(57)【要約】  安定な塩酸サプロプテリンα形結晶の選択的な製法が提供される。本方法によれば、塩酸サプロプテリンを、４mol／Ｌ以上の濃度の塩酸に７０℃以上で溶解し、熱エタノールを加え、３℃／min以下の冷却速度で４０〜５５℃まで冷却して結晶を析出させることにより、塩酸サプロプテリンα形結晶が製造される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸サプロプテリンを、４mol／Ｌ以上の濃度の塩酸で、７０℃以上で溶解し、熱エタノールを加え、３℃／min以下の冷却速度で４０〜５５℃まで冷却して結晶を析出させることを特徴とする塩酸サプロプテリンα形結晶の製造法。
【請求項２】
塩酸サプロプテリンの溶解温度が７５〜８０℃である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
エタノールの使用量が、塩酸サプロプテリンの塩酸溶液に対して２〜１０容量倍である請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
冷却速度が０．１〜３℃／minである請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保存安定性及び熱安定性の良好な塩酸サプロプテリンα形結晶の選択的な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸サプロプテリン（Ｌ−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩）は、高フェニルアラニン血症の治療に用いられる医薬である。高フェニルアラニン血症とは、フェニルアラニン代謝の異常により、知能障害等の中枢神経症状、メラニン色素欠乏症状、尿臭などの症状を示す遺伝子疾患である。
【０００３】
塩酸サプロプテリンは、１’，１’−ジエチルスルホニル−Ｌ−ラムノースを出発原料としてＬ−ビオプテリンを得、次いで還元することにより製造されている（非特許文献１及び２、特許文献１〜５）。これらの文献中において、塩酸サプロプテリンは、結晶として単離されているが、当該結晶の安定性については全く記載されていない。
【非特許文献１】Helv. Chim. Acta, 68(6), 1639-1643(1985)
【非特許文献２】Helv. Chim. Acta, 61, 2731(1978)
【特許文献１】特公平２−１２４７５号公報
【特許文献２】特公平４−１３３５７号公報
【特許文献３】特公平５−８６３９３号公報
【特許文献４】特許第２７１１８２８号公報
【特許文献５】特開平９−１５７２７０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、前記文献記載の方法により得られる塩酸サプロプテリン結晶は、熱安定性及び吸湿性の点で問題があり、より安定性の良好な結晶を安定供給できる方法の開発が望まれていた。
従って、本発明の目的は、熱及び湿度安定性の良好な塩酸サプロプテリン結晶を安定して製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、種々の条件で塩酸サプロプテリン結晶を得、得られた結晶の安定性を検討してきたところ、塩酸サプロプテリンには結晶多形が存在することが判明した。すなわち、塩酸サプロプテリン結晶には、α形とβ形の２種が存在し、従来から得られていた熱及び湿度安定性の良くない結晶は、β形結晶であることが判明した。そしてさらに検討してきたところ、熱及び湿度安定性の良好なα形結晶は、再結晶又は結晶化時の塩酸濃度、析出温度及び冷却速度の調整により、安定して効率良く得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、塩酸サプロプテリンを、４mol／Ｌ以上の濃度の塩酸で、７０℃以上で溶解し、熱エタノールを加え、３℃／min以下の冷却速度で４０〜５５℃まで冷却して結晶を析出させることを特徴とする塩酸サプロプテリンα形結晶の製造法を提供するものである。
【０００７】
本発明方法によれば、熱及び湿度安定性の良好な塩酸サプロプテリンα形結晶が、効率良く、かつ安定して（再現性良く）得られる。従って、医薬原料として有用な塩酸サプロプテリン結晶が安定して供給できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明方法に用いられる塩酸サプロプテリンは、β形結晶、α形結晶及びβ形結晶の混合物、又は粉末のいずれでもよい。そして、本発明の目的物はα形結晶である。ここで、α形結晶は、図１に示す赤外線吸収スペクトル及び図２に示すＸ線回折スペクトルを有する。すなわち、α形結晶は、赤外線吸収スペクトルにおいて１５７８cm-1、１０８９cm-1、１０７２cm-1、７９２cm-1に吸収を有する。また、Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝１０．０°、２０．０°、２７．５°にピークを有する。
【０００９】
一方、β形結晶は、図３に示す赤外線吸収スペクトル及び図４に示すＸ線回折スペクトルを有する。すなわち、β形結晶は、１６４０cm-1、１６１５cm-1、１３２９cm-1、１０５９cm-1、７４６cm-1に吸収を有する。またＸ線回折スペクトルにおいて、２θ＝６．２°、９．４°、２５．４°、２６．７°、２８．４°、３０．８°にピークを有する。
【００１０】
また、α形結晶は、２５℃、相対湿度２０〜７５％条件下に１４日間保存しても０．８５〜２％の吸湿による増量しか認められず、その増量は１日目から１４日間安定である。これに対し、β形結晶は、２５℃、相対湿度６０％の条件下で、徐々に吸湿し、１８時間後には３．５％増量し、さらに最大３．９％まで増量した。従って、α形結晶はβ形結晶に比べて湿度に対して安定であることがわかる。さらに、β結晶は吸湿と共に白色から淡黄色に着色するのに対し、α形結晶は、着色がない。従って、α形結晶は保存に適している。
【００１１】
また、α形結晶は、示差熱分析により、図５に示すように２５０℃付近に単一の吸熱ピークしか有さないのに対し、β形結晶は図６に示すように１８０℃付近と２３０℃付近に２つの吸熱ピークを有する。従って、α形結晶はβ形結晶に比べて熱安定性が高いことがわかる。
【００１２】
本発明においては、塩酸サプロプテリンを、４mol／Ｌ以上の濃度の塩酸で、７０℃以上で溶解し、熱エタノールを加え、冷却して晶析させる。塩酸サプロプテリンを溶解する塩酸は４mol／Ｌ以上の濃度であることが、α形結晶を選択的に得るうえで重要である。４mol／Ｌ未満の濃度の塩酸を用いた場合には、β形結晶が析出する。さらに好ましい塩酸濃度は４〜１２mol／Ｌであり、特に４〜１０mol／Ｌが好ましい。塩酸の使用量は、特に限定されないが、塩酸サプロプテリンの質量に対して、２．０〜６．０質量倍が好ましく、３．４質量倍がさらに好ましい。
【００１３】
エタノールの使用量は、特に限定されないが、α形結晶を効率良く得る点から、塩酸サプロプテリン及び塩酸の合計量（容積）に対して２〜１０容量倍が好ましく、２〜７容量倍がさらに好ましい。
【００１４】
塩酸サプロプテリン及び塩酸からなる混合物は、７０℃以上に加熱して溶解する。これらの成分の添加順序も限定されないが、用いる成分は予め７０℃以上に加熱されていてもよいし、これらの２成分を混合した後に加熱して７０℃以上としてもよい。これらの２成分は７０℃以上にすれば完全に溶解する。加熱温度は７０〜８５℃、さらに７０〜８０℃、特に７５〜８０℃とするのが好ましい。
【００１５】
さらに、得られた塩酸サプロプテリンの溶液に、加熱温度を維持しながら熱エタノールを加え、３℃／min以下の冷却速度で４０〜５５℃まで冷却して結晶を析出させることにより、塩酸サプロプテリンα形結晶が選択的に得られる。冷却速度が８．０℃／minよりも速いとβ形結晶が析出する。より好ましい冷却速度は０．１〜３℃／min、さらに好ましくは０．２〜２．５℃／minである。
また、４０〜５５℃で結晶を析出させた場合にα形結晶が選択的に析出する。４０℃未満の温度で析出させるとβ形結晶が析出する。また５５℃を超える温度では、結晶析出が効率的でない。
【００１６】
４０〜５５℃で析出させた結晶は、その温度範囲で濾過すれば、高純度のα形結晶が単離できる。α形結晶を単離後、冷却すればよい。
【００１７】
かくして得られる塩酸サプロプテリンα形結晶は、熱及び湿度安定性が高く、長期保存、製剤化工程等において特に有利であることから、高品質の医薬品を安定して供給するうえで重要である。
【実施例】
【００１８】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
【００１９】
実施例１
５．３mol／Ｌの塩酸９．１０ｇに２．７０ｇの塩酸サプロプテリンを加えて、攪拌しながら外温８０℃で溶解した（溶液の容量１０mL）。内温が７５〜８０℃に到達したところで熱エタノール３５mL（塩酸サプロプテリン溶液に対して３．５容量倍）を加え、冷却速度１．２℃／minで、内温を５５℃に冷却した。析出した結晶を濾過して、熱エタノールで洗浄後、外温４０℃で減圧乾燥した。収量１．７５ｇ、回収率６５％で塩酸サプロプテリン結晶を得た。
得られた結晶の赤外線吸収スペクトルを図１に、Ｘ線回折スペクトルを図２に示す。図１及び図２より、得られた結晶はα形であった。
【００２０】
参考例１
３．３mol／Ｌの塩酸９．１０ｇに２．７０ｇの塩酸サプロプテリンを加えて、攪拌しながら外温８０℃で溶解した（溶液の容量１０mL）。内温が７５〜８０℃に到達したところで熱エタノール３５mL（塩酸サプロプテリン溶液に対して３．５容量倍）を加え、冷却速度０．２℃／minで、内温を５５℃に冷却した。析出した結晶を濾過して、熱エタノールで洗浄後、外温４０℃で減圧乾燥した。収量０．７５ｇ、回収率２８％で塩酸サプロプテリン結晶を得た。
得られた結晶の赤外線吸収スペクトルを図３に、Ｘ線回折スペクトルを図４に示す。図３及び図４より得られた結晶はβ形であった。
【００２１】
参考例２
５．３mol／Ｌの塩酸９．１０ｇに２．７０ｇの塩酸サプロプテリンを加えて、攪拌しながら外温８０℃で溶解した（溶液の容量１０mL）。内温が７５〜８０℃に到達したところで熱エタノール３５mL（塩酸サプロプテリン溶液に対して３．５容量倍）を加え、冷却速度０．４℃／minで、内温を２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過して、熱エタノールで洗浄後、外温４０℃で減圧乾燥した。収量２．１５ｇ、回収率８０％で塩酸サプロプテリン結晶を得た。得られた結晶のＸ線回折スペクトルを測定し、α形とβ形の混晶であることを確認した。
【００２２】
試験例１（塩酸濃度）
３．３mol／Ｌ〜１０mol／Ｌの塩酸、それぞれ９．１０ｇに２．７０ｇの塩酸サプロプテリンを加えて、攪拌しながら外温８０℃で溶解し、内温を７５〜８０℃に到達させた。これに３５mLの熱エタノールを加えて、冷却速度０．２〜２．５℃／minで、内温を５５℃に冷却し晶析させところ、回収率２８〜８８％で塩酸サプロプテリン結晶が得られた。得られた結晶のＸ線回折スペクトルを測定したところ、各条件で得られた結晶は表１に示すとおりであった。４．０mol／Ｌ〜１０mol／Ｌでα形結晶が得られた。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
試験例２（析出時の温度）
５．３mol／Ｌの塩酸９．１０ｇに２．７０ｇの塩酸サプロプテリンを加えて、攪拌しながら外温８０℃で溶解した。内温が７５〜８０℃に到達したところで熱エタノール３５mLを加え、冷却させ、冷却速度１．０〜１．２℃／minで、内温の冷却温度を２０℃〜５５℃に変動させたところ、回収率６５〜８０％で塩酸サプロプテリン結晶が得られた。得られた結晶のＸ線回折スペクトルを測定したところ、各条件で得られた結晶は表２に示すとおりであった。析出温度４０℃〜５５℃でα形結晶が得られた。
【００２５】
【表２】
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【００２６】
試験例３（冷却速度）
５．３mol／Ｌの塩酸９．１０ｇに２．７０ｇの塩酸サプロプテリンを加えて、攪拌しながら外温８０℃で溶解した。内温が７５〜８０℃に到達したところで熱エタノール３５mLを加え、内温を５５℃まで３分で冷却したものと（約８℃／min）、２１分で冷却したものと（約１．２℃／min）、２時間１０分で冷却したもの（約０．２℃／min）で塩酸サプロプテリンを得た。その結果、回収率５３〜６５％で塩酸サプロプテリン結晶が得られた。得られた結晶のＸ線回折スペクトルを測定したところ、各条件で得られた結晶は表３に示すとおりであった。１．２℃／min以下の冷却、速度でα形結晶が得られた。
【００２７】
【表３】
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【００２８】
試験例４（エタノール使用量）
５．３mol／Ｌの塩酸９．１０ｇに２．７０ｇの塩酸サプロプテリンを加えて、攪拌しながら外温８０℃で溶解した（溶液の容量１０mL）。内温を７５〜８０℃に到達させ、これに２０mL〜７０mL（塩酸サプロプテリン溶液に対して２容量倍〜７容量倍）に変動させた熱エタノールを加えて、冷却速度０．８〜１．３℃／minで、内温を５５℃に冷却し晶析させところ、表４のように回収率３９〜８０％でα形が得られた。この結果、エタノール使用量は結晶形の析出には無関係であった。
【００２９】
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】α形結晶の赤外線吸収スペクトルを示す図である。
【図２】α形結晶のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図３】β形結晶の赤外線吸収スペクトルを示す図である。
【図４】β形結晶のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図５】α形結晶の示差熱分析結果を示す図である。
【図６】β形結晶の示差熱分析結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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