(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｚ、Ｑ、Ｘ、Ｌ、ｍおよびｎは、明細書に記載の意味を有する）の化合物が記載されている。化合物（Ｉ）は、ＴＮＦ−αの産生を阻害し、したがって、前記サイトカインの過剰産生を伴う炎症および病的状態の治療に有用である。これらは、さらに、腫瘍細胞の増殖に対する有意な阻害活性を示し、したがって、腫瘍性、神経変性または自己免疫性の障害の治療および／または予防に使用することができる。    【化１】2008505158.tif 000009
2008505158.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物および薬剤として受容可能なその塩であって、
【化１】
2008505158.tif 000008
式中、
Ｚは、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、アリールアルキル、または飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式炭素環残基、またはＮ、ＳもしくはＯから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式複素環残基であり；
前記のＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環または複素環残基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、低級ハロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル、任意選択的にＣ１〜Ｃ４アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、任意選択的にＣ１〜Ｃ４アルキルで一置換もしくは二置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、メルカプトアルコキシ、メルカプトフェノキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびヒドロキシのうちから選択される１種または複数の互いに同じまたは異なる残基で、任意選択的に置換されており；
Ｑは、アリール、アリールアルキル、または飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式炭素環残基、またはＮ、ＳもしくはＯから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式複素環残基であり；
前記のアリール、アリールアルキル、炭素環または複素環残基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、低級ハロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル、任意選択的にＣ１〜Ｃ４アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、任意選択的にＣ１〜Ｃ４アルキルで一置換もしくは二置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、メルカプトアルコキシ、メルカプトフェノキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびヒドロキシのうちから選択される１種または複数の互いに同じまたは異なる残基で、任意選択的に置換されており；
ｍおよびｎは、それぞれ独立に０または１であり；
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンかまたは存在せず；
Ｌは、フェニレン、シクロヘキシレン、または任意選択的に１個もしくは複数の二重結合を含有する、炭素原子数２〜６個の直鎖もしくは分枝アルキル鎖であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｌは１，４−フェニレンであり、ｎおよびｍは０であり、Ｘはメチレンかまたは存在しないことを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｚは、任意選択的に請求項１に記載のように置換された、メチル、フェニル、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよびピリジルのうちから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｑは、任意選択的に請求項１に記載のように置換された、ナフチル、インダニル、フェニルおよびビフェニルのうちから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｌは１，４−フェニレンであり、ｎおよびｍは０であり、Ｘはメチレンかまたは存在せず、Ｑは、任意選択的に請求項１に記載のように置換された、ナフチル、インダニル、フェニルおよびビフェニルのうちから選択される炭素環を表すことを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｌは１，４−フェニレンであり、ｎおよびｍは０であり、Ｘはメチレンかまたは存在せず、Ｚは、任意選択的に請求項１に記載のように置換された、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルのうちから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｌは１，４−フェニレンであり、ｎおよびｍは０であり、Ｘはメチレンかまたは存在せず、Ｑは、ナフチル、インダニル、フェニルおよびビフェニルのうちから選択される炭素環を表し、Ｚは、任意選択的に請求項１に記載のように置換された、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルのうちから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項８】
化合物であって、
４−（２（Ｒ）−ベンゾイルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシル−ベンズアミド、
４−（２（Ｒ）−アセチルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−（２（Ｓ）−アセチルアミノ−２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−（２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−（２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−［２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−［２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−［２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ベンズアミド、
５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ニコチンアミド、
５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド、
５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ビフェニル−４−イル−エチル］−ニコチンアミド、
５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ニコチンアミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］アミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］アミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］アミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］アミド、
ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］アミド、
ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］アミド、
ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］アミド、
ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）−エチル］アミド、
のうちから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項９】
医薬として使用するためであることを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
抗炎症活性を有する医薬の調製のためであることを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用方法。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用方法であって、ＴＮＦαまたはその他の炎症誘発性サイトカインの過剰産生を特徴とする障害において、有用な医薬の調製のためであることを特徴とする化合物の使用方法。
【請求項１２】
抗腫瘍活性を有する医薬の調製のためであることを特徴とする請求項１から８に記載の化合物の使用方法。
【請求項１３】
請求項１から８に記載の化合物の使用方法であって、神経変性障害または自己免疫障害の治療および／または予防用の医薬の調製のためであることを特徴とする化合物の使用方法。
【請求項１４】
薬剤組成物であって、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または薬剤として受容可能なその塩を、少なくとも１種の、薬剤として受容可能な賦形剤および／または担体と共に含むことを特徴とする薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症活性を有するα−アミノ酸誘導体、特にＮ−ヒドロキシアミド官能基を含有する誘導体およびその薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性反応の亢進におけるサイトカイン、特にインターロイキン１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）により果たされる役割は、よく報じられている（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照）。サイトカインの産生を阻害できる物質の発見に向けられた研究が、サイトカイン抑制抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）の開発をもたらし、それらのうちには、いわゆる非伝統的非ステロイド系抗炎症薬が含まれる（例えば、非特許文献５参照）。これらの化合物のいくつかにおいては、ヒドロキシルアミン基の存在が、抗炎症活性の決定に重要な役割を果たすようである（例えば、非特許文献６参照）。
【０００３】
特許文献１は、ＴＮＦ−αの産生を阻害することができ、抗炎症性および免疫抑制活性を有する、安息香酸アミド部分を含有するヒドロキサム酸の誘導体を記載しており、前記化合物は、さらに特許文献２に記載のように、抗腫瘍活性を示した。
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第９０１４６５号明細書
【特許文献２】欧州特許第０２０８１５１号明細書
【非特許文献１】Dinarello C. A. and Wolff S. M., New Eng. J. Med. 328(2): 106113, 1993
【非特許文献２】Tracey K. J. and Cerami A., Crit. Care Med. 21: S415, 1993
【非特許文献３】Melli M. and Parente L., Cytokines and lipocortines in inflammation and differentiation, Wiley-Liss. New York , 1990
【非特許文献４】Dawson M. M. Lymphokines and Interleukins, CRC Press. Boca Raton, FL 1991
【非特許文献５】Chiu G. C. Y. and Liou S. X. L, Exp. Opin. Ther. Patents, 6(1): 41, 1996
【非特許文献６】Tanaka et al., Chem. Pharm. Bull., 31(8）2810-2819, 1983
【非特許文献７】Richter, L. S. and Desai, M. C., Tetrahedron Letters 38(3）pp. 321-322 (1996)
【非特許文献８】R. de Waal Malefy, et al., J. Exp. Med., 1991, 174: 1209-1220
【非特許文献９】Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII edition, Mack Pub., NY, USA
【非特許文献１０】C. G. Figdor, et al., Blood, 1982, 60:46-53
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
このたび、α−アミノアシル部分を含有するヒドロキサム酸誘導体が、炎症誘発性サイトカイン、特にＴＮＦ−αの産生に対して阻害作用を有することを見出した。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬剤として受容可能なその塩を提供する。
【０００７】
【化１】
2008505158.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ｚは、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、アリールアルキル、または飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式炭素環残基、またはＮ、ＳもしくはＯから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式複素環残基であり；
前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環または複素環残基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、低級ハロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル、任意選択的にＣ１〜Ｃ４アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、任意選択的にＣ１〜Ｃ４アルキルで一置換もしくは二置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、メルカプトアルコキシ、メルカプトフェノキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびヒドロキシのうちから選択される１種または複数の互いに同じまたは異なる残基で、任意選択的に置換されており；
Ｑは、アリール、アリールアルキル、または飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式炭素環残基、またはＮ、ＳもしくはＯから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式複素環残基であり；
前記アリール、アリールアルキル、炭素環または複素環残基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、低級ハロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルカノイル、任意選択的にＣ１〜Ｃ４アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、任意選択的にＣ１〜Ｃ４アルキルで一置換もしくは二置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アミノアルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、メルカプトアルコキシ、メルカプトフェノキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびヒドロキシのうちから選択される１種または複数の互いに同じまたは異なる残基で、任意選択的に置換されており；
ｍおよびｎは、それぞれ独立に０または１であり；
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンかまたは存在せず；
Ｌは、フェニレン、シクロヘキシレン、または任意選択的に１個もしくは複数の二重結合を含有する、炭素原子数２〜６個の直鎖もしくは分枝アルキル鎖である。）
本発明の化合物は、１個または複数のキラル中心（不斉炭素原子）を含有し、したがって鏡像異性および／またはジアステレオ異性の形で存在することができ、すべての可能な光学異性体は、単独でも互いに混合しても、本発明の範囲に含まれる。
【０００９】
式Ｉの化合物の薬剤として受容可能な塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの有機酸および無機酸との塩、あるいは例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩などの無機塩基との塩、あるいは例えば、リシン、アルギニンもしくはその他のアミノ酸またはアミンなどの有機塩基との塩である。
【００１０】
好ましい化合物の一種類は、Ｌが１，４−フェニレンであり、ｎおよびｍが０であり、Ｘがメチレンまたは存在しない式Ｉの化合物を含む。
【００１１】
好ましい化合物の別の種類は、Ｚが、任意選択的に上記のように置換されたメチル、フェニル、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル（ｂｅｎｚｏ［１,３］ｄｉｏｘｏｌｙｌ）およびピリジルのうちから選択される式Ｉの化合物を含む。
【００１２】
好ましい化合物の別の種類は、Ｑが、任意選択的に上記のように置換されたナフチル、インダニル、フェニルおよびビフェニルのうちから選択される式Ｉの化合物を含む。
【００１３】
より好ましい化合物の一種類は、Ｌが１，４−フェニレンであり、ｎおよびｍが０であり、Ｘがメチレンかまたは存在せず、Ｑが任意選択的に上記のように置換されたナフチル、インダニル、フェニルおよびビフェニルのうちから選択される炭素環を表す式Ｉの化合物を含む。
【００１４】
より好ましい化合物の別の種類は、Ｌが１，４−フェニレンであり、ｎおよびｍが０であり、Ｘがメチレンかまたは存在せず、ＺがＣ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルのうちから選択される式Ｉの化合物を含む。
【００１５】
さらに好ましい化合物の一種類は、Ｌが１，４−フェニレンであり、ｎおよびｍが０であり、Ｘがメチレンかまたは存在せず、Ｑがナフチル、インダニルおよびフェニルのうちから選択される炭素環を表し、ＺがＣ１〜Ｃ３アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルのうちから選択される式Ｉの化合物を含む。
【００１６】
以下の式Ｉの化合物は、特に好ましい。
ａ）４−（２（Ｒ）−ベンゾイルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｂ）４−（２（Ｒ）−アセチルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｃ）４−（２（Ｓ）−アセチルアミノ−２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｄ）４−（２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｅ）４−（２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｆ）４−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｇ）４−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｈ）４−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｉ）４−［２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｊ）４−［２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｋ）４−［２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｌ）４−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ベンズアミド
ｍ）４−アミノ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ベンズアミド
ｎ）５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ニコチンアミド
ｏ）５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
ｐ）５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ビフェニル−４−イル−エチル］−ニコチンアミド
ｑ）５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ニコチンアミド
ｒ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］アミド
ｓ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］アミド
ｔ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］アミド
ｕ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］アミド
ｖ）ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］アミド
ｗ）ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］アミド
ｘ）ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］アミド
ｙ）ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）−エチル］アミド
本発明の化合物は、当分野の技術者に周知の方法を用いて調製することができ、例えば、Ｎ−ヒドロキシアミド用の特別な市販の樹脂の１つを用いた「固相」有機合成により調製してもよい。ジビニルベンゼンで架橋され、パラ−アルコキシベンジル残基からのＯ−アルキル化ヒドロキシルアミン基で官能化されたポリスチレン樹脂（Ｗａｎｇ樹脂）をこの目的に使用することができる（例えば、非特許文献７を参照されたい）。
【００１７】
上記樹脂上に存在するアミノ基は、適切な縮合剤の存在下で、次式の保護された中間体によってアシル化することができる。
【００１８】
Ｇ−ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ                    （ＩＩ）
（式中、Ｌ、ｍおよびｎは、上記の特定と同じ意味を有し、Ｇは適切な保護基である。）
式
Ｇ−ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｏ−樹脂    （ＩＩＩ）
の樹脂が得られ、このうちのアミノ基は、保護基Ｇの除去後、続いて次式のα−アミノ酸誘導体（式中、Ｑ、ＸおよびＧは、上記に特定した意味を有する）を用いてアシル化することができる。
【００１９】
【化２】
2008505158.tif 000004
【００２０】
続く保護基Ｇの除去後に、遊離させたアミノ基を、次式
Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ                                                    （Ｖ）
（式中、Ｚは、上記に特定した意味を有する）の酸を用いて、活性化状態で（例えば塩化アシル、活性エステルなど）、または縮合剤の存在下のいずれかにおいて、最終的にアシル化することができる。
【００２１】
本発明の生成物は、中程度の酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いた処理、ろ過および任意選択的に最終精製により最終的に樹脂から遊離させることができる。
【００２２】
式Ｉの化合物の塩は、周知の方法を用いて調製される。１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜２００ｎＭの濃度で使用される本発明の化合物は、Ｒ．ｄｅ  Ｗａａｌ  Ｍａｌｅｆｙ他により記載された試験（非特許文献８参照）に準じ、ＬＰＳで刺激された末梢血単核細胞による、ＴＮＦ−αの産生において約５０％の阻害をもたらし、したがって医薬として、特にＴＮＦ−αまたは炎症誘発性サイトカインの過剰産生を伴う、障害または病的状態の治療用の医薬として使用することができる。
【００２３】
式Ｉの化合物は、さらに、例えば実施例４に記載のように、ヒト肝癌細胞系Ｈｅｐ−Ｇ２のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞毒性試験において有意の活性を示し、この試験はｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性の予測となる。これらの化合物は、したがって、腫瘍障害の治療のみならず神経変性障害または自己免疫障害の治療において、単独でまたはその他の抗腫瘍薬と一緒に使用することができる。
【００２４】
本発明は、したがって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤として受容可能なその塩を、少なくとも１種の、薬剤として受容可能な賦形剤および／または担体、例えば、非特許文献９に記載のものなどと共に含有する薬剤組成物も提供する。
【００２５】
このような組成物は、経腸もしくは非経口投与に適した液体、または例えば、カプセル、錠剤、コーティング錠、粉末もしくは顆粒の形の経口投与用の固体、または例えば、クリームもしくは軟膏などの皮膚適用、もしくは吸入投与に適した形態でよい。
【００２６】
本発明により提供される薬剤組成物は、周知の方法を用いて調製することができる。
【００２７】
本発明を、いくつかの実施例を参照して以下に例示するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものと見なすべきではない。
【実施例】
【００２８】
以下の実施例において以下の略語を使用する。
【００２９】
ＡＣＮ          アセトニトリル
ＰＶＤＦ        ポリビニリデンジフルオライド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＨＯＡｔ        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
【００３０】
一般的な精製方法
特別に記載がないかぎり、すべての最終的な精製は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ５ｍｍ  １９×５０ｍｍカラムを備え、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計に据え付けられた、Ｗａｔｅｒｓ製分取用ＨＰＬＣ／ＭＳシステムによって実施した。
【００３１】
操作条件：
セントロイドモードＥＳ＋イオン化、走査時間１５分、ｍ／ｚ走査１２０〜１０００、コーン電圧１５Ｖ、ソース温度１２０℃、溶媒和（ｓｏｌｖａｔｉｏｎ）温度２５０℃
【００３２】
ＨＰＬＣ溶離液：
Ａ＝Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＡＣＮ、Ｃ＝Ｈ２Ｏ中１％ＨＣＯＯＨ
【００３３】
グラジエント：
【００３４】
【表１】
2008505158.tif 000005
【００３５】
精製すべき粗生成物の一定分量（３０〜５０ｍｇ）を、０．１ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、０．４ｍｌのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物（１：１、体積／体積）で希釈した。この溶液を、０．４５ｍｍＰＶＤＦ膜でろ過後、上記の分取システム中に注入した。走行ごとに、予想される分子のイオン（［Ｍ＋Ｈ］＋）に関連したピークに対応する分画を採集し、これを合わせて、濃縮乾燥した。
【００３６】
（実施例１）
ａ）４−（２（Ｒ）−ベンゾイルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ステップＡ
ＨＯＡｔ（５．１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４．３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）混合物を、４−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボニルアミノ）−安息香酸（１３．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、周囲温度で３０分間攪拌し、次いでヒドロキシルアミン（９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）で官能化したＷａｎｇ型ポリスチレン樹脂を収容した反応器に装入し、この懸濁液を周囲温度で１６時間攪拌した。この樹脂を、ろ過分離し、順にＤＭＦ（５×５０ｍｌ）、ＤＣＭ（４×５０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５×５０ｍｌ）で洗浄し、最後にろ過分離し真空下で乾燥した。
【００３７】
ステップＢ
Ａで得られた樹脂の一定分量（１５０ｍｇ）を、固相合成反応器に装入し、ピペリジンの２０％ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液で再膨潤させた。周囲温度で１時間攪拌後、この樹脂をろ過分離し、ＤＭＦ（５×２ｍｌ）で洗浄した。
【００３８】
ステップＣ
ＨＡＴＵ（２３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１７ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−メトキシカルボニル−Ｄ−（２）ナフチルアラニン（Ｆｍｏｃ−Ｄ（２）Ｎａｌ−ＯＨ；２７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に添加した。この溶液（約２ｍｌ）を、Ｂで得られた樹脂を収容した反応器に装入し、終夜周囲温度で攪拌した。この樹脂をろ過分離し、順にＤＭＦ（５×２ｍｌ）、ＤＣＭ（２×２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２×２ｍｌ）、ＤＣＭ（２×２ｍｌ）で洗浄し、最後に真空下でろ過分離した。
【００３９】
ステップＤ
Ｃで得られた樹脂を、ステップＢに記載のようにピペリジンの２０％ＤＭＦ溶液で処理した。
【００４０】
ステップＥ
ＨＡＴＵ（２３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１７ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を、安息香酸（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に添加した。この溶液（約２ｍｌ）を、Ｄで得られた樹脂を収容した反応器に装入し、終夜周囲温度で攪拌した。この樹脂をろ過分離し、順にＤＭＦ（５×２ｍｌ）、ＤＣＭ（２×２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２×２ｍｌ）、ＤＣＭ（２×２ｍｌ）で洗浄し、最後に真空下でろ過分離した。
【００４１】
ステップＦ
前ステップに記載のように得られた樹脂を、ＴＦＡの５０％ＤＣＭ（２ｍｌ）溶液中に再膨潤させ、周囲温度で１時間攪拌し、次いでろ過分離し、この溶液を蒸発乾燥させた。残留物をｔ−ＢｕＯＭｅで再懸濁し、さらに５回蒸発させた。得られた残留物を、前述の一般的方法に従って分取用ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。得られた生成物１６．９ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．３（理論値４５４．２）
【００４２】
（実施例２）
実施例１に記載の手順を用いて以下の生成物を調製した。
ｂ）４−（２（Ｒ）−アセチルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｃ）４−（２（Ｓ）−アセチルアミノ−２−インダン−２−イル−アセチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｄ）４−（２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｅ）４−（２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｆ）４−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｇ）４−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｈ）４−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｉ）４−［２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｊ）４−［２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｋ）４−［２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
ｌ）４−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ベンズアミド
ｍ）４−アミノ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ベンズアミド
ｎ）５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ニコチンアミド
ｏ）５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド
ｐ）５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ビフェニル−４−イル−エチル］−ニコチンアミド
ｑ）５−ブロモ−Ｎ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］−ニコチンアミド
ｒ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］アミド
ｓ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］アミド
ｔ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］アミド
ｕ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］アミド
ｖ）ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｒ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イル−エチル］アミド
ｗ）ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］アミド
ｘ）ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］アミド
ｙ）ナフタレン−２−カルボン酸のＮ−［１（Ｓ）−（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル）−２−（ビフェニル−４−イル）−エチル］アミド
【００４３】
（実施例３）
ＴＮＦ−α産生の阻害−ｉｎ  ｖｉｔｒｏ定量
上記化合物を、１０ｍＭの最終濃度となるようにＤＭＳＯ中に溶解した。
【００４４】
試験用の溶液は、その母液を１％ＦＣＳおよび０．０１％ＤＭＳＯを添加したＲＰＭＩ１６４０中で希釈することにより調製し、０．２μｍフィルターでろ過した。
【００４５】
末梢血単核細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅグラジエント（非特許文献１０参照）における分離により健康なドナーの血液から得た。上記細胞を、１％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ１６４０中に懸濁し、ウェル１個あたり約５００，０００細胞の濃度で、９６ウェルプレートに散布し、３７℃で様々な濃度（１０−６〜１０−１１Ｍ）の被試験化合物の存在下でインキュベートした。
【００４６】
１時間後、ＬＰＳを添加し（１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度となるように；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）０５５：Ｂ５から取得したもの）、上記プレートを３７℃でさらに２４時間インキュベートした。この期間の最後に、上澄みを集めＥＬＩＳＡ（ＤｕｏＳｅｔ  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス市、ミネソタ州、米国）によるＴＮＦ−α含有量の定量に使用した。
【００４７】
ＴＮＦ−αの濃度を、較正曲線を用いて算出し、ＩＣ５０値（サイトカイン産生の約５０％阻害をもたらす濃度）を、被試験化合物のそれぞれの個別の濃度の阻害百分率の値をプロットすることにより得られた曲線から算出した。
【００４８】
【表２】
2008505158.tif 000006
【００４９】
（実施例４）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞に対する細胞毒性
前述の実施例に記載のいくつかの化合物の細胞毒性を、市販の比色法（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（１液細胞増殖試験）−Ｐｒｏｍｅｇａ）により、ヒト肝癌細胞系Ｈｅｐ−Ｇ２においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。上記方法により、テトラゾリウム塩を代謝してホルマザンを産生するそれらの能力に基づいて、生細胞の数が定量される。産生されたホルマザンの量は、生細胞の数に比例する。
【００５０】
上記Ｈｅｐ−Ｇ２細胞を、９６ウェルマイクロプレートに、１０％ウシ胎児血清およびサプリメントを含有するＭ１９９培地（完全培地）中において４×１０４細胞／ウェル（１００μｌ）の濃度で分布させる。
【００５１】
２４時間のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％）後、この細胞を一度洗浄し、この培地に被試験物質を１０−５、１０−６および１０−７Ｍの最終濃度で含有する完全培地２００μｌを補給する。この試験を３回実施する。
【００５２】
このプレートをさらに４８時間インキュベートし、その最後に１００μｌの培地を除去し、２０μｌ／ウェルの染色溶液を供給者の取扱説明に従って添加する。光学濃度（λ＝４９０ｎｍ）を、３７℃で１時間のインキュベーション後にプレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ２−Ｗａｌｌａｃ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて読む。
【００５３】
式Ｉの化合物の種類の抗腫瘍活性を示す結果を、対照に対するホルマザン形成の阻害百分率として記載している。以下の表は、１０−５Ｍおよび１０−６Ｍの濃度で得られた数値を示している。
【００５４】
【表３】
2008505158.tif 000007
【国際調査報告】
2008505158.tif 000010
2008505158.tif 000011