(57)【要約】  本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤であるカルボン酸誘導体に関する。本発明の化合物は癌を含む細胞増殖性疾患を治療するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、他の疾患の中でとりわけ、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中を治療するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物、
【化１】
2008505964.tif 000019
［式中、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２または３であり、ｐは０、１、２または３であり、ｑは１、２、３または４であり、
Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｄから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｒｂ）２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）２、Ｏｂ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Ｒｅから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒａは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、Ｎ（ＲＣ）２および場合によって置換されたヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソまたはＮＨ２で場合によって置換されている。）から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており、
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２およびフェニルから独立に選択され、前記アルキルおよびフェニルは、フェニルおよびＮ（Ｒｇ）２で場合によって置換されており、
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、
Ｒｄは、ＮＯ２、Ｏａ−アリール、Ｏａ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２、Ｏａ−ペルフルオロアルキル、ＯａＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−アリール、ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｇ）２、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＣ）２、オキソ、ＯＨおよびハロから独立に選択され、ここで前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｆで場合によって置換されており、
Ｒｅは、（Ｃ＝Ｏ）ａＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）２、Ｏｂ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルａＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から独立に選択され、
Ｒｆはフェニル、ヘテロシクリルおよびＯａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、
ＲｇはＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。］
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式ＩＩの請求項１に記載の化合物
【化２】
2008505964.tif 000020
［式中、
全ての置換基および変数は請求項１で定義した通りである。］
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ）ａ−フェニルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｅから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒｄが、（Ｃ＝Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルａ−ヘテロシクリル、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＣ）２、ＯＨおよびハロから独立に選択され、ここで前記アルキル、フェニルおよびヘテロシクリルは、Ｒｆで場合によって置換されており、
Ｒｅが、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニル、アリール、ヘテロシクリルおよびＳ（Ｏ）２−フェニルから独立に選択され、および
全ての置換基および変数が請求項２で定義した通りである、
式ＩＩの請求項２に記載の化合物、または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−８−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝オクタン酸、
（２Ｓ）−Ｎ８−（ベンジルオキシ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−（２−アミノフェニル）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
メチル（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−８−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝オクタノエート、
（２Ｓ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−メトキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８−メチル−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８−メチル−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−メトキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−エトキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８−メチル−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８，Ｎ８−ジメチル−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−８−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−Ｎ−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−ベンジル−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８−（２−フェニルエチル）−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ８−メトキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝オクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８−メチルオクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−メトキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−キノリン−３−イルオクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−メトキシ−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝オクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−キノリン−３−イルオクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタンジアミド、
（２Ｓ）−Ｎ８−（２−アミノフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝オクタンジアミド、および
（８Ｓ）−８−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−９−オキソ−９−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ノナン酸
から選択される化合物、または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩、および薬剤として許容される担体を含む医薬品組成物。
【請求項６】
治療によりヒトまたは動物の身体を処置する方法に用いるための請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩。
【請求項７】
癌、神経変性疾患、統合失調症、脳卒中、再狭窄、精神遅滞および免疫障害から選択される疾患を治療または予防する医薬品を製造するための請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩の使用。
【請求項８】
神経変性疾患、統合失調症、炎症性疾患、再狭窄、精神遅滞および免疫障害から選択される疾患を治療または予防する医薬品を製造するための請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体の使用。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩の有効量を対象に投与することを含む、対象における癌、神経変性疾患、統合失調症、脳卒中、再狭窄、精神遅滞および免疫障害から選択される疾患を治療または予防するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞の核の中のＤＮＡは、緻密化されたクロマチン構造の階層として存在する。クロマチン中の基本反復単位はヌクレオソームである。ヌクレオソームは、細胞の核の中においてタンパク質のヒストン８量体からなっており、この周りをＤＮＡが二重に巻いている。ＤＮＡが核の中で整然とパッケージングされていることが、遺伝子調節の機能側面において重要な役割を果たす。ヒストンの共有結合修飾は、クロマチンを、より高次の構造と機能に変え、最終的には遺伝子発現を変える重要な役割を有している。アセチル化などのヒストンの共有結合修飾は、酵素的に媒介されたプロセスで起こる。
【０００２】
核酵素のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害による遺伝子発現の調節は、いくつかの可能性のある調節機構の１つであり、これによってクロマチン活性が作用することができる。ヒストンの核アセチル化の動的ホメオスタシスは、酵素のヒストンアセチル転移酵素（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の拮抗する活性によって調節することができる。転写的にサイレントなクロマチンは、より低いレベルのアセチル化ヒストンを有するヌクレオソームによって特徴づけられる。アセチル化はヒストンの正電荷を減少させ、これによって、ヌクレオソームの構造を拡大し、転写因子とＤＮＡの相互作用を容易にしている。アセチル基の除去によって正電荷が回復され、ヌクレオソームの構造を凝縮化させる。ヒストンアセチル化は、ＤＮＡ転写を活性化させ、遺伝子発現を増進させることができる。ヒストン脱アセチル化酵素はこのプロセスを逆転させ、遺伝子発現を抑制するのに役立つことができる。例えば、Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３８９，３４９〜３５２頁（１９９７）；Ｐａｚｉｎ等、Ｃｅｌｌ  ８９，３２５〜３２８頁（１９９７）；Ｗａｄｅ等、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ  ２２，１２８〜１３２頁（１９９７）；およびＷｏｌｆｆｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２，３７１〜３７２頁（１９９６）を参照されたい。
【０００３】
ＷＯ０１／１８１７１およびＷＯ２００５／０５１９０１はＨＤＡＣ阻害剤を抗癌剤として記載している。
【技術分野】
【０００４】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤であるカルボン酸誘導体に関する。本発明の化合物であるカルボン酸誘導体は癌を含む細胞増殖性疾患を治療するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、他の疾患の中でとりわけ、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中を治療するのに有用である。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の化合物はヒストン脱アセチル化酵素の阻害に有用である。本発明の第１の実施形態は、式Ｉで示す化合物、
【０００６】
【化３】
2008505964.tif 000002
［式中、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２または３であり、ｐは０、１、２または３であり、ｑは１、２、３または４であり、
Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｄから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｒｂ）２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）２、Ｏｂ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Ｒｅから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒａは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、Ｎ（ＲＣ）２および場合によって置換されたヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソまたはＮＨ２で場合によって置換されている。）から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており、
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２およびフェニルから独立に選択され、前記アルキルおよびフェニルは、フェニルおよびＮ（Ｒｇ）２で場合によって置換されており、
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、
Ｒｄは、ＮＯ２、Ｏａ−アリール、Ｏａ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２、Ｏａ−ペルフルオロアルキル、ＯａＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−アリール、ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｇ）２、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＣ）２、オキソ、ＯＨおよびハロから独立に選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｆで場合によって置換されており、
Ｒｅは、（Ｃ＝Ｏ）ａＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）２、Ｏｂ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルａＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から独立に選択され、
Ｒｆはフェニル、ヘテロシクリルおよびＯａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、
ＲｇはＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。］
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体である。
【０００７】
本発明の第２の実施形態は、式ＩＩで示す化合物、
【０００８】
【化４】
2008505964.tif 000003
［式中、全ての置換基および変数は上記で定義した通りである。］
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体である。
【０００９】
本発明の第３の実施形態は、式ＩＩで示す化合物、
［式中、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ）ａ−フェニルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｅから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒｄは、（Ｃ＝Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルａ−ヘテロシクリル、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＣ）２、ＯＨおよびハロから独立に選択され、前記アルキル、フェニルおよびヘテロシクリルは、Ｒｆで場合によって置換されており、
Ｒｅは、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニル、アリール、ヘテロシクリルおよびＳ（Ｏ）２−フェニルから独立に選択され、
全ての置換基および変数は第２の実施形態と同様である。]
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体である。
【００１０】
本発明の他の実施形態は、神経変性疾患、統合失調症、炎症性疾患、再狭窄、精神遅滞および免疫障害から選択される疾患を治療または予防する医薬品の製造のための、式Ｉで示す化合物、
【００１１】
【化５】
2008505964.tif 000004
［式中、
ａは０または１であり、ｂは０または１であり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２または３であり、ｐは０、１、２または３であり、ｑは１、２、３または４であり、
Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｄから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｒｂ）２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）２、Ｏｂ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Ｒｅから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒａは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、Ｎ（ＲＣ）２および場合によって置換されたヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソまたはＮＨ２で場合によって置換されている。）から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており、
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２およびフェニルから独立に選択され、前記アルキルおよびフェニルは、フェニルおよびＮ（Ｒｇ）２で場合によって置換されており、
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、
Ｒｄは、ＮＯ２、Ｏａ−アリール、Ｏａ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２、Ｏａ−ペルフルオロアルキル、ＯａＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−アリール、ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｇ）２、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＣ）２、オキソ、ＯＨおよびハロから独立に選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｆで場合によって置換されており、
Ｒｅは、（Ｃ＝Ｏ）ａＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）２、Ｏｂ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルａＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から独立に選択され、
Ｒｆはフェニル、ヘテロシクリルおよびＯａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、
ＲｇはＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。］
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体の使用である。
【００１２】
本発明の化合物の具体的な例には、
（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−８−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝オクタン酸（１）、
（２Ｓ）−Ｎ８−（ベンジルオキシ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（２）、
（２Ｓ）−Ｎ８−（２−アミノフェニル）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（３）、
メチル（７Ｓ）−７−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−８−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝オクタノエート（４）、
（２Ｓ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（５）、
（２Ｓ）−Ｎ８−メトキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８−メチル−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（６）、
（２Ｓ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（７）、
（２Ｓ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８−メチル−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（８）、
（２Ｓ）−Ｎ８−メトキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（９）、
（２Ｓ）−Ｎ８−エトキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（１０）、
（２Ｓ）−Ｎ８−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（１１）、
（２Ｓ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８−メチル−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（１２）、
（２Ｓ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８，Ｎ８−ジメチル−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（１３）、
（２Ｓ）−８−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−Ｎ−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンアミド（１４）、
（２Ｓ）−Ｎ８−ベンジル−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（１５）、
（２Ｓ）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８−（２−フェニルエチル）−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］オクタンジアミド（１６）、
（２Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ８−メトキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝オクタンジアミド（１７）、
（２Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ８−メチルオクタンジアミド（１８）、
（２Ｓ）−Ｎ８−メトキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−キノリン−３−イルオクタンジアミド（１９）、
（２Ｓ）−Ｎ８−メトキシ−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタンジアミド（２０）、
（２Ｓ）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝オクタンジアミド（２１）、
（２Ｓ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−Ｎ１−キノリン−３−イルオクタンジアミド（２２）、
（２Ｓ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタンジアミド（２３）、
（２Ｓ）−Ｎ８−（２−アミノフェニル）−Ｎ１−（４−クロロフェニル）−２−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝オクタンジアミド（２４）、および
（８Ｓ）−８−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−９−オキソ−９−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ノナン酸（２５）、
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することができ（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９〜１１９０頁に記載されているように）、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマー（光学異性体を含む全ての可能性のある異性体およびこの混合物を含む）として出現することができる。こうした立体異性体は全て本発明に含まれる。さらに、本明細書で開示する化合物は、互変異性体として存在することができ、互変異性体構造のみ記したとしても、いずれの互変異性形態も本発明の範囲に包含されるものとする。
【００１４】
任意の変数（例えばＲ１およびＲ２等）が任意の構成要素において２回以上現れる場合、出現ごとの定義は、他の出現ごとの定義から独立している。また、こうした組合せが安定した化合物をもたらす場合のみ、置換基および変数の組合せも許容される。置換基から環系の中に引かれている線は、表示した結合が、置換可能な環原子のいずれにも結合できることを示している。環系が多環式である場合、結合は、近位の環上の適切な炭素原子のいずれかだけに付している。
【００１５】
当業者は、容易に入手できる出発原料から、化学的に安定であり、当技術分野で周知の技術、加えて以下に示す方法により容易に合成できる化合物を提供するように、本発明の化合物での置換基および置換パターンを選択することができることを理解されたい。置換基これ自体が１つを超える基で置換されている場合、安定した構造が得られる限り、これらの複数の基は、同一炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいことを理解されたい。１つ以上の置換基で場合によって置換されている」という用語は、「少なくとも１つの置換基で場合によって置換されている」という用語と同等であると見なすべきであり、この場合、好ましい実施形態は０から３個の置換基を有している。
【００１６】
本明細書で用いる「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分岐と直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」の場合のＣ１〜Ｃ１０は、直鎖または分岐の配列で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｆ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を含む。「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」にはシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。本発明の実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、直ぐ上に記した基を含み、単環式の不飽和脂肪族炭化水素基をさらに含む。例えば、本実施形態で定義する「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。
【００１７】
「アルキレン」という用語は、指定された数の炭素原子を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等を含む。
【００１８】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定された数の炭素原子の環状かまたは非環状のどちらかのアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は上記アルキルおよびシクロアルキルの定義を包含する。
【００１９】
炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖、分岐または環状の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、１つの炭素−炭素の二重結合が存在し、最大で４つの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在することができる。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分は二重結合を含むことができ、置換されたアルケニル基が示されている場合、置換されていてよい。
【００２０】
「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む直鎖、分岐または環状炭化水素ラジカルを指す。最大で３つの炭素−炭素三重結合が存在することができる。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を含むことができ、置換アルキニル基が示されている場合、置換されていてよい。
【００２１】
本明細書で用いる「アリール」は、それぞれの環において最大で７個の原子からなる安定した任意の単環式または二環式炭素環を意味するものとし、この少なくとも１つの環は芳香族である。そうしたアリール成分の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルが含まれる。
【００２２】
本明細書で用いる「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含む３員〜１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味するものとし、これらは二環基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」は、上記ヘテロアリール、加えてこのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」の他の例には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピリラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンソオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、ジヒドロイミダゾロニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、ジヒドロトリアゾロニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、トリアゾロピリミジニルジヒドロイソインドリル、ヒドロベンゾオキサゾリル、アゼパニル、オキサゾリジニル、アザビシクロヘプチルおよびこのＮ−オキシドである。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して起こることができる。
【００２３】
当業者によって理解されているように、本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」はクロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を含むものとする。
【００２４】
一実施形態では、ｍは１または２である。
【００２５】
他の実施形態では、ｎは０、１または２である。
【００２６】
他の実施形態では、ｎは１、２または３である。
【００２７】
他の実施形態では、ｎは２である。
【００２８】
他の実施形態では、ｎは１である。
【００２９】
他の実施形態では、ｎは０である。
【００３０】
一実施形態では、ｐは０または１である。
【００３１】
他の実施形態では、ｐは１である。
【００３２】
一実施形態では、ｑは２〜４から選択される。
【００３３】
他の実施形態では、ｑは３である。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｄから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されている。
【００３５】
他の実施形態では、Ｒ１は、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｄから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されている。
【００３６】
好ましくは、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、またはインドリル、フェニル、イソキノリル、イミダゾピリジニル、ピロリジニル、ベンゾイミダゾリル、シクロペンチル、ピリダジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、イミダゾリル、フェノキシ、キノリニル、チアゾリル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロインドリル、ピリジニル、ナフチル、テトラヒドロベンゾ［７］アヌレニル（ａｎｎｕｌｅｎｙｌ）、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソクロメニル、シクロヘキシル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリラジニル、シクロヘプチル、オクタヒドロキノリジニル、テトラヒドロキノリニル、ビフェニル、ベンゾオキサゾリルおよびチエニルである環であり、前記アルキルまたは環は、Ｒｄから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されている。
【００３７】
Ｒ１は、フェニル、インドリルまたはキノリニルで場合によって置換されていることがより好ましい。
【００３８】
他の実施形態では、Ｒ１はフェニルおよびヘテロシクリルから選択され、前記フェニルおよびヘテロシクリルは、Ｒｄから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されている。
【００３９】
他の実施形態では、Ｒ１がヘテロシクリルから選択される場合、前記ヘテロシクリルは
【００４０】
【化６】
2008505964.tif 000005
から選択され、Ｒｄから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されている。
【００４１】
他の実施形態では、Ｒ１は
【００４２】
【化７】
2008505964.tif 000006
である。
【００４３】
好ましいＲ１基はフェニルインドリル、クロロフェニルおよびキノリニルである。
【００４４】
より具体的には、Ｒ１基は２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル、４−クロロフェニルおよびキノリン−３−イルである。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ２はＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｒｂ）２から選択される。
【００４６】
Ｒ２はＯＨ、メトキシまたはＮ（Ｒｂ）２であることが好ましい。
【００４７】
一実施形態では、Ｒ３はＨ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）２、Ｏｂ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキレンおよびヘテロシクリルは、Ｒｅから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されている。
【００４８】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ヘテロシクリル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ）ａ−フェニルから選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｅから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されている。
【００４９】
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、ＣＦ３、あるいは、インドリル、ベンゾフラニル、クロメニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、チエニル、チアジアゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、チアゾリジニル、フェニル、ベンゾイル、イソキノリニル、シクロペンチル、インドリルカルボニル、ビシクロヘプチル、ピラジニル、ピペリジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キノリニル、ピラゾリル、ジヒドロイソインドリル、トリアゾリル、ヒドロベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾリル、アゼパニル、イソオキサゾリル、ピロリル、フリルカルボニル、シクロヘプチル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、フェノキシエチル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピリラジニル、トリアゾロピリミジニル、ピロリジニル、ジヒドロイミダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾイミダゾリルエチル、アゼチジニル、アザビシクロヘプチル、オクタヒドロイソインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチエニルまたはジヒドロベンゾオキサゾリルである環であり、前記アルキル、アルケニルまたは環は、Ｒｅから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されていることが好ましい。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ３は複素環であり、Ｒｅから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されている。場合によって置換された複素環はインドリルおよびチエニルであることが好ましい。より具体的には、Ｒ３は（メチル）（メトキシ）インドリルまたはチエニルである。
【００５１】
より具体的には、Ｒ３は
【００５２】
【化８】
2008505964.tif 000007
から選択される。
【００５３】
一実施形態では、Ｒａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、前記アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソおよびＮ（ＲＣ）２から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【００５４】
ＲａはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルまたはピリジニルであることが好ましい。より具体的には、ＲａはＨ、メチル、エチル、フェニル、ピリジン−４−イルまたはｔｅｒｔブトキシカルボニルである。
【００５５】
一実施形態では、ＲｂはＨ、ＯＨ、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２およびフェニルから独立に選択され、前記アルキルおよびフェニルは、フェニルおよびＮ（Ｒｇ）２で場合によって置換されている。
【００５６】
一実施形態では、ＲｂはＨ、ＯＨ、Ｏａ（１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２およびフェニル−ＮＨ２から独立に選択され、前記アルキルは、フェニルおよびＮ（Ｒｇ）２で場合によって置換されている。
【００５７】
各Ｒｂは独立に、Ｈ、ベンジルオキシ、アミノフェニル、ＯＨ、メトキシ、メチル、エトキシ、ブトキシ、ジメチルアミノ、ベンジルまたはフェニルエチルであることが好ましい。
【００５８】
より具体的には、各Ｒｂは独立に、Ｈ、ベンジルオキシ、２−アミノフェニル、ＯＨ、メトキシ、メチル、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジメチルアミノ、ベンジルまたは２−フェニルエチルである。
【００５９】
したがって、具体的なＲ２基は、ＯＨ、ベンジルオキシアミノ、（２−アミノフェニル）アミノ、メトキシ、ヒドロキシアミノ、（メトキシ）（メチル）アミノ、アミノ、（ヒドロキシ）（メチル）アミノ、メトキシアミノ、エトキシアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、２，２−ジメチルヒドラジノ、ベンジルアミノおよび（２−フェニルエチル）アミノを含む。
【００６０】
一実施形態では、ＲｃはＨ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニルおよび（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００６１】
ＲｃはＨ、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニルであることが好ましい。より具体的には、ＲｃはＨ、アセチル、メチル、エチル、ベンジルまたはベンゾキシカルボニルである。
【００６２】
他の実施形態では、ＲｃはＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００６３】
より具体的には、Ｒｃはメチルである。
【００６４】
一実施形態では、Ｒｄは、ＮＯ２、Ｏａ−アリール、Ｏａ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２、Ｏａ−ペルフルオロアルキル、ＯａＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−アリール、ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｇ）２、Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＣ）２、オキソ、ＯＨおよびハロから独立に選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Ｒｆで場合によって置換されている。
【００６５】
他の実施形態では、Ｒｄは（Ｃ＝Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルａ−ヘテロシクリル、Ｏａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＮ（ＲＣ）２、ＯＨおよびハロから独立に選択され、前記ヘテロシクリルは
【００６６】
【化９】
2008505964.tif 000008
から選択される。他のＲｄ基にはピリジン−３−イル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、ピロール−１−イルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが含まれる。
【００６７】
他の実施形態では、ＲｄはＨ、ＣＨ３および（Ｃ＝Ｏ）ａ−フェニルから独立に選択される。
【００６８】
さらに別の実施形態では、Ｒｄはフェニルである。
【００６９】
好ましくは、Ｒｄはシアノ、ハロ、オキソ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、あるいはフェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾイル、ピペリジニルまたはピロリルである環であり、前記アルキルまたは環は、Ｒｆから選択される最大で３つの置換基で場合によって置換されている。
【００７０】
より具体的には、Ｒｄはフェニル、トリアゾリル、メチル、イミダゾリル、ベンジル、メトキシ、モルホリニル、オキソ、イソプロピル、ピリミジニル、ピリジニルメチル、フッ素、ヒドロキシ、アミノスルホニル、ベンゾイル、メトキシフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、塩素、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、ピロリル、エトキシ、アセチルアミノおよびエチルである。
【００７１】
具体的には、Ｒｄはハロまたはフェニルである。より具体的には、Ｒｄは塩素またはフェニルである。
【００７２】
一実施形態では、Ｒｅは、（Ｃ＝Ｏ）ａＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ａ−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｏ）ａ−フェニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）２、Ｏｂ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルａＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２およびＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２から独立に選択される。
【００７３】
他の実施形態では、Ｒｅは、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニル、アリール、ヘテロシクリルおよびＳ（Ｏ）２−フェニルから独立に選択される。
【００７４】
さらに他の実施形態では、Ｒｅは、（Ｃ＝Ｏ）ａ−ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（ＲＣ）２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルａ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）２−フェニルから独立に選択され、前記ヘテロシクリルは
【００７５】
【化１０】
2008505964.tif 000009
から選択される。他のＲｅ基には（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｏ−ＣＦ３およびピロール−１−イルが含まれる。
【００７６】
Ｒｅは臭素、塩素、フッ素、オキソ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アセチル、トリフルオロアセチル、メトキシ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、［（アミノヘキシル）アミノ］（オキソ）エチル、［（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルアミノ］（オキソ）エチル、（ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ、ヘキセニル、トリフルオロメトキシ、あるいは、フェニル、ベンジル、ピリジニル、テトラゾリル、ピラゾリルまたはインドリル環であることが好ましい。
【００７７】
より具体的には、Ｒｅは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。より具体的には、Ｒｅはメチルまたはメトキシである。
【００７８】
一実施形態では、Ｒｆはフェニル、ヘテロシクリルおよびＯａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００７９】
Ｒｆはフェニル、メトキシまたはピリジニルであることが好ましい。
【００８０】
他の実施形態では、ＲｆはフェニルおよびＯａ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００８１】
一実施形態では、ＲｇはＨおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００８２】
ＲｇはＨであることが好ましい。
【００８３】
本発明の一実施形態では、
Ｒ１はフェニルインドリル、クロロフェニルまたはキノリルであり、
Ｒ３は（メトキシ）（メチル）インドリルまたはチエニルである。
【００８４】
本発明の他の実施形態では、
Ｒ１は２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル、４−クロロフェニルまたはキノリン−３−イルであり、
Ｒ３は５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルまたは２−チエニルである。
【００８５】
一実施形態では、Ｒ３はチエニルではない。
【００８６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩで示される化合物、
【００８７】
【化１１】
2008505964.tif 000010
［式中、全ての置換基および変数は上記で定義した通りである。］
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体である。
【００８８】
本発明の他の実施形態は、式ＩＶで示される化合物、
【００８９】
【化１２】
2008505964.tif 000011
［式中、全ての置換基および変数は上記で定義した通りである。］
または薬剤として許容されるこの塩もしくは立体異性体である。
【００９０】
式ＩＩＩおよびＩＶに関する好ましい実体は上記定義に必要な変更を加えたものである。
【００９１】
本発明には、式Ｉの化合物の遊離形態、加えて薬剤として許容されるこの塩および立体異性体が含まれる。本明細書で例示する具体的な化合物のうちのいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。「遊離形態」という用語は、塩でない形態のアミン化合物を指す。包含される薬剤として許容される塩は、本明細書で述べる具体的な化合物について例示した塩を含むだけでなく、式Ｉの化合物の遊離形態の全ての一般に薬剤として許容される塩も含む。記載した具体的な塩化合物の遊離形態は、当技術分野で周知の技術を用いて単離することができる。例えば、遊離形態物は、この塩を、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの低濃度水溶液などの適切な低濃度の塩基水溶液で処理することによって、元に戻すことができる。遊離形態は、極性溶媒における溶解度などのある種の物理的特性が、このそれぞれの塩の形態間で幾分異なることがあるが、本発明のためには、酸および塩基の塩は、このそれぞれの遊離形態と薬剤学的に同等である。
【００９２】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、あるいは適切な溶媒または溶媒の様々な組合せの中で、遊離塩基を化学量論量かまたは過剰の所望の塩形成無機または有機酸と反応させることによって調製する。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機または有機塩基と反応させることによって生成させることができる。
【００９３】
したがって、本発明の化合物の薬剤として許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機または有機酸と反応させることによって生成するような、本発明の化合物の従来の非毒性塩が含まれる。例えば、従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から得られる塩、加えて酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から調製される塩が含まれる。
【００９４】
本発明の化合物が酸性である場合、適切な「薬剤として許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬剤として許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。薬剤として許容される有機非毒性塩基から得られる塩には、第一、第二および第三アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン  カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイ、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００９５】
上記の薬剤として許容される塩および他の典型的な薬剤として許容される塩の調製は、Ｂｅｒｇ等の「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７：６６：１〜１９頁により完全な形で記載されている。
【００９６】
本発明の化合物が潜在的に内部塩または両性イオンであることも留意されたい。この理由は、生理学的条件下では、化合物中のカルボキシル基などの脱プロトン化された酸性部分はアニオンでる可能性があり、次いでこの電荷はプロトン化かまたはアルキル化された塩基性部分、例えば四級窒素原子のカチオン電荷と内部でバランスすることができるからである。
【００９７】
本発明の化合物は、文献で知られているかまたは実験的手順に例示されている他の標準的操作に加えて、以下のスキームに示す反応を用いて調製することができる。したがって、以下の例示的スキームは、記載した化合物または例示のために用いられたどの特定の置換基にも限定されるものではない。スキームで示す置換基番号は、特許請求の範囲で用いたものと必ずしも対応するものではなく、明確にするために、しばしば、上記式Ｉの定義のもとで複数の置換基が可能である化合物に、単一の置換基を結合して示している。
【００９８】
反応スキーム
スキームＡに示すように、ＨＤＡＣ阻害剤は、以下に概要を示す一般的ケミストリーを用いて保護されたアミノα，ω−二価酸から容易に調製することができる。このケミストリーは、ラセミ体材料、示したようなＳ−アミノ酸またはこの対応するＲ−アミノ酸において実施することができる。当業者は、これらのアミノα，ω−二価酸を、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｒ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９に記載のものなどの標準的なケミストリーを用いて調製することができる。主要な保護アミノ酸を、Ｏ−脱保護し、カップリングし、次いでＮ−脱保護し、カップリングし、ω−酸の最終的な脱保護を行って、アミンとカップリングさせた後、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン誘導体（所望の阻害剤）を得ることができる。ω−カルボン酸は、これ自体阻害剤としても用いることもでき、また、別法として、エステル誘導体に転換させることもできる。あるいは、保護基に応じて、これらのステップを逆にして、ω−酸を最終的に官能化する前に、最初にＮ−末端、続いてＣ−末端をカップリングさせることができる。適切な手法は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９３およびＪｏｎｅｓ，Ｊ．Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９２に記載されている。カップリング手順、カルボン酸（および酸誘導体）をアミンとカップリングさせてカルボキサミドを生成させる方法は当技術分野で周知であり、適切な方法は、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，３７０〜３７６頁に記載されている。いくつかの場合、完成分子について、他の合成操作によって、他の類似物を得ることができる。
【００９９】
区別をつけて保護した必要なアミノα，ω−二価酸は容易に調製することができる。１つのアプローチをスキームＢに示す。ここでは、リチウム化Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ誘導体を、適切に官能化されたヨウ化アルキル（例えば、塩基安定性のｔｅｒｔ−ブチルエステルを担持する）でアルキル化して、軽く酸加水分解した後、キラルα−アミノジエステルを得る（Ｕ．Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ等  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８２，８６６を参照されたい）。この中間体に、まずアミノ末端でカップリングし、次いでメチルエステルを塩基性加水分解し、続いてカップリングする操作を施して、保護されたカルボン酸を得る。例えばＴＦＡを用いて保護基を外すと、遊離酸が遊離され、これをカップリングして所望のＨＤＡＣ阻害剤を得ることができる。
【０１００】
スキームＣに示すように、化合物にさらに操作を加えることができ、例えば、反応相手が適切な官能基を含む場合、これを反応させて他の化合物を得ることができる。例えば、次いで酸をエステル化して、末端エステル基を担持する化合物（例えばＴＭＳ−ジアゾメタンで）を生成することができる。カルボン酸を、アミンとカップリングしてアミドを得ることも、ヒドラジン誘導体とカップリングしてヒドラジドを得ることも、またヒドロキシルアミンとカップリングして対応するヒドロキサメートを生成させることもできる。
【０１０１】
【化１３】
2008505964.tif 000012
【０１０２】
【化１４】
2008505964.tif 000013
【０１０３】
【化１５】
2008505964.tif 000014
【０１０４】
使用方法
本発明の化合物は、療法によってヒトまたは動物の身体を処置する方法に用いることができる。
【０１０５】
本発明の化合物は様々な用途で使用される。本発明の化合物は、疾患の中でとりわけ癌を治療するのに有用なヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤である。ＨＤＡＣは、ヒストンを含むタンパク質上で、リジン残基からのアセチル基の取り外しでの触媒として作用し、ＨＤＡＣ阻害剤は、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期進行、成長停止および／またはアポトーシスに影響を及ぼすことを含む様々な生物学的機能を示す。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６：５０９７およびＣｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１０：２３４３を参照されたい。
【０１０６】
本発明の化合物は細胞増殖疾患を治療するのに使用される。本明細書で提供する方法および組成物で治療できる病態には、これらに限定されないが、癌（以下でさらに論じる）、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中が含まれる。
【０１０７】
本明細書で提供する化合物、組成物および方法は、特に、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頚癌、睾丸癌などの固形腫瘍を含む癌の治療に有用であると思われる。具体的には、本発明の化合物、組成物および方法で治療できる癌には、これらに限定されないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（へん平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（へん平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、膵島細胞腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（へん平上皮細胞癌、移行上皮細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌腫）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚管（頚癌、前腫瘍性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリーライディッヒ（Ｓｅｒｔｏｌｉ−Ｌｅｙｄｉｇ）細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（へん平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞胞癌、へん平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎生期横紋筋肉腫）、ファローピウス管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、へん平上皮細胞癌、カポジ肉腫、形成異常母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫が含まれる。したがって本明細書で提供する「癌細胞」という用語は、上記に特定した状態のいずれか１つにかかった細胞を含む。
【０１０８】
本発明の化合物は、上記細胞増殖疾患、特に癌を治療するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【０１０９】
本発明は、細胞増殖疾患を治療する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【０１１０】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、ポリグルタミン酸伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マカド−ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患および多発性硬化症（ＭＳ）を含む神経変性疾患の治療または予防にも有用である。ＷＯ０２／０９０５３４およびＷＯ０３／０８３０６７を参照されたい。
【０１１１】
本発明の化合物は、神経変性疾患を治療または予防するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【０１１２】
本発明は、神経変性疾患を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【０１１３】
本発明の化合物は統合失調症の治療または予防にも有用である。ＷＯ０２／０９０５３４を参照されたい。
【０１１４】
本発明の化合物は、統合失調症を治療または予防するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【０１１５】
本発明は、統合失調症を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【０１１６】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、脳卒中、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎および外傷性脳損傷を含む炎症性疾患の治療または予防にも有用である。Ｌｅｏｎｉ等、ＰＮＡＳ，９９（５）：２９９５〜３０００頁（２００２）、Ｓｕｕｒｏｎｅｎ等、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８７：４０７〜４１６頁（２００３）およびＤｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１０：１９７〜２０４頁（２００５）を参照されたい。
【０１１７】
本発明の化合物は、脳卒中などの炎症性疾患を治療または予防するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【０１１８】
本発明は、炎症性疾患を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【０１１９】
本発明の化合物は、精神遅滞、特に「Ｘ染色体関連精神遅滞」および「ルビンシュタインテイビ症候群」の治療または予防にも有用である。
【０１２０】
本発明の化合物は、精神遅滞を治療または予防するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【０１２１】
本発明は、精神遅滞を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【０１２２】
本発明の化合物は平滑筋細胞の増殖および／または遊走の阻害にも有用であり、したがって、例えば血管形成および／またはステント移植後での再狭窄の治療および／または予防にも有用である。
【０１２３】
本発明の化合物は、再狭窄を治療または予防するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
【０１２４】
本発明は、再狭窄を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【０１２５】
一実施形態では、平滑筋細胞の増殖および／または遊走を阻害し、再狭窄を、１つ以上の本発明の化合物をステントデバイス内かまたはステントデバイス上に、例えばコーティングされた形で有するステントデバイスを提供することによって予防および／または治療する。ステントデバイスは、本発明の化合物を制御可能な形で放出するように設計し、これによって平滑筋細胞の増殖および／または遊走を阻害し、再狭窄を予防および／または治療する。
【０１２６】
狭窄および再狭窄は血管が狭くなることに伴う状態である。血管の狭窄は通常時間をかけて徐々に進行する。これに対して、再狭窄は、バルーン血管形成および／またはステント移植などの血管内での処置あるいは血管外傷に続く血管の狭小化に関係している。
【０１２７】
一般に、バルーンによる血管形成によって狭窄血管の拡張を行う。ステンティングは通常、バルーンによる血管形成の後かまたはそれと組み合わせて、血管の開通性を保持するために実施する。狭窄血管は、バルーンチップ付きカテーテルを狭窄部位に誘導し、バルーンチップを拡げて、閉塞した血管を効果的に拡張させることによるバルーン血管形成によって拡げる。拡張させた血管の開通性を保持するために、ステントを血管中に埋め込んで血管の拡張させた部分への血管内からの支持を提供し、それによって、バルーンカテーテルを外した後に血管が元の閉塞した状態に戻る度合いを抑えることができる。再狭窄は一般に、例えば動脈のバルーン拡張法、アテローム切除法またはレーザー切除法によって行われる血管形成の際に負った外傷によって引き起こされる。これらの処置において、血管の位置、損傷部の長さおよび他の変動要素の数に応じて、再狭窄は約３０％〜約６０％の割合で発生する。これは、比較的非侵襲性であるバルーン血管形成およびステント法による処置の全体的成功率を低下させている。
【０１２８】
再狭窄は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖を含む多くの因子に起因している。ＳＭＣ増殖は、バルーン血管形成およびステント移植の時点で保持されていた脈管内膜に、最初の機械的損傷を与えることによって引き起こされる。このプロセスは、早期の血小板活性化および血栓形成、それに続くＳＭＣの補充および遊走、そして最後の細胞増殖および細胞外マトリクスの蓄積を特徴としている。損傷を受けた内皮細胞、ＳＭＣ、血小板およびマクロファージは、再狭窄を促進するサイトカインおよび成長因子を分泌する。ＳＭＣ増殖は、新生内膜過形成に至る最終的な共通経路を示している。したがって、細胞周期における特異的な調節現象の阻害を目的とした抗増殖性治療は、血管形成後の再狭窄への最も妥当なアプローチを構成するものである。
【０１２９】
本発明の化合物は、免疫抑制剤または免疫調節剤としても用いることができ、したがって、免疫反応または免疫介在性反応、全身的エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの疾患、および器官、組織または細胞移植のレシピエントにおける急性または慢性の移植片拒絶反応の治療または予防に用いることができる（ＷＯ０５／０１３９５８を参照されたい）。
【０１３０】
本発明の化合物を用いることができる自己免疫疾患の例には、自己免疫血液疾患（溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）内分泌眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（真性糖尿病（Ｉ型））、ＩＩ型糖尿病およびこれに伴う障害、ブドウ膜炎（前ブドウ膜および炎後ブドウ膜炎）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（特発性ネフローゼ症候群または微少変化ネフロパシーを含むネフローゼ症候群を伴うか伴わないもの）、感染性若年性皮膚筋炎、自己抗体媒介疾患、再生不良性貧血、エバンス症候群、自己免疫溶血性貧血、Ｂ型およびＣ型肝炎感染症によって引き起こされるものを含む外傷性または病原性誘発免疫調節不全などの異常免疫反応および活性化を引き起こす感染性疾患、黄色ブドウ球菌感染症、ウイルス性脳炎、敗血症、損傷が炎症反応によって誘発される寄生虫症（例えばハンセン病）；ならびに動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、結節性多発性動脈炎および心筋炎などの循環器系疾患が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、免疫障害の治療または予防に有用である医薬品を調製するのにも有用である。
【０１３２】
本発明は、免疫障害を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法も提供する。
【０１３３】
本発明の化合物は、糖尿病、心臓血管疾患およびぜんそくなどの他の疾患の治療または予防にも有用である。
【０１３４】
本発明の化合物は、標準的な薬剤の実務によって、哺乳動物好ましくはヒトに、単独で投与するかまたは医薬品組成物中に薬剤として許容される担体、賦形剤または希釈剤を組み合わせて投与することができる。一実施形態では、本発明の化合物は動物に投与することができる。化合物は、投与の静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、経直腸および局所経路を含む経口または非経口で投与することができる。
【０１３５】
活性成分を含む医薬品組成物は、経口での使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ剤、薬用キャンデー（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性および油性懸濁剤、分散性粉剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤などでよい。経口使用のための組成物は、当技術分野で医薬品組成物の製造で知られている任意の方法で調製することができ、そうした組成物は、薬剤として洗練された口当たりのよい製剤物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性薬剤として許容される賦形剤と混合して活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシでんぷんまたはアルギン酸；結合剤、例えばでんぷん、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシア、ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされてなくてよく、あるいは薬物の不快な味をマスクするかまたは胃腸管における崩壊や吸収を遅延させ、これによって長期間にわたって持続的作用を提供するように既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性の味覚マスキング材料、あるいはエチルセルロース、セルロースアセテートブチレートなどの時間遅延材料を用いることができる。
【０１３６】
経口使用のための処方剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル、あるいは、活性成分がポリエチレングリコールなどの水溶性担体または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供できる。
【０１３７】
水性懸濁剤は、活性材料を水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含む。こうした賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然由来のリン脂質、例えばレシチンであるか、あるいは、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁剤は、１種以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの１種以上の甘味剤を含むこともできる。
【０１３８】
油性懸濁剤は活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記のものなどの甘味剤や香味剤を加えて口当たりのよい経口調合液を提供することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの抗酸化剤を加えて保存することができる。
【０１３９】
水を加えることによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は上記したものですでに例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤が存在していてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存させることができる。
【０１４０】
本発明の医薬品組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然由来のリン脂質、例えば大豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は甘味剤、香味剤、保存剤および抗酸化剤も含むことができる。
【０１４１】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで処方することができる。そうした処方剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、着色剤および抗酸化剤も含むことができる。
【０１４２】
医薬品組成物は無菌性の注入可能な水性液剤の形態であってよい。用いることのできる許容された媒体および溶媒の中では、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。
【０１４３】
無菌性の注入可能な調合液は、活性成分が油相中に溶解されている無菌性の注入可能な水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分をまず大豆油とレシチンの混合物に溶解させる。次いで油状溶液を、水とグリセロールの混合物中に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成させる。
【０１４４】
注入可能な溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注入法によって患者の血流中に導入することができる。あるいは、本発明の化合物が一定の循環濃度で保持されるように、液剤またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である。このような一定濃度を保持するために、連続的な静脈内送達デバイスを用いることができる。こうしたデバイスの例はＤｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１４５】
医薬品組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌性の注入可能な水性または油脂性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術により処方することができる。無菌性の注入可能な調合液は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性で非経口として許容される希釈剤または溶媒中の無菌性注入用液剤または懸濁剤であってもよい。さらに、従来から、無菌性の不揮発性油が溶媒または懸濁用媒体として用いられている。このためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油を用いることができる。さらにオレイン酸などの脂肪酸が注入可能な調合液として用いられる。
【０１４６】
式Ｉの化合物は、薬物を経直腸で投与するために座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸内の温度で液体となり、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非炎症性賦形剤と混合して調製することができる。そうした材料には、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【０１４７】
局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤等が用いられる。（この用途のためには、局所での施用に、うがい薬および含嗽薬が含まれるものとする）。
【０１４８】
本発明の化合物は、適切な経鼻媒体および送達デバイスの局所使用による経鼻形態か、または当業者によく知られている経皮皮膚パッチの形態を用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するためには、もちろん投与処置は、投与レジメンを通じて、断続的でなく連続的に行うことになる。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどのベースを用いて、座剤として送達することもできる。
【０１４９】
本発明による化合物を、ヒトを対象として投与する場合、日用量は通常、一般に個々の患者の年齢、体重、性別および応答、加えて患者の症状の重篤度に応じて処方せん医師が投与量を決定する。
【０１５０】
１つの例示的な適用は、化合物の適切量を、癌の治療を受けている哺乳動物に投与する。１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇｋｇ体重の量で投与を行う。
【０１５１】
本発明の化合物は既知の治療薬や抗癌剤と併用しても有用である。したがって本発明は、同時投与、個別投与または逐次的投与のための式（Ｉ）の化合物と既知の治療薬および／または抗癌剤の併用を提供する。例えば、本発明の化合物は既知の抗癌剤と併用するのに有用である。本発明で開示の化合物の他の抗癌剤または化学治療薬との併用は本発明の範囲内である。そうした薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見ることができる。当業者は、薬物および当該の癌の具体的な特徴をもとにして、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができよう。そうした抗癌剤には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。すなわち、他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性薬／細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発剤、ならびに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤である。本発明の化合物は放射線治療と同時投与する場合に特に有用である。
【０１５２】
一実施形態では、本発明の化合物は以下のもの、すなわち、他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性薬、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＴＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含む既知の抗癌剤と併用するのも有用である。
【０１５３】
「他のＨＤＡＣ阻害剤」の例には、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸およびＣＩ−９９４が含まれる。
【０１５４】
「エストロゲン受容体修飾因子」は、その機構に関係なく、エストロゲンの受容体との結合を妨害するかまたはそれを阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体修飾因子の例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。
【０１５５】
「アンドロゲン受容体修飾因子」は、その機構に関係なく、アンドロゲンの受容体との結合を妨害するかまたはそれを阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体修飾因子の例には、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートが含まれる。
【０１５６】
「レチノイド受容体修飾因子」、その機構に関係なく、レチノイドの受容体との結合を妨害するかまたはそれを阻害する化合物を指す。そうしたレチノイド受容体修飾因子の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【０１５７】
「細胞毒性薬／細胞増殖抑制剤」は、主に、細胞が機能するのを直接妨害するか、あるいは細胞有糸分裂を阻害または妨害することによって細胞死を引き起こすかまたは細胞増殖を阻害する化合物を指し、これらには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管−安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；生物反応修飾物質；ホルモン治療剤／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【０１５８】
細胞毒性薬の例には、これらに限定されないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎｅ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’?デアミノ−３’?モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照されたい）が含まれる。
【０１５９】
低酸素活性化化合物の例はチラパザミンである。
【０１６０】
プロテアソーム阻害剤の例には、これらに限定されないが、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソマイシンならびにＭＧ１３２、ＭＧ１１５およびＰＳＩなどのペプチドアルデヒドが含まれる。
【０１６１】
微小管阻害剤／微小管−安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１号および同６，２８８，２３７号を参照されたい）およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１６２】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトセシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１６３】
有糸分裂キネシンの阻害剤、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８およびＷＯ０３／３９４６０、ならびに係属中のＰＣＴ番号ＵＳ０３／０６４０３（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２（２００３年６月１２日出願）およびＵＳ０３／１８６９４（２００３年６月１２日出願）に記載されている。一実施形態では、有糸分裂キネシンの阻害剤には、これらに限定されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれる。
【０１６４】
「有糸分裂の進行の関与するキナーゼの阻害剤」には、これらに限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特にＰＬＫ−Ｉの阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれる。
【０１６５】
「抗増殖性剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサ、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が含まれる。
【０１６６】
モノクローナル抗体標的治療薬の例には、細胞毒性薬、あるいは癌細胞特異的かまたは標的細胞特異的なモノクローナル抗体と結合した放射性同位体を有する治療薬が含まれる。例としてＢｅｘｘａｒが含まれる。
【０１６７】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を指す。用いることができるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、これらに限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、同４２９４９２６号および同４３１９０３９号を参照されたい）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、同４８２０８５０号および同４９１６２３９号を参照されたい）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、同４５３７８５９号、同４４１０６２９号、同５０３０４４７号および同５１８０５８９号を参照されたい）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、同４９１１１６５号、同４９２９４３７号、同５１８９１６４号、同５１１８８５３号、同５２９０９４６および同５３５６８９６号を参照されたい）およびアトバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、同４６８１８９３号、同５４８９６９１号および同５３４２９５２号を参照されたい）が含まれる。本発明の方法で使用できるこれらおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式はＭ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」の８７頁、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，８５〜８９頁（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）、ならびに米国特許第４７８２０８４号および同４８８５３１４号に記載されている。本明細書で用いるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という用語には、全ての薬剤として許容されるラクトンおよび開環型の酸（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ）の形態（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）、加えてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態が含まれ、したがってこうした塩、エステル、開環型酸およびラクトンの形態の使用も本発明の範囲に含まれる。
【０１６８】
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｈ、またＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）を含むプレニル−タンパク質転移酵素のいずれか１つまたはこの任意の組合せを阻害する化合物を指す。
【０１６９】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の例は以下の出版物および特許に見ることができる。すなわち、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、米国特許第５５２３４３０号、米国特許第５５３２３５９号、米国特許第５５１０５１０号、米国特許第５５８９４８５号、米国特許第５６０２０９８号、欧州特許公開第０６１８２２１、欧州特許公開第０６７５１１２号、同０６０４１８１号、同０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５５３２３５９号である。血管形成におけるプレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，１３９４〜１４０１頁（１９９９）を参照されたい。
【０１７０】
「血管形成阻害剤」は、その機構に関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例には、これらに限定されないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、加えてセレコクシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ，Ｖｏｌ．２３８，６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｖｏｌ．７５，１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，９１１６頁（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、電解質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、βメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ等、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５頁（１９８５）を参照されたい）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，９６３〜９６８頁（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍｅｔ等、Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１〜８４４頁（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照されたい）が含まれる。
【０１７１】
血管形成を調節または阻害し、本発明の化合物と併用もすることができる他の治療薬には、凝固および繊維素溶解系を調節または阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２頁（２０００）の総説を参照されたい）。凝固および繊維素溶解経路を調節または阻害するこうした薬剤の例には、これらに限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３頁（１９９８）を参照されたい）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性なトロンビン活性化性繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４頁（２００１）を参照されたい）が含まれる。ＴＡＦＩａ阻害剤はＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３５２６および米国出願第６０／３４９９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１７２】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、これによって癌細胞をＤＮＡ損傷薬剤に対して感作性にする化合物を指す。こうした薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭの阻害剤、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼ、ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、例としては特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１７３】
「細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体およびこれら表面受容体のこのカスケード下流へのシグナル伝達を阻害する薬剤を指す。こうした薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（これらに限定されないが、（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８）に記載のＡｋｔの阻害剤などを含む、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えばＷｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）などの阻害剤が含まれる。こうした薬剤には小分子の阻害剤化合物および抗体拮抗薬が含まれる。
【０１７４】
「アポトーシス誘発剤」にはＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が含まれる。
【０１７５】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。この特異性のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームのアッセイでの評価により、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比で測定して、ＣＯＸ−１に対してＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を有するものと定義される。こうした化合物には、これらに限定されないが、米国特許第５４７４９９５号、同５８６１４１９号、同６００１８４３号、同６０２０３４３号、同５４０９９４４号、同５４３６２６５号、同５５３６７５２号、同５５５０１４２号、同５６０４２６０号、同５６９８５８４号、同５７１０１４０号、ＷＯ９４／１５９３２号、同５３４４９９１号、同５１３４１４２号、同５３８０７３８号、同５３９３７９０号、同５４６６８２３号、同５６３３２７２号および同５９３２５９８号に記載されているものが含まれる。これらを全て参照により本明細書に組み込む。
【０１７６】
本発明の治療方法で特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンまたは薬剤として許容されるこの塩である。
【０１７７】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、したがって本発明で有用である化合物には、これらに限定されないが、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）または薬剤として許容されるこの塩が含まれる。
【０１７８】
血管形成阻害剤の他の例には、これらに限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Η−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれる。
【０１７９】
上記したように、「インテグリン遮断薬」は、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンとの結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、生理学的リガンドのαｖβ５インテグリンとの結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方との結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、および毛管内皮細胞で発現した特定のインテグリンの活性に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬も指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの任意の組合せの拮抗薬も指す。
【０１８０】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１８１】
抗癌性化合物以外の化合物との併用も本発明の方法に包含される。例えば、本発明で請求する化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲガンマ）作用薬およびＰＰＡＲ−δ（すなわちＰＰＡＲデルタ）作用薬との併用はある種の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム成長因子活性化受容体γおよびδである。ＰＰＡＲ−γの内皮細胞での発現およびこの血管形成への関与は文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９〜９１３頁；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６〜９１２１頁；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ  ２０００；４１：２３０９〜２３１７頁を参照されたい）。より最近では、ＰＰＡＲ−γ作用薬はインビトロでのＶＥＧＦへの血管形成応答を阻害し、トリグリタゾンマレエートとロシグリタゾンマレエートの両方は網膜新生血管の発生を阻害することがマウスにおいて示されている（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９〜７１７頁）。ＰＰＡＲ−γ作用薬およびＰＰＡＲ−γ／α作用薬の例には、これらに限定されないが、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２８５６に開示されている）および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５７０８および６０／２４４６９７に開示されている）が含まれる。
【０１８２】
本発明の他の実施形態は、癌を治療するための本発明で開示する化合物の抗ウイルス剤（ガンシクロビルを含むヌクレオシド類似物などとの併用である。ＷＯ９８／０４２９０を参照されたい。
【０１８３】
本発明の他の実施形態は、癌を治療するための本発明で開示する化合物の遺伝子治療との併用である。癌を治療するための遺伝子的ストラテジーの総説については、Ｈａｌｌ等の（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５〜７８９頁、１９９７）およびＫｕｆｅ等の（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，８７６〜８８９頁，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照されたい。遺伝子治療は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するのに使用することができる。こうした遺伝子の例には、これらに限定されないが、組み換え型ウイルス媒介遺伝子移入を介して送達できるｐ５３（例えば米国特許第６，０６９，１３４号を参照されたい）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ」Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５〜１３頁）およびインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７〜２２２頁）が含まれる。
【０１８４】
本発明の化合物は、固有多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送タンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲの阻害剤と併用して投与することもできる。こうしたＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）などのｐ−グリコタンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
【０１８５】
本発明の化合物を、抗嘔吐剤と一緒に用いて、吐き気または嘔吐（急性、遅延性、遅延相的および前触れ的な嘔吐を含む）を治療することができる。これは、本発明の化合物を、単独かまたは放射線治療と合わせて用いることによってもたらされる。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物は、他の抗嘔吐剤、特にニューロキニン−１受容体拮抗薬、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロンなどの５ＨＴ３受容体拮抗薬、バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作用薬、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎｏｒまたは米国特許第２７８９１１８号、同２９９０４０１号、同３０４８５８１号、同３１２６３７５号、同３９２９７６８号、同３９９６３５９号、同３９２８３２６号および同３７４９７１２号に開示されている他のものなどコルチコステロイド、フェノチアジン（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールなどの抗ドーパミンと併用することができる。一実施形態では、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬およびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤を補助剤として、本発明の化合物の投与によってもたらされる嘔吐の治療または予防のために投与する。
【０１８６】
本発明の化合物と一緒に用いられるニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば、米国特許第５１６２３３９号、同５２３２９２９号、同５２４２９３０号、同５３７３００３号、同５３８７５９５号、同５４５９２７０号、同５４９４９２６号、同５４９６８３３号、同５６３７６９９号、同５７１９１４７号、欧州特許公開０３６０３９０、同０３９４９８９、同０４２８４３４、同０４２９３６６、同０４３０７７１、同０４３６３３４、同０４４３１３２、同０４８２５３９、同０４９８０６９、同０４９９３１３、同０５１２９０１、同０５１２９０２、同０５１４２７３、同０５１４２７４、同０５１４２７５、同０５１４２７６、同０５１５６８１、同０５１７５８９、同０５２０５５５、同０５２２８０８、同０５２８４９５、同０５３２４５６、同０５３３２８０、同０５３６８１７、同０５４５４７８、同０５５８１５６、同０５７７３９４、同０５８５９１３、同０５９０１５２、同０５９９５３８、同０６１０７９３、同０６３４４０２、同０６８６６２９、同０６９３４８９、同０６９４５３５、同０６９９６５５、同０６９９６７４、同０７０７００６、同０７０８１０１、同０７０９３７５、同０７０９３７６、同０７１４８９１、同０７２３９５９、同０７３３６３２および同０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２および９７／２１７０２；ならびに英国特許公開２２６６５２９、同２２６８９３１、同２２６９１７０、同２２６９５９０、同２２７１７７４、同２２９２１４４、同２２９３１６８、同２２９３１６９および同２３０２６８９に全て記載されている。こうした化合物の調製も上記特許および出版物に全て記載されている。これらを参照により本明細書に組み込む。
【０１８７】
一実施形態では、本発明の化合物と一緒に用いるためのニューロキニン−１受容体拮抗薬は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたは薬剤として許容されるこの塩から選択される。これは米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０１８８】
本発明の化合物は、貧血症の治療に有用な薬剤と一緒に投与することもできる。こうした貧血症治療剤は、例えば連続的ユースロポイエシス（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化剤（エポエチンアルファなど）である。
【０１８９】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と一緒に投与することもできる。こうした好中球減少症治療剤は、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例にはフィルグラスチムが含まれる。
【０１９０】
本発明の化合物は、レバミゾール、イソプリノシンおよびＺａｄａｘｉｎなどの免疫性増進薬物と一緒に投与することもできる。
【０１９１】
本発明の化合物は、ビスホスフォネート（ビスホスフォネート、ジホスフォネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むものとする）と併用して、骨癌を含む癌を治療または予防するのにも有用である。ビスホスフォネートの例には、これらに限定されないが、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネート（任意のおよび全ての薬剤として許容されるこの塩、誘導体、水和物および混合物を含む）が含まれる。
【０１９２】
したがって、本発明の範囲は、本発明で請求する化合物を、他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性薬／細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、抗ウイルス剤、固有多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症治療に有用な薬剤、免疫性増進薬物、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発剤およびビスホスフォネートから選択される第２の化合物と併用することを包含する。
【０１９３】
本発明の化合物に関して、「投与」という用語およびこの派生語（例えば、化合物を「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」）は、化合物または化合物のプロドラッグを、治療を要する動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグを、１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性薬等）と一緒に提供する場合、「投与」およびこの派生語は、それぞれ、化合物またはこのプロドラッグおよび他の薬剤を同時および逐次的に導入することを含むものと理解されたい。
【０１９４】
本明細書で用いる「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む産物、加えて、指定された成分を指定された量で組み合わせることによって直接的または間接的にもたらされる任意の産物を包含するものとする。
【０１９５】
本明細書で用いる「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医学者によって検討されている組織、系、動物またはヒトにおいて、生物学的または医学的応答を誘発する活性な化合物または薬剤のこの量を意味する。
【０１９６】
「癌を治療する」または「癌の治療」という用語は、癌性病態にある哺乳動物に投与すること、および癌細胞を死滅させることによって癌性病態を緩和させる効能を指すが、癌の成長および／または転移を阻止する結果をもたらす効能も指す。
【０１９７】
一実施形態では、第２の化合物として用いられる血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１またはＶＥＧＦへの抗体から選択される。一実施形態では、エストロゲン受容体修飾因子はタモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１９８】
式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線治療と併用して、ならびに／または他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性薬／細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、抗ウイルス剤、固有多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫性増進薬物、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発剤およびビスホスフォネートから選択される化合物と併用して投与することを含む癌を治療する方法も本発明の特許請求の範囲に包含される。
【０１９９】
本発明のさらに他の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと併用して式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療する方法である。
【０２００】
本発明はさらに、ＣＯＸ−２阻害剤と併用して式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む癌を治療または予防する方法を包含する。
【０２０１】
本発明は、式Ｉの化合物、加えて他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体修飾因子、アンドロゲン受容体修飾因子、レチノイド受容体修飾因子、細胞毒性薬／細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ＰＰＡＲ−δ作用薬、抗ウイルス剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発剤およびビスホスフォネートから選択される化合物を治療有効量で含む癌を治療または予防するのに有用な医薬品組成物も含む。
【０２０２】
本発明の上記および他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。
【０２０３】
特定されている全ての特許、出版物および係属特許出願を参照により本明細書に組み込む。
【０２０４】
ケミストリーの説明および以下の実施例において用いる略語は次の通りである。ＡｃＯＨ（酢酸）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミ）；ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）；ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレングリコテトラ酢酸）；ｅｍ（発光）；Ｅｑ．（当量）；ＥＳ（電気スプレイ）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｅｘ（励起）；ＦＡＣＳ（蛍光標示式細胞分取）；ＦＴＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート）；Ｈｅｐｅｓ（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン）−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸））；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＩＰＴＧ（イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）；ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；ＬＥＰ（リシルエンドペプチダーゼ）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）；ＬｙｓＣ（リシルＣエンドプロテアーゼ）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビストリメチルシリルアミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＮＰ４０（ノニデットＰ４０）；ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）；ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）；ＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）；ＰｙＢｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＲＴ（室温）；ＳＣＸ（ＶａｒｉａｎまたはＩｓｏｌｕｔｅカチオン交換樹脂）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）；ＴＢＡＩ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）；Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシメチルアミノエタン）；トリシル（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）；ＴＳＡ（トリコスタチンＡ）；およびＴｓＣｌ（ｐ−トルエンスルホニルクロリド）である。
【実施例１】
【０２０５】
化合物２０を参照
（２Ｓ）−Ｎ８−メトキシ−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタンジアミド（Ａ７）
【０２０６】
ｔｅｒｔ−ブチル６−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ヘキサノエート（Ｅ１）
−７８℃でのＴＨＦ中の（２Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（１．０ｅｑ．）の撹拌溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｎ、１．０ｅｑ．）の溶液を加え、撹拌を１５分間続行した。予め冷却したＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル６−ヨードヘキサノエート（１．５ｅｑ．）の溶液を加え、−７８℃で８時間撹拌を続行した。反応混合物を終夜かけてＲＴ（室温）に加温した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチさせ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、４％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｅ１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、２．３５〜２．１４（３Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．３９〜１．１５（６Ｈ，ｍ）、１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ３４Ｎ２Ｏ４  計算値：３５４、実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
８−ｆｅｒｔ−ブチル１−メチル（２Ｓ）−２−アミノオクタンジオエート（Ｅ２）
１Ｎ  ＨＣｌ溶液（６．０ｅｑ．）とＭｅＣＮ（０．０３Ｍ）の混合液中のｔｅｒｔ−ブチル６−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン−２−イル］ヘキサノエート（Ｅ１）の溶液をＲＴで１２時間撹拌した。反応液をＮａＨＣＯ３で中和し、減圧下でＭｅＣＮを除去した。所望の物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物（Ｅ２）を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ４計算値：２５９、実測値：２６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
８−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル（２Ｓ）−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタンジオエート（Ｅ３）
２−チエニルカルボン酸（１．５ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．５ｅｑ．）、ＥＤＣＩ（１．５ｅｑ．）をＤＭＦ中に溶解し、この混合液をＲＴで１０分間撹拌した。ＤＭＦ中に８−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル（２Ｓ）−２−アミノオクタンジオエート（Ｅ２）（１．０ｅｑ．）を含む溶液を加え、混合物を終夜撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃにとり、ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出させてカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｅ３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）４．８５〜４．７２（１Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．００〜１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．３０（１５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ５Ｓ  計算値：３６９、実測値：３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
（２Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８−オキソ−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタン酸（Ｅ４）
ＴＨＦとＨ２Ｏ（２：１）の中の８−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル（２Ｓ）−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタンジオエート（Ｅ３）（１．０ｅｑ．）の混合液にＬｉＯＨ（１．２ｅｑ．）を加え、得られた混合物をＲＴで終夜撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌを加えて反応液を中和し、有機物ををＥｔＯＡｃで抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の酸（Ｅ４）を得た。これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ５Ｓ  計算値：３５５、実測値：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−８−オキソ−８−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−７−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタノエート（Ｅ５）
実施例５ステップ３に記載のようにして、（２Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８−オキソ−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタン酸（Ｅ４）（１ｅｑ．）を、２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９７），３８（２２），３８７１〜３８７４頁にしたがって調製し、ヒドラジン水和物で脱保護した］（１．５ｅｑ．）とカップリングさせ、所望の物質（Ｅ５）を逆相分取高速液体クロマトグラフィー（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ）で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＭＳ（ＥＳ）Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓ  計算値：５７３、実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
（７Ｓ）−８−オキソ−８−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−７−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタン酸（Ｅ６）
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−８−オキソ−８−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−７−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタノエート（Ｅ５）（１ｅｑ．）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）にとり、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ブラインを加え、所望の物質をＥｔＯＡｃで抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の酸（Ｅ６）を得た。これを直接次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ  計算値：５１７、実測値：５１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
（２Ｓ）−Ｎ８−メトキシ−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタンジアミド（Ｅ７）
実施例５ステップ３に記載のようにして、（７Ｓ）−８−オキソ−８−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−７−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタン酸（Ｅ６）（１ｅｑ．）とＯ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．５ｅｑ．）をＤＩＰＥＡ（１ｅｑ．）の存在下でカップリングさせ、所望の物質（Ｅ７）を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６５（１Ｈ，ｓ）、１０．８９（１Ｈ，ｂｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．７１〜７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２０〜６．９８（３Ｈ，ｍ）、４．４３〜４．３０（１Ｈ，ｍ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．４５〜３．２８（２Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．８０〜１．１０（８Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ  計算値：５４６、実測値：５４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【０２１３】
化合物２３を参照
（２Ｓ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタンジアミド（Ｆ１）
【０２１４】
（７Ｓ）−８−オキソ−８−｛［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−７−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］オクタン酸（Ｅ６）（１ｅｑ．）とＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（７．５ｅｑ．）を、ＥＤＣＩ（５ｅｑ．）およびＨＯＢｔ（５ｅｑ．）の存在下でカップリングさせ、所望の物質を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで単離した。この間に、不安定なＴＨＰ保護基は除去された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＭＳＯ）δ１１．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．７１〜７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．２０〜６．９８（３Ｈ，ｍ）、４．４３〜４．３０（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．２８（２Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．８〜１．１（８Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ  計算値：５３２、実測値：５３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
以下の化合物を、反応スキームおよび実施例１〜２によって作製することができる。
【０２１６】
【表１】
2008505964.tif 000015
2008505964.tif 000016
2008505964.tif 000017
2008505964.tif 000018
【０２１７】
アッセイ
実施例に記載し表１に示した本発明の化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、それらがＨＤＡＣ阻害活性（≦３０μＭのＩＣ５０）を有していることが分かった。他のアッセイは文献で知られており、当業者はこれを容易に実施することができる。
【０２１８】
ＨＤＡＣアッセイ１
９６ウェルのミクロプレートＰａｃｋａｒｄ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ中に２．５μｌの化合物またはＤＭＳＯ（２０Ｘ）を調製する。各ウェルに３７．５μｌのミックスＡを加え、振とうしながら、室温で３０分間インキュベーションを実施し、次いで１０μｌのミックスＢを加え、振とうしながら室温で３．５時間インキュベーションを実施し、次いで１０μｌのＳＴＯＰミックスを加え、室温で３０分間インキュベーションし、次いでＦＬＵＯＳＴＡＲ  ｅｘ３５５ｎｍ  ｅｍ４６０／４０ｎｍで読取る。
【０２１９】
最終アッセイ条件は、Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）、グリセロール（１０％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、トリトンＸ１００（０．０１％）、蛍光発生ペプチドＩＲＢＭ９１（Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ［ε−Ａｃ］−ＡＭＣ；２０ｕＭ）、核からのＨｅＬａ  Ｓ３抽出物（２０μｇ／ｍｌ）またはＨＤＡＣ１（１ｎＭ）、リシルエンドペプチダーゼ（ＬＥＰ；０．２５ｍＡｕ／ｍｌ）またはリシルＣエンドプロテアーゼ（ＬｙｓＣ；４．８ｍＵ／ｍｌ）およびトリコスタチンＡ（１μＭ）を含む。
【０２２０】
最終アッセイ容積は５０μｌである。
【０２２１】
ミックスＡは、緩衝液Ａ１Ｘ（３７．５μｌ）、核からのＨｅＬａ−Ｓ３抽出物（２０μｇ／ｍｌ；５０μｌ／ウェルとする）またはＨＤＡＣ１（１ｎＭ；５０μｌ／ウェルとする）を含む。
【０２２２】
ミックスＢは、緩衝液Ａ１Ｘ（１０μｌ）およびＰｅｐ  ＩＲＢＭ９１（２０μＭ；５０μｌ／ウェルとする）を含む。
【０２２３】
ＳＴＯＰミックスは、緩衝液Ａ１Ｘ（１０μｌ）、ＬＥＰまたはＬｙｓＣ（０．２５ｍＡｕ／ｍｌ）もしくは４．８ｍＵ／ｍｌ；６０μｌ最終容積とする）およびトリコスタチンＡ（１μＭ；６０μｌ最終容積とする）を含む。
【０２２４】
緩衝液Ａ１Ｘは、Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４；５０ｍＭ）、グリセロール（１０％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）およびトリトンＸ１００（０．０１％）を含む。
【０２２５】
ＨＤＡＣアッセイ２
９６ウェルのミクロプレートＰａｃｋａｒｄ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ中に２．５μｌの化合物またはＤＭＳＯ（２０Ｘ）を調製する。
【０２２６】
各ウェルに３７．５μｌのミックスＡを加え、次いで１０μｌミックスＢを加え、振とうしながら室温で３．５時間インキュベーションし、次いで、２５μｌ  ＳＰＡ−ストレプタビジンビーズ（緩衝液Ａ１Ｘ中の）を加え、最後にＰａｃｋａｒｄ  ＴＯＰ  ＣＯＵＮＴで読取る。
【０２２７】
最終アッセイ条件は、Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）、グリセロール（１０％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、トリトンＸ１００（０．０１％）、３Ｈビオチン−ＰＥＰ４３９（ビオチン−Ｇ−Ａ−［アセチル−３Ｈ］Ｋ−Ｒ−Ｈ−Ｒ−［アセチル−３Ｈ］Ｋ−Ｖ−ＮＨ２、ＳＰＡ−ストレプタビジンビーズ（２ｍｇ／ｍｌ）およびＨｅＬａ  Ｓ３抽出物（４０μｇ／ｍｌ）を含む。
【０２２８】
最終アッセイ容積は５０μｌである。
【０２２９】
ミックスＡは、緩衝液Ａ２Ｘ（２５μｌ）、ＨｅＬａ−Ｓ３抽出物（４０μｇ／ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３７．５μｌに）を含む。
【０２３０】
ミックスＢは、緩衝液Ａ２Ｘ（５μｌ）、Ｐｅｐ４３９（５０ｎＭ；５０／μｍｌ最終容積とする）およびＨ２Ｏ（１０μｌに）を含む。
【０２３１】
緩衝液Ａ２Ｘは、Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４；１００ｍＭ）、グリセロール（２０％）、ＢＳＡ（０．２ｍｇ／ｍｌ）およびトリトンＸ１００（０．０２％）を含む。
【０２３２】
ＨｅＬａ細胞（付着細胞または懸濁液で）からの核抽出の手順
ＨｅＬａ  Ｓ３細胞（付着細胞または懸濁液で）からの核抽出の手順についてはＮａｒｅ等  １９９９  Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７：３９０〜３９６頁を参照する。
【０２３３】
付着ＨｅＬａ  Ｓ３細胞（０．５〜１×１０９細胞数）のための核の調製は以下の通りである。細胞を１×のＰＢＳで２回洗浄し、細胞を１×のＰＢＳ中に掻き落とし、プレートを１×のＰＢＳで洗浄して、プールし、細胞を４℃、８００×ｇで１０分間スピン処理し（ｓｐｉｎ）、細胞ペレットを１×のＰＢＳ（細胞をカウントする）で洗浄し、細胞を４℃、８００×ｇで１０分間スピン処理し、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、−８０℃で保存する。
【０２３４】
懸濁液のＨｅＬａ  Ｓ３細胞（０．５〜１×１０９細胞数）のための核の調製は以下の通りである。４℃、８００×ｇで１０分間遠心分離にかけて細胞を集め、細胞ペレットを１×のＰＢＳで洗浄し、細胞を４℃、８００×ｇで１０分間スピン処理し、洗浄工程を２回繰り返し（細胞をカウントする）、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、−８０℃で保存する。
【０２３５】
溶解緩衝液（５ｍｌ／１×１０８細胞数；緩衝液は、０．２５Ｍスクロース、０．４５％ＮＰ４０、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（７．５）、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ、ＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害剤ミックスを含む）中に細胞ペレットを再懸濁し、１０秒間ボルテックス混合させ、氷上に１５分間置き、クッションを介してスピン処理し（２５ｍｌの溶解物／５ｍｌクッション；クッションは、３０％スクロース、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（７．５）、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む）、クッションを介して４℃、１，３００×ｇで１０分間スピン処理し、スーパー／クッションを取り外し、上記のようにして溶解緩衝液中に再懸濁し、上記のようにクッションを介して再度スピン処理し、スーパー／クッションを取り外す。
【０２３６】
核抽出のために、核抽出緩衝液（１３．５ｍｌ／５ｍｌ核ペレット；核抽出緩衝液は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、（ＨＤＡＣアッセイ２での使用に）を含み、また０．５ｍＭ  ＰＭＳＦおよびＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害剤ミックスを含む）中に核ペレットを再懸濁させ、氷上で懸濁液に超音波をかけ（１分間、出力制御４〜５）、氷上に３０分間置き、４℃、１００，０００×ｇで１時間遠心分離にかけ、スーパーを氷上で保持し、超音波処理／氷／遠心分離処理ステップを３回以上繰り返し、３つの上澄みをプールし、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４／１０％グリセロール中で透析させ、適切な分割量を液体窒素中でスナップ凍結し、−８０℃で保存する。
【０２３７】
ＨｅＬａ細胞中で発現したＦＬＡＧタグを付けたＨＤＡＣ１のための抽出および精製手順
ｐＣＤＮＡ３−ＨＤＡＣ１−ＦＬＡＧで一過性的に形質移入されたＨｅＬａ細胞を、１０ｃｍ培養皿上で、ＤＭＥＭ、抗生物質およびグルタミン補充の１０％ウシ胎仔血清中で８０％コンフルエンスに成長させる。細胞を１０ｍｌの冷たいＰＢＳで洗浄し、２ｍｌのＰＢＳ中に掻き落とす。細胞を、４℃、８００×ｇで５分間遠心分離にかけ、３０ｍｌ  ＰＢＳで洗浄し、１０ｍｌ  ＰＢＳに再懸濁し、カウントし、再度遠心分離にかけて−８０℃で凍結させる。
【０２３８】
凍結させた細胞ペレットを、ＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害剤を含む１ｍｌの低張性溶解緩衝液（ＬＢ：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．９、０．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール）中に再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートし、続いて２−ｍｌ  ＤｏｕｎｃｅＢホモジナイザー（２５ストローク）でホモジナイズする。１５０ｍＭ  ＫＣｌと０．５％ＮＰ−４０をホモジネートに加え、溶液を３０秒間、２回超音波処理し（出力５／６、負荷サイクル９０）、４℃で１時間インキュベートする。１２０００ｒｐｍで、４℃で３０分間遠心分離した後、上澄み（可溶性抽出物）を集め、ＢＩＯＲＡＤアッセイでタンパク質濃度を測定する。
【０２３９】
抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アフィニティー樹脂（Ｓｉｇｍａ）をＴＢＳで３回、ＬＢで２回洗浄する。１０μｌのＬＢ洗浄樹脂／ｍｇのタンパク質（２〜３ｕｇのフラグを付けたＨＤＡＣ１）を可溶性抽出物（１ｍＬ）に加え、緩やかに撹拌しながら４℃で終夜インキュベートする。次いで樹脂を遠心分離で集め、ＬＢで１回、ＬＢ＋０．１％ＮＰ４０で２回、溶離緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、５％グリセロール、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．０１％トリトンＸ−１００）で２回洗浄する。
【０２４０】
１０倍過剰（樹脂に対して）の１００μｇ／ｍｌ  ３ＸＦＬＡＧペプチド（ＳＩＧＭＡ）を含む溶離緩衝液を加えてアフィニティー精製したＨＤＡＣを樹脂から溶出させる。精製したＨＤＡＣの濃度をウエスタンブロット分析法で測定する。
【国際調査報告】
2008505964.tif 000021
2008505964.tif 000022
2008505964.tif 000023