(57)【要約】  本発明は、セルタコナゾール一硝酸塩の製造方法に関する。本発明はまた、その粒子サイズにより特徴付けられるセルタコナゾール一硝酸塩及びセルタコナゾール一硝酸塩一水和物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の製造方法であって、
（ｉ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）を、トルエン中においてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）及び水酸化ナトリウムの存在下、３０〜４５℃で、３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）と反応させ、水を添加し、この混合物を０〜１５℃の反応塊温度に冷却し、ろ過し、得られた固形物質を水及びトルエンで洗浄し、このように得られたセルタコナゾール遊離塩基を無水エタノール中で完全に溶解するまで還流し、この反応塊を６０〜８０℃に加熱し、水を添加し、さらに５〜１５℃に冷却し、形成した固形物質をろ過し、エタノール及び水の混合物で洗浄し、得られた純粋なセルタコナゾール遊離塩基を無水エタノール中に７０〜８０℃で再溶解し、この混合物を６５〜７５℃の反応塊温度で冷却し、その後６０％の硝酸を含有する水溶液を添加し、その温度を１０〜２０分間保ち、ｐＨ２未満を維持し、この混合物を５〜１５℃で冷却し、この温度を３０分から２時間維持し、続いてろ過し洗浄してセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）を得るステップ；及び
（ｉｉ）セルタコナゾール一硝酸塩一水和物をエタノール及び水の混合物中に溶解し、この反応塊を７５〜８０℃に加熱し、この混合物を５〜１５℃に冷却された硝酸の水溶液に添加し、ろ過し、６０〜７０℃で乾燥し、ふるいにかけ、８０〜９０℃で最終的に乾燥するステップ
を含む上記方法。
【請求項２】
反応物ＩＩ：反応物ＩＩＩのモル比が０．８５から０．９５である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）のモル比が０．０２５から０．０６０である、請求項１及び２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）のモル比が０．０４５から０．０５５である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）のモル比が０．０５０である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
その粒子サイズが、全体のサンプルの少なくとも４０％（ｖ：ｖ）が１０μｍ以下、且つ全体のサンプルの少なくとも９５％（ｖ：ｖ）が３０μｍ以下である、請求項１から５までのいずれか一項に従って得られるセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）。
【請求項７】
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾール化合物、すなわちセルタコナゾール、並びにその塩及び擬似多形の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルタノコナゾール（ＷＨＯ−ＩＮＮ）は、ヒト及び動物における菌類及び酵母により惹き起こされる感染症の治療に広く使用されている抗菌剤である。セルタコナゾールは、１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールに相当する。一般的にセルタコナゾールは一硝酸塩（Ｉ）として使用される。
【０００３】
欧州特許１５１４７７号明細書は、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール（ＩＩ）を水酸化ナトリウム及び３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）とヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）中で反応させて得られるセルタコナゾール遊離塩基を硝酸で処理することによるセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の調製を開示している。
【０００４】
中国特許１３５８７１９号明細書（ＣＡＰＬＵＳ  ２００３：７１１２６７）は、３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）を１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）で１：１のモル比でトルエン−水（３：１、ｖ／ｖ）溶液中において水酸化ナトリウム及び５０％テトラブチルアンモニウムクロリド（ＩＶ、Ｚ＝Ｃｌ）の存在下で８０℃において４時間エーテル化し、エチルエーテルで抽出して、セルタコナゾールの遊離塩基を得、硝酸で塩化し９５％エタノール中で再結晶することによるセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の合成を開示している。このように調製された生成物のセルタコナゾール一硝酸塩の得られる含有率は＞９８．５％である。
【０００５】
分子の化学式は図１／５で示される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の調製の新規な化学プロセスに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
より詳細には、本発明は、欧州特許１５１４７７号及び中国特許１３５８７１９号に記載のものに比べてより効率的であり、驚くべきことに臨床品質基準（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｓｔａｎｄａｒｄ）（＞９９．５％）のセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）を提供しうる、セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の調製のプロセスを含む。この関連で、臨床品質基準のセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）は、ヒトへの投与に十分な純度の物質を意味する。このように得られた生成物の粒子サイズは、全体のサンプルの少なくとも４０％（Ｖ：Ｖ）が１０μｍ以下で、全体のサンプルの少なくとも９５％が３０μｍ以下であり、医薬製剤に直接使用するのに適した材料を構成する。
【０００８】
欧州特許１５１４７７号と対照的に、本発明の方法は、化学的突然変異誘発要因（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、８４４頁、第１３版、２００１年、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）として知られるヘキサメチルホスホルアミド、及び極めて引火性の高く爆発性の液体（同上、６７７頁）として知られるエチルエーテル等の有害溶剤の使用を回避している。
【０００９】
さらに、本発明の方法は、１０００ｇの最終セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）を得るのに必要な出発反応物の計算量が、中国特許１３５８７１９号（表１）において使用される量に比べて低いので、中国特許１３５８７１９号明細書（ＣＡＰＬＵＳ  ２００３：７１１２６７）に記載の方法に比べて格段により効率的である。
【表１】
2008512422.tif 000002
【００１０】
プロセス全体の重要なステップは、直接の前駆体であるセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）をセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）にする脱水を含む。
【００１１】
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）は、先に開示されてなく、また本発明の部分を形成する。セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）は、セルタコナゾール一硝酸塩擬似多形と呼ぶこともできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
好ましい一実施形態においては、脱水をエタノール及び水の混合物中において７５〜８０℃で実施し、この溶液をゆっくりと（６〜８時間）５〜１５℃に冷却された硝酸の水溶液に添加し、ろ過し６０〜７０℃で乾燥し、ふるいにかけ、最終的に８０〜９０℃で乾燥した。このように得られたセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）は、医薬製剤に直接使用するのに十分な純度及び適切な粒子サイズを有する。セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）の調製は、新たなステップにおいて、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）を、トルエン中においてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（ＩＶ、Ｚ＝ＨＯ４Ｓ）及び水酸化ナトリウムの存在下、３０〜４５℃で、過剰の３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）と反応させ、水を添加し、この混合物を０〜１５℃の反応塊温度に冷却し、ろ過し、得られた固形物質を水及びトルエンで洗浄し、得られたセルタコナゾール遊離塩基を無水エタノール中で完全に溶解するまで還流し、この反応塊を６０〜８０℃に加熱し、水を添加し、さらに５〜１５℃に冷却し、形成した固形物質をろ過し、エタノール及び水の混合物で洗浄し、得られた純粋なセルタコナゾール遊離塩基を無水エタノール中に７０〜８０℃で再溶解し、この混合物を６５〜７５℃の反応塊温度で冷却し、その後６０％の硝酸を含有する水溶液を添加し、その温度を１０〜２０分保ち、ｐＨ２未満を維持し、この混合物を５〜１５℃で冷却し、この温度を３０分から２時間維持し、続いてろ過し、洗浄してセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）を得ることを含む。
【００１３】
別の実施形態においては、反応物ＩＩ：反応物ＩＩＩのモル比は０．８５から０．９５である。
【００１４】
別の実施形態においては、触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）は０．０２５から０．０６０である。
【００１５】
別の実施形態においては、触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）は０．０４５から０．０５５である。
【００１６】
より好ましい一実施形態においては、触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）は０．０５０である。
【００１７】
薬剤組成物は、入浴剤、クリーム、ゲル、軟膏、皮膚ペースト、薬用プラスター、皮膚フォーム、シャンプー、皮膚スプレー用溶液、皮膚スプレー用懸濁液、皮膚スプレー用粉末、皮膚液、皮膚溶液、皮膚懸濁液、皮膚乳濁液、皮膚粉末、経皮性パッチ、コロジオン、薬用ネイルラッカー、パップ剤、皮膚用スティック（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｔｉｃｋ）、皮膚用スポンジ（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｓｐｏｎｇｅ）、含浸包帯（ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ  ｄｒｅｓｓｉｎｇ）等の局所用製剤；膣クリーム、膣ゲル、膣軟膏、膣フォーム、膣溶液、膣懸濁液、膣乳濁液、膣溶液用錠剤、膣坐薬、膣硬カプセル、膣軟カプセル、膣錠、発泡膣錠、薬用膣タンポン、膣送達系等の膣用製剤；うがい薬、うがい薬用濃縮液、うがい薬用粉末、うがい薬用溶液、口腔粘膜溶液、口腔粘膜懸濁液、口腔粘膜ドロップ、口腔粘膜スプレー、舌下スプレー、洗口剤、洗口溶液用錠剤、歯肉溶液、口腔粘膜ゲル、口腔粘膜ペースト、歯肉ゲル、歯肉ペースト、舌下錠、粘膜接着口腔錠、口腔錠、トローチ剤、圧縮トローチ剤、パステル剤等の口腔粘膜用製剤；歯科ゲル、歯科用スティック、歯科用インサート、歯磨き粉、歯科溶液、歯科懸濁液、歯科乳濁液、練り歯磨き等の歯科用製剤を表す。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、全体のサンプルの少なくとも４０％が１０μｍ以下、且つ全体のサンプルの少なくとも９５％が３０μｍ以下の粒子サイズにより特徴付けられるセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）である。
【００１９】
本発明の別の実施形態はセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）である。
【００２０】
以下の実施例を参照しながら本発明をより詳細に説明する。本発明の技術範囲はこれらの実施例に限定されない。
【実施例】
【００２１】
（実施例１）
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）（セルタコナゾール一硝酸塩疑似多形）
２Ｌフラスコに、３０８ｍＬのトルエン、１００ｇの１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）（０．３８９モル）及び６．６７ｇのテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）（０．０１９６モル）を装入した。次いで、１５５ｇの水酸化ナトリウム（純度４９％、１．９０５モル）を添加した。この混合物を３５〜４０℃で１５分間加熱し撹拌した。１１１．１１ｇの３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）（０．４２５モル）及び５９５ｍＬのトルエンを含む溶液を、３７から４０℃の反応塊温度を保ちながら、少なくとも３０分間かけて添加した。添加の後、この系を３７から４０℃で２．５時間保ち、その後、水（６３５ｍＬ）を添加した。この混合物を５〜１０℃の反応塊温度に冷却し、沈殿したセルタコナゾールをろ過し水及び冷却したトルエン（５〜１０℃）で洗浄して、１７９．７ｇの湿ったセルタコナゾール遊離塩基（１６１．７ｇ乾燥時）を得た。
【００２２】
得られたセルタコナゾール遊離塩基を、８４８ｍＬの無水エタノールを収容した２Ｌ反応器に装入した。この混合物を完全に溶解するまで還流した。次いで、この混合物を６８から７２℃の反応塊温度で加熱し、２３６ｍＬの水を添加した。この混合物を１０℃に冷却し、この温度を１時間保った。形成された固形物質をろ過し、予め１０℃に冷却した１６０ｍＬの無水エタノール及び５１ｍＬの水で洗浄した。湿った純粋なセルタコナゾール遊離塩基（１７７．９ｇ）を得た（１５８ｇ乾燥時）。得られた純粋なセルタコナゾール遊離塩基を、２Ｌ反応器に装入し、９３２ｍＬの無水エタノールに７５℃で再溶解した。この混合物を、次いで６７〜７０℃の反応塊温度に冷却し、１９３ｍＬの水中の５３．７ｇ（０．５１２モル）の６０％硝酸を含有する溶液を添加した。温度を１５分間安定させ、ｐＨが２未満で保たれていることを確かめた。この混合物を１０℃に冷却し１時間保った。沈殿した物質をろ過し水で洗浄し、２１５．９ｇのセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）（セルタコナゾール一硝酸塩擬似多形）を得た。収率８８．７％。
【００２３】
分析データ
ＩＲ（赤外線）：Ｏｍｎｉｃ２．１ソフトウエアで作動するデータベースを備えたＭａｇｎａ−ＩＲ  ５５０  Ｎｉｃｏｌｅｔスペクトロメーターを使用した。セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）と比較したセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）の記録されたＩＲスペクトルが、図２／５に示されている。
【００２４】
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）：ＤＳＣ−８２０及びＴＧ−５０コンポーネント、及びＴＡＳ  ８１０  １．１ソフトウエアで作動するデータベースを備えたＭＴ−５バランスを含むＭｅｔｔｌｅｒ−ＴＡ−８０００装置を使用した。１〜５ｍｇの生成物サンプルを、４０μＬアルミニウムるつぼ中で計量し、次の条件に保った。
温度範囲：１１０〜１８０℃
加熱速度：１０℃／分
窒素気流：１００ｍＬ／分
セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）と比べたセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）の記録されたＤＳＣが、図３／５に示されている。
【００２５】
顕微鏡検査：偏光を備え、Ｌｉｎｋａｍ  ＴＨＭＳ６００加熱プレート及びＬｉｎｋｓｙｓデータベース及び画像管理ソフトウエアを備えたＮｉｋｏｎ−Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ−６００装置を使用した。いくらかの生成物の粒子をガラススライド上で鉱油中に懸濁し、このサンプルを粒子サイズ及び偏光の使用有無に応じた倍率で検査した。
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）及びセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の顕微鏡写真が図４／５に示されている。
【００２６】
Ｘ線回折：Ｓｉｅｍｅｎｓ粉末Ｘ線回折装置Ｄ５００型を使用した。
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）及びセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）のＸ線回折が図５／５に示されている。セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）の結晶データ及び構造解析が表２に示されている。
【表２】
2008512422.tif 000003
【００２７】
（実施例２）
セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）
先述の通り得られたセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）（２１５．９ｇ  ０．３４４モル）を、９９１ｍＬの無水エタノール及び１５０ｍＬの水に溶解した。この混合物を７５〜８０℃に加熱し、次いで１０℃に約６〜８時間冷却しておいた、２．８Ｌの水及び１．７ｇの６０％硝酸を含む別の溶液に添加した。添加を完了後、この混合物を１０℃で１５分間撹拌した。得られた物質をろ過し６５℃で乾燥し、ふるいにかけ、８５℃で最終的に乾燥して、１６２．２ｇのセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）を得た。収率９３．９％。全収率８３．３％。粒子サイズは、全体のサンプルの４０％が１０μｍ、全体のサンプルの９５％が３０μｍであった。ＭＰ１５８〜１６０℃。調製した生成物のセルタコナゾール一硝酸塩の得られた含有率は＞９９．５％であった。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】化学式（Ｉ）〜（Ｖ）。
【図２】セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）及びセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）のＩＲスペクトル。
【図３】セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）及びセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）のＤＳＣ。
【図４】セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）及びセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の顕微鏡写真。
【図５】セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）及びセルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）のＸ線回折。
【図１】
2008512422.tif 000004
【図２】
2008512422.tif 000005
【図３】
2008512422.tif 000006
【図５】
2008512422.tif 000007
【図４】
2008512422.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月18日(2007.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルタコナゾール一硝酸塩（Ｉ）の製造方法であって、
（ｉ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エタノール（ＩＩ）を、トルエン中においてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）及び水酸化ナトリウムの存在下、３０〜４５℃で、３−ブロモメチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（ＩＩＩ）と反応させ、水を添加し、この混合物を０〜１５℃の反応塊温度に冷却し、ろ過し、得られた固形物質を水及びトルエンで洗浄し、このように得られたセルタコナゾール遊離塩基を無水エタノール中で完全に溶解するまで還流し、この反応塊を６０〜８０℃に加熱し、水を添加し、さらに５〜１５℃に冷却し、形成した固形物質をろ過し、エタノール及び水の混合物で洗浄し、得られた純粋なセルタコナゾール遊離塩基を無水エタノール中に７０〜８０℃で再溶解し、この混合物を６５〜７５℃の反応塊温度で冷却し、その後６０％の硝酸を含有する水溶液を添加し、その温度を１０〜２０分間保ち、ｐＨ２未満を維持し、この混合物を５〜１５℃で冷却し、この温度を３０分から２時間維持し、続いてろ過し洗浄してセルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）を得るステップ；及び
（ｉｉ）セルタコナゾール一硝酸塩一水和物をエタノール及び水の混合物中に溶解し、この反応塊を７５〜８０℃に加熱し、この混合物を５〜１５℃に冷却された硝酸の水溶液に添加し、ろ過し、６０〜７０℃で乾燥し、ふるいにかけ、８０〜９０℃で最終的に乾燥するステップ
を含む上記方法。
【請求項２】
反応物ＩＩ：反応物ＩＩＩのモル比が０．８５から０．９５である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）のモル比が０．０２５から０．０６０である、請求項１及び２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）のモル比が０．０４５から０．０５５である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
触媒（ＩＶ、Ｚ＝ＨＳＯ４）：限定反応物（ＩＩ）のモル比が０．０５０である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
セルタコナゾール一硝酸塩一水和物（Ｖ）。
【国際調査報告】
2008512422.tif 000009
2008512422.tif 000010
2008512422.tif 000011