(57)【要約】本発明は、HGF/SF活性を調整するのに有用な生物学的性質を有する2,4ジアミノキナゾリンの化合物および組成物に関する。ある実施形態においては、前記の化合物および組成物を使用し、癌あるいはその他の増殖障害性の疾患を治療または予防することができる。
2008505907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式IIを有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【化１】
2008505907.tif 000095
（式中、それぞれの出現について独立して、
R1が、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；あるいは、いかなる隣接する２個のR1も、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
R２、R３、R４の少なくとも1個が-SRＲであるという条件の下で；R２、R３、R４、R５、およびR６が、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRＲ, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；R２およびR３、R３およびR４、R４およびR５、またはR５およびR６が、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし； 
X1、X2、およびX3が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、４から10の環員ならびにO, NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRが、水素であるか、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAが、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBが、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCが、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDが、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；さらに
REは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分であり；
R１が水素であり；R2が-SRＲであり；R3が水素であり；R4が水素であり；R5が水素であり；R6が水素であり；RRが
【化２】
2008505907.tif 000096
であり；さらに-NX1X2が
【化３】
2008505907.tif 000097
であるという条件の下に；X3は水素ではない。）
【請求項２】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】
X1およびX2が、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルまたは2-イソプロピルフェニルであるであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R2が-SRRであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；さらにRRが必要に応じて置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；RRが、
【化４】
2008505907.tif 000098
であり；さらにR７が、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、-COOH、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドまたはカルバミン酸ラジカルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；RRが、
【化５】
2008505907.tif 000099
であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R１が、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、アリールまたはヘテロ環であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基が必要に応じてさらに、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R１が、水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R１が水素であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
X３が、水素、脂肪族または脂環式であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
X３が、水素またはC1-6アルキルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
X３が水素であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の追加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシル基で必要に応じてさらに置換されており；さらにR2が、-SRRであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；さらにR2が、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が、水素であり；さらにRRが、必要に応じて置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であり；さらにR2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり； RRが、
【化６】
2008505907.tif 000100
であり；さらにR７が、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、-COOH、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドまたはカルバミン酸ラジカルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
X1およびX2が、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルまたは2-イソプロピルフェニルであり；R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；RRが、
【化７】
2008505907.tif 000101
であることを特徴とする請求項１記載の化合物
【請求項２０】
X1およびX2が、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルまたは2-イソプロピルフェニルであり；R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；RRが、
【化８】
2008505907.tif 000102
であり；さらに、R１が水素であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
下記の化合物より成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【化９−１】
2008505907.tif 000103
【化９−２】
2008505907.tif 000104
【請求項２２】
薬学的に許容可能な担体、および下記構造式Iを有する化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
【化１０】
2008505907.tif 000105
（式中、それぞれの出現について独立して、
R1が、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,  -NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；いかなる２個のR1も、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
X1、X2、X3およびX4が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、あるいはX3およびX4が、それらが結合している窒素原子と共に、独立して、４員から10員の環ならびにO, NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRが、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAが、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBが、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCが、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDが、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；さらに
REが、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分である。）
【請求項２３】
X1およびX2が独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項２４】
X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されていることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項２５】
X1およびX2が、水素、ヒドロキシエチル、フェニル、シクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-アルコキシフェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、2-フリルメチル、6-キノリニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-5-yl[1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl]、プロペニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、アダマント-1-yl、アダマント-2-yl、3,5-ジメチルアダマント-1-yl、1-(アダマント-1-yl)eth-1-ylおよび2-イソプロピルフェニルより成る群から独立して選択され；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5-ニトロインドリン-1-yl、1,3,4-トリヒドロ-6,7-ジメトキシイソキノリン-2-yl、4-(4-ベンジルオキシフェニル)-ピぺラジン-1-yl、チオモルフォリン-4-ylを表わすことを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項２６】
X3およびX4が、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項２７】
X3およびX4が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されていることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項２８】
X3 およびX4が、水素、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-トルイル、3-トルイル、4-トルイル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-エトキシフェニル、4-メトキシカルボニル、水素、1-フェニルエチル、2-ヒドロキシフェニル、
【化１１】
2008505907.tif 000106
より成る群から独立して選択され；あるいはまた、X3 およびX4が、それらが結合している窒素原子と共に、N-ピペリジノ、ピロリジン-1-yl、ピペラジン-1-yl、4-メチルピペラジン-1-yl、4-ヒドロキシエチル-ピペラジン-1-yl、
【化１２】
2008505907.tif 000107
より成る群から選択される部分を表わすことを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項２９】
R１が、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、アリールまたはヘテロ環であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基が、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項３０】
R１が、水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項３１】
R１が水素であることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項３２】
X1およびX2が、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；さらに、X3およびX4が、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項３３】
X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらに、X3およびX4が、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項３４】
X1およびX2が、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；さらに、X3およびX4が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されていることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項３５】
X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらに、X3およびX4が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されていることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【化１３−１】
2008505907.tif 000108
【化１３−２】
2008505907.tif 000109
【化１３−３】
2008505907.tif 000110
【請求項３７】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されるピペラジン-1-yl含有化合物であることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【化１４】
2008505907.tif 000111
【請求項３８】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【化１５】
2008505907.tif 000112
【請求項３９】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【化１６−１】
2008505907.tif 000113
【化１６−２】
2008505907.tif 000114
【化１６−３】
2008505907.tif 000115
【化１６−４】
2008505907.tif 000116
【請求項４０】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されるピペラジン-1-yl含有化合物であることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【化１７−１】
2008505907.tif 000117
【化１７−２】
2008505907.tif 000118
【化１７−３】
2008505907.tif 000119
【請求項４１】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項22記載の医薬組成物。
【化１８−１】
2008505907.tif 000120
【化１８−２】
2008505907.tif 000121
【化１８−３】
2008505907.tif 000122
【化１８−４】
2008505907.tif 000123
【化１８−５】
2008505907.tif 000124
【請求項４２】
薬学的に許容可能な担体、および下記構造式IIを有する化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
【化１９】
2008505907.tif 000125
（式中、それぞれの出現について独立して、
R1が、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD, -NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；いかなる隣接する２個のR1も、それらが結合している炭素原子共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
R２、R３、R４の少なくとも1個が-SRＲである条件の下で；R２、R３、R４、R５、およびR６が、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR,   -SRＲ, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり； R２およびR３、R３およびR４、R４およびR５、またはR５およびR６が、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし； 
X1、X2、およびX3が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、４から10の環員ならびにO, NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRが、水素であるか、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAが、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBが、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCが、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDが、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；さらに
REが、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分である。）
【請求項４３】
請求項42記載の医薬組成物で、R１が水素であり；
R2が-SRＲであり；R3が水素であり；R4が水素であり；R5が水素であり；R6が水素であり；RRが
【化２０】
2008505907.tif 000126
であり；さらに-NX1X2が
【化２１】
2008505907.tif 000127
であるという条件の下で；X3が水素ではない。）
【請求項４４】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されていることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【請求項４５】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。。
【請求項４６】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。。
【請求項４７】
X1およびX2が、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルであることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。。
【請求項４８】
R2が-SRRであることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。。
【請求項４９】
R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；さらにRRが必要に応じて置換されたフェニルであることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。。
【請求項５０】
R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；RRが、
【化２２】
2008505907.tif 000128
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、-COOH、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドあるいはカルバミン酸ラジカルであることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【請求項５１】
R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；RRは、
【化２３】
2008505907.tif 000129
であることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【請求項５２】
R１が、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、アリールまたはヘテロ環であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基が、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。。
【請求項５３】
R１が、水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【請求項５４】
R１が水素であることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。。
【請求項５５】
X３が、水素、脂肪族または脂環式であることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【請求項５６】
X３が、水素またはC1-6アルキルであることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【請求項５７】
X３が水素であることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【請求項５８】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらにR2は-SRRであることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【請求項５９】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；さらにR2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；さらにRRが、必要に応じて置換されたフェニルであることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【請求項６０】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であり；さらにR2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり； RRが、
【化２４】
2008505907.tif 000130
であり；さらにR７が、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、-COOH、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドまたはカルバミン酸ラジカルであることを特徴とする請求項43記載の医薬組成物。
【請求項６１】
X1およびX2が、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルであり；R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；RRが、
【化２５】
2008505907.tif 000131
であることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【請求項６２】
X1およびX2が、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルまたは2-イソプロピルフェニルであり；R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；RRが、
【化２６】
2008505907.tif 000132
であり、さらに、R１が水素であることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項42記載の医薬組成物。
【化２７−１】
2008505907.tif 000133
【化２７−２】
2008505907.tif 000134
【請求項６４】
下記構造式Iを有する化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の治療上効果的な量を、その必要性のある被験体または患者に投与する工程を含む、癌、過形成[hyperplasia]、上皮化生[metaplasia]、異型上皮[dysplasia]またはその他の増殖障害性の疾患を予防または治療する方法。
【化２８】
2008505907.tif 000135
（式中、それぞれの出現について独立して、
R1が、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,  -NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；いかなる２個のR1も、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
X1、X2、X3およびX4が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、あるいはX3およびX4が、それらが結合している窒素原子と共に、独立して、４員から10員の環をならびにO, NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRが、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAが、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBが、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCが、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDが、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；さらに
REが、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分である。）
【請求項６５】
X1およびX2が、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であることを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項６６】
X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されていることを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項６７】
X1およびX2が、水素、ヒドロキシエチル、フェニル、シクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-アルコキシフェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、2-フリルメチル、6-キノリニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-5-yl[1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl]、プロペニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、アダマント-1-yl、アダマント-2-yl、3,5-ジメチルアダマント-1-yl、1-(アダマント-1-yl)eth-1-ylまたは2-イソプロピルフェニルより成る群から、独立して選択され；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5-ニトロインドリン-1-yl、1,3,4-トリヒドロ-6,7-ジメトキシイソキノリン-2-yl、4-(4-ベンジルオキシフェニル)-ピペラジン-1-ylまたはチオモルフォリン-4-ylを表わすことを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項６８】
X3およびX4が、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であることを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項６９】
X3およびX4が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されていることを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項７０】
X3 およびX4が、水素、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-トルイル、3-トルイル、4-トルイル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-エトキシフェニル、4-メトキシカルボニル、水素、1-フェニルエチル、2-ヒドロキシフェニル、
【化２９】
2008505907.tif 000136
より成る群から独立して選択され；あるいはまた、X3 およびX4が、それらが結合している窒素原子と共に、N-ピペリジノ、ピロリジン-1-yl、ピペラジン-1-yl、4-メチルピペラジン-1-yl、4-ヒドロキシエチル-ピペラジン-1-yl、
【化３０】
2008505907.tif 000137
より成る群から選択される部分を表わすことを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項７１】
R１が、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、アリールまたはヘテロ環であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基が、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていることを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項７２】
R１が、水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであることを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項７３】
R１が水素であることを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項７４】
X1およびX2が、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；さらに、X3およびX4が、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であることを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項７５】
X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらに、X3およびX4が、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であることを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項７６】
X1およびX2が、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；さらに、X3およびX4が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されていることを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項７７】
X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらに、X3およびX4が、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されていることを特徴とする請求項64記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項64記載の方法。
【化３１−１】
2008505907.tif 000138
【化３１−２】
2008505907.tif 000139
【化３１−３】
2008505907.tif 000140
【請求項７９】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されるピペラジン-1-yl含有化合物であることを特徴とする請求項64記載の方法。
【化３２】
2008505907.tif 000141
【請求項８０】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項64記載の方法。
【化３３】
2008505907.tif 000142
【請求項８１】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項64記載の方法。
【化３４−１】
2008505907.tif 000143
【化３４−２】
2008505907.tif 000144
【化３４−３】
2008505907.tif 000145
【化３４−４】
2008505907.tif 000146
【請求項８２】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されるピペラジン-1-yl含有化合物であることを特徴とする請求項64記載の方法。
【化３５−１】
2008505907.tif 000147
【化３５−２】
2008505907.tif 000148
【化３５−３】
2008505907.tif 000149
【請求項８３】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項64記載の方法。
【化３６−１】
2008505907.tif 000150
【化３６−２】
2008505907.tif 000151
【化３６−３】
2008505907.tif 000152
【化３６−４】
2008505907.tif 000153
【化３６−５】
2008505907.tif 000154
【請求項８４】
下記構造式IIを有する化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の治療上効果的な量を、その必要性のある被験体または患者に投与する工程を含む、癌、過形成[hyperplasia]、上皮化生[metaplasia]、異型上皮[dysplasia]またはその他の増殖障害性の疾患を予防または治療する方法。
【化３７】
2008505907.tif 000155
（式中、それぞれの出現について独立して、
R1が、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD, -NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；いかなる隣接する２個のR1も、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
R２、R３、R４の少なくとも1個が-SRＲである条件の下で；R２、R３、R４、R５、およびR６が、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR,   -SRＲ, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；R２およびR３、R３およびR４、R４およびR５、またはR５およびR６が、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし； 
X1、X2、およびX3が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、４から10の環員ならびにO, NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRが、水素であるか、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAが、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBが、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCが、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDが、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；さらに
REが、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分である。）
【請求項８５】
請求項84記載の方法で、R１が水素であり；R2が-SRＲであり；R3が水素であり；R4が水素であり；R5が水素であり；R6が水素であり；RRが
【化３８】
2008505907.tif 000156
であり；さらに-NX1X2が
【化３９】
2008505907.tif 000157
であるという条件の下で；X3が水素ではない。）
【請求項８６】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されていることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項８７】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項８８】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項８９】
X1およびX2が、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルであることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項９０】
R2が-SRRであることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項９１】
R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；さらにRRが、必要に応じて置換されたフェニルであることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項９２】
R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；RRが、
【化４０】
2008505907.tif 000158
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、-COOH、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドあるいはカルバミン酸ラジカルであることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項９３】
R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；RRは、
【化４１】
2008505907.tif 000159
であることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項９４】
R１が、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、アリールまたはヘテロ環であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基が、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項９５】
R１が、水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項９６】
R１が水素であることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項９７】
X３が、水素、脂肪族または脂環式であることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項９８】
X３が、水素またはC1-6アルキルであることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項９９】
X３が水素であることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項１００】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；あるいはまた、X1およびX2が、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらにR2は、-SRRである。
【請求項１０１】
請求項84記載の方法で、式中、X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはアシルの基であり；さらにR2が、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が、水素であり；さらにRRが、必要に応じて置換されたフェニルであることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項１０２】
X1およびX2が、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であり；さらにR2が、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が、水素であり； RRが、
【化４２】
2008505907.tif 000160
であり；さらにR７が、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、-COOH、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドまたはカルバミン酸ラジカルであることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項１０３】
X1およびX2が、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルであり；R2が-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が水素であり；RRが、
【化４３】
2008505907.tif 000161
であることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項１０４】
X1およびX2が、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルであり；R2が、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6が、水素であり；RRが、
【化４４】
2008505907.tif 000162
であり、さらに、R１が水素であることを特徴とする請求項84記載の方法。
【請求項１０５】
前記化合物が、下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項84記載の方法。
【化４５−１】
2008505907.tif 000163
【化４５−２】
2008505907.tif 000164
【請求項１０６】
前記の癌、過形成、上皮化生、異型上皮およびその他の増殖障害性の疾患が、白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、固体腫瘍、肉腫、癌腫、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、Ewing腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸肉腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、Wilm腫瘍、子宮頸ガン、精巣腫瘍、肺癌、小細胞癌、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠腫、星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫より成る群から選択されることを特徴とする請求項64または84記載の方法。
【請求項１０７】
前記の癌、過形成、上皮化生、異型上皮、あるいはその他の増殖障害性の疾患が、脳腫瘍、神経膠腫、糖尿病性網膜症および膵臓癌より成る群から選択されることを特徴とする請求項64または84記載の方法。
【請求項１０８】
前記の癌、過形成、上皮化生、異型上皮、あるいはその他の増殖障害性の疾患が、脳動静脈（AV）奇形、乾癬、良性前立腺肥大症、皮膚の真菌感染症、疣、痣、黒子、母斑、軟線維腫、脂肪腫、血管腫、腫瘍性の血管腫および皮膚の病変より成る群から選択されることを特徴とする請求項64または84記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2004年7月6日に出願された米国仮特許出願第60/585,734号（この出願は、本書に参考としてそのまま組み入れられている）に対し、35 U.S.C.第 119 条(e)に基づき、優先権を主張する。
【０００２】
米国政府の支援
本発明は、米国国立衛生研究所が付与した研究助成金番号1R43CA096077-02に基づき、米国政府の支援を得てなされたものである。米国政府は、本発明につき、ある種の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
肝細胞増殖因子（HGF；あるいはまた細胞分散因子、SFとして知られる；以後HGF/SFと略する）は、細胞成長、細胞運動、形態発生、および血管形成を刺激する多面発現性の増殖因子である。HGF/SFは、タンパク質分解的にその活性形態に変換される不活性モノマー（約100 kDa）として生産される。活性HGF/SFは、62kDaα鎖および34kDaβ鎖から成るヘパリン結合性のヘテロ二量体タンパク質である。HGF/SFは、肝実質細胞、上皮細胞および内皮細胞に対する有力なマイトジェンである（非特許文献１および２）。HGF/SFは、内皮細胞の成長を刺激し、また内皮細胞の壊死を抑える生存因子として作用する（非特許文献３）。血管平滑筋細胞により合成分泌されたHGF/SFは、in vitroで、内皮細胞を刺激し、増殖、移動、さらに毛管に分化させる（非特許文献４および５）。ネズミの皮下組織およびラットの角膜に埋め込まれたHGF/SFを含んだインプラントは、周辺組織から新しい血管の成長を誘発する。HGF/SFタンパク質は、腫瘍内を含む新血管新生部位に発現される（非特許文献６および７）。これらの知見により、生理学的および病理学的条件の下で、欠陥の形成および修復において、HGF/SFが重要な役割を果たしているということが示唆された。血管形成タンパク質についてのさらなる議論が、特許文献１および２に記載されており、これらは双方とも本書にそのまま参考として組み入れられている。
【０００４】
ヒト悪性神経膠腫は、最も一般的な原発性脳腫瘍であり、米国だけでも毎年16,800件発生し、13,100件の死亡が報告されている。微小神経外科、放射線治療、神経画像処理、および新規の化学療法剤、また投与法における40年に及ぶ進歩にも拘らず、神経膠芽腫の診断時から数えた平均生存期間は、治療を行わなかった場合の4ヶ月から、手術および放射線治療を行った場合の1年未満までの範囲である。診断後5年後の時点で生存している患者は、わずか5％あるいはそれ以下のパーセンテージである。悪性神経膠腫の死亡率が高く、効果的治療法がないことから、単独で用いてあるいはその他の従来の治療と組み合わせて用いて、原発性脳腫瘍を撲滅し癌再発を予防することができる新規の治療剤を求める必要性が強調されている。遺伝子療法、アンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫療法、および受容体チロシンキナーゼ（RTKs）、ファルネシル基転移酵素、およびマトリックスメタロプロテイナーゼの小分子抑制剤などの分子的薬物療法が、新規のヒト神経膠腫治療剤の開発に対する関心を再度新たにし、そのような治療剤に対する楽観論を高めた。
【０００５】
血管形成、つまり新しい血管の形成は、腫瘍の成長および転移に必要である。悪性神経膠腫は、高い増殖率と大規模な血管新生により証拠付けられるように脳腫瘍の最も攻撃的な形態であり、適切な血液の供給の確立への依存度が非常に高い。血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は、神経膠腫において主要な血管形成因子であり、グレードの高い星細胞系腫瘍では発現が増強されている。VEGFの発現は、膠細胞の悪性神経膠腫細胞への変態における特徴的段階である。さらに、VEGFは、神経膠腫において、血液脳関門を開放する原因になる増殖因子のひとつである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗VEGF 抗体、あるいは可溶性のVEGFR-1を用いてVEGFバイオアベイラビリティを減少させると、ネズミとラットにおける神経膠腫の成長をかなり減少させることができた。別の密接に関連した血管形成因子であるHGF/SFもまた、グレードの高い神経膠腫では発現が増強されており、それにより、病変の進んだ腫瘍ではいくつかの経路があることが示唆される。HGF/SFおよびc-Metもまた、星細胞系腫瘍の発生および進行に関連している。HGF/SFは、in vitroで、神経膠芽腫の増殖だけでなく神経性微小血管内皮細胞の増殖をも刺激する。この観察と一致して、HGF/SFの遺伝子移植を行うと、in vitroおよび in vivoでの神経膠腫成長および血管形成が増す。
【０００６】
診断頻度では9番目あるいは10番目（性別により異なる）にランクされているが、膵管癌(PDAC)は、癌関連死亡率では米国およびその他の先進国において第4位の原因になっている。ヒトにおいては、95％の場合、膵臓の外分泌管の細胞ライニング部分に発生する。毎年、米国では約29,000人が膵臓の癌と診断される。診断の時点で、患者の80％以上が、局所的に病変の進んだ疾患あるいは転移疾患を有する。診断時から数えた進行癌の生存期間の中央値は、治療を施さなかった場合にわずか3ヵ月半であり、最も進歩した治療が利用可能である場合であっても6ヶ月までしか延びない。管の表現形を有する癌の、顕著な間質性構成要素により、隣接する組織が可溶性因子のパラクリン放出を通して互いに影響しあっているということが示唆される。HGF/SFは、宿主間質により生産され、膵臓癌の上皮構成要素の発生および/または進行に関連している。この潜在的な増殖因子および生存因子は、PDACの進行に必要とされる現象である腫瘍の血管形成において重要な役割を果たしている。最近の情報によると、HGF/SFが腫瘍細胞の亜集団内でモトジェニックあるいはマイトジェニックなレスポンスを誘発するということが示されている。多くの膵臓癌セルラインおよび患者の生検標本が、HGF/SFの受容体であるc-Metを発現および過剰発現していることが示されている。さらに、PDACは、c-MetおよびHGF/SFの双方が過剰発現している最初に報告されたヒトの癌であった。c-Metを特異的に阻害するペプチドは、同位性ネズミモデルにおけるヒト膵臓癌細胞の成長、侵略、および転移を阻害する。
【０００７】
膵管癌(PDAC)の医学的管理は、腫瘍学を専門にしている医師に、かなりの治療上の困難を引き起こす。手術は、その腫瘍が局所に限られている15％から20％の患者にしかすすめられない。手術の候補にならない膵臓癌の患者、あるいは外科的切除の後に癌が再発した膵臓癌の患者の治療については、現在のところ全般的に一致したガイドラインはない。患者の70％近くが65歳以上であり、これらの患者の80％が潜在的に有毒である化学療法を投与する能力を制限する疾患関連症状を有する。５FU、マイトマイシンC、およびシスプラチンが使われてきたが、PDACはその他の一般的に発生する固体悪性腫瘍に比べて化学感受性が低く、従来の薬剤に対する最良のレスポンス率は10％未満である。局所的に進行が進んでおり、切除が不可能な膵臓癌では、標準治療として化学療法に加えて放射線が処方される。しかし、PDACは高度に転移性の癌であり、遠隔転移が確立されている場合には放射線の利点が失われる。このように、症状の進んだ膵臓癌に対する標準的医学療法は、一般的に、化学療法剤のみから成り、この療法では、平均患者生存率は、介入がない場合の３ヵ月半から６ヶ月までにしか延びない。PDACの臨床管理に対する新規の治療アプローチが、切実に必要とされている。
【０００８】
その他の悪性腫瘍と同様に、PDACは、部分的には、無制限の内皮細胞増殖の焦点により特徴付けられ、血管形成因子の発現および微小血管密度が膵臓癌の患者の予後不良と相関関係を表わす。PDAC細胞は、HGF/SF、血管内皮増殖因子A（VEGF-A）、上皮増殖因子(EGF)、アルファ型トランスフォーミング増殖因子(TGF-α)、繊維芽細胞増殖因子(FGFs)および血小板由来増殖因子β（PDGF-β）を含む複数のマイトジェニック増殖因子および血管形成増殖因子を過剰発現する。
【０００９】
HGFの小分子モジュレーターが、特許文献３および４、ならびに非特許文献８に記載されている; これらのすべてが、本書に参考としてそのまま組み入れられている。
【００１０】
本発明は、HGF/SF活性を阻害または拮抗する小有機分子、あるいはHGF阻害剤または拮抗剤により呈される少なくともひとつの生物学的活性を表わす小有機分子であって、HGF/SF活性を阻害することが望ましい状態または疾患（例えば、癌またはその他の増殖障害性の疾患）の治療または予防に有用である小有機分子の同定に関する。
【００１１】
本書で引用されている文献はすべて、そのまま参考として組み入れられている。いかなる参考文献の引用も、そのような参考文献が本出願に対する「従来技術」として入手可能であるということを認めるものではない。
【特許文献１】米国特許第6,011,009号明細書
【特許文献２】米国特許第5,997,868号明細書
【特許文献３】米国特許第6,589,997号明細書
【特許文献４】米国特許第6,610,726号明細書
【非特許文献１】Matsumoto, K.; Nakamura, T.“Hepatocyte growth factor  (HGF) as a tissue organizer for organogenesis and regeneration.” Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 239, 639-44
【非特許文献２】Boros, P.; Miller, C. M. “Hepatocyte growth factor: a multifunctional cytokine.: Lancet  1995, 345, 293-5
【非特許文献３】Morishita, R.; Nakamura, S.; Nakamura, Y.; Aoki, M.; Moriguchi, A.; Kida, I.; Yo, Y.; Matsumoto, K.; Nakamura, T.; Higaki, J.; Ogihara, T. “Potential role of an endothelium-specific growth factor, hepatocyte growth factor, on endothelial damage in diabetes.” Diabetes 1997, 46, 138-42.
【非特許文献４】Grant, D.S.; Kleinman, H.K.; Goldberg, I.D.; Bhargava, M.M.; Nickoloff, B.J.; Kinsella, J.L.; Polverini, P.; Rosen, E.M. “Scatter factor induces blood vessel formation in vivo.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 1937-41
【非特許文献５】Morishita, R.; Nakamura, S.; Hayashi, S.; Taniyama, Y.; Moriguchi, A.; Nagano, T.; Taiji, M.; Noguchi, H.; Takeshita, S.; Matsumoto, K.; Nakamura, T.; Higaki, J.; Ogihara, T.; “Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy.” Hypertension 1999, 33, 1379-84
【非特許文献６】Jeffers, M.; Rong, S.; Woude, G.F.; “Hepatocyte growth factor/scatter factor-Met signaling in tumorigenicity and invasion/metastasis.” J. Mol. Med. 1996, 74, 505-13
【非特許文献７】Moriyama, T.; Kataoka, H.; Koono, M.; Wakisaka , S.; “Expression of hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c-met in brain tumors: evidence for a role in progression of astrocytic tumors.” Int. J. Mol.Med. 1999, 3, 531-6
【非特許文献８】Christensen, J.G.; Burrows, J.; Salgia, R. “c-Met as a target for human cancer and characterization of inhibitors for therapeutic intervention.” Cancer Letters 2004, 225, 1-26
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、HGF/SF活性を調整および好ましくは阻害または拮抗するのに有用である生物学的性質を有する化合物および組成物に関する。前記化合物および組成物は、HGF/SF阻害剤または拮抗剤と同様に、複数でないにしてもひとつの生物学的活性を表わす。そのような化合物および組成物の使用には、癌またはその他の増殖障害性の疾患の治療または予防が含まれる。理論的には本発明の化合物はそのような活性を阻害または拮抗するが、出願人は決してこの理論に束縛されておらず、本発明の化合物はHGF/SF自体に関する当該化合物の活性にかかわらず多種多様な適応症を治療するのに有用であるということを指摘しておくべきである。
【００１３】
ひとつの態様においては、本発明は、下記構造式Iを有する化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む組成物に関するものであり：
【化１】
2008505907.tif 000003
式中、それぞれの出現について独立して、
R1は、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；いかなる２個のR1も、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
X1、X2、X3およびX4は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2はそれらが結合している窒素原子を含み、あるいはX3およびX4は、それらが結合している窒素原子と共に、独立して、４から10の環員ならびにO, NおよびSより成る群から選択される０個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRは、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDは、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
REは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分である。
【００１４】
別の態様では、本発明のある種の化合物は、下記構造式IIを有する構造またはその薬剤学的に許容可能な塩に分類され：
【化２】
2008505907.tif 000004
式中、それぞれの出現について独立して、
R1は、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；いかなる２個のR1も、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
R２、R３、R４の少なくとも1個がSRＲである条件の下で；R２、R３、R４、R５、およびR６は、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRＲ, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり； R２およびR３、R３およびR４、R４およびR５、またはR５およびR６は、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし； 
X1、X2、およびX3は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2はそれらが結合している窒素原子と共に、４から10の環員ならびにO, NおよびSより成る群から選択される０個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；該ヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRは、水素であるか、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDは、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
REは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分である。
【００１５】
別の態様では、本発明は、癌およびその他の増殖障害性の疾患の予防および治療を含むがそれらに限定されない多種多様な目的に有用である、構造式I またはIIを有するひとつあるいはそれ以上の化合物を含む医薬組成物を包含する組成物に関する。
【００１６】
また別の態様では、本発明は、予防または治療の必要のある被験者または患者に対して、構造式I またはIIを有する化合物、あるいは構造式I またはIIを有する化合物を含む医薬組成物を投与することによって、癌をその例とするがそれに限定されない増殖障害性の疾患を予防または治療する方法に関する。
【００１７】
また別の態様では、本発明は、癌をその例とするがそれに限定されない増殖障害性の疾患を予防または治療する目的で予防または治療の必要のある被験者または患者に対して投与する薬剤を調製するための構造式I またはIIを有する化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、癌およびその他の増殖障害性の疾患の治療に有用な化合物および組成物に関する。本発明の化合物は、HGF/SF活性を調整および好ましくは阻害または拮抗するのに有用である生物学的性質を有すること、さらに、HGF/SF阻害剤または拮抗剤と同様に、複数でないにしても少なくともひとつの生物学的活性を表わすことがわかっている。理論的には本発明の化合物はそのような活性を阻害または拮抗するが、出願人は決してこの理論に束縛されておらず、本発明の化合物はHGF/SF自体に関する当該化合物の活性にかかわらず多種多様な適応症を治療するのに有用であるということを指摘しておくべきである。
【００１９】
本発明により治療することが可能な癌、腫瘍、悪性腫瘍、新生物、およびその他の増殖障害性の疾患には、白血病（慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病など）、リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、および固体腫瘍があり、固体腫瘍の例には、肉腫および癌腫がある。肉腫および癌腫の例には、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸肉腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸ガン、精巣腫瘍、肺癌、小細胞癌、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠腫、星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫がある。好ましい非制限的な実施例では、神経膠腫を含む脳腫瘍、および膵臓癌が、本発明の化合物による治療で、改善可能である。
【００２０】
本発明はまた、非悪性腫瘍、および異常な細胞増殖または組織増殖を含むその他の疾患を、本発明の薬剤を治療上効果的な量を投与することにより、治療することにも関する。例えば、本発明は、特に頭蓋内部位にある脳動静脈（AV）奇形の治療に有用である。本発明は、炎症および血管増殖により特徴付けられる皮膚疾患である乾癬；炎症および場合によっては血管増殖を含む疾患である良性前立腺肥大症；さらに皮膚の真菌感染症を治療するために利用することができる。その他の超増殖性の疾患もまた、本書に含まれている。本薬剤を局部に用い、美容またはその他の目的で、疣、痣、黒子、母斑、軟線維腫、脂肪腫、腫瘍性の血管腫[hemangiomas]を含む血管腫[angiomas]、およびその他の皮膚の病変を取り除くことができる。
【００２１】
HGF/SFおよびその受容体であるc-Metの発現は、多くの場合、神経膠腫を含むヒト腫瘍の悪性の進行（転移）に関連する。実験用の神経膠腫におけるHGF/SFの過剰発現は、腫瘍形成能および腫瘍関連の血管形成（すなわち、新しい血管の増殖）を増強する。近年の研究によると、ヒトの膠芽腫がHGF/SF−c-Metに依存しており、内因性のHGF/SFまたはc-Metの発現を減少させることにより、腫瘍の増殖および腫瘍形成能を阻害することができることがわかった。従って、上記の化合物を用いてHGF/SF−c-Metシグナル経路を標的化することは、腫瘍の進行を抑制する上で、重要なアプローチである。
【００２２】
本発明の化合物および組成物が有用である上記の二つの癌に加えて、本発明のさらなる実施例を下記に説明している。
【００２３】
異常なあるいは過度の細胞増殖が病理の原因である場合に（例えば、多種多様な癌を含む増殖障害性の疾患；動脈硬化症、関節リウマチ、および糖尿病性網膜症の結果として眼に起こる新血管新生などの炎症性の関節疾患および皮膚疾患の場合に）、細胞増殖の抑制が治療の目指す目標である。本発明の化合物は、癌およびその他の増殖障害性の疾患または病変を治療するのに、特に有用である。本発明の化合物は、細胞に対する抗増殖活性また抗血管形成活性を有することがわかっており、これらの活性は双方とも、例えば、固体腫瘍の治療に有用であり、そのような治療では、増殖障害性細胞およびそれにより誘発される増強腫瘍血管が、本発明の薬剤による阻害の標的である。いづれにしても、増殖を増進＊３または抑制させる治療は、局所的には有益かもしれないが、全身的にまた特定の期間においては、有益ではなく、増殖調整治療法を適切に適用する必要がある。本発明は、ある効果を達成することを目的として、そのような化合物を、患部の組織または器官に局所投与することを含む。
【００２４】
上記のように、本書に記載されている化合物のその他の利用法には、ヒトまたは動物の組織または器官を意図的に切除または破壊することが含まれ、そのような利用法は、例えば、畜産分野および生殖生物学分野において、堕胎薬としてまたは生化学的去勢を行う手段として、特に家畜およびペットなどの飼育動物について、発生しつつある胎児の数を減少させる目的で、利用することができる。そのような動物はまた、癌および本書に記載したその他の病変を含む増殖障害性の疾患の治療を受ける対象ともなる。
【００２５】
上記のように、糖尿病性網膜症の結果として起こる眼の硝子体液の血管新生は、失明の主たる原因であり、そのような血管新生を阻害することが望ましい。血管新生を阻害することが望ましいその他の病変には、ある種の慢性炎症疾患（特に、炎症性の関節および皮膚疾患）、また増殖性のレスポンスが起こりそれが病理の一部あるいはすべての原因であるようなその他の炎症性疾患が含まれる。例えば、乾癬は、毛乳頭における著しい表皮過形成および新血管新生により特徴付けられる一般的な炎症性の皮膚疾患である。平滑筋細胞の増殖（恐らく、増殖因子の結果としての）は、動脈硬化症における大血管の狭窄および閉塞の一因であり、虚血性心疾患、狭心症、心筋梗塞、および脳梗塞などの原因となっている。末梢血管疾患および動脈硬化症は、炎症性の構成要素も含んでいるので、本発明の化合物による治療的介入により改善可能である。
【００２６】
定義
便宜を図って、明細書、例、および添付の請求項において使用されている語をここに集めた。
【００２７】
「脂肪族」という語には、本書で使用されているように、1個あるいはそれ以上の官能基に必要に応じて置換されている、飽和および不飽和の直鎖（すなわち、非分岐鎖）または分岐鎖の脂肪族炭化水素が含まれる。当業者はよく理解しているように、本書で使用している「脂肪族」という語には、アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分が含まれるが、それらに限定されるものではない。従って、本書で使用されている「アルキル」という語には、直鎖および分岐鎖のアルキル基が含まれる。同じことが、「アルケニル」、「アルキニル」などのその他の一般用語に当てはまる。さらに、本書で使用されているように、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの語は、置換および非置換基の双方を含む。ある実施形態では、本書で使用されているように、「低級アルキル」という語を用いて、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基類（置換、非置換、分岐鎖、または非分岐鎖）を表している。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」という語は、それぞれ対応する1個から6個の炭素部分を含む。
【００２８】
ある実施形態では、本発明で使用されているアルキル基、および不飽和のアルケニル基またはアルキニル基は、1個から20個、2個から20個、3個から20個、4個から20個、5個から20個、6個から20個、7個から20個、8個から20個の脂肪族炭素原子を含んでいる。その他の実施形態では、本発明で使用されているアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、1個から10個、2個から10個、3個から10個、4個から10個、5個から10個、6個から10個、7個から10個、8個から10個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、本発明で使用されているアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、1個から8個、2個から8個、3個から8個、4個から8個、5個から8個、6個から8個、7個から8個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、本発明で使用されているアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、1個から6個、2個から6個、3個から6個、4個から6個、5個から6個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、本発明で使用されているアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、1個から4個、2個から4個、3個から4個の脂肪族炭素原子を含んでいる。従って、わかりやすく言えば、脂肪族基には、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル部分＊4などが含まれるがそれらに限定されるものではなく、これらは1個あるいはそれ以上の置換基を有していても良い。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-ylなどが含まれるがそれらに限定されるものではない。代表的なアルキニル基には、エチニル、2-プロピニル（プロパルギル）、1-プロピニルなどが含まれるがそれらに限定されるものではない。
【００２９】
「脂環式」または「シクロアルキル」という語は、本書で使用されているように、脂肪族の化合物および環式の化合物の性質を併せ持つ化合物を意味し、例えば、1個あるいはそれ以上の官能基で必要に応じて置換されている、単環式または多環式の脂肪族炭化水素および架橋シクロアルキル化合物を含む。当業者はよく理解しているように、本書で使用されている「脂環式」または「シクロアルキル」という語は、1個あるいはそれ以上の官能基で必要に応じて置換されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むがそれらに限定されない。わかりやすく言えば、脂環式基には、例えば、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、シクロブチル、-CH2-シクロブチル、シクロペンチル、-CH2-シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル[cyclohexanylethyl]、ノルボルビル[norborbyl]部分などが含まれるがそれらに限定されるものではなく、これらは1個あるいはそれ以上の置換基を有していても良い。
【００３０】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という語は、本書で使用されているように、酸素原子を通して親分子部分に結合している飽和（すなわち、O−アルキル）または不飽和（すなわち、O−アルケニルおよびO−アルキニル）基を意味する。ある実施形態では、アルキル基は、1個から20個、2個から20個、3個から20個、4個から20個、5個から20個、6個から20個、7個から20個、8個から20個の脂肪族炭素原子を含んでいる。その他の実施形態では、アルキル基は、1個から10個、2個から10個、3個から10個、4個から10個、5個から10個、6個から10個、7個から10個、8個から10個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、本発明で使用されているアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、1個から8個、2個から8個、3個から8個、4個から8個、5個から8個、6個から8個、7個から8個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、アルキル基は、1個から6個、2個から6個、3個から6個、4個から6個、5個から6個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、アルキル基は、1個から4個、2個から4個、3個から4個の脂肪族炭素原子を含んでいる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ネオペントキシ、n-ヘキソキシなどが含まれるがそれらに限定されるものではない。
【００３１】
「チオアルキル」または「−S−」という語は、本書で使用されているように、硫黄原子を通して親分子部分に結合している飽和（すなわち、S−アルキル）または不飽和（すなわち、S−アルケニルおよびS−アルキニル）基を意味する。ある実施形態では、アルキル基は、1個から20個の脂肪族炭素原子を含んでいる。その他の実施形態では、アルキル基は、1個から10個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、本発明で使用されているアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、1個から8個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、アルキル基は、1個から6個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、アルキル基は、1個から4個の脂肪族炭素原子を含んでいる。チオアルキルの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオなどが含まれるがそれらに限定されるものではない。さらに、本発明のこの基は、芳香族またはヘテロ芳香族の基を置換されていてもよく、それらの置換基もさらに置換されていてもよい。
【００３２】
「アルキルアミノ」という語は、−NHR'という構造を有する基を意味し、ここでR'は本書で定義しているような脂肪族または脂環式である。「アミノアルキル」という語は、−NH2R'−という構造を有する基を意味し、ここでR'は本書で定義しているような脂肪族または脂環式である。ある実施形態では、脂肪族基または脂環式基は、1個から20個の脂肪族炭素原子を含んでいる。その他の実施形態では、脂肪族基または脂環式基は、1個から10個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、脂肪族基または脂環式基は、1個から6個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、脂肪族基または脂環式基は、1個から4個の脂肪族炭素原子を含んでいる。また別の実施形態では、R'は、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基で、1個から8個の脂肪族炭素原子を含んでいる。アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが含まれるがそれらに限定されるものではない。
【００３３】
上記に記した、本発明の化合物の脂肪族（およびその他の）部分の置換基の例には、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3； -CH2CF3； -CHCl2； -CH2OH； -CH2CH2OH；-CH2NH2； -CH2SO2CH3； -C(=O)RX； -CO2(RX)； -C(=O)N(RX)2； -OC(=O)RX； -OCO2RX； -OC(=O)N(RX)2； -N(RX)2； -ORX； -SRX； -S(O)RX； -S(O)2RX； -NRX(CO)RX； -N(RX)CO2RX； -N(RX)S(O)2RX； -N(RX)C(=O)N(RX)2； および-S(O)2N(RX)2が含まれるが、それらに限定されるものではない；ここで、RXには、それぞれの出現について独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、あるいはヘテロアルキルヘテロアリールが含まれるがそれらに限定されるものではなく；上記または本書で説明している脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、あるいはアルキルヘテロアリール置換基はすべて、置換されていても、置換されていなくても、分岐鎖であっても、非分岐鎖であっても、飽和であっても、不飽和であってもよく、さらに、上記または本書で説明しているアリールあるいはヘテロアリール置換基はすべて、置換されていても、置換されていなくてもよい。一般的に使用可能な付加的な置換基の例は、本書で説明している実施例の項に示した具体的な実施例に説明してある。
【００３４】
一般的に、「芳香族部分」という語は、本書で使用しているように、好ましくは3個から14個の炭素原子を有する、安定した単環式または多環式の不飽和部分を意味し、これらの炭素原子はそれぞれ置換されていても、置換されていなくてもよい。ある実施形態においては、「芳香族部分」という語は、それぞれの環原子において環の平面に対し垂直であるp 軌道を有しHuckelの法則を満たす平面環を意味し、ここで、環内のpi電子の数は(4n+2)である（nは整数である）。これらの芳香族性の判断基準のうちのひとつあるいはそれ以上を満たしていない単環式または多環式の不飽和部分は、本書では「非芳香族」として定義され、[脂環式]の分類に含まれる。
【００３５】
一般的に、「ヘテロ芳香族部分」という語は、本書で使用しているように、好ましくは3個から14個の炭素原子を有する、安定した単環式または多環式の不飽和部分を意味し（これらの炭素原子はそれぞれ置換されていても、置換されていなくてもよい）、環内のO、SおよびNより成る群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む（すなわち、環炭素原子の代わりに）。ある実施形態においては、「ヘテロ芳香族部分」という語は、少なくとも1個のヘテロ原子を含み、それぞれの環原子において環の平面に対し垂直であるp 軌道を有し、Huckelの法則を満たす平面環を意味し、ここで、環内のpi電子の数は(4n+2)である（nは整数である）。
【００３６】
本書で定義しているように、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分は、アルキル部分またはヘテロアルキル部分を介して結合されていてもよく、従って、-（アルキル）芳香族、-（ヘテロアルキル）芳香族、-（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、および-（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分＊5をも含むということを理解されたい。従って、本書で使用しているように、「芳香族部分またはヘテロ芳香族部分」と「芳香族、ヘテロ芳香族、-（アルキル）芳香族、-（ヘテロアルキル）芳香族、-（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、および-（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分＊5」という語句は、相互に交換して使って差し支えない。置換基には、先に述べたすべての置換基（本書に開示されている、安定した化合物の生成につながる、脂肪族部分につき列挙されている置換基、その他の部分につき列挙されている置換基）が含まれるがそれらに限定されるものではない。
【００３７】
「アリール」という語は、本書で使用しているように、当当業界で使っているこの語の一般的な意味と大きな違いはなく、少なくとも1個の芳香族環を含む不飽和環式部分を意味する。ある実施形態においては、「アリール」は、1個あるいは2個の芳香族環を有する、単環式または二環式の炭素環系を意味し、その例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが含まれるがそれらに限定されるものではない。
【００３８】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という語は、本書で使用しているように、当当業界で使っているこれらの語の一般的な意味と大きな違いはなく、1個の環原子がS、OおよびNから選択される5個から10個の環原子を有する、環式の芳香族ラジカルを意味し； 0個、1個、または2個の環原子が、S、OおよびNから独立して選択される付加的なヘテロ原子であり；残りの環原子が炭素であり、ラジカルが当該分子の残りの部分に環原子（例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、チアジニル[thiazinyl]、イソキノリニルなど）を介して結合している。
【００３９】
アリール基、ヘテロ芳香族基、およびヘテロアリール基(二環式アリール基を含む）は、置換されていなくても置換されていてもよく、この場合置換は、当該基の1個あるいはそれ以上の水素原子を、以下を含むがそれらに限定されない部分と、独立して置換することを含むということを理解されたい：脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3； -CH2CF3； -CHCl2； -CH2OH； -CH2CH2OH；-CH2NH2； -CH2SO2CH3； -C(=O)RX； -CO2(RX)； -C(=O)N(RX)2； -OC(=O)RX； -OCO2RX； -OC(=O)N(RX)2； -N(RX)2； -ORX； -SRX； -S(O)RX； -S(O)2RX； -NRX(CO)RX； -N(RX)CO2RX； -N(RX)S(O)2RX； -N(RX)C(=O)N(RX)2； および-S(O)2N(RX)2；ここで、RXには、それぞれの出現について独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、あるいはヘテロアルキルヘテロアリールが含まれるがそれらに限定されるものではなく；上記または本書で説明している脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、あるいはアルキルヘテロアリール置換基はすべて、置換されていても、置換されていなくても、分岐鎖であっても、非分岐鎖であっても、飽和であっても、不飽和であってもよく、さらに、上記または本書で説明している芳香族、ヘテロ芳香族、アリールあるいはヘテロアリール、-（アルキル）アリールまたは-（アルキル）へテロアリール置換基はすべて、置換されていても、置換されていなくてもよい。さらに、共に選択される2個の隣接する基はすべて４員、5員、6員、または7員の置換または非置換の脂環式またはヘテロ環式の部分を表わしているということを理解されたい。一般的に使用可能な付加的な置換基の例は、本書で説明している実施例の項に示した具体的な実施例に説明してある。
【００４０】
「シクロアルキル」という語は、本書で使用しているように、具体的には、3個から7個の炭素原子を有する基、好ましくは3個から10個の炭素原子を有する基を意味する。適切なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるがそれらに限定されるものではなく、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式の部分である場合に、これらのシクロアルキル基は、置換基により必要に応じて置換されていてよく、そのような置換基の例には、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3； -CH2CF3； -CHCl2； -CH2OH； -CH2CH2OH；-CH2NH2； -CH2SO2CH3； -C(=O)RX； -CO2(RX)； -C(=O)N(RX)2； -OC(=O)RX； -OCO2RX； -OC(=O)N(RX)2； -N(RX)2； -ORX； -SRX； -S(O)RX； -S(O)2RX； -NRX(CO)RX； -N(RX)CO2RX； -N(RX)S(O)2RX； -N(RX)C(=O)N(RX)2； および-S(O)2N(RX)2が含まれるがそれらに限定されるものではなく；ここで、RXには、それぞれの出現について独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、あるいはヘテロアルキルヘテロアリールが含まれるがそれらに限定されるものではなく；上記または本書で説明している脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、あるいはアルキルヘテロアリール置換基はすべて、置換されていても、置換されていなくても、分岐鎖であっても、非分岐鎖であっても、飽和であっても、不飽和であってもよく、さらに、上記または本書で説明している芳香族、ヘテロ芳香族、アリールあるいはヘテロアリール置換基はすべて、置換されていても、置換されていなくてもよい。一般的に使用可能な付加的な置換基の例は、本書で説明している実施例の項に示した具体的な実施例に説明してある。
【００４１】
「ヘテロ脂肪族」という語は、本書で使用しているように、主鎖にある１個あるいはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されている脂肪族部分を意味する。従って、ヘテロ脂肪族基とは、1個あるいはそれ以上の酸素、硫黄、窒素、燐またはシリコン原子を、例えば炭素原子の代わりに含む脂肪族鎖である。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖であっても分岐鎖であっても、飽和であっても不飽和であってもよい。ある実施形態においては、ヘテロ脂肪族部分は、その1個あるいはそれ以上の水素原子が、1個あるいはそれ以上の部分により、独立して置換されており、そのような置換基の例には、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3； -CH2CF3； -CHCl2； -CH2OH； -CH2CH2OH；-CH2NH2； -CH2SO2CH3； -C(=O)RX； -CO2(RX)； -C(=O)N(RX)2； -OC(=O)RX； -OCO2RX； -OC(=O)N(RX)2； -N(RX)2； -ORX； -SRX； -S(O)RX； -S(O)2RX； -NRX(CO)RX； -N(RX)CO2RX； -N(RX)S(O)2RX； -N(RX)C(=O)N(RX)2； および-S(O)2N(RX)2が含まれるがそれらに限定されるものではなく；ここで、RXには、それぞれの出現について独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、あるいはヘテロアルキルヘテロアリールが含まれるがそれらに限定されるものではなく、上記または本書で説明している脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、あるいはアルキルヘテロアリール置換基はすべて、置換されていても、置換されていなくても、分岐鎖であっても、非分岐鎖であっても、飽和であっても、不飽和であってもよく、さらに、上記または本書で説明している芳香族、ヘテロ芳香族、アリールあるいはヘテロアリール置換基はすべて、置換されていても、置換されていなくてもよい。一般的に使用可能な付加的な置換基の例は、本書で説明している実施例の項に示した具体的な実施例に説明してある。
【００４２】
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という語は、本書で使用されているように、ヘテロ脂肪族の化合物および環式の化合物の性質を併せ持つ化合物を意味し、例えば、5個から16個の原子を有する、飽和または不飽和の単環式または多環式の環系を含むがそれらに限定されるものではなく、この場合少なくとも1個の環原子はO、SおよびNより成る群から選択されるヘテロ原子であり（この場合窒素および硫黄のヘテロ原子は必要に応じて酸化してある）、さらにこの場合当該の環系は、本書に定義されているように、1個あるいはそれ以上の官能基で必要に応じて置換されている。ある実施形態においては、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という語は、非芳香族の5員、6員、または7員の環または多環式の基を意味し、この場合少なくとも1個の環原子はO、SおよびNより成る群から選択されるヘテロ原子であり（この場合窒素および硫黄のヘテロ原子は必要に応じて酸化してある）、そのような多環式の基の例には、二環式または三環式の基が含まれ、それらの基は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を有する融合6員環を含み、それらの基は、以下の構成を持つ：（i）それぞれの5員環は0個から2個の二重結合を有し、それぞれの6員環は0個から2個の二重結合を有し、それぞれの7員環は0個から3個の二重結合を有し、（ii）窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化してあり、（iii）窒素へテロ原子には必要に応じて４級化してもよく、（iv）上記のヘテロ環式環は、アリール環またはヘテロアリール環に融合してもよい。代表的なヘテロ環には、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル[thiatriazolyl]、オキサトリアゾリル[oxatriazolyl]、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルフォリニル[morpholinyl]、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル[dithiazolyl]、ジチアゾリジニル[dithiazolidinyl]、テトラヒドロフリル、およびベンゾ融合誘導体のようなヘテロ環が含まれるがそれらに限定されるものではない。ある実施形態においては、「置換ヘテロ環、あるいはヘテロシクロアルキル、あるいはヘテロ環式」の基が使用されており、それらの語は本書で使用されているように、上記に定義されているようなヘテロ環、あるいはヘテロシクロアルキル、あるいはヘテロ環式基を意味し、その1個、2個、あるいは3個の水素原子が、以下を含むがそれらに限定されない置換基で置換されている：脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；-F；-Cl��-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3； -CH2CF3； -CHCl2； -CH2OH； -CH2CH2OH；-CH2NH2； -CH2SO2CH3； -C(=O)RX； -CO2(RX)； -C(=O)N(RX)2； -OC(=O)RX； -OCO2RX； -OC(=O)N(RX)2； -N(RX)2； -ORX； -SRX； -S(O)RX； -S(O)2RX； -NRX(CO)RX； -N(RX)CO2RX； -N(RX)S(O)2RX； -N(RX)C(=O)N(RX)2； および-S(O)2N(RX)2が含まれるがそれらに限定されるものではなく；ここで、RXには、それぞれの出現について独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、あるいはヘテロアルキルヘテロアリールが含まれるがそれらに限定されるものではなく、上記または本書で説明している脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、あるいはアルキルヘテロアリール置換基はすべて、置換されていても、置換されていなくても、分岐鎖であっても、非分岐鎖であっても、飽和であっても、不飽和であってもよ
く、さらに、上記または本書で説明している芳香族、ヘテロ芳香族、アリールあるいはヘテロアリール置換基はすべて、置換されていても、置換されていなくてもよい。一般的に使用可能な付加的な置換基の例は、本書で説明している実施例の項に示した具体的な実施例に説明してある。
【００４３】
さらに、上記または本書で説明している脂環式部分またはヘテロ環式部分がすべて、それに融合されているアリールまたはヘテロアリール部分を含むということを理解されたい。一般的に使用可能な付加的な置換基の例は、本書で説明している実施例の項に示した具体的な実施例に説明してある。
【００４４】
「ハロ」および「ハロゲン」という語は、本書で使用されているように、フッ素、塩素、臭素、および沃素より成る群から選択される原子または置換基を意味する。
【００４５】
「ハロアルキル」という語は、上記に定義したように、それに結合した1個、2個、あるいは3個のハロゲン原子を有するアルキル基を表し、そのようなアルキル基の例には、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどがある。
【００４６】
「アミノ」という語は、本書で使用されているように、1級（-NH2）、2級(-NHRx）、3級(-NRxRy）、4級（-N+RxRyRz）アミンを意味し、ここで、Rx、RyおよびRzは、独立して、本書で定義しているような脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族の部分である。アミノ基の例には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノアルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、およびプロピルアミノが含まれるがそれらに限定されるものではない。
【００４７】
「アシル」という語は、本書で使用されているように、一般化学式C(=O)Rを有する基を意味し、ここで、Rは、本書で定義しているような脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族の部分である。
【００４８】
「C1-6アルキリデン」という語は、本書で使用されているように、炭素原子および水素原子のみで構成されており、2個から6個の炭素原子を有し、ラジカルの両端に原子価のない「-」、置換されたまたは置換されていない、直鎖または分岐鎖の飽和ラジカルを意味する。
【００４９】
「C2-6アルケニリデン」という語は、本書で使用されているように、炭素原子および水素原子のみで構成されており、2個から6個の炭素原子を有し、ラジカルの両端に原子価のない「-」、置換されたまたは置換されていない、直鎖または分岐鎖の不飽和二価ラジカルを意味し、ここで、不飽和は二重結合としてのみ存在し、二重結合は鎖の第一の炭素原子と分子の残りの部分との間に存在している。
【００５０】
本書で使用されているように、「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などの語は、置換または非置換、飽和または不飽和、および直鎖または分岐鎖の基を包含している。同様に、「脂環式」、「ヘテロ環式」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」などの語は、置換または非置換、飽和または不飽和の基を包含している。さらに、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」などの語は、置換および非置換の双方の基を包含している。
【００５１】
「薬剤学的に許容可能な誘導体」という語句は、本書で使用されているように、患者に投与した時に、化合物(本書の別の箇所で説明している)またはその代謝物あるいは残留物を（直接的にまた間接的に）提供することができるような化合物またはその他の付加体または誘導体のすべての薬剤学的に許容可能な塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を表す。従って、薬剤学的に許容可能な誘導体には、とりわけプロドラッグが含まれる。プロドラッグは、化合物の誘導体であり、通常その薬理活性は著しく減少させてあり、in vivoで除去することができる付加的な部分を含み、親分子を薬理学的活性を有する種として産出する。プロドラッグの一例はエステルであり、これはin vivoで開裂し、対象の化合物を産出する。別の例は、化合物のN−メチル誘導体であり、これは、酸化代謝の影響を受け、その結果N-脱メチル化を起こす。多種多様な化合物のプロドラッグ、プロドラッグを調製するために親化合物を誘導体化する原料および方法が既知であり、本発明に利用することができる。ある種の例示的医薬組成物および薬剤学的に許容可能な誘導体を、下記に詳細に記載する。
【００５２】
本発明の化合物の調製
合成方法の一般的説明
医療従事者は、本書に記載されている情報と組み合わせて、合成ストラテジー、保護基、および本発明の化合物を合成するために有用なその他の原料および方法につきガイダンスを得られるような、小分子化学についての十分に確立された文献を入手することができる。本書に引用されている多種多様な参考文献は、本書で説明している発明化合物に類似した化合物または関連中間体を調製することについての有益な背景情報、さらに関心が持たれているそのような化合物の製剤化、用法、および投与に関する情報をも提供している。さらに、医療従事者は、多様な例示的化合物およびそれらの中間体に関して、本書に記載されている具体的ガイダンスおよび実例を入手することができる。
【００５３】
本発明の化合物およびその調製方法は、これらの化合物を調製し使用する過程を説明している例により、より深く理解することができる。しかし、これらの例が本発明を制限しないということを理解されたい。本発明の変形は、現時点で既知のものもこれから開発されるものも、本書に記載しまた後に権利請求しているように、本発明の範囲に入るものである。
【００５４】
本発明によると、いかなる使用可能なテクニックを用いても、発明の化合物およびそれらを含む組成物を調製することができる。例えば、下記に詳細に記したような多様な溶液相合成方法を使用してよい。そのような溶液相合成方法に代えて、あるいはそのような溶液相合成方法に加えて、発明の化合物を、当業界で既知である多様な遺伝子組換えテクニック、パラレル合成および／または固体相合成方法を用いて、調製することができる。
【００５５】
下記のように、多様な発明の化合物を本書に記載して方法に従って合成することができるということを理解されたい。これらの化合物を調製するのに使用する出発物質および試液は、Aldrich Chemical Company （ウィスコンシン州ミルウオーキー）、Bachem （カリフォルニア州トランス）、およびSigma（ミズーリ州セントルイス）などの営利目的のサプライヤーから入手することもできるし、また当業者に既知の方法に従って調製することもでき、そのような調製手順は以下の文献に説明されている：Fieser and Fieser 1991, “Reagents for Organic Synthesis”, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 "Chemistry of Carbon Compounds", vols. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5th ed. John and Wiley and Sons, New York, NY; および Larock 1990, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, 2nd ed. VCH Publishers。これらのスキームは、単に、本発明の化合物を合成する方法をいくつか説明しているに過ぎず、これらのスキームの多様な改変を作成してもよいし、そのような改変は本開示につき当業者に示唆されている。
【００５６】
出発物質、中間体、および本発明の化合物は、ろ過、蒸留、結晶、クロマトグラフィーなどの従来のテクニックを用いて、分離および精製することができる。出発物質、中間体、および本発明の化合物は、物理的な定数およびスペクトルデータを含む従来の方法を用いて特徴付けることができる。
【００５７】
一般的反応手順：別途記載がない限り、反応混合物を、磁気で動くスターラーバーを用いて攪拌した。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンかあるいは乾燥窒素である。薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴分光法（NMR）、あるいは高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）を使って、反応混合物の適切に処理した検体につき、反応をモニターした。
【００５８】
一般的処理手順：別途記載がない限り、反応混合物を、室温あるいはそれ以下の温度まで冷却し、その後必要であれば、水か塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。目的の産物を、水と適切な水と混ざらない溶媒（例えば、エチルアセテート、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間を仕切ることにより、抽出した。抽出液を含んだ目的の産物を、適切に、水で洗浄し、次に塩水の飽和溶液で洗浄した。抽出液を含んだ当該産物が残留オキシダントを含んでいると考えられる場合は、前記の洗浄手順に先立って、重炭酸ソーダの飽和水溶液中で亜硫酸ナトリウムの10％溶液を用いて、抽出液を洗浄した。抽出液を含んだ当該産物が残留酸を含んでいると考えられる場合は、前記の洗浄手順に先立って、重炭酸ソーダの飽和水溶液を用いて、抽出液を洗浄した（目的の産物自体が酸性の性質を有する場合を除いて）。抽出液を含んだ当該産物が残留酸を含んでいると考えられる場合は、前記の洗浄手順に先立って、10％のクエン酸水溶液を用いて、抽出液を洗浄した（目的の産物自体が塩基性の性質を有する場合を除いて）。洗浄後、抽出液を含んだ当該目的産物を、硫酸マグネシウム無水物を用いて乾燥させ、その後ろ過した。粗物質である産物をその後、ロータリエバポレータを用いて減圧下で適切な温度で（通常、45℃未満）、溶媒を除去することにより分離した。
【００５９】
一般的精製手順：別途記載がない限り、クロマトグラフィーによる精製とは、単一の溶媒あるいは混合溶媒を溶離液として使って、カラムクロマトグラフィーをシリカに流すことである。溶離液を含んだ、適切に精製された目的産物を、一緒にして、減圧下で適切な温度で（通常、45℃未満）濃縮し、定質量にした。最終化合物を、50％の水性アセトニトリルに溶解し、ろ過し、バイアルに移し、その後生物学テストに提出する前に高度の真空下で凍結乾燥した。
【００６０】
例示化合物の合成：本発明の化合物を、下記のスキーム１に説明したように調製する。例えば、本発明の例示化合物のひとつを調製するには、2,4-キナゾリンジオン[quinazolinedione]（１）を、POCl3で処理すると、ジクロロキナゾリン2が得られる。4−クロロ部分をシクロペンチルアミンに長時間（2日から4日間）置換した状態にしておくと、中間体3が得られ、続いて2−クロロ部分を高温にて試液4で置換すると、目的の産物が得られる。最終産物を、1HNMR、13C NMR、LC/MS、元素分析、さらに融点により、分析する。95％を超える純度レベルが、目標である：
【化３】
2008505907.tif 000005
【００６１】
ジアミノキナゾリンのコアに異なった置換基を用いて本発明の化合物を調製するには、シクロペンチルアミンおよび試液4を対応する試液に取替え、目的の化合物を得る。
【００６２】
例えば、上記のスキームに示した化合物を調製するには、化合物2から化合物3を調製するために用いた試液は、シクロペンチルアミンであり、この試液は、Aldrich Chemical Company （ウィスコンシン州ミルウオーキー）から入手でき、また試液4は、2-[2-(アミノメチル)フェニルチオ]ベンジルアルコールであり、この試液もまた、Aldrichから入手できる：
【化４】
2008505907.tif 000006
【００６３】
上記の化合物（化合物CおよびD）を調製するには、スキーム1に示したのと同じアプローチを用いることができる：化合物3の代わりに、化合物2をN-ベンジル-4-メトキシアニリンおよび2-イソプロピルアニリンと反応させ＊6、試液4と反応させる最終段階は、スキーム1に示したのと同じである。
【００６４】
R1が水素ではない本発明の化合物は、R1を置換した試液１から調製する。前記の合成経路は単に、本発明の化合物を調製するひとつの方法にすぎない。別の手順が当業者には容易に明白であろう。
【００６５】
さらに、上記の最終産物を本発明の別の化合物に変換するには、簡単な反応を起こせばよい。例えば、次のスキーム（下記のスキーム2）は、末端ヒドロキシ基を、ヨードメタンまたは硫酸ジメチルを用いてメチルエーテル基に（化合物F ）、またジエチルアミノサルファートリフルオロリド[(diethylamino)sulfur trifluoride (DAST)]を用いてフッ素置換の類似体に（化合物E）、改変する過程を説明している：
【化５】
2008505907.tif 000007
【００６６】
本発明の化合物のいくつかは、1個あるいはそれ以上の非対称の中心を含んでおり、従って、多様な異性体の形態（例えば、ステレオイソマーおよび／またはジアステレオイソマー）で存在することが可能である。従って、発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何学的イソマーの形態であってよく、またステレオイソマーの混合物の形態であってもよい。ある実施形態においては、本発明の化合物は、光学純度が高い化合物である。ある実施形態においては、ステレオイソマーまたはジアステレオマーの混合物を提供している。
【００６７】
本発明の化合物は、構造式IまたはIIを有する化合物を異なった条件下で結晶化することにより調製することができ、また本発明の一部を成す一般構造式IまたはIIを有する1個に化合物として、あるいはそのような化合物の多形の組み合わせとして存在してもよい。例えば、異なった多形は、再結晶時に異なった溶媒および異なった溶媒混合物を用いることにより、結晶化を異なった温度で行うことにより、また結晶化中の冷却を多様なモード（急速冷却から遅延冷却まで）で行うことにより、同定および／または調製することができる。多形は、化合物を熱しまたは溶融し、その後徐々にあるいは急速に冷却することにより得られる。多形の存在は、固体プローブNMR分光法、IR分光法、示差走査熱量計、パウダーX 線回折図形および／またはその他のテクニックを用いて決定することができる。従って、本発明は、発明の化合物、その誘導体、互変異性体、ステレオイソマー、位置異性体、多形、薬剤学的に許容可能な塩類、薬剤学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらを含む薬剤学的に許容可能な組成物を包含する。
【００６８】
本発明のえり抜きの化合物
本発明の一態様は、下記構造式IIを有する化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩に関し：
【化６】
2008505907.tif 000008
式中、それぞれの出現について独立して、
R1は、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；いかなる隣接する２個のR1も、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
R２、R３、R４の少なくとも1個がSRＲである条件の下で；R２、R３、R４、R５、およびR６は、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRＲ, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり； R２およびR３、R３およびR４、R４およびR５、またはR５およびR６は、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし； 
X1、X2、およびX3は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2はそれらが結合している窒素原子と共に、４から10の環員ならびにO, NおよびSより成る群から選択される０個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRは、水素であるか、水素であるか、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDは、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；さらに
REは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分であり；
R１が水素であり；R2が-SRＲであり；R3が水素であり；R4が水素であり；R5が水素であり；R6が水素であり；RRが
【化７】
2008505907.tif 000009
であり；さらに-NX1X2が
【化８】
2008505907.tif 000010
であるという条件下に；X3が水素ではない。  
ある実施形態においては、本発明は、前記の化合物に関し、ここで、R１は水素；ハロゲン；飽和または不飽和の、分岐鎖または直鎖のC1-6アルキル；アリール-C1-6アルキル；単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；C1-6アルキルアミノ；ジ（C1-6アルキル）アミノ；C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル；ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル；シクロ（C3-6）アルキル；アリールであり、ここで、前記アリールは6員芳香族の炭素環（例えば、フェニル）または多環式の芳香族の炭化水素（例えば、ナフチル、フェナンスラセニル[phenanthracenyl]、インダニル）；ヘテロ環式であり、ここで、前記ヘテロ環式は、6員芳香族のヘテロ環（例えば、ピリジル、ジアジニル[diazinyl]、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアジニル）、5員芳香族のヘテロ環（例えば、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル[imidazolenyl]、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チエニル）または二環系（例えば、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチエニル、イソベンゾフラニル）であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基は、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていてよい。
【００６９】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、R1は2個の非水素置換基を表し、これらの置換基は組み合わさって環（環のサイズは5から9）を形成し、ここで、1個あるいはそれ以上の前記メチレン水素原子は、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、またはアリールで置換されていてよく、ここで、前記アリールは、本書で先に説明したような6員芳香族の炭素環、ヘテロ環、二環式系を含み、上記のように、必要に応じて、さらに置換されている。
【００７０】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、R2、R3、R4、R5、およびR6さらにそれらに結合している炭素原子は、組み合わさって環（環のサイズは5から9）を形成し、ここで、1個あるいはそれ以上の前記メチレン水素原子は、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、あるいはアリールで置換されていてよく、ここで、前記アリールは、本書で先に説明したような6員芳香族の炭素環、ヘテロ環、二環式系を含み、上記のように、必要に応じて、さらに置換されている。
【００７１】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1、X2、およびX3は、水素、C1-6直鎖の飽和または不飽和のアルキル基、C3-6分岐鎖の飽和または不飽和のアルキル基、C3-6シクロアルキル基からなる群から独立して選択され；これらの基はすべて、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、芳香族基またはアラルキル基（例えば、フェニル、ベンジルまたはナフチル、上記のように必要に応じてさらに置換されている）、融合アルキルまたは芳香族環、あるいはヘテロ芳香族またはヘテロ環式環で置換されており；それらの置換基は、４から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から3個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環であり、当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上のハロ、C1-6直鎖アルキル、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、エステル＊7、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキルまたはC3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、同一または異なったヘテロ環式の環、あるいは融合芳香族、ヘテロ芳香族またはヘテロ環式の環で必要に応じて置換されている。アルキルオキシのアルキル基は、C1-6直鎖アルキル、C3-6分岐鎖アルキル、またはC3-6シクロアルキルであってよく；本書に記載されているアルキル基はすべて、飽和であるか、あるいは1度かあるいはそれ以上の度の不飽和を含み；あるいはまたX1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、前記の窒素に加えて、4から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式の環であり＊8、当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式の環は、1個あるいはそれ以上の脂肪族、芳香族、-SRR、-ORR、ヘテロ芳香族または融合された環で必要に応じてさらに置換されていて、これらの置換基は、本書に説明されているようにさらに置換されていてよい。
【００７２】
ある実施形態において、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。
【００７３】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、4から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし、当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【００７４】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、R1、R2、R３、R４、R5およびR6は、水素であり；R2は、-SRRであり；RRは、必要に応じて置換されたフェニル基である。前記フェニル基の置換基の例には、ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）；ハロアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル）；アルコキシアルキル基（例えば、エトキシメチルおよびメトキシメチル）；カルボキシアルキル基（例えば、カルボキシメチルおよびカルボキシエチル）；-COOH；C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキルまたはC1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ基（例えば、-CH2-OC(=O)-CH3および-CH2CH2-C(=O)-OCH3）；アミド、アルキルアミドまたはジアルキルアミド；およびアルキルアミノカルボキシ部分（例えば、-0C(=O)NHEt）が含まれる。
【００７５】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；あるいはまた、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【００７６】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。
【００７７】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基である。
【００７８】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルである。
【００７９】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【００８０】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、R2は、-SRRである。
【００８１】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素である。
【００８２】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；さらにRRは、必要に応じて置換されたフェニルである。
【００８３】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化９】
2008505907.tif 000011
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドあるいはカルバミン酸ラジカルである。
【００８４】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化１０】
2008505907.tif 000012
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、-COOH、-CH2-OC(=O)-CH3、-CH2CH2-C(=O)-OCH3あるいは-0(CO)NHEtである。
【００８５】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化１１】
2008505907.tif 000013
である。
【００８６】
ある実施形態においては、本発明は、前記の化合物に関し、ここで、R１は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、アリール、あるいはヘテロ環であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基は、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていてよい。
【００８７】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、R１は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、あるいはC1-6アルコキシである。
【００８８】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、R１は、水素である。
【００８９】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X３は、水素、脂肪族あるいは脂環式である。
【００９０】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X３は、水素あるいはC1-6アルキルである。
【００９１】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X３は、水素である。
【００９２】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；あるいはまた、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらにR2は、-SRRである。
【００９３】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；さらにR2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；さらにRRは、必要に応じて置換されたフェニルである。
【００９４】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であり；さらにR2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；R2は、-SRRであり；RRは、
【化１２】
2008505907.tif 000014
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドあるいはカルバミン酸ラジカルである。
【００９５】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であり；さらにR2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；R2は、-SRRであり；RRは、
【化１３】
2008505907.tif 000015
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドあるいはカルバミン酸ラジカルである。
【００９６】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルであり；R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化１４】
2008505907.tif 000016
である。
【００９７】
ある実施形態においては、本発明は、前記化合物に関し、ここで、X1およびX2は、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルであり；R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化１５】
2008505907.tif 000017
であり；さらに、R１は、水素である。
【００９８】
本発明の一態様は、下記の化合物より成る群から選択される化合物に関する：
【化１６−１】
2008505907.tif 000018
【化１６−２】
2008505907.tif 000019
医薬組成物
上記にように、本発明は、部分的には、HGF/SFの阻害あるいはその活性が治療上有益な役割を果たす、上記のような多数の病変および疾患の治療に有用である生物学的性質を有する新規の化合物に関する。従って、本発明の別の態様では、医薬組成物を提供しており、その医薬組成物は、本書で説明している1個あるいはそれ以上の化合物（あるいはプロドラッグ、薬剤学的に許容可能な塩、または薬剤学的に許容可能なその誘導体）を含み、さらに必要に応じて薬剤学的に許容可能な担体を含む。ある実施形態においては、これらの組成物は、必要に応じて、さらに1個あるいはそれ以上の付加的な治療剤を含む。本発明はまた、これまで上記の活性を有するとして認識されていなかった既知の化合物、特に別の化合物を同時投与せずにそのような活性を有するとして認識されていなかった既知の化合物、さらに特に抗がん剤でない別の化合物を同時投与せずにそのような活性を有するとして認識されていなかった既知の化合物の新規の使用法に関する。従って、本発明の化合物は、抗がんおよびその他の有益な活性を直接表わすものであり、当該の化合物と共に、抗がん化合物でない化合物を、本発明の化合物の活性を出させるあるいは増強させる目的で、同時投与する必要がない。
【００９９】
あるいはまた、本発明の化合物を、その必要性のある患者に、1個あるいはそれ以上のその他の治療剤の投与と組み合わせて、投与することができる（下記の相乗効果および併用治療に関する考察を参照せよ）。例えば、本発明の化合物と一緒に、併用投与または医薬組成物に含有させるための治療剤は、同じまたは関連した適応症を治療するとして承認されている薬剤であってよいし、また、食品医薬品局による承認を受ける過程にあって、究極的にはHGF/SF活性に関連する疾患の治療剤として承認を受けるであろう多くの薬剤のひとつであってもよい。そのような化合物には、非限定的な例示として、以下が含まれる：EGFRを標的とする小分子チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ（タルセバ[TARCEVA]）またはゲフィチニブ（イレッサ[IRESSA]）およびc-Kit（例えば、イマチニブ（グリーベック[GLEEVEC]）およびEGFRを標的とする抗体（例えば、セテュキマブ(エルビタックス[ERBITUX])およびVEGFR（例えば、ベバシズマブ(アバスチン[AVASTIN])。抗がん化学療法剤にはさらに、例えば、以下のものがある：アルデスロイキン(プロリュウキン [PROLEUKIN])； アレムツズマブ(キャンパス[CAMPATH])； アリトレチノイン (パンレチン[PANRETIN])； アロプリノール(ザイロプリム[ZYLOPRIM])； アルトレタミン (ヘキサレン[HEXALEN])；アミフォスチン (エチヨル[ETHYOL])；アナストロゾール (アリミデックス[ARMIDEX])； 三酸化砒素 (トリセノックス[TRISENOX])；アスパラギネース（エルスパール[ELSPAR]）；ＢＣＧ生ワクチン（ＴＩＣＥ  ＢＣＧ）；ベキサロテンカプセル又はゲル（タルグレチン[TARGRETIN]）；ブレオマイシ（ブレオマイシン[BLENOXANE]）;ブスルファン（静脈投与）  （ブスルフェックス[BUSULFEX]）；ブスルファ  （経口投与）（マイレラン[MYLERAN]）; カルステロン  [CALUSTERONE] (メソサールブ [METHOSARB]); カペシタビン(ゼローダ[XELODA]); カルボプラチン (パラプラチン[PARAPLATIN]); カルムスチン (BCNU, BICNU); ポ
リフエプロサン[POLIFEPROSAN]含有カルムスチン20 インプラント（グリアデル・ウエハー [GLIADEL Wafer]）；セレコキシブ（セレブレックス[CELEBREX]）；クロラムブシル（リューケラン[LEUKERAN]）；シスプラチン  （プラチノール[PLATINOL]）；クラドリビン  （ロイスタチン[LEUSTATIN]、２−ＣＤＡ）；シクロフォスファミド（サイトキサン[CYTOXAN]、ネオサール[NEOSAR]）；シタラビン（サイトサールーユー [ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ]）；リボゾーム化シタラビン（デポサイト[ＤＥＰＯＣＹＴ]）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ―ＤＯＭＥ）；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン[COSMEGEN]）；ダルベポエチン アルファ（アラネスプ[ARANESP]）；リボゾーム化ダウノルビジン（ダヌオクソメ[ＤＡＮＵＯＸＯＭＥ]）；ダウノルビジン、ダウノマイシン（ダウノルビシン[DAUNORUBICIN]またはセルビデイン[ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ]）；デニロイキンディフチトクス（オンタック[ONTAK]）；デクスラゾキサン（ザインカード[ZINECARD]）；ドセタキセル（タキソテール[TAXOTERE]）；ドキソルビシン（アドリアマイシン[ADRIAMYCIN]、ルベクス  [ＲＵＢＥＸ]）；リボゾーム化ドキソルビジン（ドキシル[DOXIL]）；プロピオン酸ドロモスタノロン  （ドロモスタノロン[DROMOSTANOLONE]又はマステロン[ＭＡＳＴＥＲＯＮＥ]注射剤）；エリオッツＢ   [ELLIOTTS B]溶液（[エリオッツＢ] 溶液）；エピルビシン（エレンス[ＥＬＬＥＮＣＥ]）；エポエチンアルファ（エポジェン[EPOGEN]）；エストラムスチン（エムサイト[ＥＭＣＹＴ]）；エトポシドリン酸（エトポフォス[ETOPOPHOS]）；ＶＰ−１６（ベプシド[VEPESID]）；エキセメスタン  （アロマシン[AROMASIN]）；フィルグラスチム（ニューポジェン[NEUPROGEN]）；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ）；フルダラビン（フルダーラ[FLUDARA]）；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル[ADRUCIL]）；フルベストラント（ファスロディクス[FASLODEX]）；ゲムシタビン（ジェムザール[GEMZAR]）
；ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ[MYLOTARG]）；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス[ZOLADEX]）；ヒドロキシウレア（ハイドレア[HYDREA]）；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン[ZEVALIN]）；イダルビシン（イダマイシン[IDAMYCIN]）；イホスファミド（アイフエクス [IFEX]）；インターフェロン・アルファ−２a (ロフェロン[ROFERON] A又はイントロン[INTRON]A);イリノテカン（カンプトサール[ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ]）；レトロゾール  （フェマーラ[FEMARA]）；ロイコボリン（ウエルコボリン[ＷＥＬＬＣＯＶＯＲＩＮ]またはロイコボリン[LEUCOVORIN]）；レバミゾール（エルガミゾール[ERGAMISOL]）；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣＥＥＢＵ）；メクロレタミン, ナイトロジェンマスタード (マスタールゲン[MUSTARGEN]); 酢酸メゲストロール (メゲース[MEGACE]); メルファラン, L-PAM (アルケラン[ALKERAN]); メルカプトプリン, 6-MP (ピュリネソール[PURINETHOL]); メスナ (メスネクス[MESNEX]); メトトレキサート (メトトレキサート[METHOTREXATE]); メトキサレン (ウバデクス [UVADEX]); マイトマイシンC (ムタマイシン  [MUTAMYCIN]またはマイトザイトレクス[MITOZYTREX]); ミトタン (ライソドレン  [LYSODREN]); ミトキサントロン (ノバントロン[NOVANTRONE]); ナンドロロンフエンプロピオネート  [phenpropionate] (ヂュラボリン[DURABOLIN]-50); ノフエツモマブ[nofetumomab] (バールマ[VERLUMA]); オプレルベキン (ニューメガ[NEUMEGA]); オキサリプラチン (エロキサチン[ELOXATIN]); パクリタキセル (パクセン[ＰＡＸＥＮＥ]またはタキソール[TAXOL]); パミドロン酸（アレディア[AREDIA]）；ペグ・アデマーゼ（アダジェン[ADAGEN]；ペグ・アデマーゼ・ボーバイン[PEGADEMASE BOVINE]）；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー[ONCASPAR]）；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ[NEULASTA]）；ペントスタチン（ニペント[NIPENT]）；ピポブロマン  （バーサイト[VERCYTE]）；プリカマイシン、ミトラマイシン  （ミトラシン[ＭＩＴＨＲＡＣＩＮ]）；ポルフィマーナトリウム（フォトフリン[PHOTOFRIN]）；プロカルバジン  （ナツラン[MATULANE]）；キナクリン  （アタブリン[ATABRINE]）；ラスブリケース[rasburicase]（エリテックELITEK））；リツキシマブ (リツキサン[RITUXAN]); サルグラモスチム (プロキン[PROKINE]); ストレプトゾドシン (ザノサール[ZANOSAR]); タルク(スコレロソール[SCLEROSOL]); タモキシフェン  （ノルバデックス[NOLVADEX]）；テモゾロマイド  （テモダール[TEMODAR]）；テニポシド、ＶＭ−２６（ブモン  [ＶＵＭＯＮ]）；テストラクトン（テスラック[ＴＥＳＬＡＣ]）；チオグアニン、６−ＴＧ  （チオグアニン[THIOGUANINE]）；チオテパ  （テオプレックス[ＴＨＩＯＰＬＥＸ]）；トポテカン(ハイカムチン[HYCAMTIN]); トレミフェン (フェアストン[FARESTON]); トシツモマブ (ベクサール[BEXXAR]); トラスツズマブ (ハーセプチン[HERCEPTIN]); トレチノイン, アトラ[ATRA] (ベサノイド[VESANOID]); ウラシル・マスタード (ウラシル・マスタード・カプセル[URACIL MUSTARD CAPSULES]); バルルビシン (バルスター[VALSTAR]); ビンブラスチン (ベルバン[VELBAN]); ビンクリスチン (オンコビン[ONCOVIN]); およびビノレルビン (ナベルビン[NAVELBINE]); ゾレドロン酸 (ゾメタ[ZOMETA])。
【０１００】
本発明の化合物のいくつかのものは、治療に際しまた適切な場合に、遊離形態で、薬剤学的に許容可能なその誘導体として、存在していてよいということを理解されたい。本発明によると、薬剤学的に許容可能な誘導体には、患者に投与した時に、化合物(本書の別の箇所で説明している)またはその代謝物あるいは残留物を（直接的にまた間接的に）提供することができるような、本発明の化合物のすべての薬剤学的に許容可能な塩、エステル、またはそのようなエステルの塩、あるいはプロドラッグまたはその他の付加体または誘導体が含まれるがそれらに限定されるものではない。
【０１０１】
本書に使用されているように、「薬剤学的に許容可能な塩」という語は、健全な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織に、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応などを起こすことなく接触して使用するのに適切であり、妥当な利益／リスクの率につりあった塩類を意味する。アミン、カルボン酸、およびその他の種類の化合物の薬剤学的に許容可能な塩類が当業界でよく知られれいる。例えば、S.M. Berge等は、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) で薬剤学的に許容可能な塩類について、詳細に説明しており、この文献は参考として本書に組み入れられている。このような塩類は、in situで、本発明の化合物の最終分離および精製の過程で調製することができるし、また下記に一般的に説明しているように、遊離塩基および遊離酸の官能基を適切な試液と反応させることにより別個に調製することもできる。例えば、遊離塩基の官能基を、適切な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を含む場合には、適切な薬剤学的に許容可能なその塩類には、アルカリ金属塩類のような金属塩類（ナトリウムまたはカリウムの塩類）；およびアルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウムの塩類）が含まれる。薬剤学的に許容可能で、無毒酸性の付加塩類は、無機酸あるいは有機酸で形成されているアミノ基の塩類であり、そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸があり、そのような有機酸の例には、酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、およびマロン酸があり、あるいは、イオン交換のような当業界で使用されている方法によって形成することもできる。その他の薬剤学的に許容可能な塩類には、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、 ベンゼンスルホン酸ナトリウム、安息香酸、重硫酸、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトナート、グリセロリン酸、グルコナート、ヘミスルファート、  ヘプタノアート、ヘキサノアート、よう化水素酸塩、 2-ヒドロキシエタンスルホン酸、  ラクトビオナート、ラクタート、ラウラート、ラウリル硫酸、マラート、マレアート、マロナート、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチナート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パルミタート、パモアート、ペクチン、過硫酸、3-フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、スルファート、タルトラート、チオシアナート、ρ-トルエンスルホン酸、ウンデカノアート、バレラート塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩類には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどがある。さらに、薬剤学的に許容可能な塩類には、適切な場合には、無毒アンモニウム、4級アンモニウム、対イオンを用いて形成したアミンカチオン類があり、そのようなアミンカチオン類には、例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、硫酸、燐酸、硝酸、低アルキルスルフォネートおよびアリールスルフォネートがある。
【０１０２】
さらに、本書で使用されているように、「薬剤学的に許容可能なエステル」という語は、in vivoで加水分解するエステルを意味し、ヒトの体内で容易に分解し、親化合物またはその塩を残すようなエステルを含む。適切なエステル基には、例えば、薬剤学的に許容可能な脂肪族のカルボン酸に由来するエステル基、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカンジオイック[alkanedioic]酸に由来するエステル基が含まれ、このようなエステル基では、それぞれのアルキルまたはアルケニル部分が有利なことに炭素原子の数は多くても6個である。特殊なエステルには、ギ酸、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート、およびエチルサクシネートがある。
【０１０３】
本書に使用されているように、「薬剤学的に許容可能なプロドラッグ」という語は、本書で使用されているように、健全な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織に、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応などを起こすことなく接触して使用するのに適切であり、妥当な利益／リスクの率につりあっており、その意図された用法につき効果があるような、プロドラッグを意味し、可能な場合には本発明の化合物の両性イオン性の形態をも含む。「プロドラッグ」という語は、in vivoで容易に変換し、例えば、血中における加水分解により、上記の構造式を有する親化合物を産する化合物を意味する。詳細は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、これらの文献は参考として本書に組み入れられている。
【０１０４】
先に説明したように、本発明の医薬組成物は、付加的に薬剤学的に許容可能な担体を含む。この担体は、本書で使用されているように、対象剤型に合わせて、いかなるまたすべての溶媒、希釈液、あるいはその他の液体のビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、界面活性剤、アイソトニック剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体バインダー、潤滑剤などがある。Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、医薬組成物を製剤化する過程で使用される多種多様な担体およびその調製に用いられる既知のテクニックを開示している。従来の担体媒材が、例えば、望ましくない生物学的効果を引き起こすかあるいは医薬組成物のその他の構成要素(群)と有害に反応するために、本発明の化合物とともに使用できないということがない限りは、そのような担体媒材の使用は、本発明の範囲内で予想されている。薬剤学的に許容可能な担体として使用できる物質の例には、ラクトース、グルコースまたはスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびポテトスターチなどのスターチ類；カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナツオイル、綿実油、サフラワーオイル、セサミオイル、オリーブオイル、コーンオイル、大豆オイルなどのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；エチルオレエートおよびエチルラウレートなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンを含まない水；アイソトニック生理食塩水；Ringer溶液が含まれるがそれらに限定されるものではない。また、製剤調製者の判断により、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、さらにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒で共存可能な潤滑剤、さらにまた着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、香味料、香料、保存剤、抗酸化剤も、組成物に加えてもよい。
【０１０５】
経口投与用の液体剤型には、薬剤学的に許容可能な乳剤、マイクロ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれるがそれらに限定されるものではない。活性化合物に加えて、液体剤型は、当業界で一般的に使用されている不活性の希釈剤を含んでいてよく、その例としては、水またはその他の溶媒、あるいは溶解剤および乳化剤があり、そのような例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類(特に、綿実油、落花生つまりピーナツ、コーン、胚葉、オリーブ、蓖麻、胡麻）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物がある。不活性の希釈剤に加えて、経口用の組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバンドを含めてもよい。
【０１０６】
例えば、滅菌した注射用の水性または油性の懸濁液のような注射用の製剤は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、当業界で既知の技術により、製剤化する。滅菌注射用製剤はまた、無毒な注射剤として許容可能な希釈剤または溶媒（例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として）に希釈した、滅菌注射用溶液、懸濁液、乳剤であってよい。使用可能な許容可能ビヒクルおよび溶媒には、水、Ringer溶液、U.S.P.およびイソトニック塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した固定オイルが、溶媒または懸濁媒剤として従来より用いられている。この目的で、合成したモノグリセライドまたはジグリセライドを含むいかなるブランドの固定オイルを用いてもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を、注射剤の製剤化に用いてよい。
【０１０７】
注射用製剤は、例えば、細菌をせき止めるフィルターを用いてろ過することにより、また滅菌剤を、滅菌水またはその他の滅菌注射用媒剤に溶解または分散させることができる滅菌固体成分の形態で、組み入れることにより、使用前に滅菌する。
【０１０８】
薬剤の効果を長持ちさせるためには、皮下または筋肉内注射により投与された当該薬剤の吸収を遅延させることが多くの場合望ましい。これは、水溶性の低い液体懸濁液あるいは結晶性または非結晶性の物質を用いることにより達成することができる。そうすると、薬剤の吸収が、今度は結晶のサイズおよび結晶形に依存する溶解率に依存することになる。あるいはまた、注射剤として投与された剤型の遅延吸収は、オイルビヒクルに当該薬剤を溶解または懸濁することにより達成することができる。注射剤のデポ形態は、薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを、例えばポリラクチド−ポリグリコライドなどの生物分解可能なポリマーで形成することにより、作製できる。薬剤のポリマーに対する率および用いたポリマーの性質に拠って、薬剤の放出をコントロールすることができる。その他の生物分解可能なポリマーには、ポリオルトエステル類およびポリ無水物類がある。注射剤のデポ形態はまた、薬剤を、体の組織と共存可能であるリポソームまたはマイクロ乳剤に包むことにより、調製することができる。
【０１０９】
直腸内または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を適切な刺激を起こさない賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックスなど）と混合することにより調製することができ、このような賦形剤または担体は、周囲温度では固体であるが、体温では液体となるので、直腸腔および膣腔で融け、活性化合物を放出する。
【０１１０】
経口投与用の固体剤型には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が含まれる。そのような固体剤型では、活性化合物を、少なくとも1個の不活性で薬剤学的に許容可能な賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはa) スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マニトール、およびケイ酸などの充填剤または水増し用の物質、 b)例えば、カルボキシメチルセルロール、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー類、 c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天―寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、ある種の珪酸、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、 e) パラフィンなどの溶解遅延剤、 f)4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、 g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、 h) カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸湿剤、および i) タルク、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、さらにそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤、ピルの場合は、剤型は緩衝剤をふくんでいてよい。
【０１１１】
類似した種類の固体成分を、柔らかく充填するまたは硬く充填するゼラチンカプセルの充填剤として、使用することができ、そのような賦形剤をラクトース（乳糖）および高分子量ポリエチレングリコールなどとして用いる。錠剤、ドラッジェ、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤型は、例えば、製薬業界で既知の腸溶コーティングおよびその他のコーティングのような、コーティングおよびシェルを用いて、調製することができる。固体剤型は、不透明化剤を必要に応じて含んでいてよく、また有効成分（群）を腸管のある部分でのみ選択的に遅延放出するような成分を含んでいてよい。使用可能な埋め込み成分の例には、ポリマー物質およびワックスがある。類似した種類の固体成分を、柔らかく充填するまたは硬く充填するゼラチンカプセルの充填剤として、使用することができ、そのような賦形剤をラクトース（乳糖）および高分子量ポリエチレングリコールなどとして用いる。
【０１１２】
活性化合物はまた、ひとつあるいはそれ以上の上記の賦形剤を加えて、マイクロカプセルの形態に調製することができる。錠剤、ドラッジェ、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤型は、例えば、製薬業界で既知の腸溶コーティングおよび放出コントロールコーティングのような、コーティングおよびシェルを用いて、調製することができる。そのような固体剤型においては、活性化合物が、スクロース、ラクトース、またはスターチなどの少なくともひとつの不活性希釈剤と混合されていてよい。そのような剤型はまた、通常行われているように、不活性の希釈剤以外の付加的物質を含んでいてもよく、そのような付加的物質には、例えば、マグネシウムステアレートおよび結晶セルロースなどの錠剤化用の潤滑剤およびその他の錠剤化用補助剤がある。カプセル、錠剤およびピルの場合は、当該剤型は、緩衝剤をも含んでいてよい。当該固体剤型は、不透明化剤を必要に応じて含んでいてよく、また有効成分（群）を腸管のある部分でのみ選択的に遅延放出するような成分を含んでいてよい。使用可能な埋め込み成分の例には、ポリマー物質およびワックスがある。
【０１１３】
本発明は、発明の化合物の薬剤学的に許容可能な局所用製剤を包含する。「薬剤学的に許容可能な局所用製剤」という語は、本書で使用されているように、当該の製剤を上皮に塗布することにより、本発明の化合物を皮内投与するのに、薬剤学的に許容可能な製剤を意味する。本発明のある実施形態においては、局所用製剤は担体系を含んでいる。薬剤学的に効果的な担体には、溶媒（例えば、アルコール類、ポリアルコール類、水）、クリーム、ローション、軟膏、オイル、プラスター、リポソーム、粉末、乳剤、マイクロエマルション、緩衝溶液（例えば、低張液または緩衝生理食塩水）、および局所投与薬剤用に当業界で既知のその他の担体が含まれるがそれらに限定されるものではない。当業界で標準である既知の担体の完全な一覧表が、参考として、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980 および17th Edition, 1985に示されており、これらは双方ともMack Publishing Company, Easton, Pa.より出版されている。これらの文献は、参考としてそのまま本書に組み入れられている。その他の実施形態では、本発明の局所投与薬剤は、賦形剤を含んでいてよい。当業界で既知の薬剤学的に許容可能な賦形剤のいかなるものを用いて、本発明の薬剤学的に許容可能な局所用製剤を調製してもよい。当該の局所用製剤に含めることができる賦形剤の例には、保存剤、抗酸化剤、保湿液、エモリアント、緩衝剤、溶解剤、その他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、推進剤および／または発明の化合物と組み合わせて使用できる付加的な治療剤が含まれるがそれらに限定されるものではない。適切な保存剤には、アルコール類、4級アミン類、有機酸類、パラベン類、およびフェノール類が含まれるがそれらに限定されるものではない。適切な抗酸化剤には、アスコルビン酸またはそのエステル類、重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、EDTAおよびクエン酸のようなキレート剤が含まれるがそれらに限定されるものではない。適切な保湿液には、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ユレア、およびプロピレングリコールが含まれるがそれらに限定されるものではない。本発明で使用するのに適切な緩衝剤には、クエン酸、塩酸、および乳酸の緩衝剤が含まれるがそれらに限定されるものではない。適切な溶解剤には、4級塩化アンモニウム、シクロデクストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、およびポリソルベートが含まれるがそれらに限定されるものではない。本発明の局所用製剤に使用できる適切な皮膚保護剤には、ビタミンE 、アラントイン、ジメチコン、グリセリン、ペトロラタム、および酸化亜鉛が含まれるがそれらに限定されるものではない。
【０１１４】
ある実施形態においては、当該の薬剤学的に許容可能な局所用製剤は、本発明の化合物を少なくともひとつ、さらに浸透補助剤を少なくともひとつ含んでいる。局所用製剤の選択は、いくつかの因子によって決断し、それらの因子には、治療の対象となっている病変、発明の化合物および組成物に含まれているその他の賦形剤の物理化学的性質、化合物および賦形剤の製剤中での安定性、利用可能な製造設備、および原価の制約などがある。本書で使用されているように、「浸透補助剤」という語は、薬剤学的に活性を有する化合物を、好ましくは全身的な吸収をほとんどあるいは全く起こさずに、角質層を通して上皮または真皮へ運ぶ能力を有する薬剤を意味する。多種多様な化合物が、薬剤を皮膚を通して浸透させる率を高めることにおけるその効率につき、評価されてきた。例えば、以下を参照せよ：Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995)（この文献は、多様な皮膚浸透補助剤の使用とテストを調査している）；Buyuktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, III. (1997)。ある例示的実施形態において、本発明で使用できる浸透剤には、トリグリセライド（例えば、大豆オイル）、アロエ成分（例えば、アロエベラのゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、N-デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、およびグリセロールモノオレエート）、およびN-メチルピロリドンが含まれるがそれらに限定されるものではない。
【０１１５】
ある実施形態では、当該の組成物は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤、あるいはパッチの形態であってよい。ある例示的実施形態において、本発明による組成物の製剤は、クリームであり、このクリームは、飽和または不飽和の脂肪酸をさらに含んでおり、そのような脂肪酸の例には、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミチン‐オレイン酸[palmito-oleic acid]、セチルアルコールまたはオレイルアルコールがあるが、ステアリン酸が特に好ましい。本発明のクリームはまた、非イオン系の界面活性剤を含んでいてよく、その例には、例えば、ポリオキシ−40−ステアレートがある。ある実施形態では、活性成分を、滅菌条件下で、薬剤学的に許容可能な担体、および必要とされる保存剤、または必要であれば緩衝剤と混合している。眼炎用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内に含まれる。眼内投与用の製剤もまた、含まれている。さらに、本発明は、経皮用パッチの使用も含み、そのようなパッチは、化合物の体内へのコントロール投与を提供している。そのような剤型は、適切な媒剤に当該化合物を溶解あるいは懸濁させることにより調製する。上記のように、浸透剤を用いて、化合物が皮膚を通して流入するのを高めることができる。流量は、流量コントロール膜を設置することにより、あるいは当該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより、コントロールすることができる。
【０１１６】
本発明の化合物および組成物は、組み合わせ治療法において処方し使用することができる、すなわち、当該の化合物および組成物は、ひとつあるいはそれ以上のその他の望ましい治療法あるいは医学的プロシージャと同時に、その前に、あるいはその後で処方することができるということを理解されたい。組み合わせ投与計画において使用できる治療法（治療法あるいはプロシージャ）の特別な組み合わせは、望ましい治療法およびまたはプロシージャ間の適合性および目標とする治療効果を考慮して選ぶ。当該治療法は同一の疾患に対し望ましい効果を達成してもよいし、あるいは異なった効果を達成してもよい（例えば、副作用のコントロール）ということを理解されたい。
【０１１７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらにひとつあるいはそれ以上の治療有効成分（例えば、抗炎症剤および／または苦痛緩和剤）を含んでいる。本発明の目的によれば、「苦痛緩和剤」という語は、疾患の症状および／または治療計画の副作用を緩和させることに焦点が当てられているが、治癒につながらない治療を意味する。例えば、苦痛緩和剤は、鎮痛剤、悪心止めの薬剤、および吐き気止めを含む。
【０１１８】
「共投与」および「共投与する」という語は、複数の治療剤が同時にある程度患者の体内に存在している限りにおいて、同時投与（二つあるいはそれ以上の治療剤を同時に投与すること）および時差投与（二つあるいはそれ以上の治療剤を、付加の治療剤の投与とは異なった時点で投与すること）の双方を意味する。
【０１１９】
「相乗効果を及ぼす」という語は、二つあるいはそれ以上の単独薬剤の付加効果に比べて、効果がより高い組み合わせを意味する。相乗効果により、疾患に対する効果的な治療が、個別治療に比べ、より定量（投与量）で達成できる。投与量が減少すると、効用を減少させずに毒性を減少させることができる。さらに、相乗効果の結果として、効用（例えば抗がん活性）が高まる。最終的には、単独治治療法に比べ、相乗効果により、疾患をよりよく回避しまた減少させることが可能となる。
【０１２０】
組み合わせ治療法により、薬剤を単独で使用した場合に必要となったであろう量に比べて、第一の治療剤の投与量または第二の治療剤の投与量を減少させる（「明白な一方向相乗効果」と称する）か、あるいはまた双方の投与量を減少させる（「二方向相乗効効果」と称する）ことができる。どちらか一方あるいは双方の薬剤の投与量を減少させることにより、それらの薬剤に関連する副作用が減少する。
【０１２１】
ある実施形態においては、第二の治療剤と第一の治療剤との間に呈示される相乗効果は、第一治療剤の投与量が、第二の治療剤の投与量を無いものとして投与すれば、治療量以下ということになるようなものである。その他の実施形態では、本発明は、第一の治療剤の治療上効果的な投与量と、第一の治療剤の治療効果を増大させる効果を有する第二の治療剤の投与量とを含む医薬組成物に関する。あるいはまた、第二の治療剤と第一の治療剤との間に呈示される相乗効果は、第二治療剤の投与量が、第一の治療剤の投与量を無いものとして投与すれば、治療量以下ということになるようなものである。その他の実施形態では、本発明は、第二の治療剤の治療上効果的な投与量と、第二の治療剤の治療効果を増大させる効果を有する第一の治療剤の投与量とを含む医薬組成物に関する。
【０１２２】
好ましい実施形態では、本発明は、部分的には、治療効果を生むに十分な量の第一の治療剤と第二の治療剤との相乗効果の組み合わせに関する。例えば、ある実施形態では、第一の治療剤単独の投与量から得られる治療効果に比べて、少なくとも約2倍（あるいは、少なくとも約４倍、6倍、8倍、あるいは10倍）の治療効果が達成されている。ある実施形態では、第一の治療剤単独の投与量から得られる治療効果に比べて、最高で約20倍、30倍、あるいは40倍の治療効果が達成されている。そのような実施形態においては、相乗効果の組み合わせは、「明白な一方向相乗効果」と本書で称しているもの（第二の治療剤の投与量は第一の治療剤の効果を増すが、第一の治療剤の投与量は第二の治療剤の効果を有意には増さないようである）が呈示されている。
【０１２３】
ある実施形態においては、有効成分の組み合わせは、「二方向相乗効果」（第二の治療剤の投与量は第一の治療剤の効果を増し、第一の治療剤の投与量は第二の治療剤の効果を増す）が呈示されている。従って、本発明のその他の実施形態は、第二の治療剤と第一の治療剤との組み合わせに関し、この組み合わせにおいては、それぞれの薬剤の投与量をこれらの薬剤間の相乗効果のため減少させており、さらに投与量は減少しているが薬剤の組み合わせに由来する治療効果が高められている。二方向相乗効果は、第一の治療剤の第二の治療剤に対する力価の率のために、常に明白であるとは限らない。例えば、二方向相乗効果は、例えば、一方の治療剤が他方の治療剤に比べてはるかに強い治療力価を表わしている場合には、検知しにくい。
【０１２４】
組み合わせ治療法の相乗効果は、生物学的活性アッセイにより評価することができる。例えば、治療剤を、EC90の値に基づき等力価の治療効果を得られるようにデザインしたモル比で、混合する。それから、それぞれの組み合わせに3種類のモル比を用いて、相対的力価の推定量に変数が出るようにする。これらのモル比を、一連の希釈過程で維持する。対応する単一治療法も、標準主要アッセイ形式を用いて、組み合わせ治療法と平行して評価する。組み合わせ治療法の治療効果を、単一治療法の治療効果と比較することにより、相乗効果を測定することができる。
【０１２５】
本発明の組成物は、中度から重度の疾患を軽減させる可能性を与えるものである。本発明の第一の治療剤と第二の治療剤の組み合わせにより提供される相乗効果およびまたは付加的な効果のため、それぞれの治療剤の投与量を減少させることが可能になる。どちらか一方＊9あるいは双方の薬剤の量を減少させることにより、それぞれの薬剤に関連した副作用を、その数および程度において、減少させることができる。さらに、発明の組み合わせによれば、幾人かの患者が特に影響を受けやすい副作用を回避することができる。
【０１２６】
本発明の化合物により予防または治療することができる非制限的に多種多様な病変、疾患、および障害について、本書で説明している。多種多様な疾患の病理生理学におけるHGF/SFの役割およびHGF/SF活性のモジュレーターの利用法について理解できる当業者であれば、本発明の化合物が有用であるあらゆる病変、疾患、および障害を認識できるであろう。
【０１２７】
本発明のえり抜きの医薬組成物
本発明のひとつの態様は、薬剤学的に許容可能な担体；および下記構造式Iを有する化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物に関し、
【化１７】
2008505907.tif 000020
式中、それぞれの出現について独立して、
R1は、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；いかなる２個のR1も、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
X1、X2、X3およびX4は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2はそれらが結合している窒素原子と共に、あるいはX3およびX4はそれらが結合している窒素原子と共に、独立して、４員から10員の環ならびにO, NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRは、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDは、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；さらに
REは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分である。
【０１２８】
ある実施形態においては、本発明は、前記の医薬組成物に関し、ここで、R１は水素；ハロゲン；飽和または不飽和の、分岐鎖または直鎖のC1-6アルキル；アリール-C1-6アルキル；単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；C1-6アルキルアミノ；ジ（C1-6アルキル）アミノ；C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル；ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル；シクロ（C3-6）アルキル；アリールであり、ここで、前記アリールは6員芳香族の炭素環（例えば、フェニル）または多環式の芳香族の炭化水素（例えば、ナフチル、フェナンスラセニル[phenanthracenyl]、インダニル）；ヘテロ環式であり、ここで、前記ヘテロ環式は、6員芳香族のヘテロ環（例えば、ピリジル、ジアジニル[diazinyl]、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアジニル）、5員芳香族のヘテロ環（例えば、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル[imidazolenyl]、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チエニル）または二環系（例えば、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチエニル、イソベンゾフラニル）であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基は、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていてよい。
【０１２９】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R1は2個の非水素置換基を表し、これらの置換基は組み合わさって環（環のサイズは5から9）を形成し、ここで、1個あるいはそれ以上の前記メチレン水素原子は、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、またはアリールで置換されていてよく、ここで、前記アリールは、本書で先に説明したような6員芳香族の炭素環、ヘテロ環、二環式系を含み、上記のように、必要に応じて、さらに置換されている。
【０１３０】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1、X2、X3およびX4は、水素、C1-6直鎖の飽和または不飽和のアルキル基、C3-6分岐鎖の飽和または不飽和のアルキル基、C3-6シクロアルキル基からなる群から独立して選択され；これらの基はすべて、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、芳香族基またはアラルキル基（例えば、フェニル、ベンジルまたはナフチル、上記のように必要に応じてさらに置換されている）、融合アルキルまたは芳香族環、あるいはヘテロ芳香族またはヘテロ環式環で置換されており；それらの置換基は、４から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される1個から3個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環であり、当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上のハロ、C1-6直鎖アルキル、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、エステル＊8、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキルまたはC3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、同一または異なったヘテロ環式の環、あるいは融合芳香族、またはヘテロ環式の環で必要に応じて置換されている。アルキルオキシのアルキル基は、C1-6直鎖アルキル、C3-6分岐鎖アルキル、またはC3-6シクロアルキルであってよく；本書に記載されているアルキル基はすべて、飽和であるか、あるいは1度かあるいはそれ以上の度の不飽和を含む。
【０１３１】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、あるいはX3およびX４は、それらが結合している窒素原子と共に、独立して、4から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし、当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式の環は、1個あるいはそれ以上の脂肪族、芳香族、-SRR、-ORR、ヘテロ芳香族または融合された環で必要に応じてさらに置換されていて、これらの置換基は、本書に説明されているようにさらに置換されていてよい。
【０１３２】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子を含むが、必要に応じて置換されたヘテロ芳香族あるいはヘテロ環式基ではない。
【０１３３】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子を含むが、必要に応じて置換されたヘテロ芳香族の基ではない。
【０１３４】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X3およびX４は、それらが結合している窒素原子を含むが、必要に応じて置換されたヘテロ芳香族あるいはヘテロ環式基ではない。
【０１３５】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X3およびX４は、それらが結合している窒素原子を含むが、必要に応じて置換されたヘテロ芳香族の基ではない。
【０１３６】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X3およびX４は、それらが結合している窒素原子と共に、置換されていないまたは置換されているピラジン-1-ylの基である。
【０１３７】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素、ヒドロキシエチル、フェニル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル）、4-アルコキシフェニル（例えば、4-メトキシフェニル）、ベンジル、2-フリルメチル、6-キノリニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-5-yl[1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl]、プロペニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、アダマント-1-yl、アダマント-2-yl、3,5-ジメチルアダマント-1-yl、1-(アダマント-1-yl)eth-1-ylまたは2-イソプロピルフェニルより成る群から、独立して選択される。
【０１３８】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5-ニトロインドリン-1-yl、1,3,4-トリヒドロ-6,7-ジメトキシイソキノリン-2-yl、4-(4-ベンジルオキシフェニル)-ピペラジン-1-yl、チオモルフォリン-4-yl部分である。
【０１３９】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X3 およびX4は、水素、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-トルイル、3-トルイル、4-トルイル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-エトキシフェニル、4-メトキシカルボニル、水素、1-フェニルエチル、2-ヒドロキシフェニル、
【化１８】
2008505907.tif 000021
より成る群から、独立して選択される。
【０１４０】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X3 およびX4は、それらが結合している窒素原子を含み、N-ピペリジノ、ピロリジン-1-yl、ピペラジン-1-yl、4-メチルピペラジン-1-yl、4-ヒドロキシエチル-ピペラジン-1-yl、
【化１９】
2008505907.tif 000022
より成る群から選択される部分を表わす。
【０１４１】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。
【０１４２】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０１４３】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０１４４】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素、ヒドロキシエチル、フェニル、シクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-アルコキシフェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、2-フリルメチル、6-キノリニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-5-yl[1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl]、プロペニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、アダマント-1-yl、アダマント-2-yl、3,5-ジメチルアダマント-1-yl、1-(アダマント-1-yl)eth-1-ylまたは2-イソプロピルフェニルより成る群から、独立して選択され；あるいはまた、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5-ニトロインドリン-1-yl、1,3,4-トリヒドロ-6,7-ジメトキシイソキノリン-2-yl、4-(4-ベンジルオキシフェニル)-ピペラジン-1-yl、チオモルフォリン-4-ylである。
【０１４５】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X3およびX4は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。
【０１４６】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X3およびX4は、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０１４７】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X3およびX4は、それらが結合している窒素原子と共に、6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０１４８】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X3 およびX4は、水素、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-トルイル、3-トルイル、4-トルイル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-エトキシフェニル、4-メトキシカルボニル、水素、1-フェニルエチル、2-ヒドロキシフェニル、
【化２０】
2008505907.tif 000023
より成る群から、独立して選択され；あるいはまた、X3 およびX4は、それらが結合している窒素原子を含み、N-ピペリジノ、ピロリジン-1-yl、ピペラジン-1-yl、4-メチルピペラジン-1-yl、4-ヒドロキシエチル-ピペラジン-1-yl、
【化２１】
2008505907.tif 000024
より成る群から選択される部分を表わす。
【０１４９】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R１は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、アリール、あるいはヘテロ環であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基は、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていてよい。
【０１５０】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R１は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、あるいはC1-6アルコキシである。
【０１５１】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R１は、水素である。
【０１５２】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；さらに、X3およびX4は、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。 
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらに、X3およびX4は、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。 
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；さらに、X3およびX4は、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０１５３】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらに、X3およびX4は、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０１５４】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、前記化合物は、
【化２２−１】
2008505907.tif 000025
【化２２−２】
2008505907.tif 000026
より成る群から選択される。
【０１５５】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、前記化合物は、
【化２３】
2008505907.tif 000027
より成る群から選択されるピペラジン-1-yl含有の化合物である。
【０１５６】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、前記化合物は、
【化２４】
2008505907.tif 000028
より成る群から選択される。
【０１５７】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、前記化合物は、
【化２５−１】
2008505907.tif 000029
【化２５−２】
2008505907.tif 000030
【化２５−３】
2008505907.tif 000031
より成る群から選択される。
【０１５８】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、前記化合物は、
【化２６−１】
2008505907.tif 000032
【化２６−２】
2008505907.tif 000033
より成る群から選択されるピペラジン-1-yl含有の化合物である。
【０１５９】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、前記化合物は、
【化２７−１】
2008505907.tif 000034
【化２７−２】
2008505907.tif 000035
【化２７−３】
2008505907.tif 000036
【化２７−４】
2008505907.tif 000037
より成る群から選択される。
【０１６０】
本発明のひとつの態様は、薬剤学的に許容可能な担体；および下記構造式IIを有する化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物に関し、
【化２８】
2008505907.tif 000038
式中、それぞれの出現について独立して、
R1は、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；いかなる隣接する２個のR1も、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
R２、R３、R４の少なくとも1個がSRＲである条件の下に；R２、R３、R４、R５、およびR６は、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRＲ, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり； R２およびR３、R３およびR４、R４およびR５、またはR５およびR６は、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし； 
X1、X2、およびX3は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2はそれらが結合している窒素原子を含み、４から10の環員ならびにO, NおよびSより成る群から選択される０個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDは、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；さらに
REは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分である。
【０１６１】
実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、R１が水素であり；R2が-SRＲであり；R3が水素であり；R4が水素であり；R5が水素であり；R6が水素であり；RRが
【化２９】
2008505907.tif 000039
であり；さらに-NX1X2が
【化３０】
2008505907.tif 000040
であるという条件の下に；X3が水素ではない。
【０１６２】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R１は水素；飽和または不飽和の、分岐鎖または直鎖のC1-6アルキル；アリール-C1-6アルキル；単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；C1-6アルキルアミノ；ジ（C1-6アルキル）アミノ；C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル；ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル；シクロ（C3-6）アルキル；アリールであり、ここで、前記アリールは6員芳香族の炭素環（例えば、フェニル）または多環式の芳香族の炭化水素（例えば、ナフチル、フェナンスラセニル[phenanthracenyl]、インダニル）；ヘテロ環式であり、ここで、前記ヘテロ環式は、6員芳香族のヘテロ環（例えば、ピリジル、ジアジニル[diazinyl]、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアジニル）、5員芳香族のヘテロ環（例えば、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル[imidazolenyl]、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チエニル）または二環系（例えば、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチエニル、イソベンゾフラニル）であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基は、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていてよい。
【０１６３】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R1は2個の非水素置換基を表し、これらの置換基は組み合わさって環（環のサイズは5から9）を形成し、ここで、1個あるいはそれ以上の前記メチレン水素原子は、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、またはアリールで置換されていてよく、ここで、前記アリールは、本書で先に説明したような6員芳香族の炭素環、ヘテロ環、二環式系を含み、上記のように、必要に応じて、さらに置換されている。
【０１６４】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R2、R3、R4、R5、およびR6さらにそれらに結合している炭素原子は、組み合わさって環（環のサイズは5から9）を形成し、ここで、1個あるいはそれ以上の前記メチレン水素原子は、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、あるいはアリールで置換されていてよく、ここで、前記アリールは、本書で先に説明したような6員芳香族の炭素環、ヘテロ環、二環式系を含み、上記のように、必要に応じて、さらに置換されている。
【０１６５】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1、X2、およびX3は、水素、C1-6直鎖の飽和または不飽和のアルキル基、C3-6分岐鎖の飽和または不飽和のアルキル基、C3-6シクロアルキル基からなる群から独立して選択され；これらの基はすべて、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、芳香族基またはアラルキル基（例えば、フェニル、ベンジルまたはナフチル、上記のように必要に応じてさらに置換されている）、融合アルキルまたは芳香族環、あるいはヘテロ芳香族またはヘテロ環式環で置換されており；それらの置換基は、４から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される1個から3個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環であり、当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上のハロ、C1-6直鎖アルキル、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、エステル＊8、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキルまたはC3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、同一または異なったヘテロ環式の環、あるいは融合芳香族、またはヘテロ環式の環で必要に応じて置換されている。アルキルオキシのアルキル基は、C1-6直鎖アルキル、C3-6分岐鎖アルキル、またはC3-6シクロアルキルであってよく；本書に記載されているアルキル基はすべて、飽和であるか、あるいは1度かあるいはそれ以上の度の不飽和を含み；あるいはまたX1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、前記の窒素に加えて、4から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり＊８、当該のヘテロ環式の環は、1個あるいはそれ以上の脂肪族、芳香族、-SRR、-ORR、ヘテロ芳香族または融合された環で必要に応じてさらに置換されていて、これらの置換基は、本書に説明されているようにさらに置換されていてよい。
【０１６６】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。
【０１６７】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、4から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし、当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０１６８】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R1、R2、R３、R４、R5およびR6は、水素であり；R2は、-SRRであり；RRは、必要に応じて置換されたフェニル基である。前記フェニル基の置換基の例には、ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）；ハロアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル）；アルコキシアルキル基（例えば、エトキシメチルおよびメトキシメチル）；カルボキシアルキル基（例えば、カルボキシメチルおよびカルボキシエチル）；-COOH；C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキルまたはC1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ基（例えば、-CH2-OC(=O)-CH3および-CH2CH2-C(=O)-OCH3）；アミド、アルキルアミドまたはジアルキルアミド；およびアルキルアミノカルボキシ部分（例えば、-0C(=O)NHEt）が含まれる。
【０１６９】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；あるいはまた、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにおよびO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０１７０】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。
【０１７１】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基である。
【０１７２】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルである。
【０１７３】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員およびO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０１７４】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R2は、-SRRである。
【０１７５】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素である。
【０１７６】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；さらにRRは、必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１７７】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化３１】
2008505907.tif 000041
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、-COOH、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドあるいはカルバミン酸ラジカルである。
【０１７８】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化３２】
2008505907.tif 000042
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、-COOH、-CH2-OC(=O)-CH3、-CH2CH2-C(=O)-OCH3あるいは-0(CO)NHEtである。
【０１７９】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であり；R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化３３】
2008505907.tif 000043
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドあるいはカルバミン酸ラジカルである。
【０１８０】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化３４】
2008505907.tif 000044
である。
【０１８１】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R１は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、アリール、あるいはヘテロ環であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基は、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていてよい。
【０１８２】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R１は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、あるいはC1-6アルコキシである。
【０１８３】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、R１は、水素である。
【０１８４】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X３は、水素、脂肪族あるいは脂環式である。
【０１８５】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X３は、水素あるいはC1-6アルキルである。
【０１８６】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X３は、水素である。
【０１８７】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；あるいはまた、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子を含み、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらにR2は、-SRRである。
【０１８８】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；さらにR2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；さらにRRは、必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１８９】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であり；さらにR2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；R2は、-SRRであり；RRは、
【化３５】
2008505907.tif 000045
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、-COOH、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドあるいはカルバミン酸ラジカルである。
【０１９０】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルであり；R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化３６】
2008505907.tif 000046
である。
【０１９１】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、X1およびX2は、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルであり；R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化３７】
2008505907.tif 000047
であり、さらに、R１は、水素である。
【０１９２】
ある実施形態においては、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、前記化合物は、
【化３８−１】
2008505907.tif 000048
【化３８−２】
2008505907.tif 000049
より成る群から選択される。
【０１９３】
研究のための使用法、臨床のための使用法、薬剤学的な使用法、および治療方法
研究のための使用法
本発明によると、発明の化合物を、当業界で既知の利用可能なアッセイを用いて、検査しHGF/SF活性を調整する能力および、特にHGF/SF活性を拮抗あるいは阻害する能力を有する化合物を求めることができる（下記の「超増殖性の疾患」の項を参照せよ）。例えば、このようなアッセイは、細胞性または非細胞性、in vivoまたはin vitro、高スループットまたは低スループットの形式などであってよい。
【０１９４】
特に関心の持たれている本発明の化合物には、/SF拮抗活性を有するものが含まれ、それらには、HGF/SF活性を調整する（例えば、阻害する）もの；HGF/SFにより誘導されたc-Metのリン酸化を阻害するもの；c-Metチロシンキナーゼ活性を阻害するもの；HGF/SFを拮抗する能力を表わすもの；細胞増殖を阻害するもの；侵害を阻害するもの；アポトーシス活性を表わすもの；抗血管形成活性を表わすもの；およびまたはHGF/SFにより誘導された疾患の治療に有用であるものがある。
【０１９５】
上記の活性を調べるアッセイには、例えば、下記の例に説明したような、ヒト臍静脈内皮細胞または大動脈環を用いた、内皮細胞増殖の阻害；下記の例に説明したような、U87神経膠腫細胞、GLT-16ヒト胃癌細胞を用いた、HGF/SFにより刺激された増殖障害性の細胞増殖の阻害；下記の例に説明したような、4MBr-5細胞（サル肺内皮セルライン）を用いた、HGF/SFに応答して起こる内皮細胞増殖の阻害；下記の例に説明したような、マトリックス系のアッセイを用いた、転移の阻害；および、CELLSENSORTM AP-1-bla HEK 293T セルライン（インビトロジェン社[Invitrogen]）（AP-1反応エレメントをHEK 293T細胞に安定状態で組み込みコントロールした状態で、ベータラクトースレポーター遺伝子を含むもの）などのレポーターセルラインアッセイを用いた、HGF/SFに誘導されたc-Metのリン酸化の阻害がある。このAP-1-bla HEK 293T セルラインは、文献に記載されている通りにアゴニスト治療に反応し、AP-1経路のアゴニストもしくはアンタゴニストを探索する高スループットのスクリーニング用に改造することもできる。これらは、本発明の化合物を同定するのに有用であるアッセイの単なる例示に過ぎない。
【０１９６】
薬剤学的な使用法および治療方法
上記のように、本書で説明している化合物のうちのあるものは、一般的にHGF/SF活性のモジュレーターとしての活性を表わす。より具体的には、本発明の化合物は、HGF/SF活性を拮抗する能力を示している。従って、ある実施形態においては、本発明の化合物は、HGF/SFまたはその活性が病理生理学的に関連性すなわち有害な役割を有する場合に、あるいはc-Metの阻害かブロッキングまたは HGF/SFシグナルの阻害が有益である場合に、多くの病変または疾患のいかなるものに対しても有用である（下記の「超増殖性の疾患」の項を参照せよ）。
【０１９７】
従って、本発明の別の態様では、HGF/SF活性関連の疾患の治療法が提供されており、これらの治療法は、本書で説明している構造式I およびIIを有する化合物の治療上効果的な量を、その必要性のある被験体に投与することを含む。ある実施形態では、望ましくないHGF/SF活性に関連する疾患を治療する方法が提供されており、その治療法は、発明の化合物の（あるいは発明の化合物を含む医薬組成物の）治療上効果的な量を、その必要性のある被験体に、目的とする結果を達成するために必要な量と期間、投与することを含む。
【０１９８】
ある実施形態では、当該の方法は、当該の化合物の（あるいは薬剤学的に許容可能なその誘導体の）治療上効果的な量を、その必要性のある被験体（ヒトまたは動物を含むがそれらに限定されない）に投与することを含む。本発明の化合物を投与することにより利益が期待できる被験体には、ヒトに加えて、家畜、飼育用・動物園用・ペット用の動物が含まれる。
【０１９９】
本発明の方法によれば、当該の化合物および組成物を、HGF/SFまたはその活性を阻害することが治療上有用な役割を有する病変または疾患を治療するにあたり効果的である、いかなる量または投与経路で、投与してもよいということを理解されたい。「効果的な量」という表現は、本書で使用されているように、HGF/SF活性（特に、HGF/SF活性を阻害あるいはブロックする）またはシグナル、あるいはc-Metのリン酸化または下流のシグナル分子を調整するために、または治療効果を表わすために、十分な薬剤の量を意味する。正確な必要量は、被験体の種、年齢、および一般的な身体状況、感染症の重篤度、治療剤およびそのモードと投与経路などにより、被験体毎に異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を簡単にし単位投与量を同じにするために、単位剤型で製剤化する。「単位剤型」という表現は、本書で使用されているように、治療を受ける患者用に、物理的に別々になった治療剤の単位を意味する。しかし、本発明の化合物と組成物の一日使用量は、主治医により健全な医学的判断の範囲内で、決定されるということを理解されたい。ある特定の患者あるいは有機体に対する具体的な治療上効果的な投与量は、多様な因子によって決定され、そのような因子には、治療対象である疾患およびその重篤度；使用しているある特定の化合物の活性；使用しているある特定の成分；被験体の年齢、体重、健康状態、性別、および食餌状態；使用している化合物の投与のタイミング、投与経路、および排泄率；治療期間；使用している化合物との組み合わせあるいは同時に使用する薬剤；および医学界で既知の同様の因子が含まれる。
【０２００】
さらに、適切な薬剤学的に許容可能な担体を対象の投与量に含めて製剤化した後、本発明の医薬組成物をヒトあるいはその他の動物に投与するが、その投与経路は、治療対象の感染症の重篤度によって、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、あるいは滴下）、バッカル(経口または鼻に入れる噴霧剤として)などである。ある実施形態では、本発明の化合物は、一日あたり被験体の体重の0.001 mg/kgから50 mg/kgまで、0.01 mg/kg から25 mg/kgまで、0.1 mg/kg から10 mg/kgまでの投与量レベルで、一日に1回から2回、望ましい治療効果が得ることを目的として、投与する。0.001 mg/kg以下、あるいは50 mg/kg以上（例えば、50-100 mg/kg）の投与量を、被験体に投与してもよいことを理解されたい。ある実施形態では、化合物を、経口経路であるいは非経口経路で投与している。
【０２０１】
超増殖性の疾患
ある実施形態では、本発明の化合物および組成物を用いて、新生物を含む、超増殖性の疾患を治療または発見している。本発明の化合物および組成物は、疾患関連の増殖を、直接的あるいは間接的な相互作用により、阻害することができる。あるいはまた、本発明の化合物および組成物は、超増殖性の疾患を阻害することができる細胞を増殖させることができる。
【０２０２】
本発明の化合物および組成物を用いて治療または発見することができる超増殖性の疾患には、以下の部位にある新生物が含まれるがそれらに限定されるものではない：大腸、腹部、骨、乳房、消化器系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺（副腎、副甲状腺、脳下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺）、眼、頭部および頚部、神経系（中央および末梢）、リンパ系、骨盤、皮膚、軟組織、脾臓、および尿生殖路。
【０２０３】
同様に、その他の超増殖性の疾患もまた、本発明の化合物および組成物を用いて、治療または発見することができる。そのような超増殖性の疾患には、以下が含まれるがそれらに限定されるものではない：小児急性リンパ性白血病、 急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、 急性骨髄性白血病、 副腎皮質癌 、 成人(原発性)肝細胞癌、 成人(原発性)肝癌、 成人急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人ホジキン病、成人ホジキンリンパ腫、成人リンパ性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、成人原発性肝臓癌、成人軟部組織肉腫、エイズ関連リンパ腫、エイズ関連悪性腫瘍、肛門癌、 星細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、 、腎盂癌・尿管癌、 中枢神経系(原発性)リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、、小児(原発性) 肝細胞癌、小児(原発性) 肝臓癌、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児脳幹神経膠腫、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、小児頭蓋外胚細胞性腫瘍、小児ホジキン病、小児ホジキンリンパ腫、小児視床下部性視路神経膠腫、小児リンパ性白血病、小児髄芽腫、小児非ホジキンリンパ腫、小児松果体・テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児原発性肝臓癌、小児横紋筋肉腫、小児軟部組織肉腫、 小児性視路視床下部神経膠腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、、皮膚T細胞リンパ腫、膵内分泌島細胞癌、子宮内膜癌、上衣細胞腫、上皮性癌、、ユーイング肉腫 およびそれに関連した腫瘍、外分泌膵臓癌、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、目癌、女性乳癌、ゴーシェ病、 胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管腫瘍、胚細胞性腫瘍、絨毛性腫瘍、ヘアリー細胞白血病 、頭頸部癌、肝細胞癌、ホジキン病*10 、ホジキンリンパ腫、高ガンマグロブリン血症 、下咽頭癌、腸癌 、眼球内黒色腫、島細胞癌、島細胞、カポジ肉腫 、腎癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ球増殖性疾患、マクログロブリン血症、男性乳癌、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、転移潜在原発性扁平上皮頸癌、転移原発性扁平上皮頸部癌 、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫・形質細胞新生物、多発性基底細胞母斑症候群、骨髄性白血病[myelogenous leukemia]、骨髄性白血病[myeloid leukemia]、骨髄増殖疾患、鼻腔癌および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、非黒色腫型皮膚癌、非小細胞肺癌、転移潜在原発性扁平上皮頸癌、中咽頭癌、骨悪性線維性肉腫、骨肉腫・悪性線維性組織球腫、骨肉腫・骨悪性線維性組織球腫、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、異常蛋白血症、紫斑病、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、下垂体腺腫、形質細胞新生物・多発性骨髄腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌および尿管癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、類肉腫症、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮頸部癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性および松果体腫瘍、T細胞リンパ腫、睾丸癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂・尿管の移行性上皮癌[rransitional call cancer of the renal pelvis and ureter]、腎盂・尿管の移行性上皮癌[transitional call cancer of the renal pelvis and ureter]、栄養膜腫瘍、尿管癌・腎盂癌��尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視床下部性視路神経膠腫、外陰癌、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、および上記の器官系に位置するその他の超増殖性の疾患。
【０２０４】
また別の好ましい実施形態では、本発明の化合物および組成物を用いて、前悪性の病変を診断、予後予測、予防、および／または治療し、また上記を含むがそれらに限定されない新生物または悪性状態へ進行するのを防いでいる。そのような使用は、新生物または癌へ移行する前段階であるかあるいは前段階であることが危惧されるような病変、特に、過形成[hyperplasia]、上皮化生[metaplasia]、特に、異型上皮[dysplasia]から成る非新生物細胞増殖が既に起こっている病変に、必要である（そのような異常増殖病変につき閲覧するには、Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2nd Ed., W. B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79を参照せよ）。
【０２０５】
過形成[hyperplasia]は、コントロールされた細胞増殖の形態である。これは、ある組織または器官における細胞数を増加させるが、その構造や機能を大きく変えることはない。本発明の化合物および組成物を用いて、診断、予後予測、予防、および／または治療することができる超増殖性の疾患は、血管濾胞性縦隔リンパ節過形成 [angiofollicular mediastinal lymph node hyperplasia]、木村氏病[angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia]、異型メラニン細胞過形成[atypical melanocytic hyperplasia]、基底細胞過形成[basal cell hyperplasia]、良性巨リンパ節過形成 [benign giant lymph node hyperplasia]、セメント質増殖症 [cementum hyperplasia]、先天性副腎皮質過形成 [congenital adrenal hyperplasia]、先天性皮脂腺増殖症 [congenital sebaceous hyperplasia]、嚢胞過形成 [cystic hyperplasia]、 乳房嚢胞過形成 [cystic hyperplasia of breast]、義歯性嚢胞過形成[denture cystic hyperplasia]、乳管過形成 [ductal hyperplasia]、子宮内膜増殖症 [endometrial hyperplasia]、線維筋性過形成[fibromuscular hyperplasia]、巣状上皮性過形成 [focal epithelial hyperplasia]、歯肉増殖症[gingival hyperplasia]、炎症性線維性過形成[inflammatory fibrous hyperplasia]、炎症性乳頭状過形成 [inflammatory papillary hyperplasia]、血管内乳頭状内皮過形成 [intravascular papillary endothelial hyperplasia]、前立腺良性結節性過形成 [nodular hyperplasia of prostate]、結節性再生性過形成 [nodular regenerative hyperplasia]、偽上皮腫性増殖症[pseudoepithelimatous hyperplasia]、老人性脂腺増殖症 [senile sebaceous hyperplasia]、および 疣贅状過形成 [verrucous hyperplasia]を含むがそれらに限定されることはない。
【０２０６】
上皮化生[metaplasia]は、成人の細胞または完全に分化した細胞が別の種類の成人細胞を代用しているコントロールされた細胞増殖の形態である。本発明の化合物および組成物を用いて、診断、予後予測、予防、および／または治療することができる上皮化生[metaplasia]障害には、原因不明性骨髄様化生[agnogenic myeloid metaplasia]、アポクリン化生[apocrine metaplasia]、異型化生[atypical metaplasia]、自動実質性化生[autoparenchymatous metaplasia]、結合組織化生[connective tissue metaplasia]、上皮性化生[epithelial metaplasia]、腸上皮化生[intestinal metaplasia]、化生性不良性貧血[metaplastic anemia]、化生性骨化症[metaplastic ossification]、化生性ポリープ[metaplastic polyps]、骨髄様化生 [myeloid metaplasia]、一次性骨髄様化生 [primary myeloid metaplasia]、二次性骨髄様化生 [secondary myeloid metaplasia]、扁平上皮異形成 [squamous metaplasia]、羊膜の扁平上皮化生[squamous metaplasia of amnion]、および症候性骨髄様化生 [symptomatic myeloid metaplasia] が含まれるがそれらに限定されるものではない。
【０２０７】
異型上皮[dysplasia]は、多くの場合、癌の先駆症状であり、主として上皮に発見される。異型上皮[dysplasia]は、非新生物の細胞増殖のなかで最も無秩序の形態であり、個々の細胞の画一性が失われ、細胞の構造的方向性が失われる。異型上皮[dysplasia]細胞は、多くの場合、サイズが異常に大きく、核が濃く染まり、多形性を表わす。異型上皮[dysplasia]は、慢性の過敏症または炎症のある部位に、特徴的に起こる。本発明の化合物および組成物を用いて、診断、予後予測、予防、および／または治療することができる異型上皮[dysplasia]には、無汗症外胚葉性異形成症[anhidrotic extodermal dysplasia]、アンテロフェーシャル異型上皮[anterofacial dysplasia]、窒息性胸部異型上皮[asphyxiating thoracic dysplasia]、エトリオデジタル異型上皮[atriodigital dysplasia]、気管支肺異型上皮[bronchopulmonary dysplasia]、脳性異型上皮[cerebral dysplasia]、頸部異型上皮[cervical dysplasia]、軟骨外胚葉性異形成症[chondroectodermal dysplasia]、 鎖骨頭蓋異型上皮[cleidocranial dysplasia]、先天性外胚葉性異形成症[congenital extodermal dysplasia]、頭蓋骨骨幹異形成症[craniodiaphyseal dysplasia]、頭蓋骨手根足根異形成症[craniocarpotarsal dysplasia]、頭蓋骨メタフィジカル異形成症[craniometaphysical dysplasia]、象牙質異形成症 [dentin dysplasia]、骨幹異形成症 [diaphyseal dysplasia]、外胚葉異形成症 [ectodermal dysplasia]、エナメル異形成症 [enamel dysplasia]、脳眼異形成症[encephalo-ophthalmic dysplasia]、異形成軟骨半肢症 [dysplasia epiphysialis hemimelia]、異形成軟骨マルチプレクス[dysplasia epiphysialis multiplex]、異形成軟骨点状[dysplasia epiphysialis punctata]、上皮性異形成症 [epithelial dysplasia]、ファシオデジトジェニタル異形成症[faciodigitogenital dysplasia]、顎の家族性線維性骨異形成 [familial fibrous dysplasia of jaws]、家族性の白い折られた形成異常症[familial white folded dysplasia]、繊維筋性異形成症 [fibromuscular dysplasia]、線維性骨異形成症 [fibrous dysplasia of bone]、根尖性質異形成症[florid osseous dysplasia]、遺伝性腎網膜異形成[hereditary renal-retinal dysplasia]、発汗外胚葉異形成症[hidrotic ectodermal dysplasia]、発汗低下外胚葉性異形成症[hypohidrotic extodermal dysplasia]、リンパ球胸腺異形成症[lymphopenic thymic dysplasia]、乳房異形成 [mammary dysplasia]、下顎顔面異形成症 [mandibulofacial dysplasia]、メタフィジカル異形成症[metaphysical dysplasia]、モンディーニ異形成症[Mondini dysplasia]、単発性線維性骨異形成症[monostotic fibrous dysplasia]、粘膜上皮異形成症 [mucoepithelial dysplasia]、多発性骨端異形成症[multiple epiphysial dysplasia]、眼耳脊椎異形成症 [oculoauriculovertebral dysplasia]、眼歯牙指異形成症 [oculodentodigital dysplasia]、眼脊椎異形成症 [oculovertebral dysplasia]、歯原性異形成症 [odontogenic dysplasia]、オフサルモマンデイブロメリック異形成症 [ophthalmomandibulomelic dysplasia]、根尖性セメント質異形成症 [periapical cemental dysplasia]、ポリオストイック線維性異形成症 [polyostoic fibrous dysplasia]、 擬コンドロパステイック脊椎骨端異形成症異形成症[pseudochondropastic spondyloepiphysial dysplasia]、網膜異形成症[retinal dysplasia]、 透明中隔・視神経異形成症[septo-optic dysplasia]、 脊椎骨端異形成症異形成症 [spondyloepiphysial dysplasia]、 およびベントリキュロ・ラジアル異形成症[ventriculoradial dysplasia]が含まれるがそれらに限定されるものではない。
【０２０８】
本発明の化合物および組成物を用いて、診断、予後予測、予防、および／または治療することができるさらなる前新生物疾患には、良性の増殖障害性の疾患（例えば、良性の腫瘍、繊維嚢胞性の病変、組織肥大症、腸のポリープ、結腸のポリープ、食道異型上皮）、白斑症、角化上皮症、ボーエン病、農夫の皮膚、日光性皮膚炎、および日光性角化上皮症が含まれるがそれらに限定されるものではない。
【０２０９】
本発明のえり抜きの方法
本発明のひとつの態様は、構造式Iを有する化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の治療上効果的な量を、その必要性のある被験体または患者＊１1に投与することを含む、癌、過形成[hyperplasia]、上皮化生[metaplasia]、異型上皮[dysplasia]またはその他の増殖障害性の疾患を予防または治療するための方法に関し、
【化３９】
2008505907.tif 000050
式中、それぞれの出現について独立して、
R1は、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；いかなる２個のR1も、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
X1、X2、X3およびX4は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2はそれらが結合している窒素原子を含み、あるいはX3およびX4はそれらが結合している窒素原子を含み、独立して、４員から10員の環ならびにO, NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRは、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDは、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；さらに
REは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分である。
【０２１０】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R１は水素；ハロゲン；飽和または不飽和の、分岐鎖または直鎖のC1-6アルキル；アリール-C1-6アルキル；単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；C1-6アルキルアミノ；ジ（C1-6アルキル）アミノ；C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル；ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル；シクロ（C3-6）アルキル；アリールであり、ここで、前記アリールは6員芳香族の炭素環（例えば、フェニル）または多環式の芳香族の炭化水素（例えば、ナフチル、フェナンスラセニル[phenanthracenyl]、インダニル）；ヘテロ環式であり、ここで、前記ヘテロ環式は、6員芳香族のヘテロ環（例えば、ピリジル、ジアジニル[diazinyl]、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアジニル）、5員芳香族のヘテロ環（例えば、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル[imidazolenyl]、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チエニル）または二環系（例えば、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチエニル、イソベンゾフラニル）であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基は、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていてよい。
【０２１１】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R1は2個の非水素置換基を表し、これらの置換基は組み合わさって環（環のサイズは5から9）を形成し、ここで、1個あるいはそれ以上の前記メチレン水素原子は、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、またはアリールで置換されていてよく、ここで、前記アリールは、本書で先に説明したような6員芳香族の炭素環、ヘテロ環、二環式系を含み、上記のように、必要に応じて、さらに置換されている。
【０２１２】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1、X2、X3およびX4は、水素、C1-6直鎖の飽和または不飽和のアルキル基、C3-6分岐鎖の飽和または不飽和のアルキル基、C3-6シクロアルキル基からなる群から独立して選択され；これらの基はすべて、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、芳香族基またはアラルキル基（例えば、フェニル、ベンジルまたはナフチル、上記のように必要に応じてさらに置換されている）、融合アルキルまたは芳香族環、あるいはヘテロ芳香族またはヘテロ環式環で置換されており；それらの置換基は、４から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される1個から3個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の環であり、当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上のハロ、C1-6直鎖アルキル、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、エステル＊8、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキルまたはC3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、同一または異なったヘテロ環式の環、あるいは融合芳香族、またはヘテロ環式の環で必要に応じて置換されている。アルキルオキシのアルキル基は、C1-6直鎖アルキル、C3-6分岐鎖アルキル、またはC3-6シクロアルキルであってよく；本書に記載されているアルキル基はすべて、飽和であるか、あるいは1度かあるいはそれ以上の度の不飽和を含む。
【０２１３】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、あるいはX3およびX４は、それらが結合している窒素原子と共に、独立して、4から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし、当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式の環は、1個あるいはそれ以上の脂肪族、芳香族、-S-A、-O-B、ヘテロ芳香族または融合された環で必要に応じてさらに置換されていて、これらの置換基は、本書に説明されているようにさらに置換されていてよい。
【０２１４】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子を含むが、必要に応じて置換されたヘテロ芳香族あるいはヘテロ環式基ではない。
【０２１５】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子を含むが、必要に応じて置換されたヘテロ芳香族の基ではない。
【０２１６】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X3およびX４は、それらが結合している窒素原子を含むが、必要に応じて置換されたヘテロ芳香族あるいはヘテロ環式基ではない。
【０２１７】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X3およびX４は、それらが結合している窒素原子を含むが、必要に応じて置換されたヘテロ芳香族の基ではない。
【０２１８】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X3およびX４は、それらが結合している窒素原子と共に、置換されていないまたは置換されているピラジン-1-ylの基である。
【０２１９】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素、ヒドロキシエチル、フェニル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル）、4-アルコキシフェニル（例えば、4-メトキシフェニル）、ベンジル、2-フリルメチル、6-キノリニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-5-yl[1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl]、プロペニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、アダマント-1-yl、アダマント-2-yl、3,5-ジメチルアダマント-1-yl、1-(アダマント-1-yl)eth-1-ylまたは2-イソプロピルフェニルより成る群から、独立して選択される。
【０２２０】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5-ニトロインドリン-1-yl、1,3,4-トリヒドロ-6,7-ジメトキシイソキノリン-2-yl、4-(4-ベンジルオキシフェニル)-ピぺラジン-1-yl、チオモルフォリン-4-ylである。
【０２２１】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X3 およびX4は、水素、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-トルイル、3-トルイル、4-トルイル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-エトキシフェニル、4-メトキシカルボニル、水素、1-フェニルエチル、2-ヒドロキシフェニル、
【化４０】
2008505907.tif 000051
より成る群から、独立して選択される。
【０２２２】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X3 およびX4は、それらが結合している窒素原子を含み、N-ピペリジノ、ピロリジン-1-yl、ピペラジン-1-yl、4-メチルピペラジン-1-yl、4-ヒドロキシエチル-ピペラジン-1-yl、
【化４１】
2008505907.tif 000052
より成る群から選択される部分を表わす。
【０２２３】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。
【０２２４】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子を含み、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシル基で必要に応じてさらに置換されている。
【０２２５】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０２２６】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素、ヒドロキシエチル、フェニル、シクロアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4-アルコキシフェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、2-フリルメチル、6-キノリニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-5-yl[1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl]、プロペニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、アダマント-1-yl、アダマント-2-yl、3,5-ジメチルアダマント-1-yl、1-(アダマント-1-yl)eth-1-ylまたは2-イソプロピルフェニルより成る群から、独立して選択され；あるいはまた、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5-ニトロインドリン-1-yl、1,3,4-トリヒドロ-6,7-ジメトキシイソキノリン-2-yl、4-(4-ベンジルオキシフェニル)-ピぺラジン-1-yl、チオモルフォリン-4-ylである。
【０２２７】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X3およびX4は、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。
【０２２８】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X3およびX4は、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０２２９】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X3およびX4は、それらが結合している窒素原子と共に、6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０２３０】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X3 およびX4は、水素、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-トルイル、3-トルイル、4-トルイル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-エトキシフェニル、4-メトキシカルボニル、水素、1-フェニルエチル、2-ヒドロキシフェニル、
【化４２】
2008505907.tif 000053
より成る群から、独立して選択され；あるいはまた、X3 およびX4は、それらが結合している窒素原子を含み、N-ピペリジノ、ピロリジン-1-yl、ピペラジン-1-yl、4-メチルピペラジン-1-yl、4-ヒドロキシエチル-ピペラジン-1-yl、
【化４３】
2008505907.tif 000054
より成る群から選択される部分を表わす。
【０２３１】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R１は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、アリール、あるいはヘテロ環であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基は、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていてよい。
【０２３２】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R１は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、あるいはC1-6アルコキシである。
【０２３３】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R１は、水素である。
【０２３４】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；さらに、X3およびX4は、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。 
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらに、X3およびX4は、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。 
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、独立して、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；さらに、X3およびX4は、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０２３５】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらに、X3およびX4は、それらが結合している窒素原子と共に、5から7の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０２３６】
ある実施形態においては、本発明は前記方法に関し、ここで、前記化合物は、
【化４４−１】
2008505907.tif 000055
【化４４−２】
2008505907.tif 000056
より成る群から選択される。
【０２３７】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、前記化合物は、
【化４５−１】
2008505907.tif 000057
【化４５−２】
2008505907.tif 000058
より成る群から選択されるピペラジン-1-yl含有の化合物である。
【０２３８】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、前記化合物は、
【化４６】
2008505907.tif 000059
より成る群から選択される。
【０２３９】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、前記化合物は、
【化４７−１】
2008505907.tif 000060
【化４７−２】
2008505907.tif 000061
【化４７−３】
2008505907.tif 000062
より成る群から選択される。
【０２４０】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、前記化合物は、
【化４８−１】
2008505907.tif 000063
【化４８−２】
2008505907.tif 000064
より成る群から選択されるピペラジン-1-yl含有の化合物である。
【０２４１】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、前記化合物は、
【化４９−１】
2008505907.tif 000065
【化４９−２】
2008505907.tif 000066
【化４９−３】
2008505907.tif 000067
【化４９−４】
2008505907.tif 000068
より成る群から選択される。
【０２４２】
本発明のひとつの態様は、構造式IIを有する化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の治療上効果的な量を、その必要性のある被験体または患者＊１1に投与することを含む、癌、過形成[hyperplasia]、上皮化生[metaplasia]、異型上皮[dysplasia]またはその他の増殖障害性の疾患を予防または治療するための方法に関し、
【化５０】
2008505907.tif 000069
式中、それぞれの出現について独立して、
R1は、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRD, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；いかなる隣接する２個のR1も、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし；
R２、R３、R４の少なくとも1個がSRＲである条件の下で；R２、R３、R４、R５、およびR６は、水素、-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -CN, -ORR, -SRＲ, -S(=O)RD, -S(=O)2RD,-NRBRC, -C(=O)RA, -C(=O)ORAあるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり； R２およびR３、R３およびR４、R４およびR５、またはR５およびR６は、それらが結合している炭素原子と共に、融合した5員から9員の脂環式、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族の環を表わし； 
X1、X2、およびX3は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基であり；あるいはまた、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子を含み、４から10の環員ならびにO, NおよびSより成る群から選択される０個から3個の付加へテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ芳香族またはヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ芳香族またはヘテロ環式基は、必要に応じてさらに、ひとつあるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル基で置換されており；
RRは、水素であるか、必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RAは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；
RBは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RCは、水素、-OH、-SO2RD、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、またはアシル部分であり；
RDは、水素、-N(RE)2、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分であり；さらに
REは、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族部分である。
【０２４３】
実施形態においては、本発明は前記方法に関し、R１が水素であり；R2が-SRＲであり；R3が水素であり；R4が水素であり；R5が水素であり；R6が水素であり；RRが
【化５１】
2008505907.tif 000070
であり；さらに-NX1X2が
【化５２】
2008505907.tif 000071
であるという条件の下に；X3が水素ではない。
【０２４４】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R１は水素；ハロゲン；飽和または不飽和の、分岐鎖または直鎖のC1-6アルキル；アリール-C1-6アルキル；単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；C1-6アルキルアミノ；ジ（C1-6アルキル）アミノ；C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル；ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル；シクロ（C3-6）アルキル；アリールであり、ここで、前記アリールは6員芳香族の炭素環（例えば、フェニル）または多環式の芳香族の炭化水素（例えば、ナフチル、フェナンスラセニル[phenanthracenyl]、インダニル）；ヘテロ環式であり、ここで、前記ヘテロ環式は、6員芳香族のヘテロ環（例えば、ピリジル、ジアジニル[diazinyl]、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアジニル）、5員芳香族のヘテロ環（例えば、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル[imidazolenyl]、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チエニル）または二環系（例えば、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチエニル、イソベンゾフラニル）であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基は、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていてよい。
【０２４５】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R1は2個の非水素置換基を表し、これらの置換基は組み合わさって環（環のサイズは5から9）を形成し、ここで、1個あるいはそれ以上の前記メチレン水素原子は、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、またはアリールで置換されていてよく、ここで、前記アリールは、本書で先に説明したような6員芳香族の炭素環、ヘテロ環、二環式系を含み、上記のように、必要に応じて、さらに置換されている。
【０２４６】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R2、R3、R4、R5、およびR6さらにそれらに結合している炭素原子は、組み合わさって環（環のサイズは5から9）を形成し、ここで、1個あるいはそれ以上の前記メチレン水素原子は、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、単フッ素化および多フッ素化したC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、あるいはアリールで置換されていてよく、ここで、前記アリールは、本書で先に説明したような6員芳香族の炭素環、ヘテロ環、二環式系を含み、上記のように、必要に応じて、さらに置換されている。
【０２４７】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1、X2、およびX3は、水素、C1-6直鎖の飽和または不飽和のアルキル基、C3-6分岐鎖の飽和または不飽和のアルキル基、C3-6シクロアルキル基からなる群から独立して選択され；これらの基はすべて、必要に応じて、1個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、芳香族基またはアラルキル基（例えば、フェニル、ベンジルまたはナフチル、上記のように必要に応じてさらに置換されている）、融合アルキルまたは芳香族環、あるいはヘテロ芳香族またはヘテロ環式環で置換されており；それらの置換基は、４から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から3個のヘテロ原子をも有する飽和または不飽和の環であり、当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上のハロ、C1-6直鎖アルキル、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、エステル＊8、アミン（必要に応じて、C1-6直鎖アルキルで置換されている）、C3-6分岐鎖アルキルまたはC3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、同一または異なったヘテロ環式の環、あるいは融合芳香族、またはヘテロ環式の環で必要に応じて置換されている。アルキルオキシのアルキル基は、C1-6直鎖アルキル、C3-6分岐鎖アルキル、またはC3-6シクロアルキルであってよく；本書に記載されているアルキル基はすべて、飽和であるか、あるいは1度かあるいはそれ以上の度の不飽和を含み；あるいはまたX1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、前記の窒素に加えて、4から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される1個から3個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり＊８、当該のヘテロ環式の環は、1個あるいはそれ以上の脂肪族、芳香族、-SRR、-ORR、ヘテロ芳香族または融合された環で必要に応じてさらに置換されていて、これらの置換基は、本書に説明されているようにさらに置換されていてよい。
【０２４８】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。
【０２４９】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、4から10の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から3個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし、当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０２５０】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R1、R2、R３、R４、R5およびR6は、水素であり；R2は、-SRRであり；RRは、必要に応じて置換されたフェニル基である。前記フェニル基の置換基の例には、ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）；ハロアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル）；アルコキシアルキル基（例えば、エトキシメチルおよびメトキシメチル）；カルボキシアルキル基（例えば、カルボキシメチルおよびカルボキシエチル）；-COOH；C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキルまたはC1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ基（例えば、-CH2-OC(=O)-CH3および-CH2CH2-C(=O)-OCH3）；アミド、アルキルアミドまたはジアルキルアミド；およびアルキルアミノカルボキシ（例えば、-0C(=O)NHEt）が含まれる。
【０２５１】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；あるいはまた、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０２５２】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基である。
【０２５３】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基である。
【０２５４】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルである。
【０２５５】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員およびO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されている。
【０２５６】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R2は、-SRRである。
【０２５７】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素である。
【０２５８】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；さらにRRは、必要に応じて置換されたフェニルである。
【０２５９】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化５３】
2008505907.tif 000072
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、-COOH、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドあるいはカルバミン酸ラジカルである。
【０２６０】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化５４】
2008505907.tif 000073
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、-COOH、-CH2-OC(=O)-CH3、-CH2CH2-C(=O)-OCH3あるいは-0(CO)NHEtである。
【０２６１】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であり；R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化５５】
2008505907.tif 000074
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドあるいはカルバミン酸ラジカルである。
【０２６２】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化５６】
2008505907.tif 000075
である。
【０２６３】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R１は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アリール-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、シクロ（C3-6）アルキル、アリール、あるいはヘテロ環であり；ここで、1個あるいはそれ以上の前記の脂肪族、環式、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基は、必要に応じて、さらにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-8アルキルアミノ-C1-8アルキル、ジ（C1-6アルキル）アミノ-C1-8アルキル、ニトロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミン、C3-6分岐鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、トリフルオロキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アリール、ヘテロ環式環、あるいは融合芳香族またはヘテロ環式環で置換されていてよい。
【０２６４】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R１は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、あるいはC1-6アルコキシである。
【０２６５】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、R１は、水素である。
【０２６６】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X３は、水素、脂肪族あるいは脂環式である。
【０２６７】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X３は、水素あるいはC1-6アルキルである。
【０２６８】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X３は、水素である。
【０２６９】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；あるいはまた、X1およびX2は、それらが結合している窒素原子と共に、5から6の環員ならびにO、NおよびSより成る群から選択される0個から1個の付加のヘテロ原子を含む必要に応じて置換されたヘテロ環式基を表わし；当該のヘテロ環式基は、1個あるいはそれ以上の必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基で必要に応じてさらに置換されており；さらにR2は、-SRRである。
【０２７０】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、あるいはアシルの基であり；さらにR2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；さらにRRは、必要に応じて置換されたフェニルである。
【０２７１】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素であるか、あるいは必要に応じて置換された脂肪族、脂環式、芳香族の基であり；さらにR2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；R2は、-SRRであり；RRは、
【化５７】
2008505907.tif 000076
であり；さらにR７は、それぞれの出現につき独立して、水素、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル基、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、-COOH、C1-6アルキリデン-O(C=O)-アルキル、C1-6アルキリデン-(C=O)-アルコキシ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドあるいはカルバミン酸ラジカルである。
【０２７２】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルであり；R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化５８】
2008505907.tif 000077
である。
【０２７３】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、X1およびX2は、水素、シクロペンチル、ベンジル、4-メトキシフェニルあるいは2-イソプロピルフェニルであり；R2は、-SRRであり；R３、R４、R5およびR6は、水素であり；RRは、
【化５９】
2008505907.tif 000078
であり、さらに、R１は、水素である。
【０２７４】
ある実施形態においては、本発明は、前記方法に関し、ここで、前記化合物は、
【化６０−１】
2008505907.tif 000079
【化６０−２】
2008505907.tif 000080
より成る群から選択される。
【０２７５】
ある実施形態では、本発明は、前記方法に関し、当該方法では、前記癌あるいはその他の増殖障害性の疾患は、白血病、 骨髄性白血病、 リンパ性白血病、リンパ腫、 骨髄増殖性疾患、 固形腫瘍、 肉腫、癌腫、 線維肉腫、 粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、 骨原性肉腫、脊索腫、 血管肉腫、 内皮瘤或血管肉瘤、リンパ管内皮肉瘤、 滑膜腫、中皮腫、 ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、 膵癌、 乳癌、 卵巣癌、 前立腺癌、 扁平細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、 乳頭癌、乳頭腺癌、 嚢胞腺癌、 髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、 肝癌、胆管癌 、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞型肺癌、膀胱癌、上皮癌、 神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、稀突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫より成る群から選択される。
【０２７６】
ある実施形態では、本発明は、前記方法に関し、当該方法では、前記癌あるいはその他の増殖障害性の疾患は、脳腫瘍、神経膠腫、糖尿病性網膜症、および膵臓癌より成る群から選択される。
【０２７７】
ある実施形態では、本発明は、前記方法に関し、当該方法では、前記癌あるいはその他の増殖障害性の疾患は、脳動静脈（AV）奇形、乾癬、良性前立腺肥大症、皮膚の真菌感染症、疣、痣、黒子、母斑、軟線維腫、脂肪腫、血管腫、腫瘍性の血管腫、および皮膚の病変より成る群から選択される。
【０２７８】
本発明の別の態様は、組織動物の組織または器官を意図的に切除または破壊する方法に関し、当該方法は、本発明の化合物または本発明の医薬組成物の効果的な量を、その必要性のある被験体に投与することによって行う。
【実施例】
【０２７９】
以下に示す代表的な実施例群は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するためのものではなく、またそのように解釈されるべきでもない。実際、本書に示し説明した実施例に加えて、本発明の多種多様な改変およびそのさらなる実施例が、この文書の内容に基づき（以下に示した実施例および本書で引用した特許の文献を含む）、当業者には明白になるであろう。さらに、引用した参考文献の内容は、現状説明を補足するために、参考として、本書に組み入れられているということを理解されたい。
【０２８０】
以下に示す実施例は、重要な付加的情報、多様な実施例およびその同等物における本発明の実施に合わせて改造することができる例示とガイダンスを含んでいる。
【０２８１】
本発明の化合物群を、in vitroのHGF/SFにより誘導されたHUVEC細胞増殖において、HGF/SF阻害活性につき、テストした。要約すれば、HUVEC細胞を、48個のウェルのついたプレートに植え、1％BSAを含んだ培地を用い2時間無血清で培養し、次に、HGF/SFの存在下あるいは非存在下で、多数の濃度の被験化合物（25ng/ml, R&D Systems）を用いて一晩処理した。この実験には、陰性対照(ビヒクルのみ)および陽性（HGF/SFのみ）も含まれている。細胞増殖は、[3H]-チミジンを取り込むことにより測定し、ベータシンチレーションカウンターにより計数した。図1Aに示したように、本発明の例示化合物群（下記の化合物Aおよび化合物B）は、内皮細胞増殖のHGF/SF刺激を阻害した。そのような化合物を用いた場合の用量-反応を、図１Bに示す。
【化６１】
2008505907.tif 000081
化合物群を生物学的活性につき、ひとつあるいはそれ以上のvitroアッセイで評価した。HGF受容体であるc-Metを発現する4MBR-5上皮細胞のHGFにより誘導された増殖を評価するアッセイにおいて、第一日目に、4MBR-5細胞を植え、HGFおよび化合物群を加えた。24時間培養した後、3H-チミジンを加え、さらに24時間後に、細胞を収穫し、チミジンの取り込みを測定した。また別のアッセイでは、レポーターセルライン｛ELLSENSORTM AP-1-bla HEK 293T セルライン（インビトロジェン社[Invitrogen]）｝を用いて、HGFにより誘導されるシグナルを検知した。
【０２８２】
以下の化合物群は、約3.0マイクロモルを下回る濃度における、細胞増殖アッセイの4MBR-5またはHEK阻害において、IC50を示した：
【化６２−１】
2008505907.tif 000082
【化６２−２】
2008505907.tif 000083
【化６２−３】
2008505907.tif 000084
【化６２−４】
2008505907.tif 000085
【化６２−５】
2008505907.tif 000086
以下の化合物群は、約3マイクロモルから10マイクロモルの間の濃度における、細胞増殖アッセイの4MBR-5またはHEK阻害において、IC50を示した：
【化６３−１】
2008505907.tif 000087
【化６３−２】
2008505907.tif 000088
【化６３−３】
2008505907.tif 000089
【化６３−４】
2008505907.tif 000090
【化６３−５】
2008505907.tif 000091
【化６３−６】
2008505907.tif 000092
【化６３−７】
2008505907.tif 000093
【化６３−８】
2008505907.tif 000094
本発明の化合物群をまた、二つのヒト癌セルライン（GLT-16およびU87-MG）の増殖を阻害する能力およびまたは生存率を減少させる能力につき、MTT（イエローテトラゾリウム[yellow tetrazolium], 3-(4,5-ジメチルチアゾリル-2)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド [3-(4,5-dimethylthiazolyl-2)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]）を用いて検査した。細胞を、96個のウェルのあるプレートに、完全培地上のウェル1個あたり5000個の率で、薬剤の非存在下に、植えた。細胞接着を起こさせるため24時間待ちその後、細胞を被試験化合物群（5種類の濃度）あるいはビヒクルを用いて、72時間培養した。細胞をその後、4時間培養しMTTに曝し、吸収度を570nmの波長で測定した。有意な阻害活性が観察され、U87-MG細胞については290nM の濃度でIC50が得られ、GLT-16については600nM の濃度でIC50が得られた。本発明の化合物群は、従って、腫瘍細胞の細胞毒性活性を表わす(Christensen, J.G.; Schreck, R.; Burrows, J.; Kuruganti, P.; Chan, E.; Le, P.; Chen, J.; Wang, X.; Ruslim, L.; Blake, R.; Lipson, K.E.; Ramphal, J.; Do, S.; Cui, J.J.; Cherrington, J.M.; Mendel, D.B. “A selective small molecule inhibitor of c-Met kinase inhibits c-Met-dependent phenotypes in vitro and exhibits cytoreductive antitumor activity in vivo.”  Cancer Res. 2003, 63, 7345-55)。
【０２８３】
抗腫瘍活性を求めてさらにスクリーニングしたところ、本発明の化合物を、白血病、非小細胞性肺がん、大腸癌、中枢神経系 (Central Nervous System、CNS)の癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、および乳がんに由来する60個のNCI腫瘍セルラインの増殖阻害につき評価した。 阻害活性は、以下の文献に説明されている方法に従って行った（Alley, M.C.; Scudiero, D.A.; Monks, P.A.; Hursey, M.L.; Czerwinski, M.J.; Fine, D.L.;  Abbott, B.J.; Mayo, J.G.; Shoemaker, R.H.; Boyd,M.R.; “Feasibility of Drug Screening with Panels of Human Tumor Cell Lines Using a Microculture Tetrazolium Assay.”  Cancer Research 1988, 48, 589-601; Grever, M.R.; Schepartz, S.A.; Chabner, B.A.  “The National Cancer Institute: Cancer Drug Discovery and Development Program.: Seminars in Oncology 1992, 19, 622-638; Boyd, M.R.; Paul, K.D.: Some Practical Considerations and Applications of the National Cancer Institute In Vitro Anticancer Drug Discovery Screen.: Drug Development Research 1995, 34, 91-109）。阻害活性、特に、白血病、大腸癌、卵巣癌、および乳癌に対する潜在的活性を伴った阻害活性を、全種の腫瘍細胞につき同定した。これらの細胞に対する平均IC50は、１マイクロモルであった。
【０２８４】
皮下のGTL-16腫瘍を有するヌードマウスに、被験化合物（20マイクロリットルのDMSOに2ナノグラム）あるいはビヒクルを、単回の腫瘍内注射で投与する。注射後1時間、3時間、および6時間に、腫瘍細胞を採集し、溶解し、ウェスタン・ブロット分析を用いてフォスフォ-c-metにつき、分析した。被験化合物は、in vivoでc-Metのリン酸化を有意に減少させた（図2）。
【０２８５】
さらに、本発明の一化合物を、c-Met阻害に加えて非常に多くのヒトチロシンキナーゼに対し、ラジオメーターアッセイ（KINASEPROFILERアッセイプロトコル、Upstate Ltd.,  英国ダンディー）を用いて、スクリーニングしたところ、Bmx/Etk （上皮および内皮チロシンキナーゼ）、Ron (幹細胞由来のチロシンキナーゼ)、Yes （Srcファミリーキナーゼのひとつ）、およびTie 2（アンギオポエチン）が阻害された（Morotti, A.; Mila, S.; Accornero, P.; Tagliabue, E.; Ponzetto, C. “K252a inhibits the oncogenic properties of Met, the HGF receptor.”  Oncogene 2002, 25, 4885-93）    同じスクリーニングにより、以下のヒトチロシンキナーゼが阻害されたということがわかった：p70S6K, CDK3/cylinE, FGFR1, F1t1, CHK2, Ab1, ROCK-1, MAPKAPl-K2, FGFR2, CDK2/cyclinE, Fyn, MAPKAP-K3, Syk, MINK, CDK7/cyclinH/MA, CDK1/cyclinB, CHK1, SAPK2a, およびCDK2/cyclinA.  
本発明のc-Met受容体阻害剤が、細胞性のc-Met活性化を阻害するということを実証するために、c-Metが過剰発現していて本質的に活性化されているヒト胃癌細胞（GTL-16）におけるc-Metのチロシンリン酸化状態について研究が行われた。HGF/SFをGTL-16細胞培養培地に加えると、免疫沈降およびウェスタン・ブロット法により示されているように、c-Metがさらに活性化され、チロシン残基のリン酸化を増強する。本発明の化合物群は、HGF/SFにより誘導されたc-Met受容体のリン酸化を減少させた（図3）。
【０２８６】
HGF/SFをc-Met受容体に結合させることにより、受容体チロシンキナーゼ活性の活性化が誘導され、この現象により結果として、それにつづくC 末端側にクラスタしたチロシン残基のリン酸化および細胞内シグナル分子のリクルートが起こる。上記のように、本発明の化合物群は、腫瘍細胞増殖の阻害および／またはHGF/SFにより刺激された上皮細胞の増殖のどちらかに、有意な活性を示した。これらの化合物群が選択的にc-Metリン酸化を阻害することを実証するために、比色タンパク質チロシンキナーゼ（TK）ELISAを用いた。要約すれば、マイクロタイタープレートを、複数のチロシン残基を含む合成ポリマー基板Poly-Glu-Tyr (PGT)で予備コーティングした。Mg2+、Mn2+、およびATPを含む反応緩衝液中に阻害剤が存在する状態でまたは存在したない状態で、c-Met、上皮増殖因子受容体（EGFR）、または血小板由来の増殖因子受容体（PDGFR）を加えることによりリン酸化反応を開始させた。次に、リン酸化したポリマー基板を、西洋ワサビ過酸化酵素(HRP)とコンジュゲートした精製フォスフォチロシン特異的モノクロナール抗体を用いて、プローブした。最後に、HRP発色基板、すなわち、O-フェニレンジアミン  ジヒドロクロライド（OPD）を用いて発色させた。発色した色を、分光測光法 を用いて定量化し、それぞれの状態につきチロシンキナーゼ活性の相対量を示した。図5に示した結果により、本発明の化合物群が特異的にc-Metによるチロシンリン酸化を阻害したということがわかる。
【０２８７】
本発明の化合物群のHGF/SFを拮抗することについての選択性を、上記のアッセイでスクリーニングした。マイクロタイタープレートを、複数のチロシン残基を含むPGTで予備コーティングした。Mg2+、Mn2+、およびATPを含む反応緩衝液中に阻害剤が存在する状態でまたは存在したない状態で、c-Met、上皮増殖因子受容体（EGFR）、または血小板由来の増殖因子受容体（PDGFR）を加えることによりリン酸化反応を開始させた。次に、リン酸化したポリマー基板を、西洋ワサビ過酸化酵素(HRP)とコンジュゲートした精製フォスフォチロシン特異的モノクロナール抗体を用いて、プローブした。最後に、HRP発色基板、すなわち、O-フェニレンジアミン  ジヒドロクロライド（OPD）を用いて発色させた。発色した色を、分光測光法 を用いて定量化し、それぞれの状態につきチロシンキナーゼ活性の相対量を示した。図5に示した結果により、本発明の化合物群が特異的にc-Metによるチロシンリン酸化を阻害したということがわかる。
【０２８８】
大動脈環血管形成アッセイ（図6）において、HGF/SF（中央のパネル）は、血管形成の刺激を示しているが、本発明の化合物の存在下では、血管形成は阻害された（右のパネル）。ビヒクル対照は、左のパネルに示した。
【０２８９】
本発明の化合物はまた、神経膠腫をも阻害することが示された。4万個のU87MG細胞を、BDバイオコートTMマトリゲルインベージョンチェンバー[BD BioCoatTM Matrigel Invasion Chamber] の上部のチェンバーに植えた。HGF/SF（20 ng/ml）および化合物（10μM）を、下部のチェンバーに加えた。37℃で 24時間培養した後、フィルターの上面上にあった細胞を、綿棒を用いて機械的に除去した。フィルターの下面へ移動した細胞の数を顕微鏡下で定量化した。本発明の化合物は、U87MG細胞による侵略を約40％抑制した。
【０２９０】
本発明の化合物が、正所性移植した神経膠芽腫異種移植片の増殖を阻害する能力があるか否かを判断するために、2X105個のヒト神経膠芽腫細胞（U87-MG）を、成体のオスのヌードネズミの脳に、ステレオタクティックフレーム座標を用いて、インプラントした。腫瘍細胞を接種した後7日目から、当該動物を発明の化合物（50μl のDMSOに溶解した5 mg/kg/日を、腹腔内投与にて、一日一回3週間にわたり投与した）あるいはビヒクル（50μl のDMSO）で処置した。このモデルで評価した本発明の化合物は、有意に、動物の生存期間を延ばし、また癌を緩解に導いた（図7）。本発明の化合物はまた、10 mg/kg/日を、経口投与にて、一日一回3週間にわたり投与した場合にも、効果を示した（図8）。これらのデータにより、このc-Met拮抗剤がin vivoにおいて脳腫瘍の効果的な阻害剤であるということがわかる。
【０２９１】
本発明の化合物はまた、テモゾロミド(temozolomide、TMZ)の抗癌活性を高めた。本発明の化合物（2 mg/kg）、TMZ（25 mg/kg）、またはこの双方を、腹腔内投与にて、一日一回3週間にわたり、腫瘍をインプラントした動物に投与した。図9は、これらの組み合わせが最高の生存率を生み出したことを示している。
【０２９２】
ヒトの膵臓癌の異種移植片モデルを、オスのBalb-CヌードネズミにおいてSUIT-2細胞を発現するc-Metを用いて確立した（Tomioka, D.; Maehara, N.; Kuba, K.; Mizumoto, K.; Tanaka, M.; Matsumoto, K.; Nakamura, T. “Inhibition of growth, invasion, and metastasis of human pacreatic carcinoma cells by NK4 in an orthotopic mouse model.”Cancer Res. 2001, 61, 7518-24）。総数で5X106個の細胞を、皮下投与でオスのBalb-Cヌードネズミの後脚の側面に、注射した。腫瘍が発生するまで12日間待ち、その後当該動物を本発明の化合物で、10 mg/kgの投与量で腹腔内投与にて、一日一回3週間にわたり、処置した。腫瘍の測定を週2回行い、その質量を計算した｛（長さX幅2）／2(mm3)｝。切り取った腫瘍の最終重量を3週間の処置期間の最後に測定した。本発明の化合物は、腫瘍の質量および重量を有意に減じた（図10）。このデータにより、本発明の化合物がSUIT-2腫瘍増殖を阻害し、膵臓癌の治療に効用があるということがわかった。
【０２９３】
in vitroにおけるA549ヒト肺がん細胞の増殖阻害に対するc-Met拮抗剤である化合物Aの効果を調べるために、MTTアッセイを行って細胞生存性を判断した。細胞を、96個のウェルのあるプレートに、完全培地上のウェル1個あたり5000個の率で、薬剤の非存在下に、植えた。細胞接着を起こさせるため24時間待ちその後、細胞を被試験化合物群（5種類の濃度）あるいはビヒクルを用いて、72時間培養した。細胞をその後、4時間MTTに曝し、吸収度を570nmの波長で測定した。化合物Aに継続して曝したことにより、A549細胞につき2.9μMのIC50レベルが得られた。
【０２９４】
in vivoにおけるA549ヒト肺がん細胞の増殖阻害に対するc-Met拮抗剤である化合物Aの効果を調べるために、2X106個のA549細胞を、皮下投与でオスのBalb-Cヌードネズミの後脚の側面に、注射した。腫瘍が発生するまで12日間待ち、その後当該動物を本発明の化合物で、5 mg/kgの投与量で腹腔内投与にて、一日一回3週間にわたり、処置した。腫瘍の測定を週2回行い、その質量を計算した｛（長さX幅2）／2(mm3)｝。切り取った腫瘍の最終重量を3週間の処置期間の最後に測定した（対照の0.78 gに対し、化合物Aで処置したものは0.05 gであった）。このデータにより、本発明の化合物が腫瘍の質量および重量を有意に減じたということがわかった。
【０２９５】
参考文献の組み入れ
本書で引用している特許および出版物のすべては、参考としてこのように組み入れられている。
【０２９６】
当業者は、単にルーチンの実験を行うことにより、本書で説明している本発明の実具体的施例の多くの相当物を認識あるいはまた確かめるであろう。そのような相当物は、以下に示す請求項により包含されるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０２９７】
【図１】図１｛A｝は、本発明のある化合物によるヒトの臍帯静脈内皮細胞増殖の阻害を示し、図１｛B｝は、本発明のある化合物について用量-反応を示している。
【図２】図2は、in vitroでの本発明のある化合物によるc-Metリン酸化の阻害を示している。
【図４】図3は、in vitroでのGTL-16腫瘍細胞における本発明の多種多様な化合物によるc-Metリン酸化の阻害を示している。
【図４】図4は、HGFまたはEGFにより誘発されたERK、AKT、およびcMetのリン酸化の阻害に関して、本発明のある化合物の相対的特異性を示している＊２。
【図５】図5は、EGFRおよびPDGFRのそれとは対照的に、本発明の化合物が選択的にc-Met活性を阻害するということを示している。
【図６】図6は、HGF/SFにより誘発される大動脈環からの血管形成を、本発明のある化合物により阻害した例を示している。
【図７】図7は、本発明の化合物またはビヒクル対照を腹腔内経路で投与した、腫瘍を埋め込んだネズミの生存率を示している。
【図８】図8は、本発明の化合物またはビヒクル対照を経口経路で投与した、腫瘍を埋め込んだネズミの生存率を示している。
【図９】図9は、本発明の化合物が、テモゾロミド(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソイミダゾ[5,1-d]-as-テトラジン-8-カルボキサミド) [temozolomide (3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-as-tetrazine-8-carboxamide)]と共に、抗がん化合物である相乗作用の抗がん活性を表わすことを示している。
【図１０】図10は、膵臓癌モデルにおける｛A｝腫瘍重量および｛B｝腫瘍質量が本発明の化合物により減少した例を示している。
【図１】
2008505907.tif 000165
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2008505907.tif 000169
【図６】
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【図７】
2008505907.tif 000171
【図８】
2008505907.tif 000172
【図９】
2008505907.tif 000173
【図１０】
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【国際調査報告】
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2008505907.tif 000176
2008505907.tif 000177
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