(57)【要約】  ピラゾールアミドを開示する。本化合物は、２型糖尿病および関連する状態の治療に有用である。医薬組成物および治療方法も包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008505905.tif 000046
（式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−を表し；
ＡおよびＢのうちの一方は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１を表し、他方は、
【化２】
2008505905.tif 000047
を表し；
Ｒ１は、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１６アルキル
［これは、
（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；
（２）１個のオキソ基；
（３）１から２個のＯＨ基；
（４）５個以下のハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルコキシ基；
（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基（これらは、各々、場合によっては次のとおり置換されている：
（ａ）１から５個のハロ基、
（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｃ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基、ならびに
（ｄ）各々、場合によっては次のとおり置換されている１から２個のフェニル環：過ハロまでの１から５個のハロ基；過ハロまでの１から５個のハロまたは１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によってはさらに置換されている、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］；
ｂ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ
［これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている：
（１）１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（これらは場合によっては次のとおり置換されている：１から５個のハロ基；１から２個のＯＨ基；ＣＯ２Ｒａ；ＣＮ；Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ；場合によっては次のとおり置換されているフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）；ならびに
（２）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）］
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ群ｂ）は、
（３）１から５個のハロ基；
（４）１から２個のＯＨ基；
（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；
（６）１から２個のＣＯ２Ｒａ；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており；
各Ｒ２は、Ｈであるか、
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、ＳＯｐＲｄ、ＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキル［これらは、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）ＣＯ２ＲａＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄまたはＯＨ；（３）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］
から成る群より選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦおよびＣ１−３アルキルから成る群より選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか；Ｒ６およびＲ７は、組み合わせとなり、オキソを表し；
Ｒａは、Ｈであるか、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、および１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、
（ｂ）１から５個のハロ、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）から成る群より選択される１から３個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）１から５個のハロ基、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１から３個の基で、場合によっては置換されている、ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｄ）１から５個のハロ基、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１から３個の基で、場合によっては置換されている、ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２より選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２より選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎのうちの少なくとも一方が０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され、ならびにｍとｎの両方が０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され；ならびに
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−を表し；
ＡおよびＢのうちの一方が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１を表し、他方が、
【化３】
2008505905.tif 000048
を表し；
Ｒ１が、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１０アルキル
［これは、
（１）１から３個のハロ基；
（２）１個のオキソ基；
（３）１個のＯＨ基；
（４）３個以下のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−４アルコキシ基；
（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
（６）１個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基
（これらは、場合によっては次のとおり置換されている：
（ａ）１から３個のハロ基、
（ｂ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｃ）１から３個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基、および
（ｄ）場合によっては次のとおり置換されている１個のフェニル環：１から３個のハロ基；１から３個のハロ基で、各々、場合によってはさらに置換されている、１から２個のＣ１−３アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］；
ｂ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ
［これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている：
（１）１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基（場合によっては次のとおり置換されている：１から３個のハロ基；ＯＨ基；ＣＯ２Ｒａ；ＣＮ；Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ；場合によっては次のとおり置換されているフェニル：（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から３個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基）；ならびに
（２）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から３個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基）］
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ群ｂ）は、
（３）１から３個のハロ基；
（４）１個のＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており；
各Ｒ２が、Ｈであるか、
（ａ）ハロ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、ＳＯｐＲｄ、ＮＯ２
（ｂ）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキル［これらは、（１）過ハロアルキル基までの１から３個のハロ基；（２）ＣＯ２ＲａＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄまたはＯＨ；（３）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から５個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］
から成る群より選択され；
Ｒ３およびＲ５が、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、ＦおよびＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７が、ＨまたはＦであり；
Ｒａが、Ｈであるか、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂが、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃが、Ｈであるか、
（ａ）ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、および１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、
（ｂ）１から３個のハロ基、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から３個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）から成る群より選択される１個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）１から３個のハロ基、ならびにオキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から３個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１個の基で、場合によっては置換されている、ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｄ）１から５個のハロ基、ならびにＣ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から３個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１個の基で、場合によっては置換されている、ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択され；
Ｒｄが、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍが、０、１および２より選択される整数であり；
ｎが、０から６より選択される整数であり；
ｐが、０、１および２より選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎのうちの少なくとも一方が０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され、ならびにｍとｎの両方が０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され；ならびに
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｈを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、Ｏを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシで場合によっては置換されている）アリールを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、ＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍとｎの合計が０、１、２または３になるように、ｍおよびｎが、０、１または２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、テトラゾールまたはＣＯ２Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１を表し、この場合のＲ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ１−１０アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシのうちの１つで場合によっては置換されている）アリールから成る群より選択される基を表し；
Ｂが、
【化４】
2008505905.tif 000049
を表し；
各Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈを表し；
ｎとｍの合計が０、１、２または３になるように、ｍおよびｎが、０、１または２を表し；
Ｚが、テトラゾールまたはＣＯ２Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
次の表より選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物。
【表１】
2008505905.tif 000050
【表２】
2008505905.tif 000051
2008505905.tif 000052
2008505905.tif 000053
【表３】
2008505905.tif 000054
2008505905.tif 000055
【表４】
2008505905.tif 000056
【表５】
2008505905.tif 000057
【表６】
2008505905.tif 000058
【表７】
2008505905.tif 000059
【表８】
2008505905.tif 000060
2008505905.tif 000061
【表９】
2008505905.tif 000062
【請求項１５】
医薬適合性の担体との組み合わせで請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
２型糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記２型糖尿病を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
２型糖尿病の発症の遅延をこの必要がある患者にもたらす方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記２型糖尿病の発症を遅延させるために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
インスリン非依存性糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物の抗糖尿病有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
肥満の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、肥満を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
Ｘ症候群の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、Ｘ症候群を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬから成る群より選択される脂質障害の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記脂質障害を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
アテローム硬化症の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、アテローム硬化症を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記状態を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の発症の遅延をこうした治療が必要な哺乳動物患者にもたらす方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記状態の発症を遅延させるために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態を発症するリスクの低減をこうした治療が必要な哺乳動物患者にもたらす方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記状態を発症するリスクを低減するために有効である量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、
請求項１に記載の化合物の有効量と（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体拮抗薬；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症薬；ならびに（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤から成る群より選択される化合物とを前記患者に投与することを含み、
前記化合物が、前記状態を治療するために有効である量で前記患者に投与される、前記方法。
【請求項２８】
高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、スタチンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから成る群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症から成る群より選択される状態ならびにこうした状態の続発症を発現するリスクを低減する方法であって、こうした治療が必要な哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらすための方法であって、請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、スタチンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから成る群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記スタチンが、シンバスタチンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
コレステロール吸収抑制剤の投与をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記コレステロール吸収抑制剤が、エゼチミブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらすための方法であって、請求項１に記載の化合物およびコレステロール吸収抑制剤の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
前記コレステロール吸収抑制剤が、エゼチミブである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
（１）請求項１に記載の化合物；（２）（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体拮抗薬；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬；ならびに（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、から成る群より選択される化合物；ならびに（３）医薬適合性の担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾールアミド誘導体、こうした化合物を含有する組成物、ならびに２型糖尿病および関連する状態の様々な治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多数の原因因子から誘導される疾病プロセスであり、空腹状態でのまたは経口耐糖能試験中にグルコースを投与した後の血漿グルコースの濃度上昇（高血糖）を特徴とする。真性糖尿病（例えば、空腹状態での血糖値＞１２６ｍｇ／ｄＬ）は、増加した、時期尚早の罹病率および死亡率を伴い、ならびに脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白代謝の変化をはじめとする様々な代謝状態に直接または間接的に関係している。
【０００３】
インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を有する患者（糖尿病患者の約９５％）は、コレステロールおよびトリグリセリドなどの血清脂質の濃度上昇を示すことが多く、ならびにＬＤＬコレステロール濃度が高く、ＨＤＬコレステロール濃度が低い、劣った血中脂質プロフィールを有する。従って、２型糖尿病に罹患している者は、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧（例えば、安静状態での血圧＞１３０／８０ｍｍＨｇ）、腎症、神経障害および網膜症をはじめとする、大血管および微小血管合併症を発現するリスクが上昇した状態にある。
【０００４】
２型糖尿病を有する患者は、特徴として、非糖尿病患者と比較して上昇した血漿インスリン濃度を示す。これらの患者は、主インスリン感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）におけるグルコースおよび脂質代謝のインスリン刺激に対する耐性を発現している。従って、２型糖尿病は、この疾病の自然な進行の少なくとも初期は、主として、インスリン生産の減少ではなくインスリン抵抗性を特徴とし、この結果、筋肉におけるグルコースの吸収、酸化および貯蔵が不十分となり、脂肪組織における脂肪溶解の抑制が不適切となり、肝臓によるグルコース生産および分泌が過剰となる。インスリンに対する感受性低下の正味の作用は、血漿グルコースの適切な低下を伴わない高い血中インスリン循環濃度（高血糖）である。高インスリン血症は、高血圧発現のリスク因子であり、血管疾患の一因でもあり得る。
【０００５】
グルカゴンは、肝臓糖新生の阻害に関するインスリンの作用を減弱する主調節ホルモンとしての役割を果たし、通常、血糖値の低下に応答してランゲルハンス島のアルファ細胞により分泌される。このホルモンは、ｃＡＭＰ媒介事象を通して糖原分解および糖新生減少を誘発する肝臓細胞内の特異的受容体に結合する。これらの応答により、グルコースが産生されて（例えば、肝臓グルコース生産）、血糖値を有意な低下から保護することにより正常血糖の維持を助長する。循環インスリンレベルの上昇に加えて、２型糖尿病では、血漿グルカゴン濃度が上昇し、肝臓グルコース生産速度が上昇する。グルカゴンの拮抗薬は、結果として血漿グルコース濃度を低下させる、肝臓におけるインスリン応答性の改善、糖新生速度の低下、および肝臓グルコース分泌速度の低下に有用である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化５】
2008505905.tif 000002
（式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−を表し；
ＡおよびＢのうちの一方は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１を表し、他方は、
【０００８】
【化６】
2008505905.tif 000003
を表し；
Ｒ１は、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１６アルキル
［これは、
（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；
（２）１個のオキソ基；
（３）１から２個のＯＨ基；
（４）５個以下のハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルコキシ基；
（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基（これらは、各々、場合によっては次のとおり置換されている：
（ａ）１から５個のハロ基、
（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｃ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基、ならびに
（ｄ）各々、場合によっては次のとおり置換されている１から２個のフェニル環：過ハロまでの１から５個のハロ基；過ハロまでの１から５個のハロまたは１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によってはさらに置換されている、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］；
ｂ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ
［これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている：
（１）１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（これらは場合によっては次のとおり置換されている：１から５個のハロ基；１から２個のＯＨ基；ＣＯ２Ｒａ；ＣＮ；Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ；場合によっては次のとおり置換されているフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）；ならびに
（２）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）］
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ群ｂ）は、
（３）１から５個のハロ基；
（４）１から２個のＯＨ基；
（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；
（６）１から２個のＣＯ２Ｒａ；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており；
各Ｒ２は、Ｈであるか、
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、ＳＯｐＲｄ、ＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキル［これらは、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）ＣＯ２ＲａＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄまたはＯＨ；（３）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］
から成る群より選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦおよびＣ１−３アルキルから成る群より選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか；Ｒ６およびＲ７は、組み合わせとなり、オキソを表し；
Ｒａは、Ｈであるか、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、および１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、
（ｂ）１から５個のハロ、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）から成る群より選択される１から３個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）１から５個のハロ基、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１から３個の基で、場合によっては置換されている、ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｄ）１から５個のハロ基、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１から３個の基で、場合によっては置換されている、ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２より選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２より選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎのうちの少なくとも一方が０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され、ならびにｍとｎの両方が０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され；ならびに
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
特に他の指示がない限り、下で定義する用語を用いて、本発明を本明細書において詳細に説明する。
【００１０】
「アルキル」、ならびに接頭語「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（ａｌｋ）」を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルなどは、指示された数の炭素原子を含有する、線状であってもよく、分枝状であってもよく、環状であってもよく、これらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。数の指定がない場合、線状または分枝状アルキル基については炭素原子数１から１０と解釈する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。シクロアルキルは、アルキルの部分集合であり、原子数の指定がない場合には、縮合している１から３個の炭素環を形成できるように、炭素原子数３から１０と解釈する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００１１】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有しならびに線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、これらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００１２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有しならびに線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、これらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【００１３】
「アリール」（Ａｒ）は、６から１２個の炭素原子を含有する単環式および二環式芳香族環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インデニルなどが挙げられる。「アリール」は、アリール基と縮合している単環式の環も包含する。例としては、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。
【００１４】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、Ｏ、ＳおよびＮより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式芳香族環または環構造を意味し、各環は、５から６個の原子を含有する。例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。ヘテロアリールは、非芳香族または部分芳香族である複素環と縮合している芳香族複素環基、およびシクロアルキル環と縮合している芳香族複素環基も包含する。ヘテロアリールは、荷電形のこうした基、例えばピリジニウム、も包含する。
【００１５】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、Ｎ、ＳおよびＯより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式飽和環および環構造を意味し、前記環の各々が、３から１０個の原子を有し、この場合の結合点は、炭素原子または窒素原子であり得る。「ヘテロシクリル」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが挙げられる。この用語は、芳香族ではない部分不飽和単環式環、例えば、窒素により結合された２−もしくは４−ピリドンまたはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）、も包含する。さらに、ヘテロシクリルは、荷電形のこうした部分、例えばピペリジニウム、を包含する。
【００１６】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００１７】
この最も広い側面において、本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化７】
2008505905.tif 000004
（式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−を表し；
ＡおよびＢのうちの一方は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１を表し、他方は、
【００１９】
【化８】
2008505905.tif 000005
を表し；
Ｒ１は、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１６アルキル
［これは、
（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；
（２）１個のオキソ基；
（３）１から２個のＯＨ基；
（４）５個以下のハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルコキシ基；
（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基（これらは、各々、場合によっては次のとおり置換されている：
（ａ）１から５個のハロ基、
（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｃ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基、ならびに
（ｄ）各々、場合によっては次のとおり置換されている１から２個のフェニル環：過ハロまでの１から５個のハロ基；過ハロまでの１から５個のハロまたは１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によってはさらに置換されている、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］；
ｂ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ
［これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている：
（１）１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（これらは場合によっては次のとおり置換されている：１から５個のハロ基；１から２個のＯＨ基；ＣＯ２Ｒａ；ＣＮ；Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ；場合によっては次のとおり置換されているフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）；ならびに
（２）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）］
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ群ｂ）は、
（３）１から５個のハロ基；
（４）１から２個のＯＨ基；
（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；
（６）１から２個のＣＯ２Ｒａ；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており；
各Ｒ２は、Ｈであるか、
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、ＳＯｐＲｄ、ＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキル［これらは、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）ＣＯ２ＲａＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄまたはＯＨ；（３）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］
から成る群より選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦおよびＣ１−３アルキルから成る群より選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか；Ｒ６およびＲ７は、組み合わせとなり、オキソを表し；
Ｒａは、Ｈであるか、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、および１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、
（ｂ）１から５個のハロ、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）から成る群より選択される１から３個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）１から５個のハロ基、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１から３個の基で、場合によっては置換されている、ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｄ）１から５個のハロ基、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１から３個の基で、場合によっては置換されている、ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２より選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２より選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎのうちの少なくとも一方が０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され、ならびにｍとｎの両方が０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され；ならびに
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２０】
興味深い本発明の１つの側面は、式Ｉ：
（式中、
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−を表し；
ＡおよびＢのうちの一方が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１を表し、他方が、
【００２１】
【化９】
2008505905.tif 000006
を表し；
Ｒ１が、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１０アルキル
［これは、
（１）１から３個のハロ基；
（２）１個のオキソ基；
（３）１個のＯＨ基；
（４）３個以下のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−４アルコキシ基；
（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
（６）１個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基
（これらは、場合によっては次のとおり置換されている：
（ａ）１から３個のハロ基、
（ｂ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｃ）１から３個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基、および
（ｄ）場合によっては次のとおり置換されている１個のフェニル環：１から３個のハロ基；１から３個のハロ基で、各々、場合によってはさらに置換されている、１から２個のＣ１−３アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］；
ｂ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ
［これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている：
（１）１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基（場合によっては次のとおり置換されている：１から３個のハロ基；ＯＨ基；ＣＯ２Ｒａ；ＣＮ；Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ；場合によっては次のとおり置換されているフェニル：（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から３個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基）；ならびに
（２）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から３個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基）］
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ群ｂ）は、
（３）１から３個のハロ基；
（４）１個のＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており；
各Ｒ２が、Ｈであるか、
（ａ）ハロ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、ＳＯｐＲｄ、ＮＯ２
（ｂ）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキル［これらは、（１）過ハロアルキル基までの１から３個のハロ基；（２）ＣＯ２ＲａＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄまたはＯＨ；（３）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から５個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］
から成る群より選択され；
Ｒ３およびＲ５が、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、ＦおよびＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７が、ＨまたはＦであり；
Ｒａが、Ｈであるか、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂが、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃが、Ｈであるか、
（ａ）ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、および１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、
（ｂ）１から３個のハロ基、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から３個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）から成る群より選択される１個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）１から３個のハロ基、ならびにオキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から３個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１個の基で、場合によっては置換されている、ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｄ）１から５個のハロ、ならびにＣ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から３個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１個の基で、場合によっては置換されている、ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択され；
Ｒｄが、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍが、０、１および２より選択される整数であり；
ｎが、０から６より選択される整数であり；
ｐが、０、１および２より選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎのうちの少なくとも一方が０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され、ならびにｍとｎの両方が０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され；ならびに
Ｘが、ＣＨまたはＮである）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２２】
興味深い本発明のもう１つの側面は、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−を表す、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２３】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５−を表し、Ｒ５が、Ｈを表す、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２４】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｙが、Ｏを表す、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２５】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１を表す、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２６】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１を表す、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２７】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルおよびアリールから成る群より選択される、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２８】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１を表し、Ｒ１が、Ｃ１−１０アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシで場合によっては置換されている）フェニルである、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２９】
興味深い本発明のもう一つの側面は、各Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよび（１から３個のハロ基で置換されている）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００３０】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｒ３が、Ｈを表す、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００３１】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｘが、ＣＨを表す、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００３２】
興味深い本発明のもう一つの側面は、ｎとｍの合計が０、１、２または３になるように、ｎおよびｍが、０、１または２を表す、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００３３】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｚが、テトラゾールまたはＣＯ２Ｈを表す、式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の中で、すべての他の可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００３４】
興味深い本発明のもう一つの側面は、
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１を表し、この場合のＲ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ１−１０アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシで場合によっては置換されている）フェニルから成る群より選択される基を表し；
Ｂが、
【００３５】
【化１０】
2008505905.tif 000007
を表し；
各Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよび（１から３個のハロ基で置換されている）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈを表し；
ｎとｍの合計が０、１、２または３になるように、ｎおよびｍが、０、１または２を表し；
Ｚが、テトラゾールまたはＣＯ２Ｈを表す、
式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
特に興味深い種は、本明細書に提供する実施例で示す。
【００３７】
興味深い本発明のもう一つの側面は、式Ｉに関して上で説明したとおりの化合物を医薬適合性の担体との組み合わせで含む、医薬組成物に関する。
【００３８】
興味深い本発明のもう一つの側面は、２型糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、式Ｉに関して上で説明したとおりの化合物を、２型糖尿病を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む。
【００３９】
興味深い本発明のもう一つの側面は、２型糖尿病の発症の遅延をこの必要な哺乳動物患者にもたらす方法に関し、この方法は、式Ｉに関して上で説明したとおりの化合物を、２型糖尿病の発症を遅延させるために有効である量で、前記患者に投与することを含む。
【００４０】
興味深い本発明のもう一つの側面は、高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、式Ｉに関して上で説明したとおりの化合物を、高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む。
【００４１】
興味深い本発明のもう一つの側面は、インスリン非依存性糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物の抗糖尿病有効量を前記患者に投与することを含む。
【００４２】
興味深い本発明のもう一つの側面は、肥満の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物を、肥満を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む。
【００４３】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｘ症候群の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物を、Ｘ症候群を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む。
【００４４】
興味深い本発明のもう一つの側面は、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬから成る群より選択される脂質障害の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、式Ｉに関して上で説明したとおりの化合物を、前記脂質障害を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む。
【００４５】
興味深い本発明のもう一つの側面は、アテローム硬化症の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物を、アテローム硬化症を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む。
【００４６】
興味深い本発明のもう一つの側面は：（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群から成る群より選択される状態ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物を、前記状態を治療するために有効である量で、前記患者に投与することを含む。
【００４７】
興味深い本発明のもう一つの側面は、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群から成る群より選択される状態ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患の発症の遅延をこうした治療が必要な哺乳動物患者にもたらす方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物を、前記状態の発症を遅延させるために有効である量で、前記患者に投与することを含む。
【００４８】
興味深い本発明のもう一つの側面は、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群から成る群より選択される状態ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患を発現するリスクの低減をこうした治療が必要な哺乳動物患者にもたらす方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物を、前記状態を発現するリスクを低減するために有効である量で、前記患者に投与することを含む。
【００４９】
興味深い本発明のもう一つの側面は、
（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１．３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、
上で説明したとおりの式Ｉの化合物の有効量と（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体拮抗薬；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症薬；ならびに（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤から成る群より選択される、化合物とを前記患者に投与することを含み、
前記化合物が、前記状態を治療するために有効である量で前記患者に投与される、前記方法に関する。
【００５０】
興味深い本発明のもう一つの側面は、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５１】
より詳細には、興味深い本発明のもう一つの側面は、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を前記患者に投与することを含み、この場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【００５２】
よりいっそう詳細には、興味深い本発明のもう一つの側面は、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を前記患者に投与することを含み、この場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから成る群より選択されるスタチンである。
【００５３】
興味深い本発明のもう一つの側面は、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症から成る群より選択される状態ならびにこうした状態の後続症を発現するリスクを低減する方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量をこうした治療が必要な哺乳動物患者に投与することを含む。
【００５４】
興味深い本発明のもう一つの側面は、アテローム硬化症の発症の遅延およびアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５５】
より詳細には、興味深い本発明のもう一つの側面は、アテローム硬化症の発症の遅延およびアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することを含み、この場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【００５６】
よりいっそう詳細には、興味深い本発明のもう一つの側面は、アテローム硬化症の発症の遅延およびアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することを含み、この場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから成る群より選択されるスタチンである。
【００５７】
さらによりいっそう詳細には、興味深い本発明のもう一つの側面は、アテローム硬化症の発症の遅延およびアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することを含み、この場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、シンバスタチンである。
【００５８】
興味深い本発明のもう一つの側面は、アテローム硬化症の発症の遅延およびアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびコレステロール吸収抑制剤の有効量を前記患者に投与することを含む。より詳細には、興味深い本発明のもう一つの側面は、アテローム硬化症の発症の遅延およびアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびコレステロール吸収抑制剤の有効量を前記患者に投与することを含み、この場合のコレステロール吸収抑制剤は、エゼチミブである。
【００５９】
興味深い本発明のもう一つの側面は、上に挙げた他の疾病および状態の発症の遅延ならびに上に挙げた他の疾病および状態を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびコレステロール吸収抑制剤の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００６０】
より詳細には、興味深い本発明のもう一つの側面は、上に挙げた他の疾病および状態の発症の遅延ならびに上に挙げた他の疾病および状態を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法に関し、この方法は、上で説明したとおりの式Ｉの化合物およびコレステロール吸収抑制剤の有効量を前記患者に投与することを含み、この場合のコレステロール吸収抑制剤は、エゼチミブである。
【００６１】
興味深い本発明のもう一つの側面は、（１）上で説明したとおりの式Ｉの化合物；（２）（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体拮抗薬；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬；ならびに（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、から成る群より選択される化合物；ならびに（３）医薬適合性の担体を含む、医薬組成物に関する。
【００６２】
光学異性体  −  ジアステレオマー  −  幾何異性体  −  互変異性体
式Ｉの化合物の多くが、１つまたはそれ以上の不斉中心を含有し、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生する。本発明は、純粋な形態ならびに混合物での本化合物のこうした異性体形すべてを包含する。
【００６３】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有し、特に他の指示がなければ、ＥとＺ、両方の幾何異性体を包含することになっている。
【００６４】
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を持って存在することがあり、これらは互変異性体と呼ばれる。こうした例は、ケト−エノール互変異性体として知られている、ケトンおよびこのエノール形態である。個々の互変異性体ならびにこれらの混合物は、式Ｉの化合物と共に包含される。
【００６５】
塩および溶媒和物
式Ｉの化合物の塩および溶媒和物は、本発明に包含される。用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性で実質的に非毒性の塩基または酸から調製される塩、ならびに医薬適合性の塩に転化され得る塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物が、塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００６７】
クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００６８】
ここで用いる溶媒和物は、水などの溶媒と会合した状態の、式Ｉの化合物またはこの塩を指す。代表例としては、水和物、半水和物、三水和物などが挙げられる。
【００６９】
式Ｉの化合物への言及は、この医薬適合性の塩および溶媒和物を包含すると解釈する。
【００７０】
本発明は、結果として糖新生および糖原分解の速度ならびに血漿中グルコース濃度を低下させる、グルカゴンの生産または活性に対する拮抗または阻害方法に関する。
【００７１】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を担体材料と併せて医薬品を提供することから成る、グルコース濃度上昇に伴う哺乳動物における疾病状態の予防的または治療的処置のための医薬品の製造において、使用することができる。
【００７２】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量は、勿論、治療すべき状態の性質または重症度、選択される特定の化合物およびこの投与経路によって変わるであろう。個々の患者の年齢、体重および応答によっても変わるであろう。一般に、日用量は、１回量または分割量で、体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、さらに好ましくはｋｇ当たり約０．１から１０ｍｇの範囲内に存する。場合によっては、これらの範囲外の投薬量を使用する必要があることもある。使用すべき化合物の量を扱う本出願全体を通して出現する用語「有効量」、「抗糖尿病有効量」および他の用語は、熟練した医師により決定されるような提供される投薬量範囲を指し、これは、これらの範囲外の任意の必要変量を考慮に入れている。
【００７３】
成人についての式Ｉの化合物ならびにこの医薬適合性の塩および溶媒和物の代表的な投薬量は、１回量または分割量で、１日当たり約０．１ｍｇから約１．０ｇ、好ましくは約１ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。式Ｉの化合物と併用される化合物の代表的な投薬量は公知であり、すなわちこの決定は、本明細書に提供する説明を考慮に入れて、当該技術分野における技術水準の範囲内である。
【００７４】
静脈内または経口投与を利用する場合、代表的な投薬量範囲は、１日につき体重のｋｇ当たり式Ｉの化合物の約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ）、さらに好ましくは、１日につき体重のｋｇ当たり式Ｉの化合物の約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。
【００７５】
医薬組成物
上で述べたように、本医薬組成物は、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物および医薬適合性の担体を含む。用語「組成物」は、活性成分（複数を含む）、および担体を構成する不活性成分（複数を含む）、（医薬適合性の賦形剤）を含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の前記成分の組み合わせ、複合もしくは凝集から、または１つもしくはそれ以上の前記成分の解離から、または前記成分間の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られる任意の製品を包含する。好ましくは、本組成物は、医薬適合性の担体との組み合わせで、２型糖尿病の治療、予防または発症遅延に有効である量の式Ｉの化合物から成る。
【００７６】
本発明の化合物の有効投薬量を哺乳動物、特にヒトに提供するために、任意の適する投与経路を利用することができる。例えば、経口経路、直腸内経路、局所経路、非経口経路、経眼経路、経肺経路、経鼻経路などを利用することができる。剤形の例としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルなどが挙げられるが、経口錠剤が好ましい。
【００７７】
経口組成物を調製する際、任意の通常製薬用媒体、例えば、経口液体（例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液）の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤など；または経口固体（例えば、粉末、カプセルおよび錠剤）の場合には、担体（例えば、デンプン）、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など、を利用することができる。固体経口製剤が好ましい。投与が簡単なため、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口投薬単位形の代表である。所望される場合には、錠剤を標準的な水性または非水系技法によってコーティングすることができる。
【００７８】
上に示した一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第３，６３０，２００号および同第４，００８，７１９号に記載されているものなどの、制御放出手段および／または送達装置により投与することもできる。
【００７９】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する個別単位、例えばカプセル、カシェ剤もしくは錠剤として、粉末もしくは顆粒として、または水性液、非水系液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳剤または油中水型乳液として提供することができる。こうした組成物は、任意の許容される製薬プロセスにより調製することができる。こうした方法すべてが、活性成分（複数を含む）と担体成分を併せる段階を含む。一般に、本組成物は、活性成分（複数を含む）を液体または微粉砕固体担体成分と均質混合し、次いで、必要な場合にはこのブレンドを処理して所望の製品形態にすることによって作製することができる。例えば、錠剤は、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、１つまたはそれ以上の賦形剤、例えば結合剤、滑沢剤、希釈剤、界面活性剤および分散在と場合によっては混合されている活性物質（複数を含む）を含有する、易流動性粉末または顆粒を圧縮することにより作製することができる。成形錠剤は、不活性液体で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造することができる。望ましくは、各錠剤は、約１ｍｇから約１．０ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、約１から約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００８０】
以下は、式Ｉの化合物を含有する医薬剤形の例である：
【００８１】
【表１０】
2008505905.tif 000008
【００８２】
【表１１】
2008505905.tif 000009
【００８３】
併用療法
前に説明したように、式Ｉの化合物は、２型糖尿病ならびに式Ｉの化合物が有用である本明細書に記載の他の疾病および疾患の治療／予防／発症遅延に使用される他の薬物と、併用することができる。他の薬物は、一般に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Ｉの化合物に加えてこうした他の薬物を含有する併用医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つまたはそれ以上の他の活性成分を二者択一的に含有するものを包含する。式Ｉの化合物と併用することができ、別々にまたは同じ医薬組成物中で投与される、他の活性成分の例としては、（ａ）ビグアニド（例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェノホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲ作動薬（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インスリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｄ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、（ｆ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、（ｇ）ＬＸＲモジュレータならびに（ｈ）インスリン分泌促進薬（例えば、アセトへキサミド、カルブタミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニドおよびレパグリニド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
式Ｉの化合物の第二活性成分に対する重量比は、幅広い範囲の中で変化させることができ、ならびに各活性成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられるであろう。従って、例えば、式Ｉの化合物をＰＰＡＲ作動薬と併用する場合、式Ｉの化合物のＰＰＡＲ作動薬に対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲であろう。式Ｉの化合物と他の活性成分の併用も一般には上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００８５】
併用製品については、式Ｉ化合物を任意の他の活性成分と併せ、次いで、担体成分に添加してもよいし、または、混合の順序を変えてもよい。
【００８６】
併用医薬組成物の例は、（１）式Ｉの化合物、（２）（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；（ｅ）ａ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症薬；ならびに（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤から成る群より選択される化合物、ならびに（３）医薬適合性の担体を含む。
【００８７】
式Ｉの化合物は、提供する具体的な実施例を考慮に入れ、下で提供する一般図式に従って合成することができる。これらの合成図式の全体を通して、特に別の指示がなければ、略語は以下の意味で用いている。
【００８８】
【表１２】
2008505905.tif 000010
【００８９】
本発明の化合物は、以下の一般合成図式で概要を述べる方法論に従って調製することができる。
【００９０】
本発明の１つの実施態様において、化合物（Ｉ）は、中間体ＩＩＩ（下記参照）：
【００９１】
【化１１】
2008505905.tif 000011
（式中、Ｒ２は、式Ｉに関して上で定義したとおりであり、Ｒは、アルキル基を表す）
から調製することができる。化合物ＩＩＩは、文献中で知られており、すなわちＫａｔｒｉｔｓｋｙら，Ａｄｖａｎｃｅ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．６，ｐｇ３４７−４２９に記載されているような当業者によく知られている様々な方法により適便に調製することができる。１つの経路を図式１に図示する。購入することができる、または例えば硫酸などの酸を含有するメタノールまたはエタノールを使用してエステル化により対応するカルボン酸から容易に調製することができる、シュウ酸のジエステル１を、メチルケトンのアニオン２と縮合させて、ジケトエステル３を得る。Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ，２６，１３８９（１９８９）。この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性非プロトン性溶媒中、−７８℃から０℃で２から２４時間、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基を使用することにより行うことができる。Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，ｐｇ４３９およびこの中の参考文献参照。２などの化合物は市販されており、または当業者によく知られている様々な方法により調製することができる。次に、酢酸または塩酸などの酸を含有し得る極性溶媒、例えばメタノール中、０から２５℃の温度で、１６から２４時間、ジケトン３をヒドラジンと縮合させる。
【００９２】
【化１２】
2008505905.tif 000012
【００９３】
中間体ＩＩＩへの別経路は、図式２に示すならびにＣａｂａｒｒｏｃａｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．１１，ｐｇ２４８３−２４９３，２０００およびこの中の参考文献に記載されているようなヒドラジンとアルキニルケトン４の縮合を含む。これは、一般に、ＤＭＦなどの極性溶媒中、約０から２５℃の温度で、約１６から２４時間行われる。中間体４の調製は、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、約−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミドまたはブチルリチウムなどの立体障害塩基を使用する、適切に官能化されたカルボン酸のＷｅｉｎｒｅｂアミドと市販のアルキン５のカップリングを含む。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．２２，ｐｇ３８１５，１９８１に詳細に記載されている。
【００９４】
【化１３】
2008505905.tif 000013
【００９５】
次に、下の図式３に示すように、中間体ＩＩＩを式ＩａまたはＩｂの化合物に転化させることができる。例えば４−カルボメトキシベンジルブロマイドでのピラゾールＩＩＩのアルキル化は、極性溶媒、一般にはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、約０から２５℃で、約３から２４時間、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基でこのピラゾールを脱保護した後、達成することができる。または、ピラゾールＩＩＩは、カルボニル誘導体の還元により調製されるベンジルアルコール６で、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ条件を用いてアルキル化することができる。最も多くの場合、このアルキル化によって主として化合物７が得られるが、場合によっては異性体の混合物が形成されるであろう。一般に、これらは、再結晶、研和、分取薄層クロマトグラフィー、またはＷ．Ｃ．ＳｔｉｌｌらによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３，（１９７８）に記載されているようなシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣによって分離される。ＨＰＬＣにより精製した化合物は、対応する塩として単離することができる。Ｘが窒素原子であるときには、臭化ピリジルメチル・アルキル剤８を利用すべきである。これらは、ラジカル臭素化により市販の出発原料から、例えばニコチン酸６−メチルから、容易に調製することができる。この反応は、不活性溶媒、例えばテトラクロロメタン中、臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、およびラジカル開始剤、通常はアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を使用して行うことができる（Ｐｉｚｅｙ，Ｒｅｆ．８２，ｖｏｌ  ２，ｐｌ−６３，１９７４参照）。
【００９６】
ピラゾールカルボン酸９の遊離は、前者がオルソゴナル保護されている（すなわち、Ｒ＝ｔＢｕ）場合、ベンジルエステルの存在下で選択的に達成することができる。これは、最も適便には、０．５から３時間、周囲温度で、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理することにより達成される。前記酸と脂肪族または芳香族アミン１０とのカップリングを、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンなどの溶媒中、３から４８時間、周囲温度で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）および塩基、一般にはジイソプロピルエチルアミンを使用する、標準的なペプチドカップリング条件で行って、アミド１１を生じさせる。次に、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたは同様の溶媒の混合物中、水酸化リチウムまたはナトリウム水溶液などの塩基を使用して、１１のメチルエステルの鹸化を達成する。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンなどの溶媒中、３から４８時間、周囲温度で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および塩基、一般にはジイソプロピルエチルアミンを使用して、前記酸と、アミン、一般には５−アミノテトラゾール  １２または２位で置換されていることがあるβアラニン誘導体  １３とのカップリングを達成して、化合物Ｉａおよび脱保護後に化合物Ｉｂを生じさせる。
【００９７】
この生成物を、再結晶、研和、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．ＳｔｉｌｌらによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３，（１９７８）に記載されているようなシリカゲルでのクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより、望ましくない副生成物から精製する。中間体の精製を同じように達成する。当業者には理解されるように、エナンチオマー的に純粋な化合物の調製には、エナンチオマー的に純粋な出発原料を使用すべきである。
【００９８】
場合によっては、図式３に記載する反応からの生成物は、さらに改変されるであろう。これらの操作としては、当業者に一般に知られている、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を挙げることができるが、これらに限定されない。こうした改変の１つは、示すようなメチルの鹸化またはｔ−ブチルエステルの除去であり、これは、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールもしくは同様の溶媒の混合物中、塩基、例えば水酸化リチウムもしくはナトリウム水溶液を使用して、または周囲温度で、０．５から３時間、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理することにより達成される。
【００９９】
【化１４】
2008505905.tif 000014
【０１００】
本発明のもう１つの実施態様では、図式４に記載するように、ジケトエステル３とベンジルヒドラジン１４（下記参照）を鹸化して中間体１７を得ることから、Ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１を表す化合物ＩｃおよびＩｄを調製することができる。ベンジルヒドラジン１４は、トルエンなどの非極性溶媒中、酢酸の存在下、高温で、１６から２４時間、ｔ−ブチルカルバゼートと縮合させることにより、対応するカルボニル類似体から調製することができる。次に、水素化物還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび１当量のｐ−トルエンスルホン酸で、中間体１５を還元する（前記還元剤は、滴下するやり方で添加すべきである）。または、反応のための補助溶媒として酢酸を使用することができ、この場合はトルエンスルホン酸を使用しない。この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性非プロトン性溶媒中、１６から４８時間、周囲温度で行う。水性処理後、水酸化ナトリウムまたは他の強塩基の水溶液をゆっくりと添加することによりボラン複合体を分解して、カルバメート１６を得ることができる（Ｃａｌａｂｒｅｔｔａら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，５３６参照）。ＢＯＣ基の脱保護は、塩化メチレン中、周囲温度で、０．２５から２時間、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより行う。この反応は、トリイソプロピルシランを添加して、または添加せずに行うことができる。ヒドラジン１４は、脱保護により直接得られるこのトリフルオロ酢酸塩として使用することができ、または遊離塩基を調製し、塩酸水溶液の添加および溶媒の蒸発によりこの材料を塩酸塩として単離することができる。中間体１６がキラル中心を含有する（Ｒ３がＨでない）場合、ホモキラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、これらのエナンチオマーをこの時点で分割することができる。または、ヒドラゾン１５を、Ｂｕｒｋら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，４３９９に記載されているように水素およびキラル触媒、例えばロジウムＤｕＰＨＯＳ錯体で直接還元することができる。この反応に使用する溶媒は、一般にはアルコール、例えば２−プロパノールであり、高水素圧を利用する。この反応によって、エナンチオ選択性が富化された材料が得られ、これらを上で説明したようなキラルクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。図式３（上記参照）において７からＩａおよびＩｂへの転化について上で説明したものに類似した化学作用を用いて、中間体１７を最終生成物ＩｃおよびＩｄにする。
【０１０１】
【化１５】
2008505905.tif 000015
【０１０２】
Ｙが酸素である本発明のもう１つの実施態様において、化合物（Ｉｅ）は、図式５に記載するように中間体ＩＩＩから調製することができる（上記参照）。ピラゾールカルボン酸の遊離は、周囲温度で、０．５から３時間、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸での処理により最も適便に達成することができる。例えば、３から４８時間、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンなどの溶媒中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）および塩基、一般にはジイソプロピルエチルアミンを使用する、標準的なペプチドカップリング条件で、前記酸と脂肪族または芳香族アミンとのカップリングを行って、アミド１８を生じさせる。次に、これを、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基を含有するＤＭＦなどの溶媒中、０から２５℃で１から２４時間、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化ベンジル１９でアルキル化することができる。次に、示すようなメチルの鹸化またはｔ−ブチルエステルの除去によりこのカルボン酸の遊離を達成する。これは、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールもしくは同様の溶媒の混合物中、塩基、例えば水酸化リチウムもしくはナトリウム水溶液を使用して、または周囲温度で０．５から３時間、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理することにより、達成される。１９などのハロゲン化ベンジルは市販されており、またはいずれの当業者にも調製することができる。例えば、ブロモブタン酸エチルなどの試薬での４−ヒドロキシベンズアルデヒドのヒドロキシル基のアルキル化は、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて容易に行われる。次に、このアルデヒドを、エタノールなどのアルコール溶媒中の、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤で還元し、続いて、溶媒、通常はイミダゾールなどの塩基を含有するアセトニトリル中、ヨウ素およびトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理して、化合物１９を得る。この特定の場合では、上で説明したような遊離により、最終生成物Ｉｅが現れる。場合によっては、上で説明した反応からの生成物は、さらに改変されるであろう。これらの操作としては、当業者に一般に知られている、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１０３】
【化１６】
2008505905.tif 000016
【０１０４】
一般実験：  分取ＨＰＬＣは、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０ｘ２０ｍｍ  内径）を用い、水（０．５％ＴＦＡ）中０から１００％のアセトニトリルで２０ｍＬ／分で溶離することにより行った。
【０１０５】
以下の実施例は、本発明をさらに充分に理解できるように提供するものである。いかなる点においてもこれらを本発明の制限と解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１０６】
Ｎ−（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１０７】
【化１７】
2008505905.tif 000017
【０１０８】
段階Ａ．  ２，４−ジオキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸ｔ−ブチル
−７８℃に冷却した無水エーテル（１００ｍＬ）中の３’，４’，５’−トリフルオロアセトフェノン（３．０ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１９ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で４５分後、シュウ酸ジ−ｔ−ブチル（４．１８ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を固体として添加した。この反応物を室温に温め、１８時間攪拌しながら放置した。１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）の添加により、反応を停止させた。得られた混合物を４５分間攪拌した。この混合物を酢酸ジエチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮して、暗黄色の固体を得た。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。ＬＣ−ＭＳ：２．６７分；（Ｍ＋Ｈ−５６）＝２３０．０。
【０１０９】
段階Ｂ．  ３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｔ−ブチル
エタノール（９０ｍＬ）中の段階Ａからの中間体（５．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（３５重量％溶液、１．７１ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。２時間後、この反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．５９（ｂｔ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．６４分；（Ｍ＋Ｈ−５６）＝２４３．１。
【０１１０】
段階Ｃ．  １−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｔ−ブチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の段階Ｂからの中間体（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ブロモ−メチル）安息香酸メチル（０．８４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出（３Ｘ）した。有機層をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、１５％酢酸エチル−ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅ  ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカートリッジで精製した。白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．４分；（Ｍ＋Ｈ）＝４４７．１５。
【０１１１】
段階Ｄ．  １−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の段階Ｃからの中間体（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した後、真空下で濃縮し、トルエンと共沸（３Ｘ）させ、それをさらに一切精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３ｌ（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．６８分；（Ｍ＋Ｈ）＝３９１．１。
【０１１２】
段階Ｅ．  ４−｛［５−｛［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の段階Ｄからの中間体（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（２６８μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  ３システムで精製した。トランスおよびシス異性体を比率３：１で得た。異性体Ａ（トランス異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｍ，２Ｈ），１．１８（ｂｍ，２Ｈ），１．２−１．０（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．０７分；（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．２。異性体Ｂ（シス異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．０７分；（Ｍ＋Ｈ）＝５２８．２。
【０１１３】
段階Ｆ．  ４−｛［５−｛［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸
１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の段階Ｅからの中間体（異性体Ａ、０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．２５分；（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．２。
【０１１４】
段階Ｇ．  Ｎ−（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ中の段階Ｆからの中間体（９０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、アミノテトラゾール（４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間、攪拌しながら放置した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＧｉｌｓｏｎ  逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８ｌ（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２−１．０（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．５０分；（Ｍ＋Ｈ）＝５８１．３。
【実施例２】
【０１１５】
Ｎ−（４−｛［５−｛［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１１６】
【化１８】
2008505905.tif 000018
【０１１７】
段階Ａ．  Ｎ−（４−｛［５−｛［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン酸ｔ−ブチル
ＤＭＦ中の実施例１、段階Ｆからの中間体（９０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、β−アラニン−ｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  ３で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｂｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１（ｂｍ，２Ｈ），１．９（ｂｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２−１．４（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．５５分；（Ｍ＋Ｈ）＝６４１．５。
【０１１８】
段階Ｂ．  Ｎ−（４−｛［５−｛［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
ＤＣＭ中の段階Ａからの中間体の溶液（２ｍＬ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：８．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｓ，（Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．６８分；（Ｍ＋Ｈ）＝５８５．３。
【実施例３】
【０１１９】
Ｎ−（シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１２０】
【化１９】
2008505905.tif 000019
【０１２１】
段階Ａ．  ４−｛［５−｛［（シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸
１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の実施例１、段階Ｅからの中間体（異性体Ｂ、０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。ＬＣ−ＭＳ：  ４．２５分；（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．２。
【０１２２】
段階Ｂ  Ｎ−（シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−｛４−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ中の段階Ａからの中間体（４５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、アミノテトラゾール（２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＧｉｌｓｏｎ  逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：８．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｓ，１Ｈ），１．８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５（ｂｍ，３Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．１（ｍ，１Ｈ０，０．７８（ｓ，（Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．５１分；（Ｍ＋Ｈ）＝５８１．３。
【実施例４】
【０１２３】
Ｎ−（４−｛［５−｛［（シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１２４】
【化２０】
2008505905.tif 000020
【０１２５】
段階Ａ．  Ｎ−（４−｛［５−｛［（シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン酸ｔ−ブチル
ＤＭＦ中の実施例３、段階Ａからの中間体（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、β−アラニン−ｔ−ブチルエステル（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌しながら放置した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  ３で精製して、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ＝４．５５分；（Ｍ＋Ｈ）＝６４１．３。
【０１２６】
段階Ｂ．  Ｎ−（４−｛［５−｛［（シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
ＤＣＭ中の段階Ａからの中間体の溶液（２ｍＬ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸（３Ｘ）させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：８．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ），１．２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．４６分；（Ｍ＋Ｈ）＝５８５．４。
【実施例５】
【０１２７】
１−｛４−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１２８】
【化２１】
2008505905.tif 000021
【０１２９】
段階Ａ．  ４−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１、段階Ｄからの中間体（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−トリフルオロメトキシアニリン（８３μＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  ３システムで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．３２分；（Ｍ＋Ｈ）＝５５０．１。
【０１３０】
段階Ｂ．  ４−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸
１０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の段階Ａからの中間体（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝４．０分；（Ｍ＋Ｈ）＝５３６．０。
【０１３１】
段階Ｃ．  １−｛４−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ中の段階Ｂからの中間体（４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（１７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４４μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）、アミノテトラゾール（２２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間、攪拌しながら放置した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＧｉｌｓｏｎ  逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．５６分；（Ｍ＋Ｈ）＝６０３．１。
【実施例６】
【０１３２】
Ｎ−（４−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１３３】
【化２２】
2008505905.tif 000022
【０１３４】
段階Ａ．  Ｎ−（４−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン酸ｔ−ブチル
ＤＭＦ中の実施例５、実施例Ｂからの中間体（４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（１７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４４μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）、β−アラニン−ｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  ３で精製した。ＬＣ−ＭＳ：２．４分；（Ｍ＋Ｈ）＝６６３．２。
【０１３５】
段階Ｂ．  Ｎ−（４−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
ＤＣＭ中の段階Ａからの中間体の溶液（２ｍＬ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で１時間攪拌した後、真空下で濃縮し、トルエンと共沸（３Ｘ）させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：８．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８ｌ（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ０，２．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．３１分；（Ｍ＋Ｈ）＝６０７．３。
【実施例７】
【０１３６】
４−（４−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェノキシ）ブタン酸
【０１３７】
【化２３】
2008505905.tif 000023
【０１３８】
段階Ａ．  ４−（４−ホルミルフェノキシ）ブタン酸エチル
０℃に冷却した無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．９６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、４−ブロモブタン酸エチル（７．０２ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間、攪拌しながら放置した。水の添加により、注意深く反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅ  ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカラムで精製した。無色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：９．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝１．８９分，（Ｍ＋Ｈ）＝２３７．１。
【０１３９】
段階Ｂ．  ４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ブタン酸エチル
メタノール（２００ｍＬ）中の段階Ａからの中間体（８．３ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９６ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝２．６分；（Ｍ＋２３）＝２６１．１。
【０１４０】
段階Ｃ．  ４−［４−（ヨードメチル）フェノキシ］ブタン酸エチル
アセトニトリル中の段階Ｂからの中間体（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．５１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮し、１５％酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝２．３６分；（Ｍ＋２３）＝３７１．０。
【０１４１】
段階Ｄ．  ３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例１、段階Ｂからの中間体（０．３５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、真空下で濃縮し、トルエンと共沸（３Ｘ）させた。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝２．７９分；（Ｍ＋Ｈ）＝２４３。
【０１４２】
段階Ｅ．  Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の段階Ｄからの中間体（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−トリフルオロメトキシアニリン（８３μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１５μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル  ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：１０．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８（ｂｍ，２Ｈ），７．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝３．７６分；（Ｍ＋Ｈ）＝４０２。
【０１４３】
段階Ｆ．  ４−（４−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェノキシ）ブタン酸エチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階Ｅからの中間体（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−［４−（ヨードメチル）フェノキシ］ブタン酸エチル（１１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、水の添加ににより反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、２５％酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４．４２分；（Ｍ＋Ｈ）＝６２２．２。
【０１４４】
段階Ｇ．  ４−（４−｛［５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェノキシ）ブタン酸
１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ｆからの中間体（５０ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｎ、５００μＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、このｐＨが２未満になるまで、１ＮのＨＣｌで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ５００ＭＨｚ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝３．９５分；（Ｍ＋２３）＝６１６．１。
【実施例８】
【０１４５】
Ｎ−［（６−｛［５−｛［（シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−β−アラニン
【０１４６】
【化２４】
2008505905.tif 000024
【０１４７】
段階Ａ．  ３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
０℃に冷却（氷浴）したＤＣＭ（２００ｍＬ）中の塩化３，４−ベンゾイル（５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（２．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物にピリジン（４．２５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、反応物を室温で１８時間、攪拌しながら放置した。この反応混合物の反応を水（１００ｍＬ）の添加により停止させた。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を２５％酢酸エチル−ヘキサンを使用してＢｉｏｔａｇｅ  ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカラムで精製して、無色の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝２．９９分；（Ｍ＋Ｈ）＝２３４。
【０１４８】
段階Ｂ．  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブト−２−イン酸ｔ−ブチル
窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のプロピオール酸ｔ−ブチル（３．７２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（３５．４ｍＬ、１．０Ｍ溶液、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応物にＴＨＦ（３０ｍＬ）中の段階Ａからの中間体（５．７５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物をゆっくりと室温に温めた。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出（３Ｘ）し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を５％酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６（ｓ，９Ｈ）。
【０１４９】
段階Ｃ．  ３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ｔ−ブチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の段階Ｂからの中間体（４．７４ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（１．５８ｍＬ、３５重量％、１７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、水（２Ｘ）およびＮａＣｌ飽和溶液（２Ｘ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝２．５２分；（Ｍ＋Ｈ−５６）＝２５７．１。
【０１５０】
段階Ｄ．  ６−（ブロモメチル）ニコチン酸メチル
四塩化炭素（２０ｍＬ）中のニコチン酸６−メチル（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２時間還流させた後、四塩化炭素で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、１５％酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：９．２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝１．７１分；（Ｍ＋Ｈ）＝２３０．０。
【０１５１】
段階Ｅ．  ６−｛［５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ニコチン酸メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の段階Ｃからの中間体（５２２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、段階Ｄからの中間体（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（８１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３時間攪拌した後、水の添加により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出（３Ｘ）した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：９．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．８７分；（Ｍ＋Ｈ−５６）＝４０６．０。
【０１５２】
段階Ｆ．  ３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の段階Ｅからの中間体（５５１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、この反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸（３Ｘ）させた。白色の固体を得た。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。ＬＣ−ＭＳ：２．３８分；（Ｍ＋Η）＝４０６．０。
【０１５３】
段階Ｇ．  ６−｛［５−｛［（シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ニコチン酸メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の段階Ｆからの中間体（４６４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（２４４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−シクロヘキシルアミン（４２６μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６２３μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で一晩、攪拌しながら放置した。この反応物を３時間攪拌して５０℃にした。それを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣＬ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。トランスおよびシス異性体を比率２：１で得た。異性体Ａ（トランス異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：９．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｂｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０−１．４（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．８１分；（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．２。異性体Ｂ（シス異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：９．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．８１分；（Ｍ＋Ｈ）＝５２９．２。
【０１５４】
段階Ｈ．  ６−｛［５−｛［（シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ニコチン酸
１０ｍＬの１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の段階Ｇからの中間体（異性体Ｂ）（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。
【０１５５】
段階Ｉ．  Ｎ−［（６−｛［５−｛［（シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］−β−アラニン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の段階Ｈからの中間体（６５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（２５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、β−アラニン−ｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の油を得た。この材料をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸（３Ｘ）させて、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：８．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｂｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝３．９９分，（Ｍ＋Ｈ）＝６００．２。
【実施例９】
【０１５６】
６−｛［５−｛［（シス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルニコチンアミド
【０１５７】
【化２５】
2008505905.tif 000025
【０１５８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例８、段階Ｈからの中間体（６５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（２５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、アミノテトラゾール（３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で１８時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＧｉｌｓｏｎ  逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝２．７１分；（Ｍ＋Ｈ）＝５９６．２。
【実施例１０】
【０１５９】
Ｎ−（４−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１６０】
【化２６】
2008505905.tif 000026
【０１６１】
段階Ａ．  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸ｔ−ブチル
これは、実施例１、段階Ａからの手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ＝２．６７分；（Ｍ＋Ｈ−５６）＝２６１．０。
【０１６２】
段階Ｂ．  （２Ｅ）−２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン］ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−カルボメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルカルバゼート（４．０３ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（１．７４ｍＬ、３０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この反応物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をさらに一切精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝３．１；（Ｍ＋Ｈ−５６）＝２２３．１。
【０１６３】
段階Ｃ．  ２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の段階Ｂからの中間体（８．４ｇ、３０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１５ｍＬ）、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（５．７ｇ、９０．５４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。この反応物を真空下で濃縮した。この残留物に１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（８００ｍＬ）を添加し、エーテルで抽出（３Ｘ）した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝２．４３；（Ｍ＋Ｈ−５６）＝２２４．９。
【０１６４】
段階Ｄ．  ４−（ヒドラジノメチル）安息香酸メチル・塩酸塩
段階Ｃからの中間体（１．８９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。この反応物を１６時間攪拌した後、真空下で濃縮して、白色の粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝０．７７；（Ｍ＋Ｈ）＝１８１。
【０１６５】
段階Ｅ．  ５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔ−ブチル
エタノール（４ｍＬ）中の段階Ａからの中間体（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および４−（ヒドラジノメチル）安息香酸メチル・塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で１６時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（ＮＯＥ実験により確認）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝４．２８；（Ｍ＋Ｈ−５６）＝４０５．０。
【０１６６】
Ｎ−（４−｛［５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
表題化合物は、実施例１、段階ＤからＦおよび実施例２、段階ＡからＢにおいて説明した手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：１０．４（ｓ，１Ｈ），８．５（ｂｔ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｍ，３Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ＝３．８２；（Ｍ＋Ｈ）＝６２１．０
以下の表１から８中の実施例は、実施例１から１０について上で説明した手順に従って製造することができる。
【０１６７】
【表１３】
2008505905.tif 000027
2008505905.tif 000028
2008505905.tif 000029
2008505905.tif 000030
2008505905.tif 000031
2008505905.tif 000032
【０１６８】
【表１４】
2008505905.tif 000033
2008505905.tif 000034
【０１６９】
【表１５】
2008505905.tif 000035
2008505905.tif 000036
2008505905.tif 000037
【０１７０】
【表１６】
2008505905.tif 000038
【０１７１】
【表１７】
2008505905.tif 000039
【０１７２】
【表１８】
2008505905.tif 000040
2008505905.tif 000041
【０１７３】
【表１９】
2008505905.tif 000042
2008505905.tif 000043
【０１７４】
【表２０】
2008505905.tif 000044
2008505905.tif 000045
【０１７５】
バイオアッセイ
グルカゴンの結合を阻害する本発明の化合物の能力、ならびに２型糖尿病および関連する状態の治療または予防におけるこれらの使用効果は、以下のインビトロアッセイにより実証することができる。
グルカゴン受容体結合アッセイ
クローン化ヒトグルカゴン受容体を発現する安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を記載されているとおりに維持した（Ｃｈｉｃｃｈｉら  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２，７７６５−９（１９９７）；  Ｃａｓｃｉｅｒｉら  Ｊ＿  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４，８６９４−７（１９９９））。化合物の拮抗的結合親和性を判定するために、これらの細胞からの０．００２ｍｇの細胞膜を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２％グリセロールおよび０．２００ｍｇのＷＧＡ被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含有するバッファ中の１２５Ｉ−グルカゴン（マサチューセッツ州のＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）、＋／−  化合物または０．００１ＭＭ  非標識グルカゴンと共にインキュベートした。室温で４から１２時間インキュベートした後、細胞膜に結合した放射活性を放射線放射検出カウンタ（Ｗａｌｌａｃ−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）で判定した。ＧｒａｐｈＰａｄからのソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍを使用して、データを分析した。一部位競合（ｓｉｎｇｌｅ  ｓｉｔｅ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ）を想定する非線形回帰分析を用いてＩＣ５０値を計算した。本発明の化合物のＩＣ５０値は、約１ｎＭほどの低い値から約５００ｎＭもの高い値の範囲内にあり、従って、グルカゴン拮抗薬としての使用効果を有する。
【０１７６】
グルカゴン誘発細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
ヒトグルカゴン細胞を発現する指数増殖性ＣＨＯ細胞を、酵素負含解離用媒質（Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を利用して回収し、低速でペレットにし、Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ  ｃＡＭＰ  ｋｉｔ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＳＭＰ０００４Ａ）に含まれているＣｅｌｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒに再び浮遊させた。アデニル酸シクラーゼアッセイを製造業者のインストラクションに従って準備した。簡単に言うと、化合物をＤＭＳＯ中でストックから希釈し、５％の最終ＤＭＳＯ中濃度で細胞に添加した。上記のとおり準備した細胞を、抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）で被覆したフラッシュプレートの中で、化合物またはＤＭＳＯ対照の存在下、３０分間、プレインキュベートし、次いで、さらに３０分間、グルカゴン（２５０ｐＭ）で誘発した。溶解バッファを含有する検出用バッファと１２５Ｉ標識ｃＡＭＰトレーサ（ＮＥＮ）を同量で添加することにより、この細胞誘発を停止させた。室温で３時間インキュベートした後、結合した放射活性を液体シンチレーションカウンタ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で判定した。基底活性（１００％阻害）は、ＤＭＳＯ対照を用いて決定し、一方、０％阻害は、２５０ｐＭのグルカゴンによって生じたｃＡＭＰのｐｍｏｌ量で定義した。
【０１７７】
本発明の一定の実施態様を詳細に説明したが、多数の他の実施態様が本発明の範囲に入ると考えられる。従って、本特許請求の範囲は、本明細書に記載の特定の実施態様に限定されない。本明細書に引用したすべての特許、特許出願および出版物は、これら全文、参照して本明細書に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月25日(2007.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008505905.tif 000063
（式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−を表し；
ＡおよびＢのうちの一方は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１を表し、他方は、
【化２】
2008505905.tif 000064
を表し；
Ｒ１は、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１６アルキル
［これは、
（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；
（２）１個のオキソ基；
（３）１から２個のＯＨ基；
（４）５個以下のハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルコキシ基；
（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基（これらは、各々、場合によっては次のとおり置換されている：
（ａ）１から５個のハロ基、
（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｃ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基、ならびに
（ｄ）各々、場合によっては次のとおり置換されている１から２個のフェニル環：過ハロまでの１から５個のハロ基；過ハロまでの１から５個のハロまたは１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によってはさらに置換されている、１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］；
ｂ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ
［これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている：
（１）１から３個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（これらは場合によっては次のとおり置換されている：１から５個のハロ基；１から２個のＯＨ基；ＣＯ２Ｒａ；ＣＮ；Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ；場合によっては次のとおり置換されているフェニル：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）；ならびに
（２）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）］
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ群ｂ）は、
（３）１から５個のハロ基；
（４）１から２個のＯＨ基；
（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；
（６）１から２個のＣＯ２Ｒａ；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており；
各Ｒ２は、Ｈであるか、
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、ＳＯｐＲｄ、ＮＯ２、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキル［これらは、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）ＣＯ２ＲａＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄまたはＯＨ；（３）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］
から成る群より選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦおよびＣ１−３アルキルから成る群より選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか；Ｒ６およびＲ７は、組み合わせとなり、オキソを表し；
Ｒａは、Ｈであるか、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、および１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−１０アルキル、
（ｂ）１から５個のハロ、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）から成る群より選択される１から３個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）１から５個のハロ基、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１から３個の基で、場合によっては置換されている、ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｄ）１から５個のハロ基、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１から３個の基で、場合によっては置換されている、ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２より選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２より選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎのうちの少なくとも一方が０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され、ならびにｍとｎの両方が０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され；ならびに
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−を表し；
ＡおよびＢのうちの一方が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１を表し、他方が、
【化３】
2008505905.tif 000065
を表し；
Ｒ１が、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１０アルキル
［これは、
（１）１から３個のハロ基；
（２）１個のオキソ基；
（３）１個のＯＨ基；
（４）３個以下のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−４アルコキシ基；
（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
（６）１個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基
（これらは、場合によっては次のとおり置換されている：
（ａ）１から３個のハロ基、
（ｂ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｃ）１から３個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基、および
（ｄ）場合によっては次のとおり置換されている１個のフェニル環：１から３個のハロ基；１から３個のハロ基で、各々、場合によってはさらに置換されている、１から２個のＣ１−３アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］；
ｂ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ
［これらは、各々、下に記載するとおり、場合によっては置換されている：
（１）１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基（場合によっては次のとおり置換されている：１から３個のハロ基；ＯＨ基；ＣＯ２Ｒａ；ＣＮ；Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ；場合によっては次のとおり置換されているフェニル：（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から３個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基）；ならびに
（２）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から３個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基）］
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ群ｂ）は、
（３）１から３個のハロ基；
（４）１個のＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基
から成る群より選択される基により炭素上で場合によってはさらに置換されており；
各Ｒ２が、Ｈであるか、
（ａ）ハロ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、ＳＯｐＲｄ、ＮＯ２
（ｂ）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキル［これらは、（１）過ハロアルキル基までの１から３個のハロ基；（２）ＣＯ２ＲａＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄまたはＯＨ；（３）フェニル（これは、場合によっては次のとおり置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１個のＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から５個のハロ基で、各々、場合によっては置換されている、１から２個のＣ１−６アルキルまたはアルコキシ基）
で、場合によっては置換されている］
から成る群より選択され；
Ｒ３およびＲ５が、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、ＦおよびＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７が、ＨまたはＦであり；
Ｒａが、Ｈであるか、フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂが、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒｃが、Ｈであるか、
（ａ）ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、および１−３ハロ基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、
（ｂ）１から３個のハロ基、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から３個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）から成る群より選択される１個の基で、各々、場合によっては置換されている、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）１から３個のハロ基、ならびにオキソ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から３個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１個の基で、場合によっては置換されている、ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル、ならびに
（ｄ）１から５個のハロ基、ならびにＣ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から３個のハロ基で場合によってはさらに置換されている）より選択される１個の基で、場合によっては置換されている、ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル
から独立して選択され；
Ｒｄが、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍが、０、１および２より選択される整数であり；
ｎが、０から６より選択される整数であり；
ｐが、０、１および２より選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎのうちの少なくとも一方が０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され、ならびにｍとｎの両方が０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）より選択され；ならびに
Ｘが、ＣＨまたはＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｈを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、Ｏを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−１０アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシで場合によっては置換されている）アリールを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、ＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍとｎの合計が０、１、２または３になるように、ｍおよびｎが、０、１または２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、テトラゾールまたはＣＯ２Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１を表し、この場合のＲ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ１−１０アルキルまたは（Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシのうちの１つで場合によっては置換されている）アリールから成る群より選択される基を表し；
Ｂが、
【化４】
2008505905.tif 000066
を表し；
各Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈを表し；
ｎとｍの合計が０、１、２または３になるように、ｍおよびｎが、０、１または２を表し；
Ｚが、テトラゾールまたはＣＯ２Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
次の表より選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物。
【表１】
2008505905.tif 000067
【表２】
2008505905.tif 000068
2008505905.tif 000069
2008505905.tif 000070
【表３】
2008505905.tif 000071
2008505905.tif 000072
【表４】
2008505905.tif 000073
【表５】
2008505905.tif 000074
【表６】
2008505905.tif 000075
【表７】
2008505905.tif 000076
【表８】
2008505905.tif 000077
2008505905.tif 000078
【表９】
2008505905.tif 000079
【請求項１５】
医薬適合性の担体との組み合わせで請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物患者において２型糖尿病を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
哺乳動物患者において２型糖尿病の発症を遅延させるための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物患者において高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物患者においてインスリン非依存性糖尿病を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳動物患者において肥満を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳動物患者においてＸ症候群を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳動物患者において異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬから成る群より選択される脂質障害を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物患者においてアテローム硬化症を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳動物患者において（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
哺乳動物患者において（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の発症を遅延させるための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
哺乳動物患者において（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および疾患から成る群より選択される状態を発症するリスクを低減するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
さらに、（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体拮抗薬；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症薬；ならびに（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤から成る群より選択される化合物を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物であって、哺乳動物患者において高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症から成る群より選択される状態を治療するための前記医薬組成物。
【請求項２９】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから成る群より選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物であって、哺乳動物患者において高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症から成る群より選択される状態ならびにこうした状態の続発症を発現するリスクを低減するための前記医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む医薬組成物であって、哺乳動物患者においてアテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をもたらすための前記医薬組成物。
【請求項３３】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから成る群より選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記スタチンがシンバスタチンである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
さらにコレステロール吸収抑制剤を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記コレステロール吸収抑制剤が、エゼチミブである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物およびコレステロール吸収抑制剤を含む医薬組成物であって、ヒト患者においてアテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をもたらすための前記医薬組成物。
【請求項３９】
前記コレステロール吸収抑制剤がエゼチミブである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
（１）請求項１に記載の化合物；（２）（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン増感剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体拮抗薬；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤；（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下薬；（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬；ならびに（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、から成る群より選択される化合物；ならびに（３）医薬適合性の担体を含む、医薬組成物。
【国際調査報告】
2008505905.tif 000080
2008505905.tif 000081