(57)【要約】【課題】カルシウムチャネルのアルファ−２−デルタ（α２δ）サブユニットに結合する光学活性なβ−アミノ酸の新規な製造方法及び材料の提供。【解決手段】式１【化１】2008505879.tif 000073の化合物を製造するための方法であって：  式２【化２】2008505879.tif 000074又は、式４【化３】2008505879.tif 000075の化合物を、キラル触媒存在下、Ｈ２と反応させて、式３【化４】2008505879.tif 000076の化合物を得ること；及び  場合により、式３の化合物を、式１の化合物へ変換すること；を含んでなる方法。【選択図】なし
2008505879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2008505879.tif 000054
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；そして
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）
の化合物又はそのジアステレオマー、又はその薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物を製造するための方法であって：
式２
【化２】
2008505879.tif 000055
又は、式４
【化３】
2008505879.tif 000056
の化合物を、キラル触媒存在下、Ｈ２と反応させて、式３
【化４】
2008505879.tif 000057
の化合物又はそのジアステレオマーを得ること、ここで、式２、式３及び式４中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり；式２、式３及び式４中のＲ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン又は第二アンモニウムイオンから選択されるカチオンであり；そして、式２中のＲ５及び式３中のＲ１９は、独立して、水素原子、カルボキシ、Ｃ１〜７アルカノイル、Ｃ２〜７アルケノイル、Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ３〜７シクロアルカノイル、Ｃ３〜７シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ１〜７アルカノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルケノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜７アルカノイル、アリール−Ｃ２〜７アルケノイル、アリール−Ｃ２〜７アルキノイル、アリールオキシカルボニル、又はアリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであるが、但し、Ｒ５は水素原子ではない；及び
場合により、式３の化合物又はそのジアステレオマーを、式１の化合物又はそのジアステレオマー、又は式１の化合物又はそのジアステレオマーの薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物へ変換すること；
を含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該キラル触媒が、一つ又はそれより多くのリン原子を介して遷移金属に結合されたキラルなリガンドを含んでなる方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、該キラルなリガンドが、（Ｒ、Ｒ、Ｓ、Ｓ）−ＴＡＮＧＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ、（Ｒ）−ｅＴＣＦＰ又は（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ、又はその立体異性体である方法。
【請求項４】
式１
【化５】
2008505879.tif 000058
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；そして
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）
の化合物又はそのジアステレオマー、又はその薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物を製造するための方法であって：
式７
【化６】
2008505879.tif 000059
（式中、式７のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ１〜３アルキルである）
の化合物又はそのジアステレオマー又は塩のアミノ部分を還元して、式１の化合物を得ること；及び
場合により、該式１の化合物又はそのジアステレオマーを薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物へ変換すること；
を含んでなる方法。
【請求項５】
式１
【化７】
2008505879.tif 000060
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；そして
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）
の化合物又はそのジアステレオマー、又はその薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物を製造するための方法であって：
式１３
【化８】
2008505879.tif 000061
の化合物又はそのジアステレオマーのアミン部分を還元して、式３７
【化９】
2008505879.tif 000062
の化合物又はそのジアステレオマーを得ること、ここで、式３７及び式１３中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、式３７及び式１３中のＲ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン又は第二アンモニウムイオンから選択されるカチオンであり、そして、式１３中のＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ１〜３アルキルである；及び
場合により、式３７の化合物又はそのジアステレオマーを、式１の化合物又はそのジアステレオマーへ、又は式１の化合物又はそのジアステレオマーの薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物へ変換すること；
を含んでなる方法。
【請求項６】
式６
【化１０】
2008505879.tif 000063
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；そして
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン又は第二アンモニウムイオンから選択されるカチオンである）
の化合物を製造する方法であって、
式１９
【化１１】
2008505879.tif 000064
（式中、式１９のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式６で定義した通りである）
の化合物又はその塩を酸で処理することを含んでなる方法。
【請求項７】
式６
【化１２】
2008505879.tif 000065
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；そして
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン又は第二アンモニウムイオンから選択されるカチオンである）
の化合物を製造する方法であって、
式３３
【化１３】
2008505879.tif 000066
の化合物を塩基で処理してジアニオンを生成させ；
該ジアニオンを、式３２
【化１４】
2008505879.tif 000067
（式中、式３２のＲ１、Ｒ２及びＲ３、及び式３３のＲ４は、式６で定義した通りであり、そして、式３２のＲ１８は、脱離基である）
の化合物と反応させて中間体を得ること；及び
該中間体を酸で処理すること；
を含んでなる方法。
【請求項８】
式４０
【化１５】
2008505879.tif 000068
（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、水素原子、ヒドロキシ、Ｒ６−Ｏ−ＮＨ−、Ｒ９Ｏ−又はＲ１９−ＮＨ−、又は
【化１６】
2008505879.tif 000069
であり；そして
Ｒ２１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン、第二アンモニウムイオン又はＲ６−Ｏ−ＮＨ−から選択されるカチオンであり；ここで：
Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は、トシル、メシル、ブロシル、クロシル、ノシル、又はトリフリルであり；そして
Ｒ１９は、水素原子、カルボキシ、Ｃ１〜７アルカノイル、Ｃ２〜７アルケノイル、Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ３〜７シクロアルカノイル、Ｃ３〜７シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ１〜７アルカノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルケノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜７アルカノイル、アリール−Ｃ２〜７アルケノイル、アリール−Ｃ２〜７アルキノイル、アリールオキシカルボニル、又はアリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニルである）
の化合物、その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの混合物。
【請求項９】
式３９
【化１７】
2008505879.tif 000070
（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン又は第二アンモニウムイオンから選択されるカチオンである）
の化合物、その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの混合物。
【請求項１０】
式４１
【化１８】
2008505879.tif 000071
（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン又は第二アンモニウムイオンから選択されるカチオンであり；そして
Ｒ２２は、水素又はカルボキシである）
の化合物、その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの混合物。
【請求項１１】
式４２
【化１９】
2008505879.tif 000072
（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ２３は、水素原子又はキラルなオキサゾリジン−２−オン−３−イルである）
の化合物、その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの混合物。
【請求項１２】
（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル；
（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル；
（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ノナン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸ベンジルオキシ−アミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸ベンジルオキシ−アミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸ベンジルオキシ−アミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ブチル）−アゼチジン−２−オン；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ペンチル）−アゼチジン−２−オン；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ヘキシル）−アゼチジン−２−オン；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−ノナン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−ヘプタ−３−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−オクタ−３−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−ノナ−３−エン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ヘプタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ノナン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−メチル−ペンタン−１−オン；
（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−メチル−ヘキサン−１−オン；
（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−メチル−ヘプタン−１−オン；
から選択される化合物、及びその薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウムチャネルのアルファ−２−デルタ（α２δ）サブユニットに結合する、光学活性β−アミノ酸を製造するための材料及び方法に関する。薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物を含んだこれらの化合物は、疼痛、線維筋痛症及び多様な精神医学及び睡眠障害を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
Barta et al. による米国特許出願番号2003/0195251A1 号（’251 出願）は、カルシウムチャネルのα２δサブユニットに結合するβ−アミノ酸を記載している。薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物を包含するこれら化合物は、多数の障害、状態及び疾患を治療するために使用することができる。これらには、中でも、不眠症のような睡眠障害；線維筋痛症；てんかん；急性及び慢性疼痛を含む神経障害性疼痛；片頭痛；のぼせ；過敏性腸症候群に関連した疼痛；不穏下肢症候群；拒食症；パニック障害；うつ病；季節性情動障害；及び一般的な不安障害を含んだ不安、強迫性障害及び注意欠陥多動性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０００３】
’251出願に記載されている多くのβ−アミノ酸は、光学的に活性である。下記の式１により表される化合物のようないくつかの化合物は、二つ又はそれより多くの不斉（キラル）中心を有しており、そのためそれらの製造を難しいものにしている。’251出願は、実験室スケールで光学活性β−アミノ酸を製造するには有用な方法を記載しているが、その方法の多くは、効率又は費用の関係のため、パイロット又は本格的規模の生産には問題を含んでいる。従って、式１により与えられているような、光学活性β−アミノ酸を製造するための改良された方法が望まれている。
【発明の開示】
【０００４】
【発明の要旨】
【０００５】
本発明は、式１
【０００６】
【化１】
2008505879.tif 000003
【０００７】
の化合物、又はそのジアステレオマー、又はその薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物を製造するための、比較的効率的で及び対費用効果の高い方法を提供するものであり、式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；そして
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。
【０００８】
本発明の一つの側面は、式２
【０００９】
【化２】
2008505879.tif 000004
【００１０】
又は、式４
【００１１】
【化３】
2008505879.tif 000005
【００１２】
の化合物を、キラル触媒存在下、Ｈ２と反応させて、式３
【００１３】
【化４】
2008505879.tif 000006
【００１４】
の化合物又はそのジアステレオマーを得ること、ここで：
式２、式３及び式４のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり；
式２、式３及び式４のＲ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン又は第二アンモニウムイオンから選択されるカチオンであり；
式２のＲ５及び式３のＲ１９は、独立して、水素原子、カルボキシ、Ｃ１〜７アルカノイル、Ｃ２〜７アルケノイル、Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ３〜７シクロアルカノイル、Ｃ３〜７シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ１〜７アルカノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルケノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜７アルカノイル、アリール−Ｃ２〜７アルケノイル、アリール−Ｃ２〜７アルキノイル、アリールオキシカルボニル、又はアリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであるが、但し、Ｒ５は水素原子ではない；及び
場合により、式３の化合物又はそのジアステレオマーを、式１の化合物又はそのジアステレオマー、又は式１の化合物又はそのジアステレオマーの薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物へ変換すること
を含んでいる。
【００１５】
式２又は式４の化合物の不斉水素添加に有用なキラル触媒には、一つ又はそれより多くのリン原子を介して遷移金属に結合されたキラルなリガンドが含まれる。こうした触媒には、ロジウムに結合した（Ｒ、Ｒ、Ｓ、Ｓ）−ＴＡＮＧＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ、（Ｒ）−ｅＴＣＦＰ又は（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ、又はその立体異性体が含まれる。不斉水素添加は、典型的には、単一のキラル触媒を使用して実施する。しかしながら、本方法はまた、プロキラル基質（式２又は式４）を第一及び第二のキラル触媒（例えば、各々、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ及び（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ、又はその鏡像異性体）と連続的に反応させるところの、多キラル触媒を用いることもできる。こうした場合において、第一のキラル触媒は、同一条件下では第二のキラル触媒よりも大きな立体選択性を有しており、そして第二のキラル触媒は、同一条件下では第一のキラル触媒よりも速い反応速度を有している。
【００１６】
式２の化合物は、式４
【００１７】
【化５】
2008505879.tif 000007
【００１８】
の化合物又はその塩を、式５
【００１９】
【化６】
2008505879.tif 000008
【００２０】
の化合物と反応させることにより製造することができ、ここで、式５中のＲ５は、式２で定義した通りであり、そして、式５中のＸ１は、ヒドロキシ、又はハロゲノ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５（式中、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルである）のような脱離基である。
【００２１】
式４の化合物は、式６
【００２２】
【化７】
2008505879.tif 000009
【００２３】
の化合物を、アンモニア源（例えば、アンモニア又は酢酸アンモニウムと酢酸の混合物）と反応させることにより製造することができ、ここで、式６中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、Ｒ４は、式２で定義した通りである。
【００２４】
本発明の別の側面は、式７
【００２５】
【化８】
2008505879.tif 000010
【００２６】
の化合物又はそのジアステレオマー、又はその塩のアミノ部分を還元して、式１の化合物を得ること、ここで、式７中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、（例えば、メチル）、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、アリル）又はアリール−Ｃ１〜３アルキル（例えば、ベンジル）である；及び
場合により、式１の化合物又はそのジアステレオマーを、薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物に変換することを含む。
【００２７】
アミノ部分は、式７の化合物を、触媒存在下、Ｈ２と反応させることにより還元することができる。有用な触媒には、Ｐｄ／Ｃ及びラネーニッケルのような遷移金属触媒が含まれる。
【００２８】
式７の化合物は、式８
【００２９】
【化９】
2008505879.tif 000011
【００３０】
の化合物又はそのジアステレオマーを、酸又は塩基と反応させることにより製造することができ、ここで、式８中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、Ｒ６は、式７で定義した通りである。
【００３１】
式８の化合物は、式９
【００３２】
【化１０】
2008505879.tif 000012
【００３３】
の化合物又はそのジアステレオマーを、環化させることにより製造することができ、ここで、式９中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、Ｒ６は、式７で定義した通りである。例えば、式９中のヒドロキシ部分は（例えば、スルホナートエステルへの変換により）活性化されて活性化アルコールを与え、それは、引き続いて、塩基（例えば、カルボナート）での処理により環化される。
【００３４】
式９の化合物は、式１０
【００３５】
【化１１】
2008505879.tif 000013
【００３６】
の化合物又はそのジアステレオマーを、式１１
【００３７】
【化１２】
2008505879.tif 000014
【００３８】
の化合物と反応させることにより製造することができ、ここで、式１０中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、式１１中のＲ６は、式７で定義した通りである。反応を容易にするため、式１０の化合物のカルボン酸部分は、ＤＭＴ−ＭＭのようなカップリング剤を使用して活性化することができる。
【００３９】
式１０の化合物は、上記式６の化合物を、キラル触媒存在下、Ｈ２と反応させて式１２
【００４０】
【化１３】
2008505879.tif 000015
【００４１】
の化合物又はそのジアステレオマーを得ること、ここで式１２中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式１及び式２で定義した通りである；及び
場合により、式１２の化合物又はそのジアステレオマーを、式１０の化合物へ変換することにより製造することができる。
【００４２】
本発明の追加の側面は、式１３
【００４３】
【化１４】
2008505879.tif 000016
【００４４】
の化合物又はそのジアステレオマーのアミン部分を還元して、式３７
【００４５】
【化１５】
2008505879.tif 000017
【００４６】
の化合物又はそのジアステレオマーを得ること、ここで、式３７及び式１３中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、各々、式１及び式２で定義した通りであり、及び式１３中のＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、アリル）又はアリール−Ｃ１〜３アルキル（例えば、ベンジル）である；及び
場合により、式３７の化合物又はそのジアステレオマーを、式１の化合物又はそのジアステレオマー、又は式１の化合物又はそのジアステレオマーの薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物に変換することを含む。
【００４７】
式１３の化合物のアミノ部分は、式１３の化合物を、触媒存在下、Ｈ２と反応させることにより還元することができる。有用な触媒には、Ｐｄ／Ｃ及びラネーニッケルのような遷移金属触媒が含まれる。
【００４８】
式１３の化合物は、式１４
【００４９】
【化１６】
2008505879.tif 000018
【００５０】
の化合物又はその反対の鏡像異性体を、塩基で処理することにより脱プロトン化キラルなアミンを得、そして、その脱プロトン化されたキラルなアミンを、式１５
【００５１】
【化１７】
2008505879.tif 000019
【００５２】
の化合物と反応させることにより製造することができ、ここで、式１５中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、式１５中のＲ４は、式２で定義した通りであり、そして、式１４中のＲ７は、式１３で定義した通りである。
【００５３】
式１５の化合物は、式１６
【００５４】
【化１８】
2008505879.tif 000020
【００５５】
の化合物を塩基と反応させることにより製造することができ、ここで、式１６中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、式１６中のＲ４は、式２で定義した通りであり、そして、Ｒ８は脱離基である。
【００５６】
式１６の化合物は、式１７
【００５７】
【化１９】
2008505879.tif 000021
【００５８】
の化合物を、式１８
【００５９】
【化２０】
2008505879.tif 000022
【００６０】
の化合物と反応させて、式１６（式中、Ｒ８はＲ９Ｏ−である）の化合物を得ることにより製造することができ、ここで式１７中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、式１７中のＲ４は、式２で定義した通りであり、Ｒ９はトシル、メシル、ブロシル、クロシル、ノシル、又はトリフリルであり、そして、Ｘ２はハロゲン又はＲ９Ｏ−である。
【００６１】
式１７の化合物は、上記式６の化合物のβ−カルボニル部分を還元することにより製造することができる。例えば、式６の化合物を、触媒存在下、Ｈ２と反応させて、式１７の化合物を得ることができる。有用な触媒には、白金及びルテニウムをベースとする触媒のような、遷移金属触媒が含まれる。
【００６２】
また、式１５の化合物は、式３９
【００６３】
【化２１】
2008505879.tif 000023
【００６４】
の化合物を塩基と反応させることにより製造することができ、ここで、式３９中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、式３９中のＲ４は、式２で定義した通りである。
【００６５】
式３９の化合物は、式３８
【００６６】
【化２２】
2008505879.tif 000024
【００６７】
の化合物を、銅及びキラル触媒存在下、式２９
【００６８】
【化２３】
2008505879.tif 000025
【００６９】
の化合物と反応させることにより製造することができ、ここで、式２９及び３８中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、式３８中のＲ４は、式２で定義した通りであり、そして、式２９中のＸ４は、ハロゲノである。
【００７０】
本発明はまた、上記式６の化合物を製造するための方法も提供する。かくして、本発明の別の側面は、式１９
【００７１】
【化２４】
2008505879.tif 000026
【００７２】
の化合物又はその塩を、酸で処理することを含んでおり、ここで、式１９中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式１及び式２で定義した通りである。
【００７３】
式１９の化合物は、式２０
【００７４】
【化２５】
2008505879.tif 000027
【００７５】
の化合物を、塩基及び場合により金属イオン存在下、式２１
【００７６】
【化２６】
2008505879.tif 000028
【００７７】
の化合物又はその塩と反応させることにより製造することができ、ここで、式２０中のＲ１、Ｒ２及びＲ３及び式２１中のＲ４は、式１及び式２で定義した通りであり、そして、式２０中のＲ１０は、キラルなオキサゾリジン−２−オン−３−イル又はイミダゾール−１−イルのような脱離基である。有用なキラルなオキサゾリジン−２−オン−３−イルには、（Ｓ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン−３−イル、（Ｒ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン−３−イル、（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン−３−イル、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン−３−イル、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル、（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル、（４Ｓ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル又は（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル、又はその立体異性体が含まれる。
【００７８】
式２０の化合物は、式２２
【００７９】
【化２７】
2008505879.tif 000029
【００８０】
の化合物又はその塩を、カップリング剤と反応させることにより製造することができる。有用なカップリング剤には、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＤＭＴ−ＭＭ、ＦＤＰＰ、ＴＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣＩ、ジイソプロピルカルボジイミド、クロロギ酸イソプロペニル、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド、ジフェニルホスホリルアジド、ジフェニルホスフィン酸クロリド又はジフェニルホスホリルシアニドが含まれる。
【００８１】
式２２の化合物は、酸存在下、式２３
【００８２】
【化２８】
2008505879.tif 000030
【００８３】
の化合物を加水分解することにより製造することができ、ここで、式２３中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りである。
【００８４】
式２３の化合物は、式２４
【００８５】
【化２９】
2008505879.tif 000031
【００８６】
の化合物を、シアニドイオン源と反応させることにより製造することができ、ここで、式２４中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、Ｒ１１は脱離基である。有用なシアニドイオン源には、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化水素又はアセトンシアノヒドリン（単独で又は組み合わせて）が含まれる。
【００８７】
式２４の化合物は、式２５
【００８８】
【化３０】
2008505879.tif 000032
【００８９】
の化合物を、式２６
【００９０】
【化３１】
2008505879.tif 000033
【００９１】
の化合物と反応させて、式２４（式中、Ｒ１１はＲ１２Ｏ−である）の化合物を得ることにより製造することができ、ここで、式２５中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、式２６中のＲ１２は、トシル、メシル、ブロシル、クロシル、ノシル又はトリフリルであり、そしてＸ３はハロゲンである。
【００９２】
もしくは、式２２の化合物は、式２７
【００９３】
【化３２】
2008505879.tif 000034
【００９４】
の化合物を加水分解することにより製造することができ、ここで、式２７中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、又はアリール−Ｃ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１５及びＲ１６は異なっており、両方が水素原子であることはない。
【００９５】
本発明の追加の側面は、式３３
【００９６】
【化３３】
2008505879.tif 000035
【００９７】
の化合物を塩基で処理してジアニオンを生成させ；
該ジアニオンと式３２
【００９８】
【化３４】
2008505879.tif 000036
【００９９】
の化合物を反応させて中間体を得ること；及び
該中間体を酸で処理して、式６の化合物を得ることを含んでおり、ここで、式３２中のＲ１、Ｒ２及びＲ３及び式３３中のＲ４は、式１及び式２で定義した通りであり、そして、式３２中のＲ１８は脱離基である。
【０１００】
式３２の化合物は、式３４
【０１０１】
【化３５】
2008505879.tif 000037
【０１０２】
の化合物を上記の式２６の化合物と反応させて、式３２（式中Ｒ１８はＲ１２Ｏ−である）の化合物を得ることにより製造することができ、ここで、式３４中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りである。
【０１０３】
本発明は、また、上に与えられている式２〜４、６〜１０、１２、１３、１５〜１７、１９、２０、２２及び３９により表される化合物も提供し、その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの混合物を含む。
【０１０４】
従って、本発明の別の側面は、式４０
【０１０５】
【化３６】
2008505879.tif 000038
【０１０６】
の化合物、その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの混合物を提供するものであり、式中：
式４０のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で上に定義した通りであり；
Ｒ２０は、水素原子、ヒドロキシ、Ｒ６−Ｏ−ＮＨ−、Ｒ９Ｏ−又はＲ１９−ＮＨ−、又は
【０１０７】
【化３７】
2008505879.tif 000039
【０１０８】
であり；
Ｒ２１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン、第二アンモニウムイオン又はＲ６−Ｏ−ＮＨ−から選択されるカチオンであり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１９は、各々、式７、式１３、式１８及び式３で定義した通りである。
【０１０９】
本発明のさらなる側面は、式３９
【０１１０】
【化３８】
2008505879.tif 000040
【０１１１】
の化合物、その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの混合物を提供し、式３９中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で上に定義した通りであり、Ｒ４は、式２で上に定義した通りである。
【０１１２】
本発明の追加の側面は、式４１
【０１１３】
【化３９】
2008505879.tif 000041
【０１１４】
の化合物、その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの混合物を提供し、式中、式４１のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で上に定義した通りであり、Ｒ４は、式２で上に定義した通りであり、そして、Ｒ２２は水素原子又はカルボキシである。
【０１１５】
本発明のさらに別の側面は、式４２
【０１１６】
【化４０】
2008505879.tif 000042
【０１１７】
の化合物、その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの混合物を提供し、式中、式４２のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で上に定義した通りであり、そして、Ｒ２３は水素原子又はキラルなオキサゾリジン−２−オン−３−イルである。
【０１１８】
本発明はまた、以下の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び混合物も含んでいる：
（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル；
（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル；
（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ノナン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸ベンジルオキシ−アミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸ベンジルオキシ−アミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸ベンジルオキシ−アミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ブチル）−アゼチジン−２−オン；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ペンチル）−アゼチジン−２−オン；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ヘキシル）−アゼチジン−２−オン；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−ノナン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−ヘプタ−３−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−オクタ−３−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−ノナ−３−エン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ヘプタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ノナン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル；
（５Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル；
（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−メチル−ペンタン−１−オン；
（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−メチル−ヘキサン−１−オン；及び
（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−メチル−ヘプタン−１−オン。
【０１１９】
本発明は、開示された化合物の、すべての錯体及び塩、薬学的に許容できる又はできないに関わらず、溶媒和物、水和物及び多形形態を含む。特定の化合物は、アルケニル又は環状基を含むことができ、そのためシス／トランス（又はＺ／Ｅ）立体異性体が可能であり、又はケト又はオキシム基を含むことができ、そのため互変異性が生じてもよい。こうした場合において、本発明は一般に、それらが純粋、実質的に純粋又は混合物であるかどうかに関わらず、すべてのＺ／Ｅ異性体及び互変異性形態を含む。
【発明の詳細な説明】
【０１２０】
定義及び略語
特に示さない限り、本開示は以下に提供される定義を使用する。いくつかの定義及び式は、原子間の結合、及び名称を付けた又は付けていない原子又は原子のグループへの連結点を示すためのダッシュ（「−」）を含むことができる。他の定義及び式は、二重結合又は三重結合を示すために、各々、等号（「＝」）又は同一性記号（「≡」）を含むことができる。特定の式はまた、不斉（非対称又はキラル）中心を示すための、一つ又はそれより多くのアステリスク（「＊」）も含むことができるが、アステリスクが存在しないことは、化合物が一つ又はそれより多くの立体中心を欠くことを示しているわけではない。こうした式は、ラセミ化合物又は個々の鏡像異性体又はジアステレオマーを指すことができ、それらは純粋又は実質的に純粋であっても、又はなくてもよい。他の式は、一つ又はそれより多くの波線結合（「〜〜〜」）を含むことができる。不斉中心に結合されている場合、波線結合は、両方の立体異性体（個々に又は混合物として）を指す。同様に、二重結合に結合されている場合、波線結合は、Ｚ異性体、Ｅ異性体、又はＺ及びＥ異性体の混合物を示す。いくつかの式は、単又は二重結合を示すために、点線付き結合
【０１２１】
【化４１】
2008505879.tif 000043
【０１２２】
を含むことができる。
【０１２３】
「置換された」基とは、原子価要求性を満たし、そして置換により化学的に安定な化合物を生じるとの条件で、一つ又はそれより多くの水素原子が、一つ又はそれより多くの非水素原子又は基により置き換えられたものである。
【０１２４】
「約」又は「およそ」とは、測定可能な数変数に関連して使用される場合、変数の示された値及び示された値の実験誤差範囲にある全ての値（例えば、平均についての９５％信頼区間内の）、又は大きいにしても示された値の±１０パーセント以内を指す。
【０１２５】
「アルキル」とは、直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を指し、一般に、特定された数の炭素原子を有している（即ち、Ｃ１〜６アルキルとは、１、２、３、４、５又は６炭素原子を有しているアルキル基を指す）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１２６】
「アルケニル」とは、一つ又はそれより多くの不飽和炭素−炭素結合を有する、直鎖及び分枝鎖炭化水素基を指し、一般に、特定された数の炭素原子を有している。アルケニル基の例には、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１２７】
「アルキニル」とは、一つ又はそれより多くの三重炭素−炭素結合を有する、直鎖及び分枝鎖炭化水素基を指し、一般に、特定された数の炭素原子を有している。アルキニル基の例には、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１２８】
「アルカノイル」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を指し（式中、アルキルは上で定義した通りである）、そして一般に、カルボニル炭素を含んだ特定された数の炭素原子を含む。アルカノイルの例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１２９】
「アルケノイル」及び「アルキノイル」とは、各々、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−及びアルキニル−Ｃ（Ｏ）−を指し、アルケニル及びアルキニルは上で定義した通りである。アルケノイル及びアルキノイルが表すものは、一般に、カルボニル炭素を除外した特定された数の炭素原子を含む。アルケノイル基の例には、プロペノイル、２−メチルプロペノイル、２−ブテノイル、３−ブテノイル、２−メチル−２−ブテノイル、２−メチル−３−ブテノイル、３−メチル−３−ブテノイル、２−ペンテノイル、３−ペンテノイル、４−ペンテノイルなどが含まれ、これらに限定されない。アルキノイル基の例には、プロピノイル、２−ブチノイル、３−ブチノイル、２−ペンチノイル、３−ペンチノイル、４−ペンチノイルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１３０】
「アルコキシ」及び「アルコキシカルボニル」とは、各々、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ及びアルキニル−Ｏ、及びアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、アルキル、アルケニル及びアルキニルは上で定義した通りである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシなどが含まれ、これらに限定されない。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｓ−ペントキシカルボニルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１３１】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は、相互交換的に使用することができ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【０１３２】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルカノイル」、「ハロアルケノイル」、「ハロアルキノイル」、「ハロアルコキシ」及び「ハロアルコキシカルボニル」とは、各々、一つ又はそれより多くのハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシ及びアルコキシカルボニル基を指し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシ及びアルコキシカルボニルは上で定義した通りである。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロメチル、ペンタクロロエチルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１３３】
「シクロアルキル」とは、飽和単環式及び二環式炭化水素環を指し、環を含んでなる特定された数の炭素原子を有している（即ち、Ｃ３〜７シクロアルキルとは、環メンバーとして３、４、５、６又は７炭素原子を有しているシクロアルキル基を指す）。シクロアルキルは、その結合が原子価要求性を犯さないであろう限り、いずれの環原子でも、親基又は基質へ結合することができる。同様に、シクロアルキル基は、その置換が原子価要求性を犯さないであろう限り、一つ又はそれより多くの非水素置換基を含むことができる。有用な置換基には、上で定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル及びハロ、及びヒドロキシ、メルカプト、ニトロ及びアミノが含まれ、これらに限定されない。
【０１３４】
単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれ、これらに限定されない。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、ビシクロ［４．３．３］ドデシルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１３５】
「シクロアルケニル」とは、一つ又はそれより多くの不飽和炭素−炭素結合を有する単環式及び二環式炭化水素環を指し、そして環を含んでなる、特定された数の炭素原子を有している（即ち、Ｃ３〜７シクロアルケニルとは、環メンバーとして３、４、５、６又は７炭素原子を有しているシクロアルケニル基を指す）。シクロアルケニルは、その結合が原子価要求性を犯さないであろう限り、いずれの環原子でも、親基又は基質へ結合することができる。同様に、シクロアルケニル基は、その置換が原子価要求性を犯さないであろう限り、一つ又はそれより多くの非水素置換基を含むことができる。有用な置換基には、上で定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル及びハロ、及びヒドロキシ、メルカプト、ニトロ及びアミノが含まれ、これらに限定されない。
【０１３６】
「シクロアルカノイル」及び「シクロアルケノイル」とは、各々、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−及びシクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−を指し、シクロアルキル及びシクロアルケニルは上で定義した通りである。シクロアルカノイル及びシクロアルケノイルが表すものは、一般に、カルボニル炭素を除外した特定された数の炭素原子を含む。シクロアルカノイルの例には、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、１−シクロブテノイル、２−シクロブテノイル、１−シクロペンテノイル、２−シクロペンテノイル、３−シクロペンテノイル、１−シクロヘキサノイル、２−シクロヘキサノイル、３−シクロヘキサノイルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１３７】
「シクロアルコキシ」及び「シクロアルコキシカルボニル」とは、各々、シクロアルキル−Ｏ−及びシクロアルケニル−Ｏ、及びシクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びシクロアルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、シクロアルキル及びシクロアルケニルは上で定義した通りである。シクロアルコキシ及びシクロアルコキシカルボニルが表すものは、一般に、カルボニル炭素を除外した特定された数の炭素原子を含む。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、１−シクロブテノキシ、２−シクロブテノキシ、１−シクロペンテノキシ、２−シクロペンテノキシ、３−シクロペンテノキシ、１−シクロヘキセノキシ、２−シクロヘキセノキシ、３−シクロヘキセノキシなどが含まれ、これらに限定されない。シクロアルコキシカルボニル基の例には、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１−シクロブテノキシカルボニル、２−シクロブテノキシカルボニル、１−シクロペンテノキシカルボニル、２−シクロペンテノキシカルボニル、３−シクロペンテノキシカルボニル、１−シクロヘキセノキシカルボニル、２−シクロヘキセノキシカルボニル、３−シクロヘキセノキシカルボニルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１３８】
「アリール」及び「アリーレン」とは、各々、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、０〜４ヘテロ原子を含む５−及び６−員の単環式芳香族基を含んでいる、一価及び二価の芳香族基を指す。単環式アリール基の例には、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルなどが含まれ、これらに限定されない。アリール及びアリーレン基はまた、上記の縮合５及び６員環を含む、二環式基、三環式基、その他を含む。多環式アリール基の例には、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、インドリジニルなどが含まれ、これらに限定されない。アリール及びアリーレン基は、その結合が原子価要求性を犯さないであろう限り、いずれの環原子でも、親基又は基質へ結合することができる。同様に、アリール及びアリーレン基は、その置換が原子価要求性を犯さないであろう限り、一つ又はそれより多くの非水素置換基を含むことができる。有用な置換基には、上で定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル及びハロ、及びヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノ及びアルキルアミノが含まれ、これらに限定されない。
【０１３９】
「ヘテロ環」及び「ヘテロシクリル」とは、各々、５〜７又は７〜１１の環メンバーを有する、飽和、部分的不飽和又は不飽和、単環式又は二環式環を指す。これらの基は、炭素原子及び、独立して窒素、酸素又は硫黄である、１〜４のヘテロ原子から作り上げられた環メンバーを有し、そして上記の単環式ヘテロ環がベンゼン環に縮合した、いずれかの二環式基を含むことができる。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により、酸化されていてもよい。ヘテロ環式環は、結合が原子価要求性を犯さないであろう限り、いずれのヘテロ原子又は炭素原子でも、親基又は基質へ結合されることができる。同様に、いずれの炭素又は窒素環メンバーも、その置換が原子価要求性を犯さないであろう限り、非水素置換基を含むことができる。有用な置換基には、上で定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル及びハロ、及びヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノ、及びアルキルアミノが含まれ、これらに限定されない。
【０１４０】
ヘテロ環の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルが含まれ、これらに限定されない。
【０１４１】
「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリーレン」とは、各々、芳香族である、上で定義した一価及び二価ヘテロ環又はヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリール及びヘテロアリーレン基は、各々、アリール及びアリーレン基の下位集団を意味する。
【０１４２】
「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」とは、各々、アリール−アルキル及びヘテロアリール−アルキルを指し、アリール、ヘテロアリール及びアルキルは上で定義した通りである。例には、ベンジル、フルオレニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１４３】
「アリールアルカノイル」、「ヘテロアリールアルカノイル」、「アリールアルケノイル」、「ヘテロアリールアルケノイル」、「アリールアルキノイル」及び「ヘテロアリールアルキノイル」とは、各々、アリール−アルカノイル、ヘテロアリール−アルカノイル、アリール−アルケノイル、ヘテロアリール−アルケノイル、アリール−アルキノイル、及びヘテロアリール−アルキノイルを指し、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アルケノイル及びアルキノイルは上で定義した通りである。例には、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、フルオレノイル、フルオレニルメチルカルボニル、イミダゾール−２−油状物、イミダゾール−２−イル−メチルカルボニル、フェニルエテンカルボニル、１−フェニルエテンカルボニル、１−フェニル−プロペンカルボニル、２−フェニル−プロペンカルボニル、３−フェニル−プロペンカルボニル、イミダゾール−２−イル−エテンカルボニル、１−（イミダゾール−２−イル）−エテンカルボニル、１−（イミダゾール−２−イル）−プロペンカルボニル、２−（イミダゾール−２−イル）−プロペンカルボニル、３−（イミダゾール−２−イル）−プロペンカルボニル、フェニルエチンカルボニル、フェニルプロピンカルボニル、（イミダゾール−２−イル）−エチンカルボニル、（イミダゾール−２−イル）−プロピンカルボニルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１４４】
「アリールアルコキシ」及び「ヘテロアリールアルコキシ」とは、各々、アリール−アルコキシ及びヘテロアリール−アルコキシを指し、アリール、ヘテロアリール及びアルコキシは上で定義した通りである。例には、ベンジルオキシ、フルオレニルメチルオキシ、イミダゾール−２−イル−メチルオキシなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１４５】
「アリールオキシ」及び「ヘテロアリールオキシ」とは、各々、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−を指し、アリール及びヘテロアリールは上で定義した通りである。例には、フェノキシ、イミダゾール−２−イルオキシなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１４６】
「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「アリールアルコキシカルボニル」及び「ヘテロアリールアルコキシカルボニル」とは、各々、アリールオキシ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリールオキシ−Ｃ（Ｏ）−、アリ−ルアルコキシ−Ｃ（Ｏ）−及びヘテロアリールアルコキシ−Ｃ（Ｏ）−を指し、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ及びヘテロアリールアルコキシは上で定義した通りである。例には、フェノキシカルボニル、イミダゾール−２−イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、イミダゾール−２−イル−メチルオキシカルボニルなどが含まれ、これらに限定されない。
【０１４７】
「脱離基」とは、置換反応、脱離反応及び付加−脱離反応を含む、フラグメンテーションプロセス間に、分子を離れるいずれかの基を指す。脱離基は、脱離基と分子間の結合として以前は働いていた電子対とともに基が離れる、離核性であってもよく、又は電子対なしで基が離れる、離電子性であってもよい。離れるための離核性脱離基の能力は、その塩基強度に依存し、最も強い塩基が最も不十分な脱離基である。通常の離核性脱離基には、窒素（例えば、ジアゾニウム塩からの）；アルキルスルホナート（例えば、メシラート）フルオロアルキルスルホナート（例えば、トリフラート、ヘキサフラート、ノナフラート及びトレシラート）及びアリールスルホナート（例えば、トシラート、ブロシラート、クロシラート及びノシラート）を含むスルホナートが含まれる。他には、カルボナート、ハライドイオン、カルボキシラートアニオン、フェノラートイオン及びアルコキシドが含まれる。スルホナート、ＮＨ２−及びＯＨ−のような、いくつかのより強い塩基は、酸による処理により、より良好な脱離基とすることが可能である。通常の離電子性脱離基には、プロトン、ＣＯ２及び金属が含まれる。
【０１４８】
「鏡像体過剰率」又は「ｅｅ」とは、所与の試料について、キラル化合物のラセミ体試料に対する、一つの鏡像異性体の過剰率の指標であり、パーセンテージとして表現される。鏡像体過剰率は、１００ｘ（ｅｒ−１）／（ｅｒ＋１）（式中、「ｅｒ」はより少ない鏡像異性体に対するより豊富な鏡像異性体の比である）として定義される。
【０１４９】
「ジアステレオマー過剰率」又は「ｄｅ」とは、所与の試料について、等量のジアステレオマーを有する試料に対する一つのジアステレオマーの過剰率の指標であり、パーセンテージとして表現される。ジアステレオマー過剰率は、１００ｘ（ｄｒ−１）／（ｄｒ＋１）（式中、「ｄｒ」はより少ないジアステレオマーに対するより豊富なジアステレオマーの比である）として定義される。
【０１５０】
「立体選択的」、「エナンチオ選択的」、「ジアステレオ選択的」及びその変異形は、各々、別のものよりも多い一つの立体異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーを生成する所与のプロセス（例えば、水素添加）を指す。
【０１５１】
「高レベルの立体選択性」、「高レベルのエナンチオ選択性」、「高レベルのジアステレオ選択性」及びその変異形は、生成物の少なくとも約９０％を含んでなる、一つの立体異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーを過剰に有する生成物を生成する所与のプロセスを指す。鏡像異性体及びジアステレオマーの組については、高レベルのエナンチオ選択性又はジアステレオ選択性は、少なくとも約８０％のｅｅ又はｄｅに相当するであろう。
【０１５２】
「立体異性体的に富化された」、「鏡像異性体的に富化された」、「ジアステレオマー的に富化された」及びその変異形は、各々、一つの立体異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーを別のものよりもより多く含む、化合物の試料を指す。富化の程度は、全生成物の％により、鏡像異性体及びジアステレオマーの組については、ｅｅ又はｄｅにより、測定することができる。
【０１５３】
「実質的に純粋な立体異性体」、「実質的に純粋な鏡像異性体」、「実質的に純粋なジアステレオマー」及びその変異形は、各々、試料の少なくとも約９５％を含んでなる、立体異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーを含有する試料を指す。鏡像異性体及びジアステレオマーの組については、実質的に純粋な鏡像異性体又はジアステレオマーは、約９５％又はそれ以上のｅｅ又はｄｅを有する試料に相当するであろう。
【０１５４】
「純粋な立体異性体」、「純粋な鏡像異性体」、「純粋なジアステレオマー」及びその変異形は、各々、試料の少なくとも約９９．５％を含んでなる、立体異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーを含んでいる試料を指す。鏡像異性体及びジアステレオマーの組については、純粋な鏡像異性体又はジアステレオマーは、約９９％又はそれ以上のｅｅ又はｄｅを有する試料に相当するであろう。
【０１５５】
「反対の鏡像異性体」とは、重ね合わすことが出来ない、参照分子の鏡像である分子を指し、それは、参照分子の立体中心の全てを反転することにより得ることが出来る。例えば、もし参照分子がＳ絶対立体化学配置を有していたら、反対の鏡像異性体はＲ絶対立体化学配置を有する。同様に、もし参照分子がＳ，Ｓ絶対立体化学配置を有していたら、反対の鏡像異性体はＲ，Ｒ絶対立体化学配置を有するなどである。
【０１５６】
特定の化合物の「立体異性体」は、化合物の反対の鏡像異性体、及び化合物のいずれかのジアステレオ異性体又は幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を指す。例えば、もし特定の化合物がＳ，Ｒ，Ｚ立体化学的コンフィグレーションを有していたら、その立体異性体には、Ｒ，Ｓ，Ｚコンフィグレーションを有するその反対の鏡像異性体、Ｓ，Ｓ，Ｚコンフィグレーション及びＲ，Ｒ，Ｚコンフィグレーションを有するそのジアステレオマー、及びＳ，Ｒ，Ｅコンフィグレーション、Ｒ，Ｓ，Ｅコンフィグレーション、Ｓ，Ｓ，Ｅコンフィグレーション及びＲ，Ｒ，Ｅコンフィグレーションを有するその幾何異性体を含むであろう。
【０１５７】
「溶媒和物」とは、開示された又は特許請求された化合物及び化学量論又は非化学量論量の一つ又はそれより多くの薬学的に許容できる溶媒分子（例えば、ＥｔＯＨ）を含んでなる、分子錯体を指す。
【０１５８】
「水和物」とは、開示された又は特許請求された化合物及び化学量論又は非化学量論量の水を含んでなる、溶媒和物を指す。
【０１５９】
「薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などがなく、患者の組織との接触における使用に適し、合理的利益対危険比が釣り合っており、及びその意図される使用に有益である、開示された又は特許請求された化合物の錯体、酸又は塩基付加塩、溶媒和物又は水和物を指す。
【０１６０】
「プレ触媒」又は「触媒前駆体」とは、使用に先だって、触媒へ変換される化合物又は化合物の組を指す。
【０１６１】
「治療する」とは、こうした用語が適用される障害又は状態を、逆行させる、緩和する、進行を抑制する、又は予防すること、又はこうした障害又は状態の一つ又はそれより多くの症状を予防することを指す。
【０１６２】
「治療」とは、直前に定義した「治療する」ことの行為を指す。
【０１６３】
表１は、本明細書を通して使用される略語を列挙している。
【０１６４】
【表１】
2008505879.tif 000044
【０１６５】
【表２】
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【０１６６】
【表３】
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【０１６７】
【表４】
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【０１６８】
【表５】
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【０１６９】
以下のいくつかのスキーム及び実施例では、有機化学の当業者には周知である、酸化、還元などを含む、ありふれた反応の詳細は省略されている。こうした反応の詳細は、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999) 及びMichael B. Smith 他により監修された、複数巻より成るCompendium of Organic Synthetic Methods (1974-2003) を含む、多数の学術論文に見ることが可能である。出発材料及び試薬は、商業的供給元から得ることができるか、又は文献により製造することができる。
【０１７０】
以下のいくつかの反応スキーム及び実施例において、特定の化合物を、反応部位以外での望まれない化学反応を防止する、保護基を使用して製造することが可能である。保護基はまた、溶解度を増強するため、さもなければ化合物の物理的性質を修飾するためにも使用することが出来る。保護基戦略、保護基を取り付けるまたは除去するための材料及び方法の記述、及びアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含む通常の官能基に有用な保護基のコンピレーション（compilation ）についての議論については、全ての目的について、その全体が参照により本明細書に取り込まれる、T. W. Greene and P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) and P. Kocienski, Protective Groups (2000) を参照されたい。
【０１７１】
一般に、本明細書を通して記述されている化学変換は、実質的に化学量論量の反応体を使用して実行できるが、特定の反応は、過剰の一つ又はそれより多くの反応体を使用することにより利益を得ることができる。追加として、本明細書を通して開示されている反応の多くは、ＲＴ近辺で実施することができるが、反応速度論、収率などに依存して、特定の反応は、より高い温度（例えば、還流条件）又はより低い温度の使用を必要としてもよい。多くの化学変換はまた、反応速度及び収率に影響することができる、一つ又はそれより多くの適合した溶媒を用いることができる。反応の性質に依存して、一つ又はそれより多くの溶媒は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、又はいくつかの組み合わせであることができる。化学量論範囲、温度範囲、ｐＨ範囲その他に関する本開示中のいずれの基準も、示された一端を含んでいる。
【０１７２】
この開示は、上記の式１により表される光学活性なβ−アミノ酸、そのジアステレオマー、及び、その薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物、及び水和物を製造するための材料及び方法に関する。特許請求され開示される方法は、立体異性体的に富化された式１の化合物であって、多くの場合、純粋であるか又は実質的に純粋である立体異性体提供する。
【０１７３】
式１の化合物は、少なくとも二つの不斉中心を有し、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を含む。置換基Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子である場合、Ｒ２は水素原子ではない。置換基Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここでＲ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシ、から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。
【０１７４】
式１の化合物には、それ故、Ｒ１及びＲ２が独立して水素又はＣ１〜３アルキルであるが但しＲ１及びＲ２が両方とも水素であることはない化合物、及びＲ３がＣ１〜６アルキルである化合物が含まれる。式１の代表的な化合物には、また、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、及びＲ３がメチル、エチル又はｎ−プロピルである化合物、即ち、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、が含まれる。
【０１７５】
スキームＩは、式１の化合物の所望の立体異性体を製造する方法を例示している。立体選択的合成は、光学活性β−ジカルボニル（式６）とアンモニア源を反応させて、光学活性エナミン（式４）を得、それは場合により、アシル化剤（式５）と反応させて、光学活性エナミド（式２）を得ることを含む。エナミン（式４）又はエナミド（式２）を、キラル触媒存在下で水素と反応させて式３の化合物を生成し、それは場合により、酸又は塩基での処理により、式１の化合物へ加水分解する。式２、３、４及び６中の置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり；式２、３、４及び６中の置換基Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン又は第二アンモニウムイオンから選択されるカチオンであり；式２及び式５中の置換基Ｒ５、及び式３中のＲ１９は、独立して、水素原子、カルボキシ、Ｃ１〜７アルカノイル、Ｃ２〜７アルケノイル、Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ３〜７シクロアルカノイル、Ｃ３〜７シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ１〜７アルカノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルケノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜７アルカノイル、アリール−Ｃ２〜７アルケノイル、アリール−Ｃ２〜７アルキノイル、アリールオキシカルボニル、又はアリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであり、但し、Ｒ５は水素原子ではない。
【０１７６】
一般に的に、そして他のやり方で述べられていない限り、特定の置換基特定記号（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３その他）は、式に関連して最初に定義され、続いての式で使用される同一の置換基特定記号は、より早い式のものと同一の意味を有するであろう。従って、例えば、最初の式においてＲ３０が水素原子、ハロゲノ又はＣ１〜６アルキルであれば、異なって述べられていないかぎり、又はさもなければ本文の文脈から明白でなければ、第二の式中のＲ３０もまた水素原子、ハロゲノ又はＣ１〜６アルキルである。
【０１７７】
β−ジカルボニル（式６）は、下記スキームＩＶ及びスキームＶに例示されている方法を使用して製造することができ、そしてアンモニア源での処理を介して、エナミン（式４）へ変換する。代表的なβ−ジカルボニル化合物（式６）には、（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸、（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸及び（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ノナン酸の多様なＣ１〜６アルキルエステルが含まれる。β−ジカルボニルの例には、従って、（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル、（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル及び（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ノナン酸エチルエステルが含まれる。有用なアンモニア源には、中でも、アンモニア及び酢酸アンモニウムが含まれる。例えば、P.G.Baraldi et al., Synthesis (11):902-903 (1983) を参照されたい。反応は典型的には、ＥｔＯＨ又はＨＯＡｃのようなプロトン性溶媒中、ＲＴ又はより高い温度（還流温度まで）で、過剰の酢酸アンモニウム（例えば１．２当量又はより多く）を用いて実施する。
【０１７８】
スキームＩに示したように、エナミン（式４）は場合により、アシル化剤（式５）との接触を経て、エナミド（式２）へ変換してもよい。代表的なエナミンには、（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸、（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸及び（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸のＺ−及びＥ−異性体のＣ１〜６アルキルエステルが含まれる。エナミンの例には、従って、（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル、（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル及び（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルのＺ−及びＥ−異性体が含まれる。有用なアシル化剤には、エナミン（式４）と接触させることに先だって又はインサイツで（即ち、エナミンの存在下、適切なカップリング剤を使用して）活性化されたカルボン酸が含まれる。代表的な活性化カルボン酸（式５）には、酸ハライド、無水物、混合カーボネートその他が含まれ、式中、Ｘ１は、ハロゲノ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシその他）及びヘテロアリールオキシ（例えば、イミダゾリルオキシ）、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５（式中、Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ２〜６アルケニル、ハロ−Ｃ２〜６アルキニル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルである）のような脱離基である。
【０１７９】
【化４２】
2008505879.tif 000049
【０１８０】
他の適したアシル化剤には、カップリング剤を使用して、インサイツで活性化されるカルボン酸が含まれる。典型的には、反応は、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、ＭｅＣｌ２、ＮＭＰ、ＴＨＦその他のような非プロトン性溶媒中で実施し、触媒を用いることもできる。カップリング剤には、限定されるわけではないが、ＤＣＣ、ＤＭＴ−ＭＭ、ＦＤＰＰ、ＴＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣＩ、ジイソプロピルカルボジイミド、クロロギ酸イソプロペニル、クロロギ酸イソブチル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド、ジフェニルホスホリルアジド、ジフェニルホスフィン酸クロリド及びジフェニルホスホリルシアニドが含まれる。カップリング反応のために有用な触媒には、ＤＭＡＰ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＢｔ及びＨＯＡｔが含まれる。
【０１８１】
光学活性エナミン（式４）又はエナミド（式２）は、キラル触媒存在下で不斉水素添加をうけ、式３の化合物を与える。スキームＩに示したように、有用なエナミド水素添加基質（式２）には、個々のＺ−又はＥ−異性体又はＺ−及びＥ−異性体の混合物が含まれ、（Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸、（Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸、及び（Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸のＺ−及びＥ−異性体のＣ１〜６アルキルエステルが含まれる。有用なエナミドの例には、従って、（Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル、（Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル及び（Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルのＺ−及びＥ−異性体が含まれる。
【０１８２】
式２又は４中の置換基Ｒ４が、水素原子である場合、本方法は場合により、第一アミン（例えば、ｔ−ＢｕＮＨ２）、第二アミン（ＤＩＰＥＡ）などのような適した塩基との接触により、不斉水素添加に先だって、カルボン酸を１族、２族又はアンモニウム塩へ変換することを含むことができる。いくつかの例において、エナミド（式２）又はエナミン（式４）の塩の使用は、変換を増加する、立体選択性を改良する、又は他の利点を提供することができる。場合により、本方法は、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ２、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２などのような、適した塩基との接触を介して得られる、カルボン酸の無機塩を用いてもよい。
【０１８３】
キラル触媒のどちらの鏡像異性体を使用するかに依存して、不斉水素添加は、式３のジアステレオ異性体の過剰（ｄｅ）を生成する。生成される所望のジアステレオ異性体の量は、中でも、キラル触媒の選択に依存するであろうけれども、約５０％又はそれより大きな所望のジアステレオ異性体のｄｅが望ましい；約７０％又はそれより大きな所望のジアステレオ異性体のｄｅがより望ましい；そして約８５％又はそれより大きな所望のジアステレオ異性体のｄｅがさらにより望ましい。特に有用な不斉水素添加は、所望のジアステレオ異性体のｄｅが、約９０％又はそれより大きな水素添加である。本開示の目的には、所望のジアステレオ異性体又は鏡像異性体が、もし９５％又はそれより大きなｄｅ又はｅｅを有していれば、実質的に純粋であると考えられる。
【０１８４】
上で示したように、エナミド（式２）又はエナミン（式４）の不斉水素添加は、必要とされる立体化学を有するキラル触媒を用いる。有用なキラル触媒には、環式又は非環式の、キラルなホスフィンリガンド（例えば、モノホスフィン、ビスホスフィン、ビスホスホラン（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ）その他）又はルテニウム、ロジウム、イリジウム又はパラジウムのような遷移金属に結合されたホスフィナイトリガンドが含まれ、これらに限定されない。Ｒｕ−、Ｒｈ−、Ｉｒ−又はＰｄ−ホスフィン、ホスフィナイト又はホスフィノオキサゾリン錯体は、それらがキラルなリン原子又はリン原子へ連結されたキラル基を所有するので、又はＢＩＮＡＰ及び類似のアトロプ異性リガンドの場合は、それらが軸キラリティーを所有するので、光学活性である。有用なキラルなリガンドには、ＢｉｓＰ＊；（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ；（Ｓ）−Ｍｅ−フェロセン−Ｋｅｔａｌｐｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ；（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ；（Ｒ）−（Ｓ）−ＢＰＰＦＡ；（Ｓ，Ｓ）−ＢＰＰＭ；（＋）−ＣＡＭＰ；（Ｓ，Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ；（Ｒ）−ＰＲＯＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−ＮＯＲＰＨＯＳ；（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−ＣＹＣＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ；（Ｒ，Ｒ）−ＤＥＧＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−ｉ−Ｐｒ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＢＰＥ；（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＢＰＥ（Ｒ）−ＰＮＮＰ；（Ｒ）−ＢＩＣＨＥＰ；（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｓ）−Ｍｅ−ＰＥＮＮＰＨＯＳ；（Ｓ，Ｓ）−ＢＩＣＰ；（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ；（Ｒ，Ｒ）−ｔ−ｂｕｔｙｌ−ｍｉｎｉＰＨＯＳ；（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−ＭＯＰ；（Ｒ）−ＱＵＩＮＡＰ；ＣＡＲＢＯＰＨＯＳ；（Ｒ）−（Ｓ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ；（Ｒ）−ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ；ＢＩＰＨＥＰ；（Ｒ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ；（Ｒ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ；（Ｒ）−ＭｏｎｏＰｈｏｓ；ＢＩＦＵＰ；（Ｒ）−ＳｐｉｒＯＰ；（＋）−ＴＭＢＴＰ；（＋）−ｔｅｔｒａＭｅＢＩＴＩＡＮＰ；（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）ＴＡＮＧＰｈｏｓ；（Ｒ）−ＰＰｈ２−ＰｈＯｘ−Ｐｈ；（Ｓ，Ｓ）ＭａｎｄｙＰｈｏｓ；（Ｒ）−ｅＴＣＦＰ；（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ；及び（Ｒ）−ＣｎＴｕｎａＰＨＯＳ（式中、ｎは１〜６である）、が含まれ、これらに限定されない。
【０１８５】
他の有用なキラルなリガンドには、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシル−ホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１−［（Ｓ）−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン；（Ｒ）−（＋）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−４−（１−メチルエチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；｛１−［（（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジル−ホスホラニル）−フェン−２−イル］−（Ｒ＊，Ｒ＊）−ホスホラン−２−イル｝−フェニル−メタン；及び｛１−［（（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジル−ホスホラニル）−エチル］−（Ｒ＊，Ｒ＊）−ホスホラン−２−イル｝−フェニル−メタンが含まれ、これらに限定されない。
【０１８６】
有用なリガンドはまた、前の段落で記載したキラルなリガンドの立体異性体（鏡像体及びジアステレオ異性体）も含み、それらは、所与のリガンドの不斉中心の全て又はいくつかを反転させることにより、又はアトロプ異性リガンド不斉軸を反転させることにより、得ることができる。従って、例えば、有用なキラルなリガンドにはまた、（Ｓ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ；（Ｓ）−ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ；（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ；（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−（Ｒ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ；（Ｓ）−（Ｓ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ；（Ｓ）−ｅＴＣＦＰ；（Ｓ）−ｍＴＣＦＰなども含まれる。
【０１８７】
キラル触媒、触媒先駆物質又はキラルなリガンドの多くは、商業的供給元から得ることができるか、又は既知の方法を使用して製造することができる。触媒前駆物質又はプレ触媒は、一つの化合物又は化合物の組であり、それらは、使用に先だってキラル触媒へ変換される。触媒前駆物質は典型的には、Ｘ-、ＯＴｆ-、ＰＦ６-、ＢＦ４-、ＳｂＦ６-、ＣｌＯ４-、その他のような対イオン存在下、ホスフィンリガンド、及びジエン（例えば、ノルボラジエン、ＣＯＤ、（２−メチルアリル）２、その他）又はハロゲン化物（Ｃｌ又はＢｒ）、か又はジエン及びハロゲン化物と錯体形成したＲｕ、ｒｈ、Ｉｒ又はＰｄを含んでなる。従って、例えば、錯体［（ビスフォスフィンリガンド）Ｒｈ（ＣＯＤ）］＋Ｘ -を含んでなる触媒前駆物質は、ＭｅＯＨ中でジエン（ＣＯＤ）を水素添加することによりキラル触媒へ変換することができ、［（ビスフォスフィンリガンド）Ｒｈ（ＭｅＯＨ）２］＋Ｘ -を得る。ＭｅＯＨは次ぎにエナミド（式２）又はエナミン（式４）で置き換えられ、それは、所望のキラルな化合物（式３）へのエナンチオ選択的水素添加を受ける。キラル触媒又は触媒前駆物質の例には、（＋）−ＴＭＢＴＰ−ルテニウム（ＩＩ）クロリドアセトン錯体；（Ｓ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−ルテニウム（ＩＩ）クロリドＥｔ３Ｎ錯体；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム（ＩＩ）Ｂｒ２錯体；（Ｓ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム（ＩＩ）Ｂｒ２錯体；［（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−メチルピロリジン）−ロジウム−（１，５−シクロオクタジエン）］−テトラフルオロボラート錯体；［（（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−ＴＡＮＧＰｈｏｓ）−ロジウム（Ｉ）−ビス（１，５−シクロオクタジエン）］−トリフルオロメタンスルホナート錯体；［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−ロジウム−（１，５−シクロオクタジエン）］−テトラフルオロボラート錯体；［（Ｓ）−ｅＴＣＦＰ−（１，５−シクロオクタジエン）−ロジウム（Ｉ）］−テトラフルオロボラート錯体；及び［（Ｓ）−ｍＴＣＦＰ−（１，５−シクロオクタジエン）−ロジウム（Ｉ）］−テトラフルオロボラート錯体、が含まれる。
【０１８８】
所与のキラル触媒及び水素添加基質（式２又は４）について、基質及び触媒のモル比（ｓ／ｃ）は、中でも、Ｈ２圧力、反応温度及び溶媒（もしあれば）に依存することができる。通常、基質対触媒比は、約１００：１又は２００：１を上回り、約１０００：１又は２０００：１の基質対触媒比が普通である。キラル触媒はリサイクルすることができるけれども、より高い基質対触媒比がより有用である。例えば、約１０００：１、１０，０００：１及び２０，０００：１、又はそれより大きな基質対触媒比が有用であろう。不斉水素添加は、典型的には、およそＲＴ又はそれより高い温度で、そして約１０ｋＰａ（０．１気圧）又はそれ以上のＨ２圧下で実施する。反応混合物の温度は、約２０℃〜約８０℃の範囲であることができ、Ｈ２圧は、約１０ｋＰａ〜約５０００ｋＰａ又はそれ以上の範囲であることができるが、より典型的には、約１０ｋＰａ〜約１００ｋＰａの範囲である。温度、Ｈ２圧及び基質対触媒比の組み合わせは、一般に、約２４時間以内に、基質（式２又は４）の実質的に完全な変換（即ち、約９５ｗｔ％）を提供するように選択する。多くのキラル触媒に関して、Ｈ２圧を減少させると、エナンチオ選択性が増加する。
【０１８９】
水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びｉ−ＰｒＯＨのようなプロトン性溶媒を含む種々の溶媒を、不斉水素添加で使用することができる。他の有用な溶媒には、ＴＨＦ、酢酸エチル及びアセトンのような非プロトン性極性溶媒が含まれる。立体選択的水素添加は、単一溶媒を用いることができ、又はＴＨＦ及びＭｅＯＨ、ＴＨＦ及び水、ＥｔＯＨ及び水、ＭｅＯＨ及び水などのような溶媒の混合物を用いることもできる。
【０１９０】
いくつかの場合において、基質（式２又は４）の不斉水素添加を実施するために、一つより多くのキラル触媒を、都合よく用いることができる。例えば、本方法は、第一の（又は第二の）キラル触媒の比較的より高い立体選択性、しかしより遅い反応速度を活用するため、エナミド又はエナミンを第一及び第二のキラル触媒と連続的に反応させることを提供することができる。従って、例えば、本方法は、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ又はその反対の鏡像異性体を含んでなるキラル触媒の存在下で基質と水素を反応させ、続いて（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ又はその反対の鏡像異性体を含んでなるキラル触媒の存在下での反応を提供する。
【０１９１】
スキームＩに示したように、本方法は場合により、水素添加生成物（式３）の光学活性β−アミノ酸（式１）への変換を提供する。例えば、Ｒ４がＣ１〜６アルキルであり、及びＲ１９が非水素である場合、エステル及びアミド部分は、酸又は塩基での処理により、又は塩基（又は酸）での処理、続いての酸（又は塩基）での処理により、加水分解することができる。例えば、式３の化合物を、過剰のＨ２ＯとともにＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などで処理することにより、β−アミノ酸（式１）又は酸付加塩が生成する。式３の化合物を、存在してもよい極性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、ＡＣＮその他）中で、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などのような無機塩基の水性溶液で処理すると、β−アミノ酸の塩基付加塩を得、それは酸で処置することができて、β−アミノ酸（式１）又は酸付加塩を生成する。同様に、式３中のＲ１９が水素である場合、エステル部分は、酸又は塩基での処理により加水分解できて、β−アミノ酸（式１）又は酸又は塩基付加塩を得る。エステル及びアミド加水分解は、ＲＴで又は還流温度までの温度で実施することができ、そして必要に応じ、適切な塩基（例えばＮａＯＨ）又は酸（例えばＨＣｌ）による酸又は塩基付加塩の処理により、遊離アミノ酸（両性イオン）を得る。
【０１９２】
式３により表される有用な化合物には、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素又はＣ１〜３アルキルであるが但しＲ１及びＲ２が両方とも水素であることはないβ−アミノ及びβ−アミドＣ１〜６アルキルエステル、及びＲ３がＣ１〜６アルキルであるものが含まれる。式３の有用な化合物にはまた、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、及びＲ３がメチル、エチル又はｎ−プロピルである化合物、即ち、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸、及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸のＣ１〜６アルキルエステル、が含まれる。有用なβ−アミノＣ１〜６アルキルエステルには、従って、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル、及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステルが含まれる。同様に、有用なβ−アミドＣ１〜６アルキルエステルには、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル、及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステルが含まれる。
【０１９３】
式３の化合物にはまた、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素又はＣ１〜３アルキルであるが但しＲ１及びＲ２が両方とも水素であることはないはβ−アミド酸、及びＲ３がＣ１〜６アルキルであるものが含まれる。式３の有用なβ−アミド酸にはまた、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、及びＲ３がメチル、エチル又はｎ−プロピルである化合物、即ち、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸、及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸が含まれる。
【０１９４】
式１の化合物又はそのジアステレオ異性体は、例えば、分別再結晶又はクロマトグラフィーを介して、又は適した溶媒からの再結晶によりさらに富化することができる。加えて、式１又は３の化合物は、リパーゼ又はアミダーゼのような酵素での処理を介して富化することができる。
【０１９５】
スキームＩＩは、式１の化合物の所望の立体異性体を製造するための別の方法を例示している。立体選択的合成は、キラル触媒存在下、光学活性β−ジカルボニル（式６）と水素を反応させて、光学活性β−ヒドロキシカルボン酸誘導体（式１２）を生成させ、それを続いて加水分解して対応するβ−ヒドロキシ酸（式１０）を得ることを含む。活性化酸とアミン（式１１）を反応させて光学活性アミド（式９）を得、それを、光延条件下（例えば、Ｐｈ３Ｐ、ＤＥＡＤ、乾燥ＴＨＦ）で環化し、不斉中心が反転したキラルなラクタム（式８）を得る。ＤＥＡＤの他に、他の有用なアゾジカルボキシラートには、ＤＢＡＤ、ＤＩＡＤ、及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンが含まれる。光延条件に加え、アルコール（式９）は、スルホナートエステルへ変換することにより（例えば、ＭｓＣｌ及びピリジンとの反応）活性化することができ、それを続いて、塩基（例えば、カルボナート）での処理により環化する。酸又は塩基でのラクタム（式８）の処理は第二アミン（式７）を与え、それを続いて、例えば、触媒水素化分解により還元すると、式１の化合物を得る。式７〜１０及び式１２中の置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり；式１２中の置換基Ｒ４は、式６で定義した通りであり；及び式７〜９及び式１１中の置換基Ｒ６は、アリール−Ｃ１〜３アルキル（例えば、ベンジル、３，５−ジメトキシベンジルその他）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）又はＣ２〜６アルケニル（例えば、アリル）である。
【０１９６】
スキームＩＩに示した方法論は、スキームＩに記載したものと同一の多くの試薬及び条件を用いることができる。例えば、β−ヒドロキシカルボン酸誘導体（式１２）を与えるβ−ジカルボニル（式６）の立体選択的水素添加のために有用な試薬（基質、キラル触媒、溶媒その他）及び条件（温度、圧力その他）には、エナミド（式２）の不斉水素添加についてスキームＩに記載した試薬及び条件が含まれる。しかしながら、ラクタム（式８）の形成はβ−炭素立体中心を反転させるので、キラル触媒は、最終生成物（式１）のβ−炭素の立体化学コンフィギュレーションとは反対のものを有するヒドロキシ−置換立体中心（式１２）の形成を促進する。
【０１９７】
同様に、キラルなアミド（式９）を与えるβ−ヒドロキシカルボン酸（式１０）と第一アミン（式１１）のカップリングのための試薬及び条件には、エナミン（式４）のアシル化についてスキームＩで記載した試薬及び条件が含まれる。例えば、β−ヒドロキシカルボン酸（式１０）は、インサイツにてカップリング剤（例えば、ＤＭＴ−ＭＭ）で活性化し、第一アミン（例えば、ＢｎＯＮＨ２又はＢｎＯＮＨ３＋Ｃｌ-）と反応させて、キラルなアミド（式９，式中、Ｒ６はＢｎである）を得ることができる。有用なβ−ヒドロキシカルボン酸（式１０）には、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸及び（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸が含まれる。代表的β−ヒドロキシアミド（式９）には、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸ベンジルオキシ−アミド、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸ベンジルオキシ−アミド及び（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸ベンジルオキシ−アミドを含む、前述のカルボン酸から誘導されたアリール−Ｃ１〜３アルキルアミドが含まれる。
【０１９８】
同様に、β−ヒドロキシカルボン酸誘導体（式１２）又はラクタム（式８）を加水分解するための試薬及び条件には、アミノ酸エステル（式３）の加水分解についてスキームＩで記載した試薬及び条件が含まれる。有用なβ−ヒドロキシカルボン酸誘導体（式１２）には、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸及び（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸のＣ１〜６アルキルエステルが含まれる。有用なβ−ヒドロキシＣ１〜６アルキルエステルの例には、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル及び（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸エチルエステルが含まれる。代表的ラクタム（式８）には、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（アリール−Ｃ１〜３アルキルオキシ）−４−（２−メチル−ブチル）−アゼチジン−２−オン、（２Ｒ，４Ｓ）−１−（アリール−Ｃ１〜３アルキルオキシ）−４−（２−メチル−ブチル）−アゼチジン−２−オン及び（２Ｒ，４Ｓ）−１−（アリール−Ｃ１〜３アルキルオキシ）−４−（２−メチル−ブチル）−アゼチジン−２−オンが含まれる。これらには、例えば、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ブチル）−アゼチジン−２−オン、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ペンチル）−アゼチジン−２−オン及び（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ヘキシル）−アゼチジン−２−オンが含まれる。
【０１９９】
水素化分解は、触媒、及び、限定ではないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ及びＨＯＡｃのようなアルコール、エーテル、エステル及び酸を含む、一つ又はそれより多くの極性溶媒の存在下で実施する。反応は、約５°Ｃ〜約１００°Ｃの範囲の温度で実施することができるが、室温での反応が普通である。一般に、基質対触媒比は、重量に基づいて約１：１〜約１０００：１の範囲であることができ、そしてＨ２圧は、ほとんど大気圧、０ ｐｓｉｇ、から約１５００ｐｓｉｇの範囲であることができる。より典型的には、基質対触媒比は、約４：１〜約２０：１の範囲であり、そしてＨ２圧は、約２５ｐｓｉｇ〜約１５０ｐｓｉｇの範囲である。
【０２００】
有用な基質（式７）には、Ｒ１及びＲ２が独立して、水素又はＣ１〜３アルキルであるが但しＲ１及びＲ２が両方とも水素であることはない基質、及びＲ３がＣ１〜６アルキルである基質が含まれる。式７の代表的化合物には、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチル、エチル又はｎ−プロピルであり、そして、Ｒ６がベンジルである化合物、即ち、（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−オクタン酸及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−ノナン酸が含まれる。
【０２０１】
有用な触媒には、Ａｌ２Ｏ３、Ｃ、ＣａＣＯ３、ＳｒＣＯ３、ＢａＳＯ４、ＭｇＯ、ＳｉＯ２、ＴｉＯ２、ＺｒＯ２などを含む多様な材料上に典型的には支持された、酸化物を含むＮｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ及びＩｒのような遷移金属を、重量で、約０．１％〜約２０％、そしてより典型的には約１％〜約５％を含有する不均一触媒が含まれ、これらに限定されない。Ｐｄを含むこれらの金属の多くは、アミン、スルフィド又はＰｂ、Ｃｕ又はＺｎのような第二の金属にドープされていてもよい。それ故、有用な金属には、重量に基づいて約１％〜約５％を含有する、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＳｒＣＯ３、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＭｇＯ、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、Ｐｄ／ＢａＳＯ４、ＰｄＯ、Ｐｄ黒、ＰｄＣｌ２などのようなパラジウム触媒が含まれる。他の有用な触媒には、ラネーニッケル、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｅ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｒｈ／Ｃ、ＲｕＯ２などが含まれる。水素化分解触媒の議論については、本明細書において参照として組み入れられる、Hasegawa et al.による米国特許第6,624,112 号を参照されたい。
【０２０２】
スキームＩＩＩは、式１の化合物の所望の立体異性体を製造するための追加の方法を例示している。立体選択的合成は、例えば、金属触媒存在下で水素と反応させることにより、光学活性β−ジカルボニル（式６）を還元して、光学活性β−ヒドロキシカルボン酸誘導体（式１７）を得ることを含んでいる。例えば、式１８の化合物との反応を経たβ−ヒドロキシ部分の活性化は、中間体（式１６）を与え、それは、塩基での処理により脱離をうける。生じた不飽和酸誘導体（式１５）をキラルなアミン（式１４）のアニオンと反応させることで、プロトン化後、光学活性第二又は第三アミン（式１３）を得、それを続いて触媒的水素化分解により脱保護すると、式３７の化合物を得る。スキームＩに示したように、式３７の化合物は、場合により、酸又は塩基での処理により、式１の化合物へ加水分解する。式１３、１５〜１７及び３７中の置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３及び置換基Ｒ４は、各々、式１及び式６で定義した通りであり；式１３及び１４中の置換基Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ１〜３アルキルであり；式１６中の置換基Ｒ８は、脱離基（例えば、Ｒ９Ｏ−）であり；式１８中の置換基Ｒ９は、トシル、メシル、ブロシル、クロシル（ｐ−クロロ−ベンゼンスルホニル）、ノシル又はトリフリルであり；そして、式１８中の置換基Ｘ２は、ハロゲノ又はＲ９Ｏ−である。
【０２０３】
【化４３】
2008505879.tif 000050
【０２０４】
スキームＩＩＩに示した方法論は、スキームＩＩに記載したものと多くの同一の試薬及び条件を用いることができる。例えば、式６及び式１３の化合物のβ−カルボニル及び置換アミノ部分の触媒還元について有用な試薬（触媒、溶媒その他）及び条件（温度、圧力その他）には、各々、第二アミン（式７）の触媒水素化分解についてスキームＩＩで記載した試薬及び条件が含まれる。代表的な光学活性第二又は第三アミン（式１３）には、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−ヘプタン酸、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−オクタン酸及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−ノナン酸のβ−アミノＣ１〜６アルキルエステルが含まれる。有用なβ−アミノＣ１〜６アルキルエステルの例には、それ故、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−オクタン酸エチルエステル及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−ノナン酸エチルエステルが含まれる。
【０２０５】
スキームＩＩＩに示したように、式１７の化合物のβ−ヒドロキシ部分を、式１８の化合物との反応により活性化する。有用なβ−ヒドロキシカルボン酸誘導体（式１７）には、（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸及び（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸のＣ１〜６アルキルエステルが含まれる。代表的なβ−ヒドロキシＣ１〜６アルキルエステルには、それ故、（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル、（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル及び（５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸エチルエステルが含まれる。
【０２０６】
有用な式１８の化合物には、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ、ＢｓＣｌ、ＮｓＣｌ、ＴｆＣｌなど、及びその対応する無水物（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸無水物）のようなスルホニル化剤が含まれる。それ故、例えば、式１７の化合物を、ピリジン、及び酢酸エチル、ＭｅＣｌ２、ＡＣＮ、ＴＨＦなどのようなプロトン性溶媒の存在下で、ＴｓＣｌと反応させることができ、（５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ヘプタン酸、（５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−オクタン酸及び（５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ノナン酸のＣ１〜６アルキルエステルを得る。同様に、式１７の化合物を、非プロトン性溶媒、及びＥｔ３Ｎのような強い又はヒンダード（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）塩基の存在下でＭｓＴｓＣｌと反応させることができ、（５Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（５Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−５−メチル−オクタン酸及び（５Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−５−メチル−ノナン酸のＣ１〜６アルキルエステルを得る。
【０２０７】
β−ヒドロキシ部分の活性化で生じる中間体（式１６）を、塩基と反応させると、不飽和カルボン酸誘導体（式１５）を得る。反応は、典型的には、室温又はそれより高い温度にて、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＭｅＣｌ２、ＡＣＮなどのような非プロトン性溶媒の存在下で実施する。有用な塩基には、Ｅｔ３Ｎ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＢＮ、ＤＢＵなどのような、強い又はヒンダード塩基（即ち、非求核性塩基）が含まれる。
【０２０８】
上に示したように、キラルなアミン（式１４）の不飽和カルボン酸誘導体（式１５）への共役付加は、光学活性第二又は第三アミン（式１３）を与える。キラルなアミン（式１４）の立体化学は、アミノ置換の立体中心の立体化学的コンフィギュレーション（式１３）を決定する。共役付加のために有用な基質には、不飽和カルボン酸誘導体（式１５）のＺ−又はＥ−異性体又はＺ−及びＥ−異性体の混合物が含まれ、（Ｒ）−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸、（Ｒ）−５−メチル−オクタ−２−エン酸及び（Ｒ）−５−メチル−ノナ−２−エン酸のＺ−及びＥ−異性体のＣ１〜６アルキルエステルが含まれる。例には、（Ｒ）−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル、（Ｒ）−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル、及び（Ｒ）−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルのＺ−及びＥ−異性体が含まれる。有用なキラルなアミン（式１４）には、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンなどが含まれる。S. G. Davies and O. Ichihara, Tetrahedron: Asymmetry 2(3):183-186 (1991); 及びJ. Chem. Soc., Perkins Trans. 1 2931-2938 (2001) を参照されたい。
【０２０９】
【化４４】
2008505879.tif 000051
【０２１０】
共役付加を実施するためには、キラルなアミン（式１４）を、典型的には、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦその他のようなエーテル性溶媒中、約−７８℃からＲＴの温度で、ｎ−ＢｕＬｉなどのような強塩基で処理する。生じた脱プロトン化アミンを引き続いて不飽和カルボン酸誘導体（式１５）と反応させると、所望の立体化学コンフィギュレーションを有する、光学活性第二又は第三アミン（式１３）を得る。
【０２１１】
スキームＩＩＩは、式１５の化合物を製造するための別の方法を示している。本方法は、ソルビン酸エステル（式３８）又はアミドとグリニャール試薬（式２９）及び触媒量の別の金属（例えば、銅塩）そして存在してもよいキラル触媒を反応させることを含む。生じた鏡像異性的に富化された化合物（式３９）を引き続いて、極性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理して異性化すると、式１５の化合物を得る。もしくは、式３９の化合物を、ハロゲンアニオン、ＣＯＤなどのような対イオンと錯体形成した、Ｒｕ、Ｒｈ又はＰｄ塩を含む金属触媒での処理により、異性化することができる。式１５及び３９の化合物はまた、標準条件下、リパーゼでの処理により鏡像異性的に富化することもできる。存在してもよいキラル触媒には、スキームＩにおいて、エナミド（式２）及びエナミン（式４）の不斉水素化分解に関連して上で記載されたものが含まれる。
【０２１２】
式２８、３８及び３９中の置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３及び置換基Ｒ４は、各々、式１及び式６で定義した通りであり、式２９の置換基Ｘ４はハロゲノである。有用な式３９の化合物には、それ故、（Ｒ）−５−メチル−ヘプタ−３−エン酸、（Ｒ）−５−メチル−オクタ−３−エン酸、及び（Ｒ）−５−メチル−ノナ−３−エン酸のＺ−及びＥ−異性体のＣ１〜６アルキルエステルが含まれ、これらに限定されない。例には、（Ｒ）−５−メチル−ヘプタ−３−エン酸エチルエステル、（Ｒ）−５−メチル−オクタ−３−エン酸エチルエステル、及び（Ｒ）−５−メチル−ノナ−３−エン酸エチルエステルのＺ−及びＥ−異性体が含まれる。
【０２１３】
スキームＩＩＩに示した方法論に加え、式３７の化合物は、アミンの触媒不斉共役付加により、式１５の化合物から製造することができる。例えば、その全体が参照により本明細書に取り込まれる、Hamashima et al., Organic Letters 6:1861-1864 (2004) を参照されたい。
【０２１４】
スキームＩＶは、スキームＩ、ＩＩ及びＩＩＩで使用されるβ−ジカルボニル（式６）を製造するための方法を例示している。本方法は、例えば、スルホニル化剤（式２６）との反応を経て、キラルなアルコール（式２５）を活性化し、中間体（式２４）を得、それを引き続いてシアニドイオン源で処理して、光学活性ニトリル（式２３）を生成させることを含む。酸との接触を介してニトリル（式２３）を加水分解してキラルなカルボン酸（式２２又は塩）を得、それを引き続いて、例えば、ＣＤＩのようなカップリング剤との反応を介して活性化する。活性化カルボン酸誘導体（式２０）、塩基存在下、マロン酸塩又はエステル（式２１）と反応させるとα−置換マロン酸中間体（式１９）を得、それを、酸での処理により脱カルボキシ化すると、所望のβ−ジカルボニル（式６）を得る。有用なスルホン化剤には、式１８に関連して記載されたものが含まれ；有用なシアニドイオン源には、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化水素、アセトンシアノヒドリンなど（単独で又は組み合わせて）が含まれ、これらに限定されない。
【０２１５】
キラルなアルコール（式２５）の代わりに、本方法は、活性化プロキラルエノアート（式３０）を用いることができ、それを、脱プロトン化されたキラルなオキサゾリジノンと反応させて、Ｎ−アセチル化オキサゾリジノン（式２８）を得る。脱プロトン化オキサゾリジノンは、強塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）での別途の処理により、又はヒンダード塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）でのインサイツ処理により、キラルなオキサゾリジノン（式３１）から調製することができる。Ｎ−アセチル化オキサゾリジノン（式２８）は引き続いて、銅塩（例えば、ＣｕＢｒＤＭＳ）存在下、グリニャール試薬（式２９）と反応させて、共役付加生成物（式２７）を得る。スキームＩＶに示したように、共役付加生成物（式２７又は式２０、式中、Ｒ１０はキラルなオキサゾリジン−２−オン−３−イルである）を、マロン酸誘導体（式２１）と反応させ、α−置換マロン酸中間体（式１９）を得ることができる。もしくは、キラル側鎖を不斉合成後に、例えば、例えばＴＨＦ水性溶液中のＬｉＯＯＨのようなアルカリ金属水酸化物又はペルオキシドを使用した酸又は塩基加水分解により切断することができ、続いて還元して、式２２又はその塩を得、そしてキラル助剤（式３１）を再生する。キラル側鎖を切断する追加の方法については、本明細書において参照として引用される、Davies et al. による米国特許第5,801,249 号を参照されたい。
【０２１６】
スキームＩＶにおいて、式１９、２０、２２〜２５、及び２７、２８及び３０中の置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり；式１９及び２１中のＲ４は、式２で定義した通りであり；式２０、２４及び３０中のＲ１０、Ｒ１１及びＲ１７は脱離基であり、それらは同一でも異なっていてもよい；式２６中のＲ１２は、トシル、メシル、ブロシル、クロシル、ノシル又はトリフリルであり；式２６中のＸ３は、ハロゲノであり；及び式２７、２８及び３１中のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、又はアリール−Ｃ１〜３アルキルであるが、但し、Ｒ１５及びＲ１６の両方ともが水素原子であることはない。
【０２１７】
スキームＩＶに示した方法論について、代表的なキラルなアルコール（式２５）及び対応する活性化形（式２４）には、（Ｒ）−２−メチル−ブタノール、（Ｒ）−２−メチル−ペンタノール、（Ｒ）−２−メチル−ヘキサノール、（Ｒ）−２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン、（Ｒ）−２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ペンタン、（Ｒ）−２−メチル−１−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ヘキサン、（Ｒ）−１−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−ブタン、（Ｒ）−１−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−ペンタン及び（Ｒ）−１−メタンスルホニルオキシ−２−メチル−ヘキサンが含まれる。代表的なニトリル（式２３）、キラルなカルボン酸（式２２）及び対応する活性化形（式２０）には、限定ではなく、（Ｒ）−３−メチル−ペンタンニトリル、（Ｒ）−３−メチル−ヘキサンニトリル、（Ｒ）−３−メチル−ヘプタンニトリル、（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−メチル−ペンタン−１−オン、（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−メチル−ヘキサン−１−オン及び（Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−メチル−ヘプタン−１−オンが含まれ、これらに限定されない。
【０２１８】
【化４５】
2008505879.tif 000052
【０２１９】
加えて、代表的な活性化プロキラルエノアート（式３０）には、ブタ−２−エノイルクロリドのような、ブタ−２−エン酸のＺ−及びＥ−異性体の酸ハロゲン化物が含まれ、これらに限定されない。代表的なキラルなオキサゾリジノン（式３１）には、（Ｒ）−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン及び（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンが含まれる。それ故、代表的なＮ−アシル化オキサゾリジノン（式２８）には、限定ではなく、（Ｒ）−３−（ブタ−２−エノイル）−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ）−３−（ブタ−２−エノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（ブタ−２−エノイル）−オキサゾリジン−２−オン及び（４Ｒ，５Ｓ）−３−（ブタ−２−エノイル）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンが含まれ、これらに限定されない。同様に、代表的なマイケル付加体（式２７又は式２０）には、（Ｒ，Ｒ）−４−イソプロピル−３−（３−メチル−ペンタノイル）−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ，Ｒ）−４−イソプロピル−３−（３−メチル−ヘキサノイル）−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ，Ｒ）−４−イソプロピル−３−（３−メチル−ヘプタノイル）−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ，Ｒ）−３−（３−メチル−ペンタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ，Ｒ）−３−（３−メチル−ヘキサノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ，Ｒ）−３−（３−メチル−ヘプタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ，Ｒ）−４−ベンジル−３−（３−メチル−ペンタノイル）−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ，Ｒ）−４−ベンジル−３−（３−メチル−ヘキサノイル）−オキサゾリジン−２−オン、（Ｒ，Ｒ）−４−ベンジル−３−（３−メチル−ヘプタノイル）−オキサゾリジン−２−オン、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（３−メチル−ペンタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（３−メチル−ヘキサノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（３−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンが含まれ、これらに限定されない。
【０２２０】
スキームＶは、スキームＩ、ＩＩ及びＩＩＩで使用されるβ−ジカルボニル（式６）を製造するための別の方法を例示している。本方法は、例えば、スルホニル化剤（式２６）との反応を経て、キラルなアルコール（式３４）を活性化し、中間体（式３２）を得ること、それを引き続いて、脱プロトン化アセトアセタート誘導体（式３６）と反応させることを含んでいる。生じたキラルなアニオン（式３５）又は対応する塩を酸で処理すると、互変異性を経て、所望のβ−ジカルボニル（式６）が生成する。スキームＶに示したように、置換基Ｒ１８（式３２）の置換は、不斉中心の反転を生じ、そしてジアニオン中間体（式３６又は対応する塩）による攻撃を経て起こる。ジアニオン（式３６）は、アセトアセタート誘導体（式３３）を、各々、中心メチレン及び末端メチルを脱プロトン化するために十分に強い、１又はそれより多い当量の第一の塩基（例えば、ＬｉＨ、ＮａＨその他）及び第二塩基（例えば、ＢｕＬｉ）で連続的に処理することにより製造することができる。もしくは、アセトアセタート誘導体を、末端メチルを脱プロトン化することが可能な、２又はそれより多い当量の単一塩基で処理することができる。スキームＶにおいて、式３２及び３４中の置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で上に定義した通りであり；式３３及び３６中のＲ４は式２で上に定義した通りであり；及びＲ１８は脱離基である。
【０２２１】
【化４６】
2008505879.tif 000053
【０２２２】
スキームＶに示した方法論について、代表的なキラルなアルコール（式３４）及び対応する活性化形（式３２）には、（Ｓ）−ブタン−２−オール、（Ｓ）−ペンタン−２−オール、（Ｓ）−ヘキサ−２−オール、（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン、（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ペンタン、（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ヘキサン、（Ｓ）−２−（クロロベンゼン−４−スルホニルオキシ）−ブタン、（Ｓ）−２−（クロロベンゼン−４−スルホニルオキシ）−ペンタン、（Ｓ）−２−（クロロベンゼン−４−スルホニルオキシ）−ヘキサン、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−ブタン、（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−ペンタン及び（Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシ−ヘキサンが含まれ、これらに限定されない。代表的なアセトアセタート誘導体（式３３）には、アセト酢酸エチルエステルを含む、アセトアセタートのＣ１〜６アルキルエステルが含まれ、これらに限定されない。代表的なジアニオン（式３６）には、（Ｚ）−及び（Ｅ）−１−エトキシ−ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジオールジアニオンのような、１−Ｃ１〜６アルコキシ−ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジオールジアニオンのＺ−及びＥ−異性体が含まれ、これらに限定されない。同様に、代表的なキラルなアニオン（式３５）には、（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−４−メチル−ヘキサ−１−エン−２−オールアニオン、（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−４−メチル−ヘプタ−１−エン−２−オールアニオン及び（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−４−メチル−オクタ−１−エン−２−オールアニオンのＺ−及びＥ−異性体を含む、（Ｒ）−１−Ｃ１〜６アルコキシ−４−メチル−ヘキサ−１−エン−２−オールアニオン、（Ｒ）−１−Ｃ１〜６アルコキシ−４−メチル−ヘプタ−１−エン−２−オールアニオン及び（Ｒ）−１−Ｃ１〜６アルコキシ−４−メチル−オクタ−１−エン−２−オールアニオンのＺ−及びＥ−異性体が含まれ、これらに限定されない。
【０２２３】
キラルなアルコール（式３４）の活性化、引き続いてのＲ１８（式３２）の置換、そして酸によるキラルなアニオン（式３５）の処理は、約−５０℃から還流温度で実施することができ、一方、ジアニオン（式３６）の製造は、通常、約０℃未満の温度、そしてより典型的には、約−３０℃未満であるが、約−８０℃よりは高い温度で起こる。
【０２２４】
本明細書に記載した化合物の多くは、薬学的に許容できる塩を形成することができる。これらの塩には、酸付加塩（二酸を含む）及び塩基塩が含まれる。薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導された無毒性塩、ならびに、脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸その他のような有機酸から誘導された無毒性塩が含まれ、これらに限定されない。それ故、こうした塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。
【０２２５】
薬学的に許容できる塩基塩には、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオンのような金属カチオン、ならびにアミンを含む塩基から誘導された無毒性塩が含まれる。適した金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などが含まれる。適したアミンの例には、限定ではなく、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインが含まれ、これらに限定されない。有用な酸付加及び塩基塩の議論については、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," 66 J. of Pharm. Sci., 1-19 (1977); see also Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts:  Properties, Selection, and Use (2002) を参照されたい。
【０２２６】
化合物の遊離塩基（又は遊離酸）と十分な量の所望の酸（又は塩基）を接触させて、無毒性塩を生成させることにより、酸付加塩（又は塩基塩）を製造することができる。次ぎに、もし塩が溶液から沈殿するならば濾過により、又は塩を回収するための蒸発により、塩を単離することができる。また、酸付加塩と塩基（又は塩基塩と酸）を接触させることにより、遊離塩基（又は遊離酸）を再生することもできる。化合物の遊離塩基、遊離酸又は両性イオンの特定の物理的性質（例えば、溶解度、結晶構造、吸湿性その他）は、その酸又は塩基付加塩と異なっていてもよい。しかしながら、一般に、化合物の遊離酸、遊離塩基又は両性イオンについての参照は、その酸及び塩基付加塩を含んでいるであろう。
【０２２７】
開示され特許請求された化合物は、未溶媒和及び溶媒和形態の両方、そして塩以外の他の型の錯体として、存在することができる。有用な錯体には、クラスレート、又は化合物及びホストが化学量論的又は非化学量論的量で存在する場合の化合物−ホスト錯体が含まれる。有用な錯体はまた、化学量論的又は非化学量論的量で、二つ又はそれより多くの有機、無機又は有機及び無機成分を含むことができる。生じた錯体は、イオン化、部分イオン化、又は非イオン化することができる。こうした錯体の総説については、J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8):1269-88 (1975) を参照されたい。薬学的に許容できる溶媒和物はまた、結晶化溶媒を同位元素で置換することができる（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯその他）、水和物及び溶媒和物も含む。一般に、本開示の目的についても、化合物の未溶媒和形態に関する言及はまた、化合物の対応する溶媒和又は水和形態も含む。
【０２２８】
開示された化合物はまた、少なくとも一つの原子が、同一の原子番号を有しているが、原子質量が天然に通常観察される原子質量とは異なっている、全ての薬学的に許容できる同位元素変異体も含む。開示された化合物での包含に適した同位元素の例には、２Ｈ及び３Ｈのような水素の同位元素；１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素の同位元素；１５Ｎのような窒素の同位元素；１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素の同位元素；３１Ｐ及び３２Ｐのようなリンの同位元素；３５Ｓのような硫黄の同位元素；１８Ｆのようなフッ素の同位元素；３６Ｃｌのような塩素の同位元素が含まれ、これらに限定されない。同位元素変異体（例えば、重水素、２Ｈ）の使用は、より大きな代謝的安定性から生じる特定の療法的利点、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した用量要求性、を与えることができる。追加として、開示された化合物の特定の同位元素変異体は放射性同位元素（例えば、トリチウム、３Ｈ、又は１４Ｃ）を取り込むことができ、それは薬剤及び／又は基質分布研究で有用であることができる。
【実施例】
【０２２９】
以下の実施例は、例示及び非制限的であることが意図されており、本発明の具体的態様を表している。
【０２３０】
実施例１．（Ｒ）−２−メチル−ペンタン−１−オールから（Ｒ）−３−メチル−ヘキサンニトリルを経る（Ｒ）−３−メチル−ヘキサン酸の製造
（Ｒ）−２−メチル−ペンタン−１−オール、ＭｅＣｌ２及びピリジンの混合物を、０℃〜１０℃に冷却した。この混合物に、トルエンスルホニルクロリドを加え、生じた混合物を一夜かけて室温まで温めた。水の添加により反応をクエンチし、混合物を上及び下層に分離した。下層を、希ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を、真空蒸留により油状物に濃縮し、次ぎにＤＭＳＯで希釈し、そしてシアン化ナトリウムを添加し、５０℃で３時間加熱することにより反応させた。室温まで冷却後、反応混合物をヘキサン及び水で希釈し、上層を水で洗浄した。ヘキサン層を、真空蒸留により濃縮すると、（Ｒ）−３−メチル−ヘキサンニトリルを油状物として得た。ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を５０℃〜６０℃に６時間加熱することにより、油状物を反応させた。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を真空蒸留により濃縮すると、表題化合物を油状物として得た。
【０２３１】
実施例２．（Ｒ）−メチル−ヘキサン酸及びカリウムマロン酸エチルから（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステルの製造
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２６．４ｇ）のＴＨＦ（１７５ｍＬ）攪拌混合物に、室温で（Ｒ）−３−メチル−ヘキサン酸（２０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌すると透明になり、活性化カルボン酸溶液を得た。マロン酸エチルカリウム塩（４９．６ｇ）のアセトニトリル（２６５ｍＬ）攪拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２１．４ｍＬ）を加えた。この混合物に、温度を１５℃〜２５℃に維持しながら、無水塩化マグネシウム粉末（３５．１ｇ）を少量ずつ加えた。生じたスラリーを室温まで温め、４時間攪拌した。スラリーに活性化カルボン酸溶液を加え、混合物を室温で１７時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液で反応をクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム及びＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ／ＨＣｌ溶液で洗浄した。真空蒸留により溶媒を除去すると、表題化合物を黄色油状物として得た（３６ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (q, 2H), 3.42 (S, 2H), 2.52 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.3 (m, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.16 (m, 1H), 0.9 (m, 6H) 。
【０２３２】
実施例３．（Ｒ）−メチル−ヘキサン酸及びカリウムマロン酸エチルから（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステルの製造
Ｎ，Ｎ  カルボニルジイミダゾール（３３ｋｇ）のＥｔＯＡｃ（２１７Ｌ）攪拌混合物へ、ＥｔＯＡｃ（３０Ｌ）に溶解した（Ｒ）−３−メチル−ヘキサン酸（２５ｋｇ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌すると透明になり、活性化カルボン酸溶液を得た。マロン酸エチルカリウム塩（４５．８ｋｇ）及び塩化マグネシウム（２５．６ｋｇ）のＥｔＯＡｃ（３２０Ｌ）攪拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３１．１ｋｇ）を加えた。このスラリーに活性化カルボン酸溶液を加え、生じた混合物を４０℃〜５０℃で１１時間攪拌した。混合物を１０℃〜１５℃に冷却し、反応をＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機層を、水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、真空蒸留により濃縮すると、表題化合物を黄色油状物として得た（３８．２ｋｇ、９２％純粋な生成物を１００％の収率で）。
【０２３３】
実施例４．（Ｒ，Ｒ）−４−メチル−３−（３−メチル−ヘキサノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン及びカリウムマロン酸エチルから（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステルの製造
（Ｒ，Ｒ）−４−メチル−３−（３−メチル−ヘキサノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（３４ｇ）及びマロン酸エチルカリウム塩（４０ｇ）を含有するアセトニトリル（２５０ｍＬ）攪拌混合物に、６０℃以下に温度を保ちながら、塩化マグネシウム（４５ｇ）を少量ずつ加えた。スラリーをＥｔ３Ｎ（３５ｍＬ）で希釈し、６０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応をＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄した。真空蒸留により溶媒を除去し、生じた固形物を、ヘキサン（３００ｍＬ）でスラリー化して濾過した。固形物は、９０％の純度で回収された（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オンであった。濾液を真空蒸留により濃縮すると、表題化合物（１４ｇ、気相クロマトグラフィーにより９４％の純度）を得た。生成物は真空蒸留によりさらに精製することができた。
【０２３４】
実施例５．（Ｒ，Ｒ）−３−（３−メチル−ヘキサノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン及びカリウムマロン酸エチルから（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステルの製造
（Ｒ，Ｒ）−３−（３−メチル−ヘキサノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（５ｇ）及びマロン酸エチルカリウム塩（６ｇ）を含有するアセトニトリル（５０ｍＬ）攪拌混合物に、６０℃以下に温度を保ちながら、無水塩化マグネシウム（７．８ｇ）を少量ずつ加えた。スラリーをＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）で希釈し、６０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応をＨＣｌ水溶液でクエンチし、上層を油状物に濃縮し、次ぎにヘキサンで抽出した。真空蒸留により溶媒を除去すると、表題化合物を油状物（２．３ｇ）として得た。生成物は真空蒸留によりさらに精製することができた。
【０２３５】
実施例６．（Ｓ）−ペンタン−２−オール及びアセト酢酸エチルエステルからの（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステルの製造
ＭｅＣｌ２（５０ｍＬ）に溶解した４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２５．１８ｇ、０．１２ ｍｏｌ）及び（Ｓ）−ペンタン−２−オール（１０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（２２．１４ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．６９ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を加えた。混合物は、４０℃で少なくとも３時間加熱した。反応完了後、反応混合物に３７％ＨＣｌ（４．７ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２５ｍＬｘ２）で洗浄した。溶媒は、大気圧で蒸留により除去した。真空下、残余ＭｅＣｌ２を除去するためにＴＨＦ（１０ｍＬｘ２）を加えると、（Ｓ）−２−（クロロベンゼン−４−スルホニルオキシ）−ペンタンを油状物として得た。
【０２３６】
−２０℃に冷却した、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したジイソプロピルアミン（４６．７ｇ、０．４５ｍｏｌ）を含有する１Ｌの丸底フラスコに、−１０℃以下に温度を維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１３８．９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を−４０℃に冷却した。添加完了後、−３０℃以下に温度を維持しながら、アセト酢酸エチルエステル（２９．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を徐々に加えると、１−エトキシ−ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジオールジアニオンを得た。
【０２３７】
アセト酢酸エチルエステルジアニオンに、ペンチルクロシラート油状物（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃まで温め、少なくとも３時間攪拌した。反応の完了後、反応をクエンチするため、０℃の冷反応混合物に、ＨＣｌ溶液（２００ｍＬの水に８９．４ｇ）を加えた。有機層を分離後、水層をヘキサン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬの水に１０ｇ）及び１０％食塩水（１００ｍＬの水に、１０ｇのＮａＣｌ及び３ｍＬの３７％ＨＣｌ）で洗浄した。溶媒を真空蒸留により除去した。表題化合物を、真空下、４０℃〜４５℃で蒸留した（収率２６％）。
【０２３８】
実施例７．（Ｒ，Ｒ）−３−（３−メチル−ヘプタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンから（Ｒ）−３−メチル−ヘプタン酸の製造
（Ｒ，Ｒ）−３−（３−メチル−ヘプタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（２４．６ｋｇ）のＴＨＦ（１８０Ｌ）及び水（３０Ｌ）溶液に、５±５℃でＬｉＯＨ水溶液（６．６ｋｇのＬｉＯＨ一水和物を１３０Ｌの水に溶解）及び３５％過酸化水素水溶液（３３ｋｇ）を混合することにより調製した、リチウムヒドロペルオキシドを加えた。少なくとも４時間攪拌後、亜硫酸ナトリウム（４２ｋｇのＮａＨＳＯ３を１４０Ｌの水に溶解）の添加により反応をクエンチし、酢酸エチル（１５０ｋｇ）で希釈した。層を分離し、下層を酢酸エチル（６０ｋｇ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、食塩水で洗浄し、次ぎに真空蒸留により濃縮した。残渣をヘキサン（２８０Ｌ）に溶解し、冷却すると（Ｒ）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンが結晶化して析出し、それを濾過して集めた。濾液を真空蒸留により濃縮すると、表題化合物を得、それを次の反応に直接持ち込んだ。
【０２３９】
実施例８．（Ｒ）−３−メチル−ヘプタン酸及びカリウムマロン酸エチルから（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ノナン酸エチルエステルの製造
ＣＤＩ（１３．２ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）攪拌混合物に、（Ｒ）−３−メチル−ヘプタン酸（１１．１ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌すると、活性化酸溶液を得た。マロン酸エチルカリウム塩（１８．３ｇ）の酢酸エチル（１２５ｍＬ）攪拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１２．４ｇ）を加えた。この混合物に、１５℃〜２５℃の温度に維持しながら、無水塩化マグネシウム粉末（１０．３ｇ）を少量ずつ加えた。スラリーを室温まで温め、１時間攪拌した。スラリーに活性化酸溶液を加え、混合物を室温で１７時間攪拌した。反応を、ＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機層を炭酸水素ナトリウム及び食塩水溶液で洗浄し、溶媒を真空蒸留により除去すると、表題化合物を黄色油状物として得た（１５．９ｇ、収率９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (q, 2H), 3.42 (S, 2H), 2.52 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.3 - 1.1 (m, 6H), 1.28 (t, 3H), 0.9 (m, 6H) 。
【０２４０】
実施例９．（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステルから（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステルの製造
ＥｔＯＨ（９０ｋｇ）に溶解した（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル（１５ｋｇ、７５ｍｏｌ）を含有する反応器に、ジクロロ−トリス（トリフェニルホスフィン）−ルテニウム（１９０ｇ）、続いて１０％ＨＣｌ水溶液（０．７ｋｇ）を加えた。反応器内容物を５０±５℃に加熱し、５０ｐｓｉｇの水素下で２０時間反応させた。続いて反応器を窒素でパージし、その内容物を濾過し、真空蒸留により油状物に濃縮した。油状物を酢酸エチル（６０Ｌ）で希釈し、真空蒸留により濃縮し、再びＥｔＯＡｃ（６０Ｌ）で希釈して−１０℃〜−２０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１２．１ｋｇ）でさらに希釈した。生じた溶液を、−１０℃〜−２０℃に冷却し、２０℃以下の温度を維持しながら、Ｅｔ３Ｎ（２６ｋｇ）を徐々に加えた。溶液を４０℃〜６０℃に少なくとも１２時間温め、次ぎに０℃〜１０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチした。有機層を水で洗浄し、真空蒸留により濃縮すると油状物を生じた。ヘキサンを加え、溶液を真空蒸留により濃縮すると、表題化合物を得た（１１ｋｇ、収率８０％）。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (dt, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.3-1.1 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 0.9 (m, 6H) 。
【０２４１】
実施例１０．（Ｒ）−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステルから（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの製造
（Ｓ）−ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミン（２１．３ｋｇ）のＴＨＦ（７７Ｌ）冷却溶液に、−２０℃〜−３０℃で、２４％ｎ−ＢｕＬｉ（２７ｋｇ）を加えた。生じた溶液を、−７０℃〜−９０°Ｃに冷却し、（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル（１５ｋｇ）のＴＨＦ（１０Ｌ）溶液を、約１時間以上かけて徐々に加えた。反応混合物を、−６５℃〜−７５℃でさらに５〜１５分攪拌した。反応物を次ぎに、ＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチし、混合物を上及び下層に分配した。上層を水で２回洗浄し、有機層を真空蒸留により濃縮すると、表題化合物を油状物として得た（３０ｋｇ、収率９３％）。
【０２４２】
実施例１１．（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−オクタン酸エチルエステルから（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸ＨＣｌの製造
２０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｋｇ、５０％水湿潤）、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（３１ｋｇ）のＥｔＯＨ（１００Ｌ）溶液及び酢酸（１０ｋｇ）のスラリーを、４５℃〜５５℃で、水素（５０ｐｓｉｇ）と少なくとも１６時間反応させた。反応後、反応器を開口し、窒素でパージし、内容物を濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液で希釈し、真空蒸留により濃縮し、そして３５％ＨＣｌ（３０ｋｇ）及び水（１００ｋｇ）で希釈した。生じた溶液を、最低でも１２時間、８０℃〜１００℃に加熱し、そしてトルエンと混合した。溶液を上及び下層に分配した。下層を分離し、約５０Ｌの容量まで、真空蒸留により濃縮した。溶液を冷却し、生じた沈殿を濾過により集め、トルエンで洗浄し、次ぎに真空下で乾燥すると、灰色がかった白色固形物（７ｋｇ）を得た。固形物をイソプロピルアルコール及びトルエンから再結晶すると、表題化合物を白色生成物として得た（５ｋｇ、収率３０％）。1H NMR (400 MHz, D6DMSO) δ 12.71 (bs, 1H) 8.16 (bs, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.3 - 1.1 (m, 5H), 0.83 (m, 6H) 。
【０２４３】
実施例１２．（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ノナン酸エチルエステルから（Ｒ，Ｅ）−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルの製造
（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ノナン酸エチルエステル（１６ｋｇ、７５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｋｇ）溶液を含有する反応器に、ジクロロ−トリス（トリフェニルホスフィン）−ルテニウム（９６ｇ）、続いて１０％ＨＣｌ水溶液（０．７ｋｇ）を加えた。反応器の内容物を５０±５℃に加熱し、５０ｐｓｉｇの水素下で２０時間反応させた。反応後、反応器を窒素でパージし、その内容物を濾過し、真空蒸留により油状物に濃縮した。油状物を酢酸エチル（６０Ｌ）で希釈し、真空蒸留により濃縮し、再びＥｔＯＡｃ（６０Ｌ）で希釈して−１０℃〜−２０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１２．１ｋｇ）でさらに希釈した。溶液を、−１０℃〜−２０℃に冷却し、２０℃以下の温度を維持しながら、Ｅｔ３Ｎ（２３ｋｇ）を徐々に加えた。溶液を約５０℃に少なくとも１２時間温め、０℃〜１０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機層を水で洗浄し、真空蒸留により濃縮すると油状物を生じた。ヘキサンを加え、溶液を真空蒸留により濃縮すると、表題化合物を得た（１１ ｋｇ、収率７５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (dt, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.3 -1.1 (m, 6H), 1.29 (t, 3H), 0.9 (m, 6H) 。
【０２４４】
実施例１３．（Ｒ）−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルから（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−ノナン酸エチルエステルの製造
（Ｓ）−ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミン（２９ｋｇ）のＴＨＦ（２５０Ｌ）冷却溶液に、−２０℃〜−３０℃で、２４％ｎ−ＢｕＬｉ（３４．５ｋｇ）を加えた。生じた溶液を、−７０℃〜−９０℃に冷却し、（Ｒ）−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル（１９．５ｋｇ）のＴＨＦ（７０Ｌ）溶液を、約１時間以上かけて徐々に加えた。反応混合物を、−６５℃〜−７５℃でさらに５〜１５分攪拌した。反応物を、ＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチし、混合物を上及び下層に分配した。上層を水で２回洗浄し、有機層を真空蒸留により濃縮すると、表題化合物を油状物として得た（３２ｋｇ、収率７９％）。
【０２４５】
実施例１４．（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−ノナン酸エチルエステルから（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸ＨＣｌの製造
２０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｋｇ、５０％水湿潤）、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［ベンジル−（１−フェニル−エチル）−アミノ］−５−メチル−ノナン酸エチルエステル（５０ｋｇ）のＥｔＯＨ（３１２Ｌ）溶液及び酢酸（１５ｋｇ）のスラリーを、４５℃〜５５℃で、水素（５０ｐｓｉｇ）と少なくとも１６時間反応させた。反応後、反応器を開口し、窒素でパージし、内容物を濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液で希釈し、真空蒸留により濃縮し、そして３５％ＨＣｌ（５０ｋｇ）及び水（１００ｋｇ）で希釈した。溶液を、最低でも１２時間、８０℃〜１００℃に加熱し、そしてトルエンと混合した。溶液を上及び下層に分配した。下層を分離し、約１００Ｌの容量まで、真空蒸留により濃縮した。溶液を濃ＨＣｌ水溶液（１２ｋｇ）で希釈し冷却した。生じた沈殿を濾過により集め、トルエンで洗浄し、次ぎに真空下で乾燥すると、灰色がかった白色固形物（２１ｋｇ）を得た。固形物をＨＣｌ水溶液から２回再結晶すると、表題化合物を白色固形物として得た（１１ｋｇ、収率４０％）。1H NMR (400 MHz, D6DMSO) δ 12.77 (bs, 1H), 8.14 (bs, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.3 - 1.1 (m, 7H), 0.83 (m, 6H) 。
【０２４６】
実施例１５．（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸ＨＣｌから（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸の製造
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸ＨＣｌ（１１ｋｇ）を水（４５Ｌ）に熔解し、粒子を除去するために濾過し、５Ｎ  ＮａＯＨ（１０Ｌ）で希釈すると、５〜７のｐＨを有するスラリーを得る。固形物をＭＴＢＥ（５０Ｌ）で溶解し、溶液を−５〜５℃に冷却した。生じた沈殿を濾過により集め、冷ＭＴＢＥで洗浄した。固形物を水（約５０Ｌ）でスラリーとし、濾過により集め、ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物を白色固形物として得た（３．８ｋｇ、収率４２％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.93 (bs, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.5 -1.1 (m, 7H), 0.9 (m, 6H) 。
【０２４７】
実施例１６．（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステルから（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステルの製造
（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−オクタン酸エチルエステル（２０ｇ）及び酢酸アンモニウム（１６．２ｇ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中、６０℃で３時間加熱し、次ぎに冷却し、真空蒸留により油状物に濃縮した。この物質をトルエンに溶解し、真空蒸留により濃縮した。トルエンを添加して１５℃〜２５℃に冷却後、スラリーを濾過し、追加のトルエンで希釈し、そして無水酢酸（２０ｇ）及びピリジン（２１．３ｍＬ）を加え、混合物を１００℃〜１１０℃で１６時間加熱することによりさらに反応させた。反応混合物を１０℃〜２０℃まで冷却し、反応を水の添加によりクエンチした。混合物を上及び下層に分配し、上層を希硫酸続いて水で洗浄した。生成物を真空蒸留により濃縮し、ＥｔＯＨに溶解し、そして再び濃縮すると、表題化合物を油状物として得た（２１ｇ、収率８８％）。1H NMR (CDCl3) δ 4.90 (s, 1H), 4.17 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.30 (m, 7H), 0.89 (m, 6H)。
【０２４８】
実施例１７．（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ−Ｒｈ触媒を使用する（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステルの不斉水素添加を経る（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの製造
磁気攪拌子、ゴムセプタム、ガラス栓及びガス入口アダプターを備えた、２５０ｍＬ  ３ＮＲＢガラスフラスコを、フラスコに４回窒素を充填する及び排除することによりパージした。次ぎに、ビス（１，５−シクロオクタジエン）Ｒｈ（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート（０．１２３ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．００ｍｏｌ％）を含有するバイアル及び（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ（０．０７０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、０．９３ｍｏｌ％）を含有するバイアルとともにフラスコを窒素充填グローブボックスに置いた。バイアルを開口し、それらの内容物をフラスコに加えた。触媒前駆体を含有するフラスコを封じ、フードに移し、真空及び窒素で再びパージし、窒素陽圧下に保った。
【０２４９】
磁気攪拌子を備えた別の２５０ｍＬ  ３ＮＲＢガラスフラスコに、（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル（６．３３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を加えた。このフラスコを、ゴムセプタム、ガラス栓及びＰＴＦＥストップコック付きのガス入口アダプターで封じた。その内容物を攪拌しながら、４回窒素を充填する及び排除することによりフラスコをパージした。フラスコを窒素陽圧に保ちながら、その内容物をシリンジで触媒前駆体を含有する反応フラスコに移した。
【０２５０】
数回の真空／窒素パージを使用して、反応フラスコを再び不活性化した（攪拌しながら）。次ぎにバブラーを通して排出された急速な流れとして、水素を導入した。約１０分後、約５ｐｓｉｇ〜約１０ｐｓｉｇと見積もられる（バブラーにより指示される）、少しの陽圧を維持するように水素流速を減少させた。反応を、加熱する又は冷却することなく、外界温度で行うと、表題化合物を得た。ＴＬＣ及びキラルＧＣ分析のため、シリンジで試料を採取すると、反応は約４時間後に完了していることが観察された（キラルＧＣにより９７．１％ｄｅ）。1H NMR (D6DMSO) δ 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.40 (m, 2H), 1 -1.3 (m, 8H), 0.8 (m, 6H) 。
【０２５１】
実施例１８．（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−Ｒｈ触媒を使用する（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステルからの不斉水素添加を経る（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの製造
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル（５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴンで十分に脱ガス及び不活性化した。グローブボックス中で（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４（３０ｍｇ）を加え、容器を封じ、そして水素下（７５ｐｓｉｇ）に置いた。反応物を激しく攪拌し、３０℃に温めた。反応の完了後、反応混合物を濃縮すると、表題化合物を油状物として得た（５ｇ、９６％ｄｅ）。
【０２５２】
実施例１９．（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ−Ｒｈ触媒を使用する（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステルからの不斉水素添加を経る（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの製造
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル  （５２ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴンで十分に脱ガス及び不活性化した。グローブボックス中で（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ−Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４（１７８ｍｇ）を加え、容器を封じ、そして水素下（１０ｐｓｉｇ）に置いた。反応物を激しく攪拌し、３５℃に温めた。反応の完了後、反応混合物を濃縮すると、表題化合物を油状物として得た（５２ｇ、収率９３．２％ｄｅ）。1H NMR (CDCl3) δ 5.98 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1 -1.4 (m, 8H), 0.9 (m, 6H) 。
【０２５３】
実施例２０．（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルから（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸ＨＣｌの製造
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（４．５ｇ）を、３５％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）で希釈し、９５℃〜１０５℃で３日間加熱した。トルエン（１０ｍＬ）を混合物に加え、５°Ｃに冷却した。生成物を濾過により集め、トルエンで洗浄すると、表題化合物（２．６ｇ）を得た。生成物は、ＨＣｌ水溶液又はトルエン／イソプロピルアルコールから再結晶し、濾過し、トルエンで洗浄し、そして真空下で乾燥することによりさらに精製することができる。1H NMR (D6DMSO) δ 12.7 (bs, 1H), 8.17 (bs, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 6, 17 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 7, 17 Hz, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.2 (m, 4H), 1.1 (m, 1H), 0.8 (m, 6H) 。
【０２５４】
実施例２１．（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ノナン酸エチルエステルから（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルを経る（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルの製造
（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ノナン酸エチルエステル（３０ｇ）及び酢酸アンモニウム（２２ｇ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中、６０℃で１６時間加熱し、次ぎに冷却し、真空蒸留により濃縮した。この物質をトルエンに溶解し、真空蒸留により濃縮した。生じた濃縮物をトルエンに溶解し、固形物を除去するために濾過し、真空蒸留により濃縮すると、（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルを油状物として得た（２９ｇ）。エナミンの一部（２５ｇ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、そして無水酢酸（２４ｇ）及びピリジン（２４ｍＬ）を加え、混合物を１００℃〜１１０℃で１６時間加熱することによりさらに反応させた。反応混合物を１０℃〜２０℃まで冷却し、水の添加によりクエンチした。反応混合物を上及び下層に分配し、上層をＮａＨＳＯ４水溶液、水で洗浄し、濃縮すると、表題化合物を油状物として得た（２６ｇ）。1H NMR (CDCl3) δ 11.2 (s, 1 H), 4.90 (s, 1H), 4.17 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.88 (dd, 1H, J= 8, 16 Hz), 2.34 (dd, 1H, J= 12, 8 Hz), 2.14 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.30 (m, 7H), 0.89 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3) 169.1, 1668.3, 157.8, 97.2, 59.8, 42.7, 36.3, 31.4, 29.0, 28.8, 22.9, 22.7, 19.0, 14.2, 14.0 。
【０２５５】
実施例２２．（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ノナン酸エチルエステルから（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルの製造
圧力容器に、（Ｒ）−５−メチル−３−オキソ−ノナン酸エチルエステル（５０ｇ）、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）及びアンモニア（約８ｇ）を加えた。生じた混合物を、５０℃で約２０時間反応させた。混合物は続いて室温まで冷却し、真空蒸留により濃縮した。生じた濃縮物をオクタンに溶解し、真空蒸留により濃縮すると、表題化合物を油状物として得た（５０ｇ）。
【０２５６】
実施例２３．（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−Ｒｈ触媒を使用する（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルの不斉水素添加を経る（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸ＨＣｌの製造
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル（０．６４ｇ）及び（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４（５．２ｍｇ）を、不活性条件下、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、水素（３０ｐｓｉｇ）と３０℃で反応させた。反応の完了後、混合物を油状物に濃縮し、３５％ＨＣｌ水溶液（０．６ｇ）及び水（０．６ｍＬ）で希釈し、１００℃〜１０５℃で５０時間加熱した。溶液を０℃〜１０℃まで冷却して濾過すると、表題化合物を得た。
【０２５７】
実施例２４．（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−Ｒｈ及び（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ−Ｒｈ触媒を使用する（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルの不斉水素添加を経る（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステルの製造
圧力容器に（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル（１００ｋｇ）及びＭｅＯＨ（３２０ｋｇ）を加え、窒素でパージした。（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４（５００ｇ）を加え、窒素パージＭｅＯＨ（２０Ｌ）を使用して容器内へ洗い落とした。反応容器を水素でパージし、２５ｐｓｉｇのＨ２下で２〜５日間、３５℃で内容物を反応させた。（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ−Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４（約６０ｇ）を加え、窒素パージＭｅＯＨ（２０Ｌ）を使用して容器内へ洗い落とした。２５ｐｓｉｇのＨ２下、３５℃で反応を続けた。反応の完了後、混合物を濃縮すると、表題化合物を油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 5.97 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 2.56 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.1 -1.3 (m, 10H), 0.9 (m, 6H) 。
【０２５８】
実施例２５．（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステルから（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸ＨＣｌ塩の製造
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル（１５０ｋｇ）を、３５％ＨＣｌ水溶液（１５０Ｌ）及び水（３００Ｌ）に溶解した。生じた混合物を、１００℃〜１１５℃に少なくとも４８時間、加熱し及び攪拌し、その間溶媒の一部（約１００Ｌ）を蒸発させた。溶液を３５℃〜５０℃に冷却し、トルエン（３００Ｌ）で洗浄し、真空蒸留により少しばかり濃縮した。生じた濃縮液をトルエン（３００Ｌ）で希釈した。３５％ＨＣｌ水溶液（１５０Ｌ）を加え、溶液を約１０℃まで徐々に冷却すると固形物沈殿が生じ、それを濾過により集め、ヘキサンで洗浄して乾燥した。固形物をｉ−ＰｒＯＨに溶解し、ヘキサンを加えて溶液を徐々に冷却することにより再結晶した。固形物を濾過により集め、ヘキサンで洗浄して乾燥すると、表題化合物を固形物として得た（５１ｋｇ、収率３９％）。1H NMR (400 MHz, D6DMSO) δ 12.7 (bs, 1H), 8.14 (bs, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.3 -1.1 (m, 7H), 0.84 (m, 6H) 。
【０２５９】
実施例２６．（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸ＨＣｌ塩から（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸（両性イオン）の製造
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸ＨＣｌ塩（５１ｋｇ）を水（１７０Ｌ）に溶解し、ポリッシュフィルターを通過させ、溶液のｐＨが５．５〜７．５になるまでＮａＯＨ水溶液で滴定した。ＭＴＢＥ（２００Ｌ）を加え、生じた混合物を２５℃〜３５℃まで温め、そして０℃〜１０℃に冷却すると固形物沈殿が形成した。沈殿を濾過により集め、少量の水及びＭＴＢＥで連続的に洗浄し、乾燥すると表題化合物を白色固形物として得た（４１ｋｇ、収率９５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.93 (bs, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.5 -1.1 (m, 7H), 0.9 (m, 6H) 。
【０２６０】
実施例２７．（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステルから（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸を経る（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸ＨＣｌ塩の製造
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステルを含有するＭｅＯＨ溶液に、ＮａＯＨ水溶液を加えた。生じた混合物を、２時間又は反応が完了するまで攪拌すると、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸ナトリウム塩を得た。アミド酸塩を、その容量が約３分の１になるまで真空蒸留により濃縮した。濃縮液に水及びトルエンを加え、相を分離した。ＨＣｌ水溶液を下層に加え、生じた溶液を、１００℃〜１１０℃で少なくとも３６時間加熱した。溶液を冷却すると固形物が沈殿し、それを濾過により集め、ヘキサンで洗浄すると上記表題化合物を得た。
【０２６１】
実施例２８．（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステルの不斉水素添加を経る（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステルの製造
圧力容器に、（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル（１０ｇ）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（３２ｇ）を加え、内容物を窒素でパージした。容器に、（Ｒ）−（Ｓ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ−Ｒｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４（５０ｍｇ）を加えた。容器内容物を水素でパージし、１〜２日間又は反応が完了するまで、１００ｐｓｉｇのＨ２下、５０℃で反応させた。混合物を真空蒸留により濃縮すると、上記表題化合物を得た。
【０２６２】
実施例２９．（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステルから（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸の製造
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸エチルエステル（１０ｇ）を、３５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、１００℃〜１１５℃に少なくとも６時間、攪拌しながら加熱し、その間、約２ｍＬの溶媒を蒸発させた。溶液を３５℃〜５０℃に冷却し、トルエン（２０ｍＬ）で洗浄した。真空蒸留により溶液を少しばかり濃縮し、トルエン（２０ｍＬ）で希釈した。濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ、３５％）を加え、溶液を約１０℃まで徐々に冷却すると上記表題化合物が沈殿し、それを濾過により集め、ヘキサンで洗浄して乾燥した。固形物は、ｉ−ＰｒＯＨ及びヘキサンから再結晶することができる。
【０２６３】
本明細書及び付随する特許請求の範囲で使用される、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」のような単数形の冠詞は、文脈が明瞭に示さなければ、一つの対象又は複数の対象を指すことに注意すべきである。それ故、例えば、「化合物」を含んでいる文章の指示は、単一の化合物、又は二つ又はそれより多くの化合物を含むことができる。
【０２６４】
上記の記述は、例示でありそして限定するものではないことが意図されていることを理解すべきである。上記の記述を読むと、多くの態様が当業者には明らかになるであろう。それ故、本発明の範囲は、付随する特許請求の範囲に関するだけでなく、こうした特許請求の範囲が資格を与えた均等物の最大限の範囲と一緒に決定されるべきである。特許出願、認可された特許及び出版物を含む、全ての論文及び参照文献の開示は、その全体が、及び全ての目的について、参照により本明細書に組み入れられる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月7日(2006.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2008505879.tif 000077
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；そして
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）
の化合物又はそのジアステレオマー、又はその薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物を製造するための方法であって：
式２
【化２】
2008505879.tif 000078
又は、式４
【化３】
2008505879.tif 000079
の化合物を、キラル触媒存在下、Ｈ２と反応させて、式３
【化４】
2008505879.tif 000080
の化合物又はそのジアステレオマーを得ること、ここで、式２、式３及び式４中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり；式２、式３及び式４中のＲ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン又は第二アンモニウムイオンから選択されるカチオンであり；そして、式２中のＲ５及び式３中のＲ１９は、独立して、水素原子、カルボキシ、Ｃ１〜７アルカノイル、Ｃ２〜７アルケノイル、Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ３〜７シクロアルカノイル、Ｃ３〜７シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ１〜７アルカノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルケノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜７アルカノイル、アリール−Ｃ２〜７アルケノイル、アリール−Ｃ２〜７アルキノイル、アリールオキシカルボニル、又はアリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニルであるが、但し、Ｒ５は水素原子ではない；及び
場合により、式３の化合物又はそのジアステレオマーを、式１の化合物又はそのジアステレオマー、又は式１の化合物又はそのジアステレオマーの薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物へ変換すること；
を含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該キラル触媒が、一つ又はそれより多くのリン原子を介して遷移金属に結合されたキラルなリガンドを含んでなる方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、該キラルなリガンドが、（Ｒ、Ｒ、Ｓ、Ｓ）−ＴＡＮＧＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ、（Ｒ）−ｅＴＣＦＰ又は（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ、又はその立体異性体である方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、更に、式６
【化５】
2008505879.tif 000081
（式中、式６のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、Ｒ４は式２で定義した通りである）
の化合物をアンモニア源と反応させて、式４の化合物を得ることを含んでなる方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、更に、式１９
【化６】
2008505879.tif 000082
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、Ｒ４は式２で定義した通りである）
の化合物又はその塩を酸で処理することを含んでなる方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、更に、式３３
【化７】
2008505879.tif 000083
の化合物を塩基で処理してジアニオンを生成させ；
該ジアニオンを、式３２
【化８】
2008505879.tif 000084
（式中、式３２のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、式３３のＲ４は、式２で定義した通りであり、そして、式３２のＲ１８は、脱離基である）
の化合物と反応させて中間体を得ること；及び
該中間体を酸で処理すること；
を含んでなる方法。
【請求項７】
式１
【化９】
2008505879.tif 000085
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；そして
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）
の化合物又はそのジアステレオマー、又はその薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物を製造するための方法であって：
式７
【化１０】
2008505879.tif 000086
（式中、式７のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ１〜３アルキルである）
の化合物又はそのジアステレオマー又は塩のアミノ部分を還元して、式１の化合物を得ること；及び
場合により、該式１の化合物又はそのジアステレオマーを薬学的に許容できる錯体、塩、溶媒和物又は水和物へ変換すること；
を含んでなる方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、更に、式８
【化１１】
2008505879.tif 000087
（式中、式８のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、Ｒ６は式７で定義した通りである）
の化合物又はそのジアステレオマーを酸又は塩基と反応させて、式７の化合物又はそのジアステレオマー又はその塩を得ることを含んでなる方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、更に、式９
【化１２】
2008505879.tif 000088
（式中、式９のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、Ｒ６は式７で定義した通りである）
の化合物又はそのジアステレオマーを環化条件下で反応させて、式８の化合物又はそのジアステレオマーを得ることを含んでなる方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、更に、式１０
【化１３】
2008505879.tif 000089
の化合物又はそのジアステレオマーを、式１１
【化１４】
2008505879.tif 000090
（式中、式１０のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式１で定義した通りであり、そして、式１１のＲ６は、式７で定義した通りである）
の化合物と反応させて、式９の化合物又はそのジアステレオマーを得ることを含んでなる方法。
【請求項１１】
式２
【化１５】
2008505879.tif 000091
又は、式４
【化１６】
2008505879.tif 000092
（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ２〜７アルケニル、ハロ−Ｃ２〜７アルキニル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ２〜６アルキニル、又は１族金属イオン、２族金属イオン、第一アンモニウムイオン又は第二アンモニウムイオンから選択されるカチオンであり；そして、
式２中のＲ５は、カルボキシ、Ｃ１〜７アルカノイル、Ｃ２〜７アルケノイル、Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ３〜７シクロアルカノイル、Ｃ３〜７シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ１〜７アルカノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルケノイル、ハロ−Ｃ２〜７アルキノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜７アルカノイル、アリール−Ｃ２〜７アルケノイル、アリール−Ｃ２〜７アルキノイル、アリールオキシカルボニル、又はアリール−Ｃ１〜６アルコキシカルボニルである）
の化合物、その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、又は幾何異性体。
【請求項１２】
式７
【化１７】
2008505879.tif 000093
式８
【化１８】
2008505879.tif 000094
式９
【化１９】
2008505879.tif 000095
又は、式１０
【化２０】
2008505879.tif 000096
（式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子、又は１〜５のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではなく；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル、又はアリールアミノであり、ここで、Ｒ３の各アルキルは、１〜５のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、Ｒ３の各アリールは、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；そして
式７、８、及び９のＲ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、又はアリール−Ｃ１〜３アルキルである）
の化合物、その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、又はジアステレオマー。
【請求項１３】
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２−エン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｚ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２−エン酸エチルエステル；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸ベンジルオキシ−アミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−オクタン酸ベンジルオキシ−アミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ノナン酸ベンジルオキシ−アミド；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ブチル）−アゼチジン−２−オン；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ペンチル）−アゼチジン−２−オン；
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシ−４−（２−メチル−ヘキシル）−アゼチジン−２−オン；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジルオキシアミノ−５−メチル−ノナン酸；
その錯体、塩、溶媒和物、水和物、反対の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、及びそれらの混合物、から選択される化合物。
【国際調査報告】
2008505879.tif 000097
2008505879.tif 000098
2008505879.tif 000099
2008505879.tif 000100
2008505879.tif 000101
2008505879.tif 000102
2008505879.tif 000103