(57)【要約】【課題】高純度結晶マルチトール微粒子の有する優れた崩壊性を生かした上で、従来欠点とされていた弱い結合能・結着能を向上させた賦形剤と特定の崩壊剤との組み合わせを用いた食品用口腔内崩壊錠剤の製造方法を提供すること。【解決手段】９８％以上のマルチトール純度を有する、粒径７５μｍ以下の粒子を７０％以上、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を５０％以下含む平均粒径１５〜４５μｍの結晶マルチトール微粉末を含む賦形剤成分に、食品用活性成分を添加、又は添加することなく造粒して、平均粒径（メジアン径）８０〜３５０μｍの造粒物を調製し、寒天、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選ばれる崩壊剤を、錠剤中の賦形剤が３５〜９８質量％となるように混合し、硬度が３．５ｋｇｆ以上で崩壊時間４５秒以下の食品用口腔内崩壊錠剤に打錠する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程（ａ）〜（ｄ）を備えたことを特徴とする硬度が３．５ｋｇｆ以上で崩壊時間４５秒以下の食品用口腔内崩壊錠剤の製造方法。
１）９８％以上のマルチトール純度を有する、粒径７５μｍ以下の粒子を７０％以上、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を５０％以下含む平均粒径（メジアン径）１５〜４５μｍの結晶マルチトール微粉末と、９８％以上のマルチトール純度を有する、粒径４００μｍ以下の粒子を７０％以上、かつ粒径１５０μｍ以下の粒子を５０％以下含む平均粒径（メジアン径）１５０〜３００μｍの結晶マルチトール粗粉末とを１００：０〜７０：３０の割合で含有する結晶マルチトール粉末原料を準備する工程（ａ）；
２）工程（ａ）で準備した結晶マルチトール粉末原料を賦形剤の主成分とする賦形剤成分に、食品用活性成分を添加、又は添加することなく造粒して、平均粒径（メジアン径）８０〜３５０μｍの食品用活性成分含有造粒物、又は食品用活性成分不含の賦形剤造粒物を調製する工程（ｂ）；
３）工程（ｂ）で調製した食品用活性成分含有造粒物に、寒天、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選ばれる１種又は２種以上の崩壊剤を、錠剤中の賦形剤が３５〜９８質量％となるように混合し、前記食品用活性成分含有造粒物と崩壊剤とを含む錠剤用原料を準備する工程（ｃ−１）；又は、
工程（ｂ）で調製した賦形剤造粒物に、前記崩壊剤及び食品用活性成分を、錠剤中の賦形剤が３５〜９８質量％となるように混合し、食品用活性成分造粒物、崩壊剤及び食品用活性成分を含む錠剤用原料を調製する工程（ｃ−２）；又は、
工程（ｂ）で調製した食品用活性成分含有造粒物と賦形剤造粒物との混合物に、前記崩壊剤、又は崩壊剤及び食品用活性成分を、錠剤中の賦形剤が３５〜９８質量％となるように混合し、食品用活性成分含有造粒物、賦形剤造粒物及び崩壊剤、又は、これらに加えて食品用活性成分を含む錠剤用原料を調製する工程（ｃ−３）；
４）工程（ｃ−１）、工程（ｃ−２）、又は工程（ｃ−３）で準備したいずれかの錠剤用原料を、打錠圧２．５〜８．０ｋＮで打錠する工程（ｄ）；
【請求項２】
工程（ａ）における結晶マルチトール粉末原料が、結晶マルチトール微粉末からなることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
工程（ａ）における結晶マルチトール微粉末として、純度９９％以上で、粒径７５μｍ以下の粒子を８８％以上、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％以下含む平均粒径（メジアン径）２０〜３０μｍの結晶マルチトール微粉末を用いることを特徴とする請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
工程（ｂ）において、流動層造粒装置又は攪拌造粒装置を用いて、造粒物を湿式造粒により調製することを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
【請求項５】
バインダーとして還元イソマルツロースを用いることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
工程（ｂ）において、食品用活性成分を添加することなく造粒することを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
【請求項７】
工程（ｃ−１）、工程（ｃ−２）、又は工程（ｃ−３）における錠剤用原料として、崩壊剤に加えて崩壊助剤として結晶セルロースを用いることを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品用口腔内崩壊錠剤の製造方法、より詳しくは、９８％以上のマルチトール純度を有する特定の結晶マルチトール微粉末を主成分として造粒した賦形剤と、特定の崩壊剤と、食品用活性成分とを含む硬度が３．５ｋｇｆ以上で崩壊時間４５秒以下の食品用口腔内崩壊錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、医薬品業界では、その機能面から口腔内崩壊錠剤が錠剤剤形の主流となっているが、食品業界においても健康食品やサプリメントの分野で錠剤が用いられており、口腔内崩壊錠のニーズが高まっている。しかしながら、食品業界においては、医薬品口腔内崩壊錠において使用できる成分について制限があり、医薬品口腔内崩壊錠と同等の強度・崩壊性を併せ持つ食品用口腔内崩壊錠について、具体的な検討は殆どなされていないのが現状である。例えば、錠剤に配合する賦形剤として、医薬品との反応性が低く吸湿性が低いなどの高い安定性を有し、賦形剤として汎用性の高いマンニトールや、高い崩壊性をもたらす崩壊剤のうち、クロスポピドンやヒドロキシプロピルセルロース、内部架橋したカルボキシメチルセルロースなどの成分は食品用錠剤での使用が認められておらず、カルボキシメチルセルロースカルシウムや澱粉グリコール酸ナトリウムは使用量に制限のある崩壊剤である。さらには、高崩壊性を達成するために配合する導水剤のうち、ケイ酸アルミン酸マグネシウムも使用が認められておらず、また、二酸化珪素は使用量に制限がある。なお、日本の健康食品業界やサプリメント業界には崩壊時間の規定が無いが、一般的に米国の基準を適用し、食品業界での口腔内崩壊錠の錠剤崩壊時間は一般物性として通常３０分以内を目標としている現状である。
【０００３】
従来、マルチトール等の糖アルコールを利用した食品用等の口腔内崩壊錠剤として、（ａ）部分α化デンプン、（ｂ）非膨潤性水難溶性無機塩及び（ｃ）水溶性賦形剤を含有する口腔内崩壊錠であって、（ｂ）／（ａ）（質量比）＝３〜７、（ｃ）／（ａ）（質量比）＝７〜１５、かつ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）成分の合計量が崩壊錠全体の６０質量％以上である、崩壊剤の吸水による粉っぽさを低減し、しかも適度な強度と口腔内での速やかな崩壊性を有する、舌触りが良好な口腔内崩壊錠（特許文献１参照）や、平均粒子径３０μｍ以下の糖アルコール又は糖類を主成分として６０〜９５重量％、活性成分、並びに、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの群から選択される崩壊剤を１〜１０重量％含有する、圧縮成形された口腔内崩壊錠（特許文献２参照）や、ａ）活性成分、ｂ−１）平均粒子径が５μｍ〜９０μｍ未満の糖または糖アルコール、ｂ−２）平均粒子径が９０μｍ〜５００μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有し、上記範囲外の平均粒子径を有する糖または糖アルコールは含有しないことを特徴とする速崩壊性固形製剤（特許文献３参照）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−２６９７８９号公報
【特許文献２】特許第３７９７３８７号公報
【特許文献３】特開２００６−７００４６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来、錠剤の賦形剤としてマルチトールを用いる場合、結合能・結着能に優れた含蜜マルチトールが用いられていたが、この含蜜マルチトールは結合能・結着能に優れる反面、口腔内崩壊錠の賦形剤としては崩壊性に問題があった。他方、純度９８％程度の結晶マルチトールはアモルファスが少なく、結合能・結着能が弱く、平均粒子径１８１μｍの結晶マルチトールを賦形剤として用いた場合（特許文献３）、結合能・結着能や崩壊性の面で十分とはいえなかった。本発明の課題は、純度９８％以上の結晶マルチトール微粒子の有する優れた崩壊性を生かした上で、従来欠点とされていた弱い結合能・結着能を向上させた賦形剤と特定の崩壊剤との組み合わせを用いた食品用口腔内崩壊錠剤の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、崩壊性に優れた純度９８％以上の結晶マルチトールの特長を生かし、かつ、結合能・結着能が弱いという欠点を克服しうる食品用口腔内崩壊錠剤の製法について種々検討し、純度９８％以上の結晶マルチトールの微粉末を造粒して賦形剤とし、特定の崩壊剤と組み合わせて用いることにより、硬度に優れ、かつ崩壊性にも優れた食品用口腔内崩壊錠剤を製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は（１）１）９８％以上のマルチトール純度を有する、粒径７５μｍ以下の粒子を７０％以上、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を５０％以下含む平均粒径（メジアン径）１５〜４５μｍの結晶マルチトール微粉末と、９８％以上のマルチトール純度を有する、粒径４００μｍ以下の粒子を７０％以上、かつ粒径１５０μｍ以下の粒子を５０％以下含む平均粒径（メジアン径）１５０〜３００μｍの結晶マルチトール粗粉末とを１００：０〜７０：３０の割合で含有する結晶マルチトール粉末原料を準備する工程（ａ）；２）工程（ａ）で準備した結晶マルチトール粉末原料を賦形剤の主成分とする賦形剤成分に、食品用活性成分を添加、又は添加することなく造粒して、平均粒径（メジアン径）８０〜３５０μｍの食品用活性成分含有造粒物、又は食品用活性成分不含の賦形剤造粒物を調製する工程（ｂ）；３）工程（ｂ）で調製した食品用活性成分含有造粒物に、寒天、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選ばれる１種又は２種以上の崩壊剤を、錠剤中の賦形剤が３５〜９８質量％となるように混合し、前記食品用活性成分含有造粒物と崩壊剤とを含む錠剤用原料を準備する工程（ｃ−１）；又は、工程（ｂ）で調製した賦形剤造粒物に、前記崩壊剤及び食品用活性成分を、錠剤中の賦形剤が３５〜９８質量％となるように混合し、食品用活性成分造粒物、崩壊剤及び食品用活性成分を含む錠剤用原料を調製する工程（ｃ−２）；又は、工程（ｂ）で調製した食品用活性成分含有造粒物と賦形剤造粒物との混合物に、前記崩壊剤、又は崩壊剤及び食品用活性成分を、錠剤中の賦形剤が３５〜９８質量％となるように混合し、食品用活性成分含有造粒物、賦形剤造粒物及び崩壊剤、又は、これらに加えて食品用活性成分を含む錠剤用原料を調製する工程（ｃ−３）；４）工程（ｃ−１）、工程（ｃ−２）、又は工程（ｃ−３）で準備したいずれかの錠剤用原料を、打錠圧２．５〜８．０ｋＮで打錠する工程（ｄ）；の工程（ａ）〜（ｄ）を備えたことを特徴とする硬度が３．５ｋｇｆ以上で崩壊時間４５秒以下の食品用口腔内崩壊錠剤の製造方法に関する。
【０００８】
さらに、本発明は、（２）工程（ａ）における結晶マルチトール粉末原料が、結晶マルチトール微粉末からなることを特徴とする前記（１）記載の製造方法や、（３）工程（ａ）における結晶マルチトール微粉末として、純度９９％以上で、粒径７５μｍ以下の粒子を８８％以上、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％以下含む平均粒径（メジアン径）２０〜３０μｍの結晶マルチトール微粉末を用いることを特徴とする前記（１）又は（２）記載の製造方法や、（４）工程（ｂ）において、流動層造粒装置又は攪拌造粒装置を用いて、造粒物を湿式造粒により調製することを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれか記載の製造方法や、（５）バインダーとして還元イソマルツロースを用いることを特徴とする前記（４）記載の製造方法や、（６）工程（ｂ）において、食品用活性成分を添加することなく造粒することを特徴とする前記（１）〜（５）のいずれか記載の製造方法や、（７）工程（ｃ−１）、工程（ｃ−２）、又は工程（ｃ−３）における錠剤用原料として、崩壊剤に加えて崩壊助剤として結晶セルロースを用いることを特徴とする前記（１）〜（６）のいずれか記載の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、賦形剤主成分として高純度結晶マルチトール微粒子の造粒物を用いたことから、低い打錠圧であっても、硬度と崩壊性に優れた口腔内崩壊錠剤を提供することができる。また、本発明により得られる食品用口腔内崩壊錠剤は、賦形剤の含量が少なくてもよいことから、錠剤中の食品用活性成分の含有割合を高めることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明における「９８％以上のマルチトール純度を有する、粒径７５μｍ以下の粒子を７０％以上、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を５０％以下含む平均粒径（メジアン径）１５〜４５μｍの結晶マルチトール微粉末」としては、純度９８．５％以上、特に純度９９％以上で、粒径７５μｍ以下の粒子を８５％以上、特に９０％以上、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を４０％以下、特に３５％以下含む平均粒径（メジアン径）２０〜４０μｍ、特に２０〜３０μｍの結晶マルチトール微粉末が好ましく、中でも純度９９％以上で、粒径７５μｍ以下の粒子を８８％以上、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％以下含む平均粒径（メジアン径）２０〜３０μｍの結晶マルチトール微粉末がより好ましい。また、高純度マルチトール結晶の平均粒径は、粉末の結晶粒子径を測定できる方法であれば特に制限されないが、特に微粉末の場合は、その粒子の小ささから凝集しやすいため、粒子が凝集せず分散した状態で測定できる条件で行なうことが望ましい。
【００１１】
本発明における「９８％以上のマルチトール純度を有する、粒径４００μｍ以下の粒子を７０％以上、かつ粒径１５０μｍ以下の粒子を５０％以下含む平均粒径（メジアン径）１５０〜３００μｍの結晶マルチトール粗粉末」としては、純度９８．５％以上、特に純度９９％以上で、粒径４００μｍ以下の粒子を８０％以上、特に９０％以上、かつ粒径１５０μｍ以下の粒子を４５％以下含む平均粒径（メジアン径）１５０〜２２０μｍの結晶マルチトール粗粉末が好ましく、中でも純度９９％、粒径４００μｍ以下の粒子を９７％、かつ粒径１５０μｍ以下の粒子を４５％含む平均粒径（メジアン径）１５７μｍの結晶マルチトールを好適に例示することができる。
【００１２】
結晶マルチトール粉末原料を準備する工程（ａ）における、結晶マルチトール微粉末と結晶マルチトール粗粉末とを１００：０〜７０：３０の割合で含有する結晶マルチトール粉末原料としては、結晶マルチトール微粉末のみからなる粉末原料や、結晶マルチトール微粉末と結晶マルチトール粗粉末とを３：１の割合で含有する粉末原料を好適に例示することができるが、かかる結晶マルチトール粉末原料を賦形剤の主成分とする賦形剤成分としては、結晶マルチトール粉末原料を賦形剤の６０質量％以上、好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８０質量％以上含む賦形剤成分を例示することができ、具体的には、結晶マルチトール粉末原料を賦形剤の８５質量％、９８質量％、１００質量％含む賦形剤成分を挙げることができる。また、結晶マルチトール粉末原料以外の賦形剤成分としては、乳糖、トレハロース、エリスリトール、ラクチトール、キシリトール、還元イソマルツロース、マルトース、グルコース、イソマルツロースなどの各種糖類や、米澱粉、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ等の各種澱粉を挙げることができる。
【００１３】
本発明における食品用活性成分としては、栄養補助食品等と呼ばれる食品サプリメントの活性成分や、特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品の活性成分などであれば特に制限されず、例えば、アスコルビン酸、葉酸、カルニチン、ヘスペリジン等の各種ビタミン類、グルタミン、オルニチン、５−アミノレブリン酸等の各種アミノ酸類、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン等の各種アミノ糖類、コラーゲン、エラスチン等の各種タンパク質、コンドロイチン等のムコ多糖類、ＤＮＡ等の各種核酸類、ミネラル類、カテキン、ポリフェノール等の各種フラボノイド類、アスタキサンチン、リコピン、リコペン等の各種カロテノイド類、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン等の各種リン脂質類、ＥＰＡ、ＤＨＡ等の各種脂肪酸類、コエンザイムＱ１０等のユビキノン類、各種酵素類、食物繊維類、ハーブ類、果実・植物体およびその抽出物、魚油、乳酸菌等のプロバイオティックス菌類、システインペプチド含有酵母エキス等の酵母エキス類などを挙げることができる。
【００１４】
造粒物を調製する工程（ｂ）は、工程（ａ）で準備した結晶マルチトール粉末原料を賦形剤の主成分とする賦形剤成分に、食品用活性成分を添加、又は添加することなく造粒して、平均粒径（メジアン径）８０〜３５０μｍ、好ましくは９０〜２５０μｍの食品用活性成分含有造粒物、又は食品用活性成分不含の賦形剤造粒物を調製する工程であり、かかる工程（ｂ）における造粒方法や造粒条件は特に制限されないが、精製水、エタノール水溶液、結合剤等をバインダーとして用いる湿式造粒が好ましく、例えば一般的な流動層造粒機、攪拌造粒機、押し出し造粒機、転動流動層造粒機等を用いることができる。造粒後は、必要に応じて、篩別、乾燥を行うことができ、使用用途に応じ粒径の選別を行うこともできる。上記結合剤としては、還元イソマルツロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができるが、中でも還元イソマルツロースを好適に例示することができる。バインダーは、通常、賦形剤成分１００質量部に対して３〜２０質量部用いることが好ましく、バインダーとして結合剤を用いる場合は５〜２０質量％の水溶液や懸濁液として用いることが好ましい。また、造粒物の平均粒径は、その粒子径を測定できる方法であれば特に制限されないが、造粒粒子が測定中に崩壊しない条件で行なうことが望ましい。
【００１５】
上記のように、工程（ｂ）においては、食品用活性成分を添加、又は添加することなく造粒して食品用活性成分含有造粒物又は食品用活性成分不含の賦形剤造粒物を調製するが、食品用活性成分の成形性が悪かったり、粒径が細かすぎる場合は添加して造粒することが好ましく、食品用活性成分の成形性が良かったり、打錠可能な粒径の場合は添加することなく造粒することが好ましいが、一般的には薬効成分の含量均一性の点で、食品用活性成分を添加して造粒することが好ましい。なお造粒に際しては、賦形剤成分に、水分を錠剤全体に行きわたらせる、二酸化ケイ素、微粒二酸化ケイ素等の導水剤を任意成分として添加して造粒することもできるが、任意成分としての導水剤は錠剤用原料として添加することもできる。
【００１６】
工程（ｃ−１）、工程（ｃ−２）又は工程（ｃ−３）からなる工程（ｃ）において用いられる崩壊剤は、素材が膨潤して錠剤を崩壊させる作用を有し、かかる崩壊剤としては、寒天、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選ばれる１種又は２種以上の崩壊剤を挙げることができる。上記工程（ｃ−１）は、工程（ｂ）で調製した食品用活性成分含有造粒物に、前記崩壊剤を、錠剤中の賦形剤が３５〜９８質量％となるように混合し、前記食品用活性成分含有造粒物と崩壊剤とを含む錠剤用原料を準備する工程であり、工程（ｃ−２）は、工程（ｂ）で調製した賦形剤造粒物に、前記崩壊剤及び食品用活性成分を、錠剤中の賦形剤が３５〜９８質量％となるように混合し、食品用活性成分造粒物、崩壊剤及び食品用活性成分を含む錠剤用原料を調製する工程であり、工程（ｃ−３）は、工程（ｂ）で調製した食品用活性成分含有造粒物と賦形剤造粒物との混合物に、前記崩壊剤、又は崩壊剤及び食品用活性成分を、錠剤中の賦形剤が３５〜９８質量％となるように混合し、食品用活性成分含有造粒物、賦形剤造粒物及び崩壊剤、又は、これらに加えて食品用活性成分を含む錠剤用原料を調製する工程である。上記錠剤用原料には、必要に応じて、滑沢剤、崩壊助剤、導水剤、酸味剤、発砲剤、甘味剤、香料、着色料等を添加・配合することができる。
【００１７】
上記滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等を挙げることができ、滑沢剤は通常外割で０．５質量％程度用いられるが、滑沢剤を錠剤用原料に混合することなく、打錠時の杵の表面にのみ添加する外部滑沢法を採用し、滑沢剤の使用量を減ずることもできる。
【００１８】
上記崩壊助剤は、素材が膨潤して錠剤を崩壊させる効果をもつ崩壊剤以外の、錠剤の空隙を保持し、崩壊剤の崩壊性を助けて錠剤の崩壊を助長する成分であって、かかる崩壊助剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、無水リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、炭酸カルシウム、ミルクカルシウム、卵殻カルシウム、貝殻カルシウム等を挙げることができるが、中でも結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムを好適に例示することができる。かかる崩壊助剤は、滑沢剤を除く錠剤用原料の５〜１０質量％程度用いることができる。なお、錠剤用原料としての導水剤としては、前記の微粒二酸化ケイ素の他、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、米澱粉、小麦澱粉を挙げることができる。
【００１９】
打錠工程（ｄ）においては、工程（ｃ）で調製した錠剤用原料を単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて、打錠圧２．５〜８．０ｋＮ、好ましくは２．９〜７．５ｋＮで打錠する。錠剤の形状は特に制限されず、円形錠、平錠、普通Ｒ錠、スミ角錠、スミ丸錠、糖衣錠、二段Ｒ錠を例示することができ、また錠剤に割線を入れた分割錠とすることもできる。また錠剤重量としては１００〜５００ｍｇ、円形錠の場合、φ５〜１５ｍｍのものを例示することができる。
【００２０】
本発明の食品用口腔内崩壊錠は、例えば、錠剤全体１００重量部に対して、（ａ）結晶マルチトール微粉末３０〜９８重量部、あるいは、結晶マルチトール微粉末２２．５〜７３．５重量部と結晶マルチトール粗粉末７．２５〜２４．５重量部、（ｂ）賦形剤３５〜９８重量部、（ｃ）崩壊剤及び崩壊助剤１〜１５重量部、（ｄ）食品用活性成分０．０１〜６５重量部を含んでいる。
【００２１】
本発明の食品用口腔内崩壊性錠剤は、錠剤硬度が３．５ｋｇｆ以上、好ましくは４．５ｋｇｆ以上、より好ましくは６．０ｋｇｆ以上であって、崩壊時間が４５秒以下、好ましくは４０秒以下、より好ましくは３０秒以下である。例えば、錠剤硬度が４．０ｋｇｆ以上で崩壊時間が４０秒以下の錠剤や、錠剤硬度が４．５ｋｇｆ以上で崩壊時間が４０秒以下の錠剤や、錠剤硬度が６．０ｋｇｆ以上で崩壊時間が４０秒以下の錠剤を好適に例示することができる。なお、ここでの錠剤硬度や崩壊時間の測定は、実施例における錠剤硬度や崩壊時間の測定方法によるものとする。
【実施例】
【００２２】
以下の試験例、実施例等においては、賦形剤、崩壊剤、崩壊助剤、滑沢剤等を混合し、単発式打錠機（ナノシーズ社製「ＮＳ−Ｔ１００」）を用いて、１８０ｍｇ、φ８ｍｍ、平杵打錠し、打錠圧は初期硬度３．５ｋｇｆ以上となるよう打錠時の荷重・厚みを適宜変更して錠剤を製造する打錠条件とした。また、試験例、実施例等における錠剤物性測定のうち、錠剤硬度については錠剤硬度計（富山産業社製、ＴＨ−３０３）を使用し、各錠剤サンプル３個を測定しその平均を錠剤硬度とし、口腔内崩壊時間については、健康な成人により、錠剤１個の溶解にかかる時間を測定し、各錠剤サンプル２回の測定を行ない平均した数値を崩壊時間とした。そしてまた、高純度マルチトール結晶の平均粒径の測定には、レーザー回折式の粒度分布計（日機装株式会社製マイクロトラックMT3000）を用い、イソプロパノールを溶媒として、溶媒中で分散した状態で測定を行なった。造粒粒子の平均粒径の測定には、パウダーテスター（ホソカワミクロン株式会社製「ＰＴ−X型」）を用い、振幅幅１．５ｍｍ、振動時間６０秒で測定を行なった。
【００２３】
［試験例１−１］
結晶マルチトール微粉末として、純度９９％、粒径７５μｍ以下の粒子を８８％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を２３％含む平均粒径（メジアン径）３０μｍの結晶マルチトールを用いた。この結晶マルチトール微粉末を攪拌造粒装置（岡田精工社製「メカノミルＭＭ２０Ｎ」）で水を噴霧しながら造粒して、平均粒径（メジアン径）９５μｍの賦形剤造粒物を調製した。造粒条件は、仕込量５００ｇ、回転数６００ｒｐｍ、バインダー水２０ｇ（対仕込粉末４％）、５．０ｇ／分送液とした。この賦形剤造粒物９８質量部と崩壊剤としての寒天（伊那食品工業社製「ＳＡＴＴ」）２質量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム（太平化学社製）０．５質量部を均一に混合し、混合物を打錠圧４．５１ｋＮで打錠し、錠剤硬度４．０ｋｇｆ、崩壊時間４１．５秒の錠剤サンプルを得た。
【００２４】
［試験例１−２］
結晶マルチトール微粉末として、試験例１−１と同じ結晶マルチトール微粉末を用い、試験例１−１と同様に賦形剤造粒物を調製した。この賦形剤造粒物９３質量部と崩壊剤としてのカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ；五徳薬品社製「ＥＣＧ−ＡＦ」）２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製「ＳＴ１００」）５質量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合し、混合物を打錠圧３．８０ｋＮで打錠し、錠剤硬度３．６ｋｇｆ、崩壊時間３２秒の錠剤サンプルを得た。
【００２５】
［試験例２］
結晶マルチトール微粉末として、純度９９％、粒径７５μｍ以下の粒子を９２％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％含む平均粒径（メジアン径）２０μｍの結晶マルチトールを用いた。また、結晶マルチトール粗粉末として、純度９９％、粒径４００μｍ以下の粒子を９７％、かつ粒径１５０μｍ以下の粒子を４５％含む平均粒径（メジアン径）１５７μｍの結晶マルチトールを用いた。上記結晶マルチトール微粉末と結晶マルチトール粗粉末とを７５：２５の割合で含有する結晶マルチトール粉末原料を流動層造粒装置（フロイント産業社製「ＦＬＯ−１」）で水を噴霧しながら造粒して、平均粒径（メジアン径）１６５μｍの賦形剤造粒物を調製した。造粒条件は、仕込量４００ｇ、設定温度：吸気８５℃、排気３５〜４５℃、バインダー水８０ｇ（対仕込粉末２０％）、噴霧速度：８ｇ／分（間歇噴霧）とした。この賦形剤造粒物８８質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース１０質量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合し、混合物を打錠圧４．５２ｋＮで打錠し、錠剤硬度４．１ｋｇｆ、崩壊時間３７秒の錠剤サンプルを得た。
【００２６】
［試験例３］
結晶マルチトール微粉末として、純度９９％、粒径７５μｍ以下の粒子を９２％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％含む平均粒径（メジアン径）２０μｍの結晶マルチトールを用いた。この結晶マルチトール微粉末９８質量部と二酸化ケイ素（富士シリシア社製「サイロページ７２０」）２質量部とを均一に混合して流動層造粒装置で水を噴霧しながら造粒して、平均粒径（メジアン径）１５７μｍの賦形剤造粒物を調製した。二酸化ケイ素は導水目的をより高めるため添加し、造粒条件は試験例２と同様にした。この賦形剤造粒物８８質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース１０質量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合し、混合物を打錠圧３．８５ｋＮで打錠し、錠剤硬度４．９ｋｇｆ、崩壊時間３８秒の錠剤サンプルを得た。
【００２７】
［試験例４−１］
結晶マルチトール微粉末として、純度９９％、粒径７５μｍ以下の粒子を９２％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％含む平均粒径（メジアン径）２０μｍの結晶マルチトールを用いた。この結晶マルチトール微粉末を攪拌造粒装置で７０％エタノールを噴霧しながら造粒して、平均粒径（メジアン径）９１μｍの賦形剤造粒物を調製した。造粒条件は、仕込量５００ｇ、回転数６００ｒｐｍ、バインダー７０％エタノール２０ｇ（対仕込粉末４％）、５．０ｇ／分送液とした。この賦形剤造粒物８７．８質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース１０質量部と導水剤としての二酸化ケイ素０．２重量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合し、混合物を打錠圧６．４６ｋＮで打錠し、錠剤硬度６．７ｋｇｆ、崩壊時間３８秒の錠剤サンプルを得た。
【００２８】
［試験例４−２］
結晶マルチトール微粉末として、純度９９％、粒径７５μｍ以下の粒子を９５％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を２５％含む平均粒径（メジアン径）２７μｍの結晶マルチトールを用いた。この結晶マルチトール微粉末１００ｇをビニール袋に入れ、霧吹きにて７０％エタノール１５ｇを噴霧しながら混合したのち、２０Ｍ（目開き８６４μｍ）の篩の目から裏ごしを行なうかのごとく粉体を押し出して顆粒を得た。この顆粒を６０℃の棚段通風乾燥機で通風乾燥させた後、２０Ｍ（目開き８６４μｍ）の篩にて整粒（＝篩上の粗粒を除くように）して、平均粒径（メジアン径）２１３μｍの賦形剤造粒物を調製した。この賦形剤造粒物８７．８質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース１０質量部と導水剤としての二酸化ケイ素０．２重量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合し、混合物を打錠圧７．１２ｋＮで打錠し、錠剤硬度６．３ｋｇｆ、崩壊時間３８秒の錠剤サンプルを得た。
【００２９】
［試験例５］
結晶マルチトール微粉末として、純度９９％、粒径７５μｍ以下の粒子を９２％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％含む平均粒径（メジアン径）２０μｍの結晶マルチトールを用いた。この結晶マルチトール微粉末８５質量部とコーンスターチ（日本食品化工社製「コーンスターチＷ」）１５質量部とを均一に混合した賦形剤成分を流動層造粒装置で、還元イソマルツロース（三井製糖社製「パラチニット」）を賦形剤成分１００質量部に対して５質量部になるように水に溶解した濃度１０％のバインダー溶液を噴霧しながら造粒して、平均粒径（メジアン径）１８９μｍの賦形剤造粒物を調製した。この賦形剤造粒物８８質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース１０質量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合し、混合物を打錠圧２．７５ｋＮで打錠し、錠剤硬度３．６ｋｇｆ、崩壊時間２２秒の錠剤サンプルを得た。
【００３０】
［比較試験例１］
結晶マルチトール微粉末として、純度９９％、粒径７５μｍ以下の粒子を９２％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％含む平均粒径（メジアン径）２０μｍの結晶マルチトールを用いた。この結晶マルチトール微粉末３５質量部と、粒径７５μｍ以下の粒子を７１％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３％含む平均粒径（メジアン径）４７μｍのエリスリトール微粉（三菱化学フーズ社製「エリスリト−ル微粉」）５０質量部と、米澱粉（日本コーンスターチ社製「米澱粉」）１５質量部とを均一に混合した賦形剤成分を流動層造粒装置で水を噴霧しながら造粒して、平均粒径（メジアン径）１０４μｍの賦形剤造粒物を調製した。造粒条件は試験例２と同様にした。この賦形剤造粒物８８質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース１０質量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合し、混合物を打錠圧２．７７ｋＮで打錠し、錠剤硬度３．２ｋｇｆ、崩壊時間２６秒の比較錠剤サンプルを得た。
【００３１】
［比較試験例２］
結晶マルチトール微粉末として、純度９６％、粒径７５μｍ以下の粒子を９７％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を４４％含む平均粒径（メジアン径）１７μｍの結晶マルチトール（三菱商事フードテック社製「アマルティＭＲ−１００」）を用いた。この結晶マルチトール微粉末９９．５質量部と二酸化ケイ素０．５質量部とを均一に混合した賦形剤成分を流動層造粒装置で水を噴霧しながら造粒して、平均粒径（メジアン径）３２７μｍの賦形剤造粒物を調製した。造粒条件は試験例２と同様にした。この賦形剤造粒物９８質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合し、混合物を打錠圧３．８２ｋＮで打錠し、錠剤硬度３．６ｋｇｆ、崩壊時間５７．６秒の比較錠剤サンプルを得た。
【００３２】
［比較試験例３］
結晶マルチトール微粉末として、純度９９％、粒径７５μｍ以下の粒子を９２％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％含む平均粒径（メジアン径）２０μｍの結晶マルチトールを用いた。また、結晶マルチトール粗粉末として、純度９９％、粒径４００μｍ以下の粒子を９７％、かつ粒径１５０μｍ以下の粒子を４５％含む平均粒径（メジアン径）１５７μｍの結晶マルチトールを用いた。上記結晶マルチトール微粉末と結晶マルチトール粗粉末とを３０：７０の割合で含有する結晶マルチトール粉末原料を流動層造粒装置で水を噴霧しながら造粒して、平均粒径（メジアン径）１５０μｍの賦形剤造粒物を調製した。造粒条件は試験例２と同様にした。この賦形剤造粒物８８質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース１０質量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合し、混合物を打錠圧６．８５ｋＮで打錠し、錠剤硬度２．８ｋｇｆ、崩壊時間４８秒の比較錠剤サンプルを得た。
【００３３】
[比較試験例４]
純度９９％、粒径４００μｍ以下の粒子を９７％、かつ粒径１５０μｍ以下の粒子を４５％含む平均粒径（メジアン径）１５７μｍの結晶マルチトール粗粉末を攪拌造粒装置で水を噴霧しながら造粒しようとしたが、結着性に劣り、ほとんど造粒粒子にはならず、その後、打錠したが、成型性が悪く、錠剤の形にならなかった。なお、増粘剤等をバインダーにすれば、造粒することはできるが、粗粉末を結着させて造粒するためのバインダーが、錠剤成型時にも結着性を向上させてしまい、崩壊時間の長い錠剤しかできないだろうと予測される。
【００３４】
[比較試験例５]
結晶マルチトール微粉末として、純度９９％、粒径７５μｍ以下の粒子を９２％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％含む平均粒径（メジアン径）２０μｍの結晶マルチトールを用いた。また、結晶マルチトール粗粉末として、純度９９％、粒径４００μｍ以下の粒子を９７％、かつ粒径１５０μｍ以下の粒子を４５％含む平均粒径（メジアン径）１５７μｍの結晶マルチトールを用いた。上記結晶マルチトール微粉末と結晶マルチトール粗粉末とを９：１の割合で含有する結晶マルチトール粉末原料を造粒することなく、この結晶マルチトール粉末原料８８質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース１０質量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合し、混合物を打錠しようとしたが、非常に流動性が悪く、打錠機への導入が困難であった。また、上記混合物は打錠圧が低いと成型されず、打錠圧を上げ８ｋＮで打錠を行なったところ、錠剤硬度１．９ｋｇｆの硬度が低い比較錠剤サンプルを得た。
【００３５】
以上の試験例より、純度９９％以上で、粒径７５μｍ以下の粒子を８８％以上、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％以下含む平均粒径（メジアン径）２０〜３０μｍの結晶マルチトール微粉末を主成分とする造粒物を賦形剤として使用した場合、エリスリトール＋米澱粉を賦形剤の主成分とする場合や、純度が９８％より低いマルチトールを賦形剤の主成分とする場合や、結晶マルチトール粗粉末を賦形剤の主成分とする場合には得られない、優れた錠剤硬度及び崩壊時間の口腔内崩壊錠が得られることがわかる。
【００３６】
［実施例１］
上記試験例５で調製した賦形剤造粒物８３質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース１０質量部と食品用活性成分としてのビタミンＣ（ＢＡＳＦジャパン社製「直打用ビタミンＣ」 ）５質量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合し、混合物を打錠圧４．５７ｋＮで打錠し、錠剤硬度４．６ｋｇｆ、崩壊時間３９秒の食品用口腔内崩壊錠剤を得た。
【００３７】
［実施例２］
試験例５で調製した賦形剤造粒物３８質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース１０質量部と食品用活性成分としてのビタミンＣ５０質量部を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部と混合した後、混合物を打錠圧４．１ｋＮで打錠し、錠剤硬度３．７ｋｇｆ、崩壊時間４２秒の食品用口腔内崩壊錠剤を得た。
【００３８】
［実施例３］
結晶マルチトール微粉末として、純度９９％、粒径７５μｍ以下の粒子を９２％、かつ粒径１５μｍ以下の粒子を３５％含む平均粒径（メジアン径）２０μｍの結晶マルチトール微粉末を用いた。この結晶マルチトール微粉末６５質量部とコーンスターチ１５質量部と食品用活性成分としてのＮ−アセチルグルコサミン（フィトファーム社製）２０質量部とを均一に混合した後、混合物を流動層造粒装置で、還元イソマルツロースを賦形剤成分１００質量部に対して５質量部になるように水に溶解した濃度１０％のバインダー溶液を噴霧しながら造粒して、平均粒径（メジアン径）２４８μｍの活性成分含有賦形剤造粒物を調製した。この活性成分含有賦形剤造粒物８３．８質量部と崩壊剤としてのＣＭＣ−Ｃａ２質量部と崩壊助剤としての結晶セルロース１０質量部及び無水リン酸水素カルシウム３質量部と風味調整剤（クエン酸０．５質量部、マンゴーフレーバー０．５質量部、アスパルテーム０．２質量部）を均一混合した後、滑沢剤としてのステアリン酸カルシウム０．５質量部を混合し、混合物を打錠圧２．９ｋＮで打錠し、錠剤硬度７．４ｋｇｆ、崩壊時間３０秒の食品用口腔内崩壊錠剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明の食品用口腔内崩壊錠剤の製造方法は、食品サプリメントや保健機能食品の分野で有利に利用できる。