(57)【要約】  サルコシンのNアシル誘導体の使用を含む方法及び関連組成物が、皮膚のような組織表面を通過して生体活性物質を送達するのを可能にする。この方法及び組成物は、疎水性活性物質、例えば特異的セロトニン(5HT3)受容体拮抗薬(例えばオンダンセトロン)、抗精神病薬(例えばリスペリドン)、ベンゾジアゼピン(例えばフルマゼニル)、及びプロゲスチン(例えばレボノルゲストレル)に特に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性活性物質を安定な形態で患者の体表面に投与して患者の体表面内に浸透させ、そして／あるいは体表面を経由して浸透させる速度を高めるための方法であって、疎水性活性物質と、ａ）サルコシンの１又は複数のNアシル誘導体及びｂ）組成物中の前記生体活性物質の可溶化及び/又は組織壁、例えば皮膚を横切る透過の増強に貢献するように適合された１又は複数の適合性物質の組み合わせ、とを含む組成物を提供することを含み、治療効果を達成するのに十分な量の前記生体活性物質が可溶化されるのに有効で、且つ前記生体活性物質が前記体表面の局在化領域を経て流動するのを増強するのに有効な、総量と相対量で成分（ａ）と（ｂ）が存在する、方法。
【請求項２】
前記生体活性物質が、特異的セロトニン(5HT3)受容体拮抗薬、抗精神病薬、ベンゾジアゼピン、及びプロゲスチンから成る群から選択された疎水性薬物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記サルコシンのNアシル誘導体がN-ラウロイル・サルコシンを含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記N-ラウロイル・サルコシンが、前記組成物の乾燥重量を基準として、約0.1〜約10重量%の量で存在する、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記１又は複数の適合性可溶化/増強物質は、１又は複数のポリオールの組み合わせを１又は複数のトコフェロールと組み合わせて含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリオールが約3〜約30パーセントの量で存在し、そして該１又は複数のトコフェロールが約3〜約30パーセントの量で存在する、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記サルコシンのNアシル誘導体がN-ラウロイル・サルコシンを含む、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記N-ラウロイル・サルコシンが、前記組成物の乾燥重量を基準として、約0.1〜約10重量%の量で存在する、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記生体活性物質が、特異的セロトニン(5HT3)受容体拮抗薬、抗精神病薬、ベンゾジアゼピン、及びプロゲスチンから成る群から選択された疎水性薬物を含む、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
特異的セロトニン(5HT3)受容体拮抗薬はオンダンセトロンを含み、前記抗精神病薬はリスペリドンを含み、前記ベンゾジアゼピンはフルマゼニルを含み、そして前記プロゲスチンはレボノルゲストレルを含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
疎水性活性物質を安定な形態で患者の体表面に投与して患者の体表面内に浸透させ、そして／あるいは体表面を経由して浸透させる速度を高めるための組成物であって、疎水性活性物質と、ａ）サルコシンの１又は複数のNアシル誘導体及びｂ）組成物中の前記生体活性物質の可溶化及び/又は組織壁、例えば皮膚を横切る透過の増強に貢献するように適合された１又は複数の適合性物質の組み合わせ、とを含み、治療効果を達成するのに十分な量の前記生体活性物質が可溶化されるのに有効で、且つ前記生体活性物質が前記体表面の局在化領域を経て流動するのを増強するのに有効な、総量と相対量で成分（ａ）と（ｂ）が存在する、組成物。
【請求項１２】
前記生体活性物質が、特異的セロトニン(5HT3)受容体拮抗薬、抗精神病薬、ベンゾジアゼピン、及びプロゲスチンから成る群から選択された疎水性薬物を含む、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
前記サルコシンのNアシル誘導体が、前記組成物の乾燥重量を基準として、約0.1〜約10重量%の量で存在するN-ラウロイル・サルコシンを含む、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
前記の１又は複数の適合性可溶化/増強物質が、約3〜約30パーセントの量で存在する１又は複数のポリオールと、約3〜約30パーセントの量で存在する１又は複数のトコフェロールとを含む、請求項11に記載の組成物。
【請求項１５】
前記生体活性物質が、特異的セロトニン(5HT3)受容体拮抗薬、抗精神病薬、ベンゾジアゼピン、及びプロゲスチンから成る群から選択された疎水性薬物を含み；前記サルコシンのNアシル誘導体が、前記組成物の乾燥重量を基準として、約0.1〜約10重量%の量で存在するN-ラウロイル・サルコシンを含み；そして、前記の１又は複数の適合性可溶化/増強物質が、約3〜約30パーセントの量で存在する１又は複数のポリオールと、約3〜約30パーセントの量で存在する１又は複数のトコフェロールとを含む、請求項11に記載の組成物。
【請求項１６】
特異的セロトニン(5HT3)受容体拮抗薬がオンダンセトロンを含み、前記抗精神病薬がリスペリドンを含み、前記ベンゾジアゼピンがフルマゼニルを含み、そして前記プロゲスチンがレボノルゲストレルを含む、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項1から16までのいずれか1項に記載の組成物を含む、薬物送達システム。
【請求項１８】
皮膚に貼られるべき積層構造内部に前記疎水性薬物が含有されている局所用又は経皮用パッチを含む、請求項17に記載の薬物送達システム。
【請求項１９】
前記積層構造が、前記組成物を含有する1つ又は2つ以上のリザーバを含み、そしてさらに、薬物送達中に皮膚に前記システムを貼るのに役立つ医薬として許容される接着性材料から成る高分子マトリックスを含む、請求項18に記載の薬物送達システム。
【請求項２０】
オンダンセトロン、リスペリドン、フルマゼニル、及びレボノルゲストレルから成る群から選択される疎水性活性物質を安定な形態で患者の体表面に投与して患者の体表面内に浸透させ、そして／あるいは体表面を経由して浸透させる速度を高めるための組成物を含む薬物送達システムであって、前記組成物が、疎水性活性物質と、ａ）該組成物の乾燥重量を基準として、約0.1〜約10重量%の量で存在するN-ラウロイル・サルコシン及びｂ）約3〜約30パーセントの量で存在する１又は複数のポリオールと、約3〜約30パーセントの量で存在する１又は複数のトコフェロールとを含む適合性可溶化/増強物質の組み合わせ、とを含む、薬物送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経皮薬物送達システムに関する。別の観点において、本発明は、皮膚又は他の表面組織を通した疎水性薬物の送達に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の経皮送達は、今なお、進化しつつある有望な医療分野である。残念ながら今日のところ、成功裡に商業化された経皮用形態の薬物は少数でしかない。例えば「経皮薬物送達の現在の状況及び将来の可能性(Current Status and Future Potential of Transdermal Drug Delivery)」、MR Prausnitz他、Nature Reviews 3:115-124(2004年2月)を参照されたい。この論文の著者は、「これらの成功にもかかわらず、従来のパッチを使用して投与することができる薬物の数は極めて限られている」と結論を出している。さらに、著者はなおも楽観的であり、「個々の化学的増強剤(エンハンサー)の成功は限られているが、化学的増強剤を組み合わせると、経皮用製剤において新たな機会が提供される」と結論付けている。さらに、この論文及びこの技術分野におけるその他の論文において、効力、安定性、適合性、安全性、使用し易さ、及びコストの面で、このような製剤に対する要件を満たす商業的製品は、目下のところほとんど市場に出ていないことも確認されている。
【０００３】
別の件に関して、皮膚と接触した状態でサルコシンのNアシル誘導体を使用することに関する種々の観点が以前に記述されている。例えば「皮膚バリアの突破(Breaking the Skin Barrier)」、Nature Reviews: Drug Discovery、第3巻、第112頁(2004年2月)を参照されたい。これは、N-ラウロイル・サルコシン:ソルビタンモノラウレート20を含有するものを含む種々の皮膚パッチ製剤を要約している。また、RS Lanigan, Int J Toxicol. 2001:20 Suppl 1:1-14(要約)も参照されたい。これに一部述べられているところによれば、「これらの成分は動物及びヒトの皮膚に対しては非刺激性であり、また非感作性であるが、これらは他の成分の皮膚透過を増強することが可能である。このような理由から、その安全性が吸収されないことに基づいている他の成分、又は皮膚吸収が問題となるような他の成分との組み合わせにおいてこれらの成分を含有する化粧品を調製する際には、注意が必要である。(例えばHC Yellow No. 4, Disperse Yellow 3)」。
【０００４】
別の件に関して、疎水性薬物は、経皮送達が特に難しいことが知られている。例えば、Acusphere, Inc.によって提供されたウェブベースの文献(http://www.acusphere.com/hydrophob.html)を参照されたい。ここには、「多くの疎水性薬物が、比較的大型であり、ひいては水との相互作用のために利用可能な表面積が限られている粒子から成る。これらの疎水性薬物は、これらを溶解させるために、決して理想的とは言えない方法でしばしば調製される。これらの凝集体表面積を増大させることにより、疎水性薬物の溶解速度を高めることが可能である」ことが記載されている。これを達成するために、この文献には続いて、いかに種々様々な方法が試されているかが記載されている。これらの方法は、疎水性薬物を粉砕して、より小さなミクロ粒子にすることを伴うミクロ微粉末化、又は薬物を溶解するためにクレモフォアのような油を使用すること、又は疎水性薬物を軟質ゼラチン・カプセル内に調製することができるように調製を試みることを含む。しかし、これらは、経口投与にしか適しておらず、また小さな容積の薬物しかカプセル封入しない。
【０００５】
最後に、種々の特許明細書及びその他の参考文献が、特定の薬物又はクラスの経皮送達について説明しようとしている。例えば「リスペリドンの速度制御型経皮投与(Rate controlled Transdermal Administration of Risperidone)」に関して、欧州特許出願公開第0879051号明細書を参照されたい。
【０００６】
出願人自身は以前に、特に、皮膚透過増強剤として水酸化物放出剤を使用することを含む経皮送達システムについて記載している。例えば、米国特許第6,586,000号明細書を参照されたい。この開示内容は本明細書で援用する。
【０００７】
今もなお、そして新しい経皮送達用製剤の開発がかなり進んでいるにもかかわらず、経皮送達が望まれてはいるがしかし効果的な組成物が商業的な形態ではまだ提供されていないような生体活性物質がいくつか残されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、体表面を通過する薬物の流動(flux)を増強する方法及び装置を提供する。この方法は、
a)  サルコシンの１又は複数のNアシル誘導体、及び
b)  組成物中の生体活性物質の可溶化及び/又は組織壁、例えば皮膚を横切る透過の増強に貢献するように適合されて１又は複数の適合性物質
を含む可溶化性増強剤システムとの組み合わせで、ヒト患者の体表面の局在化領域に薬物を投与するステップを含み、成分(a)及び(b)が、治療効果を達成するのに十分な量の生体活性物質を可溶化し、且つ体表面の局在化領域を通る生体活性物質の流動を増強するのに有効な総量と相対量で存在する。任意に、そして好ましくは、組成物は、結果として得られるパッチに物理的且つ構造的な完全性を提供するのに十分な不活性粉末と組み合わされた粘着剤を含む。
【０００９】
好ましい実施態様において、生体活性物質は、所望の治療効果を提供するように適合された量で存在する、特異的セロトニン(5HT3)受容体拮抗薬(例えばオンダンセトロン)、抗精神病薬(例えばリスペリドン)、ベンゾジアゼピン(例えばフルマゼニル)、及びプロゲスチン(例えばレボノルゲストレル)から成る群から選択された疎水性薬物を含み、サルコシンのNアシル誘導体は、組成物の乾燥重量を基準として、約0.1〜約10重量%の量で存在するN-ラウロイル・サルコシンを含み、そして１又は複数の適合性可溶化/増強物質は、約3〜約30パーセントの量で存在する１又は複数のトコフェロール(例えばビタミンE)と組み合わされた、約3〜約30パーセントの量で存在する１又は複数のポリオール、より好ましくはアルキレングリコールの組み合わせを含む。
【００１０】
本発明の組成物は、任意の好適な形式及び形態で調製することができる。好ましい実施態様において、例えば生体活性物質、例えば水不溶性化合物を、先ず１又は複数の有機可溶化剤、例えばビタミンE、PGML、又はヘキシレングリコール中に溶解し、その後、N-ラウロイル・サルコシンを溶解することにより安定な組成物を形成する。
【００１１】
N-ラウロイル・サルコシンは、それだけで増強剤として使用することを示唆されている。しかし皮膚温度である約32℃では、これは、水不溶性化合物に対する可溶化特性を持たない。この溶解度の問題を克服するために、出願人は、１又は複数の追加の成分、例えばビタミンE、及びPGML/又はヘキシレングリコールを包含することにより、両方で生体活性物質の溶解度を改善できることを見いだした。さらに驚くべきことに、N-ラウロイル・サルコシンと組み合わせると、結果として得られる組成物は、生体活性物質がヒトの皮膚を通過する透過を増強し、そして数日間にわたるその透過を維持することが判った。
【００１２】
PGML及びヘキシレングリコールをそれだけで使用することもできる。しかし、N-ラウロイル・サルコシンがないと、皮膚透過速度は、N-ラウロイル・サルコシン、ビタミンE、及びPGML/又はヘキシレングリコールを組み合わせた場合ほどには良好ではない。
【００１３】
任意には、そして好ましくは、組成物は薬物送達システム、例えば局所用又は経皮用「パッチ」の形態で調製される。生体活性物質は、皮膚に貼られるべき積層構造内部に含有される。このような構造の場合、薬物組成物は、上側の裏層の下にある層又は「リザーバ」内に含有される。積層構造は単一のリザーバを含有するか、或いは、複数のリザーバを含有することができる。特に好ましい実施態様において、リザーバは、薬物送達中に皮膚にシステムを貼るのに役立つ医薬として許容される接着性材料から成る高分子マトリックスを含み；典型的には、接着性材料は、長時間皮膚と接触するのに適した粘着剤(PSA)であり、そしてこの粘着剤は、活性物質、組成物、及び存在するキャリヤ、ビヒクル又はその他の接着剤と物理的且つ化学的に適合性を有するべきである。好適な接着剤材料の一例としては次のものが挙げられる：ポリエチレン；ポリシロキサン；ポリイソブチレン；ポリアクリレート；ポリアクリルアミド；ポリウレタン；可塑化エチレン-ビニルアセテートコポリマー；及び粘着性ゴム、例えばポリイソブテン、ポリブタジエン、ポリスチレン-イソプレンコポリマー、ポリスチレン-ブタジエンコポリマー、及びネオプレン(ポリクロロプレン)。
【００１４】
本発明の好ましい組成物は、例えば約50 mg/日、好ましくは約20 mg/日、より好ましくは約10 mg/日、最も好ましくは約5 mg/日の治療様式で疎水性薬物を送達することができる。
【００１５】
詳細な説明
本発明の方法及びシステムは、ヒトの皮膚を通る生体活性物質の透過を増強するように適合された組成物を提供する。この組成物は、換言すると、サルコシンの１又は複数のNアシル誘導体、例えばN-ラウロイル・サルコシンを、１又は複数の共増強剤(コエンハンサー)、例えばアルキレングリコール、例えばプロエチレングリコールモノラウレート(PGML)、好ましくはトコフェロール、例えばビタミンEをも含む１又は複数の共増強剤と組み合わせて含んで成る。
【００１６】
好適なサルコシンは、特性の所望の組み合わせ、例えば生体適合性、並びに他の増強剤/可溶化剤、及び生体活性剤との適合性の組み合わせを提供する。
【００１７】
サルコシンの好適なNアシル誘導体は一般に、アシル・サルコシンと呼ばれているもの、並びに一般にアシル・サルコシネートとして知られている塩である。好ましいサルコシン誘導体は、アシル・サルコシン及びサルコシネート中に出現する脂肪酸(ココナツ酸、オレイン酸、ラウリン酸、及びミリスチン酸)の群から選択される。それぞれの事例において、この脂肪酸は、化粧品用配合物中での使用に安全であるか、又は化粧品用配合物中に使用されるものとして安全であることが判っている。例えば、RS Lanigan, Int J Toxicol. 2001:20 Suppl 1:1-14(要約)を参照されたい。これには下記のことが述べられている：
【００１８】
アシル・サルコシンは変性脂肪酸であって、親脂肪酸と比較して溶解度が高く、またカルボン酸基の酸性度が高められたものである。これらは数多くの化粧品用配合物中で、ヘア・コンディショニング剤及び界面活性剤-クレンジング剤として使用される。石鹸の場合、濃度は12.9%の高さであると報告されている。これらの成分のラットにおける経口毒性は低い。培養液中のチャイニーズ・ハムスター細胞に対する細胞毒性があるものの、アシル・サルコシン及びサルコシネートは、これらの培養液中でも、そして培養液中の細菌細胞においても変異原性ではない。発癌性物質データは入手できなかった。これらの成分は動物及びヒトの皮膚に対しては非刺激性であり、また非感作性であるが、これらは他の成分の皮膚透過を増強することが可能である。このような理由から、その安全性が吸収されないことに基づいている他の成分、又は皮膚吸収が問題となるような他の成分との組み合わせにおいてこれらの成分を含有する化粧品を調製する際には、注意が必要である。(例えばHC Yellow No. 4, Disperse Yellow 3)。サルコシンはニトロソ化することによりN-ニトロソサルコシン、すなわち周知の動物発癌性物質を形成するおそれがあるので、これらの成分は、N-ニトロソ化合物を形成し得る化粧品においては使用されるべきではない。上記警告とともに、そして入手可能なデータに基づいて、これらのアシル・サルコシン及びサルコシネートは、洗い流すタイプの製品中に使用されるものとして安全であると結論付けられた。これらは、最大5%の濃度、すなわち臨床刺激及び感作研究において試験された最高濃度で、洗い流さないタイプの製品中で安全に使用することができる。オレオイルサルコシンは、いくつかのエアロゾル製品において、極めて低濃度で、腐食防止剤として使用される。このような環境では、この成分は化粧品成分として使用されてはおらず、また、この報告はその使用を限定することを意図するものではない。吸入毒性に関するデータがないので、入手可能なデータでは不十分であると結論付けられた。
【００１９】
好適なN-ラウロイル・サルコシンは、種々の供給元、例えばSigma Aldrich Chemicalから商業的に入手することができる。好適な例は、N-アシル・サルコシン[N-オレオイル・サルコシン(CAS登録番号110-25-8); N-ステアロイル・サルコシン(CAS登録番号142-48-3); N-ラウロイル・サルコシン(CAS登録番号97-78-9); N-ミリストイル・サルコシン(CAS登録番号52558-73-3); N-ココイル・サルコシン混合物(CAS登録番号68411-97-2)]; 及びナトリウムN-アシル・サルコシネート[N-メチル-N-(1-オキソ-9-オクトデセニル)グリシン(CAS登録番号3624-77-9); N-メチル-N-(1-オキソオクタデシル)グリシン(CAS登録番号5136-55-0); N-メチル-N-(1-オキソドデシル)グリシン(CAS登録番号137-16-6); N-メチル-N-(1-オキソテトラデシル)グリシン(CAS登録番号30364-51-3); 及びN-ココイル・サルコシンナトリウム塩混合物(CAS登録番号61791-59-1)]を含む。
【００２０】
好適なアルキレングリコールは、生体適合性、コスト、選択されたサルコシネートとの適合性、及び組織壁、例えば皮膚を横切る生体活性物質の溶解性及び/又は透過に貢献する能力、のような特性の最適の組み合わせを提供する。
【００２１】
好適なアルキレングリコールの一例としては、エチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられ、そして例えば第566〜568頁に記載されたものが挙げられる。この開示内容を引用により本明細書で援用する。好ましくはアルキレングリコールは、モノ-、ジ-及びトリグリコールから成る群から選択される。好適なアルキレングリコールは、種々の供給元、例えばSigma Aldrichから商業的に入手することができる。
【００２２】
好適なトコフェロールは、生体適合性、及び、生体活性物質を可溶化しそして／あるいは組織壁、例えば皮膚を横切る生体活性物質の透過を増強する能力、のような特性の最適の組み合わせを提供するトコフェロールである。好適なトコフェロールの例は、アルファ-トコフェロール及び酢酸アルファ-トコフェロールを含む。好ましいトコフェロールは、例えばSigma Aldrichから商業的に入手することができる。
【００２３】
皮膚又は粘膜組織の透過速度が著しく低いこれらの薬物のために、１又は複数の追加の透過増強剤を含むことが望ましい場合がある。最適な二次増強剤(又は「共増強剤」)の一例としては、エーテル、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutolから商業的に入手可能)及びジエチレングリコールモノメチルエーテル；界面活性剤、例えばラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンズアルコニウム、ポロキサマー(231, 182, 184)、トゥウィーン(20, 40, 60, 80)、及びレシチン(米国特許第4,783,450号明細書も参照)；アルコール、例えばエタノール、プロパノール、オクタノール、及びベンジルアルコールなど；脂肪酸、例えばラウリン酸、オレイン酸及びバレリアン酸；脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、及びオレイン酸エチル；ポリオール及びこれらのエステル、例えばポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート(PEGML；例えば米国特許第4,568,343号明細書)；アミド及びその他の窒素化合物、例えば尿素、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、2-ピロリドン、1-メチル-2-ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミン；テルペン；アルカノンが挙げられ、スルホキシド、例えばDMSO及びN-デシルメチルスルホキシド(C10MSO0を使用することもできるが、しかしあまり好ましくない。Percutaneous Penetration Enhancers(経皮透過増強剤)、Smith他編(CRC Press, 1995)がこの分野の優れた概説、及び本発明に関連して使用することが可能な二次増強剤に関する更なる情報を提供する。
【００２４】
活性物質は、局所、経皮、経粘膜送達に適し、そして所望の局所的又は全身的な効果をもたらすものであるならば、いかなる化合物であってもよい。このような物質は、通常、皮膚を含む体表面及び膜を通して送達される幅広いクラスの化合物を含む。活性物質の投与量は、数多くのファクターに依存し、そして患者によって変化し、また投与される具体的な薬物、治療されている具体的な障害又は状態、症状の重症度、患者の年齢、体重及び全般的な状態、及び処方する医師の判断に応じて変化することになる。経皮薬物送達にとって特異的な他のファクターは、もし使用されるならば薬物送達装置内のキャリヤ及び接着層の溶解度及び透過率、並びに、このような装置が皮膚又は他の体表面に固定される時間を含む。最小薬物量は、所与の適用時間にわたって所望の放出速度を維持するのに十分な薬物量が、装置内又は組成物中に存在しなければならないという要件によって決定される。安全性を目的とした最大量は、薬物存在量が、毒性レベルに達する放出速度を超えることができないという要件によって決定される。一般に、最大濃度は、不都合な組織学的作用、例えば刺激、体内への物質の許容できないほど高い初期パルス、又は送達装置の特性に及ぼす不都合な影響、例えば粘着性、粘性、又はその他の特性の劣化を生じさせることなしに、キャリヤ中に受容することができる物質量によって決定される。
【００２５】
本発明に従って調製することができる疎水性薬物の中から、下記のものを挙げることができる：
【００２６】
鎮痛剤及び抗炎症薬：アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン・カルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク。
【００２７】
駆虫薬：アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カムベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オキシフェンダゾール、オキサンテルエンボネート、プラジカンテル、ピランテルエンボネート、チアベンダゾール。
【００２８】
抗不整脈薬：アミオダロンHCl、ジイソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン。抗菌薬：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンHCl、クラリトロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファムピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセトアミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム。
【００２９】
抗凝血薬：ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン。
【００３０】
抗うつ薬：アモキサピン、マプロチリンHCl、ミアンセリンHCl、ノルトリプチリンHCl、トラゾドンHCl、マレイン酸トリミプラミン。
【００３１】
抗糖尿病薬：アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ギリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド。
【００３２】
抗癲癇薬：ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸。
【００３３】
抗真菌薬：アンフォテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、硝酸スルコナゾール、テルビナフィンHCl、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸。
【００３４】
抗通風薬：アロプリノール、プロベネシド、スルフィン-ピラゾン。
【００３５】
抗高血圧薬：アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジリタゼムHCl、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンHCl、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンズアミンHCl、プラゾシンHCl、レセルピン、テラゾシンHCl。
【００３６】
抗マラリア薬：アモジアキン、クロロキン、クロルプログアニルHCl、ハロファントリンHCl、メフロキンHCl、プルグアニルHCl、ピリメタミン、硫酸キニンスル。
【００３７】
抗片頭痛薬：ジヒドロエルゴタミンメシレート、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルギド、マレイン酸ピゾチフェン、琥珀酸スマトリプタン。
【００３８】
抗ムスカリン薬：アトロピン、ベンズヘキソールHCl、ビペリデン、エトプロパジンHCl、ヒヨスサイアミン、臭化メペンゾレート、オキシフェンシルシミンHCl、トロピカミド。
【００３９】
抗新生物薬及び免疫抑制薬：アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、マイトタン、マイトザントロン、プロカルバジンHCl、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン。
【００４０】
抗原虫薬：ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロエート、ジニトルミド、フルゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール。
【００４１】
抗甲状腺薬：カルビマゾール、プロピルチオウラシル。
【００４２】
抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬及び神経弛緩薬：アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニソン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェナジン、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタクアロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジンピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン。
【００４３】
ベータ遮断薬：アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール。
【００４４】
強心薬：アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドC、メジゴキシン。
【００４５】
コルチコステロイド：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン。
【００４６】
利尿薬：アセタゾールアミド、アミロリド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン。
【００４７】
抗パーキンソン病薬：ボロモクリプチンメシレート、マレイン酸リスリド。
【００４８】
胃腸薬：ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートHCl、ドムペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、オンダンセトロンHCl、ラニチジンHCl、スルファサラジン。
【００４９】
ヒスタミンH-受容体拮抗薬：アクリバスチン、アステミゾール、シナリジン、シクリジン、シクロヘプタジンHCl、ジメンヒドリネート、フルナリジンHCl、ロラタジン、メクロジンHCl、オキサトミド、テルフェナジン。
【００５０】
脂質調節薬：ベザフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、プルブコール。
【００５１】
ニトレート及びその他の抗狭心症薬：硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリトール。
【００５２】
栄養剤：ベータカロチン、ビタミンA、ビタミンB2、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK。
【００５３】
オピオイド鎮痛薬：コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン。
【００５４】
性ホルモン：クエン酸クロミフェン、ダナゾール、エチニルエストラジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、抱合型エストロゲン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチベストロール、テストステロン、チボロン。
【００５５】
興奮剤：アンフェタミン、デキサンフェタミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール。
【００５６】
治療上効果的であるならば、疎水性薬物の混合物を使用することはもちろん可能である。最終的な薬学的製剤中の薬物濃度は、関連薬物から所望の治療効果をもたらすのに必要となる濃度になるが、しかし一般には、最終組成物の重量を基準として、0.1〜50 重量%となる。しかし多くの事例において、本発明の組成物は、関連薬物の既知の組成物よりも生体利用効率が良好になる。これにより、常用の製剤と比較して、治療効果を損じることなしに薬物濃度を低減することができる。
【００５７】
オンダンセトロンは、セロトニン(5HT3)受容体拮抗薬の特に好ましい形態を表し、1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルボゾル-4-オンの承認名であり、5-HT3受容体における5-ヒドロキシトリプトアミン(5-HT)の高選択的且つ潜在的な拮抗薬である。オンダンセトロンは、生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物とともに、英国特許第2153821号明細書に記載され主張されており、そして、癌の化学療法及び放射線療法によって誘発される吐き気及び嘔吐を含む種々の状態を治療するのに使用することができる(例えば欧州特許出願公開第226266号明細書)。
【００５８】
薬学的製剤のためのオンダンセトロンの好ましい形態は、塩酸塩二水和物である。オンダンセトロン塩酸塩二水和物は、種々の製剤として提供されてよく、そのうちの1つは、嘔吐治療用の薬物物質の特に好適な単位投与量が5 mg〜10 mgである場合に、経口投与用錠剤として提供される。
【００５９】
リスペリドンは、新しい化学的分類ベンズイソキサゾール誘導体に属する抗精神病薬である。化学的表示は、3-[2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンズイソキサゾル-3-イル)-1-ピペリジニル]エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-2-メチル-4H-ピリド[1,2,-a]ピリミジン-4-オンである。米国特許第4,804,663号明細書及び同第6,750,341号明細書(これらの内容を参考のため本明細書中に引用する)には、リスペリドンの合成について記載されており、これに対して、その調製及び薬理学的活性については、欧州特許第0,196,132号明細書に記載されている。本明細書中に使用するリスペリドンという用語は、遊離塩基形態及び医薬として許容されるその酸付加塩を含む。このような塩形態が形成されると、リスペリドンの溶解度は高められる。塩形態は、塩基形態と適切な酸とを反応させることにより得ることができる。適切な酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸、及び類似の酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタン-スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモン酸、及び類似の酸を含む。上記に使用された付加塩という用語は、リスペリドン並びにその塩が形成することができる溶媒和物をも含む。このような溶媒和物は、例えば水和物、及びアルコラートなどである。
【００６０】
本発明の組成物中のリスペリドンの量は、0.01〜1 %、好ましくは0.02〜0.5 %、そして最も好ましくは0.05〜0.2 %である。
【００６１】
本発明の組成物及び薬物送達システムを使用して投与することができる好適なエストロゲンは、合成及び天然エストロゲン、例えばエストラジオール(すなわち、1,3,5-エストラトリエン-3,17ベータ-ジオール、又は「17ベータ-エストラジオール」)及びそのエステル(安息香酸エストラジオール、吉草酸エステル、シピオン酸エステル、ヘプタン酸エステル、デカン酸エステル、酢酸エステル、及び二酢酸エステルを含む)；17アルファ-エストラジオール；エチニルエストラジオール(すなわち17アルファ-エチニルエストラジオール)及びこれらのエステル及びエーテル(エチニルエストラジオール3-アセテート及びエチニルエストラジオール3-ベンゾエートを含む)；エストリオール及び琥珀酸エストリオール；リン酸ポリエストロール；エストロン及びそのエステル及び誘導体(酢酸エストロン、硫酸エストロン、及び硫酸ピペラジンエストロンを含む)；キネストロール；メストラノール；及び抱合型ウマ・エストロゲンを含む。17アルファ-エストラジオール、エチニルエストラジオール及びメストラノールが、本発明との関連において使用するための特に好ましい合成エストロゲン剤である。
【００６２】
本発明の組成物及びシステムを使用して送達することができる好適なプロゲスチンの一例としては、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン(17アルファ-エチニルテストステロン)、二酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ゲスタデン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、3-ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、酢酸レンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、及びプロゲステロンが挙げられる。プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、d,1-ノルゲストレル及び1-ノルゲストレルが特に好ましいプロゲスチンである。
【００６３】
女性のHRTにおいて、エストロゲンとともにプロゲスチンを同時投与して、エストロゲンが「無競争」状態にならないようにすることが一般に望ましい。よく知られているように、エストロゲンに基づく療法は、治療されている個体において、子宮内膜増殖症及び子宮内膜癌のリスク、並びに乳癌のリスクを増大させることが知られている。エストロゲン剤とプロゲスチンとの同時投与は、前記リスクを低減することが判っている。好ましいこのような組み合わせの一例としては、17アルファ-エストラジオールと酢酸メドロキシプロゲステロン；17アルファ-エストラジオールとノルエチンドロン；17アルファ-エストラジオールとノルエチノドレル；エチニルエストラジオールとd,1-ノルゲストレル；エチニルエストラジオールと1-ノルゲストレル；及びメゲストロールと酢酸メドロキシプロゲステロン、が挙げられる。
【００６４】
女性のHRTの場合、閉経前の女性の完全なホルモン・プロフィールを再現するために、プロゲスチン及びエストロゲンとともに少量のアンドロゲン剤を同時投与することが望ましい場合がある。それというのも低レベルの所定のアンドロゲンが閉経前の女性に存在するからである。前述のステロイド薬のいずれも、自然発生ステロイド、合成ステロイド、又はこれらの誘導体であってよい。ステロイド活性物質の組み合わせを投与することは、当業者に容易に明らかであるように、種々の関連において有用である。例えば、プロゲスチンとエストロゲンとの経皮投与を女性ホルモン補充療法において用いることにより、ホルモン・レベルの変化から生じる症状又は状態が緩和され、又は実質的に防止される。本発明の組成物及び薬物送達システムは加えて、プロゲスチンとエストロゲンとを投与することにより、活性物質の組み合わせの経皮投与に応答するその他の状態及び障害を治療するのにも有用である。例えば上述の組み合わせは、上述のように、月経間緊張の症状を治療するために、そして女性避妊のために有用である。女性ホルモン補充療法の場合、治療を受ける女性は一般に、妊娠可能年齢以上の年齢であり、自然閉経、外科的手術、放射線照射、化学的卵巣切除又は摘出、又は早期閉経により、卵巣のエストロゲン、プロゲステロン及びアンドロゲンの生成が中断している患者である。女性ホルモン補充療法に際して、また女性避妊を含む本明細書中に記載されたその他の適応に際しては、組成物又は薬物送達システムは、活性物質の投与が実質的に持続するように、好ましくは連続的に使用される。本発明による経皮薬物投与は、極めて効果的な女性ホルモン補充療法を可能にする。すなわち、のぼせ及び寝汗の発生及び重症度が低減され、閉経後の骨からのカルシウム損失が最小限に抑えられ、そして虚血性心疾患による死のリスクが低減され、そして患者の血管の状態及び健康状態が改善される。一般に、最大濃度は、不都合な組織学的作用、例えば刺激、体内への物質の許容できないほど高い初期パルス、又は送達装置の特性に及ぼす不都合な影響、例えば粘着性、粘性、又はその他の特性の劣化を生じさせることなしに、キャリヤ中に受容することができる物質量によって決定される。しかし、女性ホルモン補充療法のための好ましい経皮用組成物及びシステムは、約0.5〜10.0 mgのプロゲスチン、例えばノルエチンドロン、又は酢酸ノルエチンドロンなど、及び約10〜200 μgのエストロゲン、例えば17アルファ-エストラジオール、エチニルエストラジオール又はメストラノールなどを、約24時間にわたって送達することができる。しかし当業者には明らかなように、それぞれ個々の活性物質の所期投与量は、特定の活性物質並びにその他のファクターに依存し、各活性物質の最小有効投与量がもちろん好ましい。
【００６５】
フルマゼニル(フルマゼピル、Anexate（登録商標）、Lanexat（登録商標）、Mazicon（登録商標）、Romazicon（登録商標）)は、ベンゾジアゼピン過剰摂取の治療において解毒剤として使用されるベンゾジアゼピン拮抗薬である。その化学的記述は、エチル8-フルオロ-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレートである。この薬物は、ベンゾジアゼピン受容体の競合的阻害によってベンゾジアゼピンの効果を逆転させる。作用の発現は極めて速く、約1〜2分である。活性ピークは6〜10分である。多くのベンゾジアゼピンが、フルマゼニルよりも長い半減期を有している。従って、フルマゼニルが徐々に消滅するとすぐに再発する過剰摂取の症状を防止するために、フルマゼニルの反復投与が必要となる場合がある。これはAnexateという商品名で1987年にHoffmann-La Rocheによって導入された。
【００６６】
活性物質の送達方法は多様であってよいが、しかし、所望の局所的又は全身的な効果をもたらすのに十分な時間にわたって、皮膚又はその他の組織の所定の部位に、本発明の組成物を含有する製剤又は薬物送達システムを取り付けることを必ず伴う。この方法は、軟膏、ゲル、又はクリームなどとして組成物を直接に塗布することができ、或いは、薬物送達装置の使用を伴うこともできる。
【００６７】
好適な製剤は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、及びペーストなどを含む。軟膏は、製薬分野においてよく知られているように、典型的にはワセリン又はその他の石油誘導体を基剤とする半固形製剤である。使用されるべき特定の軟膏基剤は、当業者には明らかなように、最適な薬物送達を可能にし、そして好ましくは、他の所望の特性、例えば皮膚軟化性などをも提供する軟膏基剤である。他のキャリヤ又はビヒクルと同様に、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性、そして非感作性であるべきである。Remington: The Science and Practice of Pharmacy(薬学の技術及び実践)、第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995)、第1399-1404頁に説明されているように、軟膏基剤は4つのクラス：脂肪性基剤; 乳化性基剤；エマルジョン基剤；及び水溶性基剤に分類することができる。脂肪性軟膏基剤は、例えば植物性油、動物から得られた脂肪、及び石油から得られた半固形炭化水素を含む。吸収性軟膏基剤としても知られた乳化性軟膏基剤は、水をほとんど又は全く含有せず、そして例えば硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリン、及び親水性ワセリンを含む。エマルジョン軟膏基剤は、油中水(W/O)エマルジョン又は水中油(O/W)エマルジョンであり、そして例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン及びステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製される。ここでもまた、更なる情報のために、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(薬学の技術及び実践)を参照されたい。
【００６８】
クリームは、やはり当業者に知られているように、水中油又は油中水の粘稠液又は半固形エマルジョンである。クリーム基剤は水洗可能であり、そして油相、乳化剤、及び水性相を含有する。「内」相とも呼ばれる油相は一般に、ワセリン及び脂肪アルコール、例えばセチル又はステアリルアルコールから成っている。水性相は、必ず必要というわけではないが、通常は容積において油相を上回っており、そして一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は両性界面活性剤である。
【００６９】
製薬分野の当業者には明らかなように、ゲルは半固形、懸濁液タイプの系である。単一相ゲルは、キャリヤ液全体にわたって実質的に均一に分配された有機マクロ分子を含有する。キャリヤ液は典型的には水性であるが、しかしまた、好ましくはアルコール、及び任意には油を含有する。好ましい「有機マクロ分子」、すなわちゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマー、例えばポリマーの「カルボマー」群、例えばCarbopol（登録商標）の商品名で商業的に入手可能なカルボキシポリアルキレンである。親水性ポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー及びポリビニルアルコール；セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロース；ガム、例えばトラガカント及びキサンタンガム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンも好ましい。均一なゲルを調製するために、分散剤、例えばアルコール又はグリセリンを添加することができ、又は、粉砕、機械的混合又は撹拌、又はこれらの組み合わせによって、ゲル化剤を分散させることができる。
【００７０】
化粧品薬剤の送達に好ましいローションは、摩擦なしに皮膚表面に塗布することができる調製物であり、そして典型的には、活性物質を含む固形粒子が水又はアルコール基剤中に存在する液体又は半液体調製物である。ローションは通常固形物の懸濁液であり、そして好ましくは、本発明の目的では、水中油タイプの液体油性エマルジョンを含む。ローションは本明細書中では、より多くの流体組成物の塗布が容易であることから、広い身体部位を治療するのに好ましい配合物である。ローション中の不溶性物質は微粉砕することが一般に必要である。ローションは典型的には、より良好な分散体、並びに皮膚と接触する活性物質、例えばメチルセルロース、又はナトリウムカルボキシメチルセルロースなどを局在化して保持するのに有用な化合物を含有することになる。
【００７１】
ペーストは、活性物質が好適な基剤中に懸濁されている半固形投与形態である。基剤の性質に応じて、ペーストは、脂肪ペースト、又は単一相水性ゲルから形成されたペーストに分類される。脂肪ペースト中の基剤は一般にワセリン、又は親水性ワセリンなどである。単一相水性ゲルから形成されたペーストは一般に、カルボキシメチルセルロースなどを基剤として内蔵する。
【００７２】
リポソーム、ミセル及びミクロ球体で配合物を調製することもできる。リポソームは、脂質二重層を含む脂質壁を有する微視的な小胞であり、そして本明細書中では薬物送達システムとして使用することもできる。一般に、リポソーム配合物は、溶解されにくい又は不溶性の薬剤にとって好ましい。本発明において使用するためのリポソーム調製物は、カチオン性(正荷電)、アニオン性(負荷電)、及び中性の調製物を含む。カチオン性リポソームが容易に入手可能である。例えば、N[1-2,3-ジオレイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリエチル-アンモニウム(DOTMA)リポソームが、Ripofectin（登録商標）(GIBCO BRL, Grand Insland, N.Y.)の商品名で入手可能である。同様に、アニオン性リポソーム及び中性リポソームも、例えばAvanti Polar Lipids(Birmingham, Ala.)から容易に入手可能であり、或いは、容易に入手可能な材料を使用して容易に調製することができる。このような材料は、とりわけ、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)を含む。これらの材料を、DOTMAと適切な比で混合することもできる。これらの材料を使用したリポソームの製造方法は当業者によく知られている。
【００７３】
ミセルは、極性頭部基が外側の球体シェルを形成するのに対して、疎水性炭化水素鎖が球体の中心に向かって配向されてコアを形成するように配列された界面活性剤分子から成るものとして当業者に知られている。ミセルは、自然に生じるのに十分に高い濃度で界面活性剤を含有する水溶液中に形成される。ミセルを形成するのに有用な界面活性剤の一例としては、ラウリン酸カリウム、オクタンスルホン酸ナトリウム、デカンスルホン酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、ポリオキシル8ドデシルエーテル、ポリオキシル12ドデシルエーテル、ノノキシノール10及びノノキシノール20が挙げられる。局所用又は経皮用送達システムのリザーバ内に内蔵するか、又は、体表面に塗布されるべき配合物中に内蔵することにより、ミセル配合物を本発明との関連において使用することができる。
【００７４】
本発明の配合物及び薬物送達システム中には、同様にミクロ球体を内蔵することもできる。リポソーム及びミセルと同様に、ミクロ球体も本質的には薬物又は薬物含有配合物をカプセル封入する。これらは一般に、脂質から必ずしも形成されるわけではないが、好ましくは荷電脂質、例えばリン脂質である。脂質ミクロ球体の調製はよく当業者に知られており、また関連テキストや文献に記載されている。
【００７５】
局所用配合物中に、当業者によく知られた種々の添加剤を含むことができる。例えば、比較的少量のアルコールを含む溶剤を使用することにより、特定の薬物物質を可溶化することができる。他の任意の添加剤は、不透明剤、抗酸化剤、香料、着色剤、ゲル化剤、増粘剤、安定剤、及び界面活性剤などを含む。他の薬剤、例えば抗菌剤を添加することにより、例えば貯蔵時の損傷を防止する、すなわち、微生物、例えば酵母やカビの成長を阻害することもできる。好適な抗菌剤は典型的には、p-ヒドロキシ安息香酸のメチル及びプロピルエステル(すなわちメチル及びプロピルパラベン)、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミド尿素、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００７６】
配合物は刺激緩和添加剤を含有することにより、薬物、増強剤、又は配合物のその他の成分から生じる皮膚刺激又は皮膚損傷の可能性を最小化又は排除することもできる。好適な刺激緩和用添加剤は、例えばアルファ-トコフェロール；ものアミンオキシダーゼ阻害薬、特にフェニルアルコール、例えば2-フェニル-1-エタノール；グリセリン；サリチル酸及びサリチル酸塩；アスコルビン酸及びアスコルビン酸塩；イオノフォア、例えばモネンシン；両親媒性アミン；塩化アンモニウム；N-アセチルシステイン；シス-ウロカニン酸；カプサイシン；及びクロロキンを含む。刺激緩和用添加剤は、これが存在する場合には、刺激又は皮膚損傷を緩和するのに効果的な濃度、典型的には配合物の約20重量%以下、より典型的には約5重量%以下の濃度で、本発明の配合物中に内蔵することができる。
【００７７】
配合物中の活性物質の濃度は大きく変化することができ、また種々様々なファクターに依存することになる。これらのファクターは、治療されるべき疾患又は状態、活性物質の性質及び活性、所望の効果、考えられ得る不都合な反応、活性物質がその所期ターゲットに達する能力及び速度、並びに患者及び医師の具体的な知識の範囲内にあるその他のファクターを含む。好ましい配合物は典型的には、約0.5重量%〜50重量%、最適には約10重量%〜30重量%のオーダーで活性物質を含有することになる。
【００７８】
上記とは別の好ましい方法は、薬物送達システム、例えば局所用又は経皮用「パッチ」の使用を伴い、活性物質は、皮膚に貼られるべき積層構造内部に含有される。このような構造の場合、薬物組成物は、上側の裏層の下にある層又は「リザーバ」内に含有される。積層構造は単一のリザーバを含有するか、或いは、複数のリザーバを含有することができる。
【００７９】
1実施態様において、リザーバは、薬物送達中に皮膚にシステムを貼るのに役立つ医薬として許容される接着性材料から成る高分子マトリックスを含み；典型的には、接着性材料は、長時間皮膚と接触するのに適した粘着剤(PSA)であり、そしてこの粘着剤は、活性物質、組成物、及び存在するキャリヤ、ビヒクル又はその他の接着剤と物理的且つ化学的に適合性を有するべきである。好適な接着剤材料の一例としては次のものが挙げられる：ポリエチレン；ポリシロキサン；ポリイソブチレン；ポリアクリレート；ポリアクリルアミド；ポリウレタン；可塑化エチレン-ビニルアセテートコポリマー；及び粘着性ゴム、例えばポリイソブテン、ポリブタジエン、ポリスチレン-イソプレンコポリマー、ポリスチレン-ブタジエンコポリマー、及びネオプレン(ポリクロロプレン)。好ましい接着剤は、ポリイソブチレンである。
【００８０】
裏層は、経皮用システムの一次構造要素として機能し、そして可撓性及び好ましくは閉塞性を装置に提供する。裏層のために使用される材料は、不活性であるべきであり、そして薬物又はその他の組成物成分を吸収できないようになっているべきである。裏層は好ましくは、パッチの上面を透過することよる薬物及び/又はビヒクルの損失を防止するための保護カバーとして役立ち、そして、パッチによって覆われる体表面部位が使用中に水和するように、システムにある程度の閉塞性を与えることが好ましい。裏層のために使用される材料は、装置が皮膚の輪郭に従うことを可能にし、そして、通常、機械的歪みを被る皮膚部位、例えば関節又はその他の屈曲点上で快適に着用され、皮膚と装置との可撓性又は弾性の差により皮膚から装置が外れるおそれがほとんど又は全くないようにすることを可能にするべきである。裏層として使用される材料は、上記のように閉塞性又は透過性であるが、閉塞性裏層が好ましく、そして一般には、合成ポリマー(例えばポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリジン、及びポリエーテルアミド)、天然ポリマー(例えばセルロース材料)、又はマクロ多孔質織布又は不織布材料から誘導される。
【００８１】
貯蔵中及び使用前には、積層構造は剥離ライナーを含む。使用直前に、この層を装置から取り外して、システムを皮膚に貼ることができるようにする。剥離ライナーは、薬物/ビヒクル不透過性材料から形成されるべきであり、また剥離ライナーは、使用前に装置を保護するためだけに役立つ使い捨て要素である。典型的には、剥離ライナーは、薬理学的に活性の物質及び組成物を通さず、また、使用前に経皮用パッチから容易に引き剥がされる材料から形成される。
【００８２】
別の実施態様において、薬物含有リザーバ及び皮膚接触接着剤は、別個の区別可能な層として存在し、接着剤はリザーバの下に位置する。このような場合、リザーバは上記高分子マトリックスであってよい。或いは、リザーバは、閉じた区画又は「ポーチ」内に含有された液体又は半固形配合物から成っていてもよく、又は、ヒドロゲル・リザーバであってもよく、或いは、その他の形態を成していてもよい。ヒドロゲル・リザーバがここでは特に好ましい。当業者には明らかなように、ヒドロゲルは水を吸収し、ひいては膨潤するが、しかし水中には溶けないマクロ分子網状構造である。すなわち、ヒドロゲルは、吸水性を提供する親水性官能基を含有するが、しかしヒドロゲルは、水不溶性をもたらす架橋ポリマーから成る。一般にこの場合には、ヒドロゲルは、架橋親水性ポリマー、例えばポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリオキシエチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)(ポリ(HEMA))、又はこれらのコポリマー又は混合物から成っている。特に好ましい親水性ポリマーは、HEMAとポリビニルピロリドンとのコポリマーである。
【００８３】
これらの薬物送達システムのいずれにも、追加の層、例えば中間布地層及び/又は速度制御膜が存在してよい。布地層を使用することにより、装置の製作を容易にすることができ、これに対して、速度制御膜を使用することにより、成分が透過して装置から出る速度を制御することができる。
【００８４】
システム内には、存在するならば、速度制御膜が薬物リザーバのうちの1つ又は2つ以上の皮膚側に含まれる。このような膜を形成するために使用される材料は、薬物配合物中に含有された１又は複数の成分の流動を制限するように選択される。速度制御膜を形成するのに有用な代表的な材料は、ポリオレフィン、例えばポリエチレン及びポリプロピレン、ポリアミド、ポリエステル、エチレン-エタクリレートコポリマー、エチレン-ビニルアセテートコポリマー、エチレン-ビニルメタクリレートコポリマー、エチレン-ビニルエチルアセテートコポリマー、エチレン-ビニルプロピルアセテートコポリマー、ポリイソプレン、ポリアクリロニトリル、及びエチレン-プロピレンコポリマーなどを含む。
【００８５】
一般に、経皮用装置の下側の表面、すなわち皮膚接触領域の面積は、約5 cm2〜200 cm2、好ましくは約5 cm2〜100 cm2、より好ましくは約20 cm2〜60 cm2である。その面積は、送達されるべき薬物量及び体表面を通る薬物の流動とともに、もちろん変化することになる。薬物の収容量が多ければ多いほど、より大きいパッチが必要となり、これに対して、比較的高い透過率を示す薬物の量が少なければ少ないよど、使用するパッチを小さくすることができる。
【００８６】
このような薬物送達システムは、当業者に知られた常用の塗布・貼合わせ技術を用いて製作することができる。例えば、裏層上に接着剤と薬物とビヒクルとの流体混和物を流延し、続いて剥離ライナーを貼り合わせることによって調製することができる。同様に、接着剤混合物を剥離ライナー上に流延し、続いて裏層を貼り合わせることもできる。或いは、薬物リザーバを薬物又は賦形剤の不存在において調製し、次いで薬物/ビヒクル混合物中に「浸漬」することによりローディングすることができる。一般に、本発明の経皮用システムは、溶剤蒸発、フィルム流延、溶融押出、薄膜ラミネーション、又は打抜きなどによって製作される。本発明の組成物は一般に、装置の調製後ではなく、パッチ製造中に装置内に内蔵されることになる。
【００８７】
好ましい配送システムの場合、送達システムのための裏層としても役立つ接着性上層を使用して、体表面にパッチをより良好に固定する。この上層は、これが薬物リザーバを超えて延びて、上層上の接着剤が体表面と接着するようにサイズ設定される。この上層が有用である理由は、接着剤/薬物リザーバ層が水和により、貼り付けから数時間後にその接着力を失うことがあるからである。このような接着性上層を内蔵することにより、送達システムは、所要時間にわたって所定の場所に留まる。
【００８８】
経皮用薬物送達の当業者には明らかなように、経皮用薬物送達システムの他のタイプ及び形態を、本発明の方法との関連において使用することもできる。例えばGhosh, 「経皮用及び局所用薬物送達システム(Transdermal and Topical Drug Delivery System」(Interpharm Press, 1977)、特に第2及び8章を参照されたい。
【００８９】
局所塗布される本発明の配合物と同様に、これらの積層システムの薬物リザーバ内部に含まれた本発明の組成物も、数多くの成分を含有することができる。いくつかの事例において、薬物及び組成物は「ニート」の状態で、すなわち追加の液体が存在しない場合に送達することができる。しかしほとんどの場合、薬物は好適な医薬として許容されるビヒクル、典型的には溶剤又はゲル中に溶解、分散、又は懸濁されることになる。存在してよいその他の成分は、保存剤、安定剤、及び界面活性剤などを含む。本発明は従って、ヒト又は動物の体表面(皮膚又は粘膜組織)を通る活性物質の流動を増大させる新規の極めて効果的な手段を提供する。
【００９０】
本発明を好ましい具体的な実施態様との関連において説明してきたが、言うまでもなく、前述の説明は例示のためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明が属する分野における当業者には、他の観点、利点及び変更形が明らかである。さらに、本発明の実施は、特に断りのない限り、当業者の技術範囲にある常用の製剤技術、特に局所用及び経皮用製材技術を採用することになる。このような技術は文献において十分に説明されている。Remington: The Science and Practice of Pharmacy(上に引用)、並びにGoodman及びGilmanのTha Pharmacological Basis of Therapeutics(治療学の薬理学的基礎)、第9版(New York: McGraw-Hill, 1996)を参照されたい。
【００９１】
本明細書中に引用された全ての特許明細書、特許出願明細書、特許出願公開明細書、及びその他の参考文献の全体を参考のため本明細書中に引用する。
【００９２】
本発明の化合物をいかにして製造し使用するかについての完全な開示及び説明を、当業者に提供するために、下文に実施例を示す。これらの実施例は、本発明者が発明と見なすものの範囲を限定しようとするものではない。数値(例えば量、温度など)に関して正確さを確保しようと努力したが、いくらかの誤差はある。
【実施例】
【００９３】
実施例1
オンダンセトロン透過
1つのオンダンセトロン経皮用パッチを使用してin vitro皮膚透過試験を実施した。これらのシステムを調製するために使用された配合物を表1に挙げる。表1は、乾燥配合物の各成分の重量及び重量%を含む。表1に挙げた順序で各成分を添加した。「PVPP」は、商業的に入手可能なポリビニルポリピロリドン粉末を意味する。これは、パッチの物理的完全性を維持するために、他の可溶化剤の液体性質のバランスをとるのに十分な量で添加した。この記述を見れば、使用可能な他の好適で概ね不活性の粉末が、当業者に明らかである。「Duratak」は商品名であり、National Starch and Chemicalから商業的に入手可能なポリイソブチレン接着液を意味する。
【００９４】
各配合物を剥離ライナー上に塗布し、65℃の炉内で2時間にわたって乾燥させることにより、水及びその他の溶剤を除去した。乾燥した接着剤中薬物/剥離ライナー・フィルムを裏フィルムに貼り合わせた。裏層/接着剤中薬物/剥離ライナー積層体を次いで、直径9/16インチのディスクにカットした。
【００９５】
拡散面積1 cm2及び受容体溶液容量8 mlのFranz 拡散セルを使用して、これらのディスクからオンダンセトロンがヒト死体皮膚をin vitroで透過するようにした。ヒト死体皮膚を適当なサイズにカットして、角質層が上を向くように、平らな表面上に置いた。ディスク積層体から剥離ライナーを剥がした。裏層/接着剤中薬物フィルムを、接着剤側が角質層に向くように皮膚上に置き、押し付けた。皮膚/接着剤/裏層の積層体を、拡散セルの供与体チャンバと受容体チャンバとの間に、皮膚側が受容体溶液に向くようにクランプした。各配合物に3つの拡散セルを使用した。受容体溶液は、0.05 M KH2PO4、pH 7.4中の1 %(2-ヒドロキシプロピル)-_-シクロデキストリンであった。受容体溶液全体を捕集し、そして各時点で新鮮な受容体溶液と交換した。捕集した受容体溶液をHPLCによって分析することにより、オンダンセトロンの濃度を見極めた。ヒト死体皮膚を横切って透過したオンダンセトロンの累積量を、受容体溶液中で測定されたオンダンセトロン濃度を用いて計算した。累積量を時間に対してプロットして図1に示した。オンダンセトロンの皮膚透過累積量は、24時間後に0.26 mg/cm2であり、51時間後には0.51 mg/cm2であった。増強剤としてではなく、pH変性剤として、水酸化ナトリウムを添加した。パッチの最終pHは4.7 であった。
【００９６】
実施零例2
リスペリドン透過
5つのリスペリドン経皮用パッチを使用してin vitro皮膚透過試験を実施した。これらのシステムを調製するために使用された配合物を表2に挙げる。表2は、乾燥配合物の各成分の重量及び重量%を含む。表2に挙げた順序で各成分を添加した。各配合物を剥離ライナー上に塗布し、65℃の炉内で2時間にわたって乾燥させることにより、水及びその他の溶剤を除去した。乾燥した接着剤中薬物/剥離ライナー・フィルムを裏フィルムに貼り合わせた。裏層/接着剤中薬物/剥離ライナー積層体を次いで、直径9/16インチのディスクにカットした。
【００９７】
拡散面積1 cm2及び受容体溶液容量8 mlのFranz 拡散セルを使用して、これらのディスクからリスペリドンがヒト死体皮膚をin vitroで透過するようにした。ヒト死体皮膚を適当なサイズにカットして、角質層が上を向くように、平らな表面上に置いた。ディスク積層体から剥離ライナーを剥がした。裏層/接着剤中薬物フィルムを、接着剤側が角質層に向くように皮膚上に置き、押し付けた。皮膚/接着剤/裏層の積層体を、拡散セルの供与体チャンバと受容体チャンバとの間に、皮膚側が受容体溶液に向くようにクランプした。各配合物に3つの拡散セルを使用した。受容体溶液は、0.05 M KH2PO4、pH 7.4中の1 %(2-ヒドロキシプロピル)-_-シクロデキストリンであった。受容体溶液全体を捕集し、そして各時点で新鮮な受容体溶液と交換した。捕集した受容体溶液をHPLCによって分析することにより、リスペリドンの濃度を見極めた。ヒト死体皮膚を横切って透過したリスペリドンの累積量を、受容体溶液中で測定されたリスペリドン濃度を用いて計算した。累積量を時間に対してプロットして図2及び3に示した。
【００９８】
Rispe-P65, P68及びP94の組成物にN-ラウロイル・サルコシンを添加した。それぞれの事例において、パッチのpHは9.5を上回った(それぞれ10.90, 10.18及び9.80)。水酸化ナトリウムの添加は、この活性物質のある程度の皮膚透過をもたらす。例えば、Rispe-P94を用いた場合、リスペリドンの皮膚透過累積量は、0.12 mg/cm2/24時間であった。n-ラウロイル・サルコシンを添加した場合、リスペリドンの皮膚透過累積量は、24時間後に1.06 mg/cm2であった(Rispe-P104を用いた場合)。この量は、配合物中にn-ラウロイル・サルコシンが存在しない場合の約9.8倍高かった。この透過は7日間にわたって維持された。この期間後の、リスペリドンの皮膚透過累積量は、6.3 mg/cm2であった。Rispe-P106は、ビタミンE及びへキシレングリコールとの組み合わせにおいてn-ラウロイル・サルコシンを含有する組成物の例である。この事例では、リスペリドンの皮膚透過累積量は、24時間後に0.26 mg/cm2であり、7日後には3.42 mg/cm2であった。Rispe-P104及びP106の最終パッチpHは、それぞれ7.44及び7.94であった。
【００９９】
実施例3
レボノルゲストレル透過
4つのレボノルゲストレル経皮用パッチを使用してin vitro皮膚透過試験を実施した。これらのシステムを調製するために使用された配合物を表3に挙げる。表3は、乾燥配合物の各成分の重量及び重量%を含む。表3に挙げた順序で各成分を添加した。各配合物を剥離ライナー上に塗布し、65℃の炉内で2時間にわたって乾燥させることにより、水及びその他の溶剤を除去した。乾燥した接着剤中薬物/剥離ライナー・フィルムを裏フィルムに貼り合わせた。裏層/接着剤中薬物/剥離ライナー積層体を次いで、直径9/16インチのディスクにカットした。
【０１００】
拡散面積1 cm2及び受容体溶液容量8 mlのFranz 拡散セルを使用して、これらのディスクからレボノルゲストレルがヒト死体皮膚をin vitroで透過するようにした。ヒト死体皮膚を適当なサイズにカットして、角質層が上を向くように、平らな表面上に置いた。ディスク積層体から剥離ライナーを剥がした。裏層/接着剤中薬物フィルムを、接着剤側が角質層に向くように皮膚上に置き、押し付けた。皮膚/接着剤/裏層の積層体を、拡散セルの供与体チャンバと受容体チャンバとの間に、皮膚側が受容体溶液に向くようにクランプした。各配合物に3つの拡散セルを使用した。受容体溶液は、0.05 M KH2PO4、pH 7.4中の1 %(2-ヒドロキシプロピル)-_-シクロデキストリンであった。受容体溶液全体を捕集し、そして各時点で新鮮な受容体溶液と交換した。捕集した受容体溶液をHPLCによって分析することにより、レボノルゲストレルの濃度を見極めた。ヒト死体皮膚を横切って透過したレボノルゲストレルの累積量を、受容体溶液中で測定されたレボノルゲストレル濃度を用いて計算した。累積量を時間に対してプロットして図4に示した。
【０１０１】
Norg-P172及びP174の組成物にはナトリウム・ラウロイル・サルコシンを添加しなかった。Norg-P172を用いた場合、レボノルゲストレルの皮膚透過累積量は、0.0031 mg/cm2/23.3時間であった。ナトリウム・ラウロイル・サルコシンを添加した場合、レボノルゲストレルの皮膚透過累積量は、24時間後に0.005 mg/cm2であった(Norg-P166を用いた場合)。この量は、配合物中にナトリウム・ラウロイル・サルコシンが存在しない場合の約1.6倍高かった。この透過は7日間にわたって維持された。この期間後の、レボノルゲストレルの皮膚透過累積量は、0.0543 mg/cm2であった。Norg-P163は、ビタミンE及びPGMLとの組み合わせにおいてナトリウム・ラウロイル・サルコシンを含有する組成物の例である。この事例では、レボノルゲストレルの皮膚透過累積量は、24時間後に0.0050 mg/cm2であり、7日後には0.0375 mg/cm2であった。
【０１０２】
実施例4
フルマゼニル透過
2つのフルマゼニル経皮用パッチを使用してin vitro皮膚透過試験を実施した。これらのシステムを調製するために使用された配合物を表4に挙げる。表4は、乾燥配合物の各成分の重量及び重量%を含む。表4に挙げた順序で各成分を添加した。各配合物を剥離ライナー上に塗布し、65℃の炉内で2時間にわたって乾燥させることにより、水及びその他の溶剤を除去した。乾燥した接着剤中薬物/剥離ライナー・フィルムを裏フィルムに貼り合わせた。裏層/接着剤中薬物/剥離ライナー積層体を次いで、直径9/16インチのディスクにカットした。
【０１０３】
拡散面積1 cm2及び受容体溶液容量8 mlのFranz 拡散セルを使用して、これらのディスクからフルマゼニルがヒト死体皮膚をin vitroで透過するようにした。ヒト死体皮膚を適当なサイズにカットして、角質層が上を向くように、平らな表面上に置いた。ディスク積層体から剥離ライナーを剥がした。裏層/接着剤中薬物フィルムを、接着剤側が角質層に向くように皮膚上に置き、押し付けた。皮膚/接着剤/裏層の積層体を、拡散セルの供与体チャンバと受容体チャンバとの間に、皮膚側が受容体溶液に向くようにクランプした。各配合物に3つの拡散セルを使用した。受容体溶液は、0.05 M KH2PO4、pH 7.4中の1 %(2-ヒドロキシプロピル)-_-シクロデキストリンであった。受容体溶液全体を捕集し、そして各時点で新鮮な受容体溶液と交換した。捕集した受容体溶液をHPLCによって分析することにより、フルマゼニルの濃度を見極めた。ヒト死体皮膚を横切って透過したフルマゼニルの累積量を、受容体溶液中で測定されたフルマゼニル濃度を用いて計算した。累積量を時間に対してプロットして図5に示した。
【０１０４】
Fluma-P5を用いた場合、この活性物質のある程度の皮膚透過が見いだされた。フルマゼニルの皮膚透過累積量は、0.042 mg/cm2/24時間であった。n-ラウロイル・サルコシンを添加した場合(Fluma-P6)、フルマゼニルの皮膚透過累積量は、24時間後に0.074 mg/cm2であった。この量は、配合物中にn-ラウロイル・サルコシンが存在しない場合の約1.76倍高かった。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
（原文記載なし）
【図１】
2008512471.tif 000002
【図２】
2008512471.tif 000003
【図３】
2008512471.tif 000004
【図４】
2008512471.tif 000005
【図５】
2008512471.tif 000006
【図６】
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【図７】
2008512471.tif 000008
【図８】
2008512471.tif 000009
【図９】
2008512471.tif 000010
【国際調査報告】
2008512471.tif 000011
2008512471.tif 000012