(57)【要約】  本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、式Ｉ（式中の可変項Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｊ、Ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、本明細書の中で定義するとおりである。）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008512460.tif 000034
{式中、
Ｂは、
【化２】
2008512460.tif 000035
（これらの式中の破線は、二重結合の任意の存在を示す。）
から成る群より選択され、
Ｂは、非置換であるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）から独立して選択される。）、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）から独立して選択されるか、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成する。）
から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている。]、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびフェニルから独立して選択される１から７個の置換基置換されている。）、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル（これは、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および
（ｊ）−ＳＯ２Ｒ１２、
から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。]、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のハロで置換されている。）、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から、独立して選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとこれらが結合している炭素原子（単数または複数）は一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａおよびフェニルまたは複素環から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、この場合、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択される。］、
（ｂ）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］、
（ｃ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から５個のハロで置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯＲ１２、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ａ１およびＡ２は、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
から、各々、独立して選択され、この場合、
Ａ１およびＡ２のうちの一方は、場合によっては不在であり、
Ｊは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）、−ＣＲ１３Ｒ１４−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｋは、
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から、独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）から、各々、独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−ＣＮから、各々、独立して選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルまたはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から各々、独立して選択される。]、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｆ）フェニル
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。]、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から、各々、独立して選択され；または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）は一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルまたはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。]、
（ｂ）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）および−Ｃ３−６シクロアルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｏ）オキソ
から各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２である。}
の化合物およびこの医薬適合性の塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ
【化３】
2008512460.tif 000036
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ
【化４】
2008512460.tif 000037
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ
【化５】
2008512460.tif 000038
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ
【化６】
2008512460.tif 000039
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ
【化７】
2008512460.tif 000040
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項７】
式Ｉｆ
【化８】
2008512460.tif 000041
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項８】
式Ｉｇ
【化９】
2008512460.tif 000042
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項９】
Ｂが、
【化１０】
2008512460.tif 000043
（これらの式中、Ｂは、非置換であるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの１つまたはそれ以上で置換されている。）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、イミダゾリル、２−オキソ−オキサゾリニル、２−オキソ−イミダゾリニルおよび２−オキソ−１，３−ジアゼパニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）；フェニル（これは、非置換であるか、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨおよび−ＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）；および複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチエニルから選択され、この複素環は、非置換であってもよいし、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨおよび−ＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）から、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊが、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−および−ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｋが、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素および（非置換であるか、フルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換であるか、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている。）、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、
（７）非置換であるか、１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から、各々、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、
（１）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（２）フェニルまたは複素環[この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている。）、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。]、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）非置換であるか、１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（９）オキソ
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【表１】
2008512460.tif 000044
から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１９】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御もしくは改善、または頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛のリスクの低減を、こうした必要がある哺乳動物患者において行うための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系に広く分布している天然３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、主として求心性および中枢性感覚ニューロンに局在し、血管拡張をはじめとする幾つかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、アルファ形およびベータ形で発現され、ラットおよびヒトでは、それぞれ１つおよび３つのアミノ酸によってこれらの形が変わる。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を提示する。細胞から放出されたとき、ＣＧＲＰは、特異的細胞表面受容体への結合によりこの生体応答を開始し、これらは、多分にアデニリルシクラーゼの活性化と連動する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものをはじめとする幾つかの組織および細胞において、同定および薬理評価されている。
【０００２】
薬理特性に基づき、これらの受容体は、少なくとも２つのサブタイプ（ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２を指す）に分けられる。ヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）［７つのＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメント］は、ＣＧＲＰ１の選択的拮抗薬であり、これに対してＣＧＲＰの線状類似体［ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）］は、ＣＧＲＰ２の選択的作動薬である。ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の症状に関連付けられている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、頚静脈におけるＣＧＲＰのレベル上昇が、偏頭痛発作中に発生することが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して血管拡張増加を導き、これが、偏頭痛発作中の頭痛の主発生源と考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中硬膜動脈（硬膜内の主動脈）は、ＣＧＲＰをはじめとする幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維による刺激を受ける。ネコでは、三叉神経節刺激の結果、ＣＧＲＰのレベルが上昇し、ヒトでは、三叉神経系の活性化に起因して、顔が潮紅し、外頚静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、この効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）［ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬］の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて、三叉者神経節刺激は、顔の血流を増加させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて、三叉神経節の電気刺激は、顔の血流増加を生じさせ、これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、防止または反転させることができる。
【０００３】
ＣＧＲＰにより媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、尾三叉神経核のニューロンを感作することが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡大は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛をはじめとする一部の偏頭痛関連症状は、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の影響を減弱、防止または反転させる際に有益であり得る。
【０００４】
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。こうした疾患としては、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。偏頭痛の治療についてのＣＧＲＰ拮抗薬の効力の注目すべき証拠が、静脈内投与ＢＩＢＮ４０９６ＢＳを用いる臨床試験により提供された。このＣＧＲＰ拮抗薬は、偏頭痛にとっての安全で有効な急性治療薬であることが判明した（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０（１１），１１０４−１１１０）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特に、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用である化合物、これらを調製するためのプロセス、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物、およびこれらを使用する治療方法に関する。
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば偏頭痛の治療または予防に有用である化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１２】
2008512460.tif 000002
{式中、
Ｂは、
【０００９】
【化１３】
2008512460.tif 000003
（これらの式中の破線は、二重結合の任意の存在を示す。）
から成る群より選択され、
Ｂは、非置換であるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）から独立して選択される。）、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）から独立して選択されるか、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成する。）
から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている。]、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびフェニルから独立して選択される１から７個の置換基置換されている。）、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル（これは、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、および
（ｊ）−ＳＯ２Ｒ１２、
から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。]、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のハロで置換されている。）、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から、独立して選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとこれらが結合している炭素原子（単数または複数）は一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａおよびフェニルまたは複素環から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、この場合、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択される。］、
（ｂ）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］、
（ｃ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から５個のハロで置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯＲ１２、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ａ１およびＡ２は、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
から、各々、独立して選択され、この場合、
Ａ１およびＡ２のうちの一方は、場合によっては不在であり、
Ｊは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）、−ＣＲ１３Ｒ１４−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｋは、
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から、独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）から、各々、独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−ＣＮから、各々、独立して選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルまたはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から、各々、独立して選択される。]、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｆ）フェニル］、
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。]、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から、各々、独立して選択され；または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）は一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルまたはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。]、
（ｂ）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）および−Ｃ３−６シクロアルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｏ）オキソ
から各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２である。}
の化合物およびこの医薬適合性の塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００１０】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａ
【００１１】
【化１４】
2008512460.tif 000004
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｊ、Ｋ、Ｒ４、ｍ、およびｎは、本明細書の中で定義されている。）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００１２】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｂ
【００１３】
【化１５】
2008512460.tif 000005
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｋ、Ｒ４、ｍ、およびｎは、本明細書の中で定義されている。）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００１４】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｃ
【００１５】
【化１６】
2008512460.tif 000006
（式中、Ｂ、Ｊ、およびＫは、本明細書の中で定義されている。）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００１６】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｄ
【００１７】
【化１７】
2008512460.tif 000007
（式中、Ｂ、Ｊ、およびＫは、本明細書の中で定義されている。）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００１８】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｅ
【００１９】
【化１８】
2008512460.tif 000008
（式中、Ｂは、本明細書の中で定義されている。）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００２０】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｆ
【００２１】
【化１９】
2008512460.tif 000009
（式中、Ｂは、本明細書の中で定義されている。）
の化合物ならびにこれらの医薬適合性の塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００２２】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｇ
【００２３】
【化２０】
2008512460.tif 000010
（式中、Ｂは、本明細書の中で定義されている。）
の化合物ならびにこれらの医薬適合性の塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００２４】
本発明の１つの実施形態において、Ｂは、
【００２５】
【化２１】
2008512460.tif 000011
から成る群より選択され、これは、非置換であるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから選択される置換基で置換されており、この場合のＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、本明細書の中で定義されている。
【００２６】
本発明の１つの実施形態において、Ｂは、イミダゾリルである。
【００２７】
本発明の１つの実施形態において、Ｂは、２−オキソ−オキサゾリニルである。
【００２８】
本発明の１つの実施形態において、Ｂは、２−オキソ−イミダゾリニルである。
【００２９】
本発明の１つの実施形態において、Ｂは、２−オキソ−１，３−ジアゼパニルである。
【００３０】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（１）Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロおよびフェニルから選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（２）フェニル（これは、非置換であるか、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨおよび−ＣＦ３から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、および
（３）複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチエニルから選択され、これは、非置換であるか、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨおよび−ＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から、独立して選択される。
【００３１】
本発明の１つの実施形態において、Ａ１は、結合である。
【００３２】
本発明の１つの実施形態において、Ａ２は、−ＣＨ２−である。
【００３３】
本発明の１つの実施形態において、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−または−ＣＨ２−であり、この場合のＲ６ａは、本明細書の中で定義されている。
【００３４】
本発明の１つの実施形態において、Ｋは、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、この場合のＲ６ｂは、本明細書の中で定義されている。
【００３５】
本発明の１つの実施形態において、Ｋは、−ＣＨ２−である。
【００３６】
本発明の１つの実施形態において、Ｋは、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、この場合のＲ６ｂは、本明細書の中で定義されている。
【００３７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４は、水素および（これは、非置換であるか、フルオロで置換されている。）−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００３８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【００３９】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロから、独立して選択される。
【００４０】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素およびハロから、独立して選択される。
【００４１】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素である。
【００４２】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換であるか、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている。）、および−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている。）、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、
（７）非置換であるか、１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から、独立して選択される。
【００４３】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている。）、および
（３）フェニルまたは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される。）
から、各々、独立して選択される。
【００４４】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）は一緒になって、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、
（１）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（２）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている。）、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）非置換であるか、１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（９）オキソ
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００４５】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている。）、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００４６】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、ピリジルおよびピリミジニルから選択される環を形成する。
【００４７】
本発明の１つの実施形態において、ｍは、１である。
【００４８】
本発明の１つの実施形態において、ｎは、１である。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、ｎは、２である。
【００５０】
上で述べた構造またはサブ構造の１つまたはそれ以上が、同じ呼称を有する多数の置換基を述べている場合、各々のこうした可変項は、各々の同様に呼ばれている可変項と同じである場合もあり、異なる場合もあることは、理解されるはずである。本発明は、特定の可変項の各事例が同じ部分を表さなければならない構造およびサブ構造に限定されない。
【００５１】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。各々のこうした不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、混合物でのおよび純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると解釈する。本発明は、これらの化合物のすべてのこうした異性体形を包含ものとする。
【００５２】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に別の指定がなければ、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。
【００５３】
これらのジアステレオマーの独立した合成およびこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書の中で開示する方法論を適切に変更することにより、当該技術分野において知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬で誘導体化させた結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって判定することができる。
【００５４】
所望される場合、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とをカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該技術分野では周知の方法により行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、これらのジアステレオマー誘導体は、付加させたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当該技術分野において周知である。
【００５５】
または、当該技術分野では周知の方法による、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００５６】
当業者には理解されるように、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａ置換基のすべてが、かならずしも環構造を形成できるとは限らない。さらに、環を形成できる置換基でさえ、環構造を形成することもあり、しないこともある。
【００５７】
また、当業者には理解されるように、ここで用いるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含すると解釈する。
【００５８】
ここで用いる「アルキル」は、二重結合および三重結合を有さない線状、分枝状および環状構造を意味すると解釈する。従って、Ｃ１−６アルキルは、線状または分枝状配置の１、２、３、４、５または６個の炭素を有すると、この基を特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、この一部またはすべてが原子数３またはそれ以上の環を形成している、アルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義する。
【００５９】
ここで用いる「アリール」は、各環の構成員数が７以下であり、少なくとも１つの環が芳香族である、あらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味すると解釈する。こうしたアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。
【００６０】
注記のある場合を除き、ここで用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和しているか、不飽和であり、ならびに炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な４から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環構造を表し、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されているされていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環がベンゼン環に融合しているあらゆる二環式の環を包含する。複素環は、結果として安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。こうした複素環基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
注記のある場合を除きここで用いる用語「ヘテロアリール」は、芳香族環を含有する、且つ、このいずれかの環が、飽和している（例えば、ピペリジニル）ことがあり、部分飽和していることがあり、または不飽和である（例えば、ピリジニル）ことがある、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環構造を表し、この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式の基を包含する。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合させることができる。こうしたヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
「医薬的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に見合っている、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すためにここでは用いる。
【００６３】
ここで用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物が酸または塩基の塩を作ることにより修飾されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、従来の非毒性の塩、または例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を包含する。例えば、こうした従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。ここで用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も包含することは理解される。
【００６５】
用語「結合」および「不在」は、本明細書中の一定の事例において、本発明の特定の実施形態には存在しない原子（または化学的部分）を指すために、同義で用いている。こうした実施形態において、「結合」または「不在」原子に隣接する原子は、単に互いに結合している。例えば、ここに記載および特許請求する本発明の一定の実施形態において、式中のＡ２は、「不在」と記載されている。こうした分子では、Ａ１が、−Ｃ（＝Ｏ）部分に直接結合し、この結果、サブ構造Ｂ４−Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）が生じると理解する。特定の原子または部分、特に、他の原子または部分に結合または連結するために役立つ原子または部分の不在には、こうした他の原子または部分が結合していないという含意はない。
【００６６】
実施例および本明細書に開示する化合物の使用は、本発明のよい例となる。本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物およびこれらの医薬的に許容される塩およびこれらの個々のジアステレオマーから成る群より選択される化合物が挙げられる。
【００６７】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗をこうした拮抗が必要な哺乳動物などの患者において行う方法において有用であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００６８】
本発明のもう１つの実施形態は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関係する疾病もしくは疾患の治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは疾患のリスクの低減のための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物の治療有効量をこの患者に投与することを含む。
【００６９】
本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体に拮抗するための医薬品の製造方法にさらに関し、この方法は、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と併せることを含む。
【００７０】
本発明において治療される被験者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望ましい哺乳動物、例えば、ヒト、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を惹起する本化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、挙げられている状態の、特にこうした疾病または疾患の素因を有する患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。
【００７１】
ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関してこうした用語は、活性成分（単数または複数）および担体を構成する不活性成分（単数または複数）を含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集により、または１つもしくはそれ以上の成分の解離により、または１つもしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、またこの受容者に有害でないという意味である。
【００７２】
化合物「投与」および「投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要がある個体に供給することを意味すると理解すべきである。
【００７３】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明の化合物の使用効果は、当該技術分野において公知の方法論により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、次のように判定した。
【００７４】
天然受容体結合アッセイ：  本質的に記載されているとおりに（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび拮抗薬を含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で測定した。Ｐｒｉｓｍを使用することによりデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによりＫｉを決定した。
【００７５】
天然受容体機能アッセイ：  ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ２で成長させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞数５ｘ１０５／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、無血清ＭＥＭ中３００μＭのイソブチルメチルキサンチンとともに３０分間、３７℃でプレインキュベートした。拮抗薬を添加し、これらの細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。さらに１５分間インキュベーションを続け、次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ判定のために処理した。基底状態に対する最大刺激を１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて定義した。Ｐｒｉｓｍに使用により用量応答曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、これらを用いて完全Ｓｃｈｉｌｄプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。
【００７６】
組換え受容体：  Ｈｕｍａｎ  ＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ（ゲンバンク）受託番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。Ｈｕｍａｎ  ＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ（ゲンバンク）受託番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１０ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ  グルタミンを有するＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを有する０．２５％トリプトファンでの処理により、細胞を２次培養した。７５ｃｍ２フラスコの中で１０ｕｇのＤＮＡを３０ｕｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ）で共形質転換することにより、安定な細胞株の作製を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構築物を同量で共形質転換した。形質転換の２４時間後、細胞を希釈し、選択培地（成長培地  ＋  ３００ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシン）を翌日添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単個細胞堆積により、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、成長培地を１５０ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシンに調整した。
【００７７】
組換え受容体結合アッセイ：  組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する回収バッファに回収した。この細胞浮遊液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。これらのペレットを回収バッファ＋２５０ｍＭ  スクロースに再び浮遊させ、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および拮抗薬を含有する１ｍＬ  結合バッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）中で３時間、室温でインキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウエル・ＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過により、アッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートを測定した。非特異的結合を判定し、データ解析を行い、下の式にこの結合ＣＰＭデータを代入する非線形最小二乗の使用により見掛けの解離定数（Ｋｉ）を決定した：
【００７８】
【数１】
2008512460.tif 000012
【００７９】
【数２】
2008512460.tif 000013
この式中、Ｙは、結合したＣＰＭの実測値であり、Ｙｍａｘは、全結合数であり、Ｙｍｉｎは、非特異的結合数であり、（Ｙｍａｘ  −  Ｙｍｉｎ）は、特異的結合数であり、％Ｉｍａｘは、最大阻害率であり、％Ｉｍｉｎは、最小阻害率であり、放射性標識は、プローブであり、ならびにＫｄは、ホット飽和試験により判定したときの受容体についての放射性リガンドについての見掛けの解離定数である。
【００８０】
組換え受容体機能アッセイ：  完全成長培地中の細胞を、９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、細胞数８５，０００／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを伴うＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤とともにインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしながら放置した。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ判定のために処理した。用量応答曲線をプロットし、式  ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ［式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、およびｂ＝傾き］により定義されるような４変数記号論理代入によりＩＣ５０値を決定した。
【００８１】
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有し、一般に、約５０μＭより低いＫｉまたはＩＣ５０値を有した。こうした結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として使用する際の本化合物の固有活性を示している。
【００８２】
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物のこの能力は、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。
【００８３】
本発明の化合物は、次の状態もしくは疾病のうちの１つまたはそれ以上の治療、予防、改善もしくは制御、または次の状態または疾病のうちの１つまたはそれ以上に関するリスクの低減に有用である：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支反応亢進、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防することができる他の状態。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。
【００８４】
さらに、本化合物は、本明細書で述べる疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または前記疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【００８５】
さらに、本化合物は、他の薬物と併用で、上述の疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または上述の疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の他の薬物と、式Ｉの化合物または前記他の薬物が有用であり得る疾病もしくは状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減の際に併用することができ、この場合、前記薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全または有効である。こうした他の薬物（単数または複数）は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、こうした他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、本併用療法は、式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の他の薬物を重なりのある別スケジュールで投与する治療法も包含する。１つまたはそれ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物と他の活性成分は、各々を単独で使用するときより低い用量で使用できることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【００８７】
例えば、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニン拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン）、５ＨＴ１Ｄ作動薬（例えば、ＰＮＵ−１４２６３３）および５ＨＴ１Ｆ作動薬（例えば、ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬もしくはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物と；またはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンとともに投与することができる。
【００８８】
加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘン剤作動薬、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポオキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体拮抗薬、例えば、インドラミン；アルファ受容体作動薬；バニロイド受容体拮抗薬；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗薬；エンドセリン拮抗薬；ノルエピネルフィン前駆体；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗薬；オピオイド作動薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５作動薬、拮抗薬または強化薬；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレータ、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチン酸性拮抗薬または作動薬（ニコチンを含む）；ムスカリン性作動薬または拮抗薬；選択的セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト；窒素酸化物の阻害剤または窒素酸化物合成の阻害剤と併用することができる。
【００８９】
また、本化合物は、ギャップジャンクション阻害剤；神経性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体作動薬；およびビタミンＢ２と併用することができる。
【００９０】
また、本化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外のエルゴット麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセリジドと併用することができる。
【００９１】
加えて、本化合物は、ベータ−アドレナリン拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサット（ｃａｒｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）ナトリウム；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルべサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル）；またはボツリヌス毒素Ａ型またはＢ型と併用することができる。
【００９２】
本化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用することができる。本化合物は、制吐薬とも併用することができる。
【００９３】
特に好ましい実施形態において、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作動薬、とりわけ５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、ならびに他のセロトニン作動薬；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。
【００９４】
上記併用は、本化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく２つまたはそれ以上の他の活性化合物との併用を包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病もしくは状態の予防、治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減において使用される他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
【００９５】
本発明の化合物の他の活性成分（単数または複数）に対する重量比は、変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００にわたる。本発明の化合物と他の活性成分の併用も、一般に、上述の範囲内であるが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００９６】
こうした併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与される場合もあり、一緒に投与される場合もある。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（単数または複数）の投与の前である場合もあり、投与と同時である場合もあり、投与の後である場合もあり、ならびに同じ投与経路による場合もあり、異なる投与経路による場合もある。
【００９７】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーによる投与、経鼻投与、経膣投与、直腸内投与、舌下投与、または局所投与経路により投与することができ、ならびに各投与経路に適する従来どおりの非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投薬単位調合物で、単独でまたは一緒に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【００９８】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、１つまたはそれ以上の補助成分を構成する担体と活性薬剤を会合させる段階を含む。一般に、本医薬組成物は、液体担体もしくは微粉固体担体または両方と活性成分を均一、および、均質に会合させること、およびこの後、必要な場合この生成物を所望の調合物に成形することにより、調製することができる。医薬組成物には、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために充分な量で活性化合物が含まれる。ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。
【００９９】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用するための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野には公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、医薬として上品で美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つまたはそれ以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物の状態で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があり、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすために公知の技法によりコーティングされている場合もある。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用することができる。これらを米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によりコーティングして、制御放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、ファストメルト錠もしくはウェハース、急速溶解錠または急速溶解フィルムのように、即時放出用に調合することもできる。
【０１００】
経口使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１０１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物の状態で活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）であってもよいし、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）であってもよいし、長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）であってもよいし、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）であってもよいし、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は、１つまたはそれ以上の保存薬（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含有することがある。
【０１０２】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。甘味剤（例えば、上に示したもの）および着香剤を添加して、美味な経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸の添加により、保存することができる。
【０１０３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存薬との混合物の状態の活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、例えば上で既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在する場合もある。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態である場合もある。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）であってもよいし、鉱物油（例えば、液体パラフィン）であってもよいし、これらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有することがある。
【０１０５】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、粘滑薬、保存薬、着香剤および着色剤も含有することがある。
【０１０６】
本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態である場合もある。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的には、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用の製剤として使用されている。
【０１０７】
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸内温度では液体であり、従って、直腸内で溶融してこの薬物を放出する、適する無刺激賦形剤と混合することにより、作製することができる。こうした材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１０８】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを利用する。同様に、経皮パッチも局所投与に用いることができる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物および方法は、上に挙げた病的状態の治療に通常適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を、さらに含むことができる。
【０１１０】
ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記状態のリスクの低減において適切な投薬レベルは、一般に、１日つき患者の体重のｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇである（これを１回量または複数回分の用量で投与することができる）。適する投薬レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇである場合もある。経口投与のための組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、詳細には、治療する患者への投薬量を症状に基づき調整するのために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日に１回から４回の計画で投与してもよいし、１日１回または２回投与してもよい。
【０１１１】
頭痛、偏頭痛、群発性頭痛もしくは本発明の化合物が指示される他の疾病を治療、予防、制御もしくは改善またはこれらのリスクを低減する際、一般に、本発明の化合物を動物の体重のキログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与する（１日１回量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形で与える）と、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【０１１２】
しかし、いずれの特定の患者についてもこの具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができること、およびこれが、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事および投与時間、排泄率、薬の組み合わせ、この特定の状態の重症度ならびに治療を受ける宿主をはじめとする様々な因子に依存するであろうことは、理解される。
【０１１３】
本発明の化合物の幾つかの調製方法を以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、当該技術分野において公知の手順に従ってまたは本明細書で説明するとおり製造する。
【０１１４】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および従来どおりの合成手順を用い、以下の図式および特定の実施例またはこれらの変法に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、あまり詳細には触れていないが、これら自体、通常の当業者には公知である変形を用いることもできる。本発明において特許請求する化合物を製造するための一般手順は、以下の図式を見ることで当業者には容易に理解することができ、正しく認識することができる。
【０１１５】
アニリン中間体の合成は、図式１から５に記載するとおり行うことができる。Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃを有するアニリン中間体は、適切に置換された出発原料を利用することにより、または所望される場合には当該技術分野では公知の方法による任意の中間体および／もしくは最終生成物の誘導体化により、調製することができる。
【０１１６】
【化２２】
2008512460.tif 000014
【０１１７】
代表的なスピロラクタムアニリン（６）の合成を図式１に図示する。既知インダン−２−カルボン酸エチル（１、Ｓｃｈａａｆら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，３２８−３３４）を、臭化アリルおよびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用してアルキル化して、２を形成する。このアリル基をオゾンで酸化することにより、アルデヒド３を生成させる。これは、酢酸アンモニウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、トルエン中で加熱すると、環化してラクタム４になる。アンモニア以外のアミンでのアルデヒド３の還元アミノ化を用いて、ラクタム４の様々なＮ保護類似体を生じさせることができ、これらは、ラクタムの保護基を除去する前に、後続の化学段階を助長することができる。この中間体ラクタムは、例えば７０％硝酸を使用して、ニトロ化することができ、得られたニトロ化合物５を、接触水素化などの様々な周知方法論を用いて還元して、アニリン中間体６を生じさせることができる。この方法論の簡単な変法を用いて、他のスピロラクタム中間体、例えば他のラクタム環サイズを有するものを入手することができることは、有機合成技術分野の技術者には理解されるであろう。加えて、インダン１に代わる出発原料の使用を用いて、異なる生成物、例えばテトラリン系スピロラクタムを生じさせることができる。
【０１１８】
【化２３】
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【０１１９】
図式２には、スピロオキシインドール中間体の合成例を示す。オキシインドール（７）をブチルリチウムおよびテトラメチルエチレンジアミンで処理し、次いで、二ハロゲン化物またはこの等価物、例えば４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン［Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４（９），１５１９−１５３３］で処理することにより、スピロオキシインドール９に至る。この臭化物は、臭化エチルマグネシウムおよびｔ−ブチルリチウムで処理し、得られた有機リチウム種を二酸化炭素でクエンチングすることにより、カルボン酸（１０）に転化させることができる。ｔ−ブタノール中のアジ化ジフェニルホスホリルを使用するクルティウス転位、続く塩酸での脱保護により、アニリン１１を生じさせることができる。濃硫酸中のアジ化ナトリウムでの酸１０の処理などの代替条件を用いてアニリン１１を生じさせることもできる。
【０１２０】
図式３は、図式１に示したものに類似した方法論を用いる、スピロイミド誘導体１６への経路を図示するものである。インダン−２−カルボン酸エチル（１）をブロモ酢酸ｔ−ブチルでアルキル化して、ジエステル１２を形成する。１２を塩基条件に付し、続いて、酸性、加水分解条件に付すことにより、二酸１３を生じさせることができる。この二酸１３を多数の異なる試薬で処理することにより、イミド１４またはこの誘導体を生じさせることができる。図式３では、塩化アセチルの存在下で１３を加熱し、次いで、アンモニアと反応させることにより、スピロイミド１４を得る。トリフルオロ酢酸中で亜硝酸ナトリウムと反応させ、次いで、パラジウムで水素化することにより、アニリン１６を生じさせることができる。
【０１２１】
【化２４】
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【０１２２】
スピロアザオキシインドール中間体の代表的な合成を図式４に示す。７−アザインドール（１７）は、様々な保護基、例えば、図式４に示す（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護することができる。ＭａｒｆａｔおよびＣａｒｔｅｒ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４０２７−４０３０）の方法に従って、過臭化臭化水素酸ピリジンで１８を処理することにより、ジブロモアザオキシインドール１９を生じさせ、これを、亜鉛との反応により対応するアザオキシインドール２０に還元することができる。ＤＭＦ中の炭酸セシウムを使用することにより１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（２１、Ｃａｖａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，５４１３−５４１５）での２０の基本的アルキル化を行って、スピロアザオキシインドール２２を生じさせる。様々な他の塩基および溶媒をこのアルキル化反応で利用することができ、ここで示す二臭化物とは異なるアルキル化剤の使用により、他の生成物を導くことができる。例えばパラジウムでの水素化を用いる、ニトロ化合物２２の還元、および二段階脱保護により、対応するアニリン２４が得られる。図式４に示す方法論は、２０などのアザオキシインドールに限定されるものではなく、様々な適切に保護された複素環系に適用して対応するスピロ化合物を得ることができる。
【０１２３】
【化２５】
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【０１２４】
図式４に図示するものなどのスピロアザオキシインドール中間体は、当業者によく知られている技法を用いることにより、分割して純粋なエナンチオマーを得ることができる。例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラムでの保護中間体２３のクロマトグラフィーを用いて、個々のエナンチオマー（＋）−２３および（−）−２３を生じさせることができ、これらのエナンチオマーは、二段階脱保護により対応するアニリン［（＋）−２４および（−）−２４］に転化させることができる。化合物２４の場合、この右旋性異性体は、（Ｒ）−エナンチオマーであり、左旋性異性体は、（Ｓ）−エナンチオマーであり、すなわち、（＋）−２４は、（Ｒ）−２４であり、（−）−２４は、（Ｓ）−２４である。エナンチオマー的に純粋なアニリンを使用する標準的なカップリング手順を用いることにより、最終生成物の個々のエナンチオマーを生じさせることができる。分割は、他の方法論、例えばジアステレオマー塩の分別結晶化により行ってもよく、他の合成中間体または最終生成物に対して行ってもよい。または、重要中間体の不斉合成を用いて、エナンチオマー的に富化された最終生成物を生じさせることができる。
【０１２５】
代替のアルキル化反応条件を用いる、図式４に記載したものに関連した方法論の一例として、スピロジアザオキシインドール化合物の合成の概略を図式５に示す。刊行物に掲載されている方法論を用いて、６−クロロ−デアザプリンを４−クロロ−ジアゾオキシインドール２５（図式５における出発原料）に転化させる（Ｓｕｎら，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００２，１２，２１５３−２１５７）。
【０１２６】
【化２６】
2008512460.tif 000018
【０１２７】
図式２に示したものに類似した条件下、二臭化物２１でのアルキル化により、スピロジアザオキシインドール２６を生じさせることができる。３０ｐｓｉでの２時間の水素化により、アニリン２７を生じさせることができる一方で、より高い圧力（５５ｐｓｉ）およびより長い反応時間（１８０時間）での水素化により、脱クロロ類似体２８を生じさせることができる。
【０１２８】
図式１から５に記載したものなどのアニリン中間体を様々なカルボン酸またはカルボン酸誘導体とカップリングさせて、アミド最終生成物を生じさせることができる。
【０１２９】
【化２７】
2008512460.tif 000019
【０１３０】
このように、アミンＡとカルボン酸、Ｒ’ＣＯ２Ｈとのカップリングを用いて、アミドＢを得ることができる。他の標準的なカップリング条件、例えば、ＰｙＢＯＰのような代替カップリング試薬の使用または酸無水物もしくは酸塩化物としてのカルボン酸の活性化を、こうしたアミドの合成に利用してもよい。ホスゲン、１，１’−カルボニルジミダゾール、クロロギ酸４−ニトロフェニルまたは同様の試薬の使用により、アニリンＡおよび適切なアミンから尿素を合成することもできる。
【０１３１】
本発明の化合物の製造に使用される酸（Ｒ’ＣＯ２Ｈ）の大部分は、容易に入手できる。これらは、市場の供給業者から得ることができ、または当業者によく知られているか化学文献に記載されているような方法論により合成することができる。図式７から１２に概要を示す方法論を用いて、多数の酸を合成した。
【０１３２】
【化２８】
2008512460.tif 000020
【０１３３】
図式７では、オキサゾリジノンＣを水素化ナトリウムで処理し、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチルで処理して、エステルＤを生じさせる。トリフルオロ酢酸を使用する標準的な脱保護により、中間体Ｅを得、これをＡのようなアミンへのカップリングに用いて、本発明の化合物を得ることができる。異なる保護基戦略およびオキサゾリジン以外の複素環の使用をはじめとする、この方法論の簡単な変法を用いて、対象となる他の酸、例えば、表１に列挙するもの（下記参照）を生じさせることができる。例えば、図式７におけるオキサゾリジノンの代わりにイミダゾロンを使用し、充分に先例のある方法論、例えばアルキル化またはアリール化反応をそうした分子に適用することにより、様々な他の酸を生じさせることができる。
【０１３４】
場合によっては、最終生成物を、例えば置換基の操作により、さらに変性することができる。これらの操作としては、当業者に一般に知られている、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
場合によっては、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を回避するために、上記反応図式を行う順序を変えてもよい。本発明をさらに充分に理解できるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は、単なる例証であり、いかなる点においても本発明を制限するものと解釈すべきでない。
【０１３６】
中間体１
【０１３７】
【化２９】
2008512460.tif 000021
【０１３８】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロロリジン］−２’−オン
段階Ａ．  ２−アリルインダン−２−カルボン酸エチル
−７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のインダン−２−カルボン酸エチル［Ｓｃｈａａｆら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，３２８−３３４］（６．８７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３９．７ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて１滴ずつ添加した。得られた黄色の溶液を１時間攪拌し、次いで、臭化アリル（３．７５ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。−７８℃で１．５時間にわたって攪拌を継続し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により反応を停止させ、周囲温度に温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７５：２５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０１３９】
段階Ｂ．  ２−（２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸エチル
段階Ａからの２−アリルインダン−２−カルボン酸エチル（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。オゾンを１５分間、この溶液に通してバブリングし、このとき淡青色が存続した。トリエチルアミン（３．６３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とで分配した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０１４０】
段階Ｃ．  １，３−ジヒドロ−２Ｈ’−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン
段階Ｂからの２−（２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸エチル（３．０３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５０．２ｇ、６５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で４時間、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌を継続した。この反応混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とで分配した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。この粗製油をトルエン（１００ｍＬ）中で１．５時間加熱して還流させ、次いで、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋１）。
【０１４１】
段階Ｄ．  （±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロロリジン］−２’−オン
氷浴で冷却した段階Ｃからの１，３−ジヒドロ−２Ｈ’−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン（１１４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）に７０％ＨＮＯ３（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４５分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０１４２】
段階Ｅ．  （±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロロリジン］−２’−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ｄからの（±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロロリジン］−２’−オン（９７．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で１．５時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）。
【０１４３】
中間体２
【０１４４】
【化３０】
2008512460.tif 000022
【０１４５】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．  （±）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の−７８℃のオキシインドール（３６３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液にブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．２９ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、次いで、テトラメチルエチレンジアミン（０．９０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。この溶液を１時間、−７８℃で攪拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン［Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４（９），１５１９−１５３３］（１．８７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。この反応溶液を−１０℃から−２０℃で２時間、および周囲温度で１６時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。
【０１４６】
段階Ｂ．  （±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を−６０℃未満に維持しながら臭化エチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ、０．４６７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。次に、反応温度を−６０℃未満に維持しながらｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１．６５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。この反応溶液を５分間、−７８℃で攪拌し、次いで、ＣＯ２（ガス）を１５分間この溶液に通してバブリングした。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、この溶液を周囲温度に温めた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とで分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）でさらに抽出した。併せた水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１２ＭのＨＣｌで酸性化した。併せた水性層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。エーテル層に不溶性である白色の沈殿が形成し、これを濾過により回収した。併せたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を回収した沈殿と併せて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１）。
【０１４７】
段階Ｃ．  （±）−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−カルボン酸（６５．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．０６０ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して３時間還流させた。この反応混合物を真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０１４８】
段階Ｄ．  （±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
ＨＣｌ（ガス）を、１５分間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１９．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に通してバブリングした。この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）。
【０１４９】
中間体３
【０１５０】
【化３１】
2008512460.tif 000023
【０１５１】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン
段階Ａ．  ２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキシエチル）インダン−２−カルボン酸エチル
−７８℃でＴＨＦ中のインダン−２−カルボン酸エチル（Ｓｃｈａａｆら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，３２８−３３４）（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液１５．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて１滴ずつ添加した。この混合物を１５分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（３．０８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて１滴ずつ添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、ブライン（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０１５２】
段階Ｂ．  ２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸
段階Ａからの２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキシエチル）インダン−２−カルボン酸エチル（２．４８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）中１．０Ｎの水酸化ナトリウム（８．９６ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を塩酸で約ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０１５３】
段階Ｃ．  ２−（カルボキシメチル）インダン−２−カルボン酸
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の段階Ｂからの２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ガス）で飽和させ、周囲温度で１時間放置し、次いで、真空下で濃縮乾固させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０１５４】
段階Ｄ．  １，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン
塩化アセチル（１８ｍＬ）中の段階Ｃからの２−（カルボキシメチル）インダン−２−カルボン酸（１．１０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流させながら加熱し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をトルエンから再結晶させて、１’，３’−ジヒドロスピロ［フラン−３，２’−インデン］−２，５（４Ｈ）−ジオンを象牙色の固体として得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３（ガス）を２０分間、この混合物に通してバブリングした。さらに３０分後、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた固体を高真空下で１時間乾燥させ、次いで、塩化アセチル（２０ｍＬ）に溶解し、加熱して１８時間還流させた。真空下で溶媒を除去し、この粗製固体をＥｔＯＨ：Ｅｔ２Ｏから再結晶させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０１５５】
段階Ｅ．  （±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン
ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１０ｍＬ）中の段階Ｄからの１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（４１１ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間、５５℃に加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオンを得、これは、異性体（±）−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオンを含有していた。この固体をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＡｃＯＨ（０．５５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）を添加した。この混合物を２時間、水素雰囲気（約１気圧）下で激しく攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９５：５から１０：９０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）。
【０１５６】
中間体４
【０１５７】
【化３２】
2008512460.tif 000024
【０１５８】
（−）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液に２５分かけて少しずつ添加し、この混合物を１時間攪拌した。次に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、１５分かけてゆっくりと添加した。１時間後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応を停止させ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１５９】
段階Ｂ．  ３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の段階Ａからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（３００ｍＬ）中の過臭化臭化水素酸ピリジン（２７７ｇ、０．８６８ｍｏｌ）の懸濁液に、３０分かけて１滴ずつ添加した。オーバーヘッド攪拌機を使用してこの反応物を周囲温度で攪拌した。６０分後、この二相反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏ（４ｘ３００ｍＬ；最終洗液は、ｐＨ５から６であった）で洗浄し、次にブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液を、シリカのプラグにより、暗赤色がこのプラグから完全に溶出してしまうまでＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながら濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１６０】
段階Ｃ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８８０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２２０ｍＬ）中の段階Ｂからの３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配し、この結果、白色の沈殿が形成した。両方の層をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２−１０：９で溶出しながらシリカゲルのプラグに通して濾過し、溶出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１６１】
段階Ｄ．  （４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−ニトロフタル酸（４０．０ｇ、１８９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を０℃と５℃の間に維持しながらボラン−ＴＨＦ複合体の溶液（１Ｍ、４９０ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）に１．５時間かけて１滴ずつ添加した。添加後、この反応物を放置してゆっくりと周囲温度に温め、１８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を注意深く添加し、沈殿した固体を溶解した。この混合物を真空下で約５００ｍＬに濃縮し、０℃に冷却し、１０Ｎ水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨを１０から１１に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−ＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０１６２】
段階Ｅ．  １，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の三臭化リン（３．９ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の段階Ｄからの（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（６．８５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液に１．５時間かけて１滴ずつ添加した。１８時間後、この反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で反応を停止させた。層を分離し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ）。
【０１６３】
段階Ｆ．  （±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２Ｌ）中の段階Ｅからの１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４０．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）および段階Ｃからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３１．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１２９ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ添加した。１８時間後、酢酸（７．６ｍＬ）を添加し、この混合物を約５００ｍＬの体積に濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）とＨ２Ｏ（１Ｌ）とで分配した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、次にブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０１６４】
段階Ｇ．  （−）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）と段階Ｆからの−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オン（１９．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中、水素雰囲気（約１気圧）下で激しく攪拌した。１８時間後、この混合物を、ＭｅＯＨで大々的に洗浄しながらＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、この濾液を濃縮して、粗製ラセミ化合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを利用し、ＭｅＯＨで溶出するＨＰＬＣにより、これらのエナンチオマーを分割した。溶出する最初の主要ピークは、（−）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、表題化合物であり、溶出する二番目の主要ピークは、（＋）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）。
【０１６５】
段階Ｈ．  （−）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
メタノール（３００ｍＬ）中の段階Ｂからの（−）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１３．７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ガス）で飽和させた。出発原料が消費されるまで、この混合物をＨＣｌ（ガス）で再び飽和させ、次いで、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（２．４ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）および１０Ｎ  ＮａＯＨ（７．２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物をｐＨ１０に調整した。３０分後、この混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２ｘ１Ｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と研和して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。
【０１６６】
中間体５
【０１６７】
【化３３】
2008512460.tif 000025
【０１６８】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
段階Ａ．  ５，５−ジブロモ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
過臭化臭化水素酸ピリジン（１５．６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の４０℃の６−クロロ−７−デアザプリン（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３回で添加した。３時間後、追加量の過臭化臭化水素酸ピリジン（５．１９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、この反応物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とで分配した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋１）。
【０１６９】
段階Ｂ．  ４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
亜鉛（６．０５ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）中の段階Ａからの５，５−ジブロモ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３．０３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋１）。
【０１７０】
段階Ｃ．  （±）−４’−クロロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６’（７’Ｈ）−オン
ブチルリチウム（０．２９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の−７８℃の段階Ｂからの４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。ブチルリチウムの添加完了後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間後、１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（９１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、中間体４において説明したもの）を添加し、この反応物を周囲温度に温めた。８時間後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とで分配した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０１７１】
段階Ｄ．  （±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｃからの−４’−クロロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６’（７’Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．８８０ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて５０ｐｓｉの水素で水素化した。２４時間後および９０時間後に追加量の炭素担持パラジウム（１００ｍｇ）をこの反応混合物に添加し、合計１８０時間にわたって水素化を継続した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより残留物を精製した。凍結乾燥により表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１７２】
中間体６
【０１７３】
【化３４】
2008512460.tif 000026
【０１７４】
（±）−５−アミノ−４’−クロロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（±）−４’−クロロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、中間体５において説明したもの）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を用いて３０ｐｓｉの水素で水素化した。２時間後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより残留物を精製した。凍結乾燥により表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）。
【０１７５】
中間体７
【０１７６】
【化３５】
2008512460.tif 000027
【０１７７】
（５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
段階Ａ．  ５，７−ジメチル−２−ベンズオキサゾリノン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（４１２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させながら加熱した。この混合物を放置して冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、１．０ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ）で洗浄し、次にブラインで洗浄し、次いで、このＥｔＯＡｃをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４（Ｍ＋１）。
【０１７８】
段階Ｂ．  （５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の段階Ａからの５，７−ジメチル−２−ベンズオキサゾリノン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２８７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌を継続した。この反応混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥により、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０１７９】
段階Ｃ．  （５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍＬ）中の段階Ｂからの（５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチルの溶液を周囲温度で２時間放置した。トルエン（５ｍＬ）を添加し、この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を暗色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１）。
【０１８０】
中間体８から１１
中間体７について略述した手順に本質的に従って、表１に記載する化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されていたか、文献に記載されていたか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。
【０１８１】
【表１】
2008512460.tif 000028
【０１８２】
中間体１２
【０１８３】
【化３６】
2008512460.tif 000029
【０１８４】
［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，３−ジアゼパン−１−イル］酢酸
段階Ａ．  Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロプ−２−エン−１−アミン
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のアリルアミン（４．０７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１滴ずつ添加し、周囲温度で２時間攪拌を継続し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、減圧下で溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：１０：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２（Ｍ＋１）。
【０１８５】
段階Ｂ．  Ｎ−アリル−Ｎ−｛［アリル（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝グリシン酸ｔ−ブチル
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−アリルグリシン酸ｔ−ブチル（Ｓｅｎｏｋｕｃｈｉら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，２５２１）（３０８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ホスゲン（トルエン中２０％の溶液０．８９ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、段階ＡからのＮ−（シクロプロピルメチル）プロプ−２−エン−１−アミン（２００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を放置して周囲温度に温め、１８時間攪拌を継続した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）。
【０１８６】
段階Ｃ．  ［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の段階ＢからのＮ−アリル−Ｎ−｛［アリル（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝グリシン酸ｔ−ブチル（２８７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）二塩化物（グラブス触媒）（１９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）との攪拌混合物を２時間、４０℃に加熱した。追加分のビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）二塩化物（８０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに２時間、４０℃に加熱した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０１８７】
段階Ｄ．  ［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，３−ジアゼパン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｃからの［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（９．５ｍｇ）を添加し、この反応物を水素（約１気圧）下で激しく攪拌した。９０分後、触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋１）。
【０１８８】
段階Ｅ．  ［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，３−ジアゼパン−１−イル］酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２ｍＬ）中の段階Ｄからの［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，３−ジアゼパン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣによりこの残留物を精製した。凍結乾燥により、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋１）。
【０１８９】
中間体１３
【０１９０】
【化３７】
2008512460.tif 000030
【０１９１】
［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸
段階Ａ．  ４−フェニルイミダゾール−２−オン
シアン酸カリウム（２．００ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、７０℃で水（１３０ｍＬ）中の塩酸２−アミノアセトフェノン（３．８５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１５分かけて少しずつ添加し、この間、濃塩酸の添加によりこの溶液をｐＨ１から３で維持した。この反応混合物を７０℃で４時間攪拌し、次いで、放置して周囲温度に冷却し、１８時間放置した。濾過により表題化合物を単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋１）。
【０１９２】
段階Ｂ．  （２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔ−ブチル
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の段階Ａからの４−フェニルイミダゾール−２−オン（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物３００ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．４７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を放置して周囲温度に温め、攪拌を１８時間継続した。反応混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：５：０．５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０１９３】
段階Ｃ．  ［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル
アセトン（５ｍＬ）中の段階Ｂからの（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔ−ブチル（１０７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と臭化シクロプロピルメチル（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）との攪拌混合物を３日間還流させながら加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ブラインとＣＨ２Ｃｌ２とで分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０１９４】
段階Ｄ．  ［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）中の段階Ｃからの［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で３時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋１）。
【０１９５】
中間体１４
【０１９６】
【化３８】
2008512460.tif 000031
【０１９７】
（２−オキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル）酢酸
段階Ａ．  １−ピリジン−２−イミダゾリジン−２−オン
ピリジン（１０ｍＬ）中の２−イミダゾリジノン（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と２−ブロモピリジン（３．４０ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）と銅粉（２．５８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）とＣｕＣｌ（２３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（３．９９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）とで分配した。１０ＮのＮａＯＨ水溶液で水性層をｐＨ１１に調整し、ＣＨＣｌ３（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、これらの有機層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、次に段階で使用するために充分な純度で表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４（Ｍ＋１）。
【０１９８】
段階Ｂ．  （２−オキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル）酢酸ｔ−ブチル
０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中の段階Ａからの１−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔ−ブチル（１９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）との攪拌混合物に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止させ、ＣＨＣｌ３（２ｘ３５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）。
【０１９９】
段階Ｃ．  （２−オキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル）酢酸
０℃でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の段階Ｂからの（２−オキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル）酢酸ｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ガス）で飽和させた。この混合物を０℃で合計３０分間放置し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０２００】
（実施例１）
【０２０１】
【化３９】
2008512460.tif 000032
【０２０２】
２−（２−オキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アセトアミド
（２−オキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル）酢酸（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、中間体１４において説明したもの）と（−）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、中間体４において説明したもの）とＥＤＣ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、周囲温度で１８時間攪拌した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣによりこの粗製混合物を直接精製した。凍結乾燥により表題化合物を得た。
【０２０３】
（実施例２から８）
実施例１について略述した手順に本質的に従って、表２に記載する化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論（上記参照）に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。
【０２０４】
【表２】
2008512460.tif 000033
【０２０５】
本明細書において説明した他の中間体を使用し、実施例１において略述した手順または過度の実験を伴わずに確かめることができる他の手順に従って、類似化合物を調製できることは、当業者は理解する。
【０２０６】
本発明のある特定の実施形態を参照して本発明を説明および例示したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修飾、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者は理解する。例えば、上に示した本発明の化合物で任意の適応症の治療を受ける哺乳動物の反応の変化の結果として、本明細書に記載する特定の投薬量以外の有効な投薬量が適用可能である場合もある。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに利用される調合物のタイプおよび投与方式に従っておよび依存して変わることがあり、結果に関するこうした予想される変化または違いは、本発明の目的および実施に従って考慮される。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲により定義されるものとし、こうした特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈するものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月3日(2007.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008512460.tif 000045
{式中、
Ｂは、
【化２】
2008512460.tif 000046
（これらの式中の破線は、二重結合の任意の存在を示す。）
から成る群より選択される複素環であり、
Ｂは、非置換であるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）から独立して選択される。）、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）から独立して選択されるか、
またはＲ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成する。）
から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている。]、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびフェニルから独立して選択される１から７個の置換基置換されている。）、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル（これは、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、および
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９
から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。]、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のハロで置換されている。）、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、および
（９）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から、独立して選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂとこれらが結合している炭素原子（単数または複数）は一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａおよびフェニルまたは複素環から独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、この場合、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択される。］、
（ｂ）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］、
（ｃ）ヒドロキシ、および
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から５個のハロで置換されている。）
から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ａ１およびＡ２は、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
から、各々、独立して選択され、この場合、
Ａ１およびＡ２のうちの一方は、場合によっては不在であり、
Ｊは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）、−ＣＲ１３Ｒ１４−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｋは、
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から、独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ハロおよびＣ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）から、各々、独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−ＣＮから、各々、独立して選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルまたはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）
から各々、独立して選択される。]、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｆ）フェニル
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。]、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、および
（９）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から、各々、独立して選択され；または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）は一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルまたはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｖｉｉｉ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。]、
（ｂ）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている。）および−Ｃ３−６シクロアルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｉ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｌ）オキソ
から各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２である。}
の化合物およびこの医薬適合性の塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ
【化３】
2008512460.tif 000047
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ
【化４】
2008512460.tif 000048
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ
【化５】
2008512460.tif 000049
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ
【化６】
2008512460.tif 000050
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ
【化７】
2008512460.tif 000051
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項７】
式Ｉｆ
【化８】
2008512460.tif 000052
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項８】
式Ｉｇ
【化９】
2008512460.tif 000053
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項９】
Ｂが、
【化１０】
2008512460.tif 000054
（これらの式中、Ｂは、非置換であるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのうちの１つまたはそれ以上で置換されている。）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、イミダゾリル、２−オキソ−オキサゾリニル、２−オキソ−イミダゾリニルおよび２−オキソ−１，３−ジアゼパニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）；フェニル（これは、非置換であるか、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨおよび−ＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）；および複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびチエニルから選択され、この複素環は、非置換であってもよいし、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＨおよび−ＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）から、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊが、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−および−ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｋが、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素および（非置換であるか、フルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換であるか、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている。）、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。］
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、および
（６）非置換であるか、１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から、各々、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、
（１）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９および−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（２）フェニルまたは複素環[この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から５個のフルオロで置換されている。）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている。）、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。]、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）非置換であるか、１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（８）オキソ
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【表１】
2008512460.tif 000055
から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１９】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御もしくは改善、または頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛のリスクの低減を、こうした必要がある哺乳動物患者において行うための方法。
【国際調査報告】
2008512460.tif 000056
2008512460.tif 000057
2008512460.tif 000058