(57)【要約】【課題】ペットの行動障害を制御するためのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの提供。【解決手段】本発明は、ペットにおける行動問題を制御するための組成物を調製するためのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン又はその塩の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペットにおける行動問題を制御するための組成物を調製するためのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン又はその塩の使用。
【請求項２】
前記行動問題が、年齢に関連するが、特定の病理学的状態には関連しないことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記組成物が、認知障害症候群の症状を防止又は処置するための薬物であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン塩が、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸及び１，４−ブタンジスルホン酸とＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンとの塩、並びに、前記酸とＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンとの複塩から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記ＳＡＭｅ又はその塩の１つが、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で毎日投与されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記ＳＡＭｅが、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で毎日使用されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記組成物が、経口投与用の組成物であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記組成物の形態が、分割できる錠剤又は分割できない錠剤、分割できるチュアブル錠又は分割できないチュアブル錠、カプセル、巨丸剤、散剤、顆粒剤、経口的に摂取する溶液、経口的に摂取する懸濁液及び経口投与用のペースト剤を含む形態から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、栄養補給剤であることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬物が、１個以上の追加の有効成分を含むことを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項１１】
ペットにおける１つ以上の加齢性の行動の変化の発生を防止又は遅延する方法であって、十分に長い期間にわたってペットに有効量のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン又はその塩の１つを規則的に投与することからなることを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン塩が、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸とＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンとの塩、並びに、前記酸とＳ−アデノシル−Ｌ−エチオニンとの複塩から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有効量のＳＡＭｅ又はその塩の１つが、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約２．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有効量のＳＡＭｅ又はその塩の１つが、約７ｍｇ／ｋｇ体重／日であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペットにおける行動問題、特に年齢に関連する行動の変化、特に認知障害症候群（ＣＤＳ）に関連する行動の変化を制御する方法を実施するためのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン及びその塩の使用に関する。本発明は、ペット、特にイヌ及びネコにおける認知障害症候群を防止又は処置するための薬物を調製するためのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン又はその薬学的に許容可能な塩の使用にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
認知障害症候群（ＣＤＳ）は、加齢性行動障害である。ＣＤＳは、イヌ及びネコにおいて観察され、認知能力（例えば、空間定位、ヒトとの接触、学習など）の衰退を特徴とし；運動若しくは感覚の機能不全又は一般的な病状（例えば、腫瘍形成、感染症又は臓器機能障害）に起因しない。イヌにおいては、ＣＤＳは、獣医によれば「老犬症候群（ｏｌｄ  ｄｏｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」又は単に「老化」と呼ばれることが多い。身体的な原因がない場合、ＣＤＳは、以下の５つの行動の変化のうち少なくとも１つとして現れる：
・見当識障害／錯乱；
・飼い主の家族との相互作用（反応性）の減少又は低下；
・睡眠−活動サイクルの混乱；
・活動レベルの低下；
・清潔性の喪失
【０００３】
同様の症状は、ネコにおいて観察することができ、「ネコ認知障害症候群」という表現が使用される。
【０００４】
例えば高齢イヌにおいて、認知障害症候群の罹患率は著しい。被験体の研究により、１１〜１６歳のイヌの６２％がＣＤＳの特徴を示す行動カテゴリーの１つ以上に入ることが示されている。
【０００５】
ＣＤＳの原因は全く不明である。この症候群に関連する行動の変化が年齢とともに増加すること、並びに、高齢のイヌ及びネコにおいて現れる多くの病理学的変化がＣＤＳの原因となり得ることが研究によって示されている。
【０００６】
ペットにおいてＣＤＳに直接かつ一意的に関連する行動の変化を同定することは、「除外」手順に基づくため、医師にとって比較的困難である。実際に、ＣＤＳに直接関連する行動の変化と同一の行動の変化は、多くの疾患の前兆である。従って、獣医は、同様の行動症状が関連する他の病理学的状態を診断していない場合にしか、ＣＤＳであると決定できない。
【０００７】
ＣＤＳと混同されることなく、特定の行動の症状が関連し得る疾患の例が、以下に列挙される。
【０００８】
【表１】
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【０００９】
その原因が何であっても、同じ行動の症状が関連する疾患と同様にＣＤＳは、動物の健康及び幸福に劇的に影響を与え得る。その結果として、特に、関連する行動の変化（例えば、うつ、不安、攻撃性又は清潔性の喪失）が重症になった場合に、ＣＤＳに罹患したイヌ又はネコの同伴者はすぐに不快になるか、又は、耐え難くさえなるだろう。極端な場合においては、動物の安楽死を考えるかもしれない。
【００１０】
イヌ一匹一匹の寿命を特定することは困難であるが、みごとに１５歳以上に達するイヌは珍しくはない。平均年齢を特定する必要がある場合（すべての品種を総合して考える場合）、すべてのパラメータ、特に、癌及び心臓障害に起因する成熟前の（約８歳での）死亡率を考慮に入れると、平均年齢は約１２歳である。英国で行われた研究によれば、死亡時の平均年齢は、すべての原因を考慮に入れると、品種によってかなり変化することが証明されている。それは、トイプードルでは約１５歳、ダルメシアン、フォックステリア又はチワワでは１３歳、そしてセントバーナードではたったの４歳を少し超える程度である（非特許文献１）。ネコの品種間においても寿命に関していくらかの変動がある。現在のところ、ペットのネコの平均余命は１４歳であり、最長記録は３６歳である（非特許文献２及び３）。ネコは、一般に９〜１０歳を超えると高齢であると考えられている。
【００１１】
イヌ及びネコの平均余命が延びたことを考慮すると、特に、獣医医療、栄養状態及び不慮の死の防止が改善されていることによって、ペットにおける加齢性の行動変化に大きな関心が寄せられるようになってきた。すでに上で述べた行動の変化に加えて、動物の食物摂取の変化、舐め行動及びグルーミング行動の変化、又は、攻撃性及び被刺激性の増大も挙げられる。このことから、出願人は、ペットにおける行動障害を制御する手段だけでなく、行動の変化、特にＣＤＳに関する行動の変化の発生を防止する方法、並びに、行動障害、特に年齢に関連する行動障害、さらにはＣＤＳに関連する行動の変化の防止及び処置のためのより有効な薬物を探索した。
【００１２】
従って、医薬品登録を担当する規制当局が、イヌにおいて認知障害症候群に関連する臨床的徴候を制御するための塩酸セレギリンに基づく薬物に対して治療指標を認可したので、イヌにおける認知障害症候群は、現在、米国においては規制当局によって疾患として認識されている（非特許文献４）。
【００１３】
さらに、被験体についての集中的な研究により、近年、新規の医薬組成物に関するいくつかの特許出願がなされてきた。特許文献１は、例えば、イヌ又はネコにおける行動障害を処置するための塩酸セレギリンの使用に関する。また、特許文献２は、ペットにおける加齢性行動障害（認知障害症候群を含む）を処置するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用を記載している。さらに、特許文献３は、イヌにおける認知障害症候群を処置するための有効量のプロペントフィリンを含む組成物の使用を記載しており、特許文献４は、イヌにおける加齢性衰退、特に認知性機能の衰退を遅延させるための化合物Ｌ−デプレニルの使用を記載している。
【００１４】
非特許文献５では、化学療法から行動療法まで、神経生理学的根拠から生態学的介入まで、そして手術からフェロモン療法までという特殊化した分野のすべての面を取り扱う獣医学の行動医学における処置が概説されている。この概説におけるいくつかの論文は、加齢性行動障害において現在使用されている様々な生物学的処置の網羅的なリストを作成している。それらには、特に、セレギリンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、クロミプラミンなどの三環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン及びフルボキサミン）、トリオキサジンなどのモルフォリン及び他の分子（例えば、ピラセタム、アドラフィニル、プロペントフィリン、ニセルゴリン及びビンカミン）が挙げられている。
【００１５】
非特許文献６においてもまた、現在使用されているか、又は、この症候群を治療できると認識され得る多くの処置法が列挙されている。
【００１６】
自身の研究において、本出願人は、驚くべきことに、年齢に関連する行動の変化、特に認知障害症候群と関連する行動の変化を１つ以上示すペットにＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン又はその塩の１つに基づく組成物を投与することにより、これらの行動の変化を低減するか又は動物の行動を正常に回復することもできるということを見出した。
【００１７】
ＳＡＭ又はＳＡＭｅと略される、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン又は５’−［［３Ｓ−アミノ−３−カルボキシプロピル］メチル−（Ｓ）−スルホニオ］−５’−デオキシアデノシンは、メチオニンの天然の代謝産物である。この分子は、生体のすべての組織に存在し、非常に多くの生化学的プロセスに関与している。特に、この分子は、大部分のメチル基転移におけるメチル基のドナーとして、そして硫黄化合物（例えば、グルタチオン、システイン、タウリン及びコエンザイムＡ）の合成における前駆体として作用する。
【００１８】
生物において、ＳＡＭｅは、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼによって、Ｌ−メチオニン及びＡＴＰから産生される。それゆえ、おびただしい用量の外来性Ｌ−メチオニンを投与することによってＳＡＭｅの組織レベルを上昇させることができる。メチオニンは高用量では有毒であるようだが、ＳＡＭｅについてはそうではない。しかし、ＳＡＭｅは、空気及び水分と接触するとすぐに分解する不安定な化合物であるので、その使用は困難である。少量のＳＡＭｅが食物中に存在するが、ＳＡＭｅは不安定であるため、ＳＡＭｅを生物体に供給するというこの手段は重要ではない。
【００１９】
ＳＡＭｅの様々な生物学的作用を取り扱っている数多くの出版物が存在し、そしていくつかの特許において、ＳＡＭｅ、その活性、その塩、それらの特性及びそれらの使用について記載されている。これに関して、特に、特許文献５〜１５並びに非特許文献７を参照とすることができる。
【００２０】
ＳＡＭｅが、ペットにおける精神衰退を阻害及び／又は低減する目的の特許文献１６及び１７に記載されているペット用飼料において、必要に応じて他の酸化防止剤又はオメガ−３脂肪酸（特許文献１７）と組み合わせて、使用することができる硫黄含有酸化防止剤の中に挙げられていることに特に注目するべきである。しかし前記文書は、ＳＡＭｅが、単独でペットにおける行動問題を制御するための特性を有する可能性があるということを証明も示唆もしていない。
【００２１】
ＳＡＭｅ及びその塩は、数多くの治療的用途及び非治療的用途を有するが、ペットにおける行動問題、特に年齢に関する行動の変化及び特に認知障害症候群に関連する行動の変化を制御するためのそれらの使用は、今までに報告も示唆もなされていない。
【特許文献１】欧州特許第０６２３３４４号
【特許文献２】欧州特許第１０５０３０３号
【特許文献３】国際特許出願０１／２１１７８号
【特許文献４】欧州特許第０４７３２５２号
【特許文献５】米国特許第３９５４７２６号
【特許文献６】米国特許第４０５７６８６号
【特許文献７】米国特許第４３６９１７７号
【特許文献８】欧州特許第０１９１１３３Ｂ１号
【特許文献９】米国特許第４９５６１７３号
【特許文献１０】米国特許第５０７３５４６号
【特許文献１１】米国特許第５７５３２１３号
【特許文献１２】米国特許第５７７６９１１号
【特許文献１３】米国特許第６０９３７０３号
【特許文献１４】仏国特許第２８２３２１１号
【特許文献１５】ＷＯ０２／３２４３４
【特許文献１６】国際特許出願ＷＯ０２／４５５２５号
【特許文献１７】国際特許出願ＷＯ２００５／００６８７７号
【非特許文献１】ＭＩＣＨＥＬＬ  Ａ．−Ｒ．，Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｂｒｅｅｄｓ  ｏｆ  ｄｏｇｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ｓｅｘ，ｓｉｚｅ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｃｔｉｏｎ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｉｒｅ，１０  Ｍａｒｃｈ  ２０００
【非特許文献２】ＢＡＲＥＴＴＥ  Ｄ．Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｏｌｄｅｒ  ｃａｔｓ  ａｎｄ  ｄｏｇｓ．Ｃａｎ．Ｖｅｔ．Ｊ．，１９９０，３１，７８４−７８５
【非特許文献３】ＴＡＹＬＯＲ  Ｅ．Ｊ．，ＡＤＡＭＳ  Ｃ．，ＮＥＶＩＬＬＥ  Ｒ．Ｓｏｍｅ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｇｅｉｎｇ  ｉｎ  ｄｏｇｓ  ａｎｄ  ｃａｔｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎｕｔｒ．Ｓｏｃ．，１９９５，５４，６４５−６５６
【非特許文献４】Ｆｒｅｅｄｏｍ  ｏｆ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｕｍｍａｒｙ，Ａｎｉｐｒｙｌ（登録商標）  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｄｏｇｓ，ＮＡＤＡ，１４１−０８０
【非特許文献５】雑誌「Ｌｅ  Ｐｏｉｎｔ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｉｒｅ」の２００４年特別号（３５巻）の表題「Ｌｅｓ  ｔｒａｉｔｅｍｅｎｔｓ  ｄｕ  ｃｏｍｐｏｒｔｅｍｅｎｔ  ｄｕ  ｃｈｉｅｎ  ｅｔ  ｄｕ  ｃｈａｔ」（「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｃａｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｆｅｌｉｎｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ」）
【非特許文献６】Ｇａｒｙ  Ｌａｎｄｓｂｅｒｇによる論文（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｓｅｎｉｏｒ  ｄｏｇｓ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２９（２００５）４７１−４７９）
【非特許文献７】Ｆｒｉｅｄｅｌらによる論文（ＤＲＵＧＳ（１９８９），３８（３），３８９−４１６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って、本発明は、ペット、好ましくはイヌ、特に好ましくはネコにおける行動問題を制御するための組成物を調製するためのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン又はその塩の１つの使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
その組成物は、好ましくは薬物又は栄養補給剤である。
【００２４】
そのペットは、好ましくはネコである。
【００２５】
本出願人が制御を提案する行動問題は、年齢に関するか、又は、認知障害症候群に関連する場合が非常に多い行動の変化である。
【００２６】
別の態様によれば、本発明はまた、ペットにおける少なくとも１つの加齢性の行動の変化の発生を防止若しくは遅延させる方法、又は、ペットへの有効量のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの規則的な投与からなる、ペットにおける認知障害症候群を処置する方法にも関する。
【００２７】
上述の加齢性の行動の変化は、特定の病理学的状態に関連しない行動の変化であり、その特定の例は、見当識障害／錯乱；飼い主の家族との相互作用（応答性）の減少又は低下；睡眠−活動サイクルの混乱；活動レベルの低下；及び清潔性の喪失である。
【００２８】
本発明に記載の処置の方法は、任意の高齢のペット、特にイヌ及びネコ、特に老齢のイヌ及びネコを処置するために使用することができる。
【００２９】
本発明の目的に適したＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン塩は、有機酸又は無機酸との塩、特に薬学的に許容可能な塩である。例としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸及び１，４−ブタン−ジスルホン酸とＳＡＭｅとの塩、並びに、上記酸とＳＡＭｅとの複塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００３０】
好ましくは、本発明によるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン塩は、ｐ−トルエンスルホン酸及び１，４−ブタンジスルホン酸とＳＡＭｅとの塩である。
【００３１】
本発明によれば、組成物は、好ましくは経腸経路、特には経口経路による投与に適しており、この場合、分割できる錠剤又は分割できない錠剤、分割できるチュアブル錠又は分割できないチュアブル錠、カプセル、巨丸剤、散剤、顆粒剤、経口的に摂取する溶液若しくは懸濁液、又は、ペースト剤の形態で摂取することができる。医薬組成物は、非経口経路によっても投与することができる。
【００３２】
本発明による組成物は、食品及び／又は獣医学の部門において通常使用されている賦形剤とともに従来の様式で調製することによって、固体、液体又はペースト状の組成物とすることができる。好ましくは、適切な賦形剤は、ＳＡＭｅを確実に安定化するものが選択される。例えば、パラフィンオイル、液体ペトロラタム、微結晶性セルロース又はステアリン酸マグネシウムである。
【００３３】
本発明によれば、組成物はまた、例えば、フリーラジカル阻害剤、抗炎症剤、アミノ酸、有機形態又は無機形態の微量元素、ビタミン及び栄養分（この列挙は何ら限定するものではない）から選択される１つ以上の物質を含むこともできる。マグネシウム及びビタミンＢ群を使用することが有利である。
【００３４】
本発明による薬物は、好ましくは、ペットにおける認知障害症候群の徴候におけるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン及びその薬学的に許容可能な塩の活性を促進及び／又は補完することができる１つ以上の追加の有効成分を含む。追加の有効成分の例としては、塩酸セレギリン、プロペントフィリン、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｙｆｙｌｌｉｎｅ）又はＬ−デプレニル（この列挙は何ら限定するものではない）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の１つの好ましい実施形態において、それらの薬物は、錠剤、好ましくは２個、４個又はそれ以上の部分に分割することができる分割可能な錠剤の形態で摂取され、そのため、ＳＡＭｅの用量を、処置又は補充されるべき動物の体重に応じて調節することができる。
【００３６】
有利には、特性を良好なまま確実に維持するために、フィルムコーティング若しくは通常のコーティングによって、又は、栄養補給剤若しくは薬物をパッケージングすることよって、あるいは、当業者に周知の方法に従ってその２つを組み合わせることによって、組成物を空気及び水分から保護する。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、組成物は、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを投与するのに適している。
【００３８】
特に好ましくは、この組成物は、約２．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量、特に非常に好ましくは約５ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを投与するのに適している。好ましくは、この組成物は、約７ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを投与するのに適している。
【００３９】
本発明の別の好ましい実施形態において、その組成物を、１日に１回又は１日に２回、少なくとも１５日間、好ましくは少なくとも８週間、特に好ましくは少なくとも１２週間、さらには１６週間の期間にわたって毎日投与する。ある変形例は、その組成物を適切な形態、例えば、徐放性の形態で、２日毎に１投与から１週間に１投与の範囲の頻度で投与することからなるものであってよい。栄養補給剤及び／又は医薬組成物が摂取される期間は、有利にも動物の寿命を延長することができる。
【００４０】
本明細書において、「ペットにおける行動問題、特に年齢に関する行動の変化、特に認知障害症候群に関連する行動の変化を制御する」という表現は、１つ以上の行動の変化、特に年齢に関する行動の変化又は特に認知障害症候群に関連する行動の変化の重症度を低減するため、あるいは、１つ以上の行動の変化、特に年齢に関する行動の変化又は認知障害症候群に関連する行動の変化の発生を防止又は遅延させるためという意味である。
【００４１】
「年齢に関する」という表現は、非病理学的な天然の加齢プロセスから生じることを意味する。ペット、特にイヌ及びネコについて、「高齢の動物」又は「老齢のイヌ」又は「老齢のネコ」という表現は、その動物が、その品種の平均寿命の７５％に等しい年齢に達しているときに使用する。
【００４２】
「見当識障害又は錯乱の徴候を防止又は遅延させる」という表現は、例えば、取り乱しているように見えること、目的もなく徘徊すること、理由もなく発声すること、又は、どこか若しくは壁をじっと見ることといった、ペットの傾向を低減することを意味する。
【００４３】
「社会的相互作用の低下を防止又は遅延させる」という表現は、例えば飼い主の家族の注意を引くこと又は家族と挨拶することといった、ペットの傾向を増大又は再確立するという意味である。
【００４４】
「睡眠−活動サイクルの混乱を防止又は遅延させる」という表現は、夜間に睡眠するというペットの傾向を増大若しくは再確立する、日中に睡眠するというペットの傾向を減少若しくは再確立する、又は、２４時間どの時間帯にでも徘徊する若しくは動き回るというペットの傾向を減少するということを意味する。
【００４５】
「清潔性の喪失を防止又は遅延させる」という表現は、例えば、ペットが、家の中で排尿若しくは排便する頻度、家の中の飼い主の家族の前で排尿若しくは排便する頻度又は散歩に出かけた直後に家の中で排尿若しくは排便する頻度を減少させるということを意味する。外に出たいという希望を知らせる習慣のあるペットについては、これらの用語は、ペットが外へ出ることを求める頻度の改善を含む。
【００４６】
「活動レベルの低下を防止又は遅延させる」という表現は、ペットが動くか又は遊ぶ傾向を増加又は再確立するということを意味する。
【００４７】
「栄養補給剤」とは、錠剤、カプセル、散剤、経口的に摂取される溶液、経口的に摂取される懸濁液、ペースト剤若しくは経口投与用のゲルの形態、又は、食品に通常関連しない別の薬の形態をとる任意の製品を示し、それらは、毎日の摂取における実際の欠乏又は想定される欠乏をなくすために、通常の食餌に対するサプリメントとして摂取されることを意図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
ＳＡＭｅの予想外の特性を説明する以下の記載を読むことによって、特に、本発明を実施するためのＳＡＭｅ又はその塩に基づいた組成物の使用の実施例を通じて、本発明をよりよく理解することができるだろう。
【００４９】
しかし、これらの実施例は、本発明の例示としてのみ与えられるものであり、何ら限定を意味するものではないことが、明確に理解されるであろう。
【００５０】
図１は、４ヶ月間、毎日ＳＡＭｅを摂取したイヌの平均活動レベルの変化を示す。以下のスコアを動物に適用した。
−１＝活動レベルの減少又は見かけ上の減少、０＝活動レベルに変化なし、１＝活動レベルの増加
【００５１】
図２は、４ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、イヌの睡眠時間に対する効果を示す。以下のスコアを動物に適用した。
０＝睡眠時間に変化なし、２＝睡眠時間の増加又は減少
【００５２】
図３は、４ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、イヌの不安に対する効果を示す。以下のスコアを動物に適用した。不安な行動：０＝なし、１＝散発性、２＝頻繁、３＝持続的
【００５３】
図４は、以下の６つのパラメータ：瞳孔散大、震え、探索、ヒトとの接触、むら気、流涎／尿／排便のスコアの合計である、イヌにおける総合恐怖スコアを示す。
【００５４】
図５は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、ネコの覚醒−睡眠サイクルに対する効果を示す。
【００５５】
図６は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、ネコの排泄行動に対する効果を示し、清潔性の喪失の期間を記録した。
【００５６】
図７は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、ネコの探索行動に対する効果を示す。
【００５７】
図８は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、ネコの遊び活動に対する効果を示す。
【００５８】
図９は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、飼い主又は他の動物とのネコとの相互作用に対する効果を示す。特に、ネコが飼い主又は他の既知の動物を認識することを評価する。
【００５９】
図１０は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、ネコの攻撃性及び／又は被刺激性に対する効果を示す。その攻撃性及び／又は被刺激性が存在する場合、それらは、例えば以下の徴候によって顕在化する：瞳孔が散大し、口が大きく開き、息を切らし、唾液をたらし、そして犬歯を見せる。
【００６０】
図１１は、イヌにおける「老齢性行動標準スコア」（１〜３の尺度によるいくつかの行動障害のスコアの合計）の減少を示す。
【実施例１】
【００６１】
材料及び方法
ＣＤＳに関連する行動障害を示す高齢のイヌにおけるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの有効性を示すために研究を行った。
【００６２】
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを、１０、５０又は１００ｍｇのＳＡＭｅを含む錠剤の形態で投与した。
【００６３】
７歳を超える１５匹のイヌを品種、性別又は体重の制限なしに選択した。すべてのイヌについて、ＣＤＳに関連する十分に確立された認知性障害（清潔性の問題、活動−睡眠サイクルの障害、活動の低下）が示されたことを、飼い主及び獣医が観察した。
【００６４】
この研究の前の月に向精神薬で処置されていたイヌのように、医学的処置を要する疾患を示すイヌは、この研究から除外した。また、観察結果における偏りを避けるために、心臓、腎臓及び肝臓の処置並びに精神活性薬物を本研究の間は許可しなかった。
【００６５】
本研究の間、イヌに、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量のＳＡＭｅを４ヶ月間にわたって１日に１回、投与した。
【００６６】
このイヌについて、実験の開始時及び１ヵ月毎に獣医が検査した。血液パラメータを獣医学の検査の各々について解析した。ペットの行動の観察された変化について飼い主にも意見を聞いた。
【００６７】
実験番号１：イヌの活動レベルの測定。図１を参照。
獣医が観察したところ、動物の平均活動レベルは、ＳＡＭｅの投与前に減少していたが、わずか１ヵ月後には著しく増加した。そして、それは平均して減少したが、全体としては動物の正常活動以上で保持された。そして、飼い主に質問したところ、処置して最初の２週間でイヌの活動レベルがかなり改善されたことを認め（３８％のイヌが改善を示した）、刺激効果は１ヶ月後により体系的に認められた（７０％を超えるイヌが改善を示した）。従って、ＳＡＭｅによって、動物の活動レベルを増加させることができる。
【００６８】
実験番号２：イヌの睡眠時間に対する効果の測定。図２を参照。
平均して動物の睡眠時間は、正常化する傾向にあり、実験の開始時に観察された多様さ（増加又は減少）は、２ヵ月後にかなり減少した。従って、ＳＡＭｅにより、動物の活動−睡眠サイクルの制御を可能にする。
【００６９】
実験番号３：イヌの不安に対する効果の評価。図３を参照。
動物の不安は、足及び身体を過剰に舐めることによって特に顕在化する可能性があり、いわゆる舐め皮膚炎（ｌｉｃｋ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）につながる可能性があるが、これは、動物にＳＡＭｅを摂取した期間を通じて規則的に減少した。従って、ＳＡＭｅにより、動物の不安徴候を減少させることができる。
【００７０】
飼い主による評価
研究された動物の飼い主は全員、研究の終了時には処置に満足し、有効性は非常に良好であると考えた。大多数の飼い主が、処置の１週目から特定のパラメータ及び一般的な行動が著しく改善されたことを認めた。
【００７１】
血液サンプルの生化学的解析により、大多数のイヌについての値は実験の開始時には正常であり、実験を通じて正常を保持していたことが示され、このことから、ＳＡＭｅに対する寛容性が非常に良好であることが証明される。
【００７２】
結論
ＳＡＭｅを実験条件下で投与すると、イヌにおける特定の認知性障害の改善に関して良好な有効性が示された。さらに、飼い主は、その処置が高齢のイヌの活力をいくらか回復させたことも確認した。
【実施例２】
【００７３】
材料及び方法
恐怖に関連する行動及び身体的徴候に対するＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンに基づいた栄養補給剤をイヌに投与したときの効果を示すために、別の研究を行った。
【００７４】
この試験で使用した栄養補給剤は、１０、５０又は１００ｍｇのＳＡＭｅを含む錠剤からなるものであった。１ヶ月間、１日に１回経口投与において７．５ｍｇ／ｋｇ体重／日の初回量で、そして次の２ヶ月間は、１日に１回経口投与において２．５ｍｇ／ｋｇ体重／日の維持量でＳＡＭｅを動物に投与した。
【００７５】
６月齢〜１５歳の１５匹のイヌを品種、性別又は体重の制限なしに選択した。本研究を含む２ヶ月前に、すべてのイヌが、行動抑制又は反対に過剰応答のいずれかに関連する恐怖の徴候を示した。この種の問題は、２ヶ月以上にわたってイヌにおいて同定されていたであろう。実験の開始時に記録された「総合恐怖スコア」（モニターされた様々なパラメータについての個別のスコアの合計）は７を超えていた可能性があり、観察されたパラメータは次のとおりである。
−瞳孔散大。スコア：０＝正常、１＝増加、２＝完全
−震え。スコア：０＝なし、１＝わずか、２＝顕著
−探索。スコア：０＝正常行動、１＝悪化（抑制、静止）、２＝非常に悪化（探索なし又は探索活動亢進）
−ヒトとの接触。スコア：０＝正常、１＝悪化（抑制）、２＝非常に悪化（ヒトとの接触又は持続的な接触なし）
−むら気。スコア：０＝平静／喜び、Ｉ＝悪化（覚醒状態／悲哀の喪失）、２＝非常に悪化（興奮／うつ）
−流涎、尿、排便。スコア：０＝なし、３＝あり
【００７６】
この研究の前の月に向精神薬で処置されていたイヌなどのように、医学的処置を必要とする疾患（例えば、関節症、腎臓、心臓若しくは腫瘍、感染症又は外寄生を伴う問題）を示すイヌは、本研究から除外した。精神活性薬及び／又はステロイド性若しくは非ステロイド性の抗炎症薬の投与は、本研究の間は許可しなかった。
【００７７】
それらのイヌを実験の開始時及び２ヶ月間にわたって２週間毎及びさらに１ヶ月後に研究者が調べた。イヌの行動の変化が観察されたかについて、飼い主にも意見を尋ねた。
【００７８】
結果
実験中にモニターされた各パラメータが実験中に正常化し、恐怖に関連する動物の行動及び身体的徴候を反映する総合恐怖スコアの結果は、０までは減少しないが、かなり実質的に減少することが観察された（図４を参照）。このことは、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンに基づいた栄養補給剤をイヌに投与すると、恐怖に関連する行動及び身体的徴候に対する効果が検出され得るということを反映する。
【実施例３】
【００７９】
材料及び方法
ネコにおける加齢性行動障害に対するＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの効果を示すために研究を行った。
【００８０】
Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン塩（１，４−ブタンジスルホン酸塩）を９０ｍｇ含む錠剤の形態でＳＡＭｅを投与した。
【００８１】
その錠剤を、以下の用量に応じて３ヶ月連続して１日に１回投与した：
平均用量：１８（±３．４）ｍｇ／ｋｇ／ｄ；最小用量：１２．９ｍｇ／ｋｇ／ｄ；最大用量：２２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄ。
【００８２】
品種又は種の制限無しに、平均６ヶ月間認知性障害を示していた１２．５〜１９歳の範囲の年齢の１０匹のネコについて本研究を行った。これらの認知性障害は、飼い主及び獣医によって明白に確証及び観察されたものである。
【００８３】
これらの認知性の問題は、以下のとおりに顕在化した：周りの環境への興味の減退／喪失、孤立、活発でない、虚脱；歩行運動；発声、夜間に鳴く；睡眠時間の増加；グルーミング行動の減少；糞便の清潔性の時折の欠如
【００８４】
血液パラメータを毎月獣医が解析した。ペットの行動の変化が観察されたかについて、飼い主にも意見を求めた。
【００８５】
この研究において、用語「変化なし」又は「正常」とは、その動物が持つ能力を全て有する成体動物が示すパラメータと同一であるということを意味する。
【００８６】
実験番号１：ネコの活動−睡眠サイクルに対するＳＡＭｅ１，４−ブタン−ジスルホン酸塩の効果の測定。図５を参照。
１０匹中７匹のネコにおいて、正常な昼−夜サイクルへの回復が１ヶ月で観察された。この研究においてどのネコも、はっとして動きだすこと又はうなされることはなかった。ＳＡＭｅのおかげで、何匹かのネコは、昼と夜とが混乱してはいたが、よく眠った。そのネコはまた、昼間に眠ることが少なかった。
【００８７】
実験番号２：ネコの排泄行動に対するＳＡＭｅの効果の測定。図６を参照。
ネコは、通常は、２月齢から寝わらを使用することができる非常に清潔な動物である。この行動は変化することがあり、特に高齢のネコは排泄場所を一般に柔らかい家具へと移動することがある。本発明によるＳＡＭｅを用いて実施される実験の範囲内において、この行動は、５匹中２匹のネコ、すなわち４０％について改善された。
【００８８】
実験番号３：ネコの探索行動に対するＳＡＭｅの効果の測定。図７を参照。
ＳＡＭｅの投与により、処置の１５日後から活発化の効果がかなり得られたことが見出された。ネコはより活動的になり、外へ出たいと鳴くようになる。ＳＡＭｅのおかげで、ネコはより活動的になり、好奇心が強くなり、そして周りの環境に対する反応性が高くなる。
【００８９】
実験番号４：歩行運動又は発声行動。
実験の開始時にはネコの７０％が歩行運動又は発声を示したが、２ヶ月目からはそのような徴候を示すネコはいなくなったことが観察された。実験開始１５日後にもまだ歩行運動又は発声を示す被験ネコはわずか３０％のみであったため、この効果は迅速である。
【００９０】
実験番号５：ネコの遊び活動。図８を参照。
ＳＡＭｅにより、１ヵ月後、ネコの遊び活動に対して、見込みのある正味の効果が示された。１０匹中７匹のネコが２ヶ月で正の結果を示した。ＳＡＭｅのおかげで、ネコの大多数が、活発さを取り戻した。
【００９１】
実験番号６：（飼い主、他の動物との）相互作用／（飼い主、他の動物の）認識。図９を参照。
当初、相互作用が欠如していたネコがむしろよく反応した（組成物による活発化効果）。その結果は、過剰な接触を示したネコにおいては、変化により富んでいる。
【００９２】
実験番号７：ネコの攻撃性／被刺激性。図１０を参照。
本実験において高齢のネコの５０％に見られた攻撃性又は被刺激性の徴候の８０％（５匹中４匹のネコ）を、ＳＡＭｅにより３ヶ月で除去することができた。
【００９３】
飼い主による評価
動物の飼い主は、研究の終了時には処置に満足し、有効性が非常に良好であると考えた。特定のパラメータ及び一般的な行動が処置の１週目から非常に迅速かつ著しく改善されたことを、大多数の飼い主が認めた。
【００９４】
血液サンプルの生化学的解析により、大多数の被験ネコの値が実験の開始時に正常であり、実験を通じて正常を保持していたことが示され、このことから、ネコにおいてＳＡＭｅに対する寛容が非常に良好であることが証明される。
【００９５】
結論
この研究から、高齢のネコにＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを定期的に補うことにより、副作用を引き起こさずにネコの習慣的な行動の大部分を改善及び回復することが可能であることが示された。
【実施例４】
【００９６】
材料及び方法
高齢のイヌにおける減少した精神的な能力に対するＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの効果を示すために、無作為二重盲検プラセボ対照研究を行った。
【００９７】
品種又は種の制限無しに、１つ以上の行動障害を少なくとも１ヶ月間示した平均年齢が８歳を超えるイヌ３６匹について、この研究を行った。これらの行動障害は、飼い主及び獣医によって明白に確証及び観察されたものである。
【００９８】
これらの行動障害は、以下のとおりに顕在化した：見当識障害、活動の低下、社会的相互作用の減少、活動−睡眠サイクルの変化、清潔性の喪失、不安。
【００９９】
これらのイヌをランダムに２つの処置群（ＳＡＭｅ群又はプラセボ群）のうちの一方に割り振った。ＳＡＭｅ（トシル酸塩）を、平均用量１８．５ｍｇ／ｋｇ／ｄに従って１ヶ月間、１日１回洋の錠剤の形態で投与した。
【０１００】
これらのイヌを、実験の開始時及び３０日後及び６０日後に研究者が調べた。イヌの行動の変化が観察されたかについて、飼い主にも意見を求めた。
【０１０１】
検査は動物の様々な行動障害について見るものであり、その強度に応じて０〜３の尺度で評価し、すべてのスコアを足し合わせて、観察された問題の重症度を反映する「老齢性行動標準スコア」を得た。
【０１０２】
結果
研究期間を通じてどちらの群においても「老齢性行動標準スコア」の著しい減少が観察されたが、その減少は、プラセボよりＳＡＭｅのほうがより顕著であった（図１１を参照）。
【０１０３】
ＳＡＭｅ群の何匹かのイヌは、処置に対してプラセボ群のイヌよりも良い応答を示した。
【０１０４】
Ｄ６０における処置に対する応答
【０１０５】
【表２】
2008535897.tif 000003
【０１０６】
ｎ＝イヌの数
【０１０７】
ＳＡＭｅによる処置の２ヵ月後、改善の平均値は、活動（５７．１％）、再活動（５９．５％）及び学習行動、より具体的には清潔性（５７．１％）について臨床的に有意であった。
【０１０８】
飼い主の大多数が、研究の終了時には処置に満足し、そして処置下で動物がより活動的かつ反応的であったとの印象を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】図１は、４ヶ月間、毎日ＳＡＭｅを摂取したイヌの平均活動レベルの変化を示す。以下のスコアを動物に適用した。−１＝活動レベルの減少又は見かけ上の減少、０＝活動レベルに変化なし、１＝活動レベルの増加
【図２】図２は、４ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、イヌの睡眠時間に対する効果を示す。以下のスコアを動物に適用した。０＝睡眠時間に変化なし、２＝睡眠時間の増加又は減少
【図３】図３は、４ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、イヌの不安に対する効果を示す。以下のスコアを動物に適用した。不安な行動：０＝なし、１＝散発性、２＝頻繁、３＝持続的
【図４】図４は、以下の６つのパラメータ：瞳孔散大、震え、探索、ヒトとの接触、むら気、流涎／尿／排便のスコアの合計である、イヌにおける総合恐怖スコアを示す。
【図５】図５は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、ネコの覚醒−睡眠サイクルに対する効果を示す。
【図６】図６は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、ネコの排泄行動に対する効果を示し、清潔性の喪失の期間を記録した。
【図７】図７は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、ネコの探索行動に対する効果を示す。
【図８】図８は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、ネコの遊び活動に対する効果を示す。
【図９】図９は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、飼い主又は他の動物とのネコとの相互作用に対する効果を示す。特に、ネコが飼い主又は他の既知の動物を認識することを評価する。
【図１０】図１０は、３ヶ月間毎日ＳＡＭｅを投与した場合の、ネコの攻撃性及び／又は被刺激性に対する効果を示す。その攻撃性及び／又は被刺激性が存在する場合、それらは、例えば以下の徴候によって顕在化する：瞳孔が散大し、口が大きく開き、息を切らし、唾液をたらし、そして犬歯を見せる。
【図１１】図１１は、イヌにおける「老齢性行動標準スコア」（１〜３の尺度によるいくつかの行動障害のスコアの合計）の減少を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年12月13日(2007.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペットにおける行動問題を制御するための組成物を調製するためのＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン又はその塩の使用。
【請求項２】
前記行動問題が、年齢に関連するが、特定の病理学的状態には関連しないことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記組成物が、認知障害症候群の症状を防止又は処置するための薬物であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン塩が、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸及び１，４−ブタンジスルホン酸とＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンとの塩、並びに、前記酸とＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンとの複塩から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記ＳＡＭｅ又はその塩の１つが、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で毎日投与されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記ＳＡＭｅが、約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で毎日使用されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
前記組成物が、経口投与用の組成物であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記組成物の形態が、分割できる錠剤又は分割できない錠剤、分割できるチュアブル錠又は分割できないチュアブル錠、カプセル、巨丸剤、散剤、顆粒剤、経口的に摂取する溶液、経口的に摂取する懸濁液及び経口投与用のペースト剤を含む形態から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、栄養補給剤であることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬物が、１個以上の追加の有効成分を含むことを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項１１】
ペットにおける１つ以上の加齢性の行動の変化の発生を防止又は遅延する方法であって、十分に長い期間にわたってペットに有効量のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン又はその塩の１つを規則的に投与することからなることを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン塩が、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸とＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンとの塩、並びに、前記酸とＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンとの複塩から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有効量のＳＡＭｅ又はその塩の１つが、約１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約２．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有効量のＳＡＭｅ又はその塩の１つが、約７ｍｇ／ｋｇ体重／日であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【国際調査報告】
2008535897.tif 000015
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2008535897.tif 000021
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