(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物、式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物、そしてＨＩＶ被感染哺乳動物を治療することにおけるそれらの使用の方法に関する。2008512442.tif 000074
2008512442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008512442.tif 000073
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基は：
ハロ、−ＯＲ１５ａ、−Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＮＲ１５ａＣ（ＮＲ１５ａ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＳＲ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換されてよく、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮ（Ｒ１５ａＲ１６）であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１５ａ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで前記Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１以上のＲ１２基で随意に置換され；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、またはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基は、１以上のＣ６−Ｃ１４アリールまたは−ＯＲ１５ａ基で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１以上のＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１４アリール基で随意に置換され；
それぞれのＲ８とＲ９は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；
それぞれのＲ１２は、−ＯＲ１５ａ、ハロ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）より独立して選択され；
Ｒ１３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−ＯＲ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ６−Ｃ１４アリール）、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）より選択され；
それぞれのＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１５ｃは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であり、ここで前記Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−ＯＲ１５ａより選択される１以上の基で置換され；
それぞれのｍは、０、１、および２より独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３が−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、１以上のハロで置換され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、１以上のフッ素で置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルであり；
Ｒ６は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ７は、水素であり；そして
Ｒ１３は、−ＯＲ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｓ−Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５ａ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１３が、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１３が、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮ（Ｒ１５ａＲ１６）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリールは、１以上のハロで随意に置換され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
それぞれのＲ１５ａは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリールは、１以上のフッ素で随意に置換される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，４−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンジルオキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−フェノキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドより選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１３】
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンジルオキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−フェノキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドより選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１４】
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドより選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量と医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでなる、ＨＩＶ感染症の被感染哺乳動物における治療のための医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量、少なくとも１つの追加の抗ＨＩＶ剤、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでなる、ＨＩＶ感染症の被感染哺乳動物における治療のための医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳ関連合併症（ｃｏｍｐｌｅｘ）の哺乳動物における治療のための医薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物とその医薬的に許容される塩または溶媒和物、それらの合成、並びにヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）インテグラーゼ酵素の変調剤（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）または阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）としてのそれらの使用へ向けられる。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の酵素活性を変調させること（例えば、阻害すること）に、そして、例えば後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）およびＡＩＤＳ関連合併症（「ＡＲＣ」）のような、ＨＩＶにより仲介される疾患または状態を治療することに有用である。
【０００２】
背景技術
「ヒト免疫不全ウイルス」または「ＨＩＶ」と呼ばれるレトロウイルスは、免疫系を進行的に破壊する複雑な疾患の病原体である。この疾患は、後天性免疫不全症候群またはＡＩＤＳとして知られている。ＡＩＤＳと他のＨＩＶ起因性疾患は、急速に複製し、突然変異し、薬物への抵抗性を獲得するＨＩＶの能力のために治療することが難しい。このウイルスの感染後の増殖を遅らせるために、ＡＩＤＳと他のＨＩＶ起因性疾患の治療は、ＨＩＶ複製を阻害することに集中してきた。
【０００３】
ＨＩＶは、レトロウイルスであり、従ってポジティブセンスＲＮＡ鎖をコードするので、その複製の機序は、ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの変換と、このウイルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの後続の挿入に基づく。ＨＩＶ複製は、３つの構成的なＨＩＶコード酵素：逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼ、およびインテグラーゼに依存する。
【０００４】
ＨＩＶでの感染後すぐに、レトロウイルスコア粒子は、特定の細胞受容体へ結合して、宿主細胞の細胞質へのエントリーを獲得する。細胞質の内部に入るとすぐに、ウイルスＲＴは、ウイルスｓｓＲＮＡの逆転写を触媒して、ウイルスＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッドを形成する。次いで、このハイブリッドからのＲＮＡ鎖が一部壊されて、第二のＤＮＡ鎖が合成されて、ウイルスｄｓＤＮＡを生じる。次いで、インテグラーゼは、ウイルスおよび細胞のタンパク質によって助けられて、ウイルスｄｓＤＮＡをプレ組込み複合体（ＰＩＣ）の成分として宿主細胞核へ輸送する。さらに、インテグラーゼは、ウイルスｄｓＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの永久の挿入、即ち、組込みを提供し、これにより、今度は、宿主細胞機構へのウイルスアクセスが遺伝子発現に提供される。組込みに続いて、転写および翻訳により、ウイルス前駆体タンパク質が産生される。
【０００５】
ＨＩＶ複製の重要な工程である、ウイルスｄｓＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入は、少なくとも３つ、おそらくは４つの工程：（１）プロウイルスＤＮＡのアセンブリー；（２）ＰＩＣのアセンブリーを引き起こす、３’端プロセシング；（３）３’端結合またはＤＮＡ鎖転移、即ち、組込み；および（４）ギャップ充填、修復機能においてインテグラーゼにより仲介されると考えられている。例えば、Ｇｏｌｄｇｕｒ，Ｙ．ら，ＰＮＡＳ  ９６（２３）：１３０４０−１３０４３（１９９９年１１月）；Ｓａｙａｓｉｔｈ，Ｋ．ら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ５（４）：４４３−４６４（２００１）；Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖｅｌ．４（４）：４０２−４１０（２００１）；Ｗａｉ，Ｊ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２６）：４９２３−４９２６（２０００）；「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（分子生物学の方法）」１６０：Ｓｃｈｅｉｎ，Ｃ．Ｈ．（監修）、ヒュマナ・プレス社（ニュージャージー州トトワ）（２００１）１３９−１５５より、Ｄｅｂｙｓｅｒ，Ｚ．ら，Ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤の評価のためのアッセイ）；およびＨａｚｕｄａ，Ｄ．ら，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃ．１３：１７−２４（１９９７）を参照のこと。
【０００６】
現在、ＡＩＤＳと他のＨＩＶ起因性疾患は、ＲＴおよびプロテアーゼの阻害剤が含まれる多数の薬剤を含有する「ＨＩＶカクテル」で治療されている。しかしながら、数多くの副作用と薬剤抵抗性の速やかな出現により、ＡＩＤＳと他のＨＩＶ起因性疾患を安全かつ有効に治療するＲＴおよびプロテアーゼの阻害剤の能力は制限されている。ＲＴおよびプロテアーゼ阻害剤の欠点に照らして、ＨＩＶ複製がそれを介して阻害可能である別の機序へのニーズがある。組込みと、即ち、哺乳動物に同等物がない、ウイルスによりコードされる酵素であるインテグラーゼは、論理的な別の選択肢である。例えば、Ｗａｉ，Ｊ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４９２３−４９２６（２０００）；Ｇｒｏｂｌｅｒ，Ｊ．ら，ＰＮＡＳ  ９９：６６６１−６６６６（２００２）；Ｐａｉｓ，Ｇ．Ｃ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３１８４−３１９４（２００２）；Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖｅｌ．４（４）：４０２−４１０（２００１）；Ｇｏｄｗｉｎ，Ｃ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３１８４−３１９４（２００２）；Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．ら，「Ｌ−８７０，８１０：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ＨＩＶ  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｔｉｌｉｔｙ（Ｌ−８７０，８１０：潜在的な臨床有用性がある強力なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の発見）」第１４回国際ＡＩＤＳ会議、バルセロナ（２００２年７月７〜１２日）でのポスター展示；およびＷＯ０２／０７０４９１を参照のこと。
【０００７】
インテグラーゼ阻害剤が機能するには、それは鎖転移インテグラーゼ機能を阻害すべきであると示唆されてきた。例えば、Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．Ｄ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖｅｌ．４（４）：４０２−４１０（２００１）を参照のこと。このように、ＡＩＤＳと他のＨＩＶ起因性疾患を治療するには、ＨＩＶ阻害剤、具体的には、インテグラーゼ阻害剤、そしてより具体的には、鎖転移阻害剤へのニーズがある。
【０００８】
発明の概要
本発明の１つの側面において、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2008512442.tif 000003
【００１０】
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基は：
ハロ、−ＯＲ１５ａ、−Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＮＲ１５ａＣ（ＮＲ１５ａ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＳＲ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換されてよく、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ１０Ｒ１１または−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮ（Ｒ１５ａＲ１６）であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１５ａ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで前記Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１以上のＲ１２基で随意に置換され；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、またはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基は、１以上のＣ６−Ｃ１４アリールまたは−ＯＲ１５ａ基で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１以上のＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１４アリール基で随意に置換され；
それぞれのＲ８とＲ９は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；
それぞれのＲ１２は、−ＯＲ１５ａ、ハロ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）より独立して選択され；
Ｒ１３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−ＯＲ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ６−Ｃ１４アリール）、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）より選択され；
それぞれのＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１５ｃは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であり、ここで前記Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−ＯＲ１５ａより選択される１以上の基で置換され；
それぞれのｍは、０、１、および２より独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
【００１１】
本明細書においてさらに提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基は：
ハロ、−ＯＲ１５ａ、−Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＮＲ１５ａＣ（ＮＲ１５ａ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＳＲ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換されてよく、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１５ａ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで前記Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１以上のＲ１２基で随意に置換され；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、またはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基は、１以上のＣ６−Ｃ１４アリールまたは−ＯＲ１５ａ基で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１以上のＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１４アリール基で随意に置換され；
それぞれのＲ８とＲ９は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；
それぞれのＲ１２は、−ＯＲ１５ａ、ハロ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）より独立して選択され；
Ｒ１３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−ＯＲ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ６−Ｃ１４アリール）、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）より選択され；
それぞれのＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１５ｃは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１２】
なお別の側面において提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１５ａ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで前記Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１以上のＲ１２基で随意に置換され；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、またはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基は、１以上のＣ６−Ｃ１４アリールまたは−ＯＲ１５ａ基で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１以上のＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１４アリール基で随意に置換され；
それぞれのＲ８とＲ９は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；
それぞれのＲ１２は、−ＯＲ１５ａ、ハロ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）より独立して選択され；
Ｒ１３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−ＯＲ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ６−Ｃ１４アリール）、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）より選択され；
それぞれのＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１５ｃは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１３】
なお別の側面において提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、またはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基は、１以上のＣ６−Ｃ１４アリールまたは−ＯＲ１５ａ基で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１以上のＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１４アリール基で随意に置換され；
それぞれのＲ８とＲ９は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−ＯＲ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ６−Ｃ１４アリール）、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）より選択され；
それぞれのＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１５ｃは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１４】
なお別の側面において提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、１以上のハロで置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲ８とＲ９は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−ＯＲ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ６−Ｃ１４アリール）、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）より選択され；
それぞれのＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１５ｃは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１５】
さらになお提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、１以上のフッ素で置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲ８とＲ９は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−ＯＲ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ６−Ｃ１４アリール）、および−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール）より選択され；
それぞれのＲ１５ａおよびＲ１５ｂは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１６】
なお別の側面において提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、１以上のフッ素で置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１３は、−ＯＲ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｓ−Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５ａ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより選択され；そして
それぞれのＲ１５ａおよびＲ１５ｂは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１７】
さらになお提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１３は、−ＯＲ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｓ−Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５ａ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより選択され；そして
それぞれのＲ１５ａおよびＲ１５ｂは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１８】
なおさらなる側面において提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ１３は、−ＯＲ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｓ−Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５ａ、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより選択され；そして
それぞれのＲ１５ａおよびＲ１５ｂは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００１９】
別の側面において提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；そして
Ｒ１３は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２０】
さらになお提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、少なくとも１つのＲ１３基で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成し；そして
Ｒ１３は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２１】
さらになお提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ７は、水素であり；そして
Ｒ１０とＲ１１は、それらが付く窒素原子と一緒に、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されるＣ２−Ｃ９ヘテロシクリル基を形成する］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２２】
なおさらなる側面において提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基は：
ハロ、−ＯＲ１５ａ、−Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＮＲ１５ａＣ（ＮＲ１５ａ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＳＲ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換されてよく、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ１５ａＲ１６であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１５ａ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで前記Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１以上のＲ１２基で随意に置換され；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、またはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基は、１以上のＣ６−Ｃ１４アリールまたは−ＯＲ１５ａ基で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１以上のＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１４アリール基で随意に置換され；
それぞれのＲ８とＲ９は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ１２は、−ＯＲ１５ａ、ハロ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）より独立して選択され；
それぞれのＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１５ｃは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であり、ここで前記Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−ＯＲ１５ａより選択される１以上の基で置換され；
それぞれのｍは、０、１、および２より独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２３】
なお別の側面において提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基は：
ハロ、−ＯＲ１５ａ、−Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＮＲ１５ａＣ（ＮＲ１５ａ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、−ＳＲ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリールより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換されてよく、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ２−Ｃ９ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１６）であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ１５ａ、−ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、ここで前記Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１以上のＲ１２基で随意に置換され；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、またはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基は、１以上のＣ６−Ｃ１４アリールまたは−ＯＲ１５ａ基で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１以上のＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１４アリール基で随意に置換され；
それぞれのＲ８とＲ９は、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ１２は、−ＯＲ１５ａ、ハロ、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）より独立して選択され；
それぞれのＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１５ｃは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であり、ここで前記Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｔ−ＯＲ１５ａより選択される１以上の基で置換され；
それぞれのｍは、０、１、および２より独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２４】
なおさらなる側面において提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリールは、ハロ、−Ｃ（Ｒ１５ａＲ１５ｂＲ１５ｃ）、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ８アルコキシより独立して選択される１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１６）であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１５ｃは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であり、ここで前記Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ１５ａより選択される１以上の基で置換され；
それぞれのｍは、０、１、および２より独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２５】
本明細書にまた含まれるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリールは、１以上のハロで随意に置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１６）であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲ１５ａは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であり、ここで前記Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ１５ａより選択される１以上の基で置換され；
それぞれのｍは、０、１、および２より独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２６】
さらになお提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１４アリールで置換されるＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで前記Ｃ６−Ｃ１４アリールは、１以上のフッ素で随意に置換され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１６）であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲ１５ａは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であり、ここで前記Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ１５ａより選択される１以上の基で置換され；
それぞれのｍは、０、１、および２より独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２７】
さらなる側面において提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１６）であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲ１５ａは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であり、ここで前記Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ１５ａより選択される１以上の基で置換され；
それぞれのｍは、０、１、および２より独立して選択され；そして
それぞれのｔは、０、１、２、および３より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２８】
なお別の側面において提供されるのは、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１６）であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
それぞれのＲ１５ａは、同じでも異なってもよく、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルより独立して選択され；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であり、ここで前記Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ１５ａより選択される１以上の基で置換され；
それぞれのｍは、０、１、および２より独立して選択され；そして
それぞれのｔは、１および２より独立して選択される］の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２９】
なお別の側面において提供されるのは：
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，４−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンジルオキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−フェノキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３０】
本明細書においてさらに提供されるのは：
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンジルオキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−フェノキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３１】
なおさらなる側面において提供されるのは：
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド；および
３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３２】
さらなる側面において提供されるのは、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量と医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物である。
【００３３】
さらに提供されるのは、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物のＨＩＶ阻害量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ＨＩＶ複製を前記哺乳動物において阻害する方法である。
【００３４】
本明細書にまた提供されるのは、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物のＨＩＶ阻害量と細胞を接触させることを含んでなる、ＨＩＶ複製を前記細胞において阻害する方法である。
【００３５】
なおさらに提供されるのは、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物のＨＩＶインテグラーゼ阻害量とＨＩＶインテグラーゼ酵素を接触させることを含んでなる、前記インテグラーゼ酵素活性を阻害する方法である。
【００３６】
本発明のなお別の側面において提供されるのは、後天性免疫不全症候群を哺乳動物において治療する方法であり、該方法は、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００３７】
さらに提供されるのは、ＨＩＶ複製を哺乳動物において阻害する方法であり、ここで前記ＨＩＶは少なくとも１つのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤へ抵抗し、前記方法は、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００３８】
本明細書にまた提供されるのは、ＨＩＶ複製を哺乳動物において阻害する方法であり、ここで前記ＨＩＶは少なくとも１つのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤へ抵抗し、前記方法は、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００３９】
本明細書にさらに提供されるのは、ＨＩＶ複製を哺乳動物において阻害する方法であり、該方法は、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量と、少なくとも１つの他の抗ＨＩＶ剤を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００４０】
本明細書にまた提供されるのは、ＨＩＶで感染した哺乳動物においてＨＩＶウイルス負荷を低下させる方法であり、該方法は、本明細書の化合物のいずれかの少なくとも１つ、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００４１】
さらに提供されるのは、本明細書の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはＡＩＤＳ関連合併症の哺乳動物における治療のための医薬品の製造における使用である。
【００４２】
本明細書にまた提供されるのは、ＨＩＶおよびＨＣＶ感染症を同時被感染した哺乳動物において治療する方法であり、該方法は、式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を少なくとも１つの抗ＨＣＶ剤と組み合わせて投与することを含んでなる。
【００４３】
本明細書に使用するように、用語「含んでなる」および「含まれる」は、そのオープンで、非限定的な意味で使用する。
本明細書に使用するように、用語「ＨＩＶ」は、ヒト免疫不全ウイルスを意味する。本明細書に使用する用語「ＨＩＶインテグラーゼ」は、ヒト免疫不全ウイルスインテグラーゼ酵素を意味する。
【００４４】
本明細書に使用する用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、直鎖または分岐鎖の部分を有して、１〜８の炭素原子を含有する、飽和の一価炭化水素基を意味する。そのような基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００４５】
用語「Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル」は、１〜８の炭素原子が含まれ、その１以上の原子がＳ、Ｏ、およびＮより選択されるヘテロ原子である、全部で２〜１２の原子を鎖中に有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。但し、前記鎖は、２つの隣接Ｏ原子も、２つの隣接Ｓ原子も含有し得ず、そして但し、どのヘテロ原子も、式（Ｉ）の化合物中のＲ３位置で５員環へ直接付き得ず、式（ＩＩ）の化合物中のＲ１４位置で５員環へ直接付き得ず、そして本発明の他のあらゆる化合物中の５員環へ直接付き得ない。前記鎖中のＳ原子は、１または２の酸素原子で随意に酸化されて、それぞれスルフィドおよびスルホンを提供してよい。さらに、本発明の化合物中のＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基は、どの炭素またはヘテロ原子でもオキソ基を含有して、安定な化合物をもたらしてよいが、但し、どのカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基も、式（Ｉ）の化合物中のＲ３位置で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン核へ直接付き得ず、式（ＩＩ）の化合物中のＲ１４位置で１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン核へ直接付き得ず、そして本発明の他のあらゆる化合物中の核の５員環へ直接付き得ない。例示のＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基には、限定されないが、アルコール、アルキルエーテル、一級、二級、および三級アルキルアミン、アミド、ケトン、エステル、アルキルスルフィド、およびアルキルスルホンが含まれる。
【００４６】
本明細書に使用する用語「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜８の炭素を含んでなるアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素二重結合は、安定な化合物をもたらす、２〜８の炭素鎖に沿ったどの場所にあってもよい。このような基には、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体の両方が含まれる。そのような基の例には、限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、およびペンテニルが含まれる。本明細書に使用する用語「アリル」は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。
【００４７】
本明細書に使用するように、用語「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、２〜８の炭素原子を含んでなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素三重結合は、安定な化合物をもたらす、２〜８の炭素鎖に沿ったどの場所にあってもよい。そのような基の例には、限定されないが、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、および３−ヘキシンが含まれる。
【００４８】
用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」は、全部で３〜８の炭素環原子を有する、飽和、単環系、縮合、またはスピロ、または多環系の環構造を意味する。そのような基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが含まれる。
【００４９】
本明細書に使用する用語「Ｃ６−Ｃ１４アリール」は、６〜１４の炭素原子を含有する芳香族炭化水素より誘導される基を意味する。そのような基の例には、限定されないが、フェニルまたはナフチルが含まれる。本明細書に使用する用語「Ｐｈ」および「フェニル」は、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。本明細書に使用する用語「ベンジル」は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【００５０】
本明細書に使用する用語「Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール」は、その環中に全部で５〜１０の原子を有して、２〜９の炭素原子とＯ、ＳおよびＮよりそれぞれ独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する芳香族の複素環式基を意味する（但し、前記基の環は、２つの隣接Ｏ原子も２つの隣接Ｓ原子も含有しない）。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。芳香族の複素環式基の例には、限定されないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが含まれる。Ｃ２−Ｃ９ヘテロアリール基は、そのようなことが可能であるところでは、Ｃ付加でもＮ付加でもよい。例えば、ピロールより誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ付加）でもピロール−３−イル（Ｃ付加）でもよい。さらに、イミダゾールより誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ付加）でもイミダゾール−３−イル（Ｃ付加）でもよい。
【００５１】
本明細書に使用する用語「Ｃ２−Ｃ９シクリル」は、その環系中に全部で３〜１０の原子を有して、２〜９の炭素原子とＯ、ＳおよびＮよりそれぞれ独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する、非芳香族の単環系、二環系、三環系、四環系、またはスピロ環系の基を意味する（但し、前記基の環は、２つの隣接Ｏ原子も２つの隣接Ｓ原子も含有しない）。さらに、そのようなＣ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル基は、安定な化合物をもたらす、どの利用可能な原子にオキソ基を含有してもよい。例えば、そのような基は、利用可能な炭素または窒素原子にオキソ原子を含有してよい。そのような基は、化学的に実現可能であれば、１より多いオキソ置換基を含有してよい。さらに、そのようなＣ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル基がイオウ原子を含有するとき、前記イオウ原子は、１または２の酸素原子で酸化されてスルホキシドまたはスルホンの一方をもたらす場合があると理解されたい。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンより誘導される）である。５員複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員複素環式基の例はキノリニルである。そのようなＣ２−Ｃ９シクロヘテロアルキル基のさらなる例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルが含まれる。
【００５２】
本明細書に使用する用語「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ」は、Ｏ−アルキル基を意味し、ここで前記アルキル基は、１〜８の炭素原子を含有して、直鎖、分岐鎖、または環系である。そのような基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが含まれる。
【００５３】
本明細書に使用する用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「置換（された）」は、特定の基または部分が１以上の置換基を担うことを意味する。用語「未置換」は、特定の基が置換基を担わないことを意味する。用語「随意に置換される」は、特定の基が未置換であるかまたは１以上の置換基により置換されることを意味する。本発明の化合物において、ある基が「未置換」であると言われるかまたは、該化合物中のすべての原子の結合価を満たすよりも少ない基で「置換」されるとき、そのような基に残る結合価は、水素によって満たされていると理解されたい。例えば、本明細書で「フェニル」とも呼ばれるＣ６アリール基が１つの追加の置換基で置換されるならば、当業者は、そのような基が４つのオープン位置をＣ６アリール環の炭素原子に残すと理解されよう（６つの開始位置があって、本発明の化合物の残りが結合する１つを引き、追加の置換基を引いて、４つが残る）。そのような場合、残る４つの炭素原子は、１つの水素原子へそれぞれ結合して、その結合価を満たす。同様に、本化合物中のＣ６アリール基が「二置換」されていると言われるならば、当業者は、このＣ６アリールには未置換である３つの炭素原子があることを意味すると理解されよう。これら３つの未置換炭素原子は、それぞれ１つの水素原子へ結合して、その結合価を満たす。
【００５４】
本明細書に使用する用語「溶媒和物」は、そのような化合物の生物学的有効性を保持する、本発明の化合物の医薬的に許容される溶媒和型を意味する。溶媒和物の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの混合物と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。本発明では、水和物のように、１つの溶媒分子が本発明の化合物の１つの分子と会合可能であると特に考慮される。さらに、本発明では、二水和物のように、１より多い溶媒分子が本発明の化合物の１つの分子と会合可能であると特に考慮される。追加的に、本発明では、ヘミ水和物のように、１未満の溶媒分子が本発明の化合物の１つの分子と会合可能であると特に考慮される。さらに、本発明の溶媒和物は、該化合物の非水和型の生物学的有効性を保持する、本発明の化合物の溶媒和物として考慮される。
【００５５】
本明細書に使用する用語「医薬的に許容される塩」は、特定の誘導体の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持して、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない、本発明の化合物の塩を意味する。
【００５６】
本明細書に使用する用語「医薬的に許容される製剤」は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物と、本発明の化合物と適合可能であってそのレシピエントへは有害ではない、担体、希釈剤、および／または賦形剤の組合せを意味する。医薬製剤は、当業者に知られた手順によって調製してもよい。例えば，本発明の化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体とともに製剤化して、錠剤、カプセル剤、等へ成型してもよい。そのような製剤に適している賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下が含まれる：デンプン、糖、マンニトール、およびシリカ誘導体のような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースや他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンのような結合剤；グリセロールのような保湿剤；ポビドン、ナトリウムデンプングリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物のような再吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアレートのような界面活性剤；カオリンおよびベントナイトのような吸着担体；並びに、タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチレングリコールのような滑沢剤。最終の医薬剤形は、使用する賦形剤の種類に依存して、丸剤、錠剤、散剤、甘味入り錠剤、サシェ剤、カシェ剤、または無菌包装散剤、等であってよい。追加的に、本発明の医薬的に許容される製剤は、１より多い有効成分を含有可能であることが特に考慮される。例えば、そのような製剤は、本発明による１より多い化合物を含有してもよい。あるいは、そのような製剤は、本発明の１以上の化合物と１以上の追加の抗ＨＩＶ剤を含有してもよい。
【００５７】
用語「ＨＩＶ複製を阻害すること」は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）複製を細胞において阻害することを意味する。そのような細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで存在しても、ヒトのような哺乳動物におけるように、ｉｎ  ｖｉｖｏで存在してもよい。そのような阻害は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を哺乳動物中のような細胞へＨＩＶ阻害量で投与することによって達成してもよい。哺乳動物中のような細胞におけるＨＩＶ複製の阻害の定量は、当業者に知られた方法を使用して測定してもよい。例えば、本発明の化合物のある量を哺乳動物へ単独で投与しても、医薬的に許容される製剤の一部として投与してもよい。次いで、血液試料をこの哺乳動物より回収して、当業者に知られた方法を使用して、試料中のＨＩＶウイルスを定量することができる。本発明の化合物の投与前の血液に見出される量と比べて、試料中のＨＩＶウイルスの量が低下すれば、ＨＩＶウイルスの哺乳動物における複製の阻害を表す。本発明の化合物の、哺乳動物中のような細胞への投与は、単回用量または連続用量の形式であってよい。１回より多い用量の場合、該用量は、１日で投与しても、１より多い日数にわたり投与してもよい。
【００５８】
「ＨＩＶ阻害剤」は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を意味する。
本明細書に使用する用語「抗ＨＩＶ剤」は、哺乳動物中の細胞のような細胞においてＨＩＶの複製を阻害することの可能な化合物または化合物の組合せを意味する。そのような化合物は、当業者に知られたどの機序によってＨＩＶの複製を阻害してもよい。
【００５９】
本明細書に使用する用語「ヒト免疫不全ウイルス阻害量」および「ＨＩＶ阻害量」は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を哺乳動物におけるようなｉｎ  ｖｉｖｏで、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害するのに必要とされる、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の量を意味する。そのような阻害を引き起こすのに必要とされるそのような化合物の量は、本明細書に記載される方法と当業者に知られた方法を使用して、無用な実験なしに決定可能である。
【００６０】
本明細書に使用する用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素活性を阻害すること」は、本発明の化合物と該酵素を接触させることによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは、ヒトのような哺乳動物中のようなｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかでＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性または機能を減少させることを意味する。
【００６１】
本明細書に使用する用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害量」は、哺乳動物におけるようなｉｎ  ｖｉｖｏで、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかでＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を減少させるのに必要とされる、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の量を意味する。そのような阻害は、本発明の化合物がＨＩＶインテグラーゼ酵素へ直接結合することによって起こり得る。さらに、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性は、該酵素と本発明の化合物の間のそのような直接の結合が起こらないときでも、該化合物の存在下で減少する場合がある。さらに、そのような阻害は、競合的、非競合的、または不競合的であってよい。そのような阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ系、または両方の組合せを使用して、当業者に知られた方法を使用して決定してもよい。
【００６２】
本明細書に使用する用語「治療有効量」は、そのような治療の必要な哺乳動物へ投与されるとき、本明細書に定義されるように、治療に影響を及ぼすのに十分である、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の量を意味する。従って、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性により仲介される疾患状態が抑制または緩和されるように、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を変調させるかまたは阻害するのに十分な量である。
【００６３】
用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、ＨＩＶインテグラーゼ仲介性の疾患または状態の哺乳動物、特にヒトにおけるあらゆる治療を意味して、（ｉ）治療が病理状態への予防的治療を構成するように、該状態への素因があり得る被検者において疾患または状態が起こることを防ぐこと；（ｉｉ）疾患または状態を変調させるかまたは阻害すること、即ち、その進展を止めること；（ｉｉｉ）疾患または状態を緩和すること、即ち、疾患または状態の退縮を引き起こすこと；または（ｉｖ）疾患または状態、または該疾患または状態より生じる症状を緩和すること、および／または軽減すること（例えば、根底の疾患または状態に対処することなく炎症応答を緩和すること）が含まれる。
【００６４】
本明細書に使用する用語「抵抗性」、「抵抗」および「抵抗性ＨＩＶ」は、特別な薬剤への感受性の低下をＨＩＶウイルスが示すことを意味する。特別な抗ＨＩＶ剤または薬剤の組合せに対して抵抗性であるＨＩＶで感染された哺乳動物は、通常、その単数または複数の薬剤の継続投与にかかわらず、ＨＩＶウイルス負荷の増加を顕現する。抵抗性は、遺伝型（ＨＩＶ遺伝子構成において突然変異が起きたことを意味する）であっても、表現型（抗ＨＩＶ剤またはそのような薬剤の組合せの存在下にＨＩＶウイルスの実験培養物を成功裡に増殖させることによって抵抗性が発見されることを意味する）であってもよい。
【００６５】
本明細書に使用する用語「プロテアーゼ阻害剤」および「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」は、長鎖のウイルスタンパク質を、ウイルスコアを構成する別々のタンパク質へ切断することに責任があるＨＩＶプロテアーゼ酵素の適切な機能に干渉する化合物または化合物の組合せを意味する。
【００６６】
本明細書に使用する用語「逆転写酵素阻害剤」および「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」は、単鎖ＨＩＶウイルスＲＮＡをＨＩＶウイルスＤＮＡへ変換することに責任があるＨＩＶ逆転写酵素の適切な機能に干渉する化合物または化合物の組合せを意味する。
【００６７】
本明細書に使用する用語「融合阻害剤」および「ＨＩＶ融合阻害剤」は、ＣＤ４細胞の表面上のｇｐ４１エンヴェロープタンパク質へ結合して、それにより該ウイルスが該細胞と融合するのに必要な構造変化を妨げる化合物または化合物の組合せを意味する。
【００６８】
本明細書に使用する用語「インテグラーゼ阻害剤」および「ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤」は、ＨＩＶの遺伝子を宿主細胞のＤＮＡへ挿入することに責任があるＨＩＶインテグラーゼ酵素の適切な機能に干渉する化合物または化合物の組合せを意味する。
【００６９】
本明細書に使用する用語「ＣＣＲ５アンタゴニスト」は、ある細胞種のＨＩＶによる感染を、ＣＣＲ５共受容体活性の撹乱を介して妨げる化合物または化合物の組合せを意味する。
【００７０】
本明細書に使用する用語「ウイルス負荷」および「ＨＩＶウイルス負荷」は、ヒトのような哺乳動物の循環血液中のＨＩＶの量を意味する。哺乳動物の血液中のＨＩＶウイルスの量は、当業者に知られた方法を使用して、血液中のＨＩＶ  ＲＮＡの量を測定することによって定量してもよい。
【００７１】
本明細書に使用する用語「ＨＣＶ」は、Ｃ型肝炎ウイルスを意味する。
本明細書に使用する用語「ＨＣＶ被感染哺乳動物」は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染して、そのさらなる進行を予防するための治療またはＨＣＶ関連性の状態または病気の治癒を必要とする、ヒトのような哺乳動物を意味する。そのような治療は、抗ＨＣＶ活性を有する２以上の化合物の組合せまたはそれらを含有する医薬的に許容される製剤の治療有効量の該哺乳動物への投与の形式をとってよい。
【００７２】
「ＨＣＶ阻害剤」または「抗ＨＣＶ活性を有する薬剤」は、細胞培養におけるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはヒトのような哺乳動物におけるようなｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかでＣ型肝炎ウイルスの増殖を阻害することが可能な化合物を意味する。具体的には、用語「薬剤」には、分子量が約５００未満のいわゆる「低分子」、並びに分子量が５００より大きい、インターフェロンのような治療用タンパク質のような、より大きな分子が含まれることを意味すると特に考慮される。ＨＣＶウイルスの複製をどのような機序であれ阻害可能であるすべてのそのような化合物が、本発明の範囲内に含まれることになる。
【００７３】
本明細書に使用する用語「標的」は、細胞培養におけるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはヒトのような哺乳動物におけるようなｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかでＨＣＶウイルスが正常な形式で複製するために必要とされるあらゆるＣ型肝炎ウイルス特異的なタンパク質または生活環イベントを意味する。そのような「標的」には、限定されないが、ＨＣＶメタロプロテアーゼ酵素、ＨＣＶセリンプロテアーゼ酵素、ＨＣＶポリメラーゼ酵素、ＨＣＶヘリカーゼ酵素、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＨＣＶエントリーイベント、ＨＣＶアセンブリーイベント、およびＨＣＶ出現イベントが含まれる。      
【００７４】
本明細書に使用する用語「ＨＣＶメタロプロテアーゼ」は、ＨＣＶポリタンパク質のＮＳ２／３連結部でのｃｉｓ切断に責任がある非構造タンパク質（ＮＳ２／３）を意味する。例えば、Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｍ．，Ｓｔａｃｋ，Ｊ．Ｈ．，Ｄａｒｋｅ，Ｐ．Ｌ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｗ．，Ｔｅｒｚｏ，Ｊ．，Ｉｎｇｌｅｓｅ，Ｊ．，Ｓｔｒｕｌｏｖｉｃｉ，Ｂ．，Ｋｕｏ，Ｌ．Ｃ．，Ｐｏｌｌｏｃｋ，Ｂ．Ａ．「ＨＣＶ  ＮＳ２／３  ｃｉｓ切断プロテアーゼ活性の阻害剤の発見のための共同研究スクリーニングプログラム（Ａ  ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＨＣＶ  ＮＳ２／３  ｃｉｓ−ｃｌｅａｖｉｎｇ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」，Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ．，７，１４９−１５４，２００２；およびＰｉｅｒｏｎｉ，Ｌ．，Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ，Ｅ．，Ｆｉｐａｌｄｉｎｉ，Ｃ．，Ｐａｃｉｎｉ，Ｌ．，Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ，Ｇ．，Ｌａ  Ｍｏｎｉｃａ，Ｎ．，「Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ２−３プロテアーゼのｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＳ２−３  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）」Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．，７１，６３７３−６３８０，１９９７を参照のこと。
【００７５】
本明細書に使用する、用語「ＨＣＶセリンプロテアーゼ」は、宿主細胞に残存するＨＣＶ  ＮＳタンパク質の切断に責任がある、ＮＳ３プロテアーゼとも呼ばれるＨＣＶ−特異的なタンパク質である。例えば、Ｌａｍａｒｒｅ，Ｄ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｃ．，Ｂａｉｌｅｙ，Ｍ．，Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｐ．，Ｂｏｌｇｅｒ，Ｇ．，Ｂｏｎｎｅａｕ，Ｐ．，Ｂｏｓ，Ｍ．，Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｃａｒｔｉｅｒ，Ｍ．，Ｃｏｒｄｉｎｇｌｅｙ，Ｍ．Ｇ．，Ｆａｕｃｈｅｒ，Ａ．Ｍ．，Ｇｏｕｄｒｅａｕ，Ｎ．，Ｋａｗａｉ，Ｓ．Ｈ．，Ｋｕｋｏｌｊ，Ｇ．，Ｌａｇａｃｅ，Ｌ．，ＬａＰｌａｎｔｅ，Ｓ．Ｒ．，Ｎａｒｊｅｓ，Ｈ．，Ｐｏｕｐａｒｔ，Ｍ．Ａ．Ｒａｎｃｏｕｒｔ，Ｊ．，Ｓｅｎｔｊｅｎｓ，Ｒ．Ｅ．，Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｒ．，Ｓｉｍｏｎｅａｕ，Ｂ．，Ｓｔｅｉｎｍａｎｎ，Ｇ．，Ｔｈｉｂｅａｕｌｔ，Ｄ．，Ｔｓａｎｔｒｉｚｏｓ，ＹＳ．，Ｗｅｌｄｏｎ，Ｓ．Ｍ．，Ｙｏｎｇ，Ｃ．Ｌ．，Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ，Ｍ．，「Ｃ型肝炎ウイルスに感染したヒトにおいて抗ウイルス効果を有するＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Ａｎ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ  ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）」Ｎａｔｕｒｅ，４２６，１８６−１８９，２００３；Ｔｏｍｅｉ，Ｌ．，Ｆａｉｌｌａ，Ｃ．，Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ，Ｅ．，Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｒ．，Ｌａ  Ｍｏｎｉｃａ，Ｎ．，「ＮＳ３は、Ｃ型肝炎ウイルスポリタンパク質のプロセシングに必要とされるセリンプロテアーゼである（ＮＳ３  ｉｓ  ａ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ）」Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．，６７，４０１７−４０２６，１９９３；Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｒ．，Ｔｏｍｅｉ，Ｌ．，Ａｌｔａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｓｕｍｍａ，Ｖ．，Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ，Ｇ．，「Ｃ型肝炎ウイルス療法の新時代へのアプローチ：ＮＳ３−４ＡセリンプロテアーゼおよびＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存型ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤（Ａｐｐｒｏａｃｈｉｎｇ  ａ  ｎｅｗ  ｅｒａ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＳ３−４Ａ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）」Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，５８，１−１６，２００３を参照のこと。
【００７６】
用語「ＨＣＶポリメラーゼ」は、ＮＳ５Ｂタンパク質とも呼ばれる、ＨＣＶ特異的なタンパク質を意味して、宿主細胞におけるＨＣＶ  ＲＮＡの合成に責任があるＲＮＡ依存型ＲＮＡポリメラーゼである。例えば、Ｄｈａｎａｋ，Ｄ．，Ｄｕｆｆｙ，Ｋ．Ｊ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｖ．Ｋ．，Ｌｉｎ−Ｇｏｅｒｋｅ，Ｊ．，Ｄａｒｃｙ，Ｍ．，Ｓｈａｗ，Ａ．Ｎ．，Ｇｕ，Ｂ．，Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｃ．，Ｇａｔｅｓ，Ａ．Ｔ．，Ｎｏｎｎｅｍａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｒ．，Ｅａｒｎｓｈａｗ，Ｄ．Ｌ．，Ｃａｓｐｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｋａｕｒａ，Ａ．，Ｂａｋｅｒ，Ａ．，Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，Ｃ．，Ｇｕｔｓｈａｌｌ，Ｌ．Ｌ．，Ｍａｌｅｙ，Ｄ．，ＤｅｌＶｅｃｃｈｉｏ，Ａ．，Ｍａｃａｒｒｏｎ，Ｒ．，Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｇ．Ａ，Ａｌｎｏａｈ，Ｚ．，Ｃｈｅｎｇ，Ｈ．Ｙ．，Ｃｈａｎ，Ｇ．，Ｋｈａｎｄｅｋａｒ，Ｓ．，Ｋｅｅｎａｎ，Ｒ．Ｍ．，Ｓａｒｉｓｋｙ，Ｒ．Ｔ．，「Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存型ＲＮＡポリメラーゼの複素環式阻害剤の同定と生物学的な特性決定（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）」Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７７，３８３２２−３８３２７，２００２、ＤｅＦｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｒ．，Ｔｏｍｅｉ，Ｌ．，Ａｌｔａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｓｕｍｍａ，Ｖ．Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ，Ｇ．，「Ｃ型肝炎ウイルス療法の新時代へのアプローチ：ＮＳ３−４ＡセリンプロテアーゼおよびＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存型ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤（Ａｐｐｒｏａｃｈｉｎｇ  ａ  ｎｅｗ  ｅｒａ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＳ３−４Ａ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）」Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，５８，１−１６，２００３を参照のこと。
【００７７】
本明細書に使用するように、用語「ＨＣＶヘリカーゼ」は、ＮＳ３ヘリカーゼドメインとも呼ばれる、ＨＣＶ特異的なタンパク質を意味して、宿主細胞におけるＨＣＶ  ＲＮＡ複製の間のＲＮＡ巻戻しに責任がある。例えば、Ｋｗｏｎｇ  ＡＤ，Ｋｉｍ  ＪＬ，Ｌｉｎ  Ｃ．，「Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３ヘリカーゼの構造および機能（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｈｅｌｉｃａｓｅ）」Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４２，１７１−１９６，２０００；Ｙａｏ，Ｎ．，Ｗｅｂｅｒ，ＰＣ．，「ヘリカーゼ、Ｃ型肝炎ウイルスの新規阻害剤の標的（Ｈｅｌｉｃａｓｅ，ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）」Ａｎｔｉｖｉｒ  Ｔｈｅｒ．，３（Ｓ３），９３−９７，１９９８を参照のこと。
【００７８】
用語「ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質」は、その機能が現行では不明であるＨＣＶ特異的なタンパク質を意味する。Ｈｕｇｌｅ，Ｔ．，Ｆｅｈｒｍａｎｎ，Ｆ．，Ｂｉｅｃｋ，Ｅ．，Ｋｏｈａｒａ，Ｍ．，Ｋｒａｕｓｓｌｉｃｈ，Ｈ．Ｇ．，Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．，Ｂｌｕｍ，Ｈ．Ｅ．，Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．，「Ｃ型肝炎ウイルスの非構造タンパク質、４Ｂは、不可欠な小胞体の膜タンパク質である（Ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ４Ｂ  ｉｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ」Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２８４，７０−８１，２００１。
【００７９】
用語「ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ  タンパク質」は、その機能が現行では不明であるが、インターフェロン応答性に関連していると仮定されているＨＣＶ特異的なタンパク質を意味する。例えば、ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ２００４０１４３１３；Ｔａｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｋａｔｚｅ，Ｍ．Ｇ．，「Ｃ型肝炎ウイルスはいかにしてインターフェロン応答を妨げるのか：ＮＳ５Ａはまだ審議外にある（Ｈｏｗ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｓ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ｔｈｅ  ｊｕｒｙ  ｉｓ  ｓｔｉｌｌ  ｏｕｔ  ｏｎ  ＮＳ５Ａ」Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２８４，１−１２，２００１を参照のこと。
【００８０】
用語「ＨＣＶエントリー」は、宿主細胞におけるＨＣＶ複製の間に起こる一連のプロセスを意味する。宿主細胞へのＨＣＶエントリーに含まれる工程には、限定されないが、エンベロープ−受容体結合、膜融合、および宿主細胞へのウイルス侵入が含まれる。本明細書に記載の方法および組成物は、これらのプロセスのいずれかの正常な機能を阻害するかまたは他のやり方で妨げることによって機能可能であると特に考慮される。
【００８１】
「ＨＣＶアセンブリー」は、ＨＣＶウイルス粒子の宿主細胞における形成のプロセスを意味する。本明細書に記載の方法および組成物は、これらのプロセスのいずれかの正常な機能を阻害するかまたは他のやり方で妨げることによって機能可能であると特に考慮される。
【００８２】
「ＨＣＶ出現」は、ウイルスの出芽と被感染宿主細胞からの放出のプロセスを意味する。本明細書に記載の方法および組成物は、これらのプロセスのいずれかの正常な機能を阻害するかまたは他のやり方で妨げることによって機能可能であると特に考慮される。
【００８３】
本明細書に使用する用語「ＨＣＶ  ＩＲＥＳ」は、ＨＣＶタンパク質の翻訳に必要とされる内部リボソームエントリー部位を意味する。例えば、Ｈａｎｅｃａｋ，Ｒ．，Ｂｒｏｗｎ−Ｄｒｉｖｅｒ，Ｖ．，Ｆｏｘ，Ｍ．Ｃ．，Ａｚａｄ，Ｒ．Ｆ．，Ｆｕｒｕｓａｋｏ，Ｓ．，Ｎｏｚａｋｉ，Ｃ．，Ｆｏｒｄ，Ｃ．，Ｓａｓｍｏｒ，Ｈ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｐ．，「形質転換された肝細胞におけるＣ型肝炎ウイルス遺伝子発現のアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害（Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ」Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７０，５２０３−５２１２，１９９６；Ｊｕｂｉｎ，Ｒ．，「Ｃ型肝炎ウイルス翻訳に標的指向すること：それが始まるところでＨＣＶを止める（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ：ｓｔｏｐｐｉｎｇ  ＨＣＶ  ｗｈｅｒｅ  ｉｔ  ｓｔａｒｔｓ）」Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，４，１６２−１６７，２００３を参照のこと。
【００８４】
用語「インターフェロン」は、通常、宿主細胞の感染の結果として産生されて、ウイルスのＲＮＡおよびタンパク質の合成を選択的に阻害する抗ウイルスタンパク質をコードする細胞遺伝子の転写を誘導することによってウイルス非特異的であるが宿主特異的な抗ウイルス活性を明示する、糖タンパク質のファミリーのいずれも意味する。
【００８５】
用語「リバビリン」は、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドまたは１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドとしても知られて、ケミカルアブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）登録番号［３６７９１−０４−５］を有する化合物を意味する。
【００８６】
用語「シルプレビル」は、化学名：（２Ｒ，６Ｓ，１２Ｚ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−［［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［７−メトキシ−２−［２−［（１−メチルエチル）アミノ］チアゾール−４−イル］キノリン−４−イル］オキシ］−５，１６−ジオキソ−１，２，３，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ−テトラデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ（５Ｈ）−カルボン酸とケミカルアブストラクト登録番号［３００８３２−８４−２］を有する化合物を意味する。
【００８７】
本明細書に使用する用語「ＨＣＶおよびＨＩＶで同時感染された哺乳動物」は、Ｃ型肝炎ウイルスとヒト免疫不全ウイルスの両方での同時の感染に罹患して、ＨＣＶ関連性の状態または病気、またはＨＩＶ関連性の状態または病気、またはＨＣＶとＨＩＶの両方での感染に関連した状態または病気のさらなる進行を予防するための治療を必要とする、ヒトのような哺乳動物を意味する。
【００８８】
用語「Ｃ型肝炎ウイルスを阻害すること」、「Ｃ型肝炎ウイルス複製を阻害すること」および「抗ＨＣＶ活性」は、細胞培養におけるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはヒトのような哺乳動物におけるようなｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで、現行で理解されていてもいなくても、あらゆる機序によりそのような阻害に影響を及ぼすことが可能な薬剤のＨＣＶ複製阻害量とＣ型肝炎ウイルスを接触させることによってＣ型肝炎ウイルス複製を阻害することを意味する。そのような阻害は、細胞培養におけるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えば、ＨＣＶ被感染細胞またはＨＣＶポリメラーゼ酵素のような、ＨＣＶウイルスに由来する精製タンパク質またはその誘導体と上記薬剤または薬剤の組合せを接触させることによって起こる場合がある。あるいは、そのような阻害は、ヒトのような哺乳動物におけるようなｉｎ  ｖｉｖｏで、本発明による薬剤のＣ型肝炎ウイルス阻害量を該哺乳動物へ投与することによって起きてもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはヒトのような哺乳動物におけるようなｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかでＨＣＶウイルスの複製を阻害するのに必要である、本発明による特別な抗ＨＣＶ剤の量は、当業者に知られた方法を使用して決定してもよい。例えば、本発明による薬剤または薬剤の組合せの量は、単独でも、医薬的に許容される製剤の一部としても哺乳動物へ投与可能である。次いで、血液試料を哺乳動物より吸引して、当業者に知られた方法を使用して、試料中のＣ型肝炎ウイルスの量を定量してもよい。試料中のＣ型肝炎ウイルスの量が本発明による薬剤または薬剤の組合せの投与前の血液中に見出される量に比べて低下すれば、Ｃ型肝炎ウイルスの哺乳動物における複製の阻害を表すことになろう。本発明による薬剤または薬剤の組合せの哺乳動物への投与は、単回用量の形式であっても、連日に及ぶ一連の用量であってもよい。さらに、本発明による２以上の薬剤を組み合わせて使用するならば、それらは、同じ製剤の一部として投与しても、別々の製剤において投与してもよい。別々の製剤において投与する場合、それらは、同時に投与しても、その間の適正な時間量とともに連続的に投与してもよい。
【００８９】
本明細書に使用する用語「ＨＣＶ阻害量」は、ヒトのような哺乳動物へ投与するときにＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書に使用する用語「ＨＣＶポリメラーゼ阻害量」は、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ酵素と接触して置かれるときに該酵素の機能を阻害するのに十分である、本発明の組成物の量を意味する。
【００９０】
本明細書に使用する用語「同時投与」または「同時に投与すること」は、本発明による第一の薬剤と第二の薬剤の組合せの投与を意味する。そのような同時投与は、第一の薬剤と第二の薬剤が同じ組成物の一部であるかまたは同じ単位剤形の一部であるように実施してよい。同時投与には、第一の薬剤と第二の薬剤を別々にであるが、同じ治療方式の一部として投与することも含まれる。この２つの成分は、別々に投与されるならば、必ずしも本質的に同じ時間に投与する必要はないが、そのように望まれるならば、そうしてよい。このように、同時投与には、例えば、第一の薬剤と第二の薬剤を別々の投与法または剤形として、しかし同じ時間に投与することが含まれる。同時投与には、異なる時間に、任意の順序で別々に投与することも含まれる。
【００９１】
用語「本発明の化合物」は、上記化合物のすべて、並びに以下に続く「実施例」中の化合物を意味し、一般的に記載されるもの、または種として記載されるものが含まれる。この用語は、これら化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物も意味する。
【００９２】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素を変調させるかまたは阻害することに有用である。より特別には、本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ活性の変調剤または阻害剤として有用であるので、単独で、または他の既知の抗ウイルス剤との組合せにおいて、ＨＩＶ仲介性の疾患または状態（例、ＡＩＤＳ、およびＡＲＣ）の予防および／または治療に有用である。
【００９３】
当該技術分野で使用する慣例に従って、記号：
【００９４】
【化２】
2008512442.tif 000004
【００９５】
は、本明細書の構造式において、部分または置換基のコアまたは骨格構造への付加点である結合を図示するために使用する。別の慣例に従って、本明細書のいくつかの構造式では、炭素原子とその結合した水素原子を明確には図示しない。例えば、
【００９６】
【化３】
2008512442.tif 000005
【００９７】
は、メチル基を表し、
【００９８】
【化４】
2008512442.tif 000006
【００９９】
は、エチル基を表し、
【０１００】
【化５】
2008512442.tif 000007
【０１０１】
は、シクロペンチル基を表す、等である。
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、その原子または基の空間における配置に関して異なる化合物を意味する。特に、用語「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。本明細書に使用する用語「ラセミ」または「ラセミ混合物」は、特別な化合物のエナンチオマーの１：１混合物を意味する。他方、用語「ジアステレオマー」は、２以上の不斉中心を含み、互いの鏡像ではない１対の立体異性体の間の関係を意味する。
【０１０２】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する場合がある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線：
【０１０３】
【化６】
2008512442.tif 000008
【０１０４】
、実線楔形：
【０１０５】
【化７】
2008512442.tif 000009
【０１０６】
または点線楔形：
【０１０７】
【化８】
2008512442.tif 000010
【０１０８】
を使用して図示可能である。不斉炭素原子からの結合を図示するための実線の使用は、その炭素原子でのすべての可能な立体異性体が含まれることを示すものである。不斉炭素原子からの結合を図示するための実線または点線のいずれかの楔形の使用は、示される立体異性体だけが含まれることを意味することを示すものである。本発明の化合物は、１より多い不斉炭素原子を含有可能であることがあり得る。これらの化合物では、不斉炭素原子からの結合を図示するための実線の使用は、すべての可能な立体異性体が含まれることを示すものである。本発明の化合物における１以上の不斉炭素原子からの結合を図示するための実線の使用と、同じ化合物における他の不斉炭素原子からの結合を図示するための実線または点線楔形の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すものである。
【０１０９】
本発明の方法に使用する誘導体が塩基であれば、所望される塩は、当該技術分野に知られたどの好適な方法によっても製造してよく、塩酸；臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸；等のような無機酸で、または酢酸；マレイン酸；コハク酸；マンデル酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；グルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸；クエン酸または酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸；アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸；安息香酸またはケイ皮酸のような芳香族酸；ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸；等のような有機酸での遊離塩基の処理が含まれる。
【０１１０】
本発明の方法に使用する誘導体が酸であれば、所望される塩は、当該技術分野に知られたどの好適な方法によっても製造してよく、アミン（一級、二級、または三級）；アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；または、類似のもののような無機または有機塩基での遊離酸の処理が含まれる。好適な塩の例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；一級、二級、および三級アミン；および、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような環状アミンより誘導される有機塩；並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムより誘導される無機塩が含まれる。
【０１１１】
「溶媒和物」は、特定化合物の生物学的有効性を保持する、そのような化合物の医薬的に許容される溶媒和型を意味すると企図される。溶媒和物の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの混合物との組合せにおける本発明の化合物が含まれる。
【０１１２】
「医薬的に許容される塩」は、特定の誘導体の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持して、薬理学的に許容されるアニオンを含有し、生物学的にも他の点でも望まれなくはない塩を意味すると企図される。医薬的に許容される塩の例には、限定されないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩のような）、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性亜硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、カルシウムエデト酸塩、カムシラート、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ジヒドロ塩化物、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストラート、エシレート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、一水素リン酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオル酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ（トリチオドド）、および吉草酸塩が含まれる。
【０１１３】
本来塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な異なる塩を形成することが可能である。そのような塩は、動物への投与では医薬的に許容されなければならないが、本発明の化合物を反応混合物より医薬的に許容されない塩としてはじめに単離してから、アルカリ性の試薬での処理により後者を遊離塩基化合物へ単に戻し変換して、引き続き、後者の遊離塩基を医薬的に許容される酸付加塩へ変換することが実務上はしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、メタノールまたはエタノールのような水系の溶媒媒体または好適な有機溶媒において、実質的に等しい量の選択される鉱酸または有機酸でこの塩基性化合物を処理することによって製造してもよい。溶媒の蒸発時に、所望される固形塩が得られる。所望される酸塩は、遊離塩基の有機溶媒中の溶液より、この溶液へ適正な鉱酸または有機酸を加えることによって沈殿させてもよい。
【０１１４】
本来酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することが可能である。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、そして特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩は、いずれも慣用技術によって製造される。本発明の医薬的に許容される塩基性塩を製造するための試薬として使用する化学塩基は、本発明の酸性化合物と無毒の塩基性塩を形成するものである。そのような無毒の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム、等のような薬理学的に許容されるカチオンより誘導されるものが含まれる。これらの塩は、所望される薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で対応の酸性化合物を処理してから、生じる溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって製造してもよい。あるいは、それらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望されるアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合してから、生じる溶液を先と同じやり方で蒸発乾固させることによって製造してもよい。いずれの場合でも、反応の完全性と所望される最終生成物の最大収量を確実にするために、化学量論量の試薬を好ましくは利用する。
【０１１５】
本発明の化合物が塩基であれば、所望される医薬的に許容される塩は、当該技術分野で利用し得るどの好適な方法によっても、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸、または類似物のような有機酸での遊離塩基の処理によって製造してもよい。
【０１１６】
本発明の化合物が酸であれば、所望される医薬的に許容される塩は、どの好適な方法によっても、例えば、アミン（一級、二級、または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、または類似物のような無機または有機塩基での遊離酸の処理によって製造してもよい。好適な塩の例示的な例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、一級、二級、および三級アミン、および、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような環状アミンより誘導される有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムより誘導される無機塩が含まれる。
【０１１７】
固形物である剤の場合、当業者には、本発明の化合物、剤、および塩が異なる結晶または多形の形態で存在可能であり、そのすべてが本発明および特定式の範囲内にあると企図されると理解される。
【０１１８】
本発明の化合物は、以下に記載されるように、当業者に適切であると認識され得るあらゆる医薬形態の医薬組成物へ製剤化可能である。本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量と不活性な医薬的に許容される担体または希釈剤を含む。
【０１１９】
ＨＩＶにより仲介される疾患または状態を治療するかまたは予防するには、本発明の少なくとも１つの化合物（有効成分として）の治療有効量（即ち、治療効果を達成するのに有効な、ＨＩＶインテグラーゼを変調させる（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）、調節する（ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）、または阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）量）を（例えば、活性化合物の最終医薬調製物への加工処理を促進する希釈剤、賦形剤、および助剤より選択可能である）１以上の医薬的に好適な担体と組み合わせることによって製造される好適な製剤において、本発明の医薬組成物を投与する。
【０１２０】
利用する医薬担体は、固体でも液体でもよい。例示の固体担体は、乳糖、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、等である。例示の液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水、等である。同様に、本発明の組成物には、当該技術分野で知られた、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延または時間放出材料を、単独で、またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート、または類似物とともに含めてよい。所望される製剤特性を達成するために、さらなる添加剤または賦形剤を加えてよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、等のようなバイオアベイラビリティエンハンサー、またはＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、またはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）のようなフォーミュレーター（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）を加えてよい。有効成分を光、湿気、および酸化より保護する半固体の担体であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を、例えば、カプセル製剤を製造する場合、加えてよい。
【０１２１】
固体担体を使用するならば、調製物は、錠剤化しても、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル剤に入れても、またはトローチ剤または甘味入り錠剤へ成型してもよい。固体担体の量は変動してよいが、一般には、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用するならば、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルまたはバイアル中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁液剤、または非水系の液体懸濁液剤の形態であってよい。半固体担体を使用するならば、調製物は、硬および軟ゼラチンカプセル製剤の形態であってよい。本発明の組成物は、投与、例えば、非経口または経口の投与の形式に適した単位剤形で製造する。
【０１２２】
安定した水溶性の剤形を得るには、本発明の化合物の医薬的に許容される塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液のような有機または無機酸の水溶液に溶かしてよい。可溶性の塩型が利用可能でなければ、この剤を好適な共溶媒または共溶媒の組合せに溶かしてよい。好適な共溶媒の例には、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン、等が全体量の０〜６０％に及ぶ濃度で含まれる。例示の態様では、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶かして、水で希釈する。本組成物は、有効成分の塩型の、水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液のような適正な水系担体中の溶液剤の形態であってもよい。
【０１２３】
適切な製剤は、選択する投与の経路に依存する。注射では、本発明の化合物の剤を水溶液剤へ（好ましくは、ハンクス溶液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合可能な緩衝液において）製剤化してもよい。経粘膜投与では、透過すべき障壁に適正な透過剤を製剤に使用する。そのような透過剤は、当該技術分野において一般に知られている。
【０１２４】
経口投与では、当該技術分野で知られた医薬的に許容される担体と活性化合物を組み合わせることによって、本化合物を製剤化してもよい。そのような担体は、治療される被検者による経口摂取のために、本発明の化合物が錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、等として製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤を有効成分（剤）と混合して使用して、生じる混合物を随意に粉砕し、（所望されるならば、錠剤または糖剤の芯を得るために、好適な助剤を加えた後で）顆粒の混合物を加工処理して、入手可能である。好適な賦形剤には、糖（乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）、並びに、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような充填剤が含まれる。所望されるならば、架橋連結ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩といった崩壊剤も含めてよい。
【０１２５】
糖剤芯は、好適なコーティング剤とともに提供する。この目的には、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液剤、および好適な有機溶媒、または溶媒混合物を随意に含有する場合がある、濃縮糖溶液剤を使用してもよい。識別のために、または活性剤の異なる組合せを特徴づけるために、この錠剤または糖衣錠コーティング剤へ染料または色素を加えてよい。
【０１２６】
経口的に使用可能である医薬調製物には、ゼラチンより作られるプッシュフィットカプセル剤、並びにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤より作られる密閉軟カプセル剤が含まれる。プッシュフィットカプセル剤は、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、そして随意に安定化剤と混合して有効成分を含有してよい。軟カプセル剤では、脂肪オイル、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような好適な液剤に活性剤を溶解または懸濁させてよい。さらに、安定化剤を加えてよい。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した剤形であるべきである。頬内投与では、組成物は、慣用のやり方で製剤化した錠剤または甘味入り錠剤の形態をとり得る。
【０１２７】
鼻腔内または吸入による投与では、本発明による使用のための化合物は、簡便にも、エアゾールスプレー提示物の形態で、加圧パックまたはネブライザーより、好適な推進剤（例、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガス）の使用によって送達してもよい。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛量を送達するバルブを提供することによって定量してもよい。吸入器または通気器、等における使用のゼラチンのカプセル剤またはカートリッジ剤は、本化合物の粉末ミックスと乳糖またはデンプンのような好適な粉末基剤を含有して、製剤化してもよい。
【０１２８】
本化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与用に製剤化してもよい。注射用の製剤は、単位剤形において（例えば、アンプル剤または多用量容器において）添加する保存剤とともに提示してもよい。この組成物は、油性または水性担体中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤のような形態を取ってよく、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。
【０１２９】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶型の活性化合物の水溶液剤が含まれる。追加的に、活性剤の懸濁液剤は、適正な油性の注射懸濁液剤として調製してもよい。好適な親油性の溶媒または担体には、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性の注射懸濁液剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランのような、懸濁液剤の粘度を高める物質を含有してよい。随意に、懸濁液剤は、好適な安定化剤、または化合物の溶解度を高めて、高濃度溶液剤の調製を可能にする薬剤を含有してもよい。
【０１３０】
あるいは、有効成分は、好適な担体（例、発熱物質を含まない滅菌水）で使用前に復元するための粉末型であってもよい。
上記に記載の製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー調製物として製剤化してもよい。そのような長期作用製剤は、埋込み（例えば、皮下または筋肉内に）によっても、筋肉内注射によって投与してもよい。このように、例えば、本化合物は、好適な高分子または疎水性の材料（例えば、許容されるオイル中の乳剤として）またはイオン交換樹脂とともに、またはほとんど溶けない誘導体として（例えば、ほとんど溶けない塩として）製剤化してもよい。疎水性化合物の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機高分子、および水相を含んでなる共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってよい。ＶＰＤは、３％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで全体容量とする。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈したＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶かし、それ自身は、全身投与時に低毒性をもたらす。共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特性を破綻させることなく好適に変化させてよい。さらに、共溶媒成分の独自性（アイデンティティ）も変化させてよい：例えば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性の非極性界面活性剤を使用してもよく；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させてよく；ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー（例、ポリビニルピロリドン）に置き換えてよく；そしてデキストロースの代わりに他の糖または多糖を用いてよい。
【０１３１】
あるいは、疎水性医薬化合物の他の送達系が利用してもよい。リポソームとエマルジョンは、疎水性薬物の送達運搬体または担体の知られた例である。ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒も利用可能であるが、通常は、ＤＭＳＯの有毒な性質による毒性の増加が犠牲になる。さらに、本化合物は、療法剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスのような、持続放出系を使用して送達してもよい。様々な持続放出材料が確立されて、当業者に知られている。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に依存して、数週から１００日に及ぶまでの間化合物を放出する。療法試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化の追加の戦略が利用してもよい。
【０１３２】
医薬組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでよい。これらの担体および賦形剤は、ほとんど溶けない薬物のバイオアベイラビリティの顕著な改善を提供してもよい。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれる。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、等のような添加剤または賦形剤を使用してもよい。さらに、医薬組成物は、薬物の皮膚上への直接送達用の皮膚パッチ剤へ取り込んでもよい。
【０１３３】
本発明の薬剤の実際の投与量は、使用される特別な薬剤、製剤化される特別な組成物、投与の形式、並びに、治療される特別な部位、宿主、および疾患に従って変動するものである。当業者は、慣用の投与量決定試験を所与の化合物の実験データに照らして使用して、所与の条件のセットに最適の投与量を確定してもよい。経口投与では、一般的に利用する例示の１日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、治療のクールを適正な間隔で繰り返す。
【０１３４】
さらに、本発明の医薬的に許容される製剤は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有してよい。
【０１３５】
追加的に、本発明の医薬的に許容される製剤は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を約０．５（ｗ／ｗ）％〜約９５（ｗ／ｗ）％、または約１（ｗ／ｗ）％〜約９５（ｗ／ｗ）％、または約１（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約５（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約１０（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約１０（ｗ／ｗ）％〜約５０（ｗ／ｗ）％の量で含有してよい。
【０１３６】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、ヒトのような、ＨＩＶでの感染に罹患している哺乳動物へ、単独で、または医薬的に許容される製剤の一部として、１日１回、１日２回、または１日３回投与してもよい。
【０１３７】
当業者は、本発明の化合物に関して、特別な医薬製剤、投与量、およびそのような治療を必要とする哺乳動物への１日につき与える投薬の回数が、いずれも当業者の知識内にある選択物であり、無用な実験なしに決定可能であることを理解されよう。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／（２００４年１０月２９日現在）で利用可能な米国厚生省「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ａｄｕｌｔｓ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ（ＨＩＶ−１被感染の成人および青年における抗レトロウイルス剤の使用についてのガイドライン）」を参照のこと。
【０１３８】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルスでの感染症、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、またはＨＩＶウイルスでの感染に関連している他のあらゆる疾患または状態に罹患している、ヒトのような哺乳動物の治療のための追加薬剤（単数または複数）と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物と組み合わせて使用可能である薬剤には、限定されないが、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤として有用なもの、免疫変調剤として有用な化合物、ＨＩＶウイルスを未知の機序により阻害する化合物、ヘルペスウイルスの治療に有用な化合物、抗感染症薬として有用な化合物、並びに以下に記載されるような他のものが含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物には、限定されないが、１４１Ｗ９４（アンプレナビル）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、ネルフィナビル、サキナビル（インビラーゼ）、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル、ＧＳ−３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ホスアンプレナビルカルシウム（Ｌｅｘｉｖａ）、ＷＯ０３０５３４３５に開示されるベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５が含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な化合物には、限定されないが、アバカビル、ＦＴＣ、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデフォビル・ジピボキシル、β−フルオロ−ｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノホビル、アンドキソビル、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビル、レベルセット（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、β−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エントリシタビン、およびアロブジンが含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤として有用な化合物には、限定されないが、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピリビン）、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、デラビリジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＴＭＣ−１２０、カプラビリン、ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、カラノリド、およびＷＯ０３０６２２３８に開示されるような三環系ピリミジノン誘導体が含まれる。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＣＣＲ５阻害剤として有用な化合物には、限定されないが、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−Ｄ、ＵＫ−４２７８５７、ＰＲＯ−１４０、およびＧＷ−８７３１４０（Ｏｎｏ−４１２８，ＡＫ−６０２）が含まれる。
【０１４３】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物には、限定されないが、ＧＷ−８１０７８１、ＷＯ０３０６２２０４に開示される１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体、ＷＯ０３０４７５６４に開示される化合物、ＷＯ０３０４９６９０に開示される化合物、およびＷＯ０３０３５０７６に開示される５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体が含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶの治療のための融合阻害剤には、限定されないが、エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＡＭＤ−３１００、およびＪＰ２００３１７１３８１に開示される融合三環系化合物が含まれる。
【０１４５】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶの有用な阻害剤である他の化合物には、限定されないが、Ｓｏｌｕｂｌｅ  ＣＤ４、ＴＮＸ−３５５、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６、テノホビルジソプロキシルフマレート、およびＪＰ２００３１１９１３７に開示される化合物が含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である、ＨＩＶ以外のウイルスからの感染の治療または管理に有用な化合物には、限定されないが、アシクロビル、ホミビルセン、ペンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、オキセタノシンＧ、ＡＬ−７２１、シドホビル、サイトメガロウイルス免疫グロブリン、サイトベン、ホミブガンシクロビル（ｆｏｍｉｖｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ファンシクロビル、フォスカルネットナトリウム、Ｉｓｉｓ２９２２、ＫＮＩ−２７２、バラシクロビル、ビラゾールリバビリン、バルガンシクロビル、ＭＥ−６０９、ＰＣＬ−０１６が含まれる。
【０１４７】
免疫変調剤として作用して、本発明の化合物と組み合わせて使用可能である化合物には、限定されないが、ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、α−インターフェロン、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、アセマンナン、ＣＬ２４６，７３８、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、γ−インターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＬ−２、免疫グロブリン（静脈内）、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオールジエチルジチオカルバメート、α−２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ、顆粒球コロニー刺激因子、レミューン（ｒｅｍｕｎｅ）、ｒＣＤ４、組換え可溶性ヒトＣＤ４、インターフェロンα−２、ＳＫ＆Ｆ１０６５２８、可溶性Ｔ４イヒモペニン（ｙｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ツカレゾール（ｔｕｃａｒｅｓｏｌ）、組換えヒトインターフェロンβ、およびインターフェロンαｎ−３が含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である抗感染症薬には、限定されないが、アトバクオン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、プリマキンと一緒のクリンダマイシン、フルコナゾール、パスチル、オルニジル、エフロルニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール−Ｒ５１２１１、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組換えヒトエリスロポエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン、および完全経腸栄養剤が含まれる。
【０１４９】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である抗真菌薬には、限定されないが、アニデュラファンギン、Ｃ３１Ｇ、カスポファンギン、ＤＢ−２８９、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール、およびボリコナゾールが含まれる。
【０１５０】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である他の化合物には、限定されないが、アクマンナン、アンサマイシン、ＬＭ４２７、ＡＲ１７７、ＢＭＳ−２３２６２３、ＢＭＳ−２３４４７５、ＣＩ−１０１２、硫酸クルドラン、硫酸デキストラン、ＳＴＯＣＲＩＮＥ  ＥＬ１０、ヒペリシン、ロブカビル、ノバプレン、ペプチドＴオクタブペプチド配列、ホスホノギ酸三ナトリウム、プロブコール、およびＲＢＣ−ＣＤ４が含まれる。
【０１５１】
さらに、本発明の化合物は、カポシ肉腫のような状態の治療用の抗増殖剤と組み合わせて使用してもよい。そのような薬剤には、限定されないが、メタロマロリックスプロテアーゼの阻害剤、Ａ−００７、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロフギノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット、およびＣＯＬ−３が含まれる。
【０１５２】
追加薬剤（単数または複数）の特別な選択は、限定されないが、治療される哺乳動物の状態、治療される特別な状態または諸状態、本発明の化合物（単数および複数）と追加薬剤（単数または複数）の独自性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、並びに、該哺乳動物を治療するために使用されるあらゆる追加化合物の独自性が含まれる、いくつかの要因に依存する。本発明の化合物（単数または複数）と追加薬剤（単数または複数）の特別な選択は、当業者の知識内にあり、過度の実験なしにすることができる。
【０１５３】
本発明の化合物は、ＨＩＶウイルスでの感染症、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、またはＨＩＶウイルスでの感染に関連した他のあらゆる疾患または状態に罹患している、ヒトのような哺乳動物の治療のために上記の追加薬剤のいずれとも組み合わせて投与してもよい。そのような組合せは、本発明の化合物（単数または複数）が上記に記載の追加薬剤と同じ製剤に存在するようにして哺乳動物へ投与してもよい。あるいは、そのような組合せは、本発明の化合物（単数または複数）が、追加薬剤が見出される製剤とは分離している製剤に存在するようにして、ＨＩＶウイルスでの感染に罹患している哺乳動物へ投与してもよい。本発明の化合物（単数または複数）が、追加薬剤とは別個に投与されるならば、そのような投与は、同時に起きても、その間に適正な時間の間を伴って連続的に起きてもよい。本発明の化合物（単数または複数）を追加薬剤（単数または複数）と同じ製剤に含めるかどうかの選択は、当業者の知識内にある。
【０１５４】
さらに、本発明の化合物は、哺乳動物の本発明の化合物への曝露を高める効果を有する追加薬剤と組み合わせて、ヒトのような哺乳動物へ投与してもよい。本明細書に使用する用語「曝露」は、ある期間にわたり測定されるような、本発明の化合物の哺乳動物の血漿中の濃度に関連する。哺乳動物の特別な化合物への曝露は、本発明の化合物を適切な形態で哺乳動物へ投与すること、予定の時間に血漿試料を回収すること、そして液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー／質量分析法のような適正な分析技術を使用して、本発明の化合物の血漿中の量を測定することによって測定可能である。本発明の化合物の血漿中の量をある時間で定量して、すべての試料からの濃度および時間のデータをプロットして、曲線を得る。この曲線下の面積を計算して、哺乳動物の本化合物への曝露を得る。用語「曝露」、「曲線下面積」および「濃度／時間曲線下面積」は、同じ意味を有すると企図されて、本明細書を通して相互交換可能的に使用可能である。
【０１５５】
哺乳動物の本発明の化合物への曝露を高めるために使用可能である薬剤には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤であり得るものがある。有益に阻害可能であるＣＹＰ４５０のアイソフォームには、限定されないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ３Ａ４が含まれる。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用可能である好適な薬剤には、限定されないが、デラビルジンとリトナビルが含まれる。
【０１５６】
そのような組合せは、本発明の化合物（単数または複数）が上記に記載の追加薬剤と同じ製剤に存在するようにして哺乳動物へ投与してもよい。あるいは、そのような組合せは、本発明の化合物（単数または複数）が、追加薬剤が見出される製剤とは分離している製剤に存在するようにして投与してもよい。本発明の化合物（単数または複数）が、追加薬剤とは別個に投与されるならば、そのような投与は、同時に起きても、その間に適正な時間の間を伴って連続的に起きてもよい。本発明の化合物（単数または複数）を追加薬剤（単数または複数）と同じ製剤に含めるかどうかの選択は、当業者の知識内にある。
【０１５７】
本発明は、ＨＩＶとＨＣＶで同時感染された哺乳動物を治療する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物と抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの追加薬剤を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。本発明によれば有用である、抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの追加薬剤の中には、２−［４−（２−｛２−シクロペンチル−５−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝エチル）−２−フルオロフェニル］−２−メチルプロパンニトリルまたは２−［２−クロロ−４−（２−｛２−シクロペンチル−５−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝エチル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル、またはそのいずれかの医薬的に許容される塩または溶媒和物がある。さらに、抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの追加薬剤には、限定されないが、以下の表Ｉに見出されるものが含まれる。
【０１５８】
表Ｉ
【０１５９】
【表１】
2008512442.tif 000011
【０１６０】
【表２】
2008512442.tif 000012
【０１６１】
【表３】
2008512442.tif 000013
【０１６２】
ウイルスＤＮＡの標的（または宿主）ＤＮＡへのインテグラーゼ仲介性の組込みを測定することにより、インテグラーゼ活性を変調させる（例えば、阻害する）化合物を同定するために、いくつかの異なるアッセイフォーマットが利用可能である。一般に、例えば、所期の酵素との相互作用を定量するには、リガンド結合アッセイが使用可能である。結合が目的とされる場合、標識酵素が使用してもよく、ここで標識は、フルオレセイン、放射性同位体、等であり、酵素への結合時に定量可能な変化を示す。あるいは、当業者は、該酵素への結合に抗体を利用してもよく、ここで抗体は、標識されてシグナルの増幅を可能にする。このように、結合は、酵素へのリガンド結合の直接的な測定を介して定量可能である。さらに、結合は、酵素へ結合するリガンドの競合的な置換によって定量可能であり、ここではリガンドを検出可能なラベルで標識する。阻害活性が目的とされる場合、インタクトな生物または細胞を試験してよく、阻害化合物の結合へ応答した生体または細胞の機能の変化が測定可能である。あるいは、細胞の応答は、例えば、ウイルス誘発性のシンシチウム形成をモニタリングすること（ＨＩＶ−１シンシチウム形成アッセイ）によって微視的に定量可能である。このように、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を測定するのに有用な様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイがある。例えば、Ｌｅｗｉｎ，Ｓ．Ｒ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７３（７）：６０９９−６１０３（１９９９年７月）；Ｈａｎｓｅｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １７（６）：５７８−５８２（１９９９年６月）；および、Ｂｕｔｌｅｒ，Ｓ．Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７（５）：６３１−６３４（２００１年５月）を参照のこと。
【０１６３】
インテグラーゼ仲介性の組込みを測定するために使用する例示の特異的なアッセイフォーマットには、限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（マサチューセッツ州ボストン））およびＯＲＩＧＥＮ（登録商標）（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社（メリーランド州ゲイサースブルグ））の技術が含まれる。さらに、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓ−ＤＮＡ）の単一ユニットを使用する、ゲルベースの組込み（産物生成をＳＤＳ−ＰＡＧＥで測定することによって組込みを検出する）およびシンチレーション近似アッセイ（ＳＰＡ）脱組込みアッセイを、インテグラーゼ活性をモニタリングするために使用してもよい。
【０１６４】
本発明の１つの態様において、好ましいアッセイは、ハイスループットスクリーニングを可能にする微小化にスケール変換可能な均質アッセイにおいてインテグラーゼの鎖転移機序を特異的に測定するためにＳＰＡを使用する、インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡ（ｓｔＩＮＴＳＰＡ）である。このアッセイは、鎖転移に注目して、ＤＮＡ結合および／または３’プロセシングには注目しない。この感度がよく再現可能なアッセイは、標的ＤＮＡの添加前に３’プロセシングしたウイルスＤＮＡ／インテグラーゼ複合体を形成させることによって、非特異的な相互作用を真の酵素機能から識別することが可能である。そのような形成は、インテグラーゼ３’プロセシングを阻害したり、インテグラーゼのウイルスＤＮＡとの会合を妨げたりする化合物に対してではなく、鎖転移の変調剤（例、阻害剤）化合物に対する偏重（ｂｉａｓ）を創出する。この偏重により、このアッセイが既知のアッセイより特異的になる。さらに、本アッセイの均質性は、不均質アッセイの洗浄工程が必要とされないので、このアッセイを行うのに必要とされる工程の数を減らす。
【０１６５】
インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡフォーマットは、ウイルスＤＮＡと標的ＤＮＡを模倣する２つのＤＮＡ成分からなる。このモデルウイルスＤＮＡ（ドナーＤＮＡとしても知られる）をビオチニル化し、ｄｓ−ＤＮＡを３’端で予め処理して、二重鎖の５’端にＣＡヌクレオチド塩基突出部（ｏｖｅｒｈａｎｇ）を提供する。標的ＤＮＡ（宿主ＤＮＡとしても知られる）はｄｓ−ＤＮＡのランダムヌクレオチド配列であり、一般的には［３Ｈ］−チミジンヌクレオチドを両鎖に（好ましくは、３’端に）含有して、標的ｄｓ−ＤＮＡの両鎖で起こるインテグラーゼ鎖転移反応の検出を可能にする。
【０１６６】
インテグラーゼ（組換え的にまたは合成的に創製されて、好ましくは、精製される）は、例えば、ストレプタビジンコートされたＳＰＡビーズのような表面へ結合したウイルスＤＮＡへ予め複合させる。一般に、インテグラーゼは、バッチ法において、希釈ウイルスＤＮＡをインテグラーゼと組み合わせてインキュベートしてから、未結合インテグラーゼを除去することによって予め複合させる。ウイルスＤＮＡ：インテグラーゼの好ましいモル比は、約１：約５である。しかしながら、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡインキュベーションは随意であり、このインキュベーションにより、室温または約３７℃で約１５〜約３０分のインテグラーゼ／ウイルスＤＮＡインキュベーション時間で特異性指標の増加がもたらされる。好ましいインキュベーションは、ほぼ室温で約１５分間である。
【０１６７】
この反応は、可能性のあるインテグラーゼ変調化合物の非存在下または存在下において、（例えば）インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡビーズへ標的ＤＮＡを加えることによって開始して、そのままほぼ室温または約３７℃で、好ましくは約３７℃で約２０〜約５０分の間（利用するアッセイ容器の種類による）行う。このアッセイは、インテグラーゼ反応混合物へ停止緩衝液を加えることによって終了させる。連続的に、または１回で加える停止緩衝液の成分は、酵素活性を終了させ、インテグラーゼ／ＤＮＡ複合体を解離させ、非組込みＤＮＡ鎖を分離し（変性剤）、そして、随意に、反応混合物の表面にＳＰＡビーズを浮かせて、例えば、プレートベースのシンチレーションカウンターの検出器の範囲へより近づかせて、ＳＰＡビーズからの光励起（放射標識シグナル）として定量される組み込まれたウイルスＤＮＡのレベルを測定するように機能する。例えば、ＣｓＣｌ、または機能的に同等な化合物のような追加成分を停止緩衝液に含めることは、随意に、そして好ましくは、例えば、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（マサチューセッツ州ボストン））のような、例えばアッセイウェル上に検出器が位置づけられた、プレートベースのシンチレーションカウンターで使用する。例えば、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（マサチューセッツ州ボストン））を使用するときのように、ＰＭＴ読取値をプレートの底より得る場合、ＣｓＣｌは利用しない。
【０１６８】
この反応の特異性は、ジデオキシウイルスＤＮＡ／インテグラーゼより産生されるシグナルに比較した、ウイルスＤＮＡ／インテグラーゼと標的ＤＮＡの反応より産生されるシグナルの比より決定してもよい。高濃度（例、≧５０ｎＭ）の標的ＤＮＡは、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ試料中のインテグラーゼ濃度の増加に伴って、ｄ／ｄｄ  ＤＮＡ比を高める場合がある。
【０１６９】
この結果を使用して、試験化合物のインテグラーゼ変調（例えば、阻害のような）活性を評価することができる。例えば、当業者は、ハイスループットスクリーニング法を利用して、コンビナトリアル化合物ライブラリーまたは合成化合物について試験することができる。化合物の阻害百分率は、例えば、（１−（（ＣＰＭ試料−ＣＰＭｍｉｎ）／（ＣＰＭｍａｘ−ＣＰＭｍｉｎ）））＊１００のような式を使用して計算可能である。ｍｉｎ値は、例えば、阻害剤のような既知の変調剤の、その化合物のＩＣ５０より約１００倍高い濃度での存在下のアッセイシグナルである。ｍｉｎシグナルは、このアッセイの真のバックグラウンドに近似する。ｍａｘ値は、化合物の非存在下でのインテグラーゼ仲介性活性について得られるアッセイシグナルである。さらに、合成および精製コンビナトリアル化合物のＩＣ５０値は、アッセイにおける試験に所望されるより約１０〜１００倍高い濃度で化合物を調製し、その後で該化合物を希釈して、例えば８点の滴定曲線を１／２対数希釈間隔で作成することによって決定してもよい。次いで、この化合物試料を、例えば、アッセイウェルへ移す。例えば、１０倍希釈のようなさらなる希釈は、随意である。次いで、例えば、阻害化合物の阻害百分率は、上記のように、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ曲線適合ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、カリフォルニア州サンディエゴ）または機能的に同等のソフトウェアを使用して、数値を非線形回帰、Ｓ字状用量応答式（可変スロープ）へ適用して決定してもよい。
【０１７０】
ｓｔＩＮＴＳＰＡアッセイ条件は、好ましくは、多数の特異的なアッセイシグナルを産生するために、インテグラーゼ、ウイルスＤＮＡ、および標的ＤＮＡの比率を最適化する。特異的なアッセイシグナルは、真の鎖転移触媒イベントを、産物を生じないインテグラーゼおよびＤＮＡの複合体形成より識別するシグナルと定義される。他のインテグラーゼアッセイでは、緩衝液条件を厳密に最適化して、修飾ウイルスＤＮＡオリゴヌクレオチドを使用してカウンター試験をしなければ、多量の非特異的な成分（バックグラウンド）がしばしば全体のアッセイシグナルへ貢献する。非特異的なバックグラウンドは、生産的な鎖転移機序とは無関係にきわめて安定しているインテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ／標的ＤＮＡ複合体の形成によるものである。
【０１７１】
好ましいｓｔＩＮＴＳＰＡは、ジデオキシヌクレオシドを３’端に含有する修飾ウイルスＤＮＡオリゴヌクレオチドを対照として使用することによって、生産的な鎖転移反応からの複合体形成を識別する。この修飾対照ＤＮＡは、インテグラーゼ／ウイルスＤＮＡ／標的ＤＮＡ複合体へ組込み可能であるが、鎖転移の基質としては役立ち得ない。従って、生産的および非生産的な鎖転移反応の間の異なる領域が観察可能である。さらに、ジデオキシウイルスＤＮＡビーズとの反応は、本アッセイの好ましい最適化条件を使用すれば、アッセイの真のバックグラウンドにかなり適合したアッセイシグナルを与える。本アッセイの真のバックグラウンドは、すべてのアッセイ成分（ウイルスＤＮＡと［３Ｈ］−標的ＤＮＡ）がインテグラーゼの非存在下にある反応と定義される。
【０１７２】
インテグラーゼアッセイに使用するアッセイ緩衝液は、一般に、例えば２−メルカプトエタノールまたはＤＴＴのような、少なくとも１つの還元剤（ここでは、新鮮な粉末としてのＤＴＴが好ましい）；例えば、Ｍｇ＋＋、Ｍｎ＋＋、またはＺｎ＋＋（好ましくは、Ｍｇ＋＋）のような、少なくとも１つの２価カチオン；例えば、オクトキシノール（ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡまたはＮＰ−４０としても知られる）またはＣＨＡＰＳのような、少なくとも１つの乳化剤／分散剤；ＮａＣｌまたは機能的に同等の化合物；ＤＭＳＯまたは機能的に同等の化合物；並びに、例えば、ＭＯＰＳのような少なくとも１つの緩衝液を含有する。重要な緩衝液特性は、ＰＥＧのないこと；例えば、約１〜約５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび／または約０．０２〜約０．１５％  ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡのような高濃度の界面活性剤、またはＳＰＡビーズとアッセイウェルへの非特異的な付着を抑制して、おそらくは特異性指標を高めることが少なくとも可能な機能的に同等な化合物が含まれること；高濃度のＤＭＳＯ（約１〜約１２％）が含まれること；並びに、中位レベルのＮａＣｌ（≦５０ｍＭ）およびＭｇＣｌ２（約３〜約１０ｍＭ）、またはｄｄ−ＤＮＡバックグラウンドを低下させることが可能な機能的に同等な化合物が含まれることである。アッセイ緩衝液は、保存の間の真菌および細菌汚染を抑えるために、例えばＮａＮ３のような保存剤を随意に含有してよい。
【０１７３】
停止緩衝液は、好ましくは、ＥＤＴＡまたは酵素活性を終了させることが可能な機能的に同等の化合物、例えば、ＮａＯＨまたは塩酸グアニジンを含んでなる変性剤、および、随意に、ＣｓＣｌ、またはリザバーの上面でのシンチレーション検出のためにＳＰＡビーズをアッセイ容器の上面へ浮遊させることに役立ち、おそらくは化合物干渉を最小化することが可能な機能的に同等の化合物を含有する。インテグラーゼ鎖転移ＳＰＡの例を実施例１３に示す。
【０１７４】
あるいは、変調性化合物の活性のレベルは、例えば、ウイルス抗原（例、ＨＩＶ−１  ｐ２４）の産生またはウイルス酵素（例、ＨＩＶ−１逆転写酵素）の活性をウイルス複製の指標として定量的に測定するかまたはウイルスゲノムへ導入した外因性レポーター遺伝子の発現をモニタリングすることによってウイルス複製を測定するアッセイ（ＨＩＶ−１レポーターウイルスアッセイ）のような抗ウイルスアッセイにおいて定量可能である（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８（２）：６５４−６６０（１９９４）；Ｔｅｒｗｉｌｌｉｇｅｒ，Ｅ．Ｆ．ら，ＰＮＡＳ  ８６：３８５７−３８６１（１９８９））。潜在的な変調性化合物の抗ウイルス活性を測定する好ましい方法は、ＨＩＶ−１細胞保護アッセイを利用して、ここでは、例えば、色素還元法を使用して、ウイルス誘発性の宿主細胞変性効果をモニタリングすることによって、ウイルス複製を間接的に測定する。
【０１７５】
１つの態様において、本発明の化合物には、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定するときに、ＨＩＶインテグラーゼに対して少なくとも１０−５Ｍ（または少なくとも１０μＭ）のＥＣ５０値を有するものが含まれる。別の態様では、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定するときに、ＨＩＶインテグラーゼに対して少なくとも１μＭのＥＣ５０を有する本発明の化合物がある。なお別の態様において、本発明の化合物は、ＨＩＶ細胞保護アッセイで測定するときに、ＨＩＶインテグラーゼに対して少なくとも０．１μＭのＥＣ５０を有する。      
【０１７６】
本発明の薬剤は、容易に入手可能である出発材料を使用する、当該技術分野で利用可能な技術を利用して、以下に記載のような反応経路および合成スキームを使用して製造可能である。本発明のある種の態様の製造を以下の実施例に詳しく記載するが、当業者は、記載の製法を容易に適用して、本発明の他の態様を製造することができることを理解されよう。例えば、本発明による非実施例の化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、当該技術分野で知られている他の好適な試薬へ変更することによって、または反応条件の定型的な修飾を施すことによって実施してもよい。あるいは、本明細書に開示されるかまたは当該技術分野で知られる他の反応は、本発明の他の化合物を製造するための適用可能性を有すると認められる。
【０１７７】
一般手順
本発明の化合物は、限定されないが、例えば、メタノールまたはエタノール中の水酸化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドが含まれる塩基の存在下に、化合物（１−１）（好ましくは、メチルまたはエチルエステル）と置換または未置換ヒドロキシルアミンより直に製造してもよい（Ｈａｕｓｅｒ，Ｃ．Ｒ．ら，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２，ｐ．６７，ジョン・ウィリー、ニューヨーク（１９４３））。あるいは、化合物（１−１）は、メタノール／水混合物中の水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを使用して、この混合物をＳｍｉｔｈＣｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波において１００℃まで１〜５分間加熱して、遊離酸（１−２）へ鹸化してもよい。化合物（１−２）は、カップリング試薬を使用して、置換または未置換ヒドロキシルアミンとカップリングしてもよい。例えば、Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ＤＭＦ中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、周囲温度といった典型的なカップリングの試薬および条件、または当業者に馴染みのある他の多くの試薬および条件を使用してもよい。他の好適な方法が、例えば、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，「先端有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第５版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ｐ．５０８−５１１（２００１）に記載されている。このスキームに記載する好ましい条件の使用は、そのようなヒドロキサメート（１−３）の並行製造またはコンビナトリアルライブラリーを可能にするだろう。
【０１７８】
スキーム１
【０１７９】
【化９】
2008512442.tif 000014
【０１８０】
中間体および出発材料の製法
Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃを有する１−１型の前駆体（化合物２−７）は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、６１５−６１７頁（１９９９）に記載の方法を使用して、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、ピロール化合物（２−１）とアリールスルホニルクロリドまたはアルキルスルホニルクロリドより生成されるアリールスルホニルまたはアルキルスルホニル保護化ピロール化合物（２−２）より製造してもよい。好適な置換グリシンエステル化合物（２−３）と、例えばＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤を用いた還元アミノ化（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３１，５５９５−５５９８（１９９０））により、アミン化合物（２−４）を提供してもよい。還元アミノ化のさらなる方法が存在し、Ｃ．Ｆ．Ｌａｎｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．１３５（１９７５）に概説されている。例えば、ベンゼンまたはトルエンのような溶媒における、この溶媒の沸点での四塩化チタン仲介性の環化（Ｄｅｋｈａｎｅ，Ｍ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，８１３９−８１４６頁（１９９３）；およびＳｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４４，３７９−３９１頁（１９９７））により、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニル保護化前駆体化合物（２−５）が提供してもよく、アルコール中のナトリウムアルコキシドを使用して、所望の非保護化インドール化合物（２−６）へ変換してもよい（Ｍ．Ｄｅｋｈａｎｅ，Ｐ．Ｐｏｔｉｅｒ，Ｒ．Ｈ．Ｄｏｄｄ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，８１３９−８１４６（１９９３））。ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような極性溶媒において水素化ナトリウムを塩基として使用する化合物（２−６）のハロゲン化アルキルでのアルキル化（Ｅｂｅｒｌｅ，Ｍ．Ｋ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４１，６３３−６３６頁（１９７６）；Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８，３３２４−３３３０頁（１９７３））により、所望の前駆体化合物（２−７）が提供してもよい。
【０１８１】
スキーム２
【０１８２】
【化１０】
2008512442.tif 000015
【０１８３】
スキーム３は、文献（Ｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｊ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，２７３１−２７３７頁（１９９８）とその引用文献）より採用した、置換ピロール化合物（３−１）より出発して中間化合物（２−５）を入手するための代替法を図示する。ピロールの窒素は、スキーム２の記載と同じ方法を使用して、スルホンアミドとして保護してもよい。Ｎ−Ｃｂｚグリシンエステルのアニオンの付加により、中間化合物（３−４）を提供してもよい。Ｃｂｚ保護基の除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、５３１−５３７頁（１９９９）に記載の方法のような、パラジウム触媒水素化や他の方法を使用して達成してもよい。Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ縮合に続くキシレン中のパラジウム触媒脱水素化により、中間化合物（２−５）を提供してもよい。
【０１８４】
スキーム３
【０１８５】
【化１１】
2008512442.tif 000016
【０１８６】
スキーム４は、アザインドール核（４−９）の生成の代替法を図示する。ヒドロキシピリジン（４−１）は、ＰＯＢｒ３またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物とトリエチルアミンのような塩基を使用して、対応のトリフレートまたは臭化物（４−２）へ変換してもよい。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような触媒の存在下でのシアン化亜鉛と（４−２）の反応（Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅｎら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．１９９４，２４，８８７−８９０）によりニトリル（４−３）を提供してもよく、これは酸性条件下でエステル（４−４）へ変換してもよい。ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと（４−４）の反応に続く還元によって、アザインドール（４−６）を提供してもよく（Ｐｒｏｋｏｐｏｖ，Ａ．Ａ．ら，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．１９７７，１１３５，Ｍ．Ｓｌｏａｎ，Ｒ．Ｓ．Ｐｈｉｌｉｐｐｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２，１０５３−１０５６）、ハロゲン化アルキルまたはアリールと水素化ナトリウムのような塩基を使用して、これを（４−７）へアルキル化してもよい。（４−７）中のピロール環系のホルミル化は、Ｘ．Ｄｏｉｓｙら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，９２１−９３２による記載のように、塩化アルミニウムの存在下に１，１−ジクロロメチルメチルエーテルを使用して達成してもよく、化合物（４−８）を提供して、これをアミンとトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような還元剤と反応させて、（４−９）を提供することができる。
【０１８７】
スキーム４
【０１８８】
【化１２】
2008512442.tif 000017
【０１８９】
未置換前駆体（５−１）より３−置換ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５−６）および（５−７）を提供可能である代替経路をスキーム５に図示する。塩化ジメチルメチレンインモニウムと化合物（５−１）の反応（Ａ．Ｐ．Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ｈ．Ｉｓｈｉｄａ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８０，１４，５５−５８）により、ジメチルアミノメチル誘導体（５−２）を得てもよい。あるいは、この工程は、標準的なマンニッヒ反応条件（概説：Ｊ．Ｈ．Ｂｒｅｗｓｔｅｒ，Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９５３，７，９９）を使用して実施してもよい。アセトニトリル中の酢酸ナトリウムおよび無水酢酸での（５−２）の処理（Ｊ．Ｎ．Ｃｏｃｋｅｒ，Ｏ．Ｂ．Ｍａｔｈｒｅ，Ｗ．Ｈ．Ｔｏｄｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，２８，５８９−５９０）により、対応のアセテート（５−３）を入手してもよく、これをメタノール中の炭酸カリウムのような塩基で加水分解して、前駆体（５−５）を提供してもよい。アルコール（５−５）のアルキル化は、溶媒としてのＤＭＦ中の水素化ナトリウムのような塩基の存在下にハロゲン化アルキルを使用して達成してもよく、（５−７）を得る。あるいは、（５−２）をクロロギ酸エチルで処理（Ｓｈｉｎｏｈａｒａ，Ｈ．；Ｆｕｋｕｄａ，Ｔ．およびＩｗａｏ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，１０９８９−１１０００）してよく、クロリド（５−４）を生成して、Ｎａｙｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２７２０−２７３１に一部記載のように、これをチオール、アルコール、またはアミンと反応させて、（５−６）を生成してもよい。
【０１９０】
スキーム５
【０１９１】
【化１３】
2008512442.tif 000018
【０１９２】
１−１型（Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｃ，Ｚ＝Ｎ）のイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体は、スキーム６に従って入手可能である。このヒスチジン前駆体（６−１）は、市販されているか、または公知の方法（Ｊ．Ｌ．Ｋｅｌｌｅｙ，Ｃ．Ａ．Ｍｉｌｌｅｒ，ＥＷ．ＭｃＬｅａｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０，７２１−７２３，Ｇ．Ｔｒｏｕｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１５，１２５９−１２６１）に従って製造してもよい。（６−１）のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応（Ｆ．Ｇｕｚｍａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，５６４−５７０，Ｍ．Ｃａｉｎ，Ｆ．Ｇｕｚｍａｎ，Ｍ．Ｃｏｏｋ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８２，１９，１００３−１００７）により、１，２，３，４−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（６−２）を得てもよく、これは、対応の塩化アシル、または当業者に知られたエステル生成の類似の方法を介してメチルエステル（６−３）へ変換されうる。不飽和中間体（６−４）への脱水素化は、二酸化セレン（Ｊ．Ｇ．Ｌｅｅ，Ｋ．Ｃ．Ｋｉｍ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９２，３３，６３６３−６３６６）、またはパラジウムまたは白金のような触媒（Ｄ．Ｓｏｅｒｅｎｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，５３５−５４５）とともに、キシレンのような溶媒においてその溶媒の沸点で達成してもよい。スキーム２に記載の方法に類似して、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に（６−４）をハロゲン化アルキルでアルキル化すると、所望の前駆体を位置異性体（６−５）および（６−６）の混合物として提供可能であり、これを、カラムクロマトグラフィーや当業者に知られた他の方法によって分離してもよい。
【０１９３】
スキーム６
【０１９４】
【化１４】
2008512442.tif 000019
【０１９５】
スキーム７は、Ｂｉｅｒｅ，Ｈ．ら，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，４９１−４９４頁（１９８７）に記載の手順に従って、７−１型の置換ピロール化合物と７−２型の２−アザブタジエン化合物（Ｋａｎｔｌｅｈｎｅｒ，Ｗ．ら．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，３４４−３５７頁（１９８０））よりプロトン触媒作用下にピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体（１−１）（ここで、Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｎ、そして好ましくはＲ＝アルキル基）（化合物７−３）を生成する方法を示す。フリーデル・クラフツアシル化によりケトン（７−５）を提供してもよく、これをＴＨＦ中のボラン−ｔ−ブチル複合体のような還元剤で還元して、化合物（７−６）とアルコール（７−７）を得てもよい。
【０１９６】
スキーム７
【０１９７】
【化１５】
2008512442.tif 000020
【０１９８】
スキーム８は、一般構造（１−１）の化合物の生成の一般法（Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｊ．Ａ．Ｒ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９７９，６２７−６２８；Ｌ．Ｈｅｎｎ，Ｄ．Ｍ．Ｂ．Ｈｉｃｋｅｙ，Ｃ．Ｊ．Ｍｏｏｄｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１１９８４，２１８９−２１９６；Ａ．Ｓｈａｆｉｅｅ，Ｈ．Ｇｈａｚａｒ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８６，２３，１１７１−１１７３）を図示する。水素化ナトリウムのような塩基の存在下のアジド酢酸エチルまたはメチル（８−２）と置換された複素芳香族アルデヒドまたはケトン（８−１）の反応によりケイ皮酸アジド（８−３）を提供してもよく、これを沸騰トルエンまたはキシレンにおいて熱分解して、所望の生成物（８−４）を提供してもよい。
【０１９９】
スキーム８
【０２００】
【化１６】
2008512442.tif 000021
【０２０１】
所望の前駆体（Ｒ５＝Ｈ，スキーム９）の生成の別の一般法は、ジカルボニル化合物（９−１）のグリシン酸エチル（９−２）との縮合（Ｓ．Ｍａｔａｋａ，Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｍ．Ｔａｓｈｉｒｏ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９８１，１８，１０７３−１０７５，Ｒ．Ｐ．Ｋｒｅｈｅｒ，Ｊ．Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ  １９８４，９，２７５−２７７）に依り、これにより位置異性体（９−３）および（９−４）の混合物を提供してもよく、これは、カラムクロマトグラフィーや当業者に知られた他のどの方法によって分離してもよい。
【０２０２】
スキーム９
【０２０３】
【化１７】
2008512442.tif 000022
【０２０４】
Ｎ−アルキル化ヒドロキシルアミンは、文献に記載される様々な方法によって製造してもよい［概説については、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）」補遺、Ｅ１６巻、第１部、Ｔｈｉｅｍｅ，シュツットガルト、ニューヨーク、１９９０中、Ｈ．Ｊ．Ｗｒｏｂｌｏｗｓｋｙ  １−９６頁を参照のこと］。スキーム１１は、Ｇ．Ｄｏｌｅｓｃｈａｌｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７，２８，２９９３−２９９４により開発された方法を記載し、これは、５−ヒドロキシ−４−イソオキサゾールカルボン酸３−メチル（１０−１）のＮ−アルキル化に続く、（１０−２）の塩酸での処理に基づく。別の実施可能なアプローチは、Ｍ．Ａ．Ｓｔａｓｚａｋ  Ｃ．Ｗ．Ｄｏｅｃｋｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，６０２１−６０２４による記載のような、ビス−ｔ−ＢＯＣヒドロキシルアミン（１０−４）のアルキル化に続く中間体（１０−５）の塩酸での脱保護化に依る。
【０２０５】
スキーム１０
【０２０６】
【化１８】
2008512442.tif 000023
【０２０７】
スキーム１１は、アザインダゾール（１１−３）および（１１−４）の４−ニトロ−５−メチルピリジン（１１−１）からの製造の方法を示す。（１１−１）の水素化に続く、中間体の酢酸中亜硝酸ナトリウムでの処理により、アザインダゾール（１１−２）を提供してもよい。この中間体を４−フルオロベンジルブロミドと炭酸カリウムのような塩基で処理して、両方のアザインダゾール異性体（１１−３）および（１１−４）を得てもよく、これを、カラムクロマトグラフィーや当業者に知られた他の方法によって分離してもよい。５−アザインダゾール（１１−３）および（１１−４）への代替経路が文献に記載されている（Ｈｅｎｎ，Ｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８４，２１８９；Ｍｏｌｉｎａ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９１，４７，６７３７）。
【０２０８】
スキーム１１
【０２０９】
【化１９】
2008512442.tif 000024
【０２１０】
スキーム１２は、４−置換アザインドール（１２−１２）の合成を図示する。２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１２−１）（Ｗｅｅ，Ａ．Ｇ．Ｈ．；Ｓｈｕ，Ａ．Ｙ．Ｌ．；Ｄｊｅｒａｓｓｉ，Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，３３２７−３３３６）をＮａＨのような塩基の存在下に有機ハロゲン化物で処理して、ピロール（１２−３）を提供してもよい。ＮＢＳのような臭素源を使用する臭素化に続く、過酸化ベンゾイルのようなラジカルイニシエーターの添加後のラジカル臭素化により化合物（１２−４）を得てもよく、これをトシルグリシンエステル（１２−５）（Ｇｉｎｚｅｌ  Ｋ．Ｄ．，Ｂｒｕｎｇｓ，Ｐ．；Ｓｔｅｃｋａｎ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５，１６９１−１７０１）と反応させて、（１２−６）を提供してもよい。（１２−６）の（１２−７）への環化は、リチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基での処理により実施してもよい。接触水素化分解（例えば、Ｐｄ／Ｃで）により、エステル（１２−８）を提供してもよい。（１２−８）を有機ハロゲン化物とＮａＨのような塩基で処理して、（１２−９）を得てもよい。（１２−８）中のヒドロキシ基は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物とトリエチルアミンのような塩基を使用して、トリフレート（１２−１０）へ変換してもよい。トリフレート（１２−１０）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｃ．Ｓａｔｏｈ，Ｙ．Ｋｏｎｄｏ，Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３，４１，８１−８６）のような触媒を使用して、ＬｉＣｌの存在下に、トリブチルスタンニルエテン（１２−１１）とのＳｔｉｌｌｅカップリングのようなパラジウム触媒カップリングを行うことができる（Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９８６，９８，５０４；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８；Ｗ．Ｊ．Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，３０３３；Ｃ．Ａｍａｔｏｒｅ，Ａ．Ｊｕｔａｎｄ，およびＡ．Ｓｕａｒｅｚ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３，１１５，９５３１−９５４１）。
【０２１１】
スキーム１２
【０２１２】
【化２０】
2008512442.tif 000025
【０２１３】
実施例
以下の実施例は、本発明の特別な態様を例示することだけを企図していて、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【０２１４】
以下に記載する実施例において、他に示さなければ、以下の記載中の温度はすべて摂氏（℃）であり、すべての分量および百分率は、他に示さなければ、重量による。
様々な出発材料と他の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社のような市販の供給業者より購入して、他に示さなければ、さらに精製せずに使用した。
【０２１５】
以下に示す反応は、窒素、アルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて、（他に示さなければ）周囲温度で、無水溶媒において実施した。分析用薄層クロマトグラフィーは、ガラス支持シリカゲル６０°Ｆ  ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））で実施して、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出させた。反応は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりアッセイして、出発材料の消費により判定するようにして終了させた。ＴＬＣプレートは、ＵＶ、リンモリブデン酸染色、またはヨウ素染色によって可視化した。
【０２１６】
他に示さなければ、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ機器で記録して、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲスペクトルは、クロロホルムを参照標準（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）として、またはＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍおよび３９．５２ｐｐｍ）を使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３溶液として入手した（ｐｐｍで報告した）。他のＮＭＲ溶媒も必要に応じて使用した。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語を使用する：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項。カップリング定数は、示す場合、Ｈｅｒｔｚで報告する。
【０２１７】
赤外線スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計で、薄めないオイルとして、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ３溶液として記録して、報告するときは、波数（ｃｍ−１）においてである。質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳまたはＡＰＣＩを使用して入手した。融点は、いずれも補正していない。
【０２１８】
本明細書の化合物の元素分析は、いずれも、他に特記しなければ、Ｃ、Ｈ、およびＮの分析について、理論値の０．４％以内である数値を提供して、「Ｃ，Ｈ，Ｎ．」として報告する。
【０２１９】
以下の実施例および製造において、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、（ＰｈＯ）２ＰＯＣｌはクロロジフェニルリン酸エステルを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＮＥｔ３」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」は塩化メチレンを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＳＯＣｌ２」は、塩化チオニルを意味し、「Ｈ３ＰＯ４」は、リン酸を意味し、「ＣＨ３ＳＯ３Ｈ」はメタンスルホン酸を意味し、「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、そして「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを意味する。
【０２２０】
実施例１：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２２１】
【化２１】
2008512442.tif 000026
【０２２２】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 2.94 (d, 2H, J=7.16), 2.88 (s, 3H), 2.68-2.79 (b, 2H), 2.22 (b, 2H)。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４６５．１４０８，実測値：４６５．１４１１．ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２２３】
実施例２：３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２２４】
【化２２】
2008512442.tif 000027
【０２２５】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.82 (b, 3H)。ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４３０．１６９１，実測値：４３０．１６９１．ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２２６】
実施例３：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２２７】
【化２３】
2008512442.tif 000028
【０２２８】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.89-7.04 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J=8.47), 6.66 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.71 (m, 4H)。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４７９．２００７，実測値：４７９．１９８２。元素分析（Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ２ｘ１．２Ｈ２Ｏｘ０．１ＡｃＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２２９】
実施例４：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２３０】
【化２４】
2008512442.tif 000029
【０２３１】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 6H), 5.59 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.92 (s, 4H)。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４４９．１７８９，実測値：４４９．１７８７。元素分析（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ２ｘ０．８Ｈ２Ｏｘ０．１ＡｃＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２３２】
実施例５：３−｛［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２３３】
【化２５】
2008512442.tif 000030
【０２３４】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.91-7.04 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 1.81 (m, 4H)。ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４４４．１８４７，実測値：４４４．１８５８。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２３５】
実施例６：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２３６】
【化２６】
2008512442.tif 000031
【０２３７】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.91-7.05 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.38 (b, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.01 (b, 2H), 2.73-2.87 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.79 (b, 1H)。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４０３．１５８２，実測値：４０３．１５９０。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２３８】
実施例７：３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２３９】
【化２７】
2008512442.tif 000032
【０２４０】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.90-7.04 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.53 (b, 4H), 2.47 (b, 4H), 2.89 (s, 3H)。ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４４４．１８４７，実測値：４４４．１８４７．ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２４１】
実施例８：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２４２】
【化２８】
2008512442.tif 000033
【０２４３】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.91-7.05 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４１７．１７３８，実測値：４１７．１７５３。元素分析（Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３ｘ０．４Ｈ２Ｏｘ０．７ＡｃＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２４４】
実施例９：３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２４５】
【化２９】
2008512442.tif 000034
【０２４６】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.47-1.66 (m, 2H)。ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４２６．１９４１，実測値：４２６．１９４６。ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０２４７】
実施例１０：３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２４８】
【化３０】
2008512442.tif 000035
【０２４９】
（ａ）４−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル：ＨＣｌガスを２−シアノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（３０ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液へ表水浴で冷やしながら５分間泡立てて入れた。次いで、このフラスコへ３．３ｍＬの水（１当量）を加えた。生じる溶液を加熱して３時間還流させた。所望される生成物がＨＣｌ塩（白い結晶）として沈殿した。この混合物を室温へ冷やして、沈殿を真空濾過により採取した。この固形物を１Ｌ分離漏斗へ移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で中和して、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物（３３ｇ，収率９２％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-D6) δ: 9.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。LCMS (APCI, M+H+): 197.0。
【０２５０】
実施例１１：３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２５１】
【化３１】
2008512442.tif 000036
【０２５２】
３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルのＭｅＯＨ（５ｍｌ）撹拌溶液へ１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（０．３２６ｍｌ，１当量）とＨ２ＮＯＨ（０．４００ｍｌ，２０当量，５０重量％，水溶液）を加えた。生じる混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０１９６ｇ，１５％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 8.55 (s, 1H) 8.31 (d, J=0.94 Hz, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.13 (dd, J=8.67, 5.27 Hz, 2H) 6.96 (t, J=8.76 Hz, 2H) 5.41 (s, 2H) 3.90 (s, 2H) 3.05-3.16 (m, 2H) 2.43-2.55 (m, 1H) 2.06-2.21 (m, 1H) 1.69-1.80 (m, 3H)。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋Ｈ＋）：４１２．３。元素分析（Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３ｘ１．１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０２５３】
実施例１２：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，４−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２５４】
【化３２】
2008512442.tif 000037
【０２５５】
（ａ）１−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル：
【０２５６】
【化３３】
2008512442.tif 000038
【０２５７】
２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０６．２６ｇ，０．６９４モル）（Ｗｅｅ，Ａ．Ｇ．Ｈ．；Ｓｈｕ，Ａ．Ｙ．Ｌ．；Ｄｊｅｒａｓｓｉ，Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，３３２７−３３３６の方法によって製造した）の無水ＤＭＦ（１．０Ｌ）溶液へ窒素下に水素化ナトリウム（オイル中６０％，３０．５ｇ，０．７６３モル，１．１当量）を５分量で１時間にわたり加えた。ガス発生が止んだとき、無水ＤＭＦ（０．２Ｌ）中の４−フルオロベンジルブロミド（１３１．１３ｇ，０．６９４モル）を圧平衡化滴下漏斗より４５分にわたりを加えた。添加の完了後、この混合物をそのまま室温で１６時間撹拌してから、４Ｌ分液漏斗中の水（１．４Ｌ）へ注いだ。この混合物をジエチルエーテル（５ｘ１．０Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（３．０Ｌ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濾過、濾過ケークのジエチルエーテル（０．５Ｌ）での濯ぎ、そして真空（屋内真空）での濃縮により、粗生成物とＤＭＦを得た。残留ＤＭＦをコールドフィンガトラップのロータリーエバポレーターで、４０℃水浴においてフルポンプ真空で除去して、粗製のベンジレートピロールを橙色のオイルとして得た。この粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５：５，２．０Ｌ）とヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０，８．０Ｌ）で溶出するシリカゲルのカラム（１２５ｍｍ  ＯＤ，１ｋｇ  ２３０−４００メッシュ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ９５：５で充填）でのクロマトグラフィーにより精製して、その間にフラッシュ技術を使用して５００ｍＬ分画を採取した。分画４〜１８を合わせて、１−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１７２．３ｇ，９５％）を澄明で、薄黄色の粘稠な液体として得た。
【０２５８】
ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８５：１５，ＵＶ−＋，モリブデン酸セリウム−＋）：Ｒｆ＝０．２６。
ＬＣ−ＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，０．８ｍＬ／分、勾配８０：２０〜５：９５Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＯＡｃ）：ＣＨ３ＣＮ−５分、ＡＰＣＩ，＋モード）：ＲＴ−３．７１１分、ｍ／ｅ＝２６２．１（塩基），２６３．２（３０）。
【０２５９】
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.33 (t, J = 7.06 Hz, 3), 2.43 (s, 3), 4.26 (q, J = 7.06 Hz, 2), 5.00 (s, 2), 6.52 ( d, J = 3.20 Hz, 1), 6.58 (d, J = 3.20 Hz, 1), 6.92-7.04 (4)。
【０２６０】
（ｂ）４，５−ジブロモ−２−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【０２６１】
【化３４】
2008512442.tif 000039
【０２６２】
内部温度モニタリングプローブ、滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）、および還流冷却器（ｒｅｆｌｕｘ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｒ）を取り付けた３Ｌ，３Ｎ丸底フラスコにおいて無水ＣＣｌ４（０．５Ｌ）中のＮＢＳ（２６７．５ｇ，１．５０３モル，３当量）へ無水ＣＣｌ４（０．５Ｌ）中の１−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１３０．９ｇ，０．５０１モル）を１５分にわたり加えた。この添加の間に内部温度は４３℃へ上昇して一過性の赤色を呈したが、これは添加の完了時に褪色した。この混合物をそのまま１５分間撹拌してから、過酸化ベンゾイル（１．２１ｇ，５ミリモル，０．０１当量）を加え、この混合物を７７℃（還流）の内部温度へ加熱して、その温度で１．５時間維持した。この時点で、ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）は、完全な反応を示した。この混合物を室温へ冷やし、沈殿した固形物を濾過により取り出し、この濾過ケークをＣＣｌ４（０．３Ｌ）で濯ぎ、合わせた濾液を真空で濃縮して、粗製の三臭化物を赤〜茶褐色の半固体として得た。この粗製材料をジクロロメタン（５０ｍＬ）とヘキサン（２５０ｍＬ）で処理して、黄褐色の固形物と赤〜茶褐色の液体を得た。固形物を濾過により単離し、ジクロロメタン：ヘキサン（１０：９０，０．５Ｌ）で濯ぎ、室温で真空乾燥させて、１７０．０３ｇ（６９％）の４，５−ジブロモ−２−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを薄褐色の固形物として得た。濾液を真空で濃縮して母液を得て、これをシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー（７０ｍｍ  ＯＤ，４００ｇ  ２３０−４００メッシュ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０，２５０ｍＬ分画）により、フラッシュ技術を使用して精製した。分画３〜６よりさらに２９．５７ｇの４，５−ジブロモ−２−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを薄褐色の固形物として得た。全量：１９９．６ｇ（８１％）。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０，ＵＶ−＋，モリブデン酸セリウム−＋）：Ｒｆ＝０．３３。ＬＣ−ＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，０．８ｍＬ／分，勾配８０：２０〜５：９５  Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＨＯＡｃ）：ＣＨ３ＣＮ−５分，ＡＰＣＩ，＋モード）：ＲＴ−４．１０９分，ｍ／ｅ＝４１６．０（５０），４１７．９（塩基），４１９（５０），Ｍ−Ｂｒ。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.39 (t, J = 7.16 Hz, 3), 4.35 (q, J = 7.16 Hz, 2), 4.77 (s, 2), 5.36 (s, 2), 6.96-7.07 (4)。
【０２６３】
（ｃ）４，５−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−２−（｛（２−メトキシ−２−オキソエチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
【０２６４】
【化３５】
2008512442.tif 000040
【０２６５】
Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシン酸メチル（５１．７５ｇ，０．２１３モル：Ｇｉｎｚｅｌ，Ｋ．Ｄ．；Ｂｒｕｎｇｓ，Ｐ．；Ｓｔｅｃｋｈａｎ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８９，４５，１６９１−１７０１の方法によって製造した）の無水ＤＭＦ（０．５Ｌ）撹拌溶液へＮａＨ（オイル中６０％，８．５９ｇ，０．２１５モル）を１分量で加えた。この混合物をそのまま３０分間撹拌し（温まって、室温へ戻る）、この時点で４，５−ジブロモ−２−（ブロモメチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０５．９２ｇ，０．２１３モル）の無水ＤＭＦ（０．５Ｌ）溶液を１時間にわたり加えた。この混合物をそのまま室温で１６時間撹拌してから、ＤＭＦを真空（フルポンプ真空、４０℃水浴）で除去して、油性の残渣をジクロロメタン（０．７５Ｌ）に溶かして、この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５Ｌ）、塩水（０．５Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濾過と真空での濃縮により、粗製のアルキル化材料を粘稠な赤茶けたオイルとして得た。この粗製材料をＭｅＯＨ（０．７５Ｌ）の存在下にＭｅＯＨが沸騰するまで加熱してから、ジクロロメタンをゆっくり加えて、溶解を達成した。この赤い溶液を室温へ冷やし（オフホワイトの結晶が見られる）、冷蔵庫（４℃）で１６時間冷やすことによって結晶化を完了した。象牙色の固形物を濾過により単離し、この固形物をジエチルエーテル：ヘキサン（０．５Ｌ，１０：９０）で濯ぎ、この固形物を真空オーブン（屋内真空、５０℃）で一晩乾燥させて、４，５−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−２−（｛（２−メトキシ−２−オキソエチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０８．２ｇ，７７％）を自由浮遊性の微細な象牙色の固形物として得た。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７５：２５，ＵＶ−＋，モリブデン酸セリウム−＋−紫色）：Ｒｆ＝０．３８。ＬＣ−ＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，０．８ｍＬ／分，勾配８０：２０〜５：９５  Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＨＯＡｃ）：ＣＨ３ＣＮ−５分，ＥＳＩ，＋モード）：ＲＴ−４．４３６分，ｍ／ｅ＝６８０．８（５５），６８１．８（１８），６８２．９（塩基），６８３．９（３０），６８４．８（６２），６８６．８（１０）−Ｍ＋Ｎａ。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.24 (t, J = 7.16 Hz, 3), 2.14 (s, 3), 3.49 (s, 3), 3.89 (s, 2), 4.19 (q, J = 7.16 Hz, 2), 4.55 (s, 2), 7.02 (d, J = 2.45 Hz, 2), 7.04 (s, 2), 7.28 (d, J = 8.19 Hz, 2), 7.59 (d, J = 8.19 Hz, 2)。
【０２６６】
（ｄ）２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２６７】
【化３６】
2008512442.tif 000041
【０２６８】
０．５Ｌ圧平衡化滴下漏斗と内部温度プローブを取り付けた３Ｌの３つ首丸底フラスコにおいて固体のＬｉＨＭＤＳ（６１．２７ｇ，０．３６６モル）へ無水ＴＨＦ（０．５Ｌ）を加えた。この混合物を窒素下に置いて、ドライアイス−ｉ−ＰｒＯＨ浴に浸した。この溶液を、内部温度が−７８℃に達するまで（１．２５時間）そのまま撹拌した。この撹拌冷溶液へ４，５−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−２−（｛（２−メトキシ−２−オキソエチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１０７．４３ｇ，０．１６３モル）の無水ＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、内部温度が−７０℃を超えないような速度で（２時間）加えた。この添加の経過の間に、黄色がはじめは橙色／黄色溶液へ変わるのが認められ、その後で沈殿と橙色／黄色の溶液を生じた。添加が終了した後でこの反応物をそのまま３０分間撹拌して、この時点でＨＰＬＣ／ＭＳ（試料は、添加後１５分で採取した）は、この反応が完了していることを示した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５Ｌ）とジクロロメタン−メタノール（９５：５，２Ｌ）を入れておいた６Ｌ分液漏斗へ速やかに注いだ。この混合物を速やかに振り混ぜて、反応混合物を分配して、反応物を急冷した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン−メタノール（９５：５，１Ｌ）で抽出して、合わせた有機相を濾過して微細な白い沈殿を除去してから、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。真空での濃縮により粗製の環化した材料を黄色い固形物として得て、これをＥｔＯＨ（０．６Ｌ）で摩砕して、生じる白い固形物を濾過により単離し、無水エチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（屋内真空、５０℃，１６時間）において乾燥させて、４０．５１ｇ（５４．４％）の２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを、真空オーブンにおける乾燥後、粉末状の白い固形物として得た。濾液を真空で濃縮して、残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（５０：５０，０．２５Ｌ）で摩砕して、１０．６９ｇ（１４．３％）の２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを、真空オーブン（屋内真空、５０℃，１６時間）における乾燥後、粉末状の白い固形物として得た。濾液を再び同じ条件（０．１Ｌ，５０：５０  ジエチルエーテル−ヘキサン）で処理して、さらに２．３９ｇ（３．２％）を得て、全量５３．５９ｇ（７２％）とした。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０，ＵＶ−＋，モリブデン酸セリウム−＋）：Ｒｆ＝０．５７。ＬＣ−ＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，０．８ｍＬ／分，勾配８０：２０〜５：９５  Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＨＯＡｃ）：ＣＨ３ＣＮ−５分，ＥＳＩ，＋モード）：ＲＴ−３．７９０分，ｍ／ｅ＝４５６．９（５５），４５８．８（塩基），４５９．９（１５）−Ｍ＋，４８０．９-Ｍ＋Ｎａ。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 4.03 (s, 3), 5.48 (s, 2), 6.96-7.04 (2), 7.05-7.12 (2), 8.28 (s, 1), 11.60 (s, 1)。
【０２６９】
（ｅ）１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２７０】
【化３７】
2008512442.tif 000042
【０２７１】
２．５Ｌ  Ｐａｒｒフラスコへ２，３−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（６７．２８ｇ，０．１４７モル）、メタノール（１．５Ｌ）、およびトリエチルアミン（３２．７０ｇ，０．３２３モル，２．２当量）を加えた。この混合物へ窒素を１０分間泡立てて入れてから、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５．６ｇ）を慎重に加えた。このボトルをＰａｒｒ装置に置き、真空化／窒素でのパージ（３Ｘ）をして、水素を加えて４０ｐｓｉとした。振り混ぜを開始すると、５分後には気圧がゼロになっていたので、このボトルを４０ｐｓｉへ再加圧した。これを２回繰り返すと、その時点で気圧が３５ｐｓｉへ低下して、そのままであった。このとき、ＴＬＣとＬＣ／ＭＳは、この反応が完了している（全体時間、約１時間）ことを示した。パラジウムをセライトのパッドに通す濾過により除去し、濾過ケークをジクロロメタン（１．０Ｌ）で濯ぎ、合わせた濾液を真空で濃縮して、粗生成物＋アミン塩を得た。この混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（１．０Ｌ）に取り、有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（０．６Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１．０Ｌ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濾過と真空での濃縮により粉末状の白い固形物を得て、これを真空オーブン（屋内真空、５０℃，１６時間）において乾燥させて、４３．１３ｇ（９８％）の１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを自由浮遊性の粉末状の白い固形物として得た。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０，ＵＶ−＋，モリブデン酸セリウム−＋）：Ｒｆ＝０．４５（蛍光ブルー）。ＬＣ−ＭＳ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８，０．８ｍＬ／分，勾配８０：２０〜５：９５  Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＨＯＡｃ）：ＣＨ３ＣＮ−５分，ＡＰＣＩ，＋モード）：ＲＴ−３．２１７分，ｍ／ｅ＝３０１．１（塩基，Ｍ＋）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 4.02 (s, 3), 5.36 (s, 2), 6.83 (d, J = 3.10 Hz, 1), 6.96-7.04 (2), 7.07-7.13 (2), 7.17 (d, J = 3.10 Hz, 1), 8.31 (s, 1), 11.40 (s, 1)。
【０２７２】
（ｆ）１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，４−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。メタノール（１０ｍＬ）中の１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（０．２２ｇ，０．７３ミリモル）へヒドロキシルアミン（２ｍＬ，３０．３ミリモル，水中５０％）と水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ．２．０ミリモル，１Ｎ水溶液）を加えた。生じる溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ．２．０ミリモル）の添加後、生成物が沈殿した。これを濾過により採取し、水と酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（０．１８ｇ，収率８２％）を固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.19 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.34 (t, 2H, J=8.8 Hz), 7.16 (t, 2H, J=8.8 Hz), 6.68 (d, 1H, J=3.1 Hz), 5.54 (s, 2H)。LCMS (APCI, M+H+): 302.1。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３０２．０９３６，実測値：３０２．０９３５。ＨＰＬＣ：純度１００％。
【０２７３】
実施例１３：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２７４】
【化３８】
2008512442.tif 000043
【０２７５】
（ａ）１−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（０．２５ｇ，０．８３ミリモル）へ水素化ナトリウム（０．０３７ｇ，０．９２ミリモル，鉱油中６０％）とヨードメタン（０．０５７ｍＬ．０．９２ミリモル）を加えた。この溶液を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で急冷して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルでの溶出により、表題化合物（０．１０ｇ，収率３８％）を固形物として得た。1H NMR (CD3OD) δ: 8.43 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.24 (t, 2H, J=8.8 Hz), 7.05 (t, 2H, J=8.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J=3.1 Hz), 5.52 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)。LCMS (APCI, M+H+): 315.0。
【０２７６】
（ｂ）１−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸。表題化合物は、実施例１の工程（ｂ）に類似したやり方で、１−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルの加水分解により製造した。1H NMR (DMSO-d6): δ: 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.24 (t, 2H, J=8.8 Hz), 7.14 (t, 2H, J=8.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J=3.1 Hz), 5.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。LCMS (APCI, M+H+): 301.1。
【０２７７】
（ｃ）１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。表題化合物は、実施例１の工程（ｃ）に類似したやり方で、１−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とのカップリングにより製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.16 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.76 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。LCMS (APCI, M+H+): 330.1。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３０．１２４９，実測値：３３０．１２５０。ＨＰＬＣ：純度９８％。
【０２７８】
実施例１４：３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２７９】
【化３９】
2008512442.tif 000044
【０２８０】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.67 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.82-6.95 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.71-1.73 (m, 2H)。LC/MS (API-ES, M+H+): 441.1。ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４４４．１８４２，実測値：４４４．１８５４。ＨＰＬＣ：純度１００％。
【０２８１】
実施例１５：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２８２】
【化４０】
2008512442.tif 000045
【０２８３】
（ａ）１−（４−フルオロベンジル）−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。１−（４−フルオロベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（６２４ｍｇ，２ミリモル，１．０当量）の８ｍＬ無水メタノール溶液を３−（メチルスルホニル）ピロリジン（２９８ｍｇ，２ミリモル，１．０当量）の８ｍＬ無水メタノール溶液と混合した。分子篩い４Ａ（オングストローム）（１ｇ）とシアノホウ水素化ナトリウム（６２８ｍｇ，１０ミリモル，５当量）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧で濃縮乾固させた。残渣を勾配溶出のフラッシュクロマトグラフィーに処して、表題化合物（３１６ｍｇ，収率３６％）を得た。LC/MS [APCI, (M+H)+]: 446.40。
【０２８４】
（ｂ）１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。（ａ）からの１−（４−フルオロベンジル）−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ，０．３４ミリモル，１当量）を８ｍＬメタノールに溶かした。次いで、１．３６ｍＬの０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６８ミリモル，２当量）と０．５ｍＬ  ５０％ヒドロキシルアミン水溶液を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去し、生じる残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６６ｍｇ，収率４３．５％）を得た。1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ(ppm): 8.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.08-6.93 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.17-4.02 (m, 1H), 3.92-3.65 (m, 2H), 3.57-3.38 (b, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.58-2.35 (m, 2H)。ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ＦＳ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４４７．１５０２，実測値：４４７．１５０８。ＨＰＬＣ：純度９９％。
【０２８５】
実施例１６：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２８６】
【化４１】
2008512442.tif 000046
【０２８７】
（ａ）１−（４−フルオロベンジル）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。１−（４−フルオロベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（３１２ｍｇ，１．０ミリモル，１．０当量）の４ｍＬ無水ジクロロメタン溶液をピペリジン−４−オール（１０１ｍｇ，１．０ミリモル，１．０当量）の４ｍＬジクロロメタン溶液と混合した。この反応混合物を窒素の雰囲気下に室温で１時間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５３０ｍｇ，２．５ミリモル，２．５当量）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣を８ｍＬの酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノールの６：３：１混合溶媒に溶かした。有機相を８ｍＬの１．０Ｍ炭酸カリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノールの６：３：１混合物（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮乾固させて、表題化合物をさらに精製せずに得た。1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.61(s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.55 (s,1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.97-6.88 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.75 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.25-2.07 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 2H)。
【０２８８】
（ｂ）１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。表題化合物は、実施例２６の方法を使用して、１−（４−フルオロベンジル）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルより製造した。1H NMR (MeOH-d4) δ:  8.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.22 (b, 2H), 3.74 (b, 1H), 3.26 (b, 2H), 2.84 (b, 2H), 1.86 (b, 2H), 1.64 (b, 2H)。LCMS (APCI, M+H+): 399.15。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０２８９】
実施例１７：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２９０】
【化４２】
2008512442.tif 000047
【０２９１】
（ａ）１−（４−フルオロベンジル）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸。1H NMR (DMSO-d6) δ:8.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.41-3.39(m, 1H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H),1.69-1.65 (m,2H), 1.37-1.33 (m,2H)。LCMS (APCI, M+H+): 384.15。ＨＰＬＣ：純度９９％。
【０２９２】
（ｂ）１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.78 (s, 1H), 8.31 (b, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.10 (b, 2H), 3.74(m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.67 (b, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.86-1.60 (m, 2H)。LCMS (APCI, M+H+): 413.05。ＨＰＬＣ：純度９８％。
【０２９３】
実施例１８：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２９４】
【化４３】
2008512442.tif 000048
【０２９５】
（ａ）１−（４−フルオロベンジル）−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。1H NMR (CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.99-7.05 (t, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。LC/MS (API-ES, M+H+): 384.1。
【０２９６】
（ｂ）１−（４−フルオロベンジル）−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸。1H NMR (DMSO-d6): δ: 8.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.13-7.16 (t, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.62-1.63 (m, 1H)。LC/MS (API-ES, M+H+): 370.2。
【０２９７】
（ｃ）１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.04-7.10 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.33-4.38 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H)。LC/MS (APCI, M+H+): 399.1。ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：３９９．１８３２，実測値：３９９．１８４２。元素分析（Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３・Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．ＨＰＬＣ：純度１００％。
【０２９８】
実施例１９：１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−｛［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２９９】
【化４４】
2008512442.tif 000049
【０３００】
1H NMR(300MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 9.08 (s, 1H), 8.83 (b, 1H), 8.33(s, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.08-6.93 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.53-2.33 (m, 2H)。ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ４Ｏ４ＦＳ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４６１．１６５９，実測値：４６１．１６６６。ＨＰＬＣ：純度９８％。
【０３０１】
実施例２０：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３０２】
【化４５】
2008512442.tif 000050
【０３０３】
（ａ）１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。鉱油中のＮａＨ（１０ｇ，０．２５モル，５０％）をＡｒの雰囲気下に撹拌しながらＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）へ２０分の時間にわたり少量ずつ加えた。次いで、この混合物を水浴で７５℃へ加熱して、水素の発生が止むまで、室温で約２０分撹拌した。この混合物を２５℃へ冷やし、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加えることによって希釈し、５℃へ冷やして、ヨウ化トリメチルスルホニウム（５１ｇ，０．２５モル）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液で処理した。次いで、この混合物へ化合物（１）（４０ｇ，０．２モル）を加えた。この反応物を２５℃へ加熱して、この温度で約２時間撹拌した。次いで、氷酢酸でｐＨを８へ調整して、水（５００ｍＬ）、酢酸エチル（４００ｍＬ）、ヘキサン（２００ｍＬ）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えることによってこの混合物を希釈した。有機層を分離し、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えることによって希釈して、塩水で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）とヘキサン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を同じように洗浄した。次いで、有機層をＳｉＯ２（５０ｇ）に通して連続的に濾過した。合わせた濾液を蒸発させて、残渣（４５ｇ）をヘキサン（６０ｍＬ）より−１８℃で結晶させて、表題化合物を白い結晶（ｂｐ  ５６〜５９℃）として収率６５％（２８ｇ，０．１３モル）で得た。
【０３０４】
（ｂ）４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｇ，０．２１モル）およびイミダゾリジン−２−オン（１７．９ｇ，０．２３モル）のＤＭＦＡ（２００ｍＬ）溶液へ室温でＡｒの雰囲気下に撹拌しながらオイル中６０％  ＮａＨ（９．３ｇ，０．２３モル）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌してから、追加分量のイミダゾリジン−２−オン（４ｍＬ）とＮａＨ（１．８ｇ）を加えた。この混合物を水浴で２時間加熱した。反応の経過はＴＬＣ（クロロホルム／イソプロパノール  ２０：１）によりモニタリングした。水（３００ｍＬ）とクロロホルム（２００ｍＬ）を加えることによってこの混合物を希釈した。層を分離させて、水層をクロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＳｉＯ２（２５ｇ；６３／２００μｍ）とＮａ２ＳＯ４に通して濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をＳｉＯ２（５００ｇ；４０／６３μｍ）のクロマトグラフィー（四塩化炭素／クロロホルム  １００：０(R)７５：２５(R)５０：５０(R)０：１００〜クロロホルム／メタノール  ９９：１(R)９８：２(R)９７：３(R)９５：５の勾配溶出）に処した。溶出物を蒸発させて、表題化合物（５２ｇ，０．１７モル）を収率８３％で得た。
【０３０５】
（ｃ）１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−２−オン。４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｇ，０．１７モル）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（６２ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、真空で蒸発させた。残渣を水／氷混合物（１５０ｍＬ）とクロロホルム（２００ｍＬ）で処理した。層を分離させて、水層をクロロホルム（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。水層をＫ２ＣＯ３でｐＨ１３〜１４へアルカリ性にして、クロロホルム／イソプロパノール（４：１）混合物（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。この抽出物をＳｉＯ２（５ｇ；６３／２００μｍ）とＮａ２ＳＯ４に通して濾過して、蒸発させた。残渣をクロロホルム／エーテル混合物より再結晶させて、表題化合物（１３．８ｇ，０．０７モル）を黄色がかった結晶として収率約４１％で得た。満足すべきＣ，Ｈ，Ｎ元素分析を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 4.36 (s, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.11 (s, 2 H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.89 (q, 2H), 1.32 (t, 4H), LC MS, API-ES: 199.3。
【０３０６】
（ｄ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。表題化合物は、実施例２５の工程（ｆ）に類似したやり方で、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルと１−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オンより製造した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.52-1.63 (m, 4 H) 1.99-2.11 (m, 2H) 2.35-2.48 (m, 4 H) 2.63 (d, J=11.30 Hz, 2H) 3.26 (s, 2H) 3.50 (t, J=7.06 Hz, 2H) 3.71 (s, 2H) 3.85 (s, 1H) 4.00 (s, 3 H) 5.38 (s, 2H) 6.76-6.90 (m, 2H) 7.02 (td, J=8.48, 6.22 Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 8.56 (d, J=0.94 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H)。
【０３０７】
（ｅ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。表題化合物は、実施例２６の方法を使用して、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルより製造した。1H NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 8.80 (s, 1H) 8.42 (s, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.25-7.34 (m, 1H) 6.98-7.06 (m, 1H) 6.91-6.97 (m, 1H) 5.59 (s, 2H) 4.06 (s, 2H) 3.60 (t, J=7.06 Hz, 2H) 3.24-3.27 (m, 2H) 2.91 (s, 2H) 2.79 (d, J=7.54 Hz, 2H) 2.35 (t, J=8.01 Hz, 2H) 1.96-2.07 (m, 2H) 1.65 (s, 4H)。LCMS (APCI, M+H+): 514.3。元素分析（Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ４ｘ２．０Ｈ２Ｏｘ０．０７ＡｃＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３０８】
実施例２１：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３０９】
【化４６】
2008512442.tif 000051
【０３１０】
（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩。機械撹拌子、温度計、還流冷却器、および滴下漏斗（ｄｒｏｐ  ｆｕｎｎｅｌ）を取り付けた４つ首フラスコへ無水メタノール（８．０当量）を注いだ。このフラスコへＬ−ヒドロキシプロリン（１当量）を撹拌しながら入れた。この得られた懸濁液へ蒸留塩化チオニル（１．１当量）を１０〜１５℃で滴下した。次いで、この混合物を４５℃でＴＬＣがこの反応の完了を示すまで（５時間）撹拌した。この懸濁液を５〜１０℃へ冷やしてから濾過して、乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。母液を真空で蒸発させて、残渣を乾燥メタノールより再結晶させて、表題化合物を収率９２〜９７％で得た。
【０３１１】
（ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル。クロロホルム（１．４Ｌ）と化合物、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（５４４．８ｇ）を撹拌しながら混合した。この混合物へトリエチルアミン（４６４ｍＬ，３．３モル）を冷却しながら加えて、沈殿をほとんど完全に溶かした。Ｂｏｃ２Ｏ（６８７．５ｇ，３．１５モル）のクロロホルム（１Ｌ）溶液を２５℃未満の温度で１．５〜２時間滴下した。次いで、この反応混合物を４５〜５０℃へ加熱して、この温度で撹拌下に２時間保った。反応の経過は、ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール  １０：３）によりモニタリングした。次いで、この反応混合物を水（５００ｍＬ，２００ｍＬ、および１００ｍＬ）、クエン酸（２８．８ｇ，０．１５モル）の水（１００ｍＬ）溶液、水酸化ナトリウム（１２ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液、および水で連続的に洗浄した。この溶液を炭酸カリウムで２〜３時間乾燥させてから、蒸発させて、粘稠な淡黄色の液体を得た。この液体をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で処理し、撹拌して、１時間冷やした。生成物をジエチルエーテル（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥させて、６１５〜６２０ｇの（３）を白い結晶として得た。エーテルの元の溶液を蒸発させて、室温へ冷やした。この溶液へエーテル（５０ｍＬ）と少量の生成物を加えた。生成した沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、５０ｇの表題化合物を得た。全体収率は、９６％であった。
【０３１２】
（ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（７３．６ｇ，０．３ モル）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液へ撹拌下にトリエチルアミン（６２．６ｍＬ，０．４５モル）を加えた。次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（４１．８ｍＬ，０．３６モル）を滴下した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で処理した。１時間後、有機層を分離し、水（３００ｍＬ）、１０％  Ｋ２ＣＯ３溶液（３００ｍＬ）、および水（３００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１１７ｇの表題化合物を得た。
【０３１３】
（ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩
化合物、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１１７ｇ）へジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加えると、ガスの大発生を引き起こした。この反応混合物を室温で３時間撹拌して、蒸発させた。液体の残渣を温ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かして、そのまま冷蔵庫に静置させて、表題化合物（７７．４ｇ）を白い結晶として収率９５．６％で得た。
【０３１４】
（ｅ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（アミノアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩。（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（７９ｇ，０．２９３モル）、Ｂｏｃ−グリシン（５６．４ｇ，０．３２２モル）、およびＢＯＰ（１４２．５ｇ，０．３２２モル）のジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液へ撹拌下にＤＩＰＥＡ（１１３ｍＬ，０．６４４モル）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、この混合物へＮ，Ｎ−ジエチレンジアミン（３．５ｇ）を加えて、これを１時間後に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かして、水（２００ｍＬ）、１０％  Ｋ２ＣＯ３溶液（２ｘ２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１３７ｇのジペプチドを得てから、これをジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、一定の重量になるまで蒸発させ、残渣をエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄して、１１７ｇの表題化合物を得た。
【０３１５】
（ｆ）（７Ｒ，８ａＳ）−１，４−ジオキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルベンゾエート。（２Ｓ，４Ｒ）−１−（アミノアセチル）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１１７ｇ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、一定の重量になるまで蒸発させた。この液体残渣を１Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）とクロロホルム（３００ｍＬ）で処理した。有機層を分離して、水層をクロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、クロロホルムを蒸発させて、液体残渣（７０ｇ）を温エーテル（２００ｍＬ）で処理した。この溶液の冷却により、５９ｇ（収率７３％）の表題化合物を黄色い沈殿として得た。
【０３１６】
（ｇ）（７Ｒ，８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール。ＬｉＡｌＨ４（２５．７６ｇ，０．６７８モル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）懸濁液へアルゴンの流れ下に撹拌および加熱しながら、（７Ｒ，８ａＳ）−１，４−ジオキソオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルベンゾエート（５９ｇ，０．２モル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液を、溶媒を沸騰させずに温めながら加えた。添加が完了した後で、この反応混合物を５時間還流させた。次いで、この混合物を室温へ冷やして、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）の添加により急冷した。有機層を分離して、濁った沈殿をエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて、蒸発させた。この液体残渣をシリカゲルの層に通して、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）より結晶させて、表題化合物（１４．５６ｇ）を収率５０．１％で得た。満足すべきＣ，Ｈ，Ｎ元素分析を得た。1H NMR (クロロホルム-D):δ 4.42 (q, 1H), 2.50 (q, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.81 (t, 1H), 2.42 (t, 1H), 2.26 (m, 2H) , 2.12 (m, 1H), 2.02 (bs , 1H), 1.71 (dd, 1H)。LC-MS (API-ES, pos.): 143.3。
【０３１７】
（ｈ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−｛［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.61-1.73 (m, 4H) 1.74-1.88 (m, 1H) 2.12 (dd, J=9.70, 5.18 Hz, 1H) 2.21 (td, J=11.11, 2.83 Hz, 1H) 2.39 (td, J=10.93, 2.45 Hz, 1H) 2.47 (dd, J=6.78, 3.20 Hz, 1H) 2.83 (s, 1H) 2.88-2.97 (m, 2H) 3.47 (dd, J=9.61, 6.78 Hz, 1H) 3.69-3.79 (m, 2H) 4.01 (s, 3H) 4.46 (s, 1H) 5.38 (s, 2H) 6.77-6.90 (m, 2H) 7.04 (td, J=8.34, 6.31 Hz, 1H) 7.27 (s, 1H) 8.56 (d, J=0.94 Hz, 1H) 8.79 (s, 1H)。LCMS (ESI, M+H+): 457.1。
【０３１８】
（ｉ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛［（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。1H NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 8.77 (s, 1H) 8.41 (d, J=0.94 Hz, 1H) 7.60 (s, 1H) 7.28 (td, J=8.52, 6.50 Hz, 1H) 7.02 (ddd, J=10.46, 9.04, 2.54 Hz, 1H) 6.90-6.97 (m, 1H) 5.56 (s, 2H) 4.37 (d, J=1.88 Hz, 1H) 3.88 (s, 2H) 3.42 (dd, J=10.08, 6.88 Hz, 1H) 3.03 (t, J=11.77 Hz, 2H) 2.92 (d, J=11.87 Hz, 1H) 2.62-2.74 (m, 1H) 2.51 (td, J=11.26, 2.17 Hz, 1H) 2.37 (td, J=11.16, 2.92 Hz, 1H) 2.23 (dd, J=10.17, 5.09 Hz, 1H) 2.03 (t, J=10.46 Hz, 1H) 1.68-1.77 (m, 2H)。LCMS (APCI, M+H+): 458.2。元素分析（Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３ｘ１．７Ｈ２Ｏｘ０．０８ＡｃＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３１９】
実施例２２：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３２０】
【化４７】
2008512442.tif 000052
【０３２１】
1H NMR (CDCl3) δ: 10.35 (bs), 8.69 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.06 (2H, m), 6.83 (2H, m), 5.37 (2H, s), 4.37 (2H, s), 3.40-3.10 (3H, m), 3.10-2.80 (2H, s), 2.60-2.25 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.90-1.70 (3H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz)。LCMS (API-ES M+H+) 444。分析用ＨＰＬＣ：純度＞９５％。
【０３２２】
実施例２３：３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３２３】
【化４８】
2008512442.tif 000053
【０３２４】
（ａ）１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンオキシム（２）。還流冷却器、磁気撹拌子、および温度計を取り付けた２Ｌの３つ首フラスコにおいて、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２５０ｇ，１．６モル）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１６７．５ｇ，２．４１モル）をエタノール（９００ｍＬ）へ加えた。ＮａＯＨ（９０ｇ，２．２５モル）の水（３０ｍＬ）溶液をこの混合物へ加えた。この反応混合物を約４０℃へ温めてから、５０〜５５℃へ加熱して、この温度に１〜１．５時間保った。反応の経過は、ＴＬＣ（クロロホルム／メタノール  １０：１；出発材料のＲｆ−０．７７；生成物のＲｆ−０．６３）によりモニタリングした。ＴＬＣが完了を示した後で、この反応混合物を冷やして、無機沈殿物を濾過により除去した。濾液を蒸発させて、残渣へ水を加えた。この混合物をクロロホルム（５００ｍＬ ＋２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を淡褐色のシロップとしてほとんど定量的な収率で得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。註：通常、収率は残留クロロホルムのために１００％を超えるが、それにより次の段階でＴＨＦにおける溶解が促進される。
【０３２５】
（ｂ）１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン−９−オン。還流冷却器、磁気撹拌子、温度計、および冷却浴を取り付けた４Ｌフラスコにおいて、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン・オキシム（３８４ｇ，２．２５モル）をＴＨＦ（１．３Ｌ）に溶かした。この溶液へＮａＯＨ（２３４ｇ，５．８５モル）の水（１．７５Ｌ）溶液を１分量で加えた。次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（２８７ｍＬ，２．２５モル）を２〜３時間にわたり滴下した。反応混合物が黒変して、温かくなった。この反応混合物の温度を、混合物が沸騰しないように５５〜６０℃未満に保った。この反応混合物を一晩撹拌してから、それを蒸発させ、茶褐色の沈殿を濾過して、クロロホルム（２００〜３００ｍＬ）で３回洗浄した。母液へ水（７００ｍＬ）を加え、有機層を分離して、水層をクロロホルム（５００ｍＬ＋３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。生じるシロップへ冷ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、沈殿を濾過により分離し、最少量の冷エーテルで２〜３回洗浄し、空気乾燥させて、２２７ｇ（５９％）の表題化合物を雪白色の粉末として得た。註：元の溶液より、沈殿と沈殿物のエーテルでの洗浄の後で、追加量の生成物を回収可能である。
【０３２６】
（ｃ）８−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン−９−オン
激しく撹拌したＮａＨ（１６．５６ｇ，０．６９モル）［これは、ヘキサンで３回予備洗浄して、鉱油を一掃する］の無水ＴＨＦ（１．２Ｌ）懸濁液へ１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン−９−オン（７５．０ｇ，０．４３８モル）を少量ずつ加えた。この混合物をアルゴンの雰囲気下に０〜５℃へ冷やした。鋳型（ｔｈｅ  ｔｅｍｐｌａｔｅ）の最終分量の添加の後で１０〜１５分の時間にわたり水素の発生が観察された。次いで、１８−クラウン−６（１．３ｇ）を加えた。この混合物を５〜１０分間撹拌して、この懸濁液へヨードメタン（９３．２５ｇ，４１ｍＬ，０．６５７モル）を速やかに加えた。得られた混合物を３０〜３５℃で２時間撹拌してから、ＴＬＣ（シリカゲル６０；クロロホルム／メタノール  １５：１）が反応の完了を示すまで（一晩）、そのまま静置させた。次いで、メタノール（３０ｍＬ）を滴下して、過剰の水素化ナトリウムを失活させた。溶媒を減圧で除去して、クロロホルム（５００ｍＬ）を加えることによって残渣を希釈した。得られた懸濁液を、シリカゲル（７ｃｍ層）を含有するカラム（直径１７ｃｍ）に通して濾過した。シリカゲルをクロロホルム（５ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧で蒸発させて、表題化合物（１４９．２７ｇ）を黄色いオイルとして収率９２％で得た。
【０３２７】
（ｄ）１−メチルアゼパン−２，５−ジオン
８−メチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン−９−オン（４）（１５０．３ｇ，０．８１１モル）を撹拌下にやや加熱しながら濃ＨＣＯＯＨ（ｄ  １．２２，３１０ｍＬ）に溶かした。この溶液を４０〜４５℃で１０時間撹拌した。次いで、この混合物を氷浴で冷やし、いくつかの少量の固体Ｋ２ＣＯ３を使用してｐＨ９へ中和し、クロロホルム（５００ｍＬ）を加えることによって希釈して、そのまま一晩静置させた。反応の経過は、ＴＬＣ（シリカゲル６０；クロロホルム／メタノール  １５：１）によりモニタリングした。次いで、この混合物をシリカゲルの層（直径１７ｃｍ、厚さ５ｃｍ）に通して濾過した。生成物をクロロホルム（約３Ｌ）で溶出させた。溶出物を減圧で濃縮して、８２．０４ｇ（収率７２％）の表題化合物を薄黄色の結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを添付する。
【０３２８】
（ｅ）１−シクロプロピル−５−（２−メチルアミノ−エチル）−ピロリジン−２−オン（６）
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５．０ｇ，０．２６モル）の無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）懸濁液へ激しい撹拌下にシクロプロパンアミン（１１．４３ｇ，０．２モル）を加えた。註：この操作の間に発泡を観察した。次いで、氷浴に冷やしたこの混合物へ１−メチルアゼパン−２，５−ジオン（２８．２３ｇ，０．２モル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、そのまま一晩静置させた。反応の経過は、ＴＬＣ（シリカゲル６０；クロロホルム／メタノール  １０：１）によりモニタリングした。水（２００ｍＬ）を加えることによってこの反応混合物を希釈して、過剰のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を分解した。得られたエマルジョンを室温で３０分間撹拌して、層を分離させた。水層をクロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄してから、固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ７へ処理した。得られた混合物を再びクロロホルム（１０ｘ５０ｍＬ）で抽出して、不純物を除去した。次いで、先の水溶液を固体Ｋ２ＣＯ３で処理してｐＨ８を得て、クロロホルム（２ｘ５０ｍＬ）で抽出してから、さらに固体Ｋ２ＣＯ３で処理してｐＨ１０を得て、最後にクロロホルム（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせ、減圧で濃縮して、表題化合物（１９．３４ｇ）をほとんど無色のオイルとして収率５３％で得た。満足すべきＣ，Ｈ，Ｎ元素分析を得た。1HNMR (クロロホルム-D) δ 3.49-3.63 (m, 1H), 2.56-271 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.15-2.34 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.50-1.78 (m, 3H), 0.92-1.02 (m, 1H), 0.75-0.86 (m, 1H), 0.63-0.71 (m, 1H), 0.50-0.59 (m, 1H); LCMS (API-ES, pos.): 183.3。
【０３２９】
（ｆ）３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル：1H NMR (CD3OD) δ: 8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (q, 2H), 3.58-3.59 (m, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.20-2.41 (m, 3H), 2.10-2.20 (s, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 2H), 0.85-0.88 (m, 1H), 0.50-0.70 (m, 3H)。LC/MS (APCI, M+H+): 497.2。
【０３３０】
（ｇ）３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド．1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.98-11.10 (bs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.65 (q, 2H), 3.41-3.46 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 3H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 1H), 0.40-0.55 (m, 3H)。LC/MS (APCI, M+H+): 498.2。元素分析（Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３・０．８Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．ＨＰＬＣ：純度９８．５％。
【０３３１】
実施例２４：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３３２】
【化４９】
2008512442.tif 000054
【０３３３】
（ａ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル：表題化合物は、実施例２５の工程（ｆ）に類似したやり方で、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルと１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミンより製造した。1H NMR (MeOD-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 6.93-7.04 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.59-1.78 (m, 8H)。LC/MS (APCI, M+H+): 430.2。
【０３３４】
（ｂ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。表題化合物は、実施例２６の方法を使用して、１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルより製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.07 (t, 1H, J= 7.7Hz), 5.57 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.38 (d, 2H, J=4.3Hz), 1.66-1.70 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 6H)。LC/MS (APCI, M+H+): 431.2。元素分析（Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．ＨＰＬＣ：純度１００％。
【０３３５】
実施例２５：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３３６】
【化５０】
2008512442.tif 000055
【０３３７】
（ａ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸。1H NMR (DMSO-d6): δ: 8.94 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32-7.74 (m, 2H), 7.09 (t, 1H, J= 8.5 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.60-1.75 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 2H)。LC/MS (API-ES, M+H+): 416.2。
【０３３８】
（ｂ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (q, 1H, J=6.4Hz), 6.96-7.05 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.65-1.91 (m, 8H)。LC/MS (APCI, M+H+): 445.2。元素分析（Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３・０．８Ｈ２Ｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．ＨＰＬＣ：純度１００％。
【０３３９】
実施例２６：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３４０】
【化５１】
2008512442.tif 000056
【０３４１】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (q, 1H, J=6.2Hz), 6.90-7.04 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.65-1.91 (m, 8H)。LC/MS (APCI, M+H+): 445.2。元素分析（Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３．０・８Ｈ２Ｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．ＨＰＬＣ：純度９５．０％。
【０３４２】
実施例２７：３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３４３】
【化５２】
2008512442.tif 000057
【０３４４】
（ａ）３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸。1H NMR (DMSO-d6): δ: 8.91 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.09-7.36 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J= 6.70 Hz), 5.61 (s, 2H), 3.68 (q, 2H, J= 8.0 Hz), 3.42-3.45 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 1H), 0.43-0.54 (m, 3H)。LC/MS (APCI, M+H+): 483.2。
【０３４５】
（ｂ）３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.82 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.90-7.06 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.85 (q, 2H, J= 10.7Hz), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.40-2.50 (m,1H), 2.33 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 0.65-0.80 (m, 1H), 0.50-0.60 (m, 3H)。LC/MS (APCI, M+H+): 512.3。元素分析（Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．ＨＰＬＣ：純度９７．０％。
【０３４６】
実施例２８：３−｛［［２−（１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３４７】
【化５３】
2008512442.tif 000058
【０３４８】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (q, 1H, J = 7.0Hz), 6.90-7.06 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.00 (q, 2H, J= 13.6Hz), 3.82 (s, 3H), 3.52-3.62 (m, 1H), 2.71-2.74 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.13-2.32 (m, 4H), 1.87-1.95 (m,1H), 1.55-1.75 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 1H), 0.56-0.66 (m, 3H)。LC/MS (APCI, M+H+): 512.2。元素分析（Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３・１．５Ｈ２Ｏ・ＣＨ３ＣＯＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．ＨＰＬＣ：純度１００％。
【０３４９】
実施例２９：３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３５０】
【化５４】
2008512442.tif 000059
【０３５１】
（ａ）３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.75 (s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H). LCMS (APCI, M+H+): 425。
【０３５２】
（ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸。1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.79 (s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.76-1.45 (m, 2H)。LCMS (APCI, M+H+): 411.15。ＨＰＬＣ：純度９７％。
【０３５３】
（ｃ）３−｛［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.76 (s, 1H), 8.31(b, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.17-2.93 (m, 2H), 2.56 (b, 3H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.78-1.45 (m, 2H)。LCMS (APCI, M+H+): 440.10。ＨＰＬＣ：純度９７％。
【０３５４】
実施例３０：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３５５】
【化５５】
2008512442.tif 000060
【０３５６】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.84 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.36 (1H, m), 7.10-6.90 (2H, m), 5.60 (2H, s), 4.15 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.45-3.30 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.97 (2H, q), 2.91 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.81 (1H, m), 1.20 (3H, t)。LCMS (API-ES M+H+) 458.20。分析用ＨＰＬＣ：純度＞９５％。元素分析（Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ２ｘ１．５４Ｈ２Ｏｘ３．００ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０３５７】
実施例３２：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。
【０３５８】
【化５６】
2008512442.tif 000061
【０３５９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（０．４ｇ，０．８ミリモル）へＨＡＴＵ（０．６６９ｇ，１．７６ミリモル）、トリエチルアミン（０．４４６ｍｌ，３．２ミリモル）、およびＮ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩［Ｂａｉｌｌｉｅ，Ｌ．Ｃ．；Ｂａｔｓａｎｏｖ，Ａ．Ｂｅａｒｄｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｗｈｉｔｉｎｇ，Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１；１９９８，２０，３４７１−３４７８に従って製造した］（０．２７０ｇ，１．７６ミリモル）を加えた。生じる混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶かし、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．２３７ｇ，収率５５％）を白い粉末として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 8.88 (s, 1H) 8.31 (s, 1H) 7.88 (s, 1H) 7.35-7.44 (m, 1H) 6.94-7.07 (m, 2H) 5.64 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 3.87-3.97 (m, 2H) 3.58-3.69 (m, 4H) 3.12-3.22 (m, 2H) 3.02-3.12 (m, 2H) 2.33-2.40 (m, 2H) 1.95-2.07 (m, 4H) 1.68-1.79 (m, 5H); LC-MS (APCI, M+H+): 542.3。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０３６０】
実施例３３：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３６１】
【化５７】
2008512442.tif 000062
【０３６２】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（０．３ｇ，０．６ミリモル）へＨＡＴＵ（０．３４２ｇ，０．９ミリモル）、トリエチルアミン（０．４１８ｍｌ，３ミリモル）、およびＮ−プロピルヒドロキシルアミン塩酸塩［Ｍｅｌｌｏｒ，ＳａｒａｈＬ．；Ｃｈａｎ，Ｗｅｎｇ  Ｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．；１９９７，２０，２００５−２００６に従って製造した］（０．１１７ｇ，０．９ミリモル）を加えた。生じる混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶かし、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．１７８ｇ，収率５３％）を白い粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm  9.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.55-4.66 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 6H), 2.20-2.33 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 6H), 0.83-0.99 (m, 3H)。LC-MS (APCI, M+H+): 556.3。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０３６３】
実施例３４：Ｎ−ベンジル−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３６４】
【化５８】
2008512442.tif 000063
【０３６５】
表題化合物は、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．９５ｇ，収率２６％）を白い粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.03 (s, 1H) 8.44 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.31-7.45 (m, 8H) 7.09-7.19 (m, 1H) 5.72 (s, 2H) 5.01 (s, 3H) 4.61 (s, 2H) 3.51 (d, 2H) 3.34 (s, 2H) 3.10-3.25 (m, 4H) 2.25 (s, 2H) 1.95 (s, 2H) 1.59-1.74 (m, 4H)。LC-MS (APCI, M+H+): 604.2。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０３６６】
実施例３５：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３６７】
【化５９】
2008512442.tif 000064
【０３６８】
表題化合物は、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．１７９ｇ，収率５６％）を白い粉末として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 8.86 (s, 1H) 8.31 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.31-7.41 (m, 1H) 6.93-7.07 (m, 2H) 5.62 (s, 2H) 4.13 (s, 2H) 3.57-3.65 (m, 2H) 3.44 (s, 3H) 3.25-3.28 (m, 2H) 2.92-3.04 (m, 2H) 2.78-2.90 (m, 2H)  2.36 (t, 2H) 1.97-2.08 (m, 2H) 1.62-1.77 (m, 4H)。LC-MS (APCI, M+H+): 528.3。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０３６９】
実施例３６：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３７０】
【化６０】
2008512442.tif 000065
【０３７１】
表題化合物は、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０２５ｇ，収率７．３％）を白い粉末として得た。1H NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 8.84 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.28-7.40 (m, 1H) 6.92-7.07 (m, 2H) 5.61 (s, 2H) 4.07 (s, 2H) 3.85-3.97 (m, 2H) 3.57-3.70 (m, 4H) 3.26 (s, 2H) 2.87-2.98 (m, 2H) 2.72-2.84 (m, 2H) 2.31-2.40 (m, 2H)  1.94-2.07 (m, 4H) 1.60-1.76 (m, 4H)。LC-MS (APCI, M+H+): 573.3。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０３７２】
実施例３７：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３７３】
【化６１】
2008512442.tif 000066
【０３７４】
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシ−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（０．２ｇ，０．４ミリモル）へＨＡＴＵ（０．１５ｇ，０．４ミリモル）、トリエチルアミン（０．２３４ｍｌ，１．６８ミリモル）、およびＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１１７ｇ，１．２ミリモル）を加えた。生じる混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０９ｇ，収率４２％）を白い粉末として得た。1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.99-3.92 (qt, 2H), 3.71(s, 2H), 3.54-3.49 (t, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.29-2.24 (t, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 4H), 1.26-1.21 (t, 3H)。LC-MS (APCI, M+H+): 542.20。ＨＰＬＣ：純度９６％。
【０３７５】
実施例３８：Ｎ−（ベンジルオキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３７６】
【化６２】
2008512442.tif 000067
【０３７７】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 4H), 7.00-6.87 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.53-3.48 (t, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.30-2.25 (t, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H)。LC-MS (APCI, M+H+): 604.30。ＨＰＬＣ：純度９９％。
【０３７８】
実施例３９：Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３７９】
【化６３】
2008512442.tif 000068
【０３８０】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.86-3.84 (d, 2H), 3.67-3.63 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.43-2.37 (t, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 1H), 0.65-0.61(m, 2H), 0.38-0.36 (m, 2H)。LC-MS (APCI, M+H+): 568.20。ＨＰＬＣ：純度９８％。
【０３８１】
実施例４０：１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（｛４−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−フェノキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３８２】
【化６４】
2008512442.tif 000069
【０３８３】
1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.25-2.21 (t, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.66-1.61 (b, 4H)。LC-MS (APCI, M+H+): 591.05。ＨＰＬＣ：純度９１％。
【０３８４】
実施例４１：１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３８５】
【化６５】
2008512442.tif 000070
【０３８６】
メタノール（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（０．６ｇ，２ミリモル）へ水酸化ナトリウム（０．５６ｇ，１４ミリモル）とｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．６６８ｇ，８ミリモル）を加えた。生じる混合物を６３℃で２８時間撹拌した。２ｍｌの酢酸を加えて、所望されない副生成物、１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸を沈殿させ、これを濾過により除去した。溶媒を除去後、残渣をメタノールに溶かし、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．０３５ｇ，収率５．６％）を白い粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.76 (s, 3H) 5.60 (s, 2H) 6.75 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 7.17-7.24 (m, 2H) 7.32-7.39 (m, J=5.46 Hz, 2H) 7.76 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1H) 12.08 (s, 1H) 12.89 (s, 1H)。LC-MS (APCI, M+H+): 316.1。ＨＰＬＣ：純度９５％。
【０３８７】
実施例４２：３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３８８】
【化６６】
2008512442.tif 000071
【０３８９】
（ａ）４−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル。２−シアノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（３０ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液へ氷水浴において冷却しながらＨＣｌガスを５分間泡立てて入れた。次いで、このフラスコへ３．３ｍＬの水（１当量）を加えた。生じる溶液を加熱して３時間還流させた。所望の生成物がＨＣｌ塩（白い結晶）として沈殿した。この混合物を室温へ冷やして、沈殿を真空濾過により採取した。この固形物を１Ｌの分離漏斗へ移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で中和して、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物（３３ｇ，収率９２％）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-D6) δ, ppm: 9.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。LCMS (APCI, M+H+): 197.0。
【０３９０】
（ｂ）４−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル。アセトニトリル（３５ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル（３．５ｇ，１７．８ミリモル）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（３．６ｍｌ，１．５当量）の混合物をマイクロ波において１４０℃で２０分間加熱した。溶媒を除去した。残渣（５．１ｇ）をさらに精製せずに次の工程へ持ち越した。方法２。ＤＭＦ（４７０ｍＬ）中の化合物、４−メチル−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル（３９．５ｇ，０．１９モル）、ＤＭＦ−ＤＭＡ（３０．６ｇ，０．２６モル，１．３５当量）の混合物を９０℃まで３０分間加熱した。溶媒を真空で除去した。残渣（７８ｇ）をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３９１】
（ｃ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。５００ｍＬ  Ｐａｒｒボトルへ４−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチル（１８．９ｇ，７５．２ミリモル）と無水メタノール（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素ガスで１０分間パージした。この懸濁液へＰｄ（１０％）／Ｃ（１．９０ｇ，１０ｗ／ｗ％）を加えて、この懸濁液を５分間より長く脱気した。水素化は、加熱せずに４３ｐｓｉ  Ｈ２で始まった。この反応物は、Ｐａｒｒボトル内部では、温度上昇（約２〜３℃／分）により示されるように発熱した（熱連動温度計によりモニタリングする）。反応物の内部の温度が４５℃に達したとき、Ｐａｒｒボトルへの水素ガス流を止めて、温度をそのまま２５℃へ３０分間冷やした。懸濁物の液体の色は、還元の最初の１時間において赤紫から淡緑色へ変化してから無色になり、約３０ｐｓｉのＨ２を消費した。水素圧を５０ｐｓｉとして、水素化を５０℃で２０時間継続した。最後の２０時間では、もはや水素ガスが消費されなかった。この反応混合物を２０℃へ冷却後、Ｐｄ（１０％）／Ｃと生成物を含有する固体混合物を濾過した。この固体混合物をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に懸濁させ、内部で１０分間撹拌しながら、この懸濁液をホットプレート上で８０℃へ加熱した。この熱い懸濁液を濾過して、Ｐｄ（１０％）／Ｃ固形物を少量のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）で洗浄した。このＤＭＳＯ濾液と洗液を合わせて、水（６００ｍＬ）へ注いだ。オフホワイトの固体生成物が沈殿して、この懸濁液を１時間撹拌した後で、濾過して凍結乾燥させた。表題化合物（１１．３ｇ，純度＞９５％，収率８６％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ, ppm 3.84 (s, 3H) 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1H) 7.73 (d, J=3.0 Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 11.99 (s, 1H)。LCMS: (APCI, M-H-) = 175。
【０３９２】
（ｄ）１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１５．０ｇ，８５．１ミリモル）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（３．７５ｇ，鉱油中６０％，９３．７ミリモル）を１０℃で５分にわたり３分量で加えた。スラリーは、均質な溶液になった。１０℃で１３０分後、温度が１５℃を超えないような速度で、４−フルオロベンジルブロミド（０．６０ｇ，２．８９ミリモル）を加えた。生じる混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、水（１２０ｍＬ）で急冷して、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）での溶出により、表題化合物（２１．３ｇ，収率８８％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ, ppm: 3.84 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.73 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.97 (s, 1H)。LCMS (APCI, M+H+): 285.3。
【０３９３】
（ｅ）３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（５７．４５ｇ，０．２０２モル）のアセトニトリル（７００ｍＬ）撹拌溶液へＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムクロリド（エッシェンモーザー塩、３７．８ｇ，０．４０５モル）を加え、この溶液を加熱して、ほぼ１時間還流させた。このスラリーを冷やして、白い沈殿を濾過して取った。この白い固形物へ飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物をジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、十分に純粋でそのまま次の工程へ持ち越せる、白い固形物（６６．６５ｇ，９７％）を得た。
【０３９４】
（ｆ）３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（４０．０ｇ，１１７ミリモル）のジクロロメタン（４００ｍＬ）撹拌溶液へ室温でクロロギ酸エチル（１１．１５ｍＬ，１１７ミリモル）を加えて、この混合物を２０分間撹拌した。この溶液へＬ−プロリンアミド（１４．７ｇ，１２９ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（６１ｍＬ，３５１ミリモル）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を滴下して、この混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、この混合物をジクロロメタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させて、粗製のオフホワイトの固形物（６５ｇ）を得た。この固形物をメタノール（２５０ｍＬ）に溶かしてから、水（６２０ｍＬ）の添加で沈殿させた。この白い固形物を濾過して、乾燥させた（２３ｇ，４８％）。母液の精製によって、追加の材料（ほぼ３〜５ｇ）を入手可能である。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.71 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.29-7.22 (1H, s), 7.13-7.09 (2H, m), 7.05-7.6.98 (2H, m), 6.91 (1H, m), 5.36 (2H, s), 4.99 (1H, bs), 4.01 (3H, s), 3.91 (2H, s), 3.17-3.10 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.79 (2H, m)。LCMS (ESI, M+H+): 411.10。
【０３９５】
（ｇ）３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸。粗製の３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（４４．２１ｇ，１０７．８３ミリモル）をメタノール（６００ｍＬ）へ取った。この撹拌溶液へ３Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（７９．０８ｍＬ，２．２当量）を加えて、生じる混合物を室温で２４時間撹拌した。この溶液を濃ＨＣｌ（ほぼ１５ｍＬ）の添加により、ｐＨが６〜７と測定されるまで酸性化した。揮発物質を減圧で除去すると、オフホワイトの固形物が残った。５００ｍＬのアセトンを加え、このスラリーを撹拌してから濾過して、十分に純粋で次の工程へ持ち越すことのできる、白い固形物（４３ｇ）を得た。
【０３９６】
（ｈ）３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド。粗製の３−｛［（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４０．４５ｇ，１０２．１５ミリモル）のＤＭＦ（８００ｍＬ）撹拌溶液へＮ−メチルモルホリン（１３．４８ｍＬ，１２２．５８ミリモル）に続いてＣＤＭＴ（２１．５２ｇ，１２２．５８ミリモル）を加えて、オーバーヘッド撹拌子を使用して、この混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳが活性酸への完全な変換を示したとき、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３４．１ｇ，４０８．６０ミリモル）を加えて、この混合物を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、この混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。以下の方法を使用して、このオフホワイトの固形物をイソプロパノール／メタノールより結晶させた。イソプロパノール（５００ｍＬ）を加えて、この混合物を加熱して沸騰させた。メタノールをゆっくり加えると、固形物が完全に溶けた。このフラスコを静置して室温へ冷やすと１時間後に結晶が生成して、これを濾過して、白い固形物（２７ｇ，６２％）を得た。1H NMR (300 MHz, MeOH) δ, ppm: 8.66 (s, 1H) 8.29 (s, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.23 (dd, J=8.40, 5.38 Hz, 2H) 7.05 (t, J=8.59 Hz, 2H) 5.51 (s, 2H) 3.93 (s, 2H) 3.42 (s, 3H) 3.12 (ddd, J=14.87, 9.87, 4.72 Hz, 2H) 2.51 (q, J=8.44 Hz, 1H) 2.13-2.26 (m, 1H) 1.75-1.85 (m, 3H)。ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４２６．１９４１，実測値：４２６．１９６０。
【０３９７】
実施例４３：３−｛［（２Ｒ）−２−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０３９８】
【化６７】
2008512442.tif 000072
【０３９９】
実施例４３は、Ｌ−プロリンアミドの代わりにＤ−プロリンアミドを使用すること以外は、実施例４２に類似したやり方で製造した。
実施例４４：インテグラーゼ鎖転移シンチレーション近似アッセイ
オリゴヌクレオチド：オリゴヌクレオチド＃１−５’−（ビオチン）ＣＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡ−３’（配列番号：１）およびオリゴヌクレオチド＃２−５’−ＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＡＡＡＧ−３’（配列番号：２）は、ＴｒｉＬｉｎｋ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（カリフォルニア州サンディエゴ）によって合成された。このアニールした産物は、ウイルスゲノムのＬＴＲ  Ｕ５配列より誘導した予処理ウイルスｄｓ−ＤＮＡを表す。オリゴヌクレオチド＃２へアニールしたオリゴヌクレオチド＃１の３’ジデオキシ誘導体を使用して、非特異的な相互作用を試験するｄｓ−ＤＮＡ対照を作製した。２塩基対だけ短縮した相補ＤＮＡオリゴヌクレオチドを使用することによって、このｄｓ−ＤＮＡの非ビオチニル化鎖の５’端にＣＡ突出部を創出した。この配置により、鎖転移機序に先立つ、インテグラーゼ酵素に必須の３’プロセシング工程が不要になる。
【０４００】
宿主ｄｓ−ＤＮＡは、いずれもＴｒｉＬｉｎｋ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（カリフォルニア州サンディエゴ）により合成された、アニールしたオリゴヌクレオチド＃３−５−ＡＡＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＡＧＧＧＣＴＡＡＴＴＣＡＣＴ−３’（配列番号：３）とオリゴヌクレオチド＃４−５’−ＡＡＡＡＡＡＡＧＴＧＡＡＴＴＡＧＣＣＣＴＴＧＧＴＣＡ−３’（配列番号：４）より、非標識および［３Ｈ］−チミジン標識産物として製造した。このアニール産物は、ポリ（ｄＡ）の突出３’端を有した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（マサチューセッツ州ボストン）により、酵素法を１２／１比の［メチル−３Ｈ］ｄＴＴＰ／コールドｄｓ−ＤＮＡで使用して、宿主ＤＮＡをカスタム放射標識化して、５’−平滑末端ｄｓ−ＤＮＡを＞９００Ｃｉ／ミリモルの比活性で得た。ＮＥＮＳＯＲＢカートリッジを使用してこの放射標識産物を精製して、安定化水溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に保存した。この最終放射標識産物は、宿主ｄｓ−ＤＮＡの両方の５’端に６つの［３Ｈ］−チミジンヌクレオチドを有した。
【０４０１】
試薬：ストレプタビジンコート処理ポリビニルトルエン（ＰＶＴ）ＳＰＡビーズは、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ニュージャージー州ピスカタウェイ）より購入した。塩化セシウムは、Ｓｈｅｌｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（コネティカット州シェルトン）より購入した。白色、ポリスチレン、平底、非結合表面の９６ウェルプレートは、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）より購入した。他の緩衝液成分は、他に示さなければ、いずれもシグマ（Ｓｉｇｍａ）（ミズーリ州セントルイス）より購入した。
【０４０２】
酵素構築：全長野生型ＨＩＶ−１インテグラーゼ（ＳＦ１）配列（アミノ酸１〜２８８）をｐＥＴ２４ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ，ウィスコンシン州マジゾン）において構築した。この構築物をＤＮＡ配列決定によって確認した。
【０４０３】
酵素精製：全長野生型ＨＩＶインテグラーゼを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞において発現させて、細胞が６００ｎｍで０．８〜１．０の間の光学密度に達したときに、１ｍＭイソプロピル−１チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）で誘導した。５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），７５ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリドＨＣｌ（ＡＥＢＳＦ）中のミクロ流動化によって細胞を溶解させた。次いで、溶解液をＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５Ｂ中のＧＳＡローターにおいて１１ｋｒｐｍで、４℃で２０分遠心分離した。上清を捨てて、ペレットを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），７５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＡＥＢＳＦに再懸濁させて、４０ｍＬ  Ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーにおいて氷上で２０分間ホモジェナイズした。次いで、ホモジェネートをＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５Ｂ中のＳＳ３４ローターにおいて１１ｋｒｐｍで、４℃で２０分遠心分離した。上清を捨てて、ペレットを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），７５０ｍＭ  ＮａＣｌ，２５ｍＭ  ＣＨＡＭＰＳ，５ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＡＥＢＳＦに再懸濁させた。次いで、調製物をＳｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５Ｂ中のＳＳ３４ローターにおいて１１ｋｒｐｍで、４℃で２０分遠心分離した。
【０４０４】
次いで、上清を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＡＥＢＳＦで１：１希釈して、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），３７５ｍＭ  ＮａＣｌ，２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＡＥＢＳＦで予め平衡化したＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム上へロードした。フロースルーピークを採取して、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ，１ｍＭ  ＤＴＴ，０．５ｍＭ  ＡＥＢＳＦでＮａＣｌを０．１Ｍへ希釈して、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），１００ｍＭ  ＮａＣｌ，２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ，１ｍＭ  ＤＴＴ，０．５ｍＭ  ＡＥＢＳＦで予め平衡化したＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム上へロードした。このカラムを平衡緩衝液で洗浄後、１００〜４００ｍＭ  ＮａＣｌ勾配を実施した。溶出されるインテグラーゼを濃縮して、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），５００ｍＭ  ＮａＣｌ，２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ，１ｍＭ  ＤＴＴ，０．５ｍＭ  ＡＥＢＳＦを使用して、Ｓ−３００ゲル分散カラムで操作した。このカラムからのピークを０．７６ｍｇ／ｍＬへ濃縮して−７０℃で保存して、その後、鎖転移アッセイに使用した。カラムはすべて４℃のコールドルームで操作した。
【０４０５】
ウイルスＤＮＡビーズ調製：ストレプタビジンでコートしたＳＰＡビーズを２５ｍＭ  ３−モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．２）および１．０％  ＮａＮ３において２０ｍｇ／ｍＬへ懸濁させた。バッチ法において、２５ピコモルのｄｓ−ＤＮＡを１ｍｇの懸濁ＳＰＡビーズへ（１０μＬの５０μＭウイルスＤＮＡを１ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬ  ＳＰＡビーズへ）組み合わせることによって、ビオチニル化ウイルスＤＮＡを水和ＳＰＡビーズへ結合させた。この混合物を２２℃で少なくとも２０分の間時々混合してインキュベートした後で、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離させた。しかしながら、遠心分離の速度および時間は、特別な遠心分離および条件に応じて変化させてよい。上清を除去して、ビーズを２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）および１．０％  ＮａＮ３において２０ｍｇ／ｍＬへ懸濁させた。このウイルスＤＮＡビーズは、４℃で保存するとき、数週間安定であった。ジデオキシウイルスＤＮＡを同一のやり方で調製して、対照ジデオキシウイルスＤＮＡビーズを得た。
【０４０６】
インテグラーゼ−ＤＮＡ複合体の調製：２５０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），５００ｍＭ  ＮａＣｌ，５０ｍＭ  ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ），０．５％（オクチルフェノキシ）ポリエトキシエタノール（ＮＰ４０）（ＩＧＥＰＡＬ−ＣＡ）および０．０５％  ＮａＮ３の１０倍ストックとしてアッセイ緩衝液を作製した。１ｘアッセイ緩衝液＋３ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１％  ＤＭＳＯ，および１０ｍＭ新鮮ＤＴＴにおいてウイルスＤＮＡビーズを２．６７ｍｇ／ｍＬへ希釈した。バッチ法において、希釈ウイルスＤＮＡビーズをインテグラーゼと３８５ｎＭの濃度で組み合わせた後で穏やかに振り混ぜながら２２℃で少なくとも２０分間インキュベートとすることによって、インテグラーゼ（ＩＮ）をウイルスＤＮＡビーズへ予め複合させた（ＩＮ／ウイルスＤＮＡ／ビーズ複合体）。この試料は、アッセイウェルへ移すまで、２２℃に保った。
【０４０７】
宿主ＤＮＡの調製：宿主ＤＮＡは、１ｘアッセイ緩衝液＋８．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１５ｍＭ  ＤＴＴに希釈した非標識および［３Ｈ］Ｔ−標識宿主ＤＮＡの混合物として２００ｎＭへ調製した。使用する濃度は、４ｎＭ［３Ｈ］Ｔ−標識宿主ＤＮＡと１９６ｎＭ非標識宿主ＤＮＡであった。この比率により、阻害剤のような変調剤の非存在下で２０００〜３０００ＣＰＭのＳＰＡシグナルを生じる。
【０４０８】
鎖転移シンチレーション近似アッセイ：鎖転移反応は、１００μＬの最終酵素反応容量として、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて行った。１０％  ＤＭＳＯに希釈した１０マイクロリットルの化合物または試験試薬をアッセイウェルへ加えた後で、６５μＬのＩＮ／ウイルスＤＮＡ／ビーズ複合体を加えて、プレートシェーカー上で混合した。次いで、アッセイウェルへ２５μＬの宿主ＤＮＡを加えて、プレートシェーカー上で混合した。アッセイプレートを３７℃乾燥ブロックヒーターへ移すことによって鎖転移反応を開始した。この酵素反応の直線範囲内にあることが示されている、５０分のインキュベーション時間を使用した。アッセイウェル中のインテグラーゼおよび宿主ＤＮＡの最終濃度は、それぞれ２４６ｎＭと５０ｎＭであった。
【０４０９】
インテグラーゼ鎖転移反応は、７０μＬの停止緩衝液（１５０ｍＭ  ＥＤＴＡ，９０ｍＭ  ＮａＯＨ，および６Ｍ  ＣｓＣｌ）をウェルへ加えることによって終了させた。停止緩衝液の成分は、酵素活性を終了させる（ＥＤＴＡ）、インテグラーゼ／ＤＮＡ複合体を解離させることに加えて、非組込みＤＮＡ鎖を分離させる（ＮａＯＨ）、およびＳＰＡビーズをウェルの表面へ浮かせて、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プレートベースシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（マサチューセッツ州ボストン））のＰＭＴ検出器により近い範囲とするように機能する。停止緩衝液の添加後、プレートをプレートシェーカー上で混合し、透明テープで密封して、そのまま２２℃で少なくとも６０分間インキュベートした。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プレートベースシンチレーションカウンターを［３Ｈ］−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズに最適の設定として使用して、アッセイシグナルを測定した。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）プログラムは、化合物の色吸収のデータを正規化するための消光標準化曲線を組み込んだ。１分あたりの消光補正カウント（ＱＣＰＭ）のデータ値を使用して、インテグラーゼ活性を定量した。計数時間は、２分／ウェルであった。
【０４１０】
このジデオキシウイルスＤＮＡビーズを使用して、インテグラーゼ鎖転移反応を最適化した。ウイルスｄｓ−ＤＮＡ配列のジデオキシ末端化により、ウイルスＤＮＡの宿主ＤＮＡ中へのインテグラーゼによる生産的な組込みを妨げた。このようにして、ジデオキシウイルスＤＮＡの存在下のアッセイシグナルを非特異的な相互作用の指標とした。ジデオキシウイルスＤＮＡビーズとの反応が本アッセイの真のバックグラウンドに密接に適合するアッセイシグナルを与えるところへアッセイ変数を最適化した。本アッセイの真のバックグラウンドを、インテグラーゼの非存在下におけるすべてのアッセイ成分（ウイルスＤＮＡと［３Ｈ］−宿主ＤＮＡ）での反応として定義した。
【０４１１】
化合物活性の定量：化合物の阻害百分率を、式：（１−（（ＱＣＰＭ試料−ＱＣＰＭｍｉｎ）／（ＱＣＰＭｍａｘ−ＱＣＰＭｍｉｎ）））＊１００を使用して算出した。ｍｉｎ値は、既知の阻害剤の、その化合物のＩＣ５０より１００倍高い濃度での存在下のアッセイシグナルである。ｍｉｎシグナルは、このアッセイの真のバックグラウンドに近似する。ｍａｘ値は、化合物の非存在下（即ち、ＤＭＳＯ中の化合物の代わりのＤＭＳＯ）でのインテグラーゼ仲介性活性で得られるアッセイシグナルである。
【０４１２】
化合物は、アッセイでの試験に所望されるより１００倍高い濃度（一般に、５ｍＭ）で１００％  ＤＭＳＯにおいて調製し、その後で該化合物を１００％  ＤＭＳＯで希釈して、１１点の滴定曲線を１／２対数希釈間隔で作成した。この化合物試料を水でさらに１０倍希釈して、アッセイウェルへ移した。阻害化合物の阻害百分率は、上記のように、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ曲線適合ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して、数値を非線形回帰、Ｓ字状用量応答式（可変スロープ）へ適用して決定した。濃度曲線は同一２検体でアッセイしてから、独立した実験で繰り返した。
【０４１３】
実施例４５：ＨＩＶ−１細胞保護アッセイ
可能性のあるモジュレータ化合物（試験化合物）の抗ウイルス活性は、ＨＩＶ−１のＲＦ株、ＣＥＭ−ＳＳ細胞、およびＸＴＴ色素還元法（Ｗｅｉｓｌｏｗ，Ｏ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８１：５７７−５８６（１９８９））を使用するＨＩＶ−１細胞保護アッセイにおいて定量した。被検細胞を０．０２５〜０．８１９のｍｏｉでＨＩＶ−１  ＲＦウイルスに感染させるか、または培地だけで偽感染させて、試験化合物の半対数希釈液を含有する９６ウェルプレートへ２ｘ１０４細胞／ウェルで加えた。６日後、５０μｌのＸＴＴ溶液（１ｍｇ／ｍｌ  ＸＴＴテトラゾリウムと０．０２ｎＭメト硫酸フェナジン）をこのウェルへ加えて、プレートを４時間再インキュベートした。産生されるＸＴＴホルマザンの量により決定されるバイアビリティを４５０ｎｍでの吸光度により分光光学的に定量した。
【０４１４】
ＣＰＥアッセイからのデータを、非感染、化合物なしの細胞のウェルにおいて産生されるホルマザンと比較した、化合物処理細胞において産生されるホルマザンの百分率として表した。５０パーセント有効濃度（ＥＣ５０）は、被感染、化合物処理細胞におけるホルマザン産生の百分率の、非感染、化合物なしの細胞により産生されるホルマザンの５０％までの増加に影響を及ぼす化合物の濃度として算出した。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）は、非感染、化合物処理細胞において産生されるホルマザンの百分率を非感染、化合物なしの細胞において産生されるホルマザンの５０％まで減少させる化合物の濃度として算出した。治療係数は、細胞毒性（ＣＣ５０）を抗ウイルス活性（ＥＣ５０）で割ることによって計算した。
【国際調査報告】
2008512442.tif 000075
2008512442.tif 000076