(57)【要約】  本発明は、例えば結晶学的方法によって決定された、ｇｐ４１上の４Ｅ１０ミメトープとして本明細書において同定された、本明細書において同定されたペプチドＫＧＮＤとの複合体としての、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の構造、及びペプチドＫＧＮＤが機能的に関連するコンホメーションを有するという確認、並びに４Ｅ１０上の主要残基の決定並びにそれらの使用及びそれらからの化合物及び組成物に関する。さらに、本発明は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０に結合する他のペプチド及びミメティックペプチドにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載された結晶構造、例えばＣ２空間群、格子パラメータ（ａ、ｂ、ｃについてはオングストローム単位、ベータについては度単位、ｒｍｓ偏差は０．００５オングストローム、１．３度）ａ：１５７．３オングストローム、ｂ：４５．１オングストローム、ｃ：１９８．６オングストローム、及びベータ：１１３．８度を有し、且つ／又は前記のいずれか若しくは全てに対応若しくは起因するＸ線回折パターンを有し、且つ／又は前記のいずれか若しくは全てに対応若しくは起因するＸ線回折パターンを有するＦａｂ  ４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体並びに／或いは表１の座標によって定義される構造を有する結晶。
【請求項２】
前記結晶構造のＦａｂ  ４Ｅ１０に１つ又は複数の被験試料を曝露すること、及びＦａｂ  ４Ｅ１０複合体が形成されたかどうかを決定することを含む、スクリーニング方法又は同定方法。
【請求項３】
１つ又は複数の被験試料の存在下でＦａｂ  ４Ｅ１０タンパク質又はその機能的部分を共結晶化することによって、前記Ｆａｂ  ４Ｅ１０又はその機能的部分に前記被験試料を曝露して行う、請求項２記載の方法。
【請求項４】
得られる結晶はＸ線回折法又は結晶学的方法によって分析され、且つ本明細書におけるデータと比較され、結晶構造が類似する場合には、ＫＧＮＤに類似する方法により被験試料はＦａｂ  ４Ｅ１０に結合し、抗体の誘発又は診断組成物、医薬免疫原組成物、免疫組成物若しくはワクチン組成物に有用となり、場合によってはＦａｂ  ４Ｅ１０は１つ若しくは複数の被験試料の溶液に浸漬されることもある、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｆａｂ  ４Ｅ１０又はその機能的部分に適合又は結合する潜在的化合物を、コンピュータを利用して行なう同定方法又はデザイン方法であって、コンピュータシステム、例えばプロセッサ、データ記憶システム、入力デバイス、及び出力デバイスを含むプログラムされたコンピュータを使用して、（ａ）（本明細書において同定された主要残基を含有するか、又はそれらに結合する）Ｆａｂ  ４Ｅ１０結合ドメイン中の原子のサブセットの三次元座標を含むデータを、場合によってはＦａｂ  ４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体のようなＦａｂ  ４Ｅ１０複合体からの構造情報と共に、前記入力デバイスを介して前記プログラムされたコンピュータに入力することによってデータセットを作成するステップ；（ｂ）前記プロセッサを使用して、前記データセットを、前記コンピュータデータ記憶システムに記憶された化学構造のコンピュータデータベースと比較するステップ；（ｃ）コンピュータを利用して行なう方法を用いて、前記データセットに構造的に類似した部分を有する化学構造を前記データベースから選択するステップ；（ｄ）コンピュータを利用して行なう方法を用いて、前記データセットに構造的に類似した部分を有する化学構造のモデルを構築するステップ；及び（ｅ）前記出力デバイスに、前記データセットに類似した部分を有する前記選択された化学構造を出力するステップ；及び場合によっては１つ又は複数の前記選択された化学構造を合成するステップ；及びさらに場合によっては前記合成され選択された化学構造をＦａｂ  ４Ｅ１０と接触させて、前記合成された化学構造がＦａｂ  ４Ｅ１０のドメインに結合若しくは適合するかどうかを確認し、且つ／又は抗体応答を有することが可能な動物に前記化学構造を投与して、前記化学構造が抗ＨＩＶ抗体を誘発するかどうかを（例えば、ＨＩＶ若しくはＨＩＶ糖タンパク質又はそれらの部分との結合について、得られる前記抗体を検査することによって）確認するステップを含むか；或いは
表１の座標によって定義されるＦａｂ  ４Ｅ１０の構造を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及び表１のＦａｂ  ４Ｅ１０の構造に前記候補の構造を適合させることを含むか；或いは
Ｆａｂ  ４Ｅ１０の表１の少なくとも２つの原子の座標（「選択された座標」）を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及び前記選択された座標に前記候補の構造を適合させることを含むか；或いは
Ｆａｂ  ４Ｅ１０の少なくとも１つのサブドメインの座標を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及びＦａｂ  ４Ｅ１０の前記サブドメインに前記候補の構造を適合させることを含み；
前記方法は、場合によってはさらに、化学構造若しくは候補を入手若しくは合成すること、及び前記化学構造若しくは候補をＦａｂ  ４Ｅ１０と接触させて前記化学構造若しくは候補がＦａｂ  ４Ｅ１０と相互作用する能力を決定すること；或いは化学構造若しくは候補を入手若しくは合成すること、及びＦａｂ  ４Ｅ１０と前記化学構造又は候補との複合体を形成させること、及び前記複合体を分析して前記化学構造若しくは候補がＦａｂ  ４Ｅ１０と相互作用する能力を決定し、且つ／又は前記化学構造に対して抗体を生成可能な動物に前記化学構造若しくは候補を投与して前記化学構造若しくは候補が抗ＨＩＶ抗体を誘発するかどうかを（例えば、ＨＩＶ若しくはＨＩＶ糖タンパク質又はそれらの部分との結合について、得られる前記抗体を検査することによって）確認することを含む方法。
【請求項６】
例えば、テレコミュニケーション、電話、テレビ会議、マスコミュニケーション、例えばコンピュータプレゼンテーション(例えばＰＯＷＥＲＰＯＩＮＴ)のようなプレゼンテーション、インターネット、電子メール、コンピュータプログラム(例えばＷＯＲＤ)文書のような文書コミュニケーションなどを介した、本明細書に論じられた方法又はそのステップからの情報伝送を含む、データの伝送方法。
【請求項７】
化合物が請求項２又は５記載の方法を使用して選択される化学構造を有する化合物であって、Ｆａｂ  ４Ｅ１０に結合して抗ＨＩＶ抗体を誘発する化合物。
【請求項８】
請求項７記載の化合物を含有する診断／医薬／免疫原／免疫／ワクチン組成物組成物。
【請求項９】
場合によってはアジュバントを含むか又はアジュバントである、薬学的に適切若しくは許容可能な賦形剤、担体又は希釈剤と混合することを含む、請求項７記載の化合物を含む組成物の製造方法。
【請求項１０】
請求項８記載の組成物を前記化合物又は組成物に対する抗体を産生する動物に投与して産生された抗体が診断上有用となる抗ＨＩＶ抗体であるか、前記組成物の投与が免疫原応答、免疫応答若しくはワクチン応答を誘発するか、或は前記化合物を試料中の抗ＨＩＶ抗体の検出に使用する、請求項８記載の組成物の使用方法。
【請求項１１】
抗体の誘発を可能とする動物に請求項７又は８記載の化合物又は組成物を投与することを含む、抗ＨＩＶ抗体の誘発方法。
【請求項１２】
抗ＨＩＶ抗体を有する疑いのある試料を請求項７記載の化合物に接触させること、及び結合を検出することを含む、抗ＨＩＶ抗体の検出方法。
【請求項１３】
動物がヒトである、ＨＩＶの治療又は予防のための請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
診断目的の抗体を産生させる請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
請求項７記載の化合物を含有する診断組成物、又は前記組成物若しくは化合物の投与によって誘発される抗体。
【請求項１６】
請求項７記載の化合物を含むＨＩＶの予防若しくは治療のための組成物、又は前記組成物若しくは化合物の投与によって誘発される抗体。
【請求項１７】
Ｆａｂ  ４Ｅ１０と潜在的バインダとのＦａｂ  ４Ｅ１０複合体について合理的な化合物のデザインを作成又は実行するためのコンピュータシステムであって、表１及び／若しくは図に記載の原子座標データ、又はＦａｂ  ４Ｅ１０についての構造因子データのいずれかを含有し、前記原子座標データはＦａｂ  ４Ｅ１０又はその少なくとも１つのサブイドメインの三次元構造を定義し、前記構造因子データは前記表１及び／又は図の原子座標データから誘導可能であるコンピュータシステム。
【請求項１８】
表１及び／若しくは図に記載の原子座標データ、又はＦａｂ  ４Ｅ１０についての構造因子データのいずれかを含有するコンピュータ可読媒体であって、前記原子座標データはＦａｂ  ４Ｅ１０又はその少なくとも１つのサブイドメインの三次元構造を定義し、前記構造因子データは前記表１及び／又は図の原子座標データから誘導可能であるコンピュータ可読媒体。
【請求項１９】
請求項１７記載のコンピュータシステム、請求項１８記載の媒体、Ｆａｂ  ４Ｅ１０若しくはその少なくとも１つのサブドメインの三次元構造、又はＦａｂ  ４Ｅ１０についての構造因子データを提供することを含む、ビジネス方法であって、前記構造は表１及び／又は図の原子座標データに記載され、前記構造因子データは前記原子座標データから誘導可能であるビジネス方法。
【請求項２０】
化合物を化学合成することを含む、前記化合物の製造方法であって、前記化合物がＫＧＮＤのペプチド模倣体であるか、又は表４に記載の化合物である製造方法。
【請求項２１】
ＫＧＮＤのペプチド模倣体を含み、該ペプチド模倣体についてＫＧＮＤのアミノ酸の１つ又は複数の保存的置換が存在する、請求項７記載の化合物。
【請求項２２】
図９に示されたか、又は図９の簡単な説明に記載の配列を有する、本明細書においてＫＧＮＤとして記載されたポリペプチド。
【請求項２３】
請求項２２記載のポリペプチドの誘導体又はホモログ。
【請求項２４】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも５０パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項２５】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも６０パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項２６】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも７０パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項２７】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも７５パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項２８】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも８０パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項２９】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも８５パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項３０】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも９０パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項３１】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも９３パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項３２】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも９５パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項３３】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも９７パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項３４】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも９８パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項３５】
請求項２２記載のポリペプチドと少なくとも９９パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【請求項３６】
基本的にＷＦＸＩＴからなるポリペプチドであって、ＸはＮ、Ｄ、Ｓ、Ｇ又はその保存的置換を含む他のアミノ酸でありうるポリペプチド。
【請求項３７】
ＸがさらにＡｉｂ又はＯのこともある、請求項３６記載のポリペプチド。
【請求項３８】
ＡｉｂがＷＦＸＩＴの任意の２つのアミノ酸の間に挿入されることもある、請求項３６記載のポリペプチド。
【請求項３９】
ＷＦＸＩＴが分岐している、請求項３６記載のポリペプチド。
【請求項４０】
ポリペプチドをＦａｂ  ４Ｅ１０に結合するのに十分な長さ及び／又は立体配置である分岐鎖を有する、請求項３６記載の分岐したポリペプチド。
【請求項４１】
基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴからなる配列を有するポリペプチドであって、Ｘは請求項３６に定義される通りであり、Ｘ１＝Ａ又はその保存的置換であり、Ｘ２＝Ｎ又はその保存的置換であり、Ｘ３＝Ｌ又はその保存的置換であり、Ｘ４＝Ｗ又はその保存的置換であり、Ｘ５＝Ｎ、Ｓ若しくはＴ、又はその保存的置換であり、
ヘリックス構造を有し、当技術分野において別様に開示されていないポリペプチド。
【請求項４２】
基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴからなる配列を有するポリペプチドであって、
Ｘ  ＝Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｔ、Ｍ、Ｅ、Ｋ、Ｒ、Ａ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｏ、Ａｉｂ、又はその保存的置換を含む他の天然若しくは合成アミノ酸であり、
Ｘ１＝Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ２＝Ｎ、Ｑ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ３＝Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｐ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ４＝Ｗ、Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｃ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ５＝Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｃ、Ｍ、Ｅ、Ａ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
ヘリックス構造を有し、当技術分野において別様に開示されていないポリペプチド。
【請求項４３】
ＡｉｂがＷＦＸＩＴの任意の２つのアミノ酸の間に挿入されることもある、請求項４２記載のポリペプチド。
【請求項４４】
ＷＦＸＩＴが分岐している、請求項４２記載のポリペプチド。
【請求項４５】
ポリペプチドをＦａｂ  ４Ｅ１０に結合するのに十分な長さ及び／又は立体配置である分岐鎖を有する、請求項４４記載の分岐したポリペプチド。
【請求項４６】
NWFDITNWLWRR-NH2、SLWNWFDITNWLWRR-NH2、DKWASLWNWFDITNWLWRR-NH2、NWFDITNWLWKKKK-NH2、WNWFDITNWLWKKKK-NH2、LWNWFDITNWLWKKKK-NH2、SLWNWFDITNWLWKKKK-NH2、NWFDITNWLAKKKK-NH2、WNWFDITNWLAKKKK-NH2、LWNWFDITNWLAKKKK-NH2、SLWNWFDITNWLAKKKK-NH2、Ac-WFDIT-Aib-NH2、Ac-NWFDIT-Aib-NH2、Ac-Aib-NWFDIT-Aib-NH2、Ac-DKWASL-Aib-NWFDIT-Aib-NH2、Ac-ELDKWASL-Aib-NWFDIT-Aib-NH2、NWFDITN-Aib-LWRR-NH2、SL-Aib-NWFDITN-Aib-LWRR-NH2、DKW-Aib-SL-Aib-NWFDITN-Aib-LWRR-NH2、Ac-CAWFO(Ac)IT-NH2、Ac-c(CAWFO)IT-NH2、CAWFO(Ac)IT-NH2、c(CAWFO)IT-NH2、KKCAWFO(Ac)IT、Ac-KKc(CAWFO)IT-NH2、c(CNWFO)ITNWLWRR-NH2、CNWFO(Ac)ITNWLWRR、DKWASLc(CNWFO)ITNWLWRR-NH2、DKWASLCNWFO(Ac)ITNWLWRR-NH2、LELDKWASLc(CNWFO)ITNWLWRR-NH2、LELDKWASLCNWFO(Ac)ITNWLWRR-NH2、CWFOITNWLWKK-NH2、CWFOITNWLWKK-NH2、WCWFOITNWLWKK-NH2、CWFOITNWLWKKKK-NH2、c(CWFO)ITNWLWKKKK-NH2、WCWFOITNWLWKKKK-NH2、Wc(CWFO)ITNWLWKKKK-NH2、NWFEITNKLWGRRRRC、NWFc(EITNK)LWGRRRRC、LWNWFEITNKLWGRRRRC、LWNWFc(EITNK)LWGRRRRC、DKWASLWNWFEITNKLWGRRRRC、DKWASLWNWFc(EITNK)LWGRRRRC、LLELDKWASLWNWFEITNKLWGRRRRC、LLELDKWASLWNWFc(EITNK)LWGRRRRC、NWFEITNWLWGRRRRC、DKWASLKNWFEITNWLWGRRRRC、DKWASLc(KNWFE)ITNWLWGRRRRC、LLELDKWASLKNWFEITNWLWGRRRRC、LLELDKWASLc(KNWFE)ITNWLWGRRRRC、EWFKITNWLWKKKK-NH2、c(EWFK)ITNWLWKKKK-NH2、WEWFKITNWLWKKKK-NH2、又はWc(EWFK)ITNWLWKKKK-NH2を含むか、又は基本的にそれらからなる、請求項４２記載のポリペプチド。
【請求項４７】
NWFDITNWLWRR-NH2、SLWNWFDITNWLWRR-NH2、DKWASLWNWFDITNWLWRR-NH2、NWFDITNWLWKKKK-NH2、WNWFDITNWLWKKKK-NH2、LWNWFDITNWLWKKKK-NH2、SLWNWFDITNWLWKKKK-NH2、NWFDITNWLAKKKK-NH2、WNWFDITNWLAKKKK-NH2、LWNWFDITNWLAKKKK-NH2、SLWNWFDITNWLAKKKK-NH2、Ac-WFDIT-Aib-NH2、Ac-NWFDIT-Aib-NH2、Ac-Aib-NWFDIT-Aib-NH2、Ac-DKWASL-Aib-NWFDIT-Aib-NH2、Ac-ELDKWASL-Aib-NWFDIT-Aib-NH2、NWFDITN-Aib-LWRR-NH2、SL-Aib-NWFDITN-Aib-LWRR-NH2、DKW-Aib-SL-Aib-NWFDITN-Aib-LWRR-NH2、Ac-CAWFO(Ac)IT-NH2、Ac-c(CAWFO)IT-NH2、CAWFO(Ac)IT-NH2、c(CAWFO)IT-NH2、KKCAWFO(Ac)IT、Ac-KKc(CAWFO)IT-NH2、c(CNWFO)ITNWLWRR-NH2、CNWFO(Ac)ITNWLWRR、DKWASLc(CNWFO)ITNWLWRR-NH2、DKWASLCNWFO(Ac)ITNWLWRR-NH2、LELDKWASLc(CNWFO)ITNWLWRR-NH2、LELDKWASLCNWFO(Ac)ITNWLWRR-NH2、CWFOITNWLWKK-NH2、CWFOITNWLWKK-NH2、WCWFOITNWLWKK-NH2、CWFOITNWLWKKKK-NH2、c(CWFO)ITNWLWKKKK-NH2、WCWFOITNWLWKKKK-NH2、Wc(CWFO)ITNWLWKKKK-NH2、NWFEITNKLWGRRRRC、NWFc(EITNK)LWGRRRRC、LWNWFEITNKLWGRRRRC、LWNWFc(EITNK)LWGRRRRC、DKWASLWNWFEITNKLWGRRRRC、DKWASLWNWFc(EITNK)LWGRRRRC、LLELDKWASLWNWFEITNKLWGRRRRC、LLELDKWASLWNWFc(EITNK)LWGRRRRC、NWFEITNWLWGRRRRC、DKWASLKNWFEITNWLWGRRRRC、DKWASLc(KNWFE)ITNWLWGRRRRC、LLELDKWASLKNWFEITNWLWGRRRRC、LLELDKWASLc(KNWFE)ITNWLWGRRRRC、EWFKITNWLWKKKK-NH2、c(EWFK)ITNWLWKKKK-NH2、WEWFKITNWLWKKKK-NH2、又はWc(EWFK)ITNWLWKKKK-NH2を含むか、又は基本的にそれらからなるポリペプチド。
【請求項４８】
基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴＸＸ６ＸＷからなる配列を有するポリペプチドであって、
Ｘ＝Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｔ、Ｍ、Ｅ、Ｋ、Ｒ、Ａ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｏ、Ａｉｂ、又はその保存的置換を含む他の天然若しくは合成アミノ酸であり、
Ｘ１＝Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ２＝Ｎ、Ｑ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ３＝Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｐ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ４＝Ｗ、Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｃ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ５＝Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｃ、Ｍ、Ｅ、Ａ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ６＝任意の天然又は合成アミノ酸であり、
ヘリックス構造を有するポリペプチド。
【請求項４９】
Ｘ６はＷである、請求項４８記載のポリペプチド。
【請求項５０】
基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴＸＷＸＷからなる配列を有する、請求項４８記載のポリペプチド。
【請求項５１】
ＡｉｂがＷＦＸＩＴの任意の２つのアミノ酸の間に挿入されることもある、請求項４８記載のポリペプチド。
【請求項５２】
ＷＦＸＩＴが分岐している、請求項４８記載のポリペプチド。
【請求項５３】
ポリペプチドをＦａｂ  ４Ｅ１０に結合するのに十分な長さ及び／又は立体配置である分岐鎖を有する、請求項４８記載の分岐したポリペプチド。
【請求項５４】
ポリペプチドがＦａｂ  ４Ｅ１０に結合する、請求項２２、３６、４１、４２、４６、４７又は４８記載のポリペプチド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年９月１９日に出願した米国仮特許出願第６０／５０４１２３号の優先権を主張する。２００３年３月２０日にＷＯ０３／０２２８７９として公表された、２００２年９月９日に出願した国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／１００７０を含めた様々な文書が本文に引用されている。本文中の引用は、参照リストの文書の引用を通じるか、又は参照リストに挙げているか、若しくは挙げていない場合もある文書の本文中の完全な引用によることがある。本文に引用する多様な文書のいかなるものも本発明に対する従来技術であるとは承認されない。本明細書において発明者として名を挙げられた人物を著者又は発明者として有する任意の文書は、本明細書における発明実体に関して別人によるものでない文書である。本文で引用した全ての文書（「本明細書に引用された文書」）及び本明細書に引用された文書に引用又は参照された全ての文書は、ＷＯ０３／０２２８７９の本文、図及び配列リストを含めて本明細書により参照により本明細書に組み込まれる。同様に、本明細書に引用された文書及び本明細書に引用された文書に引用された文書の教示を、本発明の実施及び利用に採用できる。
【０００２】
本明細書における発明の開発は、ＮＩＨからの助成金番号ＡＩ３３２９２及びＧＭ４６１９２に援助を受けた。又、本明細書における発明の開発のための資金は、国際ＡＩＤＳワクチンイニシアチブ（ＩＡＶＩ）から提供を受けた。合衆国政府及びＩＡＶＩが一定の権利を有しうる。
【０００３】
本発明は、結晶学的手法によって決定される、例えば本明細書においてｇｐ４１上の４Ｅ１０ミメトープとして同定された、本明細書において同定されたペプチドＫＧＮＤとの複合体としてのＦａｂ４Ｅ１０の構造、及びペプチドＫＧＮＤが機能的に関連するコンホメーションを有するという確認、及び４Ｅ１０上の主要残基の決定に関する。このように本発明は、抗体に結合するペプチド又は誘導体化ペプチド（例えばＮ−アシル化ペプチド又はＮ−アルキル化ペプチド）を例とするがそれらに限定されない化合物を同定又はデザインするための手段を提供する。これらの化合物は、投与されると抗ＨＩＶ抗体を誘発する。そこで、診断組成物、医薬組成物、免疫原組成物、免疫組成物又はワクチン組成物にこれらの化合物を使用できる。これらの化合物は、ＨＩＶ感染、特にクレードＢ感染の検出又は治療及び／若しくは予防に有用である。しかし、変異体はクレードＡ、Ｃ、Ｄ、又はＥの任意の１つ又は複数に対して有効でありうる。さらに、そのような化合物によって誘発された抗体も診断組成物、又は医薬組成物、免疫原組成物、免疫組成物又はワクチン組成物に使用できる。本発明は、ＫＧＮＤに結合するであろうさらなる化合物又は抗体を同定するための、例えば結晶学的手法によって決定されるＫＧＮＤの構造の使用にも関し、その化合物又は抗体は、例えばＨＩＶ免疫原、抗原又はエピトープに結合する化合物又は抗体のような診断組成物、医薬組成物、免疫原組成物、免疫組成物に有用である。
【０００４】
本発明は、構造データを、例えば結晶化した４Ｅ１０若しくは少なくとも１つのその機能的部分及び／又はＫＧＮＤの座標をコードするデータ記憶媒体にも関する。そのようなデータ記憶物質は、コンピュータ画面上に三次元画像表現としてそのような構造又はそれらの構造ホモログを表示可能である。本発明は、構造座標を使用して４Ｅ１０と同様に複合体を形成する化合物及びＫＧＮＤと複合体を形成する化合物の構造を解明する方法にも関する。さらに本発明は、構造座標を使用して４Ｅ１０に結合する化合物及びＫＧＮＤに結合する化合物をスクリーニング及びデザインする方法に関する。本発明はさらに、そのような化合物に関する情報の伝送に関する。
【０００５】
本発明の他の態様は、本文書の本文に論じられ、そこから明白である。
【背景技術】
【０００６】
ワクチンの開発は、ＡＩＤＳ流行の蔓延防止に何より望まれることであると考えられている。ワクチンは、２つの構成要素である中和抗体及び細胞傷害性Ｔリンパ球ＣＴＬを誘発するはずである。死んだウイルス又は感染因子由来の免疫原性ペプチド若しくは免疫原性タンパク質を免疫することによって、これを成し遂げることができる。しかし、ＨＩＶの場合これらの取り組みは今のところ成功していない。マカクにおいて、中和抗体による静脈内及び膣の両方のＳＨＩＶチャレンジに対する防御が示された（Parren, 2001; Mascola, 2000; Shibata, 1999)。
【０００７】
さらに、多種多様のウイルス株が存在することから、有効なワクチンは広範囲中和抗体応答を誘発するはずである。広範囲中和抗体は、ウイルス表面上のエンベロープスパイク上のｇｐ１２０及びｇｐ４１上の露出した保存された領域を認識する。それらの存在は、あるＨＩＶ血清の活性によって実証され、広範囲中和抗体が記載された (Burton, 1994; Conley, 1994; Burton, 1996; Zwick, 2001)。
【０００８】
ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−１）膜貫通糖タンパク質ｇｐ４１は、ウイルスと宿主細胞との融合を仲介する(Chan, 1998)。ｇｐ４１は、融合前にｇｐ１２０と会合した三量体複合体として存在し、限られたアクセシビリティを有する。ヒト広範囲中和モノクローナル抗体２Ｆ５及び４Ｅ１０は、ウイルスが標的細胞に結合した後でさえもある程度存在する構造を認識するようである(Binley, 2003)。それらのエピトープは接近しており、膜に近接したｇｐ４１の領域にみられる（図４２参照）。図４２Ａは、ｇｐ４１の構造を提供し、図４２Ｂは、ＨＩＶ  ｇｐ４１が大きく構造配置される現行のモデルを示す。
【０００９】
自然状態のｇｐ１２０−ｇｐ４１複合体は準安定であり、ＣＤ４及び補助レセプター（ここではＣＣＲ５）にｇｐ１２０が結合することによって誘発される。ｇｐ４１上の４Ｅ１０エピトープは、ウイルス膜の平面に平行なピンク色のヘリックスとして表され、このエピトープは露出し、準安定でレセプターに結合したｇｐ４１の状態での抗体の結合及びウイルスの中和に感受性であると思われる。プレヘアピン中間体をもたらすＥｎｖタンパク質のコンホメーション変化は、ｇｐ１２０からｇｐ４１の解離及び宿主細胞膜へのｇｐ４１融合ペプチドの挿入を引き起こす。明確にするために、プレヘアピン状態についてｇｐ４１単量体１つだけを示す（Ｎ末端の７残基繰り返し配列はピンク色のヘリックスであり、Ｃ末端の７残基繰り返し配列は緑色のヘリックスである）。伸びたプレヘアピン中間体への４Ｅ１０の結合は、なお証明される可能性がある。ウイルス膜及び細胞膜は近づき、ヘリックスの軸周囲にＴｒｐ残基を有する、膜に平行なヘリックスｇｐ４１膜近接領域の配向は、両方の膜の破壊を援助できるであろう。融合の最終段階では、Ｃ末端の７残基繰り返し配列は、逆向きにＮ末端の７残基繰り返し配列上に折り畳まれ６ヘリックス束構造としても知られているヘアピン三量体を発生する。
【００１０】
広範囲中和抗体を誘発するための種々の経路が探索された。その１つは、２Ｆ５様を誘導する免疫原を発生する試みからなる。しかし、２Ｆ５配列を含有するペプチドの免疫は、おそらくこれらのペプチドが融合の間にｇｐ４１と同じコンホメーションをとらないことが原因で、中和抗体を誘発しなかった。その結果、抗体はペプチドエピトープに結合するが中和しない。
【００１１】
ほんの一握りの強力で広範囲の交差反応性ヒトモノクローナル抗体（ＭＡｂ）が、今日までＨＩＶ−１初代単離株に対して同定されており、それらにはＭＡｂ  ｂ１２、２Ｇ１２、２Ｆ５、及び４Ｅ１０がある。これらのまれなＭＡｂはＨＩＶ−１感染患者から得られたものであり、ヒト細胞へのＨＩＶの侵入の仲介を担うＨＩＶ−１エンベロープ（Ｅｎｖ）糖タンパク質であるｇｐ１２０又はｇｐ４１上の保存されているが別個のエピトープを標的とする(Weissenhorn et al., 1997; Chan et al., 1997; Kwong et al., 1998; Wyatt and Sodroski, 1998)。ＭＡｂ  ｂ１２は、ｇｐ１２０上の窪んだＣＤ４結合部位に結合する(Saphire et al., 2001)が、ＭＡｂ  ２Ｇ１２はｇｐ１２０外部ドメイン上のオリゴマンノース糖の独特のクラスターを認識する(Calarese et al., 2003)。ＭＡｂ  ４Ｅ１０及び２Ｆ５の両方は、ｇｐ４１のＣ末端膜近接領域の隣接し保存された連続エピトープを認識する（図３７Ａ）。これは、ｇｐ４１がＡｂからの認識をｇｐ１２０によって完全には遮蔽されていないことを示す。２Ｆ５エピトープは配列ＥＬＤＫＷＡ周辺を中心とする(Muster et al., 1993; Zwick et al., 2001a; Barbato et al., 2003)が、一方、４Ｅ１０は、２Ｆ５エピトープのすぐＣ末端側のｇｐ４１のＴｒｐリッチ領域にある配列ＮＷＦ（Ｄ／Ｎ）ＩＴを有するエピトープを認識する(Zwick et al., 2001b)。
【００１２】
ｇｐ４１のようなヒト免疫不全ウイルス糖タンパク質に対する（２Ｆ５及び４Ｅ１０のような）中和抗体を同定した他の報告には、例えばStiegler et al., AIDS Res Hum Retroviruses 17(18):1757-65 (2001); Ferrantelli et al., AIDS 17(3):301-9 (2003); Ktabwalla et al., AIDS Res Hum Retroviruses 19(2):125-31 (2003); Ruprecht et al., Vaccine 21(24):3370-3 (2003)がある。ヘリックス構造を示すペプチドのＮＭＲ構造に関するSchibli et al. Biochemistry 40:9570-9578 (2001)も挙げられている。ｇｐ４１及びその部分のようなペプチドの構造に関して当技術分野で論争のあることを示すBarbato, G. et al. ("Structural analysis of the epitope of the anti-HIV antibody 2F5 sheds light into its mechanism of neutralization and HIV fusion" J. Mol. Biol. 2003 Jul 25; 330(5):1101-15)、McGaughey, G.B. (HIV-1 vaccine development: constrained peptide immunogens show improved binding to the anti-HIV-1 gp41 Mab" Biochemistry. 2003 Mar 25; 42(11):3214-23)、Biron, Z. et al., ("A monomeric 3(10)-helix is forme in water by a 13-residue peptide representing the eutralizing dterminant of HIB-1 on gp41", Biochemistry. 2002 Oct 22; 41(42):12687-96)、及びJoyce, J.G. et al. ("Enhancement of alpha-helicity in the HIV-1 inhibitory peptide DP178 leads to an increased affinity for human monoclonal antibody 2F5 but does not elicit neutralizing responses in vitro.  Implications for vaccine design", J. Biol. Chem. 2002 Nove 29; 277(48):45811-20)も挙げられる。
【００１３】
チトクロームＰ４５０  ２Ｃ９、ベータ部位ＡＰＰ開裂酵素、ケトパントイン酸レダクターゼ、ケトパントイン酸ヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、パントテン酸シネターゼのような生物学的に重要なタンパク質及びそれらのモジュレータの結晶構造を解明するための研究が実施された。例えばＰＣＴ特許出願公報ＷＯ０２／０７７２７０、ＷＯ０３／０３５６９３、ＷＯ０３／０１２０８９、ＷＯ０２／０９５０３５、ＷＯ０２／０７９４９０、ＷＯ０２／０２２２７９３を参照のこと。
【００１４】
このように、例えば結晶学的手法を通じるように、本明細書においてｇｐ４１上の４Ｅ１０ミメトープとして同定された、本明細書において同定されたペプチドＫＧＮＤと複合体を形成したＦａｂ  ４Ｅ１０の構造を同定して、ペプチドＫＧＮＤが機能的に関連するコンホメーションを有することを確認するのが望ましいであろう。これらの手法は、４Ｅ１０上の主要残基の決定ももたらして、抗体に結合し、よって投与したときに抗ＨＩＶ抗体を誘発するペプチド又は誘導体化ペプチド（例えばＮ−アシル化ペプチド又はＮ−アルキル化ペプチド）のような化合物を同定又はデザインするための手段を提供するであろう。そこで、これらの化合物をＨＩＶ感染の検出又は治療及び／若しくは予防に有用な診断組成物、医薬組成物、免疫原組成物、免疫組成物又はワクチン組成物に使用でき、その抗体を診断組成物、又は医薬組成物、免疫原組成物、免疫組成物又はワクチン組成物に使用できる。側鎖について正確な間隔及び分布を提供するであろう合成バックボーン又は足場上に、そのような化合物を作製することもできる。
【００１５】
さらに、結晶構造及び対称性の研究が開発されている(例えばCotton and Wilkinson, Inorganic Chemistry (John Wiley & Sons, Fourth Ed. 1980)、特に第２章を参照のこと)。Ｘ線結晶学、さらに一般的には結晶学は、結晶中で分子が何に見えるかの三次元画像として最もよく描写できるものを提供する、確立され、十分に研究された手法であり、標的生体分子の公知のリガンドではない化合物が、リガンドとして標的生体分子に実際に結合できるかどうかを決定するために有用である（例えばＷＯ９９／４５３７９、米国特許第６０８７４７８号、米国特許第６１１０６７２号）。又、薬物のコアを同定するための追加の手法がある（例えば、フラグメントに基づくスクリーニングに関するＷＯ９８／５７１５５参照）。構造に基づく医薬品デザイン及びホモロジーモデリングの態様に関する追加の情報についての米国特許第６１２８５８２号、第６１５３５７９号、第６０７７６８２号、及び第６０３７１１７号及びＰＣＴ公報ＷＯ０１／３７１９４及びＷＯ００／４７７６３も挙げられる。
【００１６】
これらの手法を本明細書に開示した４Ｅ１０結晶及びタンパク質と共に採用して、４Ｅ１０と結合又は相互作用する化合物を合理的にデザインすることができ、本明細書に開示した４Ｅ１０結晶及びタンパク質と組み合わせたこれらの手法の使用は、当技術分野でこれまでに教示又は示唆されていないと考えられる。
【００１７】
以前に述べたように、ＨＩＶ上の多数の保存されたエピトープの同時ターゲッティングは、予防の範囲を最大限にするワクチンを開発するための最善の戦略のようである(Zwick et al., 2001b; Kitabwalla et al., 2003)。４Ｅ１０は、単一薬剤として今までに記載された最も広範囲の中和ＭＡｂであり、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＧを含めたＨＩＶ−１クレードからの大部分の分離株に対して活性を有するにもかかわらず、さらに限定的な上記の他の３つのＭＡｂよりも時に低い効力を有する。４Ｅ１０の範囲及び効力が、疑似ウイルスアッセイで一連の９３個のウイルスに対して最近評価された(Binley et al.、原稿準備中)。この大規模な分析から、４Ｅ１０は、４Ｅ１０エピトープを含むＮＷＦ（Ｄ／Ｎ）ＩＴモチーフに多様な置換を有するウイルスを中和する（図３７Ｂ）。この研究から４Ｅ１０に関する最小エピトープはＷＦＸＩと決定され、ここでＸはＤ、Ｎ、Ｓ、Ｇ、Ｅ、又はＴでありうる。しかし、同一の４Ｅ１０標的エピトープを有する数個のＨＩＶ分離株は、効力に数オーダの強度差を有して分別的に中和される(Binley et al.、原稿準備中)。これは、４Ｅ１０エピトープが全てのウイルスに構成性に露出しているわけではなく、Ｅｎｖのコンホメーションの差異又は異なる感染動態が４Ｅ１０エピトープへのアクセシビリティに影響するおそれがあることを意味する。
【００１８】
４Ｅ１０のような、ＨＩＶ−１に対する広範囲中和モノクローナル抗体は、ワクチンのデザインに非常に貴重なツールであり、４Ｅ１０のペプチドエピトープに対する４Ｅ１０の結合の記載は、４Ｅ１０様中和応答を誘発可能な免疫原のデザインを援助するはずである。４Ｅ１０エピトープが連続エピトープであり、生物学的に関連するヘリックスコンホメーションを有するという事実は、広範囲に有効なＨＩＶ−１ワクチンを構造に基づいてデザインするための非常に優良な先導物にそのエピトープをする。なぜ少数の抗体しかＨＩＶ−１の初代分離株を中和できないかを理解する重要性は、ＨＩＶ−１ワクチンのデザインに、並びに多数の分離株及び世界中でみられるＨＩＶ−１のクレードに対して有効であろう広範囲の免疫応答を発生させるために、基本的に重要である。
【００１９】
４Ｅ１０エピトープ及び２Ｆ５エピトープを包含するｇｐ４１細胞外ドメインの保存されたＣ末端領域は、Ｅｎｖが仲介する膜融合及びウイルスの感染性に重大である(Salzwedel et al., 1999; Munoz-Barroso et al., 1999)。この膜近接ｇｐ４１領域での保存されたトリプトファン残基５つのうち３つ（Ｔｒｐ６６６、Ｔｒｐ６７０、及びＴｒｐ６７２。ＨＸＢ２分離株の配列に従って付番）のアラニン突然変異は、ウイルスの侵入を打ち消す(Salzwedel et al., 1999)。さらに、このＴｒｐリッチ領域に対応するペプチドによる膜のリークの誘導(Suarez et al., 2000)は、この領域が融合過程中の膜破壊に直接関与しうることを意味する。しかし、この考えは、膜近接領域が代わりにｇｐ４１に柔軟なアームを提供して膜融合を可能にすることを示唆する別の突然変異誘発研究によって異議を唱えられた(Dimitrov et al., 2003)。概して、ｇｐ４１の保存された膜近接領域は、特に最も広範囲のＨＩＶ中和ＭＡｂ４つのうちの２つ（４Ｅ１０及び２Ｆ５）の標的であることから、ワクチン開発に極めて有望と思われる。
【００２０】
ｇｐ４１のＴｒｐリッチ膜近接領域の三次元構造が合成ペプチド（ＫＷＡＳＬＷＮＷＦＮＩＴＮＷＬＷＹＩＫ）を使用したＮＭＲスペクトル分析法によって以前に検討された(Schibli et al., 2001)。ドデシルホスホコリンミセル中で、Ｔｒｐ残基はミセルの水−ドデシルホスホコリン界面に平行に、ヘリックス軸周囲に「カラー」を形成して、Ｔｒｐリッチ領域はヘリックス構造を有する。しかし、天然ｇｐ１２０-ｇｐ４１三量体に自然に関連したこの領域の精密な配向及びどのようにそれが融合過程中で再配列しうるかは未知のままである。ｇｐ４１上での４Ｅ１０とそのエピトープとの相互作用を原子レベルで調査するために、我々は１３残基の可溶性合成ペプチド（ＫＧＷＮＷＦＤＩＴＮＷＧＫ）(Zwick et al., 2001a)と複合体を形成したＦａｂ  ４Ｅ１０の結晶構造を決定した。そのペプチドは、４Ｅ１０エピトープを包含し、ｇｐ１６０のＷ６７０〜Ｗ６７８グループＭコンセンサス配列に対応する。この複合体の構造は、４Ｅ１０により認識されるエピトープコンホメーション及びこの中和抗体との相互作用を解明する。
【００２１】
ペプチドは、ＨＩＶに対するワクチンの開発における優れた候補とも考えられる。担体とコンジュゲートした合成ペプチドは、タンパク質に基づく系よりも利点を有する。それは、タンパク質よりも容易にペプチドを修飾及び合成でき、よってペプチドを医薬品デザイン過程にさらに容易に使用できるからである。さらに、適切な担体にコンジュゲートした合成ペプチドは、天然タンパク質抗原としばしば交差反応する抗体を誘発する。
【００２２】
ＨＩＶ−１中和モノクローナル抗体を使用する動物モデルにおける免疫予防法の成功は、適切なワクチンによって中和抗体を産生できるならば、それらの中和抗体は実質的な利益をもたらしうるであろうと示唆している(Gauduin et al., 1997; Parren et al., 2001; Ferrantelli et al., 2002; Ferrantelli et al., 2003; Mascola, 2003)。しかし、ＨＩＶ−１の多数の分離株を中和できる抗体を誘発する免疫原をデザインするという目標は、達成が非常に困難であった。免疫によって、又は自然感染時のいずれかで誘発された圧倒的多数の抗ＨＩＶ−１抗体は、他のＨＩＶ−１分離株に対してほとんど又は全く交差中和活性を有さず、ウイルスによって変動するか、又は感染性ビリオン上にほとんど若しくは全く露出しないかのいずれかであるエピトープに概して結合する。
【特許文献１】米国仮特許出願第６０／５０４１２３号
【特許文献２】ＷＯ０３／０２２８７９
【特許文献３】ＷＯ０２／０７７２７０
【特許文献４】ＷＯ０３／０３５６９３
【特許文献５】ＷＯ０３／０１２０８９
【特許文献６】ＷＯ０２／０９５０３５
【特許文献７】ＷＯ０２／０７９４９０
【特許文献８】ＷＯ０２／０２２２７９３
【特許文献９】ＷＯ９９／４５３７９
【特許文献１０】米国特許第６０８７４７８号
【特許文献１１】米国特許第６１１０６７２号
【特許文献１２】ＷＯ９８／５７１５５
【特許文献１３】米国特許第６１２８５８２号
【特許文献１４】米国特許第６１５３５７９号
【特許文献１５】米国特許第６０７７６８２号
【特許文献１６】米国特許第６０３７１１７号
【特許文献１７】ＷＯ０１／３７１９４
【特許文献１８】ＷＯ００／４７７６３
【非特許文献１】Stiegler et al., AIDS Res Hum Retroviruses 17(18):1757-65 (2001)
【非特許文献２】Ferrantelli et al., AIDS 17(3):301-9 (2003)
【非特許文献３】Ktabwalla et al., AIDS Res Hum Retroviruses 19(2):125-31 (2003)
【非特許文献４】Ruprecht et al., Vaccine 21(24):3370-3 (2003)
【非特許文献５】Schibli et al., Biochemistry 40:9570-9578 (2001)
【非特許文献６】Barbato, G. et al., J. Mol. Biol. 2003 Jul 25; 330(5):1101-15
【非特許文献７】）McGaughey, G.B., Biochemistry. 2003 Mar 25; 42(11):3214-23
【非特許文献８】Biron, Z. et al., Biochemistry. 2002 Oct 22; 41(42):12687-96
【非特許文献９】Joyce, J.G. et al., J. Biol. Chem. 2002 Nove 29; 277(48):45811-20
【非特許文献１０】Cotton and Wilkinson, Inorganic Chemistry (John Wiley & Sons, Fourth Ed. 1980)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明は、治療法又はワクチンに究極的に使用できる、４Ｅ１０／ペプチド及び２Ｆ５／ペプチド複合体の構造に関する情報を使用して、ｇｐ４１上に存在する１つを超えるエピトープを標的にするであろうペプチド及びペプチドミメティックを同定、デザイン及び合成する。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
ＫＧＮＤと複合体を形成した最も広範囲のＨＩＶ  ｎＡＢ（中和抗体）である抗体（Ｆａｂ）４Ｅ１０の構造特性がその結晶構造から見出された。ｇｐ４１上の４Ｅ１０ミメトープであるＫＧＮＤの構造は機能的に関連するコンホメーションを有することも見出された。すなわちＫＧＮＤの構造（ヘリックス構造）が解明された。この構造は、どのように化合物が４Ｅ１０に結合できるか、及びどのように化合物がＫＧＮＤに結合しうるかに関する情報を提供する。又、４Ｅ１０／４Ｅ１０エピトープ上の主要残基残基（例えばＴｒｐ５、Ｐｈｅ６、Ｉｌｅ８、及びＴｈｒ９）の相互作用が決定された。結晶構造の原子座標を表１に示す。結晶の特性は、空間群Ｃ２、格子パラメータ（ａ、ｂ、ｃについてはオングストローム単位、ベータについては度単位、ｒｍｓ偏差は０．５オングストローム、１．０度）ａ：１５７．３オングストローム、ｂ：４５．１オングストローム、ｃ：１９８．６オングストローム、及びベータ：１１３．８度である。非対称単位あたり２つの二量体（すなわちＦａｂ−ペプチド）が存在する。結晶構造の他の態様を図及び表１に提供する。
【００２５】
このように本発明は、本明細書に記載された結晶構造、例えば空間群Ｃ２、格子パラメータ（ａ、ｂ、ｃについてはオングストローム単位、ベータについては度単位、ｒｍｓ偏差は０．５オングストローム、１．０度）ａ：１５７．３オングストローム、ｂ：４５．１オングストローム、ｃ：１９８．６オングストローム、及びベータ：１１３．８度を有し、且つ／又は前記のいずれか若しくは全てに対応若しくは起因するＸ線回折パターンを有し、且つ／又は前記のいずれか若しくは全てに対応若しくは起因するＸ線回折パターンを有するＦａｂ  ４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体、並びに／或いは表１の座標によって定義される構造を有する結晶を提供する。さらに当業者は、表１の座標を使用して、異なる格子定数を有する別の空間群に結晶化できる多数の結晶構造を得ることが可能であることを認識しているであろう。本発明は、本明細書に論じられたような、そのような他の構造及びそれらの使用を包含する。
【００２６】
本発明は、基本的にＷＦＸＩＴからなるペプチドをさらに提供する。ここでＸは、Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｇ又は他のアミノ酸、例えばそれらの保存的置換でありうる。ＷＦＸＩＴは、４Ｅ１０の主要残基として同定された。これらの残基のどちらの側にも隣接残基が存在しうるが、本発明は、当技術分野において公知であるとして、又はそのような配列は（本発明の部分として解明されたヘリックス構造から）構造を変更するであろうとしてそのような配列を包含しない。さらに本発明は、基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴからなる配列を有するポリペプチドを包含する。ここでＸは上に定義する通りであり、Ｘ１＝Ａ又はその保存的置換であり、Ｘ２−Ｎ又はその保存的置換であり、Ｘ３＝Ｌ又はその保存的置換であり、Ｘ４＝Ｗ又はその保存的置換であり、Ｘ５＝Ｎ又はその保存的置換であり、このポリペプチドはヘリックス構造を有し、当技術分野において別様に開示されていない。Ｘ５は、Ｓ若しくはＴ又はそれらの保存的置換でもありうる。一実施形態において、このペプチドはＦａｂ  ４Ｅ１０に結合する。
【００２７】
なおさらに本発明は、基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴからなる配列を有するポリペプチドも包含し、ここで、Ｘ＝Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｔ、Ｍ、Ｅ、Ｋ、Ｒ、Ａ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｏ、Ａｉｂ、又はその保存的置換を含む他の天然若しくは合成アミノ酸であり、Ｘ１＝Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ２＝Ｎ、Ｑ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ３＝Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｐ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ４＝Ｗ、Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｃ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ５＝Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｃ、Ｍ、Ｅ、Ａ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、そのポリペプチドはヘリックス構造を有する。一実施形態では、そのペプチドはＦａｂ  ４Ｅ１０に結合する。
【００２８】
なお一層さらに本発明は、基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴＸＸ６ＸＷからなる配列を有するポリペプチドも包含し、ここで、Ｘ＝Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｔ、Ｍ、Ｅ、Ｋ、Ｒ、Ａ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｏ、Ａｉｂ、又はその保存的置換を含む他の天然若しくは合成アミノ酸であり、Ｘ１＝Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ２＝Ｎ、Ｑ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ３＝Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｐ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ４＝Ｗ、Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｃ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ５＝Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｃ、Ｍ、Ｅ、Ａ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ６＝任意の天然又は合成アミノ酸であり、そのポリペプチドはヘリックス構造を有する。一実施形態では、そのペプチドはＦａｂ  ４Ｅ１０に結合する。一実施形態では、Ｘ６はＷである結果、そのポリペプチドは、基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴＸＷＸＷからなる配列を有する。例えば、この配列を有するペプチドを図４０Ｃに示す。
【００２９】
本発明は、前記の結晶構造のＦａｂ  ４Ｅ１０に１つ又は複数の被験試料を曝露すること、及びＦａｂ  ４Ｅ１０複合体が形成されたかどうかを決定することを含む、スクリーニング又は同定のための方法も提供する。１つ又は複数の被験試料の存在下でＦａｂ  ４Ｂ１０タンパク質又はその機能的部分を共結晶化することによってＦａｂ  ４Ｅ１０又はその機能的部分に被験試料を曝露して、この方法を実施できる。得られる結晶をＸ線回折法又は結晶学的方法によって分析して本明細書におけるデータと比較できる。結晶構造が類似する場合は、それにより被験試料はＫＧＮＤと類似した方法でＦａｂ  ４Ｅ１０に結合し、それにより抗体の誘発又は診断組成物、医薬免疫原組成物、免疫組成物若しくはワクチン組成物に有用である。Ｆａｂ  ４Ｅ１０を１つ又は複数の被験試料の溶液に浸漬できる。被験試料がＺ１３又は他のＭａｂと共に結晶化するかどうかを決定するために、Ｚ１３を含むがそれに限定されない他の類似して結合するＭａｂを用いても、これらの方法を使用できる。
【００３０】
本発明は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０又はその機能的部分に適合又は結合する潜在的化合物を、コンピュータを利用して行なう同定方法又はデザイン方法も提供し、その方法は、コンピュータシステム、例えばプロセッサ、データ記憶システム、入力デバイス、及び出力デバイスを含むプログラムされたコンピュータを使用して、（ａ）（本明細書において同定された主要残基を含有するか、又はそれらに結合する）Ｆａｂ  ４Ｅ１０結合ドメイン中の原子のサブセットの三次元座標を含むデータを、場合によってはＦａｂ  ４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体のようなＦａｂ  ４Ｅ１０複合体からの構造情報と共に、前記入力デバイスを介してそのプログラムされたコンピュータに入力することによってデータセットを作成するステップ；（ｂ）前記プロセッサを使用して、前記データセットを、前記コンピュータデータ記憶システムに記憶された化学構造のコンピュータデータベースと比較するステップ；（ｃ）コンピュータを利用して行なう方法を用いて、前記データセットに構造的に類似した部分を有する化学構造を前記データベースから選択するステップ；（ｄ）コンピュータを利用して行なう方法を用いて、前記データセットに構造的に類似した部分を有する化学構造のモデルを構築するステップ；及び（ｅ）前記出力デバイスに、前記データセットに類似した部分を有する選択された化学構造を出力するステップ；及び場合によっては１つ又は複数の選択された化学構造を合成するステップ；及びさらに場合によっては前記合成され選択された化学構造をＦａｂ  ４Ｅ１０と接触させて、前記合成された化学構造がＦａｂ  ４Ｅ１０のドメインに結合又は適合するかどうか確認し、且つ／又は抗体応答を有することが可能な動物に前記化学構造を投与して、その化学構造が抗ＨＩＶ抗体を誘発するかどうかを（例えば、ＨＩＶ若しくはＨＩＶ糖タンパク質又はそれらの部分との結合について、得られる前記抗体を検査することによって）確認するステップを含むか；或いは
表１の座標によって定義されるＦａｂ  ４Ｅ１０の構造を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及び表１のＦａｂ  ４Ｅ１０の構造にその候補の構造を適合させることを含むか；或いは
Ｆａｂ  ４Ｅ１０の表１の少なくとも２つの原子の座標（「選択された座標」）を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及び選択された座標にその候補の構造を適合させることを含むか；或いは
Ｆａｂ  ４Ｅ１０の少なくとも１つのサブドメインの座標を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及びＦａｂ  ４Ｅ１０のサブドメインにその候補の構造を適合させることを含み；
前記方法は、場合によってはさらに、その化学構造又は候補を入手又は合成すること、及びその化学構造又は候補をＦａｂ  ４Ｅ１０と接触させてその化学構造又は候補がＦａｂ  ４Ｅ１０と相互作用する能力を決定すること；或いはその化学構造又は候補を入手又は合成すること、及びＦａｂ４Ｅ１０と前記化学構造又は候補との複合体を形成させること、及びその複合体を分析して前記化学構造又は候補がＦａｂ  ４Ｅ１０と相互作用する能力を決定し、且つ／又はその化学構造に対して抗体を生成可能な動物に前記化学構造又は候補を投与して、前記化学構造又は候補が抗ＨＩＶ抗体を誘発するかどうかを（例えば、ＨＩＶ若しくはＨＩＶ糖タンパク質又はそれらの部分との結合について、得られる前記抗体を検査することによって）確認することを含む。これらの方法又はそのステップは、場合によってはテレコミュニケーション、電話、テレビ会議、マスコミュニケーション、例えばコンピュータプレゼンテーション（例えばPOWERPOINT）のようなプレゼンテーション、インターネット、電子メール、コンピュータプログラム（例えばWORD）文書のような文書コミニュケーションなどを介した、方法又はステップからの情報の伝送がある。
【００３１】
本発明は、本明細書における方法を使用して選択された化学構造を有する化合物をさらに包含し、前記化合物はＦａｂ  ４Ｅ１０に結合して抗ＨＩＶ抗体を誘発する。本発明は、なおさらにそのような化合物を含有する組成物、例えば診断組成物、医薬組成物、免疫原組成物、免疫組成物又はワクチン組成物、並びにそのような組成物を製造及び使用するための方法、例えばそのような化合物を、薬学的に適切若しくは許容可能な賦形剤、又は担体又は希釈剤、及び／又は所望によりアジュバントと混合するための方法；抗体を産生する動物にその化合物又は組成物を投与して、例えば診断的に有用である抗ＨＩＶ抗体、又は（例えばヒトのようにその動物がＨＩＶに感受性ならば、予防法又は治療を提供するために）免疫原応答若しくは免疫応答若しくはワクチン応答を発生させるための方法；或いはその化合物を使用して、（例えばその化合物を標識すること、及びその化合物の結合、それにより抗ＨＩＶ抗体を検出することによって）試料中の抗ＨＩＶ抗体の存在を検出するための方法を包含する。
【００３２】
本発明はさらに、本明細書においてＫＧＮＤと称されるポリペプチドの同定、デザイン、合成及び単離に関し、ＫＧＮＤは図９に示す配列を有する。本発明は、ＫＧＮＤのホモログ、誘導体及び変異体にも関する。なおさらに本発明は、本明細書に記載されたＫＧＮＤのコンホメーション構造に関する。さらに、ＫＧＮＤの任意のホモログ、誘導体及び変異体は、本明細書に記載されたＫＧＮＤのコンホメーション構造を包含するであろうと仮定されている。追加的に、本発明はＫＧＮＤ又はＫＧＮＤのホモログ、誘導体若しくは変異体をコードする核酸、及びそのような核酸を含み発現するベクターに関する。
【００３３】
本発明は、スクリーニング又は同定のための方法も提供し、その方法は、前記結晶構造の抗体のＫＧＮＤ結合ドメインに１つ又は複数の被験試料を曝露すること、及びＫＧＮＤ抗体複合体が形成したかどうかを決定することを含む。この方法は、１つ又は複数の被験試料（ＫＧＮＤアナログ）の存在下でその抗体又はその機能的部分を共結晶化することによって、その抗体又はその機能的部分のＫＧＮＤ結合ドメインに被験試料を曝露して行うことができる。得られる結晶をＸ線回折法又は結晶学的方法によって分析でき、本明細書におけるデータと比較できる。結晶構造が類似する場合は、それにより被験試料はＫＧＮＤに類似した方法でＦＡＢ  ４Ｅ１０に結合し、それにより抗体の誘発又は診断組成物、医薬免疫原組成物、免疫組成物若しくはワクチン組成物に有用である。抗体又は機能的部分を１つ又は複数の被験試料の溶液に浸漬できる。被験試料がＺ１３又は他のＭａｂと共に結晶化するかどうかを決定するために、Ｚ１３を含むがそれに限定されない他の類似して結合するＭａｂを用いても、これらの方法を使用できる。
【００３４】
本発明は、その抗体又はその機能的部分のＫＧＮＤ結合ドメインに適合又は結合する潜在的化合物を、コンピュータを利用して行なう同定方法又はデザイン方法も提供し、その方法は、コンピュータシステム、例えばプロセッサ、データ記憶システム、入力デバイス、及び出力デバイスを含むプログラムされたコンピュータを使用して、（ａ）（本明細書において同定された主要残基を含有するか、又はそれらに結合する）ＫＧＮＤ抗体結合ドメイン中の原子のサブセットの三次元座標を含むデータを、場合によってはＦａｂ  ４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体のようなＫＧＮＤ抗体複合体からの構造情報と共に、前記入力デバイスを介してそのプログラムされたコンピュータに入力することによってデータセットを作成するステップ；（ｂ）前記プロセッサを使用して前記データセットを前記コンピュータデータ記憶システムに記憶された化学構造のコンピュータデータベースと比較するステップ；（ｃ）コンピュータを利用して行なう方法を用いて、前記データセットに構造的に類似した部分を有する化学構造を前記データベースから選択するステップ；（ｄ）コンピュータを利用して行なう方法を用いて、前記データセットに構造的に類似した部分を有する化学構造のモデルを構築するステップ、及び（ｅ）前記出力デバイスに、前記データセットに類似した部分を有する選択された化学構造を出力するステップ；及び場合によっては１つ又は複数の選択された化学構造を合成するステップ；及びさらに場合によっては前記合成され選択された化学構造をその抗体又は機能的部分のＫＧＮＤドメインと接触させて、前記合成された化学構造がＫＧＮＤのドメインに結合又は適合するかどうかを確認し、且つ／又は抗体応答を有することが可能な動物に前記化学構造を投与して、その化学構造が抗ＨＩＶ抗体を誘発するかどうかを（例えば、ＨＩＶ若しくはＨＩＶ糖タンパク質又はそれらの部分との結合について、得られる前記抗体を検査することによって）確認するステップを含むか；或いは
表１の座標によって定義されるＫＧＮＤの構造を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及び表１のＫＧＮＤの構造にその候補の構造を適合させることを含むか；或いは
ＫＧＮＤの表１の少なくとも２つの原子の座標（「選択された座標」）を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及び選択された座標にその候補の構造を適合させること；或いは
ＫＧＮＤの少なくとも１つのサブドメインの座標を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及びＫＧＮＤのサブドメインにその候補の構造を適合させることを含み；
前記方法は、場合によってはさらに、その化学構造又は候補を入手又は合成すること、及びその化学構造又は候補をＫＧＮＤ抗体結合ドメインと接触させてその化学構造又は候補がＫＧＮＤ抗体結合ドメインと相互作用する能力を決定すること；或いはその化学構造又は候補を入手又は合成すること及びＫＧＮＤ抗体結合ドメインと前記化学構造又は候補との複合体を形成させること、及びその複合体を分析して前記化学構造又は候補がＫＧＮＤ抗体結合ドメインと相互作用する能力を決定すること、及び／又はその化学構造に対して抗体を生成可能な動物に前記化学構造又は候補を投与して、前記化学構造又は候補が抗ＨＩＶ抗体を誘発するかどうかを（例えば、ＨＩＶ若しくはＨＩＶ糖タンパク質又はそれらの部分との結合について、得られる前記抗体を検査することによって）確認することを含む。これらの方法又はそのステップは、場合によってはテレコミュニケーション、電話、テレビ会議、マスコミュニケーション、例えばコンピュータプレゼンテーション（例えばPOWERPOINT）のようなプレゼンテーション、インターネット、電子メール、コンピュータプログラム（例えばWORD）文書のような文書コミニュケーションなどを介したような方法又はステップからの情報の伝送を含む。
【００３５】
本発明はさらに、本明細書における方法を使用して選択される化学構造を有する化合物を包含し、前記化合物はＫＧＮＤ抗体結合ドメインに結合して、抗ＨＩＶ抗体を誘発する。本発明はさらに、そのような化合物を含有する組成物、例えば診断組成物、医薬組成物、免疫原組成物、免疫組成物又はワクチン組成物、並びにそのような組成物を製造及び使用するための方法、例えばそのような化合物を薬学的に適切若しくは許容可能な賦形剤、又は担体又は希釈剤、及び／又は所望によりアジュバントと混合するための方法；抗体を産生する動物にその化合物又は組成物を投与して、例えば診断的に有用でありうる抗ＨＩＶ抗体、又は（例えばヒトのようにその動物がＨＩＶに感受性ならば、予防法又は治療を提供するために）免疫原応答若しくは免疫応答若しくはワクチン応答を発生させるための方法；或いはその化合物を使用して（例えばその化合物を標識すること、及びその化合物の結合、それにより抗ＨＩＶ抗体を検出することによって）試料中の抗ＨＩＶ抗体の存在を検出するための方法を包含する。
【００３６】
この開示において、「含む」、「含んでいる」、「含有する」、及び「有する」などは、米国特許法においてそれらに帰される意味を有することができ、「包含する」、「包含している」などを意味できる。「本質的になっている」又は「本質的になる」などは、米国特許法に帰される意味を有し、用語は制約がなく、列挙された用語の基本的又は新規の性質が、列挙された用語を超える存在によって変更されず、従来技術の実施形態を除外する限り、列挙された用語を超える存在を許容する。
【００３７】
これら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明に開示されるか、又はそれから明白であり、それによって包含される。
【００３８】
実施例を通じて本発明を説明するために示されたが、記載された特定の実施形態に本発明を限定する意図はない以下の詳細な説明は、前記本文と同様に添付の図と共に参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
本明細書に論じられ、図に例示されたように、本発明は、例えば結晶学的方法によって決定される、ｇｐ４１上の４Ｅ１０ミメトープとして本明細書に記載された本明細書において同定されたペプチドＫＧＮＤとの複合体としての、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の構造、及びペプチドＫＧＮＤが機能的に関連するコンホメーションを有するという確認、並びに４Ｅ１０上の主要残基の決定に関する。本明細書に同じく論じられたように、このように本発明は、抗体に結合するペプチド又は誘導体化ペプチド（例えば炭素鎖が好都合には１２個まで、例えば６個までの炭素を有し、例えばＮ、Ｓ又はＯのような１つ又は複数の複素原子で置換されていてもよいＮ−アシル化ペプチド又はＮ−アルキル化ペプチド）のような化合物を同定又はデザインするための手段を提供する。同様に本発明は、抗体におけるＫＧＮＤ結合ドメインに結合する化合物を同定又はデザインするための手段も提供する。免疫原として作用するこれらの化合物のデザインは、本明細書に記載された結晶構造に基づく。これらの化合物は投与されると、抗ＨＩＶ抗体を誘発する。次にその化合物を診断組成物、医薬組成物、免疫原組成物、免疫組成物又はワクチン組成物に使用できる。これらの化合物はＨＩＶ感染の検出又は治療及び／若しくは予防に有用である。又、そのような化合物によって誘発された抗体を診断組成物、又は医薬組成物、免疫原組成物、免疫組成物又はワクチン組成物にも使用できる。
【００４０】
追加的に、本発明は本明細書においてＫＧＮＤと称するポリペプチドの同定、デザイン、合成及び単離に関し、ＫＧＮＤは図９に示す配列を有する。本発明は、ＫＧＮＤのホモログ、誘導体及び変異体にも関し、そのホモログ、誘導体又は変異体は、ＫＧＮＤの配列と少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の相同性又は同一性を有することが好ましい。本明細書の中でＫＧＮＤに対する相同性は、ＫＧＮＤの結合部位に対するホモログ、誘導体又は変異体の相同性を指すことに注意する。この点で、ＫＧＮＤのホモログ、誘導体又は変異体である側鎖を含有する非ペプチド性バックボーンから本質的になる化合物の相同率を決定するときは、相同率の決定に側鎖の組成のみが使用されるであろう。相同率は、ＫＧＮＤ結合部位の同等物を含有する化合物の部分だけに関して決定される。なおさらに本発明は、本明細書に記載されたＫＧＮＤのコンホメーション構造に関する。さらに、ＫＧＮＤの任意のホモログ、誘導体及び変異体は、本明細書に記載されたＫＧＮＤのコンホメーション構造を包含すると仮定される。
【００４１】
本発明は、ＫＧＮＤ又はそのホモログ、変異体若しくは誘導体を発現する核酸配列になおさらに関する。当業者は、そのようなものを創作するために使用される技術を承知、認識及び理解しているであろう。追加的に当業者は、適切なベクターにそのような核酸配列を組み込んで、ＫＧＮＤ又はそのホモログ、変異体若しくは誘導体のアミノ酸配列の産生を可能にすることができるであろう。
【００４２】
定義
本明細書において使用し、別様に具体的に述べない限り、以下の用語は、当技術分野でその用語が享受しうる任意のより広い（又はより狭い）意味に追加して以下の意味を有することを意図する。
【００４３】
用語「単離された」は、本明細書において単離された一部分（例えばペプチド又は化合物）が自然に存在する物理的環境とは異なる環境で存在することを表すために使用される。例えば、単離されたペプチドは、それが自然に存在する複雑な細胞環境から実質的に単離されうる。純度の絶対レベルは重大ではなく、当業者はペプチドを投入すべき使用に応じて適切な純度レベルを容易に決定できる。工程中のステップで使用されるとき、用語「単離する」を、しかるべく解釈することができる。
【００４４】
多くの状況では、単離された一部分は、例えば（アルブミンのようなタンパク質を含めた）他の構成要素を含有しうる組成物、（例えば多くの他の分子及び物質を含有する多少粗製の抽出物）、緩衝系、マトリックス又は添加剤の部分を形成するであろう。
【００４５】
他の状況では、単離された一部分を、例えばＰＡＧＥ又はカラムクロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ又は質量分析）によって決定されるように本質的に均質に精製できる。好ましい実施形態では、本発明の単離されたペプチド又は核酸は、本質的に所与の組成物中の単独のペプチド又は核酸である。
【００４６】
しかし、本発明のタンパク質及び化合物は、上記に定義した意味において単離されている必要はない。
【００４７】
用語「医薬組成物」は、本明細書において患者（例えばヒト患者）への投与に適した形状、濃度及び純度レベルの固体又は液体組成物を定義するために使用され、その投与の際にその医薬組成物は所望の生理学的変化を誘発できる。用語「免疫原組成物」及び「免疫組成物」及び「免疫原又は免疫組成物」は、標的病原体ＨＩＶに対して免疫応答を誘発する任意の組成物にわたる。「ワクチン性組成物」及び「ワクチン」及び「ワクチン組成物」のような用語は、標的病原体に対して防御免疫応答を誘導するか、又はその病原体に対して効果的に防御する、例えば投与又は注射の後に標的病原体に対して防御免疫応答を誘発するか、又は病原体に対して効果的な防御を提供する任意の組成物にわたる。したがって、免疫原又は免疫組成物は、防御免疫応答でありうるが、その必要はない免疫応答を誘導する。免疫原又は免疫組成物を、病原体に感染した個体の治療に使用して、例えば病原体に対する抗体を刺激することによるように、病原体に対する免疫応答を刺激できる。このように、免疫原又は免疫組成物は医薬組成物でありうる。さらに、本文が「免疫原、抗原又はエピトープ」と述べるとき、免疫原は抗原又は抗原のエピトープでありうる。診断組成物は、化合物又は抗体、例えば標識化合物又は抗体を含有する組成物であり、それは、生体試料、例えば血液、精液、膣液などのような試料中での、化合物又は免疫原に結合する抗体、その抗体に結合する抗原又はエピトープ、例えば抗ＨＩＶ抗体又はＨＩＶの免疫原、抗原若しくはエピトープの存在を検出するために使用される。
【００４８】
「結合部位」は、候補となる免疫原、抗原若しくはエピトープ、タンパク質、ペプチド、誘導体タンパク質若しくはペプチド、又は化合物のような化合物に結合できる結合キャビティー又は領域における（原子、アミノ酸残基の官能基又は複数のそのような原子及び／若しくは基のような）部位でありうる。「活性部位」は、結合に関与する、結合キャビティー又は領域における（原子、アミノ酸残基の官能基又は複数のそのような原子又は／若しくは基のような）部位でありうる。
【００４９】
「適合する」によって、自動又は半自動手段によって候補分子の１つ又は複数の原子と、本発明の構造の少なくとも１つの原子との間の相互作用を決定すること、及びそのような相互作用が安定である程度を計算することを意味する。相互作用は、電荷により引き起こされる引力及び斥力、立体的問題などがある。適合のための多様なコンピュータに基づく方法を本明細書にさらに記載する。
【００５０】
「ヘリックス」又は「ヘリックス状」によって、アルファ−ヘリックスを含むがそれに限定されない当技術分野で公知のヘリックスを意味する。追加的に、用語ヘリックス又はヘリックス状を、Ｎ末端ターンを有するＣ末端ヘリックスエレメントを表すためにも使用できる。
【００５１】
「二乗平均平方根（又はｒｍｓ）偏差」によって、我々は平均からの偏差の算術二乗平均の平方根を意味する。
【００５２】
「コンピュータシステム」によって、我々は、原子座標データを分析するために使用するハードウェア手段、ソフトウェア手段及びデータ記憶手段を意味する。本発明のコンピュータに基づくシステムの最小のハードウェア手段は、概して中央処理装置（ＣＰＵ）、入力手段、出力手段及びデータ記憶手段を含む。望ましくは構造データを視覚化するためにモニタが提供される。データ記憶手段は、ＲＡＭ又は本発明のコンピュータ可読媒体にアクセスするための手段でありうる。そのようなシステムの例は、Unix系、Windows NT又はIBM OS/2オペレーティングシステムを実行する、Silicon Graphics Incorporated及びSun Microsystemsから入手可能なマイクロコンピュータワークステーションである。
【００５３】
「コンピュータ可読媒体」によって、我々は例えばその媒体が上述のコンピュータシステムへの使用に適するような、コンピュータにより直接読み出し及びアクセスできる任意の媒体を意味する。そのような媒体には、フロッピーディスク、ハードディスク記憶媒体及び磁気テープのような磁気記憶媒体；光ディスク又はＣＤ−ＲＯＭのような光記憶媒体；ＲＡＭ及びＲＯＭのような電気記憶媒体；及び磁気／光記憶媒体のようなこれらの部類のハイブリッドがあるが、それに限定されない。
【００５４】
「保存的アミノ酸変化」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基と交換されたものである。類似した側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で規定されている。これらのファミリーには塩基性側鎖（例えばリジン、アルギニン及びヒスチジン）、酸性側鎖（例えばアスパラギン酸及びグルタミン酸）、非荷電アミノ酸又は極性側鎖を有するアミノ酸（例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン及びシステイン）、非極性側鎖（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン及びトリプトファン）、ベータ−分岐側鎖（例えばトレオニン、バリン及びイソロイシン）、及び芳香族側鎖（例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びヒスチジン）がある。
【００５５】
以下の図表により、対象となる関連するアミノ酸配列に保存的置換を作成することができる。
【００５６】
2008505048.tif 000002
このように、参照タンパク質又はペプチドとある確定した程度「同一である」（か、又は確定した程度の「同一性」を共有する）タンパク質及びペプチドに対する本明細書における参照も、場合によっては保存的アミノ酸変化が無視されるタンパク質及びペプチドを含むと解釈され、その結果本来のアミノ酸及びその変化した対応物は配列比較の目的のために同一とみなされる。したがって、本発明は、本明細書に定義される三次元構造が維持され、例えばその結果Ｆａｂ  ４Ｅ１０との結合／複合体形成が存在する限り、ＫＧＮＤに関して保存的アミノ酸変化を有するタンパク質又はペプチド及びそれらの使用を包含できる。
【００５７】
本発明の目的のために、重複及び同一性を最大にする一方で配列ギャップを最小にするように整列させたときに、タンパク質のアミノ酸配列を比較することによって配列同一性又は相同性を決定する。特に、多数の数学アルゴリズムのうち任意のものを使用して配列同一性を決定できる。２つの配列の比較に使用される数学アルゴリズムの限定されない例は、Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5877におけるように修正されたKarlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268のアルゴリズムである。
【００５８】
配列の比較に使用された数学アルゴリズムの別の例は、Myers and Miller (1988) CABIOS 4: 11-17のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、GCG配列アラインメントソフトウェアパッケージの部分であるALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにALIGNプログラムを利用するときに、ＰＡＭ１２０重み残基表、ギャップ長ペナルティ１２、及びギャップペナルティ４を使用できる。局所配列類似性及びアラインメントの領域を同定するために有用ななお別のアルゴリズムは、Pearson and Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444-2448に記載されたFASTAアルゴリズムである。
【００５９】
本発明による使用に好ましいのは、WU-BLAST(ワシントン大学BLAST)バージョン2.0ソフトウェアである。いくつかのUNIXプラットフォーム用のWU-BLASTバージョン2.0実行可能プログラムを、ftp ://blast.wustl.edu/blasexecutablesからダウンロードできる。このプログラムは、WU−BLASTバージョン1.4に基づき、これは次には公有NCBI-BLASTバージョン1.4に基づいている(Altschul and Gish, 1996, Local alignment statistics, Doolittle ed., Methods in Enzymology 266: 460-480; Altschul et al., 1990, Basic local alignment search tool, Journal of Molecular Biology 215: 403-410; Gish and States, 1993, Identification of protein coding regions by database similarity search, Nature Genetics 3: 266-272; Karlin and Altschul, 1993, Applications and statistics for multiple high-scoring segments in molecular sequences, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5877、これら全ては参照により本明細書に組み込まれている)。
【００６０】
パッケージソフトの全ての検索プログラムにおいて、ギャップ付きアラインメントルーチンはデータベース検索自体に組み込まれている。所望によりギャップ形成を停止することができる。タンパク質及びBLASTPについて長さ１のギャップに対するデフォルトペナルティ（Ｑ）は、Ｑ＝９であり、BLASTNについてＱ＝１０であるが、任意の整数に変えることができる。ギャップ（Ｒ）を延長するための残基あたりのデフォルトペナルティは、タンパク質及びBLASTPについてＲ＝２であり、BLASTNについてＲ＝１０であるが、任意の整数に変えることができる。重複及び同一性を最大にする一方で配列ギャップを最小にするように、配列を整列させるためにＱ及びＲについての値の任意の組み合わせを使用できる。デフォルトのアミノ酸比較マトリックスはBLOSUM62であるが、PAMのような他のアミノ酸比較マトリックスを利用できる。
【００６１】
或いは又は追加的に、ヌクレオチド又はアミノ酸配列に対する例えば用語「相同性」又は「同一性」は、２つの配列の間の相同性の定量的尺度を意味しうる。配列相同率を（Ｎｒｅｆ−Ｎｄｉｆ）＊１００／Ｎｒｅｆとして計算でき、式中、Ｎｄｉｆは整列したときの２つの配列における非同一残基の合計数であり、Ｎｒｅｆは配列の１つにおける残基数である。よって、ＤＮＡ配列ＡＧＴＣＡＧＴＣは、配列ＡＡＴＣＡＡＴＣと７５％の配列同一性を有する（Ｎｒｅｆ＝８；Ｎｄｉｆ＝２）。
【００６２】
或いは又は追加的に、配列に対する「相同性」又は「同一性」は、同一のヌクレオチド又はアミノ酸を有する位置の数を、２つの配列のうち短い方の配列におけるヌクレオチド又はアミノ酸の数で割った値を指すことができ、ここでWilbur及びLipmanのアルゴリズム（Wilbur and Lipman, 1983 PNAS USA 80:726、参照により本明細書に組み込まれている）によって、例えばヌクレオチド２０個のウインドウサイズ、ヌクレオチド４個のワード長、及びギャップペナルティ４を使用して２つの配列のアラインメントを決定でき、市販入手可能なプログラム(例えばIｎtelligenetics（商標）スイート、Intelligenetics社製、カリフォルニア州)を使用して、コンピュータ支援解析及びアラインメントを含めた配列データの解釈を都合良く実施できる。ＲＮＡ配列が類似しているか、又はＤＮＡ配列とある程度の配列同一性若しくは相同性を有すると言われる場合には、ＤＮＡ配列中のチミジン（Ｔ）は、ＲＮＡ配列中のウラシル（Ｕ）と等しいとみなされる。このように、ＲＮＡ配列は、本発明の範囲内であり、ＤＮＡ配列中のチミジン（Ｔ）をＲＮＡ配列中のウラシル（Ｕ）に等しいとみなすことによってＤＮＡ配列から得ることができる。
【００６３】
又、過度の実験なしに当業者は相同率を決定するための多くの他のプログラム又は参照を調べることができる。
【００６４】
ポリペプチドの産生
本明細書において記載される合成ＫＧＮＤポリペプチドを、当技術分野で周知の手法を使用して全体又は部分的に化学合成できる(例えばKochendoerfer GG (2001) "Chemical protein synthesis methods in drug discovery" Current Opinion in Drug Discovery and Development 4, 205-214を参照のこと)。追加的に、ポリペプチドのホモログ及び誘導体も合成できる。或いは、当業者に周知の方法を使用して、発現に適した転写／翻訳制御シグナル下でポリペプチド又はそのホモログ若しくは誘導体をコードする核酸分子を含有する発現ベクターを構築できる。これらの方法には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ組換えＤＮＡ法、合成法及びｉｎ  ｖｉｖｏ組換え／遺伝子組み換えがある。例えばManiatis et al., 1989に記載された手法を参照のこと。Ｆａｂ  ４Ｅ１０抗体を本明細書及び文献に記載したように得る。
【００６５】
ポリペプチドの結晶化及び結晶構造のキャラクタリゼーション
本発明の結晶を、バッチ法、液体ブリッジ法、透析法、蒸気拡散法及びハンギングドロップ法を含めたタンパク質結晶学の分野で周知である従来の手段によって得ることができる(例えばMcPherson, 1982; McPherson, 1990; Webber, 1991参照)。
【００６６】
一般に、そのタンパク質を沈殿させるのに必要な濃度をわずかに下回る濃度で沈殿剤を含有する水性緩衝液に、実質的に純粋なＦａｂ  ４Ｅ１０及び化合物（例えば実施例におけるポリペプチドＫＧＮＤであるが、他の化合物を使用して、そのような化合物が本明細書に開示される結晶と類似した結晶を形成するかどうかを検査できる）を溶解することによって、本発明の結晶を成長させる。制御された蒸発によって水を除去して、沈殿する条件を生み出し、その条件を結晶の成長が停止するまで維持する。
【００６７】
結晶及び原子構造座標の使用
本発明の結晶、及び特にそれらから得られた原子構造座標は、多様な使用を有する。それらの結晶及び構造座標は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０に結合する化合物を同定するために特に有用であり、よって抗ＨＩＶ抗体の誘発に有用である。そのような化合物は、クレードＢ抗ＨＩＶ抗体の誘発に有用であるが、変異体はクレードＡ、Ｃ、Ｄ又はＥの抗ＨＩＶ抗体の誘発に有用でありうる。
【００６８】
追加の合成Ｆａｂ  ４Ｅ１０ドメイン又は突然変異Ｆａｂ  ４Ｅ１０ドメインの結晶構造及びそのようなドメインとリガンドとの共結晶の構造を決定する際の位相モデルとして、本明細書に記載された構造座標を使用できる。
【００６９】
表１及び図におけるＫＧＮＤと複合体を形成したＦａｂ  ４Ｅ１０の結晶構造の提供は、当業者にＦａｂ  ４Ｅ１０の作用機作についての詳細な洞察をもたらす。この洞察は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０に、よってある種の抗ＨＩＶ抗体に結合する化合物を、したがってＨＩＶの診断、治療又は予防に有用な抗ＨＩＶ抗体をそれらを必要とする個体に誘発する化合物を、デザインする手段を提供する。
【００７０】
ＫＧＮＤと複合体を形成したＦａｂ  ４Ｅ１０の結晶構造の提供は、化合物の発見、同定、及びＦａｂ  ４Ｅ１０に、よって抗ＨＩＶ抗体に結合する化合物の、したがってＨＩＶの診断、治療又は予防に有用な抗ＨＩＶ抗体を、それらを必要とする個体に誘発する化合物のデザインのための新規なアプローチを可能にする。したがって、本発明はコンピュータに基づく合理的な薬物又は化合物のデザイン又は同定方法を提供し、その方法は、表１及び／又は図における座標又は同定用座標によって定義されるＦａｂ  ４Ｅ１０複合体の構造を提供すること、候補化合物の構造を提供すること、並びに表１及び図のＦａｂ  ４Ｅ１０の構造に候補の構造に適合させることを含む。
【００７１】
代替の態様では、基質又はリガンドが結合するポケットをモデル化するために、本方法は、活性部位又は結合領域付近のＦａｂ  ４Ｅ１０の対象となる原子の座標を使用できる。これらの座標を空間を定義するために使用でき、次にそれを候補分子に対して「ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ」でスクリーニングする。このように、本発明はコンピュータに基づく合理的な薬物又は化合物のデザイン又は同定方法を提供し、その方法は、表１の少なくとも２つの原子の座標（「選択された座標」）を提供すること、候補化合物の構造を提供すること、及び選択された座標にその候補の構造を適合させることを含む。
【００７２】
実際には、活性部位又は結合領域を表す、表１の座標によって定義されるＦａｂ  ４Ｅ１０の十分な数の原子をモデル化することが理想的でありうる。このように、構造の少なくとも５つ、好都合には少なくとも１０個、より好都合には少なくとも５０個、なおより好都合には少なくとも１００個の原子の座標を提供できる。
【００７３】
したがって、本発明の方法は、活性部位又は結合領域付近の、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の対象となるサブドメインを採用でき、本発明は、化合物又は薬物を同定又は合理的にデザインするためのコンピュータに基づく方法を提供でき、その方法は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の少なくとも１つのサブドメインの座標を提供すること、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の候補モジュレータ又は阻害剤の構造を提供すること、及び提供されるＦａｂ  ４Ｅ１０サブドメインの座標にその候補の構造を適合させることを含む。
【００７４】
これらの方法は、場合によっては候補を合成することを含みうるし、場合によってはその候補をＦａｂ  ４Ｅ１０と接触させて結合及び／若しくは阻害があるかどうか検査すること、並びに／又は抗体を誘発可能な動物にその化合物を投与すること、並びにその化合物が抗ＨＩＶ抗体を誘発するかどうかを検査することをさらに含みうる。抗ＨＩＶ抗体を誘発する化合物は、診断目的に、及び医薬組成物と同様に免疫原組成物、免疫組成物又はワクチン組成物にさえ有用である。
【００７５】
「適合」は、自動又は半自動手段によって候補の少なくとも１つ原子とＦａｂ  ４Ｅ１０の少なくとも１つの原子との間の相互作用を決定すること、及びそのような相互作用が安定な程度を計算することを意味できる。相互作用には、電荷により引き起こされる引力及び斥力、立体問題などがありうる。「サブドメイン」は、二次構造の完全エレメントの少なくとも１つ、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つを意味しうる。Ｆａｂ  ４Ｅ１０の特定の領域には表１に同定された領域がある。
【００７６】
候補分子の構造を提供するステップは、活性部位との相互作用について化合物のデータベースをコンピュータでスクリーニングすることによって化合物を選択することを伴いうる。例えば、潜在的モジュレータの３Ｄディスクリプタを誘導でき、そのディスクリプタはその構成から誘導される幾何制約及び機能的制約並びに活性部位の化学的性質を含む。次に、そのディスクリプタを使用して化合物データベースに問い合わせることができ、潜在的モジュレータはディスクリプタの特性によい整合を有する化合物である。実際には、ディスクリプタは一種のバーチャル薬理作用団でありうる。
【００７７】
任意のイベントにおいて、Ｆａｂ  ４Ｅ１０複合体の三次元構造の決定は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０に結合し、免疫応答を誘発させるために有用な新しい特異的化合物をデザインするための基礎を提供する。例えば、Ｆａｂ  ４Ｅ１０複合体の三次元構造を知ることから、コンピュータモデリングプログラムを使用して、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の結合部位のような可能性があるか、若しくは確認された活性部位、又は他の構造若しくは機能特性と相互作用すると予想される種々の分子をデザイン又は同定できる。
【００７８】
さらに具体的には、GRAM、DOCK又はAUTODOCKのようなドッキングプログラムを使用したコンピュータモデリングの使用により、Ｆａｂ  ４Ｅ１０活性に潜在的に結合する化合物（「バインダ」）を調査できる(Walters et al. Drug Discovery Today, vol. 3, no. 4 (1998), 160-178及びDunbrack et al. Folding and Design 2 (1997), 27-42参照)。この取り組みは、潜在的バインダの形状及び化学構造がどれほどうまく抗体に結合するかを確認するためのＦＡＢ  ４Ｅ１０への潜在的バインダのコンピュータフィッティングを含みうる。
【００７９】
又、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の活性部位又は結合部位のコンピュータ支援の手動調査を行える。多様な官能基を有する分子と抗体との間の有望な相互作用部位を決定するプログラムであるであるGRID(P. Goodford, J. Med. Chem, 1985, 28, 849-57)のようなプログラムの使用も、活性部位又は結合部位を分析して結合化合物の部分構造を予測するために使用できる。
【００８０】
コンピュータプログラムを、２つの結合パートナー、例えばＦａｂ  ４Ｅ１０と候補バインダとの引力、斥力又は立体障害を推定するために採用できる。一般に、適合が強いほど立体障害が少なくなり、引力が強いほど潜在的バインダが強力になる。それは、これらの性質がより強い結合定数に一致するからである。さらに、候補バインダのデザインにおける特異性が大きいほど、他のタンパク質と同様には相互作用しない見込みが大きくなる。
【００８１】
さらなる態様では、本発明はＦａｂ  ４Ｅ１０に結合したＦａｂ  ４Ｅ１０のバインダの構造を決定するための方法を提供し、前記方法は、（ａ）本発明に記載のＦａｂ  ４Ｅ１０の結晶を提供すること、（ｂ）その結晶又は別の結晶を前記バインダと共に浸漬すること、及び（ｃ）Ｆａｂ  ４Ｅ１０−バインダ複合体の構造を決定することを含む。そのような他の結晶は、本明細書に論じるものと同じ座標を本質的に有しうるが、ポリペプチド又は配列における小さな変更が原因でその結晶は異なる空間群を形成しうる。
【００８２】
本発明はさらに、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ法の代わりに、又はそれに追加して、結合活性を有する化合物を選択するための化合物の高スループットスクリーンニングを包含する。結合活性を示すそれらの化合物を可能性のある候補バインダとして選択でき、例えば共結晶化又は浸漬によってＸ線分析用にＦａｂ  ４Ｅ１０と共にさらに結晶化できる。得られるＸ線構造を、多様な目的で表１の構造及び図中の情報と比較できる。例えば、そのような化合物によって作られた接触がＦａｂ  ４Ｅ１０によって作られた接触と重複する所に、Ｆａｂ  ４Ｅ１０及び他の化合物の接触を含有する残基を有する新規な分子を提供できる。
【００８３】
本発明の化合物は、基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴからなる配列を有するポリペプチドを含むか、又はそれから本質的になりうる。ここでＸはＮ、Ｄ、Ｓ、又はＧであり、Ｘ１＝Ａ又はその保存的置換であり、Ｘ２＝Ｎ又はその保存的置換であり、Ｘ３＝Ｌ又はその保存的置換であり、Ｘ４＝Ｗ又はその保存的置換であり、Ｘ５＝Ｎ、Ｓ若しくはＴ、又はそれらの保存的置換であり、そのポリペプチドはヘリックス構造を有して、当技術分野において別様に開示されていない。さらに、前記化合物は、基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴからなる配列を有するポリペプチドを含むか、又はそれから本質的にもなりうる。ここでＸ＝Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｔ、Ｍ、Ｅ、Ｋ、Ｒ、Ａ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｏ、Ａｉｂ、又はその保存的置換を含む他の天然若しくは合成アミノ酸であり、Ｘ１＝Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ２＝Ｎ、Ｑ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ３＝Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｐ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ４＝Ｗ、Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｃ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ５＝Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｃ、Ｍ、Ｅ、Ａ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、そのポリペプチドは、ヘリックス構造を有して、当技術分野において別様に開示されていない。一実施形態では、これらのポリペプチドは、ＷＦＸＩＴの任意の２つのアミノ酸の間に挿入されたＡｉｂを含みうる。別の実施形態では、そのポリペプチドは、ＷＦＸＩＴが分岐している場合を含めて分岐していてもよい。そのペプチドがＦａｂ  ４Ｅ１０に結合可能なように任意の分岐鎖は長さが十分に短いか、又は構造が環状若しくはヘリックス状でありうることは、本発明の一態様である。本発明のなお別の態様では、そのポリペプチドは表４に示すようなペプチドを含むか、又は基本的にそれらからなる。
【００８４】
なお別の態様では、本発明は基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴＸＸ６ＸＷからなる配列を有するポリペプチドも包含し、ここでＸ＝Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｔ、Ｍ、Ｅ、Ｋ、Ｒ、Ａ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｏ、Ａｉｂ、又はその保存的置換を含む他の天然若しくは合成アミノ酸であり、Ｘ１＝Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ２＝Ｎ、Ｑ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり；Ｘ３＝Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｐ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ４＝Ｗ、Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｃ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ５＝Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｃ、Ｍ、Ｅ、Ａ，、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はそれらの保存的置換であり、Ｘ６＝任意の天然若しくは合成アミノ酸であり、そのポリペプチドはヘリックス構造を有する。一実施形態では、そのペプチドはＦａｂ  ４Ｅ１０に結合する。一実施形態ではＸ６はＷである結果、そのポリペプチドは基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴＸＷＸＷからなる配列を有し、その配列は、図４０Ｃに示すように追加の２つのトリプトファンを含む。
【００８５】
好都合の適合性、例えば候補とＦａｂ  ４Ｅ１０との間の強い引力を有するバインダを決定することによって、可能性のある結合候補バインダをデザイン、同定、又は選択してから、活性についてこれらの候補をスクリーニングできる。その結果、本発明は、候補モジュレータ又は阻害剤を入手又は合成すること、及び候補バインダをＦａｂ  ４Ｅ１０と接触させてその候補がＦａｂ  ４Ｅ１０に結合する能力を決定することをさらに伴う。後者のステップでは、その候補の機能を決定する条件で、その候補を好都合にはＦａｂ  ４Ｅ１０と接触させる。そのようなアッセイを行う代わりに、又はそれに追加して、本発明は、候補モジュレータを入手又は合成すること、Ｆａｂ  ４Ｅ１０とその候補との複合体を形成させること、及び例えばＸ線回折又はＮＭＲ又は他の手段によってその複合体を分析してその候補がＦａｂ  ４Ｅ１０と相互作用する能力を決定することを含みうる。次に、Ｆａｂ  ４Ｅ１０へのその候補の結合に関して詳細な構造情報を得ることができ、この情報を考慮に入れてその潜在的モジュレータの構造又は機能性に調整を行って、例えばＦａｂ  ４Ｅ１０へのその結合を改善できる。必要に応じて、これらのステップを繰り返し、もう一度繰り返すことができる。或いは又は追加的に、抗体応答を誘発可能な動物に潜在的バインダを投与して、その潜在的バインダが抗ＨＩＶ抗体を誘発するかどうかを確認できる。
【００８６】
本発明はさらに、表１の構造座標及び図の情報を使用することによって、Ｆａｂ  ４Ｅ１０及び未知構造のＫＧＮＤホモログの三次元構造を決定する方法を包含する。例えば、Ｆａｂ  ４Ｅ１０及び／又は未知構造のＫＧＮＤホモログにＸ線結晶学データ又はＮＭＲスペクトルデータが提供されるならば、表１及び図に定義されるＦａｂ  ４Ｅ１０複合体の構造を使用して、そのデータを解釈して、当技術分野で周知の手法、例えばＸ線結晶学の場合の位相モデリングによってＦａｂ  ４Ｅ１０及び／又はＫＧＮＤホモログに有望な構造を提供することができる。このように、本発明の方法は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の及び／又は未知構造のＫＧＮＤホモログのアミノ酸配列の表示を、Ｆａｂ  ４Ｅ１０及び／又はＫＧＮＤのアミノ酸配列と整列させてそれらのアミノ酸配列の相同領域を整合させること、表１及び／又は図に定義される、Ｆａｂ  ４Ｅ１０及び／又はＫＧＮＤの対応する領域の構造に関してＦａｂ  ４Ｅ１０及び／又は未知構造のＫＧＮＤの整合された相同領域の構造をモデル化すること、並びに前記整合された相同領域の構造を実質的に保つ（例えば未知構造のＦａｂ  ４Ｅ１０及び／若しくはＫＧＮＤ内に好都合な相互作用が形成され、且つ／又は低エネルギーコンホメーションが形成されるような）Ｆａｂ  ４Ｅ１０及び／又は未知構造のＫＧＮＤについてのコンホメーションを決定することを含みうる。「相同領域」は、同一であるか、又は類似した、例えば脂肪族、芳香族、極性、負荷電又は正荷電、側鎖化学基を有する２つの配列におけるアミノ酸残基を表す。相同領域における同一残基及び類似残基は、ときに当業者にそれぞれ「インバリアント」及び「保存された」と記載される。好都合には、コンピュータモデリングによって第一ステップ及び／又は第三ステップを行う。ホモロジーモデリングは、当業者に周知の手法である（例えばGreer, Science vol. 228 (1985) 1055及びBlundell et al. Eur J Biochem vol 172 (1988), 513参照）。
【００８７】
一般に、公知の構造のポリペプチドのアミノ酸配列を、未知構造のポリペプチドのアミノ酸配列と整列させることによって、アミノ酸配列の比較を成し遂げる。次に、配列中のアミノ酸を比較し、相同なアミノ酸の群を１つの群にまとめる。この方法は、ポリペプチドの保存された領域を検出し、アミノ酸の挿入及び欠失を明らかにする。商業的に入手可能なアルゴリズムを使用することによって、アミノ酸配列間の相同性を決定できる（上記の相同性の説明も参照）。本明細書において別様に言及されたものに追加して、National Center for Biotechnology Informationが提供するプログラムBLAST、ギャップ付きBLAST、BLASTN、BLASTP、及びPSI-BLASTにも言及する。これらのプログラムは、この目的のために当技術分野で広く使用され、２つのアミノ酸配列の相同領域を整列できる。
【００８８】
公知及び未知構造を有するポリペプチドのアミノ酸配列が一旦整列されたならば、公知の構造を有するポリペプチドのコンピュータ表示中の保存されたアミノ酸の構造を、構造が未知であるポリペプチドの対応するアミノ酸に変える。例えば、公知の構造のアミノ酸配列中のチロシンを、未知構造のアミノ酸配列中の対応する相同アミノ酸であるフェニルアラニンに交換できる。非保存領域中に局在するアミノ酸の構造を、標準的なペプチドの幾何学的な位置関係を使用して、又は分子動力学のような分子シミュレーション法によって手動で割り当てることができる。構造全体の改良は、分子動力学及び／又はエネルギー最小化によることができる。
【００８９】
ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏでのＦａｂ  ４Ｅ１０及び／又はＫＧＮＤ構造を採用する本発明の態様を、本発明の上記態様によって得られたＦａｂ  ４Ｅ１０及び／又はＫＧＮＤのホモログモデルに等しく適用でき、これは、本発明のなおさらなる実施形態を形成する。このように、本明細書において記載された方法によってＦａｂ  ４Ｅ１０及び／又はＫＧＮＤのコンホメーションを決定してから、本明細書に記載された、コンピュータに基づく合理的な薬物又は化合物のデザイン又は同定の方法にそのようなコンホメーションを使用できる。
【００９０】
本発明はさらに、Ｆａｂ  ４Ｅ１０に結合したＦａｂ  ４Ｅ１０のバインダの構造を決定するための方法を提供し、その方法は、例えば本発明に記載のＦａｂ  ４Ｅ１０の結晶を提供すること、その結晶をバインダと共に浸漬すること、及びＦａｂ  ４Ｅ１０−バインダ複合体の構造を決定することを含む。或いは又は追加的に、Ｆａｂ  ４Ｅ１０及びバインダを共結晶化できる。
【００９１】
本発明はさらに、構造の発生及び／又はＦａｂ  ４Ｅ１０若しくはＦａｂ  ４Ｅ１０と潜在的バインダとの複合体に関する合理的な薬物若しくは化合物のデザインの実施を意図するコンピュータシステムのようなシステムを提供する。このシステムは、表１及び図によるか、又はホモロジーモデリングによってそれらから誘導された原子座標データ（前記データはＦａｂ  ４Ｅ１０の三次元構造又はその少なくとも１つのサブドメインを定義する）又はＦａｂ  ４Ｅ１０についての構造因子データ（前記構造因子データは表１及び図の原子座標データから誘導可能である）を含有しうる。本発明は、表１及び／若しくは図によるか、又はホモロジーモデリングによってそれらから誘導された原子座標データ（前記データはＦａｂ  ４Ｅ１０の三次元構造又はその少なくとも１つのサブドメインを定義する）又はＦａｂ  ４Ｅ１０についての構造因子データ（前記構造因子データは表１及び図の原子座標データから誘導可能である）を有するコンピュータ可読媒体も包含する。「コンピュータ可読媒体」は、コンピュータによって直接読み出し及びアクセスできる任意の媒体を指し、フロッピーディスク、ハード記憶媒体及び磁気テープのような磁気記憶媒体；光ディスク又はＣＤ−ＲＯＭのような光記憶媒体；ＲＡＭ及びＲＯＭのような電気記憶媒体；及び磁気／光媒体のようなこれらの部類のハイブリッドがあるが、それらに限定されない。そのようなコンピュータ可読媒体を提供することによって、原子座標データに日常的にアクセスしてＦａｂ  ４Ｅ１０又はそのサブドメインをモデル化できる。例えばRASMOL(Sayle et al., TIBS vol. 20 (1995), 374)は、構造決定及び／又は合理的な薬物デザインのための原子座標データのアクセス及び分析を可能にする公的に利用できるソフトウェアパッケージである。本発明は、そのようなコンピュータ可読媒体及び／又はコンピュータシステム及び／又は原子座標データへのアクセスをユーザに提供することによって、ビジネスを行う方法をさらに包含する。例えば媒体及び／又は原子座標データは、例えば登録制でインターネット若しくはグローバルコミュニケーション／コンピュータネットワークを介してユーザにアクセス可能であり、又、コンピュータシステムは登録制でユーザに利用可能でありうる。原子座標データから誘導可能な構造因子データ(例えばBlundell et al., in Protein Crystallography, Academic Press, NY, London and San Francisco (1976)参照)は、電子密度マップ、例えば差フーリエ電子密度マップの計算に特に有用である。このように、コンピュータ可読媒体及び／又はコンピュータシステム及び／又は原子座標データに追加の使用、並びにそれらをユーザに提供する追加の理由がある。「コンピュータシステム」は、本発明の原子座標データを分析するために使用されるハードウェア手段、ソフトウェア手段及びデータ記憶手段を指す。本発明のコンピュータに基づくシステムの最小のハードウェア手段は、中央処理装置（ＣＰＵ）、入力手段、出力手段、及びデータ記憶手段を含みうる。望ましくは、構造データを視覚化するためにモニタが提供される。データ記憶手段は、本発明のコンピュータ可読媒体にアクセスするためのＲＡＭ又は他の手段でありうる。そのようなシステムの例は、Unix系、Linux���Windows NT又はIBM OS/2オペレーティングシステムを実行する、Silicon Graphics Incorporated及びSun Microsystemsから入手可能なマイクロコンピュータワークステーションである。
【００９２】
したがって、本発明はさらに、例えばテレコミュニケーション、電話、マスコミュニケーション、マスメディア、プレゼンテーション、インターネット、電子メールなどを介して、本発明に記載する任意の方法若しくはそのステップから、又は本発明に記載する任意の情報から得られる情報を伝送する方法を包含する。
【００９３】
本発明は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０と潜在的バインダとの複合体を分析する方法も提供し、その方法は、その複合体からのＸ線結晶回折データ及びＦａｂ  ４Ｅ１０又はその少なくとも１つのサブドメインの三次元構造を採用して、その複合体の差フーリエ電子密度マップを作成することを含み、好都合にはその三次元構造は表１及び／又は図による原子座標データによって定義される通りである。
【００９４】
Ｘ線回折法を使用して、例えばGreer et al., J of Medicinal Chemistry, vol. 37 (1994), 1035-54が記載する取り組みにより、そのような複合体を結晶化及び分析でき、浸漬又は共結晶化したＦａｂ  ４Ｅ１０のＸ線回折パターン及び複合体を形成していないＦａｂ  ４Ｅ１０の解明された構造に基づき差フーリエ電子密度マップを計算できる。次にこれらのマップを使用して、特定の潜在的バインダがＦａｂ  ４Ｅ１０に結合するかどうか、及びどこで結合するか、並びに／又はＦａｂ  ４Ｅ１０のコンホメーションを変えるかどうか、及びどこで変えるかを決定できる。CCP4コンピュータパッケージ(Collaborative Computing Project, No.4. The CCP4 Suite: Programs for Protein Crystallography, Acta Crystallographica, D50,1994, 760-763)からのようなプログラムを使用して電子密度マップを計算できる。マップの視覚化及びモデル構築については「QUANTA」(1994、サンディエゴ、カリフォルニア州: Molecular Simulations, Jones et al., Acta Crystallography A47 (1991),110-119)のようなプログラムを使用できる。
【００９５】
表１に、ＫＧＮＤと複合体を形成したＦａｂ  ４Ｅ１０についての原子座標データを示し、独立した番号、すなわち（電子密度マップ及び抗体配列比較によって決定される）化学元素及び各アミノ酸残基についてのその位置、その元素が局在するアミノ酸残基、鎖識別子、残基数、結晶軸に対してそれぞれの原子の原子位置（Å）を定める座標（例えばＸ、Ｙ、Ｚ）、それぞれの位置における原子の占有率、原子の中心周囲の原子の移動を明らかにする同位体置換パラメータである「Ｂ」（Å２）、及び原子数によって各原子を列挙する。本明細書の本文及び図も参照のこと。
【００９６】
Ｆａｂ  ４Ｅ１０の３Ｄ構造の決定は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の有望な活性／結合部位についての重要な情報を提供する。例えば活性部位に対する可能性のある結合リガンドを同定する計算法によって、薬物デザインへのリンクフラグメント(linked-fragment)法を可能にすることによって、及びＸ線結晶分析のような分析を使用して結合したリガンドの同定及び位置決定を可能にすることによって、Ｆａｂ  ４Ｅ１０バインダの合理的なデザインにこの情報を使用できる。
【００９７】
Greerら（上記）は、コンピュータモデリング、タンパク質−リガンド複合体形成、及びＸ線分析の繰り返し順序に基づくリガンドデザインへの反復法に関する。チミジル酸シンターゼ阻害剤がGreerによってデザインされたが、Ｆａｂ  ４Ｅ１０バインダもこの方法でデザインできる。例えばGRID(P. Goodford, J. Med. Chem, 1985, 28, 849-57)又はＦａｂ  ４Ｅ１０の解明された３Ｄ構造を使用して、ＦＡＢ  ４Ｅ１０活性部位の機能性を相補するＦａｂ  ４Ｅ１０の潜在的バインダをデザインできる。その潜在的バインダを、合成して、Ｆａｂ  ４Ｅ１０との複合体を形成させ、その複合体を次に例えばＸ線結晶学、ＮＭＲ又はそれらの組み合わせによって分析して、結合した化合物の実際の位置を同定できる。
【００９８】
複合体中の潜在的バインダ化合物の位置の決定は、そのバインダとＦａｂ  ４Ｅ１０との相互作用の決定を可能にする。これは、当業者がＦａｂ  ４Ｅ１０についての化合物の親和性及び特異性を分析すること、及びその化合物に対する修飾を提案してこれらの性質の一方又は両方を増加又は減少させることを可能にする、このように、分析（例えばＸ線分析）からの結果を考慮して必要又は所望ならば化合物の構造及び／又は官能基を次に調整でき、最適化した化合物が得られるまで合成及び分析の順序を繰り返す。構造に基づく薬物及び化合物のデザインへの関連した取り組みは、本明細書に引用する他の文書及びBohacek et al., Medicinal Research Reviews, vol. 16 (1996):,3-5にも論じられている。
【００９９】
Ｆａｂ  ４Ｂ１０の３Ｄ構造を決定する結果、合理的な薬物及び化合物のデザインのためのさらに純粋な計算手法を使用して、Ｆａｂ  ４Ｅ１０バインダ、よって抗ＨＩＶ抗体を誘発する化合物をデザインすることもできる。標的レセプターの原子座標に関する精密な情報を必要とする例えば自動リガンド−受容体ドッキングプログラム（Jones et al., Current Opinion in Biotechnology, vol 6 (1995), 652-656参照）を使用して潜在的Ｆａｂ  ４Ｅ１０バインダをデザイン又は同定できる。
【０１００】
薬物又は化合物デザインに対するリンクフラグメント法も、標的の原子座標に関する精密な情報を必要とする。Ｆａｂ  ４Ｅ１０の領域に結合する潜在性を有し、それ自体はバインダ化合物ではないおそれがある低分子化合物を化学結合によって集合させて潜在的バインダを提供できる。このように、これらの取り組みの背後の基本的な考えは、標的分子に対する１つを超える結合配置、例えば複数又は多数のリガンドを決定してから、それらの相対結合位置が保たれるようにそのリガンドを共に接続する分子足場を構築することである。そのリガンドは、計算により提供され、コンピュータシステムにモデル化でき、又本発明に記載の結晶が提供され、このとき分析、例えばＸ線分析及びそれらの配置の決定の前に１つを超える、例えば複数又は多数のリガンドを、別々に、又は混合プールに浸漬させ結晶にする実験設定に提供される。
【０１０１】
２つ以上のリガンドの結合部位が決定されたなら、そのように例えばGreerらの反復法でさらに精密化できる潜在的先導化合物を形成させるためにそれらの結合部位を接続できる。バーチャルリンクフラグメント法についてはVerlinde et al., J of Computer-Aided Molecular Design 6 (1992), 131-147、ＮＭＲ及びＸ線法についてはSkuker et al., Science 274 (1996), 1531-1534、及びStout et al., Structure 6 (1998), 839-48を参照のこと。Ｆａｂ  ４Ｅ１０バインダ、よって抗ＨＩＶ抗体を誘発する化合物をデザイン及び／又は同定するためのこれら又は他の取り組みの使用(例えば背景の項のように本明細書に引用した特許文書及びそこに引用した文献、上記を参照）は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の構造の決定によって可能となる。
【０１０２】
本明細書に記載された構造に基づくための手法及び取り組みの多くは、Ｘ線分析を採用してタンパク質と複合体となっている潜在的モジュレータの結合位置を同定する。これを行う一般的な方法は、複合体に関するＸ線結晶学を行い、差フーリエ電子密度マップを作成し、且つ特定パターンの電子密度と潜在的モジュレータを関連づけることである。しかし、マップを生み出すために(Blundellら、上記参照)、事前にそのタンパク質の３Ｄ構造（又は少なくともそのタンパク質の構造因子）を知ることが重要である。したがって、Ｆａｂ  ４Ｅ１０構造の決定は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０と生み出される潜在的モジュレータとの複合体の差フーリエ電子密度マップも可能にし、それは、合理的な化合物及び／又は薬物のデザイン又は同定のプロセスに大きく役立つことができる。
【０１０３】
本明細書に記載された構造に基づく薬物又は化合物のデザイン又は同定への取り組みは、標的分子(この場合Ｆａｂ  ４Ｅ１０)と相互作用し、よって抗ＨＩＶ抗体を誘発する可能性のある化合物を最初に同定することを伴う。これらの化合物は、ときに例えば研究文献から公知である。しかし、それらが公知ではない場合、又は新規の化合物が望まれる場合、薬物又は化合物のデザイン又は同定プログラムの第一段階は、標的生体分子（この場合Ｆａｖ  ４Ｅ１０）の活性部位と相互作用する化合物を同定する目的で、（Cambridge Structural Databaseのような）化合物データベースをコンピュータに基づきｉｎ  ｓｉｌｉｃｏでスクリーニングすることを伴いうる。スクリーニング用選択基準は、代謝安定性及び毒性のような薬物動力学的性質に基づきうる。しかし、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の構造の決定は、各Ｆａｂ  ４Ｅ１０の活性部位の構成及び化学的性質を同定するのを可能にし、次には潜在的バインダに関するディスクリプタの幾何制約及び機能的制約を誘導するのを可能にする。したがって、そのディスクリプタは、一種のバーチャル３Ｄ薬理作用団であることができ、それをデータベースのスクリーニングのための選択基準又はフィルととしても使用できる。
【０１０４】
本発明を使用して選択される化学構造を有する化合物（前記化合物はＦａｂ  ４Ｅ１０バインダである）は、本発明のさらなる態様を形成し、ＨＩＶを診断、予防又は治療するため、又はワクチンでの使用を含めたＨＩＶの診断用の抗体を誘発させるためのような医療の方法に、そのような化合物を使用できる。さらに、そのような化合物をそのような治療若しくは予防のための医薬、又は診断目的の組成物の調製に使用できる。その化合物を単独で、又は他の治療、ワクチン又は予防薬と組み合わせて採用でき、それらの化合物をそのような治療若しくは予防のための組み合わせ医薬の調製、又はその化合物と他の治療若しくは予防薬とを含有するキットに使用できる。
【０１０５】
これらの治療法は、化学化合物及び／若しくはそのような化学化合物によって誘発される抗体並びに／又はそれらの部分若しくは薬学的に許容可能な塩でありえ、単独で、又は有効成分として薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤、並びに他の有効成分と組み合わせて投与できる。
【０１０６】
本化合物を経口、皮下、又は静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内に、及び鼻腔内投与、並びに髄腔内及び点滴法を含めた非経口的に投与できる。
【０１０７】
ヒトは、一般にマウス又は他の実験動物よりも長期間治療され、その治療は疾患過程及び薬物の有効性の長さに比例する長さを有することが注目されている。用量は、単回用量又は数日間にわたる多回用量でありうるが、単回用量が好ましい。このように、この開示からの手法及び本明細書に引用された文書及び当技術分野における知識によって、動物実験、例えばラット、マウスなどからヒトへ、過度の実験なしにスケールアップできる。
【０１０８】
治療は一般に、疾患過程及び薬物の有効性の長さと、治療される患者とに比例する長さを有する。
【０１０９】
本発明の治療薬を非経口投与する場合、その治療薬は単位用量の注射可能剤形（液剤、懸濁剤、乳剤）に一般に製剤される。注射に適した製剤には滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末がある。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒質でありうる。
【０１１０】
例えばレシチンのようなコーティング剤の使用によって、分散液の場合に必要な粒子サイズを維持することによって、及び界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持できる。綿実油、ごま油、オリーブ油、大豆油、とうもろこし油、ひまわり油、又はピーナッツ油のような非水性賦形剤、及びイソプロピルミリステートのようなエステルも化合物の組成物のための溶媒系として使用できる。
【０１１１】
追加的に、抗菌保存剤、抗酸化剤、キレート剤、及び緩衝剤を含めた、組成物の安定性、滅菌性及び等張性を増強する多様な添加剤を添加できる。微生物の作用の予防を、多様な抗生剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にできる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって、注射可能な薬品剤型の吸収延長を引き起こすことができる。しかし、本発明により使用する任意の賦形剤、希釈剤又は添加剤はその化合物と適合性でなければならないであろう。
【０１１２】
必要量の適切な溶媒に、所望により多様な量の他の成分と共に本発明の実施に利用される化合物を取り入れることによって、滅菌注射可能溶液を調製できる。
【０１１３】
多様な賦形剤、アジュバント、添加剤及び希釈剤のような任意の適合性担体を含有する注射可能な剤形で、例えば治療用化合物を含む本発明の医薬製剤を患者に投与でき、又徐放皮下埋込み物、又はモノクローナル抗体、イオン導入法、ポリマーマトリックス、リポソーム、及びミクロスフェアのような標的デリバリーシステムの形で、本発明で利用される化合物を患者に非経口的に投与できる。
【０１１４】
患者に、本発明に利用される化合物の医薬製剤を経口投与できる。錠剤、懸濁剤、液剤、乳剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤などの剤形で化合物を投与するような従来法が使用可能である。その化合物を経口又は静脈内に送達して生物学的活性を保つ公知の手法が好ましい。
【０１１５】
一実施形態では、本発明の製剤を最初に投与して、その後さらなる投与によって維持できる。例えば、本発明の製剤を一種類の組成物の形で投与して、その後異なるか、又は同じ種類の組成物の形でさらに投与できる。例えば本発明の製剤を静脈内注射によって投与して血中レベルを適切にすることができる。次に、患者のレベルを経口投薬剤形によって維持するが、患者の状態に応じて他の投与剤形も使用できる。ワクチン組成物の例では、ワクチンを単回用量として投与でき、又、ワクチンにセット追加免疫用量を組み入れることができる。例えば、追加免疫用量は、ＨＩＶの多数のクレードに対する防御をもたらすために変異体を含みうる。
【０１１６】
投与量は、治療される患者及びその投与が治療又は予防のためかどうかにより変動し、平均的な７０ｋｇの患者について数マイクログラムから数ミリグラムまで、例えば５００マイクログラムのように５マイクログラムから５ミリグラムまで、又は投与１回あたり約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで変動して、好ましくは投与１回あたり１０ｐｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであろう。しかし、抗原は概してマイクログラムからミリグラムのオーダ、又は約０．００１から約２０ｗｔ％、好ましくは約０．０１から約１０ｗｔ％、最も好ましくは約０．０５から約５ｗｔ％の量で存在する。
【０１１７】
もちろん、動物又はヒトに投与される、構成要素を含めた任意の組成物、及び任意の特定の投与方法には、それらに関して、適切な動物モデル、例えばマウスのようなげっ歯類での致死用量（ＬＤ）及びＬＤ５０；その組成物の薬用量、その中の構成要素の濃度、並びに適切な免疫応答を誘発するその組成物の投与時期を、例えば血清の力価検定、並びに例えばＥＬＩＳＡ及び／又はＲＦＦＩＴ分析による抗体又は抗原に対するそれら血清の分析によって決定することが好ましい。そのような決定は、当業者の知識、この開示及び本明細書に引用した文書からの過度の実験を必要としない。又、連続投与についての時間を、過度の実験なしに確かめることができる。例えば、当業者は本開示及び当技術分野における知識から薬用量を容易に確かめることができる。このように、当業者は、組成物中の、且つ本発明の方法で投与される化合物の量、及び場合によっては添加剤、賦形剤、及び／又は担体を容易に決定できる。概して、アジュバント又は添加剤は、リン酸緩衝生理食塩水に溶かした０．００１から５０ｗｔ％溶液として通常使用され、有効成分はマイクログラムからミリグラムのオーダで、例えば約０．０００１から約５ｗｔ％、好ましくは約０．０００１から約１ｗｔ％、最も好ましくは約０．０００１から約０．０５ｗｔ％又は約０．００１から約２０ｗｔ％、好ましくは約０．０１から約１０ｗｔ％、及び最も好ましくは約０．０５から約５ｗｔ％存在する。そのような決定は、当業者の知識、本開示及び本明細書に引用された文書からの過度の実験を必要としない。又、連続投与の時間を過度の実験なしに確かめることができる。
【０１１８】
本発明の治療薬を含む組成物の例には、開口部、例えば経口、鼻腔、肛門、膣、経口、胃内、粘膜（例えば舌下、歯槽、歯肉、嗅覚器又は呼吸器粘膜）などのための液体調製物；懸濁液、シロップ剤又はエリキシル剤などの投与；及び滅菌懸濁剤又は乳剤のような非経口、皮下、皮内、筋肉内又は静脈内投与（例えば注射可能な投与）のための調製物がある。そのような組成物は、適切な担体、希釈剤、又は滅菌水、生理食塩水、グルコースなどのような医薬品添加物と混合されうる。その組成物を凍結乾燥することもできる。組成物は、投与経路及び所望の調製物に応じて、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、ゲル化剤又は粘稠化添加剤、保存剤、香味料、着色料などのような補助物質を含有しうる。参照により本明細書に組み込まれている"REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE", 17th edition, 1985のような標準的教科書を調べて、過度の実験をせずに適切な調製物を調製できる。
【０１１９】
本発明の組成物は、緩衝作用で選択されたｐＨにできる例えば等張水溶液、懸濁剤、乳剤のような液体調製物又は粘性組成物として好都合に提供される。もしも消化管からの吸収が好ましいならば、本発明の組成物は、徐放性であるか、又は液体充填物、例えばゼラチンが腸管に送達するために胃内で溶解するゼラチン被覆液体を有する「固形」調製物を含めた、丸剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤などの「固形」剤形でありうる。鼻腔内又は呼吸器（粘膜）投与を望むならば、組成物はある剤形であり、スクイーズ式スプレーディスペンサ、ポンプディスペンサ又はエアゾールディスペンサによって投薬されうる。エアゾールは、炭化水素によって通常は加圧されている。ポンプディスペンサは、好ましくは定用量又は特定の粒子サイズを有する用量を投薬できる。
【０１２０】
本発明の組成物は、特にそれらを経口投与する場合にそれらをより魅力的にするための薬学的に許容可能な香味料及び／又は着色料を含有できる。粘性組成物は、例えば（経皮投与用の）ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤などの形でありえ、粘度が約２５００から６５００ｃｐｓとなるように十分量の粘稠化剤を概して含有するが、なお１００００ｃｐｓまでのより粘度の高い組成物も採用できる。粘性組成物は、好ましくは２５００から５０００ｃｐｓの粘度を有する。それは、その範囲を超えると組成物の投与がより困難になるからである。しかし、その範囲を超えると組成物は固形又はゼラチンの形に近づくことができ、するとそれらは経口摂取用の嚥下丸剤として容易に投与される。
【０１２１】
液体調製物は、ゲル剤、他の粘性組成物、及び固形組成物よりも調製が普通は容易である。追加的に、液体組成物は、特に注射又は経口で、投与が幾分より便利である。他方で、粘性組成物を適切な粘度範囲内で製剤して、胃の内面又は鼻粘膜のような粘膜との接触時間をより長くすることができる。
【０１２２】
明らかに、適切な担体及び他の添加剤の選択は、正確な投与経路、及び特定の投薬剤形、例えば液体投薬剤形（例えばその組成物を溶液、懸濁液、ゲル又は別の液体の形に製剤化できるかどうか）、又は固形投薬剤形（例えばその組成物を丸剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、徐放剤形又は液体充填剤形に製剤化できるかどうか）の性質に依存するであろう。
【０１２３】
液剤、懸濁剤及びゲル剤は、活性化合物に追加して通常は多量の水（好ましくは純水）を含有する。ｐＨ調整剤（例えばＮａＯＨのような塩基）、乳化剤又は分散剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、ゲル化剤（例えばメチルセルロース）、着色料及び香味料のような少量の他の成分も存在しうる。組成物は等張、すなわち血液及び涙液と同じ浸透圧を有しうる。
【０１２４】
本発明の組成物の所望の等張性を塩化ナトリウム、或いはデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール又は他の無機若しくは有機溶質のような他の薬学的に許容可能な薬剤を使用して成し遂げることができる。塩化ナトリウムは、ナトリウムイオンを含有する緩衝液に特に好ましい。
【０１２５】
薬学的に許容可能な粘稠化剤を使用して組成物の粘度を選択したレベルに維持できる。容易に経済的に入手可能であり、取り扱いが簡単なことから、メチルセルロースが好ましい。他の適切な粘稠化剤には、例えばキサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどがある。好ましい濃度の粘稠化剤は、選択される薬剤に依存するであろう。重要な点は、選択された粘度を成し遂げる量を使用することである。粘性組成物は、通常はそのような粘稠化剤の添加により溶液から調製される。
【０１２６】
薬学的に許容可能な保存剤を採用して組成物の貯蔵期限を延ばすことができる。ベンジルアルコールが適切でありうるが、例えばパラベン、チメロサール、クロロブタノール、又は塩化ベンザルコニウムを含めた多様な保存剤も採用できる。適切な濃度の保存剤は、総重量に基づき０．０２％から２％であろうが、選択される薬剤に応じて相当の変動がありうる。
【０１２７】
当業者は、組成物の構成要素が活性化合物に対して化学的に不活性であるように選択すべきであることを認識しているであろう。これは、化学及び薬学的原理における熟練者に何ら問題を提示せず、又、標準的な教科書の参照によって、又は本開示及び本明細書に引用された文書からの（過度の実験を含まない）簡単な実験によって、問題を容易に避けることができる。
【０１２８】
本発明の化合物が抗ＨＩＶ抗体を誘発できることから、その化合物は注射によって投与されることが一般に予想されており、当業者は、本開示及び当技術分野における知識から、注射による投与のための本明細書における方法によって同定された化合物を製剤し、そのような化合物を注射によって投与できる。
【０１２９】
本発明の発明組成物は、一般的に許容された手順の後で成分を混合することによって調製される。例えば、選択された構成要素を、ブレンダ又は他の標準的なデバイスで単に混合して濃縮された混合物を産生でき、それを次に水又は粘稠化剤、及び場合によりｐＨを制御する緩衝剤又は等張性を制御する追加の溶質の添加によって最終濃度及び粘度に調整できる。ｐＨは一般に約３から７．５でありうる。医学分野における熟練者に周知の投薬量及び手法で、特定の患者の年齢、性別、体重、及び状態、並びに投与に使用される組成物の形（例えば固形対液体）のような因子を考慮して組成物を投与できる。ヒト又は他の哺乳動物のための投薬量を、本開示、本明細書に引用された文書、及び当技術分野における知識から当業者は過度の実験を行わずに決定できる。
【０１３０】
初回投与及びさらなる用量、又は連続投与に適切な方式も多様であり、初回投与に続くその後の投与を含みうるが、それでもなお本開示、本明細書に引用された文書、及び当技術分野における知識から当業者はその方式を確定できる。
【０１３１】
したがって本発明は、さらなる態様において、結合する化合物を確認するための本明細書における発明の方法からのもののような有効薬剤、成分若しくは化合物又はＦａｂ  ４Ｅ１０バインダを含めた治療組成物又は予防組成物を調製するための方法、及びＦａｂ  ４Ｅ１０に結合する化合物を投与することによるＨＩＶを阻害又はＨＩＶに対する抗体を誘発するための方法を包含する。
【０１３２】
さらに、本明細書に論じられたように、Ｆａｂ  ４Ｅ１０に結合する化合物は抗体の産生に有用であり、その抗体自体はアッセイ及び治療法及び診断に有用であり、Ｆａｂ  ４Ｅ１０に結合する化合物は試料中の抗ＨＩＶ抗体を検出するために有用である。本明細書に引用された文書から、そのような抗体を容易に製造及び使用でき、モノクローナル抗体の産生のための方法は、当業者に周知である。例えば米国特許第４１９６２６５号及び第６２２１６４５号を参照のこと。このように、Ｆａｂ  ４Ｅ１０に結合する化合物を使用して抗体を産生でき、その抗体を過度の実験なしに例えば試料中のＨＩＶ免疫原、抗原又はエピトープを検出するために使用できる。
【０１３３】
したがって、本発明の化合物についての非治療／予防的使用もある。
【０１３４】
本発明を、例証を通じて示した以下の非限定的な実施例によってさらに記載する。
【実施例１】
【０１３５】
Ｆａｂ  ４Ｅ１０複合体の結晶化
Ｆａｂ  ４Ｅ１０をPolymun社、Herman Katingerから入手したが、それは、参照により本明細書に引用され／組み込まれている文書に記載されたように別様に入手可能である。簡潔には、ポリエチレングリコール／電気融合法の併用によって産生した抗体産生性ハイブリドーマからＦａｂ  ４Ｅ１０を得た。無症候性ＨＩＶ−１陽性ドナー１０人からのＰＢＭＣをマウス−ヒトヘテロミエローマ細胞系ＣＢ−Ｆ７と融合させた。ＨＩＶ特異的抗体の産生についてハイブリドーマの上清をスクリーニングし、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、及び免疫蛍光アッセイで陽性クローンをさらに分析した。安全な大量生産を可能にするために、且つ２１７５及び４Ｅ１０のアイソタイプをＩｇＧ３からＩｇＧ１に変えるために、その抗体をチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）にＩｇＧ１として組換え発現させた。
【０１３６】
用語「４Ｅ１０−ＩｇＧ３」は、専ら公知のＩｇＧ３変異体を指し、用語「４Ｅ１０−ＩｇＧ１」は、４Ｅ１０のＩｇＧ１変異体を指す。ＭＡｂ  ４Ｅ１０ＩｇＧ３は、アクセッション番号９００９１７０３でＥＣＡＣＣに寄託されたハイブリドーマ細胞系によって産生されるが、一方、４Ｅ１０−ＩｇＧ１は、ＣＨＯ細胞系によって発現される（ブダペスト条約の下にＥＣＡＣＣアクセッション番号０１１１０６６５で寄託）。両変異体は、ＨＩＶのｇｐ４１上の同じエピトープを認識する。
【０１３７】
４Ｅ１０の最小結合エピトープ（コアエピトープ）は、ペプチド２０３１上に完全に存在し、２Ｆ５のＥＬＤＫＷＡＳエピトープの次に、ａａ配列ＬＷＮＷＦＤＩＴＮＷＬ内（ｇｐ４１のａａ位置６７０〜６８０、ＴＣＬＡ分離株ＨＴＬＶ−ＩＩＩＭＮに従って付番）に局在する。より低分子量のペプチドを使用したより詳細なマッピングは、ａａ配列ＷＦＸＩＴ（ＨＴＬＶ  ＩＩＩＭＮのｇｐ４１のａａ６７３〜６７７）を含むアミノ酸５個のコアエピトープを明らかにした。Ｘは、好ましくはＤ、Ｎ、Ｓ、又はＴでありうるが、他のアミノ酸の可能性もある。
【０１３８】
Ｆａｂ  ４Ｅ１０を、標準的なタンパク質合成法を使用して合成したＫＧＮＤと接触させた。蒸気拡散法によって、以下の条件：１０％ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、０．１Ｍクエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、及び１０ｍＭヘキサミンコバルトトリクロリドで結晶を成長させた。形成した結晶は、本明細書及び図に記載された通りであり、シンクロトロン放射源を使用したＸ線回折及び別様の標準ＸＲＤ法（例えば参照により本明細書に引用され／組み込まれる文書を参照のこと）によって決定された表１に示す原子座標を有する。図は、ＫＧＮＤ及びＦａｂ  ４Ｅ１０の関連領域を同定し、その比較を提供し、それらの全ては、当業者によって本発明の実施形態の実施に採用されうる。
【０１３９】
表１：  原子座標（図も参照）
HELIX    6   6 PRO H   84  ASP H   86  5                                 3    
HELIX    7   7 ASN H  162  GLY H  164  5                                 3    
HELIX    8   8 LYS H  213  SER H  215  5                                 3    
HELIX    1   1 PRO L   80  ASP L   82  5                                 3    
HELIX    2   2 SER L  121  GLY L  128  1                                 8    
HELIX    3   3 LYS L  183  GLU L  187  1                                 5    
HELIX    4   4 ASP P    7  LYS P   13  5                                12    
SHEET    1   E 4 GLN H   3  SER H   7  0                                      
SHEET    2   E 4 VAL H  18  SER H  25 -1  N  SER H  25   O  GLN H   3           
SHEET    3   E 4 THR H  77  LEU H  82 -1  N  LEU H  82   O  VAL H  18           
SHEET    4   E 4 ILE H  67  ASP H  72 -1  N  ASP H  72   O  THR H  77           
SHEET    1   F 5 THR H 107  VAL H 109  0                                        
SHEET    2   F 5 ALA H  88  GLU H  95 -1  N  TYR H  90   O  THR H 107           
SHEET    3   F 5 ILE H  34  GLN H  39 -1  N  GLN H  39   O  VAL H  89           
SHEET    4   F 5 LEU H  45  ILE H  52 -1  N  ILE H  51   O  SER H  35           
SHEET    1   H 4 SER H 120  LEU H 124  0                                        
SHEET    2   H 4 THR H 137  TYR H 147 -1  N  LYS H 145   O  SER H 120           
SHEET    3   H 4 TYR H 185  PRO H 194 -1  N  VAL H 193   O  ALA H 138           
SHEET    4   H 4 VAL H 171  THR H 173 -1  N  HIS H 172   O  VAL H 190           
SHEET    1   I 3 THR H 153  TRP H 157  0                                        
SHEET    2   I 3 THR H 205  HIS H 212 -1  N  ASN H 211   O  THR H 153           
SHEET    3   I 3 THR H 217  LYS H 222 -1  N  LYS H 222   O  THR H 205           
SHEET    1   A 4 THR L  10  SER L  12  0                                        
SHEET    2   A 4 THR L 102  GLU L 105  1  N  LYS L 103   O  MET L  11           
SHEET    3   A 4 ALA L  84  GLN L  90 -1  N  TYR L  86   O  THR L 102           
SHEET    4   A 4 LEU L  33  GLN L  38 -1  N  GLN L  38   O  THR L  85           
SHEET    1   B 3 VAL L  19  ARG L  24  0                                        
SHEET    2   B 3 ASP L  70  ILE L  75 -1  N  ILE L  75   O  VAL L  19           
SHEET    3   B 3 PHE L  62  SER L  67 -1  N  SER L  67   O  ASP L  70           
SHEET    1   C 4 SER L 114  PHE L 118  0                                        
SHEET    2   C 4 THR L 129  ASN L 137 -1  N  ASN L 137   O  SER L 114           
SHEET    3   C 4 LEU L 175  SER L 182 -1  N  LEU L 181   O  ALA L 130           
SHEET    4   C 4 SER L 159  VAL L 163 -1  N  SER L 162   O  SER L 176           
SHEET    1   D 3 ALA L 144  VAL L 150  0                                        
SHEET    2   D 3 VAL L 191  HIS L 198 -1  N  THR L 197   O  LYS L 145           
SHEET    3   D 3 VAL L 205  ASN L 210 -1  N  PHE L 209   O  TYR L 192           
SSBOND   3 CYS H   22    CYS H   92                                             
SSBOND   4 CYS H  142    CYS H  208                                             
SSBOND   1 CYS L   23    CYS L   88                                             
SSBOND   2 CYS L  134    CYS L  194                                             
ATOM   1634  CB  GLN H   1      35.464   4.610 -22.540  1.00 44.42      H       
ATOM   1635  CG  GLN H   1      36.944   4.690 -22.899  1.00 47.07      H       
ATOM   1636  CD  GLN H   1      37.203   5.514 -24.158  1.00 49.57      H       
ATOM   1637  OE1 GLN H   1      36.763   6.660 -24.267  1.00 53.18      H       
ATOM   1638  NE2 GLN H   1      37.919   4.930 -25.111  1.00 49.25      H       
ATOM   1639  C   GLN H   1      33.172   4.442 -23.535  1.00 39.46      H       
ATOM   1640  O   GLN H   1      32.905   5.528 -24.050  1.00 38.74      H       
ATOM   1641  N   GLN H   1      35.141   4.133 -24.947  1.00 42.08      H       
ATOM   1642  CA  GLN H   1      34.599   3.894 -23.580  1.00 41.17      H       
ATOM   1643  N   VAL H   2      32.263   3.687 -22.925  1.00 35.96      H       
ATOM   1644  CA  VAL H   2      30.865   4.090 -22.830  1.00 33.37      H       
ATOM   1645  CB  VAL H   2      29.913   2.929 -23.213  1.00 31.89      H       
ATOM   1646  CG1 VAL H   2      28.459   3.346 -22.977  1.00 27.56      H       
ATOM   1647  CG2 VAL H   2      30.136   2.528 -24.667  1.00 28.18      H       
ATOM   1648  C   VAL H   2      30.458   4.572 -21.449  1.00 33.18      H       
ATOM   1649  O   VAL H   2      30.570   3.842 -20.465  1.00 33.53      H       
ATOM   1650  N   GLN H   3      29.985   5.809 -21.380  1.00 33.14      H       
ATOM   1651  CA  GLN H   3      29.527   6.368 -20.119  1.00 33.32      H       
ATOM   1652  CB  GLN H   3      30.416   7.532 -19.669  1.00 36.32      H       
ATOM   1653  CG  GLN H   3      29.883   8.221 -18.415  1.00 42.78      H       
ATOM   1654  CD  GLN H   3      30.801   9.303 -17.873  1.00 45.73      H       
ATOM   1655  OE1 GLN H   3      31.125  10.267 -18.566  1.00 46.89      H       
ATOM   1656  NE2 GLN H   3      31.213   9.151 -16.617  1.00 47.02      H       
ATOM   1657  C   GLN H   3      28.094   6.858 -20.292  1.00 31.38      H       
ATOM   1658  O   GLN H   3      27.782   7.566 -21.253  1.00 30.46      H       
ATOM   1659  N   LEU H   4      27.224   6.462 -19.370  1.00 26.86      H       
ATOM   1660  CA  LEU H   4      25.827   6.877 -19.402  1.00 25.40      H       
ATOM   1661  CB  LEU H   4      24.895   5.660 -19.296  1.00 21.39      H       
ATOM   1662  CG  LEU H   4      25.059   4.587 -20.376  1.00 23.97      H       
ATOM   1663  CD1 LEU H   4      24.063   3.462 -20.136  1.00 23.04      H       
ATOM   1664  CD2 LEU H   4      24.846   5.195 -21.747  1.00 24.82      H       
ATOM   1665  C   LEU H   4      25.629   7.797 -18.204  1.00 23.85      H       
ATOM   1666  O   LEU H   4      25.958   7.428 -17.080  1.00 25.02      H       
ATOM   1667  N   VAL H   5      25.103   8.993 -18.443  1.00 21.98      H       
ATOM   1668  CA  VAL H   5      24.892   9.952 -17.365  1.00 21.74      H       
ATOM   1669  CB  VAL H   5      25.715  11.240 -17.600  1.00 22.48      H       
ATOM   1670  CG1 VAL H   5      25.562  12.177 -16.413  1.00 20.70      H       
ATOM   1671  CG2 VAL H   5      27.186  10.882 -17.830  1.00 21.74      H       
ATOM   1672  C   VAL H   5      23.421  10.311 -17.284  1.00 21.36      H       
ATOM   1673  O   VAL H   5      22.830  10.786 -18.256  1.00 21.16      H       
ATOM   1674  N   GLU H   6      22.836  10.094 -16.114  1.00 20.79      H       
ATOM   1675  CA  GLU H   6      21.420  10.361 -15.906  1.00 20.25      H       
ATOM   1676  CB  GLU H   6      20.800   9.206 -15.109  1.00 17.82      H       
ATOM   1677  CG  GLU H   6      20.923   7.856 -15.811  1.00 16.88      H       
ATOM   1678  CD  GLU H   6      20.220   6.717 -15.074  1.00 18.65      H       
ATOM   1679  OE1 GLU H   6      19.098   6.933 -14.557  1.00 15.64      H       
ATOM   1680  OE2 GLU H   6      20.787   5.599 -15.032  1.00 15.93      H       
ATOM   1681  C   GLU H   6      21.143  11.679 -15.197  1.00 19.77      H       
ATOM   1682  O   GLU H   6      22.021  12.251 -14.550  1.00 20.51      H       
ATOM   1683  N   SER H   7      19.913  12.161 -15.331  1.00 20.87      H       
ATOM   1684  CA  SER H   7      19.509  13.394 -14.672  1.00 20.94      H       
ATOM   1685  CB  SER H   7      18.169  13.878 -15.239  1.00 20.14      H       
ATOM   1686  OG  SER H   7      17.293  12.788 -15.494  1.00 23.20      H       
ATOM   1687  C   SER H   7      19.427  13.146 -13.157  1.00 19.57      H       
ATOM   1688  O   SER H   7      19.364  11.996 -12.708  1.00 19.67      H       
ATOM   1689  N   GLY H   8      19.437  14.224 -12.378  1.00 19.48      H       
ATOM   1690  CA  GLY H   8      19.408  14.108 -10.928  1.00 16.62      H       
ATOM   1691  C   GLY H   8      18.120  13.642 -10.275  1.00 16.61      H       
ATOM   1692  O   GLY H   8      17.067  13.614 -10.903  1.00 14.54      H       
ATOM   1693  N   ALA H   9      18.223  13.280  -8.998  1.00 15.56      H       
ATOM   1694  CA  ALA H   9      17.090  12.806  -8.208  1.00 17.26      H       
ATOM   1695  CB  ALA H   9      17.507  12.642  -6.737  1.00 12.74      H       
ATOM   1696  C   ALA H   9      15.940  13.797  -8.308  1.00 19.39      H       
ATOM   1697  O   ALA H   9      16.160  14.991  -8.481  1.00 19.15      H       
ATOM   1698  N   GLU H  10      14.712  13.310  -8.194  1.00 19.88      H       
ATOM   1699  CA  GLU H  10      13.575  14.208  -8.279  1.00 21.25      H       
ATOM   1700  CB  GLU H  10      13.198  14.431  -9.741  1.00 25.39      H       
ATOM   1701  CG  GLU H  10      12.243  15.597  -9.932  1.00 30.96      H       
ATOM   1702  CD  GLU H  10      11.905  15.852 -11.385  1.00 30.30      H       
ATOM   1703  OE1 GLU H  10      11.200  16.842 -11.653  1.00 33.08      H       
ATOM   1704  OE2 GLU H  10      12.337  15.065 -12.254  1.00 31.11      H       
ATOM   1705  C   GLU H  10      12.350  13.750  -7.505  1.00 19.69      H       
ATOM   1706  O   GLU H  10      12.026  12.563  -7.476  1.00 19.95      H       
ATOM   1707  N   VAL H  11      11.681  14.708  -6.870  1.00 17.87      H       
ATOM   1708  CA  VAL H  11      10.470  14.444  -6.104  1.00 16.18      H       
ATOM   1709  CB  VAL H  11      10.361  15.388  -4.883  1.00 17.92      H       
ATOM   1710  CG1 VAL H  11       8.998  15.221  -4.200  1.00 14.80      H       
ATOM   1711  CG2 VAL H  11      11.488  15.092  -3.902  1.00 16.82      H       
ATOM   1712  C   VAL H  11       9.289  14.693  -7.036  1.00 15.88      H       
ATOM   1713  O   VAL H  11       9.238  15.724  -7.696  1.00 14.46      H       
ATOM   1714  N   LYS H  12       8.358  13.740  -7.100  1.00 15.37      H       
ATOM   1715  CA  LYS H  12       7.175  13.855  -7.952  1.00 14.41      H       
ATOM   1716  CB  LYS H  12       7.238  12.854  -9.106  1.00 14.67      H       
ATOM   1717  CG  LYS H  12       8.473  12.964  -9.964  1.00 19.76      H       
ATOM   1718  CD  LYS H  12       8.567  14.308 -10.663  1.00 21.24      H       
ATOM   1719  CE  LYS H  12       7.433  14.496 -11.646  1.00 23.39      H       
ATOM   1720  NZ  LYS H  12       7.744  15.609 -12.583  1.00 24.49      H       
ATOM   1721  C   LYS H  12       5.899  13.588  -7.156  1.00 13.60      H       
ATOM   1722  O   LYS H  12       5.826  12.642  -6.375  1.00 13.46      H       
ATOM   1723  N   ARG H  13       4.892  14.422  -7.377  1.00 12.93      H       
ATOM   1724  CA  ARG H  13       3.622  14.282  -6.692  1.00 13.80      H       
ATOM   1725  CB  ARG H  13       2.784  15.560  -6.854  1.00 18.82      H       
ATOM   1726  CG  ARG H  13       3.376  16.819  -6.207  1.00 22.51      H       
ATOM   1727  CD  ARG H  13       3.368  16.734  -4.687  1.00 28.33      H       
ATOM   1728  NE  ARG H  13       3.852  17.969  -4.067  1.00 31.48      H       
ATOM   1729  CZ  ARG H  13       4.979  18.070  -3.366  1.00 33.17      H       
ATOM   1730  NH1 ARG H  13       5.756  17.004  -3.181  1.00 28.06      H       
ATOM   1731  NH2 ARG H  13       5.336  19.245  -2.855  1.00 32.70      H       
ATOM   1732  C   ARG H  13       2.850  13.111  -7.275  1.00 12.60      H       
ATOM   1733  O   ARG H  13       2.986  12.783  -8.451  1.00 12.87      H       
ATOM   1734  N   PRO H  14       2.036  12.454  -6.453  1.00 12.42      H       
ATOM   1735  CD  PRO H  14       1.872  12.626  -4.999  1.00 11.72      H       
ATOM   1736  CA  PRO H  14       1.252  11.321  -6.952  1.00 12.90      H       
ATOM   1737  CB  PRO H  14       0.418  10.929  -5.737  1.00 13.82      H       
ATOM   1738  CG  PRO H  14       1.308  11.287  -4.580  1.00 13.36      H       
ATOM   1739  C   PRO H  14       0.375  11.773  -8.137  1.00 14.87      H       
ATOM   1740  O   PRO H  14      -0.194  12.868  -8.117  1.00 15.18      H       
ATOM   1741  N   GLY H  15       0.283  10.938  -9.167  1.00 14.17      H       
ATOM   1742  CA  GLY H  15      -0.537  11.273 -10.316  1.00 12.35      H       
ATOM   1743  C   GLY H  15       0.204  12.000 -11.421  1.00 14.60      H       
ATOM   1744  O   GLY H  15      -0.261  12.043 -12.564  1.00 13.70      H       
ATOM   1745  N   SER H  16       1.359  12.569 -11.096  1.00 13.34      H       
ATOM   1746  CA  SER H  16       2.128  13.285 -12.094  1.00 15.40      H       
ATOM   1747  CB  SER H  16       3.080  14.289 -11.424  1.00 15.52      H       
ATOM   1748  OG  SER H  16       4.182  13.644 -10.806  1.00 15.76      H       
ATOM   1749  C   SER H  16       2.920  12.319 -12.973  1.00 15.45      H       
ATOM   1750  O   SER H  16       2.825  11.103 -12.828  1.00 14.60      H       
ATOM   1751  N   SER H  17       3.675  12.883 -13.906  1.00 15.38      H       
ATOM   1752  CA  SER H  17       4.509  12.108 -14.806  1.00 17.26      H       
ATOM   1753  CB  SER H  17       4.127  12.366 -16.274  1.00 20.21      H       
ATOM   1754  OG  SER H  17       2.817  11.902 -16.558  1.00 26.02      H       
ATOM   1755  C   SER H  17       5.944  12.553 -14.585  1.00 16.04      H       
ATOM   1756  O   SER H  17       6.207  13.732 -14.339  1.00 16.03      H       
ATOM   1757  N   VAL H  18       6.873  11.611 -14.665  1.00 14.04      H       
ATOM   1758  CA  VAL H  18       8.274  11.942 -14.492  1.00 14.27      H       
ATOM   1759  CB  VAL H  18       8.911  11.121 -13.343  1.00 13.52      H       
ATOM   1760  CG1 VAL H  18       8.880   9.630 -13.678  1.00 15.10      H       
ATOM   1761  CG2 VAL H  18      10.342  11.577 -13.108  1.00 10.10      H       
ATOM   1762  C   VAL H  18       9.035  11.651 -15.775  1.00 15.21      H       
ATOM   1763  O   VAL H  18       8.682  10.741 -16.521  1.00 16.43      H       
ATOM   1764  N   SER H  19      10.069  12.438 -16.039  1.00 16.54      H       
ATOM   1765  CA  SER H  19      10.910  12.224 -17.205  1.00 18.70      H       
ATOM   1766  CB  SER H  19      10.812  13.394 -18.189  1.00 19.75      H       
ATOM   1767  OG  SER H  19       9.548  13.433 -18.829  0.70 16.84      H     
ATOM   1768  C   SER H  19      12.343  12.101 -16.707  1.00 19.36      H       
ATOM   1769  O   SER H  19      12.822  12.958 -15.975  1.00 18.14      H       
ATOM   1770  N   VAL H  20      13.016  11.023 -17.084  1.00 18.70      H       
ATOM   1771  CA  VAL H  20      14.396  10.822 -16.673  1.00 17.31      H       
ATOM   1772  CB  VAL H  20      14.562   9.512 -15.859  1.00 20.50      H       
ATOM   1773  CG1 VAL H  20      16.014   9.356 -15.393  1.00 16.20      H       
ATOM   1774  CG2 VAL H  20      13.624   9.524 -14.659  1.00 17.53      H       
ATOM   1775  C   VAL H  20      15.225  10.746 -17.942  1.00 16.56      H       
ATOM   1776  O   VAL H  20      14.833  10.098 -18.903  1.00 16.58      H       
ATOM   1777  N   SER H  21      16.361  11.428 -17.959  1.00 17.59      H       
ATOM   1778  CA  SER H  21      17.210  11.408 -19.144  1.00 17.64      H       
ATOM   1779  CB  SER H  21      17.582  12.832 -19.555  1.00 17.12      H       
ATOM   1780  OG  SER H  21      18.339  13.469 -18.545  1.00 18.60      H       
ATOM   1781  C   SER H  21      18.474  10.595 -18.908  1.00 18.15      H       
ATOM   1782  O   SER H  21      18.891  10.369 -17.771  1.00 19.16      H       
ATOM   1783  N   CYS H  22      19.085  10.168 -20.002  1.00 19.52      H       
ATOM   1784  CA  CYS H  22      20.305   9.379 -19.954  1.00 19.29      H       
ATOM   1785  C   CYS H  22      21.140   9.768 -21.166  1.00 18.35      H       
ATOM   1786  O   CYS H  22      20.811   9.400 -22.292  1.00 18.61      H       
ATOM   1787  CB  CYS H  22      19.934   7.907 -20.014  1.00 20.40      H       
ATOM   1788  SG  CYS H  22      21.272   6.681 -20.160  1.00 24.51      H       
ATOM   1789  N   LYS H  23      22.207  10.521 -20.930  1.00 19.52      H       
ATOM   1790  CA  LYS H  23      23.075  10.973 -22.012  1.00 21.98      H       
ATOM   1791  CB  LYS H  23      23.580  12.390 -21.728  1.00 22.12      H       
ATOM   1792  CG  LYS H  23      24.442  12.963 -22.845  1.00 25.90      H       
ATOM   1793  CD  LYS H  23      24.949  14.348 -22.500  1.00 27.19      H       
ATOM   1794  CE  LYS H  23      25.871  14.878 -23.590  1.00 31.13      H       
ATOM   1795  NZ  LYS H  23      25.185  14.975 -24.911  1.00 32.12      H       
ATOM   1796  C   LYS H  23      24.262  10.034 -22.181  1.00 22.53      H       
ATOM   1797  O   LYS H  23      25.010   9.789 -21.237  1.00 22.77      H       
ATOM   1798  N   ALA H  24      24.433   9.515 -23.389  1.00 23.09      H       
ATOM   1799  CA  ALA H  24      25.530   8.602 -23.664  1.00 24.28      H       
ATOM   1800  CB  ALA H  24      25.008   7.375 -24.416  1.00 21.47      H       
ATOM   1801  C   ALA H  24      26.661   9.257 -24.459  1.00 26.72      H       
ATOM   1802  O   ALA H  24      26.449  10.217 -25.205  1.00 26.80      H       
ATOM   1803  N   SER H  25      27.867   8.735 -24.270  1.00 28.39      H       
ATOM   1804  CA  SER H  25      29.047   9.200 -24.990  1.00 31.55      H       
ATOM   1805  CB  SER H  25      29.786  10.292 -24.209  1.00 30.71      H       
ATOM   1806  OG  SER H  25      30.425   9.768 -23.065  1.00 35.97      H       
ATOM   1807  C   SER H  25      29.930   7.969 -25.156  1.00 32.24      H       
ATOM   1808  O   SER H  25      30.055   7.154 -24.233  1.00 32.51      H       
ATOM   1809  N   GLY H  26      30.518   7.820 -26.337  1.00 33.24      H       
ATOM   1810  CA  GLY H  26      31.360   6.667 -26.606  1.00 32.73      H       
ATOM   1811  C   GLY H  26      30.557   5.599 -27.330  1.00 33.76      H       
ATOM   1812  O   GLY H  26      29.331   5.590 -27.256  1.00 33.10      H       
ATOM   1813  N   GLY H  27      31.236   4.694 -28.026  1.00 33.84      H       
ATOM   1814  CA  GLY H  27      30.529   3.651 -28.747  1.00 34.04      H       
ATOM   1815  C   GLY H  27      29.560   4.237 -29.762  1.00 35.04      H       
ATOM   1816  O   GLY H  27      29.862   5.238 -30.406  1.00 35.15      H       
ATOM   1817  N   SER H  28      28.394   3.616 -29.910  1.00 33.81      H       
ATOM   1818  CA  SER H  28      27.394   4.103 -30.851  1.00 33.89      H       
ATOM   1819  CB  SER H  28      27.340   3.216 -32.093  1.00 34.14      H       
ATOM   1820  OG  SER H  28      26.257   3.595 -32.922  1.00 35.77      H       
ATOM   1821  C   SER H  28      26.012   4.154 -30.214  1.00 32.92      H       
ATOM   1822  O   SER H  28      25.459   3.130 -29.811  1.00 33.03      H       
ATOM   1823  N   PHE H  29      25.459   5.358 -30.140  1.00 29.68      H       
ATOM   1824  CA  PHE H  29      24.149   5.572 -29.550  1.00 27.12      H       
ATOM   1825  CB  PHE H  29      23.880   7.074 -29.402  1.00 23.91      H       
ATOM   1826  CG  PHE H  29      22.492   7.390 -28.918  1.00 20.49      H       
ATOM   1827  CD1 PHE H  29      22.128   7.135 -27.594  1.00 18.09      H       
ATOM   1828  CD2 PHE H  29      21.536   7.908 -29.789  1.00 17.76      H       
ATOM   1829  CE1 PHE H  29      20.833   7.389 -27.145  1.00 17.73      H       
ATOM   1830  CE2 PHE H  29      20.226   8.170 -29.351  1.00 17.33      H       
ATOM   1831  CZ  PHE H  29      19.876   7.908 -28.024  1.00 18.13      H       
ATOM   1832  C   PHE H  29      23.003   4.964 -30.343  1.00 25.44      H       
ATOM   1833  O   PHE H  29      22.121   4.316 -29.785  1.00 25.48      H       
ATOM   1834  N   SER H  30      23.026   5.182 -31.652  1.00 25.89      H       
ATOM   1835  CA  SER H  30      21.959   4.724 -32.533  1.00 26.35      H       
ATOM   1836  CB  SER H  30      22.077   5.439 -33.883  1.00 28.92      H       
ATOM   1837  OG  SER H  30      22.001   6.847 -33.724  1.00 33.37      H       
ATOM   1838  C   SER H  30      21.786   3.235 -32.787  1.00 25.99      H       
ATOM   1839  O   SER H  30      20.655   2.763 -32.913  1.00 25.27      H       
ATOM   1840  N   SER H  31      22.884   2.492 -32.864  1.00 24.77      H       
ATOM   1841  CA  SER H  31      22.797   1.063 -33.172  1.00 26.05      H       
ATOM   1842  CB  SER H  31      23.915   0.688 -34.145  1.00 26.79      H       
ATOM   1843  OG  SER H  31      25.179   1.049 -33.612  1.00 27.27      H       
ATOM   1844  C   SER H  31      22.777   0.054 -32.022  1.00 24.80      H       
ATOM   1845  O   SER H  31      22.776  -1.149 -32.270  1.00 26.00      H       
ATOM   1846  N   TYR H  32      22.759   0.520 -30.779  1.00 24.72      H       
ATOM   1847  CA  TYR H  32      22.718  -0.400 -29.641  1.00 24.11      H       
ATOM   1848  CB  TYR H  32      23.978  -0.246 -28.781  1.00 24.73      H       
ATOM   1849  CG  TYR H  32      25.206  -0.797 -29.464  1.00 26.51      H       
ATOM   1850  CD1 TYR H  32      25.274  -2.145 -29.824  1.00 27.67      H       
ATOM   1851  CE1 TYR H  32      26.366  -2.653 -30.531  1.00 29.09      H       
ATOM   1852  CD2 TYR H  32      26.270   0.032 -29.820  1.00 28.65      H       
ATOM   1853  CE2 TYR H  32      27.370  -0.468 -30.528  1.00 30.73      H       
ATOM   1854  CZ  TYR H  32      27.408  -1.811 -30.881  1.00 30.02      H       
ATOM   1855  OH  TYR H  32      28.478  -2.309 -31.598  1.00 30.13      H       
ATOM   1856  C   TYR H  32      21.455  -0.192 -28.808  1.00 23.12      H       
ATOM   1857  O   TYR H  32      21.003   0.937 -28.620  1.00 23.83      H       
ATOM   1858  N   ALA H  33      20.881  -1.294 -28.334  1.00 21.93      H       
ATOM   1859  CA  ALA H  33      19.654  -1.255 -27.548  1.00 20.44      H       
ATOM   1860  CB  ALA H  33      19.093  -2.664 -27.402  1.00 17.89      H       
ATOM   1861  C   ALA H  33      19.857  -0.617 -26.175  1.00 20.70      H       
ATOM   1862  O   ALA H  33      20.790  -0.957 -25.447  1.00 19.09      H       
ATOM   1863  N   ILE H  34      18.972   0.310 -25.827  1.00 19.68      H       
ATOM   1864  CA  ILE H  34      19.056   1.005 -24.550  1.00 20.99      H       
ATOM   1865  CB  ILE H  34      19.227   2.547 -24.781  1.00 23.11      H       
ATOM   1866  CG2 ILE H  34      18.111   3.064 -25.643  1.00 28.63      H       
ATOM   1867  CG1 ILE H  34      19.321   3.308 -23.451  1.00 26.72      H       
ATOM   1868  CD1 ILE H  34      17.990   3.545 -22.750  1.00 29.23      H       
ATOM   1869  C   ILE H  34      17.801   0.686 -23.746  1.00 20.52      H       
ATOM   1870  O   ILE H  34      16.685   0.926 -24.198  1.00 19.71      H       
ATOM   1871  N   SER H  35      17.998   0.119 -22.559  1.00 18.31      H       
ATOM   1872  CA  SER H  35      16.889  -0.261 -21.696  1.00 17.36      H       
ATOM   1873  CB  SER H  35      16.981  -1.743 -21.314  1.00 17.72      H       
ATOM   1874  OG  SER H  35      16.644  -2.602 -22.386  1.00 19.58      H       
ATOM   1875  C   SER H  35      16.830   0.539 -20.413  1.00 16.72      H       
ATOM   1876  O   SER H  35      17.778   1.220 -20.031  1.00 16.31      H       
ATOM   1877  N   TRP H  36      15.691   0.438 -19.747  1.00 16.53      H       
ATOM   1878  CA  TRP H  36      15.494   1.099 -18.476  1.00 14.91      H       
ATOM   1879  CB  TRP H  36      14.398   2.163 -18.574  1.00 15.59      H       
ATOM   1880  CG  TRP H  36      14.844   3.406 -19.282  1.00 14.70      H       
ATOM   1881  CD2 TRP H  36      15.511   4.530 -18.695  1.00 15.28      H       
ATOM   1882  CE2 TRP H  36      15.739   5.467 -19.726  1.00 13.68      H       
ATOM   1883  CE3 TRP H  36      15.935   4.837 -17.396  1.00 15.48      H       
ATOM   1884  CD1 TRP H  36      14.703   3.695 -20.607  1.00 17.00      H       
ATOM   1885  NE1 TRP H  36      15.237   4.933 -20.882  1.00 16.69      H       
ATOM   1886  CZ2 TRP H  36      16.372   6.692 -19.501  1.00 14.96      H       
ATOM   1887  CZ3 TRP H  36      16.568   6.060 -17.169  1.00 14.78      H       
ATOM   1888  CH2 TRP H  36      16.778   6.971 -18.220  1.00 15.58      H       
ATOM   1889  C   TRP H  36      15.110   0.018 -17.473  1.00 13.83      H       
ATOM   1890  O   TRP H  36      14.273  -0.836 -17.749  1.00 13.04      H       
ATOM   1891  N   VAL H  37      15.753   0.057 -16.316  1.00 12.69      H       
ATOM   1892  CA  VAL H  37      15.511  -0.905 -15.260  1.00 11.46      H       
ATOM   1893  CB  VAL H  37      16.694  -1.897 -15.146  1.00 12.05      H       
ATOM   1894  CG1 VAL H  37      16.488  -2.832 -13.956  1.00 10.93      H       
ATOM   1895  CG2 VAL H  37      16.827  -2.697 -16.454  1.00  8.82      H       
ATOM   1896  C   VAL H  37      15.364  -0.151 -13.955  1.00 12.87      H       
ATOM   1897  O   VAL H  37      16.136   0.768 -13.679  1.00 12.86      H       
ATOM   1898  N   ARG H  38      14.376  -0.525 -13.148  1.00 11.12      H       
ATOM   1899  CA  ARG H  38      14.203   0.161 -11.886  1.00 12.81      H       
ATOM   1900  CB  ARG H  38      12.856   0.902 -11.836  1.00 12.72      H       
ATOM   1901  CG  ARG H  38      11.646   0.017 -11.610  1.00 11.52      H       
ATOM   1902  CD  ARG H  38      10.384   0.853 -11.486  1.00 10.91      H       
ATOM   1903  NE  ARG H  38       9.242   0.038 -11.080  1.00  9.82      H       
ATOM   1904  CZ  ARG H  38       8.019   0.512 -10.858  1.00 11.19      H       
ATOM   1905  NH1 ARG H  38       7.052  -0.316 -10.492  1.00  9.02      H       
ATOM   1906  NH2 ARG H  38       7.763   1.809 -11.008  1.00 10.48      H       
ATOM   1907  C   ARG H  38      14.334  -0.780 -10.699  1.00 13.03      H       
ATOM   1908  O   ARG H  38      14.300  -2.005 -10.829  1.00 15.10      H       
ATOM   1909  N   GLN H  39      14.499  -0.187  -9.532  1.00 15.04      H       
ATOM   1910  CA  GLN H  39      14.658  -0.958  -8.324  1.00 14.14      H       
ATOM   1911  CB  GLN H  39      16.144  -1.225  -8.095  1.00 16.15      H       
ATOM   1912  CG  GLN H  39      16.470  -1.994  -6.837  1.00 13.86      H       
ATOM   1913  CD  GLN H  39      17.915  -2.458  -6.830  1.00 15.59      H       
ATOM   1914  OE1 GLN H  39      18.830  -1.656  -7.005  1.00 13.70      H       
ATOM   1915  NE2 GLN H  39      18.125  -3.762  -6.634  1.00 12.88      H       
ATOM   1916  C   GLN H  39      14.082  -0.187  -7.162  1.00 14.37      H       
ATOM   1917  O   GLN H  39      14.634   0.830  -6.746  1.00 14.58      H       
ATOM   1918  N   ALA H  40      12.952  -0.662  -6.657  1.00 14.98      H       
ATOM   1919  CA  ALA H  40      12.318  -0.028  -5.514  1.00 15.23      H       
ATOM   1920  CB  ALA H  40      10.920  -0.602  -5.301  1.00 14.46      H       
ATOM   1921  C   ALA H  40      13.209  -0.326  -4.309  1.00 17.48      H       
ATOM   1922  O   ALA H  40      13.986  -1.284  -4.323  1.00 16.41      H       
ATOM   1923  N   PRO H  41      13.106   0.489  -3.248  1.00 19.70      H       
ATOM   1924  CD  PRO H  41      12.204   1.642  -3.095  1.00 19.39      H       
ATOM   1925  CA  PRO H  41      13.916   0.302  -2.042  1.00 21.53      H       
ATOM   1926  CB  PRO H  41      13.345   1.341  -1.080  1.00 22.88      H       
ATOM   1927  CG  PRO H  41      12.890   2.436  -2.010  1.00 22.89      H       
ATOM   1928  C   PRO H  41      13.819  -1.107  -1.481  1.00 22.10      H       
ATOM   1929  O   PRO H  41      12.721  -1.612  -1.244  1.00 21.85      H       
ATOM   1930  N   GLY H  42      14.974  -1.736  -1.281  1.00 22.29      H       
ATOM   1931  CA  GLY H  42      15.004  -3.082  -0.733  1.00 22.34      H       
ATOM   1932  C   GLY H  42      14.498  -4.191  -1.639  1.00 22.90      H       
ATOM   1933  O   GLY H  42      14.442  -5.344  -1.221  1.00 23.75      H       
ATOM   1934  N   GLN H  43      14.134  -3.861  -2.875  1.00 23.81      H       
ATOM   1935  CA  GLN H  43      13.631  -4.873  -3.809  1.00 23.01      H       
ATOM   1936  CB  GLN H  43      12.285  -4.431  -4.396  1.00 27.57      H       
ATOM   1937  CG  GLN H  43      11.167  -4.321  -3.375  1.00 35.08      H       
ATOM   1938  CD  GLN H  43      10.076  -5.350  -3.605  1.00 43.06      H       
ATOM   1939  OE1 GLN H  43      10.326  -6.558  -3.567  1.00 45.82      H       
ATOM   1940  NE2 GLN H  43       8.856  -4.875  -3.849  1.00 45.40      H       
ATOM   1941  C   GLN H  43      14.609  -5.165  -4.946  1.00 20.18      H       
ATOM   1942  O   GLN H  43      15.659  -4.534  -5.056  1.00 16.85      H       
ATOM   1943  N   GLY H  44      14.239  -6.120  -5.796  1.00 17.59      H       
ATOM   1944  CA  GLY H  44      15.086  -6.508  -6.908  1.00 16.06      H       
ATOM   1945  C   GLY H  44      14.966  -5.641  -8.146  1.00 16.74      H       
ATOM   1946  O   GLY H  44      14.226  -4.665  -8.175  1.00 20.38      H       
ATOM   1947  N   LEU H  45      15.715  -6.001  -9.176  1.00 14.76      H       
ATOM   1948  CA  LEU H  45      15.713  -5.269 -10.436  1.00 14.05      H       
ATOM   1949  CB  LEU H  45      16.977  -5.601 -11.229  1.00 11.20      H       
ATOM   1950  CG  LEU H  45      18.286  -5.363 -10.476  1.00 11.37      H       
ATOM   1951  CD1 LEU H  45      19.446  -5.965 -11.249  1.00  8.84      H       
ATOM   1952  CD2 LEU H  45      18.470  -3.861 -10.255  1.00  7.91      H       
ATOM   1953  C   LEU H  45      14.504  -5.640 -11.282  1.00 15.73      H       
ATOM   1954  O   LEU H  45      14.017  -6.770 -11.227  1.00 14.18      H       
ATOM   1955  N   GLU H  46      14.020  -4.683 -12.067  1.00 16.26      H       
ATOM   1956  CA  GLU H  46      12.895  -4.946 -12.941  1.00 15.29      H       
ATOM   1957  CB  GLU H  46      11.579  -4.518 -12.290  1.00 18.06      H       
ATOM   1958  CG  GLU H  46      10.363  -4.960 -13.104  1.00 20.71      H       
ATOM   1959  CD  GLU H  46       9.039  -4.638 -12.440  1.00 23.61      H       
ATOM   1960  OE1 GLU H  46       8.008  -5.155 -12.912  1.00 26.51      H       
ATOM   1961  OE2 GLU H  46       9.019  -3.873 -11.457  1.00 24.93      H       
ATOM   1962  C   GLU H  46      13.069  -4.221 -14.268  1.00 15.04      H       
ATOM   1963  O   GLU H  46      13.190  -2.985 -14.312  1.00 13.75      H       
ATOM   1964  N   TRP H  47      13.106  -5.001 -15.343  1.00 12.40      H       
ATOM   1965  CA  TRP H  47      13.248  -4.454 -16.684  1.00 13.91      H       
ATOM   1966  CB  TRP H  47      13.545  -5.572 -17.688  1.00 13.87      H       
ATOM   1967  CG  TRP H  47      13.678  -5.095 -19.104  1.00 12.71      H       
ATOM   1968  CD2 TRP H  47      12.720  -5.259 -20.158  1.00 12.29      H       
ATOM   1969  CE2 TRP H  47      13.256  -4.644 -21.313  1.00 13.40      H       
ATOM   1970  CE3 TRP H  47      11.458  -5.866 -20.239  1.00 13.01      H       
ATOM   1971  CD1 TRP H  47      14.729  -4.406 -19.646  1.00 12.43      H       
ATOM   1972  NE1 TRP H  47      14.481  -4.132 -20.974  1.00 14.24      H       
ATOM   1973  CZ2 TRP H  47      12.576  -4.622 -22.537  1.00 11.52      H       
ATOM   1974  CZ3 TRP H  47      10.781  -5.844 -21.457  1.00 13.58      H       
ATOM   1975  CH2 TRP H  47      11.345  -5.225 -22.589  1.00 12.86      H       
ATOM   1976  C   TRP H  47      11.917  -3.797 -17.020  1.00 15.52      H       
ATOM   1977  O   TRP H  47      10.868  -4.428 -16.914  1.00 14.29      H       
ATOM   1978  N   MET H  48      11.958  -2.530 -17.413  1.00 16.81      H       
ATOM   1979  CA  MET H  48      10.736  -1.802 -17.750  1.00 16.50      H       
ATOM   1980  CB  MET H  48      10.850  -0.355 -17.273  1.00 15.66      H       
ATOM   1981  CG  MET H  48      11.071  -0.217 -15.768  1.00 17.20      H       
ATOM   1982  SD  MET H  48      11.034   1.507 -15.240  1.00 17.91      H       
ATOM   1983  CE  MET H  48       9.327   1.914 -15.620  1.00 22.20      H       
ATOM   1984  C   MET H  48      10.503  -1.837 -19.253  1.00 16.70      H       
ATOM   1985  O   MET H  48       9.376  -2.005 -19.724  1.00 17.49      H       
ATOM   1986  N   GLY H  49      11.588  -1.679 -20.000  1.00 16.28      H       
ATOM   1987  CA  GLY H  49      11.511  -1.693 -21.446  1.00 14.49      H       
ATOM   1988  C   GLY H  49      12.771  -1.102 -22.037  1.00 14.12      H       
ATOM   1989  O   GLY H  49      13.714  -0.778 -21.309  1.00 15.17      H       
ATOM   1990  N   GLY H  50      12.800  -0.963 -23.358  1.00 13.77      H       
ATOM   1991  CA  GLY H  50      13.970  -0.396 -23.995  1.00 14.00      H       
ATOM   1992  C   GLY H  50      13.680   0.165 -25.373  1.00 18.11      H       
ATOM   1993  O   GLY H  50      12.546   0.121 -25.852  1.00 17.14      H       
ATOM   1994  N   ILE H  51      14.711   0.700 -26.015  1.00 18.01      H       
ATOM   1995  CA  ILE H  51      14.551   1.247 -27.347  1.00 19.29      H       
ATOM   1996  CB  ILE H  51      14.150   2.747 -27.298  1.00 20.46      H       
ATOM   1997  CG2 ILE H  51      15.237   3.558 -26.618  1.00 17.92      H       
ATOM   1998  CG1 ILE H  51      13.938   3.279 -28.718  1.00 22.44      H       
ATOM   1999  CD1 ILE H  51      13.472   4.713 -28.764  1.00 29.45      H       
ATOM   2000  C   ILE H  51      15.824   1.120 -28.176  1.00 20.01      H       
ATOM   2001  O   ILE H  51      16.934   1.157 -27.642  1.00 19.35      H       
ATOM   2002  N   ILE H  52      15.640   0.939 -29.479  1.00 21.19      H       
ATOM   2003  CA  ILE H  52      16.740   0.874 -30.441  1.00 21.29      H       
ATOM   2004  CB  ILE H  52      16.605  -0.330 -31.391  1.00 22.07      H       
ATOM   2005  CG2 ILE H  52      17.691  -0.265 -32.474  1.00 19.34      H       
ATOM   2006  CG1 ILE H  52      16.701  -1.628 -30.588  1.00 18.91      H       
ATOM   2007  CD1 ILE H  52      16.418  -2.868 -31.393  1.00 21.10      H       
ATOM   2008  C   ILE H  52      16.510   2.162 -31.224  1.00 21.55      H       
ATOM   2009  O   ILE H  52      15.596   2.243 -32.036  1.00 19.40      H       
ATOM   2010  N   PRO H  52A     17.329   3.194 -30.972  1.00 23.09      H       
ATOM   2011  CD  PRO H  52A     18.490   3.201 -30.067  1.00 21.84      H       
ATOM   2012  CA  PRO H  52A     17.194   4.487 -31.649  1.00 24.13      H       
ATOM   2013  CB  PRO H  52A     18.421   5.259 -31.166  1.00 23.29      H       
ATOM   2014  CG  PRO H  52A     18.674   4.676 -29.812  1.00 23.21      H       
ATOM   2015  C   PRO H  52A     17.072   4.483 -33.171  1.00 26.22      H       
ATOM   2016  O   PRO H  52A     16.119   5.035 -33.713  1.00 25.25      H       
ATOM   2017  N   SER H  53      18.026   3.857 -33.852  1.00 29.61      H       
ATOM   2018  CA  SER H  53      18.042   3.818 -35.312  1.00 33.24      H       
ATOM   2019  CB  SER H  53      18.918   2.665 -35.807  1.00 34.50      H       
ATOM   2020  OG  SER H  53      19.249   2.840 -37.177  1.00 39.10      H       
ATOM   2021  C   SER H  53      16.672   3.741 -35.979  1.00 34.60      H       
ATOM   2022  O   SER H  53      16.378   4.527 -36.875  1.00 36.82      H       
ATOM   2023  N   ASP H  54      15.827   2.811 -35.552  1.00 35.84      H       
ATOM   2024  CA  ASP H  54      14.502   2.696 -36.160  1.00 35.39      H       
ATOM   2025  CB  ASP H  54      14.301   1.296 -36.738  1.00 39.17      H       
ATOM   2026  CG  ASP H  54      14.970   1.123 -38.080  1.00 42.15      H       
ATOM   2027  OD1 ASP H  54      15.832   0.225 -38.205  1.00 44.09      H       
ATOM   2028  OD2 ASP H  54      14.629   1.886 -39.009  1.00 43.91      H       
ATOM   2029  C   ASP H  54      13.364   3.008 -35.206  1.00 32.99      H       
ATOM   2030  O   ASP H  54      12.203   2.732 -35.508  1.00 31.89      H       
ATOM   2031  N   SER H  55      13.697   3.588 -34.058  1.00 30.90      H       
ATOM   2032  CA  SER H  55      12.692   3.927 -33.061  1.00 29.46      H       
ATOM   2033  CB  SER H  55      11.746   4.997 -33.612  1.00 33.38      H       
ATOM   2034  OG  SER H  55      12.457   6.178 -33.938  1.00 36.26      H       
ATOM   2035  C   SER H  55      11.892   2.691 -32.661  1.00 25.93      H       
ATOM   2036  O   SER H  55      10.677   2.756 -32.484  1.00 24.90      H       
ATOM   2037  N   THR H  56      12.575   1.560 -32.529  1.00 23.60      H       
ATOM   2038  CA  THR H  56      11.899   0.332 -32.141  1.00 22.84      H       
ATOM   2039  CB  THR H  56      12.637  -0.911 -32.685  1.00 23.67      H       
ATOM   2040  OG1 THR H  56      12.826  -0.782 -34.101  1.00 27.56      H       
ATOM   2041  CG2 THR H  56      11.826  -2.172 -32.406  1.00 20.88      H       
ATOM   2042  C   THR H  56      11.819   0.241 -30.614  1.00 22.26      H       
ATOM   2043  O   THR H  56      12.828   0.028 -29.939  1.00 21.53      H       
ATOM   2044  N   THR H  57      10.618   0.423 -30.076  1.00 21.70      H       
ATOM   2045  CA  THR H  57      10.419   0.345 -28.639  1.00 21.72      H       
ATOM   2046  CB  THR H  57       9.416   1.402 -28.129  1.00 21.24      H       
ATOM   2047  OG1 THR H  57       8.210   1.333 -28.898  1.00 23.23      H       
ATOM   2048  CG2 THR H  57      10.018   2.794 -28.226  1.00 21.43      H       
ATOM   2049  C   THR H  57       9.904  -1.031 -28.277  1.00 22.01      H       
ATOM   2050  O   THR H  57       9.322  -1.722 -29.107  1.00 22.98      H       
ATOM   2051  N   ASN H  58      10.124  -1.418 -27.027  1.00 20.80      H       
ATOM   2052  CA  ASN H  58       9.713  -2.721 -26.520  1.00 19.87      H       
ATOM   2053  CB  ASN H  58      10.864  -3.718 -26.730  1.00 18.39      H       
ATOM   2054  CG  ASN H  58      10.630  -5.054 -26.050  1.00 16.89      H       
ATOM   2055  OD1 ASN H  58      11.574  -5.818 -25.831  1.00 21.07      H       
ATOM   2056  ND2 ASN H  58       9.388  -5.348 -25.726  1.00 11.36      H       
ATOM   2057  C   ASN H  58       9.441  -2.528 -25.036  1.00 18.33      H       
ATOM   2058  O   ASN H  58      10.370  -2.359 -24.259  1.00 19.83      H       
ATOM   2059  N   TYR H  59       8.173  -2.552 -24.640  1.00 18.91      H       
ATOM   2060  CA  TYR H  59       7.826  -2.347 -23.235  1.00 17.48      H       
ATOM   2061  CB  TYR H  59       6.726  -1.288 -23.086  1.00 16.64      H       
ATOM   2062  CG  TYR H  59       6.991   0.031 -23.781  1.00 18.59      H       
ATOM   2063  CD1 TYR H  59       8.247   0.639 -23.725  1.00 17.63      H       
ATOM   2064  CE1 TYR H  59       8.476   1.869 -24.336  1.00 17.36      H       
ATOM   2065  CD2 TYR H  59       5.968   0.692 -24.468  1.00 18.53      H       
ATOM   2066  CE2 TYR H  59       6.187   1.926 -25.080  1.00 16.03      H       
ATOM   2067  CZ  TYR H  59       7.442   2.505 -25.010  1.00 18.32      H       
ATOM   2068  OH  TYR H  59       7.672   3.715 -25.615  1.00 14.86      H       
ATOM   2069  C   TYR H  59       7.353  -3.596 -22.517  1.00 15.52      H       
ATOM   2070  O   TYR H  59       6.757  -4.483 -23.118  1.00 13.44      H       
ATOM   2071  N   ALA H  60       7.613  -3.647 -21.215  1.00 15.61      H       
ATOM   2072  CA  ALA H  60       7.161  -4.764 -20.400  1.00 15.20      H       
ATOM   2073  CB  ALA H  60       7.843  -4.743 -19.037  1.00 14.83      H       
ATOM   2074  C   ALA H  60       5.656  -4.561 -20.238  1.00 15.96      H       
ATOM   2075  O   ALA H  60       5.193  -3.439 -20.039  1.00 16.26      H       
ATOM   2076  N   PRO H  61       4.873  -5.643 -20.323  1.00 17.82      H       
ATOM   2077  CD  PRO H  61       5.303  -7.037 -20.534  1.00 19.10      H       
ATOM   2078  CA  PRO H  61       3.415  -5.557 -20.185  1.00 18.39      H       
ATOM   2079  CB  PRO H  61       2.995  -7.021 -20.080  1.00 19.72      H       
ATOM   2080  CG  PRO H  61       4.013  -7.710 -20.958  1.00 22.03      H       
ATOM   2081  C   PRO H  61       2.960  -4.743 -18.978  1.00 19.93      H       
ATOM   2082  O   PRO H  61       2.050  -3.926 -19.082  1.00 22.98      H       
ATOM   2083  N   SER H  62       3.597  -4.953 -17.832  1.00 20.79      H       
ATOM   2084  CA  SER H  62       3.203  -4.231 -16.630  1.00 22.83      H       
ATOM   2085  CB  SER H  62       3.966  -4.752 -15.407  1.00 24.35      H       
ATOM   2086  OG  SER H  62       5.349  -4.497 -15.516  1.00 32.31      H       
ATOM   2087  C   SER H  62       3.377  -2.721 -16.748  1.00 22.34      H       
ATOM   2088  O   SER H  62       2.874  -1.984 -15.920  1.00 21.39      H       
ATOM   2089  N   PHE H  63       4.075  -2.254 -17.777  1.00 21.17      H       
ATOM   2090  CA  PHE H  63       4.262  -0.821 -17.946  1.00 20.06      H       
ATOM   2091  CB  PHE H  63       5.756  -0.474 -17.901  1.00 20.30      H       
ATOM   2092  CG  PHE H  63       6.391  -0.729 -16.560  1.00 20.38      H       
ATOM   2093  CD1 PHE H  63       6.023   0.026 -15.444  1.00 20.76      H       
ATOM   2094  CD2 PHE H  63       7.300  -1.765 -16.394  1.00 16.91      H       
ATOM   2095  CE1 PHE H  63       6.548  -0.254 -14.181  1.00 18.92      H       
ATOM   2096  CE2 PHE H  63       7.831  -2.056 -15.140  1.00 18.74      H       
ATOM   2097  CZ  PHE H  63       7.453  -1.300 -14.029  1.00 19.77      H       
ATOM   2098  C   PHE H  63       3.626  -0.312 -19.242  1.00 20.59      H       
ATOM   2099  O   PHE H  63       3.575   0.893 -19.489  1.00 18.77      H       
ATOM   2100  N   GLN H  64       3.136  -1.236 -20.063  1.00 20.72      H       
ATOM   2101  CA  GLN H  64       2.495  -0.868 -21.319  1.00 22.24      H       
ATOM   2102  CB  GLN H  64       2.094  -2.116 -22.098  1.00 22.85      H       
ATOM   2103  CG  GLN H  64       1.431  -1.815 -23.429  1.00 27.00      H       
ATOM   2104  CD  GLN H  64       2.432  -1.609 -24.546  1.00 31.26      H       
ATOM   2105  OE1 GLN H  64       3.129  -2.547 -24.948  1.00 30.76      H       
ATOM   2106  NE2 GLN H  64       2.514  -0.382 -25.055  1.00 32.64      H       
ATOM   2107  C   GLN H  64       1.244  -0.047 -20.997  1.00 21.34      H       
ATOM   2108  O   GLN H  64       0.289  -0.561 -20.423  1.00 20.88      H       
ATOM   2109  N   GLY H  65       1.262   1.229 -21.367  1.00 20.90      H       
ATOM   2110  CA  GLY H  65       0.132   2.093 -21.087  1.00 19.95      H       
ATOM   2111  C   GLY H  65       0.515   3.243 -20.173  1.00 20.11      H       
ATOM   2112  O   GLY H  65      -0.211   4.230 -20.074  1.00 19.54      H       
ATOM   2113  N   ARG H  66       1.659   3.127 -19.505  1.00 18.14      H       
ATOM   2114  CA  ARG H  66       2.114   4.177 -18.598  1.00 18.53      H       
ATOM   2115  CB  ARG H  66       2.163   3.661 -17.159  1.00 20.15      H       
ATOM   2116  CG  ARG H  66       0.865   3.701 -16.388  1.00 21.72      H       
ATOM   2117  CD  ARG H  66       1.162   3.993 -14.922  1.00 21.90      H       
ATOM   2118  NE  ARG H  66       2.050   2.996 -14.326  1.00 20.20      H       
ATOM   2119  CZ  ARG H  66       2.738   3.186 -13.206  1.00 18.63      H       
ATOM   2120  NH1 ARG H  66       3.519   2.224 -12.727  1.00 19.92      H       
ATOM   2121  NH2 ARG H  66       2.661   4.346 -12.574  1.00 19.84      H       
ATOM   2122  C   ARG H  66       3.508   4.662 -18.949  1.00 17.71      H       
ATOM   2123  O   ARG H  66       3.994   5.639 -18.388  1.00 19.62      H       
ATOM   2124  N   ILE H  67       4.147   3.985 -19.889  1.00 17.92      H       
ATOM   2125  CA  ILE H  67       5.520   4.303 -20.223  1.00 16.13      H       
ATOM   2126  CB  ILE H  67       6.400   3.067 -19.871  1.00 19.04      H       
ATOM   2127  CG2 ILE H  67       5.995   1.888 -20.733  1.00 18.82      H       
ATOM   2128  CG1 ILE H  67       7.878   3.344 -20.094  1.00 19.95      H       
ATOM   2129  CD1 ILE H  67       8.743   2.144 -19.752  1.00 21.31      H       
ATOM   2130  C   ILE H  67       5.776   4.718 -21.666  1.00 15.61      H       
ATOM   2131  O   ILE H  67       5.107   4.264 -22.597  1.00 15.68      H       
ATOM   2132  N   THR H  68       6.746   5.605 -21.831  1.00 14.95      H       
ATOM   2133  CA  THR H  68       7.164   6.056 -23.142  1.00 17.72      H       
ATOM   2134  CB  THR H  68       6.566   7.438 -23.526  1.00 18.38      H       
ATOM   2135  OG1 THR H  68       5.135   7.355 -23.567  1.00 22.62      H       
ATOM   2136  CG2 THR H  68       7.064   7.850 -24.909  1.00 18.84      H       
ATOM   2137  C   THR H  68       8.684   6.170 -23.095  1.00 16.12      H       
ATOM   2138  O   THR H  68       9.246   6.783 -22.194  1.00 17.75      H       
ATOM   2139  N   ILE H  69       9.349   5.552 -24.056  1.00 18.02      H       
ATOM   2140  CA  ILE H  69      10.801   5.610 -24.116  1.00 17.26      H       
ATOM   2141  CB  ILE H  69      11.419   4.199 -24.006  1.00 14.20      H       
ATOM   2142  CG2 ILE H  69      12.924   4.274 -24.223  1.00 14.07      H       
ATOM   2143  CG1 ILE H  69      11.093   3.600 -22.631  1.00 13.69      H       
ATOM   2144  CD1 ILE H  69      11.536   2.146 -22.461  1.00 11.59      H       
ATOM   2145  C   ILE H  69      11.170   6.238 -25.455  1.00 18.40      H       
ATOM   2146  O   ILE H  69      10.725   5.779 -26.503  1.00 21.75      H       
ATOM   2147  N   SER H  70      11.972   7.296 -25.411  1.00 19.93      H       
ATOM   2148  CA  SER H  70      12.385   7.988 -26.627  1.00 20.98      H       
ATOM   2149  CB  SER H  70      11.692   9.349 -26.725  1.00 20.64      H       
ATOM   2150  OG  SER H  70      11.851  10.069 -25.520  0.60 18.70      H     
ATOM   2151  C   SER H  70      13.891   8.194 -26.667  1.00 21.10      H       
ATOM   2152  O   SER H  70      14.561   8.204 -25.631  1.00 21.33      H       
ATOM   2153  N   ALA H  71      14.419   8.367 -27.872  1.00 21.16      H       
ATOM   2154  CA  ALA H  71      15.847   8.579 -28.051  1.00 23.82      H       
ATOM   2155  CB  ALA H  71      16.498   7.317 -28.591  1.00 20.43      H       
ATOM   2156  C   ALA H  71      16.098   9.746 -28.994  1.00 24.26      H       
ATOM   2157  O   ALA H  71      15.514   9.827 -30.072  1.00 26.33      H       
ATOM   2158  N   ASP H  72      16.973  10.649 -28.574  1.00 26.00      H       
ATOM   2159  CA  ASP H  72      17.308  11.824 -29.366  1.00 28.13      H       
ATOM   2160  CB  ASP H  72      17.291  13.062 -28.466  1.00 28.26      H       
ATOM   2161  CG  ASP H  72      17.420  14.363 -29.246  1.00 30.14      H       
ATOM   2162  OD1 ASP H  72      18.177  14.406 -30.237  1.00 26.71      H       
ATOM   2163  OD2 ASP H  72      16.772  15.352 -28.850  1.00 32.01      H       
ATOM   2164  C   ASP H  72      18.694  11.649 -29.992  1.00 26.88      H       
ATOM   2165  O   ASP H  72      19.705  11.960 -29.367  1.00 29.75      H       
ATOM   2166  N   ASN H  73      18.727  11.151 -31.223  1.00 27.16      H       
ATOM   2167  CA  ASN H  73      19.981  10.925 -31.947  1.00 28.60      H       
ATOM   2168  CB  ASN H  73      19.691  10.497 -33.395  1.00 31.33      H       
ATOM   2169  CG  ASN H  73      19.129   9.086 -33.498  1.00 35.82      H       
ATOM   2170  OD1 ASN H  73      18.278   8.686 -32.704  1.00 40.73      H       
ATOM   2171  ND2 ASN H  73      19.589   8.330 -34.498  1.00 35.15      H       
ATOM   2172  C   ASN H  73      20.925  12.130 -31.975  1.00 28.03      H       
ATOM   2173  O   ASN H  73      22.143  11.963 -31.928  1.00 28.87      H       
ATOM   2174  N   SER H  74      20.378  13.340 -32.047  1.00 26.58      H       
ATOM   2175  CA  SER H  74      21.227  14.527 -32.106  1.00 27.35      H       
ATOM   2176  CB  SER H  74      20.411  15.758 -32.522  1.00 27.62      H       
ATOM   2177  OG  SER H  74      19.485  16.139 -31.524  1.00 30.05      H       
ATOM   2178  C   SER H  74      21.992  14.827 -30.818  1.00 27.08      H       
ATOM   2179  O   SER H  74      22.996  15.539 -30.847  1.00 27.61      H       
ATOM   2180  N   THR H  75      21.533  14.300 -29.687  1.00 25.43      H       
ATOM   2181  CA  THR H  75      22.246  14.545 -28.434  1.00 25.07      H       
ATOM   2182  CB  THR H  75      21.394  15.338 -27.413  1.00 25.27      H       
ATOM   2183  OG1 THR H  75      20.191  14.616 -27.131  1.00 25.53      H       
ATOM   2184  CG2 THR H  75      21.054  16.729 -27.953  1.00 22.11      H       
ATOM   2185  C   THR H  75      22.679  13.251 -27.765  1.00 24.88      H       
ATOM   2186  O   THR H  75      23.264  13.280 -26.691  1.00 26.55      H       
ATOM   2187  N   ASN H  76      22.400  12.120 -28.403  1.00 23.75      H       
ATOM   2188  CA  ASN H  76      22.762  10.835 -27.819  1.00 25.04      H       
ATOM   2189  CB  ASN H  76      24.283  10.706 -27.718  1.00 25.96      H       
ATOM   2190  CG  ASN H  76      24.909  10.237 -29.007  1.00 31.03      H       
ATOM   2191  OD1 ASN H  76      24.399  10.514 -30.094  1.00 36.46      H       
ATOM   2192  ND2 ASN H  76      26.029   9.526 -28.900  1.00 37.11      H       
ATOM   2193  C   ASN H  76      22.128  10.738 -26.435  1.00 23.09      H       
ATOM   2194  O   ASN H  76      22.762  10.318 -25.469  1.00 21.27      H       
ATOM   2195  N   THR H  77      20.865  11.144 -26.356  1.00 21.10      H       
ATOM   2196  CA  THR H  77      20.121  11.105 -25.108  1.00 19.95      H       
ATOM   2197  CB  THR H  77      19.692  12.518 -24.667  1.00 19.84      H       
ATOM   2198  OG1 THR H  77      20.851  13.349 -24.539  1.00 24.67      H       
ATOM   2199  CG2 THR H  77      18.967  12.466 -23.321  1.00 18.95      H       
ATOM   2200  C   THR H  77      18.873  10.245 -25.261  1.00 19.67      H       
ATOM   2201  O   THR H  77      18.151  10.342 -26.263  1.00 18.36      H       
ATOM   2202  N   ALA H  78      18.643   9.388 -24.273  1.00 16.32      H       
ATOM   2203  CA  ALA H  78      17.473   8.525 -24.253  1.00 16.61      H       
ATOM   2204  CB  ALA H  78      17.888   7.073 -24.032  1.00 15.21      H       
ATOM   2205  C   ALA H  78      16.613   9.019 -23.094  1.00 16.94      H       
ATOM   2206  O   ALA H  78      17.138   9.522 -22.103  1.00 19.03      H       
ATOM   2207  N   TYR H  79      15.298   8.878 -23.214  1.00 17.77      H       
ATOM   2208  CA  TYR H  79      14.390   9.350 -22.172  1.00 16.54      H       
ATOM   2209  CB  TYR H  79      13.599  10.571 -22.664  1.00 16.99      H       
ATOM   2210  CG  TYR H  79      14.429  11.770 -23.036  1.00 17.49      H       
ATOM   2211  CD1 TYR H  79      14.809  12.703 -22.072  1.00 19.75      H       
ATOM   2212  CE1 TYR H  79      15.580  13.810 -22.406  1.00 18.31      H       
ATOM   2213  CD2 TYR H  79      14.843  11.972 -24.355  1.00 17.52      H       
ATOM   2214  CE2 TYR H  79      15.618  13.080 -24.702  1.00 18.80      H       
ATOM   2215  CZ  TYR H  79      15.983  13.991 -23.725  1.00 18.67      H       
ATOM   2216  OH  TYR H  79      16.769  15.069 -24.050  1.00 19.71      H       
ATOM   2217  C   TYR H  79      13.380   8.300 -21.744  1.00 16.90      H       
ATOM   2218  O   TYR H  79      12.897   7.514 -22.560  1.00 17.15      H       
ATOM   2219  N   LEU H  80      13.060   8.305 -20.456  1.00 15.44      H       
ATOM   2220  CA  LEU H  80      12.050   7.406 -19.914  1.00 15.40      H       
ATOM   2221  CB  LEU H  80      12.618   6.501 -18.810  1.00 14.87      H       
ATOM   2222  CG  LEU H  80      11.526   5.799 -17.985  1.00 15.37      H       
ATOM   2223  CD1 LEU H  80      10.847   4.726 -18.841  1.00 11.18      H       
ATOM   2224  CD2 LEU H  80      12.128   5.185 -16.709  1.00 14.33      H       
ATOM   2225  C   LEU H  80      10.971   8.285 -19.304  1.00 14.24      H       
ATOM   2226  O   LEU H  80      11.267   9.160 -18.494  1.00 12.88      H       
ATOM   2227  N   GLN H  81       9.727   8.077 -19.716  1.00 14.26      H       
ATOM   2228  CA  GLN H  81       8.627   8.826 -19.140  1.00 15.68      H       
ATOM   2229  CB  GLN H  81       7.883   9.652 -20.197  1.00 22.30      H       
ATOM   2230  CG  GLN H  81       6.599  10.280 -19.644  1.00 29.38      H       
ATOM   2231  CD  GLN H  81       5.861  11.147 -20.651  1.00 35.77      H       
ATOM   2232  OE1 GLN H  81       5.849  10.857 -21.850  1.00 38.76      H       
ATOM   2233  NE2 GLN H  81       5.220  12.207 -20.163  1.00 36.96      H       
ATOM   2234  C   GLN H  81       7.668   7.832 -18.500  1.00 14.17      H       
ATOM   2235  O   GLN H  81       7.259   6.863 -19.134  1.00 11.10      H       
ATOM   2236  N   LEU H  82       7.320   8.073 -17.238  1.00 15.53      H       
ATOM   2237  CA  LEU H  82       6.403   7.199 -16.508  1.00 14.92      H       
ATOM   2238  CB  LEU H  82       7.124   6.557 -15.322  1.00 12.70      H       
ATOM   2239  CG  LEU H  82       6.755   5.141 -14.856  1.00 17.68      H       
ATOM   2240  CD1 LEU H  82       7.087   5.023 -13.376  1.00 10.38      H       
ATOM   2241  CD2 LEU H  82       5.286   4.830 -15.090  1.00 17.56      H       
ATOM   2242  C   LEU H  82       5.250   8.077 -16.001  1.00 15.80      H       
ATOM   2243  O   LEU H  82       5.480   9.044 -15.272  1.00 14.86      H       
ATOM   2244  N   ASN H  82A      4.023   7.725 -16.380  1.00 14.11      H       
ATOM   2245  CA  ASN H  82A      2.827   8.489 -16.005  1.00 16.21      H       
ATOM   2246  CB  ASN H  82A      1.837   8.520 -17.172  1.00 19.43      H       
ATOM   2247  CG  ASN H  82A      2.458   9.020 -18.451  1.00 26.73      H       
ATOM   2248  OD1 ASN H  82A      2.062   8.611 -19.544  1.00 31.37      H       
ATOM   2249  ND2 ASN H  82A      3.426   9.918 -18.330  1.00 29.73      H       
ATOM   2250  C   ASN H  82A      2.069   7.946 -14.806  1.00 15.71      H       
ATOM   2251  O   ASN H  82A      2.368   6.865 -14.290  1.00 13.94      H       
ATOM   2252  N   SER H  82B      1.064   8.711 -14.392  1.00 12.68      H       
ATOM   2253  CA  SER H  82B      0.182   8.329 -13.301  1.00 16.08      H       
ATOM   2254  CB  SER H  82B     -0.858   7.349 -13.855  1.00 16.26      H       
ATOM   2255  OG  SER H  82B     -1.827   7.007 -12.882  1.00 28.09      H       
ATOM   2256  C   SER H  82B      0.945   7.709 -12.127  1.00 15.97      H       
ATOM   2257  O   SER H  82B      0.634   6.608 -11.687  1.00 13.30      H       
ATOM   2258  N   LEU H  82C      1.935   8.441 -11.622  1.00 16.32      H       
ATOM   2259  CA  LEU H  82C      2.777   7.974 -10.524  1.00 15.98      H       
ATOM   2260  CB  LEU H  82C      3.898   8.985 -10.251  1.00 14.25      H       
ATOM   2261  CG  LEU H  82C      5.277   8.887 -10.922  1.00 18.81      H       
ATOM   2262  CD1 LEU H  82C      5.253   7.953 -12.113  1.00 16.74      H       
ATOM   2263  CD2 LEU H  82C      5.731  10.294 -11.323  1.00 11.42      H       
ATOM   2264  C   LEU H  82C      2.062   7.680  -9.219  1.00 15.95      H       
ATOM   2265  O   LEU H  82C      1.167   8.412  -8.796  1.00 14.22      H       
ATOM   2266  N   LYS H  83       2.488   6.590  -8.594  1.00 16.60      H       
ATOM   2267  CA  LYS H  83       1.979   6.145  -7.306  1.00 18.74      H       
ATOM   2268  CB  LYS H  83       1.232   4.819  -7.437  1.00 19.46      H       
ATOM   2269  CG  LYS H  83      -0.220   4.966  -7.843  1.00 25.19      H       
ATOM   2270  CD  LYS H  83      -0.905   3.611  -7.866  1.00 29.65      H       
ATOM   2271  CE  LYS H  83      -2.417   3.763  -7.884  1.00 32.26      H       
ATOM   2272  NZ  LYS H  83      -2.920   4.512  -6.683  1.00 32.62      H       
ATOM   2273  C   LYS H  83       3.197   5.943  -6.413  1.00 18.61      H       
ATOM   2274  O   LYS H  83       4.306   5.741  -6.913  1.00 17.60      H       
ATOM   2275  N   PRO H  84       3.007   5.988  -5.087  1.00 18.21      H       
ATOM   2276  CD  PRO H  84       1.733   6.206  -4.375  1.00 18.59      H       
ATOM   2277  CA  PRO H  84       4.113   5.805  -4.141  1.00 20.09      H       
ATOM   2278  CB  PRO H  84       3.404   5.710  -2.791  1.00 20.25      H       
ATOM   2279  CG  PRO H  84       2.201   6.600  -2.989  1.00 19.66      H       
ATOM   2280  C   PRO H  84       4.957   4.566  -4.447  1.00 19.54      H       
ATOM   2281  O   PRO H  84       6.164   4.562  -4.216  1.00 21.23      H       
ATOM   2282  N   GLU H  85       4.326   3.524  -4.978  1.00 19.06      H       
ATOM   2283  CA  GLU H  85       5.044   2.298  -5.304  1.00 18.72      H       
ATOM   2284  CB  GLU H  85       4.071   1.159  -5.639  1.00 21.75      H       
ATOM   2285  CG  GLU H  85       2.930   0.999  -4.657  1.00 28.99      H       
ATOM   2286  CD  GLU H  85       1.777   1.935  -4.968  1.00 30.56      H       
ATOM   2287  OE1 GLU H  85       1.058   1.678  -5.958  1.00 34.47      H       
ATOM   2288  OE2 GLU H  85       1.596   2.928  -4.232  1.00 31.63      H       
ATOM   2289  C   GLU H  85       6.007   2.481  -6.475  1.00 17.32      H       
ATOM   2290  O   GLU H  85       6.770   1.566  -6.799  1.00 16.06      H       
ATOM   2291  N   ASP H  86       5.957   3.639  -7.126  1.00 12.60      H       
ATOM   2292  CA  ASP H  86       6.861   3.908  -8.246  1.00 14.20      H       
ATOM   2293  CB  ASP H  86       6.203   4.831  -9.280  1.00 13.35      H       
ATOM   2294  CG  ASP H  86       5.049   4.158 -10.017  1.00 16.05      H       
ATOM   2295  OD1 ASP H  86       5.273   3.086 -10.614  1.00 16.03      H       
ATOM   2296  OD2 ASP H  86       3.918   4.701 -10.008  1.00 16.06      H       
ATOM   2297  C   ASP H  86       8.146   4.541  -7.711  1.00 14.26      H       
ATOM   2298  O   ASP H  86       9.091   4.790  -8.460  1.00 17.20      H       
ATOM   2299  N   THR H  87       8.168   4.810  -6.410  1.00 13.02      H       
ATOM   2300  CA  THR H  87       9.351   5.375  -5.777  1.00 12.35      H       
ATOM   2301  CB  THR H  87       9.127   5.586  -4.281  1.00 12.53      H       
ATOM   2302  OG1 THR H  87       8.171   6.631  -4.093  1.00 14.67      H       
ATOM   2303  CG2 THR H  87      10.439   5.964  -3.586  1.00 16.61      H       
ATOM   2304  C   THR H  87      10.448   4.337  -5.972  1.00 12.95      H       
ATOM   2305  O   THR H  87      10.308   3.188  -5.540  1.00 12.66      H       
ATOM   2306  N   ALA H  88      11.532   4.737  -6.625  1.00 13.68      H       
ATOM   2307  CA  ALA H  88      12.621   3.812  -6.887  1.00 13.17      H       
ATOM   2308  CB  ALA H  88      12.109   2.652  -7.738  1.00 13.61      H       
ATOM   2309  C   ALA H  88      13.765   4.493  -7.613  1.00 15.16      H       
ATOM   2310  O   ALA H  88      13.657   5.659  -8.011  1.00 11.84      H       
ATOM   2311  N   VAL H  89      14.868   3.759  -7.752  1.00 14.10      H       
ATOM   2312  CA  VAL H  89      16.016   4.243  -8.494  1.00 13.97      H       
ATOM   2313  CB  VAL H  89      17.353   3.654  -7.974  1.00 16.92      H       
ATOM   2314  CG1 VAL H  89      18.485   4.041  -8.926  1.00 12.03      H       
ATOM   2315  CG2 VAL H  89      17.654   4.168  -6.567  1.00 14.95      H       
ATOM   2316  C   VAL H  89      15.785   3.721  -9.910  1.00 14.69      H       
ATOM   2317  O   VAL H  89      15.467   2.540 -10.096  1.00 16.19      H       
ATOM   2318  N   TYR H  90      15.913   4.593 -10.904  1.00 13.30      H       
ATOM   2319  CA  TYR H  90      15.727   4.184 -12.291  1.00 14.31      H       
ATOM   2320  CB  TYR H  90      14.714   5.103 -13.003  1.00 14.28      H       
ATOM   2321  CG  TYR H  90      13.291   4.953 -12.496  1.00 12.16      H       
ATOM   2322  CD1 TYR H  90      12.922   5.442 -11.242  1.00 11.31      H       
ATOM   2323  CE1 TYR H  90      11.652   5.220 -10.727  1.00 11.39      H       
ATOM   2324  CD2 TYR H  90      12.337   4.241 -13.231  1.00 12.99      H       
ATOM   2325  CE2 TYR H  90      11.058   4.008 -12.719  1.00 11.06      H       
ATOM   2326  CZ  TYR H  90      10.729   4.496 -11.468  1.00 11.40      H       
ATOM   2327  OH  TYR H  90       9.496   4.219 -10.931  1.00 15.00      H       
ATOM   2328  C   TYR H  90      17.070   4.242 -13.004  1.00 15.02      H       
ATOM   2329  O   TYR H  90      17.749   5.271 -12.965  1.00 15.56      H       
ATOM   2330  N   TYR H  91      17.460   3.127 -13.622  1.00 14.85      H       
ATOM   2331  CA  TYR H  91      18.718   3.043 -14.361  1.00 12.74      H       
ATOM   2332  CB  TYR H  91      19.570   1.828 -13.949  1.00 13.34      H       
ATOM   2333  CG  TYR H  91      19.977   1.707 -12.500  1.00 14.12      H       
ATOM   2334  CD1 TYR H  91      19.205   0.968 -11.602  1.00 13.71      H       
ATOM   2335  CE1 TYR H  91      19.590   0.822 -10.279  1.00 14.75      H       
ATOM   2336  CD2 TYR H  91      21.150   2.299 -12.033  1.00 10.40      H       
ATOM   2337  CE2 TYR H  91      21.544   2.159 -10.707  1.00 12.54      H       
ATOM   2338  CZ  TYR H  91      20.761   1.422  -9.836  1.00 12.79      H       
ATOM   2339  OH  TYR H  91      21.133   1.295  -8.517  1.00 15.61      H       
ATOM   2340  C   TYR H  91      18.500   2.854 -15.850  1.00 13.74      H       
ATOM   2341  O   TYR H  91      17.575   2.151 -16.270  1.00 11.06      H       
ATOM   2342  N   CYS H  92      19.353   3.480 -16.652  1.00 12.91      H       
ATOM   2343  CA  CYS H  92      19.309   3.237 -18.081  1.00 16.65      H       
ATOM   2344  C   CYS H  92      20.483   2.270 -18.222  1.00 16.22      H       
ATOM   2345  O   CYS H  92      21.407   2.284 -17.409  1.00 15.01      H       
ATOM   2346  CB  CYS H  92      19.564   4.501 -18.921  1.00 19.88      H       
ATOM   2347  SG  CYS H  92      20.992   5.544 -18.482  1.00 25.81      H       
ATOM   2348  N   ALA H  93      20.444   1.422 -19.232  1.00 16.85      H       
ATOM   2349  CA  ALA H  93      21.513   0.468 -19.428  1.00 20.24      H       
ATOM   2350  CB  ALA H  93      21.250  -0.784 -18.600  1.00 21.79      H       
ATOM   2351  C   ALA H  93      21.625   0.105 -20.887  1.00 21.02      H       
ATOM   2352  O   ALA H  93      20.630  -0.239 -21.529  1.00 21.48      H       
ATOM   2353  N   ARG H  94      22.841   0.186 -21.413  1.00 20.12      H       
ATOM   2354  CA  ARG H  94      23.054  -0.165 -22.798  1.00 19.46      H       
ATOM   2355  CB  ARG H  94      23.936   0.864 -23.512  1.00 20.68      H       
ATOM   2356  CG  ARG H  94      24.103   0.553 -24.999  1.00 24.06      H       
ATOM   2357  CD  ARG H  94      25.274   1.288 -25.624  1.00 23.68      H       
ATOM   2358  NE  ARG H  94      24.992   2.700 -25.822  1.00 27.40      H       
ATOM   2359  CZ  ARG H  94      25.856   3.568 -26.336  1.00 26.78      H       
ATOM   2360  NH1 ARG H  94      27.065   3.168 -26.706  1.00 27.62      H       
ATOM   2361  NH2 ARG H  94      25.510   4.837 -26.473  1.00 26.02      H       
ATOM   2362  C   ARG H  94      23.695  -1.542 -22.933  1.00 18.01      H       
ATOM   2363  O   ARG H  94      24.522  -1.951 -22.125  1.00 17.99      H       
ATOM   2364  N   GLU H  95      23.261  -2.237 -23.972  1.00 17.90      H       
ATOM   2365  CA  GLU H  95      23.725  -3.555 -24.374  1.00 18.90      H       
ATOM   2366  CB  GLU H  95      23.142  -3.797 -25.756  1.00 22.87      H       
ATOM   2367  CG  GLU H  95      23.255  -5.153 -26.342  1.00 27.64      H       
ATOM   2368  CD  GLU H  95      22.615  -5.185 -27.715  1.00 27.44      H       
ATOM   2369  OE1 GLU H  95      22.358  -6.297 -28.214  1.00 30.37      H       
ATOM   2370  OE2 GLU H  95      22.377  -4.090 -28.296  1.00 22.68      H       
ATOM   2371  C   GLU H  95      25.260  -3.529 -24.451  1.00 21.19      H       
ATOM   2372  O   GLU H  95      25.845  -2.506 -24.810  1.00 21.98      H       
ATOM   2373  N   GLY H  96      25.915  -4.634 -24.112  1.00 20.63      H       
ATOM   2374  CA  GLY H  96      27.364  -4.666 -24.206  1.00 22.13      H       
ATOM   2375  C   GLY H  96      27.772  -5.136 -25.593  1.00 23.52      H       
ATOM   2376  O   GLY H  96      26.909  -5.379 -26.438  1.00 23.31      H       
ATOM   2377  N   SER H  97      29.076  -5.261 -25.838  1.00 25.68      H       
ATOM   2378  CA  SER H  97      29.576  -5.730 -27.134  1.00 27.29      H       
ATOM   2379  CB  SER H  97      29.962  -4.542 -28.034  1.00 27.37      H       
ATOM   2380  OG  SER H  97      30.950  -3.723 -27.431  1.00 27.88      H       
ATOM   2381  C   SER H  97      30.776  -6.663 -26.950  1.00 29.40      H       
ATOM   2382  O   SER H  97      31.430  -6.650 -25.913  1.00 29.06      H       
ATOM   2383  N   SER H  98      31.062  -7.478 -27.960  1.00 30.55      H       
ATOM   2384  CA  SER H  98      32.180  -8.410 -27.880  1.00 33.21      H       
ATOM   2385  CB  SER H  98      31.853  -9.678 -28.659  1.00 32.11      H       
ATOM   2386  OG  SER H  98      31.640  -9.376 -30.026  0.60 29.78      H     
ATOM   2387  C   SER H  98      33.464  -7.805 -28.435  1.00 35.19      H       
ATOM   2388  O   SER H  98      33.428  -6.834 -29.188  1.00 36.13      H       
ATOM   2389  N   GLY H  99      34.597  -8.384 -28.050  1.00 36.79      H       
ATOM   2390  CA  GLY H  99      35.883  -7.916 -28.542  1.00 39.03      H       
ATOM   2391  C   GLY H  99      36.381  -6.579 -28.029  1.00 40.02      H       
ATOM   2392  O   GLY H  99      35.738  -5.930 -27.205  1.00 39.67      H       
ATOM   2393  N   GLU H 100      37.548  -6.174 -28.525  1.00 41.33      H       
ATOM   2394  CA  GLU H 100      38.159  -4.909 -28.138  1.00 42.12      H       
ATOM   2395  CB  GLU H 100      39.593  -4.830 -28.673  1.00 43.63      H       
ATOM   2396  CG  GLU H 100      40.669  -5.010 -27.608  1.00 45.07      H       
ATOM   2397  CD  GLU H 100      41.602  -6.168 -27.900  1.00 46.46      H       
ATOM   2398  OE1 GLU H 100      42.083  -6.267 -29.050  1.00 47.33      H       
ATOM   2399  OE2 GLU H 100      41.860  -6.971 -26.976  1.00 45.78      H       
ATOM   2400  C   GLU H 100      37.347  -3.727 -28.656  1.00 42.27      H       
ATOM   2401  O   GLU H 100      36.628  -3.841 -29.652  1.00 42.00      H       
ATOM   2402  N   GLY H 100A     37.469  -2.592 -27.976  1.00 41.38      H       
ATOM   2403  CA  GLY H 100A     36.732  -1.406 -28.376  1.00 41.12      H       
ATOM   2404  C   GLY H 100A     35.297  -1.479 -27.895  1.00 40.27      H       
ATOM   2405  O   GLY H 100A     34.965  -2.320 -27.060  1.00 40.42      H       
ATOM   2406  N   TRP H 100B     34.443  -0.608 -28.423  1.00 39.70      H       
ATOM   2407  CA  TRP H 100B     33.038  -0.591 -28.030  1.00 39.10      H       
ATOM   2408  CB  TRP H 100B     32.778   0.598 -27.105  1.00 40.69      H       
ATOM   2409  CG  TRP H 100B     33.605   0.544 -25.866  1.00 41.43      H       
ATOM   2410  CD2 TRP H 100B     34.945   1.023 -25.716  1.00 42.81      H       
ATOM   2411  CE2 TRP H 100B     35.359   0.704 -24.403  1.00 42.90      H       
ATOM   2412  CE3 TRP H 100B     35.840   1.690 -26.565  1.00 42.24      H       
ATOM   2413  CD1 TRP H 100B     33.266  -0.028 -24.674  1.00 42.27      H       
ATOM   2414  NE1 TRP H 100B     34.314   0.063 -23.788  1.00 42.44      H       
ATOM   2415  CZ2 TRP H 100B     36.630   1.029 -23.917  1.00 43.02      H       
ATOM   2416  CZ3 TRP H 100B     37.105   2.014 -26.082  1.00 42.41      H       
ATOM   2417  CH2 TRP H 100B     37.487   1.682 -24.769  1.00 43.01      H       
ATOM   2418  C   TRP H 100B     32.105  -0.537 -29.235  1.00 38.08      H       
ATOM   2419  O   TRP H 100B     31.022   0.049 -29.171  1.00 37.44      H       
ATOM   2420  N   SER H 100C     32.527  -1.163 -30.330  1.00 36.57      H       
ATOM   2421  CA  SER H 100C     31.736  -1.193 -31.550  1.00 34.79      H       
ATOM   2422  CB  SER H 100C     32.344  -0.249 -32.589  1.00 35.83      H       
ATOM   2423  OG  SER H 100C     32.337   1.092 -32.125  1.00 37.54      H       
ATOM   2424  C   SER H 100C     31.656  -2.607 -32.113  1.00 33.66      H       
ATOM   2425  O   SER H 100C     31.399  -2.802 -33.302  1.00 31.54      H       
ATOM   2426  N   GLY H 100D     31.879  -3.593 -31.249  1.00 34.02      H       
ATOM   2427  CA  GLY H 100D     31.820  -4.980 -31.675  1.00 33.38      H       
ATOM   2428  C   GLY H 100D     30.387  -5.479 -31.750  1.00 33.47      H       
ATOM   2429  O   GLY H 100D     29.449  -4.679 -31.745  1.00 31.00      H       
ATOM   2430  N   SER H 100E     30.219  -6.797 -31.821  1.00 32.39      H       
ATOM   2431  CA  SER H 100E     28.896  -7.409 -31.890  1.00 32.77      H       
ATOM   2432  CB  SER H 100E     29.023  -8.897 -32.215  1.00 33.96      H       
ATOM   2433  OG  SER H 100E     29.781  -9.096 -33.393  1.00 41.75      H       
ATOM   2434  C   SER H 100E     28.161  -7.251 -30.560  1.00 31.30      H       
ATOM   2435  O   SER H 100E     28.706  -7.564 -29.501  1.00 32.29      H       
ATOM   2436  N   PRO H 100F     26.909  -6.774 -30.600  1.00 28.81      H       
ATOM   2437  CD  PRO H 100F     26.129  -6.437 -31.807  1.00 28.48      H       
ATOM   2438  CA  PRO H 100F     26.105  -6.580 -29.387  1.00 27.96      H       
ATOM   2439  CB  PRO H 100F     24.899  -5.798 -29.902  1.00 27.33      H       
ATOM   2440  CG  PRO H 100F     24.706  -6.386 -31.273  1.00 28.38      H       
ATOM   2441  C   PRO H 100F     25.699  -7.915 -28.773  1.00 25.97      H       
ATOM   2442  O   PRO H 100F     25.444  -8.870 -29.496  1.00 25.04      H       
ATOM   2443  N   ASP H 100G     25.636  -7.993 -27.446  1.00 25.78      H       
ATOM   2444  CA  ASP H 100G     25.240  -9.250 -26.828  1.00 25.70      H       
ATOM   2445  CB  ASP H 100G     26.397  -9.851 -26.015  1.00 28.92      H       
ATOM   2446  CG  ASP H 100G     27.170  -8.820 -25.230  1.00 33.23      H       
ATOM   2447  OD1 ASP H 100G     26.664  -8.335 -24.190  1.00 28.94      H       
ATOM   2448  OD2 ASP H 100G     28.301  -8.502 -25.664  1.00 37.37      H       
ATOM   2449  C   ASP H 100G     23.963  -9.225 -25.997  1.00 22.11      H       
ATOM   2450  O   ASP H 100G     23.724 -10.127 -25.202  1.00 22.36      H       
ATOM   2451  N   GLY H 100H     23.140  -8.199 -26.192  1.00 20.73      H       
ATOM   2452  CA  GLY H 100H     21.874  -8.121 -25.478  1.00 18.22      H       
ATOM   2453  C   GLY H 100H     21.965  -7.776 -24.011  1.00 17.56      H       
ATOM   2454  O   GLY H 100H     21.336  -6.816 -23.566  1.00 16.82      H       
ATOM   2455  N   ALA H 100I     22.727  -8.567 -23.257  1.00 16.58      H       
ATOM   2456  CA  ALA H 100I     22.918  -8.332 -21.830  1.00 16.91      H       
ATOM   2457  CB  ALA H 100I     23.939  -9.327 -21.273  1.00 16.23      H       
ATOM   2458  C   ALA H 100I     23.386  -6.887 -21.591  1.00 17.55      H       
ATOM   2459  O   ALA H 100I     24.029  -6.285 -22.448  1.00 16.54      H       
ATOM   2460  N   PHE H 100J     23.074  -6.352 -20.415  1.00 17.68      H       
ATOM   2461  CA  PHE H 100J     23.408  -4.975 -20.049  1.00 16.85      H       
ATOM   2462  CB  PHE H 100J     22.348  -4.466 -19.067  1.00 14.90      H       
ATOM   2463  CG  PHE H 100J     20.933  -4.668 -19.545  1.00 13.97      H       
ATOM   2464  CD1 PHE H 100J     19.891  -4.812 -18.631  1.00 14.38      H       
ATOM   2465  CD2 PHE H 100J     20.635  -4.694 -20.907  1.00 16.04      H       
ATOM   2466  CE1 PHE H 100J     18.576  -4.978 -19.062  1.00 10.28      H       
ATOM   2467  CE2 PHE H 100J     19.321  -4.858 -21.349  1.00 14.28      H       
ATOM   2468  CZ  PHE H 100J     18.291  -5.001 -20.423  1.00 13.93      H       
ATOM   2469  C   PHE H 100J     24.810  -4.764 -19.464  1.00 16.53      H       
ATOM   2470  O   PHE H 100J     25.048  -4.991 -18.278  1.00 13.51      H       
ATOM   2471  N   ALA H 101      25.728  -4.292 -20.299  1.00 17.73      H       
ATOM   2472  CA  ALA H 101      27.101  -4.063 -19.869  1.00 17.15      H       
ATOM   2473  CB  ALA H 101      28.055  -4.350 -21.017  1.00 18.30      H       
ATOM   2474  C   ALA H 101      27.353  -2.659 -19.336  1.00 18.96      H       
ATOM   2475  O   ALA H 101      28.217  -2.469 -18.487  1.00 18.39      H       
ATOM   2476  N   PHE H 102      26.601  -1.681 -19.833  1.00 18.02      H       
ATOM   2477  CA  PHE H 102      26.783  -0.298 -19.408  1.00 19.10      H       
ATOM   2478  CB  PHE H 102      27.103   0.561 -20.624  1.00 18.63      H       
ATOM   2479  CG  PHE H 102      28.166  -0.028 -21.479  1.00 21.67      H       
ATOM   2480  CD1 PHE H 102      27.867  -0.536 -22.729  1.00 23.75      H       
ATOM   2481  CD2 PHE H 102      29.453  -0.176 -20.988  1.00 23.95      H       
ATOM   2482  CE1 PHE H 102      28.826  -1.185 -23.468  1.00 22.45      H       
ATOM   2483  CE2 PHE H 102      30.417  -0.825 -21.723  1.00 24.44      H       
ATOM   2484  CZ  PHE H 102      30.104  -1.333 -22.965  1.00 25.72      H       
ATOM   2485  C   PHE H 102      25.580   0.256 -18.667  1.00 18.27      H       
ATOM   2486  O   PHE H 102      24.452   0.233 -19.162  1.00 21.05      H       
ATOM   2487  N   TRP H 103      25.841   0.758 -17.470  1.00 17.21      H       
ATOM   2488  CA  TRP H 103      24.797   1.296 -16.622  1.00 17.88      H       
ATOM   2489  CB  TRP H 103      24.684   0.459 -15.346  1.00 17.49      H       
ATOM   2490  CG  TRP H 103      24.293  -0.964 -15.577  1.00 15.78      H       
ATOM   2491  CD2 TRP H 103      23.030  -1.568 -15.264  1.00 14.44      H       
ATOM   2492  CE2 TRP H 103      23.107  -2.923 -15.655  1.00 13.86      H       
ATOM   2493  CE3 TRP H 103      21.840  -1.094 -14.695  1.00 15.84      H       
ATOM   2494  CD1 TRP H 103      25.061  -1.949 -16.130  1.00 14.46      H       
ATOM   2495  NE1 TRP H 103      24.355  -3.126 -16.180  1.00 15.61      H       
ATOM   2496  CZ2 TRP H 103      22.045  -3.812 -15.492  1.00 13.40      H       
ATOM   2497  CZ3 TRP H 103      20.778  -1.982 -14.535  1.00 15.15      H       
ATOM   2498  CH2 TRP H 103      20.892  -3.326 -14.933  1.00 15.72      H       
ATOM   2499  C   TRP H 103      25.053   2.740 -16.234  1.00 17.94      H       
ATOM   2500  O   TRP H 103      26.198   3.143 -16.041  1.00 15.64      H       
ATOM   2501  N   GLY H 104      23.977   3.514 -16.120  1.00 18.87      H       
ATOM   2502  CA  GLY H 104      24.107   4.895 -15.700  1.00 16.28      H       
ATOM   2503  C   GLY H 104      24.231   4.854 -14.186  1.00 19.28      H       
ATOM   2504  O   GLY H 104      24.210   3.766 -13.604  1.00 19.05      H       
ATOM   2505  N   GLN H 105      24.349   6.006 -13.534  1.00 18.79      H       
ATOM   2506  CA  GLN H 105      24.489   6.011 -12.082  1.00 19.29      H       
ATOM   2507  CB  GLN H 105      25.143   7.317 -11.601  1.00 19.37      H       
ATOM   2508  CG  GLN H 105      24.194   8.516 -11.508  1.00 19.21      H       
ATOM   2509  CD  GLN H 105      24.034   9.260 -12.822  1.00 20.31      H       
ATOM   2510  OE1 GLN H 105      24.082   8.670 -13.895  1.00 16.90      H       
ATOM   2511  NE2 GLN H 105      23.828  10.568 -12.736  1.00 21.95      H       
ATOM   2512  C   GLN H 105      23.143   5.826 -11.378  1.00 19.23      H       
ATOM   2513  O   GLN H 105      23.091   5.655 -10.162  1.00 19.62      H       
ATOM   2514  N   GLY H 106      22.059   5.860 -12.144  1.00 19.41      H       
ATOM   2515  CA  GLY H 106      20.744   5.708 -11.550  1.00 19.55      H       
ATOM   2516  C   GLY H 106      20.141   7.051 -11.164  1.00 19.76      H       
ATOM   2517  O   GLY H 106      20.856   8.034 -10.985  1.00 21.23      H       
ATOM   2518  N   THR H 107      18.820   7.095 -11.040  1.00 18.89      H       
ATOM   2519  CA  THR H 107      18.115   8.321 -10.684  1.00 16.55      H       
ATOM   2520  CB  THR H 107      17.428   8.950 -11.912  1.00 16.05      H       
ATOM   2521  OG1 THR H 107      18.413   9.320 -12.882  1.00 18.39      H       
ATOM   2522  CG2 THR H 107      16.631  10.183 -11.505  1.00 21.50      H       
ATOM   2523  C   THR H 107      17.032   7.981  -9.673  1.00 15.77      H       
ATOM   2524  O   THR H 107      16.118   7.220  -9.975  1.00 14.87      H       
ATOM   2525  N   LEU H 108      17.127   8.539  -8.475  1.00 14.07      H       
ATOM   2526  CA  LEU H 108      16.122   8.262  -7.469  1.00 16.45      H       
ATOM   2527  CB  LEU H 108      16.668   8.537  -6.067  1.00 15.24      H       
ATOM   2528  CG  LEU H 108      15.629   8.437  -4.944  1.00 17.84      H       
ATOM   2529  CD1 LEU H 108      15.066   7.025  -4.881  1.00 14.61      H       
ATOM   2530  CD2 LEU H 108      16.269   8.815  -3.614  1.00 15.88      H       
ATOM   2531  C   LEU H 108      14.878   9.109  -7.697  1.00 16.56      H       
ATOM   2532  O   LEU H 108      14.938  10.337  -7.652  1.00 16.88      H       
ATOM   2533  N   VAL H 109      13.753   8.454  -7.963  1.00 14.70      H       
ATOM   2534  CA  VAL H 109      12.506   9.177  -8.146  1.00 14.20      H       
ATOM   2535  CB  VAL H 109      11.740   8.721  -9.405  1.00 15.31      H       
ATOM   2536  CG1 VAL H 109      10.409   9.471  -9.499  1.00 16.04      H       
ATOM   2537  CG2 VAL H 109      12.564   8.997 -10.646  1.00 15.47      H       
ATOM   2538  C   VAL H 109      11.657   8.912  -6.916  1.00 13.81      H       
ATOM   2539  O   VAL H 109      11.339   7.766  -6.601  1.00 15.75      H       
ATOM   2540  N   THR H 110      11.318   9.976  -6.202  1.00 14.00      H       
ATOM   2541  CA  THR H 110      10.507   9.860  -5.002  1.00 13.45      H       
ATOM   2542  CB  THR H 110      11.137  10.636  -3.828  1.00 13.02      H       
ATOM   2543  OG1 THR H 110      12.442  10.116  -3.558  1.00 16.22      H       
ATOM   2544  CG2 THR H 110      10.278  10.494  -2.579  1.00 10.95      H       
ATOM   2545  C   THR H 110       9.106  10.412  -5.260  1.00 13.67      H       
ATOM   2546  O   THR H 110       8.941  11.601  -5.518  1.00 14.04      H       
ATOM   2547  N   VAL H 111       8.108   9.539  -5.200  1.00 14.48      H       
ATOM   2548  CA  VAL H 111       6.726   9.942  -5.419  1.00 14.29      H       
ATOM   2549  CB  VAL H 111       5.928   8.828  -6.112  1.00 13.21      H       
ATOM   2550  CG1 VAL H 111       4.500   9.297  -6.387  1.00 16.08      H       
ATOM   2551  CG2 VAL H 111       6.618   8.443  -7.410  1.00 14.84      H       
ATOM   2552  C   VAL H 111       6.121  10.230  -4.058  1.00 15.37      H       
ATOM   2553  O   VAL H 111       5.946   9.328  -3.238  1.00 17.22      H       
ATOM   2554  N   SER H 112       5.795  11.492  -3.814  1.00 14.00      H       
ATOM   2555  CA  SER H 112       5.260  11.878  -2.515  1.00 13.79      H       
ATOM   2556  CB  SER H 112       6.415  11.910  -1.505  1.00 14.08      H       
ATOM   2557  OG  SER H 112       6.039  12.530  -0.293  1.00 12.76      H       
ATOM   2558  C   SER H 112       4.588  13.246  -2.580  1.00 14.63      H       
ATOM   2559  O   SER H 112       4.840  14.026  -3.503  1.00 14.19      H       
ATOM   2560  N   SER H 113       3.739  13.538  -1.598  1.00 13.36      H       
ATOM   2561  CA  SER H 113       3.061  14.833  -1.539  1.00 14.67      H       
ATOM   2562  CB  SER H 113       1.585  14.654  -1.149  1.00 14.39      H       
ATOM   2563  OG  SER H 113       0.937  13.717  -1.990  0.60 17.81      H     
ATOM   2564  C   SER H 113       3.756  15.732  -0.507  1.00 13.30      H       
ATOM   2565  O   SER H 113       3.352  16.873  -0.288  1.00 13.53      H       
ATOM   2566  N   ALA H 114       4.802  15.209   0.123  1.00 13.46      H       
ATOM   2567  CA  ALA H 114       5.530  15.962   1.139  1.00 15.19      H       
ATOM   2568  CB  ALA H 114       6.494  15.036   1.896  1.00 16.11      H       
ATOM   2569  C   ALA H 114       6.300  17.150   0.576  1.00 14.48      H       
ATOM   2570  O   ALA H 114       6.705  17.161  -0.583  1.00 12.51      H       
ATOM   2571  N   SER H 115       6.491  18.155   1.420  1.00 15.49      H       
ATOM   2572  CA  SER H 115       7.235  19.350   1.048  1.00 18.64      H       
ATOM   2573  CB  SER H 115       6.504  20.612   1.532  1.00 21.54      H       
ATOM   2574  OG  SER H 115       5.296  20.822   0.822  1.00 29.56      H       
ATOM   2575  C   SER H 115       8.597  19.266   1.733  1.00 17.02      H       
ATOM   2576  O   SER H 115       8.737  18.605   2.764  1.00 19.25      H       
ATOM   2577  N   THR H 116       9.589  19.934   1.159  1.00 16.43      H       
ATOM   2578  CA  THR H 116      10.934  19.958   1.719  1.00 16.81      H       
ATOM   2579  CB  THR H 116      11.814  20.927   0.930  1.00 18.18      H       
ATOM   2580  OG1 THR H 116      11.898  20.478  -0.423  1.00 18.24      H       
ATOM   2581  CG2 THR H 116      13.204  21.011   1.531  1.00 16.11      H       
ATOM   2582  C   THR H 116      10.901  20.398   3.184  1.00 16.28      H       
ATOM   2583  O   THR H 116      10.196  21.340   3.550  1.00 16.72      H       
ATOM   2584  N   LYS H 117      11.662  19.710   4.025  1.00 15.01      H       
ATOM   2585  CA  LYS H 117      11.694  20.044   5.441  1.00 14.63      H       
ATOM   2586  CB  LYS H 117      10.505  19.391   6.159  1.00 15.43      H       
ATOM   2587  CG  LYS H 117      10.356  19.788   7.622  1.00 14.95      H       
ATOM   2588  CD  LYS H 117       9.292  18.950   8.320  1.00 18.78      H       
ATOM   2589  CE  LYS H 117       9.256  19.217   9.831  1.00 22.36      H       
ATOM   2590  NZ  LYS H 117      10.577  18.912  10.494  1.00 28.51      H       
ATOM   2591  C   LYS H 117      12.997  19.590   6.089  1.00 15.60      H       
ATOM   2592  O   LYS H 117      13.470  18.473   5.858  1.00 15.20      H       
ATOM   2593  N   GLY H 118      13.571  20.467   6.905  1.00 15.94      H       
ATOM   2594  CA  GLY H 118      14.808  20.144   7.588  1.00 15.03      H       
ATOM   2595  C   GLY H 118      14.493  19.331   8.822  1.00 15.25      H       
ATOM   2596  O   GLY H 118      13.448  19.513   9.440  1.00 15.11      H       
ATOM   2597  N   PRO H 119      15.389  18.422   9.215  1.00 14.44      H       
ATOM   2598  CD  PRO H 119      16.669  18.090   8.558  1.00 12.53      H       
ATOM   2599  CA  PRO H 119      15.168  17.585  10.394  1.00 14.19      H       
ATOM   2600  CB  PRO H 119      16.069  16.396  10.121  1.00 13.47      H       
ATOM   2601  CG  PRO H 119      17.289  17.082   9.519  1.00 12.69      H       
ATOM   2602  C   PRO H 119      15.574  18.261  11.694  1.00 14.49      H       
ATOM   2603  O   PRO H 119      16.336  19.217  11.685  1.00 15.67      H       
ATOM   2604  N   SER H 120      15.055  17.761  12.807  1.00 13.98      H       
ATOM   2605  CA  SER H 120      15.480  18.247  14.112  1.00 17.16      H       
ATOM   2606  CB  SER H 120      14.355  18.170  15.147  1.00 16.79      H       
ATOM   2607  OG  SER H 120      13.209  18.886  14.722  1.00 25.25      H       
ATOM   2608  C   SER H 120      16.536  17.189  14.437  1.00 18.05      H       
ATOM   2609  O   SER H 120      16.416  16.042  13.987  1.00 17.07      H       
ATOM   2610  N   VAL H 121      17.578  17.556  15.175  1.00 17.40      H       
ATOM   2611  CA  VAL H 121      18.598  16.581  15.524  1.00 14.03      H       
ATOM   2612  CB  VAL H 121      20.000  17.001  15.005  1.00 14.58      H       
ATOM   2613  CG1 VAL H 121      21.041  15.945  15.379  1.00 13.85      H       
ATOM   2614  CG2 VAL H 121      19.965  17.180  13.492  1.00  8.66      H       
ATOM   2615  C   VAL H 121      18.611  16.447  17.039  1.00 16.59      H       
ATOM   2616  O   VAL H 121      18.967  17.382  17.755  1.00 17.80      H       
ATOM   2617  N   PHE H 122      18.206  15.279  17.525  1.00 15.70      H       
ATOM   2618  CA  PHE H 122      18.154  15.031  18.958  1.00 14.79      H       
ATOM   2619  CB  PHE H 122      16.780  14.480  19.349  1.00 14.90      H       
ATOM   2620  CG  PHE H 122      15.632  15.358  18.928  1.00 15.70      H       
ATOM   2621  CD1 PHE H 122      15.563  16.686  19.346  1.00 15.66      H       
ATOM   2622  CD2 PHE H 122      14.611  14.854  18.124  1.00 14.88      H       
ATOM   2623  CE1 PHE H 122      14.487  17.500  18.967  1.00 19.60      H       
ATOM   2624  CE2 PHE H 122      13.534  15.661  17.742  1.00 17.11      H       
ATOM   2625  CZ  PHE H 122      13.470  16.979  18.162  1.00 16.21      H       
ATOM   2626  C   PHE H 122      19.238  14.069  19.412  1.00 16.21      H       
ATOM   2627  O   PHE H 122      19.639  13.164  18.681  1.00 14.11      H       
ATOM   2628  N   PRO H 123      19.721  14.252  20.645  1.00 18.40      H       
ATOM   2629  CD  PRO H 123      19.405  15.353  21.575  1.00 17.09      H       
ATOM   2630  CA  PRO H 123      20.768  13.395  21.196  1.00 16.92      H       
ATOM   2631  CB  PRO H 123      21.360  14.259  22.297  1.00 16.43      H       
ATOM   2632  CG  PRO H 123      20.129  14.926  22.846  1.00 17.88      H       
ATOM   2633  C   PRO H 123      20.259  12.074  21.742  1.00 17.70      H       
ATOM   2634  O   PRO H 123      19.141  11.986  22.229  1.00 16.50      H       
ATOM   2635  N   LEU H 124      21.096  11.052  21.625  1.00 16.49      H       
ATOM   2636  CA  LEU H 124      20.826   9.726  22.164  1.00 17.77      H       
ATOM   2637  CB  LEU H 124      21.017   8.657  21.085  1.00 19.18      H       
ATOM   2638  CG  LEU H 124      19.806   8.091  20.329  1.00 19.90      H       
ATOM   2639  CD1 LEU H 124      18.536   8.831  20.684  1.00 19.87      H       
ATOM   2640  CD2 LEU H 124      20.073   8.153  18.845  1.00 18.45      H       
ATOM   2641  C   LEU H 124      21.940   9.646  23.207  1.00 17.76      H       
ATOM   2642  O   LEU H 124      23.017   9.126  22.936  1.00 15.95      H       
ATOM   2643  N   ALA H 125      21.680  10.209  24.383  1.00 18.36      H       
ATOM   2644  CA  ALA H 125      22.666  10.272  25.459  1.00 22.16      H       
ATOM   2645  CB  ALA H 125      22.096  11.071  26.638  1.00 18.54      H       
ATOM   2646  C   ALA H 125      23.204   8.937  25.960  1.00 22.76      H       
ATOM   2647  O   ALA H 125      22.478   7.954  26.055  1.00 23.82      H       
ATOM   2648  N   PRO H 126      24.504   8.889  26.282  1.00 26.11      H       
ATOM   2649  CD  PRO H 126      25.531   9.941  26.188  1.00 25.27      H       
ATOM   2650  CA  PRO H 126      25.074   7.632  26.781  1.00 28.93      H       
ATOM   2651  CB  PRO H 126      26.567   7.947  26.892  1.00 27.47      H       
ATOM   2652  CG  PRO H 126      26.592   9.430  27.131  1.00 26.40      H       
ATOM   2653  C   PRO H 126      24.431   7.300  28.128  1.00 32.90      H       
ATOM   2654  O   PRO H 126      24.299   8.169  28.989  1.00 33.12      H       
ATOM   2655  N   SER H 127      24.008   6.053  28.295  1.00 37.36      H       
ATOM   2656  CA  SER H 127      23.364   5.618  29.533  1.00 43.64      H       
ATOM   2657  CB  SER H 127      22.916   4.157  29.411  1.00 44.30      H       
ATOM   2658  OG  SER H 127      22.333   3.698  30.617  1.00 47.24      H       
ATOM   2659  C   SER H 127      24.273   5.766  30.749  1.00 46.48      H       
ATOM   2660  O   SER H 127      25.398   5.267  30.762  1.00 46.83      H       
ATOM   2661  N   SER H 128      23.772   6.453  31.771  1.00 50.29      H       
ATOM   2662  CA  SER H 128      24.529   6.664  32.998  1.00 54.76      H       
ATOM   2663  CB  SER H 128      23.868   7.753  33.847  1.00 54.72      H       
ATOM   2664  OG  SER H 128      22.547   7.385  34.207  1.00 55.54      H       
ATOM   2665  C   SER H 128      24.616   5.364  33.798  1.00 57.39      H       
ATOM   2666  O   SER H 128      25.484   5.211  34.657  1.00 58.15      H       
ATOM   2667  N   LYS H 129      23.707   4.436  33.508  1.00 60.71      H       
ATOM   2668  CA  LYS H 129      23.673   3.139  34.177  1.00 63.54      H       
ATOM   2669  CB  LYS H 129      22.233   2.621  34.264  1.00 64.23      H       
ATOM   2670  CG  LYS H 129      21.472   3.101  35.489  1.00 65.75      H       
ATOM   2671  CD  LYS H 129      22.145   2.626  36.777  1.00 66.61      H       
ATOM   2672  CE  LYS H 129      22.152   1.101  36.883  1.00 67.70      H       
ATOM   2673  NZ  LYS H 129      22.958   0.593  38.035  1.00 66.64      H       
ATOM   2674  C   LYS H 129      24.538   2.126  33.435  1.00 65.71      H       
ATOM   2675  O   LYS H 129      24.102   1.011  33.139  1.00 66.55      H       
ATOM   2676  N   SER H 130      25.769   2.528  33.140  1.00 67.40      H       
ATOM   2677  CA  SER H 130      26.726   1.689  32.426  1.00 68.20      H       
ATOM   2678  CB  SER H 130      26.478   1.769  30.921  1.00 67.87      H       
ATOM   2679  OG  SER H 130      26.719   3.083  30.440  1.00 66.73      H       
ATOM   2680  C   SER H 130      28.109   2.246  32.733  1.00 68.81      H       
ATOM   2681  O   SER H 130      29.132   1.668  32.361  1.00 69.06      H       
ATOM   2682  N   THR H 133      28.102   3.386  33.417  1.00 69.30      H       
ATOM   2683  CA  THR H 133      29.289   4.137  33.809  1.00 69.66      H       
ATOM   2684  CB  THR H 133      28.964   4.922  35.146  1.00 70.66      H       
ATOM   2685  OG1 THR H 133      28.711   6.293  34.814  1.00 71.15      H       
ATOM   2686  CG2 THR H 133      30.075   4.847  36.189  1.00 71.24      H       
ATOM   2687  C   THR H 133      30.642   3.399  33.827  1.00 68.61      H       
ATOM   2688  O   THR H 133      31.216   3.162  32.765  1.00 69.10      H       
ATOM   2689  N   SER H 134      31.154   3.027  34.994  1.00 66.54      H       
ATOM   2690  CA  SER H 134      32.451   2.367  35.073  1.00 63.79      H       
ATOM   2691  CB  SER H 134      32.811   2.101  36.534  1.00 64.81      H       
ATOM   2692  OG  SER H 134      33.030   3.320  37.220  1.00 65.31      H       
ATOM   2693  C   SER H 134      32.610   1.083  34.268  1.00 61.07      H       
ATOM   2694  O   SER H 134      31.774   0.180  34.324  1.00 60.75      H       
ATOM   2695  N   GLY H 135      33.707   1.022  33.520  1.00 57.68      H       
ATOM   2696  CA  GLY H 135      34.010  -0.140  32.708  1.00 54.18      H       
ATOM   2697  C   GLY H 135      32.949  -0.501  31.691  1.00 51.62      H       
ATOM   2698  O   GLY H 135      31.787  -0.100  31.806  1.00 52.84      H       
ATOM   2699  N   GLY H 136      33.356  -1.258  30.680  1.00 47.82      H       
ATOM   2700  CA  GLY H 136      32.418  -1.682  29.663  1.00 43.20      H       
ATOM   2701  C   GLY H 136      32.309  -0.779  28.453  1.00 39.61      H       
ATOM   2702  O   GLY H 136      33.116   0.125  28.243  1.00 38.63      H       
ATOM   2703  N   THR H 137      31.287  -1.043  27.650  1.00 37.02      H       
ATOM   2704  CA  THR H 137      31.039  -0.287  26.438  1.00 33.19      H       
ATOM   2705  CB  THR H 137      30.869  -1.230  25.239  1.00 33.98      H       
ATOM   2706  OG1 THR H 137      32.085  -1.962  25.038  1.00 37.85      H       
ATOM   2707  CG2 THR H 137      30.547  -0.441  23.983  1.00 34.38      H       
ATOM   2708  C   THR H 137      29.781   0.545  26.587  1.00 28.74      H       
ATOM   2709  O   THR H 137      28.764   0.064  27.077  1.00 29.60      H       
ATOM   2710  N   ALA H 138      29.861   1.802  26.172  1.00 24.92      H       
ATOM   2711  CA  ALA H 138      28.719   2.699  26.239  1.00 21.06      H       
ATOM   2712  CB  ALA H 138      29.103   3.989  26.955  1.00 19.64      H       
ATOM   2713  C   ALA H 138      28.266   2.998  24.813  1.00 19.92      H       
ATOM   2714  O   ALA H 138      29.067   2.965  23.881  1.00 18.98      H       
ATOM   2715  N   ALA H 139      26.977   3.272  24.644  1.00 17.60      H       
ATOM   2716  CA  ALA H 139      26.440   3.584  23.328  1.00 15.58      H       
ATOM   2717  CB  ALA H 139      25.409   2.522  22.897  1.00 15.97      H       
ATOM   2718  C   ALA H 139      25.792   4.958  23.382  1.00 13.51      H       
ATOM   2719  O   ALA H 139      25.190   5.331  24.387  1.00 13.22      H       
ATOM   2720  N   LEU H 140      25.943   5.712  22.304  1.00 12.02      H       
ATOM   2721  CA  LEU H 140      25.358   7.040  22.199  1.00 13.12      H       
ATOM   2722  CB  LEU H 140      26.304   8.091  22.803  1.00 15.49      H       
ATOM   2723  CG  LEU H 140      27.695   8.260  22.184  1.00 15.97      H       
ATOM   2724  CD1 LEU H 140      27.632   9.245  21.018  1.00 17.36      H       
ATOM   2725  CD2 LEU H 140      28.660   8.776  23.239  1.00 19.65      H       
ATOM   2726  C   LEU H 140      25.136   7.290  20.713  1.00 12.42      H       
ATOM   2727  O   LEU H 140      25.645   6.550  19.878  1.00 12.05      H       
ATOM   2728  N   GLY H 141      24.367   8.321  20.386  1.00 13.33      H       
ATOM   2729  CA  GLY H 141      24.105   8.624  18.995  1.00 11.72      H       
ATOM   2730  C   GLY H 141      23.247   9.863  18.814  1.00 12.83      H       
ATOM   2731  O   GLY H 141      23.081  10.655  19.740  1.00 13.89      H       
ATOM   2732  N   CYS H 142      22.712  10.028  17.610  1.00 11.28      H       
ATOM   2733  CA  CYS H 142      21.856  11.158  17.279  1.00 12.60      H       
ATOM   2734  C   CYS H 142      20.624  10.681  16.519  1.00 12.75      H       
ATOM   2735  O   CYS H 142      20.703   9.761  15.706  1.00 15.35      H       
ATOM   2736  CB  CYS H 142      22.613  12.175  16.415  1.00 13.10      H       
ATOM   2737  SG  CYS H 142      23.789  13.245  17.312  1.00 22.67      H       
ATOM   2738  N   LEU H 143      19.488  11.310  16.790  1.00 12.56      H       
ATOM   2739  CA  LEU H 143      18.243  10.981  16.119  1.00 11.44      H       
ATOM   2740  CB  LEU H 143      17.121  10.789  17.139  1.00 11.98      H       
ATOM   2741  CG  LEU H 143      15.713  10.552  16.578  1.00 10.36      H       
ATOM   2742  CD1 LEU H 143      15.706   9.305  15.697  1.00 10.52      H       
ATOM   2743  CD2 LEU H 143      14.721  10.407  17.726  1.00 11.79      H       
ATOM   2744  C   LEU H 143      17.920  12.155  15.200  1.00 13.50      H       
ATOM   2745  O   LEU H 143      17.660  13.261  15.671  1.00 13.02      H       
ATOM   2746  N   VAL H 144      17.967  11.906  13.892  1.00 13.33      H       
ATOM   2747  CA  VAL H 144      17.697  12.922  12.868  1.00 14.30      H       
ATOM   2748  CB  VAL H 144      18.694  12.782  11.698  1.00 12.45      H       
ATOM   2749  CG1 VAL H 144      18.510  13.925  10.712  1.00 13.61      H       
ATOM   2750  CG2 VAL H 144      20.122  12.742  12.230  1.00 13.76      H       
ATOM   2751  C   VAL H 144      16.280  12.679  12.344  1.00 15.25      H       
ATOM   2752  O   VAL H 144      16.078  11.878  11.436  1.00 14.71      H       
ATOM   2753  N   LYS H 145      15.299  13.377  12.901  1.00 17.43      H       
ATOM   2754  CA  LYS H 145      13.931  13.127  12.490  1.00 19.01      H       
ATOM   2755  CB  LYS H 145      13.124  12.634  13.690  1.00 23.24      H       
ATOM   2756  CG  LYS H 145      12.661  13.711  14.628  1.00 27.84      H       
ATOM   2757  CD  LYS H 145      11.170  13.575  14.862  1.00 30.54      H       
ATOM   2758  CE  LYS H 145      10.835  12.220  15.436  1.00 31.67      H       
ATOM   2759  NZ  LYS H 145       9.409  11.871  15.191  1.00 30.62      H       
ATOM   2760  C   LYS H 145      13.143  14.217  11.787  1.00 17.76      H       
ATOM   2761  O   LYS H 145      13.411  15.411  11.937  1.00 17.23      H       
ATOM   2762  N   ASP H 146      12.154  13.753  11.025  1.00 15.26      H       
ATOM   2763  CA  ASP H 146      11.232  14.579  10.262  1.00 14.74      H       
ATOM   2764  CB  ASP H 146      10.383  15.436  11.207  1.00 15.34      H       
ATOM   2765  CG  ASP H 146       9.547  14.596  12.158  1.00 17.00      H       
ATOM   2766  OD1 ASP H 146       9.385  13.384  11.897  1.00 15.00      H       
ATOM   2767  OD2 ASP H 146       9.045  15.143  13.160  1.00 19.18      H       
ATOM   2768  C   ASP H 146      11.872  15.455   9.203  1.00 13.72      H       
ATOM   2769  O   ASP H 146      11.843  16.680   9.291  1.00 16.46      H       
ATOM   2770  N   TYR H 147      12.446  14.820   8.189  1.00 13.23      H       
ATOM   2771  CA  TYR H 147      13.053  15.561   7.101  1.00 12.47      H       
ATOM   2772  CB  TYR H 147      14.583  15.453   7.132  1.00 11.43      H       
ATOM   2773  CG  TYR H 147      15.139  14.070   6.848  1.00 10.78      H       
ATOM   2774  CD1 TYR H 147      15.401  13.177   7.881  1.00  9.29      H       
ATOM   2775  CE1 TYR H 147      15.965  11.924   7.630  1.00 10.28      H       
ATOM   2776  CD2 TYR H 147      15.442  13.679   5.546  1.00  9.05      H       
ATOM   2777  CE2 TYR H 147      16.004  12.431   5.279  1.00 12.95      H       
ATOM   2778  CZ  TYR H 147      16.264  11.560   6.329  1.00 11.51      H       
ATOM   2779  OH  TYR H 147      16.831  10.339   6.066  1.00 12.01      H       
ATOM   2780  C   TYR H 147      12.536  15.035   5.777  1.00 13.27      H       
ATOM   2781  O   TYR H 147      12.044  13.914   5.693  1.00 12.89      H       
ATOM   2782  N   PHE H 148      12.653  15.859   4.745  1.00 13.28      H       
ATOM   2783  CA  PHE H 148      12.223  15.491   3.416  1.00 12.06      H       
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ATOM   2785  CG  PHE H 148      10.182  15.035   1.987  1.00  8.03      H       
ATOM   2786  CD1 PHE H 148      10.058  15.861   0.873  1.00 10.89      H       
ATOM   2787  CD2 PHE H 148       9.908  13.671   1.849  1.00 12.28      H       
ATOM   2788  CE1 PHE H 148       9.678  15.335  -0.372  1.00 11.27      H       
ATOM   2789  CE2 PHE H 148       9.528  13.130   0.617  1.00  7.09      H       
ATOM   2790  CZ  PHE H 148       9.416  13.966  -0.499  1.00  9.10      H       
ATOM   2791  C   PHE H 148      12.870  16.450   2.431  1.00 11.47      H       
ATOM   2792  O   PHE H 148      12.928  17.651   2.684  1.00 14.31      H       
ATOM   2793  N   PRO H 149      13.402  15.925   1.319  1.00 12.30      H       
ATOM   2794  CD  PRO H 149      13.812  16.739   0.155  1.00 12.78      H       
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ATOM   2798  C   PRO H 149      14.762  13.877   1.372  1.00 13.89      H       
ATOM   2799  O   PRO H 149      15.515  14.470   2.139  1.00 11.29      H       
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ATOM   2803  CG  GLU H 150      15.570   9.622   1.501  1.00 17.35      H       
ATOM   2804  CD  GLU H 150      16.420   9.095   2.642  1.00 20.36      H       
ATOM   2805  OE1 GLU H 150      16.959   9.911   3.418  1.00 25.44      H       
ATOM   2806  OE2 GLU H 150      16.553   7.863   2.770  1.00 21.03      H       
ATOM   2807  C   GLU H 150      17.307  12.860   0.211  1.00 16.85      H       
ATOM   2808  O   GLU H 150      16.875  13.493  -0.746  1.00 16.25      H       
ATOM   2809  N   PRO H 151      18.614  12.848   0.512  1.00 16.90      H       
ATOM   2810  CD  PRO H 151      19.651  13.300  -0.437  1.00 18.46      H       
ATOM   2811  CA  PRO H 151      19.227  12.119   1.616  1.00 17.43      H       
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ATOM   2813  CG  PRO H 151      20.875  12.430  -0.062  1.00 17.91      H       
ATOM   2814  C   PRO H 151      19.778  13.040   2.699  1.00 17.98      H       
ATOM   2815  O   PRO H 151      19.797  14.267   2.559  1.00 16.93      H       
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ATOM   2819  CG1 VAL H 152      20.895  13.222   7.390  1.00 22.33      H       
ATOM   2820  CG2 VAL H 152      18.849  13.945   6.193  1.00 20.82      H       
ATOM   2821  C   VAL H 152      22.158  12.416   5.062  1.00 17.39      H       
ATOM   2822  O   VAL H 152      22.237  11.214   4.819  1.00 16.64      H       
ATOM   2823  N   THR H 153      23.210  13.146   5.414  1.00 15.58      H       
ATOM   2824  CA  THR H 153      24.494  12.492   5.657  1.00 15.88      H       
ATOM   2825  CB  THR H 153      25.644  13.017   4.753  1.00 14.92      H       
ATOM   2826  OG1 THR H 153      25.839  14.414   4.971  1.00 19.26      H       
ATOM   2827  CG2 THR H 153      25.332  12.762   3.296  1.00 19.20      H       
ATOM   2828  C   THR H 153      24.837  12.773   7.112  1.00 15.07      H       
ATOM   2829  O   THR H 153      24.423  13.792   7.675  1.00 14.44      H       
ATOM   2830  N   VAL H 154      25.574  11.859   7.725  1.00 13.17      H       
ATOM   2831  CA  VAL H 154      25.968  12.013   9.111  1.00 12.33      H       
ATOM   2832  CB  VAL H 154      25.080  11.157  10.067  1.00 14.77      H       
ATOM   2833  CG1 VAL H 154      25.503  11.378  11.518  1.00 12.28      H       
ATOM   2834  CG2 VAL H 154      23.607  11.506   9.888  1.00 12.05      H       
ATOM   2835  C   VAL H 154      27.406  11.555   9.283  1.00 15.09      H       
ATOM   2836  O   VAL H 154      27.806  10.521   8.748  1.00 14.53      H       
ATOM   2837  N   SER H 156      28.190  12.339  10.010  1.00 14.01      H       
ATOM   2838  CA  SER H 156      29.561  11.959  10.301  1.00 14.74      H       
ATOM   2839  CB  SER H 156      30.556  12.771   9.463  1.00 16.67      H       
ATOM   2840  OG  SER H 156      30.515  14.137   9.819  1.00 21.53      H       
ATOM   2841  C   SER H 156      29.735  12.259  11.791  1.00 14.91      H       
ATOM   2842  O   SER H 156      28.892  12.923  12.404  1.00 12.85      H       
ATOM   2843  N   TRP H 157      30.801  11.739  12.383  1.00 11.38      H       
ATOM   2844  CA  TRP H 157      31.055  11.972  13.799  1.00 11.89      H       
ATOM   2845  CB  TRP H 157      31.005  10.662  14.588  1.00 10.69      H       
ATOM   2846  CG  TRP H 157      29.607  10.199  14.850  1.00 11.63      H       
ATOM   2847  CD2 TRP H 157      28.777  10.562  15.963  1.00 10.96      H       
ATOM   2848  CE2 TRP H 157      27.529   9.935  15.774  1.00 11.97      H       
ATOM   2849  CE3 TRP H 157      28.968  11.360  17.099  1.00 13.66      H       
ATOM   2850  CD1 TRP H 157      28.851   9.392  14.057  1.00 10.90      H       
ATOM   2851  NE1 TRP H 157      27.601   9.228  14.604  1.00 12.42      H       
ATOM   2852  CZ2 TRP H 157      26.470  10.076  16.681  1.00 12.67      H       
ATOM   2853  CZ3 TRP H 157      27.917  11.504  18.001  1.00 13.73      H       
ATOM   2854  CH2 TRP H 157      26.680  10.860  17.784  1.00 12.64      H       
ATOM   2855  C   TRP H 157      32.398  12.650  14.000  1.00 12.45      H       
ATOM   2856  O   TRP H 157      33.422  12.224  13.446  1.00  8.89      H       
ATOM   2857  N   ASN H 162      32.380  13.710  14.800  1.00 12.31      H       
ATOM   2858  CA  ASN H 162      33.585  14.480  15.072  1.00 14.19      H       
ATOM   2859  CB  ASN H 162      34.515  13.705  16.010  1.00 15.19      H       
ATOM   2860  CG  ASN H 162      33.935  13.569  17.407  1.00 15.88      H       
ATOM   2861  OD1 ASN H 162      33.013  14.293  17.773  1.00 20.20      H       
ATOM   2862  ND2 ASN H 162      34.476  12.652  18.193  1.00 17.77      H       
ATOM   2863  C   ASN H 162      34.280  14.807  13.761  1.00 14.28      H       
ATOM   2864  O   ASN H 162      35.474  14.582  13.593  1.00 16.36      H       
ATOM   2865  N   SER H 163      33.496  15.322  12.824  1.00 14.32      H       
ATOM   2866  CA  SER H 163      33.995  15.710  11.516  1.00 17.04      H       
ATOM   2867  CB  SER H 163      34.855  16.974  11.642  1.00 18.82      H       
ATOM   2868  OG  SER H 163      34.112  18.023  12.245  1.00 18.91      H       
ATOM   2869  C   SER H 163      34.782  14.626  10.799  1.00 18.40      H       
ATOM   2870  O   SER H 163      35.768  14.918  10.125  1.00 19.25      H       
ATOM   2871  N   GLY H 164      34.348  13.376  10.945  1.00 19.23      H       
ATOM   2872  CA  GLY H 164      35.019  12.284  10.263  1.00 18.56      H       
ATOM   2873  C   GLY H 164      36.181  11.632  10.985  1.00 19.26      H       
ATOM   2874  O   GLY H 164      36.731  10.649  10.496  1.00 19.76      H       
ATOM   2875  N   ALA H 165      36.560  12.167  12.142  1.00 18.26      H       
ATOM   2876  CA  ALA H 165      37.665  11.599  12.905  1.00 18.38      H       
ATOM   2877  CB  ALA H 165      38.176  12.614  13.926  1.00 18.34      H       
ATOM   2878  C   ALA H 165      37.229  10.321  13.618  1.00 17.24      H       
ATOM   2879  O   ALA H 165      38.055   9.481  13.968  1.00 17.12      H       
ATOM   2880  N   LEU H 166      35.928  10.179  13.829  1.00 14.08      H       
ATOM   2881  CA  LEU H 166      35.399   9.010  14.513  1.00 14.48      H       
ATOM   2882  CB  LEU H 166      34.556   9.446  15.717  1.00 11.61      H       
ATOM   2883  CG  LEU H 166      33.762   8.369  16.463  1.00 12.69      H       
ATOM   2884  CD1 LEU H 166      34.700   7.291  17.007  1.00 14.91      H       
ATOM   2885  CD2 LEU H 166      32.986   9.020  17.591  1.00 12.32      H       
ATOM   2886  C   LEU H 166      34.563   8.154  13.571  1.00 14.22      H       
ATOM   2887  O   LEU H 166      33.472   8.552  13.169  1.00 13.67      H       
ATOM   2888  N   THR H 167      35.087   6.983  13.222  1.00 14.70      H       
ATOM   2889  CA  THR H 167      34.391   6.060  12.336  1.00 15.67      H       
ATOM   2890  CB  THR H 167      35.113   5.927  10.974  1.00 16.13      H       
ATOM   2891  OG1 THR H 167      36.455   5.471  11.184  1.00 16.76      H       
ATOM   2892  CG2 THR H 167      35.139   7.273  10.243  1.00 15.04      H       
ATOM   2893  C   THR H 167      34.254   4.664  12.950  1.00 17.29      H       
ATOM   2894  O   THR H 167      33.261   3.970  12.711  1.00 19.07      H       
ATOM   2895  N   SER H 168      35.238   4.247  13.741  1.00 17.71      H       
ATOM   2896  CA  SER H 168      35.180   2.921  14.358  1.00 19.50      H       
ATOM   2897  CB  SER H 168      36.451   2.631  15.168  1.00 20.38      H       
ATOM   2898  OG  SER H 168      37.607   2.728  14.354  1.00 30.46      H       
ATOM   2899  C   SER H 168      33.975   2.805  15.276  1.00 17.75      H       
ATOM   2900  O   SER H 168      33.763   3.657  16.135  1.00 17.52      H       
ATOM   2901  N   GLY H 169      33.192   1.745  15.091  1.00 16.87      H       
ATOM   2902  CA  GLY H 169      32.022   1.527  15.924  1.00 15.54      H       
ATOM   2903  C   GLY H 169      30.812   2.367  15.552  1.00 15.00      H       
ATOM   2904  O   GLY H 169      29.812   2.356  16.263  1.00 16.21      H       
ATOM   2905  N   VAL H 171      30.887   3.097  14.445  1.00 15.48      H       
ATOM   2906  CA  VAL H 171      29.758   3.925  14.037  1.00 14.29      H       
ATOM   2907  CB  VAL H 171      30.220   5.186  13.267  1.00 16.11      H       
ATOM   2908  CG1 VAL H 171      28.994   5.965  12.765  1.00 13.40      H       
ATOM   2909  CG2 VAL H 171      31.078   6.064  14.170  1.00 14.98      H       
ATOM   2910  C   VAL H 171      28.760   3.181  13.152  1.00 14.28      H       
ATOM   2911  O   VAL H 171      29.143   2.469  12.227  1.00 11.21      H       
ATOM   2912  N   HIS H 172      27.477   3.348  13.454  1.00 13.08      H       
ATOM   2913  CA  HIS H 172      26.416   2.738  12.662  1.00 13.48      H       
ATOM   2914  CB  HIS H 172      25.740   1.582  13.412  1.00 12.73      H       
ATOM   2915  CG  HIS H 172      26.612   0.381  13.596  1.00 14.40      H       
ATOM   2916  CD2 HIS H 172      26.885  -0.360  14.696  1.00 11.87      H       
ATOM   2917  ND1 HIS H 172      27.306  -0.204  12.557  1.00 12.66      H       
ATOM   2918  CE1 HIS H 172      27.971  -1.251  13.011  1.00 12.50      H       
ATOM   2919  NE2 HIS H 172      27.731  -1.368  14.305  1.00 12.90      H       
ATOM   2920  C   HIS H 172      25.364   3.791  12.331  1.00 12.05      H       
ATOM   2921  O   HIS H 172      24.666   4.287  13.211  1.00 13.96      H       
ATOM   2922  N   THR H 173      25.271   4.139  11.058  1.00 14.60      H       
ATOM   2923  CA  THR H 173      24.284   5.107  10.601  1.00 14.83      H       
ATOM   2924  CB  THR H 173      24.918   6.162   9.688  1.00 15.73      H       
ATOM   2925  OG1 THR H 173      25.803   6.983  10.464  1.00 16.56      H       
ATOM   2926  CG2 THR H 173      23.846   7.025   9.041  1.00 15.30      H       
ATOM   2927  C   THR H 173      23.281   4.260   9.837  1.00 15.05      H       
ATOM   2928  O   THR H 173      23.585   3.715   8.781  1.00 12.55      H       
ATOM   2929  N   PHE H 174      22.089   4.147  10.405  1.00 13.75      H       
ATOM   2930  CA  PHE H 174      21.020   3.326   9.859  1.00 12.90      H       
ATOM   2931  CB  PHE H 174      20.041   2.994  10.982  1.00 10.53      H       
ATOM   2932  CG  PHE H 174      20.660   2.227  12.119  1.00 15.20      H       
ATOM   2933  CD1 PHE H 174      20.626   0.829  12.138  1.00 14.31      H       
ATOM   2934  CD2 PHE H 174      21.278   2.898  13.170  1.00 12.93      H       
ATOM   2935  CE1 PHE H 174      21.196   0.113  13.190  1.00 11.60      H       
ATOM   2936  CE2 PHE H 174      21.853   2.187  14.229  1.00 15.10      H       
ATOM   2937  CZ  PHE H 174      21.810   0.792  14.237  1.00 14.16      H       
ATOM   2938  C   PHE H 174      20.236   3.911   8.694  1.00 14.70      H       
ATOM   2939  O   PHE H 174      20.174   5.134   8.517  1.00 12.77      H       
ATOM   2940  N   PRO H 175      19.638   3.032   7.868  1.00 13.06      H       
ATOM   2941  CD  PRO H 175      19.778   1.563   7.834  1.00 12.74      H       
ATOM   2942  CA  PRO H 175      18.843   3.512   6.732  1.00 13.12      H       
ATOM   2943  CB  PRO H 175      18.381   2.220   6.051  1.00 12.11      H       
ATOM   2944  CG  PRO H 175      19.479   1.237   6.379  1.00 12.16      H       
ATOM   2945  C   PRO H 175      17.660   4.255   7.347  1.00 12.29      H       
ATOM   2946  O   PRO H 175      17.167   3.862   8.401  1.00 10.39      H       
ATOM   2947  N   ALA H 176      17.209   5.319   6.698  1.00 13.31      H       
ATOM   2948  CA  ALA H 176      16.083   6.085   7.207  1.00 13.00      H       
ATOM   2949  CB  ALA H 176      15.956   7.397   6.437  1.00 15.06      H       
ATOM   2950  C   ALA H 176      14.788   5.294   7.072  1.00 14.60      H       
ATOM   2951  O   ALA H 176      14.712   4.361   6.278  1.00 14.47      H       
ATOM   2952  N   VAL H 177      13.785   5.645   7.872  1.00 13.35      H       
ATOM   2953  CA  VAL H 177      12.479   5.005   7.753  1.00 14.66      H       
ATOM   2954  CB  VAL H 177      11.974   4.367   9.070  1.00 14.49      H       
ATOM   2955  CG1 VAL H 177      12.847   3.169   9.437  1.00 16.93      H       
ATOM   2956  CG2 VAL H 177      11.953   5.395  10.183  1.00 15.16      H       
ATOM   2957  C   VAL H 177      11.534   6.128   7.354  1.00 15.46      H       
ATOM   2958  O   VAL H 177      11.784   7.301   7.654  1.00 13.14      H       
ATOM   2959  N   LEU H 178      10.471   5.771   6.648  1.00 14.85      H       
ATOM   2960  CA  LEU H 178       9.485   6.738   6.196  1.00 15.30      H       
ATOM   2961  CB  LEU H 178       9.052   6.410   4.760  1.00 17.10      H       
ATOM   2962  CG  LEU H 178       8.030   7.343   4.093  1.00 18.90      H       
ATOM   2963  CD1 LEU H 178       8.580   8.766   4.052  1.00 15.05      H       
ATOM   2964  CD2 LEU H 178       7.721   6.842   2.685  1.00 19.03      H       
ATOM   2965  C   LEU H 178       8.307   6.633   7.150  1.00 14.48      H       
ATOM   2966  O   LEU H 178       7.633   5.607   7.202  1.00 15.78      H       
ATOM   2967  N   GLN H 179       8.072   7.694   7.911  1.00 14.63      H       
ATOM   2968  CA  GLN H 179       6.988   7.730   8.892  1.00 14.51      H       
ATOM   2969  CB  GLN H 179       7.279   8.831   9.909  1.00 12.55      H       
ATOM   2970  CG  GLN H 179       8.689   8.728  10.438  1.00 14.19      H       
ATOM   2971  CD  GLN H 179       9.108   9.921  11.255  1.00 17.73      H       
ATOM   2972  OE1 GLN H 179       8.993   9.922  12.482  1.00 18.23      H       
ATOM   2973  NE2 GLN H 179       9.593  10.956  10.576  1.00 12.19      H       
ATOM   2974  C   GLN H 179       5.615   7.943   8.258  1.00 11.65      H       
ATOM   2975  O   GLN H 179       5.513   8.279   7.078  1.00 11.46      H       
ATOM   2976  N   SER H 180       4.569   7.735   9.051  1.00 10.53      H       
ATOM   2977  CA  SER H 180       3.199   7.897   8.576  1.00 12.42      H       
ATOM   2978  CB  SER H 180       2.198   7.558   9.689  1.00 11.61      H       
ATOM   2979  OG  SER H 180       2.267   8.487  10.755  1.00 14.08      H       
ATOM   2980  C   SER H 180       2.931   9.311   8.072  1.00 12.55      H       
ATOM   2981  O   SER H 180       2.060   9.518   7.241  1.00 15.38      H       
ATOM   2982  N   SER H 182       3.675  10.285   8.584  1.00 10.64      H       
ATOM   2983  CA  SER H 182       3.508  11.672   8.165  1.00 10.68      H       
ATOM   2984  CB  SER H 182       4.228  12.605   9.139  1.00 10.83      H       
ATOM   2985  OG  SER H 182       5.621  12.341   9.121  1.00 12.18      H       
ATOM   2986  C   SER H 182       4.080  11.895   6.764  1.00  9.97      H       
ATOM   2987  O   SER H 182       3.802  12.912   6.135  1.00 10.75      H       
ATOM   2988  N   GLY H 183       4.874  10.940   6.280  1.00  9.39      H       
ATOM   2989  CA  GLY H 183       5.492  11.078   4.969  1.00  7.89      H       
ATOM   2990  C   GLY H 183       6.880  11.710   5.069  1.00 11.90      H       
ATOM   2991  O   GLY H 183       7.529  11.995   4.057  1.00 10.24      H       
ATOM   2992  N   LEU H 184       7.334  11.951   6.293  1.00  9.48      H       
ATOM   2993  CA  LEU H 184       8.655  12.528   6.502  1.00 12.10      H       
ATOM   2994  CB  LEU H 184       8.612  13.613   7.591  1.00 11.31      H       
ATOM   2995  CG  LEU H 184       7.671  14.811   7.396  1.00  9.98      H       
ATOM   2996  CD1 LEU H 184       7.778  15.740   8.607  1.00 10.07      H       
ATOM   2997  CD2 LEU H 184       8.029  15.555   6.116  1.00 11.93      H       
ATOM   2998  C   LEU H 184       9.595  11.393   6.930  1.00 13.12      H       
ATOM   2999  O   LEU H 184       9.163  10.397   7.522  1.00 11.68      H       
ATOM   3000  N   TYR H 185      10.875  11.547   6.612  1.00 12.41      H       
ATOM   3001  CA  TYR H 185      11.880  10.548   6.957  1.00 11.99      H       
ATOM   3002  CB  TYR H 185      13.015  10.577   5.942  1.00  9.63      H       
ATOM   3003  CG  TYR H 185      12.610  10.095   4.574  1.00 12.86      H       
ATOM   3004  CD1 TYR H 185      12.583   8.731   4.271  1.00  8.00      H       
ATOM   3005  CE1 TYR H 185      12.198   8.283   3.002  1.00 11.15      H       
ATOM   3006  CD2 TYR H 185      12.242  11.001   3.582  1.00  9.43      H       
ATOM   3007  CE2 TYR H 185      11.855  10.566   2.315  1.00 13.41      H       
ATOM   3008  CZ  TYR H 185      11.837   9.212   2.033  1.00 11.47      H       
ATOM   3009  OH  TYR H 185      11.469   8.795   0.783  1.00 14.63      H       
ATOM   3010  C   TYR H 185      12.466  10.765   8.341  1.00 12.05      H       
ATOM   3011  O   TYR H 185      12.344  11.840   8.924  1.00 11.72      H       
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ATOM   3013  CA  SER H 186      13.764   9.772  10.140  1.00 14.74      H       
ATOM   3014  CB  SER H 186      12.761   9.468  11.248  1.00 16.78      H       
ATOM   3015  OG  SER H 186      13.375   9.578  12.519  1.00 18.90      H       
ATOM   3016  C   SER H 186      14.876   8.740  10.177  1.00 16.16      H       
ATOM   3017  O   SER H 186      14.691   7.601   9.736  1.00 15.69      H       
ATOM   3018  N   LEU H 187      16.040   9.137  10.680  1.00 16.44      H       
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ATOM   3020  CB  LEU H 187      18.075   8.291   9.559  1.00 14.28      H       
ATOM   3021  CG  LEU H 187      19.212   9.287   9.296  1.00 19.24      H       
ATOM   3022  CD1 LEU H 187      20.284   9.214  10.375  1.00 16.48      H       
ATOM   3023  CD2 LEU H 187      19.834   8.941   7.930  1.00 15.16      H       
ATOM   3024  C   LEU H 187      17.937   8.382  12.070  1.00 14.24      H       
ATOM   3025  O   LEU H 187      17.868   9.421  12.724  1.00 15.63      H       
ATOM   3026  N   SER H 188      18.659   7.340  12.451  1.00 12.48      H       
ATOM   3027  CA  SER H 188      19.469   7.407  13.648  1.00 13.75      H       
ATOM   3028  CB  SER H 188      18.929   6.456  14.720  1.00 12.20      H       
ATOM   3029  OG  SER H 188      19.109   5.101  14.346  1.00 18.39      H       
ATOM   3030  C   SER H 188      20.898   7.035  13.280  1.00 14.03      H       
ATOM   3031  O   SER H 188      21.142   6.340  12.293  1.00 12.35      H       
ATOM   3032  N   SER H 189      21.836   7.546  14.061  1.00 13.43      H       
ATOM   3033  CA  SER H 189      23.249   7.259  13.880  1.00 14.59      H       
ATOM   3034  CB  SER H 189      23.988   8.440  13.249  1.00 12.93      H       
ATOM   3035  OG  SER H 189      25.338   8.091  12.988  1.00 15.58      H       
ATOM   3036  C   SER H 189      23.740   7.037  15.300  1.00 12.88      H       
ATOM   3037  O   SER H 189      23.433   7.825  16.197  1.00 12.40      H       
ATOM   3038  N   VAL H 190      24.481   5.957  15.506  1.00 12.24      H       
ATOM   3039  CA  VAL H 190      24.973   5.633  16.833  1.00 11.28      H       
ATOM   3040  CB  VAL H 190      24.154   4.486  17.468  1.00 10.78      H       
ATOM   3041  CG1 VAL H 190      22.657   4.805  17.420  1.00 10.28      H       
ATOM   3042  CG2 VAL H 190      24.454   3.179  16.744  1.00  8.15      H       
ATOM   3043  C   VAL H 190      26.417   5.177  16.778  1.00 13.37      H       
ATOM   3044  O   VAL H 190      26.949   4.869  15.709  1.00 11.55      H       
ATOM   3045  N   VAL H 191      27.040   5.122  17.947  1.00 14.34      H       
ATOM   3046  CA  VAL H 191      28.414   4.673  18.058  1.00 13.48      H       
ATOM   3047  CB  VAL H 191      29.410   5.845  17.831  1.00 14.93      H       
ATOM   3048  CG1 VAL H 191      29.159   6.943  18.851  1.00 16.88      H       
ATOM   3049  CG2 VAL H 191      30.856   5.341  17.903  1.00 10.61      H       
ATOM   3050  C   VAL H 191      28.614   4.087  19.449  1.00 13.80      H       
ATOM   3051  O   VAL H 191      28.017   4.545  20.422  1.00 14.44      H       
ATOM   3052  N   THR H 192      29.406   3.029  19.534  1.00 14.76      H       
ATOM   3053  CA  THR H 192      29.695   2.441  20.832  1.00 17.33      H       
ATOM   3054  CB  THR H 192      29.538   0.908  20.827  1.00 17.10      H       
ATOM   3055  OG1 THR H 192      30.366   0.342  19.812  1.00 15.81      H       
ATOM   3056  CG2 THR H 192      28.081   0.531  20.579  1.00 18.14      H       
ATOM   3057  C   THR H 192      31.141   2.837  21.117  1.00 19.24      H       
ATOM   3058  O   THR H 192      31.966   2.880  20.207  1.00 19.20      H       
ATOM   3059  N   VAL H 193      31.430   3.153  22.373  1.00 20.59      H       
ATOM   3060  CA  VAL H 193      32.760   3.586  22.782  1.00 23.39      H       
ATOM   3061  CB  VAL H 193      32.874   5.131  22.758  1.00 23.69      H       
ATOM   3062  CG1 VAL H 193      32.637   5.662  21.358  1.00 23.98      H       
ATOM   3063  CG2 VAL H 193      31.857   5.742  23.728  1.00 23.50      H       
ATOM   3064  C   VAL H 193      33.032   3.135  24.214  1.00 25.63      H       
ATOM   3065  O   VAL H 193      32.106   2.786  24.952  1.00 22.71      H       
ATOM   3066  N   PRO H 194      34.310   3.131  24.624  1.00 28.39      H       
ATOM   3067  CD  PRO H 194      35.536   3.320  23.828  1.00 29.91      H       
ATOM   3068  CA  PRO H 194      34.636   2.719  25.992  1.00 29.54      H       
ATOM   3069  CB  PRO H 194      36.159   2.820  26.027  1.00 29.18      H       
ATOM   3070  CG  PRO H 194      36.548   2.512  24.610  1.00 29.53      H       
ATOM   3071  C   PRO H 194      33.969   3.699  26.951  1.00 29.60      H       
ATOM   3072  O   PRO H 194      34.024   4.911  26.747  1.00 30.65      H       
ATOM   3073  N   SER H 195      33.324   3.182  27.987  1.00 30.73      H       
ATOM   3074  CA  SER H 195      32.659   4.045  28.951  1.00 32.14      H       
ATOM   3075  CB  SER H 195      32.070   3.206  30.076  1.00 31.17      H       
ATOM   3076  OG  SER H 195      31.167   2.246  29.563  1.00 33.28      H       
ATOM   3077  C   SER H 195      33.626   5.077  29.529  1.00 33.11      H       
ATOM   3078  O   SER H 195      33.240   6.208  29.827  1.00 32.61      H       
ATOM   3079  N   SER H 196      34.885   4.686  29.679  1.00 32.87      H       
ATOM   3080  CA  SER H 196      35.888   5.588  30.229  1.00 35.42      H       
ATOM   3081  CB  SER H 196      37.174   4.816  30.529  1.00 33.36      H       
ATOM   3082  OG  SER H 196      37.624   4.119  29.384  1.00 35.85      H       
ATOM   3083  C   SER H 196      36.195   6.770  29.311  1.00 35.88      H       
ATOM   3084  O   SER H 196      36.732   7.784  29.753  1.00 36.90      H       
ATOM   3085  N   SER H 197      35.847   6.648  28.036  1.00 36.60      H       
ATOM   3086  CA  SER H 197      36.114   7.723  27.088  1.00 37.54      H       
ATOM   3087  CB  SER H 197      36.107   7.182  25.660  1.00 37.36      H       
ATOM   3088  OG  SER H 197      34.783   6.915  25.237  1.00 40.28      H       
ATOM   3089  C   SER H 197      35.100   8.858  27.202  1.00 37.96      H       
ATOM   3090  O   SER H 197      35.295   9.928  26.627  1.00 39.43      H       
ATOM   3091  N   LEU H 198      34.024   8.629  27.946  1.00 37.12      H       
ATOM   3092  CA  LEU H 198      32.995   9.648  28.110  1.00 38.71      H       
ATOM   3093  CB  LEU H 198      31.768   9.066  28.818  1.00 35.78      H       
ATOM   3094  CG  LEU H 198      31.031   7.922  28.112  1.00 33.84      H       
ATOM   3095  CD1 LEU H 198      29.796   7.551  28.907  1.00 31.98      H       
ATOM   3096  CD2 LEU H 198      30.641   8.339  26.703  1.00 31.97      H       
ATOM   3097  C   LEU H 198      33.510  10.850  28.890  1.00 40.83      H       
ATOM   3098  O   LEU H 198      32.825  11.868  29.002  1.00 42.63      H       
ATOM   3099  N   GLY H 199      34.720  10.729  29.427  1.00 41.23      H       
ATOM   3100  CA  GLY H 199      35.300  11.818  30.189  1.00 41.10      H       
ATOM   3101  C   GLY H 199      36.580  12.346  29.575  1.00 41.10      H       
ATOM   3102  O   GLY H 199      37.117  13.356  30.020  1.00 41.28      H       
ATOM   3103  N   THR H 200      37.076  11.666  28.550  1.00 40.87      H       
ATOM   3104  CA  THR H 200      38.298  12.101  27.887  1.00 41.83      H       
ATOM   3105  CB  THR H 200      39.389  11.019  27.958  1.00 42.40      H       
ATOM   3106  OG1 THR H 200      38.933   9.835  27.292  1.00 43.73      H       
ATOM   3107  CG2 THR H 200      39.716  10.693  29.403  1.00 42.23      H       
ATOM   3108  C   THR H 200      38.047  12.419  26.418  1.00 41.20      H       
ATOM   3109  O   THR H 200      38.989  12.649  25.660  1.00 42.10      H       
ATOM   3110  N   GLN H 203      36.780  12.441  26.016  1.00 38.65      H       
ATOM   3111  CA  GLN H 203      36.448  12.711  24.624  1.00 34.88      H       
ATOM   3112  CB  GLN H 203      36.596  11.423  23.811  1.00 37.31      H       
ATOM   3113  CG  GLN H 203      36.271  11.555  22.325  1.00 40.59      H       
ATOM   3114  CD  GLN H 203      37.321  12.338  21.562  1.00 43.51      H       
ATOM   3115  OE1 GLN H 203      37.044  13.407  21.014  1.00 44.26      H       
ATOM   3116  NE2 GLN H 203      38.539  11.807  21.523  1.00 44.42      H       
ATOM   3117  C   GLN H 203      35.039  13.278  24.439  1.00 32.44      H       
ATOM   3118  O   GLN H 203      34.096  12.892  25.134  1.00 30.75      H       
ATOM   3119  N   THR H 205      34.904  14.207  23.501  1.00 28.52      H       
ATOM   3120  CA  THR H 205      33.612  14.793  23.205  1.00 25.37      H       
ATOM   3121  CB  THR H 205      33.733  16.295  22.922  1.00 27.55      H       
ATOM   3122  OG1 THR H 205      34.601  16.498  21.802  1.00 30.58      H       
ATOM   3123  CG2 THR H 205      34.298  17.018  24.136  1.00 28.30      H       
ATOM   3124  C   THR H 205      33.081  14.086  21.956  1.00 21.82      H       
ATOM   3125  O   THR H 205      33.853  13.611  21.128  1.00 21.85      H       
ATOM   3126  N   TYR H 206      31.765  14.011  21.831  1.00 17.40      H       
ATOM   3127  CA  TYR H 206      31.141  13.354  20.690  1.00 14.89      H       
ATOM   3128  CB  TYR H 206      30.458  12.067  21.154  1.00 13.89      H       
ATOM   3129  CG  TYR H 206      31.448  11.051  21.687  1.00 15.60      H       
ATOM   3130  CD1 TYR H 206      32.280  10.342  20.819  1.00 16.07      H       
ATOM   3131  CE1 TYR H 206      33.250   9.462  21.300  1.00 18.69      H       
ATOM   3132  CD2 TYR H 206      31.604  10.850  23.062  1.00 15.77      H       
ATOM   3133  CE2 TYR H 206      32.576   9.968  23.558  1.00 19.74      H       
ATOM   3134  CZ  TYR H 206      33.396   9.281  22.666  1.00 19.58      H       
ATOM   3135  OH  TYR H 206      34.379   8.435  23.128  1.00 21.91      H       
ATOM   3136  C   TYR H 206      30.151  14.304  20.025  1.00 15.00      H       
ATOM   3137  O   TYR H 206      29.209  14.801  20.648  1.00 15.44      H       
ATOM   3138  N   ILE H 207      30.393  14.562  18.749  1.00 13.97      H       
ATOM   3139  CA  ILE H 207      29.569  15.475  17.989  1.00 14.80      H       
ATOM   3140  CB  ILE H 207      30.355  16.770  17.663  1.00 15.14      H       
ATOM   3141  CG2 ILE H 207      29.506  17.698  16.797  1.00 16.39      H       
ATOM   3142  CG1 ILE H 207      30.775  17.463  18.963  1.00 20.46      H       
ATOM   3143  CD1 ILE H 207      31.654  18.683  18.751  1.00 21.26      H       
ATOM   3144  C   ILE H 207      29.134  14.860  16.676  1.00 14.48      H       
ATOM   3145  O   ILE H 207      29.970  14.443  15.877  1.00 12.08      H       
ATOM   3146  N   CYS H 208      27.830  14.803  16.440  1.00 14.19      H       
ATOM   3147  CA  CYS H 208      27.376  14.269  15.174  1.00 16.35      H       
ATOM   3148  C   CYS H 208      27.163  15.464  14.246  1.00 15.65      H       
ATOM   3149  O   CYS H 208      26.555  16.467  14.631  1.00 14.46      H       
ATOM   3150  CB  CYS H 208      26.086  13.451  15.332  1.00 18.24      H       
ATOM   3151  SG  CYS H 208      24.614  14.382  15.840  1.00 23.36      H       
ATOM   3152  N   ASN H 209      27.697  15.346  13.035  1.00 15.36      H       
ATOM   3153  CA  ASN H 209      27.601  16.388  12.023  1.00 15.16      H       
ATOM   3154  CB  ASN H 209      28.941  16.554  11.309  1.00 13.23      H       
ATOM   3155  CG  ASN H 209      30.117  16.485  12.263  1.00 16.39      H       
ATOM   3156  OD1 ASN H 209      30.801  15.469  12.345  1.00 17.17      H       
ATOM   3157  ND2 ASN H 209      30.348  17.564  12.996  1.00 15.81      H       
ATOM   3158  C   ASN H 209      26.549  15.955  11.023  1.00 14.07      H       
ATOM   3159  O   ASN H 209      26.777  15.045  10.233  1.00 12.56      H       
ATOM   3160  N   VAL H 210      25.403  16.622  11.056  1.00 12.76      H       
ATOM   3161  CA  VAL H 210      24.300  16.279  10.177  1.00 12.88      H       
ATOM   3162  CB  VAL H 210      22.986  16.185  10.988  1.00 13.26      H       
ATOM   3163  CG1 VAL H 210      21.806  15.914  10.070  1.00 11.04      H       
ATOM   3164  CG2 VAL H 210      23.114  15.083  12.028  1.00  9.09      H       
ATOM   3165  C   VAL H 210      24.149  17.291   9.057  1.00 14.04      H       
ATOM   3166  O   VAL H 210      24.147  18.503   9.290  1.00 14.34      H       
ATOM   3167  N   ASN H 211      24.006  16.775   7.843  1.00 12.99      H       
ATOM   3168  CA  ASN H 211      23.867  17.605   6.663  1.00 15.10      H       
ATOM   3169  CB  ASN H 211      25.141  17.505   5.824  1.00 16.16      H       
ATOM   3170  CG  ASN H 211      25.205  18.554   4.735  1.00 20.86      H       
ATOM   3171  OD1 ASN H 211      24.668  18.374   3.644  1.00 21.80      H       
ATOM   3172  ND2 ASN H 211      25.858  19.666   5.035  1.00 22.71      H       
ATOM   3173  C   ASN H 211      22.658  17.215   5.810  1.00 14.13      H       
ATOM   3174  O   ASN H 211      22.561  16.092   5.320  1.00 11.98      H       
ATOM   3175  N   HIS H 212      21.732  18.149   5.648  1.00 14.66      H       
ATOM   3176  CA  HIS H 212      20.553  17.920   4.822  1.00 13.85      H       
ATOM   3177  CB  HIS H 212      19.292  17.901   5.688  1.00 13.98      H       
ATOM   3178  CG  HIS H 212      18.031  17.696   4.908  1.00 14.62      H       
ATOM   3179  CD2 HIS H 212      16.876  18.402   4.882  1.00 11.94      H       
ATOM   3180  ND1 HIS H 212      17.865  16.662   4.013  1.00 16.10      H       
ATOM   3181  CE1 HIS H 212      16.664  16.744   3.468  1.00 10.41      H       
ATOM   3182  NE2 HIS H 212      16.046  17.791   3.978  1.00 12.62      H       
ATOM   3183  C   HIS H 212      20.536  19.081   3.831  1.00 14.40      H       
ATOM   3184  O   HIS H 212      19.996  20.152   4.109  1.00 13.20      H       
ATOM   3185  N   LYS H 213      21.145  18.856   2.672  1.00 13.15      H       
ATOM   3186  CA  LYS H 213      21.269  19.893   1.655  1.00 14.16      H       
ATOM   3187  CB  LYS H 213      22.062  19.352   0.459  1.00 15.28      H       
ATOM   3188  CG  LYS H 213      22.463  20.429  -0.544  1.00 15.87      H       
ATOM   3189  CD  LYS H 213      23.331  19.899  -1.674  1.00 16.44      H       
ATOM   3190  CE  LYS H 213      23.877  21.056  -2.510  1.00 17.95      H       
ATOM   3191  NZ  LYS H 213      24.697  20.631  -3.696  1.00 15.63      H       
ATOM   3192  C   LYS H 213      19.992  20.573   1.154  1.00 14.43      H       
ATOM   3193  O   LYS H 213      19.960  21.790   0.997  1.00 13.23      H       
ATOM   3194  N   PRO H 214      18.924  19.800   0.910  1.00 12.41      H       
ATOM   3195  CD  PRO H 214      18.827  18.332   0.959  1.00 12.55      H       
ATOM   3196  CA  PRO H 214      17.675  20.388   0.417  1.00 12.68      H       
ATOM   3197  CB  PRO H 214      16.744  19.178   0.305  1.00 11.45      H       
ATOM   3198  CG  PRO H 214      17.695  18.064  -0.010  1.00 13.32      H       
ATOM   3199  C   PRO H 214      17.091  21.488   1.279  1.00 13.16      H       
ATOM   3200  O   PRO H 214      16.541  22.464   0.767  1.00 14.68      H       
ATOM   3201  N   SER H 215      17.198  21.327   2.591  1.00 12.30      H       
ATOM   3202  CA  SER H 215      16.673  22.321   3.507  1.00 12.03      H       
ATOM   3203  CB  SER H 215      15.957  21.640   4.669  1.00 12.00      H       
ATOM   3204  OG  SER H 215      16.887  20.929   5.466  1.00 11.84      H       
ATOM   3205  C   SER H 215      17.794  23.188   4.068  1.00 13.50      H       
ATOM   3206  O   SER H 215      17.538  24.064   4.887  1.00 13.37      H       
ATOM   3207  N   ASN H 216      19.020  22.940   3.610  1.00 12.33      H       
ATOM   3208  CA  ASN H 216      20.217  23.641   4.089  1.00 14.11      H       
ATOM   3209  CB  ASN H 216      20.249  25.110   3.659  1.00 12.30      H       
ATOM   3210  CG  ASN H 216      21.583  25.794   4.006  1.00 14.08      H       
ATOM   3211  OD1 ASN H 216      22.662  25.266   3.724  1.00 14.68      H       
ATOM   3212  ND2 ASN H 216      21.506  26.969   4.615  1.00 10.56      H       
ATOM   3213  C   ASN H 216      20.295  23.557   5.605  1.00 15.47      H       
ATOM   3214  O   ASN H 216      20.540  24.550   6.290  1.00 16.57      H       
ATOM   3215  N   THR H 217      20.047  22.360   6.124  1.00 16.72      H       
ATOM   3216  CA  THR H 217      20.125  22.113   7.558  1.00 17.20      H       
ATOM   3217  CB  THR H 217      19.031  21.129   8.034  1.00 17.84      H       
ATOM   3218  OG1 THR H 217      17.745  21.734   7.870  1.00 16.36      H       
ATOM   3219  CG2 THR H 217      19.228  20.768   9.508  1.00 18.34      H       
ATOM   3220  C   THR H 217      21.494  21.487   7.810  1.00 17.22      H       
ATOM   3221  O   THR H 217      21.803  20.422   7.291  1.00 19.22      H       
ATOM   3222  N   LYS H 218      22.320  22.170   8.586  1.00 18.07      H       
ATOM   3223  CA  LYS H 218      23.651  21.678   8.904  1.00 19.21      H       
ATOM   3224  CB  LYS H 218      24.688  22.425   8.068  1.00 17.40      H       
ATOM   3225  CG  LYS H 218      24.373  22.281   6.592  1.00 18.14      H       
ATOM   3226  CD  LYS H 218      25.440  22.817   5.687  1.00 17.51      H       
ATOM   3227  CE  LYS H 218      25.076  22.513   4.248  1.00 15.40      H       
ATOM   3228  NZ  LYS H 218      26.091  23.015   3.314  1.00 16.98      H       
ATOM   3229  C   LYS H 218      23.859  21.875  10.392  1.00 19.04      H       
ATOM   3230  O   LYS H 218      24.134  22.976  10.861  1.00 21.71      H       
ATOM   3231  N   VAL H 219      23.683  20.787  11.125  1.00 18.14      H       
ATOM   3232  CA  VAL H 219      23.793  20.794  12.572  1.00 17.91      H       
ATOM   3233  CB  VAL H 219      22.482  20.264  13.213  1.00 17.02      H       
ATOM   3234  CG1 VAL H 219      22.646  20.130  14.723  1.00 17.60      H       
ATOM   3235  CG2 VAL H 219      21.328  21.194  12.885  1.00 17.46      H       
ATOM   3236  C   VAL H 219      24.945  19.944  13.089  1.00 17.19      H       
ATOM   3237  O   VAL H 219      25.188  18.839  12.600  1.00 16.56      H       
ATOM   3238  N   ASP H 220      25.645  20.473  14.084  1.00 16.07      H       
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ATOM   3240  CB  ASP H 220      28.028  20.581  14.670  1.00 17.63      H       
ATOM   3241  CG  ASP H 220      28.530  20.770  13.258  1.00 20.36      H       
ATOM   3242  OD1 ASP H 220      28.731  19.754  12.564  1.00 20.83      H       
ATOM   3243  OD2 ASP H 220      28.722  21.929  12.832  1.00 22.27      H       
ATOM   3244  C   ASP H 220      26.252  19.624  16.150  1.00 17.75      H       
ATOM   3245  O   ASP H 220      26.391  20.540  16.959  1.00 19.71      H       
ATOM   3246  N   LYS H 221      25.670  18.472  16.452  1.00 18.16      H       
ATOM   3247  CA  LYS H 221      25.100  18.229  17.770  1.00 17.27      H       
ATOM   3248  CB  LYS H 221      23.794  17.449  17.613  1.00 17.83      H       
ATOM   3249  CG  LYS H 221      23.029  17.211  18.897  1.00 22.03      H       
ATOM   3250  CD  LYS H 221      22.559  18.515  19.508  1.00 26.12      H       
ATOM   3251  CE  LYS H 221      21.686  18.256  20.722  1.00 31.10      H       
ATOM   3252  NZ  LYS H 221      21.413  19.498  21.502  1.00 34.16      H       
ATOM   3253  C   LYS H 221      26.027  17.484  18.715  1.00 17.28      H       
ATOM   3254  O   LYS H 221      26.423  16.346  18.450  1.00 15.86      H       
ATOM   3255  N   LYS H 222      26.365  18.130  19.824  1.00 17.69      H       
ATOM   3256  CA  LYS H 222      27.230  17.514  20.815  1.00 19.16      H       
ATOM   3257  CB  LYS H 222      27.888  18.581  21.692  1.00 20.64      H       
ATOM   3258  CG  LYS H 222      28.819  18.013  22.759  1.00 25.06      H       
ATOM   3259  CD  LYS H 222      29.405  19.108  23.650  1.00 27.85      H       
ATOM   3260  CE  LYS H 222      30.201  18.523  24.806  1.00 30.93      H       
ATOM   3261  NZ  LYS H 222      30.694  19.572  25.751  1.00 34.53      H       
ATOM   3262  C   LYS H 222      26.365  16.596  21.664  1.00 17.81      H       
ATOM   3263  O   LYS H 222      25.300  16.993  22.125  1.00 17.31      H       
ATOM   3264  N   VAL H 225      26.819  15.360  21.846  1.00 16.73      H       
ATOM   3265  CA  VAL H 225      26.080  14.382  22.637  1.00 18.39      H       
ATOM   3266  CB  VAL H 225      25.868  13.070  21.836  1.00 16.06      H       
ATOM   3267  CG1 VAL H 225      25.003  12.109  22.626  1.00 17.56      H       
ATOM   3268  CG2 VAL H 225      25.243  13.383  20.482  1.00 14.55      H       
ATOM   3269  C   VAL H 225      26.835  14.069  23.927  1.00 18.03      H       
ATOM   3270  O   VAL H 225      27.960  13.578  23.897  1.00 17.45      H       
ATOM   3271  N   GLU H 226      26.210  14.351  25.061  1.00 20.87      H       
ATOM   3272  CA  GLU H 226      26.849  14.098  26.345  1.00 27.69      H       
ATOM   3273  CB  GLU H 226      27.431  15.405  26.897  1.00 29.80      H       
ATOM   3274  CG  GLU H 226      26.429  16.534  26.985  1.00 34.68      H       
ATOM   3275  CD  GLU H 226      27.084  17.895  27.159  1.00 37.56      H       
ATOM   3276  OE1 GLU H 226      26.350  18.906  27.149  1.00 41.46      H       
ATOM   3277  OE2 GLU H 226      28.324  17.962  27.302  1.00 38.68      H       
ATOM   3278  C   GLU H 226      25.906  13.474  27.362  1.00 28.78      H       
ATOM   3279  O   GLU H 226      24.694  13.415  27.154  1.00 28.70      H       
ATOM   3280  N   PRO H 227      26.459  12.974  28.474  1.00 31.31      H       
ATOM   3281  CD  PRO H 227      27.891  12.812  28.782  1.00 33.28      H       
ATOM   3282  CA  PRO H 227      25.624  12.362  29.509  1.00 32.95      H       
ATOM   3283  CB  PRO H 227      26.641  11.947  30.566  1.00 33.03      H       
ATOM   3284  CG  PRO H 227      27.881  11.661  29.749  1.00 33.72      H       
ATOM   3285  C   PRO H 227      24.644  13.404  30.034  1.00 34.83      H       
ATOM   3286  O   PRO H 227      24.984  14.578  30.137  1.00 35.76      H       
ATOM   3287  N   LYS H 228      23.424  12.987  30.346  1.00 37.41      H       
ATOM   3288  CA  LYS H 228      22.449  13.931  30.870  1.00 39.94      H       
ATOM   3289  CB  LYS H 228      21.030  13.465  30.552  1.00 42.00      H       
ATOM   3290  CG  LYS H 228      19.975  14.526  30.803  1.00 44.82      H       
ATOM   3291  CD  LYS H 228      18.625  13.891  31.075  1.00 48.07      H       
ATOM   3292  CE  LYS H 228      17.547  14.425  30.146  1.00 50.08      H       
ATOM   3293  NZ  LYS H 228      16.202  13.915  30.540  1.00 51.00      H       
ATOM   3294  C   LYS H 228      22.631  14.022  32.386  1.00 40.24      H       
ATOM   3295  O   LYS H 228      22.911  12.975  33.005  1.00 39.97      H       
ATOM   3296  OXT LYS H 228      22.480  15.130  32.943  1.00 41.98      H       
ATOM      1  CB  ASP L   1       5.212 -13.750 -17.671  1.00 41.03      L       
ATOM      2  CG  ASP L   1       5.931 -12.900 -16.634  1.00 46.26      L       
ATOM      3  OD1 ASP L   1       5.488 -12.876 -15.464  1.00 49.24      L       
ATOM      4  OD2 ASP L   1       6.929 -12.241 -16.989  1.00 49.12      L       
ATOM      5  C   ASP L   1       6.988 -15.404 -18.234  1.00 34.15      L       
ATOM      6  O   ASP L   1       6.481 -16.302 -17.562  1.00 33.49      L       
ATOM      7  N   ASP L   1       5.352 -14.723 -19.946  1.00 38.20      L       
ATOM      8  CA  ASP L   1       6.145 -14.254 -18.776  1.00 36.32      L       
ATOM      9  N   ILE L   2       8.277 -15.385 -18.542  1.00 30.13      L       
ATOM     10  CA  ILE L   2       9.166 -16.418 -18.045  1.00 26.76      L       
ATOM     11  CB  ILE L   2      10.411 -16.544 -18.927  1.00 25.22      L       
ATOM     12  CG2 ILE L   2      11.428 -17.478 -18.273  1.00 24.52      L       
ATOM     13  CG1 ILE L   2      10.001 -17.060 -20.306  1.00 26.23      L       
ATOM     14  CD1 ILE L   2      11.142 -17.143 -21.293  1.00 26.57      L       
ATOM     15  C   ILE L   2       9.585 -16.037 -16.628  1.00 24.41      L       
ATOM     16  O   ILE L   2      10.154 -14.965 -16.410  1.00 24.64      L       
ATOM     17  N   VAL L   3       9.287 -16.908 -15.671  1.00 20.93      L       
ATOM     18  CA  VAL L   3       9.638 -16.665 -14.278  1.00 17.87      L       
ATOM     19  CB  VAL L   3       8.578 -17.242 -13.311  1.00 19.70      L       
ATOM     20  CG1 VAL L   3       8.987 -16.969 -11.864  1.00 18.98      L       
ATOM     21  CG2 VAL L   3       7.208 -16.632 -13.604  1.00 18.89      L       
ATOM     22  C   VAL L   3      10.989 -17.303 -13.944  1.00 19.31      L       
ATOM     23  O   VAL L   3      11.210 -18.502 -14.170  1.00 16.35      L       
ATOM     24  N   LEU L   4      11.898 -16.488 -13.423  1.00 16.87      L       
ATOM     25  CA  LEU L   4      13.213 -16.968 -13.043  1.00 16.92      L       
ATOM     26  CB  LEU L   4      14.297 -15.996 -13.517  1.00 15.72      L       
ATOM     27  CG  LEU L   4      14.399 -15.829 -15.035  1.00 14.94      L       
ATOM     28  CD1 LEU L   4      15.541 -14.877 -15.355  1.00 15.70      L       
ATOM     29  CD2 LEU L   4      14.622 -17.175 -15.709  1.00 15.05      L       
ATOM     30  C   LEU L   4      13.230 -17.091 -11.527  1.00 17.12      L       
ATOM     31  O   LEU L   4      12.940 -16.133 -10.811  1.00 17.23      L       
ATOM     32  N   THR L   5      13.554 -18.282 -11.044  1.00 16.20      L       
ATOM     33  CA  THR L   5      13.590 -18.532  -9.611  1.00 16.42      L       
ATOM     34  CB  THR L   5      12.750 -19.787  -9.241  1.00 18.26      L       
ATOM     35  OG1 THR L   5      11.381 -19.557  -9.584  1.00 20.40      L       
ATOM     36  CG2 THR L   5      12.835 -20.080  -7.750  1.00 18.02      L       
ATOM     37  C   THR L   5      15.016 -18.725  -9.126  1.00 15.42      L       
ATOM     38  O   THR L   5      15.753 -19.581  -9.623  1.00 13.82      L       
ATOM     39  N   GLN L   6      15.399 -17.897  -8.165  1.00 14.56      L       
ATOM     40  CA  GLN L   6      16.723 -17.955  -7.572  1.00 16.80      L       
ATOM     41  CB  GLN L   6      17.383 -16.573  -7.604  1.00 15.83      L       
ATOM     42  CG  GLN L   6      18.036 -16.264  -8.940  1.00 14.63      L       
ATOM     43  CD  GLN L   6      18.729 -14.914  -8.955  1.00 16.96      L       
ATOM     44  OE1 GLN L   6      18.105 -13.879  -9.215  1.00 13.67      L       
ATOM     45  NE2 GLN L   6      20.029 -14.916  -8.661  1.00 13.17      L       
ATOM     46  C   GLN L   6      16.534 -18.436  -6.146  1.00 16.89      L       
ATOM     47  O   GLN L   6      16.023 -17.715  -5.293  1.00 17.57      L       
ATOM     48  N   SER L   7      16.932 -19.679  -5.905  1.00 20.16      L       
ATOM     49  CA  SER L   7      16.768 -20.293  -4.596  1.00 20.66      L       
ATOM     50  CB  SER L   7      15.549 -21.212  -4.618  1.00 22.88      L       
ATOM     51  OG  SER L   7      14.624 -20.849  -3.609  1.00 32.94      L       
ATOM     52  C   SER L   7      17.998 -21.091  -4.197  1.00 18.88      L       
ATOM     53  O   SER L   7      18.543 -21.846  -5.000  1.00 19.73      L       
ATOM     54  N   PRO L   8      18.466 -20.915  -2.952  1.00 17.16      L       
ATOM     55  CD  PRO L   8      19.620 -21.642  -2.395  1.00 16.35      L       
ATOM     56  CA  PRO L   8      17.886 -20.014  -1.952  1.00 15.00      L       
ATOM     57  CB  PRO L   8      18.520 -20.498  -0.650  1.00 13.51      L       
ATOM     58  CG  PRO L   8      19.886 -20.894  -1.100  1.00 15.91      L       
ATOM     59  C   PRO L   8      18.189 -18.542  -2.237  1.00 14.74      L       
ATOM     60  O   PRO L   8      19.097 -18.221  -3.010  1.00 15.27      L       
ATOM     61  N   GLY L   9      17.423 -17.661  -1.602  1.00 14.82      L       
ATOM     62  CA  GLY L   9      17.594 -16.227  -1.776  1.00 15.76      L       
ATOM     63  C   GLY L   9      18.775 -15.662  -1.004  1.00 16.34      L       
ATOM     64  O   GLY L   9      19.198 -14.523  -1.242  1.00 14.98      L       
ATOM     65  N   THR L  10      19.292 -16.448  -0.063  1.00 14.91      L       
ATOM     66  CA  THR L  10      20.450 -16.045   0.718  1.00 16.22      L       
ATOM     67  CB  THR L  10      20.062 -15.468   2.108  1.00 18.79      L       
ATOM     68  OG1 THR L  10      19.133 -14.389   1.956  1.00 17.32      L       
ATOM     69  CG2 THR L  10      21.308 -14.946   2.818  1.00 17.59      L       
ATOM     70  C   THR L  10      21.388 -17.226   0.971  1.00 15.81      L       
ATOM     71  O   THR L  10      20.945 -18.331   1.282  1.00 18.36      L       
ATOM     72  N   MET L  11      22.685 -16.986   0.813  1.00 13.91      L       
ATOM     73  CA  MET L  11      23.686 -18.002   1.088  1.00 14.80      L       
ATOM     74  CB  MET L  11      24.384 -18.484  -0.187  1.00 14.41      L       
ATOM     75  CG  MET L  11      23.601 -19.502  -0.957  1.00 15.84      L       
ATOM     76  SD  MET L  11      24.663 -20.632  -1.873  1.00 26.26      L       
ATOM     77  CE  MET L  11      23.927 -20.424  -3.485  1.00 11.06      L       
ATOM     78  C   MET L  11      24.731 -17.422   2.024  1.00 12.86      L       
ATOM     79  O   MET L  11      25.397 -16.444   1.682  1.00  9.87      L       
ATOM     80  N   SER L  12      24.854 -18.023   3.204  1.00 12.74      L       
ATOM     81  CA  SER L  12      25.836 -17.615   4.201  1.00 14.28      L       
ATOM     82  CB  SER L  12      25.270 -17.808   5.604  1.00 11.72      L       
ATOM     83  OG  SER L  12      24.108 -17.021   5.783  1.00 14.42      L       
ATOM     84  C   SER L  12      27.055 -18.517   4.002  1.00 15.60      L       
ATOM     85  O   SER L  12      27.009 -19.709   4.324  1.00 17.38      L       
ATOM     86  N   LEU L  13      28.135 -17.947   3.473  1.00 16.05      L       
ATOM     87  CA  LEU L  13      29.356 -18.701   3.193  1.00 17.74      L       
ATOM     88  CB  LEU L  13      29.509 -18.880   1.678  1.00 14.89      L       
ATOM     89  CG  LEU L  13      28.420 -19.662   0.935  1.00 13.78      L       
ATOM     90  CD1 LEU L  13      28.551 -19.430  -0.560  1.00 14.03      L       
ATOM     91  CD2 LEU L  13      28.538 -21.153   1.261  1.00 15.44      L       
ATOM     92  C   LEU L  13      30.621 -18.038   3.752  1.00 19.60      L       
ATOM     93  O   LEU L  13      30.638 -16.838   4.017  1.00 17.50      L       
ATOM     94  N   SER L  14      31.683 -18.826   3.904  1.00 19.70      L       
ATOM     95  CA  SER L  14      32.947 -18.320   4.438  1.00 20.46      L       
ATOM     96  CB  SER L  14      33.693 -19.430   5.191  1.00 21.80      L       
ATOM     97  OG  SER L  14      32.906 -19.967   6.242  1.00 22.40      L       
ATOM     98  C   SER L  14      33.867 -17.758   3.364  1.00 20.61      L       
ATOM     99  O   SER L  14      33.853 -18.205   2.218  1.00 18.72      L       
ATOM    100  N   PRO L  15      34.687 -16.759   3.729  1.00 20.86      L       
ATOM    101  CD  PRO L  15      34.822 -16.141   5.059  1.00 21.75      L       
ATOM    102  CA  PRO L  15      35.617 -16.154   2.774  1.00 20.65      L       
ATOM    103  CB  PRO L  15      36.444 -15.214   3.653  1.00 21.53      L       
ATOM    104  CG  PRO L  15      35.484 -14.823   4.730  1.00 20.20      L       
ATOM    105  C   PRO L  15      36.466 -17.267   2.168  1.00 19.31      L       
ATOM    106  O   PRO L  15      36.908 -18.161   2.881  1.00 17.07      L       
ATOM    107  N   GLY L  16      36.677 -17.224   0.858  1.00 20.72      L       
ATOM    108  CA  GLY L  16      37.475 -18.250   0.211  1.00 19.04      L       
ATOM    109  C   GLY L  16      36.700 -19.505  -0.157  1.00 21.11      L       
ATOM    110  O   GLY L  16      37.210 -20.363  -0.872  1.00 22.57      L       
ATOM    111  N   GLU L  17      35.470 -19.627   0.328  1.00 20.30      L       
ATOM    112  CA  GLU L  17      34.664 -20.794   0.013  1.00 22.02      L       
ATOM    113  CB  GLU L  17      33.459 -20.894   0.951  1.00 25.05      L       
ATOM    114  CG  GLU L  17      33.508 -22.047   1.926  1.00 32.27      L       
ATOM    115  CD  GLU L  17      32.128 -22.406   2.455  1.00 36.73      L       
ATOM    116  OE1 GLU L  17      31.517 -21.573   3.160  1.00 36.03      L       
ATOM    117  OE2 GLU L  17      31.651 -23.525   2.157  1.00 37.56      L       
ATOM    118  C   GLU L  17      34.155 -20.740  -1.423  1.00 21.07      L       
ATOM    119  O   GLU L  17      34.110 -19.683  -2.048  1.00 19.64      L       
ATOM    120  N   ARG L  18      33.778 -21.898  -1.943  1.00 20.65      L       
ATOM    121  CA  ARG L  18      33.238 -21.976  -3.290  1.00 22.24      L       
ATOM    122  CB  ARG L  18      33.429 -23.393  -3.836  1.00 23.51      L       
ATOM    123  CG  ARG L  18      32.948 -23.634  -5.262  1.00 27.00      L       
ATOM    124  CD  ARG L  18      33.378 -25.030  -5.714  1.00 31.33      L       
ATOM    125  NE  ARG L  18      33.219 -25.236  -7.150  1.00 36.96      L       
ATOM    126  CZ  ARG L  18      32.142 -25.772  -7.715  1.00 38.37      L       
ATOM    127  NH1 ARG L  18      32.086 -25.914  -9.032  1.00 40.55      L       
ATOM    128  NH2 ARG L  18      31.128 -26.180  -6.962  1.00 38.93      L       
ATOM    129  C   ARG L  18      31.746 -21.644  -3.190  1.00 20.01      L       
ATOM    130  O   ARG L  18      31.151 -21.748  -2.118  1.00 17.95      L       
ATOM    131  N   VAL L  19      31.144 -21.226  -4.295  1.00 20.16      L       
ATOM    132  CA  VAL L  19      29.718 -20.935  -4.271  1.00 19.58      L       
ATOM    133  CB  VAL L  19      29.436 -19.485  -3.799  1.00 21.11      L       
ATOM    134  CG1 VAL L  19      30.113 -18.505  -4.693  1.00 25.30      L       
ATOM    135  CG2 VAL L  19      27.942 -19.225  -3.773  1.00 29.25      L       
ATOM    136  C   VAL L  19      29.031 -21.167  -5.607  1.00 15.44      L       
ATOM    137  O   VAL L  19      29.541 -20.787  -6.661  1.00 14.08      L       
ATOM    138  N   THR L  20      27.868 -21.805  -5.543  1.00 14.54      L       
ATOM    139  CA  THR L  20      27.080 -22.078  -6.734  1.00 15.10      L       
ATOM    140  CB  THR L  20      27.018 -23.602  -7.042  1.00 15.02      L       
ATOM    141  OG1 THR L  20      26.479 -24.302  -5.917  1.00 17.05      L       
ATOM    142  CG2 THR L  20      28.418 -24.140  -7.345  1.00 15.74      L       
ATOM    143  C   THR L  20      25.668 -21.530  -6.523  1.00 14.99      L       
ATOM    144  O   THR L  20      24.993 -21.860  -5.542  1.00 12.67      L       
ATOM    145  N   LEU L  21      25.248 -20.665  -7.437  1.00 13.77      L       
ATOM    146  CA  LEU L  21      23.928 -20.046  -7.385  1.00 13.22      L       
ATOM    147  CB  LEU L  21      24.037 -18.523  -7.538  1.00 12.60      L       
ATOM    148  CG  LEU L  21      24.382 -17.707  -6.284  1.00 14.05      L       
ATOM    149  CD1 LEU L  21      25.739 -18.117  -5.750  1.00 13.64      L       
ATOM    150  CD2 LEU L  21      24.369 -16.231  -6.622  1.00 13.66      L       
ATOM    151  C   LEU L  21      23.051 -20.603  -8.502  1.00 12.48      L       
ATOM    152  O   LEU L  21      23.451 -20.648  -9.664  1.00 11.50      L       
ATOM    153  N   SER L  22      21.850 -21.015  -8.129  1.00 13.00      L       
ATOM    154  CA  SER L  22      20.888 -21.580  -9.058  1.00 13.50      L       
ATOM    155  CB  SER L  22      20.149 -22.726  -8.360  1.00 14.47      L       
ATOM    156  OG  SER L  22      18.968 -23.085  -9.056  1.00 19.18      L       
ATOM    157  C   SER L  22      19.857 -20.572  -9.583  1.00 12.59      L       
ATOM    158  O   SER L  22      19.354 -19.736  -8.835  1.00 11.40      L       
ATOM    159  N   CYS L  23      19.547 -20.671 -10.871  1.00 14.35      L       
ATOM    160  CA  CYS L  23      18.531 -19.833 -11.509  1.00 15.92      L       
ATOM    161  C   CYS L  23      17.728 -20.782 -12.395  1.00 14.90      L       
ATOM    162  O   CYS L  23      18.249 -21.319 -13.369  1.00 15.82      L       
ATOM    163  CB  CYS L  23      19.167 -18.729 -12.363  1.00 14.71      L       
ATOM    164  SG  CYS L  23      18.024 -17.664 -13.333  1.00 19.52      L       
ATOM    165  N   ARG L  24      16.468 -21.002 -12.035  1.00 17.94      L       
ATOM    166  CA  ARG L  24      15.584 -21.905 -12.784  1.00 20.68      L       
ATOM    167  CB  ARG L  24      14.943 -22.914 -11.838  1.00 23.64      L       
ATOM    168  CG  ARG L  24      15.919 -23.770 -11.091  1.00 31.30      L       
ATOM    169  CD  ARG L  24      15.895 -25.185 -11.604  1.00 35.41      L       
ATOM    170  NE  ARG L  24      16.419 -26.087 -10.588  1.00 40.63      L       
ATOM    171  CZ  ARG L  24      16.408 -27.412 -10.671  1.00 41.04      L       
ATOM    172  NH1 ARG L  24      15.896 -28.021 -11.735  1.00 41.13      L       
ATOM    173  NH2 ARG L  24      16.915 -28.127  -9.679  1.00 40.81      L       
ATOM    174  C   ARG L  24      14.475 -21.137 -13.485  1.00 17.77      L       
ATOM    175  O   ARG L  24      13.815 -20.306 -12.866  1.00 18.62      L       
ATOM    176  N   ALA L  25      14.260 -21.434 -14.762  1.00 17.55      L       
ATOM    177  CA  ALA L  25      13.234 -20.759 -15.552  1.00 17.27      L       
ATOM    178  CB  ALA L  25      13.768 -20.472 -16.934  1.00 14.55      L       
ATOM    179  C   ALA L  25      11.947 -21.569 -15.656  1.00 18.29      L       
ATOM    180  O   ALA L  25      11.983 -22.793 -15.738  1.00 16.41      L       
ATOM    181  N   SER L  26      10.811 -20.878 -15.665  1.00 20.27      L       
ATOM    182  CA  SER L  26       9.516 -21.540 -15.768  1.00 22.31      L       
ATOM    183  CB  SER L  26       8.388 -20.529 -15.554  1.00 22.03      L       
ATOM    184  OG  SER L  26       8.600 -19.348 -16.306  1.00 23.03      L       
ATOM    185  C   SER L  26       9.356 -22.242 -17.117  1.00 25.18      L       
ATOM    186  O   SER L  26       8.488 -23.095 -17.282  1.00 27.63      L       
ATOM    187  N   GLN L  27      10.200 -21.878 -18.077  1.00 25.92      L       
ATOM    188  CA  GLN L  27      10.185 -22.486 -19.403  1.00 27.06      L       
ATOM    189  CB  GLN L  27       9.051 -21.912 -20.259  1.00 29.62      L       
ATOM    190  CG  GLN L  27       9.082 -20.409 -20.400  1.00 34.79      L       
ATOM    191  CD  GLN L  27       7.947 -19.881 -21.254  1.00 37.08      L       
ATOM    192  OE1 GLN L  27       7.891 -20.132 -22.457  1.00 39.54      L       
ATOM    193  NE2 GLN L  27       7.032 -19.148 -20.633  1.00 35.79      L       
ATOM    194  C   GLN L  27      11.530 -22.236 -20.075  1.00 26.43      L       
ATOM    195  O   GLN L  27      12.311 -21.398 -19.626  1.00 25.72      L       
ATOM    196  N   SER L  27A     11.798 -22.976 -21.144  1.00 25.04      L       
ATOM    197  CA  SER L  27A     13.056 -22.867 -21.870  1.00 26.10      L       
ATOM    198  CB  SER L  27A     12.977 -23.697 -23.155  1.00 27.29      L       
ATOM    199  OG  SER L  27A     14.109 -23.471 -23.974  1.00 34.20      L       
ATOM    200  C   SER L  27A     13.449 -21.431 -22.209  1.00 24.83      L       
ATOM    201  O   SER L  27A     12.625 -20.647 -22.684  1.00 24.55      L       
ATOM    202  N   VAL L  28      14.712 -21.092 -21.960  1.00 22.42      L       
ATOM    203  CA  VAL L  28      15.219 -19.757 -22.257  1.00 20.59      L       
ATOM    204  CB  VAL L  28      16.319 -19.339 -21.253  1.00 18.28      L       
ATOM    205  CG1 VAL L  28      16.913 -18.010 -21.660  1.00 17.18      L       
ATOM    206  CG2 VAL L  28      15.739 -19.252 -19.853  1.00 19.29      L       
ATOM    207  C   VAL L  28      15.787 -19.720 -23.679  1.00 19.57      L       
ATOM    208  O   VAL L  28      16.764 -20.398 -23.989  1.00 18.94      L       
ATOM    209  N   GLY L  29      15.165 -18.916 -24.535  1.00 20.72      L       
ATOM    210  CA  GLY L  29      15.596 -18.801 -25.920  1.00 19.27      L       
ATOM    211  C   GLY L  29      17.073 -18.548 -26.171  1.00 19.98      L       
ATOM    212  O   GLY L  29      17.640 -17.554 -25.708  1.00 18.84      L       
ATOM    213  N   SER L  30      17.694 -19.453 -26.925  1.00 20.48      L       
ATOM    214  CA  SER L  30      19.104 -19.350 -27.272  1.00 21.60      L       
ATOM    215  CB  SER L  30      19.312 -18.209 -28.274  1.00 23.97      L       
ATOM    216  OG  SER L  30      18.665 -18.493 -29.512  1.00 29.26      L       
ATOM    217  C   SER L  30      20.011 -19.146 -26.063  1.00 21.54      L       
ATOM    218  O   SER L  30      21.042 -18.484 -26.157  1.00 20.59      L       
ATOM    219  N   ASN L  31      19.620 -19.721 -24.930  1.00 20.34      L       
ATOM    220  CA  ASN L  31      20.400 -19.612 -23.703  1.00 22.68      L       
ATOM    221  CB  ASN L  31      21.649 -20.483 -23.815  1.00 24.35      L       
ATOM    222  CG  ASN L  31      21.316 -21.952 -23.847  1.00 25.69      L       
ATOM    223  OD1 ASN L  31      22.086 -22.762 -24.354  1.00 29.34      L       
ATOM    224  ND2 ASN L  31      20.157 -22.308 -23.293  1.00 25.90      L       
ATOM    225  C   ASN L  31      20.797 -18.183 -23.362  1.00 20.26      L       
ATOM    226  O   ASN L  31      21.895 -17.932 -22.862  1.00 20.04      L       
ATOM    227  N   PHE L  32      19.901 -17.247 -23.639  1.00 19.54      L       
ATOM    228  CA  PHE L  32      20.168 -15.848 -23.342  1.00 19.25      L       
ATOM    229  CB  PHE L  32      19.290 -14.954 -24.217  1.00 20.41      L       
ATOM    230  CG  PHE L  32      19.845 -14.728 -25.600  1.00 23.09      L       
ATOM    231  CD1 PHE L  32      19.077 -14.105 -26.577  1.00 28.35      L       
ATOM    232  CD2 PHE L  32      21.154 -15.081 -25.912  1.00 25.82      L       
ATOM    233  CE1 PHE L  32      19.603 -13.834 -27.842  1.00 28.67      L       
ATOM    234  CE2 PHE L  32      21.690 -14.813 -27.176  1.00 28.48      L       
ATOM    235  CZ  PHE L  32      20.909 -14.186 -28.142  1.00 26.27      L       
ATOM    236  C   PHE L  32      19.927 -15.578 -21.859  1.00 18.40      L       
ATOM    237  O   PHE L  32      18.918 -14.983 -21.464  1.00 17.43      L       
ATOM    238  N   LEU L  33      20.854 -16.057 -21.037  1.00 16.97      L       
ATOM    239  CA  LEU L  33      20.754 -15.868 -19.599  1.00 16.90      L       
ATOM    240  CB  LEU L  33      20.735 -17.199 -18.848  1.00 16.43      L       
ATOM    241  CG  LEU L  33      20.316 -16.855 -17.415  1.00 19.87      L       
ATOM    242  CD1 LEU L  33      18.855 -17.225 -17.231  1.00 18.38      L       
ATOM    243  CD2 LEU L  33      21.204 -17.539 -16.405  1.00 20.17      L       
ATOM    244  C   LEU L  33      21.964 -15.079 -19.165  1.00 14.91      L       
ATOM    245  O   LEU L  33      23.090 -15.394 -19.560  1.00 16.17      L       
ATOM    246  N   ALA L  34      21.734 -14.058 -18.352  1.00 12.74      L       
ATOM    247  CA  ALA L  34      22.821 -13.211 -17.888  1.00 11.45      L       
ATOM    248  CB  ALA L  34      22.680 -11.820 -18.486  1.00  8.89      L       
ATOM    249  C   ALA L  34      22.831 -13.120 -16.377  1.00 12.18      L       
ATOM    250  O   ALA L  34      21.790 -13.259 -15.739  1.00 12.33      L       
ATOM    251  N   TRP L  35      24.011 -12.877 -15.812  1.00 12.79      L       
ATOM    252  CA  TRP L  35      24.156 -12.741 -14.366  1.00 13.24      L       
ATOM    253  CB  TRP L  35      25.074 -13.828 -13.798  1.00 11.69      L       
ATOM    254  CG  TRP L  35      24.498 -15.204 -13.800  1.00 13.84      L       
ATOM    255  CD2 TRP L  35      23.721 -15.804 -12.760  1.00 13.29      L       
ATOM    256  CE2 TRP L  35      23.442 -17.132 -13.157  1.00 13.84      L       
ATOM    257  CE3 TRP L  35      23.239 -15.351 -11.525  1.00 13.98      L       
ATOM    258  CD1 TRP L  35      24.648 -16.161 -14.768  1.00 11.97      L       
ATOM    259  NE1 TRP L  35      24.018 -17.322 -14.385  1.00 15.09      L       
ATOM    260  CZ2 TRP L  35      22.702 -18.014 -12.361  1.00 13.77      L       
ATOM    261  CZ3 TRP L  35      22.504 -16.228 -10.734  1.00 16.42      L       
ATOM    262  CH2 TRP L  35      22.244 -17.547 -11.157  1.00 12.12      L       
ATOM    263  C   TRP L  35      24.755 -11.385 -14.021  1.00 13.46      L       
ATOM    264  O   TRP L  35      25.688 -10.927 -14.683  1.00 15.84      L       
ATOM    265  N   TYR L  36      24.231 -10.749 -12.981  1.00 12.97      L       
ATOM    266  CA  TYR L  36      24.754  -9.458 -12.555  1.00 13.18      L       
ATOM    267  CB  TYR L  36      23.763  -8.318 -12.824  1.00 13.50      L       
ATOM    268  CG  TYR L  36      23.308  -8.185 -14.254  1.00 15.77      L       
ATOM    269  CD1 TYR L  36      22.297  -9.004 -14.757  1.00 14.62      L       
ATOM    270  CE1 TYR L  36      21.861  -8.885 -16.063  1.00 12.11      L       
ATOM    271  CD2 TYR L  36      23.881  -7.239 -15.108  1.00 11.00      L       
ATOM    272  CE2 TYR L  36      23.454  -7.117 -16.431  1.00 12.74      L       
ATOM    273  CZ  TYR L  36      22.441  -7.945 -16.899  1.00 13.86      L       
ATOM    274  OH  TYR L  36      22.005  -7.848 -18.199  1.00 14.61      L       
ATOM    275  C   TYR L  36      25.072  -9.441 -11.072  1.00 13.31      L       
ATOM    276  O   TYR L  36      24.488 -10.180 -10.269  1.00 10.64      L       
ATOM    277  N   GLN L  37      26.007  -8.577 -10.710  1.00 14.62      L       
ATOM    278  CA  GLN L  37      26.360  -8.423  -9.318  1.00 13.81      L       
ATOM    279  CB  GLN L  37      27.858  -8.619  -9.115  1.00 15.04      L       
ATOM    280  CG  GLN L  37      28.314  -8.388  -7.683  1.00 14.70      L       
ATOM    281  CD  GLN L  37      29.827  -8.438  -7.544  1.00 20.18      L       
ATOM    282  OE1 GLN L  37      30.405  -9.473  -7.183  1.00 20.33      L       
ATOM    283  NE2 GLN L  37      30.481  -7.322  -7.850  1.00 12.85      L       
ATOM    284  C   GLN L  37      25.978  -7.011  -8.909  1.00 12.58      L       
ATOM    285  O   GLN L  37      26.116  -6.068  -9.698  1.00 12.43      L       
ATOM    286  N   GLN L  38      25.472  -6.861  -7.692  1.00 12.89      L       
ATOM    287  CA  GLN L  38      25.144  -5.533  -7.203  1.00 13.99      L       
ATOM    288  CB  GLN L  38      23.663  -5.194  -7.420  1.00 13.39      L       
ATOM    289  CG  GLN L  38      23.330  -3.757  -6.993  1.00 14.29      L       
ATOM    290  CD  GLN L  38      21.897  -3.343  -7.292  1.00 14.68      L       
ATOM    291  OE1 GLN L  38      20.962  -4.110  -7.093  1.00 12.79      L       
ATOM    292  NE2 GLN L  38      21.724  -2.109  -7.747  1.00 13.68      L       
ATOM    293  C   GLN L  38      25.504  -5.372  -5.729  1.00 15.01      L       
ATOM    294  O   GLN L  38      25.052  -6.138  -4.873  1.00 13.59      L       
ATOM    295  N   LYS L  39      26.346  -4.381  -5.452  1.00 15.46      L       
ATOM    296  CA  LYS L  39      26.776  -4.076  -4.092  1.00 18.51      L       
ATOM    297  CB  LYS L  39      28.244  -3.642  -4.067  1.00 19.15      L       
ATOM    298  CG  LYS L  39      29.226  -4.670  -4.624  1.00 24.65      L       
ATOM    299  CD  LYS L  39      30.660  -4.295  -4.256  1.00 27.38      L       
ATOM    300  CE  LYS L  39      31.661  -5.336  -4.729  1.00 27.00      L       
ATOM    301  NZ  LYS L  39      31.916  -5.260  -6.182  1.00 28.05      L       
ATOM    302  C   LYS L  39      25.893  -2.927  -3.631  1.00 18.25      L       
ATOM    303  O   LYS L  39      25.387  -2.169  -4.450  1.00 19.50      L       
ATOM    304  N   PRO L  40      25.695  -2.783  -2.313  1.00 20.68      L       
ATOM    305  CD  PRO L  40      26.270  -3.590  -1.223  1.00 20.69      L       
ATOM    306  CA  PRO L  40      24.854  -1.707  -1.775  1.00 20.24      L       
ATOM    307  CB  PRO L  40      25.056  -1.832  -0.268  1.00 20.56      L       
ATOM    308  CG  PRO L  40      25.309  -3.313  -0.091  1.00 21.40      L       
ATOM    309  C   PRO L  40      25.272  -0.345  -2.302  1.00 21.49      L       
ATOM    310  O   PRO L  40      26.463  -0.047  -2.397  1.00 21.41      L       
ATOM    311  N   GLY L  41      24.287   0.472  -2.666  1.00 22.46      L       
ATOM    312  CA  GLY L  41      24.580   1.802  -3.170  1.00 23.76      L       
ATOM    313  C   GLY L  41      25.174   1.873  -4.568  1.00 24.55      L       
ATOM    314  O   GLY L  41      25.430   2.962  -5.080  1.00 26.05      L       
ATOM    315  N   LYS L  42      25.399   0.727  -5.199  1.00 22.96      L       
ATOM    316  CA  LYS L  42      25.965   0.736  -6.540  1.00 21.53      L       
ATOM    317  CB  LYS L  42      27.284  -0.050  -6.574  1.00 20.29      L       
ATOM    318  CG  LYS L  42      28.374   0.571  -5.721  1.00 22.76      L       
ATOM    319  CD  LYS L  42      29.764   0.155  -6.178  1.00 28.47      L       
ATOM    320  CE  LYS L  42      30.294  -1.007  -5.368  1.00 29.04      L       
ATOM    321  NZ  LYS L  42      30.490  -0.609  -3.945  1.00 32.09      L       
ATOM    322  C   LYS L  42      25.013   0.182  -7.588  1.00 19.96      L       
ATOM    323  O   LYS L  42      24.023  -0.479  -7.272  1.00 19.18      L       
ATOM    324  N   ALA L  43      25.321   0.477  -8.844  1.00 18.00      L       
ATOM    325  CA  ALA L  43      24.531  -0.001  -9.960  1.00 17.72      L       
ATOM    326  CB  ALA L  43      24.783   0.878 -11.183  1.00 16.01      L       
ATOM    327  C   ALA L  43      24.970  -1.442 -10.237  1.00 17.81      L       
ATOM    328  O   ALA L  43      26.093  -1.825  -9.909  1.00 17.44      L       
ATOM    329  N   PRO L  44      24.084  -2.261 -10.828  1.00 17.06      L       
ATOM    330  CD  PRO L  44      22.678  -1.958 -11.146  1.00 16.04      L       
ATOM    331  CA  PRO L  44      24.399  -3.659 -11.144  1.00 16.18      L       
ATOM    332  CB  PRO L  44      23.095  -4.176 -11.751  1.00 19.05      L       
ATOM    333  CG  PRO L  44      22.047  -3.317 -11.086  1.00 16.41      L       
ATOM    334  C   PRO L  44      25.561  -3.745 -12.131  1.00 16.70      L       
ATOM    335  O   PRO L  44      25.818  -2.797 -12.879  1.00 14.30      L       
ATOM    336  N   LYS L  45      26.267  -4.875 -12.127  1.00 16.97      L       
ATOM    337  CA  LYS L  45      27.387  -5.060 -13.041  1.00 15.95      L       
ATOM    338  CB  LYS L  45      28.716  -4.930 -12.297  1.00 19.48      L       
ATOM    339  CG  LYS L  45      29.904  -4.817 -13.248  1.00 21.24      L       
ATOM    340  CD  LYS L  45      31.242  -4.824 -12.530  1.00 25.41      L       
ATOM    341  CE  LYS L  45      31.811  -6.227 -12.444  1.00 29.13      L       
ATOM    342  NZ  LYS L  45      33.269  -6.201 -12.106  1.00 32.06      L       
ATOM    343  C   LYS L  45      27.318  -6.417 -13.744  1.00 14.57      L       
ATOM    344  O   LYS L  45      27.127  -7.448 -13.102  1.00 15.58      L       
ATOM    345  N   LEU L  46      27.477  -6.411 -15.063  1.00 11.75      L       
ATOM    346  CA  LEU L  46      27.411  -7.632 -15.854  1.00 11.69      L       
ATOM    347  CB  LEU L  46      27.352  -7.297 -17.348  1.00  8.39      L       
ATOM    348  CG  LEU L  46      27.221  -8.483 -18.316  1.00 10.14      L       
ATOM    349  CD1 LEU L  46      25.954  -9.279 -18.005  1.00 10.60      L       
ATOM    350  CD2 LEU L  46      27.187  -7.973 -19.750  1.00  9.16      L       
ATOM    351  C   LEU L  46      28.596  -8.558 -15.579  1.00 13.98      L       
ATOM    352  O   LEU L  46      29.750  -8.138 -15.644  1.00 12.98      L       
ATOM    353  N   LEU L  47      28.295  -9.820 -15.284  1.00 13.60      L       
ATOM    354  CA  LEU L  47      29.325 -10.819 -14.993  1.00 14.28      L       
ATOM    355  CB  LEU L  47      29.037 -11.498 -13.655  1.00 15.98      L       
ATOM    356  CG  LEU L  47      28.957 -10.647 -12.383  1.00 15.79      L       
ATOM    357  CD1 LEU L  47      28.436 -11.504 -11.233  1.00 18.01      L       
ATOM    358  CD2 LEU L  47      30.322 -10.078 -12.047  1.00 15.65      L       
ATOM    359  C   LEU L  47      29.369 -11.894 -16.069  1.00 15.50      L       
ATOM    360  O   LEU L  47      30.442 -12.308 -16.522  1.00 14.65      L       
ATOM    361  N   ILE L  48      28.185 -12.345 -16.459  1.00 13.37      L       
ATOM    362  CA  ILE L  48      28.036 -13.399 -17.448  1.00 14.55      L       
ATOM    363  CB  ILE L  48      27.750 -14.760 -16.749  1.00 13.22      L       
ATOM    364  CG2 ILE L  48      27.493 -15.838 -17.791  1.00 10.73      L       
ATOM    365  CG1 ILE L  48      28.893 -15.136 -15.797  1.00 12.15      L       
ATOM    366  CD1 ILE L  48      30.168 -15.598 -16.480  1.00 10.81      L       
ATOM    367  C   ILE L  48      26.852 -13.108 -18.376  1.00 15.48      L       
ATOM    368  O   ILE L  48      25.826 -12.587 -17.935  1.00 14.33      L       
ATOM    369  N   TYR L  49      27.000 -13.443 -19.655  1.00 16.97      L       
ATOM    370  CA  TYR L  49      25.910 -13.281 -20.617  1.00 17.75      L       
ATOM    371  CB  TYR L  49      26.075 -12.017 -21.465  1.00 17.06      L       
ATOM    372  CG  TYR L  49      27.287 -12.002 -22.359  1.00 17.09      L       
ATOM    373  CD1 TYR L  49      28.534 -11.639 -21.864  1.00 17.08      L       
ATOM    374  CE1 TYR L  49      29.651 -11.619 -22.685  1.00 17.52      L       
ATOM    375  CD2 TYR L  49      27.185 -12.351 -23.702  1.00 18.93      L       
ATOM    376  CE2 TYR L  49      28.301 -12.338 -24.534  1.00 19.73      L       
ATOM    377  CZ  TYR L  49      29.529 -11.969 -24.015  1.00 19.39      L       
ATOM    378  OH  TYR L  49      30.640 -11.951 -24.826  1.00 22.53      L       
ATOM    379  C   TYR L  49      25.918 -14.520 -21.507  1.00 19.14      L       
ATOM    380  O   TYR L  49      26.931 -15.210 -21.597  1.00 19.50      L       
ATOM    381  N   GLY L  50      24.794 -14.815 -22.150  1.00 18.39      L       
ATOM    382  CA  GLY L  50      24.748 -15.997 -22.991  1.00 18.48      L       
ATOM    383  C   GLY L  50      24.995 -17.255 -22.175  1.00 18.64      L       
ATOM    384  O   GLY L  50      25.544 -18.229 -22.684  1.00 20.86      L       
ATOM    385  N   ALA L  51      24.595 -17.214 -20.904  1.00 17.30      L       
ATOM    386  CA  ALA L  51      24.728 -18.320 -19.960  1.00 16.86      L       
ATOM    387  CB  ALA L  51      24.050 -19.592 -20.522  1.00 16.18      L       
ATOM    388  C   ALA L  51      26.145 -18.656 -19.507  1.00 16.20      L       
ATOM    389  O   ALA L  51      26.351 -19.004 -18.345  1.00 15.32      L       
ATOM    390  N   SER L  52      27.124 -18.547 -20.400  1.00 17.04      L       
ATOM    391  CA  SER L  52      28.487 -18.907 -20.025  1.00 19.91      L       
ATOM    392  CB  SER L  52      28.808 -20.297 -20.565  1.00 19.38      L       
ATOM    393  OG  SER L  52      28.724 -20.298 -21.982  1.00 23.58      L       
ATOM    394  C   SER L  52      29.596 -17.965 -20.461  1.00 20.62      L       
ATOM    395  O   SER L  52      30.762 -18.173 -20.111  1.00 19.13      L       
ATOM    396  N   THR L  53      29.262 -16.941 -21.233  1.00 20.57      L       
ATOM    397  CA  THR L  53      30.304 -16.031 -21.683  1.00 22.76      L       
ATOM    398  CB  THR L  53      29.932 -15.374 -23.019  1.00 22.41      L       
ATOM    399  OG1 THR L  53      29.556 -16.388 -23.957  1.00 25.19      L       
ATOM    400  CG2 THR L  53      31.125 -14.628 -23.579  1.00 28.21      L       
ATOM    401  C   THR L  53      30.609 -14.952 -20.651  1.00 22.57      L       
ATOM    402  O   THR L  53      29.707 -14.311 -20.108  1.00 23.70      L       
ATOM    403  N   ARG L  54      31.896 -14.756 -20.390  1.00 21.90      L       
ATOM    404  CA  ARG L  54      32.342 -13.774 -19.419  1.00 22.39      L       
ATOM    405  CB  ARG L  54      33.318 -14.426 -18.439  1.00 23.94      L       
ATOM    406  CG  ARG L  54      33.746 -13.532 -17.295  1.00 22.06      L       
ATOM    407  CD  ARG L  54      34.651 -14.279 -16.332  1.00 25.19      L       
ATOM    408  NE  ARG L  54      35.833 -14.791 -17.014  1.00 25.41      L       
ATOM    409  CZ  ARG L  54      36.133 -16.080 -17.135  1.00 26.46      L       
ATOM    410  NH1 ARG L  54      35.340 -17.009 -16.613  1.00 25.19      L       
ATOM    411  NH2 ARG L  54      37.227 -16.439 -17.794  1.00 24.96      L       
ATOM    412  C   ARG L  54      33.022 -12.615 -20.122  1.00 22.64      L       
ATOM    413  O   ARG L  54      33.975 -12.813 -20.861  1.00 23.79      L       
ATOM    414  N   PRO L  55      32.538 -11.383 -19.905  1.00 23.26      L       
ATOM    415  CD  PRO L  55      31.375 -10.949 -19.114  1.00 21.52      L       
ATOM    416  CA  PRO L  55      33.170 -10.241 -20.565  1.00 23.60      L       
ATOM    417  CB  PRO L  55      32.205  -9.092 -20.276  1.00 21.17      L       
ATOM    418  CG  PRO L  55      31.633  -9.463 -18.966  1.00 22.38      L       
ATOM    419  C   PRO L  55      34.564  -9.950 -20.040  1.00 24.67      L       
ATOM    420  O   PRO L  55      34.882 -10.243 -18.890  1.00 25.87      L       
ATOM    421  N   SER L  56      35.395  -9.377 -20.899  1.00 27.72      L       
ATOM    422  CA  SER L  56      36.747  -9.009 -20.521  1.00 29.71      L       
ATOM    423  CB  SER L  56      37.446  -8.315 -21.692  1.00 32.14      L       
ATOM    424  OG  SER L  56      38.498  -7.483 -21.236  1.00 37.03      L       
ATOM    425  C   SER L  56      36.650  -8.052 -19.335  1.00 28.66      L       
ATOM    426  O   SER L  56      35.864  -7.101 -19.359  1.00 30.71      L       
ATOM    427  N   GLY L  57      37.437  -8.311 -18.298  1.00 25.99      L       
ATOM    428  CA  GLY L  57      37.407  -7.452 -17.130  1.00 23.46      L       
ATOM    429  C   GLY L  57      36.824  -8.126 -15.905  1.00 21.04      L       
ATOM    430  O   GLY L  57      37.169  -7.774 -14.777  1.00 23.99      L       
ATOM    431  N   VAL L  58      35.936  -9.092 -16.119  1.00 20.09      L       
ATOM    432  CA  VAL L  58      35.318  -9.817 -15.015  1.00 18.09      L       
ATOM    433  CB  VAL L  58      33.974 -10.454 -15.465  1.00 17.42      L       
ATOM    434  CG1 VAL L  58      33.371 -11.274 -14.347  1.00 13.35      L       
ATOM    435  CG2 VAL L  58      32.999  -9.356 -15.875  1.00 22.20      L       
ATOM    436  C   VAL L  58      36.291 -10.903 -14.552  1.00 18.60      L       
ATOM    437  O   VAL L  58      36.834 -11.639 -15.372  1.00 18.10      L       
ATOM    438  N   SER L  59      36.519 -11.003 -13.245  1.00 18.47      L       
ATOM    439  CA  SER L  59      37.450 -12.006 -12.736  1.00 19.98      L       
ATOM    440  CB  SER L  59      37.537 -11.928 -11.215  1.00 19.80      L       
ATOM    441  OG  SER L  59      36.299 -12.252 -10.617  1.00 33.96      L       
ATOM    442  C   SER L  59      37.053 -13.419 -13.167  1.00 17.53      L       
ATOM    443  O   SER L  59      35.877 -13.791 -13.123  1.00 16.98      L       
ATOM    444  N   ASP L  60      38.041 -14.205 -13.582  1.00 14.16      L       
ATOM    445  CA  ASP L  60      37.771 -15.558 -14.036  1.00 15.18      L       
ATOM    446  CB  ASP L  60      38.965 -16.133 -14.818  1.00 14.36      L       
ATOM    447  CG  ASP L  60      40.239 -16.227 -13.991  1.00 14.95      L       
ATOM    448  OD1 ASP L  60      40.182 -16.191 -12.739  1.00 14.03      L       
ATOM    449  OD2 ASP L  60      41.313 -16.362 -14.613  1.00 18.87      L       
ATOM    450  C   ASP L  60      37.350 -16.532 -12.951  1.00 15.28      L       
ATOM    451  O   ASP L  60      37.224 -17.720 -13.213  1.00 19.26      L       
ATOM    452  N   ARG L  61      37.135 -16.051 -11.731  1.00 16.41      L       
ATOM    453  CA  ARG L  61      36.688 -16.957 -10.684  1.00 17.77      L       
ATOM    454  CB  ARG L  61      37.116 -16.465  -9.291  1.00 18.44      L       
ATOM    455  CG  ARG L  61      36.714 -15.059  -8.913  1.00 17.88      L       
ATOM    456  CD  ARG L  61      37.099 -14.786  -7.461  1.00 17.80      L       
ATOM    457  NE  ARG L  61      36.684 -13.457  -7.037  1.00 16.49      L       
ATOM    458  CZ  ARG L  61      37.305 -12.334  -7.384  1.00 17.70      L       
ATOM    459  NH1 ARG L  61      38.377 -12.387  -8.154  1.00  9.05      L       
ATOM    460  NH2 ARG L  61      36.836 -11.158  -6.982  1.00 15.83      L       
ATOM    461  C   ARG L  61      35.165 -17.113 -10.779  1.00 17.33      L       
ATOM    462  O   ARG L  61      34.570 -17.956 -10.107  1.00 15.58      L       
ATOM    463  N   PHE L  62      34.555 -16.291 -11.632  1.00 15.89      L       
ATOM    464  CA  PHE L  62      33.116 -16.327 -11.891  1.00 15.95      L       
ATOM    465  CB  PHE L  62      32.543 -14.912 -12.110  1.00 14.45      L       
ATOM    466  CG  PHE L  62      32.470 -14.065 -10.865  1.00 14.11      L       
ATOM    467  CD1 PHE L  62      31.429 -14.223  -9.956  1.00 14.61      L       
ATOM    468  CD2 PHE L  62      33.439 -13.101 -10.611  1.00 13.77      L       
ATOM    469  CE1 PHE L  62      31.351 -13.432  -8.810  1.00 15.43      L       
ATOM    470  CE2 PHE L  62      33.373 -12.302  -9.466  1.00 17.30      L       
ATOM    471  CZ  PHE L  62      32.327 -12.467  -8.563  1.00 14.02      L       
ATOM    472  C   PHE L  62      32.910 -17.102 -13.200  1.00 16.30      L       
ATOM    473  O   PHE L  62      33.567 -16.820 -14.197  1.00 15.70      L       
ATOM    474  N   SER L  63      32.007 -18.073 -13.202  1.00 14.21      L       
ATOM    475  CA  SER L  63      31.720 -18.807 -14.430  1.00 15.54      L       
ATOM    476  CB  SER L  63      32.591 -20.068 -14.542  1.00 15.74      L       
ATOM    477  OG  SER L  63      32.296 -20.983 -13.506  1.00 17.85      L       
ATOM    478  C   SER L  63      30.245 -19.188 -14.469  1.00 15.34      L       
ATOM    479  O   SER L  63      29.630 -19.440 -13.434  1.00 13.22      L       
ATOM    480  N   GLY L  64      29.677 -19.219 -15.670  1.00 16.11      L       
ATOM    481  CA  GLY L  64      28.282 -19.580 -15.801  1.00 17.11      L       
ATOM    482  C   GLY L  64      28.119 -20.850 -16.613  1.00 18.62      L       
ATOM    483  O   GLY L  64      28.881 -21.091 -17.541  1.00 16.93      L       
ATOM    484  N   SER L  65      27.128 -21.663 -16.259  1.00 17.72      L       
ATOM    485  CA  SER L  65      26.864 -22.906 -16.972  1.00 18.24      L       
ATOM    486  CB  SER L  65      27.586 -24.075 -16.289  1.00 18.76      L       
ATOM    487  OG  SER L  65      27.216 -24.170 -14.924  1.00 19.96      L       
ATOM    488  C   SER L  65      25.364 -23.172 -17.017  1.00 18.39      L       
ATOM    489  O   SER L  65      24.576 -22.437 -16.418  1.00 20.03      L       
ATOM    490  N   GLY L  66      24.977 -24.224 -17.731  1.00 18.01      L       
ATOM    491  CA  GLY L  66      23.573 -24.577 -17.846  1.00 17.53      L       
ATOM    492  C   GLY L  66      22.939 -24.153 -19.161  1.00 19.77      L       
ATOM    493  O   GLY L  66      23.548 -23.435 -19.961  1.00 19.20      L       
ATOM    494  N   SER L  67      21.710 -24.610 -19.386  1.00 19.48      L       
ATOM    495  CA  SER L  67      20.961 -24.283 -20.596  1.00 21.19      L       
ATOM    496  CB  SER L  67      21.557 -25.002 -21.816  1.00 21.66      L       
ATOM    497  OG  SER L  67      21.716 -26.387 -21.580  1.00 23.72      L       
ATOM    498  C   SER L  67      19.494 -24.663 -20.412  1.00 21.36      L       
ATOM    499  O   SER L  67      19.141 -25.341 -19.452  1.00 23.13      L       
ATOM    500  N   GLY L  68      18.636 -24.212 -21.321  1.00 21.69      L       
ATOM    501  CA  GLY L  68      17.223 -24.523 -21.202  1.00 20.28      L       
ATOM    502  C   GLY L  68      16.571 -23.820 -20.023  1.00 17.69      L       
ATOM    503  O   GLY L  68      16.315 -22.621 -20.081  1.00 17.33      L       
ATOM    504  N   THR L  69      16.318 -24.565 -18.947  1.00 17.46      L       
ATOM    505  CA  THR L  69      15.685 -24.022 -17.742  1.00 20.27      L       
ATOM    506  CB  THR L  69      14.396 -24.781 -17.410  1.00 22.33      L       
ATOM    507  OG1 THR L  69      14.720 -26.160 -17.176  1.00 21.98      L       
ATOM    508  CG2 THR L  69      13.388 -24.671 -18.543  1.00 24.66      L       
ATOM    509  C   THR L  69      16.524 -24.088 -16.463  1.00 20.49      L       
ATOM    510  O   THR L  69      16.080 -23.620 -15.415  1.00 21.39      L       
ATOM    511  N   ASP L  70      17.717 -24.663 -16.534  1.00 20.65      L       
ATOM    512  CA  ASP L  70      18.548 -24.833 -15.337  1.00 22.38      L       
ATOM    513  CB  ASP L  70      18.698 -26.341 -15.070  1.00 26.67      L       
ATOM    514  CG  ASP L  70      19.252 -26.657 -13.691  1.00 32.77      L       
ATOM    515  OD1 ASP L  70      19.459 -25.729 -12.885  1.00 35.48      L       
ATOM    516  OD2 ASP L  70      19.474 -27.855 -13.409  1.00 35.76      L       
ATOM    517  C   ASP L  70      19.921 -24.173 -15.510  1.00 21.25      L       
ATOM    518  O   ASP L  70      20.776 -24.677 -16.236  1.00 20.75      L       
ATOM    519  N   PHE L  71      20.127 -23.047 -14.837  1.00 19.99      L       
ATOM    520  CA  PHE L  71      21.387 -22.322 -14.951  1.00 16.53      L       
ATOM    521  CB  PHE L  71      21.126 -20.947 -15.561  1.00 17.34      L       
ATOM    522  CG  PHE L  71      20.557 -21.009 -16.951  1.00 16.99      L       
ATOM    523  CD1 PHE L  71      21.393 -21.144 -18.052  1.00 15.63      L       
ATOM    524  CD2 PHE L  71      19.179 -20.967 -17.155  1.00 19.56      L       
ATOM    525  CE1 PHE L  71      20.863 -21.235 -19.339  1.00 18.16      L       
ATOM    526  CE2 PHE L  71      18.641 -21.056 -18.435  1.00 18.46      L       
ATOM    527  CZ  PHE L  71      19.487 -21.191 -19.529  1.00 19.12      L       
ATOM    528  C   PHE L  71      22.098 -22.174 -13.622  1.00 16.87      L       
ATOM    529  O   PHE L  71      21.464 -22.129 -12.568  1.00 15.76      L       
ATOM    530  N   THR L  72      23.424 -22.099 -13.676  1.00 15.69      L       
ATOM    531  CA  THR L  72      24.217 -21.968 -12.463  1.00 15.15      L       
ATOM    532  CB  THR L  72      24.861 -23.336 -12.046  1.00 14.09      L       
ATOM    533  OG1 THR L  72      23.839 -24.300 -11.779  1.00 16.77      L       
ATOM    534  CG2 THR L  72      25.714 -23.165 -10.796  1.00 12.99      L       
ATOM    535  C   THR L  72      25.342 -20.945 -12.590  1.00 13.26      L       
ATOM    536  O   THR L  72      26.033 -20.877 -13.605  1.00 13.52      L       
ATOM    537  N   LEU L  73      25.505 -20.133 -11.554  1.00 13.61      L       
ATOM    538  CA  LEU L  73      26.591 -19.164 -11.522  1.00 12.86      L       
ATOM    539  CB  LEU L  73      26.113 -17.777 -11.063  1.00 11.24      L       
ATOM    540  CG  LEU L  73      27.255 -16.804 -10.717  1.00 14.30      L       
ATOM    541  CD1 LEU L  73      28.011 -16.419 -11.986  1.00 15.95      L       
ATOM    542  CD2 LEU L  73      26.698 -15.542 -10.042  1.00 14.51      L       
ATOM    543  C   LEU L  73      27.528 -19.745 -10.477  1.00 12.39      L       
ATOM    544  O   LEU L  73      27.110 -20.026  -9.353  1.00 14.16      L       
ATOM    545  N   THR L  74      28.783 -19.949 -10.846  1.00  9.99      L       
ATOM    546  CA  THR L  74      29.745 -20.500  -9.907  1.00 12.01      L       
ATOM    547  CB  THR L  74      30.397 -21.794 -10.465  1.00 13.62      L       
ATOM    548  OG1 THR L  74      29.377 -22.763 -10.718  1.00 15.08      L       
ATOM    549  CG2 THR L  74      31.399 -22.374  -9.465  1.00 10.75      L       
ATOM    550  C   THR L  74      30.841 -19.494  -9.602  1.00 12.93      L       
ATOM    551  O   THR L  74      31.338 -18.816 -10.494  1.00 13.46      L       
ATOM    552  N   ILE L  75      31.191 -19.383  -8.327  1.00 14.21      L       
ATOM    553  CA  ILE L  75      32.263 -18.497  -7.914  1.00 13.74      L       
ATOM    554  CB  ILE L  75      31.778 -17.447  -6.896  1.00 13.62      L       
ATOM    555  CG2 ILE L  75      32.876 -16.414  -6.659  1.00 10.55      L       
ATOM    556  CG1 ILE L  75      30.522 -16.740  -7.431  1.00 14.29      L       
ATOM    557  CD1 ILE L  75      29.927 -15.711  -6.478  1.00 12.24      L       
ATOM    558  C   ILE L  75      33.276 -19.451  -7.277  1.00 14.16      L       
ATOM    559  O   ILE L  75      33.030 -20.003  -6.202  1.00 12.36      L       
ATOM    560  N   SER L  76      34.396 -19.665  -7.967  1.00 16.26      L       
ATOM    561  CA  SER L  76      35.426 -20.596  -7.501  1.00 18.41      L       
ATOM    562  CB  SER L  76      36.642 -20.550  -8.432  1.00 16.25      L       
ATOM    563  OG  SER L  76      37.269 -19.290  -8.402  1.00 21.54      L       
ATOM    564  C   SER L  76      35.845 -20.372  -6.052  1.00 20.17      L       
ATOM    565  O   SER L  76      35.915 -21.319  -5.277  1.00 20.41      L       
ATOM    566  N   ARG L  77      36.125 -19.122  -5.690  1.00 22.06      L       
ATOM    567  CA  ARG L  77      36.499 -18.784  -4.320  1.00 23.75      L       
ATOM    568  CB  ARG L  77      38.015 -18.899  -4.113  1.00 27.48      L       
ATOM    569  CG  ARG L  77      38.874 -18.036  -5.021  1.00 35.32      L       
ATOM    570  CD  ARG L  77      39.862 -17.226  -4.198  1.00 38.79      L       
ATOM    571  NE  ARG L  77      40.429 -18.016  -3.108  1.00 43.28      L       
ATOM    572  CZ  ARG L  77      40.997 -17.500  -2.022  1.00 45.60      L       
ATOM    573  NH1 ARG L  77      41.482 -18.304  -1.085  1.00 45.59      L       
ATOM    574  NH2 ARG L  77      41.076 -16.183  -1.864  1.00 47.79      L       
ATOM    575  C   ARG L  77      36.020 -17.373  -3.984  1.00 22.96      L       
ATOM    576  O   ARG L  77      36.213 -16.435  -4.755  1.00 23.05      L       
ATOM    577  N   LEU L  78      35.394 -17.225  -2.823  1.00 22.27      L       
ATOM    578  CA  LEU L  78      34.858 -15.928  -2.432  1.00 23.22      L       
ATOM    579  CB  LEU L  78      33.707 -16.126  -1.438  1.00 19.33      L       
ATOM    580  CG  LEU L  78      32.438 -16.795  -1.990  1.00 21.78      L       
ATOM    581  CD1 LEU L  78      31.563 -17.299  -0.842  1.00 19.48      L       
ATOM    582  CD2 LEU L  78      31.675 -15.805  -2.866  1.00 18.23      L       
ATOM    583  C   LEU L  78      35.859 -14.925  -1.867  1.00 23.05      L       
ATOM    584  O   LEU L  78      36.365 -15.091  -0.757  1.00 23.59      L       
ATOM    585  N   GLN L  79      36.150 -13.886  -2.646  1.00 23.01      L       
ATOM    586  CA  GLN L  79      37.043 -12.832  -2.181  1.00 22.70      L       
ATOM    587  CB  GLN L  79      37.643 -12.045  -3.351  1.00 23.82      L       
ATOM    588  CG  GLN L  79      38.510 -12.844  -4.307  1.00 27.12      L       
ATOM    589  CD  GLN L  79      39.740 -13.444  -3.646  1.00 28.43      L       
ATOM    590  OE1 GLN L  79      40.171 -13.003  -2.580  1.00 30.84      L       
ATOM    591  NE2 GLN L  79      40.322 -14.447  -4.292  1.00 30.37      L       
ATOM    592  C   GLN L  79      36.122 -11.914  -1.369  1.00 21.21      L       
ATOM    593  O   GLN L  79      34.897 -11.993  -1.483  1.00 20.12      L       
ATOM    594  N   PRO L  80      36.697 -11.034  -0.540  1.00 20.77      L       
ATOM    595  CD  PRO L  80      38.135 -10.873  -0.250  1.00 20.97      L       
ATOM    596  CA  PRO L  80      35.892 -10.123   0.277  1.00 19.79      L       
ATOM    597  CB  PRO L  80      36.946  -9.231   0.934  1.00 20.60      L       
ATOM    598  CG  PRO L  80      38.114 -10.163   1.086  1.00 22.31      L       
ATOM    599  C   PRO L  80      34.861  -9.309  -0.500  1.00 18.61      L       
ATOM    600  O   PRO L  80      33.757  -9.079  -0.015  1.00 18.59      L       
ATOM    601  N   GLU L  81      35.217  -8.882  -1.705  1.00 18.03      L       
ATOM    602  CA  GLU L  81      34.313  -8.065  -2.504  1.00 18.76      L       
ATOM    603  CB  GLU L  81      35.110  -7.192  -3.487  1.00 20.87      L       
ATOM    604  CG  GLU L  81      35.762  -7.931  -4.655  1.00 25.64      L       
ATOM    605  CD  GLU L  81      37.182  -8.409  -4.374  1.00 29.57      L       
ATOM    606  OE1 GLU L  81      37.891  -8.690  -5.359  1.00 32.05      L       
ATOM    607  OE2 GLU L  81      37.597  -8.514  -3.195  1.00 27.43      L       
ATOM    608  C   GLU L  81      33.244  -8.842  -3.265  1.00 18.09      L       
ATOM    609  O   GLU L  81      32.414  -8.245  -3.949  1.00 16.61      L       
ATOM    610  N   ASP L  82      33.254 -10.167  -3.139  1.00 16.32      L       
ATOM    611  CA  ASP L  82      32.276 -10.982  -3.844  1.00 16.70      L       
ATOM    612  CB  ASP L  82      32.853 -12.358  -4.185  1.00 15.49      L       
ATOM    613  CG  ASP L  82      34.033 -12.272  -5.124  1.00 17.53      L       
ATOM    614  OD1 ASP L  82      34.103 -11.295  -5.899  1.00 16.31      L       
ATOM    615  OD2 ASP L  82      34.885 -13.187  -5.097  1.00 18.40      L       
ATOM    616  C   ASP L  82      30.990 -11.152  -3.058  1.00 14.79      L       
ATOM    617  O   ASP L  82      30.009 -11.680  -3.573  1.00 15.96      L       
ATOM    618  N   PHE L  83      31.000 -10.736  -1.801  1.00 13.81      L       
ATOM    619  CA  PHE L  83      29.801 -10.827  -1.002  1.00 13.59      L       
ATOM    620  CB  PHE L  83      30.154 -10.795   0.488  1.00 12.87      L       
ATOM    621  CG  PHE L  83      30.904 -12.016   0.938  1.00 12.43      L       
ATOM    622  CD1 PHE L  83      32.296 -12.051   0.912  1.00 14.24      L       
ATOM    623  CD2 PHE L  83      30.211 -13.164   1.328  1.00 13.89      L       
ATOM    624  CE1 PHE L  83      32.993 -13.219   1.268  1.00 11.30      L       
ATOM    625  CE2 PHE L  83      30.896 -14.336   1.685  1.00 11.70      L       
ATOM    626  CZ  PHE L  83      32.290 -14.359   1.653  1.00 12.81      L       
ATOM    627  C   PHE L  83      28.908  -9.663  -1.414  1.00 14.78      L       
ATOM    628  O   PHE L  83      29.164  -8.502  -1.088  1.00 14.23      L       
ATOM    629  N   ALA L  84      27.873 -10.000  -2.173  1.00 14.58      L       
ATOM    630  CA  ALA L  84      26.934  -9.026  -2.700  1.00 15.43      L       
ATOM    631  CB  ALA L  84      27.565  -8.311  -3.879  1.00 17.69      L       
ATOM    632  C   ALA L  84      25.690  -9.772  -3.156  1.00 16.55      L       
ATOM    633  O   ALA L  84      25.497 -10.931  -2.802  1.00 15.47      L       
ATOM    634  N   THR L  85      24.855  -9.108  -3.952  1.00 15.49      L       
ATOM    635  CA  THR L  85      23.645  -9.737  -4.454  1.00 13.68      L       
ATOM    636  CB  THR L  85      22.428  -8.803  -4.315  1.00 16.11      L       
ATOM    637  OG1 THR L  85      22.314  -8.376  -2.946  1.00 17.16      L       
ATOM    638  CG2 THR L  85      21.144  -9.542  -4.719  1.00 10.98      L       
ATOM    639  C   THR L  85      23.848 -10.100  -5.920  1.00 13.74      L       
ATOM    640  O   THR L  85      24.494  -9.366  -6.659  1.00 10.71      L       
ATOM    641  N   TYR L  86      23.296 -11.240  -6.326  1.00 11.81      L       
ATOM    642  CA  TYR L  86      23.427 -11.713  -7.693  1.00 11.97      L       
ATOM    643  CB  TYR L  86      24.262 -12.999  -7.701  1.00 11.03      L       
ATOM    644  CG  TYR L  86      25.697 -12.769  -7.275  1.00 11.30      L       
ATOM    645  CD1 TYR L  86      26.676 -12.417  -8.209  1.00 11.13      L       
ATOM    646  CE1 TYR L  86      27.980 -12.143  -7.818  1.00 12.04      L       
ATOM    647  CD2 TYR L  86      26.067 -12.841  -5.927  1.00 10.17      L       
ATOM    648  CE2 TYR L  86      27.370 -12.561  -5.520  1.00 10.54      L       
ATOM    649  CZ  TYR L  86      28.322 -12.213  -6.475  1.00 11.86      L       
ATOM    650  OH  TYR L  86      29.608 -11.923  -6.089  1.00 12.48      L       
ATOM    651  C   TYR L  86      22.063 -11.943  -8.352  1.00 14.23      L       
ATOM    652  O   TYR L  86      21.199 -12.635  -7.813  1.00 14.83      L       
ATOM    653  N   TYR L  87      21.878 -11.343  -9.522  1.00 14.68      L       
ATOM    654  CA  TYR L  87      20.625 -11.476 -10.252  1.00 12.98      L       
ATOM    655  CB  TYR L  87      20.025 -10.093 -10.576  1.00 12.27      L       
ATOM    656  CG  TYR L  87      19.564  -9.272  -9.389  1.00 13.32      L       
ATOM    657  CD1 TYR L  87      18.329  -9.504  -8.790  1.00 11.45      L       
ATOM    658  CE1 TYR L  87      17.915  -8.765  -7.680  1.00 11.35      L       
ATOM    659  CD2 TYR L  87      20.379  -8.274  -8.852  1.00 14.90      L       
ATOM    660  CE2 TYR L  87      19.976  -7.529  -7.743  1.00 13.16      L       
ATOM    661  CZ  TYR L  87      18.745  -7.784  -7.162  1.00 13.28      L       
ATOM    662  OH  TYR L  87      18.361  -7.080  -6.043  1.00 14.53      L       
ATOM    663  C   TYR L  87      20.851 -12.190 -11.573  1.00 13.16      L       
ATOM    664  O   TYR L  87      21.863 -11.968 -12.244  1.00 13.55      L       
ATOM    665  N   CYS L  88      19.936 -13.077 -11.933  1.00 11.42      L       
ATOM    666  CA  CYS L  88      20.035 -13.686 -13.238  1.00 14.30      L       
ATOM    667  C   CYS L  88      18.959 -12.942 -14.038  1.00 14.23      L       
ATOM    668  O   CYS L  88      18.068 -12.311 -13.465  1.00 14.06      L       
ATOM    669  CB  CYS L  88      19.775 -15.200 -13.214  1.00 14.70      L       
ATOM    670  SG  CYS L  88      18.231 -15.802 -12.475  1.00 18.56      L       
ATOM    671  N   GLN L  89      19.082 -12.977 -15.354  1.00 14.09      L       
ATOM    672  CA  GLN L  89      18.139 -12.308 -16.233  1.00 14.30      L       
ATOM    673  CB  GLN L  89      18.599 -10.881 -16.558  1.00 15.45      L       
ATOM    674  CG  GLN L  89      17.866 -10.287 -17.774  1.00 14.42      L       
ATOM    675  CD  GLN L  89      18.701  -9.269 -18.536  1.00 17.10      L       
ATOM    676  OE1 GLN L  89      19.929  -9.368 -18.590  1.00 16.89      L       
ATOM    677  NE2 GLN L  89      18.037  -8.298 -19.145  1.00 16.00      L       
ATOM    678  C   GLN L  89      18.047 -13.074 -17.534  1.00 13.48      L       
ATOM    679  O   GLN L  89      19.057 -13.544 -18.054  1.00 14.78      L       
ATOM    680  N   GLN L  90      16.836 -13.210 -18.057  1.00 13.31      L       
ATOM    681  CA  GLN L  90      16.669 -13.888 -19.333  1.00 13.82      L       
ATOM    682  CB  GLN L  90      15.680 -15.066 -19.216  1.00 12.97      L       
ATOM    683  CG  GLN L  90      14.186 -14.736 -19.041  1.00 12.68      L       
ATOM    684  CD  GLN L  90      13.553 -14.130 -20.291  1.00 15.52      L       
ATOM    685  OE1 GLN L  90      13.956 -14.427 -21.415  1.00 13.14      L       
ATOM    686  NE2 GLN L  90      12.544 -13.291 -20.094  1.00 13.86      L       
ATOM    687  C   GLN L  90      16.195 -12.859 -20.359  1.00 14.53      L       
ATOM    688  O   GLN L  90      15.346 -12.012 -20.064  1.00 13.04      L       
ATOM    689  N   TYR L  91      16.784 -12.908 -21.548  1.00 14.58      L       
ATOM    690  CA  TYR L  91      16.411 -12.000 -22.625  1.00 16.97      L       
ATOM    691  CB  TYR L  91      17.437 -10.855 -22.774  1.00 16.23      L       
ATOM    692  CG  TYR L  91      18.884 -11.299 -22.810  1.00 18.28      L       
ATOM    693  CD1 TYR L  91      19.526 -11.755 -21.657  1.00 17.31      L       
ATOM    694  CE1 TYR L  91      20.843 -12.222 -21.700  1.00 18.24      L       
ATOM    695  CD2 TYR L  91      19.600 -11.311 -24.011  1.00 19.27      L       
ATOM    696  CE2 TYR L  91      20.912 -11.772 -24.065  1.00 17.70      L       
ATOM    697  CZ  TYR L  91      21.528 -12.230 -22.908  1.00 19.37      L       
ATOM    698  OH  TYR L  91      22.819 -12.711 -22.970  1.00 20.68      L       
ATOM    699  C   TYR L  91      16.296 -12.811 -23.909  1.00 16.33      L       
ATOM    700  O   TYR L  91      16.657 -12.356 -24.989  1.00 16.32      L       
ATOM    701  N   GLY L  92      15.774 -14.027 -23.753  1.00 18.40      L       
ATOM    702  CA  GLY L  92      15.578 -14.937 -24.867  1.00 19.50      L       
ATOM    703  C   GLY L  92      14.271 -14.674 -25.595  1.00 19.66      L       
ATOM    704  O   GLY L  92      13.886 -15.414 -26.491  1.00 20.84      L       
ATOM    705  N   GLN L  93      13.568 -13.630 -25.176  1.00 21.12      L       
ATOM    706  CA  GLN L  93      12.330 -13.218 -25.824  1.00 21.05      L       
ATOM    707  CB  GLN L  93      11.137 -14.068 -25.361  1.00 22.34      L       
ATOM    708  CG  GLN L  93      10.683 -13.883 -23.934  1.00 23.68      L       
ATOM    709  CD  GLN L  93       9.573 -14.848 -23.582  1.00 27.18      L       
ATOM    710  OE1 GLN L  93       8.802 -14.623 -22.655  1.00 30.69      L       
ATOM    711  NE2 GLN L  93       9.493 -15.942 -24.324  1.00 27.89      L       
ATOM    712  C   GLN L  93      12.158 -11.741 -25.478  1.00 21.62      L       
ATOM    713  O   GLN L  93      12.803 -11.248 -24.546  1.00 20.19      L       
ATOM    714  N   SER L  94      11.317 -11.037 -26.232  1.00 20.96      L       
ATOM    715  CA  SER L  94      11.126  -9.604 -26.037  1.00 20.63      L       
ATOM    716  CB  SER L  94      10.038  -9.086 -26.980  1.00 22.20      L       
ATOM    717  OG  SER L  94      10.428  -9.287 -28.333  1.00 23.94      L       
ATOM    718  C   SER L  94      10.847  -9.162 -24.610  1.00 19.48      L       
ATOM    719  O   SER L  94      11.353  -8.130 -24.176  1.00 18.14      L       
ATOM    720  N   LEU L  95      10.046  -9.928 -23.879  1.00 19.77      L       
ATOM    721  CA  LEU L  95       9.765  -9.582 -22.490  1.00 18.39      L       
ATOM    722  CB  LEU L  95       8.446 -10.203 -22.023  1.00 20.66      L       
ATOM    723  CG  LEU L  95       7.713  -9.548 -20.845  1.00 22.74      L       
ATOM    724  CD1 LEU L  95       6.759 -10.558 -20.231  1.00 19.05      L       
ATOM    725  CD2 LEU L  95       8.686  -9.052 -19.796  1.00 22.43      L       
ATOM    726  C   LEU L  95      10.905 -10.148 -21.643  1.00 18.48      L       
ATOM    727  O   LEU L  95      10.919 -11.341 -21.326  1.00 16.54      L       
ATOM    728  N   SER L  96      11.863  -9.297 -21.292  1.00 16.30      L       
ATOM    729  CA  SER L  96      12.986  -9.726 -20.466  1.00 16.74      L       
ATOM    730  CB  SER L  96      14.178  -8.787 -20.673  1.00 17.15      L       
ATOM    731  OG  SER L  96      15.251  -9.121 -19.806  1.00 13.35      L       
ATOM    732  C   SER L  96      12.578  -9.714 -18.989  1.00 16.23      L       
ATOM    733  O   SER L  96      11.779  -8.879 -18.572  1.00 16.27      L       
ATOM    734  N   THR L  97      13.117 -10.646 -18.208  1.00 15.31      L       
ATOM    735  CA  THR L  97      12.824 -10.710 -16.776  1.00 13.73      L       
ATOM    736  CB  THR L  97      11.739 -11.765 -16.429  1.00 14.22      L       
ATOM    737  OG1 THR L  97      12.113 -13.032 -16.983  1.00 16.75      L       
ATOM    738  CG2 THR L  97      10.375 -11.342 -16.961  1.00 16.25      L       
ATOM    739  C   THR L  97      14.065 -11.067 -15.969  1.00 14.57      L       
ATOM    740  O   THR L  97      14.986 -11.723 -16.472  1.00 11.95      L       
ATOM    741  N   PHE L  98      14.055 -10.642 -14.706  1.00 14.19      L       
ATOM    742  CA  PHE L  98      15.135 -10.884 -13.756  1.00 13.14      L       
ATOM    743  CB  PHE L  98      15.538  -9.585 -13.036  1.00 12.49      L       
ATOM    744  CG  PHE L  98      16.446  -8.687 -13.819  1.00 13.49      L       
ATOM    745  CD1 PHE L  98      17.823  -8.857 -13.775  1.00 13.27      L       
ATOM    746  CD2 PHE L  98      15.926  -7.638 -14.575  1.00 15.70      L       
ATOM    747  CE1 PHE L  98      18.670  -7.995 -14.471  1.00 16.14      L       
ATOM    748  CE2 PHE L  98      16.770  -6.771 -15.272  1.00 17.19      L       
ATOM    749  CZ  PHE L  98      18.141  -6.950 -15.221  1.00 15.24      L       
ATOM    750  C   PHE L  98      14.612 -11.819 -12.678  1.00 15.15      L       
ATOM    751  O   PHE L  98      13.416 -11.851 -12.403  1.00 13.95      L       
ATOM    752  N   GLY L  99      15.517 -12.573 -12.063  1.00 15.54      L       
ATOM    753  CA  GLY L  99      15.121 -13.411 -10.952  1.00 14.42      L       
ATOM    754  C   GLY L  99      15.101 -12.449  -9.766  1.00 13.63      L       
ATOM    755  O   GLY L  99      15.535 -11.303  -9.893  1.00 10.96      L       
ATOM    756  N   GLN L 100      14.632 -12.896  -8.610  1.00 13.36      L       
ATOM    757  CA  GLN L 100      14.561 -12.020  -7.452  1.00 15.30      L       
ATOM    758  CB  GLN L 100      13.543 -12.574  -6.453  1.00 19.93      L       
ATOM    759  CG  GLN L 100      12.152 -12.767  -7.060  1.00 25.78      L       
ATOM    760  CD  GLN L 100      11.430 -11.455  -7.316  1.00 32.63      L       
ATOM    761  OE1 GLN L 100      12.028 -10.476  -7.771  1.00 32.80      L       
ATOM    762  NE2 GLN L 100      10.131 -11.435  -7.036  1.00 36.81      L       
ATOM    763  C   GLN L 100      15.908 -11.787  -6.769  1.00 15.41      L       
ATOM    764  O   GLN L 100      15.996 -11.018  -5.822  1.00 12.83      L       
ATOM    765  N   GLY L 101      16.951 -12.464  -7.239  1.00 15.67      L       
ATOM    766  CA  GLY L 101      18.268 -12.264  -6.665  1.00 14.62      L       
ATOM    767  C   GLY L 101      18.658 -13.103  -5.458  1.00 15.32      L       
ATOM    768  O   GLY L 101      17.829 -13.450  -4.617  1.00 13.18      L       
ATOM    769  N   THR L 102      19.941 -13.438  -5.381  1.00 15.09      L       
ATOM    770  CA  THR L 102      20.455 -14.212  -4.262  1.00 14.24      L       
ATOM    771  CB  THR L 102      21.064 -15.557  -4.723  1.00 14.43      L       
ATOM    772  OG1 THR L 102      20.014 -16.446  -5.121  1.00 17.70      L       
ATOM    773  CG2 THR L 102      21.873 -16.197  -3.593  1.00 14.71      L       
ATOM    774  C   THR L 102      21.538 -13.397  -3.573  1.00 13.18      L       
ATOM    775  O   THR L 102      22.480 -12.935  -4.215  1.00 12.72      L       
ATOM    776  N   LYS L 103      21.395 -13.209  -2.268  1.00 12.04      L       
ATOM    777  CA  LYS L 103      22.392 -12.466  -1.513  1.00 13.04      L       
ATOM    778  CB  LYS L 103      21.728 -11.670  -0.389  1.00 13.56      L       
ATOM    779  CG  LYS L 103      22.701 -10.815   0.396  1.00 15.43      L       
ATOM    780  CD  LYS L 103      22.047 -10.166   1.595  1.00 16.18      L       
ATOM    781  CE  LYS L 103      23.057  -9.337   2.366  1.00 18.94      L       
ATOM    782  NZ  LYS L 103      22.528  -8.945   3.695  1.00 23.17      L       
ATOM    783  C   LYS L 103      23.420 -13.417  -0.900  1.00 13.45      L       
ATOM    784  O   LYS L 103      23.065 -14.314  -0.139  1.00 11.39      L       
ATOM    785  N   VAL L 104      24.690 -13.231  -1.243  1.00 12.91      L       
ATOM    786  CA  VAL L 104      25.736 -14.059  -0.658  1.00 12.40      L       
ATOM    787  CB  VAL L 104      26.812 -14.443  -1.688  1.00 12.24      L       
ATOM    788  CG1 VAL L 104      27.879 -15.309  -1.022  1.00 10.31      L       
ATOM    789  CG2 VAL L 104      26.173 -15.167  -2.859  1.00 10.49      L       
ATOM    790  C   VAL L 104      26.385 -13.232   0.445  1.00 14.22      L       
ATOM    791  O   VAL L 104      27.029 -12.217   0.169  1.00 13.16      L       
ATOM    792  N   GLU L 105      26.196 -13.648   1.695  1.00 13.59      L       
ATOM    793  CA  GLU L 105      26.781 -12.923   2.812  1.00 15.03      L       
ATOM    794  CB  GLU L 105      25.697 -12.469   3.785  1.00 18.65      L       
ATOM    795  CG  GLU L 105      24.806 -13.580   4.271  1.00 24.06      L       
ATOM    796  CD  GLU L 105      24.698 -13.603   5.770  1.00 24.91      L       
ATOM    797  OE1 GLU L 105      24.391 -12.547   6.359  1.00 27.32      L       
ATOM    798  OE2 GLU L 105      24.916 -14.677   6.361  1.00 25.84      L       
ATOM    799  C   GLU L 105      27.820 -13.768   3.538  1.00 16.43      L       
ATOM    800  O   GLU L 105      27.929 -14.977   3.300  1.00 14.69      L       
ATOM    801  N   ILE L 106      28.582 -13.122   4.422  1.00 15.30      L       
ATOM    802  CA  ILE L 106      29.641 -13.790   5.171  1.00 14.06      L       
ATOM    803  CB  ILE L 106      30.724 -12.790   5.685  1.00 14.67      L       
ATOM    804  CG2 ILE L 106      31.812 -13.527   6.450  1.00 10.56      L       
ATOM    805  CG1 ILE L 106      31.353 -12.048   4.511  1.00 12.89      L       
ATOM    806  CD1 ILE L 106      30.451 -11.010   3.949  1.00 20.67      L       
ATOM    807  C   ILE L 106      29.122 -14.548   6.367  1.00 14.60      L       
ATOM    808  O   ILE L 106      28.441 -13.989   7.227  1.00 14.28      L       
ATOM    809  N   ASN L 107      29.455 -15.832   6.410  1.00 15.26      L       
ATOM    810  CA  ASN L 107      29.053 -16.684   7.511  1.00 17.09      L       
ATOM    811  CB  ASN L 107      29.053 -18.147   7.067  1.00 20.44      L       
ATOM    812  CG  ASN L 107      28.610 -19.093   8.163  1.00 26.30      L       
ATOM    813  OD1 ASN L 107      28.530 -18.713   9.329  1.00 31.26      L       
ATOM    814  ND2 ASN L 107      28.328 -20.342   7.793  1.00 27.45      L       
ATOM    815  C   ASN L 107      30.097 -16.469   8.594  1.00 15.73      L       
ATOM    816  O   ASN L 107      31.289 -16.438   8.312  1.00 18.11      L       
ATOM    817  N   ARG L 108      29.652 -16.304   9.831  1.00 16.88      L       
ATOM    818  CA  ARG L 108      30.577 -16.101  10.938  1.00 17.68      L       
ATOM    819  CB  ARG L 108      30.890 -14.602  11.103  1.00 17.33      L       
ATOM    820  CG  ARG L 108      29.682 -13.742  11.445  1.00 19.57      L       
ATOM    821  CD  ARG L 108      29.643 -13.462  12.939  1.00 23.70      L       
ATOM    822  NE  ARG L 108      30.516 -12.350  13.272  1.00 23.21      L       
ATOM    823  CZ  ARG L 108      31.050 -12.119  14.467  1.00 21.35      L       
ATOM    824  NH1 ARG L 108      30.818 -12.930  15.492  1.00 23.73      L       
ATOM    825  NH2 ARG L 108      31.813 -11.053  14.630  1.00 19.49      L       
ATOM    826  C   ARG L 108      29.935 -16.676  12.191  1.00 19.13      L       
ATOM    827  O   ARG L 108      28.777 -17.085  12.158  1.00 20.31      L       
ATOM    828  N   THR L 109      30.688 -16.722  13.286  1.00 20.96      L       
ATOM    829  CA  THR L 109      30.180 -17.268  14.540  1.00 20.73      L       
ATOM    830  CB  THR L 109      31.272 -17.270  15.625  1.00 21.97      L       
ATOM    831  OG1 THR L 109      31.728 -15.930  15.840  1.00 23.60      L       
ATOM    832  CG2 THR L 109      32.452 -18.134  15.199  1.00 21.92      L       
ATOM    833  C   THR L 109      28.991 -16.481  15.072  1.00 20.05      L       
ATOM    834  O   THR L 109      28.945 -15.260  14.963  1.00 22.57      L       
ATOM    835  N   VAL L 110      28.028 -17.182  15.653  1.00 17.67      L       
ATOM    836  CA  VAL L 110      26.863 -16.521  16.206  1.00 17.89      L       
ATOM    837  CB  VAL L 110      25.930 -17.544  16.893  1.00 18.94      L       
ATOM    838  CG1 VAL L 110      24.855 -16.825  17.684  1.00 16.27      L       
ATOM    839  CG2 VAL L 110      25.289 -18.450  15.832  1.00 17.42      L       
ATOM    840  C   VAL L 110      27.278 -15.439  17.216  1.00 19.74      L       
ATOM    841  O   VAL L 110      28.214 -15.624  18.004  1.00 19.29      L       
ATOM    842  N   ALA L 111      26.588 -14.302  17.171  1.00 16.88      L       
ATOM    843  CA  ALA L 111      26.868 -13.200  18.080  1.00 15.95      L       
ATOM    844  CB  ALA L 111      27.760 -12.158  17.402  1.00 16.40      L       
ATOM    845  C   ALA L 111      25.556 -12.563  18.507  1.00 17.34      L       
ATOM    846  O   ALA L 111      24.796 -12.056  17.676  1.00 15.46      L       
ATOM    847  N   ALA L 112      25.288 -12.598  19.806  1.00 16.64      L       
ATOM    848  CA  ALA L 112      24.072 -12.013  20.337  1.00 18.04      L       
ATOM    849  CB  ALA L 112      23.833 -12.499  21.760  1.00 18.69      L       
ATOM    850  C   ALA L 112      24.205 -10.495  20.315  1.00 18.33      L       
ATOM    851  O   ALA L 112      25.293  -9.952  20.448  1.00 18.79      L       
ATOM    852  N   PRO L 113      23.088  -9.789  20.148  1.00 18.77      L       
ATOM    853  CD  PRO L 113      21.713 -10.268  19.919  1.00 14.09      L       
ATOM    854  CA  PRO L 113      23.152  -8.327  20.120  1.00 18.94      L       
ATOM    855  CB  PRO L 113      21.798  -7.938  19.547  1.00 17.60      L       
ATOM    856  CG  PRO L 113      20.897  -9.006  20.109  1.00 20.83      L       
ATOM    857  C   PRO L 113      23.360  -7.680  21.485  1.00 19.48      L       
ATOM    858  O   PRO L 113      22.924  -8.209  22.508  1.00 19.18      L       
ATOM    859  N   SER L 114      24.047  -6.542  21.490  1.00 18.64      L       
ATOM    860  CA  SER L 114      24.225  -5.765  22.709  1.00 17.61      L       
ATOM    861  CB  SER L 114      25.549  -4.980  22.696  1.00 17.83      L       
ATOM    862  OG  SER L 114      26.656  -5.854  22.790  1.00 25.46      L       
ATOM    863  C   SER L 114      23.046  -4.812  22.546  1.00 14.87      L       
ATOM    864  O   SER L 114      22.925  -4.148  21.514  1.00 13.21      L       
ATOM    865  N   VAL L 115      22.183  -4.755  23.552  1.00 15.89      L       
ATOM    866  CA  VAL L 115      20.989  -3.926  23.500  1.00 14.46      L       
ATOM    867  CB  VAL L 115      19.742  -4.751  23.936  1.00 14.19      L       
ATOM    868  CG1 VAL L 115      18.454  -4.001  23.572  1.00  9.92      L       
ATOM    869  CG2 VAL L 115      19.780  -6.135  23.279  1.00 13.35      L       
ATOM    870  C   VAL L 115      21.081  -2.673  24.364  1.00 15.62      L       
ATOM    871  O   VAL L 115      21.540  -2.718  25.505  1.00 15.25      L       
ATOM    872  N   PHE L 116      20.628  -1.556  23.805  1.00 15.06      L       
ATOM    873  CA  PHE L 116      20.638  -0.274  24.494  1.00 14.99      L       
ATOM    874  CB  PHE L 116      21.747   0.625  23.937  1.00 14.93      L       
ATOM    875  CG  PHE L 116      23.128   0.042  24.051  1.00 17.15      L       
ATOM    876  CD1 PHE L 116      23.905   0.269  25.188  1.00 16.62      L       
ATOM    877  CD2 PHE L 116      23.662  -0.716  23.012  1.00 14.46      L       
ATOM    878  CE1 PHE L 116      25.199  -0.247  25.287  1.00 14.65      L       
ATOM    879  CE2 PHE L 116      24.955  -1.237  23.101  1.00 15.39      L       
ATOM    880  CZ  PHE L 116      25.725  -1.000  24.243  1.00 14.49      L       
ATOM    881  C   PHE L 116      19.300   0.423  24.269  1.00 15.47      L       
ATOM    882  O   PHE L 116      18.734   0.343  23.181  1.00 15.22      L       
ATOM    883  N   ILE L 117      18.792   1.095  25.295  1.00 14.58      L       
ATOM    884  CA  ILE L 117      17.546   1.830  25.152  1.00 16.07      L       
ATOM    885  CB  ILE L 117      16.425   1.260  26.066  1.00 16.13      L       
ATOM    886  CG2 ILE L 117      16.721   1.569  27.543  1.00 12.80      L       
ATOM    887  CG1 ILE L 117      15.075   1.853  25.639  1.00 14.80      L       
ATOM    888  CD1 ILE L 117      13.856   1.195  26.289  1.00 14.71      L       
ATOM    889  C   ILE L 117      17.810   3.294  25.495  1.00 15.53      L       
ATOM    890  O   ILE L 117      18.533   3.596  26.438  1.00 16.41      L       
ATOM    891  N   PHE L 118      17.248   4.201  24.704  1.00 16.11      L       
ATOM    892  CA  PHE L 118      17.437   5.626  24.939  1.00 15.02      L       
ATOM    893  CB  PHE L 118      18.150   6.305  23.761  1.00 13.52      L       
ATOM    894  CG  PHE L 118      19.487   5.708  23.414  1.00 12.88      L       
ATOM    895  CD1 PHE L 118      19.583   4.672  22.493  1.00 14.61      L       
ATOM    896  CD2 PHE L 118      20.653   6.200  23.989  1.00 12.50      L       
ATOM    897  CE1 PHE L 118      20.824   4.134  22.143  1.00 15.97      L       
ATOM    898  CE2 PHE L 118      21.896   5.672  23.648  1.00 15.65      L       
ATOM    899  CZ  PHE L 118      21.984   4.637  22.722  1.00 14.42      L       
ATOM    900  C   PHE L 118      16.089   6.303  25.118  1.00 17.37      L       
ATOM    901  O   PHE L 118      15.189   6.123  24.308  1.00 15.85      L       
ATOM    902  N   PRO L 119      15.925   7.071  26.200  1.00 18.64      L       
ATOM    903  CD  PRO L 119      16.758   7.069  27.414  1.00 18.51      L       
ATOM    904  CA  PRO L 119      14.655   7.768  26.433  1.00 18.81      L       
ATOM    905  CB  PRO L 119      14.748   8.182  27.902  1.00 19.12      L       
ATOM    906  CG  PRO L 119      15.719   7.181  28.495  1.00 22.45      L       
ATOM    907  C   PRO L 119      14.617   8.991  25.511  1.00 18.41      L       
ATOM    908  O   PRO L 119      15.602   9.303  24.853  1.00 17.86      L       
ATOM    909  N   PRO L 120      13.476   9.687  25.436  1.00 18.60      L       
ATOM    910  CD  PRO L 120      12.146   9.430  26.018  1.00 20.08      L       
ATOM    911  CA  PRO L 120      13.453  10.863  24.563  1.00 18.01      L       
ATOM    912  CB  PRO L 120      11.968  11.196  24.476  1.00 17.63      L       
ATOM    913  CG  PRO L 120      11.446  10.754  25.813  1.00 18.78      L       
ATOM    914  C   PRO L 120      14.263  11.987  25.213  1.00 18.07      L       
ATOM    915  O   PRO L 120      14.332  12.075  26.435  1.00 16.65      L       
ATOM    916  N   SER L 121      14.889  12.828  24.403  1.00 17.00      L       
ATOM    917  CA  SER L 121      15.663  13.948  24.935  1.00 19.17      L       
ATOM    918  CB  SER L 121      16.534  14.570  23.844  1.00 18.67      L       
ATOM    919  OG  SER L 121      15.728  15.169  22.832  1.00 20.17      L       
ATOM    920  C   SER L 121      14.689  15.006  25.434  1.00 20.98      L       
ATOM    921  O   SER L 121      13.547  15.071  24.977  1.00 19.84      L       
ATOM    922  N   ASP L 122      15.133  15.833  26.373  1.00 23.11      L       
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ATOM    932  CB  GLU L 123      16.011  18.928  22.824  1.00 26.90      L       
ATOM    933  CG  GLU L 123      15.859  19.851  21.623  1.00 33.92      L       
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ATOM    943  CD  GLN L 124      11.468  13.251  20.184  1.00 14.94      L       
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ATOM    962  NZ  LYS L 126      14.338  23.677  25.000  1.00 45.62      L       
ATOM    963  C   LYS L 126       8.820  20.703  23.249  1.00 33.51      L       
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ATOM    969  C   SER L 127       7.106  19.390  20.849  1.00 32.36      L       
ATOM    970  O   SER L 127       6.387  19.509  19.859  1.00 34.29      L       
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ATOM    975  N   THR L 129       6.614  15.882  21.135  1.00 28.50      L       
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ATOM    978  OG1 THR L 129       5.961  14.990  18.430  1.00 31.47      L       
ATOM    979  CG2 THR L 129       7.190  12.955  18.758  1.00 29.75      L       
ATOM    980  C   THR L 129       7.702  13.712  21.526  1.00 25.33      L       
ATOM    981  O   THR L 129       8.582  14.306  22.144  1.00 25.39      L       
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ATOM    983  CA  ALA L 130       8.526  11.566  22.288  1.00 19.57      L       
ATOM    984  CB  ALA L 130       7.907  11.138  23.611  1.00 19.93      L       
ATOM    985  C   ALA L 130       8.969  10.339  21.495  1.00 19.60      L       
ATOM    986  O   ALA L 130       8.157   9.475  21.151  1.00 17.30      L       
ATOM    987  N   SER L 131      10.264  10.278  21.199  1.00 16.04      L       
ATOM    988  CA  SER L 131      10.820   9.154  20.460  1.00 17.42      L       
ATOM    989  CB  SER L 131      11.603   9.637  19.246  1.00 15.64      L       
ATOM    990  OG  SER L 131      10.767  10.338  18.346  1.00 18.71      L       
ATOM    991  C   SER L 131      11.737   8.335  21.359  1.00 17.74      L       
ATOM    992  O   SER L 131      12.681   8.859  21.948  1.00 18.10      L       
ATOM    993  N   VAL L 132      11.442   7.047  21.466  1.00 15.94      L       
ATOM    994  CA  VAL L 132      12.231   6.144  22.288  1.00 15.94      L       
ATOM    995  CB  VAL L 132      11.330   5.297  23.206  1.00 15.29      L       
ATOM    996  CG1 VAL L 132      12.182   4.538  24.213  1.00 14.95      L       
ATOM    997  CG2 VAL L 132      10.325   6.194  23.917  1.00 17.50      L       
ATOM    998  C   VAL L 132      12.968   5.234  21.325  1.00 15.15      L       
ATOM    999  O   VAL L 132      12.348   4.593  20.477  1.00 16.27      L       
ATOM   1000  N   VAL L 133      14.287   5.180  21.447  1.00 13.28      L       
ATOM   1001  CA  VAL L 133      15.080   4.358  20.543  1.00 15.24      L       
ATOM   1002  CB  VAL L 133      16.216   5.200  19.895  1.00 15.01      L       
ATOM   1003  CG1 VAL L 133      17.016   4.350  18.920  1.00 16.00      L       
ATOM   1004  CG2 VAL L 133      15.623   6.405  19.176  1.00 13.71      L       
ATOM   1005  C   VAL L 133      15.696   3.130  21.210  1.00 16.12      L       
ATOM   1006  O   VAL L 133      16.140   3.179  22.358  1.00 15.13      L       
ATOM   1007  N   CYS L 134      15.711   2.029  20.472  1.00 14.28      L       
ATOM   1008  CA  CYS L 134      16.289   0.790  20.949  1.00 17.10      L       
ATOM   1009  C   CYS L 134      17.322   0.351  19.932  1.00 17.14      L       
ATOM   1010  O   CYS L 134      17.018   0.246  18.746  1.00 17.36      L       
ATOM   1011  CB  CYS L 134      15.233  -0.303  21.070  1.00 20.24      L       
ATOM   1012  SG  CYS L 134      15.891  -1.817  21.835  1.00 24.74      L       
ATOM   1013  N   LEU L 135      18.537   0.088  20.402  1.00 16.72      L       
ATOM   1014  CA  LEU L 135      19.616  -0.338  19.522  1.00 16.54      L       
ATOM   1015  CB  LEU L 135      20.803   0.616  19.658  1.00 15.42      L       
ATOM   1016  CG  LEU L 135      22.152   0.097  19.147  1.00 16.09      L       
ATOM   1017  CD1 LEU L 135      22.108  -0.100  17.643  1.00 14.03      L       
ATOM   1018  CD2 LEU L 135      23.250   1.088  19.517  1.00 17.08      L       
ATOM   1019  C   LEU L 135      20.090  -1.763  19.806  1.00 16.14      L       
ATOM   1020  O   LEU L 135      20.390  -2.111  20.944  1.00 16.25      L       
ATOM   1021  N   LEU L 136      20.132  -2.583  18.765  1.00 13.78      L       
ATOM   1022  CA  LEU L 136      20.625  -3.950  18.874  1.00 13.48      L       
ATOM   1023  CB  LEU L 136      19.675  -4.939  18.192  1.00  9.63      L       
ATOM   1024  CG  LEU L 136      18.413  -5.292  18.978  1.00 12.24      L       
ATOM   1025  CD1 LEU L 136      17.594  -4.030  19.286  1.00 11.59      L       
ATOM   1026  CD2 LEU L 136      17.595  -6.287  18.170  1.00 11.34      L       
ATOM   1027  C   LEU L 136      21.945  -3.862  18.123  1.00 12.56      L       
ATOM   1028  O   LEU L 136      21.967  -3.698  16.909  1.00 11.82      L       
ATOM   1029  N   ASN L 137      23.047  -3.973  18.851  1.00 14.77      L       
ATOM   1030  CA  ASN L 137      24.355  -3.805  18.246  1.00 12.54      L       
ATOM   1031  CB  ASN L 137      25.152  -2.811  19.091  1.00 13.30      L       
ATOM   1032  CG  ASN L 137      26.231  -2.108  18.297  1.00 16.58      L       
ATOM   1033  OD1 ASN L 137      25.942  -1.391  17.339  1.00 19.74      L       
ATOM   1034  ND2 ASN L 137      27.479  -2.312  18.686  1.00 17.03      L       
ATOM   1035  C   ASN L 137      25.217  -5.031  17.972  1.00 14.59      L       
ATOM   1036  O   ASN L 137      25.370  -5.907  18.818  1.00 11.08      L       
ATOM   1037  N   ASN L 138      25.770  -5.064  16.763  1.00 13.98      L       
ATOM   1038  CA  ASN L 138      26.682  -6.107  16.308  1.00 16.43      L       
ATOM   1039  CB  ASN L 138      28.064  -5.846  16.918  1.00 17.39      L       
ATOM   1040  CG  ASN L 138      28.668  -4.509  16.468  1.00 20.78      L       
ATOM   1041  OD1 ASN L 138      27.970  -3.625  15.972  1.00 15.92      L       
ATOM   1042  ND2 ASN L 138      29.974  -4.362  16.659  1.00 22.02      L       
ATOM   1043  C   ASN L 138      26.276  -7.568  16.557  1.00 16.20      L       
ATOM   1044  O   ASN L 138      26.953  -8.293  17.284  1.00 13.80      L       
ATOM   1045  N   PHE L 139      25.183  -8.001  15.939  1.00 16.21      L       
ATOM   1046  CA  PHE L 139      24.727  -9.374  16.094  1.00 15.34      L       
ATOM   1047  CB  PHE L 139      23.269  -9.415  16.568  1.00 14.26      L       
ATOM   1048  CG  PHE L 139      22.323  -8.628  15.706  1.00 14.43      L       
ATOM   1049  CD1 PHE L 139      22.073  -7.282  15.973  1.00 14.21      L       
ATOM   1050  CD2 PHE L 139      21.674  -9.229  14.630  1.00 13.14      L       
ATOM   1051  CE1 PHE L 139      21.187  -6.548  15.183  1.00 15.78      L       
ATOM   1052  CE2 PHE L 139      20.788  -8.506  13.834  1.00 15.16      L       
ATOM   1053  CZ  PHE L 139      20.541  -7.163  14.108  1.00 14.80      L       
ATOM   1054  C   PHE L 139      24.846 -10.166  14.793  1.00 16.32      L       
ATOM   1055  O   PHE L 139      25.028  -9.594  13.718  1.00 14.73      L       
ATOM   1056  N   TYR L 140      24.763 -11.489  14.916  1.00 15.17      L       
ATOM   1057  CA  TYR L 140      24.801 -12.401  13.777  1.00 17.20      L       
ATOM   1058  CB  TYR L 140      26.233 -12.621  13.266  1.00 15.00      L       
ATOM   1059  CG  TYR L 140      26.244 -13.459  12.008  1.00 16.67      L       
ATOM   1060  CD1 TYR L 140      26.169 -14.856  12.076  1.00 14.25      L       
ATOM   1061  CE1 TYR L 140      26.014 -15.627  10.931  1.00 13.54      L       
ATOM   1062  CD2 TYR L 140      26.181 -12.857  10.752  1.00 10.85      L       
ATOM   1063  CE2 TYR L 140      26.026 -13.616   9.599  1.00 14.34      L       
ATOM   1064  CZ  TYR L 140      25.935 -15.004   9.694  1.00 14.42      L       
ATOM   1065  OH  TYR L 140      25.709 -15.755   8.562  1.00 12.60      L       
ATOM   1066  C   TYR L 140      24.205 -13.734  14.233  1.00 16.42      L       
ATOM   1067  O   TYR L 140      24.496 -14.197  15.334  1.00 16.55      L       
ATOM   1068  N   PRO L 141      23.359 -14.370  13.397  1.00 16.75      L       
ATOM   1069  CD  PRO L 141      22.613 -15.554  13.870  1.00 15.71      L       
ATOM   1070  CA  PRO L 141      22.901 -13.993  12.057  1.00 15.91      L       
ATOM   1071  CB  PRO L 141      22.187 -15.251  11.586  1.00 15.43      L       
ATOM   1072  CG  PRO L 141      21.493 -15.674  12.846  1.00 14.95      L       
ATOM   1073  C   PRO L 141      21.976 -12.776  12.059  1.00 14.55      L       
ATOM   1074  O   PRO L 141      21.594 -12.281  13.112  1.00 16.24      L       
ATOM   1075  N   ARG L 142      21.603 -12.321  10.868  1.00 15.92      L       
ATOM   1076  CA  ARG L 142      20.765 -11.136  10.714  1.00 17.12      L       
ATOM   1077  CB  ARG L 142      20.634 -10.781   9.228  1.00 19.78      L       
ATOM   1078  CG  ARG L 142      19.791  -9.535   8.985  1.00 23.11      L       
ATOM   1079  CD  ARG L 142      19.716  -9.144   7.509  1.00 29.07      L       
ATOM   1080  NE  ARG L 142      18.433  -8.505   7.219  1.00 31.39      L       
ATOM   1081  CZ  ARG L 142      18.278  -7.229   6.891  1.00 36.35      L       
ATOM   1082  NH1 ARG L 142      19.322  -6.505   6.497  1.00 40.49      L       
ATOM   1083  NH2 ARG L 142      17.073  -6.673   6.972  1.00 35.08      L       
ATOM   1084  C   ARG L 142      19.376 -11.174  11.349  1.00 18.16      L       
ATOM   1085  O   ARG L 142      18.846 -10.129  11.743  1.00 16.16      L       
ATOM   1086  N   GLU L 143      18.785 -12.362  11.452  1.00 19.16      L       
ATOM   1087  CA  GLU L 143      17.458 -12.491  12.043  1.00 20.63      L       
ATOM   1088  CB  GLU L 143      16.977 -13.948  11.979  1.00 23.34      L       
ATOM   1089  CG  GLU L 143      16.625 -14.444  10.579  1.00 28.64      L       
ATOM   1090  CD  GLU L 143      17.789 -14.390   9.608  1.00 30.60      L       
ATOM   1091  OE1 GLU L 143      18.914 -14.785   9.990  1.00 31.02      L       
ATOM   1092  OE2 GLU L 143      17.571 -13.964   8.453  1.00 32.44      L       
ATOM   1093  C   GLU L 143      17.407 -12.015  13.492  1.00 20.43      L       
ATOM   1094  O   GLU L 143      18.123 -12.520  14.347  1.00 21.52      L       
ATOM   1095  N   ALA L 144      16.552 -11.038  13.760  1.00 19.39      L       
ATOM   1096  CA  ALA L 144      16.388 -10.503  15.107  1.00 21.56      L       
ATOM   1097  CB  ALA L 144      17.400  -9.403  15.373  1.00 21.99      L       
ATOM   1098  C   ALA L 144      14.979  -9.949  15.200  1.00 21.08      L       
ATOM   1099  O   ALA L 144      14.379  -9.615  14.184  1.00 21.32      L       
ATOM   1100  N   LYS L 145      14.447  -9.861  16.411  1.00 19.33      L       
ATOM   1101  CA  LYS L 145      13.105  -9.341  16.592  1.00 20.40      L       
ATOM   1102  CB  LYS L 145      12.099 -10.486  16.767  1.00 24.22      L       
ATOM   1103  CG  LYS L 145      10.652 -10.022  16.655  1.00 29.01      L       
ATOM   1104  CD  LYS L 145       9.876 -10.220  17.941  1.00 33.29      L       
ATOM   1105  CE  LYS L 145       9.121 -11.540  17.936  1.00 36.48      L       
ATOM   1106  NZ  LYS L 145       8.111 -11.594  16.836  1.00 38.85      L       
ATOM   1107  C   LYS L 145      13.049  -8.426  17.803  1.00 19.42      L       
ATOM   1108  O   LYS L 145      13.602  -8.735  18.855  1.00 19.22      L       
ATOM   1109  N   VAL L 146      12.368  -7.301  17.645  1.00 19.42      L       
ATOM   1110  CA  VAL L 146      12.232  -6.328  18.714  1.00 19.31      L       
ATOM   1111  CB  VAL L 146      12.863  -4.969  18.313  1.00 18.27      L       
ATOM   1112  CG1 VAL L 146      12.673  -3.954  19.423  1.00 20.69      L       
ATOM   1113  CG2 VAL L 146      14.336  -5.150  18.007  1.00 18.47      L       
ATOM   1114  C   VAL L 146      10.763  -6.099  19.022  1.00 18.65      L       
ATOM   1115  O   VAL L 146       9.957  -5.914  18.116  1.00 20.53      L       
ATOM   1116  N   GLN L 147      10.421  -6.125  20.305  1.00 17.62      L       
ATOM   1117  CA  GLN L 147       9.055  -5.884  20.740  1.00 17.65      L       
ATOM   1118  CB  GLN L 147       8.453  -7.134  21.397  1.00 20.72      L       
ATOM   1119  CG  GLN L 147       7.931  -8.167  20.410  1.00 23.13      L       
ATOM   1120  CD  GLN L 147       7.180  -9.311  21.091  1.00 27.74      L       
ATOM   1121  OE1 GLN L 147       6.188  -9.817  20.561  1.00 27.62      L       
ATOM   1122  NE2 GLN L 147       7.660  -9.729  22.261  1.00 24.04      L       
ATOM   1123  C   GLN L 147       9.074  -4.747  21.743  1.00 18.50      L       
ATOM   1124  O   GLN L 147       9.888  -4.733  22.672  1.00 17.74      L       
ATOM   1125  N   TRP L 148       8.194  -3.778  21.542  1.00 18.12      L       
ATOM   1126  CA  TRP L 148       8.106  -2.651  22.450  1.00 17.11      L       
ATOM   1127  CB  TRP L 148       7.832  -1.359  21.684  1.00 16.94      L       
ATOM   1128  CG  TRP L 148       9.034  -0.788  21.008  1.00 17.78      L       
ATOM   1129  CD2 TRP L 148      10.077  -0.019  21.623  1.00 16.77      L       
ATOM   1130  CE2 TRP L 148      10.968   0.367  20.599  1.00 17.75      L       
ATOM   1131  CE3 TRP L 148      10.340   0.385  22.941  1.00 17.55      L       
ATOM   1132  CD1 TRP L 148       9.332  -0.845  19.679  1.00 17.08      L       
ATOM   1133  NE1 TRP L 148      10.490  -0.151  19.423  1.00 19.01      L       
ATOM   1134  CZ2 TRP L 148      12.109   1.143  20.847  1.00 16.23      L       
ATOM   1135  CZ3 TRP L 148      11.477   1.157  23.191  1.00 17.38      L       
ATOM   1136  CH2 TRP L 148      12.346   1.529  22.144  1.00 15.69      L       
ATOM   1137  C   TRP L 148       6.988  -2.889  23.455  1.00 16.79      L       
ATOM   1138  O   TRP L 148       5.873  -3.262  23.091  1.00 16.55      L       
ATOM   1139  N   LYS L 149       7.296  -2.696  24.728  1.00 16.94      L       
ATOM   1140  CA  LYS L 149       6.296  -2.869  25.766  1.00 17.23      L       
ATOM   1141  CB  LYS L 149       6.563  -4.149  26.568  1.00 17.53      L       
ATOM   1142  CG  LYS L 149       6.305  -5.424  25.760  1.00 18.77      L       
ATOM   1143  CD  LYS L 149       6.695  -6.695  26.503  1.00 22.14      L       
ATOM   1144  CE  LYS L 149       6.276  -7.936  25.707  1.00 22.20      L       
ATOM   1145  NZ  LYS L 149       6.708  -9.224  26.330  1.00 23.55      L       
ATOM   1146  C   LYS L 149       6.310  -1.649  26.662  1.00 18.85      L       
ATOM   1147  O   LYS L 149       7.361  -1.233  27.146  1.00 21.46      L       
ATOM   1148  N   VAL L 150       5.134  -1.056  26.835  1.00 18.34      L       
ATOM   1149  CA  VAL L 150       4.960   0.113  27.680  1.00 19.06      L       
ATOM   1150  CB  VAL L 150       4.290   1.251  26.908  1.00 18.50      L       
ATOM   1151  CG1 VAL L 150       4.067   2.429  27.815  1.00 17.72      L       
ATOM   1152  CG2 VAL L 150       5.163   1.645  25.722  1.00 17.70      L       
ATOM   1153  C   VAL L 150       4.058  -0.340  28.820  1.00 21.24      L       
ATOM   1154  O   VAL L 150       2.894  -0.677  28.601  1.00 20.72      L       
ATOM   1155  N   ASP L 151       4.601  -0.345  30.033  1.00 20.68      L       
ATOM   1156  CA  ASP L 151       3.857  -0.813  31.196  1.00 23.34      L       
ATOM   1157  CB  ASP L 151       2.630   0.063  31.468  1.00 23.74      L       
ATOM   1158  CG  ASP L 151       3.006   1.410  32.066  1.00 25.47      L       
ATOM   1159  OD1 ASP L 151       4.020   1.460  32.787  1.00 20.82      L       
ATOM   1160  OD2 ASP L 151       2.290   2.406  31.828  1.00 25.93      L       
ATOM   1161  C   ASP L 151       3.442  -2.246  30.903  1.00 22.88      L       
ATOM   1162  O   ASP L 151       2.360  -2.692  31.271  1.00 22.56      L       
ATOM   1163  N   ASN L 152       4.330  -2.947  30.204  1.00 21.80      L       
ATOM   1164  CA  ASN L 152       4.140  -4.339  29.830  1.00 22.35      L       
ATOM   1165  CB  ASN L 152       3.841  -5.171  31.075  1.00 21.87      L       
ATOM   1166  CG  ASN L 152       4.101  -6.645  30.857  1.00 23.72      L       
ATOM   1167  OD1 ASN L 152       5.151  -7.033  30.339  1.00 22.06      L       
ATOM   1168  ND2 ASN L 152       3.149  -7.477  31.254  1.00 23.78      L       
ATOM   1169  C   ASN L 152       3.084  -4.608  28.754  1.00 21.57      L       
ATOM   1170  O   ASN L 152       2.803  -5.762  28.442  1.00 22.19      L       
ATOM   1171  N   ALA L 153       2.505  -3.554  28.181  1.00 21.13      L       
ATOM   1172  CA  ALA L 153       1.502  -3.724  27.123  1.00 20.13      L       
ATOM   1173  CB  ALA L 153       0.455  -2.606  27.200  1.00 16.26      L       
ATOM   1174  C   ALA L 153       2.189  -3.707  25.750  1.00 18.99      L       
ATOM   1175  O   ALA L 153       2.876  -2.743  25.408  1.00 17.98      L       
ATOM   1176  N   LEU L 154       2.002  -4.769  24.971  1.00 19.86      L       
ATOM   1177  CA  LEU L 154       2.614  -4.869  23.639  1.00 21.14      L       
ATOM   1178  CB  LEU L 154       2.233  -6.191  22.960  1.00 22.05      L       
ATOM   1179  CG  LEU L 154       3.366  -6.946  22.250  1.00 27.94      L       
ATOM   1180  CD1 LEU L 154       2.766  -8.013  21.333  1.00 26.67      L       
ATOM   1181  CD2 LEU L 154       4.230  -5.987  21.447  1.00 22.78      L       
ATOM   1182  C   LEU L 154       2.190  -3.715  22.738  1.00 19.77      L       
ATOM   1183  O   LEU L 154       1.001  -3.437  22.591  1.00 21.09      L       
ATOM   1184  N   GLN L 155       3.168  -3.058  22.125  1.00 16.93      L       
ATOM   1185  CA  GLN L 155       2.907  -1.924  21.244  1.00 18.30      L       
ATOM   1186  CB  GLN L 155       4.033  -0.890  21.371  1.00 15.27      L       
ATOM   1187  CG  GLN L 155       4.187  -0.293  22.755  1.00 16.30      L       
ATOM   1188  CD  GLN L 155       2.940   0.412  23.216  1.00 14.29      L       
ATOM   1189  OE1 GLN L 155       2.596   1.488  22.724  1.00 17.86      L       
ATOM   1190  NE2 GLN L 155       2.241  -0.199  24.161  1.00 14.86      L       
ATOM   1191  C   GLN L 155       2.779  -2.322  19.776  1.00 18.62      L       
ATOM   1192  O   GLN L 155       3.494  -3.197  19.300  1.00 20.18      L       
ATOM   1193  N   SER L 156       1.884  -1.661  19.052  1.00 19.09      L       
ATOM   1194  CA  SER L 156       1.725  -1.957  17.634  1.00 20.49      L       
ATOM   1195  CB  SER L 156       0.626  -3.002  17.431  1.00 21.71      L       
ATOM   1196  OG  SER L 156       0.386  -3.229  16.057  1.00 26.25      L       
ATOM   1197  C   SER L 156       1.400  -0.706  16.831  1.00 20.15      L       
ATOM   1198  O   SER L 156       0.688   0.183  17.305  1.00 24.03      L       
ATOM   1199  N   GLY L 157       1.943  -0.635  15.619  1.00 18.26      L       
ATOM   1200  CA  GLY L 157       1.685   0.495  14.748  1.00 17.56      L       
ATOM   1201  C   GLY L 157       2.346   1.811  15.112  1.00 19.08      L       
ATOM   1202  O   GLY L 157       2.109   2.824  14.453  1.00 18.92      L       
ATOM   1203  N   ASN L 158       3.169   1.821  16.153  1.00 18.41      L       
ATOM   1204  CA  ASN L 158       3.827   3.061  16.531  1.00 18.65      L       
ATOM   1205  CB  ASN L 158       3.273   3.575  17.868  1.00 15.36      L       
ATOM   1206  CG  ASN L 158       3.523   2.625  19.021  1.00 18.49      L       
ATOM   1207  OD1 ASN L 158       4.144   1.574  18.864  1.00 19.14      L       
ATOM   1208  ND2 ASN L 158       3.042   3.000  20.196  1.00 15.66      L       
ATOM   1209  C   ASN L 158       5.354   2.969  16.570  1.00 18.39      L       
ATOM   1210  O   ASN L 158       6.019   3.769  17.224  1.00 20.73      L       
ATOM   1211  N   SER L 159       5.914   2.002  15.852  1.00 18.10      L       
ATOM   1212  CA  SER L 159       7.362   1.864  15.814  1.00 18.10      L       
ATOM   1213  CB  SER L 159       7.830   0.859  16.871  1.00 16.87      L       
ATOM   1214  OG  SER L 159       7.501  -0.470  16.510  1.00 17.98      L       
ATOM   1215  C   SER L 159       7.862   1.441  14.435  1.00 18.28      L       
ATOM   1216  O   SER L 159       7.131   0.837  13.662  1.00 18.92      L       
ATOM   1217  N   GLN L 160       9.109   1.778  14.125  1.00 17.96      L       
ATOM   1218  CA  GLN L 160       9.703   1.405  12.850  1.00 15.97      L       
ATOM   1219  CB  GLN L 160       9.579   2.545  11.832  1.00 17.56      L       
ATOM   1220  CG  GLN L 160       8.156   3.054  11.639  1.00 20.79      L       
ATOM   1221  CD  GLN L 160       8.035   4.056  10.506  1.00 23.44      L       
ATOM   1222  OE1 GLN L 160       8.036   3.687   9.329  1.00 24.85      L       
ATOM   1223  NE2 GLN L 160       7.941   5.334  10.855  1.00 25.69      L       
ATOM   1224  C   GLN L 160      11.172   1.077  13.094  1.00 15.65      L       
ATOM   1225  O   GLN L 160      11.775   1.551  14.059  1.00 14.81      L       
ATOM   1226  N   GLU L 161      11.743   0.273  12.209  1.00 13.95      L       
ATOM   1227  CA  GLU L 161      13.124  -0.136  12.343  1.00 12.40      L       
ATOM   1228  CB  GLU L 161      13.190  -1.491  13.056  1.00 13.86      L       
ATOM   1229  CG  GLU L 161      12.489  -2.612  12.268  1.00 19.31      L       
ATOM   1230  CD  GLU L 161      12.553  -3.970  12.953  1.00 22.06      L       
ATOM   1231  OE1 GLU L 161      12.208  -4.057  14.148  1.00 20.71      L       
ATOM   1232  OE2 GLU L 161      12.941  -4.957  12.293  1.00 24.92      L       
ATOM   1233  C   GLU L 161      13.808  -0.269  10.990  1.00 13.80      L       
ATOM   1234  O   GLU L 161      13.157  -0.324   9.939  1.00 12.61      L       
ATOM   1235  N   SER L 162      15.135  -0.320  11.034  1.00 11.35      L       
ATOM   1236  CA  SER L 162      15.946  -0.500   9.838  1.00 10.48      L       
ATOM   1237  CB  SER L 162      16.280   0.844   9.180  1.00  8.64      L       
ATOM   1238  OG  SER L 162      17.041   1.646  10.048  1.00 12.37      L       
ATOM   1239  C   SER L 162      17.210  -1.201  10.319  1.00  9.34      L       
ATOM   1240  O   SER L 162      17.536  -1.160  11.506  1.00  7.02      L       
ATOM   1241  N   VAL L 163      17.912  -1.830   9.390  1.00 10.80      L       
ATOM   1242  CA  VAL L 163      19.109  -2.599   9.691  1.00 10.51      L       
ATOM   1243  CB  VAL L 163      18.812  -4.115   9.497  1.00 13.78      L       
ATOM   1244  CG1 VAL L 163      20.008  -4.968   9.911  1.00 14.19      L       
ATOM   1245  CG2 VAL L 163      17.573  -4.492  10.290  1.00 13.60      L       
ATOM   1246  C   VAL L 163      20.241  -2.194   8.762  1.00 10.97      L       
ATOM   1247  O   VAL L 163      20.024  -1.925   7.580  1.00 12.55      L       
ATOM   1248  N   THR L 164      21.449  -2.146   9.304  1.00 12.01      L       
ATOM   1249  CA  THR L 164      22.621  -1.789   8.519  1.00 13.85      L       
ATOM   1250  CB  THR L 164      23.837  -1.509   9.424  1.00 16.12      L       
ATOM   1251  OG1 THR L 164      24.046  -2.636  10.288  1.00 15.55      L       
ATOM   1252  CG2 THR L 164      23.623  -0.256  10.270  1.00 14.42      L       
ATOM   1253  C   THR L 164      23.007  -2.962   7.624  1.00 14.05      L       
ATOM   1254  O   THR L 164      22.548  -4.083   7.828  1.00 14.03      L       
ATOM   1255  N   GLU L 165      23.846  -2.689   6.631  1.00 13.70      L       
ATOM   1256  CA  GLU L 165      24.358  -3.728   5.755  1.00 14.28      L       
ATOM   1257  CB  GLU L 165      25.090  -3.132   4.544  1.00 14.25      L       
ATOM   1258  CG  GLU L 165      24.236  -2.349   3.550  1.00 19.81      L       
ATOM   1259  CD  GLU L 165      23.094  -3.160   2.940  1.00 26.59      L       
ATOM   1260  OE1 GLU L 165      23.197  -4.407   2.854  1.00 27.51      L       
ATOM   1261  OE2 GLU L 165      22.091  -2.540   2.524  1.00 29.07      L       
ATOM   1262  C   GLU L 165      25.385  -4.453   6.631  1.00 13.72      L       
ATOM   1263  O   GLU L 165      25.865  -3.898   7.631  1.00 12.63      L       
ATOM   1264  N   GLN L 166      25.735  -5.675   6.256  1.00 14.08      L       
ATOM   1265  CA  GLN L 166      26.703  -6.444   7.026  1.00 13.65      L       
ATOM   1266  CB  GLN L 166      26.928  -7.808   6.367  1.00 13.01      L       
ATOM   1267  CG  GLN L 166      27.820  -8.754   7.158  1.00 11.96      L       
ATOM   1268  CD  GLN L 166      27.728 -10.194   6.661  1.00 13.28      L       
ATOM   1269  OE1 GLN L 166      27.849 -10.461   5.468  1.00 10.94      L       
ATOM   1270  NE2 GLN L 166      27.513 -11.125   7.583  1.00 11.12      L       
ATOM   1271  C   GLN L 166      28.019  -5.668   7.134  1.00 14.98      L       
ATOM   1272  O   GLN L 166      28.527  -5.146   6.141  1.00 13.40      L       
ATOM   1273  N   ASP L 167      28.556  -5.577   8.347  1.00 16.22      L       
ATOM   1274  CA  ASP L 167      29.803  -4.848   8.568  1.00 17.79      L       
ATOM   1275  CB  ASP L 167      30.128  -4.791  10.065  1.00 19.17      L       
ATOM   1276  CG  ASP L 167      31.258  -3.823  10.371  1.00 20.60      L       
ATOM   1277  OD1 ASP L 167      31.005  -2.600  10.410  1.00 22.68      L       
ATOM   1278  OD2 ASP L 167      32.401  -4.285  10.545  1.00 17.84      L       
ATOM   1279  C   ASP L 167      30.962  -5.508   7.815  1.00 17.58      L       
ATOM   1280  O   ASP L 167      31.149  -6.722   7.889  1.00 16.84      L       
ATOM   1281  N   SER L 168      31.748  -4.705   7.104  1.00 18.23      L       
ATOM   1282  CA  SER L 168      32.866  -5.228   6.325  1.00 21.22      L       
ATOM   1283  CB  SER L 168      33.408  -4.154   5.378  1.00 24.29      L       
ATOM   1284  OG  SER L 168      34.019  -3.099   6.101  1.00 29.19      L       
ATOM   1285  C   SER L 168      34.014  -5.772   7.164  1.00 21.51      L       
ATOM   1286  O   SER L 168      34.825  -6.552   6.671  1.00 21.73      L       
ATOM   1287  N   LYS L 169      34.078  -5.373   8.430  1.00 21.65      L       
ATOM   1288  CA  LYS L 169      35.153  -5.831   9.305  1.00 22.46      L       
ATOM   1289  CB  LYS L 169      35.662  -4.671  10.168  1.00 26.57      L       
ATOM   1290  CG  LYS L 169      36.634  -3.752   9.436  1.00 33.95      L       
ATOM   1291  CD  LYS L 169      36.932  -2.480  10.227  1.00 38.71      L       
ATOM   1292  CE  LYS L 169      36.231  -1.273   9.610  1.00 40.47      L       
ATOM   1293  NZ  LYS L 169      36.452  -0.029  10.405  1.00 43.61      L       
ATOM   1294  C   LYS L 169      34.832  -7.011  10.209  1.00 20.01      L       
ATOM   1295  O   LYS L 169      35.614  -7.955  10.288  1.00 21.04      L       
ATOM   1296  N   ASP L 170      33.703  -6.961  10.907  1.00 16.82      L       
ATOM   1297  CA  ASP L 170      33.363  -8.054  11.808  1.00 15.97      L       
ATOM   1298  CB  ASP L 170      33.148  -7.535  13.238  1.00 17.56      L       
ATOM   1299  CG  ASP L 170      31.976  -6.567  13.355  1.00 19.32      L       
ATOM   1300  OD1 ASP L 170      30.944  -6.779  12.689  1.00 20.23      L       
ATOM   1301  OD2 ASP L 170      32.087  -5.600  14.136  1.00 25.27      L       
ATOM   1302  C   ASP L 170      32.159  -8.874  11.359  1.00 14.02      L       
ATOM   1303  O   ASP L 170      31.698  -9.751  12.085  1.00 13.80      L       
ATOM   1304  N   SER L 171      31.649  -8.566  10.168  1.00 13.35      L       
ATOM   1305  CA  SER L 171      30.523  -9.287   9.580  1.00 13.71      L       
ATOM   1306  CB  SER L 171      30.978 -10.703   9.212  1.00  9.74      L       
ATOM   1307  OG  SER L 171      31.944 -10.653   8.176  1.00 16.25      L       
ATOM   1308  C   SER L 171      29.229  -9.362  10.396  1.00 12.01      L       
ATOM   1309  O   SER L 171      28.456 -10.316  10.268  1.00 12.55      L       
ATOM   1310  N   THR L 172      28.983  -8.367  11.230  1.00 10.84      L       
ATOM   1311  CA  THR L 172      27.765  -8.369  12.015  1.00 12.48      L       
ATOM   1312  CB  THR L 172      28.027  -7.954  13.477  1.00 14.43      L       
ATOM   1313  OG1 THR L 172      28.551  -6.617  13.516  1.00 14.43      L       
ATOM   1314  CG2 THR L 172      29.009  -8.922  14.130  1.00 14.03      L       
ATOM   1315  C   THR L 172      26.747  -7.412  11.406  1.00 12.49      L       
ATOM   1316  O   THR L 172      27.014  -6.750  10.401  1.00 11.97      L       
ATOM   1317  N   TYR L 173      25.575  -7.366  12.024  1.00 13.14      L       
ATOM   1318  CA  TYR L 173      24.488  -6.497  11.600  1.00 12.87      L       
ATOM   1319  CB  TYR L 173      23.279  -7.329  11.130  1.00 12.50      L       
ATOM   1320  CG  TYR L 173      23.480  -8.073   9.825  1.00 12.31      L       
ATOM   1321  CD1 TYR L 173      23.252  -7.447   8.596  1.00 12.78      L       
ATOM   1322  CE1 TYR L 173      23.477  -8.117   7.396  1.00 14.11      L       
ATOM   1323  CD2 TYR L 173      23.935  -9.395   9.817  1.00 14.56      L       
ATOM   1324  CE2 TYR L 173      24.160 -10.073   8.620  1.00 12.75      L       
ATOM   1325  CZ  TYR L 173      23.933  -9.430   7.419  1.00 13.58      L       
ATOM   1326  OH  TYR L 173      24.185 -10.090   6.242  1.00 16.09      L       
ATOM   1327  C   TYR L 173      24.086  -5.706  12.838  1.00 12.88      L       
ATOM   1328  O   TYR L 173      24.343  -6.128  13.959  1.00 11.85      L       
ATOM   1329  N   SER L 174      23.464  -4.555  12.631  1.00 11.94      L       
ATOM   1330  CA  SER L 174      22.985  -3.753  13.738  1.00 12.17      L       
ATOM   1331  CB  SER L 174      23.907  -2.560  13.993  1.00 13.78      L       
ATOM   1332  OG  SER L 174      25.096  -3.006  14.625  1.00 13.68      L       
ATOM   1333  C   SER L 174      21.585  -3.295  13.382  1.00 11.50      L       
ATOM   1334  O   SER L 174      21.271  -3.054  12.215  1.00 10.58      L       
ATOM   1335  N   LEU L 175      20.733  -3.199  14.388  1.00 10.45      L       
ATOM   1336  CA  LEU L 175      19.364  -2.798  14.142  1.00 12.24      L       
ATOM   1337  CB  LEU L 175      18.442  -4.014  14.312  1.00 10.60      L       
ATOM   1338  CG  LEU L 175      16.930  -3.851  14.130  1.00 13.37      L       
ATOM   1339  CD1 LEU L 175      16.292  -5.230  13.930  1.00 13.60      L       
ATOM   1340  CD2 LEU L 175      16.324  -3.137  15.332  1.00 13.31      L       
ATOM   1341  C   LEU L 175      18.949  -1.666  15.063  1.00 11.61      L       
ATOM   1342  O   LEU L 175      19.322  -1.630  16.233  1.00 12.78      L       
ATOM   1343  N   SER L 176      18.182  -0.737  14.514  1.00 11.83      L       
ATOM   1344  CA  SER L 176      17.695   0.396  15.275  1.00 10.87      L       
ATOM   1345  CB  SER L 176      18.339   1.693  14.770  1.00 10.41      L       
ATOM   1346  OG  SER L 176      17.687   2.813  15.331  1.00 10.74      L       
ATOM   1347  C   SER L 176      16.179   0.486  15.138  1.00 12.51      L       
ATOM   1348  O   SER L 176      15.635   0.431  14.033  1.00 10.10      L       
ATOM   1349  N   SER L 177      15.500   0.626  16.266  1.00 11.57      L       
ATOM   1350  CA  SER L 177      14.051   0.726  16.255  1.00 12.29      L       
ATOM   1351  CB  SER L 177      13.423  -0.529  16.859  1.00  9.97      L       
ATOM   1352  OG  SER L 177      12.019  -0.383  16.950  1.00 16.03      L       
ATOM   1353  C   SER L 177      13.610   1.943  17.050  1.00 13.15      L       
ATOM   1354  O   SER L 177      14.128   2.210  18.130  1.00 11.32      L       
ATOM   1355  N   THR L 178      12.646   2.674  16.506  1.00 11.77      L       
ATOM   1356  CA  THR L 178      12.143   3.862  17.168  1.00 13.82      L       
ATOM   1357  CB  THR L 178      12.302   5.107  16.285  1.00 13.96      L       
ATOM   1358  OG1 THR L 178      13.675   5.268  15.927  1.00 16.45      L       
ATOM   1359  CG2 THR L 178      11.821   6.349  17.028  1.00 12.82      L       
ATOM   1360  C   THR L 178      10.671   3.734  17.504  1.00 14.51      L       
ATOM   1361  O   THR L 178       9.863   3.358  16.655  1.00 16.37      L       
ATOM   1362  N   LEU L 179      10.339   4.051  18.750  1.00 16.63      L       
ATOM   1363  CA  LEU L 179       8.963   4.034  19.233  1.00 16.69      L       
ATOM   1364  CB  LEU L 179       8.884   3.359  20.604  1.00 16.86      L       
ATOM   1365  CG  LEU L 179       7.534   3.458  21.315  1.00 19.43      L       
ATOM   1366  CD1 LEU L 179       6.543   2.511  20.666  1.00 21.29      L       
ATOM   1367  CD2 LEU L 179       7.702   3.118  22.783  1.00 19.97      L       
ATOM   1368  C   LEU L 179       8.604   5.510  19.356  1.00 16.80      L       
ATOM   1369  O   LEU L 179       9.350   6.281  19.960  1.00 16.82      L       
ATOM   1370  N   THR L 180       7.475   5.911  18.788  1.00 17.93      L       
ATOM   1371  CA  THR L 180       7.085   7.315  18.823  1.00 19.06      L       
ATOM   1372  CB  THR L 180       7.132   7.927  17.403  1.00 21.34      L       
ATOM   1373  OG1 THR L 180       8.404   7.647  16.803  1.00 24.31      L       
ATOM   1374  CG2 THR L 180       6.950   9.436  17.467  1.00 22.45      L       
ATOM   1375  C   THR L 180       5.694   7.538  19.405  1.00 19.23      L       
ATOM   1376  O   THR L 180       4.743   6.861  19.039  1.00 19.97      L       
ATOM   1377  N   LEU L 181       5.594   8.482  20.331  1.00 20.20      L       
ATOM   1378  CA  LEU L 181       4.321   8.809  20.967  1.00 21.49      L       
ATOM   1379  CB  LEU L 181       4.206   8.138  22.346  1.00 21.07      L       
ATOM   1380  CG  LEU L 181       4.106   6.615  22.492  1.00 25.01      L       
ATOM   1381  CD1 LEU L 181       5.335   5.941  21.922  1.00 26.92      L       
ATOM   1382  CD2 LEU L 181       3.971   6.265  23.967  1.00 22.84      L       
ATOM   1383  C   LEU L 181       4.256  10.318  21.157  1.00 21.74      L       
ATOM   1384  O   LEU L 181       5.281  10.990  21.156  1.00 22.89      L       
ATOM   1385  N   SER L 182       3.053  10.854  21.314  1.00 22.26      L       
ATOM   1386  CA  SER L 182       2.923  12.282  21.558  1.00 21.84      L       
ATOM   1387  CB  SER L 182       1.465  12.709  21.479  1.00 20.84      L       
ATOM   1388  OG  SER L 182       0.722  12.081  22.506  1.00 22.43      L       
ATOM   1389  C   SER L 182       3.419  12.465  22.988  1.00 22.36      L       
ATOM   1390  O   SER L 182       3.435  11.510  23.773  1.00 20.23      L       
ATOM   1391  N   LYS L 183       3.827  13.678  23.336  1.00 23.03      L       
ATOM   1392  CA  LYS L 183       4.299  13.923  24.688  1.00 24.43      L       
ATOM   1393  CB  LYS L 183       4.619  15.407  24.866  1.00 26.77      L       
ATOM   1394  CG  LYS L 183       5.138  15.758  26.243  1.00 28.30      L       
ATOM   1395  CD  LYS L 183       5.438  17.237  26.352  1.00 30.18      L       
ATOM   1396  CE  LYS L 183       5.870  17.603  27.762  1.00 34.74      L       
ATOM   1397  NZ  LYS L 183       6.127  19.064  27.889  1.00 36.80      L       
ATOM   1398  C   LYS L 183       3.231  13.481  25.700  1.00 25.12      L       
ATOM   1399  O   LYS L 183       3.510  12.711  26.623  1.00 25.79      L       
ATOM   1400  N   ALA L 184       2.004  13.955  25.504  1.00 23.69      L       
ATOM   1401  CA  ALA L 184       0.894  13.628  26.394  1.00 23.21      L       
ATOM   1402  CB  ALA L 184      -0.413  14.203  25.838  1.00 21.70      L       
ATOM   1403  C   ALA L 184       0.741  12.133  26.634  1.00 22.70      L       
ATOM   1404  O   ALA L 184       0.594  11.703  27.773  1.00 24.31      L       
ATOM   1405  N   ASP L 185       0.765  11.336  25.569  1.00 22.02      L       
ATOM   1406  CA  ASP L 185       0.620   9.892  25.739  1.00 21.79      L       
ATOM   1407  CB  ASP L 185       0.433   9.209  24.380  1.00 22.72      L       
ATOM   1408  CG  ASP L 185      -0.968   9.400  23.822  1.00 25.29      L       
ATOM   1409  OD1 ASP L 185      -1.173   9.177  22.610  1.00 26.57      L       
ATOM   1410  OD2 ASP L 185      -1.869   9.772  24.606  1.00 26.31      L       
ATOM   1411  C   ASP L 185       1.832   9.314  26.455  1.00 21.82      L       
ATOM   1412  O   ASP L 185       1.717   8.378  27.252  1.00 20.30      L       
ATOM   1413  N   TYR L 186       2.992   9.897  26.180  1.00 21.62      L       
ATOM   1414  CA  TYR L 186       4.236   9.450  26.777  1.00 22.76      L       
ATOM   1415  CB  TYR L 186       5.391  10.280  26.220  1.00 22.18      L       
ATOM   1416  CG  TYR L 186       6.722   9.990  26.861  1.00 20.97      L       
ATOM   1417  CD1 TYR L 186       7.332   8.745  26.715  1.00 21.21      L       
ATOM   1418  CE1 TYR L 186       8.551   8.466  27.321  1.00 19.08      L       
ATOM   1419  CD2 TYR L 186       7.367  10.958  27.633  1.00 19.68      L       
ATOM   1420  CE2 TYR L 186       8.590  10.686  28.248  1.00 18.83      L       
ATOM   1421  CZ  TYR L 186       9.173   9.437  28.086  1.00 18.09      L       
ATOM   1422  OH  TYR L 186      10.371   9.159  28.702  1.00 20.18      L       
ATOM   1423  C   TYR L 186       4.191   9.566  28.298  1.00 24.18      L       
ATOM   1424  O   TYR L 186       4.688   8.696  29.012  1.00 23.51      L       
ATOM   1425  N   GLU L 187       3.558  10.629  28.783  1.00 24.83      L       
ATOM   1426  CA  GLU L 187       3.465  10.889  30.213  1.00 26.90      L       
ATOM   1427  CB  GLU L 187       3.301  12.388  30.443  1.00 28.96      L       
ATOM   1428  CG  GLU L 187       4.394  13.189  29.791  1.00 34.27      L       
ATOM   1429  CD  GLU L 187       4.223  14.665  30.008  1.00 38.80      L       
ATOM   1430  OE1 GLU L 187       3.123  15.183  29.713  1.00 42.16      L       
ATOM   1431  OE2 GLU L 187       5.190  15.306  30.470  1.00 40.51      L       
ATOM   1432  C   GLU L 187       2.364  10.140  30.944  1.00 25.34      L       
ATOM   1433  O   GLU L 187       2.193  10.305  32.146  1.00 23.76      L       
ATOM   1434  N   LYS L 188       1.615   9.320  30.221  1.00 25.58      L       
ATOM   1435  CA  LYS L 188       0.545   8.549  30.835  1.00 24.49      L       
ATOM   1436  CB  LYS L 188      -0.611   8.398  29.845  1.00 26.09      L       
ATOM   1437  CG  LYS L 188      -1.285   9.726  29.525  1.00 28.85      L       
ATOM   1438  CD  LYS L 188      -2.012   9.706  28.192  1.00 32.43      L       
ATOM   1439  CE  LYS L 188      -3.142   8.701  28.180  1.00 34.73      L       
ATOM   1440  NZ  LYS L 188      -3.840   8.688  26.863  1.00 38.21      L       
ATOM   1441  C   LYS L 188       1.061   7.182  31.258  1.00 22.63      L       
ATOM   1442  O   LYS L 188       0.380   6.452  31.971  1.00 25.15      L       
ATOM   1443  N   HIS L 189       2.279   6.853  30.839  1.00 19.65      L       
ATOM   1444  CA  HIS L 189       2.877   5.554  31.141  1.00 17.50      L       
ATOM   1445  CB  HIS L 189       3.080   4.793  29.834  1.00 18.48      L       
ATOM   1446  CG  HIS L 189       1.862   4.781  28.966  1.00 19.62      L       
ATOM   1447  CD2 HIS L 189       1.609   5.375  27.776  1.00 19.10      L       
ATOM   1448  ND1 HIS L 189       0.698   4.142  29.330  1.00 20.81      L       
ATOM   1449  CE1 HIS L 189      -0.221   4.342  28.402  1.00 19.90      L       
ATOM   1450  NE2 HIS L 189       0.307   5.087  27.448  1.00 20.89      L       
ATOM   1451  C   HIS L 189       4.189   5.657  31.905  1.00 17.20      L       
ATOM   1452  O   HIS L 189       4.858   6.693  31.878  1.00 18.52      L       
ATOM   1453  N   LYS L 190       4.569   4.564  32.564  1.00 18.14      L       
ATOM   1454  CA  LYS L 190       5.772   4.559  33.380  1.00 17.10      L       
ATOM   1455  CB  LYS L 190       5.410   4.116  34.801  1.00 18.82      L       
ATOM   1456  CG  LYS L 190       6.579   4.139  35.776  1.00 20.80      L       
ATOM   1457  CD  LYS L 190       7.211   5.528  35.879  1.00 19.19      L       
ATOM   1458  CE  LYS L 190       6.238   6.546  36.459  1.00 19.25      L       
ATOM   1459  NZ  LYS L 190       6.855   7.892  36.623  1.00 17.30      L       
ATOM   1460  C   LYS L 190       6.970   3.749  32.886  1.00 17.17      L       
ATOM   1461  O   LYS L 190       8.059   4.296  32.725  1.00 15.91      L       
ATOM   1462  N   VAL L 191       6.780   2.452  32.661  1.00 16.37      L       
ATOM   1463  CA  VAL L 191       7.871   1.598  32.217  1.00 16.10      L       
ATOM   1464  CB  VAL L 191       7.765   0.182  32.843  1.00 15.81      L       
ATOM   1465  CG1 VAL L 191       9.005  -0.639  32.505  1.00 11.50      L       
ATOM   1466  CG2 VAL L 191       7.602   0.287  34.355  1.00 15.84      L       
ATOM   1467  C   VAL L 191       7.939   1.457  30.696  1.00 19.05      L       
ATOM   1468  O   VAL L 191       6.972   1.038  30.058  1.00 21.01      L       
ATOM   1469  N   TYR L 192       9.081   1.820  30.119  1.00 17.53      L       
ATOM   1470  CA  TYR L 192       9.283   1.710  28.678  1.00 18.92      L       
ATOM   1471  CB  TYR L 192       9.725   3.056  28.088  1.00 16.63      L       
ATOM   1472  CG  TYR L 192       8.582   4.034  27.978  1.00 17.28      L       
ATOM   1473  CD1 TYR L 192       8.101   4.711  29.100  1.00 17.49      L       
ATOM   1474  CE1 TYR L 192       6.986   5.554  29.006  1.00 19.06      L       
ATOM   1475  CD2 TYR L 192       7.924   4.226  26.760  1.00 17.81      L       
ATOM   1476  CE2 TYR L 192       6.821   5.057  26.656  1.00 17.43      L       
ATOM   1477  CZ  TYR L 192       6.354   5.719  27.775  1.00 20.35      L       
ATOM   1478  OH  TYR L 192       5.261   6.550  27.652  1.00 18.73      L       
ATOM   1479  C   TYR L 192      10.337   0.631  28.443  1.00 19.66      L       
ATOM   1480  O   TYR L 192      11.474   0.746  28.898  1.00 21.16      L       
ATOM   1481  N   ALA L 193       9.954  -0.424  27.738  1.00 18.53      L       
ATOM   1482  CA  ALA L 193      10.869  -1.529  27.515  1.00 19.36      L       
ATOM   1483  CB  ALA L 193      10.486  -2.697  28.421  1.00 17.12      L       
ATOM   1484  C   ALA L 193      10.979  -2.014  26.081  1.00 18.09      L       
ATOM   1485  O   ALA L 193      10.028  -1.975  25.314  1.00 17.69      L       
ATOM   1486  N   CYS L 194      12.172  -2.492  25.758  1.00 20.09      L       
ATOM   1487  CA  CYS L 194      12.503  -3.026  24.454  1.00 20.71      L       
ATOM   1488  C   CYS L 194      12.911  -4.472  24.703  1.00 18.66      L       
ATOM   1489  O   CYS L 194      13.911  -4.718  25.363  1.00 17.74      L       
ATOM   1490  CB  CYS L 194      13.685  -2.248  23.868  1.00 22.56      L       
ATOM   1491  SG  CYS L 194      14.215  -2.874  22.252  1.00 33.28      L       
ATOM   1492  N   GLU L 195      12.142  -5.423  24.177  1.00 21.04      L       
ATOM   1493  CA  GLU L 195      12.429  -6.845  24.367  1.00 19.41      L       
ATOM   1494  CB  GLU L 195      11.141  -7.574  24.750  1.00 22.30      L       
ATOM   1495  CG  GLU L 195      11.331  -9.005  25.203  1.00 26.50      L       
ATOM   1496  CD  GLU L 195      10.029  -9.622  25.680  1.00 29.99      L       
ATOM   1497  OE1 GLU L 195       9.351  -9.009  26.529  1.00 32.22      L       
ATOM   1498  OE2 GLU L 195       9.682 -10.717  25.207  1.00 35.42      L       
ATOM   1499  C   GLU L 195      13.027  -7.453  23.102  1.00 18.48      L       
ATOM   1500  O   GLU L 195      12.443  -7.377  22.025  1.00 17.02      L       
ATOM   1501  N   VAL L 196      14.182  -8.089  23.245  1.00 18.35      L       
ATOM   1502  CA  VAL L 196      14.876  -8.653  22.098  1.00 17.86      L       
ATOM   1503  CB  VAL L 196      16.288  -8.056  21.988  1.00 15.95      L       
ATOM   1504  CG1 VAL L 196      17.028  -8.671  20.806  1.00 16.67      L       
ATOM   1505  CG2 VAL L 196      16.204  -6.539  21.868  1.00 15.01      L       
ATOM   1506  C   VAL L 196      15.016 -10.167  22.061  1.00 19.05      L       
ATOM   1507  O   VAL L 196      15.306 -10.806  23.070  1.00 18.59      L       
ATOM   1508  N   THR L 197      14.818 -10.723  20.870  1.00 20.36      L       
ATOM   1509  CA  THR L 197      14.950 -12.155  20.638  1.00 23.34      L       
ATOM   1510  CB  THR L 197      13.600 -12.783  20.241  1.00 25.08      L       
ATOM   1511  OG1 THR L 197      12.721 -12.760  21.373  1.00 27.06      L       
ATOM   1512  CG2 THR L 197      13.794 -14.217  19.776  1.00 28.18      L       
ATOM   1513  C   THR L 197      15.953 -12.347  19.504  1.00 22.30      L       
ATOM   1514  O   THR L 197      15.930 -11.612  18.517  1.00 24.01      L       
ATOM   1515  N   HIS L 198      16.829 -13.335  19.648  1.00 20.96      L       
ATOM   1516  CA  HIS L 198      17.860 -13.610  18.654  1.00 23.55      L       
ATOM   1517  CB  HIS L 198      19.009 -12.605  18.818  1.00 20.62      L       
ATOM   1518  CG  HIS L 198      20.106 -12.758  17.811  1.00 18.51      L       
ATOM   1519  CD2 HIS L 198      21.331 -13.328  17.907  1.00 15.47      L       
ATOM   1520  ND1 HIS L 198      20.005 -12.281  16.522  1.00 19.76      L       
ATOM   1521  CE1 HIS L 198      21.121 -12.549  15.867  1.00 15.78      L       
ATOM   1522  NE2 HIS L 198      21.941 -13.185  16.685  1.00 19.44      L       
ATOM   1523  C   HIS L 198      18.391 -15.026  18.867  1.00 24.96      L       
ATOM   1524  O   HIS L 198      18.426 -15.512  19.994  1.00 26.99      L       
ATOM   1525  N   GLN L 199      18.805 -15.676  17.784  1.00 25.79      L       
ATOM   1526  CA  GLN L 199      19.341 -17.036  17.844  1.00 28.35      L       
ATOM   1527  CB  GLN L 199      19.898 -17.432  16.469  1.00 29.94      L       
ATOM   1528  CG  GLN L 199      21.016 -18.481  16.474  1.00 34.66      L       
ATOM   1529  CD  GLN L 199      20.511 -19.906  16.596  1.00 38.44      L       
ATOM   1530  OE1 GLN L 199      19.305 -20.152  16.627  1.00 40.82      L       
ATOM   1531  NE2 GLN L 199      21.438 -20.858  16.658  1.00 37.44      L       
ATOM   1532  C   GLN L 199      20.430 -17.166  18.901  1.00 27.35      L       
ATOM   1533  O   GLN L 199      20.606 -18.230  19.493  1.00 28.08      L       
ATOM   1534  N   GLY L 200      21.153 -16.075  19.139  1.00 27.05      L       
ATOM   1535  CA  GLY L 200      22.229 -16.092  20.117  1.00 25.67      L       
ATOM   1536  C   GLY L 200      21.823 -15.841  21.558  1.00 25.48      L       
ATOM   1537  O   GLY L 200      22.678 -15.714  22.434  1.00 24.36      L       
ATOM   1538  N   LEU L 201      20.523 -15.761  21.813  1.00 26.08      L       
ATOM   1539  CA  LEU L 201      20.029 -15.536  23.168  1.00 27.93      L       
ATOM   1540  CB  LEU L 201      19.253 -14.212  23.239  1.00 25.99      L       
ATOM   1541  CG  LEU L 201      20.037 -12.939  22.890  1.00 27.23      L       
ATOM   1542  CD1 LEU L 201      19.084 -11.753  22.798  1.00 23.64      L       
ATOM   1543  CD2 LEU L 201      21.112 -12.690  23.947  1.00 25.84      L       
ATOM   1544  C   LEU L 201      19.115 -16.696  23.549  1.00 28.82      L       
ATOM   1545  O   LEU L 201      18.145 -16.977  22.847  1.00 29.55      L       
ATOM   1546  N   SER L 202      19.423 -17.367  24.657  1.00 31.68      L       
ATOM   1547  CA  SER L 202      18.618 -18.502  25.107  1.00 33.26      L       
ATOM   1548  CB  SER L 202      19.364 -19.292  26.190  1.00 34.54      L       
ATOM   1549  OG  SER L 202      19.992 -18.433  27.123  1.00 36.22      L       
ATOM   1550  C   SER L 202      17.246 -18.070  25.609  1.00 33.32      L       
ATOM   1551  O   SER L 202      16.325 -18.880  25.723  1.00 36.59      L       
ATOM   1552  N   SER L 203      17.115 -16.786  25.908  1.00 32.11      L       
ATOM   1553  CA  SER L 203      15.852 -16.230  26.368  1.00 30.35      L       
ATOM   1554  CB  SER L 203      15.656 -16.476  27.868  1.00 31.50      L       
ATOM   1555  OG  SER L 203      16.715 -15.916  28.621  1.00 32.19      L       
ATOM   1556  C   SER L 203      15.882 -14.738  26.070  1.00 27.60      L       
ATOM   1557  O   SER L 203      16.950 -14.140  25.977  1.00 26.30      L       
ATOM   1558  N   PRO L 204      14.702 -14.120  25.916  1.00 26.58      L       
ATOM   1559  CD  PRO L 204      13.380 -14.743  26.094  1.00 26.56      L       
ATOM   1560  CA  PRO L 204      14.564 -12.691  25.619  1.00 25.72      L       
ATOM   1561  CB  PRO L 204      13.067 -12.446  25.787  1.00 27.36      L       
ATOM   1562  CG  PRO L 204      12.469 -13.757  25.398  1.00 26.88      L       
ATOM   1563  C   PRO L 204      15.390 -11.770  26.514  1.00 25.08      L       
ATOM   1564  O   PRO L 204      15.509 -11.995  27.721  1.00 24.51      L       
ATOM   1565  N   VAL L 205      15.970 -10.740  25.907  1.00 23.58      L       
ATOM   1566  CA  VAL L 205      16.749  -9.757  26.643  1.00 22.26      L       
ATOM   1567  CB  VAL L 205      18.104  -9.459  25.948  1.00 22.35      L       
ATOM   1568  CG1 VAL L 205      18.729  -8.195  26.525  1.00 21.38      L       
ATOM   1569  CG2 VAL L 205      19.054 -10.635  26.145  1.00 22.65      L       
ATOM   1570  C   VAL L 205      15.903  -8.487  26.688  1.00 21.61      L       
ATOM   1571  O   VAL L 205      15.462  -7.986  25.657  1.00 19.60      L       
ATOM   1572  N   THR L 206      15.667  -7.974  27.887  1.00 21.96      L       
ATOM   1573  CA  THR L 206      14.868  -6.772  28.031  1.00 21.86      L       
ATOM   1574  CB  THR L 206      13.666  -7.012  28.957  1.00 21.93      L       
ATOM   1575  OG1 THR L 206      12.845  -8.049  28.409  1.00 24.43      L       
ATOM   1576  CG2 THR L 206      12.845  -5.738  29.101  1.00 21.61      L       
ATOM   1577  C   THR L 206      15.657  -5.597  28.582  1.00 20.36      L       
ATOM   1578  O   THR L 206      16.386  -5.730  29.558  1.00 21.04      L       
ATOM   1579  N   LYS L 207      15.500  -4.446  27.944  1.00 18.93      L       
ATOM   1580  CA  LYS L 207      16.161  -3.228  28.383  1.00 19.68      L       
ATOM   1581  CB  LYS L 207      17.146  -2.728  27.327  1.00 20.97      L       
ATOM   1582  CG  LYS L 207      18.583  -2.701  27.802  1.00 25.24      L       
ATOM   1583  CD  LYS L 207      19.049  -4.081  28.212  1.00 27.63      L       
ATOM   1584  CE  LYS L 207      20.510  -4.072  28.606  1.00 30.08      L       
ATOM   1585  NZ  LYS L 207      20.985  -5.429  28.957  1.00 28.65      L       
ATOM   1586  C   LYS L 207      15.053  -2.212  28.574  1.00 19.24      L       
ATOM   1587  O   LYS L 207      14.189  -2.049  27.706  1.00 18.03      L       
ATOM   1588  N   SER L 208      15.072  -1.530  29.710  1.00 19.41      L       
ATOM   1589  CA  SER L 208      14.039  -0.558  29.992  1.00 20.00      L       
ATOM   1590  CB  SER L 208      12.882  -1.253  30.694  1.00 22.50      L       
ATOM   1591  OG  SER L 208      13.310  -1.762  31.940  1.00 25.37      L       
ATOM   1592  C   SER L 208      14.499   0.599  30.854  1.00 19.05      L       
ATOM   1593  O   SER L 208      15.613   0.610  31.372  1.00 19.18      L       
ATOM   1594  N   PHE L 209      13.616   1.579  30.988  1.00 16.95      L       
ATOM   1595  CA  PHE L 209      13.857   2.736  31.831  1.00 18.01      L       
ATOM   1596  CB  PHE L 209      14.579   3.861  31.060  1.00 15.74      L       
ATOM   1597  CG  PHE L 209      13.722   4.571  30.048  1.00 14.93      L       
ATOM   1598  CD1 PHE L 209      12.832   5.568  30.442  1.00 13.14      L       
ATOM   1599  CD2 PHE L 209      13.801   4.240  28.695  1.00 15.18      L       
ATOM   1600  CE1 PHE L 209      12.034   6.224  29.505  1.00 16.39      L       
ATOM   1601  CE2 PHE L 209      13.005   4.890  27.751  1.00 11.07      L       
ATOM   1602  CZ  PHE L 209      12.121   5.881  28.155  1.00 11.82      L       
ATOM   1603  C   PHE L 209      12.473   3.173  32.287  1.00 17.65      L       
ATOM   1604  O   PHE L 209      11.469   2.770  31.700  1.00 16.89      L       
ATOM   1605  N   ASN L 210      12.417   3.959  33.351  1.00 17.91      L       
ATOM   1606  CA  ASN L 210      11.143   4.449  33.860  1.00 18.47      L       
ATOM   1607  CB  ASN L 210      11.032   4.195  35.366  1.00 18.56      L       
ATOM   1608  CG  ASN L 210      10.789   2.727  35.703  1.00 23.68      L       
ATOM   1609  OD1 ASN L 210      10.902   2.320  36.860  1.00 27.80      L       
ATOM   1610  ND2 ASN L 210      10.441   1.933  34.697  1.00 20.97      L       
ATOM   1611  C   ASN L 210      11.102   5.939  33.583  1.00 18.71      L       
ATOM   1612  O   ASN L 210      12.073   6.647  33.842  1.00 19.41      L       
ATOM   1613  N   ARG L 211       9.995   6.418  33.034  1.00 18.60      L       
ATOM   1614  CA  ARG L 211       9.890   7.833  32.746  1.00 19.38      L       
ATOM   1615  CB  ARG L 211       8.558   8.152  32.068  1.00 19.64      L       
ATOM   1616  CG  ARG L 211       8.345   9.638  31.815  1.00 19.36      L       
ATOM   1617  CD  ARG L 211       6.967   9.894  31.234  1.00 20.88      L       
ATOM   1618  NE  ARG L 211       5.923   9.286  32.053  1.00 21.63      L       
ATOM   1619  CZ  ARG L 211       5.540   9.733  33.245  1.00 20.71      L       
ATOM   1620  NH1 ARG L 211       6.108  10.810  33.776  1.00 19.55      L       
ATOM   1621  NH2 ARG L 211       4.593   9.091  33.914  1.00 19.59      L       
ATOM   1622  C   ARG L 211       9.981   8.592  34.058  1.00 20.65      L       
ATOM   1623  O   ARG L 211       9.286   8.263  35.016  1.00 21.58      L       
ATOM   1624  N   GLY L 212      10.851   9.595  34.101  1.00 24.02      L       
ATOM   1625  CA  GLY L 212      10.991  10.398  35.300  1.00 27.14      L       
ATOM   1626  C   GLY L 212      12.033   9.932  36.301  1.00 30.84      L       
ATOM   1627  O   GLY L 212      12.204  10.566  37.336  1.00 32.27      L       
ATOM   1628  N   ALA L 213      12.733   8.840  36.009  1.00 32.94      L       
ATOM   1629  CA  ALA L 213      13.746   8.343  36.932  1.00 36.01      L       
ATOM   1630  CB  ALA L 213      13.852   6.825  36.827  1.00 36.47      L       
ATOM   1631  C   ALA L 213      15.101   8.979  36.657  1.00 38.12      L       
ATOM   1632  O   ALA L 213      15.377   9.287  35.477  1.00 39.15      L       
ATOM   1633  OXT ALA L 213      15.875   9.147  37.627  1.00 40.06      L       
ATOM   6593  C   GLY P   2      10.933 -14.731 -32.716  1.00 43.41      P       
ATOM   6594  O   GLY P   2      12.085 -14.949 -33.116  1.00 44.32      P       
ATOM   6595  N   GLY P   2       9.495 -16.601 -33.373  1.00 46.06      P       
ATOM   6596  CA  GLY P   2      10.040 -15.847 -32.211  1.00 44.91      P       
ATOM   6597  N   TRP P   3      10.376 -13.528 -32.745  1.00 40.52      P       
ATOM   6598  CA  TRP P   3      11.062 -12.319 -33.205  1.00 35.59      P       
ATOM   6599  CB  TRP P   3      10.074 -11.426 -33.937  1.00 35.89      P       
ATOM   6600  CG  TRP P   3       9.705 -11.955 -35.257  1.00 37.50      P       
ATOM   6601  CD2 TRP P   3       9.588 -11.222 -36.484  1.00 36.72      P       
ATOM   6602  CE2 TRP P   3       9.180 -12.147 -37.469  1.00 38.08      P       
ATOM   6603  CE3 TRP P   3       9.787  -9.875 -36.852  1.00 37.88      P       
ATOM   6604  CD1 TRP P   3       9.375 -13.255 -35.554  1.00 37.40      P       
ATOM   6605  NE1 TRP P   3       9.060 -13.374 -36.873  1.00 36.98      P       
ATOM   6606  CZ2 TRP P   3       8.964 -11.778 -38.788  1.00 37.40      P       
ATOM   6607  CZ3 TRP P   3       9.571  -9.515 -38.166  1.00 38.81      P       
ATOM   6608  CH2 TRP P   3       9.164 -10.464 -39.116  1.00 38.20      P       
ATOM   6609  C   TRP P   3      11.551 -11.627 -31.954  1.00 32.20      P       
ATOM   6610  O   TRP P   3      10.824 -10.841 -31.348  1.00 30.08      P       
ATOM   6611  N   ASN P   4      12.773 -11.944 -31.547  1.00 28.01      P       
ATOM   6612  CA  ASN P   4      13.320 -11.403 -30.307  1.00 24.55      P       
ATOM   6613  CB  ASN P   4      14.437 -12.338 -29.767  1.00 24.38      P       
ATOM   6614  CG  ASN P   4      14.847 -12.004 -28.334  1.00 26.25      P       
ATOM   6615  OD1 ASN P   4      15.744 -12.628 -27.743  1.00 26.15      P       
ATOM   6616  ND2 ASN P   4      14.176 -11.015 -27.766  1.00 19.93      P       
ATOM   6617  C   ASN P   4      13.879 -10.009 -30.471  1.00 22.23      P       
ATOM   6618  O   ASN P   4      14.892  -9.849 -31.135  1.00 20.32      P       
ATOM   6619  N   TRP P   5      13.235  -9.008 -29.875  1.00 19.93      P       
ATOM   6620  CA  TRP P   5      13.693  -7.622 -29.964  1.00 19.18      P       
ATOM   6621  CB  TRP P   5      12.826  -6.747 -29.044  1.00 18.29      P       
ATOM   6622  CG  TRP P   5      13.181  -5.288 -28.984  1.00 17.73      P       
ATOM   6623  CD2 TRP P   5      14.062  -4.653 -28.043  1.00 16.84      P       
ATOM   6624  CE2 TRP P   5      14.022  -3.262 -28.306  1.00 15.77      P       
ATOM   6625  CE3 TRP P   5      14.879  -5.123 -27.002  1.00 15.75      P       
ATOM   6626  CD1 TRP P   5      12.668  -4.291 -29.758  1.00 17.09      P       
ATOM   6627  NE1 TRP P   5      13.163  -3.070 -29.355  1.00 16.10      P       
ATOM   6628  CZ2 TRP P   5      14.766  -2.333 -27.566  1.00 14.48      P       
ATOM   6629  CZ3 TRP P   5      15.623  -4.198 -26.265  1.00 13.90      P       
ATOM   6630  CH2 TRP P   5      15.558  -2.815 -26.554  1.00 16.26      P       
ATOM   6631  C   TRP P   5      15.167  -7.502 -29.569  1.00 20.23      P       
ATOM   6632  O   TRP P   5      15.894  -6.642 -30.086  1.00 18.00      P       
ATOM   6633  N   PHE P   6      15.602  -8.357 -28.643  1.00 19.67      P       
ATOM   6634  CA  PHE P   6      16.988  -8.333 -28.177  1.00 19.01      P       
ATOM   6635  CB  PHE P   6      17.137  -9.138 -26.871  1.00 16.46      P       
ATOM   6636  CG  PHE P   6      16.558  -8.448 -25.665  1.00 14.70      P       
ATOM   6637  CD1 PHE P   6      15.237  -8.669 -25.282  1.00 13.19      P       
ATOM   6638  CD2 PHE P   6      17.319  -7.527 -24.950  1.00 11.75      P       
ATOM   6639  CE1 PHE P   6      14.686  -7.982 -24.208  1.00 14.31      P       
ATOM   6640  CE2 PHE P   6      16.779  -6.833 -23.878  1.00 13.15      P       
ATOM   6641  CZ  PHE P   6      15.461  -7.056 -23.503  1.00 15.00      P       
ATOM   6642  C   PHE P   6      17.994  -8.832 -29.220  1.00 19.90      P       
ATOM   6643  O   PHE P   6      19.198  -8.694 -29.036  1.00 17.12      P       
ATOM   6644  N   ASP P   7      17.500  -9.405 -30.315  1.00 19.83      P       
ATOM   6645  CA  ASP P   7      18.390  -9.887 -31.372  1.00 22.24      P       
ATOM   6646  CB  ASP P   7      17.922 -11.239 -31.925  1.00 23.36      P       
ATOM   6647  CG  ASP P   7      18.021 -12.357 -30.908  1.00 24.59      P       
ATOM   6648  OD1 ASP P   7      18.918 -12.288 -30.044  1.00 26.18      P       
ATOM   6649  OD2 ASP P   7      17.216 -13.310 -30.984  1.00 26.57      P       
ATOM   6650  C   ASP P   7      18.477  -8.905 -32.534  1.00 21.96      P       
ATOM   6651  O   ASP P   7      19.334  -9.046 -33.399  1.00 21.56      P       
ATOM   6652  N   ILE P   8      17.597  -7.909 -32.549  1.00 22.90      P       
ATOM   6653  CA  ILE P   8      17.567  -6.938 -33.640  1.00 22.90      P       
ATOM   6654  CB  ILE P   8      16.447  -5.887 -33.422  1.00 22.63      P       
ATOM   6655  CG2 ILE P   8      16.511  -4.812 -34.510  1.00 19.27      P       
ATOM   6656  CG1 ILE P   8      15.079  -6.578 -33.454  1.00 22.53      P       
ATOM   6657  CD1 ILE P   8      13.922  -5.658 -33.132  1.00 23.18      P       
ATOM   6658  C   ILE P   8      18.881  -6.212 -33.941  1.00 22.27      P       
ATOM   6659  O   ILE P   8      19.307  -6.167 -35.092  1.00 24.04      P       
ATOM   6660  N   THR P   9      19.526  -5.653 -32.925  1.00 21.64      P       
ATOM   6661  CA  THR P   9      20.769  -4.929 -33.162  1.00 22.51      P       
ATOM   6662  CB  THR P   9      21.261  -4.204 -31.896  1.00 22.37      P       
ATOM   6663  OG1 THR P   9      21.506  -5.155 -30.851  1.00 20.57      P       
ATOM   6664  CG2 THR P   9      20.218  -3.179 -31.438  1.00 19.23      P       
ATOM   6665  C   THR P   9      21.876  -5.832 -33.683  1.00 24.43      P       
ATOM   6666  O   THR P   9      22.847  -5.354 -34.265  1.00 25.15      P       
ATOM   6667  N   ASN P  10      21.724  -7.138 -33.478  1.00 26.17      P       
ATOM   6668  CA  ASN P  10      22.712  -8.097 -33.950  1.00 28.57      P       
ATOM   6669  CB  ASN P  10      22.477  -9.468 -33.315  1.00 29.26      P       
ATOM   6670  CG  ASN P  10      23.539 -10.487 -33.710  1.00 32.42      P       
ATOM   6671  OD1 ASN P  10      23.221 -11.623 -34.049  1.00 32.26      P       
ATOM   6672  ND2 ASN P  10      24.806 -10.083 -33.657  1.00 30.25      P       
ATOM   6673  C   ASN P  10      22.540  -8.189 -35.456  1.00 30.54      P       
ATOM   6674  O   ASN P  10      23.512  -8.162 -36.209  1.00 30.18      P       
ATOM   6675  N   TRP P  11      21.285  -8.294 -35.882  1.00 32.77      P       
ATOM   6676  CA  TRP P  11      20.947  -8.369 -37.297  1.00 34.24      P       
ATOM   6677  CB  TRP P  11      19.426  -8.435 -37.471  1.00 34.86      P       
ATOM   6678  CG  TRP P  11      18.964  -7.985 -38.828  1.00 37.07      P       
ATOM   6679  CD2 TRP P  11      18.489  -6.678 -39.177  1.00 36.36      P       
ATOM   6680  CE2 TRP P  11      18.227  -6.684 -40.565  1.00 36.61      P       
ATOM   6681  CE3 TRP P  11      18.261  -5.501 -38.451  1.00 35.69      P       
ATOM   6682  CD1 TRP P  11      18.968  -8.712 -39.987  1.00 37.41      P       
ATOM   6683  NE1 TRP P  11      18.527  -7.936 -41.034  1.00 36.44      P       
ATOM   6684  CZ2 TRP P  11      17.748  -5.557 -41.242  1.00 36.21      P       
ATOM   6685  CZ3 TRP P  11      17.786  -4.379 -39.126  1.00 37.21      P       
ATOM   6686  CH2 TRP P  11      17.536  -4.418 -40.508  1.00 37.31      P       
ATOM   6687  C   TRP P  11      21.488  -7.142 -38.027  1.00 35.61      P       
ATOM   6688  O   TRP P  11      22.121  -7.263 -39.074  1.00 36.68      P       
ATOM   6689  N   GLY P  12      21.237  -5.965 -37.461  1.00 34.46      P       
ATOM   6690  CA  GLY P  12      21.691  -4.730 -38.075  1.00 36.95      P       
ATOM   6691  C   GLY P  12      23.196  -4.550 -38.169  1.00 37.91      P       
ATOM   6692  O   GLY P  12      23.692  -3.987 -39.144  1.00 38.24      P       
ATOM   6693  N   LYS P  13      23.923  -5.021 -37.161  1.00 39.31      P       
ATOM   6694  CA  LYS P  13      25.378  -4.898 -37.138  1.00 40.35      P       
ATOM   6695  CB  LYS P  13      25.923  -5.373 -35.791  1.00 40.51      P       
ATOM   6696  CG  LYS P  13      27.250  -4.749 -35.374  1.00 42.15      P       
ATOM   6697  CD  LYS P  13      28.417  -5.234 -36.210  1.00 44.15      P       
ATOM   6698  CE  LYS P  13      29.742  -4.819 -35.583  1.00 45.31      P       
ATOM   6699  NZ  LYS P  13      29.877  -3.339 -35.455  1.00 46.91      P       
ATOM   6700  C   LYS P  13      25.995  -5.723 -38.261  1.00 41.24      P       
ATOM   6701  O   LYS P  13      26.824  -5.169 -39.013  1.00 41.68      P       
ATOM   6702  OXT LYS P  13      25.643  -6.917 -38.367  1.00 41.54      P       
END
【実施例２】
【０１４０】
さらなる構造分析
Ｆａｂ  ４Ｅ１０の調製、結晶化及びデータ収集
以前に記載されたようにチャイニーズハムスター卵巣細胞に組換えＩｇＧ１（κ）４Ｅ１０を過剰発現させた(Buchacher et al., 1994; Kunert et al., 2000)。ＩｇＧ１  ４Ｅ１０のパパイン消化によって抗原結合フラグメントであるＦａｂ  ４Ｅ１０を得た。メルキュリパパイン（mercuripapain）(Sigma社製；０．５ｍｇ／ｍｌの酵素)を、０．１Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）に溶かした１０ｍＭシステイン及び１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡで３７℃で１５分間予備活性化した。活性化したパパイン溶液を次にＩｇＧ１  ４Ｅ１０（０．１Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）に溶かした５ｍｇ／ｍｌ）に添加して終ｗ／ｗ比を４％パパインとし、反応物を３７℃で４時間インキュベートした。２０ｍＭヨードアセトアミドを添加してから、３７℃で１時間さらにインキュベートし、消化反応を停止した。
【０１４１】
連続的なアフィニティクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーを使用してＦａｂ  ４Ｅ１０を＞９５％均質になるまで精製した。最初に、消化後の試料を、０．１Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ９．０）に溶かした３．０Ｍ  ＮａＣｌで１：３に希釈し、組換えプロテインＡカラム(Repligen社製)に負荷した。未結合の物質を１０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡで１：３に希釈し、組換えプロテインＧ Gammabind Plusカラム(Amersham Pharmacia社製)に負荷した。０．１Ｍ酢酸（ｐＨ３．０）を使用してＦａｂを溶出させ、１／１０容の１．０Ｍ  ＮａＨＣＯ３で直ちに中和した。溶出した画分をプールし、０．２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）で透析し、０．２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）で平衡化したSuperdex 75 HR16-60カラム(Amersham Pharmacia社製)に負荷した。ゲルろ過後のプールした画分を、MonoS HR5-5カラム(Amersham Pharmacia社製)で２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）及び０〜１．０ＭのＮａＣｌ勾配を用いて陽イオン交換クロマトグラフィーによってさらに精製した。純粋なＦａｂ  ４Ｅ１０を２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）で透析して、Millipore Ultrafree-15遠心濃縮器(分子量カットオフ１０ｋＤａ)を使用して１２ｍｇ／ｍｌまで濃縮した。
【０１４２】
以前に記載されたようにペプチドを合成し(Zwick et al., 2001a)、濃度１０ｍｇ／ｍｌまで水で希釈した。そのペプチド及びＦａｂ  ４Ｅ１０をモル比１：５（タンパク質：ペプチド）で４℃で一晩予備インキュベートした後の共結晶化により、そのペプチドと複合体を形成したＦａｂ  ４Ｅ１０の結晶を得た。複合体のための結晶化条件を、結晶化ロボット（Syrrx社製）を使用してナノ液滴形式（１滴あたり合計１００ｎｌ）で最初にスクリーニングした。有望な結晶化条件を同定し、手動で最適化した。複合体の最良の結晶は、０．１Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）、１０ｍＭヘキサミンコバルトトリクロリドに溶かした１０〜１２％（ｗ／ｖ）PEG8000に対するシッティングドロップ蒸気拡散によって２２℃で成長した。超低温に冷やす前に、２５ｖ／ｖ％グリセロールを含有する母液の凍結保護剤溶液に結晶を浸漬した。９０Ｋに維持した液体窒素の超低温流を使用してStanford Synchrotron Radiation Laboratory(SSRL)でビームライン９−２でデータを収集し、HKLパッケージ(Otwinowski and Minor, 1997)及びCCP4スイートプログラム(Collaborative Computational Project Number 4, 1994)を使用して処理した。回折パターンは、１つを超える結晶格子の寄与を示すが、良好な最終統計でドミナントな格子のみからの回折データを分離及び処理することが可能であった（表２）。この結晶は、非対称単位あたり２つの４Ｅ１０−ペプチド複合体を有する空間群Ｃ２に属する(溶媒含量６１．５％及びMatthews係数３．２Å３Ｄａ−１）。Ｆａｂ  ４Ｅ１０−ペプチドに関する座標及び構造因子は、アクセッションコード１ＴＺＧとしてProtein Data Bankに寄託されている。
【０１４３】
構造の決定及び精密化
４Ｅ１０とｇｐ４１のＴｒｐリッチ膜近接領域との相互作用を調査するために、Ｆａｂ  ４Ｅ１０−ペプチドエピトープ複合体の結晶構造を解像度２．２Åで決定した。４Ｅ１０エピトープは、以前に４Ｅ１０と結合することが示された（その研究でペプチドはＫＧＮＤと名付けられた）１３残基のペプチド（ＬｙｓＰ６６８ＧｌｙＰ６６９ＴｒｐＰ６７０ＡｓｎＰ６７１ＴｒｐＰ６７２ＰｈｅＰ６７３ＡｓｐＰ６７４ＩｌｅＰ６７５ＴｈｒＰ６７６ＡｓｎＰ６７７ＴｒｐＰ６７８ＧｌｙＰ６７９ＬｙｓＰ６８０、Ｐ鎖識別子を有するＨＸＢ２分離株の配列により付番）に含まれる(Zwick et al., 2001 a)。ペプチドの両端にＬｙｓ及びＧｌｙ残基を付加すると水でのペプチドの溶解度が増加した。
【０１４４】
この１３残基のペプチドとの複合体としてのＦａｂ  ４Ｅ１０の構造を、AMoRe(Navaza, 1994)及びプローブとして触媒抗体であるＦａｂ４８Ｇ７（ＰＤＢエントリー１ＨＫＬ）を使用して分子置換によって解明した。次に、CNS(Brunger et al., 1998)及びREFMAC(Collaborative Computational Project Number 4, 1994)でＲｃｒｙｓｔ＝２１．７％及びＲｆｒｅｅ＝２６．０％（表２）を用いて解像度２．２Åまで構造を精密化した。両プログラムで同じセットのランダムに割り付けた反射５％を使用してＲｆｒｅｅを計算した。ＣＮＳにおける最初の精密化についてＦａｂの重鎖及び軽鎖を剛体として別々に扱った。次に、５０００Ｋでねじれ角のシミュレーテッドアニーリングを使用してタンパク質モデルを精密化した。これらの初期段階の後で、精密化は、XFIT(McRee, 1999)での位置因子、温度因子、及び手動再構成のサイクルを介して進行し、σＡで重みをつけた２Ｆ０−ＦＣ及びＦ０−ＦＣ電子密度オミットマップを作った。ＣＮＳにおける精密化サイクルのために最尤標的機能、バルク溶媒補正及び異方性温度因子補正を使用した。ペプチドについての密度は、初発Ｆａｂモデルの２、３サイクルの精密化及び手動再構成後に明らかとなった。強い非結晶学的束縛が初期から精密に使用され、その束縛を精密化の終了に向けて徐々に解除した。配置のためのARP(Collaborative Computational Project Number 4, 1994)及び精密化のためのTLCグループを有するREFMACのサイクルを使用して水分子を自動的に付加し、次にXFITを使用した手動検証によって評価した。PROCHECK(Collaborative Computational Project Number 4, 1994)を使用して精密化された構造の立体化学分析を行った。精密化統計を表２にまとめる。非対称単位における複合体の分子の１つ（分子２）は、結晶の充填接触が少ないことが原因でもう一方（２３．３Å２）よりも高いＢ値（４０．４Å２）を有する。
【０１４５】
最終モデルは、Ｆａｂ残基Ｌ１〜Ｌ２１２、Ｈ１〜Ｈ２３２（軽鎖及び重鎖の識別子それぞれＬ及びＨを用いて標準に関する協定(Kabat et al., 1991)に従ってＦａｂ残基を付番）及びペプチド残基Ｐ６６９〜Ｐ６８０を含有する。重鎖Ｃ末端残基（ＳｅｒＨ２２９、ＣｙｓＨ２３０、ＡｓｐＨ２３１、及びＬｙｓＨ２３２）を１つのＦａｂ上に認識できる（分子１）。電子密度オミットマップは、４Ｅ１０の結合部位にペプチドの配置及びコンホメーションをはっきりと規定した（図３８Ａ）。解釈可能な電子密度を有さない唯一のペプチド残基は、Ｎ末端のＬｙｓＰ６６８であり、その残基はモデルからオミットされた。図３８は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０に結合したペプチドの構造を示し、この場合、ペプチドの配列はＫＧＷＮＷＦＤＩＴＮＷＧＫであり、それは４Ｅ１０エピトープを包含する。図３８Ａは、４σで等高線をつけたシグマＡで重みをつけたＦ０−ＦＣ電子密度オミットマップ上に重ねたペプチド構造の立体像を提供する。Ｎ末端以外の全てのペプチド残基に明瞭な密度が明らかである。抗体の重鎖（灰色）及び軽鎖（ピンク色）の一部を表示する。図３８Ｂ及び３８Ｃは、ペプチドヘリックスの側面図及び上面図をそれぞれ提供する。ヘリックスのコンホメーションの安定化に関与する水素結合を点線で示す。図３８Ｄはペプチドのヘリックス車輪図を表示したものである。極性表面にある残基を赤色で示す。
【０１４６】
ラマチャンドランプロットの禁制領域(disallowed region)においてＦａｂ  ４Ｅ１０−ペプチド複合体モデルはＡｌａＬ５１のみと良好な幾何形状を有し、その残基は、大部分の抗体構造に観測されるように(Stanfield et al., 1999)保存されたγターンに存在する（表２）。非対称単位にある２つの分子は類似しているが、ペプチド残基、定常部Ｆａｂドメイン又は可変部ＦａｂドメインのＣαは０．４Åを下回るｒｍｓ偏差で個別に重複する。このように、ここでは低いＢ値を有する複合体のみ（分子１）を記載する。
【０１４７】
構造分析
INSIGHT IIパッケージ（Accelrys社製、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して、ＣＨ、ＣＬ、ＶＨ、及びＶＬドメインの対について重ね合わせ及び二乗平均平方根偏差（ｒｓｍｄ）の計算を実施した。Ｆａｂ  ４Ｅ１０とペプチドとの間の水素結合をHBPLUS(McDonald and Thomton, 1994)を使用して同定し、CONTACSYM(Sheriff et al., 1987)を用いてファンデルワールス接触を割り付けた。プローブ半径１．７Å及び標準ファンデルワールス半径でMS(Connolly, 1993)を使用して埋もれた表面積を計算した(Gelin and Karplus, 1979)。ＬｙｓＰ６８０からＴｒｐＰ６８０への変化をXFITを用いてモデル化した(McRee, 1999)。PROMOTIF(Hutchinson and Thornton, 1996)を使用して二次構造を割り付けた。XFIT（図３８、３９Ｅ、及び３９Ｆ）、RASTER3D(Merritt and Bacon, 1997)（図３８〜４０）、GRASP(Nicholls et al., 1991)（図３９Ｄ）、MOLSCRIPT(Kraulis,. 1991)（図３９Ａ〜３９Ｄ及び４０）、及びMODELZILLA(http://www.h-dm.com/modelzilla)（図４１）を使用してグラフィックスを準備した。
【０１４８】
図３９は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の抗原結合部位を示す。図３９Ａ及び３９Ｂは、Ｆａｂ  ４Ｅ１０−ペプチド複合体において強調したＣＤＲ  Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｈ１、Ｈ２、及びＨ３を示す。軽鎖（ピンク色）のＣＤＲ  Ｌ１（濃青色）及びＣＤＲ  Ｌ３（緑色）並びに重鎖（灰色）のＣＤＲ  Ｈ１（橙色）、ＣＤＲ  Ｈ２（赤紫色）及びＣＤＲ  Ｈ３（赤色）はペプチド（黄色）と結合する。ＣＤＲ  Ｌ２（シアンブルー）は、抗原と接触しない。図３９Ｃは、Ｆａｂ  ４Ｅ１０のペプチド結合構造におけるＨ３ループのコンホメーションを示す。Ｈ３ループ（ピンク色の側鎖を有する灰色のバックボーン）はＧｌｙ及びＴｒｐ残基に富む。ペプチド（黄色）を参照のために示す。図３９Ｄは、結合したペプチドを有するＦａｂ  ４Ｅ１０の静電ポテンシャル表面を示す。負に荷電した領域は赤色、正に荷電した領域は青色、中性領域は白色（±１５ｋＶポテンシャル範囲）である。ペプチド（黄色）は、抗体上の浅い疎水性キャビティーに結合する。３９Ｅは、単位格子中の２分子のＦａｂ  ４Ｅ１０−ペプチド複合体の全体図を示す。この領域における結晶の接触部は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０の抗原結合部位に近接している（重鎖は灰色及び緑色、軽鎖はサーモン色及び青色）。ペプチド（黄色及び紫色の鎖）は、２つの関連するＦａｂ分子の間の界面に局在する。図３９Ｆは、単位格子中の２つのペプチド鎖の相互作用がそれらのインドール側鎖の密接な交互適合を示すことを表す。
【０１４９】
図４０は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０とそのエピトープの主要残基との接触を表す。水素結合を点線で示す。軽鎖、重鎖、及びペプチド鎖をそれぞれピンク色、灰色、及び黄色で示す。図４０Ａは、Ｆａｂ  ４Ｅ１０とペプチド残基ＴｒｐＰ６７２及びＰｈｅＰ６７３との間の接触を示す。図４０Ｂは、Ｆａｂ  ４Ｅ１０とペプチド残基ＩｌｅＰ６７５及びＴｈｒＰ６７６との間の接触を示す。図４０Ｃは、Ｆａｂ  ４Ｅ１０とペプチド残基ＬｙｓＰ６８０及びモデル化したＴｒｐＰ６８０（緑色）との間の接触を示す。ＴｒｐＰ６７２の側鎖を参照のために図４０Ｂ及び４０Ｃに示す。
【０１５０】
Ｆａｂ  ４Ｅ１０は、非対称単位中の両分子についてのエルボー角１９３°で、免疫グロブリンのカノニカルβサンドイッチフォールドを有する。ループの長さ、配列、及びコンホメーションから決定されるように相補性決定領域（ＣＤＲ）、言い換えると超可変ループであるＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｈ１、及びＨ２は、それぞれカノニカルクラス２、１、１、１及び２に属する(Al-Lazikani et al., 1997)（図３９Ａ及び３９Ｂ）。ＣＤＲ  Ｈ３は、結合部位から折れ曲がって離れ、その基盤及び中央残基がペプチドのＣ末端領域と相互作用可能になる（図３９Ｂ）。
【０１５１】
抗体４Ｅ１０は、残基１００の後にアミノ酸１０個の挿入を有する長鎖のＣＤＲ  Ｈ３（ＧｌｕＨ９５ＧｌｙＨ９６ＴｈｒＨ９７ＴｈｒＨ９８ＧｌｙＨ９９ＴｒｐＨ１００ＧｌｙＨ１００ＡＴｒｐＨ１００ＢＩｌｅＨ１００ＣＧｌｙＨ１００ＤＬｙｓＨ１００ＥＰｒｏＨ１００ＦＩｌｅＨ１００ＧＧｌｙＨ１００ＨＡｌａＨ１００ＩＰｈｅＨ１００ＪＡｌａＨ１０１ＨｉｓＨ１０２）を有する。そのような長鎖のＣＤＲ  Ｈ３ループは、２Ｆ５(Barbato et al., 2003)、Ｚ１３  (Zwick et al., 2001a)、ｂ１２(Saphire et al., 2001)、４４７−５２Ｄ(Stanfield et al., 2004)、及び１７ｂ(Kwong et al., 1998)のような他のＨＩＶ−１  ＭＡｂにもみられ、窪んだ部位又は比較的接近しにくい部位への接近を促進できる。さらに、４Ｅ１０のＨ３ループは極めて疎水性であり、Ｇｌｙ及びＴｒｐ残基に富み（図３９Ｃ）、５つのＧｌｙ及び２つのＴｒｐ残基がＨ３ループの１８残基に存在する。Ｇｌｙ残基は、ループに幾分コンホメーションの自由を与えるが、Ｔｒｐ残基は、ウイルスの膜を含めたｇｐ４１の膜近接領域中又はその周辺の疎水性領域との相互作用を促進できる（Ofek et al.、原稿準備中）。このように、Ｈ３ループのサイズ及びアミノ酸組成は、４Ｅ１０の接近及び天然ｇｐ４１オリゴマーにおけるその部分的に塞がったエピトープへの結合を促進できる。
【０１５２】
ＮＭＲスペクトル分析によって膜を模倣したドデシルホスホコリンミセル中の１９残基のペプチド（ＫＷＡＳＬＷＮＷＦＮＩＴＮＷＬＷＹＩＫ、ｇｐ４１のＴｒｐリッチ膜近接領域の残基６６５〜６８３）にみられるように、その１３残基のペプチドは、ヘリックスコンホメーションでＦａｂ  ４Ｅ１０に結合する（図３８及び３９）(Schibli et al., 2001)。その１３残基ペプチドは、ＡｓｐＰ６７４からＬｙｓＰ６８０までαヘリックスコンホメーションを有し、それに短鎖３１０ヘリックス（ＡｓｎＰ６７１及びＴｒｐＰ６７２）及びＮ末端に伸びた構造（ＧｌｙＰ６６９及びＴｒｐＰ６７０）が先行する（図３８Ｂ及び３８Ｃ）。３１０ヘリックスからαヘリックスへの転換はＰｈｅＰ６７３で起こり、そこでカルボニル性酸素は、ＰｈｅＰ６７３からのｉ＋４残基であるＡｓｎＰ６７７のバックボーン窒素（図３８Ｂ）に対してほぼαヘリックス方式で水介在性水素結合を作る。その３１０ヘリックスはαヘリックスの形成においてフォールディング中間体として働くことが示唆された。そのヘリックスコンホメーションは、（残基ＡｓｎＰ６７１、ＡｓｐＰ６７４、ＡｓｎＰ６７７、及びＬｙｓＰ６８０によって規定される）狭い極性表面及び疎水性表面（ＴｒｐＰ６７２、ＰｈｅＰ６７３、ＩｌｅＰ６７５、ＴｈｒＰ６７６、ＴｒｐＰ６７８、及びＧｌｙＰ６７９）と両親媒性構造を生み出す（図３８Ｃ、３８Ｄ、３９Ｃ及び３９Ｄ）。水溶性タグの一部である残基ＬｙｓＰ６８０は、ｇｐ４１配列中の、普遍的に保存されたＴｒｐに対応し、２つの表面の間に局在する。さらに、４Ｅ１０のＨ３ループは極めて疎水性であり、Ｇｌｙ（５）及びＴｒｐ（２）残基に富む（図３９ｃ）。Ｇｌｙ残基は、ループに幾分コンホメーションの自由を与えるが、Ｔｒｐ残基は、ウイルスの膜を含めたｇｐ４１の膜近接領域中又はその周辺の疎水性領域との相互作用を促進できる(Ofek、提出済み)。このようにＦａｂに結合したペプチド構造は、最小４Ｅ１０エピトープをＷＦＸＹＺと定め、ここでＸは４Ｅ１０との結合に重要な役割を演じず、ＹはＩｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌでありえ、ＺはＴｈｒ／Ｓｅｒでありうる。ＷＦＸＹＺモチーフは、全てのＨＩＶ−１ウイルスで絶対的に保存されていると思われる。顕著に広範囲の４Ｅ１０の中和活性は、それがそのコアエピトープ配列内の最も保存されたｇｐ４１残基を認識する能力から誘導されると思われる。接触の大部分（３６％）は、ｇｐ４１の絶対的に保存されたＴｒｐ６７２と共に作製される。
【０１５３】
図４７は、ｇｐ４１の略図及び及び４Ｅ１０の中和活性の両方を示す。図４７ａは、融合ペプチド（ＦＰ；紫色ボックス）、Ｎ末端及びＣ末端７残基繰り返し領域（それぞれＮＨＲ（緑色ボックス）及びＣＨＲ（赤色ボックス））、及び膜貫通領域（ＴＭ、黄色ボックス）を含めた重要な機能的領域を示す。Ｔｒｐリッチ領域の配置及び配列を、赤色で示すコア２Ｆ５及び４Ｅ１０エピトープ、並びに本研究に使用したペプチド内に含まれる下線を付した領域と共に表示する。配列の付番はＨＸＢ２株に従う。計測のために様々なドメインを描写しない。図３７ｂは、種々のクレード由来の一組のウイルスに対する４Ｅ１０の中和活性を示す。合計９３個のウイルスを分析した。そのうち５２個が本明細書に示す４Ｅ１０エピトープ領域に独特の配列を有する。その配列は最も感受性（赤色ＩＣ５０＜１μｇ／ｍＬ）から最も耐性（緑色；ＩＣ５０＞５０μｇ／ｍＬ。中間の感受性１μｇ／ｍＬ＞ＩＣ５０＞５０μｇ／ｍＬは黄色）までの中和感受性の順序に並んでいる。４Ｅ１０エピトープ周辺の配列を、保存された残基と共にダッシュとして示す。
【０１５４】
ペプチドと抗ペプチド抗体との間の複合体において、βターンは結合したペプチドに顕著な二次構造である(Stanfield and Wilson, 1995)。このように、４Ｅ１０に結合したペプチドのコンホメーションは極めて異常である。抗体に結合したヘリックスペプチドは、まれにしか報告されていない。今日までにヘリックスペプチドと抗体との間の複合体の結晶構造の他の２例のみ、すなわちαヘリックスコンホメーションに７残基を有する抗原性９残基ペプチドと複合体を形成した抗インターロイキン２  Ｆａｂ（ＰＤＢアクセスコード１Ｆ９０）(Afonin et al., 2001)及び１１個のペプチド残基全てがαヘリックスを形成するＰ糖タンパク質上のエピトープと複合体を形成した抗体Ｃ２１（ＰＤＢコード２ＡＰ２）(van Den Elsen et al.,1999)がProtein Data Bankに寄託されている。
【０１５５】
ＥＬＩＳＡによる結合親和性
ペプチド及びｇｐ４１についての抗体の結合親和性を決定するために酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）を使用した。マイクロプレートウェル(Corning社製)にペプチド（４μｇ／ｍｌ）又は組換えｇｐ４１（４μｇ／ｍｌ）を含有するＰＢＳ５０μｌを４°で一晩コーティングした。０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳでウェルを２回洗浄し、３％ＢＳＡを用いて３７℃で４５分間ブロッキングした。１回洗浄後に、１％ＢＳＡ及び０．０２％Ｔｗｅｅｎを含有するＰＢＳに溶かした４Ｅ１０（５μｇ／ｍｌ）をウェルに加え、３７℃で２ｈインキュベートした。ウェルを４回洗い、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳで１：５００に希釈したヤギ抗ヒトＩｇＧ  Ｆ（ａｂ’）２アルカリホスファターゼ(Pierce社製)を加え、プレートを室温で４０分間インキュベートした。ウェルを４回洗浄して、製造業者が詳細に記したようにアルカリホスファターゼ染色用緩衝液（ｐＨ９．８）５ｍｌにｐ−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム（Sigma社製）１錠を加えて調製したアルカリホスファターゼ基質５０μｌを加えることによって、発色させた。３０分後に、マイクロプレートリーダ（Molecular Devices社製）で４０５ｎｍにおける吸光度を読み出した。
【０１５６】
抗体４Ｅ１０は、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定されるように合成ペプチド（データ示さず）に対するよりも、組換えｇｐ４１に対して約４倍高い親和性で結合する。そのペプチドに対する４Ｅ１０の親和性が減少しているのは、ｇｐ４１における適切な隣接残基又はペプチドコンホメーションのコンホメーション束縛が欠如していることが原因でありうる。それでも、４Ｅ１０とコアエピトープとの間の接触する残基は、ｇｐ４１上と同一であるように思われる。
【０１５７】
４Ｅ１０の特異性に関する構造的基礎
特異的な抗体−抗原認識は、抗原と抗体との間の立体的及び化学的相補性から生じる。Ｆａｂ  ４Ｅ１０合同部位は、主として両親媒性ペプチドの緊密な適合を可能にする、疎水性キャビティー（図３９Ｄ）である。ペプチドに埋もれた抗体表面積は、約５８０Å２でり、対応するペプチド上の面積は約５２９Å２である。これらの値は、他のＦａｂ−ペプチド複合体にみられる値に匹敵するが(Stanfield and Wilson, 1995)、４Ｅ１０ペプチドは、結晶の充填が原因でその面積の余分の３６０Å２を追加的に埋めている。結晶では、２つのペプチド分子は２回対称軸によって関連し、互いに隣り合う（図３９Ｅ及び３９Ｆ）。２つのペプチド鎖のこの超二次相互作用（図３９Ｆ）は、合同してほぼ完全に疎水性ペプチドを埋め、おそらく無傷のｇｐ４１オリゴマーにおける低エネルギーコンホメーション又はウイルス膜との会合を模倣している。
【０１５８】
Ｆａｂ  ４Ｅ１０は、その６つのＣＤＲループのうち５つを使用してペプチドと結合する。ＣＤＲ  Ｌ２は使用されず、ＣＤＲ  Ｌ１は小さな接触しか行わない（図３９Ｂ）。８つの水素結合、１つの塩架橋、及び９８個のファンデルワールス接触がペプチドとＣＤＲ  Ｌ１（総接触の４％）、Ｌ３（２８％）、Ｈ１（８％）、Ｈ２（４１％）、及びＨ３（１９％）からのＦａｂ残基との間で生成する（表３）。ペプチドとＦａｂ残基との間の追加の１０個の水素結合がＦａｂ−ペプチド界面に埋もれた水分子によって仲介される。
【０１５９】
Ｆａｂ−ペプチド相互作用の程度及び性質は、複合体形成に対する各ペプチド残基の相対的重要性を規定する。ヘリックスコンホメーションでは、ペプチドバックボーンは、Ｆａｂに対する水素結合に容易に携わることができない。それは、ヘリックスに沿ったペプチド内水素結合が原因である。それで、ペプチドの認識は、ヘリックスからのペプチド側鎖のこぶが抗体表面の穴に入り込む相互作用に主に依存する。結合したペプチドのヘリックスコンホメーションは、ペプチドの同側にＴｒｐＰ６７２及びＰｈｅＰ６７３の側鎖を配置し、ＩｌｅＰ６７５、ＴｈｒＰ６７６、及びＬｙｓＰ６８０と一緒にＦａｂと密接に接する広い疎水性面を形成する（図３８及び３９）。ＴｒｐＰ６７２及びＰｈｅＰ６７３の側鎖は、抗体結合部位のポケットに入り込み、その部位でそれらはＦａｂ残基ＴｙｒＬ９１、ＴｒｐＨ４７、及びＰｈｅＨ１００Ｊと共に芳香環のクラスターを形成する（図４０Ａ）。３７個のファンデルワールス接触以外に、ＴｒｐＰ６７２の主鎖及び側鎖は、それぞれＳｅｒＬ９４及びＩｌｅＨ５６に水素結合する（表３及び図４０Ａ）。ＴｒｐＰ６７２の接触は、Ｆａｂ  ４Ｅ１０とペプチドとの総接触の３６％に相当し、その接触は、その残基を抗体−ペプチド相互作用における最も重要な残基にする（表３）。これらの接触の大部分（８５％）は、ＣＤＲ  Ｈ２（残基ＧｌｙＨ５０、ＶａｌＨ５１、ＩＬｅＨ５２、ＩｌｅＨ５６、及びＡｓｎＨ５８）とのものである。次の主要なペプチド残基は、ＴｈｒＰ６７６及びＰｈｅＰ６７３であり、それらはそれぞれＦａｂとの総接触の１８％及び１４％となる。ＰｈｅＰ６７３は、ＴｒｐＰ６７２と共同して働き、結合部位に芳香環のクラスターを形成する（図４０Ａ）。数個のファンデルワールス接触以外に、ＴｈｒＰ６７６水素結合の側鎖はＧｌｕＨ９５のカルボキシルに水素結合する（表３及び図４０Ｂ）。ＴｈｒＰ６７６は、ＬｙｓＰ６８０と一緒にＨ３ループとの大部分の相互作用を有するペプチド残基である（表３）。ＩｌｅＰ６７５が４Ｅ１０とペプチドとの接触のわずか６％しか担わないにもかかわらず、ＩｌｅＰ６７５の側鎖は、ＩｌｅＨ５２及びＩｌｅＨ５６の側鎖と重なり合って、抗体合同部位の端にイソロイシンの小さなクラスターを生み出す（図４０Ｂ）。
【０１６０】
ＨＩＶ−１の突然変異誘発から、ＴｒｐＰ６８０が４Ｅ１０の中和に重要であることが最近示された（Zwick. et al.、原稿準備中）。本明細書に使用したペプチドではＴｒｐよりもむしろＬｙｓが位置６８０で置換されてペプチドの溶解度を上げている。結合部位におけるＴｒｐＰ６８０の構造上の役割を探索するために、４Ｅ１０との接触を最大にする配向でＬｙｓＰ６８０の代わりにＴｒｐＰ６８０がモデル化された（図４０Ｃ）。このコンホメーションでは、結晶構造においてＬｙｓＰ６８０のＮξ原子がＬｅｕＨ１００Ｃに水素結合するのと同様にして、ＴｒｐＰ６８０のＮδ１原子はＬｕｅＨ１００Ｃのカルボニル性酸素に水素結合するであろう。さらに、ＴｒｐＰ６８０はＴｙｒＨ３２及びＰｒｏＨ１００Ｆと共に充填（図４０Ｃ）して抗体結合部位に第二クラスターの芳香族残基を形成するであろう。これらの提案された接触の全ては、ｇｐ４１に対する４Ｅ１０の特異性に重要な残基としてＴｒｐＰ６７２、ＰｈｅＰ６７３、ＩｌｅＰ６７５、及びＴｈｒＰ６７６と共にＴｒｐＰ６８０を配置するであろう。
【０１６１】
考察
これまで記載された最も広範囲中和ＨＩＶ  ＭＡｂであるＦａｂ  ４Ｅ１０の結晶構造を、ｇｐ４１上の４Ｅ１０エピトープを含有するペプチドとの複合体として決定した。４Ｅ１０の結合に対する各ペプチド残基によってなされる寄与を構造分析することによって、主要なエピトープ残基が明らかとなり、エピトープマッピング(Zwick et al., 2001a)及び突然変異誘発実験（Zwick et al.、原稿準備中）から得られた結果が補充される。以前に４Ｅ１０はｇｐ４１の６７１〜６７９Ｔｒｐリッチ領域上の残基ＮＷＦ（Ｄ／Ｎ）ＩＴを含む線状エピトープにマッピングされた(Zwick et al., 2001a)。Ｆａｂ  ４Ｅ１０−エピトープ複合体の結晶構造は、ＴｒｐＰ６７２、ＰｈｅＰ６７３、ＩｌｅＰ６７５、及びＴｈｒＰ６７６が４Ｅ１０と最大数の選択的接触を行うことを例証している。これらのペプチド残基は、そのエピトープに対する４Ｅ１０の高い親和性を命令している。ＴｒｐＰ６７２、ＰｈｅＰ６７３（及びおそらくＴｒｐＰ６８０、本明細書に使用するペプチドではこの位置にＬｙｓが存在した）の側鎖は結合部位に埋もれ、芳香族πスタッキング相互作用に関与する。抗体−ペプチド結合に最も重要な残基は、ＴｒｐＰ６７２であり、その残基は、Ｆａｂとペプチドとの総接触の３６％を担っている。対照的に、ＩｌｅＰ６７５及びＴｈｒＰ６７６は、４Ｅ１０の特異性を規定する二次的な役割を有する。４Ｅ１０との結合に影響せずにＴｈｒＰ６７６をセリンと交換でき、Ｓｅｒは４Ｅ１０によって中和される多くのＨＩＶ分離株にみられる。そのようなＴｈｒ／Ｓｅｒ交換は、ＣＤＲ  Ｈ３残基であるＧｌｕＨ９５との水素結合を維持できる。他方で、高度に保存され結合部位における３つのイソロイシンのクラスターの部分を結合するＩｌｅＰ６７５は、４Ｅ１０との同じ数だけの接触に関与せず、ｇｐ４１に対する４Ｅ１０の親和性に何ら大きな減少を有さずにＬｅｕ又はＶａｌのような他の中サイズの疎水性残基に交換できる。よって、４Ｅ１０に対する最小エピトープを今やＷＦＸＹＺとして規定でき、ここで、Ｘは４Ｅ１０との結合に重要な役割を演じず、ＹはＩｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌでありえ、且つＺはＴｈｒ／Ｓｅｒでありうる。Ｘ残基が抗体結合部位と立体衝突してはならないことから、この側鎖のサイズ及び化学的特性に関してある制限が依然として残っている。
【０１６２】
Ｆａｂ  ４Ｅ１０−エピトープ構造は、なぜ４Ｅ１０が非常に広く中和するかを実証する。まず第一に、ＷＦＸＹＺモチーフは全てのＨＩＶ−１ウイルスに絶対的に保存されていると思われる。４Ｅ１０エピトープは、ＨＩＶの融合機械の一部であり、Ｔｒｐ６７２は、ウイルスの感染性に重要な役割を有する(Salzwedel et al., 1999)。第二に、保存されたＴｒｐＰ６７２、ＰｈｅＰ６７３、Ｉ１ｅＰ６７５、及びＴｈｒ／ＳｅｒＰ５７６に隣接する可変残基は、ヘリックスエピトープの反対側に局在し、抗体との多くの接触には関与しない。これらの可変残基は、ｇｐ４１オリゴマーの界面に隠れているか、又はウイルス膜に包埋しているおそれがある。
【０１６３】
ヒト細胞へのＨＩＶ−１の侵入が大規模に研究されているが、その過程の多くの側面は未確定のままである。ＣＤ４の結合前にｐｇ４１はｇｐ４１構造に埋もれた融合ペプチドと準安定コンホメーションにあると仮定されている(Gallo et al., 2003)（図４１）。図４１は、ＨＩＶ  ｅｎｖ介在性膜融合及び抗体４Ｅ１０によるウイルス中和の仮説モデルを戯画的に表示したものである。天然状態のｇｐ１２０−ｇｐ４１複合体は準安定で、ＣＤ４及び補助レセプター（ここではＣＣＲ５）に対するｇｐ１２０の結合によって誘発される。ｇｐ４１上の４Ｅ１０エピトープをウイルス膜の平面に平行なピンク色のヘリックスとして表示し、そのエピトープは露出し、準安定及びレセプターが結合した状態のｇｐ４１における抗体の結合及びウイルスの中和に感受性であると思われる。プレヘアピン中間体に至るＥｎｖタンパク質のコンホメーション変化は、ｇｐ１２０からｇｐ４１の解離及び宿主細胞膜へのｇｐ４１融合ペプチドの挿入を引き起こす。明確にするために、プレヘアピン状態（Ｎ末端７残基繰り返し配列はピンク色のヘリックスであり、Ｃ末端７残基繰り返し配列は緑色のヘリックスである）についてわずか１つのｇｐ４１単量体を示す。伸びたプレヘアピン中間体への４Ｅ１０の結合は、まだ証明される可能性がある。ウイルス及び細胞膜が近接状態にされ、ヘリックスの軸周囲のＴｒｐ残基を有する、膜に平行なヘリックスｇｐ４１膜近接領域の配向は、両方の膜の破壊を援助できるであろう。融合の最終段階で、Ｃ末端７残基繰り返し配列は、逆向きにＮ末端７残基繰り返し配列の上に折り畳まれて、６ヘリックス束構造としても知られているヘアピン三量体を発生する。
【０１６４】
ＣＤ４及び補助レセプター（ＣＣＲ５又はＣＸＣＲ４）に対するｇｐ１２０の結合は、ｇｐ１２０及びｇｐ４１におけるコンホメーション変化を誘発し、ｇｐ４１からのｇｐ１２０の解離及びプレヘアピン中間体コンホメーションへのｇｐ４１の変化をもたらす。プレヘアピン中間体コンホメーションでは、融合ペプチドは宿主の膜に挿入され、Ｎ末端及びＣ末端７残基繰り返し領域は分離している (Gallo et al., 2003)。次に、Ｃ末端７残基繰り返し領域は、逆向きにＮ末端７残基繰り返し配列の上に折り畳まれて戻り、逆平行配向で中央の３つのＮ−ヘリックス周囲を３つのＣ末端ヘリックスが包み込んだ（６ヘリックス束としても知られている）ヘアピン三量体を発生する(Weissenhom et al., 1997; Chan et al., 1997)。プレヘアピンからヘアピンｇｐ４１構造への転換は、宿主及びウイルス膜を近接状態にする。ｇｐ４１のＴｒｐリッチ領域は、ウイルス−宿主膜の平面に平行であるか、又は平行となることができ、ヘリックス周囲のＴｒｐ残基の分布は、次にＴｒｐリッチ領域が両方の膜を破壊するのを可能にし(Schibli et al., 2001)、融合ペプチドに沿って融合孔を形成するために役立つことができる。Ｔｒｐリッチ領域に対する４Ｅ１０の結合は、そのようなイベントを防止するであろう。融合過程の最終ステップは、ウイルスのヌクレオカプシドの通過を許すサイズへの孔の拡大である。数個のＨＩＶ  Ｅｎｖ三量体のクラスターは、融合過程が効率的に行われるために宿主細胞レセプターのクラスターと相互作用しなければならない。
【０１６５】
ｇｐ４１の膜近接領域は、全く柔軟であると思われ、膜融合イベントの過程中にどうもコンホメーションを変えるようである。膜近接領域は、まず伸び、次にヘリックス構造に接触することが示唆されている(Barbato et al., 2003)。そのような構造の転換は、Ｍａｂ  ２Ｆ５に結合したとき(Barbato et al., 2003)、水中で３１０ヘリックス(Biron et al., 2002)として、及び膜模倣ミセルでのαヘリックス(Schibli et al., 2001)として、及び４Ｅ１０に結合したとき（本研究）、中央にＡｓｐ６６４−Ｌｙｓ６６５−Ｔｒｐ６６６のβターンを有する大部分伸びたコンホメーションの領域を示すデータと一致している。３１０ヘリックスは、最終的なαヘリックスに至る中間体でありうる。４Ｅ１０エピトープ領域は、全て又は大部分の時間にヘリックスでありうる。それは、それがヘリックス膜貫通ドメインに非常に近接しており、少なくともｇｐ４１が天然の準安定及びレセプター結合コンホメーションである場合に、露出していて４Ｅ１０による抗体結合及びウイルス中和に感受性であることが示されたからである(Binley et al., 2003)（図４１）。さらに、４Ｅ１０エピトープは、ｇｐ４１が伸びたプレヘアピンコンホメーションにある場合に４Ｅ１０エピトープは依然として接近可能である。しかし、伸びたプレヘアピン中間体への４Ｅ１０の結合はさらに証明されなければならない。準安定及びレセプター結合コンホメーションでは、４Ｅ１０エピトープは、ｇｐ１２０−ｇｐ４１オリゴマーによって部分的に塞がっているおそれがある。膜模倣ミセルにおけるこの領域のＮＭＲ構造から示唆されるように(Schibli et al., 2001)、又図４１に表せるように、この段階でＴｒｐリッチヘリックスがすでに膜に対して平行であるならば、その領域が膜に垂直であり、ｇｐ４１オリゴマーの一部である場合よりも、４Ｅ１０エピトープは、ｇｐ１２０−ｇｐ４１オリゴマーによってあまり塞がれないおそれがある。これらのシナリオのいずれかで、４Ｅ１０のＣＤＲ  Ｈ３のサイズ及び疎水性性質は、部分的に塞がった膜近接４Ｅ１０エピトープとの相互作用を促進する重要な特性であるはずである。５つのＧｌｙ残基は、ＣＤＲ  Ｈ３にコンホメーションの自由度を与えて、側鎖との潜在的な立体衝突を排除できる。Ｈ３ループのサイズ及び柔軟性はループの先端（ＰｒｏＨ１００Ｆ）と、膜からさらに２、３残基だけ離れて局在する、ｇｐ４１残基であるＴｒｐ６８０との間の潜在的相互作用を可能にするであろう（図４０Ｃ）。同時に、Ｈ３ループの先端近くに局在する２つのＴｒｐ残基（ＴｒｐＨ１００及びＴｒｐＨ１００Ｂ）（図３９Ｃ）は、２Ｆ５について提案されたものと同様に(Ofek et al.、原稿準備中)、Ｈ３ループの先端がそのエピトープに接しているときにそれらの側鎖をウイルス膜に挿入することによって４Ｅ１０とＨＩＶとの間の相互作用を促進する潜在性を有する。ウイルス粒子中のｇｐ４１に対する４Ｅ１０の結合についてＣＤＲ  Ｈ３の重要性を検査するために、４Ｅ１０のＨ３ループの突然変異誘発研究が継続中である。
【０１６６】
４Ｅ１０エピトープが連続し、種々のクレードのＨＩＶ分離株の間で高度に保存されているという事実は、そのエピトープを広範囲に有効なＨＩＶ−１ワクチンを構造に基づいてデザインするためのよい先導物にする。４Ｅ１０は、抗体併用療法の効力も増加させることができる。それは、４Ｅ１０が他の入手可能なＭＡｂによって中和されないウイルスを中和するからである。４Ｅ１０エピトープの連続性にかかわらず、組換えｇｐ４１の変性は、２Ｆ５ではなく４Ｅ１０の結合を減少させる(Zwick et al., 2001a)。この作用は、ＭＡｂ  ４Ｅ１０に対するヘリックス状のエピトープコンホメーションの重要性を示唆している。したがって、本研究に使用した１３残基のペプチドは、ｇｐ４１上にあるそのコグネイトエピトープの生物学的に関連するコンホメーションを模倣しており、ヘリックス状のペプチドアナログを使用して免疫応答を集中させ広範囲のＨＩＶサブタイプを中和可能なより高力価の４Ｅ１０様抗体を誘導することができるであろう。
【０１６７】
2008505048.tif 000003
【０１６８】
2008505048.tif 000004
【実施例３】
【０１６９】
ペプチド及びペプチドミメティックの開発
先に述べたように、４Ｅ１０及び２Ｆ５ペプチドエピトープの構造を分析した。これらの構造は、中和抗体を誘発するために化合物が採らなければならないコンホメーションへの洞察を提供する。４Ｅ１０は、知られている中で最も広範囲のＨＩＶ−１中和Ｍａｂであり、ｇｐ４１膜近接領域にある高度に保存された連続ヘリックスエピトープを認識する。４Ｅ１０／エピトープペプチド複合体の結晶構造に基づき、ヘリックスペプチド及び低分子ヘリックス模倣体が免疫原として開発される。
【０１７０】
追加的に、ｇｐ４１の融合活性型について実質的な構造情報も今や入手でき、それはＰＤＢに少なくとも１８個の異なる結晶構造を有し、ＨＩＶ−１  ｇｐ４１エクトドメインのプロテアーゼ耐性コアの変異体を表している（図４５）(Weissenhorn, 1997; Chan, 1997; Eckert, 1999; Tan, 1997; Ji, 1999; Shu, 2000a; Shu, 2000b; Liu, 2001; Zhou, 2000; Lit, 2001)。追加的に、関連するＳＩＶ  ｇｐ４１(Yang, 1999; Malashkevich, 1998; Caffrey, 1998; Kuszewski, 1999; Liu, 2002)、エボラウイルスＧＰ２コア(Malashkevich, 1999; Weissenhorn, 1998)及びビスナウイルスのコア(Malashkevich, 2001)についてＸ線及びＮＭＲ構造が入手できる。ｇｐ４１の融合活性型は、三量体コイルドコイルを形成する３つの内部ヘリックス（Ｎ末端７残基繰り返し配列；ＮＨＲ）及び内部三量体に対して逆平行に充填する３つの外部ヘリックス（Ｃ末端７残基繰り返し配列；ＣＨＲ）を有する６つのヘリックスの束である（図４５）。最初のｇｐ４１コア構造は、Ｎ３６／Ｃ３４複合体（図４５、１ＡＩＫ、(Chan, 1997)）、及びｇｐ４１残基５４６〜５９６（ＮＨＲ）のＮ末端側に三量体ＧＣＮ４配列を有し、それに６２８〜６７０（ＣＨＲ）が続く単一の融合ペプチドに関するものであった（図４５、１ＥＮＶ、(Weissenhorn, 1997)）。他の構造には、種々の界面活性剤中で、数個の位置に突然変異を有する (Ji, 1999; Shu, 2000a; Shu, 2000b)ＣＨＲ領域（６３３〜６５９）に残基ＳＧＧＲＧＧによって連結したＮＨＲ領域（５５１〜５８４）を含有する融合ペプチドがある（図４５、１ＳＺＴ、(Tan, 1997)）。最後に、突然変異ＮＨＲ配列に三量体ＧＣＮ４配列を融合することによってＮ３６を可溶化するためにデザインされたペプチド（ＩＱＮ１７）の構造は、Ｄ−アミノ酸ペプチドを阻害する融合を有する複合体として決定された（図４５、１ＣＺＱ， (Eckert,1999)）。これらの構造の全ては、ｇｐ４１エクトドメインの融合活性型を表わすと推定される。インフルエンザウイルスヘマグルチニンのプレ融合(pre-fusion)型(Wilson, 1981)と融合活性型(Bullough, 1994; Chen, 1999)との比較は、ＨＩＶ−１  ｇｐ４１の構造及び融合メカニズムがインフルエンザウイルスヘマグルチニンＨＡ２のものに幾分類似していることを明らかにする。これらの短寿命融合中間体は、追加の中和標的となりうる新しいエピトープを露出し、又、ペプチド（図４５）(Eckert, 1999; Wild, 1994; Jiang, 1993;  Jiang, 1993; Rimsky, 1998; Ferrer, 1999)及び低分子(Jiang, 2000)のような融合阻害剤のデザインを促進する。
【０１７１】
ｇｐ４１についての他の構造情報には、Ｎ末端融合ペプチドのＩＲスペクトル分析(Gordon, 2004)、ミセルに結合したＴｒｐリッチ膜近接領域（ＫＷＡＳＬＷＮＷＦＮＩＴＮＷＬＷＹＩＫ）のＮＭＲ構造(Schibli, 2001)、及び同Ｔｒｐリッチ領域の一部である２Ｆ５エピトープの数件のＮＭＲ研究(Barbato, 2003; Biron, 2002)がある。これらの研究は、全て融合ペプチド及び膜近接領域が、少なくとも無極性環境でヘリックスコンホメーションを採ることができることを示している。
【０１７２】
述べたように、４Ｅ１０エピトープは、ヘリックスコンホメーションを採ると思われ、よってαヘリックスコンホメーションを有する第一世代のペプチド模倣体がデザインされた。ペプチドのらせん性を増加させるために利用できる種々の手法の中に、制約された環状ペプチドの形成及び異常アミノ酸であるアミノイソ酪酸の導入がある。以前又は今後合成される種々のペプチドの概略表示、及びＡｉｂの構造を図４３に示す。３つの異なる部門、すなわちシクロエーテル、ラクタム、Ａｉｂ含有ペプチドに属するペプチドをデザイン及び合成した。
【０１７３】
さらに、いくつかのペプチドが４Ｅ１０、２Ｆ５及びＺ１３と結合する能力に関する最初の結果は、配列ＮＷＦＤＩＴの重要性に関して洞察を与えた。ＮＷＦＤＩＴは、ＮＷＦＮＩＴよりも有望に広範囲中和抗体を産生すると思われた。アスパラギン酸の存在は、４Ｅ１０に対する結合を可能にするために重要と思われた。
【０１７４】
本実験の目標は、ヘリックスコンホメーション及び主要アミノ酸を有するペプチド又はペプチドミメティックを合成することであった。構造により一層の多様性を有する多数のペプチドが合成された。らせん性を高めるために、例えばアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）を導入でき、又、（ｉ，ｉ＋３）、（ｉ，ｉ＋４）、若しくは（ｉ，ｉ＋７）１７環状ペプチドを形成できる。
【０１７５】
３つの主要ファミリーからの化合物、すなわちＡｉｂ含有ペプチド（Ａｉｂはアミノイソ酪酸（局所的なヘリックスのバックボーン構造を誘導する非天然アミノ酸を意味する）、環状チオエーテル、及び環状ラクタムをデザイン及び合成した。アミノ酸の配列及び環のサイズを変えることによって各ファミリーからの例の多様性を拡大できる。
【０１７６】
Ａｉｂファミリーの化合物について、置換の位置及びペプチドの長さが検討された。ラクタムファミリーの化合物では、配列ｃ（ＥＸＸＸＫ）（らせん性を誘導するための、Ｇｌｕ及びＬｙｓの間の側鎖環状ペプチド）及びｃ（ＫＸＸＸＥ）（ｃ（ＥＸＸＸＫ）側鎖の逆）に基づく（ｉ，ｉ＋４）誘導体が合成された。環のサイズを減少させる、リジンからオルニチンへの置換によってこれらの化合物の多様性は拡大する。（ｉ，ｉ＋３）モデルでの化合物もデザインする。これは、どの環サイズがより適切であると思われ、アミド結合を逆にすべきかどうかについての決定を可能にする。追加的に、シクロチオエーテル化合物において、最初のｃ（ＣＸＸＸＯ）配列（Ｃｙｓとブロモアセチル化オルニチン残基との間にチオエーテル結合を有する側鎖環状ペプチド）からｃ（ＯＸＸＸＣ）、ｃ（ＫＸＸＸＣ）に置換することによって、環のサイズも検討する。
【０１７７】
ペプチドのらせん性を増加させる他の方法には、α−アミノイソ酪酸残基（ＡＩＢ）の導入、又はラクタム、チオエーテル、若しくはジスルフィドブリッジを用いたヘリックスの架橋がある（図４３）。
【０１７８】
追加的に、円二色性（ＣＤ）実験を各化合物に行い、らせん性の含量を評価する。
【０１７９】
５５個の異なるペプチドがすでに合成された（表４、Ｃ末端の−ＮＨ２は、ペプチドがアミドであることを意味する。ポリＡｒｇ又はポリＬｙｓ尾部は溶解性のためであり、４Ｅ１０の結合のためではない）。このように、両親媒性αヘリックス（残基（６７２〜６８０）のＡｂが結合した疎水性表面の側鎖を提示する低分子αヘリックスミメティックを調製し、４Ｅ１０  Ａｂの結合について試験し、保存されたｇｐ４１コアエピトープとの結合が可能なＭａｂを誘発する抗原として最終的にリストに入れる。Ａｂ−抗原認識がほぼ疎水性のＡｂキャビティーから得られる立体的及び化学的相補性から生じ、結合したペプチ抗原が（Ａｂ−ペプチドに対して）内部の水素結合を有するαヘリックスコンホメーションを採ることから、その認識は、疎水性Ａｂ結合部位との疎水性側鎖相互作用に主に依存する。低分子（例えばｉ、ｉ＋３、及びｉ＋７残基）上に認識表面（ＴｒｐＰ６７２、ＰｈｅＰ６７３、ＩｌｅＰ６７５、ＴｈｒＰ６７６及びＴｒｐＰ６８０の側鎖）を適切に表出するようにデザインされたαヘリックスミメティック上に主要側鎖を表出させることによって、これらを合成的に再現できる。表４におけるペプチドのリストには、Hamilton labからのデザインに基づいたあるミメティックが含まれる(Ernst, 2003; Kutzki, 2002)（図46）。さらに、Scott labからの４Ｅ１０に対する緊密結合ペプチドは、フィラメント状バクテリオファージ（ｐＶＩＩＩ）(Scott, 1990)の主要コートタンパク質上に表出したペプチドライブラリーからも選択され、それらには環状ペプチドＥ６．８（ＲＣＲＴＩＤＶＦＲＮＣＩ）及び線状ペプチド１０Ａ．３（ＡＥＰＡＥＴＳＷＦＹＬ  ＴＴＦＬ）がある。
【０１８０】
種々のエピトープを有するこれらのペプチドの結合をＥＬＩＳＡによって検討した。図４４のＥＬＩＳＡ図にみることができるように、４Ｅ１０に結合するペプチドの親和性は増加した。この図は、４４−２（天然配列）と、種々のペプチド、すなわちシクロエーテル（２２−４）、Ａｉｂ含有ペプチド（３３−１）、数個のラクタム（３８）及びより短い天然配列との競合アッセイを示す。
【０１８１】
上記のペプチドのデザインへの第二の考察として、ペプチドの非４Ｅ１０結合エレメントが可能な限り非免疫原性であるように操作することも好ましい。したがって、最高の結合を得るために必要な最小エレメントが同定され、全ての重要でないエレメントを可能な限り非免疫原性にして、非中和性エピトープの見込み及び非中和抗体の形成を減少させる。主要結合エレメントだけが存在する必要があり、残りは（アラニンが免疫原性に乏しいことから）可能ならばアラニンに、又は免疫原性が最小の置換基に交換できる。本化合物は、４Ｅ１０抗体と強く結合し、免疫後に誘発される抗体は、感受性ＨＩＶ−１株ＨｘＢ２に対して１ラウンドの感染性中和アッセイで検査されるであろう。免疫前の血清を、陰性対照として含めるであろう。ＨｘＢ２及び中和により感受性が低い分離株ＪＲ−ＦＬに対する中和アッセイにおいて血清からの精製ＩｇＧを使用して中和が確認されるであろう。平行して、我々のパネルのペプチドに対して血清を力価検定して、その範囲及び特異性が４Ｅ１０と比較して決定されるであろう。追加的に、４Ｅ１０エピトープに対するモノクローナル抗体が単離され、ペプチドパネルに対するそれらの特異性を４Ｅ１０と比較されるであろう。モノクローナル抗体は中和アッセイでも検査されるであろう。コア４Ｅ１０エピトープの「ＷＦ」であるＮＷＦＤＩＴは、４Ｅ１０の結合に重要と思われ、これは、他の抗体がＨＩＶ−１を中和するためのｇｐ４１のこの領域に対するそれらの抗体で確認されるであろう。
【０１８２】
追加的に、ヘリックスペプチドの非免疫原性を改善するために、例えば（ＵＳ特許出願１０／４７１３２８に記載されているような）Ｃ−糖を使用して、ペプチドは結合に関与しないヘリックスの側面に「マスク」されるであろう。糖は、そのかさが原因で免疫原性に乏しいことが知られており、Ｃ−糖は酵素安定性の増加という利点を示す。Ｃ−糖は、ヘリックスの不活性相に配置されたアミノ酸の機能的側鎖上に付着されるであろう(Brunel, 2003a; Brunel, 2003b)。
【０１８３】
2008505048.tif 000005
本発明を、下記の番号付きパラグラフを通じてさらに記載する。
【０１８４】
１．本明細書に記載された結晶構造、例えばＣ２空間群、格子パラメータ（ａ、ｂ、ｃについてはオングストローム単位、ベータについては度単位、ｒｍｓ偏差は０．００５オングストローム、１．３度）ａ：１５７．３オングストローム、ｂ：４５．１オングストローム、ｃ：１９８．６オングストローム、及びベータ：１１３．８度を有し、且つ／又は前記のいずれか若しくは全てに対応若しくは起因するＸ線回折パターンを有し、且つ／又は前記のいずれか若しくは全てに対応若しくは起因するＸ線回折パターンを有するＦａｂ  ４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体並びに／或いは表１の座標によって定義される構造を有する結晶。
【０１８５】
２．前記結晶構造のＦａｂ  ４Ｅ１０に１つ又は複数の被験試料を曝露すること、及びＦａｂ  ４Ｅ１０複合体が形成されたかどうかを決定することを含む、スクリーニング又は同定のための方法。
【０１８６】
３．１つ又は複数の被験試料の存在下でＦａｂ  ４Ｅ１０タンパク質又はその機能的部分を共結晶化することによって、そのＦａｂ  ４Ｅ１０又はその機能的部分に前記被験試料を曝露して行う、パラグラフ２に記載の方法。
【０１８７】
４．得られる結晶はＸ線回折法又は結晶学的方法によって分析され、且つ本明細書におけるデータと比較され、結晶構造が類似する場合は、それにより被験試料はＫＧＮＤに類した方法でＦａｂ  ４Ｅ１０に結合し、それにより抗体の誘発又は診断組成物、医薬免疫原組成物、免疫組成物若しくはワクチン組成物に有用であり、場合によってはＦａｂ  ４Ｅ１０は１つ若しくは複数の被験試料の溶液に浸漬される、パラグラフ３に記載の方法。
【０１８８】
５．Ｆａｂ  ４Ｅ１０又はその機能的部分に適合又は結合する潜在的化合物を、コンピュータを利用して行なう同定方法又はデザイン方法であって、前記方法は、
コンピュータシステム、例えばプロセッサ、データ記憶システム、入力デバイス、及び出力デバイスを含むプログラムされたコンピュータを使用して、（ａ）（本明細書において同定された主要残基を含有するか、又はそれらに結合する）Ｆａｂ  ４Ｅ１０結合ドメイン中の原子のサブセットの三次元座標を含むデータを、場合によってはＦａｂ  ４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体のようなＦａｂ  ４Ｅ１０複合体からの構造の情報と共に、前記入力デバイスを介してそのプログラムされたコンピュータに入力することによってデータセットを作成するステップ；（ｂ）前記プロセッサを使用して、前記データセットを前記コンピュータデータ記憶システムに記憶された化学構造のコンピュータデータベースと比較するステップ；（ｃ）コンピュータを利用して行なう方法を用いて、前記データセットに構造的に類似した部分を有する化学構造を前記データベースから選択するステップ；（ｄ）コンピュータを利用して行なう方法を用いて、前記データセットに構造的に類似した部分を有する化学構造のモデルを構築するステップ；及び（ｅ）前記出力デバイスに、前記データセットに類似した部分を有する選択された化学構造を出力するステップ；及び場合によっては１つ又は複数の選択された化学構造を合成するステップ；及びさらに場合によっては前記合成され選択された化学構造をＦａｂ  ４Ｅ１０と接触させて、前記合成された化学構造がＦａｂ  ４Ｅ１０のドメインに結合又は適合するかどうかを確認し、且つ／又は抗体応答を有することが可能な動物に前記化学構造を投与して、その化学構造が抗ＨＩＶ抗体を誘発するかどうかを（例えばＨＩＶ若しくはＨＩＶ糖タンパク質又はそれらの部分との結合について得られる前記抗体を検査することによって）確認するステップを含むか；或いは
表１の座標によって定義されるＦａｂ  ４Ｅ１０の構造を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及び表１のＦａｂ  ４Ｅ１０の構造にその候補の構造を適合させることを含むか；或いは
Ｆａｂ  ４Ｅ１０の表１の少なくとも２つの原子の座標（「選択された座標」）を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及びその選択された座標にその候補の構造を適合させることを含むか；或いは
Ｆａｂ  ４Ｅ１０の少なくとも１つのサブドメインの座標を提供すること、候補となる結合分子の構造を提供すること、及びＦａｂ  ４Ｅ１０のそのサブドメインにその候補の構造を適合させることを含み；
前記方法は、場合によってはさらに、化学構造若しくは候補を入手若しくは合成すること、及びその化学構造若しくは候補をＦａｂ  ４Ｅ１０と接触させてその化学構造若しくは候補がＦａｂ  ４Ｅ１０と相互作用する能力を決定すること；或いは化学構造若しくは候補を入手若しくは合成すること、及びＦａｂ  ４Ｅ１０と前記化学構造又は候補との複合体を形成させること、及びその複合体を分析して前記化学構造若しくは候補がＦａｂ  ４Ｅ１０と相互作用する能力を決定し、且つ／又はその化学構造に対して抗体を生成可能な動物に前記化学構造若しくは候補を投与して前記化学構造若しくは候補が抗ＨＩＶ抗体を誘発するかどうかを（例えば、ＨＩＶ若しくはＨＩＶ糖タンパク質又はそれらの部分との結合について、得られる前記抗体を検査することによって）確認することを含む方法。
【０１８９】
６．例えば、テレコミュニケーション、電話、テレビ会議、マスコミュニケーション、例えばコンピュータプレゼンテーション(例えばPOWERPOINT)のようなプレゼンテーション、インターネット、電子メール、コンピュータプログラム(例えばWORD)文書のような文書コミニュケーションなどを介した、本明細書に論じられた方法又はそのステップからの情報の伝送を含む、データを伝送する方法。
【０１９０】
７．本明細書における方法を使用して選択される化学構造を有する化合物であって、前記化合物がＦａｂ  ４Ｅ１０に結合して抗ＨＩＶ抗体を誘発する化合物。
【０１９１】
８．パラグラフ７に記載の化合物を含有する組成物、例えば診断組成物、医薬組成物、免疫原組成物、免疫組成物、ワクチン組成物。
【０１９２】
９．パラグラフ７に記載の化合物を、場合によってはアジュバントを含むか又はアジュバントである、薬学的に適切若しくは許容可能な賦形剤、又は担体又は希釈剤と混合することを含む、パラグラフ７に記載の組成物を製造するための方法。
【０１９３】
１０．パラグラフ７の組成物を使用すること、例えば抗体を産生する動物にその化合物又は組成物を投与して、例えば診断上有用でありうる抗ＨＩＶ抗体又は（例えばその動物がヒトのようにＨＩＶに感受性ならば予防法又は治療を提供するために）免疫原応答若しくは免疫応答若しくはワクチン応答を発生させること、或いはその化合物を使用して試料中での抗ＨＩＶ抗体の存在を（例えばその化合物を標識すること及びその化合物の結合、よって抗ＨＩＶ抗体を検出することによって）検出することのための方法。
【０１９４】
１１．抗体を誘発可能な動物に、前記パラグラフのいずれかの、又は本明細書に論じられた化合物又は組成物を投与することを含む、抗ＨＩＶ抗体を誘発する方法。
【０１９５】
１２．抗ＨＩＶ抗体を有する疑いのある試料に前記パラグラフのいずれかの化合物を接触させること、及び結合を検出することを含む、そのような抗体を検出するための方法。
【０１９６】
１３．動物がヒトであり、方法はＨＩＶの治療又は予防のためのものである、パラグラフ１１に記載の方法。
【０１９７】
１４．診断目的の抗体を産生させるためのものである、パラグラフ１１に記載の方法。
【０１９８】
１５．前記パラグラフのいずれかの、若しくは本明細書に論じられた化合物、又は前記パラグラフのいずれかの、若しくは本明細書に論じられた抗体を含有する診断組成物。
【０１９９】
１６．前記パラグラフのいずれかの、若しくは本明細書に論じられた化合物、又は前記パラグラフのいずれかの、若しくは本明細書に論じられた抗体を含む、ＨＩＶの予防又は治療のための組成物。
【０２００】
１７．Ｆａｂ  ４Ｅ１０と潜在的バインダとのＦａｂ  ４Ｅ１０複合体について合理的な化合物のデザインを作成又は実行するためのコンピュータシステムであって、そのシステムは表１及び／若しくは図による原子座標データ、又はＦａｂ  ４Ｅ１０についての構造因子データのいずれかを含有し、前記原子座標データはＦａｂ  ４Ｅ１０又はその少なくとも１つのサブイドメインの三次元構造を定義し、前記構造因子データは表１及び／又は図の原子座標データから誘導可能であるシステム。
【０２０１】
１８．表１及び／若しくは図による原子座標データコンピュータ、又はＦａｂ  ４Ｅ１０についての構造因子データのいずれかを含有するコンピュータ可読媒体であって、前記原子座標データはＦａｂ  ４Ｅ１０又はその少なくとも１つのサブイドメインの三次元構造を定義し、前記構造因子データは表１及び／又は図の原子座標データから誘導可能であるコンピュータ可読媒体。
【０２０２】
１９．ユーザにパラグラフ１７に記載のコンピュータシステム又はパラグラフ１８に記載の媒体又はＦａｂ  ４Ｅ１０若しくはその少なくとも１つのサブイドメインの三次元構造、又はＦａｂ  ４Ｅ１０についての構造因子データを提供することを含む、ビジネスを行う方法であって、前記構造は表１及び／又は図の原子座標データに記載され、前記構造因子データはその原子座標データから誘導可能である方法。
【０２０３】
２０．例えばペプチド合成によって、化合物を化学合成して前記化合物を調製する方法。
【０２０４】
２１．ペプチド模倣体に関してＫＧＮＤのアミノ酸の１つ又は複数の保存的置換が存在する、ＫＧＮＤのペプチド模倣体を含む前記パラグラフのいずれかに記載の、又は本明細書に論じられた化合物。
【０２０５】
２２．図９に示されたか、又は図９の簡略な説明で記載された配列を有する、本明細書においてＫＧＮＤと記載されたポリペプチド。
【０２０６】
２３．パラグラフ２２に記載のポリペプチドの誘導体又はホモログ。
【０２０７】
２４．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも５０パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２０８】
２５．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも６０パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２０９】
２６．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも７０パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２１０】
２７．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも７５パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２１１】
２８．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも８０パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２１２】
２９．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも８５パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２１３】
３０．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも９０パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２１４】
３１．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも９３パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２１５】
３２．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも９５パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２１６】
３３．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも９７パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２１７】
３４．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも９８パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２１８】
３５．パラグラフ２２に記載のポリペプチドと少なくとも９９パーセントの相同性を有するポリペプチド。
【０２１９】
３６．基本的にＷＦＸＩＴからなるポリペプチドであって、ＸはＮ、Ｄ、Ｓ、Ｇ又はその保存的置換を含む他のアミノ酸でありうるポリペプチド。
【０２２０】
３７．基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴからなる配列を有するポリペプチドであって、Ｘは前記パラグラフ３６に定義される通りであり、Ｘ１＝Ａ又はその保存的置換であり、Ｘ２＝Ｎ又はその保存的置換であり、Ｘ３＝Ｌ又はその保存的置換であり、Ｘ４＝Ｗ又はその保存的置換であり、Ｘ５＝Ｎ、Ｓ若しくはＴ又はその保存的置換であり、そのポリペプチドはヘリックス構造を有して当技術分野に別様に開示されていないポリペプチド。
【０２２１】
３８．基本的にＷＦＸＩＴからなるポリペプチドであって、ＸはＮ、Ｄ、Ｓ、Ｇ又はその保存的置換を含む他のアミノ酸でありうる、前記パラグラフのいずれかに記載のポリペプチド。
【０２２２】
３９．Ｘが追加的にＡｉｂ又はＯでありうる、前記パラグラフのいずれかに記載のポリペプチド。
【０２２３】
４０．ＡｉｂがＷＦＸＩＴの任意の２つのアミノ酸の間に挿入されうる、前記パラグラフのいずれかに記載のポリペプチド。
【０２２４】
４１．ＷＦＸＩＴが分岐している、前記パラグラフのいずれかに記載のポリペプチド。
【０２２５】
４２．ポリペプチドをＦａｂ  ４Ｅ１０に結合するのに十分な長さ及び／又は立体配置である分岐鎖を有する、前記パラグラフのいずれかに記載の分岐したポリペプチド。
【０２２６】
４３．ＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴ
（Ｘは請求項３６に定義される通りであり、
Ｘ１＝Ａ又はその保存的置換であり、
Ｘ２＝Ｎ又はその保存的置換であり、
Ｘ３＝Ｌ又はその保存的置換であり、
Ｘ４＝Ｗ又はその保存的置換であり、
Ｘ５＝Ｎ、Ｓ若しくはＴ、又はその保存的置換であり、
そのポリペプチドはヘリックス構造を有して当技術分野に別様に開示されていない）、又は
ＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴ
（Ｘ＝Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｔ、Ｍ、Ｅ、Ｋ、Ｒ、Ａ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｏ、Ａｉｂ、又はその保存的置換を含む他の天然若しくは合成アミノ酸であり、
Ｘ１＝Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ２＝Ｎ、Ｑ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ３＝Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｐ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ４＝Ｗ、Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｃ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ５＝Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｃ、Ｍ、Ｅ、Ａ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
そのポリペプチドはヘリックス構造を有して当技術分野において別様に開示されていない）、又は
ＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴＸＸ６ＸＷ
（Ｘ＝Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｔ、Ｍ、Ｅ、Ｋ、Ｒ、Ａ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｏ、Ａｉｂ、又はその保存的置換を含む他の天然若しくは合成アミノ酸であり、
Ｘ１＝Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ２＝Ｎ、Ｑ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ３＝Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｐ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ４＝Ｗ、Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｃ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ５＝Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｃ、Ｍ、Ｅ、Ａ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ６＝任意の天然若しくは合成アミノ酸であり、
そのポリペプチドはヘリックス構造を有して、当技術分野において別様に開示されていない）
からなる配列を本質的に有するポリペプチド。
【０２２７】
４４．ＡｉｂがＷＦＸＩＴの任意の２つのアミノ酸の間に挿入されうる、前記請求項のいずれかに記載のポリペプチド。
【０２２８】
４５．ＷＦＸＩＴが分岐している、前記請求項のいずれかに記載のポリペプチド。
【０２２９】
４６．ポリペプチドをＦａｂ  ４Ｅ１０に結合するのに十分な長さ及び／又は立体配置である分岐鎖を有する、前記請求項のいずれかに記載の分岐したポリペプチド。
【０２３０】
４７．NWFDITNWLWRR-NH2、SLWNWFDITNWLWRR-NH2、DKWASLWNWFDITNWLWRR-NH2、NWFDITNWLWKKKK-NH2、WNWFDITNWLWKKKK-NH2、LWNWFDITNWLWKKKK-NH2、SLWNWFDITNWLWKKKK-NH2、NWFDITNWLAKKKK-NH2、WNWFDITNWLAKKKK-NH2、LWNWFDITNWLAKKKK-NH2、SLWNWFDITNWLAKKKK-NH2、Ac-WFDIT-Aib-NH2、Ac-NWFDIT-Aib-NH2、Ac-Aib-NWFDIT-Aib-NH2、Ac-DKWASL-Aib-NWFDIT-Aib-NH2、Ac-ELDKWASL-Aib-NWFDIT-Aib-NH2、NWFDITN-Aib-LWRR-NH2、SL-Aib-NWFDITN-Aib-LWRR-NH2、DKW-Aib-SL-Aib-NWFDITN-Aib-LWRR-NH2、Ac-CAWFO(Ac)IT-NH2、Ac-c(CAWFO)IT-NH2、CAWFO(Ac)IT-NH2、c(CAWFO)IT-NH2、KKCAWFO(Ac)IT、Ac-KKc(CAWFO)IT-NH2、c(CNWFO)ITNWLWRR-NH2、CNWFO(Ac)ITNWLWRR、DKWASLc(CNWFO)ITNWLWRR-NH2、DKWASLCNWFO(Ac)ITNWLWRR-NH2、LELDKWASLc(CNWFO)ITNWLWRR-NH2、LELDKWASLCNWFO(Ac)ITNWLWRR-NH2、CWFOITNWLWKK-NH2、CWFOITNWLWKK-NH2、WCWFOITNWLWKK-NH2、CWFOITNWLWKKKK-NH2、c(CWFO)ITNWLWKKKK-NH2、WCWFOITNWLWKKKK-NH2、Wc(CWFO)ITNWLWKKKK-NH2、NWFEITNKLWGRRRRC、NWFc(EITNK)LWGRRRRC、LWNWFEITNKLWGRRRRC、LWNWFc(EITNK)LWGRRRRC、DKWASLWNWFEITNKLWGRRRRC、DKWASLWNWFc(EITNK)LWGRRRRC、LLELDKWASLWNWFEITNKLWGRRRRC、LLELDKWASLWNWFc(EITNK)LWGRRRRC、NWFEITNWLWGRRRRC、DKWASLKNWFEITNWLWGRRRRC、DKWASLc(KNWFE)ITNWLWGRRRRC、LLELDKWASLKNWFEITNWLWGRRRRC、LLELDKWASLc(KNWFE)ITNWLWGRRRRC、EWFKITNWLWKKKK-NH2、c(EWFK)ITNWLWKKKK-NH2、WEWFKITNWLWKKKK-NH2、又はWc(EWFK)ITNWLWKKKK-NH2を含むか、又は基本的にそれらからなる、前記請求項のいずれかに記載のポリペプチド。
【０２３１】
４８．Ｆａｂ  ４Ｅ１０に結合する、前記パラグラフのいずれかに記載のポリペプチド。
【０２３２】
４９．基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴＸＸ６ＸＷからなる配列を有するポリペプチドであって、
Ｘ＝Ｎ、Ｄ、Ｓ、Ｇ、Ｑ、Ｃ、Ｔ、Ｍ、Ｅ、Ｋ、Ｒ、Ａ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｏ、Ａｉｂ、又はその保存的置換を含む他の天然若しくは合成アミノ酸であり、
Ｘ１＝Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ２＝Ｎ、Ｑ、Ｃ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ３＝Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｐ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ４＝Ｗ、Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｋ、Ｃ、Ａｉｂ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ５＝Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｃ、Ｍ、Ｅ、Ａ、又は他の天然若しくは合成アミノ酸、又はその保存的置換であり、
Ｘ６＝任意の天然若しくは合成アミノ酸であり、
そのポリペプチドはヘリックス構造を有するポリペプチド。
【０２３３】
５０．Ｘ６がＷである、前記パラグラフのいずれかに記載のポリペプチド。
【０２３４】
５１．基本的にＤＫＷＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＷＦＸＩＴＸＷＸＷからなる配列を有する、前記パラグラフのいずれかに記載のポリペプチド。
【０２３５】
本発明の好ましい実施形態を詳細に説明したが、その精神又は範囲から逸脱せずにその多数の明白な変形形態が可能であるように、添付の特許請求の範囲に定義される本発明は、上記説明に示される特定の詳細によって限定されないものとする。
【参考文献】
【０２３６】
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Zwick et al. Manuscript in preparation
【図面の簡単な説明】
【０２３７】
【図１】ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０及びｇｐ４１を示す図である。
【図２】複合体としてのｇｐ１２０コアの構造を示す図である。
【図３】ｇｐ１２０コアの構造を示す図である。
【図４】融合誘発状態のｇｐ４１コアの構造を示す図である。
【図５】ｇｐ１２０及びｇｐ４１上のＨＩＶ−１中和抗体（ｎａｂ）のエピトープを示す図である。
【図６】ＥＬＩＳＡによる固定化ｇｐ４１に対する抗ｇｐ４１Ｆａｂの結合を示す図である。
【図７】Ｆａｂ  ４Ｅ１０の産生を示す図である。
【図８】Ｆａｂ  ４Ｅ１０の精製、すなわちサイズ排除クロマトグラフィー、superdex 75 16/60クロマトグラフ、ＮＲ４−２０％ＳＤＳ  ＰＡＧＥを示す図である。
【図９】ｇｐ４１上の４Ｅ１０ミメトープであるペプチドＫＧＮＤ（４Ｅ１０エピトープにおいてｇｐ４１配列はＬＬＥＬＤＫＷＡで始まることができ、表示した配列中のＫはＮ、すなわちＳＬＷＮＷＦＤＩＴＮＷＬＷでありうる）を示す図である。
【図１０】ＥＬＩＳＡによる固定化ペプチドＫＧＮＤに対するＦａｂ  ４Ｅ１０の結合を示す図である。
【図１１】ペプチドＫＧＮＤ複合体の結晶学の結果であるＸ線回折パターンの４分円を示す図である。
【図１２】Ｆａｂ  ４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体のデータ処理の統計値を示す図である。
【図１３】Ｆａｂ  ４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体の精密化の統計値を示す図である。
【図１４】Ｆａｂ  ４Ｅ１０を伴うＫＧＮＤペプチドの電子密度を２．２オングストロームで示す図である。
【図１５】ペプチドＫＧＮＤと複合体を形成したＦａｂ  ４Ｅ１０の全体図を示す図である。
【図１６】ペプチドＫＧＮＤを示す図である。
【図１７】ペプチドＫＧＮＤの上面図を示す図である。
【図１８】ペプチドＫＧＮＤの側面図を示す図である。
【図１９】ペプチドＫＧＮＤと複合体を形成したＦａｂ  ４Ｅ１０を示す図である。
【図２０】適合誘導したペプチドＫＧＮＤと複合体を形成したＦａｂ  ４Ｅ１０を示す図である。
【図２１】４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体の静電ポテンシャル表面を示す図である。
【図２２】４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体のＴｒｐ３及びＴｒｐ１１の結晶接触を示す図である。
【図２３】４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体のＴｒｐ３及びＴｒｐ１１の結晶接触を示す図である。
【図２４】４Ｅ１０とペプチドＫＧＮＤとの間の疎水性接触を示す図である。
【図２５】４Ｅ１０とペプチドＫＧＮＤとの間のＨ結合を示す図である。
【図２６】４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体のＴｒｐ５及びＰｈｅ６の接触を示す図である。
【図２７】４Ｅ１０：ＫＧＮＤ複合体のＩｌｅ８及びＴｈｒ９の結晶接触を示す図である。
【図２８】４Ｅ１０：ペプチドＫＧＮＤの結晶の充填を示す図である。
【図２９】４Ｅ１０対ｂ１２−Ｃａｌｐｈａの重ね合わせを示す図である。
【図３０】４Ｅ１０対ｂ１２−ＣＤＲ  Ｈ３及びＣＤＲ  Ｌ３を示す図である。
【図３１】ヘリックスペプチドと複合体を形成した他の抗体を示す図である。
【図３２】ｇｐ４１エピトープと複合体を形成した２Ｆ５を示す図である。
【図３３】２Ｆ５：エピトープ複合体のエピトープ立体配置を示す図である。
【図３４】エピトープ（ＥＬＤＫＷＡＳ）との複合体としての２Ｆ５を示す図である。
【図３５】２Ｆ５及び４Ｅ１０のエピトープにおける主要残基の分布を示す図である。
【図３６】２Ｆ５及び４Ｅ１０のエピトープにおける主要残基の分布を示す図である。
【図３７】ｇｐ４１に関連した４Ｅ１０エピトープ及びウイルスの中和に及ぼすエピトープの配列変動の効果を示す図である。
【図３８】Ｆａｂ  ４Ｅ１０に結合したペプチドの構造を示す図である。
【図３９】Ｆａｂ４Ｅ１０の抗原結合部位を示す図である。
【図４０】Ｆａｂ  ４Ｅ１０とそのエピトープの主要残基との間の接触を示す図である。
【図４１】ＨＩＶ  ｅｎｖ介在性膜融合及び抗体４Ｅ１０によるウイルス中和の仮説モデルの戯画表示を示す図である。
【図４２】ｇｐ４１の構造及びＨＩＶ  ｇｐ４１の現行モデルを示す図である。Pessi et al., J. Mol. Biol. 2003, 5:1201-15から編集。
【図４３】Ａｉｂ及び標的環状ペプチドを有するαヘリックスの概略表示を示す図である。
【図４４】４４−２（天然配列）と、種々のペプチド、すなわちシクロエーテル（２２−４）、Ａｉｂ含有ペプチド（３３−１）、数個のラクタム（３８）及びより短鎖の天然配列との競合アッセイの結果を示す図である。
【図４５】ｇｐ４１コアペプチドについて決定された構造を示す図である。
【図４６】４Ｅ１０ヘリックスの低分子ミメティックがアルファヘリックスを模倣する足場を使用して合成されることを示す図である（Ernst, 2003より）。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図９】
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【図１０】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２９】
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【図３０】
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【図１】
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【図７】
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【図８】
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【図１１】
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【図１２】
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【図２１】
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【図２８】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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