(57)【要約】【化１】2008512348.tif 000121  式（Ｉ）で表される第四級塩化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる形態物はＣＣＲ２アンタゴニストであり、ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施する時に用いるに有用である。
2008512348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008512348.tif 000119
［式中、
Ａは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり、
Ｘは、結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１は、
（１）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲンまたはフェニル（これは場合により低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、
（２）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ５−Ｃ１５シクロアルキル、または
（３）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル、
から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｙは、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは１または２である）であり、
Ｒ２は、−Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５）−ＺＲ３であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは０、１または２である）であり、
Ｒ３は、
（１）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいアリール、
（２）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ５−Ｃ１５シクロアルキル、または
（３）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルが炭素原子環員を通して結合しておりかつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接して位置する時にはｐは１または２である）、
から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、各々個別に、低級アルキルまたは低級アルケニルであるか、別法として、
Ｒ４とＲ５は、式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中の１個を含有していてもよい全環原子数が５から９のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子は低級アルキルまたは低級アルケニルの中の１個で置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ＺＲ３は存在せず、そして前記ヘテロシクリル環は場合によりアリール（これは場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されて
いてもよい］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物。
【請求項２】
Ａがカルボニルであり、Ｘが結合であり、Ｒ１が１個以上の低級アルキルまたはハロゲンで置換されているアリール、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ５−Ｃ１５シクロアルキル、または場合により１個以上の低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、Ｙが結合であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｒ２が−Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５）−Ｒ３であり、Ｒ３がＣ５−Ｃ１５シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択されそしてＲ４およびＲ５が各々個別に低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａがカルボニルであり、Ｘが結合であり、Ｒ１が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、Ｙが結合であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｒ２が−Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５）−Ｒ３であり、Ｒ３がヘテロシクリルでありそしてＲ４およびＲ５が各々個別に低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａがカルボニルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
（１）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲンまたはフェニル（これは場合により低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、
（２）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ５−Ｃ１５シクロアルキル、または
（３）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリールまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｐが０または１である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ５−Ｃ１５シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが炭素原子環員を通して結合しておりかつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接して位置する時にはｐが１である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が各々個別に低級アルキルまたは低級アリルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４とＲ５が式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中の１個を含有していてもよい全環原子数が５から９のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子が低級アルキルで置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ＺＲ３が存在せず、そして前記ヘテロシクリル環が場合によりアリール（これは場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４とＲ５が式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中
の１個を含有していてもよい全環原子数が５から９のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子が低級アルキルで置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ＺＲ３が存在せず、そして前記ヘテロシクリル環が場合によりアリール（これは場合により低級アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
【化２】
2008512348.tif 000120
から選択される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物を有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体を含有して成る組成物。
【請求項１４】
局所投与組成物、鼻内投与組成物または眼投与組成物から選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１３記載の組成物を製造する方法であって、請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合する段階を含んで成る方法。
【請求項１６】
ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気を予防、治療または改善することを必要としている被験体におけるそれを実施する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合
物またはこれの組成物もしくは薬剤を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１７】
前記有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記症候群、疾患または病気がＭＣＰ−１発現増加またはＭＣＰ−１の過剰発現に関連しているか或はＭＣＰ−１発現増加またはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、疾患または病気を伴う炎症状態である請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記症候群、疾患または病気が眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、同種器官移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、心臓拡張性心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再かん流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍および癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、頸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌または胃癌から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
更にＣＣＲ２媒介型眼疾患、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周病の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施することも含んで成る請求項１６記載の方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２１】
前記眼疾患がブドウ膜炎またはアレルギー性結膜炎から選択されそして前記歯周病が歯周炎、歯肉炎または歯肉疾患から選択される請求項２０記載方法。
【請求項２２】
ブドウ膜炎が急性、再発性または慢性ブドウ膜炎から選択される請求項２１記載方法。
【請求項２３】
ブドウ膜炎が前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎または汎ブドウ膜炎から選択される請求項２１記載方法。
【請求項２４】
更にＣＣＲ２媒介型急性ブドウ膜炎、再発性ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周炎、歯肉炎または歯肉疾患の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施することも含んで成る請求項１６記載の方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２５】
更にＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施することも含んで成る請求項１６記載の方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を１種以上の抗炎症薬、抗感染薬または免疫抑制薬を用いた組み合わせ治療に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、走化性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）のアンタゴニストである第四級塩化合物、薬剤組成物およびこれらの使用方法に向けたものである。より詳細には、本ＣＣＲ２アンタゴニストはフェニルアミノ置換第四級塩化合物であり、これをＣＣＲ２媒介型炎症性疾患の改善または治療で用いる。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ２は、公知のあらゆるケモカイン受容体と同様にＧＰＣＲファミリーの受容体の一員であり、これを単球および記憶Ｔリンパ球が発現する。ＣＣＲ２シグナル伝達系はホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、蛋白質キナーゼ（ＰＫＣ）および脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。
【０００３】
走化性サイトカイン（即ちケモカイン）は比較的低分子の蛋白質（８−１０ｋＤ）であり、これは細胞の遊走を刺激する。ケモカインファミリーは１番目と２番目の高保存システインの間に位置するアミノ酸残基の数を基にして４サブファミリーに分類分けされる。
【０００４】
単球走化性蛋白質−１（ＭＣＰ−１）はＣＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＣは、隣接して位置する１番目と２番目のシステインを有するサブファミリーを表す）の一員であり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）と結合する。ＭＣＰ−１は、ＣＣＲ２と結合した後に単球およびリンパ球が炎症部位に向かって遊走する（即ち走化性）のを媒介する蛋白質走化性因子である。また、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔリンパ球、マクロファージなどもＭＣＰ−１を発現する。
【０００５】
単球が炎症組織の中に入りそして分化してマクロファージになった後、単球の分化によって数種の炎症誘発調節因子の２番目の源がもたらされるが、そのような因子には、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーの一員であり、ここで、ＣＸＣは１番目と２番目のシステインの間に位置する１つのアミノ酸残基を表す）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えばＰＧＥ２およびＬＴＢ４）、酸素に由来するフリーラジカル、マトリクスメタロプロテイナーゼおよび補体成分が含まれる。
【０００６】
慢性炎症性疾患の動物モデル検定により、ＭＣＰ−１とＣＣＲ２の間の結合をアンタゴニストで阻害すると炎症反応が抑制されることが立証された。炎症性疾患の病状、例えばブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、腎炎、同種器官移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、心臓拡張性心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再かん流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍および癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、頸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌または胃癌などにＭＣＰ−１とＣＣＲ２の間の相互作用が関係していると見なされている（非特許文献１および２を参照）。
【０００７】
ＭＣＰ−１のアンタゴニスト（ＭＣＰ−１の抗体または可溶不活フラグメント）は単球の遊走を阻害し、それによって、関節炎、喘息およびブドウ膜炎の発症が抑制されること
が分かった。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２の両方がノックアウトされた（ＫＯ）マウスでは単球が炎症病巣の中に侵入する度合が大きく低下することが立証された。加うるに、そのようなＫＯマウスは実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳのモデル）、ゴキブリアレルゲン誘発喘息、アテローム性動脈硬化症およびブドウ膜炎の発症に対しても耐性がある。関節リウマチおよびクローン病の患者は、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えばモノクローナル抗体および可溶受容体）をＭＣＰ−１発現の減少および侵入するマクロファージの数の減少と相互に関係する投薬濃度で用いた治療を行っている間に改善された。
【０００８】
ＭＣＰ−１は季節性および慢性アレルギー性鼻炎の発症に関係していると思われており、チリダニアレルギーにかかっている大部分の患者の鼻粘膜の中に存在していた。ＭＣＰ−１はまたインビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することも確認された。アレルギー状態の間、アレルゲンとヒスタミンの両方ともがアレルギー性鼻炎にかかっている人の鼻粘膜の中で起こるＭＣＰ−１および他のケモカインの発現の引き金になる（即ちそれを上方調節する）ことが示され、このことは、そのような患者には正のフィードバックループが存在することを示唆している。
【０００９】
ＭＣＰ−１に誘発されて単球およびリンパ球が炎症部位に遊走する結果としてもたらされるＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気を予防、治療または改善する低分子ＣＣＲ２アンタゴニストが求められているままである。
【００１０】
本明細書に引用する資料は全部引用することによって組み入れられる。
【非特許文献１】Ｒｏｌｌｉｎｓ  ＢＪ、Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅｓｅ、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ、１９９６、２：１９８
【非特許文献２】Ｄａｗｓｏｎ  Ｊ他、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、２００３年２月、７（１）：３５−４８
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
本発明は、ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施する時に用いるに有用なＣＣＲ２アンタゴニストである式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2008512348.tif 000003
【００１３】
で表される第四級塩化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる形態物を提供するものである。
【００１４】
本発明は、また、ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施する方法も提供し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を有効量で投与することを含んで成る。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）
【００１６】
【化２】
2008512348.tif 000004
【００１７】
［式中、
Ａは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニルであり、
Ｘは、結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１は、
（１）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲンまたはフェニル（これは場合により低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、
（２）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ５−Ｃ１５シクロアルキル、または
（３）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル、
から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｙは、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは１または２である）であり、
Ｒ２は、−Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５）−ＺＲ３であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは０、１または２である）であり、
Ｒ３は、
（１）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいアリール、
（２）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ５−Ｃ１５シクロアルキル、または
（３）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルが炭素原子環員を通して結合しておりかつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接して位置する時にはｐは１または２である）、
から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、各々個別に、低級アルキルまたは低級アルケニルであるか、別法として、
Ｒ４とＲ５は、式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中の１個を含有していてもよい全環原子数が５から９のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子は低級アルキルまたは低級アルケニルの中の１個で置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ＺＲ３は存在せず、そして前記ヘテロシクリル環は場合によりアリール（これは場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール
、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物に向けたものである。
【００１８】
本発明の一例は、Ａがカルボニルであり、Ｘが結合であり、Ｒ１が１個以上の低級アルキルまたはハロゲンで置換されているアリール、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ５−Ｃ１５シクロアルキル、または場合により１個以上の低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、Ｙが結合であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｒ２が−Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５）−Ｒ３であり、Ｒ３がＣ５−Ｃ１５シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択されそしてＲ４およびＲ５が各々個別に低級アルキルである式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
【００１９】
本発明の一例は、Ａがカルボニルであり、Ｘが結合であり、Ｒ１が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、Ｙが結合であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｒ２が−Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５）−Ｒ３であり、Ｒ３がヘテロシクリルでありそしてＲ４およびＲ５が各々個別に低級アルキルである式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
【００２０】
本発明の一例は、Ａがカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
【００２１】
本発明の一例は、Ｒ１が
（１）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲンまたはフェニル（これは場合により低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、
（２）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ５−Ｃ１５シクロアルキル、または
（３）場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリールまたはハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクリル、
から選択される式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
【００２２】
本発明の一例は、ｎが０である式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
【００２３】
本発明の一例は、ｐが０または１である式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
【００２４】
本発明の一例は、Ｒ３がＣ５−Ｃ１５シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが炭素原子環員を通して結合しておりかつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接して位置する時にはｐが１である式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
【００２５】
本発明の一例は、Ｒ４およびＲ５が各々個別に低級アルキルまたは低級アリルである式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
【００２６】
本発明の一例は、Ｒ４とＲ５が式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって場合により酸素また
は硫黄環原子の中の１個を含有していてもよい全環原子数が５から９のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子が低級アルキルで置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ＺＲ３が存在せず、そして前記ヘテロシクリル環が場合によりアリール（これは場合により１個以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
【００２７】
本発明の一例は、Ｒ４とＲ５が式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって場合により酸素または硫黄環原子の中の１個を含有していてもよい全環原子数が５から９のヘテロシクリル環を形成しており、ここで、前記ヘテロシクリル環の窒素原子が低級アルキルで置換されていることで第四級塩を形成しており、そしてここで、−ＺＲ３が存在せず、そして前記ヘテロシクリル環が場合によりアリール（これは場合により低級アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である。
【００２８】
本発明の一例は、式（Ｉａ）
【００２９】
【化３】
2008512348.tif 000005
【００３０】
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる形態物であり、ここで、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＸ２Ｒ２は従属的に下記から選択される：
【００３１】
【表１】
2008512348.tif 000006
【００３２】
【表２】
2008512348.tif 000007
【００３３】
【表３】
2008512348.tif 000008
【００３４】
【表４】
2008512348.tif 000009
【００３５】
【表５】
2008512348.tif 000010
【００３６】
【表６】
2008512348.tif 000011
【００３７】
本発明の一例は、下記の如く表される式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に
受け入れられる形態物である：
【００３８】
【化４】
2008512348.tif 000012
【００３９】
【化５】
2008512348.tif 000013
【００４０】
【化６】
2008512348.tif 000014
【００４１】
【化７】
2008512348.tif 000015
【００４２】
【化８】
2008512348.tif 000016
【００４３】
【化９】
2008512348.tif 000017
【００４４】
【化１０】
2008512348.tif 000018
【００４５】
【化１１】
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【００４６】
【化１２】
2008512348.tif 000020
【００４７】
本発明の一例は、下記から選択した式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる形態物である：
【００４８】
【化１３】
2008512348.tif 000021
【００４９】
定義
置換基変項から環系の中に引いた結合線は、その置換基が置換可能な環原子の中のいずれかと結合していてもよいことを示す。
【００５０】
下記の用語を本明細書で用いる場合、これらに下記の定義を持たせることを意図する。
【００５１】
用語「アルキル」は、炭素原子数が１−８の一価の飽和脂肪分枝もしくは直鎖炭化水素基もしくは連結基である置換基を意味し、ここで、前記基は、炭素原子から水素原子が１個取り除かれることで生じ、そして前記連結基は、鎖中の２個の炭素原子の各々から水素原子が１個取り除かれることで生じる。この用語には、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキル置換基は中心分子に末端炭素原子を通してか或は鎖内の炭素原子を通して結合していてもよい。同様に、アルキル置換基と結合していてもよい置換基変項の数は有効結合価が許す限り如何なる数であってもよい。用語「低級アルキル」は炭素原子数が１−４のアルキル置換基を意味する。
【００５２】
用語「アルケニル」は、二重結合（これは鎖中に隣接して位置する２個の炭素原子の各
々から水素原子が１個取り除かれることで生じる）を少なくとも１個有する部分不飽和アルキル置換基を意味する。この用語には、これらに限定するものでないが、ビニル、ビニリデン、アリル、アリリデン、イソプロペニル、プレニル、メタアリルなどが含まれる。アルケニル置換基は中心分子に末端炭素原子を通してか或は鎖内の炭素原子を通して結合していてもよい。同様に、アルケニル置換基と結合していてもよい置換基変項の数は有効結合価が許す限り如何なる数であってもよい。用語「低級アルケニル」は炭素原子数が１−４のアルケニル置換基を意味する。
【００５３】
用語「アルコキシ」は、連結酸素原子を通して結合しているアルキル基または連結基である置換基を意味する。この用語には、これらに限定するものでないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが含まれる。アルコキシ置換基は中心分子と結合していてもよくそして許されるならば更に置換されていてもよい。
【００５４】
用語「シクロアルキル」は、一価の飽和もしくは部分不飽和単環式、多環式もしくは橋状炭化水素環系基または連結基である置換基を意味する。炭素原子数が３から２０の環をＣ３−２０シクロアルキルで表示することもあり得、炭素原子数が５から１５の環をＣ５−１５シクロアルキルで表示することもあり得、炭素原子数が３から８の環をＣ３−８シクロアルキルで表示することもあり得る。この用語には、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インデニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−テトラヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−２，５−メタノ−ペタナレニルなどが含まれる。シクロアルキル置換基は中心分子と結合していてもよくそして許されるならば更に置換されていてもよい。
【００５５】
用語「アリール」は、炭素原子数が６、９、１０または１４の不飽和共役π電子単環式もしくは多環式炭化水素環系基または連結基である置換基を意味する。この用語には、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどが含まれる。アリール置換基は中心分子と結合していてもよくそして許されるならば更に置換されていてもよい。
【００５６】
用語「ヘテロシクリル」は飽和、部分不飽和（例えば頭語ジヒドロ、トリヒドロ、テトラヒドロ、ヘキサヒドロなどの名称で呼ぶ）または不飽和単環式、多環式もしくは橋状炭化水素環系基または連結基である置換基を意味し、ヘテロシクリルでは、少なくとも１個の環炭素原子がＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子に置き換わっている。ヘテロシクリル置換基には、更に、窒素原子環員数が４以下の環系または窒素原子環員数が０から３で酸素もしくは硫黄原子環員数が１の環系も含まれる。別法として、隣接して位置する環員がヘテロ原子であってもよい数は２以下であり、この場合、一方のヘテロ原子は窒素でありそしてもう一方のヘテロ原子はＮ、ＯまたはＳから選択される。ヘテロシクリル基は、１個の炭素もしくは窒素環原子から水素原子が１個取り除かれることで生じる。連結ヘテロシクリル基は、炭素または窒素環原子のいずれか２個から水素原子が１個取り除かれることで生じる。ヘテロシクリル置換基は中心分子に炭素原子環員を通してか或は窒素原子環員を通して結合していてもよくそして許されるならば更に置換されていてもよい。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」には、これらに限定するものでないが、フラニル、チエニル、２Ｈ−ピロリル、２Ｈ−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル（また４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、２Ｈ−クロメニル、３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピニル、１，３−ベンゾジオキソリル（また１，２−メチレンジオキシフェニルとしても知られる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（また１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られる）、ベンゾ−ジヒドロ−フラニル（また２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルとしても知られる）、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ［ｂ］チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、モルホリニウムなどが含まれる。
【００５８】
用語「独立して選択」は、２個以上の置換基を変項である置換基から選択してもよいことを指し、ここで、その選択した置換基は同じまたは異なってもよい。
【００５９】
用語「従属的に選択」は、変項である１個以上の置換基を中心分子に関する置換に関して示す組み合わせで指定することを指す（例えば変項は化合物の表のリストの中に示す置換基の群を指す）。
【００６０】
用語「カルボニル」は式−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−で表される連結基を意味する。
【００６１】
用語「チオカルボニル」は式−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−で表される連結基を意味する。
【００６２】
用語「スルホニル」は式−ＳＯ２−で表される連結基を意味する。
【００６３】
用語「アルコキシカルボニル」は式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで表される基を意味する。
【００６４】
薬学的に受け入れられる形態物
本発明に従う薬学的に受け入れられる形態物には、式（Ｉ）で表される化合物に加えてか或は別法として、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる塩または前記化合物または塩のプロドラッグまたは薬学的に活性のある代謝産物が含まれ得る。
【００６５】
本発明の化合物は薬学的に受け入れられる塩の形態物でも存在し得る。本発明の化合物の塩を医薬で用いる場合、それは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。ＦＤＡに認可されている薬学的に受け入れられる塩形態物には、薬学的に受け入れられる酸／アニオン性もしくは塩基／カチオン性塩が含まれる。
【００６６】
薬学的に受け入れられる酸／アニオン性塩には、これらに限定するものでないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エステレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、セバシン酸塩、こはく酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩およびトリエチオジド塩が含まれる。
【００６７】
有機もしくは無機酸には、また、これらに限定するものでないが、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、しゅう酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸も含まれる。
【００６８】
薬学的に受け入れられる塩基／カチオン性塩には、これらに限定するものでないが、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール［またトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタンまたは「ＴＲＩＳ」としても知られる］、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキサド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニン、ナトリウム、炭酸ナトリウム、オクチルナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）または亜鉛が含まれる。
【００６９】
本発明の化合物は薬学的に受け入れられるプロドラッグおよび代謝産物の形態物でも存在し得る。そのようなプロドラッグおよび代謝産物は一般に生体内で容易に活性化合物の変化し得る本化合物の機能的誘導体である。
【００７０】
用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物（またはこれの塩）の機能的誘導体の薬学的に受け入れられる形態物を意味し、このプロドラッグは、１）生体内で活性プロドラッグ成分に変化する比較的活性のある前駆体、２）生体内で活性プロドラッグ成分に変化する比較的不活性な前駆体、または３）生体内で利用可能になった後に治療的生物学的活性に貢献（即ち代謝産物として）する本化合物の活性が比較的低い成分であり得る。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
【００７１】
用語「代謝産物」は、本発明の化合物（またはこれの塩）の代謝誘導体の薬学的に受け入れられる形態物を意味し、この誘導体は、生体内で利用可能になった後に治療的生物学的活性に貢献する本化合物の活性が比較的低い成分である。
【００７２】
本発明は、また、いろいろな立体異性体または互変異性体形態物の式（Ｉ）で表される化合物も包含する。本発明はそのようなＣＣＲ２阻害性化合物の全部を包含し、そのような化合物には、本質的に高純度の鏡像異性体、ラセミ混合物および互変異性体の形態物の活性化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる形態物が含まれる。
【００７３】
用語「異性体」は、組成および分子量は同じであるが物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。そのような物質が有する原子の数および種類は同じであるが、構造は異なる。その構造の差は構成の差（幾何異性体）または偏光面回転性の差（立体異性体）であり得る。
【００７４】
用語「立体異性体」は、構成は同じであるが原子の空間配置が異なる異性体を指す。鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉置換されている炭素原子がキラル中心として働く立体異性体である。用語「キラル」は、分子が鏡像に重なり合わないことを指し、これは、対称軸および面または中心が存在しないことを意味する。用語「鏡像異性体」は、互いに鏡像であるが重なり合わない１対の分子種の中の一方を指す。用語「ジアステレオマー」は、鏡像に関係しない立体異性体を指す。記号「Ｒ」および「Ｓ」は、不斉炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の配置を表す。記号「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は、不斉炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の相対的配置を表す。
【００７５】
用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、２種類の鏡像異性体種が等モル量で存在する化合物を指し、この化合物は光学活性を示さない。用語「光学活性」は、キラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる度合を指す。
【００７６】
用語「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または橋状二環式系に関して置換基の原子の配向が異なる異性体を指す。炭素−炭素二重結合の各側に位置する置換基の原子（Ｈ以外）はＥまたはＺ配置であり得る。「Ｅ」または「椅子形」配置の場合の置換基は炭素−炭素二重結合に関して相対する側に位置し、「Ｚ」または「舟形」配置の場合の置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配向している。
【００７７】
炭化水素環と結合している置換基の原子（Ｈ以外）はシスまたはトランス配置であり得る。「シス」配置の場合の置換基は環の面に関して同じ側に位置し、「トランス」配置の場合の置換基は環の面に関して相対する側に位置する。「シス」と「トランス」種の混合物を有する化合物を「シス／トランス」と表示する。橋状二環式系と結合している置換基の原子（Ｈ以外）は「エンド」または「エキソ」配置であり得る。「エンド」配置の場合の置換基は２個の残存するブリッジの中の大きい方に向かうブリッジ（ブリッジヘッドではない）地点に結合しており、「エキソ」配置の場合の置換基は２個の残存するブリッジの中の小さい方に向かうブリッジ地点に結合している。
【００７８】
本発明の化合物を調製する時に用いるいろいろな置換立体異性体、幾何異性体およびこれらの混合物は商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な出発材料を用いて合成的に調製可能であるか、或は異性体混合物として調製した後に本分野の通常の技術者に良く知られている技術を用いて分割した異性体として得ることができると理解されるべきである。
【００７９】
異性体記述子「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス、「トランス」、「エキソ」および「エンド」を本明細書で用いる場合、これらは、中心分子に関する原子配置を指しそしてそれらを文献に定義されている如く用いることを意図する。
【００８０】
本発明の化合物は異性体に特異的な合成を用いて個々の異性体として調製可能であるか或は異性体混合物から分割可能である。通常の分割技術には、光学的活性塩を用いて異性
体対の各異性体の遊離塩基を生じさせ（続いて分別結晶化そして遊離塩基の再生を行い）、異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを生じさせる（続いてクロマトグラフィーによる分離そしてキラル補助剤の除去を行う）か或は良く知られているいろいろなクロマトグラフィー方法を用いて出発材料または最終的化合物のいずれかの異性体混合物に分割を受けさせることが含まれる。
【００８１】
その上、本発明の化合物は複数の同質異像または非晶質結晶形態物も取り得、このように、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に複数の溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒と一緒に複数の溶媒和物を形成する可能性があり、それらもまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８２】
本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００８３】
治療用途
本発明に従う式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に受け入れられる形態物またはこれの組成物もしくは薬剤はＣＣＲ２アンタゴニストである。前記組成物もしくは薬剤に含有させる式（Ｉ）で表される化合物がＭＣＰ−１とＣＣＲ２の結合に対して示す平均阻害定数（ＩＣ５０）は約５μＭから約１ｎＭ、約１μＭから約１ｎＭ、約８００ｎＭから約１ｎＭ、約２００ｎＭから約１ｎＭ、約１００ｎＭから約１ｎＭ、約８０ｎＭから約１ｎＭ、約２０ｎＭから約１ｎＭ、約１０ｎＭから約１ｎＭの範囲、または約１ｎＭであり得る。
【００８４】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤はＭＣＰ−１によって誘発される単球の走化を低下させる。前記組成物もしくは薬剤に含有させる式（Ｉ）で表される化合物がＭＣＰ−１によって誘発される単球の走化を低下させるＩＣ５０は約５μＭから約１ｎＭ、約１μＭから約１ｎＭ、約８００ｎＭから約１ｎＭ、約２００ｎＭから約１ｎＭ、約１００ｎＭから約１ｎＭ、約８０ｎＭから約１ｎＭ、約２０ｎＭから約１ｎＭ、約１０ｎＭから約１ｎＭの範囲、または約１ｎＭであり得る。
【００８５】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤はＭＣＰ−１の細胞内カルシウム動員を減少させる。前記組成物もしくは薬剤に含有させる式（Ｉ）で表される化合物がＭＣＰ−１によって誘発される細胞内カルシウム動員を減少させるＩＣ５０は約５μＭから約１ｎＭ、約１μＭから約１ｎＭ、約８００ｎＭから約１ｎＭ、約２００ｎＭから約１ｎＭ、約１００ｎＭから約１ｎＭ、約８０ｎＭから約１ｎＭ、約２０ｎＭから約１ｎＭ、約１０ｎＭから約１ｎＭの範囲、または約１ｎＭであり得る。
【００８６】
従って、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤はＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施する方法で用いるに有用であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を有効量で投与することを含んで成る。
【００８７】
本発明は、ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施する方法に向けたものであり、この方法は、前記被
験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を有効量で投与することを含んで成る。
【００８８】
本発明の方法に関する用語「投与」は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を用いて本明細書に記述する如き症候群、疾患または病気を予防、治療または改善する方法を意味する。前記方法は、有効量の前記化合物、組成物または薬剤を組み合わせ形態物で治療過程中のいろいろな時間または同時に投与することを包含する。本発明の方法は公知治療処置療法の全部を包含すると理解されるべきである。
【００８９】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒト、典型的にはＭＣＰ−１発現増加またはＭＣＰ−１過剰発現に関連した症候群、疾患または病気にかかっている患者、またはＭＣＰ−１発現増加またはＭＣＰ−１過剰発現に関連した症候群、疾患または病気を伴う炎症状態の患者を意味する。
【００９０】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき症候群、疾患または病気の症状の予防、治療または軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００９１】
そのような治療方法における本発明の化合物の有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００９２】
本発明は、ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施するための組成物または薬剤を製造する目的で本化合物を用いることを包含し、ここで、この組成物または薬剤は、本発明の１種以上の化合物と任意の薬学的に受け入れられる担体の混合物を含んで成る。
【００９３】
用語「組成物」は、本発明の化合物を含んで成る製品、例えば指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量でそのように組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされるいずれかの生成物と１種以上の薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製品を意味する。
【００９４】
用語「薬剤」は、ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善で用いるに適した製品を意味する。
【００９５】
用語「薬学的に受け入れられる担体」は、本発明の組成物または薬剤の配合で用いるに充分な純度および品質を有しかつ動物またはヒトに適切に投与した時に副作用もアレルギー反応も他の有害な反応ももたらさない分子実体および組成物を意味する。ヒトおよび獣医学的使用の両方を本発明の範囲内に包含させることから、薬学的に受け入れられる製剤にはヒトまたは獣医学的用途用の組成物または薬剤が含まれる。
【００９６】
用語「ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気」は、これらに限定するものでないが、ＭＣＰ−１発現増加またはＭＣＰ−１過剰発現に関連した症候群、疾患または病気、またはＭＣＰ−１発現増加もしくはＭＣＰ−１過剰発現に関連した症候群、疾患または病気を伴う炎症状態を意味する。
【００９７】
用語「ＭＣＰ−１発現増加」または「ＭＣＰ−１過剰発現」は、ＭＣＰ−１が結合する結果としてＣＣＲ２の活性化が無秩序になるか或は上方調節されることを意味する。
【００９８】
用語「無秩序」は、多細胞有機体の中で起こる望まれないＣＣＲ２活性化の結果として前記多細胞有機体が障害（例えば不快または推定寿命の低下）を受けることを意味する。
【００９９】
用語「上方調節」は、１）ＣＣＲ２の活性または発現が増加または無秩序になること、または２）ＣＣＲ２の発現が増加する結果として望まれない単球またはリンパ球の遊走がもたらされることを意味する。存在するＭＣＰ−１の濃度が不適切または異常であるか或はＣＣＲ２の活性化が不適切または異常であるかの決定を本技術分野で良く知られた手順を用いて行う。
【０１００】
ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気には、これらに限定するものでないが、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、同種器官移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、糖尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、心臓拡張性心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再かん流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍および癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、頸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌または胃癌が含まれる。
【０１０１】
用語「ブドウ膜炎」は、一般に、眼に関係した炎症性疾患のいずれかを指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼部分を基にして臨床的に区別される下記のサブタイプに分類分け可能である（パーセントはそのような分類に合致することが知られている患者の数に相当する）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）または汎（１６％）、そして病気過程に応じて、急性（１６％）、再発性（２６％）または慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎にかかっている患者（〜１９％）は、最終的に、積極的治療を受けたとしても不治の視力障害、例えば片目視力損失（９％）、両目視力損失（２％）または片目もしくは両目視力障害（８％）を発症する。ブドウ膜炎の大部分のケースは突発的であるが、公知の原因には、感染（例えばトキソプラズマ症、サイトメガロウイルスなど）または全身性炎症および／または自己免疫障害（例えば若年性ＲＡ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連脊椎関節症、サルコイドーシスなど）の成分としての発症が含まれる。
【０１０２】
前部ブドウ膜炎にかかっている患者には眼の房水中にＭＣＰ−１が多量に存在する。ＭＣＰ−１の量と臨床的症状のひどさが相互に関係し、細胞浸潤物の中に単核細胞が多量に存在する。ブドウ膜炎はまた白内障手術の結果としてもたらされる可能性のある合併症でもあり、そのような患者では抗生物質およびコルチコステロイドを予防で用いることが一般的に行われている。前部ブドウ膜炎にかかっている大部分の患者は現在最初に局所的コルチコステロイドを用いた治療を受ける。ひどいケース、即ち病気が再発または慢性の時にはステロイドを注射するか或は経口投与することが用いられる可能性がある。ステロイドが有効でない場合には免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミドなど）が用いられ、特に患者の視力が危険な状態の時に用いられる。そのような薬剤は全部が潜在的にひどい副作用をもたらし、特に子供の場合にもたらし、そして安全かつ有効なステロイド代替品またはステロイドを節約する薬剤が医学で必要とされているが、それはまだ満たされていないと一般に認識されている。
【０１０３】
本発明の一例は、ＣＣＲ２媒介型眼疾患（例えばブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎など）、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周病（例えば歯周炎、歯肉炎または歯肉疾患など）の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を有効量で投与することを含んで成る。
【０１０４】
本発明の別の例は、ＣＣＲ２媒介型ブドウ膜炎［ブドウ膜炎には、これらに限定するものでないが、急性、再発性または慢性ブドウ膜炎（例えば前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎または汎ブドウ膜炎など）が含まれる］の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を有効量で投与することを含んで成る。
【０１０５】
本発明の一例は、ＣＣＲ２媒介型急性ブドウ膜炎、再発性ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性喘息、歯周炎、歯肉炎または歯肉疾患の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施する方法であり、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を有効量で投与することを含んで成る。
【０１０６】
本発明は、ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善を必要としている被験体におけるそれを実施する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を１種以上の抗炎症薬（例えば低分子、抗生物質、コルチコステロイド、ステロイドなど）、抗感染薬または免疫抑制薬を用いた組み合わせ治療に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１０７】
用語「組み合わせ治療」は、ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気を予防、治療または改善する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤を抗炎症薬、抗感染薬または免疫抑制薬と組み合わせて用いることを指す。
【０１０８】
ＣＣＲ２媒介型炎症症候群、疾患または病気の予防、治療または改善する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物もしくは薬剤と抗炎症薬、抗感染薬または免疫抑制薬を組み合わせ治療で用いることには、これらに限定するものでないが、本化合物と前記薬を同時に投与すること、本化合物と前記薬を逐次的に投与すること、本化合物と前記薬を含有させておいた組成物を投与すること、または本化合物を含有させておいた個々の組成物と前記薬を含有させておいた個々の組成物を同時に投与することが含まれる。
【０１０９】
薬剤組成物
本発明は、１種以上の本化合物と任意の薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物または薬剤を包含する。
【０１１０】
本発明は、更に、１種以上の本化合物と任意の薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物もしくは薬剤製造方法、およびそのような方法の結果としてもたらされた組成物または薬剤も包含する。意図する方法は通常および通常ではない薬学的技術の両方を包含する。
【０１１１】
本組成物または薬剤は眼、鼻内（吸入または吹送）、舌下、経口、非経口または直腸様式の投与を達成するに適した幅広く多様な形態物を取り得、そのような形態物には、これらに限定するものでないが、眼（コンタクトレンズなどの如き送達用デバイスによる）、鼻内（送達用デバイスによる）、経皮、閉塞を伴うか或は伴わない局所、静脈内（ボーラスおよび輸液の両方）、注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口）などが含まれる。
【０１１２】
本組成物または薬剤は投薬単位、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、生分解性担体、イオン交換樹脂、無菌溶液など（即時放出、好機放出または持続放出を助長する）、非経口溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルまたは液状スプレー、ドロッ
プ、アンプル、オートインジェクターデバイスまたは座薬などであってもよい。
【０１１３】
経口投与に適した組成物または薬剤には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々即効型、好機放出および持続放出製剤を包含）、顆粒および粉末など、および液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。鼻投与に有用な形態物には、無菌溶液または鼻送達用デバイスが含まれる。眼投与に有用な形態物には無菌溶液または眼送達用デバイスが含まれる。非経口投与に有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１１４】
別法として、本組成物または薬剤を週に一度または月に一度の投与に適した形態物で投与することも可能である。例えば、本活性化合物の不溶塩は筋肉内注射用持続性製剤を生じさせるに適する（例えば塩形態物）か或は鼻または眼投与に適した溶液を生じさせるに適する（例えば第四級アンモニウム塩）。
【０１１５】
本組成物またはこれの薬剤を含有する投薬形態物物（錠剤、カプセル、粉末、溶液、コンタクトレンズ、パッチ、リポソーム、イオン交換樹脂、座薬、茶サジ１杯など）の本活性材料含有量は治療効果をもたらすに必要な有効量である。
【０１１６】
本組成物または薬剤に含有させる本発明の化合物もしくはこれの薬学的に受け入れられる形態物の量は約０．００１ｍｇから約５０００ｍｇ（好適には約０．００１から約５００ｍｇ）の有効量であってもよく、そしてそれを必要としている被験体に関して選択した投与様式に適する如何なる形態物に構成してもよい。
【０１１７】
意図する有効量の範囲には、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約３００ｍｇ／日が含まれる。意図する範囲にはまた体重１ｋｇ当たり約０．００３ｍｇから約１００ｍｇ／日も含まれる。別の意図する範囲には体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇから約１５ｍｇ／日が含まれる。本組成物または薬剤の投与は１日当たり約１から約５回の投薬計画に従って実施可能である。
【０１１８】
本組成物または薬剤を経口投与する場合、これを、好適には、治療すべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本活性材料含有量が例えば０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤形態物にする。最適な投薬量は治療すべき個々の患者に関連した要因（例えば年齢、体重、食事および投与時間）、治療すべき状態のひどさ、用いる化合物、投与様式および製剤の濃度に応じて変わるであろう。１日に１回の投与またはポストペリオディック（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投与のいずれの使用も可能である。
【０１１９】
眼投与の場合、本組成物を好適には眼科用組成物の形態物にする。そのような眼科用組成物を好適には点眼製剤として調製しそして眼への投与を容易にする適切な容器、例えば適切なピペットが備わっている目薬容器などに充填する。そのような組成物を好適には無菌にしかつ精製水を用いて水溶液が基になった組成物にする。眼科用組成物に、本発明の化合物に加えて、ａ）界面活性剤、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステルなど、ｂ）増粘剤、例えばセルロース、セルロース誘導体、カルボキシビニル重合体、ポリビニル重合体およびポリビニルピロリドンなど［典型的には約０．０５から約５．０％（重量／体積）の範囲内の濃度］、ｃ）（本組成物を窒素を入れかつ場合により遊離酸素吸収剤、例えばＦｅなどを入れておいてもよい容器の中に入れて貯蔵することに加えてか或は別法として）抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウムまたはブチル化ヒドロキシトルエン［約０．００００５から約０．１％（重量／体積）の濃度］、ｄ）エタノール［約０．０１から０．５％（重量／体積）の濃度］、およ
びｅ）他の賦形剤、例えば等張剤、緩衝剤、防腐剤および／またはｐＨ調節剤の中の１種以上を含有させてもよい。そのような眼科用組成物のｐＨを望ましくは４から８の範囲内にする。
【０１２０】
合成方法
本発明の代表的な化合物の合成は以下に記述する一般的合成スキームに従って実施可能であり、それらを以下の具体的な実施例の中により詳細に説明する。この一般的スキームおよび具体的実施例は説明として示すものであり、本発明をその示す化学的反応および条件で限定するとして解釈されるべきでない。本スキームおよび実施例で用いるいろいろな出発材料の製造方法は本分野に精通した技術者の技術の充分に範囲内である。市販化学品の全部を商業的供給源から入手してさらなる精製無しに用いた。本実施例で用いる個々の装置部品、例えば反応槽などもまた商業的に入手可能である。
【０１２１】
以下の省略形は以下に示す意味を有する：
【０１２２】
【表７】
2008512348.tif 000022
【０１２３】
スキームＡ
式（Ｉ）で表される化合物を調製する時、用いる出発材料に応じてか或は特定の反応条件が望まれる場合、スキームＡに示す合成方法を用いる。
【０１２４】
【化１４】
2008512348.tif 000023
【０１２５】
塩酸ニトロフェニルアミン化合物Ａ１とアルデヒドもしくはケトン化合物Ａ２の溶液（溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などに入れた）の混合物を０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎに続いてＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを加える。その結果として生じた懸濁液を撹拌しながら室温に約８−１２時間温める（出典：Ｓｈｉｒｏｓｈｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、２０４９）。
【０１２６】
アルデヒド（例えばホルムアルデヒドなど）を水溶液の状態で加えた後、反応槽を氷で冷却しながらＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを一度に加える。その反応混合物を室温で約１２時間撹拌した後、塩基性にし（２ＮのＮａＯＨ溶液などを用いて）そして抽出を行う（溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などを用いて）。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで二置換ニトロフェニルアミン化合物Ａ３を得る（出典：Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ他、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒ＆Ｄ、２００２、６、７０）。
【０１２７】
【化１５】
2008512348.tif 000024
【０１２８】
化合物Ａ３の溶液（溶媒、例えばＴＨＦなどに入れた）に室温でＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを濃ＨＣｌに入れて少しずつ加える。穏やかな発熱反応を氷冷水浴を用いて室温に維持しながら約１時間撹拌する。この反応混合物を丸底フラスコに入れて温水浴の中に約３０分間入れることで反応を完了にまで到達させる。その混合物を逐次的に溶媒（例えばＴＨＦなど）そして水で希釈した後、塩基性にする（２ＮのＮａＯＨ溶液などを用いて）。層分離を起こさせた後、その水層に抽出を受けさせる（溶媒、例えばＥｔ２Ｏなどを用いて）。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過しそして溶媒を真空下で除去した。その得た固体を更に乾燥（前記固体を吸収剤表面、例えば濾紙などに押し付けることで）させることで二置換アミノフェニルアミン化合物Ａ４を得た。
【０１２９】
【化１６】
2008512348.tif 000025
【０１３０】
化合物Ａ４の溶液（溶媒混合物、例えばＥｔ３ＮがＴＨＦに入っている混合物などに入れた）にＲ１置換化合物Ａ５（ここで、Ｑは脱離基、例えばクロライドまたはヒドロキシなどを表す）の溶液を滴下漏斗経由で約２０分かけて滴下する。その結果として生じた懸濁液を室温に約８−１２時間温めた後、塩基性にする（２ＮのＮａＯＨ溶液などを用いて
）。その有機層および水層に抽出を個別に受けさせる（溶媒、例えばＥｔＯＡｃなどを用いて）。その有機層を食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４、Ｎａ２ＳＯ４などを用いて）そして濾過する。溶媒を真空下で除去することで粗生成物を得た後、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが１５：１からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが６：１に至る溶媒比を用いた）または調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨがある比率の溶媒混合物を用いた）のいずれかで精製することで置換ベンズアミド化合物Ａ６を得ることができる。
【０１３１】
【化１７】
2008512348.tif 000026
【０１３２】
化合物Ａ６の溶液（溶媒混合物、例えばアセトンとアセトニトリルの混合物などに入れた）に室温でＲ５置換ヨード化合物Ａ７を加える。その結果として生じた溶液を約８−１２時間撹拌することで沈澱物を生じさせる。溶媒を真空下で除去し、固体を逐次的に洗浄（ＥｔＯＡｃそしてＥｔ２Ｏなどを用いて）した後、真空オーブンに入れて約１２時間乾燥させることで第四級塩化合物Ａ８を得る。
【０１３３】
【化１８】
2008512348.tif 000027
【０１３４】
化合物Ａ８の溶液（溶媒：水がある比の混合物、例えばＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏが１：１の混合物などに入れた）をイオン交換樹脂（例えばＢｉｏ−Ｒａｄ分析品質のアニオン交換樹脂、ＡＧ  １−Ｘ８、５０−１００メッシュ、塩化物形態物を〜３００ｇ）を充填しておいたカラムに通してフラスコの中に入れる。次に、前記カラムを洗浄（例えばＭｅＯＨなどで）した後、その濾過した生成物をフラスコに入れて、それに溶媒（例えばアセトンおよびＥｔ２Ｏなど）を添加する。溶媒を真空下で除去した後、生成物を真空オーブンに入れて約８−１２時間乾燥させることで、Ｒ２がＮ＋（Ｒ４Ｒ５）−ＺＲ３である式（Ｉ）で表される目標の化合物Ａ９およびこれの薬学的に受け入れられるアニオン塩形態物を得る。
【０１３５】
スキームＢ
式（Ｉ）で表される化合物を調製する時、用いる出発材料に応じてか或は特定の反応条件が望まれる場合、スキームＡの代替としてスキームＢに示す合成方法を用いる。
【０１３６】
【化１９】
2008512348.tif 000028
【０１３７】
化合物Ｂ１の溶液（溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などに入れた）に室温でジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートを一度に添加した後、その溶液を約４８時間撹拌する。その反応混合物を逐次的に酸溶液（１０％のクエン酸溶液などを使用）そして食塩水で洗浄する。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。溶媒を真空下で除去することで保護された化合物Ｂ２を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いる。化合物Ｂ２の溶液（溶媒、例えばクロロホルムなどに入れた）に反応体（例えばＭｎＯ２など）を添加することで黒色の懸濁液を生じさせ、それを室温で約８−１２時間撹拌した後、セライトの詰め物に通して濾過する。溶媒を真空下で蒸発させることで化合物Ｂ３を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いる。
【０１３８】
【化２０】
2008512348.tif 000029
【０１３９】
化合物Ｂ３と化合物Ｂ４の混合物（溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などに入れた）にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを加えた後、その懸濁液を室温である時間撹拌する。反応が完了した後、アルデヒド（例えばホルムアルデヒドなど）を水溶液の状態で加えた後、反応槽を氷で冷却しながらＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈを一度に加える。その反応混合物を室温で約１２時間撹拌した後、塩基性にし（２ＮのＮａＯＨ溶液などを用いて）そして抽出を行う（溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などを用いて）。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで粗生成物を得た後、それをカラムクロマトグラフィー（溶媒混合物、例えばＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨが約４：１の溶離剤比などを用いた）で精製することで二置換フェニルアミン化合物Ｂ５を得た。
【０１４０】
【化２１】
2008512348.tif 000030
【０１４１】
化合物Ｂ５の溶液（溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などに入れた）にＨＣｌ溶液（溶媒、例
えばジオキサンなどに入れた）を加えた後、その混合物を室温で約１２時間撹拌する。溶媒を除去し、その残留物を塩基性にし（塩基、例えば２ＮのＮａＯＨ溶液などを用いて）た後、抽出する（溶媒、例えばＥｔＯＡｃなどを用いて）。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで化合物Ｂ６を得る。
【０１４２】
従って、本発明の追加的化合物を得る目的でスキームＡの手順を用いかつ化合物Ｂ６を化合物Ａ４の代わりに用いて進行させることで、Ｘ２が−ＣＨ２−である式（Ｉ）で表される目標化合物およびこれの薬学的に受け入れられるアニオン塩形態物を得る。
【０１４３】
スキームＣ
式（Ｉ）で表される化合物を調製する時、用いる出発材料に応じてか或は特定の反応条件が望まれる場合、スキームＢの代替としてスキームＣに示す合成方法を用いる。
【０１４４】
【化２２】
2008512348.tif 000031
【０１４５】
スキームＢの手順を用い、化合物Ｃ１を化合物Ｂ４の代わりに用いて、それを化合物Ｂ３と連成させることで化合物Ｃ２を得る。
【０１４６】
従って、本発明の追加的化合物を得る目的でスキームＢの手順を用いかつ化合物Ｃ２を化合物Ｂ５の代わりに用いて進行させることで、Ｘ２が−ＣＨ２−でありそしてＲ４とＲ５が式（Ｉ）の窒素原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成している式（Ｉ）で表される目標化合物およびこれの薬学的に受け入れられるアニオン塩形態物を得る。
【０１４７】
スキームＤ
式（Ｉ）で表される化合物を調製する時、用いる出発材料に応じてか或は特定の反応条件が望まれる場合、スキームＡまたはＢの代替としてスキームＤに示す合成方法を用いる。
【０１４８】
【化２３】
2008512348.tif 000032
【０１４９】
スキームＢの手順を用いて化合物Ｄ１と化合物Ｂ４を連成させることで化合物Ｄ２を得る。
【０１５０】
従って、本発明の追加的化合物を得る目的でスキームＡの手順を用いかつ化合物Ｄ２を
化合物Ａ３の代わりに用いて進行させることで、Ｘ２が−ＣＨ２−である式（Ｉ）で表される目標化合物およびこれの薬学的に受け入れられるアニオン塩形態物を得る。
【０１５１】
スキームＥ
式（Ｉ）で表される化合物を調製する時、用いる出発材料に応じてか或は特定の反応条件が望まれる場合、スキームＥに示す合成方法を用いる。
【０１５２】
【化２４】
2008512348.tif 000033
【０１５３】
化合物Ｅ１（ここで、Ｗ１は適切な脱離基、例えばハロゲン原子などである）と化合物Ｅ２を反応させることで、Ｒ６が水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノまたはハロゲンであるさらなる置換化合物Ｅ３を得る。
【０１５４】
本発明の追加的化合物を得る目的で化合物Ｊ３を化合物Ａ６の代わりに用いかつスキームＡの方法を用いて進行させることで、式（Ｉ）で表される目標化合物およびこれの薬学的に受け入れられるアニオン塩形態物を得る。
【０１５５】
従って、本発明の追加的化合物を得る目的でスキームＡの手順を用いかつ化合物Ｅ３を化合物Ａ６の代わりに用いて進行させることで式（Ｉ）で表される目標化合物およびこれの薬学的に受け入れられるアニオン塩形態物を得る。
【０１５６】
説明を意図しかつ限定を意図しない以下の実施例を言及することで本発明を更に明確に示す。
【実施例１】
【０１５７】
塩化［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウム（化合物１７）
【０１５８】
【化２５】
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【０１５９】
塩酸４−ニトロベンジルアミン化合物１ａ（２２．１２ミリモル、４．１８ｇ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン化合物１ｂ（２２．２５ミリモル、２．４８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２２．４３ミリモル、３．１３ｍＬ）に続いてＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３１．０ミリモル、６．５８ｇ）を加えた。その結果として生じた懸濁液を撹拌しながら室温に一晩温めた。この反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた（ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３７、１００％）。実施例１の手順のこの部分の出典はＳｈｉｒｏｓｈｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、２０４９であった。
【０１６０】
ホルムアルデヒド水溶液（３７％の溶液、２４．３２ミリモル、１．９８ｍＬ）を化合物１ｃと一緒にした後、氷で冷却しながらＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３１．０ミリモル、６．５８ｇ）を一度に加えた。その反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にしそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することでメチル−（４−ニトロ−ベンジル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化合物を１ｃをオレンジ−黄色の濃密な油（５．５８ｇ）として得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。実施例１の手順のこの部分の出典はＨａｓｈｉｍｏｔｏ他、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒ＆Ｄ、２００２、６、７０であった。  ＭＳ  ｍ／ｅ
２５１（Ｍ＋Ｈ，１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６１】
【化２６】
2008512348.tif 000035
【０１６２】
化合物１ｃ（２２．１２ミリモル、５．５８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７１．２ミリモル、１６．０７ｇ）を濃ＨＣｌ（１４ｍＬ）に入れて少しずつ加えた。穏やかな発熱を観察した後、その反応混合物を水浴の中に入れて、その水浴を室温に維持するにちょうどの量の氷で冷却した。その結果として生じた黄色溶液を１時間撹拌した。ＴＬＣ分析［９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；Ｒｆ０．６（化合物１ｃ）およびＲｆ０．２（化合物１ｄ）］により、出発材料（化合物１ｃ）が痕跡量で存在することが分かった。次に、この反応混合物が入っている丸底フラスコを温水浴の中に３０分間入れておくことで反応を完了に到達させた。その混合
物をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した後、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした。層分離を起こさせた後、その水層にＥｔ２Ｏ（２ｘ７５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで（４−アミノ−ベンジル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化合物１ｄを淡黄色の固体として得た。この固体を濾紙の上に置いて押し付けることで更に乾燥させることで生成物をオフホワイトの粉末として得た（４．２２ｇ、３段階で８６％の収率）。  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２２１（Ｍ＋Ｈ，１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５２−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ，２Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６３】
【化２７】
2008512348.tif 000036
【０１６４】
化合物１ｄ（１３．６４ミリモル、３．０ｇ）とＥｔ３Ｎ（２７．２８ミリモル、３．８ｍＬ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化３，４−ジクロロベンゾイル化合物１ｅ（１４．４ミリモル、３．０１ｇ）の溶液を滴下漏斗経由で２０分かけて滴下した。その結果として生じた懸濁液を室温に一晩温めた後、２ＮのＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にしそしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その水層にＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させそして濾過した。溶媒を真空下で除去することで３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ベンズアミド化合物１ｆを黄色固体として得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨから６：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製することで白色の粉末を得た（４．６ｇ、８６％）。融点１３５−１３６℃；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３（Ｍ＋Ｈ，１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；下記として計算した分析値：Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２：Ｃ  ６１．０８，Ｈ  ５．６４，Ｎ  ７．１２，Ｃｌ  １８．０３；測定値：Ｃ  ６１．０９，Ｈ  ５．５７，Ｎ  ６．９３，Ｃｌ  １７．９１。
【０１６５】
【化２８】
2008512348.tif 000037
【０１６６】
化合物１ｆ（１０．２ミリモル、４．０ｇ）をアセトン（２５０ｍＬ）とアセトニトリル（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（２９．９ミリモル、１８．６ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を一晩撹拌した後、白色の沈澱物を観察した。溶媒を真空下で除去し、オフホワイトの固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）そしてＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブンに入れて１２時間乾燥させることでヨウ化［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウム化合物１ｇを白色固体として得た（５．０ｇ、９１．７％）。融点２１０−２１３℃；  ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７（Ｍ，１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．９２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；下記として計算した分析値：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ２：Ｃ  ４７．１２，Ｈ
４．７１，Ｎ  ５．２３，Ｉ  ２３．７１；測定値：Ｃ  ４６．８３，Ｈ  ４．５７，Ｎ  ５．１８，Ｉ  ２３．３８。
【０１６７】
【化２９】
2008512348.tif 000038
【０１６８】
化合物１ｇ（５．０ｇ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏが１：１の混合物に入れることで生じさせた溶液をアニオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、分析品質のアニオン交換樹脂、ＡＧ  １−Ｘ８、５０−１００メッシュ、塩化物形態物）を〜３００ｇ充填しておいたカラムに通した。前記カラムをＭｅＯＨで洗浄した後、フラスコにアセトンおよびＥｔ２Ｏをいくらか加える。溶媒を真空下で除去した後、生成物を真空オーブンに入れて一晩乾燥させることで化合物１７を白色粉末として得た（３．９ｇ、９５％）。融点２２７−２３２℃；  Ｍ
Ｓ  ｍ／ｅ  ４０７（Ｍ，１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．９５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；下記として計算した分析値：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２：Ｃ  ５６．８３，Ｈ  ５．６８，Ｎ  ６．３１，Ｃｌ  ２３．９７；測定値：Ｃ  ５６．９３，Ｈ  ５．７２，Ｎ  ６．０２，Ｃｌ  ２３．６７（測定Ｉ％は＜０．１％であった）。
【０１６９】
実施例１の手順および適切な公知反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することも可能であり、それらには下記が含まれる（ＭＳ：ＭＳ  ｊ／ｅ  Ｍ＋Ｈとしての質量分析データ）：
【０１７０】
【表８】
2008512348.tif 000039
【０１７１】
【表９】
2008512348.tif 000040
【０１７２】
【表１０】
2008512348.tif 000041
【実施例２】
【０１７３】
ヨウ化｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウム（化合物３６）
【０１７４】
【化３０】
2008512348.tif 000042
【０１７５】
２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン化合物２ａ（２．２５ミリモル、０．４５ｇ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン化合物１ｂ（２．２５ミリモル、０．２１ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２．２５ミリモル、０．３１ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２．３３ミリモル、０．５ｇ）
を加えた。その結果として生じた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた（ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５１、１００％）。
【０１７６】
ホルムアルデヒド水溶液（３７％の溶液、８．６ミリモル、０．７ｍＬ）に続いてＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２．３３ミリモル、０．５ｇ）を加えた後の反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することでメチル−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化合物２ｂを黄色油として得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｒｆ０．８）で精製することで黄色の油を得た（０．５８ｇ、９７％）。  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２６５（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１７７】
【化３１】
2008512348.tif 000043
【０１７８】
化合物２ｂ（２．１９ミリモル、０．５８ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１０．０ミリモル、２．２５ｇ）を加えた。穏やかな発熱を観察した。その結果として生じた黄色の溶液を１２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。その残留物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた（２ｘ２５ｍＬ）。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化合物２ｃをオレンジ−黄色の油（０．４ｇ）として得て、これを精製無しに次の段階で用いた。  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３５（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１７９】
【化３２】
2008512348.tif 000044
【０１８０】
化合物２ｃ（０．２ミリモル、０．０５ｇ）とＥｔ３Ｎ（０．４ミリモル、０．０６ｍＬ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化３，４−ジクロロベンゾイル化合物１ｅ（０．２５ミリモル、０．０６ｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れること
で生じさせた溶液を２分かけて滴下した。その結果として生じた懸濁液を室温に一晩温めた後、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にしそしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。その水層にＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−ベンズアミド化合物２ｄを黄色固体として得た。この生成物を調製用ＴＬＣ（１０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製した（０．０６ｇ、７３％）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７（Ｍ＋Ｈ，１００％）；
【０１８１】
【化３３】
2008512348.tif 000045
【０１８２】
化合物２ｄ（０．０７ミリモル、０．０３ｇ）をアセトン（１．０ｍＬ）とアセトニトリル（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．５ｍＬ、過剰量）を加えた。その結果として生じた溶液を一晩撹拌した後、黄色の沈澱物を観察した。溶媒を真空下で除去した後、オフホワイトの固体をＥｔ２Ｏ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄することで化合物３６を淡黄色の固体として得た（０．０３ｇ、８２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８（Ｍ、１００％）。
【０１８３】
実施例２の手順および適切な公知反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することも可能であり、それらには下記が含まれる（ＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋Ｈとしての質量分析データ）：
【０１８４】
【表１１】
2008512348.tif 000046
【実施例３】
【０１８５】
ヨウ化ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（４−｛［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−アンモニウム（化合物６４）
【０１８６】
【化３４】
2008512348.tif 000047
【０１８７】
（４−アミノメチル−フェニル）−メタノール化合物３ａ（２１．２ミリモル、２．９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＢｏｃ２Ｏを一度に加えた。その結果として生じた溶液を４８時間撹拌した後、１０％のクエン酸溶液（５０ｍＬ）に続いて食塩水で洗浄した。その有機層を分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させそして濾過した。溶媒を真空下で除去することで（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル化合物３ｂを白色固体（５．２ｇ、９９％の収率）として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０１８８】
化合物３ｂ（２１．２ミリモル、５．２ｇ）をクロロホルム（６０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＭｎＯ２（９．６ｇ）を添加すると黒色の懸濁液が生じ、それを室温で一晩撹拌した後、セライトの詰め物に通して濾過した。溶媒を真空下で蒸発させることで（４−ホルミル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル化合物３ｃを白色固体（４．３ｇ、８７％の収率）として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０１８９】
【化３５】
2008512348.tif 000048
【０１９０】
化合物３ｃ（２．６ミリモル、０．６ｇ）とテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン化合物３ｄ（２．６ミリモル、０．２６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２．８ミリモル、０．５８ｇ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液を室温で撹拌した。この反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた（ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２１、１００％）。この反応混合物にホルムアルデヒド水溶液（３７％の溶液、８．６ミリモル、０．７ｍＬ）を加えた後、氷で冷却しながらＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２．８ミリモル、０．５８ｇ）を一度に加えた。その反応混合物を室温で約２時間撹拌した後、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にしそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル化合物３ｅを淡黄色の油として得た（ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。この生成物をカラムクロマトグラフィー（４：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製することで無色の油を得た（０．５２ｇ、５９％の収率）。
【０１９１】
【化３６】
2008512348.tif 000049
【０１９２】
化合物３ｅをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、ジオキサン中のＨＣｌを加えて、その混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、ゴム状の残留物を２ＮのＮａＯＨで塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで（４−アミノメチル−ベンジル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化合物３ｆを淡黄色油として得た（０．３ｇ、８３％の収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１９３】
【化３７】
2008512348.tif 000050
【０１９４】
化合物３ｆ（０．２ミリモル、０．０５ｇ）とＥｔ３Ｎ（０．８ミリモル、０．１４ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル化合物３ｇ（０．３ミリモル、０．０７ｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として生じた懸濁液を室温に一晩温めた。この反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にした後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。その水層にＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させそして濾過した。溶媒を真空下で除去することで黄色の固体（メタンを伴う）を生成物として得た。この粗生成物を調製用ＴＬＣ（９：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）で精製することでＮ−（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド化合物３ｈを得た（０．０６ｇ、４９％の収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１９５】
【化３８】
2008512348.tif 000051
【０１９６】
化合物３ｈ（０．０７ミリモル、０．０３ｇ）をアセトン：アセトニトリルの混合物（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＭｅＩ（０．０８ｍＬ、１．２８ミリモル）を滴下した。その結果として生じた溶液を室温で２４時間撹拌することで残留物を得た。その残留物をエーテル（２ｘ１ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させることで化合物６４（０．０４ｇ、９３％の収率）をヨウ化物塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０１９７】
実施例３の手順および適切な公知反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することも可能であり、それらには下記が含まれる（ＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋Ｈとしての質量分析データ）：
【０１９８】
【表１２】
2008512348.tif 000052
【実施例４】
【０１９９】
ヨウ化［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アンモニウム（化合物１８）
【０２００】
【化３９】
2008512348.tif 000053
【０２０１】
４−ニトロ−ベンズアルデヒド化合物４ａ（２．８ミリモル、０．４２ｇ）と（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン化合物４ｂ（３．０ミリモル、０．３５ｇ）と氷酢酸（３滴）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３．５ミリモル、０．７５ｇ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた（ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５１、１００％）。ホルムアルデヒド水溶液（３７％の溶液、９．６
ミリモル、０．８ｍＬ）に続いてＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３．５ミリモル、０．７５ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した後、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することでメチル−（４−ニトロ−ベンジル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン化合物４ｃを黄色油として得た（０．６３ｇ、８５％の収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２６５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２０２】
【化４０】
2008512348.tif 000054
【０２０３】
化合物４ｃ（１．１３ミリモル、０．３ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．７８ミリモル、０．４ｇ）を加えた。その結果として生じた黄色の溶液を２日間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。その残留物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた（２ｘ２５ｍＬ）。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミン化合物４ｄをオレンジ−黄色の油（０．２５ｇ、９４％）として得て、これを精製無しに次の段階で用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２０４】
【化４１】
2008512348.tif 000055
【０２０５】
化合物４ｄ（０．１９ミリモル、０．０４ｇ）とＥｔ３Ｎ（０．３６ミリモル、０．０５ｍＬ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化３，４−ジクロロベンゾイル化合物１ｅ（０．２９ミリモル、０．０６ｇ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をシリンジに通して滴下した。その結果として生じた懸濁液を室温に一晩温めた後、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にしそしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。その水層にＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメ
チル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ベンズアミド化合物４ｅを黄色固体として得た。この生成物を調製用ＴＬＣ（１０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；Ｒｆ０．４）で精製した（０．０４ｇ、５２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２０６】
【化４２】
2008512348.tif 000056
【０２０７】
化合物４ｅ（０．０７ミリモル、０．０３ｇ）をアセトン（１．０ｍＬ）とアセトニトリル（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．５ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を一晩放置した後、黄色の沈澱物を観察した。溶媒を真空下で除去した後、黄色の固体をＥｔ２Ｏ（２ｘ１ｍＬ）で洗浄することで化合物１８を黄色固体として得た（０．０３ｇ、９６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２１（Ｍ、１００％）。
【実施例５】
【０２０８】
ヨウ化１−｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−ベンジル｝−１−メチル−ピペリジニウム（化合物５３）
【０２０９】
【化４３】
2008512348.tif 000057
【０２１０】
４−ニトロ−ベンズアルデヒド化合物４ａ（６．０ミリモル、０．９ｇ）とピペリジン化合物５ａ（９．０ミリモル、０．９ｍＬ）と氷酢酸（５滴）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（６．６ミリモル、１．４ｇ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去した。その生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製することで１−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン化合物５ｂを黄色油として得た（０．８９ｇ、６７％の収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２２１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２１１】
【化４４】
2008512348.tif 000058
【０２１２】
化合物５ｂ（５．０ミリモル、１．１ｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１０．０ミリモル、２．２５ｇ）を加え、穏やかな発熱を観察した。その結果として生じた黄色の溶液を２日間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。その残留物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた（２ｘ２５ｍＬ）。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミン化合物５ｃをオレンジ−黄色の油（０．８ｇ、８４％の収率）として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ  １９１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２１３】
【化４５】
2008512348.tif 000059
【０２１４】
化合物５ｃ（０．２１ミリモル、０．０４ｇ）とＥｔ３Ｎ（５．１ミリモル、０．７ｍＬ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル化合物５ｄ（０．２１ミリモル、０．０５ｇ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をシリンジに通して滴下した。その結果として生じた懸濁液を室温に一晩温めた後、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にしそしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。その水層にＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−アクリルアミド化合物５ｅを黄色固体として得た。この生成物を調製用ＴＬＣ（１０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；Ｒｆ０．４）で精製することで黄色の油を得て、化合物５ｅをＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液をＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ溶液で溶解させることでそれを塩酸塩に変化させた後、溶媒を除去した（０．０５ｇ、６０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２１５】
【化４６】
2008512348.tif 000060
【０２１６】
化合物５ｅ（０．０６ミリモル、０．０２５ｇ）をアセトン（１．０ｍＬ）とアセトニトリル（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．５ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を一晩放置した後、黄色の沈澱物を観察した。溶媒を真空下で除去した後、黄色の固体をＥｔ２Ｏ（２ｘ１ｍＬ）で洗浄することで化合物５３を黄色固体として得た（０．０３ｇ、８９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ、１００％）。
【実施例６】
【０２１７】
ヨウ化［３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウム（化合物７）
【０２１８】
【化４７】
2008512348.tif 000061
【０２１９】
３−ニトロベンズアルデヒド化合物６ａ（９．８９ミリモル、１．４９ｇ）と４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン化合物３ｄ（９．８９ミリモル、１．００ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１１．８７ミリモル、２．５２ｇ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）］で精製することで（３−ニトロ−ベンジル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化合物６ｂを黄色油として得た（１．９１ｇ、８２％）。（実施例６のこの部分の出典はＳｈｉｒｏｓｈｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、２０４９であった）。  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３７（Ｍ＋Ｈ，１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９５（ｄ，２Ｈ），２．６５−２．８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．５４（ｔ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｄ，１Ｈ），８．０７−８．１５（ｄ，１
Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
【化４８】
2008512348.tif 000062
【０２２１】
化合物６ｂ（８．０９ミリモル、１．９１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％の溶液、９．４ミリモル、０．７０ｍＬ）を加えた後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（９．７０ミリモル、２．０６ｇ）を一度に加えた。その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた（ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５１、１００％）。その反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄した後、分離しそしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することでメチル−（３−ニトロ−ベンジル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化合物６ｃを黄色の油（１．８７ｇ）として得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５１（Ｍ＋Ｈ，１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５４（ｔ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｄ，１Ｈ），８．０７−８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０２２２】
【化４９】
2008512348.tif 000063
【０２２３】
化合物６ｃ（３．７２ミリモル、０．９３０ｇ）を無水エタノール（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１４．８６８ミリモル、３．３５ｇ）を加えた。その反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた（ＭＳ  ｍ／ｅ  ２２１、１００％）。溶媒を真空下で除去することでオレンジ色の固体を得た後、１ＮのＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にすることでｐＨを９にした。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させそして濾過した。溶媒を真空下で除去することで（３−アミノ−ベンジル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化合物６ｄを黄色の油として得た（０．４９０ｇ）。  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２２１（Ｍ＋Ｈ，１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５８−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ，２Ｈ），３．９８−４．１０（ｄ，２Ｈ），６．５
５−６．６２（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２（ｔ，１Ｈ）。
【０２２４】
【化５０】
2008512348.tif 000064
【０２２５】
化合物６ｄ（０．２２７ミリモル、０．０５００ｇ）とＥｔ３Ｎ（０．２５０ミリモル、０．０４ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化３，４−ジクロロベンゾイル化合物１ｅ（０．２５０ミリモル、０．０５２３ｇ）の溶液を滴下した。その結果として生じた懸濁液を室温に一晩温めた。この反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた（ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３、１００％）。その反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ベンズアミド化合物６ｅを得た。この生成物を調製用ＴＬＣ（９：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製することで黄色の固体を得た（０．０３８０ｇ、４３％）。  ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３（Ｍ＋Ｈ，１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５８−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１Ｈ），７．２５−７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｄ，２Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２２６】
【化５１】
2008512348.tif 000065
【０２２７】
化合物６ｅ（０．０６７４ミリモル、０．０２６５ｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）とアセトン（３滴）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．０１６１モ
ル、１．０ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。生成物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した後、真空オーブンに入れて１２時間乾燥させることで化合物７をオレンジ色の固体として得た（０．０３２６ｇ、９０．３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７（Ｍ、１００％）。
【０２２８】
実施例６の手順および適切な公知反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することも可能であり、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる（ＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋Ｈとしての質量分析データ）：
【０２２９】
【表１３】
2008512348.tif 000066
【実施例７】
【０２３０】
ヨウ化［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウム（化合物３３）
【０２３１】
【化５２】
2008512348.tif 000067
【０２３２】
（４−アミノ−ベンジル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化合物１ｄ（０．２５ミリモル、０．０６ｇ）と４−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸化合物７ａ（０．２２ミリモル、０．０５ｇ）とＨＯＢｔ（０．２２ミリモル、０．０３ｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に塩酸ＥＤＩＣ（０．３３ミリモル、０．０７ｇ）を一度に加えた。その結果として生じた懸濁液を室温に温めた後、ＤＭＡＰの結晶およびＥｔ３Ｎ（０．６５ミリモル、０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩撹拌するとオレンジ−黄色の懸濁液が生じた。この懸濁液を水の中に注ぎ込んだ後、その水層にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有
機層を水（２ｘ２０ｍＬ）に続いて５％のＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで残留物を得て、それを調製用ＴＬＣ（１５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製することで４−クロロ−Ｎ−（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド化合物７ｄ（０．０６ｇ、６３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２７（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２３３】
【化５３】
2008512348.tif 000068
【０２３４】
化合物７ｂ（０．０７ミリモル、０．０３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．５ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を一晩放置した後、淡黄色の沈澱物を観察した。溶媒を真空下で除去した後、黄色の固体をＥｔ２Ｏ（２ｘ１ｍＬ）で洗浄することで化合物３３を黄色の固体として得た（０．０３ｇ、９６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【実施例８】
【０２３５】
ヨウ化（２Ｓ）−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−ジメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アンモニウム（化合物１５）
【０２３６】
【化５４】
2008512348.tif 000069
【０２３７】
４−ニトロ−ベンズアルデヒド化合物４ａ（２．８ミリモル、０．４２ｇ）と（Ｓ）−（＋）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミン化合物８ａ（３．０ミリモル、０．３ｍＬ）と氷酢酸（２滴）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３．５ミリモル、０．７５ｇ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物の一定分量は（Ｓ）−（４−ニトロ−ベンジル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン化合物８ｂが生じたことを示していた（ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３７、１００％）。
【０２３８】
【化５５】
2008512348.tif 000070
【０２３９】
前記反応混合物にホルムアルデヒド水溶液（３７％の溶液、９．６ミリモル、０．８ｍＬ）に続いてＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３．５ミリモル、０．７５ｇ）を加えた後、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去した。そのようにして得たゴム状残留物は分光測定で（Ｓ）−メチル−（４−ニトロ−ベンジル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン化合物８ｃであると特徴づけられた（０．７４ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２４０】
【化５６】
2008512348.tif 000071
【０２４１】
化合物８ｃ（２．８ミリモル、０．７４ｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１０．０ミリモル、２．３５ｇ）を加えた後、その結果として生じた黄色の溶液を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。その残留物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで（Ｓ）−４−｛［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミン化合物８ｄを濃密な黄色の油（０．５４ｇ、８８％の収率）として得て、それを精製なしに次の段階で用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２２１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２４２】
【化５７】
2008512348.tif 000072
【０２４３】
化合物８ｄ（０．２５ミリモル、０．０６ｇ）とＥｔ３Ｎ（０．５ミリモル、０．０７ｍＬ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化３，４−ジクロロベンゾイル化合物１ｅ（０．２５ミリモル、０．０５ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、その反応混合物を一晩撹拌した。その淡黄色の懸濁液を水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）に続いて食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た残留物を調製用ＴＬＣ（１５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製することで（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ベンズアミド化合物８ｅを淡黄色の固体として得た（０．０６ｇ、６１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２４４】
【化５８】
2008512348.tif 000073
【０２４５】
化合物８ｅ（０．０７ミリモル、０．０３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．５ｍＬ）を加えた後、その結果として生じた溶液を一晩放置した。黄色の沈澱物を観察した。溶媒を真空下で除去した後、黄色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄することで化合物１５をオフホワイトの粉末として得た（０．０４ｇ、９７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３４（Ｍ、１００％）。
【０２４６】
実施例８の手順および適切な公知反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することも可能であり、それらには、下記が含まれる（ＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋Ｈとしての質量分析データ）：
【０２４７】
【表１４】
2008512348.tif 000074
【実施例９】
【０２４８】
ヨウ化４−メチル−４−（４−｛［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−モルホリン−４−イウム（化合物６２）
【０２４９】
【化５９】
2008512348.tif 000075
【０２５０】
（４−ホルミル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル化合物３ｃ（０．７５ミリモル、０．１７ｇ）とモルホリン化合物９ａ（０．７５ミリモル、０．０７ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．８２ミリモル、０．１７ｇ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで粗生成物を淡黄色の油として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０７（Ｍ＋Ｈ、１００％）。この生成物を調製用ＴＬＣ（１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）で精製することで（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル化合物９ｂを得た。
【０２５１】
【化６０】
2008512348.tif 000076
【０２５２】
化合物９ｂをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、室温でジオキサン中のＨＣｌと一緒にして１２時間撹拌した。溶媒を除去することでゴム状の残留物を得、それを２ＮのＮａＯＨで塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルアミン化合物９ｃを淡黄色の油として得た（重量０．０９ｇ、５８％の収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２０７（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２５３】
【化６１】
2008512348.tif 000077
【０２５４】
化合物９ｃ（０．１９ミリモル、０．０４ｇ）とＥｔ３Ｎ（０．８ミリモル、０．１４ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル化合物３ｇ（０．３ミリモル、０．０７ｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として生じた懸濁液を室温に一晩温めた。この反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。その水層にＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させそして濾過した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た黄色のゴム状油を調製用ＴＬＣ（１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）で精製することでＮ−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド化合物９ｄを淡黄色の油として得た（０．０６ｇ、７７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２５５】
【化６２】
2008512348.tif 000078
【０２５６】
化合物９ｄ（０．０７ミリモル、０．０３ｇ）をアセトン／アセトニトリルの混合物（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＭｅＩ（１．２８ミリモル、０．０８ｍＬ）を滴下した。その溶液を室温で２４時間撹拌した後、濃縮した。その結果として得た残留物をエーテル（２ｘ１ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させることで化合物６２（０．０３ｇ、７８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４６（Ｍ）。
【実施例１０】
【０２５７】
ヨウ化［４−（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−ベンジル］−シクロヘキシル−ジメチ
ル−アンモニウム（化合物７３）
【０２５８】
【化６３】
2008512348.tif 000079
【０２５９】
４−ニトロ−ベンズアルデヒド化合物４ａ（１０．０ミリモル、１．５１ｇ）とシクロヘキシルアミン化合物１０ａ（１０．５ミリモル、１．２ｍＬ）と氷酢酸（５滴）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１１．０ミリモル、２．３３ｇ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた（ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３５、１００％）。その反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することでシクロヘキシル−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン化合物１０ｂを黄色の油（１．５６ｇ、６７％の収率）として得て、これを精製無しに次の段階で用いた。
【０２６０】
【化６４】
2008512348.tif 000080
【０２６１】
化合物１０ｂ（３．４１ミリモル、０．８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％の溶液、９．６ミリモル、０．８ｍＬ）に続いてＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（７．０ミリモル、１．５ｇ）を加えた後、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去した。そのゴム状残留物をカラムクロマトグラフィー（９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製することでシクロヘキシル−メチル−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン化合物１０ｃを黄色油として得た（０．８ｇ、９４％の収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４９（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２６２】
【化６５】
2008512348.tif 000081
【０２６３】
化合物１０ｃ（３．２ミリモル、０．８ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１６．０ミリモル、３．６ｇ）を加えた後、その結果として生じた黄色の溶液を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。その残留物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで４−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルアミン化合物１０ｄを濃密な黄色の油（０．６９ｇ、９８％の収率）として得て、それを精製なしに次の段階で用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１９（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２６４】
【化６６】
2008512348.tif 000082
【０２６５】
化合物１０ｄ（０．７ミリモル、０．２ｇ）とＥｔ３Ｎ（０．８ミリモル、０．１４ｍＬ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化３−ブロモベンゾイル化合物１０ｅ（０．８ミリモル、０．１５ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、その反応混合物を一晩撹拌した。その淡黄色の懸濁液を水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）に続いて５％のＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た残留物を調製用ＴＬＣ（１５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製することで３−ブロモ−Ｎ−｛４−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ベンズアミド化合物１０ｆを淡黄色の固体として得た（０．２１ｇ、７５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２６６】
【化６７】
2008512348.tif 000083
【０２６７】
化合物１０ｆ（０．０７ミリモル、０．０３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．５ｍＬ）を加えた後、その結果として生じた溶液を一晩放置した。黄色の沈澱物を観察した。溶媒を真空下で除去した後、黄色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄することで化合物７３を淡黄色の固体として得た（０．０４ｇ、９９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４２（Ｍ、１００％）。
【実施例１１】
【０２６８】
ヨウ化シクロヘキシル−ジメチル−｛４−［（４’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アンモニウム（化合物８６）
【０２６９】
【化６８】
2008512348.tif 000084
【０２７０】
３−ブロモ−Ｎ−｛４−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ベンズアミド化合物１０ｆ（０．１ミリモル、０．０４ｇ）とｐ−トリルホウ素酸化合物１１ａ（０．１２ミリモル、０．０２ｇ）をトルエン／エタノール／水（７ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）の混合溶液に入れることで生じさせた混合物にＫ２ＣＯ３（０．２ミリモル、０．０３ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２触媒：ＤＣＭ錯体（１：１）（０．０３ミリモル、０．０２ｇ）を加えた。その結果として生じた懸濁液を還流に５時間加熱し、濃縮した後、調製用ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／２％Ｅｔ３Ｎ／８８％ＥｔＯＡｃ）で精製することで４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛４−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝アミド化合物１１ｂを得た（０．０２ｇ、４８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１３（Ｍ＋１）。
【０２７１】
【化６９】
2008512348.tif 000085
【０２７２】
化合物１１ｂ（０．０１２ミリモル、０．００５ｇ）をアセトン／アセトニトリル（１ｍＬ、０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にヨードメタン（０．３２ミリモル、０．０２ｍＬ）を滴下した。その結果として生じた溶液を室温で４８時間撹拌した後、濃縮した。その得た残留物をエーテル（２ｘ１ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させることで化合物８６（０．０１ｇ、８９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
実施例１１の手順および適切な公知反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することも可能であり、それらには下記が含まれる（ＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋Ｈとしての質量分析データ）：
【０２７４】
【表１５】
2008512348.tif 000086
【実施例１２】
【０２７５】
ヨウ化ジメチル−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウム（化合物１５８）
【０２７６】
【化７０】
2008512348.tif 000087
【０２７７】
（４−アミノ−ベンジル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化合物１ｄ（０．２５ミリモル、０．０６ｇ）と１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸化合物１２ａ（０．２２ミリモル、０．０４ｇ）とＨＯＢｔ（０．２２ミリモル、０．０３ｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＥＤＩＣ（０．３３ミリモル、０．０７ｇ）を一度に加えた。その結果として生じた懸濁液を室温に温めた後、ＤＭＡＰの結晶およびＥｔ３Ｎ（０．６５ミリモル、０．１ｍＬ）を加え、そしてその反応混合物を一晩撹拌した。その結果として生じたオレンジ−黄色の懸濁液を水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）に続いて５％のＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで残留物を得て、それを調製用ＴＬＣ（１５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製することで１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド化合物１２ｂ（０．０５ｇ、６０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２７８】
【化７１】
2008512348.tif 000088
【０２７９】
化合物１２ｂ（０．０８ミリモル、０．０３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を一晩放置した後、黄色の沈澱物を観察した。溶媒を真空下で除去した後、黄色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄することで化合物１５８を黄色固体として得た（０．０３ｇ、７７％）。ＭＳ
ｍ／ｅ  ３９１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２８０】
実施例１２の手順および適切な公知反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することも可能であり、それらには下記が含まれる（ＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋Ｈとしての質量分析データ）：
【０２８１】
【表１６】
2008512348.tif 000089
【実施例１３】
【０２８２】
ヨウ化｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウム（化合物１６２）
【０２８３】
【化７２】
2008512348.tif 000090
【０２８４】
（４−アミノ−ベンジル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化
合物１ｄ（０．２５ミリモル、０．０６ｇ）と１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸化合物１３ａ（０．２２ミリモル、０．０６ｇ）とＨＯＢｔ（０．２２ミリモル、０．０３ｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＥＤＣＩ（０．３３ミリモル、０．０７ｇ）を一度に加えた。その結果として生じた懸濁液を室温に温めた後、ＤＭＡＰの結晶およびＥｔ３Ｎ（０．６５ミリモル、０．１ｍＬ）を加え、そしてその反応混合物を一晩撹拌した。そのオレンジ−黄色の懸濁液を水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）に続いて５％のＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た残留物を調製用ＴＬＣ（１５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製することで化合物１３ｂ（０．０７ｇ、７１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２８５】
【化７３】
2008512348.tif 000091
【０２８６】
化合物１３ｂ（０．０８ミリモル、０．０４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を一晩放置した後、黄色の沈澱物を観察した。溶媒を真空下で除去した後、黄色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄することで化合物１６２を黄色固体として得た（０．０５ｇ、８４％）。ＭＳ
ｍ／ｅ  ４６９（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【実施例１４】
【０２８７】
ヨウ化｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−シクロヘキシル−ジメチル−アンモニウム（化合物１６４）
【０２８８】
【化７４】
2008512348.tif 000092
【０２８９】
４−ニトロ−ベンズアルデヒド化合物４ａ（１０．０ミリモル、１．５１ｇ）とシクロ
ヘキシルアミン化合物１０ａ（１０．５ミリモル、１．２ｍＬ）と氷酢酸（５滴）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１．０ミリモル、２．３３ｇ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた（ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３５、１００％）。その反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することでシクロヘキシル−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン化合物１４ａを黄色の油（１．５６ｇ、６７％）として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０２９０】
【化７５】
2008512348.tif 000093
【０２９１】
化合物１４ａ（３．４１ミリモル、０．８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％の溶液、９．６ミリモル、０．８ｍＬ）に続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７．０ミリモル、１．５ｇ）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去した。その結果として得たゴム状残留物をカラムクロマトグラフィー（９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製することでシクロヘキシル−メチル−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン化合物１４ｂを黄色油として得た（０．８ｇ、９４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４９（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２９２】
【化７６】
2008512348.tif 000094
【０２９３】
化合物１４ｂ（３．２ミリモル、０．８ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１６．０ミリモル、３．６ｇ）を加えた。その結果として生じた黄色の溶液を一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。その結果として得た残留物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで４−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニルアミン化合物１４ｃを濃密な黄色の油（０．６９ｇ、９８％）として得て、それをさらなる精製なしに次の段階で用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１９（Ｍ＋
Ｈ、１００％）。
【０２９４】
【化７７】
2008512348.tif 000095
【０２９５】
化合物１４ｃ（０．２５ミリモル、０．０５ｇ）と５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸化合物１４ｄ（０．２２ミリモル、０．０４ｇ）とＨＯＢｔ（０．２２ミリモル、０．０３ｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＥＤＣＩ（０．３３ミリモル、０．０７ｇ）を一度に加えた。その結果として生じた懸濁液を室温に温めた後、ＤＭＡＰの結晶およびＥｔ３Ｎ（０．６５ミリモル、０．１ｍＬ）を加え、そしてその反応混合物を一晩撹拌した。その結果として生じたオレンジ−黄色の懸濁液を水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）に続いて５％のＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た残留物を調製用ＴＬＣ（１５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製することで５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド化合物１４ｅ（０．０６ｇ、６８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９６（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０２９６】
【化７８】
2008512348.tif 000096
【０２９７】
化合物１４ｅ（０．０８ミリモル、０．０３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．５ｍＬ）を加えた。その結果として生じた溶液を一晩放置した後、黄色の沈澱物を観察した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た黄色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄することで化合物１６７を黄色固体として得た（０．０４ｇ、７２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１０（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【実施例１５】
【０２９８】
ヨウ化（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−｛４−［（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−アンモニウム（化合物１１０）
【０２９９】
【化７９】
2008512348.tif 000097
【０３００】
５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド化合物１５ａ（１０．０ミリモル、１．７ｇ）とアクリロニトリル（５０．０ミリモル、２．１４ｍＬ）とＤＡＢＣＯ（２．３３ミリモル、０．２６ｇ）を一緒に混合した後、オイルバスを用いて還流に一晩加熱した。そのフラスコを室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、そのＥｔ２Ｏ層を１０％のＮａＯＨ溶液に続いて１ＮのＨＣｌそして食塩水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル化合物１５ｂを黄色の固体（１．４２ｇ、７４％）として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた（前記はＷｉｓｅ，Ｌ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、３１、６８８に記述されていた）。
【０３０１】
【化８０】
2008512348.tif 000098
【０３０２】
化合物１５ｂ（７．４３ミリモル、１．４２ｇ）が入っている丸底フラスコにＴＨＦ（２ｍＬ）および１０％のＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）を加えた。その溶液を還流に４時間加熱した。そのフラスコを氷浴の中に浸漬した後、濃ＨＣｌを注意深く添加することでその溶液を酸性にした。その結果として生じた淡黄色の固体を濾過した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸化合物１５ｃを得た（１．０２ｇ、６５％）。
【０３０３】
【化８１】
2008512348.tif 000099
【０３０４】
４−ニトロ−ベンズアルデヒド化合物４ａ（２．８ミリモル、０．４２ｇ）と（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン化合物１５ｄ（３．０ミリモル、０．３３ｇ）と氷酢酸（３滴）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．５ミリモル、０．７５ｇ）を加えた。その結果として生じた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物の一定分量は生成物が生じたことを示していた（ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４７、１００％）。この反応混合物にホルムアルデヒド水溶液（３７％の溶液、９．６ミリモル、０．８ｍＬ）に続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．５ミリモル、０．７５ｇ）を加えた後、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を食塩水で洗浄し、分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで（２Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−メチル−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン化合物１５ｅをオレンジ色の油として得た（０．７２ｇ、９８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２６１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０３０５】
【化８２】
2008512348.tif 000100
【０３０６】
化合物１５ｅ（２．７６ミリモル、０．７２ｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１０．４ミリモル、２．３５ｇ）を加えた。その結果として生じた黄色の溶液を２日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、その結果として得た残留物を２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで（２Ｓ）−（４−アミノ−ベンジル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−メチル−アミン化合物１５ｆを濃密な黄色の油（０．５４ｇ、８５％の収率）として得て、それをさらなる精製なしに次の段階で用いた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３１（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０３０７】
【化８３】
2008512348.tif 000101
【０３０８】
化合物１５ｆ（０．２４ミリモル、０．０６ｇ）と６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸化合物１５ｇ（０．２２ミリモル、０．０４ｇ）とＨＯＢｔ（０．２２ミリモル、０．０３ｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＥＤＣＩ（０．３３ミリモル、０．０７ｇ）を一度に加えた。その結果として生じた懸濁液を室温に温めた後、ＤＭＡＰの結晶およびＥｔ３Ｎ（０．６５ミリモル、０．１ｍＬ）を加え、そしてその反応混合物を一晩撹拌した。そのオレンジ−黄色の懸濁液を水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）に続いて５％のＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た残留物を調製用ＴＬＣ（１５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製することで６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（２Ｓ）−｛４−［（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド化合物１５ｈ（０．０６ｇ、６１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０３０９】
【化８４】
2008512348.tif 000102
【０３１０】
化合物１５ｈ（０．０８ミリモル、０．０３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．５ｍＬ）を加えた後、その結果として生じた溶液を一晩放置した。黄色の沈澱物を観察した後、溶媒を真空下で除去した。その結果として得た黄色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄することで化合物１１０を黄色固体として
得た（０．０５ｇ、９６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３７（Ｍ＋Ｈ、１００％）。
【０３１１】
実施例１５の手順および適切な公知反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することも可能であり、それらには下記が含まれる（ＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋Ｈとしての質量分析データ）：
【０３１２】
【表１７】
2008512348.tif 000103
【０３１３】
【表１８】
2008512348.tif 000104
【０３１４】
【表１９】
2008512348.tif 000105
【実施例１６】
【０３１５】
ヨウ化｛４−［（７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−ジメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アンモニウム（化合物１６７）
【０３１６】
【化８５】
2008512348.tif 000106
【０３１７】
３，４−ジクロロ−フェノール化合物１６ａ（２０．２５ミリモル、４．９３ｇ）と４−ブロモ−酪酸エチルエステル化合物１６ｂ（２７．５ミリモル、５．３６ｇ）をアセトン（６０ｍＬ）に入れることで生じさせた反応混合物に炭酸カリウム（２７．５ミリモル、３．７５ｇ）およびヨウ化カリウム（０．３３３３ミリモル、０．０５００ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析（４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は生成物が生じていないことを示していた。この反応混合物を３時間還流させた後、ＴＬＣ分析（４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は出発材料化合物１６ａが痕跡量で存在することを示していた。この反応混合物を一晩還流させた後、１ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にしそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル化合物１６ｃ（６．９ｇ、９０．７％）を淡ピンク色の油として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２１−１．３１（ｑ，３Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５３（ｔ，２Ｈ），３．９５−４．０２（ｔ，２Ｈ），４．１０−４．２０（ｑ，２Ｈ），６．７１−６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０３１８】
【化８６】
2008512348.tif 000107
【０３１９】
化合物１６ｃ（７．２２ミリモル、２．００ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１ＮのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦとＭｅＯＨを真空下で除去した後、残存する水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にした。沈澱物を集めた後、真空オーブンに入れて一晩乾燥させることで４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−酪酸化合物１６ｄ（１．６５ｇ、９２％）を白色固体として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｔ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｔ，２Ｈ），６．７０−６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．９５−７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｔ，１Ｈ）。
【０３２０】
【化８７】
2008512348.tif 000108
【０３２１】
化合物１６ｄ（０．０２０６モル、５．１２ｇ）をトルエン（５１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にポリ燐酸（１０当量重量、５１．２ｇ）を加えた。この混合物を９５から１００℃（浴温度）に加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、氷水を入れておいたビーカーの中に注ぎ込んだ。その水層にＥｔ２Ｏを用いた抽出を受けさせた。その有機物を水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで褐色の固体（３．７ｇ）を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン化合物１６ｅ（１．５２ｇ、３２％）を黄褐色の固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９５（ｔ，２Ｈ），４．２１−４．３２（ｔ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
【化８８】
2008512348.tif 000109
【０３２３】
反応槽に水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）（７．７５４ミリモル、０．３１０２ｇ）およびジメチルカーボネート（３７．４１ミリモル、３．１５ｍＬ）を加えた。化合物１６ｅ（３．８７７ミリモル、１．０ｇ）をジメチルカーボネート（２ｍＬ）に溶解させた後、前記反応槽に滴下した。その混合物を２時間還流させた。ＴＬＣ分析は出発材料化合物１６ｅが痕跡量で存在することを示しており、その反応混合物を室温に冷却して一晩撹拌した。この混合物に２ＮのＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を真
空下で除去することで褐色の固体（１．２７ｇ）を得て、それをＥｔ２Ｏで取り上げることで黄褐色の沈澱物を生じさせた。ＴＬＣ分析（３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）は前記沈澱物が高純度であることを示していた（０．８００ｇ）。その褐色固体の残りをフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）で精製することで７，８−ジクロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステル化合物１６ｆ（０．２３１ｇ）を黄褐色の固体として得た。  沈澱物の１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．６８−２．７５（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．３８（ｔ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１３．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２４】
【化８９】
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【０３２５】
化合物１６ｆ（１．７１３ミリモル、０．４９５１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら−１５℃に冷却した。ＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）に続いてホウ水素化ナトリウム（２．２１３ミリモル、０．０８３７ｇ）を２分割して加えた。この反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した。この反応混合物のＴＬＣ分析（３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）は生成物の生成が完了していて出発材料は痕跡量も存在しないことを示していた。その反応混合物を水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで７，８−ジクロロ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステル化合物１６ｇ（０．４８８ｇ、９７．８％）を黄色の油として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０２−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０３２６】
【化９０】
2008512348.tif 000111
【０３２７】
化合物１６ｇ（１．６７６ミリモル、０．４８８０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．０１８ミリモル、０．７０ｍＬ）を加えた後に塩化メタンスルホニル（２．５０６ミリモル、０．１９ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温に温めて一晩撹拌した。ＴＬＣ分析（３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）は生成物が生じていて出発材料は痕跡量も存在しないことを示していた。その混合物を０℃に冷却した後、ＤＢＵ（６．０５２ｎモル、０．９０ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温に温めて３０分間撹拌した。この反応混合物の一定分量を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去した。ＮＭＲ分析は生成物の生成が完了したことを示していた。その混合物の残りを水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去するこ
とで７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸メチルエステル化合物１６ｈ（０．４０８ｇ、８６．１％）を黄色の油として得た。  １Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．９５−３．００（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｔ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０３２８】
【化９１】
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【０３２９】
化合物１６ｈ（１．４９４ミリモル、０．４０８ｇ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た水溶液を濃ＨＣｌでオフホワイトの沈澱物が生じるまで酸性にした。その固体を濾過した後、真空オーブンに入れて一晩乾燥させることで７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸化合物１６ｉ（０．３７３ｇ、９６．４％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．９０−３．０２（ｔ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｔ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０３３０】
【化９２】
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【０３３１】
化合物１６ｉ（０．２１３８ミリモル、０．０５５４ｇ）と（４−アミノ−ベンジル）−メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン化合物１ｄ（Ｔ１０）（０．２４５９ミリモル、０．０５４１ｇ）とＨＯＢＴ（０．２１３８ミリモル、０．０２８９ｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＥＤＣＩ（０．３２９３ミリモル、０．０６３１ｇ）を一度に加えた。その混合物を室温に温めた後、触媒量のＤＭＡＰおよびトリエチルアミン（０．６４１４モル、０．０９ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水を加えそしてその混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機物を水、１ＮのＮａＯＨ溶液そして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで黄色の油を得て、それを調製用ＴＬＣ板（９：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製することで７，
８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸（４−｛［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド化合物１６ｊ（０．０４０ｇ、４１％）を黄色固体として得た。  ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６１（Ｍ＋Ｈ，９０％），（Ｍ＋Ｎａ，１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５８−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｔ，３Ｈ），７．５０−７．５５（ｄ，２Ｈ）。
【０３３２】
【化９３】
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【０３３３】
化合物１６ｊ（０．０４３３ミリモル、０．０２０ｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）とアセトン（２滴）とジクロロメタン（２滴）に入れることで生じさせた室温の溶液にヨードメタン（０．０１６１モル、１．０ｍＬ）を加えた後、その結果として生じた溶液を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得たオレンジ色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄しそして真空オーブンに入れて１２時間乾燥させることで化合物１６７を得た（０．０１２３ｇ、７８．５％）。  ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７７（Ｍ＋Ｈ、７５％）。
【０３３４】
実施例１６の手順および適切な公知反応体および出発材料を用いて本発明の他の化合物を調製することも可能であり、それらには下記が含まれる（ＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋Ｈとしての質量分析データ）：
【０３３５】
【表２０】
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【０３３６】
生物学的活性
本発明の化合物にいろいろな代表的生物学的試験を受けさせた。これらの試験結果は本発明を非限定様式で示すことを意図する。
【実施例１７】
【０３３７】
ＴＨＰ−１細胞を用いたＭＣＰ−１受容体結合検定
ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、米国）から入手した。このＴＨＰ−１細胞をウシ胎仔血清を１０％補充しておいたＲＰＭＩ−１６４０に入れてＣＯ２が５％の湿った雰囲気の中で３７℃で増殖させた。細胞の密度を０．５ｘ１０６個の細胞／ｍＬに維持した。
【０３３８】
ＴＨＰ−１細胞を９６穴プレートの中で０．５ｎＭの１２５Ｉ標識付きＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ボストン、ＭＡ）と一緒に非標識ＭＣＰ−１（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ＭＮ）または試験化合物のいずれかをいろいろな濃度で存在させて３０℃で２時間インキュベートした。次に、細胞をフィルタープレート上に収穫し、乾燥させた後、各穴にＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を２０μＬ加えた。プレートにＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ［Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ボストン、ＭＡ）］を用いた計数を受けさせた。あらゆる値からブランク値（緩衝液のみ）を差し引き、そして薬剤で処置した時の値を媒体で処置した時の値と比較した。非特異的結合の目的で１μＭの冷ＭＣＰ−１を用いた。
【０３３９】
表１に、本発明の試験化合物を用いた時に得たＭＣＰ−１とＣＣＲ２の結合の阻害に関するＩＣ５０値を挙げる。
【０３４０】
表２に、試験化合物を用いた時に得たＭＣＰ−１とＣＣＲ２の結合の阻害値を挙げる。得た阻害値（％）は、特に明記しない限り、試験の濃度を２５μＭにした時の値であった。
【０３４１】
【表２１】
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【０３４２】
【表２２】
2008512348.tif 000117
【０３４３】
【表２３】
2008512348.tif 000118
【実施例１８】
【０３４４】
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１誘発走化性
２４穴走化性用チャンバを用いてＭＣＰ−１誘発走化性実験を実施した。下方のチャンバにＭＣＰ−１（０．０１μｇ／ｍＬ）を加えかつ上方のチャンバにＴＨＰ−１細胞（１ｘ１０７個の細胞／ｍＬ）を１００μＬ加えた。前記上方および下方のチャンバに試験化合物をいろいろな濃度で添加した。細胞を３７℃において５％のＣＯ２下で３時間走化させた。前記下方のチャンバに遊走した細胞を一定分量で取り出して数を数えた後、それを媒体のそれと比較した。
【０３４５】
本発明の試験化合物はＭＣＰ−１誘発走化性を阻害し、そのＩＣ５０値は約１０μＭから約１ｎＭであった。
【実施例１９】
【０３４６】
ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１誘発カルシウム動員
ポリ−Ｄリシンで被覆しておいた底が透明な黒色の９６穴プレートにＴＨＰ−１細胞を８ｘ１０５個の細胞／ｍｌ（１００μＬ／穴）の密度で入れて平板培養した。前記細胞に５μＭのｆｌｕｏ−３を４５分間充填した。前記ｆｌｕｏ−３を洗い流した後、細胞をいろいろな濃度の試験化合物と一緒にして１５分間インキュベートした。ＭＣＰ−１を０．２μＭ添加した時の［Ｃａ２＋］ｉの変化をＦＬＩＰＲで測定して、それを媒体のそれと比較した。
【０３４７】
本発明の試験化合物はＭＣＰ−１誘発Ｃａ２＋イオン流入を阻害し、そのＩＣ５０値は約１０μＭから約１ｎＭであった。
【実施例２０】
【０３４８】
マウスにおけるブドウ膜炎の抑制
リポ多糖体（ＬＰＳ細菌内毒素）誘発ブドウ膜炎マウスモデルを用いて本発明の化合物
がＭＣＰ−１で前眼に誘発させる炎症を抑制するか否かの試験を実施する（Ｔｕａｉｌｌｏｎ  Ｎ，Ｓｈｅｎ  ｄｅ  Ｆ，Ｂｅｒｇｅｒ  ＲＢ，Ｌｕ  Ｂ，Ｒｏｌｌｉｎｓ  ＢＪ
および  Ｃｈａｎ  ＣＣ，ＭＣＰ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２００２年５月，４３（５）：１４９３−８）。
【０３４９】
ＬＰＳを前眼房の中に直接眼内注射すると数時間以内に眼の房水の中にＭＣＰ−１が測定可能な量で存在する。前眼房の房水の中に存在する白血球の数（白血球百分率を包含）を数え、房水中の蛋白質濃度を測定しそして組織学的検定で炎症の抑制を確かめることを通して、炎症の度合を量化する。
【０３５０】
手順
試験化合物を食塩水に溶解（５ｍｇ／ｍＬ）させた後、ＬＰＳ注射を基準にして０、４および８時間の時にそれを前記注射した眼に１０μＬ（５０μｇ）の量で局所的に投与した。対照グループには媒体である食塩水を用いた処置を局所的に受けさせた（試験化合物無し）。化合物を最後に投与してから１時間後（即ち注射してから９時間後）にマウスを屠殺して、眼の中の白血球、好中球および単核細胞の数を数えかつ蛋白質の濃度を測定した。
【０３５１】
結果
２回の試験で本化合物は白血球の侵入を６６％（±１％）抑制した。蛋白質の蓄積を５２％（±１４％）抑制した。細胞白血球百分率は、好中球が眼の中に入り込む量が６７％抑制されると同時に単核細胞が入り込む量が４０％抑制されることを示していた。組織学的検定で細胞流入が抑制されたことを実証した。
【０３５２】
前眼ブドウ膜炎を治療するに有効な本発明の化合物の１日当たりの用量は、ＭＣＰ−１誘発炎症の抑制に関する結合データおよびＭＣＰ−１誘発前眼ブドウ膜炎の抑制に関するデータを基にして、約５０μｇから約０．５ｎｇの範囲内である。前眼ブドウ膜炎を治療するに有効な本発明の化合物の用量の具体例は約５μｇから約０．５ｎｇである。そのような治療に有効な量の別の具体例は約１μｇから約１ｎｇである。有効な量の別の具体例は約０．５μｇから約１ｎｇである。また、有効な量の具体例は約０．１μｇから約１ｎｇである。
【実施例２１】
【０３５３】
マウスにおけるオボアルブミン（Ｏｖａ）誘発喘息の抑制
本発明の試験化合物はマウスにおけるオボアルブミン（Ｏｖａ）誘発喘息の異なる２種類のモデルで活性を示した。
【０３５４】
マスト細胞依存モデル
マウスにＯＶＡ（１０μｇ）を食塩水に入れて１日置き（０、２、４、６、８、１０、１２日目）にｉ．ｐ．注射することで感作を受けさせた。マウスのグループの各々にＯＶＡを鼻内注入することによるチャレンジを受けさせた（４０、４３、４６日目）。化合物１７を連日（４２、４３、４４、４５、４６日目）ｉ．ｐ．注射（３０ｍｇ／ｋｇ）することで投与した。媒体のそれに比べて、白血球の流入が９５％および５５％（個別の２検定で）抑制され、ＬＴＣ４の流入が９０％抑制されそしてＩＬ−４の流入が８５％抑制された。
【０３５５】
マスト細胞独立モデル
マウスにＯＶＡをアジュバントに入れて乳化させてｉ．ｐ．注射（１および１４日目）することで感作を受けさせた。マウスのグループの各々にＯＶＡを鼻内注入することによ
るチャレンジを受けさせた（２５、２６、２７日目）。化合物１７をｉ．ｐ．注射（１０および３０ｍｇ／ｋｇ）することで投与した後、各々に鼻内チャレンジを受けさせた（２５、２６、２７日目）。媒体のそれに比べて、白血球の流入が用量に応じてそれぞれ４０％および７０％抑制された。
【実施例２２】
【０３５６】
マウスにおけるオボアルブミン誘発アレルギー性鼻炎の抑制
ＢＡＬＢ／ｃマウスにＯＶＡをみょうばんに入れて乳化させてｉ．ｐ．注射（０、５、１４、２１日目）することで感作を受けさせた。マウスのグループの各々にＯＶＡを鼻内注入することによるチャレンジを受けさせた（２２−３５、３８日目）。対照グループのマウスには等体積の媒体を鼻内注入で与えた。最後の鼻内注入を行った時（３８日目）から５分間に渡って、鼻の症状（くしゃみの数および前足で鼻を擦る回数）を数えた。
【０３５７】
予防効果
鼻内チャレンジ（２２−３５日目）を行う１時間前および６時間前の２回（１日当たり）、鼻内チャレンジ（３６、３７日目）を行う前に日に１回そして次に鼻内チャレンジ（３８日目）を行う１時間および６時間前に化合物１７（ＰＢＳに入れた）を両方の鼻孔に鼻内注入（１０および３０μｇ／鼻孔）することで投与した。ヒスタミン受容体アンタゴニストであるＡｓｔｅｌｉｎ（商標）を正の対照として用いた。
【０３５８】
媒体のそれに比べて、化合物１７は用量に応じて鼻の症状をそれぞれ６４／５７％（くしゃみ／擦り）および８２／７１％（くしゃみ／擦り）抑制した。前記正の対照が媒体のそれに比べて鼻の症状を抑制した度合は５１／８９％（くしゃみ／擦り）であった。
【０３５９】
治療効果
化合物１７の投与を鼻炎の症状が現れるまで遅らせた（２９日目）。次に、鼻内チャレンジ（２９−３８日目）を行う前に日に４回、化合物１７（ＰＢＳに入れた）を両方の鼻孔に鼻内注入（１０μｍ／鼻孔）することで投与した。抗ヒスタミン薬であるＰｙｒａｌｉｍｉｎｅおよびマスト細胞安定剤であるＫｅｔｏｔｉｆｅｎを正の対照として用いた。
【０３６０】
媒体のそれに比べて、化合物１７は鼻の症状を０／４２％（くしゃみ／擦り）抑制した。ＰｙｒａｌｉｍｉｎｅおよびＫｅｔｏｔｉｆｅｎｘが媒体のそれに比べて鼻の症状を抑制した度合はそれぞれ６０／８５％（くしゃみ／擦り）および５０／８１％（くしゃみ／擦り）であった。
【０３６１】
この上の明細に本発明の原理を説明の目的で示した実施例を伴わせて教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
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