(57)【要約】新規化合物及びこれらの化合物を炎症症状の治療に用いる方法。p38-キナーゼタンパク質の活性化状態の調整はキナーゼタンパク質に新規化合物を接触させる工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式を有する化合物であって、
A-T-(L)n-NH-D-(E)q-(Y)t-Q          (Ic)
式中、
Yは-O-,-S-,-NR6-,-NR6SO2-,-NR6CO-,アルキニリル, アルケニル,アルキレン,-O(CH2)h-又は-NR6(CH2)h-からなる群から選ばれ、各hは 独立して1, 2, 3, 又は4からなる群から選ばれ,またアルキレン、-O(CH2)h-,及び-NR6(CH2)hの各々に対し、そこに存在するメチレン基のひとつは任意に側鎖のオキソ基に二重結合していてもよいが、-O(CH2)h-の場合、側鎖オキソ基の導入はエステル部分を形成せず；
Aは芳香族、一環式の複素環及び二環式の複素環からなる群から選ばれ、最も好ましくはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサソリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル,、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピリミジニル、プリニル及び
【化１】
2008505900.tif 000068
であり、式中：
各W1は独立して-CH-及び-N-からなる群から選ばれ；
Dはフェニル、又はピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、及びピリミヂルからなる群から選ばれる5員又は6員の複素環であり；
Eはフェニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれ；
Lは-C(O)-であり；
TはNR6であり；
nは0又は1であり；
qは0又は1であり；
tは0又は1であり；
vは1、2又は3であり；
xは1又は2であり；
Qは式Q36〜Q-５９（両者含む）からなる群から選ばれ；
各R4基は、R4置換基がQ上にある環状窒素に直接結合しているアルファ炭素上にヘテロ原子を置く場合を除いて、独立して、-H、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、複素環及び複素環を有するアルキルからなる群から選ばれ；
同一の原子に2つのR4基が結合している場合は、この2つのR4基が4〜7員の脂環式環又は複素環を任意に形成し；
各R6は独立して、-H、アルキル、アリール、及び-トリメチルシリルエチルからなる群から選ばれ；
各R8は独立して、アルキル、フェニル、ナフチル、アラルキル、複素環、及び複素環を有するアルキルからなる群から選ばれ；
各R9基は-H、-F、及びアルキル基からなる群から選ばれ、ここでふたつのR9基がジェミナル(geminal)なアルキル基である場合、前記ジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成してもよく；
各R9基は-F、及びアルキル基からなる群から選ばれ、ここでふたつのR9基がジェミナルなアルキル基である場合、前記ジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成してもよく；
各R10はアルキル又はペルフルオロアルキルであり；
Gはアルキレン、N(R6)、又はOであり；
各Zは独立して、-O-及び-N(R4)-からなる群から選ばれ；
式(Ib)の各環は任意にR7のひとつ以上を含み、ここでR7は-H、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ペルフルオロアルキル、アミノオキサロイルアミノ、アルキルアミノオキサロイルアミノ、ジアルキルアミノオキサロイルアミノ、モルホリノオキサロイルアミノ、ピペラジノオキサロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、複素環を有するオキシカルボニルアミノ、複素環を有するアルキルオキシカルボニルアミノ、複素環を有するカルボニルアミノ、複素環を有するアルキルカルボニルアミノ、アミノアルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルオキシカルボニルアミノ又はジアルキルアミノアルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選ばれる置換基であり；
前記Q36〜Q-５９基が下記の通りである、
前記化合物。
【化２】
2008505900.tif 000069
【請求項２】
前記キナーゼに請求項１の化学式を有する分子を接触させる工程を含むp38α-キナーゼの活性化状態を調整する方法。
【請求項３】
前記分子をヒトの炎症、関節リウマチ、脊椎リウマチ、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、動脈再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、炎症性疾患(pyresis)及びそれらの組合せからなる群から選ばれる症状に関して治療を受けている固体に投与する行程を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記分子が経口、非経口、吸入、皮下からなる群から選ばれる方法で投与される請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は2003年12月24日に出願された出願第10/746,460号の一部継続出願である。同先行出願は参照によって援用されている。
【技術分野】
【０００２】
本発明は新規化合物と、抗炎症性疾患を治療するためにこれらの化合物を用いる方法とに関する。
【背景技術】
【０００３】
近年の基本研究により、生命科学分野においてはヒト遺伝子コード及びそれにより生成されるタンパク質に関して未曾有の量の情報が提供されている。2001年にはヒトゲノムの完全な配列が報告された（Lander, E.S.他著のInitial sequencing and analysis of the human genome、Nature誌 (2001)409:860; Venter, J.C. 他著のThe sequence of the human genome、Science誌 (2001)291:1304)。現在、各国の研究組織はますます、この遺伝子配列によりコード化される50,000余りのタンパク質を分類しており、更に重要なことは、充分な治療がなされていないヒトの病気のうち、その主要なものの原因となっているタンパク質の特定にあたっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ヒトゲノムとそのタンパク質が、特にタンパク質機能の立体配座制御（conformational control）の領域において豊富な情報を提供してはいるが、医薬業界が低分子治療を開発するために用いる方法及び方策に関しては、低分子治療剤と結合する天然タンパク質活性部位を用いること以上の目立った進歩はなされていない。通常これらの天然活性部位は天然基質に結合してそれを処理することにより、又は天然リガンドからのシグナルの伝達により、タンパク質が必須の細胞機能を果すのに用いられる。これらの天然ポケットはその他多くのタンパク質ファミリー内のタンパク質によって広く用いられるため、それらと相互作用する医薬はしばしば選択性がない悩みがあり、その結果、最大効果を得るための治療方法として不充分となる。そのような低分子には前臨床段階、臨床試行、又はその後、市場においてのいずれかで副作用及び毒性が明らかになる。副作用及び毒性は未だに、薬剤開発工程内で見られる高い損耗率の主要な原因となっている。タンパク質のキナーゼファミリーに関して、近来これらの天然活性部位における相互作用が再検討された。J. Dumas著のEmerging Pharmacophores 1997-2001, Expert Opinion on Therapeutic Patents (2001)11:405-429、Protein Kinase Inhibitors; J. Dumas編集責任の、第9号、Current Topics in Medicinal Chemistry (2002)2の中の"New challenges in Protein Kinase Inhibition"参照。
【０００５】
タンパク質が柔軟性を有するということが知られており、この柔軟性についてはタンパク質の、複数の選択肢がある、柔軟性を有する天然活性部位に結合する低分子の発見とともに報告及び利用が行われいる。この問題に関しては、Teague著のNature Reviews/Drug Discovery、第2巻、527〜541ページ(2003)及びWu他著のStructure、第11巻、399〜410ページ(2003)を参照されたい。しかし、これらの報告で焦点が当てられているのはそのタンパク質天然活性部位でのみタンパク質に結合する低分子である。Peng他著のBio. Organic and Medicinal Chemistry Ltrs.、第13巻、3693〜3699ページ（2003)及びShindler他著のScience、第289巻、1938ページ(2003)にはablキナーゼの阻害剤(inhibitor)についての記載がある。これらの阻害剤はWO2002/034727公開公報で特定されている。この種類の阻害剤はATP活性部位に結合するとともに、キナーゼ触媒ループの運動を誘発するモードにおいても結合する。Pargellis他著の、Nature Structural Biology、第9巻、268ページ(2002)には、WO00/43384公開公報及びRegan他著のJ. Medicinal Chemistry、第45巻、2994〜3008ページ(2002)にも開示されている阻害剤p38アルファキナーゼが報告されている。この種類の阻害剤もATP活性部位においてキナーゼと相互作用し、キナーゼ活性化ループの随伴運動が伴う。
【０００６】
より最近になって、キナーゼが活性化ループ及びキナーゼ領域調節ポケットを用いてそれらの触媒活動状態を制御していることが開示された。これについて最近レビューが行われた（例えばM. Huse 及びJ. Kuriyan著のCell(2002)109:275参照）。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は広くは抗炎症症状の治療に用いる新規化合物、及びそのような症状を治療する方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は化学式
A-T-(L)n-(NH)p-D-(E)q-(Y)t-Q              (Ib)
を有し、式中：
Yは-O-,-S-,-NR6-,-NR6SO2-,-NR6CO-,アルキニリル(好ましくはC1〜C18、及びより好ましくは C1〜C12)、アルケニル(好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アルキレン(好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、-O(CH2)h-、及び-NR6(CH2)h-からなる群から選ばれ、各hは独立して1, 2, 3又は4からなる群から選ばれ, またアルキレン(好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、-O(CH2)h-、及び-NR6(CH2)hの各々に対し、そこに存在するメチレン基のひとつは側鎖のオキソ基に二重結合していてもよいが、-O(CH2)h-の場合、側鎖のオキソ基の導入はエステル部分を形成せず；
Aは芳香環(好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12)、一環式の複素環、および二環式の複素環からなる群から選ばれ、最も好ましくはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサソリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピリミジニル、プリニル及び
【０００８】
【化１】
2008505900.tif 000002
であり、式中：
各W1は独立して-CH-及び-N-からなる群から選ばれ；
Dはフェニル、又はピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、及びピリミヂルからなる群から選ばれる5員又は6員の複素環であり；
Eはフェニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれ；
Lは-C(O)-及び-S(O)2-からなる群から選ばれ；
TはNR6、O、アルキレン(好ましくはC1〜C12、より好ましくはC1〜C4)、-O(CH2)h-、又はNR6(CH2)hであり、各hは独立して1、2、3、又は4からなる群から選ばれるか、又はTは存在せず、その場合Aが直接T-(L)n-(NH)p-D-(E)q-(Y)t-Qに結合しているかであり；
nは0又は1、pは0又は1、qは0又は1、tは0又は1、vは1、2又は3、xは1又は2であり；
Qは式Q36〜Q-５９（両者含む）からなる群から選ばれ；
各R4基は、R4置換基がQにおける環状窒素に直接結合しているアルファ炭素にヘテロ原子を配置する場合を除いて、独立して、-H、アルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アミノアルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アルコキシアルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アリール（好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12)、アラルキル（好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12、及び好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、複素環及び複素環を有するアルキルからなる群から選ばれ；
2つのR4基が同一の原子と結合している場合は、この2つのR4基が脂環式、又は複素環式の4〜7員を任意に形成し；
各R6は独立して、-H、アルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アリール、及びβ-トリメチルシリルエチルからなる群から選ばれ；
各R8は独立して、アルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、フェニル、ナフチル、アラルキル（ここでアリールは好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12であり、またアルキルは好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12である）、複素環及び複素環を有するアルキル（ここでアルキルは好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)からなる群から選ばれ；
各R9基は-H、-F、及びアルキル基（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)からなる群から選ばれ、ここでふたつのR9基がジェミナル(geminal)なアルキル基である場合、前記ジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成してもよく；
各R9基は-F、及びアルキル基（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)からなる群から選ばれ、ここでふたつのR9基がジェミナルなアルキル基である場合、前記ジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成してもよく；
各R10はアルキル又はペルフルオロアルキルであり；
Gはアルキレン（好ましくはC1〜C8、より好ましくはC1〜C4)、N(R6)、又はOであり；
各Zは独立して、-O-及び-N(R4)-からなる群から選ばれ；
式(Ib)の各環は任意にR7の1以上を含み、R7は独立して-H、アルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アリール（好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12)、複素環、アルキルアミノ（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アリールアミノ（好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12)、シクロアルキルアミノ（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、ペルフルオロアルキル（好ましくはC1〜C8、より好ましくはC1〜C4)、アリールオキシ（好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12)、アルキルチオ（alkylthios）（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アリールチオ（arylthios）、シアノ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アルキルスルフィニル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アルキルスルホニル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アミノスルホニル、ペルフルオロアルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アミノオキサロイルアミノ、アルキルアミノオキサロイルアミノ、ジアルキルアミノオキサロイルアミノ、モルホリノオキサロイルアミノ、ピペラジノオキサロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、複素環を有するオキシカルボニルアミノ、複素環を有するアルキルオキシ-カルボニルアミノ、複素環を有するカルボニルアミノ、複素環を有するアルキルカルボニルアミノ、アミノアルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルオキシカルボニルアミノ又はジアルキルアミノアルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選ばれる置換基である。
ある好ましい実施形態において、上記記載のAは  フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンジミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピイリミジニル、プリニル、及び
【０００９】
【化２】
2008505900.tif 000003
からなる群から選ばれ、式中： 
各W1は独立して、-CH-及び-N-からなる群から選ばれる。
【００１０】
【化３】
2008505900.tif 000004
【００１１】
更に、別の好ましい実施形態において、QはQ-３７、Q−３９、Q-４１、Q-４２、Q-４３、Q-４４、Q-４７及びQ-５７から取られる。
【００１２】
より好ましい別の実施形態において、QはQ−３９、Q-４１、Q-４２、Q-４３、Q-４４、及びQ-４７から取られる。
【００１３】
本発明の更なる好ましい化合物は式Ic（式Ibの部分）に示されており、ここでその置換基は式Ibに関して定義された通りである。
A-T-(L)n-NH-D-(E)q-(Y)t-Q   (Ic)
【００１４】
本発明のひとつの実施態様は、共通野生型配列とその疾患多形とを含むキナーゼ、好ましくはキナーゼp38α、の活性化状態（activation state）を調整する方法を提供する。活性化状態は広くは上方調節又は下方調節した状態から選ばれる。前記方法は広くは、キナーゼに広義の式(Ib)又は式(Ic)を有する分子を接触させる工程を含む。そのような接触が起こると、前記分子はp38キナーゼに結合し、前記キナーゼの活性状態を調節する。
【００１５】
このように、求める配座を採ろうとするタンパク質の傾向は分子を付与することにより調整される。好ましい形式においては、分子はヒトの炎症、関節リウマチ、脊椎リウマチ、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、動脈再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱炎症性疾患(pyresis)及びそれらの組合せからなる群から選ばれる症状の治療を受ける固体に投与される。本発明の分子は経口、非経口、吸入、皮下を含む、従来から行われている何れの方法でも投与できることを意図している。投与は経口によるのが好ましい。好ましい分子は上述した通り、式(Ib)又は式(Ic)の好ましい化合物を含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、広義の式(Ib)又は式(Ic)を有する分子を固体に投与する工程を含む、固体の炎症症状を治療する方法を提供する。そのような症状は、キナーゼを含む、タンパク質の生物学的に活性な型の過剰産出の結果であることが多い。投与手順は広くは前記分子を炎症のプロセスに関与するキナーゼ、好ましくはp38αキナーゼ、に接触させる工程を含む。
【００１７】
そのような方法は、キナーゼにキナーゼの活性状態を調節する分子を接触させてp38αキナーゼの活性化状態を調節することにより前記症状の治療を可能とする。
【００１８】
リガンドは、前記分子と会合している、又は前記分子によって占められているスイッチ制御ポケットと容易に相互作用しないため、リガンドは生物学的に不活性なタンパク質型を導くスイッチ制御ポケットと相互作用しようとし、それに付随する結果として、生物学的に活性なタンパク質の量を減少させる。好ましくは、炎症症状は、ヒトの炎症、関節リウマチ、脊椎リウマチ、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、動脈再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱炎症性疾患(pyresis)及びそれらの組合せからなる群から選ばれる。本発明のその他の方法と同様、前記分子は従来から行われている如何なる方法でも、また公知の添加物又は成分のいずれとも、ともに投与することができる。しかし、前記分子は経口服用で投与することが好ましい。
【００１９】
既述と同様、好ましい分子は上記の式(Ib)又は式(Ic)の好ましい化合物からなる群から選ばれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明はタンパク質の活性を調節するために、天然に生じるタンパク質キナーゼ（例えば哺乳類の、特にヒトのタンパク質）と相互作用する新規な低分子調節体を合理的に開発する方法を提供する。
【００２１】
スキーム３７はQがQ-40である化合物の製造を示す。Pが適切なアミン保護基又はアミン基に変換可能な基である、容易に入手可能なアミン２００をｐ−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させ、カルバマート２０１を生成する。適切な塩基を用い、中間体２０１を置換アミノ酸エステルと反応させ、尿素２０２を生成する。塩基を用い更に処理して環化し、ヒダントイン２０３を生成する。保護基Pを除去し、アミンを含有する主たる中間体２０４を生成する。または、Pがニトロ基の場合、鉄/HCl、塩化錫(II)、又は接触水素化のような還元性条件下で２０３を２０４に変換する。アミン２０４をイソシアネートとの反応により２０５Ａに変換する；２０４を適切な塩基の存在下での、酸塩化物、酸無水物、又は適切な活性カルボン酸との反応によりアミド２０５Ｂに変換する。２０４を適切な塩基の存在下で、置換アルキル又は置換クロロギ酸アリールとの反応によりカルバマート２０５Ｃに変換する。
【００２２】
【化４】
2008505900.tif 000005
【００２３】
スキーム３８は主たる置換ヒドラジン２１０の合成を示す。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて、式Ibの化合物に変換することができる。ニトロフェニル置換アミン２０６をｐ−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させ、カルバマート２０７を生成する。２０７を適切なアミノ酸エステルと反応させ尿素２０８を生成し、これを基本的な条件下で環化し、ヒダントイン２０９を生成する。２０９のニトロ基の還元、結果として得られるアミンのジアゾ化、及びジアゾニウム塩の還元により主たるヒドラジン２１０を生成する。
【００２４】
【化５】
2008505900.tif 000006
【００２５】
スキーム３９はQがQ-４２、Gが酸素である式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２１３及び２１６の合成を示す。ニトロフェノール２１１をR42がH又はアルキルで、R43がアルキルであるアルファ-ヒドロキシ酸と光延（ミツノブ）反応条件下で反応させ、２１２を生成する。または、２１１を、置換可能なOx基を含むカルボン酸エステルと基本的な条件下で反応させ２１２を生成する。２１２のヒドラジン２１３への変換を当業者に入手可能な標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて行う。
【００２６】
【化６】
2008505900.tif 000007
【００２７】
または、２１２のエステル基を加水分解し、カルボン酸２１４を生成し、これをカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンNH(R4)2と反応させアミド２１５を生成する。２１５の、置換された２１６への変換は標準的な手順により行う。ヒドラジン２１３及び２１６は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００２８】
スキーム４０はQがQ-４２、Gがメチレンである式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２１９及び２２２の合成を示す。臭化ニトロフェニル２１７をPd(0)を触媒とするHeck反応条件下でアルファ-ベータ不飽和エステルと反応させエステル２１８を生成する。この中間体をアルファ-ベータ不飽和結合の付随還元を伴う標準的な手順により、置換ヒドラジン２１９に変換する。または、エステル２１８をカルボン酸２２０に加水分解し、これをカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンNH(R4)2と反応させアミド２２１を生成する。２２１の、置換ヒドラジン２２２への変換は標準的な手順で行う。ヒドラジン２１９及び２２２は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００２９】
【化７】
2008505900.tif 000008
【００３０】
スキーム４１はQがQ-４２、Gがメチレンで、R42の少なくとも一方が炭素を含む置換基である式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２２５及び２２８の別の合成を示す。酢酸ニトロベンジル２２３を置換シリルケテンアセタールと反応させエステル２２４を生成する。この中間体を標準的な手順で置換ヒドラジン２２５に変換する。または、エステル２２３をカルボン酸２２６に加水分解し、これをカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンNH(R4)2と反応させアミド２２７を生成する。２２７の、置換ヒドラジン２２８への変換は標準的な手順で行う。ヒドラジン２２５及び２２８は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００３１】
【化８】
2008505900.tif 000009
【００３２】
スキーム４２はQがQ-４２、GがNHである式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２３１及び２３４の別の合成を示す。ヨードアニリン２２９を還元的なアミノ化の条件下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、でアルファ-ケトエステルと反応させエステル２３０を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン２３１に変換する。または、エステル２３１をカルボン酸２３２に加水分解し、これをカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンNH(R4)2と反応させアミド２３３を生成する。２３３の、置換ヒドラジン２３４への変換はCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により行う。酸を触媒とする、好ましくはトリフルオロ酢酸又はHCL-ジオキサンを用いた、ヒドラジンN-BOC保護基の除去の後、ヒドラジン２３１及び２３４は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００３３】
【化９】
2008505900.tif 000010
【００３４】
スキーム４３はQがQ-４２であり、Gが酸素であり、Xがピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリンスルホン、又は4-ヒドロキシピペリニルから取られる式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２３９の別の合成を示す。ヨードフェノール２３５をアルファ‐ヒドロキシ酸と光延反応条件下で反応させ、２３６を生成する。または、２３５を置換可能なOx基を含むカルボン酸エステルと基本的な条件下で反応させ２３６を生成する。エステル２３６をカルボン酸２３７に加水分解して、カルボン酸２３７をカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンX-Hと反応させアミド２３８を生成する。２３８の、置換ヒドラジン２３９への変換はCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により行う。酸を触媒とする、好ましくはトリフルオロ酢酸又はHCL-ジオキサンを用いた、ヒドラジンN-BOC保護基の除去の後、ヒドラジン２３９は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００３５】
【化１０】
2008505900.tif 000011
【００３６】
スキーム４４はQがQ-４２であり、GがNHであり、Xがピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノスルホン、又は4-ヒドロキシピペリニルから取られる式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２４１の別の合成を示す。カルボン酸２３７をカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンX-Hと反応させアミド２４０を生成する。２４０の、置換ヒドラジン２４１への変換はCu(I)を触媒とする、N-BOCヒドラジンとの反応により行う。酸を触媒とする、好ましくはトリフルオロ酢酸又はHCL-ジオキサンを用いた、ヒドラジンN-BOC保護基の除去後、ヒドラジン２４１は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００３７】
【化１１】
2008505900.tif 000012
【００３８】
スキーム４５はQがQ-４２であり、Gがメチレンであり、Xがピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノスルホン、又は4-ヒドロキシピペリニルから取られる式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２４６の別の合成を示す。酢酸ヨードベンジル２４２を置換シリルケテンアセタールと反応させエステル２４３を生成する。エステル２４３を加水分解してカルボン酸２４４を生成し、これをカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンX-Hと反応させアミド２４５を生成する。２４５の、置換ヒドラジン２４６への変換はCu(I)を触媒とする、N-BOCヒドラジンとの反応により行う。酸を触媒とする、好ましくはトリフルオロ酢酸又はHCL-ジオキサンを用いた、ヒドラジンN-BOC保護基の除去の後、ヒドラジン２４６は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００３９】
【化１２】
2008505900.tif 000013
【００４０】
スキーム４６はQがQ-４７である式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２５２及び２５５の別の合成を示す。ニトロ安息香酸２４９をフッ素化試薬、好ましくはトリフルオロトリアジン、を用いて酸フッ化物２５０に変換する。酸フッ化物２５０を求核フッ化物源（nucleophilic fluoride source）、 好ましくはフッ化セシウム及びテトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物、を用いて処理し、アルファ-アルファ-ジフルオロ置換カルビノール２５１を生成する。２５１の、置換ヒドラジン２５２への変換は標準的な条件下で行う。ニトロベンズアルデヒド２５３をトリメチルシリルトリフルオロメタン(TMS-CF3)及びテトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物と反応させ、トリフルオロメチル置換カルビノール２５４を生成する。２５４の、置換ヒドラジン２５５への変換は標準的な条件下で行う。ヒドラジン２５２及び２５５は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００４１】
【化１３】
2008505900.tif 000014
【００４２】
スキーム４７はQがQ-５９である式Ibの化合物の製造を示す。p-ニトロフェニルカルバマート２０１を適切な塩基を用いて置換アルファ-ヒドロキシエステルと反応させ、カルバマート２５６を生成する。塩基を用いて更に処理することにより環化し、オキサゾリジンジオン２５７を生成する。保護基Pを除去し、アミンを含有する主たる中間体２５８を生成する。または、Pがニトロ基である場合、鉄/HCl、塩化錫(II）、又は接触水素化のような還元性条件下で２５７を２５８に変換する。アミン２５８をイソシアネートとの反応により２５９Ａに変換する。ここでT1はアルキレン、又はAとカルボニル部分とを直接に結合するものである。２５８を適切な塩基の存在下で、酸塩化物、酸無水物、又は適切な活性カルボン酸との反応によりアミド２５９Ｂに変換する。２５８を適切な塩基の存在下で、置換アルキル又は置換クロロギ酸アリールとの反応によりカルバマート２５９Ｃに変換する。
【００４３】
【化１４】
2008505900.tif 000015
【００４４】
スキーム４８はQがQ-５９である式Ibの化合物の製造への別のアプローチを示す。アミン２６０を基本的な条件下でｐ−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させ、カルバマート２６１を生成する。この中間体を塩基の存在下でアルファ-ヒドロキシ酸エステルと反応させカルバマート２６２を生成する。塩基を用いて更に処理し２６２をオキサゾリジンジオン２６３に変換する。２６３の、置換ヒドラジン２６４への変換は標準的な手順により行う。ヒドラジン２６４は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００４５】
【化１５】
2008505900.tif 000016
【００４６】
スキーム４９はQがQ-５７である式Ibの化合物の製造へのアプローチを示す。アミン２６５を標準的な条件下でp-メトキシベンジルイソシアネートと反応させ、尿素２６６を生成する。この中間体を塩基の存在下で塩化オキサリルと反応させトリオン２６７を生成する。２６７の、置換ヒドラジン２６８への変換、及びp-メトキシベンジル保護基の除去は標準的な手順により行う。ヒドラジン２６４は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００４７】
【化１６】
2008505900.tif 000017
【００４８】
スキーム５０はQがQ-５６である式Ibの化合物の製造へのひとつのアプローチを示す。アミン２６９を標準的な条件下でp-メトキシベンジル塩化スルホニル（p-methoxybenzylsulfonylchloride）と反応させ、スルホニル尿素２７０を生成する。この中間体を塩基の存在下で塩化オキサリルと反応させ環状スルホニル尿素２７１を生成する。２７１の、置換ヒドラジン２７２への変換、及びp-メトキシベンジル保護基の除去は標準的な手順により行う。ヒドラジン２７２は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００４９】
【化１７】
2008505900.tif 000018
【００５０】
スキーム５１はQがQ-５８である式Ibの化合物の製造へのひとつのアプローチを示す。アミン２７３を標準的な条件下で環状無水物、例えば無水コハク酸、と反応させ、イミド２７４を生成する。２７４の、置換ヒドラジン２７５への変換は標準的な手順により行う。ヒドラジン２７５は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００５１】
【化１８】
2008505900.tif 000019
【００５２】
スキーム５３はQがQ-４９、Q-５０又はQ-５１である式Ibの化合物の製造へのひとつのアプローチを示す。保護アミン２８７を、当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて脱保護ヒドラジン２８８に変換する。ヒドラジン２８８(Q = Q-４９)は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。アミン２８７はTFAにより脱保護し、アミド２８９を生成することができ、続いてアミド２８９はアミド２９０に変換できる。アミド２９０を標準的な手順によりヒドラジン２９１(Q = Q-５０)に変換するが、続いてヒドラジン２９１は、当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。または、アミン２８９をCDI及びアミン(R4)2NHと反応させ、尿素２９２(Q = Q-５１)を生成することもできる。尿素２９２は標準的な手順によりヒドラジン２９３(Q = Q-５１)に変換する。続いてヒドラジン２９３は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００５３】
【化１９】
2008505900.tif 000020
【００５４】
スキーム５６はQがQ-３７、Q-３８又はQ-３９である式Ibの化合物の製造へのひとつのアプローチを示す。イミド３０９a、３０９b及び３１２はすべて当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて得ることができ、その各々は塩化物３０６を用いてアルキル化することが可能で、それぞれ中間体３０７、３１０及び３１３を生成する。中間体３０７、３１０及び３１３を標準的な手順によりそれぞれヒドラジン３０８(Q = Q-３７)、３１１(Q = Q-３８)及び３１４(Q = Q-39)に変換する。
【００５５】
【化２０】
2008505900.tif 000021
【００５６】
スキーム５７はQがQ-３７である化合物の別の製造を示す。Pが適切なアミン保護基又はアミン基に変換できる基である、容易に入手可能なアミン３１５をSO2Cl2と反応させ塩化スルホニル３１６を生成する。中間体３１６を適切な塩基を用いて置換アミノ酸エステルと反応させ、スルホニル尿素３１７を生成する。塩基により更に処理して環化しスルホヒダントイン３１８を生成する。保護基Pを除去し、アミンを含有する主たる中間体３１９を生成する。またはPがニトロ基の場合、鉄/HCl、塩化錫(II)、又は接触水素化のような還元性条件下で３１８を３１９に変換する。アミン３１９をイソシアネートとの反応により３２０Aに変換する。３１９を適切な塩基の存在下で、酸塩化物、酸無水物、又は適切な活性カルボン酸との反応によりアミド３２０Bに変換する。３１９を適切な塩基の存在下で、置換アルキル又は置換クロロギ酸アリールとの反応によりカルバマート３２０Cに変換する。
【００５７】
【化２１】
2008505900.tif 000022
【００５８】
スキーム５８はQがQ-37である化合物の主たる置換ヒドラジン３２５の別の合成を示す。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。アミン３２１をSO2Cl2と反応させ塩化スルホニル３２２を生成する。３２２を適切なアミノ酸エステルと反応させ、スルホニル尿素３２３を生成し、これを基本的な条件下で環化してスルホヒダントイン３２４を生成する。３２４のニトロ基の還元、その結果得られるアミンのジアゾ化、及びジアゾニウム塩の還元により主たるヒドラジン３２５を生成する。
【００５９】
【化２２】
2008505900.tif 000023
【００６０】
スキーム５９はQがQ-３８である化合物の別の製造を示す。Pが適切なアミン保護基又はアミン基に変換できる基である、容易に入手可能なアミン３２６をSO2Cl2と反応させ塩化スルホニル３２７を生成する。中間体３２７を適切な塩基を用いて置換ヒドラジドエステルと反応させ、スルホニル尿素３２８を生成する。塩基により更に処理して環化し、スルホトリアゾリンジオン３２９を生成する。保護基Pを除去しアミンを含有する主たる中間体３３０を生成する。またはPがニトロ基の場合、鉄/HCl、塩化錫(II)、又は接触水素化のような還元性条件下で３２９を３３０に変換する。アミン３３０をイソシアネートとの反応により３３１Ａに変換する。３３０を適切な塩基の存在下で、酸塩化物、酸無水物、又は適切な活性カルボン酸との反応により３３１Ｂに変換する。３３０を適切な塩基の存在下で、置換アルキル又は置換クロロギ酸アリールとの反応によりカルバマート３３１Ｃに変換する。
【００６１】
【化２３】
2008505900.tif 000024
【００６２】
スキーム６０はQがQ-３８である化合物の、主たる置換ヒドラジン３３６の別の合成を示す。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。アミン３３２をSO2Cl2と反応させ塩化スルホニル３３３を生成する。３３３を置換ヒドラジドエステルと反応させ、スルホニル尿素３３４を生成し、これを基本的な条件下で環化してスルホトリアゾリンジオン３３５を生成する。３３５のニトロ基の還元、その結果得られるアミンのジアゾ化、及びジアゾニウム塩の還元により主たるヒドラジン３３６を生成する。
【００６３】
【化２４】
2008505900.tif 000025
【００６４】
スキーム６１はQがQ-３９である化合物の製造を示す。Pが適切なアミン保護基又はアミン基に変換できる基である、容易に入手可能なアミン３３７をｐ−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させ、カルバマート３３８を生成する。中間体３３８を適切な塩基の存在下で置換アミノ酸エステルと反応させ尿素３３９を生成する。塩基を用いて更に処理して環化し、トリアゾリンジオン（triazolinedione）３４０を生成する。保護基Pを除去し、アミンを含有する主たる中間体３４１を生成する。またはPがニトロ基の場合、鉄/HCl、塩化錫(II)、又は接触水素化のような還元性条件下で３４０を３４１に変換する。アミン３４１をイソシアネートとの反応により３４２Ａに変換する。３４１を適切な塩基の存在下で、酸塩化物、酸無水物、又は適切な活性カルボン酸との反応により３４２Ｂに変換する。３４１を適切な塩基の存在下で、置換アルキル又は置換クロロギ酸アリールとの反応によりカルバマート３４２Ｃに変換する。
【００６５】
【化２５】
2008505900.tif 000026
【００６６】
スキーム６２はQがQ-３９である化合物の、主たる置換ヒドラジン３４７の別の合成を示す。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。ニトロフェニル置換アミン３４３をｐ−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させ、カルバマート３４４を生成する。３４４を適切なアミノ酸エステルと反応させ尿素３４５を生成し、これを基本的な条件下で環化し、トリアゾリンジオン３４６を生成する。３４６のニトロ基の還元、結果として得られるアミンのジアゾ化、及びジアゾニウム塩の還元により主たるヒドラジン３４７を生成する。
【００６７】
【化２６】
2008505900.tif 000027
【００６８】
スキーム６３はQがQ-４３である化合物の合成を示す。モルフィリン（morphiline）３４８を保護ブロモヒドリンを用いてアルキル化する。アルコール保護基の除去により中間体３４９を生成するが、酸化によりこの中間体からアルデヒド３５０が得られる。G = NHのとき、ヨードアニリン３５１を還元的アミノ化の条件下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより、３５０と反応させ中間体３５２を生成する。この中間体を、Cu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３５３に変換する。G = Oのとき、ヨードフェノール３５５を３５４(当業者には利用できる方法及び技術により３４９から容易に得られる)を用いてアルキル化するか、光延条件下でアルコール３４９と反応させ、中間体３５６を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３５３に変換する。
【００６９】
【化２７】
2008505900.tif 000028
【００７０】
スキーム６４はQがQ-４３で、G = CH2である化合物の合成を示す。ニトロ酸３５８（当該分野の通常の技能を有する者には容易に得られる）をモルフィリンと反応させ、アミド３５９を生成し、これから、標準的な条件下でのアミンへの還元及びニトロ基の変換によりヒドラジン３６０を生成する。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００７１】
【化２８】
2008505900.tif 000029
【００７２】
スキーム６５はQがQ-４４である化合物の合成を示す。N-メチルピペラジン３６１を保護ブロモヒドリンを用いてアルキル化する。アルコール保護基の除去により中間体３６２を生成するが、この中間体の酸化によりアルデヒド３６３が得られる。G = NHのとき、ヨードアニリン３６４を還元的アミノ化の条件下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより３６３と反応させ中間体３６５を生成する。この中間体を、Cu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３６６に変換する。G = Oのとき、ヨードフェノール３６８を３６７(当業者には利用できる方法及び技術により３６２から容易に得られる)を用いてアルキル化するか、光延条件下でアルコール３６２と反応させ、中間体３６９を生成する。この中間体を、Cu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３７０に変換する。
【００７３】
【化２９】
2008505900.tif 000030
【００７４】
スキーム６６はQがQ-４４で、G = CH2である化合物の合成を示す。ニトロ酸３７１（当該分野の通常の技能を有する者には容易に得られる）をN-メチルピペラジンと反応させ、アミド３７２を生成し、これから、標準的な条件下でのアミンへの還元及びニトロ基の変換によりヒドラジン３７３を生成する。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００７５】
【化３０】
2008505900.tif 000031
【００７６】
スキーム６７はQがQ-４５である化合物の合成を示す。チオモルホリン スルホン３７４を保護ブロモヒドリンを用いてアルキル化する。アルコール保護基の除去により中間体３７５を生成するが、この中間体の酸化によりアルデヒド３７６が得られる。G = NHのとき、ヨードアニリン３７７を還元的アミノ化の条件下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより、３７６と反応させ中間体３７８を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３７９に変換する。G = Oのとき、ヨードフェノール３８０を３８１(当業者には利用できる方法及び技術により３７５から容易に得られる)を用いてアルキル化するか、光延条件下でアルコール３７５と反応させ、中間体３８２を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３８３に変換する。
【００７７】
【化３１】
2008505900.tif 000032
【００７８】
スキーム６８はQがQ-44、G = CH2である化合物の合成を示す。ニトロ酸３８４（当該分野の通常の技能を有する者には容易に得られる）をチオモルホリンスルホンと反応させ、アミド３８５を生成し、これから、標準的な条件下でのアミンへの還元及びニトロ基の変換によりヒドラジン３８６を生成する。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００７９】
【化３２】
2008505900.tif 000033
【００８０】
スキーム６９はQがQ-４６である化合物の合成を示す。ピペラジン誘導体３８７を保護ブロモヒドリンを用いてアルキル化する。アルコール保護基の除去により中間体３８８を生成するが、この中間体の酸化によりアルデヒド３８９が得られる。G = NHのとき、ヨードアニリン３９０を還元的アミノ化の条件下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより、３８９と反応させ中間体３９１を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３９２に変換する。G = Oのとき、ヨードフェノール３９３を３９６(当業者には利用できる方法及び技術により３８８から容易に得られる)を用いてアルキル化するか、光延条件下でアルコール３８８と反応させ、中間体３９４を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３９５に変換する。
【００８１】
【化３３】
2008505900.tif 000034
【００８２】
スキーム７０はQがQ-４４、G = CH2である化合物の合成を示す。ニトロ酸３９７（当該分野の通常の技能を有する者には容易に得られる）をチオモルホリンスルホンと反応させ、アミド３９８を生成し、これから、標準的な条件下でのアミンへの還元及びニトロ基の変換によりヒドラジン３９９を生成する。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
【００８３】
【化３４】
2008505900.tif 000035
【００８４】
p-38アルファキナーゼ分析（分光光度分析）
ピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素系とのカプリングを通じてのキナーゼ反応によるADPの産出を追って、リン酸化p-38キナーゼの活性を測定した（例えば、Schindler他著のScience誌(2000)289、1938-1942参照）。この分析においては、NADHの酸化を分光光度法により連続して計測した。反応混合物(100μl)は65 mM、pH 7.5のトリス緩衝液中に、ホスホp-38アルファキナーゼ (3.3 nM、Panvera社)、ペプチド基質 (iptspitttyfffkkk-oh、0.2 mM)、ATP (0.3 mM)、MgCl2 (10 mM)、ピルビン酸キナーゼ (8ユニット、Sigma社)、乳酸脱水素酵素（13ユニット、Sigma社）、ホスホエノールピルビン酸 (1 mM)及びNADH（0.28 mM) を含み、3.5 %のDMSO及び150 μMのn-ドデシル-β-D-マルトピラノシドを含有した。ATPを加えることにより反応を開始した。Polarstar Optimaプレート測定器(BMG社)を用い、340 nmでの吸光を30℃で4時間まで継続的に観察した。キナーゼ活性（反応速度）を1.5時間から2時間までの時間枠の傾きから計算した。これらの条件下で、〜1s-1の代謝回転数(kcat)を得た。0.5分〜0.5時間、0.5時間〜1時間、1.5時間〜2時間、または2.5時間〜3時間のような異なる時間枠から計算した反応速度はおおむね一定であった。
【００８５】
阻害測定のため、ATPを加えて反応を開始する前に、試験化合物を反応混合物とともに〜5分間培養した。試験化合物を含まない対照ウエルとの反応速度の比較により阻害率を得た。データを処理し、阻害曲線を調整するためPrismを用い、各阻害剤の或る濃度範囲で計測した一連の百分率阻害値からIC50値を計算した。おおむね、これらの計算には、1.5時間〜2時間の時間枠で得られた速度を用いた。試験化合物の阻害が時間に依存するかどうかを評価するにあたり（すなわち、より長い培養時間でより大きい阻害）、阻害剤に関して他の時間枠から得られる百分率阻害値及び/又はIC50値も計算した。
【００８６】
【表１】
2008505900.tif 000036
【００８７】
【表２】
2008505900.tif 000037
【００８８】
【表３】
2008505900.tif 000038
【００８９】
【表４】
2008505900.tif 000039
【００９０】
ヒト末梢血単核白血球分析
試験化合物の存在下又は非存在下で、ヒト末梢血単核白血球に25 ng/mLのリポ多糖体(LPS)を投与し、Welker P他著のInternational Archives Allergy and Immunoglogy (1996)109:110の記載に従い、16時間培養する。LPSにより誘発される腫瘍壊死因子-アルファ（TNF-アルファ）サイトカイン放出を市販のEnzyme-Linked Immunosorbent Assay（ELISA)キットを用いて計測する。試験化合物をそのTNF-アルファ放出阻害能力に関して評価する。表2は本発明の試験化合物によるTNF-アルファ放出阻害に関するIC50値を記録したものであり、ここでIC50値はヒト末梢血単核白血球から放出されるTNF-アルファの50 %阻害となる試験化合物の濃度をミクロモル濃度で表している。
【００９１】
【表５】
2008505900.tif 000040
【実施例】
【００９２】
[Boc-スルファミド] アミノエステル (試薬AA), 1,5,7,-トリメチル-2,4-ジオキソ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸 (試薬BB)及びKemp酸無水物(試薬CC)を一般文献に記載されている手順で製造した。詳細はAskew他著のJ. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1082参照。
【００９３】
以下に記載の化合物を上記のスキーム及び参照資料により合成した。
【００９４】
（実施例A）3-(5-アミノ-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸  （実施例B）エチル 3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾアート  （実施例C）エチル 3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}ベンゾアート  （実施例D）1-{3-t-ブチル-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例E）1-{3-t-ブチル-1-[3-クロロメチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例F）1-{3-t-ブチル-1-[3-ヒドロキシメチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例G）1-{3-t-ブチル-1-[3-(クロロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例H）3-t-ブチル-1-[3-(アジドメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-アミン  （実施例I）1-{3-t-ブチル-1-[3-(アモノメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例 J）1-{3-t-ブチル-1-[3-(アモノメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例 K）N-(2-メチルアミノ-2-オキソエチル)-グリシン メチルアミド  （実施例 L）2-[3-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-1-モルホリノエタノン (4 g)  （実施例M）エチル 3-(3-t-ブチル-5-(3-フェニルウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート  （実施例 N）2-[3-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]アセトアミド  （実施例 O）エチル 3-(3-t-ブチル-5-(3-(1-メトキシナフタレン-4-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート  （実施例 P）メチル 3-[3-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール -1-イル)フェニル]プロピオナート  （実施例 Q）エチル 3-{4-[3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}プルパノアート
（実施例 R）
【化３５】
2008505900.tif 000041
（3-t-ブチル-1-(3-フェニルフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン）
（実施例 S）エチル 3-(3-t-ブチル-5-(3-(4-フルロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート  （実施例 T）t-ブチル 3-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニルカルバマート (0.5 g)  （実施例 U）3-t-ブチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン  （実施例 V）t-ブチル [4-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メトキシベンジルカルバマート  （実施例 W）3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン  （実施例 X）メチル 4-(3-tert-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート
【００９５】
（実施例1）1-1-(3-t-ブチル-1-{3-[(1-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例2）1-(3-t-ブチル-1-{3-[(1-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例 3)1-(3-t-ブチル-1-{[3-(1,1,3-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例 4)1-(3-t-ブチル-1-{[3-(1,1,3-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例5）1-(3-t-ブチル-1-[[3-N-[[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]スルホニル]アミノメチル]フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例6）1-(3-t-ブチル-1-[[3-N-[[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]スルホニル]アミノメチル]-フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例7）1-(3-t-ブチル-1-[[3-N-[[(1-ピロリジニルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノメチル]フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例8）1-(3-t-ブチル-1-[[3-N-[[(1-ピロリジニルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノメチル]-フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例9)1,5,7-トリメチル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸 3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-ピラゾール-1-イル]ベンジルアミド  （実施例10）1,5,7-トリメチル-2,4-ジオキソ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸 3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}ベンジルアミド  （実施例11）3-{3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-ピラゾール-1-イル]-ベンジル}-1,5-ジ-メチル-2,4-ジオキソ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸  （実施例12）3-{3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-ピラゾール-1-イル]-ベンジル}-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸  （実施例13）4,4-ジメチル-3,5-ジオキソ-ピラゾリジンから1-(3-t-ブチル-1-{3-[(4,4-ジメチル-3,5-ジオキソピラゾリジン-1-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素を生成  (実施例 14）1-(3-t-ブチル-1-{3-[(4,4-ジメチル-3,5-ジオキソピラゾリジン-1-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例15）1-[1-(3-{ビス[(メチルカルバモイル)メチル]カルバモイル}フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例16）1-[1-(3-{ビス[(メチルカルバモイル)メチル]カルバモイル}フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例17）D-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例18）L-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例19）D-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例20）L-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例21）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例22）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例23）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-フェニル尿素  （実施例24）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(1-メトキシナフタレン-4-イル)尿素  （実施例25）1-{3-t-ブチル-1-[3-(カルバモイルメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例26）1-{3-t-ブチル-1-[3-(カルバモイルメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例27）D-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-フェニル尿素  （実施例28）L-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-フェニル尿素（実施例 29）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル)フェニルプロピオン酸  （実施例30）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロプネヒル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロピオン酸  （実施例31）3-{4-[3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}フェニル)プロパノン酸  （実施例32）3-{4-[3-t-ブチル-5-(3-(4-クロルフェニル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}フェニル)プロパノン酸  （実施例33）1-(3-t-ブチル-1-(3-フェニルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フェニル尿素  （実施例34）1-(3-t-ブチル-1-(3-フェニルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例35）D-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3--(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例36）3-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(4-フルオロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパン酸  （実施例37）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-アミノエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例38）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-アミノエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例39）1-[3-t-ブチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例40）1-[3-t-ブチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例41）1-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例42）1-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例43）t-ブチル 4-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンジルカルバマート  （実施例44）t-ブチル 4-[3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロプネヒル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンジルカルバマート  （実施例45）1-{3-t-ブチル-1-[4-(アミノメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例46）1-{3-t-ブチル-1-[4-(アミノメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例47）1-{3-t-ブチル-1-[4-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)メチルフェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素  （実施例48）1-{3-t-ブチル-1-[4-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)メチルフェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例49）(ピロリジン-1-カルボニル)スルファミン酸 3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-ピラゾール-1-イル]フェニル エステル  （実施例50）(ピロリジン-1-カルボニル)スルファミン酸 3-[3-t-ブチル-5-(4-クロロフェニル-1-イル-ウレイド)ピラゾール-1-イル]フェニル エステル  （実施例 51）1-[3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(1-メトキシナフタレン-4-イル-尿素  (実施例 52)1-{3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-ブロモフェニル)尿素  （実施例53）1-{3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例54）1-{3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素  （実施例55）1-{3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-ブロモフェニル)尿素  （実施例56）t-ブチル 1-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート  （実施例57）メチル 4-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}ベンゾアート  （実施例58）メチル 4-{3-t-ブチル-5-[3-(1-メトキシナフタレン-4-イル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}ベンゾアート  （実施例59）メチル  4-{3-tert-ブチル-5-[3-(4-ブロモフェニル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}ベンゾアート.
【００９６】
（実施例Y）白色の固体として3-(3-ヒドラジノ-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステルを生成し、それ以上精製せずに用いた。
【００９７】
（実施例Z）白色の固体として3-[3-(5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]- プロピオン酸 エチル エステル (14.3 g, 45.4 mmol)  1H NMR (DMSO-d6): 7.39-7.32 (m, 3H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J =7.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【００９８】
（実施例AA）3-(5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)- 安息香酸 (93 g, 36%). 3- (5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-安息香酸及びエチル エステル: 1H NMR (DMSO-d6): 8.09 (s, 1 H), 8.05 (brd, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.87 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.28 (s, 9H).
【００９９】
（実施例BB）白色の粉末として[3-(5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-メタノール (16.35 g, 98%) 1H NMR (DMSO-d6): 9.19 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.26-7.35 (m, 1 H), 6.41 (s, 1H), 4.60 (s, 2 H), 1.28 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 415 (M+H+).
【０１００】
（実施例CC）白色の粉末として5-t-ブチル-2-(3-クロロメチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン (14.5 g, 98%)を生成し、それ以上精製せずに用いた。1H NMR (DMSO-d6), δ7.62 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz,1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.23 (br s, 2 H), 4.80 (s, 2H), 1.19 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 264 (M+H+).
【０１０１】
（実施例DD）2-メチル-1,1-ジオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン (480 mg, 54 %). 1H NMR (CDCl3): δ7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
【０１０２】
（実施例DD）2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,1-ジオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン (480 mg, 54 %). 1H NMR (CDCl3): δ7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
【０１０３】
（実施例EE）
2008505900.tif 000042
0°Cの、CH2Cl2(20 mL)を溶媒とする撹拌したイソシアン酸クロロスルホニル溶液（1.43 g, 10.0 mmol）にベンジルアルコール(1.08 g, 10.0 mmol)を、反応溶液温度が5°Cを超えない速度で添加した。1.5時間撹拌した後、CH2Cl2 (20 mL)を溶媒とするL-アラニン メチル エステル(1.45 g, 12.0 mmol)とEt3N(3.2 mL, 25.0 mmol)との溶液を反応温度が5°Cを超えない速度で添加した。添加が完了した後、反応溶液が室温になるまで放置し一晩撹拌した。反応混合物を10％のHClに注ぎ、CH2Cl2を用いて抽出し、有機抽出物を飽和NaCLで洗浄し、乾燥させ(Mg2SO4）、ろ過した。溶媒を除去した後、粗精生成物をPE/EA(10:11)で再結晶し、求める生成物(2.5 g, 79%）を得、これをそのまま次の工程で用いた。1H-NMR(DMSO): δ11.31 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
【０１０４】
前の反応で得られた物質（2.5 g, 12 mmol)とPd/C(10 %, 250 mg)との、メタノールを溶媒とする混合物をH2雰囲気中(55 psi)、50oCで4時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、ろ過物を蒸発させて求める化合物(1.37 g, 92%)を白色の固体として生成し、これをそのまま次の工程で用いた。1H-NMR (CDCl3): δ5.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94 (br, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
【０１０５】
メタノール(20 mL)を溶媒とする2.0NのNaOMe溶液に前の反応で得られた、メタノールを溶媒とする化合物の溶液(1.2 g, 6.1 mmol)を加え、その混合物を加熱して一晩還流させた。冷却後、メタノールを溶媒とするHCL溶液を加えpH7まで酸性化した。生成した塩をろ過し、ろ過物を蒸発乾燥させ、黄色の固体を生成し、これをそのまま次の工程で用いた（600 mg, 66 %)。1H-NMR (DMSO-d6): δ 6.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１０６】
前の工程で得られた化合物(500 mg, 3.33mmol)と1-クロロメチル-4-メトキシベンゼン(156 mg, 1.0 mmol)との、アセトニトリルを溶媒とする混合物をN2雰囲気中でK2CO3 (207 mg, 1.5 mmol)とKI (250 mg, 1.5 mmol)とともに加熱し一晩還流させた。冷却した後、塩をろ過し、ろ過物をカラム・クロマトグラフィ法で精製して2-(4-メトキシベンジル)-(S)-4-メチル-1,1-ジオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オンを白色の固体(200 mg)として生成し、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０１０７】
（実施例FF）2-(4-メトキシ-ベンジル)-(R)-4-メチル-1,1-ジオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン.
（実施例GG）
【化３６】
2008505900.tif 000043
（1-(3-クロロプロピル)-4-メチルピペラジン (2.3g, 65.7%)） 1H NMR (D2O): 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (br, 8H), 3.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.15 (m, 2H).
（実施例HH）
【化３７】
2008505900.tif 000044
（エチル 4,4-ジメチル-3-オキソペンタンイミダート）
（実施例II）(Z)-ナフタレン-1-イル 1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデンカルバマート.
（実施例JJ）(Z)-ナフタレン-2-イル-1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデンカルバマート.
（実施例KK）(Z)-4-クロロフェニル 1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデンカルバマート.
（実施例LL）(Z)-4-メトキシフェニル 1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデンカルバマート.
（実施例MM）(Z)-キノリン-8-イル 1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデンカルバマート
（実施例NN）3-(4-ヒドラジノ-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル.
（実施例OO）エチル 2-(3-ヒドラジノフェノキシ)アセタート.
【０１０８】
（実施例PP）(Z)-1-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデン)-3-(ナフタレン-1-イル)ウレア
（実施例PP）(3-ブロモ-フェニル)-ヒドラジン.
（実施例QQ）(Z)-1-(4-クロロフェニル)-3-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデン)ウレア
（実施例QQ） 白色の固体として2-(3-ブロモ-フェニル)-5-t-ブチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン1H NMR (DMSO-d6): 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J =8.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
（実施例RR）エチル2-(4-ヒドラジノフェノキシ)アセタート
（実施例RR）3-[3-(5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-2-メチル-アクリル酸 エチル エステル. 1H NMR (CDCl3): 7.41 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例SS）ラセミ化合物(1.1 g)として3-[3-(5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸 エチル エステル 
（実施例TT）1-(3-t-ブチル-1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例UU）1-(3-t-ブチル-1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例VV）1-(2-クロロエチル)-4-メチルピペラジン 塩酸塩.
（実施例WW）4-(2-クロロエチル)モルホリン.
（実施例XX）4-(3-クロロプロピル)モルホリン.
（実施例YY）1-(2-クロロエチル)-4-メチルピペリジン-4-オール.
（実施例ZZ）1-(3-クロロプロピル)-4-メチルピペリジン-4-オール.
【０１０９】
（実施例AAA）4-(2-クロロエチル)-4,4-ジオキソ-4-チオモルホリン.
（実施例BBB）4-(3-クロロプロピルル)-4,4-ジオキソ-4-チオモルホリン.
（実施例CCC）1-(2-クロロエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール.
（実施例DDD）1-(3-クロロプロピルル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール.
【０１１０】
（実施例EEE）
2008505900.tif 000045
(7-ヒドラジニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸 tert-ブチル)を一般文献に記載されている手順で製造した。
【０１１１】
（実施例FFF）t-ブチル 3-ヒドルザジノベンジルメチルカルバマート.
【０１１２】
（実施例GGG）
2008505900.tif 000046
市販の3-ニトロベンズアミドを標準的な条件下でLAHを用いて還元し、(3-ニトロフェニル)メタンアミンを生成し、これを4-メトキシベンジルイソシアナートと反応させ1-(3-ニトロベンジル)-3-(4-メトキシベンジル)尿素を得る。この物質をオキサリル クロリドと反応させて1-(3-ニトロベンジル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオンを生成し、そのニトロ基を還元し、酸化して1-(3-ヒドラジニルベンジル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオンを生成する。この物質をTFAを用いて標準的な条件下で脱保護し、表題化合物である1-(3-ヒドラジニルベンジル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオンを生成する。
【０１１３】
（実施例HHH）
2008505900.tif 000047
市販の3-ニトロベンズアミドを標準的な条件下でLAHを用いて還元し、(3-ニトロフェニル)メタンアミンを生成し、これをN-4-メトキシベンジルスルファミン酸及びEDCと反応させ、1-(4-メトキシベンジル)-3-ベンジルスルホニル尿素を生成する。この物質をオキサリル クロリドを反応させ、1-(3-ニトロベンジル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,2-ジオキソ-2-チオ-4,5-トリオンと反応させ、そのニトロ基を還元し、酸化して1-(3-ヒドラジニルベンジル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,2-ジオキソ-2-チオ-4,5-トリオンを生成する。この物質をTFAを用いて標準的な条件下で脱保護して表題化合物 1-(3-ヒドラジニルベンジル)イミダゾリジン-2,2-ジオキソ-2-チオ-4,5-トリオンを生成する。
【０１１４】
（実施例III）5-(3-ヒドラジノフェニルメチル)-1,1-ジオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン.
（実施例JJJ）(Z)-N-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデン)-2-ナフトアミド.  
（実施例KKK）(Z)-N-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデン)-1-ナフトアミド
（実施例LLL）(Z)-N-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデン)イソキノリン-3-カルボキサミド.
（実施例MMM）1-(3-ヒドラジノベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン. 
（実施例NNN）白色の固体(4.0 g, 20%)として2-フェニル-1,2,4-チアジアゾリジン-3,5-ジオン. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.49 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1 H).
（実施例OOO）3-(4-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパン酸エチル
（実施例PPP）3-tert-ブチル-1-(3-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン (1.40g, 17%). mp: 108 - 110℃; 1H NMR (CDCl3): d 7.3 (m, 10H), 5.7 (s, 1H), 4.9 (brs, 2H ), 1.3 (s, 9H).
（実施例QQQ）3-tert-ブチル-1-[3-(2-モルホリノエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-アミン (0.78 g).
【０１１５】
（実施例145）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル (150 mg, 33%). 1H NMR (CDCl3): 7.91 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.17-7.16 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 453 (M+H+).
【０１１６】
（実施例146）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3- (4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸, (37 mg, 90%). 1H NMR (CD3OD): 7.63-7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 415 (M+H+).
【０１１７】
（実施例147）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル (210 mg, 45%). 1H NMR (CD3OD): 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 465 (M+H+).
【０１１８】
（実施例148）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸.
【０１１９】
（実施例149）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-1-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル, (380 mg, 80%). 1H NMR (DMSO-d6): 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 471 (M+H+).  
【０１２０】
（実施例150）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-1-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸, (39 mg, 87%). 1H NMR (DMSO-d6): 10.77 (s, 1H), 9.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.44 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 443 (M+H+).
【０１２１】
（実施例151）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル (300 mg, 70%). 1H NMR (CDCl3): 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H+).
【０１２２】
（実施例152）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル, (350 mg, 74%). 1H NMR (CDCl3): 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.49-7.28 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (M+H+).
【０１２３】
（実施例153）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-1-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸, (38 mg, 86%). 1H NMR (DMSO-d6): 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 6H), 7.35 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 443 (M+H+).
【０１２４】
（実施例154）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]- ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル (180 mg, 38%). 1H NMR (CDCl3): 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.45-7.26 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (M+H+).
【０１２５】
（実施例155）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-2-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸, (37 mg, 84%). 1H NMR (CDCl3): 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 442 (M+H+).
【０１２６】
（実施例156）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1- イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル (250 mg, 54%). 1H NMR (CD3OD): 9.24 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 471 (M+H+).
【０１２７】
（実施例157）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸, (39 mg, 88%). 1H NMR (CDCl3): 10.49 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 442 (M+H+).
【０１２８】
（実施例158）3-{3-[3-t-ブチル-5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピラゾール-1-イル]- フェニル}-プロピオン酸 エチル エステル (290 mg, 64%). 1H NMR (CDCl3): 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 454 (M+H+).
【０１２９】
（実施例159）3-{3-[3-t-ブチル-5- (4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピラゾール-1-イル]-フェニル}-プロピオン酸, (38.5 mg, 87%). 1H NMR (DMSO-d6): 10.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 426 (M+H+).
【０１３０】
（実施例160）
2008505900.tif 000048
無水DMF(3 mL)を溶媒とする実施例EEの溶液(100 mg, 0.37 mmol)に0oCでNaH(18 mg, 0.44 mmol)を加えた。0oCで0.5時間撹拌した後、無水DMF(3 mL)を溶媒とする実施例Eの溶液(160 mg, 0.37 mmol)を反応混合物に加え, 室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮し粗精の固体を生成し、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０１３１】
前の反応で得られた粗精物質の、トリフルオロ酢酸を溶媒とする溶液（60 mg, 0.090 mmol)を50oCで4時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を分取HPLC法により精製し、1-{5-t-ブチル-2-[3-((S)-3-メチル-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-ナフタラ-エン-1-イル-尿素を白色の粉末(45 mg)として得た。1H NMR (DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.41-7.52 (m, 6 H), 6.40 (s, 1 H), 4.31-4.49 (dd, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.17 (d, J= 8.0 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 547 (M+H+).
【０１３２】
（実施例161）白色の粉末(6 mg)として1-{5-t-ブチル-2-[3-((R)-3-メチル-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3- ナフタレン-1-イル-尿素1H NMR (DMSO-d6): 8.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.60-7.64 (m, 2 H), 7.44-7.54 (m, 7 H), 6.41 (s, 1 H), 4.31-4.49 (dd, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.19 (d, J = 8.0 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 533 (M+H+).
【０１３３】
（実施例162）白色の粉末(12 mg)として1-{5-t-ブチル-2-[3-(3-(R)-メチル-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-ナフタレン-1-イル-尿素1H NMR (DMSO-d6): 8.98 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.37-7.51 (m, 6 H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 1.26 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 501 (M+H+).
【０１３４】
（実施例163）1-(5-t-ブチル-2-{3-[3-(4-メチル- ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-3-ナフタレン-1-イル-尿素 (31mg, 23 %). 1H NMR (CD3OD): 7.93 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09-3.15 (br, 4H), 2.74-2.86(br, 6H), 2.72 (s, 3H), 1.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 541 (M+H+).
【０１３５】
（実施例164）1-ナフチル 1-(3-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
【０１３６】
（実施例165）1-ナプチル1-(3-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例166）2-ナフチル 1-(3-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例167）2-ナプチル 1-(3-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例168）4-クロロフェニル 1-(3-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.  
（実施例169）4-クロロフェニル1-(3-(2-カルボキシエチルフェニル)- 3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.   
【０１３７】
（実施例170）4-メトキシフェニル 1-(3-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート. 
（実施例171）4-メトキシフェニル1-(3-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.   
（実施例172）キノリン-8-イル 1-(3-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.  
（実施例173）キノリン-8-イル1-(3-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例174）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-メトキシ-1-ナフチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル.
【０１３８】
（実施例175）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-メトキシ-1-ナフッチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸.
（実施例176）エチル 3-(3-(3-t-ブチル-5-(インドリン-1-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート.
（実施例177）3-(3-(3-t-ブチル-5-(インドリン-1-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル) プロピオン酸.
（実施例178）1-ナフチル 1-(4-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート. 
（実施例179）1-ナプチル1-(4-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.   
【０１３９】
（実施例180）2-ナフチル 1-(4-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.  
（実施例181）2-ナプチル 1-(4-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例182）p-クロロフェニル 1-(4-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート. 
（実施例183）4-クロロフェニル 1-(4-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート  
（実施例184）p-メトキシフェニル 1-(4-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート. 
【０１４０】
（実施例185）p-メトキシフェニル1-(4-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.   
（実施例186）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-ナフチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸 エチル エステル.
（実施例187）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-ナフチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸を合成。.
（実施例188）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-4-クロロフェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸 エチル エステル.
（実施例189）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(14-クロロフェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸.
【０１４１】
（実施例190）4-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-ナフチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸 エチル エステル.
（実施例191）4-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-ナフチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸を合成。
（実施例192）4-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-4-クロロフェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸 エチル エステル.
（実施例193）4-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(14-クロロフェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸.
（実施例194）1-(5-t-ブチル-2-{3-[5-メチル-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-3-ナフチル-尿素.  
【０１４２】
実施例195
2008505900.tif 000049
THF(50 mL)を触媒とする実施例X(2.9 g, 10 mmol)の溶液にTHF(20 mL)を触媒とするイソシアン酸 1-ナフチル(1.7 g, 10 mmol)の溶液を0oCにて加えた。この混合物を室温にて1時間撹拌し、すべての固体が溶解するまで加熱した。続いてこの混合物を室温で3時間撹拌し、水(200 mL)に注いだ。沈殿物をろ過し、希釈したHCl及びH2Oで洗浄して真空で乾燥させ4.3 gの4-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-ピラゾール- 1-イル]-安息香酸 エチル エステルを生成し、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０１４３】
実施例196
2008505900.tif 000050
乾燥THF(20 mL)を溶媒とする実施例B(228 mg, 0.5 mmol)の溶液に、N2の雰囲気中、-78℃で、トルエン/THF(3.6 mL, 5.0 mmol)を溶媒とする臭化マグネシウムメチルを滴下により加えた。1時間撹拌した後、混合物を室温になるまで放置してから更に2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液及びHClの水溶液(10%)で急冷し、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物をブリンで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空にて除去した後、残留物をカラム・クロマトグラフィで精製し、1-{5-t-ブチル-2-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-ナフタレン-1-イル-尿素 (150 mg, 67 %)を得た。  1H NMR (DMSO-d6): 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.92-7.89 (m, 2 H), 7.65-7.62 (m, 2 H), 7.52-7.44 (m, 5 H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 1.45 (s, 6 H), 1.27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 443 (M+H+)
【０１４４】
（実施例197）1-{5-t-ブチル-2-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]- 2H-ピラゾール-3-イル}-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素 (174 mg, 81 %)  1H NMR (DMSO-d6): 9.11 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.43-7.40 (m, 3 H), 7.31-7.28 (m, 3 H), 6.34 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 1.42 (s, 6H), 1.27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 428 (M+H+).
【０１４５】
（実施例198）
2008505900.tif 000051
乾燥THF(20 mL)を溶媒とする実施例195(228 mg, 0.5 mmol)の溶液にのN2雰囲気中、-78℃で、トルエン/THF(3.6 mL, 5.0 mmol)を溶媒とする臭化マグネシウムメチルを滴下により加えた。1時間撹拌した後、混合物を室温になるまで放置してから更に2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液及びHClの水溶液(10%)で急冷し、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物をブリンで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空にて除去した後、残留物をカラム・クロマトグラフィで精製し、1-{5-t-ブチル-2-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-ナフタレン-1-イル-尿素 (180 mg, 81 %)を得た。  1H NMR (DMSO-d6): 9.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.55-7.43 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 443 (M+H+).
【０１４６】
（実施例199）1-{5-t-ブチル-2-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素 (187 mg, 87 %)  1H NMR (CDCl3): 9.14 (s, 1 H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, H), 6.34 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 1.44 (s, 6 H), 1.25 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 427 (M+H+).
【０１４７】
（実施例200）ラセミ化合物 (50 mg, 33 %)として3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル1H NMR (CDCl3): 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.98 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 499 (M+H+).
【０１４８】
（実施例201）ラセミ化合物 (15 mg, 92 %)として3-{3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)- ピラゾール-1-イル]-フェニル}-2-メチル-プロピオン酸  1H NMR (DMSO): 11.81 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 471 (M+H+).
【０１４９】
（実施例202）ラセミ化合物 (51 mg, 35 %)として3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸 エチル エステル  1H NMR (CDCl3): 8.20 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.59 (s, 1 H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 483 (M+H+).
【０１５０】
（実施例203）ラセミ化合物 (13 mg, 90%)として3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロ-フェニル)- ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸  1H NMR (DMSO): 12.48 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 455 (M+H+).
【０１５１】
（実施例204）1-[2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)- 5-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-ナフタレン-1-イル-尿素 (415 mg, 92 %). 1H NMR (DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 8.78 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55-7.42 (m, 7 H), 6.39 (s, 1 H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 415 (M+H+).
【０１５２】
（実施例205）1-[5-t-ブチル-2-(4-ホルミル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-ナフタレン-1-イル- 尿素 (150 mg).
【０１５３】
（実施例206）
2008505900.tif 000052
THF(10 mL)を溶媒とする(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(77 mg)とTBAF(10 mg)との溶液にN2の雰囲気下、氷浴中でTHF(10 mL)を溶媒とする実施例205(150 mg)の溶液を加えた。得られた混合物を0oCで1時間撹拌した後、更に1時間、室温まで加温した。次に反応物に0.5 mLの3NのHClを加えた後、室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去してから、残留物をCH2Cl2(50 mL)に溶解した。有機層を洗浄し飽和NaHCO3及びブリンで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させてからろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC法で精製して最終生成物1-{5-t-ブチル-2-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ- エチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-ナフタレン-1-イル-尿素 ( 110 mg, 63 % )を得た  1H NMR (DMSO-d6): 9.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67-7.62 (m, 5H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 483 (M+H+). 
【０１５４】
（実施例207）1-[5-t-ブチル-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3- イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素 (380 mg, 92%). 1H NMR (CDCl3): 8.17 (br s, 1 H), 7.22 (s, 4 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.04 (s, H), 6.38 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 1.22 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 399 (M+H+).
【０１５５】
（実施例208）1-[5-t-ブチル-2-(4-ホルミル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素, (160 mg).
【０１５６】
（実施例209）1-{5-t-ブチル-2-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1- ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素 ( 120 mg, 64 % ). 1H NMR (DMSO-d6): 9.15(s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.25 (m, 1H), 1.26 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 467 (M+H+).
【０１５７】
（実施例210）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 (30 mg, 76%). 8.45 (d, 4.0 Hz, 1H), 8.24 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, 5.6 Hz, 1H), 7.23 (t, 7.6 Hz , 1H), 6.96 (d, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s , 1H), 2.77 (t, 7.6 Hz, 2H), 2.22 (t, 7.6 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 393 (M+H+).
【０１５８】
（実施例211）
【化３８】
2008505900.tif 000053
1-(1-(3-((N-メチルピペルジニル)ウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例212）
【化３９】
2008505900.tif 000054
1-(1-(3-((N-メチルピペルジニル)ウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例213）
【化４０】
2008505900.tif 000055
1-(1-(3-(ピペリジニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例214）
【化４１】
2008505900.tif 000056
1-(1-(3-(モルホリニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
【０１５９】
（実施例215）
【化４２】
2008505900.tif 000057
1-(1-(3-(ピロリジニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例216）
【化４３】
2008505900.tif 000058
1-(1-(3-(N,N-ジメチルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例217）
【化４４】
2008505900.tif 000059
1-(1-(3-(ピペリジニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例218）
【化４５】
2008505900.tif 000060
1-(1-(3-(モルホリニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例219）
【化４６】
2008505900.tif 000061
1-(1-(3-(ピロリジニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニルル)尿素.
【０１６０】
（実施例220）
【化４７】
2008505900.tif 000062
1-(1-(3-(N,N-ジメチルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例221）エチル 3-(3-(3-t-ブチル-5-(キノリン-8-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート.
（実施例222）3-(3-(3-t-ブチル-5-(キノリン-8-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパン酸.
（実施例223）一般文献に記載されている条件下で実施例Eを1-エトキシ-2-メチルプロパ-1-エニルオキシ)トリメチルシランと反応させてエチル2-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパノアートを生成。
（実施例224）2-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパン酸
【０１６１】
（実施例225）エチル 2-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパノアート.
（実施例226）2-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパン酸.
（実施例227）エチル 2-(4-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパノアート. 
（実施例228）2-(4-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパン酸.
（実施例229）エチル 2-(4-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパノアート.
【０１６２】
（実施例230）2-(4-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパン酸.
（実施例231）1-(1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例232）1-(1-(3-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例233）1-(1-(3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素. 
（実施例234）N-(3-tert-ブチル-1-(3-([5-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5] チアジアゾリジン-2-イルメチル]フェニル)-1H-ピラゾール-5-yl)-2-ナフトアミド.  1H-NMR (DMSO-d6): 10.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.31 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 518 (M+H+).  
【０１６３】
（実施例235）1-(1-(3-(2-(4,4-ジオキソ-4-チオ-モルホリノ)エトキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例236）1-(1-(3-(2-(4,4-ジオキソ-4-チオ-モルホリノ)プロポキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例237）1-(1-(3-(2-(4-メチルピペリジン-4-オール)エトキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例238）1-(1-(3-(3-(4-メチルピペリジン-4-オール-)プロポキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例239）1-(1-(3-(2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール)エトキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
【０１６４】
（実施例240）1-(1-(3-(3-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール)プロポキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例241）1-(3-t-ブチル-1-(3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例242）1-(3-t-ブチル-1-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例243）1-(3-t-ブチル-1-(3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例244）1-(3-t-ブチル-1-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素
【０１６５】
（実施例245）1-(3-t-ブチル-1-(3-(ジフルオロ(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例246）1-(3-t-ブチル-1-(3-(ジフルオロ(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例247）1-(3-t-ブチル-1-(4-(ジフルオロ(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例248）1-(3-t-ブチル-1-(4-(ジフルオロ(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
【０１６６】
（実施例249）
2008505900.tif 000063
実施例164と同様の合成手順を用いて、実施例EEEの生成物(10 mmol)及び実施例PPの生成物(10.5 mmol)を化合しt-ブチル 7-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを生成する。
【０１６７】
（実施例250）t-ブチル 7-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
【０１６８】
（実施例251）
2008505900.tif 000064
実施例164の生成物を標準的な条件下でトリフルオロ酢酸と反応させ、1-(3-t-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素を生成する。
【０１６９】
（実施例252）1-(3-t-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例253）1-(3-t-ブチル-1-[[1-N-[[(1-ジメチルアミノールスルホニル)アミノ]カルボニル]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素. 
（実施例254）1-(3-t-ブチル-1-[[1-N-[[(1-ジメチルアミノールスルホニル)アミノ]カルボニル]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)- 3-(4-クロロフェニル)尿素.
【０１７０】
（実施例255）1-(3-t-ブチル-1-[[1-N-[[(メタンスルホニル)アミノ]カルボニル]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)- 3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例256）1-(3-t-ブチル-1-[[1-N-[[(メタンスルホニル) アミノ]カルボニル]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]- 3-(1-ナフチル)尿素.
（実施例257）t-ブチル 3-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジルメチルカルバマート.
（実施例258）1-(3-t-ブチル-1-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例259）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ピペルジニルスルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
【０１７１】
（実施例260）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-モルホリニル-スルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例261）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ピペルジニル-スルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例262）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ジメチルアミノ-スルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例263）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-アミノスルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素
（実施例264）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-(N-メチルピペルジニル)スルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
【０１７２】
（実施例265）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-(4,4-ジオキソ-4-チオモルホリニル)スルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例266）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ピペルジニルカルボニル)アミノ]スルホニルル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例267）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-モルホリニル-カルボニル)アミノ] スルホニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例268）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ピペルジニル-カルボニル)アミノ] スルホニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例269）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ジメチルアミノ-カルボニル)アミノ] スルホニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
【０１７３】
（実施例270）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-アミノカルボニル)アミノ]スルホニ]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例271）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-(N-メチルピペルジニル)カルボニル)アミノ]スルホニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例272）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-(4,4-ジオキソ-4-チオモルホリニル)カルボニル)アミノ]スルホニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
【０１７４】
（実施例273）
2008505900.tif 000065
実施例164と同様の合成手順を用いて、実施例GGGの生成物(10 mmol)及び実施例PPの生成物(10.5 mmol)を化合し1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素を生成する。
【０１７５】
（実施例274）
2008505900.tif 000066
実施例164と同様の合成手順を用いて、実施例GGGの生成物(10 mmol)及び実施例QQの生成物(10.5 mmol)を化合し1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素を生成する。
【０１７６】
（実施例275）
2008505900.tif 000067
実施例164と同様の合成手順を用いて、実施例HHHの生成物(10 mmol)及び実施例PPの生成物(10.5 mmol)を化合し1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,2-ジオキソ-2-チオ-4,5-ジイオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素を生成する。
【０１７７】
（実施例276）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,2-ジオキソ-2-チオ-4,5-ジイオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例277）1-(5-t-ブチル-2-{3-[1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-メトキシナフサ-1-イル)-尿素.
（実施例278）1-ナフチル 1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)カルブマート.
（実施例279）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-ナフトアミド. 
【０１７８】
（実施例280）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ナフトアミド. 
（実施例281）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソキノリン-3-カルボキサミド. 
（実施例282）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例283）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例284）総合的に収率90%で3-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸   1H NMR (DMSO-d6): 9.00 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.25 - 7.42 (m, 11 H), 6.42 (s, 1 H), 1.26 (s, 9 H); MS(ESI): 予測値: 412.88 実測値: 413.00.
【０１７９】
（実施例285）総合的に収率90%で3-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸   1H NMR (DMSO-d6): d 9.11 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) 予測値: 428.49 実測値: 429.2 (M+1).
（実施例286）1-(3-t-ブチル-1-(3-((3,5-ジオキソ-2-フェニル-1,2,4-チアジアゾリジン-4-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素. 1H NMR (DMSO-d6): d8.96 (s, 1 H), 8.01）7.21 (m, 16 H), 6.40 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 1.28 (s, 9 H); MS (ESI): 予測値: 590.21, 実測値 591.26 (M+1).
（実施例287）1-(5-t-ブチル-2-{3-[5-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジア- ゾリジン-2-イルメチル]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-1-ナフチル尿素. 1H NMR (DMSO-d6): d 9.0 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.99 - 7.42 (m, 11H), 6.41 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) 正確な質量: 532.19 実測値: = 533.24
（実施例288）1-(5-t-ブチル-2-{3-[5-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素. 1H NMR (DMSO-d6): δ9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.52 - 7.272 (m, 8H), 6.36 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) 正確な質量: 516.13 実測値: = 517.1
（実施例289）1-(3-t-ブチル-1-(3-((3,5-ジオキソ-2-フェニル-1,2,4-チアジアゾリジン-4-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素. 1H NMR (DMSO-d6): δ9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.52）7.24 (m, 13H), 6.36 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI): 予測値: 574.16 実測値: 575.26 (M+1)
【０１８０】
（実施例290）エチル 3-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. 1H NMR (DMSO-d6): δ7.46）7.26 (m, 7H), 6.35 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 予測値:: 502.15 実測値: = 503.1 (M+1).  
（実施例291）収率90% 超で3-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパン酸1H NMR (DMSO-d6): δ8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) 7.50）7.24 (m, 7H), 6.26 (s, 1H), 2.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H); MS(ESI): 予測値: 474.12 実測値: 475.18 (M+1).
（実施例292）エチル 3-(4-(3-t-ブチル-5-(3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. 1H NMR (DMSO-d6): δ7.45）7.24 (m, 7H), 6.36 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 予測値:: 502.15 実測値: = 503.1 (M+1).
（実施例293）収率90% 超で3-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパン酸  1H NMR (DMSO-d6): δ8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H) 7.50）7.28 (m, 7H), 6.27 (s, 1H), 2.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H); MS(ESI): 予測値: 474.12 実測値: 475.18 (M+1).
（実施例294）エチル 3-(4-(3-tert-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. 1H NMR (DMSO-d6): d 7.34）7.19 (m, 9H), 6.36 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 正確な質量: 468.19 実測値: = 469.21 (M+1).
【０１８１】
（実施例295）エチル 3-(3-(3-tert-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. 1H NMR (DMSO-d6): δ9.12 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41）7.27 (m, 8H), 6.34 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.01 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.125 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 正確な質量: 468.19 実測値: = 469.21 (M+1).
（実施例296）エチル 3-(4-(3-tert-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. d 7.88 - 9.95 (m, 13H), 6.27 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 正確な質量: 484.25 実測値: = 485.26 (M+1).
（実施例297）エチル 3-(3-(3-tert-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. 1H NMR (DMSO-d6): δ9.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.0）7.27 (m, 11H), 6.41 (s, 1H), 4.01 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 正確な質量: 484.25 実測値: = 485.26 (M+1).
（実施例298）1-(5-t-ブチル-2-{3-[5-1,1,4-トリオキソ-1λ6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-1-(4-メトキシナフチル)尿素. 1H NMR (DMSO-d6): δ8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 - 6.90 (m, 10H), 6.36 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) 正確な質量: 562.20 実測値: = 563.2.
（実施例299）1-[3-tert-ブチル-1-(3-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-フェニル尿素 (0.150 g, 50%). HPLC 純度: 96%; 1H NMR (CDCl3): δ7.5 (m, 16H), 6.8 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 1.4 (s, 9H).
【０１８２】
（実施例300）1-{3-tert-ブチル-1-[3-(2-モルホリノエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-ナフタレン-1-イル)尿素. mp: 88 - 90 ℃; 1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ9.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.06-7.92 (m, 3H), 7.69 - 7.44 (m, 7H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 4H), 3.33 - 3.11 (m, 4H), 2.40 - 2.38 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); MS
（実施例301）1-{3-tert-ブチル-1-[3-(2-モルホリノエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素. mp: 82 - 84 ℃; 1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ9.18 (s, 1H, s), 8.40 (s, 1H), 7.53 - 7.26 (m, 8H), 6.37 (s, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.41-2.39 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); MS
【国際調査報告】
2008505900.tif 000070
2008505900.tif 000071
2008505900.tif 000072