(57)【要約】【化１】2008505092.tif 000320  本発明により一般式［式中、Ａｒは芳香族またはヘテロ芳香族基であり、Ｘは炭化水素結合基であり、Ｙは結合または炭化水素結合基でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はある種の有機置換基である］を有するある種のピラゾールをベースとするＣＣＫ−１受容体調節剤、それらの製造方法、並びにα，β−不飽和エステル類、酸類およびそれらの誘導体を一般的に製造するための立体選択的脱水方法が提供される。
2008505092.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）
【化１】
2008505092.tif 000292
［式中、
Ｒ１’は−Ｈ、
ａ）場合によりＲｐ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｐ’は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’（ここでＲｙ’およびＲｚ’は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙ’およびＲｚ’は結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＣＯＲｔ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔ’は−ＨまたはＣ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔ’は結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ’）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍ’は０、１、および２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
ｂ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｐ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｃ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の追加の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｐ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｄ）場合によりＲｐ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、ｅ）場合によりＲｐ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｐ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい２個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
ｆ）場合によりＲｐ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベン
ゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｐ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基
ｇ）場合により＞Ｏ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい１個もしくは２個の炭素員を場合により有していてもよく、場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有していてもよく、そして場合により−ＯＨ、＝Ｏまたは−ＣＨ３で置換された１個の環原子を有していてもよいアダマンタニルまたは単環式Ｃ５−７シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−８アルキル、および
ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれかよりなる群から選択される置換基によりモノ−置換された−Ｃ１−４アルキル
よりなる群から選択される１−もしくは２−位置置換基であり、
Ｒ２’は
ｉ）場合によりＲｑ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｑ’は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’（ここでＲｙ’およびＲｚ’は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙ’およびＲｚ’は結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＣＯＲｔ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔ’はＨまたはＣ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔ’は結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ’）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍ’は０、１、および２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
ｉｉ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｑ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｉｉｉ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の追加の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｑ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｉｖ）場合によりＲｑ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、
ｖ）場合によりＲｑ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｑ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）により置
換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、および
ｖｉ）場合によりＲｐ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｑ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基
よりなる群から選択され、
Ｒ３’は−Ｈ、ハロ、および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択され、
ｎ’は０であり、
Ａｒ’は
Ａ）場合によりＲｒ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｒ’は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’（ここでＲｙ’およびＲｚ’は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙ’およびＲｚ’は結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＣＯＲｔ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔ’は−ＨまたはＣ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔ’は結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ’）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍ’は０、１、および２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
Ｂ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、（この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環は場合によりＲｒ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
Ｃ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の追加の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｒ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
Ｄ）場合によりＲｒ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、Ｅ）場合によりＲｒ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｒ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
Ｆ）場合によりＲｒ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合に
よりＲｒ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＮ−オキシドに酸化されてもよい１個のＮを有する単環式芳香族炭化水素基、
Ｇ）場合により＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい１個もしくは２個の炭素員を有していてもよく、場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有していてもよく、そして場合により−ＯＨ、＝Ｏまたは−ＣＨ３で置換された１個の環原子を有していてもよいアダマンタニルまたは単環式Ｃ５−７シクロアルキル、
Ｈ）場合によりａ）〜ｇ）のいずれかよりなる群から選択される置換基によりモノ−置換されていてもよく、そして場合によりＲｒ’によりモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、結合する炭素が水素置換基を有していない−Ｃ１−８アルキル、
Ｉ）場合によりａ）〜ｈ）のいずれかよりなる群から選択される置換基によりモノ−置換されていてもよい−Ｃ２アルケニルまたは−Ｃ２アルキニル
よりなる群から選択され、
Ｒ５’は−ＣＯＯＲ６’であり、ここでＲ６’は−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択される］
の化合物、またはそのエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは製薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、
（ａ）介在するメチレンを介して該メチレンに結合された脱水−除去可能な水素を有していない基でアルキル化されたα−炭素員、
（ｂ）該α−炭素員に結合されたそのカルボキシ基を有するエステル部分、および
（ｃ）該α−炭素員に結合された置換基であって、該置換基の容量が該エステル部分の容量より大きい置換基
を有するα−ヒドロキシエステル化合物を準備し、そして該α−ヒドロキシエステル化合物を脱水剤で処理することを含んでなる方法。
【請求項２】
場合によりＲｐ’で置換されていてもよいＲ１’が、水素、
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）ナフチル、
ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、１−オキシ−ピリジン−２、３もしくは４−イル、
ｇ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−２、３もしくは４−イル、２−ピロリン−２、３、４もしくは５−イル、３−ピロリン−２もしくは３−イル、２−ピラゾリン−３、４もしくは５−イル、モルホリン−２、３、５もしくは６−イル、チオモルホリン−２、３、５もしくは６−イル、ピペラジン−２、３、５もしくは６−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニル、
ｈ）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、および
ｉ）ａ）〜ｇ）の好ましい置換基のいずれか１つでモノ−置換された−Ｃ１−２アルキルよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
場合によりＲｐ’で置換されていてもよいＲ１’が−Ｈ、メチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチルおよびピリジニル−Ｎ−オキシドよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１’がフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、４−メタンスルホニル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ピリジニル−メチル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、およびシクロヘキシルメチルよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒｐ’が−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およ
びホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒｐ’がメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピル、およびヒドロキシよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
場合によりＲｑ’で置換されていてもよいＲ２’が、
ｉ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−、５−、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
ｉｉ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
ｉｉｉ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｉｖ）ナフチル、
ｖ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、および
ｖｉ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
よりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
場合によりＲｑ’で置換されていてもよいＲ２’がフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、およびキノリニルよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２’が４−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４−メトキシ−フェニル、フェニル、４−フェノキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−モルホリン−１−イル−フェニル、４−ピロリジン−１−イル−フェニル、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、４−（Ｎ−アリルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−フェニル、４−アミノフェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロ−フェニル、４−アゼチジニル−フェニル、４−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、１−メチル−５−インドリニル、５−インドリニル、５−イソキノリニル、６−キノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、および７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルよりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒｑ’が−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−ｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒｑ’がメチル、ブロモ、クロロ、メトキシ、シクロペンチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピロリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
０、１、または２個のＲｑ’置換基が存在する請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３’が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＨ３よりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３’が−Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
場合によりＲｒ’で置換されていてもよいＡｒ’が、
Ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
Ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベ
ンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
Ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
Ｄ）ナフチル、
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、オキサゾロピリジニル、
Ｆ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、ナフチリジニル、
Ｇ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
Ｈ）ｔ−ブチル、ｔ−ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃ１−４アルキル、および
Ｉ）エテニル、エチニル、シンナミル
よりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
場合によりＲｒ’で置換されていてもよいＡｒ’がフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４、５、６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４、５、６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＦ３、およびｔ−ブチルよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ａｒ’がフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル、ｔ−ブチル、
および−ＣＦ３よりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
０、１、または２個のＲｒ’置換基が存在する請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒｒ’が−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−プロピル、−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒｒ’がメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルスルファニルよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ５’が−ＣＯＯＲ６’であり、ここで−ＣＯＯＲ６’が−ＣＯＯＨまたは加水分解可能な基である請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ５’が−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２よりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＩＩ）
【化２】
2008505092.tif 000293
［式中、
Ｇは
ａ）場合によりＲｐ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｐ’’は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’（ここでＲｙ’’およびＲｚ’’は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いは結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、
場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’、−（Ｎ−Ｒｔ’’）ＣＯＲｔ’’、−（Ｎ−Ｒｔ’’）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔ’’は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔ’’は結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ’’）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍ’’は０および２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
ｂ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｐ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｃ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の追加の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｐ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｄ）場合によりＲｐ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、
ｅ）場合によりＲｐ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｐ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい２個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
ｆ）場合によりＲｐ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｐ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
ｇ）場合により＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい１個もしくは２個の炭素員を場合により有していてもよくそして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有していてもよくそして場合により−ＯＨ、＝Ｏ、または−ＣＨ３で置換された１個の環原子を有していてもよいアダマンタニルまたは単環式Ｃ５−７シクロアルキル、
ｈ）場合によりＲｐ’’またはａ）〜ｇ）のいずれかよりなる群から選択される置換基でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいＣ１−８アルキル、
ｉ）場合によりａ）〜ｈ）のいずれかよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ２アルケニルまたは−Ｃ２アルキニル、および
ｊ）−ＣＯＯＲ７’’（ここでＲ７’’は−Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ４−８シクロアルキルである）
よりなる群から選択され、
Ａｒ’’は
Ａ）場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェ
ニル；
Ｒｒ’’は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’（ここでＲｙ’’およびＲｚ’’は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙ’’およびＲｚ’’は結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’、−（Ｎ−Ｒｔ’’）ＣＯＲｔ’’、−（Ｎ−Ｒｔ’’）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔ’’は−ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、或いは同一置換基中の２個のＲｔ’’は結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ’’）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍ’’は０または２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
Ｂ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
Ｃ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニル、
Ｄ）場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、
Ｅ）場合によりＲｒ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、および
Ｆ）場合によりＲｒ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｒ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＮ−オキシドに酸化されていてもよいＮを有する単環式芳香族炭化水素基、
Ｇ）場合により＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい１個もしくは２個の炭素員を場合により有していてもよくそして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有していてもよくそして場合により−ＯＨ、＝Ｏ、または−ＣＨ３で置換された１個の環原子を有していてもよいアダマンタニルまたは単環式Ｃ５−７シクロアルキル、
Ｈ）場合によりＲｒ’’またはａ）〜ｇ）のいずれかよりなる群から選択される置換基によりモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、結合する炭素が水素置換基を有していない−Ｃ１−８アルキル、および
Ｉ）場合によりａ）〜ｈ）のいずれかよりなる群から選択される置換基により置換されていてもよい−Ｃ２アルケニルまたは−Ｃ２アルキニル
よりなる群から選択され、そして
Ｙは−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである］
の化合物、またはそのエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは製薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、
（ａ）介在するメチレンを介して該メチレンに結合された脱水−除去可能な水素を有していない基でアルキル化されたα−炭素員、
（ｂ）該α−炭素員に直接結合されたそのカルボキシ基を有するエステル部分、および
（ｃ）該α−炭素員に結合された置換基であって、該置換基の容量が該エステル部分の容量より大きい置換基
を有するα−ヒドロキシエステル化合物を準備し、そして該α−ヒドロキシエステル化合物を脱水剤で処理することを含んでなる方法。
【請求項２４】
場合によりＲｐ’’で置換されていてもよいＧが、
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）ナフチル、
ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
ｆ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、１−オキシ−ピリジン−２、３もしくは４−イル、
ｇ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−２、３もしくは４−イル、２−ピロリン−２、３、４もしくは５−イル、３−ピロリン−２もしくは３−イル、２−ピラゾリン−３、４もしくは５−イル、モルホリン−２、３、５もしくは６−イル、チオモルホリン−２、３、５もしくは６−イル、ピペラジン−２、３、５もしくは６−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニル、
ｈ）メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃ１−４アルキル、
ｉ）エテニル、エチニル、シンナミル、および
ｊ）−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯフェニル、−ＣＯＯベンジル、−ＣＯＯシクロヘキシル、−ＣＯＯｉ−ペンチル
よりなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
場合によりＲｐ’’で置換されていてもよいＧがフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、およびピラゾリルよりなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｇがフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−ピラゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、シクロヘキシル、モルホリニル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、メチル、イソプロピル、エテニル、シンナミル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯフェニル、および−ＣＯＯシクロヘキシルよりなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒｐ’’が−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒｐ’’がメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピル、およびヒドロキシよりなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
場合によりＲｒ’’で置換されていてもよいＡｒ’’が、
Ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
Ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
Ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
Ｄ）ナフチル、
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、オキサゾロピリジニル、
Ｆ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、ナフチリジニル、
Ｇ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
Ｈ）ｔ−ブチル、ｔ−ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃ１−４アルキル、および
Ｉ）エテニル、エチニル、シンナミル
よりなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
場合によりＲｒ’’で置換されていてもよいＡｒ’’がフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４、５、６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４、５、６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＦ３、およびｔ−ブチルよりなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
Ａｒ’’がフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル、ｔ−ブチル、および−ＣＦ３よりなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
０、１、または２個のＲｒ’’置換基が存在する請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒｒ’’が−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒｒ’’がメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルスルファニルよりなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｙが−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、またはプロピルである請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2008505092.tif 000294
［式中、
Ａｒ’’は
Ａ）場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｒ’’は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’（ここでＲｙ’’およびＲｚ’’は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙ’’およびＲｚ’’は結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’、−（Ｎ−Ｒｔ’’）ＣＯＲｔ’’、−（Ｎ−Ｒｔ’’）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔ’’は−ＨまたはＣ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔ’’は結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ’’）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍ’’は０または２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
Ｂ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
Ｃ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分が場合によりＮにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニル、
Ｄ）場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、
Ｅ）場合によりＲｒ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、および
Ｆ）場合によりＲｒ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｒ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
Ｇ）場合により＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい１個もしくは２個の炭素員を場合により有していてもよく、場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有していてもよく、そして場合により−ＯＨ、＝Ｏまたは−ＣＨ３で置換された１個の環原子を有していてもよいアダマンタニルまたは単環式Ｃ５−７シクロアルキル、
Ｈ）結合する炭素が場合によりＲｒ’’またはａ）〜ｇ）のいずれかよりなる群から選択される置換基によりモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい水素置換基を有していない−Ｃ１−８アルキル、および
Ｉ）場合によりａ）〜ｈ）のいずれかよりなる群から選択される置換基により置換されていてもよい−Ｃ２アルケニルまたは−Ｃ２アルキニル
よりなる群から選択され、そして
Ｚは−Ｃ１−８アルキルまたは−ＯＣ１−８アルキルである］
の化合物、またはそのエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、もしくは製薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、
（ａ）介在するメチレンを介して該メチレンと結合された脱水−除去可能な水素を有していない基でアルキル化されたα−炭素員、
（ｂ）該α−炭素員に結合されたそのカルボキシ基を有するエステル部分、および
（ｃ）該α−炭素員に結合された置換基であって、該置換基の容量が該エステル部分の容量より大きい置換基
を有するα−ヒドロキシエステル化合物を準備し、そして該α−ヒドロキシエステル化合物を脱水剤で処理することを含んでなる方法。
【請求項３７】
場合によりＲｒ’’で置換されていてもよいＡｒ’’が、
Ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６
−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
Ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
Ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
Ｄ）ナフチル、
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、オキサゾロピリジニル、
Ｆ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、ナフチリジニル、
Ｇ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
Ｈ）ｔ−ブチル、ｔ−ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃ１−４アルキル、および
Ｉ）エテニル、エチニル、シンナミル
よりなる群から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
場合によりＲｒ’’で置換されていてもよいＡｒ’’がフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４、５、６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４、５、６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＦ３、およびｔ−ブチルよりなる群から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
Ａｒ’’がフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル、ｔ−ブチル、および−ＣＦ３よりなる群から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
０、１、または２個のＲｒ’’置換基が存在する請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒｒ’’が−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒｒ’’がメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルスルファニルよりなる群から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
Ｚがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびヘキシルオキシよりなる群から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
Ｚがメチルまたはメトキシである請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
該α−ヒドロキシエステル化合物が式Ｓ５
【化４】
2008505092.tif 000295
［式中、Ｇ、Ａｒ’’およびＹは請求項２３で定義された通りである］
の化合物である請求項２３に記載の方法。
【請求項４６】
該脱水剤が無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水フルオロスルホン酸、塩化メタンスルホニル、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
該脱水剤がピリジンの存在下における無水トリフルオロメタンスルホン酸である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
該脱水剤を用いる該処理後に加水分解することをさらに含んでなる請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
式Ｓ１
【化５】
2008505092.tif 000296
のマンデル酸同族体をアルキル化することにより式Ｓ５の該α−ヒドロキシエステル化合物を得ることをさらに含んでなる請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
該アルキル化の前に該マンデル酸同族体を保護して保護されたアルキル化された生成物を生成せしめ、そして該保護されたアルキル化された生成物を脱保護して式Ｓ５の該化合物を生成せしめることをさらに含んでなる請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
該アルキル化が式Ｓ２の該マンデル酸同族体をｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種で処理することを含んでなる請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
該α−ヒドロキシエステル化合物が式Ｓ２３
【化６】
2008505092.tif 000297
［式中、Ｚ、Ａｒ’’は請求項３６で定義された通りであり、そしてＹ’は−Ｃ１−４アルキルである］
の化合物である請求項３６に記載の方法。
【請求項５３】
該脱水剤が無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水フルオロスルホン酸、塩化メタンスルホニル、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種である請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
該脱水剤がピリジンの存在下における無水トリフルオロメタンスルホン酸である請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
式Ｓ１
【化７】
2008505092.tif 000298
のマンデル酸同族体をアルキル化することにより式Ｓ２３の該α−ヒドロキシエステル化合物を得ることをさらに含んでなる請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
該アルキル化の前に該マンデル酸同族体を保護して保護されたアルキル化された生成物を生成せしめ、そして該保護されたアルキル化された生成物を脱保護して式Ｓ２３の化合物を生成せしめることをさらに含んでなる請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
該アルキル化が該マンデル酸同族体をｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種で処理することを含んでなる請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
該α−ヒドロキシエステル化合物が式Ｓ１３
【化８】
2008505092.tif 000299
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ａｒ’、およびＲ６’は請求項１で定義された通りである］
の化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
該脱水剤が無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水フルオロスルホン酸、塩化メタンスルホニル、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種である請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
該脱水剤がピリジンの存在下における無水トリフルオロメタンスルホン酸である請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
該脱水剤を用いる該処理後に加水分解することをさらに含んでなる請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
式Ｓ７
【化９】
2008505092.tif 000300
のマンデル酸同族体をアルキル化して式Ｓ１０
【化１０】
2008505092.tif 000301
のアセチレン系付加化合物を生成せしめることにより該α−ヒドロキシエステル化合物を得ることをさらに含んでなる請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
式Ｓ１１
【化１１】
2008505092.tif 000302
の付加化合物を生成せしめることをさらに含んでなる請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
式Ｓ１１の該化合物を適当に置換されたヒドラジンＲ１’−ＮＨＮＨ２と縮合させてピラゾール誘導体を生成せしめることをさらに含んでなる請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
該ピラゾール誘導体を脱水して式Ｓ１４
【化１２】
2008505092.tif 000303
のエステルを生成せしめることをさらに含んでなる請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
式Ｓ１４の化合物の該エステルを加水分解して式Ｓ１４の該化合物を得ることをさらに含んでなる請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
該α−ヒドロキシエステル化合物が式Ｔ６
【化１３】
2008505092.tif 000304
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＡｒ’は請求項５８で定義された通りである］
の化合物である請求項５８に記載の方法。
【請求項６８】
該脱水剤が無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水フルオロスルホン酸、塩化メタンスルホニル、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種である請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
該脱水剤がピリジンの存在下における無水トリフルオロメタンスルホン酸である請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
式Ｔ２
【化１４】
2008505092.tif 000305
のマンデル酸同族体をアルキル化してアセチレン系付加化合物Ｔ３
【化１５】
2008505092.tif 000306
を生成せしめることにより該α−ヒドロキシエステル化合物を得ることをさらに含んでなる請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
式Ｔ４
【化１６】
2008505092.tif 000307
の付加化合物を生成せしめるための該付加化合物Ｔ３とのカップリング段階をさらに含んでなる請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
式Ｔ４の該化合物をヒドラジンＲ１’−ＮＨＮＨ２と縮合させて式Ｔ５
【化１７】
2008505092.tif 000308
のピラゾール誘導体を生成せしめることをさらに含んでなる請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
式Ｔ５の該ピラゾール誘導体を脱保護して式Ｔ６
【化１８】
2008505092.tif 000309
の化合物を生成せしめることをさらに含んでなる請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
式Ｔ６の該ピラゾール誘導体を脱水して式Ｔ７：
【化１９】
2008505092.tif 000310
の化合物のエステルを生成せしめることをさらに含んでなる請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
式Ｔ７の化合物の該エステルを加水分解して式Ｔ７：
【化２０】
2008505092.tif 000311
の化合物をその酸形態で得ることをさらに含んでなる請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
式Ｓ１３の該化合物が式６０４
【化２１】
2008505092.tif 000312
の化合物である請求項５８に記載の方法。
【請求項７７】
該脱水剤が無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水フルオロスルホン酸、塩化メタンスルホニル、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種である請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
該脱水剤がピリジンの存在下における無水トリフルオロメタンスルホン酸である請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
式６００
【化２２】
2008505092.tif 000313
のマンデル酸同族体を臭化プロパルギルを用いてアルキル化して式６０１
【化２３】
2008505092.tif 000314
のアセチレン系付加化合物を生成せしめることにより式６０４の該α−ヒドロキシエステル化合物を得ることをさらに含んでなる請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
該付加化合物６０１からカップリング反応で式６０２
【化２４】
2008505092.tif 000315
の化合物を生成せしめることをさらに含んでなる請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
式６０２の該化合物をヒドラジンと縮合させて式６０３
【化２５】
2008505092.tif 000316
のピラゾール誘導体を生成せしめることをさらに含んでなる請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
式６０３の該ピラゾール誘導体を脱保護して式６０４
【化２６】
2008505092.tif 000317
の化合物を生成せしめることをさらに含んでなる請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
式６０４の該ピラゾール誘導体を脱水して式６０５
【化２７】
2008505092.tif 000318
の化合物を生成せしめることをさらに含んでなる請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
式６０５の化合物の該エステルを加水分解して式６０６
【化２８】
2008505092.tif 000319
の該化合物を得ることをさらに含んでなる請求項８３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は胃腸およびＣＮＳ疾患の処置用のＣＣＫ−１受容体調整剤に関する。より特に、本発明はＣＣＫ−１受容体の選択的な作用物質または拮抗物質として有用なある種のピラゾール化合物並びにそのような化合物の製造方法に関する
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
コレシストキニン（ＣＣＫ）は胃腸系統中および中枢神経系統中の両方に位置する脳−消化管ペプチドホルモンである。ＣＣＫの作用は２種のＧ−蛋白質結合された受容体であるＣＣＫ−１（以前はＣＣＫ−Ａ）およびＣＣＫ−２（以前はＣＣＫ−Ｂ／ガストリン）により伝達される。これらのＣＣＫ受容体は胃腸系統全体を通してそして皮質、線条体、視床下部、海馬、嗅覚球、迷走神経求心性ニューロンを包含する中枢神経系統の種々の部分で、種々の腸神経中でそして生殖路中で発現される。
【０００３】
ＣＣＫは多くの生物学的作用を有する。ＣＣＫは食事に応答する胆嚢収縮の主要なホルモン調節剤である。ＣＣＫは膵臓および胆汁分泌を刺激しそしてＧＩ運動性をそして具体的には腸および結腸運動性を調節する。ＣＣＫは、特にＧＩ系統中および膵臓中で、蛋白質合成および細胞成長を促進する。ＣＣＫは食後の満腹感の伝達に関与する。ＣＣＫは不安症およびパニック疾患に関与する重要な神経調節剤および神経伝達剤である。ＣＣＫはドーパミンの放出を調節する。ＣＣＫはまた、モルホリンおよびベータ−エンドルフィン誘発性痛覚脱失並びに侵害受容に対する作用を拮抗させることも知られる。ＣＣＫ受容体、配位子およびそれらの活性の概観は非特許文献１に見ることができる。
【０００４】
タラゼピド（ｔａｒａｚｅｐｉｄｅ）、デバゼピド（ｄｅｖａｚｅｐｉｄｅ）、リンチトリプト（ｌｉｎｉｔｉｔｒｉｐｔ）を包含する多くのＣＣＫ−１受容体拮抗物質が現在臨床試験中である。フェーズＩＩＩ等価試験は、便秘症、過敏性腸症候群および非−潰瘍性消化不良の処置用のＣＣＫ−１拮抗物質であるデクスロキシグルミド（ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）に対してロッタ・リサーチ・グループ（Ｒｏｔｔａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｇｒｏｕｐ）およびフォレスト・ラボラトリーズ（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）により進行中である。
【０００５】
【化１】
2008505092.tif 000003
【０００６】
また、カケン・ファーマシューティカルズ（Ｋａｋｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびミツビシ−トウキョウ・ファーマシューティカルズ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ−Ｔｏｋｙｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）はＧＩ癌および膵臓炎の処置用のＣＣＫ−１受容体拮抗物質であるロキシグルミド（ｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）に対する日本における登録を待機中である。ロキシグルミドはデクスロキシグルミドのラセミ体である。
【０００７】
多くのＣＣＫ−１受容体作用物質は臨床前研究中である。グラクソ・スミスクライン・インコーポレーテッド（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｉｎｃ．）は胆石、胃腸疾病、および肥満症の処置用の１，５−ベンゾジアエピン類（１，５−ｂｅｎｚｏｄｉａｅｐｉｎｅｓ）であるＧＷ５８２３、ＧＷ７８５４、ＧＷ７１７８、およびＧＷ８５７３を研究中である。
【０００８】
【化２】
2008505092.tif 000004
【０００９】
また、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）は肥満症用にＣＣＫ−１受容体作用物質であるＰＤ１７０２９２を研究中である。
【００１０】
特許文献１および特許文献２には、哺乳動物において炎症を軽減しそして心臓血管疾患を処置するための一般式：
【００１１】
【化３】
2008505092.tif 000005
【００１２】
を有するある種のピラゾール類が開示されている。これらの化合物がＣＣＫ−１受容体調節剤であることは教示されておらずまたはＣＣＫ−１受容体活性により介在される疾病状態の処置において有用であることも示唆されていない。
【００１３】
特許文献３には、哺乳動物において炎症を軽減しそして心臓血管疾患を処置するための一般式：
【００１４】
【化４】
2008505092.tif 000006
【００１５】
を有するある種のピラゾール類が開示されている。これらの化合物がＣＣＫ−１受容体調節剤であることは教示されておらずまたはＣＣＫ−１受容体活性により介在される疾病状態の処置において有用であることも示唆されていない。
【特許文献１】米国特許第４，８２６，８６８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１６４，３８１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０５１，５１８号明細書
【非特許文献１】Ｔｕｌｌｉｏ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２０００，９（１），１２９−１４６
【発明の開示】
【００１６】
出願人は、今回、下記のある種のピラゾール類が有用なＣＣＫ−１受容体調節剤、作用物質および拮抗物質、そして最も特に拮抗物質であることを発見した。それ自体で、これらの化合物はＣＣＫにより介在される多くの疾病状態を処置するために有用である。出願人はまた、そのような化合物の大規模合成方法を包含するそのような化合物の製造方法も発見した。
【００１７】
発明の要旨
本発明によれば、一般式：
【００１８】
【化５】
2008505092.tif 000007
【００１９】
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、
ａ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙおよびＲｚは結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の
炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔは−ＨまたはＣ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔは結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍは０、１、および２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、ｂ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｃ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の追加の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニル、
ｄ）場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、
ｅ）場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾ縮合されていてもよく、ここでベンゾ縮合部分が場合によりＲｐでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい２個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
ｆ）場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾ縮合されていてもよく、ここでベンゾ縮合部分が場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
ｇ）場合により＞Ｏ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい１個もしくは２個の炭素員を場合により有していてもよく、場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有していてもよく、そして場合により−ＯＨ、＝Ｏまたは−ＣＨ３で置換された１個の環原子を有していてもよいアダマンタニルまたは単環式Ｃ５−７シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−８アルキル、および
ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれかよりなる群から選択される置換基によりモノ−置換された−Ｃ１−４アルキル
よりなる群から選択される１−もしくは２−位置置換基であり、
Ｒ２は
ｉ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙおよびＲｚは結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして
場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔはＨまたはＣ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔは結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍは０、１、および２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
ｉｉ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する）と縮合して縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｑでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｉｉｉ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合しこの部分がＮにより置換された１個もしくは２個の追加の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｑでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニル、
ｉｖ）場合によりＲｑでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、ｖ）場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾ縮合されていてもよく、ここでベンゾ縮合部分が場合によりＲｑでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−６アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、および
ｖｉ）場合によりＲｐでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾ縮合されていてもよく、ここでベンゾ縮合部分が場合によりＲｑでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＮ−オキシドに酸化されてもよい１個のＮを有する単環式芳香族炭化水素基、
よりなる群から選択され、
Ｒ３は−Ｈ、ハロ、および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択され、
ｎは０、１、および２から選択され、但し条件としてＲ５が−Ｓ−を介して結合される場合にはｎは１または２であり、
Ｒ４は−Ｈ、ハロ、および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択されるかまたは上記構造中に二重結合が存在する場合には存在せず、
Ａｒは
Ａ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｒは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙおよびＲｚは結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔは−ＨまたはＣ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔは結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍは０、１、および２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、Ｂ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｒでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
Ｃ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の追加の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環は場合によりＲｒでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニル、
Ｄ）場合によりＲｒでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、
Ｅ）場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾ縮合されていてもよく、ここでベンゾ縮合部分が場合によりＲｒでモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、および
Ｆ）場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾ縮合されていてもよく、ここでベンゾ縮合部分が場合によりＲｒでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＮ−オキシドに酸化されてもよい１個のＮを有する単環式芳香族炭化水素基、
よりなる群から選択され、
Ｒ５は
Ｉ）−ＣＯＯＲ６（ここでＲ６は−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択される）、
ＩＩ）−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は場合によりヒドロキシ置換されていてもよい−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は５〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有していてよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有していてもよい）、および
ＩＩＩ）テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルホニル、［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニルおよび［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルホニル、［１，２，３］トリアゾール−４−スルフィニル
よりなる群から選択される］
を有するＣＣＫ−１受容体拮抗物質、並びにそれらのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、並びに製薬学的に許容可能な塩類およびエステル類、並びにそれらの製造方法が提供される。
【００２０】
α−ヒドロキシエステルの立体選択的脱水を含んでなる本発明に従う化合物の製造方法に関して、本発明によれば、一般式：
【００２１】
【化６】
2008505092.tif 000008
【００２２】
［式中、
Ｒ１’は−Ｈ、
ａ）場合によりＲｐ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｐ’は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’（ここでＲｙ’およびＲｚ’は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙ’およびＲｚ’は結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＣＯＲｔ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔ’は−ＨまたはＣ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔ’は結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ’）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍ’は０、１、および２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
ｂ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環は場合によりＲｐ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｃ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の追加の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｐ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｄ）場合によりＲｐ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、ｅ）場合によりＲｐ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｐ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい２個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
ｆ）場合によりＲｐ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｐ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点で
ある炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
ｇ）場合により＞Ｏ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい１個もしくは２個の炭素員を場合により有していてもよく、場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有していてもよく、そして場合により−ＯＨ、＝Ｏまたは−ＣＨ３で置換された１個の環原子を有していてもよいアダマンタニルまたは単環式Ｃ５−７シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−８アルキル、および
ｉ）ａ）〜ｇ）のいずれかよりなる群から選択される置換基によりモノ−置換された−Ｃ１−４アルキル
よりなる群から選択される１−もしくは２−位置置換基であり、
Ｒ２’は
ｉ）場合によりＲｑ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｑ’は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’（ここでＲｙ’およびＲｚ’は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙ’およびＲｚ’は結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＣＯＲｔ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔ’はＨまたはＣ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔ’は結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ’）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍ’は０、１、および２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
ｉｉ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｑ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｉｉｉ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の追加の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環は場合によりＲｑ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｉｖ）場合によりＲｑ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、
ｖ）場合によりＲｑ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｑ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、および
ｖｉ）場合によりＲｐ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｑ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基
よりなる群から選択され、
Ｒ３’は−Ｈ、ハロ、および−Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択され、
ｎ’は０であり、
Ａｒ’は
Ａ）場合によりＲｒ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｒ’は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’（ここでＲｙ’およびＲｚ’は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙ’およびＲｚ’は結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＣＯＲｔ’、−（Ｎ−Ｒｔ’）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔ’は−ＨまたはＣ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔ’は結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ’）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍ’は０、１、および２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
Ｂ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｒ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
Ｃ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の追加の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｒ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
Ｄ）場合によりＲｒ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、Ｅ）場合によりＲｒ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｒ’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
Ｆ）場合によりＲｒ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｒ’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有し、場合によ
りＮ−オキシドに酸化されてもよい１個のＮを有する単環式芳香族炭化水素基、
Ｇ）場合により＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい１個もしくは２個の炭素員を有していてもよく、場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有していてもよく、そして場合により−ＯＨ、＝Ｏまたは−ＣＨ３で置換された１個の環原子を有していてもよいアダマンタニルまたは単環式Ｃ５−７シクロアルキル、
Ｈ）場合によりａ）〜ｇ）のいずれかよりなる群から選択される置換基によりモノ−置換されていてもよく、そして場合によりＲｒ’によりモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、結合する炭素が水素置換基を有していない−Ｃ１−８アルキル、
Ｉ）場合によりａ）〜ｈ）のいずれかよりなる群から選択される置換基によりモノ−置換されていてもよい−Ｃ２アルケニルまたは−Ｃ２アルキニル
よりなる群から選択され、
Ｒ５’は−ＣＯＯＲ６’であり、ここでＲ６’は−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択される］
を有する化合物、それらのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、並びに製薬学的に許容可能な塩類の合成製造方法が提供される。
【００２３】
α−ヒドロキシエステルの立体選択的脱水を含んでなる本発明に従う化合物の製造方法に関して、本発明によれば、一般式：
【００２４】
【化７】
2008505092.tif 000009
【００２５】
［式中、
Ｇは
ａ）場合によりＲｐ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｐ’’は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ’）Ｒｚ’（ここでＲｙ’’およびＲｚ’’は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いは結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’、−（Ｎ−Ｒｔ’’）ＣＯＲｔ’’、−（Ｎ−Ｒｔ’’）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔ’’は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるか或いは同一置換基中の２個のＲｔ’’は結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ’’）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍ’’は０および２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
ｂ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞
ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｐ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｃ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の追加の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｐ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
ｄ）場合によりＲｐ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、
ｅ）場合によりＲｐ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｐ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい２個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
ｆ）場合によりＲｐ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｐ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、
ｇ）場合により＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい１個もしくは２個の炭素員を場合により有していてもよくそして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有していてもよく、そして場合により−ＯＨ、＝Ｏ、または−ＣＨ３で置換された１個の環原子を有していてもよいアダマンタニルまたは単環式Ｃ５−７シクロアルキル、
ｈ）場合によりＲｐ’’またはａ）〜ｇ）のいずれかよりなる群から選択される置換基でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいＣ１−８アルキル、
ｉ）場合によりａ）〜ｈ）のいずれかよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ２アルケニルまたは−Ｃ２アルキニル、および
ｊ）−ＣＯＯＲ７’’（ここでＲ７’’は−Ｃ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ４−８シクロアルキルである）
よりなる群から選択され、
Ａｒ’’は
Ａ）場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいかまたは隣接する炭素上で−ＯＣ１−４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、もしくは−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−でジ−置換されていてもよいフェニル；
Ｒｒ’’は−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’（ここでＲｙ’’およびＲｚ’’は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルケニルから独立して選択されるか、或いはＲｙ’’およびＲｚ’’は結合する窒素と一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜７個の員を有し、場合により＞Ｏ、＝Ｎ−、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換された１個の炭素を有してもよく、場合により−ＯＨで置換された１個の炭素を有してもよく、そして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有してもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’、−（Ｎ−Ｒｔ’’）ＣＯＲｔ’’、−（Ｎ−Ｒｔ’’）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔ’’は−ＨまたはＣ１−６アルキ
ルであるか、或いは同一置換基中の２個のＲｔ’’は結合するアミドと一緒になって別の脂肪族炭化水素環を形成し、該環は４〜６個の員を有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ’’）−Ｃ１−６アルキル（ここでｍ’’は０または２から選択される）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ’’）Ｒｚ’’、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１−６アルキルよりなる群から選択される、
Ｂ）２個の隣接する環員において３員炭化水素部分に縮合し、この部分が＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、そしてこの部分が場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する縮合５員芳香族環を形成し、その縮合環が場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、
Ｃ）２個の隣接する環員において４員炭化水素部分に縮合し、この部分がＮにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有する縮合６員芳香族環を形成し、その縮合環は場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいフェニル、
Ｄ）場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよいナフチル、
Ｅ）場合によりＲｒ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして２個もしくはそれより少ない該炭素環原子がヘテロ原子により置換される条件で場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｒ’’でモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）により置換された１個の炭素原子を有し、場合によりＮにより置換されていてもよい１個までの追加の炭素原子を有する単環式芳香族炭化水素基、および
Ｆ）場合によりＲｒ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよくそして場合によりベンゾもしくはピリド縮合されていてもよく、ここでベンゾもしくはピリド縮合部分が場合によりＲｒ’’でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、Ｎにより置換された１個もしくは２個の炭素原子を有し、場合によりＮ−オキシドに酸化されていてもよいＮを有する単環式芳香族炭化水素基、
Ｇ）場合により＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨまたは＞Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換されていてもよい１個もしくは２個の炭素員を場合により有していてもよくそして場合により環内に１個もしくは２個の不飽和結合を有していてもよくそして場合により−ＯＨ、＝Ｏ、または−ＣＨ３で置換された１個の環原子を有していてもよいアダマンタニルまたは単環式Ｃ５−７シクロアルキル、
Ｈ）場合によりＲｒ’’またはａ）〜ｇ）のいずれかよりなる群から選択される置換基によりモノ−、ジ−、もしくはトリ−置換されていてもよい、結合の炭素が水素置換基を有していない−Ｃ１−８アルキル、および
Ｉ）場合によりａ）〜ｈ）のいずれかよりなる群から選択される置換基により置換されていてもよい−Ｃ２アルケニルまたは−Ｃ２アルキニル
よりなる群から選択され、そして
Ｙは−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり、そして
Ｚは−Ｃ１−８アルキルまたは−ＯＣ１−８アルキルである］
を有する化合物、それらのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、および製薬学的に許容可能な塩類の合成製造方法が提供される。
【００２６】
発明の詳細な記述
以上で引用された米国特許第５，０５１，５１８号、２０および２１欄を考察すると、出願人の発明は下記式の化合物、および／またはそのような化合物のラセミ性混合物および／またはそのような化合物もしくはそれらのラセミ性混合物を含有する製薬学的組成物は包含しない：
【００２７】
【化８】
2008505092.tif 000010
【００２８】
［式中、Ｒｑ、ＡｒおよびＲ６は
【００２９】
【表１】
2008505092.tif 000011
【００３０】
よりなる群から同時に選択される］。
【００３１】
本発明は、ＣＣＫ−１受容体の調節に関連する疾患のある患者（人間および他の哺乳動物）を処置するためのそのような化合物および／またはそれらのラセミ性混合物および／またはそのような化合物もしくはそれらのラセミ性混合物を含有する製薬学的組成物の使用を包含しない。本発明はそのような化合物および／またはそれらのラセミ性混合物の製造方法を包含する。
【００３２】
好ましくは、上記のように場合によりＲｐで置換されていてもよいＲ１は、水素、
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）ナフチル、
ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、１−オキシ−ピリジン−２、３もしくは４−イル、
ｇ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−２、３もしくは４−イル、２−ピロリン−２、３、４もしくは５−イル、３−ピロリン−２もしくは３−イル、２−ピラゾリン−３、４もしくは５−イル、モルホリン−２、３、５もしくは６−イル、チオモルホリン−２、３、５もしくは６−イル、ピペラジン−２、３、５もしくは６−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニル、
ｈ）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペント−２−イル、ヘキシル、ヘキシ−２−イル、および
ｉ）ａ）〜ｇ）の好ましい置換基のいずれか１つでモノ−置換された−Ｃ１−２アルキルよりなる群から選択される。
【００３３】
最も好ましくは、場合によりＲｐで置換されていてもよいＲ１は−Ｈ、メチル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチルおよびピリジニル−Ｎ−オキシドよりなる群から選択される。具体的なＲ１はフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、４−メタンスルホニル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ピリジニル−メチル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、およびシクロヘキシルメチルよりなる群から選択される。
【００３４】
好ましくは、Ｒｐは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択される。
【００３５】
最も好ましくは、Ｒｐはメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピル、およびヒドロキシよりなる群から選択される。
【００３６】
好ましくは、上記のように場合によりＲｑで置換されていてもよいＲ２は、
ｉ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−、５−、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
ｉｉ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
ｉｉｉ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｉｖ）ナフチル、
ｖ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、および
ｖｉ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル
よりなる群から選択される。
【００３７】
最も好ましくは、場合によりＲｑで置換されていてもよいＲ２はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、およびキノリニルよりなる群から選択される。具体的なＲ２は４−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４−メトキシ−フェニル、フェニル、４−フェノキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−モルホリン−１−イル−フェニル、４−ピロリジン−１−イル−フェニル、４−（Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、４−（Ｎ−アリルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−フェニル、４−アミノフェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−２−クロロ−フェニル、４−アゼチジニル−フェニル、４−（ピロリジン−２−オン−１−イル）−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、１−メチル−５−インドリニル、５−インドリニル、５−イソキノリニル、６−キノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、および７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルよりなる群から選択される。
【００３８】
好ましくは、Ｒｑは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択される。
【００３９】
最も好ましくは、Ｒｑはメチル、ブロモ、クロロ、メトキシ、シクロペンチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピロリジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される。好ましくは、０、１、または２個のＲｑ置換基がある。
【００４０】
好ましくは、Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＨ３よりなる群から選択される。
【００４１】
最も好ましくは、Ｒ３は−Ｈである。
【００４２】
好ましくは、ｎは０または１である。
【００４３】
好ましくは、Ｒ４は−Ｈ、−Ｆ、および−ＣＨ３よりなる群から選択される。
【００４４】
最も好ましくは、Ｒ４は−Ｈである。
【００４５】
本発明の１つの好ましい態様では、Ａｒ結合された炭素は飽和されておりそして立体配置
【００４６】
【化９】
2008505092.tif 000012
【００４７】
を有する。
【００４８】
本発明の別の好ましい態様では、Ａｒ結合された炭素は飽和されておらずそして立体配置
【００４９】
【化１０】
2008505092.tif 000013
【００５０】
を有する。
【００５１】
好ましくは、上記のように場合によりＲｒで置換されていてもよいＡｒは、
Ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
Ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
Ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
Ｄ）ナフチル、
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、および
Ｆ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、
よりなる群から選択される。
【００５２】
最も好ましくは、上記のように場合によりＲｒで置換されていてもよいＡｒはフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４、５、６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４、５、６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリルおよびピリジニルよりなる群から選択される。具体的なＡｒはフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−ヨード−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］  チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、および２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルよりなる群から選択される。好ましくは、０、１、または２個のＲｒ置換基がある。
【００５３】
好ましくは、Ｒｒは−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−プロピル、−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択される。
【００５４】
最も好ましくは、Ｒｒはメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、
フェニル、およびトリフルオロメチルスルファニルよりなる群から選択される。
【００５５】
好ましくは、Ｒ５は
Ｉ）  −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、
II）  −ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、−ＣＯＮＨ（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＯＮＣＨ３（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、−ＣＯ−ピペラジン−１−イル、−ＣＯ−イミダゾリジン−１−イル、−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−ＣＯ−２−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−３−ピロリン−１−イル、−ＣＯ−２−イミダゾリン−１−イル、−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、およびＩＩＩ）−テトラゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルフィニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルホニル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルスルファニル
よりなる群から選択される。
【００５６】
最も好ましくは、Ｒ５は−ＣＯＯＨおよびテトラゾール−５−イルよりなる群から選択される。
【００５７】
いずれかの置換基の総称記号がここで複数の置換位置で使用される場合には、そのような置換位置の各々における具体的な置換基の指定はいずれかの他のそのような置換位置におけるいずれかの他の指定と独立してなされることは、理解される。有利には、いずれかの指数がここで複数の位置で使用される場合には、そのような位置の各々における具体的な指数値の指定はいずれかの他のそのような位置におけるいずれかの他の指定と独立してなされる。
【００５８】
式（Ｉ’）の好ましい化合物は、以上の置換基指定においてそれらの主要でない指定された対の一方において記載された置換基を有する式（Ｉ）の好ましい、より好ましい、そして最も好ましい化合物であり、下記の差異を有する：
−最も好ましくは、Ｒｐ’はメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピル、およびヒドロキシよりなる群から選択され、
−好ましくは、Ｒｑ’が−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、
モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択され、
−好ましくは、Ｒ３’は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＨ３よりなる群から選択され、
−最も好ましくは、Ｒ３’は−Ｈであり、
−好ましくは、上記のように場合によりＲｒ’で置換されていてもよいＡｒ’は、
Ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
Ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
Ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
Ｄ）ナフチル、
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、オキサゾロピリジニル、
Ｆ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、ナフチリジニル、
Ｇ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
Ｈ）ｔ−ブチル、ｔ−ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃ１−４アルキル、および
Ｉ）エテニル、エチニル、シンナミル
よりなる群から選択され、
−最も好ましくは、上記のように場合によりＲｒ’で置換されていてもよいＡｒ’はフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４、５、６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４、５、６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＦ３、およびｔ−ブチルよりなる群から選択される。具体的なＡｒ’はフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］  チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル、ｔ−ブチル、および−ＣＦ３よりなる群から選択される。好ましくは、０、１、または２個のＲｒ’置換基があり、
−好ましくは、Ｒｒ’は−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−プロピル、−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３（ＣＯ）Ｈ、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択され、
−最も好ましくは、Ｒｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルスルファニルよりなる群から選択され、
−好ましくは、Ｒ５’は−ＣＯＯＲ６’であり、ここで−ＣＯＯＲ６’は−ＣＯＯＨまたは加水分解可能な基であり、
−最も好ましくは、Ｒ５’は−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２よりなる群から選択される。
【００５９】
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、好ましい置換基が下記の通りであるものである：
−好ましくは、上記のように場合によりＲｐ’’で置換されていてもよいＧは、
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−
ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
ｄ）ナフチル、
ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、
ｆ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、１−オキシ−ピリジン−２、３、もしくは４−イル、
ｇ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−２、３もしくは４−イル、２−ピロリン−２、３、４もしくは５−イル、３−ピロリン−２もしくは３−イル、２−ピラゾリン−３、４もしくは５−イル、モルホリン−２、３、５もしくは６−イル、チオモルホリン−２、３、５もしくは６−イル、ピペラジン−２、３、５もしくは６−イル、ピロリジン−２もしくは３−イル、ホモピペリジニル、アダマンタニル、
ｈ）メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃ１−４アルキル、
ｉ）エテニル、エチニル、シンナミル、および
ｊ）−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯフェニル、−ＣＯＯベンジル、−ＣＯＯシクロヘキシル、−ＣＯＯｉ−ペンチル
よりなる群から選択され、
−最も好ましくは、上記のように場合によりＲｐ’’  で置換されていてもよいＧはフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、およびピラゾリルよりなる群から選択される。具体的なＧはフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキシ−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−ピラゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、シクロヘキシル、モルホリニル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、メチル、イソプロピル、エテニル、シンナミル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯフェニル、および−ＣＯＯシクロヘキシルよりなる群から選択され、
−好ましくは、Ｒｐ’’は−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ
、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択され、
−最も好ましくは、Ｒｐ’’はメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｔ−ブチル、メタンスルホニル、フェノキシ、イソプロピル、およびヒドロキシよりなる群から選択され、
−好ましくは、上記のように場合によりＲｒ’’で置換されていてもよいＡｒ’’は、
Ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
Ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
Ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
Ｄ）ナフチル、
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、オキサゾロピリジニル、
Ｆ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、ナフチリジニル、
Ｇ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
Ｈ）ｔ−ブチル、ｔ−ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃ１−４アルキル、および
Ｉ）エテニル、エチニル、シンナミル
よりなる群から選択され、
−最も好ましくは、上記のように場合によりＲｒ’’で置換されていてもよいＡｒ’’はフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４、５、６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４、５、６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２
−インドリル、３−インドリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＦ３、およびｔ−ブチルよりなる群から選択される。具体的なＡｒ’’はフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］  チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル、ｔ−ブチル、および−ＣＦ３よりなる群から選択される。好ましくは、０、１、または２個のＲｒ’’置換基があり、
−好ましくは、Ｒｒ’’は−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択され、
−最も好ましくは、Ｒｒ’’はメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルスルファニルよりなる群から選択され、
−好ましくは、Ｙは−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、またはプロピルである。
【００６０】
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、好ましい置換基が下記の通りであるものである：
−好ましくは、上記のように場合によりＲｒ’’で置換されていてもよいＡｒ’’は、
Ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６もしくは７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６もしくは７−イル、
Ｂ）４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７もしくは８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン−４、５、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５もしくは６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６もしくは７−イル、
Ｃ）５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、
Ｄ）ナフチル、
Ｅ）フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾキサゾリル、２−もしくは３−ベンゾチオフェニル、２−もしくは３−ベンゾフラニル、２−もしくは３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、オキサゾロピリジニル、
Ｆ）ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−もしくは４−イソキノリニル、２−、３−もしくは４−キノリニル、２−もしくは３−キノキサリニル、２−もしくは４−キナゾリニル、ナフチリジニル、
Ｇ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
Ｈ）ｔ−ブチル、ｔ−ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｃ１−４アルキル、および
Ｉ）エテニル、エチニル、シンナミル
よりなる群から選択され、
−最も好ましくは、上記のように場合によりＲｒ’’で置換されていてもよいＡｒ’’はフェニル、ナフタレニル、ベンゾフラン−３−イル、４、５、６もしくは７−ベンゾチオフェニル、４、５、６もしくは７−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、８−キノリニル、２−インドリル、３−インドリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＦ３、およびｔ−ブチルよりなる群から選択される。具体的なＡｒ’’はフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、ベンゾフラン−３−イル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ベンゾ［ｂ］  チオフェン−４−イル、３−ニトロ−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル、３−インドリル、１−メチル−インドール−３−イル、４−ビフェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル、ｔ−ブチル、および−ＣＦ３よりなる群から選択される。好ましくは、０、１、または２個のＲｒ’’置換基がある。
−好ましくは、Ｒｒ’’は−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、フェニル、−Ｏフェニル、ベンジル、−Ｏベンジル、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（アリル）、−ＮＨ（ＣＨ２（ＣＨ３）２）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＣＨ３（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ピロリジン−２−オン−１−イル、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、およびホモピペリジン−１−イルよりなる群から選択され、
−最も好ましくは、Ｒｒ’’はメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルスルファニルよりなる群から選択され、
−好ましくは、Ｚはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびヘキシルオキシよりなる群から選択され、
−より好ましくは、Ｚはメチルまたはメトキシである。
【００６１】
「それらの製薬学的に許容可能な塩類およびエステル類」は、製薬化学者に明白であろう本発明の化合物の塩およびエステル形態、すなわち、無毒であり且つ本発明の該化合物の薬理学的性質に好ましい影響を与えるであろうもの、をさす。好ましい薬理学的性質を有する化合物、すなわち、無毒であり且つ充分な飲み易さ、吸収性、分布性、代謝性および排泄性を与えるような薬理学的性質を有するもの、は製薬化学者には明らかであろう。選択においてこれらも重要であるより実際的な性質における他の要素は、生成するバラ薬品（ｂｕｌｋ  ｄｒｕｇ）の原料の価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および流動性である。さらに、カルボン酸エステル類の許容可能な塩類はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムを包含する。適するカチオン塩類の例は臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。適するエステル類の例は、１個もしくはそれ以上のカルボキシ置換基がｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル、９−アンスリルオキシカルボニル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−、テトラヒドロフル−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、フル−２−ウロキシカルボニル、ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモメトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル、またはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルで置換されたそのようなエステル類を包含する。
【００６２】
スキームＡに概略記述されそして方法２に記載されたような合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表１ａの好ましい化合物は式：
【００６３】
【化１１】
2008505092.tif 000014
【００６４】
［式中、Ｒ２、Ｒ１およびＡｒは表１ａよりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【００６５】
【表２】
2008505092.tif 000015
【００６６】
【表３】
2008505092.tif 000016
【００６７】
【表４】
2008505092.tif 000017
【００６８】
【表５】
2008505092.tif 000018
【００６９】
【表６】
2008505092.tif 000019
【００７０】
【表７】
2008505092.tif 000020
【００７１】
【表８】
2008505092.tif 000021
【００７２】
【表９】
2008505092.tif 000022
【００７３】
【表１０】
2008505092.tif 000023
【００７４】
【表１１】
2008505092.tif 000024
【００７５】
スキームＡ、Ｈ、ＪおよびＬに概略記述された合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表１ｂの好ましい化合物は式：
【００７６】
【化１２】
2008505092.tif 000025
【００７７】
［式中、Ｒ２、Ｒ１およびＡｒは表１ｂよりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【００７８】
【表１２】
2008505092.tif 000026
【００７９】
【表１３】
2008505092.tif 000027
【００８０】
化合物３２８は化合物１の脱メチル化により製造された。
【００８１】
スキームＡに概略記述されそして方法２または実施例７１に記載されたような合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表２の好ましい化合物は式：
【００８２】
【化１３】
2008505092.tif 000028
【００８３】
［式中、Ｒ２およびＡｒは表２よりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【００８４】
【表１４】
2008505092.tif 000029
【００８５】
スキームＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＨに概略記述され、そして実施例６４−６８、７３および７４に記載されたような合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表３ａの好ましい化合物は式：
【００８６】
【化１４】
2008505092.tif 000030
【００８７】
［式中、Ｒ２およびＲ５−Ｙ−は表３ａよりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【００８８】
【表１５】
2008505092.tif 000031
【００８９】
スキームＤおよびＩに概略記述された合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表３ｂの好ましい化合物は式：
【００９０】
【化１５】
2008505092.tif 000032
【００９１】
［式中、Ｒ２およびＲ５−Ｙ−は表３ｂよりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【００９２】
【表１６】
2008505092.tif 000033
【００９３】
スキームＥおよびＦに概略記述されそして方法４および６に記載されたような合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表４の好ましい化合物は式：
【００９４】
【化１６】
2008505092.tif 000034
【００９５】
［式中、Ｒ２およびＲ１は表４よりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【００９６】
【表１７】
2008505092.tif 000035
【００９７】
【表１８】
2008505092.tif 000036
【００９８】
スキームＥおよびＦに概略記述され、そして方法４および６に記載されたような合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表５ａの好ましい化合物は式：
【００９９】
【化１７】
2008505092.tif 000037
【０１００】
［式中、Ｒ２およびＲ１は表５ａよりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【０１０１】
【表１９】
2008505092.tif 000038
【０１０２】
スキームＬに概略記述され、そして実施例１０５に記載されたような合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表５ｂの好ましい化合物は式：
【０１０３】
【化１８】
2008505092.tif 000039
【０１０４】
［式中、Ｒ２およびＲ１は表５ｂよりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【０１０５】
【表２０】
2008505092.tif 000040
【０１０６】
スキームＥ、ＦおよびＬに概略記述され、そして方法４および６に記載されたような合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表６の好ましい化合物は式：
【０１０７】
【化１９】
2008505092.tif 000041
【０１０８】
［式中、Ｒ２およびＲ１は表６よりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【０１０９】
【表２１】
2008505092.tif 000042
【０１１０】
スキームＥおよびＦに概略記述され、そして方法４および６に記載されたような合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表７の好ましい化合物は式：
【０１１１】
【化２０】
2008505092.tif 000043
【０１１２】
［式中、Ｒ２およびＲ１は表７よりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【０１１３】
【表２２】
2008505092.tif 000044
【０１１４】
スキームＥおよびＦに概略記述され、そして方法４および６に記載されたような合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表８ａの好ましい化合物は式：
【０１１５】
【化２１】
2008505092.tif 000045
【０１１６】
［式中、Ｒ２およびＲ１は表８ａよりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【０１１７】
【表２３】
2008505092.tif 000046
【０１１８】
スキームＬに概略記述された合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表８ｂの好ましい化合物は式：
【０１１９】
【化２２】
2008505092.tif 000047
【０１２０】
［式中、Ｒ２およびＲ１は表８ｂよりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【０１２１】
【表２４】
2008505092.tif 000048
【０１２２】
スキームＬに概略記述された合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表９の好ましい化合物は式：
【０１２３】
【化２３】
2008505092.tif 000049
【０１２４】
［式中、Ｒ２およびＲ１は表９よりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【０１２５】
【表２５】
2008505092.tif 000050
【０１２６】
【表２６】
2008505092.tif 000051
【０１２７】
スキームＨに概略記述された合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表１０の好ましい化合物は式：
【０１２８】
【化２４】
2008505092.tif 000052
【０１２９】
［式中、Ｒ２、Ｒ１およびＡｒは表１０よりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【０１３０】
【表２７】
2008505092.tif 000053
【０１３１】
【表２８】
2008505092.tif 000054
【０１３２】
【表２９】
2008505092.tif 000055
【０１３３】
以下の好ましい化合物は、スキームＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＪに概略記述されそして実施例７６、１３９、１３３、１３４、１４０、１４１、３３６および３４３に記載されたような合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された：
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例７６）、３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例１３９）、
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸（実施例１３３）、
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−８−イル−プロピオン酸（実施例１３４）、
４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸（実施例１４０）、
５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例１４１）、
５−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール（実施例３３６）、および
３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸（実施例３４３）。
【０１３４】
スキームＡ、ＥおよびＦに概略記述された合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表１１の好ましい化合物は式：
【０１３５】
【化２５】
2008505092.tif 000056
【０１３６】
［式中、Ｒ２およびＲ１は表１１よりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【０１３７】
【表３０】
2008505092.tif 000057
【０１３８】
スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＨおよびＪに概略記述された合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表１２の好ましい化合物は式：
【０１３９】
【化２６】
2008505092.tif 000058
【０１４０】
［式中、Ｒ５−Ｙ−は表１２よりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【０１４１】
【表３１】
2008505092.tif 000059
【０１４２】
スキームＨに概略記述された合成方法に従う本発明のある種の態様で製造された表１３の好ましい化合物は式：
【０１４３】
【化２７】
2008505092.tif 000060
【０１４４】
［式中、そのような（Ｚ）立体異性体化合物のＲ２およびＲ１は表１３よりなる群から選択される同時に選択される］
により示される。
【０１４５】
【表３２】
2008505092.tif 000061
【０１４６】
以下の好ましい化合物は、スキームＡに従いそして方法２に記載された通りの本発明のある種の態様で製造された：
２−ベンゾフラン−３−イル−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸、および
２−ベンゾフラン−３−イル−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０１４７】
上記化合物は当該技術内にありおよび／または以下のスキームおよび実施例に記載される方法に従い製造されうる。ここで種々の化合物を得るために、反応スキームにより最終的に所望する置換基を適宜保護してまたは保護せずに有する出発物質を使用することができる。出発物質は商業源から得られるかまたは当業者に既知である方法により合成できる。或いは、最終的に所望する置換基の代わりに、反応スキームにより持続されそして適宜所望する置換基で置換されうる適当な基を使用することが必要でありうる。スキームにおいて、ピラゾールは破線で示され、不飽和の定型位置がＲ１置換基の位置に依存することを示す。キラル中心を含有するいずれかの生成物をキラル静止相を用いるＨＰＬＣによりそのエナンチオマー類に分離することができる。
【０１４８】
【化２８】
2008505092.tif 000062
【０１４９】
スキームＡに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。Ａ１は好ましくはエノール塩として単離される。リチウムの他に、ナトリウムおよびカリウム塩類を使用することもできる。Ａ２は１，５−または１，３−異性体のいずれかが優勢な位置異性体の混合物として生成される。Ａ２位置異性体を分離しそして個別に先に進めることができる。Ａ４への還元はＤＩＢＡＬ−ＨおよびＬｉＡｌＨ４を包含する多くの還元剤を用いて行うことができる。ブロミド、ヨーダイドおよびメシレートＡ７へのアルコールＡ４の転化はＰＢｒ３、ＣＢｒ４／ＰＰｈ３、Ｉ２／イミダゾール、またはＭｓＣｌ／ＴＥＡを包含する種々の剤を用いて行うことができる。Ａ８へのエノレートアルキル化は水素またはアルキルとしてのＲ４を用いて行うことができる。Ｒ４がＡ８中の水素である場合には、アルキルまたはハロゲンとしてのＲ４はエノレートアルキル化または求電子弗素化によりＡ
９中で得られうる。種々の出発物質Ａ１０は購入することができ、またはある種のそのような出発物質はＷａｎｇ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．（Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，２９（１３），２３２１）、またはＳａｉｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０（４５），１１６３３−１１６４４）により記載された化学法を用いるアリールアルデヒド類のホモログ化により合成することができる。
【０１５０】
【化２９】
2008505092.tif 000063
【０１５１】
スキームＢに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。Ｂ１への還元はＤＩＢＡＬ−ＨおよびＬｉＡｌＨ４を包含する多くの還元剤を用いて行うことができる。ブロミドＢ２を生成せしめるためのヒドロキシの置換はＰＢｒ３、またはＣＢｒ２／ＰＰｈ３を包含する種々の試薬を用いて行うことができる。エステルＢ４へのニトリルＢ３の加水分解はＨＣｌ、ＴｓＯＨ、またはＨ２ＳＯ４を包含する種々の酸類を用いて行うことができる。酸Ｂ５へのエステルＢ４の加水分解は一般的にＬｉＯＨを用いて塩基性条件下で行うことができる。Ｂ１へのエステルＡ８の還元と同様に、エステルＢ４をＢ１のｎ＋１同族体に還元し、それがスキームＢにおける教示に従いＢ５のｎ＝２同族体を生成せしめるであろう。それ故、スキームＢによると、ｎ＝１およびｎ＝２の両方の酸Ｂ５が製造される。
【０１５２】
【化３０】
2008505092.tif 000064
【０１５３】
スキームＣに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。Ｃ１へのＢ１の酸化は例えばデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）またはスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化の如き工程を用いて行うことができる。Ｃ３を生成せしめるための水素化は例えばラネーニッケル、Ｐｄ／Ｃ、ＣｏＣｌ２／ＮａＢＨ４、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３の如き種々の接触水素化条件を用いて行うことができる。エステルＣ３の加水分解は一般的にＬｉＯＨを用いて塩基性条件下で行われるが、他の塩基を使用することもできる。
【０１５４】
【化３１】
2008505092.tif 000065
【０１５５】
スキームＤに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。示されているように、酸類Ａ９、Ｂ５、Ｊ４、またはＣ４のいずれかを出発物質として使用することができる。アミドＤ２の生成は種々のアミド結合生成条件（Ｋｌａｕｓｎｅｒ，Ｙ．Ｓ．，Ｂｏｄｚａｎｓｋｙ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７４，８，５４９−５５９参照）を用いて行うことができる。ＴＦＡＡを用いる脱水、その後のＮａＮ３を用いるシアノの環化が所望するテトラゾールＤ４を与えた。さらに、ニトリルＤ７のアニオンに対するブロミドＡ７の付加によりＤ５を合成することができる。化合物Ｄ５を次にＮａＮ３を用いてテトラゾールＤ４に転化させうる。或いは、具体的なアミドＤ２をミツノブ条件下でＴＭＳＮ３を用いて保護されたテトラゾールに転化し、次にＤＢＵを脱保護して、Ｄ４を与える。
【０１５６】
【化３２】
2008505092.tif 000066
【０１５７】
スキームＥに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。出発物質Ｅ１の製造においては、例えばＡ１０の如きアリール酢酸を適当な末端オレフィン系アルキルハライドと縮合させ、引き続きワッカー酸化して、エステルＥ７を与える。エステルの加水分解はメチルケトンＥ１を与えるであろう。ケナー（Ｋｅｎｎｅｒ）のセーフティー・キャッチ樹脂に対する酸Ｅ１のカップリングはＣＤＩ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔを包含するペプチドカップリング試薬を用いて実施することができる。Ｅ５との縮合がＥ３を与え、それを次に適当なヒドラジンと環化させて、所望するピラゾールＥ４を位置異性体の混合物として与える。ＴＭＳＣＨ２Ｎ２を用いる樹脂の活性化、その後の水酸化物の開裂が、酸類Ａ９を位置異性体の混合物として与え、それらをＨＰＬＣにより分離することができる。或いは、活性化されたスルホンアミド樹脂をアミン求核剤を用いて開裂して、アミド類Ａ１１を与えることができる。スキームＥはＳｈｅｎ，Ｄ．−Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２（１８），２７８９−２７９２）により開示されたものと同様な方法に従う。
【０１５８】
【化３３】
2008505092.tif 000067
【０１５９】
スキームＦに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。タイプＡ９およびＡ１１の化合物はスキームＥと同様な方法で合成することができ、この方式はスキームＦに概略記述される。この場合、スルホンアミド結合剤を樹脂との結合前にＥ１にカップリングさせ、樹脂充填の定量化を促進させる。酸Ｆ２を次に多孔性アミノメチルポリスチレン担体にカップリングさせてＦ３を与え、それはＥ２と同様である。スキームＦはスキームＥと同様な方法でＦ３からＡ９またはＡ１１に進める。多孔性樹脂の使用はスキームＥで使用される樹脂より高い生成物の収率およびより容易な反応の取り扱い性を与える。
【０１６０】
【化３４】
2008505092.tif 000068
【０１６１】
スキームＧに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。Ａｒ−酢酸誘導体Ｇ１に結合された適当なキラル助剤を用いて、ピロールＡ７によるエノレートアルキル化がＧ２における新しい立体中心に関する所望する立体化学性を与える。さらに、例えばエバンス（Ｅｖａｎｓ）のバリンおよびフェニルアラニン誘導オキサゾリジノン類の如き他のキラル助剤を使用することもできる。或いは、示されたキラル助剤の反対のエナンチオマーを使用してＣ３の反対の絶対的な立体化学性を合成することができる。示されているように、Ｒ４がＨでありそして示されたキラル助剤が使用される場合には、Ｇ３は（Ｓ）立体配置である。Ｈ以外のＲ４および他のキラル助剤に関しては、絶対的な立体配置Ｇ３は使用した条件によって示された一方または反対の立体配置のいずれかでありうる。
【０１６２】
【化３５】
2008505092.tif 000069
【０１６３】
スキームＨに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。アルコールＡ４の酸化がデス−マーチンまたはスワーン酸化条件を用いて行ってアルデヒドＨ１を与えることができる。Ｈ１を標準的アルドール縮合条件を用いてＡｒ−酢酸エステルと縮合させてオレフィン−エステルをＥ−およびＺ−異性体の混合物として与えることができ、それは加水分解でＨ２（Ｅ）およびＨ２（Ｚ）を与える。Ｅ−およびＺ−異性体はクロマトグラフィーにより分離することができる。或いは、酸Ｈ２（Ｅ）は直接的にアリール酢酸およ
びＡｃ２Ｏを用いるパーキン縮合により得られうる。この場合、酸Ｈ２（Ｅ）だけが生成される。さらに、単離されたＥ−またはＺ−異性体の光異性化がＥ−およびＺ−異性体の混合物を生成せしめる。さらに、ＴｓＮＨＮＨ２、または他の還元剤を用いるオレフィンの還元が飽和同族体Ｈ３を与えうる。
【０１６４】
【化３６】
2008505092.tif 000070
【０１６５】
スキームＩに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。アルキルブロミドＢ２を数種のチオール結合された複素環類で置換して例えば１２または１３の化合物を与えうる。さらに、硫黄を例えばｍＣＰＢＡの如き酸化剤を用いて選択的に酸化して１４および１５を与えうる。さらに、これらの化合物を例えばＨ２Ｏ２の如き剤を用いる酸化によりスルホニル結合された複素環類に酸化することもできる。ｎ＝２である１２〜１７の同族体を得るためには、ｎ＋１ブロミドＢ２を出発物質として使用することができる。ｎ＋１ブロミドＢ２はスキームＢの次の章に記載された通りにして得られうる。
【０１６６】
【化３７】
2008505092.tif 000071
【０１６７】
スキームＪに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。無水琥珀酸をメチルケトンのエノレートと反応させてタイプＪ１のエノレート類を与えることができる。ヒドラジン類の付加がピラゾール類Ｊ２を１，３−および１，５位置異性体の混合物として与え、これらの異性体は標準的なクロマトグラフィー方法により容易に分離することができる。種々のアルキル基を用いてエステル化を行ってエステル類Ｊ３を生成せしめることができ、好ましいアルキル基はｔ−ブチルである。Ｍｏｒａｄｉ，Ｍ．Ａ．およびＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３（３３），７９９６−８００２）により記載された条件を用いるアリールブロミドとＪ３のエノレートとのカップリングが次にＪ４のエステルを与え、それを加水分解してＪ４にすることができる。
【０１６８】
【化３８】
2008505092.tif 000072
【０１６９】
スキームＫに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。スズキカップリング条件を用いて無水ブロモマレイン酸をアリールボロン酸類（ａｒｙｌ  ｂｏｒｏｎｉｃ
ａｃｉｄｓ）とカップリングさせてタイプＫ２の化合物を与えることができる。メチルケトンのエノレートの付加がタイプＫ２のエノレート類を与え、それらを次にヒドラジンで処理して示された（Ｚ）オレフィン幾何学的形状だけを有する１，３−および１，５−置換されたピラゾール類Ｈ２の混合物を与えることができる。これらのピラゾール異性体はクロマトグラフィーにより容易に分離することができる。ピラゾール類Ｈ２をペプチドカップリングによりアミド類Ｋ４に転化することができる。ピラゾールＨ２をエステル化
してアルケン相当化合物Ａ８を製造し、それをスキームＢに開示された通りにして使用してｎ＝１およびｎ＝２同族体を製造することができる。
【０１７０】
【化３９】
2008505092.tif 000073
【０１７１】
スキームＬに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。アリール酢酸エステル類をタイプＬ１のプロパルギルブロミド類を用いてアルキル化してタイプＬ２のアルキン類を生成せしめることができる。アルキル基が例えばスキームＧに示されたようなキラル助剤である場合には、この変換を行ってタイプＬ２のエナンチオマー的に純粋な化合物を製造することができる。酸クロリドを用いるアルキンＬ２のフリーデル−クラフツタイプカップリングが次にアルキニルケトンＬ３を与える。ヒドラジンの付加、その後のエステルの加水分解がタイプＬ４のピラゾール類を１，３−および１，５−位置異性体の混合物として与える。さらに、エステル類Ｌ５がハロゲンを芳香族環のいずれか（化学性はスキーム中でＲ２に関して具体的に示されている）の上に含有する場合には、Ｋｌａｐａｒｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３（３１），７７２７−７７２９）およびＷｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５（４），１１５８−１１７４）により記載された銅またはパラジウムカップリング条件のいずれかを用いて化合２物をアミンまたはアミドにカップリングさせて、加水分解で、窒素置換された化合物Ｌ４を与えることができる。さらに、Ｌ４中の芳香族環のいずれかがピリジンである場合には、それらをｍＣＰＢＡを用いてＮ−オキシドに酸化することができる。化合物Ｌ４およびＬ５のラセミ性混合物を場合によりキラルクロマトグラフィーによりそれらの個々の純粋なエナンチオマー類に分離することができる。
【０１７２】
【化４０】
2008505092.tif 000074
【０１７３】
スキームＭに言及すると、以下の注釈および追加事項が開示される。いずれかの位置異性体形態のタイプＡ２のピラゾールエステル類をフェニル酢酸エステルのエノレートと縮合させてケトエステルＭ１を生成せしめることができる。アルコールへのＭ１の還元、その後の塩基の存在下におけるβ−ヒドロキシエステルの除去がＨ２のエステルを生じ、それを次に加水分解して酸Ｈ２を（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物として生成することができる。これらの異性体をクロマトグラフィー方法により分離することができる。或いは、ケトンＭ１をケタールとして保護し、そしてエステルを加水分解してＭ４を生成せしめることができる。アミドカップリングおよびテトラゾール生成を次にスキームＤに概略記述された工程を用いて行ってＭ６を与えることができる。前記の通りの脱保護、還元、および除去が次にタイプＭ７のオレフィン系テトラゾール類を与える。
【０１７４】
前記スキームにより提供される教示の他に、立体選択的および／または位置選択的である方法による式（Ｉ）の化合物の製造に関する下記の注釈および追加事項が開示される。
【０１７５】
前記スキームにより提供される教示は工程段階の化学的に意味のある組み合わせに対するそれらの応用における下記のスキームにより提供される教示と互いに相容れないことを
意味しないことを理解すべきである。
【０１７６】
さらに、スキームの標識付けはここではスキーム表示の便宜さのためだけになされるが、スキーム自体に対するいずれかの限定を含むことを意味しない。さらに、ここで与えられるスキーム標識付けは当該技術に照らして、および／または本発明の開示やここに提供される１種もしくは数種のスキームにおける教示に照らしてなされるいずれかの化学的に意味のある組み合わせのいずれかの限定および／または除外を含むことを意味しない。
【０１７７】
例えば「立体選択的」、「立体選択性」、およびそれらの形態的変形の如き用語は同等でない量での立体異性体生成物の製造をさす。一般的に使用されるように、エナンチオマー過剰率（しばしば「ｅｅ」と略する）はここでは｜Ｆ（＋）−Ｆ（−）｜を意味し、ここでＦ（＋）はエナンチオマー（＋）のモル分率（または質量分率）を示し、Ｆ（−）はエナンチオマー（−）のモル分率（または質量分率）を示し、Ｆ（＋）＋Ｆ（−）は１である。百分率として示される時には、エナンチオマー過剰率は１００・｜Ｆ（＋）−Ｆ（−）｜である。例えば「エナンチオマー的に純粋な」、「光学的に純粋な」、およびそれらの形態的変形の如き用語はｅｅ＞９９％を満たす生成物をさす。
【０１７８】
例えば「ラセミ性」、「ラセミ体」、およびそれらの形態的変形の如き用語はここで使用される際には、エナンチオマー類が等モル量（ｅｅ＝０）で存在し且つそのような混合物が光学活性を示さない混合物を示す。
【０１７９】
例えば「位置選択性」、「位置選択的」、およびそれらの形態的変形の如き用語は他の可能な方向より優先的な結合形成または分解の方向の存在をさす。位置選択度は、ある種の他の結合パターンを有する他の１種もしくはそれ以上の生成物が過剰で製造されるある種の結合パターンを有する所望する生成物の百分率で示される（これはまた位置異性体過剰率としても照合される）。
【０１８０】
ここに示される方法の態様は、化学的に有意である時には、例えば加水分解、ハロゲン化、保護、および脱保護の如き１種もしくはそれ以上の段階を包含する。これらの段階はここに提供される教示および当該技術に照らして実施されうる。
【０１８１】
本発明の態様は、少数の合成段階を有する方法により所望する結合パターンおよび／または所望するキラル性を有する化合物を提供する。そのような少数の段階は、有意な量の所望する化合物が得られるような合成方法のために本発明の態様は特に適する。規模拡大方法がそのような態様の例である。
【０１８２】
本発明の態様によると、所望するキラル性を有する化合物がカラムクロマトグラフィー分離に頼る必要なしに合成される。さらに、所望するキラル性を有する化合物は本発明の態様で高価なキラル助剤化合物を含む工程段階に頼る必要なしに合成される。
【０１８３】
【化４１】
2008505092.tif 000075
【０１８４】
スキームＰに言及すると、下記の注釈および追加事項が開示される。立体選択性は、キラルアセチレン系付加生成物Ｐ３および酸ハライドＰ４のカプリングから得られるアセチレン系ケトン、例えばＰ５、により導入される。生成物Ｐ３はキラルエステル、例えばＰ１、とアセチレン系酸ハライド、例えばＰ２、との立体選択的付加により得られる。Ｐ２およびＰ４中の置換基ＨＡＬは適当な脱離基である。
【０１８５】
キラルエステルおよびアセチレン系酸ハライドとの付加反応は本発明の関連において開発された。化合物Ｐ３をこの反応によりスキーＰにおいて星印で示されたステレオジェン中心に関して高いエナンチオマー過剰率で製造できることが本発明の関連において見出された。このエナンチオマー過剰率は本発明の態様では少なくとも８０％である。ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）に言及すると、本発明の態様はＰ３を高いジアステレオマー過剰率で生成する。本発明の態様はＰ３を少なくとも約８０％のｄｅで製造した。ジアステレオマー類のいずれかの対に関するステレオジェン中心のキラル性に関するジアステレオマー過剰率はエナンチオマー過剰率が以上で定義されたのと同様にして定義される。
【０１８６】
キラルエステルを冷却された媒体に加えた。媒体は、有機溶媒中で有機塩基を酸ハライドと混合することにより、得られた。酸クロリド類がそのような酸ハライド類の例であり、第三級アミン類がそのような塩基の例であり、そして低極性溶媒がそのような溶媒の例である。トリアルキルアミン類が好ましい第三級アミン類であり、そしてジメチルエチルアミンがより好ましい態様である。他のアミン類、例えばトリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、およびそれらの混合物、好ましくは分子量がジメチルエチルアミンのものに匹敵する第三級アミン類、を本発明の態様で使用することができる。そのような比較のための分子量の推定は、半径、結合長さ、容量、および分子量の間接的な推定値をもたらす分子性質を包含する原子および分子パラメーターの基準表を参考にして行うことができる。
【０１８７】
トルエンが好ましい有機溶媒である。他の溶媒、例えばヘキサンおよびそれらの混合物、を本発明の態様で使用することができる。好ましい溶媒はトルエンより有意に極性が大きくないものであるため、溶媒媒体は好ましくは約６より高くない、そしてより好ましくは約３より高くない、誘電定数を有する。誘電定数が約６より高くない有機溶媒はここでは「低極性有機溶媒」と称する。冷却された媒体は好ましくは約−７０℃〜約−８５℃の範囲内の温度にある。
【０１８８】
化合物Ｐ２はより好ましくは酸ハライドであり、この場合には置換基ＨＡＬはハロ基、より好ましくはＣｌまたはＢｒ、そして最も好ましくはＣｌ、である。置換基Ａｒは以上
で定義されている。置換基ＤＥＲはエステルＰ１の選択により決定される。本発明のある種の態様では、エステルＰ１は乳酸エチルであり、この場合には−ＤＥＲは
【０１８９】
【化４２】
2008505092.tif 000076
【０１９０】
であり、ここで「Ｏ−」は結合員を示す。一般的に、−ＤＥＲは−Ｏ−ＤＥＲ’であり、ここでＤＥＲ’はＯ員を通して結合して化合物Ｐ３を生成せしめるキラルエステルの部分である。
【０１９１】
化合物Ｐ２は入手可能であるかまたはそれを酸ハライド生成反応により製造することができる。ＨＡＬがＣｌであり、そしてＡｒがｍ−トリルである本発明の態様では、化合物Ｐ２が２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸および塩化オキサリルから適当な酸クロリド生成条件下で得られた。
【０１９２】
アセチレン系酸ハライドをその後にそこから生成するアセチレン系化合物の生成において使用される酸は入手可能であるかまたはそれはアルキル化反応により得られうる。ある種の態様では、２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸は適当なアルキル化条件下で臭化プロパルギルを用いてｍ−トリル酢酸をアルキル化することにより得られた。
【０１９３】
アルキル化および酸ハライド生成段階は略してスキームＰには示されないが、それらはここに提供された教示に照らして実施できる。アルキル化および酸ハライド生成用の出発試薬は入手可能であるかまたは当該技術内の方法に従い製造することができる。
【０１９４】
ここで提供されたスキームにおけるＣ中心の次の星印（＊）は単一のステレオジェン中心を示す。化合物Ｐ３のステレオジェン中心のキラル性はキラルエステルＰ１におけるキラル性により決められる。ある種の態様では、Ｐ１は（Ｓ）−（−）−乳酸エチルであるように選択されたため、スキームＰにおいて星印により示された各ステレオジェン中心はそのような場合にはＳ−中心であった。従って、スキームＰにおける中心
【０１９５】
【化４３】
2008505092.tif 000077
【０１９６】
の局部的な立体特異的環境はそのような態様ではＳ−中心
【０１９７】
【化４４】
2008505092.tif 000078
【０１９８】
であった。この選択は例示用であり、そして別の選択も可能である。例えば、ステレオジ
ェン中心はＲであることができ、この場合にはＲキラル性を有するキラルエステルが適切に選択される。所望するキラル性はヒドロキシエステル、例えば、α−ヒドロキシカルボン酸エステル
【０１９９】
【化４５】
2008505092.tif 000079
【０２００】
を、使用することによっても導入されうる。そのようなα−ヒドロキシカルボン酸エステルが使用される時には、ＤＥＲは
【０２０１】
【化４６】
2008505092.tif 000080
【０２０２】
であり、そしてＤＥＲ’は
【０２０３】
【化４７】
2008505092.tif 000081
【０２０４】
であるため、α−ヒドロキシカルボン酸エステルはＤＥＲ’−ＯＨである。ＲｖおよびＲｖ’は化合物Ｐ７がＰ８に加水分解されうるような基である。ＲｖおよびＲｖ’は好ましくは線状および分枝鎖状Ｃ１−４アルキルの群から選択される。
【０２０５】
ある種の態様では、化合物Ｐ３はキラル２−アリールペンチン酸誘導体である。そのようなＰ３の例は２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである。
【０２０６】
キラルアセチレン系ケトンＰ５は適当に置換された酸ハライドＰ４を付加生成物Ｐ３とカップリングすることにより得られる。化合物Ｐ４中のＨＡＬはＰ２に関するように定義される。このカップリングは本発明のある種の態様ではソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応により行われる。
【０２０７】
ソノガシラ反応条件は、溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＣＭ、トルエン、アセトニトリル、およびそれらの混合物、中での、０℃〜１００℃の温度における、パラジウム−含有触媒、例えば炭素上パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、およびＰｄＣｌ２、並びに塩基、例えばＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン、１，４−ジメチルピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびそれらの混合物、の存在を包含する。好ましい塩基はＮＭＭより有意に強くなくそしてそれらは媒体中でＣｕ（Ｉ）種の存在と相容性である。
【０２０８】
銅化合物、例えばＣｕ（Ｉ）化合物、がこの反応における触媒として使用される。そのようなＣｕ（Ｉ）触媒は好ましくは反応媒体中に化学量論的量より少ない量の銅塩、例えばＣｕＩまたはＣｕＢｒＭｅ２Ｓ、として導入される。ホスフィン配位子、例えばＰＰｈ３またはＰ（ｔＢｕ）３、の使用は本発明のある種の態様の方法の一部である。
【０２０９】
本発明の態様の関連における別の工程段階中のように、高極性溶媒の使用は速度を高めそしてこれらの反応における副生物の生成を減少させうる。そのような高極性溶媒はある種の態様では、第一溶媒と、混合物の誘電定数をそのような第一溶媒の誘電定数と比べて増加させる共溶媒との混合物として提供される。例えば、当業者はこの開示に照らしてそのような共溶媒としての水の使用が速度を高めそしてこれらの反応における副生物の生成を減少させうることを認識するであろう。
【０２１０】
好ましい態様では、パラジウム源はＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、または炭素上パラジウムであり、塩基はＮＭＭであり、溶媒はＴＨＦ、トルエン、ＴＨＦとトルエン、または、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および水の混合物であり、そして温度は室温および８０℃の間である。特に好ましい態様では、パラジウム源はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２であり、塩基はＮＭＭであり、溶媒はＴＨＦとトルエンであり、触媒量のＣｕＩまたはＣｕＢｒＭｅ２Ｓが使用され、そして反応温度は室温ないし還流温度であり、最も好ましくは室温である。
【０２１１】
Ｒ２およびＨＡＬは以上で定義されている。ある種の態様では、化合物Ｐ５は６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルである。
【０２１２】
Ｐ７におけるピラゾール骨格に関する位置選択性は化合物Ｐ５および適当に置換されたヒドラジンＰ６を含む縮合反応により得られる。ある種の態様ではＰ６は非遊離塩基形態とここで称する遊離塩基形態以外の適当に置換されたヒドラジンであり、そこではヒドラジンが酸の存在下にあるため、それらが同一媒体中に存在する時にはこれらの二成分が形成する組み合わせを生ずる。そのような態様の例は適当に置換されたヒドラジン塩酸塩である。他の態様では、Ｐ６は遊離塩基形態の適当に置換されたヒドラジンである。スキームＰに示される方法の態様では、Ｐ６は好ましくは非遊離塩基形態の適当に置換されたヒドラジンである。Ｐ６中の置換基Ｒ１は以上で定義されており、そしてそれは生成物Ｐ８中の所望する置換のタイプに応じて選択される。
【０２１３】
化合物Ｐ７は、ｎ＝１であり且つＲ３がＨであるピラゾール誘導体である。このピラゾール誘導体、並びにＰ８およびここで言及する他のピラゾール誘導体、例えばＱ３、Ｑ８、Ｒ５．１、Ｒ５−Ｒ８、およびＳ８、の他の態様は以上で示されたｎおよびＲ３の定義に照らしてｎおよびＲ３の他の指定を有することができ、そしてそれらはここに示された教示、例えばスキームＡの関連において提供された教示、に従い製造することができる。
【０２１４】
ここで記載される縮合に言及してヒドラジン類に適用される用語「置換された」は化合物Ｐ６の一般的形態に照らして読むべきであり、ここでＲ１は以上で定義されており、そしてそれはとりわけＨでありうる。従って、この関連における「置換されたヒドラジン」は、ここに示されたＲ１の定義と一緒になってＰ６により例示されるような「置換された」（ここでＲ１はＨ以外である）および「置換されない」（ここでＲ１はＨである）ヒドラジンを包含する。
【０２１５】
化合物Ｐ７中の好ましい結合パターンを製造するためのアセチレン系ケトンおよび適当に置換されたヒドラジンとの位置選択的縮合反応は本発明の関連において開発された。本
発明の化合物の周囲化学環境においてＰ７に示されたようなピラゾール骨格中の窒素置換パターンを有する化合物をこの反応によって高い位置選択性で製造することができ、それは本発明の態様では少なくとも約８０％、すなわち１：４のモル比、に達し、過剰にある異性体はスキームＰに示されたように置換されたピラゾール骨格を有する異性体であることが見出された。
【０２１６】
本発明の態様において無機塩基および適当に置換されたヒドラジンをアセチレン系ケトンＰ５の溶液に加えそしてその後に酸性溶液を用いてクエンチして酸性ｐＨを有する媒体を得た。
【０２１７】
酸性溶液の例は水性酸性溶液であるため、それらの酸性は媒体のｐＨを充分低いｐＨ値にするのに適する。媒体のｐＨが約２〜約３の範囲内になるまでの酸性ｐＨへのクエンチングはある種の態様ではＨＣｌ（水性）を用いて行われた。本発明の態様においてヒドラジンは好ましくは塩酸塩として導入され、そして本発明の関連において使用される適当に置換されたヒドラジン類の一例は４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌである。
【０２１８】
スキームＰにおける化合物Ｐ７は置換されたピラゾール骨格中に窒素員の１つを有するピラゾール骨格
【０２１９】
【化４８】
2008505092.tif 000082
【０２２０】
を示す。この置換はＰ７において置換基Ｒ１により示される。他の位置異性体もＰ７の生成の同じ段階で製造されること、並びにそのような他の位置異性体はスキームＰで置換されずに示されているピラゾール骨格の窒素員の中に置換基Ｒ１を有するが、同じ骨格内の置換された窒素員はそのような他の位置異性体中では置換されないことは理解される。
【０２２１】
Ｐ５の溶液中の溶媒は好ましくは、有機溶媒、例えばベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ヘキサン、ペンタン、アルコール、およびそれらの混合物である。溶媒のプロトンまたは非プロトン性質を選択することによりピラゾール骨格内の窒素置換パターンに関する位置選択性を調節しうることが本発明の関連において見出された。スキームＰに示されたピラゾール骨格内の窒素置換パターン（１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾール置換）に関する位置選択性は本発明の態様では非プロトン性溶媒（プロトンを容易に放出しない溶媒、すなわち、酸性水素を有さない溶媒、これらの非プロトン性溶媒は高度に電気陰性である原子、例えばＮおよびＯに結合された水素原子を有さない）、例えばＴＨＦ、ＴＭＦ、およびそれらの組み合わせ、好ましくはＴＨＦ、を用いて得られた。他の例示用の非プロトン性溶媒はエーテル、トルエン、およびジクロロメタンを包含する。他の窒素置換パターンである２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾール置換は好ましくはプロトン性溶媒（プロトンをより容易に放出する溶媒、すなわち、比較的酸性である水素を有する溶媒、これらのプロトン性溶媒は高度に電気陰性である原子、例えばＮおよびＯ、に結合された水素原子を有する）、例えばカルボン酸、水、アルコールおよびアルコール混合物、それらの混合物、そして好ましくはメタノール、エタノール、およびそれらの混合物、を用いて得られた。
【０２２２】
この縮合において使用できる無機塩基の例はアルカリ金属水酸化物、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、およびそれらの混合物、並びにアルカリ金属炭酸塩、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２
ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびそれらの混合物である。この反応媒体中でここに例示された塩基として行動する他の塩基を使用することもできる。炭酸塩、例えばＣｓ２ＣＯ３、が好ましい。
【０２２３】
本発明の態様は少なくとも１：４のピラゾール骨格内の窒素置換に関する位置選択性を達成し、ここではより大量の異性体が化合物Ｐ７により示される窒素置換パターンを構成し、ここでは縮合がここに記載された適当な条件下で行われる。ある種の態様では、Ｐ５は６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−へキシ−４−イン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、そしてＰ６は４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌであり、この場合にはＰ７は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルにより具体化される。少量の異性体である３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステル（Ｐ７’）も製造され（スキームＰに示されないパターンである窒素置換パターン「２−（…）−２Ｈ−ピラゾール」）、そしてこの２種の生成物のモル比はＰ７’およびＰ７の相対量に関して１：４、すなわち、それぞれ２０％および８０％、であった。
【０２２４】
適当な方法による置換基ＤＥＲの除去が最終生成物の生成をもたらす。スキームＰはＰ７の態様を説明しており、ここでＤＥＲはＰ７がエステル、例えば乳酸エステル、であるようなものである。そのような態様では、置換基ＤＥＲは好ましくは加水分解により除去される。ＤＥＲの除去が生成物Ｐ８をもたらす。酢酸および塩酸が本発明のある種の態様においてエステル加水分解において使用された。
【０２２５】
ある種の態様では、化合物Ｐ７は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸１−エトキシカルボニル−エチルエステルであり、この場合にはＰ８は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸である。Ｐ８のこの態様は少なくとも約８０％のＳ−エナンチオマー過剰率ｅｅ（Ｓ）で得られ、それは少なくとも約１：９のモルエナンチオマー比Ｒ／Ｓに相当する。
【０２２６】
本発明に従い得られた生成物のエナンチオマー過剰率は、生成物がスキームＰのように合成によりまたはラセミ体の分割により得られたであろうとなかろうと、結晶化により増加させることができる。化合物Ｐ８のある種の適用に関しては８０％のエナンチオマー過剰率が許容可能でありうる。エナンチオマー的に純粋な形態で実際に得られるはずであるＰ８の態様は結晶化によりさらに精製される。
【０２２７】
酸類の態様はここでは、いずれかの塩が単離されるかまたは溶液状であろうとなかろうと、例えば酸自体の如き酸形態および例えば塩類の如き誘導体のいずれか一方を包含する。例えば、Ｐ８の態様は従ってＰ８塩類を包含する。
【０２２８】
化合物Ｐ８のエナンチオマー精製（スキームＰには追加段階として示されていない）は本発明の関連において開発された。化合物Ｐ８が適当な条件下で結晶化することが本発明の関連において見出された。Ｐ８の塩がこの趣意で製造される。そのような塩は好ましくは無機塩、例えばアルカリ金属塩、である。他の塩類はアミン塩類である。
【０２２９】
例えば、無機塩基、好ましくは水酸化物、の水溶液をＰ８の有機溶媒、例えばＴＨＦ、中溶液に加えた。そのような水酸化物の例は水酸化ナトリウムおよびカリウムであるが、
他の塩基を使用することもできる。混合物成分の一部の厳しい環境内での蒸発は少量の水が媒体中に残るまで行われる。少量の水を有するこの残渣を適当な溶媒中に溶解しそして引き続き適当な結晶化媒体から結晶化させる。
【０２３０】
適当な結晶化媒体は少なくとも１種の溶媒成分である「第一成分」および少なくとも別の成分である「第二成分」を有する媒体により提供される。第一成分は残渣がその中に可溶性であるようなものであり、そして第二成分は残渣が第一成分中より少なく可溶性であるようなものである。例えば、残渣は第二成分中で不溶性であることができ、他の態様では残渣はそのような第二成分中では比較的より可溶性である。ＴＨＦが第一成分の好ましい態様であり、そしてＣＨ３ＣＮが第二成分の好ましい態様である。
【０２３１】
好ましい結晶化方法においては、少量の水を有する残渣を第一成分中に溶解し、そして次に第二成分を加え、その媒体からＰ８塩が分離する。用語「結晶化」は一般的にここではこの方法のために使用されるが、塩はある種の態様では結晶性生成物として分離し、別の態様ではそれは半結晶性生成物として分離し、そしてそれを別の態様では非晶質生成物として分離しうることは理解される。
【０２３２】
第一−第二成分媒体としての好ましいＴＨＦ−ＣＨ３ＣＮ媒体の他に、別の例示用の第一−第二成分媒体はＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２−トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン、およびＣＨ２Ｃｌ２−（トルエン−ヘキサン）媒体を包含し、ここで「（トルエン−ヘキサン）」はトルエンおよびヘキサンの混合物をさす。ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２が第一成分の例であり、そしてＣＨ３ＣＮ、トルエン、ヘキサン、および（トルエン−ヘキサン）が第二成分の例である。
【０２３３】
好ましい態様では、媒体中に残る水のこの量はＰ８塩の量と比べて等しいモル量の水から約２０％より多くは異ならない。例えば、ある種の態様では水のこの量はＰ８塩の量と等モル量である水の量の約１．２倍を越えなかった。別の態様では、水のこの量はＰ８塩の量と等モル量である水の量の約０．８倍より少なくなかった。これらの態様では、媒体中に残る水の量はＰ８塩の量と等モル量である水の量の約２０％以内である。さらに好ましい態様では、媒体中に残る水の量はＰ８塩の量に関して等モル量である水の量の約１０％より多くは異ならず、さらにより好ましい態様では、媒体中に残る水の量はＰ８塩の量に関して等モル量である水の量の約５％より多くは異ならず、そして最も好ましい態様では媒体中に残る水の量はＰ８塩の量に関して等モル量である。
【０２３４】
本発明の関連における結晶化はエナンチオマー富裕化だけでなく、所望する位置異性体の富裕化も可能にする。所望するエナンチオマー過剰率および／または所望する位置異性体富裕化度を有する生成物はここに記載されたような結晶化により得られる。
【０２３５】
無機および有機塩類がこの結晶化方法により得られることが本発明の関連において見出された。無機塩類の例はナトリウムおよびカリウム塩類である。有機塩類の例はアミン塩類、例えばメグルミン、トロメタミン、トリブチルアミン、およびエチレンジアミン塩類、である。
【０２３６】
本発明の関連における用語「化合物（Ｉ）」は化合物（Ｉ）の形態のいずれか、例えば溶媒を含まない化合物、その水和物を包含するその溶媒和物、溶液状の化合物、およびそのいずれかの結晶性、半結晶性（半結晶性は結晶性および非晶質物質の混合物をさす）、または非晶質形態、およびそれらの混合物、をさす。例えば、用語「Ｐ８の塩」は無水性であるかまたは例えば水和物の形態の如き溶媒和物の形態でのそのような塩の形態のいずれか１つを包含する。同じ説明はＱ８、Ｒ８、およびＳ８に適用される。さらに、ここに記載された結晶化も本発明に従い得られる最終生成物、例えばスキームＱ、Ｒ、およびＳ
において言及された最終生成物、に適用される。
【０２３７】
本発明に従い結晶化により得られるエナンチオマー過剰率は容易に９０％にそしてまたエナンチオマー純度にも達しそしてそれを越えうる。本発明に従い結晶化により得られる位置異性体富裕化が１種の位置異性体の約８０％（少なくとも８０％の位置異性体過剰率）を有する生成物を同一位置異性体の約９０％（少なくとも９０％の位置異性体過剰率）を有する生成物に転化させ、そして本発明の態様は結晶化生成物が位置異性体の一方で少なくとも９９％（少なくとも９９％の位置異性体過剰率）であるような位置異性体富裕化を達成した。
【０２３８】
Ｐ８が（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸により具体化される時には、結晶化による精製がエナンチオマー的に純粋な塩、例えば（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム、の単離をもたらし、本発明の態様はｅｅ（Ｓ）＞９９．９％であった。
【０２３９】
スキームＰにおいて図式的に示される方法の態様は６−段階合成（これらの段階はある種の態様ではアルキル化、酸ハライド生成、立体選択的付加、位置選択的縮合、および加水分解）を含んでなり、ここで特異的なステレオジェン中心における選択されたキラル性が早期合成段階においてキラルエステル、例えばＰ１、および酸ハライド、例えばＰ２、の間の立体選択的付加により生成する。キラルアセチレン系ケトンＰ３がこのようにして製造される。そのような態様は位置選択的縮合および光学的に純粋な最終生成物への再結晶化エナンチオ富裕化も含んでなる。本発明のある種の態様における立体選択的付加は安価なキラル試薬、例えば（Ｓ）−（−）−乳酸エチル、を使用することにより実行される。
【０２４０】
本発明の態様とは対照的に、他の方式に頼る合成方法、例えばカラムクロマトグラフィー分離を必要とする方法、は少なくとも８つの段階を含んでなる。また、本発明の態様とは対照的に、他の方法は高価なキラル助剤試薬に頼る。
【０２４１】
ある種の態様は、キラルアセチレン系付加生成物を製造するためのキラルエステルおよびアセチレン系酸ハライドの付加反応を含んでなる、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類、製薬学的に許容可能な塩類、エステル類、およびアミド類の製造方法を包含する。
【０２４２】
ある種の態様は、ピラゾール誘導体を製造するための置換されたヒドラジンおよびアセチレン系ケトンの溶媒中での縮合を含んでなる、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類、製薬学的に許容可能な塩類、エステル類、およびアミド類の製造方法を包含し、該ピラゾール誘導体は２種の位置異性体の一方において少なくとも６５％収率の位置選択性パターンに従い置換される該ピラゾール骨格内の２つの窒素員の一方を有するピラゾール骨格を有し、ここで該位置選択性パターンは該溶媒をプロトン性溶媒および非プロトン性溶媒の一方として選択することにより決められる。ある種の態様では、該縮合は位置選択的縮合である。
【０２４３】
ある種の態様は、式（Ｉ−Ａ）
【０２４４】
【化４９】
2008505092.tif 000083
【０２４５】
のピラゾール酸誘導体の塩を媒体から結晶化させて結晶化生成物を製造することを含んでなる、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類、製薬学的に許容可能な塩類、エステル類、およびアミド類の製造方法を包含し、ここで該媒体は該結晶化前にある量の該ピラゾール酸誘導体の該塩を含有し、該媒体はある水量を含有し、そして該水量は該塩の該量に等モルである水量の約２０％以内である。
【０２４６】
ある種の態様は、式（Ｉ−Ａ）
【０２４７】
【化５０】
2008505092.tif 000084
【０２４８】
のピラゾール酸誘導体の塩を媒体から結晶化させることを含んでなる方法により得られる生成物、そのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類、製薬学的に許容可能な塩類、エステル類、およびアミド類を包含し、ここで該媒体は該結晶化前にある量の該ピラゾール酸誘導体の該塩を含有し、該媒体はある水量を含有し、そして該水量は該塩の該量に等モルである水量の約２０％以内である。
【０２４９】
【化５１】
2008505092.tif 000085
【０２５０】
スキームＱに言及すると、下記の注釈および追加事項が開示される。スキームＱに記載されるように適当に置換された酸ハライドＰ４をＱ１とカップリングすることによりアセチレン系ケトンＱ２が得られる。このカップリングは本発明のある種の態様ではスキームＰに記載されたようなソノガシラ反応により行われる。
【０２５１】
「Ｅｓｔ」はエステル基、例えばＣ（Ｏ）（Ｒｏｘ）、であり、ここでＲｏｘは好まし
くはＣ１−４アルコキシであり、ここで「Ｃ１−４」は該アルコキシ、例えばエトキシ、に関する線状または分枝鎖状連鎖を示す。化合物Ｑ１は入手可能であるかまたはそれはスキームＰに記載されたようなアルキル化により製造することができる。
【０２５２】
適当に置換されたヒドラジンＰ６との縮合はスキームＰに示された通りにして行われ、ラセミ性生成物Ｑ３を得る。スキームＰの関連において示されるように、本発明の化合物の周囲化学環境において、Ｑ３で示されるようなピラゾール骨格内の窒素置換パターンを有する化合物はこの反応により本発明の態様では少なくとも約８０％、すなわち１：４のモル比、に達する高い位置選択性で製造することができ、過剰の異性体はスキームＱに示されるように置換されたピラゾール骨格を有する異性体である。キラル生成物Ｑ８がＱ３から、好ましくは酵素分割Ｑ４により、得られる。
【０２５３】
化合物Ｑ３の酵素分割は本発明の関連において開発された。１種のエナンチオマー（例えばエナンチオマー（Ｓ））を加水分解しながらエステル化された他のエナンチオマー（例えばエナンチオマー（Ｒ））を残すのに適する酵素を用いて化合物Ｑ３を酵素的に分割して少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を得ることが本発明の関連において見出された。この酵素分割の態様はリパーゼを含んでなる酵素を利用した。リパーゼ類の例はムコル・ミエヘイ，リオ（Ｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ，ｌｙｏ）、リゾムコル・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、およびカンジダ・シクリンドラセア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｃｌｉｎｄｒａｃｅａ）を包含し、その中でムコル・ミエヘイ，リオが好ましいリパーゼである。本発明の態様において使用される市販のリパーゼ製品はアルツス（Ａｌｔｕｓ）触媒＃８として知られる。酵素は、化合物Ｑ３の適当な溶媒、例えばイソプロピルアルコール／トルエン、中溶液と混合された緩衝媒体の中で使用された。酵素分割クエンチングおよび分割生成物の分離が生成物Ｑ８をもたらす。
【０２５４】
エナンチオマー類の混合物中で１種のエナンチオマーを富裕化させようとする時には、例えばＳ−エナンチオマーがＱ８の所望する立体特異的形態である時には、他のエナンチオマー−富裕部分、例えばＲ−エナンチオマー富裕部分、が好ましくはラセミ化されそして工程中に酵素分割がＱ４を受ける生成物Ｑ３として導入される。ラセミ化は、例えば、塩基、例えばＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジドとしても知られるカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、をラセミ化しようとするエステル（本発明のある種の態様ではＲ−エナンチオマー富裕化エステル）の溶液に加えることにより、行われる。
【０２５５】
好ましい塩基は、ｐＫａが約２３より大きい、そしてより好ましくは約２５より大きい、塩基を包含する。当業者は、ｐＫａがここに提供された指示に従い選択される塩基の使用がステレオジェン中心からのプロトンの除去を引き起こすこと並びに同じ中心におけるその後の再プロトン化がエステル化を生ずることを、この開示に照らして認識するであろう。
【０２５６】
ラセミ化クエンチングおよび生成物分離がラセミ体をもたらし、それらを再循環工程を通して酵素分割に導入することができる。この再循環工程はラセミ化および酵素分割の少なくとも１つのサイクルを含んでなる。この再循環段階（スキームＱには示されていない）の実施が所望するエナンチオマーの量的に改良された回収をもたらす。
【０２５７】
スキームＰにおいてＰ８に関して示されるように、生成物Ｑ８を結晶化によりさらに精製することができる。本発明の態様はｅｅ（Ｓ）＞９９．９％を有するＱ８の塩形態の製造をもたらす。本発明のある種の態様では、Ｑ１は２−ｍ−トリル−ペント−４−イン酸エチルエステルであり、Ｑ２は６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキシ−４−イン酸エチルエステルであり、Ｑ３は３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］
−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルであり、そしてＱ８は（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸、またはその塩、例えば（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム、である。
【０２５８】
スキームＱで図式的に説明される方法の態様は、位置選択的縮合によるアセチレン系ケトンＱ２からのピラゾール骨格の３−段階集中合成を含んでなる。酵素分割Ｑ４の追加段階は、内部に導入されたピラゾール骨格を有するラセミ性エステルの酵素で触媒作用を受ける加水分解による動力学的分割を含んでなる。本発明の態様における酵素分割Ｑ４後の光学純度は少なくとも９２％（ｅｅ＞９２％）であった。本発明に従うそのような４−段階合成の態様は少なくとも８つの合成段階に頼る他の合成方式とは対照的である。
【０２５９】
ある種の態様は、式（Ｑ３’）
【０２６０】
【化５２】
2008505092.tif 000086
【０２６１】
［式中、Ａｒ結合された炭素はステレオジェン中心を形成し、ＥｓｔはＥｓｔがカルボン酸エステル基であるようなＲ５の定義から選択される置換基である］
のエステル化されたピラゾール誘導体をリパーゼを用いて酵素的に分割することを含んでなる、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類、製薬学的に許容可能な塩類、エステル類、およびアミド類の製造方法を包含する。
【０２６２】
【化５３】
2008505092.tif 000087
【０２６３】
スキームＲに言及すると、下記の注釈および追加事項が開示される。本発明のある種の態様では、置換されたヒドラジンとの縮合の生成物の立体選択的なエノレートアルキル化により、特異的な立体異性体が得られた。位置選択的な縮合はある種の態様では置換されたヒドラジンおよびβ−ジケトン、例えばβ−ジケトンをそのエノール形態で示すＲ４、の間で行われた。１種より多い互変異性形態で存在しうる化合物の１種の互変異性体に対するここでの言及は、明白に言及されていない他の互変異性形態への言及を包含する。例えば、エノール形態での構造Ｒ４（スキームＲで示される）への言及はそのケト形態での同じ構造にも言及する。
【０２６４】
アミドＲ２は酸ハライドＰ４およびアミンＲ１から得られる。置換基Ｒ’およびＲ’’は独立して、好ましくはＣ１−４アルキルとして、選択され、そして最も好ましくはＲ’はＣＨ３でありそしてＲ’’はＣＨ３である。
【０２６５】
アミドＲ２はアセチレン系エーテルＲ３と反応してアセチレン系ケトンＲ４．１を生成
し、それがアミンＲ２’と反応してβ−エナミノケトンＲ４．２を生成し、それが酸性条件下でその場で加水分解してスキームＲにそのエノール形態で示されるβ−ジケトンＲ４となる。位置選択的な縮合がＲ５．１を製造し、それをスキームＲにおけるＤｅｐｒ中のように脱保護して、ピラゾールアルコールＲ５を生成せしめる。
【０２６６】
アミドＲ２は好ましくは調節温度クエンチにより製造され、それがＲ２の他にアミンＲ２’を生成せしめる。Ｒ２をプロパルギル化しそして引き続き反応混合物を酸性物質を用いて約０℃においてクエンチすることによりアセチレン系ケトンＲ４．１が好ましく得られる。酸性物質は、それが媒体のｐＨを中程度の酸性値に、例えば約５の水層ｐＨに、調節可能な化学的に相容性である酸を含んでなるように、選択される。
【０２６７】
本発明の別の態様では、クエンチングは塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いて行われる。これらの態様では、Ｒ２はアミン、例えばβ−アミノケトンＲ４．３：
【０２６８】
【化５４】
2008505092.tif 000088
【０２６９】
、に転化する。このアミン並びにβ−エナミノケトンＲ４．２も、高い位置選択性方法においてＲ５．１を生成せしめるためのここに記載されているような適当に置換されたヒドラジンＰ６との縮合反応で沈殿する。
【０２７０】
Ｒ３中の置換基Ｐ’は好ましくはヘテロ原子の次にあるＣにより結合された複素環式環であり、より好ましくは複素環式環は１個だけのヘテロ原子を有し、最も好ましくはこのヘテロ原子はＯでありそしてＰ’はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である。その後に脱水段階において除去できる他の適する保護基をＰ’として使用することができる。エーテルＯＰ’を形成する基Ｐ’が好ましい基である。
【０２７１】
β−エナミノケトンＲ４．２がその場でアセチレン系ケトンＲ４．１に対するアミンＲ２’の付加において製造される。Ｒ４．２中のエナミノ基はその場で水性酸性条件下で加水分解を受けてスキームＲにおいてそのエノール形態で示されるβ−ジケトンＲ４を生成せしめる。反応層（有機層）の分析は、Ｒ４がＲ４．１より優性であることを示す。本発明の態様では、混合物中のＲ４．１の量対Ｒ４の量のモル比はそれぞれ約５：９５であった。この混合物中の種はさらなる処理のために単離する必要はない。遊離塩基形態以外の適当に置換されたヒドラジンＰ６および無機塩基をこの混合物に加えてピラゾール誘導体Ｒ５．１を生成せしめる。非−遊離塩基形態のＰ６の例は適当に置換されたヒドラジン塩酸塩である。この縮合に関してここに示されているように、炭酸塩が好ましい無機塩基である。このピラゾール誘導体生成がある態様では少なくとも９０％のそしてある態様では少なくとも９５％の高い位置選択性を達成することが見出され、Ｒ５．１（窒素置換パターン１−（Ｒ１）−１Ｈ−ピラゾールを有する１種の位置異性体）がＲ１がスキームＲにおいて置換されていないとして示されたピラゾール骨格の窒素員の中の置換基として有するピラゾール誘導体（窒素置換パターン２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾールを有する他の位置異性体）と比べて優先的に製造される。Ｒ５．１の量対他の位置異性体（スキームＲには示されない）の量の比に言及する本発明の態様におけるモル比は約９８：２であった。ヒドラジンＰ６との縮合反応はＲ４を用いてそしてまたＲ４．２を用いて、そしてさらにこの物質が存在する時にはＲ４．３を用いて起きると考えられる。
【０２７２】
適当に置換されたヒドラジンＰ６は本発明のある種の態様では遊離塩基形態で使用され
る。適当に置換されたヒドラジンＰ６が遊離塩基形態である時には、２−（Ｒ１）−２Ｈ−ピラゾール置換（スキームＲには示されない）に相当するピラゾール骨格内に窒素置換パターンを有する異性体が優先的に製造される。遊離塩基形態でのヒドラジンを用いるそのような態様では無機塩基は好ましくは使用されない。
【０２７３】
ピラゾール誘導体Ｒ５．１は脱保護を受けてピラゾールアルコールＲ５を生成せしめる。Ｐ’がＴＨＰである場合には、この脱保護は好ましくはアルコール媒体、例えばメタノール、中のトシック・アシド（ｔｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）を用いることにより行われる。
【０２７４】
ピラゾールアルコールＲ５は単離することができ、またはそれを溶液状に保ち、そしてＲ６に転化することができ、ここで置換基Ｘ’はスキームＧに記載されているようにＲ７を生成せしめるためのＧ１を用いる立体選択的なアルキル化に適する置換基である。Ｘ’は好ましくはハロ、より好ましくはＢｒまたはＩ、そして最も好ましくはＩ、であり、この場合にはＲ５はハロゲン化されてＲ６になる。
【０２７５】
ピラゾールアルコールＲ５が単離される態様では、そのような単離は好ましくは低極性媒体、例えばヘプタン、からの沈殿により行われる。Ｒ５のハロゲン化は、ハロゲン化段階においてヒドロキシル基を適当な試薬を用いて脱離基に転化させることにより、例えばアルコールのメシル化およびその後のヨーダイドまたはブロミドとの反応により、達成できる。
【０２７６】
ハロゲン化されたピラゾール誘導体Ｒ６はスキームＲに示されるように単離することができる。そのような単離は、Ｒ６が立体選択的なアルキル化用の有機媒体中に保たれているある種の態様では必要ない。ハロゲン化されたピラゾール誘導体Ｒ６は、誘導体Ｇ１と反応してキラルＲ７を生成せしめるアルキル化剤である。このキラル化合物Ｒ７はさらなる処理のためのその単離を必要とせず、そしてそれは本発明の態様において酸化的加水分解および酸性化を受けてピラゾール酸Ｒ８を生成せしめる。
【０２７７】
Ｇ１は本発明の態様では酸、例えば
【０２７８】
【化５５】
2008505092.tif 000089
【０２７９】
、およびキラルテトラヒドロ−インデノ−オキサゾールから、有機塩基、例えばトリエチルアミン、および活性化剤の存在下で、得られる。好ましい活性化剤は塩化ピバロイルである。この反応用の好ましい有機溶媒は低極性溶媒、例えばトルエン、である。
【０２８０】
スキームＲにおいて括弧内の記号により示されるように、スキームＧに従いＧ２がＧ３に転化されるのと同様にＲ７がＲ８に転化される。生成物Ｒ８を上記のようにさらに精製することができる。またスキームＲにおいて括弧内の記号により示されるように、Ｒ６はある種の態様ではＲ５からハロゲン化により得られ、そしてスキームＡに示されているようにＡ７はＡ４またはＡ６からハロゲン化により得られる。
【０２８１】
ここに記載されているように、Ｒ８を製造することができる（スキームＲに示されない）。Ｒ８の無機および有機塩類、例えばアルカリ金属塩類およびアミン塩類、が本発明の態様において製造された。これもここに記載されているように、これらの塩類を結晶化により単離できること並びにそのような結晶化の態様は結晶性物質でありそして他の態様は結晶性および非晶質物質の混合物を含んでなり、後者の態様は半結晶性と称することは本発明の関連において見出された。
【０２８２】
ある種の態様は、置換されたピラゾール骨格内に窒素員の１つを有するピラゾールを有するピラゾール誘導体を生成せしめるための置換されたヒドラジンとβ−ジケトン、β−エナミノケトン、およびβ−アミノケトンとの縮合を含んでなる、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類、製薬学的に許容可能な塩類、エステル類、およびアミド類の製造方法を包含する。ある種の態様では、該縮合は位置選択的な縮合である。
【０２８３】
【化５６】
2008505092.tif 000090
【０２８４】
スキームＳに言及すると、下記の注釈および追加事項が開示される。アミドＲ２に対するアセチレン系エステルＱ１の付加の生成物を適当に置換されたヒドラジンＰ６と位置選択的に縮合させてラセミ体Ｑ３を生成せしめる。
【０２８５】
Ｑ１は対応するエステルＡｒ−ＣＨ２−Ｅｓｔのプロパルギル化により得られうる。ある種の態様では、Ｑ１とＲ２との反応は塩化アンモニウムの飽和水溶液を用いてクエンチされそして次に有機層をＰ６で処理してラセミ体Ｑ３を位置選択的に生成する。
【０２８６】
スキームＳは、高度に位置選択的な方法において適当に置換されたヒドラジンと縮合する種を製造するための別の方式を示す。スキームＳにおいてＱ３中で示されるようなピラゾール骨格内の窒素置換は本発明の態様ではＱ３中で置換されずに示されている窒素員内に置換基Ｒ１を有する異性体と比べてＱ３中で示されている異性体の量に関して約９８：２のモル比であった。
【０２８７】
置換基Ｅｓｔは以上で定義されている。スキームＲおよびＳに従う適当に置換されたヒドラジンＰ６との位置選択的な縮合がスキームＰおよびＱに記載されたものと同様な条件下で行われる。化合物Ｓ８は、スキームＱに記載されるような酵素分割Ｑ４により得られる。
【０２８８】
ある種の態様は、付加生成物を生成せしめるためのアミドに対するアセチレン系エステルの付加および式Ｑ３’
【０２８９】
【化５７】
2008505092.tif 000091
【０２９０】
［Ｑ３’中の基ＥｓｔはＥｓｔがカルボン酸エステル基であるようなＲ５の定義から選択
される置換基である］
のピラゾールエステル誘導体を生成せしめるための該付加生成物と置換されたヒドラジンとの縮合を含んでなる、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類、製薬学的に許容可能な塩類、エステル類、およびアミド類の製造方法を包含する。ある種の態様では該縮合は位置選択的な縮合である。
【０２９１】
スキームＰ−Ｓに示された構造中の指定Ｒ３＝Ｈおよびｎ＝１は説明として使用されておりそしてそれらはスキームＰ−Ｓに示された方法の限定は意味しない。以上で示されているように、ここで提供される教示を一緒に使用してスキームＰ−Ｓで説明されている方法をここで定義されるようなＲ３およびｎに関する指定の一般的範囲に適用できることは理解される。この記述によると、Ｐ７はＰ７’の１つの態様でありそしてＰ８はＰ８’の態様であり、ここでＰ７’およびＰ８’も本発明の範囲内であり、そしてそれらは下記構造：
【０２９２】
【化５８】
2008505092.tif 000092
【０２９３】
により表示される。さらに、Ｑ３はＱ３’の１つの態様であり、Ｑ８はＱ８’（Ｐ８’と同じ構造表示を有する）の１つの態様であり、そしてＳ８はＳ８’（Ｐ８’と同じ構造表示を有する）の態様であり、ここでＱ３’  、Ｑ８’およびＳ８’も本発明の範囲内であり、そしてそれらは下記構造（Ｑ８’およびＳ８’に関する構造はＰ８’と同じ構造表示を有するためそれらに関する構造は示されない）：
【０２９４】
【化５９】
2008505092.tif 000093
【０２９５】
により表示される。さらに、Ｒ５はＲ５’の態様であり、Ｒ６はＲ６’の態様であり、そしてＲ８はＲ８’の態様であり、ここでＲ５’、Ｒ６’、およびＲ８’も本発明の範囲内であり、そしてそれらは下記構造：
【０２９６】
【化６０】
2008505092.tif 000094
【０２９７】
により表示される。
【０２９８】
本発明は、
（ａ）介在するメチレンを通して該メチレンに結合された脱水−除去可能な水素を有していない基を用いてアルキル化されるα−炭素員、
（ｂ）該α−炭素員に直接結合されたそのカルボキシ基を有するエステル部分、および
（ｃ）該α−炭素員に結合された置換基であって、該置換基の容量が該エステル部分の容量より大きいような置換基
を有するα−ヒドロキシエステル化合物を準備し、そして該α−ヒドロキシエステル化合物を脱水剤で処理することを含んでなる、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、そのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類および製薬学的に許容可能な塩類の製造方法を包含する。
【０２９９】
そのようなα−ヒドロキシエステル化合物の例は以下のスキームに示される化合物Ｓ５、Ｓ１３、Ｔ６、および６０４であり、ここでα−炭素員はそれに結合されたヒドロキシを有する炭素員である。そのようなアルキル化基の例は化合物Ｓ３中のＧ、並びにＳ１３、Ｔ６、および６０４中のピラゾール部分である。介在するメチレン基と一緒になってそのようなアルキル化基の例は化合物Ｓ３中の部分Ｇ−ＣＨ２−並びにＳ１３、Ｔ６、および６０４中の（置換された）ピラゾール−ＣＨ２−である。そのようなエステル部分の例は、それぞれ、Ｓ５中の基
【０３００】
【化６１】
2008505092.tif 000095
【０３０１】
Ｓ１３中の基
【０３０２】
【化６２】
2008505092.tif 000096
【０３０３】
であり、そしてＴ６および６０４中の基−ＣＯＯＣＨ３であり、これらの全てにおいてカルボキシ基はα−ヒドロキシエステル化合物のα−炭素員に直接結合される。基ＹおよびＲ６’’は−Ｃ１−３アルキルである。そのような置換基の例はＳ５中のＡｒ’’、並びにＳ１３中およびＴ６中のＡｒ’である。Ａｒ’の特定の態様は６０４中で３−クロロフェニル基により示される。
【０３０４】
本発明はまた、式Ｓ５のα−ヒドロキシエステル化合物を準備し、そして式Ｓ５の該化合物を脱水剤で処理することを含んでなる、式（ＩＩ）の化合物、そのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類および製薬学的に許容可能な塩類の製造方法を包含する。
【０３０５】
【化６３】
2008505092.tif 000097
【０３０６】
スキームＳ−１に言及すると、下記の注釈および追加事項が開示される。スキームＳ−１に示された保護、アルキル化、および脱保護段階はα−ヒドロキシエステル、例えばα−ヒドロキシエステルＳ５、を生成せしめる説明例である。シスオレフィン生成物Ｓ６の生成はヒドロキシエステル類Ｓ５の選択的な脱水により行われる。本発明のある種の態様では、これらのヒドロキシエステル類はマンデル酸同族体のアルキル化により得られる。そのようなマンデル酸同族体は形態Ｓ１（保護されない）、Ｓ２（基ＰおよびＰ’で保護された）、またはＯＨ基の１個だけが保護されている（示されていない）部分的に保護されたもののいずれかをさす。これらの形態のいずれかの選択は、Ｓ１またはＳ２として明白に示されてあろうとなかろうと、ここに提供された教示に照らしてこの合成方式の通常の技術内であることは理解される。これらの中間体に置換基として存在するいずれかの敏感な官能基は、適宜、直接的に保護されうる。適当な保護基スキームは当業者に明らかであろう。マンデル酸同族体は市販されているかまたはそれらは既知の工程を用いて製造することができる。マンデル酸同族体はラセミ性またはエナンチオ純粋形態でありうる。マンデル酸誘導体Ｓ１中のヒドロキシルおよびカルボン酸官能基はＰおよびＰ’で、別個に、または例えば、［１，３］−ジオキソラン−４−オン中のように、ＰおよびＰ’は一緒になって環を形成する場合には一段階で、適切に保護される。
【０３０７】
保護されたマンデル酸誘導体Ｓ２のアルキル化は、塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、またはＮａＨ、を用いる処理、その後の適当なアルキル化剤Ｓ３との反応を包含し、ここでＸ’’はアルキル化反応における脱離基である。そのような脱離基の性質はこの合成方式における技術およびここに提供される教示に照らして決めることができる。そのような脱離基の例は基：ヨーダイド、ブロミド、クロリド、トシレートなどにより示される。ＧおよびＹは式（ＩＩ）の化合物に関する以上のものと同様に定義される。
【０３０８】
Ｓ４中の１個もしくは複数の保護基、例えばジオキソラノン保護基、が次に除去されてヒドロキシエステルＳ５を生成せしめる。好ましくは、塩基はナトリウムメトキシドであり、メチルエステルを発生する。反応は塩基性アルコール分解条件を用いて行うことができる。アルコール分解はアルコール類、例えばＣ１−３アルキルＯＨ、およびそれらの混合物、そして好ましくはメタノール、を用いて行われる。或いは、加水分解を酸性条件、例えば触媒量の硫酸を有する還流メタノール、を用いて行うことができる。鹸化のための別の態様は当業者に既知である。
【０３０９】
生成物Ｓ６を生成せしめるためにＳ５中に二重結合を導入するための選択的な除去の開発は本発明の範囲内である。塩基を添加してのまたは添加しない、脱水剤、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ２Ｏ）、無水フルオロスルホン酸、および塩化メタンスルホニル、を用いるヒドロキシエステルＳ５の処理が脱水を行うであろう。好ましくは
、無水トリフルオロメタンスルホン酸が使用される。本発明のある種の態様では、Ｔｆ２Ｏは好ましくはピリジンの存在下で使用される。好ましい溶媒はジクロロメタンを包含する。本発明の他の態様が非−極性溶媒、例えばトルエン、ペンタン、ベンゼン、それらの混合物、およびジクロロメタンとの混合物、の使用を包含することが推奨される。好ましい温度範囲は０℃〜約３５℃の間である。
【０３１０】
本発明のある種の態様では、Ｚオレフィン異性体（オレフィンの同じ側上の置換基Ｇおよびカルボキシル基）に関する選択性は少なくとも約９５％であり、ある種の態様ではそのような選択性は９５％より上であり、そして別の態様ではそのような選択性は少なくとも約９９％であった。本発明のある種の態様では、以下のスキームＳ−１Ａ、Ｓ−２、ＴおよびＴ−１において示されるＺオレフィンに関する選択性は少なくとも約９５％であり、ある種の態様ではそのような選択性は９５％より上であり、そして別の態様ではそのような選択性は少なくとも約９９％であった。
【０３１１】
Ｙが−Ｃ１−３アルキルである生じた式（ＩＩ）のα，β−不飽和エステルを場合によりそして引き続き当業者に既知である条件を用いて加水分解して酸類Ｓ６（ここでＹはＨである）を生成せしめることができる。好ましい条件は還流温度におけるジオキサン中の水性ＬｉＯＨを包含する。ある種の態様では、Ｅ異性体は約１０％より有意に多くない程度まで製造される。当業者が認識できるように、この異性体は、例えば、結晶化により容易に分離することができる。
【０３１２】
Ａｒ’が式（Ｉ’）中のＲ５’より大きい場合に、またはＡｒ’’が式（ＩＩ）中のＧより大きい場合に、脱水が立体選択的でありそしてＺ立体異性体が製造されることが本発明の関連において見出された。この結果は、Ｅ立体異性体（Ｓ６に記述されたような結合構造を有するが、オレフィンの同じ側にＧおよびＡｒ’’を有する）を容易に製造できる従来方法とは対照的である。特に、式（ＩＩ）の化合物中で示されたように二重結合を構成するための従来の合成方法は立体選択的でなくまたは一般的にＥ−立体化学性を好む。同様に、Ｚ立体異性体は好ましくは式（Ｉ’）に関しても製造される。
【０３１３】
本発明は、式（Ｉ’）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の、大規模合成を包含する合成を提供する。本発明とは対照的に、従来の方法はＥ異性体の合成に頼り、それは引き続きＺ異性体に光化学的に異性化される。しかしながら、大規模合成はＺ異性体の製造用のより効率的な合成方法を必要とする。
【０３１４】
ある種の従来方法、例えばホルナー−ワズワース−エモンズ（Ｈｏｒｍｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応並びにそのスチル−ゲンナリ（Ｓｔｉｌｌ−Ｇｅｎｎａｒｉ）およびアンド（Ａｎｄｏ）変法、は報告によると立体選択的である、しかしながら、そのような方法は本発明に従う化合物の合成に適用される時にはＥおよびＺ異性体の混合物を与えた。
【０３１５】
本発明は立体選択的脱水に関する機構に対する具体的な説明または理論により限定されないが、厳密なＥ２（トランス−除去）方式における脱水が所望するＺ−二重結合形状を与えるはずであると確信される。本発明の態様の利点は、容易に入手可能であり且つ安価である出発物質および試薬の使用を包含する。本発明の態様における別の利点は合成段階における高い収率を包含する。さらに、別の利点は高純度で単離されるかまたは結晶化により精製されてクロマトグラフィー精製の必要性を回避する中間体の生成を包含する。
【０３１６】
ここに提供される教示は標準的な文献の部分として入手可能な原子、分子およびそれらの部分の容量をいかにして推定するかに関する方法については当業者により一般的に実施できることは理解される。例えば、表面積および分子量を包含する性質を計算するための
要素を与えるケム・３Ｄ・プロ（Ｃｈｅｍ３Ｄ  Ｐｒｏ）パッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈａｌｌｏｇｒａｍ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ｃｈｅｍ３ｄｐｒｏ／）；編集された対比物質および関連する学生用資料はｈｔｔｐ：／／ｂｍｂｉｒｉｓ．ｂｍｂ．ｕｇａ．ｅｄｕ／ｗａｍｐｌｅｒ／８２００／ｓｉｚｅ／で入手可能である。
【０３１７】
本発明はまた、式Ｓ２３のα−ヒドロキシエステル化合物を準備し、そして式Ｓ２３の該化合物を脱水剤で処理することを含んでなる、式（ＩＩ）の化合物、そのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類、および製薬学的に許容可能な塩類の製造方法を包含する。
【０３１８】
【化６４】
2008505092.tif 000098
【０３１９】
スキームＳ−１Ａに言及すると、式（ＩＩＩ）の化合物は本発明の方法を用いて製造することもできる。スキームＳ−１Ａに示されたアルキル化および脱保護段階は、α−ヒドロキシエステル、例えばα−ヒドロキシエステルＳ２３、の生成の別の説明例である。式Ｓ２３の化合物に対する言及は、ここに明白に示されたヒドロキシル基が保護されるスキームＳ−１Ａに示された構造およびそのようなヒドロキシル基が保護されないスキームＳ−１Ａに示された構造のいずれかへの言及を意味する。そのような構造Ｓ２３のいずれかの選択に含まれる保護／脱保護はこの合成技術の通常の技術を用いてそしてここに提供される教示に照らして行うことができる。式Ｓ２１のアルキル化剤［式中、Ｚは式（ＩＩＩ）に関して定義された通りであるかまたはＯＰ’’と一緒になって環式アセタールを形成できる］を用いるマンデル酸同族体（例えば、スキームＳ−１の関連において示されたこれらの構造に関する注釈に照らす構造Ｓ１およびＳ２のいずれか）のアルキル化が式Ｓ２２の化合物を生成し、そしてＰ’’は好ましくは酸−不安定性保護基である。アルキル化、保護基Ｐの脱保護、および脱水段階に関する好ましい条件はスキームＳ−１に関して記載された通りである。Ｙ’は−Ｃ１−４アルキルである。Ｓ２３中のＹ’は脱保護段階により導入されるか、または脱保護段階がＳ２３の対応する酸を生成せしめる場合には、Ｓ２３のエステルがその後の段階で製造される。スキームＳ−１、Ｓ−１Ａ、およびＳ−２中の基Ｐ、Ｐ’およびＰ’’はここに示されたヒドロキシルおよび酸保護基を包含する。脱水段階後に、生じた中間体をその場でまたは処理中に必要に応じて酸、例えば１Ｎ  ＨＣｌ、で処理して、アルデヒドまたは遊離アルコールを遊離し、そしてエステル−ＣＯ２Ｙとの環化を促進させて式Ｓ２４／（ＩＩＩ）のブテノリド類を生成せしめることができる。そのような教示の説明例であるが限定用でないものはスキームＳ−１Ａにより並びに実施例６１９および６２２により提供される。
【０３２０】
本発明はまた、式Ｓ１３のα−ヒドロキシエステル化合物を準備し、そして式Ｓ１３の該化合物を脱水剤で処理することを含んでなる、式（Ｉ’）の化合物、そのエステル類、
エナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類、および製薬学的に許容可能な塩類の製造方法を包含する。
【０３２１】
【化６５】
2008505092.tif 000099
【０３２２】
スキームＳ−２に言及すると、下記の注釈および追加事項がある。スキームＳ−２に示された保護、アセチレン系誘導体生成、カプリング、縮合および脱保護段階がα−ヒドロキシエステル、例えばα−ヒドロキシエステルＳ１３、の製造の別の説明例である。少なくとも１個の保護基に対して明白に言及するこの明細書全体で示される構造は、存在する保護基の全てを有する、存在する保護基の一部を有する、および存在する保護基のないそのような構造のいずれか１つに言及する。例えば、構造Ｓ８への言及は、スキームＳ−２に明白に示された構造、例えば存在する基Ｐおよび存在しない基Ｐ’（保護されていないＯＨ）を有するそのような構造、例えば存在する基Ｐ’および存在しない基Ｐ（保護されていないＯＨ）を有するそのような構造、および存在しないＰまたはＰ’（保護されていない両方のＯＨ基）のいずれかに言及する。従って、構造Ｓ７およびＳ８はスキームＳ−２に明白に示されているが、Ｓ７（またはＳ８）に対する言及はどの形態Ｓ７またＳ８が具体的な概念に関係するかどうかに言及する。そのような基による保護／脱保護および保護のどの形態が具体的な反応段階に与えられうるかどうかの選択はここに提供された教示に照らすとこの合成技術の通常の知識内の事象である。スキームＳ−１に記載された化学方法を使用して式（Ｉ’）の化合物を生成せしめることもでき、ここでは上記の付加反応を使用して所望するピラゾール環を生成せしめる。当業者はここに含まれた教示を実行してスキームＳ−１、Ｓ−２およびＴを補充して式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物を製造できるであろうことが理解される。そのような教示の説明例であるが限定用でないものは以上で開示されたスキームの関連において提供された教示である。
【０３２３】
保護されたマンデル酸誘導体Ｓ８のアルキル化はスキームＳ−１に示された方法を用いて得られる。Ｓ８のアルキル化は例えばｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、またはＮａＨを用いる処理、その後の生成物Ｓ１０を生成せしめるための適当なプロパルギル誘導
体Ｓ９［ここでＸ’はブロミド、クロリド、ヨーダイド、トシレートなど（またはスキームＬに示されているようにＴＭＳ−保護されたプロパルギルブロミド）］との反応を含む。Ｓ１３中のＲ６’は脱保護段階を通して導入されるか、または脱保護段階がＳ１３の対応する酸を生成せしめる場合にはＳ１３のエステルがその後の段階で製造される。
【０３２４】
適当に置換された活性化された酸誘導体Ｓ１５を付加生成物Ｓ１０とカップリングさせることにより保護されたヒドロキシエステルＳ１１が得られる。化合物Ｓ１５中のＨＡＬはハロ基、より好ましくはＣｌまたはＢｒ、そして最も好ましくはＣｌ、である。或いは、ＨＡＬは適当に活性化されたアミド、例えばウエインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド、を生成せしめるように選択することができ、ここでＨＡＬは−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅである。このカップリングは本発明のある種の態様ではソノガシラ反応により行われる。別の態様では、適当な塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉまたはＮａＨ、を用いる処理によりアルキニルアニオンを生成せしめることができ、そして生じたアニオンを、例えば、ＨＡＬが−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅである場合には、Ｓ１５の対応するウエインレブアミドと反応させてＳ１１を生成せしめる。アルキル化および酸ハライド生成反応用の出発試薬は容易に入手可能であるかまたは当該技術の通常の知識内の方法に従い製造することができる。
【０３２５】
ソノガシラ反応条件および触媒はここに、例えばスキームＰの関連において、記載されている。
【０３２６】
Ｓ１２中のピラゾール骨格に関する位置選択性は化合物Ｓ１１および適当に置換されたヒドラジンＳ１６［ここでＲ１’はここに記載された通りに定義される］を含む縮合反応により得られる。例えば、スキームＰの関連における位置選択的調節の記述を参照のこと。ある種の態様では、Ｓ１６はここでは非−遊離塩基形態と称する遊離塩基形態以外の適当に置換されたヒドラジンであり、ここでヒドラジンは酸の存在下にあるため、これらの成分が同じ溶媒中に存在する時にはこれら二種の成分が生成する組み合わせを生成せしめる。そのような態様の例は適当に置換されたヒドラジン塩酸塩である。別の態様では、Ｓ１６は遊離塩基形態の適当に置換されたヒドラジンである。Ｓ１６は好ましくはスキームＳ−２に示された方法の態様では非−遊離塩基形態の適当に置換されたヒドラジンである。Ｓ１６中の置換基Ｒ１’は以上で定義された通りであり、そしてそれは生成物Ｓ１２で所望される置換のタイプに応じて選択される。或いは、ヒドラジンが使用される（Ｒ１’が水素である）場合には、ピラゾール生成後に続くアルキル化段階により当業者に既知である方法を用いてＮ−１またはＮ−２アルキル化されたピラゾールのいずれかになる。Ｓ１３の脱水および場合により行われる加水分解はスキームＳ−１、Ｓ−１ＡおよびＳ２の関連において記載された通りにして行われ、そして置換基記号は化合物（Ｉ’）に関するように定義される。
【０３２７】
構造標識「Ｓ１４／（Ｉ’）」はＳ１４が式（Ｉ’）により示される種類の構造に入る構造を示すことを表示しており、そして標識「ＳＳ１４／（Ｉ’）」に関しても同様である。
【０３２８】
特定の態様では、本発明は式Ｔ６のα−ヒドロキシエステル化合物を準備し、そして式Ｔ６の該化合物を脱水剤で処理することを含んでなる、式（Ｉ’）の化合物、そのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類、および製薬学的に許容可能な塩類の製造方法を包含する。
【０３２９】
【化６６】
2008505092.tif 000100
【０３３０】
α−ヒドロキシエステルの立体特異的脱水を包含する反応工程のより具体的な態様がスキームＴに示され、ここで置換基および反応条件はスキームＳ−２に関する以上の通りにして定義される。Ｔ６の生成をもたらすスキームＴに示される段階は、α−ヒドロキシエステル、例えばα−ヒドロキシエステルＴ６、を生成せしめる別の説明例である。以上で示されたように、酸類Ｔ７、または対応するα，β−不飽和エステル類をここに教示された工程を用いて式（Ｉ’）または式（Ｉ）の化合物に処理することができる。このスキーム中の置換された記号は上記のスキーム中の通りにして定義され、ここでも同じ記号が使用される。構造標識「Ｔ７／（Ｉ’）」はＴ７が式（Ｉ’）により示される種類の構造に入る構造を示すことを表示する。
【０３３１】
より特定の態様では、本発明は式６０４のα−ヒドロキシエステル化合物を準備し、そして式６０４の該化合物を脱水剤で処理することを含んでなる、式６０６の化合物、そのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類、および製薬学的に許容可能な塩類の製造方法も包含する。
【０３３２】
【化６７】
2008505092.tif 000101
【０３３３】
スキームＴ−１に従い、以上のスキーム中および実施例６００−６０６に記載された通りにして、本発明の方法を用いて化合物６０６を製造することができる。
【０３３４】
本発明の別の態様は、下記の特徴：
該脱水剤が無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水フルオロスルホン酸、塩化メタンスルホニル、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種であること、
該脱水剤がピリジンの存在下における無水トリフルオロメタンスルホン酸であること、
該脱水剤を用いる該処理後に加水分解をさらに含んでなること、
式Ｓ２のマンデル酸同族体をアルキル化することにより式Ｓ５の該α−ヒドロキシエステル化合物を得ることをさらに含んでなり、より具体的な態様では該アルキル化前に該マンデル酸同族体を保護して保護されたアルキル化された生成物を生成し、そして該保護されたアルキル化された生成物を脱保護して式Ｓ５の化合物を生成せしめることをさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では該アルキル化が式Ｓ２の該マンデル酸同族体をｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種で処理し、そしてアルキル化剤Ｓ３と反応させることをさらに含んでなること
の少なくとも１つをさらに含んでなる、式（ＩＩ）の化合物、そのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類および製薬学的に許容可能な塩類の製造方法
を包含し、ここで置換基群はここに示された式（ＩＩ）の化合物に関する置換基群の定義のいずれか１つにより定義される。
【０３３５】
本発明の別の態様は、下記の特徴：
該脱水剤が無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水フルオロスルホン酸、塩化メタンスルホニル、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種であること、
該脱水剤がピリジンの存在下における無水トリフルオロメタンスルホン酸であること、
式Ｓ２のマンデル酸同族体をアルキル化することにより式Ｓ２３の該α−ヒドロキシエステル化合物を得ることをさらに含んでなり、より具体的な態様では該アルキル化前に該マンデル酸同族体を保護して保護されたアルキル化された生成物を生成し、そして該保護されたアルキル化された生成物を脱保護して式Ｓ２３の化合物を生成せしめることをさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では該アルキル化が式Ｓ２の該マンデル酸同族体をｎ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種で処理し、そしてアルキル化剤Ｓ２１と反応させることをさらに含んでなることの少なくとも１つをさらに含んでなる、式（ＩＩＩ）の化合物、そのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類および製薬学的に許容可能な塩類の製造方法を包含し、ここで置換基群はここに示された式（ＩＩＩ）の化合物に関する置換基群の定義のいずれか１つにより定義される。
【０３３６】
本発明の別の態様は、下記の特徴：
該脱水剤が無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水フルオロスルホン酸、塩化メタンスルホニル、およびそれらの化学的に相容性である混合物の１種であること、
該脱水剤がピリジンの存在下における無水トリフルオロメタンスルホン酸であること、
該脱水剤を用いる該処理後に加水分解をさらに含んでなること、
式Ｓ７のマンデル酸同族体をアセチレン系ハライドＳ９を用いてアルキル化してアセチレン系付加化合物Ｓ１０を生成せしめることをさらに含んでなり、より具体的な態様では該付加化合物を式Ｓ１５の化合物とカップリングさせて式Ｓ１１の付加化合物を生成せしめることをさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では式Ｓ１１の該化合物を適当に置換されたヒドラジンＳ１６と縮合させてピラゾール誘導体を生成せしめることを含んでなること、
さらにより具体的な態様では、該ピラゾール誘導体を脱水して式Ｓ１４の化合物のエステルを生成せしめることをさらに含んでなり、そしてさらに具体的な態様では式Ｓ１４の化合物の該エステルを加水分解して式Ｓ１４の該化合物を得ることをさらに含んでなることの少なくとも１つをさらに含んでなる、式（Ｉ’）の化合物、そのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類および製薬学的に許容可能な塩類の製造方法を包含し、ここで置換基群はここに示された式（Ｉ’）の化合物に関する置換基群の定義のいずれか１つにより定義される。
【０３３７】
本発明の別の態様は、下記の特徴：
式Ｔ２のマンデル酸同族体をアセチレン系ハライドＳ９を用いてアルキル化してアセチレン系付加化合物Ｔ３を生成せしめることをさらに含んでなり、より具体的な態様では該付加化合物Ｔ３を式Ｓ１５の化合物とカップリングさせて式Ｔ４の付加化合物を生成せしめることをさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では式Ｔ４の該化合物を適当に置換されたヒドラジンＳ１６と縮合させて式Ｔ５のピラゾール誘導体を生成せしめることをさらに含んでなること、
さらにより具体的な態様では、式Ｔ６の該ピラゾール誘導体を脱水して式Ｔ７の化合物のエステルを生成せしめることをさらに含んでなり、式Ｔ７の化合物の該エステルを加水分解して式Ｔ７の該化合物を得ることをさらに含んでなること
の少なくとも１つをさらに含んでなる、式（Ｉ’）の化合物、そのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類および製薬学的に許容可能な塩類の製造方法
を包含し、ここで置換基群はここに示された式（Ｉ’）の化合物に関する置換基群の定義のいずれか１つにより定義される。
【０３３８】
本発明の別の態様は、下記の特徴：
式６００のマンデル酸同族体を臭化プロパルギルを用いてアルキル化して式６０１のアセチレン系付加化合物を生成せしめることをさらに含んでなり、より具体的な態様では該付加化合物６０１を式６０２Ａの化合物とカップリングさせて式６０２の付加化合物を生成せしめることをさらに含んでなり、さらにより具体的な態様では式６０２の該化合物をヒドラジン６０３Ａと縮合させて式６０３のピラゾール誘導体を生成せしめることをさらに含んでなり、式６０３の該ピラゾール誘導体を脱保護することをさらに含んでなること、さらにより具体的な態様では、式６０４の該ピラゾール誘導体を脱水して式６０５の化合物のエステルを生成せしめることをさらに含んでなり、式６０５の化合物の該エステルを加水分解して式６０６の該化合物を得ることをさらに含んでなること
の少なくとも１つをさらに含んでなる、式６０６の化合物、そのエステル類、エナンチオマー類、ジアステレオマー類、ラセミ体類および製薬学的に許容可能な塩類の製造方法を包含し、ここで置換基群はここに示された式（Ｉ’）の化合物に関する置換基群の定義のいずれか１つにより定義される。
【０３３９】
当業者は、スキームＳ−２、Ｔ、およびＴ−１のいずれかに従い得られる式（Ｉ’）の化合物が式（Ｉ）［式中、ｎは０でありそしてＲ５は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣ１−３アルキルである］の化合物の副群であることを認識するであろう。さらに、式（Ｉ’）の化合物中のα，β−不飽和結合を飽和させることにより式（Ｉ’）の化合物をさらに変換させて対応する式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。例えば、そのような飽和は水素化により行うことができる。別の説明態様では、そのような飽和はスキームＨに示されているように還元剤を用いて行うことができる。或いは、式（Ｉ’）の化合物またはそれらの飽和した同等物をホモログ化するかまたはスキームＢ、Ｃ、Ｄ、Ｉ、Ｋ（ペプチドカップリング段階）、Ｌ、Ｐ（エステル生成および選択的な加水分解）、もしくはＱ（酵素分割）に示された方法に従い別な方法で変換して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０３４０】
ここに開示されたスキームまたはそれらのいずれかの組み合わせのさらに適切な選択はここに提供された教示および所望する最終生成物（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の形態に照らして製造することができる。例えば、スキームＰの態様は、ステレオジェン中心にＡｒおよびＨ置換基を有する化合物、例えば実施例４における標記化合物、に関して好ましい。別の説明として、スキームＱの態様はステレオジェン中心にＡｒとＨ以外の別の置換基を有する化合物、例えば実施例７５における標記化合物、である。最終生成物が式（ＩＩ）または（Ｉ’）のα，β−不飽和化合物である時にはスキームＳ−１、Ｓ−２、およびＴがより好ましい。
【０３４１】
本発明に従う方法は、位置選択的および／または立体選択的制限が除かれる態様を包含する。例えば、キラルピラゾール誘導体を生成せしめるためのキラルアセチレン系ケトンを包含するとして以上で言及された反応媒体中での無機塩基、置換されたヒドラジン、およびアセチレン系ケトンを含む位置選択的な反応をキラル性を有していないピラゾール誘導体を生成せしめるためにキラル性を有していないアセチレン系ケトンを用いるある種の態様において実施することもできる。例えば実施例７５における標記化合物は、それが１個のステレオジェン中心を有していないため１個のステレオジェン中心に関するキラル性が関連しない式（Ｉ）の態様を説明する。さらに、位置選択性の関与のない最終的なキラル化合物が所望される時には、ここに教示された立体選択的な合成段階をこれもここに教示された非−または低−位置選択的な合成段階と組み合わせることもができる。
【０３４２】
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、当該分子上の敏感性または反応性基を保
護することが必要でありおよび／または望ましいことがある。さらに、保護基を用いることにより本発明の化合物を改質することもでき、そのような化合物、前駆体、またはプロドラッグも本発明の範囲内である。これは従来の保護基、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されたもの、により得られる。保護基は簡便なその後の段階において当該技術から既知である方法を用いて除去することができる。
【０３４３】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基用の保護はメチルエーテル類、置換されたメチルエーテル類、置換されたエチルエーテル類、置換されたベンジルエーテル類、およびシリルエーテル類を包含する。
【０３４４】
置換されたメチルエーテル類。置換されたメチルエーテル類の例はメトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）−メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシ−フェノキシ）メチル、グアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロ−エトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオ−ピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルを包含する。
【０３４５】
置換されたエチルエーテル類。置換されたエチルエーテル類の例は１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、およびベンジルを包含する。
【０３４６】
置換されたベンジルエーテル類。置換されたベンジルエーテル類の例はｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニル−ジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）−メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アンスリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、およびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
【０３４７】
シリルエーテル類。シリルエーテル類の例はトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
【０３４８】
エステル類。エーテル類の他に、ヒドロキシル基はエステルとして保護することができる。エステル類の例は蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレン−ジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロエート、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）を包含する。
【０３４９】
炭酸エステル類。炭酸エステル類の例はメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、チオ炭酸Ｓ−ベンジル、４−エトキシ−１−ナフチル、およびジチオ炭酸メチルを包含する。
【０３５０】
補助される開裂。補助される開裂の例は２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチル炭酸エステル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸エステル、および２−（メチルチオメトキシ−メチル）安息香酸エステルを包含する。
【０３５１】
雑多なエステル類。雑多なエステル類の例は２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミド酸エステル、Ｎ−フェニルカルバミン酸エステル、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、および２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
【０３５２】
スルホン酸エステル類。スルホン酸エステル類の例は硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル−（メシレート）、ベンジルスルホン酸エステル、およびトシレートを包含する。
１，２−および１，３−ジオール類の保護
環式アセタール類およびケタール類。環式アセタール類およびケタール類の例はメチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシ−フェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシ
ベンジリデン、および２−ニトロベンジリデンを包含する。
【０３５３】
環式オルトエステル類。環式オルトエステル類の例はメトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシ−ベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシクロペンチリデンを包含する。
【０３５４】
シリル誘導体。シリル誘導体の例はジ−ｔ−ブチルシリレン基、および１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体を包含する。
アミノ保護基
アミノ基用の保護はカルバミン酸エステル類、アミド類、および特定の−ＮＨ保護基を包含する。
【０３５５】
カルバミン酸エステル類。カルバミン酸エステル類の例はカルバミン酸メチルおよびエチル、置換されたカルバミン酸エチル、補助される開裂カルバミン酸エステル類、光分解性開裂カルバミン酸エステル類、ウレア−タイプ誘導体、および雑多なカルバミン酸エステル類を包含する。カルバミン酸メチルおよびエチルの例はメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］−メチル、および４−メトキシフェナシルを包含する。
【０３５６】
置換されたエチル。置換されたカルバミン酸エチルの例は２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−カルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アンスリルメチルおよびジフェニルメチルを包含する。
【０３５７】
補助される開裂。補助される開裂の例は２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルを包含する。
【０３５８】
光分解性開裂。光分解性開裂はｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルを包含する。
【０３５９】
ウレア−タイプ誘導体。ウレア−タイプ誘導体の例はフェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびＮ’−フェニルアミノカルボニルを包含する。
【０３６０】
雑多なカルバミン酸エステル類。雑多なカルバミン酸エステル類の例はｔ−アミル、チオカルバミン酸Ｓ−ベンジル、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシ−フェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、および２，４，６−トリメチルベンジルを包含する。
【０３６１】
アミド類。アミド類の例はＮ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイルを包含する。
【０３６２】
補助される開裂。Ｎ−ｏ―ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ―ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、および４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
【０３６３】
環式イミド誘導体。Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシラザシクロペンタン付加物、５−置換された１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換された１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、および１−置換された３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。
【０３６４】
特定の−ＮＨ保護基
特定のＮＨ保護基の例は以下のものを包含する：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン類。Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩類、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド。
【０３６５】
イミン誘導体。Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、およびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。
【０３６６】
カルボニル基用の保護
非環式アセタール類およびケタール類。非環式アセタール類およびケタール類の例はジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジ
ル）およびジアセチルを包含する。
【０３６７】
環式アセタール類およびケタール類。環式アセタール類およびケタール類の例は１，３−ジオキサン類、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン類、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンを包含する。
【０３６８】
非環式ジチオアセタール類およびケタール類。非環式ジチオアセタール類およびケタール類の例はＳ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ，Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルを包含する。
【０３６９】
環式ジチオアセタール類およびケタール類。環式ジチオアセタール類およびケタール類の例は１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンを包含する。
【０３７０】
非環式モノチオアセタール類およびケタール類。非環式モノチオアセタール類およびケタール類の例はＯ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキルまたは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルを包含する。
【０３７１】
環式モノチオアセタール類およびケタール類。環式モノチオアセタール類およびケタール類の例は１，３−オキサチオラン類を包含する。
【０３７２】
雑多な誘導体
Ｏ−置換されたシアノヒドリン類。Ｏ−置換されたシアノヒドリン類の例はＯ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルを包含する。
【０３７３】
置換されたヒドラゾン類。置換されたヒドラゾン類の例はＮ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルを包含する。
オキシム誘導体。オキシム誘導体の例はＯ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルを包含する。
【０３７４】
イミン類
置換されたメチレン誘導体、環式誘導体。置換されたメチレン誘導体および環式誘導体の例はオキサゾリジン類、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン類、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール類、ジエチルアミン付加物、およびメチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（ＭＡＤ）複合体を包含する。
【０３７５】
ジカルボニル化合物のモノ保護
α−およびβ−ジケトン類の選択的な保護。α−およびβ−ジケトン類の選択的な保護はエナミン類、エノールアセテート類、エノールエーテル類、メチル、エチル、ｉ−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチル−１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、Ｓ−ブチル、およびトリメチルシリルを包含する。
【０３７６】
環式ケタール類、モノチオおよびジチオケタール類。環式ケタール類、モノチオおよびジチオケタール類の例はビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジ
オキシ誘導体を包含する。
【０３７７】
カルボキシル基用の保護
エステル類
置換されたメチルエステル類。置換されたメチルエステル類の例は９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチルを包含する。
【０３７８】
２−置換されたエチルエステル類。２−置換されたエチルエステル類の例は２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルを包含する。
【０３７９】
置換されたベンジルエステル類。置換されたベンジルエステル類の例はトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アンスリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アンスリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルを包含する。
【０３８０】
シリルエステル類。シリルエステル類の例はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルを包含する。
【０３８１】
活性化されたエステル類。活性化されたエステル類の例はチオール類を包含する。
【０３８２】
雑多な誘導体。雑多な誘導体の例はオキサゾール類、２−アルキル−１，３−オキサゾリン類、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリン類、５−アルキル−４−オキソ−１，３−オキソラン類、オルトエステル類、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）複合体を包含する。
【０３８３】
スタニルエステル類。スタニルエステル類の例はトリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタニルを包含する。
【０３８４】
アミド類およびヒドラジド類
アミド類。アミド類の例はＮ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナンスリジニル、ｏ−ニトロアニリド類、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、およびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミド類を包含する。
【０３８５】
ヒドラジド類。ヒドラジド類の例はＮ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルを包含する。
【０３８６】
本発明の化合物は、ＣＣＫ−１受容体の作用に関連する疾患のある患者（人間および他の哺乳動物）を処置するための製薬学的組成物中で使用することができる。ＣＣＫ−１受容体調節剤として、これらの化合物は純粋にまたは部分的に作用物質である化合物および拮抗物質である化合物に分類することができる。化合物がＣＣＫ−１受容体拮抗物質である場合には、それは疼痛、薬品依存症、不安症、パニック発作、統合失調症、膵臓疾患、分泌疾患、運動疾患、機能性腸疾病、胆石仙痛、食欲不振および癌の処置において使用することができる。化合物がＣＣＫ−１受容体作用物質である場合には、それは肥満症、過剰覚醒および胆石の処置において使用することができる。
【０３８７】
好ましい経路は経口投与であるが、化合物を静脈注入または局所投与により投与することができる。経口服用量は１日当たり１−４回の別個の服用量で摂取される約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明のある種の化合物は経口的に１日当たり約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で投薬できるが、他のものは１日当たり約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲内で投薬できる。注入服用量は、数分間ないし数日間の範囲の期間にわたる、製薬学的担体と混合された約１．０〜１０４μｇ／ｋｇ／分で投薬されうる。局所投与用には本発明の化合物は製薬学的担体と約０．１〜約１０％の薬品対賦形剤の濃度で混合することができる。
【０３８８】
製薬学的組成物は一般的な製薬学的賦形剤および混和技術を用いて製造することができる。経口薬用量形態はエリキサー、シロップ、カプセル錠剤などでありうる。典型的な固体担体は不活性物質、例えばラクトース、澱粉、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム、マンニトールなど、であり、そして典型的な液体経口賦形剤はエタノール、グリセロール、水など、である。全ての賦形剤は必要に応じて、薬用量形態の製造技術の専門家に既知である一般的な技術を用いて、崩壊剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤などと混合することができる。非経口的薬用量形態は水または他の殺菌性担体を用いて製造することができる。
【実施例】
【０３８９】
ＮＭＲスペクトルはブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）モデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計上で得られた。以下の１Ｈ  ＮＭＲデータの形式は、テトラメチルシラン基準のｐｐｍダウン・フィールドでの化学シフト（多重度、Ｈｚでの結合定数、統合）である。
【０３９０】
質量スペクトルは電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）を用いる指示に応じて正または負の形式のいずれかでアギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ１１００ＭＳＤ上で得られた。分子式について「計算された質量」は化合物の単同位体質量である。
【０３９１】
報告されたＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ）は下記の方法での分である：
逆相ＨＰＬＣ（方法Ａ）に関するプロトコル：
器具：アギレントＨＰＬＣ１１００；
カラム：ゾルバックス・エクリプセ（Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ）ＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；
流速：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１）０．０分      １％アセトニトリル
２）８．０分    ９９％アセトニトリル
３）１２．０分  ９９％アセトニトリル
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に関するプロトコル：
器具：アギレントＨＰＬＣ１１００；
カラム：エクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）ＴＭ、ＲＰ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；
流速：１．５ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１）０．０分    ８５％アセトニトリル
２）３．５分    １．０％アセトニトリル
３）５分        １．０％アセトニトリル
キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ）に関するプロトコル：
器具：アギレントＨＰＬＣ１１００；
キラルカラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ；
カラム製造業者：キラル・テクノロジーズ・インコーポレーテッド（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）；
移動相：８５：１５  エタノール／０．１％のＴＦＡを有するヘキサン
流速：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ
半調合物、キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）に関するプロトコル：
器具：アギレントＨＰＬＣ１１００；
キラルカラム：キラルパックＡＤ、２０×２５０ｍｍ；
カラム製造業者：キラル・テクノロジーズ・インコーポレーテッド；
移動相：８５：１５  エタノール／０．１％のＴＦＡを有するヘキサン
流速：７ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ；
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：
カラム：ゾルバックス・エクリプセＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；
流速：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
２）８．０分    １％−９９％アセトニトリル
３）１０．０分  ９９％アセトニトリル
キラルＨＰＬＣ（方法Ｆ）：
キラルカラム：キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＡＤ、０．４６×２５ｃｍ；
移動相：８５：１５  エタノール／０．０７％のＴＦＡを有するヘキサン
流速：１ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：
カラム：エクステラ・Ｐｒｅｐ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ）ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍ；
移動相：アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを有する水
流速：２５ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ；
勾配：
１）０．０分    １５％アセトニトリル
２）１３．０分  ９９％アセトニトリル
３）１５．０分  ９９％アセトニトリル
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｈ）に関するプロトコル：
アギレントＨＰＬＣ１１００により製造された；
カラム：クロモリス・スピード（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ）ＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ；
移動相：アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを有する水；
流速：５ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１）０．０分    ８５％アセトニトリル
２）２．０分    １．０％アセトニトリル
３）２．５分    １．０％アセトニトリル
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｉ）に関するプロトコル：
アギレントＨＰＬＣ１１００により製造された；
カラム：エクステラＴＭ、ＲＰ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭのＮＨ４ＯＨを有する水；
流速：１ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１）０．０分    １％アセトニトリル
２）７．０分    ９９％アセトニトリル
３）１０．０分  ９９％アセトニトリル
ＨＰＬＣ方法Ｊ；（キラル）
キラルセルＡＤ．４６ｃｍ×２５ｃｍカラム
流速：１ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ
溶媒：６０／４０  ＥｔＯＨ／ヘキサン
勾配条件：アイソクラチック
実施例１
【０３９２】
【化６８】
2008505092.tif 000102
【０３９３】
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム
【０３９４】
【化６９】
2008505092.tif 000103
【０３９５】
Ａ．リチウム４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステル。
【０３９６】
乾燥した１−Ｌ丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２６５ｍＬ、０．２６５モル）を減圧下で回転蒸発器を用いて２５−３０℃において濃縮して固体とした。無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えそしてＬＨＭＤＳのジエチルエーテル中の撹拌されたこの懸濁液をＮ２下で−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の３，４−ジクロロアセオフェノン（５０．０ｇ、０．２６５モル）を反応混合物に１５分間にわたりゆっくり加えた。混合物を６０分間にわたりそのまま撹拌し、そしてジエチルエーテル（７５ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（３６．０ｍＬ、０．２６５モル）を次に２０分間にわたり加えた。９０分後に、混合物をそのまま室温（ｒｔ）に暖めそして一晩にわたり撹拌した。淡黄色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして真空中で乾燥して７８．４ｇのリチウム４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステルを白色固体として与えた。この物質をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０３９７】
【化７０】
2008505092.tif 000104
【０３９８】
Ｂ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル。
【０３９９】
リチウム４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブト−３−エン酸エチルエステル（９０．７ｇ、０．３０７モル）および４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸エン（５４．０ｇ、０．３０９モル）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の撹拌された懸濁液を５時間にわたり５５℃に加熱し、次に室温において一晩にわたり撹拌した。ＨＰＬＣ分析は５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの４：１混合物を示した。沈殿した固体を濾過しそしてＥｔＯＨで洗浄した。固体を１：１  ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨを用いて再結晶化させて９．０ｇの少量生成物である５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを回収した。結晶化を数回繰り返して７１．０ｇの主要生成物である５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを回収した。粗製濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して別の１７．６ｇの５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを回収して７４％の合計組み合わせ収率とした。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．５７（方法Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，３９１．２５；ｍ／ｚ実測値３９２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４００】
【化７１】
2008505092.tif 000105
【０４０１】
Ｃ．［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール。
【０４０２】
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５５．７ｇ、０．１４０モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に−７８℃においてＮ２下で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の１．０Ｍ溶液（３５０ｍＬ、０．３５モル）を４５分間にわたりゆっくり加えた。溶液をそのまま２０分間にわたり撹拌し、次に９０分間にわたり室温に暖めた。混合物を次に０℃に冷却し、そして酒石酸ナトリウムカリウム（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）の飽和溶液を加えた。スラリー混合物を一晩にわたり撹拌すると、二層がはっきりした。有機層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮した。粗製生成物を真空下で乾燥して４６．８ｇ（９６％）の標記化合物を回収した。これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．１６（方法Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３４９．２１；ｍ／ｚ実測値３７１．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０４０３】
【化７２】
2008505092.tif 000106
【０４０４】
Ｄ．メタンスルホン酸５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル。
【０４０５】
［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（７．２ｇ、０．０２１モル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（４．６ｍＬ、０．０３３モル）中の撹拌された溶液に塩化メタンスルホニル（２．５ｍＬ、０．０３１モル）を加えた。反応混合物を４５℃において４時間にわたり撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして濃縮して油とした。この粗製ピラゾールメシレートをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．０３（方法Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量，４２７．３０；ｍ／ｚ実測値４２８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
【化７３】
2008505092.tif 000107
【０４０７】
Ｅ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール。
【０４０８】
メタンスルホン酸５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル（８．８０ｇ、０．０２０６モル）およびＮａＩ（４．６４ｇ、０．０３０９モル）のアセトン（１７５ｍＬ）中の撹拌された溶液を９０分間にわたり還流させた。濃い反応スラリーを室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチしそしてＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮して濃色油とした。粗製油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８５：１５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して９．１５ｇ（９７％）の標記化合物を二段階後に得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．０３（方法Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２ｌＮ２Ｏについて計算された質量，４５９．１０；ｍ／ｚ実測値４６０．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０４０９】
【化７４】
2008505092.tif 000108
【０４１０】
Ｆ．（３ａＳ，８ａＲ）−３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン。
【０４１１】
ｍ−トリル酢酸（８．５７ｇ、０．０５７１モル）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１９．０ｇ、０．０７４４モル）および（３ａＳ−シス）−（−）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（１０．０ｇ、０．０５７１モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中の撹拌された溶液にＴＥＡ（１８．０ｍＬ、０．１２９モル）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．３９ｇ、０．０１１４モル）を０℃において加えた。反応混合物を室温において３時間にわたり撹拌し、次にヘキサン（１３０ｍＬ）で処理した。生じたスラリーを３：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルのパッドを通した。濾液を濃縮して油としして熱いヘキサン中で再結晶化させて１３ｇ（７４％）の標記化合物を白色固体として与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８５（方法Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３について計算された質量，３０７．３６；ｍ／ｚ実測値３３０．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３７（ｍ，７Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，３９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０４１２】
【化７５】
2008505092.tif 000109
【０４１３】
Ｇ．（２Ｓ，３ａＳ，８ａＲ）−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニル｝−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン。
【０４１４】
（３ａＳ，８ａＲ）−３−（２−ｍ−トリル−アセチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（段階Ｆの生成物、１２ｇ、０．０３９モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌された溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）（４１ｍＬ、０．０４１モル）（４１ｍＬ、０．０４１モル）を−７８℃において加えた。混合物を４５分間にわたり−７８℃において撹拌し、次にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（段階Ｅの生成物、１８．４ｇ、０．０４０５モル）で処理した。反応混合物をそのまま一晩にわたり室温に暖めそして次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチしそして容量を半分に濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で洗浄した。抽出した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして濃縮して油とした。粗製油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して２０．７ｇの標記化合物（８３％）を白色フォームとして得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．３８（方法Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４について計算された質量，６３８．５５；ｍ／ｚ実測値６６０．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３５（ｍ，８Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０４１５】
【化７６】
2008505092.tif 000110
【０４１６】
Ｈ．（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸
（２Ｓ，３ａＳ，８ａＲ）−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニル｝−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（２０．７ｇ、０．０３２３モル）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ）中の撹拌された溶液に０℃において３０％Ｈ２Ｏ２（１５．０ｍＬ、０．１４７モル）を、引き続きＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ水和物（２．７５ｇ、０．０６５５モル）を加えた。反応混合物をそのまま室温に暖めそして９０分間にわたり撹拌した。混合物を０℃に冷却しそして次にｐＨ９−１０を保ちながら１．５Ｎ  Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を１／４容量に濃縮し、次にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理しそして３Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１−２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして１／４容量に濃縮した。一晩にわたり成長した固体結晶を濾過しそして冷たい１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。キラル助剤を６６％収率（３．７２ｇ）で回収した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン／０．３％のＭｅＯＨを有するＥｔＯＡｃ）により精製して１２．７ｇ（８１．５％）の（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を橙色油として与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．４４（方法Ｅ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ３について計算された質量，４８１．３７；ｍ／ｚ実測値５０３．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１２−７．３１（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
Ｉ．（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸ナトリウム。
【０４１７】
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（１２．７ｇ、０．０２６４モル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の撹拌された溶液に水性ＮａＯＨ（１．０５ｇ、Ｈ２Ｏ中０．０２６４モル、１０ｍＬ）を０℃において加えた。混合物を３０分間にわたり０℃において撹拌し、次に減圧下で回転蒸発器（２５−３０℃）を用いて濃縮して油とした。油をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で希釈し、氷浴中で冷却しそしてＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）を加えると、沈殿が成長した。懸濁液を２時間にわたり撹拌し、濾過しそして次にＣＨ３ＣＮで洗浄して１０．９ｇ（６７％）の標記化合物を白色固体として与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１０（方法Ｆ）．ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された［Ｍ＋Ｈ］＋の正確な質量，４８１．１０８６；ｍ／ｚ実測値，４８１．１０７９．Ｍ．Ｐ．２９５．５−２９７．５℃．分析  Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２ＮａＯ３についての計算値：Ｃ，６１．４９；Ｈ，３．７２；Ｎ，５．７４．実測値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，４．１４；Ｎ，５．４３．旋光［α］２０５８９＋５８．８°（ｃ＝０．１，ＥｔＯＨ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．９０−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ．ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７５．３，１５７．９，１５２．５，１４３．６，１３９．２，１３５．７，１３２．１，１３０．７，１３０．５，１３０．１，１３０．０，１２９．２，１２８．０，１２７．７，１２６．９，１２６．１，１２５．４，１２４．５，１１３．７，１０７．０，５４．９，５４．５，３２．６，２０．６ｐｐｍ。
方法１
３−ブロモメチル−１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール類（ピラゾールブロミド類）
【０４１８】
【化７７】
2008505092.tif 000111
【０４１９】
例えば：
【０４２０】
【化７８】
2008505092.tif 000112
【０４２１】
の合成：
３−ブロモメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール。
【０４２２】
三臭化燐（９．３１ｇ、３４．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１８６ｍＬ）中溶液を［１−（４−メトキシフェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（７．８０ｇ、２６．５ミリモル、実施例１の段階Ｃに記載された工程と同様にして製造される）の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌された溶液に０℃において加えた。反応混合物をさらに１８時間にわたり室温において撹拌し、そして次に氷浴中で冷却しながらの４０％ＮａＯＨの添加により混合物を中和した。有機層を分離しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して８．０９ｇ（８６％）の３−ブロモメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールを生成した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．３８（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏについて計算された質量，３５６．０５；ｍ／ｚ実測値３５７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｓ，４Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
方法２
３−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アリール−プロピオン酸類（Ａ９）
【０４２３】
【化７９】
2008505092.tif 000113
【０４２４】
の合成用の一般的方法：
スキームＡ．８本の１０−ｍＬ試験管の各々の中で、鉱油中６０％ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４５ミリモル）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に０℃においてＮ２下で懸濁させた。次に、各試験管に、独自のフェニル−酢酸エステル（Ａ１０）を加え、そして反応混合物を１時間にわたり撹拌した。等部分の最初のそのような混合物を次に４８−ウエル・ロビンス・ブロック（４８−ｗｅｌｌ  Ｒｏｂｂｉｎｓ  ｂｌｏｃｋ）の第一列の６個のウエルに充填し、そして等部分の次の混合物を第二列の６個のウエルに充填し、そして８種の全ての反応混合物が配分されるまで以下同様にして充填し、そして全ての４８個のウエルが充填された。次に、０．５ｍＬのＤＭＦ中の０．１５ミリモルの６種のピラゾールブロミド類（Ａ７、方法１に記載された工程と同様にして製造された）の１種をブロックの６個の矩形カラムの第一の８個のウエルの各々に充填し、そして０．５ｍＬのＤＭＦ中の０．１５ミリモルの第二のピラゾールブロミドをブロックの第二の８個のウエルの各々に充填し、そして同様にして、４８種の独自の反応混合物のマトリックスを生じた。ブロックを１８時間にわたり室温において振った後に、０．３ｍＬの２Ｍ水性ＬｉＯＨを各ウエルに加え、そしてブロックをさらに１８時間にわたり室温において振った。溶液をベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）マイクロタイター収集平板の４８個のウエル中に排液し、そして溶媒を減圧下で除去した。各残渣を１．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解しそしてギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５分取−ＨＰＬＣシステム上で精製した（方法Ｇ：生成物に関して１２−３４ｍｇの回収量、１６−４４％収率、ＴＦＡ塩類として単離された）。
実施例２
【０４２５】
【化８０】
2008505092.tif 000114
【０４２６】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０４２７】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．４６（方法Ａ），Ｒｔ＝４．８１，７．９５（方法Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８０．１０；ｍ／ｚ実測値４８１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３
【０４２８】
【化８１】
2008505092.tif 000115
【０４２９】
（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０４３０】
ラセミ体（実施例２）を方法２により製造し、そして標記化合物を半分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．４４（方法Ａ），Ｒｔ＝４．８１（方法Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８０．１０；ｍ／ｚ実測値４８１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．旋光  ［α］２０５８９−９１．０（ｃ＝０．１，ＥｔＯＨ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１（ｔ，Ｊ＝２．２  １Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４
【０４３１】
【化８２】
2008505092.tif 000116
【０４３２】
（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０４３３】
ラセミ体（実施例２）を方法２により製造し、そして標記化合物を半分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．４４（方法Ａ），Ｒｔ＝７．９５（方法Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８０．１０；ｍ／ｚ実測値４８１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１（ｔ，Ｊ＝２．２  １Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５
【０４３４】
【化８３】
2008505092.tif 000117
【０４３５】
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０４３６】
標記化合物を方法２により製造した：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．５１（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４４２．２１；ｍ／ｚ実測値４４３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６
【０４３７】
【化８４】
2008505092.tif 000118
【０４３８】
２−（３−メトキシ−フェニル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０４３９】
標記化合物を方法２により製造した：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．５８（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４４２．１９；ｍ／ｚ実測値４４３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例７
【０４４０】
【化８５】
2008505092.tif 000119
【０４４１】
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０４４２】
標記化合物を方法２により製造した：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．９９（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４４６．１６；ｍ／ｚ実測値４４７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例８
【０４４３】
【化８６】
2008505092.tif 000120
【０４４４】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｐ−トリル−プロピオン酸。
【０４４５】
標記化合物を方法２により製造した：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８９（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４２６．１９；ｍ／ｚ実測値４２７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。
実施例９
【０４４６】
【化８７】
2008505092.tif 000121
【０４４７】
２−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０４４８】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．００（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４４６．１４；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０
【０４４９】
【化８８】
2008505092.tif 000122
【０４５０】
３−［５−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸。
【０４５１】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８７（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４８２．１４；ｍ／ｚ実測値４８３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１
【０４５２】
【化８９】
2008505092.tif 000123
【０４５３】
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０４５４】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．７８（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４６６．０９；ｍ／ｚ実測値４６７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２
【０４５５】
【化９０】
2008505092.tif 000124
【０４５６】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニル−プロピオン酸。
【０４５７】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．７８（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４６６．０９；ｍ／ｚ実測値４６７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１３
【０４５８】
【化９１】
2008505092.tif 000125
【０４５９】
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
【０４６０】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．０３（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ６について計算された質量，４７２．１６；ｍ／ｚ実測値４７３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４
【０４６１】
【化９２】
2008505092.tif 000126
【０４６２】
２−ベンゾフラン−３−イル−３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０４６３】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．２８（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４６８．１７；ｍ／ｚ実測値４６９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５８（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５
【０４６４】
【化９３】
2008505092.tif 000127
【０４６５】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸。
【０４６６】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．７９（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４４８．１８；ｍ／ｚ実測値４４９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８６−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６
【０４６７】
【化９４】
2008505092.tif 000128
【０４６８】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ニトロフェニル）−プロピオン酸。
【０４６９】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４７（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３１Ｈ２５Ｎ３Ｏ６について計算された質量，５３５．１７；ｍ／ｚ実測値５３６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７
【０４７０】
【化９５】
2008505092.tif 000129
【０４７１】
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−３［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０４７２】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９１（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｏ７について計算された質量，４８６．１４；ｍ／ｚ実測値４８７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，４Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）。実施例１８
【０４７３】
【化９６】
2008505092.tif 000130
【０４７４】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸。
【０４７５】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６２（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５０２．０７；ｍ／ｚ実測値５０３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９
【０４７６】
【化９７】
2008505092.tif 000131
【０４７７】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸。
【０４７８】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５０（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５３４．０７；ｍ／ｚ実測値５３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２０
【０４７９】
【化９８】
2008505092.tif 000132
【０４８０】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
【０４８１】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３４（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４について計算された質量，５１０．１１；ｍ／ｚ実測値５１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８２（ｍ，５Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１
【０４８２】
【化９９】
2008505092.tif 000133
【０４８３】
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸。
【０４８４】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７８（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５３６．０７；ｍ／ｚ実測値５３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２
【０４８５】
【化１００】
2008505092.tif 000134
【０４８６】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
【０４８７】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６０（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ５について計算された質量，５７４．１７；ｍ／ｚ実測値５７５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２３
【０４８８】
【化１０１】
2008505092.tif 000135
【０４８９】
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
【０４９０】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２８（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ６について計算された質量，５２６．１４；ｍ／ｚ実測値５２７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２４
【０４９１】
【化１０２】
2008505092.tif 000136
【０４９２】
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸。
【０４９３】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８９（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２ｌＮ２Ｏ２について計算された質量，５７５．９９；ｍ／ｚ実測値５７７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５
【０４９４】
【化１０３】
2008505092.tif 000137
【０４９５】
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸。
【０４９６】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８４（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４７８．１２；ｍ／ｚ実測値４７９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。
実施例２６
【０４９７】
【化１０４】
2008505092.tif 000138
【０４９８】
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）−プロピオン酸。
【０４９９】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９１（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量，５５０．０５；ｍ／ｚ実測値５５１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７
【０５００】
【化１０５】
2008505092.tif 000139
【０５０１】
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸。
【０５０２】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．４７（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４９２．１７；ｍ／ｚ実測値４９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２８
【０５０３】
【化１０６】
2008505092.tif 000140
【０５０４】
（Ｒ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸。
【０５０５】
ラセミ体（実施例２７）を方法２により製造し、そして標記化合物を半分取キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）により単離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８２（方法Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４９２．１７；ｍ／ｚ実測値４９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（
ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２９
【０５０６】
【化１０７】
2008505092.tif 000141
【０５０７】
（Ｓ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸。
【０５０８】
ラセミ体（実施例２７）を方法２により製造し、そして標記化合物を半分取キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）により単離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．８３（方法Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４９２．１７；ｍ／ｚ実測値４９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３０
【０５０９】
【化１０８】
2008505092.tif 000142
【０５１０】
３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
【０５１１】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．１５（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４５８．１８；ｍ／ｚ実測値
４５９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７７（ｍ，５Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３１
【０５１２】
【化１０９】
2008505092.tif 000143
【０５１３】
（Ｒ）−３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
【０５１４】
ラセミ体（実施例３０）を方法２により製造し、そして標記化合物を半分取キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）により単離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８４（方法Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４５８．１８；ｍ／ｚ実測値４５９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，５Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３２
【０５１５】
【化１１０】
2008505092.tif 000144
【０５１６】
（Ｓ）−３−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
【０５１７】
ラセミ体（実施例３０）を方法２により製造し、そして標記化合物を半分取キラルＨＰ
ＬＣ（方法Ｄ）により単離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．３７（方法Ｃ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５について計算された質量，４５８．１８；ｍ／ｚ実測値４５９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，５Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３３
【０５１８】
【化１１１】
2008505092.tif 000145
【０５１９】
２−ビフェニル−４−イル−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０５２０】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２１（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３１Ｈ２５Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５０８．１６；ｍ／ｚ実測値５０９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．０１（ｍ，７Ｈ），６．９８−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．４４（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．６４（ｍ，３Ｈ）。
実施例３４
【０５２１】
【化１１２】
2008505092.tif 000146
【０５２２】
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｐ−トリル−プロピオン酸。
【０５２３】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１１（方法Ａ）．ＭＳ
（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４４６．１４；ｍ／ｚ実測値４４７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３５
【０５２４】
【化１１３】
2008505092.tif 000147
【０５２５】
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０５２６】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１１（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４４６．１４；ｍ／ｚ実測値４４７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例３６
【０５２７】
【化１１４】
2008505092.tif 000148
【０５２８】
３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
【０５２９】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．７９（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４について計算された質量，４６２．１３；ｍ／ｚ実測値４６３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２
．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．９２ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３７
【０５３０】
【化１１５】
2008505092.tif 000149
【０５３１】
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０５３２】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１９（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４６６．０９；ｍ／ｚ実測値４６７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３８
【０５３３】
【化１１６】
2008505092.tif 000150
【０５３４】
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸。
【０５３５】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６６（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２について計算された質量，４６６．１４；ｍ／ｚ実測値４６７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９
【０５３６】
【化１１７】
2008505092.tif 000151
【０５３７】
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（３−クロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０５３８】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．５６（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４５０．０９；ｍ／ｚ実測値４５１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０
【０５３９】
【化１１８】
2008505092.tif 000152
【０５４０】
３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０５４１】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．３０（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４１０．２０；ｍ／ｚ実測値４１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１
【０５４２】
【化１１９】
2008505092.tif 000153
【０５４３】
２−フェニル−３−［５−ｐ−トリル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０５４４】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．４１（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４５０．１６；ｍ／ｚ実測値４５１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４２
【０５４５】
【化１２０】
2008505092.tif 000154
【０５４６】
３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸。
【０５４７】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６１（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４８０．１０；ｍ／ｚ実測値４８１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３
【０５４８】
【化１２１】
2008505092.tif 000155
【０５４９】
３−（１−ベンジル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−プロピオン酸。
【０５５０】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．９５（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２について計算された質量，４３０．１４；ｍ／ｚ実測値４３１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４
【０５５１】
【化１２２】
2008505092.tif 000156
【０５５２】
３−（１−ベンジル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸。
【０５５３】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１９（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４６４．１７；ｍ／ｚ実測値４６５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５
【０５５４】
【化１２３】
2008505092.tif 000157
【０５５５】
３−（１−ベンジル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸。
【０５５６】
標記化合物が方法２により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１３（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４４６．２０；ｍ／ｚ実測値４４７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。実施例４６
【０５５７】
【化１２４】
2008505092.tif 000158
【０５５８】
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０５５９】
【化１２５】
2008505092.tif 000159
【０５６０】
Ａ．１，２ジクロロ−３−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−ベンゼン。
【０５６１】
メチルメチルチオメチルスルホキシド（４．９７ｇ、４０．０ミリモル）および２，３−ジクロロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２８．６ミリモル）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌された溶液に４ｍＬのトリトン−Ｂ（ＭｅＯＨ中４０％）を加えた。生じた混合物を４時間にわたり還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５：９５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して５．４ｇ（６７．５％）の１，２−ジクロロ−３−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−ベンゼンを与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．９９（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０５６２】
【化１２６】
2008505092.tif 000160
【０５６３】
Ｂ．（２，３−ジクロロ−フェニル）−酢酸エチルエステル。
【０５６４】
１，２−ジクロロ−３−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−ベンゼン（５．４０ｇ、１９．３ミリモル）の３０ｍＬのＭｅＯＨ中の撹拌された溶液に０℃においてＨＣｌ気体を１０分間にわたり泡立たせそして次にそのまま室温に暖めそして０．５時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５：９５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３．０８ｇ（７３．４％）の（２，３−ジクロロ−フェニル）−酢酸エチルエステルを与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．８８（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８，Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ．２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０５６５】
標記化合物が方法２（スキームＡ）により段階Ｂの生成物および方法１からの適当なピラゾールブロミドから製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８９（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，５１８．０１；ｍ／ｚ実測値５１９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
方法３
４−オキソ−２−アリール−ペンタン酸類、例えば
【０５６６】
【化１２７】
2008505092.tif 000161
【０５６７】
４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸、
【０５６８】
【化１２８】
2008505092.tif 000162
【０５６９】
の合成。
Ａ．２−ｍ−トリル−ペント−４−エン酸エチルエステル。
【０５７０】
３−メチルフェニル酢酸エチルエステル（５０．０ｇ、０．２８１モル）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の撹拌された溶液に０℃においてＮ２下で６０％ＮａＨ（１２．３ｇ、０．３０８モル）を小部分ずつ加えた。混合物をそのまま室温に暖めそして１．５時間にわたり撹拌した。第二容器中で、臭化アリル（７２．７ｍＬ、０．８４３モル）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の撹拌された溶液を−４２℃（アセトニトリル／ＣＯ２）にＮ２下で冷却し、そしてエノレート混合物をこの溶液にカニューレによりゆっくり加えた。添加が完了した後に、混合物をそのまま室温に暖めそして２時間にわたり撹拌した。混合物を次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈しそしてＤＭＦの大部分を減圧下で除去した。混合物を次にＨ２Ｏ（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でさらに希釈し、そして層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出しそして一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル（ヘキサン中０−１０％）上での精製が５７．４ｇ（９３％）の所望するエステルを淡黄色油として与えた。ＴＬＣ（シリカ，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７９−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．０２−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５７１】
【化１２９】
2008505092.tif 000163
【０５７２】
Ｂ．４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸エチルエステル。
【０５７３】
Ｏ２のゆっくりした流れを２−ｍ−トリル−ペント−４−エン酸エチルエステル（５７．０ｇ、０．２６１モル）、ＣｕＣｌ（２５．７ｇ、０．２６１モル）およびＰｄＣｌ２（９．２６ｇ、０．０５２モル）の８：１  ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１３０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液の中に１４時間にわたり泡立たせた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）および９：１飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を１時間にわたり撹拌しそして次にセライトのパッドを通して濾過した。層を分離し、そして有機相を９：１飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上での精製が３４．４ｇ（５６％）の所望するケトンを淡黄色油として与えた。ＴＬＣ（シリカ，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ．４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸。
【０５７４】
４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸エチルエステル（３４．０ｇ、１４５ミリモル）の３：１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の撹拌された溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０．５ｇ、０．７２６モル）を加えそして混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を次に２時間にわたり６５℃に加熱し、室温に冷却し、そしてＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）および２０％ジエチルエーテル／ヘキサンで希釈した。層を分離し、そして水層を濃ＨＣｌで０℃においてｐＨ１に調節した。水相を次にＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濾過し、そして次に溶媒を減圧下で除去して２８．４ｇ（９５％）の粗製酸を淡黄色固体として与えた。ＴＬＣ（シリカ，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
方法４
３−（１，５−ジ置換された−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アリール−プロピオン酸類および３−（２，５−ジ置換された−４Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アリール−プロピオン酸類、例えば
【０５７５】
【化１３０】
2008505092.tif 000164
【０５７６】
の合成。
スキームＥ．１０．０ｇの４−スルファミルベンゾイルＡＭ樹脂（ノババイオヘム（Ｎｏ
ｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、１．２１ミリモル／ｇ）の１：１  ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中スラリーにＤＭＡＰ（０．２０１ｇ、１．６５ミリモル）、方法３により製造された４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸（Ｅ１）（１７．７ｇ、８６．０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５１ｍＬ、４３．０ミリモル）、およびジイソプロピルカルボジイミド（６．７２ｍＬ、４３．０ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり振り、そして濾液を減圧下で排液した。樹脂を次に１：１ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、およびＴＨＦで洗浄し（３×５ｍＬ）、そして次に真空下で一晩にわたり乾燥して結合された樹脂Ｅ２（理論的充填量：０．９８ミリモル／ｇ）を与えた。樹脂を次に４８−位置のッボーダン（Ｂｏｈｄａｎ）ミニブロック（〜２００ｍｇ／ウエル）中に適当なエステルＥ５（３．６０ミリモル、１８当量）と共に充填し、そして不活性気体マニホルド（Ｎ２）を加えた。各ウエルに次にＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（３．６３ミリモル、１８当量）を加え、そしてブロックを一晩にわたり５０℃に加熱した。ブロックを冷却し、溶媒を減圧下で除去し、そして各ウエルを冷たい４：１  ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、およびＭｅＯＨで洗浄した（３×５ｍＬ）。樹脂を減圧下で乾燥した後に、適当なヒドラジン類Ｅ６（２．４０ミリモル、１２当量）を次にブロックのウエル中に充填し、引き続きＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を充填して、ブロックの４８ウエルの各々の中の独自の樹脂を準備し、そして反応混合物を６５℃に加熱しそして一晩にわたり振った。ブロックを冷却し、溶媒を減圧下で除去し、そして各ウエルをＴＨＦ、ＭｅＯＨ、およびＴＨＦで洗浄した（３×５ｍＬ）。樹脂を減圧下で乾燥した後に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を各ウエルに加え、引き続きヘキサン中の１．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）（１．０ミリモル、１０当量）を加え、そしてブロックを１時間にわたり振った。濾液を減圧下で排液し、そしてＴＭＳＣＨＮ２処理を繰り返した。樹脂を次に３：１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ／ウエル）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０ミリモル、１０当量）を各ウエルに加え、そしてブロックを一晩にわたり５０℃に加熱した。ブロックを冷却しそして反応混合物を４８−ウエルベックマン平板中に排液した。樹脂を次にＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦ（各々３．０ｍＬ）で洗浄し、各々の洗浄液を４８−ウエル平板中に排液し、そして溶媒を減圧下で除去した。平板に入れた化合物をＤＭＦ（１．５ｍＬの合計容量／ウエル）中に溶解し、そして同一化合物を一緒にしそしてギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５分取−ＨＰＬＣシステム（方法Ｇ）上で精製して所望する酸類（Ａ９）（０．５−７．０ｍｇ、ＴＦＡ塩として単離された）並びにある種の場合にはピラゾールの他の位置異性体を与えた。１，５−ジ置換されたおよび２，５−ジ置換されたピラゾール位置異性体が単離されそして同定され、そして異性体構造はＣＯＳＹおよびＮＯＥＳＹスペクトルの指定により確認された。２，５−ジ置換されたピラゾール位置異性体に関すると、Ｎ−アリールプロトン類とアルキル側鎖の間で増���が観察された。
実施例４７
【０５７７】
【化１３１】
2008505092.tif 000165
【０５７８】
３−（５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０５７９】
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９１（方法Ｂ）．ＭＳ（
ＥＳ＋）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３５６．１５；ｍ／ｚ実測値，３５７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８
【０５８０】
【化１３２】
2008505092.tif 000166
【０５８１】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０５８２】
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３０（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８８．０７；ｍ／ｚ実測値，３８８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９
【０５８３】
【化１３３】
2008505092.tif 000167
【０５８４】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０５８５】
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１８（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３８８．０７；ｍ／ｚ実測値，３８８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．５
Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０
【０５８６】
【化１３４】
2008505092.tif 000168
【０５８７】
３−（２−シクロヘキシル−５−ナフタレン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０５８８】
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７１（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３８．２３；ｍ／ｚ実測値，４３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ａｐｐ  ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例５１
【０５８９】
【化１３５】
2008505092.tif 000169
【０５９０】
３−（１−シクロヘキシル−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０５９１】
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５６（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３８．２３；ｍ／ｚ実測値，４３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９５−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ａｐｐ  ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．
６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例５２
【０５９２】
【化１３６】
2008505092.tif 000170
【０５９３】
３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０５９４】
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２１（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３３．１８；ｍ／ｚ実測値，４３４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５３
【０５９５】
【化１３７】
2008505092.tif 000171
【０５９６】
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０５９７】
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８７（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５３０．２６；ｍ／ｚ実測値，５３１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．０５（ｍ，１３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
実施例５４
【０５９８】
【化１３８】
2008505092.tif 000172
【０５９９】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６００】
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２４（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量，５２８．０７；ｍ／ｚ実測値，５２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５５
【０６０１】
【化１３９】
2008505092.tif 000173
【０６０２】
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６０３】
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１２（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４について計算された質量，４６０．１２；ｍ／ｚ実測値，４６１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４４−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５６
【０６０４】
【化１４０】
2008505092.tif 000174
【０６０５】
３−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６０６】
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５０（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４５１．０９；ｍ／ｚ実測値，４５２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７
【０６０７】
【化１４１】
2008505092.tif 000175
【０６０８】
３−［５−（３−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６０９】
標記化合物が方法４により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５３（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４８４．０５；ｍ／ｚ実測値，４８５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１３（ｍ，８Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
方法５
４−（４−オキソ−２−アリール−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸類、例えば
【０６１０】
【化１４２】
2008505092.tif 000176
【０６１１】
４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸
【０６１２】
【化１４３】
2008505092.tif 000177
【０６１３】
の合成。
Ａ．４−スルファモイル−安息香酸メチルエステル。
【０６１４】
４−スルファモイル−安息香酸（２５．０ｇ、０．１２４モル）の４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の撹拌された懸濁液に室温においてヘキサン（１７５ｍＬ）中１．０Ｍ  ＴＭＳＣＨＮ２を加え、そして反応混合物をそのまま２時間にわたり撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して所望するエステル（２５．２ｇ、９５％）を与え、それをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０６１５】
【化１４４】
2008505092.tif 000178
【０６１６】
Ｂ．４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル。
【０６１７】
４−スルファモイル−安息香酸メチルエステル（６．０１ｇ、２７．８ミリモル）、４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタン酸（６．３５ｇ、３０．７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（１２．２ｍＬ、６９．５ミリモル）、およびＤＭＡＰ（５モル％）のＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍＬ）中の撹拌された溶液に室温においてＮ２下でヘキサフルオロ燐酸ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（１８．１ｇ、３８．９ミリモル）を加え、そして反応混合物をそのまま一晩にわたり撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして次に濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル（ヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃ）上での精製が１２．０ｇ（９９％）の所望するエステルを白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．３および９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．５および１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．３および１８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル−安息香酸。
【０６１８】
４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（１２．０ｇ、２７．７ミリモル）の３：１：３  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１１０ｍＬ）中の撹拌された溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．８４ｇ、１３９ミリモル）を加え、そして混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を次に６５℃に２時間にわたり加熱し、室温に冷却し、そして次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および２０％ジエチルエーテル／ヘキサンで希釈した。層を分離し、そして水層を濃ＨＣｌで０℃においてｐＨ１に調節した。水相を次にＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して１０．６ｇ（９６％）の粗製酸を白色固体として与えた。ＴＬＣ（シリカ，５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
方法６
３−（１，５−ジ置換された１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−アリール−プロピオン酸類および３−（２，５−ジ置換された４Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−アリール−プロピオン酸類、例えば
【０６１９】
【化１４５】
2008505092.tif 000179
【０６２０】
の合成
スキームＦ．５．０ｇの４−アミノメチル多孔性ポリスチレン樹脂（アルゴポア（ＡｒｇｏＰｏｒｅ）−ＮＨ２−ＨＬ，１．２２ミリモル／ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中スラリー
にＨＯＢｔ（１．６６ｇ、１２．２ミリモル）、方法５により製造された４−（４−オキソ−２−ｍ−トリル−ペンタノイルスルファモイル）−安息香酸（Ｅ１）（４．８１ｇ、１２．２ミリモル）、およびジイソプロピルカルボジイミド（１．９１ｍＬ、１２．２ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり振りそして濾液を減圧下で排液した。樹脂を次にＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦで洗浄し（３×５ｍＬ）、そして次に真空下で一晩にわたり乾燥して結合された樹脂Ｆ３（硫黄の元素分析に基づき〜０．７５ミリモル／ｇ）を与えた。樹脂を次に適当なエステルＦ６（２．２０ミリモル、１２．０当量）と共に４８−位置ボーダン・ミニブロックに充填し（〜２３０ｍｇ／ウエル）、そして不活性雰囲気マニホルド（Ｎ２）を加えた。各ウエルに次にＴＨＦ中１．０Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（１．８０ミリモル、１２当量）を加え、そしてブロックを一晩にわたり５０℃に加熱した。ブロックを冷却し、溶媒を減圧下で除去し、そして各ウエルを５％ＴＦＡ／ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、およびＭｅＯＨで洗浄した（３×５ｍＬ）。樹脂Ｆ４を減圧下で乾燥した後に、適当なヒドラジン類Ｆ７（１．８０ミリモル、１０当量）をウエルに加え、引き続きＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８ミリモル、アリールヒドラジン類に関して）またはＨ２ＳＯ４（２滴、アルキルヒドラジン類に関して）を加え、４８−ウエル・ミニブロックの各ウエル中で独自の生成物を作成し、そして反応混合物を一晩にわたり６５℃に加熱した。ブロックを冷却し、溶媒を減圧下で除去し、そして各ウエルを５％ＴＦＡ／ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、およびＭｅＯＨで洗浄した（３×５ｍＬ）。樹脂Ｆ５を減圧下で乾燥した後に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を各ウエルに加え、引き続きヘキサン中１．０Ｍ  ＴＭＳＣＨＮ２（１．０ｍＬ、１４．０当量）を加え、そしてブロックを１時間にわたり振った。濾液を減圧下で排液しそしてＴＭＳＣＨＮ２工程を繰り返した。樹脂を次に２：１  ２Ｎ  ＮａＯＨ／ＴＨＦ（２．５ｍＬ／ウエル）で希釈し、そしてブロックを一晩にわたり５０℃に加熱した。ブロックを冷却し、そして反応混合物を４８−ウエル・ベンックマン平板中に排液した。樹脂を次にＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＴＨＦ（各々３．０ｍＬ）で洗浄し、各洗浄物を４８−ウエル平板中に排液し、そして溶媒を減圧下で除去した。平板培養された化合物をＤＭＦ（１．５ｍＬ、合計容量／ウエル）中に溶解し、そして同一化合物を一緒にしそしてギルソン２１５分取−ＨＰＬＣシステム（方法Ｇ）上で精製して所望する酸類（Ａ９）（３．０−１１．０ｍｇ，ＴＦＡ塩として単離された）並びにある種の場合にはピラゾールの他の位置異性体を与えた。１，５−ジ置換されたおよび２，５−ジ置換されたピラゾール位置誘導体が単離されそして同定され、そして異性体構造はＣＯＳＹおよびＮＯＥＳＹスペクトルの指定により確認された。２，５−ジ置換されたピラゾール位置異性体に関しては、Ｎ−アリールプロトン類およびアルキル側鎖の間で増加が観察された。
実施例５８
【０６２１】
【化１４６】
2008505092.tif 000180
【０６２２】
３−［５−４−ベンジルオキシ−フェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６２３】
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５８（方法Ｂ）．ＭＳ（
ＥＳ＋）：Ｃ３３Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４について計算された質量，５７２．１９；ｍ／ｚ実測値，５７３．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８−７．０２（ｍ，１５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例５９
【０６２４】
【化１４７】
2008505092.tif 000181
【０６２５】
３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６２６】
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６５（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９．２３；ｍ／ｚ実測値，４４０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．０３（ｍ，１２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。
実施例６０
【０６２７】
【化１４８】
2008505092.tif 000182
【０６２８】
３−［５−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６２９】
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３０（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４４０．２１；ｍ／ｚ実測値，４４１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．０８（ｍ，８Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１
【０６３０】
【化１４９】
2008505092.tif 000183
【０６３１】
３−［５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６３２】
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３３（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４について計算された質量，５１０．２５；ｍ／ｚ実測値，５１１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２５−７．０５（ｍ，９Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ａｐｐ  ｔｔ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ）。実施例６２
【０６３３】
【化１５０】
2008505092.tif 000184
【０６３４】
３−［５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６３５】
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６９（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３について計算された質量，５６６．１２；ｍ／ｚ実測値，５６７．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４７−６．９１（ｍ，１５Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６３
【０６３６】
【化１５１】
2008505092.tif 000185
【０６３７】
３−［５−（７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６３８】
標記化合物が方法６により製造された：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５３（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５について計算された質量，５４４．２０；ｍ／ｚ実測値，５４５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．０１（ｍ，１２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４
【０６３９】
【化１５２】
2008505092.tif 000186
【０６４０】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド。
【０６４１】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（方法２の生成物）（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．３５ミリモル）、およびＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ミリモル）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液にトランス−２−アミノシクロへキシノール塩酸塩（５２ｍｇ、０．３４ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ミリモル）を加えた。反応混合物を２４時間にわたり撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）、水（１×２５ｍＬ）、５％蟻酸（２×２５ｍＬ）、水（１×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして溶媒を減圧下で除去した。逆相ＨＰＬＣが４０ｍｇ（３３％）のＮ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミドをジアステレオマー類
の混合物として与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１７（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３について計算された質量，５２３．２８；ｍ／ｚ実測値５２４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，０．５Ｈ），６．２９（ｓ，０．５Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，９．４，２０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，０．５Ｈ），３．１７（ｍ，０．５Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１．５Ｈ），２．２８（ｓ，１．５Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例６５
【０６４２】
【化１５３】
2008505092.tif 000187
【０６４３】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド。
【０６４４】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（方法２の生成物）（０．１０ｇ、０．２３ミリモル）およびＣＤＩ（８５ｍｇ、０．５２ミリモル）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を室温において３０分間にわたり撹拌した。溶液を次に０℃に冷却し、そして炭酸アンモニウム（９９ｍｇ、１．０ミリモル）を数部分で加えた。反応混合物をそのまま室温に暖めそしてさらに１８時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に水（２５ｍＬ）で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、そして水（３×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して７０ｍｇ（７１％）の標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．３８（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４２５．２１；ｍ／ｚ実測値４２６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６６
【０６４５】
【化１５４】
2008505092.tif 000188
【０６４６】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド。
【０６４７】
標記化合物が方法６４と同様にして製造され、ここでトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩で置換した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１３（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４５３．２４；ｍ／ｚ実測値４５４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２２−７．０８（ｍ，７Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６７
【０６４８】
【化１５５】
2008505092.tif 000189
【０６４９】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド。
【０６５０】
標記化合物が方法６４と同様にして製造され、ここでトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をＮ−メチレン塩酸塩で置換した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．６２（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９．２３；ｍ／ｚ実測値４４０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９９（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１．５Ｈ），２．５３（ｓ，１．５Ｈ），２．３２９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６８
【０６５１】
【化１５６】
2008505092.tif 000190
【０６５２】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ｍ−トリル−プロパン−１−オン。
【０６５３】
標記化合物が方法６４と同様にして製造され、ここでトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をＮ−メチルピペラジンで置換した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．３７（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ２について計算された質量，５０８．２８；ｍ／ｚ実測値５０９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例６９
【０６５４】
【化１５７】
2008505092.tif 000191
【０６５５】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル。
Ａ．［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル。
【０６５６】
水素化ナトリウム（３２６ｍｇ、８．１０ミリモル）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中懸濁液に０℃において（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、５．３ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃において３０分間にわたりそして次に室温において１時間にわたり撹拌した。反応混合物を０℃に逆に冷却し、そしてＳＥＭＣｌ（１．３５ｍＬ、８．４１ミリモル）を希釈せずに加えた。反応混合物を
０℃において１５分間にわたりそして次に室温において１時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）の間に分配させ、引き続き水層をエーテル（２×２００ｍＬ）でさらに抽出しそして一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下での溶媒の除去後に、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して１．１ｇ（７０％）の［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステルを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル。
【０６５７】
標記化合物を方法２により［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル（段階Ａ、０．１７ｇ、０．５６ミリモル）、３−ブロモエチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（方法１ピラゾールブロミド、０．１０ｇ、０．２８ミリモル）、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５６ミリモル）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）から合成して、１４０ｍｇ（８４％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを生成した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９１（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４Ｓｉについて計算された質量，５９５．２９；ｍ／ｚ実測値５９６．２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）。
実施例７０
【０６５８】
【化１５８】
2008505092.tif 000192
【０６５９】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸。
【０６６０】
標記化合物は方法２により３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル（実施例６９、０．１９ｇ、０．３２ミリモル）、水酸化リチウム（４０ｍｇ、０．９６ミリモル）、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）、水（０．４３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４３ｍＬ）から合成して、１６７ｍｇ（８９％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６６（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４Ｓｉについて計算された質量，５８１．２７；ｍ／ｚ実測値５８２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
実施例７１
【０６６１】
【化１５９】
2008505092.tif 000193
【０６６２】
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０６６３】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（実施例７０、０．１７ｇ、０．２９ミリモル）および１．０Ｍ
ＴＢＡＦ（２．８８ｍＬ）のＴＨＦ中溶液を６０℃に２４時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×３０ｍＬ）および食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して１１１ｍｇ（８５％）の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４５１．１９；ｍ／ｚ実測値４５２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例７２
【０６６４】
【化１６０】
2008505092.tif 000194
【０６６５】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸。
Ａ．（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル。
【０６６６】
水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、７．６１ミリモル）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中懸濁液に１Ｈ−インドール−３−イル−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、２．６ミリモル）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１時間にわたり撹拌し、引き続きヨウ化メチル（１．１ｇ、７．８ミリモル）を加えた。反応混合物をさらに１８時間にわたり撹拌し、クエンチし、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で希釈し、そして次にジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して１００ｍｇ（１９％）の（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステルを精製後に与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．９１（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２について計算された質量，２０３．０９；ｍ／ｚ実測値２０４．０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸。
【０６６７】
標記化合物を方法２により（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．４９ミリモル）、３−ブロモエチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（８９ｍｇ、０．２５ミリモル）、水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．４９ミリモル）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）から製造して、３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルを与え、それは単離しなかった。エステルをその場で２．５ｍＬ（４．９ミリモル）のＬｉＯＨ溶液を加えることにより転化して５７ｍｇ（４９％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２３（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４６５．２１；ｍ／ｚ実測値４６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例７３
【０６６８】
【化１６１】
2008505092.tif 000195
【０６６９】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンニトリル
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド（実施例６５、０．３１ｇ、０．７３ミリモル）のピリジン（０．１１５ｍＬ、１．４６ミリモル）およびジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に０℃においてＴＦＡＡ（０．１１ｍＬ、０．８０ミリモル）を加えた。溶液を０℃において３０分間にわたり撹拌し、そのまま室温に暖めそしてさらに３時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を水（１×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次に溶媒を減圧下で除去して２９５ｍｇ（＞９９％）の３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンニトリルを与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５３（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏについて計算された質量，４０７．２０；ｍ／ｚ実測値４０８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例７４
【０６７０】
【化１６２】
2008505092.tif 000196
【０６７１】
５−｛２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール。
【０６７２】
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンニトリル（実施例７３、０．１０ｇ、０．２４ミリモル）
、ナトリウムアジド（３２ｍｇ、０．５０ミリモル）および塩化アンモニウム（２６ｍｇ、０．５０ミリモル）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で混合しそして１００℃に４日間にわたり加熱した。反応混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して２１ｍｇ（２０％）の５−｛２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾールを生成した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１６（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏについて計算された質量，４５０．２２；ｍ／ｚ実測値４５１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例７５
【０６７３】
【化１６３】
2008505092.tif 000197
【０６７４】
（Ｅ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸。
【０６７５】
【化１６４】
2008505092.tif 000198
【０６７６】
Ａ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド。
【０６７７】
［５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１段階Ｃ、１．０ｇ、２．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の撹拌された溶液にＮ２下でデス−マーチン・ペリオジナン（２．１ｇ、４．９ミリモル）を室温において加えた。３時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解させたＮａ２Ｓ２Ｏ３（５．０ｇ、２０ミリモル）を加え、そして層が透明になるまで混合物を撹拌した。層を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して０．９５ｇ（９６％）の粗製アルデヒドを与え、それをさらなる精製なしに使用した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．３（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０６７８】
【化１６５】
2008505092.tif 000199
【０６７９】
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸エチルエステル。
【０６８０】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させた水素化ナトリウム（０．２０ｇ、鉱油中６０％、４．８ミリモル）を含有する撹拌された溶液にｍ−トリ酢酸エチル（０．８７ｇ、４．９ミリモル）を室温において加えた。３０分後に、２ｍＬのＤＭＦ中の５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（段階Ａ、０．５６２ｇ、１．６３ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間にわたり７０℃において撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより７：９３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製して２２０ｍｇ（２７．２％）の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸エチルエステルを与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．７６（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５０６．１２；ｍ／ｚ実測値５０７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８，Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸。
【０６８１】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸エチルエステル（段階Ｂ、５０ｍｇ、０．１０ミリモル）を含有する撹拌された溶液に２ｍＬのＬｉＯＨ（２Ｍ）を加えた。５０℃における４時間後に、溶媒を減圧下で除去しそして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより５：９５  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製して３４ｍｇ（７２．３％）の標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６５（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４７８．０９；ｍ／ｚ実測値４７９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例７６
【０６８２】
【化１６６】
2008505092.tif 000200
【０６８３】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル。
【０６８４】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（方法２、加水分解前のアルキル化段階からの生成物）（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に０℃においてＮａＨＭＤＳ（０．１５ｍＬ、０．１５ミリモル）の１．０Ｍ溶液を加えた。溶液を０℃において２時間にわたり撹拌し、次にヨードメタン（４１ｍｇ、０．２９ミリモル）を希釈せずに加えた。１時間にわたり撹拌した後に飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して３１ｍｇ（６０％）の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルを与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７９（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５２２．１５；ｍ／ｚ実測値５２３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７７．１７−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６８５】
標記化合物を方法２により３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．２１ミリモル）、水酸化リチウム（８８ｍｇ、２．１ミリモル）、ＴＨＦ（２．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．８７ｍＬ）および水（０．８７ｍＬ）から製造して９３ｍｇ（９０％）の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−２−ｍ−トリル−プロピオン酸を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４２（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４９４．１２；ｍ／ｚ実測値４９５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例７７
【０６８６】
【化１６７】
2008505092.tif 000201
【０６８７】
３−［５−４−ブロモ−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
Ａ．２−ｍ−トリル−５−トリメチルシラニル−ペント−４−イン酸エチルエステル。
【０６８８】
ｍ−トリル−酢酸エチルエステル（２．０ｇ、１１ミリモル）のＴＨＦ（３７ｍＬ）中の−７８℃溶液に、リチウムジイソプロピルアミンのＴＨＦ（５．６ｍＬ、１１ミリモル）中２．０Ｍ溶液を滴下した。混合物を−７８℃において１時間にわたり撹拌しそして次に臭化プロパルギル（５．６ｍＬ、１１ミリモル、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の−７８℃溶液に加えた。反応混合物をそのまま室温に暖めそして１２時間にわたり撹拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加え、そして生じた水層をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望するシラニル−ペンチン酸エステル（２．９０ｇ、９０％収率）を与えた。ＴＬＣ（シリカゲル，１：９  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５４．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｏ２Ｓｉについて計算された質量，２８８．１５；ｍ／ｚ実測値，２８９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１７−６．９６（ｍ，４Ｈ），４．１３−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１６．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．６−（４−ブロモ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル。
【０６８９】
２−ｍ−トリル−５−トリメチルシラニル−ペント−４−イン酸エチルエステル（９．５ｇ、３３ミリモル）および塩化４−ブロモベンゾイル（９．４ｇ、４３ミリモル、１．３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）中の０℃溶液に塩化アルミニウム（９．５ｇ、５０ミリモル、１．５当量）を一部分ずつ加えた。混合物を０℃において２時間にわたり撹拌し、次に飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム（２００ｍＬ）を用いて反応をクエンチした。生じた混合物を室温において２時間にわたり撹拌した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（７０ｍＬ）、次に食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望するベンゾイル−ペンチン酸エステル（９．２ｇ、７０％）を与えた。ＴＬＣ（シリカゲル，１：９  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．２８．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＯ３について計算された質量，３９８．０５；ｍ／ｚ実測値，３９９／４００  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄＡＢ  ｓｙｓｔ．，Ｊ＝１７．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６９０】
【化１６８】
2008505092.tif 000202
【０６９１】
Ｃ．３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル。
【０６９２】
６−（４−ブロモ−フェニル）−６−オキソ−２−ｍ−トリル−ヘキサ−４−イン酸エチルエステル（７．５ｇ、１９ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液にヒドラジン（４．５ｇ、２８ミリモル、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（９．０ｇ、２８ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温において１２時間にわたり撹拌した。生じた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、そして炭酸セシウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。生じた水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望する化合物（５．５ｇ、５８％）を与えた。ＴＬＣ（シリカゲル，３：７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３５．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２について計算された質量，５０２．１３；ｍ／ｚ実測値，５０３／５０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．０１（ｍ，１０Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｄ．３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０６９３】
３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に２：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．６ミリモル、３当量）を加えた。４５℃における３時間後に、混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して標記化合物（６６ｍｇ、７９％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２５（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２について計算された質量，４７４．０９；ｍ／ｚ実測値，４７５／４７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０６９４】
実施例７８−９３の化合物が実施例７７およびスキームＬに概略記述された合成方法に従い製造された。
実施例７８
【０６９５】
【化１６９】
2008505092.tif 000203
【０６９６】
３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９０（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２について計算された質量，４２６．２１；ｍ／ｚ実測値，４２７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例７９
【０６９７】
【化１７０】
2008505092.tif 000204
【０６９８】
３−（５−ナフタレン−１−イル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３６（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３３．１８；ｍ／ｚ実測値，４３４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８０
【０６９９】
【化１７１】
2008505092.tif 000205
【０７００】
３−［５−ナフタレン−２−イル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４１（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，５０１．１７；ｍ／ｚ実測値，５２０／５２２  ［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７４（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８１
【０７０１】
【化１７２】
2008505092.tif 000206
【０７０２】
３−［５−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４８５．０５；ｍ／ｚ実測値，４８６／４８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ）。
実施例８２
【０７０３】
【化１７３】
2008505092.tif 000207
【０７０４】
３−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−シクロヘキシルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４４６．２２；ｍ／ｚ実測値，４４７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ）。
実施例８３
【０７０５】
【化１７４】
2008505092.tif 000208
【０７０６】
３−（２−ベンジル−５−ナフタレン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４４６．２０；ｍ／ｚ実測値，４４７．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ＡＢ  ｓｙｓｔ．，Ｊａｂ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例８４
【０７０７】
【化１７５】
2008505092.tif 000209
【０７０８】
３−［２−ベンジル−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９．２３；ｍ／ｚ実測値，４４０．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３３（ＡＢ  ｓｙｓｔ．，Ｊａｂ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８５
【０７０９】
【化１７６】
2008505092.tif 000210
【０７１０】
３−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３０（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＣｌＮ２Ｏ２について計算された質量，５０８．０６；ｍ／ｚ実測値，５０９／５１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８６
【０７１１】
【化１７７】
2008505092.tif 000211
【０７１２】
３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２６（方法Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９．２３；ｍ／ｚ実測値，４４０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８７
【０７１３】
【化１７８】
2008505092.tif 000212
【０７１４】
３−［５−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７１（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４５１．２３；ｍ／ｚ実測値，４５２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．１０（ｍ，８Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８８
【０７１５】
【化１７９】
2008505092.tif 000213
【０７１６】
３−（５−ナフタレン−２−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４４７．１９；ｍ／ｚ実測値，４４８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５６−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ＡＢ  ｓｙｓｔ．，Ｊａｂ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例８９
【０７１７】
【化１８０】
2008505092.tif 000214
【０７１８】
３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４４７．１９；ｍ／ｚ実測値，４４８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６５−８．６４（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例９０
【０７１９】
【化１８１】
2008505092.tif 000215
【０７２０】
３−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１６（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９．２３；ｍ／ｚ実測値，４４０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例９１
【０７２１】
【化１８２】
2008505092.tif 000216
【０７２２】
３−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４８（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３９．２３；ｍ／ｚ実測値，４４０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。
実施例９２
【０７２３】
【化１８３】
2008505092.tif 000217
【０７２４】
（Ｓ）−３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９５（方法Ｊ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３３．１８；ｍ／ｚ実測値，４３４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８１−７．７４（ｍ，５Ｈ），５．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例９３
【０７２５】
【化１８４】
2008505092.tif 000218
【０７２６】
（Ｒ）−３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９５（方法Ｊ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４３３．１８；ｍ／ｚ実測値，４３４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８１−７．７４（ｍ，５Ｈ），５．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例９４
（アミノ化）
【０７２７】
【化１８５】
2008505092.tif 000219
【０７２８】
３−［５−（４−アルキルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０７２９】
【化１８６】
2008505092.tif 000220
【０７３０】
Ａ．３−［５−（４−アルキルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル。
【０７３１】
Ｐｄ２（ジベンジリデンアセトン）３（４ｍｇ、０．００４ミリモル、１モル％）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６ｍｇ、０．０２ミリモル、５モル％）およびＫ３ＰＯ４（１３０ｍｇ、０．６１ミリモル、１．５当量）を３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（実施例７７、段階Ｃ、２００ｍｇ、０．４ミリモル）のトルエン（０．６ｍＬ）中溶液を、引き続きアリルアミン（０．０３０ｍＬ、０．４８ミリモル、１．２当量）を加えた。生じた混合物を１１０℃において１２時間にわたり撹拌しそして次に室温に冷却した。酢酸エチル（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、そして生じた水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、そして次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望する化合物（９０ｍｇ、４７％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１９（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４７９．２６；ｍ／ｚ実測値，４８０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．０４（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．９６−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ．３−［５−（４−アルキルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０７３２】
３−［５−（４−アルキルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に２：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．５８ミリモル、３当量）を加えた。４５℃における３時間後に、混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して所望する化合物（７０ｍｇ、７７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４５１．２３；ｍ／ｚ実測値，４５２．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２１−７．０３（ｍ，８Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．８８−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０７３３】
実施例９５−１０１の化合物が実施例９４およびスキームＬに概略記述されている合成に従い製造された。
実施例９５
【０７３４】
【化１８７】
2008505092.tif 000221
【０７３５】
３−［５−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３５（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２について計算された質量，４９９．２０；ｍ／ｚ実測値，５００．１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，４Ｈ）。
実施例９６
【０７３６】
【化１８８】
2008505092.tif 000222
【０７３７】
３−［５−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２１（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４６７．２６；ｍ／ｚ実測値，４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．１６（ｍ，８Ｈ），７．０９−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例９７
【０７３８】
【化１８９】
2008505092.tif 000223
【０７３９】
３−［５−（４−イソブチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０２（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４６７．２６；ｍ／ｚ実測値，４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０−６．９９（ｍ，８Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ，６Ｈ）。
実施例９８
【０７４０】
【化１９０】
2008505092.tif 000224
【０７４１】
３−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８６（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４８１．２４；ｍ／ｚ実測値，４８２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２１−７．０９（ｍ，８Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例９９
【０７４２】
【化１９１】
2008505092.tif 000225
【０７４３】
３−｛５−［２−クロロ−４−（エチル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１３（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２について計算された質量，４８７．２０；ｍ／ｚ実測値，４８８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１００
【０７４４】
【化１９２】
2008505092.tif 000226
【０７４５】
３−｛５−［４−（エチル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２９（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４５３．２４；ｍ／ｚ実測値，４５４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２６−７．０８（ｍ，１２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０１
【０７４６】
【化１９３】
2008505092.tif 000227
【０７４７】
３−｛５−［４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０６（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４６７．２６；ｍ／ｚ実測値，４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．０６（ｍ，１０Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ，６Ｈ）。
実施例１０２
（アミド化）
【０７４８】
【化１９４】
2008505092.tif 000228
【０７４９】
３−［５−（４−アセチルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０７５０】
３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（実施例７７、段階Ｃ、１００ｍｇ、０．２ミリモル）のジオキサン（０．６ｍＬ）中溶液にＣｕＩ（３ｍｇ、０．０２ミリモル、１０モル％）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００３ｍＬ、０．０２ミリモル、１０モル％）、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ミリモル、２．０当量）およびＮ−メチルホルムアミド（１５ｍｇ、０．２６ミリモル、１．３当量）を加えた。混合物を１１０℃において１４時間にわたり撹拌し、そして次にＬｉＯＨ（２８ｍｇ、１．２ミリモル、３当量）の２：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液の添加前に４５℃に冷却した。４５℃における３時間後に、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して標記化合物（５０ｍｇ、５０％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６２（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４５３．２１；ｍ／ｚ実測値，４５４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，６Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０７５１】
実施例１０３および１０４の化合物が実施例１０２およびスキームＬに概略記述された合成方法に従い製造された。
実施例１０３
【０７５２】
【化１９５】
2008505092.tif 000229
【０７５３】
３−｛５−［４−（ホルミル−メチル−アミノ）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６４（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４５３．２１；ｍ／ｚ実測値，４５４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．０８（ｍ，８
Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０４
【０７５４】
【化１９６】
2008505092.tif 000230
【０７５５】
３−｛５−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７５（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４７９．２２；ｍ／ｚ実測値，４８０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．０９（ｍ，８Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（四重項，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ）。実施例１０５
【０７５６】
【化１９７】
2008505092.tif 000231
【０７５７】
３−［５−ナフタレン−２−イル−１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０７５８】
３−（５−ナフタレン−２−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例５２、１０ｍｇ、０．０２ミリモル）のＴＨＦ（０．６ｍｌ）中溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７ｍｇ、０．０３ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温において３時間にわたり撹拌し、そして次にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）の溶液を加え、そして生じた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して標記化合物（６ｍｇ、６０％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１７（方法Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３について計算された質量，４４９．１７；ｍ／ｚ実測値，４５０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０６
【０７５９】
【化１９８】
2008505092.tif 000232
【０７６０】
３−（５−キノリン−６−イル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０７６１】
３−［５−（４−アルキルアミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（実施例９４、段階Ａ、７０ｍｇ、０．１５ミリモル）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）およびメタンスルホン酸（０．０１ｍＬ、０．１５ミリモル、１当量）を加えた。混合物を６５℃において２時間にわたり撹拌した。反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）（Ｒ）パッドを通して濾過することにより触媒を除去し、そしてパッドをＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）ですすいだ。一緒にした濾液を減圧下で濃縮した。粗製残渣を１：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４５ミリモル、３当量）を加えた。４５℃における３時間後に、混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して標記化合物（２６ｍｇ、３５％）を３−［５−（４−アミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（２０ｍｇ、３５％）と共に与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１８（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４４７．１９；ｍ／ｚ実測値，４４８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，４Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０７
【０７６２】
【化１９９】
2008505092.tif 000233
【０７６３】
３−［５−（４−アミノ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０７６４】
実施例１０６に概略記述された合成方法に従い製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１６（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４１１．１９；ｍ／ｚ実測値，４１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。
実施例１０８
（アルケン類の製造）
【０７６５】
【化２００】
2008505092.tif 000234
【０７６６】
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
Ａ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド。
【０７６７】
デス−マーチン・ペリオジナン（２．０ｇ、４．６ミリモル、２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１、段階Ａ−Ｃの方法により製造された、０．８４ｇ、２．３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。次に１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、そして層が分離するまで生じた混合物を撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して純粋なアルデヒドを濃褐色油（０．５９ｇ、１．６ミリモル、７０％）として与えた。ＴＬＣ（シリカゲル，１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．６２．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，３６０．０４；ｍ／ｚ実測値
，３６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．０−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｂ．２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸、ＥおよびＺ立体異性体。
【０７６８】
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．３３ｇ、０．９１ミリモル）および３−クロロフェニル酢酸（０．２３ｇ、１．４ミリモル）の混合物に無水酢酸（０．８ｍＬ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物をそのまま一晩にわたり室温において撹拌した。ＴＥＡを減圧下で除去し、そして生じた混合物をシリカゲル（ＭＰＬＣ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製してＥアクリル酸だけを褐色フォーム（０．２１ｇ、４６％）として与えた。フォームを次にＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を石英管に入れそして紫外線に一晩にわたり当てた。溶媒を除去してＥおよびＺ立体異性体の１：１混合物を与えた。立体異性体を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により分離して純粋なＺ（０．０３３ｇ、０．０６４ミリモル、１５％）およびＥアクリル酸（０．０４３ｇ、０．０８４ミリモル、２０％）を与えた。Ｚ立体異性体：ＴＬＣ（シリカゲル，９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．２６．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．３５（方法Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５１２．０５；ｍ／ｚ実測値，５１１／５１３  ［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０９
【０７６９】
【化２０１】
2008505092.tif 000235
【０７７０】
（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．５８．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２について計算された質量，５１２．０；ｍ／ｚ実測値，５１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１０
【０７７１】
【化２０２】
2008505092.tif 000236
【０７７２】
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
【０７７３】
この化合物は実施例１０８中で４−エトキシフェニル同族体に関して記載された通りにして段階Ａにおける［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１、段階Ａ−Ｃの方法により製造された）で置換して製造された。ＴＬＣ（シリカゲル，９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．１９．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６３（方法Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，４６９．０２；ｍ／ｚ実測値，４６８／４６９  ［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１１
【０７７４】
【化２０３】
2008505092.tif 000237
【０７７５】
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
【０７７６】
この化合物は実施例１０８中で４−エトキシフェニル同族体に関して記載された通りにして段階Ａにおける［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールを［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノールで置換して製造された。ＴＬＣ（シリカゲル，９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．２３．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．９５（方法Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１３Ｃｌ５Ｎ２Ｏ２について計算された質量，５３５．９４；ｍ／ｚ実測値，５３５／５３７  ［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１２
【０７７７】
【化２０４】
2008505092.tif 000238
【０７７８】
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２８（方法Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，５１８．０４；ｍ／ｚ実測値，５１９／５２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１３
【０７７９】
【化２０５】
2008505092.tif 000239
【０７８０】
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２３（方法Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４９４．１４；ｍ／ｚ実測値，４９５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８４−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１４
【０７８１】
【化２０６】
2008505092.tif 000240
【０７８２】
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニル−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６０（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４６４．０７；ｍ／ｚ実測値，４６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１５
【０７８３】
【化２０７】
2008505092.tif 000241
【０７８４】
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．５０（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４９８．０３；ｍ／ｚ実測値，４９９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１６
【０７８５】
【化２０８】
2008505092.tif 000242
【０７８６】
（Ｚ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．５０（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４９８．０３；ｍ／ｚ実測値，４９９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１７
【０７８７】
【化２０９】
2008505092.tif 000243
【０７８８】
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６０（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４について計算された質量，４９４．０８；ｍ／ｚ実測値，４９５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１８
【０７８９】
【化２１０】
2008505092.tif 000244
【０７９０】
（Ｚ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２０（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１６Ｃｌ４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５３１．９９；ｍ／ｚ実測値，５３３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１９
【０７９１】
【化２１１】
2008505092.tif 000245
【０７９２】
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｐ−トリル−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９４（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４７８．０９；ｍ／ｚ実測値，４７９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２０
【０７９３】
【化２１２】
2008505092.tif 000246
【０７９４】
（Ｚ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．７９（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，４７８．０９；ｍ／ｚ実測値，４７９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２１
【０７９５】
【化２１３】
2008505092.tif 000247
【０７９６】
（Ｚ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３８（方法Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５について計算された質量，４８８．１１；ｍ／ｚ実測値，４８９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２２
【０７９７】
【化２１４】
2008505092.tif 000248
【０７９８】
（Ｚ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸。
Ａ．５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド。
【０７９９】
デス−マーチン・ペリオジナン（２．３ｇ、５．５ミリモル、２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（実施例１、段階Ａ−Ｃの方法により製造された、１．０ｇ、２．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。次に、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、そして層が分離するまで生じた混合物を撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して純粋なアルデヒド（１．０４ｇ、２．８ミリモル、９９％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３５（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，３６０．０１；ｍ／ｚ実測値，３６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），
７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．７−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）。
Ｂ．３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸、ＥおよびＺ立体異性体。
【０８００】
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（０．２０ｇ、０．５５ミリモル）および３−クロロフェニル酢酸（０．１９ｇ、０．８２ミリモル）の混合物に無水酢酸（１．０ｍＬ）およびＴＥＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物をそのまま一晩にわたり室温において撹拌した。ＴＥＡを減圧下で除去し、そして生じた混合物をシリカゲル（ＭＰＬＣ、０−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製してＥアクリル酸だけを褐色フォーム（０．１４ｇ、４９％）として与えた。フォームを次にＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を石英管に入れそして紫外線／可視光線に一晩にわたり当てた。溶媒を除去してＥおよびＺ立体異性体の１：１混合物を与えた。立体異性体を分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により分離して純粋なＺ（０．０２ｇ、０．０４ミリモル、１５％）およびＥアクリル酸（０．０３ｇ、０．０４ミリモル、２０％）を与えた。Ｚ立体異性体：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８６（方法Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４について計算された質量，５１２．０１；ｍ／ｚ実測値，５１３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２３
【０８０１】
【化２１５】
2008505092.tif 000249
【０８０２】
（Ｅ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８２（方法Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２について計算された質量，５１２．０；ｍ／ｚ実測値，５１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４３（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２４
【０８０３】
【化２１６】
2008505092.tif 000250
【０８０４】
（Ｅ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２２（方法Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１６Ｃｌ４Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５３１．９９；ｍ／ｚ実測値，５３２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２５
【０８０５】
【化２１７】
2008505092.tif 000251
【０８０６】
（Ｅ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２８（方法Ｉ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ５について計算された質量，４８８．１１；ｍ／ｚ実測値，４８９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２６
（還元）
【０８０７】
【化２１８】
2008505092.tif 000252
【０８０８】
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０８０９】
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−エトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸（実施例１０８、段階Ｂ、０．０４３ｇ、０．０８４ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液にトシルヒドラジン（０．２２ｇ、１．２ミリモル）を加えた。淡黄色溶液にＮａＯＡｃ（０．０９８ｇ、１．２ミリモル）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を加えた。生じた混合物を一晩にわたり１００℃に加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして次に濃縮して黄色油を与えた。油を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して純粋なアルカンを無色油（１０ｍｇ、２３％）として与えた。ＴＬＣ（シリカゲル，９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．４３．ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．７（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５１４．０６；ｍ／ｚ実測値，５１３  ［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８１０】
実施例１２７および１２８の化合物が実施例１２６およびスキームＨに概略記述された合成方法に従い製造された。
実施例１２７
【０８１１】
【化２１９】
2008505092.tif 000253
【０８１２】
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７７（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量，５２０．０５；ｍ／ｚ実測値，５２１／５２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７
３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２８
【０８１３】
【化２２０】
2008505092.tif 000254
【０８１４】
２−（３−クロロ−フェニル）−３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０７（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３について計算された質量，４９７．０；ｍ／ｚ４９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８１５】
実施例１２９−１３２の化合物がスキームＧに概略記述された合成方法に従い製造された。
実施例１２９
（テトラゾール類の製造）
【０８１６】
【化２２１】
2008505092.tif 000255
【０８１７】
５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール。
Ａ．（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−プロピオンアミド。
【０８１８】
三首丸底フラスコに（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸（実施例１、５．０ｇ、９．９ミリモル、１．０当量）、ＥＤＣ（４．７ｇ、２４．７ミリモル、２．５当量）およびＨＯＢＴ（３．３ｇ、２４．７ミリモル、２．５当量）を窒素下で加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加え、引き続き３−アミノプロパンニトリル（１．９ｇ、２４．７ミリモル、２．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ、３９．６ミリモル、４．０当量）を加えた。反応混合物を一晩にわたり撹拌し、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、次に食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶媒を次に減圧下で除去して所望するアミド（５．３５ｇ、９９％）を生じ、それを精製せずに次の段階で使用した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．８９（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２について計算された質量，５３２．１４；ｍ／ｚ実測値，５３３．３
［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．３−（５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル−テトラゾール−１−イル｝−プロピオニトリル。
【０８１９】
三首丸底フラスコに（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアミド（４．０ｇ、７．５ミリモル、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（４．９１ｇ、１８．８ミリモル、２．５当量）を窒素下で加えた。アセトニトリルを加え、そして固体の全てが溶解するまで混合物を室温において撹拌した。溶液を次に０℃に冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．７９ｍＬ、１８．８ミリモル、２．５当量）を注射器を介してゆっくり加えた。生じた混合物を５分間にわたり撹拌した後に、トリメチルシリルアジド（３．０ｍＬ、２２．５ミリモル、３当量）を注射器を介して２０分間にわたり加えた。反応混合物をそのまま室温に暖めそして３０分間にわたり撹拌し、そして次に５０℃において１４時間にわたり撹拌した。混合物を室温に、次に０℃に、冷却し、そして亜硝酸ナトリウム（６８５ｍｇ）の水（３．３ｍＬ）中溶液を加えた。２０分後に、セリック・アンモニウム・ナイトレート（ｃｅｒｒｉｃ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｎｉｔｒａｔｅ）（５．５ｇ）の水（１５．５ｍＬ）中溶液を加え、そして生じた混合物を３０分間にわたり撹拌した。混合物を次に水（２００ｍＬ）に加え、そして生じた溶液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して所望する保護されたテトラゾール（２．１ｇ、５０％）を生じた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．１８（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ７Ｏについて計算された質量，５５７．１５；ｍ／ｚ実測値，５５８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール。
【０８２０】
３−（５−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−テトラゾール−１−イル｝−プロピオニトリル（１．５ｇ、２．７ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液にＤＢＵ（２．９ｍＬ、１８．９ミリモル、７．０当量）を加え、そして混合物を室温において４８時間にわたり撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、次に水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して標記化合物（１．３グラム、９５％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３１（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏについて計算された質量，５０４．１２；ｍ／ｚ実測値，５０５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３０
（テトラゾール類の製造）
【０８２１】
【化２２２】
2008505092.tif 000256
【０８２２】
５−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−プロピオニトリル。
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニトリル。
【０８２３】
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５６．０ｍＬ）中溶液に０℃において３−メチルベンジルシアニド（１．８４ｇ、１４．０ミリモル、１．０当量）を加えた。この混合物を０℃において３０分間にわたり撹拌し、次に３−ブロモメチル−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（方法１の通りにして製造された、５．７８ｇ、１４．０ミリモル、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５６．０ｍＬ）中溶液に加えそしてそのまま２時間にわたり撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１０．０ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、そして生じた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して標記中間体（２．７６ｇ、４３％）を生じた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．４４（方法Ｇ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏについて計算された質量，４６１．１１；ｍ／ｚ実測値，４６２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．５−｛２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール。
【０８２４】
４８−ｍＬ圧力容器（チェムグラス（Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ））にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）、３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオニトリル（２．７６ｇ、５．９７ミリモル、１．０当量）、塩化アンモニウム（１．５８ｇ、２９．８ミリモル、５．０当量）およびナトリウムアジド（１．９４ｇ、２９．８ミリモル、５．０当量）を加えた。スクリュー−キャップ容器を密封しそして次に９０℃に加熱された油浴中に４８時間にわたり入れた。反応混合物を室温に冷却し、蟻酸でｐＨ−調節し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（３×５０ｍＬ）、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して標記化合物（１．９ｇ、６３％）を生じた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０９（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏについて計算された質量，５０４．１２；ｍ／ｚ実測値，５０５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３１
【０８２５】
【化２２３】
2008505092.tif 000257
【０８２６】
５−｛（Ｒ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｍ−トリル−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール。
【０８２７】
この化合物は実施例１３０で製造されたラセミ性混合物から２種のエナンチオマーのキラル−ＨＰＬＣ分離（方法Ｃ）により得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３１（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏについて計算された質量，５０４．１２；ｍ／ｚ実測値，５０５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３２
【０８２８】
【化２２４】
2008505092.tif 000258
【０８２９】
５−［２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−テトラゾール。
【０８３０】
この化合物は実施例１３０に記載された工程により、段階Ａにおいて３−ブロモメチル−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−ブロモメチル−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（方法１の通りにして製造された）で置換して、製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２１（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ６Ｏ２について計算された質量，５３８．０５；ｍ／ｚ実測値，５３９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８３１】
実施例１３３および１３４の化合物はスキームＪに概略記述された合成方法に従い製造された。
実施例１３３
（エステル−アリール化）
【０８３２】
【化２２５】
2008505092.tif 000259
【０８３３】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸。Ａ．６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−ヘキシ−５−エン酸ビス−リチウム塩。
【０８３４】
三首フラスコにジエチルエーテル（１２０ｍＬ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．０ｇ、５９．９ミリモル、２．０当量）を窒素下で加えた。スラリーを−７８℃に冷却し、次に１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（１１．３ｇ、５９．９ミリモル、２．０当量）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を−７８℃において３０分間にわたり撹拌し、次に無水琥珀酸（３．０ｇ、２９．９ミリモル、１．０当量）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃において１時間にわたり撹拌し、次にそのまま室温に暖めそして１６時間にわたり撹拌した。生じた沈殿を濾別し、ジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して黄色粉末（９．４８ｇ、９９％）を生じ、それを精製または同定なしに次の段階で使用した。
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸。
【０８３５】
丸底フラスコに６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−オキソ−ヘキシ−５−エン酸ビス−リチウム塩（９．４８ｇ、３１．３ミリモル、１．０当量）、２，４−ジクロロ−フェニルヒドラジン塩酸塩（６．６６ｇ、３１．３ミリモル、１．０当量）およびＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）を窒素下で加えた。混合物を室温において２４時間にわたり撹拌した。溶媒を除去し、そして粗製残渣を５％ＨＣｌおよびジエチルエーテル（各々２００ｍＬ）の間に分配させた。層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１００ｍＬ）、次に食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製が標記中間体（４．５ｇ、３３％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０４（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２７．９７；ｍ／ｚ実測値，４２９／４３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０８３６】
空気コンデンサーが装着された三首丸底フラスコに３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸（１．０ｇ、２．３ミリモル、１．０当量）およびトルエン（２３ｍＬ）を窒素下で加えた。混合物を８０℃に加熱し、次にＮ，Ｎ−ジメチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２．３６ｇ、１１．６ミリモル、５．０当量）を滴下した（未希釈）。反応混合物を８０℃に１時間にわたり加熱し、次にさらにＮ，Ｎ−ジメチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２．３６ｇ、１１．６ミリモル、５．０当量）を加えた。この混合物を８０℃において２時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却しそして水（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の間に分配させた。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を次にフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望するエステル（１．１ｇ、＞９９％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５９（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４８４．０３；ｍ／ｚ実測値，４８５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
Ｄ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０８３７】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、５モル％）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１０ｍｇ、５モル％）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５５ｍＬ、０．５５ミリモル、１．１当量、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）のトルエン（０．５ｍＬ）中混合物に窒素下で−１０℃において、３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４３ｍｇ、０．５０ミリモル、１．０当量）のトルエン（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を−１０℃において１０分間にわたり撹拌し、次にトルエン（０．５ｍＬ）中の（３−ブロモ−フェニル）−ジメチル−アミン（４２ｍｇ、０．２１ミリモル、０．４５当量）を加えた。生じた溶液をそのまま室温に暖め、次に８０℃に３時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして飽和水性塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）を用いて反応をクエンチした。水（１０．０ｍＬ）を加え、そして生じた混合物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望するアリール酢酸エステル（２０ｍｇ、１６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ４Ｎ３Ｏ２について計算された質量，６０３．１０；ｍ／ｚ実測値，６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｅ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸。
【０８３８】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３ミリモル）を１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中に溶解しそして２時間にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製残渣を１：１アセトニトリル／水（２．０ｍＬ）中に溶解した。溶液を凍結乾燥して標記化合物（１８ｍｇ、＞９９％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６０（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ４Ｎ３Ｏ２について計算された質量，５４７．０４；ｍ／ｚ実測値，５４８／５５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３４
【０８３９】
【化２２６】
2008505092.tif 000260
【０８４０】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−キノリン−８−イル−プロピオン酸。
【０８４１】
標記化合物は実施例１３３に記載された通りにして、段階Ｄにおいて（３−ブロモ−フェニル）−ジメチル−アミンを８−ブロモ−キノリンで置換して、製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９９（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ１７Ｃｌ４Ｎ３Ｏ２について計算された質量，５５５．０１；ｍ／ｚ実測値，５５６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４２】
実施例１３５−１３８の化合物はスキームＩに概略記述された合成方法に従い製造された。
実施例１３５
【０８４３】
【化２２７】
2008505092.tif 000261
【０８４４】
５−｛３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピルスルファニル｝−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール。
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−オール。
【０８４５】
窒素が充填された三首丸底フラスコに３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（方法２参照、加水分解前の生成物、７９８ｍｇ、１．５７ミリモル、１．０当量）およびテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）を加えた。混合物を−７８
℃に冷却し、次に水素化アルミニウムジイソブチル（４．７ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）を滴下した。反応混合物を−７８℃において３０分間にわたり撹拌し、次にそのまま室温に暖めそして１時間撹拌した。混合物を次にロシェル塩の飽和水溶液（５０ｍＬ）中にゆっくり注いだ。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を３時間にわたり撹拌した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮して７３２ｍｇの所望するアルコールを与え、それを精製せずに次の段階で使用した。
Ｂ．３−（３−ブロモ−２−ｍ−トリル−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール。
【０８４６】
三首丸底フラスコに三臭化燐（５９９ｍｇ、２．７７ミリモル、１．５当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次に３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−オール（６９０ｍｇ、１．４８ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物をそのまま室温に暖め、次に１６時間にわたり撹拌した。生じた混合物をシリカゲルカラム上に直接充填しそしてクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望する臭化物（４８０ｍｇ、６１％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８０（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏについて計算された質量，５２８．０４；ｍ／ｚ実測値，５２９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．５−｛３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピルスルファニル｝−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール。
【０８４７】
水素化ナトリウム（４．０ｍｇ、油中６０％分散液）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中懸濁液に０℃において２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−チオール（１０．０ｍｇ、０．１ミリモル、１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃において３０分間にわたり撹拌し、次に３−（３−ブロモ−２−ｍ−トリル−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４８ｍｇ、０．０９ミリモル、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温にし、次に２時間にわたり撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、そして生じた混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１０ｍＬ）、次に食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（３９ｍｇ、８０％）を生じた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２６（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５ＯＳについて計算された質量，５４９．１２；ｍ／ｚ実測値，５５０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２１．Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３６
【０８４８】
【化２２８】
2008505092.tif 000262
【０８４９】
５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルフィニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール。
【０８５０】
５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピルスルファニル］−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール（１７７ｍｇ、０．３７ミリモル、１．０当量）［実施例１３５の段階Ａにおいて３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルを３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（方法２参照、加水分解前の生成物）で置換することにより製造された］のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の冷たい（０℃、氷浴）溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（９０ｍｇ、０．４１ミリモル、１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃において１５分間にわたり撹拌し、４０℃において１時間にわたり撹拌し、そして次に室温に冷却しそして１６時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望するスルフィニルトリアゾール（１６５ｍｇ、９０％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８８（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５ＯＳについて計算された質量，４９５．２１；ｍ／ｚ実測値，４９６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７９（ｓ，１Ｈ），７．００−７．２３（ｍ，１２Ｈ），６．３０（ｓ，０．５Ｈ），６．１４（ｓ，０．５Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３７−３．６０（ｍ，１．５Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，０．５Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，２．０Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，９Ｈ）。
実施例１３７
【０８５１】
【化２２９】
2008505092.tif 000263
【０８５２】
５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルホニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール。
【０８５３】
フラスコに５−［３−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルフィニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（実施例１３６、２５ｍｇ、０．０５ミリモル）、過酸化水素（０．１５ｍＬ、水中３０％溶
液）および酢酸（０．１ｍｌ）を加えた。混合物を２４時間にわたり５０℃に加熱しそして次に冷却した。メタノール（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加えて生じた沈殿を溶解した。この溶液を次に逆相クロマトグラフィーにより直接精製して標記化合物（２４ｍｇ、９５％）を生じた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９７（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓについて計算された質量，５１１．２０；ｍ／ｚ実測値，５１２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３８
【０８５４】
【化２３０】
2008505092.tif 000264
【０８５５】
５−｛（Ｓ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−スルホニル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール。
【０８５６】
標記化合物が実施例１３７に概略記述された通りにして、段階Ａにおいてラセミ性３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルを３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステルのＳエナンチオマー［方法２で製造されたエステルのキラル分離により入手可能である］で置換して、製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９４（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓについて計算された質量，５８１．１１；ｍ／ｚ実測値，５８２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，６Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３９
【０８５７】
【化２３１】
2008505092.tif 000265
【０８５８】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル。
【０８５９】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４７ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）、およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を含有する丸底フラスコに０℃において窒素下で、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（方法２、加水分解前の生成物、２００ｍｇ、０．３９ミリモル、１．０当量）を加えた。混合物をそのまま０℃において１時間にわたり撹拌し、次にスルタム−Ｆ（ｓｕｌｔａｍ−Ｆ）（１０９ｍｇ、０．５１ミリモル、１．５当量）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を加え、そして生じた溶液を０℃において２時間にわたり撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）を用いて反応をクエンチし、そして生じた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈しそして酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（１０ｍＬ）、次に食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望するアルファ−フルオロエステル（１６４ｍｇ、８０％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６６（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３について計算された質量，５２６．１２；ｍ／ｚ実測値，５２７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−２−ｍ−トリル−プロピオン酸。
【０８６０】
標記化合物が方法２（スキームＡ）に概略記述された通りにして段階Ａに記載されたエステルの加水分解により製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３４．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３について計算された質量，４９８．０９；ｍ／ｚ実測値，４９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４０
【０８６１】
【化２３２】
2008505092.tif 000266
【０８６２】
４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸。
Ａ．４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−ブチロニトリル。
【０８６３】
スクリュー−キャップ瓶に３−（３−ブロモ−２−ｍ−トリル−プロピル）−１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（実施例６７の方法により製造された、３００ｍｇ、０．６５ミリモル、１．０当量）、シアン化ナトリウム（１６０ｍｇ、３．３ミリモル、５．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を加えた。密封された混合物を次に４８時間にわたり１００℃に加熱した。、反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（４×１０ｍＬ）、次に食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して所望するニトリル（１７１ｍｇ、６５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３について計算された質量，４０５．２２；ｍ／ｚ実測値，４０６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸メチルエステル。
【０８６４】
フラスコに４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−ブチロニトリル（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）、濃硫酸（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷（２０ｇ）中に注ぎそして飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。生じた溶液をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機抽出物を水（１０ｍＬ）、次に食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望するエステル（８６ｍｇ、８２％）を生じた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４３（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４３８．２３；ｍ／ｚ実測値，４３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，１１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。
Ｃ．４−（１，５−ジ−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ｍ−トリル−酪酸。
【０８６５】
標記化合物が方法２（スキームＡ）により段階Ｂに記載されたエステルの加水分解により合成された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１４（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４２４．２２；ｍ／ｚ実測値，４２５．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８−７．１９（ｍ，１２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，
１Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）。
実施例１４１
【０８６６】
【化２３３】
2008505092.tif 000267
【０８６７】
５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸。
Ａ．３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアルデヒド。
【０８６８】
３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロパン−１−オール（実施例６７の方法により製造された、５０ｍｇ、０．１１ミリモル、１．０当量）およびジクロロメタン（２．０ｍＬ）を含有するフラスコにデス−マーチン試薬（８９ｍｇ、０．２１ミリモル、２．０当量）を一部分で加えた。反応混合物を室温において３０分間にわたり撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウム五水和物（デス−マーチン試薬に関して５．０当量）を含有する飽和水性炭酸水素ナトリウム（５．０ｍＬ）中に注いだ。生じた混合物を次にジクロロメタン（３．０ｍＬ）で希釈しそして２時間にわたり激しく撹拌した。生じた有機層を水（５．０ｍＬ）、次に食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、所望するアルデヒドを与え、それを精製なしに次の段階で使用した。Ｒｔ＝３．５７（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量，４６４．１１；ｍ／ｚ実測値，４６５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペント−２−エン酸メチルエステル。
【０８６９】
水素化ナトリウム（３０ｍｇ、油中６０％分散液）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中懸濁液に０℃においてジエチルホスホノ酢酸メチル（０．１３ｍＬ、０．６９ミリモル、１．０当量）を未希釈で加えた。混合物を０℃において３０分間にわたり撹拌し、次に３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ｍ−トリル−プロピオンアルデヒド（３２０ｍｇ、０．６９ミリモル、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物をそのまま室温に暖めそして１時間撹拌した。２ｍＬの水を用いて反応をクエンチし、そして生じた混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈し、次にジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（２０ｍＬ）、次に食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製してメチルエステル（１５０ｍｇ、４５％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７０（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５２０．１３；ｍ／ｚ実測値，５２１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｃ．５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸。
【０８７０】
酢酸エチル（１．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）および触媒量のラネーニッケルを含有するフラスコに５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペント−２−エン酸メチルエステル（９２ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。反応混合物をＨ２（〜１気圧）下で２時間にわたり撹拌しそして次にセライト（Ｒ）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗製残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して所望するエステル（８１ｍｇ、９１％）を与えた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６８（方法Ｂ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３について計算された質量，５２２．１５；ｍ／ｚ実測値，５２３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｄ．５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｍ−トリル−ペンタン酸。
【０８７１】
標記化合物が方法２（スキームＡ）により段階Ｃのエステルの加水分解により製造された。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６０（方法Ａ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３について計算された質量，５０８．１３；ｍ／ｚ実測値，５０９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０８７２】
６００シリーズ実施例に関する一般的な実験詳細：
ＮＭＲスペクトルはブルーカーモデルＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）、ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計上で得られた。化学シフトはテトラメチルシラン基準のｐｐｍダウン・フィールドで報告される。以下の１Ｈ  ＮＭＲデータの形式は、化学シフト（多重度、Ｈｚでの結合定数、統合）である。
【０８７３】
質量スペクトルは電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）を用いる指示に応じて正または負の形式のいずれかでアギレントシリーズ１１００ＭＳＤ上で得られた。分子式について「計算された質量」は化合物の単同位体質量である。
【０８７４】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０Ｆ２５４予備−コーティングされた板（寸法、２．５×７．５ｃｍ；厚さ、２５０μｍ）を用いて行われた。反応生成物は板を紫外線ランプ（２５４ｎｍ）下で観察することにより検出された。
【０８７５】
融点は電熱装置またはトーマス−フーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）毛管融点装置のいずれかで測定されそして未補正である。
逆相ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：
カラム：ゾルバックス・エクリプセＸＤＢ−Ｃ８、５ｍｍ、４．６×１５０ｍｍ；
流速：０．７５ｍＬ／分；λ＝２２０および２５４ｎｍ；
勾配（アセトニトリル／水）：
１）０〜８．０分            １％−９９％アセトニトリル
２）８．０〜１０．５分      ９９％アセトニトリル
３）１０．５分後            １％アセトニトリル
実施例６００．
【０８７６】
【化２３４】
2008505092.tif 000268
【０８７７】
５−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン。
【０８７８】
磁気撹拌棒が装着された５００−ｍＬの一首丸底フラスコに、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（２４ｇ、０．１２８モル）、２，２−ジメトキシプロパン（１６．１ｇ、０．１５４モル）、および２５０ｍＬの無水ベンゼンを加えた。フラスコに次にディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）コンデンサーを装着しそして加熱マントル上で加熱還流した。反応混合物から除去された小さいアリコートのＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析が反応の終了を示した時に加熱を約１８時間にわたり続けた。加熱源を除去しそして室温に冷却した後に反応混合物を減圧下で濃縮してワックス状固体（２９．５ｇ、１００％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣが生成物がさらなる精製なしに次の段階における使用に充分な純度であることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０１．
【０８７９】
【化２３５】
2008505092.tif 000269
【０８８０】
５−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−５−プロプ−２−イニル−［１，３］ジオキソラン−４−オン。
【０８８１】
窒素入り口および磁気撹拌棒が装着された１−Ｌの三首丸底フラスコに５−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（２２．５ｇ、０．１モル）を充填した。無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）をカニューレを通して加えそして生じた溶液をドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。この溶液に、カニューレを通して、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１１０ｍＬ、０．１１モル）を加えた。約１時間にわたり撹拌した後に、臭化プロパルギル（８０重量％／トルエン、１１．８ｍＬ、１６．２５ｇ、０．１１モル）を注射器を用いて滴下した。反応混合物をそのままこの温度において約１時間にわたり撹拌しそして冷却浴を次に除去して反応をそのまま一晩にわたり室温に暖めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えることによりクエンチした後に、混合物を分離漏斗に移しそして層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。このようにして得られた薄褐色油をシリカ−ゲル栓（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を通すパッド−濾過により精製して標記化合物を薄黄色油（２３．８ｇ、９０％）として得た。ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：Ｒｔ＝１０．４５ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０２．
【０８８２】
【化２３６】
2008505092.tif 000270
【０８８３】
５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−オキソ−ブト−２−イニル）−５−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン。
【０８８４】
磁気撹拌棒が装着された５００−ｍＬの三首丸底フラスコにＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（０．３８ｇ、０．５４ミリモル）、ＣｕＩ（０．２１ｇ、１．１ミリモル）、およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）をＮ２下で充填した。溶液をＮ２流で５分間にわたり脱気した。Ｎ２下で、Ｎ−メチルモルホリン（７．２６ｍＬ、６６ミリモル）、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロリド（１０．１ｇ、５５．０ミリモル）および５−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−５−プロプ−２−イニル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（１６．０ｇ、６０．５ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液を連続的に加えた。添加後に、反応混合物をＮ２流で５分間にわたり脱気した。反応混合物を次にＮ２下で室温において１６時間にわたり撹拌した。生成した白色沈殿を濾別しそしてトルエン（１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした濾液を水（２×２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物が褐色固体として得られ、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：Ｒｔ＝１０．３６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＯ６について計算された正確な質量，４１２．０７；ｍ／ｚ実測値，４１３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０３．
【０８８５】
【化２３７】
2008505092.tif 000271
【０８８６】
５−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−５−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン。
【０８８７】
還流コンデンサーおよび磁気撹拌棒が装着された５００−ｍＬの一首丸底フラスコに５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４−オキソ−ブト−２−イニル）−５−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（実施例６０２から得られた）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を充填した。この懸濁液に２，５−ジクロロフェニルヒドラジン（１０ｇ、５６．５ミリモル）を固体状で加えた。生じた懸濁液を加熱して均質な溶液を生成しそして還流温度において空気雰囲気下で５時間にわたり撹拌した。溶液を室温に冷却しそして溶媒を減圧下で濃縮した。生じた粗製生成物をシリカ−ゲルフラッシュ−カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して標記化合物を白色固体（２４．２ｇ、４２．３ミリモル、２段階に関して７７％）として与えた。生成物を熱いＭｅＯＨからの再結晶化により精製することもできる。ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：Ｒｔ＝１１．１４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５について計算された正確な質量，５７０．０５；ｍ／ｚ実測値，５７１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
実施例６０４．
【０８８８】
【化２３８】
2008505092.tif 000272
【０８８９】
３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル。
【０８９０】
１−Ｌの一首丸底フラスコに無水メタノール（５００ｍＬ）中の５−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−５−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（２０．１７ｇ、０．０３５３モル）を溶解した。この撹拌されている溶液にナトリウムメトキシド（２．１０ｇ、０．０３８８モル）を一部分で加えた。溶液を室温において一晩にわたり撹拌した。完了時に、水（５００ｍＬ）をフラスコに加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして真空下で濃縮した。粗製アルコールをシリカ−ゲルフラッシュ−カラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して標記化合物（１６．３８ｇ、８５％）を淡黄色油として与えた。ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：純度，９９％；Ｒｔ＝１０．８５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５について計算された正確な質量，５４４．０４；ｍ／ｚ実測値，５４５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ
，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６０５．
【０８９１】
【化２３９】
2008505092.tif 000273
【０８９２】
（Ｚ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル。
【０８９３】
５００−ｍＬの一首丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中の３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（１６．３８ｇ、０．０３０モル）を溶解した。溶液を氷浴を用いて０℃に冷却した。０℃において無水トリフルオロメタンスルホン酸（１６．９２ｇ、０．０６０モル）を撹拌しながら滴下した。生じた溶液を１０分間にわたり撹拌した。無水ピリジン（１１．８２ｇ、０．１５モル）を次に滴下した。混合物の温度はこの添加中に８−１０度上昇した。反応フラスコを０℃にさらに１時間にわたり保った。反応物を次にそのまま室温に暖めそして４８時間にわたり撹拌した。水（２５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。層を分離しそして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して油を生じた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による精製が標記化合物（１４．０ｇ、８８％）を３０：１のＺ対Ｅ選択性（１Ｈ  ＮＭＲにより測定された）で淡橙色／黄褐色フォームとして与えた。ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：純度，９９％；Ｒｔ＝１１．３０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４について計算された正確な質量，５２６．０３；ｍ／ｚ実測値，５２７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０６．実施例１２２の別の製造
【０８９４】
【化２４０】
2008505092.tif 000274
【０８９５】
（Ｚ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸。
【０８９６】
５００−ｍＬの一首丸底フラスコに１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１４．０ｇ、０．０２６５モル）を溶解した。この撹拌された溶液に脱イオン水（１４０ｍＬ）、引き続きＬｉＯＨ（３．１７ｇ、０．１３２モル）を加えた。フラスコを次に７５−７７℃の温度に予備加熱された加熱浴に浸漬した。１２時間後に、加熱浴を除去しそしてフラスコを０℃に冷却しそして６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ〜４に調節した。酸性化された溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して粗製酸を薄黄色の油状固体として生じた。粗製生成物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解しそしてヘキサン（１００ｍＬ）中１０％ＥｔＯＡｃを撹拌しながらゆっくり加えた。沈殿が直ちに始まった。撹拌棒を除去しそしてフラスコを室温において数時間にわたりそのまま放置した。固体を集めそして真空オーブン中で乾燥（ハウス真空、６０℃、３日間）して標記化合物（１１．１ｇ、８２％収率）を灰白色結晶性粉末として生じた。生成物を熱いＥｔＯＨからの再結晶化により精製することもできる。融点１７４℃。ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：純度，９９％；Ｒｔ＝１０．４９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２５Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４について計算された正確な質量，５１２．０１；ｍ／ｚ実測値，５１３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ）。
実施例６０８．
【０８９７】
【化２４１】
2008505092.tif 000275
【０８９８】
（Ｚ）−２，３−ジフェニル−アクリル酸メチルエステル。
【０８９９】
２５−ｍＬの一首丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−プロピオン酸メチルエステル（０．５２３ｇ、２．０４モル）を溶解した。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却した。０℃において、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．６３３ｇ、２．２４ミリモル）を撹拌しながら滴下した。生じた溶液を１０分間にわたり撹拌した。無水ピリジン（０．４０３ｇ、５．１０ミリモル）を次に滴下した。反応フラスコを０℃にさらに１時間にわたり保った。反応混合物を次にそのまま室温に暖めそして４８時間にわたり撹拌した。水（２０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。層を分離しそして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して油を生じた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による精製が標記化合物（０．４２７ｇ、８８％）を４４：１のＺ対Ｅ選択性（１Ｈ  ＮＭＲにより測定された）で淡黄色油として与えた。ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：純度，９９％；Ｒｔ＝１０．４２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ１４Ｏ２について計算された正確な質量，２３８．２８；ｍ／ｚ実測値，２３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，８Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９００】
実施例６０９−６１９が実施例６０８に関して記載されたものと同様な方法で製造された。
実施例６０９
【０９０１】
【化２４２】
2008505092.tif 000276
【０９０２】
（Ｚ）−３−フェニル−２−トリフルオロメチル−アクリル酸メチルエステル。
【０９０３】
標記化合物が２−ベンジル−３，３，３−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルから製造された。ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：純度，９８％；Ｒｔ＝１０．１７ｍｉｎ。Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｏ２について計算された正確な質量，２３０．０６；ｍ／ｚ観察されなかったし、イオン化しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１０．
【０９０４】
【化２４３】
2008505092.tif 000277
【０９０５】
（Ｚ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−アクリル酸メチルエステル。
【０９０６】
標記化合物が２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステルから製造された。ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：純度，９９％；Ｒｔ＝９．８４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６１１．
【０９０７】
【化２４４】
2008505092.tif 000278
【０９０８】
（Ｚ）−２，３−ジフェニル−アクリル酸イソプロピルエステル。
【０９０９】
標記化合物が２−ヒドロキシ−２，３−ジフェニル−プロピオン酸イソプロピルエステルから製造された。ＨＰＬＣ（方法Ｖ）：純度，９４％；Ｒｔ＝１０．９５ｍｉｎ．１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ，６Ｈ）。
実施例６１２．
【０９１０】
【化２４５】
2008505092.tif 000279
【０９１１】
（Ｚ）−２−（３−クロロフェニル）−ペント−２−エン−４−イン酸メチルエステル。
【０９１２】
標記化合物が２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）−ペント−４−イン酸メチルエステルから８：１のＺ／Ｅの選択性で製造された。ＨＰＬＣ（方法Ｒ）：純度，９９％；Ｒｔ＝９．６１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ９ＣｌＯ２について計算された正確な質量，２２０．０３；ｍ／ｚ実測値，２２１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６１３．
【０９１３】
【化２４６】
2008505092.tif 000280
【０９１４】
（Ｚ）−２−（３−クロロ−フェニル）−３−フェニル−アクリル酸メチルエステル。
【０９１５】
標記化合物が２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルから製造された。
実施例６１４．
【０９１６】
【化２４７】
2008505092.tif 000281
【０９１７】
（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アクリル酸メチルエステル。
【０９１８】
標記化合物が２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステ
ルから製造された。生成物は標記化合物および２−ベンジル−アクリル酸メチルエステルの混合物として得られた。
実施例６１５．
【０９１９】
【化２４８】
2008505092.tif 000282
【０９２０】
（Ｅ）−３−フェニル−アクリル酸メチルエステル。
【０９２１】
標記化合物が２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルから製造された。
実施例６１６．
【０９２２】
【化２４９】
2008505092.tif 000283
【０９２３】
（Ｚ）−２−フェニル−ブト−２−エン酸メチルエステル。
【０９２４】
標記化合物が２−ヒドロキシ−２−フェニル−酪酸メチルエステルから製造された。
実施例６１７．
【０９２５】
【化２５０】
2008505092.tif 000284
【０９２６】
（Ｚ）−４−メチル−２−フェニル−ペント−２−エン酸メチルエステル。
【０９２７】
標記化合物が２−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニル−ペンタン酸メチルエステルから製造された。
実施例６１８．
【０９２８】
【化２５１】
2008505092.tif 000285
【０９２９】
標記化合物が３−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステルから製造された。
実施例６１９．
【０９３０】
【化２５２】
2008505092.tif 000286
【０９３１】
５−メトキシ−３−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン。
【０９３２】
標記化合物が３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステルから製造された。
【０９３３】
実施例６２０−６２２を実施例６０８に記載されたものと同様な工程を用いて製造することができる。
実施例６２０．
【０９３４】
【化２５３】
2008505092.tif 000287
【０９３５】
（Ｚ）−２−フェニル−２，４−ペンタジエン酸メチルエステル。
【０９３６】
標記化合物を２−ヒドロキシ−２−フェニル−ペント−４−エン酸メチルエステルから製造することができる。
実施例６２１．
【０９３７】
【化２５４】
2008505092.tif 000288
【０９３８】
（Ｚ）−２−フェニル−ブト−２−エン−ジオン酸メチルエステル。
【０９３９】
標記化合物を２−ヒドロキシ−２−フェニル琥珀酸メチルエステルから製造することができる。
実施例６２２．
【０９４０】
【化２５５】
2008505092.tif 000289
【０９４１】
５−メチル−３−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン。
【０９４２】
標記化合物を２−ヒドロキシ−２−フェニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペンタン酸メチルエステルから製造することができる。当業者は、例えば１Ｎ  ＨＣｌの如き酸を用いるいずれかの必要な処理を工程の処理段階中に行いうることを認識するであろう。
【０９４３】
検定方法
細胞培養
ＣＣＫ−１受容体との安定なトランスフェクションを受けたＣＨＯ−Ｋ１細胞をＬ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（５０単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）が補充されたＤＭＥＭ中で成長させた。細胞を連続的なＧ４１８選択（２ｍＭ）下で培養しそしてゴム細胞スクレーパーを用いて回収した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を元の株からの接種前に最高１０回継代培養した。
【０９４４】
メンブレン製造
メンブレンを安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞から製造した。凍結した細胞ペレット（−４０℃）を、Ｈａｒｐｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１１８，１７１７−１７２６）から採択された１４ｍＬの緩衝液Ａ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１３０ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡおよび１５．４ｍｇ／１００ｍＬのバシトラシン、ｐＨ７．２）の中で解凍した。解凍したペレットをポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ＰＴ−１０（７×１ｓ）を用いて均質化した。均質物を５分間にわたり１５００ｒｐｍ（６００×ｇ）で遠心し、そして生じたペレットを廃棄した。受容体−メンブレンペレットを集めるために上澄み液を再遠心し（２５分間、１５，０００ｒｐｍ、３９，８００×ｇ）、それらを緩衝液Ａに再懸濁させた。
【０９４５】
インキュベーション条件
全ての検定を９６−ウエル平板（ＧＦ／Ｂミリポア・フィルター平板）中で希釈用の０．３μＭのＰＤ−１３４，３０８を含む緩衝液を用いて行った。ＣＣＫ−２受容体配位子を含んで、結合に対するこの受容体亜型の寄与を排除した。最適な細胞数測定実験のために、２０ｐＭ［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓ（５０μＬの６０ｐＭ溶液）をある範囲の細胞濃度（２．５×１０５〜１２．５×１０５個の細胞／ウエル）で１５０μＬの合計量でインキュベートした。［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの全結合を１５μＬの緩衝液Ａの存在下で測定した。［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの非特異的結合を１５μＬの１００μＭの放射配位子［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓと構造的に無関係のＣＣＫ−１受容体選択的拮抗物質である２−ナフタレンスルホニルＬ−アスパルチル−（２−フェネチル）アミド（２−ＮＡＰ：Ｈｕｌｌ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，１０８，７３４−７４０参照）の存在下で測定した。検定調合物を１時間にわたり２１±３℃においてインキュベートし、そして次に減圧下での調合物の急速濾過で検定を終了させた。充填されたフィルターを未希釈ＰＢＳ（１００μＬ）を用いて３回洗浄し、そして次に残渣を５ｍＬシンチレーション管に移した。結合された放射活性をガンマカウンター（カウント時間＝１分間）を用いて測定した。これらの実験から、４０ｍＬの緩衝液中の１個のペレットの細胞濃度（２．５×１０６個の細胞／ｍＬ）を（以下の）他の検定における使用のために選択した。検定用の放射配位子濃度およびインキュベーション時間を評価するために、飽和および動力学的結合試験も行った（Ｍ．Ｆ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ．ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｄｏｎ，２０００参照）。メンブレン調合物を１５μＬの競合配位子（０．１ｐＭ−１ｍＭ）と共に６０分間にわたり２１±３℃においてインキュベートすることにより新規な化合物の親和力を推定した。検定を次に以上で概略記述された工程に従い終了させた。
【０９４６】
データ分析
ｐＫｉ値をチェン（Ｃｈｅｎｇ）およびプルソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）の式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７３）２２，ｐｐ３０９９−３１０８）：
【０９４７】
【数１】
2008505092.tif 000290
【０９４８】
を用いて測定した。
【０９４９】
低い親和力を有する化合物のコンピューター補助データ分析に伴う問題を回避するために、最近の研究で得られたデータをＭｏｒｔｏｎ（２０００）により記載された方法に従い処理した。簡単に述べると、１００％および０％の特異的結合は対比拮抗物質である２−ＮＡＰの高濃度の存在下で得られた全結合および結合を用いて独立して定義された。
【０９５０】
【表３３】
2008505092.tif 000291
【０９５１】
本発明を具体的に詳細に記載しそしてそれを実際に行いうる方法を例示してきたが、その精神または範囲から逸脱せずに関連する基本原理の多くの変更、応用、改良、および拡大を行えることは当業者には明らかであろう。前記のものは単なる例示でありそして本発明はここに記載されそして示された具体的な形態または配置に限定されないことを理解すべきである。
【国際調査報告】
2008505092.tif 000321