(57)【要約】式（Ｉ）で示された一般構造を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物は、ＮＫ１レセプターで媒介される疾患または病気（例えば、種々の生理的障害、症状または疾患（嘔吐、鬱病、不安および咳を含めて））を治療する際に有用である。強力で、選択的であり、有益な治療特性および薬理特性を有し、そして良好な代謝安定性を有するＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。さらに、副作用をできるだけ少なくしつつ、種々の生理的障害、症状または疾患を治療するのに有効なＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。本発明は、このようなＮＫ１アンタゴニストを提供する。2008505107.tif 000253
2008505107.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化１】
2008505107.tif 000225
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換したアルキル、−ＣＮ、アルキニル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−ＣＮ、−シクロアルキレン−ＣＮ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ５）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、
【化２】
2008505107.tif 000226
からなる群から選択されるが、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個は、−ＣＮ、
【化３】
2008505107.tif 000227
【化４】
2008505107.tif 000228
である；
Ｗは、＝Ｃ（Ｒ８）−または＝Ｎ−である；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択されるが、但し：
（ａ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−の窒素原子は、Ｘに結合され、そして
（ｂ）もし、Ｒ１および／またはＲ２が
【化５】
2008505107.tif 000229
であり、そしてＹが−Ｏ−であるなら、Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−ではない；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｏ−である；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３、およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される；
各Ｒ７は、別個に、Ｈまたはアルキルである；あるいは
各Ｒ７は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環を形成する；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、およびアリールからなる群から選択されるか、あるいは各Ｒ９は、それらが結合して示されている窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、非置換アリール、および０個〜３個の置換基で置換したアリールからなる群から選択され、該置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；
ｎは、０、１または２である；そして
ｍは、１、２または３である、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2008505107.tif 000230
【請求項３】
Ｒ３が、アルキルである；
Ｒ４が、Ｈである；
Ａｒ１が、置換または非置換フェニルである；
Ａｒ２が、置換または非置換フェニルである；そして
ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、アルキルである；
Ａｒ１が、非置換フェニルである；
Ａｒ２が、置換フェニルである；そして
ｎが、１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、アルキルである；
Ｒ４が、Ｈである；
Ａｒ１が、一置換フェニルである；
Ａｒ２が、置換フェニルである；そして
ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（フルオロ）フェニル、３，５−ビス（クロロ）フェニル、３，５−ビス（メチル）フェニル、または３，５−ビス（メトキシ）フェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１またはＲ２の１個が、
【化７】
2008505107.tif 000231
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１またはＲ２の１個が、
【化８】
2008505107.tif 000232
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１またはＲ２の１個が、
【化９−１】
2008505107.tif 000233
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１またはＲ２の１個が、−ＣＮである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｙが、−ＣＨ２−である；そして
ｍが、２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｙが、−ＣＨ２−である；そして
ｍが、２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｙが、−ＣＨ２−である；そして
ｍが、３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｙが、−Ｏ−である；そして
ｍが、２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｙが、−ＣＨ２−である；そして
ｍが、１である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である；そして
ｍが、１である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、−ＮＨ−である；そして
Ｒ８が、Ｈである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが、−ＮＨ−である；そして
Ｒ８が、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが、−ＮＨ−である；そして
Ｒ８が、−ＣＨ２−ＯＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚが、−ＮＨ−である；そして
Ｒ８が、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが、−ＮＨ−である；そして
Ｒ８が、−ＮＨ２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが、
【化９−２】
2008505107.tif 000234
である；そして
Ｒ８が、Ｈである、請求項９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚが、−Ｃ（ＣＨ３）２−である；そして
Ｒ８が、Ｈである、請求項９に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＢを有する、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
2008505107.tif 000235
ここで、Ｒ１およびＲ２は、以下からなる群から選択される：
【化１１】
2008505107.tif 000236
【化１２】
2008505107.tif 000237
【化１３】
2008505107.tif 000238
【化１４】
2008505107.tif 000239
【化１５】
2008505107.tif 000240
【化１６】
2008505107.tif 000241
【化１７】
2008505107.tif 000242
【請求項２６】
次式により表わされる、化合物：
【化１８】
2008505107.tif 000243
【請求項２７】
次式により表わされる、化合物：
【化１９】
2008505107.tif 000244
【請求項２８】
次式により表わされる、化合物：
【化２０】
2008505107.tif 000245
【請求項２９】
次式により表わされる、化合物：
【化２１】
2008505107.tif 000246
【請求項３０】
次式により表わされる、化合物：
【化２２】
2008505107.tif 000247
【請求項３１】
次式により表わされる、化合物：
【化２３】
2008505107.tif 000248
【請求項３２】
次式により表わされる、化合物：
【化２４】
2008505107.tif 000249
【請求項３３】
次式により表わされる、化合物：
【化２５】
2008505107.tif 000250
【請求項３４】
次式により表わされる、化合物：
【化２６】
2008505107.tif 000251
【請求項３５】
次式により表わされる、化合物：
【化２７】
2008505107.tif 000252
【請求項３６】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項３７】
薬学的に受容可能なキャリアと、少なくとも１種のセロトニン再取り込みインヒビターと、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物とを含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
生理的障害、症状または疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含し、
ここで、該生理的障害、症状または疾患が、呼吸器疾患、炎症疾患、皮膚障害、眼科障害、中枢神経系疾患、鬱病、不安、病的恐怖、双極性障害、嗜癖、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、癲癇、痛覚、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、タウン病、ストレス関連障害、強迫性障害、摂食障害、過食症、拒食症、多食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、アテローム性動脈硬化症、線維化障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、疼痛関連障害、頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐、および悪心からなる群から選択される、方法。
【請求項３９】
前記生理的障害、症状または疾患が、嘔吐、鬱病、不安または咳である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記生理的障害、症状または疾患が、鬱病または不安である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記生理的障害、症状または疾患が、嘔吐および／または悪心である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記生理的障害、症状または疾患が、咳である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
さらに、前記患者に、少なくとも１種の抗鬱剤および／または少なくとも１種の抗不安剤の有効量を投与する工程を包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
さらに、前記患者に、少なくとも１種の選択的セロトニン再取り込みインヒビターの有効量を投与する工程を包含し、ここで、前記生理的障害、症状または疾患が、鬱病である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
このような治療を必要とする患者において、ニューロキニン−１レセプター部位におけるサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズするか、または少なくとも１種のニューロキニン−１レセプターを阻止する方法であって、患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
さらに、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド、および多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群から選択される少なくとも１種の活性成分の有効量を投与する工程を包含し、
ここで、前記生理的障害、症状または疾患が、呼吸器疾患、鬱病、不安、病的恐怖、双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、統合失調症、ストレス関連障害、強迫性障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐、および悪心からなる群から選択される、方法。
【請求項４７】
このような治療を必要とする患者における嘔吐および／または悪心を治療する方法であって、該患者に、少なくとも１種のセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の糖質コルチコイドの有効量と併用して、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
前記セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストが、オンダンセトロンであり、そして前記糖質コルチコイドが、デキサメサゾンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
以下を含む、キット：
単一パッケージ内の２個またはそれ以上の別個の容器であって、ここで、各容器は、薬学的組成物を含む；
ここで、該パッケージの第一容器は、第一薬学的組成物を含み、該第一薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、請求項１に記載の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和化合物の有効量を含有し、
該パッケージの第二容器は、第二薬学的組成物を含み、該第二薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、他の治療薬を含有し、そして
該他の治療薬は、ＳＳＲＩ、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーター、および多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群から選択される、方法。
【請求項５０】
請求項１に記載の精製された化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年７月１日に出願された米国仮出願第６０／５８４，５０２号から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規ニューロキニン−１（ＮＫ１またはＮＫ−１）レセプターアンタゴニスト、このような化合物を含有する薬学的組成物、およびこのような化合物を使用してＮＫ１レセプター媒介疾患および病気（例えば、嘔吐、鬱病、不安および咳を含めて）を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
タキキニンは、ニューロキニンレセプタのペプチド配位子である。ニューロキニンレセプタ（例えば、ＮＫ１，ＮＫ２およびＮＫ３）は、種々の生物過程に関与している。それらは、哺乳動物の神経系および循環系だけでなく、末梢組織でも見られる。結果的に、これらの種類のレセプタを調節すると、種々の哺乳動物の疾患状態を潜在的に治療または予防することが研究されている。例えば、ＮＫ１レセプタは、微小血管の漏れおよび粘液の分泌に関与していることが報告されている。代表的に種類のニューロキニンレセプターアンタゴニストおよびそれらで治療できる障害には、例えば、睡眠、疼痛、片頭痛、嘔吐、痛覚および炎症が挙げられる；例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３。
【特許文献１】米国特許第６，３２９，４０１号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７６０，０１８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６２０，９８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９５／１９３４４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／１３６３９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９４／１０１６５号パンフレット
【非特許文献１】Ｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．、２０００年、第５６巻、ｐ．６２７９〜６２９０
【非特許文献２】Ｒｏｍｂｏｕｔｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．、２００３年、第５９巻、ｐ．４７２１−４７３１
【非特許文献３】Ｒｏｇｉｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．、２００１年、第５７巻ｐ．８９７１−８９８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
強力で、選択的であり、有益な治療特性および薬理特性を有し、そして良好な代謝安定性を有するＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。さらに、副作用をできるだけ少なくしつつ、種々の生理的障害、症状または疾患を治療するのに有効なＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。本発明は、このようなＮＫ１アンタゴニストを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
１実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物に関する：
【０００６】
【化２８】
2008505107.tif 000003
ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換したアルキル、−ＣＮ、アルキニル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−アルキレン−ＣＮ、−シクロアルキレン−ＣＮ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ５）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、
【０００７】
【化２９】
2008505107.tif 000004
からなる群から選択されるが、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個は、−ＣＮ、
【０００８】
【化３０】
2008505107.tif 000005
【０００９】
【化３１】
2008505107.tif 000006
である；
Ｗは、＝Ｃ（Ｒ８）−または＝Ｎ−である；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択されるが、但し：
（ａ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−の窒素原子は、Ｘに結合され、そして
（ｂ）もし、Ｒ１および／またはＲ２が
【００１０】
【化３２】
2008505107.tif 000007
であり、そしてＹが−Ｏ−であるなら、Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−ではない；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｏ−である；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３、およびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびアリールからなる群から選択される；
各Ｒ７は、別個に、Ｈまたはアルキルである；あるいは
各Ｒ７は、それらが結合して示されている環炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環を形成する；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換したアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、およびアリールからなる群から選択されるか、あるいは各Ｒ９は、それらが結合して示されている窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、非置換アリール、および０個〜３個の置換基で置換したアリールからなる群から選択され、該置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；
ｎは、０、１または２である；そして
ｍは、１、２または３である。
【００１１】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の治療有効量と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。
【００１２】
別の実施態様では、本発明は、単一パッケージ内に２個またはそれ以上の容器を含むキットに関し、ここで、該パッケージ内の各容器は、薬学的組成物を含む。ここで、該パッケージの少なくとも１個の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和化合物の有効量を含み、そして該パッケージの少なくとも１個の他の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、他の治療薬を含む。該キットの該薬学的組成物は、併用され得る。
【００１３】
別の実施態様では、本発明は、患者においてＮＫ１レセプターに影響を及ぼす方法に関する。該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００１４】
別の実施態様では、本発明は、このような治療を必要とする患者において、ＮＫ１レセプター媒介病または疾患（すなわち、ＮＫ１レセプターに関連した疾患、または疾患プロセスの一部にＮＫ１レセプターが関与している疾患）を治療する方法に関する。該方法は、該患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および請求の範囲から明らかとなる。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
第一実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの溶媒和物および／または塩に関する。さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の構造ＩＡを有する：
【００１７】
【化３３】
2008505107.tif 000008
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ４は、Ｈである；
Ａｒ１は、フェニルである；
Ａｒ２は、１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；そして
ｎは、１である。
【００１８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ３は、アルキルである；
Ｒ４は、Ｈである；
Ａｒ１は、フェニルである；
Ａｒ２は、１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；そして
ｎは、１である。
【００１９】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の構造ＩＡを有する：
【００２０】
【化３４】
2008505107.tif 000009
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ４は、Ｈである；
Ａｒ１は、フェニルである；
Ａｒ２は、１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；そして
ｎは、１である。
【００２１】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の構造ＩＡを有する：
【００２２】
【化３５】
2008505107.tif 000010
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−０Ｈ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、
【００２３】
【化３６】
2008505107.tif 000011
からなる群から選択される；
Ｒ３は、−ＣＨ３である；
Ｒ４は、Ｈである；
Ａｒ１は、フェニルである；
Ａｒ２は、１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される；そして
ｎは、１である。
【００２４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ａｒ１は、非置換フェニル、または１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００２５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ａｒ１は、非置換フェニルである。
【００２６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ａｒ２は、非置換フェニル、または１個〜３個の置換基で置換したフェニルであり、該置換基は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、および−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００２７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ａｒ２は、置換フェニルである。
【００２８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ａｒ２は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００２９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、Ｈである。
【００３０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
【００３１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１〜６ハロアルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＩ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３である。
【００３２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜６アルキニル、例えば、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ３などである。
【００３３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換したＣ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。
【００３４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−ＣＮまたは−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、例えば、−ＣＨ２ＣＮである。
【００３５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。
【００３６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である。
【００３７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００３８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００３９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−ＣＨ３である。
【００４１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）である。
【００４２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
【００４４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００４６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ１は、以下のうちの１つである：
【００４７】
【化３７】
2008505107.tif 000012
【００４８】
【化３８】
2008505107.tif 000013
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、Ｈである。
【００４９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
【００５０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３である。
【００５１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルキニル、例えば、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２ＣＨ３などである。
【００５２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換したＣ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。
【００５３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−ＣＮまたは−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、例えば、−ＣＨ２ＣＮまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮである。
【００５４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ３〜６シクロアルキレン−ＣＮ、例えば、
【００５５】
【化３９】
2008505107.tif 000014
である。
【００５６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−ＮＨ２である。
【００５７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である。
【００５８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００５９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００６０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００６１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ３）または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−ＣＨ３である。
【００６２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）である。
【００６３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００６４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
【００６５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００６６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００６７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ２は、以下のうちの１つである：
【００６８】
【化４０】
2008505107.tif 000015
【００６９】
【化４１】
2008505107.tif 000016
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
【００７０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｈである。
【００７１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
【００７２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００７３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピペリジニルである。
【００７４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、インドリル、イソキノリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チオフェニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【００７５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。
【００７６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アシル、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００７７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アロイル、例えば、ベンゾイルまたはナフトイルである。
【００７８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ４は、Ｃ６〜１０アリールスルホニル、例えば、−Ｓ（Ｏ２）−フェニルまたは−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルである。
【００８０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ５は、Ｈである。
【００８１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
【００８２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ６は、Ｈである。
【００８３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
【００８４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ３〜６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００８５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ７は、Ｈである。式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルである。
【００８６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、各Ｒ７は、それらが結合して示されている炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、例えば、
【００８７】
【化４２】
2008505107.tif 000017
を形成する。
【００８８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、Ｈである。
【００８９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルである。
【００９０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である。
【００９１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ６〜１０アリール、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ６〜１０アリール、例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−フェニルまたは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−４−メチルフェニルである。
【００９２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ２）−ＣＨ３である。
【００９３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜１０アリール、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜１０アリールまたは−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６〜１０アリール、例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−４−メチルフェニルである。
【００９４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００９５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換したＣ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。
【００９６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＣＮである。
【００９７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ８は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）２、−ＮＨ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ３〜６シクロアルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｎ（Ｃ１〜６シクロアルキル）（Ｃ６〜１０アリール）、または−Ｎ（Ｃ１〜６シクロアルキル）（Ｃ１〜６アルキル）である。
【００９８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ９は、Ｈである。
【００９９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。
【０１００】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｒ９は、Ｃ６〜１０アリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。
【０１０１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、各Ｒ９は、それらが結合して示されている窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６ヘテロシクロアルキル環を形成する。例えば、−Ｎ（Ｒ９）２は、
【０１０２】
【化４３】
2008505107.tif 000018
のうちの１つを形成する。
【０１０３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｘは、−Ｓ（Ｏ２）−である。
【０１０５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【０１０６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１０７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｙは、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ（Ｏ）−、例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（フェニル）−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０８】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−ＣＨ２−である。
【０１０９】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−Ｃ（Ｃ１〜６アルキル）２または−ＣＨ（Ｃ１〜６アルキル）、例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０１１０】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−ＮＨ−である。
【０１１１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。
【０１１２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−Ｎ（Ｃ６〜１０アリール）−、例えば、−Ｎ（フェニル）−または−Ｎ（ナフチル）−である。
【０１１３】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、Ｚは、−Ｏ−である。
【０１１４】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、ｎは、０である。
【０１１５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、ｎは、１である。
【０１１６】
式Ｉの化合物のさらに別の実施態様では、ｎは、２である。
【０１１７】
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の構造ＩＢを有する：
【０１１８】
【化４４】
2008505107.tif 000019
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、以下の表Ｉで示したとおりである：
【０１１９】
【化４５】
2008505107.tif 000020
【０１２０】
【化４６】
2008505107.tif 000021
【０１２１】
【化４７】
2008505107.tif 000022
【０１２２】
【化４８】
2008505107.tif 000023
【０１２３】
【化４９】
2008505107.tif 000024
【０１２４】
【化５０】
2008505107.tif 000025
なおさらなる実施形態において、本発明は、疾患（または障害または状態）の治療を必要とする患者において疾患（または障害または状態）を治療する方法に関し、ここで、この疾患は、（１）呼吸器疾患（例えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、喘息、アレルギー、咳および気管支攣縮）、（２）炎症疾患（例えば、関節炎および乾癬）、（３）皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎および接触皮膚炎）、（４）眼炎疾患（例えば、網膜炎、高眼圧症および白内障）、（５）中枢神経系状態（例えば、鬱病（例えば、神経性鬱病）、不安（例えば、一般的不安、社会的不安およびパニック不安障害）、病的恐怖（例えば、対人恐怖）、および双極性障害）（６）嗜癖（例えば、アルコール依存および精神賦活性物質乱用）、（７）癲癇、（８）痛覚、（９）精神病、（１０）統合失調症、（１１）アルツハイマー病、（１２）ＡＩＤＳ関連痴呆、（１３）タウン病（Ｔｏｗｎｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、（１４）ストレス関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害）、（１５）強迫観念／強迫性障害、（１６）摂食障害（例えば、多食症、拒食症および過食症）、（１７）睡眠障害、（１８）躁病、（１９）月経前症候群、（２０）胃腸疾患（例えば、過敏性腸症候群、クローン病、結腸炎および嘔吐）、（２１）アテローム性動脈硬化、（２２）線維化性障害（例えば、肺線維症）、（２３）肥満、（２４）ＩＩ型糖尿病、（２５）疼痛関連障害（例えば、頭痛（例えば、片頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、および慢性疼痛症候群））、（２６）膀胱障害および尿生殖器障害（例えば、間質性膀胱炎および尿失禁）、（２７）嘔吐（例えば、化学療法誘発（例えば、シスプラチン、ドキソルブシン、およびタキサンによって誘発される）、放射線誘発、動揺病、エタノール誘発、ならびに術後吐き気および嘔吐）、ならびに（２８）悪心からなる群より選択され、この方法は、式Ｉの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１２５】
なおさらなる実施形態において、本発明は、疾患（または障害または状態）の治療を必要とする患者において疾患（または障害または状態）を治療する方法に関し、この疾患は、呼吸器疾患（例えば、咳）、鬱病、不安、病的恐怖、双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、統合失調症、ストレス関連障害、強迫観念／強迫性障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸疾患、肥満、疼痛関連障害（例えば、頭痛（例えば、片頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、および慢性疼痛症候群））、膀胱障害、尿生殖器障害、嘔吐および悪心からなる群より選択され、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１２６】
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、疾患（または障害または状態）を治療する必要のある患者において微小血管漏出および粘液分泌が存在する疾患（または障害または状態）を治療する方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１２７】
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、喘息、嘔吐、悪心、鬱病、不安、咳および疼痛関連障害を治療する必要のある患者においてこのような治療をする方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１２８】
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、嘔吐、鬱病、不安および咳を治療する必要のある患者においてこのような治療をする方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１２９】
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、ニューロキニン−１レセプター部位におけるサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズする治療を必要とする患者においてニューロキニン−１レセプター部位におけるサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズするための方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。
【０１３０】
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＫ１レセプターを阻止する治療の必要のある患者においてＮＫ１レセプターを阻止するための方法に関し、この方法は、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を患者に投与する工程を包含する。
【０１３１】
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、鬱病および／または不安の治療を必要とする患者において鬱病および／または不安を治療するための方法に関し、この方法は、１種以上の抗鬱剤および／または１種以上の抗不安薬の有効量と組み合わせて、１種以上の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１３２】
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＫ１レセプター媒介性疾患（または障害または状態）を治療する必要のある患者においてこのような治療をする方法に関し、この方法は、１種以上の選択的セロトニン再取り込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）の有効量と組み合わせて、１種以上の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１３３】
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、鬱病および／または不安を治療する必要のある患者において鬱病および／または不安を治療する方法に関し、この方法は、１種以上の選択的セロトニン再取り込みインヒビターの有効量と組み合わせて、１種以上の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１３４】
またさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＫ１レセプター媒介性疾患（または障害または状態）を治療する必要のある患者においてこのような治療をする方法に関し、この方法は、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト（例えば、本発明の式Ｉによるもの以外のＮＫ１レセプターアンタゴニスト）、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーター、および多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群より選択される少なくとも１つの治療薬と組み合わせて、少なくとも１種の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１３５】
またさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＫ１媒介性疾患（または障害または状態）を治療する必要のある患者においてＮＫ１媒介性疾患（または障害または状態）を治療するための方法に関し、この方法は、プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ１）；α−アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、フェントラミンメシレート）；ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）およびカンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ））；ＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）およびＡＢＴ−６２７）；セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）；および糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）からなる群より選択される少なくとも１つの治療薬と組み合わせて、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１３６】
またさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＫ１媒介性疾患（または障害または状態）を治療する必要のある患者においてＮＫ１媒介性疾患（または障害または状態）を治療するための方法に関し、この方法は、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の治療薬の有効量と組み合わせて、少なくとも１種の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１３７】
またさらなる実施形態において、本発明はまた、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、悪心および／または嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の治療を必要とする患者においてこのような治療をするための方法に関し、この方法は、少なくとも１種のセロトニン５−ＨＴ３レセプターアゴニスト（例えば、オンダンセトロン）および／または少なくとも１種の糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）の有効量と組み合わせて、少なくとも１種の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を患者に投与する工程を包含する。
【０１３８】
なおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器において、ＮＫ１レセプター媒介性疾患（または障害または状態）を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて別の治療薬を含む薬学的組成物を含み、この治療薬は、ＳＳＲＩ、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーター、および多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群より選択される。
【０１３９】
またなおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一のパッケージ内の別個の容器にて、鬱病および／または不安を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて抗鬱剤を含む薬学的組成物を含み、そして／または別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて抗不安薬を含む薬学的組成物を含む。
【０１４０】
またなおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器にて、ＮＫ１レセプター媒介性疾患を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、ＳＳＲＩを含む薬学的組成物を含む。
【０１４１】
またなおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器にて、鬱病および／または不安を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、ＳＳＲＩを含む薬学的組成物を含む。
【０１４２】
またなおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器にて、嘔吐および／または悪心を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、そして／または別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、糖質コルチコイドを含む薬学的組成物を含む。
【０１４３】
またなおさらなる実施形態において、本発明はまた、キットに関し、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器にて、嘔吐および／または悪心を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして、別の容器は、オンダンセトロンを含む薬学的組成物を含み、そして／または別の容器は、デキサメタゾンを含む薬学的組成物を含む。
【０１４４】
本発明の別の局面は、キットを提供することであり、このキットは、単一パッケージ内の別個の容器にて、ＮＫ１レセプター媒介性疾患を治療するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含み、ここで、第一容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、そして、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にて、治療薬を含む薬学的組成物を含み、この治療薬は、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群より選択される。
【０１４５】
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって使用される。任意の変数が、任意の部分において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。同じ構造を記述する化学名、慣用名および化学構造は、交換可能に使用され得る。これらの定義は、特に明記しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【０１４６】
Ａｃとは、アセチルを意味する。
【０１４７】
ＡｃＯＨ（またはＨＯＡｃ）とは、酢酸を意味する。
【０１４８】
Ｂｏｃとは、ｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【０１４９】
Ｂｕとは、ブチルを意味する。
【０１５０】
ｔ−ＢｕまたはＢｕｔとは、第三級ブチルを意味する。
【０１５１】
Ｂｎとは、ベンジルを意味する。
【０１５２】
Ｃｂｚとは、カルボベンゾキシ（すなわち、Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を意味する。
【０１５３】
ＤＣＭとは、ジクロロメタンを意味する。
【０１５４】
ＤＩＥＡとは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０１５５】
ＤＭＦとは、ジメチルホルムアミドを意味する。
【０１５６】
ＤＭＡＰとは、ジメチルアミノピリジンを意味する。
【０１５７】
ＤＭＰＵとは、Ｎ，Ｎ  Ｈ−ジメチルプロピレン尿素を意味する。
【０１５８】
ＤＭＳＯとは、ジメチルスルホキシドを意味する。
【０１５９】
ＤＰＰＡとは、ジフェニルホスホラジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄｅ）を意味する。
【０１６０】
Ｅｔとは、エチルを意味する。
【０１６１】
ＥＤＣとは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
【０１６２】
ＦＡＢとは、高速原子衝撃を意味する。
【０１６３】
ＨＯＴｓとは、ｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
【０１６４】
ＨＡＴＵとは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【０１６５】
ＨＰＬＣとは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０１６６】
ＨＲＭＳとは、高解像度質量分光法を意味する。
【０１６７】
ＬＣＭＳとは、液体クロマトグラフィー／質量分光法を意味する。
【０１６８】
ＬｉＨＭＤＳとは、リチウムヘキサメチルジシラジドを意味する。
【０１６９】
Ｍｅとは、メチルを意味する。
【０１７０】
ＭｅＯＨとは、メタノールを意味する。
【０１７１】
ＭＳとは、質量分光法を意味する。
【０１７２】
Ｍｓまたはメシルとは、メタンスルホニルを意味する。
【０１７３】
Ｎｉ（Ｒａ）とは、レーニーＮｉを意味する。
【０１７４】
ＯＤとは、光学密度を意味する。
【０１７５】
Ｐｈとは、フェニルを意味する。
【０１７６】
ｉ−ＰＡ（あるいはＩＰＡまたはｉＰＡ）とは、イソプロピルを意味する。
【０１７７】
ＰＰＴＳとは、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
【０１７８】
ＰＴＳＡとは、ｐ−トルエンスルホン酸を意味する。
【０１７９】
ＰＹＢＯＰとは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴまたはｒｔとは、室温を意味する。
【０１８０】
ＴＢＡＦとは、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味する。
【０１８１】
ＴＢＡＩとは、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを意味する。
【０１８２】
ＴＦＡとは、トリフルオロ酢酸を意味する。
【０１８３】
ＴＨＦとは、テトラヒドロフランを意味する。
【０１８４】
ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１８５】
ＴＭＳとは、トリメチルシリルを意味する。
【０１８６】
ＴＭＳＣｌとは、塩化トリメチルシリルを意味する。
【０１８７】
「トシル」とは、トルエンスルホニルを意味する。
【０１８８】
「患者」とは、ヒトおよび動物の両方を含む。
【０１８９】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１９０】
丸括弧および／または角括弧で囲まれた化学式の一部は、ペンダント基を意味する。例えば、−Ｃ（Ｏ）−とは、カルボニル基（すなわち、
【０１９１】
【化５１】
2008505107.tif 000026
）を意味し、−Ｎ（アルキル）−とは、ペンダントアルキル基（すなわち、
【０１９２】
【化５２】
2008505107.tif 000027
）を有する二価アミン基を意味し、そして−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）−ＣＨ３とは、
【０１９３】
【化５３】
2008505107.tif 000028
を意味する。
【０１９４】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択されることを意味する。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１９５】
「アルキレン」とは、二価脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖内に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキレン基は、その鎖内に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキレン基は、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）およびエチリデン（−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−）が挙げられる。
【０１９６】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルケニル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「アルケニル」との用語は、置換アルケニルを含み、これは、このアルケニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１９７】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチリルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１９８】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１９９】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。
【０２００】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０２０１】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【０２０２】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【０２０３】
「シクロアルキレン」とは、二価シクロアルキル環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキレン環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキレンは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキレンの非限定的な例には、シクロプロピレン（すなわち、
【０２０４】
【化５４】
2008505107.tif 000029
が挙げられる。
【０２０５】
「ハロゲン」または「ハロ」置換基（例えば、ハロアルキル基）とは、１個またはそれ以上のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換した基を意味する。
【０２０６】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【０２０７】
【化５５】
2008505107.tif 000030
「ヘテロシクロアルキル」とは、非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルキルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクロアルキル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクロアルキル中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護官能基はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロシクロアルキルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０２０８】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素原子には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【０２０９】
【化５６】
2008505107.tif 000031
その互変異性形状（例えば、以下の部分）は、本発明において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：
【０２１０】
【化５７】
2008505107.tif 000032
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０２１１】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０２１２】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。ヒドロキシアルキルの「アルキル部分」は、好ましくは、低級アルキルである。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２１３】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノールが挙げられる。
【０２１４】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０２１５】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【０２１６】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０２１７】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０２１８】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０２１９】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０２２０】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０２２１】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０２２２】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０２２３】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０２２４】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０２２５】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０２２６】
「置換した」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【０２２７】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０２２８】
ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【０２２９】
本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０２３０】
環系（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）が多数の置換基（これらは、明白に規定された範囲内で変わる）で置換されているとき、置換基の全数は、既存の条件下にて通常利用可能な原子価を超えないことが分かる。それゆえ、例えば、「ｎ」個の置換基（ここで、「ｎ」は、０〜５の範囲である）で置換されたフェニル環は、０個〜５個の置換基を有し得るのに対して、「ｎ」個の置換基で置換されたピリジニルは、０個〜４個の範囲の置換基数を有することが分かる。
【０２３１】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）から分かる。
【０２３２】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０２３３】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０２３４】
「アルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基を介して親部分に結合したアルキル基を意味する。
【０２３５】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基には、アルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルフィニルを介している。
【０２３６】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
【０２３７】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０２３８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０２３９】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介している。
【０２４０】
カーバメート基は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキルまたはアリール）−基を意味し、そして尿素基は、−Ｎ（アルキルまたはアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキルまたはアリール）−基を意味する。代表的なカーバメート基および尿素基には、以下が挙げられる：
【０２４１】
【化５８】
2008505107.tif 000033
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これらは、同一または異なり得、上で定義されている）で置換できる。適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０２４２】
「シクロアルキルアミノ」とは、窒素原子を介して親部分に結合したシクロアルキル基（これは、本明細書中で定義されている）を意味する。
【０２４３】
「シクロアルキルアミノカルボニル」とは、窒素原子（これは、カルボニル基に結合している）を介して結合した環状アルキル基を意味する；その全体は、置換アミドと呼ばれ得る。
【０２４４】
「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１個の原子が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ、単独でまたは組み合わせて）であるアルキル（これは、本明細書中で定義した）を意味する。
【０２４５】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なヘテロアラルケニル基の非限定的な例には、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
【０２４６】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルキルを介している。
【０２４７】
「ヘテロアラルキルチオ」とは、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、この基は、イオウを介して、その親部分に結合している。
【０２４８】
「ヘテロアリールスルフィニル」とは、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりであり、そしてヘテロアリールスルフィニル基は、スルフィニルを介して、親部分に結合している。
【０２４９】
「ヘテロアリールスルホニル」とは、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりであり、そしてヘテロアリールスルホニル基は、スルホニルを介して、親部分に結合している。
【０２５０】
「ヘテロアリールチオ」とは、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義したとおりであり、そしてヘテロアリールチオ基は、イオウを介して、親部分に結合している。
【０２５１】
「ヘテロシクロアルケニル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せであり、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合である。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルケニル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクロアルケニル根本名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義したとおりである。このヘテロシクロアルケニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式アザヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適当なオキサヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適当な多環式オキサヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルがある。適当な一環式チアヘテロシクロアルケニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０２５２】
「複素環」とは、以下で定義するヘテロアリール基に加えて、炭素環構造（これは、１個の環または２個の縮合環からなる）を介在している少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する飽和および不飽和環状有機基を意味し、ここで、各環は、５員、６員または７員であり、そして二重結合を有し得るか、または二重結合を有し得ず（これは、非局在化π電子を欠いている）、その環構造は、２個〜８個、好ましくは、３個〜６個の炭素原子を有する（例えば、２−または３−ピペリジニル、２−または３−ピペラジニル、２−または３−モルホリニル、あるいは２−または３−チオモルホリニル）。
【０２５３】
「スルホンアミド」とは、アミドを介して親部分に結合したスルホニル基を意味する。
【０２５４】
当該技術分野で周知であるように、特定の原子から引き出された結合（ここで、その結合の末端の部分は、描写されていない）は、その原子への結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば：
【０２５５】
【化５９】
2008505107.tif 000034
は
【０２５６】
【化６０−１】
2008505107.tif 000035
を表す。
【０２５７】
本明細書および添付の請求の範囲の全体にわたって、満たされていない原子価を有する任意の式、化合物、部分または化学説明図は、文脈が結合を指定していない限り、それらの原子価を満たすのに必要な水素原子を有すると想定されることに注目すべきである。
【０２５８】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に明記しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との語句は、化学的に許容されるだけの数の部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。
【０２５９】
結合としての波線、
【０２６０】
【化６０−２】
2008505107.tif 000036
は、一般に、可能な立体異性体（これは、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置を含む）の混合物またはいずれかを示す。例えば、
【０２６１】
【化６１】
2008505107.tif 000037
は、
【０２６２】
【化６２】
2008505107.tif 000038
の両方を含むことを意味する。
【０２６３】
構造内の原子の空間的配置が明白に指定されていないとき、この構造は、個々の可能な立体異性体のいずれかまたはそれらの混合物を有し得る。それゆえ、その原子の空間的配置が、構造では、明白には指定されていないとき、この構造は、指定された結合性を有する全ての立体化学的な配置（例えば、全ての可能な互変異性体またはジアステレオマー）だけでなく、このような立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、例えば、
【０２６４】
【化６３】
2008505107.tif 000039
は
【０２６５】
【化６４】
2008505107.tif 000040
を意味する。
【０２６６】
環系に引かれた線、例えば、
【０２６７】
【化６５】
2008505107.tif 000041
は、指定した線（結合）が置換可能環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【０２６８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２６９】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２７０】
「有効量」または「治療有効量」とは、ニューロキニン−１レセプターをアンタゴナイズするのに有効な（それにより、適当な患者において所望の治療効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【０２７１】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０２７２】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０２７３】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。塩基性（または酸性）医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｍａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；ａｎｄ  Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’Ｉ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１（これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）で論述されている。
【０２７４】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０２７５】
式Ｉの化合物、それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０２７６】
式Ｉの化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および／またはプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると解釈される。
【０２７７】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。「少なくとも１つの」例には、１−３、１−２または１が挙げられる。
【０２７８】
式Ｉの化合物は、ＮＫ１レセプターの効果的なアンタゴニストであり、ＮＫ１レセプター部位におけるその内因性アゴニスト、サブスタンスＰに対する効果を有し、それによって、レセプターの活性によって引き起こされるか、または悪化される疾患、障害または状態を処置する際に有用であり得る。
【０２７９】
式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボでのＮＫ１、ＮＫ２、ＮＫ３活性は、当該分野において公知の種々の手段（例えば、ＮＫ１アゴニストサブスタンスＰの活性を阻害する能力についての試験）によって決定され得る。ニューロキニンアゴニスト活性の阻害％は、最大特異的結合（「ＭＳＢ」）の％と１００％との間の差異であるＭＳＢの％は、以下の式によって定義され、ここで、「ｄｐｍ」は、「１分あたりの崩壊」を表す。
【０２８０】
【数１】
2008505107.tif 000042
次いで、この化合物が５０％の結合阻害を生じる濃度が、Ｃｈａｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて阻害定数（「Ｋｉ」）を決定するために使用される。
【０２８１】
インビボ活性は、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１，１６４０−１６９５（１９９８）（その全体は本明細書中に参考として援用される）に記載されるように、アレチネズミにおいてアゴニスト誘発性の足のタッピング（ｆｏｏｔ  ｔａｐｐｉｎｇ）の阻害によって測定され得る。式Ｉの化合物が、種々の程度のＮＫ１アンタゴニスト活性を阻害し得ることは、理解される。例えば、特定の化合物は、他のものより強力なＮＫ１アンタゴニスト活性を示し得る。
【０２８２】
本発明の化合物は、Ｋｉ値（ｎＭにおいて）を測定される場合、ＮＫ１レセプターについての強力な親和性を示す。本発明の化合物についての活性（効力）は、それらのＫｉ値を測定することによって決定される。より小さいＫｉ値、より大きな活性は、ＮＫ１レセプターをアンタゴナイズするための化合物である。本発明の化合物は、広範な範囲の活性を示す。式Ｉの化合物についてのＮＫ１平均Ｋｉ値は、一般に、０．０１ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは、約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲であり、約０．１ｎＭ〜約１０ｎＭの値が、より好ましい。ＮＫ１レセプターについて０．１ｎＭ〜約５ｎＭの平均Ｋｉ値を有する化合物が、さらにより好ましい。０．１ｎＭ〜約１ｎＭのＮＫ１平均Ｋｉ値を有する化合物が、特に好ましい。０．１ｎＭ〜約０．３ｎＭのＮＫ１平均Ｋｉ値を有する化合物が、さらにより特に好ましい。化合物２、９、１０、１２、１４、１６、１９、２０、２３、２９、３０、４２および５４（上の表１を参照のこと）は、それぞれ、０．１２、０．１８、０．１、０．０５、０．１、０．１３、０．１、０．１１、０．１２、０．１１、０．５４、０．２８および０．１２ｎＭのＫｉ値を有する。
【０２８３】
式Ｉの化合物は、多くの有用性を有する。例えば、本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてニューロキンレセプター、特にＮＫ１レセプターのアンタゴニストとして有用であり得る。従って、それらは、１種以上の種々の哺乳動物（ヒトおよび動物）の疾患状態（生理的障害、症状および疾患）を治療する必要のある患者において、そのような治療および予防をする際に有用であり得、ここで、その疾患状態は、（１）呼吸器疾患（例えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、喘息、アレルギー、咳および気管支攣縮）、（２）炎症疾患（例えば、関節炎および乾癬）、（３）皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎および接触皮膚炎）、（４）眼炎疾患（例えば、網膜炎、高眼圧症および白内障）、（５）中枢神経系状態（例えば、鬱病（例えば、神経性鬱病）、不安（例えば、一般的不安、社会的不安およびパニック不安障害）、病的恐怖（例えば、対人恐怖）、および双極性障害）、（６）嗜癖（例えば、アルコール依存および精神賦活性物質乱用）、（７）癲癇、（８）痛覚、（９）精神病、（１０）統合失調症、（１１）アルツハイマー病、（１２）ＡＩＤＳ関連痴呆、（１３）タウン病（Ｔｏｗｎｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、（１４）ストレス関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害）、（１５）強迫観念／強迫性障害、（１６）摂食障害（例えば、多食症、拒食症および過食症）、（１７）睡眠障害、（１８）躁病、（１９）月経前症候群、（２０）胃腸疾患（例えば、過敏性腸症候群、クローン病、結腸炎および嘔吐）、（２１）アテローム性動脈硬化、（２２）線維化性障害（例えば、肺線維症）、（２３）肥満、（２４）ＩＩ型糖尿病、（２５）疼痛関連障害（例えば、頭痛（例えば、片頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、および慢性疼痛症候群））、（２６）膀胱障害および尿生殖器障害（例えば、間質性膀胱炎および尿失禁）、（２７）嘔吐（例えば、化学療法誘発（例えば、シスプラチン、ドキソルブシン、およびタキサンによって誘発される）、放射線誘発、動揺病、エタノール誘発、ならびに術後吐き気および嘔吐）、ならびに（２８）悪心からなる群より選択される。好ましくは、本発明の化合物は、以下の哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患状態を治療する必要のある患者においてこのような疾患状態の１つを処置および予防する際に有用であり得る：呼吸器疾患（例えば、咳）、鬱病、不安、病的恐怖、および双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、ストレス関連障害、強迫観念／強迫性障害、多食症、拒食症および過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸疾患、肥満、疼痛関連障害、膀胱障害、尿生殖器障害、嘔吐ならびに悪心。特に、式Ｉによる化合物は、微小血管漏出および粘液分泌に関連する疾患状態を処置する際に有用である。従って、本発明の化合物は、喘息、嘔吐、嘔吐、鬱病、不安、咳および疼痛関連障害、より特には、嘔吐、鬱病、不安および咳を処置および予防する際に、特に有用である。
【０２８４】
別の局面において、本発明は、式Ｉによって示される少なくとも１種の化合物（例えば、１〜３種の化合物、特に１種の化合物）と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患状態（例えば、上記に挙げたもの）の処置におけるこのような薬学的組成物の使用に関する。
【０２８５】
本発明のさらに別の局面において、このような処置を必要する哺乳動物（すなわち、患者（例えば、ヒト））においてニューロキニン−１レセプター部位においてサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズするため、または１種以上のニューロキニン−１レセプターを阻止するための方法が、提供され、この方法は、式Ｉによる少なくとも１種（例えば、１種）の化合物の有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０２８６】
本発明の別の局面において、有効量の本発明の１種以上のＮＫ１レセプターアンタゴニストは、鬱病および／または不安を治療するために、１種以上の抗鬱剤および／または１種以上の抗不安薬（例えば、ジェピロン、塩酸ジェピロン、ネファゾドン、および塩酸ネファゾドン（例えば、Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標）））の有効量と組み合わされ得る。米国特許第６，１１７，８５５号（２０００）（その開示は、本明細書中に参考として援用される）は、特異的ＮＫ１レセプターアンタゴニストと、抗鬱剤および／または抗不安薬との治療を一緒に組み合わせて鬱病または不安を治療または予防するための方法を開示している。従って、抗鬱剤および／または抗不安薬（例えば、米国特許第６，１１７，８５５号に記載されるもの）は、哺乳動物（子好ましくは、ヒト）において鬱病および／または不安疾患状態を治療するために、１種以上（例えば、１種）の式Ｉの化合物と組み合わされ得る。
【０２８７】
本発明のさらに別の局面において、有効量の１種以上（例えば、１種）の本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストは、種々の哺乳動物の疾患状態（例えば、上記に挙げたもの）を治療するために、有効量の１種以上（例えば、１種）の選択的セロトニン再取り込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）と組み合わされ得る。ＳＳＲＩは、神経性関連セロトニンのシナスプス前の再蓄積を阻害することによって、セロトニンのシナプスの能力を変化させる。米国特許第６，１６２，８０５号（２０００）（その開示は、本明細書中に参考として援用される）は、ＮＫ１レセプターアンタゴニストとＳＳＲＩとの併用治療を用いて肥満を治療するための方法を開示している。式Ｉの１種以上の本発明の化合物は、単一の薬学的組成物においてＳＳＲＩと一緒に組み合わされ得るか、またはそれは、ＳＳＲＩと共に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）または連続して投与され得る。この組み合わせは、肥満または別の上記に同定したヒトおよび動物の疾患状態を治療および予防する際に有用であり得る。特に、単独、または有効量の少なくとも１種（例えば、１種）の選択的セロトニン再取り込みインヒビターと組み合わされる有効量の式Ｉを有する少なくとも１種（例えば、１種）の化合物は、鬱病および／または不安を治療および予防する際に有用であり得る。
【０２８８】
多数の化学構造は、神経性関連セロトニンのシナプス前の再蓄積の阻害によって、セロトニンのシナプス能力を変化させることが、公知である。代表的なＳＳＲＩとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フルオキセチン、塩酸フルオキセチン（例えば、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン（例えば、Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、パロキセチン、塩酸パロキセチン（例えば、Ｐａｘｉｌ（登録商標））、セルトラリン、塩酸セルトラリン（例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、シタロプラム、塩酸シタロプラム（例えば、ＣｅｌｅｘａＴＭ）、ドュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、塩酸ドュロキセチン、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、および塩酸ベンラファキシン（例えば、Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））。さらなるＳＳＲＩとしては、米国特許第６，１６２，８０５号（２０００）に開示されるものが挙げられる。他の化合物は、セロトニン再取り込みを選択的に阻害するそれらの能力を決定するために容易に評価され得る。従って、本発明の１つの局面は、式Ｉを有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩ、および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の別の局面は、上記に同定した哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患状態を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩ（例えば、上記に挙げたものの１種）、および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わせて、式Ｉを有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプターアンタゴニストを含む有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２８９】
好ましい局面において、本発明は、鬱病および不安を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩ（例えば、上記に挙げたものの１種）と組み合わせて、式Ｉを有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプターアンタゴニストの有効量を投与する工程を包含する。本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストが、そのような治療を必要する患者に投与するためのＳＳＲＩと組み合わされる場合、２種の活性成分が、同時、連続的（比較的短期間の内に連続して）、または経時的（第１の投与に続いて一定の期間後にもう１つを投与する）に投与され得る。一般に、２種の活性成分が、連続的または経時的に投与される場合、本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストは、好ましくは、ＳＳＲＩの投与前に投与される。
【０２９０】
本発明の別の実施形態は、併用治療を用いて多数の疾患を被る患者を治療することであり、この治療は、そのような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）に、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および患者が被っている１種以上の疾患を処置するための少なくとも１種の他の活性成分（すなわち、薬物）を投与する工程を包含する。式Ｉの化合物および他の活性成分は、経時的、連続的および／または同時に投与され得る。式Ｉの化合物および他の活性成分は、任意の適切な投薬形態において別々に投与され得る。好ましくは、投与は、経口投薬形態を用いてまたは経皮貼布を用いて達成される。式Ｉの化合物および他の活性成分は、１つの組み合わされた投薬形態で一緒に処方され、投与され得る。
【０２９１】
従って、本発明の化合物は、単独または他の活性成分と組み合わされて使用され得る。併用療法は、そのような治療を必要とする患者に対する２種以上の活性成分の投与を包含する。上記のＮＫ１レセプターアンタゴニスト／ＳＳＲＩ併用療法に加えて、式Ｉを有する化合物は、例えば、以下のような１種以上の他の活性成分と組み合わされ得る：他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト（例えば、上記に引用したニューロキニンレセプターアンタゴニスト特許に開示されるもの）、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、塩酸オンダンセトロン（例えば、Ｚｏｌｆｒａｎ（登録商標））、パロノセトロン、グラニセトロン、および塩酸グラニセトロン（例えば、Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーター、および／または多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群から選択される。
【０２９２】
本発明の化合物との併用療法のための好ましい有用な治療薬は、以下である：プロスタノイド（例えば、プロスタグランジン−Ｅ１）；α−アドレナリンアゴニスト（例えば、フェントラミンメシレート；ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびカンデサルタン）；ＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７）；セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）；および糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）。本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下と組み合わされ得る：他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび／または多剤耐性タンパク質５インヒビター。
【０２９３】
本発明の別の実施形態は、生理的障害、症状または疾患を治療する必要のある患者において、そのような治療をするための方法に関し、この方法は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、ドーパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群より選択される有効量の少なくとも１種の活性成分を患者に投与する工程を包含し、ここで、この生理的障害、症状または疾患は、以下からなる群より選択される：呼吸器疾患、鬱病、不安、病的恐怖、双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、統合失調症、ストレス関連障害、強迫観念／強迫性障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸疾患、肥満、頭痛、神経因性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐および悪心。
【０２９４】
薬学的組成物は、約０．１〜約９９．９重量パーセント、または約５〜約９５重量パーセント、または約２０〜約８０重量パーセントの活性成分（式Ｉの化合物）を含有し得る。本発明で記述した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能なキャリアの例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で見られる。
【０２９５】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液（例えば、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加）が挙げられる。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０２９６】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０２９７】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０２９８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０２９９】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０３００】
好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの投薬単位に細分される。
【０３０１】
「薬学的組成物」との用語はまた、本明細書中で記述した形状のいずれかで、バルク組成物および個々の投薬単位の両方を包含すると解釈され、これらは、任意の薬学的に不活性な賦形剤と共に、１種より多い（例えば、２種）の薬学的に受容可能な薬剤（例えば、本発明の化合物）と、追加薬剤（これは、本明細書中で記述された追加薬剤の一覧表から選択される）とから構成される。このバルク組成物および各個々の投薬単位は、定量の前述の「１種またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤」を含有できる。「バルク組成物」との用語は、個々の投薬単位にはまだ形成されていない物質を意味する。例証的な投薬単位には、経口投薬単位（例えば、錠剤、丸薬など）がある。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することにより患者を治療する本明細書中で記述された方法はまた、前述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含すると解釈される。
【０３０２】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、好ましくは、約０．０２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．３ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０４ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０３０３】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０３０４】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０２ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３０５】
本発明の薬学的組成物は、１日あたり、約１〜約５回投与されるか、あるいは、連続注入として投与され得る。このような投与は、短期療法または長期療法として使用できる。
【０３０６】
単位用量の製剤中での選択的セロトニン再取り込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）と組み合わせたＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約１０〜約１００ｍｇのＳＳＲＩと組み合わせた約１０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストであり得る。別の組み合わせでは、単位用量の製剤中でのＳＳＲＩと組み合わせたＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約１０〜約１００ｍｇのＳＳＲＩと組み合わせた約５０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストである。別の組み合わせでは、単位用量の製剤中でのＳＳＲＩと組み合わせたＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約２０〜約５０ｍｇのＳＳＲＩと組み合わせた約５０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストである。
【０３０７】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。患者の状態を改善する際には、もし必要なら、維持用量の本発明の化合物、組成物または配合が投与され得る。引き続いて、その投薬量または投与頻度は、その症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルにまで少なくされ得る。症状が所望レベルまで軽減されたとき、治療を終えるべきである。しかしながら、患者は、症状の何らかの再発があると、長期的なベースで断続的な治療を必要とし得る。
【０３０８】
任意の特定の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活、投与時間、排泄の速度、特定の薬剤の組合せ、および治療する症状の重症度および経過、治療する病気に対する患者の気質および治療する医師の判断が挙げられる。特定の状況に対する適当な投薬レジメンの決定は、当業者の範囲内である。本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与量および頻度は、上で列挙した要因に基づいて、担当医の判断に従って、制御され得る。当業者は、上で列挙した用量よりも低いまたは高い用量が必要であり得ることを理解している。
【実施例】
【０３０９】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０３１０】
（調製実施例１）
【０３１１】
【化６６】
2008505107.tif 000043
工程１：
【０３１２】
【化６７】
2008505107.tif 000044
２５ｍＬ丸底フラスコにて、化合物４２ｂ（０．２５３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に吸収させ、そして得られた反応混合物を、氷浴にて、０℃まで冷却させた。次いで、この反応混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０８８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いて、塩化４−クロロブチリル（０．０６５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、これを、引き続いて、室温までゆっくりと温め、そして１４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＭＳでモニターした。完結すると、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に続いてブラインでクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗化合物１ａ（０．３ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３１３】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］７２４．４。
【０３１４】
工程２：
【０３１５】
【化６８】
2008505107.tif 000045
火炎乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコにて、化合物１ａ（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦに吸収させた。この反応混合物に、６０％ＮａＨ（０．０２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＭＳでモニターした。完結すると、この反応混合物ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、化合物１ｂ（０．２５ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３１６】
工程３：
【０３１７】
【化６９】
2008505107.tif 000046
化合物１ｂ（０．２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、そして不活性雰囲気下にて、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（６０重量％）で処理した。その反応混合物を大気圧で水素化し、ＴＬＣ（６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニターした。反応は４５分間で完結し、次いで、この反応混合物をセライト（ケイ藻土）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮して、粗生成物を得た。分取プレートクロマトグラフィー（６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製を実行して、化合物１（０．１０ｇ、４９％）を得た。
【０３１８】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］５５４．３。
【０３１９】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２８Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋１）５５４．２２４２、実測値５５４．２２４。
【０３２０】
（調製実施例２）
【０３２１】
【化７０】
2008505107.tif 000047
２５ｍｌ丸底フラスコにて、化合物４２ｂ（０．３２６４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に吸収させ、その反応混合物を、氷浴にて、０℃まで冷却した。次いで、この反応混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０７３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、続いて、クロロギ酸２−クロロエチル（０．０５４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、これを、室温までゆっくりと温め、そして１４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＭＳでモニターした。反応は完結しておらず、それゆえ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインでクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗生成物（０．３ｇ）を得、これを、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、化合物２ａ（０．１２５ｇ）を得た。
【０３２２】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］７１２．４。
【０３２３】
工程２：
【０３２４】
【化７１】
2008505107.tif 000048
火炎乾燥した２５ｍｌ丸底フラスコにて、化合物２ａ（０．１２５ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦに吸収させた。この反応混合物に、６０％ＮａＨ（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、そして反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＭＳでモニターした。反応が完結すると、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、化合物２ｂ（０．１１ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３２５】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］６７６．２。
【０３２６】
工程３：
【０３２７】
【化７２】
2008505107.tif 000049
化合物２ｂ（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、そして不活性雰囲気下にて、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（６０重量％）で処理した。その反応混合物を大気圧で水素化し、反応の進行をＴＬＣ（４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニターした。反応は４５分間で完結し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取プレートクロマトグラフィー（４５／５５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、化合物２（０．０４ｇ、４５％）を得た。
【０３２８】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］５４２．３。
【０３２９】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２６Ｈ２６Ｆ６Ｎ３Ｏ３についての計算値（Ｍ＋１）５４２．１８９７、実測値５４２．１８７８。
【０３３０】
（調製実施例３および実施例４）
【０３３１】
【化７３】
2008505107.tif 000050
化合物３０（１０９ｍｇ、約０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の無水エタノール（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、８当量）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、その反応混合物のＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０％）分析により、生成物だけが見えた。この生成物をＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、２種のジアステレオマーの純粋混合物を得た。これらの２種のジアステレオマーを、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（ＣｈｉａｌＣｅｌ  ＯＤ、ＩＰＡ／ヘキサン＝１０％）を使用して分離して、実施例３、ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５７３．１；および実施例４、ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５７３．１を得た。
【０３３２】
（調製実施例５）
【０３３３】
【化７４】
2008505107.tif 000051
化合物２６ａ（０．３７５ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３６８ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（０．１０２ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その反応混合物を水（１５．０ｍｌ）でクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。得られた水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗メシレートをＤＭＦ（３．０ｍＬ）に吸収させ、そしてＫＣＮ（０．３４４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、１００℃で、１２時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝７／１）で精製して、化合物５ｂ（０．１４ｇ、２段階で３７％）を得た。
【０３３４】
工程Ｂ：
【０３３５】
【化７５】
2008505107.tif 000052
化合物５ｂ（０．１４ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．５ｍＬ）溶液を、室温で、２０分間撹拌した後、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＯＨ溶液（４．０Ｎ、１５ｍｌ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物をシリカゲルのショートパッド（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１）を使う）に通して、溶媒を除去した後、アミン（９０ｍｇ）を得た。このアミンをピリジン（１．０ｍＬ）に吸収させ、そして封管中にて、室温で、ＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｈ（３８．３ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（０．２７６ｍＬ、２．１７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５２ｍＬ、１．０８８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を、１００℃で、２．５時間加熱した後、室温まで冷却した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ（１０ｍＬ、２．０Ｎ）で洗浄した。得られた水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ＝１０／１）を使用して精製して、化合物５ｃ（４０ｍｇ、２段階で３１％）を得た。
【０３３６】
工程Ｃ：
【０３３７】
【化７６】
2008505107.tif 000053
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物５ｃ（４０ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。その反応混合物をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ＝４０／１）を使用して精製して、化合物５（１８ｍｇ、５６％、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５３８．１）および化合物５ｄ（６ｍｇ、１９％、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５３８．１）を得た。
【０３３８】
（調製実施例６）
【０３３９】
【化７７】
2008505107.tif 000054
化合物２３ｄ（０．２４８ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、室温で、ＭｓＣｌ（７５ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その反応物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗メシレートを無水ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＢＨ４（５９．０ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、８５℃で、４８時間加熱した後、室温まで冷却した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１．０Ｍ）で洗浄した。得られた水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝５／１）を使用して精製して、化合物６ａ（０．１１ｇ、２段階で４５％）を得た。
【０３４０】
工程Ｂ：
【０３４１】
【化７８】
2008505107.tif 000055
ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の化合物６ａ（０．１１ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（０．１１４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、ショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＯＨ溶液（４．０Ｎ、１０ｍＬ）で洗浄した。得られた水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗アミン（６７．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に吸収させ、そして封管中にて、室温で、ＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｈ（２９．８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（０．２１４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１８ｍＬ、０．８４７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その混合物を、１００℃で、２．５時間加熱した後、室温まで冷却した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ（１０ｍＬ、２．０Ｎ）で洗浄した。得られた水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ＝２０／１）を使用して精製して、化合物６ｂ（３７ｍｇ、２段階で３３％）を得た。
【０３４２】
工程Ｃ：
【０３４３】
【化７９】
2008505107.tif 000056
ＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）中の化合物６ｂ（３６．５ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７．３ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。その反応混合物をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、ｖ／ｖ／ｖ＝４０／１／０．１）を使用して精製して、化合物６（２０ｍｇ、６９％）を得た。
【０３４４】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１３．１。
【０３４５】
（調製実施例７）
【０３４６】
【化８０】
2008505107.tif 000057
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の化合物１２ａ（７０．５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１１２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン（０．１１４ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて希釈した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ、１．０Ｎ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗アルデヒド（７０．５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（７４．４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４３．９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗オキシム（６３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を得、これを、ベンゼン（２．０ｍｌ）に吸収させ、そして１，１’−オキサリルジイミダゾール（ｏｘａｌｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（３５．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、８０℃で、３時間加熱した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、５ｍｌ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、化合物７ａ（３９ｍｇ、３段階で５５％）を得た。
【０３４７】
工程Ｂ：
【０３４８】
【化８１】
2008505107.tif 000058
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の化合物７ａ（３９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７．８ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。その反応溶液をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ、ｖ／ｖ＝１００／０．１）を使用して精製して、化合物７（１２．２ｍｇ、４０％）を得た。
【０３４９】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５２４．３。
【０３５０】
（調製実施例８）
【０３５１】
【化８２】
2008505107.tif 000059
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）中の化合物１２ａ（０．２０２ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．３２２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン（０．３２５ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ、１．０Ｎ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗アルデヒド（０．２０２ｇ）を第三級ブタノール（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＨ２ＰＯ４−Ｈ２Ｏ（８４．４ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（９６．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（０．２２７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。その反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。得られた水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗酸をベンゼン（４．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、室温で、ＴＭＳＣＨＮ２（０．３０６ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝５／１〜１／３）を使用して精製して、化合物８ａ（６２ｍｇ、３段階で２９％）を得た。
【０３５２】
工程Ｂ：
【０３５３】
【化８３】
2008505107.tif 000060
ＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）中の化合物８ａ（６２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２．４ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。その反応混合物をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ＝６／１）を使用して精製して、化合物８（４２ｍｇ、８４％）を得た。
【０３５４】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５５７．３。
【０３５５】
（調製実施例９）
【０３５６】
【化８４】
2008505107.tif 000061
工程１：
【０３５７】
【化８５】
2008505107.tif 000062
２５ｍｌ丸底フラスコにて、化合物４２ｂ（０．２１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン２ｍｌに吸収させた。次いで、その反応混合物に塩化３−クロロプロピオニル（０．０３７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、これを、室温で、５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＭＳでモニターしたところ、一部の出発物質が依然として存在していることが明らかとなった。それゆえ、この反応混合物を８０℃まで加熱した。さらに１時間加熱した後、反応が完結すると、この混合物を濃縮して、粗生成物化合物９ａ（０．２ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３５８】
工程２：
【０３５９】
【化８６】
2008505107.tif 000063
火炎乾燥した２５ｍｌ丸底フラスコにて、化合物９ａ（０．２ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（４／１）比（４．５９ｍＬ／１．１５ｍＬ）の０．５Ｍ溶液に吸収させた。この混合物に、注射器ポンプを使用して、３．５時間にわたって、６０％ＮａＨ（０．０１２ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．１当量）の０．５Ｍ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（４／１の比；５．０６ｍＬ／１．２６ｍＬ）溶液を非常にゆっくりと加え、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＭＳでモニターした。反応は、６０％完結し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗生成物（０．１８ｇ）を得、これを、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（３０／７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、化合物９ｂ（０．１２５ｇ）を得た。
【０３６０】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］６６０．２。
【０３６１】
工程３：
【０３６２】
【化８７】
2008505107.tif 000064
化合物９ｂ（０．１２５ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、そして不活性雰囲気下にて、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（６０重量％）で処理した。その反応混合物を大気圧で水素化し、反応の進行をＴＬＣ（６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニターした。反応は、２０分間で完結し、この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃを使用して洗浄し、そして濃縮して、粗生成物を得た。分取プレートクロマトグラフィー（４５／５５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製を実行して、化合物９（０．０７１ｇ、７１％）を得た。
【０３６３】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］５２６．３．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２６Ｈ２６Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋１）５２６．１９３２、実測値５２６．１９２９。
【０３６４】
（調製実施例１０）
【０３６５】
【化８８】
2008505107.tif 000065
工程Ａ：
【０３６６】
【化８９】
2008505107.tif 000066
化合物８（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のアンモニアメタノール溶液（３．０ｍＬ、７．０Ｍ）の溶液を、パールボンベにて、８０℃で、５日間加熱した。その系を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ＝１０／１）を使用して精製して、化合物１０（２６．８ｍｇ、７９％）を得た。
【０３６７】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５４２．１。
【０３６８】
（調製実施例１１）
【０３６９】
【化９０】
2008505107.tif 000067
工程１：
【０３７０】
【化９１】
2008505107.tif 000068
化合物３０ｂ（４８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウムの第三級ブチルエーテル溶液（０．４２ｍＬ、１．０Ｍ、０．４２ｍｍｏｌ、６．２当量）を注入した。次いで、その反応混合物を室温まで温めた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ溶離液）により反応が完結したことが明らかとなった後、この反応混合物をエーテルで希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物である化合物１１ａを得た、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
【０３７１】
工程２：
【０３７２】
【化９２】
2008505107.tif 000069
実施例３１、工程６の手順と類似の手順を使用して、粗化合物１１ａを水素化して、純粋な実施例３０ｂ（化合物１１からの収率５２．６％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５８７．１。
【０３７３】
（調製実施例１２）
【０３７４】
【化９３】
2008505107.tif 000070
工程Ａ：
【０３７５】
【化９４】
2008505107.tif 000071
化合物２３ｄ（０．６４７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）溶液に、封管中にて、室温で、ＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｈ（０．２８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（２．０ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。次いで、その混合物を、１００℃で、２．５時間加熱した後、室温まで冷却した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ（３５ｍＬ、２．０Ｎ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ＝５／１）を使用して精製して、化合物１２ａ（０．４８ｇ、６８％）を得た。
【０３７６】
工程ｂ：
【０３７７】
【化９５】
2008505107.tif 000072
ＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）中の化合物１２ａ（３２．６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６．５ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。次いで、その反応混合物をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ溶離液、ｖ／ｖ＝６／１）を使用して精製して、化合物１２（１７．２ｍｇ、６６％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５２９．１。
【０３７８】
（調製実施例１３および１４）
【０３７９】
【化９６】
2008505107.tif 000073
工程Ａ：
【０３８０】
【化９７】
2008505107.tif 000074
化合物２６ａ（０．１５５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液に、封管中にて、室温で、ＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｈ（６７．１ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（０．４８４ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２６６ｍＬ、１．９０５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。次いで、その混合物を、１００℃で、２．５時間加熱した後、室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ（１５ｍＬ、２．０Ｎ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ＝１０／１）溶離液を使用して精製して、化合物１４ａ（０．１２９ｇ、７５％）を得た。
【０３８１】
工程Ｂ：
【０３８２】
【化９８】
2008505107.tif 000075
ＥｔＯＨ（４．０ｍｌ）中の化合物１４ａ（１２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５．８ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。次いで、その反応混合物をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ、ｖ／ｖ＝１００／０．１）を使用して精製して、化合物１３（３６ｍｇ、３５％、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５４３．１）および化合物１４（３０ｍｇ、２９％、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５４３．１）を得た。
【０３８３】
（調製実施例１５）
【０３８４】
【化９９】
2008505107.tif 000076
工程Ａ：
【０３８５】
【化１００】
2008505107.tif 000077
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の化合物２３ｇ（４６ｍｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン（５７．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ、１．０Ｎ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗アルデヒド（４６ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．０ｍＬ）に吸収させ、そして４Åモレキュラーシーブ（１５ｍｇ）およびパラ−メトキシベンジルアミン（２６．７μｌ、０．２０４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８６．４ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で、１２時間撹拌した。次いで、その系をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝２／３）を使用して精製して、化合物１５ａ（３８ｍｇ、２段階で７０％）を得た。
【０３８６】
工程Ｂ：
【０３８７】
【化１０１】
2008505107.tif 000078
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物１５ａ（４６．６ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４６．６ｍｇ、１０重量％）およびＮＨ４ＣＯ２Ｈ（３６．８ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／１０）を使用して精製して、化合物１５ｂ（１８ｍｇ、５７％）を得た。
【０３８８】
工程Ｃ：
【０３８９】
【化１０２】
2008505107.tif 000079
化合物１５ｂ（８．８ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．４μＬ、０．０３８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（２．５μＬ、０．０３２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を水（５．０ｍＬ）で３０分間クエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／５）を使用して精製して、化合物１５（７．２ｍｇ、７２％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ６２２．３。
【０３９０】
（調製実施例１６）
【０３９１】
【化１０３】
2008505107.tif 000080
工程１：
【０３９２】
【化１０４】
2008505107.tif 000081
実施例３０、工程１の手順と同じ手順を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩に代えて、エチルアミンを使用し、ジイソプロピルエチルアミンを使用することなく、化合物１６ａを調製した。粗生成物を、精製することなく、次の工程で使用した。
【０３９３】
工程２：
【０３９４】
【化１０５】
2008505107.tif 000082
実施例３１、工程６の手順と同じ手順を使用して、粗化合物１６ａを水素化して、純粋な実施例１６（化合物１６からの収率７０．５％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ６００．１。
【０３９５】
（調製実施例１７）
【０３９６】
【化１０６】
2008505107.tif 000083
工程１：
【０３９７】
【化１０７】
2008505107.tif 000084
化合物３１ｈ（４６．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエタノール（３６μｌ）を連続的に加えた。その反応混合物を室温まで温め、次いで、乾燥状態まで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに吸収させ、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物である化合物１７ａを得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
【０３９８】
工程２：
【０３９９】
【化１０８】
2008505107.tif 000085
実施例３１、工程６の手順と同じ手順を使用して、粗化合物１７ａを水素化して、純粋な１７（化合物３１ｈからの収率４６％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ６０１．１。
【０４００】
（調製実施例１８）
【０４０１】
【化１０９】
2008505107.tif 000086
工程Ａ：
【０４０２】
【化１１０】
2008505107.tif 000087
ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中の化合物１９（１０ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（１２．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（７．２ｍｇ、０．０８７６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を、６０℃で、１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝２／３）で精製して、化合物１８（１０ｍｇ、９８％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５８６．１。
【０４０３】
（調製実施例１９）
【０４０４】
【化１１１】
2008505107.tif 000088
工程Ａ：
【０４０５】
【化１１２】
2008505107.tif 000089
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の化合物２３ｈ（０．２０２ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン（０．２５２ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ、１．０Ｎ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗アルデヒド（０．２０２ｇ）を無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に吸収させ、そして−７８℃で、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）で処理した。反応温度をゆっくりと室温まで上げ、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、反応を２時間でクエンチした。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水相が僅かに酸性になるまで、０．５Ｎ  ＨＣｌで中和した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗第二級アルコール（０．２１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に吸収させ、そして室温で、デス−マーチンペルヨージナン（０．３７９ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．３７５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ、１．０Ｎ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／１）を使用して精製して、化合物１９ａ（９０ｍｇ、３段階で４３％）を得た。
【０４０６】
工程Ｂ：
【０４０７】
【化１１３】
2008505107.tif 000090
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の化合物１９ａ（５７．４ｍｇ、０．０８１６ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１１．５ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。その反応混合物をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝２／３）を使用して精製して、化合物１９（４１ｍｇ、８８％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５７１．１。
【０４０８】
（調製実施例２０）
【０４０９】
【化１１４】
2008505107.tif 000091
工程Ａ：
【０４１０】
【化１１５】
2008505107.tif 000092
化合物２６ｂ（７９．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＣＨＯＣＯ２Ｅｔ（３７．８μｌ、０．１９２ｍｍｏｌ、トルエン中で４５〜５０％）および４Åモレキュラーシーブ（３０ｍｇ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１．４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物（９１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）に吸収させ、そしてＴＭＳＮ＝Ｃ＝Ｏ（２．５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、７０℃で、７２時間加熱した後、減圧下にて溶媒を除去した。粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／１）を使用して精製して、化合物２０ａおよび２０ｂの混合物を得、これを、ＯＤキラルＨＰＬＣでさらに精製して、純粋な化合物２０ａ（３０ｍｇ、３３％）および化合物２０ｂ（２５ｍｇ、２８％）を得た。
【０４１１】
工程Ｂ：
【０４１２】
【化１１６】
2008505107.tif 000093
ＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）中の化合物２０ａ（２３ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４．６ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。その反応溶液をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／３〜１／９）を使用して精製して、化合物２０（１４．３ｍｇ、７７％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５７４．３
（調製実施例２１および２２）
【０４１３】
【化１１７】
2008505107.tif 000094
【０４１４】
【化１１８】
2008505107.tif 000095
化合物２１ａ（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。その反応混合物にジイソプロピルアミン（０．５４ｇ、４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、続いて、ＰＹＢＯＰ（０．８８ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この反応混合物を、０℃で、５分間撹拌し、次いで、室温まで温めた。２０分後、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液として、過剰のメチルアミン（７．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。フラスコは、僅かに温かくなり、そして室温で、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（９５／５  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ溶離液）でモニターした。反応が完結すると、その反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層と水層とを分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、粗生成物（１．９ｇ）を得た。ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（１：１〜２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製を実行して、白色固形物（０．７２ｇ、７２％）として、化合物２１ｂを得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］７３８．２。
【０４１５】
【化１１９】
2008505107.tif 000096
Ｎ２雰囲気下にて、化合物２１ｃ（０．７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。その反応物に過剰のＴＦＡ（２．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、この反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（１／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ溶離液）でモニターしたところ、一部の出発物質が依然として存在していることが明らかとなった。従って、ＴＦＡ（１０．０当量）を加え、その反応混合物を３時間撹拌した。反応が完結すると、この反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層と水層とを分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色発泡体として、化合物２１ｄ（０．６ｇ、９９％）を得た。
【０４１６】
【化１２０】
2008505107.tif 000097
化合物２１ｃ（０．２４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素雰囲気下にて、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃まで冷却した。別の丸底フラスコにて、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中で、カルボニルジイミダゾール（０．１５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２．４当量）と第三級ブチルカルバザート（０．１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）とを混ぜ合わせた。その溶液を３０分間撹拌し、そしてカニューレを経由して、１分間にわたって、化合物２１ｃの溶液に加えた。このカニューレを無水ＴＨＦ（１×０．８ｍＬ）でリンスした。その反応混合物を、出発物質が消費されるまで、還流状態まで加熱し、次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空下にて濃縮して、無色発泡体を得た。粗混合物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（２％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、白色固形物として、化合物２１ｄ（０．２２ｇ、７４％）を得た。
【０４１７】
【化１２１】
2008505107.tif 000098
化合物２１ｄ（０．２２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃まで冷却した。ＨＣｌ（１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、２０当量、４Ｍジオキサン溶液）を加え、その溶液を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この溶液をを０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層と水層とを分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濾過し、そして真空下にて濃縮して、白色固形物を得た。この粗混合物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（５％−８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、白色固形物として、化合物２１ｅ（０．１５ｇ、７９％）を得た。
【０４１８】
【化１２２】
2008505107.tif 000099
化合物２１ｅ（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。酢酸ホルムアミジン（０．１２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、５．５当量）を加え、続いて、酢酸（０．６９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、５．５当量）を加え、その反応混合物を、３０分間にわたって、８０℃まで加熱した。ＴＬＣ分析により、出発物質が残留していることが分かり、従って、この反応混合物を、さらに６時間還流した。反応の進行をＴＬＣ（９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶離液）でモニターした。反応が完結すると、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層と水層とを分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色発泡体として、粗生成物（０．１３１ｇ）を得た。ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜（９５：５）ＭｅＯＨの勾配）を使用して精製を実行して、白色固形物（０．１１ｇ、７２％）として、化合物２１ｆを得た。
【０４１９】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］７０６．４。
【０４２０】
【化１２３】
2008505107.tif 000100
化合物２１ｆ（０．０２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、そして不活性雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０重量％）で処理し、続いて、ギ酸アンモニウム（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した、その反応混合物を還流状態まで加熱し、そしてＴＬＣ（９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶離液）でモニターした。反応は１時間で完結した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃを使用して洗浄し、そして真空下にて濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに吸収させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いて、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄して、白色薄膜として、粗生成物（０．０１９ｇ）を得た。ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（２％〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）により、精製を実行した。脱気した生成物をＨＣｌ塩に変換して、白色固形物として、化合物２１および２２の混合物（０．０１４ｇ）を得た。
【０４２１】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２６Ｈ２８Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋１）５７２．２０９６、実測値５７２．２１０３。
【０４２２】
（調製実施例２３）
【０４２３】
【化１２４】
2008505107.tif 000101
工程Ａ：
【０４２４】
【化１２５】
2008505107.tif 000102
化合物２３ａのＭｅＯＨ（１６０ｍｌ）溶液の４つの部分に、０℃で、ＮａＢＨ４（２．４２ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を４時間撹拌し、そして反応温度を室温までゆっくりと温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）をゆっくりと加えることにより、反応をクエンチした。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、そして水相が僅かに酸性になるまで、０．５Ｎ  ＨＣｌで中和した。この水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物をシリカゲルのショートパッド（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝７／１）に通した。減圧下にて溶媒を除去して、淡黄色シロップとして、化合物２３ｂ（１７．４ｇ、８９％）を得た。
【０４２５】
工程Ｂ：
【０４２６】
【化１２６】
2008505107.tif 000103
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２３ｂ（９．１ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（３．８５ｇ）の混合物に、０℃で、ＴＢＡＦ（２．２３ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、８時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチした。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥ（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ０Ａｃ、ｖ／ｖ＝１００／０．５）を使用して精製して、化合物２３ｃ（６．０ｇ、６３％）および２３ｄ（２．３４ｇ、２４％）を得た。
【０４２７】
工程Ｃ：
【０４２８】
【化１２７】
2008505107.tif 000104
ＨＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の化合物２３ｃ（７．５４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（７．６８ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、ショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ、４．０Ｎ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／３およびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ＝１０／１）を使用して精製して、化合物２３ｅ（６．４ｇ、８９％）を得た。
【０４２９】
工程Ｄ：
【０４３０】
【化１２８】
2008505107.tif 000105
ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ、５０重量％）中の化合物２３ｅ（３．１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．３３４ｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌している溶液に、室温で、ＢｎＢｒ（０．６６８ｍｌ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍｌ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／３〜１／７）を使用して精製して、化合物２３ｆ（２．８ｇ、７９％）を得た。
【０４３１】
工程Ｅ：
【０４３２】
【化１２９】
2008505107.tif 000106
化合物２３ｆ（２．７２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および試薬３１ｃ（すなわち、Ｎ−エトキシメチレン−ヒドラジンカルボン酸メチルエステル）（２．８３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、６０℃で、１８時間加熱した。その反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＯＣＨ３（７．０ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中で３０％）で処理した。得られた反応混合物を、８０℃で、４時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝２．５／１〜１／１）を使用して精製して、化合物２３ｇ（２．５４ｇ、８５％）を得た。
【０４３３】
工程Ｆ：
【０４３４】
【化１３０】
2008505107.tif 000107
化合物２３ｇ（０．５０２ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、ＢＣｌ３（３．２６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ、ヘキサン中で１．０Ｍ）を滴下した。−７８℃で、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えることにより、反応を１時間でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして室温で、２時間激しく撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／３〜１／９）を使用して精製して、化合物２３ｈ（０．３９ｇ、９１％）を得た。
【０４３５】
工程Ｇ：
【０４３６】
【化１３１】
2008505107.tif 000108
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の化合物２３ｈ（１００ｍｇ、０：１５２ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２Ｃ（２０ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。その反応混合物をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／７）を使用して精製して、化合物２３（６８ｍｇ、８２％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５４５．１。
【０４３７】
（調製実施例２４）
【０４３８】
【化１３２】
2008505107.tif 000109
【０４３９】
【化１３３】
2008505107.tif 000110
化合物３１ｇ（８３．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、溶液が青色に変わるまで、その溶液にＯ３を泡立たせた。次いで、この溶液にＮ２をパージして過剰のＯ３を除去し、その反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。次いで、得られた残渣をエタノール（２ｍＬ）に吸収させ、そして水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１０当量）で処理した。この反応混合物を、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により出発物質が完全に消費されたことが明らかとなるまで、室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。残渣を無水エタノール（４ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ、２０重量％、０．１１ｍｍｏｌ、０．８８当量）で処理した後、水素バルーンで水素化した。その反応混合物を、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により出発物質が完全に消費されたことが明らかとなるまで、室温で撹拌した。この反応混合物を再度乾燥状態まで濃縮した。残渣を酢酸エチルに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして、水層と有機層とを分離した。この水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５％）を使用して精製して、純粋な化合物２４（４２ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５５９．１。
【０４４０】
（調製実施例２５）
【０４４１】
【化１３４】
2008505107.tif 000111
化合物３１ｇ（８３．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水エタノール（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ、２０重量％、０．０２８ｍｍｏｌ、０．８８当量）を加えた後、水素バルーンで水素化した。その反応混合物を、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により出発物質が完全に消費されたことが明らかとなるまで、室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして水層と有機層とを分離した。この水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、純粋な化合物２５（１５ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５５７．１。
【０４４２】
（調製実施例２６）
【０４４３】
【化１３５】
2008505107.tif 000112
工程Ａ：
【０４４４】
【化１３６】
2008505107.tif 000113
化合物２６ａ（０．４７２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．１６８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（０．１２９ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／１）を使用して精製して、化合物２６ｂ（０．４６５ｇ、８５％）を得た。
【０４４５】
工程Ｂ：
【０４４６】
【化１３７】
2008505107.tif 000114
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ、５０重量％）中の化合物２６ｂ（０．４２５ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＨＳＯ４（４０．６ｍｇ、約０．１２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌している混合物に、室温で、ＣＨ３Ｉ（０．３７２ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝５／１）を使用して精製して、化合物２６ｃ（０．３４５ｇ、８０％）を得た。
【０４４７】
工程Ｃ：
【０４４８】
【化１３８】
2008505107.tif 000115
化合物２６ｃ（０．３４５ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３．０ｍＬ）溶液を、室温で、２０分間撹拌した後、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＯＨ溶液（４．０Ｎ、１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗アミン（０．２９ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、そして試薬３１ｃ（０．４．６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、６０℃で、１８時間加熱した。その反応混合物をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＯＣＨ３（０．６７２ｍＬ、３．７１２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中で３０％）で処理した。得られた反応混合物を、８０℃で、４時間加熱した後、室温まで冷却した。その系を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えることにより、希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／３）を使用して精製して、化合物２６ｄおよび２６ｅの混合物（０．２７５ｇ、３段階で８３％）を得、これを、ＯＤキラルＨＰＬＣ（ヘキサン／イソプロパノール  ｖ／ｖ＝９５／５）で精製して、純粋な化合物２６ｄおよび２６ｅを得た。
【０４４９】
工程Ｄ：
【０４５０】
【化１３９】
2008505107.tif 000116
ＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）中の化合物２６ｄ（３８ｍｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７．６ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。その反応溶液をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／４）を使用して精製して、化合物２６（２５ｍｇ、８２％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５５９．１。
【０４５１】
（調製実施例２７）
【０４５２】
【化１４０】
2008505107.tif 000117
工程Ａ：
【０４５３】
【化１４１】
2008505107.tif 000118
ＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）中の化合物２６ｅ（４１ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８．２ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。その反応溶液をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／４）を使用して精製して、化合物２７（２６ｍｇ、７９％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５５９．１。
【０４５４】
（調製実施例２８）
【０４５５】
【化１４２】
2008505107.tif 000119
工程Ａ：
【０４５６】
【化１４３】
2008505107.tif 000120
２５ｍｌの丸底フラスコにて、化合物４４ｂ（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（０．３４２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥＤＣ（０．１７２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＢｏｃ−α−メチルアラニン（０．１０９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（９／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．１２ｇ（４３％）の化合物２８ａを得た。
【０４５７】
工程Ｂ：
【０４５８】
【化１４４】
2008505107.tif 000121
化合物４５ｃ（下記）の方法と類似の方法により、化合物２８ｂを調製したが、ここで、化合物２８ａのＤＣＭ溶液をＴＦＡと反応させて、Ｂｏｃ保護基を除去した。
【０４５９】
工程Ｃ：
【０４６０】
【化１４５】
2008505107.tif 000122
１０ｍｌの丸底フラスコにて、化合物２８ｂ（０．０５０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、次いで、オルトギ酸トリメチル（０．０１２ｍｌ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸１滴を加えた。その溶液を６０℃で加熱した。その反応混合物を４８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に吸収させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）で洗浄した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．０１０ｇの化合物２８を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２ＳＦ６Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）５４２．２２４２、実測値５４２．２２２２。
【０４６１】
（調製実施例２９）
【０４６２】
【化１４６】
2008505107.tif 000123
【０４６３】
【化１４７】
2008505107.tif 000124
化合物３１ｈ（３９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を−２０℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン（１０ｍｌ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびクロロギ酸エチル（６．５ｍｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた淡緑色溶液を、−１５℃で、３０分間撹拌した。この溶液に、２０分間にわたって、アンモニアを泡立たせた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、この反応が完結したことが示された。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を無水エタノール（６ｍＬ）に溶解し、そこに、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７ｍｇ、２０重量％、０．０２４ｍｍｏｌ、０．４３当量）を加えた後、反応フラスコに水素バルーンを取り付けた。この反応混合物を、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により出発物質が完全に消費されたことが明らかとなるまで、室温で撹拌した。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、残渣を酢酸エチルに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして有機層と水層とを分離した。水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、純粋な実施例２９（１８ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５７２．１。
【０４６４】
（調製実施例３０）
【０４６５】
【化１４８】
2008505107.tif 000125
工程１：
【０４６６】
【化１４９】
2008505107.tif 000126
化合物３１ｈ（４５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２９０．５ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（９９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．６当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０μＬ、２．８７ｍｍｏｌ、４．５当量）を連続的に加えた。得られた橙色溶液を、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により出発物質が完全に消費されたことが明らかとなるまで、室温で撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に注ぎ、半飽和クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：１）を使用して精製して、褐色固形物（２０８ｍｇ、収率４３．６％）として、化合物３０ａを得た。
【０４６７】
工程２：
【０４６８】
【化１５０】
2008505107.tif 000127
化合物３０ａ（２０６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．６５ｍＬ、ｔ−ブチルエーテル中で１．０Ｍ、１．６５ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下した。その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、出発物質が完全になくなったことが明らかとなった。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物である化合物３０ｂを得た。化合物３０ｂを、精製することなく、次の工程で使用した。
【０４６９】
工程３：
【０４７０】
【化１５１】
2008505107.tif 000128
実施例３１、工程６の手順と同じ手順を使用して、粗化合物３０ｂを水素化して、純粋な実施例３０（１５０ｍｇ、化合物３０ａからの収率９５．６％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５７１．１。
【０４７１】
（調製実施例３１）
【０４７２】
【化１５２】
2008505107.tif 000129
工程１：
【０４７３】
【化１５３】
2008505107.tif 000130
化合物３１ａ（１．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のオルトギ酸トリエチル溶液に、化合物３１ｂ（３２ｍｌ）を加えた。その溶液を、８８℃で、３６時間加熱し、次いで、真空下にて、乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、化合物３１ｃ（０．９４ｇ、収率５８％）を得た。
【０４７４】
工程２：
【０４７５】
【化１５４】
2008505107.tif 000131
化合物２３ｂ（２．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、炭酸アリルメチル（０．４６５ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を窒素で３回パージし、次いで、この溶液を１６時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、そして残渣をショートシリカカラム（これは、溶離液として、２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを使用する）で濾過した。濾液を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを使用して、化合物３１ｄと３１ｅとを分離した。両方の化合物についてのＭＳ［Ｍ＋１］＋  ６５１．１。
【０４７６】
工程３：
【０４７７】
【化１５５】
2008505107.tif 000132
丸底フラスコに、化合物３１ｄ（３．８４ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）および氷酢酸（２０ｍＬ）を充填した。得られた黄色溶液に、０℃で、亜鉛末のいくつかの小部分（３．８６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。その反応混合物を、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により出発物質である化合物３１が完全に消費されたことが明らかとなるまで、室温で、６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、漏斗内のセライトパッドに通した。このセライトパッドを酢酸エチルで十分に洗浄し、そして濾液と合わせた。この濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、純粋な無色油状生成物である化合物３１ｆ（３ｇ、収率８１．９％）を得た。
【０４７８】
【化１５６】
2008505107.tif 000133
化合物３１ｆ（３３．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（０．４ｍｌ）溶液を試薬３１ｃ（６７．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、そして室温で、一晩撹拌した。次いで、それを無水メタノール（１ｍｌ）で希釈し、そしてナトリウムメトキシドで処理し、次いで、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により生成物だけが見えるまで、８８℃で加熱した。それを乾燥状態まで濃縮し、次いで、酢酸エチルに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして層分離した。水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得、これを、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（２５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、純粋な化合物３１ｇ（２２．４ｍｇ、収率＞６０％）を得た。
【０４７９】
工程４：
【０４８０】
【化１５７】
2008505107.tif 000134
化合物３１ｇ（３０６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。得られた．得られた無色溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、溶液が紫色になるまで、この溶液にＯ３を泡立たせた。次いで、この溶液にＮ２をパージして、過剰のＯ３を除去した。次いで、この溶液を乾燥状態まで濃縮した。得られた白色発泡体をギ酸（１．５ｍＬ）に溶解し、そして過酸化水素（１．５ｍＬ、３０％水溶液）で処理して、白色懸濁液を得、これを、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。ＬＣＭＳ分析により、生成物のピークだけが見えた。真空下にて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして半飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。得られた２層を分離し、そして水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物３１ｈ（２８４．２ｍｇ、収率９０．６％）を得た。化合物３１ｈを、精製することなく、次の工程で使用した。
【０４８１】
工程５：
【０４８２】
【化１５８】
2008505107.tif 000135
化合物３１ｈ（１０４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンの２．０Ｍヘキサン（８８μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を滴下した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、出発物質が完全になくなったことが明らかとなった。溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
【０４８３】
工程６：
【０４８４】
【化１５９】
2008505107.tif 000136
工程５から得た粗生成物である化合物３１ｉを無水エタノール（４．５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４６．７ｍｇ、２０重量％、０．０６７ｍｍｏｌ、０．４５当量）を加え、次いで、その反応混合物を水素バルーンで水素化した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により出発物質が消費されたことが明らかとなったとき、この水素化反応を停止した。希釈した反応混合物をセライト充填漏斗に慎重に通し、このセライトパッドをメタノールで十分に洗浄した。濾液を乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨＺＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、純粋な化合物３１（５６．２ｍｇ、化合物３１ｇからの収率６５％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５８７．１。
【０４８５】
（調製実施例３２）
【０４８６】
【化１６０】
2008505107.tif 000137
工程１：
【０４８７】
【化１６１】
2008505107.tif 000138
２５ｍｌ丸底フラスコにて、Ｎ２雰囲気下にて、化合物４２ｂ（０．１４２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロエタン３ｍＬに吸収させ、その反応混合物をＥｔ３Ｎ（０．０．４８ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、続いて、塩化３−クロロスルホニルプロピル（０．０３７ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。この反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＭＳでモニターしたところ、所望生成物が形成されていないことが明らかとなった。従って、次いで、この反応混合物を還流状態まで加熱した。１時間加熱した後、反応は完結した。次いで、この反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗化合物３２ａ（０．１１ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４８８】
工程２：
【０４８９】
【化１６２】
2008505107.tif 000139
火炎乾燥した１５ｍｌ丸底フラスコにて、化合物３２ａ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦに吸収させた。その反応混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０４４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（３０：７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＭＳでモニターした。反応が完結すると、この反応混合物ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏでクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗化合物３２ｂ（０．１ｇ）を得た。ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（３０／７０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製を実行して、精製した化合物３２ｂ（０．０７２ｇ）を得た。
【０４９０】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］７１０．２。
【０４９１】
工程３：
【０４９２】
【化１６３】
2008505107.tif 000140
化合物３２ｂ（０．０７２ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）に溶解し、そして不活性雰囲気下にて、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（６０重量％）で処理した。その反応物を大気圧で水素化し、反応の進行をＴＬＣ（４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニターした。この反応は４５分間で完結し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、分取クロマトグラフィー（６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、化合物３２（０．０４ｇ、７０％）を得た。
【０４９３】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］５７６．２。
【０４９４】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２６Ｈ２８Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋１）５７６．１７５６、実測値５７６．１７６４。
【０４９５】
（調製実施例３３）
【０４９６】
【化１６４】
2008505107.tif 000141
工程１：
【０４９７】
【化１６５】
2008505107.tif 000142
２５ｍｌ丸底フラスコにて、化合物４２ｂ（０．３２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に吸収させ、その反応混合物を、氷浴にて、０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．１１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いて、この反応混合物に塩化４−クロロブチリル（０．０７２ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、これを室温までゆっくりと温め、そして１４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）およびＭＳでモニターした。反応が完結すると、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３に続いてブラインでクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗化合物３３ａ（０．３２ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４９８】
工程２：
【０４９９】
【化１６６】
2008505107.tif 000143
火炎乾燥した２５ｍｌ丸底フラスコにて、化合物３３ａ（０．３２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦに吸収させた。この溶液に６０％ＮａＨ（０．０２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびＭＳでモニターした。反応が完結すると、この反応混合物ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物の形態で、化合物３３ｂ（０．４ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５００】
工程３：
【０５０１】
【化１６７】
2008505107.tif 000144
化合物３３ｂ（０．４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、そして不活性雰囲気下にて、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（６０重量％）で処理した、その反応物を大気圧で水素化し、反応の進行をＴＬＣ（４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）でモニターした。この反応は４５分間で完結し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃを使用して洗浄し、そして濃縮して、粗生成物を得た。ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して粗生成物の精製を実行して、化合物３３（０．１８ｇ、５９％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２６Ｈ２８Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋１）５４０．２０８６、実測値５４０．２０７８。
【０５０２】
（調製実施例３４）
【０５０３】
【化１６８】
2008505107.tif 000145
工程１：
【０５０４】
【化１６９】
2008505107.tif 000146
２５ｍｌ丸底フラスコにて、化合物４２ｃ（０．２３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に吸収させ、その反応混合物を、氷浴にて、０℃まで冷却した。次いで、この反応混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０７９ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いて、塩化４−クロロブチリル（０．０５１ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、これを、室温までゆっくりと温め、そして１４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）およびＭＳでモニターした。反応が完結すると、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＣＯ３に続いてブラインでクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗化合物３４ａ（０．２３ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５０５】
工程２：
【０５０６】
【化１７０】
2008505107.tif 000147
火炎乾燥した２５ｍｌ丸底フラスコにて、化合物３４ａ（０．２３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に吸収させた。この反応混合物に６０％ＮａＨ（０．０２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）およびＭＳでモニターした。反応が完結すると、この反応混合物ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物の形態で、化合物３４ｂ（０．２１ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５０７】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］６７４．２。
【０５０８】
工程３：
【０５０９】
【化１７１】
2008505107.tif 000148
化合物３４ｂ（０．２１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、そして不活性雰囲気下にて、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（４０重量％）で処理した。その反応混合物を大気圧で水素化し、水素化の進行をＴＬＣ（４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）でモニターした。４５分後、この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、化合物３４（０．１０ｇ、５９％）を得た。
【０５１０】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２６Ｈ２８Ｆ６Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋１）についての計算値５４０．２０８６、実測値５４０．２０７８。
【０５１１】
（調製実施例３５）
【０５１２】
【化１７２】
2008505107.tif 000149
実施例２３において化合物２３ｅを調製する手順と類似の手順を使用して、化合物３５を調製した。
【０５１３】
【化１７３】
2008505107.tif 000150
同様に、実施例２３において化合物２３ｆを調製するのに使用した手順と類似の手順により、化合物３５ｂを調製した。
【０５１４】
【化１７４】
2008505107.tif 000151
実施例２３において化合物２３ｇを調製するのに使用した手順と類似の手順により、化合物３５ｃを調製した。
【０５１５】
【化１７５】
2008505107.tif 000152
実施例２３において化合物２３を調製するのに使用した手順と類似の手順により、化合物３５ｄを調製した。
【０５１６】
【化１７６】
2008505107.tif 000153
実施例２３において化合物２３を調製する手順と類似の手順により、化合物３５ｅを調製した。
【０５１７】
【化１７７】
2008505107.tif 000154
実施例４２において化合物４２ｅを調製する手順と類似の手順により、化合物３５ｆを調製した。
【０５１８】
【化１７８】
2008505107.tif 000155
実施例４２において化合物４２ｇを調製する手順と類似の手順により、化合物３５ｇを調製した。
【０５１９】
【化１７９】
2008505107.tif 000156
実施例４２において化合物４２を調製する手順と類似の手順により、化合物３５を調製した。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３Ｆ６Ｎ５Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）５４０．１８３４、実測値５４０．１８２２。
【０５２０】
（調製実施例３６）
【０５２１】
【化１８０】
2008505107.tif 000157
工程Ａ：
【０５２２】
【化１８１】
2008505107.tif 000158
実施例４７において化合物４７を調製する手順と類似の手順により、化合物３６ａを調製した。
【０５２３】
工程Ｂ：
【０５２４】
【化１８２】
2008505107.tif 000159
実施例２３において化合物２３を調製する手順と類似の手順により、化合物３６を調製した。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値（Ｍ＋Ｈ）５５０．１５９９、実測値５５０．１６０３。
【０５２５】
（調製実施例３７）
【０５２６】
【化１８３】
2008505107.tif 000160
工程Ａ：
【０５２７】
【化１８４】
2008505107.tif 000161
実施例４７において化合物４７を調製する手順と類似の手順により、化合物３７ａを調製した。
【０５２８】
工程Ｂ：
【０５２９】
【化１８５】
2008505107.tif 000162
実施例２３において化合物２３を調製する手順と類似の手順により、化合物３７を調製した。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値（Ｍ＋Ｈ）５５０．１５９９、実測値５５０．１６０３。
【０５３０】
（調製実施例３８）
【０５３１】
【化１８６】
2008505107.tif 000163
工程１：
化合物３１ｇ（６４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液（これは、−７８℃で維持した）に、反応混合物が青色になるまで、Ｏ３ガスを泡立たせた。次いで、この反応混合物を、無色になるまで、窒素でパージした。次いで、ＴＢＡｌ（４１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、２０℃で、２時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（２２ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＯＡｃ（２６２．７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２２２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水の間で分配した。有機層を乾燥し、そして濃縮した。粗中間体をトルエン（６．８ｍＬ）に溶解し、続いて、１，１’−オキサリルジイミダゾール（１６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８０℃で、２時間加熱した。この反応混合物を２３℃まで冷却した後、このトルエン溶液をシリカゲルカラムに装填し、そして２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、生成物である化合物３８ａを得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ６８８．１。
【０５３２】
【化１８７】
2008505107.tif 000164
工程２：
実施例３１、工程６の手順と類似の手順を使用して、化合物３８ａを水素化して、化合物３８を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５５４．１。
【０５３３】
（調製実施例３９および４０）
【０５３４】
【化１８８】
2008505107.tif 000165
工程Ａ：
【０５３５】
【化１８９】
2008505107.tif 000166
化合物３８を調製する手順と類似の手順を使用して、化合物３９および４０を調製した。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏについての計算値（Ｍ＋Ｈ）４７２．１８２４、実測値４７２．１８２０。
【０５３６】
（調製実施例４１）
【０５３７】
【化１９０】
2008505107.tif 000167
工程Ａ：
【０５３８】
【化１９１】
2008505107.tif 000168
２５ｍｌ丸底フラスコにて、化合物４２ｂ（０．１５ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＥ（６ｍＬ）に溶解した。イソシアン酸トリメチルシリル（０．５１ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ、１５．０当量）を加え、その反応混合物を、８０℃で、一晩還流した。この反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、０．０６０ｇ（３７％）の化合物４１ａを得た。
【０５３９】
工程Ｂ：
【０５４０】
【化１９２】
2008505107.tif 000169
実施例２３において化合物２３を調製する手順と類似の手順により、化合物４１を調製した。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２４Ｆ６Ｎ４Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）５１５．１８８２、実測値５１５．１８７４。
【０５４１】
（調製実施例４２）
【０５４２】
【化１９３】
2008505107.tif 000170
工程Ａ：
【０５４３】
【化１９４】
2008505107.tif 000171
ＮａＣＮ（０．７６７ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．８８９ｇ）およびＮＨ３−Ｈ２Ｏ（３．８４ｍｌ）のＥｔＯＨ（７．０ｍｌ）および水（７．０ｍｌ）溶液に、封管中にて、室温で、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の化合物４１ａ（６．８７ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この封管を、６０℃で、１２時間加熱した後、室温まで冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝７／２〜５／２）を使用して精製して、化合物４２ｂ（２．６ｇ、３６％）および化合物４２ｃ（１．８ｇ、２５％）を得た。
【０５４４】
工程Ｂ：
【０５４５】
【化１９５】
2008505107.tif 000172
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中の化合物４２ｂ（１．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に、０℃で、ホスゲン（６．６７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、トルエン中で２０％）を滴下した。その混合物を、０℃で、３時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、そして水相を有機相から分離した。この有機相を、冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて、室温で、溶媒を約５ｍｌの容量まで減らして、過剰のホスゲンを除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、ＮＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ（０．４４６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で、１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ（５０ｍＬ、０．５Ｎ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１／２〜１／７）で溶出する）を使用して精製して、化合物４２ｄ（１．１ｇ、６４％）を得た。
【０５４６】
工程Ｃ：
【０５４７】
【化１９６】
2008505107.tif 000173
ＨＭＤＳ（０．５ｍＬ）中の化合物４２ｄ（１５ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）およびＬｉＩ（２．９ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＴＭＳＣｌ（５０μＬ）を加えた。得られた反応混合物を、１４０℃（浴温）で、３０時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ（５ｍＬ、１．０Ｎ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝６／４）を使用して精製して、化合物４２（４ｍｇ、３４％）を得た。
【０５４８】
（実施例４２の代替手順）
あるいは、化合物４２はまた、工程Ａとして、化合物２３ｇから調製できる：
【０５４９】
【化１９７】
2008505107.tif 000174
１０  ｍＬ丸底フラスコにて、化合物２３ｇ（０．０２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を０℃まで冷却した。デス−マーチンペルヨージナン（０．０２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、この反応混合物を、窒素下にて、室温で、４５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（９／１のＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ溶離液）でモニターし、そして１．５時間後、この反応混合物を分液漏斗（これは、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３溶液（１：１）（５ｍＬ）を含有する）に注ぐことにより、反応をクエンチした。この分液漏斗内の混合物を激しく振盪し、水層をＥｔ２Ｏ（２×５）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗化合物４２ｅ（０．０２ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５５０】
工程Ｂ：
【０５５１】
【化１９８】
2008505107.tif 000175
２５ｍＬ丸底フラスコにて、化合物４２ｆ（０．０９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、そこに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０５６ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。その反応混合物を、窒素下にて、室温で、一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、有機層をブライン（５ｍＬ）を使用して洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥して、粗化合物４２ｇ（０．９５ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５５２】
工程Ｃ：
【０５５３】
【化１９９】
2008505107.tif 000176
５０ｍＬ丸底フラスコにて、化合物４２ｇ（１．１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）をベンゼン（２５ｍＬ）に溶解した。その溶液に１，１’−オキサリルジイミダゾール（０．３０２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その反応混合物を、窒素下にて、４時間にわたって、７５℃まで加熱した。次いで、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、化合物４２ｈ（０．７ｇ、３段階にわたって、６６％）を得た。
【０５５４】
工程Ｄ：
【０５５５】
【化２００】
2008505107.tif 000177
５０ｍＬ丸底フラスコにて、化合物４２ｉ（０．５ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（９ｍＬ）に吸収させた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして注射器を経由して、ＴＭＳＩ（０．７４２ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ、７．０当量）を滴下した。この反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。反応の進行をＭＳでモニターしたところ、一部の出発物質が依然として存在していることが明らかとなった。この反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯｓ（１：１）（１０ｍＬ）を使用してクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、化合物４２（０．４ｇ）を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２３Ｆ６Ｎ５Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）５４０．１８３４、実測値５４０．１８１３。
【０５５６】
（調製実施例４３）
【０５５７】
【化２０１】
2008505107.tif 000178
工程Ａ：
【０５５８】
【化２０２】
2008505107.tif 000179
化合物２８ａを調製する手順と類似の手順により、化合物４３ａを調製した。
【０５５９】
工程Ｂ：
【０５６０】
【化２０３】
2008505107.tif 000180
化合物４５ｃを調製する手順と類似の手順を使用することにより、化合物４３ｂを調製した。
【０５６１】
工程Ｃ：
【０５６２】
【化２０４】
2008505107.tif 000181
化合物２８（工程ｃ）を調製する手順と類似の手順を使用することにより、化合物４３を調製した。
【０５６３】
（調製実施例４４）
【０５６４】
【化２０５】
2008505107.tif 000182
工程Ａ：
【０５６５】
【化２０６】
2008505107.tif 000183
５０ｍｌ丸底フラスコにて、、化合物４４ａ（１．１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、そして得られた反応混合物を０℃まで冷却した。Ｚｎ粉末（１．５１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、その混合物を２．５時間還流した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）で中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍｌ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、フィルターカラムを使用して精製して、１．０ｇ（９９％）の化合物４４ｂを得た。
【０５６６】
工程Ｂ：
【０５６７】
【化２０７】
2008505107.tif 000184
化合物４５ｂを調製する手順と類似の手順により、化合物４４ｃを調製した。
【０５６８】
工程Ｃ：
【０５６９】
【化２０８】
2008505107.tif 000185
化合物４５ｃを調製する手順と類似の手順により、化合物４４ｄを調製した。
【０５７０】
工程Ｄ：
【０５７１】
【化２０９】
2008505107.tif 000186
化合物４５ｄを調製する手順と類似の手順により、化合物４４ｅを調製した。
【０５７２】
工程Ｅ：
【０５７３】
【化２１０】
2008505107.tif 000187
１０ｍｌ丸底フラスコにて、化合物４４ｅ（０．３４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）５．５ｍＬに吸収させた。この丸底フラスコを脱気し、そしてＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．１８ｇ）を加え、続いて、ＨＣＯ２ＮＨ４（０．１７４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた不均一混合物を一晩還流し、冷却し、セライトで濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（９：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製して、０．１１ｇ（３８％）の化合物４４を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ４Ｏ３についての計算値（Ｍ＋Ｈ）５４５．１９８７、実測値５４５．１９８８。
【０５７４】
（調製実施例４５および４６）
【０５７５】
【化２１１】
2008505107.tif 000188
工程Ａ：
【０５７６】
【化２１２】
2008505107.tif 000189
化合物４１ａ（２．８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（１５ｍＬ）に吸収させた。その溶液にラネーニッケルを加え、その反応混合物を、パールシェーカーにて、６０ｐｓｉで水素化した。水素化の進行をＴＬＣ（４／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニターした。３時間後、次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、エタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、そして濃縮した。粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（４／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物４５ａ（１．７５ｇ、６５％）を得た。
【０５７７】
工程Ｂ：
【０５７８】
【化２１３】
2008505107.tif 000190
５０ｍｌ丸底フラスコにて、化合物４５ａ（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。上記冷却溶液に、カニューレを経由して、第三級ブチルカルバザート（０．２２８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびカルボニルジイミダゾール（０．３３５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液（これは、予め、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で激しく撹拌した）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物４５ｂ（０．８５ｇ、６７％）を得た。
【０５７９】
工程Ｃ：
【０５８０】
【化２１４】
2008505107.tif 000191
５０ｍＬ丸底フラスコにて、化合物４５ｂ（０．３９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。その溶液にトリフルオロ酢酸（１．０２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、２５．０当量）を加え、その反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行（すなわち、出発物質の消失）をＭＳでモニターした。７時間後、この反応混合物を濃縮し、何らさらに精製することなく、次の工程で使用した。粗中間体をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（５．０ｍＬ）の２０％水溶液を加え、続いて、塩化メトキシアセチル（０．０９６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗化合物４５ｃ（０．３５ｇ、９５％）を得、これを、何らさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５８１】
工程Ｄ：
【０５８２】
【化２１５】
2008505107.tif 000192
２５ｍＬ丸底フラスコにて、化合物４５ｃ（０．３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解した。６Ｍ  ＮａＯＨ溶液３．０ｍＬを加え、その反応混合物を一晩還流した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そして分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．１４５ｇ（４２％）の化合物４５ｄを得た。
【０５８３】
工程Ｅ：
【０５８４】
【化２１６】
2008505107.tif 000193
１０ｍＬ丸底フラスコにて、化合物４５ｄ（０．１２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０１０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、４０重量％）を加え、その不均一混合物を、室温で、水素化した。水素化の進行をＭＳでモニターした。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、そして分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物４５および４６の混合物（０．００８ｇ、８％）を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ３についての計算値（Ｍ＋Ｈ）５５９．２１４４、実測値５５９．２１４６。
【０５８５】
（調製実施例４７および４８）
【０５８６】
【化２１７】
2008505107.tif 000194
工程Ａ：
【０５８７】
【化２１８】
2008505107.tif 000195
１０ｍＬ丸底フラスコにて、化合物４９および５０の混合物（０．０２５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．００７３ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いて、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．００４ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（４：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．０２８ｇ（１００％）の化合物４７および４８の混合物を得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２７Ｆ６Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値（Ｍ＋Ｈ）６０８．１７６６、実測値６０８．１７８５。
【０５８８】
（調製実施例４９および５０）
【０５８９】
【化２１９】
2008505107.tif 000196
工程Ａ：
【０５９０】
【化２２０】
2008505107.tif 000197
化合物４９ａ（０．５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。次いで、このフラスコに発煙ＨＮＯ３（３ｍｌ）を加え、そして得られた反応混合物を１時間放置した。反応が完結した後、氷（１０ｇ）を加えた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＯＨ（３ｍＬ）で中和した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（７：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、０．４５ｇ（７９％）の化合物４９ｂを得た。
【０５９１】
工程Ｂ：
【０５９２】
【化２２１】
2008505107.tif 000198
化合物４４ｂを調製する手順と類似の手順により、化合物４９および５０を調製した。ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ６Ｎ５Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）５３０．１９９１、実測値５３０．１９７７。
【０５９３】
（調製実施例５１）
【０５９４】
【化２２２】
2008505107.tif 000199
化合物５５（０．０７８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中の７Ｍアンモニアに溶解し、そして小型パールボンベに加え、これを、２日間にわたって、８０℃まで加熱した。反応の進行をＴＬＣ（９／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でモニターした。反応が完結すると、その反応混合物を濃縮して、白色固形物の形態で、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（２：１〜４：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物（０．４８ｇ）として、化合物５１ａを得た。
【０５９５】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］６９２．２。
【０５９６】
【化２２３】
2008505107.tif 000200
化合物５１ａ（０．０４５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、そして不活性雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０重量％）で処理し、続いて、ギ酸アンモニウム（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した。その反応混合物を還流状態まで加熱し、そして反応の進行をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）でモニターした。反応は１時間で完結した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空下にて濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに吸収させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いて、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄して、白色固形物の形態で、所望生成物である化合物５１を得、  これを、そのＨＣｌ塩（０．０３４ｇ、９４％）に変換した。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ２６Ｈ２８Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋１）５５８．１９２４２、実測値５５８．１９３９８。
【０５９７】
（調製実施例５２）
【０５９８】
【化２２４】
2008505107.tif 000201
工程Ａ：
【０５９９】
【化２２５】
2008505107.tif 000202
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の化合物５３（１８．１ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＮＨ２・ＨＣｌ（２４．４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１２．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、６０℃で、１２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／１〜１／９）を使用して精製して、化合物５２（１６ｍｇ、８４％）を得た。
【０６００】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５８６．１。
【０６０１】
（調製実施例５３）
【０６０２】
【化２２６】
2008505107.tif 000203
工程Ａ：
【０６０３】
【化２２７】
2008505107.tif 000204
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の化合物２３ｈ（０．２５ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．２３２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン（０．２３４ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ、１．０Ｎ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗アルデヒド（０．２５ｇ）を無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に吸収させ、そして−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．４９ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ）で処理した。反応温度をゆっくりと室温まで上げ、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、反応を２時間でクエンチした。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水相が僅かに酸性になるまで、０．５Ｎ  ＨＣｌで中和した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗第二級アルコール（０．２６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に吸収させ、そして室温で、デス−マーチンペルヨージナン（０．４６８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．４６６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ、１．０Ｎ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／１）を使用して精製して、化合物５３ａ（０．１１ｇ、３段階で４３％）を得た。
【０６０４】
工程Ｂ：
【０６０５】
【化２２８】
2008505107.tif 000205
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の化合物５３ａ（１０７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２１．５ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。その反応溶液をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＢｌＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／３〜１／９）を使用して精製して、化合物５３（６６ｍｇ、７６％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５５７．３。
【０６０６】
（調製実施例５４）
【０６０７】
【化２２９】
2008505107.tif 000206
ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中の化合物５３（１４．３ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（１０．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６．３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、６０℃で、１２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／２）を使用して精製して、化合物５４（１１ｍｇ、７５％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５７２．１。
【０６０８】
（調製実施例５５）
【０６０９】
【化２３０】
2008505107.tif 000207
工程Ａ：
【０６１０】
【化２３１】
2008505107.tif 000208
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の化合物２３ｈ（９６．３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン（０．１２ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて希釈した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ、１．０Ｎ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗アルデヒド（９６．３ｍｇ）を第三級ブタノール（２．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（３９．２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（４４．９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（０．１０５ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。その反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗酸（９５ｍｇ）をベンゼン（２．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、室温で、ＴＭＳＣＨＮ２（８２．２μｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝２／３）を使用して精製して、化合物５５ａ（７０ｍｇ、３段階で３５％）を得た。
【０６１１】
工程Ｂ：
【０６１２】
【化２３２】
2008505107.tif 000209
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の化合物５５ａ（３８ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７．６ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンを使用して、３０分間水素化した。その反応溶液をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝２／３）を使用して精製して、化合物５５（２４ｍｇ、７８％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５７３．１。
【０６１３】
（調製実施例５６）
【０６１４】
【化２３３】
2008505107.tif 000210
工程Ａ：
【０６１５】
【化２３４】
2008505107.tif 000211
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物５６ａ（１５ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．６ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンで３０分間水素化した。その反応溶液をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、粗生成物をＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）に吸収させ、そしてエーテル中のＨＣｌ（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、エーテル中で１．０Ｍ）で処理した。その混合物を、室温で、１２時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、０．５Ｎ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／１）を使用して精製して、化合物５６（８．５ｍｇ、６７％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５６３．１。
【０６１６】
（調製実施例５７）
【０６１７】
【化２３５】
2008505107.tif 000212
工程Ａ：
【０６１８】
【化２３６】
2008505107.tif 000213
化合物２３ｈ（４２．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２６．４μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に、室温で、ＭｓＣｌ（１１．７μＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その反応混合物を水（５．０ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗メシレート（４４ｍｇ、０．０５８２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＢＨ４（１１．０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、９０℃で、１時間加熱した後、室温まで冷却した。次いで、こ
の反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１．０Ｍ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝３／２）を使用して精製して、化合物５７ａ（１８ｍｇ、４３％）および化合物５６ａ（１５ｍｇ、３６％）を得た。
【０６１９】
工程Ｂ：
【０６２０】
【化２３７】
2008505107.tif 000214
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の化合物５７ａ（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．６ｍｇ、１０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンで３０分間水素化した。その反応溶液をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／１）を使用して精製して、化合物５７（１０ｍｇ、７０％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５２９．１。
【０６２１】
（調製実施例５８）
【０６２２】
【化２３８】
2008505107.tif 000215
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の化合物１９（１０．０ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＮＨ２・ＨＣｌ（１４．６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（７．２ｍｇ、０．０８７６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、６０℃で、１２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し濃縮した後、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝２／３）を使用して精製して、化合物５８（１０．５ｍｇ、１００％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ６００．１。
【０６２３】
（調製実施例５９）
【０６２４】
【化２３９】
2008505107.tif 000216
工程Ａ：
【０６２５】
【化２４０】
2008505107.tif 000217
化合物５９ａ（０．５３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして塩化アセチル（０．０６５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして７２時間撹拌した。この反応混合物にＥｔ３Ｎ（０．０６８ｍＬ）および塩化アセチル（０．０３３ｍＬ）を追加し、次いで、これを、室温で、４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝３／２）で精製して、化合物５９ｂ（０．５ｇ）を得た。
【０６２６】
工程Ｂ：
【０６２７】
【化２４１】
2008505107.tif 000218
化合物５９ｂ（０．５５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、ＢＣｌ３（３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中で１．０Ｍ）を滴下した。−７８℃で、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えることにより、反応を１時間でクエンチした。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、粗化合物５９ｃ（０．４ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０６２８】
工程Ｃ：
【０６２９】
【化２４２】
2008505107.tif 000219
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の化合物５９ｃ（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして４５分間撹拌した。その反応混合物にデス−マーチンペルヨージナン（５０ｍｇ）を追加し、そして室温で、２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／１）で精製して、化合物５９ｄ（０．１ｇ）を得た。
【０６３０】
工程Ｄ：
【０６３１】
【化２４３】
2008505107.tif 000220
化合物５９ｄ（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、イソシアン化トシルメチル（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍｌ）の混合物を、８０℃で、４８時間加熱した。次いで、その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝２／３〜０／１００）で精製して、化合物５９ｅ（５０ｍｇ）を得た。
【０６３２】
工程Ｅ：
【０６３３】
【化２４４】
2008505107.tif 000221
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の化合物５９ｄ（０．３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ、２０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンで、２時間水素化した。その反応溶液をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ＝９／１）で精製して、２種の異性体の混合物（１９０ｍｇ）を得、これを、ＨＰＬＣ（キラルＯＤカラム）（これは、ヘキサン／ＩＰＡ（ｖ／ｖ＝９／１）を使う）でさらに精製して、化合物５９（９０ｍｇ）を得た。
【０６３４】
（調製実施例６０）
【０６３５】
【化２４５】
2008505107.tif 000222
工程Ａ：
【０６３６】
【化２４６】
2008505107.tif 000223
化合物６０ａ（０．２６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．０７１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸エチル（０．０５２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、アジ化ナトリウム（６４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１時間継続した。次いで、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、そして水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を乾燥トルエン（４ｍｌ）に溶解し、そして２時間にわたって、８０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＴＭＳＮ３（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、１８時間にわたって、−１１０℃まで加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そしてＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝２／１に続いて、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ＝１／９９）で精製して、化合物６０ｂ（０．１７ｇ）を得た。
【０６３７】
工程Ｂ：
【０６３８】
【化２４７】
2008505107.tif 000224
ＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）中の化合物６０ｂ（０．１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５ｍｇ、２０重量％）で処理し、そしてＨ２バルーンで、２時間水素化した。その反応溶液をショートセライトパッドで濾過し、そして残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、そして粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ＝９８／２）で精製して、化合物６０（２０ｍｇ）を得た。
【０６３９】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
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