(57)【要約】  式Ｉで表される化合物を製造するのに有用な方法および中間体、ならびに、好ましくは式ＩＶで表される中間体化合物の形成を含む、式Ｉで表される化合物の製造。2008535831.tif 000186
2008535831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008535831.tif 000124
で表される化合物と、式：
【化２】
2008535831.tif 000125
で表される化合物またはその塩とを混合すること、
または、
式：
【化３】
2008535831.tif 000126
で表される化合物と、式：
【化４】
2008535831.tif 000127
で表される化合物またはその塩とを混合すること、
を含む、式：
【化５】
2008535831.tif 000128
で表される化合物を形成する方法であって、
式中：
Ｄは、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、および−Ｎ２＋ＢＦ４−からなる群から選択され；
Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、−Ｓｎ（アルキル）３、−Ｚｎ−ハロゲン化物、
【化６】
2008535831.tif 000129
からなる群から選択され；
Ｐは、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジルからなる群から選択され、または、−ＮＨＰは２，５−ジメチルピロールで置換され；
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるかまたは式Ｉで表される化合物の免疫調節活性を阻害しない１つまたは２つ以上の基により置換されており；
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
−Ｒ４，
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより任意に離断または末端化でき、および１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により任意に離断でき；
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化７】
2008535831.tif 000130
：からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により置換されてもよく；
Ｒ５は、
【化８】
2008535831.tif 000131
：からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７という条件付きの、１〜６の整数である、前記方法。
【請求項２】
ＲＡおよびＲＢが、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のＲ基によって置換され、または１つのＲ３基によって置換され、または１つのＲ３基および１つのＲ基によって置換され、
ここで、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｅが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
化合物の混合前、混合中、または混合後に加熱することをさらに含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｍが、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２
、
【化９】
2008535831.tif 000132
からなる群から選択される場合に、パラジウム触媒存在下で化合物を混合する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｍが、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、
【化１０】
2008535831.tif 000133
からなる群から選択される場合に、パラジウム触媒および塩基存在下で化合物を混合する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｍが−Ｓｎ（アルキル）３である場合に、パラジウム触媒存在下で化合物を混合する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｍが−Ｚｎ−ハロゲン化物である場合に、ニッケルまたはパラジウム触媒存在下で化合物を混合する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
化合物を混合することにより、式Ｉで表される化合物の形成に先立って、式：
【化１１】
2008535831.tif 000134
で表される中間体を形成する、請求項１〜８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＶで表される中間体を分離することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｄが−Ｃ≡Ｎである、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｄが−Ｃ（Ｏ）−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、およびＰが水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
Ｄが−Ｃ（Ｏ）−Ｈである場合に、化合物の混合により、式：
【化１２】
2008535831.tif 000135
で表される中間体を形成する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＸＸで表される化合物を酸化し、５Ｎ−酸化物を形成することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
５Ｎ−酸化物をエステルに転換し、その後該エステルをアミノ化剤と反応させ、式：
【化１３】
2008535831.tif 000136
で表される化合物を形成することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｄが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである場合に、化合物の混合により、式：
【化１４】
2008535831.tif 000137
で表される中間体を形成する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
式ＸＶＩＩで表される化合物を塩素化し、式：
【化１５】
2008535831.tif 000138
で表される化合物を形成することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式ＶＩＩＩで表される化合物をアミノ化し、式：
【化１６】
2008535831.tif 000139
で表される化合物を形成することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式：
【化１７】
2008535831.tif 000140
で表される化合物を提供すること；および、式ＩＩＩで表される化合物とＩＩで表される化合物とを混合するに先立って、式Ｘで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物に転換すること、をさらに含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
式：
【化１８】
2008535831.tif 000141
で表される化合物を提供すること；および、式ＸＩで表される化合物と、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）で表される化合物とをＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混合し、式Ｘで表される化合物を形成すること、をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式：
【化１９】
2008535831.tif 000142
で表される化合物と、式：
【化２０】
2008535831.tif 000143
で表される化合物またはその塩とを混合すること、
または、
式：
【化２１】
2008535831.tif 000144
で表される化合物と、式：
【化２２】
2008535831.tif 000145
で表される化合物またはその塩とを混合すること、
を含む、式：
【化２３】
2008535831.tif 000146
で表される化合物を形成する方法であって、
式中：
Ｄは、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、および−Ｎ２＋ＢＦ４−からなる群から選択され；
Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、−Ｓｎ（アルキル）３、−Ｚｎ−ハロゲン化物、
【化２４】
2008535831.tif 000147
からなる群から選択され；
Ｐは、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジルからなる群から選択され、または、−ＮＨＰは、２，５−ジメチルピロールで置換され；
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、または、１つまたは２つ以上のＲ基で置換され、または、１つのＲ３基で置換され、または１つのＲ３基および１つのＲ基で置換され；ここで、
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで、任意に離断または末端化してもよく、および、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）、
【化２５】
2008535831.tif 000148
からなる群から選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は、オキソからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化２６】
2008535831.tif 000149
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７であるという条件付きの、１〜６の整数である、前記方法。
【請求項２２】
Ｅが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
化合物の混合前、混合中、または混合後に、加熱を行うことをさらに含む、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｍが、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、
【化２７】
2008535831.tif 000150
からなる群から選択される場合に、化合物の混合をパラジウム触媒存在下で行う、請求項２１、請求項２２、または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｍが、Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、
【化２８】
2008535831.tif 000151
からなる群から選択される場合に、、化合物の混合をパラジウム触媒および塩基の存在下で行う、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｍが−Ｓｎ（アルキル）３である場合に、化合物の混合をパラジウム触媒存在下で行う、請求項２１、請求項２２、または請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
Ｍが−Ｚｎ−ハロゲン化物である場合に、化合物の混合をニッケルまたはパラジウム触媒下で行う、請求項２１、請求項２２、または請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
Ｄが−Ｃ≡Ｎであり、および、式ＩＶで表される化合物が分子内環化を受け、式：
【化２９】
2008535831.tif 000152
で表される化合物を形成する、請求項２１〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
Ｐが水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化を酸性条件下で行う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｐが水素である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｐが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化を塩基性条件下で、Ｃ１〜４アルキル基の切断を伴って行う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
Ｄが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり、および、式ＩＶで表される化合物が分子内環化を受け、式：
【化３０】
2008535831.tif 000153
で表される化合物を形成する、請求項２１〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
Ｐが水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化を酸性条件下で行い、および、式ＸＶＩＩで表される化合物を塩素化して、式：
【化３１】
2008535831.tif 000154
で表される化合物を形成することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｐが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｐが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化を塩基性条件下で、Ｃ１〜４アルキル基の切断を伴って行い、および、式ＸＶＩＩで表される化合物を塩素化して、式：
【化３２】
2008535831.tif 000155
で表される化合物を形成することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
式ＶＩＩＩで表される化合物をアミノ化し、式：
【化３３】
2008535831.tif 000156
で表される化合物を形成することをさらに含む、請求項３３〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
Ｄが−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、および、式ＩＶで表される化合物が分子内環化を受け、式：
【化３４】
2008535831.tif 000157
で表される化合物を形成する、請求項２１〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
Ｐが水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化を酸性条件下で行い、および、式ＸＸで表される化合物を酸化し、５Ｎ−酸化物を形成することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｐが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
５Ｎ−酸化物をエステルに転換し、その後該エステルをアミノ化剤と反応させ、式：
【化３５】
2008535831.tif 000158
で表される化合物を形成することをさらに含む、請求項３８または請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
５Ｎ−酸化物とトリクロロアセチルイソシアネートとを混合してアミドを形成し、その後該アミドを塩基性条件下で加水分解し、式：
【化３６】
2008535831.tif 000159
で表される化合物を形成することをさらに含む、請求項３８または請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
Ｐが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化を塩基性条件下で、Ｃ１〜４アルキル基の切断を伴って行い、および、式ＸＸで表される化合物を酸化して５Ｎ−酸化物を形成することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
５Ｎ−酸化物をエステルに転換し、その後該エステルをアミノ化剤と反応させ、式：
【化３７】
2008535831.tif 000160
で表される化合物を形成することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
５Ｎ−酸化物とトリクロロアセチルイソシアネートとを混合してアミドを形成し、その後該アミドを塩基性条件下で加水分解し、式：
【化３８】
2008535831.tif 000161
で表される化合物を形成することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
Ｄが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり、および、式ＩＶで表される化合物が脱水剤の存在下で分子内環化を受け、式：
【化３９】
2008535831.tif 000162
で表される化合物を形成する、請求項２１〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
式：
【化４０】
2008535831.tif 000163
で表される化合物を提供すること；および、式ＩＩＩで表される化合物とＩＩで表される化合物とを混合するのに先立って、式Ｘで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物に転換すること、をさらに含む、請求項２１〜４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
式：
【化４１】
2008535831.tif 000164
で表される化合物を提供すること；および、式ＸＩで表される化合物と、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とをＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混合して、式Ｘで表される化合物を形成すること、をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
式：
【化４２】
2008535831.tif 000165
で表される化合物を提供すること；および、式ＩＶ’で表される化合物を、分子内環化を生じおよび式：
【化４３】
2008535831.tif 000166
で表される化合物を形成させる条件に暴露すること；を含む方法であって、
式中、
Ｐは、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジルからなる群から選択され、または、−ＮＨＰは２，５−ジメチルピロールで置換され；
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、または、１つまたは２つ以上のＲ基により置換され、または１つのＲ３基により置換され、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換され；そこにおいて：
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に離断または末端化してもよく、および、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化４４】
2008535831.tif 000167
から選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合は、オキソからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化４５】
2008535831.tif 000168
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜Ｓアルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７であるという条件付きの、１〜６の整数である、前記方法。
【請求項４９】
Ｐが水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化が酸性条件下で生じる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｐが水素である、請求項４８または請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｐが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化が塩基性条件下で、Ｃ１〜４アルキル基の切断を伴って生じる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
ＲＡおよびＲＢが、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は、非置換である、請求項１〜５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
ＲＡおよびＲＢが、一緒になって非置換の縮合ベンゼン環を形成する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＲＡおよびＲＢが、一緒になって非置換の縮合ピリジン環を形成する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
亜硝酸イソアミルおよびハロゲン源を含む混合物を提供すること；かかる混合物と式：
【化４６】
2008535831.tif 000169
で表される化合物とを混合すること；および
式Ｘ’で表される化合物を含む混合物を加熱し、式：
【化４７】
2008535831.tif 000170
で表される化合物を提供すること；を含む方法であって、
式中：
Ｅは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に離断または末端化してもよく、および、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
Ｙは、、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化４８】
2008535831.tif 000171
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は、オキソからなる群から独立して選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化４９】
2008535831.tif 000172
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７であるという条件付きの、１〜６の整数である、前記方法。
【請求項５６】
ハロゲン源がヨウ素である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ハロゲン源がジヨードメタンである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
加熱を少なくとも６０℃の温度で行う、請求項５５〜５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
式：
【化５０】
2008535831.tif 000173
で表される化合物の塩を提供すること；式ＸＩで表される化合物の塩と第３アミンとを混合して、式ＸＩで表される化合物の遊離塩基を形成すること；
および、
式ＸＩで表される化合物のかかる遊離塩基と、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とをＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混合して、式：
【化５１】
2008535831.tif 000174
で表される化合物を形成すること；を含む方法であって、
式中、
Ｄは、−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に離断または末端化してもよく、および、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化５２】
2008535831.tif 000175
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルから選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立して選択された１つまたは２つ以上の置換基により置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化５３】
2008535831.tif 000176
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７であるという条件付きの、１〜６の整数である、前記方法。
【請求項６０】
式：
【化５４】
2008535831.tif 000177
で表される化合物の塩を提供すること；式ＸＩで表される化合物のかかる塩とピリジンとを混合し、式ＸＩで表される化合物の遊離塩基を形成すること；
および、
式ＸＩで表される化合物のかかる遊離塩基と、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とを、Ｈ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混合して、式：
【化５５】
2008535831.tif 000178
で表される化合物を形成すること；を含む方法であって、
式中、
Ｄは、−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に離断または末端化してもよく、および、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化５６】
2008535831.tif 000179
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルから選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立して選択された１つまたは２つ以上の置換基により置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化５７】
2008535831.tif 000180
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７であるという条件付きの、１〜６の整数である、前記方法。
【請求項６１】
亜硝酸イソアミルとハロゲン源とを含む混合物を提供すること；かかる混合物と式：
【化５８】
2008535831.tif 000181
で表される化合物とを混合すること；および、式Ｘ’で表される化合物を含む混合物を加熱して、式：
【化５９】
2008535831.tif 000182
式中：
Ｅは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される、
で表される化合物を提供することをさらに含む、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ１が、
−Ｒ４ａ、
−Ｘａ−Ｒ４、
−Ｘａ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘａ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４，および
−Ｘａ−Ｒ５：
からなる群から選択され；
Ｒ２が、
−Ｒ４ａ、
−Ｘａ−Ｒ４、
−Ｘａ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘａ−Ｒ５：
からなる群から選択され；
Ｘａが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群から選択され、そこにおいて、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に離断または末端化してよく、および、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してよく；および、
Ｒ４ａが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニルからなる群から選択され、そこにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニル基は非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、およびアルキニルの場合はオキソからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換してよい、請求項１〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１が、２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、および４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される、請求項１〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ１が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、および４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１が、２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、および４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１が２−メチルプロピルである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１が４−メタンスルホニルアミノブチルである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、エトキシメチル、およびヒドロキシメチルからなる群から選択される、請求項１〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、エトキシメチル、およびヒドロキシメチルからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、およびエトキシメチルからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ２が水素である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ２がエチルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
式：
【化６０】
2008535831.tif 000183
式中、
Ｄは、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｐは、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジルからなる群から選択され、または、−ＮＨＰは２，５−ジメチルピロールで置換され；
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、または、１つまたは２つ以上のＲ基で置換され、または、１つのＲ３基で置換され、または１つのＲ３基および１つのＲ基で置換され；そこにおいて：
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで、任意に離断または末端化してもよく、および、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）、
【化６１】
2008535831.tif 000184
からなる群から選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は、オキソからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化６２】
2008535831.tif 000185
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７であるという条件付きの、１〜６の整数である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７４】
Ｄが−Ｃ≡Ｎである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｐが水素である、請求項７３または７４に記載の化合物。
【請求項７６】
ＲＡおよびＲＢが一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいてかかるベンゼン環またはピリジン環は非置換である、請求項７３〜７５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７７】
ＲＡおよびＲＢが一緒になって非置換である縮合ベンゼン環を形成する、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
ＲＡおよびＲＢが一緒になって非置換である縮合ピリジン環を形成する、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１が、２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、および４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される、請求項７３〜７８のいずれかに記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１が、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、および４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１が２−メチルプロピルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１が４−メタンスルホニルアミノブチルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、エトキシメチル、およびヒドロキシメチルからなる群から選択される、請求項７３〜８２のいずれかに記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、エトキシメチル、およびヒドロキシメチルからなる群から選択される、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ２が水素である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ２がエチルである、請求項８３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本発明は、２００５年４月１日に提出した、米国仮出願番号第６０／６６７８４０号に対する優先権を主張し、ここにこれを参照として組み込む。
【背景技術】
【０００２】
背景
ある化合物は、免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）として有用であることが見出され、さまざまな疾患の処置においてそれらを有用たらしめる。しかしながら、サイトカイン生合成の誘導または他のメカニズムの誘導のため、免疫応答を調節する能力を有する化合物に対する関心および必要性が絶えず存在する。そのため、かかる化合物を作るための方法および中間体に対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００３】
要約
本発明は、動物におけるサイトカイン生合成を引き起こすために用いることができる化合物を作るために有用な、さまざまな方法および中間体を提供する。かかる化合物は、式：
【化１】
2008535831.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡおよびＲＢは以下で定義する意味を有する、で表される。式Ｉで表される化合物の製造は、好ましくは、式：
【化２】
2008535831.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、Ｐ、およびＤは以下で定義する、で表される中間体化合物の形成を含む。
【０００４】
１つの態様において、式：
【化３】
2008535831.tif 000005
で表される化合物を、式：
【化４】
2008535831.tif 000006
で表される化合物またはその塩と混合することを含む、式Ｉで表される化合物を形成する方法を提供する。他の１つの態様において、式ＩＩＩａで表される化合物を式ＩＩａで表される化合物またはその塩と混合することを含む、式ＩＶで表される化合物を形成する方法を提供する。ある態様において、式ＩＶで表される化合物を、式Ｉで表される化合物の形成に先立って形成する。ある態様において、式ＩＶで表される中間体化合物を、所望により分離することができる。
【０００５】
１つの態様において、式：
【化５】
2008535831.tif 000007
で表される化合物を式：
【化６】
2008535831.tif 000008
で表される化合物またはその塩と混合することを含む、式Ｉで表される化合物を形成する方法を提供する。他の１つの態様において、式ＩＩＩで表される化合物を式ＩＩで表される化合物またはその塩と混合することを含む、式ＩＶで表される化合物を形成する方法を提供する。ある態様において、式ＩＶで表される化合物を、式Ｉで表される化合物の形成に先立って形成する。ある態様において、式ＩＶで表される中間体化合物を、所望により分離することができる。
【０００６】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、およびＩＩＩａで表される化合物において、Ｄは、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され（ある態様に対して、Ｄは好ましくは−Ｃ≡Ｎである）；Ｅは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、および−Ｎ２＋ＢＦ４−からなる群から選択され（ある態様に対して、Ｅは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択される）；Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、−Ｓｎ（アルキル）３、−Ｚｎ−ハロゲン化物、
【化７】
2008535831.tif 000009
からなる群から選択され；Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジルからなる群から選択されるか、または、−ＮＰＨは、２，５−ジメチルピロールで置換されてもよく（ある態様に対して、Ｐは好ましくは水素である）；およびＲ１、Ｒ２、ＲＡおよびＲＢは、以下で定義する。
【０００７】
ある態様において、式ＩＩＩで表される化合物を、式：
【化８】
2008535831.tif 000010
；式中、Ｄは、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され（ある態様に対して、Ｄは好ましくは−Ｃ≡Ｎである）、およびＲ１およびＲ２は以下で定義する。
で表される化合物から製造することができる。
【０００８】
ある態様において、式Ｘで表される化合物を、式：
【化９】
2008535831.tif 000011
で表される化合物から、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とともにＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で組み合わせて製造することができる；式中、Ｄは、Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され（ある態様に対して、Ｄは好ましくは−Ｃ≡Ｎである）、およびＲ１およびＲ２は以下で定義する。
【０００９】
本発明は、また、：式：
【化１０】
2008535831.tif 000012
で表される化合物を提供すること；および式ＩＶ’で表される化合物を、分子内環化させ、および式：
【化１１】
2008535831.tif 000013
式中：Ｐは水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジルからなる群から選択されるか、または−ＮＨＰは２，５−ジメチルピロールで置換され；およびＲ１、Ｒ２、ＲＡおよびＲＢは以下で定義する。
で表される化合物を形成させる条件に暴露することを含む方法を提供する。
【００１０】
１つの態様において、亜硝酸イソアミルおよびハロゲン源を含む混合物を提供すること；かかる混合物および式：
【化１２】
2008535831.tif 000014
で表される化合物を混合すること；および、式Ｘ’で表される化合物を含む混合液を加熱すること；を含む、式：
【化１３】
2008535831.tif 000015
式中、Ｅは−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択され、およびＲ２は以下で定義する。
で表される化合物を提供する方法を提供する。
【００１１】
１つの態様において、式：
【化１４】
2008535831.tif 000016
で表される化合物の塩を提供すること；式ＸＩで表される化合物の塩を第３アミンと混ぜ合わせ、式ＸＩで表される化合物の遊離塩基を形成すること；および式ＸＩで表される化合物の遊離塩基をＲ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混合すること；を含む、式：
【化１５】
2008535831.tif 000017
式中、Ｄは−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は以下で定義する。
で表される化合物を形成する方法を提供する。
【００１２】
１つの態様において、
式：
【化１６】
2008535831.tif 000018
で表される化合物の塩を提供すること；式ＸＩで表される化合物の塩をピリジンと混ぜ合わせ、式ＸＩで表される化合物の遊離塩基を形成すること；および式ＸＩで表される化合物の遊離塩基をＲ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混合すること；を含む、式：
【化１７】
2008535831.tif 000019
式中、Ｄは−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は以下で定義する。
で表される化合物を形成する方法を提供する。
【００１３】
かかる方法は、さらに、亜硝酸イソアミルおよびハロゲン源を含む混合物を提供すること；かかる混合物および式：
【化１８】
2008535831.tif 000020
で表される化合物を混合すること；式Ｘ’で表される化合物を含む混合物を加熱し、式：
【化１９】
2008535831.tif 000021
式中、Ｅは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択されるる、で表される化合物を提供すること、を含むことができる。
【００１４】
１つの態様において、式：
【化２０】
2008535831.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＰおよびＤは以下で定義する、で表される中間体化合物を提供する。
【００１５】
式Ｉで表される化合物は、動物に投与するときの、そのサイトカイン生合成を引き起こす（例えば、少なくとも１つのサイトカインの合成を引き起こす）または免疫応答を調節する能力のため、免疫応答修飾因子として有用である。これにより、かかる化合物を、さまざまな条件の、例えば免疫応答におけるかかる変化に反応する、ウイルス疾患および腫瘍などの処置において、有用たらしめる。
【００１６】
ここで用いる、"a"（１つの）、"an"（１つの）、"the"（かかる）、"at least one"（少なくとも１つ）、および"one or more"（１つまたは２つ以上）を、相互的に用いる。
"comprises"（含む）という用語およびその変化形は、かかる用語が明細書および特許請求の範囲において出現する場合、限定的意義を有しない。
【００１７】
上の本発明の要約は、各々の開示する態様および本発明の各々の実施を記載することを意図しない。以下の説明は、より特定的に、具体的態様を例示する。本説明を通じてのいくつかの箇所において、具体例のリストによるガイダンスを提供し、その例はさまざまな組み合わせで用いることができる。それぞれの事例において、引用するリストは、代表するグループとしての役割のみを果たし、排他的なリストとして解釈するべきではない。
【００１８】
本発明の具体例の詳細な説明
本発明は、式：
【化２１】
2008535831.tif 000023
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、およびＲＢは以下で定義する、で表される化合物を作るために有用なさまざまな方法および中間体を提供する。式Ｉで表される化合物の製造は、好ましくは、式：
【化２２】
2008535831.tif 000024
式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、Ｐ、およびＤは以下で定義する、で表される化合物の中間体化合物の形成を含む。
【００１９】
１つの態様において、本発明は、式：
【化２３】
2008535831.tif 000025
で表される化合物を式：
【化２４】
2008535831.tif 000026
で表される化合物またはその塩と混合すること、
【００２０】
または、
式：
【化２５】
2008535831.tif 000027
で表される化合物を、式：
【化２６】
2008535831.tif 000028
で表される化合物またはその塩と混合すること、
を含む、式：
【化２７】
2008535831.tif 000029
で表される化合物を形成する方法（ｉ）を提供し、
【００２１】
式中：
Ｄは、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、および−Ｎ２＋ＢＦ４−からなる群から選択され；
Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、−Ｓｎ（アルキル）３、−Ｚｎ−ハロゲン化物、
【化２８】
2008535831.tif 000030
からなる群から選択され；
【００２２】
Ｐは、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジルからなる群から選択され、または、−ＮＨＰは２，５−ジメチルピロールで置換され；
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は、非置換かまたは式Ｉで表される化合物の免疫調節活性を阻害しない１つまたは２つ以上の基により置換されており；
【００２３】
Ｒ１は、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
：からなる群から選択され、
Ｒ２は、
−Ｒ４，
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
：からなる群から選択され；
【００２４】
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより任意に離断（interrupted）または末端化（terminated）でき、および１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により任意に離断でき；
【００２５】
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化２９】
2008535831.tif 000031
：からなる群から選択され；
【００２６】
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により置換されてもよく；
【００２７】
Ｒ５は、
【化３０】
2008535831.tif 000032
：からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
【００２８】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７という条件付きの、１〜６の整数である。
【００２９】
かかる方法のある態様において、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成して、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のＲ基によって置換され、または１つのＲ３基によって置換され、または１つのＲ３基および１つのＲ基によって置換され、
【００３０】
式中：
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
：からなる群から選択され；
【００３１】
Ｒ３は、
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
：からなる群から選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−である。
【００３２】
かかる方法のある態様において、Ｅは、Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択される。
かかる方法のある態様において、加熱を、かかる化合物の混合前、混合中、または混合後に行う。
【００３３】
かかる方法のある態様において、Ｍが−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、
【化３１】
2008535831.tif 000033
からなる群から選択される場合に、パラジウム触媒存在下でかかる化合物を混合する。
【００３４】
かかる方法のある態様において、Ｍが、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、
【化３２】
2008535831.tif 000034
からなる群から選択される場合に、パラジウム触媒および塩基存在下でかかる化合物を混合する。
【００３５】
かかる方法のある態様において、Ｍが−Ｓｎ（アルキル）３である場合に、パラジウム触媒存在下で化合物を混合する。
かかる方法のある態様において、Ｍが−Ｚｎ−ハロゲン化物である場合に、ニッケルまたはパラジウム触媒存在下で化合物を混合する。
【００３６】
かかる方法のある態様において、式Ｉで表される化合物の形成に先立って、式ＩＩおよびＩＩＩまたはＩＩａおよびＩＩＩａで表される化合物を混合することにより、式：
【化３３】
2008535831.tif 000035
で表される中間体を形成する。かかる方法のある態様において、式ＩＶで表される中間体を分離する。かかる方法のある態様において、Ｄは−Ｃ≡Ｎである。
かかる方法のある態様において、ＤはＣ（Ｏ）−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｐは水素である。
【００３７】
かかる方法のある態様において、Ｄが−Ｃ（Ｏ）−Ｈである場合に、化合物を混ぜ合わせ、式：
【化３４】
2008535831.tif 000036
の中間体を形成する。かかる方法のある態様において、式ＸＸで表される化合物を酸化し、５Ｎ−酸化物を形成する。かかる方法のある態様において、５Ｎ−酸化物をエステルに転換し、それからかかるエステルをアミノ化剤と反応させ、式：
【化３５】
2008535831.tif 000037
で表される化合物を形成する。
【００３８】
かかる方法のある態様において、Ｄが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである場合に、化合物を混ぜ合わせ、式：
【化３６】
2008535831.tif 000038
で表される中間体を形成する。かかる方法のある態様において、式ＸＶＩＩで表される化合物を塩素化し、式：
【化３７】
2008535831.tif 000039
で表される化合物を形成する。かかる方法のある態様において、式ＶＩＩＩで表される化合物をアミノ化し、式：
【化３８】
2008535831.tif 000040
で表される化合物を形成する。
【００３９】
ある態様において、かかる方法は、さらに：式：
【化３９】
2008535831.tif 000041
で表される化合物を提供すること；および、式ＩＩＩおよびＩＩで表される化合物を混合するに先立って、式Ｘで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物に転換すること、を含む。かかる態様のいくつかにおいて、かかる方法は：亜硝酸イソアミルおよびハロゲン源を含む混合物を提供すること；かかる混合物および式：
【化４０】
2008535831.tif 000042
で表される化合物を混合すること；および式Ｘ’で表される化合物を含む混合物を加熱し式：
【化４１】
2008535831.tif 000043
で表される化合物を提供すること、を含む。
【００４０】
ある態様において、かかる方法は：式：
【化４２】
2008535831.tif 000044
で表される化合物を提供すること；および、式ＸＩで表される化合物をＲ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）で表される化合物とＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混ぜ合わせ、式Ｘで表される化合物を形成すること、をさらに含む。かかる態様のいくらかにおいて、かかる方法は、式ＸＩで表される化合物の塩を提供すること；かかる式ＸＩで表される化合物の塩と第３アミンとを混ぜ合わせ、式ＸＩで表される化合物の遊離塩基を形成すること；および、かかる式ＸＩで表される化合物の遊離塩基をＲ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混ぜ合わせ、式Ｘで表される化合物を形成すること、を含む。これらの態様の他のいくらかにおいて、かかる方法は、式ＸＩで表される化合物の塩を提供すること；かかる式ＸＩで表される化合物の塩をピリジンと混ぜ合わせ、式ＸＩで表される化合物の遊離塩基を形成すること；および、かかる式ＸＩで表される化合物の遊離塩基をＲ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混ぜ合わせ、式Ｘで表される化合物を形成すること、を含む。
【００４１】
かかる方法のある態様において、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３は、オルト酢酸トリメチル、オルト酪酸トリメチル、オルトギ酸トリメチル、オルト吉草酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルトギ酸トリエチル、およびオルトプロピオン酸トリエチルからなる群から選択される。かかる態様のいくらかにおいて、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３は、オルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルである。これらの態様の他のいくらかにおいて、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３は、オルトプロピオン酸トリエチルである。かかる方法のある態様において、Ｈ２Ｎ−Ｒ１は、イソブチルアミンである。ある他の態様において、Ｈ２Ｎ−Ｒ１は、塩酸Ｎ−（４−アミノブチル）メタンスルホンアミドである。
【００４２】
かかる方法のある態様において、式ＩＩＩおよびＩＩで表される化合物を混合する。
かかる方法のある態様において、式ＩＩＩａおよびＩＩａで表される化合物を混合する。
かかる反応の条件を、以下で詳細に記載する。.
【００４３】
１つの態様において、本発明は、式：
【化４３】
2008535831.tif 000045
で表される化合物を、式：
【化４４】
2008535831.tif 000046
で表される化合物またはその塩と混合すること、
【００４４】
または、
式：
【化４５】
2008535831.tif 000047
で表される化合物を、式：
【化４６】
2008535831.tif 000048
で表される化合物またはその塩と混合すること、
を含む、式：
【化４７】
2008535831.tif 000049
で表される化合物を形成する方法（ｉｉ）を提供し；
【００４５】
式中：
Ｄは、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｅは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、および−Ｎ２＋ＢＦ４−からなる群から選択され；
Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、−Ｓｎ（アルキル）３、−Ｚｎ−ハロゲン化物、
【化４８】
2008535831.tif 000050
からなる群から選択され；
Ｐは、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジルからなる群から選択され、または、−ＮＨＰは２，５−ジメチルピロールで置換され；
【００４６】
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、または、１つまたは２つ以上のＲ基で置換され、または、１つのＲ３基で置換され、または１つのＲ３基および１つのＲ基で置換され；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
【００４７】
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
【００４８】
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基をアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで、任意に離断または末端化してもよく、または、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
【００４９】
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）、
【化４９】
2008535831.tif 000051
からなる群から選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
【００５０】
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は、オキソからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により置換されてもよく；
【００５１】
Ｒ５は：
【化５０】
2008535831.tif 000052
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
【００５２】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７であるという条件付きの、１〜６の整数である。
【００５３】
かかる方法のある態様において、Ｅは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、および−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３からなる群から選択される。
かかる方法のある態様において、化合物の混合前、混合中、または混合後に、加熱を行う。
かかる方法のある態様において、Ｍが−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、
【化５１】
2008535831.tif 000053
からなる群から選択される場合に、化合物の混ぜ合わせをパラジウム触媒存在下で行う。
【００５４】
かかる方法のある態様において、ＭがＢ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、
【化５２】
2008535831.tif 000054
からなる群から選択されるとき、化合物の混ぜ合わせをパラジウム触媒および塩基の存在下で行う。
【００５５】
かかる方法のある態様において、Ｍが−Ｓｎ（アルキル）３であるとき、化合物の混ぜ合わせをパラジウム触媒存在下で行う。
かかる方法のある態様において、Ｍが−Ｚｎ−ハロゲン化物であるとき、化合物の混ぜ合わせをニッケルまたはパラジウム触媒下で行う。
【００５６】
かかる方法のある態様において、Ｄは−Ｃ≡Ｎであり、および、式ＩＶで表される化合物は分子内環化を受け、式：
【化５３】
2008535831.tif 000055
で表される化合物を形成する。かかる方法のある態様において、Ｐは水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化を酸性条件下で行う。かかる方法のある態様において、Ｐは水素である。かかる方法のある態様において、Ｐは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化を塩基性条件下で行い、Ｃ１〜４アルキル基を切断する。
【００５７】
かかる方法のある態様において、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり、および、式ＩＶで表される化合物は分子内環化を受け、式：
【化５４】
2008535831.tif 000056
で表される化合物を形成する。かかる方法のある態様において、Ｐは水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内を環化酸性条件下で行い、および、かかる方法は、式ＸＶＩＩで表される化合物を塩素化して、式：
【化５５】
2008535831.tif 000057
で表される化合物を形成することを、さらに含む。
【００５８】
かかる方法のある態様において、Ｐは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである。かかる方法のある態様において、Ｐは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化を塩基性条件下で行い、Ｃ１〜４アルキル基を切断し、および、かかる方法は、式ＸＶＩＩで表される化合物を塩素化して、式：
【化５６】
2008535831.tif 000058
で表される化合物を形成することを、さらに含む。ある態様において、かかる方法は、式ＶＩＩＩで表される化合物をアミノ化し、式：
【化５７】
2008535831.tif 000059
で表される化合物を形成することを、さらに含む。
【００５９】
かかる方法のある態様において、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり、および、式ＩＶで表される化合物は分子内環化を受け、式：
【化５８】
2008535831.tif 000060
で表される化合物を形成する。
【００６０】
かかる方法のある態様において、Ｐは水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化を酸性条件下で行い、および、かかる方法は式ＸＸで表される化合物を酸化し、５Ｎ−酸化物を形成すること、をさらに含む。かかる方法のある好ましい態様において、Ｐは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである。かかる方法のある態様において、Ｐは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化を塩基性条件下で行い、Ｃ１〜４アルキル基を切断し、および、かかる方法は、式ＸＸで表される化合物を酸化し、５Ｎ−酸化物を形成することを、さらに含む。ある態様において、かかる方法は、５Ｎ−酸化物をエステルに転換し、それからかかるエステルをアミノ化剤とともに反応させ、式：
【化５９】
2008535831.tif 000061
で表される化合物を形成することを含む。
【００６１】
ある態様において、かかる方法は、５Ｎ−酸化物をトリクロロアセチルイソシアネートと混ぜ合わせ、アミドを形成し、それからかかるアミドを塩基性条件下で加水分解し、式：
【化６０】
2008535831.tif 000062
で表される化合物を形成することを、さらに含む。
【００６２】
かかる方法のある態様において、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり、および、式ＩＶで表される化合物は脱水剤の存在下で分子内環化を受け、式：
【化６１】
2008535831.tif 000063
で表される化合物を形成する。
【００６３】
ある態様において、かかる方法は：式：
【化６２】
2008535831.tif 000064
で表される化合物を提供すること；および、式ＩＩＩおよびＩＩで表される化合物を混合するに先立って、式Ｘで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物に転換すること、をさらに含む。かかる態様のいくらかにおいて、かかる方法は、亜硝酸イソアミルおおよびハロゲン源を含む混合物を提供すること；かかる混合物および式：
【化６３】
2008535831.tif 000065
で表される化合物を混合すること；および、式Ｘ’で表される化合物を含む混合物を加熱し、式：
【化６４】
2008535831.tif 000066
で表される化合物を提供すること、を含む。
【００６４】
ある態様において、かかる方法は：式：
【化６５】
2008535831.tif 000067
で表される化合物を提供すること；および、式ＸＩで表される化合物をＲ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混ぜ合わせ、式Ｘで表される化合物を形成すること、をさらに含む。かかる態様のいくらかにおいて、かかる方法は、式ＸＩで表される化合物の塩を提供すること；式ＸＩで表される化合物の塩を第３アミンと混ぜ合わせ、式ＸＩで表される化合物の遊離塩基を形成すること；および、かかる式ＸＩで表される化合物の遊離塩基をＲ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混ぜ合わせ、式Ｘで表される化合物を形成すること、を含む。
【００６５】
これらの態様の他のいくらかにおいて、かかる方法は、式ＸＩで表される化合物の塩を提供すること；かかる式ＸＩで表される化合物の塩をピリジンと混ぜ合わせ、式ＸＩで表される化合物の遊離塩基を形成すること；および、かかる式ＸＩで表される化合物の遊離塩基をＲ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混ぜ合わせ、式Ｘで表される化合物を形成すること、を含む。かかる方法のある態様において、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３は、オルト酢酸トリメチル、オルト酪酸トリメチル、オルトギ酸トリメチル、オルト吉草酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルトギ酸トリエチル、およびオルトプロピオン酸トリエチルからなる群から選択される。かかる態様のいくらかにおいて、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３は、オルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルである。これらの態様の他のいくらかにおいて、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３は、オルトプロピオン酸トリエチルである。かかる方法のある態様において、Ｈ２Ｎ−Ｒ１は、イソブチルアミンである。ある他の態様において、Ｈ２Ｎ−Ｒ１は、塩酸Ｎ−（４−アミノブチル）メタンスルホンアミドである。
【００６６】
かかる方法のある態様において、式ＩＩＩおよびＩＩで表される化合物を混合する。
かかる方法のある態様において、式ＩＩＩａおよびＩＩａで表される化合物を混合する。
かかる反応の条件を、以下で詳細に記載する。
【００６７】
１つの態様において、本発明は：式：
【化６６】
2008535831.tif 000068
で表される化合物を提供すること；および、式ＩＶ’で表される化合物を分子内環化し、および式：
【化６７】
2008535831.tif 000069
で表される化合物を形成させる条件に暴露すること；を含む方法（ｉｉｉ）を提供し、
【００６８】
式中、
Ｐは、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジルからなる群から選択され、または、−ＮＨＰは２，５−ジメチルピロールで置換され；
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか、または、１つまたは２つ以上のＲ基、または１つのＲ３基、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換され；そこにおいて：
【００６９】
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
【００７０】
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に離断または末端化してもよく、および、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
【００７１】
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化６８】
2008535831.tif 000070
から選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
【００７２】
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ 、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、および、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合は、オキソからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換されてもよく；
【００７３】
Ｒ５は：
【化６９】
2008535831.tif 000071
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜Ｓアルキレンであり；
【００７４】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７であるという条件付きの、１〜６の整数である。
【００７５】
かかる方法のある態様において、Ｐは水素または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化が酸性条件下で起きる。かかる方法のある態様において、Ｐは水素である。
かかる方法のある態様において、Ｐは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルであり、および、分子内環化が塩基性条件下で起き、Ｃ１〜４アルキル基を切断する。
かかる反応の条件を、以下で詳細に記載する。.
【００７６】
１つの態様において、本発明は：亜硝酸イソアミルおよびハロゲン源を含む混合物を提供すること；かかる混合物および式：
【化７０】
2008535831.tif 000072
で表される化合物を混合すること：および
式Ｘ’で表される化合物を含む混合物を加熱すること：を含む、式：
【化７１】
2008535831.tif 000073
で表される化合物を提供する方法（ｉｖ）を提供し、
【００７７】
式中：
Ｅは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
【００７８】
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に離断または末端化してもよく、および、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
【００７９】
Ｙは、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化７２】
2008535831.tif 000074
からなる群から選択され；
【００８０】
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、および、アルキル、アルケニル、アルキニル、ならびにヘテロシクリルの場合は、オキソからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換されてもよく；
【００８１】
Ｒ５は：
【化７３】
2008535831.tif 000075
からなる群から選択され；
【００８２】
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
【００８３】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７であるという条件付きの、１〜６の整数である。
【００８４】
ある態様において、かかる方法は、Ｒ２およびＲ２が、式ＩＩＩ’で表される化合物の形成を妨害しないという条件付けを含む。
かかる方法のある態様において、ハロゲン源はヨウ素である。かかる方法のある態様において、ハロゲン源はジヨードメタンである。
かかる方法のある態様において、加熱を少なくとも６０℃の温度で行う。
かかる反応の条件を、以下で詳細に記載する。
【００８５】
１つの態様において、本発明は：式：
【化７４】
2008535831.tif 000076
で表される化合物の塩を提供すること；式ＸＩで表される化合物の塩を第３アミンと混ぜ合わせ、式ＸＩで表される化合物の遊離塩基を形成すること；および、式ＸＩで表される化合物のかかる遊離塩基をＲ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）とＨ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混合すること：を含む、式：
【化７５】
2008535831.tif 000077
で表される化合物を形成する方法（ｖ）を提供し、
【００８６】
式中、
Ｄは、−Ｃ≡Ｎからなる群から選択され、；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
【００８７】
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に離断または末端化してもよく、および、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
【００８８】
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化７６】
2008535831.tif 000078
からなる群から選択され；
【００８９】
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルから選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、および、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立して選択された１つまたは２つ以上の置換基により置換されてもよく；
【００９０】
Ｒ５は：
【化７７】
2008535831.tif 000079
からなる群から選択され；
【００９１】
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
【００９２】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７であるという条件付きの、１〜６の整数である。
【００９３】
ある態様において、かかる方法は、Ｒ１およびＲ２が、式Ｘで表される化合物の形成を妨害しないという条件付けを含む。
１つの態様において、本発明は、：式：
【化７８】
2008535831.tif 000080
で表される化合物の塩を提供すること；式ＸＩで表される化合物のかかる塩をピリジンと混ぜ合わせ、式ＸＩで表される化合物の遊離塩基を形成すること；および、式ＸＩで表される化合物のかかる遊離塩基を、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３またはＲ２Ｃ（ＮＨ）（Ｏ−アルキル）と、Ｈ２Ｎ−Ｒ１の存在下で混合すること：を含む、式：
【化７９】
2008535831.tif 000081
で表される化合物を形成する方法（ｖｉ）を提供し、式中、Ｄ、Ｒ１およびＲ２は、上の方法（ｖ）で定義するものである。
【００９４】
かかる方法のある態様において、式ＸＩで表される化合物のかかる遊離塩基を、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３と混ぜ合わせ、そこにおいて、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３は、オルト酢酸トリメチル、オルト酪酸トリメチル、オルトギ酸トリメチル、オルト吉草酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルトギ酸トリエチル、およびオルトプロピオン酸塩トリエチルからなる群から選択される。かかる態様のいくらかにおいて、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３は、オルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリメチルである。これらの態様の他のいくらかにおいて、Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３は、オルトプロピオン酸トリエチルである。
かかる方法のある態様において、Ｈ２Ｎ−Ｒ１は、イソブチルアミンである。ある他の態様において、Ｈ２Ｎ−Ｒ１は、塩酸Ｎ−（４−アミノブチル）メタンスルホンアミドである。
【００９５】
ある態様において、かかる方法は：亜硝酸イソアミルおよびハロゲン源を含む混合物を提供すること；かかる混合物および式：
【化８０】
2008535831.tif 000082
で表される化合物を混合すること；および、式Ｘ’で表される化合物を含む混合物を加熱し、式：
【化８１】
2008535831.tif 000083
で表される化合物を提供すること；をさらに含み、
式中：Ｅは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される。
かかる反応の条件を、以下で詳細に記載する。
【００９６】
１つの態様において、本発明は、式：
【化８２】
2008535831.tif 000084
で表される化合物を提供し；
式中：
Ｄは、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
【００９７】
Ｐは、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジルからなる群から選択され、または−ＮＨＰは２，５−ジメチルピロールで置換され；
ＲＡおよびＲＢは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいてかかるベンゼン環またはピリジン環は非置換であるか、または、１つまたは２つ以上のＲ基、または１つのＲ３基、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；そこにおいて：
【００９８】
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
【００９９】
Ｒ２は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
【０１００】
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基を、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に離断または末端化してもよく、および、１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
【０１０１】
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−ＮＣ−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化８３】
2008535831.tif 000085
からなる群から選択され；
Ｚは結合または−Ｏ−であり；
【０１０２】
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基で置換されてもよく；
【０１０３】
Ｒ５は：
【化８４】
2008535831.tif 000086
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
【０１０４】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
【０１０５】
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；および
ａおよびｂは、独立して、ａ＋ｂが≦７であるという条件付きの、１〜６の整数である。
かかる化合物のある態様において、Ｄは−Ｃ≡Ｎである。
かかる化合物のある態様において、Ｐは水素である。
【０１０６】
方法（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）、および式ＩＶで表される化合物の、上の態様の任意の１つを含む、ある態様に対して、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は非置換である。かかる態様のいくらかにおいて、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって非置換である縮合ベンゼン環を形成する。ある態様において、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、そこにおいて、かかるベンゼン環またはピリジン環は非置換である。かかる態様のいくらかにおいて、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって非置換である縮合ベンゼン環を形成する。ある他の態様において、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって非置換である縮合ピリジン環を形成する。かかる態様のいくらかにおいて、かかる縮合ピリジン環は
【化８５】
2008535831.tif 000087
であり、式中、太線の結合は、環が縮合する部位を示す。
【０１０７】
方法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、および式ＩＶで表される化合物の上記の態様の任意の１つを含む、ある態様に対して、Ｒ１は、−Ｒ４ａ、−Ｘａ−Ｒ４、−Ｘ３−Ｙ−Ｒ４、−Ｘａ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および−Ｘａ−Ｒ５からなる群から選択され；Ｒ２は、−Ｒ４ａ、−Ｘａ−Ｒ４、−Ｘａ−Ｙ−Ｒ４、および−Ｘａ−Ｒ５からなる群から選択され；Ｘａは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで任意に離断または末端化してもよく、および１つまたは２つ以上の−Ｏ−基で任意に離断してもよく；
【０１０８】
および、Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニルからなる群から選択され、そこにおいて、かかるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニル基は非置換であるか、または、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、および、アルキル、アルケニル、およびアルキニルの場合は、オキソからなる群から独立して選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されてもよい。
【０１０９】
方法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、および（ｖｉ）、および式ＩＶで表される化合物の任意の上記の態様を含む、ある態様に対して、Ｒ１は、２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、および４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される。
【０１１０】
これらの態様のいくらかに対して、Ｒ１は、２−メチルプロピルである。これらの態様のいくらかに対して、Ｒ１は、４−メタンスルホニルアミノブチルである。これらの態様特に方法（ｉｖ）、（ｖ）、および（ｖｉ）の態様のいくらかに対して、Ｒ１は、２−メチルプロピル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、および４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される。これらの態様のいくらかに対して、Ｒ１は、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、４−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ブチル、および４−メタンスルホニルアミノブチルからなる群から選択される。これらの態様のいくらかに対して、Ｒ１は、４−メタンスルホニルアミノブチルである。
【０１１１】
方法（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、および（ｖｉ）、および式ＩＶで表される化合物の任意の上記の態様を含む、ある態様に対して、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、エトキシメチル、およびヒドロキシメチルからなる群から選択される。これらの態様のいくらかに対して、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、エトキシメチル、およびヒドロキシメチルからなる群から選択される。これらの態様のいくらかに対して、Ｒ２は水素である。これらの態様のいくらかに対して、Ｒ２はエチルである。これらの態様、特に、方法（ｉｖ）、（ｖ）、および（ｖｉ）の態様のいくらかに対して、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、およびエトキシメチルからなる群から選択される。これらの態様のいくらかに対して、Ｒ２は水素である。これらの態様のいくらかに対して、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、およびエトキシメチルからなる群から選択される。これらの態様のいくらかに対して、Ｒ２はエチルである。
【０１１２】
ここで用いる、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルク(alk)」なる接頭語は、直鎖および分枝鎖の基の両方および環状基、例えば、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。特別の定めのない限り、これらの基は、１〜２０の炭素原子を含み、アルケニル基は２〜２０の炭素原子を含み、およびアルキニル基は２〜２０の炭素原子を含む。いくつかの態様において、これらの基は、全体で１０以下の炭素原子、８以下の炭素原子、６以下の炭素原子、または４以下の炭素原子を有する。環状基、単環または多環であってよく、および、好ましくは３〜１０の環状炭素原子を有する。典型的な環状基は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、ならびに置換および非置換ボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルを含む。
【０１１３】
特別の定めのない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、上で定義する、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の２価の形態を指す。「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」なる用語を、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」をそれぞれ置換するとき、用いる。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合するアルキレン部位を含む。
【０１１４】
「ハロアルキル」なる用語は、１つまたは２つ以上のハロゲン原子で置換された基を含み、ペルフルオロ基を含む。このことは、また、接頭語「ハロ−」を含む他の基にも当てはまる。適したハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル、などである。
ここで用いる「アリール」なる用語は、炭素環式芳香環または環系を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルを含む。
【０１１５】
他に示さなければ、「ヘテロ原子」なる用語は、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子を指す。
「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香環または環系を含む。いくつかの態様において、「ヘテロアリール」なる用語は、２〜１２の炭素原子、１〜３の環、１〜４のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、およびＮを含有する環または環系を含む。典型的なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、などを含む。
【０１１６】
「ヘテロシクリル」なる用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香環または環系を含み、および、上述のヘテロアリール基の完全飽和のまたは部分的に不飽和の誘導体の全てを含む。いくつかの態様において、「ヘテロシクリル」なる用語は、２〜１２の炭素原子、１〜３の環、１〜４のヘテロ原子、およびＯ、Ｓ、およびＮ原子をヘテロ原子として含有する環または環系を含む。典型的なヘテロシクリル基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキソアゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルなどを含む。
【０１１７】
「ヘテロシクリル」なる用語は、二環式および三環式の複素環系を含む。かかる環系は、縮合および／または架橋環およびスピロ環を含む。縮合環は、飽和したまたは部分的に飽和した環に加えて、芳香環、例えば、ベンゼン環を含むことができる。スピロ環は、１つのスピロ原子で連結した２つの環および２つのスピロ原子で連結した３つの環を含む。
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含有するとき、ヘテロシクリル基の結合点は、窒素原子であってよい。
【０１１８】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」なる用語は、二価の形態の、上記で定義する「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基を指す。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」なる用語を、それぞれ「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」を置換するときに用いる。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合するアリーレン部位を含む。
【０１１９】
基（または置換基または変数）がここに記載する任意の式において１回以上存在するとき、それぞれの基（または置換基または変数）は、明記されていてもまたはされていなくても、独立して選択される。
【０１２０】
本発明は、ここに記載する化合物を、異性体（例えば、ジアステレオマーおよび光学異性体）、塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを含む、その薬学的に受容可能な任意の形態において含む。特に、化合物が光学活性である場合、本発明は特に、かかる化合物の光学異性体ならびにかかる光学異性体のラセミ混合物を含む。当然のことながら、「化合物」なる用語は、明記されていてもまたはされていなくても（時により、「塩」は明記されているが）、かかる形態の任意のものまたは全てを含む。
【０１２１】
化合物の製造
ここに記載する反応のさらなる詳細を、以下のスキームの文脈において議論する。本発明のいくつかの態様を、以下の反応スキームＩ〜ＶＩＩにおいて記載する。個々の反応ステップのさらなる詳細は、以下の例の項を参照のこと。開始物質は、概して、例えばAldrich Chemicals (Milwaukee, Wisconsin, USA)などの商業的供給源から入手可能であるか、または、当業者に周知の方法を用いて容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York, (1967-1999 ed.)；Alan R. Katritsky, Otto Meth- Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v. 1-6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995)；Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991)；またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, Germany、補遺を含む（また、Beilstein online databaseを介して利用可能である）において一般的に記載される方法により製造する）。
【０１２２】
特定の開始物質および試薬を反応スキームに記載し、および、下で議論するが、当業者に公知の他の開始物質および試薬に置換し、さまざまな誘導体および／または反応条件を提供することができる。加えて、下記の方法の多くを、当業者に周知の慣用の方法を用いた本開示を踏まえて、さらに精緻化することができる。
本発明の方法を実行するにあたり、中間体の他の官能基を反応させる間に、特別な官能性を保護することが、時に必要となるかもしれない。かかる保護の必要性は、特別な官能基の性質および反応ステップの条件に依存して変化するであろう。適したアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。適したヒドロキシ保護基は、アセチルおよびシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基など、を含む。保護基の概要およびその使用に関し、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, USA, 1999を参照のこと。
【０１２３】
分離および精製の慣用の方法および技術を、下の反応スキームに示す化合物を単離するために用いることができる。かかる技術は、例えば、全てのタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、通常の吸収剤、例えばシリカゲル、を用いたカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および示差（例えば、液体−液体）抽出技術を含んでもよい。
【０１２４】
【化８６】
2008535831.tif 000088
【０１２５】
本発明の方法を、反応スキームＩで示し、そこにおける、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、およびＰは上記に定義したとおりである。反応スキームＩのステップ（１）において、式ＸＩで表されるα−アミノ−α−シアノ置換化合物がカルボン酸同等物および１級アミノまたはその塩と反応し、式Ｘで表されるイミダゾールを提供する。式ＸＩで表される化合物の多くがこの変換を受けることを示しており、例えば、２−アミノ−２−シアノ酢酸エチル、２−アミノ−２−シアノアセトアミド、およびアミノマロノニトリルを含む。適したカルボン酸同等物は、式Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３で表されるオルトエステルおよび式Ｒ２−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキルで表されるアルキルイミデート(alkyl imidates)を含む。この反応に適した数々の１級アミンが市販されている；他のものは公知の方法で製造することができる。例えば、米国特許第5,268,376号(Gerster)、第5,389,640号(Gerster et al.)、第6,331,539号(Crooks et al.)、第6,451,810号(Coleman et al.)、第6,541,485号(Crooks et al.)、第6,660,747号(Crooks et al,)、第6,670,3.72号(Charles et al.)、第6,683,088号(Crooks et al.)、第6,656,938号(Crooks et al.)、第6,664,264号(Dellaria et al.)、第6,677,349号(Griesgraber)、および第6,664,260号(Charles et al.)における方法を参照のこと。
【０１２６】
かかる反応を、式ＸＩで表される化合物およびカルボン酸同等物を、適した溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、水、ジエチルエーテル、エタノール、メタノール、またはその混合物と混合することにより、および、任意に、例えば、溶媒の還流温度で加熱することにより、実行することができる。中間体イミデート(imidate)を、１級アミンの添加前に任意に単離することができる。１級アミンとのかかる反応を、０℃以上の温度で実行してもよく、および、好ましくはかかる反応を１２０℃以下の高めた温度で実行してもよく、および式Ｘで表される生成物またはその塩を、従来法で単離してもよい。
【０１２７】
多くの式ＸＩで表される化合物は塩として市販されており、反応スキームＩのステップ（１）において示す反応の前に、遊離塩基へと転換する必要がある。
Ｄが−Ｃ≡Ｎであるアミノマロニトリルは、この反応に対する有用な開始物質であり、および、そのｐ−トルエンスルホン酸塩として市販されている。遊離アミンの放出を、文献において、乾燥アンモニアを溶液中にバブリングし、ｐ−トルエンスルホン酸アンモニアを沈降させ、カルボン酸同等物の添加に先立ち、それをかかる反応混合物からろ過することにより、実行している；Cristalli, G. et al, J Med. Chem., 34, pp. 1187-1192を参照のこと。アミノマロニトリルを放出し、および、ステップ（１）を実行するための、改善されたステップを今、公表するが、それは、反応混合物のろ過を必要とせず、および、ガス状アンモニアの操作を必要としない。
【０１２８】
ステップ（１）を、アミノマロニトリルを、式Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３で表されるオルトエステルとともに、第３アミン同等物、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−イソプロピルエチルアミンなどとともに混ぜ合わせ、および１２０℃以下の高めた温度で加熱することにより、好都合に実行できる。好ましくは、かかる反応を、典型的には、０℃以上の温度で実行する。好ましくは、かかる反応を、２５℃以上の温度で実行する。さらにより好ましくは、かかる反応を、５５℃以上の温度で実行する。好ましくは、かかる反応を、８０℃以下の温度で実行する。第３アミンの第２同等物の付随的な添加および式Ｒ１−ＮＨ２で表される１級アミンの添加の前に、かかる反応物を、それから、室温または室温より低い温度へ（および、好ましくは０℃以上の温度へと）冷却する。この反応に適した溶媒は、上でリスト化する溶媒ならびにトルエンを含む。本発明のいくつかの態様において、反応スキームＩのステップ（１）を、トルエン中で実行でき、および、式Ｘで表される生成物が反応混合物から沈降し、および、ろ過により簡単に単離することができる。
【０１２９】
本発明のいくつかの態様において、ステップ（１）を、また、アミノマロニトリルを式Ｒ２Ｃ（Ｏ−アルキル）３で表されるオルトエステルと、ピリジン同等物の存在下で混ぜ合わせ、および、１２０℃以下の高めた温度で加熱することにより、実行することができる。好ましくは、かかる温度は１００℃以下である。好ましくは、かかる温度は、７５℃以上である。かかる反応物を、中間体イミデートを形成させるに十分な時間加熱し、それから、式Ｒ１−ＮＨ２で表される１級アミンを高めた温度で添加する。加熱を継続し、式Ｘで表される化合物を提供する。この反応に適する溶媒は、ステップ（１）に対して上で述べた溶媒を含む。
【０１３０】
反応スキームＩのステップ（２）において、式Ｘで表されるイミダゾールをジアゾ化し、脱ジアゾ置換し、式ＩＩＩのイミダゾールを形成する。かかる反応を、１級アミンを亜硝酸、亜硝酸塩、または亜硝酸アルキルとともに、求核試薬の存在下で処理することにより、さまざまな周知の方法を用いて、実行することができる。例えば、式Ｘで表されるアミノ置換イミダゾールをホウフッ化水素酸中のヨウ化第１銅の存在下で、例えば−２５℃の温度で処理することにより実行し、式中Ｅがヨウ化物である式ＩＩＩで表される化合物を提供することができる。代わりに、ジアゾ化を、式Ｘで表される化合物を亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとともにブロモホルムの存在下で処理することにより実行し、式中Ｅが臭化物である化合物を提供することができる；かかる反応を、室温または高めた温度、例えば、還流温度で実行することができる。
【０１３１】
かかる反応は、また、アミノ置換イミダゾールの溶液をジヨードメタン中で亜硝酸イソアミルとともに処理し、１００℃程度の高めた温度で加熱することにより、起きることが公知である。例えば、Matsuda, A. et al, J Org. Chem., 64, pp. 7158- 7152, (1999)を参照のこと。代わりに、ジアゾ化し、続いて、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩を分離し、式中Ｅが−Ｎ２＋ＢＦ４−である式ＩＩＩで表される化合物にすることができる。かかる反応を、式Ｘで表されるアミノ置換イミダゾールを亜硝酸ナトリウムと、ホウフッ化水素酸水溶液中で、または、亜硝酸アルキル、例えば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどと、過剰の三フッ化ホウ素存在下の無水溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、または１，２−ジトキシエタン（ＤＭＥ）中で、準大気温度（sub-ambient temperature）、例えば−２５℃〜１０℃などにおいて、実行することができる。
【０１３２】
式中Ｄが−Ｃ≡Ｎである式ＩＩＩで表される化合物に対し、本発明は、成功裡に大規模で用いられてきている、改善されたジアゾ化およびハロゲン化の方法を提供する。かかる反応を、ジヨードメタンまたはブロモホルム中の亜硝酸イソアミルの溶液を予混合することにより、および、任意に１１０℃以下の高めた温度で加熱することにより、好都合に実行することができる。かかる反応を、典型的には、５０℃以上の温度で実行する。好ましくは、かかる反応を、６０℃以上の温度で実行する。好ましくは、かかる反応を、９０℃以下の温度で実行する。亜硝酸イソアミルおよびジヨードメタンまたはブロモホルムの混ぜ合わせを、大幅に過剰のハロゲン化試薬とともに、または、溶媒存在下の中程度に過剰の試薬とともに、実行することができる。
【０１３３】
次いで、式Ｘで表されるアミノ置換イミダゾールの溶液を添加し、および、かかる反応物を加熱し、式ＩＩＩで表される化合物を提供することができる。この方法に適する溶媒は、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、およびアセトニトリルを含む。いくつかの態様に対して、ステップ（２）の反応を、適した溶媒、例えば上記で列挙したものなどの中で、高めた温度で亜硝酸イソアミルおよびヨウ素の溶液を予加熱し、次いで、上記の式Ｘで表されるイミダゾールの溶液を添加することにより、実行することができる。ヨウ素の使用は、ジヨードメタンの使用よりも好ましいかもしれないが、いくつかの反応においては、それを反応混合物から除去することは難しいかもしれない。ジヨードメタンを使用する場合、過剰のジヨードメタンを反応の終わりに回転蒸発により除去することができる。
【０１３４】
反応スキームＩのステップ（３）において、式ＩＩＩで表される置換イミダゾールは式ＩＩで表される試薬またはその塩とともに遷移金属触媒クロスカップリング反応を受け、式ＩＶで表されるイミダゾール置換アニリンまたはアミノピリジンを形成する。式ＩＩで表されるいくつかの試薬またはその塩は市販されており、２−アミノフェニルボロン酸、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩、および（２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−４−イル］プロパンアミドを含む；他のものは、下記の反応スキームＩＩにおける方法を用いて製造することができる。
【０１３５】
式中Ｍが、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、
【化８７】
2008535831.tif 000089
である有機ホウ素は、パラジウム触媒クロスカップリングをハロゲン化アリールおよびアリールトリフラートとともに受けることが知られている；かかる反応はスズキカップリングとして知られている。スズキカップリングを、反応スキームＩのステップ（３）において、式ＩＩＩで表される置換イミダゾール、酢酸パラジウム（ＩＩＩ）、トリフェニルホスフィン、および式ＩＩで表される有機ホウ素試薬またはその塩の混合液を、例えば炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で加熱することにより、好都合に実行することができる。かかる反応を、適した溶媒または溶媒混合物、例えばｎ−プロパノール：水などの中で実行することができ、および、高めた温度において、好ましくは少なくとも８０℃の温度において、および、好ましくは１１０℃以下の温度において、実行することができる。
【０１３６】
スズキカップリングを、また、反応スキームＩのステップ（３）において、式ＩＩＩで表される置換イミダゾール、式ＩＩで表される有機ホウ素試薬、リン酸カリウム、触媒トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物、およびｂｉｓ−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルを、適した触媒、例えばトルエンなどの中で加熱することにより、実行してもよい。かかる反応を、典型的には高めた温度（好ましくは、少なくとも８０℃の温度、および好ましくは１２０℃以下の温度）において実行し、および、任意に粉末分子ふるいの存在下で実行してもよい。
【０１３７】
スキームＩのステップ（３）におけるスズキカップリングを、また、式ＩＩＩで表される置換イミダゾール、式ＩＩで表される有機ホウ素試薬またはその塩、炭酸カリウムおよび触媒ジクロロｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の混合液を、適した溶媒または溶媒混合物、例えばＤＭＥおよび水などにおいて加熱することにより、好都合に実行することができる。かかる反応を、８０℃〜１２０℃の範囲の高めた温度において、実行することができる。
【０１３８】
スズキカップリングを、不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴンなどの下で実行してもよい。かかるカップリング反応で用いてもよい他のパラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、置換フェニル基を有するこの種の他のパラジウム（０）複合体、および塩化アリルパラジウム二量体を含む。スズキカップリングにおいて用いることができる、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはリン酸カリウム以外の塩基は、例えば、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化バリウムを含む。これらのカップリングを、時に、塩化テトラブチルアンモニウムの存在下で実行してもよい。トルエン、ｎ−プロパノール、およびＤＭＥ以外の適した触媒は、ベンゼン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびテトラヒドロフラン、メタノールおよびエタノール単独またはトルエンおよび／または水との混合；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、および１，４−ジオキサンである。また、塩基の水性溶液を用いることができる。
【０１３９】
Ｅが−Ｎ２＋ＢＦ−−であるとき、反応スキームＩのステップ（３）におけるスズキカップリングを、塩基の添加なしに、室温または高めた温度、典型的には２０℃〜７０℃の範囲において、実行することができる。この反応に用いることができるパラジウム触媒は、限定することなく、酢酸パラジウム（ＩＩ）、炭素上のパラジウム、およびｂｉｓ（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを含む。この変換に適した触媒は、限定することなく、メタノール、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、およびアセトニトリルを含む。かかる反応を、トルフェニルホスフィンまたはチオウレアなど、例えば、Dai, M. et al. , Organic Letters, 6, pp. 221-224, (2004)で報告されるものの存在下で実行することができる。
【０１４０】
Ｍが−Ｓｎ（アルキル）３である有機スタンナン試薬は、ハロゲン化アリールおよびアリールトリフラートとともにパラジウム触媒クロスカップリングを受けることが知られている。この反応は、スティルカップリングとして知られている。かかるスティルカップリングを、式ＩＩＩで表される置換イミダゾールを式ＩＩで表される有機スタンナンとともに、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、またはＮ−メチルピロリドンなどの適した触媒中の、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰｈＣＨ２ＰｄＣｌ（ＰＰｈ３）２、ＡｒＰｄＩ（ＰＰｈ３）２、またはジクロロｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で混合することにより、好都合に実行することができる。
【０１４１】
かかるカップリングを、塩化リチウム、フッ化セシウム、またはフッ化テトラメチルアンモニウムの存在下で実行することができ、および、高めた温度（例えば、少なくとも４０℃および好ましくは１１０℃以下）で実行することができる。ＥがＣｌまたはＢｒであるとき、かかる反応を、また、イミダゾールを式ＩＩで表される有機スタンナンとともに、触媒塩化パラジウム（ＩＩ）、触媒ヨウ化銅（Ｉ）、触媒トリブチルおよびフッ化セシウムの存在下で、ＤＭＦ中で、実行してもよい；Baldwin et al, Angew. Chem. 116, pp. 1152-1156, (2004)を参照のこと。
【０１４２】
下記のように製造される、Ｍが−Ｚｎ−ハロゲン化物である有機亜鉛試薬は、ハロゲン化アリールおよびアリールトリフラートとともに、遷移金属触媒クロスカップリングを受けることが知られている；この反応は、ネギシカップリングとして知られる。かかるネギシカップリングを、式ＩＩＩで表される置換イミダゾールを式ＩＩで表される有機亜鉛試薬とともに、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、またはＮ−メチルピロリドンなどの溶媒中の触媒、典型的にはパラジウムまたはニッケル触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ジクロロｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、またはジクロロｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの存在下で混合することにより、好都合に実行することができる。かかるカップリングを、水素化イソブチルアルミニウムの存在下で実行することができ、および、室温または高めた温度（例えば、少なくとも６０℃、および好ましくは１００℃くらいの温度）で実行することができる。
【０１４３】
式ＩＶで表される生成物またはその薬学的に受容される塩を、これらのカップリング方法の任意のものにより製造し、従来法を用いて分離することができ、または、分離なしにステップ（４）において直接的に用いることができる。
【０１４４】
反応スキームＩのステップ（４）において、式ＩＶで表されるフェニルまたはピリジル置換イミダゾールは環化を受け、式Ｉで表される、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジンを提供する。本発明は、ＤおよびＰの同一性（identity）に依存して環化を生じさせる、さまざまな方法を提供する。これらの方法を、反応スキームＩＩＩ〜ＶＩにおいて、以下に記載する。
【０１４５】
本発明は、また、式ＩＶで表される化合物への代替のルートを提供する；このルートを、反応スキームＩのステップ（５）および（６）において示す。反応スキームＩのステップ（５）において、式ＩＩＩで表される置換イミダゾールを、式ＩＩＩａで表される有機ボラン、有機スタンナン、または有機亜鉛試薬へと転換する。かかる転換を、Ｅがハロゲンであるとき、ハロゲン−リチウム交換および置換により、好都合に実行することができる。この反応を、下の反応スキームＩＩで記載するリチウム置換条件に類似した条件下で実行することができる。
【０１４６】
反応スキームＩのステップ（６）において、式ＩＩＩａで表される置換イミダゾールは、式ＩＩａで表されるハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールまたはヘテロアリールトリフラートとともに、遷移金属クロスカップリング反応を受ける。反応スキームＩのステップ（３）に記載される反応条件を用いてもよい。式ＩＩａで表されるいくつかの化合物は市販されている。他のものは、ニトロ置換ハロベンゼンまたはピリジンの還元、例えば、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アセトニトリル、トルエン、またはその混合物などの適した溶媒中の、カーボン上の触媒パラジウム、またはカーボン上の白金の存在下での不均一系水素化(heterogenous hydrogenation)により、作ることができる。ニトロ基の還元を、また、ホウ化ニッケルを用いて実行でき、in situで水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化ニッケル（ＩＩ）から製造する。
【０１４７】
かかる還元を、メタノール中の過剰の水素化ホウ素ナトリウムおよび触媒塩化ニッケル（ＩＩ）の混合物へのジクロロメタン／メタノールなどの、適した溶媒または溶媒混合物における、ニトロ置換ハロベンゼンまたはピリジンの溶液を添加することにより、好都合に実行する。かかる反応を、室温で実行することができる。式ＩＩａで表される化合物を、また、反応スキームＩＩに記載の反応条件による、カルバメートまたはアミド対象のリチオ化およびヘキサクロロエタンまたはヨウ素での置換により、製造することができる。
【０１４８】
式ＩＩａで表される化合物を、式ＩＩで表される化合物を作るために用いてもよい。例えば、有機亜鉛試薬を、ＤＭＡなどの適した溶媒中で、高めた温度（少なくとも７０℃、および好ましくは９０℃程度）において、触媒ヨウ素の存在下で、亜鉛粉とともに、式ＩＩで表されるハロゲン化化合物の反応により典型的に製造する。式ＩＩで表される化合物を製造のための他の方法を、反応スキームＩＩで示す。
【０１４９】
【化８８】
2008535831.tif 000090
【０１５０】
式ＩＩで表される化合物の製造を反応スキームＩＩにおいて示すところ、そこにおいて、ＲＡ、ＲＢおよびＭは上で定義したものであり、および、Ｐａは、（ＣＨ３）３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−または（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。反応スキームＩＩのステップ（１）において、式ＸＩＩで表される置換または非置換アニリンまたはアミノピリジンをｔｅｒｔ−ブチルカルバメートまたはｔｅｒｔ−ブチルアミドへと、従来法を用いて転換する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、典型的には、式ＸＩＩで表される化合物を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩とともに、任意にトリエチルアミン、水酸化ナトリウム、ｂｉｓ（トリメチルシリル）アミドナトリウム、または触媒４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、反応させることにより、製造する。
【０１５１】
かかる反応を、典型的には、水、ＴＨＦ、酢酸エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの適した溶媒中で実行し、および、通常は室温で成功する。ｔｅｒｔ−ブチルアミドを、式ＸＩＩで表される化合物を塩化ピバロイルとともに、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの適した溶媒中で反応することにより、好都合に製造することができる。かかる反応を室温または室温より低い温度で、例えば、０℃〜２０℃の温度で実行することができる。
【０１５２】
反応スキームＩＩのステップ（２）において、式ＸＩＩＩで表されるカルバメートまたはアミノ置換のベンゼンまたはピリジンを、式ＸＩＶで表される有機ボランまたは有機スタンナンへと転換する。かかる転換を、リチオ化置換反応を用いて、好都合に実行することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）−およびピバロイル保護のアニリンは、ブチルリチウム試薬の存在下で、有向（directed）オルトメタル化を受ける。生成有機リチウム中間体は、Ｂ（Ｏ−アルキル）３およびＣｌＳｎ（アルキル）３などの求電子試薬と反応し、Ｍがそれぞれ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２および−Ｓｎ（アルキル）３である、式ＸＩＶで表される化合物を提供する。Ｍが−Ｂ（Ｏ−アルキル）２である、式ＸＩＶで表される化合物を、Ｍが−Ｂ（ＯＨ）２である、式ＸＩＶで表される化合物へと、容易に加水分解する。
【０１５３】
リチオ化置換反応を、式ＸＩＩＩで表される化合物を、ｎ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウムとともに、しばしばＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミンと処理し、および、求電子試薬の添加前に脱プロトン化が起こるようにすることにより、好都合に実行することができる。リチオ化置換に適した溶媒は、エーテル類、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；炭化水素類、例えば、ペンタン、ヘキサン類、ヘプタン類、およびオクタン類；芳香族溶媒、例えば、トルエン、クメン、およびキシレン類；またはその混合物を含む。かかる反応を、室温より低い温度で、および、好ましくは−１００℃以上の温度で実行することができる。好ましくは、かかる反応を０℃以下の温度で実行する。より好ましくは、かかる反応を−２０度以下の温度で実行する。かかる反応を、好都合には、−７８℃で実行することができる。式ＩＩで表されるいくつかの化合物の製造を、Rocca, P. et al, Tetrahedron, 49, pp. 49-64 (1993)において報告している。
【０１５４】
式ＩＩで表される他の化合物は、式ＸＩＶで表されるサブセットから、標準の変換を用いて、利用可能である。例えば、Ｂｏｃ基を、典型的には、エタノールなどの適した溶媒中の、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより除去する。Ｐが水素である式ＩＩで表される化合物を、次いで、Ｐがベンジルまたは置換ベンジルである化合物へと、塩化ベンジルまたは置換塩化ベンジルとともに、トリエチルアミン、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、水、エタノール、アセトニトリル、またはジクロロメタンなどの適した溶媒中で反応することにより、転換することができる。かかるアミノ基の２，５−ジメチルピロールへの転換を、また、従来法を用いて実行することができる。
【０１５５】
下の反応スキームＩＩＩ〜ＶＩにおいて、式ＩＶで表される化合物を式Ｉで表される化合物へと転換するさまざまな方法を記載する。これらの反応スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、Ｅ、Ｍ、およびＰは上記で定義したとおりである。反応スキームＩＩＩ〜ＶＩのそれぞれに対し、ステップ（１）を典型的に遷移金属クロスカップリング反応により、反応スキームＩのステップ（３）に記載するように実行し、および、ステップ（２）において、カップリング反応からの生成物の分子内環化が起こり、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたはｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジンを提供する。ＲＡおよびＲＢが結合しピリジン環を形成するとき、かかる環化はしばしばカップリング反応の条件下で起こり、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジンを提供する。いくつかの態様に対し、かかる環化反応を典型的には酸性条件下で実行し、および、いくつかの態様に対して、かかる環化反応を典型的には塩基性条件下で実行する。かかる環化条件は、式ＩＶで表される化合物におけるＰおよびＤ基の同一性により支配される。
【０１５６】
【化８９】
2008535831.tif 000091
【０１５７】
反応スキームＩＩＩのステップ（２）において、ＰがＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである、式ＩＶ’で表される化合物のアミノおよびニトリル官能基は、酸性条件下で反応し、式Ｉで表される化合物を形成する。分子内付加を、塩化水素の、エタノールなどの適した溶媒中の、式ＩＶ’で表される化合物への添加および２５℃以上の温度での加熱により、好都合に実行することにより、式Ｉで表される化合物を提供する。好ましくは、かかる反応を５０℃以上の温度で実行する。かかる反応を、溶媒の還流温度で、好ましくは７０℃以上の温度で、好都合に実行することができる。塩化水素溶液は市販されているか、またはエタノール中の塩化アセチルを攪拌することにより、または、塩化水素ガスおよびエタノールなどの溶媒を混合することにより、容易に製造することができる。
【０１５８】
これらの酸性条件下で、Ｂｏｃ基を容易に切断し、遊離アミンを提供し、それが環化反応を受ける。トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、酢酸、およびメタンスルホン酸などの他の酸を、環化を生じさせるために用いてもよい。適した溶媒は、限定することなく、低級アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）；エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン；水；およびそれらの組み合わせを含む。Ｐがベンジルまたは置換ベンジルであるとき、トリフルオロ酢酸を高めた温度（例えば、少なくとも５０℃の温度で、および好ましくは１００℃くらいの温度）で用いて、ベンジル基を除去しおよび環化を生じさせてもよい。
【０１５９】
Ｐが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルである、式ＩＶ’で表される化合物において、反応スキームＩＩＩのステップ（２）における塩基推進分子内環化およびＣ１〜４アルキル基の切断が起こり、式Ｉで表される化合物を提供する。かかる反応を、アミド置換カップリング生成物をｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムとともに、エタノールなどの適した溶媒中で、高めた温度、例えば溶媒の還流温度で加熱することにより、好都合に実行する。この変換に用いることができる他の塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、およびアンモニア、このましくは水酸化アンモニウムの形態を含む。適した溶媒は、限定することなく、低級アルコール、水；およびそれらの混合物を含む。
【０１６０】
【化９０】
2008535831.tif 000092
【０１６１】
反応スキームＩＶにおいて、反応スキームＩＩＩのステップ（２）に記載する、酸性または塩基性条件を用いて、Ｐの同一性に依存して、式ＸＶＩで表される化合物から式ＸＶＩＩで表される化合物を提供することができる。式ＸＶＩＩで表される化合物を、また、特にＰが水素であるとき、ステップ（１）に示すカップリング反応から直接的に得ることができる。反応スキームＩＶのステップ（３）および（４）において式ＸＶＩＩで表される化合物を式Ｉで表される化合物に転換する。かかる２ステップ変換を塩素化およびアミノ化により実行することができる。かかる塩素化を、式ＸＶＩＩで表される化合物を過剰のオキシ塩化リンで加熱することにより、好都合に実行することができる。
【０１６２】
かかる反応を、還流温度（例えば、１００℃〜１１０℃）で実行してもよい。塩素化剤の他の例は、例えば、塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサニル、塩化ジフェニルホスフィン、およびペンタ塩化リンを含む。かかる反応を、ＤＭＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２ピロリジノン（ＮＭＰ）、および１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、室温でまたは還流温度以下で、例えば、２５℃〜１２０℃の温度で、実行してもよい。
【０１６３】
式ＶＩＩＩで表される４−クロロ化合物のアミノ化を、アンモニアの溶液中で、例えば、メタノールなどの適した溶媒中で、４−クロロ化合物と混ぜ合わせ、および、かかる混合物を高めた温度（例えば、１００℃以上、好ましくは１２５℃以上、より好ましくは１４０℃以上）で加熱することにより、好都合に実行することができる。かかる反応を、好ましくは、２００℃以下の温度で、より好ましくは１７０℃以下の温度で実行する。かかるアミノ化をまた、酢酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムを式ＶＩＩＩで表される化合物と組み合わせて用い、および、加熱することにより、実行してもよい。
【０１６４】
【化９１】
2008535831.tif 000093
【０１６５】
反応スキームＶにおいて、反応スキームＩＩＩのステップ（２）に記載する酸性または塩基性条件のいずれかを用いて、Ｐの同一性に依存して、式ＸＩＸで表される化合物から、式ＸＸで表される化合物を提供することができる。式ＸＸで表される化合物を、また、特にＰが水素であるとき、ステップ（１）で示されるカップリング反応から直接得てもよい。反応スキームＶのステップ（３）において、式ＸＸで表される化合物を、Ｎ−酸化物を形成することができる慣用的な酸化剤を用いて、式ＸＸＩで表される５Ｎ−酸化物へと酸化する。かかる反応を、３−クロロペルオキシ安息香酸を、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶媒中の式ＸＸで表される化合物の溶液に添加することにより、好都合に実行することができる。かかる過酢酸との反応を、エタノールなどの適した溶媒中で、５０℃〜６０℃などの高めた温度で実行することができる。
【０１６６】
反応スキームＶのステップ（４）において、式ＸＸＩで表される５Ｎ−酸化物をアミノ化し、式Ｉで表される化合物を提供する。ステップ（４）を、例えば、式ＸＸＩで表されるＮ−酸化物をエステルへの転換により活性化し、次いでアミノ化剤とかかるエステルとを反応させることにより、実行することができる。適した活性化剤は、例えば、塩化アルキルまたは塩化アリールスルホニル、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、または塩化ｐ−トルエンスルホニルを含む。適したアミノ化剤は、アンモニア、例えば水酸化アンモニウムの形態、および、アンモニウム塩、例えば炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、およびリン酸アンモニウムを含む。かかる反応を、水酸化アンモニウムを、適した溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの中の、式ＸＸＩで表されるＮ−酸化物に添加し、それから塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加することにより、好都合に実行することができる。かかる反応を、室温で実行することができる。かかる酸化およびアミノ化ステップを、ワンポット法として、式ＸＸＩで表される５Ｎ−酸化物を分離せずに、実行してもよい。
【０１６７】
代わりに、５Ｎ−酸化物を、ステップ（４）において、イソシアネートで処理することができ、そこにおいてかかるイソシアネート基を加水分解能のある官能基に結合させ；引き続く、生成中間体の加水分解により、式Ｉで表される化合物を提供する。有用なイソシアネートは、トリクロロアセチルイソシアネートを含む。かかる反応を、２つのステップで、好都合に実行することができる。ステップ（ｉ）において、トリクロロアセチルイソシアネートを、ジクロロメタンなどの溶媒中の、式ＸＸＩで表されるＮ−酸化物の溶液と混ぜ合わせ、および、かかる混合物を、典型的には、室温で攪拌し、分離可能なアミド中間体を提供する。ステップ（ｉｉ）において、メタノール中の中間体の溶液を、室温で、ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理することができる。
【０１６８】
【化９２】
2008535831.tif 000094
【０１６９】
反応スキームＶＩにおいて、反応スキームＩＩＩのステップ（２）に記載する酸性または塩基性条件のいずれかを用い、Ｐの同一性に依存して、式ＸＸＩＩＩで表される化合物から、式ＸＸＩＶで表される化合物を提供することができる。式ＸＸＩＶで表される化合物を、また、特にＰが水素であるとき、ステップ（１）で示されるカップリング反応から直接得てもよい。反応スキームＸＩのステップ（３）において、式ＸＸＩＶで表される化合物を、反応スキームＩＶのステップ（３）および（４）に記載される塩素化およびアミノ化条件を用いて、式Ｉで表される化合物へと転換する。代わりに、式Ｉで表される化合物を、反応スキームＶＩのステップ（２ａ）に示される式ＸＸＩＩＩで表される化合物から直接、例えば環化の間に脱水剤を用いることにより、得てもよい。ステップ（２ａ）を、式ＸＸＩＩＩで表される化合物を、Lawesson試薬とともに、ＴＨＦおよびピロリジンの混合物中で、高めた温度（例えば少なくとも５０℃、および、好ましくは７０℃を超えない程度温度）で処理することにより、実行することができる。
【０１７０】
いくつかの態様に対して、反応スキームＩで示される化合物を、慣用の合成法を用いて、さらに構成することができる。反応スキームＩのステップ（１）で用いる、式Ｒ１−ＮＨ２で表されるアミンは、保護官能基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミノ基、を含有してもよい。ステップ（１）で導入するかかる保護基を、反応スキームＩのステップ（４）において、または、反応スキームＩＩＩ〜ＩＶのそれぞれのステップ（２）において示す、環化ステップ中またはその後に除去し、例えば、Ｒ１基上のアミノ置換基に暴露してもよい。
【０１７１】
この方法で取り込んだアミノ基を、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌで表される酸塩化物、式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで表される塩化スルホニル、式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏで表されるスルホン無水物、または式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表されるイソシアネートとともに反応し、式中Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、そこにおいてＹが−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−であり、そこにおいてＲ８が上記で定義したとおりのものであり、および、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、式ＸＸで表される化合物を提供することができる。数々の酸塩化物、塩化スルホニル、スルホン無水物、およびイソシアネートは、市販されている；他のものは、公知の合成法を用いて、容易に製造することができる。
【０１７２】
かかる反応を、酸塩化物、塩化スルホニル、スルホン無水物、またはイソシアネートを、ジクロロメタンなどの適した溶媒中の、Ｒ１がアミノ置換基を有する式Ｉで表される化合物およびトリエチルアミンなどの塩基の溶液に添加することにより、好都合に実行することができる。かかる反応を、室温で実行することができる。官能基を、また、さまざまな他の公知の方法を用いて、Ｒ１に導入することができる。例えば、米国特許第4,689,338号(Gerster)、第4,929,624号(Gerster et al.)、第5,268,376号(Gerster)、第5,389,640号(Gerster et al.)、第6,331,539号(Crooks et al.)、第6,451,810号(Coleman et al.)、第6,541,485号(Crooks et al.)、第6,660,747号(Crooks et al.)、第6,670,372号(Charles et al.)、第6,683,088号(Crooks et al.)、第6,656,938号(Crooks et al.)、第6,664,264号(Dellaria et al.)、第6,677,349号(Griesgraber)、および第6,664,260号(Charles et al.)を参照のこと。Ｒ１のある官能基を、反応スキームＩのステップ（１）および（２）の間、保護してもよい。かかる官能基は、ヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基を、エステルとして、例えば、メチルエステルまたはエチルエステルとして、従来法を用いて、好都合に保護することができる。
【０１７３】
いくつかの態様に対して、例えば、反応スキームＩのステップ（１）で用いられるカルボン酸同等物が保護ヒドロキシ基またはアミノ基を含有する場合、合成変換を式ＩまたはＩＩＩで表される化合物のＲ２位に為すことができる。いくつかのこの種のカルボン酸同等物は市販されている；他のものを、公知の合成法で製造することができる。そのようにしてＲ２位に導入した保護ヒドロキシ基またはアミノ基を、それから、当業者に周知のさまざまな方法により脱保護することができる。例えば、ヒドロキシアルキレニル基をメトキシ基またはエトキシアルキレニル基の脱アルキルにより、Ｒ２位に好都合に取り込み、それを反応スキームＩのステップ（１）におけるメトキシまたはエトキシ置換カルボン酸同等物を用いることにより導入することができる。かかる脱アルキルを、Ｒ２がアルコキシアルキレニル基である式ＩＩＩまたは式Ｉで表される化合物を、トリ臭化ホウ素とともに、ジクロロメタンなどの適した溶媒中で、０℃などの準大気温度で処理することにより、実行することができる。
【０１７４】
それから、生成ヒドロキシ基を、アルデヒドまたはカルボン酸に酸化、または、例えば、塩化チオニルを用いてクロロ基、またはトリフルオロメタンスルホン無水物を用いてトリフルオロメタンスルホン酸基などの離脱基へと転換してもよい。それから、生成離脱基を、さまざまな求核試薬により、移動することができる。アジ化ナトリウムを求核試薬として用いて、アジド基を導入することができ、それを、それから、不均一系水素化条件を用いてアミノ基へと還元することができる。Ｒ２における離脱基、例えば、クロロまたはトリフルオロメタンスルホン酸塩基を、また、第２級アミン、置換フェノール、またはメルカプタンとともに、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で移動することができる。Ｒ２位にさまざまな基を導入するために用いるこれらのまたは他の方法の例に対し、米国特許第5,389,640号(Gerster et al.)を参照のこと。これらの合成変換を、合成中またはかかるカップリング反応の前に、最後のステップとして、好都合に実行してもよい。
【０１７５】
【化９３】
2008535831.tif 000095
【０１７６】
いくつかの態様に対し、反応スキームＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩにより製造する化合物のさらなる合成操作を、反応スキームＶＩＩによって実行でき、式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義したとおりであり；ｎは０または１であり；Ｒｄはハロゲン、アルキル、アルケニル、トリフルオロメチル、およびジアルキルアミノからなる群から選択され；および、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは以下に定義する。反応スキームＶＩＩにおいて、特定のＤおよびＰ基をステップ（１）および（２）に示すが、反応スキームＩＩＩ〜ＶＩに示す方法に従って、他のＤおよびＰ基を用いることができる。
【０１７７】
反応スキームＶＩＩのステップ（１）において、式ＸＸＶで表されるハロゲン置換イミダゾールカルボニトリルは、式ＸＸＶＩで表される試薬とともに、遷移金属クロスカップリング反応を受ける。いくつかの式ＸＸＶＩで表される化合物は公知である：Adams, L., J. Heterocyclic Chem., 32, p. 1171 (1995)を参照のこと。他のものを、反応スキームＩＩで示すもののような、公知の方法により製造することができる。かかるカップリング反応を、反応スキームＩのステップ（３）に記載するように実行し、式ＸＸＶＩＩＩで表される化合物を提供することができる。
【０１７８】
反応スキームＶＩＩのステップ（２）において、式ＸＸＶＩＩＩで表されるピバロイルアミノ置換化合物は、塩基推進分子内環化を受け、次いでピバロイル基を切断し、式ＸＸＩＸで表される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。かかる反応を、反応スキームＩＩＩのステップ（２）に記載するように実行することができる。
【０１７９】
反応スキームＶＩＩのステップ（３）において、式ＸＸＩＸで表される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのメトキシ基を脱メチル化し、式ＸＸＸで表されるヒドロキシ置換化合物を提供する。かかる脱メチル化反応を、式ＸＸＩＸで表される化合物を、トリ臭化ホウ素の溶液とともに、例えば、ジクロロメタンなどの適した溶媒中で処理することにより、好都合に実行することができる。かかる反応を、準大気温度（例えば、０℃）で実行できる。代わりに、かかる脱メチル反応を、式ＸＸＩＸで表される化合物を、無水塩化ピリジニウムとともに、高めた温度（例えば、２１０℃）で加熱することにより、実行することができる。
【０１８０】
反応スキームＶＩＩのステップ（４）において、式ＸＸＸで表される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのヒドロキシ基を、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフラート）基へと転換することにより活性化する。かかる反応を、式ＸＸＸで表されるヒドロキシ置換化合物を、Ｎ−フェニル−ｂｉｓ（トリフルオロメタンスルホンアミド）とともに、トリエチルアミンなどの第３アミンの存在下で処理することにより、好都合に実行することができる。かかる反応を、室温で、ＤＭＦなどの適した溶媒中で実行し、および、式ＸＸＸＩで表されるトリフラートを従来法を用いて分離することができる。ステップ（４）における活性化を、また、ヒドロキシ基を他のよい離脱基に転換することにより、成し遂げてもよい。
【０１８１】
反応スキームＶＩＩのステップ（５）を、公知のパラジウム触媒カップリング反応、例えば、スズキカップリング、Heck反応、スティルカップリング、およびソノガシラカップリングを用いて、実行することができる。例えば、式ＸＸＸＩで表されるトリフラート置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、式Ｒ３ａ−Ｂ（ＯＨ）２で表されるボロン酸、その無水物、または式Ｒ３ａ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２で表されるボロン酸エステルとともにスズキカップリングを受ける；式中、Ｒ３ａは−Ｒ４ｂ、−Ｘｅ−Ｒ４、−Ｘｆ−Ｙ−Ｒ４、または−Ｘｆ−Ｒ５である；そこにおいて、Ｘｅはアルケニレンである；Ｘｆはアリーレン、ヘテロアリーレン、またはアリーレンまたはヘテロアリーレンで離断または末端化するアルケニレンである；Ｒ４ｂは、アリールまたはヘテロアリール基が非置換であるか、または、上記Ｒ４で定義したように置換される；およびＲ４、Ｒ５、およびＹは上記で定義したとおりである。かかる反応を、反応スキームＩのステップ（３）に記載するように実行し、式ＸＸＸＩＩで表される化合物またはその薬学的に受容される塩を提供することができる。式Ｒ３ａ−Ｂ（ＯＨ）２で表される数々のボロン酸、その無水物および式Ｒ３ａ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２で表されるボロン酸エステルは市販されている；他のものを公知の合成法を用いて容易に製造することができる。
【０１８２】
代わりに、Heck反応を、反応スキームＶＩＩのステップ（５）で用い、式ＸＸＸＩＩで表される化合物またはその薬学的に受容される塩を提供することができ、式中、Ｒ３ａは−Ｘｅ−ＲＲ４または−Ｘｅ−Ｙ−Ｒ４であり、そこにおいて、Ｘｅ、Ｙ、Ｒ４、およびＲ４ｂは上記で定義するとおりである。かかるHeck反応を、典型的には、式ＸＸＸＩで表される化合物の、式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ４ｂまたはＨ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｙ−Ｒ４で表される化合物と共にカップリングすることにより、実行する。いくつかのビニル置換化合物は、市販されている；他のものを、公知の方法により製造することができる。かかる反応を、式ＸＸＸＩで表される化合物およびビニル置換化合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリホスフィン、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、アセトニトリルまたはトルエンなどの適した溶媒中で混合することにより、好都合に実行することができる。かかる反応を、高めた温度（例えば、少なくとも１００℃、および、好ましくは１２０℃くらいの温度）で、窒素雰囲気下において、実行することができる。
【０１８３】
Ｒ３ａが−Ｘｇ−Ｒ４、Ｘｇがアルキニレン、およびＲ４が上で定義するものである、式ＸＸＸＩＩで表される化合物を、また、スティルカップリングまたはソノガシラカップリングなどの、パラジウム触媒カップリング反応で製造することができる。かかる反応を、式ＸＸＸＩで表される化合物を、式（アルキル）３Ｓｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４、（アルキル）３Ｓｉ−Ｃ＝Ｃ−Ｒ４、またはＨ−Ｃ＝Ｃ−Ｒ４で表される化合物とともにカップリングすることにより、実行することができる。
【０１８４】
式中Ｒ３ａが−Ｘｅ−Ｒ４、−Ｘｅ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｆ２−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｆ２−Ｒ５、または−Ｘｇ−Ｒ４であって、そこにおいて、Ｘｆ２がアリーレンまたはヘテロアリーレンで離断または末端化されるアルケニレンであり、および、Ｘｅ、Ｘｇ、Ｙ、Ｒ４、およびＲ５を上で定義する、上で記載するようにパラジウム媒介カップリング反応で製造する、式ＸＸＸＩＩで表される化合物は、存在するアルケニレンまたはアルキニレン基の還元を受け、式中Ｒ３ａが−Ｘｈ−Ｒ４、−Ｘｈ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｉ−Ｙ−Ｒ４、または−Ｘｉ−Ｒ５であり、そこにおいて、Ｘｈはアルキレンであり；Ｘｉはアリーレンまたはヘテロアリーレンで離断または末端化されるアルキレンであり；およびＲ４、Ｒ５、およびＹは上記で定義したとおりである、式ＸＸＸＩＩで表される化合物を提供することができる。かかる還元を、カーボン上のパラジウムなどの慣用的な不均一系水素化触媒を用いた水素化により、実行することができる。かかる反応を、エタノール、メタノール、またはその混合物などの、適した溶媒中の、Ｐａｒｒ装置上で、好都合に実行することができる。
【０１８５】
反応スキームＶＩＩのステップ（４ａ）において、式ＸＸＸで表されるヒドロキシ置換１Ｈ−［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、Williamson型エーテル合成を用いて、式中Ｒ３ｂが−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｘ−Ｒ４、−Ｏ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、または−Ｏ−Ｘ−Ｒ５であり、およびＸ、Ｙ、Ｒ４、およびＲ５が上記で定義したとおりである、式ＸＸＸＩＶで表される化合物に転換することができる。
【０１８６】
かかる反応を、式ＸＸＸで表されるヒドロキシ置換１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、アリール、アルキル、または式ハロゲン化物−Ｒ４、ハロゲン化物−アルキレン−Ｙ−Ｒ４、またはハロゲン化物−アルキレン−Ｒ５で表されるアリールアルキレニルハロゲン化物とともに、塩基の存在下で処理することにより、達成することができる。これらの式で表される、置換臭化および塩化ベンジル、置換または非置換臭化および塩化アルキルまたはアリールアルキレニル、臭素置換ケトン、エステル、および複素環、および置換ベンゼンを含む、これらの式で表される数々のアルキル、アリールアルキル、およびハロゲン化アリールが市販されている。これらの式で表される他のハロゲン化物を、慣用的な合成法を用いて製造することができる。
【０１８７】
かかる反応を、アルキル、アリールアルキレニル、またはハロゲン化アリールを、式ＸＸＸで表されるヒドロキシ置換化合物とともに、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの触媒中で、炭酸セシウムなどの適した塩基の存在下で、好都合に実行することができる。任意に、触媒臭化テトラブチルアンモニウムを添加することができる。かかる反応を、周囲温度または、例えば５０℃または８５℃の高めた温度において、ハロゲン化試薬の反応性に依存して、実行することができる。国際公開第WO2005/020999号(Lindstrom et al.)および第WO2005/032484号(Lindstrom et al.)に記載の方法を、また、用いることができる。
【０１８８】
また、反応スキームＶＩＩにおいて示す方法を実行し、式ＸＸＶＩで表される化合物の代わりに、置換ピリジンを採用することにより、置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミン化合物を作製することができる。加えて、式ＸＸＶＩで表される化合物にステップ（３）〜（５）または（４ａ）の方法を施し、精密な有機ボランまたはスタンナン試薬を提供することができ、それは反応スキームＩのステップ（３）に記載の方法によりカップリング反応を受け、式Ｉで表される化合物を提供する。
【０１８９】
例
本発明の目的および利点を、以下の例で説明するが、これらの例において述べるその特定の物質および量、並びに他の条件および詳細は、本発明を過度に制限するように解釈すべきではない。
【０１９０】
以下の例において、シリカゲル上の自動化フラッシュクロマトグラフィーを、HORIZON HPFCシステム（Biotage, Inc, Charlottesville, Virginia, USAより入手可能な、自動化高性能フラッシュ精製製品）またはINTELLIFLASHフラッシュクロマトグラフィーシステム（AnaLogix, Inc, Burlington, Wisconsin, USAより入手可能な自動化フラッシュ精製システム）を用いて、実行した。それぞれの精製に対して用いた溶離剤を、例において示す。いくつかのクロマトグラフィー分離において、溶媒混合物８０／１８／２  ｖ／ｖ／ｖ  クロロホルム／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム（ＣＭＡ）を、溶離剤の極性成分として用いた。これらの分離において、ＣＭＡをクロロホルムとともに、示すレートで混合した。
【０１９１】
５−ブロモ−１，２ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化９４】
2008535831.tif 000096
【０１９２】
パートＡ
乾燥アンモニアを、無水アセトニトリル（８００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリル（３０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を通して、バブリングした。かかる反応物を徐々に温め、沈殿物を形成した。かかる沈殿物をろ過により除去し、かかるろ液を濃縮し、約６００ｍＬの用量へと濃縮した。オルト酢酸トリメチル（１４．３ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加し、精製溶液を３０分間加熱し、それから室温へと放冷した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．３６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）および塩酸メチルアミン（８．０３ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を順番に添加し、精製したエンジ色の溶液を還流にて加熱し、それから０℃に冷却した。茶色の結晶が形成し、ろ過により単離し、９ｇの５−アミノ−１，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルを提供する。かかるろ液を減圧下で濃縮し、生成した油を２０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液で粉末化し、ろ過により単離される黄色の固体を提供し、２ｇの５−アミノ−ｌ，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルを提供する。５−アミノ−ｌ，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルの全収率は６８％であった。
【０１９３】
パートＢ
ブロモホルム（５１ｍＬ）中の５−アミノ−ｌ，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（８．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴で冷却し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．８７ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。かかる反応物をスチームバスで３０分間加熱し、放冷し、それから冷蔵した。かかる溶液をデカントし、沈殿物から分離し、それから、シリカゲル上のカラムクロマトグラフで精製し（酢酸エチルで溶出）、５．２ｇ（４２％）の５−ブロモ−２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルを、鮮明なオレンジ色の固体で提供した。
【０１９４】
５−ブロモ−２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化９５】
2008535831.tif 000097
【０１９５】
パートＡ
乾燥アンモニアを、無水アセトニトリル（１Ｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリルの攪拌溶液を通してバブリングした。かかる反応物をわずかに温め、沈殿物を形成した。かかる沈殿物をろ過で除去し、かかるろ液を約５００ｍＬの用量まで濃縮した。オルト吉草酸トリメチル（１７００ｍＬ、９８．７ｍｍｏｌ）を添加し、生成溶液を約３０分間還流で加熱し、それから室温まで放冷した。イソブチルアミン（９．８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を添加し、かかる反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により示されるように、数分で完了した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解した。生成溶液を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍを７５ｍＬ）、水および塩水で順番に洗浄し；硫酸マグネシウム上で乾燥し、および減圧下で濃縮し、暗色の固体を提供した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフで精製し（５０／５０酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、１３．５０ｇ（６２％）の５−アミノ−２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルを茶色の固体で提供した。
【０１９６】
パートＢ
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を、ブロモホルム（５０ｍＬ）中の５−アミノ−２−ブチル−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（６．６０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）へ、５分かけて添加した。約１０分後、発熱が起こり、かかる反応物を氷水へと注いだ。かかる反応温度は、５５℃が最高であった。かかる反応物を室温で４５分間攪拌し、それから約５５℃で加熱しながら減圧下で濃縮した。かかる粗生成物（２０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフで精製し（ジクロロメタンおよびジクロロメタン中の５％酢酸エチルで順番に溶出）、３．３７ｇ（３９ｇ）の５−ブロモ−２−ブチル−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルをオレンジ色の油で提供した。
【０１９７】
４−アミノピリジン−３−イルボロン酸塩酸塩の製造
【化９６】
2008535831.tif 000098
【０１９８】
パートＡ
窒素雰囲気下、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍを１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を２０分をかけて添加し、−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イルカルバメート（１９．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（３１．４ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イルカルバメートは文献の手順で入手可能である(Spivey, A. C. et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 9430-9443)。白色固体が出現し、かかる混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、塩浴に移し、約２時間をかけて−４℃へとゆっくりと加温し、再び−７８℃へと冷却した。
【０１９９】
ホウ酸トリメチル（３９．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を、１５分かけて添加した。かかる溶液を０℃に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を注いだ。かかる混合物を２分間攪拌した。室温で一晩放置したのち、かかる混合物をジエチルエーテルおよび塩水の間で分画した。かかる有機層を分離し、塩水で洗浄し、それからジエチルエーテルの添加により３リットルの容量へと希釈した。白色固体が有機層中に形成し、ろ過により単離した。かかる固体を、ジエチルエーテル、水、およびジエチルエーテルで、順番に洗浄し、それから乾燥し、１７．１ｇの４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イルボロン酸を白色固体で提供した。
【０２００】
パートＢ
ガス状塩化水素を純エタノールと混ぜ合わせ、３．６Ｍ溶液を提供し、それを４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イルボロン酸（２．４ｇ、０．０１０ｍｏｌ）に加えた。追加のエタノール（１０ｍＬ）を加え、かかる反応物を還流で１時間の間、攪拌しながら加熱し、それから、室温へと放冷した。かかる溶液を減圧下で除去し、５ｍＬの容量の残渣を残し、それをジエチルエーテル（１５０ｍＬ）へと攪拌しながら注いだ。少量のメタノールを、物質のジエチルエーテルへの移動を促進するために用いた。ジエチルエーテル中に沈殿物を形成し、ろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、７モル％のエタノールを含有する１．６５ｇの４−アミノピリジン−３−イルボロン酸塩酸塩を提供した。
【０２０１】
例１
５−（２−アミノフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化９７】
2008535831.tif 000099
【０２０２】
２−アミノフェニルボロン酸（２３８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ｌ，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．２００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびｎ−プロパノール（１．７５ｍＬ）を混ぜ合わせ、窒素雰囲気下に置いた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３４μＬのトルエン中の５ｍｇ／ｍＬ、０．００３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを０．６００ｍＬ）および水（０．３５０ｍＬ）を添加し、容器を真空にし、窒素で３回満たした。かかる反応物を密封し、窒素雰囲気下で１００℃で４時間加熱し、室温へと放冷し、さらに氷で冷却し、それから２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンの間で分画した。水性層を分離し、クロロホルムで２度抽出した。混ぜ合わせた有機分画を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、放置で結晶化し、２１０ｍｇの５−（２−アミノフェニル）−ｌ，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルを、茶色の油で提供した。
【０２０３】
例２
塩酸ｌ，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの製造
【化９８】
2008535831.tif 000100
【０２０４】
窒素雰囲気下で、塩化アセチル（５５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液を１０分間攪拌した。５−（２−アミノフェニル）−ｌ，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．１００ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流で窒素下で１時間加熱し、それから室温へと放冷した。固体が存在し、ろ過で単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥し、さらに吸引した（６．６５Ｐａ）で室温で３０分間乾燥し、８９ｍｇ（７６％）の塩酸ｌ，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供し、それは、かかる生成物と整合する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有することが見出された。
【０２０５】
例３
１，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］［ｌ，６］ナフチリジン−４−アミンの製造
【化９９】
2008535831.tif 000101
【０２０６】
５−ブロモ−ｌ，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、および水（３．５ｍＬ）を、４−アミノピリジン−３−イルボロン酸塩酸塩（３．５ｇ、０．０２０ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを１７．５ｍＬ）、およびｎ−プロパノール（１７．５ｍＬ）の溶液に添加した。かかる容器を真空にし、窒素で３回満たした。かかる反応物を密封し、窒素雰囲気下で１００℃で２時間加熱し、室温へと放冷した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）での解析により開始物質の存在が示され、追加の炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを２．５ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ）および４−アミノピリジン−３−イルボロン酸塩酸塩（８７２ｍｇ）を添加した。
【０２０７】
かかる反応物を再び還流で２時間加熱し、室温へと放冷し、さらに氷で冷却した。沈殿物が存在し、ろ過で単離し、水で洗浄し、８６５ｍｇの１，２−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］［ｌ，６］ナフチリジン−４−アミンを提供した。かかる生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフで精製し（２５％〜４０％のクロロホルム中のＣＭＡで溶出）、分析上純粋な試料を提供した。ｍｐ  ３３０〜３３５℃。
Anal. Calcd. for C11H11N5: C, 61.96; H, 5.20; N, 32.84. Found: C, 61.56; H, 5.17; N, 32.54.
【０２０８】
例４
５−（２−アミノフェニル）−２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１００】
2008535831.tif 000102
【０２０９】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、水（２．６ｍＬ）、ｎ−プロパノール（１３ｍＬ）、および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを４．４ｍＬ）を、２−アミノフェニルボロン酸（１．１１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ブチル−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２．１０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）へと添加した。かかる反応物を窒素雰囲気下に置き、１００℃で１５時間加熱した。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）での分析により、開始物質の存在が示され、追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍＬのトルエン中５．０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１７ｍｇ）を添加した。かかる反応物を１００℃でさらに２３．５時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでの解析は開始物質の存在を示した。追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍＬのトルエン中５．０ｍｇ）、２−アミノフェニルボロン酸（０．５００ｇ）、および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを２．２ｍＬ）を添加し、かかる反応物を還流でさらに１時間加熱し、室温へと放冷した。
【０２１０】
かかる反応混合物をろ過して固体を除去し、かかるろ液を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで分画した。混ぜ合わせた有機分画を硫酸マグネシウム上で乾燥し、脱色炭で処置し、減圧下で濃縮し、２．５ｇの５−（２−アミノフェニル）−２−ブチル−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルを茶色の固体で提供した。かかる固体を熱ろ過ののちヘキサン（３０ｍＬ）およびメチルエーテル（２０ｍＬ）の混合物から再結晶し、１．５１ｇの生成物を提供した。一部分（０．４８ｇ）をヘキサン（６ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６ｍＬ）の混合物から再結晶し、５−（２−アミノフェニル）−２−ブチル−１−（２メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルを、白色固体で提供した。
Anal. Calcd. for C18H24N4: C, 72.93; H, 8.16; N5 18.91. Found: C5 72.73; H, 8.47; N, 18.90.
【０２１１】
例５
塩酸２−ブチル−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの製造
【化１０１】
2008535831.tif 000103
【０２１２】
窒素雰囲気下で、無水エタノール中（１７．５ｍＬ）中の塩化アセチル（４１２ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間攪拌した。５−（２−アミノフェニル）−２−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（１．０４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流で窒素下で２１．５時間加熱し、一晩室温へと放冷し、さらに氷浴で冷却した。固体が存在し、ろ過で単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥し、１．０４ｇ（８９％）の塩酸２−ブチル−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供した。
Anal. Calcd. for C18H25N4Cl: C, 64.95; H, 7.57; N, 16.84; Cl, 10.65. Found: C, 64.70; H, 7.45; N, 16.74; Cl, 10.55.
【０２１３】
例６
５−アミノ−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１０２】
2008535831.tif 000104
【０２１４】
ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリル（１５．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．０８ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中で混ぜ合わせ、３０分間攪拌した；かかる反応物は均質となった。オルト酪酸トリメチル（１１．４ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）を添加し、還流で３時間加熱した。ＴＬＣでの解析により開始物質の存在が示され、追加のオルト酪酸トリメチル（５．０ｍＬ）を添加した。かかる溶液を還流で３．５時間加熱し、室温へと放冷した。イソブチルアミン（７．０６ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．０８ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、反応物を一晩攪拌した。
【０２１５】
ＴＨＦの大部分を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。水性層をジクロロメタンで２回抽出した。混ぜ合わせた有機分画を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、オレンジ色の固体を提供し、それを酢酸エチルとともに粉末化し、ろ過で単離し、８．６０ｇ（７０％）の５−アミノ−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルを白色固体で提供した。
【０２１６】
例７
５−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１０３】
2008535831.tif 000105
【０２１７】
ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリル（２５．３３ｇ、０．１００ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．１２ｇ、０．１００ｍｏｌ）、およびオルト酪酸トリメチル（１４．８２ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、かかる溶液を６０℃で１．７５時間加熱した。追加のオルト酪酸トリメチル（１．０ｍＬ）を添加し、かかる反応物を１．５時間をかけて２２℃へと放冷し、さらに約３℃へと冷却した。トリエチルアミン（１０．１２ｇ、０．１００ｍｏｌ）およびイソブチルアミン（７．３２ｇ、０．１００ｍｏｌ）を順番に添加し、かかる反応物を室温へとゆっくりと温め、一晩攪拌した。かかる反応混合物を１０％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）とともにシェイクし、かかる混合物を２時間放置した。沈殿物が存在し、ろ過で単離し、トルエンおよび水で順番に洗浄し、空気乾燥し、さらに７５℃で２２時間吸引下で乾燥し、１４．５ｇ（７０％）の５−アミノ−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルをベージュ色の固体で提供した。ｍｐ  １３５．０〜１３６．０℃。
【０２１８】
例８
５−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１０４】
2008535831.tif 000106
【０２１９】
ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリル（７４４．６５ｇ、２．９４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９７．５ｇ、２．９４ｍｏｌ）、およびオルト酪酸トリメチル（４３６ｇ、２．９４ｍｏｌ）をトルエン（７．４５Ｌ）中で混ぜ合わせ、溶液を６０℃で２．５時間加熱した。追加のオルト酪酸トリメチル（２１ｇ）を添加し、かかる反応物を３０分かけて放冷し、トリエチルアミン（２９７．５ｇ、２．９４ｍｏｌ）を添加した。かかる溶液をさらに、約３℃へと３０分をかけて冷却し、イソブチルアミン（２１５．０３ｇ、２．９４ｍｏｌ）を９０分をかけて添加した。かかる添加の間、反応温度は１０℃へと上昇した。かかる反応物をゆっくりと室温へと温め、一晩攪拌した。脱イオン水（７．３５Ｌ）および炭酸ナトリウム（７３５ｇ）を、氷を添加しながら混合物の温度を２０℃に維持しながら１５分をかけて添加した。かかる混合物を１５分かけて攪拌し、それから沈殿物をろ過で単離し、トルエン（３００ｍＬ）および水（３Ｌ）で順番に洗浄し、空気乾燥し、さらに吸引下で７０℃で２４時間乾燥し、３９４．４ｇの５−アミノ−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルをベージュ色の固体で提供した。ｍｐ  １３４．５〜１３６．５℃。
【０２２０】
例９
５−ヨード−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１０５】
2008535831.tif 000107
【０２２１】
亜硝酸イソアミル（６．１ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（２０ｍＬ）の溶液を８５℃で窒素雰囲気下で加熱した。５−アミノ−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）中の溶液を３０分をかけて添加した。かかる添加の間、反応温度は７０℃に達した。かかる反応物をさらに１５分加熱し、室温へと保冷し、減圧下で濃縮した。かかる残渣をシリカゲル上の吸込フィルタークロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中の１０％〜２５％の酢酸エチルのグラジエントで溶出）、２．８８ｇ（７５％）の５−ヨード−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルをオレンジ色の油で提供し、放置で結晶化した。
【０２２２】
例１０
５−ヨード−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１０６】
2008535831.tif 000108
【０２２３】
クロロホルム（５００ｍＬ）中の亜硝酸イソアミル（１０６．３ｇ、０．９０８ｍｏｌ）およびジヨードメタン（１．２９６ｋｇ、４．８４ｍｏｌ）の溶液を、７０℃で窒素雰囲気下で加熱した。クロロホルム（５００ｍＬ）中の５−アミノ−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（５０．０ｇ、０．２４２ｍｏｌ）の溶液を７０℃へと加熱し、添加の間反応温度を６８℃〜７０℃に維持しながら、３０分をかけて添加した。かかる反応物をさらに１０分間加熱し、室温へと放冷し、減圧下で７５℃で濃縮した。かかる残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン、ジクロロメタン中の１％メタノール、ジクロロメタン中の２％メタノール、ジクロロメタン中の３％エタノールで順番に溶出）、３９．４ｇ（５１．３％）の５−ヨード−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルを黄褐色油で提供し、放置で固体化した。
【０２２４】
例１１
５−ヨード−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１０７】
2008535831.tif 000109
【０２２５】
アセトニトリル（３５０ｍＬ）中の亜硝酸イソアミル（２１．３ｇ、０．１８２ｍｏｌ）およびヨウ素（３７．４ｇ、０．１４７ｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で７５℃で加熱した。アセトニトリル（３５０ｍＬ）中の５−アミノ−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（１０．０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱し、添加の間反応温度を７５℃〜７７℃に維持しながら、分割してゆっくりと添加した。
【０２２６】
かかる反応物をさらに１５分加熱し、室温へと放冷した。ジエチルエーテル（１．５Ｌ）を添加し、それから脱イオン水（５００ｍＬ）中のチオ亜硫酸ナトリウム（１００ｇ）を生成溶液に攪拌しながら添加した。かかる混合物を急速に１５分間攪拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、１６．１８ｇのオレンジ色油を提供した。かかる油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中の１％メタノール、ジクロロメタン中の２％メタノール、ジクロロメタン中の３％メタノール、およびジクロロメタン中の４％メタノールで順番に溶出し）、７．８３ｇ（５０．５％）の５−ヨード−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルを提供した。
【０２２７】
例１２
５−（２−アミノフェニル）−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１０８】
2008535831.tif 000110
【０２２８】
トリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）、水（２．９ｍＬ）、ｎ−プロパノール（１４．３ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを９．８ｍＬ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．５０ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）を、５−ヨード−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２．５９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）および２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．７０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応容器を真空にし、３回窒素で満たし、それから窒素下で１００℃で２４時間加熱した。反応混合物をクロロホルムおよび塩水の間で分画するという変更以外は、例４に記載のワークアップ手順に従い、水性分画の抽出をクロロホルムで実行した。有機分画を混ぜ合わせ、２．７５ｇの５−（２−アミノフェニル）−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルを茶色固体で得た。
【０２２９】
例１３
ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの製造
【化１０９】
2008535831.tif 000111
【０２３０】
窒素雰囲気下で、無水エタノール（５０ｍＬ）中の塩化アセチル（１５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間攪拌し、それから５−（２−アミノフェニル）−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２．７５ｇ）を添加した。かかる反応物を還流で窒素下で１６時間加熱し、室温へと放冷し、減圧下で濃縮した。かかる残渣を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびクロロホルムの間で分画した。水性層を分離し、クロロホルムで２度抽出した。混ぜ合わせた有機分画を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
【０２３１】
かかる粗生成物（２．８１ｇ）を自動化フラッシュクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム中の０％〜２０％のＣＭＡで溶出）、それからアセトニトリル（５０ｍＬ）から再結晶化した。かかる結晶を３３Ｐａおよび９８℃で一晩乾燥し、１．６５ｇのｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色針状で提供した。ｍｐ  １９１〜１９２℃。
Anal. Calcd. for C17H22N4: C, 72.31； H, 7.85； N, 19.84. Found: C, 72.22； H, 7.87； N, 19.83.
【０２３２】
例１４
ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］［ｌ，６］ナフチリジン−４−アミンの製造
【化１１０】
2008535831.tif 000112
【０２３３】
脱イオン水（６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５７２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−プロパノール（１５ｍＬ）中の５−ヨード−ｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（６３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン−３−イルボロン酸塩酸塩（３８３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、窒素を生成溶液に１５分間バブリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。
【０２３４】
かかる反応物を真空にし、窒素で数回浄化し、それから１８時間還流で加熱した。かかる反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの間で分画した。水性層を分離し、酢酸エチルで数回抽出した。混ぜ合わせた有機分画を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタン中の７％メタノールで溶出し）、２１０ｍｇのｌ−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］［ｌ，６］ナフチリジン−４−アミンを黄褐色の固体で提供した。
【０２３５】
例１５
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（５−アミノ−４−シアノ−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］エチルカルバメートの製造
【化１１１】
2008535831.tif 000113
【０２３６】
パートＡ
窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中の２−（２−アミノエトキシ）エタノール（２７．８ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃へと冷却した。水酸化ナトリウム（２Ｎを１４０ｍＬ）を添加した。テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６０．２７ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて急速に攪拌しながら滴加した。かかる反応物を周囲温度へと放置で温め、一晩攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。生成スラリーのｐＨを、硫酸（１Ｍを１５０ｍＬ）を添加して〜３へと調節した。かかる混合物を、酢酸エチル（６×１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を水（２×１００ｍＬ）および塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、それから減圧下で濃縮し、４８．５３ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバメートを無色油で提供した。
【０２３７】
パートＢ
窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン（１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバメート（４８．５３ｇ、２３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃へと冷却した。トリエチルアミン（４９．４ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メタンスルホニル（２０．１０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を１０分をかけて滴加した。かかる反応物を周囲温度へと放置で温め、一晩攪拌した。かかる反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で急冷した。かかる有機層を水（３×５００ｍＬ）および塩水（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、それから減圧下で濃縮し、６６．９ｇのエチルメタンスルホン酸２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝を茶色油で提供した。
【０２３８】
パートＣ
アジ化ナトリウム（１６．８ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中のエチルメタンスルホン酸２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝（６６．９ｇ、２３６ｍｍｏｌ）の溶液へと添加した。かかる反応物を９０℃で１．５時間加熱した。かかる反応混合物を周囲温度へと放冷し、冷水（５００ｍＬ）で希釈し、それからジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出した。かかる混ぜ合わせた抽出物を水（４×１００ｍＬ）および塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、それから減圧下で濃縮し、５２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチルカルバメートを提供した。
【０２３９】
パートＤ
メタノール（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アジドエトキシ）エチルカルバメート（５２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（３０ｍＬ）で湿らせたカーボン上の１０％パラジウム（４ｇ）を含有するパール（Parr）容器へと添加した。かかる容器を水素圧力（３０ｐｓｉ；２．０×１０５Ｐａ）下に置いた。１８．５時間後、薄層クロマトグラフィーでの解析により、かかる反応が完全でないことが示された。触媒（０．５ｇ）を添加し、さらに４時間の間水素化を継続した。かかる反応混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター補助およびグラスウールフィルターパッドの層を通してろ過した。かかるろ過ケーキをイソプロパノールおよびメタノールの混合液ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメートを提供した。
【０２４０】
パートＥ
窒素雰囲気下で、ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリル（５５．０ｇ、０．２１７ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）を混ぜ合わせ、トリエチルアミン（２３．１ｇ、０．２２８ｍｏｌ）を攪拌しながら生成懸濁液に添加した。２５分間かかる懸濁液を攪拌したのち；反応物は均質になり、オルト酪酸トリメチル（３６．５ｍＬ、０．２２８ｍｏｌ）を添加した。かかる溶液を、還流で７５分間加熱した。ＴＬＣでの解析により、開始物質の存在が示され、追加のオルト酪酸トリメチル（３．５ｍＬ）を添加した。かかる溶液を還流で１５分間加熱し、２５℃へと放冷した。トリエチルアミン（３２ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバメート（４８．８ｇ、０．２３９ｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間室温で攪拌した。
【０２４１】
揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１Ｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）の間で分画した。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で順番に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。残渣をもう１つの試行からの物質と混ぜ合わせ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出）、６７ｇ（７７％）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−［２−（５−アミノ−４−シアノ−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）エトキシ］エチルカルバメートをオレンジ色の半固体で提供した。
【０２４２】
例１６
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［２−（４−シアノ−５−ヨード−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）エトキシ］エチルカルバメートの製造
【化１１２】
2008535831.tif 000114
【０２４３】
亜硝酸イソアミル（９６ｍＬ、７１５ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（４７５ｍＬ）、およびクロロホルム（２４０ｍＬ）の溶液を、８０℃へと１時間をかけて加熱した。クロロホルム（２４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−［２−（５−アミノ−４−シアノ−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）エトキシ］エチルカルバメート（６４．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で１１５分の時間をかけて添加した。かかる添加の間、反応温度は７４℃へと低下した。
【０２４４】
かかる反応物を５０℃へと放冷し、クロロホルムを減圧下で除去した。精製液体を少量のジクロロメタンで希釈し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し（ヘキサンおよび酢酸エチルで順番に溶出）、高真空下で６０℃で８時間乾燥し、５６．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ２−［２−（４−シアノ−５−ヨード−２−プロピル−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）エトキシ］エチルカルバメートを、少量のジヨードメタンの油を含有する濃いオレンジ色の油として提供した。
【０２４５】
例１７
５−アミノ−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１１３】
2008535831.tif 000115
【０２４６】
ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリル（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＧ（４５ｍＬ）を混ぜ合わせ、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら生成懸濁液へと添加した。懸濁液を３０分間攪拌したのち、かかる反応物は均質になり、オルトギ酸トリメチル（１．０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。かかる溶液を加熱して約２時間をかけて還流し、それから３時間還流で加熱した。ＴＬＣによる解析により開始物質の存在が示され、追加のオルトギ酸トリメチル（１．０ｍＬ）を添加した。かかる溶液を還流でさらに２時間加熱し、室温へと放冷した。トリエチルアミン（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（１．５ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を立て続けに添加し、かかる反応物を一晩室温で攪拌した。
【０２４７】
揮発物を減圧下で除去し、かかる残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。精製溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機分画を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水性分画を分離し、ジクロロメタンで抽出した。かかる混ぜ合わせた有機分画を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した；界面部分の固体を有機分画に含めた。メタノールを有機分画に添加し、固体を溶解した。かかる溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、１ｇ（７０％）の生成物を提供した。かかる生成物をもう１つの試行からの物質と混ぜ合わせ、自動化フラッシュクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム中の０〜２０％のＣＭＡで溶出し）、０．７ｇ（５４％）の５−アミノ−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルを明るい茶色の固体で提供した。ｍｐ  １８６〜１８８℃。
【０２４８】
例１８
５−ヨード−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１１４】
2008535831.tif 000116
【０２４９】
亜硝酸イソアミル（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（１ｍＬ）、およびクロロホルム（５ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下で８５℃で加熱した。５−アミノ−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（５ｍＬ）の混合物を１５分かけて添加し、次いでクロロホルム（２ｍＬ）ですすいだ。かかる反応物を攪拌し、８０℃でさらに１０分間加熱し、室温へと放冷し、減圧下で濃縮した。かかる残渣をシリカゲル層を通して精製し（クロロホルム、クロロホルム中の２％メタノール、クロロホルム中の４％メタノール、およびクロロホルム中の８％メタノールで順番に溶出）、０．１５ｇ（９０％）の５−ヨード−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルをオレンジ色の固体で提供した。
【０２５０】
例１９
５−（２−アミノフェニル）−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１１５】
2008535831.tif 000117
【０２５１】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（６ｍＬ）中の５−ヨード−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液、次いで水（３ｍＬ）を、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物へと添加し、かかる混合物を真空にし、窒素で３回浄化した。ジクロロｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、かかる混合物を窒素で洗い流し、還流（９０℃）で１時間加熱し、室温へと放冷した。かかる反応混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター補助の層を通してろ過し、かかるろ過ケーキを水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）で洗浄した。かかるろ過層を分離し、水性層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフで精製し、０．１３ｇの５−（２−アミノフェニル）−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルを琥珀色液体で提供し、２０分間放置して結晶化した。
【０２５２】
例２０
塩酸ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの製造
【化１１６】
2008535831.tif 000118
【０２５３】
エタノール（２ｍＬ）中の塩化アセチル（０．１５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（５ｍＬ）中の５−（２−アミノフェニル）−ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．１３ｇ）の溶液へ添加した。かかる混合物を還流で２時間加熱し、周囲温度へと放冷した。混合物の容量は減圧下での濃縮で２ｍＬへと減少した。固体が存在し、残りの液体を固体からデカントで取り除き、ジエチルエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で室温で一晩乾燥し、０．０３５ｇ（例１９および例２０を併せて、２３％）の塩酸ｌ−（２−メチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをベージュ色の固体で提供した。ｍｐ＞２６５℃。
Anal. Calcd. for C14H17N4Cl: C, 60.76; H, 6.19; N, 20.24. Found: C, 60.93; H, 5.81; N, 20.06
【０２５４】
例２１
Ｎ−［４−（５−アミノ−４−シアノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドの製造
【化１１７】
2008535831.tif 000119
【０２５５】
ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリル（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を混ぜ合わせ、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら生成懸濁液へと添加した。かかる懸濁液を３０分間攪拌したのち、かかる反応物は均質になり、オルトプロピオン酸トリエチル（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。かかる溶液を、還流で１時間加熱した。ＴＬＣでの解析により開始物質の存在が示され、追加のオルトプロピオン酸トリエチル（０．２ｍＬ）を添加した。かかる溶液を還流でさらに２時間加熱し、室温へと放冷した。次いで、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、すぐさま塩酸４−アミノブチルメタンスルホンアミド（米国特許出願第2004/0147543号を参照のこと、１．７５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物の浮遊分画を約１．５時間攪拌した。
【０２５６】
かかる反応物を、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣでの解析により開始物質の存在が示され、塩酸４−アミノブチルメタンスルホンアミド（１．０ｇ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ）、およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を添加した。かかる反応物を室温でさらに７時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解した。生成溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、１．３４ｇの琥珀色のシロップを提供した。かかるシロップを、自動化フラッシュクロマトグラフィーで精製し（０〜４０％のクロロホルム中のＣＭＡで溶出）、０．２１ｇ（９％）のＮ−［４−（５−アミノ−４−シアノ−２−エチル−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）ブチル］メタンスルホンアミドをガラス状の琥珀色固体で提供した。
【０２５７】
例２２
Ｎ−［４−（４−シアノ−２−エチル−５−ヨード−ｌＨ−イミダゾール−イル）ブチル］メタンスルホンアミドの製造
【化１１８】
2008535831.tif 000120
【０２５８】
亜硝酸イソアミル（０．３０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（２ｍＬ）、およびクロロホルム（３ｍＬ）の溶液を８５℃へ加熱した。Ｎ−［４−（５−アミノ−４−シアノ−２−エチル−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（８ｍＬ）の混合物を１５分をかけて添加した。かかる反応物を攪拌し、８０℃で１０分間加熱し、室温へと放冷し、減圧下で濃縮した。かかる残渣をシリカゲルの層を通して精製し（１５ｇ、クロロホルム、クロロホルム中の２％メタノール、クロロホルム中の４％メタノール、クロロホルム中の８％メタノール、およびクロロホルム中の１０％メタノールで溶出）、０．１６ｇのＮ−［４−（４−シアノ−２−エチル−５−ヨード−ｌＨ−イミダゾール−イル）ブチル］メタンスルホンアミドを琥珀色のシロップで提供した。
【０２５９】
例２３
Ｎ−｛４−［５−（２−アミノフェニル）−４−シアノ−２−エチル−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドの製造
【化１１９】
2008535831.tif 000121
【０２６０】
ＤＭＥ（６ｍＬ）中のＮ−［４−（４−シアノ−２−エチル−５−ヨード−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（０．１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液、および次いで水（３ｍＬ）を２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、生成オレンジ色溶液を真空にし、窒素で３回浄化した。
【０２６１】
ジクロロｂｉｓ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、かかる混合物を窒素で洗い流し、１時間還流（９０℃）で加熱し、室温へと放冷した。かかる反応混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター補助の層を通してろ過し、ろ液ケーキを水（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）で洗浄した。かかるろ液層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機分画を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、０．１９ｇのＮ−｛４−［５−（２−アミノフェニル）−４−シアノ−２−エチル−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドを薄いオレンジ色のシロップで提供した。
【０２６２】
例２４
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−ｌ−イル）ブチル］メタンスルホンアミドの製造
【化１２０】
2008535831.tif 000122
【０２６３】
エタノール（２ｍＬ）中の塩化アセチル（０．１５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（４ｍＬ）中のＮ−｛４−［５−（２−アミノフェニル）−４−シアノ−２−エチル−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド（０．１９ｇ）の溶液へ添加した。かかる混合物を還流で２時間加熱し、室温へと放冷し、減圧下で濃縮した。生成したオフホワイトの固体を、６０℃へと加熱しながら水（２．０ｍＬ）中に溶解した。精製溶液を１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（約０．２ｍＬ）を添加しながらｐＨ１２へと調節した。かかる混合物を一晩５℃で冷却した。結晶をろ過で収集し、水で洗浄し、真空下４０℃で２時間乾燥し、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−ｌ−イル）ブチル］メタンスルホンアミドをベージュ色の結晶で提供する。ｍｐ  ２０２℃〜２０４℃、基準試料と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有する。
【０２６４】
例２５
５−アミノ−２−ブチル−１−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１２１】
2008535831.tif 000123
【０２６５】
ｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリル（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３２ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）、およびオルト吉草酸トリメチル（１．３６ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６ｍＬ）中に混ぜ合わせ、かかる溶液を８５℃で１時間加熱した。３−アミノペンタン（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、かかる反応物を１時間１０分加熱し、それから室温へと一晩放冷した。溶媒を減圧下で除去し、生成油を重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルの間で分画した。かかる酢酸エチル層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液、水、および塩水で洗浄した。合わせた水性分画を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機分画を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、１．０４ｇの粗５−アミノ−２−ブチル−ｌ−（ｌ−エチルプロピル）−ｌＨ−イミダゾール−４−カルボニトリルを茶色の油で提供した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.78 (m, IH)、3.71 (br s, 2H), 2.55 (m, 2H), 0,95 (t, J= 7.3, 3H), 0.86 (t, J= 7.4, 6H)； MS (ESI) m/z (M + I)+ 235。
【０２６６】
ここで引用する特許、特許文献、および出版物の完全な開示を、それぞれを個々に組み入れるがごとく、その全体を参照により組み入れる。本発明に対するさまざまな変更および代替は、当業者には本発明の範囲および精神から逸脱することなく明らかとなるであろう。当然のことながら、本発明は、ここに示す態様および例により過度に限定されることを意図するのではなく、また、かかる例および態様は例示の目的でのみ存在し、本発明の範囲は、ここに示す特許請求の範囲によってのみ限定されることを意図する。
【国際調査報告】
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