(57)【要約】  本発明は、ニコランジルを含む組成物、前記方法により得られる組成物及びそれらの使用に関する。本発明は、特に、ニコランジルを含む組成物を調製するための方法、前記方法により得られる組成物、直接圧縮により得られる錠剤及び医薬品としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ニコランジル及び（ｉｉ）飽和高級脂肪酸及びその塩及び／又は飽和高級アルコールから選択される滑剤（周囲温度で固体である。）を含み、滑剤が微粉化されていないことを特徴とする、組成物。
【請求項２】
滑剤がステアリン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
崩壊剤及び希釈剤も含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
希釈剤がマンニトールであることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
ニコランジル１０重量％と、周囲温度で固体である非微粉化滑剤と、を含む組成物。
【請求項７】
非微粉化ステアリン酸８％を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
崩壊剤も含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
クロスカルメロースナトリウム５％を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
希釈剤も含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
マンニトール７６％を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
第一のプレミックスを形成するように、ニコランジル３０重量部と、クロスカルメロースナトリウム１５重量部と、マンニトール３５重量部と、コーンスターチ３重量部とを混合する第一の段階を含むことを特徴とする、請求項１から請求項１１の何れか一項に記載の組成物を調製するための方法。
【請求項１３】
第一のプレミックスが調整されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
第二のプレミックスを形成するように、調整された第一のプレミックスがマンニトール１９３重量部と混合される第二の段階を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
第二のプレミックスが非微粉化ステアリン酸２４重量部と混合される第三の段階を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１２から請求項１５のいずれか一項に記載の方法により得られる、直接圧縮用の組成物。
【請求項１７】
（ｉ）請求項１６に記載の直接圧縮用の組成物を周囲温度で鋳型のインプレッションに置く第一の段階を含み、（ｉｉ）直接圧縮用の組成物が鋳型の体積Ｖ１のチャンバー中に捕捉されるように、鋳型の対になるインプレッションが、インプレッションに対して適用される第二の段階を含み、（ｉｉｉ）錠剤が得られるまで圧縮することにより、鋳型の体積Ｖ１が、体積Ｖ１よりも少ない体積Ｖ０に減少させられる第三の段階も含むことを特徴とする、ニコランジルを含む錠剤を調製するための方法。
【請求項１８】
（ｉｖ）インプレッション及び対になるインプレッションが分離され、錠剤がチャンバーから抜き出される第四の段階も含むことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載のようにして得られる錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、ニコランジルを含む組成物、それらを調製するためのプロセス、これらの組成物を含む錠剤及び医薬品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
とりわけ、及び第一の態様によると、本発明は、ニコランジルを含む組成物に関し、この組成物は、この組成物を含む錠剤の製造のための工業プロセスを著しく簡素化するという長所を有する。
【背景技術】
【０００３】
ニコランジル（ＩＮＮ）（Ｉｋｏｒｅｌ（Ｒ））錠剤の調製のために工業レベルで現在使用されている方法は、錠剤形成段階に先立つ造粒段階を含む。
【０００４】
造粒段階を含む方法は、特許ＥＰ０２３０９３２Ｂ１に記載されている。この特許において、実施例１、２、４、５及び６は、造粒段階を用いたプロセスを述べている。一般に、造粒段階の使用により、この段階を行わない場合よりも安定性に優れた錠剤が得られるようになることが指摘される（表１から７、実施例３、７、８）。これは、さらに、市販製品に対して造粒によるプロセスの使用が選択される理由の１つである。
【０００５】
市販の賦形剤により、通常、直接圧縮に対して受容可能な組成物が得られるようになる。一般に、これらの賦形剤は顆粒形態であり、「直接圧縮用」という名称で販売されている。残念なことに、及び活性成分に生来備わっている安定性の問題のために、長期にわたり十分に安定な錠剤を得ることを可能とする直接圧縮用の処方は現在に至るまで得られていない。特許ＥＰ０２３０９３２Ｂ１の実施例３は、第一の段階において、活性成分をステアリン酸と混合し、次いでその混合物を微粉化するプロセスを述べている。しかし、得られた組成物の安定性は、満足いくものではない（表３、５ページ：４０℃にて３ヵ月後、９７．３％、０％残留水含量）。
【０００６】
比較として、実施例２（９９．４％）は、市販の組成物に最も近い安定性を有するものである。
【０００７】
ＥＰ  ０２３０９３２Ｂ１、２ページ、３２−３６行目において、錠剤の安定性の問題に対する許容可能な解決法が、ニコランジルと飽和脂肪酸又はアルコールとの混合物により得ることができると書かれている。しかし、この解決法は、上記で考察した、安定性測定結果を見て指摘し得るように、完全に満足できるものではない。
【発明の開示】
【０００８】
予想外に、造粒段階を介して得られる最良の組成物と同等の安定性を有する直接圧縮用の組成物を得ることができることが分かった（これは市販組成物である。）。
【０００９】
直接圧縮用のこの組成物は、活性成分（ニコランジル）及び飽和高級脂肪酸又は飽和高級アルコール（微粉化されていない。）を含む。許容可能な飽和高級脂肪酸又は飽和高級アルコールは、周囲温度（つまり、２０℃から２５℃付近）で固体でなければならない。好ましい飽和高級脂肪酸又はアルコールは、４０℃の領域、好ましくは５０℃の領域の温度でも固体である。
【００１０】
特に好ましい飽和脂肪酸は、パルミチン酸及びステアリン酸から選択することができる。
【００１１】
特に好ましい飽和高級アルコールは、ヘキサンデカンアルコール及びオクタデカンアルコール、好ましくはヘキサデカン−１−オール及びオクタデカン−１−オールから選択することができる。
【００１２】
本発明による組成物は、有利に、（ｉ）ニコランジル及び（ｉｉ）飽和高級脂肪酸及びその塩及び／又は飽和高級アルコールから選択される滑剤（周囲温度で固体である。）を含み、この滑剤は微粉化されていない。
【００１３】
好ましい滑剤は、ステアリン酸である。
【００１４】
本発明による組成物はまた、崩壊剤及び希釈剤も含み得る。
【００１５】
好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００１６】
好ましい希釈剤はマンニトールである。
【００１７】
本発明による組成物は、有利に、ニコランジル１０重量％と、微粉化されていない、周囲温度で固体である滑剤を含む。
【００１８】
本発明による組成物は、好ましくは、微粉化されていないステアリン酸８％を含む。
【００１９】
本発明による組成物は、有利に、崩壊剤、好ましいクロスカルメロースナトリウム５％を含む。
【００２０】
本発明による組成物は、有利に、希釈剤、好ましくはマンニトール、特に７６重量％を含む。
【００２１】
第二の態様によると、本発明は、本発明の第一の態様による組成物を調製するためのプロセスに関する。
【００２２】
特に、本発明の第二の態様による調製プロセスは、第一のプレミックスを形成するように、ニコランジル３０重量部と、クロスカルメロースナトリウム１５重量部と、マンニトール３５重量部と、コーンスターチ３重量部とを混合する第一の段階を含む。
【００２３】
第一のプレミックスは好ましくは調整される。
【００２４】
本発明によるプロセスはまた、第二のプレミックスを形成するように、調整された第一のプレミックスをマンニトール１９３重量部と混合する第二の段階も含む。
【００２５】
本発明によるプロセスはまた、第二のプレミックスを非微粉化ステアリン酸２４重量部と混合する第三の段階も含む。
【００２６】
第三の態様によると、本発明は、本発明の第二の態様によるプロセスにより得られる直接圧縮用の組成物に関する。
【００２７】
第四の態様によると、本発明は、（ｉ）本発明の第三の態様による直接圧縮用の組成物を鋳型のインプレッションに置く第一の段階を含み、（ｉｉ）直接圧縮用の組成物が鋳型の体積Ｖ１のチャンバーに捕捉されるように、鋳型の対になるインプレッションがインプレッションに対して適用される第二の段階を含み、（ｉｉｉ）錠剤が得られるまで圧縮することにより、鋳型の体積Ｖ１が体積Ｖ１よりも少ない体積Ｖ０に減少させられる第三の段階も含む、ニコランジルを含む錠剤を調製するためのプロセスに関する。
【００２８】
本発明の第四の態様によるプロセスは有利に、（ｉｖ）インプレッション及び対になるインプレッションが引き離され、錠剤がチャンバーから抜き出される第四の段階も含む。
【００２９】
第五の態様によると、本発明は、本発明の第四の態様に従い得られる錠剤に関する。
【００３０】
第六の態様によると、本発明は、第五の態様による錠剤のための許容可能な包装、特に、ブリスター包装又はボトルに関する。
【実施例】
【００３１】
本発明の長所を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。
【００３２】
先行技術によるニコランジルを含む許容可能な組成物を以下のように調製できる。
【００３３】
１）市販組成物：
【００３４】
【表１】
2008505873.tif 000002
2008505873.tif 000003
【００３５】
２）先行技術の調整プロセス（工業プロセス）：
フェーズ１：Ｉｋｏｒｅｌ中性顆粒（表２、下記）の調製
【００３６】
【表２】
2008505873.tif 000004
【００３７】
フェーズ２：Ｉｋｏｒｅｌ錠剤の製造
【００３８】
【表３】
2008505873.tif 000005
【００３９】
本発明によるニコランジルを含有する許容可能な組成物を次のように調整することができる。
１）本発明による組成物：
【００４０】
【表４】
2008505873.tif 000006
【００４１】
２）本発明による工程：
【００４２】
【表５】
2008505873.tif 000007
【００４３】
組成物が包装されていない錠剤の形態であり、ミニバッグに保存されている場合の、市販組成物と本発明による組成物との、安定性の比較
１）市販組成物：
【００４４】
【表６】
2008505873.tif 000008
【００４５】
２）本発明による組成物：
【００４６】
【表７】
2008505873.tif 000009
【００４７】
考察
本発明によるプロセスにより得られた包装されていない錠剤は、市販の錠剤よりも安定である。
【００４８】
安定性における重要な要因である水含量は、本発明によるプロセスにより得られた製品のバッチの場合、全体的に低い。
【００４９】
本発明による錠剤の場合のニコランジルの量は、長期にわたり、市販の錠剤と同程度に安定である。
【００５０】
市販の錠剤と比較して本発明による錠剤の場合、ｔ＝０での不純物値が高いことを指摘する。しかし、不純物レベルの増加は、本発明による錠剤の場合長時間にわたりゆっくりと進む。したがって、市販のバッチの場合、５ヶ月の時点で、不純物値は基準外となるが、本発明によるバッチの場合は当てはまらない。
【００５１】
最後に、崩壊値は、この２つの場合において安定である。
【００５２】
保存条件（ブリスター包装での、６ヶ月、４０℃、７５％ＲＨ）による錠剤の安定性の比較
【００５３】
【表８】
2008505873.tif 000010
【００５４】
現在の工業プロセスにより、バッチ２０、２１及び２２ＣＭＰを得る。バッチＬＯＰ１０７ＣＤは、上記の本発明によるプロセスにより得たバッチである。
【００５５】
考察：
２５℃、６０％ＲＨであれｍ３０℃、６５％ＲＨであれ、ｔ＝６ヶ月において、本発明によるプロセスにより得たバッチの活性成分の量は、現在のプロセスにより得たバッチにおいて測定したものと同等である。不純物濃度についても同じことが当てはまる。
【００５６】
４０℃、７５％ＲＨにおいて、ｔ＝６ヶ月の時点で、本発明によるプロセスにより得たバッチの活性成分の量は、現在のプロセスにより得たバッチにおいて測定したものよりも良いか、又は同等である。不純物濃度についても同じことが当てはまる。
【００５７】
結論
直接圧縮によるプロセスに従い製造し、ミニバッグ中で保存した未包装の錠剤は、市販の錠剤よりも安定である。
【００５８】
このさらなる実験から、おそらく、本発明による錠剤は、現在のプロセスによる錠剤に対して、全体に著しい安定性を示すと思われる。ここで考慮した安定条件は、この製品にとって厳しい状態であることを思い起こす必要があり、このために、厳格な保存条件が推奨される（温度＜２５℃）。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１は、それぞれ、２５℃、６０％ＲＨ；３０℃、６５％ＲＨ；及び４０℃、７５％ＲＨにおいてブリスター包装で保存した錠剤に対し、時間の関数として、ニコランジル含量変化を図示したものであり、４０℃、７５％ＲＨでの値は、表１４で示す値に対応する。
【図２】図２は、それぞれ、２５℃、６０％ＲＨ；３０℃、６５％ＲＨ；及び４０℃、７５％ＲＨにおいてブリスター包装で保存した錠剤に対し、時間の関数として、ニコランジル含量変化を図示したものであり、４０℃、７５％ＲＨでの値は、表１４で示す値に対応する。
【図３】図３は、それぞれ、２５℃、６０％ＲＨ；３０℃、６５％ＲＨ；及び４０℃、７５％ＲＨにおいてブリスター包装で保存した錠剤に対し、時間の関数として、ニコランジル含量変化を図示したものであり、４０℃、７５％ＲＨでの値は、表１４で示す値に対応する。
【図４】図４は、それぞれ、２５℃、６０％ＲＨ；３０℃、６５％ＲＨ；及び４０℃、７５％ＲＨにおいてブリスター包装で保存した錠剤に対し、時間の関数として、不純物含量変化を図示したものであり、４０℃、７５％ＲＨでの値は、表１４で示す値に対応する。
【図５】図５は、それぞれ、２５℃、６０％ＲＨ；３０℃、６５％ＲＨ；及び４０℃、７５％ＲＨにおいてブリスター包装で保存した錠剤に対し、時間の関数として、不純物含量変化を図示したものであり、４０℃、７５％ＲＨでの値は、表１４で示す値に対応する。
【図６】図６は、それぞれ、２５℃、６０％ＲＨ；３０℃、６５％ＲＨ；及び４０℃、７５％ＲＨにおいてブリスター包装で保存した錠剤に対し、時間の関数として、不純物含量変化を図示したものであり、４０℃、７５％ＲＨでの値は、表１４で示す値に対応する。
【図１】
2008505873.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2008505873.tif 000018
2008505873.tif 000019
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