(57)【要約】【課題】糖尿病及び脂質障害の治療のための置換カルボン酸誘導体、それらの製造及び使用を提供する。【解決手段】本発明は、式１で示されるラセミの又は光学異性体的に濃縮された置換カルボン酸及びその誘導体；又は医薬的に許容されるその塩に関する。本発明はまた、医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤と混合された式１で表される化合物の有効量を含む医薬組成物を含む。該組成物は、併用療法のための更なる治療剤を含み得る。本発明は糖尿病及びそれに関連する代謝性疾患の治療及びコントロールにおいて有用である医薬的に活性な化合物の新しい種類を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式１
【化１】
2008535827.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１ないし７のアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−ＳＯ2−炭素原子数１ないし７のアルキル基、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2−フェニ
ル基、−ＯＳＯ2−炭素原子数１ないし７のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−炭素原子数１ない
し７のアルキル基、−ＣＯ−フェニル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から選択されるか、又は、Ｒ1ないしＲ4の隣接するペアーは、それらが結合する環部分と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む、部分的に飽和しているか又は不飽和の５ないし８員環（該環は未置換であるか又は１ないし３個のハロゲン原子及び１ないし４個の炭素原子数１ないし７のアルキル基で置換される。）を表し；
Ｒ5は、水素原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７の
アルキル基、−Ｏ−フェニル基、−ＳＯ2−炭素原子数１ないし７のアルキル基、−ＳＯ2−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）−炭素原子数１ないし３のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素原子数１ないし３のアルキル基及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から選択され；
Ｒ6及びＲ6´は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、ヒドロキシ基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から選択され；
Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１な
いし７のハロアルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から選択され；
Ｒ8は、Ｈ、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル
基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原
子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から選択され；
Ａｒは、６ないし１０員の単環系又は二環系の２価結合基｛該２価結合基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から独立して選択される１ないし５個の置換基で置換される。｝を表し；
Ｘは、＝Ｏ、＝ＣＲaＲb、＝ＮＲa、＝ＣＯ及び−ＳＯ2から選択される２価結合基を表し；
ｎは、１ないし６の整数を表し；
Ｗは、ヒドロキシ基、−ＯＲc、−ＮＲcＲd及び−ＮＲcＳＯ2Ｒeからなる群より選択され；
Ｒa及びＲbの各々は独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし７のアルキル基を表し；Ｒc及びＲdの各々は独立して、水素原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基及び炭素原子数１ないし７のハロアルキル基を表し；
Ｒeは、水素原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロア
ルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）からなる群より選択され；
＊は、不斉炭素原子を表し；
各々のアルキル基は、直鎖又は分岐鎖の何れかである。］で表される化合物、その濃縮された光学異性体及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が式２
【化２】
2008535827.tif 000026
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、ハロゲン原子、−Ｏ−炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数１ないし５のハロアルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数１ないし５のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし３のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし３のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の基で置換される。）からなる群より選択されるか、又は、Ｒ1ないしＲ4の隣接するペアーは、それらが結合する環部分と一緒になって、部分的に飽和しているか又は不飽和の５ないし８員環（該環は未置換であるか又は１ないし７個のハロゲン原子又は１ないし４個の炭素原子数１ないし７のアルキル基で置換され
る。）を表し；
Ｒ5は、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＭｅ及び−ＣＯ2Ｍｅからなる群より選択され；
Ｒ8は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基及び−ＣＦ2ＣＦ3からな
る群より選択され；
＊は、不斉炭素原子を表す。］で表される請求項１記載の化合物及びその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式３
【化３】
2008535827.tif 000027
［式中、Ｒ1ないしＲ4は独立して、水素原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のハロアルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数１ないし５のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし３のアルキル基及び炭素原子数１ないし５のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の基で置換される。）からなる群より選択されるが、但し、Ｒ1ないしＲ4の少なくとも２つは水素原子を表し；
Ｒ5は、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＭｅ及び−ＣＯ2Ｍｅを表し；
Ｒ8は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基及び−ＣＨ2ＣＨ3からな
る群より選択され；
＊は、不斉炭素原子を表す。］で表される請求項１記載の化合物及びその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素原子、塩素原子、フッ素原子、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のハロアルキル基、
−ＳＯ2Ｍｅ及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原
子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素原子、フッ素原子、−ＣＦ3及び−ＳＯ2Ｍｅからなる群より選択される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5は、水素原子、メチル基、エチル基、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、メトキシ基、フェノキシ基、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2Ｐｈ、−ＣＯＭｅ及び−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、−ＣＦ3及び−
ＯＣＦ3から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）からなる群より
選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5は、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＭｅ及び−ＣＯ2Ｍｅからなる群より選択される請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5は、−ＣＦ3及び−ＣＦ2ＣＦ3からなる群より選択され、ｎは２を表す請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、（Ｒ）光学異性形態が実質的に存在しない（Ｓ）光学異性形態にある請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、（Ｒ）光学異性形態が実質的に存在しない（Ｓ）光学異性形態にある請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、（Ｒ）光学異性形態が実質的に存在しない（Ｓ）光学異性形態にある請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ及び−ＳＯ2からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒは、未置換であるか又は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及び−ＯＣＦ3からなる群より独立して選択される１な
いし５個の置換基で置換される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6及びＲ´6は、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、メトキシ基及びエトキシ基からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ7は、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基及びフェニル基からなる群より選択
される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ8は、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、フェニル基、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3
及び−ＣＨ2ＣＦ3からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ8は、エチル基、イソプロピル基、、−ＣＨ2ＣＦ3及びフェニル基からなる群より選択
される請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗは、、−ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、−ＮＨ
ＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2Ｐｈ及び−ＮＨＣＯＭｅからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ6、Ｒ´6及びＲ7は水素原子を表す請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
式１で表される化合物が以下の構造で示される化合物から選択される請求項１記載の化合物。
【化４】
2008535827.tif 000028
【化５】
2008535827.tif 000029
【請求項２２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ´6及びＲ7はそれぞれ水素原子を表し、Ｒ8はエチル基を表し、Ｗはヒドロキシ基を表し、Ｒ5は−ＣＦ3を表し、ｎは２を表し、ＸはＯを表し、＊は不斉炭素原子を示す、以下の構造式を有する請求項１記載の化合物。
【化６】
2008535827.tif 000030
【請求項２３】
前記化合物は、（Ｒ）光学異性形態が実質的に存在しない（Ｓ）光学異性形態にある請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
インシュリン非依存性（ＩＩ型）糖尿病の治療又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項２５】
前記請求項１記載の化合物は、（Ｒ）光学異性形態が実質的に存在しない（Ｓ）光学異性形態にある請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
高血糖症の治療又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項２７】
脂質障害、脂質異常症又は低ＨＤＬの治療又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項２８】
肥満症の治療又はコントロールを必要とする哺乳類患者における該治療方法又はコントロール方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項２９】
高コレステロール血症の治療、コントロール又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項３０】
高トリグリセリド血症の治療、コントロール又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項３１】
異常脂質血症の治療、コントロール又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項３２】
アテローム性動脈硬化症の治療、コントロール又は予防を必要とする哺乳類患者における該治療、コントロール又は予防方法であって、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することからなる方法。
【請求項３３】
インシュリン抵抗性が一要素である（１）インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）耐糖能異常、（４）インシュリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質障害、（７）異常脂質血症、（８）高リポタンパク血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬ濃度、（１２）高ＬＤＬ濃度、（
１３）アテローム性動脈硬化症、（１４）網膜症、（１５）神経障害、（１６）腎症、（１７）シンドロームＸ、及び他の障害からなる群より選択される一つ又はそれ以上の疾患、障害又は病気を治療、コントロール又は予防する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することからなる方法。
【請求項３４】
インシュリン抵抗性が一要素である、請求項３３に記載の群より選択される一つ又はそれ以上の疾患、障害又は病気を治療、コントロール又は予防する方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物の有効量、及び
（ａ）（ｉ）メトホルミン及びフェンホルミンを含むビグアニド、（ｉｉ）ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びエングリタゾンを含むＰＰＡＲγアゴニスト（ｉｉｉ）プロテインチロシンフォスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、を含むインシュリン感受性改善剤；
（ｂ）インシュリン又はインシュリン様物質；
（ｃ）トルブタミド及びグリブリドを含むスルホニルウレア；
（ｄ）α−グリコシダーゼ阻害剤；
（ｅ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含むコレステロール低下剤；
（ｆ）ＭＢＸ−１０２を含むシクロオキシナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｇ）オルリスタットを含むリパーゼ阻害剤；及び
（ｈ）利尿剤
からなる群より選択される一つ又はそれ以上の化合物の有効量を投与することからなる方法。
【請求項３５】
前記請求項１記載の化合物は、（Ｒ）光学異性形態が実質的に存在しない（Ｓ）光学異性形態にある請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患、障害又は病気がアテローム性動脈硬化症であり、請求項１に記載の化合物と共に投与される前記化合物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン及びリバスタチンからなる群より選択される請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インシュリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）及びそれに関連する血管疾患、同様に、肥満症及び脂質障害の治療及びコントロールのために有用な置換カルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩、それらの医薬的に許容される溶媒和物及びそれらを含む医薬的に許容される組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、種々の理由による体のホメオスタシスの機能不良に由来して、血漿中のグルコース濃度が正常範囲を超えて（空腹状態において＞１２６ｍｇ／ｄＬ）維持される疾患又は高血糖症を指す。米国内だけで、人口の６．２％（１７００万人）が、冠状動脈性心臓病、脳卒中、高血圧、神経障害、腎症、網膜症のようなマクロ血管疾患及び微小血管疾患に関連する多くの合併症を有する糖尿病にかかっている。米国糖尿病学会により、糖尿病を持つ成人の心臓疾患による死亡率及び脳卒中の危険性が２ないし４倍であることが示された。毎年、糖尿病のために１２０００ないし２４０００人が失明しており、３００００人が一方又は両方の下肢を失っている。血中グルコース濃度のコントロールは、糖尿病に関連する病的状態及び合併症を顕著に減少する。
【０００３】
糖尿病には二つの型（タイプ）が存在する。I型は体がβ細胞の破壊のためインシュリ
ンを産生することができない疾患であり、II型は、体が体内のインシュリン抵抗性の増大によりインシュリンを十分に利用できない疾患である。糖尿病患者の９０％以上がII型である。
【０００４】
糖尿病の一般的な治療法は、グリブリド及びグリメピリドのようなスルホニルウレア剤を投与し、膵臓のβ細胞を刺激して、インシュリン抵抗性を埋め合わせる更なるインシュリンを産生することである。これらのインシュリン分泌促進薬の長期使用は、結果として最終的にβ細胞の終局的枯渇と更なる抵抗性の誘導を引き起こす。インシュリンの一時的な過剰による急性低血糖症は、これらの薬剤のもう一つの副作用である。
メトホルミンやフェノホルミンのようなビグアニドはある程度までインシュリン感受性を増強させるが、副作用として乳酸アシドーシス、嘔吐及び下痢が報告されている。
【０００５】
ＴＤＺ（チアゾリジンジオン）タイプの薬剤が最近、市場に追加された。これらは、脂肪細胞の分化と、エネルギーの蓄積及び消費に関与する遺伝子の調節のために重要であるＰＰＡＲγ、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体γを刺激することによりインシュリン感受性を増強させることが知られている。ＴＤＺ薬剤は顕著にインシュリン感受性を増強し、低血糖症の発生を防ぐと報告されているが、その一部は重篤な肝毒性問題を有している。これにより、レズリン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）は、２０００年に米国市場から撤収された。
【０００６】
現在、研究者は、チアゾリジンジオン官能基に関連する肝毒性活性を回避するために、非ＴＤＺ系薬剤を活発に模索している。ＰＰＡＲαは、脂肪酸のβ酸化に関与すると報告されている。クロフィブレートやフェノフィブレートのようなＰＰＡＲαのリガンドは、顕著にトリグリセリド及びＬＤＬを低下させることが知られている。多くの糖尿病患者は、肥満症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症及び合併症を悪化する高ＬＤＬ濃度を伴っているため、血糖異常及び異常脂質血症を同時に直しえるＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγのデュアルアゴニストを発見するための試みがなされている。そのようなデュアルアゴニ
ストの例として、ＪＴＴ−５０１（H．シンカイ等、Drugs Future、１９９９年、２４頁
）、２−メチル−２｛４−［２−（５−メチル−２−アリールオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸（ダウン（Dawn）A.ブルークス（Brooks）等、J.Med.Chem.、２００１年、４４巻、２０６１−４頁）及び３−［４−（２−カルバゾール−
９−イル−エトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸（P.ソルバーグ（Sauerberg）等、J.Med.Chem.、２００１年、４４巻、２０６１−４頁）が挙げられる。
【０００７】
ＰＰＡＲδの活性化はＨＤＬ濃度を上昇させることが提示されてきた（レイボウィッツ（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ），国際公開第９７／２８１４９号パンフレット、１９９７年８月）。つい最近、ＰＰＡＲδの選択的アゴニストが、インシュリン抵抗性の中高年アカゲザルにおいて、薬量依存的な血清ＨＤＬ−Ｃの上昇及び付随するＬＤＬ−Ｃ及びＶＬＤＬ−ＴＧの低下を示したことが報告された（Ｗ．Ｒ．オリバー（Ｏｌｉｖｅｒ）等、ＰＮＡＳ、ｖ．９８、ｐｐ．５３０６−５３１１、２００１年）。ＰＰＡＲδ単独の活性化又はＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγの同時活性化との組み合わせは、ＨＤＬを上昇し且つＬＤＬを低下する脂質異常症のための治療の策定において望ましいものであり得る。
【特許文献１】国際公開第９７／２８１４９号パンフレット
【非特許文献１】H．シンカイ等、Drugs Future、１９９９年、２４頁
【非特許文献２】ダウン（Dawn）A.ブルークス（Brooks）等、J.Med.Chem.、２００１年、４４巻、２０６１−４頁
【非特許文献３】P.ソルバーグ（Sauerberg）等、J.Med.Chem.、２００１年、４４巻、２０６１−４頁
【非特許文献４】Ｗ．Ｒ．オリバー（Ｏｌｉｖｅｒ）等、ＰＮＡＳ、ｖ．９８、ｐｐ．５３０６−５３１１、２００１年
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、血糖、インシュリン、トリグリセリド脂肪酸及びコレステロールを低下し且つＨＤＬを上昇するのに効果的であるにも拘らず、典型的なＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ／δ及びＰＰＡＲγ類の構造に属さない新しい分類の化合物である、式１の一般式で表される化合物に関する。以下に示す式１で表される化合物は、現行の薬剤及び候補物質を超える有利な効果を有する新しい分類の薬剤としての可能性を有する。
発明の開示
図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【０００９】
図面の簡単な説明：
本発明は更に、以下の図により説明される：
【図１】図１はインシュリン１００ｎＭの存在下の２−デオキシ−Ｄ−グルコース取り込みにおける本発明の化合物（１μＭ）の効果を示したものである。
【図２】図２はインシュリン刺激性のグルコース取り込みにおける各光学異性体及びラセミ化合物の効果を示したものである。
【図３】図３はｄｂ／ｄｂマウスの経口グルコース負荷試験における本発明化合物の効果を示したものである。
【００１０】
発明の要約
本発明は式１
【化１】
2008535827.tif 000002
により示される置換カルボン酸及びその誘導体又はその医薬的に許容される塩に関するが、ここで、Ｒ1ないしＲ8、ｎ、Ｘ、Ａｒ、Ｗは、以下で定義され、＊は、不斉炭素原子を示す。本発明はまた、式１で表される化合物の有効量を医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤と混合して含有する医薬組成物を含む。本発明は糖尿病及びその関連する代謝性疾患の治療及びコントロールにおいて有用である医薬的に活性な化合物の新しいクラスを提供するため、技術の進歩をもたらすものである。本発明の化合物は、ラセミ混合物の形態、又は他の光学異性体が実質的に存在しない光学異性体であり得る。（Ｓ）光学異性体が好ましい。
【００１１】
生物学的検定法において、式１で表される化合物はｄｂ／ｄｂマウスにおいてグルコース、インシュリン、遊離脂肪酸の顕著な減少を示し、そのため、ヒトにおいて同様の効果を発揮することが期待されるが、それは、糖尿病、肥満症、アテローム性動脈硬化症、血管炎症及びそれらの関連疾患の治療及びコントロールのために適用し得るものである。同様にコレステロール食餌ラットにおいて、式１で示される化合物は、総コレステロール及びトリグリセリドの減少、並びに、ＨＤＬ濃度の上昇を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の詳細な説明
本発明に従って、式１
【化２】
2008535827.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１ないし７のアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−ＳＯ2−炭素原子数１ないし７のアルキル基、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＳＯ2−フェニ
ル基、−ＯＳＯ2−炭素原子数１ないし７のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−炭素原子数１ない
し７のアルキル基、−ＣＯ−フェニル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から選択されるか、又は、Ｒ1ないしＲ4の隣接するペアーは、それらが結合する環部分と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む
、部分的に飽和しているか又は不飽和の５ないし８員環（該環は未置換であるか又は１ないし３個のハロゲン原子及び１ないし４個の炭素原子数１ないし７のアルキル基で置換される。）を表す。］で表される化合物が提供される。
【００１３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4で表される好ましい基は、独立して、水素原子、塩素原子、フッ素原子、−ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ない
し４のハロアルキル基、−ＳＯ2Ｍｅ及びフェニル基（該フェニル基は、未置換であるか
又は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から選択される。より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素原子、フッ素原子、−ＣＦ3及び−ＳＯ2Ｍｅからなる群より選択される。
【００１４】
Ｒ5は、水素原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７
のアルキル基、−Ｏ−フェニル基、−ＳＯ2−炭素原子数１ないし７のアルキル基、−Ｓ
Ｏ2−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）−炭素原子数１ないし３のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）−フェ
ニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素原子数１ないし３のアルキル基及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から選択される。好ましくは、Ｒ5は、水素原子、メチル
基、エチル基、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、メトキシ基、フェノキシ基、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2
Ｐｈ、−ＣＯＭｅ及び−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ（該フェニル基は、未置換であるか又は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）の群から選択される。より好ましくは、Ｒ5は、−Ｃ
Ｆ3又は−ＣＦ2ＣＦ3である。
【００１５】
Ｒ6及びＲ6´は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、ヒドロキシ基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から選択される。Ｒ6及びＲ6´は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、メトキシ基及びエトキシ基から選択され、最も好ましくは、水素原子である。
【００１６】
Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１
ないし７のハロアルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から選択される。Ｒ7は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基及びフェニル基
であり、最も好ましくは、水素原子であり；
【００１７】
Ｒ8は、Ｈ、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキ
ル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立
して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から選択される。Ｒ8は、好まし
くは、炭素原子数１ないし７のアルキル基又は炭素原子数１ないし７のハロアルキル基又はフェニル基であり、最も好ましくは、エチル基、−ＣＨ2ＣＦ3又はフェニル基であり；
【００１８】
Ａｒは、式１における２価結合基として存在し、未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）から独立して選択される１ないし５個の置換基で置換される、６ないし１０員の単環系又は二環系を表す。Ａｒで示される２価の環系は、好ましくは、未置換であるか又はハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及び−ＯＣＦ3からなる群より独立して選択され
る１ないし５個の置換基で置換され；
【００１９】
Ｘは、＝Ｏ、＝ＣＲaＲb、＝ＮＲa、＝ＣＯ、＝Ｓ及び−ＳＯ2から選択される２価結合基を表し、ここで、Ｒa及びＲbは、以下で定義される通りであり；
ｎは、１ないし６の整数を表し；
＊は、不斉炭素原子を表し；及び
【００２０】
Ｗは、ヒドロキシ基、−ＯＲc、−ＮＲcＲd及び−ＮＲcＳＯ2Ｒeからなる群より選択され、ここで、Ｒc及びＲdの各々は独立して、水素原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基及び炭素原子数１ないし７のハロアルキル基を表し、Ｒeは、水素原子、炭素原子数１
ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、炭素原子数１ないし７のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし７のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし７のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換される。）からなる群より選択される。Ｗは、好ましくは、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−Ｎ
ＨＳＯ2Ｐｈ及び−ＮＨＣＯＭｅの群から選択される。
【００２１】
以下に、式１において、Ｒ1ないしＲ8、Ｘ、Ａｒ及びＷのような種々の記号により表される基の定義を示す。
用語“アルキル基”は１ないし７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。好適なアルキル基の限定されない例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、第二ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を含む。
【００２２】
用語“ハロアルキル基”は１ないし７個の炭素原子を有し且つ１ないし７個のハロゲン原子で置換された直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。ハロアルキル基の限定されない例は、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を含む。
【００２３】
用語“アリール基”は炭素原子のみを含む単環又は２環性の芳香環を意味する。
ここで、置換基であるアリール基は、６ないし１０員の単環性の又は２環性の環系であり、好ましくは、フェニル基又はナフチル基である。フェニル基が最も好ましい。該用語はまた、別の環に縮合したアリール基も記載し得る。
【００２４】
用語“ハロゲン原子”は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む。好
ましいハロゲン原子は、塩素原子及びフッ素原子である。
【００２５】
本発明に従う化合物の好ましい群は、Ｗがヒドロキシ基を表し、Ｒ6及びＲ6´が水素原子を表し、Ａｒがフェニル基を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｒ1ないしＲ4の少なくとも三つが水素原子を表し且つ他が水素原子、ハロゲン原子、−ＣＦ3又はフェニル基を表し、
Ｒ5が−ＣＦ3又は−ＣＦ2−ＣＦ3を表し、Ｒ8が低級アルキル基又は−ＣＨ2−ＣＦ3を表
し、ｎが２を表す化合物である。
【００２６】
本発明の化合物はラセミ形態であり得るが、好ましくは、光学異性体的に濃縮された形態である。光学異性体的に濃縮されるとは、式１で表される化合物の一つの光学異性体が、他の光学異性体の実質的な非存在下において存在することを意味する。実質的な非存在とは、該濃縮された異性体が光学異性体混合物の少なくとも約９５％、好ましくは少なくとも約９７％及び最も好ましくは約９９％であることを意味する。式１の化合物の（Ｓ）光学異性体が好ましい。
一般に、式１の最終生成物の立体化学は、以下に記載される新規中間体であるアミノ化合物の立体化学に依存し、（２Ｓ）立体異性体に濃縮されたアミノ中間体は、対応する濃縮されたカルボン酸を生成し、（２Ｒ）立体異性体で濃縮されたアミン中間体は対応する濃縮されたカルボン酸を生成する。
【００２７】
用語“組成物”は活性成分及びキャリアを構成する不活性成分を含む生成物、並びに、如何なる２種若しくはそれ以上の前記成分の組合せ、複合若しくは凝集からの又は１種若しくはそれ以上の前記成分の解離からの又は１種若しくはそれ以上の前記成分の他のタイプの反応若しくは相互作用からの、直接的若しくは間接的な結果として得られる如何なる生成物を包含することを意図する。
従って、本発明の組成物は本発明の化合物及び医薬的に許容されるキャリアを混合することにより製造される如何なる組成物をも包含する。
【００２８】
用語“医薬的に許容される塩”は無機若しくは有機塩基又は有機塩基及び無機若しくは有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基又は酸から生成される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導された塩は、１級、２級、３級アミンの塩、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン等のような天然由来の置換アミンを含む置換アミンの塩を含む。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は、無機及び有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から生成されうる。
【００２９】
そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、塩酸、臭化水素酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が挙げられる。ここで用いられる、式１で表される化合物の言及は、その医薬的に許容される塩をも含むことを意図すると理解できる。
【００３０】
ここに示す分類の化合物は、種々の公知の抗糖尿病性化合物に観られる、１，３−チアゾリジンジオン部分を含まない。従って、対象となる化合物がｄｂ／ｄｂマウスにおいて強力な血中グルコース低下効果を示したことは、予想外だと考えられる。対象となる化合物はまた、同様に優れた脂肪酸低下効果を示した。
従って、本発明の化合物は糖尿病又は高血糖症、神経障害、腎症、網膜症、肥満症のよ
うなその関連疾患及び同様に、高脂血症又はアテローム性動脈硬化症、炎症性疾病のようなその関連疾患の治療及びコントロールのための優れた可能性を有すると考えられる。本発明は、式１で表される構造を有する化合物及びその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるキャリアにおける式１で表される化合物の混合物並びにこれらの化合物のプロドラッグを含む。
【００３１】
式１で表される本発明の化合物はグルコース、遊離脂肪酸、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びトリグリセリドの低下及びＨＤＬの上昇において有効である。対象となる化合物はまた、ＩＴＴ（インシュリン負荷試験）及びＯＧＴＴ（経口グルコース負荷試験）においてインシュリン及びグルコース量の顕著な減少（ＡＵＣ）を示すが、これらはインシュリン感受性化合物で観察される典型的な現象である。
従って、対象となる化合物はヒトにおけるインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及び腎症、神経障害及び網膜症のようなその関連する合併症の治療及びコントロールにおいて、同様に、肥満症及び高脂血症、異常脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及びアテローム性動脈硬化症のようなその関連疾患の治療及びコントロールにおいて有効であることが期待される。
【００３２】
本発明に従う好ましい化合物の群は式２で表される：
【化３】
2008535827.tif 000004
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、ハロゲン原子、−Ｏ−炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数１ないし５のハロアルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数１ないし５のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし３のアルキル基及び−Ｏ−炭素原子数１ないし３のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の基で置換される。）からなる群より選択されるか、又は、Ｒ1ないしＲ4の隣接するペアーは、それらが結合する環部分と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０ないし４個のヘテロ原子を含む、部分的に飽和しているか又は不飽和の５ないし８員環（該環は未置換であるか又は１ないし７個のハロゲン原子又は１ないし４個の炭素原子数１ないし７のアルキル基で置換される。）を表し；
Ｒ5は、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＭｅ及び−ＣＯ2Ｍｅからなる群より選択され；
Ｒ8は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基及び−ＣＨ2ＣＦ3からな
る群より選択され；
＊は、不斉炭素原子を表す。
【００３３】
本発明に従う別の好ましい化合物の群は式３で表される：
【化４】
2008535827.tif 000005
ここで、Ｒ1ないしＲ4は独立して、水素原子、炭素原子数１ないし７のアルキル基、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のハロアルキル基及びフェニル基（ここで前記フェニル基は未置換であるか又は、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数１ないし５のハロアルキル基、−Ｏ−炭素原子数１ないし３のアルキル基及び炭素原子数１ないし５のハロアルキル基から独立して選択される１ないし３個の基で置換される。）からなる群より選択されるが、但し、Ｒ1ないしＲ4の少なくとも２つは水素原子を表し；
Ｒ5は、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＣＯＭｅ及び−ＣＯ2Ｍｅを表し；
Ｒ8は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基及び−ＣＨ2ＣＦ3からな
る群より選択され；
＊は、不斉炭素原子を表す。式２又は３で示される化合物は、それらの濃縮された（Ｓ）光学異性体の形態にあることが好ましい。
【００３４】
合成方法
本発明はまた、上述の化合物の製造方法に関する。式１及び２で表される化合物は以下に記載するように製造することができる。式１及び２で表される化合物の製造方法並びにそれらを含む配合物は、これに続く実施例において更に説明されるが、これらは限定的なものとして解釈されるべきではない。
【００３５】
１．Ｙが塩素原子、臭素原子、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートのような脱離基である構造２と、Ｒ1ないしＲ8、Ｘ、Ａｒ及びＷが前記で定義された通りである構造３との間のアルキル化反応をＤＭＦ中、ＤＭＳＯ中又はアセトニトリル中、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3を用いて行う。ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートを表す。
【化５】
2008535827.tif 000006
２．Ｙが塩素原子、臭素原子、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートのような脱離基である構造１と、Ｒ1ないしＲ8、Ｘ、Ａｒ及びＷが前記で定義された通りである構造４との間のアルキル化反応をアセトニトリル及びトルエンのような溶媒中、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3のような塩基を用いて行う。
【化６】
2008535827.tif 000007
【００３６】
２種の異なった方法が、実施例１ないし８に記載されるような式１タイプの化合物を作成するために開発された。それらは、スキーム３及び４に記載されるように、ベンズイミダゾール誘導体に４−ヒドロキシ−２−エトキシフェニルプロピオン酸部分を結合することにより合成される。
【化７】
2008535827.tif 000008
【化８】
2008535827.tif 000009
式１の範囲内にある化合物の好ましい群は、カルボン酸、即ち、Ｗがヒドロキシ基である化合物である。式１はまた、望ましい群のカルボン酸のプロドラッグである特定の化合物を含む。ここで利用されるプロドラッグは、患者に投与されたとき、又は患者に投与された後に、請求項に記載の化合物へ変換される化合物であり、請求項に記載の活性化合物の範囲内に含まれる。式１で表される好ましいカルボン酸のプロドラッグの非限定の例は、カルボン酸群のエステル、例えばアルキル部分が直鎖又は分岐鎖であり得る炭素原子数１ないし６のアルキルエステル又は患者に投与された後、より容易に加水分解され易くす
る官能基を有するエステルであり得る。
【００３７】
投与及び投与量範囲
全ての好適な投与経路が、本発明の化合物の有効投与量を、哺乳動物、特にヒトへ提供するために使用される。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、経肺、経鼻、経皮等が使用される。投与形態は錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル、経皮パッチ等を含む。好ましくは、式１で表される化合物は経口で投与される。
【００３８】
使用される活性成分の有効投与量は使用される特定の化合物、投与形態、治療される病気及び治療される病気の重症度に依存して変化する。そのような投与量は、以下の議論に従って、当業者により容易に確定され得る。
【００３９】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は他の疾患を治療又は予防する際、式１で表される化合物が使用される場合、本発明の化合物が患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇないし１００ｍｇの１日投与量で投与され、好ましくは１日１回又は分割された用量で２−６回／日として与えられ、又は持続放出形態において投与されると、通常、好結果が得られる。ヒトを含むより大きな哺乳類のためには、総１日投与量は約０．１ｍｇないし１ｇ、好ましくは約０．１ないし５００ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日投与量は通常、約０．７ｍｇないし３５０ｍｇとなる。この投与量は最良の治療反応をもたらすために調整され得る。
【００４０】
医薬組成物
本発明のもう一つの観点として式１で表される化合物及び医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
前述のような、経口、経鼻、非経口等のような投与の種々の形態のために、式１で表される化合物、その塩は慣用の医薬品配合技術に従う医薬キャリアの混合物中に活性成分として組み合わせることができる。該キャリアは、投与形態に依存して変化し、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤、甘味料等のような多様なキャリアから選択され得る。キャリアはまた、ハード及びソフトカプセル錠又は錠剤のために、澱粉、糖、セルロース、結合剤等及び溶液、分散液又は懸濁液のために水、アルコール、グリセロール、セルロース、油等を含む。
【００４１】
併用療法
式１で表される化合物は、それらの最適な医薬特性を更に高め得る他の薬剤と併用して使用し得る。併用療法は、前述の目的疾患の治療の有効性を更に高めるために、又は、症状のより広範囲をカバーするために、又は、投与しなければならない各治療剤の投与量を少なくするために、又は、療法の薬物動態学的特性を高めるために使用され得る。好ましい効果は、糖尿病疾患に伴う疾患及び合併症の治療及びコントロールのための有効性の増強である。
【００４２】
別々の投与を介して又は単回の薬剤投与形態において、式１で表される化合物と併用して投与され得る他の活性成分の例は、限定されないが、以下を含む：
（ａ）（ｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド、（ｉｉ）ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びエングリタゾンのようなＰＰＡＲγアゴニスト（ｉｉｉ）プロテインチロシンフォスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を含むインシュリン感受性改善剤；
（ｂ）インシュリン又はインシュリン様物質；
（ｃ）トルブタミド及びグリブリドのようなスルホニルウレア；
（ｄ）α−グリコシダーゼ阻害剤；
（ｅ）ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン及びリバスタチンを含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）ＭＢＸ−１０２のようなシクロオキシナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｇ）オルリスタットのようなリパーゼ阻害剤；及び
（ｈ）利尿剤。
【００４３】
本発明は更に、上述の何れかの化合物及び医薬的に許容されるキャリアを含む医薬的に許容される組成物を含む。
【００４４】
本発明の化合物は、総コレステロール（ＴＣ）を減少させ；高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を上昇させ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低下させるが、これは冠状動脈性心臓病及びアテローム性動脈硬化症において有益な効果を有する。式１で表される化合物は、体重の減少において及び高血圧症、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、抹消血管疾患及び関連する障害のような疾患の治療及び／又は予防のために有用であり得る。対象となる化合物は、家族性高コレステロール血症、高トリグリセリド血症の治療、アテローム生成性のリポタンパク質、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）及びＬＤＬの低下のために有用であり得る。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症及びネフロパシーを含む特定の腎疾患の治療のために使用することができる。
【００４５】
式１で表される化合物はまた、インシュリン抵抗（ＩＩ型糖尿病）、レプチン抵抗、耐糖能異常、脂質異常症、シンドロームＸに関連する障害、例えば、高血圧症、肥満症、インシュリン抵抗、冠状動脈性心臓病及び他の心臓血管障害の治療及び／又は予防のために有用である。
これらの化合物はまた、認知症における認知機能の改善のための、糖尿病性合併症、内皮細胞の活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、筋強直性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、網膜症、黄色腫、炎症を治療するための及び癌の治療のためのアルドース還元酵素阻害剤として有用であり得る。本発明の化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール及びプロブコールのような脂質低下剤／リポタンパク質低下剤の１種以上との組み合わせ／併用で上記疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【実施例】
【００４６】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造方法を含む本発明を提示するために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定するものと解釈されるべきでない。本発明の範囲は添付のクレームにおいて定義される。
実施例
本発明の化合物の具体例は、以下に名前で列挙された、実施例１ないし７として提供された。それらの構造は表１に示されている。
表１
【表１】
2008535827.tif 000010
【００４７】
実施例１
下式を有する２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸の製造：
【化９】
2008535827.tif 000011
工程Ａ：下式を有するエチル３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパノエートの製造
【化１０】
2008535827.tif 000012
エチル２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ブロモエタノール（１．０６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ2雰囲気下で０℃に冷却した。反応混合物に、ＤＥＡＤ（ジ
エチルアゾジカルボキシレート）（２．３６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり添加した。反応が完結した後、反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を、酢酸エチル及びヘキサンの溶媒系を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（１．９６ｇ、５７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．２１（ｔ、２Ｈ）、６．８５(ｔ、
２Ｈ)、４．３０（ｔ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．００（ｔ、１Ｈ）、３．６
７−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、１Ｈ）、１．１３−１．２８（ｍ、６Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３６２．７（Ｍ+Ｈ2Ｏ）
【００４８】
工程Ｂ：下式を有するエチル２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）プロパノエートの製造：
【化１１】
2008535827.tif 000013
エチル３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパノエート（３７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（２０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１７時間加熱した。反応が完結した後、水を添加し、生成物をＥｔ2Ｏで抽出した。生成物を、溶媒として酢酸エチル及びヘ
キサンを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（３３３ｍｇ、７０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．６８(ｄ、
１Ｈ)、７．５３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．７３(ｄ、１Ｈ)
、４．４６（ｔ、２Ｈ）、４．３４(ｔ、２Ｈ)、４．１８（ｑ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、１Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、１．２６−１．１４（ｍ、６Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４５１．７（Ｍ+Ｈ）
【００４９】
工程Ｃ：２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸の製造
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）プロパノエート（２３８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（２ｍＬ、２Ｍ水溶液、２ｍｍｏｌ）を０℃で一気に添加した。反応混合物を全てのエステルが消失するまで（ＴＬＣ）室温で攪拌した。ＥｔＯＨを真空下除去し、残渣を水に溶解した。溶液を３Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化し、析出した酸をＥｔＯＡｃで抽出して白色固体として生成物を得た（１６７ｍｇ、７７．３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．６７(ｄ、
１Ｈ)、７．５１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．７３(ｄ、２Ｈ)
、４．７５（ｔ、２Ｈ）、４．３３(ｔ、２Ｈ)、４．０３（ｑ、１Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４２３．５（Ｍ+Ｈ）
【００５０】
実施例２
下式を有する２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸の製造：
【化１２】
2008535827.tif 000014
工程Ａ：２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１．ＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍＬ)中のｏ−ニトロアニリン（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に無水ペンタフルオロプロピオン酸（９．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。添加が完結した後、反応混合物を室温まで暖め、１８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｈ．ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で連続して洗浄し、乾燥した。溶媒をエバポレートした
後、生成物を精製した（５．４ｇ、９５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．５４(ｓ、１Ｈ)、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．３５(ｄ、１Ｈ)、７．７９（ｑ、１Ｈ）、７．４０（ｑ、１Ｈ）
【００５１】
２．２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパンアミド（５．３７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ(５６０ｍｇ)を添加した。溶液を７０ｐｓｉで終夜水素化した。触媒をセライト（登録商標：Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、溶液をエバポレートした。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、１２時間攪拌した。溶媒を除去した後、生成物を飽和ＮａＨＣＯ3及び酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレートし、２−（ペンタ
フルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、酢酸エチル及びヘキサンの溶媒系を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いて精製された淡黄色固体として単離した（４．１ｇ、９２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７８−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）
Ｍａｓｓ／ｚ：２３７．０（Ｍ+Ｈ）
【００５２】
工程Ｂ：エチル２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）プロパノエートの製造：
この化合物を実施例１の工程Ｂに記載された手順を用い、エチル３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパノエート（３７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）から製造した。収量４２０ｍｇ（８４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．６９(ｄ、
１Ｈ)、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．７
２(ｄ、２Ｈ)、４．７７（ｔ、２Ｈ）、４．３５(ｔ、２Ｈ)、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、２Ｈ）、１．２５−１．２０（ｍ、６Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：５０１．３（Ｍ+Ｈ）
【００５３】
工程Ｃ：２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸の製造
工程Ｂからのエチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｃに記載された手順によりＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中でＮａＯＨ（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて加水分解した（１４１ｍｇ、７５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．６９(ｄ、
２Ｈ)、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．７
３(ｄ、１Ｈ)、４．８１−４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３５(ｔ、２Ｈ)、４．０３（ｔ、２Ｈ）、４．０３(ｔ、１Ｈ)、３．６２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４７３．１（Ｍ+Ｈ）
【００５４】
実施例３
下式を有する３−（４−｛２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸の製造：
【化１３】
2008535827.tif 000015
工程Ａ：下式を有する２−｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エタノールの製造
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノエタノール（５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）に１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターを用いてエバポレートし、残渣を水と酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルを更なる水で洗浄し、乾燥及びエバポレートして結晶性の２−アミノエタノール誘導体を得た（１０．０ｇ、８０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．５３−８．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６４(ｄ、１Ｈ)、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、２
Ｈ）
【００５５】
工程Ｂ：２−｛［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エタノール
２−｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エタノール（３．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、７０ｐｓｉで水素化した。触媒を除去した後、溶媒をエバポレートすることにより生成物を得、次の工程のために使用した（２．７０ｇ、１００％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．１０(ｄ、１Ｈ)、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．６８(ｄ、１Ｈ)、３．９４（ｔ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、２Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：２２１．１（Ｍ+Ｈ）
【００５６】
工程Ｃ：２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノールの製造
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の２−｛［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝エタノール（８８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（４８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2雰囲気下、０℃に冷却した。無水トルフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を反応混合物中へゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。添加が完了した後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をメチレンクロリドで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌに続いて飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥した。溶媒をエバポレートし、残渣をメ
タノール１０ｍＬ中に溶解した。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、２時間攪拌し、溶媒をエバポレートした。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥した。酢酸エチルをエバポレートしてイミダゾール誘導体を固体として得た（８００ｍｇ、６７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．１３(ｓ、１Ｈ)、７．７６−７．６６(ｍ、２Ｈ)、４．５５（ｔ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：２９９．１（Ｍ+Ｈ）
【００５７】
工程Ｄ：２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチルメタンスルホネートの製造
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール（５．３６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。冷却溶液にメタンスル
ホニルクロリド（１．５３ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ．ＨＣｌに続いて飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥した。溶媒をエバポレートして生成物を淡黄
色固体として得た（５．４４ｇ、８８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．２２(ｓ、１Ｈ)、７．７５(ｔ、２
Ｈ)、４．７４（ｔ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３７７．０（Ｍ+Ｈ）
【００５８】
工程Ｅ：メチル３−（４−｛２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパノエートの製造
トルエン(２０ｍＬ)中に２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチルメタンスルホネート（１．８８ｇ、５ｍｍｏｌ）及びエチル２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．１９ｇ、５ｍｍｏｌ）を入れ、Ｋ2ＣＯ3（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で３０時間加熱した。反応混合物に水を添加し生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥及びエバポレートして、溶媒系として酢酸エチル及びヘキサンを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した（２．０１ｇ、７７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．２１(ｓ、１Ｈ)、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７４(ｄ、１Ｈ)、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．７１(ｄ、２Ｈ)、４．７１（ｔ、２Ｈ）、４．３５(ｔ、２Ｈ)、４．１７（ｑ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、１Ｈ）、３．６０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：５１９．２（Ｍ+Ｈ）
【００５９】
工程Ｆ：３−（４−｛２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸の製造
実施例１の工程Ｃに記載された手順に従って、工程Ｅからの前記エチルエステルを加水分解した（３．７８ｇ、９１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８４(ｄ、
１Ｈ)、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．７２(ｄ、２Ｈ)、４．７９
（ｔ、２Ｈ）、４．３５(ｔ、２Ｈ)、４．０４（ｔ、１Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ+Ｈ）
【００６０】
実施例４
下式を有する３−（４−｛２−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸の製造
【化１４】
2008535827.tif 000016
工程Ａ：２−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］エタノールの製造
この化合物は実施例３の工程Ａに記載の類似の手順を用いて、１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（２１．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（１０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）から製造した。収率（１９．２ｇ、９６％）
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９４−７．８８(ｍ、１Ｈ)、７．３１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）
【００６１】
工程Ｂ：２−［（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］エタノールの製造
工程Ａからのニトロ化合物（４．９８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬ中に溶解し、Ｐｄ（Ｃ）１０％（４８０ｍｇ）を添加し、７０ＰＳＩで終夜水素化した。触媒をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦをエバポレートしてアミノ化合物を得た（４．７４ｇ、９９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ６．６３−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍｔ、２Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：１７１．１（Ｍ+Ｈ）
【００６２】
工程Ｃ：２−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル］エタノールの製造
この化合物は実施例３の工程Ｃの記載と類似の手順を用いて、２−［（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］エタノール及び無水トリフルオロ酢酸から製造された。収率（５．６０ｇ、８４％）
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．５６（ｑ、１Ｈ）、７．４５（ｑ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：２４９．１（Ｍ+Ｈ）
【００６３】
工程Ｄ：２−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチルメタンスルホネートの製造
この化合物は実施例３の工程Ｄの記載と類似の手順を用いて製造された。
収率（２．４０ｇ、９２％）
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３２７．１（Ｍ+Ｈ）
【００６４】
工程Ｅ：エチル３−（４−｛２−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパノエートの製造
この化合物は実施例３の工程Ｅの記載と類似の手順を用いて製造された。
収率（１．５０ｇ、８０％）
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．６４（ｑ、１Ｈ）、７．５４(ｑ、
１Ｈ)、７．２６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、６．７１(ｄ、２Ｈ)
、４．７３（ｔ、２Ｈ）、４．３２(ｔ、２Ｈ)、４．１７（ｑ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、１Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４６９．３（Ｍ+Ｈ）
【００６５】
工程Ｆ：３−（４−｛２−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸の製造
工程Ｅからのエチルエステルは実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って加水分解された（１．１０ｇ、８３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．６４（ｑ、１Ｈ）、７．５５(ｑ、
１Ｈ)、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．７３(ｄ、２Ｈ)
、４．７４（ｔ、２Ｈ）、４．３３(ｔ、２Ｈ)、４．０５（ｔ、１Ｈ）、４．０２−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９６（ｄ、２Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４４１．１（Ｍ+Ｈ）
【００６６】
実施例５
化式を有する３−（４−｛２−［５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸の製造
【化１５】
2008535827.tif 000017
工程Ａ：エチル３−（４−｛２−［５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパノエートの製造
エチル３−（４−｛２−［５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロパノエート（５２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（３．９３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及びＰｈＢ（ＯＨ）2（１４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ
）をｎ−プロパノール（５ｍＬ）中で混合した。Ｎａ2ＣＯ3（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を水（２．５ｍＬ）に溶解し、混合物に添加した。反応混合物をＮ2雰囲気下で４時間還
流し、冷却した。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解し、少量のシリカを通過させた。該シリカを更なる酢酸エチルで洗浄した。溶媒をエバポレートして生成物を得、ＨＰＬＣで精製した（２４３ｍｇ、４６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．１５(ｓ、１Ｈ)、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４２(ｔ、２Ｈ)、７．４０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．７３(ｄ、２Ｈ)、４．７８（ｔ、２Ｈ）、４．３８(ｔ、２
Ｈ)、４．０３（ｔ、１Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４０（
ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：５２７．２（Ｍ+Ｈ）
【００６７】
工程Ｂ：３−（４−｛２−［５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２−エトキシプロピオン酸の製造
工程Ａからのエチルエステルは実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って加水分解された（３９．２ｍｇｇ、７９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ８．１３(ｓ、１Ｈ)、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４２(ｔ、２Ｈ)、７．４０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．７５(ｄ、２Ｈ)、４．７８（ｔ、２Ｈ）、４．３５(ｔ、２
Ｈ)、４．０３（ｔ、１Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４０（
ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４９９．１（Ｍ+Ｈ）
【００６８】
実施例６
下式を有する（２Ｓ）−３−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸の製造
【化１６】
2008535827.tif 000018
工程Ａ：下式を有する２−エトキシ−Ｎ−（２―ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−３−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−プロピオンアミドの製造
【化１７】
2008535827.tif 000019
２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エトキシ｝フェニル）プロピオン酸（６．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬ中に溶解し、５℃に冷却した。Ｅｔ3Ｎ４．１６ｍＬ（３０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。（Ｓ）−フェニルグリシノール（２．２６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（４．１６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬ
中に溶解し、この溶液を反応混合物に添加し、室温で終夜攪拌した。該混合物をＣＨ2Ｃ
ｌ2で希釈し、水、続いて希ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。
ジクロロメタン層を乾燥し、エバポレートしてアミドの混合物（８．６ｇ）を得、これを酢酸エチル及びヘキサンを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより分離して、２種の異なったジアステレオマーを得た。一番目の溶出ジアステレオマーは、Ｂｒａｊ  Ｂ．Ｌｏｈｒａｙ等［Ｊ．Ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２６７５−２６７８］による類似の実例に従って、［２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）］−３−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロピオンアミドとして暫定的に名付けられ、二番目の溶出ジアステレオマーは、［２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）］−３−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロピオンアミドとして名付けられた。
一番目の溶出ジアステレオマー（［２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）］−３−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロピオンアミド）：収量：３．０６ｇ（３７．７％）
Ｒ＝０．３８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．６９(ｄ、
１Ｈ)、７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１５
（ｄ、２Ｈ）、７．０３(ｄ、１Ｈ)、６．７５(ｄ、２Ｈ)、４．９８−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、２Ｈ）、４．３４(ｔ、２Ｈ)、３．９５（ｑ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、３．０７（ｄ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、１Ｈ）、１
．２５（ｔ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ+Ｈ）
二番目の溶出ジアステレオマー（一番目の溶出ジアステレオマー（［２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）］−３−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロピオンアミド））：収量：２．６ｇ（３２．０％）
Ｒ＝０．１５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７３(ｄ、
１Ｈ)、７．３８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．６．９５（ｍ、８Ｈ）、７．
６６（ｄ、２Ｈ）、４．９８−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、２Ｈ）、４．３０(ｔ、２Ｈ)、３．９８（ｑ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．０７(ｄ、１Ｈ)、２．９０（ｄ、１Ｈ）、２．４０(ｂｒｓ、１Ｈ)、１．２５（ｔ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ+Ｈ）
【００６９】
工程Ｂ：（２Ｓ）−３−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸の製造
前工程からの二番目の溶出アミド（２．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4（９７ｍＬ）を添加し、反応混合物をＮ2雰囲気下で
４日間還流した。ジオキサンを除去し、溶液の残りに飽和ＮａＨＣＯ3２０ｍＬを添加し
た。
エーテル（３０ｍＬ）を添加し、有機不純物をエーテル層に取り込んだ。水相を酸性化し、沈殿した酸を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥及びエバポレートし、生成物を淡黄色ガムとして得た。該酸をエーテル／ヘキサン混合物で再結晶することにより精製した。
収量：１．１６ｇ（５７．３ｇ）
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．６７(ｄ、
１Ｈ)、７．５１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．７３(ｄ、２Ｈ)
、４．７５（ｔ、２Ｈ）、４．３３(ｔ、２Ｈ)、４．０３（ｑ、１Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４２３．３（Ｍ+Ｈ）
【００７０】
実施例７
下式を有する（２Ｒ）−３−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸の製造
【化１８】
2008535827.tif 000020
実施例６からの一番目の溶出ジアステレオマーの３．０ｇから、（２Ｒ）−３−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロピオン酸の１．６ｇ（４９．７％）を同様に製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．６７(ｄ、
１Ｈ)、７．５１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．７３(ｄ、２Ｈ)
、４．７５（ｔ、２Ｈ）、４．３３(ｔ、２Ｈ)、４．０３（ｑ、１Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４２３．３（Ｍ+Ｈ）
【００７１】
実施例８：生物学的アッセイ
転写因子ＰＰＡＲｓ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）は核内受容体遺伝子ファミリーのメンバーであり、３種のサブタイプが存在する：ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−δ（β）及びＰＰＡＲ−γ。これらの受容体は、グルコース恒常性、インシュリン抵抗、脂質異常症及び高血圧症（これらはまとめてメタボリックシンドロームＸとして知られている）を含むメタボリックシンドロームを伴う心臓血管性疾患の代謝性危険因子を調節する。チアゾリジンジオン（ＴＺＤｓ）と呼ばれるインシュリン感受性改善剤の新しい分類の最近の開発は、ＩＩ型糖尿病の治療においてＰＰＡＲ−γ受容体を用いる良い例である。この相関関係はより良いＰＰＡＲアゴニスト薬の研究を促進した。
【００７２】
このＰＰＡＲ−γ作用に加えて、フィブレート類は血清トリグリセリドの低下及びＨＤＬコレステロールの上昇に効果的である薬剤の分類として知られている。これらの知見はＰＰＡＲ−αにより提供される更なる脂質制御に起因するデュアル活性化剤への興味を増大させた。３番目のＰＰＡＲサブタイプに付いてはあまり知られていものの、肥満サルにおいて、ＶＬＤＬ及びＬＤＬコレステロールの低下を伴う低下したトリグリセリド及び上昇したＨＤＬコレステロールを示す選択的ＰＰＡＲ−δアゴニスト（ＧＷ５０１５１６）の最近の公開データは、複雑化したメタボリックシンドロームの治療のための有望な候補薬剤としてのデュアル又はトリプル活性化剤でさえ開発する、またとない機会を提供する。実施例１の化合物は、異なった試験動物モデルにおいて、ビトロでのグルコース取り込み、トランス活性化が、また、ビボでの血中グルコース、インシュリン、脂質の低下活性が試験された。
【００７３】
ａ)インシュリン−刺激グルコース取り込み
３Ｔ３-Ｌ１繊維芽細胞(Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔｉｏｎ)をプレートに接着し、１０％ＦＢＳ、１０μｇ/ｍＬペニシリン及びストレプトマイシンが添加されたダルベッコ変法イーグル培地(Ｄｕｌｂｅｃｃｏ'ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ'ｓ  ｍｅｄｉｕｍ）（ＤＭＥＭ；４，５００ｍｇ/Ｌグルコース、ＨｙＣｌｏｎｅ)で５％ＣＯ2の雰囲気下で３７℃でコンフレント後２日間培養した。その次に標準プロトコルを利用して脂肪細胞(ａｄｉｐｏｃｙｔｅ)分化を誘導した。４８時間後、分化培地を１０％ＦＢＳが添加されたＤＭＥＭを含有する維持培地に交替した。上記維持培地は細胞が実験に使用されるまで３日間毎に取り替えた。グルコース輸送活性はインシュリンの存在または非在下で測定され、そのプロトコルはＫｌｅｔｚｉｅｎ、ＲＦ等(１９
９２)Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１:３９３-３９８から修正さ
れたものであった。
つまり、分化された３Ｔ３-Ｌ１脂肪細胞は、対照(ＤＭＳＯ)、インシュリン(１００ｎＭ)単独、実施例１の化合物(１μＭ)単独及びインシュリン(１００ｎＭ) ＋ 実施例１の
化合物(１μＭ))で４８時間培養した。どの場合も培地は化合物の存在下で一日に２回取
り替えた。グルコース取り込みは２-デオキシ-Ｄ-［１-3Ｈ］グルコースを標識として使
用し、各化合物で９０分培養後測定された。１μＭの実施例１の化合物及び１００ｎＭのインシュリンの個別処理はグルコース輸送において増加をみせた。しかし、グルコース輸送活性は図１に示した通り、１００ｎＭのインシュリンの存在下で１μＭの実施例１の化合物の添加により著しく増加しており、これはこの化合物の相乗効果を示すものである。
【００７４】
ｂ）トランス活性化
トランス活性化アッセイのために、ＧＡＬ４融合体を、ｐＭ１ベクターの酵母ＧＡＬ４
ＤＮＡ結合ドメインのＣ−末端終端にヒトＰＰＡＲα、δ及びγリガンド結合ドメインを融合することにより作成した。安定−ＰＰＡＲ−受容体−アッセイ３Ｔ３（ＳＰＲＡＴ）細胞系は、抗生物質ゲンタシンのための選択可能な遺伝子マーカーを含むプラスミドベクターを用いて生産された。ＰＰＡＲｓのための該ＳＰＲＡＴ細胞は、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）、０．２ｍｇ/ｍＬストレプトマイシン、２００Ｕ／ｍＬペニシ
リン及び０．４ｍｇ／ｍＬゲンタシンが添加されたダルベッコ変法イーグル培地中で培養された。フラスコ中でコンフレントまで増殖させ、続いて細胞を９６ウェルプレートに分割した。
【００７５】
最終的に、最高濃度が１００ｍＭとなるよう、液体操作ロボット（ＢｉｏＭｅｋ  ２０００）を用いて実施例１の化合物の添加を行った。細胞は３７℃で６時間、培養器中に置かれた。続いて、ブライト−グロルシフェラーゼアッセイシステム（Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ａｓｓａｙ  ｓｙｓｔｅｍ）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を使用した。そして直ちにモレキュラーデバイスアナリストＡＤシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤ  ｓｙｓｔｅｍ）でプレートを読み取った。各化合物のＥＣ50値は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を用いて決定した。
表２
【表２】
2008535827.tif 000021
ｃ）化合物１の立体選択性
実施例１の化合物の光学−依存性が存在するか否かを決定するために、上述のインシュリン刺激グルコース取り込みにおける各光学異性体及びラセミ混合物の効果を評価した。光学−依存性が記録され、（Ｓ）−化合物（実施例６）は、図２に示されるように、ラセミ混合物（実施例１）及びＲ−光学異性体（実施例７）を超える統計的に有意な差異（Ｐ＜０．０１）を示した。
【００７６】
ｄ)血糖及び血漿脂質低下の効力試験(ｄｂ/ｄｂマウス)
本試験に使用されたマウスはジャクソンラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）(Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ)により開発されたＩＩ型糖尿病の標準モデルであった。マウス（雄、８週齢ｄｂ/ｄｂ）を標準実験室条件でワイヤ底ハンギングケ
ージにおいてケージ当たり６匹で飼育した。マウスは通常食(Ｐｕｒｉｎａ  Ｒｏｄｅｎ
ｔ  Ｃｈｏｗ)及び水を自由に摂取するようにした。８ないし１０週齢に、マウスは群間
でのグルコース適合のために尾から採血された(群当たりｎ＝６)。実施例１、２、３、４及び６の化合物のＰＰＡＲ−γ効果を試験するために、マウスはその後、ビヒクル(ＣＭ
Ｃ)または各化合物の異なった濃度(３又は１０ｍｇ/ｋｇ/ｄ)を７ないし１４日間経口投
与された。実施例１、２、３、４及び６の各化合物は、０．５％ＣＭＣ ＋ 無菌水中の０．２％Ｔｗｅｅｎ８０における懸濁液として投与した。新たなサスペンションを８日間投与のため製造し冷蔵庫に保管した。該サスペンションを毎朝強制経口投与で投与した。対
照群にはビヒクル(投与量１０ｍＬ/ｋｇ)を投与した。
【００７７】
血糖濃度（食餌状態において）は、グルコメータによる分析のためにグルコース試験紙上に尾からの血液滴を置くことにより、又は、ＹＳＩ(Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｉ
ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＯＨ)分析器において１０ｍＬ血漿サンプルを使用することの何
れかにより、１４日目に基礎及び投与後３時間をモニターした。更なる血液をＥＤＴＡチューブ中に採取し、４℃で１０分間、４，０００ｘｇで遠心分離し、血漿サンプルのインシュリン、ＴＧ及び遊離脂肪酸を解析した。結果はビヒクル処理された対象群に比較して達成された最大減少％として表３中に示された。３００ｍｇ/ｄＬ以上の血糖を有する動
物が試験に使用された。統計学的有意性(*ｐ＜０．０５；**ｐ＜０．０１)はビヒクル処
理された動物における適切なサンプルに対して与えられた。
表３
【表３】
2008535827.tif 000022
試験された全ての化合物は、１４日間の処理の結果としての高血糖の正常化（データ未提示）及び用量依存的な様式での７日目又は１４日目の何れかのインシュリン濃度の同時低下を伴って血中グルコースを大きく低下したが、これはインシュリン感受性を顕著に増大していることを示す。血中グルコースを正常化するのに加え、試験化合物はまた、非絶食下での血漿ＴＧ及びＦＦＡ濃度の用量依存的な減少を示した。
【００７８】
ｅ)経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）
ＯＧＴＴが、９日間にわたり、実施例１の化合物の３又は１０ｍｇ/ｋｇのいずれかの
投与後のｄｂ/ｄｂマウスにおいて行われた。該動物に１０ｍＬ／ｋｇの体積で水中の１
０％グルコースを投与した。血液サンプルを投与後０、３０、６０及び１２０分に採取した。結果を図３に示した。ビヒクル対照と比較した場合、測定されたＡＵＣ又は血中グルコースは実施例１の３及び１０ｍｇ／ｋｇ群でそれぞれ４９％及び４８％、顕著に低下した。
実施例１の化合物は、ビトロのトランス活性化アッセイにおいて、ＰＰＡＲ−γ活性と共にＰＰＡＲ−α及びδを活性化したため、これらの効果を確認するために以下に示すヒ
トアポＡ１（ＡｐｏＡ１）トランスジェニックマウス及び高コレステロール食餌ラットモデルを用いるビボ試験を行った。
【００７９】
ｆ）血漿アポＡ１、ＨＤＬコレステロール及びＴＧ濃度の変化における実施例１の化合物の効果（ヒトアポＡ１トランスジェニックマウス）
ホモ接合性のヒトアポＡ１トランスジェニックマウス種（Ｃ５７ＢＬ／６−ＴｇＮ１Ｒｕｂ）をジャクソンラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）(Ｂａ
ｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ)から購入した。マウスを６つに群分けし、標準実験室条件でワ
イヤ底ハンギングケージにおいて飼育した。マウスは通常食(Ｐｕｒｉｎａ  Ｒｏｄｅｎ
ｔ  Ｃｈｏｗ)及び水を自由に摂取するようにした。群分けされたマウスはその後、ビヒ
クル(ＣＭＣ)または実施例１の化合物の異なった濃度(３、１０又は３０ｍｇ/ｋｇ/ｄ)を８日間経口投与された。化合物は、０．５％ＣＭＣ ＋ 無菌水中の０．２％Ｔｗｅｅｎ８０における懸濁液として投与した。新たなサスペンションを８日間投与のため製造し冷蔵庫に保管した。該サスペンションを毎朝強制経口投与で投与した。対照群にはビヒクル(
投与量１０ｍＬ/ｋｇ)を投与した。血液サンプルを心穿刺により採取し、遠心分離してアポＡ１、ＨＤＬコレステロール及びトリグリセリドを分析した。結果を表４に示した。
表４
【表４】
2008535827.tif 000023
ヒトアポＡ１トランスジェニックマウス、即ち、ＰＰＡＲ−α／δ活性化に基づくアポＡ１依存のＨＤＬ−コレステロール調節を提示する機構モデルからのデータは、実施例１の化合物がヒトアポＡ１濃度の上昇を介してＨＤＬコレステロールを顕著に上昇させることを明確に示した。
【００８０】
ｇ）血漿脂質パラメーターの変化における実施例１の化合物の効果（高コレステロール食餌ラット）
雄Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラット（６週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）が１０日間にわたり高コレステロール食(１．２５％コレステロール、０．５％コール酸、Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．Ｃ１３００２)を不断給餌された。ビボでのＰＰ
ＡＲ−α効果を評価するために、ラット（Ｎ＝６）は、ビヒクル（０．５％ＣＭＣ ＋ 無菌水中の０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）の懸濁液として調製された実施例１の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の体積１０ｍＬ／ｋｇを４日間にわたり強制経口投与により投与された。血液が採取され、非絶食下の総コレステロール及び遊離脂肪酸濃度が分析された。結果はビヒクル対照に対する低下％として計算された。結果を表５に示した。
表５
【表５】
2008535827.tif 000024
説明したように、総コレステロール及び遊離脂肪酸濃度は、実施例１の化合物の投与により顕著に低下したものの、ロシグリタゾンの同薬量では低下せず、これはＰＰＡＲ−γ活性化が血漿脂質の制御に関与しないことを示唆するものである。
【図１】
2008535827.tif 000031
【図２】
2008535827.tif 000032
【図３】
2008535827.tif 000033
【国際調査報告】
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