(57)【要約】  FKBPタンパク質を結合する組成物と共にニューロンの退行変性と関連する状態の治療方法が開示されており、その際、前記組成物は式Ｉの化合物を含んでなり、式中、R、R1、R2、R3及びXは本明細書に定義された通りである。  【化１】2008505077.tif 000077
2008505077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008505077.tif 000075
に示した一般構造を有する化合物、その鏡像異性体、立体異性体、回転異性体及び互変異性体、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体。
式中、
Rは式CnHxFy（式中、nは1〜6までの整数であり、xは0〜12までの整数であり、yは1〜13までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル及びナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニル及びベンゾチオフェニルから選ばれる）、並びにピペリジニル及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクリルであり、
R1は水素又はC1-6アルキルであり；
R2はCONHR4、ベンゾイミダゾール-2-イル、CR5R6OH、又はCR7R8NHR9であり；
R3はアリール、アリールC1-4アルキル又はアリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル、ビスアリールメチルから選ばれる）、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはインドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルから選ばれる）並びにC5-7シクロアルキルC1アルキルであり；
XはNR10又はCH2であり；
ここにおいて、R4は水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、C10-14トリシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C8-12トリシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル、式CnHxFy（式中、nは1〜20までの整数であり、xは0〜40までの整数であり、yは1〜41までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アミノC2-20アルキル、モノ又はジアルキルアミノC2-20アルキル、モノ-、ジ、又はトリヒドロキシC2-20アルキル、C1-6アルコキシ-C2-20アルキル、C1-20チオアルキル、C1-6アルキル-チオ-C2-20アルキル、ヒドロキシ-C2-6-アルコキシ-C2-6アルキル、C1-6アルキル-ビス-(ヒドロキシ-C1-6アルキル)、アリール、アリールC1-10アルキル、アリールC3-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、インダニル及びナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、及びインドリルから選ばれる）；ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルC1-10アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、スルホラニル及び1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルから選ばれる）；C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、C1-10アシルオキシ、アミノ、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-20アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、モノ-C1-6-アルキルアミノ-C2-10-アルコキシ、ジ-C1-6-アルキルアミノ-C2-10-アルコキシ、モノ-(C1-10アルキル)アミノ、ジ-(C1-10アルキル)アミノ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC2-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、オキソ、場合により置換されたアリール及び場合により置換されたヘテロアリール（ここにおいてアリールはフェニル、ナフチル及びビフェニルから選ばれ、そしてヘテロアリールはピリジル及びチオフェニルから選ばれる）からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された、C5-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、及び／又はヘテロシクリルを含む、式：
【化２】
2008505077.tif 000076
のヘテロビシクリルからなる群より選ばれ；そして
ここにおいて、Rのアリール又はヘテロアリール基はフッ素、塩素、臭素、C1-20アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy（式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-20アルコキシ、C1-20アルケニルオキシ、C1-10-アルコキシ-C1-10-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-20アルコキシ、ヒドロキシC1-20アルキル、C1-20アシルオキシ、ヒドロキシC1-20アシル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-20アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-20アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-20アルコキシ、アミノC1-20アルキルカルボニルアミノ、C1-20アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-20アルキルアミノカルボニル、アミノC1-20アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-20アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、モノ-又はジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニルC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、Rのアリール又はヘテロアリール基上のフェニル又はチオフェニル置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-5アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy（式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ヒドロキシC1-20-アルキルオキソ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC1-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、R3のアリール又はヘテロアリールは以下：C3-8シクロアルキルオキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10アルケニルオキシ、モノ- (C1-6-アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ-C2-6-アルキルオキシ、アミノ-C2-6アルキルオキシ、ヘテロシクリル-C2-6アルキルオキシ、アリール-C2-6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C2-6-アルキルオキシ、式CnHxFy又はOCnHxFy（式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-6-アルコキシ-C2-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ-C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-10アルキル、C1-6アルキルオキソ、シアノ、アミノ、4-アリールオキソ、ジ-C1-5アルキルホスフィチル-C1-5アルキル、C1-6アルキルオキソアミノ、C1-6アルキルオキソ(C1-6アルキル)アミノ、C1-10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、C1-20カルボアルコキシ、ジアルキルアミノ-C1-10アルキル、モノアルキルアミノ-C1-10アルキル、及びアミノ-C1-10アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロシクロアルキル置換基は以下：ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロアリール置換基はピリジニル、及びピロリジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアリール上のアリールスルホニル置換基のアリールはフェニル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルから選ばれ；
ここにおいて、R4のアリール又はヘテロアリール基は以下：モノ-又はジ-(C1-6アルキル)アミノ、モノ-又はジ (C1-6)アルキルアミノ-C2-6アルキル、アミノ-C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-20アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、C1-10アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、R4のアリールに結合したヘテロシクロアルキル基は以下：モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選ばれ；
ここにおいて、R4のアリールに結合したヘテロアリール基はピリジル、ピロリル、及びフラニルから選ばれ；
R5、R6は独立してH、又はC1-6アルキルであり；
R7、R8は独立してH、又はC1-6アルキルであり；
R9はジ-(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；モノ(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；アミノ-C2-4アルキル、又はヘテロシクロアルキルメチル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはチオフェニル、フラニル、ピロリル、及びピリジニルからなる群より選ばれる）であり；そして
R10はH、又はC1-6アルキルである。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Rはアリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルから選ばれる）；ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニル又はベンゾチオフェニルから選ばれる）；及びピペリジニル又はピペラジニルから選ばれるヘテロシクリルからなる群より選ばれ；
R1は水素又はメチルであり；
R2はCONHR4、ベンゾイミダゾール-2-イル、CR5R6OH、又はCR7R8NHR9であり；
R3はフェニル及びアリールC1-4アルキル又はアリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル又はビスアリールメチルから選ばれる）、及びヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはインドリル及びチオフェニルから選ばれる）からなる群より選ばれ；
XはNR10又はCH2であり；
ここにおいてR4は水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、C10-14トリシクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C8-12トリシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル、式CnHxFy（式中、nは1〜10までの整数であり、xは0〜20までの整数であり、yは1〜21までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アミノC2-10アルキル、モノ又はジアルキルアミノC2-10アルキル、モノ-、ジ、又はトリヒドロキシC2-10アルキル、C1-6-アルコキシ-C2-10アルキル、C1-10チオアルキル、C1-6アルキル-チオ-C2-10アルキル、ヒドロキシ-C2-6-アルコキシ-C2-6アルキル、C1-6アルキル-ビス-(ヒドロキシ-C1-6アルキル)、アリール、アリールC1-6アルキル、及びアリールC3-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、インダニル及びナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル及びインドリルから選ばれる）；ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルC1-10アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、スルホラニル及び1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルから選ばれる）からなる群より選ばれ；
ここにおいてC5-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-6アルコキシ、モノ-C1-6-アルキルアミノ-C2-6-アルコキシ、ジ-C1-6-アルキルアミノ-C2-6-アルコキシ、モノ-(C1-6アルキル)アミノ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ、アミノC1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、アミノC2-6アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-6アルキルアミノカルボニル、オキソ、場合により置換されたアリール及び場合により置換されたヘテロアリール（ここにおいてアリールはフェニル、ナフチル及びビフェニルから選ばれ、そしてヘテロアリールはピリジル及びチオフェニルから選ばれる）からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、Rのアリール又はヘテロアリール基はフッ素、塩素、臭素、C1-10アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy（式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルケニルオキシ、C1-10-アルコキシ-C1-10-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アシル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC1-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、モノ-又はジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニルC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいてRのアリール又はヘテロアリール基上のフェニル又はチオフェニル置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-5アルキル、CF3、OCF3、C1-6アルコキシ、C1-6アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-6アルコキシ、アミノC1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、アミノC1-6アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-6アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールC1-6アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、R3のアリール又はヘテロアリールは以下：C3-6シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルケニルオキシ、モノ- (C1-6アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、アミノ-C2-6アルキルオキシ、ヘテロシクリル-C2-6アルキルオキシ、アリール-C2-6アルキルオキシ、ヘテロアリール-C2-6アルキルオキシ、式CnHxFy又はOCnHxFy（式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-6アルコキシ-C2-6アルキルオキシ、アリール-C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ-C1-6アルコキシ、ヒドロキシ-C1-10アルキル、C1-6アルキルオキソ、シアノ、アミノ、4-アリールオキソ、C1-6アルキルオキソアミノ、C1-6アルキルオキソ(C1-6アルキル)アミノ、カルボキシ、ジアルキルアミノ-C1-6アルキル、モノアルキルアミノ-C1-6アルキル、及びアミノ-C1-6アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロシクリル置換基は以下：ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロアリール置換基はピリジニル、及びピロリジニルから選ばれ；
ここにおいて、R4のアリール又はヘテロアリール基は以下：モノ-又はジ-(C1-6アルキル)アミノ、モノ-又はジ (C1-6)アルキルアミノ-C2-6-アルキル、アミノ-C1-6アルキル、ヘテロシクリル、アミノ、C1-10アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、C1-10アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、R4のアリールに結合したヘテロシクリル基は以下：モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルから選ばれ；
ここにおいて、R4のアリールに結合したヘテロアリール基はピリジル、ピロリル、及びフラニルから選ばれ；
R5、R6はHであり；
R7、R8はHであり；
R9はジ-(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；モノ(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；アミノ-C2-4アルキル、ヘテロシクロアルキルメチル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニルからなる群より選ばれる）であり；そして
R10はH、CH3である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
Rはフェニル、ビフェニル及びナフチルから選ばれるアリール、又はピリジル及びチオフェニルから選ばれるヘテロアリールであり、
R1は水素又はメチルであり、
R2はCONHR4であり、
R3はアリール-C1アルキル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル及びナフチルから選ばれる）、又はヘテロアリール-C1アルキル（ここにおいてヘテロアリールはインドリル及びチオフェニルから選ばれる）であり、
XはNR10であり、
ここにおいて、R4は水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、C10-14トリシクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアミノ-C1-6アルキル、C8-12トリシクロアミノ-C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル、式CnHxFy（式中、nは1〜6までの整数であり、xは0〜12までの整数であり、yは1〜13までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アミノC2-8アルキル、モノ又はジアルキルアミノC2-8アルキル、モノ-、ジ-、又はトリヒドロキシC2-10アルキル、C1-6-アルコキシ-C2-10アルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルキル-チオ-C2-6アルキル、ヒドロキシ-C2-6-アルコキシ-C2-6アルキル、C1-6アルキル-ビス-(ヒドロキシ-C1-6アルキル)、アリール、アリールC1-6アルキル、ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、及びナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-6-アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニルから選ばれる）、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルC1-6アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びピペラジニルから選ばれる）からなる群より選ばれ；
ここにおいて、Rのアリール又はヘテロアリール基はフッ素、塩素、臭素、C1-10アルキル、CF3、OCF3、C1-10アルコキシ、C1-10アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-10-アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ニトロ
、アミノ、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、場合により置換されたフェニル又はチオフェニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニルC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいてRのアリール又はヘテロアリール基上のフェニル又はチオフェニル置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-5アルキル、CF3、OCF3、C1-6アルコキシ、C1-6アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ニトロ、場合により置換されたアリールC1-6アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、R3のアリール又はヘテロアリールはC3-6シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルケニルオキシ、モノ- (C1-6アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ-C2-6-アルキルオキシ、アミノ-C2-6アルキルオキシ、ヘテロシクリル-C2-6アルキルオキシ、アリール-C2-6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C2-6-アルキルオキシ、式CnHxFy又はOCnHxFy（式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-6-アルコキシ-C2-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ-C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6、C1-6アルキルオキソ、シアノ、アミノ、4-アリールオキソ、C1-6アルキルオキソアミノ、カルボキシ、ジアルキルアミノ-C1-6アルキル、モノアルキルアミノ-C1-6-アルキル、及びアミノ-C1-6アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロシクロアルキル置換基はピロリジニル、モルホリニル、及びピペリジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロアリール置換基はピリジニル、及びピロリジニルから選ばれ；
ここにおいてR4のアリール又はヘテロアリール基は以下：モノ-又はジ-(C1-6-アルキル)アミノ、モノ-又はジ (C1-6)アルキルアミノ-C2-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、C1-6-アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロシクロアルキル基は以下：モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選ばれ；そして
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロアリール基はピリジル及びピロリルから選ばれる、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
Rはアリールであり、ここにおいてアリールはフェニル及びナフチルから選ばれ、
R1は水素又はメチルであり、
R2はCONHR4であり、
R3はアリール-C1-アルキルであり、ここにおいてアリールはフェニル、インドリル、及びチオフェニルから選ばれ；
XはNHであり、
ここにおいて、R4は水素、C1-10アルキル、C3-6シクロアルキル、アダマンチル、アダマンチル-C1-アルキル、2-アダマンチルアミノエチル、C3-6-シクロアルキル-C1アルキル、3-プロペニル、トリフルオロメチル-C1-アルキル、4-アミノ-n-ブチル、4-(メチルアミノ)-n-ブチル、4-(ジメチルアミノ)-n-ブチル；4-ジエチルアミノブチル、2-ヒドロキシエチル、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチルアリール（ここにおいてアリールはフェニル及びナフチルから選ばれる）；アリールC1-アルキル（ここにおいてアリールはフェニル、及びビフェニルから選ばれる）、ヘテロアリールC1-アルキル（ここにおいてヘテロアリールは2-チオフェニル及び2-ピリジニルから選ばれる）、ヘテロシクロアルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルは4-テトラヒドロピラニル、4-ピペリジニル、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル及び1-エチル-4-ピペリジニルから選ばれる）、ヘテロシクロアルキル-C1-アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルは4-テトラヒドロピラニル及び2-テトラヒドロフラニルから選ばれる）、2-ヘテロシクロアルキル-C2-アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルは4-テトラヒドロピラニル及び1-ピペラジニルから選ばれる）からなる群より選ばれ；
ここにおいて、Rのフェニルは3-、4-、又は5-位においてフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、C1-7アルキルオキシ、C1-7アルケニルオキシ、C1-8アルキル、及びC2-3ヒドロキシプロピルからなる群より選ばれる１つ又は２つの置換基で場合により置換されており；
Rのナフチルは塩素、フッ素、及びジメチルアミノから選ばれる置換基の１つで場合により置換されており；
R3のフェニルはC1-5アルキル、C1-5アルキルオキシ、2-ジメチルアミノエトキシ、2-ピロリジノ-エトキシ、3-フルオロプロピルオキシ、3-メトキシプロピルオキシ、シクロペントキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、1-ヒドロキシエチル、アセチル、アリルオキシ、シアノ、アミノ、4-ベンゾイル、及びアセトキシからなる群より選ばれる１つ又は２つの置換基で場合により置換されており；
R4のフェニルは4-ジメチルアミノ、4-メチルアミノ、4-アミノ、メトキシ、エトキシ、クロロ、4-モルホリノ、フルオロ、及びメチルからなる群より選ばれる１つ又は２つの置換基で場合により置換されている、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(2-メチル-4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル-カルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-プロポキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-1-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-(2S)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(フェニル)-1-(ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロピラン-4-イル-カルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-(2-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルアミド-2-(4-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルアミド-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルアミド-2-(4-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-((E)-2-フェニル-エテンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(4,5-ジブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-tert-ブチルアミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピルアミド)-2-(4-イソプロピル-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸メチル-((S)-1-メチルアミド-2-(フェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3,3-ジメチル-ブチルアミド)-2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(2,2-ジメチル-プロピルアミド)-2-(フェニル)-エチル]-アミド；
(4-｛(S)-2-[((S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボニル)-アミノ]-2-アミド-エチル｝-ベンジル)-ホスホン酸ジエチルエステル；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-(アセチルアミノ)-フェニル)-1-アミド-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(4-(ヒドロキシメチル)-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(シクロヘキシルメチル-アミド)-2-(4-メチルフェニル)エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-アミノ-ブチルアミド)-2-(4-メチルフェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-(ピリジン-4-イル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-シクロヘキシル-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-フェニル-1-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミド]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルバモイル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-シクロヘキシルカルバモイル-2-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(2-ピペラジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-メチルカルバモイル-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド；及び
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉに示した一般構造を有する化合物、その鏡像異性体、立体異性体、回転異性体及び互変異性体、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む医薬組成物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が請求項２に定義された通りである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉの化合物が請求項３に定義された通りである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式Ｉの化合物が請求項４に定義された通りである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
化合物が、
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(2-メチル-4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル-カルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-プロポキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-1-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-(2S)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(フェニル)-1-(ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロピラン-4-イル-カルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-(2-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルアミド-2-(4-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルアミド-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルアミド-2-(4-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-((E)-2-フェニル-エテンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(4,5-ジブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-tert-ブチルアミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピルアミド)-2-(4-イソプロピル-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸メチル-((S)-1-メチルアミド-2-(フェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3,3-ジメチル-ブチルアミド)-2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(2,2-ジメチル-プロピルアミド)-2-(フェニル)-エチル]-アミド；
(4-｛(S)-2-[((S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボニル)-アミノ]-2-アミド-エチル｝-ベンジル)-ホスホン酸ジエチルエステル；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-(アセチルアミノ)-フェニル)-1-アミド-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(4-(ヒドロキシメチル)-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(シクロヘキシルメチル-アミド)-2-(4-メチルフェニル)エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-アミノ-ブチルアミド)-2-(4-メチルフェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-(ピリジン-4-イル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-シクロヘキシル-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-フェニル-1-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミド]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルバモイル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-シクロヘキシルカルバモイル-2-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(2-ピペラジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-メチルカルバモイル-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド；又は
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
から選ばれる請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に定義された式Ｉに示した一般構造を有する化合物、その鏡像異性体、立体異性体、回転異性体及び互変異性体、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体の有効量を神経学的損傷を含む障害の治療の必要な被験者に投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項１２】
障害がパーキンソン病である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
障害が多発性硬化症である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
障害がアルツハイマー病である、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
障害が卒中である、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
障害が脊髄損傷である、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
化合物が請求項２に定義された通りである、請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
化合物が請求項３に定義された通りである、請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
化合物が請求項４に定義された通りである、請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
化合物が、
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(2-メチル-4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル-カルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-プロポキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-1-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-(2S)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(フェニル)-1-(ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロピラン-4-イル-カルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-(2-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルアミド-2-(4-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルアミド-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルアミド-2-(4-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-((E)-2-フェニル-エテンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(4,5-ジブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-tert-ブチルアミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピルアミド)-2-(4-イソプロピル-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸メチル-((S)-1-メチルアミド-2-(フェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3,3-ジメチル-ブチルアミド)-2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(2,2-ジメチル-プロピルアミド)-2-(フェニル)-エチル]-アミド；
(4-｛(S)-2-[((S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボニル)-アミノ]-2-アミド-エチル｝-ベンジル)-ホスホン酸ジエチルエステル；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-(アセチルアミノ)-フェニル)-1-アミド-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(4-(ヒドロキシメチル)-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(シクロヘキシルメチル-アミド)-2-(4-メチルフェニル)エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-アミノ-ブチルアミド)-2-(4-メチルフェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-(ピリジン-4-イル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-シクロヘキシル-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-フェニル-1-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミド]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルバモイル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-シクロヘキシルカルバモイル-2-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(2-ピペラジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド
；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-メチルカルバモイル-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド；又は
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
から選ばれる請求項１１記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に定義された式Ｉに示した一般構造を有する免疫調節性化合物、その鏡像異性体、立体異性体、回転異性体及び互変異性体、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体の有効量を免疫調節によって改善しやすい障害の治療の必要な被験者に投与することからなる、該障害の治療方法。
【請求項２２】
神経学的損傷を含む障害を治療する医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、FKBPタンパク質に結合する組成物及び神経系疾患を治療するためのその使用に関する。また、本発明は、この組成物を用いた神経系疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物又は組成物によって治療される疾患は主要な健康問題であり、現在の治療によって十分に対処されていない。患者は脳若しくは末梢神経系へ損傷を生じた疾患又は外傷の後の医学的配慮を求めている。パーキンソン病又はアルツハイマー病の対症療法として薬物療法(例えば、それぞれドーパミン又はアセチルコリン代償療法)を利用することができる。
【０００３】
神経系疾患は、神経細胞の死又は神経細胞への損傷と関係がある。例えば、黒質中のドーパミン作動性ニューロンの喪失は、パーキンソン病の基準であると考えられる。アルツハイマー病における神経変性の分子機構はまだ確立されていないが、炎症並びにβ-アミロイドタンパク質及び他のこのような物質の沈着は、ニューロンの機能又は生存を悪化させうる。脳虚血又は脊髄損傷を患っている患者では、広範なニューロンの細胞死が観察される。今のところ、これらの疾患については満足な治療がない。
【０００４】
神経系疾患を治療する１つのアプローチとして、ニューロンの細胞死を阻害することができる薬物の使用がある。最近のアプローチには、神経突起の伸長を刺激する薬物による神経再生の促進がある。
【０００５】
近年、小分子は生体内で軸索伸長を刺激することがわかっている。神経系疾患を患っている人において、この神経突起伸長の刺激は、ニューロンをさらなる退行変性から保護し、神経細胞の再生を促進することができる。例えば、エストロゲンは軸索及び樹状突起の成長を促進することがわかっており、これらは発症した又は損傷した成人の脳内で神経細胞が相互に伝達することによって送出された神経突起である[C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, pp. 169-78 (1996); 及び B. S. McEwen et al., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, pp. 91-95 (1995)]。アルツハイマー病の進行は、エストロゲンを摂取する女性において遅らせることができる。エストロゲンは補足NGF(神経成長因子)及び別のニューロトロフィンと仮定され、それによってニューロンが分化して残存するのを助ける。
【０００６】
また、FK506結合タンパク質(FKBP)に親和性を有する化合物は神経成長刺激活性を有することが報告されている[Lyons et al., PNAS, 91, pp. 3191-3195 (1994)]。また、これらの化合物の多くは免疫抑制活性を有し、これは神経系疾患を有するヒト被験者の治療において有害な副作用となることがある。
【０００７】
FKBP12及び他のFKBPタンパク質に結合する免疫抑制薬、FK506(タクロリムス)は、知覚神経節と同様にPC12細胞における神経突起伸長の刺激においてNGFと相乗効果的に作用することがわかっている[Lyons et al., Proc Nat. Acad. Sci. (1994)]。この化合物は、局所性の脳虚血において神経保護剤となり[J. Sharkey and S. P. Butcher, Nature, 371, pp. 336-339 (1994)]、傷ついた坐骨神経において軸索再生の速度を高めることがわかっている[B. Gold et al., J. Neurosci., 15, pp. 7509-16 (1995)]。
【０００８】
最近では、免疫抑制活性が十分ではないサブクラスのFKBP結合化合物が神経成長の刺激に使用するために開示されている[例えば米国特許第5,614,547号;5,696,135; WO 96/40633; WO 96/40140; WO 97/16190;J. P. Steiner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 94, pp. 2019-23 (1997); 及び G. S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, pp. 1785-90 (1997)参照]。これらの化合物は、おそらく免疫抑制FKBP結合化合物のある種の望ましくない副作用を回避するが、なおFKBPに結合しており、その機能を変化させる。
【０００９】
本発明のものと類似性を有するいくつかの化合物が、公開された特許出願、US 2002/0052410 A1(2002年5月2日に公開された)に開示されている。しかしながら、その出願は、本発明の化合物を開示又は示唆していない。
【００１０】
さらに、本発明のものと類似性を有する別の化合物は、別の公開された特許出願(US 2002/0052372 A1(2002年5月2日に公開された)に開示されている。しかしながら、その出願も本発明の化合物を開示又は示唆していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
そこで、本発明者らは神経損傷を治療するのに有効な化合物の種類を発見した。本発明は、FKBP-タイプのイムノフィリンに親和性を有する神経栄養性の低分子量の小分子化合物に関する。一旦これらのタンパク質に結合すると、化合物はイムノフィリンタンパク質の機能についての強力なモジュレーター候補となる。
【００１２】
具体的に、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008505077.tif 000003
に示した一般構造を有する化合物、その鏡像異性体、立体異性体、回転異性体及び互変異性体、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体に関する。
【００１３】
式中、
Rは式CnHxFy（式中、nは1〜6までの整数であり、xは0〜12までの整数であり、yは1〜13までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル及びナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、 チオフェニル及びベンゾチオフェニルから選ばれる）、並びにピペリジニル及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクリルであり、
R1は水素又はC1-6アルキルであり；
R2はCONHR4、ベンゾイミダゾール-2-イル、CR5R6OH、又はCR7R8NHR9であり；
R3はアリール、アリールC1-4アルキル又はアリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル、ビスアリールメチルから選ばれる）、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはインドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルから選ばれる）並びにC5-7シクロアルキルC1アルキルであり；
XはNR10又はCH2であり；
【００１４】
ここにおいて、R4は水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、C10-14トリシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C8-12トリシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル、式CnHxFy （式中、nは1〜20までの整数であり、xは0〜40までの整数であり、 yは1〜41までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アミノC2-20アルキル、モノ又はジアルキルアミノC2-20アルキル、モノ-、ジ、又はトリヒドロキシC2-20アルキル、C1-6アルコキシ-C2-20アルキル、C1-20チオアルキル、C1-6アルキル-チオ-C2-20アルキル、ヒドロキシ-C2-6-アルコキシ-C2-6アルキル、C1-6アルキル-ビス-(ヒドロキシ-C1-6アルキル)、 アリール、アリールC1-10アルキル、アリールC3-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、インダニル及びナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、及びインドリルから選ばれる）；ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルC1-10アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、 スルホラニル及び1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルから選ばれる）；C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、C1-10アシルオキシ、アミノ、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-20アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、モノ-C1-6-アルキルアミノ-C2-10-アルコキシ、ジ-C1-6-アルキルアミノ-C2-10-アルコキシ、モノ-(C1-10アルキル)アミノ、ジ-(C1-10アルキル)アミノ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC2-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、オキソ、場合により置換されたアリール及び場合により置換されたヘテロアリール（ここにおいてアリールはフェニル、ナフチル及びビフェニルから選ばれ、そして ヘテロアリールはピリジル及びチオフェニルから選ばれる）からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された、C5-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、及び／又はヘテロシクリルを含む、式：
【化２】
2008505077.tif 000004
のヘテロビシクリルからなる群より選ばれ；そして
【００１５】
ここにおいて、Rのアリール又はヘテロアリール基はフッ素、塩素、臭素、C1-20アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-20アルコキシ、C1-20アルケニルオキシ、C1-10-アルコキシ-C1-10-アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-20アルコキシ、ヒドロキシC1-20アルキル、C1-20アシルオキシ、ヒドロキシC1-20アシル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-20アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-20アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-20アルコキシ、アミノC1-20アルキルカルボニルアミノ、C1-20アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-20アルキルアミノカルボニル、アミノC1-20アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-20アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、モノ-又はジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニルC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００１６】
ここにおいて、R のアリール又はヘテロアリール基上のフェニル又はチオフェニル置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-5アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-5アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ヒドロキシC1-20-アルキルオキソ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC1-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００１７】
ここにおいて、R3のアリール又はヘテロアリール は以下：C3-8シクロアルキルオキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10アルケニルオキシ、モノ- (C1-6-アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ-C2-6-アルキルオキシ、アミノ-C2-6アルキルオキシ、ヘテロシクリル-C2-6アルキルオキシ、 アリール-C2-6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C2-6-アルキルオキシ、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）フルオロアルキル又はフルオロアルコキシ 、C1-6-アルコキシ-C2-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ-C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-10アルキル、C1-6アルキルオキソ、シアノ、アミノ、4-アリールオキソ、ジ-C1-5アルキルホスフィチル-C1-5アルキル、C1-6アルキルオキソアミノ、C1-6アルキルオキソ(C1-6アルキル)アミノ、C1-10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、C1-20カルボアルコキシ、ジアルキルアミノ-C1-10アルキル、モノアルキルアミノ-C1-10アルキル、及びアミノ-C1-10アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００１８】
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロシクロアルキル置換基は以下：ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロアリール置換基はピリジニル、及びピロリジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアリール上の アリールスルホニル置換基のアリールはフェニル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルから選ばれ；
【００１９】
ここにおいて、R4のアリール又はヘテロアリールは基以下：モノ-又はジ-(C1-6アルキル)アミノ、モノ-又はジ (C1-6)アルキルアミノ-C2-6アルキル、アミノ-C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-20アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、C1-10アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、R4のアリールに結合したヘテロシクロアルキル基は以下：モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選ばれ；
ここにおいて、R4のアリールに結合した ヘテロアリール基はピリジル、ピロリル、及びフラニルから選ばれ；
【００２０】
R5、R6は独立してH、又はC1-6アルキルであり；
R7、R8は独立してH、又はC1-6アルキルであり；
R9はジ-(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；モノ(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；アミノ-C2-4アルキル、又はヘテロシクロアルキル メチル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはチオフェニル、フラニル、ピロリル、及びピリジニルからなる群より選ばれる）であり；そして
R10はH、又はC1-6アルキルである。
【００２１】
ヒトFK506結合タンパク質FKBP12における結合親和性について本発明の化合物を評価した。化合物は、1マイクロモル濃度を超える阻害定数(Ki)を有することが確認され、多くは100nMを超えるKiを有した。この構造タイプの化合物は、細胞を貫通してFK506結合タンパク質に結合し、それによって細胞内シグナル伝達経路に影響を与える。典型的に、1μM(マイクロモル濃度)又はそれより低い濃度において活性は明白である。
【００２２】
本明細書に開示された新しい化合物は、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、卒中及び脊髄損傷といったような疾患を含めた神経学的損傷を含む疾患の治療に有用であるが、これらに限定されるわけではない。
【００２３】
本明細書に開示された化合物は、その病因及び進行において神経変性を含む疾患状態の治療に効果的に用いることができる。このような疾患状態としては、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、器質性脳障害、記憶機能障害、神経障害、末梢神経疾患、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、及び脊髄、末梢、又は中枢神経系組織への外傷性損傷が含まれる。
【００２４】
末梢神経外傷は、上に列記されたような疾患について潜在的有効性の試験として用いることができる。このような試験は、以下のように実施することができる：坐骨又は顔面の神経を機械的に潰し、そして行動の欠陥及び神経学的欠陥(例えば異常歩行又はひげを動かすことができない)について動物(ラット又はマウス)をモニターする。化合物又は賦形剤を１日少なくとも１回投与し、これを損傷時に開始して観察期間を通して続ける。３週後に動物を安楽死させ、そして神経全体を組織学的に視覚化する。損傷を受けた神経中の軸索の数、直径及び髄鞘形成状態を数量化する。化合物の有効性は、神経学的欠陥の減少及び軸索の総数、そして特に直径の大きい有髄線維の画分の増加として反映される。
この発見は、臨床上、外傷性の損傷、例えば挫傷又は末梢神経の裂傷を受けた患者に適切な用量の化合物を口から又は注射によって与えることで活用される。
【００２５】
本明細書において特に明記しない限り、本明細書に用いる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に引用された全ての特許及び刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
式Ｉの化合物と同様にその製造に用いる中間体及び出発物質は、IUPAC命名規約に従って命名されており、その際、以下のような：酸、エステル、アミド、等の主基として引用する際、特性基は優先順位が次第に減少する。別法として、化合物はAutoNom 4.0によって命名した(Beilstein Information Systems, Inc.)。
【００２６】
本明細書に使用したように、以下の定義を適用する：
「アルキル基」は、飽和及び／又は不飽和の炭素原子及び水素原子の直鎖又は分枝鎖一価の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、エテニル、ペンテニル、ブテニル、プロペニル、エチニル、ブチニル、プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、等を意味するものとし、これらは非置換である(すなわち、炭素及び水素のみを含む)か又は下記定義された１つ又はそれ以上の適切な置換基によって置換されている。本明細書において特に明記しない限り、「アルキル」はC1-C6を表す。
【００２７】
「シクロアルキル基」は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素環原子を含む非芳香族一価の単環式、二環式、又は三環式基を意味するものとし、これらのそれぞれは飽和又は不飽和であってもよく、非置換であるか又は下記定義された１つ又はそれ以上の適切な置換基によって置換されていてもよく、そしてこれに、それ自体非置換であるか又は１つ又はそれ以上の適切な置換基によって置換されうる１つ又はそれ以上のヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基が縮合していてもよい。
【００２８】
シクロアルキル基の具体的な例としては、以下の部分構造：
【化３】
2008505077.tif 000005
が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル基」は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18個の環原子を含み、そして窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族一価の単環式、二環式、又は三環式基を意味するものとし、その際、基は非置換であるか又は下記定義された１つ又はそれ以上の適切な置換基によって置換されており、そしてこれに、それ自体非置換であるか又は１つ又はそれ以上の適切な置換基によって置換されうる１つまたはそれ以上のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基が縮合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の具体的な例としては、以下の部分構造：
【化４】
2008505077.tif 000006
が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３０】
「アリール基」は、6、10、14、18個の炭素環原子を含む芳香族一価の単環式、二環式、又は三環式基を意味するものとし、それは非置換であるか又は下記定義された通り１つ又はそれ以上の適切な置換基によって置換されていてもよく、そしてこれに、それ自体非置換であるか又は１つ又はそれ以上の適切な置換基によって置換されうる１つ又はそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基が縮合していてもよい。アリール基の具体的な例としては、以下の部分構造：
【化５】
2008505077.tif 000007
が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３１】
「ヘテロアリール基」は、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18個の環原子を含み、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を含む芳香族一価の単環式、二環式、又は三環式基を意味するものとし、それは非置換であるか又は下記定義された１つ又はそれ以上の適切な置換基によって置換されていてもよく、そしてこれに、それ自体非置換であるか又は１つ又はそれ以上の適切な置換基によって置換されうる１つ又はそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はアリール基が縮合していてもよい。ヘテロアリール基の具体的な例としては、以下の部分構造：ベンゾチオフェニル、チオフェニル及びフラニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
「アシル基」は、-C(O)-R基を意味するものとし、ここにおいてRは下記定義されたいずれかの適切な置換基である。
「アミノスルホニル基」は、-SO2NH2基を意味するものとする。
【００３２】
「適切な置換基」なる用語は、本発明の化合物の結合活性に悪影響を与えない、当業者が常用試験によって容認しうるすべての置換基を意味するものとする。適切な置換基の具体的な例としては、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキル基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールオキシル基、ヘテロアリールオキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
「適切な有機部分構造」なる用語は、本発明の化合物の結合活性に悪影響を与えない、当業者が常用試験によって容認しうるすべての有機部分構造を意味するものとする。適切な有機部分構造の具体的な例としては、ヒドロキシ基、アルキル基、オキソ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基、等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３４】
「ヒドロキシ基」は、基-OHを意味するものとする。
「アミノ基」は、基-NH2を意味するものとする。
「アルキルアミノ基」は、基-NHRを意味するものとし、ここでRは上記定義されたアルキル基である。
「ジアルキルアミノ基」は、基-NRaRbを意味するものとし、ここでRa及びRbはそれぞれ独立して上記定義されたアルキル基である。
「アルコキシ基」は、基-ORを意味するものとし、ここでRは上記定義されたアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、等である。
「ジアルキルアミノカルボニル基」は、基-C(O)NRaRbを意味するものとし、ここでRa及びRbはそれぞれ独立して上記定義されたアルキル基である。
「カルボキシ基」は、基-C(O)OHを意味するものとする。
【００３５】
「場合による」又は「場合により」は、その後に記載された事象又は状況が生じてもよいし又は生じなくてもよく、その説明には前記事象又は状況が生じた場合と生じない場合とが含まれていることを意味する。例えば、「場合により置換されたアリール」は、アリール基が置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよく、その説明には置換されたアリール基と置換されてないアリール基との両方が含まれていることを意味する。本明細書において特に明記しない限り、「場合により置換された」は、一又は二置換のいずれかのことである。
「医薬上許容しうる溶媒和物」は、式Ｉの化合物の生物学上活性成分の生物学的効果及び性質を保持している溶媒和物を意味するものとする。医薬上許容しうる溶媒和物の例としては、式Ｉの化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンとの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３６】
「医薬上許容しうる塩」は、式Ｉの化合物の遊離酸及び塩基の生物学的効果及び性質を保持し、かつ生物学上又はその他の点で不適当ではない塩を意味するものとする。医薬上許容しうる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸、グリコール酸塩、酒石酸、メタン-スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩及びマンデル酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３７】
本発明の化合物が塩基である場合、無機酸、例えば塩酸；臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸；等を用いて又は有機酸、例えば酢酸；マレイン酸；コハク酸；マンデル酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸及びガラクツロン酸；α-ヒドロキシ酸、例えばクエン酸及び酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸及びグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸及びケイ皮酸；スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸；等を用いて遊離塩基を処理することを含む、当分野で知られているいずれか適切な方法によって所望の塩を製造することができる。
【００３８】
本発明の化合物が酸である場合、遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン(第一級、第二級又は第三級)；アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物；等で処理することを含む、当分野で知られているいずれか適切な方法によって所望の塩を製造することができる。適切な塩の具体的な例としては、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン；アンモニア；第一級、第二級及び、第三級アミン；及び環式アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導された有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導された無機塩が含まれる。
【００３９】
固形物である化合物、塩又は溶媒和物の場合、本発明の化合物、塩及び溶媒和物が種々の結晶形で存在することができることは当業者によって理解され、それらのすべては本発明の範囲内にあるものとする。
本発明の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体、及び／又は鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内にあるものとする。本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で用いるのが好ましい。
本明細書に用いるように、「生物活性」は、化合物のin vivo活性すなわち化合物、組成物又は他の混合物をin vivo投与して生じる生理学的反応のことである。従って、生物活性は、このような化合物、組成物及び混合物の治療効果及び医薬活性を包含する。
【００４０】
本明細書に用いるように、特定の疾患を治療する化合物の「有効量」は、疾患と関連する症状を改善するか又はなんらかのやり方で弱めるのに十分な量である。このような量は、単一投薬で投与してもよいし、又は有効となる処方計画に従って投与してもよい。その量で疾患を治療することができるが、典型的には疾患の症状を改善するために投与される。典型的に、症状の所望の改善を達成するには反復投与が必要である。「治療上有効量」となる式(Ｉ)の化合物の量は、化合物、疾患状態及びそのひどさ、並びに治療される人の年齢に応じて変化するが、当業者が自身の知識とこの開示を考慮して常法に従って決定することができる。
本明細書に用いる「治療すること」又は「治療」には、なんらかのやり方による被験者への投与が包含され、その際、状態、障害又は疾患の症状は改善されるか又はそうでなければ有益に変更され；ここで状態、障害又は疾患は、神経変性活性を特徴としており；そして(i)ヒトにおいて疾患状態が生じるのを予防すること、特にこのようなヒトが疾患状態にかかりやすいが、まだかかったと診断されていない時；(ii)疾患状態を抑制すること、すなわち、その発症を遅らせる又は抑えること；又は(iii)疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の後退を生じることが含まれる。
【００４１】
本明細書に用いるように、特定の医薬組成物の投与による特定障害の症状の「改善」は、永続的又は短期的にせよ、組成物の投与によるか又はそれと関連して持続的に又は一時的にいくらか少なくすることである。
本明細書に用いるように、IC50は、このような反応を測定するアッセイにおいて、例えばFKBPに対するFK506の結合の最大反応の50%阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は用量のことである。
本明細書に用いるように、EC50は、特定の試験化合物によって誘発、惹起又は強化された特定反応の最大発現の50%で用量依存性の反応を誘発する特定の試験化合物の用量、濃度又は量のことである。
具体的に、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2008505077.tif 000008
に示した一般構造を有する化合物、その鏡像異性体、立体異性体、回転異性体及び互変異性体を含む化合物、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物及び誘導体に関する。
【００４２】
式中：
Rは式CnHxFy（式中、nは1〜6までの整数であり、xは0〜12までの整数であり、yは1〜13までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル及びナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、 チオフェニル及びベンゾチオフェニルから選ばれる）、並びにピペリジニル及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクリルであり、  R1は水素又はC1-6アルキルであり；
R2はCONHR4、ベンゾイミダゾール-2-イル、CR5R6OH、又はCR7R8NHR9であり；
R3はアリール、アリールC1-4アルキル又はアリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル、ビスアリールメチルから選ばれる）、ヘテロアリール及びヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはインドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルから選ばれる）及びC5-7シクロアルキルC1アルキルであり；
XはNR10又はCH2であり；
【００４３】
ここにおいて、R4は水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、C10-14トリシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C8-12トリシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル、式CnHxFy （式中、nは1〜20までの整数であり、xは0〜40までの整数であり、 yは1〜41までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アミノC2-20アルキル、モノ又はジアルキルアミノC2-20アルキル、モノ-、ジ、又はトリヒドロキシC2-20アルキル、C1-6アルコキシ-C2-20アルキル、C1-20チオアルキル、C1-6アルキル-チオ-C2-20アルキル、ヒドロキシ-C2-6-アルコキシ-C2-6アルキル、C1-6アルキル-ビス-(ヒドロキシ-C1-6アルキル)、 アリール、アリールC1-10アルキル、アリールC3-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、インダニル及びナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、及びインドリルから選ばれる）；ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルC1-10アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、 スルホラニル及び1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルから選ばれる）；C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、C1-10アシルオキシ、アミノ、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-20アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、モノ-C1-6-アルキルアミノ-C2-10-アルコキシ、ジ-C1-6-アルキルアミノ-C2-10-アルコキシ、モノ-(C1-10アルキル)アミノ、ジ-(C1-10アルキル)アミノ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC2-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、オキソ、場合により置換されたアリール及び場合により置換されたヘテロアリール（ここにおいてアリールはフェニル、ナフチル及びビフェニルから選ばれ、そして ヘテロアリールはピリジル及びチオフェニルから選ばれる）からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された、C5-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、及び／又はヘテロシクリルを含む、式：
【化７】
2008505077.tif 000009
のヘテロビシクリルからなる群より選ばれ；そして
【００４４】
ここにおいて、Rのアリール又はヘテロアリール基はフッ素、塩素、臭素、C1-20アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-20アルコキシ、C1-20アルケニルオキシ、C1-10-アルコキシ-C1-10-アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-20アルコキシ、ヒドロキシC1-20アルキル、C1-20アシルオキシ、ヒドロキシC1-20アシル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-20アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-20アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-20アルコキシ、アミノC1-20アルキルカルボニルアミノ、C1-20アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-20アルキルアミノカルボニル、アミノC1-20アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-20アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、モノ-又はジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニルC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００４５】
ここにおいて、R のアリール又はヘテロアリール基上のフェニル又はチオフェニル置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-5アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-5アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ヒドロキシC1-20-アルキルオキソ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC1-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００４６】
ここにおいて、R3のアリール又はヘテロアリール は以下：C3-8シクロアルキルオキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10アルケニルオキシ、モノ- (C1-6-アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ-C2-6-アルキルオキシ、アミノ-C2-6アルキルオキシ、ヘテロシクリル-C2-6アルキルオキシ、 アリール-C2-6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C2-6-アルキルオキシ、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）フルオロアルキル又はフルオロアルコキシ 、C1-6-アルコキシ-C2-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ-C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-10アルキル、C1-6アルキルオキソ、シアノ、アミノ、4-アリールオキソ、ジ-C1-5アルキルホスフィチル-C1-5アルキル、C1-6アルキルオキソアミノ、C1-6アルキルオキソ(C1-6アルキル)アミノ、C1-10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、C1-20カルボアルコキシ、ジアルキルアミノ-C1-10アルキル、モノアルキルアミノ-C1-10アルキル、及びアミノ-C1-10アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００４７】
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロシクロアルキル置換基は以下：ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロアリール置換基はピリジニル、及びピロリジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアリール上の アリールスルホニル置換基のアリールはフェニル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルから選ばれ；
【００４８】
ここにおいて、R4のアリール又はヘテロアリール基は以下：モノ-又はジ-(C1-6アルキル)アミノ、モノ-又はジ (C1-6)アルキルアミノ-C2-6アルキル、アミノ-C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-20アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、C1-10アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、R4のアリールに結合したヘテロシクロアルキル基は以下：モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選ばれ；
ここにおいて、R4のアリールに結合したヘテロアリール基はピリジル、ピロリル、及びフラニルから選ばれ；
【００４９】
R5、R6は独立してH、又はC1-6アルキルであり；
R7、R8は独立してH、又はC1-6アルキルであり；
R9はジ-(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；モノ(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；アミノ-C2-4アルキル、又はヘテロシクロアルキル メチル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはチオフェニル、フラニル、ピロリル、及びピリジニルからなる群より選ばれる）であり；そして
R10はH、又はC1-6アルキルである。
【００５０】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉにおいて、
Rはアリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルから選ばれる）；
ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニル又はベンゾチオフェニルから選ばれる）；及び
ピペリジニル又はピペラジニルから選ばれるヘテロシクリルからなる群より選ばれ；
R1は水素又はメチルであり；
R2はCONHR4、ベンゾイミダゾール-2-イル、CR5R6OH、又はCR7R8NHR9であり；
R3はフェニル及びアリールC1-4アルキル又はアリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル又はビスアリールメチルから選ばれる）、及びヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはインドリル及びチオフェニルから選ばれる）からなる群より選ばれ；
XはNR10又はCH2であり；
【００５１】
ここにおいてR4は水素、C1-10アルキルC2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、C10-14トリシクロアルキル 、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C8-12トリシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル、式CnHxFy （式中、nは1〜10までの整数であり、xは0〜20までの整数であり、yは1〜21までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アミノC2-10アルキル、モノ又はジアルキルアミノC2-10アルキル、モノ-、ジ、又はトリヒドロキシC2-10アルキル、C1-6-アルコキシ-C2-10アルキル、C1-10チオアルキル、C1-6アルキル-チオ-C2-10アルキル、 ヒドロキシ-C2-6-アルコキシ-C2-6アルキル、C1-6アルキル-ビス-(ヒドロキシ-C1-6アルキル)、 アリール、アリールC1-6アルキル、及びアリールC3-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、インダニル及びナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル及びインドリルから選ばれる）；ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルC1-10アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、スルホラニル及び1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルから選ばれる）からなる群より選ばれ；
【００５２】
ここにおいてC5-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、 アミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-6アルコキシ、モノ-C1-6-アルキルアミノ-C2-6-アルコキシ、ジ-C1-6-アルキルアミノ-C2-6-アルコキシ、モノ-(C1-6アルキル)アミノ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ、アミノC1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、アミノC2-6アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-6アルキルアミノカルボニル、オキソ、場合により置換されたアリール及び場合により置換されたヘテロアリール（ここにおいてアリールはフェニル、ナフチル及びビフェニルから選ばれ、そしてヘテロアリールはピリジル及びチオフェニルから選ばれる）からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００５３】
ここにおいて、Rのアリール又はヘテロアリール基はフッ素、塩素、臭素、C1-10アルキル、 式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルケニルオキシ、C1-10-アルコキシ-C1-10-アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アシル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC1-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、モノ-又はジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニルC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００５４】
ここにおいてR のアリール又はヘテロアリール基上のフェニル又はチオフェニル置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-5アルキル、CF3、OCF3、C1-6アルコキシ、C1-6アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-5アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、 ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-6アルコキシ、アミノC1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、アミノC1-6アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-6アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールC1-6アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００５５】
ここにおいて、R3のアリール又はヘテロアリールは以下：C3-6シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルケニルオキシ、モノ- (C1-6アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、  ジ-(C1-6アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、アミノ-C2-6アルキルオキシ、ヘテロシクリル-C2-6アルキルオキシ、 アリール-C2-6アルキルオキシ、ヘテロアリール-C2-6アルキルオキシ、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-6アルコキシ -C2-6アルキルオキシ、 アリール-C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、 クロロ、フルオロ、ブロモ、 ヒドロキシ-C1-6アルコキシ、 ヒドロキシ-C1-10アルキル、C1-6アルキルオキソ、 シアノ、アミノ、4-アリールオキソ、C1-6アルキルオキソアミノ、C1-6アルキルオキソ(C1-6アルキル)アミノ、  カルボキシ、 ジアルキルアミノ-C1-6アルキル、モノアルキルアミノ-C1-6アルキル、及びアミノ-C1-6アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００５６】
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロシクリル置換基は以下：ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロアリール置換基はピリジニル、及びピロリジニルから選ばれ；
【００５７】
ここにおいて、R4のアリール又はヘテロアリール基は以下：モノ-又はジ-(C1-6アルキル)アミノ、モノ-又はジ (C1-6)アルキルアミノ-C2-6-アルキル、アミノ-C1-6アルキル、ヘテロシクリル、アミノ、C1-10アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、C1-10アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロシクリル基は以下：モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルから選ばれ；
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロアリール基はピリジル、ピロリル、及びフラニルから選ばれ；
R5、R6はHであり；
R7、R8はHであり；
R9はジ-(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；モノ(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；アミノ-C2-4アルキル、ヘテロシクロアルキルメチル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニルからなる群より選ばれる）であり；そして
R10はH、CH3
である式Ｉに示した一般構造を有する化合物、前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体及び互変異性体、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物及び誘導体を含む。
【００５８】
本発明のより好ましい化合物は、式Ｉにおいて、
Rはフェニル、ビフェニル及びナフチルから選ばれるアリール、又はピリジル及び チオフェニルから選ばれるヘテロアリールであり、
R1は水素又はメチルであり、
R2はCONHR4であり、
R3はアリール-C1アルキル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル及びナフチルから選ばれる）、又は ヘテロアリール-C1アルキル（ここにおいてヘテロアリールはインドリル及びチオフェニルから選ばれる）であり、
XはNR10であり、
【００５９】
ここにおいてR4は水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、C10-14トリシクロアルキル 、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアミノ-C1-6アルキル、C8-12トリシクロアミノ-C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル、式CnHxFy（式中、nは1〜6までの整数であり、xは0〜12までの整数であり、yは1〜13までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アミノC2-8アルキル、モノ又はジアルキルアミノC2-8アルキル、モノ-、ジ-、又はトリヒドロキシC2-10アルキル、C1-6-アルコキシ-C2-10アルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルキル-チオ-C2-6アルキル、 ヒドロキシ-C2-6-アルコキシ-C2-6アルキル、C1-6アルキル-ビス-(ヒドロキシ-C1-6アルキル)、 アリール、アリールC1-6アルキル、ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、及びナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-6-アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニルから選ばれる）、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルC1-6アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びピペラジニルから選ばれる）からなる群より選ばれ；
【００６０】
ここにおいて、Rのアリール又はヘテロアリール基はフッ素、塩素、臭素、C1-10アルキル、CF3、OCF3、C1-10アルコキシ、C1-10アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-10-アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ニトロ、アミノ、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、場合により置換されたフェニル又はチオフェニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニルC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいてRのアリール又はヘテロアリール基上のフェニル又はチオフェニル置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-5アルキル、CF3、OCF3、C1-6アルコキシ、C1-6アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-5アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、 ニトロ、 場合により置換されたアリールC1-6アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され
ており；
【００６１】
ここにおいて、R3のアリール又はヘテロアリールはC3-6シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルケニルオキシ、 モノ- (C1-6アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ-C2-6-アルキルオキシ、アミノ-C2-6アルキルオキシ、ヘテロシクリル-C2-6アルキルオキシ、 アリール-C2-6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C2-6-アルキルオキシ、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-6-アルコキシ-C2-6-アルコキシ、 アリール-C1-6-アルキルオキシ、ヒドロキシ、 クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシ-C1-6-アルコキシ、 ヒドロキシ-C1-6、C1-6アルキルオキソ、 シアノ、アミノ、4-アリールオキソ、 C1-6アルキルオキソアミノ、 カルボキシ、 ジアルキルアミノ-C1-6アルキル、モノアルキルアミノ-C1-6-アルキル、及びアミノ-C1-6 アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロシクロアルキル置換基はピロリジニル、モルホリニル、及びピペリジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロアリール置換基はピリジニル、及びピロリジニルから選ばれ；
【００６２】
ここにおいてR4のアリール又はヘテロアリール基は以下：モノ-又はジ-(C1-6-アルキル)アミノ、モノ-又はジ (C1-6)アルキルアミノ-C2-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、C1-6-アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロシクロアルキル基は以下：モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選ばれ；そして
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロアリール基はピリジル及びピロリルから選ばれる
式Ｉに示した一般構造を有する、前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体及び互変異性体、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物及び誘導体を含む。
【００６３】
なおより好ましい本発明の化合物は、式Ｉにおいて、
Rはアリールであり、ここにおいてアリールはフェニル及びナフチルから選ばれ、
R1は水素又はメチルであり、
R2はCONHR4であり、
R3はアリール-C1-アルキルであり、ここにおいてアリールはフェニル、インドリル、及びチオフェニルから選ばれ；
XはNHであり、
【００６４】
ここにおいてR4は水素、C1-10アルキル、C3-6シクロアルキル、アダマンチル、アダマンチル-C1-アルキル、2-アダマンチルアミノエチル、C3-6-シクロアルキル-C1アルキル、3-プロペニル、トリフルオロメチル-C1-アルキル、4-アミノ-n-ブチル、4-(メチルアミノ)-n-ブチル、4-(ジメチルアミノ)-n-ブチル；4-ジエチルアミノブチル、2-ヒドロキシエチル、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチルアリール（ここにおいてアリールはフェニル及びナフチルから選ばれる）；アリールC1-アルキル（ここにおいてアリールはフェニル、及びビフェニルから選ばれる）、ヘテロアリールC1-アルキル（ここにおいてヘテロアリールは2-チオフェニル及び2-ピリジニルから選ばれる）、ヘテロシクロアルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルは4-テトラヒドロピラニル、4-ピペリジニル、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル及び1-エチル-4-ピペリジニルから選ばれる）、ヘテロシクロアルキル-C1-アルキル（ここにおいて ヘテロシクロアルキルは4-テトラヒドロピラニル及び2-テトラヒドロフラニルから選ばれる）、2-ヘテロシクロアルキル-C2-アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルは4-テトラヒドロピラニル及び1-ピペラジニルから選ばれる）からなる群より選ばれ；
【００６５】
ここにおいて、Rのフェニルは 3-、4-、又は5-位においてフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、C1-7アルキルオキシ、C1-7アルケニルオキシ、C1-8アルキル、及びC2-3ヒドロキシプロピルからなる群より選ばれる１つ又は２つの置換基で場合により置換されており；
Rのナフチルは塩素、フッ素、及びジメチルアミノから選ばれる置換基の１つで場合により置換されており；
R3のフェニルはC1-5アルキル、C1-5アルキルオキシ、2-ジメチルアミノエトキシ、2-ピロリジノ-エトキシ、3-フルオロプロピルオキシ、3-メトキシプロピルオキシ、シクロペントキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、 トリフルオロメチル、1-ヒドロキシエチル、アセチル、アリルオキシ、シアノ、アミノ、4-ベンゾイル、及びアセトキシからなる群より選ばれる１つ又は２つの置換基で場合により置換されており；
R4のフェニルは4-ジメチルアミノ、4-メチルアミノ、4-アミノ、 メトキシ、エトキシ、クロロ、4-モルホリノ、フルオロ、及びメチルからなる群より選ばれる１つ又は２つの置換基で場合により置換されている、
式Ｉの化合物を含む。
【００６６】
また、式Ｉの本発明の化合物は、
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(2-メチル-4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル-カルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-プロポキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
【００６７】
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-1-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-(2S)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド；
【００６８】
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(フェニル)-1-(ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロピラン-4-イル-カルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-(2-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルアミド-2-(4-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルアミド-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルアミド-2-(4-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
【００６９】
(S)-1-((E)-2-フェニル-エテンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(4,5-ジブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-tert-ブチルアミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピルアミド)-2-(4-イソプロピル-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸メチル-((S)-1-メチルアミド-2-(フェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3,3-ジメチル-ブチルアミド)-2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(2,2-ジメチル-プロピルアミド)-2-(フェニル)-エチル]-アミド；
(4-｛(S)-2-[((S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボニル)-アミノ]-2-アミド-エチル｝-ベンジル)-ホスホン酸ジエチルエステル；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-(アセチルアミノ)-フェニル)-1-アミド-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(4-(ヒドロキシメチル)-フェニル)-エチル]-アミド；
【００７０】
(S)-1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(シクロヘキシルメチル-アミド)-2-(4-メチルフェニル)エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-アミノ-ブチルアミド)-2-(4-メチルフェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-(ピリジン-4-イル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-シクロヘキシル-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-フェニル-1-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミド]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルバモイル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-シクロヘキシルカルバモイル-2-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド；
【００７１】
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(2-ピペラジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-メチルカルバモイル-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド；又は
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
から選ぶことができる。
【００７２】
本発明のさらなる態様として本発明には、式Ｉにおいて、
Rは式CnHxFy （式中、nは1〜6までの整数であり、xは0〜12までの整数であり、yは1〜13までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、 チオフェニル又はベンゾチオフェニルから選ばれる）、及びピペリジニル又はピペラジニルから選ばれるヘテロシクリルであり、
R1は水素又はC1-6アルキルであり；
R2はCONHR4、ベンゾイミダゾール-2-イル、CR5R6OH、又はCR7R8NHR9であり；
R3はアリール及びアリールC1-4アルキル又はアリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル又はビスアリールメチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはインドリル又はチオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニルから選ばれる）、又はC5-7シクロアルキルC1アルキルであり；
XはNR10又はCH2であり；
【００７３】
ここにおいてR4は水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、C10-14トリシクロアルキル 、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C8-12トリシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル、式CnHxFy （式中、nは1〜20までの整数であり、xは0〜40までの整数であり、 yは1〜41までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アミノC2-20アルキル、モノ又はジアルキルアミノC2-20アルキル、モノ-、ジ、又はトリヒドロキシC2-20アルキル、C1-6アルコキシ-C2-20アルキル、C1-20チオアルキル、C1-6アルキル-チオ-C2-20アルキル、ヒドロキシ-C2-6-アルコキシ-C2-6アルキル、C1-6アルキル-ビス-(ヒドロキシ-C1-6アルキル)、
アリール、アリールC1-10アルキル、アリールC3-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、インダニル又はナフチルから選ばれる）、
ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、インドリルから選ばれる）、
ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルC1-10アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、 スルホラニル又は1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルから選ばれる）；
式：
【化８】
2008505077.tif 000010
のヘテロビシクリル、
【００７４】
ここにおいてC5-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、又はヘテロシクリルはC1-10アルキル、C1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、C1-10アシルオキシ、アミノ、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-20アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、モノ-C1-6-アルキルアミノ-C2-10-アルコキシ、ジ-C1-6-アルキルアミノ-C2-10-アルコキシ、モノ-(C1-10アルキル)アミノ、ジ-(C1-10アルキル)アミノ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC2-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、オキソ、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリール（ここにおいてアリールはフェニル、ナフチル又はビフェニルから選ばれ、そしてヘテロアリールはピリジル又はチオフェニルから選ばれる）からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、からなる群より選ばれ；
【００７５】
ここにおいて、R のアリール又はヘテロアリール基はフッ素、塩素、臭素、C1-20アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-20アルコキシ、C1-20アルケニルオキシ、C1-10-アルコキシ-C1-10-アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-20アルコキシ、ヒドロキシC1-20アルキル、C1-20アシルオキシ、ヒドロキシC1-20アシル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-20アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-20アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-20アルコキシ、アミノC1-20アルキルカルボニルアミノ、C1-20アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-20アルキルアミノカルボニル、アミノC1-20アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-20アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、モノ-又はジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニルC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００７６】
ここにおいてR のアリール又はヘテロアリール基上のフェニル又はチオフェニル置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-5アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-5アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ヒドロキシC1-20-アルキルオキソ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC1-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００７７】
ここにおいて、R3のアリール又はヘテロアリールは以下：C3-8シクロアルキルオキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10アルケニルオキシ、モノ- (C1-6-アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ-C2-6-アルキルオキシ、アミノ-C2-6アルキルオキシ、ヘテロシクリル-C2-6アルキルオキシ、 アリール-C2-6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C2-6-アルキルオキシ、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-6-アルコキシ-C2-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、 ヒドロキシ-C1-6-アルコキシ、 ヒドロキシ-C1-10アルキル、C1-6アルキルオキソ、シアノ、アミノ、4-アリールオキソ、ジ-C1-5アルキルホスフィチル-C1-5アルキル、C1-6アルキルオキソアミノ、C1-6アルキルオキソ(C1-6アルキル)アミノ、C1-10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、C1-20カルボアルコキシ、ジアルキルアミノ-C1-10アルキル、モノアルキルアミノ-C1-10アルキル、アミノ-C1-10アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００７８】
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合した ヘテロシクロアルキル置換基は以下：ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロアリール置換基はピリジニル、ピロリジニルから選ばれ、
ここにおいて、R3のアリール上のアリールスルホニル置換基のアリールはフェニル、インドリル、チオフェニル、フラニルから選ばれ；
【００７９】
ここにおいて、R4のアリール又はヘテロアリール基は以下：モノ-又はジ-(C1-6アルキル)アミノ、モノ-又はジ (C1-6)アルキルアミノ-C2-6アルキル、アミノ-C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-20アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、C1-10アルキル、アリール又はヘテロアリールから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロシクロアルキル基は以下：モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルから選ばれ；
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロアリール基はピリジル、ピロリル、フラニルから選ばれ；
【００８０】
R5、R6は独立してH、C1-6アルキルであり；
R7、R8は独立してH、C1-6アルキルであり；
R9はジ-(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；モノ(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；アミノ-C2-4アルキル、ヘテロシクロアルキルメチル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニルからなる群より選ばれる）であり；そして
R10はH、C1-6アルキル
である式Ｉに示した一般構造を有する、その鏡像異性体、立体異性体、回転異性体及び互変異性体、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物及び誘導体を含んでなる医薬組成物が含まれる。
【００８１】
医薬組成物は、化合物が
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(2-メチル-4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル-カルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-プロポキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
【００８２】
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-1-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-(2S)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド；
【００８３】
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(フェニル)-1-(ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロピラン-4-イル-カルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-(2-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルアミド-2-(4-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルアミド-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルカルバモイル-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルアミド-2-(4-メチルフェニル)-エチル)-アミド；
【００８４】
(S)-1-((E)-2-フェニル-エテンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(4,5-ジブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-tert-ブチルアミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピルアミド)-2-(4-イソプロピル-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸メチル-((S)-1-メチルアミド-2-(フェニル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3,3-ジメチル-ブチルアミド)-2-(4-メトキシフェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(2,2-ジメチル-プロピルアミド)-2-(フェニル)-エチル]-アミド；
(4-｛(S)-2-[((S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボニル)-アミノ]-2-アミド-エチル｝-ベンジル)-ホスホン酸ジエチルエステル；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-(アセチルアミノ)-フェニル)-1-アミド-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(4-(ヒドロキシメチル)-フェニル)-エチル]-アミド；
【００８５】
(S)-1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(シクロヘキシルメチル-アミド)-2-(4-メチルフェニル)エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-アミノ-ブチルアミド)-2-(4-メチルフェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-(ピリジン-4-イル)-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-シクロヘキシル-エチル)-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-フェニル-1-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミド]-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルバモイル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-シクロヘキシルカルバモイル-2-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド；
【００８６】
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(2-ピペラジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド；
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド；
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-メチルカルバモイル-エチル｝-アミド；
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド；又は
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
から選ばれる化合物を含んでなることを理解すべきである 。
【００８７】
また、本発明には、本発明のさらなる態様として式Ｉにおいて、
Rは式CnHxFy （式中、nは1〜6までの整数であり、xは0〜12までの整数であり、yは1〜13までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、 チオフェニル又はベンゾチオフェニルから選ばれる）、及びピペリジニル又はピペラジニルから選ばれるヘテロシクリルであり、
【００８８】
R1は水素又はC1-6アルキルであり；
R2はCONHR4、ベンゾイミダゾール-2-イル、CR5R6OH、又はCR7R8NHR9であり；
R3はアリール及びアリールC1-4アルキル又はアリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル又はビスアリールメチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはインドリル又はチオフェニルから選ばれる）、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、又はC5-7シクロアルキルC1アルキルであり；
XはNR10又はCH2であり；
【００８９】
ここにおいてR4は水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、C10-14トリシクロアルキル 、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C8-12トリシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル、式CnHxFy （式中、nは1〜20までの整数であり、xは0〜40までの整数であり、 yは1〜41までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アミノC2-20アルキル、モノ又はジアルキルアミノC2-20アルキル、モノ-、ジ、又はトリヒドロキシC2-20アルキル、C1-6アルコキシ-C2-20アルキル、C1-20チオアルキル、C1-6アルキル-チオ-C2-20アルキル、ヒドロキシ-C2-6-アルコキシ-C2-6アルキル、C1-6アルキル-ビス-(ヒドロキシ-C1-6アルキル)、
アリール、アリールC1-10アルキル、アリールC3-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、インダニル又はナフチルから選ばれる）、
ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、インドリルから選ばれる）、
ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルC1-10アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、 スルホラニル又は1,1ジオキソテトラヒドロチオピラニルから選ばれる）；
式：
【化９】
2008505077.tif 000011
のヘテロビシクリル、
【００９０】
ここにおいてC5-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、又はヘテロシクリルはC1-10アルキル、C1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、C1-10アシルオキシ、アミノ、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-20アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、モノ-C1-6-アルキルアミノ-C2-10-アルコキシ、ジ-C1-6-アルキルアミノ-C2-10-アルコキシ、モノ-(C1-10アルキル)アミノ、ジ-(C1-10アルキル)アミノ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC2-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、オキソ、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリール（ここにおいてアリールはフェニル、ナフチル又はビフェニルから選ばれ、そしてテロアリールはピリジル又はチオフェニルから選ばれる）からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている：からなる群より選ばれ；
【００９１】
ここにおいて、R のアリール又はヘテロアリール基はフッ素、塩素、臭素、C1-20アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-20アルコキシ、C1-20アルケニルオキシ、C1-10-アルコキシ-C1-10-アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-20アルコキシ、ヒドロキシC1-20アルキル、C1-20アシルオキシ、ヒドロキシC1-20アシル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-20アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-20アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-20アルコキシ、アミノC1-20アルキルカルボニルアミノ、C1-20アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-20アルキルアミノカルボニル、アミノC1-20アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-20アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、モノ-又はジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニルC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００９２】
ここにおいてR のアリール又はヘテロアリール基上のフェニル又はチオフェニル置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-5アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-5アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ヒドロキシC1-20-アルキルオキソ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC1-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールC1-10アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００９３】
ここにおいて、R3のアリール又はヘテロアリールは以下：C3-8シクロアルキルオキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-10アルケニルオキシ、モノ- (C1-6-アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ-C2-6-アルキルオキシ、アミノ-C2-6アルキルオキシ、ヘテロシクリル-C2-6アルキルオキシ、 アリール-C2-6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C2-6-アルキルオキシ、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-6-アルコキシ-C2-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルオキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、 ヒドロキシ-C1-6-アルコキシ、 ヒドロキシ-C1-10アルキル、C1-6アルキルオキソ、シアノ、アミノ、4-アリールオキソ、ジ-C1-5アルキルホスフィチル-C1-5アルキル、C1-6アルキルオキソアミノ、C1-6アルキルオキソ(C1-6アルキル)アミノ、C1-10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、C1-20カルボアルコキシ、ジアルキルアミノ-C1-10アルキル、モノアルキルアミノ-C1-10アルキル、アミノ-C1-10アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【００９４】
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロシクロアルキル置換基は以下：ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロアリール置換基はピリジニル、ピロリジニルから選ばれ、
ここにおいて、R3のアリール上のアリールスルホニル置換基のアリールはフェニル、インドリル、チオフェニル、フラニルから選ばれ；
【００９５】
ここにおいて、R4のアリール又はヘテロアリール基は以下：モノ-又はジ-(C1-6アルキル)アミノ、モノ-又はジ (C1-6)アルキルアミノ-C2-6アルキル、アミノ-C1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-20アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、C1-10アルキル、アリール又はヘテロアリールから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロシクロアルキル基は以下：モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルから選ばれ；
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロアリール基はピリジル、ピロリル、フラニルから選ばれ；
【００９６】
R5、R6は独立してH、C1-6アルキルであり；
R7、R8は独立してH、C1-6アルキルであり；
R9はジ-(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；モノ(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；アミノ-C2-4アルキル、ヘテロシクロアルキルメチル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニルからなる群より選ばれる）であり；そして
R10はH、C1-6アルキル
である式Ｉに示した一般構造を有する化合物、その鏡像異性体、立体異性体、回転異性体及び互変異性体、並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体の有効量を治療の必要な被験者に投与することからなる、神経学的損傷を含む疾患の治療方法が含まれる。
【００９７】
そして神経学的損傷を含む疾患の好ましい治療方法としては、疾患がパーキンソン病である方法、疾患が多発性硬化症である方法、疾患がアルツハイマー病である方法、疾患が卒中である方法、及び疾患が脊髄損傷である方法が含まれる。
【００９８】
さらに上記のような神経学的疾患のより好ましい治療方法としては、ここにおいて、
Rはアリール、アリールC1-6アルキル、アリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、 チオフェニル又はベンゾチオフェニルから選ばれる）、及びピペリジニル又はピペラジニルから選ばれるヘテロシクリルであり、
R1は水素又はメチルであり、
R2はCONHR4、ベンゾイミダゾール-2-イル、CR5R6OH、又はCR7R8NHR9であり；
R3はフェニル及びアリールC1-4アルキル又はアリールC2-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、ナフチル又はビスアリールメチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-4アルキル（ここにおいてヘテロアリールはインドリル又はチオフェニルから選ばれる）であり、
XはNR10又はCH2であり；
【００９９】
ここにおいてR4は水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、C10-14トリシクロアルキル 、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルC1-6アルキル、C8-12ビシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C8-12トリシクロアルキルアミノ-C1-6アルキル、C3-8シクロアルケニル、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル、式CnHxFy （式中、nは1〜10までの整数であり、xは0〜20までの整数であり、yは1〜21までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル、アミノC2-10アルキル、モノ又はジアルキルアミノC2-10アルキル、モノ-、ジ、又はトリヒドロキシC2-10アルキル、C1-6-アルコキシ-C2-10アルキル、C1-10チオアルキル、C1-6アルキル-チオ-C2-10アルキル、 ヒドロキシ-C2-6-アルコキシ-C2-6アルキル、C1-6アルキル-ビス-(ヒドロキシ-C1-6アルキル)、 アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC3-4アルケニル（ここにおいてアリールはフェニル、ビフェニル、インダニル又はナフチルから選ばれる）、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキル（ここにおいてヘテロアリールはピリジル、チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、インドリルから選ばれる）、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルC1-10アルキル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、 スルホラニル又は1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルから選ばれる）からなる群より選ばれ；
【０１００】
ここにおいてC5-8シクロアルキル、C8-12ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、 アミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-6アルコキシ、モノ-C1-6-アルキルアミノ-C2-6-アルコキシ、ジ-C1-6-アルキルアミノ-C2-6-アルコキシ、モノ-(C1-6アルキル)アミノ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ、アミノC1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、アミノC2-6アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-6アルキルアミノカルボニル、オキソ、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリール（ここにおいてアリールはフェニル、ナフチル又はビフェニルから選ばれ、そしてヘテロアリールはピリジル又はチオフェニルから選ばれる）からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【０１０１】
ここにおいて、Rのアリール又はヘテロアリール基はフッ素、塩素、臭素、C1-10アルキル、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルケニルオキシ、C1-10-アルコキシ-C1-10-アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、ヒドロキシC1-10アシル、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-10アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-10アルコキシ、アミノC1-10アルキルカルボニルアミノ、C1-10アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-10アルキルアミノカルボニル、アミノC1-10アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-10アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、モノ-又はジ(C1-6)アルキルアミノスルホニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニル、場合により置換されたフェニル又はチオフェニルC1-10アルキルオキシ、及び シアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【０１０２】
ここにおいてRのアリール又はヘテロアリール基上のフェニル又はチオフェニル置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-5アルキル、CF3、OCF3、C1-6アルコキシ、C1-6アルケニルオキシ、C1-5アルコキシ-C1-5アルコキシ、 ヒドロキシ、ヒドロキシC1-10アルコキシ、ヒドロキシC1-10アルキル、 ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、C1-10アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノC2-6アルコキシ、アミノC1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキルアミノカルボニル、アミノC1-6アルキルアミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノC1-6アルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールC1-6アルキルオキシ、及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【０１０３】
ここにおいて、R3のアリール又はヘテロアリールは以下：C3-6シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルケニルオキシ、モノ- (C1-6アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、ジ-(C1-6アルキル)アミノ-C2-6アルキルオキシ、アミノ-C2-6アルキルオキシ、ヘテロシクリル-C2-6アルキルオキシ、 アリール-C2-6アルキルオキシ、ヘテロアリール-C2-6アルキルオキシ、式CnHxFy又はOCnHxFy （式中、nは1〜4までの整数であり、xは0〜8までの整数であり、yは1〜9までの整数であり、そしてxとyとの合計は2n+1である）のフルオロアルキル又はフルオロアルコキシ、C1-6アルコキシ -C2-6アルキルオキシ、 アリール-C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、 クロロ、フルオロ、ブロモ、 ヒドロキシ-C1-6アルコキシ、 ヒドロキシ-C1-10アルキル、C1-6アルキルオキソ、 シアノ、アミノ、4-アリールオキソ、C1-6アルキルオキソアミノ、C1-6アルキルオキソ(C1-6アルキル)アミノ、  カルボキシ、 ジアルキルアミノ-C1-6アルキル、モノアルキルアミノ-C1-6アルキル、アミノ-C1-6アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
【０１０４】
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロシクリル置換基は以下：ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれ；
ここにおいて、R3のアルキルオキシ基に結合したヘテロアリール置換基はピリジニル、ピロリジニルから選ばれ；
ここにおいて、R4のアリール又はヘテロアリール基は以下：モノ-又はジ-(C1-6アルキル)アミノ、モノ-又はジ (C1-6)アルキルアミノ-C2-6-アルキル、アミノ-C1-6アルキル、ヘテロシクリル、アミノ、C1-10アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、C1-10アルキル
、アリール又はヘテロアリールから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロシクリル基は以下：モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルから選ばれ；
ここにおいてR4のアリールに結合したヘテロアリール基はピリジル、ピロリル、フラニルから選ばれ；
【０１０５】
R5、R6はHであり；
R7、R8はHであり；
R9はジ-(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；モノ(C1-5アルキル)アミノ-C2-4アルキル；アミノ-C2-4アルキル、ヘテロシクロアルキルメチル（ここにおいてヘテロシクロアルキルはチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニルからなる群より選ばれる）であり；そして
R10はH、CH3である方法が含まれる。
【０１０６】
そして神経学的損傷を含む疾患のなおより好ましい治療方法としては、疾患がパーキンソン病である方法、疾患が多発性硬化症である方法、疾患がアルツハイマー病である方法、疾患が卒中である方法、及び疾患が脊髄損傷である方法が含まれる。
本発明の化合物の合成は以下の合成スキームを参照して化学合成分野の当業者によって理解される。
【０１０７】
【化１０】
2008505077.tif 000012
【０１０８】
【化１１】
2008505077.tif 000013
【０１０９】
【化１２】
2008505077.tif 000014
【０１１０】
【化１３】
2008505077.tif 000015
【０１１１】
実施例28〜38では、反応生成物を特徴づけるために以下の条件を用いた。保持時間(RT)を測定するための高圧液体クロマトグラフィー／質量分析法(LC-MS)条件は、以下の通りであった：3ミクロンLuna（R） C18(2) HPLCカラム(30mm x 4.6mm)(i)アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸及び水中の0.05%トリフルオロ酢酸の混合物(1：19，v/v)を2分間、(ii)アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸及び水中の0.05%トリフルオロ酢酸の混合物(1:19〜19：1，v/v)を10分かけて勾配溶出、(iii)アセトニトリル中の0.05%のトリフルオロ酢酸及び水中の0.05%トリフルオロ酢酸の混合物(19：1，v/v)を2分間、(iv)アセトニトリル中0.05%のトリフルオロ酢酸及び水中0.05%のトリフルオロ酢酸の混合物(1：19〜1:19，v/v)を2分かけて勾配溶出を用いて溶出した；流速2ml/分で質量分析器へのスプリット約200ml/分；注射容積10-40ml；インラインDiode Array(220-450nm)，インラインEvaporative Light Scattering(ELS)検出ELS-温度50℃，ゲイン8-1.8ml/分；供給源温度150℃。HPLC精製は、10ミクロンC18逆相カラム(4.6mm×10cm)上で0.1%トリフルオロ酢酸を含む10-100%アセトニトリル及び水により溶出して実施した。全てのNMRスペクトルは、特に明記しない限り、300MHzでd6-DMSO中で測定した。
【０１１２】
固相上で製造した化合物
方法A、B及びCにおける反応混合物を、Thermolyne(R) RotoMix(R) Type 50800軌道プラットフォーム振盪機上で撹拌した。
【０１１３】
【化１４】
2008505077.tif 000016
【０１１４】
【化１５】
2008505077.tif 000017
【０１１５】
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤又は食用の担体を用いて医薬組成物として経口的に投与することができる。それはゼラチンカプセル中に封入してもよく又は錠剤に圧縮してもよい。経口治療で投与するには、前述の化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム等の形態で用いることができる。これらの製剤は、少なくとも0.5%の活性化合物を含まなければならないが、特定の形態によって変化することがあり、単位重量の4%〜約75%の間が好都合であるといえる。このような組成物中の本化合物の量は、適切な投薬が行われるような量である。本発明の好ましい組成物及び製剤は、経口投薬単位形態が活性化合物を1.0〜300mg含むように製造される。
【０１１６】
また、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下のような医薬上許容しうる賦形剤又は成分を含むことができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はSterotes；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；及び甘味剤、例えばショ糖又はサッカリン又は着香剤、例えばハッカ、メチル、サリチル酸塩若しくはオレンジ香味料を加えることができる。投薬単位がカプセルである場合、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含むことができる。他の投薬単位形態は、例えばコーティングのような投薬単位の物理的形態を改良する他の種々の物質を含むことができる。従って、錠剤又は丸剤は、砂糖、シェラック又は他の腸溶コーティング剤でコーティングすることができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてショ糖及びある種の保存剤、色素及び着色剤及び着香剤を含むことができる。これらの種々の組成物の製造に用いる物質は、医薬上純粋であって使用する量において非毒性でなければならない。
【０１１７】
非経口治療で投与するには、本発明の活性化合物を、液剤または懸濁剤中に組み込むことができる。これらの製剤は、上述の化合物を少なくとも0.1％含まなければならないが、製剤重量の0.5〜約50％の間で変化することができる。このような組成物における活性化合物の量は、適切な投薬が行われるような量である。本発明の好ましい組成物及び製剤は、非経口投薬単位が活性化合物0.5〜100mgの間で含むように製造する。
【０１１８】
また、液剤又は懸濁剤は、以下の成分を含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数のバイアル中に封入することができる。以下の試薬を合成スキームに用いることができる。DMAP、EDCI、HOAT、HOBT、HOAT、DMSO、PyBOP、HATU、HBTU、DCM、CBZ、PyBOP及びTBTU。DMAP-ジメチルアミノプロピルアミン又は4-ジメチルアミノピリジン。EDCI-1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]カルボジイミド塩酸塩。HOBT-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール。DCM-ジクロロメタン。CBZ-カルボベンジルオキシ又はN-ベンジルオキシカルボニルオキシ。HOAT-1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール。DMSO-ジメチルスルホキシド。PyBOP-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。TBTU-2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート。HATU-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。HBTU-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。NMRは核磁気共鳴のことである。「psi」は平方インチ当たりのポンドのことである。
【０１１９】
FK506結合タンパク質に対する結合親和性の測定：
FKBPコード配列を含む構築物(NCBI Locus BC005147、図2に示す)をN末端上で8つのアミノ酸標識((ヒスチジン)6-アスパルテート-チロシン)を有するフレーム中で発現させてHis6-FKBP12を得た。精製したHis6-FKBP12タンパク質を96穴マイクロタイターフォーマットにおける結合親和性の測定に用いた。全ての穴は、最終容積200μl中に3.5nM[3H]FK506、50mM Hepes-NaOH(pH 7.7)、0.05%ウシ血清アルブミン、90μgイットリウムシリケート銅キレートシンチレーションプロキシミティビーズ(Amersham(R))、及び12ng His6-FKBP12を含む。全及び非特異的結合は、1μMの非標識化FK506の非存在下及び存在下で観察されたものとして定義した。インキュベーション混合物中に種々の濃度の標識化されてない試験化合物を含めて本発明の化合物をFKBP標的親和性について評価した。薬物を可溶化するためにDMSOのような溶媒を用いる場合、比較できる濃度の溶媒が全ての穴に含まれていた。His6-FKBP12を加えることによって反応を開始し、次いでプレートを密閉し、実験室用振盪機上に室温で1時間置いた。プレートベースのシンチレーションカウンター(TopCount(R), Packard(R))を用いて結合放射活性を測定した。非線形回帰分析を用いて阻害定数(IC50値)を得、そしてCheng-Prusoff補正方法を用いてKi値に転化した。
【０１２０】
FKBP12に対する本発明の化合物の結合を以下の表1のKi値によって例示する。
【０１２１】
【表１】
2008505077.tif 000018
【０１２２】
【表２】
2008505077.tif 000019
【０１２３】
【表３】
2008505077.tif 000020
【０１２４】
【表４】
2008505077.tif 000021
【０１２５】
FKBPが介在する細胞機能における活性の測定：
背景：FK506及びラパマイシンは、サイトゾルのFKBP12に結合することによって細胞機能に影響を及ぼすと考えられる。リガンド結合したFKBP12複合体は他のタンパク質パートナーと特異的な高い親和性相互作用を示し、三成分のリガンド-タンパク質-タンパク質複合体を形成する。FK506及びラパマイシンの両者はそれぞれFKBP12に結合するが、それらは異なるタンパク質-タンパク質相互作用を促進し、異なる細胞内シグナル伝達経路を調節する。本発明者らはこの現象を利用してFK506結合タンパク質に結合する新規物質の活性を測定するためのアッセイを作った。レポーター遺伝子活性化における化合物の効果についてFK506の存在下又は非存在下で化合物を評価する。このような変化は、化合物が細胞に入り、FKBP12標的と相互作用し、そして細胞内シグナル伝達を変化させることを示している。
【０１２６】
ヒトINFγプロモーター(図1参照)を発現ベクターpGL3NEO(SstI/Hind III)にクローニングしてINFγ-Lucを得た。ジャーカット細胞(RPMI 1640，10%FBS，1%抗生剤／抗真菌剤中で成長させた)を、上記DNAでトランスフェクションし[as described by Staynov et al.:
Staynov, D.Z., Cousins, D.J., and Lee, T.K. (1995), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:3606-3610)に記載されているように]、そして800μg/mlのG418(ジェネティシン)に対して選択した。安定にトランスフェクションされた多クローン性集団から単クローン系を誘導し、アッセイに用いた。上述の培地を用いて400μg/ml G418の存在下で培養物中に単クローン細胞系を維持した。
【０１２７】
INFγ-Lucを含むジャーカット細胞(単クローン系)をRPMI Medium 1640を含む1%ウシ胎児血清(FBS)中で再懸濁し、96穴プレートに分配した(40,000細胞/穴)。次いで、プレートを5%CO2雰囲気中37℃で3時間インキューベートした。FKBP12が介在するシグナル伝達における化合物固有の効果を評価するため、種々の濃度の試験化合物(又は賦形剤)を細胞に加えた。次いで、最終容積100μl中の10ng/mlのホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA)及び1.0μMカルシウムイオノホア(A23187)を用いて細胞を刺激した。別の場合、FK506の効果を阻害する化合物の能力をモニターした。この範例では、一定の濃度の試験化合物(又は賦形剤)を細胞懸濁液に加え、細胞培養インキュベーター中37℃で45分間インキューベートした。次いで、プレートをインキュベーターから取り出し、種々の濃度のFK506(典型的には最終濃度10-12M〜10-7M)をそれぞれの穴に加えた。次いで、細胞に前記のPMA/A23187を挑戦させ、細胞培養インキュベーターに戻した。
【０１２８】
一夜インキュベーションした後、プレートをインキュベーターから取り出し、そして溶解緩衝液(25mMトリスホスフェート，pH 7.8，2mM EDTA，100ml/Lグリセロール，1%トリトン-X100(v/v))50μlを添加することによって反応を終了した。細胞を室温で15分間インキューベートし、ピペット操作による上下を繰り返して混合し、完全に溶解させた。次いで、細胞溶解物75μlを、底部が白色のプレートOptiPlateTMへ移し、基質／補因子混合物(0.4mMルシフェリン，0.5mM ATP，2.7mM補酵素A，2Xアッセイ緩衝液中32.5mM DTT：40mMトリシン，2mM(MgCO3)4 Mg(OH)2x5H2O，10mM MgSO4，0.2mM EDTA：を含む)75μlを加えることによってルシフェラーゼ活性について検定した。粘着性の被膜を用いてプレートを密閉し、そしてPackard TopCount-NXTTMプレートリーダー中で発光を定量化した。
【０１２９】
レポーター活性においてPMA/A23187が介在する増加を阻害する試験化合物の能力から試験化合物の固有活性を測定した。非線形回帰分析を用いて最大半減阻害(EC50)を生じる濃度を導いた。参考のため、この範例におけるFK506のEC50は、0.7nMであった。別の場合に、FK506の作用を防止する試験化合物の活性を評価した。これを1μM試験化合物の存在下で観察されたFK506のEC50を試験化合物の非存在下で測定されたそれぞれのEC50値で割った比率として数量化した。参考のため、ラパマイシン(1μM)では比率値15-30であった。細胞のFKBP12と相互作用する化合物は、10μM未満のEC50値でPMA/A23187が介在する効果を直接抑制するか又は1μMで投与した時、FK506のEC50において統計学的に有意の増加を生じるかのいずれかを示した。参照：Staynov, D.Z., Cousins, D.J., and Lee, T.K. (1995), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:3606-3620.
【０１３０】
本発明の化合物のジャーカット細胞でのFKBPが介在する細胞機能における活性の測定は、以下の表2の「ジャーカットシフト」値によって説明される。ジャーカットシフト値は、1μMの試験化合物の存在下で観察されたFK506のEC50を試験化合物の非存在下のそれぞれのEC50値で割った比率を表す。
【０１３１】
【表５】
2008505077.tif 000022
【０１３２】
【表６】
2008505077.tif 000023
【０１３３】
神経突起伸長アッセイ：
American Type Culture Collectionから入手したPC12細胞を、熱失活した10%ウマ血清(HS)及び5%FBSで補充されたRPMI-1640培地中で成長させた。コラーゲン-4をコートした96穴プレートにおいて2,000細胞/穴の密度の低血清(0.5% HS，0.25% FBS)培地中に細胞を接種した。次いで、1μg/mlのNGFを用いて3日間細胞を準備刺激した。4日目に、培養液を、50ng/ml NGF及び、記載されている場合、試験化合物を含むものと置き換えた。次いで、細胞をさらに4日間インキューベートし、その後、細胞を固定し、そして神経細胞体及び方法に特異的な一次抗体、続いてAlexa Fluor 488-カップリングした二次抗体、及び核対比染色剤Hoechst(R) Dye(HitKit(R) Cat#K07-0001-1，Cellomics(R))を用いて免疫染色した。顕微鏡に基づくコンピュータ制御された画像処理システム(ArrayScan II(R)，Cellomics(R))を用いて染色標本中の神経突起伸長を数量化した。本発明の化合物は、神経突起を有する全細胞の画分及び平均神経突起長の両方を有意に高めることがわかった。
【０１３４】
ヒトT細胞における免疫抑制活性の測定：
精製したCD4陽性リンパ球をヒト末梢血液から入手した。タンパク質Gに架橋された抗CD3及びCD28モノクローナル抗体を用いて細胞を24時間刺激した。刺激の3日後、商業的に入手可能なELISAキット(BD Biosciences)を用いて培養液の上澄み中でIL-2産生を測定した。全ての実験においてFK506を陽性対照として用いた。蛍光標識化された抗CD25及び抗CD122モノクローナル抗体(それぞれIL-2Rのα及びβ鎖に結合)を用いたフローサイトメトリーによってIL-2Rの発現を測定した。刺激後3及び6日で測定したトリチウム化したチミジン取込みによって細胞増殖を評価した。免疫抑制活性は、FK506によって示されたものと同様に定性的に活性として定義した。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらに限定されるわけではない。
【実施例】
【０１３５】
実施例1
【化１６】
2008505077.tif 000024
1.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
1a)
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル
200ml中の(S)-ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩4.0g(15.64mmolすなわちミリモル)及びトリエチルアミン3.15g(31.28mmol)に3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド4.21g(17.20mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(硫酸ナトリウム)。シリカゲル上のクロマトグラフィによってジクロロメタンで溶出して(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル6.7g(15.64mmol)を得た。LCMS(M+H)：m/z 428，保持時間3.9分
【０１３６】
1b)
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸
1/1メタノール／酢酸エチル300ml中のN-3-トリフルオロメチル-(S)-ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル12.20g(28.85mmol)に炭素上の10%パラジウム2.0gを加えた。生成した懸濁液を1気圧の水素下で2時間撹拌し、この後、触媒を濾過して濾液を濃縮して(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸8.0g(23.73mmol)を得、これをさらに精製することなく用いた。300MHz 1H NMRは、構造と一致していた。LCMS(M+H)：m/z 338，保持時間2.77分
【０１３７】
1c)
(S)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸メチルエステル
ジクロロメタン20ml中の化合物1b 0.96g(2.85mmol)及びチロシンベンジルエステルのp-トルエンスルホン酸塩1.26g(2.85mmol)の溶液に炭酸水素ナトリウム1.2g(14.24mmol)、続いてHOAT 0.93g(6.84mmol)及びEDCI 1.52g(8.00mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌し、その後、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって30-50%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、(S)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸メチルエステル1.2g(20.33mmol)を得た。LCMS(M+H)：m/z 591，保持時間3.59分
【０１３８】
1d)
(S)-3-(4-メトキシ-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸ベンジルエステル
DMSO 4ml中のベンジルエステル(1c)0.4g(0.68mmol)の溶液に炭酸セシウム1.10g(3.39mmol)、続いてヨードメタン0.96g(6.78mmol)を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル20mlで希釈し、水で3回、ブラインで3回洗浄した。これをシリカゲル上のクロマトグラフィによって50%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、(S)-3-(4-メトキシ-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸ベンジルエステル0.41g(0.68mmol)を得た。LCMS(M+H)：m/z 605，保持時間3.79分
【０１３９】
1e)
(S)-3-(4-メトキシ-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
窒素下、1/1メタノール／酢酸エチル6ml中のベンジルエステル(1d)0.41g(0.68mmol)に炭素上10%パラジウム0.082gを加えた。生成した懸濁液を1気圧の水素下で2時間撹拌し、その後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、(S)-3-(4-メトキシ-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸0.34g(0.68mmol)を得、これをさらに精製することなく用いた：300MHz 1H NMRは、構造と一致していた。LCMS(M+H)：m/z 515，保持時間3.37分
【０１４０】
1f)
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
ジクロロメタン3ml中の4-ジメチルアミノアニリン38mg(0.28mmol)及びカルボン酸(1e)72mg(0.14mmol)の溶液に炭酸水素ナトリウム70mg(0.82mmol)、続いてHOAT46mg(0.34mmol)及びEDCI 74mg(0.392mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌し、その後、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって30-50%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製した。生成した固形物を30%酢酸エチル／ヘプタンで洗浄し、乾燥して標題化合物53mg(83.8mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):1.13-1.46 (m, 5H); 2.14-2.16 (bd, 1H); 2.60(t, 1H); 2.91(s, 6H); 3.06 (dd, 1H); 3.23 (dd, 1H); 3.65-3.68 (bd, 1H); 3.78(s, 3H); 4.42(b, 1H); 4.71(q, 1H); 6.87(d, 3H); 7.18(d, 2H);7.30(d, 2H); 7.62(s, 1H); 7.69(t, 1H); 7.86(d, 1H); 8.01(d, 1H).
実施例1は、Ki 6.11E-10でFKBP12結合を示した。
【０１４１】
実施例2
【化１７】
2008505077.tif 000025
2.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド
化合物15の合成に使用した方法を用いてカルボン酸化合物15a及び4-エトキシアニリンから標題化合物を製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.09-1.42(m, 8H); 2.04-2.12(bd, 1H); 2.51-2.54(m, 1H); 2.59(s, 3H); 3.22(dd, 1H); 3.42(dd, 1H); 3.58-3.62(bd, 1H); 4.00(q, 2H); 4.37(b,1H); 4.86(q, 1H); 6.84(d, 1H); 6.90(d, 1H); 7.38(d, 4H); 7.70(t, 1H); 7.86-7.94(m, 4H); 8.00(d, 1H); 8.08(s, 1H).
【０１４２】
実施例3
【化１８】
2008505077.tif 000026
3.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド
工程(1f)に記載したように、対応する4-(トリフルオロメチル)フェニルアラニンカルボン酸誘導体及び4-モルホリノアニリンから標題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.95-1.45(m, 5H); 2.16-2.05(bd, 1H); 2.35(dd,1H); 3.02-3.20(m, 5H); 3.41-3.60(m, 2H); 3.84-3.87(m, 4H); 4.36(b, 1H); 4.80-4.90(m, 1H);6.85-6.88(m, 3H); 7.38-7.43(m, 4H); 7.60(d, 2H); 7.70(t, 1H); 7.88(d, 1H); 7.95(s, 1H); 8.01(d, 1H); 8.08(s, 1H).
【０１４３】
実施例4
【化１９】
2008505077.tif 000027
4.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
ジクロロメタン50ml中の4-アミノテトラヒドロピラン0.094g(0.94mmol)及び(S)-3-(4-メトキシ-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸0.48g(0.94mmol)の溶液に炭酸水素ナトリウム0.079g(0.94mmol)、続いてHOAT 0.128g(0.94mmol)及びEDCI 0.179g(0.94mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌し、その後、これをブラインで洗浄し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって50-100%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、標題化合物0.50g(0.83mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.00-1.21(m, 3H); 1.32-1.43 (m, 4H); 1.80(b, 2H); 2.14(bd, 1H); 2.69(t, 1H); 2.99(dd, 1H); 3.13(dd, 1H); 3.45(s, 2H); 3.65(bd, 1H); 3.78(s, 3H); 3.87-4.00(m, 3H); 4.39(b, 1H); 4.58(q, 1H); 5.88(d, 1H); 6.78(d, 1H); 6.85(d, 2H); 7.13(d, 2H); 7.70(t, 1H); 7.88(d, 1H); 8.00(d, 1H); 8.08(s, 1H).
【０１４４】
実施例5
【化２０】
2008505077.tif 000028
5.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
ジクロロメタン2ml中の(S)-2-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピオンアミド90mg(0.29mmol)及び(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸98mg(0.29mmol)の溶液に炭酸水素ナトリウム25mg(0.29mmol)、続いてHOAT 40mg(0.29mmol)及びEDCI 56mg(0.29mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。その後、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって50-100%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、標題化合物0.162g(0.25mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.00-1.40(m, 7H); 1.84(b, 2H); 2.12(bd, 1H); 2.60(t, 1H); 2.99(dd, 1H); 3.18(dd, 1H); 3.45(t, 2H); 3.61(bd, 1H); 3.79-4.00(m, 9H); 4.38(b, 1H); 4.62(q, 1H); 5.96(d, 1H); 6.74-6.83(m, 4H); 7.70(t, 1H); 7.87(d, 1H); 8.00(d, 1H); 8.07(s, 1H).
【０１４５】
実施例6
【化２１】
2008505077.tif 000029
6.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド
化合物1の製造に記載した方法に従ってカルボン酸化合物1e及び4-モルホリノアニリンから標題化合物を製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.00-1.52(m, 5H); 2.12-2.14(bd, 1H); 2.56(dd, 1H); 3.02-3.13(m, 5H); 3.25(dd, 1H); 3.65(bd, 1H); 3.79(s, 3H); 3.83-3.86(m, 4H); 4.40(b, 1H); 4.73(q, 1H); 6.83-6.88(m, 5H); 7.18(d, 2H); 7.38(d, 2H); 7.69(t, 1H); 7.78(s, 1H); 7.87(d, 1H); 8.01(d, 1H); 8.09(s, 1H).
【０１４６】
実施例7
【化２２】
2008505077.tif 000030
7.
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル｝-アミド
7a)
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸
水50ml中の(S)-ピペリジン-2-カルボン酸7.4g(36.00mmol)及び炭酸ナトリウムの溶液に3-メトキシベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。その後、反応混合物をエーテルで洗浄し、1N HClを用いてpH 2に酸性化して酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって50-100%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、化合物7aを3.34g(11.17mmol)得た。LCMS(M+H)：m/z 300，保持時間1.60分
【０１４７】
7b)
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド
ジクロロメタン30ml中のB-2528-158-0(1.56g，5.21mmol)及び(S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオンアミド(1.02g，6.25mmol)の溶液に4-メチルモルホリン2.74g(27.09mmol)、続いてHOBT 1.68g(12.50mmol)、DMAP 0.32g(2.60mmol)及びEDCI 2.78g(14.58mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌し、その後、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって50%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、標題化合物1.69g(3.79mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.91-1.38(m, 5H); 2.10(bd, 1H); 2.33(dd, 1H); 2.99(dd, 1H); 3.35(dd, 1H); 3.55(bd, 1H); 3.86(s, 3H); 4.34(b, 1H); 4.75(m, 1H); 5.38(b, 1H); 6.24(b, 1H); 6.82(d, 1H); 7.13(d, 1H); 7.20-7.47(m, 8H).
【０１４８】
実施例8
【化２３】
2008505077.tif 000031
8.
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド
ジクロロメタン200ml中の化合物7の1.47g(3.29mmol)の溶液にトリブロモボラン26.39ml(26.39mmol，ジクロロメタン中1M)をゆっくりと加えた。生成した混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで、メタノール(5ml)を加えた。反応混合物を水性炭酸ナトリウムで中和して一夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、DCMで3回抽出し、ブラインで洗浄し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィによってMeOH中1% 7N NH3／50%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、白色固形物として標題化合物1.26gを得た。LCMS(M+H)：m/z 432，保持時間1.55分
【０１４９】
実施例9
【化２４】
2008505077.tif 000032
9.
(S)-1-(3-プロポキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド
DMF(0.5ml)中の化合物8の50mg(0.116mmol)の溶液にn-ブロモプロパン及び炭酸セシウムを加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。次いで、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによってMeOH中1% 7N NH3／酢酸エチルで溶出して精製し、標題化合物4mgを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 0.91-1.38(m, 8H); 1.77-1.89(m, 2H); 2.07(bd, 1H); 2.29(dd, 1H); 2.99(dd, 1H); 3.36(dd, 1H); 3.55(bd, 1H); 3.95(t, 2H); 4.35(b, 1H); 4.71-4.78(m, 1H); 5.33(b, 1H); 6.25(b, 1H); 6.80(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.20-7.45(m, 8H).
【０１５０】
実施例10
【化２５】
2008505077.tif 000033
10.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド
10a)
(S)-3-(4-アセチル-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン6ml中の化合物1b 0.23g 0.67mmol)及び4-アセチルフェニルアラニンベンジルエステル0.2g(0.67mmol)の溶液に炭酸水素ナトリウム0.28g(3.36mmol)、続いてHOAT 0.22g(1.61mmol)及びEDCI 0.36g(1.88mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌し、その後、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって20-50%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、化合物10aを0.42g(0.67mmol)得た。LCMS(M+H)：m/z 617，保持時間3.4分
【０１５１】
10b)
(S)-3-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
メタノール30ml中の(S)-3-(4-アセチル-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸ベンジルエステル0.15g(0.24mmol)に炭素上の10%パラジウム0.030gを加えた。生成した懸濁液を50psiの水素下で2時間撹拌し、その後、懸濁液を濾過して濾液を濃縮し、標題化合物0.12g(0.24mmol)を得、これをさらに精製することなく用いた。300MHz 1H NMRは、構造と一致していた。LCMS(M+Na)：m/z 551，保持時間3.05分
【０１５２】
10c)
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド
ジクロロメタン(2ml)中の化合物10b 50mg(0.0956mmol)及び4-モルホリノアニリン17mg(0.0956mmol)の溶液にDMAP 6mg(0.045mmol)を加え、続いて炭酸水素ナトリウム48mg(0.48mmol)、HOAT 31 mg(0.23mmol)及びEDCI(51mg，0.27mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物をシリカゲルカラム上に装填し、50%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して化合物10を28mg(0.041mmol)得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.08-1.82(m, 7H); 1.85(dd, 1H); 2.11-2.16(bd, 1H); 2.55(dd, 1H); 3.10-3.16(m, 5H); 3.30(dt, 1H); 3.56-3.62(bd, 1H); 3.84-3.87(t, 4H); 4.36(b, 1H); 4.81-4.89(m, 2H); 6.80-6.87(m, 3H); 7.19-7.40(m, 6H); 7.69(t, 1H);7.86-7.89(m, 2H); 8.00(d,1H); 8.07(s, 1H).
【０１５３】
実施例11
【化２６】
2008505077.tif 000034
11.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-エトキシ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド
化合物10の製造に記載された方法に従って化合物10b及び4-エトキシアニリンから標題化合物を製造した。LCMS(M+H-H2O)：m/z 630，保持時間3.12分
【０１５４】
実施例12
【化２７】
2008505077.tif 000035
12.
(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
ジクロロメタン(100ml)中の(S)-1-(3-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸0.78g(2.60mmol)及び(S)-2-アミノ-3-(1-インドール-3-イル)-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド1.03g(3.12mmol)の溶液にDMAP 0.16g(1.30mmol)を加え、続いて4-メチルモルホリン1.37g(13.54mmol)、HOBT 0.84g(6.25mmol)及びEDCI 1.39g(7.29mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)した。シリカゲル上のクロマトグラフィによって50%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して標題化合物1.2g(1.96mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34-1.01(m, 5H); 2.07(bd, 1H); 2.21(dd, 1H); 3.43-3.48(m, 3H); 3.83(s, 3H); 4.34(b, 1H); 4.98(q, 1H); 6.98(d, 1H); 7.09-7.47(m, 11H); 7.68-7.80(m, 4H); 8.15(s, 1H); 8.21(s, 1H); 8.40(s, 1H).
【０１５５】
実施例13
【化２８】
2008505077.tif 000036
13.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-アミド
化合物10の製造に用いた方法に従って化合物10a及び4-ジメチルアミノアニリンから標題化合物を製造した。LCMS(M+H-H2O)：m/z 628，保持時間2.59分
【０１５６】
実施例14
【化２９】
2008505077.tif 000037
14.
(S)-1-(3,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド
14a)
[(S)-2-(インドール-3-イル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン(100ml)中のN-CBZ-トリプトファン3.38g(10.0mmol)の溶液に、メチルアミン6ml(12mmol，THF中2M)、続いて4-メチルモルホリン0.51g(5.20mmol)、DMAP 0.61g(5.00mmol)、HOBT 3.24g(24.0mmol)及びEDCI 5.30g(28.0mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、その後、これをシリカゲルカラム上に装填し、酢酸エチルで溶出して化合物14aを2.43g(6.92mmol)得た。LCMS(M+H)：m/z 352，保持時間1.62分
【０１５７】
14b)
(S)-2-アミノ-3-(インドール-3-イル)-Nメチル-プロピオンアミド
1/1メタノール／酢酸エチル240ml中の化合物14a 1.89g(5.37mmol)に窒素下で炭素上の10%パラジウム0.38gを加えた。生成した懸濁液を1気圧の水素下で1.5時間撹拌し、その後、懸濁液を濾過して濾液を濃縮し、化合物14bを1.16g(5.37mmol)得、これをさらに精製することなく用いた。300MHz NMRは、構造と一致していた。LCMS(M+H)：m/z 218，保持時間0.93分
【０１５８】
14c)
(S)-1-CBZ-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(インドール-3-イル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド
ジクロロメタン50ml中の化合物14b 1.77g(8.15mmol)及びN-CBZ-(S)-ピペリジン-2-カルボン酸2.14g(8.15mmol)の溶液にDMAP 0.50g(4.07mmol)、続いてHOBT 2.65g(19.63mmol)、4-メチルモルホリン 4.28g(42.38mmol)及びEDCI 4.37g(22.90mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌し、その後、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって50-100%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、化合物14cを2.52g(5.45mmol)得た。LCMS(M+H)：m/z 463，保持時間1.73分
【０１５９】
14d)
(S)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(インドール-3-イル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド
1/1メタノール／酢酸エチル80ml中の化合物10c 2.46g(5.32mmol)に炭素上の10%パラジウム0.5gを加えた。生成した懸濁液を1気圧の水素下で2時間撹拌し、その後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して化合物14dを1.51g(4.60mmol)得、これをさらに精製することなく用いた。300MHz NMRは、構造と一致していた。LCMS(M+H)：m/z 329，保持時間1.02分
【０１６０】
14e)
(S)-1-(3,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-インドール-3-イル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド
化合物14d 50mg(0.152mmol)を1/1ジクロロメタン／テトラヒドロフラン1mlに溶解し、そしてトリエチルアミン0.03ml(0.30mmol)及び3,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド52mg(0.213mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィにより標題化合物81mg(0.125mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.04-1.43(m, 5H); 2.11-2.15(bd, 1H); 2.40(t, 1H); 2.73(d, 3H); 3.29(d, 2H); 3.49-3.59(bd, 1H); 4.38(bd, 1H); 4.69(q, 1H); 5.89(b, 1H); 6.80(d, 1H); 7.12-7.23(m, 4H); 7.36(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.61-7.64(m, 1H); 8.11(s, 1H).
【０１６１】
実施例15
【化３０】
2008505077.tif 000038
15.
1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-(4-アセチル-フェニル)-1-(4-モルホリン-4-イル-フェニルカルバモイル)-エチル]-アミド
15a)
(S)-3-(4-アセチル-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
酢酸エチル30ml中の標題化合物0.15g(0.24mmol)に窒素下で炭素上の10%パラジウム0.030gを加えた。生成した懸濁液を、水素1気圧下で4時間撹拌し、その後、触媒を濾過して濾液を濃縮し、標題化合物0.12g(0.24mmol)を得、これをさらに精製することなく用いた。300MHz 1H NMRは、構造と一致していた。LCMS(M+H)：m/z 527，保持時間3.20分
【０１６２】
15b)
(S)-3-(4-アセチル-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸
ジクロロメタン(2ml)中のカルボン酸化合物15a 84mg(0.16mmol)及び4-モルホリノアニリン28mg(0.16mmol)に炭酸水素ナトリウム13mg(0.16mmol)、続いてHOAT 22mg(0.16mmol)及びEDCI 31mg(0.16mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌し、その後、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって50%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、化合物15を83mg(0.12mmol)得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.08-1.42(m, 5H); 2.01-2.09(m, 1H); 2.54-2.59(m, 4H); 3.10-3.13(m, 4H); 3.18(dd, 1H); 3.44(dd, 1H); 3.60(bd, 1H); 3.84-3.87(m, 4H); 4.37(bs, 1H); 4.86(q, 1H); 6.85-6.90(m, 3H); 7.41(d, 4H); 7.70(t, 1H); 7.86-7.94(m, 4H); 8.01(d, 1H); 8.08(s, 1H).
【０１６３】
実施例16
【化３１】
2008505077.tif 000039
16.
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[2-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-1-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
16a)
(S)-2-(BOC-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピオンアミド
ジクロロメタン6ml中のa-メチル-N-BOC-チロシン0.50g(1.70mmol)及びテトラヒドロピラン-4-イルアミン0.17g(1.71mmol)に炭酸水素ナトリウム0.14g(1.70mmol)、HOAT 0.23g(1.70mmol)及びEDCI 0.32g(1.70mmol)を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィによって50-100%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、化合物16aを0.46g(1.22mmol)得た。LCMS(M+H)：m/z 379，保持時間2.52分
【０１６４】
16b)
(S)-2-(BOC-アミノ-3-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピオンアミド
DMSO2ml中の化合物16a 0.13g(0.34mmol)の溶液に炭酸セシウム0.33g(1.00mmol)、続いてブロモ-シクロペンタン0.15g(0.34mmol)を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル12mlで希釈し、水で2回、そしてブラインで洗浄した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって50%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、化合物16bを0.091g(0.20mmol)得た。LCMS(M+H)：m/z 447，保持時間3.55分
【０１６５】
16c)
(S)-2-アミノ-3-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-2-メチル-N-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピオンアミド
ジクロロメタン6ml中の化合物16b 0.091g(0.20mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸3mlを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウムを用いてpHを9に調整した。溶液をDCMで3回抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して残留物を得、これをさらに精製することなく用いた。
LCMS(M+H)：m/z 347
【０１６６】
16d)
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-1-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
ジクロロメタン2ml中の(S)-1-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸0.056g(0.19mmol)(化合物1bの合成に用いた方法によって製造した)及び化合物16c 0.067g(0.19mmol)の溶液にDMAP 0.024g(0.19mmol)、HOAT 0.026g(0.019mmol)及びEDCI 0.037g(0.19mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフによって50-100%酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、標題化合物0.040g(0.065mmol)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.00-2.00(m, 20H); 2.17(bd, 1H); 2.81(t, 1H); 3.13(q, 2H); 3.45-3.52(m, 2H); 3.69(bd, 1H); 3.85-4.05(m, 3H); 4.29(b, 1H); 4.73(b, 1H); 6.82(d, 1H); 7.05(d, 2H); 6.95-7.06(m, 3H); 7.09-7.34(m, 1H); 7.48-7.62(m, 3H).
MS方法：LCMS  イオン化タイプ：ESI  HPLC条件：(A)100%水+ 0.1%TFA  (B)100%アセトニトリル+ 0.1 TFA  勾配の構成：1ml/分で5分以内に5%(B)から100%(B)へ。  Hypersil C18カラム(4.6×50mm)
【０１６７】
実施例17
【化３２】
2008505077.tif 000040
17.
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-(2S)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
これは、上記スキーム1の一般方法によって製造することができる。
17a)
(S)-1-(3-(フルオロ)ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン(150mL)中の(S)-ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩(5.00g，19.5mmol)及びトリエチルアミン(5.50mL，39.1mmol)の混合物に3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(3.80g，19.5mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌すると、白色懸濁液に変わった。懸濁液を蒸留水で2回洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、粗油9gを得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル／n-ヘプタン)により黄色油として標題化合物6.51g(88.3%)を得た。
【０１６８】
17b)
(S)-(1-(3-(フルオロ)-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル(6.51g，17.3mmol)、エタノール(200mL)及び炭素上の10%Pd(1.83g，1.70mmol)の混合物を30psiで3時間水素化した。次いで、セライトを通して懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成した油をシリカゲル上でクロマトグラフィ(ジクロロメタン／n-ヘプタン，9/1)にかけ、標題化合物4.10g(82.9%)を得た。
【０１６９】
17c)
(S)-2-｛1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル
(S)-1-(3)-(フルオロ)-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸(500mg，1.70mmol)、(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(567mg，2.10mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(330mg，2.40mmol)及び1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(434mg，2.30mmol)をジクロロメタン(10mL)に加えた。混合物を一夜撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生成した油をシリカゲル上でクロマトグラフィ(メタノール／ジクロロメタン，5/95)にかけ、標題化合物0.735mg(78.2%)を得た。
【０１７０】
17d)
(S)-2-｛(S)-[1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-イソプロポキシ-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル
ヨウ化イソプロピル(0.62mL，6.2mmol)を乾燥DMF(5mL)中の(S)-2-｛[1-(3-(フルオロ)-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(700mg，1.30mmol)及び炭酸セシウム(2.4g，7.4mmol)の混合物に加えた。懸濁液を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生成した油をシリカゲル上でクロマトグラフィ(酢酸エチル／n-ヘプタン)にかけ、標題化合物620mg(82.1%)を得た。
【０１７１】
17e)
(S)-2-｛[1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-イソプロポキシ-フェニル)-プロピオン酸
(S)-2-｛[(S)1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-イソプロポキシ-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(0.59g，1.00mmol)、エタノール(20mL)及び炭素上の10%Pd(108mg，0.1mmol)の混合物を30psiで2時間水素化した。セライトRを通して触媒を濾過した。濾液を濃縮して標題化合物410mg(83.0%)を得た。
【０１７２】
17f)
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-イソプロポキシ-フェニル)-プロピオン酸(60mg，0.12mmol)、4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(25mg，0.16mmol)、TBTU(51mg，1.60mmol)及びN-メチルイミダゾール(13mL，0.16mmol)を無水THF(2mL)中で混合した。混合物を室温で一夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生成した油をシリカゲル上でクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール，95/5)にかけ、透明なガラスとして標題化合物48mg(63%)を得た。MS：m/e 631.3(M+H)  1H NMR (300 MHz ,d6-DMSO): δ 0.70-1.60 (m, 28 H), 1.90 (d, 1 H, J = 12 Hz), 2.75 (m, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 3.60 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.90 (m, 1 H), 4.25 (dd, 1 H, J1 = 9 Hz, J2 = 6 Hz), 4.50 (m, 2 H), 6.80 (d, 2 H, J = 12 Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 12 Hz), 7.45 (m, 4 H), 7.65 (d, 1 H, J = 12 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 12 Hz).
【０１７３】
実施例18
【化３３】
2008505077.tif 000041
18.
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロプロポキシ)-フェニル]-1-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
18a)
(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸ベンジルエステル
3-ブロモ-1-フルオロプロパン(1.6g，11mmol)をDMF(60mL)中の(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(化合物17c)(2.0g，3.7mmol)及び炭酸セシウム(3.6g，11mmol)の混合物に加えた。懸濁液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル中に希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。生成した油をシリカゲル上でクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール，9/1)にかけ、標題化合物1.89g(85.1%)を得た。
【０１７４】
18b)
(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸
(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸ベンジルエステル(1.9g，3.1mmol)(化合物18a)、エタノール(50mL)、及び炭素上の10%Pdの混合物を30psiで3時間水素化した。セライトRを通して懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして濾液を濃縮した。生成した油をシリカゲル上でクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール，9/1)にかけ、白色粉末として標題化合物1.04g(64.7%)を得た。
【０１７５】
18c)
(S)-(1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸(80mg，0.16mmol)、4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(25mg，0.16mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(30mg，0.22mmol)及び1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(39mg，0.20mmol)をジクロロメタン(2mL)中で混合した。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、そして有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び濃縮した後、生成した油をシリカゲル上でクロマトグラフィ(ジクロロメタン／メタノール，9/1)にかけ、標題化合物27mg(27%)を得た。MS：m/e 649.33(M+H)  1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 0.70-2.20 (m, 27 H), 2.80 (m, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 3.65 (d, 1 H, J = 12 Hz), 4.00 (m, 3 H), 4.30 (q, 1 H, J = 6Hz), 4.50 (m, 2 H), 4.65 (t, 1 H, J = 6 Hz), 6.90 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.50 (m, 4 H), 8.00 (m, 2 H).
【０１７６】
実施例19
【化３４】
2008505077.tif 000042
19.
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド
(S)-2-｛[1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-[4-(3-フルオロ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸(化合物18b)(80mg，0.16mmol)、(S)-1-メトキシ-2-プロピルアミン(14mg，0.16mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(30mg，0.22mmol)及び1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(39mg，0.20mmol)をジクロロメタン(2mL)中に混合した。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。手動で濾過し、続いて濃縮した後、生成した油をシリカゲル上でクロマトグラフィ(ジクロロメタン／メタノール，9/1)にかけ、標題化合物66mg(72%)を得た。MS：m/e 582.2(M+H)  1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 0.75-1.60 (m, 9 H), 1.85-2.15 (m, 3 H), 2.75 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.60 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.85 (m, 1 H), 4.00 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4.30 (q, 1 H J = 7.5 Hz), 4.50 (m, 2 H), 4.65 (t, 1 H, J = 6 Hz), 6.85 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.40 (m, 4 H), 7.75 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 6 Hz).
【０１７７】
実施例20
【化３５】
2008505077.tif 000043
20.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-メチルカルバモイル-エチル]-アミド
(S)-3-(4-イソプロポキシ-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(319mg，0.588mmol)(化合物17eの製造に記載した方法に従って製造した)、PyBroP(301mg，0.645mmol)、及び塩化メチレン(8mL)の室温溶液にメチルアミン(2M THF溶液3.0mL)をひとかたまりで加えた。反応混合物を密閉容器中、室温で2.5時間振盪した。次いで、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、0.5N HCl及び水で順に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて酢酸エチルで溶出した。Rf = 0.32(シリカゲル，酢酸エチル)を有する均質な画分の物質を合わせて濃縮し、白色フォームとして標題化合物197mg(60%)を得た。LC/MS：RT 3.38分，面積% 100，m/e 556(M +H)  1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.01 d (J=8 Hz; Tyr NH), 7.99 brd (J=7.5 Hz; ArSO2のH-6), 7.94 brs (ArSO2のH-2), 7.84 q (J=4.5 Hz; CONHMe), 7.72 brd (J=8 Hz; ArSO2のH-4), 7.59 dd (J=8, 7.5 Hz; ArSO2のH-5), 7.11 m (2H, AA'MM'のAA'-部分; C6H4のH-2/H-6), 6.82 m (2H, AA'MM'のMM'-部分; C6H4のH-3/H-5), 4.56 brd (J=5 Hz; Pip H-2), 4.53 qq (J=6 Hz, 6; OiPr), 4.21 ddd (J=9, 8, 5.5 Hz; Tyr Ha), 3.65 dm (J=12.5; Pip H-6eq), 3.17 ddd (J=13, 12.5, 3; Pip H-6ax), 2.84 dd (J=13.5, 5.5; Tyr Hb), 2.66 dd (J=13.5, 9; Tyr H'b), 2.53 d (3H, J=4.5; CONHMe), 1.95 brd (J=13.5; Pip H-3eq), 1.49 dm (J=12.5 Hz; Pip H-5eq), 1.40 m (Pip H-4eq), 1.36 m (Pip H-3ax), 1.21 d (3H, J=6 Hz; OiPr), 1.19 d (3H, J=6 Hz; OiPr), 1.16 m (Pip H-5ax), 1.06 m (Pip H-4ax).
【０１７８】
実施例21
【化３６】
2008505077.tif 000044
21.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
(S)-3-(4-イソプロポキシ-フェニル)-2-｛[(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(96.0mg，0.177mmol)(化合物17eの製造に記載した方法に従って製造した)、HOBT(29.0mg，0.215mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(19.6mg，0.194mmol)、塩化メチレン(2mL)、及び水(2mL)の室温混合物にEDCI(39.0mg，0.203mmol)をひとかたまりで加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌された。反応液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけて酢酸エチルで溶出し、非晶質白色固形物として標題化合物77.1mg(69%)を得た。融点：78.6℃  Rf = 0.40(シリカゲル，酢酸エチル)  LC/MS：RT 3.70分，面積% 100，m/e 626(M +H)  1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (brd, J=7.8 Hz, 1H), 7.94 (brs, 1H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.11 m (2H), 6.82 m (2H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.32 - 3.20
(m, 4H), 2.84 -2.64 (m, 2H), 1.93 brd (J=12.7, 1H), 1.62 - 1.00 (m, 14H).
【０１７９】
実施例22
【化３７】
2008505077.tif 000045
22.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(フェニル)-1-(ベンゾイミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
これは、上記スキーム4に従って製造することができる。
22a)
[(S)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
イソブチルクロロホルメート(0.44mL，3.3mmol)及びN-メチルモルホリン(0.73mL，6.7mmol)をCH2Cl2(15mL)中のN-カルボベンジルオキシ-S-フェニルアラニン(1.0g，3.3mmol)の-15℃の溶液に加えた。-15℃で20分間撹拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.34g，3.5mmol)を加え、そして溶液を16時間撹拌し、その間に反応混合物を室温に加温させた。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して無色の油を得た。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって10-30%EtOAc/ヘプタンで溶出して精製し、無色の油として標題化合物1.0g(収率90%)を得た。
【０１８０】
22b)
((S)-1-ベンジル-2-オキソエチル)-カルバミン酸ベンジルエステル
水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M溶液0.95mL，0.95mmol)をTHF(10mL)中の[(S)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.30g，0.86mmol)の室温溶液に加えた。生成した混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、EtOAc(200mL)で希釈することによってクエンチし、そして1%水性HCl(200mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)して真空下で濃縮した。残留物をCH3CN(2x200mL)で繰り返し希釈し、真空下で濃縮して無色の油として((S)-1-ベンジル-2-オキソエチル)-カルバミン酸ベンジルエステル0.24g(ほぼ定量的収率)を得、これをさらに精製することなく用いた。ES+LC/MS m/e 284(M+H)，RT = 4.75分
【０１８１】
22c)
｛(S)-1-ベンジル-2-[(E)-2-メチルアミノ-フェニルイミノ]-エチル｝-カルバミン酸ベンジルエステル
2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ，0.20g，0.86mmol)をCH3CN(10mL)中の((S)-1-ベンジル-2-オキソエチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(0.24g，0.86mmol)及び1,2-フェニレンジアミン(0.093g，0.86mmol)の室温溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(150mL)に再溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液(3x125mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)して真空下で濃縮し、褐色の油性固形物を得た。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって10-40%EtOAc／ヘプタンで溶出して精製し、無色の油として｛(S)-1-ベンジル-2-[(E)-2-メチルアミノ-フェニルイミノ]-エチル｝-カルバミン酸ベンジルエステル0.091g(収率28%)を得た：ES+ LC/MS m/e 372(M+H)，RT= 3.03分;1H NMR (CDCl3) δ 9.90 (bd s, 1), 7.68 (bd s, 1), 7.21-7.33 (m, 11), 7.16 (d, 2, J=6.7 Hz), 5.64 (d, 1, J=7.2 Hz), 5.15 (dd, 1, J=15.2, 7.5 Hz), 5.07 (s, 2), 3.45 (d, 2, J=7.5 Hz).
【０１８２】
22d)
N-[(S)-2-アミノ-3-フェニル-プロパ-(E)-イリデン]-N'-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
｛(S)-1-ベンジル-2-[(E)-2-メチルアミノ-フェニルイミノ]-エチル｝-カルバミン酸ベンジルエステル(0.075g，0.20mmol)を無水エタノール(7mL)に溶解し、そして炭素上の10%パラジウム(0.040g)で処理した。生成した懸濁液を60-65psiのH2下、室温で16時間振盪した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをMeOH(〜100mL)で洗浄し、そして合わせた濾液を真空下で濃縮し、薄黄色の油としてN-[(S)-2-アミノ-3-フェニル-プロパ-(E)-イリデン]-N'-メチルベンゼン-1,2-ジアミンを得た(0.052g，ほぼ定量的収率)：ES+ LC/MS m/e 238(M+H)，RT = 3.12分
【０１８３】
22e)
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-ベンジル-2-[(E)-2-メチルアミノ-フェニルイミノ]-エチル｝-アミド
PyBOP(0.11g，0.22mmol)及びトリエチルアミン(0.076mL，0.55mmol)をCH2Cl2(5mL)中の(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸(0.074g，0.22mmol)の室温溶液に加えた。室温で20分間撹拌した後、CH2Cl2(5mL)中のN-[(S)-2-アミノ-3-フェニル-プロパ-(E)-イリデン]-N'-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(0.052g，0.22mmol)の溶液を加え、生成した混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、そして真空下で濃縮し、黄色油を得た。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって10-50%EtOAc／ヘプタンで溶出して精製し、無色の粉末として標題化合物0.078g(64%)を得た：ES+ LC/MS m/e 557(M+H)，RT = 2.92分;1H NMR CDCl3: δ 9.99 (bd s, 1), 8.05 (s, 1), 7.94 (d, 1, J=8.0 Hz), 7.83 (d, 1, J=7.9 Hz), 7.62 (t, 1, J=7.9 Hz), 7.23-7.56 (m, 8), 7.00 (d, 1, J=7.5 Hz), 5.45 (m, 1), 4.40 (bd s, 1), 3.72 (dd, 1, J=14.5, 5.1 Hz), 3.54 (d, 1, J=14.1 Hz), 3.44 (dd, 1, J=14.5, 10.8 Hz), 2.13-2.26 (m, 2), 1.37 (m, 1), 1.22 (m, 1), 0.92-1.10 (m, 4).
【０１８４】
実施例23
【化３８】
2008505077.tif 000046
23.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-エチル]-アミド
これは、上記スキーム5に従って製造することができる。
23a)
[(S)-1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ，0.17g，0.68mmol)をDMF(3mL)中の(S)-3-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(0.25g，0.68mmol)の室温溶液に加えた。室温で20分間撹拌した後、DMF(2mL)中の1,2-フェニレンジアミン(0.049g，0.45mmol)の溶液を加え、そして混合物を120〜140℃で3日間加熱した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(2x100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、そして真空下で濃縮し、褐色の油0.20gを得た。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって10-50%EtOAc／ヘプタンで溶出して精製し、無色の粉末として標題化合物0.083g(収率42%)得た：ES+ LC/MS m/e 444(M+H)，RT = 2.89分;1H NMR (CDCl3) δ 10.03 (bd s, 1), 7.73 (bd s, 1), 7.30-7.42 (m, 6), 7.24 (m, 2), 7.06 (d, 1, J=9.5 Hz), 6.83 (dd, 1, J=8.8, 1.0 Hz), 5.42 (bd s, 1), 5.07 (dd, 1, J=12.9, 7.9 Hz), 4.97 (s, 2), 3.32 (d, 2, J=7.3 Hz), 1.41 (s, 9).
【０１８５】
23b)
(S)-1-(3-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-エチル]-アミド
トリフルオロ酢酸(0.063mL，0.82mmol)をCH2Cl2(10mL)中の[(S)-1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.073g，0.16mmol)の室温溶液に加えた。生成した溶液を室温で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、赤褐色の油として(S)-1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-エチルアンモニウムトリフルオロアセテートを得た。この物質をCH2Cl2(4mL)中で再懸濁し、そしてCH2Cl2(4mL)中のPyBOP(0.086g，0.16mmol)、トリエチルアミン(0.080mL，0.58mmol)、及び(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸(0.056g，0.16mmol)の室温溶液で処理した。生成した混合物を室温で16時間撹拌した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって10-50%EtOAc／ヘプタンで溶出して精製し、無色の粉末として標題化合物0.075g(69%)を得た：ES+ LC/MS m/e 663(M+H)，純度100%;1H NMR (CDCl3) ジアステレオマーの〜1:1 混合物 δ 10.07 (bd s, 1), 8.07 (s, 1), 7.95 (d, 1, J=7.8 Hz), 7.81 (m, 1), 7.60 (m, 1), 7.24-7.42 (m, 9), 7.10 (d, 2, J=8.6 Hz), 6.88 (d, 2, J=8.6 Hz), 5.25-5.42 (m, 1), 5.04 (s, 2), 4.48 (bd s, 1), 3.32-3.84 (m, 3), 2.88 (m, 1), 1.05-1.77 (m, 6).
【０１８６】
実施例24
【化３９】
2008505077.tif 000047
24.
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
24a)
(S)-2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレート(TBTU，4.15g，12.9mmol)を1,2-DCE(15mL)中の(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(1.70g，7.17mmol)及び1-メチルイミダゾール(2.60mL，32.7mmol)の室温溶液に加えた。室温で20分間撹拌した後、1,2-DCE(15mL)中の(S)-ピペリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル(1.70g，6.46mmol)の溶液を加え、そして生成した混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、そしてブライン(3x200mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2x200mL)で再抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、合わせて真空下で濃縮し、油4.21gを得た。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって0-20%EtOAc/CH2Cl2で溶出して精製し、薄黄色の油として標題化合物3.02g(収率97%)を得た。
【０１８７】
24b)
(S)-2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
ヨウ化メチル(4.00mL，64.2mmol)をDMF(10mL)中の(S)-2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.39g，2.88mmol)及び炭酸セシウム(1.87g，5.75mmol)の室温溶液に加え、そして混合物を室温で4日間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、そしてブライン(3x200mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2x200mL)で再抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、合わせて真空下で濃縮し、黄色の油を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって0-10%EtOAc/CH2Cl2で溶出して精製し、無色の油として(S)-2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル0.71g(収率50%)を得た。
【０１８８】
24c)
(S)-3-(4-メトキシ-フェニル)-2-[((S)-ピペリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル
(S)-2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルカルバモイル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.85g，1.7mmol)を無水エタノール(60mL)に溶解し、そして窒素雰囲気下、炭素上の10%パラジウム(0.85g)で処理した。生成した懸濁液を65-70psiのH2下、室温で18時間振盪し、その後、これを濾過し、濾過ケーキをEtOH(〜200mL)で洗浄し、そして真空下で濃縮し、黄色の油0.51gを得た。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって0-5%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、無色の油として(S)-3-(4-メトキシ-フェニル)-2-[((S)-ピペリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル0.26g(収率42%)を得た：ES+ LC/MS m/e 363(M+H)，RT = 2.33分;SiO2 TLC(5% MeOH/CH2Cl2) Rf = 0.28
【０１８９】
24d)
(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸tert-ブチルエステル
3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.092g，0.47mmol)を1,2-DCE(3mL)中の(S)-3-(4-メトキシ-フェニル)-2-[((S)-ピペリジン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル(0.13g，0.36mmol)及びトリエチルアミン(0.25mL，1.8mmol)の室温溶液に加え、そして生成した溶液を50℃で18時間加熱した。反応混合物を室温にさまし、ブライン(100mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3x100mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、合わせて真空下で濃縮し、黄色の油0.20gを得た。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって1-10%EtOAc/CH2Cl2で溶出して精製し、無色の油として(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸tert-ブチルエステル0.17g(収率92%)を得た：ES+ LC/MS m/e 465(M-tBu)，RT = 3.73分
【０１９０】
24e)
(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸
トリフルオロ酢酸(10mL，130mmol)をCH2Cl2(2mL)中の(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(0.150g，0.288mmol)の室温溶液に加えた。反応混合物を3時間室温で撹拌し、その後、これを真空下で濃縮して赤褐色の油0.141gを得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって0-30%MeOH/CH2Cl2で精製し、無色の粉末として(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸0.115g(86%)を得た：ES+ LC/MS m/e 456(M+H)，419(M-CO2H)，RT = 3.08分
【０１９１】
24f)
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレート(TBTU，0.072g，0.22mmol)を1,2-DCE(3mL)中の(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸(0.050g，0.108mmol)及び1-メチルイミダゾール(0.050mL，0.63mmol)の室温溶液に加えた。室温で20分間撹拌した後、CH2Cl2(2mL)中の4-アミノテトラヒドロ-ピラン(0.022g，0.218mmol)の溶液を加えた。生成した溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、そしてブライン(3x200mL)で洗浄した。水性画分をEtOAc(2x200mL)で再抽出した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして真空下で濃縮し、オフホワイトの粉末0.25gを得た。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって1-10%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、無色の油として標題化合物0.046g(78%)を得た：ES+ LC/MS m/e 548(M+H)，RT =3.39分，純度90%;1H NMR (CDCl3) δ 7.51-7.68 (m, 3), 7.30-7.37 (m, 1), 7.16 (d, 2, J=8.7Hz), 6.81-7.13 (m, 3), 6.04 (d, 1, J=7.5 Hz), 4.43 (dd, 1, J=8.0, 1.7 Hz), 4.36 (m, 1), 3.83-4.04 (m, 2), 3.80 (s, 3), 3.65 (d, 1, J=14.1 Hz), 3.40-3.52 (m, 2), 3.19 (dd, 1, J=14.1, 6.4 Hz), 2.94-3.08 (m, 1), 2.64-2.74 (m, 1), 2.07-2.22 (m, 1), 1.80-1.86 (m, 2), 1.08-1.52 (m, 8); SiO2 TLC(5% MeOH/CH2Cl2) Rf = 0.35
【０１９２】
実施例25
【化４０】
2008505077.tif 000048
25.
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-アミド-2-o-トリル-エチル)-アミド
これは、本明細書に示した上記方法Aに従って製造することができる。
ジョーンズ管にRinkアミド樹脂(1.0g，1.0mmol/g)を入れ、そして20%ピペリジン／DMF(2mL)とともに1/2時間振盪することによって樹脂アミンを遊離した。樹脂を濾過し、DMF(5x)で洗浄し、次いで上記のような脱保護溶液に再曝露した。濾過して洗浄[DMF (5x)，MeOH (2x)，DMF (5x)]した後、DMFを加えて樹脂を膨潤させ、続いてFmoc-o-Me-Phe-OH(1.6g)、ジイソプロピルカルボジイミド(0.47mL)、HOBt(0.46g)、HBTU(1.1g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL)を加えた。管にふたをして反応混合物を一夜振盪した。試薬を濾過し、そして以下の溶媒の順序：[DMF (4x)，DMF/H2O (2x)，DMF (2x)，THF (2x)，THF/H2O (2x)，THF (2x)，及び CH2Cl2 (2x)]で樹脂を2回洗浄した。カイザー試験ではビーズ試料は陰性を示した。樹脂をDMF(2x)ですすぎ、上記の脱保護プロトコールを用いて1/2時間処理し、次いで上記のように洗浄した。DMFで樹脂を膨潤させた後、N-Fmoc-2(S)-ピペリジンカルボン酸(Fmoc-pip-OH)(1.4g)、続いてHOAt(0.54g)、HATU(1.5g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL)を加えた。次いで、反応混合物を一夜振盪してから、上記のように、続いてMeOH(2x)及びEt2O(2x)で洗浄した。カイザー試験においてビーズ試料は陰性を示した。ポリマー担持されたジペプチドをDMF(2x)で洗浄し、次いで脱保護し、そして後者の結合方法のようにして洗浄した。ジクロロメタン中で樹脂を懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL，0.93mmol)を加え、続いて塩化ベンゼンスルホニル(0.06mL，0.46mmol)を加えた。反応混合物を一夜振盪し、次いでCH2Cl2(3x)、THF(2x)、THF/H2O(2x)、THF(3x)及びCH2Cl2(2x)で洗浄した。次いで、樹脂をCH2Cl2(6x)で洗浄してから周囲温度、0.1%トリエチルシランの存在下で20%TFA/CH2Cl2に1時間曝露した。分割溶液を濾過し、続いて濾液を蒸発させて所望の生成物を得た。LC-MS：保持時間= 3.77分(ELSDにより100%);MS(ES+)385(M-CONH2)
【０１９３】
実施例26
【化４１】
2008505077.tif 000049
26.
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルアミド-2-p-トリル-エチル)-アミド
これは、本明細書に示された上記方法Bに従って製造することができる。
AMEBA樹脂(3-メトキシ-4-ホルミルフェニルリンカー)(0.81g，1.5mmol/g)をDMF中で膨潤させ、次いでシクロヘキシルアミン(0.61mL)、Na(OAc)3BH(1.2g)及びAcOH(1%容積)で処理した。ジョーンズ管にふたをし、針でふたを突いて数個の通気孔をあけた。反応混合物を室温で一夜振盪した。VacMaster真空箱上で、樹脂をDMF/H2O(3x)、DMF(2x)、DMF/H2O(2x)、DMF(2x)、THF(2x)、THF/H2O(2x)、THF(3x)、CH2Cl2(2x)、MeOH(2x)及びEt2O(1x)により洗浄し、そして乾燥した。出発アルデヒドの消費についてビーズ試料をチェック(IR分光法)した後、順に樹脂をFmoc-p-Me-Phe-OHと結合させ、脱保護し、Fmoc-pip-OHと結合させ、脱保護し、スルホニル化し、次いで方法Aに記載した条件を用いて切断した。LC-MS：RT = 3.32分(ELSDにより100%);MS(ES+)512(M+H);1H NMR δ 1.07-1.39 (m, 10H), 1.50-1.54 (m, 1H), 1.61-1.64 (m, 4H), 1.89 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.25 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H, J = 9.3, 13.5 Hz), 2.87 (dd, 1H, J = 5.2, 13.7 Hz), 3.14-3.12 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 1H), 3.58 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.27-4.34 (m, 1H), 4.465 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.08-7.15 (m, 4H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 3H), 7.745 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz).
以下の実施例27〜29の化合物は、方法Bに従って製造した：
【０１９４】
実施例27
【化４２】
2008505077.tif 000050
27.
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルアミド-エチル]-アミド
LC-MS：RT= 3.30分(ELSDにより100%); MS(ES+)554(M+H)
【０１９５】
実施例28
【化４３】
2008505077.tif 000051
28.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-アリルオキシ-フェニル)-1-シクロヘキシルカルバモイルエチル]-アミド
LC-MS：RT = 3.51分(ELSDにより100%);MS(ES+)622(M+H)
【０１９６】
実施例29
【化４４】
2008505077.tif 000052
29.
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-シクロヘキシルカルバモイル-2-p-トリル-エチル)-アミド
LC-MS：RT = 3.52分(ELSDにより100%);MS(ES+)580(M+H); 1H NMR δ 0.96-1.14 (m, 7H),
1.20-1.66 (m, 8H), 1.94 (bd, 1H, J = 12.7 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H, J = 6, 13.5 Hz), 2.69 (dd, 1H, J = 8.5, 13.5 Hz), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.43-3.45 (m, 1H), 3.66 (bd, 1H, J = 12.5 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 8.3, 14.3 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 0.5 Hz), 7.10 (m, 4H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H).
以下の実施例の合成は、方法Cの使用を説明する。
【０１９７】
実施例30
【化４５】
2008505077.tif 000053
30.
(S)-1-((E)-2-フェニル-エテンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド
方法Aの条件を用いてRinkアミド樹脂(0.06g，1mmol/g)の試料をFmoc-Trp(Boc)-OH及びFmoc-pip-OHと共に装填した。ジペプチドを脱保護及び洗浄の後、ジクロロエタン、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL，0.44mmol)を加えた。樹脂を5分間振盪してからβ-スチレンスルホニルクロリド(0.06g)で処理した。樹脂をFlexChem(R)回転オーブン(Robbins)中に置き、そして45℃で一夜回転させた。これを周囲温度にさました後、樹脂をジクロロエタン(2x)、CH2Cl2(3x)、THF(2x)、THF/H2O(2x)、THF(3x)及びCH2Cl2(3x)で洗浄した。生成物を方法Aのように樹脂から切断した。LC-MS：RT = 3.28分(ELSDにより100%); MS(ES+)436(M-CONH2)
以下の実施例の合成は、方法Dの使用を説明する。
【０１９８】
実施例31
【化４６】
2008505077.tif 000054
31.
(S)-1-(4,5-ジブロモ-チオフェン-2-スルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-アミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド
方法Aに従って製造及び脱保護された、Rink樹脂に担持されたジペプチド(0.033g)を高周波コードされた標識と共にマイクロカン(R) (Irori)中に置いた。装填されたカンを試験管(13×100mm)中に置き、そしてCH2Cl2(1.2mL)、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.06mL)及び4,5-ジブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(0.06g)を加えた。反応混合物を一夜振盪し、次いでCH2Cl2(3x)、THF(2x)、THF/H2O(2x)、THF(2x)、CH2Cl2(2x)、MeOH(2x)及びEt2O(2x)で洗浄した。マイクロカン(R)を窒素気流下で乾燥し、次いでトリエチルシラン(0.1%)の存在下、20%TFA/CH2Cl2を用いて切断し、そして方法Aのように単離した。LC-MS：RT = 3.50分(ELSDにより100%);MS(ES+)574(M-CONH2);1H NMR δ 1.11-1.47 (m, 3H), 1.49-1.54 (m, 3H), 1.99 (bd, 1H, J = 13.3 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 7.7, 14.5 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 5.7, 14.5 Hz), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 4.40 (q, 1H, J = 7.8, 14 Hz); 4.55 (d, 1H, J = 4.5 Hz); 6.95-7.07 (m, 3H); 7.15 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.39 (bs, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 15 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 10.80 (s, 1H).
以下の実施例は、前記ように方法Eの使用を説明する。
【０１９９】
実施例32
35.
【化４７】
2008505077.tif 000055
32.
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-tert-ブチルアミド-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド
ペプチド合成容器にMarshall樹脂(ヒドロキシ-チオフェノールリンカー，Wang樹脂)(6g，1.34mmol/g)を入れ、そしてDMF(60mL)、続いてBoc-Trp-OH(5g)、HOBt(2.2g)、ジイソプロピルカルボジイミド(2.6mL)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.1g)を加えた。反応混合物を室温で24時間振盪し、次いで樹脂をDMF(3x)、THF(3x)、CH2Cl2(3x)及びEt2O(3x)で洗浄し、真空下で一夜乾燥した。乾燥した樹脂をCH2Cl2で数回すすぎ、次いでインドール1mgの存在下でCH2Cl2(80mL)中の50%トリフルオロ酢酸で処理した。1.5分間振盪した後、切断溶液を除去し、そして新たな切断溶液(80mL)を加えた。樹脂を周囲温度で1/2時間振盪し、排液し、次いでCH2Cl2(4x)、5%N,N-ジイソプロピルエチルアミン/CH2Cl2(2x，それぞれ2分曝露)、及びCH2Cl2(13x)で洗浄した。CH2Cl2(60mL)、PhSO2-pip-OH(4.8g)及びジイソプロピルカルボジイミド(2.8mL)を加え、そして反応混合物を室温で60時間振盪し、次いで上記の洗浄順序で洗浄した。次いで、樹脂を装填条件に再曝露し、前記のように洗浄した。樹脂100mg試料をQuest(R) 210反応器中に置き、そしてピリジン(1mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL)及びt-ブチルアミン(0.14mL)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで濾過して濃縮した。SCXクロマトグラフィ(Varian(R) BondElut(R)，MeOH、次いで2M NH3/MeOH)及び溶媒蒸発させた後、所望の生成物を得た。LC-MS：RT = 1.92分(ELSDにより70%); MS(ES+)511(M+H)
実施例33〜35の合成は、上記のように方法Fを用いて実施した。
【０２００】
実施例33
【化４８】
2008505077.tif 000056
33.
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピルアミド)-2-(4-イソプロピル-フェニル)-エチル]-アミド
ペプチド容器中、Wang樹脂(6g，10.2mmol)を無水DMF(60ml)中で10分間膨潤させ、次いでFmoc-L-Phe(4-i-Pr)-OH(3当量)、ジイソプロピルカルボジイミド(3当量)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.3当量)で処理した。混合物を室温で一夜振盪した。樹脂を濾過し、次いでDMF(3x)、20%水/DMF(3x)、DMF(3x)、THF(3x)及びCH2Cl2(3x)で順に洗浄し、そして真空下で乾燥した。この樹脂のアリコート3g(5.1mmol)をジョーンズ管へ移し、次いで、Fmoc除去のため20%ピペリジン／DMF(30mL)で約1時間処理し、前記のように洗浄し、そして真空下で乾燥した。次いで、ジョーンズ管中、樹脂を無水DMF(30ml)中で10分間膨潤させ、次いでPhSO2-pip-OH(3当量)、HOBt(3当量)、HBTU(3当量)、ジイソプロピルカルボジイミド(3当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6当量)で処理した。混合物を一夜かき混ぜ、前記のように洗浄し、そして真空下で乾燥した。CH2Cl2(30ml)中の50%TFAを用いて室温で1時間、樹脂を切断した。混合物を濾過し、樹脂をCH2Cl2で3回すすぎ、合わせた濾液を濃縮し、そして真空下で一夜乾燥した。ジョーンズ管中、テトラフルオロフェノール樹脂(Wang樹脂，テトラフルオロフェノキシリンカー，1.5g，1.5mmol)を無水DMF(15ml)中で10分間膨潤させ、次いで無水DMF(5ml)及びジイソプロピルカルボジイミド(2当量)中の上記製造したカルボン酸残留物の溶液で処理した。混合物を室温で一夜かき混ぜ、上記のように洗浄し、そして真空下で乾燥した。この装填された樹脂(0.5g，0.5mmol)のアリコートをジョーンズ管中に置き、次いでジクロロエタン(5mL)中で懸濁し、そして3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール(0.4mmol)で処理して一夜振盪した。混合物を濾過し、樹脂をジクロロエタンで3回すすぎ、合わせた濾液を濃縮し、そして逆相HPLCによって精製した。LC-MS(ジアステレオマー混合物について)：RT= 3.40分(ELSDにより100%);MS(ES+)544(M+H);1H NMR (CDCl3) (ジアステレオマーの約 3:2 混合物として) δ 0.70 (s, 小さい) 及び 0.84 (s, 大きい, 3H), 0.78 (s, 小さい) 及び0.86 (s, 大きい) (3H), 1.20 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.82-1.52 (連続したm, 5H), 3.00-3.86 (連続したm, 10H), 4.31 (m, 大きい) 及び 4.49 (m, 小さい) (1H), 4.52 (ddd, 小さい, J = 8, 7.5, 7 Hz) 及び 4.74 (ddd, 大きい, J = 10, 8, 5.5 Hz) (1H), 6.31 (t, 小さい) 及び 6.91 (t, 大きい, J = 6 Hz) (1H), 6.73 (d, J = 8Hz, 大きい) 及び 6.94 (d, 小さい, J = 8 Hz) (1H), 7.14-7.20 (m, 4H), 7.50-7.66 (m, 3H), 7.80 (m, 大きい) 及び7.85 (m, 小さい) (2H).
【０２０１】
実施例34
【化４９】
2008505077.tif 000057
34.
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸メチル-((S)-1-メチルアミド-2-フェニル-エチル)-アミド
LC-MS：RT = 3.29分(ELSDにより100%); MS(ES+)413(M+H)
【０２０２】
実施例35
【化５０】
2008505077.tif 000058
35.
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(3,3-ジメチル-ブチルアミド)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
LC-MS：RT = 3.46分(ELSDにより100%);MS(ES+)530(M+H);1H NMR (CDCl3) (ジアステレオマーの 47:53 混合物として単離した) δ 0.89 (2s, 9H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.21-1.50 (m, 5H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 0.5H), 2.88-3.26 (m, 4.6H), 3.62 (bd, 0.5 H, J = 14Hz), 3.79 及び 3.77 (s, 3H), 3.85-3.90 (bd, 0.5H, J = 14Hz), 4.37-4.38 (m, 0.5H), 4.39-4.46 (m, 0.5H), 4.48-4.50 (m, 0.5H), 4.56-4.64 (m, 0.5H), 5.51 及び 6.03 (t, 1H, J = 5 Hz), 6.81 及び 7.03 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.84 (m, 2H) 7.13 (2 d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 7 Hz).
【０２０３】
実施例36
【化５１】
2008505077.tif 000059
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルバモイル)-2-(4フルオロフェニル)-エチル]-アミド
実施例4に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。
【０２０４】
実施例37
【化５２】
2008505077.tif 000060
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-シクロヘキシルカルバモイル-2-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド
実施例17に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。
【０２０５】
実施例38
【化５３】
2008505077.tif 000061
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[1-カルバモイル-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド
実施例7に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。
【０２０６】
実施例39
【化５４】
2008505077.tif 000062
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-(2-ピペラジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド
実施例4に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。
【０２０７】
実施例40
【化５５】
2008505077.tif 000063
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸((S)-1-カルバモイル-2-フェニル-エチル)-アミド
実施例7に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。
【０２０８】
実施例41
【化５６】
2008505077.tif 000064
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
実施例4に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。
【０２０９】
実施例42
【化５７】
2008505077.tif 000065
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
実施例17に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。
【０２１０】
実施例43
【化５８】
2008505077.tif 000066
(S)1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-1-ジメチルカルバモイル-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド
実施例4に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。
【０２１１】
実施例44
【化５９】
2008505077.tif 000067
(S)-1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-2-カルボン酸[(R)-1-カルバモイル-2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド
実施例7に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。
【０２１２】
実施例45
【化６０】
2008505077.tif 000068
(S)-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(2-メチル-4-メトキシ-フェニル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
実施例4に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。
【０２１３】
実施例46
【化６１】
2008505077.tif 000069
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-メチルカルバモイル-エチル｝-アミド
ジクロロメタン(3mL)中の(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸(98mg，0.19mmol)に室温でTHF中の2.0Mメチルアミン溶液(97μL，1.9mmol)、PyBoP(87mg，0.19mmol)を加えた。反応が終了したら、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ(溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル，80/20)にかけ、(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-1-メチルカルバモイル-エチル｝-アミド35mg(34%)を得た。LC/MS rt = 3.95，536m/e(M+H)  1H NMR (300MHz, dmso-d6) 7.93 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.11 (d, J= 8.3Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.5Hz, 2H), 4.51 (d, J= 4.5Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.42 (t, J= 6.2Hz, 2H), 3.30-3.21 (m, 5H), 3.15 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.54 (d, J= 4.8Hz, 3H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 2H), 1.50-1.05 (m, 2H).
【０２１４】
実施例47
【化６２】
2008505077.tif 000070
(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド
ジクロロメタン(2mL)中の(S)-2-｛[(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-プロピオン酸(98mg，0.19mmol)に室温で2-メトキシ-1-(S)-メチルエチルアミン(19mg，0.19mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(36mg，0.27mol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(47mg，0.25mmol)を加えた。反応が終了したら、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ(溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル，80/20)にかけ、(S)-1-(3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸｛(S)-1-((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルカルバモイル)-2-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-エチル｝-アミド87(77%)mgを得た。LC/MS rt = 3.95，536m/e(M+H)  1H NMR (300MHz, dmso-d6) 7.90 (d, J=8Hz, 1H), 7.76 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.13 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.42 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.30-3.21 (m, 9H), 3.17-3.05 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.45-1.10 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.7Hz, 3H).
【０２１５】
実施例48
【化６３】
2008505077.tif 000071
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-2-カルボン酸[(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(ナフタレン-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド
実施例4に記載した方法を用いて標題化合物を製造した。
【０２１６】
【表７】
2008505077.tif 000072
【０２１７】
【表８】
2008505077.tif 000073
【０２１８】
【表９】
2008505077.tif 000074
【図面の簡単な説明】
【０２１９】
【図１】上に記載したように使用したヒトIFNγ3.2キロベースのプロモーターのヌクレオチド配列を示す。
【図２】上に記載したように使用したホモサピエンスFK506結合タンパク質１A、12キロダルトン、転写変異体12A、座：BC005147のヌクレオチド配列を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月3日(2007.4.3)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2008505077000001.app
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図１】
2008505077.tif 000078
【図２】
2008505077.tif 000079
【国際調査報告】
2008505077.tif 000080
2008505077.tif 000081
2008505077.tif 000082
2008505077.tif 000083
2008505077.tif 000084