(57)【要約】  ソリフェナシンの新しい中間体と、その調製方法と、ソリフェナシンおよびコハク酸ソリフェナシンの調製方法が提示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008535931.tif 000023
のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステル（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項２】
Rがエチルである、請求項1に記載のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステル。
【請求項３】
Xが塩素である、請求項1に記載のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステル。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか1項に記載のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルの調製方法であって、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、一般式：
【化２】
2008535931.tif 000024
のハロアルキルハロギ酸エステルと、塩基とを混合して上記のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを得る操作を含む方法（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項５】
ソリフェナシンの調製方法であって、
a）(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、一般式：
【化３】
2008535931.tif 000025
のハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合して一般式：
【化４】
2008535931.tif 000026
のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを取得し；
b）そのハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルをソリフェナシンに変換する操作を含む方法（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項６】
ソリフェナシンの調製方法であって、
a）(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、一般式：
【化５】
2008535931.tif 000027
のハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合して一般式：
【化６】
2008535931.tif 000028
のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを取得し；
b）そのハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを第2の塩基の存在下で(R)-3-キヌクリジノールと混合してソリフェナシンを得る操作を含む方法（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項７】
ステップa）の組み合わせを第1の有機溶媒と混合する操作をさらに含む、請求項5または6に記載の方法。
【請求項８】
上記第1の有機溶媒の選択を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素、ジクロロメタン、ならびにこれらと水の混合物からなるグループの中から行なう、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
上記第1の有機溶媒が芳香族炭化水素またはテトラヒドロフランである、請求項7または8に記載の方法。
【請求項１０】
上記芳香族炭化水素の選択を、トルエンとキシレンからなるグループの中から行なう、請求項8または9に記載の方法。
【請求項１１】
上記第1の有機溶媒がトルエンである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
上記ハロアルキルハロギ酸エステルの選択を、クロロギ酸フルオロエチル、ブロモギ酸クロロエチル、クロロギ酸ブロモメチルからなるグループの中から行なう、請求項5〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
上記ハロアルキルハロギ酸エステルがクロロギ酸クロロエチルである、請求項5〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、上記第1の有機溶媒と、上記第1の塩基とを混合し、その組み合わせに上記ハロアルキルハロギ酸エステルを添加する、請求項7〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、上記第1の有機溶媒と、上記第1の塩基との組み合わせに上記ハロアルキルハロギ酸エステルを一滴ずつ添加する、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、上記第1の有機溶媒と、上記第1の塩基との組み合わせを冷却した後、上記ハロアルキルハロギ酸エステルを添加する、請求項14または15に記載の方法。
【請求項１７】
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、上記第1の有機溶媒と、上記第1の塩基との組み合わせを約0℃〜約25℃の温度に冷却した後、上記ハロアルキルハロギ酸エステルを添加する、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
上記第1の塩基が有機塩基または炭酸エステルである、請求項5〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
上記有機塩基がアミンである、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
上記アミンの選択を、ジイソプロピルアミンとトリエチルアミンからなるグループの中から行なう、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
上記炭酸エステルの選択を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムからなるグループの中から行なう、請求項18に記載の方法。
【請求項２２】
ステップa）の組み合わせを約1時間〜約10時間にわたって維持して上記アルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを得る、請求項5〜21のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
ステップa）の組み合わせを約0℃〜約25℃の温度に維持する、請求項5〜22のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４】
ステップb）の組み合わせを第2の有機溶媒と混合する操作をさらに含む、請求項5〜23のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
上記第2の有機溶媒の選択を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素、ならびにこれらの混合物からなるグループの中から行なう、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
上記第2の有機溶媒の選択を、芳香族炭化水素とジメチルホルムアミドからなるグループの中から行なう、請求項24または25に記載の方法。
【請求項２７】
上記芳香族炭化水素の選択を、トルエンとキシレンからなるグループの中から行なう、請求項25または26に記載の方法。
【請求項２８】
上記第2の有機溶媒がトルエンである、請求項24〜27のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２９】
ステップb）を約10℃〜約100℃の温度で実施する、請求項6〜28のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３０】
ステップb）を約70℃〜約90℃の温度で実施する、請求項6〜29のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３１】
上記第2の塩基の選択を、金属アルキル、金属アルコキシド、水素化ナトリウムからなるグループの中から行なう、請求項6〜30のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３２】
上記第2の塩基が水素化ナトリウムである、請求項6〜31のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３３】
ステップb）の組み合わせを約1時間〜約24時間にわたって維持してソリフェナシンを得る、請求項6〜32のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３４】
一般式：
【化７】
2008535931.tif 000029
のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステル（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項３５】
Rがエチルである、請求項34のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステル。
【請求項３６】
Xが塩素である、請求項34または35のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステル。
【請求項３７】
請求項34〜36のいずれか1項に記載のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルの調製方法であって、(R)-3-キヌクリジノールと、一般式：
【化８】
2008535931.tif 000030
のハロアルキルハロギ酸エステルと、塩基とを混合して上記ハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを得る操作を含む方法（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項３８】
ソリフェナシンの調製方法であって、
a）(R)-3-キヌクリジノールと、一般式：
【化９】
2008535931.tif 000031
のハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基を混合して一般式：
【化１０】
2008535931.tif 000032
のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを取得し；
b）そのハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルをソリフェナシンに変換する操作を含む方法（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項３９】
ソリフェナシンの調製方法であって、
a）(R)-3-キヌクリジノールと、一般式：
【化１１】
2008535931.tif 000033
のハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基を混合して一般式：
【化１２】
2008535931.tif 000034
のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを取得し；
b）そのハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよび第2の塩基と混合してソリフェナシンを得る操作を含む方法（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項４０】
ステップa）の組み合わせを第1の有機溶媒と混合する操作をさらに含む、請求項38または39に記載の方法。
【請求項４１】
上記第1の有機溶媒の選択を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素、ジクロロメタンからなるグループの中から行なう、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
上記第1の有機溶媒の選択を、芳香族炭化水素とテトラヒドロフランからなるグループの中から行なう、請求項40または41に記載の方法。
【請求項４３】
上記芳香族炭化水素の選択を、トルエンとキシレンからなるグループの中から行なう、請求項41または42に記載の方法。
【請求項４４】
上記第1の有機溶媒がトルエンである、請求項40〜43のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４５】
上記ハロアルキルハロギ酸エステルの選択を、クロロギ酸フルオロエチル、ブロモギ酸クロロエチル、クロロギ酸ブロモメチルからなるグループの中から行なう、請求項38〜44のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４６】
上記ハロアルキルハロギ酸エステルがクロロギ酸フルオロエチルまたはクロロギ酸クロロエチルである、請求項38〜45のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４７】
上記ハロアルキルハロギ酸エステルがクロロギ酸クロロエチルである、請求項38〜46のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４８】
上記第1の塩基が有機塩基である、請求項38〜47のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４９】
上記有機塩基がアミンである、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
上記アミンの選択を、ジイソプロピルアミンとトリエチルアミンからなるグループの中から行なう、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
ステップa）の組み合わせを約1時間〜約10時間にわたって維持して上記ハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを得る、請求項38〜50のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５２】
ステップa）の組み合わせを約0℃〜約25℃の温度に維持する、請求項38〜51のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５３】
ステップb）の組み合わせを第2の有機溶媒と混合する操作をさらに含む、請求項39〜52のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５４】
上記第2の有機溶媒の選択を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素、ジクロロメタンからなるグループの中から行なう、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
上記第2の有機溶媒の選択を、芳香族炭化水素とテトラヒドロフランからなるグループの中から行なう、請求項53または54に記載の方法。
【請求項５６】
上記芳香族炭化水素の選択を、トルエンとキシレンからなるグループの中から行なう、請求項54または55に記載の方法。
【請求項５７】
ステップb）を約10℃〜約100℃の温度で実施する、請求項39〜56のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５８】
ステップb）を約70℃〜約90℃の温度で実施する、請求項39〜57のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５９】
上記第2の塩基の選択を、金属アルキル、金属アルコキシド、水素化ナトリウムからなるグループの中から行なう、請求項39〜58のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６０】
上記第2の塩基が水素化ナトリウムである、請求項39〜59のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６１】
ステップb）の組み合わせを約1時間〜約24時間にわたって維持してソリフェナシンを得る、請求項39〜60のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６２】
コハク酸ソリフェナシンの調製方法であって、
a）請求項5〜33または請求項37〜61のいずれか1項に記載の方法によってソリフェナシンを調製し；
b）そのソリフェナシンをコハク酸ソリフェナシンに変換する操作を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
【０００２】
本出願は、2005年12月21日に出願されたアメリカ合衆国仮特許出願第60/753,236号、2006年8月3日に出願された第60/835,802号、2006年11月22日に出願された第60/860,642号、2006年12月6日に出願された第60/873,022号の優先権の利益を主張する。なお各出願の内容は、その全体が参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
【０００３】
本発明は、ソリフェナシンの新しい中間体と、その調製方法と、ソリフェナシンおよびコハク酸ソリフェナシンの新しい調製方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル-(1S)-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-(1H)-カルボン酸エステル（(S)-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸3(R)-キヌクリジニルエステル）はソリフェナシンとして知られており、YM-905（遊離塩基の形態）およびYM-67905（コハク酸エステルの形態）としても知られている。ソリフェナシンは化学式がC23H26O2であり、分子量は365.4647であり、以下の化学構造を有する。
【０００５】
【化１】
2008535931.tif 000002
【０００６】
コハク酸ソリフェナシンは、M(3)受容体に対する選択的アンタゴニストとして機能する膀胱鎮攣薬であり、過活動膀胱という症状（例えば過活動膀胱症候群（OAB）の患者に起こる可能性がある尿意切迫、排尿頻度増大）の治療薬として使用されている。これについてはChilman-Blair, Kim他、Drugs of Today、第40巻(4)、343〜353ページ、2004年に概説がある。コハク酸ソリフェナシンの結晶性粉末は白色から淡い黄白色であり、室温で、水、氷酢酸、DMSO、メタノールによく溶ける。
【０００７】
市販されている錠剤は、ベシケア（登録商標）という商品名で売られている。ベシケア（登録商標）はOABを1日に1回治療することに関してFDAによって認可されており、5mgおよび10mgの錠剤として処方される。
【０００８】
この薬は山ノ内製薬株式会社によって開発され、アメリカ合衆国特許第6,017,927号と、その継続出願であるアメリカ合衆国特許第6,174,896号に開示されている。その中に開示されているのは、以下の一般式を持つ化合物である。
【０００９】
【化２】
2008535931.tif 000003
【００１０】
この一般式においていろいろな基が決定した状態の化合物には、ソリフェナシン、その塩、その医薬組成物が含まれる。特にWO 05/087231とWO 05/105795には、ソリフェナシンとその塩を医薬用として高純度で製造する方法が開示されている。
【００１１】
ソリフェナシンに関してこれまでに知られている主な合成法が2つある。両方とも、カギとなる出発材料として以下のものを使用する。
【化３】
2008535931.tif 000004
ただし、反応物質であるキヌクリジノールは市販されている。Mealy, N.ら（Drugs of the Future、第24巻(8)、871〜874ページ、1999年）によって報告されている合成の全体像をスキーム2に示す。
【００１２】
【化４】
2008535931.tif 000005
【００１３】
アメリカ合衆国特許第6,017,927号には、ソリフェナシンの別の調製方法が開示されており、この方法では、以下のスキーム3からわかるように、3-キヌクリジニルクロロギ酸エステルモノヒドロクロリドを(1R)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと混合してソリフェナシンを得る。
【００１４】
【化５】
2008535931.tif 000006
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
反応時間がより短く、危険のより少ない材料を用いてソリフェナシンを調製する別の方法が従来技術において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一実施態様は、一般式：
【化６】
2008535931.tif 000007
のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステル（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）に関する。
【００１７】
本発明の別の一実施態様は、一般式：
【化７】
2008535931.tif 000008
のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルの調製方法であって、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、一般式：
【化８】
2008535931.tif 000009
のハロアルキルハロギ酸エステルと、塩基とを混合して上記のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを得る操作を含む方法に関する（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【００１８】
本発明の別の一実施態様は、ソリフェナシンの調製方法であって、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、一般式：
【化９】
2008535931.tif 000010
のハロアルキルハロギ酸エステルと、塩基とを混合して一般式：
【化１０】
2008535931.tif 000011
のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを取得し、そのハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルをソリフェナシンに変換する操作を含む方法に関する（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【００１９】
本発明の別の一実施態様は、ソリフェナシンの調製方法であって、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、一般式：
【化１１】
2008535931.tif 000012
のハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合して一般式：
【化１２】
2008535931.tif 000013
のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを取得し、そのハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを第2の塩基の存在下で(R)-3-キヌクリジノールと混合してソリフェナシンを得る操作を含む方法に関する。
【００２０】
本発明の別の一実施態様は、一般式：
【化１３】
2008535931.tif 000014
のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルに関する（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【００２１】
本発明の別の一実施態様は、一般式：
【化１４】
2008535931.tif 000015
のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルの調製方法であって、(R)-3-キヌクリジノールと、一般式：
【化１５】
2008535931.tif 000016
のハロアルキルハロギ酸エステルと、塩基とを混合して上記のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを得る操作を含む方法に関する（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【００２２】
本発明の別の一実施態様は、ソリフェナシンの調製方法であって、(R)-3-キヌクリジノールと、一般式：
【化１６】
2008535931.tif 000017
のハロアルキルハロギ酸エステルと、塩基とを混合して一般式：
【化１７】
2008535931.tif 000018
のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを取得し、そのハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルをソリフェナシンに変換する操作を含む方法に関する（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【００２３】
本発明の別の一実施態様は、ソリフェナシンの調製方法であって、(R)-3-キヌクリジノールと、一般式：
【化１８】
2008535931.tif 000019
のハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合して一般式：
【化１９】
2008535931.tif 000020
のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを取得し、そのハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよび第2の塩基と混合してソリフェナシンを得る操作を含む方法に関する（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【００２４】
本発明の別の一実施態様は、コハク酸ソリフェナシンの調製方法であって、上記の方法のうちの1つの方法によってソリフェナシンを調製し、そのソリフェナシンをコハク酸ソリフェナシンに変換する操作を含む方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
この明細書では、“室温”という用語は、約20℃〜約25℃の温度を意味する。
【００２６】
本発明により、ソリフェナシンの新しい中間体が提供されるとともに、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（S-IQL）と、ハロアルキルハロギ酸エステルと、(R)-3-キヌクリジノールとを用いてコハク酸ソリフェナシンおよびソリフェナシンを調製する改善された方法が提供される。
【００２７】
本発明により、ハロアルキル-IQL-カルバミン酸エステルが提供される。ハロアルキル-IQL-カルバミン酸エステルはクロロエチルIQL-カルバミン酸エステルであることが好ましい。
【００２８】
本発明により、ハロアルキル-IQL-カルバミン酸エステルの調製方法であって、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（S-IQL）と、ハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合する操作を含む方法が提供される。
【００２９】
この方法には、第1の有機溶媒を添加する操作がさらに含まれていることが好ましい。
【００３０】
第1の有機溶媒の選択は、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、メチル-THF、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、芳香族炭化水素、ジクロロメタン、ならびにこれらと水の混合物からなるグループの中から行なうことが好ましい。より好ましいのは、第1の有機溶媒の選択を、芳香族炭化水素とTHFの中から行なうことである。芳香族炭化水素は、トルエンとキシレンからなるグループの中から選択することが好ましい。第1の有機溶媒はトルエンであることが最も好ましい。
【００３１】
ハロアルキルハロギ酸エステルの選択は、クロロギ酸フルオロエチル、ブロモギ酸クロロエチル、クロロギ酸ブロモメチルからなるグループの中から行なうことが好ましい。ハロアルキルハロギ酸エステルはクロロギ酸クロロエチルであることがより好ましい。
【００３２】
この方法は、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（S-IQL）と、第1の有機溶媒と、第1の塩基とを混合した後、ハロアルキルハロギ酸エステルと混合してハロアルキル-IQL-カルバミン酸エステルを得る操作を含んでいることが好ましい。ハロアルキルハロギ酸エステルは、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（S-IQL）と、第1の有機溶媒と、第1の塩基の組み合わせに添加することが好ましい。ハロアルキルハロギ酸エステルは一滴ずつ添加することが好ましい。ハロアルキルハロギ酸エステルを添加する前に冷却ステップを実施することが好ましい。冷却によって温度を約0℃〜約25℃にすることが好ましい。
【００３３】
この方法を実施している間の温度は約0℃〜約25℃であることが好ましい。
【００３４】
第1の塩基は、有機塩基または炭酸エステルであることが好ましい。有機塩基はアミンであることが好ましい。アミンは、ジイソプロピルアミンとトリエチルアミンからなるグループの中から選択することが好ましい。炭酸エステルの選択は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムからなるグループの中から行なうことが好ましい。
【００３５】
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（S-IQL）と、ハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合した後、反応混合物が得られる。この反応混合物は約1時間〜約10時間にわたって維持することが好ましい。
【００３６】
この方法は、ハロアルキル-IQL-カルバミン酸エステルを分離する操作をさらに含んでいることが好ましい。分離は濾過によることが好ましい。場合によっては、分離は、水を用いて抽出した後、溶媒を蒸発させることによってもなされる。
【００３７】
本発明は、上記の方法によって得られたハロアルキル-IQL-カルバミン酸エステルをコハク酸ソリフェナシンに変換することによるコハク酸ソリフェナシンの合成にも関する。
【００３８】
本発明により、ソリフェナシンの調製方法であって、
（a）(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（S-IQL）と、ハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合してハロアルキル-IQL-カルバミン酸エステルを取得するステップと；
（b）そのハロアルキル-IQL-カルバミン酸エステルを第2の塩基の存在下で(R)-3-キヌクリジノールと混合してソリフェナシンを得るステップを含む方法が提供される。
【００３９】
この方法は、以下のスキーム4で表わすことができる。
【００４０】
【化２０】
2008535931.tif 000021
【００４１】
ステップ（a）には上記第1の有機溶媒を添加する操作がさらに含まれていることが好ましい。
【００４２】
ハロアルキルハロギ酸エステルは上記のものであることが好ましい。
【００４３】
ステップ（a）には、上記のように、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（S-IQL）と、第1の有機溶媒と、第1の塩基とを混合した後、ハロアルキルハロギ酸エステルを混合してハロアルキル-IQL-カルバミン酸エステルを得る操作が含まれていることが好ましい。
【００４４】
ステップ（a）の温度は上記の通りであることが好ましい。
【００４５】
ステップ（a）における第1の塩基は上記のものであることが好ましい。
【００４６】
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（S-IQL）と、ハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合した後、反応混合物が得られる。この反応混合物は上記の通りに維持することが好ましい。
【００４７】
場合によっては、ステップ（b）の前に、ステップ（a）のハロアルキル-IQL-カルバミン酸エステルを分離する。分離は濾過によることが好ましい。場合によっては、分離は、水を用いて抽出した後、溶媒を蒸発させることによってもなされる。
【００４８】
ステップ（b）には第2の有機溶媒を添加する操作がさらに含まれていることが好ましい。ステップ（b）における第2の有機溶媒の選択は、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、メチル-THF、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、芳香族炭化水素、ならびにこれらの混合物からなるグループの中から行なうことが好ましい。より好ましいのは、ステップ（b）における第2の有機溶媒の選択を、芳香族炭化水素とDMFの中から行なうことである。芳香族炭化水素は、トルエンとキシレンからなるグループの中から選択することが好ましい。ステップ（b）における第2の有機溶媒はトルエンであることが最も好ましい。
【００４９】
ステップ（b）における温度は約10℃〜約100℃であることが好ましい。ステップ（b）における温度は、約70℃〜約90℃であることがより好ましい。
【００５０】
ステップ（b）における第2の塩基の選択は、金属アルキル、金属アルコキシド、水素化ナトリウムからなるグループの中から行なうことが好ましい。ステップ（b）における第2の塩基は、水素化ナトリウムであることがより好ましい。
【００５１】
場合によっては、ステップ（b）に、溶媒を蒸溜する操作がさらに含まれている。
【００５２】
ハロアルキル-IQL-カルバミン酸エステルを第2の塩基の存在下で(R)-3-キヌクリジノールと混合した後、反応混合物が得られる。この反応混合物は約1時間〜約24時間にわたって維持することが好ましい。
【００５３】
この方法には回収ステップがさらに含まれていることが好ましい。
【００５４】
回収ステップには、飽和NaCl溶液を用いてソリフェナシンを抽出し、水層を除去し、HCl溶液を添加して2相系を取得し、水相を分離し、その水相をK2CO3溶液を用いて塩基化し、それをEtOAcを用いて抽出して単離する操作が含まれていることが好ましい。単離は、濾過して有機溶媒を蒸発させる操作によることが好ましい。
【００５５】
本発明により、ハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルが提供される。ハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルは、クロロエチル-キヌクリジル-炭酸エステルであることが好ましい。
【００５６】
本発明により、ハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルの調製方法であって、(R)-3-キヌクリジノールと、ハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合する操作を含む方法が提供される。
【００５７】
この方法には、第1の有機溶媒を添加する操作がさらに含まれていることが好ましい。第1の有機溶媒の選択は、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、メチル-THF、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、芳香族炭化水素、ジクロロメタンからなるグループの中から行なうことが好ましい。より好ましいのは、第1の有機溶媒の選択を、芳香族炭化水素とTHFの中から行なうことである。芳香族炭化水素は、トルエンとキシレンからなるグループの中から選択することが好ましい。第1の有機溶媒はトルエンであることが好ましい。
【００５８】
ハロアルキルハロギ酸エステルの選択は、ハロアルキルブロモギ酸エステルとハロアルキルクロロギ酸エステルからなるグループの中から行なうことが好ましい。ハロアルキルハロギ酸エステルは、クロロギ酸フルオロエチルとクロロギ酸クロロエチルであることが好ましく、クロロギ酸クロロエチルであることがより好ましい。
【００５９】
この方法を実施している間の温度は約0℃〜約25℃であることが好ましい。
【００６０】
第1の塩基は有機塩基であることが好ましい。有機塩基はアミンであることが好ましい。アミンは、ジイソプロピルアミンとトリエチルアミンからなるグループの中から選択することが好ましい。
【００６１】
(R)-3-キヌクリジノールと、ハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合した後、反応混合物が得られる。この反応混合物は約1時間〜約10時間にわたって維持することが好ましい。
【００６２】
この方法には、ハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを分離する操作がさらに含まれていることが好ましい。分離は濾過によることが好ましい。
【００６３】
本発明は、上記の方法によって得られたハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルをコハク酸ソリフェナシンに変換することによるコハク酸ソリフェナシンの合成にも関する。
【００６４】
本発明により、ソリフェナシンの別の調製方法であって、
（a）(R)-3-キヌクリジノールと、ハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合してハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを取得するステップと；
（b）そのハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（S-IQL）および第2の塩基と混合してソリフェナシンを得るステップを含む方法が提供される。
【００６５】
この方法は、以下のスキーム5で表わすことができる。
【００６６】
【化２１】
2008535931.tif 000022
【００６７】
ステップ（a）には、上記のように第1の有機溶媒を添加する操作がさらに含まれていることが好ましい。
【００６８】
ハロアルキルハロギ酸エステルは上記のものであることが好ましい。
【００６９】
ステップ（a）の温度は上記の通りであることが好ましい。
【００７０】
ステップ（a）における第1の塩基は上記のものであることが好ましい。
【００７１】
(R)-3-キヌクリジノールと、ハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合した後、反応混合物が得られる。この反応混合物は上記の通りに維持することが好ましい。
【００７２】
場合によっては、ステップ（b）の前に、ステップ（a）のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを分離する。分離は濾過によることが好ましい。
【００７３】
ステップ（b）には、第2の有機溶媒を添加する操作がさらに含まれていることが好ましい。
【００７４】
ステップ（b）における第2の有機溶媒の選択は、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、メチル-THF、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、芳香族炭化水素、ジクロロメタンからなるグループの中から行なうことが好ましい。より好ましいのは、ステップ（b）における第2の有機溶媒の選択を、芳香族炭化水素とTHFの中から行なうことである。芳香族炭化水素は、トルエンとキシレンからなるグループの中から選択することが好ましい。
【００７５】
ステップ（b）における温度は約10℃〜約100℃であることが好ましい。ステップ（b）における温度は、約70℃〜約90℃であることがより好ましい。
【００７６】
第2の塩基の選択は、金属アルキル、金属アルコキシド、水素化ナトリウムからなるグループの中から行なうことが好ましい。第2の塩基は、水素化ナトリウムであることがより好ましい。
【００７７】
ハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（S-IQL）および第2の塩基と混合した後、反応混合物が得られる。この反応混合物は約1時間〜約24時間にわたって維持することが好ましい。
【００７８】
この方法には回収ステップがさらに含まれていることが好ましい。回収ステップには、飽和NaCl溶液を用いてソリフェナシンを抽出し、水層を除去し、HCl溶液を添加して2相系を取得し、水相を分離し、その水相をK2CO3溶液を用いて塩基化し、それをEtOAcを用いて抽出して単離する操作が含まれていることが好ましい。単離は、濾過して有機溶媒を蒸発させる操作によることが好ましい。
【００７９】
本発明は、上記の方法によって得られたソリフェナシンをコハク酸ソリフェナシンに変換することによるコハク酸ソリフェナシンの合成にも関する。ソリフェナシンからコハク酸ソリフェナシンへの変換は、当業者に知られている任意の方法で実施することができる。そのような方法として、WO 05/087231に開示されている方法（参考としてこの明細書に組み込まれているものとする）などがある。
【００８０】
ソリフェナシンからコハク酸ソリフェナシンへの変換は、ソリフェナシンをEtOHに溶かし、コハク酸を添加してコハク酸ソリフェナシンの沈殿物を得ることによってなされる。場合によっては、その溶液にコハク酸ソリフェナシンを種として入れ、コハク酸ソリフェナシンの沈澱を誘導することができる。
【００８１】
本発明をいくつかの好ましい実施態様を参照して説明してきたが、当業者には、この明細書の記載から他の実施態様も明らかであろう。本発明はさらに、組成物の調製と本発明の利用法を詳細に記載した以下の実施例によっても規定される。当業者にとって、本発明の範囲を逸脱することなく、材料と方法の両方に対する多くの変更をなしうることは明らかであろう。
【実施例１】
【００８２】
コハク酸ソリフェナシンの調製
【００８３】
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（C15H15N）（16g）と、トルエン（80ml）と、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA、13.5g）の溶液を0℃に冷却した。温度を0℃〜20℃に維持しながらクロロギ酸クロロエチル（C3H4Cl2O2）（CECF、13.0g）を一滴ずつ添加した。この混合物を室温にて1.5時間にわたって撹拌した後、濾過した。
【００８４】
濾液を、(R)-キヌクリジン-3-オール（C7H13NO）（11.6g）をトルエン（80ml）とDMF（16ml）とNaH（60％、5.5g）の溶液に80℃にて1時間かけて添加した後、95℃〜100℃にて17時間にわたって撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、THF（少量）を添加した。飽和NaCl溶液（300ml）を添加すると、複数の相に分離した。10％HCl溶液を用いて有機相を酸性化すると、複数の相に分離した。K2CO3溶液を用いて水相を塩基化し、酢酸エチル（EtOAc）で抽出した。有機相を濾過し、蒸発させると、ソリフェナシン（SLF）が得られた（21.25g）。残留物をエタノール（EtOH）（100ml）に溶かし、コハク酸（7.0g）を添加した。コハク酸SLFを種として入れ、混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。生成物を真空濾過によって分離し、EtOH（3×20ml）で洗浄し、50℃にした真空炉の中で一晩にわたって乾燥させると、コハク酸SLFが得られた（10.46g）。
【実施例２】
【００８５】
コハク酸ソリフェナシンの調製
【００８６】
(R)-キヌクリジン-3-オール（11.6g）とジイソプロピルエチルアミン（DIPEA、13.5g）のTHF（150ml）の溶液に、温度を0℃〜20℃に維持しながらクロロギ酸クロロエチル（CECF、13.0g）を一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて数時間にわたって撹拌する。次に、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（16g）を添加し、得られた溶液を室温にてさらに16時間にわたって撹拌する。この溶液をEtOAc（350ml）で希釈し、飽和NaCl溶液（300ml）で洗浄する。10％HCl溶液を用いて有機相を酸性化すると、複数の相に分離する。K2CO3溶液を用いて水相を塩基化し、EtOAcで抽出する。有機相を濾過し、蒸発させるとSLFが得られる。残留物をEtOH（100ml）に溶かし、コハク酸（7.0g）を添加する。コハク酸SLFを種として入れ、混合物を室温にて16時間にわたって撹拌する。生成物を真空濾過によって分離し、EtOH（3×20ml）で洗浄し、50℃にした真空炉の中で一晩にわたって乾燥させると、コハク酸SLFが得られる。
【実施例３】
【００８７】
コハク酸ソリフェナシンの調製
【００８８】
(R)-キヌクリジン-3-オール（11.6g）とジイソプロピルエチルアミン（DIPEA、13.5g）のTHF（150ml）の溶液に、温度を0℃〜20℃に維持しながらクロロギ酸クロロエチル（CECF、13.0g）を一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて数時間にわたって撹拌した後、濾過する。次に、(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（16g）を添加した後、水素化ナトリウム（60％、5.5g）を添加し、得られた混合物を還流温度にてさらに16時間にわたって撹拌する。この溶液をEtOAc（350ml）で希釈し、飽和NaCl溶液（300ml）で洗浄する。10％HCl溶液を用いて有機相を酸性化すると、複数の相に分離する。K2CO3溶液を用いて水相を塩基化し、EtOAcで抽出する。有機相を濾過し、蒸発させるとSLFが得られる。残留物をEtOH（100ml）に溶かし、コハク酸（7.0g）を添加する。コハク酸SLFを種として入れ、混合物を室温にて16時間にわたって撹拌する。生成物を真空濾過によって分離し、EtOH（3×20ml）で洗浄し、50℃にした真空炉の中で一晩にわたって乾燥させると、コハク酸SLFが得られる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月11日(2007.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソリフェナシンの調製方法であって、
a）(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、一般式：
【化１】
2008535931.tif 000035
のハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合して一般式：
【化２】
2008535931.tif 000036
のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを取得し；
b）そのハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルをソリフェナシンに変換する操作を含む方法（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項２】
ソリフェナシンの調製方法であって、
a）(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、一般式：
【化３】
2008535931.tif 000037
のハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基とを混合して一般式：
【化４】
2008535931.tif 000038
のハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを取得し；
b）そのハロアルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを第2の塩基の存在下で(R)-3-キヌクリジノールと混合してソリフェナシンを得る操作を含む方法（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項３】
ステップa）の組み合わせを第1の有機溶媒と混合する操作をさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
上記第1の有機溶媒の選択を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素、ジクロロメタン、ならびにこれらと水の混合物からなるグループの中から行なう、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
上記第1の有機溶媒が芳香族炭化水素またはテトラヒドロフランである、請求項3または4に記載の方法。
【請求項６】
上記芳香族炭化水素の選択を、トルエンとキシレンからなるグループの中から行なう、請求項4または5に記載の方法。
【請求項７】
上記第1の有機溶媒がトルエンである、請求項3〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
上記ハロアルキルハロギ酸エステルの選択を、クロロギ酸フルオロエチル、ブロモギ酸クロロエチル、クロロギ酸ブロモメチルからなるグループの中から行なう、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
上記ハロアルキルハロギ酸エステルがクロロギ酸クロロエチルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、上記第1の有機溶媒と、上記第1の塩基とを混合し、その組み合わせに上記ハロアルキルハロギ酸エステルを添加する、請求項3〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、上記第1の有機溶媒と、上記第1の塩基との組み合わせに上記ハロアルキルハロギ酸エステルを一滴ずつ添加する、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、上記第1の有機溶媒と、上記第1の塩基との組み合わせを冷却した後、上記ハロアルキルハロギ酸エステルを添加する、請求項10または11に記載の方法。
【請求項１３】
(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと、上記第1の有機溶媒と、上記第1の塩基との組み合わせを約0℃〜約25℃の温度に冷却した後、上記ハロアルキルハロギ酸エステルを添加する、請求項10〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
上記第1の塩基が有機塩基または炭酸エステルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
上記有機塩基がアミンである、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
上記アミンの選択を、ジイソプロピルアミンとトリエチルアミンからなるグループの中から行なう、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
上記炭酸エステルの選択を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムからなるグループの中から行なう、請求項14に記載の方法。
【請求項１８】
ステップa）の組み合わせを約1時間〜約10時間にわたって維持して上記アルキル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルバミン酸エステルを得る、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
ステップa）の組み合わせを約0℃〜約25℃の温度に維持する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
ステップb）の組み合わせを第2の有機溶媒と混合する操作をさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１】
上記第2の有機溶媒の選択を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素、ならびにこれらの混合物からなるグループの中から行なう、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
上記第2の有機溶媒の選択を、芳香族炭化水素とジメチルホルムアミドからなるグループの中から行なう、請求項20または21に記載の方法。
【請求項２３】
上記芳香族炭化水素の選択を、トルエンとキシレンからなるグループの中から行なう、請求項21または22に記載の方法。
【請求項２４】
上記第2の有機溶媒がトルエンである、請求項20〜23のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップb）を約10℃〜約100℃の温度で実施する、請求項2〜24のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２６】
ステップb）を約70℃〜約90℃の温度で実施する、請求項2〜25のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２７】
上記第2の塩基の選択を、金属アルキル、金属アルコキシド、水素化ナトリウムからなるグループの中から行なう、請求項2〜26のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２８】
上記第2の塩基が水素化ナトリウムである、請求項2〜27のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２９】
ステップb）の組み合わせを約1時間〜約24時間にわたって維持してソリフェナシンを得る、請求項2〜28のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３０】
一般式：
【化５】
2008535931.tif 000039
のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステル（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項３１】
Rがエチルである、請求項30のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステル。
【請求項３２】
Xが塩素である、請求項30または31のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステル。
【請求項３３】
請求項30〜32のいずれか1項に記載のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルの調製方法であって、(R)-3-キヌクリジノールと、一般式：
【化６】
2008535931.tif 000040
のハロアルキルハロギ酸エステルと、塩基とを混合して上記ハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを得る操作を含む方法（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項３４】
ソリフェナシンの調製方法であって、
a）(R)-3-キヌクリジノールと、一般式：
【化７】
2008535931.tif 000041
のハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基を混合して一般式：
【化８】
2008535931.tif 000042
のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを取得し；
b）そのハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルをソリフェナシンに変換する操作を含む方法（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項３５】
ソリフェナシンの調製方法であって、
a）(R)-3-キヌクリジノールと、一般式：
【化９】
2008535931.tif 000043
のハロアルキルハロギ酸エステルと、第1の塩基を混合して一般式：
【化１０】
2008535931.tif 000044
のハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを取得し；
b）そのハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを(S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよび第2の塩基と混合してソリフェナシンを得る操作を含む方法（ただし、Rはアルキルであり、Xはハロゲンである）。
【請求項３６】
ステップa）の組み合わせを第1の有機溶媒と混合する操作をさらに含む、請求項34または35に記載の方法。
【請求項３７】
上記第1の有機溶媒の選択を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素、ジクロロメタンからなるグループの中から行なう、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
上記第1の有機溶媒の選択を、芳香族炭化水素とテトラヒドロフランからなるグループの中から行なう、請求項36または37に記載の方法。
【請求項３９】
上記芳香族炭化水素の選択を、トルエンとキシレンからなるグループの中から行なう、請求項37または38に記載の方法。
【請求項４０】
上記第1の有機溶媒がトルエンである、請求項36〜39のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４１】
上記ハロアルキルハロギ酸エステルの選択を、クロロギ酸フルオロエチル、ブロモギ酸クロロエチル、クロロギ酸ブロモメチルからなるグループの中から行なう、請求項34〜40のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４２】
上記ハロアルキルハロギ酸エステルがクロロギ酸フルオロエチルまたはクロロギ酸クロロエチルである、請求項34〜41のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４３】
上記ハロアルキルハロギ酸エステルがクロロギ酸クロロエチルである、請求項34〜42のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４４】
上記第1の塩基が有機塩基である、請求項34〜43のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４５】
上記有機塩基がアミンである、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
上記アミンの選択を、ジイソプロピルアミンとトリエチルアミンからなるグループの中から行なう、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
ステップa）の組み合わせを約1時間〜約10時間にわたって維持して上記ハロアルキル-キヌクリジル-炭酸エステルを得る、請求項34〜46のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４８】
ステップa）の組み合わせを約0℃〜約25℃の温度に維持する、請求項34〜47のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４９】
ステップb）の組み合わせを第2の有機溶媒と混合する操作をさらに含む、請求項35〜48のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５０】
上記第2の有機溶媒の選択を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素、ジクロロメタンからなるグループの中から行なう、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
上記第2の有機溶媒の選択を、芳香族炭化水素とテトラヒドロフランからなるグループの中から行なう、請求項49または50に記載の方法。
【請求項５２】
上記芳香族炭化水素の選択を、トルエンとキシレンからなるグループの中から行なう、請求項50または51に記載の方法。
【請求項５３】
ステップb）を約10℃〜約100℃の温度で実施する、請求項35〜52のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５４】
ステップb）を約70℃〜約90℃の温度で実施する、請求項35〜53のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５５】
上記第2の塩基の選択を、金属アルキル、金属アルコキシド、水素化ナトリウムからなるグループの中から行なう、請求項35〜54のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５６】
上記第2の塩基が水素化ナトリウムである、請求項35〜55のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５７】
ステップb）の組み合わせを約1時間〜約24時間にわたって維持してソリフェナシンを得る、請求項35〜56のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５８】
コハク酸ソリフェナシンの調製方法であって、
a）請求項1〜29または請求項33〜57のいずれか1項に記載の方法によってソリフェナシンを調製し；
b）そのソリフェナシンをコハク酸ソリフェナシンに変換する操作を含む方法。
【国際調査報告】
2008535931.tif 000045
2008535931.tif 000046
2008535931.tif 000047
2008535931.tif 000048
2008535931.tif 000049