(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の新規ベンゾイミダゾール誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びこれらによる治療方法に関する。本発明の化合物は、ＧＡＢＡ受容体複合体の修飾に反応する、中枢神経系の疾患及び障害の治療に、特に、不安及び関連疾患と戦うのに有用である。2008535891.tif 000027
2008535891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008535891.tif 000026
或いはそのＮ−オキシド、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩
［式中、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル又はアルコキシアルキルカルボニルを表し；
Ｒｄは、ヘテロアリール基を表し；
このヘテロアリール基は、
ハロ、ヒドロキシ、Ｒ’Ｒ”Ｎ−、Ｒ’Ｒ”Ｎ−アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドラジノ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される、１個又は複数の置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素又はアルキルである］。
【請求項２】
Ｒａが、水素、アルキル又はアリールアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒｂが、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ホルミル又はアルキルカルボニルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｃが水素又はアルキルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｄが、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル及びピラジニルから選択されるヘテロアリール基を表し、
このヘテロアリール基が、ハロ、ヒドラジノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基により任意選択で置換されている、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃ−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（３−［６−フルオロ−ピリジン−３−イル］−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（３−［ピリジン−２−イル］−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン；
１−［１−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン；
１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン；
１−｛１−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
１−｛１−［３−（６−ヒドラジノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
１−［１−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン；
Ｎ−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−［１−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−（１−｛１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド；
Ｎ−（１−｛１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド；
Ｎ−（１−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド；
１−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
１−｛１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
１−｛１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
メチル−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ジメチル−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ベンジル−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−アミン；
ジベンジル−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−アミン；
メチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ジメチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
エチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ジエチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ベンジル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ジベンジル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
Ｏ−メチル−Ｎ−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−ヒドロキシルアミン；
Ｎ−｛１−［３−チアゾール−２−イル−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ホルムアミド；
１−｛１−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
である、請求項１に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の治療に有効な量を、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤の少なくとも１つと一緒に含む、医薬組成物。
【請求項８】
医薬の製造のための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項９】
中枢神経系におけるＧＡＢＡＡ受容体複合体の修飾に反応する、ヒトを含めての哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物の製造のための、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記の疾患、障害又は状態が、不安障害、広場恐怖を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖、動物恐怖症及び他の恐怖症、社会恐怖、強迫性障害及び全般性又は物質誘発性不安障害；ストレス障害、心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害、睡眠障害、記憶障害、神経症、痙攣性障害、癲癇、発作、痙攣、小児における発熱性痙攣、偏頭痛、気分障害、鬱病又は双極性障害、鬱状態、単一エピソード又は反復性の大鬱病、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型及び双極ＩＩ型躁障害、気分循環性障害、精神病（統合失調症が含まれる）、脳虚血により生じる神経変性、注意欠陥多動性障害、疼痛、侵害受容、神経因性疼痛、嘔吐、急性、遅発性及び予測性の嘔吐、化学療法又は放射線により誘発される特定の嘔吐、乗り物酔い、術後の悪心、嘔吐、摂食障害、神経性無食欲症、神経性大食症、月経前症候群、神経痛、三叉神経痛、筋肉の痙攣、痙性（例えば対麻痺患者におけるもの）、物質乱用又は依存の作用、アルコール離脱、認知障害、アルツハイマー病、脳虚血、脳卒中、頭部外傷、耳鳴り又は概日リズム障害（例えば、時差ぼけ又は交替勤務の影響に苦しむ患者におけるもの）である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の治療に有効な量を、それを必要としている、動物の生体に投与するステップを含む、中枢神経系におけるＧＡＢＡＡ受容体複合体の修飾に反応する、ヒトを含めての動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾイミダゾール誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びこれらによる治療方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体複合体の修飾に反応する、中枢神経系の疾患及び障害の治療に、特に、不安及び関連疾患と戦うのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
例えばベンゾジアゼピン結合部位のような、ＧＡＢＡＡ受容体複合体の修飾部位は、古典的な抗不安薬ベンゾジアゼピンのような抗不安薬にとっての標的である。しかし、それらはかなりの数の望ましくない特徴を伴っている。
【０００４】
ＧＡＢＡＡ受容体の複数のアイソフォームが存在する。それぞれの受容体は、α１〜６、β１〜３、γ１〜３、δ、ε及びθのサブユニットアイソフォームから選ばれるサブユニットを含む５量体複合体である。古典的な抗不安薬ベンゾジアゼピンはサブタイプ選択性を全く示さない。古典的ベンゾジアゼピンの不都合な点（例えば、鎮静作用、依存、認知障害）における鍵となる要因の１つは、ＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットに関連している。したがって、α１サブユニットよりもα２及び／又はα３サブユニットに選択性のある化合物は、副作用の全体的特徴を改善すると期待される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
こうして、薬理学的な全体的特徴を最適化した化合物が依然として強く求められている。さらに、旧来の化合物に付随する望ましくない副作用をもたない有効な化合物を見出すことが強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
その第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2008535891.tif 000003
又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは下で定義される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
その第２の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の、治療に有効な量を、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤の少なくとも１つと一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、中枢神経系におけるＧＡＢＡＡ受容体複合体の修飾に反応する、ヒトを含めての哺乳動物の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物、又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
【０００９】
なおさらなる態様において、本発明は、ヒトを含めての動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法に関し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるＧＡＢＡＡ受容体複合体の修飾に反応し、この方法は、本発明の化合物、又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の、治療に有効な量を、それを必要としている、動物の生体に投与するステップを含む。
【００１０】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例により、当業者には明らかであろう。
【００１１】
置換ベンゾイミダゾール誘導体
その第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2008535891.tif 000004
又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、
式中、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル又はアルコキシアルキルカルボニルを表し；
Ｒｄは、ヘテロアリール基を表し；
このヘテロアリール基は、
ハロ、ヒドロキシ、Ｒ’Ｒ”Ｎ−、Ｒ’Ｒ”Ｎ−アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドラジノ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される、１個又は複数の置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素又はアルキルである。
【００１２】
一実施形態において、Ｒａは、水素、アルキル又はアリールアルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは水素又はアルキルを表す。特別な実施形態において、Ｒａは水素を表す。さらなる実施形態において、Ｒａはアルキル（例えば、メチル又はエチル）を表す。なおさらなる実施形態において、Ｒａは、フェニルアルキル（例えば、ベンジル）のようなアリールアルキルを表す。
【００１３】
さらなる実施形態において、Ｒｂは、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ホルミル又はアルキルカルボニルを表す。なおさらなる実施形態において、Ｒｂは、水素、アルキル、ホルミル又はアルキルカルボニルを表す。特別な実施形態において、Ｒｂは水素を表す。さらなる実施形態において、Ｒｂは、アルキル（例えばメチル又はエチル）を表す。なおさらなる実施形態において、Ｒｂは、フェニルアルキル（例えば、ベンジル）のようなアリールアルキルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｂは、ホルミル又はアルキルカルボニル（例えば、アセチル）を表す。なおさらなる実施形態において、Ｒｂは、アルキコシ（例えばメトキシ）を表す。
【００１４】
なおさらなる実施形態において、Ｒｃは、水素又はアルキルを表す。特別な実施形態において、Ｒｃは水素を表す。さらなる実施形態において、Ｒｃは、アルキル（例えばメチル）を表す。
【００１５】
さらなる実施形態において、Ｒｄは、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル及びピラジニルから選択されるヘテロアリール基を表し、このヘテロアリール基は、ハロ、ヒドラジノ及びアルコキシからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基により任意選択で置換されている。
【００１６】
なおさらなる実施形態において、Ｒｄは、任意選択で置換されたチアゾリルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｄは、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル）を表す。なおさらなる実施形態において、Ｒｄは、クロロ−チアゾリル（例えば、５−クロロチアゾール−２−イル）のようなハロ−チアゾリルを表す。
【００１７】
なおさらなる実施形態において、Ｒｄは、任意選択で置換されたピリジルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｄは、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イル）を表す。なおさらなる実施形態において、Ｒｄは、フルオロピリジル（例えば、６−フルオロ−ピリジン−３−イル又は２−フルオロ−ピリジン−３−イル）のようなハロピリジルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｄは、ヒドラジノピリジル（例えば、６−ヒドラジノ−ピリジン−３−イル）を表す。さらなる実施形態において、Ｒｄは、メトキシピリジル（例えば、２−メトキシ−ピリジン−３−イル）のようなアルコキシピリジルを表す。
【００１８】
なおさらなる実施形態において、Ｒｄは、任意選択で置換されたピリミジルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｄは、ピリミジル（例えば、ピリミジン−５−イル）を表す。なおさらなる実施形態において、Ｒｄは、ジメトキシピリミジル（例えば、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）のようなジアルコキシピリミジルを表す。
【００１９】
なおさらなる実施形態において、Ｒｄは、任意選択で置換されたピラジニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｄは、ピラジニル（例えば、ピラジン−２−イル）を表す。
【００２０】
なおさらなる実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル又はアルコキシアルキルカルボニルを表す。
【００２１】
なおさらなる実施形態において、Ｒｄはヘテロアリール基を表し；このヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｒ’Ｒ”Ｎ−、Ｒ’Ｒ”Ｎ−アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から独立に選択される置換基の１個又は複数により任意選択で置換されており；Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素又はアルキルである。
【００２２】
特別な実施形態において、本発明の化合物は、以下：
Ｃ−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（３−［６−フルオロ−ピリジン−３−イル］−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（３−［ピリジン−２−イル］−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン；
１−［１−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン；
１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン；
１−｛１−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
１−｛１−［３−（６−ヒドラジノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
１−［１−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン；
Ｎ−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−［１−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−（１−｛１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド；
Ｎ−（１−｛１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド；
Ｎ−（１−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド；
１−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
１−｛１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
１−｛１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
メチル−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ジメチル−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ベンジル−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−アミン；
ジベンジル−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−アミン；
メチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ジメチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
エチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ジエチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ベンジル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
ジベンジル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン；
Ｏ−メチル−Ｎ−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−ヒドロキシルアミン；
Ｎ−｛１−［３−チアゾール−２−イル−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ホルムアミド；
１−｛１−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン；
又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００２３】
さらなる特別な実施形態において、本発明の化合物は、１−｛１−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エタノール、又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００２４】
前記の実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内と見なされている。
【００２５】
置換基の定義
本発明との関連において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２６】
本発明との関連において、アルキル基は、１価の線状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を意味する。この炭化水素鎖は１から６個の炭素原子を好ましくは含み（Ｃ１〜６−アルキル）、これには、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる。好ましい実施形態において、アルキルはＣ１〜４−アルキル基を表し、これには、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。本発明の別の好ましい実施形態において、アルキルはＣ１〜３−アルキル基を表し、これは、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり得る。
【００２７】
本発明との関連において、アルケニル基は、ジ−エン、トリ−エン及びポリ−エンを含めて、１個又は複数の２重結合を含む炭素鎖を意味する。好ましい実施形態において、本発明でのアルケニル基は、少なくとも１つの２重結合を含めて、２から６個の炭素原子を含む（Ｃ２〜６−アルケニル）。最も好ましい実施形態において、本発明でのアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、又は１，３，５−ヘキサトリエニルである。
【００２８】
本発明との関連において、アルキニル基は、ジ−イン、トリ−イン及びポリ−インを含めて、１個又は複数の３重結合を含む炭素鎖を意味する。好ましい実施形態において、本発明でのアルキニル基は、少なくとも１つの３重結合を含めて、２から６個の炭素原子を含む（Ｃ２〜６−アルキニル）。最も好ましい実施形態において、本発明でのアルキニル基は、エチニル；１−若しくは２−プロピニル；１−、２−若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル、又は１，３，５−ヘキサトリイニルである。
【００２９】
本発明との関連において、シクロアルキル基は、３から７個の炭素原子を好ましくは含む（Ｃ３〜７−シクロアルキル）環状アルキル基を意味し、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００３０】
アルコキシは、Ｏ−アルキルを意味し、このアルキルは上で定義された通りである。
【００３１】
アルコキシアルキルは、前記アルコキシ及び前記アルキルを意味し、例えば、メトキシメチルを意味する。
【００３２】
シクロアルコキシは、Ｏ−シクロアルキルを意味し、このシクロアルキルは上で定義された通りである。
【００３３】
シクロアルキルアルキルは、前記シクロアルキル及び前記アルキルを意味し、例えば、シクロプロピルメチルを意味する。
【００３４】
本発明との関連において、ヘテロアリール基は、単環又は２環の芳香族複素環式基を意味し、これは、その環構造に１個又は複数のヘテロ原子を有する。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）が含まれる。
【００３５】
本発明での好ましい単環のヘテロアリール基には、５−及び６−員の芳香族複素環式単環基が含まれ、これには、これらに限らないが、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル又はピラジニルが含まれる。
【００３６】
本発明での好ましい２環のヘテロアリール基には、これらに限らないが、例えば、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル及びインデニルが含まれる。
【００３７】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、意図される投与に適するどのような形において提供されてもよい。適切な形には、本発明の化合物の薬学的に（すなわち、生理学的に）許容される塩及びプレ−又はプロドラッグ形が含まれる。
【００３８】
薬学的に許容される付加塩の例（限定ではない）には、無毒の無機及び有機の酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれる。このような塩は、当技術分野においてよく知られており記述されている手順によって生成され得る。
【００３９】
薬学的に許容されると考えられない場合もあるシュウ酸のような他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る時に、中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。
【００４０】
本発明の化合物の薬学的に許容される陽イオン塩の例（限定ではない）には、陰イオン基を含む本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム及びアンモニウムの塩などが含まれる。このような陽イオン塩は、当技術分野においてよく知られており記述されている手順によって生成され得る。
【００４１】
本発明との関連において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」もまた薬学的に許容される塩と想定されている。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−アニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物のプレ−又はプロドラッグ形の例には、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれ、親化合物の反応性又は誘導体化できる基の１個又は複数で修飾された（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）化合物が含まれる。特に重要なのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基で修飾された化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００４３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）と共に、溶けるか、又は溶けない形において提供され得る。溶ける形には、また、一水和物、二水和物、０．５水和物、三水和物、四水和物などのような水和した形も含まれる。一般に、溶ける形は、本発明の目的にとっては、溶けない形と等価であると考えられる。
【００４４】
立体異性体
本発明の化合物は１個又は複数のキラル中心を含み得ること、そのような化合物は異なる立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー及びシス−トランス−異性体が含まれる）として存在し得ることが、当業者により理解されるであろう。
【００４５】
本発明は、このような異性体の全て及びそれらの任意の混合物（ラセミ混合物も含まれる）を含む。
【００４６】
光学異性体の分割方法は当業者に知られており、用いることができ、当業者には明らかであろう。このような方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、及びＳ．Ｗｉｌｅｎにより「エナンチオマー、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１））において論じられているものが含まれる。
【００４７】
光学活性化合物はまた、光学活性出発材料からも調製できる。
【００４８】
Ｎ−オキシド
本発明との関連において、Ｎ−オキシドは、窒素含有化合物（例えば、このようなＮ−オキシドを生成できるＮ−含有複素環式化合物及び１個又は複数のアミノ基を有する化合物）のオキシド誘導体を意味する。例えば、ピリジルを含む化合物のＮ−オキシドは、１−オキシ−ピリジン−２、−３又は−４−イル誘導体であり得る。
【００４９】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、酢酸のような酸の存在下に高温で過酸化水素のような通常の酸化剤を用いて対応する窒素塩基を酸化することによって、或いは、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル又は酢酸メチル）中で過酢酸のような過酸による反応、又はクロロホルム若しくはジクロロメタン中で３−クロロ過安息香酸による反応によって、調製され得る。
【００５０】
標識化合物
本発明の化合物は、標識された化合物の形で、又は標識されてない化合物の形で使用され得る。本発明との関連において、標識化合物は、自然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられた１個又は複数の原子を有する。標識化により、その化合物を定量的に容易に検出できる。
【００５１】
本発明での標識化合物は、様々な診断法における診断ツール、放射性トレーサー、又はモニタリング剤として、またｉｎ  ｖｉｖｏでの受容体イメージングにとって有用であり得る。
【００５２】
本発明での標識異性体は、好ましくは、標識として少なくとも１種の放射性核種を含む。陽電子放出放射性核種は全て、使用される候補である。本発明との関連において、放射性核種は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１８Ｆから好ましくは選択される。
【００５３】
本発明での標識異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）及びコンピュータＸ線体軸断層撮影法（ＣＡＴ）、又はこれらの組合せから選択され得る。
【００５４】
調製方法
本発明の化合物は、化学合成の通常の方法（例えば、実施例に記載されているもの）によって調製され得る。本出願において記載されている方法での出発材料は知られているか、又は、市販の化学品から通常の方法によって容易に調製できる。
【００５５】
また、本発明の化合物の１つは、通常の方法を用いて、本発明の別の化合物に変換され得る。
【００５６】
本明細書に記載されている反応の最終生成物は、通常の技術、例えば、抽出、晶析、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離できる。
【００５７】
本発明の化合物は、溶媒和していない形で、また、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形で存在し得る。一般に、溶媒和した形は、本発明の目的にとっては、溶媒和していない形と等価であると考えられている。
【００５８】
生物活性
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体複合体を修飾できる。これらは、ＧＡＢＡＡ受容体複合体（この特定のサブユニットを含めて）に対する結合能力について試験され得る。
【００５９】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対するリガンドであり、したがって、中枢神経系の様々な障害の治療及び／又は予防に使用される。こうして、さらなる態様において、本発明の化合物は、中枢神経系におけるＧＡＢＡＡ受容体複合体の修飾に反応する、疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減に有用であると考えられる。
【００６０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下のものの治療、予防又は軽減に有用であると考えられる。
・  不安障害、例えば、広場恐怖を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖、動物恐怖症及び他の恐怖症（社会恐怖が含まれる）、強迫性障害及び全般性又は物質誘発性不安障害；
・  ストレス障害（心的外傷後障害及び急性ストレス障害が含まれる）；
・  睡眠障害；
・  記憶障害；
・  神経症；
・  痙攣性障害（例えば、癲癇、発作、痙攣、又は小児における発熱性痙攣）；
・  偏頭痛；
・  気分障害；
・  鬱病又は双極性障害（例えば、鬱状態、単一エピソード又は反復性の大鬱病、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型及び双極ＩＩ型躁障害、並びに気分循環性障害）；
・  精神病（統合失調症が含まれる）；
・  脳虚血により生じる神経変性；
・  注意欠陥多動性障害；
・  疼痛及び侵害受容（例えば、神経因性疼痛）；
・  嘔吐、急性、遅発性及び予測性の嘔吐が含まれる、特に、化学療法又は放射線により誘発される嘔吐；
・  乗り物酔い、術後の悪心嘔吐；
・  摂食障害、神経性無食欲症及び神経性大食症が含まれる；
・  月経前症候群；
・  神経痛、例えば、三叉神経痛；
・  筋肉の痙攣又は痙性、例えば、対麻痺患者におけるもの；
・  物質乱用又は依存の作用、アルコール離脱が含まれる；
・  認知障害、例えば、アルツハイマー病；
・  脳虚血、脳卒中、頭部外傷；
・  耳鳴り；
・  概日リズム障害、例えば、時差ぼけ又は交替勤務の影響に苦しむ患者におけるもの。
【００６１】
好ましくは、本発明の化合物は、不安障害、例えば、広場恐怖を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖、動物恐怖症及び他の恐怖症（社会恐怖が含まれる）、強迫性障害及び全般性又は物質誘発性不安障害の治療、予防又は軽減にとって有用であると考えられる。
【００６２】
さらに、本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体に結合できる化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
【００６３】
活性医薬成分（ＡＰＩ）の適切な投薬量は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇのＡＰＩ、より好ましくは、１日当たり約１０から約５００ｍｇのＡＰＩ、最も好ましくは、１日当たり約３０から約１００ｍｇのＡＰＩの範囲内であると現時点では想定されているが、正確な投与方式、それが投与される形態、考慮されている徴候、被治療動物及び特に当の被治療動物の体重、さらに担当の医師又は獣医の選択及び経験に依存する。
【００６４】
本発明の好ましい化合物は、サブマイクロモル及びマイクロモルの領域で、すなわち１μＭ未満から約１００μＭで生物活性を示す。
【００６５】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００６６】
治療に用いられる本発明の化合物は、原体化合物の形で投与されてもよいが、（任意選択で、生理学的に許容される塩の形の）活性成分を、アジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の常用される医薬補助剤の１個又は複数と共に医薬組成物に加えることが好ましい。
【００６７】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は誘導体を、１個又は複数の薬学的に許容される担体と、任意選択で、当技術分野において知られており使用されている他の治療及び／又は予防成分と共に含む医薬組成物を提供する。（複数の）担体は、製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の他の成分に適合性があり、またその担体を受け入れるものに有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻腔内、経肺、局所（口腔及び舌下が含まれる）、経皮、経膣又は非経口（経皮、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入が含まれる）投与に適するもの、或いは、吸引又は吹送によって（粉末及び液体エアロゾル投与が含まれる）、又は徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）システムによって投与されるのに適する形態のものであり得る。徐放性システムの適切な例には、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形品（例えばフィルム又はマイクロカプセル）の形態であり得る。
【００６９】
このように、本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及びそれらの単位用量の形態にされ得る。このような形態には、固体（特に、錠剤、充填カプセル、粉末及びペレットの形態）及び液体（特に、水溶液又は非水溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル及びこれらを充填したカプセル）、全て経口用途；直腸投与のための坐薬；並びに、非経口用途の滅菌注射液が含まれる。このような医薬組成物及びそれらの単位剤形は、さらなる活性化合物又は活性成分と共に、又はこれら無しで、通常の成分を通常の比率で含んでいてよく、このような単位剤形は、用いられる１日当たりの計画投薬量範囲に対応する活性成分の適切な有効量を含み得る。
【００７０】
本発明の化合物は様々な経口及び非経口投薬形態で投与できる。以下の投薬形態が、活性成分として、本発明の化合物、又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含み得ることは当業者には明白であろう。
【００７１】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体であっても液体であってもよい。固体状の製剤には、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐薬及び分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、バインダー、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としてもまた機能し得る物質の１個又は複数であり得る。
【００７２】
粉末では、担体は細かく砕かれた固体であり、この固体が細かく砕かれた活性成分と混合されている。
【００７３】
錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状と大きさに固められている。
【００７４】
粉末及び錠剤は、好ましくは、５乃至１０から約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「製剤」という用語には、活性化合物と、カプセル（この中に、活性化合物が、担体と共に、又はそれら無しで、担体によって囲まれており、こうして担体は活性化合物と結び付いている）を提供する担体としてのカプセル化材料との製剤が含まれると想定されている。同様に、カシェ及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ及びロゼンジは、経口投与に適する固体の形態として用いることができる。
【００７５】
坐薬を調製するには、最初に、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバター）が融解され、攪拌によって活性成分がそれに均一に分散される。次いで、均一な溶融混合物は、使いやすい大きさのモールドに注がれ、放冷されて固化する。
【００７６】
経膣投与に適する組成物は、活性成分以外に、適切であると当技術分野において知られている担体を含む、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム（ｆｏａｍ）又はスプレーとして提供され得る。
【００７７】
液体製剤には、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば、水、又は水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射液製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液として製剤化され得る。
【００７８】
このように、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射）又は連続注入による）のために製剤化でき、アンプル、充填済み注射器、小容量注入液として単位用量の形態で、或いは、保存剤が添加された複数回用量容器として、提供され得る。これらの組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤機能剤を含み得る。別法として、活性成分は、適切な媒体（例えば、滅菌したパイロジェンフリー水）により使用前に溶解される粉末の形態（滅菌固体の無菌分離によって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる）になっていてもよい。
【００７９】
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶かし、望まれる場合には、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製できる。
【００８０】
経口使用に適する水性懸濁剤は、細かく砕かれた活性成分を、粘性のある材料（天然又は合成ゴム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、或いは他のよく知られた懸濁剤と共に水に分散させることによって製造できる。
【００８１】
やはり含まれるのは、使用の直前に経口投与のための液体状製剤に変換することを意図した、固体状の製剤である。このような液体の形態には、溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。活性成分以外に、このような製剤は、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【００８２】
表皮への局所投与では、本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、或いは経皮パッチとして製剤化できる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性ベースにより製剤化できる。ローションは水性又は油性ベースにより製剤化でき、一般に、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤の１個又は複数もまた含むであろう。
【００８３】
口内への局所投与に適する組成物には、風味付けされたベース（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント）に活性剤を含むロゼンジ；不活性ベース（例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）に活性成分を含むトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；及び、適切な液体担体に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【００８４】
溶液又は懸濁液は、通常の手段（例えば、スポイド（ｄｒｏｐｐｅｒ）、ピペット又はスプレー）によって鼻腔に直接付けられる。これらの組成物は１回使用分又は複数回使用の形で提供され得る。
【００８５】
気道への投与もまた、エアロゾル製剤によって実現でき、この製剤では、活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な圧縮不活性ガスにより加圧されたパックとして提供される。このエアロゾルは、使用しやすいように、レシチンのような界面活性剤を含んでいてもよい。薬剤の投薬量は、計量バルブを備えることによって制御できる。
【００８６】
別法として、活性成分は乾燥粉末の形態で、例えば、本発明の化合物と適切な粉末ベース（例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））との粉末混合物として提供されてもよい。都合よくは、粉末担体は、鼻腔においてゲルを生成するであろう。例えば、この粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、或いは吸引器により粉末がそれから投与され得るブリスターパックとして投薬単位の形態で提供され得る。
【００８７】
鼻腔内組成物を含めて、気道への投与を意図する組成物では、本発明の化合物は一般に、例えば５ミクロン以下の程度の小さな粒径を有するであろう。このような粒径は、当技術分野において知られている手段、例えば、微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によって得ることができる。
【００８８】
望まれる場合、活性成分を徐放させるようにした組成物が用いられてもよい。
【００８９】
本発明の医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形態においては、製剤は、適量の活性成分を含む単位用量にさらに分割されている。単位剤形はパッケージされた製剤であってよく、このパッケージは別個の量の製剤、例えば、パッケージされた錠剤、カプセル及びバイアル又はアンプル内の粉末を含む。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、又はロゼンジ自体であってもよく、或いは、それは、パッケージされた形態での適当な数のこれらのいずれかであってもよい。
【００９０】
経口投与のための錠剤又はカプセルと、静脈内投与及び連続注入のための液体とが、好ましい組成物である。
【００９１】
製剤及び投与の技術のさらなる詳細は、「レミントンの医薬科学」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州）の最新版に見出すことができる。
【００９２】
治療に有効な用量は、症状又は状態を改善する、活性成分の量を表す。治療の有効性及び毒性（例えばＥＤ５０及びＬＤ５０）は、細胞培養又は実験動物での標準的な薬理学的手順によって求めることができる。治療効果と毒性効果の間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０によって表すことができる。大きな治療係数を示す医薬組成物が好ましい。
【００９３】
言うまでもなく、投与される用量は、治療を受けている個体の年齢、体重及び状態、さらには、投与経路、投薬形態及び投薬計画、並びに望まれる結果に合わせて、注意深く調節されなければならず、当然、正確な投薬量は専門医によって決められるべきである。
【００９４】
実際の投薬量は、治療されている疾患の性質及び重篤度に応じて決まり、医師の裁量に委ねられ、本発明での特定の状況に合わせて、所望の治療効果を得るために、投薬量の漸増法（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）によって変更され得る。しかし、個々の投薬当たり、約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは、約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは、約１から約１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が治療処置として適切であると、現時点では想定される。
【００９５】
活性成分は、１日当たり１回又は数回の投薬として投与され得る。特定の事例において、満足な結果は、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．のように少ない投薬量で得ることができる。投薬量範囲の上限は、現時点では、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると現時点では考えられている。好ましい範囲は約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日  ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日  ｐ．ｏ．である。
【００９６】
治療方法
別の態様において、本発明は、ヒトを含めての動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法を提供し、この疾患、障害又は状態は、中枢神経系におけるＧＡＢＡＡ受容体複合体の修飾に反応し、この方法は、本発明の化合物の有効量を、それを必要としている、このようなヒトを含めての動物の生体に投与することを含む。
【００９７】
適切な投薬量範囲は、通常の通り、投与の正確な方式、投与される形態、投与が対象とする徴候、当の被治療動物及び当の被治療動物の体重、さらに担当の医師又は獣医の選択と経験に応じて、１日当たり０．１から１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、特に、１日当たり３０〜１００ミリグラムであると現時点では想定される。
【実施例】
【００９８】
本発明がさらに、以下の実施例を参照して例示されるが、実施例は特許請求した本発明の請求範囲をいかなる仕方においても限定しようとするものではない。
【００９９】
一般的な事柄：空気に弱い試薬又は中間体が含まれる全ての反応は、窒素の下で、無水溶媒中で実施した。後処理手順において硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムを乾燥剤として使用し、溶媒は減圧下に蒸発させた。
【０１００】
（実施例１）
【化３】
2008535891.tif 000005
３−ニトロ−４−（３−チアゾール−２−イル−フェニルアミノ）安息香酸
３−チアゾール−２−イル−フェニルアミン（１４．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（５０ｍｌ）溶液に、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１５．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一夜攪拌した。冷却した反応物ケーキを水に懸濁させ、固体を濾別し、水で洗い、空気中で乾燥して、所望の生成物（２２．５ｇ、８３％）を得た。
【０１０１】
３−ニトロ−４−（３−ブロモフェニルアミノ）安息香酸
これは、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸と３−ブロモアニリンから同様にして調製した。
【０１０２】
【化４】
2008535891.tif 000006
［３−ニトロ−４−（３−チアゾール−２−イル−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノール
上の生成物を窒素雰囲気下に無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を０℃に冷却し、ボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ）のＴＨＦ（１３２ｍｌ）溶液を攪拌しながら滴下して加えた。添加後、反応混合物を雰囲気温度で攪拌しながら一夜放置した。溶媒を減圧除去し、残留物を水とジクロロメタンとの間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固すると、所望の生成物（２３．３ｇ、７７％）が残された。
【０１０３】
［３−ニトロ−４−（３−ブロモフェニルアミノ）フェニル］メタノール
これは、３−ニトロ−４−（３−ブロモフェニルアミノ）安息香酸から、同様にして調製した。
【０１０４】
【化５】
2008535891.tif 000007
［３−アミノ−４−（３−チアゾール−２−イル−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノール
上の生成物（１７．８ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）の混合物溶液に、ヒドラジン水和物（１１ｍｌ、２１７ｍｍｏｌ）及び触媒量のラネーニッケルを加えた。混合物を雰囲気条件で一夜攪拌し、次いで、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発乾固して所望の生成物（１５．８ｇ、８６％）を得た。
【０１０５】
［３−アミノ−４−（３−ブロモフェニルアミノ）フェニル］メタノール
これは、［３−ニトロ−４−（３−ブロモフェニルアミノ）フェニル］メタノールから、同様にして調製した。
【０１０６】
【化６】
2008535891.tif 000008
［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノール
上の生成物（１５．８ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（１８ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。得られた溶液を３時間、還流させながら攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去した。残留物を、炭酸ナトリウム水溶液と、酢酸エチル及びメタノールの混合物との間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。ジクロロメタン及びメタノールの混合物を用いて溶離し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる濃縮物の後処理により、所望の生成物（６．５ｇ、４０％）を得た。
【０１０７】
［１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノール
これは、［３−アミノ−４−（３−ブロモフェニルアミノ）フェニル］メタノールから同様にして調製した。
【０１０８】
【化７】
2008535891.tif 000009
２−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、上の生成物（６．５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンの氷冷混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（４．２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら１５分かけて滴下して加えた。攪拌を３０分間続け、その後、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチルに細かく分散させ、得られた沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗い、空気中で乾燥すると、所望の生成物（７．５ｇ、８１％）が残された。
【０１０９】
２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
これは、［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］メタノールから同様にして調製した。
【０１１０】
２−｛１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
これは、１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノールから同様にして調製された。
【０１１１】
【化８】
2008535891.tif 000010
Ｃ−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン
上の生成物（７．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（３．５ｍｌ、６８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間、還流させながら攪拌し、次いで、雰囲気条件に一夜放置した。溶媒を減圧除去し、残留物を水に細かく分散させると固体が残り、これを、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（９：１  ｖ／ｖ）を溶離液として用いる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして所望の生成物を結晶性の白色固体（３．８ｇ、７１％）として得た。Ｍｐ．９９．７℃。
【０１１２】
Ｃ−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン
これは、２−［１−（３−（ピリジン−３−イル）−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンから、同様にして、２６％の収率で調製した。Ｍｐ．１０７〜１１０℃。
【０１１３】
Ｃ−［１−（３−［６−フルオロ−ピリジン−３−イル］−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン
これは、２−［１−（３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンから、同様にして、２５％の収率で調製した。Ｍｐ．１４１〜１４３℃。
【０１１４】
Ｃ−［１−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン
これは、２−［１−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンから、同様にして、１８％の収率で調製した。Ｍｐ．２２４〜２２９℃。
【０１１５】
Ｃ−［１−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン
これは、２−［１−（３−（ピラジン−２−イル）−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンから、同様にして、２２％の収率で調製した。Ｍｐ．１６３〜１６５℃。
【０１１６】
１−［１−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン
これは、２−［１−［１−（３−（ピラジン−２−イル）−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンから、同様にして調製される。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１６．１５５Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３１６．１５６２２Ｄａ、違いは、−３．９ｐｐｍ。
【０１１７】
１−［１−（３−ピラジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン
これは、２−｛１−［１−（３−（ピリジン−３−イル）−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオンから、同様にして、１０％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３１５．１６０４Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３１５．１６０９７１Ｄａ、違いは、−１．８ｐｐｍ。
【０１１８】
１−｛１−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン
これは、２−（１−｛１−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンから、同様にして、１５％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３３．１５０１Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３３３．１５１５４９Ｄａ、違いは、−４．３ｐｐｍ。
この反応による主な生成物（２４％）は、１−｛１−［３−（６−ヒドラジノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミンであった。
【０１１９】
１−［１−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン
これは、２−｛１−［１−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオンから、同様にして調製される。
【０１２０】
【化９】
2008535891.tif 000011
Ｎ−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アセトアミド
Ｃ−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン（０．７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液に、無水酢酸（２．４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下して加えた。添加後、攪拌を３０分間続け、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液により２回、水により１回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物を、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニアの混合物（９：１：０．１  ｖ／ｖ／ｖ）により溶離する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。こうして所望の生成物（０．５２ｇ、６５％）を得た。Ｍｐ．１５６．４℃。
【０１２１】
Ｎ−［１−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アセトアミド
これは、Ｃ−［１−（３−［ピリジン−２−イル］−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミンから同様にして調製した（０．０６ｇ、５４％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４３．１５４４Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３４３．１５５８８６Ｄａ、違いは、−４．３ｐｐｍ。
【０１２２】
（実施例２）
【化１０】
2008535891.tif 000012
２−［１−（３−（ピリジン−３−イル）−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
ジメトキシエタン（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物中、２−［１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．１０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（０．４７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）１，３−プロパンジオール（０．９２ｍｌ、１２．７２ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下に２０分間、還流させながら攪拌した。得られた混合物を冷却し、揮発物を減圧除去した。残留溶媒から生成物が析出し、それを濾別し、水で洗い、空気中で乾燥して０．５６ｇを得た。
【０１２３】
２−［１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
これは、２−［１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン及び（６−フルオロ−３−ピリジン）ボロン酸から、同様にして調製した。
【０１２４】
２−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
これは、２−｛１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン及び３−ピリジンボロン酸から、同様にして調製した。
【０１２５】
２−（１−｛１−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
これは、２−｛１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン及び（６−フルオロ−３−ピリジン）ボロン酸から、同様にして調製した。
【０１２６】
２−｛１−［１−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
これは、２−｛１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン及び５−ピリミジンボロン酸から、同様にして調製した。
【０１２７】
２−［１−（３−（ピリジン−２−イル）−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、２−トリブチルスタンニルピリジン（０．８２ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）及び触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下に３日間、還流させながら攪拌した。反応混合物をアンモニア水により失活させ、酢酸エチルにより抽出した。この有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルによりシリカゲルを通して溶離して、所望の生成物（０．２４ｇ、２４％）を得た。
【０１２８】
２−［１−（３−（ピラジン−２−イル）−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
これは、２−［１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン及び２−トリブチルスタンニルピラジンから、同様にして調製した。
【０１２９】
２−［１−［１−（３−（ピラジン−２−イル）−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
これは、２−｛１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン及び２−トリブチルスタンニルピラジンから、同様にして調製した。
【０１３０】
（実施例３）
【化１１】
2008535891.tif 000013
１−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−エタノン
４−フルオロ−３−ニトロアセトフェノン（１６５ｇ、０．９ｍｏｌ）のＮＭＰ（３５０ｍｌ）溶液に、３−ブロモアニリン（９８ｍｌ、０．９ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２５．４ｍｌ、０．９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間攪拌し、次いで、室温で一夜攪拌した。得られた懸濁液を氷水に注ぎ、析出物を濾別し、水及びジエチルエーテルで順次洗った。空気中で乾燥して所望の生成物（２６２ｇ、８７％）を得た。
【０１３１】
１−｛４−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−３−ニトロ−フェニル｝−エタノン
これは、４−フルオロ−３−ニトロアセトフェノン及び３−チアゾール−２−イル−フェニルアミンから、同様にして７６％の収率で調製した。
【０１３２】
【化１２】
2008535891.tif 000014
１−［３−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−フェニル］−エタノン
１−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−エタノン（７５ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）に溶かし、触媒としてラネーニッケルを用いる標準的な手順によって水素化して、所望のジアミンを得た（これを、さらなる精製なしに次のステップに用いた）。
【０１３３】
１−｛３−アミノ−４−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エタノン
これは、１−｛４−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−３−ニトロ−フェニル｝−エタノンから、同様にして調製した。
【０１３４】
１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノン
これは、１−［３−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−フェニル］−エタノン（８６．５ｇ、０．２８ｍｏｌ）から、実施例１に記載したように、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に、ＴＨＦ中で、オルトギ酸トリエチルにより処理することによって調製した。
【０１３５】
１−｛１−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エタノン
これは、１−｛３−アミノ−４−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エタノンから、同様にして調製した。
【０１３６】
【化１３】
2008535891.tif 000015
１−｛１−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エタノール
１−｛１−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エタノン（６．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．９１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で７日間攪拌した。反応混合物を４倍の容積の水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、所望の生成物（４．９５ｇ、７８％）が残された。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５６．０６３５Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３５６．０６２４３６Ｄａ、違いは、３ｐｐｍ。
【０１３７】
１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノール
これは、１−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−エタノンから、同様にして調製した。
【０１３８】
（実施例４）
【化１４】
2008535891.tif 000016
Ｎ−｛１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−ホルムアミド
１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノン（７．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（９．５ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）及びギ酸（２２．４ｍｌ、５９５ｍｍｏｌ）の混合物を１９０℃で７時間攪拌した。冷却した混合物をデカンテーションした。残留物を炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加によりアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物を、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水の混合物（９：１：０．１  ｖ／ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルを通して溶離して、所望の生成物（６０％）を得た。
【０１３９】
Ｎ−（１−｛１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド
Ｎ−｛１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−ホルムアミド（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の、ジメトキシエタン、水及びエタノールの混合物（４ｍｌ、７：３：２  ｖ／ｖ／ｖ）溶液に、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（５ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射により１６０℃に４分間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで稀釈し、水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによる後処理により、最終的に所望の生成物（１５０ｍｇ、６７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３６１．１４５１Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３６１．１４６４６４Ｄａ、違いは、−３．８ｐｐｍ。
【０１４０】
Ｎ−（１−｛１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド
これは、Ｎ−｛１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−ホルムアミド及び２−メトキシピリジン−３−ボロン酸から、同様にして７７％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３７３．１６６６Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３７３．１６６４５１Ｄａ、違いは、０．４ｐｐｍ。
【０１４１】
Ｎ−（１−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド
これは、Ｎ−｛１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−ホルムアミド及び２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸から、同様にして８１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４０４．１７２９Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．４０４．１７２２６５Ｄａ、違いは、１．６ｐｐｍ。
【０１４２】
１−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン
Ｎ−（１−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアルデヒド（０．５３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の塩酸（２．２ｍｌ、６Ｍ）溶液を、６０℃で３時間攪拌した。冷却した溶液に酢酸エチル及び炭酸ナトリウム水溶液を加えて、塩基性反応物とした。層分離させ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物を、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水の混合物（９：１：０．１  ｖ／ｖ／ｖ）によりシリカゲルを通して溶離して、所望の生成物（０．１２ｇ、２５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３７６．１７９４Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３７６．１７７３５Ｄａ、違いは、５．４ｐｐｍ。
【０１４３】
１−｛１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン
これは、Ｎ−（１−｛１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミドから、同様にして３１％の収率で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４５．１７３３Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３４５．１７１５３６Ｄａ、違いは、５．１ｐｐｍ。
【０１４４】
１−｛１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン
これは、Ｎ−（１−｛１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミドから同様にして調製される。
【０１４５】
（実施例５）
【化１５】
2008535891.tif 000017
５−クロロ−２−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール
２−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール（１８．５ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（１５０ｍｌ）及び無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物溶液を攪拌しながら、塩化スルフリル（２８．２ｍｌ、３５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、得られた混合物を３時間、還流させながら攪拌した。冷却した混合物を減圧濃縮し、残留物を、塩化カルシウム水溶液（３Ｍ）と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、最終的に所望の生成物を得た。２０．６ｇ（８０％）。
【０１４６】
【化１６】
2008535891.tif 000018
３−チアゾール−２−イル−フェニルアミン
５−クロロ−２−（３−ニトロ−フェニル）チアゾール（２０．０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１３．５ｍｌ、２７８ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（２ｇ）を加えた。得られた混合物を雰囲気条件で１時間攪拌し、次いで、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、この濾液を、酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物を、酢酸エチル及びリグロインの混合物（１：３  ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルを通して溶離して所望の生成物（１０．６ｇ、７２％）を得た。
【０１４７】
（実施例６）
【化１７】
2008535891.tif 000019
一般的手順：
アミンの無水ＤＭＦ（１ｇのアミン当たり、１０〜２０ｍｌ）溶液に、１．１当量のトリエチルアミン及び１．５当量の適当なアルキル化剤を加えた。得られた混合物を、出発材料が完全に消費されるまで（ＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳ）、室温で攪拌した。混合物を４倍量の水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。濃縮した抽出物をクロマトグラフィーにより後処理して、所望の生成物を得た。
【０１４８】
この手順によって、次の化合物を調製した。
Ｃ−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン及びヨードメタンから、
メチル−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン
及び
ジメチル−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン
Ｍｐ：２３５℃（塩酸塩として）。
【０１４９】
１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミンから、
ベンジル−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−アミン
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４０５．２０６９Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．４０５．２０７９２１Ｄａ、違いは、−２．５ｐｐｍ
及び
ジベンジル−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−アミン。
【０１５０】
Ｃ−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミンから調製。
メチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン
及び
ジメチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３５．１３１３Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３３５．１３３０４２Ｄａ、違いは、−５．２ｐｐｍ。
【０１５１】
エチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン
Ｍｐ２２４℃（塩酸塩として）
及び
ジエチル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン
Ｍｐ．１５２℃（塩酸塩として）。
【０１５２】
ベンジル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３９７．１４９２Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３９７．１４８６９２Ｄａ、違いは、１．３ｐｐｍ
及び
ジベンジル−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミン
Ｍｐ．１２６℃。
【０１５３】
（実施例７）
【化１８】
2008535891.tif 000020
Ｏ−メチル−Ｎ−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−ヒドロキシルアミン
１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノンＯ−メチル−オキシム（ＷＯ  ９６／３３１９１に記載の通りに調製）（０．８８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン−ボラン錯体（０．８７ｍｌ、８．５７ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２．５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気内で４日間、還流させながら攪拌した。冷却した溶液に塩酸（５ｍｌ、１Ｍ）を加え、攪拌を３０分間続け、得られた混合物を減圧濃縮した。濃縮物を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチル及びメタノールの混合物（９：１  ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルを通して溶離した。こうして、２７ｍｇの所望の生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４５．１７１７Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３４５．１７１５３６Ｄａ、違いは、０．５ｐｐｍ。
【０１５４】
（実施例８）
【化１９】
2008535891.tif 000021
Ｎ−｛１−［３−（チアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル｝−ホルムアミド
Ｃ−［１−（３−チアゾール−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メチルアミン（１．４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のギ酸（２０ｍｌ）溶液を３時間、還流させながら攪拌した。混合物を減圧で蒸発させ、残留物を、酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（９：１  ｖ／ｖ）を溶離液として用いる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．５ｇ、３３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３３５．０９５Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３３５．０９６６５７Ｄａ、違いは、−４．９ｐｐｍ。
【０１５５】
（実施例９）
【化２０】
2008535891.tif 000022
１−｛１−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン
無水のトルエン（６０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物中、１−｛１−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エタノール（１．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を攪拌しながら１０℃に冷却し、順次、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．９５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を１０℃で４５分間続け、その後、温度を上げ、混合物を２日間、還流させながら攪拌した。冷却した混合物を減圧濃縮し、濃縮物を、酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水の混合物（９：１：０．１  ｖ／ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルを通して溶離して所望の生成物（０．７５ｇ、７０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５５．０７９Ｄａ．を示す。Ｃａｌｃ．３５５．０７８４２Ｄａ、違いは、１．６ｐｐｍ。
【０１５６】
（実施例１０）
上の実施例に記載したアミンのいくつかは、ラセミ混合物として存在する。特定のエナンチオマーは、市販の（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンから出発して、下の一般的手順によって調製できる。
【化２１】
2008535891.tif 000023
光学的に純粋な１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンが、無水酢酸によるアセチル化によって保護され、硝酸によりニトロ化される。得られる生成物は、ホルミル化された適当な３−置換アニリンのアニオンと反応して、ニトロアニリンが得られ、次にこれが水素化され、閉環される。
【０１５７】
この手順によって、以下の化合物を調製した。
（Ｒ）−ベンジル−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−アミン及び
（Ｓ）−ベンジル−｛１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチル｝−アミン。
（Ｒ）−１−［１−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン及び
（Ｓ）−１−［１−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン。
（Ｒ）−１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン及び
（Ｓ）−１−［１−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン。
（Ｒ）−１−｛１−［３−（６−ヒドラジノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン及び
（Ｓ）−１−｛１−［３−（６−ヒドラジノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン。
（Ｒ）−１−｛１−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン及び
（Ｓ）−１−｛１−［３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン。
（Ｒ）−１−［１−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン及び
（Ｓ）−１−［１−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エチルアミン。
（Ｒ）−１−｛１−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン及び
（Ｓ）−１−｛１−［３−（５−クロロ−チアゾール−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン。
（Ｒ）−Ｎ−（１−｛１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド。
（Ｒ）−Ｎ−（１−｛１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド。
（Ｒ）−Ｎ−（１−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチル）−ホルムアミド。
（Ｒ）−１−｛１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン及び
（Ｓ）−１−｛１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン。
（Ｒ）−１−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン及び
（Ｓ）−１−｛１−［３−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン。
（Ｒ）−１−｛１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン及び
（Ｓ）−１−｛１−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−エチルアミン。
【０１５８】
試験法１
３Ｈ−フルニトラゼパム（３Ｈ−ＦＮＭ）の結合のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害
ＧＡＢＡ認識部位及びベンゾジアゼピン修飾ユニットは、３Ｈ−フルニトラゼパムにより選択的に標識できる。
【０１５９】
組織の調製
調製は、特に断らなければ、０〜４℃で実施する。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて、オスのウイスターラットからの大脳皮質（１５０〜２００ｇ）を、２０ｍｌのトリス−ＨＣｌ（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）中、５〜１０秒間で均質化する。この懸濁液を、２７，０００ｘｇで１５分間遠心機にかけ、ペレットを緩衝液で３回洗う（２７，０００ｘｇで１０分間遠心機にかける）。洗浄したペレットを、２０ｍｌの緩衝液に均質化し、内在性ＧＡＢＡを除去するために水浴（３７℃）で３０分間インキュベートして、次いで、２７，０００ｘｇで１０分間遠心機にかける。次に、ペレットを緩衝液に均質化し、２７，０００ｘｇで１０分間遠心機にかける。この最終ペレットを３０ｍｌの緩衝液に再懸濁させ、この調製物を凍らせ、−２０℃で保存する。
【０１６０】
アッセイ
前記細胞膜調製物を解凍し、２℃で１０分間、２７，０００ｘｇで遠心機にかける。ペレットを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて、２０ｍｌのトリス−クエン酸（５０ｍＭ、ｐＨ７．１）で２回洗い、２７，０００ｘｇで１０分間遠心機にかける。この最終ペレットを、トリス−クエン酸（５０ｍＭ、ｐＨ７．１）に再懸濁し（元の組織１ｇ当たり５００ｍｌの緩衝液）、次いで、結合アッセイに用いる。０．５ｍｌの組織アリコートを、２５μｌの試験溶液及び２５μｌの３Ｈ−ＦＮＭ（最終濃度、１ｎＭ）に加え、混合し、２℃で４０分間インキュベートする。非特異的結合はクロナゼパムを用いて求める（最終濃度、１μＭ）。インキュベーションの後、試料に５ｍｌの氷冷緩衝液を加え、吸引しながらＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フェルター上に直接注ぎ、直ちに５ｍｌの氷冷緩衝液で洗う。フィルター上の放射能の量を、通常の液体シンチレーションカウンターにより求める。特異的結合は、全結合から非特異的結合を引いたものである。
【０１６１】
結果
ＩＣ５０の計算の前に、特異的結合の２５〜７５％の阻害が得られなければならない。
【０１６２】
試験値はＩＣ５０として与えられる（３Ｈ−ＦＮＭの特異的結合を５０％だけ阻害する試験物質の濃度（μＭ））。
【数１】
2008535891.tif 000024
Ｃ０は、コントロールアッセイにおける特異的結合であり、また
Ｃｘは、試験アッセイにおける特異的結合である。
（この計算は通常の質量作用による反応速度論を仮定している）
【０１６３】
本発明のいくつかの化合物によるこれらの実験の試験結果を下の表１に示す。
【表１】
2008535891.tif 000025
【国際調査報告】
2008535891.tif 000028
2008535891.tif 000029
2008535891.tif 000030
2008535891.tif 000031
2008535891.tif 000032