(57)【要約】  本発明は、ベンズイソキオサゾール置換アザビシクロ化合物、同様のものを含む医薬組成物、そしてアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害の治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療有効量の、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008512441.tif 000014
｛式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｚは、以下の式：
【化２】
2008512441.tif 000015
であり；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｘは、酸素又はＮＲであって、ここでＲは水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎが０、１又は２のとき、Ｙはメチレンであり；あるいは
ｎが２、３又は４のとき、Ｙは酸素、窒素又は硫黄であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、ここで当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の内のいずれか１つが、非置換であり得、又は１若しくは複数のハロゲンで置換され得；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は５〜６員複素環基であり、ここで当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は５〜６員複素環基のいずれか１つは、非置換であり得、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜６員複素環、アミノ、ハロゲン、及びヒドロキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換され得、ここで当該アミノは、ＮＲ５Ｒ６であり、当該Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、以下の：
（ｉ）３〜７員環の飽和又は不飽和の単環式環；又は
（ｉｉ）４〜１０員環の飽和又は不飽和の多環式環、
を形成し、
ここで、上記単環式又は多環式環は、場合により、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を有し、
ここで、上記環（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかは、非置換であり得、あるいは１又は複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１３）アラルキル、５〜１０員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ又はハロゲン基で置換され得る。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩、若しくは溶媒和物を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項２】
前記化合物又は医薬として許容されるその塩、若しくは溶媒和物が、以下の式（Ｉ）：
【化３】
2008512441.tif 000016
｛式中、
Ｚは、以下の式：
【化４】
2008512441.tif 000017
であり；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｘは、酸素又はＮＲであり、ここで、Ｒは、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎが０、１又は２のとき、Ｙはメチレンであり；あるいは、ｎが２、３又は４のとき、Ｙは酸素、窒素又は硫黄であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、ここで当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の内のいずれか１つは、非置換であり得るか、又は１若しくは複数のハロゲンで置換され得；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、若しくは５〜６員複素環基であり、ここで当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル若しくは５〜６員複素環基のいずれか１つは、非置換であり得るか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜６員複素環、アミノ、ハロゲン、及びヒドロキシ基のいずれかの１若しくは複数の置換基で置換され；あるいは、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、以下の：
（ｉ）３〜７員環の飽和若しくは不飽和の単環式環；又は
（ｉｉ）４〜１０員環の飽和若しくは不飽和の多環式環、
を形成し、
ここで、上記単環式又は多環式環は、場合により、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１又は２の追加のヘテロ原子を有し、
ここで、上記環（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかは、非置換であり得るか、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１３）アラルキル、５〜１０員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ又はハロゲン基から選択される１若しくは複数の置換基で置換され得る。｝を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【化５】
2008512441.tif 000018
｛構造中、
Ｚは、以下の：
【化６】
2008512441.tif 000019
であり、
Ｘは、酸素であり；
ｎは、０であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；及び
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。｝を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；そして
Ｒ４は、以下の：
ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基；又は
ｃ）５〜６員複素環基、
であり、ここで、当該ａ）、ｂ）又はｃ）の基のいずれか１つは、非置換であり得るか、あるいは以下の：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜６員複素環、アミノ、ハロゲン又はヒドロキシ基内のいずれかの１若しくは複数で置換され得る、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｚは、以下の：
【化７】
2008512441.tif 000020
｛式中、
Ｙは、メチレンであり；そして
Ｒ４は、以下の：
ａ）非置換であり得、又は以下の：フェニル、シクロプロピル、メトキシの内の１つで置換され得、又は少なくとも１つの窒素若しくは酸素原子を有する５〜６員複素環で置換され得る、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ｂ）非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；あるいは
ｃ）非置換であり得、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換され得る５〜６員複素環基であって、少なくとも１つの窒素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以下の他のヘテロ原子を有する、前記５〜６員複素環基、である。｝である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４は、以下の：
ａ）非置換Ｃ４アルキル；メトキシで置換されたＣ３アルキル；フェニル又はシクロプロピルで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；窒素又は酸素原子を有する５員複素環で置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、あるいは、少なくとも１つの窒素原子を有する６員複素環で置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；
ｂ）非置換シクロプロピル；又は
ｃ）非置換、あるいは、メチル又はメトキシで置換された５〜６員複素環基であって、少なくとも１つの窒素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個までの他のヘテロ原子を有し、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルはメチルであり、及び前記（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシはメトキシである、前記５〜６員複素環基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ４は、以下の：
ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；又は
ｂ）（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル基、
であり、ここで、ａ）又はｂ）のいずれかの基は、非置換、又は１若しくは複数の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はアミノ基で置換され得る、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
Ｚは、以下の式：
【化８】
2008512441.tif 000021
であり、ここで、
Ｙは、メチレンであり；
Ｘは、酸素であり；
ｎは、０であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和非芳香族３−７員単環（ｉ）を形成し、当該単環（ｉ）は、非置換であるか、又は１若しくは複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヒドロキシ基で置換される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｚは、
【化９】
2008512441.tif 000022
であり、ここで、
Ｙは、メチレンであり；
Ｘは、酸素であり；
ｎは、０であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換５〜６員複素環を形成し、当該複素環は、Ｒ３及びＲ４と結合する窒素原子に加えて、１つの追加の窒素原子又は１つの硫黄原子又は１つの酸素原子を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｚは、以下の
【化１０】
2008512441.tif 000023
であり、ここで
Ｙは、メチレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；及び
Ｒ４は、以下の：
ａ）（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；
ｂ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、
であり、ここで、当該ａ）又はｂ）の基のいずれかは、非置換であり得、あるいは以下の：シクロプロピル；ハロゲン；ヒドロキシ；５〜６員複素環基であって、非置換であり得るか、又は１若しくは複数のメチル基で置換され得るもの；又はフェニルであって、非置換であり得るか、又は１若しくは複数のハロゲンで置換され得るものの内いずれかの１若しくは複数で置換され得；あるいは、
ｃ）５員複素環基、
である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２は、フッ素であり；そして、
Ｒ３は、水素又はメチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２は、ハロゲンであり；そして
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、以下の：
ｉ）非置換であり得るか、あるいは１若しくは複数のフェニル；（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；又は（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル基で置換され得る、飽和３〜７員環の単環式環；あるいは、
ｉｉ）非置換であり得るか、又は１若しくは複数の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で置換され得、かつ、１の追加の窒素若しくは１の酸素原子を有する、５〜６員複素環、
を形成する、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が以下の：
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジエチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロペンチル−メチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン；
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン；
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロヘキシル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（エチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−（１，２−ジメチル−プロピル）−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−オル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピルメチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−｛テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピロリジン−１−イル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（６−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンジル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；及び
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物が、興奮剤、ＢＡＳＥ化合物、スタチン、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤からなる群から選択される他のもう１つの化合物と組み合わせて、前記哺乳動物に投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記興奮剤が、アンフェタミンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記スタチンが、リピトール｛Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）｝である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、各受容体において１５ｎＭ以下の生体内有効Ｋｉをもって有効な阻害活性を有するＤ２及び５ＨＴ１Ｂ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アミノメチルピリジルオキシメチル/ベンズイソオキサゾール置換アザビシクロ化合物であって、とりわけ、アンタゴニスト、逆アゴニスト、及び／又は半アゴニストの如き効果的な５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、及びＤ２受容体阻害剤として、個々に作用し得る化合物を投与することによる認知障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
認知障害は、様々な方法で、医学的に治療され得る。この点に関する重要性の増しているものは、向精神薬である。しかし、かかる薬物が治療効果を有する間、当該薬物は、望まない及び重大な副作用を生じさせ得る。例えば、認知障害は、いわゆる特有の薬物で治療され得るが、当該薬物は、妄想、混乱した思考などの陽性症状に関与すると考えられる脳内のあるドーパミン（Ｄ２）受容体をブロックすると理論化されている。しかしながら、これらの薬物が当該陽性症状をいくらか改善し得る一方、それらは、運動器にも悪影響を与え、けい縮、けいれん、震え、及びパーキンソン病の如き筋肉障害を引き起こし得る。一般的に錐体外路症候群（ＥＰＳ）として特徴付けられるこれらの型の副作用は、日常活動を崩壊させるのに十分なほど重症であるので、頼みはいわゆる非定型薬物に合わせて講じられる。
【０００３】
非定型の抗精神病薬は、ＥＰＳの偶発性を低減させ、そして認知障害の症状を緩和し得るが、しかし、女性機能障害の偶発性を増大することが報告されている。抗精神病薬は、脳に関する化学的有効性においてより選択的であり、それ故ＥＰＳを低減すると信じられているけれども、副作用も有し得る。これらは、しばしば、典型的な薬物療法によるのと同程度の崩壊をもたらすわけではないが、とはいえ、それらは患者に重大な問題となる。例えば、非定型薬物は、症状を落ち着かせ、かつ体重増を引き起こし得る。
【０００４】
いくつかの認知障害が患者に生じているときには、事態はさらに複雑である。例えば２つの異なる認知障害といった場合、治療はしばしば薬物の併用投与を必要とする。かかる薬物の各々は、自体の副作用をそれぞれ有するので、当該併用投与は、当該患者の障害全てに対して同様に副作用の増大又は促進を引き起こし得る。さらに、Ｄ２、５ＨＴ−２Ａ、及び５ＨＴ−１Ｂの如き異なる脳受容体、あるいは上記受容体の組み合わせ又は置換は、認知障害と少々関係することが理論付けられる。アミノメチルフェノキシメチル／ベンズイソオキサゾール置換アザビシクロ化合物の種類であって、セロトニン１（５−ＨＴ１）受容体の選択的アゴニスト及びアンタゴニストとして有用なものは、Ｂｒｉｇｈｔの国際特許公開第ＷＯ９９／５２９０７号に記載され、その内容全てを本願明細書中に援用する。
【０００５】
これまでに、異なる複数の受容体が関与する認知障害に苦しむ患者を治療し得る単剤を見つけることが困難であることが証明されている。従って、副作用の明確な低減を有し、そして効果的かつそれ自体により、異なる受容体に対するアンタゴニスト又はアゴニストが必要とされるこれらの障害を治療し得る向精神薬に対する継続的な必要性がある。特に、Ｄ２、５ＨＴ−２Ａ、及び５ＨＴ−１Ｂの受容体が関与する認知障害及び／又は女性機能障害を治療し得る薬物を見つけることが望まれる。
【０００６】
本発明は上記の必要性に関する問題を解決する。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の要約
ある１つの態様において、本発明は、上記哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害の治療方法であって、哺乳動物に、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008512441.tif 000002
｛式中、
ｍは、０又は１であり；
Ｚは、以下の式：
【化２】
2008512441.tif 000003
であり；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｘは、酸素又はＮＲであって、ここでＲは水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎが０、１又は２のとき、Ｙはメチレンであり；あるいは
ｎが２、３又は４のとき、Ｙは酸素、窒素又は硫黄であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の内のいずれか１つが、非置換であり得、又は１若しくは複数のハロゲンで置換され得；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は５〜６員複素環基であり、ここで当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は５〜６員複素環基のいずれか１つは、非置換であり得、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜６員複素環、アミノ、ハロゲン、及びヒドロキシ基からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換され得；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、以下の：
（ｉ）３〜７員環の飽和又は不飽和の単環式環；又は
（ｉｉ）４〜１０員環の飽和又は不飽和の多環式環、
を形成し、
ここで、上記単環式又は多環式環は、場合により、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原子を有し、
ここで、上記環（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかは、非置換であり得、あるいは１又は複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１３）アラルキル、５〜１０員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ又はハロゲン基で置換され得る。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩、若しくは溶媒和物を投与することを含む、前記治療方法に関する。
【０００８】
特定の態様において、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物は、以下の式：
【化３】
2008512441.tif 000004
｛式中、
Ｚは、以下の式：
【化４】
2008512441.tif 000005
であり；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｘは、酸素又はＮＲであり、ここでＲは水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎが０、１又は２のとき、Ｙはメチレンであり；あるいは、ｎが２、３又は４のとき、Ｙは酸素、窒素又は硫黄であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、あるいは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、ここで当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の内のいずれか１つは、非置換であり得るか、あるいは１又は複数のハロゲンで置換され得；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、又は５〜６員複素環基であり、ここで当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又は５〜６員複素環基のいずれか１つは、非置換であり得るか、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜６員複素環、アミノ、ハロゲン、及びヒドロキシ基のいずれかの１又は複数の置換基で置換され；あるいは、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、以下の：
（ｉ）３〜７員環の飽和又は不飽和の単環式環；又は
（ｉｉ）４〜１０員環の飽和又は不飽和の多環式環、
を形成し、
ここで、上記単環式又は多環式環は、場合により、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１又は２の追加のヘテロ原子を有し、
ここで、上記環（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかは、非置換であり得るか、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７−Ｃ１３）アラルキル、５〜１０員環のヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ又はハロゲン基から選択される１若しくは複数の置換基で置換され得る。｝を有する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における、アスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害を治療方法に関し、ここで、前記哺乳動物は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を当該哺乳動物に投与することを含む治療を必要とする状態であり、ここで、Ｄ２、５ＨＴ−２Ａ、及び５ＨＴ−１Ｂ受容体に対するアンタゴニスト、半アゴニスト（８０％又はそれ以上の拮抗作用を有する。）、又は逆アゴニストの如きリガンドは、個々に又はそれらの組み合わせで、必要とされる。他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、約２０又はそれ未満のＤ２：５ＨＴ１Ｂ受容体結合の比率；及び／又は上記Ｄ２、５ＨＴ１Ｂ、及び５ＨＴ２Ａ受容体のそれぞれに対する阻害活性を明示する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、哺乳動物に、興奮剤（例えば、アンフェタミンＳ）、ＢＡＳＥ化合物、スタチン（例えば、リピトール）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）アンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（NＲI）からなる群から選択される化合物との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む前記哺乳動物における認知障害のいずれか１つを治療する方法に関する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂ、及び５ＨＴ２Ａ受容体の内の少なくとも２つ、及び好ましくは全３つに対する受容体結合活性を有する。この点において、阻害値は、本発明の化合物が、哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害を治療するための治療に効果的であるような値であり、ここで、これらの受容体の全てに対する活性が示唆される。このことは、前記式（Ｉ）の化合物が、これらの受容体の内の少なくとも２つ及び好ましくは全３つで、２０ｎＭ未満又は等量の効果的なＫｉを有することを意味する。このことは、１５ｎＭの如き、いずれかの２０ｎＭ未満のいずれかのＫｉに該当するだろう。
【００１２】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、ヒトＤ２、ヒト５ＨＴ１Ｂ、及びヒト５ＨＴ２Ａ受容体で、アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストの内因性効力を有する。当該内因性効力は、アデニレートシクラーゼ活性、ホスホイノシトール代謝回転又は本分野において知られている他の方法により測定される。当該式（Ｉ）の化合物は、ヒトＤ２、及びヒト５ＨＴ２Ａ受容体でのアンタゴニスト及び／又は逆アゴニストの内因性効力、並びにヒト５ＨＴ１Ｂ受容体での半アゴニスト（８０％又はそれ以上の拮抗作用を有する）の内因性効力を有する。上記のように、当該内因性効力は、アデニレートシクラーゼ活性、及びホスホイノシトール代謝回転により測定され得る。
【００１３】
当該式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、ヒトＤ２及びヒト５ＨＴ２Ａ受容体で２０ｎＭ未満又は等量の機能的Ｋｉと組み合わせて５ｎＭ未満又は等量の５ＨＴ１Ｂでの機能的Ｋｉ値を有する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、少なくとも８０%の拮抗作用を有する治療有効量の化合物又はＤ２、５ＨＴ１Ｂ、及び５ＨＴ２Ａ受容体の各々に対する逆アゴニストを哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害の治療方法に関する、ここで上記哺乳動物は、上記治療を必要とする状態にある。
【００１５】
他の態様において、本発明は、上記受容体の各々において、１５ｎＭ以下の生体内で有効なＫｉをもって有効な阻害活性を有する治療有効量のＤ２、５ＨＴ１Ｂ阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、上記哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害の治療方法に関する、ここで、かかる上記哺乳動物は、上記治療を必要とする状態にある。
【００１６】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、５ＨＴ１Ｂ、Ｄ２、及び５ＨＴ２Ａの拮抗作用又は逆作動の動物モデルにおける生体内有効性を、個々に示し得る。典型的動物モデルは、かかるモデルに非制限的に以下の例を含む。本発明の他の態様において、当該化合物は、当該モデルの少なくとも２つの好ましいＩＤ５０を有する。化合物は、生体内５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト活性の測定として、５ＨＴ１Ｂアゴニストにより形成される低体温症反応に拮抗するそれらの能力について試験される。化合物又は媒体を、０〜６０分間、皮下（ｓｃ）でモルモットに投与し、その後、当該５ＨＴ１Ｂアゴニスト及び体温を、アゴニスト投与後、４時間超に渡り測定した。当該発明は、好ましくは、低体温症において、ｓｃ、１ｍｇ／ｋｇ未満又は等量のＩＤ５０を有する化合物を含む。
【００１７】
他の動物モデルにおいて、化合物を、生体内５ＨＴ２Ａアンタゴニスト活性の測定として、ＤＯＩ（薬物間相互作用）誘導の頭のけい縮に拮抗する能力について試験した。当該５ＨＴ２Ａアゴニストの投与、ＤＯＩは、５ＨＴ２Ａ受容体の活性に帰属される特徴的な頭の震える行動（頭のけい縮）を引き出す。化合物又は媒体を、３０〜６０分間、ＳＣで、刺激等に慣れたラットに投与し、その後、３．２ｍｇ／ｋｇのＤＯＩ、そして、頭のけい縮を３０分の試験期間に渡りカウントした。本発明は、５ＨＴ２Ａ頭のけい縮において、ｓｃ、１０ｍｇ／ｋｇ未満又は等量のＩＤ５０を有する化合物を好ましくは含む。
【００１８】
さらに、化合物を、生体内ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト活性の測定として、ｄ−アンフェタミン誘導過酸症に拮抗する能力について試験した。間接的ドーパミンアゴニスト、ｄ−アンフェタミンの低用量の投与は、ラットにおける水平運動活性の劇的な増加、中脳辺縁ドーパミン系の活性化に帰属される現象、及びその結果精神分裂病に影響を与える過剰ドーパミン活性のげっ歯類モデルを提供する現象を作り出した。化合物又は媒体を、３０〜６０分間、ＳＣで刺激等に慣れたラットに投与し、その後、１．０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミンＳＯ４を投与し、運動活性データを、活動過剰応答の３時間連続に渡り、コンピューターでモニターされた活性チャンバーに記録した。式（Ｉ）の化合物は、ｄ−アンフェタミン自発運動において、ｓｃ、１０ｍｇ／ｋｇ未満又は等量のＩＤ５０を有する化合物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
ある態様において、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、上記哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害の治療法に関する。当該式（Ｉ）の化合物は、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂ、及び５ＨＴ２Ａ受容体の各々又はそれらの組み合わせのいずれかを含む１又は複数の受容体に対する結合活性をとりわけ有する。好ましい態様において、当該式（Ｉ）の化合物は、約２０又はそれ未満のＤ２：５ＨＴ１Ｂの比率において、Ｄ２及び５ＨＴ１Ｂ受容体に対する結合活性（例えば、ＩＣ５０又はＫｉに基づく。）を有する；より好ましくは、当該比率は、約１０又はそれ未満であり；約５又はそれ未満であり；最も好ましくは、約１である。
【００２０】
当該式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に記載された認知障害に加えて、米国特許番号第１０/８００，３２８号、公開特許出願２００５/２６９２２Ａ１に記載されるような精神病、うつ病、及び他のＣＮＳ障害を治療し得る向精神薬である。米国特許第１０/８００，３２８号の内容全体を、本願明細書中に援用する。
【００２１】
別段の指示がなければ、本明細書中に使用される用語「阻害活性」及び同様の関連変形は、当該化合物が、非制限的に、本明細書中に示される受容体のいずれかに対するアンタゴニスト、逆アゴニスト、及び／又は半アゴニスト（８０％又はそれ以上の拮抗作用）などとして機能することを意味する、例えば、当該化合物は、上記受容体のいずれかについて、約１マイクロモラー又はそれ未満を伴った、約１００ナノモラー（ｎＭ）又はそれ未満、約５０ｎＭ又はそれ未満、約２０ｎＭ又はそれ未満、約１５ｎＭ又はそれ未満、及び最も好ましくは約１０ｎＭ又はそれ未満のＫｉを有する好ましい実施による結合親和力を表示する。
【００２２】
例示的態様において、当該式（Ｉ）の化合物は、それらの医薬として許容される塩（例えば、酸付加塩、及び塩基付加塩）、並びにそれらのプロドラッグ及び溶媒和物を含む。非制限的に、当該式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレート、ジ−p−トルオイル酒石酸、及びマンデル酸の塩である。他の可能性のある酸付加塩は、例えば、ヒドロヨージド、ニトレート、スルフェイト又はビスルフェイト、ホスフェイト又は過リン酸塩、アセテート、ラクテート、グルコネート、サッカレート、ベンゾエート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、及びパモエート（すなわち、１.１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩）の如き、医薬として許容されるアニオンを含む塩である。
【００２３】
当該式（Ｉ）の化合物は、光学的中心（例えば、７及び９ａの位置で示される。）を有し、そして、それ故、異なる鏡像異性配置が生じる。当該式（Ｉ）の化合物は、かかる式（Ｉ）の化合物の全エナンチオマー、ジスアステレオマー、及び他の立体異性体、及び光学異性体、並びにそれらのラセミ化合物及び他の混合物を含む。例えば、当該式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー、並びにシス及びトランス異性体を含む。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての放射標識体をさらに含む。好ましい放射標識化合物において、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３I、及び１２５Ｉなどから選択される。かかる放射標識化合物は、動物及びヒトにおける代謝薬物動態学研究及び結合アッセイにおける研究及び診断道具として有用である。他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂ又は５ＨＴ２Ａ結合の分析において、上記化合物は、１マイクロモラー又はそれ未満の内因性効果を伴ったＫｉを示し；好ましくは、約１００ナノモラー（ｎＭ）又はそれ未満、約５０ｎＭ又はそれ未満、約２０ｎＭ又はそれ未満、約１５ｎＭ又はそれ未満、及び最も好ましくは、約１０ｎＭ又はそれ未満のＫｉを示す。当該分析は、この点において、本分野において知られ又は適応され得るものである。
【００２４】
本発明は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、上記哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害の治療方法を含む。本発明は、哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の治療有効量を含む薬剤の製造をさらに含む。
【００２５】
好ましい態様において、当該式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化５】
2008512441.tif 000006
｛構造中、
Ｚは、以下の：
【化６】
2008512441.tif 000007
であり、
Ｘは、酸素であり；
ｎは、０であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである｝を有する。
【００２６】
他の態様において、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；そして
Ｒ４は、以下の：
ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；
ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基；又は
ｃ）５〜６員複素環基、
であり、ここで、当該ａ）、ｂ）又はｃ）の基のいずれか１つは、非置換であり得るか、あるいは以下の：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜６員複素環、アミノ、ハロゲン又はヒドロキシ基の内のいずれかの１若しくは複数で置換され得る。
【００２７】
他の態様において、
Ｚは、以下の：
【化７】
2008512441.tif 000008
｛式中、
Ｙは、メチレンであり；そして
Ｒ４は、以下の：
ａ）非置換であり得、又は以下のフェニル、シクロプロピル、メトキシの内の１つで置換され得、又は少なくとも１つの窒素若しくは酸素原子を有する５〜６員複素環で置換され得る、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
ｂ）非置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；又は
ｃ）非置換であり得、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換され得る５〜６員複素環基であって、少なくとも１つの窒素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以下の他のヘテロ原子を有する前記５〜６員複素環基、である。｝である。
【００２８】
他の好ましい態様において、前記Ｒ４は、以下の：
ａ）非置換Ｃ４アルキル；メトキシで置換されたＣ３アルキル；フェニル又はシクロプロピルで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；窒素又は酸素原子を有する５員複素環で置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；あるいは、少なくとも１つの窒素原子を有する６員複素環で置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；
ｂ）非置換シクロプロピル；又は
ｃ）非置換、あるいは、メチル又はメトキシで置換された５〜６員複素環基であって、少なくとも１つの窒素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個までの他のヘテロ原子を有する前記５〜６員複素環基であり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルはメチルであり、及び前記（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシはメトキシである。
【００２９】
他の好ましい態様において、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ４は、以下の：
ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；又は
ｂ）（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル基、
であり、ここで、ａ）又はｂ）のいずれかの基は、非置換、あるいは１若しくは複数の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はアミノ基で置換され得る。
【００３０】
他の好ましい態様において、前記アミノは、−ＮＲ５Ｒ６の式を有し、ここで、当該Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００３１】
他の好ましい態様において、前記Ｒ４は、
ａ）非置換、あるいは１若しくは複数のメトキシ又はアミノ基で置換され得る（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、ここで、Ｒ５は水素であり及びＲ６はメチルである；又は
ｂ）非置換（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル基、
である。
【００３２】
他の好ましい態様において、Ｚは、以下の式：
【化８】
2008512441.tif 000009
であり、ここで
Ｙは、メチレンであり；
Ｘは、酸素であり；
ｎは、０であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和非芳香族３−７員単環（ｉ）を形成し、当該環（ｉ）は、非置換であるか、又は１若しくは複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヒドロキシ基で置換される。
【００３３】
他の好ましい態様において、Ｚは、
【化９】
2008512441.tif 000010
であり、ここで、
Ｙは、メチレンであり；
Ｘは、酸素であり；
ｎは、０であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換５〜６員複素環を形成し、当該複素環は、Ｒ３及びＲ４と結合する窒素原子に加えて、１つの追加の窒素原子又は１つの硫黄原子又は１つの酸素原子を有する。
【００３４】
他の好ましい態様において、Ｚは、以下の
【化１０】
2008512441.tif 000011
であり、ここで
Ｙは、メチレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；及び
Ｒ４は、以下の：
ａ）（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基； 
ｂ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、
であり、ここで、当該ａ）又はｂ）の基のいずれかは、非置換であり得、あるいは以下の：シクロプロピル；ハロゲン；ヒドロキシ；５〜６員複素環基であって、非置換であり得るか、又は１若しくは複数のメチル基で置換され得るもの；又はフェニルであって、非置換であり得るか、又は１若しくは複数のハロゲンで置換され得るものの内いずれかの１若しくは複数で置換され得；あるいは、
ｃ）５員複素環基、
である。
【００３５】
他の好ましい態様において、
Ｒ２は、フッ素であり；そして
Ｒ３は、水素又はメチルである。
【００３６】
他の好ましい態様において、
Ｒ２は、ハロゲンであり；そして
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
ｉ）非置換であり得るか、あるいは１若しくは複数のフェニル；（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；又は（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル基で置換され得る、飽和３〜７員環の単環式環；又は
ii）非置換であり得るか、又は１若しくは複数の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換され得、かつ、１の追加の窒素又は１の酸素原子を有する５〜６員複素環、
を形成する。
【００３７】
以下の好ましい化合物は、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂ、及び５ＨＴ２Ａの受容体の内の少なくとも２つの受容体について、約２０ｎＭ又はそれ未満のＫｉ値、あるいは、前記受容体の内のそれぞれについて、約１０ｎＭ又はそれ未満で効果的なＫｉ値を示すように典型的に観察された。当該式（Ｉ）の化合物の例のこの非制限的リストは、以下の：
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジエチル−アミン； 
【００３８】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
【００３９】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロペンチル−メチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
【００４０】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン；
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン；
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
【００４１】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロヘキシル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（エチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−（１，２−ジメチル−プロピル）−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
【００４２】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
【００４３】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−オル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピルメチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
【００４４】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−７−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−｛テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
【００４５】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピロリジン−１−イル−アミン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（６−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン；
【００４６】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンジル−アミン；
【００４７】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；及び
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、からなる群からの１又は複数の化合物より独立して選択される化合物を含む。
【００４８】
本発明は、哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害の治療方法であって、哺乳動物に、治療有効量の、以下の式（Ｉ）：
【化１１】
2008512441.tif 000012
｛式中、
Ｘは、酸素又はＮＲであり、ここでＲは水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、ここでこれらの当該群のいずれか１つが、非置換であり得、又は１若しくは複数のハロゲンで置換され得；及び
Ｚは、以下の式：
【化１２】
2008512441.tif 000013
であり；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；及び
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。｝を有する化合物又は医薬として許容されるその塩、若しくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法を含む。
【００４９】
他の好ましい態様において、前記Ｘは、酸素であり、前記Ｒ１は水素であり、前記Ｒ２は水素又はフッ素であり、前記Ｒ７はメトキシであり、前記Ｒ８はヒドロキシ、及び前記Ｒ９はメチルである。
【００５０】
他の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、各々、以下の：
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸  ６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチオキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸  ６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチルエステル；
【００５１】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イル｝−メタノール；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エステル；
【００５２】
（７Ｒ，９ａＳ）−シス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
（７Ｒ，９ａＳ）−シス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール；
（７Ｒ，９ａＳ）−シス−メタンスルホン酸  ６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチオキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
【００５３】
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール；及び
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸  ５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル、からなる群より選択された１又は複数の化合物である。
【００５４】
他の態様において、当該式（Ｉ）の化合物は、アミノメチルピリジンイルオキシメチル/ベンズイソオキサゾールである。
【００５５】
当該式（Ｉ）の化合物において、ＮＲ３Ｒ４により形成されたいずれかの環において:
（ａ）複数の環酸素原子が存在せず；
（ｂ）いずれかの環窒素原子に直接結合するヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アミノ又はアルキルアミノ成分がなく；及び
（ｃ）他の環炭素と二重結合となる環炭素がない、かつ環酸素原子又は環窒素原子と結合され得る芳香環系の部分がない。
【００５６】
別段の指示がなければ、以下の本明細書中に使用される用語及び同様の関連変形型は、典型的に、以下のように与えられた意味を有する。
【００５７】
「ハロゲン」及び「ハロ」などは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【００５８】
用語「アルコキシ」「アルコキシアルキル」及び「アラルキル」に示されるように含まれる「アルキル」は、直鎖又は側鎖部分を有する飽和した１価の炭化水素基を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルを非制限的に含む。
【００５９】
「メチレン」は、２価の基−（ＣＨ２）ｐ−をいい、ここでｐは１（メチレン）、２（ジメチレン）又は３（トリメチレン）である。
【００６０】
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和環状アルキル部分を含み、ここでアルキルは上記の通りである。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル；並びに、各々２又は３の環からなる非芳香族飽和炭素環基であるビシクロアルキル、及びトリシクロアルキル基を非制限的に含み、ここで前記環は少なくとも１つの炭素原子を共有する。本発明のために、及び別段の指示がなければ、ビシクロアルキル基は、スピロ基、及び縮合環基を含む。ビシクロアルキル基の例は、ビシクロ−［３.１.０］−ヘキシル、ビシクロ−［２.２.１］−ヘプチ−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４.５］デシル、スピロ［４.４］ノニル、スピロ［４.３］オクチル、及びスピロ［４.２］ヘプチルを非制限的に含む。トリシクロアルキル基の例は、アダマンタニルである。シクロアルキル基は、１又は複数のオキソ部分で置換されたものも含む。かかるオキソ部分を有する基の例は、オキソシクロペンチル、及びオキソシクロブチルである。
【００６１】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル，インダニル、及びフルオレニル；並びに、少なくとも１つの環が芳香族である縮合環基の如き、１つの水素の除去により芳香族炭化水素から生成される有機基を含む。
【００６２】
「複素環」は、各々、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１又は複数のへテロ原子、好ましくは１〜４のヘテロ原子を含む環状基をいう。複素環基は、１又は複数のオキソ部分で置換された環系も含む。複素環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル（ｔｈｉｏｘａｎｙｌ）、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４.５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４.４］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４.３］オクチル、及び１，４−ジオキサスピロ［４.２］ヘプチルである。
【００６３】
「ヘテロアリール」は、１又は複数のへテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）、好ましくは１〜４のヘテロ原子を含む芳香族基をいう。１又は複数のへテロ原子を含む複環状基であって、当該基の少なくとも１つの環が芳香族である当該複環状基は、「ヘテロアリール」基である。本発明の当該ヘテロアリール基は、１又は複数のオキソ部分で置換された環系も有し得る。へテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾイル、ピリミジニル、ピラゾイル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルである。
【００６４】
上記の化合物由来の前記基は、Ｃ原子又はＮ原子を介して結合し得、ここで、当該原子はそのようなことが可能な原子である。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎを介して結合）又はピロール−３−イル（Ｃを介して結合）となり得る。当該基をいう用語は、全ての可能性のある互変異性体をも包含する。
【００６５】
「アミノ」は、当該Ｒ５及び当該Ｒ６が各々独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式−ＮＲ５Ｒ６の部分を含む。
【００６６】
「治療」及び「治療すること」は、かかる用語が適用される障害若しくは症状、あるいはかかる障害又は症状の１若しくは複数の徴候の進行を逆転すること、緩和すること、阻害すること、あるいは当該障害又は症状を予防することをいう。本明細書中に使用されるように、当該用語は、患者の状態にも依存して、障害の開始又はそれらの障害に関連した徴候の開始を予防することを含む当該障害を予防すること、並びに当該障害又は開始前のその徴候の重篤度を低減することをも含む。本明細書中に使用される「治療すること」は、障害の再発を予防することをもいう。本明細書中に使用される用語「治療」は、「治療すること」が上述されるように、治療行為をいう。
【００６７】
「哺乳動物」は、ヒト、イヌ、及びネコを非制限的に含む「哺乳綱」をいう。
【００６８】
「セロトニン性神経伝達を調節すること」は、セロトニンが励起と同時にシナプス前細胞により放出され、そして当該シナプスを横切りシナプス後細胞を刺激又は阻害するところの神経突起を、増大すること又は改良すること、あるいは低減すること又は遅らせることをいう。
【００６９】
「薬物依存」は、薬物への異常欲求又は欲求あるいは薬物依存症を意味する。かかる薬物は、経口、非経口、経鼻又は吸入を含む様々な手段で、患者によって一般的に摂取される。本発明の方法により治療可能な薬物依存の例は、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール、ベンズオキシアゼピン［例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）］における依存症である。本明細書中に使用される「薬物依存を治療すること」は、かかる依存性及び／又はそれらの欲求を低減すること又は緩和することを意味する。
【００７０】
非制限的に、本発明の方法により治療される障害は、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂ、及び５ＨＴ２Ａ受容体の各々又はそれらの組み合わせに対するリガンドが必要とされるものである。ある態様において、当該方法は、以下の受容体：Ｄ２、５ＨＴ１Ｂ、及び５ＨＴ２Ａの内の少なくとも２つに対する阻害剤である治療有効量の化合物を投与することを含む。本発明の他の態様において、当該方法は、治療有効量のＤ２／５ＨＴ１−Ｂ／５ＨＴ−２Ａ阻害剤を投与することを含む。さらに他の態様において、当該方法は、治療有効量のＤ２／５ＨＴ１Ｂ阻害剤であって、約２０又はそれ未満の、好ましくは約１０又はそれ未満、より好ましくは約５又はそれ未満、及び最も好ましくは約１のＤ２：５ＨＴ１Ｂ阻害活性の比率を有する当該阻害剤を投与することを含む。
【００７１】
認知障害は、アンタゴニスト、逆アゴニスト、及び／又は半アゴニストなどの如きＤ２、５ＨＴ１Ｂ、及び５ＨＴ２Ａ受容体に対するリガンドが、個々に又はそれらの組み合わせで、必要とされるものを非制限的に含む。それ故、好ましい態様において、本発明は、本明細書中に企図される障害を単一化合物で治療し得る方法であり、ここでＤ２及び５ＨＴ２Ａ受容体の阻害は一般的に示され、及び５ＨＴ１Ｂ受容体の阻害は一般的に示される。
【００７２】
身体化障害は、ＢＤＤ、うつ病から生じる身体症状、並びに非てんかん発作及び偽性発作を非制限的含む。
【００７３】
当該式（Ｉ）の化合物は、ＣＮＳ障害を治療するために従来使用される薬剤の如き他の薬剤との組み合わせにおいても使用され得る。例えば、当該式（Ｉ）の化合物は、ジプラシドンなどの化合物又は５ＨＴ再取り込み阻害剤などの化合物との組み合わせにおいて使用され得る。
【００７４】
薬物依存は、例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン、アヘン、及びニコチン依存症を含む。
【００７５】
本発明は、哺乳動物におけるセロトニン性神経伝達を調節することにより治療可能な本発明により企図される障害又は症状の治療方法であって、かかる治療が必要な哺乳動物に対し式（Ｉ）を有する化合物の治療有効量を投与することを含む当該治療方法にも関する。
【００７６】
本発明は、本発明により企図された哺乳動物における障害又は症状の治療法であって、かかる治療が必要な哺乳動物に対し式（Ｉ）を有する化合物、及び医薬として許容される担体の治療有効量を投与することを含む当該治療方法にも関する。
【００７７】
本発明は、哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害の治療方法であって、当該哺乳動物に、少なくとも８０％拮抗作用を有する化合物、又は各Ｄ２、５ＨＴ１Ｂ、及び５ＨＴ２Ａ受容体に対する逆アゴニストの治療有効量を投与することを含む当該治療方法にも関する、ここで上記哺乳動物は、上記治療を必要とするものである。
【００７８】
本発明は、哺乳動物におけるアスペルガー障害、自閉症、反抗挑戦性障害、及び行為障害からなる群から選択される認知障害の治療方法であって、当該哺乳動物に、各上記受容体で１５ｎＭ以下の生体内で有効なＫｉを伴った効果的な阻害活性を有するＤ２、５ＨＴ１Ｂ阻害剤の治療有効量を投与することを含む当該治療方法にも関する、ここで上記哺乳動物は、上記治療を必要とするものである。
【００７９】
ＤＳＭにおいて特徴付けられる通り、アスペルガー障害についての診断基準は以下の通りである。
【００８０】
Ａ．以下に挙げる事項の少なくとも２つにより示されるような、社会的相互作用における実質的欠陥：
１．目と目の注視、顔の表情、体位、及び社会的相互作用を調整するためのジェスチャーの如き、多様な非言語行動の使用における著しい欠陥、
２．発展的レベルにふさわしい同等の関係を構築できない、
３．他人との楽しみ、関心又は達成を共有するための自発的な探求の欠如（例えば、他人に対する興味の対象を表すこと、持つこと又は指摘することの欠如による。）、
４．社会的又は情緒的相互関係の欠如。
【００８１】
Ｂ．以下に挙げる事項の少なくとも１つにより示されるような、振る舞い、関心、及び行動の制限された繰り返しパターン、及びお決まりのパターン：
１．強度の又ははっきりとしたいずれかの異常なほどの興味の、１又は複数のお決まりの及び制限されたパターンを伴った関心事を包含すること、
２．特異的な、非機能的な日課又は儀式に対する明らかに頑固な固執
３．お決まりの、及び繰り返し運動のマンネリ（例えば、手又は指を振ること又はねじること、あるいは複雑な全身運動）、
４．対象の各部への永続的な関心。
【００８２】
Ｃ．当該障害が、社会的、職業的又は機能的な他の重要な領域において、臨床的に意義をもつ欠陥を引き起こす。
【００８３】
Ｄ．言語において臨床的に意義をもつ一般的な遅延がない（例えば、２歳児により使用される単語、３歳児により使用される伝達フレーズ）。
【００８４】
Ｅ．認知発達又は年相応の自立技術、適応行動（社会的相互作用以外）、及び幼少時代における周囲への好奇心の発達において、臨床的に意義をもつ遅延がない。
【００８５】
Ｆ．他の特異的な説得的発達障害又は精神分裂病について、基準を満たさない。
【００８６】
ＤＳＭに特徴付けられる通り、自閉症についての診断基準は以下の通りである。
【００８７】
Ａ．（１）から少なくとも２つ、及び（２）及び（３）から各１つを伴った（１）、（２）、及び（３）からの６（又はそれ超）の項目の総計：
【００８８】
（１）以下に挙げる事項の少なくとも２つにより示されるような、社会的相互作用における実質的欠陥：
（ａ）目と目の注視、顔の表情、体位、及び社会的相互作用を調整するためのジェスチャーの如き、多様な非言語行動の使用における著しい欠陥、
（ｂ）発展的レベルにふさわしい同等の関係を構築できない、
（ｃ）他人との楽しみ、関心又は達成を共有するための自発的な探求の欠如（例えば、他人に対する興味の対象を表すこと、持つこと又は指摘することの欠如による。）、
（ｄ）社会的又は情緒的相互関係の欠如。
【００８９】
（２）以下に挙げる事項の少なくとも２つにより示されるような、コミュニケーションにおける実質的欠陥：
（ａ）口語の発達における遅延又は総合的な欠落（ジェスチャー又はパントマイムの如きコミュニケーションの択一的モデルを通して補おうと試みることにより達成されない。）、
（ｂ）十分な言語行動、他人との会話を開始又は持続する能力における著しい欠陥 を有する個人、
（ｃ）言語又は特有の言語のお決まりの、及び繰り返しの使用、
（ｄ）多様な自発的ごっこ遊び又は発展的レベルにふさわしい社会的物まね遊びの欠如。
【００９０】
（３）以下に挙げる事項の少なくとも１つにより示されるような、振る舞い、関心、及び行動の制限された繰り返しパターン、及びお決まりのパターン：
（ａ）強度の又ははっきりとしたいずれかの異常なほどの興味の、１又は複数のお決まりの及び制限されたパターンを伴った関心事を包含すること、
（ｂ）特異的な、非機能的な日課又は儀式に対する明らかに頑固な固執
（ｃ）お決まりの、及び繰り返し運動のマンネリ（例えば、手又は指を振ること又はねじること、あるいは複雑な全身運動）、
（ｄ）対象の各部への永続的な関心。
【００９１】
Ｂ．３歳前に発症し、以下の領域の少なくとも１つにおける遅延又は異常機能：（１）社会的相互作用、（２）社会的コミュニケーションにおいて使用される言語、又は（３）象徴的な又は想像力に富んだ遊び。
【００９２】
Ｃ．当該障害が、レット障害又は小児期崩壊性障害によって、よりよく説明されることはない。
【００９３】
ＤＳＭにおいて特徴付けられる通り、反抗挑戦性障害の診断基準は以下の通りである。
【００９４】
Ａ．以下の４つ（又はそれ超）がある間、少なくとも６ヶ月間続く反抗的、敵対的、及び挑戦的ふるまい：
（１）しばしば感情を失う、
（２）しばしば大人と口論する、
（３）しばしば、大人の要求又は規則に従うことに盛んに逆らう又は拒絶する、
（４）しばしば故意に人をいらいらさせる、
（５）しばしば他人のミス又は不作法についてその彼又は彼女を非難する、
（６）しばしば神経質であり又は他人により容易にいらいらさせられる
（７）しばしば怒り及び怒りっぽい
（８）しばしば意地悪又は執念深い。
【００９５】
Ｂ．当該ふるまいにおける障害は、社会的、学問的又は職業的機能において、臨床的に意義をもつ欠陥を引き起こす。
【００９６】
Ｃ．当該ふるまいは、もっぱら神異常又は気分障害の過程において生じない。
【００９７】
Ｄ．行為障害について基準を満たさず、かつ、もし当該個人が１８歳又はそれ超であるならば、反社会性人格障害について基準を満たさない。
【００９８】
ＤＳＭにおいて特徴付けられる通り、行為障害についての診断基準は以下の通りである。
Ａ．過去６ヶ月内に少なくとも１つの基準を伴った、過去１２ヶ月内に以下の基準の３つ（又はそれ超）の存在により示される通り、他人の基本的権利あるいは主な年相応の社会規範又は規則を犯すような、ふるまいの繰り返し及び永続的なパターン：
【００９９】
人、及び動物に対する攻撃性
（１）しばしば他人をいじめる、脅す又は脅迫する、
（２）しばしば身体的なけんかを開始する、
（３）他人に重大な身体的危害を生じさせ得る武器を使用する（例えば、バット、ブロック、壊れたボトル、ナイフ、銃）、
（４）人に対して物理的に残酷である、
（５）動物に対して物理的に残酷である、
（６）被害者に直面しながら盗む（例えば、路上強盗、ひったくり、ゆすり、凶器を使った強盗）
（７）誰かに性的行為を強要する、
【０１００】
所有物の破壊
（８）重大な損害を生ずることを意図して、故意に放火に従事する、
（９）他人の所有物を故意に破壊（放火以外）する、
【０１０１】
詐欺又は窃盗
（１０）誰かの家、ビル又は車を破壊する、
（１１）しばしば、物を手に入れるためにうそをつく、又は負担を避けるために賛成する（すなわち、他人をだます）、
（１２）被害者に直面することなく重要な価値のある品物を盗む（例えば、破壊及び侵入のない万引き；偽造）
【０１０２】
規則の重大な違反
（１３）１３歳になる前に、親に禁止されているにもかかわらず、しばしば夜間外出する、
（１４）親又は親代わりとなる人の家に住んでいる間に、一晩に少なくとも２回（又は長い時間の間に戻ることなく１回）、家から逃げる、
（１５）１３歳になる前に、学校をしばしば無断欠席する。
【０１０３】
Ｂ．当該ふるまいにおける障害は、社会的、学問的又は職業的機能において臨床的に意義をもつ欠陥を引き起こす。
【０１０４】
Ｃ．もし当該個人が１８歳又はそれ超であったならば、反社会的人格障害についての基準をみたさない。
【０１０５】
好ましい当該式（Ｉ）の化合物の例は、（７Ｒ，９ａＳ）−トランスとして定義されるような完全な立体化学構造を有するものである。好ましい当該式（Ｉ）の化合物の例は、（７Ｓ，９ａＳ）−シスとして定義されるような完全な立体化学構造を有するものである。
【０１０６】
米国特許第１０/８００，３２８号は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を開示し、その内容全てを本願明細書中に援用する。他の方法又は変化が使用され、及び企図されることが理解されるだろう。
【０１０７】
天然において塩基性である当該式（Ｉ）の化合物は、様々な無機酸及び有機酸で広範囲の異なる塩を形成し得る。かかる塩は、動物への投与のために医薬として許容されなければならないけれども、医薬として許容される塩としての当該反応混合物から式（Ｉ）の化合物をまず単離し、次いで、当該化合物をアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物に戻すようにただ転換し、続いて、当該遊離塩基を医薬として許容される酸付加塩にすることが、実施においてしばしば望まれる。本発明の当該主剤の酸付加塩は、水性溶剤中、あるいはメタノール又はエタノールの如き好適な有機溶媒中において実質的当量の選択された無機酸又は有機酸で、当該主剤を処理することにより容易に製造される。当該溶媒の注意深い蒸発の上、当該所望の固形塩を得る。
【０１０８】
本発明の主剤の当該医薬として許容される酸付加塩を製造するために使用される酸は、非毒性酸付加塩を形成するものであり、例えば、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩であって、ヒドロクロライド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ニトレート、スルフェイト又はビスルフェイト、ホスフェイト又は過リン酸塩、アセテート、ラクテート、シトレート又はクエン酸塩、タルトレート又はビタルトレート、スクシネート、マレート、フマレート、グルコネート、サッカレート、ベンゾエート、メタンスルホネート、及びパモエート、すなわち１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート），塩である。
【０１０９】
本発明の化合物及び成分は、独立し、及び／又はいかなる種類においても混合可能なものとみなされるべきである。本願明細書及び特許請求の範囲における定義は、それらの記載に従って独立、依存又は多数重なって依存し得る。
【０１１０】
当該式（Ｉ）の化合物は、有利なことに、１又は複数の他の治療薬と併せて使用され得る、例えば、当該他の治療薬は、三環系抗うつ薬の如き異なる抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドクセピン、トリミプラミン、ブトリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン又はプロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサシド、フェネルジン又はトラニルシクロプラミン）又は５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン）であって、及び／又はドーパミン作動抗パーキンソン病治療薬の如き抗パーキンソン病治療薬（例えば、レボドパ、好ましくは、ベンセラジド又はカルビドパの如き末梢デカルボキシラーゼ阻害薬、あるいは、ブロモクリプチン、リスリド（ｌｙｓｕｒｉｄｅ）又はペルゴリドの如きドーパミンアゴニストと併用）である。ドネペジルの如きアセトコリンエステラーゼと共にでも使用され得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬理的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物の、１又は複数の他の薬剤との併用使用に及ぶ。
【０１１１】
５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン）、好ましくはセルトラリン、又は医薬として許容され得る塩、あるいはそれらの多型体との併用の、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの医薬として許容され得る塩は、「活性組み合わせ」として本明細書中に言及される。
【０１１２】
セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、ある程度セロトニンのシナプトソーム取り込みをブロックし得る能力により、ヒトを含む哺乳動物におけるうつ病；薬物依存症；パニック障害を含む不安障害、全般性不安障害、広場恐怖症、単純恐怖、社会的恐怖、及び心的外傷後ストレス障害；強迫性障害；回避性人格障害、及び早漏に対する肯定的な活性を示す。
【０１１３】
セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１− ナフタレンアミンは、化学式Ｃ１７Ｈ１７ＮＣ１２を有し、その合成は、米国特許第４，５３６，５１８号に記載され、当該内容全体を本願明細書中に援用する。セルトラリンヒドロクロライドは、抗うつ病薬、及び食欲抑制剤として有用であり、及び、うつ病、薬物依存症、不安障害、恐怖症恐怖症、パニック障害、ストレス障害、及び早漏の治療においても有用である。
【０１１４】
活性組み合わせの活性度は、以下の（１）〜（４）の方法により測定され得、当該方法は、Ｋｏｅ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２２６（３），６８６−７００（１９８３）に記載される。特に、活性度は、（１）泳層を脱出する際のマウスの努力に影響を与えるそれらの能力（Ｐｏｒｓｏｌｔマウス「行動的絶望」試験）、（２）生体内で、マウスにおける５−ヒドロキシトリプトファン−誘導行動的症状を強化する能力、（３）生体内で、ラット脳におけるｐ−クロロアンフェタミンヒドロクロライドのセロトニン−除去活性に拮抗する能力、及び（４）生体外で、シナプトソームラット脳細胞によるセロトニン、ノルエピネフリン、及びドーパミンの取り込みを阻害する能力を調査することにより測定され得る。生体内で、マウスにおけるレセルピン低体温症に拮抗する当該活性組み合わせの能力は、米国特許番号第４，０２９，７３１号に記載される方法により測定され得る。
【０１１５】
当該式（Ｉ）の化合物は、単回投与又は複数回投与のいずれかにおいて、単独で、又は医薬として許容され得る単体との組み合わせで投与され得る。好適な医薬担体は、不活性固形希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液、及び様々な有機溶媒を含む。それらにより形成された医薬組成物は、次いで、タブレット、粉末、トローチ剤、液体製剤、シロップ、注射剤などの如き様々な剤形で容易に投与され得る。これらの医薬組成物は、場合により、香料、結合剤、賦形剤などの如き追加成分を含み得る。それ故、本発明の化合物は、経口、口腔、経鼻、非経口（例えば、静脈、筋肉内又は皮下）、経皮（例えば、パッチ）又は直腸投与のために、あるいは吸入又は注入による投与に好適な形態において配合され得る。
【０１１６】
経口投与について、当該医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファトウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はカルシウムホスフェイト）；滑剤（例えば、マグネシウムステアラート、滑石又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモでんぷん又はソジウムスターチグリコラート）；又は湿潤剤（例えば、ソジウムラウリルスルフェイト）の如き医薬として許容され得る賦形剤と一緒に、慣習的方法により製造されたタブレット又はカプセル剤の如き形態をとり得る。当該タブレットは、本分野においてよく知られた方法によりコートされ得る。経口投与のための液体製剤は、溶液、シロップ又は懸濁液の如き形態をとり得、あるいは、使用前に水又は他の好適な媒体と一緒の構成のための乾燥製品として製造され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用油）、乳化剤（例えば、レクチン又はアカシア）、非水溶性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、及び保存料（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）の如き医薬として許容し得る添加剤と共に慣習的方法により製造され得る。
【０１１７】
口腔投与のために、当該組成物は、慣習的方法により製造されるタブレット、トローチ剤形態をとり得る。
【０１１８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、導入を含む慣習的カテーテル技術を含む、注入により非経口投与のために配合され得る。注入のための製剤は、保存料と共に、アンプル、多剤形容器中の如きユニット剤型において存在し得る。それらは、油性又は水性媒体における懸濁液、溶液またはエマルジョンの如き剤形をとり得、及び懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤の如き製剤を含み得る。あるいは、当該活性成分は、使用前に、滅菌ピロゲンなしの水の如き好適な媒体と共に再構成するための粉体形状となり得る。
【０１１９】
さらなる態様において、本発明の方法は、シクロデキストリンの如き材料における本発明の化合物の塩の包接複合体を含む、溶液として（例えば、注入可能又は鼻腔内として）ヒトの患者に投与するための好適なものの組成物を使用する。有利なことに、好ましい態様において、上記複合体により提供される化合物の量が、水中４０％ｗ／ｖのシクロデキストリン濃度で測定される際、当該含有複合体は、少なくとも２．５ｍｇＡ／ｍｌの化合物の量を提供する。当該シクロデキストリンにおける化合物の包接複合体は、乾燥、通常は凍結乾燥により最初に単離され得る。当該単離された乾燥包接複合体は、２年間及びそれ以上、室温で保存され得、そして、必要なときに生成物溶液に再構成される。生成物溶液が必要とされるとき、当該単離された包接複合体を、患者への経口又は非経口投与のために必要とされる強度の溶液を産生するのに十分な量で、水（又は他の水性媒体）中に溶解することにより製造され得る。もし非経口投与が選択された投与経路ならば、筋肉内注入が好まれる。
【０１２０】
当該化合物は、素早く分解する剤形（ｆｄｄｆ）として配合され得、口腔中に活性成分を放出するように設計される。これらは、しばしば、素早く溶解するゼラチンベースの基質を使用して配合される。これらの剤形はよく知られ、そして薬物を広範囲にデリバリーするために使用され得る。最も早い分散形態は、担体又は構造形成剤としてゼラチンを利用する。通常、ゼラチンは、包装から取り除く間、破損を防ぐために剤形に十分な強度を与えるように使用されるが、しかし、いったん口の中に置かれると、当該ゼラチンは、当該剤形の即時溶解を可能にする。あるいは、様々なでんぷんが同じ効果のために使用される。本発明の化合物は、にも使用され得る。Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎによるＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６，（２００１）における鑑定書に記載されたものの如き速溶性、速崩壊性の剤形においても使用され得る。
【０１２１】
本発明の化合物は、例えば、ココアバター又は他のグリコシドの如き慣習的坐薬基質含む坐薬又は停留浣腸の如き直腸組成物の中に配合され得る。
【０１２２】
鼻腔内投与又は吸入による投与について、当該式（Ｉ）の化合物は、都合のいいことに、患者により強く押される又はポンプで注入されることによりポンプスプレー容器から溶液又は懸濁液形態において、あるいは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の好適なガスの如き好適な高圧ガスの使用による加圧容器若しくは噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示によりデリバリーされる。加圧されたエアロゾルの場合、当該単位用量は、定量をデリバリーするためのバルブにより決定され得る。当該加圧された容器又は噴霧器は、当該活性化合物の溶液又は懸濁液を含み得る。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ又はｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）中の使用のためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される。）は、本発明の化合物の混合粉体、及びラクトース又はでんぷんの如き好適な粉末基剤を含むように配合され得る。
【０１２３】
上記症状（例えば、うつ病）の治療のために、平均的成人への経口、非経口又は口腔投与のための本発明の活性化合物の提案される用量は、例えば一日に１〜４回投与され得る単位用量あたり、約０．１〜約２００ｍｇの活性成分である。
【０１２４】
平均的成人における、上記症状（例えば、片頭痛）の治療のためのエアロゾル製剤は、エアロゾルの各定量又は「ひと吹き」が約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含むように、好ましくは用意される。当該エアロゾルによる全１日量は、約１００ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内となるだろう。投与は、例えば各回１、２又は３用量を与えながら、１日に、２、３、４、又は８回の如き数回となり得る。
【０１２５】
上記症状のいずれかを有する対象の治療のためのセルトラリンの如き、５−ＨＴ再取り込み阻害剤を有する式（Ｉ）の使用に関して、これらは単独で又は医薬として許容される担体との併用でのいずれかにより、上記経路のいずれかにより投与されること、そして、かかる投与が単回用量及び複数回用量の両方において実施されることに留意すべきである。さらに特に、当該活性の組み合わせは、様々な広範な剤形において投与され得る、すなわち、それらは、タブレット、カプセル、薬用キャンデー、トローチ剤、ハードキャンデー、粉体、スプレー、水性懸濁液、注射液、エリキシリル剤、シロップなどの形態において、様々な医薬として許容される不活性な担体と組合され得る。かかる担体は、固形の希釈剤又はろ化剤、滅菌水媒体、及び様々な非有機性溶媒などを含む。さらに、かかる経口医薬製剤は、その目的のために一般的に使用される型の様々な物質を用いて、適切に甘くされ、及び／又は風味を添えられる。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、総組成物重量の約０．５％〜約９０％の範囲である濃縮値で、すなわち所望の単位用量を提供するのに十分な量で、かかる剤形中に存在し、そして、好ましくはセルトラリンである５−ＨＴ再取り込み阻害剤は、総組成物重量の約０．５％〜約９０％の範囲である濃縮値で、すなわち所望の単位用量で提供するのに十分な量で、かかる剤形中に存在する。
【０１２６】
上記症状の治療のための平均的成人に対する、経口、非経口又は口腔投与のための当該複合製剤（本発明の化合物及び５−ＨＴ再取り込み阻害剤を含む製剤）における、本発明の化合物の提案された１日用量は、例えば１日に１〜４回投与され得る単位用量あたり当該式（Ｉ）の活性成分の約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【０１２７】
上記症状の治療のための平均的成人に対する、経口、非経口又は口腔投与のための当該複合製剤における、５−ＨＴ阻害剤、好ましくはセルトラリンの提案された１日用量は、例えば１日に１〜４回投与され得る単位用量あたり当該５−ＨＴ再取り込み阻害剤の約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【０１２８】
上記症状の治療のための平均的成人に対する、経口、非経口又は口腔投与のための当該複合製剤における、セルトラリン対本発明の活性化合物の好ましい用量比率は、約０．００００５〜約２００００、好ましくは０．２５〜２０００である。
【０１２９】
平均的成人における、上記症状の治療のためのエアロゾル複合製剤は、エアロゾルの各定量又は「ひと吹き」が約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の活性化合物、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇのかかる化合物を含むように、好ましくは用意される。投与は、例えば各回１、２又は３用量を与えながら、１日に、２、３、４、又は８回の如き数回となり得る。
【０１３０】
平均的成人における、上記症状の治療のためのエアロゾル複合製剤は、エアロゾルの各定量又は「ひと吹き」が約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇの好ましくはセルトラリンである５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇのセルトラリンを含むように、好ましくは用意される。投与は、例えば各回１、２又は３用量を与えながら、１日に、２、３、４、又は８回の如き数回となり得る。
【０１３１】
上記のように、式（Ｉ）の化合物の併用における５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、抗うつ病剤としての治療的使用に容易に適用される。一般的に、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、及び式（Ｉ）の化合物を含む、これらの抗うつ組成物は、治療される対象の症状及び選択された特定の投与経路に依存して変動が必要に応じて生ずるけれども、通常、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンを１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の用量において、好ましくは、セルトラリンを１日につき体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の用量において、式（Ｉ）の化合物を１日につき体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、式（Ｉ）の化合物を１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇと共に、投与される。
【国際調査報告】
2008512441.tif 000024
2008512441.tif 000025
2008512441.tif 000026
2008512441.tif 000027
2008512441.tif 000028
2008512441.tif 000029