロ−ベンゾフラン2−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化２７８】
2008505194.tif 000266
（３−クロロ−ベンゾフラン２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸（１０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４３ｕＬ、１．３９ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、急速に攪拌しながら、水を添加した。析出物を濾過し、エ−テルを用いて粉末化し、乾燥させ、標題の化合物を白色の固体（５５ｍｇ、３０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．６（ｍ、７Ｈ）、４．８１−４．９５（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、４．７１４（ｓ、２Ｈ）；３．２１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９８（Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４＋Ｈ）＋。
【０５１６】
実施例６４
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化２７９】
2008505194.tif 000267
（３−メトキシ２−プロポキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｕＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物をマイクロウェ−ブ内に１４０℃で８分間配置した。析出物に水を添加し、濾過し、エ−テルを用いて粉末化し、乾燥させて標題の化合物を白色の固体（３８ｍｇ、３６％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３−８．１２（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３５（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、７．０２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．８１（回転異性体、４ｓ、４Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９０（２ｓ、ロトマ−、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１２（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５＋Ｈ）＋。
【０５１７】
実施例６５
（Ｅ）−Ｎ−（（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【０５１８】
ａ）１−ヨ−ド−２−（３−メチルｂｕｔ−２−エニルオキシ）ベンゼンの調製
【化２８０】
2008505194.tif 000268
２−ヨ−ドフェノ−ル（３．６９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８０４ｍｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を分けて添加し、室温で３０分間攪拌した。３，３−ジメチルアルキルブロミド（３．９ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で、一晩攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）を用いてクエンチングし、ジエチルエ−テル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物を、１００％ヘキサンを溶出液として用いて、シリカゲル上で精製し、４．７８ｇ（９８％）の標題の化合物を青黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（２ｓ、６Ｈ）。
【０５１９】
ｂ）３−イソプロピルベンゾフラン
【化２８１】
2008505194.tif 000269
１−ヨ−ド−２−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）ベンゼン（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の入ったプロピオニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（９ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて１５分間脱ガス処理した。この溶液に、酢酸パラジウム（４２３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩１００℃に加熱する。その後、該反応物を室温に冷却し、セライト台に通し、濾過ケ−クを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、酢酸エチルおよびアミン塩基を真空下で除去した。次いで、粗反応混合物を１００％ヘキサンを用いてクロマトグラフィ−にかけ、標題の化合物を無色のオイルとして、収率５２％（１．３ｇ）で得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ，）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３２（２ｓ、６Ｈ）。
【０５２０】
ｃ）３−イソプロピルベンゾフラン−２−カルボアルデヒド
【化２８２】
2008505194.tif 000270
３−イソプロピルベンゾフラン（２５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の入ったＴＨＦ（１ｍＬ）冷却溶液（０ｏＣ）に、ｎＢｕＬｉ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を反応物に滴下し、室温で一晩攪拌した。溶液を氷浴に入れ、５％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を用いて注意深くクエンチングし、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を１００％ヘキサンを用いて、シリカ上で精製した。無色のオイルとして化合物（２５０ｍｇ、８５％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．３１（２ｓ、６Ｈ）。
【０５２１】
ｄ）（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化２８３】
2008505194.tif 000271
３−イソプロピルベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の入った無水メタノ−ル（８ｍＬ）溶液に、ｎ−メチルアミンのエタノ−ル（０．２８１ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を室温でアルゴン雰囲気下で、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、メタノ−ル（８ｍＬ）中で再溶媒和し、氷浴で冷却した。ナトリウムボロハイドライド（０．１５２ｇ、４ｍｍｏｌ）を分けて添加し、反応物を室温でアルゴン下で６時間攪拌した。該溶液を濃縮し、１．３ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）およびエ−テル（５ｍＬ）中で１時間再溶媒和した。エ−テル層を回収した。水溶性層をエ−テル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、結合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、別個に濃縮した。クロマトグラフィ−（シリカゲル、９：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）による精製によって、標題の化合物を黄色のオイル（２２８ｍｇ、８５％）として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．３４（２ｓ、６Ｈ）。
【０５２２】
（Ｅ）−Ｎ−（（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化２８４】
2008505194.tif 000272
（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１１８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８９ｕＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して薄茶色の固体（１４ｍｇ、７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１１．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１４（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０６（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例６６
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化２８５】
2008505194.tif 000273
（３−エチルベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｕＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。生成物を析出させ、濾過し、エチルエ−テルを用いて粉末化し、標題の化合物を白色の固体（１１３ｍｇ、５２％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．９９−４．７９（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．２０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９２（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋。
【０５２４】
実施例６７
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化２８６】
2008505194.tif 000274
（５−フルオロ−３メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸（１８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５４ｕＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物を調製ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（４５ｍｇ、１３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ１１．４２（ｂｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１２−４．８７（２ｓ、２Ｈ、回転異性体ｓ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１２（Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
実施例６８
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化２８７】
2008505194.tif 000275
（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（１５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３８１ｕＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。生成物を析出させ、濾過し、エ−テルを用いて粉末化し、乾燥させて、標題の化合物を青褐色の固体として得た（２２４ｍｇ、７５％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７６−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．３３（ｍ、２Ｈ）、４．８７−５．１１（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１０（Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
実施例６９
（Ｅ）−Ｎ−（（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化２８８】
2008505194.tif 000276
（（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９１ｕＬ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。生成物を析出させ、濾過し、エ−テルを用いて粉末化し、乾燥させて、標題の化合物を青褐色の固体として得た（９７ｍｇ、７６％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．９１−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、４．８６−５．０６（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９３（Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０５２７】
実施例７０
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化２８９】
2008505194.tif 000277
(３−エチルベンゾフラン−2−イル)−N−メチルメタンアミン（８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（１１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２３２ｕＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（９８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。生成物を析出させ、濾過し、エ−テルを用いて粉末化し、乾燥させて、標題の化合物を青褐色の固体として得た（１３４ｍｇ、７０％）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．６４（ｍ、５Ｈ）、４．８１−５．０１（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．５９（ｍ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９０（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５２８】
実施例７１
（Ｅ）−Ｎ−（（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化２９０】
2008505194.tif 000278
（３−イソプロピルベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（１１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８９ｕＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、氷浴で冷却し、高速で攪拌しながら、水を添加した。生成物を析出させ、濾過し、エ−テルを用いて粉末化し、乾燥させて、標題の化合物を白色の固体（３８ｍｇ、１７％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、３Ｈ）、４．９９−４．８０（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５２９】
実施例７２
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【０５３０】
ａ）  ベンゾフラン−５−イル−Ｎ−メチルメタンアミン
【化２９１】
2008505194.tif 000279
ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（３１５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を無水メタノ−ル（１０ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（０．８６ｍＬの３３％エタノ−ル（６．９１ｍｍｏｌ）溶液）を添加し、反応物を３時間攪拌した。溶液を濃縮して褐色のオイルを取得し、無水メタノ−ル（１０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムボロハイドライド（８３．２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、１Ｎ）を添加し、水溶性層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してベンゾフラン−５−イル−Ｎ−メチルメタンアミン（３１６ｍｇ、９１％）を薄茶色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０５３１】
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２９２】
2008505194.tif 000280
ベンゾフラン−５−イル−Ｎ−メチルメタンアミン（２９７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（４７４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣヒドロクロリド（３５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩攪拌した。水（７０ｍＬ）を添加し、溶液を１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して赤色の固体を得た。そして、それをカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾフラン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド（３８１ｍｇ、５７％）を赤色の固体およびアミノロトマ−の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４−１０．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３６２［Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０５３２】
実施例７３
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【０５３３】
ａ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド
【化２９３】
2008505194.tif 000281
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメタノ−ル（３１１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を無水のベンゼン（２０ｍＬ）に溶解した。ＭｎＯ２（１３１７ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間攪拌した。溶液をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて濾過ケ−クを洗浄した。その濾過液を真空下で濃縮し、生成物（２８４ｍｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５３４】
ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−Ｎ−メチルメタンアミン
【化２９４】
2008505194.tif 000282
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド（２７６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を無水のメタノ−ル（８．０ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（０．６８ｍＬの３３％エタノ−ル（５．４６ｍｍｏｌ）溶液）を添加し、反応物を３時間攪拌した。溶液を濃縮し、白色の固体を得て、それを無水メタノ−ル（１０ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムボロハイドライド（６６．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一晩攪拌した。水（８．０ｍＬ）を添加し、該溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、１Ｎ）を添加し、水溶性層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−Ｎ−メチルメタンアミン（２６９ｍｇ、８９％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０５３５】
（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２９５】
2008505194.tif 000283
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−Ｎ−メチルメタンアミン（２６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（３７７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣヒドロクロリド（２８４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、該溶液１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して橙色の固体を得た。そしてそれをカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、Ｅ）−Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド（４３０ｍｇ、７８％）をピンク色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７−１０．６４（ｍ、１Ｈ）、８．３７−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．９３−４．７３（ｍ、２Ｈ）、３．１２−２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３７８［Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例７４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【０５３７】
ａ）１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−カルボアルデヒド
【化２９６】
2008505194.tif 000284
１Ｈ−インド−ル−４−カルボアルデヒド（４１３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（６．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１７１ｍｇ、オイル中６０％分散、４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０分間攪拌した。次いでヨウ化メチル（０．３６ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。水を添加し（２５ｍＬ）、該混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−カルボアルデヒド（４５２ｍｇ、９９％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０５３８】
ｂ）Ｎ−メチル（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メタンアミン
【化２９７】
2008505194.tif 000285
１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−カルボアルデヒド（４２７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を無水メタノ−ル（１２ｍＬ）に溶解させた。メチルアミン（１．０７ｍＬの３３％（８．５９ｍｍｏｌ）溶液）を添加し、反応物を３時間攪拌した。該溶液を濃縮し、黄色のオイルを得て、それを無水メタノ−ル（１２ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムボロハイドライド（１０４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、１Ｎ）を添加し、その水溶性層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ−メチル（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メタンアミン（４３２ｍｇ、９２％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０５３９】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２９８】
2008505194.tif 000286
Ｎ−メチル（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メタンアミン（４１８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−アクリル酸ヒドロクロリド（６１７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７１ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣヒドロクロリド（４６０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４０℃で一晩攪拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、該溶液を１時間攪拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して赤色の固体を得た。そしてそれをカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド（３２０ｍｇ、３６％）をピンク色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４−１０．６１（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０７−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．４８（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．０１−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３７５［Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０５４０】
実施例７５
（Ｅ）−Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの溶出
【０５４１】
ａ）１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−カルボアルデヒド
【化２９９】
2008505194.tif 000287
１Ｈ−インド−ル−４−カルボアルデヒド（２．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（６．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（８２７ｍｇの６０％、オイル中に分散、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間、室温で攪拌した。次いで、ヨウ化エチル（２．２２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間、室温で攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色のオイルとして得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで）により、標題の化合物（１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−カルボアルデヒド）（２．４３ｇ、９９％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４２】
ｂ）（（１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−ｙｌ）−Ｎ−メチルメタンアミン）
【化３００】
2008505194.tif 000288
１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−カルボアルデヒド（２．４０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を無水メタノ−ル（６２ｍＬ）に溶解させた。メチルアミン（６．００ｍＬの３３％エタノ−ル（４８．２ｍｍｏｌ）溶液）を添加し、反応物を３時間攪拌した。溶液を濃縮し、緑がかった褐色のオイルを得た。次いでそれを無水メタノ−ル（６２ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムボロハイドライド（５３９ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水（９０ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（１５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、水溶性層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して標題の化合物（（１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン）（２．３６ｇ、９１％）を黄色のオイルを得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４３】
ｃ）（Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド）
【化３０１】
2008505194.tif 000289
Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドを、メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンの代わりに（（１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−ｙｌ）−Ｎ−メチルメタンアミン）を用いて、調製４７にしたがって調製した。標題の化合物（９１８ｍｇ、６４％）を黄色のオイルおよびアミドロトマ−の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．４８−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．２２−６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．７３−５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．９０（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４４】
（Ｅ）−Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化３０２】
2008505194.tif 000290
標題の化合物を、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドの代わりに（Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−インド−ル−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド）、ならびに７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの代わりに６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて、実施例２の処置にしたがって調製した。標題の化合物（３２９ｍｇ、４６％）は、オフホワイトの固体およびアミドロトマ−の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２−１０．５８（ｍ、１Ｈ）、８．３８−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．９２−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．０５−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３８９［Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０５４５】
実施例７６
（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【０５４６】
ａ）（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−イル）メタノ−ル）
【化３０３】
2008505194.tif 000291
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−カルボン酸（５．３９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させた。溶液を氷浴で冷却し、リチウムアルミニウムヒドリド（７０．０ｍｌの１ＭのＴＨＦ（７０．０ｍｍｏｌ）溶液）を滴下した。反応混合物を室温まで加温させ、一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチル（９０ｍｌ）を注意深く添加し、続いてメタノ−ル（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を添加した。その混合物を１時間撹拌し、セライトに通して濾過した。溶液を濃縮し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題の化合物（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−イル）メタノ−ル）（１．２６ｇ、２６％）を黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）。
【０５４７】
ｂ）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ルｅ−５−カルボアルデヒド）
【化３０４】
2008505194.tif 000292
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−イル）メタノ−ル（５０１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の入ったベンゼン（３５ｍＬ）攪拌溶液に、ＭｎＯ２（２．３５、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で攪拌した後、１２時間、該反応物をセライトを通して濾過し、濾過ケ−クをＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾過液を濃縮して標題の化合物（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−カルボアルデヒド）（２０１ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０５４８】
ｃ）（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン）
【化３０５】
2008505194.tif 000293
１−プロピル−ナフタレン−２−カルボアルデヒドの代わりに（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−カルボアルデヒド）を用いて、調製１の処置による調製を行った。標題の化合物（１７６ｍｇ、６０％）を、オフホワイトのオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６））δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｂｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０５４９】
（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化３０６】
2008505194.tif 000294
実施例１（ａ）の処置によって、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン）を用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドに代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いることによって調製を行った。調製ＨＰＬＣによる精製（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合物）によって、標題の化合物（（Ｅ）−Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド）（１４３ｍｇ、３７％）を白色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３６２［Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０５５０】
実施例７７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
【０５５１】
ａ）エチル２−（（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）（フェニル）アミノ）アセテ−ト
【化３０７】
2008505194.tif 000295
フェニルグリシンエチルエステル（４．９４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．４２ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン−２−アミンヒドロブロミド（９．５２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１２時間攪拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を水（２ｘ４００ｍＬ）および塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ−による精製（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出）によって、エチル２−（（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）（フェニル）アミノ）アセテ−ト（３．４１ｇ、３４％）を黄色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４７−６．４４（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．２９（ｍ、４Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５２】
ｂ）７−ブロモ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化３０８】
2008505194.tif 000296
エチル２−（（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メチル）（フェニル）アミノ）アセテ−ト（３．２９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）中にアルゴン下で溶解させた。ＮａＨ（３６１ｍｇ、オイル中６０％分散、９．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間室温で攪拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を水（２００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２．９５ｇ、９９％）を橙色の固体として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．６６（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）。
【０５５３】
（（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド）
【化３０９】
2008505194.tif 000297
７−ブロモ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４１５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（４７３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびプロピオニトリル（９．０ｍＬ）の溶液を圧力フラスコ中で調製した。３０分間撹拌しながら、アルゴンを泡立てて混合物とした。次に、Ｐ（ｏ−トル）３（７９．４ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２９．３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、さらに５分間、アルゴンを泡立てて反応物とした。次いで反応物を密封して、放置し、１２時間１１０℃で放置した。次いで反応物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケ−クをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過液を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色のオイルを得た。調製ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合物）による精製によって、所望の生成物を黄色の固体として得た。それをＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）に溶解させた。該混合物に、ＨＣｌ（１４２μｌの１Ｍエ−テル（０．１４２ｍｍｏｌ）溶液））および混合物を添加し、５分間撹拌し、次いで、高真空下で濃縮して標題の化合物（（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド）（４１．２ｍｇ、６．０％）を黄色の固体およびアミドロトマ−の混合物として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．４４−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．８０（ｍ、４Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１９−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ４６７［Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０５５４】
実施例７８
（Ｅ）−３−（（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化３１０】
2008505194.tif 000298
ＥＤＣ（４３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−（３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタンアミン（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（６−アミノピリド−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（６５ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５−０．５４（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．４７−６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．０１−４．８５（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３２１．３（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
実施例７９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化３１１】
2008505194.tif 000299
ＥＤＣ（１４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−（３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタンアミン（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（１２ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．７９（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３７７．２（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５５６】
実施例８０
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミドの調製
【０５５７】
ａ）エチル３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシレ−ト
【化３１２】
2008505194.tif 000300
１−ｏ−トリルヒドラジン（３．８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の入ったエタノ−ル懸濁液を５０℃に加温した。α−ケト酪酸（３．１６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のエタノ−ル溶液を添加し、該混合物を室温で一晩攪拌した。ハイドロゲンクロリドを、溶液中で３０分間あわ立て、混合物を加熱して、２時間還流させ、別個に蒸発させた。粗反応物をシリカゲル上でクロマトグラフィ−を行い、酢酸エチル／ヘキサン（５％）を溶出させ、標題の化合物（１．８４ｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５８】
ｂ）（３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノ−ル
【化３１３】
2008505194.tif 000301
エチル３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシレ−ト（１．８４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の入ったＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、１．０ＭのＬＡＨの入ったＴＨＦ（１７．８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）氷冷溶液に添加し、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（５ｍＬ）水溶液を用いてクエンチングし、セライトを通して濾過し、別個に蒸発させた。粗反応物をシリカゲル上でクロマトグラフィ−を行い、メタノ−ル／ジクロロメタン（１％）を溶出させ、標題の化合物（４４０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５９】
ｃ）３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアルデヒド
【化３１４】
2008505194.tif 000302
（３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノ−ル（４４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１．０９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）が、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に入った混合物を、室温で一晩攪拌した。該混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ−を行い、酢酸エチル／ヘキサン（５％および７．５％）を溶出させ、標題の化合物（２００ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０５６０】
ｄ）（３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メタンアミン
【化３１５】
2008505194.tif 000303
メチルアミン（０．４３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（５ｍＬ）溶液に添加し、５時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムボロハイドライド（４０．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。該混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。水（３ｍＬ）を、０℃でゆっくり添加し、蒸発させて、ペ−スト状にした。水を添加し、該混合物をジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、標題の化合物（１２０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０５６１】
（Ｅ）−Ｎ−（（３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【化３１６】
2008505194.tif 000304
ＥＤＣ（１５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を（３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メタンアミン（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた（１４ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．６０−１０．５２（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．７７（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９１．１（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５６２】
実施例８１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化３１７】
2008505194.tif 000305
ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を（３，７−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メタンアミン（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−メチルレン−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（３６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、標題の化合物を得た（３ｍｇ、０．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３８９．２（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０５６３】
実施例８２
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【０５６４】
ａ）Ｎ−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアミド
【化３１８】
2008505194.tif 000306
ＥＤＣ（７．７ｍｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を、インド−ル−２−カルボン酸（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、メチルアミン、３３％エタノ−ル（５．６ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の入った無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）に添加した。一晩攪拌した。水を添加した。粗混合物を別個に蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィ−を行い、メタノ−ル／ジクロロメタン（０〜２％）を溶出させ、標題の化合物（３．５１ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）。 
【０５６５】
ｂ）３−ホルミル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアミド
【化３１９】
2008505194.tif 000307
オキサリルクロリド（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）とジクロロメタン（９０ｍＬ）の氷冷溶液に滴下した。その後、Ｎ−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアミド（３．５１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、得られた析出物を濾過し、水およびジエチルエ−テルで洗浄した。生成物を乾燥させて、標題の化合物（２．０３ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６６】
ｃ）Ｎ−メチル−３−ビニル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアミド
【化３２０】
2008505194.tif 000308
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、ヘキサン中）（４８．６ｍＬ、１２１．７ｍｍｏｌ）をメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４３．５ｇ、１２１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）氷冷溶液に滴下した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間、撹拌した。３−ホルミル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアミド（１．９６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の入ったＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに蒸発させ、水で２回洗浄した。有機相を、マグネシウムブロミドで乾燥させ、別個に蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上でクロマトグラフを行い、４０％のヘキサン中酢酸エチルを溶出させ、標題の化合物（７３０ｍｇ（３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０５６７】
ｄ）３−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアミド
【化３２１】
2008505194.tif 000309
Ｎ−メチル−３−ビニル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアミド（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）が酢酸エチル（１５０ｍＬ）に入った混合物を水素雰囲気で３時間攪拌した。該混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発させ、標題の化合物を得た（９７０ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６８】
ｅ）Ｎ−メチル（３−ビニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタンアミン
【化３２２】
2008505194.tif 000310
Ｎ−メチル−３−ビニル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアミド（７４０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を、リチウムアルミニウムヒドリド（２．１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）氷冷溶液にゆっくり添加した。該混合物を攪拌し、一晩還流させた。過剰のリチウムアルミニウムヒドリドを１５％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いてクエンチングし、該混合物を分離した。水相を酢酸エチルで２回洗浄し、結合した有機相を乾燥させて標題の化合物（４３０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０５６９】
ｆ）（３−エチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化３２３】
2008505194.tif 000311
３−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアミド（９７０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を、リチウムアルミニウムヒドリド（２７３ｍｇ、７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）氷冷溶液にゆっくり添加した。該混合物を攪拌し、一晩還流させた。過剰のリチウムアルミニウムヒドリドを、１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）を用いてクエンチングし、該混合物を分離した。水相を酢酸エチルで２回洗浄し、結合した有機相を乾燥させて標題の化合物（５５０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７０】
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化３２４】
2008505194.tif 000312
ＥＤＣ（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、（３−エチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（６２．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。形成された析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（７７．８ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１−１０．５９（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．９０−４．７５（回転異性体、ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９１（ｍ、４Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３８９．２（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０５７１】
実施例８３
（Ｅ）−Ｎ−（（３−エチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化３２５】
2008505194.tif 000313
ＥＤＣ（１１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、（３−エチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１２３．６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（７６．２ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．９０−４．７４（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９１．１（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５７２】
実施例８４
(E)−N−メチル−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−７−イル)−N−((3−ビニル−1H−インド−ル−2−イル)メチル)アクリルアミドの調製
【化３２６】
2008505194.tif 000314
ＥＤＣ（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル（３−ビニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタンアミン（５４．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（２６ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、１１．２０−１１．０５（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３８９．１（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５７３】
実施例８５
(E)−N−((1,3−ジメチル−1H−インド−ル−2−イル)メチル)−N−メチル−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−７−イル)アクリルアミド
【化３２７】
2008505194.tif 000315
【０５７４】
ａ）１，３−ジメチル−１Ｈインド−ル
【化３２８】
2008505194.tif 000316
水酸化ナトリウム（６００ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を３−メチルインド−ル（２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。該混合物を３０分間撹拌し、ヨ−ドメタンを部分的に添加した。該混合物を氷浴で冷却し、室温で一晩加温した。該混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗反応物をシリカゲル上でクロマトグラフを行い、ヘキサンおよび酢酸エチル／ヘキサン（２０および５０％）を溶出させて、標題の化合物（１．３ｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０５７５】
ｂ）１，３−ジメチル−１Ｈ  インド−ル−２−カルボアルデヒド
【化３２９】
2008505194.tif 000317
リン酸オキシクロリド（０．０．９３ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に、攪拌しながら、１０℃で２０分間滴下した。１，３−ジメチル−１Ｈインド−ル（１．３ｇｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、ゆっくり添加した。該混合物を９８〜１００℃で３時間加熱した。余剰の濃縮された酢酸ナトリウム水溶液を添加した。該混合物を２８℃で３０分間攪拌し、酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥し、蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィ−を行い、ヘキサン／エ−テルを溶出させ、標題の化合物（１．５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。
【０５７６】
ｃ）（１，３−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化３３０】
2008505194.tif 000318
メチルアミン（０．５３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、１，３−ジメチル−１Ｈインド−ル−２−カルボアルデヒド（７６０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（１５ｍＬ）溶液に添加し、５時間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、ナトリウムボロハイドライド（１５９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。該混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。水（３ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、蒸発させてペ−ストを得た。水を添加し、ジクロロメタンを用いて混合物を抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、標題の化合物（６９０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０５７７】
ＥＤＣ（１３２．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、（１，３−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ））およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。一晩攪拌した後、水を添加し、作成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（１４４ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．０１−４．９８（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９１．２（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５７８】
実施例８６
（Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド
【化３３１】
2008505194.tif 000319
Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、アルゴンを用いて１０分間浄化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴンを用いて浄化し、１００℃まで加熱した。粗混合物を濾過し、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（１４４ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６−９．９５（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．３５（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．８０（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４８０．２（Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０５７９】
実施例８７
(E)−N−メチル−N−((3−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1H−インド−ル−2−イル)メチル)−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−７−イル)アクリルアミドの調製
【化３３２】
2008505194.tif 000320
【０５８０】
ａ）エチル３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシレ−ト
【化３３３】
2008505194.tif 000321
亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロメチルアニリン（３．８５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（７．５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物に、−５℃で滴下した。添加後、該混合物を０℃で１５分間撹拌し、酢酸ナトリウムを添加することによってｐＨを３〜４にした。分離フラスコ中で、エチルα−エチルアセトアセテ−ト（５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の入ったエタノ−ル（２５ｍＬ）を０℃で水酸化カリウム（１．７４ｇ、３１ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）で処理し、氷を添加した。このアルカリ溶液にジアゾニウム塩を直接添加した。該混合物を、酢酸ナトリウムを添加することによってｐＨ５〜６にし、０℃で３時間攪拌した。溶液を４℃で一晩放置し、酢酸エチルを用いて溶出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒の大半を除去した。粗混合物をエタノ−ル性ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）に７８℃で滴下し、７８℃で２時間攪拌した。該混合物について、シリカゲル上でクロマトグラフィ−を行い、酢酸エチル／ヘキサン（３％）を溶出させ、標題の化合物（２．２６ｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５８１】
ｂ）（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノ−ル
【化３３４】
2008505194.tif 000322
エチル３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシレ−ト（２．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、１ＭのＬＡＨのＴＨＦ氷冷溶液（１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）に添加し、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウムを用いてクエンチングし、セライトを通して濾過し、標題の化合物（１．０３ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０５８２】
ｃ）３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアルデヒド
【化３３５】
2008505194.tif 000323
（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノ−ル（１．０３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（１．９５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１５ｍＬ）に入った混合物を一晩攪拌した。該混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発させ、標題の化合物（５１０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
【０５８３】
ｄ）Ｎ−メチル（３−メチル−７−トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタンアミン
【化３３６】
2008505194.tif 000324
メチルアミン（０．２８ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアルデヒド（５１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（５ｍＬ）溶液に添加し、５時間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、ナトリウムボロハイドライド（８３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。該混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。水（３ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、蒸発させて、ペ−ストを得た。水を添加し、該混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて標題の化合物（３１０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０５８４】
ＥＤＣ（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル（３−メチル−７−トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタンアミン（１５５  ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。作成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（７２ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、１１．１０−１０．８９（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２０（ｍ、２Ｈ）、５．０５−４．８１（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４４５．１（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５８５】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化３３７】
2008505194.tif 000325
ＥＤＣ（１５９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル（３−メチル−７−トリフルオロメチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタンアミン（１５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−メチルレン−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１７２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、標題の化合物を得た（１５７ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５−１０．９０（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．０５−４．８２（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４４３．１（Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０５８６】
実施例８９
（Ｅ）−Ｎ−（（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミドの調製
【０５８７】
ａ）エチル７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシレ−ト
【化３３８】
2008505194.tif 000326
亜硝酸ナトリウム（６．２４ｇ、９０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、２−エチルアニリン（１０．２ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ）、濃縮ＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に、−５℃で滴下した。添加後、該混合物を０℃で１５分間撹拌し、酢酸ナトリウムを添加することによってｐＨを３〜４にした。分離フラスコ中で、エチルα−エチルアセトアセテ−ト（１４．６ｍＬ、９０．６４ｍｍｏｌ）の入ったエタノ−ル（５０ｍＬ）を０℃で水酸化カリウム（５．０８ｇ、９０．６４ｍｍｏｌ）水溶液（２０ｍＬ）で処理し、氷を添加した。このアルカリ溶液にジアゾニウム塩を直接添加した。該混合物を、酢酸ナトリウムを添加することによってｐＨ５〜６に調節し、０℃で３時間攪拌した。溶液を４℃で一晩放置し、酢酸エチルを用いて溶出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒の大半を除去した。粗混合物をエタノ−ル性ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）に７８℃で滴下し、７８℃で２時間攪拌した。該混合物について、シリカゲル上でクロマトグラフィ−を行い、酢酸エチル／ヘキサン（３％）を溶出させ、標題の化合物（２．２ｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５８８】
ｂ）（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノ−ル
【化３３９】
2008505194.tif 000327
エチル７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシレ−ト（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、１ＭのＬＡＨの入ったＴＨＦ（１９ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウムでクエンチングし、セライトを通して濾過し、蒸発させて、標題の化合物（１．６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５８９】
ｃ）７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアルデヒド
【化３４０】
2008505194.tif 000328
（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノ−ル（１．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（３．９７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１５ｍＬ）に入った混合物を一晩攪拌した。該混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発させ、標題の化合物（１．１ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９０】
ｄ）（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メタンアミン
【化３４１】
2008505194.tif 000329
メチルアミン（０．７ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボアルデヒド（１．１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（５ｍＬ）溶液に添加し、５時間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、ナトリウムボロハイドライド（２１８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。該混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。水（３ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、蒸発させて、ペ−ストを得た。水を添加し、該混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて標題の化合物（８２６ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９１】
（Ｅ）−Ｎ−（（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリルアミド
【化３４２】
2008505194.tif 000330
ＥＤＣ（１４７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メタンアミン（１０８．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。作成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（２５ｍｇ、０．００１％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４０５．２（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０５９２】
実施例９０
(Ｅ）−Ｎ−（（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化３４３】
2008505194.tif 000331
ＥＤＣ（１３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メタンアミン（１１２．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−メチルレン−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、標題の化合物を得た（９０ｍｇ、４４．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．０５−４．８５（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４１９（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０５９３】
実施例９１
ａ）エチル５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシレ−ト
【化３４４】
2008505194.tif 000332
ＮａＮＯ２（１．５２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）を、−５℃で激しく攪拌した、４−ブロモ−３−メチルアニリン（３．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。３０分間攪拌した後、該溶液をＮａＯＡｃ（１．４０ｇ）でｐＨ５に調節した。エチル２−エチル−３−オキソブタノエ−ト（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．３６ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）冷溶液を添加し、続いて砕いた氷（〜３０ｇ）を添加した。必要に応じて、ＮａＯＡｃを添加し、ｐＨを５に調節した。該混合物を５時間、０℃で攪拌し、この温度で一晩維持した。該溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、８ｍＬにした。この溶液をＨＣｌ溶液（２５ｍＬ、７Ｍ、ＥｔＯＨ中）に添加した。それをさらに３時間還流させた。氷浴にて冷却後、水（２００ｍＬ）をゆっくり添加した。析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５．３６ｇ（９１％）の、標題の化合物とそのエチル５−ブロモ−３，４−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシレ−トアイソマ−の１：１混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ、ｍｉｘ（原文では、ｘの下に「．．」が付けられている）８．６６および８．５４（２ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．８３および７．２３（２ｓ、２ｘ０．５Ｈ）、７．４２および７．０５（２ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２ｘ０．５Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１、２．７９、２．５３および２．４９（４ｓ、４ｘ１．５Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９４】
ｂ）５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸
【化３４５】
2008505194.tif 000333
エチル５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシレ−トと５−ブロモ−３，４−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシレ−ト（５．３６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の１：１異性混合物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＫＯＨ（３．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）に溶解させた。該混合物を３時間還流させて、４．６７ｇ（９９％）の対応する酸の１：１異性混合物を得た。該混合物を酸性化し、作成された析出物を濾過し、１２０℃で乾燥し、標題の化合物（４．３９ｇ、９０．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｍｉｘ（原文では、ｘの下に「．．」が付けられている）１２．９６（ｓ、１Ｈ）、１１．５０および１１．４０（２ｓ、２ｘ０．５Ｈ）、７．８５および７．３３（２ｓ、２ｘ０．５Ｈ）、７．３４および７．１６（２ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２ｘ０．５Ｈ）、２．７６、２．７３、２．４９および２．４７（４ｓ、４ｘ１．５Ｈ）。
【０５９５】
ｃ）  ５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル
【化３４６】
2008505194.tif 000334
５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸と５−ブロモ−３，４−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸（４．３９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）が、銅の粉末（２５０ｍｇ）を含むキノリン（１０ｍＬ）に入った１：１混合物を２４０℃で３時間撹拌し、脱カルボキシル化された生成物の対応する混合物を得た。冷却後、エ−テル（２００ｍＬ）を添加し、５ＮのＨＣｌを用いて混合物を酸性化した。層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ−（シリカ、ヘキサン中１５％ＣＨ２Ｃｌ２）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン混合物からの結晶化を行って、標題の化合物（１．３５ｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（原文ではδの下に「．」が付けられている）７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（１ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０５９６】
ｄ）３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−カルボアルデヒド
【化３４７】
2008505194.tif 000335
ｔ−ブチルリチウム（１６．７ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ、１．７Ｍ、ペンタン中）を、５−ブロモ−３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル（１．２７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の乾燥エ−テル（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でアルゴン下で添加した。該混合物を０℃で３０分攪拌し、その後−７８℃に冷却した。ＤＭＦ（１８ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応物を、冷却飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて、−７８℃でクエンチングした。該混合物をエ−テルとヘキサンで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン混合物からの結晶化によって、標題の化合物（８１０ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（原文ではδの下に「．」が付けられている）１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．１５（１ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
【０５９７】
ｅ）３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化３４８】
2008505194.tif 000336
メチルアミン（２．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、３３％、ＥｔＯＨ中）を、３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−カルボアルデヒド（８１０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。該混合物を、２１℃で５時間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１８０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。該混合物を２１℃で１６時間撹拌し、水（１ｍＬ）を添加し、その後蒸発させて、ペ−ストを得た。これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発させて標題の化合物（８４８ｍｇ、９６％）を得た。（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（原文ではδの下に「．」が付けられている）７．７７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．２６（１ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。 
【０５９８】
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−ｌ）アクリルアミドの調製
【化３４９】
2008505194.tif 000337
ＥＤＣ（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（７１．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（３３ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、１０．７０−１０．６０（ｍ、２Ｈ）、８．３２−８．２２（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９５（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．８９−４．７２（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｅ３８９．２（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋。
【０５９９】
実施例９２
（Ｅ）−Ｎ−（（３，６−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−イル）アクリルアミドの調製
【化３５０】
2008505194.tif 000338
ＥＤＣ（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を（７−エチル−３−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）−Ｎ−メタンアミン（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−オキソ−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（２２４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、HOBT・Ｈ２Ｏ（１０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。一晩攪拌した後、水を添加した。形成された析出物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（１８４ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、１１．４２（ｓ、１Ｈ）、１０、４５（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．０５（回転異性体、ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．８０（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．７８（回転異性体、ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｅ３９１．１（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６００】
実施例９３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
【０６０１】
ａ）（Ｅ）−ｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）アクリレ−ト
【化３５１】
2008505194.tif 000339
反応容器に、５−ブロモ−３−ヨ−ドピリジン２−アミン（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアクリレ−ト（０．９７ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）、および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（１．７５ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）を入れ、続いてプロピオニトリル（２０ｍＬ）、さらに、その後ＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。該溶液を、アルゴンを用いて１５分間脱酸素処理した。その混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（２０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、その後９０℃に、１６時間（一晩）加熱し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。その濾過液を濃縮し、減圧乾燥し、暗褐色の残渣を得た。それをシリカゲル上で、２０％酢酸エチル：ヘキサン〜４０％酢酸エチル：ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィ−にかけた。適切な断片を回収し、濃縮して黄色の固体を得た。収率：７００ｍｇ（７０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ２９９（１００％）；３０１（１００％）［Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｂｒ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
ｂ）６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３５２】
2008505194.tif 000340
（Ｅ）−ｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）アクリレ−ト（２．５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の無水メタノ−ル（５０ｍＬ）溶液を、ナトリウムメトキシド（８．５ｍＬの４．９Ｍ溶液、４１．７５ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を２時間還流によって加熱し、その後室温まで冷却した。該混合物を氷Ｈ２Ｏ浴で冷却し、高速で攪拌しながら、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、析出物を得た。該固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。該濾過液を１ＭのＨＣｌ（ａｑ）で中和し、析出物を生成した。該固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を結合し、減圧乾燥し、オフホワイトの固体（１．７５ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ２２５（１００％）；２２７（１００％）［Ｃ８Ｈ５Ｎ２ＯＢｒ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
ｃ）（Ｅ）−ｔ−ブチル３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレ−ト
【化３５３】
2008505194.tif 000341
反応容器に、６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアクリレ−ト（４．８６ｍＬ、３３．４５ｍｍｏｌ）、および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（３．５ｍＬ、２０．０７ｍｍｏｌ）を入れ、続いてＤＭＦ（４０ｍＬ）を入れた。該溶液を、アルゴンを用いて、２０分間脱酸素処理した。その混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（４０７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理し、その後１００℃に、１５時間（一晩）加熱した。ＴＬＣ分析によって、開始アリ−ルハライドのみが存在することがわかった。このとき混合物は、黄色の懸濁液であった。この混合物に、２０ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）および更に７５ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を添加した。該混合物を１００で２４時間加熱した。冷却後、暗い混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケ−クをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾過液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機断片を塩水（２ｘ１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過した。その濾過液を約５０ｍＬに濃縮し、次いで約１５０ｍＬのヘキサンを用いて処理し、析出物を生成させた。該析出物を濾過して、薄茶色の固体として生成物を得た。収率：７００ｍｇ（３９％）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３６（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ２７３［Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０６０４】
ｄ）（Ｅ）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド
【化３５４】
2008505194.tif 000342
（Ｅ）−ｔ−ブチル３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレ−ト（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）の懸濁液をトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）で処理した。該混合物は、均質になった。それを室温で１時間攪拌した該溶液を濃縮して乾燥させ、４Ｍの、ジオキサン（５ｍＬ）中ＨＣｌで処理した。該懸濁液を２０分間超音波処理し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、さらに２０分間超音波処理した。固体を濾過し、一晩減圧乾燥した。収率：４５０ｍｇ（９６．８％）、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ、２１７［Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０６０５】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド
【化３５５】
2008505194.tif 000343
ＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、メチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（０．１５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．８ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を４０℃で一晩加熱し、次いで、急速に攪拌しながら、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で４時間乾燥させた。固体を、５０％Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（２０ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理し、次いで、濾過し、真空下で一晩乾燥させた。収率：０．１３ｇ（４４．１％）、アミド回転異性体の混合物として；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｓ、１Ｈ）、８．９０および８．８７（２ ｘ ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６５−７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．０４および４．８３（２ ｘ ｓ、２Ｈ）、３．２３および２．９６（２ ｘ ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３７４［Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０６０６】
実施例９４
（Ｅ）−３−（６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【０６０７】
６−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３５６】
2008505194.tif 000344
活性化Ｚｎ（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエイト（１．２４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（８ｍＬ）に入った混合物を０℃で一緒に添加し、室温に加温しながら、６時間攪拌した。この混合物に、５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン−２−アミンのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、カニュ−レを介して滴下し、該反応混合物を室温でさらに１９時間攪拌した。該混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）を用いて希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、別個に濃縮した。黄色の固体である粗生成物をジエチルエ−テルを用いて粉末化し、濾過して、白色の固体である生成物を得た。収率：１５８ｍｇ（４９％）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ２５５、２５７［Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２ＯＢｒ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
（Ｅ）−ｔ−ブチル−３−（６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレ−ト
【化３５７】
2008505194.tif 000345
６−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４３４ｍｇ、１，７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアクリレ−ト（１．２３ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）、および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（２５ｍＬ）の懸濁液を、アルゴンを用いて３０分間脱酸素処理した。該混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トル）３（１０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１１０℃に２２時間加熱した。この温められた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。該濾過液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、別個に濃縮した。得られた褐色の固体を、ジエチルエ−テルを用いて粉末化し、濾過して白色の固体の生成物を得た。収率：１７８ｍｇ（３５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３０３［Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０６０９】
（Ｅ）−３−（６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド
【化３５８】
2008505194.tif 000346
（Ｅ）−ｔ−ブチル３−（６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリレ−ト（１６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、溶液を別個に濃縮した。得られた粗生成物を無水ＨＣｌの入ったジオキサン（４ｍＬ、４．０Ｍ）で処理し、１５分間、超音波処理した。オフホワイトの固体生成物を濾過により単離し、真空乾燥させた。収率：１５２ｍｇ（定量）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳｍ／ｚ２４７［Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０６１０】
（Ｅ）−３−（６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド
【化３５９】
2008505194.tif 000347
ＥＤＣ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（６，６−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（９２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．３７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の入ったＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に添加した。該混合物を２３時間、４０℃で攪拌させた。該混合物を室温に冷却し、０℃で、水（２０ｍＬ）で希釈し、茶色の析出物を得た。それを吸引濾過により回収した。次いで、固体をジエチルエ−テルにより粉末化し、オフホワイトの固体生成物を得た。収率：１３７ｍｇ（８１％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．１９（ｍ、６Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ４０４［Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例９５
ａ）（Ｓ）−エチル２−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）プロパノエイト
【化３６０】
2008505194.tif 000348
２−クロロ−３−シアノピリジン（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド（３．３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）の入ったピリジン（１．７５ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を３６時間１２５℃に加熱した。反応物を水を用いてクエンチングし、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）を用いて抽出した。生成物をカラムクロマトグラフィ−（１０％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中）を用いて精製して、青黄色の固体（７２０ｍｇ、２３％）を産出した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ、Ｊ＝4.8Ｈｚ、１H）、７．６９−７．６７（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
【０６１２】
ｂ）（Ｓ）−２−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン
【化３６１】
2008505194.tif 000349
（Ｓ）−エチル２−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）プロパノエイト（７２０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の入ったメタノ−ル（１０ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（３．２８ｍｍｏｌ）溶液に、ラネ−ニッケルのピンチ（ｐｉｎｃｈ）を添加し、反応物を水素下で６時間攪拌した。反応が一旦完了すると、１ｅｑのＨＣｌを添加し、溶液を、セライトを通して濾過し、メタノ−ルで洗浄した。該溶液を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で再溶媒和し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を結合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その残渣を調製ＨＰＬＣで精製して白色の固体（１３６ｍｇ、２３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．６０−６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１３】
ｃ）（Ｓ）−７−ブロモ−２−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン
【化３６２】
2008505194.tif 000350
臭素（４３ｕｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン（１３６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応物を室温で３時間攪拌した。該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題の化合物（１４０ｍｇ、７１％）を得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂ、１Ｈ）、５．９５（ｂｓ、１Ｈ）、４．９７−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１４】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−３−ｏｘｏ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化３６３】
2008505194.tif 000351
（Ｓ）−ｔ−ブチル７−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレ−ト（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０５ｕＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（１２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。そして、反応物を一晩９０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通過させた。その濾過ケ−クを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。反応物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、残渣をメチレンクロリド（５ｍＬ）に再度溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。該溶液を濃縮し、調製ＨＰＬＣによって精製して黄色の固体（８８ｍｇ、５７％）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
８．２９−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．９６−４．９０（ｍ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ、（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ４０５（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋。
【０６１５】
参照
以下に列記したものを含む、本明細書に記載の全ての文献および特許を、各独立した文献または特許が特別かつ個別に引用によって援用されているように、その全体を本明細書中に引用によって援用する。矛盾することがないように、本明細書を、ここに記載したあらゆる定義も含めて調整する。
Heath, et
al. Nature 406: 145 2000; Bergler, et al, 1994, J.Biol.Chem. 269, 5493−5496; Heath, et
al, 1996, J.Biol.Chem. 271,
1833−1836; Grassberger, et al ,1984 J. Med Chem 27 947−953; Turnowsky, et al, 1989,
J.Bacteriol., 171, 6555−6565; McMurry,
et al, 1998 Nature 394, 531−532; Levy, et al, 1999 Nature 398, 383−384; Ward, et al ,1999 Biochem. 38, 12514−12525; Heck, Org. Reactions 1982, 27, 345; J. Het. Chem. 1978, 15, 249−251; Morb. Mortal Wkly Rep. 1998; 46:71−80; Standards, N.C.f.C.L., Methods for Dilution Antimicrobial
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米国特許出願第０８／７９０，０４３号；第１０／００９，２１９号；第１０／０８９，０１９号；第０９／９６８，１２９号；第０９／９６８，１２３号；第０９／９６８，２３６号；第０９／９５９，１７２号；第０９／９７９，５６０号；第０９／９８０，３６９号；第１０／０８９，７５５号；第１０／０８９，７３９号；第１０／０８９，７４０号；ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／３８７０６号；ＷＯ００２７６２８号；ＷＯ０２１０３３２号；米国仮特許出願第６０／４３１，４０６号；第６０／４６５，５８３；米国特許第６，５３１，１２６号；第６，５２７，７５９号；第６，５１８，２７０号；第６，５１８，２３９号；第６，５１７，８２７号；第６，４６１，８２９号；第６，４４８，０５４号；第６，４２３，３４１号；第６，４９５，５５１号；第６，４８６，１４９号；第６，４４１，１６２号；第６，４３６，９８０号；第６，３９９，６２９号；第６，５１８，２６３号；第６，５０３，８８１号；第６，５０３，８８１号；第６，４８６，１４８号；第６，４６５，４２９号；第６，３８８，０７０号；第６，５３１，６４９号；第６，５３１，４６５号；第６，５２８，０８９号；第６，５２１，４０８号；第６，５１８，４８７号；第６，５３１，５０８号；第６，５１４，９６２号；第６，５０３，９５３号；第６，４９２，３５１号；第６，４８６，１４８号；第６，４６１，６０７号；第６，４４８，０５４号；第６，４９５，１６１号；第６，４９５，１５８号；第６，４９２，３５１号；第６，４８６，１６５号；第６，５３１，４６５号；第６，５１４，５３５号；第６，４８９，３１８号；第６，４９７，８８６号；第６，５０３，９５３号；第６，５０３，５３９号；第６，５００，４５９号；第６，４９２，３５１号；第６，５００，４６３号；第６，４６１，８２９号；第６，４４８，２３８号；第６，４３２，４４４号；第６，３３３，０４５号；第６，２９１，４６２号；第６，２２１，８５９号；第６，５１４，９８６号；第６，３４０，６８９号；第６，３０９，６６３号；第６，３０３，５７２号；第６，２７７，８３６号；第６，３６７，９８５号；第６，４６８，９６４号；第６，４６１，６０７号；第６，４４８，４４９号；第６，４３６，９８０号；第６，４２３，７４１号；第６，４０６，８８０号；第６，３９５，７４６号；第６，３４６，３９１号；第６，２９４，１９２号；第６，２６７，９８５号；第６，２３５，９０８号；第６，５１５，１１３号；第６，５０９，３２７号；第６，５０３，９５５号；第６，５２５，０６６号；第６，５３１，２９１号；第６，５１７，８２７号；第６，５１４，９５３号；第６，５１４，５４１号；第６，４２８，５７９号；第６，４５１，３３９号；第６，４６１，６０７号；第６，４６１，８２９号；第６，５０３，９０６号；第６，５１８，２３９号；第６，１３３，２６０号；第６，１７４，８７８号；第６，１８４，３８０号；第６，１８７，３４１号；第６，１９４，４２９号；第６，１９４，４４１号；第６，１９８，０００号；第６，２２１，８５９号；第６，２２１，８６４号；第６，２３９，１１３号；第６，２３９，１４１号および第６，２４８，３６３号。
【０６１６】
均等物
本発明の特定の態様を述べたが、上記明細書は例を述べたものであって、限定的ではない。本明細書を参照することによって、当業者には本発明の多くの変形が明らかであろう。本発明の全ての範囲は、それらの全ての範囲の均等物とともに請求の範囲、およびそれらの変形とともに本明細書を参照して決定すべきである。
【０６１７】
他に特に記載がなければ、成分の量、反応条件などを説明する、明細書および請求の範囲中の全ての数値は、全ての例において「約」という用語で修飾されているものと理解すべきである。したがって、反対のことが示されていない限り、本明細書および添付のクレ−ムに記載された数値パラメ−タは、本明細書によって得られると考えられる所望の特性にしたがって、変更することが可能な近似値である。
【図面の簡単な説明】
【０６１８】
【図１】図１は、タイプＩＩまたは解離した脂肪酸シンタ−ゼ系を介した細菌性の脂肪酸生合成サイクルを示す。
【図２】図２は、ＬＨＳ（左手側）部分とＲＨＳ（右手側）部分に隣接したエネアミドコアを簡単に示した図である。
【図３】図３ａ〜図３ｅは、本発明の化合物の非限定的な例である。
【図１】
2008505194.tif 000368
【図２】
2008505194.tif 000369
【図３Ａ】
2008505194.tif 000370
【図３Ｂ】
2008505194.tif 000371
【図３Ｃ】
2008505194.tif 000372
【図３Ｄ】
2008505194.tif 000373
【図３Ｅ】
2008505194.tif 000374
【国際調査報告】
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2008505194.tif 000376
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