(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新規な化合物、これらの位置異性体、互変異性体、これらの合成に関する新規な中間体に関する。本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、これらの位置異性体、これらの互変異性体、これらの医薬的に許容される塩、これらを含有する医薬組成物、及びこれらの合成に関する新規な中間体の調製方法に関する。
2008505965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008505965.tif 000034
（式中、
「Ａｒ」は、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、及びヘテロアル（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基から選択される単一の又は縮合された基を表し、これらのそれぞれは独立に任意的に置換されていてよい；
「Ａ」は、任意的に置換された複素芳香族基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、置換された芳香族基を表し、「Ｘ」は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、２＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、任意的に置換された複素環基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、任意的に置換された脂環式基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、任意的に置換された複素環基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、任意的に置換された脂環式基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
Ｒ1は、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｑにより表される基（ここでＱは、Ｈ、置換された又は置換されていない、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環基から選択される基を表す）、あるいはＳＯ2Ｒ’’により表される基（ここでＲ’’は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、あるいは置換された又は置換されていない、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環式若しくは脂環式基から選択される基を表す）を表す；Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのいずれかである；Ｒ3は、
【化２】
2008505965.tif 000035
又は−ＮＲbＲc−であり、ここでＲaは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、あるいはＲaは、−ＮＲbＲcにより形成される複素環ラジカルの１つの原子を伴う、１〜２個の原子を含む架橋を形成する；Ｒb及びＲcは、アルキル、アラルキル、又はアルケニルから選択される任意的に置換された基を表し、あるいはＲb及びＲcは、これらが結合される窒素原子と一緒に、任意的に置換され、そして縮合されてよい、飽和した又は不飽和の複素環又は複素芳香族ラジカルを形成する）
の化合物、これらの互変異性体、これらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記アルキル基が、好ましくは、１〜８つの炭素原子を含んで成る、直鎖又は分岐鎖のアルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記アリール基が、好ましくは、単環式、二環式、又は三環式アリール基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記アリール基が、より好ましくは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル基から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１又は複数のヘテロ原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、又は飽和していない、芳香族系又は非芳香族系の、一環式、二環式、又は三環式基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記へテロシクリル基が、より好ましくは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記ヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子を含んで成る、任意的に縮合した、一環式、二環式、又は三環式複素芳香族基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記へテロアリール基が、より好ましくは、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される、請求項１又は７に記載の化合物。
【請求項９】
前記脂環式基が、３〜７つの炭素を含む環式ラジカルであって、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記式中、「Ａ」における置換基が、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、直鎖又は分岐鎖のアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、一置換又は二置換アミノ、カルボン酸、及びその誘導体、例えば、エステル及びアミド、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ基から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式中、「Ａ」における置換基が、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アミノアルキル基から選択される任意的に置換された基から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記式中、「Ａｒ」における置換基が、ヒドロキシ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、あるいは、アミジノ、直鎖又は分岐鎖のアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、一置換又は二置換アミノ、カルボン酸及びその誘導体、例えば、エステル及びアミド、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸及びその誘導体から選択される任意的に置換された基、から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記式中、「Ａｒ」における置換基が、より好ましくは、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキル、一置換若しくは二置換アミノ、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、カルボン酸及びその誘導体、例えば、エステル及びアミドから選択される任意的に置換された基、から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
好ましくは、
４−クロロ−Ｎ−｛［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸モルホリン−４−イル−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸Ｎ’−シクロプロピル−ヒドラジド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−｛［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７−チア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７−チア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６，７−ジチア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
７−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，６−ジチア−１，２−ジアザ−アズ−インダセン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
７−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，６−ジチア−１，２−ジアザ−アズ−インダセン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−チア−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩、
から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んで成る、医薬組成物。
【請求項１６】
医薬的に推奨量の式（Ｉ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、あるいは請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を含有する製剤を、治療が必要な、哺乳類、好ましくはヒトに供することによる、カンナビノイド受容体に関係する疾患の治療方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物、これらの医薬的に許容される塩、又は請求項１〜１５のいずれか一項に記載の当該化合物を含有する医薬的に許容される組成物を含んで成る、カンナビノイド受容体に関連する疾患の治療／回復のための医薬。
【請求項１８】
カンナビノイド系に関係する疾患の治療に適当な薬物として、式（Ｉ）の化合物、これらの医薬的に許容される塩、これらの医薬組成物、及び請求項１〜１７のいずれか一項に記載される化合物を含有する医薬の使用。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｉ）式（２）の化合物を式（３）の適当な置換されたヒドラジン塩酸塩と反応させることにより式（４）の化合物に転化する工程
【化３】
2008505965.tif 000036
ii）式（４）の化合物を加水分解して、式（５）の酸を得る工程
【化４】
2008505965.tif 000037
iii ）式（５）の化合物を式ＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１において定義したとおりである）の適当な置換されたアミンで処理することにより、式（Ｉ）の化合物に転化する工程
【化５】
2008505965.tif 000038
iv）あるいは、式（５）の化合物を式ＮＨ2Ｑ（式中、Ｑは請求項１において定義したとおりである）の化合物で処理することにより、式（７）の化合物に転化する工程
【化６】
2008505965.tif 000039
ｖ）式（７）の化合物を式（８）の化合物に転化する工程
【化７】
2008505965.tif 000040
vi）式（８）の化合物を式ＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１において定義したとおりである）の適当な置換されたアミンで処理することにより、式（Ｉ）の化合物に転化する工程
【化８】
2008505965.tif 000041
を含んで成る、式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項２０】
式（２）
【化９】
2008505965.tif 000042
（式中、
「Ａ」は、任意的に置換された複素芳香族基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、置換された芳香族基を表し、「Ｘ」は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、２＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、任意的に置換された複素環基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、任意的に置換された脂環式基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；Ｒは、上に定義されたアルキル基を表し、そして全てのほかの語は上に定義されたとおりである）の中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規な化合物、これらの位置異性体、互変異性体、これらの合成に関する新規な中間体、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらを含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、これらの位置異性体、これらの互変異性体、これらの医薬的に許容される塩、これらを含有する医薬組成物、及びこれらの合成に関する新規な中間体の調製方法に関する。
【化１】
2008505965.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、インド大麻（Indian hemp）のアサ（Cannabis sativa）に存在し、これらの薬用特性については昔からよく知られている。しかしながら治療剤としてカンナビノイドが用いられたのは最近のことである(Williamson E. M. & Evans E. J. Drugs 2000 Dec; 60(6): 1303-14)。過去１０年間にわたる当該分野における研究はカンナビノイド受容体、並びにこれらのアゴニスト及びアンタゴニストにおける極めて重要な情報を提供してきた。低親油性を伴う中心のカンナビノイド受容体リガンドの開発(J. Med. Chem. 2003; 46:642-645)、更にカンナビノイド受容体の２つの異なるサブタイプ−ＣＢ1（中心サブタイプ）及びＣＢ2（末端サブタイプ）、並びに第一内在性リガンドＮ−アラキドニルエタノールアミンアミド（ＡＥＡ）；アナンダミドのクローニング及び単離(Matsuda LA et. al., Nature 1990; 346:561-4; Devane WA et. al. J. Med. Chem. 1992; 35:2065-9; Munro, S. et. al., Nature 1993, 365, 61-5)は、当該分野における研究を刺激してきた。カンナビノイド系の障害に関する疾患の治療のための薬剤の開発において、異なる製薬会社間で関心は依然として増大している(Greenberg D. A, Drugs News & Perspectives 1999; 12: 458; Kulkarni S. K. & Ninan, Indian Journal of Pharmacology 2001; 33: 170-184; Piomelli D et. al., Trends Pharmacol Sci. 2000 Jun; 21(6): 218-24)。ＣＢ1及び／又はＣＢ2アンタゴニストのいずれかのいくらかの化合物が報告されており、例えば、ＳＲ−１４１７１６  Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）、ＣＰ−２７２８７１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＬＹ−３２０１３５（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｙ）、ＡＭ−６３０（Ａｌｅｘｉｓ）、ＳＲ−１４４５２８（Ｓａｎｏｆｉ）等の開発の多様な段階にある。選択性ＣＢ1及び／又はＣＢ2アンタゴニストである新規な化合物、これらの調製、及び医薬におけるこれらの使用はまた、全体において参考例として組み入れられているＵＳ  ５９２５７６８、ＵＳ  ６３４４４７４、ＵＳ  ６０２８０８４、ＵＳ  ５４６２９６０、ＥＰ  ０６５６３５４、ＵＳ  ６４３２９８４、ＵＳ  ６５０９３６７  Ｂ１、ＵＳ  ５６２４９４１、ＥＰ１２３０２２２、ＥＰ  １２２９５２、ＦＲ  ２８１６９３８、ＦＲ  ２７６１２６６、ＦＲ  ２８００３７５、ＥＰ  ０６５６３５４、ＥＰ  ０５７６３５７、ＷＯ  ０３０２７０７６、ＷＯ  ０３０２６６４８、ＷＯ  ０３０２６６４７、ＷＯ  ０３０２０２１７、ＷＯ  ０１５８４５０、ＷＯ  ０１８５０９２、ＷＯ  ０１３２６６３、ＷＯ  ０１３２６２９において報告されている。
【０００３】
カンナビノイド受容体のための新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾールに基づくリガンドの合成及び生物学的評価は、Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 3309-3320に記載されている。
【０００４】
ＣＢ１アンタゴニストとしての三環式ピラゾール誘導体（ＮＥＳＳ  ０３２７）の合成は、J Pharmacology & Experimental Therapeutics, 2003, 306(1), 363- 370に開示されている。ＣＢ１及びＣＢ２受容体の三環式ピラゾールリガンドの合成及び活性は、Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 251-263に開示されている。
【０００５】
新規な環固定化（ring constrained)ビアリールピラゾールＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニストの構造解明は、Magn. Reson. Chem. 2003, 41, 265-268に記載されている。
【０００６】
剛性（rigid)カンナビノイドＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニストの合成及び生物活性は、Chem.Pharm.Bull.2002, 50, 1109- 1113に記載されている。
【０００７】
シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤としての三環式ベンゾピラゾール誘導体は、ＷＯ  ９６０９３０４に記載されおり、参考として本明細書にも組み入れられている。
【０００８】
カンナビノイドの分野における研究は１０年以上続けられているが、カンナビノイド受容体を調節する利用可能な医薬はほとんど存在せず、ほとんど副作用がないものは更に少ない。カンナビノイドの有利な効果に注目しながら、カンナビノイド受容体を調節し、より優れたあるいは匹敵する吸収、代謝安定性を有し、そしてより低い毒性しか伴わない化合物を開発することが強く所望される。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、カンナビノイド受容体の修飾因子として有用な新規な化合物を記載する。新規な化合物は、以下の一般式（Ｉ）により定義される：
【化２】
2008505965.tif 000004
【００１０】
本発明の化合物は、ヒト又はほかの哺乳類対象において、カンナビス（cannabis)、いくつかのその誘導体、及び合成カンナビノイドで治療できる症状を予防又は回復するために有用なカンナビノイドの作用を擬制する。好ましくは、本発明の化合物は、カンナビスＣＢ1−受容体の選択性アンタゴニストである。
【００１１】
発明の好ましい態様
従って本発明の対象は、一般式（Ｉ）の新規な化合物、これらの互変異性体、これらの位置異性体、これらの合成に関する新規な中間体、これらの医薬的に許容される塩、及びこれら又はこれらの混合物を含有する医薬組成物、及び医薬におけるこれらの使用を供することである。
【化３】
2008505965.tif 000005
【００１２】
本発明の態様において、一般式（Ｉ）の新規な化合物、これらの位置異性体、これらの互変異性体、これらの合成に関する新規な中間体、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらを含有する医薬組成物の調製方法が供される。
【００１３】
他の態様において、一般式（Ｉ）の新規な化合物、これらの位置異性体、これらの互変異性体、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの混合物を含有し、医薬的に許容される担体、溶媒、希釈剤、賦形剤、及びこれらの製造において通常用いられるほかの媒体を有する、医薬組成物が供される。
【００１４】
更なる態様において、治療的有効量及び非毒性量の式（Ｉ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される組成物を哺乳類に投与することによる、天然又は合成カンナビス又はこれらの誘導体で治療できる疾患、又はその症状を回復できる疾患の治療方法が供される。
【００１５】
詳細な説明
本発明の新規な化合物は、以下の一般式（Ｉ）
【化４】
2008505965.tif 000006
により定義される。
【００１６】
前記式中、「Ａｒ」は、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、及びヘテロアル（heteroar)（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基から選択される単一の又は縮合された基を表し、これらのそれぞれは独立に任意的に置換されていてよい；
【００１７】
「Ａ」は、任意的に置換された複素芳香族基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
【００１８】
「Ａ」は、置換された芳香族基を表し、「Ｘ」は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、２＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
【００１９】
「Ａ」は、任意的に置換された複素環基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
【００２０】
「Ａ」は、任意的に置換された脂環式基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
【００２１】
Ｒ1は、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｑにより表される基（ここでＱは、Ｈ、置換された又は置換されていない、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環基から選択される基を表す）、あるいはＳＯ2Ｒ’’により表される基（ここでＲ’’は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、あるいは置換された又は置換されていない、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環式若しくは脂環式基から選択される基を表す）を表す；
【００２２】
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのいずれかであり；Ｒ3は、
【化５】
2008505965.tif 000007
又は−ＮＲbＲc−であり、ここでＲaは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、あるいはＲaは、−ＮＲbＲcにより形成される複素環ラジカルの１つの原子を伴う、１〜２個の原子を含む架橋を形成する；
【００２３】
Ｒb及びＲcは、アルキル、アラルキル、又はアルケニルから選択される任意的に置換された基を表し、あるいはＲb及びＲcは、これらが結合される窒素原子と一緒に、任意的に置換され、そして縮合されてよい、飽和した又は不飽和の複素環若しくは複素芳香族ラジカルを形成する；
【００２４】
「Ａ」における置換基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、直鎖又は分岐鎖のアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、一置換又は二置換アミノ、カルボン酸、及びその誘導体、例えば、エステル及びアミド、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ基から選択される、任意的に置換された基から選択されてよい；好ましくは、「Ａ」における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アミノアルキル基から選択される任意的に置換された基から選択されてよい；
【００２５】
「Ａｒ」における置換基は、ヒドロキシ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル、あるいは、アミジノ、直鎖又は分岐鎖のアルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、一置換又は二置換アミノ、カルボン酸及びその誘導体、例えば、エステル及びアミド、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸及びその誘導体から選択される任意的に置換された基から選択されてよい；好ましくは「Ａｒ」における置換基は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキル、一置換又は二置換アミノ、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、カルボン酸及びその誘導体、例えば、エステル及びアミドから選択される任意的に置換された基から選択されてよい；
【００２６】
「Ａ」又は「Ａｒ」における置換基は、更に、上述のいずれかの基により任意的に置換されてもよい。
【００２７】
好ましい態様において、上述の基、ラジカルは以下から選択されてよい：
【００２８】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル等から選択される、１〜８つの炭素を含む、直鎖又は分岐鎖ラジカルを表す；
【００２９】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アルケニル」基は、２〜１２個の炭素を含むラジカルから選択され、より好ましくは、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル等から選択される基であり；当該「アルケニル」基は、直鎖及び分岐鎖のジエン及びトリエンを含む；
【００３０】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アルキニル」基は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖ラジカルから選択され、より好ましくはチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等である。「アルキニル」の語は、ジ−及びトリ−インを含む；
【００３１】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「シクロアルキル」又は「脂環式」基は、３〜７個の炭素を含む環式ラジカルから選択され、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル等である；
【００３２】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「シクロアルケニル」基は、好ましくはシクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル等から選択される；
【００３３】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アルコキシ」基は、酸素原子に直接付随した、上に定義されたアルキルラジカルを含む基から選択され、より好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等から選択される基である；
【００３４】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アルケノキシ」基は、酸素原子に付随した、上に定義されたアルケニルラジカルを含む基から選択され、より好ましくはビニルオキシ、アリルオキシ、ブテンオキシ、ペンテンオキシ、ヘキセンオキシ等から選択される；
【００３５】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「ハロアルキル」基は、１又は複数のハロゲンで適当に置換された、上に定義されたアルキルラジカルから選択され；例えば、ペルハロアルキル、より好ましくはペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノ若しくはポリハロ置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル基である；
【００３６】
−「ハロアルコキシ」基は、酸素原子に直接付随した、上に定義される適当なハロアルキルから選択され、より好ましくは、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ等から選択される基である；
【００３７】
−「ペルハロアルコキシ」基は、酸素原子に直接付随した、上に定義される適当なペルハロアルキルラジカルから選択され、より好ましくは、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等から選択される基である；
【００３８】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アリール」又は「芳香族」基は、１、２、又は３つの環を含む適当な芳香族系から選択され、ここでこのような環は、ペンダント形式において一緒に付随することができ、あるいは縮合することができ、より好ましくは、当該基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル等から選択される；
【００３９】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「ヘテロシクリル」又は「複素環」基は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される１又は複数のヘテロ原子を含む、適当に飽和した、部分的に飽和した若しくは不飽和の芳香族又は非芳香族の一、二、又は三環式ラジカルから選択され、より好ましくは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル等から選択される；
【００４０】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」基は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される１又は複数のヘテロ原子を含む、単一の、又は縮合した、一、二、又は三環式芳香族複素環ラジカルから選択され、より好ましくは、当該基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル等から選択される；
【００４１】
−「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアラルコキシ」、「ヘテロシクロキシ」、「ヘテロシクリルアルコキシ（heterocylylalkoxy)」は、酸素原子に付随した、上に定義された適当なヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（heterocylylalkyl)基からそれぞれ選択される；
【００４２】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アシル」基は、１〜８つの炭素を含むラジカルから選択され、より好ましくはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ｉｓｏ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル等から選択され、これらは置換されていてよい；
【００４３】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アシルオキシ」基は、酸素原子に直接付随した、上に定義された適当なアシル基から選択され、より好ましくは、このような基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、ｉｓｏ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等から選択される；
【００４４】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アシルアミノ」基は、アミノラジカルに付随した、上に定義された適当なアシル基から選択され、より好ましくは、このような基は、ＣＨ3ＣＯＮＨ、Ｃ2Ｈ5ＣＯＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＣＯＮＨ、Ｃ4Ｈ9ＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＮＨ等から選択され、これらは置換されていてよい；
【００４５】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「一置換アミノ」基は、前に定義された、（Ｃ1-Ｃ6)アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、又はアリールアルキル基から選択される１つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくは、このような基は、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン等から選択される；
【００４６】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「二置換アミノ」基は、前に定義された、（Ｃ1-Ｃ6)アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、又はアリールアルキル基から選択される、同じ又は異なる２つのラジカルで置換されたアミノ基を表し、より好ましくは当該基は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルメチルアミノ等から選択される；
【００４７】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アリールアミノ」基は、窒素原子由来の自由原子価結合を有するアミノを介して連結したアリール基を表し、より好ましくは、当該基は、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、Ｎ−メチルアミノ等から選択される；
【００４８】
−単独（−Ｃ＝Ｏ−）で、あるいは他のラジカル、例えば、上述のアルキルとの組み合わせ、例えば、「アルキルカルボニル」において使用される、「オキソ」又は「カルボニル」基は、上述のアルキルラジカル、例えば、アシル又はアルカノイルで置換されたカルボニルラジカル（−Ｃ＝Ｏ−）を表す；
【００４９】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「カルボン酸」基は、−ＣＯＯＨ基を表し、そしてカルボン酸の誘導体、例えば、エステル及びアミドを含む；
【００５０】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「エステル」基は、−ＣＯＯ−基を表し、そしてカルボン酸誘導体を含み、より好ましくはエステル部分は、アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等（これらは任意的に置換されてよい）；アリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等（これらは任意的に置換されてよい）；アラルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等（これらは任意的に置換されてよい）；ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル（ここでヘテロアリール基は上に定義されたとおりであり、これらは任意的に置換されてよい）；ヘテロシクリルオキシカルボニル（ここで前に定義された複素環基は、任意的に置換されてよい）から選択される；
【００５１】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アミド」基は、アミノカルボニルラジカル（Ｈ2Ｎ−Ｃ＝Ｏ−）を表し、ここでアミノ基は、一若しくは二置換され、あるいは置換されておらず、より好ましくは当該基は、メチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミド等から選択される；
【００５２】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アミノカルボニル」基は、「アミノカルボニル」、「アミノカルボニルアルキル」、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル、及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」から選択されてよく、これらのそれぞれは、任意的に置換されてよい。「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」の語は、上に定義されるアミノカルボニルラジカルを表し、これらはそれぞれ、１つのアルキルラジカル、及び２つのアルキルラジカルで置換されている。好ましくはアミノカルボニルラジカルに付随した上述の低級アルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」の語は、それぞれ、１つのアリールラジカルで、又は１つのアルキル及び１つのアリールラジカルで置換されたアミノカルボニルラジカルを表す。「アミノカルボニルアルキル」の語は、アミノカルボニルラジカルで置換されたアルキルラジカルを含む；
【００５３】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「ヒドロキシアルキル」基は、１又は複数のヒドロキシラジカルで置換された、上に定義されたアルキル基から選択され、より好ましくは、当該基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシへキシル等から選択される；
【００５４】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アミノアルキル」基は、上に定義される、アルキルラジカルに付随したアミノ（−ＮＨ2）部分を表し、これらは置換されてもよく、例えば、一置換及び二置換アミノアルキルである。単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせにおいて本明細書で使用される「アルキルアミノ」の語は、アミノ基に付随した、上に定義されたアルキルラジカルを表し、これらは置換されてよく、例えば、一置換及び二置換ルキルアミノである；
【００５５】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アルコキシアルキル」基は、上に定義されたアルキル基に付随した、上に定義されたアルコキシ基を表し、より好ましくは、当該基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等から選択されてよい；
【００５６】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アルキルチオ」基は、硫黄原子由来の自由電子価結合を有する二価の硫黄原子を介して連結された、上述のアルキル基を含んで成る、直鎖若しくは分岐鎖の、又は環状の一価の置換基を表し、より好ましくは、当該基は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等、又はシクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等から選択される環式アルキルチオ、から選択されてよく、これらは任意的に置換されてよい；
【００５７】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「チオアルキル」基は、式−ＳＲ’（式中、Ｒ’は水素、アルキル又はアリール基を表す）の基に付随した、上に定義された、アルキル基、例えば、チオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチル等を表し、これらは任意的に置換されてよい；
【００５８】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基に付随された、上に定義された適当なアルコキシカルボニル基から選択され、より好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等から選択される；
【００５９】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アミノカルボニルアミノ」、「アルキルアミノカルボニルアミノ」、「ジアルキルアミノカルボニルアミノ」基は、それぞれ、アミノ（ＮＨ2）、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基に付随された、カルボニルアミノ（−ＣＯＮＨ2）基であり、ここでアルキル基は上に定義されたとおりである；
【００６０】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アミジノ」基は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2ラジカルを表し；当該「アルキルアミジノ」基は、アミジノ基に付随された、上述のアルキルラジカルを表す；
【００６１】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「ヒドラジノ」基は、上述のものから選択される、他のラジカルで適当に置換された式−ＮＨＮＨ−の基、例えば、アルキルヒドラジノを表し、ここで上に定義されたアルキル基は、ヒドラジノ基に付随されている；
【００６２】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「アルコキシアミノ」基は、アミノ基に付随された、上に定義された適当なアルコキシ基を表す；
【００６３】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「ヒドロキシアミノ」基は、−ＮＨＯＨ部分を表し、そして上述から選択される適当な基で任意的に置換されてよい；
【００６４】
−単独で、あるいは他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「スルフェニル」基又はスルフェニル誘導体は、二価の基である、−ＳＯ−又はＲxＳＯ（式中Ｒxは、任意的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、上述から選択される基である）を表す；
【００６５】
−単独で、あるいは他の語、例えば、アルキルスルホニルを伴う他のラジカルとの組み合わせのいずれかにおいて使用される「スルホニル」基又は「スルホン誘導体」は、二価のラジカルの−ＳＯ2−又はＲxＳＯ2−（式中Ｒxは、上に定義されたとおりである）を表す。より好ましくは、当該基は、スルホニルラジカルに付随された「アルキルスルホニル」（ここで適当なアルキルアラジカルは上に定義されたものから選択される）、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等、スルホニルラジカルに付随された「アリールスルホニル」（ここでアリールラジカルは上に定義されたとおりである）、例えば、フェニルスルホニル等、から選択されてよい。
【００６６】
適当な基及び基における置換基は、本明細書中のいずれかに記載されるものから選択されてよい。
【００６７】
本発明の特に有用な化合物は、以下のとおりである：
４−クロロ−Ｎ−｛［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸モルホリン−４−イル−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸Ｎ’−シクロプロピル−ヒドラジド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−｛［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７−チア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７−チア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６，７−ジチア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
７−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，６−ジチア−１，２−ジアザ−アズ−インダセン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
７−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，６−ジチア−１，２−ジアザ−アズ−インダセン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−チア−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩。
【００６８】
本発明の化合物は、有機合成の当業者に既知な慣習的な技術、又は当業者に認識される変形と一緒に、以下の方法を使用して調製することができる。
【００６９】
好ましい方法は、以下の記載に制限されることなく、全ての記号は前に定義されたとおりである。
【００７０】
スキーム：
当業界において前に記載された同様の手順[Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1109-1113]の適当な改変により式２の化合物が調製できる。式４の化合物は、適当な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸等、又はこれらの混合物中で、２を式３（式中、「Ａｒ」は前に定義されたとおりである）の適当に置換されたヒドラジンハイドロクロライドと共に還流することにより調製できる。溶媒、例えば、メタノール、メタノール／水、メタノール／ＴＨＦ、又はＴＨＦ／Ｈ2Ｏ等、又はこれらの混合物における、適当な塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＡｇＮＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＣｓＣＯ3等を使用するアルカリ加水分解は、式５の対応する酸を与える。適当な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等又はこれらの混合物中でＳＯＣｌ2、ＣＯＣｌ2、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5から選択される適当なハロゲン化剤で処理することにより、式５の化合物をまず対応する酸塩化物に転化させる。In situ において産生した当該酸塩化物は、続いて、適当な置換された又は置換されていないアミン、二環式アミン、置換された又は置換されていないヒドラジンで処理し、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００７１】
式５の化合物は、その対応する酸塩化物に転化後、トリエチルアミン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン等又はこれらの混合物から選択される溶媒中で任意的に適当な式６の化合物（式中、「Ｑ」は前に定義されたとおりである）で処理し、式７の化合物を得ることができる。
【００７２】
適当な溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等又はこれらの混合物中での適当なハロゲン化剤、例えば、ＳＯＣｌ2、ＣＯＣｌ2、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5等での処理における式７の化合物は、式８の化合物を供する。式８の化合物を、メタノール、エタノール、水、ＴＨＦ等から選択される溶媒中で式ＮＨＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は、前に定義されたとおりである）の適当なアミンとともに撹拌し、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００７３】
スキーム：
【化６】
2008505965.tif 000008
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知な技術及び方法の適当な改変により、これらの適当な医薬的に許容される塩に転化することができる。
【００７５】
慣習的な化学的手段により、上述のいずれかの反応において、基質中のいずれかの反応基を保護できることが知られている。上述のいずれかの反応における適当な保護基は、当業界に慣習的に使用されるものである。これらの保護基の形成及び除去の方法は、保護されている分子に適当な慣習的な方法である。T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245、並びにそこに引用されている参考文献は、このような慣習的な方法を供し、そして参考文献として本明細書に組み入れられている。
【００７６】
本発明の新規な化合物は、周知な適当な賦形剤と組み合わせることにより、適当な医薬的に許容される組成物に処方することができる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物、又はこれらを含有する医薬組成物は、経口的、局所的、又は非経口的な投与のいずれかにより適用することができる。
【００７８】
上記医薬組成物は、慣習的な技術を利用することにより供される。好ましくは当該組成物は、有効量の活性成分、即ち本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する単位剤形におけるものである。
【００７９】
医薬組成物、及びその単位剤形中の活性成分、即ち本発明の式（Ｉ）の化合物の含量は、特定の投与方法、特定の化合物の効力、及び所望の濃度に依存して変更又は調節することができる。一般的に、活性成分の含量は、０．５重量％〜９０重量％の組成物の範囲である。
【００８０】
本発明は、以下の実施例によって、より詳細に説明され、これは実例としてのみ供される、本発明の範囲を制限するように解釈すべきではない。
【００８１】
上の一般的なスキームにおいて記載される１又は複数のプロセスは、本発明の化合物を調製するために使用できることが理解される。
【００８２】
表（下記参照）中に与えられる１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは、３００ＭＨｚスペクトロメーター（Bruker AVANCE-300)を使用して記録され、そしてδスケールにおいて報告される。ほかに言及されない限り、ＮＭＲに使用された溶媒は、内部標準としてテトラメチルシランを使用するＣＤＣｌ3である。
【実施例】
【００８３】
実施例１
４−クロロ−Ｎ−｛［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド
当業界において既知な技術及び方法と同様の適当な改変により、８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸を調製した。
【００８４】
工程Ａ：
４−クロロ−Ｎ｛８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボニル｝−ベンゼン−スルホンアミド
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（４．３ｇ，１０．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン中の塩化チオニル（２．３１ｍＬ，３１．６６ｍｍｏｌ）を使用して、約１１０℃において１時間還流することにより、酸塩化物に転化させた。
【００８５】
減圧下において当該溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に取り、そして生じた溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−クロロベンゼンスルホンアミド（２．７ｇ，４．１３７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．９７ｍＬ，１４．１３７ｍｍｏｌ）の冷却した懸濁液に添加した。当該反応混合物を約２７℃で３０分間撹拌し、そして水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。
【００８６】
有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ、無色の粗製油を産出した。当該油をカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として、４−クロロ−Ｎ−｛８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボニル｝−ベンゼン−スルホンアミド（４．７５ｇ，８．１７５ｍｍｏｌ）を産出した。
【表１】
2008505965.tif 000009
【００８７】
工程Ｂ：
４−クロロ−Ｎ｛８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−イル｝−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物１）
クロロベンゼン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ｛８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボニル｝−ベンゼン−スルホンアミド（２．０ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）及びＰＣｌ5（１．５６ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を約１２０℃で３．０時間にわたり還流した。当該溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の粘着性の固形物を産出した。当該粘着性固形物をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に取り、そして０〜５℃に冷却した。当該冷却した溶液に、４０％モノメチルアミン水溶液（５．０ｍＬ）を添加し、そして約２９℃で１時間撹拌した。当該反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。当該有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ、黄色の油を産出した。当該油をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物１の白色の固形物として、４−クロロ−Ｎ−｛［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド（０．１７５ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を産出した。
【表２】
2008505965.tif 000010
【００８８】
実施例２
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの塩酸塩
ａ）  当業界に既知な同様の技術及び方法の適当な改変による８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸。
ｂ）  ８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの塩酸塩（化合物２）。
【００８９】
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（０．５００ｇ，１．２２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ．Ｈ2Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ−ＨＣｌ）、及びＴＥＡの存在下において、約２７℃で２５〜３０分間にわたり１−アミノ−ピペリジン（０．１９７ｍＬ，１．８３２ｍｍｏｌ）とカップリングした。当該反応物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ、褐色の油を産出した。当該褐色の油を無水メタノール中に取り、そして０〜５℃においてエーテルＨＣｌ（約４ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル中で倍散し、固形物を産出した。当該固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、薄褐色の固形物として表題の化合物２を産出した（０．４３５ｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）。
【表３】
2008505965.tif 000011
【００９０】
以下の化合物は、化合物２の合成のために記載された方法の反応物、反応条件、反応工程を適当に改変、変更することにより調製した。
【００９１】
化合物３：
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−アミドの塩酸塩。
【表４】
2008505965.tif 000012
【００９２】
化合物４：
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表５】
2008505965.tif 000013
【００９３】
化合物５：
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミドの塩酸塩。
【表６】
2008505965.tif 000014
【００９４】
化合物６：
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸モルホリン−４−イル−アミドの塩酸塩。
【表７】
2008505965.tif 000015
【００９５】
化合物７：
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミドの塩酸塩。
【表８】
2008505965.tif 000016
【００９６】
化合物８：
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表９】
2008505965.tif 000017
【００９７】
化合物９：
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表１０】
2008505965.tif 000018
【００９８】
化合物１０：
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミドの塩酸塩。
【表１１】
2008505965.tif 000019
【００９９】
化合物１１：
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸−Ｎ’−シクロプロピル−ヒドラジンの塩酸塩。
【表１２】
2008505965.tif 000020
【０１００】
化合物１２：
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表１３】
2008505965.tif 000021
【０１０１】
化合物１３：
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表１４】
2008505965.tif 000022
【０１０２】
化合物１４：
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表１５】
2008505965.tif 000023
【０１０３】
化合物１５：
１−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表１６】
2008505965.tif 000024
【０１０４】
化合物１６：
１−｛（８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７−チア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表１７】
2008505965.tif 000025
【０１０５】
化合物１７：
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７−チア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミドの塩酸塩。
【表１８】
2008505965.tif 000026
【０１０６】
化合物１８：
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６，７−ジチア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表１９】
2008505965.tif 000027
【０１０７】
化合物１９：
７−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，６−ジチア−１，２−ジアザ−アズ−インダセン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表２０】
2008505965.tif 000028
【０１０８】
化合物２０：
７−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，６−ジチア−１，２−ジアザ−アズ−インダセン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミドの塩酸塩。
【表２１】
2008505965.tif 000029
【０１０９】
化合物２１：
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−チア−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表２２】
2008505965.tif 000030
【０１１０】
化合物２２：
８−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドの塩酸塩。
【表２３】
2008505965.tif 000031
【０１１１】
生物活性
ｃＡＭＰ蓄積モデルにおける本発明の化合物は、ｈＣＢ１．ＣＨＯ細胞中でフォルスコリン−誘発ｃＡＭＰ蓄積のＷＩＮ５５，２１２−２阻害と拮抗する[J Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284, 291-297]。マウス精管調製物において、代表的な化合物は、ＷＩＮ５５，２１２−２濃度−応答曲線の右方へのシフトをもたらした(Eur. J. Pharm. 1995, 284, 241-247)。本発明の代表的な化合物は、ラットモデルにおけるスクロース溶液摂取における減少を示した（表１）[Psychopharmacology, 1997, 132, 104-106]。
【０１１２】
表１：  動物モデル中の５％スクロース溶液の摂取における代表的な化合物の効果。
【表２４】
2008505965.tif 000032
*計算式
【表２５】
2008505965.tif 000033
グループ中の動物数＝６。
【０１１３】
上述した本発明のいずれの化合物においても、有意な有害作用は観察されなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月10日(2006.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008505965.tif 000043
（式中、
「Ａｒ」は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基から選択される単一の又は縮合された基を表し、これらのそれぞれは独立に、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキル、一置換若しくは二置換アミノ、アルコキシ、アシル基から選択される任意的に置換された基から選択される基で任意的に置換されていてよい；
「Ａ」は、任意的に置換された複素芳香族基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、置換された芳香族基を表し、「Ｘ」は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、２＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、任意的に置換された複素環基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」における置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシル、アミノアルキル基から選択される任意的に置換された基から選択されてよい；
Ｒ1は、Ｏ、Ｓ、又はＮ−Ｑにより表される基（ここでＱは、Ｈ、置換された又は置換されていない、アルキルから選択される基を表す）、あるいはＳＯ2Ｒ’’により表される基（ここでＲ’’は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、あるいは置換された又は置換されていない、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環基から選択される基を表す）を表す；Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのいずれかである；Ｒ3は、
【化２】
2008505965.tif 000044
−ＮＲbＲc−であり、Ｒb及びＲcは、アルキル、アラルキル、又はアルケニルから選択される任意的に置換された基を表し、あるいはＲb及びＲcは、これらが結合される窒素原子と一緒に、飽和した又は不飽和の複素環又は複素芳香族ラジカルを形成する）
の化合物、これらの互変異性体、これらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記アルキル基が、好ましくは、１〜８つの炭素原子を含んで成る、直鎖又は分岐鎖のアルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記アリール基が、好ましくは、単環式、二環式、又は三環式アリール基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記アリール基が、より好ましくは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル基から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１又は複数のヘテロ原子を含む、飽和した、部分的に飽和した、又は飽和していない、芳香族系又は非芳香族系の、一環式、二環式、又は三環式基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記へテロシクリル基が、より好ましくは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記ヘテロアリール基が、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１又は複数のヘテロ原子を含んで成る、任意的に縮合した、一環式、二環式、又は三環式複素芳香族基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記へテロアリール基が、より好ましくは、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される、請求項１又は７に記載の化合物。
【請求項９】
好ましくは、
４−クロロ−Ｎ−｛［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸モルホリン−４−イル−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸Ｎ’−シクロプロピル−ヒドラジド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
１−｛［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７−チア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７−チア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６，７−ジチア−１，２−ジアザ−シクロペンタ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
７−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，６−ジチア−１，２−ジアザ−アズ−インダセン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
７−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−４，６−ジチア−１，２−ジアザ−アズ−インダセン−３−カルボン酸（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−アミド及びその医薬的に許容される塩；
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−チア−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩；
８−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−３−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド及びその医薬的に許容される塩、
から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んで成る、医薬組成物。
【請求項１１】
医薬的に推奨量の式（Ｉ）の化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩、あるいは請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含有する製剤を、治療が必要な、哺乳類、好ましくはヒトに供することによる、カンナビノイド受容体に関係する疾患の治療方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物、これらの医薬的に許容される塩、又は請求項１〜１０のいずれか一項に記載の当該化合物を含有する医薬的に許容される組成物を含んで成る、カンナビノイド受容体に関連する疾患の治療／回復のための医薬。
【請求項１３】
カンナビノイド系に関係する疾患の治療に適当な薬物として、式（Ｉ）の化合物、これらの医薬的に許容される塩、これらの医薬組成物、及び請求項１〜１２のいずれか一項に記載される化合物を含有する医薬の使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｉ）式（２）の化合物を式（３）の適当な置換されたヒドラジン塩酸塩と反応させることにより式（４）の化合物に転化する工程
【化３】
2008505965.tif 000045
ii）式（４）の化合物を加水分解して、式（５）の酸を得る工程
【化４】
2008505965.tif 000046
iii ）式（５）の化合物を式ＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１において定義したとおりである）の適当な置換されたアミンで処理することにより、式（Ｉ）の化合物に転化する工程
【化５】
2008505965.tif 000047
iv）あるいは、式（５）の化合物を式ＮＨ2Ｑ（式中、Ｑは請求項１において定義したとおりである）の化合物で処理することにより、式（７）の化合物に転化する工程
【化６】
2008505965.tif 000048
ｖ）式（７）の化合物を式（８）の化合物に転化する工程
【化７】
2008505965.tif 000049
vi）式（８）の化合物を式ＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１において定義したとおりである）の適当な置換されたアミンで処理することにより、式（Ｉ）の化合物に転化する工程
【化８】
2008505965.tif 000050
を含んで成る、式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１５】
式（２）
【化９】
2008505965.tif 000051
（式中、
「Ａ」は、任意的に置換された複素芳香族基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、置換された芳香族基を表し、「Ｘ」は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、２＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、任意的に置換された複素環基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；あるいは
「Ａ」は、任意的に置換された脂環式基を表し、「Ｘ」は、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ’から選択されてよく、ここでＲ’は、Ｈ、直鎖又は分枝鎖アルキル及びシクロアルキル基から選択される任意的に置換された基を表し、そしてｍ及びｎは、１＜ｍ＋ｎ＜３となるような整数を表す；Ｒは、上に定義されたアルキル基を表し、そして全てのほかの語は上に定義されたとおりである）の中間体。
【国際調査報告】
2008505965.tif 000052
2008505965.tif 000053
2008505965.tif 000054
2008505965.tif 000055