(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：［式中：Ｒ１は、（ＩＩ）：（それぞれの環はさらなるヘテロ原子Ｎを含んでいてよく、Ｚは、択一的なハロゲン置換基を表し、ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表す）から選択される基を表し；Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈを表し；（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてよい５−、６−または７−員非芳香族複素環を形成し、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてよく、そしてそのヘテロ原子SはＯにより置換されていてよい、即ちＳ（Ｏ）ｎであってよく；ｎは０−２を表す；）Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニルまたは−ＣＦ３から選択される：インダン環上の択一的な置換基を表し；Ｙは、インダン環の非芳香族部分にて置換されている−（ＣＨ２）ｍＮＲｃＲｄ基を表す；（ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨまたはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員非芳香族複素環、Ｏ、ＮもしくはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい５−、６−または７−員非芳香族複素環、またはＣ１−４アルキルもしくはハロゲンにより置換されていてよい４−、５−、６−または７−員非芳香族複素環を形成し；ｍは０−２を表す；）］で示される化合物から選択される少なくとも１つの化学物質およびその医薬上許容される誘導体（群）に関する。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（群）の製造方法、式（Ｉ）で示される化合物（群）を含む医薬組成物、および医薬における、特に第Ｘａ因子阻害物質の必要性が示された臨床状態の改善における、式（Ｉ）で示される化合物（群）の使用に関する。2008512365.tif 000067
2008512365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008512365.tif 000062
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2008512365.tif 000063
（それぞれの環はさらなるヘテロ原子Ｎを含んでいてよく、
Ｚは、択一的なハロゲン置換基を表し、
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表す）
から選択される基を表し；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈを表し；
（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてよい５−、６−または７−員非芳香族複素環を形成し、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてよく、そしてそのヘテロ原子ＳはＯにより置換されていてよい、即ちＳ（Ｏ）ｎであってよく；
ｎは０−２を表す；）
Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニルまたは−ＣＦ３から選択される：インダン環上の択一的な置換基を表し；
Ｙは、インダン環の非芳香族部分にて置換されている−（ＣＨ２）ｍＮＲｃＲｄ基を表す；
（ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨまたはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員非芳香族複素環、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてよい５−、６−または７−員非芳香族複素環、またはＣ１−４アルキルもしくはハロゲンにより置換されていてよい４−、５−、６−または７−員非芳香族複素環を形成し；
ｍは０−２を表す）］
で示される化合物から選択される少なくとも１つの化学物質またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
請求項１記載の少なくとも１つの化学物質であって：
式中、Ｒ１が：
【化３】
2008512365.tif 000064
（それぞれの環がさらなるヘテロ原子Ｎを含んでいてよく、
Ｚが択一的なハロゲン置換基を表し、
ａｌｋがアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴがＳ、ＯまたはＮＨを表す）
から選択される基を表す、化学物質。
【請求項３】
請求項１または請求項２記載の少なくとも１つの化学物質であって、
式中、Ｒ１が：
【化４】
2008512365.tif 000065
（それぞれの環がさらなるヘテロ原子Ｎを含んでいてよく、
Ｚは択一的なハロゲン置換基を表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表す）
から選択される基を表す、化学物質。
【請求項４】
Ｒ２が水素を表すところの、請求項１〜３のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５】
Ｘが：ハロゲンまたは−Ｃ１−４アルキルから選択される択一的な置換基を表すところの、請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６】
ＹがＮＲｃＲｄ基を表すところの、請求項１〜５のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７】
６−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル−２−ナフタレンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド；または
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド；
から選択される請求項１記載の少なくとも１つの化学物質、およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項９】
少なくとも１つの医薬担体および／または賦形剤と共に、請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
第Ｘａ因子阻害物質による改善の可能性がある状態に苦しむ対象を処置するための医薬の製造についての、請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質の使用。
【請求項１１】
第Ｘａ因子阻害物質による改善の可能性がある状態に苦しむ対象を処置する方法であって、請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１つの化学物質の治療上の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）で示される化合物（群）を製造する方法であって、式（ＩＩ）で示される化合物（群）またはその酸付加塩を、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008512365.tif 000066
［式中、Ｖは適切な脱離基であり、かつＹは保護された基もしくは保護されていない基である］
で示される化合物と反応させる工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規クラスの化学化合物に、それらの製造方法に、それらを含む医薬組成物に、および医薬における使用、特に第Ｘａ因子阻害物質の必要性が指示される臨床状態の改善における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
第Ｘａ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼクラスの酵素のメンバーである。この因子は、凝固カスケードにおける重要な酵素である。第Ｘａ因子およびＶａ因子とカルシウムイオンおよびリン脂質との１対１の結合は、プロトロンビンをトロンビンに変換させる。トロンビンは、可溶性の血漿蛋白質、フィルリノゲンを不溶性のフィブリンに変換する、血液凝固機構の中心的役割を果たす。この不溶性のフィブリンマトリックスは、初期の止血血栓の安定化に必要である。多くの重大な病状は、異常な止血と関連がある。冠動脈血管系に関して、定着したアテローム動脈硬化プラークの破壊による異常な血栓形成が、急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。血栓溶解治療および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）による冠動脈内血栓性閉塞処置の両方で、迅速な溶解を必要とする罹患血管における急速な血栓による再閉塞が、しばしば同時に生じる。静脈血管系に関して、下肢または腹部の大きな手術を受けた患者は、高い割合で、患部の脚に対して血流量が減少し、肺塞栓症の素因となり得る、肺脈血管系の血栓形成に苦しむ。播種性血管内凝固症候群は、敗血症ショック、特定のウイルス感染症および癌の間に脈管系内の両方で共通して発症し、凝固因子の急速な消費と広範囲の臓器不全を引き起こす脈管系全体に生じる生命にかかわる血栓形成となる全身性の凝血とにより特徴付けられる。フィブリン豊富な血液凝固におけるその直接的な役割を越えて、トロンビンには、脈管系および血液内での多くの細胞成分における重大な生体制御効果を有することが報告された(Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986))。
【０００３】
第Ｘａ因子阻害物質は、急性の血管疾患、例えば急性冠症候群の処置（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次予防および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全と関係がある血栓症後の後遺症の処置）、血栓塞栓症、血栓溶解治療および経皮経管冠動脈形成と関係する急性の血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部動脈血栓症、抹消動脈閉塞の処置、体内血管狭窄（再狭窄）の予防、並びに心房細胞、例えば発作と関係する血栓閉塞事象の予防に有用であり得る。第Ｘａ因子阻害物質はまた、動脈血栓症または静脈血栓症に遺伝的に罹患しやすい患者、および血栓症に対する疾病関連素因（例えば２型糖尿病）を有する患者における血栓症および合併症を予防するのにも有用であり得る。血栓症は、肺の線維芽細胞増殖に関与することが報告されており、従って、第Ｘａ因子阻害物質は、肺の線維症の幾つかの処置にも有用であろう。第Ｘａ阻害物質はまた、凝血を抑制することによって、繊維素沈着とそれに伴って発生する転移の容易化を防ぐため、腫瘍の転移にも有用であろう。第Ｘａ因子阻害物質はまた、プロテアーゼ活性型受容体（ＰＡＲ１−４）の第Ｘａ因子媒介性の活性化の阻害能を通じて、抗炎症剤としても利用できる。第Ｘａ因子阻害物質はまた、血小板活性化の抑制を通じて、抗−アテローム性動脈硬化剤として利用できる。トロンビンは神経突起退縮を引き起こすことができるため、第Ｘａ因子阻害物質は、神経変性病、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病において潜在的な有用性があり得る。第Ｘａ因子阻害物質はまた、全血の調製、保存、分別または使用に関して、抗凝血剤として有益であり得る。これらはまた、血栓溶解剤との同時使用について報告されているため、血栓溶解剤の低用量での使用を可能にする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008512365.tif 000003
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2008512365.tif 000004
（それぞれの環はさらなるヘテロ原子Ｎを含んでいてよく、
Ｚは、択一的なハロゲン置換基を表し、
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表す）
から選択される基を表し；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈを表し；
（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてよい５−、６−または７−員非芳香族複素環を形成し、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてよく、そしてそのヘテロ原子SはＯにより置換されていてよい、即ちＳ（Ｏ）ｎであってよく；
ｎは０−２を表す；）
Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニルまたは−ＣＦ３から選択される：インダン環上の択一的な置換基を表し；
Ｙは、インダン環の非芳香族部分にて置換されている−（ＣＨ２）ｍＮＲｃＲｄ基を表す；
（ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨまたはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員非芳香族複素環、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてよい５−、６−または７−員非芳香族複素環、またはＣ１−４アルキルもしくはハロゲンにより置換されていてよい４−、５−、６−または７−員非芳香族複素環を形成し；
ｍは０−２を表す；）］
で示される化合物から選択される少なくとも１つの化学物質およびその医薬上許容される誘導体（群）を提供する。
【０００５】
本発明のさらなる態様は：
本発明の化合物と共に医薬担体および／または賦形剤を含む医薬組成物
治療に使用するための本発明の化合物
第Ｘａ因子阻害物質による改善の可能性のある状態に苦しむ患者を処置するための医薬の製造についての、本発明の化学物質の使用
本発明の化学物質の治療上の有効量を投与することを含む、第Ｘａ因子阻害物質による改善の可能性がある状態に苦しむ患者を処置する方法
がある。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2008512365.tif 000005
（Ｉ）
［Ｒ１は：
【化４】
2008512365.tif 000006
（それぞれの環はさらなるヘテロ原子Ｎを含んでいてよく、
Ｚは、択一的なハロゲン置換基を表し、
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表す）
から選択される基を表し；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈを表し；
（ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてよい５−、６−または７−員非芳香族複素環を形成し、Ｃ１−４アルキルにより置換されていてよく、そしてそのヘテロ原子SはＯにより置換されていてよい、即ちＳ（Ｏ）ｎであってよく；
ｎは０−２を表す；）
Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニルまたは−ＣＦ３から選択される：インダン環上の択一的な置換基を表し；
Ｙは、インダン環の非芳香族部分にて置換されている−（ＣＨ２）ｍＮＲｃＲｄ基を表す；
（ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキルＯＨまたはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員非芳香族複素環、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてよい５−、６−または７−員非芳香族複素環、またはＣ１−４アルキルもしくはハロゲン、例えばフッ素により置換されていてよい４−、５−、６−または７−員非芳香族複素環を形成し；
ｍは０−２を表す；）］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体（群）もまた提供する。
【０００７】
本発明の１つの態様において、Ｒ１は：
【化５】
2008512365.tif 000007
（それぞれの環はさらなるヘテロ原子Ｎを含んでいてよく、
Ｚは、択一的なハロゲン置換基を表し、
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表す）から選択される基を表す。
【０００８】
別の態様において、Ｒ１は：
【化６】
2008512365.tif 000008
（それぞれの環はさらなるヘテロ原子Ｎを含んでいてよく、
Ｚは、択一的なハロゲン置換基を表し、
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンを表す）から選択される基を表す。
【０００９】
別の態様において、Ｒ１は：
【化７】
2008512365.tif 000009
（ここに、Ｚは、択一的なハロゲン置換基を表し、
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンを表す）から選択される基を表す。
【００１０】
あるいは、Ｒ１は：
【化８】
2008512365.tif 000010
（ここに、Ｚは、択一的なハロゲン置換基を表す）から選択される基を表す。
【００１１】
本発明の１つの態様において、Ｔは、ＳまたはＮを表す。本発明の別の態様において、ＴはＳを表す。
【００１２】
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、水素または−Ｃ１−６アルキルを表す。本発明の別の態様において、Ｒ２は、水素またはメチルを表す。本発明の別の態様において、Ｒ２は水素を表す。
【００１３】
本発明の１つの態様において、ＲａおよびＲｂは独立して水素または−Ｃ１−６アルキルを表す。
【００１４】
本発明の１つの態様において、ｎは０〜２を表す。
【００１５】
本発明の１つの態様において、Ｘは：ハロゲンまたは−Ｃ１−４アルキルから選択される択一的な置換基を表す。別の態様において、Ｘは存在しない。
【００１６】
本発明の１つの態様において、Ｙは、−ＮＲｃＲｄ基を表す。Ｙは、インダン環の非芳香族部分のいずれかの部位に置換されていてよいが、以下：
【化９】
2008512365.tif 000011
に示すように置換されていることが好ましい。
【００１７】
本発明の１つの態様において、ＲｃおよびＲｄは、独立して水素または−Ｃ１−６アルキルを表す。別の態様において、ＲｃおよびＲｄは両方が、メチルを表す。別の態様において、Ｒｃは水素を表し、Ｒｄはメチルを表す。
【００１８】
本発明は、上記明細書に記載される発明の種々の態様の全ての組み合わせに及ぶことは理解されるべきである。
【００１９】
本明細書で用いられる、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ２Ｈ５）、プロピル（−Ｃ３Ｈ７）およびブチル（−Ｃ４Ｈ９）が含まれる。
【００２０】
本明細書で用いられる、用語「アルキレン」は、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素リンカー基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。
【００２１】
本明細書で用いられる、用語「アルケニレン」は、直鎖および分岐鎖の両方の不飽和炭化水素リンカー基を意味し、ここで、不飽和は唯一の２重結合として存在する。アルケニレン基の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれる。
【００２２】
本明細書で用いられる、用語「非芳香族複素環」は：窒素、硫黄または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む、置換されていてよい環を意味する。４−員環の例としては、アゼチジニルが含まれる。５−員の基の例としては、ピロリジニルが含まれる。６−員環の例としては、ピペリジニルおよびモルホリニルが含まれる。７−員環の例としては、ヘキサメチレンイミニルが含まれる。
【００２３】
本明細書で用いられる、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される原子を意味する。
【００２４】
本明細書で用いられる、用語「医薬上許容される」は、医薬的用途に適した化合物を意味する。
【００２５】
本明細書で用いられる、用語「医薬上許容される誘導体」は、患者に投与するに際し、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的にまたは間接的に）提供することができる、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えばエステルもしくはカルバメート、あるいは、そのようなプロドラッグの塩または溶媒和物のいずれかを意味する。医薬上許容される誘導体の例としては、塩、溶媒和物、エステルおよびカルバメートがある。より例示的な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。さらにより例示的な医薬上許容される誘導体は、塩および溶媒和物である。
【００２６】
本発明に関する適切な塩は、有機酸および無機酸の両方と塩基を用いて形成されるものが含まれ得る。医薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば：クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成されるものが含まれる。医薬上許容される塩の例としては、塩酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸から形成されるものが含まれる。従って、本発明の１つの態様において、医薬上許容される塩は、ギ酸塩である。
【００２７】
有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒を含んで、あるいはそれらが沈殿または結晶化する溶媒から、複合体を形成させ得ることは認められよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水を含む複合体は、「水和物」として知られている。式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００２８】
医薬での使用に適切な、式（Ｉ）で示される化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは含まれる溶媒が医薬上許容されるものである塩および溶媒和物であろう。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは含まれる溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）の他の化合物、ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物を調製するにあたっての中間物質としての使用に関して、本発明の範囲内にある。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、キラル（不斉）中心（シンボル＊により示される）を有する。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内にある。本発明の１つの態様において、立体化学は、２−オキソピロリジン環の３位での（Ｓ）（式（Ｉ）中、シンボル＊により示される）がある。
【００３０】
また、本発明の化合物は、多形として、およびそれらの混合物として存在すること、およびそれらが本発明の範囲内にあることは認められよう。
【００３１】
本明細書で用いられる、用語「プロドラッグ」は、体内で、例えば血中における加水分解により、医薬効果を発揮するその活性型に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella、the A.C.S. Symposium SeriesのProdrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14、Edward B. Roche著., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press, 1987にて、ならびにD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130にて記載されている（それぞれ出典明示により本明細書の一部とされる）。
【００３２】
プロドラッグは、患者に投与された場合に、生体内で（in vivo）式（Ｉ）の化合物を放出する担体と共有結合で結合されたものである。プロドラッグは、修飾基が生体内で分解され、親化合物を産生する様式で、官能基を修飾することによって一般に調製される。プロドラッグは、例えば、いずれかの基にヒドロキシル基またはアミン基が結合され、患者に投与された場合に、分解されヒドロキシル基またはアミン基を形成する、本発明の化合物が含まれる。
【００３３】
エステルは、それ自身の性質で活性であってよく、および／またはヒト体内での生体内条件で加水分解されてもよい。適切な医薬上許容される生体内加水分解エステル基は、ヒト体内で迅速に破壊され、親酸またはその塩を放出するものが含まれる。エステルは、相当するアルコール、酸、酸塩化物、無水物またはアミドを用いて反応させること含む、当分野で周知の方法によって、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基またはヒドロキシル（−ＯＨ）基にて形成される。例えば、エステルは、Ｃ１−６アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステルおよびその類似物であってよい。
【００３４】
本明細書で用いられる、用語「本発明の化合物」は、式Ｉに関する化合物および医薬上許容されるその誘導体の両方を意味する。用語「本発明の化合物」および「化学物質」はまた、本明細書で明示され、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の両方を意味する。
【００３５】
１つの態様において、本発明の有用な化学物質は、次の一覧：
６−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル−２−ナフタレンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド；または
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド、
から選択される少なくとも１つの化学物質であってよい。
【００３６】
本発明の化合物は、有利な特徴を示し、それらはより効果的であり、より高い選択性を示し、ほとんど副作用を示さず、長期持続する活性を有し、好ましい経路によってより良い生物学的利用能を示し、あるいは、類似の既知化合物よりもより望ましい他の特徴を有するであろう。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、第Ｘａ因子阻害物質であり、第Ｘａ因子阻害物質の投与により改善する可能性がある臨床状態の処置に有用である。そのような状態は、急性の血管疾患、例えば急性冠症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次予防および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全と関係がある血栓症後の後遺症の処置）、血栓塞栓症、血栓溶解治療および経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）と関係する急性の血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部動脈血栓症、抹消動脈閉塞の処置、体内血管狭窄（再狭窄）の予防、ならびに心房細胞、例えば発作と関係する血栓閉塞事象の予防；動脈血栓症または静脈血栓症に遺伝的に罹患しやすい患者における、および血栓症に対する疾病関連素因（例えば２型糖尿病）を有する患者における血栓症および合併症の予防；肺線維症の処置；腫瘍転移の処置；炎症；アテローム性動脈硬化症；神経変性病、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；カサバッハ−メリット症候群；溶血性尿毒症症候群；例えば、透析、血液濾過、バイパスおよび血液製剤保存における体外血液に対する抗−凝血薬として；および血栓形成リスクを軽減する、プロテーゼ、人工弁およびカテーテルなどの侵襲的器具のコーティングにおける内皮機能不全を含み得る。
【００３８】
従って、本発明の１つの態様は、臨床療法の使用のための、例えば、第Ｘａ因子阻害物質の必要性が指示される、ヒトを含む哺乳動物の臨床状態の改善における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物から選択される少なくとも１つの化学物質およびその医薬上許容される誘導体（群）を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、第Ｘａ因子阻害物質による改善の可能性がある状態の処置および／または予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物から選択される少なくとも１つの化学物質およびその医薬上許容される誘導体（群）の有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、第Ｘａ因子阻害物質による改善の可能性がある状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物から選択される少なくとも１つの化学物質およびその医薬上許容される誘導体（群）の使用を提供する。
【００４１】
本発明の１つの態様において、第Ｘａ因子阻害物質による改善の可能性がある状態は、急性の血管疾患、例えば急性冠症候群の処置（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次予防および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全と関係がある血栓症後の後遺症の処置）、血栓塞栓症、血栓溶解治療および経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）と関係する急性の血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部動脈血栓症、抹消動脈閉塞の処置、体内血管狭窄（再狭窄）の予防、並びに心房細胞、例えば発作と関係する血栓閉塞事象の予防から選択される。
【００４２】
別の態様において、第Ｘａ因子阻害物質による改善の可能性がある状態は、急性冠症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次予防および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全と関係がある血栓症後の後遺症の処置）、肺塞栓症、深部動脈血栓症、並びに心房細胞、例えば発作と関係する血栓閉塞事象の予防から選択される。
【００４３】
処置に対する言及が、急性期処置または予防、同様に発症した症状の緩和を含むことは認められよう。
【００４４】
本発明の内容の範囲内で、本明細書で用いられる徴候を表す用語は、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 第17版および／またはthe International Classification of Diseases, 第10版(ICD-10)において分類されている。本明細書中で引用される障害の種々の亜型は、本発明の一部であると考えられる。
【００４５】
治療に使用するのに、本発明の化合物を生の化学物質として投与することは可能であるが、有効成分を医薬製剤として存在させることもできる。
【００４６】
さらなる態様について、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物から選択される少なくとも１つの化学物質およびその医薬上許容される誘導体（群）を、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または賦形剤を組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。その担体および／または賦形剤は、製剤中の他の成分に影響を及ぼさない意味で、そしてその受容体に有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【００４７】
別の態様において、本発明は、治療における、例えば、第Ｘａ因子阻害物質による改善の可能性がある状態に苦しむヒトまたは哺乳動物対象の処置における使用のため、有効成分として、式（Ｉ）で示される化合物から選択される少なくとも１つの化学物質およびその医薬上許容される誘導体（群）を、医薬上許容される担体および／または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【００４８】
本発明によりさらに提供されるものとして、式（Ｉ）で示される化合物から選択される少なくとも１つの化学物質およびその医薬上許容される誘導体（群）を、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を製造する方法がある。
【００４９】
本発明に係る使用についての化合物は、経口、バッカル、非経口、局所、直腸または経皮投与用に、あるいは、吸入または通気により（口または鼻のいずれかを通じて）投与するために適した剤型に、製剤化されてもよい。
【００５０】
経口投与について、医薬組成物は、例えば、医薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファー化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはグリコール酸ナトリウムスターチ；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に、従来の方法により調製される、例えば、錠剤またはカプセル剤の剤型にされてもよい。錠剤は、当分野で周知の方法によりコートされていてよい。経口投与のための液状製剤は、例えば、溶剤、シロップ剤または懸濁剤の剤型にされてもよく、また、それらは使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて再生される乾燥品として存在してもよい。そのような液状製剤は、医薬上許容される添加物、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水ベヒクル（例えば、アーモンドオイル、油状エステル、エチルアルコールまたは分画植物油（fractionated vegetable oil））；および防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、またはソルビン酸）と共に、従来の方法により調製されることができる。
【００５１】
経口投与のための調製は、活性化合物の制御／延長される放出を与えるように適切に製剤化することができる。
【００５２】
バッカル投与について、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤または口内錠の剤型にすることができる。
【００５３】
本発明に関する化合物は、注射による、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化されていてもよい。注射のための製剤は、例えば、アンプル剤の単一投薬型で、または付加的な防腐剤を含む複数投薬容器で存在してよい。本組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁剤、溶剤またはエマルジョンなどの剤型であってよく、剤型化物質、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでいてよい。別には、活性物質は、使用前に、適切なベヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で再生される粉剤であってよい。
【００５４】
本発明に関する化合物は、通気および吸入による、局所投与のために製剤化されてよい。局所投与のために調製する形式の例には、吸入器または通気器での使用のためのスプレーおよびエアロゾルが含まれる。
【００５５】
外用の粉剤は、いずれかの適切な粉剤基剤、例えば、ラクトース、タルクまたは澱粉を用いて製剤化することができる。スプレー組成物は、適切な噴射剤を使用して、加圧パック、例えば定量吸入器から輸送される水性溶剤もしくは懸濁剤として、またはエアロゾルとして製剤化されてよい。
【００５６】
本発明に関する化合物はまた、直腸製剤に、例えば坐剤または停留浣腸に、例えば従来の坐剤の基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含めて、製剤化することもできる。
【００５７】
前記の製剤に加えて、本組成物は、デボー製剤として製剤化することもできる。そのような長期の作用製剤は、移植により（例えば、皮下に、経皮的に若しくは筋肉内に）、または筋肉内注射により、投与することができる。従って、例えば、本発明に関する化合物は、重合性の若しくは疎水性の物質（例えば、許容される油中のエマルジョン）またはイオン交換樹脂、または難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩と一緒に製剤化されていてもよい。
【００５８】
ヒトに対する投与のための、本発明に関する化合物の提案される用量は、遊離塩基の量として表現されて、単位用量あたりの活性成分が０．１ｍｇ〜１ｇ、例えば１ｍｇ〜５００ｍｇである。単位用量は、１日あたり１回〜４回投与することができる。患者の年齢および体重ならびに処置されるべき状態の重篤度に応じて、投薬量は慣用の変更を行う必要があることは、認められよう。投薬量はまた、投与経路にも依存し得る。正確な用量および投与経路は、最終的には主治医または獣医の裁量に拠るであろう。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物は、他の治療物質と組み合わせて用いることもできる。従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物から選択される少なくとも１つの化学物質およびその医薬上許容される誘導体（群）と、１つまたはそれ以上のさらなる治療物質（群）とを共に含む合剤を提供する。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物から選択される少なくとも１つの化学物質およびその医薬上許容される誘導体（群）が、第２の治療物質と組み合わせて用いられる場合、それぞれの化合物の用量は、その化合物が単独で用いられる場合の用量と異なるであろう。適当な用量は、当業者には容易に認められよう。処置に使用するのに必要な本発明の化合物の量は、処置される状態の性質および患者の年齢および状態により変更され、最終的には、主治医または獣医の裁量に拠ることは、認められよう。本発明の化合物は、他の抗血栓薬（例えば、トロンビン阻害物質、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタシクリン模倣薬、ホスホジエステラーゼ阻害物質、フィブリノーゲンアンタゴニスト、血栓溶解剤、例えば組織プラスミノゲン活性化因子およびストレプトキナーゼ、非ステロイド系抗炎症薬、例えばアスピリンおよびその類似物）、抗高血圧薬（例えば、アンギオテンシン−変換酵素阻害物質、アンギオテンシン−ＩＩ型受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害物質、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＰＤＥ阻害物質、アルドステロン遮断薬）、抗‐アテローム性動脈硬化剤／抗‐異常脂質血剤（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害物質）並びに抗‐不整脈剤と組み合わせて使用することができる。
【００６１】
以上で記載した合剤（組み合わせ）は、医薬製剤の形態で使用するために一般的に存在させることができ、従って、上記の合剤と共に、少なくとも１つの医薬上許容される単体および／または賦形剤を含む医薬組成物は、さらに本発明のさらなる態様を包含する。そのような合剤の個々の成分は、種々の慣用の経路により、分離した若しくは組み合わされた医薬製剤において、連続してまたは同時に投与することができる。
【００６２】
投与が連続的である場合、第Ｘａ因子阻害物質または第二の治療物質のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時的である場合、合剤を、同じもしくは異なる医薬組成物のいずれかにおいて、投与することができる。
【００６３】
同じ製剤で組み合わされる場合、その２つの化合物は、互いに、そして製剤中の他の成分と、安定でかつ影響を及ぼさないものでなければならない。分離して製剤化される場合、それらは従来型の製剤のいずれかで、当分野のそのような化合物に関して知られている一般的な様式で、提供される。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物から選択される化学物質およびその医薬上許容される誘導体（群）は、本明細書で後述する方法により調製することができ、その方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、基は、特に記載しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について上記したものと同意義である。
【００６５】
本発明のさらなる態様に関して、式（ＩＩ）で示される化合物またはその酸付加塩を、式（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｖは適切な遊離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物）を反応させることを含む、式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法（Ａ）を提供する。式（ＩＩ）で示される化合物の遊離塩基が用いられる場合、この反応は、塩基、例えばピリジンの存在下で、そして適切な溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中で、０℃〜室温の適温で一般的に行われる。式（ＩＩ）で示される化合物の酸付加塩が用いられる場合、その反応は、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、そして適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、０℃〜室温の適温で一般的に行われる。
【化１０】
2008512365.tif 000012
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物［ここで、Ｒ２は水素以外の置換基である］は、式（Ｉ）で示される化合物［ここで、Ｒ２は水素である］を式（ＸＩＩＩ）：
【化１１】
2008512365.tif 000013
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義であり、そしてＴは適切な脱離基、例えばハロゲン化物、たとえばヨー化物］
で示される化合物と反応させることによって調製することができる。この反応は、適切な有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦにおいて、塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、−７８℃〜＋５０℃の範囲の温度で、好ましくは−７８℃〜室温で行われる。さらに、水素以外の置換基Ｒ２は、当業者に周知の方法により、種々の中間工程で導入することができることは、認められよう。
【００６７】
Ｘおよび／またはＹは、式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して反応性の基を含む場合、そのような基は、当分野で周知の方法を用いて、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる前に保護され、その保護基は式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応が完了した後に、式（Ｉ）で示される化合物を提供する一般的な条件下で除去されることができる。
【００６８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、既知の化合物であるか、または文献で知ることができる方法もしくは当業者には既知の手法により調製することができる。
【００６９】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物から、標準的な条件下で、保護基Ｐ１、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を除去することによって調製することができる。例えば、式中、Ｐ１がＢｏｃを表す場合、その保護基の除去は、酸性条件下で、例えばジオキサンおよび／またはメタノールなどの溶媒中の塩化水素、またはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて行うことができる。
【化１２】
2008512365.tif 000014
【００７０】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）：
【化１３】
2008512365.tif 000015
［式中、Ｌ１は、ヒドロキシル基などの適切な脱離基である］
で示される化合物を、例えば、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でメタンスルホニル塩化物塩と反応させて活性化し、次いで、ＨＮＲｃＲｄを過剰に用いて、適切な溶媒、例えばＤＣＭまたはエチレングリコールジメチルエーテル中で、−７８℃〜室温の適温で処理することにより、式（Ｖ）で示される化合物から調製することができる。別法としては、式（Ｖ）で示される化合物［ここで、Ｌ１はハロゲン化物、例えば臭化物である］は、式（Ｖ）で示される化合物［ここで、Ｌ１はヒドロキシル基である］を、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中の四臭化炭素およびトリフェニルスルフィンで処理することによって、式（Ｖ）で示される化合物から調製することができる。
【００７１】
式ＨＮＲｃＲｄで示される化合物は、既知の化合物であり、または文献で知ることができる方法または当業者に既知の手法により調製することができる。
【００７２】
式（Ｖ）で示される化合物［ここで、Ｌ１は−ＯＨを表す］は、式（ＶＩ）：
【化１４】
2008512365.tif 000016
［式中、ｍ＝０である］で示される化合物から、標準的な条件下で、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール中で、０℃〜室温の適温で、求核水素化物源、例えばホウ素化水素ナトリウムで処理することにより、調製することができる；
【００７３】
ｍ＝１の場合、（アルコキシメチル）塩化トリフェニルホスホニウム、例えば（メトキシメチル）塩化トリフェニルホスホニウムと塩基、例えばブチルリチウムとを、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、−７８℃〜室温の適温で反応させ；次いで、酸、例えば塩酸と、適切に室温で処置することにより；次いで、求核水素化物源、例えば、ホウ素化水素ナトリウムを用いて、適切な溶媒、例えばメタノール中で、０℃〜室温の適温で処理することにより、調製することができる；
【００７４】
ｍ＝２の場合、トリアルキルホスホノ酢酸塩、例えばトリメチルホスホノ酢酸塩と塩基、例えば水素化ナトリウムと、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、適切に室温で反応させ；次いで大気圧で、適切な触媒、例えば１０％パラジウム炭素を用いて、適切な溶媒、例えばエタノール中で水素化し；次いで、求核水素化物源、例えばホウ素化水素ナトリウムを用いて、適切な溶媒、例えばメタノール中で、０℃〜室温の適温で処理することにより、調製することができる。
【００７５】
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2008512365.tif 000017
で示される化合物から、当業者に周知の方法論を用いて、適切なＰ１保護基を用いて保護することにより、調製することができる。例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsによる「Protective groups in organic synthesis」(John Wiley ＆ sons 1991)またはP.J. Kocienskiによる「Protecting Groups」 (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。例えば、Ｐ１がＢｏｃである場合、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中で、適切に室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（dicarbonate）（ビス（１，１−ジメチルエチル）重炭酸塩、Ｂｏｃ２Ｏ）を用いて処理することにより、調製することができる。
【００７６】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＸ）：
【化１６】
2008512365.tif 000018
で示される化合物と、適切な溶媒、例えば、ＭｅＣＮ中で、酸除去剤、例えばリン酸ナトリウムを用いて、−１０℃〜＋１０℃の適温で、次いで、塩基、例えば炭酸カリウムを用いて、−１０℃〜＋１０℃の適温で、次いで、水性アンモニアを用いて、室温〜４０℃の適温で、連続的に処理して反応させることによって、調製することができる。
【００７７】
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示される化合物は、既知の化合物であるか、または文献で知ることができる方法または当業者に既知の手法により調製することができる。
【００７８】
別には、式（ＶＩ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化１７】
2008512365.tif 000019
［式中、Ｐ１は上記の記載と同意義であり、Ｌ２は脱離基、例えばＳ＋ＭｅＲＸ−を表す］で示される化合物から、結晶化することによって調製することができる。閉環は、適切な溶媒、例えば、ＭｅＣＮ中でＤｏｗｅｘ樹脂を用いて処理することにより行うことができる。別には、閉環は、適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ中で炭酸カリウムを用いて処理することにより実施することができる。一般的に、Ｒは、アルキルまたはアラルキルを表し、Ｘはハロゲン化物、例えばヨー化物を表すであろう。
【００７９】
式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＸＩ）で示される化合物を式（ＩＸ）：
【化１８】
2008512365.tif 000020
で示される化合物と、カップリング剤、例えば２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル（ＨＡＴＵ）の存在下で反応させ、次いで、ＲＸ（ここで、ＲＸは、適切な溶媒、例えばアセトン中で、ＳＭｅの硫黄部分をスルホニウム塩基に変換することができる化合物（例えば、ＭｅＩ）である）で処理することにより、調製することができる。
【００８０】
式（ＸＩ）で示される化合物は、既知の化合物であるか、または文献で知ることができる方法または当業者に既知の手法により調製することができる。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ＲｃおよびＲｄの一方は水素を表す）は、式（ＸＩＩ）：
【化１９】
2008512365.tif 000021
［式中、Ｐ２は、適切なアミン保護基、例えばトリフルオロアセチルを表す］
で示す化合物から、標準的な条件下で、例えば炭酸カリウムを用いて処理して、保護基を除去することにより、調製することができる。
【００８２】
式（ＸＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒ２は水素以外の置換基である）は、式（ＸＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒ２は水素である）を、式（ＸＩＩＩ）：
【化２０】
2008512365.tif 000022
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の記載と同意義であり、Ｔは適切な脱離基、例えばハロゲン化物、例えばヨー化物である］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、適切な有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ中で、塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で、温度−７８℃〜＋５０℃の範囲で、好ましくは−７８℃〜室温で行われる。
【００８３】
式（ＸＩＩ）で示される化合物（式中、Ｒ２は水素である）は、式（ＸＩＶ）：
【化２１】
2008512365.tif 000023
で示される化合物から、保護基Ｐ１（上記の記載と同意義である）を除去することにより、例えば保護基の除去は、酸性条件下で、例えば、ジオキサンおよび／またはメタノールなどの溶媒中の塩化水素、またはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて行われ、次いで、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより、調製することができる。
【００８４】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物（式中、Ｙは、−（ＣＨ２）ｍＮＨＲｄを表す）から、標準的な条件下でアミン基を保護することにより、例えば、適切な塩基、例えばピリジン中、および適切な溶媒、例えばＤＣＭ中でトリフルオロ無水酢酸（（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ）を用いて処理することにより、調製することができる。
【００８５】
当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物またはその溶媒和物は、固相化学手順を介して適当な中間体から合成することができることは、認められよう。
【００８６】
当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその溶媒和物の調製において、望ましくない副反応を防ぐために分子または適当な中間体中の１つまたはそれ以上の反応性の基を保護することが必要および／または望ましいことがあることは、認められよう。本発明に関して使用する適切な保護基は、当業者には周知であり、従来法で用いることができる。例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutsによる「Protective groups in organic synthesis」(John Wiley & sons 1991)またはP.J. Kocienskiによる「Protecting Groups」(Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。適切なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が含まれる。適切なヒドロキシル保護基の例としては、例えば、アルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えばテトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えば酢酸エステルが含まれ得る。カルボン酸保護基の例としては、例えば、アラルキル基、例えばベンジルまたはアルキル基、例えば、ｔ−ブチルが含まれ得る。
【００８７】
限定されるものではないが、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）で示される特定の化合物を含む、上記方法で使用される種々の中間化合物は、本発明のさらなる態様を構成する。
【００８８】
ここに、本発明を、実施した実施例によりさらに例示するが、それらは本発明の範囲をいかようにも制限するものを構成するものではない。
【００８９】
限定されるものではいないが、この詳細な説明で引用される特許および特許出願を含む、全ての文献は、それぞれ個々の文献が具体的にかつ個別に示され、出典明示により完全に記載されたように本明細書の一部とされるように、出典明示により本明細書の一部とされる。
【００９０】
実施例
略語
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＤＣＭ            ジクロロメタン
Ｂｏｃ            ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ          ２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｍ                多重線
ＭｅＯＨ          メタノール
ｑ                四重線
ｏｂｓ            不明瞭（obscured）
ｓ                一重線
ｔ                三重線
ｍｉｎ            分
ｈ                時間
【００９１】
中間体１
３−アミノ−１−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−ピロリジノン
【化２２】
2008512365.tif 000024
２，４−ジブロモブタノイル塩化物塩（５．１６ｍｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中のリン酸ナトリウム（３．０６ｇ）および５−アミノインダン−１−オン（５．０ｇ）の冷却した（０℃）懸濁液に滴加した。０℃で２時間後、炭酸カリウム（９．３９ｇ）を１回で加えた。混合物を室温まで温め、１４時間攪拌した。その懸濁液をセライトに通じて濾過し、次いで、水性アンモニア（０．８８ｇ／ｍｌ、２０ｍｌ）を濾液に加え、混合物を４０℃で１４時間攪拌し、その後すべての揮発性物質を減圧下にて除去した。残渣をＤＣＭ（２５０ｍｌ）と水（２００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）および２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）の混合物との間に分配した。水相をさらなるＤＣＭで抽出し、合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。標記化合物のこのＤＣＭ溶液をおよそ５００ｍｌになるまで体積を減らし、次の段階に直接用いた。
質量スペクトル：実測値:MH+ 231
H.p.l.c. Rt 1.25min
【００９２】
中間体２
１，１−ジメチルエチル［２−オキソ−１−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−ピロリジニル］カルバメート
【化２３】
2008512365.tif 000025
３−アミノ−１−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−ピロリジノン（中間体１を参照のこと）のＤＣＭ溶液（およそ５００ｍｌ）を、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボナート（８．１６ｇ）で処理し、その混合物を７２時間室温で攪拌した。粗溶液を４ｘ９０ｇのシリカバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（登録商標）カートリッジに直接付して、酢酸エチルで溶出し；さらに適当な画分を蒸発させて標記化合物（６．８ｇ）を黄白色固形物として得た。
質量スペクトル：実測値:MH+ 331
H.p.l.c. Rt 2.67min
【００９３】
中間体３
１，１−ジメチルエチル［１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート
【化２４】
2008512365.tif 000026
ホウ素化水素ナトリウム（１．５６ｇ）を、温度を１０℃以下に保ちながら攪拌したメタノール（５００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［２−オキソ−１−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−ピロリジニル］カルバメート（中間体２を参照のこと）（６．８ｇ）の溶液に少しずつ加えた。この反応を８０分後に飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を加えることにより停止させ、全ての揮発性物質を減圧下にて除去した。残渣をクロロホルムと水の間に分配し；有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて標記化合物（６．７ｇ）を黄白色固形物として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 333
H.p.l.c. Rt 2.55min
【００９４】
中間体４
１，１−ジメチルエチル｛１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバメート
【化２５】
2008512365.tif 000027
ＤＣＭ（５００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート（中間体３を参照のこと）（６．７ｇ）溶液を、−７８℃まで冷却し、メタンスルホニル塩化物塩（２．３ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．２ｍｌ）で処理した。攪拌を１２０分間−７８℃で続け、その後混合物を一晩かけて室温まで温めた。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、５０．４ｍｌ）を加え、混合物を室温でさらに７２時間攪拌した。全ての揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を１０％〜３０％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸を含む水の勾配を用いて溶出するコンビフラッシュコンパニオン（CombiFlash（登録商標）Companion（登録商標））システムの逆相液体クロマトグラフィーを用いて精製し、適当な画分を蒸発させて標記化合物（３．２ｇ）を透明油状物として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 360
H.p.l.c. Rt 2.02min
【００９５】
中間体５
３−アミノ−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ピロリジノン
【化２６】
2008512365.tif 000028
１，１−ジメチルエチル｛１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバメート（中間体４を参照のこと）（３．２ｇ）を、窒素下でメタノール（１００ｍｌ）およびジオキサン（２２ｍｌ）４Ｎ  ＨＣｌ中で一晩攪拌した。全ての揮発性物質を減圧下にて除去し、残渣を飽和水性炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。６つのさらなる酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、適当な画分を蒸発させて、遊離塩基の標記化合物を黄白色油状物（１．９ｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 260
H.p.l.c. Rt 0.26min
【００９６】
中間体６
１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−３−（メチルチオ）−１−｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］カルボニル｝プロピル）カルバメート
【化２７】
2008512365.tif 000029
無水ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−メチオニン（９．２８ｇ）およびＨＡＴＵ（１５．０ｇ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（７．１４ｍｌ）で処理し、２０分間攪拌した。懸濁液を５−アミノ−１−インダノン（５．０ｇ）を１ｇずつ２分以上処理した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、得られた懸濁液をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）の間に分配した。有機抽出物を合わせ、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）および塩水で続けて洗浄した。次いで、有機相を疎水性のフリットを通過させ、蒸発させて黒色油状物を得た。シリカゲル（Ａｒｔ  ９３８５）でＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配を用いて溶出して精製した後、そのカラム画分を合わせ、蒸発乾固させ、再びＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶かして、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ２５０ｍｌ）、塩水で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発させて、標記化合物を着色した泡沫（１２．５５ｇ、（ＣＨ３）２ＮＣＯＮ（ＣＨ３）２が混在している）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 379
H.p.l.c. Rt  2.97min
【００９７】
中間体７
１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−ピロリジニル（pyrrolidiny）］カルバメート
【化２８】
2008512365.tif 000030
アセトン（１００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−３−（メチルチオ）−１−｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］カルボニル｝プロピル）カルバメート（中間体６を参照のこと）（１２．５ｇ）溶液を、ヨードメタン（２０．５ｍｌ）で処理し、その溶液を室温で２１時間放置し、次いで、蒸発乾固させてオレンジ色泡沫を得た。この泡沫を無水ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中に溶かし、炭酸セシウム（１１．３ｇ）で処理し、６０℃（油浴温度）で６０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＣＮ（２５０ｍｌ）およびＤＣＭ（２５０ｍｌ）で洗い流しながらセライトに通じて濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を水（３００ｍｌ）とＤＣＭ（１ｘ２５０ｍｌおよび１ｘ１００ｍｌ）の間に分配した。合した抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発させて固体を得た。ジエチルエーテルで粉砕させて、続いて濾過して標記化合物を褐色固体（７．６２ｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 331
H.p.l.c. Rt  2.68min
【００９８】
中間体８
１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート
【化２９】
2008512365.tif 000031
無水ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−ピロリジニル］カルバメート（中間体７を参照のこと）（２．０ｇ）の懸濁液を、窒素下で攪拌し、氷浴にて冷却した。ホウ素化水素ナトリウム（０．４６ｇ）を加え、反応混合物を冷却浴にて２時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。その層を分離し、水性相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発乾固させた。５０ｇのシリカカラムにて［２０：１］ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して精製し、標記化合物を黄色固体（１．８９ｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 333
H.p.l.c. Rt  2.55min
【００９９】
中間体９
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｓ）−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバメート
【化３０】
2008512365.tif 000032
無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート（中間体８を参照のこと）（０．９８ｇ）溶液を、窒素下で−２５℃に冷却し、得られた懸濁液をトリエチルアミン（１．０４５ｍｌ）で処理し、次いで、混合物を−７６℃に冷却した。得られた懸濁液を無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中のメタンスルホニル塩化物塩（５８２ｕｌ）溶液で処理し、それを、温度を−７０℃より低く保ちながら５分以上かけて加えた。得られた混合物を−７６℃で７０分間攪拌した。ＴＨＦ（８ｍｌ）中の２Ｍジメチルアミンを５分以上かけて加え、次いで、濁った反応混合物を２０時間攪拌し、その間にゆっくりと室温にした。その濁った反応混合物を蒸発乾固させ、［９５：５］水：ＭｅＣＮ中に懸濁し、２×６ｇのオアシス（Ｏａｓｉｓ）（登録商標）カラムで［９５：５］水：ＭｅＣＮに次いで、ＭｅＣＮで溶出して精製した。得られた画分を合わせ、蒸発させて黄色固体を得た。５０ｇのシリカカラムで［５０：１］ＤＣＭ：ＭｅＯＨ〜［５：１］ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中２Ｎアンモニアで溶出して精製し、標記化合物を透明なろう状固体（０．４２ｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 360
H.p.l.c. Rt  2.01min
【０１００】
中間体１０
（３Ｓ）−３−アミノ−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ピロリジン
【化３１】
2008512365.tif 000033
無水ＤＣＭ（５ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル｛（３Ｓ）−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバメート（中間体９を参照のこと）（２００ｍｇ）溶液を、ジオキサン（７５０ｕｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、得られた溶液を室温で２３時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を、２０ｇ  ＳＣＸカラムでＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中の１Ｎアンモニアで溶出して精製した。得られた画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、標記化合物をゴム状物（１３９ｍｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 260
H.p.l.c. Rt  0.26min
【０１０１】
中間体１１
３−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化３２】
2008512365.tif 000034
無水ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−アミノ−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ピロリジン（中間体１０を参照のこと）（４６．４ｍｇ）溶液を、窒素下で攪拌し、氷浴中にて冷却し、ピリジン（４３．５ｕｌ）で処理した。次いで、反応混合物を無水ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニル塩化物塩（中間体２６を参照のこと）（９４．６ｍｇ）溶液で１０分以上処理した。反応混合物を冷却浴にて２０分間攪拌し、黄色懸濁液を得た。冷却浴を除去し、懸濁液を室温で２時間攪拌し、室温で４日間置いた。次いで、懸濁液を蒸発乾固させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）の間に分配した。その層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発させてオレンジ色粘性物を得て、それを２０ｇのシリカＳＰＥカラムで［２５：１］〜［１０：１］ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して精製した。得られた画分を合わせ、蒸発させて標記化合物を透明の泡沫（６０．９ｍｇ）として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+ 629
H.p.l.c. Rt  3.21min
３−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（実施例５）（１１．１ｍｇ）も単離した。
質量スペクトル：実測値:MH+ 473
H.p.l.c. Rt  2.43min
【０１０２】
中間体１２
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバメート
【化３３】
2008512365.tif 000035
無水ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート（中間体８を参照のこと）（１．４２ｇ）溶液を、窒素下で−３０℃まで冷却し、得られた懸濁液をトリエチルアミン（１．５ｍｌ）で処理し、次いで、混合物を−７６℃に冷却した。得られた懸濁液を無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のメタンスルホニル塩化物塩（８３２ｕｌ）溶液で温度を−７５℃より低く保ちながら１０分以上処理した。得られた混合物を−７６℃で７０分間攪拌した。ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の２Ｍメチルアミンを１５分以上加え、懸濁液を２０時間攪拌し、その間にゆっくりと室温にした。懸濁液を蒸発乾固させ、７０ｇのＳＣＸカラムでＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中の１Ｎアンモニアで溶出して精製し、標記化合物を黄色固体（１．２５ｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 315 (ｍｓではインデンを無視した)
H.p.l.c. Rt  2.04min
【０１０３】
中間体１３
１，１−ジメチルエチル（（３Ｓ）−１−｛１−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバメート
【化３４】
2008512365.tif 000036
無水ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバメート（中間体１２を参照のこと）（５７０ｍｇ）溶液を、窒素下で０℃に冷却し、ピリジン（２６７ｕｌ）に続いて無水ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中のトリフルオロ無水酢酸（３２６ｕｌ）溶液で５分以上かけて処理し、０℃で３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）、塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発乾固させた。黄色固体を５０ｇのシリカＳＰＥカラムでＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配で溶出して精製し、標記化合物をクリーム色固体（４８０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+ 442
H.p.l.c. Rt  3.20min
【０１０４】
中間体１４
Ｎ−｛５−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
【化３５】
2008512365.tif 000037
無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（（３Ｓ）−１−｛１−［メチル（トリフルオロアセチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバメート（中間体１３を参照のこと）（４７８ｍｇ）溶液を、ジオキサン（１．８ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、標記化合物をクリーム色固体（４１５ｍｇ、＞１００％）として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+ 342
H.p.l.c. Rt  2.13min
【０１０５】
中間体１５
Ｎ−［５−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３６】
2008512365.tif 000038
無水ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中のＮ−｛５−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（中間体１４を参照のこと）（３１０ｍｇ）の薄い懸濁液を、氷浴中にて冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｕｌ）およびピリジン（２００ｕｌ）で処理した。無水ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の６−クロロ−２−ナフタレンスルホニル塩化物塩（２５７ｍｇ）溶液を５分以上かけて加え、黄色混合物を氷浴中にて３０分間攪拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で３時間攪拌し、蒸発乾固させ、水（４０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）の間に分配した。その層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、塩水で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発させて黄色ゴム状物を得た。５０ｇのシリカＳＰＥカラムで［１００：１］ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して精製することを繰り返して、標記化合物を黄白色泡沫（２０６ｍｇ）として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+ 566
H.p.l.c. Rt  3.62min
【０１０６】
中間体１６
Ｎ−｛５−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３７】
2008512365.tif 000039
標記化合物を、中間体１５について記載された手順を用いて、Ｎ−｛５−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（中間体１４を参照のこと）および（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニル塩化物塩から調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+ 548
H.p.l.c. Rt  3.50 min
【０１０７】
中間体１７
Ｎ−｛５−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３８】
2008512365.tif 000040
標記化合物を、中間体１５について記載された手順を用いて、Ｎ−｛５−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（中間体１４を参照のこと）および２−（５−クロロ−２−チエニル）エタンスルホニル塩化物塩から調製した。
質量スペクトル：実測値:MH+ 550
H.p.l.c. Rt  3.54 min
【０１０８】
中間体１８
Ｎ−（５−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３９】
2008512365.tif 000041
標記化合物（３０％脱シリル化された物質を含む）を、中間体１５について記載された手順を用いて、Ｎ−｛５−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（中間体１４を参照のこと）および３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニル塩化物塩（中間体２６を参照のこと）から調製した。
質量スペクトル：実測値：MH+ 711および555 (脱シリル化された物質)
H.p.l.c. Rt  4.24minおよび3.44min (脱シリル化された物質)
【０１０９】
中間体１９
Ｎ−［５−（（３Ｓ）−３−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４０】
2008512365.tif 000042
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）および氷酢酸（１ｍｌ）中のＮ−（５−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体１８）（１７５ｍｇ）溶液を、テトラエチルフッ化アンモニウム水和物（５５．０ｍｇ）を用いて１回で処理した。その黄白色溶液を室温で１時間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）で処理し、ほとんど乾燥するまで蒸発させた。そのゴム状の残渣を水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（２ｘ２５ｍｌ）の間に分配した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発乾固させた。２０ｇのシリカＳＰＥカラムで［５０：１］〜［３０：１］ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して精製し、標記化合物をクリーム色固体（１４１．０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 555
H.p.l.c. Rt  3.43min
【０１１０】
中間体２０
１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート
【化４１】
2008512365.tif 000043
無水ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート（中間体８を参照のこと）（１．０ｇ）溶液を、窒素下で−７６℃に冷却し、得られたゲルをトリエチルアミン（１．０５ｍｌ）で処理し、続いて温度を−７０℃より低く保ちながら無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中のメタンスルホニル塩化物塩（０．５８ｍｌ）溶液を５分以上かけて加えて処理した。得られた混合物を、−７６℃で１３５分間攪拌した。ジオキサン（１００ｍｌ）中０．５Ｎアンモニアを、温度を−６０℃より低く保ちながら１５分以上かけて加え、濃い反応混合物を無水ＤＣＭ（１００ｍｌ）で処理し、２０時間攪拌し、その間にゆっくりと室温にした。濁った反応混合物をジオキサン（５０ｍｌ）中の０．５Ｎアンモニアで処理し、室温で１時間攪拌し、蒸発乾固させ、さらに７０ｇのＳＣＸカラムでＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで溶出して精製した。得られた画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物を黄色固体（０．５３ｇ）として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+ 315 (ｍｓではインデンを無視した)
H.p.l.c. Rt  2.02min
【０１１１】
中間体２１
１，１−ジメチルエチル（（３Ｓ）−２−オキソ−１−｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−ピロリジニル）カルバメート
【化４２】
2008512365.tif 000044
無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート（中間体２０）（３００ｍｇ）溶液を、窒素下で０℃に冷却し、ピリジン（１４６．４ｕｌ）に続いてトリフルオロ無水酢酸（１６６．２ｕｌ）溶液で処理し、さらに０℃で３０分間攪拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を１時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、さらなるトリフルオロ無水酢酸（１６６．２ｕｌ）部分で処理した。懸濁液を１時間攪拌し、ＤＣＭ（１２５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発乾固させた。粗生成物粗生成物を、５０ｇのシリカＳＰＥカラムで［２５：１］ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して精製し、標記化合物をクリーム色固体（３４１ｍｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値:MH+ 428
H.p.l.c. Rt  3.04min
【０１１２】
中間体２２
Ｎ−｛５−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド塩酸塩
【化４３】
2008512365.tif 000045
無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）および無水ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（（３Ｓ）−２−オキソ−１−｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−ピロリジニル）カルバメート（中間体２１を参照のこと）（３３１ｍｇ）溶液を、ジオキサン（１．０ｍｌ）中４Ｍ  ＨＣｌで処理し、室温で４日間攪拌した。そのオレンジ色溶液を蒸発乾固させて、標記化合物を淡褐色固体（２９７ｍｇ、＞１００％）として得た。
質量スペクトル:実測値:MH+ 328
H.p.l.c. Rt  1.86min
【０１１３】
中間体２３
Ｎ−［５−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４４】
2008512365.tif 000046
無水ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中Ｎ−｛５−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド塩酸塩（中間体２２）（１４５ｍｇ）の懸濁液を、氷浴中にて冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．４ｕｌ）およびピリジン（９６．８ｕｌ）で処理した。６−クロロ−２−ナフタレンスルホニル塩化物塩（１２５ｇ）を１回で加え、濁液を氷浴中にて３０分間攪拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間攪拌し、無水ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）で希釈し、さらに室温で１８時間攪拌した。その濃い懸濁液を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）の間に分配した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発させて黄色固体を得た。［５０：１］ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出する２０ｇのシリカＳＰＥカラム上で精製して粘着性のあるオレンジ色固体を得た。この固体をジエチルエーテルで粉砕し、標記化合物を濾過して収集した（１５５ｍｇ）。
質量スペクトル：実測値:MH+ 552
H.p.l.c. Rt  3.51min
【０１１４】
中間体２４
Ｎ−（５−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化４５】
2008512365.tif 000047
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−［５−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体１５を参照のこと）（１４０ｍｇ）溶液を、窒素下で攪拌し、氷浴中にて冷却し、炭酸カリウム（４１ｍｇ）に続いてヨードメタン（１８．６ｕｌ）で処理した。冷却浴を除去し、その反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、炭酸カリウム（４１ｍｇ）およびヨードメタン（１８．６ｕｌ）でさらに処理し、さらに１時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間に分配した。その層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通過させ、蒸発させて標記化合物を白色泡沫（１１３ｍｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値: MNH4+ 597
H.p.l.c. Rt  3.76min
【０１１５】
中間体２５：
６−ブロモ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール  
【化４６】
2008512365.tif 000048
０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ）溶液を水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散；０．４８ｇ）で数回処理し、３０分間攪拌した。クロロ［トリス（１−メチルエチル）］シランをその反応物に滴加し、反応物を外界温度まで温め、さらに１８時間攪拌した。反応物を減圧下にて濃縮し、残渣をＤＣＭと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。分離した有機相を疎水性フリットに通過させ、再び濃縮して減量し、その後予め調製されたシリカ相ＳＰＥカラム（１５０ｍＬ／７０ｇ）にかけ、シクロヘキサン：酢酸エチル（０−２％）で溶出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標記化合物（３．５１ｇ）を透明の油状物として得た。
質量スペクトル：実測値:MH+ 352/354
H.p.l.c. Rt  4.51min
【０１１６】
中間体２６：
３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニル塩化物塩
【化４７】
2008512365.tif 000049
−７８℃の乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の６−ブロモ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール（中間体２５）（２．３０ｇ）溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ；４．３７ｍＬ）を用いて滴加して処理した。混合物を１時間攪拌し、次いで、０℃のスルフリル塩化物塩（乾燥シクロヘキサン（４５ｍＬ）中１．２２ｍＬ）攪拌溶液に注いだ。反応物を外界温度まで温め、２．５時間攪拌し、次いで、３０分間攪拌しながら水（２５ｍＬ）で停止させた。分離した有機層を疎水性フリットに通過させ、減圧下にて濃縮した。粗物質をシクロヘキサン中に溶かし、予め調製されたシリカ相ＳＰＥカラム（１５０ｍＬ／７０ｇ）にかけ、シクロヘキサン：酢酸エチル（０−１０％）で溶出した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標記化合物（１．１８ｇ）をベージュ色ゴム状物として得た。
ジメチルアミン停止の後：
質量スペクトル:実測値:MH+ 415
H.p.l.c. Rt  4.22min
さらに、脱保護された生成物３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニル塩化物塩を同定した。
ジメチルアミン停止の後:
質量スペクトル:実測値:MH+ 259
H.p.l.c. Rt  3.03min
【０１１７】
実施例１
６−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩
【化４８】
2008512365.tif 000050
３−アミノ−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ピロリジノン（中間体５を参照のこと）（０．９５ｇ）を乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中に溶かし、窒素下で０℃に冷却した。ピリジン（０．８９ｍｌ）に続いて６−クロロ−２−ナフタレンスルホニル塩化物塩（１．１５ｇ）を加え、溶液を一晩室温で攪拌した。その黄色沈殿物を濾過して除去し、ＭｅＣＮで洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物を得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 484
H.p.l.c. Rt 2.56min
【０１１８】
実施例２
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド塩酸塩
【化４９】
2008512365.tif 000051
標記化合物を、実施例１について記載された手順を用いて、３−アミノ−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ピロリジノン（中間体５を参照のこと）および（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニル塩化物塩から調製した。
質量スペクトル：実測値：MH+ 466
H.p.l.c. Rt 2.40min
【０１１９】
実施例３
６−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド 
【化５０】
2008512365.tif 000052
標記化合物を、実施例１について記載された手順を用いて、３−アミノ−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ピロリジノン（中間体５を参照のこと）および６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニル塩化物塩から調製し、次いで、ＳＣＸ  ＳＰＥカラムでメタノールの後［１：９］２Ｎ水性アンモニア：メタノールで溶出して精製した。
質量スペクトル：実測値：MH+ 490
H.p.l.c. Rt 2.58min
【０１２０】
実施例４
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル−２−ナフタレンスルホンアミド
【化５１】
2008512365.tif 000053
無水ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−アミノ−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ピロリジン（中間体１０を参照のこと）（１５０ｍｇ）溶液を、窒素下で攪拌し、０℃に冷却し、ピリジン（１４０．３ｕｌ）で処理した。次いで、反応混合物を固体６−クロロ−ナフタレンスルホニル塩化物塩（１８２ｍｇ）を用いて３回で処理した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌して黄色懸濁液を得た。冷却浴を除去し、混合物を室温で１９時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）とＤＣＭ（４０ｍｌ）の間に分配した。その層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、蒸発させてオレンジ色粘性物を得て、それを２０ｇのシリカＳＰＥカラムで［２０：１］〜［１０：１］ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して精製した。得られた画分を合わせ、蒸発させて透明の泡沫を得た。この泡沫をジエチルエーテルで処理し、透明の標記化合物を濾過により収集した（１５１ｍｇ）。
質量スペクトル：実測値：MH+ 484
H.p.l.c. Rt  2.55min
1H nmr (CDCl3)   δ:2.06 (2H, m), 2.19 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.68-2.97 (3H, m), 3.77 (2H, m), 3.90 (1H, m), 4.29 (1H,m),  5.51 (1H, brs), 7.28 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.44 (1H, brs), 7.56 (1H, m), 7.93 (4H, m), 8.49 (1H, s)
１００ｍｇの６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル−２−ナフタレンスルホンアミドを、キラル分取クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ３５％エタノール／ヘプタンＴＦＡ）｝により分離して異性体Ａ（ＴＦＡ塩）をクリーム色固体（３４．７ｍｇ）として得た。 Rt 25.04min
1H nmr (CDCl3)  δ:2.06 (2H, m), 2.18 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.69-2.97 (3H, m), 3.77 (2H, m,), 3.90 (1H, m), 4.30 (1H,m),  5.49 (1H, brs), 7.28 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.44 (1H, brs), 7.56 (1H, m), 7.93 (4H, m), 8.49 (1H, s)
異性体B (TFA塩)をクリーム色固体(32.6mg)として得た。 Rt 30.14min
1H nmr (CDCl3)  δ:2.06 (2H, m), 2.18 (1H, m), 2.23 (6H, s, N(CH3)2), 2.69-2.97 (3H, m), 3.77 (2H, m), 3.90 (1H, m), 4.30 (1H,m),  5.50 (1H, brs), 7.28 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.44 (1H, brs), 7.56 (1H, m), 7.93 (4H, m,), 8.49 (1H, s)
【０１２１】
実施例５
３−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化５２】
2008512365.tif 000054
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（中間体１１を参照のこと）（５８．０ｍｇ）溶液をフッ化テトラエチルアンモニウム水和物（２０．６ｍｇ）で処理し、溶液を室温で９０分間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液（２ｍｌ）で停止させ、３０分間攪拌し、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨに懸濁し、２０ｇのＳＣＸカラムでＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中の１Ｎアンモニアで溶出して精製した。得られた画分を合わせ、蒸発させてクリーム色固体を得て、前反応から得られた１１．１ｍｇと合わせ、１０ｇのシリカＳＰＥカラムで［３３：１］〜［１０：１］ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで溶出して精製した。得られた画分を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭおよびジエチルエーテルから蒸発させ、標記化合物をクリーム色固体（４４．２ｍｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 473
H.p.l.c. Rt  2.43min
1Hnmr (DMSO-d6)  δ:1.65 (1H, m), 1.95 (3H, m), 2.10 (6H, s, N(CH3)2), 2.69-2.87 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.22 (2H, m), 7.22 (1H,d), 7.42 (1H, m), 7.63 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.17 (1H, d), 11.91 (1H, brs).
【０１２２】
実施例６
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
【化５３】
2008512365.tif 000055
標記化合物を、実施例１について記載された手順を用いて、（３Ｓ）−３−アミノ−１−［１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−ピロリジン（中間体１０を参照のこと）および２−（５−クロロ−２−チエニル）エタンスルホニル塩化物塩から調製した。
質量スペクトル：実測値：MH+ 468
H.p.l.c. Rt  2.48min
1Hnmr δ (CDCl3)  2.09 (3H, m), 2.25 (6H, s), 2.72-3.0 (3H, m), 3.27-3.58 (4H, m), 3.82 (2H, m), 4.33 (2H, m), 4.96 (1H, brs), 6.69 (1H, d), 6.73 (1H, d), 7.37 (2H, m), 7.51 (1H, d)
【０１２３】
実施例７
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
【化５４】
2008512365.tif 000056
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＮ−［５−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体１５を参照のこと）（２００ｍｇ）を水（１．７５ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（３７４．５ｍｇ）溶液で処理した。濃い沈殿物が形成されると、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）を加え、まだ濃い懸濁液を４０℃で１時間加熱した。水（１．７５ｍｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を冷却し、蒸発させて揮発性物質を除去した。残渣を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（７５ｍｌ）の間に分配した。粘着性のある沈殿物を形成し、それを収集した。濾液中の層を分離し、水相をＤＣＭおよび［９５：５］ＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄した。有機抽出物をその固体残渣と合わせ、蒸発乾固させ、２０ｇのＳＣＸカラムでＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中の１Ｎアンモニアで溶出して精製し、得られた画分を合わせ、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテルでゆっくりと希釈した。標記化合物を濾過して収集してクリーム色固体（７０．０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 468
H.p.l.c. Rt  2.62min
1Hnmr (CDCl3) δ:1.84 (1H, m), 1.90-2.8 (very broad peak, obs), 2.18 (1H, m), 2.40 (1H, m) 2.48 (3H, d), 2.69-2.85 (2H, m), 2.97 (1H, m), 3.74 (2H, m), 3.90 (1H, m), 4.13 1H, t), 7.25-7.32 (m, obs), 7.43 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.90-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, s)
【０１２４】
実施例８
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド
【化５５】
2008512365.tif 000057
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の２Ｎアンモニア中のＮ−｛５−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体１６を参照のこと）（１３８ｍｇ）溶液を室温で１９時間攪拌し、蒸発乾固させた。２０ｇのＳＣＸカラムでＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中の０．５Ｎアンモニアで溶出して精製し、続いて２０ｇのシリカＳＰＥカラムで［２０：１］〜［１０：１］ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで溶出して精製し、ジエチルエーテルで粉砕し、続いて濾過して、標記化合物を淡いピンク色固体（６７．９ｍｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 450
H.p.l.c. Rt  2.44min
1H nmr (CDCl3)  δ:1.88 (1H, m), 2.0 -3.0 (very broad peak), 2.18 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.50 (3H, d), 2.78 (2H, m), 3.02 (1H, m), 3.78 (2H, m), 4.09 (1H, m), 4.16 (1H, t), 6.59 (1H, d), 6.69 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.29 -7.39 (2H, m), 7.45-7.54 (2H, m)
【０１２５】
実施例９
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エタンスルホンアミド
【化５６】
2008512365.tif 000058
標記化合物を、実施例８について記載された手順を用いて、Ｎ−｛５−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体１７を参照のこと）から調製した。
質量スペクトル：実測値：MH+ 452
H.p.l.c. Rt  2.45min
1H nmr (CDCl3)   δ:1.87 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.2  3.0 (very broad peak, obs) 2.43 (1H, m), 2.51 (3H, d), 2.74 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.26- 3.58 (4H, m), 3.78 (2H, m), 4.16 (1H, t), 4.32 (1H, m), 6.69 (1H, d), 6.74 (1H, d), 7.30-7.39 (3H, m), 7.50 (1H, d)
【０１２６】
実施例１０
３−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化５７】
2008512365.tif 000059
標記化合物を、実施例８について記載された手順を用いて、中間体１９から調製した。
質量スペクトル：実測値：MH+ 457
H.p.l.c. Rt  2.42min
1H nmr (DMSO-d6) δ:1.68 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.27 (3H, d), 2.70 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.60 (2H, m), 3.98 (1H, t), 4.18 (1H, m), 7.27 (1H, d), 7.32-7.43 (2H, m), 7.63 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, s), 11.91 (1H, brs, NH)
【０１２７】
実施例１１
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド
【化５８】
2008512365.tif 000060
ＭｅＯＨ（７ｍｌ）およびＭｅＣＮ（５ｍｌ）中のＮ−［５−（（３Ｓ）−３−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体２３を参照のこと）（１５８ｍｇ）の懸濁液を、水（２．４５ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（３０３ｍｇ）溶液で処理し、懸濁液を窒素下で２４時間４０℃で攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、水（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）と混合し、炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ）で処理し、濁った混合物を４０℃で３時間加熱した。反応は完了していないが、反応混合物を蒸発乾固させ、６ｇのオアシス（登録商標）カラムで［９５：５］水：ＭｅＣＮ〜１００％ＭｅＣＮで溶出して精製した。得られた画分を合わせ、２０ｇのＳＣＸカラムでＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで溶出して精製し、標記化合物をクリーム色固体（７１．１ｍｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値：MH+ 454
H.p.l.c. Rt  2.58min
1H nmr (DMSO-d6)   δ:1.56 (1H, m), 1.71 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.60 (2H, m), .15 (1H, t), 4.28 (1H, m), 7.27-7.37 (3H, m), 7.69 (1H, m), 7.96 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.21 (2H, m), 8.55 (1H, s)
【０１２８】
実施例１２
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
【化５９】
2008512365.tif 000061
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のＮ−（５−｛（３Ｓ）−３−［［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体２４を参照のこと）（１１３ｍｇ）溶液を、炭酸カリウム（１２５ｍｇ）で処理した。反応物を室温で２２時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させ、水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間に分配した。その層を分離し、有機抽出物を固体の硫酸マグネシウムを含む疎水性フリットに通過させ、蒸発乾固させ、５ｇのＳＣＸカラムでＤＣＭ：ＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中１０％アンモニアで溶出して精製し、標記化合物を白色泡沫（５０ｍｇ）として得た。
質量スペクトル：実測値: MH+ 484
H.p.l.c. Rt  2.73min
1H nmr (DMSO-d6)   δ:1.72 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.70 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.87 (1H, m), 3.64 (1H, t), 3.75 (1H, q), 3.98 (1H, t), 5.06 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.33 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.71 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.23 (2H, m), 8.59, (1H, s)
【０１２９】
第Ｘａ因子の阻害についての試験管内（in vitro）アッセイ
本発明の化合物は、ローダミン１１０、ビス−ＣＢＺ−グリシルグリシル−Ｌ−アルギニンアミドを蛍光発生基質として用いる蛍光発生アッセイにおいて、試験管内でヒト第Ｘａ因子を阻害するそれらの能力について決定することにより、第Ｘａ因子阻害活性に関して試験された。化合物をジメチルスルホキシド中の１０ｍＭストック溶液から適当な濃度に希釈した。アッセイは、室温でヒト第Ｘａ因子（終濃度、０．０００３Ｕ．ｍｌ−１）を含む、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有するバッファー（ｐＨ７．４）を用いて実施された。化合物および酵素は、基質（終濃度、１０μＭ）の添加前に、１５分間予めインキュベートした。この反応は、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトンを加えて３時間後に停止させた。ＬＪＬ−分析蛍光計を用いて、４８５ｎｍ励起／５３５ｎｍ発光を用いて蛍光をモニタした。ＩＣ５０値を得るために、データをActivityBase（登録商標）およびXLfit（登録商標）を用いて分析した。
Ｋｉ値の計算：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［基質］／Ｋｍ）
上記アッセイのＫｉ値は、ＩＣ５０値を１．６で割ることによって得ることができる。
【０１３０】
上記の試験管内アッセイに関して試験された合成された実施例の化合物の全ては、第Ｘａ因子阻害活性を示すことが見出された（実施例１〜１２）。好ましいことに、化合物は、１μＭよりも小さいＫｉ値を示した（実施例１〜１２）。より好ましいことに、化合物は、０．１μＭよりも小さいＫｉ値を示した（実施例１〜１２）。もっと好ましいことに、化合物は、５０ｎＭよりも小さなＫｉ値を示した（実施例１、２、３、４、５、７、８、１０、１１、１２）。
【０１３１】
プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定法
血液を、クエン酸ナトリウム溶液（割合9：１）中に採取し、終濃度０．３８％のクエン酸塩を得た。血漿を、クエン酸血試料を１２００×ｇで２０分間、４℃で遠心分離して作製し、使用するまで−２０℃で保存した。ＰＴ分析は、４人の別の提供者（男性２名、女性２名）から集められた血漿を用いて行われた。
【０１３２】
ＰＴ試験は、ＢＣＳコアギュレーション・アナライザー（Dade Behring）を用いて実施した。アッセイに関して、０．０３〜１０００μＭの範囲の濃度で被験化合物を含む５０μｌの血漿（血漿中、１％ＤＭＳＯを含む１００μＭのストックから調製した）を、１００μｌのトロンボプラスチンＣプラス（Dade Behring）と合わせた。試薬を加える際に、４０５ｎｍの吸光度をモニタし、血塊の形成時間を決定した（ヒト血漿の正常な範囲は、１０．６〜１２．４秒である）。
【０１３３】
上記のアッセイに関して試験された合成された実施例の化合物の全ては、活性を示すことが見出された（実施例１〜１１）。
【０１３４】
一般的な精製および分析法
ＬＣ／ＭＳ方法
分析ＨＰＬＣは、水中の０．１％ＨＣＯ２Ｈと０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水中の９５％ＭｅＣＮと０．０５％ＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）を、以下の溶出勾配、０−０．７分  ０％Ｂ、０．７−４．２分  ０→１００％Ｂ、４．２−５．３分  １００％Ｂ、５．３−５．５分  １００→０％Ｂを、流速３ｍｌ／分（系１）を用いて溶出する、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ）にて行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー陽イオン化［（ＭＨ＋とＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを得るためのＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰イオン化［（（Ｍ−Ｈ）分子イオンを得るためのＥＳ−ｖｅ］モードを使用したＦｉｓｏｎｓ  ＶＧプラットフォーム質量分光計にて記録した。
【０１３５】
１Ｈ  ｎｍｒスペクトルは、外部標準としてテトラメチルシランを使用したＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。
【０１３６】
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ社（Ｆｌａｓｈ４０ｉまたはＦｌａｓｈ１５０ｉのいずれか）およびＫＰＳｉｌ（登録商標）で予め充填されたカートリッジによる平衡固体を用いて行われた精製を意味する。
【０１３７】
質量に基づく分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．は、材料が、水中の０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）を用い、以下の勾配溶出条件：０−１０分  ５％Ｂ、１．０−８．０分  ５→３０％、８．０−８．９分  ３０％、８．９−９．０分  ３０→９５％Ｂ、９．０−９．９分  ９５％Ｂ、９．９−１０分  ９５→０％Ｂを流速８ｍｌ・分−１（系２）を利用したＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ内径）におけるハイ・パフォーマンス液体クロマトグラフィーにより精製される方法を意味する。ギルソン（Gilson）２０２−フラクション・コレクターは、興味ある質量を検出する際のＶＧプラットフォーム質量分光計により開始された。
【０１３８】
疎水性のフリットは、ワットマン（Whatman）から売り出されているフラクションチューブを意味する。
【０１３９】
ＳＰＥ（固相抽出）は、International Sorbent Technology社から売り出されているカートリッジの使用を意味し、シリカＳＰＥおよびＳＣＸ  ＳＰＥが用いられた。
【０１４０】
Combi Flash（登録商標）Companion（登録商標）は、ＩＳＣＯ社から売り出されている自動精製系を意味する。
【０１４１】
Ｏａｓｉｓ（登録商標）は、Watersから売り出されている液相抽出カートリッジの使用を意味する。
【０１４２】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  カラムの内径は、０．４６×２５ｃｍである。
【国際調査報告】
2008512365.tif 000068
2008512365.tif 000069
2008512365.tif 000070