(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2008535782.tif 000041〔式中、置換基は明細書中で定義の通りである。〕の化合物、それらの製造のための方法および中間体、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
2008535782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
より具体的に、本発明は遊離塩基または酸付加塩形の式(Ｉ)
【化１】
2008535782.tif 000027
〔式中、
ｍが０であり、そしてｎが１であるか、または
ｍが０であり、そしてｎが２であるか、または
ｍが１であり、そしてｎが１であり；
ｐは０、１、２、３、４または５であり；
ＸはＣＨ、Ｎであり；
Ｘ２は一重結合または所望により１個以上の酸素原子またはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基で中断されているアルカンジイル基であり；
Ｙ１がＯＨであり、そしてＹ２がＨであるかまたは
Ｙ１およびＹ２が結合を形成しており；
Ｒ１はハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、ハロゲンアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−ＣＯＯＲ４(ここで、Ｒ４はアルキルである)であるか、または２個の置換基Ｒ１が一体となってアルカンジイルまたはアルケンジイル部分を形成しており；
Ｒ２は非置換または置換ヘテロ環であるか、または
Ｒ２はフェニルまたは置換フェニルであるか、または
Ｒ２はＣ(Ｏ)Ｒ３(ここで、Ｒ３はアルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、非置換または置換脂肪族ヘテロ環、１２個未満の環原子を含む部分的に飽和された非置換または置換ヘテロ環、１２個未満の環原子を含む非置換または置換芳香族ヘテロ環である)であるか、または
Ｒ２はＣ(Ｏ)Ｒ３(ここで、Ｒ３は非置換または置換シクロアルキルである)であるか、
Ｒ２はＣＨ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６(ここで、Ｒ６は非置換または置換ヘテロ環である)である。〕
の化合物を提供する。
【請求項２】
ｍが０であり、そしてｎが１であるか、または
ｍが０であり、そしてｎが２であるか、または
ｍが１であり、そしてｎが１であり；
ｐが０、１、２、３、４または５であり；
ＸがＣＨ、Ｎであり；
Ｘ２が一重結合であり；
Ｙ１がＯＨであり、そしてＹ２がＨであるか、または
Ｙ１およびＹ２が結合を形成しており；
Ｒ１がハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−ＣＯＯＲ４(ここで、Ｒ４がアルキルである)であるか、または２個の置換基Ｒ１が一体となってアルカンジイルまたはアルケンジイル部分を形成しており；
Ｒ２が非置換または置換ヘテロ環であるか、または
Ｒ２がフェニルまたは置換フェニルであるか、または
Ｒ２がＣ(Ｏ)Ｒ３(ここで、Ｒ３がアルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、非置換または置換脂肪族ヘテロ環、１２個未満の環原子を含む部分的に飽和された非置換または置換ヘテロ環、１２個未満の環原子を含む非置換または置換芳香族ヘテロ環である)であるか、または
Ｒ２がＣＨ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６(ここで、Ｒ６が非置換または置換ヘテロ環である)である、
遊離塩基または酸付加塩形の請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
遊離塩基または酸付加塩形の式(Ｉ−Ｉ)
【化２】
2008535782.tif 000028
〔式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１およびＲ２は請求項２で定義の通りである。〕
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がクロロであり、そしてｐが１である、請求項１、２または３記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
ｔｒａｎｓ−異性体の、請求項１から４のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩の製造法であって、
ｉ)  式(II)
【化３】
2008535782.tif 000029
〔式中、Ｘ２、Ｒ２、ｍ、ｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化４】
2008535782.tif 000030
〔式中、Ｒ１、Ｘおよびｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物を塩基の存在下で反応させて、Ｙ１がＯＨであり、そしてＹ２がＨである式(Ｉ)の化合物を得るか；または
ii)  −  Ｘ２が一重結合である場合  −  式(IV)
【化５】
2008535782.tif 000031
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化６】
2008535782.tif 000032
〔式中、Ｒ２は上記で定義の通りであり、そしてＬＧは脱離基、例えばＢｒまたはＣｌのようなハロゲンである。〕
の化合物を、所望により反応助剤の存在下、所望により希釈剤の存在下で反応させるか；または
iii)  −  Ｘ２が一重結合である場合  −  式(IV)
【化７】
2008535782.tif 000033
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と式(VI)
【化８】
2008535782.tif 000034
〔式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により反応助剤の存在下、所望により希釈剤の存在下で反応させるか；または
iv)  Ｒ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐが上記で定義の通りである式(IV)の化合物を、還元的アミノ化により式(VII)
【化９】
2008535782.tif 000035
〔式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物と反応させるか、または
ｖ)  −  カルボニルである場合  −  式(IV)
【化１０】
2008535782.tif 000036
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と式(IIX)
【化１１】
2008535782.tif 000037
〔式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により反応助剤の存在下、所望により希釈剤の存在下反応させ、そして
vi)  慣用法に従い、所望により置換基Ｘ２−Ｒ２を他の置換基Ｘ２−Ｒ２に変換し；そして
vii)  所望によりこのようにして得られた化合物からＨ２Ｏを除去して、Ｙ１およびＹ２が結合を形成している式(Ｉ)の化合物を得て、そして
viii)  得られた式(Ｉ)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する
工程を含む、方法。
【請求項７】
式(IV)
【化１２】
2008535782.tif 000038
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐは請求項１で定義の通りである。〕
の化合物。
【請求項８】
請求項４記載の式(IV)の化合物、またはその塩の製造法であって、式(III)
【化１３】
2008535782.tif 000039
〔式中、Ｒ１およびＸは請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と式(VI)
【化１４】
2008535782.tif 000040
〔式中、ｍおよびｎは上記で定義の通りであり、そしてＰＧは保護基である。〕
の化合物を、塩基の存在下、所望により希釈剤の存在下で反応させる工程を含む、方法。
【請求項９】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則さと関連する障害、消化管および尿路の障害、ならびに完全にまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の予防、処置または進行遅延に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物を医薬的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則さと関連する障害、消化管および尿路の障害、ならびに完全にまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の予防、処置または進行遅延における、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則さと関連する障害、消化管および尿路の障害、ならびに完全にまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の予防、処置または進行遅延のために設計された医薬組成物の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則さと関連する障害および完全にまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の処置法であって、このような処置を必要とする対象に治療的有効量の、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アセチレン誘導体、それらの製造法、医薬としてそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
より特に本発明は、遊離塩基または酸付加塩形式(Ｉ)
【化１】
2008535782.tif 000003
〔式中、
ｍが０であり、そしてｎが１であるか、または
ｍが０であり、そしてｎが２であるか、または
ｍが１であり、そしてｎが１であり；
ｐは０、１、２、３、４または５であり；
ＸはＣＨ、Ｎであり；
Ｘ２は一重結合または所望により１個以上の酸素原子またはカルボニル基もしくはカルボニルオキシ基で中断されているアルカンジイル基であり；
Ｙ１がＯＨであり、そしてＹ２がＨであるか、または
Ｙ１およびＹ２が結合を形成しており；
Ｒ１はハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、ハロゲンアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−ＣＯＯＲ４(ここで、Ｒ４はである)であるか、または２個の置換基Ｒ１が一体となってアルカンジイルまたはアルケンジイル部分を形成しており；
Ｒ２は非置換または置換ヘテロ環であるか、または
Ｒ２はフェニルまたは置換フェニルであるか、または
Ｒ２はＣ(Ｏ)Ｒ３(ここで、Ｒ３はアルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、非置換または置換脂肪族ヘテロ環、１２個未満の環原子を含む部分的に飽和された非置換または置換ヘテロ環、１２個未満の環原子を含む非置換または置換芳香族ヘテロ環である)であるか、または
Ｒ２はＣ(Ｏ)Ｒ３(ここで、Ｒ３は非置換または置換シクロアルキルである)であるか、
Ｒ２はＣＨ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６(ここで、Ｒ６は非置換または置換ヘテロ環である)である。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書において、他の特定の定義が記載されていない限り、下記の定義を適用すべきである：
“アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキル、特に好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが特に優先する。
【０００４】
“アルカンジイル”は、分子に２個の異なる炭素原子により結合している直鎖または分枝鎖アルカンジイル基であり、それは好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイル、特に好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイルであり、メタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルが特に優先する。
【０００５】
“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシカルボニルアルキル”および“ハロゲンアルキル”の各アルキル部分は、上記で定義の“アルキル”と同じ意味を有するべきである。
【０００６】
“アルケニル”は直鎖または分枝鎖アルケニル基、好ましくはＣ２−６アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなど、および好ましくはＣ２−４アルケニルである。
【０００７】
“アルケンジイル”は、分子に２個の異なる炭素原子により結合している直鎖または分枝鎖アルケンジイル基であり、それは好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルカンジイル；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ−であり、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が特に優先する。
【０００８】
“アルキニル”は直鎖または分枝鎖アルキニル基、好ましくはＣ２−６アルキニル、例えば、エテニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−(２−または３)ブチニル、１−(２−または３)ペンテニル、１−(２−または３)ヘキセニルなど、好ましくはＣ２−４アルキニルおよび特に好ましくはエチニルである。
【０００９】
“アリール”は芳香族性炭化水素基、好ましくはＣ６−１０芳香族性炭化水素基；例えばフェニル、ナフチル、とりわけフェニルである。
【００１０】
“アラルキル”は、“アルキル”に結合した“アリール”(両方とも上記の通り)であり、例えばベンジル、α−メチルベンジル、２−フェニルエチル、α,α−ジメチルベンジル、とりわけベンジルである。
【００１１】
“ヘテロ環”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和、一部飽和または芳香環系である。好ましくは、ヘテロ環は３から１１個の環原子を含み、その中の１−３個の環原子がヘテロ原子である。ヘテロ環は単環系としてまたは二環式または三環式環系として；好ましくは単環系またはベンズ縮環系として存在し得る。二環式または三環式環系は、架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素または架橋基、例えばアルカンジイル(alkandediyl)またはアルケンジイルによる、２個以上の環の縮環により形成され得る。ヘテロ環は、オキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロ環式部分の例は：ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン(istothiazoline)、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンズ縮環ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン(cumaronecinoline)、イソキノリン、シンノリンなどである。
【００１２】
“ヘテロ原子”は、炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)である。
【００１３】
“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモおよび特に好ましくはクロロである。
【００１４】
式(Ｉ)の化合物は遊離形または酸付加塩形で存在する。本明細書中、特記しない限り、“式(Ｉ)の化合物”のような用語は全ての形の化合物、例えば遊離塩基または酸付加塩形を包含すると理解すべきである。ピクリン酸塩または過塩素酸塩のような、医薬使用には適さないが、例えば、遊離の式(Ｉ)の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ(適用可能であれば医薬製剤の形で)、故に好ましい。
【００１５】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの塩に存在し得る不斉炭素原子を考慮すると、本化合物は光学活性形または光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形で存在し得る。全光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００１６】
式(Ｉ)および対応する中間体化合物に存在する好ましい置換基、好ましい数字の範囲または好ましいラジカルの範囲を下記に定義する。
【００１７】
ｐは、好ましくは０、１または２である。
ｐは、特に好ましくは１である。
Ｘは、好ましくはＣＨである。
Ｙ１は、好ましくはＯＨであり、Ｙ２は好ましくはＨである。
【００１８】
Ｒ１は、好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−ＣＯＯＲ４(ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキルである)である。
Ｒ１は、特に好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシである。
Ｒ１は、非常に好ましくはフルオロ、クロロ、メチル、メトキシである。
さらに２個の置換基Ｒ１は、好ましくは下記の基の１個を形成する：
−(ＣＨ２)４−、−(ＣＨ２)３−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−。
２個の置換基Ｒ１は、特に好ましくは、下記の基の１個を形成する：
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−。
【００１９】
Ｒ２は、好ましくは３−１１個の環原子および１−４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロ環である；該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから成る群から選択され、該置換基はオキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００２０】
Ｒ２は、好ましくはフェニルまたは置換フェニルであり、該置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００２１】
Ｒ２は、さらに好ましくはＣ(Ｏ)Ｒ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−４アルキル；非置換または置換Ｃ１−４アルコキシ(該置換基はＣ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−４アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−４ハロゲンアルキル−Ｃ６−１０アリールから成る群から選択される)；非置換または置換フェニル(該置換基はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される)；３−１１個の環原子および１−４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロ環(該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから成る群から選択され、該置換基はオキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される)である。
【００２２】
Ｒ２は、さらに好ましくはＣＨ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は３−１１個の環原子および１−４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロ環であり；該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから成る群から選択され、該置換基はオキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００２３】
Ｒ２は、特に好ましくは非置換であるか、１箇所もしくは２箇所置換された５−９個の環原子および１−３個のヘテロ原子を有するヘテロ環であり；該ヘテロ原子はＮ、Ｏから成る群から選択され；該置換基はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００２４】
Ｒ２は、特に好ましくは１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり、該置換基はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００２５】
Ｒ２は、さらに特に好ましくはＣ(Ｏ)Ｒ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシまたは置換Ｃ１−４アルコキシ(該置換基はクロロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニルから成る群から選択される)；フェニルまたは置換フェニル(該置換基はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される)；非置換であるか、または１箇所もしくは２箇所置換された５−９個の環原子および１−３個のヘテロ原子を有するヘテロ環(該ヘテロ原子はＮ、Ｏから成る群から選択され；該置換基はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される)である。
【００２６】
Ｒ２は、さらに特に好ましくはＣ(Ｏ)Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は非置換Ｃ３−１２シクロアルキルまたは置換Ｃ３−１２シクロアルキル(該置換基はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルから成る群から選択される)である。
【００２７】
Ｒ２は、さらに特に好ましくはＣＨ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は３−１１個の環原子および１−４個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロ環であり；該ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから成る群から選択され、該置換基はオキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される。
【００２８】
Ｒ２は、非常に好ましくは下記の１個である：
【化２】
2008535782.tif 000004
であり、該置換基はフルオロ、クロロ、メチル、ｔｅｒｔ.ブチル、メトキシ、メチルチオ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノから成る群から選択される。
【００２９】
Ｒ２は、特に好ましくは１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり、該置換基はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシから成る群から選択される。
【００３０】
Ｒ２は、さらに非常に好ましくはＣ(Ｏ)Ｒ３であり、ここで、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−またはイソ−プロポキシ、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブトキシまたは下記ヘテロ環の１個である：
【化３】
2008535782.tif 000005
【００３１】
Ｒ２は、さらに非常に好ましくはＣＨ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は下記ヘテロ環の１個である：
【化４】
2008535782.tif 000006
【００３２】
Ｘ２は、好ましくは酸素基を末端に有するＣ１−６アルカンジイル、Ｃ１−６アルカンジイルまたは末端にカルボニル基を有するＣ１−６アルカンジイル、カルボニルオキシ基を末端に有するＣ１−６アルカンジイルである。
【００３３】
Ｘ２は、特に好ましくは、メタンジイル(−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイル((−ＣＨ(ＣＨ３)−)、１,３−プロパンジイル、メタンジイルオキシ(−Ｏ−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイルオキシ(−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイルオキシ((−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ３)−)、メタンジイルカルボニル(−ＣＯ−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイルカルボニル(−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイルカルボニル((−ＣＯ−ＣＨ(ＣＨ３)−)、メタンジイルカルボニルオキシ(−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ＣＨ２−)、１,２−エタンジイルカルボニルオキシ(−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−)、１,１−エタンジイルカルボニルオキシ((−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ＣＨ(ＣＨ３)−)である。Ｘについて定義した官能基は、好ましくは基Ｒ２に結合している。
【００３４】
上記の一般的なまたは好ましいラジカルの定義は、式(Ｉ)の最終生成物およびまた、相応じて、いずれの場合も製造に必要な出発物質または中間体の両方に適用される。これらのラジカルの定義は、任意に互いに組み合わせてよく、すなわち記載の好ましい範囲の組み合わせを含む。さらに、個々の定義を適用しなくてもよい。
【００３５】
本発明で好ましいのは、上記で好ましいとして記載の意味の組み合わせを含む式(Ｉ)の化合物である。
【００３６】
本発明で特に好ましいのは、上記で特に好ましいとして記載の意味の組み合わせを含む式(Ｉ)の化合物である。
【００３７】
本発明で非常に好ましいのは、上記で非常に好ましいとして記載の意味の組み合わせを含む式(Ｉ)の化合物である。
【００３８】
さらなる局面において、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の式(Ｉ')
【化５】
2008535782.tif 000007
〔式中、
ｍが０であり、そしてｎが１であるか、または
ｍが０であり、そしてｎが２であるか、または
ｍが１であり、そしてｎが１であり；
ｐは０、１、２、３、４または５であり；
ＸはＣＨ、Ｎであり；
Ｙ１がＯＨであり、そしてＹ２がＨであるかまたは
Ｙ１およびＹ２が結合を形成しており；
Ｒ１はハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、ハロゲンアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−ＣＯＯＲ４(ここで、Ｒ４はアルキルである)であるか、または２個の置換基Ｒ１が一体となってアルカンジイルまたはアルケンジイル部分を形成しており；
Ｒ２は非置換または置換ヘテロ環であるか、または
Ｒ２はフェニルまたは置換フェニルであるか、または
Ｒ２はＣ(Ｏ)Ｒ３(ここで、Ｒ３はアルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、フェニルまたは置換フェニル、非置換または置換脂肪族ヘテロ環、１２個未満の環原子を含む部分的に飽和された非置換または置換ヘテロ環、１２個未満の環原子を含む非置換または置換芳香族ヘテロ環である)であるか、または
Ｒ２はＣＨ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ(Ｏ)Ｒ６、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６(ここで、Ｒ６は非置換または置換ヘテロ環である)である。〕
の化合物を提供する。
【００３９】
好ましい式(Ｉ)の化合物のグループは式(Ｉ−Ｉ)
【化６】
2008535782.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義の通りである。〕
により示される。
【００４０】
さらに好ましい式(Ｉ)の化合物のグループは、式(Ｉ−II)
【化７】
2008535782.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは上記で定義の通りである。〕
により示される。
【００４１】
さらに好ましい式(Ｉ)の化合物のグループは、式(Ｉ−III)
【化８】
2008535782.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは上記で定義の通りである。〕
により示される。
【００４２】
さらに好ましい式(Ｉ)の化合物のグループは、式(Ｉ−IV)
【化９】
2008535782.tif 000011
〔式中、Ｘ２、Ｒ１およびｐは上記で定義の通りであり；Ｒ２はフェニルまたは置換フェニルである。〕
により示される。
【００４３】
さらに好ましい式(Ｉ)の化合物のグループは、ｏが１であり、ＸがＣＨであり、そしてＲ１がメタ位にある化合物である。
【００４４】
さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物およびそれらの塩ならびにそれらの出発物質の製造法を提供する。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの塩の最初の工程は、下記段階を含む：
ｉ)  式(II)
【化１０】
2008535782.tif 000012
〔式中、Ｘ２、Ｒ２、ｍ、ｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化１１】
2008535782.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｘおよびｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物を塩基の存在下で反応させて、Ｙ１がＯＨであり、そしてＹ２がＨである式(Ｉ)の化合物を得るか；または
【００４６】
ii)  −  Ｘ２が一重結合である場合  −  式(IV)
【化１２】
2008535782.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化１３】
2008535782.tif 000015
〔式中、Ｒ２は上記で定義の通りであり、そしてＬＧは脱離基、例えばＢｒまたはＣｌのようなハロゲンである。〕
の化合物を、所望により反応助剤の存在下、所望により希釈剤の存在下で反応させるか；または
【００４７】
iii)  −  Ｘ２が一重結合である場合  −  式(IV)
【化１４】
2008535782.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と式(VI)
【化１５】
2008535782.tif 000017
〔式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により反応助剤の存在下、所望により希釈剤の存在下で反応させるか；または
【００４８】
iv)  Ｒ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐが上記で定義の通りである式(IV)の化合物を、還元的アミノ化により式(VII)
【化１６】
2008535782.tif 000018
〔式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物と反応させるか、または
【００４９】
ｖ)  −  カルボニルである場合  −  式(IV)
【化１７】
2008535782.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物と式(IIX)
【化１８】
2008535782.tif 000020
〔式中、Ｒ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物を、所望により反応助剤の存在下、所望により希釈剤の存在下反応させ、そして
【００５０】
vi)  慣用法に従い、所望により置換基Ｘ２−Ｒ２を他の置換基Ｘ２−Ｒ２に変換し；そして
vii)  所望によりこのようにして得られた化合物からＨ２Ｏを除去して、Ｙ１およびＹ２が結合を形成している式(Ｉ)の化合物を得て、そして
viii)  得られた式(Ｉ)の化合物を遊離塩基または酸付加塩形で回収する
【００５１】
工程１の反応段階を、下記により詳細に記載する：
段階ｉ)式(II)および(III)の出発物質は既知であるか、または既知化合物から慣用法を使用して得ることができる。
【００５２】
段階ｉ)の実施に際し、所望によりＴＨＦのような希釈剤で希釈された式(III)の化合物を、好ましくは０.８から１.２当量、最も好ましくは当モル量の塩基、例えばＢｕＬｉで、低温で、例えば−７５℃で処理する。この反応混合物に、所望によりＴＨＦのような希釈剤で希釈された式(II)の化合物を、低温で、例えば−７５℃から０℃、好ましくは−７５℃から−５５℃で添加する。本反応混合物を次いで、環境温度で、例えばＨ２Ｏ／ＭＴＢＥを使用して抽出する。精製後、例えば第二の溶媒、例えばＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの結晶化後、式(Ｉ)の化合物を得る。必要であれば、反応生成物中のヒドロキシルまたはアミノ官能基のような保護された部分を脱保護してよい；反応生成物を、さらに、例えば置換、除去、還元または酸化反応により変換し得る。
【００５３】
段階ii)この反応は“Buchwald-Hartwig反応”として既知であり、典型的反応条件および助剤を使用する。式(Ｖ)の出発物質は既知であるか、または既知化合物から慣用法を使用して得ることができる；式(IV)の出発物質は新規であり、下記工程２に従い得ることができる。
【００５４】
脱離基ＬＧは、式(Ｉ)の化合物を製造するための反応条件下で置換され得る任意の部分である。このような脱離基は当業者に既知であり、例えば、ハロゲン−、トシル−および保護基を含む。
【００５５】
段階iii)：式(Ｖ)の出発物質は既知であるか、または既知の方法に従い得ることができる。有機銅化合物のような典型的反応助剤を用い得る。
【００５６】
段階iv)：この反応段階は還元的アミノ化と見なし得る。式(VII)の出発物質は既知であるか、または既知法に従い得ることができる。典型的反応助剤はハイドライド、例えばナトリウム−トリアセトキシボロハイドライドのような還元剤である。
【００５７】
段階ｖ)：段階ｖ)の実施に際し、そのまま(neat)の、またはＤＭＦのような適当な不活性溶媒に溶解した化合物(IV)および化合物(IIX)の例えば当モル量の混合物を、好ましくは１から２当量、最も好ましくは１,２から１,５当量の塩基、例えばＥｔ３Ｎおよび、好ましくは各々１から２当量、最も好ましくは１,２から１,５当量のＨＯＢｔおよびＥＤＣのような反応助剤で、長時間、例えば１から２４時間、低温で、例えば−１０℃からｒ.ｔ.で処理する。必要であれば、反応生成物中のヒドロキシルまたはアミノ官能基のような保護された部分を脱保護してよい；反応生成物を、さらに、例えば酸化反応により変換できる；反応生成物は、慣用法で、例えばカラムクロマトグラフィーまたは再結晶により精製できる。
【００５８】
下記反応は段階ｖ)を説明する。
【化１９】
2008535782.tif 000021
【００５９】
段階vi)上記の方法に従い得られる式(Ｉ)の化合物を、慣用法で、例えば置換、除去、付加、還元または酸化反応により、他の式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【００６０】
段階vii)式(Ｉ)の化合物のヒドロキシ基Ｙ１の除去により、Ｃ＝Ｃ二重結合が形成され得る。例えば、式(Ｉ−Ｉ)の化合物を、塩基の存在下および溶媒の存在下、ＰＯＣｌ３との反応に付し、水性後処理後単離して、Ｙ１およびＹ２が結合である式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【００６１】
段階vii)の実施に際し、所望によりＤＣＭのような不活性希釈剤に希釈した、Ｙ１がＯＨであり、そしてＹ２がＨである式(Ｉ)の化合物と、好ましくは１から２０当量、最も好ましくは５から１５当量のＥｔ３Ｎのような塩基の混合物を、好ましくは１から１０当量、最も好ましくは１.５から３当量のＰＯＣｌ３でｒ.ｔ.で処理し、長時間、好ましくは１から２４時間、例えば１５時間反応させる。得られた反応生成物を水性塩基、例えばＮａＯＨ／Ｈ２Ｏに注ぎ、適当な溶媒、例えばＥｔＯＡｃで抽出し、例えばクロマトグラフィーにより生成する。
【００６２】
段階viii)上記工程の反応混合物の後処理およびこのようにして得られた化合物の精製は、既知の方法に従い行い得る。これは再結晶、塩形成およびカラムクロマトグラフィーを介する精製を含む。酸付加塩を既知の方法で遊離塩基から製造でき、逆も可能である。得られる酸付加塩を他の酸付加塩にまたは遊離塩基に、それ自体既知の方法で変換できる。それらの酸付加塩を含む式(Ｉ)の化合物は、水和物の形でも得ることができ、または結晶化に使用した溶媒を含み得る。
【００６３】
本発明のさらなる局面において、式(Ｉ)の化合物の製造のための中間体として有用な、式(IV)
【化２０】
2008535782.tif 000022
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐは上記で定義の通りである。〕
の化合物およびそれらの酸付加塩が提供される。
【００６４】
式(IV)の化合物は、工程２に従い得ることができ、それは、式(III)
【化２１】
2008535782.tif 000023
〔式中、Ｒ１およびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式(VI)
【化２２】
2008535782.tif 000024
〔式中、ｍおよびｎは上記で定義の通りであり、そしてＰＧは保護基である。〕
の化合物を、塩基の存在下、所望により希釈剤の存在下反応させる段階を含む。
【００６５】
方法２の反応段階は、下記により詳細に記載する：
適当な保護基ＰＧは、塩基性条件下で安定な任意の保護基、例えばＣｂｏ−、Ｆｍｏｃ−またはＢＯＣ基、好ましくはＢＯＣ基である。
【００６６】
適当な塩基は、三重結合で式(III)の化合物の脱プロトン化が可能な任意の塩基、例えばアルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属アルキル、アルカリ土類金属アルキル、好ましくはアルカリ金属アルキル、例えばブチルリチウムである。
【００６７】
本反応は希釈剤の存在下で行い得る。適当な希釈剤は、反応条件下で不活性の、例えばアルカン、例えばヘキサン、またはシクロヘキサン、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはｔｈｆ、またはこのような希釈剤の混合物である。
【００６８】
工程２)の実施に際し、所望によりＴＨＦのような希釈剤で希釈された式(III)の化合物を、好ましくは０.８から１.２当量、最も好ましくは当モル量の塩基、例えばＢｕＬｉで、低温で、例えば−７５℃で処理する。この反応混合物に、所望によりＴＨＦのような希釈剤で希釈された式(VI)の化合物を、低温で、例えば−７５℃から０℃で、好ましくは−７５℃から−５５℃で添加する。本反応混合物を次いで環境温度で、例えばＨ２Ｏ／ＭＴＢＥを使用して抽出する。脱保護を、粗生成物を不活性溶媒、例えばＥｔＯＡＣに溶解し、酸、例えばＨＣｌのジオキサン溶液を、過剰量、例えば１.５から１５当量、低温で、例えば０℃で添加することにより達成する。本反応混合物を水性アルカリ溶液、例えばＨ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、適当な溶媒、例えばＥｔＯＡｃで抽出する。精製後、例えば第二の溶媒、例えばＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの結晶化後、式(IV)の化合物を得る。あるいは、本生成物を精製することなくさらなる反応段階に直接使用し得る。
【００６９】
下記反応スキームは工程２)の説明である：
【化２３】
2008535782.tif 000025
【００７０】
下記考察を、工程１および２に記載の個々の反応段階に適用する：
ａ)１個以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、出発物質中、保護基により保護する必要があり得る。用いる保護基は既に前駆体に存在してよく、関係する官能基を、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応のような望まない二次反応に対して保護すべきである。それら自体が容易に、すなわち望まない二次反応なしに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解、または、例えば生理学的条件に類似した条件下での酵素活性によりまた除去されるのを助け、それらが最終生成物に存在しないのが、保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が上記および下記の反応に適当であるか知っており、または容易に確立できる。このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基それら自体、およびそれらの除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準的参考文献に記載されている。
【００７１】
ｂ)酸付加塩は、既知の方法で遊離塩基から製造でき、逆もそうである。光学的に純粋な形の式(Ｉ)の化合物は、対応するラセミ体から、既知の方法で、例えばキラルマトリックスを使用したＨＰＬＣにより得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００７２】
ｃ)立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、それらの対応する異性体に、適当な分離法の手段によりそれ自体既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似の方法の手段により分離できる。この分離は、出発化合物または式(Ｉ)の化合物それ自体のいずれのレベルでも行い得る。エナンチオマーはジアステレオマー塩の形成、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸との塩形成を介して、またはキラルリガンドを含むクロマトグラフィー支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣの手段により分離できる。
【００７３】
ｄ)上記を行うための適当な希釈剤は、とりわけ不活性有機溶媒である。これらは、特に、脂肪族、脂環式または芳香族性の、所望によりハロゲン化された炭化水素、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、炭素テトラクロライド；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルエーテルまたはエチレングリコールジエチルエーテルのようなエーテル；アセトン、ブタノンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン；アセトニトリルプロピオニトリルまたはブチロニトリルのようなニトリル；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド 、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド；酢酸メチルまたは酢酸エチルのようなエステル、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノールのようなアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。さらに、希釈剤の混合物を用い得る。出発物質に依存して、反応条件および助剤、水または水含有希釈剤が適し得る。出発物質を希釈剤として同時に使用することも可能である。
【００７４】
ｅ)反応温度は、相対的に広い範囲で変化し得る。一般に、本工程は、０℃から１５０℃、好ましくは１０℃から１２０℃の間で行い得る。脱プロトン化反応は、相対的に広い範囲で変化し得る。一般に、本工程は、−１５０℃から＋５０℃、好ましくは−７５℃から０℃の間で行い得る。
【００７５】
ｆ)本反応は、一般に大気圧下で行う。しかしながら、本発明の工程を加圧下または減圧下  −  一般に０.１バールから１０バールの間  −  で行うことも可能である。
【００７６】
ｇ)出発物質は、一般にほぼ当モル量を用いる。しかしながら、成分の一つを相対的に大過剰で使用することも可能である。本反応は、一般に、適当な希釈剤中、反応助剤の存在下で行い、一般に反応混合物を必要な温度で、数時間撹拌する。
【００７７】
ｈ)後処理は慣用法で行う(製造実施例参照)。
【００７８】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩(以後“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、価値ある薬理学的特性を示し、故に、医薬として有用である。
【００７９】
特に、“本発明の薬剤”は、ヒト代謝型グルタミン酸受容体(ｍＧｌｕＲ)で、著しいそして選択的な調節、とりわけアンタゴニスト作用を示す。これはインビトロで、例えば組み換えヒト代謝型グルタミン酸受容体で、とりわけｍＧｌｕＲ５のようなそのＰＬＣ共役サブタイプで、例えば、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)に従った細胞内Ｃａ２＋濃度のアゴニスト誘発増加の阻害、またはT. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996)およびそれらの中に記載の引用文献により記載の通りのアゴニストが誘発するイノシトールホスフェートのターンオーバーがどの程度阻害されるかの測定のような、種々の方法を使用して決定できる。ヒトｍＧｌｕＲサブタイプの単離および発現は米国特許５,５２１,２９７に記載されている。選択した“本発明の薬剤”は、アゴニスト(例えばグルタミン酸またはキスカル酸)が誘発する細胞内Ｃａ２＋濃度の増加またはアゴニスト(例えばグルタミン酸またはキスカル酸)が誘発するイノシトールホスフェートのターンオーバーの阻害について、ｈｍＧｌｕＲ５ａを発現する組み換え細胞で測定して、約１nMから約５０μMのＩＣ５０値を示す。
【００８０】
“本発明の薬剤”は、故にグルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則さと関連する障害、消化管および尿路の障害、ならびに完全にまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の予防、処置または進行遅延に有用である。
【００８１】
グルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則さと関連する障害は、例えば癲癇、脳虚血、とりわけ急性虚血、眼の虚血性疾患、局所的または一般的痙縮のような筋肉痙縮、皮膚障害、肥満障害および、特に、痙攣または疼痛である。
【００８２】
消化管の障害は術後イレウス、例えば機能性消化不良(ＦＤ)、胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性便秘、胆管の機能性障害ならびにGut 1999;Vol. 45 Suppl. IIに従う他の状態のような機能性胃腸障害(ＦＧＩＤ)を含む。
尿路の障害は、尿路の疼痛および／または不快感および過活動膀胱(ＯＡＢ)を含む。
【００８３】
完全にまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害は、例えばパーキンソン病、老人性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および脆弱Ｘ症候群のような神経系の急性、外傷性および慢性変性過程、統合失調症および不安、鬱病、疼痛、掻痒および薬物耽溺のような精神疾患である。不安関連障害は、パニック障害、社会不安、強迫性障害(ＯＣＤ)、外傷後ストレス障害(ＡＴＳＤ)、全般的不安障害(ＧＡＤ)、恐怖症を含む。
【００８４】
上記の障害における“本発明の薬剤”の有用性は、下記のものを含む標準試験の範囲で確認できる：
不安における“本発明の薬剤”の活性を、マウスにおけるストレス誘発高体温のような標準モデルで証明できる[A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261参照]。約０.１から約３０mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”はストレス誘発高体温を回復させる。
【００８５】
約４から約５０mg／kg  ｐ.ｏ.の用量で、選択した“本発明の薬剤”はフロインド完全アジュバント(ＦＣＡ)誘発痛覚過敏の回復を示す[J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992)およびC. J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)参照]。
【００８６】
上記の適応症の全てに関して、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与形態および処置している状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における満足のいく結果が、約０.５から約１００mg／動物体重kgの一日量で得られることが指示される。大型哺乳動物、例えばヒトで、指示される１日量は約５から１５００mg、好ましくは約１０から約１０００mgの本化合物であり、簡便には１日４回までの分割量で、または持続放出形態で投与する。
【００８７】
前記によって、本発明はまた例えばグルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則さと関連する障害、消化管および尿路の障害、ならびに完全にまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の予防、処置または進行遅延において医薬として使用するための“本発明の薬剤”を提供する。
【００８８】
本発明はまた、グルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則さと関連する障害、消化管および尿路の障害、ならびに完全にまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の予防、処置または進行遅延における、“本発明の薬剤”の使用も提供する。
【００８９】
さらに、本発明は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則さと関連する障害、消化管および尿路の障害、ならびに完全にまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される神経系障害の予防、処置または進行遅延のために設計された医薬組成物の製造のための、“本発明の薬剤”の使用を提供する。
【００９０】
さらなる局面において、本発明は、完全にまたは一部ｍＧｌｕＲ５により仲介される障害の処置法であって、このような処置を必要とする温血動物に、治療的有効量の“本発明の薬剤”を投与することを含む、方法に関する。
【００９１】
さらに、本発明は、“本発明の薬剤”を１種以上の医薬的担体または１種以上の薬学的に許容される希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独で、または相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(ヒトおよび動物)への経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与のための組成物である。活性成分の用量は温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置すべき疾患および投与形態に依存する。
【００９３】
本医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルのような単位投与形態であり得る。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程により製造する。
【００９５】
好ましい“本発明の薬剤”は、ベンゾフラン−２−イル−[４−(３−クロロ−フェニル−エチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形を含む。
【００９６】
該化合物ベンゾフラン−２−イル−[４−(３−クロロ−フェニル−エチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノンは、ｈｍＧｌｕＲ５発現細胞におけるキスカル酸が誘発するイノシトールホスフェートのターンオーバーを、２９０nMのＩＣ５０濃度で阻害する。
【００９７】
同じ化合物で、０.９３±０.１℃のストレス誘発高体温が、１０mg／kg  ｐ.ｏ.で０.４４±０.０８℃、３０mg／kg  ｐ.ｏ.で０.４６±０.１４℃および１００mg／kg  ｐ.ｏ.で０.２４±０.１２℃まで減少した(各々ｐ＜０.０１；ｐ＜０.０５；ｐ＜０.００１)。
【００９８】
さらに、適当に同位体標識した“本発明の薬剤”は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５(ｍＧｌｕ５受容体)の選択的標識のための、病理組織学的標識剤、造影剤および／またはバイオマーカー(以後“マーカー”)として価値ある特性を示す。より特に“本発明の薬剤”は、インビトロまたはインビボでの中枢および末梢ｍＧｌｕ５受容体の標識のためのマーカーとして有用である。特に、適当に同位体で標識した本発明の化合物は、ＰＥＴマーカーとして有用である。このようなＰＥＴマーカーは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆから成る群から選択される１個以上の原子で標識されている。
【００９９】
“本発明の薬剤”は、故に、例えば、ｍＧｌｕ５受容体で作用する薬剤の受容体占拠率の決定のために、または、ｍＧｌｕ５受容体の不均衡または機能不全によりもたらされる疾患の診断およびこのような疾患の薬物療法の効果のモニタリングに有用である。
【０１００】
上記によって、本発明は、神経造影のためのマーカーとしての“本発明の薬剤”を提供する。
【０１０１】
さらなる局面において、本発明は、“本発明の薬剤”を含む、ｍＧｌｕ５受容体を含む脳および末梢神経系構造をインビボおよびインビトロで標識するための組成物を提供する。
【０１０２】
さらに別の局面において、本発明は、脳組織と“本発明の薬剤”を接触させることを含む、ｍＧｌｕ５受容体を含む脳および末梢神経系構造をインビトロまたはインビボで標識する方法を提供する。
【０１０３】
本発明の方法は、“本発明の薬剤”が標的構造を標識するか否かを決定することを目的としたさらなる段階を含み得る。該さらなる段階は、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)またはシングルフォトン核医学断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、または放射活性物の放射の検出を可能にする任意の装置を使用する、標的構造の観察により行い得る。
【０１０４】
下記の非限定的実施例は、本発明を説明する。使用する略語のリストを下記に示す。
【表１】
2008535782.tif 000026
【実施例】
【０１０５】
実施例：１  [４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール(０.７０７ｇ、３mmol)およびフラン−３−カルボン酸(０.４０３ｇ、３.６mmol)のＤＭＦ(１２ml)溶液をＥｔ３Ｎ(０.５０１ml、３.６mmol)およびＨＯＢｔ(０.４０５ｇ、３mmol)で処理し、０℃に冷却した。ＥＤＣ(０.６９０ｇ、３.６mmol)を添加し、氷浴を除去した。４時間撹拌後、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３(１００ml)を添加し、混合物をＤＣＭ(２×１００ml)で抽出した。合わせた抽出物を０.５Ｍ  クエン酸(１×１００ml)および塩水(１×１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発により、黄色がかった油状物(１.０３ｇ)を得る。ＳｉＯ２のクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサノール  １：１)により無色油状物を得て、それをＥｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化し、それにより表題化合物を白色結晶として得た(０.６４５ｇ、６５％)。
Ｍｐ：９３−９４℃；
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３０.３  [Ｍ＋Ｈ]；
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４９(ＥｔＯＡｃ)。
【０１０６】
出発物質は下記の通り製造した：
４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール
１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン(１１.８６ｇ、８６.８mmol)のＴＨＦ(２００ml)溶液を−７５℃に冷却した。３０分以内に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１.５Ｎ、５８ml、８７mmol)を添加し、混合物を３０分、−７５℃で撹拌した。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７.３ｇ、８６.８mmol)のＴＨＦ(１００ml)溶液を４５分以内に、−７５℃で滴下した。冷却浴を除去し、混合物が室温に到達したとき、それを氷水(１０００ml)とＭＴＢＥ(５００ml)の撹拌している混合物にゆっくり注いだ。水性相を分離し、ＭＴＢＥ(２５０ml)で抽出した。合わせた有機相を水(２５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色がかった油状物(３０.０ｇ、１００％)として得て、それをさらに精製することなく使用した。このＢｏｃ保護アミン(４.１ｇ、１２.２mmol)をＥｔＯＡｃ(４０ml)に溶解し、０℃に冷却した。ジオキサン中ＨＣｌの４Ｎ溶液(３７.５ml、１５０mmol)を少しずつ添加した。この混合物を合計２時間、０℃で撹拌後、それをＫ２ＣＯ３の２Ｎ水性溶液(７５ml)に注いだ。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ(２５ml)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣のクロマトグラフィーにより、４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール(１.２３ｇ、４３％)を褐色がかった泡状物として得た。Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンからの結晶化により黄色−褐色がかった結晶を得た。
Ｍ.ｐ. ９５−１０３℃。
【０１０７】
同じ方法に従い、下記化合物を得ることができる：
実施例１.１：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３６(ＥｔＯＡｃ)
【０１０８】
実施例１.２：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−メタノン
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３８(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５：１５：１)
Ｍｐ：１３４−１３６℃
【０１０９】
実施例１.３：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−イソキサゾル−５−イル−メタノン
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.５５(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５：１５：１)
Ｍｐ：１３２−１３５℃
【０１１０】
実施例１.４：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−メタノン
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３１(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５：１５：１)
Ｍｐ：７５−８０℃
【０１１１】
実施例１.５：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３０  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４６(ＥｔＯＡｃ)
【０１１２】
実施例１.６：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(５−メチル−ピラジン−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５６  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２７(ＥｔＯＡｃ)
【０１１３】
実施例１.７：(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４１５  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.６０(ＥｔＯＡｃ)
【０１１４】
実施例１.８：ベンゾフラン−２−イル−[４−(３−クロロ−フェニル−エチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８０  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３３(ＥｔＯＡｃ)
【０１１５】
実施例１.９：フラン−３−イル−(４−ヒドロキシ−４−イソキノリン−４−イルエチニル−ピペリジン−１−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１６(ＥｔＯＡｃ)
【０１１６】
実施例１.１０：(３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４２０  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.７４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５：１５：１)
【０１１７】
実施例１.１１：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−[５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４４１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２６(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１)
【０１１８】
実施例１.１２：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２９(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１１９】
実施例１.１３：２−ベンゾトリアゾル−１−イル−１−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−エタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９５  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２６(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１２０】
実施例１.１４：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(６−メトキシ−フロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４１１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４８(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１２１】
実施例１.１５：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２−メチル−フラン−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３９(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１)
【０１２２】
実施例１.１６：ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾル−５−イル−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３５(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１２３】
実施例１.１７：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(３,５−ジメチル−イソキサゾル−４−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５９  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２１(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１２４】
実施例１.１８：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(５−メチル−イソキサゾル−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４５  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２６(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１２５】
実施例１.１９：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(５−メチル−イソキサゾル−４−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４５  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１７(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１２６】
実施例１.２０：１−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−２−(３−メチル−イソキサゾル−５−イル)−エタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５９  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１４(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１２７】
実施例１.２１：２−ベンゾ[ｄ]イソキサゾル−３−イル−１−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−エタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９５  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３３(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１２８】
実施例１.２２：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−キノキサリン−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２４(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１２９】
実施例１.２３：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２,５−ジメチル−４,５−ジヒドロ−フラン−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５８  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２５(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１３０】
実施例１.２４：ベンゾオキサゾル−２−イル−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３３(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１３１】
実施例１.２５：(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾル−３−イル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４０(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１３２】
実施例１.２６：ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−２−イル−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４２(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１３３】
実施例１.２７：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５６  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２２(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１３４】
実施例１.２８：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−オキサゾル−５−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２２(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１３５】
実施例１.２９：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２２(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１３６】
実施例１.３０：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２４(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１３７】
実施例１.３１：[４−(３−フルオロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１４  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：６７−８１℃
【０１３８】
実施例１.３２：[４−(２−フルオロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２６(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１３９】
実施例１.３３：[４−(２−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２６(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１４０】
実施例１.３４：[４−(４−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３０  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１２４−１３４℃
【０１４１】
実施例１.３５：[４−(２,４−ジフルオロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３２  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：８０−９４℃
【０１４２】
実施例１.３６：フラン−３−イル−[４−ヒドロキシ−４−(３−メトキシ−フェニルエチニル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２６  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：８３−８５℃
【０１４３】
実施例１.３７：[４−(２,５−ジメチル−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２４  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１１０−１１４℃
【０１４４】
実施例１.３８：[４−(２,３−ジフルオロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２１(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１４５】
実施例１.３９：３−フルオロ−５−[１−(フラン−３−カルボニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルエチニル]−ベンゾニトリル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３９  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２８(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ２：１)
【０１４６】
実施例１.４０：３−[１−(フラン−３−カルボニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルエチニル]−ベンゾニトリル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２２(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ２：１)
【０１４７】
実施例１.４１：[４−(３,５−ジフルオロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３４(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  １：１)
【０１４８】
実施例１.４２：フラン−３−イル−[４−ヒドロキシ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６４.５  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４５(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１)
【０１４９】
実施例１.４３：[４−(３,５−ジクロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６５.３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１)
【０１５０】
実施例１.４４：[４−(３−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６２.２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.５５(ＥｔＯＡｃ)
【０１５１】
実施例１.４５：５−[１−(フラン−３−カルボニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルエチニル]−ニコチノニトリル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２２.２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３６(ＥｔＯＡｃ)
【０１５２】
実施例１.４６：｛４−[３−(３−クロロ−フェニル)−プロプ−２−イニル]−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８９  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２６(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)
【０１５３】
実施例１.４７：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１９(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)
【０１５４】
実施例１.４８：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１９(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)
【０１５５】
実施例１.４９：(５−クロロ−フラン−２−イル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２７(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)
【０１５６】
実施例１.５０：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(Ｒ)−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.０９(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)
【０１５７】
実施例１.５１：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(Ｓ)−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.０９(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)
【０１５８】
実施例１.５２：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ピリジン−４−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４１  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１７１−１７３℃
【０１５９】
実施例１.５３：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１９(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)
【０１６０】
実施例１.５４：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５５.３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４４(ＥｔＯＡｃ)
【０１６１】
実施例１.５５：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７５.３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１９(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)
【０１６２】
実施例１.５６：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７６.３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１３(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)
【０１６３】
実施例１.５７：(５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７８.２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２１(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)
【０１６４】
実施例１.５８：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(５−クロロ−１Ｈ−ピロル−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６４.３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２９(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)
【０１６５】
実施例１.５９：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２２(ＥｔＯＡｃ)
【０１６６】
実施例１.６０：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(３−フルオロ−フェニル)−メタノン
ＴＦＦＨ(テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(２４.６mg、０.０９３mmol)のＤＭＡ(０.２３ml)およびＤＩＰＥＡ(３６μl、０.２１３mmol)中の溶液を、固体３−フルオロ安息香酸(１１.９mg、０.０８５mmol)にアルゴン雰囲気下室温で添加した。２０分撹拌後、４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール(２１.２mg、０.０８５mmol)のＤＭＡ(０.４３ml)溶液を添加し、粗反応混合物を２４時間撹拌後、さらに処理することなく分取ＬＣ／ＭＳ系で精製し、表題化合物を得た(１７.８mg、０.０５０mmol)。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５８  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.７８分(勾配溶出)
【０１６７】
一般的ＬＣ／ＭＳ精製条件：粗反応混合物を、Waters Atlantis C-18カラム(直径：１９×１００mm、粒子サイズ：５μm、孔サイズ：１００Ａ)に注入し、１５ml／分勾配流速を使用して溶出した。使用する勾配は下記の通りである：
０分：０.１％ＴＦＡ(９５％)、アセトニトリル(５％)含有水
１分：０.１％ＴＦＡ(９５％)、アセトニトリル(５％)含有水
７分：０.１％ＴＦＡ(５％)、アセトニトリル(９５％)含有水
９分：０.１％ＴＦＡ(５％)、アセトニトリル(９５％)含有水
フラクションを、予測される分子イオンピークのＭＳ検出(ＥＳ＋モード)により開始し、ＵＶ吸収を２５４nmで測定した。記録したデータをWatersのMassLynx 4.0プログラムを使用して処理した。
【０１６８】
同じ方法に従い、下記化合物を得ることができる：
実施例１.６１：１−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−２−(２−メトキシ−フェニル)−エタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８４  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.８４分(勾配溶出)
【０１６９】
実施例１.６２：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(４−ピロル−１−イル−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４０５  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：７.１５分(勾配溶出)
【０１７０】
実施例１.６３：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９３  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：７.３０分(勾配溶出)
【０１７１】
実施例１.６４：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９５  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.７０分(勾配溶出)
【０１７２】
実施例１.６５：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２,２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８６  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：７.１２分(勾配溶出)
【０１７３】
実施例１.６６：４−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−安息香酸メチルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９８  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.７２分(勾配溶出)
【０１７４】
実施例１.６７：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４１６  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.００分(勾配溶出)
【０１７５】
実施例１.６８：１−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−２−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４３８  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.２７分(勾配溶出)
【０１７６】
実施例１.６９：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(４−ヒドロキシ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５６  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.７５分(勾配溶出)
【０１７７】
実施例１.７０：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２−ヒドロキシ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５６  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.８９分(勾配溶出)
【０１７８】
実施例１.７１：５−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−トリシクロ[２.２.１.０＊２,６＊]ヘプタン−３−オン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７０  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.７１分(勾配溶出)
【０１７９】
実施例１.７２：(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４１９  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.２５分(勾配溶出)
【０１８０】
実施例１.７３：(２−アミノ−３−クロロ−フェニル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８９  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.６９分(勾配溶出)
【０１８１】
実施例１.７４：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８６  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.７７分(勾配溶出)
【０１８２】
実施例１.７５：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２−フルオロ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５８  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.４９分(勾配溶出)
【０１８３】
実施例１.７６：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(３−ジメチルアミノ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８３  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.１０分(勾配溶出)
【０１８４】
実施例１.７７：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９０  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.９０分(勾配溶出)
【０１８５】
実施例１.７８：１−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−４−(１Ｈ−インドル−３−イル)−ブタン−１−オン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４２１  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.６９分(勾配溶出)
【０１８６】
実施例１.７９：４−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−ベンゾニトリル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６５  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.２５分(勾配溶出)
【０１８７】
実施例１.８０：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ピリジン−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４１[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.４７分(勾配溶出)
【０１８８】
実施例１.８１：アダマンタン−２−イル−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９８  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：７.８６分(勾配溶出)
【０１８９】
実施例１.８２：(３−アミノ−ピラジン−２−イル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５７  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.４３分(勾配溶出)
【０１９０】
実施例１.８３：(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５６  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：４.５５分(勾配溶出)
【０１９１】
実施例１.８４：４−アミノ−Ｎ−｛４−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−フェニル｝−ベンズアミド
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４７４  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.５３分(勾配溶出)
【０１９２】
実施例１.８５：Ｎ−｛４−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−フェニル｝−ベンズアミド
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４５９  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.４３分(勾配溶出)
【０１９３】
実施例１.８６：Ｎ−｛６−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−ベンゾチアゾル−２−イル｝−アセトアミド
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４５４  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.９０分(勾配溶出)
【０１９４】
実施例１.８７：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(４−フルオロ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５８  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.５６分(勾配溶出)
【０１９５】
実施例１.８８：(５−ブロモ−フラン−２−イル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４０８  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.６８分(勾配溶出)
【０１９６】
実施例１.８９：ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イル−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８４  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.３３分(勾配溶出)
【０１９７】
実施例１.９０：１−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−２−チオフェン−３−イル−エタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６０  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.３６分(勾配溶出)
【０１９８】
実施例１.９１：酢酸４−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−フェニルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９８  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.３０分(勾配溶出)
【０１９９】
実施例１.９２：(３−クロロ−フェニル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７４  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.８０分(勾配溶出)
【０２００】
実施例１.９３：１−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−４−フェニル−ブタン−１,４−ジオン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９６  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.５５分(勾配溶出)
【０２０１】
実施例１.９４：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４１[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：４.７３分(勾配溶出)
【０２０２】
実施例１.９５：(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４１９  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.１９分(勾配溶出)
【０２０３】
実施例１.９６：(５−ブチル−ピリジン−２−イル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９７  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.５８分(勾配溶出)
【０２０４】
実施例１.９７：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−イソキノリン−１−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９１  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.０３分(勾配溶出)
【０２０５】
実施例１.９８：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ピラジン−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４２  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.５８分(勾配溶出)
【０２０６】
実施例１.９９：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−キノリン−４−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９２  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.７８分(勾配溶出)
【０２０７】
実施例１.１００：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−キノリン−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９１  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.４５分(勾配溶出)
【０２０８】
実施例１.１０１：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４０９[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.８６分(勾配溶出)
【０２０９】
実施例１.１０２：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４０１  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.６４分(勾配溶出)
【０２１０】
実施例１.１０３：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−シンノリン−４−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９２  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.８０分(勾配溶出)
【０２１１】
実施例１.１０４：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−キノキサリン−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９２  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.３９分(勾配溶出)
【０２１２】
実施例１.１０５：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(６−ピロル−１−イル−ピリジン−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４０６  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.７８分(勾配溶出)
【０２１３】
実施例１.１０６：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−[６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−３−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４３９  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.８２分(勾配溶出)
【０２１４】
実施例１.１０７：６−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−ニコチン酸メチルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９９  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.０３分(勾配溶出)
【０２１５】
実施例１.１０８：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７５[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.２１分(勾配溶出)
【０２１６】
実施例１.１０９：(２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル)−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４０５  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.８４分(勾配溶出)
【０２１７】
実施例１.１１０：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(１,４,５,６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾル−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７０  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.７８分(勾配溶出)
【０２１８】
実施例１.１１１：６−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４２７  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.４７分(勾配溶出)
【０２１９】
実施例１.１１２：(Ｒ)−３−｛２−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−インダン−１−オン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４０８  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.３２分(勾配溶出)
【０２２０】
実施例１.１１３：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９３  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.６５分(勾配溶出)
【０２２１】
実施例１.１１４：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(５−メチル−イソキサゾル−４−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４５[Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.９３分(勾配溶出)
【０２２２】
実施例１.１１５：ベンゾフラン−３−イル−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８０  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.８０分(勾配溶出)
【０２２３】
実施例１.１１６：４−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４０４  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.３０分(勾配溶出)
【０２２４】
実施例１.１１７：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(１Ｈ−ピロル−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２９  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.５３分(勾配溶出)
【０２２５】
実施例１.１１８：１−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−２−(２−メトキシ−フェノキシ)−エタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４００  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.４５分(勾配溶出)
【０２２６】
実施例１.１１９：１−｛４−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−フェニル｝−エタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８２  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６.１９分(勾配溶出)
【０２２７】
実施例１.１２０：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(４−メチルアミノ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６９  [Ｍ＋Ｈ]
ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.３２分(勾配溶出)
【０２２８】
実施例１.１２１：[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−４−オール
３,５−ジクロロフェニルボロン酸(１６２mg、０.８５mmol、２当量)、酢酸銅(II)(１７.０mg、０.０８５mmol、０.２当量)およびモレキュラー・シーブ(４Å、０.２ｇ)のＤＣＭ(３ml)溶液に、酸素雰囲気下４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール(１００mg、０.４２mmol、１当量)を添加する。反応混合物を４８時間撹拌後、４０℃で溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる粗物質をシリカ(Flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、純粋生成物(３０mg、１９％)を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２２９】
同じ方法に従い、下記化合物を得ることができる：
実施例１.１２２：１−(３−クロロ−フェニル)−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３３(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４)
【０２３０】
実施例１.１２３：１−(４−クロロ−フェニル)−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４７  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：８２−８６℃
【０２３１】
実施例１.１２４：１−(２−クロロ−フェニル)−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３３(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４)
【０２３２】
実施例１.１２５：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８１  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１１３−１１６℃
【０２３３】
実施例１.１２６：３−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ベンゾニトリル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.６２(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２３４】
実施例１.１２７：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−(３−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.６６(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２３５】
実施例１.１２８：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−(４−イソプロピル−フェニル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５４  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１１４−１１９℃
【０２３６】
実施例１.１２９：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１'−エチル−[１,３']ビピペリジニル−４−オール
４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール(７０mg)、１−エチル−３−ピペリドンヒドロクロライド(４９mg)、ナトリウム−トリアセトキシボロハイドライド(８８.１mg)および酢酸(１７μL)の１,２−ジクロロエタン(１５ml)溶液を１８時間、２５°で撹拌した。混合物を０.１Ｍ  ＨＣｌとＤＣＭに分配し、相を分離し、水性相をｐＨ１０に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィーにより、９１mgの所望の生成物(８８％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３３(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２３７】
実施例１.１３０：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−オール
４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール(６９.７mg)、２−ブロモピリミジン(４０mg)、リチウム−ビス(トリメチルシリル)アミド(５４０μM、ＴＨＦ中１Ｍ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３.４２mg)および２−(ジシクロヘキシル)−ビフェニルホスフィン(２.５９mg)の脱気したＴＨＦ(５ml)中の溶液を、Ａｒ雰囲気下１８時間、６０°で撹拌した。混合物を冷１Ｍ  ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配し、相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィーにより２６.８mgの所望の生成物(３５％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３１(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２３８】
１.１３０の方法に従い、下記化合物を得ることができる：
実施例１.１３１：６'−クロロ−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４８  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.５４(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２３９】
実施例１.１３２：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１'−オキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２９  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２４(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１)
【０２４０】
実施例１.１３３：４'−ブロモ−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９２  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：６２−６５℃
【０２４１】
実施例１.１３４：２'−ブロモ−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９２  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１５３−１５６℃
【０２４２】
実施例１.１３５：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８０  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４)
【０２４３】
１.１２９の方法に従い、下記化合物を得ることができる：
実施例１.１３６：１−(２−クロロ−ベンジル)−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１７(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４)
【０２４４】
１.１３０の方法に従い、下記化合物を得ることができる：
実施例１.１３７：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−ｏ−トリル−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２６  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１２８−１３０℃
【０２４５】
実施例１.１３８：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１３  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１２４−１２８℃
【０２４６】
実施例１.１３９：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−キノキサリン−５−イル−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６４  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：６８−７０℃
【０２４７】
１.１２９の方法に従い、下記化合物を得ることができる：
実施例１.１４０：１−(５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルメチル)−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４４１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２４８】
実施例１.１４１：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８４  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.５１(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２４９】
１.１３０の方法に従い、下記化合物を得ることができる：
実施例１.１４２：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１３  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４２(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２５０】
実施例１.１４３：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７０  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３９(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１)
【０２５１】
実施例１.１４４：１−ベンゾチアゾル−２−イル−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６９  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１５４−１５７℃
【０２５２】
実施例１.１４５：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−５'−フルオロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３２(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２５３】
実施例１.１４６：５'−クロロ−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４９  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４４(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２５４】
実施例１.１４７：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−６'−トリフルオロメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４７(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２５５】
実施例１.１４８：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３'−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２７  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１３４−１３８℃
【０２５６】
実施例１.１４９：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−６'−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)
【０２５７】
実施例１.１５０：４'−クロロ−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４９  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.５４(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)
【０２５８】
実施例１.１５１：２'−クロロ−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４９  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１３９−１４２℃
【０２５９】
実施例１.１５２：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４'−トリフルオロメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４０(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)
【０２６０】
実施例１.１５３：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−(６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４９  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３８(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)
【０２６１】
実施例１.１５４：１−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−６'−イル]−エタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５６  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３６(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)
【０２６２】
実施例１.１５５：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−５'−トリフルオロメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)
【０２６３】
実施例１.１５６：５'−クロロ−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４８  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１３４−１３６℃
【０２６４】
実施例１.１５７：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−(６−クロロ−ピラジン−２−イル)−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４９  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３６(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)
【０２６５】
実施例１.１５８：４',６'−ジクロロ−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']−ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３３(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)
【０２６６】
実施例１.１５９：２',６'−ジクロロ−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']−
ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)
【０２６７】
実施例１.１６０：３'−クロロ−４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,４']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４８  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３０(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)
【０２６８】
実施例１.１６１：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−６'−メチル−４'−トリフルオロメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９５  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.５０(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)
【０２６９】
実施例１.１６２：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−ピリミジン−５−イル−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１４  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１７３−１７７℃
【０２７０】
実施例１.１６３：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−５−イル−ピペリジン−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.５０(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８５：１５)
【０２７１】
実施例１.１６４：４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−２'−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']−ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２７  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：９８−１０２℃
【０２７２】
実施例１.１６５：４  ４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−５'−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３']−ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２７  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１４５−１５０℃
【０２７３】
実施例１.１６６：４  ４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４'−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２']−ビピリジニル−４−オール
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４７(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)
【０２７４】
実施例２：(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−３−オール(５９mg、０.２５mmol)および４−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸(４４.５mg、０.２５mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液を、Ｅｔ３Ｎ(１７５ulml、１.２５mmol)およびＨＯＢｔ(３７.５mg、０.２７５mmol)で処理し、ＥＤＣ(５４mg、０.２７５mmol)を添加した。２４時間振盪後、反応物を水に溶解し、３回ｔｅｒｔ.ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  塩酸(１×１０ml)、飽和ＮａＨＣＯ３(１×１０ml)および塩水(１×１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発により、黄色がかった泡状物(９９mg)を得た。分取ＬＣ−ＭＳ(カラムWaters SunFire C18、１９×１００mm、５um；質量により分画)で水(＋０.１％ＡｃＯＨ)／アセトニトリル(＋０.１％ＡｃＯＨ)勾配(０−１００％アセトニトリル、１０分)を用いたクロマトグラフィーおよびフラクションの蒸発により、白色泡状物(４９mg、５０％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９５.９  [Ｍ＋]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２８(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)。
【０２７５】
出発物質は下記の通り製造した：
３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−３−オール
１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン(７.０７ｇ、５０.２mmol)のＴＨＦ(１２０ml)溶液を−７５℃に冷却した。３０分以内に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１.５Ｎ、５８ml、８７mmol)を添加し、混合物を３０分、−７５℃で撹拌した。３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.０ｇ、５０.２mmol)のＴＨＦ(６０ml)溶液を４５分以内に、−７５℃で滴下した。冷却浴を除去し、混合物が室温に到達したとき、それを氷水(１０００ml)と酢酸エチル(５００ml)の撹拌している混合物にゆっくり注いだ。水性相を分離し、２回酢酸エチル(２５０ml)で抽出した。合わせた有機相を水(２５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色がかった油状物として得た。シクロヘキサンからの結晶化により白色結晶を得た。
Ｍ.ｐ. １２７.７−１２９.４℃。
【０２７６】
このＢｏｃ保護アミン(１２.５０ｇ、３７.２mmol)をＥｔＯＡｃ(１２５ml)に溶解し、０℃に冷却した。ジエチルエーテル中ＨＣｌの２Ｎ溶液(２３０ml、４７０mmol)を一度に添加した。この混合物を合計１８時間、室温で撹拌後、白色沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色固体を２Ｎ水酸化アンモニウム溶液に注ぎ、３回酢酸エチル(３×２５０ml)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を小量まで蒸発させた。シクロヘキサンを添加し、沈殿を濾取し、高真空で乾燥させて、３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−３−オール(８.５１ｇ、９７％)を白色結晶として得た。
Ｍ.ｐ. １１３.３−１１３.８℃。
【０２７７】
同じ方法に従い、下記化合物を得ることができる：
実施例２.１：ベンゾフラン−２−イル−[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７９.９  [Ｍ＋]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２６(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２７８】
実施例２.２：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ピリジン−４−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４０.９  [Ｍ＋]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.０７(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０／８０)
【０２７９】
実施例２.３：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２,６−ジクロロ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４０９.８  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３４(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２８０】
実施例２.４：(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４１９  [Ｍ＋]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２１(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２８１】
実施例２.５：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４１  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.０７(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０／８０)
【０２８２】
実施例２.６：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２,４−ジクロロ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４１０  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２７(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２８３】
実施例２.７：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９９.９  [Ｍ＋]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２７(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０／８０)
【０２８４】
実施例２.８：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２,３−ジメトキシ−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９９.９  [Ｍ＋]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１２(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２８５】
実施例２.９：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６９.９  [Ｍ＋]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１８(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２８６】
実施例２.１０：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(３,４−ジメチル−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６７.９  [Ｍ＋]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２１(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２８７】
実施例２.１１：酢酸４−[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル]−フェニルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３９８  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３５(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０／８０)
【０２８８】
実施例２.１２：(４−クロロ−フェニル)−[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７４  [Ｍ＋]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２１(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２８９】
実施例２.１３：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−(４−ヨード−フェニル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４６５.８  [Ｍ＋]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２２(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２９０】
実施例２.１４：３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸１−(４−ブロモ−フェニル)−エチルエステル
４−ブロモ−アルファ−メチルベンジルアルコール(１１１mg、０.５０mmol)およびＥｔ３Ｎ(１０５ulml、０.５５mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液にジ−(Ｎ−スクシンイミジル)カーボネート(１６９mg、０.７５mmol)を添加した。懸濁液を２時間、室温で撹拌し、次いで３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−３−オール(１１８mg、０.５０mmol)およびＥｔ３Ｎ(２１０ulml、１.５０mmol)を添加した。反応物をさらに２時間撹拌し、透明溶液を直接フラッシュカラムでシクロヘキサン／酢酸エチルを使用して精製し、無色樹脂(５８mg、２５％)を得た。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４８５.８  [Ｍ＋Ｎａ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３３(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２９１】
２.１４の方法に従い、下記化合物を得ることができる：
実施例２.１５：３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４７４  [Ｍ−Ｈ＋Ｎａ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３５(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２９２】
実施例２.１６：３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸１−(２−クロロ−フェニル)−エチルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４４０  [Ｍ−Ｈ−Ｈ＋Ｎａ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３７(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２９３】
実施例２.１７：３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸１−(４−メトキシ−フェニル)−エチルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４３６  [Ｍ−Ｈ＋Ｎａ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３０(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２９４】
実施例２.１８：３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｏ−トリル−エチルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４２０  [Ｍ−Ｈ＋Ｎａ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３８(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２９５】
実施例２.１９：３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸１−(４−クロロ−フェニル)−エチルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４４０  [Ｍ−Ｈ＋Ｎａ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３５(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２９６】
実施例２.２０：３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸１−ｐ−トリル−エチルエステル
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４２０  [Ｍ−Ｈ＋Ｎａ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３７(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)
【０２９７】
実施例２.２１：５−[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピペリジン−３−オール(１１８mg、０.５０mmol)および５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１３４mg、０.５０mmol)のエタノール(２ml)溶液を、電子レンジ中、１７０℃で３０分撹拌した。反応物を冷却後、溶媒を蒸発させた。得られる粗生成物をシリカ(Flashmaster、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン)で精製して、純粋生成物(５０mg、２０％)を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０５  [Ｍ＋Ｎａ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３０(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)。
【０２９８】
実施例３：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−フラン−２−イル−メタノン
３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.６８mmol)およびフラン−２−カルボン酸(９１.０mg、０.８１mmol、１.２当量)のＤＭＦ(１０ml)溶液に、ＥＤＣ(１４３mg、０.７５mmol、１.１当量)、ＨＯＢｔ(１０３mg、０.７５mmol、１.１当量)およびトリエチルアミン(０.４７ml、３.３８mmol、５当量)を連続的に添加する。反応混合物をｒｔで２３時間撹拌後、１Ｎ  水性ＨＣｌ(５ml)を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ(３×１０ml)で抽出する。合わせた有機層を１０％水性炭酸水素溶液(５ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られる粗生成物をシリカ(Flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、純粋アミド(６０mg、２８％)を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１６  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４７(ＥｔＯＡｃ)
【０２９９】
出発物質を下記の通り製造する：
ｉ)３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ溶液１１.６ml、１９mmol、１.０１当量)のＴＨＦ(１９０ml)溶液に、−７０℃で、アルゴン下、１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン(３.２ml、１９.２mmol、１.０５当量)のＴＨＦ(３０ml)溶液を添加する。反応混合物を３０分、−７０℃で撹拌後、３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５０ｇ、１８.３mmol、１当量)のＴＨＦ(３０ml)溶液を添加し、混合物をさらに２.５時間撹拌する。溶液を１０％水性塩化アンモニウム溶液(１０ml)およびＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈する。有機層を１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液(３×５０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られる粗生成物をシリカ(Flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、純粋生成物(３.３８ｇ、５７％)を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４４  [Ｍ＋Ｎａ]
Ｍｐ：９４−１０４℃
【０３００】
ii)３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−ピロリジン−３−オール
３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.３ｇ、１０.３mmol)を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１０ml)に溶解し、ｒｔで６時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、粗生成物(２.３１ｇ、１００％)を得て、それをさらに精製することなく直接使用する。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２２２  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１５３−１６０℃
【０３０１】
同じ合成法に従い、下記実施例化合物を製造できる：
実施例３.１：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−ピリジン−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２８  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３４(ＥｔＯＡｃ)
【０３０２】
実施例３.２：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−フラン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３１６  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.４９(ＥｔＯＡｃ)
【０３０３】
実施例３.３：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−キノキサリン−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７８  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３７(ＤＣＭ／メタノール＝  ９５／５)
【０３０４】
実施例３.４：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−ピリジン−２−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.３３(ＥｔＯＡｃ)
【０３０５】
実施例３.５：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−ピリジン−３−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１２(ＥｔＯＡｃ)
【０３０６】
実施例３.６：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−ピリジン−４−イル−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２７  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１２(ＥｔＯＡｃ)
【０３０７】
実施例３.７：ベンゾフラン−２−イル−[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３６６  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２０(ＥｔＯＡｃ)
【０３０８】
実施例３.８：３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−(５−メチル−ピラジン−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４２  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２２(ＥｔＯＡｃ)
【０３０９】
実施例３.９：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２０  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.１６(ＥｔＯＡｃ)
【０３１０】
実施例３.１０：[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２０  [Ｍ＋Ｈ]
ＴＬＣ  Ｒｆ：０.２１(ＥｔＯＡｃ)
【０３１１】
実施例３.１１：ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−２−イル−[３−(３−クロロ−フェニルエチニル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−メタノン
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３７０  [Ｍ＋Ｈ]
Ｍｐ：１５３−１５５℃
【国際調査報告】
2008535782.tif 000042
2008535782.tif 000043
2008535782.tif 000044
2008535782.tif 000045
2008535782.tif 000046
2008535782.tif 000047
2008535782.tif 000048