(57)【要約】  本願は、一般式（II）（Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ４’、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、及びｎは明細書に記載された意味を有する）で示される新規置換ピペリジン、その製法、及びこれらの化合物の医薬、特にレニン阻害剤としての使用に関する。
2008535825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）
【化１】
2008535825.tif 000021
［式中、
（Ｂ）Ｘが−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−のとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｃ）Ｚが−Ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、ＡｌｋはＣ１−８アルキレンである）であり、ｎが１であるとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｄ）Ｒ１は、アリール（１〜４個の、アセトアミジニル−Ｃ１−８アルキル、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−１−イル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニル−オキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−８アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−アミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、またはトリフルオロメチルで置換されている）であるか；または、
（Ｅ）Ｒ１は、アリール（１〜４個の、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルキル、４−メチルピペラジニル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、モルホリニル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、２−オキソ−［１，３］−オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、またはチオモルホリニルで置換されている）であるか；または、
（Ｆ）Ｒ１が、オキソもしくはオキシドでまたは（Ｄ）もしくは（Ｅ）に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリル、特に、アゼパニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１Ｈ−キノリニル、２Ｈ−クロメニル、ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、インダゾリル、インドリル、３Ｈ−イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリジル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルであり；
Ｒ２’は、Ｃ２−８アルケニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、または（酸素−ヘテロシクリル）−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ２’’は、ハロゲンであり、
Ｒ４’は、ａ）場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−８アルキル−カルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ２−８アルキニルオキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノカルボニル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；または、加えて、
ｂ）Ｒ２’がＣ１−８アルキルではない場合、ヒドロキシであり；
Ｒ５は、アシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルもしくはアリール−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｒ７は、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｘは、結合、酸素もしくは硫黄（酸素または硫黄原子から発する結合は、基Ｚの飽和Ｃ原子に至る）、または基＞ＣＨ−Ｒ５、＞ＣＨＯＲ６、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯ、＞Ｃ＝ＮＯＲ７、−Ｏ−ＣＨＲ５−、もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−であり；
Ｚは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキリデン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、または−Ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、ＡｌｋはＣ１−８アルキレンである）であり；
（ａ）Ｚが−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ｓ−Ａｌｋ−の場合、Ｘは−ＣＨＲ５−であり；かつ、
（ｂ）Ｘが結合の場合、ＺはＣ２−８アルケニレン、−Ａｌｋ−Ｏ−、または−Ａｌｋ−Ｓ−であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１であるか、またはＸが−Ｏ−ＣＯ−もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−の場合、０もしくは１である］
の化合物およびその塩、または１個以上の原子がその安定な非放射性同位体により置き換えられている化合物、特に薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
一般式（ＩＩＡ）
【化２】
2008535825.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ４’、Ｘ、Ｚ、ｍ、およびｎが、式（ＩＩ）の化合物に記載の意味を有する）に対応する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４’が、ａ）場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりハロゲンで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであり；または、加えて、
ｂ）Ｒ２’がＣ１−８アルキルでない場合、ヒドロキシである、
請求項１または２いずれか記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、または２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、インダゾリル、インドリル、フェニル、および１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニルより選択される置換された基であり；
Ｒ２’が、Ｃ２−８アルケニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、または場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ４’が、ヒドロキシ、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｘが、−Ｏ−または＞ＣＨ−Ｒ５であり；
Ｚが、Ｃ１−８アルキレンであり；
ｍが０であり；
ｎが１である、
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
薬剤製造のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の一般式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物の使用。
【請求項６】
ヒトにおける高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または脳卒中を予防し、進行を遅らせ、または治療する薬剤製造のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の一般式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項記載の一般式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の治療有効量の化合物を使用する、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または脳卒中を予防し、進行を遅らせ、または治療する方法。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項記載の一般式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物、および通常の賦形剤を含む医薬品。
【請求項９】
ａ）請求項１〜４のいずれか一項記載の一般式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物と、ｂ）活性成分が心血管系作用を有する少なくとも１つの医薬形態とからなる個々の成分からなる、製品またはキットの形態での医薬の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換ピペリジン、それらの製造方法、および薬剤、特にレニン阻害剤としての化合物の使用に関する。
【０００２】
従来技術
薬剤として使用するピペリジン誘導体は、例えばWO 97/09311に開示されている。しかし、特にレニン阻害に関しては、極めて強力な活性成分の必要性が引き続き存在する。このことに関連する優先事項は、薬物動態特性の改善である。これらの特性は、より良い生物学的利用能を目的としており、例えば、吸収、代謝安定性、溶解性、および脂溶性である。
【０００３】
本発明の詳細な説明
従って、本発明は、まず一般式
【０００４】
【化３】
2008535825.tif 000003
【０００５】
［式中、
（Ａ）Ｒ２がテトラゾリルまたはイミダゾリル（各々は、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−８アルキルで置換されていてもよい）のとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｂ）Ｘが−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−のとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｃ）Ｚが−Ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、ＡｌｋはＣ１−８アルキレンである）であり、ｎが１であるとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｄ）Ｒ１が、アリール（１〜４個の、アセトアミジニル−Ｃ１−８アルキル、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−１−イル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−８アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、またはトリフルオロメチルで置換されている）であるか；または、
（Ｅ）Ｒ１は、アリール（１〜４個の、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルキル、４−メチルピペラジニル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、モルホリニル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、２−オキソ−［１，３］−オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、またはチオモルホリニルで置換されている）であるか；または、
（Ｆ）Ｒ１が、オキソもしくはオキシドでまたは（Ｄ）もしくは（Ｅ）に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリル、特にアゼパニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１Ｈ−キノリニル、２Ｈ−クロメニル、ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、インダゾリル、インドリル、３Ｈ−イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリジル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロ−キノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルであり；
Ｒ２は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピリジニル、ジアジニル、トリアゾリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フリル、テトラゾリル、またはイミダゾリル（ここで、これらの基は、１〜３個の、Ｃ２−８アルケニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、または（酸素−ヘテロシクリル）−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルで置換されており、また上記置換基に加えて、最大４個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、またはＣ２−８アルケニルオキシであり；
Ｒ４は、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルキル、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されるかまたは場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたＣ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されるかまたは場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、シアノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されるかまたは場合によりハロゲンで置換されたＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されるかまたは場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８−（場合によりヒドロキシで置換された）アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−８アルキニル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ２−８アルキニル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノカルボニル−Ｃ２−８アルキニル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、あるいはヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−８アルキルであり；
（ａ）Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ２がパラ−Ｃ１−８アルキルで置換されたフェニルでない場合、Ｒ４はさらに水素であってもよく、
（ｂ）Ｙがオキソである場合、Ｒ４は存在せず；
Ｒ５は、アシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｒ７は、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｘは、結合、酸素もしくは硫黄（酸素または硫黄原子から発する結合は、基Ｚの飽和Ｃ原子に至る）であるか、または基＞ＣＨ−Ｒ５、＞ＣＨＯＲ６、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯ、＞Ｃ＝ＮＯＲ７、−Ｏ−ＣＨＲ５−、もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−であり；
Ｙは、−Ｏ−、オキソ、または結合であり；
Ｚは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキリデン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、または−Ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）であり；かつ
（ａ）Ｚが−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ｓ−Ａｌｋ−の場合、Ｘは−ＣＨＲ５−であり；
（ｂ）Ｘが結合の場合、Ｚは、Ｃ２−８アルケニレン、−Ａｌｋ−Ｏ−、または−Ａｌｋ−Ｓ−であり；
ｎは、１であるか、またはＸが−Ｏ−ＣＯ−もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−の場合、０もしくは１である］
の置換ピペリジンおよびその塩、好ましくはその薬学的に許容されうる塩に関する。
【０００６】
好ましくは、式
【０００７】
【化４】
2008535825.tif 000004
【０００８】
［式中、
（Ｂ）Ｘが−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−のとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｃ）Ｚが−Ａｌｋ−ＮＲ６−（ＡｌｋはＣ１−８アルキレンである）であり、ｎが１であるとき、Ｒ１はアリールであるか；または、
（Ｄ）Ｒ１は、アリール（１〜４個の、アセトアミジニル−Ｃ１−８アルキル、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−１−イル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−８アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−アミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、またはトリフルオロメチルで置換されている）であるか；または、
（Ｅ）Ｒ１は、アリール（１〜４個の、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルキル、４−メチルピペラジニル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、モルホリニル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、２−オキソ−［１，３］−オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、またはチオモルホリニルで置換されている）であるか；または、
（Ｆ）Ｒ１は、オキソもしくはオキシドでまたは（Ｄ）もしくは（Ｅ）に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリル、特にアゼパニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１Ｈ−キノリニル、２Ｈ−クロメニル、ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、インダゾリル、インドリル、３Ｈ−イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリジル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［Ｃ］クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルであり；
Ｒ２’は、Ｃ２−８アルケニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、または（酸素−ヘテロシクリル）−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ２’’は、ハロゲンであり、
Ｒ４’は、ａ）場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−８アルキル−カルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ２−８アルキニルオキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノカルボニル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルキル、場合によりＮ−Ｃ１−８アルキル化されたヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであるか；または、加えて、
ｂ）Ｒ２’がＣ１−８アルキルではない場合、ヒドロキシであり； 
Ｒ５は、アシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｒ６は、アシル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｒ７は、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｘは、結合、酸素もしくは硫黄（酸素または硫黄原子から発する結合は、基Ｚの飽和Ｃ原子に至る）であるか、または基＞ＣＨ−Ｒ５、＞ＣＨＯＲ６、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯ、＞Ｃ＝ＮＯＲ７、−Ｏ−ＣＨＲ５−もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−であり；
Ｚは、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキリデン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、または−Ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、ＡｌｋはＣ１−８アルキレンである）であり；かつ
（ａ）Ｚが−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ｓ−Ａｌｋ−の場合、Ｘは−ＣＨＲ５−であり；
（ｂ）Ｘが結合の場合、Ｚは、Ｃ２−８アルケニレン、−Ａｌｋ−Ｏ−、または−Ａｌｋ−Ｓ−であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１であるか、またはＸが−Ｏ−ＣＯ−もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−の場合、０もしくは１である］
のピペリジンおよびその塩、好ましくはその薬学的に許容されうる塩である。
【０００９】
特記のない限り、Ｃ１−８アルキルおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であってもよい。Ｃ１−８アルキルおよびアルコキシ基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシである。Ｃ０アルコキシは、−Ｏ−（酸素）である。Ｃ１−８アルキレンジオキシ基は、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、およびプロピレンジオキシである。Ｃ１−８アルカノイル基の例は、アセチル、プロピオニル、およびブチリルである。シクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、およびアダマンチルである。シクロアルキルは、非置換、あるいは１回以上置換されていてもよく、例えば、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−８アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、オキソ、ポリハロ−Ｃ１−８アルコキシ、またはポリハロ−Ｃ１−８アルキルで１回または２回置換されている。Ｃ１−８アルキレン基は、直鎖状または分枝鎖状であってもよく、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、２−メチルブチレン、２−メチルプロピル−２−エン、ブチル−２−エン、ブチル−３−エン、プロピル−２−エン、テトラ−、ペンタ−、およびヘキサメチレンであり；Ｃ２−８アルケニレン基は、例えば、ビニレンおよびプロペニレンであり；Ｃ２−８アルキニレン基は、例えば、エチニレンであり；アシル基は、アルカノイル基、好ましくはＣ１−８アルカノイル基、またはベンゾイルのようなアロイル基である。アリールは、例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、テトラヒドロナフチル、または置換テトラヒドロナフチルのような、１回以上置換されていてもよい単核または多核芳香族基を意味する。このようなアリール基上の置換基の例は、Ｃ１−８アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、およびＣ１−８アルキレンジオキシ、ならびに場合によりハロゲン−、Ｃ１−８アルキル−、Ｃ１−８アルコキシ−、またはジヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−で置換されたフェニル、フェノキシ、フ���ニルチオ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、またはフェニル−Ｃ１−８アルコキシである。更に、アリールまたはヘテロシクリル基上の置換基の例は、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルフェニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルフェニル、ベンジルオキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、メトキシベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、フェナエチルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、ジオキソラニル−Ｃ１−８アルコキシ、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルバモイルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ベンゾイルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１���８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−カルボニルアミノ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、６−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルイミダゾール−２−イル、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−１−イル、２−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、カルバモイル−Ｃ１−８アルキル、カルバモイル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、アセトアミジニル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルカノイル、アリール−Ｃ１−８アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルカノイルであり；場合によりハロゲン−、Ｃ１−８アルキル−、Ｃ１−８アルコキシ−、またはジヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−で置換されたピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルアミノ、ピリジル−Ｃ１−８アルキル、ピリジル−Ｃ１−８アルコキシ、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル−Ｃ１−８アルキル、ピリミジニル−Ｃ１−８アルコキシ、チエニル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルコキシ、フリル、フリル−Ｃ１−８アルキル、フリル−Ｃ１−８アルコキシである。
【００１０】
用語ヘテロシクリルは、１回以上、特に１回、２回または３回置換されていてもよい、１〜４個の窒素および／または１もしくは２個の硫黄もしくは酸素原子（酸素の場合、酸素−ヘテロシクリルを意味する）を有する単環、二環、または多環式の、飽和および不飽和ヘテロ環式基を意味する。用語ヘテロシクリルは、更に上記オキソで置換された基を包含する。窒素原子を含むヘテロシクリル基は、Ｎ原子またはＣ原子のいずれかを介して分子の残りの部分に結合してもよい。
【００１１】
不飽和ヘテロシクリル基の例は、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、２Ｈ−クロメニル、ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、１−オキシドピリジル、２−オキソベンゾイミダゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソベンゾオキサゾリル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソ−１Ｈ−キノリニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピニル、２−オキソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、２−オキソジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリニル、４−オキソ−ジヒドロイミダゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、Ｃ１−８アルキレンジオキシで置換されたフェニル、フタラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、または［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである。
【００１２】
用語飽和ヘテロシクリルは、１〜４個の窒素および／または１もしくは２個の硫黄もしくは酸素原子を有する、３〜１６員の、単環、二環、または多環式飽和ヘテロ環式基を意味する。好ましくは、場合により３〜８員縮合環（炭素環またはヘテロ環であってもよい）を有する、３〜８員、特に好ましくは５員または６員の単環式基である。更に好ましいヘテロ環式基の基は、場合によりスピロ環または架橋環を有する、二環または多環式ヘテロ環である。好ましいヘテロ環式基は、各環に、１個の窒素、酸素、または硫黄原子、１〜２個の窒素原子および１〜２個の酸素原子、あるいは１〜２個の窒素原子および１〜２個の硫黄原子を、少なくとも１個、好ましくは１〜７個の炭素原子が各環に存在する状態で有する。
【００１３】
飽和ヘテロシクリル基の例は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、［１，４］ジオキセパニル、ジオキソラニル、４，４−ジ−オキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−メチルピペラジニル、１−メチルピペリジニル、１−メチルピロリジニル、モルホリニル、オキサチアニル、オキセパニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロ−ピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、またはチオモルホリニルである。
【００１４】
二環または多環式ヘテロシクリル基の例は、２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１−オキサ−スピロ［２．５］オクタニル、６−オキサスピロ［２．５］オクタニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナニル、２−オキソ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、または１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニルである。
【００１５】
ヘテロシクリルは、非置換、あるいはＣ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−８アルキレンジオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ、アリール、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、ポリハロ−Ｃ１−８アルコキシ、またはポリハロ−Ｃ１−８−アルキルで１回以上、例えば１回または２回、置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒ１の場合のアリール、アロイル、およびヘテロシクリル基は、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、またはヘテロシクリル、例えば、ピペリジノアルキル、ピペリジノアルコキシ、ピペリジノアルコキシアルキル、モルホリノアルキル、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルコキシアルキル、ピペラジノアルキル、ピペラジノアルコキシ、ピペラジノアルコキシアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−アルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−テトラゾール−１−イルアルキル、５−メチル−テトラゾール−１−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルキル、Ｎ−メチル−ピペラジノアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルキル、モノ−およびポリヒドロキシアルキル、−アルコキシ、−アルコキシアルキル、および−アルコキシアルコキシ、カルバモイルアルキルオキシ、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソ−テトラヒドロピリミジニルなどで、あるいは基−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲｘ（式中、ＮＲｘはモノ−またはジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ基である）でさらに置換されていてもよい。
【００１７】
用語ポリヒドロキシアルキルは、２〜８個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、例えば、グリセリル、アラビチル、ソルビチルなどを意味する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の非対称の炭素原子を有し、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも３個の非対称の炭素原子を有し、これにより、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物の形態で、またはメソ化合物として存在してもよい。本発明は、これらの形態全てを包含する。ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物は、従来の方法により、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどにより分画できる。塩形成基を有する化合物の塩は、特に、酸付加塩、塩基を有する塩であるか、または複数の塩形成基が存在するとき、場合により混合塩または分子内塩であってもよい。
【００１９】
塩は、主に式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の、薬学的に許容されうるまたは非毒性塩である。
【００２０】
このような塩は、例えば、カルボキシまたはスルホ基などの酸性基を有する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物で形成され、その例は、元素の周期表Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂの金属由来の非毒性金属塩のような適切な塩基を有する塩であり、例えばアルカリ金属（特に、リチウム、ナトリウム、またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩、更に、亜鉛塩またはアンモニウム塩）、また、有機アミン類、場合によりヒドロキシで置換されたモノ−、ジ−またはトリアルキルアミン類、特にモノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン類など、または第四級アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン類、例えば、エタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアミンなど、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、または２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、または第四級水酸化アンモニウム類、例えば、テトラブチル水酸化アンモニウムなどと形成した塩である。塩基性基、例えばアミノ基を有する式Ｉの化合物は、例えば適切な無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、一方または両方のプロトンが置き換えられている硫酸、１個以上のプロトンが置き換えられているリン酸（例えばオルトリン酸またはメタリン酸）、または１個以上のプロトンが置き換えられているピロリン酸との、または、有機カルボン、スルホンまたはホスホン酸、またはＮで置換されたスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、更に、アミノ酸（例えば、上記記載のα−アミノ酸など）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸塩、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（チクロ形成のため）との、またはアスコルビン酸のようなその他の酸性有機化合物との酸付加塩を形成しうる。酸性および塩基性基を有する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はまた、分子内塩を形成しうる。
【００２１】
薬学的に適切ではない塩もまた、単離および精製に使用してもよい。
【００２２】
下記の化合物の基は、閉ざされているものとはみなされず；むしろ、例えば更に特定の定義により全体的に置き換えるような有意な方法で、これら化合物の基の部分を交換するか、上記定義により置き換えるか、または除外しうる。上記定義を、例えば通常の原子価のような一般の化学原理の範囲内で適用する。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、一般式（ＩＩＡ）
【００２４】
【化５】
2008535825.tif 000005
【００２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ４’、Ｘ、Ｚ、ｍおよびｎは、式（ＩＩ）の化合物において上記の意味を有する）で示されるものである。
【００２６】
更に好ましい式（ＩＩ）の化合物の群、特に好ましくは式（ＩＩＡ）の化合物の群は、
（式中、
Ｒ１は、（Ｂ）、（Ｄ）もしくは（Ｅ）で示される条件下でアリールであるか、あるいはオキソもしくはオキシドでまたは（Ｄ）もしくは（Ｅ）に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、特に好ましくはアゼパニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１Ｈ−キノリニル、２Ｈ−クロメニル、ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロ−プロパ［ｃ］クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、インダゾリル、インドリル、３Ｈ−イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリジル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルより選択される）
化合物である。
【００２７】
更に好ましい式（ＩＩ）の化合物の群、特に好ましくは式（ＩＩＡ）の化合物の群は、
Ｒ１が、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｆ）に示す意味、特に好ましくは（Ｂ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｆ）に示す意味を有し；
Ｒ２’が、Ｃ２−８アルケニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、または（酸素−ヘテロシクリル）−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ２’’が、ハロゲンであり；
Ｒ４’が、（ａ）または（ｂ）に示す意味を有し；
Ｒ５が、アシル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｒ６が、アシル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｒ７が、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、または水素であり；
Ｘが、結合、酸素もしくは硫黄（酸素または硫黄原子から発する結合は、基Ｚの飽和Ｃ原子に至る）であるか、または基＞ＣＨ−Ｒ５、＞ＣＨＯＲ６、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯ、＞Ｃ＝ＮＯＲ７、−Ｏ−ＣＨＲ５−、もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−であり；
Ｚが、Ｃ１−８アルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキリデン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、または−Ａｌｋ−ＮＲ６−（式中、ＡｌｋはＣ１−８アルキレンである）であり；
（ａ）Ｚが−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ｓ−Ａｌｋ−の場合、Ｘが−ＣＨＲ５−であり；
（ｂ）Ｘが結合の場合、ＺがＣ２−８アルケニレン、−Ａｌｋ−Ｏ−、または−Ａｌｋ−Ｓ−であり；
ｍが、０、１または２であり；
ｎが、１であるか、またはＸが−Ｏ−ＣＯ−もしくは−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−の場合、０もしくは１である、
化合物、およびその薬学的に許容されうる塩である。
【００２８】
更に好ましくは、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）
（式中、
Ｘが、好ましくは結合、酸素、硫黄、−Ｏ−ＣＨＲ５−または−ＣＯ−であり、
Ｚが、好ましくはメチレン、−Ｏ−ＣＨＲ５−ＣＯ−ＮＲ６−または−Ａｌｋ−Ｏ−である）
の化合物である。
【００２９】
好ましい基Ｒ４’の群は、以下を含む；
Ｒ４’が、ａ）場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりハロゲンで置換されたヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ２−８アルキニルオキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ２−８アルキニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、または場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであり；または、加えて、
ｂ）Ｒ２’がＣ１−８アルキルでない場合、ヒドロキシである。
【００３０】
好ましい基Ｒ１の群は、上記の置換フェニルおよびナフチル基、並びにテトラヒドロナフチル、およびメチル置換テトラヒドロナフチルを含む。
【００３１】
同様に、好ましい基Ｒ１は、アゼパニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１Ｈ−キノリニル、２Ｈ−クロメニル、ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、インダゾリル、インドリル、３Ｈ−イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリジル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］−クロメニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、アゼパニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１Ｈ−キノリニル、２Ｈ−クロメニル、ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、インダゾリル、インドリル、３Ｈ−イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ピリジル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｃ］クロメニル、テトラヒドロピラニルまたはトリアジニルであり、各々は１〜３個のアセトアミジニル−Ｃ１−８アルキル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルカノイルオキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８ア��ケニルオキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−４−オキソ−イミダゾール−１−イル、３−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルピロリジニル、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−１−イル、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ２−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ��Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキレンジオキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ２−７アルコキシ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルカノイル、ベンゾイルオキシ−Ｃ２−８アルコキシ、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−８アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキソラニル−Ｃ１−８アルコキシ、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、場合によりＣ１−８アルコキシ−、Ｃ１−８アルキル−、ジヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−、もしくはハロゲン−で置換されたフリル、フリル−Ｃ１−８アルコキシ、フリル−Ｃ１−８アルキル、ピリジル、ピリジル−Ｃ１−８アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−８アルキル、ピリジルアミノ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリミジニル、ピリミジニル−Ｃ１−８アルコキシ、ピリミジニル−Ｃ１−８アルキル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、チエニル、チエニル−Ｃ１−８アルコキシ、もしくはチエニル−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシベンジルオキシ、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリル−Ｃ１−８アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、メトキシベンジルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ１−８アルコキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ１−８アルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ１−８アルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジ��ゾール−３−イル−Ｃ１−８アルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オ
キサジアゾール−５−イル−Ｃ１−８アルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、４−メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ１−８アルキル、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ１−８アルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ１−８アルキル、モルホリニル、モルホリノ−Ｃ１−８アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、モルホリノ−Ｃ１−８アルキル、ニトロ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ１−８アルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ１−８アルキル、オキサゾール−４−イル−Ｃ１−８アルコキシ、オキサゾール−４−イル−Ｃ１−８アルキル、オキシド、オキソ、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルキル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−８アルコキシ、２−オキソピロリジニル−Ｃ１−８アルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、場合によりＣ１−８アルコキシ−、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−、Ｃ１−８アルキル−、Ｃ１−８アルキルアミノ−、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−、ハロゲン−、ヒドロキシ−、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル−、もしくはトリフルオロメチル−で置換されたフェノキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１−８アルコキシ、フェニル−Ｃ１−８アルキル、もしくはフェニルチオ、ピペラジニル、ピペラジノ−Ｃ１−８アルコキシ、ピペラジノ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−８アルキル、ピペリジニル、ピペリジノ−Ｃ１−８アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ポリハロ−Ｃ１−８−アルコキシ、ポリハロ−Ｃ１−８アルキル、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ピロリジニル、ピロリル、テトラゾール−１−イル−Ｃ１−８アルコキシ、テトラゾール−２−イル−Ｃ１−８アルコキシ、テトラゾール−５−イル−Ｃ１−８アルコキシ、テトラゾール−１−イル−Ｃ１−８アルキル、テトラゾール−２−イル−Ｃ１−８アルキル、テトラゾール−５−イル−Ｃ１−８アルキル、チアゾール−４−イル−Ｃ１−８アルコキシ、チアゾール−４−イル−Ｃ１−８アルキル、チオモルホリニル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ１−８アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ１−８アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ１−８アルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ１−８アルキル、および基−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲｘ（式中、ＮＲｘは、モノ−またはジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはピペリジノ基である）で置換されている。
【００３２】
Ｒ１は、非常に特に好ましくは、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、または、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロ−プロパ［ｃ］クロメニル、インダゾリル、インドリル、フェニル、および１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニルより選択される置換された基である。
【００３３】
更に好ましくは、式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）
（式中、
Ｒ２’が、Ｃ１−８アルキルであり、
Ｒ４’が、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルである）の化合物、
及び、式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）
（式中、
Ｒ２’が、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルであり、
Ｒ４’が、ヒドロキシ、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルである）の化合物である。
【００３４】
非常に特に好ましいのは、式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）
（式中、
Ｒ１が、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、あるいは、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、インダゾリル、インドリル、フェニルおよび１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメニルより選択される置換された基であり；
Ｒ２’が、Ｃ２−８アルケニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルファニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、または場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ４’が、ヒドロキシ、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ、場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されたＣ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−Ｃ０−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりハロゲンで置換されたＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたＣ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｘが、−Ｏ−または＞ＣＨ−Ｒ５であり；
Ｚが、Ｃ１−８アルキレンであり；
ｍが、０であり；
ｎが、１である）
の化合物である。
【００３５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、文献に開示された製造手順と同様に製造できる。同様の製造手順は、例えばWO 97/09311に開示されている。特定の製造変形の詳細は、実施例中に見い出すことができる。
【００３６】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はまた、光学的に純粋な形態で調製できる。対掌体への分離は、それ自体公知の方法で、好ましくは合成の初期段階において、例えば（＋）−または（−）−マンデル酸のような光学的に活性な酸との塩形成および分別結晶によるジアステレオマー塩の分離によるか、または、好ましくは幾分後期の段階において、例えば（＋）−または（−）−カンファノイルクロリドのようなキラル補助成分で誘導し、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーおよび／または結晶化により分離し、続いてキラル補助基への結合を切断することで起こりうる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体を、従来の分光法により、特に適切な方法を表わす単一結晶に対するＸ線スペクトル分析を用いて分析することで、含有ピペリジンの絶対配置を測定できる。
【００３７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＡ）の化合物はまた、１個またはそれ以上の原子が安定な非放射性の同位体；例えば、水素原子を重水素に置き換えた化合物を含む。
【００３８】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボでの使用において、元の化合物を化学的または生理学的方法により遊離させる誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理pHに達したときまたは酵素による変換で、元の化合物に変換しうる。考えられるプロドラッグ誘導体の例は、自由に利用可能なカルボン酸のエステル類；チオール類、アルコール類またはフェノール類のＳ−およびＯ−アシル誘導体、上記と同義のアシル基である。好ましい誘導体は、加溶媒分解により生理的媒体中で元のカルボン酸に変換される薬学的に許容されうるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル類、例えば、低級ω−（アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル類または低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステル類などであり；従来、ピバロイルオキシメチルエステル類および類似のエステル類がそのようなものとして使用されている。
【００３９】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物が密接に関連するため、本発明の特定の化合物はまた、適切で考えられうるそのプロドラッグ誘導体および塩形態を含む。
【００４０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物およびそれらの薬学的に許容されうる塩は、天然の酵素レニンに対して阻害作用を有する。後者は腎臓から血液へと流れ、アンジオテンシノゲンの切断をもたらし、デカペプチドアンジオテンシンＩを形成し、これは次に肺、腎臓および他の器官でオクタペプチドアンジオテンシンＩＩに切断される。アンジオテンシンＩＩは、動脈収縮により直接的に、またナトリウムイオンを保持するアルドステロンホルモン（これは細胞外液量の増加に関連する）を副腎から放出することにより間接的に血圧を上げる。この上昇は、アンジオテンシンＩＩそれ自体またはそこから切断生成物として形成されたヘプタペプチドアンジオテンシンＩＩＩの効果に起因する。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩ形成の減少をもたらし、その結果として、さらに少量のアンジオテンシンＩＩ形成をもたらす。この活性ペプチドホルモンの濃度低減が、レニン阻害剤の血圧降下作用の直接の原因である。
【００４１】
レニン阻害剤の効果は、とりわけ実験に基づき、アンジオテンシンＩ形成の減少が種々の系（ヒト血漿、合成または天然レニン基質とで精製したヒトレニン）で測定されるインビトロ試験によって認められる。以下のNussbergerら(1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, pp. 39-44のインビトロ試験がとりわけ使用される。この試験では、ヒト血漿におけるアンジオテンシンＩ形成を測定する。形成したアンジオテンシンＩの量を、続くラジオイムノアッセイで測定する。アンジオテンシンＩ形成における阻害剤の効果を、この系内にこの物質を種々の濃度で加えて試験する。ＩＣ５０を、アンジオテンシンＩ形成を５０％減少させる特定の阻害剤の濃度として定義する。本発明の化合物は、インビトロ系において最低濃度約１０−６〜１０−１０mol／ｌの阻害効果を示す。
【００４２】
レニン阻害剤は、塩枯渇動物において血圧低下をもたらす。ヒトレニンは、他の種のレニンとは異なる。ヒトレニンおよび霊長類レニンは酵素活性領域が実質的に同一であるため、ヒトレニンの阻害剤は、霊長類（マーモセット、コモンマーモセット）を用いて試験する。以下のインビボ試験をとりわけ採用する：試験化合物を、意識があり、通常のケージ内を自由に運動できる、体重約３５０ｇの正常血圧の雌雄のマーモセットで試験した。血圧および心拍数を下行大動脈内でカテーテルを用いて測定し、放射分析で記録した。１週間の低塩分食を、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５mg／kg）の単回筋肉注射と組合わせることにより、レニンの内因性放出を刺激した。フロセミド注射の１６時間後、試験物質を皮下注射針により大腿動脈に直接投与するか、あるいは懸濁液または溶液として胃に強制投与し、血圧および心拍数に対する効果を評価した。本発明の化合物は、記載したインビボ試験において、静脈注射用量約０．００３〜約０．３mg／kgおよび経口用量約０．３〜約３０mg／kgで血圧降下作用を有する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物、および好ましくは式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）の化合物、およびその薬学的に許容されうる塩は、薬剤として、例えば医薬製品の形態で使用できる。医薬製品は、経腸的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口で、例えば鼻腔スプレーの形態で経鼻で、例えば坐剤の形態で直腸的に、または例えば軟膏剤もしくはパッチ剤の形態で経皮的に投与できる。しかし、投与は、例えば注射剤の形態で筋肉内または静脈内に非経口的であってもよい。
【００４４】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤は、式（Ｉ）の化合物、または好ましくは式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）の化合物、およびその薬学的に許容されうる塩を薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と処理して製造できる。例えば、錠剤、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤に使用できるこのタイプの賦形剤は、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。
【００４５】
軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【００４６】
液剤およびシロップ剤を製造するのに適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【００４７】
注射剤に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチンなどである。
【００４８】
坐剤に適した賦形剤は、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００４９】
医薬製品は、更に、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、治療上有用な他の物質を含んでもよい。
【００５０】
本発明は更に、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄および脳卒中の治療または予防における、式（Ｉ）の化合物、または好ましくは式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）の化合物、およびその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。式（Ｉ）の化合物、および好ましくは式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）の化合物、およびその薬学的に許容されうる塩は、心血管活性を有する薬剤、例えば、フェントラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなどのようなα−およびβ−ブロッカー；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなどのような血管拡張剤；アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、パーヘキシレン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなどのようなカルシウムアンタゴニスト；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのようなＡＣＥ阻害剤；ピナシジルのようなカリウム活性化剤；ケタンセリンのような抗セロトニン作動薬；トロンボキサン合成酵素阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；および、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロロタリドンなどのような利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断剤；およびヒトおよび動物における急性または慢性腎不全のような糖尿病または腎臓疾患に関連する高血圧、心不全または血管疾患を処置するのに適切な他の薬剤を１種以上組み合わせて投与できる。このような組み合わせを、別々に、または複数の成分を含む製剤として使用できる。
【００５１】
更に、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物との組み合わせで使用できる物質は、WO 02/40007の１ページ目の化合物種類（ｉ）〜（ｉｘ）（および明細書に更に記載の好ましい例および実施例）およびWO 03/027091の２０、２１ページ目に記載の物質である。
【００５２】
用量は広い範囲内で変えてもよく、もちろん、各症例の各状況に適応させなければならない。一般に、経口投与では、成人（７０kg）あたり、１日用量約３mg〜約３ｇ、好ましくは約１０mg〜約１ｇ、例えば約３００mgを、好ましくは１〜３回の単回用量に分ける（例えば等量であってもよい）ことが適切であろうが、必要があれば、上記の上限を超えてもよく、小児には通常、年齢および体重に応じてより低い用量を投与される。
【００５３】
実施例
以下の実施例において本発明を説明する。全ての温度を摂氏で、圧力をmbarで表わす。特記のない限り、反応は室温で行う。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆが溶媒系Ａ中ｘｘで測定されることを意味する。互いの溶媒量の比率は、常に体積比で表わす。最終生成物および中間体の化学名は、AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)プログラムを用いて生成する。
【００５４】
【表１】
2008535825.tif 000006
2008535825.tif 000007
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【００５５】
薄層クロマトグラフィー要素系：
Ａ  ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア２５％＝２００：２０：１Ｂ  ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア２５％＝２００：２０：０．５
Ｃ  ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア２５％＝２００：１０：１Ｄ  ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア２５％＝９０：１０：１Ｅ  ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア２５％＝６０：１０：１Ｆ  ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア２５％＝２００：３０：１Ｇ  ジクロロメタン／メタノール＝９：１
【００５６】
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳＣ−１８（５um）；カラム：４×１２５mmでのＨＰＬＣ勾配
Ｉ    ９０％水＊／１０％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊、５分間＋２．５分間（１．５ml/min）
ＩＩ  ９５％水＊／５％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊、４０分間（０．８ml/min）
＊  ０．１％トリフルオロ酢酸含有
【００５７】
以下の略語を使用する：
Ｍ．ｐ．  融点（温度）
Ｒｆ  薄層クロマトグラフィーにおいて、開始点から溶媒の最前線までの距離に対する物質が移動した距離の比
Ｒｔ  ＨＰＬＣ中の物質の保持時間（分）
【００５８】
一般方法Ａ：（Ｎ−ＢＯＣ脱保護）
メタノール１５mlおよび２N  ＨＣｌ  ２．５mlを、クロロホルム５ml中の「Ｎ−ＢＯＣ誘導体」１mmolの溶液に順次加え、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１M重炭酸ナトリウム水溶液（４０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×６０ml）で抽出した。有機相をブライン（１×６０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００５９】
一般方法Ｂ：（水素化）
テトラヒドロフラン／メタノー  １：１  １５ml中の「基質」１mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  １００〜２００mgの存在下で１５〜２０℃で２〜２０時間水素化した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６０】
一般方法Ｃ：（９−ＢＢＮ還元）
テトラヒドロフラン３ml中の「ラクタム」１mmolの溶液を、９−ＢＢＮ（テトラヒドロフラン中０．５M）３．２〜６．４mmolと混合し、還流下で１〜２時間撹拌した（ＨＰＬＣにより変換を確認）。反応混合物を室温に冷却し、エタノールアミン３．２〜６．４mmolを加えた後、蒸発した。残渣を酢酸エチル／ヘプタン  １：１（３０ml）中で０℃で一晩撹拌し、濾過により清澄にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６１】
一般方法Ｄ：（Ｏ−アルキル化）
水素化ナトリウム（油中６０％分散）１．１mmolを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ml中の「アルコール」１mmol、「ハロゲン化ベンジル」１．０〜２．０mmolの溶液に−１０℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を−１０℃で１時間、室温で１８時間撹拌した。混合物を１M重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。有機相を水（１×５０ml）およびブライン（１×６０ml）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６２】
一般方法Ｅ：（塩素化）
ピリジン６．４０ml中の「ベンジルアルコール」４０mmolおよびジクロロメタン１００mlの溶液を、あらかじめ０〜５℃に冷却したジクロロメタン２０ml中の塩化チオニル７．６５mlの溶液にゆっくり滴下した。反応混合物を０℃で、次に室温で各１時間撹拌し、次に氷水２００mlに注いだ。混合物をジクロロメタン（２×２００ml）で抽出した。有機相を１M重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ml）およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６３】
一般方法Ｆ：（フェノールアルキル化Ｉ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ml中の「フェノール」２０mmolの、炭酸カリウム４．１５ｇおよび「ハライド」または「トシラート」３０mmolとの混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発した。残渣を１M重炭酸ナトリウム水溶液（４０ml）と混合し、酢酸エチル（２×６０ml）で抽出した。有機相をブライン（１×６０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６４】
一般方法Ｇ：（フェノールアルキル化ＩＩ）
「トシラート」１mmol、「フェノール」２mmol、炭酸カリウム２mmol、およびアセトニトリル２０mlの懸濁液を、９０℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６５】
一般方法Ｈ：（トシル化）
ジクロロメタン１５ml中のｐ−塩化トルエンスルホニル１２mmolの溶液を、ジクロロメタン９０ml中の「アルコール」１０mmol、トリエチルアミン１５mmol、４−ジメチルアミノピリジン１mmolの溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で２〜１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６６】
一般方法Ｉ：（フェノールアルキル化ＩＩＩ）
「フェノール」１mmol、「トシラート」または「ブロミド」１．０〜１．５mmol、炭酸セシウム１．５mmol、およびアセトニトリル２mlの懸濁液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６７】
一般方法Ｊ（アルコール脱シリル化）
テトラヒドロフラン５ml中の「シリルエーテル」１mmolの溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M溶液）１．５〜２．０mmolと混合し、溶液を室温で１〜２時間撹拌した。次に反応溶液を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６８】
一般方法Ｋ（ボラン還元）
テトラヒドロフラン３ml中の「ラクタム」１mmolの溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M）３．０〜６．０mmolと混合し、室温で１〜３時間撹拌した（ＨＰＬＣまたはＴＬＣにより変換を確認）。反応混合物をメタノール３．０〜６．０mmolと混合し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００６９】
一般方法Ｌ（Ｎ−Ｔｏｓ脱保護Ｉ）
無水リン酸ナトリウム０．４４mmolおよびナトリウムアマルガム（１０％Ｎａ）０．９０mmolを、メタノール１０ml中の「トシルアミド」０．０９mmolの溶液に室温で順次加えた。反応混合物を２〜１８時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００７０】
一般方法Ｍ（Ｏ−アルキル化ＩＩ）
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３５％溶液）１mmolを、テトラヒドロフラン５ml中の「第二級アルコール」１mmolの溶液に室温で加えた。反応溶液を５分間加熱還流し、次にＴＨＦ  １ml中の「オキシラン」２．２mmolの溶液を加えた。反応混合物を１〜５時間加熱還流し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００７１】
一般方法Ｎ（Ｎ−Ｔｏｓ脱保護ＩＩ）
（ジメトキシエタン５ml中のナトリウム０．０４ｇおよびナフタレン０．２２ｇからの）青みを帯びた緑色のナトリウムナフタレニド原液０．５mlを、ジメトキシエタン２ml中の「トシルアミド」０．１mmolの溶液に−６０℃で加えた。３〜６時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【００７２】
実施例４
４（Ｓ）−［４−（３−エトキシ−２（Ｓ）−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５（Ｒ）−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３（Ｓ）−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−エトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール０．４４ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【００７３】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−エトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−エトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．６２ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．３５（勾配Ｉ）
【００７４】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−エトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム分散体（６０％）０．１１９ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．９２ｇおよび（Ｒ）−３−エトキシ−２−メチルプロパン−１−オール０．３０ｇの混合物に０℃で加えた。２２時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【００７５】
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
塩化メタンスルホニル０．６３３mlを、ジクロロメタン１００ml中の｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］フェニル｝メタノール５．２８ｇ、トリエチルアミン１．４８ml、および塩化テトラブチルアンモニウム０．１８５ｇの混合物に室温で加えた。６６時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として残渣から得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【００７６】
ｄ）｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］−フェニル｝メタノール
塩化トルエンスルホニル１．４３ｇを、酢酸エチル１２５ml中の（４−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル｝フェニル）メタノール４．１６ｇおよび２N炭酸ナトリウム溶液１２５mlの混合物に室温で加えた。１４時間後、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を橙色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝２９．４７（ＩＩ）
【００７７】
ｅ）（４−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル｝フェニル）メタノール
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル５．０ｇを、方法Ｂと同様に反応させた。標記化合物を橙色の樹脂として得た。Ｒｔ＝４．６６（勾配Ｉ）
【００７８】
ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−カルボキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２７．４７ｇを、方法Ｋと同様に反応させた。標記化合物を橙色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【００７９】
ｇ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−カルボキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン２５０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２８．８５ｇおよび１N  ＮａＯＨ  １４４．５mlの混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２N  ＨＣｌ  １００mlと混合し、tert−ブチルメチルエーテル（３×７５０ml）で抽出した。合わせた有機相を蒸発し、トルエンではがし、酢酸エチルに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、粗標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｔ＝６．３１（勾配Ｉ）
【００８０】
ｈ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル３６．８０ｇおよび６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン２２．６０ｇを、方法Ｄと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝６．８６（勾配Ｉ）
【００８１】
ｉ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０ml、メタノール１１６ml、ジフェニルホスフィノプロパン１．０８ｇ、および酢酸パラジウム（ＩＩ）０．５８２ｇを、アルゴン下でオートクレーブに導入した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル６６．７３ｇおよびトリエチルアミン１６mlを加え、オートクリーブを一酸化炭素５barで装填した。次に反応混合物を５barの圧力下で７０℃で３時間撹拌した。続いて反応混合物を冷却し、ＤＭＦ  ９０mlおよびメタノール６５ml中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２９３ｇ）およびジフェニルホスフィノプロパン（０．５３９ｇ）の溶液を加えた。次に反応混合物を一酸化炭素５bar下で７０℃で更に３時間撹拌した。反応溶液を冷却し、水５８０mlおよびtert−ブチルメチルエーテル１８０mlと共に撹拌した。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル１８０mlで更に２回抽出した。有機相を合わせ、蒸発乾固した。標記化合物を、橙色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【００８２】
ｊ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Ｎ−フェニル（トリフルオロメタンスルホンイミド）４０．５５ｇ、次にトリエチルアミン１６．２mlを、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル５２．９５ｇの溶液に室温で加えた。３．５時間後、反応混合物をＳｉＯ２  １５０ｇと混合し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝６．５１（勾配Ｉ）
【００８３】
ｋ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
酢酸エチル８００ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール６３．０ｇの溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液８００mlと混合した。２相混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル３１．１ｇをゆっくり加えた後、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した。有機相を蒸発して、標記化合物を、白色の泡状物として結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により残渣から得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．７７（勾配Ｉ）
【００８４】
ｌ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール５．２１０ｇを、方法Ｂと同様に反応させた。標記化合物を無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１９（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．８０（勾配Ｉ）
【００８５】
ｍ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M）１５０mlを、１，２−ジメトキシエタン２８０ml中の（Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン２０．００ｇの溶液に０℃で滴下した。次に反応溶液を３０℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水７０mlで加水分解した。加水分解した溶液を５分間撹拌し、次に過炭酸ナトリウム５６．００ｇを加え、懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水６００mlに注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を水およびブライン各４００mlで洗浄し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）により得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝５．７５（勾配Ｉ）
【００８６】
ｎ）（Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ジクロロメタン２５０ml中の４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（１（Ｒ）フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３（Ｓ）−オール［257928-45-3］１４．７０ｇの懸濁液を、２，６−ルチジン６．８０mlと混合し、０℃に冷却した。トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート１２．６０mlを滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水４００mlに注ぎ、相を分離した。水相をジクロロメタン２００mlで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた褐色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）により得た。Ｒｆ＝０．６６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝５．８３（勾配Ｉ）
【００８７】
ｏ）６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．３７ｇを、方法Ｅと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．０５（勾配Ｉ）
【００８８】
ｐ）６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
アセトニトリル１５０ml中の６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１．７９ｇ、１−クロロ−３−メトキシプロパン２．２０ml、アルミナ上のフッ化カリウム１０ｇおよびヨウ化カリウム０．０３３ｇの懸濁液を、還流下で７２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過により清澄にし、濾液を蒸発乾固した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン／メタノール９：１）；Ｒｔ＝２．７４（勾配Ｉ）
【００８９】
ｑ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチル［202195-67-3］６．９ｇおよびテトラヒドロフラン２３０mlの混合物を、−４０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５M）８８．９mlを３０分かけて−４０℃で滴下した。反応混合物を−４０℃〜−２０℃で１．５時間撹拌し、次に２N  ＨＣｌ（冷）１５０mlに注意深く注いだ。有機相を分離し、水相をテトラヒドロフラン（５×１００ml）で抽出した。有機相をブライン（１×１００ml）で洗浄し、脱脂綿を通して濾過し、蒸発した。標記化合物を、ベージュ色の結晶として残渣から結晶化（エタノールから）により得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝２．２３（勾配Ｉ）；ｍ．ｐ．：１８６〜１８７℃．
【００９０】
以下の化合物を、実施例４に記載の方法と同様に調製した：
実施例
８  ５（Ｒ）−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４（Ｓ）−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシメチル）フェニル］ピペリジン−３（Ｓ）−オール
４２  （３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
【００９１】
実施例５
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール０．３５ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【００９２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１．４２ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．１３（勾配Ｉ）
【００９３】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−１−［トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）２ｇおよび（Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オール０．５５１ｇを、実施例４ｂと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【００９４】
ｃ）（Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オール
トリイソプロピル−（３−メトキシ−２（Ｓ）−メチルプロポキシ）シラン３．０３ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた液体として得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）
【００９５】
ｄ）トリイソプロピル−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシ）シラン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）３．０９ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ml中の（Ｓ）−２−メチル−３−トリイソプロピルシラニルオキシプロパン−１−オール［256643-28-4］９．５５ｇおよびヨウ化メチル７．３mlの溶液に０℃で加えた。室温で６０時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１０）
【００９６】
実施例７
（２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝エチル）メチルアミン
標記化合物を、Ｎ−｛２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド０．２８ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【００９７】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）Ｎ−（２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム分散体（６０％）０．１０４ｇを、テトラヒドロフラン６ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール０．３８ｇおよび２−［メチル（トルエン−４−スルホニル）アミノ］エチルトルエン−４−スルホナート０．８０ｇの溶液に室温で加え、次に混合物を４５℃に加熱した。２−［メチル（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］エチルトルエン−４−スルホナートおよび水素化ナトリウム分散体（６０％）を、１および２時間後に再度加えた。３時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、１：１  水／飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．９６（勾配Ｉ）
【００９８】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．６２ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．１３（勾配Ｉ）
【００９９】
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）０．９２ｇおよび（Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オール（実施例５ｃ）０．３０ｇを、実施例４ｂと同様に反応させた。標記化合物を橙色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【０１００】
実施例９
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロポキシメチル）フェニル］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロポキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オールから方法Ｎと同様に得た。
【０１０１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロポキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）および（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロパン−１−オールを、実施例４ｂと同様に反応させた。標記化合物を黄色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．４５（勾配Ｉ）
【０１０２】
ｂ）（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロパン−１−オール
トリイソプロピル−（（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロポキシ）シラン２．５５ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）
【０１０３】
ｃ）トリイソプロピル−（（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロポキシ）シラン
エタノール１５ml中のナトリウムメタンチオラート２．０６ｇの溶液を、テトラヒドロフラン６０ml中の（（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロポキシ）トリイソプロピルシラン６．０５ｇの溶液に室温で滴下した。１９時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を黄色を帯びた油状物として残渣から得た。Ｒｆ＝０．１８（ヘプタン）
【０１０４】
ｄ）（（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロポキシ）トリイソプロピルシラン
イミダゾール１．５１ｇおよびクロロトリイソプロピルシラン４．２６mlを、ジクロロメタン５０ml中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オール［93381-28-3］３．１５ｇの溶液に０℃で加えた。室温で１８時間後、反応混合物を０．１N  ＨＣｌ  ２００mlでクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を無色の液体として残渣から得た。Ｒｆ＝０．７５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１０）
【０１０５】
実施例１０
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルブトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルブトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール０．１８ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１０６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルブトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルブトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．２８２ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．２５（勾配Ｉ）
【０１０７】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルブトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０２７ｇを、テトラヒドロフラン５ml中の（２Ｓ，３Ｒ）−４−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］−ベンジルオキシ｝−３−メチルブタン−２−オール０．２７８ｇおよびヨウ化メチル０．２３７ｇの溶液に０℃で加えた。室温で６時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル２３０mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液７０ml、水３０mlおよびブライン５０mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．５４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）
【０１０８】
ｃ）（２Ｓ，３Ｒ）−４−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］ベンジルオキシ｝−３−メチルブタン−２−オール
臭化マグネシウムジエチルエーテラート錯体１．０４ｇを、ジエチルエーテル２４ml中の４−（３−メトキシプロピル）−６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブトキシメチル］フェニル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１．４６ｇの溶液に加えた。２時間後、更にマグネシウム錯体０．５ｇを加えた。反応混合物を室温で２０時間激しく撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlおよび水５０mlで順次０℃でクエンチした。混合物を酢酸エチル３００mlで抽出した。有機相を水４０mlおよびブライン４０mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）
【０１０９】
ｄ）４−（３−メトキシプロピル）−６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブトキシメチル］フェニル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０１１０】
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）１．５０ｇおよび（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン−１−オール０．５４９ｇを、実施例４ｂと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【０１１１】
ｅ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−ｆテトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン−１−オール
ジエチルエーテル１５ml中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン−カルボン酸メチル２．２９ｇの溶液を、ジエチルエーテル２０ml中の水素化リチウムアルミニウム０．８０４ｇの懸濁液に滴下した。次に反応溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液を水１．３mlおよび１N水酸化ナトリウム溶液１．３mlで順次０℃で加水分解した。加水分解した溶液を０℃で１時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、濃縮した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  Ｆ６０）により得た。Ｒｆ＝０．２０および０．１１（保護基のジアステレオマー）（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【０１１２】
ｆ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンカルボン酸メチル
３，４−２Ｈ−ジヒドロピラン４．４５５ｇおよびピリジニウムｐ−トルエンスルホナート０．０２７ｇを、ジクロロメタン５０ml中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−カルボン酸メチル［66767-60-0］１．４０ｇの溶液に順次加えた。１５時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテル５０mlに取り、白色の沈殿物を濾別した。濾液を蒸発し、粗標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【０１１３】
以下の化合物を、実施例１０に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１１  （３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−エトキシ−２−メチルブトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
【０１１４】
実施例１２
６−｛［３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．２８６ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１１５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ジブチルスズオキシド０．０３３ｇを、トルエン７ml中の３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロピオニトリル０．３４５ｇおよびトリメチルシリルアジド１．７６ｇの溶液に加えた。１００℃で１４時間後、反応溶液を１N  ＨＣｌ  １０mlで室温でクエンチした。混合物を酢酸エチル７０mlで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、褐色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ／メタノール  １０：１）；Ｒｔ＝４．９３（勾配Ｉ）
【０１１６】
ｂ）３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］プロピオニトリル
アクリロニトリル０．３６５ｇを、アセトニトリル３．５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例５ａ）０．４７ｇおよび２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）０．１０５ｇの溶液に加えた。５０℃で１８時間後、ＤＢＵ  ０．１０５ｇおよびアクリロニトリル０．３６５ｇを再度反応溶液に加えた。６２時間後、反応混合物を蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．４３（勾配Ｉ）
【０１１７】
実施例１３
（Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（Ｓ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール０．２８ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１１８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｓ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例５ａ）０．３３５ｇおよびＲ−（−）−グリシジルメチルエーテル［64491-70-9］０．０９７ｇを、方法Ｍと同様に反応させた。標記化合物を濁った油状物として得た。Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．２５（勾配Ｉ）
【０１１９】
以下の化合物を、実施例１３に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１４  （Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
【０１２０】
実施例１５
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−メトキシプロパン−２−オール
標記化合物を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−３−メトキシプロパン−２−オール０．４５５ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１２１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−３−メトキシプロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール１．０ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［64491-68-5］０．２９０ｇを、方法Ｍと同様に反応させた。標記化合物をベージュ色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．２５（勾配Ｉ）
【０１２２】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン５．０ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．１４（勾配Ｉ）
【０１２３】
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．５４４ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中のシクロプロピルメタノール０．９０ｇの撹拌溶液に−１０℃で加えた。１０分後、テトラヒドロフラン８ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）５．３０ｇの溶液を加え、次に混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１M重炭酸ナトリウム溶液（１５０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×１５０ml）で抽出した。有機相を水（１５０ml）およびブライン（１５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）
【０１２４】
以下の化合物を、実施例１５に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１６  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−メトキシプロパン−２−オール
【０１２５】
実施例１７
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−メトキシプロパン−２−オール
【０１２６】
標記化合物を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−３−メトキシプロパン−２−オール０．１１ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１２７】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−３−メトキシプロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール０．１８ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［64491-68-5］０．０５８ｇを、方法Ｍと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．３０（勾配Ｉ）
【０１２８】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−エチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．２３３ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．２０（勾配Ｉ）
【０１２９】
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−エチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−エチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．２７４ｇを、方法Ｋと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【０１３０】
ｄ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−エチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−エチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール０．４８３ｇおよび６−ブロモメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．２８２ｇを、方法Ｄと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【０１３１】
ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−エチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−エチルフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール０．４９ｇおよび塩化トルエンスルホニル０．２２３ｇを、実施例４ｄと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０９（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１０）；Ｒｔ＝６．８５（勾配Ｉ）
【０１３２】
ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−エチルフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−オール
メタノール１０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−（４−ビニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．６２ｇを、方法Ｂと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．２４（勾配Ｉ）
【０１３３】
ｇ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−（４−ビニルフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
２−ビニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．６３９ｇおよび炭酸カリウム０．４０９ｇを、シュレンク試験管内のジオキサン１０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロ−メタンスルホニルオキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例４ｊ）１．２４６ｇの溶液に順次加えた。混合物を短時間脱気し、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）錯体０．１８４ｇもまた加えた。８５℃で１４時間後、更に２−ビニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．３２ｇおよびＰｄ（０）錯体０．０９ｇを室温で加えた。９５℃で２４時間後、反応混合物を室温で冷却し、tert−ブチルメチルエーテル２００mlで希釈し、水４０mlおよびブライン２０mlで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、褐色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）；Ｒｔ＝６．５４（勾配Ｉ）
【０１３４】
実施例１８
（Ｒ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１１７ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１３５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２９９ｇおよび（Ｓ）−（＋）−グリシジルメチルエーテル［64491-68-5］０．１０１ｇを、方法Ｍと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．５０（勾配Ｉ）
【０１３６】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−プロピルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−プロピルフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．４２３ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝５．３８（勾配Ｉ）
【０１３７】
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−プロピルフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
臭化プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２N溶液）１．３mlを、シュレンク試験管内のテトラヒドロフラン５０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．７５ｇ、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート０．０３７ｇおよびＮ−メチルピロリドン５mlの溶液に加えた。室温で１時間後、更に鉄（ＩＩＩ）錯体０．０３７ｇおよび臭化プロピルマグネシウム１．３mlを加えた。４８時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、１N  ＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた樹脂として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１０）
【０１３８】
ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル６．５３ｇおよびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド３．４１ｇを、実施例４ｊと同様に調製した。標記化合物を赤みを帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．６１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）
【０１３９】
ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１０．２ｇを、方法Ｋと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）
【０１４０】
ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）錯体１．４５ｇを、メタノール１００ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１２．５８ｇおよび炭酸カリウム６．３３ｇの混合物に加えた。室温で５時間後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた樹脂として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．３９（勾配Ｉ）
【０１４１】
ｇ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１０．１ｇおよび６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例４ｏ）５．５５ｇを、方法Ｄと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．４３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝７．１３（勾配Ｉ）
【０１４２】
ｈ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−アリルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例４ｋ）７６．２ｇおよび臭化アリル３０．２２ｇを、方法Ｆと同様に６０℃で反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝６．５９（勾配Ｉ）
【０１４３】
以下の化合物を、実施例１８に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１９  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−ブチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−メトキシプロパン−２−オール
【０１４４】
実施例２０
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−エトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−３−メトキシプロパン−２−オール
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）およびエタノールから実施例１３および実施例５に記載の方法と同様に調製した。
【０１４５】
実施例２１
（Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（Ｒ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール０．２８ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１４６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール０．３７０ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［64491-68-5］０．１１９ｇを、方法Ｍと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．０６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．８４（勾配Ｉ）
【０１４７】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）およびメタノールから実施例１５に記載の方法と同様に調製した。標記化合物を灰色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．７４（勾配Ｉ）
【０１４８】
実施例２２
（Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（Ｒ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール０．１７ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１４９】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール０．２６０ｇおよびＳ−（＋）−グリシジルメチルエーテル［64491-68-5］０．０７８ｇを、方法Ｍと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ４：１）；Ｒｔ＝４．７６（勾配Ｉ）
【０１５０】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．３８０ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ４：１）；Ｒｔ＝４．６２（勾配Ｉ）
【０１５１】
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０２６ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］フェニル｝メタノール（実施例４ｄ）０．４０ｇ、２−ブロモエチルメチルエーテル０．１１ｇ、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム０．１９ｇの溶液に−５℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）
【０１５２】
以下の化合物を、実施例２２に記載の方法と同様に調製した：
実施例
７４  （Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例４８ａ）から出発。
【０１５３】
７５  （Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例４８ａ）から出発。
【０１５４】
実施例２３
（Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（Ｒ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール０．０８ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１５５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール０．１０６ｇおよび（Ｓ）−（＋）−グリシジルメチルエーテル［64491-68-5］０．０３２ｇを、方法Ｍと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．８８（勾配Ｉ）
【０１５６】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．１５５ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．７９（勾配Ｉ）
【０１５７】
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０３２ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlおよびテトラヒドロフラン３ml中の２−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノール０．２６１ｇおよびヨウ化メチル０．２３２mlの溶液に加えた。室温で６時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル２５０mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ml、水５０ml、およびブライン３０mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）
【０１５８】
ｄ）２−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］フェニル｝エタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１N溶液）２．６mlを、ジクロロメタン１５ml中の｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］フェニル｝アセトニトリル１．４５ｇの溶液に−７８℃で滴下した。−７８℃で３０分後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に１N塩化アンモニウム水溶液および１N  ＨＣｌ水溶液（pH２）で順次クエンチした。混合物をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで２回抽出した。合わせた有機相を水３０mlで、次にブライン２０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体（テトラヒドロフラン中１M溶液）２．８８mlを０℃で加えた。２時間後、メタノール５０mlを注意深く０℃で加え、混合物を蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）
【０１５９】
ｅ）｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］フェニル｝アセトニトリル
シアン化テトラブチルアンモニウム０．０７２ｇ、１８−クラウン−６  ０．０６９ｇ、およびシアン化カリウム０．２５８ｇを、テトラヒドロフラン２０mlおよびアセトニトリル３ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）２．０ｇの溶液に加えた。５０℃で２時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル２５０mlで室温で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ml、水２０mlおよびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【０１６０】
実施例２４
６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（３−メトキシプロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（３−メトキシプロポキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．２８１mmolから方法Ｌと同様に調製した。
【０１６１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（３−メトキシプロポキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．８３mmolを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｂ）０．５５mmol、１−ブロモ−３−メトキシプロパン０．６９mmolおよびヨウ化ナトリウム０．０５５mmolの溶液に−５℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．３０（勾配Ｉ）
【０１６２】
実施例２５
６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−（３−メトキシプロポキシ）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）から実施例２４および実施例５に記載の方法と同様に調製した。
【０１６３】
実施例２６
６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−（３−メトキシプロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−（３−メトキシプロポキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．２４７ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１６４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−（３−メトキシプロポキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）３１mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１５ｂ）０．３５ｇ、１−ブロモ−３−メトキシプロパン０．１３３ｇ、およびヨウ化ナトリウム８mgの溶液に−５℃で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．７３（勾配Ｉ）
【０１６５】
実施例２７
（Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（Ｓ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール０．２０８ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１６６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｓ）−１−メトキシ−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｂ）０．２０ｇおよび（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテル［64491-70-9］０．０６０ｇを、方法Ｍと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．７６（勾配Ｉ）
【０１６７】
実施例２８
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルエトキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１８０ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１６８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
１，２，４−トリアゾールナトリウム塩［41253-21-8］０．１４６ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２４０ｇの溶液に０℃で加え、次に混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．４９（勾配Ｉ）
【０１６９】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．８１５ｇを、方法Ｈと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．５１（勾配Ｉ）
【０１７０】
ｃ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．１４ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．６３（勾配Ｉ）
【０１７１】
ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（２−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．１６５ｇを、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．６５ｇの溶液に０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。（２−ヨードエトキシ）トリイソプロピルシラン１．１１ｇを得られた溶液に加え、次にそれを室温で１４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）
【０１７２】
ｅ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．６３（勾配Ｉ）
【０１７３】
ｆ）２−メトキシエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラートおよび
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
２個の標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル４．６５０ｇから方法Ｄと同様に得た。
２−メトキシエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボキシラート：
黄色を帯びた樹脂；Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝２９．９０（勾配ＩＩ）
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル：
黄色を帯びた樹脂；Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝３１．９６（勾配ＩＩ）
【０１７４】
ｇ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ジクロロメタン１００ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヒドロキシエチルフェニル）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例４ｆ）５．４３０ｇの溶液を０℃に冷却し、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン１２．１２mlを滴下した。反応溶液を２０℃に１６時間かけて温め、tert−ブチルメチルエーテルおよび水を加え、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【０１７５】
実施例２９
（２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝エチル）ジメチルアミン
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２１５ｇから方法Ｂと同様に調製した。
【０１７６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２８ａ）０．２９０ｇ、トリエチルアミン０．２４ml、およびジメチルアミン（エタノール中３３％）３．１３mlの溶液を、室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．３３（勾配Ｉ）
【０１７７】
実施例３０
６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．０６２ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１７８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−プロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン
標記化合物を、黄色を帯びた油状物として、３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロピルトルエン−４−スルホナート０．０９９ｇから実施例２８ａと同様に得た。Ｒｆ＝０．１９（ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝４．７０（勾配Ｉ）
【０１７９】
ｂ）３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロピルトルエン−４−スルホナート
標記化合物を、無色の油状物として、３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−１−オール０．１０７ｇから方法Ｈと同様に得た。Ｒｆ＝０．３４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．６３（勾配Ｉ）
【０１８０】
ｃ）３−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−１−オール
標記化合物を、無色の油状物として、３−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３−トリイソプロピルシラニルオキシプロポキシ）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．１７７ｇから方法Ｊと同様に得た。Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ４：１）；Ｒｔ＝４．７５（勾配Ｉ）
【０１８１】
ｄ）３−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（３−トリイソプロピルシラニルオキシプロポキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０３０ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｂ）０．３２４ｇの溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にヨウ化ナトリウム０．００８ｇおよび（３−ブロモプロポキシ）トリイソプロピルシラン［215650-24-1］０．２２１ｇを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．４９（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝３２．６７（勾配ＩＩ）
【０１８２】
実施例３１
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．２６２ｇから方法Ｂと同様に得た。
【０１８３】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０４３ｇを、テトラヒドロフラン５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例２８ｅ）０．５０７ｇの溶液に加えた。混合物を４０℃で４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン３ml中の（Ｒ）−１−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［113826-06-5］０．３５４ｇの溶液を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．２５（勾配Ｉ）
【０１８４】
以下の化合物を、実施例３１に記載の方法と同様に調製した：
実施例
３３  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
４９  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例４８ａ）から出発。窒素上の保護基の脱保護（合成の最終段階）を、方法Ｌと同様に行った。
【０１８５】
７６  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１５ｂ）から出発。窒素上の保護基の脱保護（合成の最終段階）を、方法Ｌと同様に行った。
【０１８６】
７７  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例４８ａ）から出発。窒素上の保護基の脱保護（合成の最終段階）を、方法Ｌと同様に行った。
【０１８７】
８０  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例５ａ）から出発。窒素上の保護基の脱保護（合成の最終段階）を、方法Ｌと同様に行った。
【０１８８】
１１２  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オールから出発。窒素上の保護基の脱保護（合成の最終段階）を、方法Ｌと同様に行った。
【０１８９】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン０．５mmolから、方法Ｊと同様にＲｆに基づいて同定した。
【０１９０】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（１−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシ−メチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）１mmolおよび（１−メトキシメチルシクロプロピル）メタノール［338455-22-4］から実施例４ｂと同様にＲｆに基づいて同定した。
【０１９１】
１１３  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（１−メトキシシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（１−メトキシシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オールから出発。窒素上の保護基の脱保護（合成の最終段階）を、方法Ｌと同様に行った。
【０１９２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（１−メトキシシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）および（１−メトキシシクロプロピル）メタノールから実施例１１２に記載の方法と同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０１９３】
ｂ）（１−メトキシシクロプロピル）メタノール
標記化合物を、１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸メチル２mmolから実施例１０ｅと同様にＲｆに基づいて同定した。
【０１９４】
実施例３２
２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン
標記化合物を、２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−１−ピロリジン−１−イルエタノン０．１２１ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０１９５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−１−ピロリジン−１−イルエタノン
プロピルホスホン酸無水物［68957-94-8,T3P］（酢酸エチル中５０％）０．１９４mlを、ジクロロメタン２ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸０．１９６ｇ、ピロリジン０．０２４ｇ、およびトリエチルアミン０．１９３mlの溶液に０℃で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１M  ＨＣｌ水溶液を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで更に２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．８６（勾配Ｉ）
【０１９６】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸
１．５M水酸化リチウム水溶液４mlを、テトラヒドロフラン４ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸メチル０．２４ｇの溶液に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。２M  ＨＣｌ水溶液を、pHが２になるまで反応混合物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル各８０mlで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、更に精製しないで黄色の油状物として得た。Ｒｔ＝４．６７（勾配Ｉ）
【０１９７】
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸メチル
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０２ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｂ）０．２５ｇ、ブロモ酢酸メチル０．２４１ｇおよびヨウ化ナトリウム５．７mgの溶液に室温で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１M  ＨＣｌ水溶液に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｔ＝５．１１（勾配Ｉ）
【０１９８】
以下の化合物を、実施例３２に記載の方法と同様に調製した：
実施例
３５  Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝アセトアミド
３６  Ｎ−エチル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド
３７  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミド
３８  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−プロピルアセトアミド
３９  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
６５  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−ピペリジン−１−イルエタノン
６６  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エタノン
【０１９９】
以下の化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１５ｂ）から出発して、実施例３２に記載の方法と同様に調製した。：
実施例
４６  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
４７  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン
５６  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−プロピルアセトアミド
５８  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
５９  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアセトアミド
６２  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エタノン
６３  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−ピペリジン−１−イルエタノン
６４  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−モルホリン−４−イルエタノン
【０２００】
以下の化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２１ｂ）から出発して、実施例３２に記載の方法と同様に調製した。：
実施例
５３  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−（（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル）エタノン
５４  １−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ］エタノン
５５  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−ピペリジン−１−イルエタノン
５７  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン
６０  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−（（Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−エタノン
６１  １−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝エタノン
７３  Ｎ−エチル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２０１】
以下の化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例４８ａ）から出発して、実施例３２に記載の方法と同様に調製した。：
実施例
９０  ２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−ピロリジン−１−イルエタノン
９１  Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝アセトアミド
９２  Ｎ−エチル−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２０２】
実施例３４
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
２−メトキシエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１５０ｇ）を、１：１  メタノール／ジオキサン（４ml）に溶解し、４０％水酸化カリウム水溶液２mlを溶液に加えた。混合物を密閉したフラスコ内で８０℃で４時間加熱した。反応溶液を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０２０３】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）２−メトキシエチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．０８６ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中の２−メトキシエチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２８ｅ）０．４３０ｇおよび５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩［90773-41-4］０．２４１ｇの溶液に０℃で加えた。ヨウ化テトラブチルアンモニウム０．０２７ｇを加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１１（ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）；Ｒｔ＝３．７９（勾配Ｉ）
【０２０４】
実施例４０
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
標記化合物を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−トルエン−３−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］ブタン−２−オール０．７２６ｇから方法Ｌと同様に得た。
【０２０５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−トルエン−３−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−ブタン−２−オール
シアン化銅（Ｉ）０．０１５ｇを、アルゴン下、加熱乾燥したシュレンク試験管内の乾燥テトラヒドロフラン１０mlに取った。懸濁液を−７８℃に冷却し、メチル−臭化マグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３５％）０．４２９mlを滴下した。乾燥テトラヒドロフラン５ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジニルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．８１５ｇの溶液を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に２０℃に１６時間かけて溶かした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、２５％水酸化アンモニウム溶液でpH１０に調整した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の樹脂として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝５．０６（勾配Ｉ）
【０２０６】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジニルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、無色の油状物として、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルオキシメチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｂ）から実施例３１ａと同様に得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．０９（勾配Ｉ）
【０２０７】
以下の化合物を、実施例４０に記載の方法と同様に調製した：
実施例
７８  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例４８ａ）から出発。
【０２０８】
７９  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ペンタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例４８ａ）から出発し、臭化エチルマグネシウム溶液を使用。
【０２０９】
８１  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例４８ａ）から出発。
【０２１０】
８６  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１５ｂ）から出発。
【０２１１】
８７  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１５ｂ）から出発。
【０２１２】
９３  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例５ａ）から出発。
【０２１３】
９４  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例５ａ）から出発。
【０２１４】
９６  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ペンタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例４８ａ）から出発し、臭化エチルマグネシウム溶液を使用。
【０２１５】
９８  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ペンタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｂ）から出発し、臭化エチルマグネシウム溶液を使用。
【０２１６】
９９  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ペンタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｂ）から出発し、臭化エチルマグネシウム溶液を使用。
【０２１７】
１１０  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｂ）から出発。
【０２１８】
１１１  （Ｓ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｂ）から出発。
【０２１９】
実施例４１
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｂ）１４．６４ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０２２０】
実施例４３
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール２１５mgから方法Ｌと同様に調製した。
【０２２１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
水素化ホウ素ナトリウム４２mgを、エタノール５mlおよびテトラヒドロフラン０．２５ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン２７５mgの溶液に加えた。４５℃で２１時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液、水、およびブラインで順次洗浄した。合わせた水相をジクロロメタン（１×）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた樹脂として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．０８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．３４（勾配Ｉ）
【０２２２】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニル−メトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例５ａ）３９６mgおよび（Ｒ）−１−オキシラニメチルトルエン−４−スルホナート［113826-06-5］３３４mgを、実施例３１ａと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．０５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝５．４９（勾配Ｉ）
【０２２３】
実施例４４
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロポキシメチル）フェニル］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロポキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール５６５mgから方法Ｎと同様に調製した。
【０２２４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロポキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
４−（３−メトキシプロピル）−６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロポキシメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン６７０mgを、実施例４３ａと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．０９（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．６３（勾配Ｉ）
【０２２５】
ｂ）４−（３−メトキシプロピル）−６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロポキシメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−メチルスルファニルプロポキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例９ａ）８４８mgおよび（Ｒ）−１−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［113826-06-5］６９９mgを、実施例３１ａと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝５．７９（勾配Ｉ）
【０２２６】
実施例４５
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール２１０mgから方法Ｌと同様に調製した。
【０２２７】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−プロパン−２−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン４８０mgを、実施例４３ａと同様に反応させた。標記化合物を濁った無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．２７（勾配Ｉ）
【０２２８】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１５ｂ）３７０mgおよび（Ｒ）−１−オキシラニルメチルトルエン−４−スルホナート［113826-06-5］２５６mgを、実施例３１ａと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．４７（勾配Ｉ）
【０２２９】
実施例４８
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール３４２mgから方法Ｌと同様に調製した。
【０２３０】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン１．１８ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：１）；Ｒｔ＝４．８５（勾配Ｉ）
【０２３１】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−１−［トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）２ｇおよび３−メトキシ−１−プロパノール０．４８ｇを、実施例４ｂと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝２９．４３（ＩＩ）
【０２３２】
実施例５０
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）フェニル］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール０．２０mmolから方法Ｎと同様に調製した。
【０２３３】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）０．８mmolおよび２−メチルスルファニルエタノール１．０mmolを、実施例４ｂと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．０６（勾配Ｉ）
【０２３４】
以下の化合物を、実施例５０に記載の方法と同様に調製した。
実施例
５１  （３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オールから出発。
【０２３５】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．７５mmolを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２３６】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン
２−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］ベンジルスルファニル｝エタノール１．０mmolおよびヨウ化メチル１．５mmolを、方法Ｄと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２３７】
ｃ）２−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］ベンジルスルファニル｝エタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）２mmol、２−メルカプトエタノール２mmol、および炭酸カリウム３mmolの混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２３８】
実施例５２
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）フェニル］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
水素化リチウムアルミニウム６０．１mgを、テトラヒドロフラン４ml中の（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール２６３mgの溶液に加えた。懸濁液を５０℃で２６時間加熱し、室温に冷却し、水２０滴、４N  ＮａＯＨ  ２０滴、および水６０滴を順次注意深く加えた後、３０分間撹拌した。それを、Hyflowを通して濾過し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０２３９】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
標記化合物を、淡褐色の油状物として、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−４−［４−（２−メチルスルファニルエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例５０ａ）から実施例４３ａ〜ｂと同様に得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．１７（勾配Ｉ）
【０２４０】
以下の化合物を、実施例５２に記載の方法と同様に調製した：
実施例
６７  （Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例５１ａ）から出発。
【０２４１】
実施例６８
イソプロピル｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アミン
標記化合物を、イソプロピル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル］アミンから方法Ｌと同様に調製した。
【０２４２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）イソプロピル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル−メチル］アミン
１−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）４ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチルトルエン−４−スルホナート０．５０mmolおよびイソプロピルアミン１．０mmolの溶液を、８５℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２４３】
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチルトルエン−４−スルホナート
標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］メタノール１mmolから方法Ｈと同様にＲｆに基づいて同定した。
【０２４４】
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］メタノール
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから実施例４ａ〜ｊに記載の方法と同様にＲｆに基づいて同定した。
【０２４５】
ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
イミダゾール１．０９ｇおよびトリイソプロピルクロロシラン０．６８ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．７６ｇの溶液に室温で加えた。１６時間後、反応混合物を１N  ＨＣｌで希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２４６】
ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
クロロギ酸ベンジル３．３０mlを、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００mlおよび酢酸エチル１００ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−オール臭化水素酸［303043-56-3］５．５８ｇの溶液に０℃でゆっくり加え、混合物を５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（２×）で抽出した。合わせた有機相を蒸発し、標記化合物を残渣からＲｆに基づいて同定した。
【０２４７】
以下の化合物を、実施例６８に記載の方法と同様に調製した：
実施例
６９  tert−ブチル｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アミン
７０  ｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝（２−メトキシエチル）アミン
７１  ６−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−モルホリン−４−イルメチルピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０２４８】
実施例７２
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アセトアミド
標記化合物を、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル］アセトアミドから方法Ｌと同様に調製した。
【０２４９】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル］−アセトアミド
トリエチルアミン５mmolおよびプロピルホスホン酸無水物［68957-94-8,T3P］（酢酸エチル中５０％）１mmolを、ジクロロメタン２０ml中のＣ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］メチルアミン１mmolおよび酢酸１mmolの溶液に室温で順次加えた。１２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１N  ＨＣｌおよびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２５０】
ｂ）Ｃ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］−メチルアミン
テトラヒドロフラン１５ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アジドメチル−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．５mmolの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）５０mgの存在下で室温で６時間水素化した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２５１】
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アジドメチル−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−［トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチルトルエン−４−スルホナート（実施例６８ｂ）０．５０mmolおよびナトリウムアジド０．７５mmolの溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２５２】
以下の化合物を、実施例７２に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１０１  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝ペンタンアミド
１０３  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸［85064-61-5］を使用。
【０２５３】
１０４  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸［5337-03-1］を使用。
【０２５４】
１０５  ２−シクロペンチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アセトアミド
シクロペンチル酢酸［1123-00-8］を使用。
【０２５５】
１０６  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝−（メソ−１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
（メソ−１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸［55780-88-6］を使用。
【０２５６】
１０７  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝−２−（メソ−１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセトアミド
（メソ−１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）酢酸を使用。
【０２５７】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（メソ−１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）酢酸
トリエチルアミン３mmolおよびトリフルオロ酢酸銀０．５mmolを、テトラヒドロフラン／水  １０：１  ７０ml中の１−ジアゾ−３−（メソ−１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルプロパン−２−オン１mmolの溶液に−１５℃で加えた。反応混合物を室温に温め、室温で２時間撹拌した。それをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、１M  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２５８】
ｂ）１−ジアゾ−３−（メソ−１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−プロパン−２−オン
トリエチルアミン１．２mmolおよびクロロギ酸エチル１mmolを、テトラヒドロフラン６０ml中の（メソ−１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸［55780-88-6］１mmolの溶液に−１５℃で加えた。反応混合物を−５℃に温め、この温度で１時間撹拌した。それを−３０℃に冷却し、エーテル中のジアゾメタン溶液２．５mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。それをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２５９】
１０８  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボキサミド
４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸［99183-14-9］を使用。
１２５  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝シクロペンタンカルボキサミド
シクロペンタンカルボン酸［3400-45-1］を使用。
１２６  ２−エチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝ブチルアミド
２−エチル酪酸［88-09-5］を使用。
【０２６０】
実施例８２
（Ｓ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
標記化合物を、（Ｓ）−４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］ブタン−２−オールから方法Ｌと同様に調製した。
【０２６１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｓ）−４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］ブタン−２−オール
標記化合物を、無色のろう状物として、６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシブトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１．０４ｇから方法Ｊと同様に得た。Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）
【０２６２】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシブトキシ）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）１４０mgを、ＤＭＦ  ８ml中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｂ）１．０４ｇの溶液に０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。次にそれを−５℃に冷却し、（Ｓ）−トリイソプロピルシラニルオキシブチルトルエン−４−スルホナート１．２７ｇを加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却した。続いてそれをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、氷水に注いだ。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）
【０２６３】
ｃ）（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシブチルトルエン−４−スルホナート
ルチジン７．３３mlを、ジクロロメタン１００ml中の（Ｓ）−３−ヒドロキシブチルトルエン−４−スルホナート［82614-88-4］１０ｇの溶液に０℃で加えた。トリイソプロピルシリルトリフルオロ−メタンスルホナート１２．４９mlを滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。それを０．５M  ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の液体として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．７２（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝６．６４（勾配Ｉ）
【０２６４】
以下の化合物を、実施例８２に記載の方法と同様に調製した：
実施例
８３  （Ｒ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
tert−ブチル（（Ｒ）−３−ヨード−１−メチルプロポキシ）ジメチルシラン［109715-47-1］を使用。
【０２６５】
８４  （Ｒ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例４８ａ）から出発し、tert−ブチル（（Ｒ）−３−ヨード−１−メチルプロポキシ）ジメチルシラン［109715-47-1］を使用。
【０２６６】
８５  （Ｓ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例４８ａ）から出発。
【０２６７】
８８  （Ｓ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１５ｂ）から出発。
【０２６８】
８９  （Ｒ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１５ｂ）から出発し、tert−ブチル（（Ｒ）−３−ヨード−１−メチルプロポキシ）ジメチルシラン［109715-47-1］を使用。
【０２６９】
９５  （Ｒ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール（実施例５ａ）から出発し、tert−ブチル（（Ｒ）−３−ヨード−１−メチルプロポキシ）ジメチルシラン［109715-47-1］を使用。
【０２７０】
９７  （Ｓ）−４−｛（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−ブタン−２−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロポキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール（実施例５ａ）から出発。
【０２７１】
実施例１００
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝アセトアミド
標記化合物を、実施例６８および７２に記載の方法により調製した。
【０２７２】
以下の化合物を、実施例１００に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１０２  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝ペンタンアミド
【０２７３】
実施例１０９
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルメチル｝モルホリン−４−カルボキサミド
標記化合物を、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルメチル］モルホリン−４−カルボキサミドから方法Ｌと同様に調製した。
【０２７４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル］−モルホリン−４−カルボキサミド
トリエチルアミン３mmolを、ジクロロメタン２０ml中のＣ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］メチルアミン（実施例７２ｂ）１mmolおよびモルホリン−４−カルボニルクロリド［15159-40-7］１．１mmolの溶液に０℃で加えた。１．５時間後、反応混合物を１M重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．５８（勾配Ｉ）
【０２７５】
実施例１１４
（Ｒ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（２−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］エチル｝ピペリジン−３−イルオキシ）プロパン−２−オール
標記化合物を、（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］エチル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール０．４２０ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０２７６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］エチル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
水素化ホウ素ナトリウム０．１０ｇを、エタノール１０mlおよびテトラヒドロフラン０．７５ml中の６−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．６７ｇの溶液に加え、混合物を４５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を１M塩化アンモニウム（５０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２７７】
ｂ）６−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］エチル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール１．２０ｇを、実施例３１ａと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２７８】
ｃ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］エチル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
６−｛２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イル］エチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン２．０ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２７９】
ｄ）６−（２−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イル］エチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
２−ブロモエチルメチルエーテル０．７４７mlおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム１．４８ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］エチル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］フェニル｝メタノール３．０ｇの撹拌溶液に順次加えた。混合物を−５℃に冷却し、水素化ナトリウム分散体（油中６０％）０．３１６ｇを加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水（６０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×６０ml）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１５０ml）およびブライン（１５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２８０】
ｅ）｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］エチル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］フェニル｝メタノール
４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］エチル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸４．５０ｇを、方法Ｋと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２８１】
ｆ）４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−エチル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸
４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］エチル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸メチル６．０ｇを、実施例４ｇと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２８２】
ｇ）４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］エチル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸メチル
エタノール８０ml中の４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］ビニル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸メチル７．２５ｇの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．８０ｇの存在下で室温で２時間水素化した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２８３】
ｈ）４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］ビニル｝−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸メチル
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M）１０．０mlを、［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル］トリフェニルホスホニウムクロリド（実施例１１４ｓ）１１．９０ｇおよびテトラヒドロフラン１００mlの撹拌懸濁液に０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン５０ml中の４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−ホルミル−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸メチル８．０ｇの溶液を、反応混合物に１０分間かけて加え、次に混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１M塩化アンモニウム溶液（２５０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×２５０ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２８４】
ｉ）４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−ホルミル−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸メチル
３Ａモレキュラーシーブ８．１０ｇおよび４−メチルモルホリンＮ−オキシド２．５４ｇを、ジクロロメタン１６０ml中の４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸メチル８．１０ｇの撹拌溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。過ルテニウム酸（ＶＩＩ）テトラ−Ｎ−プロピルアンモニウム０．２４７ｇを反応混合物に加え、次にそれを室温で２０分間撹拌した。得られた混合物を濾過により清澄にし、濾液を２M亜硫酸ナトリウム（８０ml）、ブライン（８０ml）、および２M硫酸銅（ＩＩ）（８０ml）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２８５】
ｊ）４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸メチル
ｐ−トルエンスルホン酸１．９０ｇを、４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−５−トリチルオキシメチルピペリジン−４−イル］安息香酸メチル８．１８ｇおよびメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）１００mlの撹拌溶液に０℃で加え、次に混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷冷１M  ＮａＯＨ（２５０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×２５０ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得て、Ｒｆにより同定した。
【０２８６】
ｋ）４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−５−トリチルオキシメチルピペリジン−４−イル］安息香酸メチル
トリイソプロピルトリフルオロメタンスルホナート４．８５mlを、ジクロロメタン１５０ml中の４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリチルオキシメチルピペリジン−４−イル］安息香酸メチル９．９２ｇ、２，６−ルチジン２．６１mlの溶液に０℃で１０分間かけて加え、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を氷水（２５０ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２×２５０ml）で抽出した。有機相をブライン（２５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２８７】
ｌ）４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリチルオキシメチルピペリジン−４−イル］安息香酸メチル
塩化トリチル０．２９ｇ、４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−安息香酸メチル０．４３ｇ、および４−ジメチルアミノピリジン０．００６ｇの混合物をピリジン２mlで希釈し、次に反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、１：１  氷／１N塩酸水溶液で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を１M重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、白色の泡状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２８８】
ｍ）４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−安息香酸メチル
４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート１４．６２ｇを、実施例４ｉと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２８９】
ｎ）４−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−４−イル］フェニルトリフルオロメタンスルホナート
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール１１．３０ｇを、実施例４ｊと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２９０】
ｏ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−オール８．９０ｇを、実施例４ｄと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２９１】
ｐ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−オール
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−オール臭化水素酸塩１７．２ｇを、方法Ｂと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２９２】
ｑ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−オール臭化水素酸塩
１M三臭化ホウ素（ジクロロメタン中）１６０mlを、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリチルオキシメチルピペリジン−３−オール２２．８ｇおよびジクロロメタン９００mlの溶液に０℃で１５分かけて加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を−１５℃に冷却し、結晶を吸引して濾別した。フィルター上の物質をメタノール９００mlに取り、次にロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。標記化合物を残渣から得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２９３】
ｒ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリチルオキシメチルピペリジン−３−オール
（Ｄ）−（−）−マンデル酸１．４６ｇを、テトラヒドロフラン１１０ml中の（Ｒ，Ｓ）−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリチルオキシメチルピペリジン−３−オール［188879-88-1］９．１２ｇの溶液に６０℃（油浴温度）で加えた。ｎ−ヘキサン１１０mlを、６０℃でゆっくり滴下した。混合物を室温に３時間かけて冷却し、超音波浴中で短時間処理した後、次に０℃で２時間冷却した。沈殿物を濾別し、テトラヒドロフラン／ｎ−ヘキサン  １：３（２×２０ml）で洗浄した。塩を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液溶液（２×）で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を残渣から得た。ＨＰＬＣ；Ｒｔ＝２４．１０（キラルパックＡＤ  ０．４６×２５cm  daicel；９５％ヘキサン／５％イソプロパノール流。０．７ml/min（合計６０分間）。
【０２９４】
ｓ）［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル］トリフェニルホスホニウムクロリド
トリフェニルホスフィン１０．３ｇを、キシレン１００ml中の６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例４ｏ）１０．０ｇの撹拌溶液に加え、混合物を１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体を吸引して濾別した。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０２９５】
実施例１１５
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オールから方法Ｌと同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２９６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンから方法Ｊと同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２９７】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−１−［トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）および（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピル）−メタノールから出発して、実施例４ｂと同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２９８】
ｃ）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピル）メタノール
水素化ホウ素リチウム０．５６０ｇを、テトラヒドロフラン４０mlおよびメタノール１ml中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロパンカルボニル）オキサゾリジン−２−オン４．４１０ｇの溶液に０℃で加えた。添加終了後、反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次にリン酸塩緩衝液をpH７で加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０２９９】
ｄ）（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロパンカルボニル）オキサゾリジン−２−オン、および
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロプロパンカルボニル）オキサゾリジン−２−オン
乾燥テトラヒドロフラン１１ml中の（Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン２．０００ｇの溶液を、−７５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）７．１０mlを、溶液に−７５〜−７０℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を−７５℃で１０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン１０ml中のtrans−２−メトキシシクロプロパンカルボニルクロリド１．３４６ｇの溶液を加えた。反応溶液を室温に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３００】
ｅ）trans−２−メトキシシクロプロパンカルボニルクロリド
塩化オキサリル１．０１mlを、ジクロロメタン１０ml中のtrans−２−メトキシシクロプロパンカルボン酸［60212-42-2］１．１６０ｇの溶液に０℃で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次に蒸発した。残渣を更に精製しないで次の工程に用いた。
【０３０１】
実施例１１６
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オールから方法Ｌと同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３０２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンから方法Ｊと同様に得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３０３】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
【０３０４】
水素化ナトリウム（パラフィン中６０％分散体）０．０３２ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに取り、懸濁液を−１０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチルシクロプロピル）メタノール０．０４０６ｇの溶液を、５分間かけて滴下し、次に反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）０．４００ｇの溶液を滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）
【０３０５】
ｃ）（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチルシクロプロピル）メタノール
ジエチルエーテル５ml中の水素化リチウムアルミニウム０．０８３ｇの懸濁液を、０℃に冷却した。ジエチルエーテル５ml中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチルシクロプロパンカルボン酸エチル０．２２０ｇの溶液を０℃で滴下し、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。水、４M水酸化ナトリウム溶液、再度水を反応混合物に順次加え、得られた固体をHyfloを通して濾別し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を蒸発した。標記化合物を、無色の液体として得て、更に精製しないで次の工程に用いた。
【０３０６】
ｄ）（１Ｓ，２Ｓ）−メトキシメチルシクロプロパンカルボン酸エチル
トリエチルホスホノアセタート４．６０mlを、トルエン１０ml中の水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．９４０ｇの懸濁液に５分間かけて滴下した。反応混合物を１０分間撹拌し、次に（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテル１．０１ｇを加え、混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１０（ジエチルエーテル／ヘキサン１：４）
【０３０７】
実施例１１７
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１１５ａ）から出発して、実施例３１に記載の方法と同様に得た。窒素上の保護基の脱保護（合成の最終段階）を、方法Ｌと同様に行った。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０３０８】
実施例１１８
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピルメトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１１６ａ）から出発して、実施例３１に記載の方法と同様に得た。窒素上の保護基の脱保護（合成の最終段階）を、方法Ｌと同様に行った。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０３０９】
実施例１１９
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オールから方法Ｌと同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３１０】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジンから方法Ｊと同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３１１】
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−３−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン
標記化合物を、｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］−フェニル｝メタノールから実施例２２ｃと同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３１２】
ｃ）｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］フェニル｝メタノール
ジエチルエーテル５０ml中の４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］−安息香酸メチル８．０６０ｇの溶液を、ジエチルエーテル５０ml中の水素化リチウムアルミニウム０．７５９ｇの懸濁液に０℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水、４M水酸化ナトリウム溶液および水を反応混合物に順次加え、得られた固体をHyfloを通して濾別し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３１３】
ｄ）４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸メチル
標記化合物を、４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（トルエンスルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸メチルおよび６−ブロモメチル−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンから方法Ｄと同様に得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３１４】
ｅ）４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（トルエンスルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］安息香酸メチル
飽和重炭酸ナトリウム水溶液１３０mlを、酢酸エチル１３０ml中の４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル）安息香酸メチル６．１７０ｇの溶液に加えた。ｐ−塩化トルエンスルホニル３．２１０ｇを、激しく撹拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で更に２時間撹拌し、次に相を分離した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、白色の泡状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．６３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）；Ｒｔ＝６．２８（勾配Ｉ）
【０３１５】
ｆ）４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル）安息香酸メチル
標記化合物を、白色の泡状物として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例４ｉ）５．４００ｇから方法Ｂと同様に得た。Ｒｆ＝０．３６（ジクロロメタン／メタノール／２５％濃アンモニア２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．３６（勾配Ｉ）
【０３１６】
ｇ）６−ブロモメチル−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
臭化トリメチルシリル１．５６０mlを、クロロホルム中の［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル］メタノール２．０６７ｇの溶液に室温で滴下した。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、次に蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得て、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３１７】
ｈ）［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル］メタノール
水素化ホウ素リチウム０．０２７８ｇを、乾燥テトラヒドロフラン５ml中の４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボアルデヒド０．３１６ｇの溶液に０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次にメタノール５mlおよび０．５mlを加え、混合物を蒸発した。標記化合物を白色の固体として得て、更に精製しないで次の工程に用いた。Ｒｔ＝４．００（勾配Ｉ）
【０３１８】
ｉ）４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボアルデヒド
乾燥テトラヒドロフラン１２ml中の６−ブロモ−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン１．０００ｇの溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）１．７７mlを−７８℃〜−７０℃で滴下し、次に反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３９８mlを滴下し、溶液を同じ温度で更に４５分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を室温に温め、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。総化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｔ＝４．７９（勾配Ｉ）
【０３１９】
ｊ）６−ブロモ−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
酢酸エチル６００ml中の６−ブロモ−４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン１７．１０ｇの溶液を、酢酸３．１０mlと混合した。反応混合物を−１５〜−１０℃に冷却し、１０％Ｐｄ／Ｃ  ８．８８ｇを加え、バルーンにより水素雰囲気を供給した。次に反応混合物を０〜２５℃で１時間撹拌した。続いて触媒をHyfloを通して濾別し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：５）；Ｒｔ＝５．６６（勾配Ｉ）
【０３２０】
ｋ）６−ブロモ−４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
トリエチルアミン４９７mlを、乾燥テトラヒドロフラン５００ml中のビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）２．５１８ｇおよびヨウ化銅（Ｉ）０．６８３ｇの懸濁液に室温で加えた。テトラヒドロフラン２００ml中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロ−メタンスルホナート２９．６０ｇおよびメチル２−プロピニルエーテル７．６９８ｇの溶液を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。混合物をこの温度で１．５時間撹拌し、次に蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１０）；Ｒｔ＝５．４４（勾配Ｉ）
【０３２１】
ｌ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０．０mlを、ジクロロメタン２００ml中の６−ブロモ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン［99853-21-1］２１．００ｇの溶液に−１５℃で加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物２０．６mlを、１０分間かけて−１５℃で滴下し、次に反応溶液を室温で１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１０）；Ｒｔ＝５．８４（勾配Ｉ）
【０３２２】
実施例１２０
（Ｒ）−１−メトキシ−３−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例１１９ａ）から出発して、実施例２２に記載の方法と同様に得た。
【０３２３】
実施例１２１
（Ｒ）−４−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イル｝−ブタン−２−オール
標記化合物を、（Ｒ）−４−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］ブタン−２−オールから方法Ｌと同様に調製した。
【０３２４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−４−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］ブタン−２−オール
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシブチル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンから方法Ｊと同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３２５】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシブチル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルメチル］トリフェニルホスホニウムブロミドおよび（Ｒ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシプロピオン−アルデヒド［178802-51-2］から実施例１１４ｇ〜ｈに記載の方法と同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３２６】
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル］トリフェニルホスホニウムブロミド
トリフェニルホスフィン１．６６mmolを、アセトニトリル２ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ブロモメチル−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１．３７mmolの撹拌溶液に加え、混合物を８０℃で１８時間保持した。反応混合物を室温に冷却し、固体を吸引して濾別した。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０３２７】
ｄ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ブロモメチル−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−［トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
臭化リチウム２０mmolを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチルメタンスルホナート２mmolの溶液に加え、混合物を６５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。それをtert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３２８】
ｅ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチルメタンスルホナート
塩化メタンスルホニル６mmolを、ジクロロメタン３０ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イル］メタノール（実施例６８ｃ）３mmolおよびトリエチルアミン１５mmolの溶液に０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。それをジクロロメタンで希釈し、１N  ＨＢｒで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を更に精製しないで次の工程に使用した。
【０３２９】
以下の化合物を、実施例１２１に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１２２  （Ｒ）−４−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イル｝ブタン−２−オール
（Ｓ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシプロピオンアルデヒド［135614-51-7］を使用。
【０３３０】
実施例１２３
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−３−イルオキシ｝−１−メチルエチル）アセトアミド
標記化合物を、（Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−１−メチルエチルトルエン−４−スルホナートから実施例７２に記載の方法と同様に調製した。
【０３３１】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−１−メチルエチルトルエン−４−スルホナート
標記化合物を、（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オールから方法Ｈと同様に、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３３２】
ｂ）（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール（実施例２２ｃ）から、（Ｓ）−１−オキシラニメチルトルエン−４−スルホナート［70987-78-9］を用いて、実施例３１に記載の方法と同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３３３】
実施例１２４
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシプロポキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
標記化合物を、６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシプロポキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンから方法Ｌと同様に調製した。
【０３３４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−エトキシプロポキシ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］−プロパン−２−オール１．０mmolおよびヨウ化エチル１．５mmolを、方法Ｄと同様に反応させた。標記化合物をＲｆに基づいて同定した。
【０３３５】
ｂ）（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］プロパン−２−オール
標記化合物を、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール（実施例２２ｃ）から実施例３１に記載の方法と同様に調製し、Ｒｆに基づいて同定した。
【０３３６】
以下の化合物を、実施例１２４に記載の方法と同様に調製した：
実施例
１２７  ６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロポキシ）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ヨウ化メチルを使用。
【０３３７】
実施例１２８
１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−２−メチルプロパン−２−オール
標記化合物を、１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−２−メチルプロパン−２−オール０．５１ｇから方法Ｌと同様に調製した。
【０３３８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３M）１．６７mlを、テトラヒドロフラン６．７ml中の［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ］酢酸メチル（実施例３２ｃ）０．７３ｇの溶液に０℃で滴下し、次に混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１M重硫酸カリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝５．０５（勾配Ｉ）
【０３３９】
実施例１２９
（Ｒ）−１−｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−３−イルオキシ｝−プロパン−２−オール
水素化リチウムアルミニウム０．０９７ｇを、テトラヒドロフラン６ml中の（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−プロパン−２−オール０．４０ｇの溶液に室温で加え、次に混合物を５０℃で４０時間撹拌した（注：２４時間後、更に水素化リチウムアルミニウム０．０９７ｇを加えた）。混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈した。水、４M水酸化ナトリウム溶液、再度水を反応混合物に順次加え、得られた固体をHyfloを通して濾別し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。
【０３４０】
出発物質を以下のように調製した：
ａ）（Ｒ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−プロパン−２−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．８１ｇおよび水素化ホウ素ナトリウム０．１１ｇを、実施例４３ａと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．０９（勾配Ｉ）
【０３４１】
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−（（Ｒ）−１−オキシラニルメトキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール０．８０ｇおよび（Ｒ）−１−オキシラニメチルトルエン−４−スルホナート［113826-06-5］０．５５ｇを、実施例３１ａと同様に反応させた。標記化合物を橙−褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）；Ｒｔ＝５．２９（勾配Ｉ）
【０３４２】
ｃ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール
６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン２．０４ｇを、方法Ｊと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝４．９２（勾配Ｉ）
【０３４３】
ｄ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［４−（２−メトキシエチルスルファニルメチル）フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
水素化ナトリウム（油中６０％分散）０．１６ｇを、テトラヒドロフラン２５ml中の２−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］−ベンジルスルファニル｝−エタノール２．２７ｇおよびヨウ化メチル０．３４mlの溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。混合物を１：１  氷水／ブラインの混合物に注いでクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）；Ｒｔ＝３２．０９（勾配ＩＩ）
【０３４４】
ｅ）２−（４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−４−イル］−ベンジルスルファニル｝−エタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチルフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−５−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４ｃ）２．２ｇ、２−メルカプトエタノール０．２３ml、および炭酸カリウム０．６０ｇの混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｔ＝２２．９２（勾配ＩＩ）
【国際調査報告】
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