(57)【要約】【課題】【解決手段】  本発明は、置換複素環式化合物、及び置換複素環式化合物を含む組成物に関する。本発明は、また、1つ又は複数の置換複素環式化合物を、それを必要とする被検体に投与することによって、様々な疾病及び疾患を予防又は治療するための方法に関する。特に、本発明は、1つ又は複数の置換複素環式化合物を、それを必要とする被検体に投与することによって、癌又は炎症性疾患を予防又は治療するための方法に関する。本発明は、さらに、1つ又は複数の置換複素環式化合物を含む製造品及びキットに関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物：
【化１】
2008512378.tif 000027
(式中、
Xは、置換又は無置換のイミダゾール、置換又は無置換のピリジン、置換又は無置換のピロリジン、置換又は無置換のチオフェン、置換又は無置換のインドール、置換又は無置換の2,3-ジヒドロベンゾフラン、置換又は無置換の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ(b)(1,4)オキサジン、置換又は無置換の1H-ベンゾ(d)(1,2,3)トリアゾール、置換又は無置換のキノリン、置換又は無置換のベンゾフラン、置換又は無置換のベンゾ(d)オキサゾール-2(3H)オン、又は置換又は無置換のピリミジンであり；
R1及びR2は出現するごとに、独立に、-H、-CN、ハロゲン、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアルケニル、置換又は無置換のアルキニル、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換又は無置換のアリール、又は置換又は無置換の複素環であり；
Ra及びRbは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R3は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR3は、Ra又はR4とともに、-O-C(R16R17)-O-、-O-(C(R16R17))2-O-又は-O-(C(R16R17))3-O-を形成し；
R4は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R5は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり；
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり；
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンであり；さらに
(1)Xが、ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン又はチオフェンであり；
(2)Ra及びRbがHであり；
(3)R4が、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ又はハロであるときに；
R3又はR5の一方がHである場合は、他方は、-O-C1〜C10アルキル、-O-C1〜C10モノシクロアルキル、-O-C1〜C10ポリシクロアルキル、-O-C1〜C10ベンゾ環式アルキル、-C0〜C3-C1〜C10アルキル、-C0〜C3-C1〜C10モノシクロアルキル、-C0〜C3-C1〜C10ポリシクロアルキル、-C0〜C3-C1〜C10ベンゾ環式アルキル、-CH=C1〜C10アルキル、-CH=C1〜C10モノシクロアルキル又は-CH=C1〜C10ビシクロアルキルではない化合物である。)。
【請求項２】
以下の式を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物：
【化２】
2008512378.tif 000028
(式中、
Xは、置換又は無置換のインドール、置換又は無置換の2,3-ジヒドロベンゾフラン、置換又は無置換の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ(b)(1,4)オキサジン、置換又は無置換の1H-ベンゾ(d)(1,2,3)トリアゾール、置換又は無置換のキノリン、置換又は無置換のベンゾフラン、置換又は無置換のベンゾ(d)オキサゾール-2(3H)オン、又は置換又は無置換のピリミジンであり；
R1及びR2は出現するごとに、独立に、-H、-CN、ハロゲン、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアルケニル、置換又は無置換のアルキニル、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換又は無置換のアリール、又は置換又は無置換の複素環であり；
Ra及びRbは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R3は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR3は、Ra又はR4とともに、-O-C(R16R17)-O-、-O-(C(R16R17))2-O-又は-O-(C(R16R17))3-O-を形成し；
R4は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R5は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり；
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり；
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンである。)。
【請求項３】
以下の構造を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、水和物又は溶媒和物：
【化３】
2008512378.tif 000029
2008512378.tif 000030
【請求項４】
前記化合物が、E異性体である請求項1、2又は3記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、Z異性体である請求項1、2又は3記載の化合物。
【請求項６】
請求項1又は2記載の化合物と、医薬として許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、被検体への非経口投与、経皮投与、粘膜投与、経鼻投与、口腔内投与、直腸投与、舌下投与又は経口投与に好適である、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
血管形成を抑制するための方法であって、有効量の用量の請求項1又は2記載の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
細胞におけるチューブリン重合又はチューブリン安定を抑制又は低減するための方法であって、細胞を請求項1又は2記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１０】
前記細胞が癌細胞である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
PDE4活性を抑制するための方法であって、細胞を請求項1又は2記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１２】
細胞におけるチューブリン重合又はチューブリン安定を抑制又は低減し、細胞におけるPDE4活性を抑制するための方法であって、細胞を請求項1又は2記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１３】
細胞におけるチューブリン重合又はチューブリン安定を抑制又は低減し、細胞における腫瘍壊死因子-α(TNF-α)活性を抑制するための方法であって、細胞を請求項1又は2記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１４】
炎症性疾患を治療する又は寛解させるための方法であって、有効量の請求項1又は2記載の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
前記炎症性疾患が、喘息、アレルギー性疾患、1型媒介炎症によって特徴づけられる炎症性疾患、2型媒介炎症によって特徴づけられる炎症性疾患、線維性疾患、肺繊維症、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、脳炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血性再灌流障害、痛風、ベーチェット病、敗血症性ショック、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、リューマチ関節炎(若年及び成人)、骨関節炎、乾癬性関節炎、炎症性骨溶解、敗血症、髄膜炎、又は慢性ウィルス若しくは細菌感染に起因する慢性炎症である、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
癌を治療する又は寛解させるための方法であって、有効量の請求項1又は2記載の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
癌細胞増殖を抑制するための方法であって、癌細胞を有効量の請求項1又は2記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１８】
多剤耐性癌細胞の増殖を抑制するための方法であって、多剤耐性癌細胞を有効量の請求項1又は2記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１９】
腫瘍血管系の機能を標的とし、阻止し、又は破壊するための方法であって、腫瘍を有効量の請求項1又は2記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２０】
腫瘍血管の内皮を標的とし、阻止し、又は破壊するための方法であって、腫瘍を有効量の請求項1又は2記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２１】
腫瘍血管系の機能を標的とし、阻止し、又は破壊し、腫瘍における血管形成を抑制するための方法であって、腫瘍を有効量の請求項1又は2記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２２】
中枢神経系疾患を治療する又は寛解させるための方法であって、有効量の請求項1又は2記載の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、運動緩慢、筋硬直、パーキンソン振戦、パーキンソン病様歩行、すくみ、鬱病、長期記憶欠損、ルビンシュタイン-テイビ症候群(RTS)、認知症、睡眠障害、姿勢不安定、運動不足病、炎症、シヌクレイン疾患、多系統アルトロフィ、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ-ドレーガー症候群、パーキンソン病の特徴を有する運動ニューロン疾患、レビー小体型認知症、タウ病理疾患、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、アミロイド症、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病様アルツハイマー病、パーキンソン病の特徴を有し得る遺伝子疾患、ウィルソン病、ハレルフォルデン-スパッツ病、チェディアック-東病、SCA-3脊髄小脳失調症、X連鎖ジストニーパーキンソン症、ハンチントン病、プリオン病、運動過剰症、舞踏病、バリスム、ジストニー振戦、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、CNS外傷及び間代性筋痙攣である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
抵抗性を有する癌を治療する又は寛解させるための方法であって、有効量の請求項1又は2の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
前記化合物がE異性体である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物がZ異性体である、請求項24記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、コルヒチン、タキサン又はビンカアルカロイドに対して抵抗性を有する、請求項24記載の方法。
【請求項２８】
有効量の1つ又は複数のさらなる抗癌剤を前記被検体に投与することをさらに含む、請求項16又は24記載の方法。
【請求項２９】
前記抗癌剤の少なくとも1つは、タキソール、タキソテール、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、カペシタビン、5-フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、トポテカン又はイリノテカンである、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記抗癌剤の少なくとも1つは、抗血管新生剤、血管標的剤、免疫調節剤又は抗炎症剤である、請求項28記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その内容が全面的に引用により本明細書中に組み込まれている、2004年9月3日に出願された米国仮出願第60/607,408号の有益性を主張するものである。
【０００２】
(1. 発明の分野)
本発明は、置換複素環式化合物、及び1つ又は複数の該化合物を含む組成物に関する。本発明は、また、1つ又は複数の置換複素環式化合物を、それを必要とする被検体に投与することによって、様々な疾病及び疾患を予防又は治療するための方法に関する。特に、本発明は、1つ又は複数の置換複素環式化合物を、それを必要とする被検体に投与することによって、癌又は炎症性疾患を予防又は治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
(2. 発明の背景)
2.1  微小管
真核細胞の細胞骨格は、微小繊維、微小管及び中間径繊維の広範なネットワークで構成されている。微小管は、有糸分裂において重要な役割を果たす。α、β及びγ-チューブリンサブユニットは、微小管の形成に関与する真核細胞骨格タンパク質である。微小管は、微小管軸に沿って末端と末端で接続されたα、β-チューブリンヘテロ二量体で構成されている中空円筒である。γ-チューブリンは、微小管の組織化に関与する。一度形成されると、微小管は平衡状態で存在し、チューブリン二量体は、絶えず微小管の一端に添加され、反対側の末端から除去される。平衡状態は、微小管の長さの制御を可能にし、当該制御は、微小管が、細胞におけるそれらの多くの機能を遂行するのに不可欠である。
【０００４】
細胞分裂中に、微小管は、娘染色体の集合体の個々の娘細胞への輸送に関与する。特に、分裂前期に、核中のDNAが複製され、遺伝物質の2つの集合体が、娘染色体の個々の集合体に編成される。分裂前期の終わりに向けて、微小管は、分裂する親細胞のいずれかの末端における中心体から、染色体の同一の2つの集合体に向かって成長する。成長するこの微小管の束は、紡錘体として知られる構造体を形成する。分裂前中期に、微小管は、染色体に結合し、後期に入ると、微小管は、不安定になって短くなり、娘細胞が、分裂細胞の両端におけるそれぞれの娘細胞に別々に引き寄せられる。したがって、微小管は、細胞分裂プロセスに密接に関わっている。
【０００５】
2.2  癌及び新生物性疾病
現在、癌療法は、患者における新生細胞を根こそぎにする手術、化学療法及び/又は放射線治療を含む(例えば、Stockdale(1998)の論文、「癌患者管理の原則」(Scientific American: Medicine、第3版、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクションIV参照)。これらの手法のすべてが、患者にとって著しい欠点をもたらす。手術は、例えば、患者の健康によって禁忌が示され、或いは患者に受け入れられない可能性がある。また、手術は、新生組織を完全に除去できないこともある。放射線療法は、照射された新生組織が、正常組織より放射線に高い過敏性を示すときのみ有効であり、放射線療法は、深刻な副作用を誘発する(前出)。
【０００６】
化学療法に関しては、新生物性疾病に利用可能な様々な化学療法剤が存在する。化学療法剤の具体的な例としては、チューブリンを標的にする(例えば、チューブリン重合又は安定性又はチューブリン安定性を阻害する)薬物、又はコルヒチン(牧草スフロンから抽出されたアルカロイド)、ビンカアルカロイド(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン及びビノルビン)及びタキサン(例えばパクリタクセル(Taxol(登録商標))及びドセタクセル(Taxotere(登録商標)))等の微小管が挙げられる。コルヒチンは、コルヒチン部位として知られている単一の高親和性結合部位においてチュ-ブリンヘテロ二量体に結合することによって、その細胞毒性効果を発揮する。この結合は、二量体の構造の変化を誘発し、二量体の微小管への集成を阻害する。コルヒチン結合部位は、ポドフィロトキシン、ステガナシン、カルコン、ノコダゾール及びTN-16を含むが、それらに限定されない多種多様な分子構造体群に対して親和性を示す。癌細胞等の急速に分裂する細胞をコルヒチンに曝露すると、紡錘体が消え、細胞周期のＭ期における細胞が遮断され、究極的には細胞が死滅する。ビンカアルカロイドは、ビンカアルカロイド結合部位として知られるβ-チューブリン上の部位に結合し、チューブリン二量体を不安定にする。次いで、毒性化した二量体を微小管ポリマーに組み込み、微小管のさらなる成長を防止することが可能である。タキサンは、無傷の微小管のチューブリンサブユニットに直接結合し、微小管を安定化し、脱重合又は安定性を阻害する。分裂細胞が後期に入ると、安定化した微小管は、収縮が防止され、娘染色体の各集合体をそれぞれの娘細胞に引き寄せられなくなる。したがって、細胞分裂を行うことができず、細胞は、細胞周期のＭ期で遮断され、究極的にはアポトーシスに至る。
【０００７】
様々な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、従来の化学療法には多くの欠点がある(例えば、Stockdale(1998)の論文、「癌患者管理の原則」(Scientific American Medicine、第3版、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクション10参照)。ほぼすべての化学療法剤は毒性を有し、化学療法は、激しい吐き気、骨髄埋没及び免疫抑制等を含む顕著で、そしてしばしば危険な副作用を引き起こす。また、多くの腫瘍細胞は、多剤耐性を介して、化学療法剤に対する抵抗性を有するか、又は抵抗性を発達させる。したがって、副作用を最小限に抑える、又は副作用を生じない、癌又は新生物性疾病の治療に有用な新規の化合物、組成物及び方法が当技術分野において大いに必要とされている。さらに、特異性が高まり、毒性が低下した癌細胞に特異的な治療を提供する癌療法が必要とされている。
【０００８】
2.3  炎症疾患
炎症は、宿主防御、及び免疫媒介疾病の進行において基本的な役割を果たす。炎症応答は、化学媒介物(例えばサイトカイン及びプロスタグランジン)及び炎症細胞(例えば白血球)を含む事象の複雑なカスケードによる傷(例えば外傷、虚血及び外来粒子)及び感染(例えば細菌又はウィルス感染)に応答して開始される。炎症応答は、血流の増加、毛細管透過性の上昇及び食細胞の流入を特徴とする。これらの事象は、腫脹、発赤、温覚(熱パターンの変化)、及び傷又は感染部位における膿形成をもたらす。
【０００９】
サイトカイン及びプロスタグランジンは、炎症応答を制御し、秩序的で自己制限的なカスケードで、血液又は影響組織に放出される。このサイトカイン及びプロスタグランジンの放出は、傷又は感染部分への血流を増加させ、発赤及び温覚をもたらし得る。これらの化学物質のいくつかは、流れを組織内に漏らし、腫脹をもたらす。この防御プロセスは、神経を刺激し、痛みを引き起こし得る。これらの変化は、該当部に、一定期間にわたって生じると、身体の有益性に作用する。
【００１０】
炎症応答における体液性免疫要素と細胞免疫要素の繊細なバランスの良い相互作用は、有害な作用物質を除去し、損傷を受けた組織の修復の開始を可能にする。この繊細にバランスのとれた相互作用が崩壊すると、炎症応答は、正常組織に大きな損傷をもたらし、その応答を開始させた本来の侵襲よりも有害になり得る。これらの無制御の炎症応答の場合は、組織損傷及び器官不全を防止するために臨床的介入が必要になる。リューマチ関節炎、骨関節炎、クローン病、喘息、アレルギー又は炎症性腸疾患は、慢性炎症を特徴とする。
【００１１】
炎症性疾患に対する現行の治療は、対症的投薬、及び症状を抑制するための免疫抑制剤を必要とする。例えば、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナマートナトリウム、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、オキサプロジン、ナブメトン、エトドラク及びケトプロフェン等の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)は、鎮痛及び抗炎症効果を有する。しかし、NSAIDは、疾病の進行を変えることができないと考えられている(Tierneyら編集、Current Medical Diagnosis & Treatment、第37版、Appleton & Lange(1998)、793頁)。さらに、NSAIDは、高頻度で胃腸副作用を引き起こし、下方腸管に影響を与えて、貫通又は悪化性炎症性腸疾患を引き起こし、腎毒性をもたらし、出血を長期化させる。コルチコステロイドは、炎症の症状を抑制するのに広く使用される他の薬物群である。コルチコステロイドは、NSAIDのように、疾病の自然進行を変えることはないため、薬物を中断すると、活性疾病の臨床的症状が一般に再発する。長期的なコルチコステロイド療法に起因する有害な反応の深刻な問題(例えば、骨粗鬆症、感染リスクの増大、食欲増大、高血圧症、水腫、十二指腸潰瘍、精神病)は、その長期的使用を著しく制限する。
【００１２】
炎症性疾患の治療には、低用量の細胞毒性剤等の免疫抑制剤も一般に使用される。例えば、葉酸の拮抗剤であるメトトレキサートは、乾癬、リューマチ関節炎及び他の炎症性疾患の治療にしばしば使用される。メトトレキサートは、他のサイトカイン剤のように、口腔炎、紅斑、スロペシア、吐き気、嘔吐、下痢、並びに腎臓及び肝臓等の主要器官に対する損傷をしばしば引き起こす。免疫抑制剤の長期的使用は、患者の感染に対する防御性を通常弱める。
【００１３】
炎症性疾患に対する新しい治療が絶えず求められている。特に、現在使用されている薬剤の用量及び/又は投与頻度を低減するか、又は現在用いられている治療をより効果的にすることが可能な新しい治療が絶えず求められている。
【００１４】
2.4  中枢神経系疾患
中枢神経系疾患は、異なる重度で広範な人口に影響を与えている。一般には、この疾患群の1つの大きな特徴は、これまでの機能レベルからの顕著な低下を表す認知又は記憶の著しい障害を含む。痴呆は、例えば、著しい記憶欠乏を含むいくつかの認知障害によって特徴づけられ、孤立しているか、又はいくつか例を挙げると、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及び多発性硬化症を含む様々な疾病の基礎的な特徴になり得る。他の中枢神経系疾患としては、デレリウム、若しくは短期間にわたって生じる意識の障害、及び健忘症、若しくは他の中枢神経系障害しないときに生じる不連続な記憶障害が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
(3. 発明の要旨)
本発明は、新規の化合物、新規の医薬組成物、及び様々な疾患の予防、治療又は管理におけるこれらの化合物又は医薬組成物の使用を提供する。特に、本発明は、従来の、又は現在利用可能な癌療法に抵抗性を有する、又は応答しない癌を含む癌を予防、管理又は治療するための方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式Iの化合物、及び以下に記載の表1の化合物を提供する。
一実施態様において、本発明は、以下の式を有する化合物、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を提供する：
【化１】
2008512378.tif 000002
(式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、Ra及びRbは、本明細書に記載されている通りである。)。
本発明は、また、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、本発明の1つ又は複数の医薬組成物を包含する。
【００１７】
本発明は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び1つ又は複数の予防又は治療薬を含む医薬組成物であって、前記予防又は治療薬は、異常血管形成、中枢神経系疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、ホスホジエステラーゼIV(「PDE4」)活性の阻害及び/又はチューブリン重合又は安定の阻害によって予防、管理、治療される又は寛解する疾病又は疾患、或いはそれらの1つ又は複数の症状を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾病又は疾患の予防、治療又は寛解に有用であることが知られている、又は現在使用されている医薬組成物を提供する。他の実施態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び1つ又は複数の血管標的剤を含むことができる。
【００１８】
本発明は、また、チューブリン重合又は安定を阻害又は低減するための方法であって、細胞を本発明の有効量の化合物に接触させることを含む方法を提供する。
本発明は、また、チューブリン重合又は安定及びPDE4活性を阻害又は低減するための方法であって、細胞を本発明の有効量の化合物に接触させることを含む方法を提供する。
本発明は、さらに、PDE4活性を阻害するための方法であって、細胞を本発明の有効量の化合物に接触させることを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明は、さらに、腫瘍血管系の機能を標的、阻止又は破壊するための方法であって、腫瘍を本発明の有効量の化合物に接触させることを含む方法を提供する。
本発明は、さらに、腫瘍血管の内皮を標的、阻止又は破壊するための方法であって、腫瘍を本発明の有効量の化合物に接触させることを含む方法を提供する。
本発明は、さらに、予め存在する腫瘍の血管を遮蔽するための方法であって、腫瘍を本発明の有効量の化合物に接触させることを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明は、さらに、腫瘍細胞を死滅させるための方法であって、腫瘍細胞を本発明の有効量の化合物に接触させることを含む方法を提供する。
本発明は、さらに、腫瘍細胞に急性血管虚脱を引き起こすための方法であって、腫瘍細胞を本発明の有効量の化合物に接触させることを含む方法を提供する。
本発明は、さらに、血管阻害を介して血管形成を阻止するための方法であって、細胞を本発明の有効量の化合物に接触させることを含む方法を提供する。
本発明は、血管形成を阻害するための方法であって、本発明の有効量の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
他の実施態様において、本発明は、増殖性疾患又は炎症性疾患、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させる方法であって、本発明の予防又は治療有効量の化合物を、単独で、或いは増殖性疾患又は炎症性疾患又はその1つ又は複数の症状を予防、管理する又は寛解させるのに使用される、又は有効であることが知られている、本発明の化合物以外の予防又は治療有効量の1つ又は複数の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
他の実施態様において、本発明は、中枢神経系疾患又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させる方法であって、本発明の予防又は治療有効量の化合物を、単独で、或いは中枢神経系疾患又はその1つ又は複数の症状を予防、管理する又は寛解させるのに使用される、又は有効であることが知られている、本発明の化合物以外の予防又は治療有効量の1つ又は複数の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
特定の実施態様において、本発明は、チューブリン結合剤(例えばコルヒチン、タキソール又はビンカアルカロイド)に対して抵抗性を有する癌、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させる方法であって、本発明の予防又は治療有効量の化合物を、単独で、或いは増殖性疾患又は炎症性疾患又はその1つ又は複数の症状を予防、管理する又は寛解させるのに使用される、又は有効であることが知られている、本発明の化合物以外の予防又は治療有効量の1つ又は複数の治療薬(例えばコルヒチン、タキソール又はビンカアルカロイド)と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
3.1  用語及び略語
本明細書に用いられているように、「アルコキシ」という用語は、式: -O-アルキル、-O-低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル-シクロアルキル、-O-ベンジル、-O-低級アルキル-ベンジルを有する化合物であって、アルキル、低級アルキル及びシクロアルキルは以下に定められる通りである化合物を意味する。代表的な-O-低級アルキル基としては、-O-メチル、-O-エチル、-O-n-プロピル、-O-n-ブチル、-O-n-ペンチル、-O-n-ヘキシル、-O-n-ヘプチル、-O-n-オクチル、-O-イソプロピル、-O-sec-ブチル、-O-イソブチル、-O-tert-ブチル、-O-イソペンチル、-O-2-メチルブチル、-O-2-メチルペンチル、-O-3-メチルペンチル、-O-2,2-ジメチルブチル、-O-2,3-ジメチルブチル、-O-2,2-ジメチルペンチル、-O-2,3-ジメチルペンチル、-O-3,3-ジメチルペンチル、-O-2,3,4-トリメチルペンチル、-O-3-メチルヘキシル、-O-2,2-ジメチルヘキシル、-O-2,4-ジメチルヘキシル、-O-2,5-ジメチルヘキシル、-O-3,5-ジメチルヘキシル、-O-2,4-ジメチルペンチル、-O-2-メチルヘプチル、-O-3-メチルヘプチル、-O-ビニル、-O-アリル、-O-1-ブテニル、-O-2-ブテニル、-O-イソブチレニル、-O-1-ペンテニル、-O-2-ペンテニル、-O-3-メチル-1-ブテニル、-O-2-メチル-2-ブテニル、-O-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-O-1-ヘキシル、-O-2-ヘキシル、-O-3-ヘキシル、-O-アセチレニル、-O-プロピニル、-O-1-ブチニル、-O-2-ブチニル、-O-1-ペンチニル、-O-2-ペンチニル及び-O-3-メチル-1-ブチニルが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な-O-シクロアルキル基としては、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、-O-シクロヘキシル、-O-シクロヘプチル、-O-シクロオクチル、-O-シクロノニル及び-O-シクロデシルが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な-O-低級アルキルシクロアルキル基としては、-O-CH2-シクロプロピル、-O-CH2-シクロブチル、-O-CH2-シクロペンチル、-O-CH2-シクロヘキシル、-O-CH2-シクロヘプチル、-O-CH2-シクロオクチル、-O-CH2-シクロノニル、-O-CH2-シクロデシル、-O-(CH2)2-シクロプロピル、-O-(CH2)2-シクロブチル、-O-(CH2)2-シクロペンチル、-O-(CH2)2-シクロヘキシル、-O-(CH2)2-シクロヘプチル、-O-(CH2)2-シクロオクチル、-O-(CH2)2-シクロノニル及び-O-(CH2)2-シクロデシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２５】
本明細書に用いられているように、「アルキル」という用語は、1から20の炭素原子を有する直鎖又は分枝の飽和又は不飽和炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキル基としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、-n-オクチル、-n-ノニル、-n-デシル、-n-ウンデシル、-n-ドデシル、-n-トリデシル、-n-テトラデシル及び-n-ペンタデシル等が挙げられるが、それらに限定されない。一方、分枝のアルキル基としては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2,3,4-トリメチルペンチル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、3,5-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルペンチル、2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチルが挙げられるが、それらに限定されない。不飽和アルキルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル、-1-デシニル、-2-デシニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２６】
本明細書に用いられているように、「アルケニル」という用語は、2から10の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分枝の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝のアルケニルとしては、-ビニル、-アリール、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-ヘプテニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニル、-1-ノネニル、-2-ノネニル、-3-ノネニル、-1-デセニル、-2-デセニル及び-3-デセニル等が挙げられる。
【００２７】
本明細書に用いられるように、「アルキニル」という用語は、2から10の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分枝の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝の-(C2〜C10)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル、-8-ノニニル、-1-デシニル、-2-デシニル及び-9-デシニル等が挙げられる。アルキニル基は、非置換又は置換の基であり得る。
【００２８】
本明細書に用いられているように、「抗体」という用語は、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、単一領域抗体、一本鎖Fv(scFv)、一本鎖抗体、Fab断片、F(ab')断片、ジスルフィド結合Fv(sdFv)、抗イディオトープ(抗Id)抗体(例えば、本発明の抗体に対する抗Id抗体を含む)、及び上記のいずれかの抗原結合性断片を意味する。特に、抗体は、免疫グロブリン分子、例えば、抗原結合部位を含有する分子を含む。免疫グロブリン分子は、任意の型(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)、クラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスであり得る。
本明細書に用いられているように、「アリール」という用語は、炭素環芳香族基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ベンジル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２９】
本明細書に用いられているように、「シクロアルキル」という用語は、三、四、五、六、七又は八員の飽和又は不飽和非芳香族炭素環を意味する。代表的なC3〜C8シクロアルキル基としては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキシル、-シクロヘキセニル、-1,3-シクロヘキサジエニル、-1,4-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプチニル、-1,3-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル、-シクロオクチル及び-シクロオクタジエニルが挙げられるが、それらに限定されない。「シクロアルキル」という用語は、低級アルキル及びシクロアルキルが本明細書に定められる-低級アルキル-シクロアルキルをも含む。-低級アルキル-シクロアルキル基の例としては、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、-CH2-シクロペンチル、-CH2-シクロペンタジエニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロヘプチル及び-CH2-シクロオクチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
本明細書に用いられているように、「化合物」及び「本発明の(複数の)化合物」の用語は、区別なく用いられて、具体的又は概括的に本明細書に開示されている、医薬として許容し得るその塩、水和物又は溶媒和物を含む任意の化合物を意味する。一実施態様において、本発明の化合物は、式Iの化合物、及び表1の化合物、並びに医薬として許容し得るその塩、水和物又は溶媒和物である。
【００３１】
本明細書に用いられているように、「疾患」及び「疾病」という用語は、区別なく用いられて、被検体の状態を意味する。特定の状態を、2つ以上の疾患として特徴づけることができる。例えば、特定の状態を非癌性の増殖性疾患及び炎症性疾患として特徴づけることができる。一実施態様において、増殖性疾患は、癌である。
【００３２】
本明細書に用いられているように、「有効量」という用語は、疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、中枢神経系疾患、増殖性疾患、又は炎症によって特徴づけられる疾患(即ち、炎症性疾患))又はその1つ又は複数の症状の重度又は持続期間を低減する又は寛解させる、疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)の進行を防止する、疾患(例えば、増殖性疾患又は炎症性疾患)の衰退を引き起こす、疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)に伴う1つ又は複数の症状の再発、発生又は発症を防止する、或いは他の療法の予防又は治療効果を強化又は向上させるのに十分である本発明の化合物の量を意味する。具体的な実施例において、癌の治療に関して、有効量とは、癌細胞の増殖を抑制又は低減する、腫瘍細胞の広がり(転移)を抑制又は低減する、癌に伴う1つ又は複数の症状の発症、発生又は進行を抑制又は低減する、腫瘍の大きさを抑える、又は腫瘍細胞を死滅させる本発明の化合物の量を意味する。一実施態様において、本発明の化合物の治療有効量は、腫瘍血管系を攻撃し、腫瘍に対する血液及び/又は酸素の供給を遮断する量である。好ましくは、本発明の化合物の治療有効量は、癌細胞の増殖又は腫瘍の大きさを、リン酸緩衝食塩水(「PBS」)等の対照又は偽薬と比べて、少なくとも5%、好ましくは少なくとも10%。少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%抑制又は低減する。他の実施態様において、炎症に関して、有効量とは、関節、器官又は組織の炎症を低減する本発明の化合物の量を意味する。好ましくは、本発明の化合物の有効量は、関節、器官又は組織の炎症を、リン酸緩衝食塩水等の対照又は偽薬と比べて、少なくとも5%、好ましくは少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%低減する。他の実施態様において、乾癬の治療に関して、有効量とは、好ましくは、ヒトの乾癬面積と重度指標(PASI)得点を、少なくとも20%、少なくとも35%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、又は少なくとも85%低減する本発明の化合物の量を意味する。代替的な実施態様において、乾癬の治療に関して、有効量とは、好ましくは、ヒトの全体評価得点を、少なくとも25%、少なくとも35%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は少なくとも95%向上させる本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の治療有効量の例は、下記のセクション4.4.5に示されている。
【００３３】
本明細書に用いられているように、「ハロゲン」という用語は、F、Cl、Br又はIを意味する。
本明細書に用いられているように、「複素環」という用語は、環炭素原子の1から4の原子が、O、S及びNからなる群からのヘテロ原子で独立に置換されている芳香族又は非芳香族シクロアルキルを意味する。複素環の代表的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピロリジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピルジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、(1,4)-ジオキサン、(1,3)-ジオキソラン、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル及びテトラゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。複素環は、置換又は無置換であり得る。複素環は任意の環原子(即ち、複素環の任意の炭素原子又はヘテロ原子)に結合することも可能である。
【００３４】
本明細書に用いられているように、「組合せで」という用語は、2つ以上の療法(例えば1つ又は複数の予防及び/又は治療薬)の使用を意味する。「組合せで」という用語の使用は、療法(例えば予防及び/又は治療薬)を、疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)を有する被検体に投与する順序を限定するものではない。第1の療法(例えば、本発明の化合物等の予防又は治療薬)を、第2の療法(例えば、抗炎症剤又は抗血管新生剤等の予防又は治療薬)の投与の前(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間又は12週間前)、投与と同時に、投与の後(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間又は12週間後)に、疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)を有する被検体に投与することが可能である。
【００３５】
本明細書に用いられているように、例えば本発明の化合物等の化合物の意味においての「単離された」という用語は、化学前駆体、化学合成された場合の他の化学物質、又は異性体に対して実質的に遊離している化合物を意味する。具体的な実施態様において、化合物は、他の異なる化合物(例えば他方の異性体)に対して60%、65%、75%、80%、85%、90%、95%又は99%遊離している。好ましくは、本発明の化合物は単離される。
【００３６】
本明細書に用いられているように、「低級アルキル」という用語は、1から8の炭素原子を有する直鎖又は分枝の飽和又は不飽和炭化水素を意味する。代表的な直鎖低級アルキル基としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル及び-n-オクチルが挙げられるが、それらに限定されない。一方、分枝の低級アルキル基としては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2,3,4-トリメチルペンチル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、3,5-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルペンチル、2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチルが挙げられるが、それらに限定されない。不飽和C1〜C8アルキルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３７】
本明細書に用いられているように、「低級ヒドロキシアルキル」という用語は、1つ又は複数のヒドロキシ基で置換された、本明細書に記載されている低級アルキル基を意味する。代表的な低級ヒドロキシアルキル基としては、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-(CH2)5OH、-CH(OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)(CH2)2CH3、-CH2CH(OH)CH3及びCH2CH(OH)CH2CH3等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
本明細書に記載されている基が、「置換又は無置換」であるといわれる場合に、置換されている場合は、化合物の所望の活性に悪影響を与えない任意の所望の1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基の例は、例示的な化合物、及び本明細書に開示されている実施態様に見いだされる置換基、並びにハロゲン(例えばクロロ、ヨード、ブロモ又はフルオロ); C1〜C6アルキル; C2〜C6アルケニル; C2〜C6アルキニル; ヒドロキシル; C1〜C6アルコキシ; アミノ; ニトロ; チオール; チオエーテル; イミン; シアノ; アミド; ホスホナト; ホスフィン; カルボキシル; チオカルボニル; スルホニル; スルホンアミド; ケトン; アルデヒド; エステル; アセチル; アセトキシ; カルバモイル: 酸素(=O)、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル); 置換アミノアシル及びアミノアルキル; 単環、又は融合若しくは非融合多環であり得る炭素環シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)、又は単環、又は融合若しくは非融合多環であり得るヘテロシクロアルキル(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチアジニル); 炭素環又は複素環式、単環式又は融合若しくは非融合多環式アリール(例えばフェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニル); アミノ(一級、二級又は三級); o-低級アルキル; o-アリール、アリール; アリール-低級アルキル; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3であり、当該成分は、融合環構造又は架橋、例えば-OCH2O-又は-O-低級アルキル-O-により場合によって置換されていてもよい。これらの置換基は、当該基から選択される置換基で場合によってさらに置換されていてもよい。一実施態様において、低級アルキル基(例えばメチレン)が置換されている場合は、天然のアミノ酸の側鎖で置換されている。
【００３９】
本発明の様々な化合物は、1つ又は複数のキラル中心を含有し、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオ異性体の混合物、又は鏡像異性的若しくは光学的に純粋な化合物として存在することができる。本発明は、当該化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、並びにそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物の等量又は不等量の鏡像異性体を含む混合物を本発明の方法及び組成物に使用できる。これらの異性体は、キラルカラム又はキラル分解剤等の標準的な技術を用いて、非対称的に合成又は分解され得る。例えば、Jacques, Jらの論文、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience、New York、1981); Wilen, S. H.らの、Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L.の論文、Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962); 及びWilen, S. H.の論文、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、268頁 (E. L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)を参照されたい。
【００４０】
本発明の化合物は、E及びZ異性体又はそれらの混合物、並びにシス及びトランス異性体又はそれらの混合物を含むことにも留意されたい。特定の実施態様において、本発明の化合物は、E又はZ異性体として単離される。他の実施態様において、本発明の化合物は、E及びZ異性体の混合物である。
【００４１】
本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「立体異性的に純粋」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体から実質的に遊離している化合物、又は他の幾何異性体から実質的に遊離している(例えば二重結合についての)1つの幾何異性体を含む組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する本発明の立体異性的に純粋な化合物、又はその組成物は、化合物の反対の鏡像異性体から実質的に遊離していることになる。2つのキラル中心を有する本発明の立体異性的に純粋な化合物、又はその組成物は、化合物の反対のジアステレオ異性体から実質的に遊離していることになる。E/Z異性化が可能な二重結合を有する本発明の立体異性的に純粋な化合物、又はその組成物は、E/Z異性体の1つから実質的に遊離している。典型的な立体異性体に純粋な化合物は、約80重量%を上回るその化合物の1つの立体異性体又はE/Z異性体と、約20重量%未満のその化合物の他の立体異性体又はE/Z異性体とを含み、より好ましくは約90重量%を上回る化合物の1つの立体異性体又はE/Z異性体と、約10重量%未満のその化合物の他の立体異性体又はE/Z異性体とを含み、さらにより好ましくは約95重量%を上回るその化合物の1つの立体異性体又はE/Z異性体と、約5重量%未満のその化合物の他の立体異性体又はE/Z異性体とを含み、最も好ましくは約97重量%を上回るその化合物の1つの立体異性体又はE/Z異性体と、約3重量%未満のその化合物の他の立体異性体又はE/Z異性体とを含む。本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「立体異性的に濃縮された」という用語は、約60重量%を上回る本発明の化合物の1つの立体異性体又はE/Z異性体を含み、好ましくは約70重量%、より好ましくは80重量%を上回る本発明の化合物の1つの立体異性体又はE/Z異性体を含む本発明の化合物、又はその組成物を意味する。本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「鏡像異性的に純粋な」という用語は、1つのキラル中心を有する本発明の立体異性的に純粋な化合物、又はその組成物を意味する。同様に、「立体異性的に濃縮された」という用語は、1つのキラル中心を有する本発明の立体異性的に濃縮された化合物、又はその組成物を意味する。
【００４２】
構造体又は構造体の一部の立体化学構造が、例えば太線又は破線で示されている場合は、構造体又は構造体の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈されることに留意されたい。
本明細書に用いられているように、「管理する」、「管理している」及び「管理」という用語は、疾病の治癒をもたらさない、被検体が療法(例えば予防又は治療薬)から導く有益な効果を意味する。特定の実施態様において、被検体は、1つ又は複数の療法(例えば1つ又は複数の予防又は治療薬)が投与されて、疾病又はその症状の進行又は悪化を防止するように疾病又はその症状を「管理」する。
【００４３】
本明細書に用いられているように、「応答しない」及び「抵抗する」という用語は、当該疾患に伴う1つ又は複数の症状を軽減するのに臨床的に十分ではない、疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)に対する現在利用可能な療法(例えば予防又は治療薬)で治療された患者を示す。典型的には、当該患者、重度の永続的活性の疾病にかかっており、その疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)に伴う症状を寛解させるためのさらなる療法を必要としている。
【００４４】
本明細書に用いられているように、「医薬として許容し得る塩」という語句は、本発明の化合物の医薬として許容し得る有機又は無機塩を意味する。好ましい塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、二酒石酸塩、アスコルビン酸塩、スクシン酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモエート(即ち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))塩が挙げられるが、それらに限定されない。医薬として許容し得る塩は、酢酸イオン、スクシン酸イオン又は他の対イオン等の他の分子を含んでいてもよい。対イオンは、親化合物の帯電を安定化させる任意の有機又は無機成分であってもよい。また、医薬として許容し得る塩は、2つ以上の帯電原子をその構造に有していてもよい。多数の帯電原子が医薬として許容し得る塩の一部である場合は、多数の対イオンを有することが可能である。したがって、医薬として許容し得る塩は、1つ又は複数の帯電原子及び/又は1つ又は複数の対イオンを有することが可能である。
【００４５】
本明細書に用いられているように、「医薬として許容し得る溶媒和物」という用語は、1つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合を意味する。医薬として許容し得る溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「医薬として許容し得る水和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論又は非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物、又はその塩を意味する。
【００４６】
本明細書に用いられているように、「予防する」、「予防している」及び「予防」という用語は、療法(例えば予防又は治療薬)の投与、又は療法の組合せ(例えば、予防又は治療薬の組合せ)の投与に起因する、被検体における疾患、又は疾患の1つ又は複数の症状の再発、発症又は進行の予防を意味する。
【００４７】
本明細書に用いられているように、「予防有効量」という語句は、疾患、又は疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)に伴う1つ又は複数の症状の進行、再発又は発症の予防をもたらす、又は他の療法(例えば他の予防薬)の予防効果を強化又は向上させるのに十分な療法(例えば予防薬)の量を意味する。化合物の予防有効量の例は、下記のセクション4.4.5に示されている。
【００４８】
本明細書に用いられているように、「副作用」という語句は、療法(例えば予防又は治療薬)の望ましくない効果及び有害な効果を包含する。副作用は、常に望ましくないが、望ましくない副作用は、必ずしも有害ではない。療法(例えば予防又は治療薬)の有害な効果は、有害、又は不快又は危険であり得る。副作用としては、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性(胃及び腸の潰瘍化及び浸食を含む)、吐き気、嘔吐、神経毒性、腎毒性、直腸毒性(乳頭壊死及び慢性間質性腎炎等の状態を含む)肝毒性(血清肝臓酵素値の上昇を含む)腎髄毒性(白血球減少、骨髄抑制、血小板減少及び貧血症)、乾燥口、金属味、妊娠の長期化、脱力、傾眠、疼痛(筋肉痛、骨痛及び頭痛を含む)、脱毛、無力症、めまい、錐体外路症状、静坐不能、心血管障害及び性的機能不全が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４９】
本明細書に用いられているように、「被検体」及び「患者」という用語は、本明細書では区別なく用いられる。「被検体」という用語は、動物、好ましくは非霊長類(例えばウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット及びマウス)及び霊長類(例えばカニクイザル等のサル、チンパンジー及びヒト)を含む哺乳類、より好ましくはヒトを意味する。一実施態様において、被検体は、疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)に対する現行の治療に対して抵抗性を有する、又は応答しない。他の実施態様において、被検体は、家畜(例えばウマ、ウシ又はブタ)又はペット(例えばイヌ又はネコ)である。他の実施態様において、被検体は、免疫不全又は免疫抑制哺乳類ではなく、好ましくはヒト(例えばHIV患者)である。他の実施態様において、被検体は、哺乳類ではなく、好ましくは白血球数約500細胞/mm3未満のヒトである。好ましい実施態様において、被検体はヒトである。
【００５０】
本明細書に用いられているように、「相乗的」という用語は、療法の添加効果より効果的である、本発明の化合物と、疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患)を予防、管理又は治療するのに使用されてきた、又は現在使用されている他の療法(例えば予防又は治療薬)との組合せを意味する。療法の組合せ(例えば予防又は治療薬の組合せ)の相乗効果は、療法の1つ又は複数の低用量の使用、及び/又は疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)を有する被検体への前記療法のより低頻度の投与を可能にする。療法(例えば予防又は治療薬)のより低い用量を利用する、且つ/又は前記療法をより低頻度で投与できる能力は、疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)の予防、管理又は治療における前記療法の効果を低下させることなく、被検体への前記療法の投与に伴う毒性を低減する。加えて、相乗効果は、疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)の予防、管理又は治療における薬剤の効果を向上させることができる。療法の組合せ(例えば、予防又は治療薬の組合せ)の相乗効果は、いずれかの療法の単独の使用に伴う有害又は望ましくない副作用を回避又は低減することができる。一実施態様において、相乗的という用語は、腫瘍又は腫瘍細胞に対する本発明の単一化合物の生物学的効果を意味する。理論に縛られることなく、本発明の化合物は、中心腫瘍細胞に対して特に効果的である血管標的活性と、周辺腫瘍細胞に対して特に効果的である抗血管形成活性との両方を有するため、本発明の化合物は、腫瘍の大部分を根絶するのに特に有用であり、一実施態様において、腫瘍を完全に根絶すると考えられる。よって、本発明の化合物は、血管標的剤及び抗血管新生剤の両方としての二重活性の相乗効果により、腫瘍に対して特に活性が高い。
【００５１】
本明細書に用いられているように、「治療する」、「治療」及び「治療している」という用語は、疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)の進行、重度及び/又は持続期間の低減又は寛解、又は1つ又は複数の療法(例えば本発明の化合物等の1つ又は複数の治療薬)の投与に起因するその1つ又は複数の症状の寛解を意味する。具体的な実施態様において、当該用語は、癌細胞の増殖の阻害又は低減、腫瘍細胞の広がり(転移)の阻害又は低減、癌に伴う1つ又は複数の症状の発症、発生又は進行の阻害又は低減、腫瘍の大きさの低減、患者のECOG又はカルノフスキー得点の向上を意味する。他の実施態様において、当該用語は、1つ又は複数の関節、器官又は組織の腫脹の低減、又は炎症性疾患に伴う痛みの低減を意味する。さらに他の実施態様において、当該用語は、ヒトのPASI得点の低減、又はヒトの全体評価得点の向上を意味する。
【００５２】
本明細書に用いられているように、「チューブリンバインダ」「チューブリン結合剤」又はその変形は、チューブリン、α、β-チューブリン二量体、又は細胞における無傷の微小管に結合することができる任意の細胞静止又は細胞毒性剤を意味する。一実施態様において、チューブリンバインダ又はチューブリン結合剤は、チューブリン重合又は安定を阻害する。他の実施態様において、チューブリンバインダ又はチューブリン結合剤は、チューブリン不安定化剤である。
【００５３】
本明細書に用いられているように、「チューブリン重合又は安定を阻害する」又は「チューブリン重合又は安定の阻害」という用語は、チューブリン二量体の構造の何らかの変化、チューブリン二量体の微小管への集成の何らかの阻害、又はチューブリン二量体の何らかの不安定化を意味する。
【００５４】
以下の略語が、本明細書に用いられ、指定の定義を有する。デス・マーチン・ペルヨージナンは、1,1,1-トリアセトクス-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジオドキソール-3-(1H)-オンであり、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドであり、DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、EtOAcは、酢酸エチルであり、HPLCは、高速液体クロマトグラフィーであり、HUVECは、ヒト臍静脈内皮細胞であり、KHMDSは、カリウムヘキサメチルジシラジドであり、LHMDSは、リチウムヘキサメチルジシラジドであり、PBMCは、末梢血単核細胞であり、PCCは、クロロクロム酸ピリジニウムであり、PDCは、二クロム酸ピリジニウムであり、Phは、フェニルであり、THFは、テトラヒドロフランであり、TLCは、薄層クロマトグラフィーであり、TPAPは、テトラ-n-プロピルアンモニウムペルテナートである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
(4. 発明の詳細な説明)
本発明は、化合物、及び前記化合物の使用を提供する。本発明は、チューブリン重合及び/又はチューブリン安定を阻害し、且つ/又は有糸分裂を阻害するための本発明の化合物の使用を包含する。本発明は、また、血管形成を阻害するための本発明の化合物の使用を包含する。本発明は、また、PDE4の活性を阻害するための本発明の化合物の使用を包含する。本発明は、また、血管標的剤としての本発明の化合物の使用を包含する。
【００５６】
本発明は、様々な疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)又はそれらの1つ又は複数の症状に対する現行の単一薬物療法又は組合せ療法より良好な予防又は治療プロファイルを提供する治療プロトコルを包含する。特に、本発明は、本発明の予防又は治療有効量の1つ又は複数の化合物を単独で、又は本発明の化合物以外の予防又は治療有効量の少なくとも1つの他の予防又は治療薬と組み合わせて被検体に投与することを含む、増殖性疾患(例えば癌)、黄斑変性又は炎症性疾患、又はそれらの1つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は寛解のための予防及び治療プロトコルを提供する。
【００５７】
4.1  本発明の化合物
本発明は、式Iを有する化合物、及び以下の表1に示される化合物を包含する。
【００５８】
一実施態様において、本発明は、以下の式を有する化合物、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を提供する：
【化２】
2008512378.tif 000003
(式中、
Xは、置換又は無置換のイミダゾール、置換又は無置換のピリジン、置換又は無置換のピロリジン、置換又は無置換のチオフェン、置換又は無置換のインドール、置換又は無置換の2,3-ジヒドロベンゾフラン、置換又は無置換の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ(b)(1,4)オキサジン、置換又は無置換の1H-ベンゾ(d)(1,2,3)トリアゾール、置換又は無置換のキノリン、置換又は無置換のベンゾフラン、置換又は無置換のベンゾ(d)オキサゾール-2(3H)オン、又は置換又は無置換のピリミジンであり；
R1及びR2は出現するごとに、独立に、-H、-CN、ハロゲン、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアルケニル、置換又は無置換のアルキニル、-NHC(O)R9、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換又は無置換のアリール、又は置換又は無置換の複素環であり；
Ra及びRbは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R3は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR3は、Ra又はR4とともに、-O-C(R16R17)-O-、-O-(C(R16R17))2-O-又は-O-(C(R16R17))3-O-を形成し；
R4は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R5は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(R10)2、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり；
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり；
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンである。)。
【００５９】
他の実施態様において、式Iの化合物は、(1)Xが、ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン又はチオフェンであり、(2)Ra及びRbがHであり、(3)R4が、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ又はハロであり、R3又はR5の一方がHである場合は、他方は、-O-C1〜C10アルキル、-O-C1〜C10モノシクロアルキル、-O-C1〜C10ポリシクロアルキル、-O-C1〜C10ベンゾ環式アルキル、-C0〜C3-C1〜C10アルキル、-C0〜C3-C1〜C10モノシクロアルキル、-C0〜C3-C1〜C10ポリシクロアルキル、-C0〜C3-C1〜C10ベンゾ環式アルキル、-CH=C1〜C10アルキル、-CH=C1〜C10モノシクロアルキル又は-CH=C1〜C10ビシクロアルキルではない化合物である。
【００６０】
他の実施態様において、式Iの化合物は、Xが、置換又は無置換のイミダゾール、置換又は無置換のピリジン、置換又は無置換のピロリジン、又は置換又は無置換のチオフェンであるときに、R3又はR5の一方がHである場合は、他方は、置換又は無置換のアルキル、置換アルケニル、又は置換又は無置換のアルコキシではない化合物である。
【００６１】
一実施態様において、式Iの化合物は、R1、R3、R4、R5、Ra及びRbが上述の通りであり、Xが、置換又は無置換のインドール、置換又は無置換の2,3-ジヒドロベンゾフラン、置換又は無置換の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ(b)(1,4)オキサジン、置換又は無置換の1H-ベンゾ(d)(1,2,3)トリアゾール、置換又は無置換のキノリン、置換又は無置換のベンゾフラン、置換又は無置換のベンゾ(d)オキサゾール-2(3H)オン、又は置換又は無置換のピリミジンである化合物である。
【００６２】
他の実施態様において、式Iの化合物は、R1及びR2の一方が-Hである化合物である。
他の実施態様において、式Iの化合物は、R3又はR5がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシである化合物である。
他の実施態様において、式Iの化合物は、R3及びR5がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシである化合物である。
他の実施態様において、式Iの化合物は、R4、及びR3又はR5の一方がアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシである化合物である。
【００６３】
他の実施態様において、式Iの化合物は、R1がシアノである化合物である。
他の実施態様において、式Iの化合物は、Xが置換されている化合物である。
他の実施態様において、式Iの化合物は、Xが、低級アルキル、好ましくはメチルで置換されている化合物である。
本発明の化合物の実例としては、以下の表1に示される化合物、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物が挙げられる。これらの化合物のE/Z及びシス/トランス異性体が具体的に想到されることに留意されたい。
【００６４】
【表１】
2008512378.tif 000004
2008512378.tif 000005
【００６５】
特定の実施態様において、本発明は、チューブリン重合及び/又は安定を抑制、又は低減する化合物を包含する。特定の実施態様において、本発明は、チューブリン重合又は安定を抑制又は低減し、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)の1つ又は複数の活性の発現を抑制又は低減する化合物を包含する。他の実施態様において、本発明は、チューブリン重合又は安定を抑制又は低減し、PDE4の1つ又は複数の活性の発現を抑制又は低減する化合物を包含する。他の実施態様において、本発明は、チューブリン重合又は安定を抑制又は低減し、TNF-αの1つ又は複数の活性の発現を抑制又は低減し、PDE4の1つ又は複数の活性の発現を抑制又は低減する式Iの化合物を包含する。さらに他の実施態様において、本発明は、G2/M期における細胞周期を抑える化合物を包含する。
【００６６】
上述のように、本発明の特定の化合物は、1つ又は複数のキラル原子を含有していてもよい。したがって、本発明は、立体配座及び立体配置異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体、及びそれらの混合物)を含むあらゆる立体異性体(即ち幾何異性体)を包含する。一実施態様において、本発明は、本明細書に記載されているすべての化合物のラセミ又はR又はS鏡像異性体を含む。鏡像異性体は、それぞれ、他の鏡像異性体から実質的に遊離した(例えば、少なくとも75%(w/w)、少なくとも90%(w/w)又は少なくとも99%(w/w)遊離した)形態で、又は混合物(例えばラセミ混合物)として提供されていてもよい。
【００６７】
本発明の化合物は、非対称的に置換される場合は、E及びZ又はシス及びトランス構成で存在し得るオレフィンをも含む。したがって、本発明は、これらの化合物のE及びZ並びにシス及びトランスオレフィン異性体を包含する。例えば、その構造が：
【化３】
2008512378.tif 000006
で示される化合物は、以下の構造を有するE及びZオレフィン異性体を包含するものと理解される：
【化４】
2008512378.tif 000007
【００６８】
4.1  本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物を、従来の有機合成を用いて製造することが可能である。制限するのではなく、例示を目的として、式I(前出)を有する本発明の化合物をスキーム1-4に示されるようにして調製できる。
【００６９】
スキーム1は、式Iの化合物を、フリーデルクラフツアシル化法を用いてどのように製造できるかを示している。
【化５】
2008512378.tif 000008
【００７０】
式44の塩化ベンゾイル化合物を、フリーデルクラフツアシル化法(March, J. Advanced Organic Chemistry-Reactions、Mechanisms and Structure、第4版、John Wiley and Sons、New York、1992、p. 539-542)を用いて式45の置換又は非置換複素環式化合物に結合して、式46の中間体を生成する。次いで、ウィッティヒ化学法(March, J. Advanced Organic Chemistry-Reactions、Mechanisms and Structure、第4版、John Wiley and Sons、New York、1992、p. 956-963)を用いて、リチウムヘキサメチルジシラジド又はカリウムヘキサメチルジシラジド等のベンゾフェノンを塩基の存在下で、式46の化合物を式47のホスホラン又は式48のホスホネートと反応させて、対応する化合物Iを生成する。
一実施態様において、ウィッティヒ反応に使用される塩基は、LHMDSである。
他の実施態様において、ウィッティヒ反応に使用される塩基は、KHMDSである。
【００７１】
一般手順A-フリーデルクラフツアシル化
0℃の塩化メチルにおける、式45の置換又は非置換複素環式化合物(約1当量)の0.5から1.0M溶液に三塩化アルミニウム(約1当量)を添加する。得られた混合物を式44の塩化ベンゾイル(約1当量)に添加し、反応物を室温まで加温させる。次いで、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水(3×)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗残渣を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)を用いて粗残渣を精製して、式46の化合物を与える。
【００７２】
一般手順B-ウィッティヒ反応
0℃のTHFにおける、式47のホスホラン又は式48のホスホネート(約2当量)の0.5から1.0M溶液にKHMDS(約2当量)を添加する。得られた混合物を室温まで加温させ、次いで約15分から約1時間のさらなる時間にわたって攪拌した後に、THFにおける、式46の化合物(約1当量)の約1.0M溶液を添加し、得られた混合物を、TLCを使用して監視しながら還流下で約4時間から約36時間にわたって加熱する。反応物を室温まで冷却させ、次いで真空中で濃縮して、粗残渣を与え、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)を用いてそれを精製して、式Iの化合物を与える。
【００７３】
スキーム2は、式Iの化合物を、グリニャール化学法を用いて、どのように調製できるかを示している。
【化６】
2008512378.tif 000009
【００７４】
式43のブロモ又はクロロベンゼンをマグネシウムと反応させて、対応するグリニャール試薬を製造し、次いでそれを式44のベンズアルデヒドと反応させて、式45のヒドロキシ化合物を与える。次いで、ヒドロキシ化合物45を酸化剤で処理して、式40の中間体化合物を与え、それをウィッティヒ反応で上記のスキーム1に示されているように適切なホスホラン47又はホスホネート48と反応させて、式Iの化合物を与える。
【００７５】
式45の化合物を式40の化合物に変換するのに有用な好適な酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジョーンズ試薬、Dess-Martinペリオジナン、MnO2及びテトラ-n-プロピルペルセネート(TPAP)が挙げられるが、それらに限定されない。
好ましい実施態様において、酸化剤はPCCである。
【００７６】
一般手順C-グリニャール反応
THFにおける、マグネシウム屑(約1.2当量)の約0.5M溶液に、THFにおける、式43のブロモベンゼン化合物(約1.2当量)の約0.5M溶液の約1/4容量を徐々に添加する。得られた混合物を還流しながら約30分加熱し、次いで加熱源を取り除き、式43のブロモベンゼン化合物の残りを滴下する。得られた混合物を還流しながら約5時間から約24時間にわたって加熱し、次いで室温まで冷却させ、室温にて約18時間攪拌する。次いで、得られた溶液を、THFにおける、式44のベンズアルデヒド化合物の約0.5M溶液に、約0℃で、反応温度が添加中に15℃を超えないような速度で添加する。添加が完了した後に、得られた反応物を室温にて約12時間から約24時間攪拌させ、次いで約0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷する。得られた混合物を、EtOAc(3倍)を使用して抽出し、合わせた有機抽出物を水(3倍)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残渣を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc溶出剤)を用いて、それを精製して、式45のヒドロキシ化合物を与える。
【００７７】
一般手順D-式45のヒドロキシ化合物の酸化
塩化メチレンにおける、式45のヒドロキシ化合物(約1当量)の約0.5M溶液にクロロクロム酸ピリジニウム(約1.5当量)及びセライト(式45のヒドロキシ化合物約1mmol当たり約100mg)を添加し、得られた混合物を約6時間から約24時間攪拌させる。反応混合物を濾過し、塩化メチレンを使用して、得られたフィルタケーキを洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、真空中で濃縮して、粗残渣を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、それを精製して、上述の一般手順Bを用いて式Iの化合物に変換することが可能である式40のベンゾフェノン化合物40を与える。
【００７８】
スキーム3は、スチレンとブロモベンゼンのパラジウム触媒結合による式Iの化合物の合成を示している。
【化７】
2008512378.tif 000010
【００７９】
一般手順E-スチレンとブロモベンゼンのパラジウム触媒結合
式52のスチレン化合物(約1当量)、式53の臭素化化合物(約1.5当量)、酢酸ナトリウム(約1.7当量)及び臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム(約1.1当量)をDMFに懸濁させた懸濁液に、Pd(OAc)4(約0.03当量)をDMFに懸濁させた約0.5M懸濁液を添加する。得られた混合物を60℃に加熱し、この温度で約6時間から約18時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、水とEtOAc(3:1)の混合物に注いだ。有機相を回収し、EtOAc(3倍)を使用して水相を洗浄した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、式Iの化合物を得た。
【００８０】
スキーム4は、フェニリチウム中間体を使用して式Iの化合物を製造するのに有用な手法を示している。
【化８】
2008512378.tif 000011
【００８１】
式49の臭素化化合物をn-ブチリチウムと反応させて、対応する中間オルガノリチウム試薬を製造し、次いで、それを式50のベンズアルデヒドと反応させて、式51のヒドロキシ化合物を与える。次いで、ヒドロキシ化合物51を酸化剤で処理して、式46の中間体化合物を得て、ウィッティヒ反応で、上記のスキーム1に示されるように適切なホスホラン47又はホスホネート48と反応させて、式Iの化合物を与える。
【００８２】
式51の化合物を式46の化合物に変換するのに有用な好適な酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、ジョーンズ試薬、Dess-Martinペリオジナン、MnO2及びテトラ-n-プロピルペルセネート(TPAP)が挙げられるが、それらに限定されない。
好ましい実施態様において、酸化剤はPCCである。
【００８３】
スキーム1〜4に示されている手法を用い、スキーム1〜4の手法を用いて得られた生成物に対する単純な化学変換により、本発明の範囲の化合物を調製する方法は、有機化学の当業者にとって自明である。
本発明の化合物を、一度合成すると、例えばクロマトグラフィー(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー及びHPLC)、非対称的合成法、再結晶及び溶解度差等の標準的な精製技術を用いて、化学前駆体及び他の化学物質から単離することが可能である。
【００８４】
4.2  本発明の化合物との組合せに有用な薬剤
本発明は、疾患(例えば、増殖性疾患、異常血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患、PDE4発現及び/又は活性を抑制又は低減する、或いはチューブリン重合及び/又は安定を抑制又は低減することによって予防、管理又は治療される疾患、又は炎症性疾患)を予防、管理、治療する又は寛解させるための方法であって、本発明の1つ又は複数の化合物、及び本発明の化合物以外の1つ又は複数の療法(例えば1つ又は複数の予防又は治療薬)を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
本発明は、また、本発明の1つ又は複数の化合物、及び本発明の化合物以外の1つ又は複数の予防又は治療薬を含む組成物、並びに前記組成物を使用して増殖性疾患又は炎症性疾患を予防、管理、治療する又は寛解させる方法を提供する。治療又は予防薬としては、小分子、合成薬物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸(例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、RNAi、三重螺旋体、及び生物活性タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、それらに限定されないDNA及びRNAヌクレオチド)、抗体、合成又は天然無機分子、模倣剤、及び合成又は天然有機分子が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８６】
有用であることが知られている、或いは疾患(例えば、増殖性疾患、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、及びPDE4を抑制することによって、或いはチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患、又は炎症性疾患)又はその1つ又は複数の症状の予防、管理、治療又は寛解に使用されてきた、又は現在使用されている任意の薬剤を、本明細書に記載されている発明に従って本発明の化合物と併用することが可能である。増殖性疾患又は炎症性疾患、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるのに使用されてきた、又は現在使用されている予防又は治療薬に関する情報については、例えば、Gilmanらの論文、Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版、McGraw-Hill, New York, 2001; The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、Berkow, M. D.ら(編集)、第17版、Merck Sharp & Dohme Research Laboratories、Rahway、NJ、1999; Cecil Textbook of Medicine、第20版、Bennett and Plum(編集)、W.B. Saunders、Philadelphia、1996を参照されたい。当該薬剤の例としては、抗炎症剤(例えばコルチコステロイド(例えばプレドニソン及びヒドロコルチソン)、グルココルチコイド、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬(例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、及びCOX-2阻害剤)、ベータアゴニスト、抗コリン作用薬及びメチルキサンチン)、免疫調節剤、金注射薬、スルファサラジン、ペニシラミン、抗血管新生剤(例えばアンジオスタチン、TNF-αアンタゴニスト(例えば抗TNFα抗体)、及びエンドスタチン)、抗繊維症剤、抗嘔吐剤(例えばメトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン及びトロピセトロン)、オピオイド(例えばモルフィン、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルフィン、ノルモルフィン、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベタプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドン及びプロポキシフェン)、造血コロニー刺激因子(例えばフィルグラスチン、ペグフィルグラスチン、サルグラモスチン、モルグラモスチン及びエポエチンアルファ)、抗嘔吐剤(例えばメトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、���エタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン及びトロピセトロン)、ダプソン、ソラレン(例えばメトキサレン及びトリオキサレン)、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤(例えばヒドロキシクロロキン)、抗ウィルス剤、抗生物質(例えばダクチノマイシン(旧アクチノマイシン)、ブレオマイシン、エリトマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン及びアントラマイシン(AMC))、血管標的剤(例えば微小管不安定化薬、コンブレタスタチンA-4リン酸ジソジウム、ZD6126、AVE8062、Oxi4503、TZT1027及びDMXAA)、IMiDs(登録商標)及びSelCIDs(登録商標)(Celgene Corporation(ニュージャージ州)(例えば、レビミド、アクチミド、及びそれぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,075,041号、5,877,200号、5,698,579号、5,703,098号、6,429,221号、5,736,570号、5,658,940号、5,728,845号、5,728,844号、6,262,101号、6,020,358号、5929,117号、6,326,388号、6,281,230号、5,635,517号、5,798,368号、6,395,754号、5,955,476号、6,403,613号、6,380,239号及び6,458,810号に開示されている薬剤)が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
4.2.1  免疫調節剤
当業者によく知られている任意の免疫調節剤を本発明の方法及び組成物に使用できる。
免疫調節剤の例としては、サイトカイン、ペプチド模倣剤及び抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fv、ScFv、Fab又はF(ab)2断片、又は抗原結合性断片)等のタンパク質剤、核酸分子(例えばアンチセンス核酸分子、三重螺旋体、及び免疫調節遺伝子生成物をコードする核酸分子)、小分子、有機化合物及び無機化合物が挙げられるが、それらに限定されない。特に、免疫調節剤としては、メトトレキセート、レフルノミド、シクロホスファミド、シトキサン、イムラン、シクロスポリンA、ミノシクリン、アザチオプリン、抗生物質(例えばFK506(タクロリマス))、メチルプレドニソロン(MP)、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノレートモフェチル、ラパマイシン(シロリマス)、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド(例えばレフルアミド)、T細胞受容体調節剤、及びサイトカイン受容体調節剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８８】
サイトカイン受容体調節剤の例としては、可溶性サイトカイン受容体(例えば、TNF-α受容体又はその断片の細胞外領域、IL-1β受容体又はその断片の細胞外領域、及びIL-6受容体又はその断片の細胞外領域)、サイトカイン又はその断片(例えば、インターロイキン(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、IL-23、TNF-α、TNF-β、インターフェロン(IFN)-α、INF-β、IFN-γ及びGM-CSF)、抗サイトカイン受容体抗体(例えば、抗IFN受容体抗体、抗IL-2受容体抗体(例えばZenapax(Protein Design Labs))、抗IL-4受容体抗体、抗IL-6受容体抗体、抗IL-10受容体抗体、抗IL-12受容体抗体、抗IL-15受容体抗体及び抗IL-23受容体抗体)、抗サイトカイン抗体(例えば、抗IFN-α抗体、抗IFN-β抗体、抗IFN-γ抗体、抗TNF-α抗体、抗IL-1β抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-6抗体、抗IL-8抗体(例えばABX-IL-8(Abgenix))、抗IL-9抗体、抗IL-10抗体、抗IL-12抗体及び抗IL-23抗体)が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、サイトカイン受容体調節剤は、IL-4、IL-10又はその断片である。他の実施態様において、サイトカイン受容体調節剤は、抗IL-1β抗体、抗IL-6抗体、抗IL-12抗体又は抗TNF-α抗体である。他の実施態様において、サイトカイン受容体調節剤は、TNF-α受容体又はその断片の細胞外領域である。特定の実施態様において、サイトカイン受容体調節剤は、TNF-αアンタゴニストではない。
【００８９】
4.2.2  抗血管新生剤
当業者によく知られている抗血管新生剤を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。抗血管新生剤の非限定的な例としては、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、TNF-αに対して免疫特異的に結合する抗体等の抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fv、ScFv、Fab断片、F(ab)2断片、及びそれらの抗原結合性断片)、核酸分子(例えばアンチセンス分子又は三重螺旋体)、有機分子、無機分子、及び血管形成を低減又は抑制する小分子が挙げられる。特に、抗血管新生剤の例としては、エンドスタチン、アンギオスタチン、アポミグレン、抗血管形成アンチトロンビンIII、フィブロネクチンの29kDaのN末端及び40kDaのC末端タンパク質分解断片、uPA受容体アンタゴニスト、プロラクチンの16kDaタンパク質分解断片、血小板第4因子の7.8kDaのタンパク質分解断片、血小板第4因子の抗血管形成24アミノ酸断片、13.40に指定された抗血管形成因子、トロンボスポンジンIの抗血管形成22アミノ酸ペプチド断片、ペプチドを含有するSPARC、RGD及びNGRの抗血管形成20アミノ酸ペプチド断片、ラミニン、フィブロネクチン、プロコラーゲン及びEGFの小分子抗血管形成ペプチド、抗インテグリンαvβ3抗体、酸線維芽細胞成長因子(aFGF)アンタゴニスト、塩基線維芽細胞成長因子(bFGF)アンタゴニスト、血管内皮細胞成長因子(VEGF)アンタゴニスト(例えば抗VEGF抗体)及びVEGF受容体(VEGFR)アンタゴニスト(例えば抗VEGFR抗体)
【００９０】
インテグリンαvβ3アンタゴニストの例としては、非触媒メタロプロテイナーゼ断片等のタンパク質剤、RGDペプチド、ペプチド模倣剤、融合タンパク質、ディスインテグリン又はその誘導体若しくは類似体、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、核酸分子、有機分子及び無機分子が挙げられるが、それらに限定されない。インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体の非限定的な例としては、11D2(Searle)が挙げられる。小分子ペプチド模倣インテグリンαvβ3アンタゴニストの非限定的な例としては、S836(Searle)及びS448(Searle)が挙げられる。ディスインテグリンの例としては、Accutinが挙げられるが、それに限定されない。本発明は、また、本発明の組成物及び方法において、米国特許及び国際公開(それぞれが全面的に参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,652,109号、5,652,110号、5,578,704号、5,149,780号、5,196,511号、5,204,445号、5,262,520号、5,306,620号、5,478,725号、5,498,694号、5,523,209号、5,578,704号、5,589,570号、5,652,109号、5,652,110号、5,693,612号、5,705,481号、5,753,230号、5,767,071号、5,770,565号、5,780,426号、5,817,457号、5,830,678号、5,849,692号、5,955,572号、5,985,278号、6,048,861号、6,090,944号、6,096,707号、6,130,231号、6,153,628号、6,160,099号及び6,171,58号、並びに国際公開第WO95/22543号、WO98/33919号、WO00/78815号、WO00/31248号、WO98/46264号、WO98/40488号及びWO02/070007号)に開示されているインテグリンαvβ3アンタゴニストのいずれかの使用を包含する。
【００９１】
本発明の特定の実施態様において、抗血管新生剤は、エンドスタチンである。天然のエンドスタチンは、コラーゲンXVIIIのC末端の180以下のアミノ酸からなる(2つのスプライス形態のコラーゲンXVIIIをコードするcDNAは、GenBankアクセッション番号AF18081及びAF18082を有する)。本発明の他の実施態様において、抗血管新生剤は、プラスミノーゲン断片(プラスミノーゲンに対するコード化配列は、GenBankアクセッション番号NM_000301及びA33096に見いだすことができる)。アンギオスタチンペプチドは、本来、プラスミノーゲンのクリングル1からクリングル4の4つのクリングル領域を含む。遺伝子組換えクリングル1、2及び3は、原生ペプチドの抗血管形成特性を有するのに対して、クリングル4は、そのような活性を有していないことが証明されている(Caoらの論文、1996、J. Biol. Chem. 271: 29461-29467)。よって、アンギオスタチンペプチドは、クリングル1、クリングル2及びクリングル3からなる群から選択される少なくとも1つ、好ましくは2つ以上のクリングル領域を含む。特定の実施態様において、抗血管形成ペプチドは、ヒトアンギオスタチン分子の40kDaイソ型、ヒトアンギオスタチン分子の42kDaイソ型、ヒトアンギオスタチン分子の45kDaイソ型、又はそれらの組合せである。他の実施態様において、抗血管新生剤は、アンギオスタチンより強力な血管形成の阻害剤であるプラスミノーゲンのクリングル5領域である(アンギオスタチンは、クリングル1〜4の領域を含む)。本発明の他の実施態様において、抗血管新生剤は、アンチトロンビンIIIである。アンチトロンビンIII(以降アンチトロンビンと称する)は、タンパク質を血管壁に結合させるヘパリン結合領域と、トロンビンと相互作用する活性部位ループとを含む。アンチトロンビンがヘパリンに結合されると、タンパク質は、活性ループがトロンビンと相互作用することを可能にする配座的変化を誘発し、トロンビンによる前記ループのタンパク質分解開裂をもたらす。タンパク質分解開裂事象は、(i)トロンビンとアントトロンビンの相互作用界面を変え、(II)ヘパリンから錯体を放出するアンチトロンビンの配座の他の変化をもたらす(Carrell、1999、Science 285: 1861-1862、及びその中の参考文献)。O'Reillyら(1999、Science 285: 1926-1928)は、開裂したアンチトロンビンは強力な抗血管形成活性を有することを発見した。よって、一実施態様において、抗血管新生剤は、抗血管形成形態のアンチトロンビンである。本発明の他の実施態様において、抗血管新生剤は、フィブロネクチンの40kDa及び/又は29kDaのタンパク質分解断片である。
【００９２】
本発明の他の実施態様において、抗血管新生剤は、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性体(uPA)受容体アンタゴニストである。実施態様の1つの形態において、アンタゴニストは、uPAのドミナントネガティブ変異体である(例えば、Crowleyら、1993、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5021-5025参照)。実施態様の他の形態において、アンタゴニストは、ペプチドアンタゴニスト、又はその融合タンパク質である(Goodsonら、1994 、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 7129-7133)。実施態様のさらに他の形態において、アンタゴニストは、ドミナントネガティブの可溶性uPA受容体である(Minら、1996、Cancer Res. 56: 2428-2433)。本発明の他の実施態様において、抗血管新生剤は、約120のアミノ酸を含むプロラクチンの16kDaのN末端断片、又はその生物活性断片である(プロラクチンのコード配列は、GenBankアクセッション番号NM_000948に見いだすことができる)。本発明の他の実施態様において、抗血管新生剤は、7.8kDaの血小板第4因子断片である。本発明の他の実施態様において、抗血管新生剤は、血小板第4因子の抗血管形成13アミノ酸断片、13.40に指定された抗血管形成因子、トロンボスポンジンIの抗血管形成22アミノ酸ペプチド断片、SPARCの抗血管形成20アミノ酸ペプチド断片、ラミニン、フィブロネクチン、プロコラーゲン又はEGFの小形抗血管形成ペプチド、又はインテグリンαvβ3若しくはVEGF受容体の小分子ペプチドアンタゴニストに対応する小分子ペプチドである。他の実施態様において、小分子ペプチドは、RGD又はNGRモチーフを含む。特定の実施態様において、抗血管新生剤は、TNF-αアンタゴニストである。他の実施態様において、抗血管新生剤は、TNF-αアンタゴニストではない。
【００９３】
抗血管形成活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードする核酸分子、或いは抗血管形成活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドを、本発明の方法に従って、疾患(異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)を有する被検体に投与することが可能である。さらに、抗血管形成活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの誘導体、類似体、断片又は変形をコードする核酸分子、或いは抗血管形成活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの誘導体、類似体、断片又は変形を、本発明の方法に従って、疾患(異常血管形成、増殖性疾患、炎症性疾患に特徴づけられる又は伴う疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)を有する被検体に投与することが可能である。好ましくは、当該誘導体、類似体、変形及び断片は、全長の野生型タンパク質、ポリペプチド又はペプチドの抗血管形成活性を保持する。
【００９４】
抗血管新生剤として使用できるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドを、当技術分野でよく知られている、又は本明細書に記載されている任意の技術によって生成することが可能である。当技術分野でよく知られている、又は本明細書に記載されている技術を利用して、抗血管形成活性を有するタンパク質、ポリペプチド又はペプチドを、当該タンパク質、ポリペプチド又はペプチドのインビボ半減期を増加させるように改造することが可能である。好ましくは、市販されている抗血管新生剤を本発明の組成物及び方法に使用する。当業者によく知られている、又は本明細書に記載されている任意の技術によって、薬剤の抗血管活性をインビトロ及び/又はインビボで測定することが可能である。
抗血管新生剤及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
【００９５】
4.2.3  TNF-αアンタゴニスト
当業者によく知られているTNF-αアンタゴニストを本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。TNF-αアンタゴニストの非限定的な例としては、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、TNF-αに免疫特異的に結合する抗体等の抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fv、ScFv、Fab断片、F(ab)2断片、及びそれらの抗原結合性断片)、核酸分子(例えばアンチセンス分子又は三重螺旋体)、有機分子、無機分子、及びTNF-αの機能、活性及び/又は発現を阻止、低減、抑制又は無効化する小分子が挙げられる。様々な実施態様において、TNF-αアンタゴニストは、TNF-αの機能、活性及び/又は発現を、リン酸緩衝塩溶液(PBS)等の対照と比べて、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%低減する。
【００９６】
TNF-αに免疫特異的に結合する抗体の例としては、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標); Centacor)、D2E7(Abbott Laboratories/Knoll Pharmaceuticals Co., Mt.Olive, N.J.)、HUMICADE(商標)としても知られているCDP571、及びCDP-870(いずれもCelltech/Pharmacia、Slough、U.K.)及びTN3-19.12(Williamsらの論文、1994、Proc. Natl. Acad. Sci. USA  91: 2762-2766; Thorbeckeらの論文、1992、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 7375-7379)が挙げられるが、それらに限定されない。本発明は、また、本発明の組成物及び方法において、米国特許(それぞれ全面的に参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,136,021号、5,147,638号、5,223,395号、5,231,024号、5,334,380号、5,360,716号、5,426,181号、5,436,154号、5,610,279号、5,644,034号、5,656,272号、5,658,746号、5,698,195号、5,736,138号、5,741,488号、5,808,029号、5,919,452号、5,958,412号、5,959,087号、5,968,741号、5,994,510号、6,036,978号、6,114,517号及び6,171,787号)に開示されている、TNF-αに免疫特異的に結合する抗体の使用を包含する。可溶性TNF-α受容体の例としては、sTNF-R1(Amgen)、エタネルセプト(ENBREL(商標); Immunex)及びそのラットホモログRENBREL(商標)、TNFrIやTNFrIIから誘導されるTNF-αの可溶性阻害剤(Kohnoらの論文、1990、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8331-8335)及びTNF-α阻害剤(Seckingerらの論文、1990、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 5188-5192)が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９７】
一実施態様において、本発明の組成物及び方法に使用されるTNF-αアンタゴニストは、可溶性TNF-α受容体である。特定の実施態様において、本発明の組成物及び方法に使用されるTNF-αアンタゴニストは、エタネルセプト(ENBREL(商標); Immunex)、又はその断片、誘導体又は類似体である。他の実施態様において、本発明の組成物及び方法に使用されるTNF-αアンタゴニストは、TNF-αに免疫特異的に結合する抗体である。特定の実施態様において、本発明の組成物及び方法に使用されるTNF-αアンタゴニストは、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標); Centacor)、又はその誘導体、類似体又は抗原結合性断片である。
【００９８】
本発明に包含される他のTNF-αアンタゴニストとしては、インターフェロンガンマ活性マクロファージを介してTNF-α生成を阻止することが知られているIL-10(Oswaldらの論文、1992、Proc. Natl. Acad. Sci. USA  89: 8676-8680)、TNFR-IgG(Ashkenaziらの論文、1991、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539)、マウス生成物TBP-1(Serono/Yeda)、ワクチンCytoTAb(Protherics)、アンチセンス分子104838(ISIS)、ペプチドRDP-58(SangStat)、サリドマイド(Celgene)、CDC-801(Celgene)、DPC-333(Dupont)、VX-745(Vertex)、AGIX-4207(AtheroGenics)、ITF-2357(Italfarmaco)、NPI-13021-31(Nereus)、SCIO-469(Scios)、TACE目標(Immunix/AHP)、CLX-120500(Calyx)、チアゾロピリン(Dynavax)、オーラノフィン(Ridaura)(SmithKline Beecham Pharmaceuticals)、キナクリン(メパクリン二塩素水和物)、テニダプ(Enablex)、メラニン(Large Scale Biological)、及びUriachによる抗p38 MAPK剤が挙げられるが、それらに限定されない。
TNF-αアンタゴニスト及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
【００９９】
4.2.4  抗炎症剤
抗炎症剤は、増殖性疾患又は炎症性疾患の治療に成功を示し、今では当該疾患並びに他の疾患に対する一般的且つ標準的な治療になっている。当業者によく知られている任意の抗炎症療法(例えば抗炎症剤)を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。抗炎症剤の非限定的な例としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド性抗炎症薬、ベータアゴニスト、抗コリン作用剤、抗ヒスタミン(例えば、エタノラミン、エチレンジアミン、ピペラジン及びフェノチアジン)及びメチルキサンチンが挙げられる。NSAIDの例としては、アスピリン、イブプロフェン、サリシレート、アセトミノフェン、セレコキシブ(CELEBREX(商標))、ジクロフェナク(VOLTAREN(商標))、エトドラク(LODINE(商標))、フェノプロフェン(NALFON(商標))、インドメタシン(INDOCIN(商標))、ケトララク(TORADOL(商標))、オキサプロジン(DAYPRO(商標))、ナブメントン(RELAFEN(商標))、スリンダク(CLINORIL(商標))、トルメンチン(TOLECTIN(商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(商標))、ナプロキセン(ALEVE(商標)、NAPROSYN(商標))、ケトプロフェン(ACTRON(商標))及びナブメトン(RELAFEN(商標))が挙げられるが、それらに限定されない。当該NSAIDは、シクロオキシゲナーゼ酵素(例えばCOX-1及び/又はCOX-2)を阻害することによって機能する。ステロイド性抗炎症薬の例としては、グルココルチコイド、デキサメタソン(DECADRON(商標))、コルチソン、ヒドロコルチソン、プレドニソン(DELTASONE(商標))、プレドニソロン、トリアムシノロン、アズルフィジン、及びプロスタグランジン、トロンボキサン及びロイコトリエン等のエイコサノイドが挙げられるが、それらに限定されない。
抗炎症剤及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
【０１００】
4.2.5  抗癌剤
癌等の増殖性疾患に伴う1つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は寛解に有用であることが知られている、使用されてきた、又は現在使用されている任意の療法(例えば任意の予防又は治療薬)を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。治療又は予防薬としては、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、核酸分子、小分子、模倣剤、合成薬、無機分子及び有機分子が挙げられるが、それらに限定されない。癌療法の非限定的な例としては、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、及び/又は生物学的療法/免疫療法が挙げられるが、それらに限定されない。
特定の実施態様において、抗癌剤は、化学療法剤等の免疫調節剤である。他の実施態様において、抗癌剤は、免疫調節剤ではない。特定の実施態様において、抗癌剤は、抗血管新生剤である。他の実施態様において、抗癌剤は、抗血管新生剤ではない。
【０１０１】
抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタト、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビスホスホネート(例えばパミドロネート(Aredria)、クロンドロン酸ナトリウム(ボネフォス)、ゾレドロン酸(ゾメタ)、アレンドロネート(フォサマクス)、エチドロネート、イバンドルネート、シマドロネート、リセドロメート及びチルドロメート)、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレミシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ズアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニシン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキン-2(組換えインターロイキン2又はrIL2を含む)、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンベータ-Ia、インターフェロンガンマ-Ib、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、抗-CD2抗体、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラミシン、オルマプラチン、オキスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィメルナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフル、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビネデシン、硫酸ビンピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０２】
他の抗癌薬としては、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3、5-エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL-TKアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドクス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリクス、抗背方化形態形成タンパク質-1、抗アントロゲン、前立腺カルチノーマ、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポプトシス遺伝子調節剤、アポプトシス調節剤、アプリン酸、アラ-CDP-DL-PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタト、BCR/ABLアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータアレチン、ベータクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンC、カンプトテシン誘導体、カナリポクスIL-2、カペシタビン、カルボキサミド-アミノ-トリアゾール、カルボキサミドトリアゾール、CaRest M3、CARN700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリクス、クロルンス、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス-ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタソン、デキシホスファミド、デキスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンB、ジドクス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、9-ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エポチロンA、エポチロンB、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチン、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤(例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、レスコール、ルピトル、ロバスタチン、ロスバスタチン及びシムバスタチン)、ヘプスルファン、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタト、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インシュリン様成長因子-1受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、4-イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、三酢酸ラメラリン-N、ランレオチド、レイナミシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、LFA-3TIP(Biogen、Cambridge、MA; 米国特許第6,162,432号)、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリンアミド7、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンA、マリマスタト、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックス金属タンパク質分解酵素阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、不適切二本鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチン、モノクローナル抗体、ヒト繊毛性ゴナドトロフィン、モノホスホリル脂質A＋ミオバクテリア細胞壁sk、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多腫瘍抑制1をベースとした療法、マスタード抗癌剤、ミカペロキシドB、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、N-アセチルジナリン、N-置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、酸化窒素調節剤、窒素酸化物酸化防止剤、ニトルリン、O6-ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタクセル、パクリタクセル類似体、パクリタクセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペ��トロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲン活性体阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金-トリアミン錯体、ポルフィメルナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス-アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Aをベースとした免疫調節剤、タンパク質キナーゼC阻害剤、タンパク質キナーゼC阻害剤、ミクロアルガル、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体、ラフアンタゴニスト、ラルチトレキシド、ラモセトロン、ラスファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ラス阻害剤、ras-GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムRe186、リゾキシン、リボザイム、RIIレチンアミド、ログレチミド、ロヒツカイン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビジノンB1、ルボキシル、サフィンゴリ、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi1模倣剤、セムスチン、セネシン由来阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節剤、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプテートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、タモキシフェンメチオジン、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポイエチン模倣剤、チマルファシン、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、チロイド刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、転写阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベクター系、赤血球遺伝子療法、サリドマイド、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジアスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０３】
より特殊な実施態様において、本発明は、また、本発明の化合物の投与と、表2に開示されているような抗癌剤、好ましくは乳癌、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、大腸癌及び肺癌の治療のための抗癌剤等の(但し、それらに限定されない)1つ又は複数の療法の投与との組合せを含む。
【０１０４】
【表２】
2008512378.tif 000012
2008512378.tif 000013
2008512378.tif 000014
【０１０５】
特定の実施態様において、X線、ガンマ線、及び癌細胞を破壊するための他の放射線源を使用することを含む放射線療法が、本発明の抗体と併用される。好ましい実施態様において、放射線治療は、放射線が、離れた放射線源から誘導される外部光線放射又は遠隔治療として投与される。他の好ましい実施態様において、放射線治療は、放射活性源が、身体内部の癌細胞又は腫瘍塊の近くに配置される内部療法又は近接照射療法として投与される。
癌療法及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
【０１０６】
4.2.6  抗体
当業者によく知られている抗体を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。抗体の非限定的な例としては、ペニシリン、セファロスポリン、イミペネム、アクストレオナム、バンコマイシン、シクロセリン、バシトラシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラシクリン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、トリメトプリム、ノルフロキサシン、リファムピン、ポリミキシン、アムホテリシンB、ニスタチン、ケトカナゾール、イソニアジド、メトロニダゾール及びペンタミジンが挙げられる。
抗体及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
【０１０７】
4.2.7  抗ウィルス剤
当業者によく知られている任意の抗ウィルス剤を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。抗ウィルス剤の非限定的な例としては、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、及びウィルスのその受容体への付着、ウィルスの細胞への内部移行、ウィルスの複製、細胞からのウィルスの放出を抑制又は低減する小分子が挙げられる。特に、抗ウィルス剤としては、ヌクレオシド類似体(例えばジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル、ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン及びリバビリン)、フォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、アルファ-インターフェロン及び他のインターフェロン、及びAZTが挙げられるが、それらに限定されない。
抗ウィルス剤及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第56版、2002)のような文献に記載されている。
【０１０８】
4.2.8  血管標的剤
当業者によく知られている任意の血管標的剤を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である(例えば、全面的に参照により本明細書に組み込まれているThorpe, P.E. の論文, Clin. Can. Res. 10: 415-427(2004)参照)。
【０１０９】
血管標的剤の比限定的な例としては、小分子血管標的剤(例えば、微小管不安定化剤、コンブレタスタチンA-4リン酸二ナトリウム、ZD6126、AVE8062、Oxi4503、TZT1027及びDMXAA)、並びに融合タンパク質(例えば、植物毒素ゲロニンに結合した血管内皮成長因子)、免疫毒素(例えば、リシンAに結合したエンドグリンに対するモノクローナル抗体)、サイトカインに結合した抗体、及びリポソーム封入剤を含むが、それらに限定されないリガンド系血管標的剤が挙げられる。
【０１１０】
一実施態様において、リガンド系血管標的剤は、腫瘍血管を遮蔽することが可能な薬剤に(例えば、化学架橋剤又はペプチド結合によって)結合する腫瘍血管の成分に選択的に結合する任意のリガンドから構成される。腫瘍血管の成分に選択的に結合するリガンドの例としては、正常組織内皮細胞と比較して、腫瘍組織内皮細胞上で選択的に上方制御されたマーカに向けられた抗体又はペプチドが挙げられるが、それに限定されない。正常組織内皮細胞と比較して、腫瘍組織内皮細胞上で選択的に上方制御されたマーカの例としては、炎症性媒介物質(例えばインターロイキン(IL)-1)によって誘発される細胞接着分子、及び腫瘍血管内皮に生じるプロトロンビン変化に伴う分子が挙げられるが、それらに限定されない。腫瘍血管を遮蔽することが可能な薬剤の例としては、凝集誘発タンパク質(例えば組織因子)、毒素(例えばジフテリア毒素、リシン、ゲロニン)、細胞毒(例えばドキソルビシン、ネオカルジノスタチン)、サイトカイン(例えばインターロイキン-2、インターロイキン-12、腫瘍壊死因子-α)、アポトーシス誘発剤(例えばRAF-1遺伝子、ミトコンドリア膜破壊ペプチド)、放射性同位体(例えばヨウ素131、アクチニウム225、ビスマス213)及びリポソーム封入作動体(例えばアラビノフラノシルシトシン誘導体)が挙げられるが、それらに限定されない。
血管標的剤及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
【０１１１】
4.3  発明の化合物の使用
本発明は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は前記化合物を含む組成物を、疾病又は疾患、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるために被検体、好ましくはヒト被検体に投与することを含む療法に向けられる。一実施態様において、本発明は、疾病又は疾患、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させる方法であって、本発明の予防又は治療有効量の1つ又は複数の化合物の投与物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１１２】
本発明は、また、疾病又は疾患、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させる方法であって、本発明の1つ又は複数の化合物、及び前記疾病又は疾患に伴う1つ又は複数の症状の予防、治療又は寛解に現在使用されている、使用されてきた、又は有用であることが知られている1つ又は複数の療法(例えば1つ又は複数の予防又は治療薬)を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。本発明の組合せ療法である予防又は治療薬を順次又は同時に投与することが可能である。特定の実施態様において、本発明の組合せ療法は、1つ又は複数の化合物と、前記化合物と同じ作用メカニズムを有する少なくとも1つの他の療法(例えば他の予防又は治療薬)とを含む。他の特定の実施態様において、本発明の組合せ療法は、本発明の1つ又は複数の化合物と、前記化合物と異なる作用メカニズムを有する少なくとも1つの他の療法(例えば他の予防又は治療薬)とを含む。特定の実施態様において、本発明の組合せ療法は、追加又は相乗効果を有する化合物とともに機能することによって、本発明の1つ又は複数の化合物の予防又は治療効果を向上させる。特定の実施態様において、本発明の組合せ療法は、療法(例えば予防又は治療薬)に伴う副作用を低減する。
【０１１３】
組合せ療法の予防又は治療薬を、同一の医薬組成物で被検体、好ましくはヒト被検体に投与することが可能である。代替的な実施態様において、組合せ療法の予防又は治療薬を別個の医薬組成物で被検体に同時に投与することが可能である。予防又は治療薬を同一又は異なる投与経路で被検体に投与することができる。
【０１１４】
特定の実施態様において、本発明の1つ又は複数の化合物を含む医薬組成物を、疾病又は疾患に伴う1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるために、被検体、好ましくはヒトに投与する。本発明によれば、本発明の医薬組成物は、疾病又は疾患に伴う1つ又は複数の症状の予防治療又は寛解に現在使用されている、使用されてきた、又は有用であることが知られている1つ又は複数の予防又は治療薬を含んでいてもよい。
【０１１５】
本発明の治療有効量の1つ又は複数の化合物を投与することによって予防、治療、管理する又は寛解させることができる疾病及び疾患としては、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、中枢神経系疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、血管阻害(例えば、血管阻害による血管形成の阻止)によって予防、管理、治療される又は寛解する疾患、及びPDE4の発現及び/又は活性を抑制及び/又は低減することによって、又はチューブリン重合又は安定を抑制又は低減することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患が挙げられるが、それらに限定されない。血管形成によって特徴づけられる又は血管形成を伴う疾患の例としては、癌等の増殖性疾患が挙げられるが、それらに限定されない。PDE4の発現及び/又は活性の抑制又は低減によって予防、管理、治療される又は寛解する疾患の例としては、喘息、炎症、慢性又は急性閉塞性肺疾患、慢性又は急性肺炎症性疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、HSP、大腸炎、及び再灌流による炎症等の炎症性疾患が挙げられるが、それらに限定されない。チューブリン重合又は安定の抑制又は低減によって予防、管理、治療される又は寛解する疾患の例としては、癌等の増殖性疾患、乾癬及び線維症等の非癌性疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１６】
特定の実施態様において、本発明は、血管阻害(例えば、血管阻害による血管形成の阻止)によって予防、管理、治療される又は寛解する疾患、PDE4の発現及び/又は活性を抑制及び/又は低減することによって、又はチューブリン重合又は安定を抑制又は低減することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患、現行の療法に対して抵抗性を有する癌、又は多剤耐性を有する、又は有するようになった癌を予防、管理、治療する又は寛解させる方法であって、有効量の式Iの1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
一実施態様において、癌は、コルヒチン、テキサン又はビンカアルカロイドによる治療に対して抵抗性を有する。
一実施態様において、本発明の3,4-二置換化合物は、PDE4の好ましい阻害剤である。他の実施態様において、本発明の3,4-ジアルコキシ置換化合物は、PDE4の好ましい阻害剤である。他の実施態様において、本発明の3,-4ジメトキシ置換化合物は、PDE4の好ましい阻害剤である。
【０１１８】
4.3.1  増殖性疾患
本発明の化合物、及び前記化合物を含む組成物を使用して、増殖性疾患(例えば癌)、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させることが可能である。理論に拘束されることなく、一実施態様において、本発明の化合物は、癌又は腫瘍細胞におけるα又はβ-チューブリンサブユニットに結合し、チューブリン重合又は安定を抑制することによって、癌又は腫瘍細胞の複製能力を崩壊させる。代替的な実施態様において、本発明の化合物は、血管新生した腫瘍の内皮細胞におけるα又はβチューブリンサブユニットに結合し、これらの細胞の形状を変化させる。これらの内皮細胞の形状の変化は、腫瘍に血液及び酸素を供給する血管の狭窄をもたらし、腫瘍を収縮又は死に至らしめる。
【０１１９】
一実施態様において、本発明の化合物は、腫瘍細胞又は癌細胞におけるα又はβ-チューブリンサブユニットである。他の実施態様において、本発明の化合物は、血管新生した腫瘍における内皮細胞におけるα又はβ-チューブリンサブユニットである。特定の実施態様において、本発明の化合物は、チューブリン結合剤に感受性がある癌を予防、管理、治療する又は寛解させるのに有用である。他の実施態様において、本発明の化合物は、チューブリン結合剤に対する抵抗性を有する癌を予防、管理、治療する又は寛解させるのに有用である。
【０１２０】
他の実施態様において、本発明は、癌細胞又は腫瘍細胞の増殖を抑制するための方法であって、癌細胞又は腫瘍細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。一実施態様において、癌細胞又は腫瘍細胞は、従来の癌療法に対して抵抗性を有する。他の実施態様において、癌細胞又は腫瘍細胞は、多剤耐性癌細胞又は腫瘍細胞である。
【０１２１】
本発明は、特に(例えば、喘息、COPD、肺線維症、気管支過剰応答、乾癬、リンパ球増殖性疾患及び脂漏性皮膚炎における)上皮細胞、及び(例えば、再狭窄、過剰増殖性血管疾患、ベーチェット症候群、アテローム硬化症及び黄斑変性における)内皮細胞の細胞過剰増殖に伴う非癌性疾患の1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるための方法であって、本発明の1つ又は複数の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、細胞過剰増殖に伴う非癌性疾患を予防、管理、治療する又は寛解させるための方法であって、本発明の1つ又は複数の化合物、及び前記疾患の予防、治療、管理又は寛解に有用な1つ又は複数の他の療法(例えば、1つ又は複数の他の予防又は治療薬)を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
特定の実施態様において、本発明は、細胞過剰増殖に伴う非癌性疾患(例えば、ベーチェット症候群、サルコイドーシス、ケロイド症、肺線維症、黄斑変性及び腎線維症)、又はその1つ又は複数の症状を予防、管理、治療する又は寛解させるための方法であって、予防又は治療有効量の本発明の1つ又は複数の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。他の実施態様において、本発明は、細胞過剰増殖に伴う非癌性疾患(例えば、ベーチェット症候群、サルコイドーシス、ケロイド症、肺線維症、及び腎線維症)、又はその1つ又は複数の症状を予防、管理、治療する又は寛解させるための方法であって、予防又は治療有効量の本発明の1つ又は複数の化合物、及び予防又は治療有効量の1つ又は複数の療法(例えば1つ又は複数の予防又は治療薬)を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２３】
本発明は、細胞過剰増殖に伴う疾患の1つ又は複数の症状を、そのような疾患に対する従来の療法に対して抵抗性を有する被検体において予防、治療、管理する又は寛解させるための方法であって、予防又は治療有効量の用量の本発明の1つ又は複数の化合物を被検体に投与することを含む方法を包含する。本発明は、また、細胞過剰増殖に伴う非癌性疾患を、そのような疾患に対する従来の療法に対して抵抗性を有する被検体において予防、管理、治療する又は寛解させるための方法であって、本発明の1つ又は複数の化合物、及び前記疾患の予防、治療、管理又は寛解に有用な1つ又は複数の他の療法(例えば1つ又は複数の他の予防又は治療薬)を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２４】
本発明は、癌、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるための方法であって、本発明の1つ又は複数の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、癌を予防、治療、管理する又は寛解させるための方法であって、本発明の1つ又は複数の化合物を、癌又は二次的状態の予防、治療、管理又は寛解に有用な1つ又は複数の他の療法(例えば予防又は治療薬)と組み合わせて投与する方法を提供する。
【０１２５】
特定の実施態様において、本発明は、癌、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるための方法であって、予防又は治療有効量の用量の本発明の1つ又は複数の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。他の実施態様において、本発明は、癌、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるための方法であって、予防又は治療有効量の用量の本発明の1つ又は複数の化合物、及び癌、又は二次的状態(例えばウィルス、細菌又は真菌感染症)の予防、治療、管理又は寛解に有用な予防又は治療有効量の用量の1つ又は複数の療法(例えば1つ又は複数の予防又は治療薬)を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
本発明の化合物は、血管標的剤として特に有用である。理論に束縛されることなく、本発明の化合物は、腫瘍の血管(例えば既存の血管)を遮蔽して、虚血性及び出血性壊死による腫瘍細胞死をもたらす能力を有するため、効果的な抗腫瘍剤であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、腫瘍の血管系を破壊又崩壊するのに有用である。
【０１２７】
本発明の化合物は、腫瘍内部の血管に対する血管標的剤として特に効果的であるため、周辺腫瘍細胞に対して効果的な抗腫瘍剤(例えば抗血管新生剤)と組み合わせて相乗的に使用され得る。また、理論に制限されることなく、本発明の化合物は、腫瘍細胞脈管構造を標的にする能力を有するため、薬物浸透が劣る血管から離れた位置にある腫瘍細胞に対して特に効果的である。当該腫瘍細胞は、放射線及び薬物療法に対する抵抗性を有するようになる可能性がより高い。したがって、本発明の化合物は、従来の癌療法に対して抵抗性を有する、又は抵抗性を有するようになった腫瘍及び腫瘍細胞に対して特に効果的である。
【０１２８】
一実施態様において、本発明は、腫瘍脈管構造の機能を標的、阻止又は破壊するための方法であって、腫瘍を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、腫瘍血管の内皮を標的、阻止又は破壊するための方法であって、腫瘍を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、腫瘍の既存の血管を遮蔽するための方法であって、腫瘍を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１２９】
他の実施態様において、本発明は、腫瘍細胞を死滅させるための方法であって、腫瘍細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、腫瘍細胞における急激な血管崩壊を引き起こすための方法であって、腫瘍細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、血管抑制により血管形成を阻止するための方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、血管抑制により腫瘍成長を抑制する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１３０】
理論に制限されることなく、本発明の化合物は、中心腫瘍細胞に対して特に効果的である血管標的活性と、周辺腫瘍細胞に対して特に効果的である抗血管新生活性との両方を有するため、腫瘍の大部分を根絶させ、一実施態様において腫瘍を完全に根絶するのに特に有用であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、血管標的剤及び抗血管新生剤の両方としての二重活性の相乗効果により、腫瘍に対して特に活性を有する。
【０１３１】
本発明の化合物は、白血病及びリンパ腫を含むがそれらに限定されない特定の癌の管理、治療又は寛解(当該治療は自己幹細胞移植を含む)にインビトロ又はエキソビボで使用され得る。これは、被検体の自己造血幹細胞を回収し、そこからすべての癌細胞を除去し、次いで患者の残りの骨髄細胞群を、高用量の放射線療法を伴う、又は伴わない高用量の本発明の化合物の投与を介して根絶させ、幹細胞移植片を被検体に注入する多工程プロセスを含むことができる。次いで、骨髄機能が回復し、被検体が回復する間に支持療法を提供する。
【０１３２】
本発明の1つ又は複数の化合物を癌療法の第1、第2、第3、第4又は第5ラインとして使用することが可能である。本発明は、その癌に対する従来の療法に対して抵抗性を有する被検体における癌、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるための方法であって、予防又は治療有効量の用量の本発明の1つ又は複数の化合物を前記被検体に投与することを含む方法を提供する。癌細胞の少なくとも一部の有意な部分が死滅しないか、又はそれらの細胞分裂が療法に応答して停止する場合に、癌は、療法手段に対して抵抗性を有すると判定できる。当該脈絡で当技術分野で受け入れられている「抵抗性」の意味を用いて、癌細胞に対する治療の効果を試験するための当技術分野で知られている任意の方法によってインビボ又はインビトロで当該判定を下すことが可能である。特定の実施態様において、癌は、治療後に、癌細胞の数が有意に減少しない、又は増加した場合に抵抗性を有する。
【０１３３】
本発明は、癌、又はその1つ又は複数の症状を、そのような癌に対する既存の単一薬物療法に対して抵抗性を有する被検体において予防、管理、治療する又は寛解させるための方法であって、予防又は治療有効量の用量の本発明の1つ又は複数の化合物、及び癌、又は二次的状態の予防、治療、管理又は寛解に有用な予防又は治療有効量の用量の1つ又は複数の療法(例えば1つ又は複数の予防又は治療薬)を前記被検体に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、本発明の1つ又は複数の化合物を任意の他の療法(例えば放射線療法、化学療法又は外科手術)と組み合わせて、他の治療に対して抵抗性を有することが証明されているが、この療法に対してはそうではない患者に投与することによって、癌又は二次的状態を予防、治療、管理する又は寛解させるための方法を含む。
【０１３４】
特定の実施態様において、本発明は、コルヒチン、パクリタクセル、ドセタキセル及び/又はビンブラスチン及び/又は他のビンカアルカロイドに抵抗性を有する癌、又はその1つ又は複数の症状を予防、管理、治療する又は寛解させるための方法であって、予防又は治療有効量の用量の本発明の1つ又は複数の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。他の実施態様において、本発明は、コルヒチン、パクリタクセル、ドセタキセル及び/又はビンブラスチンに抵抗性を有する癌、又はその1つ又は複数の症状を予防、管理、治療する又は寛解させるための方法であって、予防又は治療有効量の用量の本発明の1つ又は複数の化合物、及び予防又は治療有効量の1つ又は複数の他の療法の投与物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。本実施態様によれば、他の療法は、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、放射線療法又は外科手術であってもよい。
【０１３５】
本発明は、癌を有し、以前に他の癌療法を受けたことにより免疫抑制された患者の予防、治療、管理又は寛解のための方法を提供する。本発明は、また、治療を受けている被験者にとって化学療法、放射線療法、ホルモン療法、及び/又は生物学的療法/免疫療法の毒性が強すぎると証明された、又は証明され得る、即ち許容できない、又は耐えられない副作用をもたらす場合における、癌の予防、治療、管理又は寛解のための代替的な方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の1つ又は複数の化合物を投与することによって、治療された、且つ疾病活性を有さない患者における癌の再発を予防するための方法を提供する。
【０１３６】
本発明の方法に従って予防、管理、治療又は寛解できる癌としては、新生細胞、腫瘍(悪性及び良性)及び転移癌、又は無制御細胞成長によって特徴づけられる任意の疾病又は疾患が挙げられるが、それらに限定されない。癌は、原発又は転移癌であってもよい。本発明の方法に従って予防、管理、治療又は寛解できる癌の具体的な例としては、頭部、頚部、眼、口腔、咽喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓及び脳の癌が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる癌としては、急性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤血白血病及び脊髄異形成症候群等の急性骨髄性白血病、慢性骨髄性(顆粒球)白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞性白血病等の(但し、それらに限定されない)慢性白血病等の(但し、それらに限定されない)白血病; 真性赤血球増加症; ホジキン病、非ホジキン病等の(但し、それらに限定されない)リンパ腫; くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、血漿細胞白血病、単性形質細胞腫及び髄外形質細胞腫等の(但し、それらに限定されない)多発性骨髄腫; ワルデンシュトレームマクログロブリン血症; 意味未確定の単クローン性高γグロブリン血症; 良性単クローン性高γグロブリン血症；重鎖病; 骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索種、骨膜肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫(血管内皮腫)、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫等の(但し、それらに限定されない)骨及び結合組織肉腫; 神経膠腫、星状腫、脳幹膠腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、非膠腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭管腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫等の(但し、それらに限定されない)脳腫瘍; 腺癌、小葉(小細胞)癌、乳管内癌、延髄性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、パジェット病及び炎症性乳癌等の(但し、それらに限定されない)乳癌; 褐色細胞癌及び副腎皮質癌等の(但し、それらに限定されない)副腎癌; 乳頭状又は泡性甲状腺癌、延髄性甲状腺癌及び未分化甲状腺癌等の(但し、それらに限定されない)甲状腺癌; インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン排泄性腫瘍及びカルチノイド又は膵島細胞腫瘍等の(但し、それらに限定されない)膵癌; クッシング病、プロラクチン排泄性腫瘍、末端肥大症及び糖尿病インシピウス等の(但し、それらに限定されない)下垂体癌; アイリス黒色腫、脈絡膜黒色腫及び毛様体黒色腫等の眼黒色腫、及び網膜芽細胞腫等の(但し、それらに限定されない)眼癌; 扁平上皮細胞癌、腺癌及び黒色腫等の膣癌; 扁平上皮細胞癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫及びパジェット病等の外陰部癌; 扁平上皮細胞癌及び腺癌等の(但し、それらに限定されない)子宮頸癌; 子宮体癌及び子宮肉腫等の(但し、それらに限定されない)子宮癌; 卵巣上皮癌、境界線腫、胚細胞腫及び間質腫等の(但し、それらに限定されない)卵巣癌; 扁平上皮癌、腺癌、アデノイド細胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌及び燕麦細胞(小細胞)癌等の(但し、それらに限定されない)食道癌; 腺癌、肉芽腫(ポリポイド)、潰瘍、表面拡延、拡散拡延、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び癌肉腫等の(但し、それらに限定されない)胃癌; 結腸癌; 直腸癌; 肝細胞癌及び肝芽細胞腫等の(但し、それらに限定されない)肝臓癌、腺癌等の胆嚢癌; 乳頭状、結節状及び拡散等の(但し、それらに限定されない)胆管癌; 非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌(類表皮癌)、腺種、大細胞癌及び小細胞肺癌等の肺癌; 生殖細胞腫、精上皮腫、未分化、古典型(典型)、精母細胞、非セミノーム、胎児性癌、テラトーマ癌、絨毛癌(卵黄嚢腫)等の(但し、それらに限定されない)精巣癌; 腺癌、平滑筋腫及び横紋筋肉腫等の(但し、それらに限定されない)前立腺癌; ペナル癌; 扁平上皮細胞癌等の(但し、それに限定されない)口腔癌; 基底細胞癌; 腺癌、粘液性類表皮癌及び腺様嚢胞癌等の(但し、それらに限定されない)唾液腺癌; 扁平上皮細胞癌及びいぼ状癌等の(但し、それらに限定されない)咽頭癌; 基底細胞癌、扁平上皮細胞癌及び黒色腫、表面拡延黒色腫、結節状黒色腫、黒子悪性黒色腫、末端性黒子性黒色腫等の(但し、それらに限定されない)皮膚癌; 腎細胞癌、腺種、副腎腫、線維肉腫、移行細胞癌(腎盤及び/又は子宮)等の(但し、それらに限定されない)腎臓癌; ウィルムス腫瘍; 移行細胞癌、扁平上皮細胞癌、腺種、癌肉腫等の(但し、それらに限定されない)膀胱癌が挙げられるが、それらに限定されない。加えて、癌としては、ミクソ肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞、上皮癌、嚢胞腺種、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌及び乳頭腺癌(当該疾患の詳細については、Fishmanらの論文、1985、Medicine、第2版、J. B. Lippincott Co.、Philadelphia and Murphyら、1997、Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery、Viking Penguin、Penguin Books U.S.A., Inc.(米国)を参照されたい)が挙げられる。アポトーシスの異常によって生じる癌も本発明の方法及び組成物で治療できることも考えられる。当該癌としては、濾胞性リンパ腫、p53変異を伴う癌、乳房、前立腺及び卵巣のホルモン依存性腫瘍、及び家族性大腸腺腫症及び骨髄異形成症候群等の前癌性病変を挙げることができるが、それらに限定されない。
【０１３７】
特定の実施態様において、本発明の方法に従って予防、管理、治療され又は寛解している癌は、前立腺癌、乳癌、骨癌、黒色腫、肺癌及び卵巣癌である。他の実施態様において、本発明の方法に従って予防、管理、治療され又は寛解している癌は、骨に転移した、又は転移し得る腫瘍(非限定的な例は、骨に転移した、又は転移する潜在性を有する前立腺癌、乳癌及び肺癌である)、肺に転移した、又は転移し得る腫瘍、脳に転移した、又は転移し得る腫瘍、及び被検体の他の器官又は組織に転移した、又は転移し得る腫瘍を含む(但し、それらに限定されない)転移性腫瘍である。他の実施態様において、本発明の方法に従って予防、管理、治療され又は寛解している癌は、TNF-α発現及び/又は活性を伴わない。
【０１３８】
4.3.2  炎症性疾患
本発明の1つ又は複数の化合物、及び前記化合物を含む組成物を使用して、炎症性疾患、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させることが可能である。本発明の化合物、及び前記化合物を含む組成物を、炎症性疾患、又はその1つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は寛解に有用な1つ又は複数の他の療法(例えば1つ又は複数の他の予防又は治療薬)と組み合わせて投与することもできる。
【０１３９】
特定の実施態様において、本発明は、炎症性疾患、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させる方法であって、予防又は治療有効量の用量の本発明の1つ又は複数の化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。他の実施態様において、本発明は、炎症性疾患、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させる方法であって、予防又は治療有効量の用量の本発明の1つ又は複数の化合物、及び予防又は治療有効量の1つ又は複数の他の療法(例えば1つ又は複数の予防又は治療薬)の投与物を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１４０】
本発明は、その炎症性疾患に対する従来の療法(例えば、メトトレキセート及びTNF-αアンタゴニスト(例えばREMICADE(商標)又はENBREL(商標))に対して抵抗性を有する被検体における炎症性疾患、又はその1つ又は複数の症状を予防、管理、治療する又は寛解させるための方法であって、予防又は治療有効量の用量の本発明の1つ又は複数の化合物を前記被検体に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、その炎症性疾患に対する既存の単一薬物療法に対して抵抗性を有する被検体における炎症性疾患、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるための方法であって、予防又は治療有効量の用量の本発明の1つ又は複数の化合物、及び予防又は治療有効量の1つ又は複数の他の療法(例えば1つ又は複数の予防又は治療薬)の投与物を前記被検体に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、本発明の1つ又は複数の化合物を任意の他の療法と組み合わせて、他の治療に対して抵抗性を有することが証明されているが、この療法に対してはそうではない患者に投与することによって、炎症性疾患を予防、治療、管理する又は寛解させるための方法を提供する。本発明は、また、他の療法が、治療を受けている被検体にとって毒性が強すぎることが証明された、又は証明され得る、即ち許容できない、又は耐えられない副作用をもたらす炎症性疾患の予防、治療、管理又は寛解のための代替的な方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の1つ又は複数の化合物を投与することによって治療された、且つ疾病活性を有さない患者における炎症性疾患の再発を予防するための方法を提供する。
【０１４１】
本発明の方法に従って予防、管理、治療又は寛解できる炎症性疾患の例としては、喘息、アレルギー性疾患、1型媒介炎症によって特徴づけられる炎症性疾患、2型媒介炎症によって特徴づけられる炎症性疾患、線維性疾患(例えば肺線維症)、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、脳炎、炎症性腸疾患(例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎)、虚血性再灌流障害、痛風、ベーチェット病、敗血症性ショック、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、リューマチ関節炎(若年及び成人)、骨関節炎、乾癬性関節炎、炎症性骨溶解、敗血症、髄膜炎、及び慢性ウィルス若しくは細菌感染に起因する慢性炎症が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、本発明の方法に従って予防、治療、管理又は寛解される炎症性疾患は、2型媒介炎症として特徴づけられる炎症性疾患である。2型媒介炎症は、好酸球及び好塩基球組織浸透及び/又は大規模な肥満細胞脱顆粒、即ち表面結合IgEの架橋に依存するプロセスによって特徴づけられる。他の実施態様において、本発明の方法に従って予防、治療、管理又は寛解される炎症性疾患は、喘息、ベーチェット病、関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺線維症、腎線維症、痛風又はアレルギー性疾患である。
【０１４２】
特定の実施態様において、有効量の本発明の1つ又は複数の化合物を、喘息、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるのに有用な有効量の1つ又は複数の療法(例えば予防又は治療薬)と組み合わせて被検体に投与する。当該療法の非限定的な例としては、アドレナリン刺激剤(例えば、カテコラミン(例えばエピネフリン、イソプロテレノール及びイソエタリン)、レソルシノール(例えばメタプロテレノール、テルブタリン及びフェノテロール)、サリゲニン(例えばサルブタモル))、抗コリン作用剤(例えば、硫酸アトロピン、硝酸メチルアトロピン及び臭化イプラトロピウム(ATROVENT(商標))、ベータ2-アゴニスト(例えばアブテロール(VENTOLIN(商標)及びPROVENTIL(商標))、ビトルテロール(TORNALATE(商標))、レバルブテロール(XOPONEX(商標))、メタプロテレノール(ALUPENT(商標))、ピルブテロール(MAXAIR(商標))、テルブタリン(BRETHAIRE(商標)及びBRETHEINE(商標))、アルブテロール(PROVENTIL(商標)、REPETABS(商標)及びVOLMAX(商標)、ホルモテロール(FORADIL AEROLIZER(商標))及びサルメテロール(SEREVENT(商標)及びSEREVENT DISKUS(商標))、コルチコステロイド(例えばメチリプレドニソロン(MEDROL(商標)、プレドニソン(PREDNISONE(商標)及びDELTASONE(商標))及びプレドニソロン(PRELONE(商標)、PEDIAPRED(商標)))、グルココルチコイド(例えば、経口ステロイド又は他の全身又は経口ステロイド、及び吸入グルココルチコイド)、他のステロイド、免疫抑制剤(例えばメトトレキセート及び金塩)、ロイコトリエン改質剤(例えば、モンテルカスト(SINGULAIR(商標)、ザフィルルカスト(ACCOLATE(商標))及びジロイトン(ZYFLO(商標))、肥満細胞安定化剤(例えばクロモリンナトリウム(INTAL(商標)及びネドクロミルナトリウム(TILADE(商標))、メチルキサンチン(例えばテオフィリン(UNIPHYL(商標)、THEO-DUR(商標)、SLO-BID(商標)及びTEHO-42(商標))、及び粘液溶解薬(例えばアセチルシステイン)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４３】
特定の実施態様において、有効量の本発明の1つ又は複数の化合物を、アレルギー、又はその1つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は寛解に有用な有効量の1つ又は複数の療法(例えば予防又は治療薬)と組み合わせて被検体に投与する。療法の非限定的な例としては、抗媒介物質薬(例えば、抗ヒスタミン(表3参照))、コルチコステロイド、鬱血除去薬、交感神経興奮薬(例えば、αアドレナリン及びβアドレナリン作用薬)、テオフィリン及びその誘導体、グルココルチコイド、及び免疫療法(例えば、アレルゲンの長期的反復注入、短期的脱感作及びハチ毒免疫療法)が挙げられる。
【０１４４】
【表３】
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【０１４５】
特定の実施態様において、有効量の本発明の1つ又は複数の化合物を、COPD、又はその1つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は寛解に有用な有効量の療法(例えば予防又は治療薬)と組み合わせて被検体に投与する。当該療法の非限定的な例としては、気管支拡張剤(例えば、短時間作用β2-アドレナリン作用性アゴニスト(例えばアルブテロール、ピルブテロール、テルブタリン及びメタプロテレノール)、長時間作用β2-アドレナリン作用性アゴニスト(例えば、経口徐放性アルブテロール及び吸入サルメテロール)、抗コリン作用薬(例えば臭化イプラトロピウム)、及びテオフィリン及びその誘導体(テオフィリンの治療域は、好ましくは10〜20μg/mLである))、グルココルチコイド、外来性α1AT(例えば、60mg/kgの週間投与量で静脈投与される貯蔵ヒト血漿由来のα1AT)、酸素、肺移植、肺容量削減手術、気管内挿管、人工呼吸、年一回のインフルエンザワクチン及び23価多糖類による肺炎球菌予防接種、運動及び禁煙が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４６】
特定の実施態様において、有効量の本発明の1つ又は複数の化合物を、肺線維症、又はその1つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は寛解に有用な有効量の1つ又は複数の療法(例えば予防又は治療薬)と組み合わせて被検体に投与する。当該療法の非限定的な例としては、酸素、コルチコステロイド(例えば、プレドニソンを1〜1.5mg/kg/日から(100mg/日まで)6週間にわたって毎日投与し、3〜6カ月間にわたって最小維持量0.25mg/kg/日まで徐々に減少させる)、細胞毒性薬(例えば、シクロホスファミド(1日1回100〜120mg経口投与する)、及びアザチオプリン(1日1回3mg/kgから200mgまで経口投与する)、気管支拡張剤(例えば、短及び長時間作用β2アドレナリン作用性アゴニスト、抗コリン作用薬、及びテオフィリン及びその誘導体)、及び抗ヒスタミン(ジフェンヒドラミン及びドキシルアミン)が挙げられる。
抗炎症療法及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
【０１４７】
4.3.3  中枢神経系疾患
本発明の1つ又は複数の化合物、及び前記化合物を含む組成物を使用して、中枢神経系疾患、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、又は寛解することが可能である。本発明の化合物、又は前記化合物を含む組成物を、中枢神経系疾患、又はその1つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は寛解に有用な1つ又は複数の他の療法(例えば1つ又は複数の他の予防又は治療薬)と組み合わせて投与することもできる。
【０１４８】
中枢神経系疾患としては、パーキンソン病、運動緩慢、筋硬直、パーキンソン振戦、パーキンソン病様歩行、すくみ、鬱病、長期記憶欠損、ルビンシュタイン-テイビ症候群(RTS)、認知症、睡眠障害、姿勢不安定、運動不足病、炎症、シヌクレイン疾患、多系統アルトロフィ、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ-ドレーガー症候群、パーキンソン病の特徴を有する運動ニューロン疾患、レビー小体型認知症、タウ病理疾患、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、アミロイド症、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病様アルツハイマー病、パーキンソン病の特徴を有し得る遺伝子疾患、ウィルソン病、ハレルフォルデン-スパッツ病、チェディアック-東病、SCA-3脊髄小脳失調症、X連鎖ジストニーパーキンソン症、ハンチントン病、プリオン病、運動過剰症、舞踏病、バリスム、ジストニー振戦、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、CNS外傷及び間代性筋痙攣が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４９】
本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は、中枢神経系疾患を治療、予防又は管理するための1つ又は複数の第2の活性成分とともに使用、投与又は調合される。第2の活性成分の例としては、ドーパミンアゴニスト、レボドパ、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO)及びカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT)等のレボドパ療法を強化するのに使用される化合物、アマンタジン、抗コリン作用薬、抗嘔吐剤、及び中枢神経系疾患に対する他の標準的な療法が挙げられるが、それらに限定されない。他の例において、第2の活性成分は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、メトトレキセート、レフルノミド、抗マラリア薬及びスルファサラジン、金塩、グルココルチコイド、免疫抑制剤、及び中枢神経系疾患に対する他の標準的な療法を含む(但し、それらに限定されない)抗炎症剤である。
【０１５０】
4.4  療法を投与するための組成物及び方法
本発明は、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、及びPDE4の発現及び/又は活性の抑制又は低減によって、又はチューブリン重合又は安定の抑制又は低減によって予防、管理、治療される又は寛解する疾患の治療、予防及び寛解のための組成物を提供する。特定の実施態様において、組成物は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を含む。他の実施態様において、本発明の組成物は、本発明の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物以外の1つ又は複数の予防又は治療薬であって、疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)、又はその1つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は寛解に有用であることが知られている、又はそれらに使用されてきた、又は現在使用されている予防又は治療薬を含む。他の実施態様において、本発明の組成物は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)、又はその1つ又は複数の症状の予防、治療又は寛解に有用であることが知られている、又はそれらに使用されてきた、又は現在使用されている1つ又は複数の予防又は治療薬を含む。
【０１５１】
特定の実施態様において、組成物は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び1つ又は複数の免疫調節剤を含む。他の実施態様において、組成物は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び本発明の化合物ではない1つ又は複数の抗血管新生剤を含む。他の実施態様において、組成物は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び本発明の化合物ではない1つ又は複数の抗炎症剤を含む。他の実施態様において、組成物は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び本発明の化合物ではない1つ又は複数の抗癌剤を含む。本実施態様によれば、抗癌剤は、免疫調節剤又は抗血管新生剤であってもよいし、そうでなくてもよい。他の実施態様において、組成物は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び1つ又は複数の抗ウィルス剤を含む。他の実施態様において、組成物は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び1つ又は複数の抗生物質を含む。さらに他の実施態様において、組成物は、本発明の1つ又は複数の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び免疫調節剤、抗血管新生剤、免疫調節剤又は抗血管新生剤以外の抗癌剤、抗炎症剤、抗ウィルス剤又は抗菌剤(例えば抗生物質)の予防又は治療薬の各々の1つ、2つ又は3つ以上の任意の組合せを含む。
【０１５２】
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、医薬組成物又は単一の単位投与形態である。本発明の医薬組成物及び単一の単位投与形態は、予防又は治療有効量の1つ又は複数の予防又は治療薬(例えば、本発明の化合物又は他の予防又は治療薬)、及び典型的には1つ又は複数の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む。特定の実施態様及びこの脈絡において、「医薬として許容し得る」という用語は、動物、特にはヒトにおける使用について、連邦又は州政府の管理機関に承認された、又は米国薬局法又は広く認識されている薬局法に列記されていることを意味する。「担体」という用語は、それとともに治療薬が投与される希釈剤、アジュバント(例えばフロインドアジュバント(完全又は不完全))、賦形剤又は培地を意味する。当該医薬担体は、水、石油、動物、並びに落花生油、大豆油、鉱油及びゴマ油等の食物又は合成起源の油を含む油等の無菌の液体であり得る。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合に好ましい担体である。食塩水、及びブドウ糖及びグリセロール水溶液を、特に注射用の溶液のための液体担体として採用することも可能である。好適な医薬担体の例は、E.W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Science」に記載されている。
【０１５３】
典型的な医薬組成物及び投与形態は、1つ又は複数の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、薬学の分野でよく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水及びエタノール等が挙げられる。特定の賦形剤が、医薬組成物又は投与形態への組み込みに好適であるかどうかは、投与形態を患者に投与する方法、及び投与形態における具体的な活性成分を含む(但し、それらに限定されない)当技術分野でよく知られている様々な要因に依存する。組成物又は単一の単位投与形態は、望まれる場合は、少量の湿潤又は乳化剤、又はpH緩衝剤を含有することもできる。
【０１５４】
本発明のラクトース非含有組成物は、当技術分野でよく知られており、例えば米国薬局法(USP)SP(XXI)/NF(XVI)に列記されている賦形剤を含むことができる。概して、ラクトース非含有組成物は、薬学的に適合可能及び医薬として許容し得る量の活性成分、結合剤/充填剤及び滑沢剤を含む。好ましいラクトース非含有投与形態は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５５】
水は、いくつかの化合物の分解を促進させ得るため、本発明は、活性成分を含む無水医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。例えば、水(例えば5%)の添加は、有効期間又は製剤の経時的な安定性等の特性を測定するために長期的な保存をシミュレートする手段として、医薬技術分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice、第2版、Marcel Dekker、NY、NY、1995、pp. 379-80を参照されたい。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、水の製剤に対する影響は、製剤の製造、ハンドリング、梱包、保管、出荷及び使用時に水分及び/又は湿気を通常伴うため、非常に重要であり得る。
【０１５６】
本発明の無水医薬組成物及び投与形態を、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することが可能である。ラクトース、及び一級又は二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を含む医薬組成物及び投与形態は、製造、梱包及び/又は保管時に水分及び/又は湿気に実質的に接触すると予測される場合には無水であることが好ましい。
【０１５７】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製され、保管されるべきである。よって、無水組成物は、好ましくは、好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して梱包される。好適な梱包の例としては、気密密閉された箔、プラスチック、単位用量容器(例えばバイアル)、ブリスタパック及びストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、活性成分が分解する速度を低下させる1つ又は複数の化合物を含む医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。本明細書では「安定化剤」と称する当該化合物としては、アスコルビン酸等の抗酸化剤、pH緩衝剤又は緩衝塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５８】
医薬組成物及び単一の単位投与形態は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末及び徐放製剤等の形態をとることができる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含むことができる。当該組成物及び投与形態は、好ましくは純化された形態の予防又は治療有効量の予防又は治療薬を、患者に対する適切な投与に応じた形態を提供するように好適な量の担体とともに含有することになる。製剤は、投与形式に適したものとする。好ましい実施態様において、医薬組成物又は単一の単位投与形態は、無菌であり、被検体、好ましくは動物の被検体、より好ましくは哺乳類の被検体、最も好ましくはヒトの被検体に対する投与に好適な形態を有する。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように処方される。投与経路の例としては、非経口投与、例えば静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与(例えば吸入)、鼻腔内投与、経皮(局所)投与、経粘膜投与、腫瘍内投与、髄液内投与及び直腸投与が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、組成物は、人間に対する静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、鼻腔内投与又は局所投与に合わせて構成された医薬組成物として、ルーチン手順に従って処方される。好ましい実施態様において、医薬組成物は、人間に対する皮下投与に向けてルーチン手順に従って処方される。典型的には、静脈内投与に応じた組成物は、無菌等張性水性緩衝剤の溶液である。必要な場合は、化合物は、可溶化剤、及び注入部位の痛みを和らげるためのリグノカン等の局部麻酔剤を含んでいてもよい。投与形態の例としては、錠剤; カプレット; 軟質弾性ゼラチンカプセル等のカプセル; カシェ剤; トローチ; 舐剤; 分散剤; 坐薬; 軟膏; パップ剤(湿布); ペースト; 散剤; 包帯; クリーム; 漆喰; 溶液; パッチ; 煙霧剤(例えば鼻スプレー又は吸入剤); ゲル; 懸濁液(例えば、水性又は非水性液体懸濁物、水中油エマルジョン、又は油中水エマルジョン)、溶液及びエリキシルを含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体投与形態; 患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態; 及び患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態を与えるように復元できる無菌固形物(例えば結晶又は非晶質固形物)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６０】
本発明の投与形態の組成、形状及び種類は、典型的には、使用法に応じて異なることになる。例えば、炎症又は関連疾患の急性治療に使用される投与形態は、同じ疾病の慢性治療に使用される投与形態より多くの1つ又は複数の活性成分を含有し得る。また、治療に有効な投与形態は、異なる種類の癌の間で異なっていてもよい。同様に、非経口投与形態は、同じ疾病又は疾患を治療するのに使用される経口投与形態より少量の1つ又は複数の活性成分を含有し得る。これらの様式、及び本発明に包含される具体的な投与形態がそれぞれ異なる様式を当業者なら容易に理解するであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton、ペンシルバニア州(1990)を参照されたい。
【０１６１】
一般に、本発明の組成物の成分は、個別又は混合して、例えば、活性剤の量を表示したアンプル又はサシェ等の気密密閉容器内のドライ凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、単位投与形態で供給される。組成物を注入により投与する場合は、無菌の医薬グレードの水又は塩水を含む注入ボトルで分配することが可能である。組成物を注射により投与する場合は、成分を投与前に混合できるように、無菌の注射用水、又は塩水を提供することが可能である。本発明の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を含む本発明の典型的な投与形態は、1日約1mgから約1000mgの範囲内で、午前中に単一の1日1回の用量として、好ましくは1日を通して食物とともに摂取される分割用量として与えられる。
【０１６２】
4.4.1  経口投与形態
経口投与に好適である本発明の医薬組成物は、錠剤(咀嚼可能錠剤)、カプレット、カプセル及び液体(例えば香味シロップ)等の(但し、それらに限定されない)個別の投与形態として提供され得る。当該投与形態は、所定量の活性成分を含有し、当業者によく知られている製薬方法によって調製され得る。全体的には、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton、ペンシルバニア州(1990)を参照されたい。
【０１６３】
本発明の典型的な経口投与形態は、従来の医薬配合技術に従って、活性成分を少なくとも1つの賦形剤と混和することによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて、広範な形態をとることが可能である。例えば、経口液体又は煙霧投与形態に好適に使用される賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固体の経口投与形態(例えば散剤、錠剤、カプセル及びカプレット)に好適に使用される賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６４】
錠剤及びカプセルは、投与が容易であるため、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合は、固体の賦形剤が採用される。望まれる場合は、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤にコートすることができる。当該投与形態を製薬方法のいずれかによって調製することが可能である。概して、医薬組成物及び投与形態は、活性成分を液体の担体、微細分割された固体の担体又はその両方と均一且つ密接に混合し、生成物を適宜所望の形に成形することによって調製される。
【０１６５】
例えば、錠剤を圧縮又は成型によって調製することが可能である。圧縮錠剤は、賦形剤と場合によって混合された粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性な希釈液で湿らせた粉末化化合物の混合物を好適な機械で成型することによって製造され得る。
【０１６６】
本発明の経口投与形態に使用できる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤及び滑沢剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び投与形態に好適に使用される結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又は他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然又は合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、予めゼラチン化されたデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース(例えばNo.2208、2906及び2910)、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６７】
本明細書に開示されている医薬組成物及び投与形態に好適に使用される充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒又は粉末)、微結晶セルロース、粉末化セルロース、デキストラート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物における結合剤又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は投与形態に対して約50から約99重量%の量で存在する。
【０１６８】
微結晶セルロースの好適な形態としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、ペンシルバニア州より入手可能)として販売されている材料、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。具体的な結合剤は、微結晶セルロースとAVICEL RC-581として販売されているナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加物としては、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMが挙げられる。
【０１６９】
水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に崩壊剤が使用される。崩壊剤の含有量が多すぎる錠剤は、保管中に崩壊し、崩壊剤の含有量が少なすぎる崩壊剤は、所望の速度又は所望の条件で崩壊できない。したがって、活性成分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることも少なすぎることもない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口投与形態を形成する必要がある。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類によって異なり、当業者にとって容易に区別可能である。典型的な医薬組成物は、約0.5から約15重量%、具体的には約1から約5重量%の崩壊剤を含む。
【０１７０】
本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモ又はタピオカデンプン、予めゼラチン化されたデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７１】
本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、硫酸ラウリルナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、アガー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、シロイドシリカゲル(W.R.Grade Co(メリーランド州Baltimore)が製造するAEROSIL200)、合成シリカの凝集煙霧剤(Degussa Co(テキサス州Plano)によって販売されている)、CAB-O-SIL(Cabot Co(マサチューセッツ州Boston)によって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品)及びそれらの混合物が挙げられる。使用される場合は、滑沢剤は、典型的には、それが組み込まれる医薬組成物又は投与形態に対して約1重量%未満の量で使用される。
【０１７２】
4.4.2  遅延放出投与形態
本発明の活性成分を徐放手段、又は当業者によく知られている放出デバイスによって投与することが可能である。例としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第3,845,770号; 3,916,899号; 3,536,809号; 3,598,123号; 及び4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号及び5,733,566号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。当該投与形態を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング膜、微粒子、リポソーム、微球体、又はそれらの組合せを使用する1つ又は複数のより高い活性成分の徐放又は制御放出をもたらして、様々な割合の所望の放出プロフィルを提供することが可能である。本明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている好適な制御放出製剤を本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することが可能である。したがって、本発明は、徐放に合わせて構成される錠剤、カプセル、ゲルカップ及びカプレット等の(但し、それらに限定されない)経口投与に好適な単一の単位投与形態を包含する。
【０１７３】
すべての制御放出医薬品は、非制御放出医薬品によって達成された薬物療法に比べて薬物療法を寛解するという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小限の薬物を採用して、最小限の時間で状態を治癒又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性を高めること、投与頻度を減少させること、及び患者コンプライアンスを向上させることが挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用の発生時間、又は薬物の血液レベル等の他の特性に影響を与えることが可能であるため、副作用(例えば悪影響)の発生に影響を与えることが可能である。
【０１７４】
たいていの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす一定量の薬物(活性成分)を最初に放出し、長時間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持するように他の薬物量を徐々に且つ継続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を身体内に維持するために、身体から代謝/排泄されている薬物の量に代わる速度で投与形態から薬物を放出させなければならない。pH、温度、、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物を含む(但し、それらに限定されない)様々な条件によって、活性成分の徐放を刺激することが可能である。
【０１７５】
4.4.3  非経口投与形態
非経口投与形態は、皮下、静脈内(大量注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含む(但し、それらに限定されない)様々な経路によって患者に投与され得る。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然の防御を回避するため、非経口投与形態は、好ましくは、無菌であるか、又は患者への投与に先立って滅菌することが可能である。非経口投与の例としては、注射に向けて用意された溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁するように用意された乾燥品、注射に向けて用意された懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７６】
本発明の非経口投与形態を提供するのに使用できる好適なビヒクルは、当業者によく知られている。例としては、注射用水USP; 塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液等の(但し、それらに限定されない)水性ビヒクル; エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等の(但し、それらに限定されない)水和性ビヒクル; 及びトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等の(但し、それらに限定されない)非水性ビヒクルが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に開示されている1つ又は複数の活性成分の溶解度を高める化合物を本発明の非経口投与形態に組み込むことも可能である。
【０１７７】
4.4.4  経皮、局所及び粘膜投与形態
本発明の経皮、局所及び粘膜投与形態としては、眼病薬溶液、噴霧剤、煙霧剤、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られている他の形態が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16及び18版、Mack Publishing、Easton、ペンシルバニア州(1980 & 1990); 及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な投与形態を洗口液又は経口ゲルとして処方することが可能である。さらに、経皮投与形態としては、皮膚に貼付し、特定期間装着して、所望量の活性成分を浸透させることが可能である「リザーバー型」又は「マトリックス型」のパッチが挙げられる。
【０１７８】
本発明に包含される経皮、局所及び粘膜投与形態を提供するのに使用できる好適な賦形剤(例えば担体及び希釈剤)及び他の材料は、製薬技術分野の当業者によく知られており、所定の医薬組成物又は投与形態が適用される特定の組織に依存する。このことを考慮すると、典型的な賦形剤としては、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及び無毒で医薬として許容し得るローション、チンキ剤、クリーム、エマルジョン、ゲル、又は軟膏を形成するそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。望まれる場合は、加湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び投与形態に添加することが可能である。当該追加的な成分の例は当技術分野でよく知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16及び18版、Mack Publishing、Easton、ペンシルバニア州(1980 & 1990)を参照されたい。
【０１７９】
治療される具体的な組織に応じて、本発明の活性成分による治療の前に、治療と並行して、又は治療の後にさらなる成分を使用できる。例えば、浸透エンハンサーを使用して、活性成分の組織への送達を支援することが可能である。好適な浸透エンハンサーとしては、アセトン; エタノール、オレイル及びテトラヒドロフリル等の様々なアルコール; ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド; ジメチルアセトアミド; ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール; ポリビニルピロリドン等のピロリドン; コリドングレード(ポビドン、ポリビドン); 尿素; 及びTween80(ポリソルベート80)及びSpan60(モノステアリン酸ソルビタン)等の様々な水溶性又は不溶性糖エステルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８０】
医薬組成物又は投与形態、又は医薬組成物又は投与形態が適用される組織のpHを調節して、1つ又は複数の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張度を調節して、送達を向上させるが可能である。ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は投与形態に添加して、送達を向上させるように、1つ又は複数の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させることも可能である。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、且つ送達向上剤又は浸透向上剤として機能することが可能である。活性成分の異なる塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節することが可能である。
【０１８１】
4.4.5  投与の用量及び頻度
疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制又は低減することによって、又はチューブリン重合又は安定を抑制又は低減することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)、又はその1つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は寛解に効果的である本発明の組成物又は化合物の量は、疾病又は状態の性質及び重度、並びに活性成分を投与する経路に応じて変わる。頻度及び用量は、投与される具体的な療法(例えば治療又は予防薬)、疾患、疾病又は状態の重度、投与経路、並びに患者の年齢、体重、応答性及び過去の病歴に応じた各患者に特異的な要因によっても変わる。有効な用量を、インビトロ又は動物モデル試験システムから導かれた用量応答曲線から推定することができる。好適な療法は、当該要因を考慮することによって、且つ例えば文献に報告されている用量及びPhysician's Desk Reference(第57版、2003)に列記されている用量を参照することによって、当業者が容易に選択することが可能である。
【０１８２】
小分子の例示的な用量は、被験者又はサンプル重量1キログラム当たりミリグラム又はマイクログラムの量である(例えば、1キログラム当たり約1マイクログラムから1キログラム当たり約500ミリグラム、1キログラム当たり約100マイクログラムから1キログラム当たり約5ミリグラム、又は1キログラム当たり約1マイクログラムから1キログラム当たり約50マイクログラム)。
【０１８３】
概して、本明細書に記載されている状態に対する本発明の化合物の推奨日用量は、1日当たり約0.01mgから約1000mgの範囲であり、単一の1日1回の用量として、好ましくは1日を通して分割用量として与えられる。一実施態様において、日用量は、均等に分割された用量で1日2回投与される。具体的には、日用量は、1日当たり約5mgから約500mg、より具体的には1日当たり約10mgと約200mgの間である。患者を管理する際に、療法をより低い用量、恐らくは約1〜25mgから開始し、必要であれば、患者の包含的応答に応じて、単一用量又は分割用量で、1日当たり約200〜1000mgに増加させる。当業者に理解されるように、場合によっては本明細書に開示されている範囲外の用量の活性成分を使用することが必要になることもある。また、臨床医又は治療医は、個々の患者の応答と連係して、療法をどのように、いつ中断、調節又は終了するかを把握するであろうことに留意する。
【０１８４】
当業者に容易に理解されるように、異なる疾病及び状態に対して異なる治療有効量を適用できることもある。同様に、当該疾患を予防、管理、治療する又は寛解させるのに十分であるが、本発明の化合物に伴う悪影響を引き起こすのには不十分であるか、又は当該悪影響を低減するのに十分である量も上述の投与量及び投与頻度スケジュールに包含される。さらに、患者が本発明の化合物の複数用量を投与されるときは、その用量のすべてが同じである必要はない。例えば、患者に投与される用量を増加させて、化合物の予防又は治療効果を向上させてもよいし、その用量を減少させて、特定の患者が経験している1つ又は複数の副作用を低減してもよい。
【０１８５】
特定の実施態様において、患者における疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるために投与される本発明の組成物又は本発明の化合物の用量は、患者の体重に対して150μg/kg、好ましくは250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、又は200mg/kg以上である。患者における疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるために投与される本発明の組成物又は本発明の化合物の用量は、0.1mgから20mg、0.1mgから15mg、0.1mgから12mg、0.1mgから10mg、0.1mgから8mg、0.1mgから7mg、0.1mgから5mg、0.1mgから2.5mg、0.25mgから20mg、0.25から15mg、0.25から12mg、0.25から10mg、0.25から8mg、0.25mgから7mg、0.25mgから5mg、0.5mgから2.5mg、1mgから20mg、1mgから15mg、1mgから12mg、1mgから10mg、1mgから8mg、1mgから7mg、1mgから5mg、又は1mgから2.5mgの単位用量である。
【０１８６】
疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるために使用されてきた、又は現在使用されている、本発明の化合物以外の予防又は治療薬の用量を本発明の組合せ療法に使用することが可能である。好ましくは、疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるために使用されてきた、又は現在使用されている用量よりも低い用量を本発明の組合せ療法に使用する。疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)、又はその1つ又は複数の症状の予防、治療、管理又は寛解のために現在使用されている薬剤の推奨用量を、全面的に参照により本明細書に組み込まれているHardmanら編、1996、Goodman & Gliman's The Pharmacological Basis Of Basis Therapeutics、第9版、Mc-Graw-Hill、New York; Physician's Desk Reference(PDR)(第57版、2003)、Medical Economics Co., Inc.、Montvale、ニュージャージー州を含む(但し、それらに限定されない)当技術分野における任意の参考文献から得ることが可能である。
【０１８７】
様々な実施態様において、療法(例えば予防又は治療薬)は、5分間未満の間隔、30分間未満の間隔、1時間間隔、約1時間間隔、約1時間から約2時間間隔、約2時間から約3時間間隔、約3時間から約4時間間隔、約4時間から約5時間間隔、約5時間から約6時間間隔、約6時間から約7時間間隔、約7時間から約8時間間隔、約8時間から約9時間間隔、約9時間から約10時間間隔、約10時間から約11時間間隔、約11時間から約12時間間隔、約12時間から18時間間隔、18時間から24時間間隔、24時間から36時間間隔、36時間から48時間間隔、48時間から52時間間隔、52時間から60時間間隔、60時間から72時間間隔、72時間から84時間間隔、84時間から96時間間隔、又は96時間から120時間間隔で投与される。好ましい実施態様において、2つ以上の療法(例えば予防又は治療薬)を同一の患者訪問内に投与する。
【０１８８】
特定の実施態様において、本発明の1つ又は複数の化合物、及び1つ又は複数の他の療法(例えば予防又は治療薬)を循環的に投与する。サイクリング療法は、一定期間にわたって第1の療法(例えば第1の予防又は治療薬)を投与し、その後一定期間にわたって第2の療法(例えば第2の予防又は治療薬)を投与し、その後に一定期間にわたって第3の療法(例えば第3の予防又は治療薬)を投与し、...、そしてこの順次投与、即ち薬剤の1つに対する抵抗の拡大を低減し、薬剤の1つの副作用を回避又は低減し、及び/又は治療の効果を向上させるためのサイクルを繰り返すことを含む。
【０１８９】
特定の実施態様において、本発明の同一の化合物の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも1日間、2日間、3日間、5日間、10日間、15日間、30日間、45日間、2カ月間、75日間、3カ月間又は6カ月間の間隔をおいて行うことができる。他の実施態様において、同一の予防又は治療薬の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも1日間、2日間、3日間、5日間、10日間、15日間、30日間、45日間、2カ月間、75日間、3カ月間又は6カ月間の間隔をおいて行うことができる。
【０１９０】
特定の実施態様において、本発明は、疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるための方法であって、少なくとも150μg/kg、好ましくは少なくとも250μg/kg、少なくとも500μg/kg、少なくとも1mg/kg、少なくとも5mg/kg、少なくとも10mg/kg、少なくとも25mg/kg、少なくとも50mg/kg、少なくとも75mg/kg、少なくとも100mg/kg、少なくとも125mg/kg、少なくとも150mg/kg、又は少なくとも200mg/kg以上の用量の本発明の1つ又は複数の化合物を、3日ごと、好ましくは4日ごと、5日ごと、6日ごと、7日ごと、8日ごと、10日ごと、2週間ごと、3週間ごと、又は1カ月ごとに、それを必要とする被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１９１】
本発明は、疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理又は予防するための方法であって、(a)予防又は治療有効量の本発明の1つ又は複数の化合物の1つ又は複数の用量を、それを必要とする被検体に投与すること、及び(b)本発明の前記化合物の一定数の用量の投与後に前記被検体における平均絶対白血球数を監視することを含む方法を提供する。さらに、好ましくは、前記一定数の用量は、予防又は治療有効量の本発明の1つ又は複数の化合物の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は12用量である。
【０１９２】
特定の実施態様において、本発明は、疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は寛解する疾患)、又はその1つ又は複数の症状を予防、治療、管理する又は寛解させるための方法であって、(a)少なくとも150μg/kg、好ましくは少なくとも250μg/kg、少なくとも500μg/kg、少なくとも1mg/kg、少なくとも5mg/kg、少なくとも10mg/kg、少なくとも25mg/kg、少なくとも50mg/kg、少なくとも75mg/kg、少なくとも100mg/kg、少なくとも125mg/kg、少なくとも150mg/kg、又は少なくとも200mg/kg以上の用量の本発明の1つ又は複数の化合物を、それを必要とする被検体に投与すること、及び(b)前記被検体における平均絶対白血球数が少なくとも約500個/mm3、好ましくは少なくとも約600個/mm3、少なくとも約700個/mm3、少なくとも約750個/mm3、少なくとも800個/mm3、少なくとも約850個/mm3、又は少なくとも約900個/mm3である場合に、1つ又は複数の後続の用量を前記被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０１９３】
4.5  生物学的検定
腫瘍を有する、又は悪性腫瘍細胞が注入されたSCIDマウスを含む(但し、それらに限定されない)任意の好適な動物モデルを使用して、本発明の医薬組成物及び化合物の抗癌活性を測定することが可能である。肺癌に対する動物モデルの例としては、Zhang & Roth(1994、In Vivo 8(5): 755-69)が記載した肺癌動物モデル、及びp53機能が破壊された遺伝子移入マウスモデル(例えば、Morrisらの論文、1998、J La State Med Soc 150(4): 179-85参照)が挙げられるが、それらに限定されない。乳癌に対する動物モデルの例としては、シクリンD1を過剰発現する遺伝子移入マウス(例えば、Hosokawaらの論文、2001、Transgenic Res 10(5): 471-8参照)が挙げられるが、それに限定されない。結腸癌に対する動物モデルの例としては、TCR b及びp53ダブルノックアウトマウス(例えば、Kadoらの論文、2001、Cancer Res 61(6): 2395-8参照)が挙げられるが、それに限定されない。膵臓癌に対する動物モデルの例としては、Panc02マウス膵臓腺癌の転移モデル(例えば、Wangらの論文、2001、Int J Pancreatol 29(1): 37-46)及びnu/nuマウスで形成された皮下膵臓腫瘍(例えば、Ghanehらの論文、2001、Gene Ther 8(3): 199-208参照)が挙げられるが、それらに限定されない。非ホジキンリンパ腫に対する動物モデルの例としては、重症複合型免疫不全(「SCID」)マウス(例えば、Bryantらの論文、2000、Lab Invest 80(4): 553-73参照)及びIgHmu-HOX11遺伝子移入マウス(例えば、Houghらの論文、1998、Proc Natl Acad Sci USA 95(23): 13853-8参照)が挙げられるが、それらに限定されない。食道癌に対する動物モデルの例としては、ヒト乳頭腫ウィルス型16E7オンコ遺伝子に対して遺伝子移入されたマウス(例えば、Herberらの論文、1996、J Virol 70(3): 1873-81参照)が挙げられるが、それに限定されない。大腸癌に対する動物モデルの例としては、Apcマウスモデル(例えば、Fodde & Smits、2001、Trends Mol Med 7(8): 369-73及びKuraguchiらの論文、2000、Oncogene 19(50): 5755-63参照)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９４】
当技術分野で知られており、Crofford L. J.及びWilder R. L.の論文、「動物における関節炎及び自己免疫」、Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology、McCartyら(編)、第30章(Lee and Febiger、1993)に記載されている炎症性関節炎の様々な実験的動物モデルを使用することによって、本発明の医薬組成物及び化合物の抗炎症活性を測定することが可能である。炎症性関節炎及び自己免疫リューマチ疾患の実験的及び自然発生的動物モデルを使用して、本発明の医薬組成物及び化合物の抗炎症活性を評価することも可能である。以下は、例として説明される例示的な検定であり、限定されるものではない。
【０１９５】
当技術分野で知られており、広く使用されている関節炎又は炎症性疾患に対する主な動物モデルとしては、いずれも全面的に参照により本明細書に組み込まれているCrofford L. J.及びWilder R. L.の論文、「動物における関節炎及び自己免疫」、Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology、McCartyら(編)、第30章(Lee and Febiger、1993)に記載されているアジュバント誘発関節炎ラットモデル、コラーゲン誘発関節炎ラット及びマウスモデル及び抗原誘発関節炎ラット、ウサギ及びハムスターモデルが挙げられる。
【０１９６】
カラゲナン誘発関節炎ラットモデルを使用して、本発明の医薬組成物及び化合物の抗炎症活性を評価することが可能である。カラゲナン誘発関節炎は、慢性関節炎又は炎症の試験におけるウサギ、イヌ及びブタにも使用されてきた。治療効果を判断するために、定量的組織形態計測評価が用いられる。当該カラゲナン誘発関節炎モデルを使用するための方法は、Hansra P.らの論文、「ラットにおけるカラゲナン誘発関節炎」、Inflammation、24(2): 141-155、(2000)に記載されている。当技術分野で知られており、記載されているザイモサン誘発炎症動物モデルも広く使用されている。
【０１９７】
Winter C.A.らの論文、「抗炎症薬に対する検定としてのラットの後ろ足のカラゲナン誘発水腫」、Proc. Soc. Exp. Biol Med. 111、544-547、(1962)に記載されている方法の改造型を用いて、ラットにおけるカラゲナン誘発足水腫の抑制を測定することによって、本発明の医薬組成物及び化合物の抗炎症活性を評価することも可能である。この検定は、たいていのNSAIDの抗炎症活性に対する主なインビボ選別として用いられ、ヒト効果を予測するものと考えられている。本発明の試験医薬組成物又は化合物の抗炎症活性は、ビヒクルを投与された対照群に対して相対的な試験群の後ろ足の重量の増加の抑制率で表される。
【０１９８】
使用される実験動物モデルがアジュバンド誘発関節炎ラットモデルである本発明の特定の実施態様において、対照群に対して相対的な体重を測定して、本発明の医薬組成物及び化合物の抗炎症活性を求めることが可能である。或いは、骨欠損を測定する検定を用いて、本発明の医薬組成物及び化合物の効果を評価することができる。骨形成に対する動的パラメータを得るための卵巣除去誘発性骨吸収マウス、ラット及びウサギモデルとしての動物モデルが、当技術分野で知られている。Yoshitakeら又はYamamotoらによって記載された方法等の方法を用いて、マイクロコンピューテッド断層撮影解析及び骨組織形態解析によりインビボで骨容量を測定する。(いずれも全面的に参照により本明細書に組み込まれているYoshitakeらの論文、「オステオポンチン欠乏マウスは、卵巣除去誘発骨吸収に対して抵抗性を有する」、Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 8156-8160、(1999); Yamamotoらの論文、「インテグリンリガンドエキスタチンは、卵巣除去されたマウス及びラットにおける骨欠損を防止する」、Endocrinology 139(3): 1411-1419、(1998))
【０１９９】
また、炎症性腸疾患に対する動物モデルを使用して、本発明の医薬組成物及び化合物の効果を評価することも可能である(Kimらの論文、1992、Scand. J. Gastroentrol. 27: 529-537; Strober、1985、Dig. Dis. Sci. 30(12Suppl): 3S-10S)。潰瘍性結腸炎及びクローン病は、動物に誘発し得るヒト炎症性腸疾患である。アミロペクチン、カラゲーン、硫酸アミロペクチン及び硫酸デキストランを含む(但し、それらに限定されない)硫酸化多糖類、又はトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)及び酢酸を含む(但し、それらに限定されない)化学刺激剤を動物に経口投与して、炎症性腸疾患を誘発させることが可能である。
【０２００】
喘息に対する動物モデルを使用して、本発明の医薬組成物及び化合物の効果を評価することも可能である。1つの当該モデルの例は、TH1又はTH2受容体マウスの空気アレルゲン誘発が、気道へのTHエフェクター細胞の移動をもたらし、強い好中球(TH1)及び好酸球(TH2)肺粘膜炎症応答に伴うマウス養子移入モデルである(Cohnらの論文、1997、J. Exp. Med. 1861737-1747)。
【０２０１】
乾癬に対する動物モデルを使用して、本発明の医薬組成物及び化合物の効果を評価することも可能である。乾癬に対する動物モデルが開発された(例えば、Schonの論文、1999、J. Invest. Dermatol. 112: 405-410参照)。
さらに、当業者に知られている任意の検定を用いて、本明細書に開示されている疾患に対して本発明の医薬組成物及び化合物の予防及び/又は治療有用性を評価することが可能である。
【０２０２】
当業者に知られている標準的な技術を用いて、本発明の医薬組成物及び化合物の末梢血液リンパ球数に対する効果を監視/評価することが可能である。被検体における末梢血液リンパ球数を、例えば、前記被検体から末梢血液のサンプルを取得し、例えばフィコールハイパック(Pharmacia)勾配遠心分離を用いて血漿等の末梢血液の他の成分からリンパ球を分離し、トリパンブルーを用いてリンパ球を数えることによって測定することが可能である。被検体における末梢血液T細胞を、例えば、例えばフィコールハイパック(Pharmacia) 勾配遠心分離を用いて血漿等の末梢血液の他の成分からリンパ球を分離し、FITC又はフィコエリスリンに結合されるCD3、CD4及びCD8等のT細胞抗原に誘導される抗体をT細胞に標識し、FACSによりT細胞の数を測定することによって測定することが可能である。
【０２０３】
本発明の医薬組成物及び化合物の毒性及び/又は効果を、例えば、LD50(集団の50%に対して致命的な用量)及びED50(集団の50%において治療有効な用量)を求めるための細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって測定することが可能である。毒性効果と治療効果の用量比は、治療指数であり、LD50/ED50比で表される。大きな治療指数を示す本発明の医薬組成物及び化合物が好ましい。毒性の副作用を示す本発明の医薬組成物及び化合物を使用できるが、非感染細胞に対する潜在的な損傷を最小限にすることによって、副作用を低減するために、影響を受けた組織の部位に当該組成物及び化合物の的を絞る送達システムを設計するように注意を払う必要がある。
【０２０４】
細胞培養検定及び動物試験から得られたデータを、ヒトに使用される本発明の医薬組成物及び化合物の用量の範囲の処方に用いることが可能である。当該薬剤の用量は、好ましくは、毒性をほとんど又はまったく伴わないED50を含む循環濃度の範囲内にある。その用量は、採用される投与形態及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で異なっていてもよい。本発明の方法に使用される任意の薬剤に対して、治療有効用量を細胞培養検定から最初に推定することが可能である。用量を動物モデルで処方して、細胞培養で求められたIC50を含む循環血漿濃度範囲(例えば、症状の最大半減抑制を達成する試験化合物の濃度)を達成することができる。当該情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に求めることが可能である。例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)及び放射線免疫検定法(RIA)によって血漿のレベルを測定することができる。予防薬又は治療薬の薬物動態を、例えば最大血漿レベル(Cmax)、曲線下面積(薬剤対時間の血漿濃度をプロットすることによって測定され、生物学的利用能を反映するAUC)、化合物の半減期(t1/2)、及び最大濃度における時間等のパラメータを測定することによって、求めることが可能である。
【０２０５】
癌等の増殖性疾患の予防又は治療における効果を、例えば、増殖性疾患の1つ又は複数の症状を低減する、癌細胞の増殖を低減する、癌の広がりを低減する、又は腫瘍の大きさを低減する本発明の医薬組成物及び化合物の能力を検出することによって実証することができる。炎症性疾患の予防又は治療における効果を、例えば、炎症性疾患の1つ又は複数の症状を低減する、T細胞活性を低下させる、T細胞増殖を低下させる、1つ又は複数のサイトカインプロフィルを調節する、サイトカイン生成を低減する、関節、器官又は組織の炎症を低減する、又は生活の質を向上させる本発明の医薬組成物及び化合物の能力を検出することによって実証することができる。炎症疾病活性の変化を、圧痛及び腫脹関節計数、痛み及び疾病活性に対する患者及び医師の全体評価得点、及びESR/CRPを介して評価することができる。構造的関節損傷の進行を手、手首及び足のX線の定量的採点(シャープ法)によって評価することができる。炎症性疾患を有するヒトの機能的状態の変化を、健康査定質問調査(HAQ)を用いて評価することができ、生活の質の変化は、SF-6によって評価される。
【実施例】
【０２０６】
4.6.1  生物学的分析
本発明の化合物は、以下に示される実施例を使用して分析することができる。一般的な化学薬品、加えてチューブリン阻害剤タキソール、ビンブラスチン、及びコルヒチンは、Sigma社(St. Louis、MO)から購入することができる。すべての化合物は、細胞培地におけるさらなる希釈前に、100%DMSOに溶解される。最終DMSO濃度は、別途言及されない限り、対照を含めて、すべてのサンプルに対して一定の0.1%に保たれる。ストレプトアビジン被覆イットリウムSPAビーズは、Amersham Phamacia Biotech社(Piscataway、ニュージャージー州)から得られる。[3H]コルヒチンは、New England Nuclear社(Boston、マサチューセッツ州)から入手可能であり、[3H]タキソール及び[3H]ビンブラスチンは、Morevek Biochemicals社(Brea、カリフォルニア州)から入手可能である。精製チューブリン及びビオチン化微小管結合タンパク質のないウシの脳チューブリンは、Cytoskeleton、Inc.社(Denver、コロラド州)から入手可能である。
【０２０７】
ヒト腫瘍細胞株HT29(結腸腺癌、HTB-38)、HT-144(黒色腫、HTB-63)、HCT116(結腸直腸癌、CCL-247)、A549(NSCLC、CCL185)、NIH: OVCAR-3(卵巣腺癌、HTB-161)、PC-3(前立腺腺癌、CRL-1435)、HCT-15(結腸直腸腺癌、CCL-225)、MCF-7(胸部腺癌、HTB-22)、MES-SA(子宮腺癌、CRL-1976)、MES-SA/MX2(CRL-2274)、MES-SA/Dx5(CRL-1977)は、American Type Culture Collection(Manassas、バージニア州)から入手可能である。MCF-7/ADRは、Signal Research Division of Celgene Corporationにより提供される。すべての細胞株は、ATCC情報紙に公表されているか、言及されているように、培地において、37℃、5%CO2で培養される。ヒトの親のMCF-7、MES-SA細胞株、加えて多剤耐性、P-gp 170-過剰発現MCF-7/ADR、MES-SA/MX2、MES-SA/Dx5、HCT-15細部株の詳細な特性は、報告されている(Shan, J.、Mason, J.M.、Yuan, L.、Barcia, M.、Porti, D.、Calabro, A.、Budman, D.、Vinciguerra, V.、及びXu, H. Rab6cらの論文「MCF7/AdrR細胞における薬剤耐性において含まれる、rab遺伝子ファミリーの新しいメンバー」(Gene 257: 67-75(2000))を参照されたい)。HUVECは、Cellular Therapeutic Division of Celgene Corporationから提供される。正常なドナーからのPBMCは、Ficoll-Hypaque(Pharmacia、Piscataway、ニュージャージー州)密度遠心分離法により得られる。
【０２０８】
4.6.1.1  細胞増殖分析
細胞増殖は、[3H]チミジン導入分析により、癌細胞株、HUVEC及びヒトPBMCにおいて評価される。要するに、細胞を、それらをプレートに接着させるために、化合物の添加の24時間前に96ウェルマイクロタイタープレートに播種する。各化合物は、連続希釈して3連で試験される。化合物処理後に、細胞を、37℃で、さらに72時間インキュベートする。[3H]チミジン(20μlの培地中1μCi)を、インキュベーション時間の最後の6時間で各ウェルに添加する。次いで、細胞を収集し、TopCount(登録商標)Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company、Meriden、コネティカット州)でトリチウム導入を検出する。IC50は、GraphPad Prism(登録商標)プログラム(San Diego、カリフォルニア州)を使用して、非線形回帰分析から計算する。
【０２０９】
4.6.1.2  フローサイトメトリー分析
細胞周期分析のために、細胞を収集し、次いで、24時間、試験作用薬で処理し、Becton Dickinson社製(San Jose、CA)のCycle Test Plus DNA Reagent Kitsの指示により、プロピジウムヨウ化物(PI)で染色する。試料をFACS Calibur instrument(Becton Dickinson, San Jose, カリフォルニア州)で検査する。細胞周期分布は、CellQuest(商標)v.3.1取得ソフトウェア及びModFit(商標)v.2.0プログラムで分析する。
【０２１０】
アポトーシス分析のために、細胞を、48時間、試験作用薬で処理し、次いで、収穫する。PIを使用する、FITC-アネキシンV結合及びDNAに対する二重染色は、以前に記載されている通りに行われる(Zhang, L.H.及びLongley, R.E.、「マイクロコリンA及びその合成類似物による、マウス胸腺細胞におけるアポトーシスの誘発」(Life Sci、64: 1013-1028(1999))を参照されたい)。
【０２１１】
4.6.1.3  チューブリン重合又は安定性分析
精製チューブリンの重合又は安定性は、CytoDYNAMIX(商標)Screen(Cytoskeleton、Denver、CO)を使用して観察される。この分析は、各ウェルにおいて、200μgの凍結乾燥された精製チューブリンを伴う、96-ウェル分析プレート形式を使用する。チューブリンは、試験化合物を含む、氷冷された180μlの重合又は安定性緩衝液(80mM PIPES、1mM MgCl2、1mM EGTA)、又はビヒクル対照DMSOで還元される。分析は、温度調節されたマイクロタイタープレートリーダーにおいて、37℃で行われる。チューブリン重合又は安定性は、340nmでの吸光度における変化により、分光光度法で観察される。吸光度は、PowerWave(商標)HTマイクロプレートリーダー(BioTek Instruments、Highlend Park、バーモント州)を使用して、60分間、1分間隔で測定される。
【０２１２】
4.6.1.4  免疫蛍光顕微鏡検査
免疫蛍光検査法による、A549細胞におけるα-チューブリンの検出は、以前に記載されている通りに行われる(Isbrucker、R. A.、Gunasekera、S. P,、及びLongley、R. E.らの論文「微小管機能及び細胞毒性についてのディスコダーモライド(discodermolide)及びその半合成アセチル化類似体の構造-活性の相関性の研究」(Cancer Chemother. Pharmacol., 48: 29-36(2001))を参照されたい)。要するに、細胞を、24時間、試験化合物で処理し、PBSで洗浄する。次いで、細胞を、固定し、30分間、3.7%ホルムアルデヒド及び1%Triton-Xを含む温かいPBS緩衝液で、浸透性化する。細胞を、PBSで二度洗浄し、30分間、PBSにおいて、1%マウス阻害血清で飽和後に、抗α-チューブリン-FITC抗体(Sigma)単独で、又は100μg/mlのプロピジウムヨージドの存在において、染色を行う。細胞を、蛍光外顕微鏡(Nikon Instruments、Melville、NY)下で観察し、Image-Pro(商標)(Media Cybernetics、Silver Spring、MD)を使用するCCDカメラで映像化する。
【０２１３】
4.6.1.5  チューブリン競合-結合SPA分析
チューブリン-結合分析は、ビオチン標識化チューブリン、ストレプタビジン被覆イットリウムSPAビーズ、及び[3H]-標識化リガンド([3H]コルヒチン、[3H]タキソール、又は[3H]ビンブラスチン)を使用して、先に報告されている通りに行われる(Tahir, S. K.、Kovar, P.、Rosenberg, S.H.、及びNg, S.C.らの論文「ビオチン標識化チューブリンを使用する、迅速コルヒチン競合-結合シンチレーション近似分析」(Biotechniques、29: 156-160(2000))を参照されたい)。要するに、結合混合物は、80mM PIPES、pH6.9、1mM MgCl2、1mM EGTA、及び5%グリセロールを含む分析緩衝液100μlにおいて、0.08μM[3H]-標識化リガンド、1mM GTP、及び0.5μgのビオチン化チューブリンを含む。試験化合物及び[3H]-標識化リガンドを、チューブリンの前に添加する。37℃で2時間インキュベートした後に、20μlのSPAビーズ(分析緩衝液において80μg)を添加する。さらに、室温で振盪下に30分間インキュベートした後に、SPAビーズを、45分間沈降させ、シンチレーション計測を、TopCount(登録商標)Microplate Scintillation Counterで行う。
【０２１４】
4.6.1.6  カスパーゼ分析
カスパーゼ活性は、分析キット提供者(R & D systems、Minneapolis、MN)の指示に従って決定される。要するに、細胞を収集し、10分間、250×gで遠心分離に掛け、次いで薬剤処理する。細胞ペレットを、溶解緩衝液を使用して溶解する。細胞溶解物を、氷上で10分間培養し、次いで、1分間、10,000×gで遠心分離に掛ける。カスパーゼ活性に対する酵素反応は、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて行われる。200μgの全タンパク質、50μlの2×反応緩衝液及び5μlのカスパーゼ特定ペプチド基質(カスパーゼ-3、-8、-9それぞれに対するp-ニトロアナリンに結合したDEVD、IETD又はLEHD)を含む、50μlの溶解物を混合する。混合物を、A405nmが、マイクロプレートリーダーを使用して読み取られる前に、37℃で2時間インキュベートする。結果は、ビヒクル対照細胞に対する薬剤処理細胞のカスパーゼ活性におけるひだ変化として表される。
【０２１５】
4.6.1.7  細胞周期調節タンパク質の免疫ブロット分析
癌細胞を、24時間、本発明の化合物又は0.1%DMSOで処理する。細胞を、トリプシン化し、小型遠心分離器において6秒間回転させ、直ちに、10mM Tris-HCl、pH8.0、10mM EDTA、150mM NaCl、1%NP-40、0.5%SDS、1mM DTT、1mM Na3VO4、加えて、完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Applied Science、Indianapolis、インディアナ州)を含む、0.1ml溶解緩衝液において溶解し、次いで、1分間、Qiashredder(商標)(Qiagen、Valencia、CA)で回転し、ドライアイスで凍結する。サンプルを、3×SDSサンプル緩衝液(New England Biolabs、Beverly、MA)で希釈し、5分間煮沸する。約30μlのこの混合物を、Tris-Glycineポリアクリルアミドゲル(Invitrogen、Carlsbad、CA)の各レーンにロードし、PVDF膜(Invitrogen)に移す。PVDF膜を、0.05%Tween-20及び5%脱脂乳粉末を含むPBSにおいて、室温で、1時間ブロッキングし、次いで、MPM-2(Upstate Biotechnology、Lake Placid、ニューヨーク州)、Bcl-2、Cdc2、p53、p21又はCdc25C(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、カリフォルニア州)に対する抗体と一緒に、4℃で一晩ブロットする。膜を洗浄し、HRPO結合抗ウサギ又は抗マウスIgG(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、カリフォルニア州)と一緒に、室温で60分間インキュベートし、3回洗浄し、次いで、ECL Plus化学発光検出システム(Amersham Biosciences、Piscataway、ニュージャージー州)を使用して展開する。
【０２１６】
4.6.1.8  TNF-αに対するPBMC培養及びELISA
PBMCは、Ficoll-Hypaqueにおいて密度遠心分離法により調製される。完全RPMI-1640培地/10%ウシ胎仔血清において、1×106/mlで再懸濁したPBMCを、5%CO2下、37℃で24時間±の化合物(0.1〜100μM)のインキュベーションにより、24ウェルプレートにおいて、LPS(1μg/ml; 大腸菌(Escherichia coli)血清型0127: B8; Sigma)で刺激する。細胞のない上澄み液を収集し、ELISAにより分析されるまで-70℃で一定分量保存する。上澄み液を、R & D Systems(Minneapolis、MN)により提供された分析手順及び試薬を使用して、TNF-αについて分析する。
【０２１７】
4.6.1.9  PDE4分析
U937細胞からのPDE精製は、先に記載されている通りに行われる(Marriott, J.B.、Westby, M.、Cookson, S.、Guckian, M.、Goodbourn, S.、Muller, G.、Shire, M.G.、Stirling, D.及びDalgleish, A.G.らの論文「CC-3052: サリドマイドの水溶性類似体及び活性誘発TNF-アルファ産生の強力阻害剤」(J.Immunol.、161: 4236-4243(1998))を参照されたい)。要するに、細胞(1×109)を、PBSにおいて洗浄し、冷均質化緩衝液(20mM Tris-HCl、pH7.1、3mM 2-メルカプトエタノール、1mM MgCl2、0.1mM EGTA、1μM PMSF、1μg/mlロイペプチン)において溶解する。均質化後に、上澄み液を、遠心分離により収集し、均質化緩衝液において平衡にされたSephacryl S-200カラムに入れる。PDEを、均質化緩衝液において溶出し、ロリプラム(rolipram)感応画分を溜め、一定分量保存する。PDE活性を、Di Santo及びHeaslipにより記載されている手順(DiSanto, M.E.、及びHeaslip, R.J.らの論文「U937細胞からの巨大分子量PDE-IVsの同定及び安定化」(Biochem. Biophys. Res. Commun.、197: 1126-1131(1993)により、及び化合物の種々の濃度、50mM Tris-HCl、pH7.5、5mM MgCl2、及び1μM cAMP(その内の1%は、[3H]cAMPであった)の存在において分析する。使用される抽出物の量は、反応が、直線の範囲内であり、全基質の15%が消費されることを確実にするために、予め決められる。反応は、30℃で30分間行われ、2分間沸騰させて終わらせる。次いで、サンプルを冷却し、30℃で15分間、ヘビ毒(1mg/ml)で処理する。使用されなかった基質を、200μlのAG1-X8樹脂(Bio-Rad、Richmond、CA)を添加して15分間置くことにより除去する。次いで、サンプルを、3000rpmで5分間回転させ、50μlの水性相を、計測のために採取する。各データ点は、対照の割合として表される活性に関して2連で処理される。IC50は、3つの独立した実験から導かれる投与量応答曲線から決定される。
【０２１８】
4.6.1.10  ヒト腫瘍異種移植モデル
CB17 SCIDマウス(6〜8週齢、雌)を、滅菌条件下でマイクロアイソレーターケージに収容する。滅菌PBSにおいて懸濁したHCT-116(結腸癌)細胞を、マウスに皮下注射する(2×106細胞/マウス)。6日目に、全マウスの腫瘍を、デジタルキャリパーで測定し、W2×L/2[W=幅(短軸); L=長さ(長軸)]の式で容量計算する。75〜125mm3の範囲の腫瘍サイズを持つマウスを一緒にプールし、ケージの中に無作為に分配する。次いで、マウスに耳標を付け、ケージを、処理群に無作為に割り当てる。7日目に、腫瘍を測定し、基準容量とみなし、次いで、マウスに、ビヒクル対照(N-メチル-2-ピロリドン:PEG400:1:9:10の比の生理食塩水)、CC-5079(5及び25mg/kg)又は正対照カンプトサル(Camptosar(商標))(10mg/kg)で、腹腔内に投与する。腫瘍サイズを、指示された間隔で決定する。
【０２１９】
4.6.1.11  細胞接着分析
HUVECsを、24ウェル培養プレート上に播種し、2日間インキュベートして、密集単層を形成する。LS-180ヒト腺癌細胞等の癌性細胞又は癌細胞株を、5μMのCalcein-AMで、30分間標識化する。Calcein-AM標識化LS-180細胞を、HUVEC培養液の各ウェルに添加し、37℃で10分間インキュベートする。次いで、TNF-α(80ng/ml)を添加し、培養液を、さらに110分間インキュベートする。非接着性細胞を、PBSで洗浄して除去する。それぞれの個々のウェルにおける接着性LS-180細胞の蛍光強度を、485/20nm励起及び530/25nm発光に設定された蛍光プレートリーダーで測定する。
【０２２０】
4.6.1.12  細胞移動及び侵入分析
細胞移動及び侵入は、BD BioCoast Angiogenesis System(BD Biosciences、Bedford、マサチューセッツ州)を基にしたアッセイを使用して決定される。挿入物の蛍光遮蔽膜は、BD Matrigel基底マトリックス(侵入アッセイ用)で被覆されているか、又はMatrigelマトリックス(移動アッセイ用)なしの3ミクロン細孔径PETフィルターである。無血清培地におけるHUVECs(250μl/ウェル)を、一番上の室に添加し、本発明の化合物を、化学誘引物質としてのVEGFと一緒に、培地(750μl/ウェル)を含む底のウェルに添加する。次いで、細胞を、37℃で22時間インキュベートする。インキュベーション後、細胞を、蛍光の測定のために、Calcein AMで染色する。
【０２２１】
4.6.1.13  脈管形成アッセイ
脈管形成についての本発明の化合物の効果は、訓練を受けた医療関係者によって収集された新鮮なヒト臍帯を使用して評価される。この臍帯を、約3時間以内に実験室に直接移し、臍帯及び血管腔を、冷却した基本栄養培地で洗浄する。動脈を、無菌現場において、機械的手段、ピンセット及び外科用はさみを使用して臍帯から除去する。結合組織の血管を清潔にし、血管環を、1mmの長さにおいて横に切断する。この環を、50ml円錐底管において、EGM-2培地(Clonetics Corp)の中に置き、4℃で、Celgene社に移す。6ウェル組織培養プレートを、250μlのMatrigelで覆い、37℃、5%CO2で、30〜45分間ゲル化させる。血管環を、EGM-w媒体中で清浄にし、Matrigel被覆ウェル上に置き、さらなる250μlのMatrigelで覆い、37℃で、30〜45分間ゲル化させる。血管を、EGM-2の4mlにおいて24時間インキュベートし、組織を、その新たな環境に適合させる。24時間インキュベートした後、環を、対照として、0.1%DMSOで、又は、本発明の化合物の異なる濃度で処理する。培地を、合計3週間で週に二度交換する。本発明の化合物の効果を、DMSO処理血管環と比較する。結果を、画像-プロプラスソフトウェアを使用して分析する。
【０２２２】
4.6.2  本発明の例示的化合物の合成
4.6.2.1  (E/Z)3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化９】
2008512378.tif 000016
THF(10mL)における、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン(1.0g、5.0mmol)の溶液に、ヘキサンにおける、n-ブチルリチウムの溶液(1.8mL、2.5N、4.5mmol)を-78℃で添加し、20分間維持した。その混合物に、THF(10mL)における、3-エトキシ-4,N-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド(1.1g、4.6mmol)の溶液を-78℃で添加した。30分間後に、イソプロパノール(1mL)及び水(10mL)を混合物に添加し、冷浴を取り除いた。混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層をHCl(1N、50mL)、水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、油として、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン(1.23g、収率92%)を得た。油をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２２３】
氷浴において、THF(15mL)における、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(1.3mL、8.2mmol)の攪拌溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、8.3mL、8.3mmol)を滴下した。混合物を室温で40分間攪拌した。無水THF(15mL)における、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン(1.23g、4.1mmol)の溶液を混合物に添加した。混合物を一晩還流させた。溶液を氷水(20mL)に注いだ。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)で洗浄し、炭酸水素ナトリウム(50mL、飽和)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、クロマトグラフィー(シリカゲル)を行って、固体として、(E/Z)3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルの混合物(1.1g、収率83%)を得た(融点:49〜51℃)。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.40-1.47 (2t, 6H, 2CH3), 3.16-3.27 (m, 4H, 2CH2), 3.89-3.92 (2s, 6H, 2CH3), 3.98-4.12 (2q, 4H, 2CH2), 4.58-4.66 (m, 4H, 2CH2), 5.49-5.50 (2s, 2H, 2CH), 6.73-7.33 (m, 12H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.68, 29.30, 29.39, 55.96, 56.02, 64.50, 71.78, 71.89, 91.11, 91.31, 109.16, 109.27, 110.96, 112.95, 114.18, 122.14, 123.04, 125.45, 126.62, 127.37, 127.72, 129.48, 129.53, 129.87, 130.57, 131.77, 132.22, 147.88, 148.08, 150.77, 151.32, 161.82, 162.51, 162.84, 162.93; 元素分析：C20H19NO3の計算値: C, 74.75; H, 5.95; N, 4.36. 実測値: C, 74.40; H, 5.95; N, 4.22.
【０２２４】
4.6.2.2  3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-アクリロニトリル
【化１０】
2008512378.tif 000017
THF(10mL)における、7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(0.9g、3.9mmol)の溶液にn-ブチルリチウム(1.3mL、2.5N、3.3mmol)を-78℃で添加した。10分後に、その溶液を、THF(10mL)における、塩化3,5-ジメトキシ-ベンゾイル(650mg、3.2mmol)の溶液に-78℃で添加した。1時間後に、冷浴を取り除き、混合物を室温まで加温した。混合物にイソプロパノール(2mL)、水(30mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム(50mL、飽和)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、クロマトグラフィー(シリカゲル)を行って、黄色の固体として、(3,5-ジメトキシ-フェニル)-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-メタノン(320mg、収率30%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.86 (s, 3H, CH3), 3.42 (t, J = 5 Hz, 2H, CH2), 3.82 (s, 6H, 2CH3), 4.27 (t, J = 4 Hz, 2H, CH2), 6.60-6.64 (m, 2H, Ar), 6.85 (d, J = 2 Hz, 2H, Ar), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H, Ar).
【０２２５】
氷浴において、THF(10mL)における、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(0.64mL、4.0mmol)の攪拌溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、4.1mL、4.1mmol)を滴下した。混合物を室温で40分間攪拌した。無水THF(8mL)における、(3,5-ジメトキシ-フェニル)-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]-オキサジン-7-イル)-メタノン(640mg、2.0mmol)の溶液を混合物に添加した。混合物を一晩還流させた。溶液を氷水(20mL)に注いだ。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)で洗浄し、炭酸水素ナトリウム(50mL、飽和)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、クロマトグラフィー(シリカゲル)を行って、黄色の固体として、(E/Z)3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-アクリロニトリルの混合物(370mg、収率55%)を得た(融点:119〜121℃)。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.88 (s, 3H, CH3), 2.92 (s, 3H, CH3), 3.20-3.36 (m, 4H, 2CH2), 3.74 (s, 6H, 2CH3), 4.17-4.25 (m, 4H, 2CH2), 5.92 (s, 1H, CH), 6.09(s, 1H, CH), 6.41-6.45 (m, 4H, Ar), 6.60-6.66 (m, 3H, Ar), 6.72-6.77 (m, 4H, Ar), 6.83-6.87 (m, 1H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 37.76, 37.85, 47.97, 55.35, 55.38, 63.99, 64.14, 90.83, 92.74, 100.64, 101.60, 106.98, 107.12, 111.22, 111.27, 114.29, 116.09, 118.82, 122.54, 123.38, 124.85 ,125.32, 138.33, 138.93, 139.56, 141.15, 142.74, 143.11, 160.26, 160.28, 161.13, 161.33; 元素分析: C20H20N2O3の計算値: C, 71.41; H, 5.99; N, 8.33. 実測値: C, 71.37; H, 5.84; N, 8.30.
【０２２６】
4.6.2.3  (E/Z)3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-アクリロニトリル
【化１１】
2008512378.tif 000018
THF(15mL)における、7-ブロモ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(1.8g、7.9mmol)の溶液に、ヘキサンにおける、n-ブチルリチウムの溶液(2.6mL、2.5N、6.5mmol)を-78℃で添加し、10分間維持した。その混合物に、THF(10mL)における、3-エトキシ-4,N-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド(1.4g、6.0mmol)の溶液を-78℃で添加した。30分間後に、イソプロパノール(2mL)及び水(30mL)を混合物に添加し、冷浴を取り除いた。混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、クロマトグラフィー(シリカゲル)を行って、油として、(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-メタノン(1.7g、収率87%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 3.00 (s, 3H, CH3), 3.41 (t, J = 4 Hz, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4.28 (t, J = 5 Hz, 2H, CH2), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.31-7.41 (m, 4H, Ar).
【０２２７】
氷浴において、THF(20mL)における、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(1.7mL、10.8mmol)の攪拌溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、11mL、11mmol)を滴下した。混合物を室温で40分間攪拌した。無水THF(10mL)における、(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)メタノン(1.7g、5.2mmol)の溶液を混合物に添加した。混合物を一晩還流させた。溶液を氷水(20mL)に注いだ。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)で洗浄し、炭酸水素ナトリウム(50mL、飽和)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、クロマトグラフィー(シリカゲル)を行って、固体として、(E/Z)3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-アクリロニトリルの混合物(1.2g、収率66%)を得た(融点:99〜101℃)。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 7 Hz, 6H, 2CH3), 2.88 (s, 3H, CH3), 2.92 (s, 3H, CH3), 3.30-3.35 (m, 4H, 2CH2), 3.79 (s, 3H, CH3), 3.82 (s, 3H, CH3), 3.96-4.04 (2q, 4H, 2CH2), 4.18-4.26 (m, 4H, 2CH2), 5.86 (s, 1H, CH), 5.94 (s, 1H, CH), 6.63-7.07 (m, 12H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.60, 14.63, 37.79, 37.88, 47.99, 55.48, 55.54, 63.81, 64.02, 64.18, 89.99, 90.67, 111.24, 111.32, 111.48, 112.71, 113.92, 114.76, 116.28, 119.26, 119.33, 122.23, 122.33, 122.74, 123.38, 125.33, 126.29, 129.63, 131.25, 138.17, 138.82, 142.79, 143.11, 147.31, 147.68, 149.91, 150.84 ,161.40; 元素分析: C21H22N2O3の計算値: C, 71.98; H, 6.33; N, 7.99. 実測値: C, 71.67; H, 6.15; N, 7.88.
【０２２８】
4.6.2.4  (E/Z)3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-アクリロニトリル
【化１２】
2008512378.tif 000019
THF(15mL)における、4-ブロモ-2-エトキシ-1-メトキシ-ベンゼン(1.5g、6.5mmol)の溶液に、ヘキサンにおける、n-ブチルリチウムの溶液(2.5mL、2.5N、6.3mmol)を-78℃で添加し、20分間維持した。その混合物に、1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒド(1.0g、6.0mmol)をTHF(5mL)に含めたスラリを-78℃で添加した。18時間後に、イソプロパノール(2mL)及び水(10mL)を混合物に添加し、冷浴を取り除いた。混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去して、油として、(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-メタノール(2g)を得た。その油をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２２９】
上記の(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-メタノール及びMnO2(2.5g、29mmol)を塩化メチレン(40mL)に含めた混合物を室温で18時間攪拌した。さらなるMnO2(1.5g)を添加し、一晩維持した。懸濁液をセライトのパッドで濾過した。溶媒を除去して、類白色の固体として、(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-メタノン(1.12g、2工程収率58%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 3.97 (s, 3H, CH3), 4.17 (q, J = 7 Hz,2H, CH2), 4.36 (s, 3H, CH3), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.40 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H, Ar), 7.50 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.04 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H, Ar), 8.44- 8.45 (m, 1H, Ar).
【０２３０】
氷浴において、THF(12mL)における、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(1.2mL、7.6mmol)の攪拌溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、7.6mL、7.6mmol)を滴下した。混合物を室温で40分間攪拌した。(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-メタノン(1.12g、3.6mmol)を混合物に添加した。混合物を一晩還流させた。溶液を氷水(20mL)に注いだ。混合物をエーテル(20mL)とともに攪拌して、懸濁液を得た。濾過して、類白色の固体として、(E/Z)3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-アクリロニトリルの混合物(1.16g、収率96%)(異性体比1:0.7)を得た(融点180〜182℃)[少数異性体]。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7 Hz, 6H, 2CH3), 3.78 (s, 3H, CH3), [3.84 (s, CH3)], 3.92-4.02 (m, 2H, CH2), [4.32 (s, CH3)], 4.37 (s, 3H, CH3), [6.29 (s, CH)], 6.39 (s, 1H, CH), 6.71 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H, Ar), 6.92-6.99 (m, 2.3 H, Ar), 7.08-7.11 (m, 1.6 H, Ar), 7.43 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H, Ar), [7.51 (dd, Ar)], [7.88 (d, Ar)], 7.96 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), [8.04 (s, Ar)], 8.11 (s, 1H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.59, 34.55, 55.56, 63.82, 63.87, 94.63, 95.16, 110.88, 111.04, 111.41, 111.65, 111.93, 113.79 ,118.54, 119.51, 119.99, 122.37, 122.47, 127.55, 128.24, 129.30, 130.19, 133.17, 133.73, 134.18, 134.61, 144.88, 145.11, 147.52, 147.95, 150.37, 151.24, 161.03, 151.29; 元素分析: C19H18N4O2 ＋ 0.4 H2Oの計算値: C, 66.81; H, 5.55; N, 16.40. 実測値: C, 66.79; H, 5.32; N, 16.28.
【０２３１】
4.6.2.5  (E/Z)3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-キノリン-6-イル-アクリロニトリル
【化１３】
2008512378.tif 000020
THF(15mL)における、4-ブロモ-2-エトキシ-1-メトキシ-ベンゼン(1.74g、7.5mmol)の溶液に、ヘキサンにおける、n-ブチルリチウムの溶液(3.0mL、2.5N、7.5mmol)を-78℃で添加し、20分間維持した。その混合物に、THF(10mL)における、キノリン-6-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(1.55g、7.2mmol)の溶液を-78℃で添加した。2時間後に、イソプロパノール(2mL)及び水(50mL)を混合物に添加し、冷浴を取り除いた。混合物を室温で20分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテル(20mL)とともに攪拌した。濾過して、黄色の固体として、(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル-メタノン(1.5g)を得た。その固体をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３２】
氷浴において、THF(15mL)における、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(1.5mL、9.5mmol)の攪拌溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、9.5mL、9.5mmol)を滴下した。混合物を室温で40分間攪拌した。(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル-メタノン(1.46g、4.8mmol)を混合物に添加した。混合物を一晩還流させた。溶液を氷水(50mL)に注いだ。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、炭酸水素ナトリウム(50mL、飽和)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、クロマトグラフィー(シリカゲル)を行って、類白色の固体として、(E/Z)3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-キノリン-6-イル-アクリロニトリルの混合物(1.25g、収率79%)を得た(融点:114〜116℃)。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7 Hz, 6H, 2CH3), 3.79 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, CH3), 3.93-4.00 (2q, 4H, 2CH2), 6.33 (s, 1H, CH), 6.45 (s, 1H, CH), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 6.95-7.13 (m, 5H, Ar), 7.54-7.67 (m, 3H, Ar), 7.78 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7.95 (s, 1H, Ar), 8.03-8.14 (m, 3H, Ar), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.94-9.00 (m, 2H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.55, 14.58, 55.54, 55.59, 63.82, 63.89, 94.74, 95.84, 111.49, 111.69, 111.93, 113.83, 118.44, 118.47, 122.19, 122.23, 122.45, 122.54, 127.45, 127.54, 128.91, 128.99, 129.12, 129.19, 129.27, 129.93, 130.08, 135.39, 136.38, 136.53, 136.88, 147.56, 147.74, 148.02, 148.20, 150.43, 151.31, 151.67, 151.83, 160.84, 160.96; 元素分析: C21H18N2O2 ＋ 0.1 H2Oの計算値: C, 75.93; H, 5.52; N, 8.43. 実測値: C, 75.92; H, 5.48; N, 8.41.
【０２３３】
4.6.2.6  (E/Z)3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-キノリン-6-イル-アクリロニトリル
【化１４】
2008512378.tif 000021
THF(20mL)における、1-ブロモ-3,5-ジメトキシ-ベンゼン(2.7g、12mmol)の溶液に、ヘキサンにおける、n-ブチルリチウムの溶液(4.5mL、2.5N、11mmol)を-78℃で添加し、20分間維持した。その混合物に、キノリン-6-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(2.2g、10mmol)を-78℃で添加した。2時間後に、水(30mL)を混合物に添加し、冷浴を取り除いた。混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム(50mL、飽和)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒及びエーテル中のスラリを除去して、白色の固体として、(3,5-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル-メタノン(1.48g、粗収率50%)を得た。サンプルをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3) δ 3.84 (s, 6H, 2CH3), 6.70-6.73 (m, 1H, Ar), 6.97 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7.49 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H, Ar), 8.17-8.28 (m, 4H, Ar), 9.02-9.04 (m, 1H, Ar).
【０２３４】
氷浴において、THF(10mL)における、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(1.6mL、10mmol)の攪拌溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、10mL、10mmol)を滴下した。混合物を室温で40分間攪拌した。THF(10mL)における、(3,5-ジメトキシ-フェニル)-キノリン-6-イル-メタノン(1.48g、5mmol)の溶液を混合物に添加した。混合物を2時間還流させた。溶液を氷水(30mL)に注いだ。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、炭酸水素ナトリウム(50mL、飽和)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、クロマトグラフィー(シリカゲル)を行って、類白色の固体として、(E/Z)3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-キノリン-6-イル-アクリロニトリルの混合物(1.46g、収率92%)(HNMRによる異性体比1:1)を得た(融点142〜144℃)。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.72 (s, 6H, 2CH3), 3.77 (s, 6H, 2CH3), 6.50-6.65 (m, 6H, Ar, 2CH), 6.64-6.70 (m, 2H, Ar), 7.53-7.69 (m, 3H, Ar), 7.81-7.85 (m, 1H, Ar), 7.92 (d, J = 1 Hz, 1H, Ar), 8.03-8.14 (m, 3H, Ar), 8.38-8.50 (m, 2H, Ar), 8.93-9.01 (m, 2H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 97.49, 97.65, 101.33, 102.17, 106.66, 107.27, 117.85, 117.98, 122.26, 127.44, 127.49, 128.35, 128.92, 129.18, 129.26, 129.89, 134.96, 135.44, 136.59, 136.95, 138.79, 139.63, 147.75, 148.21, 151.79, 151.92, 160.53, 160.74, 160.87; 元素分析: C20H16N2O2 ＋ 0.1 H2Oの計算値: C, 75.50; H, 5.13; N, 8.80. 実測値: C, 75.33; H, 5.34; N, 8.77.
【０２３５】
4.6.2.7  (E/Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アクリロニトリル
【化１５】
2008512378.tif 000022
1H-インドール-6-カルボン酸(5.65g、35.1mmol)を55mLのTHFに懸濁させた攪拌懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(6.25g、38.6mmol)を添加した。その懸濁液を室温で2時間攪拌した後、氷浴内でO,N-ジメチル-ヒドロキシアミン塩酸(4.10g、42.1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油とし、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、油として、1H-インドール-6-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(5.54g、収率77%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 3.39 (s 3H, NCH3), 3.58 (s, 3H, OCH3), 6.55-6.57 (m, 1H, Ar), 7.29-7.84 (m, 4H, Ar), 8.85 (brs, 1H, NH). この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３６】
THF(60mL)における、1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン(12.86g、59.3mmol)の溶液を-78℃に冷却し、脱気し、10サイクルにわたって窒素を再充填した。この透明な溶液に、n-ブチルリチウム(23.7mL、59.3mmol)を徐々に加え、30分間攪拌した。次いで、1H-インドール-6-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(5.50g、26.9mmol)をTHF(40mL)に含めた混合物を添加し、-78℃で3時間攪拌した。混合物をイソプロパノール(12.5mL、162mmol)で急冷し、水(40mL)を添加した。エーテル(3×50mL)で抽出し、水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して油とし、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、油として、(3,5-ジメトキシ-フェニル)-(1H-インドール-6-イル)-メタノン(3.70g、収率49%)を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３７】
水酸化カリウム(0.21g、3.7mmol)を、(3,5-ジメトキシ-フェニル)-(1H-インドール-6-イル)-メタノン(0.69g、2.5mmol)をDMF(7mL)に含めた混合物に0℃で添加した後、ヨードメタン(0.2mL、2.7mmol)を添加し、0℃で2時間攪拌した。混合物をエーテル(15mL)で希釈し、塩水(2×10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、類白色の固体として、(3,5-ジメトキシ-フェニル)-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-メタノン(0.54g、収率75%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.80 (s, 6H, 2OCH3), 3.85 (s, 3H, NCH3), 6.55 (d, J = 3 Hz, 1H, Ar), 6.78 (t, J = 2 Hz, 1H, Ar), 6.83 (d, J = 2 Hz, 2H, Ar), 7.47 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7.61 (d, J = 3 Hz, 1H, Ar), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.90 (brs, 1H, Ar). この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３８】
氷浴で冷却した、無水THF(8mL)における、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(0.55mL、3.5mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、3.5mL、3.5mmol)を添加し、室温で40分間攪拌した後、THF(10mL)における、(3,5-ジメトキシ-フェニル)-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-メタノン(0.52g、1.8mmol)の溶液を添加し、一晩還流した。溶液を氷水(10mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×50mL)で抽出し、水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油とし、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、淡黄色の固体として、(E/Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アクリロニトリル(0.53g、収率94%)を得た(融点:117〜119℃)。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.72-3.80 (ms, 9H, 2OCH3及びNCH3), 6.27及び6.32 (2s, 1H, CH), 6.46-6.51 (m, 3H, Ar), 6.62-6.67 (m, 1H, Ar), 6.95-6.99 (m, 1H, Ar), 7.47-7.65 (m, 3H, Ar); 13C NMR (CDCl3) δ 32.5, 55.3, 93.7, 95.3, 100.6, 101.0, 101.9, 106.8, 107.3, 109.9, 110.8, 118.5, 118.6, 119.4, 120.2, 129.1, 129.6, 129.8, 130.4, 131.8, 132.5, 135.7, 136.1, 139.7, 141.0, 160.3, 163.0. 元素分析: C20H18N2O2の計算値: C, 75.45; H, 5.70; N, 8.80. 実測値: C, 75.31; H, 5.77; N, 8.66.
【０２３９】
4.6.2.8  (E/Z)-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1H-インドール-6-イル)-アクリロニトリル
【化１６】
2008512378.tif 000023
THF(25mL)における、1H-インドール-6-カルボン酸(2.68g、16.6mmol)の褐色の攪拌溶液に、CDI(2.97g、18.3mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸(1.95g、20.0mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。水(50mL)を反応物に添加し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、油として、1H-インドール-6-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(3.87g、粗収率114%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.59 (s, 3H, OCH3), 6.57-6.59 (m, 1H, Ar), 7.31-7.33 (m, 1H, Ar), 7.46-7.50 (m, 1H, Ar), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.84 (s, 1H, Ar), 8.60 (brs, 1H, NH). この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４０】
4-ブロモ-2-エトキシ-1-メトキシ-ベンゼン(6.52g、23.7mmol)と無水THF(20mL)の攪拌混合物を-78℃に冷却し、脱気し、10サイクルにわたって窒素を再充填した。この透明な溶液にn-ブチルリチウム(9.5mL、23.7mmol)を徐々に添加し、20分間攪拌した。次いで、1H-インドール-6-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(2.20g、10.8mmol)を無水THF(25mL)に含めた混合物を添加し、-78℃で1時間攪拌した。混合物をイソプロパノール(4.9mL、65mmol)及び水(15mL)で急冷した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、油を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc、ヘキサン)で精製して、油として、(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-(1H-インドール-6-イル)-メタノン(2.30g)を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４１】
無水THF(28mL)における、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(3.6mL、23mmol)の溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、23mL、23mmol)を0℃で添加し、室温で30分間攪拌した後、THF(15mL)に含めた(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-(1H-インドール-6-イル)-メタノン(2.27g、HPLC純度70%、7.68mmol)を添加し、一晩還流させた。反応混合物を水(80mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×80mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(80mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc、ヘキサン)で精製して、淡黄色の固体として、(E/Z)-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1H-インドール-6-イル)-アクリロニトリル(0.72g、収率30%)を得た(融点:132〜134℃)。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27-1.33 (2t, 3H, CH2CH3), 3.70 (s, 1.9H, 一方の異性体のOCH3), 3.79 (s, 1.25H, 他方の異性体のOCH3), 3.94-4.04 (2q, 2H, CH2CH3), 6.11及び6.12 (2s, 1H, 両異性体のCH), 6.48-7.64 (m, 8H, Ar), 11.26及び11.33 (2brs, 1H, 両異性体の-NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.58, 55.54, 63.80, 92.17, 92.32, 101.34, 101.39, 111.32, 111.50, 112.54, 112.66, 112.83, 114.02, 118.96, 119.06, 119.15, 119.79, 120.06, 120.30, 122.40, 127.42, 128.04, 128.72, 129.35, 129.75, 130.08, 131.00, 131.40, 135.25, 135.50, 147.36, 147.69, 150.03, 150.90, 163.02, 163.10; 元素分析: C20H18N2O2 ＋ 0.09 EtOAcの計算値: C, 74.73; H, 5.87; N, 8.21. 実測値: C, 74.94; H, 5.78; N, 8.58.
【０２４２】
4.6.2.9  (E/Z)-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アクリロニトリル
【化１７】
2008512378.tif 000024
THF(25mL)における、1H-インドール-6-カルボン酸(2.68g、16.6mmol)の褐色の攪拌溶液に、CDI(2.97g、18.3mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸(1.95g、20.0mmol)を添加し、室温で一晩攪拌した。水(50mL)を反応物に添加し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、油として、1H-インドール-6-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(3.87g、粗収率114%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.59 (s, 3H, OCH3), 6.57-6.59 (m, 1H, Ar), 7.31-7.33 (m, 1H, Ar), 7.46-7.50 (m, 1H, Ar), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.84 (s, 1H, Ar), 8.60 (brs, 1H, NH). この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４３】
4-ブロモ-2-エトキシ-1-メトキシ-ベンゼン(6.52g、23.7mmol)と無水THF(20mL)の攪拌混合物を-78℃に冷却し、脱気し、10サイクルにわたって窒素を再充填した。この透明な溶液にn-ブチルリチウム(9.5mL、23.7mmol)を徐々に添加し、20分間攪拌した。次いで、1H-インドール-6-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド(2.20g、10.8mmol)を無水THF(25mL)に含めた混合物を添加し、-78℃で1時間攪拌した。混合物をイソプロパノール(4.9mL、65mmol)及び水(15mL)で急冷した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、油を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc、ヘキサン)で精製して、油として、(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-(1H-インドール-6-イル)-メタノン(2.30g)を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４４】
無水THF(28mL)における、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(3.6mL、23mmol)の溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、23mL、23mmol)を0℃で添加し、室温で30分間攪拌した後、THF(15mL)に含めた(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-(1H-インドール-6-イル)-メタノン(2.27g、HPLC純度70%、7.68mmol)を添加し、一晩還流させた。反応混合物を水(80mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×80mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(80mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc、ヘキサン)で精製して、淡黄色の固体として、(E/Z)-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1H-インドール-6-イル)-アクリロニトリル(0.72g、収率30%)を得た(融点:132〜134℃)。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27-1.33 (2t, 3H, CH2CH3), 3.70 (s, 1.9H, 一方の異性体のOCH3), 3.79 (s, 1.25H, 他方の異性体のOCH3), 3.94-4.04 (2q, 2H, CH2CH3), 6.11及び6.12 (2s, 1H, 両異性体のCH), 6.48-7.64 (m, 8H, Ar), 11.26及び11.33 (2brs, 1H, 両異性体の-NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.58, 55.54, 63.80, 92.17, 92.32, 101.34, 101.39, 111.32, 111.50, 112.54, 112.66, 112.83, 114.02, 118.96, 119.06, 119.15, 119.79, 120.06, 120.30, 122.40, 127.42, 128.04, 128.72, 129.35, 129.75, 130.08, 131.00, 131.40, 135.25, 135.50, 147.36, 147.69, 150.03, 150.90, 163.02, 163.10; 元素分析: C20H18N2O2 ＋ 0.09 EtOAcの計算値: C, 74.73; H, 5.87; N, 8.21. 実測値: C, 74.94; H, 5.78; N, 8.58.
【０２４５】
DMF(2mL)における、(E/Z)-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1H-インドール-6-イル)-アクリロニトリル(0.15g、0.49mmol)の溶液に、水酸化カリウム(0.04g、0.73mmol)を0℃で添加し、8分攪拌した後、ヨードメタン(0.03mL、0.53mmol)を添加した。混合物を0℃で3時間攪拌し、次いでエーテル(10mL)で希釈し、塩水(2×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して油とし、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、泡状固体として、(E/Z)-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アクリロニトリル(0.15g、収率93%)を得た(融点:130〜132℃)。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.27-1.33 (2t, 3H, CH2CH3), 3.78-3.84 (ms, 6H, OCH3及びNCH3), 3.93-4.03 (2q, 2H, CH2CH3), 6.14及び6.19 (2s, 1H, CH), 6.46-7.65 (m, 8H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.6, 14.6, 32.5, 55.5, 55.5, 63.7, 63.8, 92.4, 92.8, 100.6, 110.3, 110.9, 111.3, 111.5, 112.4, 114.0, 119.0, 119.1, 119.8, 120.2, 120.4, 122.4, 122.6, 129.0, 129.7, 129.9, 130.0, 131.2, 131.3, 131.6, 132.3, 135.8, 136.1, 147.3, 147.7, 150.2, 151.0, 163.0, 163.2; 元素分析: C21H20N2O2の計算値: C, 75.88; H, 6.06; N, 8.43. 実測値: C, 75.53; H, 6.09; N, 8.33.
【０２４６】
4.6.2.10  (E/Z)-3-ベンゾフラン-5-イル-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル
【化１８】
2008512378.tif 000025
4-ブロモ-2-エトキシ-1-メトキシ-ベンゼン(1.74g、7.5mmol)と乾燥THF(15mL)の攪拌混合物を-78℃に冷却し、脱気し、10サイクルにわたって窒素を再充填した。この透明な溶液にn-ブチルリチウム(3.0mL、7.5mmol)を徐々に添加し、20分間攪拌した。次いで、ベンゾフラン-5-カルバルデヒド(1.0g、6.8mmol)を乾燥THF(10mL)に含めた混合物を添加し、-78℃で1時間攪拌した。混合物をイソプロパノール(3.1mL、41mmol)で急冷し、水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、油として、ベンゾフラン-5-イル-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-メタノール(2.36g、収率115%)を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４７】
CH2Cl2(15mL)における、ベンゾフラン-5-イル-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-メタノール(2.36g(粗生成物)、6.8mmol)の攪拌溶液に活性MnO2粉末(6.0g、69mmol)を室温で添加し、HPLCが出発材料の消失を示すまでの3〜5時間ごとに2〜3当量のMnO2の添加を維持した。黒色の懸濁液をセライトパッドで濾過し、真空中で濃縮して、類白色の固体として、ベンゾフラン-5-イル-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン(2.25g、粗収率111%)を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４８】
無水THF(30mL)における、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(2.2mL、13.7mmol)の溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、13.7mL、13.7mmol)を0℃で添加し、室温で30分間攪拌した後、THF(25mL)に含めたベンゾフラン-5-イル-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-メタノン(2.23g、6.8mmol)を添加し、2時間還流させた。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、淡黄色の固体として、(E/Z)-3-ベンゾフラン-5-イル-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル(1.79g、収率82%)を得た(融点:95〜97℃)。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 3.79及び3.84 (2s, 3H, OCH3), 3.93-4.04 (2q, 2H, CH2CH3), 6.15及び6.28 (2s, 1H, CH), 6.71-8.11 (m, 8H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 14.5, 14.6, 55.5, 55.6, 63.8, 93.7, 93.9, 107.0, 107.1, 111.4, 111.4, 111.6, 112.0, 113.8, 118.7, 118.7, 122.0, 122.4, 122.5, 125.0, 125.6, 127.4, 127.4, 129.7, 130.7, 132.2, 133.6, 147.1, 147.3, 147.4, 147.8, 150.3, 151.1, 154.6, 155.3, 161.8, 162.1. 元素分析: C20H17NO3の計算値: C, 75.22; H, 5.37; N, 4.39. 実測値: C, 75.20; H, 5.30; N, 4.41.
【０２４９】
4.6.2.11  3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アクリロニトリル(E及びZ異性体)
【化１９】
2008512378.tif 000026
還流コンデンサ、滴下漏斗及び電磁攪拌機が装備されたオーブン乾燥三口フラスコにグリニャール試薬を調製した。THF(10mL)に含めた3,5-ジメトキシ-ブロモベンゼン(2.0g、9.0mmol)を、THF(5mL)に含めたマグネシウム屑(0.2g、9.0mmol)とヨウ素の小片との混合物に添加した。得られた混合物を約3時間還流させ、次いで約30分間にわたって室温まで冷却した。次いで、臭化(3,5-ジメトキシフェニル)マグネシウムを、THF(10mL)における、1,2-ジメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド(1.3g、7.5mmol)の攪拌溶液に0℃で徐々に添加した。添加が完了した後に、溶液を室温で約1時間攪拌させた。混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液(40mL)で急冷した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、粗生成物をヘキサンでスラリ化して、類白色の固体として、(3,5-ジメトキシ-フェニル)-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メタノール(2.1g、91%)を得た。1HNMR (CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.24-7.20 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2 Hz, 2H), 6.31 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (b, 1H), 2.52 (s, 3H).
【０２５０】
(3,5-ジメトキシ-フェニル)-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メタノール(2.1g、6.7mmol)及びMnO2(2.9g、33.6mmol)をCH2Cl2(300mL)に懸濁させた懸濁液を室温で17時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去した。粗生成物をエーテルでスラリ化して、類白色の固体として、(3,5-ジメトキシ-フェニル)-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メタノン(2.0g、99%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 6.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 195.28, 160.17, 154.83, 141.54, 140.27, 139.15, 130.15, 123.50, 120.73, 109.70, 107.19, 103.62, 55.47, 29.96, 13.52.
【０２５１】
(3,5-ジメトキシ-フェニル)-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-メタノン(2.0g、6.4mmol)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(7.7ml、7.7mmol)及びシアノメチルリン酸ジエチル(1.4g、7.7mmol)を使用して、3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アクリロニトリル(E及びZ異性体)を3-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アクリロニトリル(E及びZ異性体)と類似的に調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:CH3OH95:5)で精製して、白色の固体として、3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アクリロニトリル(1.1g、50%)の異性体の混合物を得た(融点:199〜201℃)。1HNMR (CDCl3) δ 7.69 (m, 3H), 6.56-6.42 (m, 3H), 5.70 (5.74) (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (3.74) (s, 6H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.76 160.63 (160.60), 153.22 (153.54), 142.35 (142.57), 141.69 (139.43), 137.04 (137.38), 130.69 (132.54), 123.74 (122.64), 120.81 (119.54), 118.23 (118.09), 108.84 (108.80), 107.02 (107.72), 102.08 (102.02), 94.32 (93.47), 55.42 (55.41), 30.05 (30.00), 13.88; 元素分析: C20H19N3O2 ＋ 0.2 H2Oの計算値: C, 71.28; H, 5.80; N, 12.47. 実測値: C, 71.18; H, 5.86; N, 12.42.
【０２５２】
同等物:
本発明は、本明細書に記載されている具体的な実施態様によって範囲が限定されることはない。実際、当業者は、記載されている実施態様に加えて本発明の様々な変更を先述の記載から理解するであろう。当該変更は、添付の請求の範囲内に含められる。
その開示内容が全面的に参照により組み込まれている様々な出版物が本明細書に引用されている。
【国際調査報告】
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