(57)【要約】  本発明は、新しい種類の４−シクロアルコキシベンゾニトリル、及びアンドロゲン受容体調節剤としてのそれらの使用を対象としている。本発明の他の態様は、皮脂過剰を減少するための、及び体毛増殖を促進するための、それらの化合物の使用を対象としている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008505880.tif 000100
の化合物、又はその塩。
式中、
ａ）Ｘ1は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロアルコキシ又はハロアルキルで表され；
ｂ）Ａは、以下に示す、シクロアルキル又はシクロアルケニル環で表され；
【化２】
2008505880.tif 000101
ｃ）ｎ、ｍ及びｐは、それぞれ独立に、１〜８の整数で表され；
ｄ）記号Ｕは、環内に場合により存在する１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を示し；
ｅ）Ｒ1、Ｒ1'及びＲ2は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ii）ハロゲン；
iii）シアノ；
iv）ヒドロキシ；
ｖ）場合により置換される（Ｃ1−Ｃ12）アルキル；
vi）場合により置換される（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル；
vii）場合により置換される（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル；
viii）場合により置換される（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル；
ix）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで、アルキル及びシクロアルキル部分は、それぞれ、場合により置換されても良い；
ｘ）場合により置換される（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
xi）（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで、アルキル及びアリール部分は、それぞれ、場合により置換されても良い；
xii）(ＣＨ2)z−ＳＲ3；
xiii）(ＣＨ2)z−Ｏ−Ｒ3；
xiv）(ＣＨ2)z−ＮＲ3Ｒ4；
xv）(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ3；
xvi）(ＣＨ2)z-ＣＯＮＲ4；
xvii）(ＣＨ2)z−ＮＣＯＲ3；及び
xviii）(ＣＨ2)zＯＣＯＲ3；
から成るグループから選択される置換基でそれぞれ独立に表され；
ｆ）ｚは、整数０から６で表され；
ｇ）Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、場合により置換される（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから選択される置換基で表され、ここで、アルキル及びアリール部分はそれぞれ場合により置換されても良い；そして、
ｈ）Ｒ4は、水素又は（Ｃ1−Ｃ12）アルキルから成るグループから選択される置換基で表される。
【請求項２】
Ｘ1が、ハロゲン又はハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1が、クロロ又はトリフルオロメチルであり、そして２位に位置する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが下記式：
【化３】
2008505880.tif 000102
で表される、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、２、３又は４から成るグループから選択される整数で表され；Ｕは存在せず；そして、Ｒ1が、水素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びヒドロキシから成るグループから選択される置換基を表す、請求項１、２、３又は４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の化合物：
ａ）４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｂ）４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｃ）４−シクロヘキシルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｄ）４−（１−アリル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｅ）４−シクロヘプチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｆ）４−（２，３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｇ）４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｈ）４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｉ）４−シクロペンチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｊ）４−（２,６−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベ
ンゾニトリル；
ｋ）４−（５−イソプロペニル−２−メチルシクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｌ）４−（５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｍ）４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｎ）４−（３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｏ）４−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｐ）４−シクロブチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｑ）２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｒ）２−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｓ）４−（１−ブチル−シクロペンチルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｔ）２−クロロ−４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｕ）２−クロロ−４−（３−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｖ）４−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｗ）２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｘ）２−クロロ−４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｙ）２−クロロ−４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｚ）２−クロロ−４−（２−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ａａ）２−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｂｂ）２−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｃｃ）２−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｄｄ）４−（２−アリルオキシ−シクロペンチルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｅｅ）３−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｆｆ）３−クロロ−４−（３,３,５,５−テトラメチル−シクロヘキシル）−ベンゾニトリル；
ｇｇ）３−クロロ−４−シクロヘプチルオキシ−ベンゾニトリル；
ｈｈ）２−クロロ−４−シクロヘキシルオキシ−ベンゾニトリル；
ｉｉ）２−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゾニトリル；
ｊｊ）２−クロロ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｋｋ）２−クロロ−４−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｌｌ）２−クロロ−４−（５−イソプロペニル−２−メチルシクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｍｍ）２−クロロ−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｎｎ）２−クロロ−４−（３,４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｏｏ）２−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｐｐ）２−クロロ−４−（２,６−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｑｑ）３−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｒｒ）２−クロロ−４−（２−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｓｓ）３−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｔｔ）２−クロロ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｕｕ）４−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｖｖ）３−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｗｗ）２−クロロ−４−（３,５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｘｘ）３−クロロ−４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル
ｙｙ）２−クロロ−４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｚｚ）２−クロロ−４−シクロブチルオキシ−ベンゾニトリル；
ａａａ）４−（２−エトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｂｂｂ）４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｃｃｃ）２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル，；
ｄｄｄ）４−（２−アリルオキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｅｅｅ）４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｆｆｆ）（ｔｒａｎｓ）−（＋）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、及び；
ｇｇｇ）（ｔｒａｎｓ）−（−）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
から成るグループから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
４−（２−シアノ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、その塩、又はその異性体。
【請求項８】
（ｔｒａｎｓ）−（＋）−４−（２−シアノ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の医薬としての使用。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体の活性化を阻害する薬物の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ホルモン依存癌、良性前立腺肥大、座瘡、多毛症、皮脂過剰、脱毛症、月経前症候群、肺癌、性的早熟、骨粗鬆症、性機能低下症、加齢性筋肉量低下、及び貧血よりなるグループから選択される疾患を緩和する薬物の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合した、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
皮膚適用に好適な１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合した、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む局所医薬製剤。
【請求項１４】
座瘡、脱毛症、及び油性肌よりなるグループから選択される状態を緩和するための化合
物の利用法を消費者に助言する、小売り流通用に包装された、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む製品。
【請求項１５】
皮脂又は脱毛を減少する局所用薬物の製造における、請求項１〜８に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい種類の４−シクロアルコキシベンゾニトリル類、及びアンドロゲン受容体調節剤としてのそれらの使用を対象としている。本発明の別の態様は、皮脂分泌を減少するため、及び体毛増殖を促進するための、それらの化合物の使用を対象としている。
【背景技術】
【０００２】
脱毛症、又は、はげることは、医学によって緩和できないでいる普遍的な問題である。アンドロゲンは、はげることに関連があるが、この抜け毛がおこることの生理的な機作は分かっていない。しかしながら、発毛は、脱毛症で悩まされている個人により変わることが知られている。
【０００３】
体毛は、連続的に成長するものではなく、成長、休止及び脱落の期間を含む活性サイクルを受けている。ヒトの頭皮は、典型的には、１００,０００から３５０,０００本の毛髪繊維又は毛幹を有しており、それは３つの異なったステージの変化を受ける：
（ａ）成長期（発育期）の間に、毛包（即ち、毛根）は、毛髪の主成分である、ケラチンの合成過程において急速に分裂し分化している毛包細胞と共に真皮中に深く貫通する。はげていないヒトにおいては、この成長期は１年から５年続き；
（ｂ）移行期（中間期）は、細胞分裂の休止によって特徴づけられ、２から３週間続き；そして
（ｃ）休止期（テロゲン）、この期間に、毛髪は、頭皮下部から成長する新しい毛包によって置き換わるまで、１２週間に至るまで頭皮内に保持される。
【０００４】
ヒトにおいては、この成長周期は、同期していない。個人は、これら３つの相のそれぞれにおいて、多数の毛包を有しているであろう。しかし、大部分の毛包は、発育期にあるであろう。健康な若年成人においては、発育期と休止期の比は９：１より高くなり得る。脱毛症の個人においては、この比は２：１程にも低くなる。
【０００５】
アンドロゲン性脱毛症は、循環中の雄性ホルモンに対する遺伝性感受性の活性化に起因する。それは最も一般的な脱毛症の型である。主として白色人種由来の男性（５０％）及び女性（３０％）の両者に影響を与える。毛幹の巾及び長さにおける徐々の変化が、長期間にわたりそして加齢と共にある程度時期を早めて経験される。硬毛が徐々に短い、細い、白い軟毛に変化する。その結果、男性は２０代に、女性は３０代及び４０代に、かれらの髪の毛がより細かくそして短くなるのに気づき始める。男性においては、大部分の脱毛は、頭頂部に起こる。女性は、頭皮全体にわたって薄くなるのを経験する。上記で考察したように、成長期と休止期の比が顕著に減少し、発毛の減少をもたらす。
【０００６】
カリウムチャンネル開口薬である、ミノキシジルは、発毛を促進する。ミノキシジルは、登録商標ロゲイン（登録商標）の名で米国で市販されている。ミノキシジルの正確な作用機作は知られていないが、その毛周期に対する効果は十分に立証されている。ミノキシジルは、毛包の発育を促進し、毛包が発育期にある期間を増加させる（即ち、発育期対休止期の比を増加する）。
【０００７】
ミノキシジルは、毛髪成長を促進するが、この成長の美容効果は、広範に変化し得る。例えば、Roenigkは、ミノキシジルの３％局所溶液を１９ヵ月間使用した男性８３名を含む臨床治験の結果を報告している。毛髪の成長は、対象の５５％で起こった。しかし、対象の２０％のみが、美容用に該当する成長であると考えられただけであった。（Clin. Res., 33, No.4, 914A, 1985）。Tostiは、対象の１８.１％において、美容用として許容さ
れる再成長であったと報告している。（Dermatologica, 173, No.3, 136-138, 1986）。それ故、脱毛症の患者において美容のために許容される、より高率に毛髪成長を生み出す能力を有する化合物に対する需要が、技術的に存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明に従って、新しい種類の４−シクロアルコキシベンゾニトリルが発見されている。これらの化合物、それらの塩、溶媒和物及びそれらのプロドラッグは、以下の式Ｉ：
【化１】
2008505880.tif 000002
ここで、
ａ）Ｘ1は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロアルコキシ又はハロアルキルで表され；そして、
ｂ）Ａは、以下に示すシクロアルキル又はシクロアルケニル環：
【化２】
2008505880.tif 000003
で表され；
ｃ）ｎ、ｍ及びｐは、それぞれ独立に、１から８までの整数で表され；
ｄ）記号Ｕは、１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合の任意の存在を示し；
【０００９】
ｅ）Ｒ1、Ｒ1'及びＲ2は、
ｉ）水素；
ii）ハロゲン；
iii）シアノ；
iv）ヒドロキシ；
ｖ）場合により置換される（Ｃ1−Ｃ12）アルキル；
vi）場合により置換される（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル；
vii）場合により置換される（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル；
viii）場合により置換される（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル；
ix）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで、アルキル及びシクロアルキル部分は、それぞれ場合により置換されてもよい；
ｘ）場合により置換される（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
xi）（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで、アルキル及びアリール部分は、それぞれ場合により置換されてもよい；
xii）(ＣＨ2)z−ＳＲ3；
xiii）(ＣＨ2)z−ＯＲ3；
xiv）(ＣＨ2)z−ＮＲ3Ｒ4；
xv）(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ3；
xvi）(ＣＨ2)z−ＣＯＮＲ3；
xvii）(ＣＨ2)z−ＮＣＯＲ3；及び
xviii）(ＣＨ2)zＯＣＯＲ3；
から成るグループから選択される置換基で、それぞれ独立に表され；
ｆ）ｚは、０から６の整数で表され；
ｇ）Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、場合により置換される（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから選択される置換基で表され、ここで、アルキル及びアリール部分は、それぞれ場合により置換されてもよく；
ｈ）Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ12）アルキルから成るグループから選択される置換基で表される；
で表すことができる。
【００１０】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体調節剤である。これらの化合物は、アンドロゲン受容体に対して親和性を有し、その受容体に結合することによって生物学的効果をもたらすであろう。典型的には、化合物は、拮抗薬として作用するであろう。選択された実施態様において、それらは部分アゴニスト、完全アゴニスト、又は組織選択的アゴニストとして作用するであろう。アンドロゲン受容体調節剤として、本化合物は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連する疾患を治療する、又は緩和するために使用することができる。拮抗薬に対するそのような疾患の例としては、限定されないが、座瘡、皮脂過剰分泌、アンドロゲン性脱毛症、前立腺癌のようなホルモン依存性癌、及び男性型多毛症を包含する。部分アゴニスト又は完全アゴニストであるこれらの化合物は、骨粗鬆症、性腺機能低下症、貧血症の治療に、又は筋肉量増加、特に消耗病における筋肉量の増加を促進するために使用することができる。
【００１１】
本発明は、又、アンドロゲン受容体の活性化を調節するのに有効な量で、少なくとも１つの本化合物を含有する医薬組成物を対象としている。更なる実施態様において、本発明は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連する疾患を緩和するために、本化合物をどのようにして使用するかについて、消費者にアドバイスする指示書と一緒に、小売流通用に包装された、少なくとも１つの本化合物を含有する製品を対象としている。更なる実施態様は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化を検出する診断試薬としての、本化合物の使用を対象としている。
【００１２】
更なる実施態様において、本化合物は、体毛成長を誘導及び／又は促進するために、及び／又は脱毛を遅らせるために局所的に使用される。本化合物は、又、皮脂過剰及び／又は座瘡の治療において、局所的に使用してもよい。
【００１３】
更なる実施態様において、本化合物は、ウシ、ブタ、ニワトリ、魚等のような家畜類において使用することができる。本化合物は、成長速度を増加するであろうし、動物において脂肪に対する赤身肉の比率を増加させ、そして飼料効率を改善するであろう。
【００１４】
この明細書内の見出し項目は、読者によりその概説を早めるためにのみ活用されるべきものである。それらは、決して、本発明又は特許請求の範囲を限定するものとして解釈するべきではない。
【００１５】
定義及び例示
特許請求の範囲を含む本出願の全体を通じて使用されている以下の用語は、特に他に指示のない限り以下に定義される意味を有する。単数及び複数は、数が指示されていない場合、互換性のあるものとして処理すべきである。
【００１６】
ａ．「ハロゲン」は、塩素、フッ素又は臭素原子を意味する。
ｂ．「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル等の、１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖状又は直鎖状のアルキル基を意味する。
ｃ．「場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル等の、１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖状又は直鎖状のアルキル基を意味する。その様なアルキル基は、場合により置換されても良く、ここで、６個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ及びＮＲ3Ｒ4から成るグループから選択される置換基で置換され、ここで、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りである。
【００１７】
ｄ．「場合により置換される（Ｃ1−Ｃ12）アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、オクチル、デシル等の、１〜１２個の炭素原子を含む分枝鎖状又は直鎖状のアルキル基を意味する。その様なアルキル基は、場合により置換されても良く、ここで、８個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ及びＮＲ3Ｒ4から成るグループから選択される置換基で置換され、ここで、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りである。
【００１８】
ｅ．「場合により置換される（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子及び１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、１,４−ブタジエニル、１−ヘキセニル、１,３−オクタジエニル等が挙げられる。その様なアルケニル基は場合により置換されても良く、ここで、８個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ及びＮＲ3Ｒ4から成るグループから選択される置換基で置換され、ここで、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りである。
【００１９】
ｆ．「場合により置換される（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含み、そして、１つ又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロプニル、ブチニル、オクチニル等が挙げられる。その様なアルキニル基は場合により置換されても良く、ここで、８個までの水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、チオール、シアノ及びＮＲ3Ｒ4から成るグループから選択される置換基で置換され、ここで、Ｒ3及びＲ4は、上記で定義した通りである。
【００２０】
ｇ．「ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖状又は直鎖状の炭化水素基を意味し、ここで、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換される（即ち、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルキル）。好適なハルアルキルの例としては、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロ−エチル、５−フルオロ−ヘキシル、３−ジフルオロ−イソプロピル、３−クロロ−イソブチル等が挙げられる。
【００２１】
ｈ．「１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ1−Ｃ2）アルキル」は、１個又は２個の炭素原子を含む直鎖状のアルキル基、即ち、メチル又はエチルであり、ここで、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されている基（即ち、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル等）を意味する。
【００２２】
ｉ．「１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換される（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ」は、１個又は２個の炭素原子を含む直鎖状のアルコキシ基、即ち、メトキシ又はエトキシであり、ここで、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されている基（即ち、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ等）を意味する。
【００２３】
ｊ．「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等の１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を意味する。
【００２４】
ｋ．「ハロアルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖状又は直鎖状のアルコキシ基であり、ここで、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されている（即ち、（Ｃ1−Ｃ6）ハロアルコキシ）基を意味する。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロ−２−クロロ−エトキシ、５−フルオロ−ヘキソキシ、３−ジフルオロ−イソプロポキシ、３−クロロ−イソブトキシ等が挙げられる。
【００２５】
ｌ．場合により置換される「（Ｃ6−Ｃ10）アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含む環状の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。その様なアリール部分は、場合により４個までの非水素置換基で置換され、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１つ又はそれ以上のハロゲンで置換される（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、１つ又はそれ以上のハロゲンで置換される（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ＳＲ5及びＮＲ5Ｒ6から成るグループから独立に選択される。Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は水素で表される。これらの置換基は同一でも、異なっても良く、そして、化学的に許容される環の如何なる位置に存在してもよい。
【００２６】
ｍ．場合により置換される「（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、飽和又は部分飽和の単環、二環又は三環基を意味し、ここで、それぞれの環状部分は、３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等が挙げられる。その様なシクロアルキル基は、場合により置換されても良く、ここで、４個までの水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、１つ又はそれ以上のハロゲンで置換される（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、１つ又はそれ以上のハロゲンで置換される（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ＳＲ5及びＮＲ5Ｒ6から成るグループから選択される置換基で置換され、ここで、Ｒ5及びＲ6は、上記で定義した通りである。
【００２７】
ｎ．「アンドロゲン」は、テストステロン及びその前駆体及び代謝産物、並びに限定はされないがジヒドロテストステロンを包含する５−α還元アンドロゲンを表す。アンドロゲンは、精巣、副腎、及び卵巣由来のアンドロゲン、並びに天然、合成及び置換又は修飾アンドロゲンのあらゆる形態を表す。
【００２８】
ｏ．「薬学的に許容される」は、哺乳類における使用に適していることを意味する。
ｐ．「塩」は、薬学的に許容される塩、及び化合物の製造等の工業的方法における使用に好適な塩をいうことを意図している。
ｑ．「薬学的に許容される塩」は、化合物の実際の構造に依存して、「薬学的に許容される酸付加塩」又は「薬学的に許容される塩基付加塩」をいうことを意図している。
【００２９】
ｒ．「薬学的に許容される酸付加塩」は、式Ｉで表される塩基性化合物又はその中間体の、非毒性の有機又は無機酸付加塩に適用することを意図している。好適な塩を形成する
無機酸の実例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムの様な酸金属塩が挙げられる。好適な塩を形成する有機酸の実例としては、モノ、ジ及びトリカルボン酸が挙げられる。その様な酸の実例としては、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸並びにメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸の様なスルホン酸が挙げられる。その様な塩は、水和物としても、又は、実質的に無水物の形態としても存在可能である。一般的には、これらの化合物の酸付加塩は、水及び種々の親水性有機溶媒に可溶であり、そして、遊離の塩基形態と比較して一般的にはより高い融点を示す。
【００３０】
ｓ．「薬学的に許容される塩基付加塩」としては、式Ｉで表される化合物又はその中間体の、非毒性の有機又は無機塩基付加塩に適用することを意図している。好適な塩を形成する塩基の実例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はバリウムの水酸化物等、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属の水酸化物；アンモニア及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリン等の脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミンが挙げられる。
【００３１】
ｔ．「プロドラッグ」は、生体内で急速に変換して、例えば、血液中における加水分解により、上記式の親化合物を生成する化合物をいう。完璧な考察は、T. Higuchi and V. Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series及び Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供される。双方の文献は、参照により本明細書に組み入れられている。
【００３２】
ｕ．「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」及び「化合物」は、本出願の全体を通じて互換性のあるものとして使われており、同意語として取り扱うべきである。
ｖ．「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、ベニガオザル、及びヒトのような温血動物をいう。
【００３３】
ｗ．「治療する」は、患者の疾病（又は疾患）又は疾病に関連する組織障害の進行を取り除く、緩和する、又は遅らせることのいずれかの化合物の能力をいう。
ｘ．「家畜」は、ヒトが肉を消費するのに適した動物をいう。例としては、ブタ、ウシ、ニワトリ、魚、シチメンチョウ、ウサギ等が挙げられる。
【００３４】
ｙ．「異性体」は、以下で定義する「立体異性体」及び「幾何異性体」を意味する。
ｚ．「立体異性体」は、１つ又はそれ以上のキラル中心を有する化合物を意味し、それぞれの中心は、Ｒ又はＳ配位として存在することができる。立体異性体としては、全てのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマーのみならず、ラセミ体及びそれらの混合物を包含する。
【００３５】
ａａ．「幾何異性体」には、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）のみならず、それらの混合物として存在することができる化合物を意味する。
【００３６】
式（Ｉ）のある種の化合物には、幾何異性体が存在してもよい。式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含むことができ、それ故、２つ又はそれ以上の立体異性体が存在する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての個々の立体異性体及び幾何異性体並びにそれらの混合物を包含する。
【００３７】
更に、本発明の化合物は、非溶媒和物のみならず、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和物としても存在することができる。一般的には、溶媒和物は、本発明の目的のためには非溶媒和物と同等とみなされる。化合物は、又、１つ又はそれ以上の結晶形態で、即ち、多形で存在し、又は、それらは、非晶性固体として存在することができる。全てのその様な形態は、特許請求の範囲に包含される。
【００３８】
全ての式Ｉの化合物は、フェニル環を含む。本発明を更に例示するために、この環及びその置換形式のためのナンバリングシステムは、以下に示される。
【化３】
2008505880.tif 000004
【００３９】
このフェニル環における１位は、上記で示す様にシアノ部分で置換されている。４位は、エーテル部分を形成する酸素原子で置換されている。フェニル環は、Ｘ1で示す様に、２又は３位において、ハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ハロアルコキシ部分又はハロアルキル部分で更に置換されるであろう。典型的には、それは２位に位置するハロゲン又はハロアルキルであろう。より典型的には、それは、フェニル環の２位に位置するトリフルオロメチルであろう。
【００４０】
式Ｉの全ての化合物は、式ＩにおけるＡで表される、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分（以後、まとめて「シクロアルキル」と称す）を含む。このシクロアルキル部分は、環（ｉ）で表される単環を含むことができる。この環は３〜１０個の炭素原子を含む（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノナニル又はシクロデシル）。このシクロアルキル部分の６個までの水素原子は、Ｒ1、Ｒ1'又はＲ2（もし化学的に許容されるならば）として上記で列挙した置換基の１つで置換されてもよい。これらの置換基は同一でも異なってもよい。それらは同一の炭素原子又は異なった炭素原子に位置してもよい。
【００４１】
１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を、このシクロアルキル環に導入して、それによりシクロアルケニル環に変換してもよい。許容できる二重結合の数は、環のサイズで変わり、環に芳香族性を導入するには、十分な量ではない。例えば、シクロペンチル環は、ただ1つの炭素−炭素二重結合を含んでもよいのに対して、シクロへキシル環は、場合により、１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を含んでもよい。二重結合は、（化学的に許容可能であれば）環のいかなる位置にも存在し得る。
【００４２】
Ａは、又、上記のビシクロ環の１つを表すことができる。環は、スピロ（１つの共通原子を共有、環iiを参照）、縮合（１つの共通結合を共有、環iiiを参照）又は橋かけ（環ivを参照）であってもよい。個々の環は３〜１０個の炭素原子を含んでもよい（即ち、上記で説明したシクロプロピルからシクロデシル）。それぞれの環における炭素原子数は、同一でも、異なってもよい。個々の環の６個までの水素原子は、直ぐ上で説明した様に、Ｒ1、Ｒ1'及びＲ2（もし化学的に許容されるなら）として上記で列挙した置換基の１つで置換されてもよい。これらの環のそれぞれは、直ぐ上で説明した様に、１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよい。
【００４３】
本発明のより具体的な実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで、
ｉ）Ｘ1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、そして、フェニル環の２位に位置し、Ａは上記で定義した通りである；
ii）Ｘ1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、そして、フェニル環の２位に位置し、Ａは環（ｉ）で表され、ｎ及びＲ1は、上記で定義した通りである；
iii）Ｘ1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、そして、フェニル環の２位に位置し、Ａは、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、そして、Ｒ1は上記で定義した通りである；
iv）Ｘ1は、クロロ又はトリフルオロメチルであり、そして、フェニル環の２位に位置し、Ａは、シクロペンチル又はシクロヘキシルで表され、そして、Ｒ1は、水素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）アルケニル、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから成るグループから選択される置換基である；
ｖ）Ｘ1は、クロロであり、そして、フェニル環の２位に位置し、Ａは、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルで表され、そして、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル及びメトキシから成るグループから選択される置換基である；
vi）Ｘ1は、メトキシであり、そして、フェニル環の２位に位置し、Ａは、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルで表され、そして、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル及びメトキシから成るグループから選択される置換基である；
vii）Ｘ1は、トリフルオロメチルであり、そして、フェニル環の２位に位置し、Ａは、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルで表され、そして、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル及びメトキシから成るグループから選択される置換基である；
化合物を包含する。
【００４４】
式Ｉで表される化合物のより具体的な例としては：
ｉ）４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ii）４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
iii）４−シクロヘキシルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
iv）４−（１−アリル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｖ）４−シクロヘプチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
vi）４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
vii）４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−  ２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
viii）４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ix）４−シクロペンチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｘ）４−（２,６−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
【００４５】
xi）４−（５−イソプロペニル−２−メチルシクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
xii）４−（５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
xiii）４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
xiv）４−（３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
xv）４−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
xvi）４−（シクロブチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
xvii）２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
xviii）２−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xix）４−（１−ブチル−シクロペンチルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
xx）２−クロロ−４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
【００４６】
xxi）２−クロロ−４−（３−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
xxii）４−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
xxiii）２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xxiv）２−クロロ−４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xxv）２−クロロ−４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xxvi）２−クロロ−４−（２−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xxvii）２−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xxviii）２−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
xxix）２−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
【００４７】
xxx）４−（２−アリルオキシ−シクロペンチルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリ
ル；
xxxi）３−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xxxii）３−クロロ−４−（３,３,５,５−テトラメチル−シクロヘキシル）−ベンゾニトリル；
xxxiii）３−クロロ−４−シクロヘプチルオキシ−ベンゾニトリル；
xxxiv）２−クロロ−４−シクロヘキシルオキシ−ベンゾニトリル；
xxxv）２−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゾニトリル；
xxxvi）２−クロロ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xxxvii）２−クロロ−４−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xxxviii）２−クロロ−４−（５−イソプロペニル−２−メチルシクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xxxix）２−クロロ−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xl）２−クロロ−４−（３,４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
【００４８】
xli）２−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xlii）２−クロロ−４−（２,６−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xliii）３−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xliv）２−クロロ−４−（２−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xlv）３−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xlvi）２−クロロ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xlvii）４−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾ
ニトリル；
xlviii）３−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
xlix）２−クロロ−４−（３,５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｌ）３−クロロ−４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル
【００４９】
li）２−クロロ−４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
lii）２−クロロ−４−シクロブチルオキシ−ベンゾニトリル；
liii）４−（２−エトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
liv）４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
lv）２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
lvi）４−（２−アリルオキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
lvii）４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
lviii）（ｔｒａｎｓ）−（＋）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；及び、
lix）（ｔｒａｎｓ）−（−）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
が挙げられる。
【００５０】
合成
式Ｉの化合物は、エーテル類の製造に対して技術的に公知の方法を用いて製造することができる。読者の関心は、１９８２年９月１日に公開された、欧州特許出願第５８９３２号に向けられおり、その内容は、そのような反応の記述を引用することにより、本明細書に組み入れられている。以下のスキームＩは、その様な技術の概要を提供する。
【００５１】
【化４】
2008505880.tif 000005
【００５２】
上で図示する様に、出発物質の１つは構造式１で示されるアルコールである。Ａは、最終生成物に所望されるものと同じ置換基で表されるべきである。これらのアルコール類は当業者に公知である。多くは、公知の販売業者から購入してもよい。或いは、又、それらは文献に記載される方法で製造することもできる。
【００５３】
他の出発物質は、構造式２で示す４−フルオロ−ベンゾニトリルである。Ｘ1は、最終生成物に所望されるものと同じ置換基で表されるべきである。これらのベンゾニトリルは、当業者に公知であり、そして日本特許出願第０１０９７９３７号に記載の通りに合成してもよい。
【００５４】
上記で示す親核的置換反応は、技術的に公知の方法で行うことができる。構造式１のアルコールは、やや過剰の、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基と接触して、アルコキシドイオンを生成する。反応はテトラヒドロフランの様な非プロトン性溶媒中で、不活性雰囲気（典型的には窒素）下で、約０℃の温度で行われる。アルコールを塩基と一緒に５分から６０分の範囲の間撹拌する。
【００５５】
次いで、構造式２の４−フルオロ−ベンゾニトリル（１当量）を反応媒体に加え、反応物質を十分な時間撹拌して、ベンゾニトリルからフッ素をアルコキシドイオンで置換する。これには、普通３０分から２４時間掛かる。この反応液を典型的には室温まで温める。
【００５６】
式Ｉの所望の生成物は、抽出、蒸発又は技術的に公知のその他の技術で回収できる。次いで、それは、場合により、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、又は技術的に公知のその他の技術で精製してもよい。
【００５７】
当業者に評価されている様に、そのような化合物の製造のために有用な方法のいくつかは、上記で論じた様に、特殊な官能基の保護が、例えば、分子内の他の位置での反応におけるそのような官能基による干渉を排除するために、又は、そのような官能性の完全さを保持するために、必要となるかも知れない。その様な保護の必要性とその形式は、当業者により容易に決められ、そして、それは、例えば、官能基の性質、選択された製造条件に依存して変化するであろう。例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照。
【００５８】
本発明のいくつかの化合物は酸性であり、そしてそれらは、薬学的に許容されるカチオンと塩を形成する。本発明のいくつかの化合物は塩基性であり、そしてそれらは、薬学的に許容されるアニオンと塩を形成する。全てのその様な塩は、本発明の範囲内であり、それらは、酸性要素と塩基性要素を、通常は化学量論比で、水性、非水性又は部分的水性の媒体中で、適切に組み合わせるような、通常の方法で製造可能である。塩は濾過により、非溶媒による沈殿とそれに続く濾過により、溶媒の蒸発により、又は、水溶液の場合、凍結乾燥により、適切に回収される。化合物は、エタノール、ヘキサン又は水／エタノール混合物の様な適切な溶媒中への溶解等、技術的に公知の手法に従い、結晶の形態で得られる。
【００５９】
医薬及び化粧料用途
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体調節剤である。それらは、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連した疾患を緩和するのに使用することができる。アンドロゲン拮抗薬として作用する化合物は、前立腺癌のようなホルモン依存性癌、良性前立腺肥大、座瘡、男性多毛症、皮脂過剰、脱毛症、多毛症、性的早熟、前立腺肥大、男性化、及び多嚢胞性卵巣症候群を治療するため、又は緩和するために使用してもよい。部分アゴニスト、又は完全アゴニストとして作用する化合物は、男性の性腺機能低下症、男性の性機能不全（インポテンス、男性の精子形成障害性不妊症）、異常性分化（男性の雌雄同体現象）、男性の思春期遅発症、男性不妊、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血、消耗病（術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷又はエイズ誘発の）、女性器の末期癌の疼痛の緩和、手術不可能な乳癌、乳腺症、子宮内膜症、女性の性機能不全、骨粗鬆症、創傷治癒及び筋肉組織修復を治療、又は緩和
するために使用してもよい。
【００６０】
上記の治療特性を示すために、本化合物は、アンドロゲン受容体の活性化を調節するのに充分な量で投与することが必要である。この量は、治療されている特定の疾病／疾患、患者の疾病／疾患の重症度、投与経路、及び患者内部の別の基礎疾患の存在、等に依存して変化し得る。全身性に投与する場合、本化合物は、典型的には、上に列挙した疾病又は疾患のいずれかに対して約０.１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量範囲で、それらの効果を表す。連日の繰り返し投与が望ましいであろうし、上記に概略した疾患によってそれは変化するであろう。
【００６１】
本発明の化合物は、種々の経路によって投与され得る。それらは経口投与されてもよい。化合物は、又、非経口的（即ち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、又は髄腔内）に、経直腸的に、又は局所的に投与してもよい。
【００６２】
典型的な実施態様において、本化合物は、局所的に投与される。局所投与は、男性多毛症、脱毛症、座瘡及び皮脂過剰に対して特に適している。投与量は変化するであろうが、しかし一般的ガイドラインとして、約０.０１から５０重量％（ｗ／ｗ％）、より典型的には、約０.１から１０重量％（ｗ／ｗ％）の量で、皮膚科学的に許容される担体中に存在する。皮膚科学的製剤は、１日当たり１回から４回、患部に適用される。「皮膚科学的に許容される」は、皮膚又は体毛に適用することができ、薬物が作用部位に拡散できるような担体をいう。より具体的には、アンドロゲン受容体の活性化を阻害することが望まれる部位をいう。
【００６３】
更なる実施態様において、本化合物は、脱毛症、特にアンドロゲン性脱毛症を緩和するために局所的に使用される。アンドロゲンは、体毛成長及び脱毛の両者に計り知れない影響を有している。大部分の身体部位、例えばあごひげ及び陰部の皮膚で、アンドロゲンは、毛周期（発育期）の成長相を延長し、毛包の大きさを増大させることによって毛の成長を促進する。頭皮における毛髪の成長は、アンドロゲンを必要としないが、しかし、逆説的に、発育期の期間及び毛包の大きさの進行が下降している遺伝的な傾向がある個人（アンドロゲン性脱毛症）においては、はげかかっている頭皮は、アンドロゲンを必要とする。アンドロゲン性脱毛症は、又、女性においても一般的であるが、それは通常、男性において見られる様式で示されるよりはむしろ分散した脱毛として表れる。
【００６４】
本化合物は、最も典型的には、アンドロゲン性脱毛症を緩和するために使用されるであろうが、本発明は、この特異的な疾患にのみ限定されない。本化合物は、いかなる型の脱毛症を緩和するためにも使用することができる。非アンドロゲン性脱毛症の例としては、円形脱毛症、放射線療法又は化学療法による脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス性脱毛症、等を包含する。本出願において使用されるように、「脱毛症」は、頭皮の部分的又は完全な脱毛をいう。
【００６５】
それ故、本化合物は、はげかかりを防止するため又は緩和するために、頭皮及び毛髪に局所的に適用することができる。更に、本化合物は、頭皮に対する毛髪の成長を誘発する又は促進するために、局所的に適用することができる。
【００６６】
更なる本発明の実施態様において、式Ｉの化合物は、毛の成長が望ましくない領域における毛の成長を防止するために、局所的に適用される。一つのそのような使用としては、男性多毛症を緩和するためであろう。男性多毛症は、典型的には毛がない領域（例えば、女性の顔面）における過剰な毛の増殖である。そのような不適切な毛の成長は、女性においてもっとも普通に起こり、しばしば更年期に見られる。本化合物の局所投与は、この不適切、又は望ましくない、毛の成長の減少又は除去を導いて、この疾患を緩和するであろ
う。
【００６７】
本化合物は、又、皮脂産生を減少するために典型的に使用することができる。皮脂は、トリグリセリド、ワックスエステル、脂肪酸、ステロールエステル及びスクアレンから構成されている。皮脂は、皮脂腺の腺房細胞において産生され、それらの細胞に長期間蓄積される。成熟すると、腺房細胞は溶解し、皮脂を管腔に放出し、その結果皮膚の表面に貯蔵される。
【００６８】
ある種の個人においては、過剰量の皮脂が皮膚に分泌される。これにより多くの不都合な結果をもたらす。皮脂は、座瘡の原因菌である、Propionbacterium acnesの一次栄養源であるので、座瘡を悪化させ得る。それは皮膚を脂ぎった容貌にし、典型的に美容的に魅力のないものとされる。
【００６９】
皮脂の形成は、成長因子及びアンドロゲンを包含する種々のホルモンによって制御されている。アンドロゲンが皮脂腺に対して影響を発揮する細胞機構及び分子機構は完全には解明されていない。しかし、臨床経験は、皮脂産生に対してアンドロゲンが有する効果を実証している。皮脂産生は、アンドロゲンのレベルが最も高くなる思春期に顕著に増加する。フィナステライドのような抗アンドロゲンは、アンドロゲン分泌を減少することが示されている。皮膚代謝における、皮脂産生とアンドロゲンの役割についての付加的情報は、Moshell et al, Progress in Dermatology, vol.37, No.4, Dec. 2003を参照のこと。
【００７０】
このように、式Ｉの化合物は皮脂の分泌を阻害するので、それ故に、皮膚表面における皮脂の量を減少させる。本化合物は、座瘡又は脂漏性皮膚炎のような種々の皮膚疾患を治療するのに使用することができる。
【００７１】
皮脂過剰産生に関連した疾患を治療するのに加えて、本化合物は、又、化粧効果を達成するのに使用することもできる。ある種の消費者は、過活動皮脂腺に悩まされていると信じている。彼らは、彼らの皮膚が脂性であり、それ故に魅力的でないと感じている。これらの個人は、彼らの皮膚の皮脂量を減少するために式Ｉの化合物を利用することができる。皮脂の分泌を減少することは、そのような疾患に悩まされている個人の油性の皮膚を緩和するであろう。
【００７２】
更なる実施態様において、部分アゴニストとして、又は完全アゴニストとして作用するこれらの化合物は、骨粗鬆症を治療する、又は緩和するのに使用することもできる。骨粗鬆症は、４０代に始まり、１年に約１〜４％の割合で一生を通じて続く、骨吸収（崩壊）と骨形成の間のアンバランスに基づく、骨欠損によって特徴づけられる（Eastell, Treatment of postmenopausal osteoporosis, New Eng. J. Med. 338: 736, 1998）。米国においては、骨粗鬆症のせいで、検知可能な脊椎骨折を有するヒトが現在のところ約２千万人いる。更に、骨粗鬆症により年に２５０,０００の股関節骨折があり、最初の２年間以内に１２％から２０％の死亡率を伴い、患者の３０％が骨折後に老人ホームでの介護を必要とし、そして多くの人々が再び完全に歩行可能となることができない。閉経後の女性において、エストロゲン不足は骨吸収の増加につながり、閉経に次いで直ぐに、年におよそ５％の脊椎の骨量の減少をもたらしている。それ故に、この疾患の一次治療／予防は、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭｓ）及びカルシトニンによる骨吸収の阻害である。しかし、骨吸収の阻害薬は、既に著しい量の骨を喪失してしまった患者に対する骨量を回復させるには充分ではない。ビスホスホネート治療により達成された背骨のＢＭＤの増加は、アレンドロネートでの治療７年後に１１％に達し得る。加うるに、骨交換速度は部位から部位で異なり、つまり脊椎の骨梁においては長骨皮質におけるより交換速度が高いので、骨吸収阻害薬は腰のＢＭＤを増加し、腰骨骨折を予防するには効果が弱い。それ故に、長骨の皮質骨／骨膜骨形成及び骨量を増加させる
骨同化薬は、特に腰骨骨折のハイリスクな患者に対して、骨粗鬆症の治療における満たされていない需要を目標とするものであろう。
【００７３】
アンドロゲンが女性及び男性における骨同化剤であることを、多くの研究が実証している。タンパク同化ステロイド、例えば、ナンドロロンデカノエート又はスタノゾロールは、閉経後の女性において骨量を増加させることが示されている。閉経後骨粗鬆症における骨に対するアンドロゲンの有益な効果は、テストステロンとエストロゲンの併用投与を用いた最近の研究で充分に立証されている（Hofbauer, et al., Androgen effects on bone
metabolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140, 271-286, 1999）。それ故、アゴニスト又は部分アゴニストを示す式Ｉのこれら化合物は、原発性骨粗鬆症、例えば老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症及び若年性骨粗鬆症、及び続発性骨粗鬆症、例えば甲状腺機能亢進症又はクッシング症候群（コルチコステロイド治療に起因する）、末端肥大症、性腺機能低下症、骨形成不全及び低ホスファターゼ血症に起因する骨粗鬆症を包含する骨粗鬆症を治療する、又は緩和するために使用されるであろう。アンドロゲンアゴニストよりの治療を修正し得る他の骨に関連する適応は、骨粗鬆性骨折、小児突発性骨量減少、歯槽骨量減少、下顎骨量減少、骨折、骨切り術、歯周炎、又は人工骨成長を包含する。
【００７４】
アゴニスト又は部分アゴニストとして作用するこれらの化合物は、又、エイズ、癌悪液質、やけど、腎疾患、等のような消耗病に苦しむ患者において筋肉量を増強するために使用することもできる。外傷、褥瘡、老齢、等にかかっている患者も、又、アンドロゲンの同化作用効果から恩恵を受けることができる。
【００７５】
同時投与
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、他の化合物と、それらの活性を更に増強するため、或いは潜在的な副作用を最小化するために、同時投与することができる。例えば、ミノキシジルのような、カリウムチャンネル開口薬は、体毛の成長を促進し、発育期を誘発することが知られている。他のカリウムチャンネル開口薬の例としては、（３Ｓ,４Ｒ）−３,４−ジヒドロ−４−（２,３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２,２,３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン、ジアキソジド、及びLeo Pharmaceuticalsによって目下開発中のＰ１０７５を包含する。そのような化合物は、脱毛症を緩和するために式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【００７６】
甲状腺ホルモンも、又、体毛の成長を促進することが知られている。合成甲状腺ホルモン代替品（即ち、甲状腺代替品）も、又、体毛の成長を促進することが示されていた。そのような甲状腺代替品は、これまでに文献に記載されている。そのような化合物及び脱毛症を緩和するためそれらの使用についての考察として、読者の注意は、欧州特許出願第１２６２１７７号（その内容は参照によって本明細書に組み入れられている）に向けられている。一つの特に関心のある化合物としては、２-｛４-[３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ]−３,５−ジメチル−フェニル｝−２Ｈ−[１,２,４]トリアジン−３,５−ジオンである。そのような化合物は、脱毛症を緩和するために式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【００７７】
抗アンドロゲン剤は多くの異なった機構によって作用することができる。例えば、ある種の化合物は、テストステロンから５−α−ジヒドロテストステロン（これは多くの組織で生物効果にかかわっている）への変換を遮断する。フィナステライドのような５−α−レダクターゼ阻害剤は、体毛の成長を促進し、皮脂産生を減少することが示されている。フィナステライドは、商品名Propecia（登録商標）でMerckから市販されている。その他の５−α−レダクターゼ阻害剤の例としては、デュタステライド（Glaxo Smithkline）を
包含する。そのような化合物は、脱毛症を緩和するため及び／又は皮脂産生を減少するために、式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【００７８】
プロテインキナーゼＣ阻害剤も、又、体毛の成長を促進し発育期を誘導することが示されている。プロテインキナーゼＣ選択的阻害剤である、カルホスチンＣは、発育期を誘導することが示されている。その他の選択的プロテインキナーゼＣ阻害剤、例えばヘキサデシルホスホコリン、パルミトイル−ＤＬ−カルニチン塩酸塩、及びポリミキシンＢ硫酸塩も、又、発育期を誘導することが示されている。（Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol., 2000 May-Aug; 13(3-4):133-42）。そのようないずれのプロテインキナーゼＣ阻害剤も、脱毛症を緩和するために、式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【００７９】
イムノフィリンは、細胞質タンパク質のファミリーである。それらのリガンドは、シクロスポリン及びＦＫ５０６を包含する。それらは、カビ由来のものであり、最初は強力な免疫抑制作用として開発された。シクロスポリンは、タンパク質、シクロフィリンと結合するが、ＦＫ５０６はＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰｓ）と結合する。これらの化合物の全ては、体毛の成長を促進し、発育期を誘導することが示されている。そのようなイムノフィリンリガンドのいずれも、脱毛症を緩和するために、式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【００８０】
アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤は、最初、上昇した血清コレステロールの治療用として評価された。次いで、これらの化合物が皮脂産生を減少することが見出された（米国特許第６,１３３,３２６号）。そのようなＡＣＡＴ阻害剤のいずれも、皮脂産生を減少するため、脂性の皮膚を緩和するため、等に、式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【００８１】
テトラサイクリン及びクリンダマイシンのような抗生物質は、座瘡を緩和するために使用されている。抗生物質は、微生物Propionbacterium acnesを根絶し、患者の座瘡の減少を導く。式Ｉの化合物は、座瘡の治療に適した、いずれの抗生物質とも同時投与することができる。
【００８２】
レチノイド、例えばイソトレチノイン、は皮脂産生を減少することが示されていて、座瘡治療に使用される。これらのレチノイドは、皮脂産生を減少するため、及び／又は座瘡を治療するために、式Ｉの化合物と同時投与することができる。
【００８３】
エストロゲン及びプロゲステロンは、それぞれ、皮脂産生を減少することが示されている。これらの化合物、又はそのような化合物のいずれの合成作用薬も、皮脂産生を減少するために、式Ｉの化合物と同時投与することができるであろう。
【００８４】
本出願において使用されているように、同時投与は、式Ｉの化合物を、第２の医薬、典型的には異なった作用機作を有する医薬と、所望の結果を促進する投与計画を用いて、投与することをいう。これは、同時に投与すること、単一の日の異なった時に投与すること、又は異なった日に投与することさえ意味することができる。本化合物は、分離して投与することができ、或いは単一の剤形に組み合わせることもできる。そのような剤形を製造する技術は、以下に記載される。
【００８５】
剤形
所望により、化合物は、いずれの担体もなしに直接投与することができる。しかし、投与を容易にするため、典型的には医薬担体で製剤化されるであろう。同様に、最も典型的には、皮膚科用又は化粧用担体で製剤化されるであろう。本出願においては、用語「皮膚科用担体」及び「化粧用」担体は、同義的に使用されている。それらは、皮膚又は体毛に
直接投与するよう設計された剤形を表す。
【００８６】
医薬及び化粧組成物は、技術的に公知の技術を利用して製造することができる。典型的には、有効量の本化合物が、医薬／化粧料として許容される担体と混合されるであろう。
【００８７】
経口投与のために、化合物は、カプセル剤、ピル、錠剤、トローチ剤、溶解錠（melts）、粉末、懸濁剤、又はエマルジョンのような、固体又は液体製剤に製剤化することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び乳糖、ショ糖及びコーンスターチのような不活性充填剤を含有する通常のゼラチンタイプのカプセルであってもよく、或いは、徐放性製剤であってもよい。
【００８８】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、乳糖、ショ糖及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤と、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、バレイショデンプン又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と組み合わせて、錠剤にすることができる。液剤は、技術的に公知の懸濁剤、甘味剤、香料及び保存料を含有してもよい、水性又は非水性の薬学的に許容される溶媒中に、有効成分を溶解することによって製造される。
【００８９】
非経口投与用には、本化合物を生理的に許容される医薬担体に溶解し、溶液又は懸濁液のいずれかとして投与してもよい。好適な医薬担体の実例は、水、生理食塩水、デキストロース溶液、果糖溶液、エタノール、又は動物性の、植物性の若しくは合成由来のオイルである。医薬担体は、又、技術的に公知の保存料、バッファー、等を含有してもよい。化合物が髄腔内に投与される場合、技術的に公知の脳脊髄液に溶解してもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、典型的には局所投与されるであろう。本明細書で使用されるように、「局所の」は、皮膚及び／又は体毛に直接、本化合物（及び所望により担体）を適用することをいう。本発明による局所組成物は、溶液、ローション、油薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、フォーム、ローラースティック、又は皮膚科において日常的に使用されているその他の処方であり得る。
【００９１】
このように、更なる実施態様は、化粧組成物又は医薬組成物、特に皮膚科学的組成物であって、上記した式Ｉに相当する化合物の少なくとも１つを含む組成物に関する。そのような皮膚科学的組成物は、皮膚科学的に許容される担体と混合された本化合物を０.００１％から１０重量％（ｗ／ｗ）、より典型的には、本化合物を０.１から５重量％（ｗ／ｗ）含有するであろう。そのような組成物は、典型的には、１日に１から４回適用されるであろう。どのようにして、そのような剤形を製造するのかについて、読者の注意は、Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Co., Easton, PAに向けられる。
【００９２】
本発明による組成物は、又、クレンジング石鹸又はバーを構成する固形製剤から成ることもできる。これらの組成物は、通常の方法に従って製造される。
【００９３】
本化合物は、又、水溶液、アルコール溶液若しくは水−アルコール溶液の形態で、又はクリーム、ゲル、エマルジョン若しくはムースの形態で、又は代わりに、加圧下の高圧ガスを含むエーロゾル組成物の形態で、体毛に対して使用することもできる。本発明の組成物は、又、ヘアケア組成物、特にシャンプー、ヘアセッティングローション、トリーティングローション、スタイリングクリーム又はゲル、ダイ組成物、脱毛防止用ローション又はゲル、等であることができる。本発明による皮膚科学的組成物における種々の構成物の量は、当該分野において日常的に使用されているものである。
【００９４】
本発明の化合物を含有する医薬及び化粧料は、典型的には、小売り流通用（即ち、製品）に包装されるであろう。そのような製品は、患者に製品をどのようにして使用するかを指示するようにラベルし包装されるであろう。そのような指示書は、治療される疾患、治療期間、投与スケジュール、等を包含するであろう。
【００９５】
式Ｉの化合物は、又、いずれかの不活性担体と混合され、技術的に公知のように、患者の血清内、尿内、等の化合物の濃度を測定するために臨床検査において利用される。化合物は、又、研究の道具として使用することもできる。
【００９６】
家畜における使用
上に記載した治療用途及び化粧料用途に加えて、本化合物は、又、動物、特に家畜の成長を促進するために使用することもできる。本化合物は、動物の体重を増大し、得られる肉の赤身を増大し、そして試料利用効率が改善する割合を増大させるであろう。このことは、有効量の式Ｉの化合物を、成長を支持するために適切な栄養（即ち、充分なカロリー、アミノ酸、ビタミン類、ミネラル、必須脂肪、等）を受ける動物に投与することによって達成されるであろう。
【００９７】
投与を簡単にするため、本化合物は、典型的には、動物飼料と混合し、又は動物飼料のプレミックス飼料、濃縮飼料、若しくは動物飼料とブレンドすることができるサプリメントの形態で製造される。選択された手順に関係なく、本化合物は、典型的には、飼料中に約０.０５から５００ｐｐｍのレベルで存在しているであろう。
【００９８】
動物飼料のプレミックス、サプリメント又は濃縮飼料は、重量基準で約０.５から５０％の本化合物を、約５０から９９.５％の食用希釈剤と混合することによって製造することができる。動物飼料のサプリメント、濃縮飼料及びプレミックスにおいて使用するのに好適な希釈剤は、以下を包含する：コーンミール、大豆ミール、骨粉、アルファルファミール、綿実油ミール、尿素、糖蜜、及び他の同様物質。動物飼料のサプリメント、濃縮飼料及びプレミックスにおける希釈剤の使用により、できあがった飼料における有効成分の分布の均一性を改善する。
【００９９】
ブタ、ウシ、ヒツジ、魚、及びヤギ用の飼料は、典型的には、飼料１トン当たり、有効成分を約０.０５から４００グラム含有している。家禽及び家庭内ペットフードは、飼料１トン当たり約０.０５から４００グラムの範囲である。
【０１００】
本発明は、その特異的な実施態様に関連して記載されているが、更なる改良が可能であり、一般的に本発明の原理に従い、且つ、本発明が属する技術内で、公知の又は慣習的な実施の範囲内であるような、本件開示からの逸脱を包含する本発明のいかなる変形、使用、又は応用も含むことを、本出願が意図していることが理解されるであろう。以下の実施例及び生物学的データは、本発明を更に説明するために提示されるものである。本開示は本発明をいかなる様式においても限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１０１】
〔実施例１〕
４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化５】
2008505880.tif 000006
ＮａＨ（０.１０ｇ、１.７５ｍｍｏｌ、６０％／鉱物油）を、無水のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１５ｍｌ）中に、０℃で、窒素（Ｎ2）気流下において、懸濁させ、次いで、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（０.３ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃、Ｎ2気流下で、１０分間撹拌し、その後、２−メチル−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,５−ジオール（０.２３ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で、２時間撹拌し、次いで、室温（ＲＴ）で１時間撹拌した。それを蒸留水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３回）で洗浄し、溶媒を除去し、粗生成物を得た。それを、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。
（ＭＳ：３１２.１（Ｍ＋１：Ｃ16Ｈ16ＮＦ3Ｏ2）ＬＣＭＳ：Ｃ−１８カラム（Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ＝２５／７５％）、保持時間：１.３１分、純度：１００％）
【０１０２】
〔実施例２〕
４−（ｔｒａｎｓ−２−メチル−シクロペンチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化６】
2008505880.tif 000007
Ｔｒａｎｓ−２−メチルシクロペンタノール（５０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を無水のテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（０.５ｍＬ）を含む、火炎で乾燥した丸底フラスコに加え、０℃に冷却した。ｔ−ブタノール（０.５ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシドの１.０Ｍ溶液を滴下しながら加え、反応混合物を０℃で０.５時間撹拌した。上記の溶液を、注射器を通して、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル（９５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、０℃で移した。混合物を０℃で３時間撹拌し、室温まで温め、そして、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（８ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Shimadzu）で精製し、４−（ｔｒａｎｓ−２−メチル−シクロペンチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１１２ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２６９（Ｍ／Ｚ：Ｃ14Ｈ14Ｆ3ＮＯ）。
【０１０３】
〔実施例３〕
４−（２−（Ｒ）−フェニル−１−（Ｓ）−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化７】
2008505880.tif 000008
出発物質のアルコールとして、１−（Ｓ）−２−（Ｒ）−フェニル−シクロヘキサノールを使用すること以外は実施例２記載の手法に従って、標題の化合物を製造し、所望の生成物（６６ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：３４５（Ｍ／Ｚ：Ｃ20Ｈ18Ｆ3ＮＯ）。
【０１０４】
〔実施例４〜１８、２０〜２３及び４０〜６８〕
実施例４〜１８、２０〜２２及び４０〜６８の生成物は、コンビナトリアル・ケミストリーにより、反応スキームＩの一般的合成方法を用いて製造した。１つの反応物質は、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルであり、他方の反応物質は、上記構造式１で説明した適切なアルコールである。ここで、Ａは最終生成物に存在するシクロアルキル部分に対応する。多様な組合せ方法が用いられた。それぞれの具体例は以下に記述される。それぞれの方法を識別する文字が、化合物の製造法、精製法、評価法等を説明するために、以下の実施例で使用される。
【０１０５】
コンビナトリアル方法
Ｉ）合成方法
方法Ａ
無水ＴＨＦ（テトラヒドロフタン）（１.３ｍｌ）中の、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０.３ｍｍｏｌ）及び構造式１の適切なシクロアルカン（０.３ｍｍｏｌ）の溶液を含む、Bohdanのミニブロック反応管に、無水ＴＨＦ（２当量、０.６ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウムのスラリー液（０.６Ｍ）を加えた。Bohdanミニブロックの栓をし、反応溶液を常温で１６時間振盪した。メタノール（５００μＬ）、ＭＰ−ＴｓＯＨ（１.５３ｍｍｏｌ／ｇ、１.２５当量、０.３７５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を常温で３時間振盪した。反応溶液を濾過し、固体をテトラヒドロフランで十分に洗浄し、そして、Genevac HT-12を用いて濃縮した。試料を逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０１０６】
方法Ｂ
無水ＴＨＦ（テトラヒドロフタン）（１.３ｍｌ）中の、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０.３ｍｍｏｌ）及び構造式１の適切なシクロアルカン（０.３ｍｍｏｌ）の溶液を含む、Bohdanのミニブロック反応管に、無水ＴＨＦ（２当量、０.６ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウムのスラリー液（０.６Ｍ）を加えた。Bohdanのミニブロックの栓をし、反応溶液を常温で１６時間振盪した。メタノール（５００μＬ）、ＭＰ−ＴｓＯＨ（４.０７ｍｍｏｌ／ｇ、１.３５当量、０.４１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を常温で２０時間振盪した。反応溶液を濾過し、固体をメタノールで十分に洗浄し、そして、Genevac HT-12を用いて濃縮した。試料を逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０１０７】
方法Ｃ
無水ＴＨＦ（テトラヒドロフタン）（１.３ｍｌ）中の、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０.３ｍｍｏｌ）及び構造式１の適切なシクロアルカン（０.３ｍｍｏｌ）の溶液を含む、Bohdanのミニブロック反応管に、無水ＴＨＦ（２当量
、０.６ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウムのスラリー液（０.６Ｍ）を加えた。Bohdanのミ
ニブロックの栓をし、反応溶液を常温で１６時間振盪した。メタノール（５００μＬ）、ＭＰ−ＴｓＯＨ（４.０７ｍｍｏｌ／ｇ、１.３５当量、０.４１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を常温で６０時間振盪した。反応溶液を濾過し、固体をメタノールで十分に洗浄し、そして、Genevac HT-12を用いて濃縮した。試料を逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０１０８】
方法Ｄ
テトラヒドロフラン「ＴＨＦ」（０.３ｍｍｏｌ）中の、０.３Ｍの４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＨＦ（０.６ｍｍｏｌ）中の１Ｍのカリウムｔ−ブトキシド（０.６ｍＬ）溶液及びＴＨＦ中の１.０Ｍの式１の対応するシクロアルカン（０.３ｍＬ、０.３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。生成した混合物を振盪し、約７２時間に亘って室温まで温めた。溶媒を、Genevac HT-12を用い、減圧下で除去して試料を得、それを逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０１０９】
方法Ｅ
テトラヒドロフラン「ＴＨＦ」（０.３ｍｍｏｌ）中の、０.３Ｍの４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１ｍＬ）溶液に，ＴＨＦ（０.６３ｍｍｏｌ）中の０.６３Ｍの水素化ナトリウム（６０％）のスラリー溶液（１ｍＬ）及びＴＨＦ中の１Ｍの式１の対応するシクロアルカン（０.３ｍＬ、０.３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。生成した混合物を約１８時間に亘って振盪した。反応溶液をメタノール及び多孔質のＰ−トルエンスルホン酸樹脂（０.３ｍｍｏｌ、負荷量：１.５３ｍｍｏｌ／ｇ）でクエンチした。得られた混合物を約１８時間に亘って室温で振盪した。反応溶液を濾過し、ＴＨＦですすいだ。溶媒を、Genevac HT-12を用い、減圧下で除去して試料を得、それを逆相ＨＰＬＰを用いて精製した。
【０１１０】
II）ＨＰＬＣ方法（高速液体クロマトグラフィー）
方法Ａ
カラム：BHK：３０×１００ｍｍ：ODS-OB：５μｍ：Ｃ18；
流速：３０ｍＬ／分；
溶媒：Ａ＝アセトニトリル：ｗ／３％：１−プロパノール；Ｂ＝水：ｗ／３％  １−プロパノール；
方法：０〜６.０分：Ａ／Ｂ＝１０／９０％；６.０〜１０.５分：Ａ＝１００％。
【０１１１】
方法Ｂ
カラム：YMC３０×１００ｍｍ  ODS-A：５μｍ：Ｃ18；
流速：３０ｍＬ／分；
溶媒：Ａ＝アセトニトリル：ｗ／３％：１−プロパノール；Ｂ＝水：ｗ／３％  １−プロパノール；
方法：０〜６.５分：Ａ／Ｂ＝１０／９０％；６.５〜１０.５分：Ａ＝１００％。
【０１１２】
方法Ｃ
カラム：Xterra３０×１００ｍｍ：５μｍ：Ｃ18；
流速：３０ｍＬ／分；
溶媒：Ａ＝アセトニトリル：ｗ／３％：１−プロパノール；Ｂ＝水：ｗ／３％：１−プロパノール；
方法：０〜６.５分：Ａ／Ｂ＝１５／８５％；６.５〜１０.５分：Ａ＝１００％。
【０１１３】
方法Ｄ
カラム：YMC：３０×１００ｍｍ：ODS-A：５μｍ：Ｃ18；
流速：３０ｍＬ／分；
溶媒：Ａ＝アセトニトリル：ｗ／３％：１−プロパノール；Ｂ＝水：ｗ／３％：１−プ
ロパノール；
方法：０〜７分：Ａ／Ｂ＝１０／９０％；７〜１０分：Ａ＝１００％。
【０１１４】
方法Ｅ
カラム：YMC３０×１００ｍｍ：ODS-A：５μｍ：Ｃ18；
流速：３０ｍＬ／分；
溶媒：Ａ＝アセトニトリル：ｗ／３％：１−プロパノール；Ｂ＝水：ｗ／３％：１−プロパノール；
方法：０〜６分：Ａ／Ｂ＝１０／９０％；６〜１０.５分：Ａ＝１００％。
【０１１５】
III）ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量スペクトル）法
方法Ａ
ＬＣＭＳ：水性：Ｃ１８：５０ｍｍ×４.６ｍｍ、３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水：ｗ／１０ｍＭ：酢酸アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル：ｗ／０.００５Ｍ：ギ酸；
方法：０〜２分：Ａ／Ｂ＝８５／１５％；２〜５.１分：Ａ／Ｂ＝２／９８％；５.１〜７分：Ａ／Ｂ＝８５／１５％。
【０１１６】
方法Ｂ
ＬＣＭＳ：Atlantis：Ｃ１８：５０ｍｍ×４.６ｍｍ、３ｍｍカラム（溶媒：    Ａ＝
水：ｗ／０.００５Ｍ：ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル：ｗ／０.００５Ｍ：ギ酸；
方法：０〜３分：Ａ／Ｂ＝９５／５％；３〜５.１分：Ａ／Ｂ＝２／９８％；５.１〜７分：Ａ／Ｂ＝９５／５％。
【０１１７】
方法Ｃ
ＬＣＭＳ：Polaris：Ｃ８：５０ｍｍ×４.６ｍｍ、３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水：ｗ／１０ｍＭ：酢酸アンモニウム；Ｂ＝アセトニトリル：ｗ／０.００５Ｍ：ギ酸；
方法：０〜２分：Ａ／Ｂ＝９５／５％；２〜５.１分：Ａ／Ｂ＝２／９８％；５.１〜７分：Ａ／Ｂ＝９５／５％。
【０１１８】
方法Ｄ
ＬＣＭＳ：YMC−フェニル：５０ｍｍ×４.６ｍｍ、３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水：ｗ／０.００５Ｍ：ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル：ｗ／０.００５Ｍ：ギ酸；
方法：０〜３.５分：Ａ／Ｂ＝９０／１０％；３.５〜５.１分：Ａ／Ｂ＝２／９８％；５.１〜７分：Ａ／Ｂ＝９０／１０％。
【０１１９】
方法Ｅ
ＬＣＭＳ：YMC Pack Pro：Ｃ１８、５０ｍｍ×４.６ｍｍ、３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水：ｗ／０.１Ｍ：ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル：ｗ／０.１Ｍ：ギ酸；
方法：０〜１.５分：Ａ／Ｂ＝９５／５％；１.５〜４.１分：Ａ／Ｂ＝２／９８％；４.１〜７分：Ａ／Ｂ＝９５／５％。
【０１２０】
方法Ｆ
ＬＣＭＳ：YMC ODS-AQ：５０ｍｍ×４.６ｍｍ、３ｍｍカラム（溶媒：Ａ＝水：ｗ／０.１Ｍ：ギ酸；Ｂ＝アセトニトリル：ｗ／０.１Ｍ：ギ酸；
方法：０〜２.５分：Ａ／Ｂ＝８０／２０％；２.５〜５.１分：Ａ／Ｂ＝２／９８％；５.１〜７分：Ａ／Ｂ＝８０／２０％。
【０１２１】
〔実施例４〕
４−（１−アリル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化８】
2008505880.tif 000009
合成−方法Ｄ
ＨＰＬＣ−方法Ｄ
ＬＣＭＳ−方法Ｅ
ＭＳ：３１０.２３（Ｍ＋１：Ｃ17Ｈ18Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：３.１３；純度：１００。
【０１２２】
〔実施例５〕
４−シクロヘプチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化９】
2008505880.tif 000010
合成−方法Ａ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：２８４.２７：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ16Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：３.４１；純度：１００。
【０１２３】
〔実施例６〕
４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１０】
2008505880.tif 000011
合成−方法Ｄ
ＨＰＬＣ−方法Ｄ
ＬＣＭＳ−方法Ｅ
ＭＳ：２９８.２２；Ｍ＋１：Ｃ16Ｈ18Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：３.２；純度：１００。
【０１２４】
〔実施例７〕
４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１１】
2008505880.tif 000012
合成−方法Ｅ
ＨＰＬＣ−方法Ｅ
ＬＣＭＳ−方法Ｆ
ＭＳ：２９８.２２：（Ｍ＋１：Ｃ16Ｈ18Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：３.９９；純度：１００。
【０１２５】
〔実施例８〕
４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１２】
2008505880.tif 000013
合成−方法Ａ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：２８４.２９：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ16Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：３.３９；純度：１００。
【０１２６】
〔実施例９〕
（１Ｓ,２Ｒ）−  ４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１３】
2008505880.tif 000014
合成−方法Ａ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：２８４.２９：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ16Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：３.４２；純度：１００。
【０１２７】
〔実施例１０〕
４−シクロペンチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１４】
2008505880.tif 000015
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２５６.２５：（Ｍ＋１：Ｃ13Ｈ12Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：４.０７；純度：１００。
【０１２８】
〔実施例１１〕
４−シクロヘキシルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１５】
2008505880.tif 000016
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２７０.２９：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ14Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：４.１９；純度：１００。
【０１２９】
〔実施例１２〕
４−（２,６−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１６】
2008505880.tif 000017
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２９８.３：（Ｍ＋１：Ｃ16Ｈ18Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：４.４４；純度：１００。
【０１３０】
〔実施例１３〕
（１Ｓ,２Ｓ,５Ｓ）−４−（５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１７】
2008505880.tif 000018
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：３２４.３２：（Ｍ＋１：Ｃ18Ｈ20Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：４.５６；純度：１００。
【０１３１】
〔実施例１４〕
（１Ｒ,２Ｓ）−４−（２−シアノ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１８】
2008505880.tif 000019
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２９５.２６：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ）；ＲＴ：３.６７；純度：１００。
【０１３２】
〔実施例１５〕
４−（４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１９】
2008505880.tif 000020
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：３００.２８：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ16Ｆ3ＮＯ2）；ＲＴ：３.８４；純度：１００。
【０１３３】
〔実施例１６〕
（１Ｓ,４Ｓ）−  ４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化２０】
2008505880.tif 000021
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：２８４.２７：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ16Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：２.４４；純度：１００。
【０１３４】
〔実施例１７〕
（１Ｓ,２Ｓ）−４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化２１】
2008505880.tif 000022
合成−方法Ｃ
ＨＰＬＣ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ｄ
ＭＳ：２７０.２：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ14Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：３.４７；純度：１００。
【０１３５】
〔実施例１８〕
４−シクロブトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化２２】
2008505880.tif 000023
合成−方法Ｃ
ＨＰＬＣ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：２４２.２：（Ｍ＋１：Ｃ12Ｈ10Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：３.２７；純度：１００。
【０１３６】
〔実施例１９〕
（１Ｓ,５Ｓ）−２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【化２３】
2008505880.tif 000024
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中でＮａＨを０℃で、Ｎ2気流下において懸濁させ、次いで、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（１.０ｇ、５.１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で、Ｎ2気流下で１０分間撹拌した後、（２Ｒ,３Ｒ）−２,３−ブタンジオール（０.２３ｇ、２.４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間、次いで、室温で１時間撹拌した。それを蒸留水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄（３回）し、溶媒を除去し、粗生成物を得た。それを、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１の溶出液を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。
ＭＳ：４２９.０：（Ｍ＋１：Ｃ20Ｈ14Ｎ2Ｆ6Ｏ2）；ＬＣＭＳ：Ｃ−１８：カラム（Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ＝２５／７５％）、保持時間：１.３６分：純度：１００％。
【０１３７】
〔実施例２０〕
２−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化２４】
2008505880.tif 000025
合成−方法Ｄ
ＨＰＬＣ−方法Ｄ
ＬＣＭＳ−方法Ｅ
ＭＳ：２６４.１９：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ）；ＲＴ：３.２７分；純度：１００。
【０１３８】
〔実施例２１〕
４−（１−ブチル−シクロペンチルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
【化２５】
2008505880.tif 000026
合成−方法Ｄ
ＨＰＬＣ−方法Ｄ
ＬＣＭＳ−方法Ｅ
ＭＳ：２７８.２２：（Ｍ＋１：Ｃ16Ｈ20ＣｌＮＯ）；ＲＴ：３.４２分；純度：１００。
【０１３９】
〔実施例２２〕
２−クロロ−４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化２６】
2008505880.tif 000027
合成−方法Ｅ
ＨＰＬＣ−方法Ｅ
ＬＣＭＳ−方法Ｆ
ＭＳ：２６４.１９：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ）；ＲＴ：４.０４分：純度：１００。
【０１４０】
〔実施例２３〕
２−クロロ−４−（３−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル
【化２７】
2008505880.tif 000028
ｔ−ブタノール中の１.０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド溶液（０.３ｍＬ）を無水ＴＨＦ（０.３ｍＬ）及び３−ヒドロキシシクロペンタノール（３０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を含む、隔壁栓の付いたガラス瓶（８ｍＬ）に５℃で加えた。混合物を５℃で、０.５時間撹拌し、その後、４−フルオロ−２−クロロ−ベンゾニトリルの１ＭのＴＨＦ溶液（０.３ｍＬ）を加えた。反応溶液を５℃で、３時間撹拌し、次いで、室温まで温め、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）でクエンチし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２ｍＬ）で希釈した。ガラス瓶を激しく振盪し、相を分離した。水層をピペットで除去し、有機層を別の水（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Shimadzu）で精製し、標題の化合物（３６ｍｇ、５２％）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２３５：（Ｍ／Ｚ：Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ）。
【０１４１】
〔実施例２４〕
４−（Ｒ）−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
【化２８】
2008505880.tif 000029
実施例２４の化合物を、アルコールとして（Ｒ）−２−ヒドロキシ−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン）を用いる以外は、実施例２３で用いた方法と類似の方法で製造した。ＧＣ／ＭＳ：２４７（Ｍ／Ｚ：Ｃ14Ｈ14ＣｌＮＯ）。
【０１４２】
〔実施例２５〕
４−（Ｓ）−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
【化２９】
2008505880.tif 000030
実施例２５の化合物を、アルコールとして（Ｓ）−２−ヒドロキシ−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン）を用いる以外は、実施例２３で用いた方法と類似の方法で製造した。
ＧＣ／ＭＳ：２４７：（Ｍ／Ｚ：Ｃ14Ｈ14ＣｌＮＯ）。
【０１４３】
〔実施例２６〕
２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化３０】
2008505880.tif 000031
１,３−シクロヘキサンジオール（１１６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌｅ）を、火炎で乾燥した丸底フラスコに窒素雰囲気下で加えた。フラスコに無水のアセトニトリル（５ｍＬ）、アルミナ（０.１ｍｍｏｌ）上のフッ化カリウム（２８ｍｇ）及び４−フルオロ−２−クロロ−ベンゾニトリル（１５５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌｅ）を充填し、１６時間還流下で加熱した。ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を反応混合物に加え、次いで、水（２×）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０／９０％（酢酸エチル及びヘキサン）で溶出するクロマトトロン（Chromatotron）を用いて精製し、標題の化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２５１：（Ｍ／Ｚ：Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ2）。
【０１４４】
〔実施例２７〕
２−クロロ−４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化３１】
2008505880.tif 000032
４−フルオロ−２−クロロ−ベンゾニトリル（１２２ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌｅ）を、無水のジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（２ｍＬ）及び油中に分散させた水素化ナトリウム（６０％、６３ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を含む、火炎で乾燥した丸底フラスコに窒素雰囲気下で加えた。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した、２−エチルシクロヘキサノール（１００ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）を、注射器を経由して反応容器に滴下しながら加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌し、その後、水（５ｍＬ）を滴下しながら加えた。混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０％で、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５／９５％で溶出するクロマトトロンを用いて精製し、標題の化合物（１５５ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２６３：（Ｍ／Ｚ：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ）。
【０１４５】
〔実施例２８〕
２−クロロ−４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化３２】
2008505880.tif 000033
実施例２８の化合物を、アルコールとして２−メチルシクロヘキサノールを用いる以外は、実施例２３の方法と類似の方法で製造し、標題の化合物（５.５ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２４９：（Ｍ／Ｚ：Ｃ14Ｈ14ＣｌＮＯ）。
【０１４６】
〔実施例２９〕
２−クロロ−４−（２−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化３３】
2008505880.tif 000034
実施例２９の化合物を、アルコールとして２−フェニルシクロヘキサノールを用いる以外は、実施例２３の方法と類似の方法で製造し、標題の化合物（４.９ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：３１１：（Ｍ／Ｚ：Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ）。
【０１４７】
〔実施例３０〕
２−クロロ−４−（２−（Ｓ）−メチル−（Ｓ）−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化３４】
2008505880.tif 000035
実施例３０の化合物を、アルコールとして１−（Ｓ）−２−（Ｓ）−メチル−シクロヘキサノールを用いる以外は、実施例２３の方法と類似の方法で製造し、標題の化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２４９：（Ｍ／Ｚ：Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ）。
【０１４８】
〔実施例３１〕
２−クロロ−４−（４−ｃｉｓ−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化３５】
2008505880.tif 000036
実施例３１の化合物を、アルコールとして４−ｃｉｓ−メチルシクロヘキサノールを用いる以外は、実施例２３の方法と類似の方法で製造し、標題の化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２４９：（Ｍ／Ｚ：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ）。
【０１４９】
〔実施例３２〕
２−クロロ−４−（４−ｃｉｓ−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化３６】
2008505880.tif 000037
実施例３２の化合物を、アルコールとして４−ｔｒａｎｓ−メチルシクロヘキサノールを用いる以外は、実施例２３の方法と類似の方法で製造し、標題の化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２４９：（Ｍ／Ｚ：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ）。
【０１５０】
〔実施例３３〕
２−クロロ−４−（２−（Ｓ）−フェニル−（Ｓ）−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化３７】
2008505880.tif 000038
実施例３３の化合物を、アルコールとして１−（Ｓ）−２−（Ｓ）−フェニル−シクロヘキサノールを用いる以外は、実施例２３の方法と類似の方法で製造し、標題の化合物（
４９ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：３１１：（Ｍ／Ｚ：Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ）。
【０１５１】
〔実施例３４〕
２−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−メトキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル
【化３８】
2008505880.tif 000039
工程Ａ：２−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル
１.０Ｍのｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシド溶液（３.２ｍＬ）を５℃で、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）及びｃｉｓ−１,２−ジヒドロキシシクロペンタノール（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を含む、隔壁栓の付いたガラス瓶（１６ｍＬ）に加えた。混合物を０.５時間、５℃で撹拌し、１.０Ｍの４−フルオロ−２−クロロ−ベンゾニトリルのＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を加えた。反応溶液を５℃で３時間撹拌し、次いで、室温まで温め、終夜室温で撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、水（１５ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、そして、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Shimadzu）で精製し、２−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（１８５ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２３７：（Ｍ／Ｚ：Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ）。
【０１５２】
工程Ｂ：２−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−メトキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル
２−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル（７６ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）及び油中に分散した水素化ナトリウム（６０％、８.５ｍｇ。０.３５ｍｍｏｌ）を含む、火炎で乾燥した丸底フラスコに窒素雰囲気下で加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（５４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１６時間撹拌し、水（５ｍＬ）を滴下して加えてクエンチし、エーテル（２×）で抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Shimadzu）で精製し、標題の化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２５１：（Ｍ／Ｚ：Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ2）。
【０１５３】
〔実施例３５〕
２−クロロ−４−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル
【化３９】
2008505880.tif 000040
標題の化合物を、ｔｒａｎｓ−１,２−ジヒドロキシ−シクロペンタノールを出発物質として用いることにより、実施例３４に記載された手順で製造し、所望の生成物（６３ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２５１：（Ｍ／Ｚ：Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ2）。
【０１５４】
〔実施例３６〕
２−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化４０】
2008505880.tif 000041
標題の化合物を、ｃｉｓ−１,２−ジヒドロキシ−シクロヘキサノールを出発物質のアルコールとして用いることにより、実施例３４に記載された手順で製造し、所望の生成物（６３ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２６５：（Ｍ／Ｚ：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ2）。
【０１５５】
〔実施例３７〕
４−（ｃｉｓ−２−アリルオキシ−シクロペンチルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
【化４１】
2008505880.tif 000042
実施例３４、工程Ａの生成物（８７ｍｇ）を、実施例３４、工程Ｂの手順に従ってヨウ化アリル（７３.６ｍｇ）でアルキル化し、標題の化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２７７：（Ｍ／Ｚ：Ｃ15Ｈ16ＣｌＮＯ2）。
【０１５６】
〔実施例３８〕
４−（ｔｒａｎｓ−２−アリルオキシ−シクロペンチルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
【化４２】
2008505880.tif 000043
標題の化合物を、ｔｒａｎｓ−１,２−ジヒドロキシ−シクロペンタノールを出発物質として用いることにより、実施例３４に記載された手順で製造し、次いでヨウ化アリルでアルキル化し、標題の化合物（７.６ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２７７：（Ｍ／Ｚ：Ｃ15Ｈ16ＣｌＮＯ2）。
【０１５７】
〔実施例３９〕
２−クロロ−４−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化４３】
2008505880.tif 000044
標題の化合物を、ｔｒａｎｓ−１,２−ジヒドロキシ−シクロヘキサノールを出発物質のアルコールとして用いることにより、実施例３４に記載された手順で製造し、所望の生成物（１１ｍｇ）を得た。
ＧＣ／ＭＳ：２６５：（Ｍ／Ｚ：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ2）。
【０１５８】
〔実施例４０〕
（１Ｓ,２Ｒ）−２−クロロ−４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化４４】
2008505880.tif 000045
合成−方法Ａ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：２５０.２３：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ）；ＲＴ：３.４７分；純度：１００。
【０１５９】
〔実施例４１〕
（１Ｓ,２Ｓ）−２−クロロ−４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化４５】
2008505880.tif 000046
合成−方法Ａ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：２５０.２４：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ）；ＲＴ：３.４４分；純度：１００。
【０１６０】
〔実施例４２〕
（１Ｒ,２Ｒ）−３−クロロ−４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）ベンゾニトリル
【化４６】
2008505880.tif 000047
合成−方法Ａ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：２５０.２４：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ）；ＲＴ：３.４１分；純度：１００。
【０１６１】
〔実施例４３〕
２−クロロ−４−シクロヘプチルオキシ−ベンゾニトリル
【化４７】
2008505880.tif 000048
合成−方法Ａ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：２５０.２４：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ）；ＲＴ：３.４２分；純度：１００。
【０１６２】
〔実施例４４〕
３−クロロ−４−（３,３,５,５−テトラメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化４８】
2008505880.tif 000049
合成−方法Ａ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ａ
ＭＳ：２９２.２９：（Ｍ＋１：Ｃ17Ｈ22ＣｌＮＯ）；ＲＴ：３.８７分；純度：１００。
【０１６３】
〔実施例４５〕
２−クロロ−４−シクロヘキシルオキシ−ベンゾニトリル
【化４９】
2008505880.tif 000050
合成−方法 Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２３６.２：（Ｍ＋１：Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ）；ＲＴ：４.２８分；純度：１００。
【０１６４】
〔実施例４６〕
２−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゾニトリル
【化５０】
2008505880.tif 000051
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２２２.２：（Ｍ＋１：Ｃ12Ｈ12ＣｌＮＯ）；ＲＴ：４.０４分；純度：１００。
【０１６５】
〔実施例４７〕
（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ）−２−クロロ−４−（２−イソプロピル−５メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化５１】
2008505880.tif 000052
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２９２.２８：（Ｍ＋１：Ｃ17Ｈ22ＣｌＮＯ）；ＲＴ：４.８２分；純度：１００。
【０１６６】
〔実施例４８〕
（１Ｓ,３Ｒ）−２−クロロ−４−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化５２】
2008505880.tif 000053
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２５０.２４：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ）；ＲＴ：４.３４分；純度：１００。
【０１６７】
〔実施例４９〕
（１Ｓ,２Ｓ,５Ｓ）−２−クロロ−４−（５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化５３】
2008505880.tif 000054
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２９０.３１：（Ｍ＋１：Ｃ17Ｈ20ＣｌＮＯ）；ＲＴ：４.５６分；純度：１００。
【０１６８】
〔実施例５０〕
（１Ｒ,２Ｓ）−２−クロロ−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化５４】
2008505880.tif 000055
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２６１.２：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ）；ＲＴ：３.６１分；純度：１００。
【０１６９】
〔実施例５１〕
２−クロロ−４−（３,４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化５５】
2008505880.tif 000056
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２６４.２５：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ）；ＲＴ：４.４６分；純度：１００。
【０１７０】
〔実施例５２〕
２−クロロ−４−（３,４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化５６】
2008505880.tif 000057
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２６４.２５（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ）；ＲＴ：４.４９分；純度：１００。
【０１７１】
〔実施例５３〕
２−クロロ−４−（２,６−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化５７】
2008505880.tif 000058
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２６４.２７：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ）；ＲＴ：４.５１分：純度：１００。
【０１７２】
〔実施例５４〕
（１Ｓ,４Ｓ）−２−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化５８】
2008505880.tif 000059
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：２５０.２４：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ）；ＲＴ：２.４２分；純度：１００。
【０１７３】
〔実施例５５〕
（１Ｓ,２Ｒ）−２−クロロ−４−（２−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化５９】
2008505880.tif 000060
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：３１２.２９：（Ｍ＋１：Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ）；ＲＴ：２.４１分：純度：１００。
【０１７４】
〔実施例５６〕
（１Ｒ,２Ｒ）−２−クロロ−４−（２−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニ
トリル
【化６０】
2008505880.tif 000061
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：３１２.２８：（Ｍ＋１：Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ）；ＲＴ：２.４２分；純度：１００。
【０１７５】
〔実施例５７〕
（１Ｒ,２Ｒ）−２−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化６１】
2008505880.tif 000062
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：２５０.２：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ）；ＲＴ：２.４８分；純度：１００。
【０１７６】
〔実施例５８〕
（１Ｒ,２Ｓ）−２−クロロ−４−（２−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化６２】
2008505880.tif 000063
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：３１２.２９：（Ｍ＋１：Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ）；ＲＴ：２.４４分：純度：１００。
【０１７７】
〔実施例５９〕
（１Ｓ,４Ｒ）−３−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化６３】
2008505880.tif 000064
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：２５０.２９：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ）；ＲＴ：２.３９分；純度：１００。
【０１７８】
〔実施例６０〕
（１Ｓ,３Ｒ）−３−クロロ−４−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニト
リル
【化６４】
2008505880.tif 000065
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：２５０.２９：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ16ＣｌＮＯ）；ＲＴ：２.３９分；純度：１００。
【０１７９】
〔実施例６１〕
（１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ）−３−クロロ−４−（２−イソプロピル−５メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化６５】
2008505880.tif 000066
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：２９２.２９（Ｍ＋１：Ｃ17Ｈ22ＣｌＮＯ）；ＲＴ：２.５２分；純度：１００。
【０１８０】
〔実施例６２〕
４−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
【化６６】
2008505880.tif 000067
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：２４８.２１：（Ｍ＋１：Ｃ14Ｈ14ＣｌＮＯ）；ＲＴ：２.３６分；純度：１００。
【０１８１】
〔実施例６３〕
３−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化６７】
2008505880.tif 000068
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：２６４.２８：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ）；ＲＴ：２.４６分；純度：１００。
【０１８２】
〔実施例６４*〕
３−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化６８】
2008505880.tif 000069
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ａ
ＬＣＭＳ−方法Ｃ
ＭＳ：２６４.２３：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ）；ＲＴ：２.５３分；純度：１００。
*実施例６４は、実施例６３の生成物と同一化合物である。それは、精製段階において、別の画分、画分Ｂとして溶出されたものである。それは生物学的試験において、別試料として提出されたので、２度報告する。立体化学は解明されていない。
【０１８３】
〔実施例６５〕
（３Ｒ,５Ｒ）−２−クロロ−４−（ｔｒａｎｓ）−（３,５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化６９】
2008505880.tif 000070
合成−方法Ｃ
ＨＰＬＣ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ｄ
ＭＳ：２６４.２１：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯ）；ＲＴ：３.５７分；純度：１００。
【０１８４】
〔実施例６６〕
（１Ｒ,２Ｒ）−３−クロロ−４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル
【化７０】
2008505880.tif 000071
合成−方法Ｃ
ＨＰＬＣ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ｄ
ＭＳ：２３６.２：（Ｍ＋１：Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ）；ＲＴ：３.４１分；純度：１００。
【０１８５】
〔実施例６７〕
（１Ｓ,２Ｓ）−２−クロロ−４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル
【化７１】
2008505880.tif 000072
合成−方法Ｃ
ＨＰＬＣ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ｄ
ＭＳ：２２４.１３：（Ｍ＋１：Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ）；ＲＴ：３.４２分；純度：１００。
【０１８６】
〔実施例６８〕
２−クロロ−４−シクロブトキシ−ベンゾニトリル
【化７２】
2008505880.tif 000073
合成−方法Ｃ
ＨＰＬＣ−方法Ｃ
ＬＣＭＳ−方法Ｄ
ＭＳ：２０８.１６：（Ｍ＋１：Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ）；ＲＴ：３.２２分；純度：１００。
【０１８７】
〔実施例６９〕
４−｛［（１,２−ｃｉｓ）−２−エトキシシクロヘキシル］オキシ｝−２−トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７３】
2008505880.tif 000074
ｃｉｓ−１,２−シクロヘキサンジオール（１０ｇ、８６.１ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール（４７.１ｇ、２５８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１.６４ｇ、８.６１ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）を、dean-starkトラップ、Ｎ2導入管及び温度素子を備えた、１００ｍＬの３つ口の丸底フラスコ（「ＲＢＦ」）に加えた。反応溶液を１時間還流下で加熱した。反応溶液を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（以後「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」と記す）（６１.２ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を反応溶液に徐々に加えた。全てのＤＩＢＡＬ−Ｈを加えた後、反応溶液を３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）及びＮＨ4Ｃｌ水溶液（１７５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、その間、固体が生成した。この固体を濾別し、残留溶液にエーテル（５００ｍＬ）を加えた。次いで、エーテルをブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。Ｈｅｘ／ＥＡ＝５／１の溶出液（７８０ｍＬ）を用いて、カラムクロマトグラフィーを行った。ＥＡを１７〜８０％に変化させた勾配溶出液（８００ｍＬ）を、カラムに通した。所望の画分を集め、濃縮した。得られた生成物（１１.９１ｇ、５８.５４％：収率）を、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（１００ｍＬ）中、水素化ナトリウ
ム（２.６８８ｇ、６７.２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６.３５４ｇ、３３.６０ｍｍｏｌ）と組合せた。反応溶液を７０℃で、２４時間加熱した。反応溶液をＥＡ（酢酸エチル）（２５０ｍＬ）で、３回抽出した。ＥＡ層を水（５００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）そしてブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。ＥＡ層を乾燥し、濃縮した。生成した油状物質を、６Ｎ（規定）のＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥し、濃縮し、溶媒を含んだ４−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１７.７７ｇ）を粗生成物として得た。
【０１８８】
２,３,−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（以後「ＤＤＱ」と記す）（１８.２ｇ、８０.２ｍｍｏｌ）を、４−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）シクロヘキシルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１７.７７ｇ、４３.８３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の溶液に加えた。反応溶液を室温で３日間撹拌した。固体が生成し、濾別した。得られた濾液を、シリカゲルプラグに通し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中のＥＡを１７〜８０％に変化させた勾配溶出液を用いて、カラムクロマトグラフィーを行った。第二のカラムクロマトグラフィーは、Ｈｅｘ／ＥＡ＝４／１を用いて行った。これにより、所望の生成物４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４.０ｇ、３２％：収率）を得た。
【０１８９】
水素化ナトリム（０.０１４ｇ、０.３５１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで、４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０.１ｇ、０.３５１ｍｍｏｌ）を加え、２つの試薬を５分間撹拌した。ヨードメタン（０.５４７ｇ、３.５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温まで温め、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。水（２５０ｍＬ）を加え、反応溶液をＥＡ（７００ｍＬ）に抽出した。ＥＡ層を重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。ＥＡ層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。この化合物をカラム上に置き、ヘキサンを通した。その後、０〜２０％のＥＡを通過して洗浄し、更にその後、２０％ＥＡを通過して洗浄した。透明な画分を集め、濃縮し、４−｛［（１,２−ｃｉｓ）−２−エトキシシクロヘキシル］オキシ｝−２−トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０.０２５１ｇ，２２.８５％：収率）を得た。
1HNMR (400 MHz, Chloroform-D) ppm 1.14 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 1.40 (m, 2 H) 1.53 (s, 1 H) 1.60 (m, 2 H) 1.74 (s, 2 H) 1.87 (m, 1 H) 2.03 (m, 1 H) 3.50 (m, J=13.24, 13.24, 6.83, 2.81 Hz, 2 H) 4.64 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=8.66, 2.56 Hz, 1 H) 7.35
(d, J=2.68 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=9.03 Hz, 1 H)
【０１９０】
〔実施例７０〕
４−｛［（１,２−ｔｒａｎｓ）−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝−２−トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７４】
2008505880.tif 000075
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（５０ｍＬ）中の、シクロヘキセンオキシド（１３.１１ｇ、１３３.６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５.００ｇ、２６.７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５.５３９ｇ、４０.０８ｍｍｏｌ）を、９５℃で１４時間加熱した。次いで、反応溶液を冷却した。反応溶液に、水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。集めた抽出物を、水（３００ｍＬ）、０.５ＭのＮａＯＨ（３００ｍＬ）溶液、水（３００ｍＬ）及び１５％の
塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質を、シリカゲル上で、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の溶液で溶出するクロマトグラフィーで精製した。これにより所望の生成物、４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３.８ｇ、５０％：収率）を得た。
【０１９１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（０.０１４０２ｇ、０.３５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、４−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（０.１００ｇ、０.３５１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ヨードメタン（０.４９８ｇ、３.５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温まで温め、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。水（２５０ｍＬ）を加え、反応溶液をＥＡ（酢酸エチル）（５００ｍＬ）で抽出した。ＥＡ層を重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）溶液及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。ＥＡ層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。化合物をカラム上に置き、次いで、ヘキサンを通過させた。その後、溶出混合液を、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１に変えた。所望の画分を集め、濃縮し、所望の生成物、４−｛［（１,２−ｔｒａｎｓ）−２−メトキシシクロヘキシル］オキシ｝−２−トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０.０４８ｇ、４６％：収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-D) ppm 1.34 (m, 3 H) 1.49 (m, 1 H) 1.75 (m, 2 H) 2.05 (m, 1 H) 2.14 (m, 1 H) 3.29 (m, J=7.87, 4.73, 4.73, 4.39 Hz, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 4.25 (ddd, J=10.00, 7.81, 4.39 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.54, 2.68 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.54, 0.49 Hz, 1 H).
【０１９２】
〔実施例７１〕
（１Ｓ,２Ｓ）−４−（２−アリルオキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化７５】
2008505880.tif 000076
無水のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（１５ｍＬ）中に、ｔｒａｎｓ−２−アリルオキシ−シクロヘキサノール（１.１４４ｇ、７.３２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＨ（６０％／油、０.４２６１ｇ、１０.６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。次いで、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１.４３５ｇ、７.５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した。ＤＭＦ溶液をヘキサンで２回抽出した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、エーテルで３回抽出した。集めたエーテル層を３回水で、１回ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を、ヘキサン／塩化メチレン（ヘキサン＝１００％からヘキサン／塩化メチレン＝１／１）の溶出液でクロマトグラフィーにかけた。所望の画分を集め、溶媒を除去し、生成物（０.６２４５ｇ）を得た。
HNMR (CDCl3, ppm) 7.70-7.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.19-7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.80-5.71 (1H, m), 5.20-5.0 (2H, m), 4.30-4.20 (1H, m), 4.10-4.00 (1H, m) 4.00-3.90 (1H, m), 3.50-3.39 (1H, m), 2.20-2.00 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.65-1.20 (5H, m).  FNMR (CDCl3) -62.67 ppm.  MS+ 326.
【０１９３】
〔実施例７２〕
（ｔｒａｎｓ）−（＋）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオ
ロメチル−ベンゾニトリル
【化７６】
2008505880.tif 000077
水素化ナトリウム（２.５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に加え、−７８℃に冷却し、次いで、ｔｒａｎｓ−２−ニトリル−１−ヒドロキシ−シクロヘキサン（７.３ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。その後、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−４−シアノ−ベンゼン（１０ｇ／ＴＨＦ）を滴下しながら加えた。反応溶液を終夜撹拌し、そして、自然に温めた。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３００ｍｌ）に溶解し、水（２×１００ｍｌ）及びブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2＝４／１〜１／１を用いて、クロマトグラフィーにかけ、透明な油状物質を所望の生成物（６.９ｇ）として得た。
ＭＳ：３００（Ｍ＋１）。
【０１９４】
このｔｒａｎｓ残留物を、キラルＨＰＬＣで分割し、（ｔｒａｎｓ）−（＋）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（ピーク１、保持時間：１８分、２.２ｇ）を得た。
［α］２４.３℃＝６５.２°
【０１９５】
〔実施例７３〕
（ｔｒａｎｓ）−（−）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化７７】
2008505880.tif 000078
（ｔｒａｎｓ）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをキラルＨＰＬＣで分割し、（ｔｒａｎｓ）−（−）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（ピーク２、保持時間２２.３分）を得た。
［α］２４.３℃＝６５.６°
【０１９６】
〔実施例７４〕
（１Ｒ,３Ｒ）−２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
【化７８】
2008505880.tif 000079
市販の混合物である、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１,３−シクロヘキサンジオール  （７.７７ｇ、６６.９ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（５０ｍＬ）に、窒素
雰囲気下で溶解し、氷／アセトン浴で冷却した。次いで、ＮａＨ（油中に６０％懸濁、２.６９ｇ、６.７２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１.０６ｇ、６.７９ｍｍｏｌ）溶液を、徐々に、定常的な流れ（滴下ではなく）として加えた。冷却浴を取除き、室温で終夜撹拌した。反応溶液を５％クエン酸（約１０ｍＬ）溶液でクエンチし、ＴＨＦを、ロータリーエバポレーターで除去した。酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を２回以上酢酸エチルで抽出し、そして有機層を集めた。集めた有機層を２回ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで除去した。得られた生成物をヘキサンで粉砕し、ヘキサンをデカントした。粗生成物を、酢酸エチル、ヘキサン勾配溶出液（酢酸エチル＝１０〜５０％）を用いてクロマトグラフィーで分画し、所望の画分を集め、溶媒を除去した。その様な操作を２回行い、集めた生成物を分取型逆相ＨＰＬＣにかけた。標題の化合物（０.１５７５ｇ）を回収した。
HNMR (CDCl3, ppm) 7.5 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.8-4.6 (1H, m), 4.2-4.1 (1H, m), 2.1-1.4 (9H, m).
【０１９７】
〔実施例７５〕
式Ｉの化合物はアンドロゲン受容体に対して親和性を有する。この親和性は、選択された化合物について、ヒト受容体を用いて実証されている。以下の記述により、アッセイを如何にして行ったかを説明する。
【０１９８】
競合的結合の分析は、異なる濃度の試験試剤、及び一定濃度のトレーサーとしての3Ｈ−ジヒドロテストステロン（3Ｈ−ＤＨＴ）の存在下又は非存在下で、バキュロウイルス／Ｓｆ９で生成したｈＡＲ抽出物について行った。この結合アッセイは、これまでに(Liao S., et al., J. Steroid Biochem. 20:11-17 1984) に記載されているプロトコルの改良法である。簡単に述べると、次第に濃度を減少させた化合物を、ｈＡＲ抽出物(Chang et al.,  P.N.A.S. Vol.89, pp.5546-5950, 1992) 、ヒドロキシアパタイト及び3Ｈ−ＤＨＴ（１ｎＭ3）の存在下４℃で１時間インキュベートした。続いて、結合反応液を３回洗浄し、結合していない過剰な3Ｈ−ＤＨＴを完全に除去した。ｈＡＲが結合した3Ｈ−ＤＨＴのレベルを化合物の存在下（即ち、競合的結合）で定量し、競合物が存在しない場合のレベル（即ち、最大結合）と比較した。化合物のｈＡＲに対する結合親和性は、最大結合の半分が阻害されたときの化合物の濃度で表す。下記の表Ｉに、選択した化合物に対して得られた結果（以下に示す報告データは、多数回試験の平均値である）を示す。
【０１９９】
【表１】
2008505880.tif 000080
【０２００】
【表２】
2008505880.tif 000081
【０２０１】
【表３】
2008505880.tif 000082
【０２０２】
【表４】
2008505880.tif 000083
【０２０３】
【表５】
2008505880.tif 000084
【０２０４】
【表６】
2008505880.tif 000085
【０２０５】
【表７】
2008505880.tif 000086
【０２０６】
【表８】
2008505880.tif 000087
【０２０７】
【表９】
2008505880.tif 000088
ａ−２回の試験の平均値
ｂ−３回の試験の平均値
ｃ−４回の試験の平均値
ＮＤ−定量不可
ＵＡ−入手不可
【０２０８】
〔実施例７６〕
アンドロゲン受容体に対してアンドロゲンの効果に拮抗する能力を有する化合物を、直下に記載する全細胞アッセイで定量した。
【０２０９】
ＡＲ拮抗薬細胞アッセイの実験的手順
細胞株：
ＭＤＡ−ＭＢ４５３−ＭＭＴＶクローン５４−１９。この細胞株は、ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞バックグランド（アンドロゲン受容体を発現しているヒト乳癌細胞株）を移入された安定な細胞株である。ＡＲＥを含有するＭＭＴＶ最小のプロモーターを、ホタルのルシフェラーゼレポーター遺伝子の前に先ずクローン化した。次いで、そのカスケードを、トランスフェクションベクターｐＵＶ１２０ｐｕｒｏにクローン化した。ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞をトランスフェクトするために、電気穿孔法を使用した。ピューロマイシンに耐性を有する安定な細胞株を選択した。
【０２１０】
細胞培養培地及び試薬：
培地：ＤＭＥＭ（高グルコース、Gibco cat #：１１９６０−０４４）、ＦＢＳ１０％
、及びＬ−グルタミン１％。
播種培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドを含まない）、活性炭処理 HyClone血清１０％、Ｌ−グルタミン１％。
アッセイ培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッドを含まない）、活性炭処理HyClone血清１％、Ｌ−グルタミン１％、及びペニシリン／ストレプトマイシン１％。
３Ｘルシフェラーゼバッファー：細胞溶解バッファー中β−メルカプトエタノール２％、ＡＴＰ０.６％、ルシフェリン０.０１３５％。
【０２１１】
アッセイ手順：
１．細胞を培地に維持し、細胞が８０〜９０％コンフルエンスに達したとき細胞を分割する。
２．化合物を試験するために、１０,０００細胞／ウエルを、播種培地１００μｌ／ウエル中の不透明な９６細胞培養プレートに播種し、細胞培養インキュベーター中、３７℃で終夜培養する。
３．注意して播種培地を除去し、次いで、前もって暖めたアッセイ培地８０μｌ／ウエルを加え、試験化合物１０μｌ／ウエル（最終濃度１０００ｎＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１.６ｎＭ、及び０.３２ｎＭ）を加え、３７℃、３０分間インキュベートする。
４．１０μｌ／ウエルの新たに調製したＤＨＴ（最終濃度１００ｐＭ）を各ウエルに加え、３７℃で１７時間（終夜）培養する。
５．５０μｌ／ウエルの３Ｘルシフェラーゼバッファーを加え、室温で５分間インキュベートし、次いで、Luminometerでカウントする。
試験化合物なしで、１００ｐＭ・ＤＨＴによってバックグランドの全面にわたり誘発された集団を１００％として標準とし、実験結果を試験化合物による阻害のパーセンテージとして表す。
【０２１２】
結果を下記の表IIIに記載する。結果を以下に記載するように多数回試験の平均値とし
て報告する（試験回数は脚注で示す）。ＮＤは、化合物が試験されなかったことを意味する。
【０２１３】
【表１０】
2008505880.tif 000089
【０２１４】
【表１１】
2008505880.tif 000090
【０２１５】
【表１２】
2008505880.tif 000091
【０２１６】
【表１３】
2008505880.tif 000092
【０２１７】
【表１４】
2008505880.tif 000093
【０２１８】
【表１５】
2008505880.tif 000094
【０２１９】
【表１６】
2008505880.tif 000095
【０２２０】
【表１７】
2008505880.tif 000096
【０２２１】
【表１８】
2008505880.tif 000097
ａ−２回の試験の平均値
ｂ−３回の試験の平均値
ｃ−４回の試験の平均値
ＮＤ−定量不可
ＵＡ−入手不可
【０２２２】
〔実施例７７〕
皮脂産生阻害の動物モデル
Luderschmidtらは、化合物が皮脂分泌を調節することができるかどうかを試験する動物モデルを記載している。Arch. Derm. Res. 258, 185-191 (1977)。このモデルは、耳に皮脂腺を有している雄シリアン・ハムスターを使用している。実施例１４の生成物をこのモデルでスクリーニングした。
【０２２３】
皮脂阻害の試験は、以下のやり方で実施した。雄シリアン・ハムスター、９から１０週齢、を実験室環境に入れ、試験に使用する前に、２週間馴化した。１群５頭で、ビヒクル（媒体のみ）及び陽性対照と平行して試験した。投与前に、各化合物の充分な量をエタノール及びプロピレングリコールからなる溶媒（７０／３０％ｖ／ｖ）（１ｍｌ）に溶解し、最終濃度３.０％ｗ／ｖとした。
【０２２４】
動物には、１日２回、週に５日間、４週間にわたって局所に投与した。各投与量は、ビヒクル対照又は薬物、各２５μｌから成りたっていた。投与は、右耳及び左耳の両方の腹側表面に適用した。全ての動物は、最終投与後およそ１８から２４時間に屠殺した。右耳を各動物から集め、皮脂の分析に使用した。
【０２２５】
これらの耳を以下の方法でＨＰＬＣ分析に供した。試料の領域を標準化するために耳に解剖学的に「Ｖ」印をつけ、そのすぐ上に、末端８ｍｍに１つ生検パンチを入れた。パンチを引き離した。生検体表面腹側（局所投与を皮脂腺に直接適用した領域）を試験用に保持し、生検パンチの背側表面は破棄した。
【０２２６】
組織試料にＮ2ガスを吹き付け、ＨＰＬＣ分析に供するまで窒素ガス下に−８０℃に貯蔵した。耳の試料に加え、一定量（少なくとも２５０μｌ）の各薬物及びビヒクルを、ＨＰＬＣ分析に含めるため−８０℃に貯蔵した。
【０２２７】
ＨＰＬＣ分析を組織試料の抽出物に対して実施した。組織試料を溶媒（２,２,４−トリメチルペンタンとイソプロピルアルコールの３：１混合物）（３ｍｌ）と接触させた。混合物を１５分間振とうし、室温で遮光して一夜貯蔵した。翌朝、水（１ｍｌ）を試料に加え、１５分間振とうした。次いで、試料を約１,５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。有機層（最上層）２ｍｌをガラスバイアルに移し、窒素気流下で、３７℃にて、およそ１時間乾燥し、次いで、およそ４８時間凍結乾燥した。試料を凍結乾燥器から取り出し、各バイアルを溶媒Ａ（トリメチルペンタン／テトラヒドロフラン（９９：１）６００μｌで再構成した。次いで試料にキャップをし、５分間かき混ぜた。
【０２２８】
各試料２００μｌを、２００μｌはめ込みガラスの前標識２００μｌＨＰＬＣバイアルに移した。ＨＰＬＣバイアルをAgilent 1100 シリーズＨＰＬＣユニット用のオートサンプラートレーにセットした。Agilent1100 ＨＰＬＣシステムは、サーモスタット付きオートサンプラー、クォータナリポンプ、カラムヒーター、及びＡ／Ｄインターフェースモジュールから構成されていた。全ての構成部品は、Agilent ChemStationソフトウエアによって制御されていた。Waters Spherisorb S3W ４.６×１００ｍｍ分析カラムは、Agilentカラムヒーターユニットによって３００℃に保持されていた。ＨＰＬＣオートサンプラーは、実験中を通して試料温度が２０℃に保持されるようにプログラムされていた。
【０２２９】
各試料１０μｌをカラムに３回注入した。勾配溶出液には２溶媒が使用された。溶媒Ａ
は、トリメチルペンタンとテトラヒドロフラン（９９：１）の混合物であった。溶媒Ｂは、酢酸エチルであった。利用された勾配溶出液を下記の表に記載する。
【０２３０】
【表１９】
2008505880.tif 000098
【０２３１】
Sedex75蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）は、増幅率５で４５℃にて、及びＮ2圧を３.１バールに保持して、操作された。機器により得たアナログ信号は、Agilent Ａ／Ｄインターフェースモジュールに送られ、そこでデジタル出力に変換された。変換は、１０,０００ｍＡＵ／ボルトの定値に基づいており、データ転送速度は１０Ｈｚ（０.０３分）に設定された。得られたデジタル出力は、ピーク面積の積分用のAgilent ChemStationソフトウエアに送り込んだ。
【０２３２】
ＨＰＬＣ分析の結果を以下の表IVに示す。結果は、ビヒクル対照と比較した場合の、コレステロールエステル（ＣＥ）及びワックスエステル（ＷＥ）産生における減少として報告する。負の値は皮脂の増加を反映し、正の値は減少を反映している。
【０２３３】
【表２０】
2008505880.tif 000099
【０２３４】
〔実施例７８〕
アンドロゲン性脱毛症の動物モデル
上に記載したように、脱毛症は、医学がかなりの資源を投じてきた問題である。いずれの疾病過程とも同様に、動物モデルは、科学者が化合物の潜在的な相対的効力についてそれらをスクリーニングできるように開発されている。動物モデルにおいて大きな効力を示すこれらの化合物は、ヒトにおいて更に研究することが考慮されている。今日までに、脱毛症について２つの異なった動物モデルが開発されている。第一のモデルは、雌性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスを使用する、休止期変換アッセイである。第二のモデルは、アンドロゲン性脱毛症に罹患するサルである、ベニガオザル（stump-tailed macaques）を使用する。
【０２３５】
休止期変換アッセイは、マウスにおける、毛成長周期の休眠期（「休止期」）を毛成長周期の活性期（「発育期」）に変換する化合物の潜在能力を測定する。このアッセイは、７週齢のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスの毛皮（即ち毛）は休止期相にあるという事実を利用している。この相は、約７５日齢まで続く。このアッセイにおいて、マウスの選択された面積を剃毛し、試験薬、或いは対照と接触させ、体毛成長の速度の差を測定する（即ち、発育期相の誘発）ものである。発育期の最初の徴候は、着色した毛の産生に向けて、毛包のメラニン形成細胞がメラニンの合成を開始し、皮膚の色がだんだん暗くなることである。このモデルは、多くの利点を有する。この利点として、雌性ＣＨ３ＨｅＮマウスが容易に入手可能であること、多数の化合物を迅速にスクリーニングできること、及びそのような動物の収納及び取り扱いの容易さが挙げられる。
【０２３６】
このモデルの第一の欠点は、アンドロゲン依存性が欠けていることである。ヒトのはげる正確な原因は知られていないが、アンドロゲンが頭皮における毛包の退行を誘発することは、十分に傍証されている。この思春期後の退行性変化が、男性型はげ（即ち、アンドロゲン性脱毛症）の基本的原因である。この現象は、前に挙げたように、脱毛症の遺伝形質を受け継いでいる男性及び女性の両者に起こる。ヒト頭皮に対するアンドロゲンの効果のより詳細な考察については、読者の注目は、Trueb, RM, Molecular Mechanisms of Androgenic Alopecia, Exp. Gerontology, 2002, 27:981-990 に向けられる。
【０２３７】
研究者は、毛の成長がヒトのそれに類似している他の動物を探した。これらは、研究者を、ベニガオザルへと導いた。これらの霊長類は、又、アンドロゲン性脱毛症に罹患する。特に、全ての思春期後のベニガオザルは、両性とも、はげの進展を示すのである。ヒトの男性型はげの進展のように、アンドロゲンは、ベニガオザルのはげにおける不可欠の引き金因子である。テストステロンの血清レベルが雄性動物で急激に上昇すると、前頭部頭皮毛髪が薄くなることが、同じ年齢（４才）の辺りで現れ始める。雌におけるテストステロンの上昇は、雄のそのレベルのおよそ１／１０であるが、雄性及び雌性のベニガオザルの間ではげの発症の発生率及び年齢に差はない。抗アンドロゲンの局所適用は、動物の両性において、このはげとなることを逆転させた（Pan, H J et al, Evaluation of RU58841 as an anti-androgen in prostate PC3 cells and a topical anti-alopecia agent in
the bald scalp of stump tailed macaques. Endocrine 1998; 9:39-43）。
【０２３８】
このモデルは、ヒトのはげのモデルとして、休止期変換アッセイを超える著しい改良であるが、実際には多くの不利な点がある。ベニガオザルは高価で、比較的希少であり、飼育に集中的な労力が必要であり、試験の間に、長期のウォッシュ・アウト期間を必要とする。それ故、ベニガオザルは、多くの化合物をスクリーニングするためには実用的なモデルではない。
【０２３９】
抗アンドロゲン試験化合物を評価するのに、雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスが休止期変換アッセイに使用できるであろうことが見出された。それ故、そのモデルは、現実の休止期変換アッセイの変形に関するものである。雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス、およそ７週齢が利用される。これらの動物は、又、それらの雌の相手方のように休止期が均一である。しかし、一度剃毛すると、これらの雄性マウスに生得的に存在するアンドロゲンが毛包の発育期への変換を阻害する。抗アンドロゲンは、このアンドロゲン効果を遮断し、雌の相手方のように、毛包は発育期に変換するであろう。
【０２４０】
〔実施例７８Ａ〕
実施例８に記載した化合物を、上に記載した、変形休止期変換アッセイを利用する更なる試験に使用した。試験は、以下の方法で実施された。
【０２４１】
雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス、６から７週齢（Charles River Laboratories, Raleigh, N
C）を試験に使用した。試験開始前に、毛皮をマウスの背部から剪定した。休止期相の視
覚的表示である、ピンクの皮膚をしたマウスだけを試験に採用するために選択した。
【０２４２】
試験化合物を、プロピレングリコール（３０％）及びエタノール（７０％）から成るビヒクルに、濃度１％及び３％ｗ／ｖとなるように溶解した。適切な投与量を、１試験群（マウス７〜１０頭）につき、２０μｌ／ｃｍ2の容量で、マウスの剪定した背部に局所的に塗布した。第３群の動物には、対照としてビヒクルのみを与えた。治療は、１日２回、４週間適用した。
【０２４３】
治療は、毛の成長の徴候について、１日おきに観察し、段階付けした。毛の成長の応答性を、毛の成長の徴候が治療領域にわたって最初に出現した日を各動物について記録することにより数量化した。発育期の最初の徴候は、毛包のメラニン形成細胞が、着色した毛の産生に向けて、メラニンの合成を開始するので皮膚の色がだんだん暗くなることであった。マウスは３５日間又はそれ以上観察された。
【０２４４】
発育期は、ビヒクル対照群においてそれが起こる前に、試験群のいずれかにおいて開始することはなかった。
【０２４５】
〔実施例７８Ｂ〕
実施例７２に記載した化合物を、上に記載した、変形休止期変換アッセイを利用する更なる試験に使用した。試験は、以下の方法で実施された。
【０２４６】
雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス、６から７週齢（Charles River Laboratories, Raleigh, NC）を試験に使用した。試験開始前に、毛皮をマウスの背部から剪定した。休止期相の視覚的表示である、ピンクの皮膚をしたマウスだけを試験に採用するために選択した。
【０２４７】
試験化合物を、プロピレングリコール（３０％）及びエタノール（７０％）から成るビヒクルに、濃度３％ｗ／ｖとなるように溶解した。適切な投与量を、１試験群（マウス７〜１０頭）につき、２０μｌ／ｃｍ2の容量で、マウスの剪定した背部に局所的に塗布した。ある動物群には、対照としてビヒクルのみを与えた。治療は、１日２回、４週間適用した。
【０２４８】
治療は、毛の成長の徴候について、１日おきに観察し、段階付けした。毛の成長の応答性を、毛の成長の徴候が治療領域にわたって最初に出現した日を各動物について記録することにより数量化した。発育期の最初の徴候は、毛包のメラニン形成細胞が、着色した毛の産生に向けて、メラニンの合成を開始するので皮膚の色がだんだん暗くなることであった。マウスは３５日間又はそれ以上観察された。
【０２４９】
発育期は、図１に示すように、ビヒクル対照群においてそれが起こる前に、試験群において開始された。
【図面の簡単な説明】
【０２５０】
【図１】動物群に試験化合物を与えたものと、対照としてビヒクルのみを与えたものとの毛の成長の結果の比較を示す。
【図１】
2008505880.tif 000103
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月5日(2006.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008505880.tif 000104
の化合物、又はその塩。
式中、
ａ）Ｘ1は、クロロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロアルコキシ又はハロアルキルで表され；
ｂ）Ａは、以下に示す、シクロアルキル又はシクロアルケニル環で表され；
【化２】
2008505880.tif 000105
ｃ）ｎ、ｍ及びｐは、それぞれ独立に、１〜８の整数で表され；
ｄ）記号Ｕは、環内に場合により存在する１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を示し；
ｅ）Ｒ1、Ｒ1'及びＲ2は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ii）ハロゲン；
iii）シアノ；
iv）ヒドロキシ；
ｖ）場合により置換される（Ｃ1−Ｃ12）アルキル；
vi）場合により置換される（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル；
vii）場合により置換される（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル；
viii）場合により置換される（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル；
ix）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで、アルキル及びシクロアルキル部分は、それぞれ、場合により置換されても良い；
ｘ）場合により置換される（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
xi）（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで、アルキル及びアリール部分は、それぞれ、場合により置換されても良い；
xii）(ＣＨ2)z−ＳＲ3；
xiii）(ＣＨ2)z−Ｏ−Ｒ3；
xiv）(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ3；
xv）(ＣＨ2)z-ＣＯＮＲ4；
xvi）(ＣＨ2)z−ＮＣＯＲ3；及び
xvii）(ＣＨ2)zＯＣＯＲ3；
から成るグループから選択される置換基でそれぞれ独立に表され；
ｆ）ｚは、整数０から６で表され；
ｇ）Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、場合により置換される（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから選択される置換基で表され、ここで、アルキル及びアリール部分はそれぞれ場合により置換されても良い；そして、
ｈ）Ｒ4は、水素又は（Ｃ1−Ｃ12）アルキルから成るグループから選択される置換基で表される。
【請求項２】
Ｘ1が、クロロ又はハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1が、トリフルオロメチルであり、そして２位に位置する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが下記式：
【化３】
2008505880.tif 000106
で表される、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、２、３又は４から成るグループから選択される整数で表され；Ｕは存在せず；そして、Ｒ1が、水素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びヒドロキシから成るグループから選択される置換基を表す、請求項１、２、３又は４のいずれ
か１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の化合物：
ａ）４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｂ）４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｃ）４−シクロヘキシルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｄ）４−（１−アリル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｅ）４−シクロヘプチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｆ）４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｇ）４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｈ）４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｉ）４−シクロペンチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｊ）４−（２，６−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｋ）４−（５−イソプロペニル−２−メチルシクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｌ）４−（５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｍ）４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｎ）４−（３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｏ）４−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｐ）４−シクロブチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｑ）２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｒ）２−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｓ）４−（１−ブチル−シクロペンチルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｔ）２−クロロ−４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｕ）２−クロロ−４−（３−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｖ）４−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｗ）２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｘ）２−クロロ−４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｙ）２−クロロ−４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｚ）２−クロロ−４−（２−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ａａ）２−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｂｂ）２−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｃｃ）２−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｄｄ）４−（２−アリルオキシ−シクロペンチルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｅｅ）３−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｆｆ）３−クロロ−４−（３,３,５,５−テトラメチル−シクロヘキシル）−ベンゾニ
トリル；
ｇｇ）３−クロロ−４−シクロヘプチルオキシ−ベンゾニトリル；
ｈｈ）２−クロロ−４−シクロヘキシルオキシ−ベンゾニトリル；
ｉｉ）２−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゾニトリル；
ｊｊ）２−クロロ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｋｋ）２−クロロ−４−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｌｌ）２−クロロ−４−（５−イソプロペニル−２−メチルシクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｍｍ）２−クロロ−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｎｎ）２−クロロ−４−（３,４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｏｏ）２−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｐｐ）２−クロロ−４−（２,６−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｑｑ）３−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｒｒ）２−クロロ−４−（２−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｓｓ）３−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｔｔ）２−クロロ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｕｕ）４−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｖｖ）３−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｗｗ）２−クロロ−４−（３,５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｘｘ）３−クロロ−４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル
ｙｙ）２−クロロ−４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｚｚ）２−クロロ−４−シクロブチルオキシ−ベンゾニトリル；
ａａａ）４−（２−エトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｂｂｂ）４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｃｃｃ）２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル，；
ｄｄｄ）４−（２−アリルオキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｅｅｅ）４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｆｆｆ）（ｔｒａｎｓ）−（＋）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、及び；
ｇｇｇ）（ｔｒａｎｓ）−（−）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
から成るグループから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
４−（２−シアノ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、その塩、又はその異性体。
【請求項８】
（ｔｒａｎｓ）−（＋）−４−（２−シアノ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の医薬としての使用。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体の活性化を阻害する薬物の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ホルモン依存癌、良性前立腺肥大、座瘡、多毛症、皮脂過剰、脱毛症、月経前症候群、肺癌、性的早熟、骨粗鬆症、性機能低下症、加齢性筋肉量低下、及び貧血よりなるグループから選択される疾患を緩和する薬物の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合した、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
皮膚適用に好適な１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合した、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む局所医薬製剤。
【請求項１４】
座瘡、脱毛症、及び油性肌よりなるグループから選択される状態を緩和するための化合物の利用法を消費者に助言する、小売り流通用に包装された、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む製品。
【請求項１５】
皮脂又は脱毛を減少する局所用薬物の製造における、請求項１〜８に記載の化合物の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月16日(2007.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008505880.tif 000107
の化合物、又はその塩。
式中、
ａ）Ｘ1は、クロロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロアルコキシ又はハロアル
キルで表され；
ｂ）Ａは、以下に示す、シクロアルキル又はシクロアルケニル環で表され；
【化２】
2008505880.tif 000108
ｃ）ｎ、ｍ及びｐは、それぞれ独立に、１〜８の整数で表され；
ｄ）記号Ｕは、環内に場合により存在する１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を示し；
ｅ）Ｒ1、Ｒ1'及びＲ2は、それぞれ独立に、
ｉ）水素；
ii）ハロゲン；
iii）シアノ；
iv）ヒドロキシ；
ｖ）場合により置換される（Ｃ1−Ｃ12）アルキル；
vi）場合により置換される（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル；
vii）場合により置換される（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル；
viii）場合により置換される（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル；
ix）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで、アルキル及びシ
クロアルキル部分は、それぞれ、場合により置換されても良い；
ｘ）場合により置換される（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
xi）（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ここで、アルキル及びアリール
部分は、それぞれ、場合により置換されても良い；
xii）(ＣＨ2)z−ＳＲ3；
xiii）(ＣＨ2)z−Ｏ−Ｒ3；
xiv）(ＣＨ2)z−ＣＯＯＲ3；
xv）(ＣＨ2)z-ＣＯＮＲ4；
xvi）(ＣＨ2)z−ＮＣＯＲ3；及び
xvii）(ＣＨ2)zＯＣＯＲ3；
から成るグループから選択される置換基でそれぞれ独立に表され；
ｆ）ｚは、整数０から６で表され；
ｇ）Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、場合により置換される（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成るグループから選択される置換基で表され、ここで、アルキル及びアリール部分はそれぞれ場合により置換されても良い；そして、
ｈ）Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ12）アルキルから成るグループから選択される置換基で表される。
【請求項２】
Ｘ1が、クロロ又はハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1が、トリフルオロメチルであり、そして２位に位置する、請求項１に記載の化合物
。
【請求項４】
Ａが下記式：
【化３】
2008505880.tif 000109
で表される、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、２、３又は４から成るグループから選択される整数で表され；Ｕは存在せず；そして、Ｒ1が、水素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びヒド
ロキシから成るグループから選択される置換基を表す、請求項１、２、３又は４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の化合物：
ａ）４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｂ）４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｃ）４−シクロヘキシルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｄ）４−（１−アリル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｅ）４−シクロヘプチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｆ）４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベ
ンゾニトリル；
ｇ）４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｈ）４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｉ）４−シクロペンチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｊ）４−（２，６−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｋ）４−（５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｍ）４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｎ）４−（３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｏ）４−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｐ）４−シクロブチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｑ）２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｒ）２−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
；
ｓ）４−（１−ブチル−シクロペンチルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｔ）２−クロロ−４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｕ）２−クロロ−４−（３−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｖ）４−ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｗ）２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｘ）２−クロロ−４−（２−エチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｙ）２−クロロ−４−（２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｚ）２−クロロ−４−（２−フェニル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ａａ）２−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｂｂ）２−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｃｃ）２−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｄｄ）４−（２−アリルオキシ−シクロペンチルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｅｅ）３−クロロ−４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｆｆ）３−クロロ−４−（３,３,５,５−テトラメチル−シクロヘキシル）−ベンゾニ
トリル；
ｇｇ）３−クロロ−４−シクロヘプチルオキシ−ベンゾニトリル；
ｈｈ）２−クロロ−４−シクロヘキシルオキシ−ベンゾニトリル；
ｉｉ）２−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−ベンゾニトリル；
ｊｊ）２−クロロ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｋｋ）２−クロロ−４−（３−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｌｌ）２−クロロ−４−（５−イソプロペニル−２−メチルシクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｍｍ）２−クロロ−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｎｎ）２−クロロ−４−（３,４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリ
ル；
ｏｏ）２−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリ
ル；
ｐｐ）２−クロロ−４−（２,６−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリ
ル；
ｑｑ）３−クロロ−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｔｔ）２−クロロ−４−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｕｕ）４−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル；
ｖｖ）３−クロロ−４−（２,３−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリ
ル；
ｗｗ）２−クロロ−４−（３,５−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリ
ル；
ｘｘ）３−クロロ−４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル
ｙｙ）２−クロロ−４−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−ベンゾニトリル；
ｚｚ）２−クロロ−４−シクロブチルオキシ−ベンゾニトリル；
ａａａ）４−（２−エトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｂｂｂ）４−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｃｃｃ）２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル，；
ｄｄｄ）４−（２−アリルオキシ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｅｅｅ）４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｆｆｆ）（ｔｒａｎｓ）−（＋）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、及び；
ｇｇｇ）（ｔｒａｎｓ）−（−）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
から成るグループから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
４−（２−シアノ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、その塩、又はその異性体。
【請求項８】
（ｔｒａｎｓ）−（＋）−４−（２−シアノ−シクロヘキシル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の医薬としての使用。
【請求項１０】
アンドロゲン受容体の活性化を阻害する薬物の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ホルモン依存癌、良性前立腺肥大、座瘡、多毛症、皮脂過剰、脱毛症、月経前症候群、肺癌、性的早熟、骨粗鬆症、性腺機能低下症、加齢性筋肉量低下、及び貧血よりなるグループから選択される状態を緩和する薬物の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合した、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
皮膚適用に好適な１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合した、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む局所医薬製剤。
【請求項１４】
座瘡、脱毛症、及び油性肌よりなるグループから選択される状態を緩和するための化合物の利用法についての消費者への助言を添えて、小売り流通用に包装された、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む製品。
【請求項１５】
皮脂又は脱毛を減少する局所用薬物の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
ｒ．「薬学的に許容される酸付加塩」は、式Ｉで表される塩基性化合物又はその中間体の、非毒性の有機又は無機酸付加塩に適用することを意図している。好適な塩を形成する無機酸の実例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムの様な酸金属塩が挙げられる。好適な塩を形成する有機酸の実例としては、モノ、ジ及びトリカルボン酸が挙げられる。その様な酸の実例としては、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸並びにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸の様なスルホン酸が挙げられる。その様な塩は、水和物としても、又は、実質的に無水物の形態としても存在可能である。一般的には、これらの化合物の酸付加塩は、水及び種々の親水性有機溶媒に可溶であり、そして、遊離の塩基形態と比較して一般的にはより高い融点を示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
方法Ｅ
テトラヒドロフラン「ＴＨＦ」（０.３ｍｍｏｌ）中の、０.３Ｍの４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１ｍＬ）溶液に，ＴＨＦ（０.６３ｍｍｏｌ）
中の０.６３Ｍの水素化ナトリウム（６０％）のスラリー溶液（１ｍＬ）及びＴＨＦ中の１Ｍの式１の対応するシクロアルカン（０.３ｍＬ、０.３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。生成
した混合物を約１８時間に亘って振盪した。反応溶液をメタノール及び多孔質のＰ−トルエンスルホン酸樹脂（０.３ｍｍｏｌ、負荷量：１.５３ｍｍｏｌ／ｇ）でクエンチした。得られた混合物を約１８時間に亘って室温で振盪した。反応溶液を濾過し、ＴＨＦですすいだ。溶媒を、Genevac HT-12を用い、減圧下で除去して試料を得、それを逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
〔実施例１０〕
４−シクロペンチルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１４】
2008505880.tif 000110
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２５６.２５：（Ｍ＋１：Ｃ13Ｈ12Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：４.０７；純度：１００。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
〔実施例１３〕
（１Ｓ,２Ｓ,５Ｓ）−４−（５−イソプロペニル−２−メチル−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化１７】
2008505880.tif 000111
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：３２４.３２：（Ｍ＋１：Ｃ18Ｈ20Ｆ3ＮＯ）；ＲＴ：４.５６；純度：１００。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
〔実施例１４〕
（１Ｒ,２Ｓ）−４−（２−シアノ−シクロヘキシルオキシ）−２−トリフルオロメチル
−ベン
ゾニトリル
【化１８】
2008505880.tif 000112
合成−方法Ｂ
ＨＰＬＣ−方法Ｂ
ＬＣＭＳ−方法Ｂ
ＭＳ：２９５.２６：（Ｍ＋１：Ｃ15Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ）；ＲＴ：３.６７；純度：１００。
【国際調査報告】
2008505880.tif 000113
2008505880.tif 000114
2008505880.tif 000115