(57)【要約】  一定の式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が明細書中に示される意味を有する化合物は、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患の治療において有用であると予想される新規の化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008512359.tif 000120
［式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ１、Ｈａｒ２もしくはＨａｒ３、又はＣｙｃ１、又はＨｈ１、Ａｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、Ｒ１１により置換されていてよく、かつフェニル、ナフチル、フルオレニル又はＡａ１であり、その際、
Ａａ１は、２個のアリール基から構成されるビスアリール基であって、これらのアリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されているビスアリール基であり、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、フェノキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ１２により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ１３により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の縮合二環式の９員もしくは１０員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ３は、Ｒ１４により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の縮合三環式の１３員もしくは１４員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｃｙｃ１は、式Ａ
【化２】
2008512359.tif 000121
で示される基であり、
Ｇは、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式の環であり、その際、前記Ｃｙｃ１環系は、親分子基に、任意の置換可能なベンゾ環炭素原子を介して結合されており、
Ｈｈ１は、Ｒ１５により置換されていてよく、かつ２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であって、これらのヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されているビスヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｈ１は、Ｒ１６により置換されていてよく、かつアリール基とヘテロアリール基とから構成されるアリールヘテロアリール基であって、前記アリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、かつ前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、その際、前記アリール基とヘテロアリール基とが単結合を介して共に結合されているアリールヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａ１は、Ｒ１７により置換されていてよく、かつヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリールアリール基であって、前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつ前記アリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記ヘテロアリール基とアリール基とが単結合を介して共に結合されているヘテロアリールアリール基であり、その際、
Ｒ１７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
その際、基Ｈａｒ１、Ｈａｒ２、Ｈａｒ３、Ｈｈ１及びＡｈ１のそれぞれは、環炭素原子を介して、ピラゾロピリミジン骨格に結合されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２、シアノ、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル又はＨｅｔ２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３０２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３０１及びＲ３０２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、基Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３０１及びＲ３０２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素、Ｎ（Ｒ３０３）及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、その際、
Ｒ３０３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルであり、
Ｈｅｔ２は、１個の窒素原子と、場合により、酸素、窒素、Ｎ（Ｒ３０４）及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、その際、前記のＨｅｔ２基は、親分子基に、環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｕは、結合、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又は、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ａｒ２は、フェニル又は、Ｒ３１及び／又はＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、請求項１に定義されるＲ３０の意味の１つを有し、
Ｒ３２は、ハロゲンであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、前記のＨａｒ４基は、部分Ｖに、環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、請求項１に定義されるＮ（Ｒ３０１）Ｒ３０２の意味の１つを有し、
Ｃｙｃ２は、式Ａ
【化３】
2008512359.tif 000122
で示される基であり、その際、
Ｇは、１個の窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、５員もしくは６員の飽和の複素環式の環であり、その際、前記Ｃｙｃ２環系は、親分子基に、任意の置換可能なベンゾ環炭素原子を介して結合されており；
Ｒ４は、水素又はハロゲンである］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項２】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ１、Ｈａｒ２もしくはＨａｒ３、又はＣｙｃ１、又はＨｈ１、Ａｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、Ｒ１１により置換されていてよく、かつフェニル、ナフチル、フルオレニル又はＡａ１であり、その際、
Ａａ１は、２個のアリール基から構成されるビスアリール基であって、これらのアリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されているビスアリール基であり、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、フェノキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ１２により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ１３により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の縮合二環式の９員もしくは１０員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ３は、Ｒ１４により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の縮合三環式の１３員もしくは１４員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｃｙｃ１は、式Ａ
【化４】
2008512359.tif 000123
で示される基であり、
Ｇは、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式の環であり、その際、前記Ｃｙｃ１環系は、親分子基に、任意の置換可能なベンゾ環炭素原子を介して結合されており、
Ｈｈ１は、Ｒ１５により置換されていてよく、かつ２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であって、これらのヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されているビスヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｈ１は、Ｒ１６により置換されていてよく、かつアリール基とヘテロアリール基とから構成されるアリールヘテロアリール基であって、前記アリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、かつ前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、その際、前記アリール基とヘテロアリール基とが単結合を介して共に結合されているアリールヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａ１は、Ｒ１７により置換されていてよく、かつヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリールアリール基であって、前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつ前記アリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記ヘテロアリール基とアリール基とが単結合を介して共に結合されているヘテロアリールアリール基であり、その際、
Ｒ１７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
その際、基Ｈａｒ１、Ｈａｒ２、Ｈａｒ３、Ｈｈ１及びＡｈ１のそれぞれは、環炭素原子を介して、ピラゾロピリミジン骨格に結合されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２、シアノ、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド又はＨｅｔ２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３０２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３０１及びＲ３０２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、基Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３０１及びＲ３０２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素、Ｎ（Ｒ３０３）及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、その際、
Ｒ３０３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルであり、
Ｈｅｔ２は、１個の窒素原子と、場合により、酸素、窒素、Ｎ（Ｒ３０４）及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、その際、前記のＨｅｔ２基は、親分子基に、環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｕは、結合、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又は、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ａｒ２は、フェニル又は、Ｒ３１及び／又はＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、請求項２に定義されるＲ３０の意味の１つを有し、
Ｒ３２は、ハロゲンであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、前記のＨａｒ４基は、部分Ｖに、環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、請求項２に定義されるＮ（Ｒ３０１）Ｒ３０２の意味の１つを有し、
Ｃｙｃ２は、式Ａ
【化５】
2008512359.tif 000124
で示される基であり、その際、
Ｇは、１個の窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、５員もしくは６員の飽和の複素環式の環であり、その際、前記Ｃｙｃ２環系は、親分子基に、任意の置換可能なベンゾ環炭素原子を介して結合されており；
Ｒ４は、水素である、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項３】
式Ｉｂ又は式Ｉｃ
【化６】
2008512359.tif 000125
［式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、Ｒ１１により置換されていてよく、かつフェニル、ナフチル又はＡａ１であり、その際、
Ａａ１は、ビフェニルであり、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、フェノキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラニルであり、
Ａｈ１は、フェニル−ピリジル基であり、
Ｈａ１は、Ｒ１７によりピラゾリル部で置換されていてよく、かつピラゾリル−フェニル基であり、その際、
Ｒ１７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３０２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、Ｒ３１で置換されたフェニル又は、Ｒ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ、グアニジノ、Ｈｅｔ２又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル又はピロリジニルであり、その際、前記Ｈｅｔ２基は、親分子基に、環炭素原子を介して結合されており、
Ｗは、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、請求項３に定義されるＲ３０の意味の１つを有し、かつ
Ｒ３２は、ハロゲンであるか、もしくは
Ｕは、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ａｒ２は、Ｒ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、ハロゲンであり、かつ
Ｒ３２は、ハロゲンであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３で置換されたピリジル、Ｒ３３で置換されたチオフェニル又はＲ３３で置換されたフラニルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、請求項３に定義されるＲ３０の意味の１つを有し、
Ｃｙｃ２は、
【化７】
2008512359.tif 000126
であり、その際、置換基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３が、フェニル環がピラゾロピリミジニル−アミノ部に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており；
Ｒ４は、水素又は臭素である］のいずれかからなる、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項４】
請求項３に記載される式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、それらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、ナフタレン−２−イル又は６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、もしくは
Ａｒ１は、ビフェン−３−イル、ビフェン−４−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル、４′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルアミノ又はハロゲンであるか、もしくは
Ａｒ１は、３−（Ｒ１１）−フェニル又は４−（Ｒ１１）−フェニルであり、その際、
Ｒ１１は、ハロゲンであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ａｈ１は、フェニル−ピリジルであり、
Ｈａ１は、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−Ｈ−ピラゾリル）−フェニル、３−［１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）−ピラゾリル］−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−Ｈ−ピラゾリル）−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）−ピラゾリル］−フェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、アミノであり、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、２−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミノであるか、もしくは
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル又は４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノ、アミジノ又は１Ｎ−Ｈ−ピペリジニルであるか、もしくは
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル、Ｒ３２で置換された３−（Ｒ３１）−フェニル又はＲ３２で置換された４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又は２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、かつ
Ｒ３２は、フッ素であるか、もしくは
Ｕは、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、かつ
Ａｒ２は、Ｒ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、塩素であり、かつ
Ｒ３２は、塩素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３で置換されたピリジル又はＲ３３で置換されたフラニルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、アミノであり、
Ｃｙｃ２は、以下の基：
【化８】
2008512359.tif 000127
のいずれか１つであり；
Ｒ４は、水素又は臭素である、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項５】
請求項３に記載の式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、それらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、ナフタレン−２−イル又は６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、もしくは
Ａｒ１は、ビフェン−３−イル、ビフェン−４−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、ニトロ、フッ素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルアミノであるか、もしくは
Ａｒ１は、３−（Ｒ１１）−フェニル又は４−（Ｒ１１）−フェニルであり、その際、
Ｒ１１は、臭素又はヨウ素であり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ａｈ１は、６−フェニル−ピリジン−３−イルであり、
Ｈａ１は、４−［１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、アミノであり、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノであるか、もしくは
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン又はエチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、メチル又は２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ３０２は、水素であるか、もしくは
Ｕは、アミノ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルで置換されたメチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロ−フェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３で置換されたピリジル又はＲ３３で置換されたフラニルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、メチレンであり、
Ｒ３３１は、アミノであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルであり；
Ｒ４は、水素又は臭素である、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項６】
請求項３に記載の式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、それらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、もしくは
Ａｒ１は、ビフェン−３−イル、ビフェン−４−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イルであり、その際、
Ｒ１１は、メトキシ、フッ素、アセチルアミノ又はニトロであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ａｈ１は、６−フェニル−ピリジン−３−イルであり、
Ｈａ１は、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノであるか、もしくは
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン又はエチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素又はメチルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル又は５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル又は５−（アミノメチル）−フラン−２−イルであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルであり；
Ｒ４は、水素である、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項７】
請求項３に記載の式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、それらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、もしくは
Ａｒ１は、ビフェン−３−イル、ビフェン−４−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イルであり、その際、
Ｒ１１は、メトキシ、フッ素、アセチルアミノ又はニトロであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ａｈ１は、６−フェニル−ピリジン−３−イルであり、
Ｈａ１は、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノであるか、もしくは
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン又はエチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素又はメチルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル又は５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル又は５−（アミノメチル）−フラン−２−イルであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルであり；
Ｒ４は、臭素である、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項８】
請求項３に記載の式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、それらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、もしくは
Ａｒ１は、ビフェン−４−イル、３′−アセチルアミノ−ビフェン−４−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イルであり、その際、
Ｒ１１は、メトキシ又はフッ素であり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｈａ１は、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノであるか、もしくは
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン又はエチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素又はメチルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル又は５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル又は５−（アミノメチル）−フラン−２−イルであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルであり；
Ｒ４は、水素である、請求項２記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項９】
請求項３に記載の式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、それらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、Ｈａｒ３、Ａｈ１及びＨａ１から選択されるいずれか１つであり、その際、
Ａｒ１は、ナフタレン−２−イル又は６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、もしくは
Ａｒ１は、ビフェン−４−イル、ビフェン−３−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イルであり、その際、
Ｒ１１は、メトキシ、フッ素、ニトロ又はアセチルアミノであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ａｈ１は、フェニル−ピリジニル、例えば６−フェニル−ピリジン−３−イルであり、
Ｈａ１は、（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、例えば４−［１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル］−フェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；かつ
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４及びＣｙｃ２から選択されるいずれか１つであり、その際、
Ｔは、直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、アミノであり、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノであるか、もしくは
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン又はエチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、メチル又は２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３で置換されたピリジル又はＲ３３で置換されたフラニルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、メチレンであり、
Ｒ３３１は、アミノであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルである、請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項１０】
請求項３に記載の式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、かつ以下の１つ以上を有する、
Ｒ１は、ビフェン−４−イル、ビフェン−３−イル、４′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−メトキシ−ビフェン−４−イル、２′−メトキシ−ビフェン−４−イル、４′−フルオロ−ビフェン−４−イル、３′−フルオロ−ビフェン−４−イル、２′−フルオロ−ビフェン−４−イル、３′−アセチルアミノ−ビフェン−４−イル、３′−ニトロ−ビフェン−４−イル、４′−メトキシ−ビフェン−３−イル、３′−メトキシ−ビフェン−３−イル、３′−アセチルアミノ−ビフェン−３−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、６−エトキシ−ナフタレン−２−イル、６−（２−メトキシエトキシ）−ナフタレン−２−イル、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル、６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−ナフタレン−２−イル、４−［１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル］−フェニル、６−フェニル−ピリジン−３−イル及びベンゾフラン−４−イルからなる群から選択されるいずれか１つである；
Ｒ２は、水素である；及び
Ｒ３は、４−（アミノメチル）−フェニル、３−（アミノメチル）−フェニル、４−（２−アミノエチル）−フェニル、３−アミノプロピル、２−フルオロ−４−（アミノメチル）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−アミノメチル）−フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４−グアニジノ−フェニル、４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル］−フェニル、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル及び５−（アミノメチル）−フラン−２−イルからなる群から選択されるいずれか１つである
、請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項１１】
疾病の治療に使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の１種以上の化合物と一緒に、製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物を、良性又は悪性の新生物、例えば癌の治療、予防又は改善において使用するための医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項１４】
患者において、良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性の疾患及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新生物、例えば癌を治療するための方法において、前記患者に、請求項１記載の化合物の治療学的に効果的な量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物においてＡｋｔの１種以上のイソ型を阻害するための方法において、前記哺乳動物に、請求項１記載の化合物の製剤学的に効果的な量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１から１０までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物である第一の有効成分と、化学療法剤的抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗癌剤である第二の有効成分とを有する組合せ物であって、療法、例えば良性新生物又は悪性新生物の療法、例えば癌の療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための組合せ物。
【請求項１７】
患者において、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新生物、例えば癌を治療、予防又は改善するための方法において、それを必要とする前記患者に、請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物である第一の有効化合物の量と、少なくとも１種の第二の有効化合物の量とを、別々に、同時に、併用して、連続的又は時間的にずらして投与することを含み、その際、前記第二の有効化合物が、化学療法的抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される抗癌剤であり、第一の有効化合物の量と第二の有効化合物の量が、治療効果をもたらす方法。
【請求項１８】
請求項１６又は１７記載の組合せ物又は方法であって、前記化学療法的抗癌剤が、（ｉ）アルキル化剤／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン及びクロロエチルニトロソウレア；（ｉｉ）白金誘導体、例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン；（ｉｉｉ）有糸分裂インヒビター／チューブリンインヒビター、例えばビンカアルカロイド類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビン、タキサン類、例えばパクリタキセル、ドセタキセル及び類似体並びにその製剤及びコンジュゲート、及びエポチロン類、例えばエポチロンＢ、アザエポチロン又はＺＫ−ＥＰＯ；（ｉｖ）トポイソメラーゼインヒビター、例えばアントラサイクリン類、例えばドキソルビシン、エピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド及びカンプトテシン及びカンプトテシン類似体、例えばイリノテカン又はテポテカン；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン／シタラビン及びゲムシタビン；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリン、６−チオグアニン及びフルダラビン；及び最後に（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート及びペメトレキセドから選択される組合せ物又は方法。
【請求項１９】
請求項１６、１７又は１８に記載の組合せ物又は方法であって、前記の標的特異的抗癌剤が、（ｉ）キナーゼインヒビター、例えばイマチニブ、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ、ＢＡＹ４３−９００６／ソラフェニブ、ＳＵ１１２４８／スニチニブ及びＯＳＩ−７７４／エルロチニブ；（ｉｉ）プロテアソームインヒビター、例えばＰＳ−３４１／ボルテゾニブ；（ｉｉｉ）ヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えばＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、ＣＩ−９９４、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＬＡＱ−８２４、バルプロン酸（ＶＰＡ）及び酪酸塩；（ｉｖ）ヒートショックタンパク質９０インヒビター、例えば１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）；（ｖ）血管標的剤（ＶＡＴ）、例えばコンブレタスタチンＡ４リン酸又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００及び抗脈管形成剤、例えばＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ及びＫＤＲチロシンキナーゼインヒビター、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）；（ｖｉ）モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツツマブ、トシツマブ、Ｃ２２５／セツキシマブ及びベバシツマブ並びに突然変異体及びモノクローナル抗体のコンジュゲート、例えばゲムツツマブ オゾガマイシン又はイブリツモマブ チウキセタン及び抗体フラグメント；（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチド系治療薬、例えばＧ−３１３９／オブリメルセン；（ｖｉｉｉ）Ｔｏｌｌ様レセプター／ＴＬＲ９アゴニスト、例えばプロムン（登録商標）；（ｉｘ）プロテアーゼインヒビター（ｘ）ホルモン療法剤、例えば抗エストロゲン類、例えばタモキシフェン又はラロキシフェン、抗アンドロゲン類、例えばフルタミド又はカソデックス、ＬＨＲＨ類似体、例えばロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン及びアロマターゼインヒビター；ブレオマイシン、レチノイド類、例えばオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、例えば２−デオキシシチジン誘導体デシタビン；アラノシン；サイトカイン、例えばインターロイキン−２；インターフェロン、例えばインターフェロンα２及びインターフェロン−γ；及びデス受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬアゴニスト及びＴＮＦ−Ｒアゴニストから選択される組合せ物又は方法。
【請求項２０】
請求項１３、１４、１６及び１７のいずれか１項に記載の使用、方法又は組合せ物であって、前記の癌が、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の癌、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の癌；遺伝性癌、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍；白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病、急性のリンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫；骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、経産婦腫瘍性症状、未知の原発部位の癌並びにＡＩＤＳ関連悪性疾患からなる群から選択される使用、方法又は組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用できる新規のピラゾロピリミジン誘導体のクラスに関する。
【０００２】
背景技術
一定の縮合型のピラゾロピリミジンは、様々な特許出願又は特許、例えばＷＯ２００４０２６２２９号、ＷＯ２００４０２２５６１号、ＷＯ２００４０２２５６０号、ＷＯ２００４０２２５５号、ＷＯ２００４０２２０６２号、ＷＯ２００４００９６０２号、ＷＯ２００４００９５９７号、ＷＯ２００４００９５９６号、Ｗ０２００４０８７７０７号、ＷＯ２００３０９９８２０号、ＷＯ２００３０８００６４号、ＥＰ１３４８７０７号、ＵＳ２００３１８０９２４号、ＷＯ２００３０３３４９９号、ＷＯ２００３０２９２０９号、ＷＯ２００００５３６０５号、ＷＯ９４１８２１５号及びＵＳ６２３５７４１号から公知である。更に、幾つかのピラゾロピリミジンクラスの化合物は、キナーゼインヒビターとして作用しうることが知られている。
【０００３】
しかしながら、とりわけピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン骨格を有する化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして記載されてきていない。
【０００４】
発明の開示
以下に極めて詳細に記載されるピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体が、製剤学的に有用な構造的に新規のクラスの化合物を表し、かつ驚くべきかつ特に有利な特性を有することが目下判明した。
【０００５】
このように例えば、本発明によるピラゾロピリミジン誘導体は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔのインヒビターとして作用しうる。
【０００６】
従って本発明は、第一の態様（態様Ａ）において、式Ｉ
［式中、
【化１】
2008512359.tif 000002
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ１、Ｈａｒ２もしくはＨａｒ３、又はＣｙｃ１、又はＨｈ１、Ａｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、Ｒ１１により置換されていてよく、かつフェニル、ナフチル、フルオレニル又はＡａ１であり、その際、
Ａａ１は、２個のアリール基から構成されるビスアリール基であって、これらのアリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されているビスアリール基であり、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、フェノキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ１２により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ１３により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の縮合二環式の９員もしくは１０員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ３は、Ｒ１４により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の縮合三環式の１３員もしくは１４員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｃｙｃ１は、式Ａ
【化２】
2008512359.tif 000003
で示される基であり、その際、
Ｇは、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、５員もしくは６員の飽和又は部分不飽和の複素環式の環であり、その際、前記Ｃｙｃ１環系は、親分子基に、任意の置換可能なベンゾ環炭素原子を介して結合されており、
Ｈｈ１は、Ｒ１５により置換されていてよく、かつ２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であって、これらのヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる基から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されているビスヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｈ１は、Ｒ１６により置換されていてよく、かつアリール基とヘテロアリール基とから構成されるアリールヘテロアリール基であって、アリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、かつヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、その際、前記アリール基とヘテロアリール基とが、単結合を介して共に結合されているアリールヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａ１は、Ｒ１７により置換されていてよく、かつヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリールアリール基であって、ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつアリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記ヘテロアリール基とアリール基とが、単結合を介して共に結合されているヘテロアリールアリール基であり、その際、
Ｒ１７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
その際、基Ｈａｒ１、Ｈａｒ２、Ｈａｒ３、Ｈｈ１及びＡｈ１のそれぞれは、環炭素原子を介して、ピラゾロピリミジン骨格に結合されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２、シアノ、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニル又はＨｅｔ２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３０２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３０１及びＲ３０２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、基Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３０１及びＲ３０２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素、Ｎ（Ｒ３０３）及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを有する、単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、その際、
Ｒ３０３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルであり、
Ｈｅｔ２は、１個の窒素原子と、場合により、酸素、窒素、Ｎ（Ｒ３０４）及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを有する、単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、その際、前記のＨｅｔ２基は、親分子基に、環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｕは、結合、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又は、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ａｒ２は、フェニル又は、Ｒ３１及び／又はＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、前記のＲ３０の意味の１つを有し、
Ｒ３２は、ハロゲンであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、前記のＨａｒ４基は、部分Ｖに、環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、前記の−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２の意味の１つを有し、
Ｃｙｃ２は、式Ａ
【化３】
2008512359.tif 000004
で示される基であり、その際、
Ｇは、１個の窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを有する、５員もしくは６員の飽和の複素環式の環であり、その際、前記Ｃｙｃ２環系は、親分子基に、任意の置換可能なベンゾ環炭素原子を介して結合されており；
Ｒ４は、水素又はハロゲンである］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩に関する。
【０００７】
本発明は、第二の態様（態様Ｂ）において、式Ｉａ
【化４】
2008512359.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ１、Ｈａｒ２もしくはＨａｒ３、又はＣｙｃ１、又はＨｈ１、Ａｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、Ｒ１１により置換されていてよく、かつフェニル、ナフチル、フルオレニル又はＡａ１であり、その際、
Ａａ１は、２個のアリール基から構成されるビスアリール基であって、これらのアリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されているビスアリール基であり、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、フェノキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ１２により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ２は、Ｒ１３により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の縮合二環式の９員もしくは１０員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａｒ３は、Ｒ１４により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、不飽和の縮合三環式の１３員もしくは１４員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｃｙｃ１は、式Ａ
【化５】
2008512359.tif 000006
で示される基であり、その際、
Ｇは、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、５員もしくは６員の飽和又は部分不飽和の複素環式の環であり、その際、前記Ｃｙｃ１環系は、親分子基に、任意の置換可能なベンゾ環炭素原子を介して結合されており、
Ｈｈ１は、Ｒ１５により置換されていてよく、かつ２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であって、これらのヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる基から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されているビスヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ａｈ１は、Ｒ１６により置換されていてよく、かつアリール基とヘテロアリール基とから構成されるアリールヘテロアリール基であって、アリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、かつヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、その際、前記アリール基とヘテロアリール基とが、単結合を介して共に結合されているアリールヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｈａ１は、Ｒ１７により置換されていてよく、かつヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリールアリール基であって、ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつアリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記ヘテロアリール基とアリール基とが、単結合を介して共に結合されているヘテロアリールアリール基であり、その際、
Ｒ１７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
その際、基Ｈａｒ１、Ｈａｒ２、Ｈａｒ３、Ｈｈ１及びＡｈ１のそれぞれは、環炭素原子を介して、ピラゾロピリミジン骨格に結合されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２、シアノ、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド又はＨｅｔ２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３０２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３０１及びＲ３０２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、基Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３０１及びＲ３０２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素、Ｎ（Ｒ３０３）及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを有する、単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、その際、
Ｒ３０３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルであり、
Ｈｅｔ２は、１個の窒素原子と、場合により、酸素、窒素、Ｎ（Ｒ３０４）及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを有する、単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、その際、前記のＨｅｔ２基は、親分子基に、環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３０４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｕは、結合、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン又は、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ａｒ２は、フェニル又は、Ｒ３１及び／又はＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、前記のＲ３０の意味の１つを有し、
Ｒ３２は、ハロゲンであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和のヘテロアリール基であり、その際、前記のＨａｒ４基は、部分Ｖに、環炭素原子を介して結合されており、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、前記の−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２の意味の１つを有し、
Ｃｙｃ２は、式Ａ
【化６】
2008512359.tif 000007
で示される基であり、その際、
Ｇは、１個の窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを有する、５員もしくは６員の飽和の複素環式の環であり、その際、前記Ｃｙｃ２環系は、親分子基に、任意の置換可能なベンゾ環炭素原子を介して結合されている］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩に関する。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、特にエチル基及びメチル基である。
【０００９】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、ヨウ素又は、特に臭素、塩素又はフッ素である。
【００１０】
ナフチルは、単独で又は別の基の一部として、ナフタレン−１−イル及びナフタレン−２−イルを含む。
【００１１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。直鎖状のアルキレン基として挙げられる例は、メチレン（−ＣＨ2−）基、エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）基、トリメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基及びテトラメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基である。分枝鎖状のアルキレン基として挙げられる一例は、１，１−ジメチル−メチレン基である。
【００１２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１３】
Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、有利にはエトキシ基である。
【００１４】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ2〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基及び２−イソプロポキシエトキシ基である。
【００１５】
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシは、ヒドロキシル基により置換されている前記のＣ2〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエトキシ基及び３−ヒドロキシプロポキシ基である。
【００１６】
カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、カルボキシ基により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、カルボキシ−メトキシ基、２−カルボキシ−エトキシ基及び３−カルボキシ−プロポキシ基である。
【００１７】
フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、フェニル基により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、フェネトキシ基及びベンジルオキシ基である。
【００１８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ2〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基及び２−イソプロポキシエチル基である。
【００１９】
ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルは、ヒドロキシ基によって置換された前記のＣ2〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００２０】
アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、アミノ基により置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、アミノメチル基、２−アミノエチル基及び３−アミノプロピル基である。
【００２１】
"アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレン"は、例えば前記のＣ1〜Ｃ4−アルキレン基の１つ、特に前記の直鎖状のアルキレン基の１つの基であって、前記のアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、例えばアミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−メチレン基の１つ、例えばアミノメチル−メチレン基又は２−アミノエチル−メチレン基によって置換されている基を含んでよい。アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレン基は、隣接する分子基に、そのＣ1〜Ｃ4−アルキレン部を介して結合されている。
【００２２】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００２３】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノは、例えばプロピオニルアミノ基（Ｃ3Ｈ7Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ基（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００２４】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホニルは、スルホニル基であって、そこに前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つが結合されている基である。一例は、メタンスルホニル基（ＣＨ3ＳＯ2−）である。
【００２５】
本発明の意味においては、本発明による化合物の２個の構造部が"結合"を意味する構成を介して結合されている場合には、前記の２個の部は、単結合を介して互いに直接結合されていると解されるべきである。
【００２６】
Ａａ１は、２個のアリール基から構成されるビスアリール基であり、これらのアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されている。
【００２７】
Ａａ１は、これらに制限されないが、ビフェニル基、例えば１，１′−ビフェン−３−イル基又は１，１′−ビフェン−４−イル基を含んでよい。
【００２８】
Ａａ１のＲ１１で置換された誘導体の制限されない例としては、以下の基：
【化７】
2008512359.tif 000008
を挙げることができ、その際、置換基Ｒ１１は、ベンゼン環がフェニル基に結合される結合位置に対して、オルト位又は、特にメタ位もしくはパラ位で結合されていてよく、例えば
４′−（Ｒ１１）−１，１′−ビフェン−３−イル基又は３′−（Ｒ１１）−１，１′−ビフェン−３−イル基、又は２′−（Ｒ１１）−１，１′−ビフェン−４−イル基、３′−（Ｒ１１）−１，１′−ビフェン−４−イル基又は４′−（Ｒ１１）−１，１′−ビフェン−４−イル基、例えば４′−フルオロ−ビフェン−４−イル基、３′−フルオロ−ビフェン−４−イル基、２′−フルオロ−ビフェン−４−イル基、４′−メトキシ−ビフェン−４−イル基、３′−メトキシ−ビフェン−４−イル基、２′−メトキシ−ビフェン−４−イル基、又は３′−アセチルアミノ−ビフェン−４−イル基、又は３′−ニトロ−ビフェン−４−イル基、４′−メトキシ−ビフェン−３−イル基、３′−メトキシ−ビフェン−３−イル基又は３′−アセチルアミノ−ビフェン−３−イル基を挙げることができる。
【００２９】
一実施態様においては、例示されるＡｒ１基としては、
フェニル、ナフチル、例えばナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イル、フルオレニル、例えばフルオレン−１−イル、ビフェニル、例えば１，１′−ビフェン−３−イル又は１，１′−ビフェン−４−イル；
４′−フルオロ−ビフェン−４−イル、３′−フルオロ−ビフェン−４−イル、２′−フルオロ−ビフェン−４−イル、４′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−メトキシ−ビフェン−４−イル、２′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−アセチルアミノ−ビフェン−４−イル、３′−ニトロ−ビフェン−４−イル、４′−メトキシ−ビフェン−３−イル、３′−メトキシ−ビフェン−３−イル、３′−アセチルアミノ−ビフェン−３−イル；
ベンジルオキシ−ナフチル（例えば６−ベンジルオキシ−ナフチル）、ヒドロキシ−ナフチル（例えば６−ヒドロキシ−ナフチル）、メトキシ−ナフチル（例えば６−メトキシ−ナフチル）、エトキシ−ナフチル（例えば６−エトキシ−ナフチル）、２−（メトキシエトキシ）−ナフチル（例えば６−［２−（メトキシエトキシ）］−ナフチル）、２−（ヒドロキシエトキシ）−ナフチル（例えば６−［２−（ヒドロキシエトキシ）］−ナフチル）、例えば６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、６−エトキシ−ナフタレン−２−イル、６−［２−（メトキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イル又は６−［２−（ヒドロキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イル；及び
ベンジルオキシ−フェニル、例えば３−ベンジルオキシ−フェニル又は４−ベンジルオキシ−フェニル
からなる群から選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【００３０】
もう一つの実施態様においては、例示されるＡｒ１基として、
３−ベンジルオキシ−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、ナフチル、フェニル、フルオレン−１−イル、ビフェン−４−イル、４′−フルオロ−ビフェン−４−イル、３′−フルオロ−ビフェン−４−イル、２′−フルオロ−ビフェン−４−イル、４′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−メトキシ−ビフェン−４−イル、２′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−アセチルアミノ−ビフェン−４−イル、６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、６−エトキシ−ナフタレン−２−イル、２−（メトキシエトキシ）−ナフタレン−２−イル、６−［２−（メトキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イル及び６−［２−（ヒドロキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イル
からなる群から選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【００３１】
例示される好適なＡｒ１基としては、ビフェン−４−イル、４′−フルオロ−ビフェン−４−イル、３′−フルオロ−ビフェン−４−イル、２′−フルオロ−ビフェン−４−イル、４′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−メトキシ−ビフェン−４−イル、２′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−アセチルアミノ−ビフェン−４−イル、３′−ニトロ−ビフェン−４−イル、４′−メトキシ−ビフェン−３−イル、３′−メトキシ−ビフェン−３−イル又は３′−アセチルアミノ−ビフェン−３−イル；並びにベンジルオキシ−ナフチル（例えば６−ベンジルオキシ−ナフチル）、ヒドロキシ−ナフチル（例えば６−ヒドロキシ−ナフチル）、メトキシ−ナフチル（例えば６−メトキシ−ナフチル）、エトキシ−ナフチル（例えば６−エトキシ−ナフチル）、２−（メトキシエトキシ）−ナフチル（例えば６−［２−（メトキシエトキシ）］−ナフチル）、２−（ヒドロキシエトキシ）−ナフチル（例えば６−［２−（ヒドロキシエトキシ）］−ナフチル）、例えば６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、６−エトキシ−ナフタレン−２−イル、２−（メトキシエトキシ）−ナフタレン−２−イル、６−［２−（メトキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イル又は６−［２−（ヒドロキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イルを明示的に挙げることができる。
【００３２】
Ｈａｒ１は、Ｒ１２により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子、又は一実施態様においては、１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する、不飽和の単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基である。特に、Ｈａｒ１は、Ｒ１２により環窒素原子上で置換されていてよい。
【００３３】
Ｈａｒ１の制限されない例は、５員環の基、例えばこれらに制限されないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（厳密には：１，２，４−トリアゾリル又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（厳密には：１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，２，４−チアジアゾリル）又はオキサジアゾリル（厳密には：１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル）及び６員環の基、例えばこれらに制限されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを含む。
【００３４】
Ｈａｒ２は、Ｒ１３により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子、又は一実施態様においては、１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する、不飽和の縮合二環式の９員もしくは１０員のヘテロアリール基である。特に、Ｈａｒ２は、Ｒ１３により環窒素原子上で置換されていてよい。
【００３５】
制限されないＨａｒ２の例は、これらに制限されないが、前記の単環式の５員のＨａｒ１基のベンゾ縮合された類似体、例えばベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル（例えばベンゾフラザニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソインドリル、イソベンゾフラニルもしくはイソベンゾチオフェニル又はインドリジニル；並びに前記の単環式の６員のＨａｒ１基のベンゾ縮合された類似体、例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニルもしくはシンノリニル又はナフチリジニルを含む。
【００３６】
Ｈａｒ３は、Ｒ１４により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子、又は一実施態様においては、１個、２個又は３個のヘテロ原子、又はもう一つの実施態様においては、１又は２個のヘテロ原子を有する、不飽和の縮合三環式の１３員もしくは１４員のヘテロアリール基である。特に、Ｈａｒ３は、Ｒ１４により環窒素原子上で置換されていてよい。
【００３７】
制限されないＨａｒ３の例は、これらに制限されないが、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、カルボリニル、フェナジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチイニル又はチアントレニルを含む。
【００３８】
例示した好適なＨａｒ３基としては、より詳細には、例えばチアントレニル、例えばチアントレン−１−イル、ジベンゾチオフェニル、例えばジベンゾチオフェン−４−イル又はジベンゾフラニル、例えばジベンゾフラン−４−イルを挙げることができる。
【００３９】
例として好適なＨａｒ３基の例としては、明示的に、例えばジベンゾフラニル、例えばジベンゾフラン−４−イル基：
【化８】
2008512359.tif 000009
を挙げることができる。Ｃｙｃ１は、式Ａ
【化９】
2008512359.tif 000010
で示される基であり、その際、
Ｇは、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式の環であり、その際、
前記のＣｙｃ環系は、親分子基に、任意の置換可能なベンゾ環炭素原子を介して結合されている。
【００４０】
Ｃｙｃ１の例としては、これらに制限されないが、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、クロマニル、クロメニル又は２，３−ジヒドロベンゾフラニルを挙げることができる。
【００４１】
例示されるＣｙｃ１基としては、より詳細には、例えば１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを挙げることができる。
【００４２】
Ｈｈ１は、Ｒ１５により置換されていてよく、かつ２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であって、前記のヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員もしくは６員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介して共に結合されているビスヘテロアリール基である。
【００４３】
特に、Ｈｈ１は、Ｒ１５により環窒素原子上で置換されていてよい。
【００４４】
Ｈｈ１は、これらに制限されないが、ビチオフェニル基、例えば（チオフェン−３−イル）−チオフェニル基又は（チオフェン−２−イル）−チオフェニル基、例えば５−（チオフェン−２−イル）−チオフェン−２−イル基を含んでよい。
【００４５】
Ａｈ１は、Ｒ１６により置換されていてよく、かつアリール基とヘテロアリール基とから構成されるアリールヘテロアリール基であって、前記のアリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、かつ前記のヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基であり、その際、前記のアリール基とヘテロアリール基とが、単結合を介して共に結合されており、かつＡｈ１が、前記のヘテロアリール部を介して、親分子基に結合されているアリールヘテロアリール基である。
【００４６】
特に、Ａｈ１は、Ｒ１６により環窒素原子上で置換されていてよい。
【００４７】
Ａｈ１は、これらに制限されないが、フェニル−チオフェニル基又はフェニル−ピリジル基を含んでよい。
【００４８】
制限されないＡｈ１の例としては、フェニル−ピリジル基、例えば６−フェニル−ピリジン−３−イル基を挙げることができる。
【００４９】
Ｈａ１は、Ｒ１７により置換されていてよく、かつヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリールアリール基であって、前記のヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基であり、かつ前記のアリール基が、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記のヘテロアリール基とアリール基とが、単結合を介して共に結合されており、かつＨａ１は、前記のアリール部を介して、親分子基に結合されているヘテロアリールアリール基である。
【００５０】
特に、Ｈａ１は、Ｒ１７により環窒素原子上で置換されていてよい。
【００５１】
前記のＨａ１基の特定の一実施態様は、ヘテロアリール−フェニル基、例えば３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基を指す。
【００５２】
Ｈａ１は、これらに制限されないが、フラニル−フェニル基、チオフェニル−フェニル基、ピラゾリル−フェニル基又はピリジル−フェニル基を含んでよい。
【００５３】
Ｈａ１のＲ１７で置換された誘導体の制限されない例としては、［１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニル基、例えば（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル基、例えば３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル基又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル基を挙げることができる。
【００５４】
前記の関連では、基Ｈａｒ１、Ｈａｒ２、Ｈａｒ３、Ｈｈ１及びＡｈ１のそれぞれは、環炭素原子を介して、ピラゾロピリミジン骨格に結合されていることが示されるべきである。
【００５５】
Ｈａｒ４は、Ｒ３３により置換されていてよく、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子、又は一実施態様においては、１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する、単環式もしくは縮合二環式の５員ないし１０員のヘテロアリール基であり、その際、前記のＨａｒ４基は、部分Ｖに、環炭素原子を介して結合されている。特に、Ｈａｒ４は、Ｒ３３により環炭素原子上で置換されていてよい。
【００５６】
例示されるＨａｒ４基は、これらに制限されないが、単環式の誘導体、例えばフラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、それらの二環式のベンゾ縮合された類似体、例えばキナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾイミダゾリル並びにナフチリジニル、インドリジニル又はプリニルを含んでよい。
【００５７】
Ｈａｒ４のＲ３３で置換された誘導体の制限されない例としては、Ｒ３３で置換されたピリジニル基、例えばアミノメチル−ピリジル基、又はＲ３３で置換されたフラニル基、例えばアミノメチル−フラニル基を挙げることができる。
【００５８】
例示されるＨａｒ４基としては、より詳細には、例えばフラニル又はピリジルを挙げることができる。
【００５９】
例示されるＨａｒ４基としては、更により詳細には、例えばフラン−２−イル、ピリジン−４−イル、アミノメチル−ピリジル、例えば６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、４−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル又は５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル又はアミノメチル−フラニル、例えば５−（アミノメチル）−フラン−２−イルを挙げることができる。
【００６０】
例示される好適なＨａｒ４としては、明示的に、例えば（アミノメチル）−ピリジル又は（アミノメチル）−フラニル、例えば６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、４−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル又は５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル又は５−（アミノメチル）−フラン−２−イルを挙げることができる。
【００６１】
Ｈｅｔ１は、Ｒ３０１及びＲ３０２が結合されている窒素原子と、場合により、酸素、窒素、Ｎ（Ｒ３０３）及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを含む単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環である。
【００６２】
Ｈｅｔ１は、これらに制限されないが、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イルを含んでよい。
【００６３】
Ｈｅｔ１のための更なる例としては、これらに制限されないが、モルホリン−４−イル、２−Ｎ−（Ｒ３０３）−ピラゾリジン−１−イル、３−Ｎ−（Ｒ３０３）−イミダゾリジン−１−イル、４−Ｎ−（Ｒ３０３）−ピペラジン−１−イル又は４−Ｎ−（Ｒ３０３）−ホモピペラジン−１−イルを挙げることができる。
【００６４】
例示されるＨｅｔ１基としては、より詳細には、例えばモルホリン−４−イル又は４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルを挙げることができる。
【００６５】
Ｈｅｔ２は、１個の窒素原子と、場合により、酸素、窒素、Ｎ（Ｒ３０４）及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを有する、単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、その際、前記のＨｅｔ２基は、親分子基に、環炭素原子を介して結合されている。
【００６６】
Ｈｅｔ２は、これらに制限されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを含んでよい。
【００６７】
より詳細には、Ｈｅｔ２は、これらに制限されないが、１ＮＨ−ピペリジニル、例えばピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルを含んでよい。
【００６８】
Ｈｅｔ２のための更なる例としては、これらに制限されないが、１Ｎ−（Ｒ３０４）−ピペリジニル、例えば１Ｎ−（Ｒ３０４）−ピペリジン−３−イル又は１Ｎ−（Ｒ３０４）−ピペリジン−４−イルを挙げることができる。
【００６９】
例示される好適なＨｅｔ２基としては、明示的に、例えばピペリジン−３−イルを挙げることができる。
【００７０】
Ｃｙｃ２は、式Ａ
【化１０】
2008512359.tif 000011
で示される基であり、その際、
Ｇは、１個の窒素と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを有する、５員もしくは６員の飽和の複素環式の環であり、その際、
前記のＣｙｃ２環系は、親分子基に、任意の置換可能なベンゾ環炭素原子を介して結合されている。
【００７１】
Ｃｙｃ２の例としては、これらに制限されないが、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又は３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−オキサジニルを挙げることができる。
【００７２】
例示されるＣｙｃ２基としては、より詳細には、例えばイソインドリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルを挙げることができる。
【００７３】
例示される好適なＣｙｃ２基としては、明示的に、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルを挙げることができる。
【００７４】
例示される好適なＣｙｃ２基としては、より明示的に、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルを挙げることができる。
【００７５】
用語"チオフェニル"は、単独で又は別の基の一部として、本願では、用語"チエニル"と同義的に使用される。
【００７６】
表現"４−（Ｒ３１）−フルオロ−フェニル"は、フェニル基がＲ３１とフッ素の両者により置換されており、その際、置換基Ｒ３１が４位でフェニル基に結合されており、かつフッ素が任意の他の位置でフェニル環に結合されていることを意味し；表現"２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニル"は、フェニル基がＲ３１とフッ素の両者により置換されており、その際、置換基Ｒ３１が４位でフェニル基に結合されており、かつフッ素が２位でフェニル環に結合されていることを意味し；この関連で、本願に挙げられる更なる類似の表現であって、置換基が環基に結合される位置を短縮形で指示している表現は、前記の２つの表現と同様に、必要な変更を加えて、明示された例として、かつ代表として理解されるべきである。
【００７７】
一般に、特に挙げられない限りは、本願に挙げられる複素環基は、その全ての可能な異性体形を指す。
【００７８】
本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、特にその全ての可能な位置異性体を指す。
【００７９】
このように、例えば用語ピリジル又はピリジニルは、単独で又は別の基の一部として、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む。
【００８０】
本願に記載のように置換されていてよい成分は、特に記載がない限り任意の可能な位置で置換されていてよい。
【００８１】
本願に挙げられる炭素環基は、単独で又は他の基の一部として、それらの所定の置換基又は親分子基によって、特に記載がない限り、任意の置換可能な環炭素原子で置換されていてよい。
【００８２】
本願に挙げられる複素環基は、単独で又は他の基の部分として、所定の置換基又は親分子基によって、特に示されない限りは、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素原子又は環窒素原子で置換されていてよい。
【００８３】
イミノ型の窒素原子（−Ｎ＝）を有する環は、有利には、これらのイミノ型の環窒素原子上で前記の置換基又は親分子基によって置換されていなくてよい。
【００８４】
本願に挙げられる原子価が満たされていない複素環の任意のヘテロ原子は、水素原子を有することで原子価が満たされると見なす。
【００８５】
任意の置換基が任意の成分中に１回以上存在する場合には、各定義は無関係である。
【００８６】
本発明による式Ｉの化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機及び有機の酸及び塩基のそれが特に挙げられる。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水不溶性の酸付加塩、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００８７】
他方で、置換によっては塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００８８】
本発明による式Ｉの化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００８９】
専門知識によれば、本発明による式Ｉの化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、本発明による式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた本発明による式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００９０】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ２及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３は、フェニル環がピラゾロピリミジニル−アミノ部に結合される結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、第一の独立した一実施態様においては、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３がメタ位で結合されていることが好ましく、かつ第二の独立した一実施態様においては、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３がパラ位で結合されていることが特に好ましい。
【００９１】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ３１及びＲ３２は、フェニル環が部分Ｕに結合される結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、Ｒ３１が、メタ位又は、特にパラ位で結合されていることが好ましい。
【００９２】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ４は、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン骨格の２位又は３位で結合されていてよく、その際、Ｒ４が、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン骨格の３位で結合されていることが好ましい。
【００９３】
より挙げるに値する本発明の態様Ａによる化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、Ｒ１１により置換されていてよく、かつフェニル、ナフチル又はＡａ１であり、その際、
Ａａ１は、ビフェニルであり、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、フェノキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラニルであり、
Ａｈ１は、フェニル−ピリジル基であり、
Ｈａ１は、Ｒ１７によりピラゾリル部上で置換されていてよく、かつピラゾリル−フェニル基であり、その際、
Ｒ１７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３０２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、Ｒ３１で置換されたフェニル又はＲ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ、グアニジノ、Ｈｅｔ２又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル又はピロリジニルであり、その際、前記のＨｅｔ２基は、親分子基に、環炭素原子を介して結合されており、
Ｗは、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、前記のＲ３０の意味の１つを有し、かつ
Ｒ３２は、ハロゲンであるか、又は
Ｕは、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ａｒ２は、Ｒ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、ハロゲンであり、かつ
Ｒ３２は、ハロゲンであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３で置換されたピリジル、Ｒ３３で置換されたチオフェニル又はＲ３３で置換されたフラニルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、前記のＲ３０の意味の１つを有し、
Ｃｙｃ２は、
【化１１】
2008512359.tif 000012
であり、その際、置換基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３は、フェニル環がピラゾロピリミジニル−アミノ部に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されており；
Ｒ４は、水素又は臭素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９４】
特に挙げるに値する本発明の態様Ａによる化合物は、以下に示される式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、かつそれらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、ナフタレン−２−イル又は６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、又は
Ａｒ１は、ビフェン−３−イル、ビフェン−４−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル、４′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルアミノ又はハロゲンであるか、又は
Ａｒ１は、３−（Ｒ１１）−フェニル又は４−（Ｒ１１）−フェニルであり、その際、
Ｒ１１は、ハロゲンであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ａｈ１は、フェニル−ピリジルであり、
Ｈａ１は、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−Ｈ−ピラゾリル）−フェニル、３−［１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）−ピラゾリル］−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−Ｈ−ピラゾリル）−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）−ピラゾリル］−フェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、アミノであり、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、２−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミノであるか、又は
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル又は４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノ、アミジノ又は１Ｎ−Ｈ−ピペリジニルであるか、又は
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル、Ｒ３２で置換された３−（Ｒ３１）−フェニル又はＲ３２で置換された４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又は２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、かつ
Ｒ３２は、フッ素であるか、又は
Ｕは、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、かつ
Ａｒ２は、Ｒ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、塩素であり、かつ
Ｒ３２は、塩素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３で置換されたピリジル又はＲ３３で置換されたフラニルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、アミノであり、
Ｃｙｃ２は、以下の基：
【化１２】
2008512359.tif 000013
のいずれか１つであり；
Ｒ４は、水素又は臭素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９５】
より特に挙げるに値する本発明の態様Ａによる化合物は、以下に示される式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、かつそれらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、ナフタレン−２−イル又は６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、又は
Ａｒ１は、ビフェン−３−イル、ビフェン−４−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、ニトロ、フッ素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルアミノであるか、又は
Ａｒ１は、３−（Ｒ１１）−フェニル又は４−（Ｒ１１）−フェニルであり、その際、
Ｒ１１は、臭素又はヨウ素であり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ａｈ１は、６−フェニル−ピリジン−３−イルであり、
Ｈａ１は、４−［１Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ2−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、アミノであり、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノであるか、又は
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン又はエチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、メチル又は２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ３０２は、水素であるか、又は
Ｕは、アミノ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルで置換されたメチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロ−フェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３で置換されたピリジル又はＲ３３で置換されたフラニルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、メチレンであり、
Ｒ３３１は、アミノであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルであり；
Ｒ４は、水素又は臭素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９６】
一実施態様においては、強調されるべき本発明の態様Ａによる化合物は、以下に示される式Ｉｃ又は、特に式Ｉｂからなり、かつそれらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、又は
Ａｒ１は、ビフェン−３−イル、ビフェン−４−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イルであり、その際、
Ｒ１１は、メトキシ、フッ素、アセチルアミノ又はニトロであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ａｈ１は、６−フェニル−ピリジン−３−イルであり、
Ｈａ１は、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノであるか、又は
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン又はエチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素又はメチルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イルもしくは５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、又は５−（アミノメチル）−フラン−２−イルであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルであり；
Ｒ４は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９７】
もう一つの実施態様においては、強調されるべき本発明の態様Ａによる化合物は、以下に示される式Ｉｃ又は、特に式Ｉｂからなり、かつそれらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、又は
Ａｒ１は、ビフェン−３−イル、ビフェン−４−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イルであり、その際、
Ｒ１１は、メトキシ、フッ素、アセチルアミノ又はニトロであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ａｈ１は、６−フェニル−ピリジン−３−イルであり、
Ｈａ１は、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノであるか、又は
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン又はエチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素又はメチルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イルもしくは５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、又は５−（アミノメチル）−フラン−２−イルであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルであり；
Ｒ４は、臭素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９８】
より挙げるに値する態様Ｂによる化合物は、以下に示される式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、かつそれらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＣｙｃ１、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、Ｒ１１により置換されていてよく、かつフェニル、ナフチル又はＡａ１であり、その際、
Ａａ１は、ビフェニルであり、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、フェノキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラニルであり、
Ｃｙｃ１は、１，３−ベンゾジオキソリル又は２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルであり、
Ａｈ１は、フェニル−ピリジル基であり、
Ｈａ１は、［１Ｎ−（Ｒ１７）−ピラゾリル］−フェニル基であり、その際、
Ｒ１７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３０２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３０１及びＲ３０２は、一緒になって、これらが結合される窒素原子を含んで、基Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、４Ｎ−（Ｒ３０３）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３０３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、Ｒ３１で置換されたフェニル又はＲ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、グアニジノ、Ｈｅｔ２又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル又はピロリジニルであり、その際、前記のＨｅｔ２基は、親分子基に、環炭素原子を介して結合されており、
Ｗは、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、前記のＲ３０の意味の１つを有し、かつ
Ｒ３２は、ハロゲンであるか、又は
Ｕは、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ａｒ２は、Ｒ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、ハロゲンであり、かつ
Ｒ３２は、ハロゲンであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３で置換されたピリジル、Ｒ３３で置換されたチオフェニル又はＲ３３で置換されたフラニルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、前記のＲ３０の意味の１つを有し、
Ｃｙｃ２は、
【化１３】
2008512359.tif 000014
であり；
Ｒ４は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００９９】
特に挙げるに値する本発明の態様Ｂによる化合物は、以下に示される式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、かつそれらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、Ｒ１１により置換されていてよく、かつナフチルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ａｒ１は、Ｒ１１により置換されていてよく、かつＡａ１であり、その際、
Ａａ１は、１，１′−ビフェン−４−イルであり、かつ
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ａｈ１は、６−フェニル−ピリジン−３−イルであり、
Ｈａ１は、４−［１Ｎ−（Ｒ１７）−ピラゾール−４−イル］−フェニルであり、その際、
Ｒ１７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、アミノであり、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、Ｒ３１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノ、１Ｎ−Ｈ−ピペリジニル又はアミノであるか、又は
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、Ｒ３１で置換されたフェニル又はＲ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、かつ
Ｒ３２は、フッ素であるか、又は
Ｕは、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、かつ
Ａｒ２は、Ｒ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、塩素であり、かつ
Ｒ３２は、塩素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３で置換されたピリジル又はＲ３３で置換されたフラニルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、アミノであり、
Ｃｙｃ２は、以下の基：
【化１４】
2008512359.tif 000015
のいずれか１つであり；
Ｒ４は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【０１００】
より特に挙げるに値する本発明の態様Ｂによる化合物は、以下に示される式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、かつそれらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＡｈ１もしくはＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、ナフタレン−２−イル又は６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、又は
Ａｒ１は、ビフェン−４−イルもしくは２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素又はＣ1〜Ｃ2−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ａｈ１は、６−フェニル−ピリジン−３−イルであり、
Ｈａ１は、４−［１Ｎ−（Ｒ１７）−ピラゾール−４−イル］−フェニルであり、その際、
Ｒ１７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、アミノであり、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノであるか、又は
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン又はエチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、メチル又は２−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ３０２は、水素であるか、又は
Ｕは、アミノ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルで置換されたメチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロ−フェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３で置換されたピリジル又はＲ３３で置換されたフラニルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、メチレンであり、
Ｒ３３１は、アミノであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルであり；
Ｒ４は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【０１０１】
より特に挙げるに値する本発明の態様Ｂによる更なる化合物は、以下に示される式Ｉｃ又は、特に式Ｉｂからなり、かつそれらの式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、又はＨａｒ３、又はＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、２−メトキシエトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又は２−ヒドロキシエトキシであるか、又は
Ａｒ１は、ビフェン−４−イル、３′−アセチルアミノ−ビフェン−４−イル、２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イルであり、その際、
Ｒ１１は、メトキシ又はフッ素であり、
Ｈａｒ３は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｈａ１は、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであり、
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノであるか、又は
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、４−（Ｒ３１）−フェニル、３−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン又はエチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素又はメチルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イルもしくは５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、又は５−（アミノメチル）−フラン−２−イルであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルであり；
Ｒ４は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【０１０２】
本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、本発明の範囲内で、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くにより包含される式Ｉの化合物である：
本発明による式Ｉの化合物の特定の一実施態様（実施態様１）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がジベンゾフラニル、例えば特にジベンゾフラン−４−イルである化合物を指す。
【０１０３】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がナフチル又はＲ１１で置換されたナフチル、例えばナフタレン−１−イルもしくはナフタレン−２−イル、又はＲ１１で置換されたナフタレン−１−イルもしくはＲ１１で置換されたナフタレン−２−イル、例えば６−（Ｒ１１）−ナフタレン−１−イルもしくは６−（Ｒ１１）−ナフタレン−２−イル、特に６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、６−エトキシ−ナフタレン−２−イル、６−［２−（メトキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イル又は６−［２−（ヒドロキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イルである化合物を指す。
【０１０４】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様３）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がビフェニル又はＲ１１で置換されたビフェニル、例えばビフェン−３−イル、ビフェン−４−イル、Ｒ１１で置換されたビフェン−３−イル又はＲ１１で置換されたビフェン−４−イル、例えば２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イルもしくは４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、又は３′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イルもしくは４′−（Ｒ１１）−ビフェン−３−イル、特に４′−フルオロ−ビフェン−４−イル、３′−フルオロ−ビフェン−４−イル、２′−フルオロ−ビフェン−４−イル、４′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−メトキシ−ビフェン−４−イル、２′−メトキシ−ビフェン−４−イルもしくは３′−アセチルアミノ−ビフェン−４−イル、又は４′−メトキシ−ビフェン−３−イル、３′−メトキシ−ビフェン−３−イル、３′−ニトロ−ビフェン−４−イルもしくは３′−アセチルアミノ−ビフェン−３−イルである化合物を指す。
【０１０５】
実施態様３の一下位実施態様は、式Ｉで示され、式Ｉａからなり、その式中、Ｒ１がビフェニル又はＲ１１で置換されたビフェニル、例えばビフェン−４−イル又はＲ１１で置換されたビフェン−４−イル、例えば２′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、３′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル又は４′−（Ｒ１１）−ビフェン−４−イル、特に４′−フルオロ−ビフェン−４−イル、３′−フルオロ−ビフェン−４−イル、２′−フルオロ−ビフェン−４−イル、４′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−メトキシ−ビフェン−４−イル、２′−メトキシ−ビフェン−４−イル又は３′−アセチルアミノ−ビフェン−４−イルである化合物を指す。
【０１０６】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様４）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がフェニル−ピリジル、例えば６−フェニル−ピリジン−３−イルである化合物を指す。
【０１０７】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様５）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、例えば特に４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルである化合物を指す。
【０１０８】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様６）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が水素である化合物を指す。
【０１０９】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様７）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３が−Ｔ−Ｒ３０である化合物を指す。
【０１１０】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様８）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３が−Ｕ−Ａｒ２である化合物を指す。
【０１１１】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様９）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３が−Ｖ−Ｈａｒ４である化合物を指す。
【０１１２】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１０）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３がＣｙｃ２である化合物を指す。
【０１１３】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１１）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３が−Ｔ−Ｒ３０であり、その際、ＴがＣ1〜Ｃ4−アルキレン、例えばトリメチレンであり、Ｒ３０がアミノである化合物を指す。
【０１１４】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１２）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３が−Ｕ−Ａｒ２であり、その際、Ｕが直接的な結合であり、Ａｒ２が３−（Ｒ３１）−フェニル又は４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、Ｒ３１が−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、Ｗが直接的な結合であり、Ｒ３１１がアミジノ又はグアニジノであり、例えば殊にＲ３が４−グアニジノ−フェニルである化合物を指す。
【０１１５】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１３）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３が−Ｕ−Ａｒ２であり、その際、Ｕが直接的な結合であり、Ａｒ２が３−（Ｒ３１）−フェニル又は４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、Ｒ３１が−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、Ｗが直接的な結合であり、Ｒ３１１がＨｅｔ２であり、その際、Ｈｅｔ２が、Ｗに環炭素原子を介して結合されており、かつピペリジニル、ピロリジニル又はホモピペリジニル、例えばピペリジン−３−イルである化合物を指す。
【０１１６】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１４）は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ３が−Ｕ−Ａｒ２であり、その際、Ｕが直接的な結合であり、Ａｒ２がＲ３１で置換されたフェニル又はＲ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、Ｒ３１が−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、ＷがＣ1〜Ｃ4−アルキレン、例えばメチレン、ジメチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、Ｒ３１１が−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、Ｒ３０１が水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、例えば水素、メチル又は２−ヒドロキシ−エチルであり、Ｒ３０２が水素であり、Ｒ３２がフッ素であるか、又は特に、
Ｒ３が−Ｕ−Ａｒ２であり、その際、Ｕが直接的な結合であり、Ａｒ２が３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は４−（Ｒ３１）−フルオロ−フェニルであり、その際、Ｒ３１が−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、ＷがＣ1〜Ｃ4−アルキレン、例えばメチレン、ジメチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、Ｒ３１１が−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、Ｒ３０１が水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキル、例えば水素、メチル又は２−ヒドロキシ−エチルであり、Ｒ３０２が水素である、例えば特に、Ｒ３が４−（アミノメチル）−フェニル、３−（アミノメチル）−フェニル、４−（２−アミノエチル）−フェニル、２−フルオロ−４−（アミノメチル）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−アミノメチル）−フェニル又は４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル］−フェニルである、化合物を指す。
【０１１７】
実施態様１４の特定の一下位実施態様では、
Ｒ３は、３−（Ｒ３１）−フェニル又は４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン、殊に直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレン、例えばメチレン又はジメチレンであり、
Ｒ３１１は、アミノであり、例えば特に、
Ｒ３は、３−（２−アミノエチル）−フェニル、３−（アミノメチル）−フェニル、４−（２−アミノエチル）−フェニル又は４−（アミノメチル）−フェニルである。
【０１１８】
実施態様１４のより厳密な一下位実施態様では、Ｒ３は、３−（２−アミノエチル）−フェニルである。
【０１１９】
実施態様１４のより厳密なもう一つの下位実施態様では、Ｒ３は、３−（アミノメチル）−フェニルである。
【０１２０】
実施態様１４のより厳密なもう一つの下位実施態様では、Ｒ３は、４−（２−アミノエチル）−フェニルである。
【０１２１】
実施態様１４のより厳密なもう一つの下位実施態様では、Ｒ３は、４−（アミノメチル）−フェニルである。
【０１２２】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１５）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３が−Ｕ−Ａｒ２であり、その際、Ｕがアミノ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルで置換されたメチレンであり、Ａｒ２がＲ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、Ｒ３１が塩素であり、Ｒ３２が塩素であり、例えば特にＲ３が１−（２−アミノエチル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル又は１−（アミノメチル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチルである化合物を指す。
【０１２３】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１６）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３が−Ｖ−Ｈａｒ４であり、その際、Ｖが直接的な結合であり、Ｈａｒ４がＲ３３で置換されたチオフェニル又は、特にＲ３３で置換されたピリジル又はＲ３３で置換されたフラニルであり、その際、Ｒ３３が−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、ＺがＣ1〜Ｃ4−アルキレン、例えばメチレンであり、Ｒ３３１がアミノであり、例えば殊に、Ｒ３が６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イルもしくは５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル又は５−（アミノメチル）−フラン−２−イルである化合物を指す。
【０１２４】
実施態様１６の特定の一下位実施態様においては、
Ｒ３は、Ｒ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３３１であり、その際、
Ｚは、直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレン、例えば殊に、メチレンであり、
Ｒ３３１は、アミノである。
【０１２５】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１７）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３がＣｙｃ２であり、その際、Ｃｙｃ２が
【化１５】
2008512359.tif 000016
であり、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル又はイソインドリン−５−イルもしくはイソインドリン−６−イルである化合物を指す。
【０１２６】
実施態様１７の特定の一下位実施態様では、
Ｒ３は、Ｃｙｃ２であり、その際、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルであり、殊に
Ｒ３は、Ｃｙｃ２であり、その際、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルである。
【０１２７】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１８）は、式Ｉｂ
【化１６】
2008512359.tif 000017
からなり、その式中、Ｒ２が水素である化合物を指す。
【０１２８】
実施態様１８は、式Ｉで示され、その式中、置換基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３が、フェニル環がピラゾロピリジニル−アミノ部に結合される結合位置に対してパラ位で結合されており、置換基Ｒ４がピラゾロピリジン骨格の３位に結合されており、かつＲ２が水素である化合物を指す。
【０１２９】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１９）は、式Ｉｃ
【化１７】
2008512359.tif 000018
からなり、その式中、Ｒ２が水素である化合物を指す。
【０１３０】
実施態様１９は、式Ｉで示され、その式中、置換基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３が、フェニル環がピラゾロピリジニル−アミノ部に結合される結合位置に対してメタ位で結合されており、置換基Ｒ４がピラゾロピリジン骨格の３位に結合されており、かつＲ２が水素である化合物を指す。
【０１３１】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２０）は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ３は、Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、
Ｕは、結合、直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレン又は、アミノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換された直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ａｒ２は、Ｒ３１で置換されたフェニル又はＲ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フッ素、塩素、グアニジノ、Ｈｅｔ２又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｈｅｔ２は、環炭素原子を介して、フェニル部に結合されており、かつピロリジニル、ピペリジニル又はホモピペリジニルであり、
Ｗは、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、前記のＲ３０の意味のいずれか１つを有し、
Ｒ３２は、フッ素又は塩素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３によって置換されており、かつピリジル、フラニル又はチオフェニルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、前記のＲ３０の意味のいずれか１つを有し、
Ｃｙｃ２は、
【化１８】
2008512359.tif 000019
であるか；又はより厳密には、
Ｒ３は、Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキルであり、
Ｒ３０２は、水素であり、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、Ｒ３１で置換されたフェニル又はＲ３１及びＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノ、Ｈｅｔ２又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｈｅｔ２は、環炭素原子を介して、フェニル部に結合されており、かつピロリジニル、ピペリジニル又はホモピペリジニルであり、
Ｗは、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、前記のＲ３０の意味のいずれか１つを有し、かつ
Ｒ３２は、フッ素であるか、もしくは
Ｕは、アミノメチル−メチレン又はアミノエチル−メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロフェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３によって置換されており、かつピリジル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、前記のＲ３０の意味のいずれか１つを有し、
Ｃｙｃ２は、
【化１９】
2008512359.tif 000020
であるか；又は更により厳密には、
Ｒ３は、Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、アミノであり、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−もしくは４−（Ｒ３１）−フルオロフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、グアニジノ、Ｈｅｔ２、アミノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｈｅｔ２は、環炭素原子を介して、フェニル部に結合されており、かつピロリジニル又はピペリジニルであり、
Ｗは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、メチル又は２−ヒドロキシ−エチルであり、かつ
Ｒ３０２は、水素であるか、もしくは
Ｕは、アミノメチル−メチレン又は（２−アミノエチル）−メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロフェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３によって置換されており、かつチオフェニル又は、特にピリジル又はフラニルであり、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンであり、
Ｒ３３１は、アミノであり、
Ｃｙｃ２は、
【化２０】
2008512359.tif 000021
であるか；又は特に厳密には、
Ｒ３は、Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ３０は、アミノであり、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、
Ｒ３１は、グアニジノ、Ｈｅｔ２、アミノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｈｅｔ２は、ピペリジン−３−イルであり、
Ｗは、メチレン、ジメチレン又は１，１−ジメチル−メチレン、特にメチレン又はジメチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素、メチル又は２−ヒドロキシ−エチル、特に水素であり、かつ
Ｒ３０２は、水素であるか、もしくは
Ｕは、アミノメチル−メチレン又は（２−アミノエチル）−メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロフェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３によって置換されており、かつピリジル又はフラニルであり、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｚは、メチレンであり、
Ｒ３３１は、アミノであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルであるか；又はより特に厳密には、
Ｒ３は、Ｔ−Ｒ３０、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ４又はＣｙｃ２であり、その際、
Ｔは、直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキレン、例えばトリメチレンであり、
Ｒ３０は、アミノであり、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、３−グアニジノ−フェニル又は４−グアニジノ−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル、又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン又はジメチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３０１）Ｒ３０２であり、その際、
Ｒ３０１は、水素であり、
Ｒ３０２は、水素であるか、もしくは
Ｒ３０１は、メチル又は２−ヒドロキシ−エチルであり、かつ
Ｒ３０２は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ４は、Ｒ３３によって置換されており、かつピリジル又はフラニルであり、
Ｒ３３は、−Ｚ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｚは、メチレンであり、
Ｒ３３１は、アミノであり、例えば
Ｈａｒ４は、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、４−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル又は５−（アミノメチル）−フラン−２−イルであり、
Ｃｙｃ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルである、化合物を指す。
【０１３２】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２１）は、式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、それらの式中、
Ｒ２は、水素であり、かつ
Ｒ３は、４−アミノ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、４−（ピペリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピペリジン−３−イル）−フェニル、４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル、３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル、１−（２−アミノエチル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル、１−（アミノメチル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル、４−（アミノメチル）−フェニル、３−（アミノメチル）−フェニル、２−（アミノメチル）−フェニル、４−（２−アミノエチル）−フェニル、３−（２−アミノエチル）−フェニル、３−アミノプロピル、２−フルオロ−４−（アミノメチル）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−アミノメチル）−フェニル、３−（Ｎ−メチル−アミノメチル）−フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４−グアニジノ−フェニル、３−グアニジノ−フェニル、４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル］−フェニル、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、４−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル及び５−（アミノメチル）−フラン−２−イルからなる群から選択されるいずれか１つであるか；又は特に
Ｒ２は、水素であり、かつ
Ｒ３は、４−（アミノメチル）−フェニル、３−（アミノメチル）−フェニル、４−（２−アミノエチル）−フェニル、３−アミノプロピル、２−フルオロ−４−（アミノメチル）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−アミノメチル）−フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４−グアニジノ−フェニル、４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル］−フェニル、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル及び５−（アミノメチル）−フラン−２−イルからなる群から選択されるいずれか１つである、化合物を指す。
【０１３３】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２２）は、式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、それらの式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イル、ビフェン−３−イル、ビフェン−４−イル、６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、６−エトキシ−ナフタレン−２−イル、６−［２−（メトキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イル、６−［２−（ヒドロキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イル、４′−フルオロ−ビフェン−４−イル、３′−フルオロ−ビフェン−４−イル、２′−フルオロ−ビフェン−４−イル、４′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−メトキシ−ビフェン−４−イル、２′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−アセチルアミノ−ビフェン−４−イル、４′−メトキシ−ビフェン−３−イル、３′−メトキシ−ビフェン−３−イル、３′−ニトロ−ビフェン−４−イル、３′−アセチルアミノ−ビフェン−３−イル、６−フェニル−ピリジン−３−イル及び４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、かつ
Ｒ２は、水素である、化合物を指す。
【０１３４】
実施態様２２の一下位実施態様は、式Ｉｂ又は式Ｉｃのいずれかからなり、それらの式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イル、６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル、６−メトキシ−ナフタレン−２−イル、６−エトキシ−ナフタレン−２−イル、６−［２−（メトキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イル、６−［２−（ヒドロキシエトキシ）］−ナフタレン−２−イル、４′−フルオロ−ビフェン−４−イル、３′−フルオロ−ビフェン−４−イル、２′−フルオロ−ビフェン−４−イル、４′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−メトキシ−ビフェン−４−イル、２′−メトキシ−ビフェン−４−イル、３′−アセチルアミノ−ビフェン−４−イル、６−フェニル−ピリジン−３−イル及び４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、かつ
Ｒ２は、水素であり、かつ
Ｒ４は、水素である、化合物を指す。
【０１３５】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２３）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ４が水素である化合物を指す。
【０１３６】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２４）は、式Ｉで示され、式Ｉｂからなり、その式中、Ｒ４が水素である化合物を指す。
【０１３７】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２５）は、式Ｉで示され、式Ｉｃからなり、その式中、Ｒ４が水素である化合物を指す。
【０１３８】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２６）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ４が臭素である化合物を指す。
【０１３９】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２７）は、式Ｉで示され、式Ｉｂからなり、その式中、Ｒ４が臭素である化合物を指す。
【０１４０】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２８）は、式Ｉで示され、式Ｉｃからなり、その式中、Ｒ４が臭素である化合物を指す。
【０１４１】
本発明は、また、前に定義した実施態様の任意の又は全ての可能な組み合わせ及び部分集合をも含むと解されるべきである。
【０１４２】
本発明により例示される化合物は、これらに制限されないが、以下の実施例において最終化合物として開示される式Ｉの化合物からなる群から選択される式Ｉの任意の化合物、特に追記の"生物学的調査"における表Ａ〜表Ｈのいずれかに列記される式Ｉの化合物から選択される式Ｉの任意の化合物並びにそれらの塩を含んでよい。
【０１４３】
本発明による化合物は、例えば以下のようにして、かつ以下に特記される反応工程に従って、又は特に以下の実施例に記載されるようにして、又はそれと同様にもしくは類似に当業者に公知の製造手法又は合成ストラテジーに従って製造することができる。
【０１４４】
式Ｉで示され、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上述の意味を有し、かつＲ４が水素（すなわち式Ｉａの化合物）又はハロゲン、特に臭素である化合物は、以下の反応式１及び２で示されるようにして得ることができる。
【０１４５】
反応式１に概説される合成経路の工程に示されるように、式Ｖで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味の１つを有する化合物を、例えばチオセミカルバジドを用いて変換させて、相応の式ＩＶの化合物を得ることができる。前記の環化反応は、当業者に公知のようにして又は以下の実施例に記載されるようにして、有利には好適な溶剤、例えばアルコール（例えばエタノール）中で高められた温度、例えばエタノールの還流温度で実施することができる。
【０１４６】
式Ｖの化合物は、当該技術分野で公知であるか、又は公知の工程に従って以下に例示されるようにして、例えばケトンエノレートとＲ１−Ｃ（Ｏ）Ｘで示されＲ１が前記の意味の１つでありかつＸが好適な離脱基、例えば塩素であるカルボン酸誘導体とのＣ−アシル化である第一工程を介して、又はその際、Ｒ１−（Ｏ）Ｘを、相応の遊離酸Ｒ１−Ｃ（Ｏ）ＯＨから好適な活性化試薬、例えばカルボニルジイミダゾール（ＧＤＩ）によってその場で製造して、得ることができる。後続の第二工程において、得られた中間体を次いで環化させて、式Ｖの化合物とするか、又は選択的には、チオセミカルバジドを用いて前記の環化反応を介して変換させて、式ＩＶの化合物を得ることができる。前記反応は、当業者に自体慣用のように、又は以下の実施例に記載のように実施することができる。上述のケトンエノレートは、その場で、当業者に自体公知のようにして、好適な塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドを用いて、低められた温度で、以下の実施例に記載されるようにして得ることができる。
【０１４７】
式ＩＶの化合物を、アルキル化反応、特にメチル化反応に供し、次いで場合により基Ｒ４（Ｒ４は、ハロゲン、特に臭素である）を導入することによって、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。式ＩＩＩの化合物を酸化させて、式ＩＩで示され、その式中、Ｒ４が水素又はハロゲンを表す相応の化合物を得ることができる。前記の公知は、当業者に公知のようにして又は以下の実施例に記載されるようにして、例えばメチル化試薬としてヨウ化メチルを用い、例えばＲ４が臭素である場合には好適なハロゲン化試薬であるＮ−ブロモスクシンイミドを用いて（その際、優勢に３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体が得られる）、かつ好適な過酸（例えばｍ−クロロ過安息香酸）を酸化試薬として用いて実施することができる。
【０１４８】
反応式１：
【化２１】
2008512359.tif 000022
【０１４９】
反応式２に示されるように、式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１が上述の意味の１つを有し、かつＲ４が水素又はハロゲンを表す化合物と、式ＶＩＩで示され、その式中、Ｒ２が前記の意味を有し、かつＰＧ１が好適な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はＴ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｗｕｔｓ著の"有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３rd Ｅｄ．）又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著の"保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）"（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）に述べられる保護基の１つである化合物とを、求核置換反応において反応させることができる。引き続き保護基ＰＧ１を、当業者に自体慣用のように又は以下の実施例に記載されるようにして脱保護することで、式ＶＩの相応の遊離アミノ化合物が得られる。前記反応は、当業者に公知のように、又は以下の実施例に記載のように実施することができる。
【０１５０】
反応式２：
【化２２】
2008512359.tif 000023
【０１５１】
式ＶＩの化合物を変換して、式Ｉの相応の化合物を得ることができる。前記の変換は、式Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｙで示され、その式中、Ｙが好適な離脱基、有利には塩素原子であり、かつＲ３が前記の置換基であって必要に応じて当業者に公知の一時的な保護基（例えばアミノ官能用にｔ−ブトキシカルボニル保護基）によって保護されていてよい置換基を表す化合物と反応させることによって達成し、前記の一時的な保護基を随時除去した後に、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有する化合物を得ることができる。
【０１５２】
選択的に、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有する化合物を、式ＶＩの化合物から、式Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｙで示され、その式中、Ｙがヒドロキシルであり、かつＲ３が前記の置換基であって必要に応じて当業者に公知の一時的な保護基（例えばアミノ官能用にｔ−ブトキシカルボニル保護基）によって保護されていてよい置換基を表す化合物と反応させることにより、当業者に公知のアミド結合架橋試薬との反応によって、かつ引き続いて前記の一時的な保護基を随時除去することによって得ることもできる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
【０１５３】
前記の式ＶＩの化合物と式Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｙの化合物との反応は、当該技術分野で知られるようにして又は以下の実施例に記載されるようにして実施することができる。
【０１５４】
式Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｙの化合物は、公知であるか又は公知のようにして又は当該技術分野で知られる化合物と同様にもしくは類似に得ることができる。
【０１５５】
さらに選択的に、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有する化合物を、式ＩＩの化合物から、式ＶＩＩＩで示され、Ｒ２が前記の意味を有し、かつＲ３が前記の置換基であって必要に応じて当業者に公知の一時的な保護基（例えばアミノ官能用にｔ−ブトキシカルボニル保護基）によって保護されていてよい置換基を表す化合物と反応させることにより、かつ引き続いて前記の一時的な保護基を随時除去することによって得ることもできる。
【０１５６】
前記の式ＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応は、当該技術分野で知られるようにして又は以下の実施例に記載されるようにして実施することができる。
【０１５７】
式ＶＩＩＩで示される化合物は公知であるか又は公知のようにしてもしくは当該技術分野で知られる化合物と同様にもしくは類似に得ることができるか、又は以下の実施例に記載されるようにして又はそれと同様に又は類似に得ることができる。
【０１５８】
適宜、ここに記載されるようにして得られる化合物であってヨウ素もしくは臭素又はトリフルオロメタンスルホニルオキシによって置換された（複素）芳香環を有する化合物、例えばこれらに制限されないが、式Ｉ又は式ＩＩＩで示され、それらの式中、Ｒ１が（複素）芳香環、特にフェニルであってヨウ素又は臭素によって置換されているものであり、かつＲ４が水素である化合物か、又は式Ｉ又は式ＩＩＩで示され、それらの式中、Ｒ１が（複素）芳香環、特にフェニルであってヨウ素によって置換されているものであり、かつＲ４が臭素である化合物を、好適な（複素）アリール誘導体によるＣＣ−結合形成反応（例えばアリール−アリールカップリング）に供して、（ヘテロ）アリール−（ヘテロ）アリール基を有する相応の化合物を得ることができる。前記のＣＣ−結合形成反応は、例えばＫｕｍａｄａカップリング、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング、Ｈｉｙａｍａカップリング、Ｓｔｉｌｌｅ反応又は、特にＳｕｚｕｋｉカップリング反応であってもよい。このように例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応の場合には、式Ｉ又は式ＩＩＩで示され、それらの式中、Ｒ１が（複素）芳香環であってヨウ素又は臭素によって置換されたものである化合物と、（ヘテロ）アリール−ホウ酸又はエステル、例えばフェニル−ホウ酸（例えばＲ１１で置換されたフェニル−ホウ酸）とを反応させて、相応のＣＣ−結合した基、例えば（ヘテロ）アリール−（ヘテロ）アリール、例えばビスアリール又は、より詳細にはビスフェニル基を得ることができる。
【０１５９】
適宜、Ｓｕｚｕｋｉ反応は、当業者に公知のように、及び／又は以下に記載されるように、そして以下の実施例に例として特記されるように、又はそれと類似に又は同様に実施することができる。
【０１６０】
より詳細には、前記のＳｕｚｕｋｉ反応は、有機溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド又はエーテル溶剤（例えばジメトキシエタン又はジオキサン）又はアルコール溶剤単独中で、又はそれらの混合物中で、又は有利には有機溶剤（特にジメトキシエタン）と水とを含有する混合物中で、有機塩基（例えばトリエチルアミン）又は、有利には無機塩基（例えば水酸化カリウム、水酸化タリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、又は、特に炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）と一緒に、遷移金属触媒、例えばニッケル触媒又は、特にパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）及び、場合により塩化リチウムの存在下に実施することができる。
【０１６１】
場合により、前記のように製造することができる所定の式の化合物を、当業者に公知の方法により変換して、それぞれの式の更なる化合物にすることができる。従って例えば場合により、式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法によって変換させて、更なる式Ｉの化合物にすることができる。殊に例えば、式Ｉで示され、
ａ）Ｒ１１がベンジルオキシである化合物から、相応の遊離ヒドロキシ化合物を、水素化反応によって得ることができる；
ｂ）Ｒ１１がヒドロキシルである化合物から、相応のＯ−エーテル化合物を、エーテル化反応によって得ることができる；
ｃ）Ｒ３０１又はＲ３０３がＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル基である化合物から、相応の遊離のアミノ化合物を、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル基の除去によって得ることができる；
ｄ）Ｒ３０がシアノ基である化合物から、相応のアミジノ基を、イミドエステル形成に引き続くアミノ化によって得ることができる；
ｅ）Ｒ３０１及び／又はＲ３０２が水素である化合物から、相応のＮ−エーテル化合物を、エーテル化反応によって得ることができる；
ｆ）Ｒ３０がアミノ基である化合物から、相応の具アニｊの基を、好適なグアニジノ形成剤を用いたグアニジノ化反応によって得ることができる。
【０１６２】
ａ）〜ｆ）に挙げられる方法は、当業者に公知の方法と類似にか、又は以下の実施例に例として記載されるように適宜実施することができる。
【０１６３】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。相応の方法は、当業者に自体慣習的である。
【０１６４】
更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄ Ｅｄ）又は"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）"、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）で述べられている。
【０１６５】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【０１６６】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【０１６７】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。
【０１６８】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、本発明による化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【０１６９】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【０１７０】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない本発明による他の化合物は、同様に又は類似にして又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【０１７１】
以下の実施例に最終化合物として挙げられる、本発明による式Ｉの化合物のいずれか又は全て並びにそれらの塩は、本発明の特に関心が持たれる対象である。
【０１７２】
実施例において、ｍｐは、融点を表し、ｈは、時間を表し、ｍｉｎは、分を表し、ｃｏｎｃ．は、濃縮を表し、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニル基を表し、ｃａｌｃ．は、計算値を表し、ｆｎｄ．は、実測値を表し、かつ他の略語は、当業者に自体慣用の意味を有する。
【０１７３】
実施例
最終化合物
１．  ４−アミノメチル−Ｎ−［４−（５−ビフェニル−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
｛４−［４−（５−ビフェニル−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］ベンジル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１）（０．１４ｇ）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に入れた混合物を、周囲温度で３時間撹拌する。該反応混合物を蒸発させ、トルエンと一緒に同時蒸発させ、そして高真空で乾燥させる。無色の結晶（０．１３ｇ）が定量的な収率で、かつ１７０℃の転移温度及び２３０℃の溶融温度で得られる。
【０１７４】
以下に明示的に挙げられ又は記載されるか又は当業者に公知のようにもしくは本願で例として記載される実施例と類似に又は同様にして製造することができる好適な出発化合物から出発して、以下の更なる関連の、明記されていない類似の化合物は、実施例１と同様の手順に従って又はそれに類似又は同様の手順に従って又は当業者に自体慣用の及び／又は本願に記載される任意の手順に従って得ることができる。
【０１７５】
２．  Ｎ−｛４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンザミド
2008512359.tif 000024
【０１７６】
３．  ４−アミノ−Ｎ−｛４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000025
【０１７７】
４．  ４−アミノ−Ｎ−［４−（５−ビフェニル−３−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000026
【０１７８】
５．  Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンザミド
2008512359.tif 000027
【０１７９】
６．  ４−アミノ−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000028
【０１８０】
７．  Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
2008512359.tif 000029
【０１８１】
８．  Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミド
2008512359.tif 000030
【０１８２】
９．  Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンザミド
2008512359.tif 000031
【０１８３】
１０．  ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
2008512359.tif 000032
【０１８４】
１１．  Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
2008512359.tif 000033
【０１８５】
１２．  ２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
2008512359.tif 000034
【０１８６】
１３．  フラン−２−カルボン酸 ［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アミド
2008512359.tif 000035
【０１８７】
１４．  フラン−２−カルボン酸 ［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アミド
2008512359.tif 000036
【０１８８】
１５．  ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
2008512359.tif 000037
【０１８９】
１６．  Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
2008512359.tif 000038
【０１９０】
１７．  ４−アミノメチル−Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000039
【０１９１】
１８．  ３−アミノメチル−Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000040
【０１９２】
１９．  ４−アミノメチル−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000041
【０１９３】
２０．  ３−アミノメチル−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000042
【０１９４】
２１．  ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000043
【０１９５】
２２．  ４−アミノ−Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ブチルアミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000044
【０１９６】
２３．  ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000045
【０１９７】
２４．  ４−アミノ−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ブチルアミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000046
【０１９８】
２５．  ２−アミノ−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000047
【０１９９】
２６．  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
2008512359.tif 000048
【０２００】
２７．  ４−アミノメチル−Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−２−フルオロ−ベンザミド
2008512359.tif 000049
【０２０１】
２８．  ４−アミノメチル−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−２−フルオロ−ベンザミド
2008512359.tif 000050
【０２０２】
２９．  ６−アミノメチル−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
2008512359.tif 000051
【０２０３】
３０．  ２−アミノメチル−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミド
2008512359.tif 000052
【０２０４】
３１．  Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−４−ジメチルアミノメチル−ベンザミド
2008512359.tif 000053
【０２０５】
３２．  Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−４−メチルアミノメチル−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000054
【０２０６】
３３．  Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−４−メチルアミノメチル−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000055
【０２０７】
３４．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸 ［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000056
【０２０８】
３５．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸 ［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000057
【０２０９】
３６．  Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペリジン−３−イル−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000058
【０２１０】
３７．  Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペリジン−３−イル−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000059
【０２１１】
３８．  ５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸 ［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000060
【０２１２】
３９．  ４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000061
【０２１３】
４０．  ４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000062
【０２１４】
４１．  ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000063
【０２１５】
４２．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000064
【０２１６】
４３．  ｒａｃ−４−アミノ−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチルアミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000065
【０２１７】
４４．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000066
【０２１８】
４５．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000067
【０２１９】
４６．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（６−エトキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000068
【０２２０】
４７．  ４−アミノメチル−Ｎ−（４−｛５−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ｝−フェニル）−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000069
【０２２１】
４８．  Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−４−グアニジノ−ベンザミド塩酸塩
2008512359.tif 000070
【０２２２】
４９．  ｛６−［７−（４−｛［１−（４−アミノメチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−フェニルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］−ナフタレン−２−イルオキシ｝−酢酸；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000071
【０２２３】
５０．  アミノメチル−Ｎ−（４−｛５−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ｝−フェニル）−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000072
【０２２４】
５１．  ６−アミノメチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000073
【０２２５】
５２．  ５−アミノメチル−Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000074
【０２２６】
５３．  ４−アミノメチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000075
【０２２７】
５４．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000076
【０２２８】
５５．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000077
【０２２９】
５６．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（２′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000078
【０２３０】
５７．  Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000079
【０２３１】
５８．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 ［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000080
【０２３２】
５９．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000081
【０２３３】
６０．  Ｎ−｛４−［５−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−４−アミノメチル−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000082
【０２３４】
６１．  ４−アミノメチル−Ｎ−（４−｛５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ｝−フェニル）−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000083
【０２３５】
６２．  ４−アミノメチル−Ｎ−［４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000084
【０２３６】
６３．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 ［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000085
【０２３７】
６４．  Ｎ−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−４−［（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000086
【０２３８】
６５．  ５−アミノメチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000087
【０２３９】
６６．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 ［４−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−アミド
2008512359.tif 000088
【０２４０】
６７．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000089
【０２４１】
６８．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000090
【０２４２】
６９．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000091
【０２４３】
７０．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（３′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000092
【０２４４】
７１．  ４−アミノメチル−Ｎ−［４−（５−ビフェニル−３−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000093
【０２４５】
７２．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（４′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
（４−｛４−［５−（４′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（０．１２４ｇ）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．５ｍｌ）をジクロロメタン（７ｍｌ）中に入れた混合物を、周囲温度で３時間撹拌する。該反応混合物を蒸発させ、トルエンと一緒に同時蒸発させ、そして高真空で乾燥させる。結晶（０．１３６ｇ）が、定量的な収率で、かつ２３５〜２４０℃の溶融温度で得られる。
【０２４６】
以下に明示的に挙げられ又は記載されるか又は当業者に公知のようにもしくは本願で例として記載される実施例と類似に又は同様にして製造することができる好適な出発化合物から出発して、以下の更なる関連の、明記されていない類似の化合物は、実施例７２と同様の手順に従って又はそれに類似又は同様の手順に従って又は当業者に自体慣用の及び／又は本願に記載される任意の手順に従って得ることができる。
【０２４７】
７３．  Ｎ−｛４−［５−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−４−アミノメチル−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000094
【０２４８】
７４．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（３′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000095
【０２４９】
７５．  ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−｛４−［５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000096
【０２５０】
７６．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 ｛４−［５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000097
【０２５１】
７７．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 ｛４−［５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000098
【０２５２】
７８．  ４−（２−アミノ−エチル−Ｎ−｛４−［５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000099
【０２５３】
７９．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；２，２，２−トリフルオロ−酢酸との化合物
2008512359.tif 000100
【０２５４】
８０．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 ｛４−［５−（３′−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；塩酸塩
６−｛４−［５−（３′−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ）及び４ＭのＨＣｌをジオキサン（１０ｍｌ）中に入れた混合物を、周囲温度で一晩撹拌する。沈殿した結晶を、排出し、そしてジオキサンとジイソプロピルエーテルで洗浄する。該生成物を高真空で乾燥させる。結晶（０．０７ｇ）が、定量的な収率で、かつ２８０〜２８３℃の溶融温度で得られる。
【０２５５】
以下に明示的に挙げられ又は記載されるか又は当業者に公知のようにもしくは本願で例として記載される実施例と類似に又は同様にして製造することができる好適な出発化合物から出発して、以下の更なる関連の、明記されていない類似の化合物は、実施例８０と同様の手順に従って又はそれに類似又は同様の手順に従って又は当業者に自体慣用の及び／又は本願に記載される任意の手順に従って得ることができる。
【０２５６】
８１．  ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−｛４−［５−（３′−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；塩酸塩
2008512359.tif 000101
【０２５７】
８２．  Ｎ−｛４−［５−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−４−（２−アミノ−エチル）−ベンザミド；塩酸塩
2008512359.tif 000102
【０２５８】
８３．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 ｛４−［５−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；塩酸塩
2008512359.tif 000103
【０２５９】
８４．  ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−｛４−［５−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；塩酸塩
2008512359.tif 000104
【０２６０】
８５．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 ｛４−［５−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；塩酸塩
2008512359.tif 000105
【０２６１】
８６．  ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；塩酸塩
2008512359.tif 000106
【０２６２】
８７．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；塩酸塩
2008512359.tif 000107
【０２６３】
８８．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；塩酸塩
2008512359.tif 000108
【０２６４】
８９．  ４−アミノメチル−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド；塩酸塩
2008512359.tif 000109
【０２６５】
９０．  Ｎ−｛４−［５−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−４−アミノメチル−ベンザミド；塩酸塩
2008512359.tif 000110
【０２６６】
９１．  ４−アミノメチル−Ｎ−［４−（３−ブロモ−５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド；塩酸塩
2008512359.tif 000111
【０２６７】
出発化合物
Ａ１．  ｛４−［４−（５−ビフェニル−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］ベンジル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
不活性ガス雰囲気下で１３０℃の浴温で、５−ビフェニル−４−イル−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物Ｂ１）及び［４−（４−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ｇ１）の混合物を一晩加熱する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６８】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
（４−｛４−［５−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（４−｛４−［５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（４−｛４−［５−（２′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
Ａ２．  （４−｛４−［５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（２５１ｍｇ）及びＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１５３ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（５７５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４１６ｍｌ）を添加する。該混合物を周囲温度で０．５時間撹拌する。この溶液に、Ｎ−［５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物Ｂ２）（０．３８ｇ）を添加する。反応が完了した後に、該混合物を高真空で蒸発させ、そして残留物をメタノールで処理する。得られた固体を濾過し、そして乾燥させる。無色の固体（０．５２３ｇ）が、９１％収率で得られる。
【０２６９】
以下の化合物は同様に得ることができる：
６−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
｛４−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸 ジメチル−エチルエステル
｛２−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ピリジン−４−イルメチル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［３−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［２−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（１−｛４−［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
｛５−［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フラン−２−イルメチル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
Ａ３．  （４−｛４−［５−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（４−｛４−［５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ａ２）（７５０ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）をジオキサン（１００ｍｌ）中に入れた混合物を、８０℃で３日間水素化する（１．１バール）。該反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーの後に、生成物が、無色の固体として４８％収率で得られる。
【０２７０】
Ａ４．  ［４−（４−｛５−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ナフタレン−２−イル］−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ｝−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（４−｛４−［５−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ａ３）（１２０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶かした溶液に、ＮａＨ（８ｍｇ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０１９ｍｌ）を添加する。該混合物を一晩撹拌し、そして抽出後に粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ほぼ無色の固体（６８ｍｇ）が５２％の収率で得られる。
【０２７１】
以下の化合物は同様に得ることができる：
｛４−［４−（５−｛６−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（６−｛７−［４−（｛４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−メタノイル｝−アミノ）−フェニルアミノ］−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−ナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸 ｔ−ブチルエステル
Ａ５．  （４−｛４−［５−（４′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
不活性ガス雰囲気下で１３０℃の浴温で、７−メタンスルホニル−５−（４′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン及び［４−（４−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ３）の混合物を一晩加熱する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２７２】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
（４−｛４−［５−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（４−｛４−［５−（３′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（４−｛４−［５−（４′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（４−｛４−［５−（２−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（４−｛４−［３−ブロモ−５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（４−｛４−［５−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
｛４−［４−（３−ブロモ−５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
Ａ６．  ［２−（４−｛４−［５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸（７８ｍｇ）及びＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（４５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶かした溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍｌ）を添加する。該混合物を周囲温度で０．５時間撹拌する。この溶液に、Ｎ−［５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン（化合物Ｂ４）（０．１ｇ）を添加する。反応が完了した後に、該混合物を高真空で蒸発させ、そして残留物をメタノールで処理する。得られた固体を濾過し、そして乾燥させる。黄色の固体（０．０９７ｇ）が得られる。
【０２７３】
以下の化合物は同様に得ることができる：
６−｛４−［５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
６−｛４−［５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
［２−（４−｛４−［５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
６−｛４−［５−（３′−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
［２−（４−｛４−［５−（３′−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［２−（４−｛４−［５−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
６−｛４−［５−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
［２−（４−｛４−［５−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
６−｛４−［５−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
［２−（４−｛４−［３−ブロモ−５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−エチル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（４−｛４−［３−ブロモ−５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
（４−｛４−［３−ブロモ−５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニルカルバモイル｝−ベンジル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
Ｂ１．  ５−ビフェニル−４−イル−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−ビフェニル−４−イル−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物Ｃ１）（０．３ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に０℃で溶かした溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．７ｇ）を添加する。該混合物を周囲温度で一晩撹拌し、引き続き５％の重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出し、そして粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。無色の固体（０．２３ｇ）が、７０％収率で得られる。
【０２７４】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
５−ジベンゾフラン−４−イル−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
７−メチルスルホニル−５−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（２′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−７−メタンスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−ビフェニル−３−イル−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
Ｂ２．  Ｎ−［５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
｛４−［５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ｃ２）（４５０ｍｇ）、ＴＦＡ（２ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌する。該反応混合物を、蒸発させ、そしてトルエンと一緒に同時蒸発させる。残留物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分ける。乾燥後に、有機相を蒸発させ、そして残留物を真空中で乾燥させる。固体が定量的な収率で得られる。
【０２７５】
以下の化合物は同様に得ることができる：
［４−（５−ビフェニル−３−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
Ｂ３．  ７−メタンスルホニル−５−（４′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（４′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物Ｃ３）（０．４１ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に０℃で溶かした溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．６ｇ）を添加する。該混合物を周囲温度で一晩撹拌し、引き続き５％の重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出し、そして粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。無色の固体（０．２２ｇ）が、５０％収率で得られる。
【０２７６】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
Ｎ−［３′−（７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド
７−メタンスルホニル−５−（３′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
７−メタンスルホニル−５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
７−メタンスルホニル−５−（３′−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
Ｎ−［４′−（７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
７−メタンスルホニル−５−（２−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
３−ブロモ−７−メタンスルホニル−５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
３−ブロモ−７−メタンスルホニル−５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
３−ブロモ−５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
Ｎ−［４′−（３−ブロモ−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド
３−ブロモ−５−ジベンゾフラン−４−イル−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
Ｂ４．  Ｎ−［５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
｛４−［５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（化合物Ｃ４）（４００ｍｇ）、ＴＦＡ（４ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌する。該反応混合物を、蒸発させ、そしてトルエンと一緒に同時蒸発させる。残留物を真空中で乾燥させる。灰色の固体（４３５ｍｇ）が定量的な収率で得られる。
【０２７７】
以下の化合物は同様に得ることができる：
Ｎ−［５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
Ｎ−［５−（３′−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
Ｎ−｛４′−［７−（４−アミノ−フェニルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］−ビフェニル−３−イル｝−アセトアミド
Ｎ−［５−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
Ｎ−［３−ブロモ−５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］−ピリミジン−７−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン
Ｃ１．  ５−ビフェニル−４−イル−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
不活性ガス雰囲気下に、５−（４−ヨード−フェニル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物Ｄ１）（０．４５ｇ）及びフェニルホウ酸（０．３５ｇ）をジメトキシエタン中に溶解させる。この溶液に、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．１９ミリモル）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、６ｍｌ）を添加する。該反応混合物を４．５時間にわたり還流加熱する。１時間後に、更なるフェニルホウ酸（０．２ｇ）を添加して、反応を完了させる。該混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてシリカゲルを介して濾過する。該生成物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液（５％）との間で分け、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ほぼ無色の固体（０．３ｇ）が５０％の収率で得られる。
【０２７８】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
７−メチルスルファニル−５−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（２′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−７−メタンスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−７−メタンスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−ビフェニル−３−イル−７−メタンスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
Ｃ２．  ｛４−［５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物Ｄ２）（８７ｍｇ）及び４−アミノ−フェニル−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（２０８ｍｇ）の混合物を約１３０〜１４０℃の浴温で２０分間加熱する。冷却後に、粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ほぼ無色の固体（５１ｍｇ、４６％）が、１８９℃の溶融温度で得られる。
【０２７９】
以下の化合物は同様に得ることができる：
［４−（５−ビフェニル−３−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［４−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
［３−（５−ジベンゾフラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
Ｃ３．  ５−（４′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
不活性ガス雰囲気下に、５−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物Ｄ３）（０．２５ｇ）及び４−メトキシフェニルホウ酸（０．４５ｇ）をジメトキシエタン中に溶解させる。この溶液に、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．１３ミリモル）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、８ｍｌ）を添加する。該反応混合物を１８時間にわたり還流加熱する。該混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてシリカゲルを介して濾過する。該生成物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液（５％）との間で分け、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ほぼ無色の固体（０．４１ｇ）が６０％の収率で得られる。
【０２８０】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
Ｎ−［３′−（７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド
５−（３′−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
７−メチルスルファニル−５−（３′−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
Ｎ−［４′−（７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド
３−ブロモ−５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
３−ブロモ−５−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
３−ブロモ−５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
Ｎ−［４′−（３−ブロモ−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトアミド
Ｃ４．  ｛４−［５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
５−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（７００ｍｇ）及び４−アミノ−フェニル−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１２００ｍｇ）の混合物を、約１３０〜１４０℃の浴温で２０分間加熱する。冷却後に、粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。輝黄色の固体（４００ｍｇ）が４２％の収率で得られる。
【０２８１】
以下の化合物は同様に得ることができる：
｛４−［５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
｛４−［５−（３′−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
｛４−［５−（３′−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
｛４−［５−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
｛４−［３−ブロモ−５−（３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
Ｄ１．  ５−（４−ヨード−フェニル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（４−ヨード−フェニル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン（化合物Ｅ１）（２．０９ｇ）を２Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）及びメタノール（４０ｍｌ）中に溶かした溶液に、ヨウ化メチル（０．３７６ｍｌ）を周囲温度で添加する。前記の温度で３０分後に、更なるヨウ化メチル（０．３７６ｍｌ）を添加する。６０分後に、該混合物を２Ｍの塩酸で中和し、そして蒸発させる。残留物をジクロロメタンと水との間で分け、そして有機相を水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ほぼ無色の固体（１．３５ｇ、６２％）が得られる。
【０２８２】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
５−ジベンゾフラン−４−イル−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
Ｄ２．  ５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
表題化合物は、５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物Ｅ２）から、化合物Ｂ１について記載されるのと同様にして得ることができる。
【０２８３】
Ｄ３．  ５−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（３−ブロモ−フェニル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン（化合物Ｅ３）（３．７３ｇ）を２Ｍの水性ＮａＯＨ（６ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）中に溶かした溶液に、ヨウ化メチル（０．７８５ｍｌ）を周囲温度で添加する。前記の温度で３０分後に、更なるヨウ化メチル（０．７８５ｍｌ）を添加する。６０分後に、該混合物を２Ｍの塩酸で中和し、そして蒸発させる。残留物をジクロロメタンと水との間で分け、そして有機相を水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。黄色の固体（１．４ｇ、３６％）が得られる。
【０２８４】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
５−（４−ヨード−フェニル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（２−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−ジベンゾフラン−４−イル−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
Ｄ４．  ３−ブロモ−５−（４−ヨード−フェニル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
５−（４−ヨード−フェニル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１０００ｍｇ）をクロロベンゼン中に溶かした溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７３０ｍｇ）を添加する。該混合物を１時間撹拌し、次いでクロロベンゼンを蒸発させる。残留物を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（５％）との間で分ける。
【０２８５】
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ほぼ白色の固体（８４０ｍｇ、７０％）が得られる。
【０２８６】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
３−ブロモ−５−ジベンゾフラン−４−イル−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
Ｅ１．  ５−（４−ヨード−フェニル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン
１−（４−ヨード−フェニル）−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン（化合物Ｆ１）（１．９ｇ）及びチオセミカルバジド（５ｇ）をメタノール（２２０ｍｌ）中に入れた混合物を、還流温度にまで加熱する。反応が完了した後に、固体を濾過し、そしてメタノールで洗浄する。生成物を含む濾液を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２８７】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
５−ベンゾフラン−４−イル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン
５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン
５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン
５−（３−ブロモ−フェニル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン
Ｅ２．  ５−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−７−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
表題化合物は、化合物Ｄ１を得るために記載されたのと類似の合成経路で得ることができる。
【０２８８】
Ｅ３．  ５−（３−ブロモ−フェニル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン
（Ｅ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン（化合物Ｆ２）（粗生成物）及びチオセミカルバジド（６ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）中に入れた混合物を、還流温度にまで加熱する。反応が完了した後に、固体を濾過し、そしてメタノールで洗浄する。生成物を含む濾液を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２８９】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
５−（４−ヨード−フェニル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン
５−（４−ブロモ−フェニル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン
５−（３−ブロモ−フェニル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン
５−（２−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン
５−ベンゾフラン−４−イル−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−チオン
Ｆ１．  １−（４−ヨード−フェニル）−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン
１リットルのフラスコ中で、リチウムヘキサメチルジシラジド（５０ｍｌ、１．５Ｍ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶かした溶液を−７５℃に冷却する。１時間の期間の間に、４−メトキシ−ブテ−３−エン−２−オン（６ｍｌ）を添加する。該混合物を−７０℃で１時間撹拌する。４−ヨードベンゾイルクロリド（７．２ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶かした溶液を、前記混合物に−７０℃で１時間の間で添加する。得られた混合物をゆっくりと周囲温度に加熱し、そして１時間撹拌する。引き続き、該混合物を、塩化アンモニウムの冷水溶液に添加し、そして得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機相を、塩化アンモニウムの水溶液で２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗製の油状生成物をいかなる更なる精製なくして後続工程に移す。
【０２９０】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
１−ジベンゾフラン−４−イル−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン
１−（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン
１−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン
Ｆ２．  （Ｅ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン
１リットルのフラスコ中で、リチウムヘキサメチルジシラジド（６５ｍｌ、１．５Ｍ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶かした溶液を−７５℃に冷却する。１時間の期間の間に、４−メトキシ−ブテ−３−エン−２−オン（７ｍｌ）を添加する。該混合物を−７０℃で１時間撹拌する。３−ブロモベンゾイルクロリド（６ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶かした溶液を、前記混合物に−７０℃で１時間の間で添加する。得られた混合物をゆっくりと周囲温度に加熱し、そして１時間撹拌する。引き続き、該混合物を、塩化アンモニウムの冷水溶液に添加し、そして得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機相を、塩化アンモニウムの水溶液で２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗製の油状生成物をいかなる更なる精製なくして後続工程に移す。
【０２９１】
以下の化合物は同様にして製造することができる：
（Ｅ）−１−（４−ヨード−フェニル）−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン
（Ｅ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン
（Ｅ）−５−メトキシ−１−（２−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン
（Ｅ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン
（Ｅ）−１−ジベンゾフラン−４−イル−５−メトキシ−ペンテ−４−エン−１，３−ジオン
Ｇ１．  ［４−（４−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（１．００５ｇ）及びＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．６４２ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶かした溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２．７６ｇ）及びトリエチルアミン（２．００５ｍｌ）を添加する。該混合物を周囲温度で１時間撹拌する。この溶液を、０℃でゆっくりと、１，４−ジアミノベンゼン（０．４３ｇ）及びトリエチルアミン（０．４５ｍｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶かした溶液に添加する。化学反応が完了した後に、該混合物を高真空で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分ける。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。無色の固体（０．７３５ｇ）が、５５％収率で得られる。
【０２９２】
産業上利用性
本発明による化合物は、産業上利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。
【０２９３】
このように例えば、本発明によるピラゾロピリミジン誘導体は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔのインヒビターとして作用でき、そして細胞活性を示し、かつこれらのピラゾロピリミジン化合物は、このプロテインキナーゼの阻害に反応を示す疾病の治療において産業上利用可能であると予想される。
【０２９４】
該プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔは、セリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼであり、それは例えばヒトの癌において細胞生存及びアポトーシスを制御するという重要な役割を担う。
【０２９５】
本発明においては、イソ型Ａｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）及びＡｋｔ３（ＰＫＢγ）を有するプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔが特に重要である。
【０２９６】
このように、これらの本発明による化合物であってＰＫＢ／Ａｋｔの１種又はそれ以上のイソ型を阻害する化合物は、本発明による化合物の特に関心が持たれる実施態様である。
【０２９７】
本発明による化合物は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔ又はその１種もしくはそれ以上のイソ型の阻害において選択的であると考えられ、つまりこれらの化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害する化合物と比較して、前記のプロテインキナーゼに対してより大きな阻害を示すことができる。
【０２９８】
これらの選択的な化合物は、本発明による化合物の有利な一実施態様である。
【０２９９】
更に、本発明による化合物は、細胞及び組織において挙げられたプロテインキナーゼ活性のインヒビターであってよく、それにより脱リン酸化された基質タンパク質へのシフトがもたらされ、潜在的な機能的な結果として、例えばアポトーシス、細胞周期停止又は化学療法薬又は標的特異的な癌医薬に対する感作を誘導しうる。
【０３００】
本発明のもう一つの実施態様的な詳細において、本発明による化合物は、抗増殖特性を示す。従って、これらの化合物は、悪性細胞の抗増殖治療に有用となりうる。従って、本発明による化合物は、ヒトのような哺乳動物における増殖停止の誘導において使用することが予想される。
【０３０１】
従って、本発明による化合物は、本願に記載されるような良性又は悪性の挙動の疾病、例えば（過剰）増殖性の疾病を治療、予防、抑制又は改善するにあたり有用となりうる。
【０３０２】
更なる結果としては、本発明による化合物は、良性又は悪性の新生物、例えば癌の治療、予防、抑制又は改善にあたり有用となりうる。
【０３０３】
"新生物"は、異常細胞増殖及び／又は異常細胞生存及び／又は分化の妨害を示す細胞によって定義される。"良性の新生物"は、細胞の増殖であって、それが進行性で転移性の腫瘍をインビボで形成できないこととして説明される。反対に、"悪性の新生物"は、多細胞性かつ生化学的な異常性を有する細胞が、全身性疾病をもたらしうる、例えば離れた器官に腫瘍転移をもたらすこととして説明される。
【０３０４】
殊に、本発明による化合物は、悪性の新生物、また癌としても説明される神経性の治療において有用であると予想される。悪性の新生物の例は充実性及び血液学的腫瘍を含む。充実性腫瘍は、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の腫瘍、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の腫瘍によって例示できる。悪性新生物は、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性癌を含む。更に、悪性新生物は、前記の器官における一次腫瘍と別の器官における相応の二次腫瘍（"腫瘍転移"）を含む。血液学的腫瘍は、白血病及びリンパ腫の進行性形及び無痛性形、すなわち非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性のリンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫によって例示できる。また骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、経産婦腫瘍性症状、未知の原発部位の癌並びにＡＩＤＳ関連悪性疾患が含まれる。
【０３０５】
癌疾患並びに悪性新生物は、離れた器官に転移を形成することを必ずしも必要としないことに留意すべきである。一定の腫瘍は、その一次器官にそれらの攻撃的な増殖特性を通じて破壊的な作用を発揮する。これらは、組織及び器官の構造の破壊をもたらし、最終的に器官に割り当てられた機能の不全を引き起こすことがある。
【０３０６】
本発明による化合物は、本願に記載されるような良性及び悪性の挙動の疾病、例えば癌、例えば前記の癌疾病の治療、予防又は改善のために産業上利用可能である。
【０３０７】
腫瘍細胞増殖は、通常の細胞挙動と器官機能をもたらすこともある。例えば新生血管の形成は血管新生として記載される過程であり、これは腫瘍又は腫瘍転移によって誘発される。本発明による化合物は、良性の細胞増殖又は腫瘍細胞増殖によって引き起こされる病態生理学的な関連過程、例えば制限されないが、血管内皮細胞の非生理学的増殖による血管新生の治療のために産業上利用可能である。
【０３０８】
標準的な癌療法の屡々起こる不具合について、薬剤耐性が特に重要である。この薬剤耐性は、種々の細胞性及び分子的な機構によって引き起こされる。薬剤耐性の一態様は、主要なシグナル伝達キナーゼとしてのＰＫＢ／Ａｋｔによる抗アポトーシス生存シグナルの構成的な活性化によって引き起こされる。ＰＫＢ／Ａｋｔの阻害は、標準的な化学療法薬又は標的特異的癌治療剤に対する再感作を引き起こすことがある。結果として、本発明による化合物の産業上利用可能性は、癌患者の第一選択薬試験に制限されるものではない。本発明の有利な一実施態様において、癌化学療法薬又は標的特異的な抗癌剤に耐性を有する癌患者を、例えば第二又は第三選択薬試験周期用の化合物での治療のために改めることも可能である。特に、本発明による化合物は、標準的な化学療法薬又は標的とする剤と組み合わせて、これらの剤に対して腫瘍を再感作させるのに使用することもできる。
【０３０９】
本発明による化合物は、また腫瘍血管形成及び腫瘍転移の抑制においても有用となりうる。
【０３１０】
更に本発明による化合物は、癌の化学的予防において有用となりうる。化学的予防とは、この関連では、浸潤癌を、変異原性事象の開始を遮断するか又は既に害された全癌細胞の進行を遮断するか又は腫瘍再発を阻害することのいずれかによって抑制することを意味する。
【０３１１】
更に、本発明による化合物は、また更に、Ａｋｔの活性におけるばらつきに関連する癌の治療において有用となりうる。かかる癌は、これらに制限されないが、卵巣癌、膵臓癌及び乳癌を含む。
【０３１２】
それらの抗増殖特性のため、本発明による化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾病プロセス、例えば良性前立腺肥大症、家族性結腸ポリポーシス、神経線維腫症、皮膚病、アテローム性硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、腎炎、血管形成術又は血管手術の後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック又は真菌感染の治療にも有用であり得る。
【０３１３】
本発明のもう一つの実施態様的な詳細においては、本発明による化合物は細胞活性であってよい、すなわちそれらの化合物は、任意の細胞作用、特に例えばアポトーシスの誘導又は化学的感作を引き起こす所定の基質タンパク質の脱リン酸化を示すことがある。用語"化学的感作"は、広い範囲において、一般にアポトーシス刺激について新生細胞を感作させることとして解釈されるべきである。これらの刺激は、例えばデス受容体及び生存経路のエフェクター並びに標的とする細胞毒性剤／化学療法剤及び最終的にはまた照射を含む。用語"アポトーシスの誘導"及び類似の用語は、接触した細胞においてプログラムされた細胞死が引き起こされる化合物単独又は治療に通常使用される化合物との組み合わせを特定するのに使用される。"アポトーシス"は、接触した細胞内での複雑な生化学的事象、例えばシステイン特異的プロテイナーゼ（"カスパーゼ"）の活性化及びクロマチンの断片化によって定義される。該化合物と接触した細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖の阻害と結びつかない。有利には、増殖の阻害及び／又はアポトーシスの誘導は、異常型の細胞増殖を伴う細胞に特異的である。
【０３１４】
本発明による化合物の幾つかは、本願に挙げられる細胞性作用を、単独で又は標準的な細胞毒性薬又は標的癌薬と組み合わせて誘導することができる。
【０３１５】
このように、本発明による化合物は、異常なアポトーシス誘導反応を伴う疾病、例えば癌の治療において有用となりうる。
【０３１６】
本発明による化合物は、抗増殖特性及び／又は前アポトーシス特性及び／又は化学的感作特性を示す。従って、本発明の化合物は、悪性細胞の治療に有用である。従って、本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトにおける抗増殖作用及び／又は前アポトーシス作用及び／又は化学的感作作用の惹起に使用するために期待される。
【０３１７】
更に挙げるに値することは、本発明による化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、特にＣＤＫ２のインヒビターでもありうるということである。
【０３１８】
このように本発明による化合物は、前記のプロテインキナーゼの１種又はそれ以上の活性及び機能のインヒビターでありうる。本発明による化合物の特定の一実施態様は、従って、本発明による化合物であって、前記のプロテインキナーゼの１つ、有利にはＰＫＢ／Ａｋｔ又はそれらの１種もしくはそれ以上のイソ型を優勢的に阻害する化合物を指す。
【０３１９】
サイクリン依存性キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼは、例えば細胞周期と細胞増殖の裏にある駆動力であるが、この関連では、特にＣＤＫ２及びＣＤＫ４が挙げるに値するのは、それらの活性がヒトの広範な癌においてしばしば調節不全が起こるためである。
【０３２０】
ＣＤＫは、哺乳類の細胞周期の開始、進行及び完結を調節するため、本発明による化合物は、ＣＤＫに関連する疾病、例えばＷＯ２００４／０２６８６７号（参照を以て開示されたものとする）に挙げられる疾病の治療において有用となりうる。
【０３２１】
前記のように、それらの抗増殖特性のため、本発明による化合物は、増殖性疾病の治療において有用となりうる。これらの疾病及び疾患の多くは、ＵＳ６４１３９７４号に列挙されており、これは参照をもって開示されたものとする。
【０３２２】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイ、例えば以下に記載される例示される薬理学的アッセイによって確認することができる。
【０３２３】
本願に挙げられる特性、機能及び有用性の関連において、本発明による化合物は、それらと関連する有用かつ所望の効果、例えば低い毒性、優れた一般的な生物学的利用能（例えば良好な腸内吸収）、優れた治療ウィンドウ、重篤な副作用の不在及び／又はそれらの治療的かつ製剤的な適性に関連する更なる有用な効果の点で卓越していることが見込まれる。
【０３２４】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、薬理学的に有効な、かつ治療学的に効果的かつ認容される量の本発明による１種以上の化合物をかかる治療が必要な被験体に投与することを含む。
【０３２５】
更に本発明は、前記のプロテインキナーゼの１種又はそれ以上、特定の一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ又は規定の経路又はシグナルネットワーク内でそれに依存する下流プロテインキナーゼの機能調節不全によって媒介される疾病を、ヒトを含む哺乳動物において治療、予防、抑制又は改善するための方法において、本発明による化合物の１種又はそれ以上の薬理学的に有効かつ治療学的に効果的かつ許容される量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法を含んでいる。
【０３２６】
更に本発明は、前記のプロテインキナーゼ、例えばＰＫＢ／Ａｋｔの１種又はそれ以上のイソ型の阻害に反応を示す疾病を、ヒトを含む哺乳動物において治療、予防、抑制又は改善するための方法において、本発明による化合物の１種又はそれ以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を、前記の哺乳動物に投与することを含む方法を含んでいる。
【０３２７】
更に、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新生物、例えば癌、特に前記の癌疾病のいずれかを治療するための方法において、本発明による化合物の１種又はそれ以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【０３２８】
更に本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、良性及び／又は悪性の新生物、例えば本願に挙げられる前記疾病のいずれか、例えば癌を治療するための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法に関する。
【０３２９】
更に本発明は、ヒトを含む哺乳動物における細胞性（過剰）増殖の阻害又は異常型の細胞増殖の停止のための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含む。
【０３３０】
更に本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常型の細胞増殖の細胞においてアポトーシスを誘導するための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含む。
【０３３１】
更に本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＫＢ／Ａｋｔ活性及び／又はＣＤＫ、例えばＣＤＫ２の活性を阻害するための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含んでいる。
【０３３２】
更に、本発明は、ＰＫＢ／Ａｋｔ活性又はそれらの１種又はそれ以上のイソ型の活性を阻害するにあたり、その阻害に反応を示す疾病、例えば前記の疾病のいずれかの治療において、ヒトを含む哺乳動物において阻害するための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含んでいる。
【０３３３】
更に本発明は、悪性の新生物、例えば癌、特に前記の癌疾病のいずれかを治療するにあたり、ヒトを含む哺乳動物において化学療法剤又は標的特異的抗癌剤に対して感作させることによって治療するための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含んでいる。
【０３３４】
更に本発明は、ヒトを含む哺乳動物における化学療法薬又は標的特異的な抗癌剤に対する感作のための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含む。
【０３３５】
更に本発明は、本発明による化合物を、本願に挙げられる疾病、例えば特に癌のような疾病を治療、予防、抑制又は改善するにあたり使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３３６】
更に本発明は、本発明による化合物を、プロテインキナーゼインヒビター治療、例えばＰＫＢ／Ａｋｔインヒビター活性に反応を示す疾病、例えば本願に挙げられる疾病の治療、予防又は改善において使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３３７】
更に本発明は、本発明による化合物を、異常型の細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾病、例えば本願に挙げられる疾病、例えば癌、特に本願に挙げられる癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善において使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３３８】
更に本発明は、本発明による化合物を、哺乳動物における良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば本願に挙げられる疾病の治療、予防又は改善において使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３３９】
更に本発明は、本発明による化合物を、良性及び／又は悪性の新生物、例えば癌、特に前記の癌疾病のいずれかの治療において使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３４０】
更に本発明は、本発明による化合物を、化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤、例えば前記の抗癌剤のいずれかに対して感作させるために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３４１】
更に本発明は、本発明による化合物を、本願に挙げられる疾病、殊に癌、特に前記の癌疾病のいずれかの放射線治療に対する感作のために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３４２】
更に本発明は、本発明による化合物を、前記のプロテインキナーゼインヒビター治療に感受性であって細胞性の新生物とは異なる疾病の治療において使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。これらの非悪性疾病は、これらに制限されないが、良性前立腺肥大のような本願に挙げられる疾病を含む。
【０３４３】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する医薬品組成物に関する。
【０３４４】
更に本発明は、例えば哺乳動物における良性又は悪性挙動の（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘発に反応を示す疾患、例えば本願に挙げられる疾病のいずれか、殊に癌、特に前記の癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善において使用するための、本発明による化合物１種以上、製剤学的に認容性の助剤、賦形剤又はビヒクルを含む組合せ物に関する。
【０３４５】
更に本発明は、例えばプロテインキナーゼの阻害に感受性の疾病を治療するための療法において使用するための、本発明による化合物１種以上の治療学的に有効かつ許容される量を必須とし、それと一緒に通常の製剤学的に認容性のビヒクル、希釈剤及び／又は賦形剤からなる組成物に関する。
【０３４６】
更に本発明は、療法における、特に本願に挙げられる疾病の療法における使用のための本発明による化合物に関する。
【０３４７】
更に本発明は、療法における、例えば前記のプロテインキナーゼ、特にＰＫＢ／Ａｋｔの阻害に感受性の疾病、例えば良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば本願に挙げられる疾病、特に癌の治療、予防又は改善における使用のための本発明による化合物に関する。
【０３４８】
更に本発明は、ＰＫＢ／Ａｋｔ阻害特性を有する本発明による化合物に関する。
【０３４９】
更に本発明は、ＣＤＫ阻害特性、特にＣＤＫ２阻害特性を有する本発明による化合物に関する。
【０３５０】
更に本発明は、抗増殖活性及び／又はアポトーシス誘発活性を有する本発明による化合物に関する。
【０３５１】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品は前記のプロテインキナーゼの１種又はそれ以上の作用の阻害、例えばプロテインキナーゼＢ／Ａｋｔの阻害、前記のプロテインキナーゼの１種又はそれ以上によって媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品が前記のプロテインキナーゼの１種又はそれ以上によって媒介される疾患の予防、抑制、改善又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による化合物１種以上を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している
本発明による医薬組成物は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０３５２】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０３５３】
治療されるべき又は予防されるべき特定の疾病によっては、その疾病を治療又は予防するのに通常投与される付加的な治療的活性剤を場合により同時投与してよい。本願で使用される場合に、特定の疾病を治療又は予防するのに通常投与される付加的な治療的活性剤は、治療される疾病に好適であるとして知られている。
【０３５４】
例えば、本発明による化合物を、前記の疾病の治療に使用される１種以上の標準的な療法剤又は放射線と組み合わせてもよい。このように、特定の一実施態様においては、本発明による化合物を、１種以上の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば１種以上の化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤及び／又は放射線と組み合わせることができる。
【０３５５】
癌療法で使用される公知の化学療法抗癌剤の例は、これらに制限されないが、（ｉ）アルキル化剤／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イフォスファミド（ホロキサン（登録商標））、チオテパ（チオテパレダーレ（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））又はクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）；（ｉｉ）白金誘導体、例えばシスプラチン（プラチネックス（登録商標）ＢＭＳ）、オキサリプラチン又はカルボプラチン（カルボプラット（登録商標）ＢＭＳ）；（ｉｉｉ）有糸分裂インヒビター／チューブリンインヒビター、例えばビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、タキサン類、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））及び類似体並びにその新規の製剤及びコンジュゲート、エポチロン、例えばエポチロンＢ（パツピロン（登録商標）、アザエポチロン（イクサベピロン（登録商標））又はＺＫ−ＥＰＯ、全合成エポチロンＢ類似体；（ｉｖ）トポイソメラーゼインヒビター、例えばアントラサイクリン類、例えばドキソルビシン（アドリブラスチン（登録商標））、エピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド（エトポフォス（登録商標））及びカンプトテシン及びカンプトテシン類似体、例えばイリノテカン（カンプトサール（登録商標））又はテポテカン（ハイカムチン（登録商標））；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（キセロダ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（アレキサン（登録商標））又はゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリン（プリネトール（登録商標））、６−チオグアニン又はフルダラビン（フルダラ（登録商標））及び最後に（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート（ファルミトレキセート（登録商標））及びペメトレキセド（アリムタ（登録商標））を含む。
【０３５６】
実験的及び標準的癌療法で使用される標的特異的抗癌剤クラスの例は、これらに制限されないが、（ｉ）キナーゼインヒビター、例えばイマチニブ（グリベック（登録商標））、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＳＵ１１２４８／スニチニブ（ステント（登録商標））又はＯＳＩ−７７４／エルロチニブ（タルセバ（登録商標））；（ｉｉ）プロテアソームインヒビター、例えばＰＳ−３４１／ボルテゾニブ（ベルカデ（登録商標））；（ｉｉｉ）ヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えばＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、ＣＩ−９９４、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＬＡＱ−８２４、バルプロン酸（ＶＰＡ）及び酪酸塩；（ｉｖ）ヒートショックタンパク質９０インヒビター、例えば１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）；（ｖ）血管標的剤（ＶＡＴ）、例えばコンブレタスタチンＡ４リン酸又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００及び抗脈管形成剤、例えばＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標））又はＫＤＲチロシンキナーゼインヒビター、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）；（ｖｉ）モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標））又はリツキシマブ（マブテラ／リツキサン（登録商標））又はアレムツツマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））又はトシツマブ（ベキサール（登録商標））又はＣ２２５／エルビタックス（セツキシマブ（登録商標））又はアバシン（前記参照）並びに突然変異体及びモノクローナル抗体のコンジュゲート、ゲムツツマブ オゾガマイシン（ミロタルグ（登録商標））又はイブリツモマブ チウキセタン（ゼバリン（登録商標））及び抗体フラグメント；（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチド系治療薬、例えばＧ−３１３９／オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））；（ｖｉｉｉ）Ｔｏｌｌ様レセプター／ＴＬＲ９、例えばプロムン（登録商標）；（ｉｘ）プロテアーゼインヒビター（ｘ）ホルモン療法剤、例えば抗エストロゲン類（例えばタモキシフェン又はラロキシフェン）、抗アンドロゲン類（例えばフルタミド又はカソデックス）、ＬＨＲＨ類似体（例えばロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン）及びアロマターゼインヒビターを含む。
【０３５７】
組合せ療法のために使用できる他の公知の標的特異的な抗癌剤は、ブレオマイシン、レチノイド類、例えばオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、例えば２−デオキシシチジン誘導体デシタビン（ドカゲン（登録商標））、アラノシン、サイトカイン、例えばインターロイキン−２又はインターフェロン、例えばインターフェロンα２又はインターフェロン−γ、デス受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬアゴニスト及びＴＮＦ−Ｒアゴニストを含む。
【０３５８】
本発明による組合せ療法で有用といえる抗癌剤の例としては、これらに制限されないが、以下の薬剤
５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリローズ、アムルビシン、アナステロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシツマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾシブ、ブロクスリジン、ブスルファン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、セトロレリックス、クロラムブシル、クロロメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デキシラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビツックス、エルロニチブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネット、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ヘルセプチン、イダルビシン、イドクスリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、レトロゾール、ロイプロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パツピロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、ソニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トレイル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール及びゼバリンが挙げられる。
【０３５９】
当業者は、その専門知識に基づいて、同時投与される付加的な治療剤の全日用量及び投与形を認識している。前記の全日用量は広い範囲で変更できる。
【０３６０】
本発明の実施において、本発明による化合物は、組合せ療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして（例えば組合せ単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接した不連続な単位投与形として、固定組合せ物又は非固定組合せ物として、小分けキットとして又は混合物として）、１種以上の標準的な療法剤、特定な一例では、当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤（例えば化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤）と一緒に投与してよい。
【０３６１】
この文脈で、更に、本発明は、本発明による化合物少なくとも１種である第一の有効成分と、少なくとも１種の標準的な治療薬、特に当該技術分野で公知の少なくとも１種の抗癌剤、例えば本願で前記の抗癌剤１種以上である第二の有効成分とを含有し、療法において、例えば本願で述べた疾病のいずれかの療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための組合せ物に関する。
【０３６２】
本発明による用語"組合せ物"は、固定組合せ物、非固定組合せ物又は小分けキットとして存在してよい。
【０３６３】
"固定組合せ物"は、前記の第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量で又は単一物で一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位で存在する医薬品組合せ物である。
【０３６４】
"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして投与してよい。
【０３６５】
更に本発明は、本発明による化合物少なくとも１種である第一の有効成分と、少なくとも１種の標準的な治療薬、特に当該技術分野で公知の少なくとも１種の抗癌剤、例えば本願で前記の抗癌剤１種以上である第二の有効成分と、場合により製剤学的に認容性の担体又は希釈剤とを含有し、療法、例えばＰＫＢ／Ａｋｔの阻害に反応を示す疾病、特にアポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば本願に挙げられる疾病のいずれか、例えば良性又は悪性の新生物、殊に癌、特に前記の癌疾病のいずれかの治療において別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための医薬組成物に関する。
【０３６６】
更に、本発明は、ａ）本発明による少なくとも１種の化合物と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤との配合物及びｂ）少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の１種以上の抗癌剤と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤との配合物を含有する組合せ製品に関する。
【０３６７】
更に本発明は、本発明による化合物である第一の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤；標準的な治療剤、例えば当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１つある第二の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤を含有する、療法において同時に、併用して、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための小分けキットに関する。場合により、前記のキットは、その治療における使用のため、例えば良性及び／又は悪性の新生物、例えば癌、特に前記の癌疾病のいずれかを治療するための説明書を含む。
【０３６８】
更に本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の公知の治療剤、例えば少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤とを含有する、同時に、併用して、連続的に又は別々に投与するための組合せ調剤に関する。
【０３６９】
この関連で、本発明は更に、ＰＫＢ／Ａｋｔ阻害特性を有する本発明による組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。
【０３７０】
またこの関連で、本発明は更に、抗（過剰）増殖特性及び／又はアポトーシス誘導特性を有する本発明による組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。
【０３７１】
またこの関連で、本発明は更に、ＣＤＫ阻害特性、特にＣＤＫ２阻害特性を有する本発明による組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。
【０３７２】
加えて更に、本発明は、患者において、ＰＫＢ／Ａｋｔの阻害に反応を示す疾病及び／又は疾患、例えばアポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば癌を治療する方法において、それを必要とする患者に、本願に記載される組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットを投与することを含む方法に関する。
【０３７３】
加えて更に、本発明は、患者において、前記の１種以上のプロテインキナーゼ、特定の一例としてプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔ又は規定の経路もしくはシグナル伝達ネットワーク内でそれらに依存する下流タンパク質キナーゼの機能調節不全によって媒介される疾病及び／又は疾患、例えば癌を治療する方法において、組合せ療法において、別々に、同時に、併用して、連続的に又は時間的にずらして、本発明による化合物及び製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する製剤学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容される量の医薬組成物及び製剤学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容される量の１種以上の標準的な治療剤、例えば１種以上の当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１種以上をそれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０３７４】
更に加えて、本発明は、患者において、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新生物、例えば癌、特に本願に挙げられる癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するための方法において、それを必要とする患者に、本発明による化合物である第一の有効化合物の量と、第二の有効化合物の量とを、別々に、同時に、併用して、連続的に又は時間的にずらして投与することを含み、前記の少なくとも１種の第二の有効化合物が、標準的な治療剤、特に少なくとも１種の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば本願に挙げられる１種以上の前記の化学療法剤及び標的特異的抗癌剤であり、その際、第一の有効化合物の量と第二の有効化合物の量が治療効果をもたらす方法に関する。
【０３７５】
なおも更に加えて、本発明は、患者において、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新生物、例えば癌、特に本願に挙げられる癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するための方法において、本発明による組合せ物を投与することを含む方法に関する。
【０３７６】
更に加えて、本発明は、本発明による組成物、組合せ物、製剤、調剤又はキットを、本願に挙げられる疾病を治療、予防又は改善するための医薬製品、例えば市販パッケージ又は医薬品の製造において用いる使用に関する。
【０３７７】
更に本発明は、本発明による１種又は複数種の化合物を、１種又は複数種の抗癌剤、例えば１種又は複数種の、化学療法剤及び標的特異的抗癌剤から、例えば本願に挙げられる剤から選択される抗癌剤と組み合わせて使用するための、癌の治療のための、特に前記の癌疾病のいずれか１つの治療のための医薬品の製造のために用いる使用に関する。
【０３７８】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物を含有し、それと一緒に、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば本願に挙げられるもののいずれかと同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０３７９】
更に本発明は、唯一の有効成分としての１種以上の本発明による化合物を必須とし、それと一緒に、１種以上の標準的な治療剤、例えば当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば本願に挙げられるもののいずれかと同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０３８０】
更に本発明は、１種以上の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば本願に挙げられる抗癌剤のいずれかを含有し、それと一緒に、１種以上の本発明による化合物と同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０３８１】
本発明による組合せ療法の文脈で挙げられた組成物、組合せ物、調剤、製剤、キット又はパッケージは、また本発明による化合物１種以上及び／又は１種以上の標準的な治療剤、例えば当該技術分野で公知の挙げられる抗癌剤も含む。
【０３８２】
本発明による組合せ物又は小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分は、組合せ療法において、同時に、併用して、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するために後に一緒にされる別々の製剤（すなわち互いに独立している）として提供することができ、又は組合せ療法において、同時に、併用して、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための組合せパッケージの別々のコンポーネントとして一緒に包装され一緒に存在することができる。
【０３８３】
本発明による組合せ物又は小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分の医薬製剤の型は同様であってよい、すなわち両方の成分は、別々の錠剤又はカプセル剤で製剤されているか、又は前記の医薬製剤の型は異なってよい、すなわち異なる投与形に適合せることができる、例えば一方の有効成分を錠剤又はカプセル剤として製剤し、もう一方を、例えば静脈内投与用に製剤する。
【０３８４】
本発明による組合せ物、組成物又はキットの第一の有効成分と第二の有効成分の量は、一緒になって、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性もしくは悪性の新生物、例えば癌、特に本願で挙げられた癌疾病のいずれか１つの治療、予防又は改善のために治療学的に有効な量を含む。
【０３８５】
更に、本発明による化合物は癌の術前又は術後の治療に使用することができる。
【０３８６】
更に加えて、本発明による化合物は、放射線療法と組み合わせて、標準的な放射線療法に対する癌患者の感作において使用することができる。
【０３８７】
本発明による組合せ物は、本発明による化合物と他の標準的な治療薬、例えば１種以上の有効な抗癌剤との両者を固定組合せで含有する組成物（固定単位投与形）又は２種の有効成分を不連続な別々の投与形として含有する医薬品パッケージ（非固定組合せ物）を指すことができる。２種の有効成分を含有する医薬品パックの場合に、有効成分は、有利にはコンプライアンスの改善に適したブリスターカード中に入れられる。
【０３８８】
各ブリスターカードは、有利には一日の治療に摂取されるべき医薬品を含有する。それらの薬品が一日の異なる時点で摂取される場合には、これらの薬剤は、一日のなかでそれらが摂取される時間の種々の範囲に応じてブリスターカードの種々の区画に割り付けてよい。一日の特定の時点で一緒に摂取されるべき医薬品のためのブリスター空隙は一日の時間のそれぞれの範囲で調節される。一日の種々の時間は、もちろんまた明瞭に見えるようにブリスターに付けられる。またもちろん、例えば医薬品を摂取すべき期間を指示する、例えばそれらの時間を述べることも可能である。
【０３８９】
一日の区画は、ブリスターカードの１本の線に相当することがあり、そしてその際、一日の時間はこの列の時間的順序で確認される。
【０３９０】
一日の特定の時間で一緒に摂取せねばならない医薬品は、有利には距離を離さず、それらが容易にブリスターから押し出せ、そしてブリスターからその投与形を取り出すのを忘れないという趣旨で、ブリスターカードに適切な時間で一緒に配置される。
【０３９１】
本発明による医薬組成物又は組合せ物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口及び静脈内の送達が好ましい。
【０３９２】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬組成物の形で適用できる。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。挙げることができる適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０３９３】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造できる。本発明の化合物（＝有効化合物）の投与は、プロテインキナーゼインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。全身療法の場合の慣用の用量は、経口で０．０３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、静脈内で０．０３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。もう一つの実施態様においては、全身療法の場合の用量は、経口で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、静脈内で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。
【０３９４】
その都度必要とされる最適な投与計画及び投薬期間、特に有効化合物の用量及び投与様式の選択は、当業者によってその専門知識に基づいて決定することができる。
【０３９５】
生物学的調査
ΔＰＨＡｋｔ１、Ａｋｔ１（活性）、Ａｋｔ１（不活性）、ＰＤＫ１、ｃｄｋ２及びＰＫＡの発現及び精製：
その生化学的アッセイのために、ＧＳＴ融合タンパク質としてＰＨドメインを欠いたΔＰＨＡｋｔ１（ＧＳＴ−デルタＰＨ−Ａｋｔ１と呼称；１０７〜４８０ａａ；ｐＡｃＧ１ベクター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）中にクローニングされる）を使用し、ＳＦ９昆虫細胞中でＰＤＫ１と同時発現させる。タンパク質は、グルタチオン親和性クロマトグラフィーを用いて標準的なプロトコールによって精製する。
【０３９６】
その生化学的Ａｋｔ１アッセイのために、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグを有する組み換えの全長ヒトＡｋｔ１をバキュウロウイルス感染されたＳｆ２１昆虫細胞中でクローニング及び発現を行う。Ａｋｔ１を、ＧＳＴ−ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２及びＰＤＫ１で活性化させ、そしてＮｉ２＋／ＮＴＡ−アガロースとグルタチオンアガロース（Ｕｐｓｔａｔｅ、英国；♯１４−２７６）上で再精製する。
【０３９７】
その生化学的Ａｋｔ１（不活性）アッセイのために、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグを有する組み換えの全長ヒトＡｋｔ１ａをバキュウロウイルス感染されたＳｆ２１昆虫細胞中でクローニング及び発現を行う。その酵素は、Ｎｉ２＋／ＮＴＡ−アガロース（Ｕｐｓｔａｔｅ、英国；♯１４−２７９）上で精製する。
【０３９８】
その生化学的Ａｋｔ１（不活性）アッセイのために、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグを有する組み換えの全長ヒトＰＤＫ１をバキュウロウイルス感染されたＳｆ２１昆虫細胞中でクローニング及び発現を行う。その酵素は、Ｎｉ２＋／ＮＴＡ−アガロース上で精製する。
【０３９９】
その生化学的ＰＫＡアッセイのために、ＰＫＡの触媒サブユニットを、大腸菌中で、Ｈｉｓタグされたヒト組み換えタンパク質として発現させ、そして相応して精製する（ＰａｎＶｅｒａ、米国；♯Ｒ３７９１）。
【０４００】
生化学的ｃｄｋ２アッセイのために、ヒトのｃｄｋ２（アミノ酸Ｍ１−Ｌ２９８；ＧＳＴとＮ末端融合されている；Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ社、ドイツ・フライブルク在）及びヒトのサイクリンＥ（アミノ酸Ｍ１−Ａ３９４；ＧＳＴとＮ末端融合されている；Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ社、ドイツ・フライブルク在）を、Ｓｆ９昆虫細胞において同時発現させる。それらのタンパク質は、グルタチオン親和性クロマトグラフィーを用いて標準的なプロトコールによって精製する。発現と精製は、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ社（ドイツ・フライブルク在）の細胞で実施する。
【０４０１】
生化学的ΔＰＨ Ａｋｔ１アッセイ：
本発明によるＡｋｔの阻害を調査するために、フラッシュプレートを基礎とするアッセイを展開した。
【０４０２】
Ａｋｔ１アッセイは、ＰＨドメインを欠いたＡｋｔ１を用いて、昆虫細胞中でＰＤＫ１と同時発現させる生化学的アッセイである。ＧＳＴ−ΔＰＨ−Ａｋｔ１アッセイは、９６ウェルプレート中で、１００ｎｇ／ウェルのＧＳＴ−ΔＰＨ−Ａｋｔ１、１００ｎｇ／ウェルのヒストン２Ｂ（ロシュ、♯２２３５１４）を基質として、１０μｌの本発明の化合物（試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭの溶液として溶解され、そして引き続き希釈される）及び１００ｎＭのＡＴＰ（33Ｐ−ＡＴＰを含む）を１００μｌの反応バッファー（５０ｎＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；３ｍＭのＭｇＣｌ2；３ｍＭのＭｎＣｌ2；３μＭのＮａ−オルトバナジン酸塩；１ｍＭのＤＴＴ；１μｇ／ｍｌのＰＥＧ８０００）中で３０℃で８０分間インキュベートすることによって行われる。その反応を、１００μｌの停止バッファー（２％のＨ3ＰＯ4で５分間）の添加によって停止させ、そして洗浄バッファー（０．９％のＮａＣｌ）を用いることによって３回洗浄する。Ｐ33をタンパク質基質であるヒストン２Ｂ中に導入するのに応じて、検出は、シンチレーター被覆されたフラッシュプレート（ＮＥＮ、米国；♯ＳＭＰ−２００）の表面へのリン酸化されたタンパク質の接着に基づくものである。このリン酸化は、プレートリーダ（Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；パーキンエルマー、米国）を用いて６０秒間プレートを計数することによって測定される。データの解析は、生物統計学的プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、米国）を用いて実施する。有利な化合物は、５μＭ未満又は、特に２μＭ未満のデルタＰＨＡｋｔ１阻害のＩＣ50を示す。
【０４０３】
前記のアッセイで測定されたデルタＰＨＡｋｔ１の阻害についての代表的なＩＣ50値を以下の表Ａに示すが、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当している。
【０４０４】
表Ａ：
ΔＰＨＡｋｔ阻害：
【表１】
2008512359.tif 000112
【０４０５】
生化学的Ａｋｔ１アッセイ（全長Ａｋｔ１、活性）：
本発明によるＡｋｔ１の阻害（全長版）を調査するために、フラッシュプレートを基礎とするアッセイを展開した。
【０４０６】
全長Ａｋｔ１アッセイは、Ｎ末端でＧＳＴに融合されたＡｋｔ１を用いて、昆虫細胞中でＰＤＫ１と同時発現させる生化学的アッセイである。そのＡｋｔ１アッセイは、９６ウェルプレート中で、５００ｎｇ／ウェルのＧＳＴ−Ａｋｔ１、１μＭのクロスタイド（Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ）（Ｎ末端でビオチン化された合成ペプチド（ＫＧＳＧＳＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧ）Ｕｐｓｔａｔｅ、♯１２−３８５）を基質として、１０μｌの試験化合物（試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭ溶液として溶解させ、そして引き続き希釈される）及び１００ｎＭのＡＴＰ（33Ｐ−ＡＴＰを含む）を１００μｌの反応バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；３ｍＭのＭｇＣｌ2；３ｍＭのＭｎＣｌ2；３μＭのＮａ−オルトバナジン酸塩；１ｍＭのＤＴＴ；１μｇ／ｍｌのＰＥＧ８０００）中で９６ウェルのマイクロタイタープレート中で３０℃で６０分間インキュベートすることによって行われる。その反応は、１００μｌの停止バッファー（５ＭのＮａＣｌ、３５ｍＭのＥＤＴＡ  ｐＨ８．０）を添加することによって５分間で停止される。１９０μｌの反応混合物を、ストレプトアビジン被覆されたフラッシュプレート（パーキンエルマー、♯ＳＭＰ−１０３）中に移し、そして室温で更に３０分間インキュベートする。そのプレートを、洗浄バッファー（０．９％のＮａＣｌ）を用いることによって３回洗浄する。Ｐ33をペプチド基質であるクロスタイド中に導入するのに応じて、検出は、シンチレーター被覆されたフラッシュプレート（ＮＥＮ、米国；♯ＳＭＰ−１０３）のストレプトアビジン被覆された表面へのビオチン化されたペプチドの特異的な結合に基づくものである。このリン酸化は、プレートリーダ（Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；パーキンエルマー、米国）を用いて６０秒間プレートを計数することによって測定される。データの解析は、生物統計学的プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、米国）を用いて実施する。有利な化合物は、５μＭ未満又は、特に２μＭ未満の全長Ａｋｔ１（活性）阻害のＩＣ50を示す。
【０４０７】
前記のアッセイで測定されたＡｋｔ１（全長Ａｋｔ１、活性）の阻害についての代表的なＩＣ50値は以下の表Ｂとなるが、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０４０８】
表Ｂ：
Ａｋｔ１阻害（全長Ａｋｔ１、活性）：
【表２】
2008512359.tif 000113
【０４０９】
生化学的Ａｋｔ１アッセイ（全長Ａｋｔ１、不活性）：
本発明による化合物のＡｋｔ１活性の阻害を調査するために、プロテインキナーゼＢアルファ、ＰＫＢα（フルＡｋｔ１、不活性）について、ＩＭＡＰを基礎とするアッセイを展開した。ＰＤＫ１依存的活性と引き続いてのＡｋｔ１の酵素活性：精製されたヒトＡｋｔ１の活性は、酵素をまずＰＤＫ１によってホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰＳ）の存在下で活性化させるアッセイで慣例のように測定する。活性化されたら、蛍光標識されたペプチド基質のＡｋｔ１依存性リン酸化を、ＩＭＡＰ技術（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光偏光によって測定する。
【０４１０】
このＡｋｔ活性化アッセイは、不活性の全長ＡＫＴ１（Ｕｐｓｔａｔｅ、♯２５６７５Ｕ）、全長ＰＤＫ１、蛍光標識されたＡＫＴ１基質ペプチド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ ＧｍｂＨ、５−フルオレセイン−ＮＨ−ＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ−ＣＯＮＨ2）及びリン脂質ベシクル（ＰＩＰ３、Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号ＰＨ−１０７；ＤＯＰＣ／ＤＯＰＳ  "Ｕｐｓｔａｔｅ Ｌｉｐｉｄ Ｂｌｅｎｄ"、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、カタログ番号７９０５９５Ｐ）を使用する。そのリン脂質は以下のようにして製造する：５ｍｇのＤＯＰＣ／ＤＯＰＳを２００μｌの１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）中に溶解させ、そして３００μｇのＰＩＰ３を９５０μｌの１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）中にピペッティングによって再懸濁させる。９５０μｌの溶解されたＰＩＰ３を、５０μｌの溶解されたＤＯＰＣ／ＤＯＰＳと混合し、そして２０℃未満の温度で２時間インキュベートする。次いで、該混合物を、最大出力で、半透明のリン脂質ベシクル調製物が得られるまで３０分間超音波処理に供する。そのベシクル懸濁液のアリコートを、必要となるまで−８０℃で凍結させ、溶解されたＤＯＰＣ／ＤＯＰＳも同様にする。
【０４１１】
アッセイは、３８４ウェルプレート中で実施する。インキュベートは、室温で６０分間実施する。反応バッファー混合物は、２５μｌの最終容量において：１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ及び０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有していた。それに対して、活性化バッファーは、５０ｎｇ／ウェルのＡｋｔ１、２０ｎｇ／ウェルのＰＤＫ１、１．２５μＭのペプチド基質、５０μＭのＡＴＰ及びリン脂質ベシクル（１：２０）を含有していた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の原液から添加した後に、Ａｋｔ１をＰＤＫ１により活性化させる。インキュベートした後に、ビーズ（ＩＭＡＰ結合試薬；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；１：１６７）を添加し、そして蛍光偏光を測定する（励起４８５ｎｍ、発光５３０ｎｍ）。データの解析は、生物統計学的プログラムを用いて実施する。
【０４１２】
有利な化合物は、５μＭ未満又は、特に２μＭ未満の全長Ａｋｔ１（不活性）阻害のＩＣ50を示す。
【０４１３】
前記のアッセイで測定されたＡｋｔ１（全長Ａｋｔ１、不活性）の阻害についての代表的なＩＣ50値は以下の表Ｃとなるが、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０４１４】
表Ｃ：
Ａｋｔ１活性化の阻害（全長Ａｋｔ１、不活性）：
【表３】
2008512359.tif 000114
【０４１５】
生化学的ＰＫＡアッセイ：
本発明による化合物のキナーゼ阻害活性を調査するために、セリン／トレオニンキナーゼであるＰＫＡについてフラッシュプレートに基づくアッセイを展開した。該アッセイは、９６ウェルプレート中で、１ｎｇ／ウェルのＨｉｓ−ＰＫＡ（ＰａｎＶｅｒａ、米国；♯Ｒ３７９１）、０．５μＭ／ウェルのＰＫＡペプチド（♯１２−３９４；Ｕｐｓｔａｔｅ、米国）を基質として、１０μｌの本発明の化合物（試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭの溶液として溶解され、そして引き続き希釈される）及び１００ｎＭのＡＴＰ（33Ｐ−ＡＴＰを含む）を１００μｌの反応バッファー（５０ｎＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；３ｍＭのＭｇＣｌ2；３ｍＭのＭｎＣｌ2；３μＭのＮａ−オルトバナジン酸塩；１ｍＭのＤＴＴ）中で２２℃で８０分間インキュベートすることによって行われる。その反応を、１００μｌの停止バッファー（２％のＨ3ＰＯ4で５分間）の添加によって停止させ、そして洗浄バッファー（２００μｌの１×ＰＢＳ）を用いることによって３回洗浄する。Ｐ33をペプチド基質中に導入するのに応じて、検出は、シンチレーター被覆されたフラッシュプレート（パーキンエルマー、米国；♯ＳＭＰ−１０３）の表面へのリン酸化されたペプチドの接着に基づくものである。このリン酸化は、プレートリーダ（Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；パーキンエルマー、米国）を用いて６０秒間プレートを計数することによって測定される。この方法を用いることによって、ＰＫＡ阻害のＩＣ50を測定する。データの解析は、生物統計学的プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、米国）を用いて実施する。有利な化合物は、５μＭより高い又は、特に１０μＭより高いＰＫＡ阻害のＩＣ50を示す。
【０４１６】
前記のアッセイで測定されたＰＫＡの阻害についての代表的なＩＣ50値を以下の表Ｄに示すが、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当している。
【０４１７】
表Ｄ：
ＰＫＡ阻害：
【表４】
2008512359.tif 000115
【０４１８】
生化学的ｃｄｋ２アッセイ：
本発明による化合物のキナーゼ阻害活性を調査するために、サイクリン依存性キナーゼ２、つまりｃｄｋ２についてフラッシュプレートに基づくアッセイを展開した。ｃｄｋ２アッセイは、９６ウェルプレート中で、５０ｎｇ／ウェルのｃｄｋ２（ｃｄｋ２／サイクリンＥ；Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ社、ドイツ・フライブルク在）、１００ｎｇ／ウェルのヒストン１（＃２２３−５４９；ロシュ社）を基質として、１０μｌの本発明の化合物（試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭの溶液として溶解され、そして引き続き希釈される）及び１００ｎＭのＡＴＰ（33Ｐ−ＡＴＰを含む）を１００μｌの反応バッファー（５０ｎＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；３ｍＭのＭｇＣｌ2；３ｍＭのＭｎＣｌ2；３μＭのＮａ−オルトバナジン酸塩；１ｍＭのＤＴＴ）中で３０℃で８０分間インキュベートすることによって行われる。その反応を、１００μｌの停止バッファー（２％のＨ3ＰＯ4で５分間）の添加によって停止させ、そして洗浄バッファー（２００μｌのＨ2Ｏ）を用いることによって３回洗浄する。Ｐ33を基質中に導入するのに応じて、検出は、シンチレーター被覆されたフラッシュプレート（ＮＥＮ、米国；♯ＳＭＰ−２００）の表面へのリン酸化された基質の接着に基づくものである。このリン酸化は、プレートリーダ（Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；パーキンエルマー、米国）を用いて６０秒間プレートを計数することによって測定される。この方法を用いることによって、ｃｄｋ２阻害のＩＣ50を測定する。データの解析は、生物統計学的プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、米国）を用いて実施する。
【０４１９】
本発明の有利な化合物は、５μＭ未満又は、特に１μＭ未満のｃｄｋ２阻害のＩＣ50を示す。
【０４２０】
前記のアッセイで測定されたｃｄｋ２阻害についての代表的なＩＣ50値は以下の表Ｅとなるが、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０４２１】
表Ｅ：
ＣＤＫ２阻害：
【表５】
2008512359.tif 000116
【０４２２】
細胞性ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路アッセイ
本発明による化合物の細胞活性を調査するために、ＥＬＩＳＡに基づくアッセイを確立した。該アッセイは、サンドウィッチ型ＥＬＩＳＡキット（ＰａｔｈＳｃａｎ（商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ１（Ｓｅｒ４７３）；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７１６０）に基づくものである。
【０４２３】
該アッセイにより、リン酸化されたＡｋｔ１タンパク質の内因性レベルが検出される。ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯９２７１）を、マイクロウェル上で上に被覆した。細胞溶解物とともにインキュベートした後に、リン酸化されたＡｋｔタンパク質を、被覆された抗体によって捕捉する。激しい洗浄の後に、Ａｋｔ１モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯２９６７）を添加して、捕捉されたｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔタンパク質を検出する。次いで、ＨＲＰ結合された抗マウス抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７０７６）を用いて、結合された検出抗体を認識する。ＨＲＰ基質（＝ＴＭＢ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７１６０）を添加して、呈色させる。この発色についての光学密度の程度は、リン酸化されたＡｋｔ１タンパク質の量に比例する。
【０４２４】
ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）を、９６ウェル平底プレート中に１００００細胞／ウェルの密度で播種する。播種２４時間後に、細胞を、エストロゲン不含培地（０．１％の活性炭で処理したＦＣＳを含むＩＭＥＭ）を用いて回収する。２４時間後に、それぞれ１μｌの化合物希釈物（試験化合物はＤＭＳＯ中で１０ｍＭの溶液として溶解され、そして引き続き希釈される）を、９６ウェルプレートの各ウェル中に添加し、そして５％のＣＯ2を含有する加湿された雰囲気中で３７℃において４８時間インキュベートする。Ａｋｔリン酸化を刺激するために、β−ヘレグリン（２０ｎｇ／ｍｌ）を化合物と並行して添加する。刺激されていない対照細胞（β−ヘレグリン刺激なし）を含有するウェルを、希釈された化合物とともに又はそれを用いずにインキュベートする。未処理の対照細胞（化合物なし）を含有するウェルに、０．５％（容量：容量）のＤＭＳＯを含有する培地を満たし、そしてそれをβ−ヘレグリンで刺激するか又は刺激をしない。細胞を、非変性条件下で回収し、そして細胞を、１×細胞溶解バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭのエチレングリコールビス−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１％のトライトンＸ−１００、２．５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１ｍＭのβ−グリセロールホスフェート、１ｍＭのＮａ3ＶＯ4、１μｇ／ｍｌのロイペプチン）中で簡単な超音波処理により溶解させる。その溶解物を、４℃で１０分間微量遠心分離にかけ、そして上清を新たなチューブに移す。１００μｌの試料希釈物（２０×ＰＢＳ中の０．１％のｔｗｅｅｎ−２０、０．１％のナトリウムアジド）を、微量遠心分離管中に添加し、そして１００μｌの細胞溶解物をその管に移して、ボルテックスにかける。それぞれ１００μｌの希釈された細胞溶解物を、好適なウェル（ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体で被覆されたマイクロウェル；Ｃｅｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７１６０）に添加し、そして４℃で一晩インキュベートする。該プレートを、１×洗浄バッファー（２０×ＰＢＳ中、１％ｔｗｅｅｎ−２０、０．３３％チモール）で４回洗浄する。次いで、１００μｌの検出抗体（Ａｋｔ１（２Ｈ１０）モノクローナル検出抗体；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯２９６７）を各ウェルに添加し、そして３７℃で１時間インキュベートする。洗浄手順を、各工程間で繰り返す。１００μｌのＨＲＰ結合された二次抗体（抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７０７６）を各ウェルに添加し、そして３７℃で３０分間インキュベートする。次いで、１００μｌのＴＭＢ基質（緩衝溶液中、０．０５％の３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン、０．１％の過酸化水素、複合ポリペプチド；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７１６０）を各ウェルに添加し、そして２５℃で３０分間インキュベートする。最後に、１００μｌの停止溶液（０．０５％のα，β−不飽和カルボニル化合物）を各ウェルに添加し、そして数秒間優しく振り混ぜる。吸光度は、停止溶液の添加３０分後以内に４５０ｎｍで読み取る（Ｗａｌ���ａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２；パーキンエルマー、米国）。データの解析は、統計学的プログラム（Ｅｘｃｅｌ；Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、米国）を用いて実施する。
【０４２５】
有利な化合物は、Ａｋｔリン酸化に対する阻害活性（ＩＣ50）１０μＭ未満を示す。
【０４２６】
前記のアッセイで測定されたＡｋｔ経路阻害についての代表的なＩＣ50値は以下の表Ｆとなるが、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０４２７】
表Ｆ：
Ａｋｔ経路阻害（ｐＡｋｔ−ＥＬＩＳＡ）：
【表６】
2008512359.tif 000117
【０４２８】
細胞性ｐＧＳＫ３アッセイ：
本発明による化合物の細胞活性を調査するために、リン酸化されたグリコゲン合成酵素キナーゼ３であるＧＳＫ３について、ＥＬＩＳＡに基づくアッセイを確立した。該アッセイは、固相のサンドウィッチ型ＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．；カタログ番号ＫＨＯ０４６１）に基づくものであり、それはリン酸化されたＧＳＫ３の内因性レベルを検出する。ｐｈｏｓｐｈｏ−ＧＳＫ３（Ｓｅｒ９）抗体をマイクロウェル上に被覆した。細胞溶解物とともにインキュベートした後に、被覆された抗体は、リン酸化されたＧＳＫ３タンパク質を捕捉する。激しい洗浄後に、ＧＳＫ３ポリクローナル抗体を添加して、捕捉されたｐｈｏｓｐｈｏ−ＧＳＫ３を検出する。次いで、ＨＲＰ結合された抗マウス抗体（抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ）を用いて、結合された検出抗体を認識する。再度インキュベートし、洗浄して、全ての過剰の抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰを全て除去した後に、基質溶液を添加すると、それは結合された酵素によって影響を受けて発色する。この着色生成物の強度は、当初試料に存在するＧＳＫ−３β［ｐＳ９］の濃度に正比例する。ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）を、９６ウェルプレート中に１００００細胞／ウェルの密度で播種する。２４時間後に、それぞれ１μｌの化合物希釈物（試験化合物はＤＭＳＯ中で１０ｍＭの溶液として溶解され、そして引き続き希釈される）を、９６ウェルプレートの各ウェル中に添加し、そして５％のＣＯ2を含有する加湿された雰囲気中で３７℃において４８時間インキュベートする。細胞を回収し、そして細胞抽出バッファー（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＮａＦ、２０ｍＭのＮａ4Ｐ2Ｏ7、２ｍＭのＮａ3ＶＯ4、１％のトライトンＸ−１００、１０％のグリセロール、０．１％のＳＤＳ、０．５％のデオキシコレート、１ｍＭのＰＭＳＦ）中で軽くボルテックスにかけて細胞を溶解させる。その溶解物を、４℃で１０分間遠心分離にかけ、そして上清を新たなチューブに移す。５０μｌの試料希釈物（標準的な希釈バッファー、ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）を添加し、そして１００μｌの細胞溶解物をその管に移して、ボルテックスにかける。それぞれ１００μｌの希釈された細胞溶解物を、好適なウェル（ｐｈｏｓｐｈｏ−ＧＳＫ３（Ｓｅｒ９）抗体で被覆されたマイクロウェル；ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）に添加し、そして室温で３時間インキュベートする。そのプレートを、１×洗浄バッファー（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）で４回洗浄する。５０μｌの検出抗体（ＧＳＫ３（Ｓｅｒ９）検出抗体；ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）を各ウェルに添加し、そして室温で３０分間インキュベートする。洗浄手順を、各工程間で繰り返す。１００μｌのＨＲＰ結合された二次抗体（抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体）を各ウェルに添加し、そして室温で３０分間インキュベートする。１００μｌのＴＭＢ基質（緩衝溶液中、０．０５％の３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン、０．１％の過酸化水素、複合ポリペプチド；ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）を各ウェルに添加し、そして室温で３０分間インキュベートする。最後に、１００μｌの停止溶液（０．０５％のα，β−不飽和カルボニル化合物）を各ウェルに添加し、そして数秒間優しく振り混ぜる。吸光度は、停止溶液の添加３０分後以内に４５０ｎｍで測定する（Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２；パーキンエルマー、米国）。データの解析は、統計学的プログラム（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、米国）を用いて実施し、そしてｐＧＳＫ３リン酸化の阻害を測定する。
【０４２９】
有利な化合物は、ＧＳＫ３阻害に対する阻害活性（ＩＣ50）１０μＭ未満を示す。
【０４３０】
前記のアッセイで測定されたＧＳＫ３阻害についての代表的なＩＣ50値は以下の表Ｇとなるが、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０４３１】
表Ｇ：
ＧＳＫ３阻害（ｐＧＳＫ３−ＥＬＩＳＡ）：
【表７】
2008512359.tif 000118
【０４３２】
細胞性増殖／細胞毒性アッセイ：
本願に記載される化合物の抗増殖活性を、ＭＣＦ７及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２及びＨＴＢ−１３２）細胞系統で、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（レザズリン）細胞生存度アッセイ（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６７，５４２１−５４２６，２０００）を用いて評価した。レザズリンは、細胞性デヒドロゲナーゼ活性によって、生存可能で増殖している細胞と相関して、蛍光性のレゾルフィンへと還元される。試験化合物は、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ溶液として溶解させ、そして引き続き希釈する。ＭＣＦ７細胞又はＭＤＡ−ＭＢ−４３４細胞を、２００μｌ／ウェルの容量で、１００００細胞／ウェル（ＭＣＦ７）又は５０００細胞／ウェル（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）の密度で９６ウェル平底プレート中に播種した。播種２４時間後に、それぞれ１μｌの化合物希釈物を９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。各化合物の希釈物は少なくとも二重反復試験で試験する。未処理の対照細胞を含有するウェルを、０．５％（容量：容量）のＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ２００μｌで満たした。次いでこれらの細胞を物質と一緒に３７℃で４８時間、５％の二酸化炭素を含有する加湿された雰囲気中でインキュベートする。細胞生存度を測定するために、２０μｌのレザズリン溶液（Ｓｉｇｍａ；９０ｍｇ／ｌ）を添加する。３７℃で４時間インキュベートした後に、励起波長５４４ｎｍ及び蛍光波長５９０ｎｍで蛍光を測定する（Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２；パーキンエルマー、米国）。細胞生存度の計算のために、未処理の細胞からの蛍光値を１００％の生存度に設定し、未処理の細胞の蛍光率を未処理の細胞の値について設定する。生存度は％値として表現する。化合物の細胞毒性活性についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定した。データの解析は、生物統計学的プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、米国）を用いて実施する。
【０４３３】
前記のアッセイで測定された抗増殖／細胞毒性効力についての代表的なＩＣ50値を以下の表Ｈに示すが、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０４３４】
表Ｈ：
抗増殖／細胞毒性活性：
【表８】
2008512359.tif 000119
【０４３５】
表Ａ〜表Ｈの１つ以上に列挙される式Ｉの化合物のいずれか又は全て並びにそれらの塩は、本発明における有利な対象である。
【０４３６】
化学的感作アッセイ
ここに開示される化合物は、アポトーシス性刺激に対して癌細胞を感作させる能力について評価される。本発明に記載される化合物は、単独と、化学療法薬及び／又は標的癌治療薬との組合せにおいて試験して、アポトーシス誘導についての効果が測定される。癌細胞を、９６ウェルプレート中に、各増殖培地中で２×１０3〜１×１０4細胞／ウェルの範囲の濃度で播種する。４８〜７２時間後に、アポトーシスアッセイを以下のように構成する：
ａ）トポイソメラーゼインヒビター、例えばカンプトテシン又はカンプトテシン類似体のような化学療法剤との組合せアッセイのために、これらの化合物を指示されるそれぞれの濃度で添加し、そしてプレートをＣＯ2インキュベーター中で３７℃で１８時間インキュベートする。カンプトテシンでの処理を用いる標準的な組合せアッセイのために、それを同時に指示されるそれぞれの濃度で添加する。
【０４３７】
ｂ）デス受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）のような前アポトーシス剤の添加に関連する組合せアッセイのために、化合物を１．５時間にわたり添加してから、ＴＲＡＩＬを添加し、そしてプレートをＴＲＡＩＬ添加後に更に３〜４時間インキュベートする。時間経過について言えば、プレートをＴＲＡＩＬリガンドと一緒に２時間、３時間、４時間及び６時間インキュベートした後に、アッセイを終了させる。
【０４３８】
両方の手順について、全体の最終容量は、２５０μｌを超えない。インキュベート時間の完了時に、細胞を遠心分離（２００×ｇ；１０分間室温）によってペレット化し、そして上清を破棄する。その細胞を溶解バッファーを用いて再懸濁させ、そして室温で３０分間インキュベートする（Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡPLUS、ロシュ、カタログ番号１１ ７７４ ７２５ ００１）。遠心分離を繰り返した後に（２００×ｇ；１０分間室温）、上清のアリコートをマイクロプレートのストレプトアビジン被覆されたウェルに移す。それに引き続き、インキュベート（２時間室温）を行い、そして上清中のヌクレオソームと、２種のモノクローナル抗体、つまり抗ヒストン（ビオチン標識された）及び抗ＤＮＡ（ペルオキシダーゼ結合された；Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡPLUS、ロシュ、カタログ番号１１ ７７４ ７２５ ００１）とを結合させる。抗体−ヌクレオソーム複合体はマイクロプレートに結合される。固定化された抗体−ヒストン複合体を室温で３回洗浄して、免疫反応性でない細胞成分を除去する。基質溶液（ＡＢＴＳ；Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡPLUS、ロシュ、カタログ番号１１ ７７４ ７２５ ００１）を添加し、そして試料を室温で１５分間インキュベートする。着色した生成物の量（従って固定化された抗体−ヒストン複合体の量）を分光測定的（４０５ｎｍでの吸光度）に測定する。データは、ポジティブコントロールとして使用したシスプラチンとの対照の百分率の活性として表現する。５０μＭのシスプラチンによるアポトーシス誘導は、１００シスプラチン単位（１００ＣＰＵ）として任意に定義する。
【国際調査報告】
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