(57)【要約】本発明は、例えば疼痛などのナトリウムチャネル媒介性疾患もしくは状態を治療および／または予防するために有用である、式（Ｉ）：2008535916.tif 000050（式中、Ａ、ｋ、ｊ、ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、本明細書に規定したとおりである）の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としてのスピロ複素環化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに向けられる。前記化合物を含む医薬組成物および前記化合物を使用する方法もまた開示される。
2008535916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008535916.tif 000030
（式中、
ｐは、１〜４である；
ｊおよびｋは各々、独立して０、１、２もしくは３である；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である；
Ｒ１ａは、水素もしくは−ＯＲ５である；
【化２】
2008535916.tif 000031
は、縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（必要に応じてシアノで置換された）アリール、（必要に応じて１つ以上のアルキル基で置換された）アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
および各Ｒ２についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（式中、各ｍは独立して０、１もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい；
または２つの隣接するＲ２基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのＲ２基は、存在する場合は、上述したとおりである；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃ、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃもしくはＲ３ｄ基は上記に規定したとおりである；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である）の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ｐは、１もしくは２である；
ｊおよびｋのうちの少なくとも一方は１であり、他方は０もしくは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【化３】
2008535916.tif 000032
は、縮合ヘテロアリール環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（必要に応じてシアノで置換された）アリール、（必要に応じて１つ以上のアルキル基で置換された）アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
および各Ｒ２についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（式中、各ｍは独立して０、１もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい；
または２つの隣接するＲ２基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのＲ２基は、存在する場合は、上述したとおりである；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃ、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃもしくはＲ３ｄ基は上記に規定したとおりである；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【化４】
2008535916.tif 000033
は、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびチエニルからなる群から選択される縮合ヘテロアリール環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ６−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（必要に応じてシアノで置換された）アリール、（必要に応じて１つ以上のアルキル基で置換された）アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃ、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃもしくはＲ３ｄ基は上記に規定したとおりである；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【化５】
2008535916.tif 000034
は、縮合ピリジニル環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ６−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（必要に応じてシアノで置換された）アリール、（必要に応じて１つ以上のアルキル基で置換された）アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する；
各Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【化６】
2008535916.tif 000035
は、縮合ピリジニル環である；
Ｒ１は、水素もしくはアルキルである；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【化７】
2008535916.tif 000036
は、縮合ピリジニル環である；
Ｒ１は、水素もしくはアルキルである；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；および
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｐは、１である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【化８】
2008535916.tif 000037
は、縮合ピリジニル環である；
Ｒ１は、ペンチルである；
各Ｒ２は各々、水素からなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；および
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下の：
１’−ペンチルスピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−ペンチルスピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；および
１’−ペンチルスピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【化９】
2008535916.tif 000038
は、縮合チエニル環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ６−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（必要に応じてシアノで置換された）アリール、（必要に応じて１つ以上のアルキル基で置換された）アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【化１０】
2008535916.tif 000039
は、縮合チエニル環である；
Ｒ１は、水素もしくはアルキルである；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【化１１】
2008535916.tif 000040
は、縮合チエニル環である；
Ｒ１は、水素もしくはアルキルである；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；および
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｐは、１である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【化１２】
2008535916.tif 000041
は、縮合チエニル環である；
Ｒ１は、ペンチルである；
各Ｒ２は各々、水素からなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；および
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
４’−ペンチルスピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，６’−チエノ［３，２−ｂ］ピロール］−５’（４’Ｈ）−オンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
哺乳動物における疾患もしくは状態を治療する、予防する、もしくは改善する方法であって、前記疾患もしくは状態は、疼痛、うつ状態、心臓血管疾患、呼吸性疾患、精神医学的疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択され、それを必要とする前記哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）：
【化１３】
2008535916.tif 000042
（式中、
ｐは、１〜４である；
ｊおよびｋは各々、独立して０、１、２もしくは３である；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である；
Ｒ１ａは、水素もしくは−ＯＲ５である；
【化１４】
2008535916.tif 000043
は、縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（必要に応じてシアノで置換された）アリール、（必要に応じて１つ以上のアルキル基で置換された）アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
および各Ｒ２についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（式中、各ｍは独立して０、１もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい；
または２つの隣接するＲ２基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのＲ２基は、存在する場合は、上述したとおりである；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃ、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃもしくはＲ３ｄ基は上記に規定したとおりである；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である）の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
前記疾患もしくは状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓の疼痛、癌の疼痛、化学療法による疼痛、外傷疼痛、外科的疼痛、外科手術後の疼痛、出産疼痛、分娩疼痛、神経因性膀胱障害、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、幻想肢痛、末梢神経損傷およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患もしくは状態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療が誘発する神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性疼痛、熱過敏、類肉腫症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、アテローム硬化症、発作性緊張異常、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、両極うつ状態、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性肢端紅痛症、一次肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および一般的強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷により引き起こされる虚血性状態における神経保護、急な不整脈、心房細胞および心室細動からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通してのイオン流入の阻害を通して疼痛を治療する方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）：
【化１５】
2008535916.tif 000044
（式中、
ｐは、１〜４である；
ｊおよびｋは各々、独立して０、１、２もしくは３である；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である；
Ｒ１ａは、水素もしくは−ＯＲ５である；
【化１６】
2008535916.tif 000045
は、縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（必要に応じてシアノで置換された）アリール、（必要に応じて１つ以上のアルキル基で置換された）アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
および各Ｒ２についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（式中、各ｍは独立して０、１もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい；
または２つの隣接するＲ２基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのＲ２基は、存在する場合は、上述したとおりである；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃ、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃもしくはＲ３ｄ基は上記に規定したとおりである；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である）の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与する工程を含む方法。
【請求項１８】
哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通してのイオン流入を減少させる方法であって、前記細胞を式（Ｉ）：
【化１７】
2008535916.tif 000046
（式中、
ｐは、１〜４である；
ｊおよびｋは各々、独立して０、１、２もしくは３である；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である；
Ｒ１ａは、水素もしくは−ＯＲ５である；
【化１８】
2008535916.tif 000047
は、縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（必要に応じてシアノで置換された）アリール、（必要に応じて１つ以上のアルキル基で置換された）アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
および各Ｒ２についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（式中、各ｍは独立して０、１もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい；
または２つの隣接するＲ２基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのＲ２基は、存在する場合は、上述したとおりである；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃ、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃもしくはＲ３ｄ基は上記に規定したとおりである；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である）の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと接触させる工程を含む方法。
【請求項１９】
医薬上許容される賦形剤および式（Ｉ）：
【化１９】
2008535916.tif 000048
（式中、
ｐは、１〜４である；
ｊおよびｋは各々、独立して０、１、２もしくは３である；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である；
Ｒ１ａは、水素もしくは−ＯＲ５である；
【化２０】
2008535916.tif 000049
は、縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（必要に応じてシアノで置換された）アリール、（必要に応じて１つ以上のアルキル基で置換された）アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、または−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
および各Ｒ２についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（式中、各ｍは独立して０、１もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されてよい；
または２つの隣接するＲ２基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのＲ２基は、存在する場合は、上述したとおりである；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃ、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃもしくはＲ３ｄ基は上記に規定したとおりである；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖または分岐状アルキレン鎖、直鎖または分岐状アルケニレン鎖または直鎖または分岐状アルキニレン鎖である）の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、スピロ複素環化合物に関する。特に本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤であり、したがって、疼痛のようなナトリウムチャネル介在疾患または容態、およびナトリウムチャネルの媒介に伴う他の疾患および容態を治療するのに有用な、スピロ複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
電位作動型ナトリウムチャネル、神経、筋肉およびその他の電気的な興奮性細胞中の作動電位を始動する膜貫通タンパク質は、正常な感覚、動作、思考および行動の必要成分である（非特許文献１）。これらのチャネルは、約２６０ｋＤａの、補助ベータサブユニットと関連する、高度に処理されたアルファサブユニットで構成される。孔形成アルファサブユニットは、機能的発現には十分であるが、チャネル開閉の運動性および電位依存性は、一部、ベータサブユニットによって部分的に修正される（非特許文献２）。各アルファサブユニットは、それぞれ、６種の予測膜貫通セグメントを持つ、４種の相同ドメインＩ〜ＩＶを含む。イオン伝導性孔を形成し、ナトリウムイオン伝導を調整する電圧センサーを含む、ナトリウムチャネルのアルファサブユニットの相対分子質量は２６０，０００である。電気生理学的記録、生化学的精製法および分子クローニングによって、異なる１０個のナトリウムチャネルアルファサブユニットと４個のベータサブユニットが確認された（非特許文献３；および非特許文献４）。
【０００３】
ナトリウムチャネルの顕著な特徴として、興奮性細胞の形質膜にかかる電圧が脱分極した場合の素早い活性化および不活性化（電圧依存性ゲート開閉）、ならびにタンパク質の構造に本質的な導電性孔を介する、効率的かつ選択的なナトリウムイオンの伝導が挙げられる（非特許文献５）。負のあるいは過分極膜電位で、ナトリウムチャネルは閉じる。膜脱分極の後、ナトリウムチャネルは素早く開き、次いで、不活性化する。チャネルは開口容態でのみ電流を流し、一度不活性化されると、それらが再び開くことができる前に、膜過分極に支持される休止容態に戻らなければならない。異なるナトリウムチャネルサブタイプは、それらが活性および不活性である電圧範囲ならびに活性および不活性動態において異なる。
【０００４】
タンパク質のナトリウムチャネルは、広範囲で検討され、数多くの生体機能にかかわっていることが示されている。この分野の研究により、チャネル機能および活性において大きな変化となり、最終的には大きな病態生理学的容態に導きうる、アルファサブユニットの変異体が同定されている。この機能をもっているために、タンパク質のこのファミリーは、治療的介入において、重要な意味を持つと考えられる。Ｎａｖ１．１およびＮａｖ１．２は、脳において高度に発現し（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１）、正常な脳機能のために不可欠である。ヒトにおいて、Ｎａｖ１．１およびＮａｖ１．２の突然変異は、深刻なてんかん容態となり、時には精神的退化となる場合もある（Ｒｈｏｄｅｓ，Ｔ．Ｈ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００４），１０１（３０）：１１１４７−５２；Ｋａｍｉｙａ，Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２４（１１）：２６９０−８；Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｓ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００４），６３（１）：１９１−２）。このように、両チャネルは、てんかんの治療のための有効な標的と考えられている（国際公開第０１／３８５６４号パンフレット参照）。
【０００５】
ＮａＶ１．３は、全身にわたって広く発現する（前に引用したＲａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら）。これは、神経系の損傷後のラットの背角感覚神経において、アップレギュレートされることが実証されている（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２）。当該分野の多くの専門家はまた、Ｎａｖ１．３を、疼痛治療のための標的である可能性が高いと考えている（Ｌａｉ，Ｊ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００３），（３）：２９１−７２００３；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１）：５５−７１；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ．（２００４），２６１：１９−２７；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ２７−３１，４７−５４）。
【０００６】
Ｎａｖ１．４の発現は、事実上、筋肉に限定される（前に挙げたＲａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら）。この遺伝子における突然変異は、麻痺を含む筋肉機能に深くかかわっていることを示している（Ｔａｍａｏｋａ  Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０）。したがって、このチャネルは、異常な筋肉収縮性、けいれんまたは麻痺の治療の標的であると考えられる。
【０００７】
心臓ナトリウムチャネル、Ｎａｖ１．５は、主に、心室および心房において発現し（前に挙げたＲａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら）、滑膜結節、心室結節、および、もしかしたら、プルキンエ細胞中に見つけ出すことができる。心臓作動電位の急激な立ち上がりおよび心臓組織を介した急激なインパルス伝導は、Ｎａｖ１．５の開口によるものである。このように、ＮａＶ１．５は、心臓の不整脈を起こす中核となる。ヒトＮａＶ１．５における突然変異は、結果的に、たとえば、ＱＴ３延長（ＬＱＴ３）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝的心伝導欠損症、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）および乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）（Ｌｉｕ，Ｈ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９）を始めとする、多発性不整脈性症候群となる。ナトリウムチャネル遮断剤治療は、心臓の不整脈治療において、頻繁に使用されてきている。１９１４年に発見された最初の抗不整脈薬であるキニジンは、ナトリウムチャネル遮断剤に分類される。
【０００８】
ＮａＶ１．６は、ランビエニューロン軸索の結節において群がり、中枢および末梢神経系全体で見られる、大量の、広く分散した電位作動型ナトリウムチャネルをエンコードする（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０）。ヒトにおいて突然変異は検出されていないが、ＮａＶ１．６は多発性硬化症に伴う症状の発現において、１つの役割を果たしていると考えられ、この疾患の治療のための標的と考えられ得る（Ｃｒａｎｅｒ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００４），１０１（２１）：８１６８−７３）。
【０００９】
ＮａＶ１．７は、最初、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株からクローンが造られていた（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）。細径神経細胞の成長円錐中でそれが高い濃度で存在することは、侵害受容情報の伝達において１つの役割を果たしうることを示唆した。しかし、ＮａＶ１．７は、自律神経系と関連する神経内分泌細胞においても発現し（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９５），１４（６）：１０８４−９０）、自律神経過程に関連するとされているので、これは当該分野の専門家によって異議がとなえられている。自律機能における潜在的役割は、ＮａＶ１．７ヌル突然変異体の産生とともに実証され、全感覚および交換神経細胞におけるＮａＶ１．７の削除の結果、致命的な周産期の表現型となる（Ｎａｓｓａｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００４），１０１（３４）：１２７０６−１１）。その一方で、圧倒的に侵害性である感覚神経のサブセットにおけるＮａＶ１．７発現の削除によって、疼痛メカニズムにおける役割が実証された（Ｎａｓｓａｒら，前出）。神経細胞のサブセットにおける活性なＮａＶ１．７遮断剤の更なるサポートは、２つのヒトの遺伝的疼痛容態、一次肢端紅痛症および家族性直腸痛疼痛は、ＮａＶ１．７に位置することを示したという発見によってサポートされる（Ｙａｎｇ，Ｙ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。
【００１０】
ＮａＶ１．８の発現は、本質的にＤＲＧに限定される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，前出）。ＮａＶ１．８に関して同定されたヒト突然変異はない。しかし、ＮａＶ１．８−ヌル突然変異体マウスは、生存可能で、繁殖可能で、外見は正常であった。有害な物理的刺激に対する顕著な無痛症、有害な温度感受における小さな欠乏、および炎症性痛覚過敏の進展遅延は、研究者たちに疼痛シグナル伝達においてＮａＶ１．８が大きな役割を果たすことを示唆した（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９９），２（６）：５４１−８）。このチャネルの遮断は、疼痛の可能性のある治療として広く受け入れられる（Ｌａｉ，Ｊ，ら，前出；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら，前出；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．ら，前出）。国際公開第０３／０３７２７４Ａ２号パンフレットには、中枢神経系または末梢神経系容態、特に同定された容態の発症または再発に伴うナトリウムチャネルを遮断することによって疼痛および慢性疼痛を治療するためのピラゾール−アミドおよびスルホンアミン類が記載されている。国際公開第０３／０３７８９０Ａ２号パンフレットには、中枢神経系または末梢神経系容態、特に同定された容態の発症または再発に伴うナトリウムチャネルを遮断することによって疼痛および慢性疼痛を治療するためのピペリジン類が記載されている。これらの発明の化合物、組成物および方法は、ＰＮ３（ＮａＶ１．８）サブユニットを含むチャネルを通るイオン流出の抑制によって、神経障害性または炎症性疼痛を治療するための特定の用途に関する。
【００１１】
テトロドトキシン非感応性末梢性ナトリウムチャネルＮａＶ１．９は、Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．らによって発見された（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８参照）。ＮａＶ１．９は、ニューロトロフィン（ＢＤＮＦ）誘発脱分極および励起の基礎となり、リガンド媒介であるこを示す、電位作動型ナトリウムチャネルスーパーファミリーの唯一のメンバーであることが実証されている（Ｂｌｕｍ，Ｒ．，Ｋａｆｉｔｚ，Ｋ．Ｗ．，Ｋｏｎｎｅｒｔｈ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００２），４１９（６９０８）：６８７−９３）。このチャネルの発現の限定されたパターンは、それを、疼痛の治療のための標識の候補としている（Ｌａｉ，Ｊ，ら，前出；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら，前出；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．ら，前出）。
【００１２】
ＮａＸは、推定上のナトリウムチャネルであり、電位作動型であることが示されていない。肺、心臓、背根神経節および末梢神経系のシュワン細胞での発現に加えて、ＮａＸは、ＣＮＳの限局的領域中の神経細胞および上衣細胞、特に、体液恒常性に関与する、脳室周囲器官において見出される（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｅ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０００），２０（２０）：７７４３−５１）。ＮａＸ−ヌルマウスは、水欠乏状態および塩類欠乏状態で、高張食塩水の異常な摂取を示した。これらの発見は、体液ナトリウム濃度の中央感知およびの塩類摂取動作の調整において、ＮａＸが重要な役割を果たすことを示している。その発現のパターンおよび機能は、それが、嚢胞性線維症および他の関連する塩類調整疾患の治療のために、目的となることを示唆する。
【００１３】
脳のある領域において神経細胞活性を低下させるために使用されるナトリウムチャネル遮断剤テトロドトキシン（ＴＴＸ）に関する研究によって、中毒の治療における用途に可能性があることが示されている。薬物がペアになる刺激は、常習者に薬物渇望および再発を、ラットに薬物探索行動を誘発する。コカイン条件刺激によって誘発される（しかしコカインそのものによっては誘発されない）コカイン探索行動の回復のために、基底側へん桃体（ＢＬＡ）の機能的完全性が必要である。ＢＬＡは、ヘロイン探索行動の回復においても、類似の役割を果たす。ＴＴＸは、ラットモデルにおいて、消滅したヘロイン探索行動の、調整されヘロインで活性化された回復に関し、ＢＬＡの不活性化を誘発する（Ｆｕｃｈｓ，  Ｒ．Ａ．；また、Ｒ．Ｅ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２００２）１６０（４）：４２５−３３を参照のこと）。
【００１４】
タンパク質のこの密接に関連するファミリーは、治療的介入のための標識として長い間認められている。ナトリウムチャネルは、様々な医薬剤によって標的とされている。これらには、神経毒素、抗不整脈剤、抗てんかん薬および局所麻酔剤が含まれる（Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ（２０００）５：５０６−５２０）。現在のナトリウムチャネルで作用する医薬品は全て、アルファサブユニット上にレセプター部位を持つ。神経毒素に関しては、少なくとも６つの異なるレセプター部位が、および局所麻酔剤および関連薬物に関しては１つのレセプター部位が認識されている（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．ら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００），Ｖｏｌ．８２，ｐ８８３−８９２）。
【００１５】
小分子ナトリウムチャネル遮断剤または局所麻酔剤、および関連する抗てんかん薬および抗不整脈剤は、ナトリウムチャネルの孔の内側空洞中に位置する、重なり合うレセプター部位に結合する（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），２６：１３−２５）。４つのドメインの少なくとも３個からのＳ６セグメント中のアミノ酸残基は、この複合薬物レセプター部位に関与し、ＩＶＳ６セグメントは、主要な役割を担う。これらの領域は高度に保存され、そのため、今までに知られている殆どのナトリウムチャネル遮断剤は、全チャンネルサブタイプと、同等の潜在能で相互に作用する。それにもかかわらず、治療的選択性を持つナトリウムチャネル遮断剤およびてんかん（たとえば、ラモトリグニン、フェニトインおよびカルバマゼピン）、およびある種の心臓の不整脈（たとえば、リドカイン、トカイニドおよびメキシレチン）の治療のための十分な治療ウィンドウを製造することが可能である。しかし、これらの遮断剤の潜在能および治療指数は最適ではなく、ナトリウムチャネル遮断剤が最適である種々の治療領域において、これらの化合物の有用性は限定されている。
急性および慢性疼痛の管理
薬物治療は、新生児、幼児および子供を含む全ての年齢集団において、急性および慢性疼痛の管理の中心である。疼痛薬物は、米国疼痛学会によって、３つの主なカテゴリー、すなわち、１）非オピオイド性鎮痛薬−アセトアミノフェン、およびサリチル酸塩（たとえばアスピリン）を含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる、２）オピオイド性鎮痛薬、および３）補助鎮痛薬に分類されている。
【００１６】
アセトアミノフェンおよびＮＳＡＩＤのような非オピオイド性鎮痛薬は、手術、外傷、関節炎および癌を含む様々な原因による急性および慢性疼痛に有用である。アセトアミノフェンは抗炎症活性を持たないため、ＮＳＡＩＤが炎症に関連する疼痛の治療に適用される。オピオイド性薬も抗炎症活性を持たない。全てのＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を抑制し、これによってプロスタグランジン合成を抑制し、炎症性疼痛応答を減らす。少なくとも２種のＣＯＸイソ体、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２が存在する。一般的な非選択的ＣＯＸ抑制剤として、イブプロフェンおよびナプロキセンが挙げられる。血小板、ＧＩ管、腎臓および他の殆どの人体組織で見られるＣＯＸ−１の抑制は、胃腸出血のような悪影響と関連していると考えられている。セレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブのような選択的ＣＯＸ−２ＮＳＡＩＤの開発によって、非選択的ＮＳＡＩＤの利点に加えて、消化管および腎臓における悪影響プロファイルが減少されうる。しかし、現在、ある選択的ＣＯＸ−２抑制剤の慢性使用は、脳卒中が起こるリスクを増大する結果となりうることを示唆する証拠がある。
【００１７】
オピオイド性鎮痛薬の使用を繰返し疼痛評価を含む疼痛特異性履歴および身体検査に基づいて始めることを、米国疼痛学会は推奨している。オピエート使用に伴う広範な悪影響プロファイルのため、治療には、診断、総合的な学際的治療計画および患者の適正かつ継続的ななモニタリングが含まれるべきである。さらに、急性疼痛および非オピオイド性薬だけでは応答しない癌関連疼痛を管理するために、オピオイド性薬を、非オピオイド性薬に加えることが推奨される。オピオイド性鎮痛薬は、中枢神経系および末梢神経系においてミューおよびカッパ型の特異的レセプターに対するアゴニストとして作用する。オピオイド性薬およびその調剤または投与のモードにより、それはより短いまたは長い持続時間を持つようにすることができる。全てのオピオイド性鎮痛薬は、呼吸性うつ状態、肝機能不全、中毒および依存性を起こすリスクを持ち、従って長期または慢性疼痛管理には理想的ではない。
【００１８】
他のクラスの数多くの薬物は、オピオイド性薬またはＮＳＡＩＤＳの効果を増強し、ある状況において、独立した鎮痛活性を持ち、あるいは鎮痛薬の副作用を打ち消すかもしれない。これらの作用のうちどれを該薬物が持っているのかにかかわらず、これらはまとめて「鎮痛補助剤」と言う。三環系抗うつ薬、抗てんかん薬、局所麻酔薬、グルココルチコイド、骨格筋弛緩薬、抗けいれん剤、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、カフェイン、局所薬（たとえば、カプサイシン）、デキストロアンフェタミンおよびフェノチジンは、全て、臨床で補助治療として、あるいは疼痛治療で独立して使用される。特に、抗てんかん薬は、疼痛状態の治療にある成功を収めている。たとえば、未確認治療標的を持つギャバペンチンは、神経障害性疼痛の治療に適応される。他の臨床試験では、中枢神経障害性疼痛は、カルシウム、ナトリウムおよび／またはＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩）チャネルのブロッカーのような、イオンチャネルブロッカーに応答するということを確立する試みがなされている。現在、神経障害性疼痛の治療用の低親和性ＮＭＤＡチャネル遮断剤が開発段階にある。文献では、神経障害性疼痛の治療におけるＮＭＤＡアンタゴニストの使用をサポートするかなりの前臨床電気生理学的証拠が提供されている。また、そのような薬剤には、特に癌患者において、オピオイド性無痛覚に対する耐性が起きた後の疼痛の制御における用途も見出されている。
【００１９】
ＮＳＡＩＤおよびオピオイド性薬のような全身性鎮痛薬は、局所鎮痛薬／麻酔薬としてのみ有用な治療薬とは区別すべきである。リドカインおよびキシロカインのようなよく知られた局所鎮痛薬は、全身的に投与する場合、致命的になる可能性のある非選択的イオンチャネル遮断剤である。非選択的ナトリウムチャネル遮断剤の正当な記載をＭａｄｇｅ，Ｄ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４（２）：１１５〜３７に見られる。
【００２０】
数種のナトリウムチャネル調節因子は、抗けいれん薬または抗うつ薬としての使用知られ、たとえば、カルバマゼピン、アミトリプチリン、ラモトリジンおよびリルゾールが挙げられ、これらは全て脳テトラドトキシン感応性（ＴＴＸ−Ｓ）ナトリウムチャネルを標的にする。このようなＴＴＸ−Ｓ剤は、脳中のＴＴＸ−Ｓチャネルでの作用が主とした原因となる、めまい、運動失調および眠気を始めとする用量限定的な副作用がある。
疼痛におけるナトリウムチャネルの役割
電位作動型ナトリウムチャネルが異常な神経細胞活性および神経障害性または病的疼痛の発生において果たしている長い間認められてきた役割を始めとし、ナトリウムチャネルは、通常の病的状態を維持するのに、様々な一連の役割を果たしている。（Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．ら）。外傷または疾患の後の末梢性神経への損傷は、ナトリウムチャネル活性の変化、および軸索切断された求心神経からの異所性分泌および感作無傷侵害受容体の自然活動を含む異常な求心性活性を発症する結果となる可能性がある。これらの変化は、正常な無害性刺激に対する長く続く異常な過敏症または異痛症を起こしうる。神経障害性疼痛の例として、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛症、幻想肢痛、および癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤疼痛、複合局所疼痛症候群、および関連神経痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
ギャバペンチン、より最近では短期の第一線治療としてプレガバリンのような投薬治療を用いる神経障害性疼痛症状の治療に、ある程度の成功がある。しかし、神経障害性疼痛のための投薬治療は、一般的に、大した成果もなく、ＮＳＡＩＤＳやオピエートのような通常使用される疼痛減少薬にもほとんど応答しない。したがって、いまだ、新規な治療手段を調査する大きな必要性がある。
【非特許文献１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐ９８８−９９０
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｉｎら，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐ３６５−３６８
【非特許文献３】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３
【非特許文献４】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５
【非特許文献５】Ｓａｔｏ，Ｃ．，ら，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７−１０５１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
臨床的に有害事象が最小限の、強力で効果的なナトリウムチャネル遮断剤がほんの一握り残っている。また、神経障害性疼痛および他のナトリウムチャネル病的状態を、効果的に、かつ有害な副作用なしで治療するための、満たされていない医学的必要性もある。本発明は、これらの臨床的必要性に合致する化合物、これらの化合物を使用する方法およびこれらの化合物を含む組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
（発明の要旨）
本発明は、疼痛のようなナトリウムチャネル介在疾患または容態の治療および／または予防に有用なスピロ複素環化合物に関する。また、本発明の化合物は、てんかん、不安、うつ容態および両極疾患のような中枢神経容態；不整脈、心房細胞および心室細動のような心臓血管容態；下肢静止不能症候群および筋肉麻痺または強縮のような神経筋の容態；脳卒中、神経性外傷および多発性硬化症に対する神経保護；ならびに筋肉紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）および家族性直腸疼痛症候群のようなチャネル病を始めとする（これらに限定されない）他のナトリウムチャネル介在疾患または容態の治療にも有用である。
【００２４】
したがって、１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化２１】
2008535916.tif 000003
（式中、
ｐは、１〜４である；
ｊおよびｋは各々、独立して０、１、２もしくは３である；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−もしくは−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である；
Ｒ１ａは、水素もしくは−ＯＲ５である；
【００２６】
【化２２】
2008535916.tif 000004
は、縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくは−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（シアノで必要に応じて置換された）アリール、（１つまたは複数のアルキル基で必要に応じて置換された）アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１もしくは−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、もしくは−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
および各Ｒ２についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（式中、各ｍは独立して０、１もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい；
または２つの隣接するＲ２基は、それらが直接的に結合している縮合ヘテロアリール環もしくは縮合ヘテロシクリル環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのＲ２基は、存在する場合は、上述したとおりである；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃ、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃもしくはＲ３ｄ基は上記に規定したとおりである；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である）の、それらの立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける疼痛の治療方法であって、それを必要とする哺乳類に、治療的に有効な量の先に記載した本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、１以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９の活性化または活動過多が該疾患状態に関連している疾患、容態または障害の重症度を治療または軽減する方法を提供する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、様々なナトリウムチャネル介在疾患または容態、たとえば、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療で引き起こされる神経障害、三叉神経痛、ヘルペス感染後神経痛、急性疼痛、熱過敏、類肉腫症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、アテローム硬化症、発作性緊張異常、筋無力症症候群、筋緊張症、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、両極うつ容態、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性肢端紅痛症、一次肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌、てんかん、部分的および一般的強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷により引き起こされる虚血性状態における神経保護、急な不整脈、心房細胞および心室細動を治療する方法を提供する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、哺乳類、特にヒトにおいて、電位依存性ナトリウムチャネルを介するイオン流出の抑制によって種々のナトリウムチャネル介在疾患または容態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、治療的に有効な量の先に記載した本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、先に記載した本発明の化合物と、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、医薬的に許容しうる担体中に、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトに投与する時、治療する疼痛に関連する疾患または容態に有効な量で含む医薬組成物に関する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、既存のまたは将来の薬物治療の有効性を増加させる、あるいは受け入れられている治療に付随する有害事象を減らすために、１種以上の本発明の化合物または１以上の他の受け入れられている治療、あるいはこれらの任意の組み合わせと組み合わせた薬物療法を提供する。一実施形態では、本発明は、本発明において列挙された適用のために、本発明の化合物と、確立されたまたは将来の治療とを組み合わせた医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
定義
本明細書で名前が付けられているある化学基は、示された化学基に存在する炭素原子の総数を示す省略表現が先行する。たとえば、Ｃ７−Ｃ１２アルキルは、合計が７〜１２個の炭素原子を持つ、以下に規定するアルキル基を表し、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、合計が４〜１２個の炭素原子を持つ、以下に規定するシクロアルキルアルキルを表す。省略表現における炭素の合計数は、記載される基の置換基中に存在する炭素は含まない。たとえば、以下の用語は、表示する意味を持つ。
【００３４】
「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、以下に規定するようなアルキルラジカルを言う。Ｃ１−Ｃ１０アルキルラジカルは、アルキル基に関し、必要に応じて、以下に規定するように、置換されてもよい。
【００３５】
「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む、以下に規定するようなアルキニルラジカルを言う。Ｃ２−Ｃ１２アルキニルラジカルは、アルケニル基に関し、必要に応じて、以下に規定するように、置換されてもよい。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ」は、１〜１２個の炭素原子を含む、以下に規定するようなアルコキシラジカルを言う。Ｃ１−Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基に関し、以下に規定するように、置換されてもよい。
【００３７】
「Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル」は、２〜１２個の炭素原子を含む、以下に規定するようなアルコキシアルキルラジカルを言う。Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基に関し、以下に規定するように、置換されてもよい。
【００３８】
「Ｃ７−Ｃ１２アラルキル」は、７〜１２個の炭素原子を含む、以下に規定するようなアラルキル基を言う。Ｃ７−Ｃ１２アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基に関し、以下に記載するように、置換されてもよい。Ｃ７−Ｃ１２アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基に関し、以下に規定するよう、置換されてもよい。
【００３９】
「Ｃ７−Ｃ１２アラルケニル」は、７〜１２個の炭素原子を含む、以下に規定するようなアラルケニル基を言う。Ｃ７−Ｃ１２アラルケニルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基に関し、以下に記載するように、置換されてもよい。Ｃ７−Ｃ１２アラルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基に関し、以下に規定するように、置換されてもよい。
【００４０】
「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を持つ、以下に規定するようなシクロアルキルラジカルを言う。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキル基に関し、以下に規定するように、置換されてもよい。
【００４１】
「Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル」は、４〜１２個の炭素原子を持つ、以下に規定するようなシクロアルキルアルキルラジカルを言う。Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキルアルキル基に関し、以下に規定するように置換されてもよい。
【００４２】
前述に加えて、明細書および添付の請求の範囲で使用される以下の用語は、反対のことが記載されない限り、示されている意味を持つ。
【００４３】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを言う。
【００４４】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを言う。
【００４５】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを言う。
【００４６】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を言う。
【００４７】
「ニトロ」は、＝ＮＯ２ラジカルを言う。
【００４８】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を言う。
【００４９】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を言う。
【００５０】
「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３ラジカルを言う。
【００５１】
「アルキル」は、炭素と水素原子のみから構成される、直鎖または分岐状炭化水素鎖ラジカルを言い、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子あるいは１〜６個の炭素原子を持ち、単結合によって分子の残りと結合し、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどが挙げられる。本明細書において特記しない限り、アルキル基は、必要に応じて、以下の基の１つによって置換されてもよい。アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２）、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（必要に応じて、１個以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、上記置換基は、それぞれ、他に記載がない限り、置換されていない。
【００５２】
「アルケニル」は、炭素と水素原子のみから構成される、直鎖または分岐状炭化水素鎖ラジカルを言い、少なくとも１個の二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を持ち、単結合によって分子の残りと結合し、たとえば、エテニル、プロペ−１−ニル、ブテ−１−ニル、ペンテ−１−ニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどが挙げられる。本明細書において特記しない限り、アルケニル基は、必要に応じて、以下の基の１つによって置換されてもよい。アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２）、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（必要に応じて、１個以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、上記置換基は、それぞれ、他に記載がない限り、置換されていない。
【００５３】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する、直鎖または分岐状２価の炭化水素鎖を言い、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子を含み、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、Ｎ−ブチレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りと結合し、および単結合を介してラジカル基と結合する。アルキレン鎖の、前記分子の残りとの，およびラジカル基との結合点は、該鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介することができる。本明細書において特記しない限り、アルキレン鎖は、必要に応じて、以下の基の１つによって置換されてもよい。アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２）、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（必要に応じて、１個以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、上記置換基は、それぞれ、他に記載がない限り、置換されていない。
【００５４】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する、直鎖または分岐状２価の炭化水素鎖を言い、炭素および水素のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を持ち、たとえば、エテニレン、プロペニレン、Ｎ−ブテニレン、などが挙げられる。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りと結合し、および二重結合または単結合を介してラジカル基と結合する。アルケニレン鎖の、前記分子の残りとの、およびラジカル基との結合点は、該鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介することができる。本明細書において特記しない限り、アルケニレン鎖は、必要に応じて、以下の基の１つによって置換されてもよい。アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２）、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（必要に応じて、１個以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、上記置換基は、それぞれ、他に記載がない限り、置換されていない。
【００５５】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する、直鎖または分岐状２価の炭化水素鎖を言い、炭素および水素のみからなり、少なくとも１個の三重結合を含み、１〜１２個の炭素原子を持ち、たとえば、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどが挙げられる。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りと結合し、二重結合または単結合を介してラジカル基と結合する。アルキニレン鎖の、前記分子の残りとの、およびラジカル基との接合点は、該鎖内の１個のあるいは任意の２個の炭素を介することができる。本明細書において特記しない限り、アルキニレン鎖は、必要に応じて、以下の基の１つによって置換されてもよい。アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２）、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（必要に応じて、１個以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、上記置換基は、それぞれ、他に記載がない限り、置換されていない。
【００５６】
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみから構成される直鎖または分岐状炭化水素鎖ラジカルを言い、少なくとも１個の三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を持ち、単結合によって分子の残りに結合するものであり、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。本明細書において特記しない限り、アルキニル基は、必要に応じて、以下の基の１つによって置換されてもよい。アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２）および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２）、ここで、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、上記置換基は、それぞれ、他に記載がない限り、置換されていない。
【００５７】
「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む、上に規定するようなアルキニルラジカルを言う。Ｃ２−Ｃ１２アルキニルラジカルは、アルケニル基に関し、必要に応じて、上に規定するように、置換されてもよい。
【００５８】
「アルコキシ」は、式：−ＯＲａ（式中、Ｒａは先に規定する通りのアルキルラジカルである）のラジカルを言い、１〜１２個の炭素原子を含む。アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキルラジカルに関して、先に規定するように置換されてもよい。
【００５９】
「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ」は、１〜１２個の炭素原子を含む、上に規定するようなアルコキシラジカルを言う。Ｃ１−Ｃ１２アルコキシラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基に関し、上に規定するように、置換されてもよい。
【００６０】
「アルコキシアルキル」は、式：−Ｒａ−Ｏ−Ｒａ（式中、各Ｒａは、独立して、先に規定する通りのアルキルラジカルである）のラジカルを言う。酸素原子は、どちらのアルキルラジカル中の任意の炭素に結合してよい。アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、必要に応じて、アルキル基に関し、先に規定する通りに置換されてもよい。
【００６１】
「Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル」は、２〜１２個の炭素原子を含む、上に規定するようなアルコキシアルキルラジカルを言う。Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基に関し、上に規定するように、置換されてもよい。
【００６２】
「アリール」は、水素および炭素のみから構成される、芳香族単環式または多環式炭化水素環構造を言い、６〜１９個の炭素原子を含み、環構造は部分的に飽和であってもよい。アリール基として、たとえば、フルオレニル、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特記しない限り、用語「アリール」または接頭語「アル」（「アラルキル」におけるような）は、必要に応じて、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは１〜２），−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は、独立して、直接結合、または直鎖または分岐状アルキレンあるいはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで上記置換基はそれぞれ、置換されていない）からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基で置換されるアリールラジカルも含むことを意味する。
【００６３】
「アラルキル」は、式：−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、先に規定する通りのアルキルラジカルであり、Ｒｂは、１個以上の、先に規定する通りのアリールラジカルである）のラジカルを言い、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチルなどが挙げられる。アリールラジカル（複数を含む）は、必要に応じて、先に記載したように、置換される。
【００６４】
「Ｃ７−Ｃ１２アラルキル」は、７〜１２個の炭素原子を含む、上に規定するようなアラルキル基を言う。Ｃ７−Ｃ１２アラルキルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基に関し、以下に記載するように、置換されてもよい。Ｃ７−Ｃ１２アラルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基に関し、上に規定するよう、置換されてもよい。
【００６５】
「アリールオキシ」は、式：−ＯＲｂ（式中、Ｒｂは、先に規定する通りのアリール基である）のラジカルを言う。アリールオキシラジカルのアリール部分は、必要に応じて、先に規定するように、置換されてもよい。
【００６６】
「アラルケニル」は、式：−ＲｃＲｂ（式中、Ｒｃは、先に規定する通りのアルケニルラジカルであり、Ｒｂは１個以上の、先に規定する通りのアリールラジカルである）のラジカルを言い、これは、必要に応じて、先に記載したように、置換されてもよい。アラルケニルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基に関し、先に記載したように、置換されてもよい。アラルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基に関し、先に規定するように、置換されてもい。
【００６７】
「Ｃ７−Ｃ１２アラルケニル」は、７〜１２個の炭素原子を含む、上に規定するようなアラルケニル基を言う。Ｃ７−Ｃ１２アラルケニルラジカルのアリール部分は、必要に応じて、アリール基に関し、以下に記載するように、置換されてもよい。Ｃ７−Ｃ１２アラルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基に関し、上に規定するように、置換されてもよい。
【００６８】
「アラルキルオキシ」は、式：−ＯＲｂ（式中、Ｒｂは、先に規定する通りのアラルキル基である）のラジカルを言う。アラルキルオキシラジカルのアラルキル部分は、必要に応じて、先に規定するように、置換されてもよい。
【００６９】
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみから構成される、安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを言い、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を持つ縮合または架橋環構造を含んでもよく、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りと結合する。単環式ラジカルとして、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとして、たとえば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において他に特記しない限り、用語「シクロアルキル」は、必要に応じて、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは１〜２），−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は、独立して、直接結合、または直鎖または分岐状アルキレンあるいはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで上記置換基はそれぞれ、置換されていない）からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基によって置換されるシクロアルキルラジカルを含むことを意味する。
【００７０】
「Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を持つ、上に規定するようなシクロアルキルラジカルを言う。Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキル基に関し、上に規定するように、置換されてもよい。
【００７１】
「シクロアルキルアルキル」は、式：−ＲａＲｄ（式中、Ｒａは、先に規定する通りのアルキルラジカルであり、Ｒｄは、先に規定する通りのシクロアルキルラジカルである）のラジカルを言う。アルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、必要に応じて、先に規定する通り、置換されてもよい。
【００７２】
「Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル」は、４〜１２個の炭素原子を持つ、上に規定するようなシクロアルキルアルキルラジカルを言う。Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルラジカルは、必要に応じて、シクロアルキルアルキル基に関し、上に規定するように置換されてもよい。
【００７３】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを言う。
【００７４】
「ハロアルキル」は、先に規定する通りのアルキルラジカルであって、１個以上の、先に規定する通りのハロラジカルによって置換されているものを言い、たとえば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどが挙げられる。ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基に関し、先に規定するように、置換されてもよい。
【００７５】
「縮合（された）」は、本発明の化合物中に存在する環状構造に縮合している、本明細書に記載した任意の環状構造を意味する。縮合環がヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環である場合は、縮合ヘテロシクリル環もしくは縮合ヘテロアリール環の一部になる現在ある環状構造上の任意の炭素原子は窒素原子と置換されてよい。
【００７６】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル環」は、２〜１７個の炭素原子と１〜１０個の窒素、酸素およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子とから構成される安定な３〜１８員環の非芳香族環ラジカルを言う。本明細書において特記しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合または架橋環構造をふくんでもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環構造であってもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化されてもよく；窒素原子は、必要に応じて、四級化されてもよく；およびヘテロシクリルラジカルは部分的または完全に飽和であってもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例として、ジオキソーラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾーリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特記しない限り、用語「ヘテロシクリル」は、必要に応じて、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは１〜２），−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は、独立して、直接結合、または直鎖または分岐状アルキレンあるいはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで上記置換基はそれぞれ、置換されていない）からなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換されている、先に規定する通りのヘテロシクリルラジカルを含むことを意味する。
【００７７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式：−ＲａＲｅ（式中、Ｒａは、先に規定する通りのアルキルラジカルであり、Ｒｅは、先に規定する通りのヘテロシクリルラジカルまたはヘテロシクリル環ラジカルである）のラジカルを言い、もしヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルの場合、該ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに結合してもよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基に関し、先に規定するように置換されてもよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、必要に応じて、ヘテロシクリル基に関し、先に規定する通りように、置換されてもよい。
【００７８】
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」は、３〜１７個の炭素原子と１〜１０個の窒素、酸素およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子とで構成される、５〜１８員環芳香族環ラジカルを言う。本発明の目的で、ヘテロアリールラジカルは、縮合または架橋環構造を含んでもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環構造でもよく；ヘテロアリールラジカルの窒素、炭素、またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され；窒素原子は、必要に応じて、四級化されている。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキサゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（たとえばチエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特記しない限り、用語「ヘテロアリール」は、必要に応じて、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは１〜２），−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここでｔは１〜２）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここでｔは０〜２）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここでｔは１〜２）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は、独立して、直接結合、または直鎖または分岐状アルキレンあるいはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで上記置換基はそれぞれ、置換されていない）からなる群から選択される、１個以上の置換基で置換される、先に規定する通りのヘテロアリールラジカルを含むことを意味する。
【００７９】
「ヘテロアリールアルキル」は、式：−ＲａＲｆ（式中、Ｒａは、先に規定する通りのアルキルラジカルであり、Ｒｆは、先に規定する通りのヘテロアリールラジカルまたはヘテロアリール環ラジカルである）のラジカルを言う。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基に関し、先に規定するように、置換されてもよい。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基に関し、先に規定するように、置換されてもよい。
【００８０】
「ヘテロアリールアルケニル」は、式：−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは、先に規定する通りのアルケニルラジカルであり、Ｒｆは、先に規定する通りのヘテロアリールラジカルまたはヘテロアリール環ラジカルである）のラジカルを言う。ヘテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて、ヘテロアリール基に関し、先に規定するように、置換されてもよい。ヘテロアリールアルケニルラジカルのアルケニル部分は、必要に応じて、アルケニル基に関し、先に規定する通り、置換されてもよい。
【００８１】
「トリハロアルキル」は、３個の先に規定する通りのハロラジカルによって置換されている、先に規定する通りアルキルラジカルを言い、たとえば、トリフルオロメチルが挙げられる。トリハロアルキルラジカルのアルキル部分は、必要に応じて、アルキル基に関し、先に規定するように、置換されてもよい。
【００８２】
「トリハロアルコキシ」は、式：−ＯＲｇ（式中、Ｒｇは、先に規定する通りのトリハロアルキルである）のラジカルを言う。トリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、必要に応じて、トリハロアルキル基に関し、先に規定するように、置換されてもよい。
【００８３】
「無痛覚」は、正常では疼痛性である刺激に応答しても疼痛のないことを言う。
【００８４】
「異痛症」は、圧力や軽い接触のような正常では無害の感覚が、非常な痛さであると知覚される容態を言う。
【００８５】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下であるいは加溶媒分解によって、本発明の生理学的に活性な化合物に変換してもよい化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、医薬的に許容しうる本発明の化合物の代謝的な前駆体を言う。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与する時は、不活性でもよいが、インビボで本発明の活性な化合物に変換する。プロドラッグは、通常、インビボで素早く変換し、たとえば、血中での加水分解により、本発明の親化合物を得る。プロドラッグ化合物は、溶解性、組織適合性または哺乳類の生体中での放出の遅延などの利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），第７〜９、２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照）。
【００８６】
プロドラッグの検討は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（両方とも参照により本明細書に組み込まれる）に示されている。
【００８７】
また、用語「プロドラッグ」は、共役結合する任意の担体を含むことを意味し、そのようなプロドラッグが哺乳類の対象に投与される時、これは、本発明の活性な化合物を、インビボで放出する。本発明の化合物のプロドラッグは、日常の操作によりあるいはインビボで修飾を切断され、本発明の親化合物になるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって製造してもよい。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、哺乳類の対象に投与された時、本発明の化合物のプロドラッグが切断され、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基となる任意の基に結合した、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例として、アルコールのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体または本発明の化合物中のアミン官能基のアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
また、本明細書で開示される本発明は、異なる原子質量または質量数をもつ原子によって置き換えられた原子を１以上持つことによって、同位体的に標識された、式（Ｉ）の医薬的に許容しうる化合物の全てを包含することを意味する。開示された化合物に組込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨードの同位体が挙げられ、それぞれ、たとえば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉがある。これらの放射標識化合物は、ナトリウムチャネル上の作用の部位またはモードを特徴づけることによって、あるいはナトリウムチャネル上の作法の医薬的に重要な部位に親和性を結合することによって、化合物の有効性の決定または測定を手助けするのに有用となりうる。ある同位体的に標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体、トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、簡単な導入および素早い検出手段であることから、この目的に特に有用である。
【００８９】
すなわち２Ｈのような重同位体重水素による置換は、より大きな代謝的安定性、たとえば、インビボでの半減期の増加あるいは用量要求基準の低減に起因して、ある治療的利点をもたらし、したがって、ある状況下では好ましいものである。
【００９０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのようなポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有率を試験するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用でありえる。式（Ｉ）の同位体的に標識された化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技術によって、または先に使用された標識化されていない試薬の代わりに、適正な同位体的に標識された試薬を使用して、以下に記載する実施例および製造例に記載した方法と類似の方法によって製造することができる。
【００９１】
また、本明細書で記載されている発明は、開示された化合物のインビボでの代謝生成物も含むものである。そのような生成物は、たとえば、投与された化合物の、主に酵素過程による酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの結果によるものである。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳類とその代謝生成物を得るのに十分な時間接触させることを含む方法によって製造される化合物を含む。そのような生成物は、通常、本発明の放射標識化合物を、検出可能な用量で動物、たとえば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトに投与し、代謝が起こるのに十分な時間放置し、その転換生成物を尿、血液または他の生体サンプルから単離することによって同定される。
【００９２】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有益な程度の精度に単離すること、および効果のある治療薬への調剤に耐えるのに十分頑強である化合物を示すものである。
【００９３】
「哺乳類」は、ヒト、家畜、たとえば、研究室用動物およびペット（たとえば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）および非家畜動物、たとえば野生動物などを含む。
【００９４】
「必要に応じて」または「必要に応じて」は、次に記載される状況事象が起こってもよいし起こらなくともよいことを意味し、該記載は、前記事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。たとえば、「必要に応じて置換されるアリール」は、アリールラジカルは、置換されてもよくあるいはされなくてもよく、該記載は、置換されたアリールラジカルと置換のないアリールラジカルとの両方を含む。
【００９５】
「医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤」には、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑走剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味剤、界面活性剤、湿潤剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤、乳化剤などが制限なく含まれ、これらはヒトまたは家畜用に利用することができると、米国食品医薬品局によって認証されているものである。
【００９６】
「医薬的に許容しうる塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００９７】
「医薬的に許容しうる酸付加塩」は、生物学的効果および遊離の塩基の特性を残し、生物学的または他の望ましくないものではない塩を言い、これらは、無機酸、これらに限定されないがたとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと、および有機酸、これらに限定されないがたとえば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンフル酸、カンファ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマール酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、プログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、サクシン酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などと形成される。
【００９８】
「医薬的に許容しうる塩基付加塩」は、生物学的効果および遊離の酸の特性を残し、生物学的または他の望ましくないものではない塩を言う。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の付加体から、遊離の酸を生成する。無機塩基から誘導される塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二、第三アミン類、天然の置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂、たとえば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオボロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、クロリンおよびカフェインである。
【００９９】
結晶化によって、本発明の化合物の溶媒和物を生成することが多い。本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、１以上の溶剤の分子を有する１以上の本発明の化合物の分子を含む集合体を言う。溶剤は水でもよく、この場合溶媒和物は水和物である。あるいは、溶剤は有機溶剤でもよい。したがって、本発明の化合物は、１水和物、２水和物、半水和物、セスキ水和物、３水和物、４水和物を含む水和物として存在してもよく、また、対応する溶媒和物の形で存在してもよい。本発明の化合物は真性溶媒和物でもよく、一方他の場合、本発明の化合物は、単に外来の水を保持するものであっても、あるいは水およびある外来の溶剤の混合物であってもよい。
【０１００】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳類、たとえばヒトに送達するための一般的に当該分野で受け入れられている媒体との調剤を言う。そのような媒体として、それらのための、医薬的に許容しうる担体、希釈剤、または賦形剤全てを含む。
【０１０１】
「治療的に有効な量」は、哺乳類、好ましくはヒトに投与した場合、以下に規定するように、哺乳類、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル介在疾患または容態を治療するのに十分な効果を上げる、本発明の化合物の量を言う。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、容態およびその重症度、投与方法および治療すべき哺乳類の年齢により異なるが、当業者のこの分野に関する知識およびこの開示により一般的に決定することができる。
【０１０２】
本明細書で使用される「治療すること」または「治療」は、関心のある疾患または容態を患う哺乳類、好ましくはヒトにおいて、関心のある疾患または容態の治療をカバーするもので、
（ｉ）哺乳類に疾患または容態がおきることを予防すること、特に、そのような哺乳類が該状態になりやすい素因を有するが、まだそれを患っていると判断されていない場合；
（ｉｉ）疾患または容態を抑制すること、すなわち、その発症の停止；
（ｉｉｉ）疾患または容態を軽減すること、すなわち、疾患または容態の後退を起こす；または
（ｉｖ）疾患または容態の結果起こる症状を取り除くこと、すなわち、根底にある疾患または容態を処置することなく疼痛を取り除くことを含む。本明細書で使用される用語「疾患」および「容態」は、互換的に使用されてもよく、あるいは、特定の疾病または容態が、公知の原因物質を持たず（したがって発病因子がまだ見つけ出されていない）、したがって、いずれにせよ、特定の一連の症状は医者によって認識されているものの、まだ疾患として認識されておらず、不快な状態または症状としてしか認識されていない点において、異なってもよい。
【０１０３】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、１個以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態（これらは絶対立体化学の点において、アミノ酸に関し、（Ｒ）−または（Ｓ）−、あるいは（Ｄ）−あるいは（Ｌ）−と定義されてもよい）を生じてもよい。本発明は、そのような可能性のある異性体は全て、およびそのラセミ体および光学的純粋体も含むものである。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用し製造してもよく、あるいは、従来の技術、たとえばクロマトグラフおよび分取結晶法、を使用して分割してもよい。個々の鏡像異性体の製造／単離するための従来の技術として、適切な光学純粋前駆体からのキラル合成、またはたとえば、キラル高圧液体（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。ここで記載される化合物がオレフィン系二重結合または他の幾何学的非対称性の中心を含み、別に特記がない場合、該化合物は、Ｅ幾何異性体もＺ幾何異性体も含むものである。同様に、互変異性体も全て含まれる。
【０１０４】
「立体異性体」は、同じ原子同じ結合で作られているが、異なる三次元構造をもち、相互交換できない化合物を言う。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を使用することを意図しており、分子がもう１つと重なり合わない鏡像である２個の立体異性体を言う「鏡像異性体」も含む。
【０１０５】
「互変異性体」は、ある分子の１つの原子から同じ分子のほかの原子にプロトンがシフトしたものをを言う。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【０１０６】
また、式（Ｉ）の中間体化合物および先に記載した種およびその晶癖の多形体も全て本明細書の範囲内である。
【０１０７】
本明細書で使用される化学名プロトコルおよび構造式は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．０７ソフトウェアプログラムを使用した、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの修正形であり、本発明の化合物は、中心複素環コア構造の誘導体として命名している。本明細書で使用する複合化学名に関して、置換基は、それに結合する基の前に名づける。たとえば、シクロプロピルエチルは、エチル骨格にシクロプロピル置換基が付いたものを含む。化学構造式においては、いくつかの炭素原子を除いて全結合を特定し、炭素原子は、原子価を完成させるために十分な水素原子結合するものと推定される。
【０１０８】
したがって、たとえば、式（Ｉ）（式中、ｐは１であり、ｊは０であり、ｋは１であり、Ｑは−Ｏ−であり、Ｒ１はペンチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｄはそれぞれ水素であり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが結合する炭素環原子と一緒になって縮合ジオキソリル環を形成し、そして
【０１０９】
【化２３】
2008535916.tif 000005
は、縮合ピリジニル環である）の化合物、すなわち、以下の式：
【０１１０】
【化２４】
2008535916.tif 000006
は、本明細書では、１’−ペンチルスピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンと名づけられる。
【０１１１】
本発明の実施形態
本発明の概要で先に記載した本発明の種々の態様の中でも、ある実施形態が好ましい。
【０１１２】
したがって、本発明の１つの実施形態は、上記の発明の概要において記載した式（Ｉ）：
（式中、
ｐは、１もしくは２である；
ｊおよびｋのうちの少なくとも一方は１であり、他方は０もしくは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【０１１３】
【化２５】
2008535916.tif 000007
は、縮合ヘテロアリール環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくは−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（シアノで必要に応じて置換された）アリール、（１つまたは複数のアルキル基で必要に応じて置換された）アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１もしくは−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、もしくは−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
および各Ｒ２についてのシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（式中、各ｍは独立して０、１もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい；
または２つの隣接するＲ２基は、それらが直接的に結合しているヘテロアリール環原子と一緒に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよく、残りのＲ２基は、存在する場合は、上述したとおりである；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃ、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃもしくはＲ３ｄ基は上記に規定したとおりである；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である）の化合物に向けられる。
【０１１４】
本発明のまた別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【０１１５】
【化２６】
2008535916.tif 000008
は、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルおよびチエニルからなる群から選択される縮合ヘテロアリール環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ６−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくは−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（シアノで必要に応じて置換された）アリール、（１つまたは複数のアルキル基で必要に応じて置換された）アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１もしくは−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、もしくは−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、必要に応じてアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５（式中、各ｍは独立して０、１、もしくは２であり、各ｎは独立して１もしくは２である）からなる群から独立して選択される；
またはＲ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３ｂおよびＲ３ｃ、またはＲ３ｃおよびＲ３ｄは、それらが直接結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成してよい、および残りのＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃもしくはＲ３ｄ基は上記に規定したとおりである；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である）の化合物に向けられる。
【０１１６】
本発明のまた別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【０１１７】
【化２７】
2008535916.tif 000009
は、縮合ピリジニル環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ６−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくは−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（シアノで必要に応じて置換された）アリール、（１つまたは複数のアルキル基で必要に応じて置換された）アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１もしくは−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、もしくは−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である）の化合物に向けられる。
【０１１８】
本発明のまた別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【０１１９】
【化２８】
2008535916.tif 000010
は、縮合ピリジニル環である；
Ｒ１は、水素もしくはアルキルである；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１もしくは−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、もしくは−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である）の化合物に向けられる。
【０１２０】
本発明のまた別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【０１２１】
【化２９】
2008535916.tif 000011
は、縮合ピリジニル環である；
Ｒ１は、水素もしくはアルキルである；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；および
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する）の化合物に向けられる。
【０１２２】
本発明のまた別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
ｐは、１である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【０１２３】
【化３０】
2008535916.tif 000012
は、縮合ピリジニル環である；
Ｒ１は、ペンチルである；
各Ｒ２は各々、水素からなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；および
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する）の化合物に向けられる。
【０１２４】
本発明のまた別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【０１２５】
【化３１】
2008535916.tif 000013
は、縮合チエニル環である；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｒ６−ＯＲ５、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ９−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、もしくは−Ｒ９−Ｏ−Ｒ９−ＯＲ５である；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、（シアノで必要に応じて置換された）アリール、（１つまたは複数のアルキル基で必要に応じて置換された）アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールで必要に応じて置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１もしくは−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、もしくは−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
またはＲ１は、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるが、このとき前記ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である）の化合物に向けられる。
【０１２６】
本発明のまた別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【０１２７】
【化３２】
2008535916.tif 000014
は、縮合チエニル環である；
Ｒ１は、水素もしくはアルキルである；
またはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７：
（式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；および
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｒ９−ＣＮ、−Ｒ９−ＯＲ５、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する；
ならびにＲ６およびＲ７についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）で置換されたアラルキルである；
またはＲ１は、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１もしくは−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１：
（式中、
各Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
各Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｒ９−ＯＲ５、もしくは−Ｒ９−ＣＮである；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アリール、アラルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である；
ならびにＲ１０およびＲ１１についての各アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されてよい）である；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される縮合環を形成する；
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される；
またはＲ４およびＲ５が各々同一窒素原子に結合している場合は、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成してよい；および
各Ｒ８は、直接結合または直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である；および
各Ｒ９は、直鎖もしくは分岐状アルキレン鎖、直鎖もしくは分岐状アルケニレン鎖または直鎖もしくは分岐状アルキニレン鎖である）の化合物に向けられる。
【０１２８】
本発明のまた別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
ｐは、１もしくは２である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【０１２９】
【化３３】
2008535916.tif 000015
は、縮合チエニル環である；
Ｒ１は、水素もしくはアルキルである；
各Ｒ２は各々、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；および
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する）の化合物に向けられる。
【０１３０】
本発明のまた別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
ｐは、１である；
ｊは０であり、およびｋは１である；
Ｑは、−Ｏ−である；
【０１３１】
【化３４】
2008535916.tif 000016
は、縮合チエニル環である；
Ｒ１は、ペンチルである；
各Ｒ２は各々、水素からなる群から独立して選択される；
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは各々、水素である；および
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、それらが直接的に結合している炭素環原子と一緒に、縮合ジオキソリル環を形成する）の化合物に向けられる。
【０１３２】
式（Ｉ）の具体的な実施形態は、以下に記載する本発明の化合物の製造例でさらに詳しく説明する。
本発明の化合物の有用性および試験
本発明は、化合物、該化合物を使用する医薬組成物および方法、ならびにナトリウムチャネル介在疾患、好ましくは疼痛に関連する疾患、てんかん、不安、うつ容態および両極疾患のような中枢神経容態；不整脈、心房細胞および心室細動のような心臓血管容態；下肢静止不能症候群および筋肉麻痺または強縮のような神経筋容態；脳卒中、神経性外傷および多発性硬化症に対する神経保護；および筋肉紅痛症および家族性直腸疼痛症候群のようなチャネル病を、そのような治療を必要とする患者に、有効量のナトリウムチャネル遮断調整剤、特に抑制剤を投与することにより治療するための医薬組成物に関する。
【０１３３】
一般的に、本発明は、患者のナトリウムチャネル介在疾患、特に疼痛を治療する、または患者をナトリウムチャネル介在疾患、特に疼痛の発症から予防する方法であって、それを必要とする哺乳類のような動物、特にヒト患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を、治療的に有効な量投与することを含め、該化合物が１以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調整する方法を提供する。
【０１３４】
ナトリウムチャネルイオン流出に対する介在、特に抑制における本発明の化合物の量の一般的な値は、下記生物学的アッセイの項に記載したアッセイを使用して測定することができる。あるいは、容態および疾患を治療する化合物の一般的な値は、疼痛の治療における化合物の効率を実証するための業界規格動物モデルで確立されている。ヒト神経障害性疼痛容態の動物モデルが開発され、感覚試験によって評価することができる持続時間の間、再現可能な感覚系障害（異痛症、痛覚過敏および自然疼痛）となっている。現在の機械的、化学的および温度介在異痛症および痛覚過敏の程度を規定することによって、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的状態をモデル化し、薬物治療を評価することができる。
【０１３５】
末梢神経損傷のラットモデルでは、傷ついた神経における異所性活性は、疼痛の動作サインに対応する。これらのモデルでは、ナトリウムチャネル遮断剤および局所麻酔剤リドカインの静脈投与が、異所性活性を抑制し、一般的動作および運動機能に悪影響を及ぼさない濃度で、触覚性異痛症を逆転することができる（Ｍａｏ，Ｊ．およびＣｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルでの有効用量のアリメトリックスケーリングをヒトにおいて有効であることが示されたものに類似する用量に移行する（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．およびＢｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらに、皮膚用パッチの形態で適用されるリドダーム（登録商標）リドカインは、現在ＦＤＡによって承認されたヘルペス後神経痛用の治療薬である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．およびＧｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
【０１３６】
ナトリウムチャネル遮断剤には、疼痛に加えて臨床的用途もある。てんかんおよび心臓の不整脈は、ナトリウムチャネル遮断剤のターゲットであることが多い。動物モデルからの最近の証拠によって、ナトリウムチャネル遮断剤は、脳卒中または神経性外傷によって起こされる虚血性容態下で、および多発性硬化症（ＭＳ）を患う患者において、神経保護にも有用であることが示唆されている（Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．ら，前出およびＡｎｇｅｒ，Ｔ．ら，前出）。
【０１３７】
本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトにおいて、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を調整、好ましくは抑制する。そのような任意の調整は、イオン流出の抑制または予防が部分的なまたは完全であるかどうかに関係なく、本明細書では、「遮断」と言い、そのような化合物を「遮断剤」という。一般的に、本発明の化合物は、イオン流出のようなナトリウムチャネル活性を予防することによって、下向きのナトリウムチャネルの活性を調整し、ナトリウムチャネルの電圧依存性活性を抑制し、および／または細胞膜を介したナトリウムイオン流出を減少または予防する。
【０１３８】
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤であって、したがって、異常な電位依存性ナトリウムチャネル生物学的活性の結果である、あるいは電位依存性ナトリウムチャネル生物学的活性の調整によって改善されるかもしれないヒト疾患および容態を含む、ヒトおよび他の生物体における疾患および容態を治療するのに有用である。
【０１３９】
本明細書で規定する、ナトリウムチャネル介在疾患または容態は、ナトリウムチャネルが調整された時、改善する疾患または容態を言い、疼痛、てんかん、不安、うつ容態および両極疾患のような中枢神経容態；不整脈、心房細胞および心室細動のような心臓血管容態；下肢静止不能症候群および筋肉麻痺または強縮のような神経筋容態；脳卒中、神経性外傷および多発性硬化症に対する神経保護；および筋肉紅痛症および家族性直腸痛疼痛症候群のようなチャネル病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
また、ナトリウムチャネル介在疾患または容態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療が誘発する神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性侵入に続発する神経障害、有痛性脂肪腫症、視床病変、高血圧症、自己免疫疾患、喘息、薬物依存（たとえば、オピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン、吸収）、アルツハイマー症、痴ほう、加齢性記憶減退、コフサコフ症候群、再発狭窄症、膀胱機能不全、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、ノイローゼ、消化管疾患、鎌状血球貧血、移植拒絶反応、心不全、心筋梗塞、再潅流傷害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸性障害、大脳または心筋虚血症、ＱＴ延長症候群、カテコールエネルギー性（ｃａｔｅｃｈｏｌｅｍｉｎｅｒｇｉｃ）多形成心室性急拍症、眼病疾患、けい縮、痙性対麻痺症、筋障害、筋無力症、先天性筋緊張症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウムカリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、神経病性障害、そう病、パラノイア、季節性感情障害、パニック障害、強迫観念性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、うっ血性心臓麻痺、心臓停止、フリードライヒ失調症、脊髄小脳失調症、骨髄障害、神経根障害、全身紅はん性狼瘡、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、一過性運動失調症、繊維性筋けいれん、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺およびけい縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症損傷、脊髄損傷、拒食症、過食症、プラダーウィリ症候群、肥満、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性および慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞、舞踏病、ハンチングトン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、ヘルペス後神経痛、急性疼痛、熱過敏、類肉腫症、過敏性腸症候群、トゥーレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガダ症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症および多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、散在性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害、シャルコー・マリー・ツース症候群、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、軟骨石灰化症、アテローム硬化症、発作性緊張異常、筋無力症症候群、筋緊張症、筋強直症ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高体温、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解症、知的障害、甲状腺機能低下症、両極うつ容態、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性肢端紅痛症、一次肢端紅痛症、直腸疼痛、癌、てんかん、部分的および一般的強直発作、熱性発作、アブサンス発作（小発作）、ミオクローヌス発作、弛緩性発作、間代性発作、レノックス・ガストー症、ウエスト症候群（小児けいれん）、多耐性発作、発作予防（抗発作薬）、家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷によって引き起こされた虚血性下の神経保護状態、急性不整脈、心房細胞および心室細動が挙げられ、一般的または局所麻酔の状態がある。
【０１４１】
本明細書で使用される用語「疼痛」は、疼痛の全てのカテゴリーを言い、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害性疼痛、特発性疼痛、神経性疼痛、口顔面の疼痛、焼けるような疼痛、口腔内灼熱感症候群、身体疼痛、内臓疼痛、顔面筋疼痛、歯痛、癌による疼痛、化学療法による疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、外科手術後の疼痛、出産疼痛、分娩疼痛、反射交感神経性ジストロフィー、腕神経叢剥離創、神経因性膀胱障害、急性疼痛（たとえば、筋骨格痛および手術後疼痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、頭痛に伴う容態、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、幻想肢痛、末梢神経損傷、脳卒中後の疼痛、視床病変、ＨＩＶによる疼痛、ヘルペス後の疼痛、非心臓系の胸部疼痛、過敏性腸症候群、内臓障害および消化不良に伴う疼痛およびこれらの組み合わせが含まれることが理解されるが、これらに限定されない。
【０１４２】
本明細書で同定される化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を抑制する。該化合物は、休止／または閉鎖状態には低い親和性を持ち、不活性状態には高い親和性を持つ、状態または頻度依存性のナトリウムチャネルの調整因子であるのが好ましい。これらの化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断剤に関して記載したものに類似して、チャネルの孔を通るナトリウムの内側キャビティ内に位置する部位と相互反応する可能性が高い（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．ら，前出）。また、これらの化合物は、内側キャビティの外側の部位とも相互反応し、チャネル孔を通るナトリウムイオン伝導に対しアロステリック効果を持つ可能性も高い。
【０１４３】
これらの因果関係は、結局、これらの化合物によってもたらされる治療利点全体に関与する。
【０１４４】
本発明は、治療剤として有用なナトリウムチャネル調整剤を同定する異なる多くの方法を容易に与える。ナトリウムチャネルの調節因子の同定は、たとえば、電流を測定する、膜電位を測定する、イオン流出（たとえば、ナトリウムまたはグアニジウム）を測定する、ナトリウム濃度を測定する、第２メッセンジャーおよび転写レベルを測定するなど、種々のインビトロおよびインビボアッセイを使用して、およびたとえば、電位感受性染料、放射性トレーサーおよびパッチクランプ電気生理学を使用して、評価することができる。
【０１４５】
そのようなプロトコルの１つとして、ナトリウムチャネルの活性を調整する能力のある化学剤をスクリーニングし、それを調整剤として同定することが挙げられる。
【０１４６】
Ｂｅａｎら，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２およびＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載される通常のアッセイでは、チャネルの挙動を検査するためにパッチクランプ技術を使用する。該技術は当業者に公知であり、ナトリウムチャネル挙動を調整する能力のある化合物を評価するために、現在の技術を使用して、低いまたは中程度の処理能力のアッセイへと発展するだろう。
【０１４７】
テトロドトキシン、α−サソリ毒、アコニチン、ＢＴＸなどのような公知のナトリウムチャネル毒素を持つ競合結合アッセイは、特定のナトリウムチャネルに高い選択性のある潜在的な治療剤を同定するのに適しているかもしれない。そのような結合アッセイにおいて、ＢＴＸを使用することはよく知られており、ＭｃＮｅａｌ，Ｅ．Ｔ．ら，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），２８（３）：３８１−８；およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｃ．Ｒ．ら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．８：Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎｓ（Ｃｏｎｎ  ＰＭ  Ｅｄ）（１９９２），ｐ２５−３７，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【０１４８】
これらのアッセイは、細胞、または細胞、組織抽出物中で行うことができ、自然の内因性環境または組み替え環境中で関心のあるチャネルを発現する。使用することができるアッセイとして、１４Ｃ−グアニジン流入量のような代理マーカーによってＮａ＋流入量を測定する、あるいはＦＲＥＴ系のような蛍光染料を使用して細胞脱分極を測定するプレートアッセイ、および他の蛍光アッセイまたは、放射標識アコニチン、ＢＴＸ、ＴＴＸまたはＳＴＸを使用する放射標識結合アッセイが挙げられる。より直接的な測定は、手動または自動電気生理学システムで行うことができる。グアニジン流入量アッセイを、下記の生物学的アッセイの項でさらに詳しく説明する。
【０１４９】
試験化合物の処理能力は、使用すべきスクリーニングアッセイの選択の際の重要な考慮点である。数多くの化合物を試験しなければならない方法では、低処理能力手段は望ましくない。しかし、一方、限られた数の化合物間の重要な相違を同定するには、低処理能力で十分な場合もある。化合物を調整する特定のナトリウムチャネルを同定するアッセイタイプを組み合わせる必要がある場合が多い。
【０１５０】
パッチクランプ技術を使用する電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な分析のための判断基準として認められ、Ｂｅａｎら，前出およびＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．ら，前出に記載されている。１日当たり２〜１０個の化合物を比較することができる、手動低処理能力スクリーニング（ＬＴＳ）方法；１日当たり２０〜５０個のパッチ（すなわち化合物）の自動中程度処理能力スクリーニング（ＭＴＳ）である、最近開発されたシステム；１日当たり１０００〜３０００個のパッチ（すなわち化合物）の自動高処理能力スクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするモレキュラーデバイス社の技術（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）がある。
【０１５１】
自動パッチクランプシステクの１つは、平板電極技術を利用し、薬物発見の速度を促進する。平板電極は、高抵抗、細胞付着シールの達成し、次いで、従来の記録に匹敵する安定な低騒音前細胞記録を可能にする。適切な設備は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００Ａ（アクソンインスツルメント社，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。種々の細胞株および接着細胞および懸濁液中で自然に成長する細胞を含む培養技術が、シール成功率および安定性でランクされている。関連のあるナトリウムイオンチャネルを高濃度で安定に発現する不死化細胞（たとえば、ＨＥＫおよびＣＨＯ）を、高密度懸濁培養に適用することができる。
【０１５２】
他のアッセイは、開放状態、閉鎖状態または休止状態のようなチャネルの特定の状態を遮断する、あるいは開放から閉鎖へ、閉鎖から休止へ、または休止から開放への移行を遮断する化合物を同定することを許された研究者によって選択されうる。当業者であれば、一般的にそのようなアッセイに精通している。
【０１５３】
また、結合アッセイも入手可能であるが、これらは、限定された機能価値および情報量のものである。設計は、従来からの放射性フィルターに基づく結合アッセイまたはエボテックＯＡＩグループ会社（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能な共焦点に基づく蛍光システム（両方ともＨＴＳ）が挙げられる。
【０１５４】
放射性流量アッセイも使用することができる。このアッセイでは、チャネルが、ベラトリジンまたはアコニチンで刺激されて開き、毒素で安定化された開放状態を維持し、チャネル遮断剤はそれらの予防流入能力によって同定される。該アッセイは、放射性２２［Ｎａ］および１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生体細胞中のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  ＆  Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートが分離ステップを避け、ＨＴＳに関して安定である。シンチレーションプレート技術もこの方法のＨＴＳ適応性を高めてきた。アッセイの機能的態様のため、情報量はまあまあよい。
【０１５５】
さらに別のフォーマットは、モレキュラルダイナミックス（アマシャムバイオサイエンシーズの事業部，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して膜電位の再分配を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定される。いくつかの問題が化合物の蛍光バックグラウンドに起因して生じる。また、試験化合物は、細胞膜の流動性に直接影響し、細胞内染料濃度が増加する。アッセイの機能的態様のため、情報量は、まあまあよい。
【０１５６】
ナトリウム染料を、チャネルを通るナトリウムイオン流入の速度および量を測定するために使用することができる。このタイプのアッセイは、潜在的なチャネル遮断剤の非常に高い情報量を提供する。アッセイは機能的であり、Ｎａ＋流入量を直接測定する。Ｎａ流入量を測定するために、ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩおよび／またはナトリウムグリーン（モレキュラプローブ社、Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）を使用することができ、これらは全てＮａ応答性染料である。これらは、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーンにおいてこれらの染料を使用することは、いままで文献に記載されていない。また、カルシウム染料は、このフォーマットでも可能性を有する。
【０１５７】
別のアッセイでは、直接Ｎａ流入を遮断する試験化合物の能力を測定するために、ＦＲＥＴに基づく電圧センサーが使用される。市販されているＨＴＳシステムとして、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（オウロラバイオサイエンシーズ社，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，バーテックスファーマシューティカルズ社の事業部）が挙げられ、これはオウロラバイオサイエンシーズから入手可能なＦＲＥＴ染料と組み合わせて使用してもよい。このアッセイは、電位変化に対するサブセコンドの応答を測定する。チャネル機能の調整因子に関する必要性はない。アッセイは、脱分極および過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（モレキュラルデバイシーズ社）を、オウロラバイオサイエンシーズのＦＲＥＴ染料と組み合わせて使用する。また、本明細書で開示される化合物を試験する他の方法は、当業者には容易に知られ、入手可能である。
【０１５８】
これらの結果は、化合物とナトリウムチャネルとの間の構造−活性関係（ＳＡＲ）の分析に基礎を提供する。試験化合物のコア構造のある置換基は、より強力な抑制化合物を提供する傾向にある。ＳＡＲ分析は、今や当業者が治療剤として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を同定するために使用するツールの１つである。
【０１５９】
そのように同定された調整剤は、次いで、疼痛、特に慢性疼痛や他の状態、たとえば、不整脈およびてんかんを最小の有害事象で軽減するか決定するために、種々のインビボモデルで試験される。下記の生物学的アッセイの項で記載されるアッセイは、本発明の化合物の生物学的活性を評価するのに有用である。
【０１６０】
通常、効果を挙げた本発明の治療剤は、以下の基準のいくつかまたは全てを満足する。経口利用可能性は２０％以上であるべきである。動物モデル有効性は、約０．１μｇ未満〜約１００ｍｇ／Ｋｇ体重であり、目標ヒト用量は、０．１μｇと約１００ｍｇ／Ｋｇ体重の間であるが、この範囲外の用量も許容しうる。（「ｍｇ／Ｋｇ」は、化合物が投与される対象の体質量の１キログラム当たりの化合物のミリグラムを意味する。）治療インデックス（または治療用量に対する毒性用量の比）は、１００を超えるべきである。力価（ＩＣ５０値として表示）は、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満であるべきである。ＩＣ５０（「抑制濃度−５０％」）は、本発明のアッセイにおいて、特定の時間に、ナトリウムチャネルを通るイオン流出の５０％を抑制するのに必要な化合物の量の測定値である。本発明の化合物は、グアニジン流入アッセイにおいて、ナノモル未満から１０マイクロモルの範囲のＩＣ−５０を実証した。
【０１６１】
本発明の他の用途では、本発明の化合物を、本明細書で開示される種々の疾患を治療または予防するのに有用な別の化合物を発見する比較目的の代表的な薬剤として、インビトロまたはインビボ研究に使用することができる。
【０１６２】
本発明の別の態様は、生物学サンプルまたは患者におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９活性の抑制に関し、該方法は、患者に式（Ｉ）の化合物または該化合物を含む組成物を投与すること、または生物学サンプルに式（Ｉ）の化合物または該化合物を含む組成物を接触させることを含む。本明細書で使用される用語「生物学サンプル」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類またはその抽出物から得られる生検物質；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液およびその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
生物学サンプルにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９活性の抑制は、当業者に知られている種々の目的に有用である。そのような目的の例として、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、および新しいナトリウムイオンチャネル抑制剤の比較評価が挙げられが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物および投与
また、本発明は、本明細書で開示する本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、本発明は、医薬的に許容しうる担体中に本発明の化合物を、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト患者に投与した時、電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を調整、好ましくは抑制して、疼痛のようなナトリウムチャネル介在疾患を治療するのに有効な量で含む、組成物に関する。
【０１６４】
また、本明細書で有用な医薬組成物は、任意の適切な希釈剤または賦形剤を始めとする、医薬的に許容しうる担体を含み、これは、それ自身、組成物を受ける個人に有害な抗体の産生を誘発しない任意の医薬品が挙げられ、過度の毒性なしに投与される。該医薬的に許容しうる担体として、水、食塩水、グリセロールおよびエタノールのような液体などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容しうる担体、希釈剤および他の賦形剤は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（マック出版社，Ｎ．Ｊ．最新版）に十分に検討されている。
【０１６５】
当業者は、本明細書で考えられる疾患および容態の治療に使用する化合物の適切な用量をどのようにして決定するかを知っている。治療用量は、一般的に、動物研究から得られる予備証拠に基づいて、ヒトで検査した範囲の用量によって特定する。用量は、患者に望ましくない副作用を起こすことなく、所望の治療利点を得る結果となるのに十分でなければならない。
【０１６６】
ナトリウムチャネル介在疾患の治療のための代表的なレジメンは、１日〜数日から１週間〜約６ヶ月までの期間中、有効量を投与することを含み、あるいは長期にわたってもよい。インビボまたはインビトロで投与される本発明の診断／医薬化合物または組成物の用量は、被投与者の年齢、性別、健康状態、および体重、症状の重症度、同時治療の種類（もしあるとすれば）、治療の頻度、個人の応答、および所望の診断／医薬的効果の性質により変化すると理解される。本明細書で提供される効果的な用量の範囲は限定されるものではなく、好ましい用量範囲を示しているにすぎない。しかし、最も好ましい用量は、関連分野の当業者によって理解され、決定されるように、個々の対象に合わせて調整される（たとえば、Ｂｅｒｋｏｗｅｔら，編集，Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１６編，メルク社，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９９２；Ｇｏｏｄｍａｎｅｔｎａ．，編集，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０編，パーガモンプレス社，Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．，（２００１）；Ａｖｅｒｙ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第３編，ＡＤＩＳプレス社，ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ．（１９８７），Ｅｂａｄｉ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｔｔｌｅ，ブラウン社，Ｂｏｓｔｏｎ，（１９８５）；Ｏｓｏｌｃｉら編集，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８編，マック出版社，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）；Ｋａｔｚｕｎｇ，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ（１９９２）を参照）。
【０１６７】
各治療に求められる総用量は、望まれれば、１日のうち複数の分量であるいは一度に投与することができる。一般的に、治療は、化合物の最適用量より少ない、少量の用量から始める。その後、その条件下で最適効果が得られるまで、用量を少しずつ増やしていく。診断的医薬化合物または組成物は、単独であるいは病状を示すまたは病状の別の症状に対する他の診断薬および／または医薬とともに投与する。本発明の診断的医薬化合物または組成物の有効量は、約０．１μｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ体重を、４〜７２時間間隔で、２時間〜１年の間投与され、および／または０．０００１〜０．００１、０．００１〜０．０１、０．０１〜０．１、０．１〜１．０、１．０〜１０、５〜１０、１０〜２０、２０〜５０および５０〜１００ｍｇ／Ｋｇの任意の量を、１〜４、４〜１０、１０〜１６、１６〜２４、２４〜３６、２４〜３６、３６〜４８、４８〜７２時間の任意の間隔で、１〜１４、１４〜２８、３０〜４４日間、あるいは１〜２４週間の任意の期間投与してもよく、あるいはこの中で任意の範囲または量投与してもよい。本発明の化合物および／または組成物を投与されるものは、哺乳類のような任意の脊椎動物であってよい。哺乳類のなかでも、好ましいのは、霊長類の哺乳類（ヒト、類人猿およびサルを含む）、偶蹄類（ウマ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタを含む）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギおよびハムスターを含む）および食肉類（ネコおよびイヌを含む）である。鳥類のなかでは、ターキー、ニワトリおよび他の同じ類のトリが好ましい。最も好ましい被投与者はヒトである。
【０１６８】
局所投与に関しては、本発明による医薬組成物の有効量を、たとえば、皮膚の表面、粘膜などの治療すべき末梢性神経細胞に隣接する目的領域に投与するのが好ましい。この場合の量は、一般的に、１回の塗布で本発明の化合物、約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの範囲であり、治療すべき領域、その用途が診断であるか、予防であるか、または治療であるか、症状の重症度、および使用する局所賦形剤の性質に応じて変化する。好ましい局所製剤は軟膏剤であり、その中に、軟膏剤基材１ｃｃ当たり約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が使用されている。医薬組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として調剤することができる。そのような組成物として、たとえば、バッキング、活性化合物の溜、コントロール膜、ライナーおよび接触接着剤が挙げられる。そのような経皮用パッチは、所望される本発明の化合物の連続的なパルス投与、またはオンデマンド送達を提供するために使用してもよい。
【０１６９】
組成物は、たとえば、直腸中で溶け、薬物を放出する座薬の形の経直腸投与を意図するものであってもよい。代表的な座薬調剤は、一般的に、活性成分と、ゼラチン、ココアバターまたは他の低温溶解性植物性または合成油脂のような結合剤および／または滑剤とで構成されている。
【０１７０】
筋肉内投与または髄腔内投与用の代表的な調剤は、油中の活性成分懸濁液または溶液、あるいは、たとえば、ラッカセイ油またはごま油のような油中の活性成分溶液で構成されている。筋肉内投与または髄腔内投与用の代表的な調剤は、活性成分と、デキストロース、塩化ナトリウム、またはデキストロースおよび塩化ナトリウムの混合物とを含む、無菌の等張水溶液で構成されている。
【０１７１】
本発明の組成物は、当該分野で公知の方法を使用して患者に投与した後、活性成分の放出を素早く、持続的に、あるいは遅らすように調剤することができる。制御放出薬物送達システムとして、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーを塗布した溜または薬物−ポリマーマトリックス調剤を含む溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号および第４，３２６，５２５号明細書、およびＰ．Ｊ．Ｋｕｚｍａら，Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ２２（６）：５４３−５５１（１９９７）に例が挙げられており、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７２】
また、本発明の組成物は、局所、全身および鼻から脳への医薬治療のための経鼻薬物送達システムによって送達することもできる。嗅部および副鼻腔を標的とすることによって、薬物の効果的な局所および全身送達を提供する、制御粒子分散（ＣＰＤ）（商標）技術、従来の経鼻噴霧剤ボトル、吸入器具またはネブライザーは当業者に公知である。
【０１７３】
また、本発明は、ヒトまたは動物の雌への投与に適する膣内シェルまたはコア薬物送達デバイスに関する。該デバイスは、鞘に囲まれたポリマーマトリックス中の活性医薬成分で構成され、国際公開第９８／５００１６号パンフレットに記載されたテストステロンを投与するのに使用されるデバイスに類似するような、日単位で、実質的にゼロオーダーパターンで化合物を放出しうる。
【０１７４】
眼球投与のための現在の方法としては、局所投与（点眼剤）、結膜下注射、眼周囲注射、硝子体内注射、外科的インプラントおよびイオン電気注入（微量の電流を使用し、イオン化された薬剤を体組織内および体組織を通して送達する）が挙げられる。当業者であれば、安全で効果のある眼内投与用の化合物と最も適合する賦形剤とを組み合わせる。
【０１７５】
最も適切な経路は、治療すべき容態の性質および重症度に依る。当業者であれば、投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下など）、投薬形態、適切な医薬賦形剤およびそれを必要とする対象に化合物を送達するために関連する他の物質の決定も熟知している。
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル介在疾患および容態の治療において、１種以上の他の本発明化合物、１種以上の他の治療剤、あるいはこれらの任意の混合物と役立つように組み合わせてもよい。たとえば、式（Ｉ）の化合物は、同時に、連続して、あるいは分離して、以下の他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。他の治療剤として以下が挙げられるが、これらに限定されない。
・オピエート鎮痛薬、たとえば、モルホリン、ヘロイン、コカイン、オキシモルホリン、レボルファール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン；
・非オピエート鎮痛薬、たとえば、アセトメニフェン、サリチル酸エステル類（たとえば、アスピリン）；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナック、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メファナム酸、メロキシカム、ネブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチンおよびゾメピラク；
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、オキサカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸塩、トピラメート、ギャバペンチンおよびプレガバリン；
・三環系抗うつ薬のような抗うつ薬、たとえば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミンおよびノルトリプチリン；
・ＣＯＸ−２選択性抑制剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブおよびブミラコキシブ；
・α−アドレナリン作用薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニルおよび４−アミノ−６，７−ジメトキシ２−（５−メタンスフホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・バルビツル酸系鎮痛薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールおよびチオペンタール；
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、たとえば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ６３７），５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ８６９），ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ，ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ，ｄａｐｉｔａｎｔまたは３−［［２−メトキシ−５（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
・セロトニン再取込み抑制剤、たとえば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチルメタボライト）、メタボライトデメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドンおよびフルオキセチン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み抑制剤、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、レボキセチンのような選択的ノルアドレナリン再取込み抑制剤、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンおよびベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬、鎮痛薬／抗不安薬；
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取込み抑制剤、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンメタボライトＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンメタボライトデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン；
・ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ抑制剤；
・オンダンセトロンのような５−ＨＴ３アンタゴニスト；
・代謝調整型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
・メキシレチンおよびリドカインのような局所麻酔薬；
・デキサメタソンのようなコルチコステロイド；
・抗不整脈剤、たとえば、メキシレチンおよびフェニトイン；
・ムスカリンアンタゴニスト、たとえば、トルテロジン、プロペビリン、トロプシウムｔクロリド（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｔ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミヴェリンおよびイプラトロピウム；
・カンナビノイド；
・バニロイドレセプターアゴニスト（たとえば、レジンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（たとえば、カプサゼピン）；
・鎮静薬、たとえば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンおよびジクロラールフェナゾン；
・ベンゾジアゼピン類のような抗不安剤；
・ミルタザピンのような抗うつ薬；
・局所薬（たとえば、リドカイン、カプサイシンおよびレシニフェロトキシン）；
・ベンゾジアゼピン類、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザピリン、メトカルバモールおよびオルフレナジンのような筋肉弛緩剤；
・抗ヒスタミン薬またはＨ１アンタゴニスト；
・ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト；
・５−ＨＴレセプターアゴニスト／アンタゴニスト；
・ＰＤＥＶ抑制剤；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬；
・α−２−デルタリガンド；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・５−リポキシゲナーゼ抑制剤；および
・５−ＨＴ３アンタゴニスト
このような組み合わせを用いて治療するおよび／または予防してもよいナトリウムチャネル介在疾患および容態としては、疼痛、痛みを伴う中枢および末梢媒介性、急性、慢性、神経障害性および他の疾患、およびてんかん、不安、うつ容態および両極疾患のような他の中枢神経障害；不整脈、心房細胞および心室細動のような心臓血管障害；下肢静止不能症候群および筋肉麻痺あるいは強縮のような神経筋障害；脳卒中、神経性外傷および多発性硬化症に対する神経保護；および筋肉紅痛症および家族性直腸疼痛症候群のようなチャネル病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
本明細書で使用する「組み合わせ」は、１種以上の本発明の化合物と１種以上の本発明とは別の化合物あるいは１種以上の付加的な治療剤との任意の混合物または置換物を言う。別段の記載が明記されていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と１種以上の治療剤との同時または順次送達を含んでもよい。別段の記載が明記されていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と他の治療剤との投与形態を含んでもよい。別段の記載が明記されていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と他の治療剤との投与経路を含んでもよい。別段の記載が明記されていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と他の治療剤との調剤を含んでもよい。投与形態、投与経路および医薬組成物は本明細書に記載したものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
キットパーツ
また、本発明は、前記式で表される化合物を１種以上含む医薬組成物を含むキットも提供する。また、キットは、疼痛治療のためにイオンチャネルの活性を調整する医薬組成物の使用および本明細書で記載した他の有用性を記載した指示書を含む。市販のパッケージには、医薬組成物の単位用量が１以上含まれるのが好ましい。たとえば、そのような単位用量は、静脈注射の調製に十分な量であってもよい。軽いおよび／または空気に敏感な化合物に特別なパッケージおよび／または調剤が必要なことは、当業者には明らかである。たとえば、パッケージは、透明から色の薄いものが使用されてもよく、および／または周辺の空気に接触しないようにしてもよく、および／または適切な塗膜または賦形剤で調剤されてもよい。
本発明の化合物の製造
以下の反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはこれらの混合物としての式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造する方法を示す。
【０１７７】
【化３５】
2008535916.tif 000017
（式中、
【０１７８】
【化３６】
2008535916.tif 000018
、ｋ、ｊ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは本明細書で規定した通りである。）
以下の説明においては、上述の式の置換基および／または変数の組み合わせは、そのような寄与が安定性化合物を生じさせる場合にのみ許容されることは、理解されたい。
【０１７９】
以下の説明においては、上述の式の置換基および／または変数の組み合わせは、そのような寄与が安定性化合物を生じさせる場合にのみ許容されることもまた理解されたい。
【０１８０】
また、以下に記載する方法において、中間化合物の官能基は、適切な保護基によって保護される必要があることも当業者によって理解されるであろう。そのような官能基として、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの適切な保護基として、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（たとえば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアジニノの適切な保護基として、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトの適切な保護基として、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリールまたはアリールアルキル）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸の適切な保護基として、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０１８１】
保護基は、当業者に知られ、本明細書で記載する標準の技術に従って、付加し、除去してもよい。
【０１８２】
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３編，Ｗｉｌｅｙに詳しく記載されている。また、保護基は、ウォング樹脂や２−クロロトリチルクロライド樹脂のようなポリマー樹脂であってもよい。
【０１８３】
また、本発明のそのような保護された誘導体は、それ自体薬理学的活性をもたなくてもよいが、哺乳類に投与された後、体内で代謝して、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成してもよいことは、当業者には認識されるであろう。したがって、そのような誘導体を「プロドラッグ」と記載する。本発明の化合物のプロドラッグは、全て、本発明の範囲内に包含される。
【０１８４】
以下の反応スキームでは、本発明の化合物を製造する方法を説明する。当業者が類似の方法によって、または当業者に知られた方法によってこれらの化合物を製造することができることということが理解される。また、当業者が以下に具体的に記載していない他の式（Ｉ）の化合物を、適正な出発化合物を使用し、必要に応じ合成のパラメーターを修正することによって、以下に記載される方法と類似の方法で製造することができることもまた理解される。一般的に、出発化合物は、シグマアルドリッチ、ランカスカーシンセシス社、メイブリッジ、マトリックスシンセシス、ＴＣＩおよびフルオロケムＵＳＡなどのような供給源から入手してもよいし、当業者に知られたソース（たとえば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）参照）に従って合成してもよいし、あるいは本発明において記載する通りに製造してもよい。
【０１８５】
以下の反応スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびｐは、特に別段の記載がない限り、本明細書に規定した通りである。ＸはＣｌまたはＢｒである。Ｒ１１はアルキル基である。
【０１８６】
一般的に、本発明の式（Ｉ）（式中、Ｑは−Ｏ−であり、ｊは０であり、そしてｋは１である）の化合物は、以下の反応スキーム１で記載された一般的手順で合成することができる。
【０１８７】
【化３７】
2008535916.tif 000019
式（１０１）の化合物を式（１０２）のクロロもしくはブロモ化合物によりアルキル化すると式（１０３）の生成物が得られる。または、式（１０９）のピロールタイプの化合物を式（１０２）のクロロもしくはブロモ化合物によりアルキル化すると、式（１１０）の化合物が提供される。またはＲ１基は、当業者によく知られている還元アミン化によって、または対応する塩化アシルと反応させ、その後に同様に当業者によく知られている還元によるアミドの形成のどちらかによって式（１１１）のアミノ化合物へ導入すると、式（１１２）の高次置換アミノ化合物を形成することができる。式（１１２）の化合物と塩化オキサリルとを反応させると、式（１１０）の化合物が生じる。例えばジメチルスルホキシドなどであるがそれに限定されない溶媒中で式（１１０）の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドにより処理すると、式（１０３）の生成物が得られる。式（１０４）のフェノール化合物を低温（０℃）で式（１０５）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬により処理するとフェノキシマグネシウムハロゲン化物中間体が生成され、これをテトラヒドロフラン、塩化メチレンもしくはトルエンなどであるがそれらに限定されない溶媒中の式（１０３）のイサチン化合物のケト−カルボニル基と反応させると式（１０６）の複素環式化合物が得られる。式（１０７）の化合物は、式（１０６）の化合物をトリエチルシランなどのシランにより処理することによって複素環式化合物のヒドロキシル基の除去後に入手できる。式（１０７）の化合物は、さらにまた式（１０６）の化合物とＳＯＣｌ２／ＮＥｔ３とを反応させ、その後にＺｎ微粉を用いた還元によって達成することもできる。化合物（１０７）を塩化トリメチルシリルなどであるがそれに限定されないシリル化合物により処理するとシリルエーテル中間体が生成され、これをトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）およびホルムアルデヒドにより処理すると式（１０８）の化合物が得られる。または、式（１０８）の化合物は、式（１０７）の化合物をＬｉＯＨ、ｉＰｒ２ＮＨ、およびＬＤＡなどであるがそれらに限定されない塩基により処理し、引き続いてホルムアルデヒドと反応させることによって入手できる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を介しての分子間環化により、本発明の式（Ｉ）（式中、Ｑは−Ｏ−であり、ｊは０であり、およびｋは１である）の化合物が得られる。
【０１８８】
または、本発明の式（Ｉ）（式中、Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ５−であり、およびｋは１である）の化合物は以下の反応スキーム２に記載した一般的手順にしたがって合成できる。
【０１８９】
【化３８】
2008535916.tif 000020
式（２０１）の化合物は、低温でｎ−ＢｕＬｉなどであるがそれに限定されない式（２０２）のリチウム試薬と反応させ、続いてテトラヒドロフランなどであるがそれに限定されない溶媒中で式（１０３）の化合物のケト−カルボニル基と反応させると、式（２０３）の複素環式化合物が得られる。式（２０４）の化合物は、式（２０３）の化合物をトリエチルシランなどのシランにより処理することによって複素環式化合物のヒドロキシル基の除去後に入手される。式（２０４）の化合物は、さらにまた式（２０３）の化合物とＳＯＣｌ２／ＮＥｔ３とを反応させ、その後にＺｎ微粉を用いた還元によって達成することもできる。化合物（２０４）を塩化トリメチルシリルなどであるがそれに限定されないシリル化合物により処理するとシリルエーテル中間体が生成され、これをトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）およびホルムアルデヒドにより処理すると式（２０５）の化合物が得られる。または、式（２０５）の化合物は、式（２０４）の化合物をＬｉＯＨ、ｉＰｒ２ＮＨ、およびＬＤＡなどであるがそれらに限定されない塩基により処理し、引き続いてホルムアルデヒドと反応させることによって入手できる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を介しての分子間環化により、本発明の式（Ｉ）（式中、Ｑは−Ｏ−であり、およびｋは１である）の化合物が得られる。
【０１９０】
または、本発明の式（Ｉ）（式中、Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ５−もしくは−Ｓ−であり、およびｋは０である）の化合物は以下の反応スキーム３に記載した一般的手順にしたがって合成できる。
【０１９１】
【化３９】
2008535916.tif 000021
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を介しての式（２０３）の化合物の分子間環化により、本発明の式（Ｉ）（式中、Ｑは−Ｏ−であり、およびｋは０である）の化合物が得られる。
【０１９２】
または、本発明の式（Ｉ）（式中、Ｑは−Ｏ−であり、ｊは０であり、およびｋは１である）の化合物は以下の反応スキーム４に記載した一般的手順にしたがって合成できる。
【０１９３】
【化４０】
2008535916.tif 000022
式（４０１）のフェノール化合物を低温（０℃）で式（４０２）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬により処理するとフェノキシマグネシウムハロゲン化物中間体が生成され、これをテトラヒドロフラン、塩化メチレンもしくはトルエンなどであるがそれらに限定されない溶媒中の式（１０１）のイサチン化合物のケト−カルボニル基と反応させると式（４０３）の複素環式化合物が得られる。式（４０４）の化合物は、式（４０３）の化合物をトリエチルシランなどのシランにより処理することによって複素環式化合物のヒドロキシル基の除去後に入手できる。式（４０４）の化合物は、さらにまた式（４０３）の化合物とＳＯＣｌ２／ＮＥｔ３とを反応させ、その後にＺｎ微粉を用いた還元によって達成することもできる。式（４０４）の化合物を塩化トリメチルシリルなどであるがそれに限定されないシリル化合物により処理するとシリルエーテル中間体が生成され、これをトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）およびホルムアルデヒドにより処理すると式（４０５）の化合物が得られる。または、式（４０５）の化合物は、式（４０４）の化合物をＬｉＯＨ、ｉＰｒ２ＮＨ、およびＬＤＡなどであるがそれらに限定されない塩基により処理し、引き続いてホルムアルデヒドと反応させることによって入手できる。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を介しての分子間環化により式（４０６）の化合物が得られ、これは式（４０７）のクロロもしくはブロモ化合物を用いてアルキル化することができ、本発明の式（Ｉ）（式中、Ｑは−Ｏ−であり、ｊは０であり、およびｋは１である）の化合物が得られる。
【０１９４】
以下の製造例は、式（Ｉ）の化合物の調製において使用される中間体に向けられ、以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製および試験に向けられる。
製造例１
３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
Ａ．  １−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁液に、０℃で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．００ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を０．５時間攪拌し、次に１−ブロモペンタン（９．２５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を周囲温度で３．５時間攪拌し、水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。結合有機相を水（３×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させると、浅黄色の油として標題化合物（８．００ｇ、１００％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４７．４，１４２．６，１２８．６，１２７．９，１２０．６，１１５．５，９９．２，４４．６，３０．１，２９．０，２２．４，１３．９。
Ｂ．  １−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオンの合成
２つ口丸底フラスコ（１Ｌ）に無水ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中の１−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７．４ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）を装填し、窒素を用いて泡立てた。この反応溶液に０℃で１５分間かけてＮ−ブロモスクシンイミド（３４．３ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合液を６時間にわたり６０℃で加熱し、次に１６時間にわたり周囲温度にした。反応混合液を水（２００ｍＬ）で希釈し、０．５時間にわたり攪拌し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。結合有機相は無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させると、黄色固体として標題化合物が得られたので、これをオレンジ色の固体としてエーテルから結晶化させた（１４．６ｇ、７２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１９．１，１８２．２，１６４．０，１５８．２，１５５．８，１３２．８，１１９．４，１１２．０，３９．３，２８．９，２７．２，２２．３，１３．９。
Ｃ．  ３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の１，３−ベンゾジオキソール−５−オールの溶液に塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（７．９０ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ）を０℃で５分間かけて滴下した。反応混合液を３０分間攪拌すると、その後に無色の沈降物が形成された。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を無水ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）中に溶解させて０℃へ冷却し、次にジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の１−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオン（１．８４ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合液を周囲温度で１６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０．０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水（３×２５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチルおよびエーテルから結晶化させるとベージュ色の固体として標題化合物が得られた（２．２０ｇ、７３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，２Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．９，１５７．７，１４８．９，１４７．３，１４７．２，１３９．７，１３１．１，１２７．７，１１９．３，１１８．３，１０７．１，１０１．１，９７．８，７４．６，４０．７，２９．０，２７．０，２２．３，１４．４；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１）。
Ｄ．  ３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
無水ジクロロメタン（８０．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（４．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の窒素下でジイソプロピルエチルアミン（６．１０ｍＬ）および塩化チオニル（２．７７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、インバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物をＴＨＦ／酢酸（７：３、１００ｍＬ）中に溶解させ、次に１回でＺｎ微粉（３．０８ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を周囲温度で１６時間攪拌し、残留物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和塩化アンモニウム（３×５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィにかけると標題化合物が得られた（２．９２ｇ、７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｂｒ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７８．５，１５７．４，１５０．９，１４７．８，１４７．５，１４１．６，１３３．２，１２１．７，１１８．７，１１４．１，１０６．４，１０１．２，１０１．１，４６．５，３９．８，２８．９，２７．３，２２．３，１３．９；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋１）。
Ｅ．  ３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
無水ジクロロメタン（４０．０ｍＬ）中の３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．７５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の窒素下でトリエチルアミン（４．９１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（３．５１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で２時間攪拌し、無水ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２×２５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。ガム状褐色残留物をＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中に溶解させ、次にホルムアルデヒド溶液（２．２０ｍＬ、８０．８ｍｍｏｌ、水中で３７重量％）およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（１．２５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を周囲温度で３６時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５０．０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５０．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させると、標題化合物（２．８５ｇ、９８％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，２Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ，１Ｈ），１．６３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７９．９，１５６．６，１５２．３，１４８．４，１４７．５，１４１．５，１３３．８，１２４．３，１１８，７，１１１．３，１０７．９，１０１．９，１０１．４，６４．３，５９．１，３９．９，３１．６，２７．２，２２．３，１３．９；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１．１（Ｍ＋１）。
製造例２
３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
Ａ．  １−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
製造例１Ａに記載した手順にしたがって、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに置換するために１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、黄色油として標題化合物が得られた（７５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４５（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４６．８，１４２．９，１３１．０，１２８．９，１１６．５，１１６．１，１０２．０，４６．６，３０．０，２９．０，２２．２，１４．０；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８９．３（Ｍ＋１）。
Ｂ．  １−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，３−ジオンの合成
製造例１Ｂに記載した手順にしたがって、および１−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに置換するために１−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、黄色固体として標題化合物が得られた（４４％）：Ｒｆ＝０．２２（酢酸エチル／ヘキサン、３０％）。
Ｃ．  ３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
製造例１Ｃに記載した手順にしたがって、および１−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオンに置換するために１−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，３−ジオンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、浅黄色固体として標題化合物が得られた（７１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，２Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３１（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．８，１５３．３，１５１．０，１４９．０，１４１．８，１４１．０，１３７．０，１２４．８，１１６．３，１１５．３，１０６．８，１０１．９，１０１．４，７７．５，４０．３，２８．９，２６．８，２２．２，１３．９；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５７．５（Ｍ＋１），３３９．５（Ｍ−１７）。
Ｄ．  ３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
製造例１Ｄに記載した手順にしたがって、および３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンに置換するために３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、標題化合物が得られた（５０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４１．１（Ｍ＋１）。
Ｅ．  ３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンの合成
無水ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）中の３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（１．６０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で無水テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中の事前に調製したリチウムジイソプロピルアミド（１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合液を−７８℃で０．５時間攪拌し、次にパラ−ホルムアルデヒド（０．８５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この反応混合液を−７８℃で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（２０．０ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈した。有機相を食塩液（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させると、標題化合物（１．９５ｇ、１００％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．６１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
製造例３
３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンの合成
Ａ．  １−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，３−ジオンの合成
製造例１Ａに記載した手順にしたがって、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに置換するために１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，３−ジオンを用いて非臨界的変形形態を作製すると（Ｒｉｖａｌｌｅ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  （１９９７），  ３４：４４１を参照）、標題化合物が得られた（３６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１−８．６４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２７（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９．３（Ｍ＋１）。
Ｂ．  ３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンの合成
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１，３−ベンゾジオキソール−５−オール（０．２７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で緩徐に塩化イソプロピルマグネシウム（０．９７ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ溶液、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を周囲温度で１時間攪拌し、次に１−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，３−ジオン（０．２１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を周囲温度で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム（２０．０ｍＬ）でクエンチした。混合液を酢酸エチル（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。結合有機相は無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、１／２）にかけると白色固体として標題化合物が得られた（０．５２ｇ、４０％）：ｍｐ  １９３〜１９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．９３−５．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７７．０，１５１．４，１５０．６，１４８．５，１４７．３，１４３．４，１４０．０，１２８．６，１１９．６，１０７．１，１０４．６，１０１．２，９７．８，７３．９，２８．９，２６．８，２２．４，１４．４；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５７．２（Ｍ＋１）
Ｃ．  ３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンの合成
３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．６０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．７４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合液を周囲温度で一晩攪拌した。混合液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、白色固体として標題化合物が得られた（非安定性で、空気中では赤色に変色した）：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４１．４（Ｍ＋１）。
Ｄ．  ３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンの合成
製造例２Ｅに記載した手順にしたがって、および３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンに置換するために３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、標題化合物が得られた：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７１．４（Ｍ＋１）。
製造例４
６−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−ペンチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オンの合成
Ａ．  Ｎ−３−チエニルペンタンアミドの合成
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のチオフェン−３−アミン（Ｇａｌｖｅｚ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．  （１９８４），  ２１  ：３９３−５を参照）（５．７０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化ペンタノイル（６．９３ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を周囲温度で一晩攪拌し、水（５０．０ｍＬ）でクエンチした。有機相は無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させると、標題化合物が得られた：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １８４．３（Ｍ＋１）。
Ｂ．  Ｎ−ペンチルチオフェン−３−アミンの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ−３−チエニルペンタンアミド（１３．４ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度でＬｉＡｌＨ４（３．５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を周囲温度で１６時間および６０℃で１時間攪拌した。周囲温度へ冷却させた後、反応は、緑色から白色へ変色するまで飽和硫酸ナトリウムの滴下によってクエンチし、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合液はセライトに通して濾過し、濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィにかけると標題化合物が得られた（９．７０ｇ、７９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １７０．３（Ｍ＋１）。
Ｃ．  ４−ペンチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５．６−ジオンの合成
エーテル（５０．０ｍＬ）中のＮ−ペンチルチオフェン−３−アミン（７．３０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液にエーテル中の塩化オキサリル（６．００ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に−１０℃で添加した。反応混合液を周囲温度で３時間攪拌し、冷水でクエンチした。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィにかけると標題化合物が得られた（５．１０ｇ、５３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４６．３（Ｍ＋２３）。
Ｄ．  ６−ヒドロキシ−６−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ペンチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オンの合成
製造例１Ｃに記載した手順にしたがって、および１−ペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオンに置換するために４−ペンチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５，６−ジオンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、緑色固体として標題化合物が得られた（２６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８４．４（Ｍ＋２３）。
Ｅ．  ６−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ペンチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オンの合成
ＣＨ２ＣＩ２（３０．０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−６−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ペンチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン（１．７１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（６．００ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（５．００ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を周囲温度で１６時間攪拌し、ＣＨ２ＣＩ２（５０．０ｍＬ）で希釈した。混合液を水（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィにかけると緑色固体として標題化合物が得られた（０．８０ｇ、４９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４６．４（Ｍ＋１）。
Ｆ．  ６−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−ペンチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オンの合成
製造例１Ｅに記載した手順にしたがって、および３−（６−ヒドロキシ１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンに置換するために６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ペンチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、標題化合物が得られた（１０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７６．１（Ｍ＋１），  ３９８．５（Ｍ＋２３）。
【実施例】
【０１９５】
（実施例１）
１’−ペンチルスピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
【０１９６】
【化４１】
2008535916.tif 000023
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．６１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１．７３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の混合液に無水ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．８５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で緩徐に加えた。褐色反応混合液を周囲温度で１６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０．０ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液は無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィにかけると標題化合物（１．４５ｇ、５４％）が得られたので、これをエーテルおよびヘキサンから粉砕すると無色固体が得られた：ｍｐ  １２６〜１２７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．６６６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），４．７１（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．９，１５６．８，１５６．０，１４９．０，１４７．９，１４２．３，１３２．０，１２６．７，１１９．３，１１９．２，１０３．４，１０１．９，９３．８，７９．７，５７．４，３９．３，２８．９，２７．１，２２．２，１４．３；ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）３５３（Ｍ＋１）。
【０１９７】
（実施例２）
１’−ペンチルスピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
【０１９８】
【化４２】
2008535916.tif 000024
無水テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中の３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（１．９５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリエチルホスフィン（２．０６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５９ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を周囲温度で１６時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（２０．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ）で希釈した。有機相を食塩液（３×１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過した。濾液をインバキュオで濃縮して乾燥させた。残留物は酢酸エチル／ヘキサン（３５％）を用いて溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけると１．２０ｇの黄色固体が得られたので、これをさらに逆相カラムを用いるＨＰＬＣ上でさらに精製すると黄色固体として標題化合物（０．０９ｇ、８％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．９，１５６．４，１５２．７，１４９．１，１４３．９，１４２．３，１３７．８，１２３．４，１１７．８，１１４．９，１０２．６，１０１．５，９４．０，７８．３，５８．７，４０．２，２９．０，２７．０，２２．３，１４．０；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５３．３（Ｍ＋１）。
【０１９９】
（実施例３）
１’−ペンチルスピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの合成
【０２００】
【化４３】
2008535916.tif 000025
実施例１に記載した手順にしたがって、および３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンに置換するために３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、標題化合物が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｂｒ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），６．９７−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．９０−５．８４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），３．８６−３．６０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２７（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．０，１５６．０，１５０．７，１４９．６，１４９．４，１４３．１，１４２．６，１１７．７，１１３．９，１０２．６，１０１．７，９３．９，８０．０，５６．７，４０．７，２８．９，２７．１，２２．２，１３．９；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５３．４（Ｍ＋１）。
【０２０１】
（実施例４）
４’−ペンチルスピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，６’−チエノ［３，２−ｂ］ピロール］−５’（４’Ｈ）−オンの合成
【０２０２】
【化４４】
2008535916.tif 000026
実施例１に記載した手順にしたがって、および３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンに置換するために６−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−ペンチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オンを用いて非臨界的変形形態を作製すると、標題化合物（１３％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．８８−５．８３（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），３．８０−３．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．１１（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５８．３（Ｍ＋１）。
【０２０３】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の活性を試験するための種々の技術が当分野では公知である。本明細書に記載した発明を十分に理解してもらうために、以下の生物学的アッセイを記載する。これらの実施例は、説明の目的のためだけにあり、本発明をいかなる方法においても限定として解釈するものではないと理解すべきである。
【０２０４】
生物学的実施例１
グアニジン流入アッセイ（インビトロアッセイ）
この実施例は、内在性または組換え起源の細胞において安定に発現するヒトまたはラットナトリウムチャネルに対する試験剤およびプロファイリングテスト試薬を試験するためのインビトロアッセイを記載する。該アッセイは、ナトリウムチャネル遮断化合物のＩＣ−５０を測定するのに有用でもある。該アッセイは、Ｒｅｄｄｙ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（１９９８），４１（１７）：３２９８−３０２に記載されたグアニジン流入アッセイを基にする。
【０２０５】
グアニジン流入アッセイは、高処理マイクロプレートフォーマットにおけるナトリウムチャネルのイオンフラックス活性を測定するために使用される放射性トレーサーフラックスアッセイある。該アッセイは、テスト試薬の潜在能をアッセイするために、種々の公知のナトリウムチャネルモジュレーターと組み合わせて１４Ｃ−グアニジン塩酸塩を使用する。潜在能は、ＩＣ−５０計算によって測定される。選択性は、他のナトリウムチャネルに対して、その潜在能にとって関心のあるチャネルの化合物の潜在能を、比較することによって測定される（または「選択性プロフィイリング」とも言われる）。
【０２０６】
各テスト試薬は、関心のあるチャネルを発現する細胞に対してアッセイされる。電位開口型ナトリウムチャネルは、ＴＴＸ感応性あるいは非感応性である。この特性は、他のナトリウムチャネルとの混合群において関心のあるチャネルが残留する時、その活性を評価する場合に有用である。以下の表１に、ＴＴＸの存在下または非存在下でのあるチャネル活性のスクリーニングにおいて有用な細胞株をまとめる。
【０２０７】
【表１】
2008535916.tif 000027
また、これらのナトリウムチャネルを発現する組換え細胞を使用することも可能である。組換え細胞のクローニングおよび増殖は、当業者に公知である（たとえば、Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ，ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９５），１４（６）：１０８４−９０；およびＬｏｓｓｉｎ，Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｎ（２００２），３４，ｐ８７７−８８４参照）。
【０２０８】
関心のあるチャネルを発現する細胞は、供給者によって、あるいは組換え細胞の場合、Ｇ４１８（ギブコ社／インビトロジェン社）の選択性成長培地の存在下、成長させる。細胞を、酵素性溶液（１Ｘ）Ｔｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡ（ギブコ社／インビトロジェン社）の入った培養皿から切り離し、血球計算器（ノイバウエル）を使用して密度および生存率を分析する。切り離された細胞を、洗浄し、それらの培養液中に再び懸濁し、次いでＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅｓ（ベックマンカルター社）（約１００，０００細胞／ウェル）に入れ、３７℃／５％ＣＯ２で２０〜２４時間培養する。低ナトリウムＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（ＬＮＨＢＳＳ）（１５０ｍＭの塩化コリン，２０ｎＭのＨＥＰＥＳ（シグマ社），１ｍＭの塩化カルシウム、５ｍＭの塩化カリウム、１ｍＭのマグネシウムクロライド、１０ｍＭのグルコース）で十分洗浄した後、ＬＮＨＢＳＳで希釈した薬剤（ａｇｅｎｔ）を各ウェルに加える。（種々の濃度のテスト試薬を使用してもよい。）活性化／放射性ラベル混合物は、アコニチン（シグマ社）および１４Ｃ−グアニジン塩酸塩（ＡＲＣ）を含む。
【０２０９】
テスト試薬および活性化／放射性ラベル混合物で細胞に負荷をかけた後、Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅｓを周辺温度で２時間培養する。培養の後、Ｓｃｉｎｔｐｌａｔｅｓを、１０ｍＭグアニジンを添加したＬＮＨＢＳＳ（シグマ社）で十分に洗浄する。Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅｓを乾燥し、次いでＷａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ（パーキン−エルマーライフサイエンス社）を使用してカウントする。ナトリウムチャネル活性をブロックするテスト試薬の能力は、異なるナトリウムチャネルを発現する細胞の内部に存在する１４Ｃ−グアニジンの量を比較することによって判断する。このデータを基に、本明細書の他の箇所で記載したような、多種多様な計算を使用して、テスト試薬が特定なナトリウムチャネルに対して選択性があるかどうか判断してもよい。
【０２１０】
特定のナトリウムチャネル用のテスト試薬のＩＣ−５０値は、前記一般的方法を使用して測定してもよい。ＩＣ−５０は、３、８、１０、１２または１６点曲線を使用し、２回または３回行い、１、５または１０μＭの濃度で開始し、連続的に希釈し、サブナノモル、ナノモルおよび低マイクロメーターの範囲に達する濃度で終わるように測定してもよい。通常、テスト試薬の中央濃度を１μＭに設定し、半分希釈を超えるまたはそれより少ない、連続濃度が採用される（たとえば、０．５μＭ；５μＭおよび０．２５μＭ；１０μＭおよび０．１２５μＭ；２０μＭなど）。ＩＣ−５０曲線を、４パラメーターロジスティックモデルまたはＳ字型容量−応答モデル式：（ｆｉｔ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））を使用して計算する。
【０２１１】
倍選択性、選択性の因子または選択性の倍数を、試験ナトリウムチャネルのＩＣ−５０値を対照ナトリウムチャネル、たとえばＮａＶ１．７の値で割ることによって計算する。
【０２１２】
生物学的実施例２
電気生理学的アッセイ（インビトロアッセイ）
関心のあるチャネルを発現する細胞を、０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８、＋／−１％ＰＳＧおよび１０％の熱で不活性化したウシ胎児血清を持つＤＭＥＭ成長培地（ギブコ社）中、３７Ｃ°および５％ＣＯ２で培養した。電気生理学的記録のために、細胞を１０ｍｍ皿に置いた。
【０２１３】
全細胞記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器およびＣｌａｍｐｅｘソフトウェア（アックソンインスツルメント社，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して、確立された全細胞電圧クランプ法（Ｂｅａｎら，前出）によって調べた。全実験を周辺温度で行った。電極は、２〜４メガオームの電圧エラーの抵抗に対して先端熱加工し、静電容量アーチファクトは、それぞれ直列抵抗補償および静電容量補償によって最小化した。データは、４０ｋＨｚで取得し、５ｋＨｚでろ過した。外部（浴）溶液は、ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）  で構成され、ｐＨ７．４である。内部（ピペット）溶液は、（ｍＭ単位）ＮａＣｌ（５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣｓＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１２０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＥＧＴＡ（１０）で構成され、ｐＨ７．２である。
【０２１４】
休止のための化合物の定常状態親和性およびチャネルの不活性状態（それぞれＫｒおよびＫｉ）を評価するために、保持電位−１１０ｍＶからの、−６０〜＋９０ｍＶの脱分極電圧に対する１２．５ｍｓテストパルスを使用し、電流−電圧関係（Ｉ−Ｖ曲線）を作図した。ＩＶ曲線のピークに近い電圧（−３０〜０ｍＶ）を、実験の残余時間を通して、テストパルスとして使用した。次いで、定常状態不活性化（利用可能性）曲線を、−１１０〜−１０ｍＶの範囲の電位に対する１秒コンディショニングパルスの後、８．７５ｍｓテストパルスの間、活性化された電流を測定することによって作図した。定常状態でチャネルをモニターするため、−１１０ｍＶの保持電位を持つ、信号「ダイアリー」プロトコルを作り、休止状態電流（１０ｍｓテストパルス）、急速不活性化（−８０〜−５０ｍＶの５ｍｓプリパルスの後１０ｍｓテストパルス）後の電流、および種々の保持電位（３５ｍｓはテストパルスレベルへ傾斜）の間の電流を記録した。化合物は、「ダイアリー」プロトコルの間、適用し、ブロックを１５秒間隔でモニターした。
【０２１５】
化合物が平衡に達した後、化合物存在下での定常状態不活性化の電圧依存性を測定した。チャネルの休止状態をブロックする化合物は、全保持電位からのテストパルスの間、誘発される電流を減らし、一方不活性状態を主としてブロックする化合物は、より分極されている電位でのテストパルスの間、誘発される電流を減らした。休止状態での電流（Ｉｒｅｓｔ）および不活性状態の間の電流（Ｉｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ）を使用して、化合物の定常状態親和性を測定した。抑制のミカエリス・モートンモデルに基づいて、ＩｒｅｓｔまたはＩｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄの５０％抑制を起こすのに必要とされる化合物の濃度として、ＫｒおよびＫｉを計算した。
【０２１６】
【数１】
2008535916.tif 000028
Ｖｍａｘは抑制の割合であり、ｈはヒル係数（相互作用部位に関して）、Ｋｍはミカエリス・モートン定数であり、［薬物］は試験化合物の濃度である。ＩｒｅｓｔまたはＩｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄの５０％抑制（1/2Ｖｍａｘ）で、薬物濃度は、数字的にＫｍと同じになり、それぞれＫｒおよびＫｉに近似する。
【０２１７】
生物学的実施例３
ナトリウムチャネル遮断剤により誘発される無痛覚
熱で誘発されるテイルフリック潜伏時間試験
この試験では、本発明の化合物の投与することによって作られる無痛覚効果を、マウスにおいて、熱で誘発されるテイルフリックを介して観察した。試験は、試験されるマウスの尻尾の上の点に集中する光線を持つ映写用電球で構成される熱源を含む。薬物治療の前、および有害な熱刺激に応答する、すなわち、尻尾の背面上に放射熱を当ててからテイルフリックが起こるまでの応答時間を判定する、テイルフリック潜伏時間は、４０、８０、１２０および１６０分で測定し、記録した。
【０２１８】
輸送物の到着後、全ラットは１２時間反転明暗周期（午前９時に消灯）を装備した個別動物隔離室へ移し、全取り扱いおよび使用前の少なくとも４日間にわたって馴化させた。この研究の最初の部分は、６５匹の動物に関し、２日連続１日に１回ベースラインテイルフリック潜伏時間の評価を行った。次いで、これらの動物を、ビヒクルコントロール、モルホリンコントロールを含む１１の異なる治療グループの一つに無作為に指定し、３０ｍｇ／ｋｇの９個の化合物を筋肉内に投与した。薬物投与の後、ふるえまたは発作、運動過多、浅い、素早いまたは抑圧された息づかいおよび毛づくろいの失敗などを含む毒性のサインに関し、動物を注意深くモニターした。核化合物の最適培養時間は、回帰分析によって測定した。試験化合物の鎮痛活性は、最高可能効果のパーセント（％ＭＰＥ）で表し、以下の式を使用して計算した。
【０２１９】
【数２】
2008535916.tif 000029
式中、
薬物投与後潜伏時間＝個々の動物に関し、薬物を接種した後、熱源から尻尾を移動する（フリックする）までにかかった待ち時間
薬物投与前潜伏時間＝個々の動物に関し、薬物を接種する前、熱源から尻尾をフリックするまでにかかった待ち時間
カットオフ時間（１０秒）＝熱源への最大照射。
【０２２０】
急性疼痛ホルマリン試験
ホルマリン試験は、急性疼痛の動物モデルとして使用する。輸送物の到着後、全ラットは１２時間反転明暗周期（午前９時に消灯）を装備した個別動物隔離室へ移し、全取り扱いおよび使用前の少なくとも４日間にわたって馴化させた。ホルマリン試験において、動物は、試験日前、１日２０分プレキシガラス試験室に簡単にならされた。試験日、被試験物質を動物に無作為に注射した。薬物投与を行って３０分後、５０μＬの１０％ホルマリンをラットの左後足の足底面に皮下注射した。ホルマリン投与の後直ちにビデオデータを取り始め、９０分間持続した。
【０２２１】
画像をＡｃｔｉｍｅｔｒｉｘ  Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使用して取り、＊．ｌｌｉｉ拡張子でファイルに保存し、次いでＭＰＥＧ−４コードに変換する。次いで、ビデオを、挙動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ５．１」（バージョン５．０，ノルダスインフォメーションテクノロジー，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，オランダ）を使用して分析する。ビデオ分析は、動物の挙動を観察し、それぞれをタイプによってスコアリングし、挙動の長さを規定することによて行った（ＤｕｂｕｉｓｓｏｎおよびＤｅｎｎｉｓ，１９７７）。スコアされた挙動は、（１）正常は挙動（２）足に体重をかけない（３）足を上げる（４）足をなめる／かむまたは引っかくを含む。注射された足を上げる、かばう、または過剰になめる、かむ、および引っかくことは、疼痛応答を示唆する。もし注射された足を明らかにかばい、過剰になめ、かみまたは引っかくことなく、両足とも床で休息していれば、無痛応答または化合物による保護が示唆される。
【０２２２】
ホルマリン試験データの分析は、（１）パーセント最大可能性阻害効果（％ＭＰＩＥ）および（２）疼痛スコアの２つの要因に従って行われる。％ＭＰＩＥは、一連のステップによって計算し、先ず、各動物の正常ではない挙動（挙動１、２、３）の長さを合計した。ビヒクル群の単一値は、ビヒクル治療群内で全てのスコアを平均して得た。以下の計算によって各動物のＭＰＩＥ値を得る。
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（治療合計／平均ビヒクル値）×１００％］
疼痛スコアは、先に記載したように、測量したスケールから計算する。各動物に関し疼痛割合を計算するために、挙動の持続時間と重さとを掛け（応答の重症度の割合）、挙動の持続時間を観察の全長さで割る。計算を以下の式で表す。
疼痛割合＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）
本発明の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇと０．１ｍｇ／ｋｇの範囲内であり有効性があることが示された。
【０２２３】
ＣＦＡで誘発される慢性炎症性疼痛
この試験では、検量化フォンフライフィラメントで、接触性異痛を評価した。輸送物の到着後、全ラットは１２時間反転明暗周期（午前９時に消灯）を装備した個別動物隔離室へ移し、全取り扱いおよび使用前の少なくとも４日間にわたって馴化させた。まる１週間かけた動物施設への順応の後、１５０μＬの「完全フロイトアジュバント」（ＣＦＡ）乳液（油分／食塩水（１：１）中にＣＦＡを懸濁させた、濃度０．５ｍｇ／ｍＬの乳液）を、浅いイソフルレン麻酔下で、ラットの左後足の足底面に皮下注射した。動物は麻酔から覚めるように放置し、全動物のベースライン熱的および機械的侵害受容閾値をＣＦＡの投与から１週間後評価した。全動物は、実験の開始の前に１日２０分、実験設備にならされた。試験およびコントロール物質を動物に投与し、侵害受容閾値を薬物投与後、規定された時間点に測定し、６つの行いうる処置のそれぞれに対し鎮痛反応を測定した。使用された時間点は、各試験化合物に関し最も高い鎮痛反応を示すように、予め決定した。
【０２２４】
動物の熱的侵害受容閾値は、ハーグリーブス試験を使用して評価した。動物を加熱ユニットが備えられた上昇式ガラスプラットフォームの上に設置されたプレキシグラス囲いの中に置いた。ガラスプラットフォームは、全予備試験に関し、約３０℃の温度で温度調整されている。囲いの中に配置されてから探索行動がなくなるまで２０分間、動物をなれさせた。モデル２２６足底／テイル刺激無痛覚測定器（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から後足の足裏面に放射熱ビームを照射した。全ての予備試験の間、熱源のアイドル強度および活性強度をそれぞれ１および４５に設定し、２０秒のカットオフ時間を使用して組織のダメージを予防した。
【０２２５】
ハーグリーブス試験の後、動物の触覚感覚に対する作用閾値をモデル２２９０電気フォンフライ触覚計（ＩＩＴＣライフサイエンス，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定した。動物を、マイアメッシュ表面に設置された上昇プレキシグラス囲いの中に置いた。収容して１０分後、予備検量化フォンフライ毛を、足に対して毛のわずかな反り返りが起こるのに十分な力で動物の両足の底裏表面に垂直に当て、０．１ｇの毛からはじめて順番に上げた。試験は、毛が足の素早いフリッキングを誘発する最低の力を測定するまで、あるいはカットオフ力が約２０ｇに達するまで続ける。このカットオフ力は、動物体重の約１０％を表し、より硬い毛の使用により足全体が上がるのを予防するのに役立ち、これは刺激の本質を変えるので、使用した。本発明の化合物は、３０ｍｇ／Ｋｇと０．１ｍｇ／Ｋｇとの範囲内であり有効性があることが示された。
【０２２６】
痛覚の術後モデル
このモデルでは、足の内部平面切開口によって引き起こされる痛覚過敏を、動物が適用された刺激から足を取り除くまで、感覚刺激を増加させて足に当てることによって測定する。輸送物の到着後、全ラットは１２時間反転明暗周期（午前９時に消灯）を装備した個別動物隔離室へ移し、全取り扱いおよび使用前の少なくとも４日間にわたって馴化させた。
【０２２７】
ノーズコーンを介して供給される３．５％イソフロラン下で動物に麻酔をかけながら、１０番解剖用メスを使用して、左後ろ足の平たい部分に、皮膚および筋膜を通って、かかとの近位端から０．５ｃｍから始まって、つま先に向かって延びる１ｃｍ縦方向の切開口を作った。切開の後、２，３〜０番の殺菌済み絹縫合糸を使用して皮膚を縫いつけた。傷ついた箇所をポリスポリンおよびベタダインで覆った。動物を、回復のために、一晩それらのホームゲージに戻した。
【０２２８】
手術した（同側）および手術していない（対側）両足に関し、動物の感覚刺激に対する引込め閾値を、モデル２２９０電気フォンフライ触覚計（ＩＩＴＣライフサイエンス社，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、マイアメッシュ表面に設置された上昇プレキシグラス囲いの中に置いた。順応してから少なくとも１０分後、予備検量化フォンフライ毛を、足に対して毛のわずかな反り返りが起こるのに十分な力で動物の両足の底裏表面に垂直に当て、０．１ｇの毛からはじめて順番に上げた。試験は、毛が足の素早いフリッキングを誘発する最低の力を測定するまで、あるいはカットオフ力が約２０ｇに達するまで続けた。このカットオフ力は、動物体重の約１０％を表し、より硬い毛の使用により足全体が上がるのを予防するのに役立ち、これは刺激の本質を変えるので、使用した。
【０２２９】
本発明の化合物は、３０ｍｇ／Ｋｇと０．１ｍｇ／Ｋｇの範囲内で有効性があることが示された。
【０２３０】
神経障害性疼痛モデル；慢性絞縮傷
輸送物の到着後、全ラットは１２時間反転明暗周期（午前９時に消灯）を装備した動物収容室へ移し、全取り扱いおよび使用前の少なくとも４日間にわたって馴化させた。簡単には、１０番解剖用メスを使用して、動物の左後ろ足の大腿の中央レベルに、皮膚および筋膜を通って、約３ｃｍの切開口を作った。出血を最小限にするよう注意を払いながら、左坐骨神経をブラントジセクションを介し、大腿二頭筋を通って暴露した。４個のゆるい結紮を、坐骨神経に沿って、４〜０番非分解性殺菌済み絹縫合糸で、１〜２ｍｍの間隔をあけて結んでいった。４倍の倍率で解剖顕微鏡で見た時、ゆるい結紮の緊張性を、坐骨神経のわずかな狭窄を誘発するのに十分になるように引き締めた。擬似手術の動物では、左坐骨神経をさらに操作することなく暴露した。抗バクテリア軟膏剤を傷口に直接塗布し、筋肉を殺菌済み縫合糸を使用して閉じた。ベタジンを筋肉およびその周りに塗布し、外科クリップで皮膚を閉じた。
【０２３１】
動物の触覚感覚に対する作用閾値をモデル２２９０電気フォンフライ触覚計（ＩＩＴＣライフサイエンス，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定した。動物を、マイアメッシュ表面に設置された上昇プレキシグラス囲いの中に置いた。収容して１０分後、予備検量化フォンフライ毛を、足に対して毛のわずかな反り返りが起こるのに十分な力で動物の両足の底裏表面に垂直に当て、０．１ｇの毛からはじめて順番に上げた。試験は、毛が足の素早いフリッキングを誘発する最低の力を測定するまで、あるいはカットオフ力が約２０ｇに達するまで続ける。このカットオフ力は、動物体重の約１０％を表し、より硬い毛の使用により足全体が上がるのを予防するのに役立ち、これは刺激の本質を変えるので、使用した。本発明の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇと０．１ｍｇ／Ｋｇの範囲内で、有効性があることが示された。
【０２３２】
動物の熱的侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価した。触覚閾値の測定の後に、動物を加熱ユニットが備えられた上昇式ガラスプラットフォームの上に設置されたプレキシグラス囲いの中に置いた。ガラスプラットフォームは、全予備試験に関し、約２４〜２６℃の温度で温度調整されている。囲いの中に配置されてから探索行動がなくなるまで１０分間、動物をなれさせた。モデル２２６足底／テイル刺激無痛覚測定器（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から後足の足裏面に放射熱ビームを照射した。全ての予備試験の間、熱源のアイドル強度および活性強度をそれぞれ１および５５に設定し、２０秒のカットオフ時間を使用して組織のダメージを予防した。
【０２３３】
生物学的実施例４
アコニチンで誘発される不整脈試験
本発明の化合物の抗不整脈性活性を以下の試験により実証する。不整脈は、生理学的食塩水に溶解させたアコニチン（２．００μｇ／Ｋｇ）の静脈内投与によって誘発した。試験薬物を、アコニチンの投与から５分後に静脈内投与した。抗不整脈性活性の評価を、アコニチン投与から期外収縮（ＥＳ）の発生までの時間と、アコニチン投与から心室性頻脈（ＶＴ）の発生までの時間とを測定することによって行った。
【０２３４】
イソフルラン麻酔（２％の１／４〜１／３）下のラットにおいて、先ず首領域に切開口を形成し、気管を切り離し、そして２ｍｍの切開口を作り、チューブの開口がちょうど口の上に位置するように、気管チューブを気管内に２ｃｍ挿入することによって、気管切開を行った。チューブは、縫合糸によって固定され、実験の間、ベンチレーターに接合させた。
【０２３５】
次いで切開口（２．５ｃｍ）を大腿骨領域に作り、ブラントジセクションプローブを用い、大腿部血管を切り離した。１つをペントバルビタール麻酔維持（０．０２〜０．０５ｍＬ）用に、もう１つを薬物およびビヒクルの静注および注射用に、両大腿部静脈にカニューレを挿入した。大腿部動脈に、伝達物質の血圧ゲルカテーテルで、カニューレ挿入した。
【０２３６】
ＥＣＧリードをリードＩＩ位置において胸筋肉に取り付けた（右上／心臓の上−白鉛および左下／心臓の下−赤鉛）。リードは縫合糸で固定した。
【０２３７】
外科領域は全て、０．９％食塩水で湿らせたガーゼで覆った。手術後、該領域を湿らせるために、食塩水（１〜１．５ｍＬの０．９％溶液）を供給した。動物のＥＣＧおよび通気を少なくとも３０分平衡にした。
【０２３８】
２μｇ／Ｋｇ／分のアコニチン静注を５分間行い、不整脈を誘発した。この間、ＥＣＧを記録し、連続的にモニターした。試験化合物の静脈内ボーラス注射（１０、３０または１００μｇ／ｋｇ）の結果、正常なベースラインＥＣＧに完全に戻った。
【０２３９】
生物学的実施例５
虚血症で誘発される不整脈試験
激しい電気除細動および予防パラダイムにおける心室性不整脈のげっ歯類モデルを、ヒトにおける心房性および心室性不整脈に関する有力な治療の試験に使用している。心筋梗塞を引き起こす心虚血は、有病および死亡の一般的な原因である。虚血症で誘発される急性の心室性頻拍と細動を予防する化合物の能力は、急性の心房性および心室性頻拍と細動について、医療現場において化合物の効き目を測定するための許容しうるモデルである。
【０２４０】
知覚麻痺は、先ず、ペントバルビタール（ｉ．ｐ．）により誘発され、ｉ．ｖ．ボーラス静注により維持される。雄ＳＤラットは、部屋の空気での人工呼吸のために、カニューレを入れた気管を持ち、１回の心拍動が１０ｍｌ／Ｋｇで６０ストローク／分である。右大腿部動脈および静脈には、それぞれ、平均人工血圧（ＭＡＰ）記録のためおよび化合物の静脈内投与のために、ＰＥ５０チューブでカニューレが挿入されている。
【０２４１】
第４および第５肋骨の間が開かれ、心臓が見えるように、１．５ｃｍの開口が作られている。各ラットは、ノッチ付きプラットフォーム上に置かれ、金属拘束具が胸腔を広げる胸郭上に引っ掛けられている。縫合糸針を、持ち上げられた心房の真下で心房を貫通し、＞３０％〜＜５０％閉塞区域（ＯＺ）が得られるように、心室を下対角方向に出るために使用された。排出点は、大動脈が左心室と接触する場所の下〜０．５ｃｍである。縫合糸を、ルーズループ（閉塞器）が動脈の枝分かれの辺りで形成するように、ぴんと張った。次いで、胸の外側にアクセス可能な閉塞器の一端で胸を塞いだ。
【０２４２】
ＥＣＧ測定のために電極をリードＩＩ位置（右心房先端）に、以下のようにおいた。１個の電極を右前肢に挿入し、もう１個を左後肢に挿入した。
【０２４３】
体温、ＭＡＰ、ＥＣＧおよび心拍数を、実験の間中、常に記録した。ひとたび重要なパラメーターが安定化されると、１〜２分記録をとり、ベースライン値を確立した。ベースライン値が確立されると、化合物またはコントロール物質の静注を始めた。該化合物またはコントロールの５分間の静注の後、縫合糸を抜いて、ＬＣＡにしっかりと結さつし、左心室内に虚血を作り出した。結さつから２０分間、ＭＡＰが臨界的レベルの２０〜３０ｍｍＨｇに達して少なくとも３分たたない限り、重要なパラメーターを連続的に記録した。そのような場合、動物は死亡が宣告されるので記録を停止し、次いで処分した。本発明化合物の不整脈を予防し、正常に近いＭＡＰおよびＨＲを維持する能力を評価し、コントロールと比べた。
【０２４４】
本明細書で引用されたおよび／または出願データシートで挙げられた米国特許、米国特許出願公報、米国出願、外国の特許、外国の特許出願および非特許文献は全て、その全体を、参照によって本明細書に組み込む。
【０２４５】
先に記載したことから、本明細書では、説明のために、本発明の具体的な実施形態を記載したが、種々の変更を本発明の精神および範囲を逸脱しない限り行ってもよいことは受け入れられるであろう。したがって、本発明は、添付の請求の範囲以外のものには限定されない。
【国際調査報告】
2008535916.tif 000051
2008535916.tif 000052
2008535916.tif 000053
2008535916.tif 000054