(57)【要約】  本発明は、新規フェニルアミノピリミジン誘導体の調製に有用な新規中間体、新規フェニルアミノピリミジン誘導体、新規フェニルアミノピリミジン誘導体を含む医薬組成物およびこれらの調製方法に関する。本発明は特に、一般式Ｉの新規フェニルピリミジンアミン誘導体に関する。式Ｉの新規化合物は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療に使用できる。これらの分子のＩＣ５０の値は０．１から１０．０ｎｍの範囲にあるので、これらの新規化合物は潜在的にＣＭＬの治療に有用である。
2008512448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008512448.tif 000033
［式中：
記号は以下の意義：
【表１】
2008512448.tif 000034
を有する］
で示される新規なフェニルアミノピリドピリミジンまたはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
トリフルオロメチル基が（ｎが１の場合）３位にてフェニル／ピリジニルに結合し、かかる基が２個ある場合（ｎが２の場合）３，５位で結合する、ところの請求項１記載の式Ｉの新規な化合物。
【請求項３】
Ｒがメチル基を表し、フェニル／ピリジニル環の３位にてトリフルオロメチル基が存在することが好ましく（ｎ＝１、シリーズＡ、シリーズＢ）、かかる基が２個ある場合、３，５位にて結合することが好ましい（ｎ＝２）、ところの請求項１または２記載の式Ｉの新規な化合物。
【請求項４】
Ｒがメチル基を表し、トリフルオロメチル基がフェニル環の３位にて、または３，５−位にて存在する（ｎ＝１および２、シリーズＡ）、ところの請求項１ないし３に記載の式Ｉの新規な化合物。
【請求項５】
Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、式（Ｉ）の新規な（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド。
【請求項６】
Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳを表し、ｎ＝１である、式（Ｉ）の新規な（３−トリフルオロメチルチオ）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド。
【請求項７】
Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯを表し、ｎ＝１である、式（Ｉ）の新規な（３−トリフルオロメチルスルフィニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド。
【請求項８】
Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯ２を表し、ｎ＝１である、式（Ｉ）の新規な（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド。
【請求項９】
請求項１記載の式の新規な化合物である、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝２である、式Ｉの新規な（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド。
【請求項１０】
請求項１記載の式の新規な化合物である、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳを表し、ｎ＝２である、式Ｉの新規な（３，５−ビストリフルオロメチルチオ）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド。
【請求項１１】
請求項１記載の式の新規な化合物である、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯを表し、ｎ＝２である、式Ｉの新規な［３，５−ビス（トリフルオロメチルスルフィニル）］−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド。
【請求項１２】
請求項１記載の式の新規な化合物である、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯ２を表し、ｎ＝２である、式Ｉの新規な［３，５−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）］−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド。
【請求項１３】
請求項１記載の式の新規な化合物である、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、式（Ｉ）の新規な（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド。
【請求項１４】
請求項１記載の式の新規な化合物である、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、式（Ｉ）の新規な（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド。
【請求項１５】
請求項１記載の式の新規な化合物である、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、式（Ｉ）の新規な（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド。
【請求項１６】
請求項１記載の式の新規な化合物である、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、ＹがＳを表し、ｎ＝１である、式（Ｉ）の新規な（５−トリフルオロメチルチオ）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド。
【請求項１７】
請求項１記載の式の新規な化合物である、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、ＹがＳＯを表し、ｎ＝１である、式（Ｉ）の新規な（５−トリフルオロメチルスルフィニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド。
【請求項１８】
請求項１記載の式の新規な化合物である、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、ＹがＳＯ２を表し、ｎ＝１である、式（Ｉ）の新規な（５−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド。
【請求項１９】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、式（ＸＩＩＩ）の中間体である（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミドの新規な製法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳを表し、ｎ＝１である、式（ＸＩＩＩ）の（３−トリフルオロメチルチオ）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミドである新規な中間体。
【請求項２１】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯを表し、ｎ＝１である、式（ＸＩＩＩ）の（３−トリフルオロメチルスルフィニル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミドである新規な中間体。
【請求項２２】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯ２を表し、ｎ＝１である、式（ＸＩＩＩ）の（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミドである新規な中間体。
【請求項２３】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝２である、新規な（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＩＩ）。
【請求項２４】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳを表し、ｎ＝２である、新規な［３，５−ビス（トリフルオロメチルチオ）］−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＩＩ）。
【請求項２５】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯを表し、ｎ＝２である、新規な［３，５−ビス（トリフルオロメチル）］−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＩＩ）。
【請求項２６】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯ２を表し、ｎ＝２である、新規な［３，５−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）］−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＩＩ）。
【請求項２７】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、新規な（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＩＩ）である中間体。
【請求項２８】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＩＩ）の（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミド。
【請求項２９】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＩＩ）の（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミド。
【請求項３０】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、ＹがＳを表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＩＩ）の（５−トリフルオロメチルチオ）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミド。
【請求項３１】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、ＹがＳＯを表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＩＩ）の（５−トリフルオロメチルスルフィニル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミド。
【請求項３２】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、ＹがＳＯ２を表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＩＩ）の（５−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミド。
【請求項３３】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＶ）の（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド。
【請求項３４】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳを表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＶ）の（３−トリフルオロメチルチオ）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド。
【請求項３５】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯを表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＶ）の（３−トリフルオロメチルスルフィニル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド。
【請求項３６】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯ２を表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＶ）の（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド。
【請求項３７】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝２である、新規な（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＶ）。
【請求項３８】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳを表し、ｎ＝２である、新規な［３，５−ビス（トリフルオロメチルチオ）］−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＶ）。
【請求項３９】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯを表し、ｎ＝２である、新規な［３，５−ビス（トリフルオロメチルスルフィニル）］−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＶ）。
【請求項４０】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯ２を表し、ｎ＝２である、新規な［３，５−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）］−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＶ）。
【請求項４１】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＶ）の（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド。
【請求項４２】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＶ）の（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−ニコチンアミド。
【請求項４３】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＩＶ）の（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【請求項４４】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ｎ＝２である、新規な（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド（ＸＶ）。
【請求項４５】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、Ｙが０（なし）を表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＶ）の（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−４−ベンズアミド。
【請求項４６】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳを表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＶ）の（３−トリフルオロメチルチオ）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−４−ベンズアミド。
【請求項４７】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯを表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＶ）の（３−トリフルオロメチルスルフィニル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−４−ベンズアミド。
【請求項４８】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ＹがＳＯ２を表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＶ）の（３−トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−４−ベンズアミド。
【請求項４９】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＣＨを表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＶ）の（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド。
【請求項５０】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＶ）の（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【請求項５１】
請求項１に記載の式の新規な化合物を調製するのに有用な、Ｒがメチルを表し、ＸがＮを表し、ｎ＝１である、新規な式（ＸＶ）の（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【請求項５２】
式Ｉ：
【化２】
2008512448.tif 000035
［式中、記号は以下の意義：
【表１】
2008512448.tif 000036
を有する］
で示される新規なフェニルアミノピリミジン、あるいはその医薬上許容される酸付加塩の製法であって、
（ｉ）式（ＸＩ）：
【化３】
2008512448.tif 000037
［式中、Ｒは水素またはメチルを意味する］
で示される４−メチル−３−ニトロアニリンを、式（ＸＩＩ）：
【化４】
2008512448.tif 000038
［式中、ｎは１または２を表し、ＸはＮまたはＨを表し、Ｙは０（なし）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２を意味する］
で示されるトリフルオロメチルアロイルクロライドと、塩素化炭化水素溶媒および塩基の存在下、３０ないし４０℃の範囲の温度で縮合させ、式（ＸＩＩＩ）：
【化５】
2008512448.tif 000039
［式中、Ｒ、ｎ、ＸおよびＹは上記と同意義である］
で示される新規な中間体であるニトロトリフルオロメチルアロイルアミドを得、
（ｉｉ）式（ＸＩＩＩ）で示される得られた新規な化合物を、０−５℃の範囲にて金属−酸の還元剤を用いて還元し、式（ＸＩＶ）：
【化６】
2008512448.tif 000040
［式中、Ｒ、ｎ、ＸおよびＹは上記と同意義である］
で示される新規な中間体である、アミノトリフルオロメチルアロイルアミドを得；
（ｉｉｉ）式（ＸＩＶ）の化合物を、極性溶媒および無機酸の存在下、６０−９５℃の範囲にある温度でシアナミド（ＣＮＮＨ２）と縮合させ、式（ＸＶ）：
【化７】
2008512448.tif 000041
［式中、Ｒ、ｎ、ＸおよびＹは上記と同意義である］
で示される新規な中間体である、グアニジノトリフルオロメチルアロイルアミドの塩を得；
（ｉｖ）式（ＸＶ）の新規な化合物を、塩基の存在下、３０ないし４０℃の範囲の温度で式（ＸＶＩ）の化合物と縮合させて、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ、ｎ、Ｘは上記と同意義である）で示される新規な化合物を得、必要ならばその式（Ｉ）で示される新規な化合物を慣用的方法により医薬上許容される塩に変換することを含む、方法。
【請求項５３】
式（Ｉ）の新規な化合物を調製するための中間体として有用な、式（ＸＩＩＩ）：
【化８】
2008512448.tif 000042
で示される新規なニトロトリフルオロメチルアロイルアミドの調製方法であって、
式（ＸＩ）：
【化９】
2008512448.tif 000043
［式中、Ｒは水素またはメチルを意味する］
で示される４−メチル−３−ニトロアニリンを、式（ＸＩＩ）のトリフルオロメチルアロイルクロライド（ｎは１または２を表し、ＸはＮまたはＨを表し、Ｙは０（なし）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２を表す）と、塩素化炭化水素溶媒および塩基の存在下、３０ないし４０℃の範囲にある温度で縮合させて、式（ＸＩＩＩ）で示される新規な中間体であるニトロトリフルオロメチルアロイルアミドを得ることを含む、方法。
【請求項５４】
式（Ｉ）の新規な化合物を調製するのに有用な、式（ＸＩＶ）：
【化１０】
2008512448.tif 000044
［式中、Ｒ、Ｘ、ｎおよびＹは上記と同意義である］
で示される、新規なアミノトリフルオロメチルアロイルアミドの調製方法であって、
式（ＸＩＩＩ）の新規な化合物を、金属−酸の還元剤を用いて、０ないし５℃の範囲の温度で還元して、式（ＸＩＶ）の新規な化合物を得ることを含む、方法。
【請求項５５】
式（Ｉ）の新規な化合物を調製するための中間体として有用な、式（ＸＶ）：
【化１１】
2008512448.tif 000045
［Ｒおよびｎは上記と同意義である］
で示されるグアニジノトリフルオロメチルアロイルアミドの新規な塩の調製方法であって、式（ＸＩＶ）の化合物とシアナミド（ＣＮＮＨ２）とを、６０ないし９５℃の範囲の温度で、極性溶媒および無機酸の存在下で縮合させて、式（ＸＶ）の新規な中間体を得ることを含む、方法。
【請求項５６】
工程（ｉ）にて使用される塩素化炭化水素溶媒が、クロロホルム、塩化メチレンまたは塩化エチレン、好ましくはクロロホルムより選択されるところの、請求項５２ないし５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項（ｉ）にて使用される塩基が、アミン、ジプロピルアミンまたはジイソプロピルアミン、好ましくはトリエチルアミンから選択され、温度が３０ないし４０℃の範囲にあることが好ましいところの、請求項５２ないし５６に記載の方法。
【請求項５８】
式（ＸＩＩ）の新規な化合物を還元するための工程（ｉｉ）にて使用される金属−酸の還元剤が、塩化第一スズ／濃ＨＣｌ、鉄／濃ＨＣｌ、亜鉛−濃ＨＣｌ、好ましくは塩化第一スズ／濃ＨＣｌから選択されるところの、請求項５２ないし５７に記載の方法。
【請求項５９】
工程（ｉｉｉ）において使用される極性溶媒が、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、ｎ−ブタノールまたはこれらの混合物、好ましくはｎ−ブタノールから選択されるところの、請求項５２ないし５８に記載の方法。
【請求項６０】
水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基が工程（ｉｖ）において用いられることが好ましく、その温度が９０ないし９５℃の範囲にあるところの、請求項５２ないし５９に記載の方法。
【請求項６１】
上記した一般式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＸＶＩＩ）のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンを、式（ＸＩＩ）のトリフルオロメチルアロイルクロライドと縮合させて、
【化１２】
2008512448.tif 000046
一般式（Ｉ）の新規な化合物を得ることを含む、方法。
【請求項６２】
局所投与、腸内投与、例えば、経口または経直腸投与、または非経口投与に適する、医薬上許容される担体と一緒に上記した式（Ｉ）の化合物を含有する新規な医薬組成物。
【請求項６３】
医薬上許容される担体が、無機または有機の固体または液体から選択されるところの、請求項６２記載の新規な医薬組成物。
【請求項６４】
付加的に、１種または複数の賦形剤またはアジュバントを含有するところの、請求項６２または６３記載の新規な医薬組成物。
【請求項６５】
マイクロクリスタリンセルロース、マイクロファインセルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ショ糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクなどの希釈剤を含有するところの、請求項６２ないし６４に記載の新規な医薬組成物。
【請求項６６】
アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水添植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウムおよびデンプンなどの結合剤を含有するところの、請求項６２ないし６５に記載の新規な医薬組成物。
【請求項６７】
マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸などの矯味矯臭剤および矯味矯臭増強剤を含有するところの、請求項６２ないし６６に記載の新規な医薬組成物。
【請求項６８】
医薬上許容される着色剤を含有するところの、請求項６２ないし６７に記載の新規な医薬組成物。
【請求項６９】
実質的に実施例１、３、５、７および９に記載される、請求項１に記載の式（Ｉ）の新規な化合物を調製するのに有用な式（ＸＩＩＩ）ないし（ＸＶ）の新規な中間体。
【請求項７０】
実質的に実施例１、３、５、７および９に記載される、請求項１に記載の式（Ｉ）の新規な化合物を調製するのに有用な式（ＸＩＩＩ）ないし（ＸＶ）の新規な中間体の調製方法。
【請求項７１】
実質的に実施例１ないし１０に記載される上記式（Ｉ）の新規な化合物。
【請求項７２】
実質的に実施例１ないし１０に記載される上記式（Ｉ）の新規な化合物の調製方法。
【請求項７３】
実質的に実施例１１に記載される新規な医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規フェニルアミノピリミジン誘導体の調製に有用な新規中間体、新規フェニルアミノピリミジン誘導体、この新規フェニルアミノピリミジン誘導体を含む医薬組成物およびこれらの調製方法に関する。本発明は特に、下記の一般式Ｉの新規フェニルピリミジンアミン誘導体：
【０００２】
【化１】
2008512448.tif 000003
に関する。
【０００３】
式中、記号は次の意味を有する。
【表１】
2008512448.tif 000004
【０００４】
本発明はまた、上で定義された式Ｉの薬学的に許容される塩も提供する。さらに、本発明はまた、前記の新規化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の調製方法も提供する。本発明はまた、一般式Ｉの新規化合物を、通常用いられる薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物およびその調製方法も提供する。
【０００５】
式Ｉの新規化合物は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療に使用できる。これらの分子のＩＣ５０の値は０．１から１０．０ｎｍの範囲にあるので、これらの新規化合物は潜在的にＣＭＬの治療に有用である。
【背景技術】
【０００６】
フェニルピリミジンアミン誘導体は、特許ＷＯ  ９５０９８５１、ＷＯ  ９５０９８５３、ＥＰ  ０５８８７６２、ＷＯ  ９５０９８４７、ＷＯ  ９９０３８５４、およびＥＰ−Ｂ−０−５６４  ４０９により、腫瘍の治療に有効な化合物として知られている。
【０００７】
例えば、ＷＯ  ９５０９８５１において、一般式ＩＩの化合物：
【０００８】
【化２】
2008512448.tif 000005
または少なくとも１つの塩生成基を有するこのような化合物の塩が開示されており、
式中、
Ｒ１は置換された環式基であり、この環式基は、それぞれの場合に環内炭素原子で結合しており、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびイミダゾリルから選択され、この環式基の置換基は、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ８、−ＯＲ９およびフッ素置換低級アルキルであり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、互いに独立に、ハロゲンまたは低級アルキル（非置換であるか、あるいは、モノ−、またはジ−低級アルキルアミノによって置換されている）の１種または複数から選択され；また
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、−ＯＲ１６およびフッ素置換低級アルキルであり、式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、互いに独立に、ハロゲンまたは低級アルキル（非置換であるか、あるいは、モノ−、またはジ−低級アルキルアミノによって置換されている）から選択される。
【０００９】
ＷＯ  ９５０９８５８では、一般式ＩＩＩのＮ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体化合物：
【００１０】
【化３】
2008512448.tif 000006
またはこれらの塩が開示されている。
【００１１】
Ｒ０が、水素、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルである式ＩＩＩのＮ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体、またはそれらの塩：
Ｒ１は、
ａ）Ｎ−（アミノ−低級アルキル）−カルバモイル
ｂ）Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル
ｃ）ヒドラジノ
ｄ）シクロヘキシル−アミノ（非置換であるか、またはアミノよって置換されている）
ｅ）ピペラジニル（非置換であるか、またはアミノ−低級アルキルよって置換されている）
ｆ）モルホリニル、または
ｇ）低級アルキルアミノ（モルホリニル、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、シアノ、イミダゾリル、グアニジル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ピペラジニル、低級アルカノイルピペラジニル、ホルミルピペラジニル、プロリルアミドによって、または式、Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基によって置換されており、式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−エチル、メルカプトメチル、２−メチルチオ−エチル、インドール−３−イル−メチル、フェニル−メチル、４−ヒドロキシ−フェニル−メチル、カルバモイル−メチル、２−カルバモイル−エチル、カルボキシ−メチル、２−カルボキシ−エチル、４−アミノ−ブチル、３−グアニジル−プロピルであるか、あるいはＲは１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチルである）であり、また、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、プロペン−イルオキシ、カルボキシ、カルボキシ−メトキシ、エトキシカルボニル−メトキシ、スルファニルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）スルファニルアミド、Ｎ−メチル−ピペラジニル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−ナフチル、シクロペンチル、３，４−ジメチル−ベンジル、または、次の式の１つの基：
−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４＠ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４＠ａは、ヒドロキシ、アミノまたはイミダゾリルであり、Ｘは酸素または硫黄であり、ｍは１、２または３であり、ｎは２または３であり、Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたはモルホリニルであり、またＲ７はＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはフェニル（非置換であるか、あるいは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンによって、またはトリフルオロメチルによって一置換されている）である。Ｒ０が、水素、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルである式ＩＩＩのＮ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体またはそれらの塩：
Ｒ１は、
ａ）Ｎ−（アミノ−低級アルキル）−カルバモイル、
ｂ）Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル、
ｃ）ヒドラジノ、
ｄ）シクロヘキシル−アミノ（非置換であるか、またはアミノによって置換されている）
ｅ）ピペラジニル（非置換であるか、またはアミノ−低級アルキルによって置換されている）
ｆ）モルホリニル、または、
ｇ）低級アルキルアミノ（モルホリニル、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、シアノ、イミダゾリル、グアニジル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級−アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシ、ピペラジニル、低級アルカノイル−ピペラジニル、ホルミルピペラジニル、プロリルアミドによって、または式、Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の基によって置換されており、式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−エチル、メルカプトメチル、２−メチルチオ−エチル、インドール−３−イル−メチル、フェニル−メチル、４−ヒドロキシ−フェニル−メチル、カルバモイル−メチル、２−カルバモイル−エチル、カルボキシ−メチル、２−カルボキシ−エチル、４−アミノ−ブチル、３−グアニジル−プロピルであるか、あるいは、Ｒは１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチルである）であり、また、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、プロペン−イルオキシ、カルボキシ、カルボキシ−メトキシ、エトキシカルボニル−メトキシ、スルファニルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）スルファニルアミド、Ｎ−メチル−ピペラジニル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−ナフチル、シクロペンチル、３，４−ジメチル−ベンジル、または、次の式の１つの基：
−ＣＯ２Ｒ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４＠ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４であり、式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ４＠ａは、ヒドロキシ、アミノまたはイミダゾリルであり、Ｘは酸素または硫黄であり、ｍは１、２または３であり、ｎは２または３であり、Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたはモルホリニルであり、またＲ７はＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはフェニル（非置換であるか、あるいは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンによって、またはトリフルオロメチルによって一置換されている）である。
【００１２】
前記のＥＰ  ０５８８７６２（米国特許第５５１６７７５号と同じ）において、一般式ＩＶの化合物：
【００１３】
【化４】
2008512448.tif 000007
または薬学的に許容されるこれらの塩が開示されており、
式中、
Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、４−メチル−３−ピリジル、２−フリル、５−メチル−２−フリル、２，５−ジメチル−３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、２−ベンゾフリル、Ｎ−オキシド−２−ピリジル、Ｎ−オキシド−３−ピロジル、Ｎ−オキシド−４−ピリジル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、４−キノリニル、１−メチル−ピリジニウム−４−イルヨージド、ジメチルアミノフェニル、またはＮ−アセチル−Ｎ−メチルアミノフェニルであり、Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ２Ｈ５またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）アミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、プロペニルオキシ、カルボキシ、カルボキシメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、スルファニルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）スルファニルアミド、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−ナフチル、シクロペンチル、３，４−ジメチルベンジル、または次の式の１つの基：
−ＣＯ２Ｒ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）−Ｒ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−ＯＨ、
−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｒ、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０、−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１０、
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｘは酸素または硫黄であり、ｍは１、２または３であり、ｎは２または３であり、Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１０は１Ｈ−イミダゾール−１−イルまたはモルホリニルであり、またＲ１１はＣ１〜Ｃ３アルキルまたは非置換フェニル、あるいはＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって一置換されたフェニルである）であり、また他の置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【００１４】
ＥＰ  ０５６４  ４０９において、一般式Ｖの化合物：
【００１５】
【化５】
2008512448.tif 000008
または少なくとも１つの塩生成基を有するこのような化合物の塩が開示されており、
式中、
Ｒ１は、ピラジニル、１−メチル−１Ｈ−ピロリル、アミノ−もしくはアミノ−低級アルキル−置換フェニル（このアミノ基は、それぞれの場合において、遊離、アルキル化またはアシル化されている）、５員環内炭素原子で結合した１Ｈ−インドリルまたは１Ｈ−イミダゾリル、あるいは環内炭素原子で結合した非置換もしくは低級アルキル置換ピリジル（窒素原子で酸素により置換されていないかもしくは置換されている）であり、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ、互いに独立に、水素または低級アルキルであり、基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つまたは２つは、それぞれ、ニトロ、フルオロ置換低級アルコキシ、または次の式（Ｖａ）の基、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｎ−Ｒ１０（Ｖａ）
（式中、
Ｒ９は水素または低級アルキルであり、
Ｘはオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、
Ｙは酸素または基ＮＨであり、
Ｎは０または１であり、また
Ｒ１０は、少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族基、あるいは、芳香族基、芳香族−脂肪族基、脂環式基、脂環式−脂肪族基、複素環式基、または複素環式−脂肪族基である）であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の残りの基はそれぞれ、互いに独立に、水素、低級アルキル（非置換であるか、あるいは、遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルによって、またはモルホリニルによって置換されている）、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシル、遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノまたは遊離もしくはエステル化カルボキシである。
【００１６】
ＷＯ  ９５０９８４７において、一般式ＶＩのＮ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体：
【００１７】
【化６】
2008512448.tif 000009
または少なくとも１つの塩生成基を有するこのような化合物の塩が開示されており、
式中、
Ｒ１は、ナフチル、フルオレニル、アントラセニルまたは置換された環式基であり、この環式基はそれぞれの場合に環内炭素原子で結合しており、フェニル、ピリジル、１Ｈ−インドリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびイミダゾリルから選択され、このフェニル基の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、非置換またはハロゲン置換低級アルコキシから、式ＶＩａ、
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｍ−Ｒ３（ＶＩａ）
（式中、ｍは０または１であり、また
Ｒ３は、水素、ベンジル、低級アルキルまたはアミノ−低級アルキル（このアミノ基は、遊離、低級アルキル化または低級アルカノイル化されている）である）の基から、式ｍ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（ＶＩｂ）（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、互いに独立に、水素、あるいは非置換であるか、またはアミノ−もしくはヒドロキシ−置換低級アルキルである）の基から、式ＶＩｃ、
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７（ＶＩｃ）
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、互いに独立に、水素、低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は一緒に２価の基、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−を生成する）の基から、また式ＶＩｄ、
−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９（ＶＩｄ）
（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、互いに独立に、低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ８が水素であり、Ｒ９はアミノ−またはアミノ−シクロヘキシルであるか、あるいは、イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシによって、またはホルミルピペラジニルによって置換されている低級アルキルである）の基から選択され、他の前記環式基の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ−低級アルキル、非置換またはハロゲン置換低級アルコキシ、フタルイミド置換低級アルキルから、前記の式ＶＩａ、ｍまたはＶＩｃの基から、また、式ＶＩＩ、
−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、互いに独立に、水素または低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１はアミノもしくはアミノ−シクロヘキシルであるか、または、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、イミダゾリル、グアニジル、低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ、アミジノ、ジ−低級アルキルアミノ−シクロヘキシル、ピペラジニル、ホルミルピペラジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジヒドロキシホスホリルオキシによって、もしくはグリシルアミドによって置換されている低級アルキルである）の基から選択され；また
Ｒ２は、ニトロ、フッ素置換低級アルコキシ、または式ＶＩＩＩの基、
−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｎ−Ｒ１３（ＶＩＩＩ）
（式中、
Ｒ１２は水素または低級アルキルであり、
Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、
Ｙは酸素または基ＮＨであり、ｎは０または１であり、また
Ｒ１３は、少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族基、芳香族基、芳香族脂肪族基、脂環式基、脂環式−脂肪族基、複素環式基、または複素環式−脂肪族基である）
である。
【００１８】
さらに、ＥＰ  ０５６４４０９は、アテローム性動脈硬化症の治療における前記化合物の使用を開示する。特許ＷＯ  ９９０３８５４は、癌の治療におけるチロシンキナーゼ阻害剤としてのピリジルピリミジンアミン誘導体、特に、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓの式ＩＸの化合物ＣＧＰ５７１４８）の使用を記載する。Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）について報告されているＩＣ５０の値は３８ナノモル（ｎｍ）である。
【００１９】
【化７】
2008512448.tif 000010
【００２０】
２００１年９月１１日出願の最近のＮｏｖａｒｔｉｓの特許ＷＯ  ０２２２５９７において、式（Ｘ）の化合物：
【００２１】
【化８】
2008512448.tif 000011
または少なくとも１つの塩生成基を有するこのような化合物の塩が開示され、
式中、
Ｒ１はピラジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロリル；アミノ−もしくはアミノ−低級アルキル置換フェニル（このアミノ基はそれぞれの場合に、遊離、アルキル化またはアシル化されている）；１Ｈ−インドールもしくは１Ｈ−イミダゾリル（５員環内炭素原子で結合している）；あるいは、非置換または低級アルキル置換ピリジル（環内炭素原子で結合しており、また窒素原子で酸素により置換されていないかもしくは置換されている）；であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、互いに独立に、水素または低級アルキルであり、基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つは、式１１、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｘ）−（Ｙ）ｎ−Ｒ１０の基であり、
［式中、
Ｒ９は水素または低級アルキルであり、
Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノであり、
Ｙは、酸素または基ＮＨであり、ｎは０または１であり、また
Ｒ１０はフェニルであり、このフェニルは、ａ）アミノ；モノ−またはジ低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ホルミル；低級アルコキシ−カルボニル；および低級アルキル（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノによって置換されている）からなる群から選択される基によって置換されているか、あるいは、ｂ）ベンジルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジニル；ピペリジル、；ピペラジニル；ピペラジニル−カルボニル；モルホリニル；および、低級アルキル（ベンジルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルによって置換されている）からなる群から選択される非置換であるかまたは置換された基（この置換された基の置換基は、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−もしくはアミノ置換低級アルキル；トリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される）によって置換されており、ｃ）所望により、シアノ；低級アルキル；ヒドロキシ−もしくはアミノ−置換低級アルキル；トリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；アミノ；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；ベンゾイルアミノ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の基によってさらに置換されているが、但し、Ｒ１０は（４−メチル−ピペラジニル）−メチルフェニルではなく、基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の残りは、ぞれぞれ、互いに独立に、水素；低級アルキル（非置換であるか、または、遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニルもしくはモルホリニルによって置換されている）；低級アルカノール；トリフルオロメチル；遊離、エーテル化、もしくはエステル化ヒドロキシ；遊離、アルキル化もしくはアシル化アミノ；あるいは、遊離またはエステル化カルボキシである。
【００２２】
前記の部類に入るフェニルアミノピリドピリミジンは、白血病［特に、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ球性白血病、これらでは、特にアポトーシス的な作用機構が見出されている］のようなｂｃｒ−ａｂｌ陽性癌および腫瘍疾患の治療に非常に有用であることが見出されていることが知られている。結果として、関心および注目は、前記の化合物の部類に入る、さらに多くの新しい分子の開発に注がれている。
【００２３】
前記の目的を考慮しながら、本発明者等は前記の方向におけるＲ＆Ｄを続け、新しい分子ならびにこのような分子の調製方法の改善の両方についての特許を出願してきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
したがって、本発明の主な目的は、上で定義された一般式（Ｉ）の新規フェニルアミノピリドピリミジンおよび薬学的に許容されるそれらの塩を提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、０．１から１０．０ｎｍの範囲のＩＣ５０値を有する、上で定義された一般式（Ｉ）の新規フェニルアミノピリドピリミジンおよび薬学的に許容されるそれらの塩を提供することである。
【００２６】
本発明のさらに別の目的は、ＣＭＬの治療に有用である、上で定義された一般式（Ｉ）の新規フェニルアミノピリドピリミジンおよび薬学的に許容されるそれらの塩を提供することである。
【００２７】
本発明のさらに別の目的は、上で定義された一般式（Ｉ）の新規フェニルアミノピリドピリミジンおよび薬学的に許容されるそれらの塩の調製方法を提供することである。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、ＣＭＬの治療に有用な、一般式（Ｉ）の新規フェニルアミノピリドピリミジンおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む医薬組成物を提供することである。
【００２９】
本発明のさらに別の目的は、上で定義された一般式（Ｉ）の新規フェニルアミノピリドピリミジンおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む医薬組成物の調製方法を提供することである。
【００３０】
本発明のさらに別の目的は、上で定義された式（Ｉ）の新規化合物の調製に有用な新規中間体を提供することである。
【００３１】
本発明のさらに別の目的は、上で定義された式（Ｉ）の新規化合物の調製に有用な新規中間体の調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
こうして、本発明は一般式（Ｉ）のフェニルアミノピリドピリミジン：
【００３３】
【化９】
2008512448.tif 000012
および薬学的に許容されるこれらの塩を提供する。
【００３４】
式中、記号は次の意味を有する。
【表２】
2008512448.tif 000013
【００３５】
上の化合物のトリフルオロメチル基は、好ましくは、フェニル／ピリジニルに３位で結合しており（ｎ＝１の場合）、２つのこのような基が存在する場合、それらは好ましくは、３、５位で結合している（ｎ＝２の場合）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
特に好ましいのは、Ｒがメチル基を表し、トリフルオロメチル基がフェニル環／ピリジニル環の３位に存在する一般式（Ｉ）の化合物であり（ｎ＝１、シリーズＡ、シリーズＢ）、２つのこのような基が存在する場合、３、５位での結合が好ましい（ｎ＝２、シリーズＡ）。
【００３７】
特に非常に好ましいのは、Ｒがメチル基を表し、トリフルオロメチル基がフェニル環の３位、および３、５位に存在する（ｎ＝１および２、シリーズＡ）一般式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
前記化合物は、文献に報告されていないので、新規である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容される塩を生成する。例えば、塩は、塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸により、（あるいは）適切な有機カルボン酸（もしくは）スルホン酸により、例えば、脂肪族モノ−（もしくは）ジカルボン酸（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸（もしくは）シュウ酸）、（または）アミノ酸（例えば、アルギニン（もしくは）リシン）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、サリチル酸）、芳香族脂肪族カルボン酸（例えば、ニコチン酸）、脂肪族スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）ならびに芳香族スルホン酸（例えば、ベンゼンおよび４−トルエンスルホン酸）により生成される。
【００４０】
しかし、薬学的に許容される無毒の塩だけが治療の目的で使用されるので、これらの塩が好ましい。
【００４１】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉの新規フェニルアミノピリドピリミジン：
【００４２】
【化１０】
2008512448.tif 000014
（記号は下に記載されている意味を有する）および薬学的に許容されるこれらの酸付加塩の調製方法が提供され、この方法は、以下のｉからｉＶを含む。
【００４３】
（ｉ）式（ＸＩ）の４−メチル−３−ニトロアニリン：
【００４４】
【化１１】
2008512448.tif 000015
（式中、Ｒは水素またはメチルを表す）と、式（ＸＩＩ）のトリフルオロメチルアロイルクロライド：
【００４５】
【化１２】
2008512448.tif 000016
（ｎは１または２を表し、ＸはＮまたはＨを表す）とを、３０から４０℃の範囲の温度で、塩素化炭化水素溶媒および塩基の存在下で縮合させて、新規中間体である式（ＸＩＩＩ）のニトロトリフルオロメチルアロイルアミド：
【００４６】
【化１３】
2008512448.tif 000017
（Ｒおよびｎは前記の意味を有する）を得ること。
【００４７】
（ｉｉ）得られた式（ＸＩＩＩ）の新規化合物を、金属−酸の還元剤を用いて、０〜５℃の範囲の温度で還元して、新規中間体である式（ＸＩＶ）のアミノトリフルオロメチルアロイルアミド：
【００４８】
【化１４】
2008512448.tif 000018
（Ｒおよびｎは前記の意味を有する）を得ること。
【００４９】
（ｉｉｉ）式（ＸＩＶ）の化合物とシアナミド（ＣＮＮＨ２）とを、６０から９５℃の範囲の温度で、極性溶媒および無機酸の存在下で縮合させて、新規中間体である式（ＸＶ）のグアニジノトリフルオロメチルアロイルアミド：
【００５０】
【化１５】
2008512448.tif 000019
（Ｒおよびｎは前記の意味を有する）の塩を得ること。および
【００５１】
（ｉｖ）式（ＸＶ）の新規化合物と式（ＸＶＩ）の化合物とを、３０から４０℃の範囲の温度で、塩基の存在下で縮合させて、一般式（Ｉ）（Ｒ、ｎ、Ｘは上で定義された通りである）の新規化合物を得ること、また、望ましければ、式Ｉの新規化合物を通常の方法によって薬学的に許容される塩に変換すること。
【００５２】
上で定義した方法が下に記載されるスキームＩに示されている。
【００５３】
【化１６】
2008512448.tif 000020
【００５４】
【化１７】
2008512448.tif 000021
【００５５】
【化１８】
2008512448.tif 000022
【００５６】
【化１９】
2008512448.tif 000023
【００５７】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉの新規化合物の調製のための中間体として有用な、式（ＸＩＩＩ）の新規ニトロトリフルオロメチルアロイルアミド：
【００５８】
【化２０】
2008512448.tif 000024
の調製方法が提供され、この方法は、式（ＸＩ）の４−メチル−３−ニトロアニリン：
【００５９】
【化２１】
2008512448.tif 000025
（式中、Ｒは水素またはメチルを表す）と、式（ＸＩＩ）のトリフルオロメチルアロイルクロライド：
【００６０】
【化２２】
2008512448.tif 000026
（ｎは１または２を表し、ＸはＮまたはＨを表す）とを、３０から４０℃の範囲の温度で、塩素化炭化水素溶媒および塩基の存在下で縮合させて、新規中間体である式（ＸＩＩＩ）のニトロトリフルオロメチルアロイルアミド：
【００６１】
【化２３】
2008512448.tif 000027
を得ることを含む。
【００６２】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉの新規化合物の調製に有用な、式（ＸＩＶ）の新規アミノトリフルオロメチルアロイルアミド：
【００６３】
【化２４】
2008512448.tif 000028
（Ｒおよびｎは前記の意味を有する）の調製方法が提供され、この方法は、式（ＸＩＩＩ）の新規化合物を、金属−酸の還元剤を用いて、０〜５℃の範囲の温度で還元して、式ＸＩＶの新規化合物を得ることを含む。
【００６４】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉの新規化合物の調製のための中間体として有用な、式（ＸＶ）の新規グアニジノトリフルオロメチルアロイルアミド：
【００６５】
【化２５】
2008512448.tif 000029
（Ｒおよびｎは前記の意味を有する）の塩の調製方法が提供され、この方法は、式（ＸＩＶ）の化合物とシアナミド（ＣＮＮＨ２）とを、６０から９５℃の範囲の温度で、極性溶媒および無機酸の存在下で縮合させて、式（ＸＶ）の新規中間体を得ることを含む。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態において、工程（ｉ）において使用される塩素化炭化水素溶媒は、クロロホルム、塩化メチレンまたは塩化エチレンから選択され、好ましくはクロロホルムであり得る。
【００６７】
使用される塩基は、トリエチルアミン、ジプロピルアミンまたはジイソプロピルアミンから選択され、好ましくはトリエチルアミンであり得る。温度は、好ましくは３０から４０℃の範囲にあり得る。
【００６８】
別の実施形態において、式ＸＩＩの新規化合物を還元するための工程（ｉｉ）において使用される金属−酸の還元剤は、塩化第一スズ／濃ＨＣｌ、鉄／濃ＨＣｌ、亜鉛−濃ＨＣｌから選択され、好ましくは塩化第一スズ／濃ＨＣｌであり得る。
【００６９】
工程（ｉｉｉ）において使用される極性溶媒は、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、ｎ−ブタノールまたはこれらの混合物から選択され、好ましくはｎ−ブタノールであり得る。
【００７０】
好ましくは、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基が、工程（ｉｖ）において用いられ、その温度は９０から９５℃の範囲であり得る。
【００７１】
本発明のさらに別の実施形態において、上で定義された一般式Ｉの化合物の別の調製方法が提供される。
【００７２】
こうして、本発明は、上で定義された一般式Ｉの化合物の調製方法を提供し、この方法は以下のｉおよびｉｉを含む。
【００７３】
（ｉ）式（ＸＶＩＩ）のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン：
【００７４】
【化２６】
2008512448.tif 000030
を通常の方法によって調製すること。
【００７５】
（ｉｉ）式（ＸＶＩＩ）のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミンと、式（ＸＩＩ）のトリフルオロメチルアロイルクロライドとを縮合させて、一般式Ｉ［Ｒ、ｎ、Ｘは上で定義された通りである］の新規化合物を得ること。
【００７６】
上で定義された式（Ｉ）の化合物は、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼを阻害するので、上で説明したように、白血病（特に、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ球性白血病、これらでは、特にアポトーシス的な作用機構が見出されている）のような、ｂｃｒ−ａｂｌ陽性癌および腫瘍疾患の治療に適している。
【００７７】
本発明は、活性成分の有効量を、特に前記疾患の１つの防止または治療に有効な量を、薬学的に許容される担体（局所、経腸（例えば経口もしくは直腸）、または非経口投与に適しており、また無機または有機の固体または液体であり得る）と共に含む医薬組成物に関する。（複数の）活性成分以外に、本発明の医薬組成物は１種または複数の賦形剤またはアジュバントを含み得る。賦形剤の選択および使用量は、処方技師が、経験と、その分野における標準的手順および参考文献についての配慮に基づいて、容易に決めることができる。
【００７８】
稀釈剤は固体医薬組成物の嵩を増し、この組成物を含む医薬の剤形が患者および治療奉仕者にとってより取り扱い易いようにすることができる。固体組成物のための稀釈剤には、例えば、マイクロクリスタリンセルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、マイクロファインセルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌｉｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが含まれる。
【００７９】
剤形（例えばカプセル）に詰め込まれた固体医薬組成物は、活性成分と他の賦形剤とが圧縮後に結合するのを助けることもその機能である賦形剤を含み得る。固体医薬組成物のための結合剤には、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、ｃａｒｂｏｐｏｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水添植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウムおよびデンプンが含まれる。
【００８０】
詰め込まれた固体医薬組成物の、患者の胃の中での溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することによって増すことができる。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））およびデンプンが含まれる。
【００８１】
詰め込まれていない個体組成物の流動性を改善するために、また投薬量の正確さを向上させるために、滑剤を添加してもよい。滑剤として機能し得る賦形剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよびリン酸三カルシウムが含まれる。
【００８２】
カプセルのような剤形が粉末組成物の詰込みによって製造される場合、その組成物はポンチとダイスによる圧力を受ける。いくつかの賦形剤および活性成分は、ポンチおよびダイスの表面に付着する傾向を有するために、製品に窪みや他の表面異常を生じ得る。付着を減らし、ダイスからの製品の取出しを容易にするために、組成物に滑沢剤を添加してもよい。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水添ヒマシ油、水添植物油、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛が含まれる。
【００８３】
矯味矯臭剤および矯味矯臭増強剤は、剤形を患者にとって、より口に合うものにする。本発明の組成物に含め得る、医薬製品のための一般的な矯味矯臭剤および矯味矯臭増強剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸が含まれる。
【００８４】
固体組成物はまた、それらの外観を向上させ、および／または、患者による確認を容易にするために、薬学的に許容される着色剤のいずれかを用いて着色されてもよい。
【００８５】
本発明の詳細が下に記載される実施例において記載され、これらの実施例は、本発明を例示するためにのみ記載されており、したがって、それらは本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８６】
実施例１
式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドの調製：
工程Ｉ：式（ＸＩＩＩ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の新規（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミドの調製：
第１の段階において、出発材料の１つとして用いる３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを次の様にして調製する。
【００８７】
塩化チオニル（３１２．０ｇ、２．６３ｍｏｌ）を、３−トリフルオロメチル安息香酸（１００ｇ、０．５３ｍｏｌ）のクロロホルム（１０００ｍｌ）溶液に、室温で１５分間かけて加える。反応混合物を還流温度に１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを、減圧下に４０℃で、クロロホルムと一緒に留去する。留去の終了後、得られたトリフルオロメチルベンゾイルクロライドを室温まで冷却し、１００ｍｌのクロロホルムに溶かす。
【００８８】
４−メチル−３−ニトロアニリン（４９．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）のクロロホルム（６００ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミン（１６１．０ｇ、１．５９ｍｏｌ）を加える。前記の通り調製したトリフルオロメチルベンゾイルクロライド（クロロホルム中）を、−５℃で６０〜７５分間かけて滴下して加える。得られた懸濁液を−５℃で１時間撹拌する。この懸濁液を８００ｍｌの残留容量になるまで蒸留濃縮し、濾過し、冷クロロホルム（２５０ｍｌ）で洗い、真空乾燥して、式（ＩＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の新規（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミドの８５．０ｇ（８３％）を、薄い黄色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８％）融解範囲：１６２〜１６４℃。
【００８９】
工程ＩＩ：式（ＸＩＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の新規（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミドの調製：
工程１において記載した方法によって調製した式（ＸＩＩＩ）の（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（８５ｇ、０．２６ｍｏｌ）および塩化第一スズ（２９７．５ｇ、１．３ｍｏｌ）の無水エタノール（４９０ｍｌ）懸濁液を、還流温度に３０分間加熱する。次いで、得られた懸濁液を室温に冷却し、４Ｌの氷冷水に投入する。この反応混合物のｐＨを８．０に、２．４Ｌの５％水酸化ナトリウム溶液により調節し、２×２Ｌの酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル層を、水および塩水（ｂｒｉｎｅ）で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを完全に留去し、残留物に５００ｍｌのヘキサンを加え、濾過する。濾過ケーキを６０℃で真空乾燥して、式（ＸＩＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の新規（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミドの６０．０ｇ（８０％）を、黄色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）融解範囲：１４５〜１４９℃。
【００９０】
工程ＩＩＩ：式（ＸＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミドの調製：
工程ＩＩに記載した方法によって調製した式（ＸＩＶ）の（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド（６０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４００ｍｌ）懸濁液を順次、ｐＨが２．５になるまで濃硝酸（１３ｇ）により、またシアナミド（１２．６ｇ、０．３ｍｏｌ）の水（１３ｍｌ）溶液により、３０分間かけて処理する。得られた反応混合物を還流温度で６時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空下に完全に留去し、残留物を室温になるまで放冷する。２４０ｍｌのメタノールおよび２４０ｍｌのＩＰＥの混合物を反応物に加え、室温で１時間撹拌する。生成物を吸引濾過し、メタノールおよびＩＰＥの混合物（３×５０ｍｌ）で洗い、６０℃で真空乾燥して、式（ＸＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミドの硝酸塩の４３．２ｇ（理論値の５３％）を得る（ＨＰＬＣによる面積９９％）融解範囲：２４３〜２４５℃。
【００９１】
工程（ＩＶ）：式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドの調製：
工程（ＸＶ）に記載した方法によって調製した（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド硝酸塩（４３ｇ、０．１１ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２９０ｍｌ）懸濁液（窒素雰囲気下にある）を、水酸化ナトリウムのフレーク（６．９ｇ、０．１７ｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン（１８．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）により順次処理する。得られた懸濁液を還流温度に２時間加熱する。反応混合物は均一な濃いオレンジ色の溶液になり、ｎ−ブタノールの蒸留によってジメチルアミンを除去する。反応物を室温まで冷却し、水およびクロロホルム（２５０ｍｌ＋２５０ｍｌ）の混合物を加え、クロロホルム層を分取する。クロロホルム層を水で洗い、４０ｍｌの残留容量になるまで蒸留濃縮する。酢酸エチル（２００ｍｌ）を反応物に加え、吸引濾過し、分離した固体を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗い、６０℃で真空乾燥する。収量：薄い黄色の結晶として、式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の新規（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを２９．０ｇ（理論値の６０％）
（ＨＰＬＣによる純度９９．８９％）融解範囲：２１１〜２１３℃。
ＩＣ５０：８ｎＭ（図１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
２．２３（ｓ，３Ｈ）；７．２０〜９．２８（アリール，１３Ｈ）；１０．４２（ｓ，１Ｈ）
分析                ：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ
分子量              ：４４９．０
ＩＲ                ：ＫＢｒディスク
−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ    ：３４４５ｃｍ−１
−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ    ：１６４８ｃｍ−１
【００９２】
実施例２
式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドの別の調製方法：
第１の段階において、出発材料の１つとして用いる３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを次の様にして調製する。
【００９３】
塩化チオニル（２．６５ｋｇ、３．７２ｍｏｌ）を、３−トリフルオロメチル安息香酸（０．８４８ｋｇ、４．４６ｍｏｌ）およびＤＭＦ（８．５ｍｌ）のクロロホルム（９Ｌ）溶液に、室温で１５分間かけて加える。反応混合物を還流温度に１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下に４０℃で、クロロホルムと一緒に留去する。留去の終了後、得られた３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを室温まで冷却し、６００ｍｌのクロロホルムに溶かす。
【００９４】
式（ＸＶＩＩ）のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン（１．０３ｋｇ、３．７２ｍｏｌ）のクロロホルム（９Ｌ）溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミン（１．３５ｋｇ、１３．３７ｍｏｌ）を加える。前記の通りに調製したトリフルオロメチルベンゾイルクロライド（クロロホルム中）を、−５℃で、６０〜７５分間かけて滴下して加える。得られた懸濁液を−５℃で１時間撹拌する。懸濁液を、残留容量が６Ｌになるまで留去し、濾過し、脱塩水およびメタノール（２．５Ｌ）で洗い、真空乾燥して、式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の新規（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドの１ｋｇ（６０％）を、薄い黄色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる面積９５．０％）。この生成物を、３倍の容量の酢酸エチルにより還流し、４０℃で濾過することによってさらに精製した［０．８５ｋｇ、５０．９％］（ＨＰＬＣによる純度９８．５％）融解範囲：２１０〜２１３℃。
【００９５】
実施例３
（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝２である）の調製
工程Ｉ：新規（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＩＩ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝２である）の調製：
第１の段階において、出発材料の１つとして用いる３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロライドを次の様にして調製する。
【００９６】
塩化チオニル（５７６．０ｇ、４．８ｍｏｌ）を、３，５−ビストリフルオロメチル安息香酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（２５０ｇ、０．９７ｍｏｌ）のクロロホルム（２．５Ｌ）溶液に、室温で１５分間かけて加える。反応混合物を還流温度に１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを、減圧下に４０℃で、クロロホルムと一緒に留去する。留去の終了後、得られた３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロライドを室温まで冷却し、４００ｍｌのクロロホルムに溶かす。４−メチル−３−ニトロアニリン（９２．０ｇ、０．６０ｍｏｌ）のクロロホルム（１．２Ｌ）溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミン（３０４．８ｇ、３．０ｍｏｌ）を加える。３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロライド（クロロホルム中）を、−５℃で６０〜７５分間かけて滴下して加える。得られた懸濁液を−５℃で１時間撹拌する。この懸濁液を８００ｍｌの残留容量になるまで蒸留濃縮し、濾過し、冷クロロホルム（２００ｍｌ）で洗い、真空乾燥して、新規（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＩＩ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝２である）の１６０．０ｇ（６８％）を、クリーム色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）融解範囲：１２３〜１３０℃。
【００９７】
工程ＩＩ：（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝２である）の調製：
新規（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（ＸＩＩＩ）（１６０ｇ、０．４１ｍｏｌ）および塩化第一スズ（４６０．８ｇ、２．０ｍｏｌ）の無水エタノール（８５０ｍｌ）懸濁液を、還流温度に４０分間加熱する。次いで、得られた懸濁液を室温に冷却し、５Ｌの氷冷水に投入する。この反応混合物のｐＨを８．０に、４．３Ｌの５％水酸化ナトリウム溶液により調節し、２×２Ｌの酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル層を、水および塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを完全に留去し、残留物に５００ｍｌのヘキサンを加え、濾過する。濾過ケーキを６０℃で真空乾燥して、式（Ｖ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝２である）の新規（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミドの９６．０ｇ（６５％）を、黄色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８．５％）融解範囲：１５３〜１５６℃。
【００９８】
工程ＩＩＩ：（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド（ＸＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝２である）の調製：
（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド（９０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５００ｍｌ）懸濁液を順次、ｐＨが２．５になるまで濃硝酸（１５．９ｇ）により、またシアナミド（１５．７ｇ、０．３７ｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）溶液により、３０分間かけて処理する。得られた反応混合物を還流温度で６時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空下に完全に留去し、残留物を室温になるまで放冷する。１８０ｍｌのメタノールおよび１８０ｍｌのＩＰＥの混合物を反応物に加え、室温で１時間撹拌する。生成物を吸引濾過し、メタノールおよびＩＰＥの混合物（３×５０ｍｌ）で洗い、６０℃で真空乾燥して、式（ＸＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝２である）の新規（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミドの硝酸塩の７２．０ｇ（理論値の６２％）を得る（ＨＰＬＣによる純度９９．２％）融解範囲：２８５〜２８７℃。
【００９９】
工程（ＩＶ）：（３、５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝２である）の調製：
（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド硝酸塩（７０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４７０ｍｌ）懸濁液（窒素雰囲気下にある）を、水酸化ナトリウムのフレーク（７．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン（２８．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）により順次処理する。得られた懸濁液を還流温度に２時間加熱する。反応混合物は均一な濃いオレンジ色の溶液になり、ｎ−ブタノールの蒸留によってジメチルアミンを除去する。反応物を室温まで冷却し、水およびクロロホルム（３００ｍｌ＋３００ｍｌ）の混合物を加え、クロロホルム層を分取する。クロロホルム層を水で洗い、７０ｍｌの残留容量になるまで蒸留濃縮する。酢酸エチル（３５０ｍｌ）を反応物に加え、吸引濾過し、分離した固体を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗い、６０℃で真空乾燥する。収量：薄い黄色の結晶として、式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝２である）の（３、５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを４８．０ｇ（理論値の６２％）（ＨＰＬＣによる純度９９．９％）
融解範囲：２４８〜２５０℃、ＩＣ５０：０．７ｎｍ（図２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
２．２４（ｓ，３Ｈ）；７．２２〜９．２８（アリール，１２Ｈ）；１０．６１（ｓ，１Ｈ）
分析                ：Ｃ２５Ｈ１７Ｆ６Ｎ５Ｏ
分子量              ：５１７．０
ＩＲ                ：ＫＢｒディスク
−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ    ：３４４５．３ｃｍ−１
−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ    ：１６５１．６ｃｍ−１
【０１００】
実施例４
（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝２である）の別の調製方法
第１の段階において、出発材料の１つとして用いる３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロライドを次の様にして調製する。
【０１０１】
塩化チオニル（２．０４ｋｇ、１７．２ｍｏｌ）を、３、５−ビストリフルオロメチル安息香酸（８５５．０ｇ、３．３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（９ｍｌ）のクロロホルム（９Ｌ）溶液に、室温で１５分間かけて加える。反応混合物を還流温度に１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下に４０℃で、クロロホルムと一緒に留去する。留去の終了後、得られた３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロライドを室温まで冷却し、７００ｍｌのクロロホルムに溶かす。
【０１０２】
式（ＸＶＩＩ）のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン（０．７３ｋｇ、２．６４ｍｏｌ）のクロロホルム（９Ｌ）溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミン（１．０３ｋｇ、１０．２ｍｏｌ）を加える。３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロライド（クロロホルム中）を、−５℃で、６０〜７５分間かけて滴下して加える。得られた懸濁液を−５℃で１時間撹拌する。懸濁液を、濾過し、脱塩水およびメタノールで洗い、１．３ｋｇの湿った標題の粗化合物を得て、メタノールからの晶析により（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝２である）の０．８２ｋｇ（６０％）を、クリーム色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９９．９％）融解範囲：２４８〜２５０℃。
【０１０３】
実施例５
（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の調製：
工程Ｉ：新規（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（式ＸＩＩＩ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の調製：
第１の段階において、出発材料の１つとして用いるトリフルオロメチルベンゾイルクロライドを次の様にして調製する。
【０１０４】
塩化チオニル（６２．４ｇ、０．５３ｍｏｌ）を、２−トリフルオロメチル安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２０．０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に、室温で１５分間かけて加える。反応混合物を還流温度に１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを、減圧下に４０℃で、クロロホルムと一緒に留去する。留去の終了後、得られたトリフルオロメチルベンゾイルクロライドを室温まで冷却し、１００ｍｌのクロロホルムに溶かす。４−メチル−３−ニトロアニリン（９．８０ｇ、０．０６ｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミン（３２．２ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加える。前記の通り調製したトリフルオロメチルベンゾイルクロライド（クロロホルム中）を、−５℃で３０〜４５分間かけて滴下して加える。得られた懸濁液を−５℃で１時間撹拌する。この懸濁液を１５０ｍｌの残留容量になるまで蒸留濃縮し、濾過し、冷クロロホルムで洗い、真空乾燥して、式（ＸＩＩＩ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の新規（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミドの１９．０ｇ（９２％）を、薄い黄色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９７．５０％）融解範囲：１２０〜１３０℃。
【０１０５】
工程ＩＩ：式（ＸＩＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の新規（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミドの調製：
工程Ｉに記載した方法によって調製した式（ＸＩＩＩ）の（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミド（１９ｇ、０．０５８ｍｏｌ）および塩化第一スズ（５９．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍｌ）懸濁液を、還流温度に３０分間加熱する。次いで、得られた懸濁液を室温に冷却し、１Ｌの氷冷水に投入する。この反応混合物のｐＨを８．０に、０．５Ｌの５％水酸化ナトリウム溶液により調節し、２×０．５Ｌの酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル層を、水および塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを完全に留去し、残留物に１００ｍｌのヘキサンを加え、濾過する。濾過ケーキを６０℃で真空乾燥して、式（ＸＩＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の新規（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミドの１４．０ｇ（８３％）を、黄色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８．４％）融解範囲：１２８〜１３５℃。
【０１０６】
工程ＩＩＩ：式（ＸＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド調製：
工程（ＩＩ）に記載した方法によって調製した式（ＸＩＶ）の（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミド（１４ｇ、０．０４７ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１００ｍｌ）懸濁液を順次、ｐＨが２．５になるまで濃硝酸（２．６ｇ）により、またシアナミド（２．５ｇ、０．０６ｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液により、１０分間かけて処理する。得られた反応混合物を還流温度で４〜６時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空下に完全に留去し、残留物を室温になるまで放冷する。５０ｍｌのメタノールおよび５０ｍｌのＩＰＥの混合物を反応物に加え、室温で１時間撹拌する。生成物を吸引濾過し、メタノールおよびＩＰＥの混合物（３×２０ｍｌ）で洗い、６０℃で真空乾燥して、式（ＸＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミドの硝酸塩の８．６ｇ（理論値の５２％）を得る（ＨＰＬＣによる純度９９．１％）融解範囲：１６０〜１６５℃。
【０１０７】
工程（ＩＶ）：式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドの調製：
工程（ＸＶ）に記載した方法によって調製したＮ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル）−ベンズアミド硝酸塩（８．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（６０ｍｌ）懸濁液（窒素雰囲気下にある）を、水酸化ナトリウムのフレーク（１．４ｇ、０．０３ｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン（３．７２ｇ、０．０２ｍｏｌ）により順次処理する。得られた懸濁液を還流温度に２時間加熱する。反応混合物は均一な濃いオレンジ色の溶液になり、ｎ−ブタノールの蒸留によってジメチルアミンを除去する。反応物を室温まで冷却し、水およびクロロホルム（５０ｍｌ＋５０ｍｌ）の混合物を加え、クロロホルム層を分取する。クロロホルム層を水で洗い、１０ｍｌの残留容量になるまで蒸留濃縮する。酢酸エチル（４０ｍｌ）を反応物に加え、吸引濾過し、分離した固体を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）および水（２×１０ｍｌ）で洗い、６０℃で真空乾燥する。収量：くすんだ白色の結晶として、式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の新規（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを６．２ｇ（理論値の６４％）融解範囲：２０６〜２０７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
２．２（ｓ，３Ｈ）；７．２０〜９．２８（アリール，１３Ｈ）；１０．４（ｓ，１Ｈ）
分析                ：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ
分子量              ：４４９．０
ＩＲ                ：ＫＢｒディスク
−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ    ：３４３１．２ｃｍ−１
−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ    ：１６５５．９ｃｍ−１
【０１０８】
実施例６
（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の別の調製方法：
第１の段階において、出発材料の１つとして用いる２−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを次の様にして調製する。
【０１０９】
塩化チオニル（１５６ｇ、１．３ｍｏｌ）を、２−トリフルオロメチル安息香酸（５０．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）のクロロホルム（２５０ｍｌ）溶液に、室温で１５分間かけて加える。反応混合物を還流温度に１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下に４０℃で、クロロホルムと一緒に留去する。留去の終了後、得られたトリフルオロメチルベンゾイルクロライドを室温まで冷却し、１００ｍｌのクロロホルムに溶かす。
【０１１０】
式（ＸＶＩＩ）のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン（５５．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のクロロホルム（４４０ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミン（７９．６ｇ、０．７８８ｍｏｌ）を加える。前記の通りに調製したトリフルオロメチルベンゾイルクロライド（クロロホルム中）を、−５℃で、３０〜４５分間かけて滴下して加える。得られた懸濁液を−５℃で１時間撹拌する。懸濁液を、濾過し、脱塩水およびメタノールで洗い、真空乾燥して、新規４−（２−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＣＨを表し、ｎ＝１である）の５１．９ｇ（５８％）を、薄い黄色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９９．５０％）。
【０１１１】
実施例７
（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の調製：
工程Ｉ：式（ＸＩＩＩ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の新規（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ベンズアミドの調製：
第１の段階において、出発材料の１つとして用いる６−トリフルオロメチルニコチノイルクロライドを次の様にして調製する。
【０１１２】
塩化チオニル（１５．６ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、６−トリフルオロメチルニコチン酸（ＧＥＯＲＧＡＮＩＣＳ（コンソーシアム）、チェコ共和国）（５．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、室温で１５分間かけて加える。反応混合物を還流温度に１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを、減圧下に４０℃で、クロロホルムと一緒に留去する。留去の終了後、得られた６−トリフルオロメチルニコチノイルクロライドを室温まで冷却し、１０ｍｌのクロロホルムに溶かす。４−メチル−３−ニトロアニリン（２．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミン（８．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加える。前記の通り調製した６−トリフルオロメチルニコチノイルクロライド（クロロホルム中）を、−５℃で３０分間かけて滴下して加える。得られた懸濁液を−５℃で１時間撹拌する。この懸濁液を、濾過し、冷クロロホルムで洗い、真空乾燥して、式（ＸＩＩＩ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の新規（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミドの３．６ｇ（７０％）を、薄い黄色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８．０％）融解範囲：１６７〜１７１℃。
【０１１３】
工程ＩＩ：式（ＸＩＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の新規（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製：
工程Ｉに記載した方法によって調製した式（ＸＩＩＩ）の（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミド（３．６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および塩化第一スズ（１２．４ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の無水エタノール（２５ｍｌ）懸濁液を、還流温度に３０分間加熱する。次いで、得られた懸濁液を室温に冷却し、０．２８Ｌの氷冷水に投入する。この反応混合物のｐＨを８．０に、５％水酸化ナトリウム溶液により調節し、２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル層を、水および塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを完全に留去し、残留物に１０ｍｌのヘキサンを加え、濾過する。濾過ケーキを６０℃で真空乾燥して、式（ＸＩＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の新規（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ベンズアミドの３．０ｇ（９２％）を、黄色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８％）融解範囲：１７４〜１８０．５℃。
【０１１４】
工程ＩＩＩ：式（ＸＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製：
工程（ＩＩ）に記載した方法によって調製した式（ＸＩＶ）の（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド（３．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２０ｍｌ）懸濁液を順次、ｐＨが２．５になるまで濃硝酸（０．６５ｇ）により、またシアナミド（０．６４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液により、５分間かけて処理する。得られた反応混合物を還流温度で５時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空下に完全に留去し、残留物を室温になるまで放冷する。１２ｍｌのメタノールおよび１２ｍｌのＩＰＥの混合物を反応物に加え、室温で１時間撹拌する。生成物を吸引濾過し、メタノールおよびＩＰＥの混合物（３×１０ｍｌ）で洗い、６０℃で真空乾燥して、式（ＸＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの硝酸塩の１．７０ｇ（理論値の５０％）を得る（ＨＰＬＣによる純度９９．１％）融解範囲：２８７．６〜２９２．４℃。
【０１１５】
工程ＩＶ：式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミドの調製
工程（ＸＶ）に記載した方法によって調製した（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ニコシンアミド硝酸塩（１．７ｇ、０．００５ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１２ｍｌ）懸濁液（窒素雰囲気下にある）を、水酸化ナトリウムのフレーク（０．２２ｇ、０．００５ｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン（０．８５ｇ、０．００５ｍｏｌ）により順次処理する。得られた懸濁液を還流温度に２時間加熱する。反応混合物は均一な濃いオレンジ色の溶液になり、ｎ−ブタノールの蒸留によってジメチルアミンを除去する。反応物を室温まで冷却し、水およびクロロホルム（５０ｍｌ＋５０ｍｌ）の混合物を加え、クロロホルム層を分取する。クロロホルム層を水で洗い、５ｍｌの残留容量になるまで蒸留濃縮する。酢酸エチル（２５ｍｌ）を反応物に加え、吸引濾過し、分離した固体を酢酸エチルおよび水で洗い、６０℃で真空乾燥する。収量：薄い黄色の結晶として、式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の新規（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミドを１．４ｇ（理論値の６２％）（ＨＰＬＣによる純度９９．９％）融解範囲：２４３〜２４４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
２．２（ｓ，３Ｈ）；７．２０〜９．２８（アリール，１２）；１０．７（ｓ，１Ｈ）
分析                ：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ
分子量              ：４５０．０
ＩＲ                ：ＫＢｒディスク
−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ    ：３４４４ｃｍ−１
−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ    ：１６４８ｃｍ−１
【０１１６】
実施例８
（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の別の調製方法：
第１の段階において、出発材料の１つとして用いる６−トリフルオロメチルニコチノイルクロライドを次の様にして調製する。
【０１１７】
塩化チオニル（１５．６ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、６−トリフルオロメチルニコチン酸（ＧＥＯＲＧＡＮＩＣＳ（コンソーシアム）、チェコ共和国）（５．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、室温で１５分間かけて加える。反応混合物を還流温度に１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下に４０℃で、クロロホルムと一緒に留去する。留去の終了後、得られた６−トリフルオロメチルニコチノイルクロライドを室温まで冷却し、１０ｍｌのクロロホルムに溶かす。式（ＸＶＩＩ）のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン（４．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミン（８．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加える。前記の通りに調製した６−トリフルオロメチルニコチノイルクロライド（クロロホルム中）を、−５℃で、３０分間かけて滴下して加える。得られた懸濁液を−５℃で１時間撹拌する。懸濁液を、濾過し、脱塩水およびメタノールで洗い、真空乾燥して、新規（６−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の４．３ｇ（６０％）を、クリーム色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８．０％）融解範囲：２４２〜２４４℃。
【０１１８】
実施例９
（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の調製：
工程Ｉ：式（ＸＩＩＩ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の新規（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミドの調製：
第１の段階において、出発材料の１つとして用いる５−トリフルオロメチルニコチノイルクロライドを次の様にして調製する。
【０１１９】
塩化チオニル（１５．６ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、５−トリフルオロメチルニコチン酸（ＧＥＯＲＧＡＮＩＣＳ（コンソーシアム）、チェコ共和国）（５．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、室温で１５分間かけて加える。反応混合物を還流温度に１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを、減圧下に４０℃で、クロロホルムと一緒に留去する。留去の終了後、得られた６−トリフルオロメチルニコチノイルクロライドを室温まで冷却し、１０ｍｌのクロロホルムに溶かす。４−メチル−３−ニトロアニリン（２．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミン（８．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加える。前記の通り調製した６−トリフルオロメチルニコチノイルクロライド（クロロホルム中）を、−５℃で３０分間かけて滴下して加える。得られた懸濁液を−５℃で１時間撹拌する。この懸濁液を、濾過し、冷クロロホルムで洗い、真空乾燥して、式（ＸＩＩＩ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の新規（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミドの３．６ｇ（７０％）を、薄い黄色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８．０％）融解範囲：１６７〜１７１℃。
【０１２０】
工程ＩＩ：式（ＸＩＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の新規（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製：
工程Ｉに記載した方法によって調製した式（ＸＩＩＩ）の（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミド（３．６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および塩化第一スズ（１２．４ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の無水エタノール（２５ｍｌ）懸濁液を、還流温度に３０分間加熱する。次いで、得られた懸濁液を室温に冷却し、０．２８Ｌの氷冷水に投入する。この反応混合物のｐＨを８．０に、５％水酸化ナトリウム溶液により調節し、２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル層を、水および塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを完全に留去し、残留物に１０ｍｌのヘキサンを加え、濾過する。濾過ケーキを６０℃で真空乾燥して、式（ＸＩＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の新規（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの３．０ｇ（９２％）を、黄色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８％）融解範囲：１７４〜１８０．５℃。
【０１２１】
工程ＩＩＩ：式（ＸＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの調製：
工程（ＩＩ）に記載した方法によって調製した式（ＸＩＶ）の（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド（３．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２０ｍｌ）懸濁液を順次、ｐＨが２．５になるまで濃硝酸（０．６５ｇ）により、またシアナミド（０．６４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液により、５分間かけて処理する。得られた反応混合物を還流温度で５時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空下に完全に留去し、残留物を室温になるまで放冷する。１２ｍｌのメタノールおよび１２ｍｌのＩＰＥの混合物を反応物に加え、室温で１時間撹拌する。生成物を吸引濾過し、メタノールおよびＩＰＥの混合物（３×１０ｍｌ）で洗い、６０℃で真空乾燥して、式（ＸＶ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミドの硝酸塩の１．７０ｇ（理論値の５０％）を得る（ＨＰＬＣによる純度９９．１％）融解範囲：２８７．６〜２９２．４℃。
【０１２２】
工程ＩＶ：式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミドの調製
工程（ＸＶ）に記載した方法によって調製した（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−グアニジノ−４−メチル−フェニル）−ニコチンアミド硝酸塩（１．７ｇ、０．００５ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１２ｍｌ）懸濁液（窒素雰囲気下にある）を、水酸化ナトリウムのフレーク（０．２２ｇ、０．００５ｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン（０．８５ｇ、０．００５ｍｏｌ）により順次処理する。得られた懸濁液を還流温度に２時間加熱する。反応混合物は均一な濃いオレンジ色の溶液になり、ｎ−ブタノールの蒸留によってジメチルアミンを除去する。反応物を室温まで冷却し、水およびクロロホルム（５０ｍｌ＋５０ｍｌ）の混合物を加え、クロロホルム層を分取する。クロロホルム層を水で洗い、５ｍｌの残留容量になるまで蒸留濃縮する。酢酸エチル（２５ｍｌ）を反応物に加え、吸引濾過し、分離した固体を酢酸エチルおよび水で洗い、６０℃で真空乾燥する。収量：薄い黄色の結晶として、式（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の新規（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミドを１．４ｇ（理論値の６２％）（ＨＰＬＣによる純度９９．９％）融解範囲：２４３〜２４４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
２．２（ｓ，３Ｈ）；７．２０〜９．２８（アリール，１２）；ｌ０．７（ｓ，１Ｈ）
分析                ：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ
分子量              ：４５０．０
ＩＲ                ：ＫＢｒディスク
−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ    ：３４４４ｃｍ−１
−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ    ：１６４８ｃｍ−１
【０１２３】
実施例１０
（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の別の調製方法：
第１の段階において、出発材料の１つとして用いる５−トリフルオロメチルニコチノイルクロライドを次の様にして調製する。
【０１２４】
塩化チオニル（１５．６ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、５−トリフルオロメチルニコチン酸（５．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、室温で１５分間かけて加える。反応混合物を還流温度に１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下に４０℃で、クロロホルムと一緒に留去する。留去の終了後、得られた６−トリフルオロメチルニコチノイルクロライドを室温まで冷却し、１０ｍｌのクロロホルムに溶かす。
【０１２５】
式（ＸＶＩＩ）のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジンアミン（４．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、トリエチルアミン（８．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加える。前記の通りに調製した６−トリフルオロメチルニコチノイルクロライド（クロロホルム中）を、−５℃で、３０分間かけて滴下して加える。得られた懸濁液を−５℃で１時間撹拌する。懸濁液を、濾過し、脱塩水およびメタノールで洗い、真空乾燥して、新規（５−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｉ）（Ｒはメチルを表し、ＸはＮを表し、ｎ＝１である）の４．３ｇ（６０％）を、クリーム色の結晶として得る（ＨＰＬＣによる純度９８．０％）融解範囲：２４２〜２４４℃。
【０１２６】
実施例１１
実施例１［（３−トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド］、および実施例３［（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド］において記載した方法によって調製した化合物の２５ｍｇおよび５０ｍｇを含み、次の組成を有するカプセルを通常の方法で調製した。
【０１２７】
【表３−１】
2008512448.tif 000031
【表３−２】
2008512448.tif 000032
【０１２８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究：
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究のために、実施例１および実施例３において記載した方法によって調製した式Ｉの化合物を細胞培養基ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶かす。実験のために、この保存溶液を同じ細胞培養基によりさらに稀釈し、０．１〜１０μｍの濃度で用いる。
【０１２９】
結果をここに開示する研究は、ＢＣＲ−ａｂｌ陽性細胞系Ｋ５６２（末期急性転化期にある慢性骨髄性白血病の５３歳の女性の胸水から、ＬｏｚｚｉｏおよびＬｏｚｚｉｏ（１９７５）によって確立された無限増殖性細胞系）およびＤ３２ｐ２１０細胞系（ＢＣＲ−ａｂｌをトランスフェクトした細胞系）を用いた。Ｋ５６２およびＤ３２ｐ２１０細胞は、１０％のウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ培地において、３７℃、５％のＣＯ２および９５％の空気で成長させた。細胞を２４時間毎に継代培養した。ＭＴＴアッセイによる細胞増殖を次の様にして行った。９６ウェルプレートの１ウェル当たり５×１０３個の細胞を播種し、４ウェルを１組として１ｎＭから１００μＭの範囲の様々な濃度の式（Ｉ）の化合物を加えた。必要とされる時間（２４時間）化合物と共に細胞をインキュベートした後、５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴを２０μｌ加え（最終濃度１００μｇ／ｍｌ）、さらに３時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。３時間後、溶解緩衝液（１０％のＳＤＳ，５％のイソブタノール、１２ｍｍｏｌ／ＬのＨＣｌ）中、３７℃で終夜ホルマザン結晶を溶かす。吸光度を、５７０〜６３０ｎｍの２波長で、ＥＬＩＳＡリーダーで測定した。ＭＴＴアッセイにより、式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値を計算する。得られた値は、本明細書に添付の図１および図２に示すように、それぞれ８ｎＭおよび０．７ｎＭである。
【０１３０】
ＤＮＡ断片化アッセイを次の様にして行った。細胞を式（Ｉ）の化合物により２４時間処理し、ＳＤＳ／プロテイナーゼＫ／ＲＮアーゼＡ抽出法（この方法は、ゲノムＤＮＡに汚染されることなく、断片化ＤＮＡだけを分離できる（Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  −２２＿：：  ５５０６−５５０７，  １９９４））を用いて、断片化ＤＮＡを分離した。冷やしたリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中で細胞を洗い、５０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のトリトンＸ−１００を含む緩衝液中、４℃で２０分間溶解させた。１４，０００ｇで１５分間遠心後、上澄みをプロテイナーゼＫ（０．５ｍｇ／ｍｌ）および１％のドデシル硫酸ナトリム（ＳＤＳ）により、５０℃で１時間処理した。緩衝化フェノールによりＤＮＡを２回抽出し、１４０ｍＭのＮａＣｌおよび２倍容量のエタノールにより、−２０℃で終夜析出させた。ＤＮＡ析出物を７０％エタノール中で２回洗い、トリス−ＥＤＴＡ（ＴＥ）に溶かし、ＲＮアーゼにより、３７℃で１時間処理した。Ｐｒｏｔｅｉｎマイクロリットル（μｌ）のＤＮＡを、３μｌのＤＡＮ試料緩衝液（０．２５％のブロモフェノールブルー、０．２５％のキシレンシアノールおよび３０％のグリセロール）と混合し、ＴＢＥ（４４．６ｍＭのトリス、４４５ｍＭのホウ酸および１ｍＭのＥＤＴＡ）中、１％のアガロースゲルに吸収させる。臭化エチジウム（０．５ｍｇ／ｍｌ）によりゲルを染色し、ＵＶ光に曝して、ＤＮＡ断片を視覚化した。アポトーシスの存在が、約１８０〜２００ｂｐの倍数であるオリゴヌクレオソームＤＮＡ断片ラダーの出現により示された。図３に示すように、ゲル中のＤＮＡ断片により、上で指定された式（Ｉ）の化合物がｂｃｒ−ａｂｌ陽性細胞系Ｋ５６２においてアポトーシスを誘発することがはっきりと示された。
【０１３１】
ＦＡＣＳ分析：蛍光標示式細胞分取器（ＦＡＣＳ）分析を次に様にして行った：
実施例１および実施例３において記載した方法によって調製した式（Ｉ）の化合物により処理したＤ３２ｐ２１０細胞のアポトーシス量を評価するために、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を用いるフローサイトメトリー分析を実施した。Ｄ３２ｐ２１０細胞を式（Ｉ）の化合物により２４時間処理した。処理後に、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗い、１ｍｌの氷冷７０％エタノールにより徐々に固定し、終夜４℃に保った。細胞を５００×ｇで１０分間の遠心により回収し、ＰＢＳにより２回洗い、０．１％のトリトンＸ−１００、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、ＲＮアーゼＡ（５０μｇ／ｍｌ）および５０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムを含む１ｍｌのＤＮＡ染色液に再懸濁し、暗くして室温で１時間インキュベートした。個々の細胞の赤色蛍光を蛍光標示式細胞分取器（ＦＡＣＳ）ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、サンノゼ、カリフォルニア州、米国）により測定した。１試料当たり最少でも１０，０００個の細胞を測定した。図４に示すように、ＤＮＡに化学量論的に結合したＰＩの蛍光を測定することによって、１細胞当たりの相対ＤＮＡ数を得た。
【０１３２】
前記のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよび研究から導いた阻害定数Ｋｉ（阻害剤の酵素への結合定数）またはＩＣ５０（成長または活性が５０％だけ阻害される阻害濃度）の値により、図５に示すように、上で指定した式（Ｉ）の化合物の阻害能力の基準が得られる。
【０１３３】
ｉｎ  Ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを次に様にして行った：
式Ｉ（実施例１）の化合物による、ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼのキナーゼ活性の阻害をウェスタンブロットおよび濃度分析によって定量化した。手短に言えば、５×１０６個の３２Ｄｐ２１０細胞を、様々な濃度の式Ｉの化合物（実施例１、段階４）により３０分間処理した。インキュベーションの最後に、細胞をペレット化し、ＰＢＳで洗い、５０μｌの溶解緩衝液（１０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭのＮａＣＬ、１％のトリトンＸ−１００、１％のデオキシコール酸Ｎａ、０．１ｍＭのオルトバナジン酸Ｎａ、５０ｍＭのβ−グリセロリン酸、５０ｍＭのＮＡＦ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌのロイペプチンおよび１０μｇ／ｍｌのペプスタチンを含む）中に溶解させた。コントロールは薬剤を加えない細胞であった。等量のタンパク質を６％ＳＤＳゲルに吸収させ、ニトロセルロース膜上に転移させた。５％の脱脂粉乳によりブロッキングした後、一次抗体（抗リン酸化チロシン抗体）を加えた。アルカリホスファターゼとコンジュゲートを形成した二次抗体を用いて、ブロットを発色させた。ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼのバンド強度を濃度分析により定量化した。
【０１３４】
式Ｉ（実施例１、段階ＩＶ）の化合物により誘発されるアポトーシスを位相差顕微鏡により観察した。アポトーシスのパーセンテージは５３．３％であった。実施例１に記載した方法によって調製した式Ｉの化合物は、３２Ｄｐ２１０細胞のｂｃｒ−ａｂｌキナーゼのキナーゼ活性を、投薬量に依存する方法で阻害し、濃度分析によって計算したＩＣ５０値は４ｎＭであった。
【０１３５】
Ｅｘ−ｖｉｖｏ研究を次の様にして行った：
フィコールヒストパックを用いて、リンパ球を、ＣＭＬの患者および正常なヒトから集めた末梢血液から抽出した。手短に言えば、この血液を、１：１の比で、０．９６％ＮａＣｌ（生理的食塩水）により稀釈し、注意深くフィコールヒストパック勾配の上に載せた。リンパ球の軟膜を、室温で２０分間の１０００ｒｐｍでの遠心により抽出した。パスツールピペットを用いてリンパ球を境界から注意深く取り出し、ＲＰＭＩ培地により１回洗った。
【０１３６】
前記の様にして分離したリンパ球を、３７℃で、ＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳを含む）および５％のＣＯ２で培養した。これらの細胞を４８時間毎に継代培養した。
【０１３７】
４８時間の培養後、（ＣＭＬの患者および正常なヒトからの）細胞を９６ウェルプレートに、５×１０３個の細胞／ウェルの濃度で播種した。実施例１および実施例３において記載した方法によって調製した式（Ｉ）の化合物を様々な濃度で細胞に加え、２４時間インキュベートした。インキュベーション後、ＭＴＴを細胞に加えて、さらに３時間インキュベートした。生成したホルマザン結晶を溶解緩衝液中で溶かし、吸光度を５７０〜６３０ｎｍの２波長で測定した。細胞増殖の阻害パーセントを未反応細胞に関連させて計算した。ＭＴＴアッセイにより得た、細胞増殖阻害パーセントを表に要約する（図６）。
【０１３８】
発明の利点
１．式Ｉの新規化合物および新規中間体が開示される。
２．式Ｉの新規化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｅｘ−ｖｉｖｏ研究により明白に示されたように、ＣＭＬの治療に潜在的に有用な治療薬であることが見出された。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）アナログ（ＡＮ−０１５）のＤ３２ｐ２１０細胞の増殖についての効果を示す。
【図２】イマチニブアナログ（ＡＮ−０１９）のＤ３２ｐ２１０細胞の増殖についての効果を示す。
【図３】ＡＮ−０１５およびＡＮ−０１９で処理したＤ３２ｐ２１０細胞から抽出したＤＮＡのアガロースゲル電気泳動の結果を示す。
【図４】対照ならびにＡＮ−０１５およびＡＮ−０１９処理のＤ３２ｐ２１０細胞のフローサイトメトリーによる分析結果を示す。
【図５】ＡＮ−０１５（１０ｎＭ）およびＡＮ−０１９（７００ｐＭ）で処理したＤ３２ｐ２１０細胞の位相差顕微鏡実験の結果を示す。
【図６】イマチニブ、ＡＮ−０１５およびＡＮ−０１６の細胞増殖の阻害パーセントを示す。
【図１】
2008512448.tif 000047
【図２】
2008512448.tif 000048
【図３】
2008512448.tif 000049
【図４】
2008512448.tif 000050
【図５】
2008512448.tif 000051
【図６】
2008512448.tif 000052
【国際調査報告】
2008512448.tif 000053
2008512448.tif 000054
2008512448.tif 000055