(57)【要約】  ヒトまたは動物の眼内への配置、例えば注入に有用な組成物およびこのような組成物の使用方法を提供する。このような組成物は、治療成分、例えば１種以上のコルチコステロイド、生体適合性ポリマー成分および溶媒成分を含む。該組成物は、眼の内部への配置前は液状であり、眼内配置後は流動性が減少し、長時間放出または遅延放出する薬剤送達要素または薬剤送達システムを生ずる。該組成物を眼内配置すると、薬剤送達要素は、該組成物からの溶媒消散によって形成される。組成物の一例は、治療剤としてトリアムシノロンアセトニドを含む。眼病を治療する方法、または患者の視力を改善または増強する方法は、眼の内部への液状組成物の配置を含む。該方法は、眼の内部への液状組成物の注入によって実現し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物の眼への眼内配置に有用な眼病用組成物であって、該組成物が、
治療有効量で存在するコルチコステロイド成分；
該組成物の眼内配置後、眼の内部へのコルチコステロイド成分の放出を遅延するのに有効な量の生体適合性ポリマー成分；および
該ポリマー成分を溶解するのに有効な量の眼科的適合性溶媒成分
を含んで成り、ポリマー成分を含有していない実質的に同じ組成物の眼内配置と比較して、眼内配置後、コルチコステロイド成分の眼への放出を遅延するのに有効な遅延放出組成物を生ずるのに有効であり、該溶媒成分が、ジメチルスルホキシド、メチル-２-ピロリドン、２-ピロリドン、Ｃ2〜Ｃ6アルカノール、プロピレングリコール、アセトン、アルキルエステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル、アルキルケトン、例えばメチルエチルケトン、ジアルキルアミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、環状アルキルアミド、例えばカプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、プロピレンカーボネート、芳香族アミド、例えばＮ,Ｎ-ジエチル-ｍ-トルアミド、１-ドデシルアザシクロヘプタン-２-オン、Ｎ-メチル-２-ピロリドンおよびこれらの混合物から成る群から選ばれる組成物。
【請求項２】
組成物の眼内配置後、溶媒成分が消散できる請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
コルチコステロイド成分が組成物に可溶である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
コルチコステロイド成分が組成物に不溶である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
コルチコステロイド成分が、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、アムシナフェル、アムシナフィド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾン、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、コルチゾール、コルチゾン、コルトドキソン、ジフルオロソンジアセテート、デスシノロン、デソニド、ジフルプレドナート、ジヒドロキシコルチゾン、デソキシメタソン、デキサメタゾン、デフラザコート、ジフロラゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジクロリゾン、ベタメタゾンエステル、フルアザコルト、フルセトニド、フルクロロニド、フルドロチゾン、フルオロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルコルトロン、フルパーオロン、フルプレドニゾロン、フルランドレノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、フルオロメトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉相酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、ロテプレドノール、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニソン、プレドニゾロン、プレドニドン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロン、これらの塩、これらの誘導体およびこれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
コルチコステロイド成分がトリアムシノロンアセトニドである請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
組成物の眼内配置後、ポリマー成分が固体またはゼラチン状ポリマーマトリックスに含まれ得る、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ポリマーマトリックスが微孔性である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ポリマーマトリックスが生体適合性である請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
ポリマー成分が水凝固性ポリマー物質を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ポリマー物質が熱可塑性ポリマー物質である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ポリマー成分が、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ(無水マレイン酸)、キチン、キトサン、これらのコポリマー、これらの組合せおよびこれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
ポリマー成分が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸／グリコール酸、およびこれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
溶媒成分が非水性である請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
溶媒成分が水混和性である請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
溶媒成分が有機物である請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
溶媒が液体である請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
溶媒成分がジメチルスルホキシドを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
防腐剤成分を含まない請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
防腐剤成分を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
ヒトまたは動物の眼内へ請求項１に記載の組成物を眼内配置することを含む、ヒトまたは動物の眼の病気の治療方法。
【請求項２２】
ヒトまたは動物の眼内へ請求項２に記載の組成物を眼内配置することを含む、ヒトまたは動物の眼の病気の治療方法。
【請求項２３】
ヒトまたは動物の眼内へ請求項５に記載の組成物を眼内配置することを含む、ヒトまたは動物の眼の病気の治療方法。
【請求項２４】
ヒトまたは動物の眼内へ請求項６に記載の組成物を眼内配置することを含む、ヒトまたは動物の眼の病気の治療方法。
【請求項２５】
ヒトまたは動物の眼内へ請求項７に記載の組成物を眼内配置することを含む、ヒトまたは動物の眼の病気の治療方法。
【請求項２６】
ヒトまたは動物の眼内へ請求項１０に記載の組成物を眼内配置することを含む、ヒトまたは動物の眼の病気の治療方法。
【請求項２７】
ヒトまたは動物の眼内へ請求項１１に記載の組成物を眼内配置することを含む、ヒトまたは動物の眼の病気の治療方法。
【請求項２８】
ヒトまたは動物の眼内へ請求項１３に記載の組成物を眼内配置することを含む、ヒトまたは動物の眼の病気の治療方法。
【請求項２９】
ヒトまたは動物の眼内へ請求項１４に記載の組成物を眼内配置することを含む、ヒトまたは動物の眼の病気の治療方法。
【請求項３０】
ヒトまたは動物の眼内へ請求項１８に記載の組成物を眼内配置することを含む、ヒトまたは動物の眼の病気の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは動物の眼内に送達される眼病用組成物に関する。特に本発明は、１種以上の治療剤を含む眼科的に許容できる組成物に関する。このような組成物は、有利には、眼の内部に眼内配置され、眼に治療剤を長時間または遅延放出するのに有効な固体または半固体のイン・サイチュー薬剤送達要素を生ずる。
【背景技術】
【０００２】
眼の後区に作用する製剤の中で、ステロイド、例えばコルチコステロイドが、広範な眼病を治療するのに利用されている。コルチコステロイドで治療される疾病の例は、下記のものを含む：網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、脈絡膜黄斑浮腫（ＣＭＥ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性黄斑網膜症、ブドウ膜炎、毛細血管炎症、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、並びに眼の、例えば眼の後区の他の疾病または病気。
【０００３】
眼の疾病または疾患の治療において、ステロイドを全身投与し得る。しかしながら、ステロイドの全身投与はしばしば、眼病用使用としては酷すぎる副作用を伴う。従って、局所投与、脈絡膜上投与、結膜下投与、眼球後投与および硝子体内投与も研究されてきた。これらの投与方法では、一般に、ステロイドを含む水性組成物が用いられている。
【０００４】
一般に眼の後区に投与される治療剤、特にコルチコステロイドにとっての望ましい作用部位は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）である。ＲＰＥは、血液網膜関門並びに網膜下液の体積および組成の維持に関与する単一細胞層である。ＲＰＥ細胞は、外側血液網膜関門を構成し、閉鎖帯密着結合によって結合している。ＲＰＥへの化合物の浸透は極めて制限されている。例えば、投与経路にかかわらず、外側血液網膜関門を通る治療剤の浸透は制限されている。これらの制限を打破するために、極度に高用量の、そして潜在的に毒性の薬剤投与が頻繁に行われている。
【０００５】
ある状況において、薬剤は、作用持続時間の延長または一時的高濃度による毒性の低下を試みるために、制御または持続された放出方法によって投与される。
【０００６】
しかしながら、コルチコステロイドのような難溶性治療剤は、局所的に良好に許容され、それ自身の固有の溶解速度の故に作用の長時間持続性を有する。例えば、トリアムシノロンアセトニドは、その緩慢な溶解速度および許容性の故に、水性組成物として直接硝子体内注入することによって良好に投与されてきた。残念ながら、現存するトリアムシノロンアセトニド製剤による副作用はしばしば眼内炎を含み、ベンジルアルコール防腐剤による副作用は網膜毒性を含む。緑内障および白内障も見られる。
【０００７】
コルチコステロイドの水晶体濃度の低下は、この薬剤による白内障発生の可能性を低下するのを助け得る。また、後区濃度に比例したコルチコステロイドによる前区濃度の低下は、ステロイド誘発緑内障と関連すると考えられる小柱網におけるＴＩＧＲ（ＭＹＯＣ、ＧＬＣＩＡ）遺伝子活性増強の機会を減少し得る。
【０００８】
幾つかの治療剤含有長時間放出組成物が記載されてきた。例えば、米国特許第5,077,049号は、歯周組織を再生するための生分解性系を開示している。米国特許第5,324,519号は、生分解性ポリマー組成物を開示している。米国特許第5,487,897号および同第6,395,293号は、生分解性インプラント前駆体を開示している。米国特許第5,702,716号は、制御放出インプラントとして有用なポリマー組成物を開示している。米国特許第5,717,030号は、医療用デバイスで使用するための補助ポリマー系を開示している。米国特許第5,780,044号は、液状送達組成物を開示している。米国特許第6,143,314号は、初期薬剤バーストが低い制御放出液状送達組成物を開示している。米国特許第6,261,583号は、成形できる固体送達システムを開示している。米国特許第6,461,631号は、生分解性ポリマー組成物を開示している。米国特許第6,565,874号は、有効性が改善されたロイプロリドのポリマー送達製剤を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、ヒトまたは動物の眼内に注入するための新規な眼病用組成物、およびヒトまたは動物の眼病に所望の治療効果を与える方法に対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ヒトまたは動物の眼病を治療するための新規な組成物および方法を提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の組成物は、眼の内部への眼内投与に極めて適しており、眼に治療効果を与え、患者の視力を安定化、増強または改善するのに有効であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
ある態様において、眼病用組成物は、治療成分、生体適合性ポリマー成分および溶媒成分を含む。溶媒成分は、ポリマー成分を液状に維持するのに有効である。例えば、組成物は液体であり得る。液体は、懸濁液または溶液であってよい。即ち、治療成分は懸濁液中では粒子として供給され得、または溶液中では溶解され得る。眼の内部に配置すると、液状組成物は流動性を失い、固体または半固体薬剤送達要素を生ずる。これは、長時間にわたって治療成分を放出するのに有効である。本発明の組成物は、１種以上の眼病を治療することによって患者の視力を増強または改善するための方法に使用され得る。
【００１３】
ある態様において、ヒトまたは動物の眼への眼内配置に有用な組成物は、治療有効量で存在するコルチコステロイド成分；該組成物の眼内配置後、眼の内部へのコルチコステロイド成分の放出を遅延するのに有効な量の生体適合性ポリマー成分；および該ポリマー成分を溶解するのに有効な量の眼科的適合性溶媒成分を含む。
【００１４】
ポリマー成分を含有していない実質的に同じ組成物の眼内配置と比較して、本発明の組成物は、眼内配置後、コルチコステロイド成分の眼への放出を遅延または持続するのに有効な遅延放出組成物、例えば薬剤送達要素を生じるのに有効である。
【００１５】
患者の治療法もまた開示しており、本発明の範囲に含まれる。一般に、このような方法は、液状治療剤含有組成物、例えば本発明の組成物のヒトまたは動物の眼内への配置または投与、例えば注入を含む。このような投与は、所望の治療効果を与えるのに有効である。投与工程は、有利には、硝子体内注入、結膜下注入、テノン下注入、眼球後注入、脈絡膜上注入などの少なくとも１つを含む。液状組成物を眼内配置すると、固体または半固体薬剤送達要素を生ずる。該組成物の眼への投与では、一般に、眼の円蓋に該組成物を配置することはない。
【００１６】
本明細書に記載する個々のおよび全ての特徴、並びにそのような特徴の２つまたはそれ以上の個々のおよび全ての組合せは、そのような組合せに含まれる特徴が互いに矛盾しないことを条件として、本発明の範囲に含まれる。更に、任意の特徴または特徴の組合せは、本発明の任意の態様から特に除外し得る。
【００１７】
本発明のこれら並びに他の局面および利点は、以下の詳細な説明、実施例および請求の範囲に示されている。
【００１８】
本発明は、患者を治療する組成物、例えば眼病用組成物を含む。本発明の開示において、ヒトまたは動物、好ましくは生体ヒトまたは動物の眼内への、好ましくは注入による、配置に有効な組成物を開示する。このような組成物は、好ましくは、流体状、例えば液体として患者の眼に投与される。流体として組成物を投与することにより、眼の切開をせずに投与を行うことができる。液状組成物は、眼内配置すると流動性を失い、それによって長時間放出薬剤送達要素を形成する。例えば、本発明の組成物は、眼内配置すると、固体、半固体または成形可能な薬剤放出要素になる。この要素は、眼、例えば後眼部または前眼部への治療剤の長時間送達を提供するのに有効である。インプラント要素が治療剤を放出するにつれて、要素は生分解および／または生体内分解される。要素成分は患者の体内に吸収され、それによって治療剤が放出された後に要素を摘出する必要性が低減し、好ましくはなくなる。
【００１９】
一般に、本発明の組成物は、治療成分、生体適合性ポリマー成分および眼科的適合性溶媒成分を含む。本発明の組成物は、患者の眼内への配置後、眼への治療成分の放出を遅延するのに有効な遅延放出組成物、例えば薬剤送達要素を形成するのに有効である。放出の遅延は、ポリマー成分を含有していない実質的に同じ組成物の眼内配置と比較する。
【００２０】
本明細書において使用する場合、用語「治療成分」は、患者の眼内で形成される眼病用組成物の一部または薬剤送達要素の一部を意味し、眼疾患または眼病を治療するためおよび／または患者の視力に有益に作用させるために使用される１種以上の治療剤または治療物質を含む。治療成分は、薬剤送達要素の個々の部位に供給されてもよく、或いは薬剤送達要素全体に均一に分散されてもよい。治療成分中の治療剤は、一般に、眼病用に許容できるものであり、本発明の組成物を眼内に配置したときに、副作用を生じない状態で供給される。
【００２１】
本発明の組成物のある態様において、治療成分は、１種以上の抗炎症薬を含んでよい。例えば、本発明の組成物の治療成分は、少なくとも１種のステロイド性抗炎症薬、少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬またはこれらの組合せを含んでよい。抗炎症薬は、眼病用組成物に可溶であってもよく、或いは眼病用組成物に不溶であってもよい。
【００２２】
難溶性治療剤の例は、例えば２５℃または３７℃で流体、例えば水への溶解限度を有する、眼病用に許容できる治療剤を含む。例えば、治療剤は、２５℃または３７℃で１０ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有し得る。
【００２３】
ステロイド性抗炎症薬の例は、コルチコステロイドを含む。上記内容を考慮すると、眼病用組成物はコルチコステロイドを含んでよい。例えば、コルチコステロイド成分は、１種以上のコルチコステロイドを含んでよい。コルチコステロイド成分は、治療有効量、例えばコルチコステロイド成分が薬剤送達要素から眼に放出されるとき治療効果を与えるのに有効な量で供給される。コルチコステロイド成分は、組成物に可溶または不溶であってよい。コルチコステロイド成分は、下記群から選ばれる１種以上のコルチコステロイドを含み得るが、これらに限定されない：ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、アムシナフェル、アムシナフィド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾン、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、コルチゾール、コルチゾン、コルトドキソン、ジフルオロソンジアセテート、デスシノロン、デソニド、ジフルプレドナート、ジヒドロキシコルチゾン、デソキシメタソン、デキサメタゾン、デフラザコート、ジフロラゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジクロリゾン、ベタメタゾンエステル、フルアザコルト、フルセトニド、フルクロロニド、フルドロチゾン、フルオロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルコルトロン、フルパーオロン、フルプレドニゾロン、フルランドレノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、フルオロメトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉相酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、ロテプレドノール、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニソン、プレドニゾロン、プレドニドン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムシノロン、これらの塩、これらの誘導体およびこれらの混合物。本発明の眼病用組成物のある態様において、コルチコステロイド成分は、トリアムシノロンアセトニドを含んで成るか、またはそれから本質的に成るか、またはそれのみから成る。
【００２４】
本明細書において使用する場合、用語「誘導体」は、該当する物質と構造的に十分類似している物質を意味する。該当する物質の代わりにその誘導体を該当する物質として使用した場合、実質上類似した官能性または活性、例えば治療有効性を有するために、それが誘導体であることが分かる。本明細書で開示されている誘導体の官能性は、当業者に良く知られている通常の所定方法を用いて測定され得る。
【００２５】
本発明の組成物に有用であり得る他のステロイドは、グルココルチコイド、アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン性ステロイドおよび非エストロゲン性ステロイドを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
ある態様では、組成物を眼に投与する前に、組成物は治療有効量の治療剤を含む。別の態様では、組成物を眼に投与する前に、組成物は治療量以下の治療剤を含み得る。組成物を眼内に配置する際の溶媒の消散は、比較的より濃縮された量の治療剤を含む薬剤送達要素を生ずるのに有効であり得る。従って、元の組成物が治療量以下の治療剤を含んでいたとしても、眼内に形成される薬剤送達要素は、治療有効量の治療剤を有し得る。
【００２７】
組成物の治療成分は、組成物の約１％以下から約５％または約１０％または約２０％または約２５％または約３０％或いはそれ以上（ｗ／ｖ）までの範囲の量で存在し得る。本明細書での開示によれば、現存する組成物、例えばKenalog（登録商標）-40と比較して、眼内に同量以上の治療剤を供給するためには、低減された量の組成物を眼内に配置または注入することが必要であり得る。
【００２８】
本明細書において使用する場合、用語「生体適合性ポリマー成分」は、１種以上の生体適合性ポリマーを含む眼病用組成物または薬剤送達要素の一部を意味し、例えば眼内配置時に悪影響を及ぼさないポリマーであり、即ち、該ポリマーは実質上、眼の構造または組織に重要なまたは不適当な悪影響を及ぼさない。生体適合性ポリマーは、互いに架橋していてもよいし、ポリマーマトリックスまたはポリマーネットワーク中で互いに結合していてもよい。
【００２９】
生体適合性ポリマー成分は、組成物の眼内配置後、治療成分の眼内への放出を遅延するのに有効な量で組成物に供給される。治療成分がコルチコステロイド成分である場合、生体適合性ポリマー成分は、組成物の眼内配置後、コルチコステロイド成分の眼内への放出を遅延するのに有効である。
【００３０】
眼病用組成物の生体適合性ポリマー成分は、組成物の眼内配置後、固体またはゼラチン状のポリマーマトリックスに含まれるのに有効であり得る。ある態様において、ポリマーマトリックスは多孔性、例えば微孔性であり得る。
【００３１】
生体適合性ポリマー成分は、水凝固性ポリマー物質を含んでよい。例えばポリマー成分は、１種以上の熱可塑性ポリマーまたは熱硬化性ポリマーを含んでよく、その例は下記特許に開示されている：米国特許第5,077,049号、同第5,324,519号、同第5,487,897号、同第6,395,293号、同第5,702,716号、同第5,717,030号、同第5,780,044号、同第6,143,314号、同第6,261,583号、同第6,461,631号および同第6,565,874号。ポリマーは、熱可塑性または熱硬化性ポリマーを含んでよい。熱可塑性ポリマーは、溶媒、例えば薬理学的に許容可能な溶媒および有機溶媒に溶解した生分解性ポリマーまたはコポリマーを含む。
【００３２】
ある組成物において、ポリマー成分は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ(無水マレイン酸)、キチン、キトサン、これらのコポリマー、これらのターポリマー、これらの誘導体およびこれらの混合物から成る群から選ばれる。
【００３３】
例えば、本発明の組成物の生体適合性ポリマー成分は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸／グリコール酸（ＰＬＧＡ）、およびこれらのコポリマーおよびこれらの混合物から成る群から選ばれ得る。
生体適合性ポリマー成分のポリマーは、本発明において架橋またはブレンドされ得、或いはコポリマーとして使用され得る。
【００３４】
本明細書において使用する場合、用語「眼科的適合性溶媒成分」は、眼内配置時、眼に実質上または不適当な或いは重大な悪影響を及ぼさない、有機溶媒を含む１種以上の溶媒を含有する組成物の一部を意味する。もちろんこのような溶媒は、本明細書の別の箇所で開示されているように、本発明に従って機能すべきである。
【００３５】
本発明の組成物の眼科的に許容できる溶媒成分は、例えば組成物の眼内配置前、ポリマー成分を溶解するのに有効な量で供給される。従って、溶媒成分は、治療成分、例えばコルチコステロイド成分およびポリマー成分を流体状、例えば液状に維持するのに有効である。溶媒は、好ましくは非毒性および水混和性であり、生分解性ポリマーまたはコポリマーを眼内配置前に溶液として供給できるようにする。
【００３６】
本発明の組成物のある態様において、溶媒成分は、組成物の眼内配置後、消散し得、或いは受動的または積極的に組成物から除去され得る。例えば、溶媒成分は、組成物を眼内配置すると、液状組成物から消散できる。この消散は、組成物が流動性の低い薬剤放出組成物、例えば固体または半固体薬剤送達インプラントを形成することを可能にするのに有効である。薬剤送達インプラントは、凝固法によって形成され得る。
【００３７】
本発明の眼病用組成物の溶媒成分は、非水性であってよい。それに代えてまたは加えて、溶媒成分は水混和性であってよい。ある組成物において、溶媒成分は有機物であってよい。溶媒成分は、眼病用組成物中で液体であってもよい。
【００３８】
本発明の組成物の溶媒成分は、ジメチルスルホキシド、メチル-２-ピロリドン、２-ピロリドン、Ｃ2〜Ｃ6アルカノール、プロピレングリコール、アセトン、アルキルエステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル、アルキルケトン、例えばメチルエチルケトン、ジアルキルアミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、環状アルキルアミド、例えばカプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、プロピレンカーボネート、芳香族アミド、例えばＮ,Ｎ-ジエチル-ｍ-トルアミド、１-ドデシルアザシクロヘプタン-２-オンなどから成る群から選ばれ得る。本発明の好ましい溶媒は、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、２-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、プロピレンカーボネートおよびこれらの混合物を含む。
本発明のある眼病用組成物では、溶媒成分はジメチルスルホキシドを含む。
【００３９】
本発明の眼病用組成物は、防腐剤成分を含有してまたは含有せずに提供され得る。或いは別の言い方をすれば、本発明の組成物は、防腐剤成分を含んでもよいし含まなくてもよい。このような防腐剤成分は、好ましくは、ベンジルアルコールより、組成物が配置される眼内組織に適合性であるかまたは優しい。そのような防腐剤成分の例は、ベンザルコニウム、塩素化物、メチルおよびエチルパラベン、ヘキセチジン、亜塩素酸塩成分、例えば安定化二酸化塩素、亜塩素酸金属塩など、他の眼病用に許容可能な防腐剤などおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物における防腐剤成分の濃度は、存在する場合は、組成物を保護するのに有効な濃度であり、しばしば、組成物の約０．００００１％〜約０．０５％または約０．１％（ｗ／ｖ）の範囲である。
【００４０】
本発明の組成物は、１種以上の増孔剤（孔形成剤）を含んでもよい。組成物が低い流動性を有するようになるかまたは凝固するとき、増孔剤は組成物内の細孔形成に有効である。水溶性物質をポリマー溶液に配合することによって、細孔は薬剤送達要素中に形成され得る。増孔剤の例は、糖、塩およびポリマー、例えば生分解性ポリマー成分またはその担持溶媒に溶解しないポリマーを含む。例えば、増孔剤は、１種以上の、スクロース、ブドウ糖、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンを含んでよい。細孔は約３μｍ〜約５００μｍの直径を有し得る。例えば細孔は約１０μｍ〜約２５０μｍの直径を有し得る。ある薬剤送達インプラントにおいて、細孔は約７５μｍ〜約１５０μｍの直径を有する。
【００４１】
治療成分は、薬剤送達要素のための増孔剤としても作用し得る。例えば、固体または半固体薬剤送達要素からの治療成分の溶出は、薬剤送達要素中の増孔に有用であり得る。
【００４２】
眼内に形成される本発明の眼内薬剤送達インプラントは、長期にわたる治療成分の放出に有用である。例えば、治療成分は少なくとも約１週間放出され得る。ある態様において、治療成分は少なくとも６ヶ月、例えば９ヶ月またはそれ以上にわたって放出され得る。一般に、治療成分の大部分は、眼病用流動性組成物を眼内に配置してから約３年以内に放出されるであろう。従って、本発明の組成物は、患者の１つ以上の眼内構造に長期間の治療効果を与えるのに有効であり得る。例えば、イン・サイチューで形成された眼内薬剤送達要素は、眼の網膜色素上皮または他の後眼構造に長期間の治療効果を与え得る。
【００４３】
本発明の組成物は、１種以上の放出制御成分、例えば治療成分の薬剤送達要素からの放出速度を制御するのに有効な製剤を１種以上含んでよい。従って、治療成分の眼内へのパルスまたは連続或いは実質上一定の放出プロフィールを与えることが可能である。また、放出プロフィールは、細孔が薬剤送達要素中に形成される割合によって制御され得る。例えば、比較的より高い割合の細孔形成は、向上された拡散効果などの故に治療成分のより速い放出速度を招き得る。
【００４４】
有利には、ある状況において、眼内で形成される薬剤送達要素は、流動性組成物のポリマー成分が眼の表面または構造に付着する前に形成されることが見出された。例えば、液状眼病用組成物は、基体、例えば眼の基体上に接触または投与されることなく、眼内に薬剤送達要素を形成し得る。例えば、液状組成物が眼内に位置する腔、例えば後眼房または前眼房に注入される場合、該組成物はインプラントを形成し得る。
【００４５】
別の状況において、薬剤送達要素は眼内基体、例えば眼球の後区に接触して形成され得る。この薬剤送達要素の基体誘発形成は、患者の眼に治療成分の増強された局所的送達を与えるのに有効であり得る。
【００４６】
ある態様において、動物の眼内にイン・サイチュー固体インプラントを形成するのに適した眼病用組成物は、房水または体液に不溶性である生分解性、生体内分解性、生体適合性熱可塑性ポリマー、および房水または体液に混和性または分散性であり、該熱可塑性ポリマーを溶解する生体適合性有機溶媒からなる液状組成物を含む。この組成物は、房水または体液との接触時に、凝固または固化して固体またはゼラチン状の微孔性マトリックスを形成することができる。マトリックスは、外層に囲まれたコアであってよく、そのコアは約１〜約１０００μｍの直径の細孔を含み、その外層はコアの細孔より小さい直径の細孔を含む。
【００４７】
流動性眼病用組成物は、１種以上の治療剤をポリマー溶液に添加し、製剤の均一な溶液または懸濁液或いは分散体を形成することによって製造され得る。ポリマー溶液は、生体適合性ポリマー成分と溶媒成分とを組み合わせることによって形成される。これらの成分を、混合し、ブレンドし、または従来法を用いてその他の処理をする。組成物は、無菌状態で、例えば無菌包装して、長期使用のために保管され得る。製造方法は、ヒトまたは動物の眼内に配置または注入するのに有用な形状で本発明の組成物を供給するように選択すべきである。成分を混合して治療成分を分散し、次いで組成物をオートクレーブで処理して滅菌し得る。
【００４８】
本発明の眼病用組成物は、本明細書で開示した抗炎症薬に代えてまたは加えて他の治療剤を含み得る。例えば、治療剤は、レチノイド、プロスタグランジン、チロシンキナーゼ阻害剤、アドレナリン受容体または拮抗薬、ドーパミンアゴニスト、コリンアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害薬、グアニル酸シクラーゼ活性剤、カンナビノイド、エンドセリン、アデノシンアゴニスト、抗新脈管形成化合物、脈管新生抑制化合物、神経保護剤などおよびこれらの混合物を含み得るが、これらに限定されない。治療剤はまた、鎮痛剤、または解熱剤；抗ヒスタミン剤、抗生物質、β遮断薬、抗新生物薬、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、酸化防止剤などおよびこれらの混合物も含んでよい。
【００４９】
非ステロイド性の抗炎症薬、鎮痛剤および解熱剤の非限定例は、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、ジフルニサル、メフェナム酸、これらの誘導体などおよびこれらの混合物を含む。
【００５０】
抗ヒスタミン薬の例は、ロラダチン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、シプロヘプタジン、テルフェナジン、クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、メトジラジン、およびトリメプラジン、ドキシラミン、フェニラミン、ピリラミン、キオルシクリジン、トンジルアミン、並びにそれらの誘導体などおよびそれらの混合物であるが、それらに限定されない。
【００５１】
抗生物質の例は、セファゾリン、セフラジン、セファクロール、セファピリン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフォテタン、セフトキシム（cefutoxime）、セフォタキシム、セファドロキシル、セフタジジム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セフォキシチン、セフォニシド、セフォラニド、セフトリアキソン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキシム、アンピシリン、アモキシリン、シクラシリン、アンピリシン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリン、オキサシリン、バカンピシリン、クロキサシリン、チカルシリン、アズロシリン、カルベニシリン、メチシリン、ナフシリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ゲンタマイシン、リンコマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、コリスチメテート、コリスチン、アジスロマイシン、オーグメンチン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、並びにそれらの誘導体などおよびそれらの混合物であるが、それらに限定されない。
【００５２】
β遮断薬の例は、アセブトロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、プロプラノロール、並びにそれらの誘導体などおよびそれらの混合物であるが、それらに限定されない。
【００５３】
抗新生物薬の例は、アドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ジュアノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、タキソールおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、ピポスルファン、シクロホスファミド、およびフルタミド、並びにそれらの誘導体などおよびそれらの混合物であるが、それらに限定されない。
【００５４】
免疫抑制薬の例は、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス並びにそれらの誘導体などおよびそれらの混合物であるが、それらに限定されない。
【００５５】
抗ウイルス薬の例は、インターフェロンガンマ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、アシクロビル、バルシクロビル、ジデオキシシチジン、並びにそれらの誘導体などおよびそれらの混合物であるが、それらに限定されない。
【００５６】
酸化防止剤の例は、アスコルベート、α-トコフェロール、マンニトール、還元型グルタチオン、種々のカロテノイド、システイン、尿酸、タウリン、チロシン、スーパーオキシドジスムターゼ、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタザンチン（astazanthin）、リコペン、N-アセチル-システイン、カルノシン、γ-グルタミルシステイン、ケルセチン、ラクトフェリン、ジヒドロリポ酸、シトレート、イチョウエキス、茶カテキン、ビルベリーエキス、ビタミンＥまたはビタミンＥのエステル、レチニルパルミテート、並びにそれらの誘導体などおよびそれらの混合物であるが、それらに限定されない。
【００５７】
他の治療薬は、スクアラミン、炭酸脱水酵素阻害薬、αアゴニスト、プロスタミド、プロスタグランジン、駆虫薬、抗真菌薬、並びにそれらの誘導体などおよびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。更なる例は、抗新脈管形成活性を有するスクアラミン以外のアミノステロールを含む。他の治療剤は、酢酸アネコルタブ、或いは実質上の弊害なく抗新脈管形成特性を有する類似の製剤または化合物であり得る。
【００５８】
本発明の組成物の治療剤は、本明細書で具体的に特定したものを含む、あらゆる塩、および治療剤のプロドラッグまたは前駆体を包含し得る。
本発明の組成物は、例えば眼内で使用されるまで、無菌状態であってよく、好ましくは無菌状態である。
このような組成物は、患者の眼の内部への組成物の投与を容易にするために、予め注射器に充填された状態で市販され得る。
本発明の組成物は、患者を治療するために患者に投与され得る。例えば本発明の組成物は、眼の病気または疾病を治療するためにヒトまたは動物患者に投与され得る。
【００５９】
本発明に従って治療または処置され得る病気／疾病は、以下のものを包含するが、これらに限定されない。
【００６０】
黄斑症／網膜変性：
非滲出性老化関連黄斑変性（ＡＲＭＤ）、滲出性老化関連黄斑変性（ＡＲＭＤ）、滲出型黄斑変性、脈絡膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、急性斑状視神経網膜疾患、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫。
【００６１】
ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎：
急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、バードショット（Birdshot）網膜脈絡膜症、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性一過性白点症候群（Multiple Evanescent White Dot Syndrome）（ＭＥＷＤＳ）、眼類肉腫症、後強膜炎、ほ行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト-コヤナギ-ハラダ（ＶＫＨ）症候群。
【００６２】
血管疾患／滲出性疾患：
網膜動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝血障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、虚血性網膜症、網膜微小動脈瘤、コーツ病、傍中心窩（parafoveal）毛細管拡張症、半網膜静脈閉塞症、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、霜状分岐血管炎、鎌状赤血球網膜症および他の異常ヘモグロビン症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、イールズ病。
【００６３】
外傷性／外科性：
交感神経性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、ＰＤＴ、光凝固、手術時低灌流、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症。
【００６４】
増殖性疾患：
増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症。
【００６５】
感染性疾患：
眼ヒストプラスマ症候群、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラスマ症、ＨＩＶ感染関連網膜疾患、ＨＩＶ感染関連脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性外網膜壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片側性亜急性視神経網膜炎、ハエウジ病。
【００６６】
遺伝性疾患：
網膜色素変性症、網膜ジストロフィー関連全身性疾患、先天性停在夜盲症、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー（Pattern Dystrophy of the Retinal Pigmented Epithelium）、Ｘ染色体性網膜分離、ソーズビー眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、ビエッティ結晶性ジストロフィー（Bietti's Crystalline Dystrophy）、弾性線維性仮性黄色腫。
【００６７】
網膜断裂／円孔：
網膜剥離、斑状円孔、巨大網膜断裂。
【００６８】
腫瘍：
腫瘍、ＲＰＥの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、眼内リンパ系腫瘍。
【００６９】
その他：
点状内脈絡膜症、急性後多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性、急性網膜色素上皮炎等。
【００７０】
本発明の組成物は、注射、針、カニューレ、カテーテル、加圧アプリケーターなどを用いて眼内に配置され得る。
１つの態様において、組成物、例えば、本明細書に開示する組成物を、ヒトまたは動物患者、好ましくは生体ヒトまたは動物の、眼の後区に投与する。少なくとも１つの態様において、眼の網膜下腔に接近せずに、組成物を投与する。例えば、患者の治療法は、後眼房に直接的に組成物を注入することを含み得る。他の態様において、患者の治療法は、硝子体内注入、結膜下注入、テノン下注入、眼球後注入および脈絡膜上注入の少なくとも１つによって、患者に組成物を投与することを含み得る。ある状況において、この方法は、組成物の眼内配置前、患者に、例えば患者の眼に麻酔薬を適用する工程を含み得る。
【００７１】
適切な太さの針、例えば、２７ゲージ針または３０ゲージ針を含む注入器具を効果的に使用して、ヒトまたは動物の眼の後区に組成物を注入することができる。本発明の方法は、眼の後区への単一注入を含んでもよく、或いは例えば約１週間または約１ヶ月或いは約３ヶ月から約６ヶ月または約１年或いはそれ以上の期間にわたる繰り返し注入を含んでもよい。
【００７２】
本発明の組成物は、眼を切開することなく、種々の方法によって、眼、例えば眼の硝子体腔に配置し得る。配置方法は、治療成分または薬剤放出速度論に影響を与え得る。インプラントの位置は、要素の周囲の治療成分または薬剤の濃度勾配に影響を与える場合があり、従って、放出速度に影響を与え得る（例えば、硝子体の縁の近くに配置するほど、より遅い放出速度を生じ得る）。
【００７３】
１つの態様において、液状眼病用組成物、例えば、本明細書に開示する組成物を、ヒトまたは動物患者、好ましくは生体ヒトまたは動物の、眼の後区に投与する。少なくとも１つの態様において、眼の網膜下腔に接近せずに、組成物を投与する。例えば、患者の治療法は、後眼房に直接的に組成物を配置することを含み得る。他の態様において、患者の治療法は、硝子体内注入、結膜下注入、テノン下注入、眼球後注入および脈絡膜上注入の少なくとも１つによって、患者に本発明の組成物を投与することを含み得る。ある状況において、組成物は、眼の円蓋に該組成物を配置することなく眼の内部に投与される。
【００７４】
本発明の別の態様において、本発明の組成物は、１つ以上の眼病、例えば患者の眼の後区に作用する眼病および本明細書で特定したものを含む眼病を治療するのに有効な薬剤の製造において使用される。
【００７５】
本発明を、種々の特定の実施例および態様に関して記載したが、本発明はそれらに限定されず、特許請求の範囲内において様々に実施し得るものと理解される。
【００７６】
多くの特許が本明細書で明記されている。これらの各特許の全てを引用してここに組み込む。
【国際調査報告】
2008505978.tif 000002
2008505978.tif 000003
2008505978.tif 000004