(57)【要約】本発明は、γ-ヒドロキシ酪酸（GHB）ナトリウムまたはそのプロドラッグもしくはアナログと、GHBもしくはGHBアナログのin vivoでの代謝を阻害してこれらの生体活性を延長もしくは増強するような化合物との組み合わせを提供する。【選択図】図１
2008512386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類に下記の構造式(I)の化合物の或る量
【化１】
2008512386.tif 000016
（ここで式中のXが、H、薬学的に許容されるカチオン、もしくは(C1-C4)アルキル基であり、また、Yが、OH、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、(C1-C4)アルコキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくはベンジルオキシ基であるか、あるいは、XとYとが共に一重結合をつくるものである）
を、構造式(I)の前記化合物のin vivo酸化に干渉する阻害化合物と併せて投与することで、構造式(I)の前記化合物の治療効果を延長するステップ
を含むことを特徴とする、治療方法。
【請求項２】
哺乳類に下記の構造式(II)の化合物の或る量
【化２】
2008512386.tif 000017
（ここで式中のXが、H、薬学的に許容されるカチオン、もしくは阻害化合物上のOH基にエステル結合できるようなCO2Xであり、また、Yが、OH、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくは阻害化合物上のカルボキシル基へのエステル結合である）
を投与するステップを含み、
ここで前記阻害化合物は、構造式(II)の前記化合物のin vivo酸化に干渉して、構造式(II)の前記化合物の治療効果を延長する
ことを特徴とする、治療方法。
【請求項３】
哺乳類に下記の構造式(III)の化合物の或る量
【化３】
2008512386.tif 000018
（ここで式中のZのそれぞれが、H、もしくはY-CH2(CH2)2C(O)-部分であり、ここでひとつ以上のZがY-CH2(CH2)2C(O)-である場合には、Yは、OH、(C1-C4)アルコキシ基、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくはベンジルオキシ基であり、また、Qが、H、CH2(CH2)2CO2X、もしくは薬学的に許容されるカチオンであり、ここでXはH、(C1-C4)アルキル基、もしくは薬学的に許容されるカチオンである）
を投与するステップを含むことを特徴とする、治療方法。
【請求項４】
前記哺乳類が、ヒトであることを特徴とする、請求項１、２、３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒトが、ナルコレプシーに苦しんでおり、また、前記治療効果が、カタプレクシーの軽減であることを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記ヒトが、ナルコレプシーに苦しんでおり、また、前記効果が、日中の眠気の軽減であることを特徴とする、請求項４もしくは５に記載の方法。
【請求項７】
効果が、睡眠の質的向上であることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ヒトが、50歳よりも高齢のヒトであることを特徴とする、請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ヒトが、線維筋痛もしくは慢性疲労症候群に苦しんでおり、また、前記効果が、線維筋痛もしくは慢性疲労症候群のうちの一方の症候の軽快であることを特徴とする、請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Yが、OH、もしくは(C1-C4)アルカノイルオキシ基であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
XがNa+であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
YがOHであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
QがNa+であることを特徴とする、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
YがOHであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記阻害化合物が、グルコン酸ラクトン（GAL）、グルクロン酸（GCA）、グルクロン酸ラクトン（GCAL）、グロノラクトン（GL）、グロン酸（G）、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩、のうちのひとつもしくは複数であることを特徴とする、請求項１〜２または４〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記阻害化合物が、フェニル酢酸、α-ヒドロキシフェニル酢酸、α-ケトグルタル酸、α-ヒドロキシグルタル酸、フェニルピルビン酸、α-ケトイソカプロン酸、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはエステル、のうちのひとつもしくは複数であることを特徴とする、請求項１〜２または４〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
構造式(I)、(II)、もしくは(III)の前記化合物が、薬学的に許容される担体と併せて経口投与されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記担体が液体であることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記担体が、錠剤もしくはカプセルであることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、日毎の用量にして約1〜1000mg/kgで投与されることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、日毎の用量にして約0.5〜20gで投与されることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、日毎の用量にして約1〜15gで投与されることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
前記阻害化合物が経口投与されることを特徴とする、請求項１〜２、４〜１２、１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記阻害化合物が非経口的に投与されることを特徴とする、請求項１〜２、４〜１２、１５〜１８、２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記阻害化合物が、構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物の投与に先立って投与されることを特徴とする、請求項２３もしくは２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記阻害化合物が、構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物と同時に投与されることを特徴とする、請求項２３もしくは２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記阻害化合物が、構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物と併せて投与されることを特徴とする、請求項２３もしくは２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記哺乳類のCNSもしくはPNS内での構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物の治療上有効な量の滞留時間を延長するために有効な量の、前記阻害化合物を投与することを特徴とする、請求項１〜２、４〜１２、１５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記量が、前記哺乳類の脳内で維持されることを特徴とする、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
或る量の構造式(I)もしくは構造式(II)の化合物を、構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物のin vivo酸化に干渉するように作用する或る量のひとつまたは複数の阻害化合物と併せて含むことを特徴とする、組成物。
【請求項３１】
或る量の構造式(III)の化合物を、薬学的に許容される担体と併せて含むことを特徴とする、組成物。
【請求項３２】
構造式(I)の前記化合物が、γ-ヒドロキシ酪酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項３０記載の組成物。
【請求項３３】
前記阻害化合物が、前記哺乳類に発作を引き起こす構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物の特性を軽減する量で存在することを特徴とする、請求項１〜２、４〜１２、１５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記阻害化合物が、前記哺乳類に発作を引き起こす構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物の特性を軽減する上で有効な量で存在することを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項３５】
前記阻害化合物が、前記哺乳類に発作を引き起こす構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物の特性を軽減する上で有効な量で存在することを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項３６】
下記の構造式(II)の化合物であって、
【化４】
2008512386.tif 000019
ここで式中のXが、H、薬学的に許容されるカチオン、もしくは阻害化合物上のOH基にエステル結合できるようなCO2Xであり、また、Yが、OH、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくは阻害化合物上のカルボキシル基へのエステル結合であって、また、前記阻害化合物が、構造式(II)の前記化合物のin vivo酸化に干渉して、構造式(II)の前記化合物の治療効果を延長することを特徴とする、化合物。
【請求項３７】
下記の構造式(III)の化合物であって、
【化５】
2008512386.tif 000020
ここで式中のZのそれぞれが、H、もしくはY-CH2(CH2)2C(O)-部分であり、ここでひとつ以上のZがY-CH2(CH2)2C(O)-である場合には、YはOH、(C1-C4)アルコキシ基、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくはベンジルオキシ基であり、また、Qが、H、CH2(CH2)2CO2X、もしくは薬学的に許容されるカチオンであり、ここでXはH、(C1-C4)アルキル基、もしくは薬学的に許容されるカチオンである
ことを特徴とする、化合物。
【請求項３８】
Yが、OH、もしくは(C1-C4)アルカノイルオキシ基であることを特徴とする、請求項３６もしくは３７に記載の化合物。
【請求項３９】
XがNa+であることを特徴とする、請求項３６もしくは３７に記載の化合物。
【請求項４０】
YがOHであることを特徴とする、請求項３６記載の化合物。
【請求項４１】
QがNa+であることを特徴とする、請求項３７記載の化合物。
【請求項４２】
YがOHであることを特徴とする、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
前記阻害化合物が、グルコン酸ラクトン（GAL）、グルクロン酸（GCA）、グルクロン酸ラクトン（GCAL）、グロノラクトン（GL）、グロン酸（G）、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩、のうちのひとつもしくは複数であることを特徴とする、請求項３６記載の化合物。
【請求項４４】
フェニル酢酸、α-ヒドロキシフェニル酢酸、α-ケトグルタル酸、α-ヒドロキシグルタル酸、フェニルピルビン酸、α-ケトイソカプロン酸、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはエステル、のうちのひとつもしくは複数であることを特徴とする、請求項３７記載の化合物。
【請求項４５】
請求項３６もしくは３７に記載の化合物を医療に用いることを特徴とする、使用方法。
【請求項４６】
前記医療が、ナルコレプシー、カタプレクシー、日中の眠気、睡眠品質、線維筋痛、もしくは慢性疲労症候群の処置であることを特徴とする、請求項４５記載の使用方法。
【請求項４７】
構造式(I)、構造式(II)、もしくは構造式(III)の化合物を、ナルコレプシー、カタプレクシー、日中の眠気、睡眠品質、線維筋痛、もしくは慢性疲労症候群を処置するための医薬を調製することに用いることを特徴とする、使用方法。
【請求項４８】
前記医薬が、生理学的に許容される担体を含むことを特徴とする、請求項４７記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願〕
本発明は、35 U.S.C. 119(e)に則り、U.S. Provisional Application Serial No. 60/607,651（2004年09月07日出願、この参照により本開示に含まれる）の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
oxybate（γ-ヒドロキシ酪酸; GHB）（図１）のナトリウム塩は、天然に産生する睡眠薬であり、the Food and Drug Administration in the United Statesにより、カタプレクシー（脱力発作）処置薬として最近承認された[1]。カタプレクシーは、ナルコレプシーの枢要な症状のひとつであって、情動に随伴する筋トーヌスの急激な衰弱（sudden loss）のことを指す。カタプレクシーは、急速眼球運動（REM）睡眠の運動弛緩性部分が、日中に異常に活性化をし、それのREM睡眠との緊密なつながりが失なわれてゆくことによって引き起こされる[2]。GHBを夜間に投与すると、睡眠の再統合を促し、睡眠の分裂と日中へのずれ込みを抑止する作用を示す。この手法で、日中の眠気とカタプレクシーを抑えることができると考えられている[3]。細胞レベルにおいてのGHBが作用するメカニズムについては充分な理解が得られてはいないが、近年の研究により、このメカニズムは、脳の多くの領域に存在するGHB受容体に結合したシナプス前部の代謝調節性G蛋白と密接な関係があるということが示唆されており、また、GHBは、神経系全体に亘って存在する代謝調節性GABAB受容体に結合したシナプス前部および後部のG蛋白に対する、弱いが選択性を持つアゴニストでもある、ということも示唆されている[4]。GHBの睡眠作用は、GABAB受容体を欠いたノックアウトマウスでは起こらなかった[5]。
【０００３】
ヒトの場合、経口投与されたGHBの血漿中半減期は約45分間であって、用量2.25グラム〜4.5グラムで、約2〜3時間だけの睡眠を誘発する[3, 6]。臨床的に適切な有用性のためには、GHBは夜間に二度に分けて投与しなくてはならない。このことは扱いづらく且つ潜在的な危険性を有することでもあるので、この薬剤が長期に活性を保てるような形態があれば、臨床的に有用であると言える。GHBのトレーサー用量を用いたラットでの以前の実験では、GHB酸化の代謝最終産物（L-グロン酸（L-gulonate）など）を静脈注入することで、GHBの血漿中半減期が延長できることがわかった。しかしながら、GHBの治療効果（睡眠誘発など）へのL-グロン酸の作用については、これまではまったく研究されていない[7]。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、ヒトなどの哺乳類に、或る量の下記の構造式(I)の化合物
【０００５】
【化６】
2008512386.tif 000003
（ここで式中のXは、H、薬学的に許容されるカチオン、もしくは(C1-C4)アルキル基であり、また、Yが、OH、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、(C1-C4)アルコキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくはベンジルオキシ基であるか、あるいは、XとYとが共に一重結合をつくるものである）
を、構造式(I)の化合物のin vivo酸化に干渉する阻害化合物の或る量と併せて投与することで、構造式(I)の化合物の治療効果を延長するステップを含む治療方法を提供する。
【０００６】
好ましくは、Yが、OH、もしくは(C1-C4)アルカノイルオキシ基であり、ならびに／あるいは、XがNa+である。構造式(I)の好ましい化合物は、γ-ヒドロキシ酪酸（GHB）ナトリウム（Orphan Medical, Inc. からXyrem（登録商標）として販売されている）である。Physicians Desk Ref., 2416 (37thed. 2003) を参照のこと。構造式(I)の別の好ましい化合物は、γ-ブチロラクトンである。また、ブタン-1,4-ジオールなどのGHBのプロドラッグも、本発明の範囲内である。
【０００７】
或る実施形態では、哺乳類に、或る量の下記の構造式(II)の化合物
【０００８】
【化７】
2008512386.tif 000004
（ここで式中のXが、H、薬学的に許容されるカチオン、もしくは阻害化合物上のOH基にエステル結合できるようなCO2Xであり、また、Yが、OH、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくは阻害化合物上のカルボキシル基へのエステル結合である）
を投与するステップを含み、ここで前記阻害化合物は、構造式(II)の化合物のin vivo酸化に干渉して、構造式(II)の化合物の治療効果を延長するような治療方法を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、哺乳類に、或る量の下記の構造式(III)の化合物
【００１０】
【化８】
2008512386.tif 000005
（ここで式中のZのそれぞれが、H、もしくはY-CH2(CH2)2C(O)-部分であり、ここでひとつ以上のZがY-CH2(CH2)2C(O)-である場合には、YはOH、(C1-C4)アルコキシ基、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくはベンジルオキシ基であり、また、Qが、H、CH2(CH2)2CO2X、もしくは薬学的に許容されるカチオンであり、ここでXはH、(C1-C4)アルキル基、もしくは薬学的に許容されるカチオンである）
を投与するステップを含むような治療方法を提供する。
【００１１】
本方法を、ナルコレプシーに苦しむヒトを処置するために使って、カタプレクシーおよび／もしくは日中の眠気を軽減することが可能である。
【００１２】
本方法を、特に50歳を超える高齢のヒトに使って、睡眠の質的向上、もしくは、in vivoでの成長ホルモンの量を増大させることが望まれるような体調の改善、を行うことができる。
【００１３】
また、本方法を、線維筋痛もしくは慢性疲労症候群の処置に使うことも可能であり、例えば、線維筋痛もしくは慢性疲労症候群の少なくともひとつの症状を軽快できる。
【００１４】
阻害化合物は、グルコン酸ラクトン（GAL）、グルクロン酸（GCA）、グルクロン酸ラクトン（GCAL）、グロノラクトン（GL）、グロン酸（G）、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはエステル、のうちのひとつもしくは複数であるのが好ましい。また、阻害化合物は、フェニル酢酸（PA）、α-ヒドロキシフェニル酢酸、α-ケトグルタル酸、α-ヒドロキシグルタル酸、フェニルピルビン酸、α-ケトイソカプロン酸、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはエステルもしくはプロドラッグ、のうちのひとつもしくは複数を含むこともできる。これらの化合物の天然の鏡像異性体、ならびにその塩もしくはプロドラッグもしくはエステルを、本発明に使用することもまた好ましい。その例を図１に示した。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態においては、ひとつもしくは複数の阻害化合物を、エステル結合もしくはエーテル結合を介して、γ-ヒドロキシ酪酸ナトリウムと共有結合させる。
【００１６】
したがって、本発明は、下記の構造式(II)の化合物
【００１７】
【化９】
2008512386.tif 000006
（ここで式中のXが、H、薬学的に許容されるカチオン、もしくは阻害化合物上のOH基にエステル結合できるようなCO2Xであり、また、Yが、OH、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくは阻害化合物上のカルボキシル基へのエステル結合である）
を含む。したがって、本発明は、グロン酸（好ましくはL-グロン酸）の、モノγ-ヒドロキシ酪酸エステル、ジ（ビス）γ-ヒドロキシ酪酸エステル、トリγ-ヒドロキシ酪酸エステル、テトラキスγ-ヒドロキシ酪酸エステル、もしくはペンタキスγ-ヒドロキシ酪酸エステル、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む。これらの化合物のいくつかを下記の構造式(III)で表すことができ、
【００１８】
【化１０】
2008512386.tif 000007
ここで式中のZのそれぞれは、H、もしくはY-CH2(CH2)2C(O)-部分であり、ここでYは上記で構造式(I)もしくは構造式(II)について定義したものであって、また、ここでひとつ以上のZがY-CH2(CH2)2C(O)-である場合には、YがHであるのが好ましく、また、Qは、H、CH2(CH2)3CO2X、もしくは薬学的に許容されるカチオン（Na+など）であり、ここでXは、H、薬学的に許容されるカチオンで、もしくは(C1-C4)アルキル基である。
【００１９】
阻害化合物が、哺乳類に発作を引き起こす構造式(I)もしくは構造式(II)の化合物の特性を軽減する上で有効な量で存在することが好ましい。
【００２０】
また、構造式(II)および構造式(III)の化合物を医薬中に使う方法も、本発明の範囲内であって、例えば、化合物(I)について記載したのと同様に、(I)の化合物、(II)の化合物、もしくは(III)の化合物のうちの二つ以上のものの組み合わせについても本発明の範囲内となる。
【００２１】
好ましくは、構造式(I)、構造式(II)、もしくは構造式(III)の化合物を、経口投与するか、あるいは、単独で投与するか、あるいは、混合物として投与する（好ましくは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与する）。また、阻害化合物は担体と組み合わせて経口投与するのが好ましい。
【００２２】
こうした担体は、水、または、水とアルカノールもしくはポリオールとの混合物、といった液体を含み、任意にバッファ（緩衝液）、香料などを含めることもできる。
【００２３】
また、担体を固体にすることもでき、錠剤、丸薬、もしくはカプセルといったものに成形することができる。
【００２４】
構造式(I)の化合物、構造式(II)の化合物、および／もしくは構造式(III)の化合物を、日毎の用量として約1〜1000mg/kgで投与して、本明細書中に記載した治療上の成果を得ることが可能である。例えば、構造式(I)の化合物、構造式(II)の化合物、および／もしくは構造式(III)の化合物を、日毎の用量として約0.5〜20g（好ましくは約1〜15g）で、一度に投与することもでき、または分けて投与することもできる。例えば、有用な用量および投与方法については、U.S. Pat. Nos. 5,990,162および6,472,432に開示されている。マウスなどの実験動物で有効と判断された用量から、ヒトで有効な用量を外挿する手法は、当該技術分野において公知である。U.S. Pat. No. 5,294,430を参照のこと。
【００２５】
阻害化合物は、経口投与することも非経口的に投与することもでき、且つ、構造式(I)の化合物を投与する前に投与するのが好ましい。しかしながら、いくつかの例として、阻害化合物を構造式(I)の化合物と同時に投与することもでき、例えば、阻害化合物を構造式(I)の化合物と組み合わせて投与するか、もしくは混合して投与できる。
【００２６】
阻害性化合物（inhibitory compound）は、哺乳類のCNSもしくはPNS（例えば、哺乳類の脳）内で、構造式(I)の治療上有効な量を維持するために有効な量で投与できる。
【００２７】
また、本発明は、或る量の構造式(I)の化合物と構造式(I)の化合物の薬物動態を改変するように作用する或る量のひとつもしくは複数の阻害化合物とを組み合わせた、液体または固体の組成物も提供し、例えば、この阻害化合物は、構造式(I)の化合物のin vivo酸化、および／もしくは、構造式(I)の化合物の薬学的に有用な用量が発作を引き起こす特性に干渉する。阻害化合物は、構造式(I)の化合物と併せて使用するのが好ましいが、構造式(II)もしくは構造式(III)の活性を増強するために使用することも可能である。
【００２８】
或る実施形態においては、構造式(I)もしくは構造式(II)の化合物を医療に用いる方法を提供する。或る実施形態においては、この医療は、ナルコレプシー、カタプレクシー、日中の眠気（daytime sleepiness）、睡眠品質、線維筋痛、もしくは慢性疲労症候群を処置するものである。別の実施形態では、処置を行う医薬を調製するための、構造式(I)、構造式(II)、もしくは構造式(III)の使用方法であって、ナルコレプシー、カタプレクシー、日中の眠気、睡眠品質、線維筋痛、もしくは慢性疲労症候群の、少なくともひとつの症候を処置するステップを含むような使用方法を提供する。或る実施形態においては、この医薬は担体を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
L-グロン酸（L-gulonate）は、GHBが細胞質内で酸化されて、GHB脱水素酵素（GHBデヒドロゲナーゼ）による触媒反応で琥珀酸セミアルデヒド（succinic semialdehyde）になる際に生成する（図２）[7]。GHB脱水素酵素は、アルデヒド還元酵素ファミリーのひとつである。GHBの酸化は、グルクロン酸からグロン酸への還元に結びついている。一方、ミトコンドリア内では、水素転移酵素（トランスヒドロゲナーゼ）が、GHBの酸化と、α-ケトグルタル酸からヒドロキシグルタル酸への還元とを結びつけている（図２）[7]。このことからは、グロン酸と同様にヒドロキシグルタル酸にも、GHBの睡眠促進作用を増強する可能性があることが示唆される。また、過去の研究からは、アルデヒド還元酵素における公知の基質の構造といくつかの要素で類似するような、多数の生物学的中間生成物が、GHBの酸化を阻害できることも示されている。阻害性を有する化合物は、解糖、クレブスのサイクル、および脂肪酸代謝の短鎖カルボン酸中間生成物（α-ケト基、分鎖、もしくはフェニル基を持つ）から成っている。こうした化合物の例としては、α-ケトグルタル酸（alpha-ketoglutarate）、α-ケトイソカプロン酸（alpha-ketoisocaproate）、フェニル酢酸（phenylacetate）、フェニルピルビン酸（phenylpyruvate）、およびヒドロキシフェニルピルビン酸（hydroxyphenylpyruvate）がある[7]。
【００３０】
本発明の第一の実施形態は、D-グルクロン酸およびD-グルコン酸とそれらのラクトン、ならびにグロン酸ラクトン（図１）を用いた動物実験で進めた。これらの試薬のすべては市販されている。L-グロン酸とD-グルコン酸とは立体異性体であって、どちらも、ペントース燐酸側路（pentose phosphate shunt）とその補助的なグルクロン酸経路の中間生成物である。これらの構造と代謝経路を、図１と図３に示した。
【００３１】
まず、マウスを入眠させるために必要なGHBの最適な用量を決定した。睡眠時間を、受動性検査をしながら測定し、また、自発性運動量はRota-rodを使って記録した。その後、代謝中間生成物とそのラクトンをGHBと併せて投与して、睡眠の持続時間と自発性運動量の変化を検査した。フェニル酢酸を使った予備研究も実施した。最後に、GHBを、等モルのグロン酸、グロノラクトン、もしくはグルコノラクトンと共に混合した溶液をガバージュ（胃管投与法）で経口投与して一連の研究を実施し、マウスの睡眠持続時間と自発性運動量に及んだ影響を、GHB単独の場合のこれらのパラメーターへの影響と比較した。
【００３２】
これらの予備研究からは、L-グロン酸のみならず、ペントース燐酸経路と補助経路の他の中間生成物およびそのラクトンまでもが、GHB単独で入眠させたマウスの睡眠時間を有意に延長し、凡そ二倍にまで伸ばすことができる、ということがわかった。また、これらの化合物をGHBと併せて投与した場合でも、GHBの自発性運動抑制作用を有意に増強して延長することができる。そして、このことは、GHBで処置可能な脱力発作もしくは他の疾患を処置するにあたって、GHBを使う際にはこれらの化合物が有用であることを示している。
【００３３】
化合物(I)、化合物(II)、もしくは化合物(III)、または阻害剤の薬学的に許容される塩を、当該技術分野で公知である標準的な手法を使って得ることが可能である。例えば、充分に塩基性である化合物（アミンなど）を、生理学的に許容されるアニオンを与える適切な酸と反応させることにより、塩を得ることができる。また、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、もしくはリチウムなど）、またはアルカリ土類金属（カルシウムなど）との、カルボン酸の塩も作成できる。
【００３４】
構造式(I)、構造式(II)、もしくは構造式(III)の化合物および阻害化合物を、薬学的組成物として処方し、選択した投与形態（即ち、経口投与、あるいは、静脈内・筋肉内・局所・皮下経路を使った非経口的投与）に応じた種々の形態で、ヒトの患者などの哺乳類の宿主へと投与することが可能である。
【００３５】
したがって、本発明に係る化合物を、薬学的に許容される媒体（不活性希釈剤もしくは消化可能な食用担体など）と組み合わせて、全身的に投与（経口投与など）することができる。本発明に係る化合物は、ハードゼラチンカプセルもしくはソフトゼラチンカプセルに封入することができ、また、打錠することができ、また、患者の食餌に直接加えることも可能である。治療上の経口投与のために、活性化合物を、ひとつもしくは複数の賦形剤と組み合わせて、嚥下可能な錠剤、口内錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハースなどといった形態として使用できる。こうした組成物および製剤には、0.1%以上の活性化合物を含めるべきである。当然のことながら、組成物および製剤のパーセンテージは変更することができ、好ましくは所与の剤型単位の重量に対して約2〜約80%の範囲とすることができる。こうした治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものとする。
【００３６】
また、こうした錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどには、以下に挙げるものを含めることも可能である。則ち、トラガカントゴム、アラビアゴム（acasia）、コーンスターチ、もしくはゼラチンなどの糊剤、ならびに、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤、ならびに、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギニン酸などの崩壊剤（disintegrating agent）、ならびに、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤（lubricant）、ならびに、蔗糖、果糖、乳糖、もしくはアスパルテームなどの甘味料、または、ペパーミント、冬緑油、もしくはチェリーフレーバーなどの香料を添加することができる。剤型単位がカプセルである場合には、上述した物質を添加した上で、植物油もしくはポリエチレングリコールなどの液体担体を含めることができる。その他さまざまな物質を、コーティングとして、あるいは固形剤型単位の物理的形状を変更するために使うことができる。一例として、錠剤、丸薬、もしくはカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラック、もしくは糖類などでコートすることができる。シロップもしくはエリキシル剤は、活性化合物と、甘味料としての蔗糖もしくは果糖と、保存料としてのメチルパラベンもしくはプロピルパラベンと、着色料と、チェリーフレーバーもしくはオレンジフレーバーなどの香料とを含むことができる。当然ながら、任意の剤型単位を調製するにあたって使用する物質のすべては、薬学的に許容されるものであり、且つ使用する量では実質的に無毒となるものにするべきである。加えて、活性化合物は、徐放性の製剤もしくは装置に組み込むことができる。予想外にも、本発明に係る化合物の水溶液中では、特にGHBの有効濃度が約275〜300mg/mlを超えるようなときは、抗菌剤などの防腐剤を加えなくとも微生物が生長しない、ということがわかった。
【００３７】
また、活性化合物は、静脈内または腹腔内に注入もしくは注射することができる。活性化合物もしくはその塩の溶液は、水で調製でき、任意に無毒性界面活性剤を加えることもできる。また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物、ならびに油を使って、分散液を調製することもできる。
【００３８】
注入もしくは注射に適する薬学的剤型としては、活性成分を含んだ、滅菌水溶液もしくは分散液、または滅菌粉末を含めることができる。これらは、滅菌注射もしくは注入可能な水溶液または分散液（任意にリポソーム内に封入できる）を即座に調製するために用いられる。すべての場合において、最終的な投与形態は滅菌され、製造条件下および貯蔵条件下で流動性且つ安定であるようにしなくてはならない。液体担体もしくは媒体は、溶媒もしくは液体分散媒体とすることができ、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、野菜油、無毒性グリセリルエステル類、ならびにこれらの適切な混合物、といったものが含まれる。例えば、リポソームの形成、または、分散液の場合に必要な粒子の大きさを保つこと、または、界面活性剤の使用といった手段によって、適切な流動性を維持ができる。多くの場合、等張剤（糖類、バッファ、もしくは塩化ナトリウムなど）を含めるのが好ましい。吸収を遅らせる試薬（モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど）を使うことにより、注射可能な組成物の吸収を引き伸ばすことができる。
【００３９】
必要量の活性化合物を、上記で列挙した種々の他の成分を必要に応じて併せて、適切な溶媒に加えた後に滅菌濾過することで、注射可能な滅菌溶液を調製する。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の場合には、真空乾燥法および凍結乾燥法が好ましい調製方法であり、前述の滅菌濾過した溶液中に存在していた任意の所望の添加成分と活性成分とを併せた粉末を得ることができる。
【００４０】
局所投与にあたっては、本発明に係る化合物を純粋な形態（則ち液体）として適用できる。しかしながら、皮膚に投与する際には、皮膚科学的に許容される担体（固体でも液体でもよい）と組み合わせた組成物もしくは処方とするのが一般的に望ましい。
【００４１】
有用な固体担体には、滑石、粘土、セルロース微細結晶、シリカ、アルミナなどといった、細粒状に分かれた固体が含まれる。有用な液体担体としては、水、アルコール、もしくはグリコール、または、水-アルコール／グリコール混合液が含まれ、これらの裡に本発明に係る化合物の有効量を溶かすかもしくは分散させることができ、さらに任意に無毒性界面活性剤を加えることもできる。香料などの佐剤、および抗菌剤を添加して、所望の使用法に応じた特性を最適化することも可能である。得られる液体組成物は、包帯および他の手当用品に含浸させて、吸収性パッドから投与することもでき、あるいは、ポンプタイプ噴霧器もしくはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧して投与することもできる。
【００４２】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩、および脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、修飾セルロース類、または修飾無機物質などの増粘剤（thickeners）を液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接塗布するために、薄く塗り拡げることができるようなペースト、ジェル、軟膏、石鹸などといったものを形成することができる。
【００４３】
構造式Iの化合物を皮膚に与える上で有用な皮膚科学的組成物としては、例えば、Jacquet et al.（U.S. Pat. No. 4,608,392）、Geria（U.S. Pat. No. 4,992,478）、Smith et al.（U.S. Pat. No. 4,559,157）、およびWortzman（U.S. Pat. No. 4,820,508）に開示されているものがある。
【００４４】
構造式(I)、構造式(II)、もしくは構造式(III)の化合物の有用な投与量は、この化合物のin vitro活性と、動物実験によるin vivo活性とを比較して定めることができる。マウスおよび他の動物において有効な投与量をヒトへと外挿する方法は当該技術分野において公知であって、例えばU.S. Pat. No. 4,938,949を参照されたい。
【００４５】
本発明を下記の詳細な実施例を参照して記載してゆく。なお、実施例のγ-ヒドロキシ酪酸ナトリウム、D-グルクロン酸ナトリウム、D-グルクロン酸ラクトン、D-グルコン酸ナトリウム、D-グルコン酸ラクトン、L-グロノ-γ-ラクトン、およびフェニル酢酸は、SigmaおよびAldrichから購入した。L-グロン酸ナトリウムは、Cooperに記載の方法に従って合成した[10]。
【００４６】
〔本明細書中で用いる略語一覧〕
急速眼球運動（Rapid Eye Movement; REM）、γ-ヒドロキシ酪酸（gamma-hydroxybutyrate; GHB）、グルコン酸ラクトン（gluconic acid lactone; GAL）、グルクロン酸（glucuronic acid; GCA）、グルクロン酸ラクトン（glucuronic acid lactone; GCAL）、グロノラクトン（gulonolactone; GL）、グルコン酸（gluconic acid; GA）、ヒドロキシフェニルピルビン酸（hydroxyphenylpyruvate; HPP）、キシリトール（xylitol; XL）、グロナートもしくはグロン酸（gulonate or gulonic acid; G）、フェニル酢酸（phenylacetic acid; PA）、自発性運動量（locomotor activity; LMA）、同調因子時間（zeitgeber hour; ZT）、棘-徐波複合（spike and wave; SW）、覚醒もしくは目覚めていること（awake or waking; W）、non-REM（NR）、時間（hour; h）、秒（second; s）、深部体温（core body temperature; Tb）、腹腔内のもしくは腹腔内に（intraperitoneal or intraperitoneally; i.p. or IP）、脳波計（electroencephalograph; EEG）、筋電計（electromyograph; EMG）、棘紡錘波（spike spindle; SS）、NRデルタ波強度（NR delta power; NRD）、W持続時間（W bout duration; WBD）、REM持続時間（REM bout duration; REMBD）、REM期間の数（number of REM bouts; REMNB）、NR持続時間（NR bout duration; NRBD）、最後野（area postrema; AP）、ならびに、中外側の（mediolateral; ML）。
【実施例】
【００４７】
〔実施例1： 睡眠導入のためのGHBの最適用量〕
〔検査方法〕
（ｉ） 動物
雄のCD-1マウス（30〜40g）を、12時間の明暗サイクルをつけた動物養育施設で、檻ひとつあたり三、四匹で飼育し、検査の少なくとも一週間前までは水と餌を自由に摂れるようにした。
【００４８】
（ｉｉ） 受動性検査
睡眠時間を測定するため、Irwingの受動性検査を用いた[11]。GHBを投与した後、マウスに不自然な姿勢をとらせて、マウスを鉛直方向に吊り下げたとき、マウスの背中を中心にして水平方向に回したとき、後肢で吊り下げたとき、または前肢で吊り下げたときに、マウスが抵抗をやめた場合、それぞれスコア2、4、6、または8をつけた。GHB投与後に、受動性検査のスコアを10分毎に測定した。スコア8は、マウスが眠っていることを示す。スコア2は、マウスが覚醒したことを示す。スコア8〜スコア2の間の時間を、合計睡眠時間と定義した。
【００４９】
（ｉｉｉ）Rota-rodを使った自発性運動量測定
Rota-rodは、薬学的処置の後の神経学的欠損を記録するためにつくられた、確認用高感度器具である[12, 13, 14]。この検査では、約4分間に亘って、毎分回転数4から40へと一分毎に回転速度を上げてゆくRota-rodにマウスを載せた。マウスがrodから落ちたときを検査の終了時刻として時間を計測した。まず最初に、rod上でマウスに三回の練習走行をさせ、検査プロシージャに慣れさせた。マウスがrod上に踏み止まっていられたのは、通常5分間〜10分間であった。基線（ベースライン）量の測定を行った後、供試薬を投与し、時刻0（投薬直後）から始めて、二十分毎に検査プロシージャを行った。マウスはGHB投与後160分後まで検査を行ったが、いくつかの実験記録では280分間まで延長して行った。自発性運動量は、基線量に対するパーセンテージで表した。投薬後の所定の時点で、マウスがrodから落ちるまでにかかった時間を、基線でかかった時間で除算した。
【００５０】
（ｉｖ） 統計分析
対照群と処置群との間の統計的な有意さを、本発明に係る研究の各時点で、student's t-testを使って定量した。自発性運動量の値を、100%として規格化した基線量のパーセンテージとして表していることに留意されたい。
【００５１】
（ｖ） 睡眠導入のために最適なGHBの用量
睡眠導入のために最適なGHBの用量を、受動性検査から定めた。GHBは、0.9% NaClおよび1% Tween 80に溶かし、絶食させなかった四群のマウス（各六匹）の腹腔内（i.p.）に搬送した。各群には、それぞれ200mg/kg、400mg/kg、600mg/kg、800mg/kgを与えた。用量800mg/kg（6.4mM/kg）では、10分以内に確実に入眠した（表１）。この理由により、この用量を初期予備研究に用いた。
【００５２】
【表１】
2008512386.tif 000008
【００５３】
受動性検査スコアは、種々の濃度のGHB（i.p.）を注射した後の10分間に記録した。各用量につき、六匹ずつの絶食させなかったマウスを使った。なお、スコア0が平常状態、スコア8が無抵抗状態である。
【００５４】
〔実施例2： 受動性検査でGHBに因る睡眠時間を延長させる阻害化合物〕
最初の研究では、受動性検査を使って、グルコン酸ラクトン、グルクロン酸、もしくはグルコン酸が、GHBに起因する睡眠時間を延長することができるのかどうかを確かめた（図４）。絶食させなかった二十四匹のマウスを、四つの群に分けた。対照群の六匹のマウスには、800mg/kg GHBを i.p.に与え、また、残りの三群の各六匹のマウスには、それぞれ、グルコン酸ラクトン、グルクロン酸、グルコン酸をi.p.に与えて、さらにその直後にGHB 800mg/kgの第二i.p.注射を行った。グルクロン酸もしくはグルコン酸のいずれかを注射したマウスは、GHBに因る睡眠時間の増大は示さなかった。一方、グルコン酸ラクトンを注射したマウスは155±11分間の睡眠をし、GHB単独の場合は96.5±5分間であった（P<0.001）。
【００５５】
〔実施例3： GHBに因る影響を受けた自発性運動量への阻害化合物の作用〕
この実験では、グルコン酸ラクトンとグルクロン酸（共に800mg/kg）を、GHB 800mg/kgのi.p.注射に先立つ2分前および15分前に注射した。そして、絶食させなかったマウスにおける自発性運動量への作用を定量した（表２）。
【００５６】
【表２】
2008512386.tif 000009
【００５７】
ひとつの試行として、グルクロン酸ラクトンを、GHBの二分前に与えた。そして再度用量800mg/kg i.p.で投与した。この研究は、GHB代謝の阻害剤である可能性を持つ物質のプレインキュベーションに、何らかの潜在的な有用性があるかどうかを確認するために計画した。グルコン酸ラクトンは、GHBに起因する自発性運動阻害を最も有効に増大し、160分間の点数に対して、GHBの2分前に投与した場合においても15分前に投与した場合においても、有意な作用を示した。さらに驚くべきことに、グロン酸の前駆体であるがラクトンでは無いグルクロン酸も、GHBの2分前に投与した場合においても15分前に投与した場合においても、GHBに起因する自発性運動阻害を増大させ延長した。しかし、グルクロン酸の作用は、グルコン酸ラクトンほどには長く続かず、160分後には作用は明らかでは無くなってしまった。
【００５８】
〔実施例4： GHBに因る自発性運動抑制への阻害化合物の作用〕
ペントース燐酸側路もしくは補助側路の中間生成物では無く、GHB脱水素酵素によって阻害される試薬によって、GHBに起因する自発性運動抑制の持続時間が延長もしくは増大するかどうかを確認するのを次の目的とした。単独の予備研究では、フェニル酢酸 66mg/kg（0.48mmol/kg）をGHB 800mg/kg（6.34mmol/kg）溶液に混合したものを経口投与し、GHB 800mg/kgを単独で経口投与した場合の効果と比較した（表３）。結果からは、フェニル酢酸が、GHBの自発性運動量への抑制作用を、有意に増大および延長した、ということが示された。
【００５９】
【表３】
2008512386.tif 000010
【００６０】
〔実施例5： 非経口的に投与した阻害化合物〕
800mg/kgのGHBの、絶食させていないマウスの経口生体内効率では、確実に睡眠導入するためには不充分であることを考慮して、GHBを単独で用量1200mg/kgで経口投与する場合と、グルコン酸ラクトン、グロノラクトン、もしくはグルコン酸（すべて1200mg/kg i.p.）と組み合わせた場合とについて、予備研究を実施した（表４）。
【００６１】
【表４】
2008512386.tif 000011
【００６２】
1200mg/kgで経口投与したGHBは、さらに長い作用を呈し、自発性運動量を220分間以上に亘って抑制した。しかも、この作用は、グルコン酸ラクトンおよびグロノラクトンの双方によってさらに有意に増強された（それぞれ、P<0.001およびP<0.01）。くりかえしになるが、初期受動性検査では、グルコン酸ラクトンが最も有効であった。
【００６３】
〔実施例6： GHB活性へのL-グロン酸の作用〕
この研究では、GHBを八匹のマウスに用量1000mg/kg（7.93mmol/kg）で経口投与した。GHBの用量を1200mg/kgでは無く1000mg/kgとしたのは、1200mg/kgでは、多くのマウスで発作のような作用の誘因となることが明らかになったためである。表６に示したように、1000mg/kgのGHBによって、自発性運動量を再現可能に減少でき、その効果は100分間以上に亘って続いた。したがって、用量1000mg/kgが最適であることが明らかとなった。
【００６４】
この理由を承けて、GHB 7.93mmol/kg（1000mg/kg）を、7.93mmol/kgのグルコン酸ラクトンかL-グロノラクトンかL-グロン酸ナトリウムかのいずれかと混合した溶液をつくり、それぞれを三群のマウス（一群あたり八匹）にガバージュで経口投与した。その後、睡眠時間への作用と、自発性運動量抑制への作用を定量した。三種の試薬のすべてが睡眠時間の増大効果を示したが、効果が有意となったのはL-グロン酸ナトリウムのみであった。表５に示したように、この試薬は睡眠時間をほぼ二倍に増大させた。
【００６５】
【表５】
2008512386.tif 000012
L-グロン酸ナトリウム自体は、自発性運動能力への効果を持たないにもかかわらず、GHBに起因する自発性運動量抑制を有意に延長し且つ深化させた（表６）。自発性運動量に関するこの研究では、グルコン酸ラクトンの経口投与とグロノラクトンの経口投与のいずれも、GHBの抑制作用を強めるには至らなかった。
【００６６】
【表６】
2008512386.tif 000013
【００６７】
〔実施例1〜6の結果〕
前述した研究からは、GHB脱水素酵素の阻害剤と、ペントース燐酸経路および補助グルクロン酸経路の代謝中間生成物とが、GHBに起因する睡眠とその自発性運動量抑制作用とを延長し且つ増強することができる、ということが明らかになった。GHBの作用を最も有用に拡張する化合物は、L-グロン酸、D-グルコン酸ラクトン、およびグロノラクトンである。
【００６８】
Kaufman and Nelson [7] はD-グルクロン酸がGHBの血漿中半減期を減少させると報告しているが、それにもかかわらずD-グルクロン酸はGHBの自発性運動量抑制作用を増強しうる。本発明に係る実施例では、GHBの投与の2分前および15分前に、D-グルクロン酸をi.p.投与した。この経路であれば、D-グルクロン酸がL-グロン酸になるための充分な時間をとることができると考えられる。
【００６９】
また、D-グルコン酸ラクトンも、GHBの作用の持続時間を有用に延長した。グルコン酸のラクトンは、容易に6-ホスホグルコン酸になり、その後にペントース燐酸経路中でNADPおよび6-ホスホグルコン酸脱水素酵素によって酸化されて、3-ケト-6-ホスホグルコン酸となる（図３） [8, 9]。D-グルコン酸ラクトンとL-グロン酸はどちらも、補因子であるNADPについてGHBと拮抗すると考えられるため、この点に鑑みて、D-グルコン酸ラクトンもGHB脱水素酵素の活性を阻害して、GHBの活性を延長できるのだと考えられる。
【００７０】
また、GHB脱水素酵素の直接の阻害剤であるフェニル酢酸も、GHBの自発性運動量抑制作用を延長できる。生理食塩水に対する最大溶解量である用量66mg/kg（0.48mmol/kg）のフェニル酢酸を使った。しかしながら、フェニル酢酸ナトリウムは、生理食塩水に対して易溶性であって、今後の研究において有用であると考えられている[15]。いずれの場合についても、フェニルピルビン酸およびヒドロキシフェニルピルピン酸は、どちらもα-ケト基およびフェニル基を有するため、フェニル酢酸よりもさらに有用である可能性がある。また、GHB脱水素酵素の天然の阻害剤も、薬剤設計の観点からすると、ペントース燐酸側路中間生成物を凌ぐ実質上の有用性を持つ。と云うのは、これらの物質は非常に低濃度であってもGHBの活性を有効に増強しうるためである。
【００７１】
〔実施例7： GHB + L-グロン酸 および GHB + フェニル酢酸のラットの睡眠への作用〕
この研究では、「GHB + L-グロン酸（L-gul）」処方と「GHB + フェニル酢酸（PA）」処方の、ラットの睡眠パラメータ（深部体温（Tb）および自発性運動量（LMA））への作用について検査した。実験用処方は、GHB単独の群および媒体対照群と比較した。無作為反復測度デザイン（randomized, repeated measures design）を使って、「GHB + L-gul」と「GHB + PA」双方の、睡眠／覚醒量への作用を研究し、さらに睡眠定着パラメータ（持続時間および一時間毎の期間の数）への作用も研究した。
【００７２】
〔物質および方法〕
｛動物に関する記録と手術法｝
動物は、温度制御した記録室内で、12/12 明暗サイクル（午前7:00点灯）下で飼育し、餌と水に関する制約は設けなかった。室温（24±2℃）、湿度（相対湿度50±20%）、および照明条件を、コンピュータを介して連続的に監視した。
【００７３】
八匹の雄のWistar rat（300±25g; Charles River, Wilmington, MA）に、脳波計（EEG）および筋電計（EMG）の連続的な記録のための、長時間持続性記録用インプラント（chronic recording implants）を付けて準備を行った。イソフルラン麻酔（1〜4%）下で、ステンレス鋼の螺子（#000）を頭蓋骨に埋め込み、硬膜外電極として使った。EEG電極の位置は、左右対称に、ブレグマから+2.0mm AP且つ2.0mm MLのところと、-6.0mm AP且つ3.0mm MLのところとした。EMG記録のために、多重撚りステンレス鋼ワイヤーの電極を、頸部の筋肉に左右対称に縫いつけた。EMG電極およびEEG電極を、頭蓋骨に接着した頭部プラグコネクターにはんだ付けした。切開部を縫合し、抗菌剤を局所塗布した。頭蓋移殖が完了した後、TbおよびLMAの連続記録のために、小型トランスミッタ（E-mitters, MiniMitter, Bend, OR, U.S.A.）を移殖した。このトランスミッタは、（Cidexで）低温殺菌してから、腹腔内に挿入して筋組織内に縫いつけた。縫合した切開部にFuracin軟膏を塗布した。術後に持続性鎮痛薬（ブプレノルフィン）を筋肉内投与し、苦痛の軽減を行った。術後に、動物を清潔な檻に入れ、恢復するまで観察した。研究を始める前に、動物には最短で一週間の術後恢復期間を与えた。
【００７４】
睡眠の記録のために、ケーブルと平衡整流器（counter-balanced commutator）を介して、動物にNeurodata model 15 data collection system（Grass-Telefactor, West Warwick, RI, U.S.A.）を接続した。実験開始前に、動物には48時間以上の馴化期間を与えた。その後、動物を記録装置に実験期間全体に亘って間断無く接続した（但し、損傷したケーブルの交換を行ったときを除く）。SleepSign software（Kissei Comtec, Irvine, CA, U.S.A.）を用いて、増幅されたEEG信号およびEMG信号をデジタル化して、コンピュータに取り込んだ。VitalView software（MiniMitter, Bend, OR, U.S.A.）を使い、TbおよびLMAを記録してコンピュータに保存した。
【００７５】
｛実験デザイン｝
GHBの三種の新規な処方の、睡眠パラメータへの作用を検査し、GHB単独の群および媒体対照群と比較した。
【００７６】
【表７】
2008512386.tif 000014
【００７７】
反復測度デザインを使って、各ラットが六度に分けた腹腔内（IP）投与を受けるようにした。一回目の投与分には媒体のみを含め、ラットを投与プロシージャに馴れさせるために使った。二回目から六回目までの投与分は、上述した五種の投与条件で行い、その順序を無作為に選択した。すべての投与はラットを記録装置に接続している間に行い、また、60% CO2/40% O2 ガスを使って、投与プロシージャ中に軽く鎮静させた。ラットは、投与プロシージャ後60秒以内に完全に恢復した様子を見せた。投与間には最短で三日の間隔をとった。供試化合物は睡眠を促すという仮説を立てていたため、投与をラットの平常活動期間の中期に行った。消灯してから約6時間後、即ち19同調因子時（ZT 19）の初めに投与プロシージャを開始し、通常はその時刻の半ばまでには完了した。各投与の後に、次の日の消灯時刻（lights off）（ZT 12）までの30時間に亘って連続して動物の記録を行った。しかしながら、評点と解析は始めの12時間の記録についてのみ行った。
【００７８】
｛データ解析｝
EEGとEMGのデータから、10s基準時間（10 s epochs）における覚醒（W）、急速眼球運動（REM）睡眠、およびnonREM（NR）睡眠を可視化して評点した。評点したデータを解析し、一時間毎の各状態の滞留時間として表した。睡眠定着にはたらく可能性のある効果を研究するために、各状態における睡眠持続時間と期間の数を各時間毎に算出した。「期間」（"bout"）は、所定の状態の二つの連続する10s基準時間の裡での最小のものから成り、また、状態変化が起こった単独の基準時間で終わる。また、NR睡眠中のEEGデルタ波強度（EEG delta power within NR sleep; NRD）（0.5〜3.5Hz）も各時間毎に解析した。NR中のEEGスペクトルを、オフラインで高速フーリエ変換アルゴリズムをすべての基準時間（アーチファクトが出たときを除く）を対象として使って得た。各動物について、解析期間の最後の2時間（ZT 5〜6）のNR中の平均デルタ波強度を基準として、デルタ波強度を規格化した。Tb（℃）およびLMA（一分あたりの回数）を、各時間毎に平均をとって解析した。
【００７９】
データは、二元反復測定ANOVA（two-way repeated measures ANOVA）を使って解析した。明相と暗相のデータは、別々に解析した。処置効果と効果の経時変化（則ち減少）の双方が起こると予想されたため、各ラットについて処置効果（因子A）と時間（因子B）の双方を解析し、さらに各ラットについて時間×処置効果も解析した。ANOVAの結果が全体的に有意であることを示すためには、これらの三種の統計値のうちの二種以上が、統計的に有意となる必要があった。ANOVAから統計的に有意であることがわかった場合には、Fisher's LSD t-testを実施した。
【００８０】
〔実施例7の結果〕
｛体温と自発性運動量｝
GHB + PA（60mg/kgおよび120mg/kg）を投与した後の深部体温（Tb）は、媒体およびGHBおよびGHB + L-gulと比較して、有意に低くなった（図５）。GHB + PA（120mg/kg）を投与した後のTbは、媒体（ZT 19〜22）、GHB（ZT 19〜22）、GHB + L-gul（ZT 19〜22）、およびGHB + PA（60mg/kg）（ZT 20〜21）と比較して、有意に低くなった。GHB + PA（60mg/kg）を投与した後のTbは、媒体（ZT 19〜21）、GHB（ZT 20〜22）、およびGHB + L-gul（ZT 20〜21）と比較して、有意に低くなった。
【００８１】
また、GHB + PA（60mg/kgおよび120mg/kg）を投与した後の自発性運動量（LMA）も、有意に小さくなった（図６）。GHB + PA（120mg/kg）を投与した後のLMAは、媒体（ZT 19, 22〜23）、GHB（ZT 19, 22）、GHB + L-gul（ZT 19, 22）、およびGHB + PA（60mg/kg）（ZT 22）と比較して、有意に小さくなった。GHB + PA（60mg/kg）を投与した後のLMAは、媒体（ZT 19, 23）に対してのみ有意に小さくなった。また、GHBとGHB + L-gulも、媒体（ZT 21）と比較してLMAを有意に小さくした。
【００８２】
｛異常EEG活動｝
GHBとGHB + L-gulのいずれも、投与後の最初の一時間にEEGに棘-徐波複合活動（SW）を引き起こした（図７）。SW活動は、媒体またはGHB + PA（60mg/kgもしくは120mg/kg）の投与後には観察されなかった。このSW活動に加えて、いくつかのラットでは第二の異常EEG波も観察された。SW活動が5〜7hzの範囲の一極性棘波（unipolar spiking）となって現われやすかった場合は、この第二の異常活動が、より双極性を強め、且つ7〜9hzの範囲で落ちこむようにして現われた。この活動のことを、棘紡錘波（spindle spike; SS）活動と呼ぶ。SS活動は、SW活動とはまったく異なるパターンを示す（表８）。八匹のラットのうち、四匹のみがSS活動を示した。二匹のラット（OMT 402およびOMT 405）は、五種の実験条件すべてにおいてSS活動を示した。OMT 403は、最初の二種の投与条件ではSS活動を示さなかったが、残りの三種の条件ではSS活動を示した。OMT 406は、五番目の投与条件についてのみSS活動を示した。薬剤の条件には相関は認められず、SS活動を一度示したラットは、記録期間内のその後の条件のすべてでSS活動を示した。
【００８３】
【表８】
2008512386.tif 000015
【００８４】
｛覚醒状態｝
GHB + PA（120mg/kg）は、覚醒時間（W）を最も大きく減少させた（図８）。GHB + PA（120mg/kg）を投与した後のWは、媒体（ZT 19, 22〜23）、GHB（ZT 19, 22〜24）、GHB + L-gul（ZT 22, 24）、およびGHB + PA（60mg/kg）（ZT 22, 24）と比較して有意に短くなった。GHBは、ZT 21中に媒体よりもWを短くした。GHB + PA（60mg/kg）を投与した後には、ZT 19中に、Wが媒体およびGHBよりも有意に短くなった。
【００８５】
｛NR睡眠とNRデルタ波強度｝
Wに関して、GHB + PA（120mg/kg）は、non-REM（NR）睡眠に対して最大の作用を示した（図１０）。GHB + PA（120mg/kg）を投与した後のNRは、媒体（ZT 9, 22〜23）、GHB（ZT 19, 22〜24）、GHB + L-gul（ZT 19, 22, 24）、およびGHB + PA（60mg/kg）（ZT 22, 24）と比較して、有意に増大した。また、GHB + PA（60mg/kg）も、媒体（ZT 19, 21）、GHB（ZT19）、およびGHB + L-gul（ZT 19）と比較して、有意に増大した。GHBを投与した後のNRは、ZT 21中に、媒体よりも有意に長くなった。NRDについては、各条件間で有意な差は見られなかった（データは示していない）。
【００８６】
GHBによって、NR持続時間（NRBD）に有意な変化が引き起こされたが、その変化は記録期間の後半（照明時）についてのみ生じた（図１１）。GHBにより、NRBDが、GHB + L-gul（ZT 1, 3）、GHB + PA（60mg/kg）（ZT 1, 3）、およびGHB + PA（120mg/kg）（ZT 3）と比較して有意に増大した。GHBにより、ZT 5中のNRBDは、GHB + L-gulおよびGHB + PA（120mg/kg）と比較して有意に減少した。NR期間の数については、有意な差は見られなかった（データは示していない）。
【００８７】
｛REM睡眠｝
二種のGHB + PA（60mg/kgおよび120mg/kg）のいずれもが、REM睡眠を、媒体（ZT 20, 21）、GHB（ZT 21）、およびGHB + L-gul（ZT 21）と比較して有意に抑制した（図１２）。しかしながら、GHB + PA（120 mg/kg）は、ZT 22中に、GHB + L-gulおよびGHB + PA（60mg/kg）と比較してREM睡眠を増加させもした。
【００８８】
また、GHB + PAは、REM持続時間（REMBD）も減少させた（図１３）。GHB + PA（120mg/kg）の投与後のREMBDは、媒体（ZT 20, 22）、GHB（ZT 20〜21）、およびGHB + L-gul（ZT 20）と比較して、有意に短くなった。GHB + PA（60mg/kg）の投与後のREMBDは、媒体（ZT 22）およびGHB + L-gul（ZT 20）と比較して、有意に短くなった。GHB + L-gulにより、REMBDが、GHB（ZT 23）およびGHB + PA（120mg/kg）（ZT 24）と比較して短くなった。
【００８９】
また、REM期間の数（REMNB）も、主にGHB + PAから影響を受けた（図１４）。GHB + PA（120mg/kg）の投与後には、媒体（ZT 20〜21）、GHB（ZT 21）、GHB + L-gul（ZT 21）、およびGHB + PA（60mg/kg）（ZT 21）と比較して、REM期間の数が少なくなった。また、GHB + PA（60mg/kg）の投与後のREMNBは、媒体（ZT 20）、GHB（ZT 21）、およびGHB + L-gul（ZT 21）と比較して少なくなった。しかし、ZT 23 および 24 の双方の期間では、GHB + PA（120mg/kg）の投与後には、GHB + L-gulと比較して、REM期間の数が有意に多くなった。
【００９０】
NR睡眠の増大については、四種の供試薬剤条件の裡でGHB + PA（120mg/kg）が最大の効果を呈した。GHB + PA（120mg/kg）の投与後には、記録期間の始めの6時間のうちの3時間（ZT 19, 22, 23）において、媒体群と比較して、Wが有意に短くなり、且つNR睡眠が有意に長くなった。図１５からわかるように、記録期間の始めの6時間に亘って、媒体群と比較して、NR睡眠の累積時間が増大し、且つWの累積時間が減少した。GHB + PA（60mg/kg）は、これらのパラメータに対して中程度の作用を示した。GHB + PAを用いたときにREM睡眠を抑制した度合は、用量120mg/kgの場合の方が、用量60mg/kgの場合よりも小さかった。GHB単独では、ZT 21中に、媒体群と較べて、NRが有意に増大し且つWが有意に減少した。GHB + L-gulは、媒体群と比較して、睡眠パラメータに有意な差は見られなかった。
【００９１】
また、Tbも、主にGHB + PAに影響を受けた。GHB + PA（120mg/kg）によって、記録期間の始めの5時間において、媒体群と比較して有意に低体温となった。また、GHB + PA（60mg/kg）も、記録期間の始めの3時間に亘ってTbを有意に低くした。こうしたTbの低下により、各ラットは著しい低体温症を示した。GHB + PA（120mg/kg）の投与後には、三匹のラットでTbが35〜36℃まで低下した。GHB + PA（60mg/kg）の投与後には、一匹のラットのTbが35〜36℃に低下した。この低体温症の原因については不明である。
【００９２】
二種の異常EEG活動が観察された。SS活動は、八匹のラットの裡の四匹で見られた。二匹のラットは、記録期間全体を通して、五種すべての投薬条件についてSS活動を示した。残りの二匹のラットは、実験の途中でSS活動を示すようになった（一匹は投与3日目、もう一匹は投与5日目）。ひとたびSS活動が顕れると、投薬条件にはかかわらず、その後のすべての条件においてSS活動が顕れた。
【００９３】
SW活動は、GHB条件およびGHB + L-gul条件を行った直後に顕れた。八匹のラットの裡の七匹がGHBの投与後にSW活動を示し、また、八匹のラットの裡の六匹が、GHB + L-gulの投与後にSW活動を示した。GHBの投与後およびGHB + L-gulの投与後にはSW活動が顕れたが、その一方でGHB + PAの投与後には、いずれの用量においてもSW活動は顕れなかった。このことからは、PAが、GHBに起因する発作に抗する保護的な役割をする可能性が示唆される。また、フェニル酢酸は、GHBと組み合わせることで、GHB単独のNR睡眠促進作用を増強する。
【００９４】
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【００９５】
本明細書中で参照したすべての公報、特許、および特許出願は、この参照により本開示に含まれる。前述の明細書では、本発明を特定の好ましい実施形態に関連して記載し、且つ例示を目的として多くの詳説を行ったが、それにはかかわらず、当業者には、本発明がさらなる実施形態を受け入れる余地を持つことは明らかであって、また、本明細書中に記載した詳細を、本発明の礎から逸脱すること無く相当に変更できるということも明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、γ-ヒドロキシ酪酸（GHB）ナトリウムの構造と、いくつかの阻害化合物の構造を示す。 www.chemfinder.com を参照のこと。
【図２】図２は、GHBの細胞質内およびミトコンドリア内での代謝を示す。
【図３】図３は、ペントース燐酸経路およびグルクロン酸経路を示す。
【図４】図４は、グルコン酸ラクトン（GAL）、グルクロン酸（GCA）、およびグルコン酸（GA）の、GHBに起因する睡眠時間への影響を示す（群あたりのn=6）。マウスは絶食させなかった。すべての化合物の用量は、800mg/kg（i.p.）とした。データはmean±S.E.M.で表わした（値は、GHB対照群よりも有意に大きかった（P < 0.001））。
【図５】図５は、深部体温の12時間の記録期間に亘る1時間毎の平均値を示す。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図６】図６は、五種の実験条件についての12時間の記録期間に亘る自発運動量（locomotor activity; LMA）の1時間毎の平均値を示す。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図７】図７は、五種の実験条件についての12時間の記録期間に亘る棘-徐波複合（SW）活性状態の滞留時間の1時間毎の平均パーセントを示す。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図８Ａ】図８は、覚醒（W）時間の1時間毎の平均パーセントを示す。 Ａ） 12時間の記録期間に亘ってのWである。 Ｂ） 記録期間の前半6時間についてのWである。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図８Ｂ】図８は、覚醒（W）時間の1時間毎の平均パーセントを示す。 Ａ） 12時間の記録期間に亘ってのWである。 Ｂ） 記録期間の前半6時間についてのWである。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図９】図９は、五種の実験条件についての12時間の記録期間に亘る覚醒持続時間（wake bout duration）の1時間毎の平均を示す。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。有意な差は得られなかった。
【図１０Ａ】図１０は、non-REM（NR）睡眠の滞留時間の1時間毎の平均パーセントを示す。 Ａ） 12時間の記録期間に亘ってのNRである。 Ｂ） 記録期間の前半6時間についてのNRである。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図１０Ｂ】図１０は、non-REM（NR）睡眠の滞留時間の1時間毎の平均パーセントを示す。 Ａ） 12時間の記録期間に亘ってのNRである。 Ｂ） 記録期間の前半6時間についてのNRである。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図１１】図１１は、五種の実験条件についての12時間の記録期間に亘るNR持続時間（NR bout duration）の1時間毎の平均を示す。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図１２Ａ】図１２は、急速眼球運動（REM）睡眠の滞留時間の1時間毎の平均パーセントを示す。 Ａ） 12時間の記録期間に亘ってのREMである。 Ｂ） 記録期間の前半6時間についてのREMである。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図１２Ｂ】図１２は、急速眼球運動（REM）睡眠の滞留時間の1時間毎の平均パーセントを示す。 Ａ） 12時間の記録期間に亘ってのREMである。 Ｂ） 記録期間の前半6時間についてのREMである。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図１３Ａ】図１３は、五種の実験条件についての12時間の記録期間に亘るREM持続時間（REM bout duration）の1時間毎の平均を示す。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図１３Ｂ】図１３は、五種の実験条件についての12時間の記録期間に亘るREM持続時間（REM bout duration）の1時間毎の平均を示す。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図１４Ａ】図１４は、五種の実験条件についての12時間の記録期間に亘るREM回数の1時間毎の平均を示す。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図１４Ｂ】図１４は、五種の実験条件についての12時間の記録期間に亘るREM回数の1時間毎の平均を示す。ZT19の前半の間に投薬を行った。図の上部の棒は、室内の照明状態を示す。
【図１５Ａ】図１５は、記録期間の前半6時間における Ａ） 覚醒、 Ｂ） NR睡眠、 Ｃ） REM睡眠の累積時間を示す。ZT19の前半の間に投薬を行った。パネルＡの上部の棒は、三種すべてのパネルについての室内の照明状態を示す。
【図１５Ｂ】図１５は、記録期間の前半6時間における Ａ） 覚醒、 Ｂ） NR睡眠、 Ｃ） REM睡眠の累積時間を示す。ZT19の前半の間に投薬を行った。パネルＡの上部の棒は、三種すべてのパネルについての室内の照明状態を示す。
【図１５Ｃ】図１５は、記録期間の前半6時間における Ａ） 覚醒、 Ｂ） NR睡眠、 Ｃ） REM睡眠の累積時間を示す。ZT19の前半の間に投薬を行った。パネルＡの上部の棒は、三種すべてのパネルについての室内の照明状態を示す。
【図１】
2008512386.tif 000021
【図２】
2008512386.tif 000022
【図３】
2008512386.tif 000023
【図４】
2008512386.tif 000024
【図５】
2008512386.tif 000025
【図６】
2008512386.tif 000026
【図７】
2008512386.tif 000027
【図８Ａ】
2008512386.tif 000028
【図８Ｂ】
2008512386.tif 000029
【図９】
2008512386.tif 000030
【図１０Ａ】
2008512386.tif 000031
【図１０Ｂ】
2008512386.tif 000032
【図１１】
2008512386.tif 000033
【図１２Ａ】
2008512386.tif 000034
【図１２Ｂ】
2008512386.tif 000035
【図１３Ａ】
2008512386.tif 000036
【図１３Ｂ】
2008512386.tif 000037
【図１４Ａ】
2008512386.tif 000038
【図１４Ｂ】
2008512386.tif 000039
【図１５Ａ】
2008512386.tif 000040
【図１５Ｂ】
2008512386.tif 000041
【図１５Ｃ】
2008512386.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月21日(2007.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬を調製するための、構造式(I)の化合物の使用方法であって、
前記医薬は、下記の構造式(I)の化合物の或る量
【化１】
2008512386.tif 000043
（ここで式中のXが、H、薬学的に許容されるカチオン、もしくは(C1-C4)アルキル基であり、また、Yが、OH、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、(C1-C4)アルコキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくはベンジルオキシ基であるか、あるいは、XとYとが共に一重結合をつくるものである）
と、構造式(I)の前記化合物のin vivo酸化に干渉する阻害化合物とを併せて含み、構造式(I)の前記化合物の治療効果を延長するものであり、また、
前記医薬は、哺乳類へと投与されるように構成されている
ことを特徴とする、使用方法。
【請求項２】
医薬を調製するための、構造式(II)の化合物の使用方法であって、
前記医薬は、下記の構造式(II)の化合物の或る量
【化２】
2008512386.tif 000044
（ここで式中のXが、H、薬学的に許容されるカチオン、もしくは阻害化合物上のOH基にエステル結合できるようなCO2Xであり、また、Yが、OH、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくは阻害化合物上のカルボキシル基へのエステル結合である）
を含み、
ここで前記阻害化合物は、構造式(II)の前記化合物のin vivo酸化に干渉して、構造式(II)の前記化合物の治療効果を延長し、また、
前記医薬は、哺乳類へと投与されるように構成されている
ことを特徴とする、使用方法。
【請求項３】
医薬を調製するための、構造式(III)の化合物の使用方法であって、
前記医薬は、下記の構造式(III)の化合物の或る量
【化３】
2008512386.tif 000045
（ここで式中のZのそれぞれが、H、もしくはY-CH2(CH2)2C(O)-部分であり、ここでひとつ以上のZがY-CH2(CH2)2C(O)-である場合には、Yは、OH、(C1-C4)アルコキシ基、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくはベンジルオキシ基であり、また、Qが、H、CH2(CH2)2CO2X、もしくは薬学的に許容されるカチオンであり、ここでXはH、(C1-C4)アルキル基、もしくは薬学的に許容されるカチオンである）
を含み、ここで、
前記医薬は、哺乳類へと投与されるように構成されている
ことを特徴とする、使用方法。
【請求項４】
前記哺乳類が、ヒトであることを特徴とする、請求項１、２、３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒトが、ナルコレプシーに苦しんでおり、また、前記治療効果が、カタプレクシーの軽減であることを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記ヒトが、ナルコレプシーに苦しんでおり、また、前記効果が、日中の眠気の軽減であることを特徴とする、請求項４もしくは５に記載の方法。
【請求項７】
効果が、睡眠の質的向上であることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ヒトが、50歳よりも高齢のヒトであることを特徴とする、請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ヒトが、線維筋痛もしくは慢性疲労症候群に苦しんでおり、また、前記効果が、線維筋痛もしくは慢性疲労症候群のうちの一方の症候の軽快であることを特徴とする、請求項４〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Yが、OH、もしくは(C1-C4)アルカノイルオキシ基であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
XがNa+であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
YがOHであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
QがNa+であることを特徴とする、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
YがOHであることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記阻害化合物が、グルコン酸ラクトン（GAL）、グルクロン酸（GCA）、グルクロン酸ラクトン（GCAL）、グロノラクトン（GL）、グロン酸（G）、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩、のうちのひとつもしくは複数であることを特徴とする、請求項１〜２または４〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記阻害化合物が、フェニル酢酸、α-ヒドロキシフェニル酢酸、α-ケトグルタル酸、α-ヒドロキシグルタル酸、フェニルピルビン酸、α-ケトイソカプロン酸、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはエステル、のうちのひとつもしくは複数であることを特徴とする、請求項１〜２または４〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
構造式(I)、(II)、もしくは(III)の前記化合物が、薬学的に許容される担体と併せて経口投与されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記担体が液体であることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記担体が、錠剤もしくはカプセルであることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、日毎の用量にして約1〜1000mg/kgで投与されることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、日毎の用量にして約0.5〜20gで投与されることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、日毎の用量にして約1〜15gで投与されることを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
前記阻害化合物が経口投与されることを特徴とする、請求項１〜２、４〜１２、１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記阻害化合物が非経口的に投与されることを特徴とする、請求項１〜２、４〜１２、１５〜１８、２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記阻害化合物が、構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物の投与に先立って投与されることを特徴とする、請求項２３もしくは２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記阻害化合物が、構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物と同時に投与されることを特徴とする、請求項２３もしくは２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記阻害化合物が、構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物と併せて投与されることを特徴とする、請求項２３もしくは２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記哺乳類のCNSもしくはPNS内での構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物の治療上有効な量の滞留時間を延長するために有効な量の、前記阻害化合物を投与することを特徴とする、請求項１〜２、４〜１２、１５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記量が、前記哺乳類の脳内で維持されることを特徴とする、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
或る量の構造式(I)もしくは構造式(II)の化合物を、構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物のin vivo酸化に干渉するように作用する或る量のひとつまたは複数の阻害化合物と併せて含むことを特徴とする、組成物。
【請求項３１】
或る量の構造式(III)の化合物を、薬学的に許容される担体と併せて含むことを特徴とする、組成物。
【請求項３２】
構造式(I)の前記化合物が、γ-ヒドロキシ酪酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項３０記載の組成物。
【請求項３３】
前記阻害化合物が、前記哺乳類に発作を引き起こす構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物の特性を軽減する量で存在することを特徴とする、請求項１〜２、４〜１２、１５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記阻害化合物が、前記哺乳類に発作を引き起こす構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物の特性を軽減する上で有効な量で存在することを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項３５】
前記阻害化合物が、前記哺乳類に発作を引き起こす構造式(I)もしくは構造式(II)の前記化合物の特性を軽減する上で有効な量で存在することを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項３６】
下記の構造式(II)の化合物であって、
【化４】
2008512386.tif 000046
ここで式中のXが、H、薬学的に許容されるカチオン、もしくは阻害化合物上のOH基にエステル結合できるようなCO2Xであり、また、Yが、OH、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくは阻害化合物上のカルボキシル基へのエステル結合であって、また、前記阻害化合物が、構造式(II)の前記化合物のin vivo酸化に干渉して、構造式(II)の前記化合物の治療効果を延長することを特徴とする、化合物。
【請求項３７】
下記の構造式(III)の化合物であって、
【化５】
2008512386.tif 000047
ここで式中のZのそれぞれが、H、もしくはY-CH2(CH2)2C(O)-部分であり、ここでひとつ以上のZがY-CH2(CH2)2C(O)-である場合には、YはOH、(C1-C4)アルコキシ基、(C1-C4)アルカノイルオキシ基、フェニルアセトキシ基、もしくはベンジルオキシ基であり、また、Qが、H、CH2(CH2)2CO2X、もしくは薬学的に許容されるカチオンであり、ここでXはH、(C1-C4)アルキル基、もしくは薬学的に許容されるカチオンである
ことを特徴とする、化合物。
【請求項３８】
Yが、OH、もしくは(C1-C4)アルカノイルオキシ基であることを特徴とする、請求項３６もしくは３７に記載の化合物。
【請求項３９】
XがNa+であることを特徴とする、請求項３６もしくは３７に記載の化合物。
【請求項４０】
YがOHであることを特徴とする、請求項３６記載の化合物。
【請求項４１】
QがNa+であることを特徴とする、請求項３７記載の化合物。
【請求項４２】
YがOHであることを特徴とする、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
前記阻害化合物が、グルコン酸ラクトン（GAL）、グルクロン酸（GCA）、グルクロン酸ラクトン（GCAL）、グロノラクトン（GL）、グロン酸（G）、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩、のうちのひとつもしくは複数であることを特徴とする、請求項３６記載の化合物。
【請求項４４】
フェニル酢酸、α-ヒドロキシフェニル酢酸、α-ケトグルタル酸、α-ヒドロキシグルタル酸、フェニルピルビン酸、α-ケトイソカプロン酸、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくはエステル、のうちのひとつもしくは複数であることを特徴とする、請求項３７記載の化合物。
【請求項４５】
請求項３６もしくは３７に記載の化合物を医療に用いることを特徴とする、使用方法。
【請求項４６】
前記医療が、ナルコレプシー、カタプレクシー、日中の眠気、睡眠品質、線維筋痛、もしくは慢性疲労症候群の処置であることを特徴とする、請求項４５記載の使用方法。
【請求項４７】
構造式(I)、構造式(II)、もしくは構造式(III)の化合物を、ナルコレプシー、カタプレクシー、日中の眠気、睡眠品質、線維筋痛、もしくは慢性疲労症候群を処置するための医薬を調製することに用いることを特徴とする、使用方法。
【請求項４８】
前記医薬が、生理学的に許容される担体を含むことを特徴とする、請求項４７記載の使用方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
或る実施形態においては、構造式(I)もしくは構造式(II)の化合物を医療に用いる方法を提供する。或る実施形態においては、この医療は、ナルコレプシー、カタプレクシー、日中の眠気（daytime sleepiness）、睡眠品質、線維筋痛、もしくは慢性疲労症候群を処置するものである。別の実施形態では、処置を行う医薬を調製するための、構造式(I)、構造式(II)、もしくは構造式(III)の化合物の使用方法であって、ナルコレプシー、カタプレクシー、日中の眠気、睡眠品質、線維筋痛、もしくは慢性疲労症候群の、少なくともひとつの症候を処置するステップを含むような使用方法を提供する。或る実施形態においては、この医薬は担体を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
反復測度デザインを使って、各ラットが六度に分けた腹腔内（IP）投与を受けるようにした。一回目の投与分には媒体のみを含め、ラットを投与プロシージャに馴れさせるために使った。二回目から六回目までの投与分は、上述した五種の投与条件で行い、その順序を無作為に選択した。すべての投与はラットを記録装置に接続している間に行い、また、60% CO2/40% O2 ガスを使って、投与プロシージャ中に軽く鎮静させた。ラットは、投与プロシージャ後60秒以内に完全に恢復した様子を見せた。投与間には最短で三日の間隔をとった。供試化合物は睡眠を促すという仮説を立てていたため、投与をラットの平常活動期間の中期に行った。消灯してから約6時間後、即ち19同調因子時（ZT 19）の初めに投与プロシージャを開始し、通常はその時刻の半ばまでには完了した。各投与の後に、次の日の終わり（ZT 24）までの30時間に亘って連続して動物の記録を行った。しかしながら、評点と解析は始めの12時間の記録についてのみ行った。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
｛データ解析｝
EEGとEMGのデータから、10s基準時間（10 s epochs）における覚醒（W）、急速眼球運動（REM）睡眠、およびnonREM（NR）睡眠を可視化して評点した。評点したデータを解析し、一時間毎の各状態の滞留時間として表した。睡眠定着にはたらく可能性のある効果を研究するために、各状態における睡眠持続時間と期間の数を各時間毎に算出した。「期間」（"bout"）は、所定の状態の二つの連続する10s基準時間の裡での最小のものから始まり、状態変化が起こった単独の基準時間で終わる。また、NR睡眠中のEEGデルタ波強度（EEG delta power within NR sleep; NRD）（0.5〜3.5Hz）も各時間毎に解析した。NR中のEEGスペクトルを、オフラインで高速フーリエ変換アルゴリズムをすべての基準時間（アーチファクトが出たときを除く）を対象として使って得た。各動物について、解析期間の最後の2時間（ZT 5〜6）のNR中の平均デルタ波強度を基準として、デルタ波強度を規格化した。Tb（℃）およびLMA（一分あたりの回数）を、各時間毎に平均をとって解析した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2008512386.tif 000048
【国際調査報告】
2008512386.tif 000049