(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008535886.tif 000195［式中、  Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択され；  ｐは、０〜５の整数であり；  Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；または、基Ｒ５に相当し；  各Ｒ２は、独立して、水素、フッ素またはＣ１−４アルキルであり；  ｎは、２、３、４または５であり；  Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；  Ｒ４は、水素、またはＣ１−４アルキル基、ベンジル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、５−または６−員の芳香族複素環基、または８−ないし１１−員の二環式基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ４は、−ＳＲ６基であり；  Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよび２−ピロリジノニルからなる群から選択され、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の基によって置換されていてもよく；  Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキルであり；  Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在することはなく；また、Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である］で示される新規な化合物またはその医薬上許容される塩、その製法、これらの製法において使用される中間体、それらを含有する医薬組成物、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての、例えば、薬物依存を治療するための、抗精神病剤としての、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害を治療するための治療におけるそれらの使用に関する。
2008535886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008535886.tif 000189
［式中、
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択され；
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；または、基Ｒ５に相当し；
各Ｒ２は、独立して、水素、フッ素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、またはＣ１−４アルキル基、ベンジル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、５−または６−員の芳香族複素環基、または８−ないし１１−員の二環式基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ４は、−ＳＲ６基であり；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよび２−ピロリジノニルからなる群から選択され、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキルであり；
Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在することはなく；また、Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
（１Ｓ，５Ｒ）配置（またはＧが２−ピリジルである場合は（１Ｒ，５Ｒ））に富む式（Ｉ）’：
【化２】
2008535886.tif 000190
［式中、Ｇ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１の定義通りである］
で示される化合物の立体化学異性体に相当する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｇがフェニルまたはピリジルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲンまたはトリフルオロメチルである請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
両方のＲ２が同時にメチルまたはフッ素である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｎが３または４である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が置換されていてもよいフェニル、キノリニルなどの置換されていてもよい二環式基、置換されていてもよいピラニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリミジル、置換されていてもよいピリダジニル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいオキサゾリル、置換されていてもよいイソオキサゾリル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいトリアゾリル、置換されていてもよいベンジル基、ｔ−ブチル基、チオメチルシクロプロピル、またはチオメチルである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がメチルである請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
３−［４−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル；
２−メチル−５−［４−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］キノリン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
４−［４−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４，４−ジフルオロ−４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（３−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（５−｛４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛５−［（シクロプロピルメチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2008535886.tif 000191
［式中、Ｇ、Ｒ１およびｐは式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008535886.tif 000192
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）式（ＩＩ）：
【化５】
2008535886.tif 000193
［式中、Ｇ、Ｒ１およびｐは式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：
【化６】
2008535886.tif 000194
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の定義通りであり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させる工程を含み、
その後、工程（ａ）または（ｂ）の後、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し；および／または
（ｉｉ）塩を形成させ；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩に変換する工程を含んでもよい、請求項１記載の化合物の製法。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを特徴とする、ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす病態の治療方法。
【請求項１３】
病態が精神病または精神病的状態、物質濫用、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
病態が物質濫用である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
精神病的状態が統合失調症である請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
病態が強迫スペクトル障害である請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
病態が精神病または精神病的状態、物質濫用、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害である請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
病態が物質濫用である請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
精神病的状態が統合失調症である請求項１７記載の使用。
【請求項２１】
病態が強迫スペクトル障害である請求項１７記載の使用。
【請求項２２】
治療において有用な請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす病態の治療において有用な請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
精神病または精神病的状態、物質濫用、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害の治療において有用な請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
統合失調症の治療において有用な請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
物質濫用の治療において有用な請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
強迫スペクトル障害の治療において有用な請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての、新規な化合物、その製法、これらの製法において使用される中間体、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ  ２００２／４０４７１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ドーパミンＤ３受容体にて活性を有するある種のベンゾアゼピン化合物を開示する。
近年、特許出願が、ＷＯ２００５／０８０３８２として公開され、下記の化合物：
【化１】
2008535886.tif 000003
を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記の文献のいずれも、本願発明の範囲内にある化合物を開示していなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する新規なクラスの化合物が見出された。これらの化合物は、Ｄ３受容体の変調が利益をもたらす病態の治療の可能性、例えば、薬物依存を治療する可能性、または抗精神病剤としての可能性を有する。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2008535886.tif 000004
【０００６】
［式中、
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択され；
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；または、基Ｒ５に相当し；
各Ｒ２は、独立して、水素、フッ素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、またはＣ１−４アルキル基、ベンジル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、５−または６−員の芳香族複素環基、または８−ないし１１−員の二環式基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ４は、−ＳＲ６基であり；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよび２−ピロリジノニルからなる群から選択され、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ３−４シクロアルキルであり；
Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在することはなく；また、Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００７】
縮合シクロプロパンの存在のために、式（Ｉ）の化合物は、「シス」配置の置換基（二環系に結合した両方基が、該二環系の同じ面にある）を有すると考えられる。
【０００８】
本発明の別の具体例において、太字のハイライトの結合で示される「シス」配置を有する式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉ）’： 
【化３】
2008535886.tif 000005
［式中、Ｇ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関する上記の定義通りである］
の化合物が提供される。
【０００９】
当然のことながら、式（Ｉ）’の化合物は、少なくとも２つの、すなわち、分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分における１位および５位に、キラル中心を有する。固定されたシス配置のために、該化合物は、シクロプロパンにおけるキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体で存在しうる。また、当然のことながら、ほとんどの生物学上活性な分子と同様に、生物学的活性レベルは、所定の分子の個々の立体異性体間で変化しうる。本発明の範囲は、全ての個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）、および限定するものではないが、ラセミ混合物を包含するその全ての混合物を包含することが意図され、それらは、本明細書に記載の手法を参照して適当な生物学的活性を明らかにされる。
【００１０】
式（Ｉ）’の化合物において、少なくとも２つのキラル中心が存在し、それらはシクロプロパン部分において下記に示すように配置される（太字のハイライトの結合は「シス」配置を意味する）。
【００１１】
【化４】
2008535886.tif 000006
【００１２】
本発明のさらなる具体例において、（１Ｓ，５Ｒ）配置（またはＧが２−ピリジルの場合、（１Ｒ，５Ｒ））に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する
式（ＩＡ）：
【化５】
2008535886.tif 000007
［式中、Ｇ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）’の化合物に関する上記の定義通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１３】
本発明において、式（ＩＡ）の（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）配置に富む立体化学異性体は、一の具体例において、少なくとも９０％ｅ．ｅ．に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
「５−または６−員の芳香族複素環基」なる語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式５または６員複素環基をいう。該基が２〜４個のヘテロ原子を含有する場合、１つはＯ、ＮおよびＳから選択されてもよく、残りのヘテロ原子はＮであってもよい。５および６員の芳香族複素環基の例は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。
【００１５】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性体において、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルをいう。「ｎ−Ｃ１−４アルキル」なる語は、非分枝の上記のアルキルをいう。
【００１６】
「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシをいう。
【００１７】
「Ｃ１−４アルカノイル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖アルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニル等であってもよい。
【００１８】
「Ｃ３−４シクロアルキル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、３〜４個の炭素原子からなる非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルを意味する。
【００１９】
「Ｃ１−４アルコキシ基」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシ等であってもよい。
【００２０】
「ハロＣ１−４アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、１以上の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基等を意味する。
【００２１】
「ハロＣ１−４アルコキシ基」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのハロゲン、好ましくはフッ素で置換された上記のＣ１−４アルコキシ基、例えば、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３であってもよい。
【００２２】
「ＳＦ５」なる語は、ペンタフルオロスルファニルを示す。
【００２３】
「ハロゲン」およびその省略語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。「ハロ」なる語が別の基の前に使用されている場合、該基が１、２または３個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルおよび上記のＣ１−４アルキル基から派生する他の基等の基を示し、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記のＣ１−４アルコキシ基から派生する他の基等の基を示す。
【００２４】
「８−ないし１１−員の二環式基」なる語は、全部で８、９、１０または１１個の炭素原子を含有し、かつ、該炭素原子の１、２、３または４または５個がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい二環式環系をいう。該用語は、両方の環が芳香族である二環式環系、および１つの環が部分的または完全に飽和されている二環式環系を包含する。両方の環が芳香族である８−ないし１１−員の二環式基の例は、インデニル、ナフチルおよびアズレニルを包含する。両方の環が芳香族である１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８−ないし１１−員の二環式基の例は、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾリル、例えば、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびイソキノリルを包含する。１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有し、かつ、１つの環が部分的または完全に飽和している８−ないし１１−員の二環式基の例は、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびベンゾアゼピニルを包含する。
【００２５】
「ヘテロシクリル」なる語は、１、２、３、４または５個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており、かつ、部分的または完全に飽和している５または６員の単環式あるいは８ないし１１員の二環式基をいう。完全に飽和した５または６員の単環式環である「ヘテロシクリル」の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルを包含する。部分的に飽和した５または６員の単環式環である「ヘテロシクリル」基の例は、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルを包含する。完全に飽和した８−ないし１１−員の二環式環である「ヘテロシクリル」基の例は、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルを包含する。部分的に飽和した８−ないし１１−員の二環式環である「ヘテロシクリル」基の例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニルを包含する。
【００２６】
これらの基のいずれも、いずれか適当な位置で分子の残部に結合していればよい。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物よりも大きな水溶性を有するために、医学用途に特に適する。かかる塩は、明らかに、医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と共に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと共に形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えば、イン・ビトロの状況における用途で、本発明の範囲内にある。
【００２８】
一の具体例において、Ｇはフェニルまたはピリジルである。
一の具体例において、ｐは１または２である。
別の具体例において、ｐは０である。
【００２９】
一の具体例において、Ｒ１はハロゲン、シアノ、アセチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【００３０】
Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在しない。一の具体例において、Ｒ１がＳＦ５であって、ｐが１である場合、該ＳＦ５基は、分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在しない。
【００３１】
適当には、Ｒ１は、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルである。
【００３２】
一の具体例において、各Ｒ２は水素である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
【００３３】
一の具体例において、式（ＩＢ）：
【化６】
2008535886.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｎは式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００３４】
式（ＩＢ）中、一の具体例において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基あるいは９−ないし１１−員の二環式基であってもよく、これらの基はいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００３５】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００３６】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ジクロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル）、置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン）、置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、置換されていてもよいピリダジニル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）を包含する。
【００３７】
式（ＩＢ）中、さらなる具体例において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はＣ１−４アルキル基、ベンジル基であってもよく、そのいずれもがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく、または基−ＳＲ６であってもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は、分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００３８】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００３９】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいアルキル基（そなわち、ｔ−ブチル）、チオアルキル基（すなわち、チオメチルシクロプロピル、チオメチル）を包含する。
【００４０】
式（ＩＢ）中、まださらなる具体例において、Ｒ３はメチルであり；両方のＲ２が同時にメチルまたはフッ素である。
【００４１】
式（ＩＢ）中、別の具体例において、両方のＲ２が同時にメチルまたはフッ素であり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基あるいは９−ないし１１−員の二環式基であってもよく、そのいずれの基もハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００４２】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００４３】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ジクロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル）、置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン）、置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、置換されていてもよいピリダジニル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）を包含する。
【００４４】
別の具体例において、式（ＩＣ）：
【化７】
2008535886.tif 000009
［式中、Ｒ１、ｐ、ｎ、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に関する定義通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００４５】
式（ＩＣ）中、一の具体例において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基あるいは９−ないし１１−員の二環式基であってもよく、そのいずれの基もハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００４６】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００４７】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ジクロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル）、置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン）、置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、置換されていてもよいピリダジニル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）を包含する。
【００４８】
式（ＩＣ）中、別の具体例において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基であってもよく、そのいずれの基もハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく、または基−ＳＲ６であってもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００４９】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００５０】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいアルキル基（すなわち、ｔ−ブチル）、チオアルキル基（すなわち、チオメチルシクロプロピル、チオメチル）を包含する。
【００５１】
別の具体例において、式（ＩＤ）：
【化８】
2008535886.tif 000010
［式中、Ｇは２−ピリジルまたは３−ピリジルであり、Ｒ１、ｐ、ｎ、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に関する定義通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００５２】
式（ＩＤ）中、一の具体例において、Ｇは、下記に示すように、２−ピリジルに相当し（化合物（ＩＤ１））、別の具体例において、３−ピリジルに相当する（化合物（ＩＤ２））。
【化９】
2008535886.tif 000011
【００５３】
式（ＩＤ）、（ＩＤ１）および（ＩＤ２）中、一の具体例において、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基あるいは９−ないし１１−員の二環式基であってもよく、そのいずれの基もハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００５４】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００５５】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ジクロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル）、置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン）、置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、置換されていてもよいピリダジニル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）を包含する。
【００５６】
本発明の化合物の絶対配置を決定する策法は、第一段階として、（Ｓ）−（＋）アセチルマンデル酸を分割剤として用いることによるキラル中間体（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例４０、エナンチオマー２）：
【化１０】
2008535886.tif 000012
の調製を含んだ。
【００５７】
文献において、該キラル中間体に類似する一連の化合物の絶対配置が知られている（J. Med Chem 1981, 24(5), 481-90を参照のこと）。引用文献に開示されたいくつかの化合物の場合、絶対配置は、単結晶Ｘ線分析によって証明された。
【００５８】
なかでも、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが開示された。
【化１１】
2008535886.tif 000013
【００５９】
本発明の化合物の光学異性体の絶対配置を、比較ＶＣＤ（振動円二色性）およびＯＲ（旋光性分析を用いて帰属した。
【００６０】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの配置は、その実験的ＶＣＤスペクトルおよび観察された比旋光度を、参照試料として（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンに関するアブイニシオ（ab initio）誘導計算データ（調製例５０、エナンチオマー２参照）と比較することによって帰属した。
【００６１】
標題化合物の絶対配置の帰属は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン，（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の結晶から得られた単結晶Ｘ線構造によって確認された。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸の既知の配置に基づく分析および異常分散効果に基づく分析の両方により、標題化合物の帰属が（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであることを確認した。
【００６２】
詳細な分析（ＶＣＤ；実験詳細に含まれるＯＲ）に付された化合物に関し、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分の絶対配置と各ペアのエナンチオマーに対するドーパミンＤ３受容体における測定された結合活性との間に、共通の傾向が認められた。立体異性体が別々に評価された残りの本発明の化合物の場合、絶対配置は、当業者による妥当な想定に基づいて帰属された。すなわち、絶対配置は、両方のエナンチオマーに対するドーパミンＤ３受容体における測定された結合活性、および詳細な分析に付された化合物のデータとの比較に基づき帰属された。
【００６３】
キラル分子は、振動円偏光二色性（ＶＣＤ）を示す。振動円偏光二色性（ＶＣＤ）は、振動励起の間におけるキラル分子と左および右円偏光赤外線放射との示差的相互作用である。
【００６４】
キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その三次元構造に依存する。最も重要なことには、キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その絶対配置の、柔軟性のある分子の場合、そのコンフォメーションの敏感な機能である。したがって、原則として、ＶＣＤは、キラル分子の構造決定を可能とする。ＶＣＤスペクトルは、１９７０年代に初めて測定された。次いで、ＶＣＤ装置がスペクトル範囲および感受性において法外に開発されてきた。現在、液体および溶液のＶＣＤスペクトルは、基本的赤外線（ＩＲ）スペクトル範囲（ｖ＞６５０ｃｍ−１）の大部分にわたって、分散およびフーリエ変換（ＦＴ）ＶＣＤ装置の両方を用いる許容される分解能（１−５ｃｍ−１）において高い感受性で測定することが可能である。つい最近、市販のＦＴ  ＶＣＤ装置が入手可能になり、それにより、ＶＣＤスペクトルの利用性が大いに増大した。
【００６５】
キラル分子の絶対配置の決定のための信頼できる方法としてのＶＣＤの使用は、現在、よく確立されている（例えば、Shah RDら、Curr Opin Drug Disc Dev 2001;4:764−774; Freedman TBら、Helv Chim Acta 2002; 85:1160−1165; Dyatkin ABら、Chirality 2002;14:215−219; Solladie−Cavallo A, Balaz Mら、Tetrahedron Assym 2001;12:2605−2611; Nafie LAら、Circular dichroism, principles and applications, 2nd ed. New York: John Wiley & Sons; 2000. p 97−131; Nafie LAら、Yan B, Gremlish H-U, editors. Infrared and Raman spectroscopy of biological materials. New York: Marcel Dekker; 2001. p 15−54; Polavarapu PLら、J Anal Chem 2000;366:727−734; Stephens PJ, ら、Chirality 2000;12:172−179; Solladie−Cavallo Aら、Eur J Org Chem 2002: 17881796参照）。
【００６６】
該方法は、特異的配置に関する観察されたＩＲおよびＶＣＤスペクトルとスペクトルの計算値の比較を必要とし、絶対配置と溶液コンフォメーションの両方に基づく情報を提供する。
【００６７】
その絶対配置および／またはコンフォメーションが未知であり、決定されるべきであるキラル分子の実験的スペクトルが得られれば、一般的手法は下記のとおりである。
１）全ての可能な構造を定義付ける。
２）これらの構造のスペクトルを予測する。
３）予測したスペクトルを実験的スペクトルと比較する。
正しい構造は、実験に従うスペクトルを与え、正しくない構造は、実験と一致しないスペクトルを与えるであろう。
【００６８】
ＶＣＤスペクトルは、常に、振動非偏光吸収スペクトル（赤外線（ＩＲ）スペクトル）と同時に測定され、２つの振動スペクトルは共に、ＶＣＤスペクトル単独の場合よりも多くの情報を提供する。さらに、振動非偏光吸収スペクトルは、ＶＣＤスペクトルと同時に、自動的に予測される。
【００６９】
アブイニシオ帰属の場合、ＶＣＤおよび非偏光ＩＲスペクトルを、Ｇａｕｓｓｉａｎ  ９８ソフトウェアパッケージを用いて計算した。
【００７０】
キラル有機分子を合成する場合（または、天然産物ならば、単離する場合）、その旋光度は、慣用的に、可視−近紫外線域における１振動数または少数の離散的振動数にて測定される。最も一般的には、１振動数における比旋光度、ナトリウムＤ線の比旋光度［α］Ｄが測定される。使用される振動数は、電子吸収のための閾値よりも下にある。すなわち、それらは、「透過（transparent）」スペクトル領域にある。旋光度は、試料のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）および優勢なエナンチオマーの絶対配置（ＡＣ）を反映する。
【００７１】
１００％ｅｅに関する所定の振動数での旋光度が入手可能である場合、同じ振動数で測定された旋光度は、試料ｅｅの決定を可能にする。ｅｅの決定は、離散的振動数の透過スペクトル域旋光度の主な応用である。原則として、もし未知ならば、優勢なエナンチオマーのＡＣを決定することもできる。しかしながら、旋光度からのＡＣの決定は、既知ＡＣの分子の旋光度を確実に予測するアルゴリズムを必要とし、離散的振動数の透過スペクトル域の旋光度を予測するための多くの方法が提案されている（Eliel EL, Wilen SH. Stereochemistry of organic compounds. New York: John Wiley & Sons; 1994. Chapter 13）。
【００７２】
つい最近、アブイニシオ密度関数理論（ＤＦＴ）における開発が旋光度計算の精度を急進的に改善した。結果として、初めて、旋光度からＡＣをルーチンに得ることが可能となった。
アブイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍが用いられた。
【００７３】
本発明のさらなる具体例は、式（ＩＢ）’および（ＩＣ）’の化合物であり、それらは、各々、（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む上記の式（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物の立体化学異性体に相当する。
【００７４】
式（ＩＤ）’の化合物は、２−ピリジン環の存在に依存して、（１Ｒ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｓ）配置に富む上記の式（ＩＤ）の化合物の立体化学異性体に相当する。
【００７５】
一の具体例において、式（ＩＢ）’：
【化１２】
2008535886.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｎは式（Ｉ）に関する定義通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む立体化学異性体が提供される。
【００７６】
式（ＩＢ）’中、一の具体例において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基あるいは９−ないし１１−員の二環式基であってもよく、そのいずれの基もハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００７７】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００７８】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル，トリフルオロメチル−フェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ジクロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル）、置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン）、置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、置換されていてもよいピリダジニル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいアルキル基（すなわち、ｔ−ブチル）、チオアルキル基（すなわち、チオメチルシクロプロピル、チオメチル）を包含する。
【００７９】
式（ＩＢ）’中、さらなる具体例において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基であってもよく、そのいずれの基もハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく、または基−ＳＲ６であってもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００８０】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００８１】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいアルキル基（すなわち、ｔ−ブチル）、チオアルキル基（すなわち、チオメチルシクロプロピル、チオメチル）を包含する。
【００８２】
式（ＩＢ）’中、まださらなる具体例において、Ｒ３はメチルであり；両方のＲ２は同時にメチルまたはフッ素である。
【００８３】
式（ＩＢ）’中、別の具体例において、両方のＲ２は同時にメチルまたはフッ素であり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基あるいは９−ないし１１−員の二環式基であってもよく、そのいずれの基もハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００８４】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００８５】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ジクロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル）、置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン）、置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、置換されていてもよいピリダジニル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいアルキル基（すなわち、ｔ−ブチル）、チオアルキル基（すなわち、チオメチルシクロプロピル、チオメチル）を包含する。
【００８６】
別の具体例において、式（ＩＣ）’：
【化１３】
2008535886.tif 000015
［式中、Ｒ１、ｐ、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関する定義通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む立体化学異性体が提供される。
【００８７】
式（ＩＣ）’中、一の具体例において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基あるいは９−ないし１１−員の二環式基であってもよく、そのいずれの基もハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００８８】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００８９】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ジクロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル）、置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン）、置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、置換されていてもよいピリダジニル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいアルキル基（すなわち、ｔ−ブチル）、チオアルキル基（すなわち、チオメチルシクロプロピル、チオメチル）を包含する。
【００９０】
式（ＩＣ）’中、別の具体例において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基であってもよく、そのいずれの基もハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく、または基−ＳＲ６であってもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００９１】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００９２】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいアルキル基（すなわち、ｔ−ブチル）、チオアルキル基（すなわち、チオメチルシクロプロピル、チオメチル）を包含する。
【００９３】
別の具体例において、式（ＩＤ）’：
【化１４】
2008535886.tif 000016
［式中、Ｇは２−ピリジルまたは３−ピリジルであり、Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に関する定義通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の（１Ｓ，５Ｒ）配置または（１Ｒ，５Ｒ）配置に富む立体化学異性体が提供される。
【００９４】
式（ＩＤ）’中、下記に示すように、Ｇは、一の具体例において、２−ピリジル（化合物（ＩＤ１）’）に相当し、別の具体例において、３−ピリジル（化合物（ＩＤ２）’）に相当する。
【化１５】
2008535886.tif 000017
【００９５】
次いで、配置は、上記のように、ピリジン環の型に依存して変化する。
【００９６】
式（ＩＤ）’、（ＩＤ１）’および（ＩＤ２）’中、一の具体例において、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基あるいは９−ないし１１−員の二環式基であってもよく、そのいずれの基もハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ１が塩素であって、ｐが１である場合、かかるＲ１は分子の残部に結合した連結部に対してオルト位で存在せず；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００９７】
一の具体例において、ｐは１または２である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、Ｒ１はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【００９８】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ジフルオロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、ジクロロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメトキシフェニル）、置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン）、置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、置換されていてもよいピリダジニル、置換されていてもよいピラジニル、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいアルキル基（すなわち、ｔ−ブチル）、チオアルキル基（すなわち、チオメチルシクロプロピル、チオメチル）を包含する。
【００９９】
本発明のある種の化合物は、１以上の等価の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【０１００】
医薬上許容される塩は、また、式（Ｉ）の化合物の他の塩を包含する他の塩から、常法を用いて調製されうる。
【０１０１】
有機化学の分野における技術に精通している人々には、多くの有機化合物が、それらが反応している、またはそれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成できることは明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【０１０２】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の脈絡に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）１９（２）  １１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。
【０１０３】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）の化合物をイン・ビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはイン・ビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のイン・ビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを包含する。
【０１０４】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に包含される。
【０１０５】
当業者には、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、分子中の１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。
【０１０６】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、これは、例えば、常法を用いる式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって得てもよい。かくして、必要とされるエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法を用いることによって、式（Ｉ）のラセミ化合物から得てもよい。
【０１０７】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【０１０８】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または物質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した式（Ｉ）以下の化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【０１０９】
本発明において包含されるある種の基／置換基は、異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、互変体およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。式（Ｉ）の化合物に包含されるある種の置換された複素環式芳香族基は、１以上の互変形態において存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変形態の全てを包含する。
【０１１０】
本発明の一の具体例において、化合物は、分子量８００以下で提供される。別の具体例において、６００以下の分子量を有する化合物が提供される。一般に、限定するものではないが、かかる化合物は、より大きな経口バイオアベイラビリティーを有することができ、時折、より高い溶解性および／または脳浸透性を有しうる。分子量は、溶媒和物を形成していない遊離塩基化合物のものをいい、付加塩、溶媒（例えば、水）分子、イン・ビボで開裂されるプロドラッグ分子部分などに起因するいずれの分子量も除外される。
【０１１１】
一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的にあまりに不安定な化合物（もし、存在するならば）を除外するものと解釈されるべきである。それらは、全ての投与経路、経口、非経口またはその他の経路による医学的使用に明らかに不適当である。かかる化合物は、技術に精通した化学者に既知である。しかしながら、エクス・ビボで安定であり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は、包含される。
【０１１２】
本発明の化合物の例は：
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
３−［４−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル；
２−メチル−５−［４−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］キノリン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
４−［４−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４，４−ジフルオロ−４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（３−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（５−｛４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛５−［（シクロプロピルメチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
およびその医薬上許容される塩を包含する。
【０１１３】
本発明は、また、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の製法は：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１６】
2008535886.tif 000018
［式中、Ｇ、Ｒ１およびｐは式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2008535886.tif 000019
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｂ）式（ＩＩ）：
【化１８】
2008535886.tif 000020
［式中、Ｇ、Ｒ１およびｐは式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：
【化１９】
2008535886.tif 000021
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の定義通りであり、Ｌは、ハロゲンおよびスルホン酸の反応性残基（例えば、メシラート、トシラート）からなる群から選択される脱離基であり、「脱離基」とは、技術に精通した化学者に明らかなとおりであり、すなわち、ＳＮ２、ＳＮ１またはＳＮＡｒ型反応において求核原子によって置換されることのできる基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）ｐが１または２である式（Ｉ）の化合物の場合、式（ＩＶ）：
【化２０】
2008535886.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の定義通りであり、ｐは、０または１であり、Ｙは、ハロゲン、パーフルオロアルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）であるか、またはＹは、ホウ素誘導体（例えば、ボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）２）および金属官能基、例えば、トリアルキルスタンニル（例えば、ＳｎＢｕ３）、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムから選択される基Ｍである］
で示される化合物を化合物Ｒ１−Ｙ１［式中、Ｙが基Ｍのとき、Ｙ１はハロゲンであり、またはＹがハロゲンもしくはパーフルオロアルキルスルホニルオキシ基である場合、Ｙ１は上記の基Ｍ、または適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下、適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）によって活性化されることのできる水素である］と反応させる工程を含み、工程（ａ）または（ｂ）の後、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し；および／または
（ｉｉ）塩を形成させ；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩に変換する工程を含んでもよい。
【０１１５】
工程（ａ）は、常法を用いて行えばよい。典型的な反応条件については、実施例１を参照のこと。
【０１１６】
式（ＩＩ）の化合物は、第二級アミンに適当な保護基、例えば、Ｎ−トリフルオロアセチルの存在下において、当該分野でよく知られた方法によって調製されうる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０）。Ｒ１基の相互変換は、当該分野でよく知られた方法によって行ってもよい（例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、三臭化ホウ素などの適当なルイス酸試薬を用いる、ヒドロキシ基をもたらすメトキシ基の脱メチル化）。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、当該分野でよく知られた方法によって調製されうる。
【０１１８】
遷移金属、例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンからｉｎ  ｓｉｔｕで形成された錯体などのパラジウム触媒の存在下で達成されうる。Ｍがボロン酸官能基、例えば、Ｂ（ＯＨ）２である場合、該反応は、塩基性条件下、例えば、ジオキサンなどの適当な溶媒中における水性炭酸ナトリウムを用いて行ってもよい。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、該反応は、不活性溶媒、例えば、キシレンまたはジオキサン中、所望によりＬｉＣｌの存在下で行ってもよい。Ｍがハロゲン化亜鉛またはマグネシウムである場合、該反応は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で行ってもよい。Ｍが適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下、適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）によって活性化されることのできる水素である場合、該反応は、ジオキサンなどの不活性溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基の存在下で行ってもよい。置換基Ｙは、臭素などのハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であってもよく；Ｙ１はＭ基、例えば、適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下、適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）によって活性化されることのできる水素であってもよい。
【０１１９】
本発明の一の態様において、Ｇがフェニルである式（ＩＩ）の化合物の合成法が提供される。該方法は、好都合には、式（ＩＥ）の化合物の調製に有用なフェニル基がピリジンに置き換わっている式（ＩＩａ）の化合物の調製のために行ってもよい。該方法は、下記の工程を含む。
【０１２０】
【化２１】
2008535886.tif 000023
［式中、
工程（ａ’）は、アニリン（ＶＩＩ）のジアゾ化、次いで、マレイミドとの反応によって、３−アリールマレイミド（ＶＩＩＩ）を得ることを示し；
工程（ｂ’）は、（ＶＩＩＩ）のシクロプロパン化により、二環式イミド（ＩＸ）を得ることを示し；
工程（ｃ’）は、イミド（ＩＸ）の還元により、式（ＩＩ）の化合物を得ることを示す］
【０１２１】
工程（ａ’）は、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ反応のための常法を用いて行ってもよい（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，２３１３は、該アプローチを用いるアリールマレイミドの形成を記載する）。別法では、多くの場合、該工程は、適当には、アセトニトリルなどの適合性の溶媒中におけるマレイミド、適当な銅（ＩＩ）塩、例えば、無水ＣｕＣｌ２および適当な有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物に式（ＶＩＩ）の化合物の溶液をゆっくりと加える手法を適用することによって行われる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。
【０１２２】
工程（ｂ’）は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中に溶解させた式（ＶＩＩＩ）の精製化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む混合物の溶液を、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒および水素化ナトリウムなどの適当な塩基中におけるヨウ化トリメチルスルホキソニウムの溶液にゆっくりと加えることからなる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。
【０１２３】
工程（ｃ’）は、適合性の溶媒中における適当な還元剤、例えば、テトラヒドロフラン中におけるボラン、またはトルエン中におけるＲｅｄ−ＡｌＲ（登録商標）を用いて、適温、例えば、還元剤としてボランを用いる場合６５℃で行うことができる。次いで、適当な後処理を行う。
【０１２４】
本発明の別の態様において、下記の工程を含む式（ＩＩ）の化合物の調製のための別の合成法が提供される。
【０１２５】
【化２２】
2008535886.tif 000024
［式中、
Ｒ１、ｐおよびＧは、式（Ｉ）における定義通りであり、Ｒ１４Ｏは、適当なアルコキシ基であり、ＰＧは、適当な保護基であり、Ｙは、ハロゲン、例えば、臭素、またはスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシであってもよく、
工程（ａ’’）は、（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロネート（Ｘ）と芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体（ＸＩ）のカップリング反応を示し；
工程（ｂ’’）は、（ＸＩＩ）のシクロプロパン化、次いで、所望により、脱保護することによって、二環式アミン（ＩＩ）を得ることを示す。］
【０１２６】
工程（ａ’’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための常法を用いて、例えば、フッ化セシウムの存在下、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、適温にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒的パラジウム（０）の供給源として用いて行ってもよい。（Ｒ１４Ｏ）２Ｂは、適当には、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２，５，８２９−８３１において報告されたように、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＰＧベンジルであって、それにより、構造式（Ｘ）の化合物を示してもよい。
【０１２７】
工程（ｂ’’）は、適合性の溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムから生じる試薬および水素化ナトリウムなどの適当な塩基を用いて、シクロプロパン化反応を行うことからなる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩間の相互変換反応は、当該分野でよく知られた方法を用いて行ってもよい。例えば、
（ｉ）１以上のＲ１のアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへの変換、
（ｉｉ）１以上のＲ１のヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへの変換、
（ｉｉｉ）１以上のＲ１のハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノへの変換；
およびその後、所望により、式（Ｉ）の塩の形成を含む。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特に、Ｄ３受容体に対してアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の変調が必要な病態、例えば、精神病的状態の治療において有用であることが予測される。かかるアフィニティーは、典型的に、放射能標識したリガンドの５０％を該受容体から置換するのに必要な化合物の濃度としてＩＣ５０から計算され、等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌ＝放射性リガンド、ＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー］
によって計算されるＫｉ値として報告される（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【０１３０】
本発明の脈絡において、ｐＫｉ（Ｋｉの逆対数に相当する）をＫｉの代わりに用い、本発明の化合物は、典型的に、７より大きいｐＫｉを示す。一の態様において、本発明は、ｐＫｉ７〜８を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、ｐＫｉ８〜９を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、９より大きいｐＫｉを有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の多くは、また、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在利用可能な抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、該メカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６  １５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３参照）。一の具体例において、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して高いアフィニティー（例えば、＞１０ｘまたは＞１００ｘ高い）を有する本発明の化合物が提供される（かかるアフィニティーは、標準的な方法、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定することができる（本明細書参照））。該化合物は、適当には、Ｄ３受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。
【０１３２】
Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（dyskinetic disorder）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
本発明の化合物で治療されうる他の病態は、下記に定義されるような強迫（ＯＣ）スペクトル障害を包含する。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物は、濫用薬物、例えば、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピンからの離脱症状およびオピオイドによって誘導される耐性の阻害を包含する薬物依存の全ての態様の治療に使用されうる。さらに、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、渇望を減少させるために使用してもよく、したがって、薬物渇望の治療において有用であろう。薬物渇望は、以前に消費した向精神物質を自己投与したいという欲求として定義付けることができる。薬物渇望の発現および保持には、３つの主要な要因が関与する。（１）薬物離脱の間の不快な状態が負の強化作因として機能して、渇望に導く。（２）薬物要求または渇望の制御中、薬物の影響に付随する環境刺激が累進的により強力になる（増感）。（３）薬物が有する気持ちのいい効果を促進し、使用中止の間の不快な状態を緩和する能力の認識（記憶）。渇望は、個体が薬物濫用を止められないことの原因であり、したがって、薬物依存の発現および保持に有意に寄与する。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、精神病的鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において有用である。さらに、それらは、パーキンソン病の補助療法として、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有することができる（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２参照）。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物は、強迫障害（ＯＣＤ）ならびにそれらに関連した精神および神経精神障害（ＯＣスペクトル障害）の治療に用いてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、性的機能不全、例えば、早漏の治療に有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、認識障害の治療に有用でありうる。
【０１３６】
本発明の脈絡内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【０１３７】
本発明の脈絡内では、「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【０１３８】
本発明の脈絡内では、「物質関連障害」なる語は、
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
【０１３９】
本発明の脈絡内で、「強迫スペクトル障害」なる語は、
強迫障害（３００．３）、身体醜形障害（３００．７）およびハイパーコンドリアシス（hyperchondriasis）（３００．７）を包含する身体表現性障害、病的飢餓（３０７．５１）、拒食症（３０７．１）、他に分類されない摂食障害（３０７．５０）、例えば、過食、他に分類されない衝動調節障害［間欠性爆発性障害（３１２．３４）、強迫性購買またはショッピング、反復性自傷、咬爪癖、心因性擦創、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、抜毛癖（３１２．３９）およびインターネット中毒を包含する］、性的倒錯（３０２．７０）および非倒錯性性的中毒、シデナム（Sydeham）舞踏病、斜頚、自閉障害（２９９．０）、強迫性買い溜め、およびトゥーレット症候群（３０７．２３）を包含する運動障害を包含する。
【０１４０】
本発明の脈絡内で、「性的機能不全」なる語は、早漏（３０２．７５）も包含する。
【０１４１】
本発明の脈絡内で、「認識障害」なる語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識障害を包含する。
【０１４２】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調［特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動に変わりうる）］が利益をもたらす病態を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０１４３】
かくして、まださらなる態様において、本発明は、精神病的状態（例えば、統合失調症）または物質濫用または強迫スペクトル障害（例えば、過食）または性的機能不全（例えば、早漏）を治療する方法であって治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の上記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０１４４】
本発明は、また、治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１４５】
本発明は、また、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調［特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動に変わりうる）］が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１４６】
本発明は、また、哺乳動物におけるドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調［特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動に変わりうる）］が利益をもたらす病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１４７】
一の具体例において、本発明のＤ３アンタゴニストは、精神病、例えば、統合失調症の治療において、物質濫用の治療において、強迫スペクトル障害の治療において、性的機能不全の治療において、および認識障害の治療において使用される。
【０１４８】
また、哺乳動物における精神病的状態（例えば、統合失調症）、物質濫用、強迫スペクトル障害、性的機能不全、および認識障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【０１４９】
また、哺乳動物における精神病的状態（例えば、統合失調症）物質濫用、強迫スペクトル障害、性的機能不全、および認識障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
また、哺乳動物における活性な治療物質として有用な、例えば、本明細書に記載の病態のいずれかの治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【０１５０】
「治療」なる語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であることができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与時に活性な式（Ｉ）の化合物およびその塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【０１５２】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物またはその塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１５３】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【０１５４】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであることのできるプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【０１５５】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（pastille）を包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
【０１５６】
一の具体例において、該組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与のための各投薬単位は、例えば、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその塩を含有する。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【０１５７】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
化合物は、２つの択一的プロトコールにしたがって試験されうる。
【０１５８】
ａ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
１０−６Ｍ  ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝バッファー中５ｍｇ／ｍｌ
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝バッファー中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６Ｍペプステイン（Ｐｅｐｓｔａｉｎ）Ａ−１０００ｘストック＝１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ
【０１５９】
クラスＩＩバイオハザード・キャビネット中において、細胞を１リットルのガラスワーリングブレンダー中、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。得られた懸濁を５００ｇで２０分間スピンする（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ２１遠心分離機：１５５０ｒｐｍ）。上清を２５ｍｌピペットで回収し、予め冷やした遠心管にアリコートし、４８，０００ｇでスピンして膜フラグメントのペレットを得る（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ１２７０：２３，０００ｒｐｍ、３０分）。最終４８，０００ｇのペレットをホモジナイゼーションバッファー中に再懸濁する（最初の細胞ペレットの４倍容量）。４８，０００ｇペレットを５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中、１０−１５ストロークでホモジナイズする。該調製物をポリプロピレンチューブ中、適当なサイズのアリコート（２００−１０００μｌ）に分配し、−８０℃で保管する。膜調製物中のタンパク質含量をＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイで評価する。
【０１６０】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間スピンする。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後２〜６時間の間にカウントする。
【０１６１】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られた５−ＨＴ  ＥＣ５０値であり、ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。
【０１６２】
ｂ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
１０−４Ｍ  ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝バッファー中５ｍｇ／ｍｌ
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝バッファー中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６Ｍペプステイン（Ｐｅｐｓｔａｉｎ）Ａ−１０００ｘストック＝１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ
【０１６３】
細胞を２００ｍｌの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ＋  １０−４Ｍロイペプチン  ＋  ２５μｇ／ｍｌバシトラシン  ＋  １ｍＭ  ＥＤＴＡ  ＋  １ｍＭ  ＰＭＳＦ  ＋  ２μＭペプスタチンＡ（最後の２つの試薬は、各々、エタノール中における新たなｘ１００およびｘ５００ストックとして加えた）中、２ｘ１５秒間ガラスワーリングブレンダー内でホモジナイズした。最初のバーストの後５分間、および最後のバーストの後１０−４０分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡沫を消散させた。次いで、該物質を５００ｇで２０分間スピンし、上清を４８，０００ｇで３６分間スピンした。ペレットをＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない以外は上記と同じバッファー中に再懸濁した。次いで、該物質を０．６ｍｍ針中に通し、必要な容量に調整し（通常、最初の細胞ペレットの容量の４倍）、アリコートに分け、−８０℃で保管した。
【０１６４】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間スピンする。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後３〜６時間の間にカウントする。
【０１６５】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニスト  キネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値であり、ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。
【０１６６】
上記に列挙された本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて７．０−１０．５のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は、正確に言うと、たった約±０．３−０．５と判断される。
上記に列挙された本発明の化合物は、３０より大きいＤ２を超える選択性を有する。
【実施例】
【０１６７】
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
全ての温度は、℃を示す。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定した。化合物は、陽電子スプレー（ＥＳ＋）イオン化様式において作動される質量分析計中に、アセトニトリル中に溶解した試料を直接注入することによって分析された。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準として使用されるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場（ｄ）において報告され、シングレット（ｓ）、ブロード・シングレット（ｂｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として割り当てられる。
【０１６８】
実験的振動円偏光二色性（ＶＣＤ）スペクトルは、２０００−８００ｃｍ−１振動数範囲において作動するＣｈｉｒａｌＩＲＴＭ  ＶＣＤスペクトロメーターを用いて測定された。スペクトルは、室温（２３℃）にて、フッ化バリウム窓および路長１００ミクロンを有する密閉した透過セルを用いて測定された。（スキャン時間は、異性体ごとに６０〜１２０分で変化した。）試料溶液は、典型的に、１０ｍｇの各エナンチオマーを１００μｌのジュウテリオ−クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中に溶解することによって調製された。アブイニシオ帰属の場合、ＶＣＤおよび非極性ＩＲスペクトルは、Ｇａｕｓｓｉａｎ９８ソフトウェアパッケージ１を用いて計算された。
【０１６９】
旋光度は、５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２４１）偏光計を用いて測定された。測定は、２３℃のサーモスタットを付けられた１デシメーターのミクロセルを用いて行われた。濃度は、典型的に、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）であった。アブイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍを用いた。
【０１７０】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル上で行われた（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。明細書中、下記の略語が使用される。ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；樹脂上のＯｓＯ４＝四酸化オスミウム・ポリマー結合型ＦｉｂｒｅＣａｔ（ＴＭ：登録商標）；Ａｌｄｒｉｃｈ ＳＣＸ＝強カチオン交換体。Ｔｌｃは、シリカプレート上の薄層クロマトグラフィーを示し、乾燥は、無水硫酸ナトリウムによる溶液の乾燥をいい、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は、室温を示し、Ｒｔ＝保持時間。
【０１７１】
調製例１：メチル５−ヘキセンイミドエート塩酸塩
【化２３】
2008535886.tif 000025
５−ヘキセンニトリル（３ｇ，３１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）中攪拌溶液に、０℃にて、ＨＣｌガスを１０分間バブルした。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで処理して、標題化合物を白色固体として得（５．１ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
NMR (1H, CDCl3)：δ5.75 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.1 (dd, 2H), 1.85 (m, 2H). MS (m/z): 128[MH]+.
【０１７２】
調製例２：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩
【化２４】
2008535886.tif 000026
メチル５−ヘキセンイミドエート塩酸塩（４．６３ｇ，２８ｍｍｏｌ，調製例１）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に、ＥｔＯＨ中における８Ｍメチルアミン（１４２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を６時間熱還流し、室温で一晩攪拌した。真空下で揮発性物質を蒸発させて、標題化合物を薄黄色油として得（４．４ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
NMR (1H, MeOD): δ5.75 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). MS (m/z): 141[MH]+.
【０１７３】
調製例３：メチル４−ピリダジンカルボン酸
【化２５】
2008535886.tif 000027
４−ピリダジンカルボン酸（４９０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０／１０ｍｌ）中溶液に、０℃にて、トリメチルシリルジアゾメタン（２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温に加温し、一晩攪拌した。真空下で揮発性物質を蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過および真空下で濃縮乾固後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８〜２）によって精製して標題化合物を得た（４００ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3): δ9.65 (s, 1H), 9.4 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 4.0 (s, 3H). 
MS (m/z): 139[MH]+
【０１７４】
調製例４：４−ピリダジンカルボヒドラジド
【化２６】
2008535886.tif 000028
４−ピリダジンカルボン酸メチル（４００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（２３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１２時間熱還流した。真空下で揮発性物質を蒸発させて、標題化合物を薄黄色泡沫として得（３９５ｍｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
NMR (1H, DMSO): δ9.5 (s, 1H), 9.4 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), NH および NH2 は観察されず。  MS (m/z): 139[MH]+.
【０１７５】
調製例５：２−メチル−３−ピリジンカルボヒドラジド
【化２７】
2008535886.tif 000029
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、２−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル（１ｇ）から、０．９ｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z): 152[MH]+.
【０１７６】
調製例６：６−メチル−３−ピリジンカルボヒドラジド
【化２８】
2008535886.tif 000030
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、４−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチル（１．８ｇ）から、１．８ｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z): 152[MH]+.
【０１７７】
調製例７：５−メチル−２−ピラジンカルボヒドラジド
【化２９】
2008535886.tif 000031
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、５−メチル−２−ピラジンカルボキシレート（１．８５ｍｇ）から、１．８５ｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z): 153[MH]+.
【０１７８】
調製例８：２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボヒドラジド
【化３０】
2008535886.tif 000032
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ）から、４６０ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 459[MH]+.
【０１７９】
調製例９：２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド
【化３１】
2008535886.tif 000033
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ）から出発して調製され、さらに精製することなく用いられた。メタノールの代わりにエタノールを用いた。
MS (m/z): 158.1[MH]+.
【０１８０】
調製例１０：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジド
【化３２】
2008535886.tif 000034
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ）から、１．１７ｇ収量で白色固体として調製された。
MS (m/z): 145[MH]+.
【０１８１】
調製例１１：４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化３３】
2008535886.tif 000035
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｍｍｏｌ）およびベンズヒドラジド（３．１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２４時間熱還流した。真空下で揮発性物質を蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過および真空下で濃縮乾固後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８〜２）によって精製して、標題化合物を得た（１９６ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3)：δ7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 5.92 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.8 (t, 2H), 2.2(dd, 2H), 1.95 (m, 2H). MS (m/z): 228[MH]+.
【０１８２】
調製例１２：４−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン
【化３４】
2008535886.tif 000036
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、４−ピリダジンカルボヒドラジド（４００ｍｇ）から、２７２ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 230[MH]+.
【０１８３】
調製例１３：２−メチル−３−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
【化３５】
2008535886.tif 000037
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、２−メチル−３−ピリジンカルボヒドラジド（２．８ｍｍｏｌ）から、２１５ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 243[MH]+.
【０１８４】
調製例１４：２−メチル−５−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
【化３６】
2008535886.tif 000038
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、４−メチル−３−ピリジンカルボヒドラジド（３．３ｍｍｏｌ）から、５５０ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 242[MH]+.
【０１８５】
調製例１５：２−メチル−５−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピラジン
【化３７】
2008535886.tif 000039
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、５−メチル−２−ピラジンカルボヒドラジド（３．３ｍｍｏｌ）から、３８０ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 243[MH]+.
【０１８６】
調製例１６：３−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化３８】
2008535886.tif 000040
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボヒドラジド（２．９ｍｍｏｌ）から、４０ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 247[MH]+.
【０１８７】
調製例１７：４−メチル−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化３９】
2008535886.tif 000041
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジドおよびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩から出発して、カラムクロマトグラフィーにより４３％収率で調製された。
MS (m/z): 249.1[MH]+.
【０１８８】
調製例１８：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４０】
2008535886.tif 000042
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（４００ｍｇ）および３，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（３９０ｍｇ）から、２２２ｍｇ収量で黄色油として調製された。
MS (m/z): 264 [MH]+
【０１８９】
調製例１９：４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４１】
2008535886.tif 000043
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（４００ｍｇ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジド（３２７ｍｇ）から、８４ｍｇ収量で黄色油として調製された（ｙ＝１５％）。
MS (m/z): 145[MH]+.
【０１９０】
調製例２０：４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタナール
【化４２】
2008535886.tif 000044
４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１９６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７．５／１．５ｍｌ）中溶液に、ＯｓＯ４（４％水溶液，０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（２．６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で一晩攪拌した。水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。真空下で揮発性物質を蒸発させて、標題化合物を油として得（１７８ｍｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3)：δ9.8 (s, 1H), 7.6 (bm, 2H), 7.5 (bm, 3H), 5.52 (bm, 1H), 5.28 (bm, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.85 (bm, 2H), 2.7 (bm, 2H), 2.15 (bm, 2H). MS (m/z): 230[MH]+.
【０１９１】
調製例２１：４−［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化４３】
2008535886.tif 000045
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリダジン（２７２ｍｇ）から、１５５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z): 232[MH]+.
【０１９２】
調製例２２：４−［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化４４】
2008535886.tif 000046
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、２−メチル−３−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（２１５ｍｇ）から、ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z): 244[MH]+.
【０１９３】
調製例２３：４−［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化４５】
2008535886.tif 000047
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、２−メチル−５−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（５５０ｍｇ）から、４７０ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z): 244[MH]+.
【０１９４】
調製例２４：２  ４−［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化４６】
2008535886.tif 000048
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、２−メチル−５−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピラジン（３００ｍｇ）から、２２０ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z):245[MH]+.
【０１９５】
調製例２５：４−［５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化４７】
2008535886.tif 000049
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、３−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４０ｍｇ）から、１９ｍｇ収量で淡黄色油として調製された。
MS (m/z): 249[MH]+.
【０１９６】
調製例２６：４−［４−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化４８】
2008535886.tif 000050
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−メチル−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールから出発して定量的収率で調製され、さらに精製することなく用いられた。
MS (m/z): 251.1[MH]+.
【０１９７】
調製例２７：４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化４９】
2008535886.tif 000051
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２２２ｍｇ）から出発して、１１２ｍｇ収量で茶色固体として調製された。
MS (m/z): 266[MH]+.
【０１９８】
調製例２８：４−［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化５０】
2008535886.tif 000052
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８４ｍｇ）から、３６ｍｇ収量で茶色固体として調製された。
MS (m/z): 238[MH]+.
【０１９９】
調製例２９：５−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ペンタノール
【化５１】
2008535886.tif 000053
４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を２時間還流した。さらに２回９−ＢＢＮ（０．８８ｍｍｏｌ）を１時間間隔で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（３Ｍ，２１ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、Ｈ２Ｏ２（水中３３％，２１ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物をさらに２時間室温で攪拌した。
溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色油として得た（１２７ｍｇ）。
MS (m/z): 246[MH]+.
【０２００】
調製例３０：５−［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ペンタノール
【化５２】
2008535886.tif 000054
標題化合物は、調製例２９に記載の方法と同様に、２−メチル−５−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピラジン（８０ｍｇ）から、５８ｍｇ収量で淡黄色油として調製された。
MS (m/z): 262[MH]+.
【０２０１】
調製例３１：メタンスルホン酸５−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル
【化５３】
2008535886.tif 000055
５−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ペンタノール（１２７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．６２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を淡黄色油として得た。
MS (m/z): 324[MH]+.
【０２０２】
調製例３２：メタンスルホン酸５−［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル
【化５４】
2008535886.tif 000056
標題化合物は、調製例３１に記載の方法と同様に、５−［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ペンタノール（５８ｍｇ）から、４０ｍｇ収量で白色油として調製された。
MS (m/z): 339[MH]+.
【０２０３】
調製例３３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化５５】
2008535886.tif 000057
標題化合物は、ＷＯ２００５／０８０３８２に報告されたように調製された。
【０２０４】
調製例３４：４−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【化５６】
2008535886.tif 000058
２−クロロアセト酢酸エチル（５ｇ）およびジチオカルバミン酸アンモニウム（３．３７ｇ，Synthesis (1985), (10), 948-9に報告されたように調製された）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を一晩還流した。溶液を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル１：０〜７：３で溶出する）によって精製して、標題化合物を得た（２．５ｇ）。
MS (m/z): 204 [MH]+.
【０２０５】
調製例３５：４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【化５７】
2008535886.tif 000059
４−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（２．５１ｇ）のＨＣｌ（３７％，８ｍＬ）中溶液を５０℃に加温し、Ｈ２Ｏ２（３０％，４．２ｇ）を２０分かけて滴下し、反応混合物を１時間攪拌し、室温にした。次いで、わずかに塩基性ｐＨになるまで混合物をＮａＨＣＯ３で処理し、エーテル（２ｘ２０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル  １：０〜７：３で溶出する）によって精製して、標題化合物を得た（０．５ｇ）。
MS (m/z): 172 [MH]+.
【０２０６】
調製例３６：４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド
【化５８】
2008535886.tif 000060
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１．１８ｇ）から出発して、０．５２ｇ収量で調製された。
MS (m/z): 158 [MH]+.
【０２０７】
調製例３７：４−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化５９】
2008535886.tif 000061
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（０．５２ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（０．５８ｇ）から、０．３１ｇ収量で調製された。
MS (m/z): 249 [MH]+.
【０２０８】
調製例３８：３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６０】
2008535886.tif 000062
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボヒドラジド（０．５０ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（０．５１ｇ）から出発して、０．１７ｇ収量で調製された。
MS (m/z): 263 [MH]+.
【０２０９】
調製例３９：４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６１】
2008535886.tif 000063
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、フェニル酢酸ヒドラジド（０．５ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（０．６２ｇ）から出発して、０．１８ｇ収量で調製された。
MS (m/z): 242 [MH]+.
【０２１０】
調製例４０：４−メチル−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６２】
2008535886.tif 000064
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、４−メトキシベンズヒドラジド（０．５ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（０．４８ｇ）から出発して、０．１２ｇ収量で調製された。
MS (m/z): 258 [MH]+.
【０２１１】
調製例４１：３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６３】
2008535886.tif 000065
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、２，４−ジクロロベンゾヒドラジド（０．６２ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（０．４８ｇ）から出発して、０．１６ｇ収量で調製された。
MS (m/z): 296 [MH]+.
【０２１２】
調製例４２：３−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６４】
2008535886.tif 000066
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、３−クロロベンズヒドラジド（０．５２ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（０．４８ｇ）から出発して、０．１６ｇ収量で調製された。
MS (m/z): 262 [MH]+.
【０２１３】
調製例４３：３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６５】
2008535886.tif 000067
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、２−フルオロ安息香酸ヒドラジド（０．４４ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（０．５０ｇ）から出発して、０．２３ｇ収量で調製された。
MS (m/z): 245 [MH]+.
【０２１４】
調製例４４：４−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化６６】
2008535886.tif 000068
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１ｇ）から出発して、８０ｍｇ収量で調製された。
MS (m/z): 251 [MH]+.
【０２１５】
調製例４５：４−［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化６７】
2008535886.tif 000069
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１７ｇ）から出発して、０．１１ｇ収量で調製された。
MS (m/z): 264 [MH]+.
【０２１６】
調製例４６：４−｛４−メチル−５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタナール
【化６８】
2008535886.tif 000070
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に（樹脂上のＯｓｏ４を用いた，８０ｍｇ）、４−メチル−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１２ｇ）から出発して、６０ｍｇ収量で調製された。
MS (m/z): 260 [MH]+.
【０２１７】
調製例４７：４−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化６９】
2008535886.tif 000071
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に（樹脂上のＯｓＯ４を用いた，９２ｍｇ）、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１６ｇ）から出発して、６８ｍｇ収量で調製された。
MS (m/z): 297 [MH]+.
【０２１８】
調製例４８：４−［５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化７０】
2008535886.tif 000072
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に（樹脂上のＯｓＯ４を用いた。１００ｇ）、３−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１６ｇ）から出発して、６０ｍｇ収量で調製された。
MS (m/z): 264 [MH]+.
【０２１９】
調製例４９：４−［５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化７１】
2008535886.tif 000073
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に（樹脂上のＯｓＯ４を用いた。１００ｍｇ）、３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１４ｇ）から出発して、５７ｍｇ収量で調製された。
MS (m/z): 247 [MH]+.
【０２２０】
調製例５０：４−［４−メチル−５−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化７２】
2008535886.tif 000074
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１８ｇ）から出発して、０．１ｇ収量で調製された。
MS (m/z): 243 [MH]+.
【０２２１】
調製例５１：３−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７３】
2008535886.tif 000075
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（０．５６ｇ）および２，２−ジメチルプロパノヒドラジド（０．３７ｇ）から、０．１ｇ収量で白色固体として調製された。
MS (m/z): 208[MH]+.
【０２２２】
調製例５２：４−［５−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化７４】
2008535886.tif 000076
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、３−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１ｇ）から、４８ｍｇ収量で油として調製された。
MS (m/z): 210[MH]+.
【０２２３】
調製例５３：５−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ペンタノール
【化７５】
2008535886.tif 000077
標題化合物は、調製例２９に記載の方法と同様に、３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１９０ｍｇ）から、８０ｍｇ収量で油として調製された。
MS (m/z): 280[MH]+
【０２２４】
調製例５４：５−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル  メタンスルホネート
【化７６】
2008535886.tif 000078
標題化合物は、調製例３１に記載の方法と同様に、５−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ペンタノール（４０ｍｇ）から、４０ｍｇ収量で油として調製された。
MS (m/z): 358[MH]+.
【０２２５】
調製例５５：２−メチル−３−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化７７】
2008535886.tif 000079
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（５００ｍｇ）から、６２５ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 311[MH]+.
【０２２６】
調製例５６：４−｛４−メチル−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタナール
【化７８】
2008535886.tif 000080
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、２−メチル−３−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５６ｍｇ）から、１９０ｍｇ収量で油として調製された。
MS (m/z): 313[MH]+.
【０２２７】
調製例５７：４−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７９】
2008535886.tif 000081
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（４７０ｍｇ）から、２８４ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 258[MH]+.
【０２２８】
調製例５８：４−｛４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタナール
【化８０】
2008535886.tif 000082
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ）から、１００ｍｇ収量で油として調製された。
MS (m/z): 260[MH]+.
【０２２９】
調製例５９：４−メチル−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化８１】
2008535886.tif 000083
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（４７０ｍｇ）から、１７５ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 258[MH]+.
【０２３０】
調製例６０：４−｛４−メチル−５−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタナール
【化８２】
2008535886.tif 000084
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ）から、１００ｍｇ収量で油として調製された。
MS (m/z): 260[MH]+.
【０２３１】
調製例６１：３−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化８３】
2008535886.tif 000085
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（５００ｍｇ）から、２６０ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 262[MH]+.
【０２３２】
調製例６２：４−｛４−メチル−５−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタナール
【化８４】
2008535886.tif 000086
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（１００ｍｇ）から、１００ｍｇ収量で油として調製された。
MS (m/z): 264[MH]+.
【０２３３】
調製例６３：３−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル
【化８５】
2008535886.tif 000087
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（２２０ｍｇ）から、７０ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 253[MH]+.
【０２３４】
調製例６４：３−［４−メチル−５−（４−オキソブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル
【化８６】
2008535886.tif 000088
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、３−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル（６１ｍｇ）から、６０ｍｇ収量で油として調製された。
MS (m/z): 255[MH]+.
【０２３５】
調製例６５：２−メチル−５−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］キノリン
【化８７】
2008535886.tif 000089
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（３６８ｍｇ）から、３５０ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 293[MH]+.
【０２３６】
調製例６６：４−［４−メチル−５−（２−メチル−５−キノリニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化８８】
2008535886.tif 000090
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、２−メチル−５−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］キノリン（１１７ｍｇ）から、１００ｍｇ収量で油として調製された。
MS (m/z): 295[MH]+.
【０２３７】
調製例６７：４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化８９】
2008535886.tif 000091
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（４２ｍｇ）から、１０ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 260[MH]+.
【０２３８】
調製例６８：４−［４−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化９０】
2008535886.tif 000092
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０ｍｇ）から、１０ｍｇ収量で油として調製された。
MS (m/z): 262[MH]+.
【０２３９】
調製例６９：４−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル
【化９１】
2008535886.tif 000093
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（５６５ｍｇ）から、１８０ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 253[MH]+.
【０２４０】
調製例７０：４−［４−メチル−５−（４−オキソブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル
【化９２】
2008535886.tif 000094
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル（６．５ｍｇ）から、６ｍｇ収量で油として調製された。
MS (m/z): 255[MH]+.
【０２４１】
調製例７１：２，２−ジメチル−４−ペンテン酸メチル
【化９３】
2008535886.tif 000095
ジイソプロピルアミド（７．６ｍｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２１．６ｍｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌後、イソ酪酸メチル（５ｇ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中溶液を１０分で加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。臭化アリル（４．７ｍｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中溶液を反応混合物に滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。数滴の水を加えた後、真空下で揮発性物質を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、真空下で揮発性物質を蒸発させて、標題化合物を薄黄色液体として得（１．８ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
【０２４２】
調製例７２：２，２−ジメチル−４−ペンテノヒドラジド
【化９４】
2008535886.tif 000096
２，２−ジメチル−４−ペンテン酸メチル（１ｇ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（２．７ｍｌ）を加えた。該溶液を密閉マイクロ波バイアル中、６０℃で１２時間加熱した。真空下で揮発性物質を蒸発させて、標題化合物を薄黄色泡沫として得（１ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
【０２４３】
調製例７３：３−（１，１−ジメチル−３−ブテン−１−イル）−４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化９５】
2008535886.tif 000097
２，２−ジメチル−４−ペンテノヒドラジド（３６０ｍｇ）のＮＭＰ（２．５ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４８ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩（４６３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をマイクロ波で２４０℃にて３０分間加熱した。真空下で揮発性物質を蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過および真空下で濃縮乾固後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８〜２）によって精製して標題化合物を得た（１９６ｍｇ）。
MS (m/z): 242[MH]+.
【０２４４】
調製例７４：４−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ペンタノール
【化９６】
2008535886.tif 000098
標題化合物は、調製例２９に記載の方法と同様に、３−（１，１−ジメチル−３−ブテン−１−イル）−４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１２４ｍｇ）から、６９ｍｇ収量で淡黄色油として調製された。
MS (m/z): 260[MH]+.
【０２４５】
調製例７５：４−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタナール
【化９７】
2008535886.tif 000099
４−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ペンタノール（１１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液に、デス・マーティン（Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ）試薬（２２ｍｇ）を加えた。該溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６８ｍｇ）を加え、混合物を３０分以上攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、真空下で揮発性物質を蒸発させて、標題化合物を薄黄色油として得（１１ｍｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
MS (m/z): 258[MH]+.
【０２４６】
調製例７６：２，２−ジフルオロ−５−ヘキセン酸エチル
【化９８】
2008535886.tif 000100
２−オキソ−５−ヘキセン酸エチル（３００ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、０℃にてＤＡＳＴ試薬（０．３５ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応物に氷を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、真空下で揮発性物質を蒸発させて、標題化合物を薄黄色油として得（３００ｍｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
【０２４７】
調製例７７：２，２−ジフルオロ−５−ヘキセノヒドラジド
【化９９】
2008535886.tif 000101
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、２，２−ジフルオロ−５−ヘキセン酸エチル（３００ｍｇ）から、２７５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
【０２４８】
調製例７８：３−（１，１−ジフルオロ−４−ペンテン−１−イル）−４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１００】
2008535886.tif 000102
２，２−ジフルオロ−５−ヘキセノヒドラジド（２７５ｍｇ）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３２ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩（３０９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を３日間熱還流した。真空下で揮発性物質を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５〜５）によって精製して標題化合物を得た（４５ｍｇ）。
MS (m/z): 264[MH]+.
【０２４９】
調製例７９：４，４−ジフルオロ−４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタナール
【化１０１】
2008535886.tif 000103
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、３−（１，１−ジフルオロ−４−ペンテン−１−イル）−４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４５ｍｇ）から、３０ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z): 266[MH]+.
【０２５０】
調製例８０：５−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ペンタノール
【化１０２】
2008535886.tif 000104
標題化合物は、調製例２９に記載の方法と同様に、４−メチル−３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６０ｍｇ）から、９ｍｇ収量で淡黄色油として調製された。
MS (m/z): 251[MH]+.
【０２５１】
調製例８１：メタンスルホン酸５−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル
【化１０３】
2008535886.tif 000105
標題化合物は、調製例３１に記載の方法と同様に、５−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ペンタノール（９ｍｇ）から、１２ｍｇ収量で白色油として調製された。
MS (m/z): 329 [MH]+.
【０２５２】
調製例８２：５−｛４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１−ペンタノール
【化１０４】
2008535886.tif 000106
標題化合物は、調製例２９に記載の方法と同様に、４−メチル−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１８４ｍｇ）から、１１０ｍｇ収量で淡黄色油として調製された。
MS (m/z): 251[MH]+.
【０２５３】
調製例８３：メタンスルホン酸５−｛４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンチル
【化１０５】
2008535886.tif 000107
標題化合物は、調製例３１に記載の方法と同様に、５−｛４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１−ペンタノール（５０ｍｇ）から、６５ｍｇ収量で白色油として調製された。
MS (m/z): 354 [MH]+.
【０２５４】
調製例８４：５−［５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ペンタノール
【化１０６】
2008535886.tif 000108
標題化合物は、調製例２９に記載の方法と同様に、３−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１７ｍｇ）から、８３ｍｇ収量で淡黄色油として調製された。
MS (m/z): 280 [MH]+.
【０２５５】
調製例８５：メタンスルホン酸５−［５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル
【化１０７】
2008535886.tif 000109
標題化合物は、調製例３１に記載の方法と同様に、５−［５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ペンタノール（４０ｍｇ）から、５１ｍｇ収量で白色油として調製された。
MS (m/z): 358 [MH]+.
【０２５６】
調製例８６：３−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１０８】
2008535886.tif 000110
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、２−クロロベンゾヒドラジド（４８５ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（５００ｍｇ）から、２２４ｍｇ収量（３０％）で無色油として調製された。
MS (m/z): 262 [MH]+.
【０２５７】
調製例８７：４−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化１０９】
2008535886.tif 000111
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、３−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０８ｍｇ）から、９０ｍｇ収量（８３％）で茶色油として調製された。
MS (m/z): 264 [MH]+.
【０２５８】
調製例８８：３−チオフェンカルボン酸メチル
【化１１０】
2008535886.tif 000112
３−チオフェンカルボン酸（２．０ｇ）をＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中に溶解し、濃硫酸（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間３０分間熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を無色液体として得（１．９８ｇ）、それをさらに精製することなく用いた。
NMR (1H, CDCl3)：δ8.12 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
【０２５９】
調製例８９：３−チオフェンカルボヒドラジド
【化１１１】
2008535886.tif 000113
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、メチル３−チオフェンカルボキシレート（１．０ｇ）から、１．６ｇ収量で薄黄色固体として調製され、さらに精製することなく用いられた。
MS (m/z): 143 [MH]+.
【０２６０】
調製例９０：４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−（３−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１２】
2008535886.tif 000114
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、３−チオフェンカルボヒドラジド（４０４ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（５００ｍｇ）から、８０ｍｇ収量（１２％）で無色油として調製された。
MS (m/z): 234 [MH]+.
【０２６１】
調製例９１：４−［４−メチル−５−（３−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化１１３】
2008535886.tif 000115
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−（３−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７７ｍｇ）から、５３ｍｇ収量（６８％）で無色油として調製された。
MS (m/z): 236 [MH]+.
【０２６２】
調製例９２：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１４】
2008535886.tif 000116
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、２，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（５０４ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（５２０ｍｇ）から、１９９ｍｇ収量（２６％）で無色油として調製された。
MS (m/z): 264 [MH]+.
【０２６３】
調製例９３：４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化１１５】
2008535886.tif 000117
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ）から、１０３ｍｇ収量で茶色油として調製された。
MS (m/z): 266 [MH]+.
【０２６４】
調製例９４：３，５−ジフルオロベンゾヒドラジド
【化１１６】
2008535886.tif 000118
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、３，５−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ）から、１．０ｇ収量で白色固体として調製され、さらに精製することなく用いられた。
MS (m/z): 173 [MH]+.
【０２６５】
調製例９５：３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１７】
2008535886.tif 000119
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、３，５−ジフルオロベンゾヒドラジド（４８２ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（５００ｍｇ）から、４５２ｍｇ収量で無色油として調製された。
MS (m/z): 264 [MH]+.
【０２６６】
調製例９６：４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化１１８】
2008535886.tif 000120
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ）から、７３ｍｇ収量で無色油として調製された。
MS (m/z): 266 [MH]+.
【０２６７】
調製例９７：１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボヒドラジド
【化１１９】
2008535886.tif 000121
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ）から、１．１ｇ収量で白色固体として調製され、さらに精製することなく用いられた。
MS (m/z): 140 [MH]+.
【０２６８】
調製例９８：４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１２０】
2008535886.tif 000122
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボヒドラジド（３９０ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（５００ｍｇ）から、７９ｍｇ収量で無色油として調製された。
MS (m/z): 231 [MH]+.
【０２６９】
調製例９９：４−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化１２１】
2008535886.tif 000123
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７９ｍｇ）から、５４ｍｇ収量で茶色油として調製された。
MS (m/z): 233 [MH]+.
【０２７０】
調製例１００：６−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボヒドラジド
【化１２２】
2008535886.tif 000124
標題化合物は、調製例４に記載の方法と同様に、６−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチル（１．０ｇ）から、５６３ｍｇ収量で白色固体として調製され、さらに精製することなく用いられた。
MS (m/z): 168 [MH]+.
【０２７１】
調製例１０１：２−（メチルオキシ）−５−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
【化１２３】
2008535886.tif 000125
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、６−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボヒドラジド（４６８ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（５００ｍｇ）から、３１０ｍｇ収量で無色油として調製された。
MS (m/z): 259 [MH]+.
【０２７２】
調製例１０２：４−｛４−メチル−５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタナール
【化１２４】
2008535886.tif 000126
標題化合物は、水性ＯｓＯ４の代わりにポリマーに支持されたＯｓＯ４（０．３ｍｍｏｌ／ｇ，６３ｍｇ負荷）を用い、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの代わりにＴＨＦ／１，２−ジクロロエタン／Ｈ２Ｏ（３．５／１／１，９．４ｍＬ）を用いて、調製例２０に記載の方法と同様に、２−（メチルオキシ）−５−［４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（１００ｍｇ）から、３７ｍｇ収量で無色油として調製された。
MS (m/z): 261 [MH]+.
【０２７３】
調製例１０３：３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１２５】
2008535886.tif 000127
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、４−フルオロベンゾヒドラジド（４３７ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（５００ｍｇ）から、２７０ｍｇ収量で無色油として調製された。
MS (m/z): 246 [MH]+.
【０２７４】
調製例１０４：４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化１２６】
2008535886.tif 000128
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１４１ｍｇ）から、１１５ｍｇ収量で茶色油として調製された。
MS (m/z): 248 [MH]+.
【０２７５】
調製例１０５：３−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１２７】
2008535886.tif 000129
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、３−フルオロベンゾヒドラジド（４３１ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（５００ｍｇ）から、２２３ｍｇ収量で無色油として調製された。
MS (m/z): 246 [MH]+.
【０２７６】
調製例１０６：４−［５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化１２８】
2008535886.tif 000130
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、３−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ）から、８４ｍｇ収量で茶色油として調製された。
MS (m/z): 248 [MH]+.
【０２７７】
調製例１０７：５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ペンタノール
【化１２９】
2008535886.tif 000131
標題化合物は、調製例２９に記載の方法と同様に、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンテン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０３ｍｇ）から、７０ｍｇ収量で無色油として調製された。
MS (m/z): 282 [MH]+.
【０２７８】
調製例１０８：メタンスルホン酸４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル
【化１３０】
2008535886.tif 000132
標題化合物は、調製例３１に記載の方法と同様に、５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ペンタノール（７０ｍｇ）から、９５ｍｇ収量で黄色油として調製され、さらに精製することなく用いられた。
MS (m/z): 360 [MH]+.
【０２７９】
調製例１０９：５−（４−ヒドロキシブチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【化１３１】
2008535886.tif 000133
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２ｍｌ）、Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド（３．４ｇ）および酢酸（０．３ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に懸濁した。該反応物をマイクロ波オーブン中、１２０℃で２０秒間、次いで１１０℃でさらに１０秒間加熱した。酢酸を加え（０．３ｍｌ）、反応物をマイクロ波オーブン中、１４０℃で２０秒間加熱し、さらに酢酸（０．３ｍｌ）を加え、反応物をマイクロ波オーブン中、１４０℃で２０秒間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物にＤＣＭを加え、固体をろ過した。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１０％）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１ｇ）。
NMR (1H, DMSO-D6):  6.2 (bs, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.95 (d, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (t, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.35 (m, 2H). MS (m/z): 266 [MH]+.
【０２８０】
調製例１１０：４−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ブタノール
【化１３２】
2008535886.tif 000134
５−（４−ヒドロキシブチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（１ｇ）をエタノール（６ｍｌ）中に溶解し、ヨードメタン（０．４ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間還流した。ジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３ｈ飽和溶液を加えた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１０％で溶出する）によって精製して標題化合物を得た（０．７３ｇ）。
NMR (1H, CDCl3):  3.7 (t, 2H), 3.5 (sb, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H). MS (m/z): 202 [MH]+.
【０２８１】
調製例１１１：４−｛５−［（シクロプロピルメチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−１−ブタノール
【化１３３】
2008535886.tif 000135
５−（４−ヒドロキシブチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．３ｇ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．１７ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解した。反応物を６０℃で２時間加熱した。ジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、それをシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１０％で溶出する）によって精製して標題化合物を得た（０．２ｇ）。
NMR (1H, CDCl3):  3.7 (t, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.1 (d, 2H), 2.8 (d, 2H), 2.7 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 0.6 (m, 2H), 0.25 (sb, 2H). MS (m/z): 242 [MH]+.
【０２８２】
調製例１１２：４−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール
【化１３４】
2008535886.tif 000136
４−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１−ブタノール（０．１１５ｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中攪拌溶液に、デス−マーティンペルヨージナン（０．２４ｇ）を室温で加えた。１．５時間後、水性ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｍＬ）を反応混合物に加え、有機相をＤＣＭ（６ｍＬ）で抽出し、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を油として得（４０ｍｇ）、それをそのまま次工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3): 9.8 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.8 (t, 2H), 2.7 (m, 5H), 2.1 (m, 2H).  MS (m/z): 200 [MH]+.
【０２８３】
調製例１１３：４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１３５】
2008535886.tif 000137
標題化合物は、調製例１１に記載の方法と同様に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−５−ヘキセンイミドアミド塩酸塩（４００ｍｇ）から、１２０ｍｇ収量で薄黄色ゴムとして調製された。
MS (m/z): 312[MH]+.
【０２８４】
調製例１１４：４−（４−メチル−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタナール
【化１３６】
2008535886.tif 000138
標題化合物は、調製例２０に記載の方法と同様に、４−メチル−３−（４−ペンテン−１−イル）−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１２０ｍｇ）から、１００ｍｇ収量で白色油として調製された。
MS (m/z): 314[MH]+.
【０２８５】
調製例１１５：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化１３７】
2008535886.tif 000139
標題化合物は、ＷＯ２００５／０８０３８２において報告されたように調製された。
【０２８６】
調製例１１６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化１３８】
2008535886.tif 000140
標題化合物は、ＷＯ２００５／０８０３８２において報告されたように調製された。
【０２８７】
実施例１：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１３９】
2008535886.tif 000141
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４７ｍｇ）、４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタナール（０．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水，２ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。有機相をＮａＯＨ  １Ｎで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９５／５で溶出する）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（３８ｍｇ）。該物質のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に、０．０８５ｍｍｏｌのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、真空下で溶媒を蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（３８ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3):  7.73-7.70 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 4H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.1 (bd, 1H), 3.89 (bm, 1H), 3.62 (bm, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3..0 (t, 2H),  2.41 (m, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.37 (m, 1H). MS (m/z): 459[MH]+.
【０２８８】
実施例２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１４０】
2008535886.tif 000142
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｒ，５Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４４ｍｇ）から、４４ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD):  8.701(s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.6 (d, 3H), 4.16 (bd, 1H), 3.86 (bd, 1H), 3.79 (db, 1H), 3.71 (bd, 1H),  3.68 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.48 (d, 2H). MS (m/z): 442[MH]+.
【０２８９】
実施例３：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１４１】
2008535886.tif 000143
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３６ｍｇ）から、４６ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD):  7.58 (t, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.03 (bs, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.7-3.55 (bm, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.88 (t, 2H),  2.25 (m, 1H), 1.87 (bm, 4H), 1.34 (t, 1H), 1.29 (bt, 1H). MS (m/z): 441[MH]+.
【０２９０】
実施例４：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１４２】
2008535886.tif 000144
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３６ｍｇ）から、１３．５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD):  9.67 (s, 1H), 9.51 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.17 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.71 (d, 1H),  3.67 (d, 1H), 3.39 (bt, 2H),  3.12 (bt, 2H),  2.34 (bm, 1H), 1.99 (bs, 4H), 1.51 (bm, 1H), 1.36 (bm, 1H). MS (m/z): 443[MH]+.
【０２９１】
実施例５：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１４３】
2008535886.tif 000145
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５２ｍｇ）から、２４ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD):  8.68 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H),  4.17 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 2.99 (t, 2H),  2.49 (s, 3H), 2.35 (m, 1H),1.97 (m, 4H), 1.42 (m, 2H). MS (m/z): 456[MH]+.
【０２９２】
実施例６：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１４４】
2008535886.tif 000146
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５２ｍｇ）から、２４ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD):  8.83 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.51 (d, 2H),  4.16 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.01 (t, 2H),  2.71 (s, 3H), 2.35 (m, 1H),1.97 (m, 4H), 1.47 (m, 1H), 1.38 (m, 1H).  MS (m/z): 456[MH]+.
【０２９３】
実施例７：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１４５】
2008535886.tif 000147
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５２ｍｇ）から、２６ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD):  9.17(m, 1H), 8.69 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.51 (d, 2H),  4.19 (m, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.08 (m, 2H),  2.66 (m, 3H), 2.35 (m, 1H),1.96 (m, 4H), 1.49 (m, 1H), 1.34 (m, 1H).   MS (m/z): 457MH]+.
【０２９４】
実施例８：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１４６】
2008535886.tif 000148
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１９ｍｇ）から、８ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CDCl3):  7.66 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.92 (m, 4H), 1.46 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).   MS (m/z): 460[MH]+.
【０２９５】
実施例９：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン二塩酸塩
【化１４７】
2008535886.tif 000149
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４４ｍｇ）および４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタナール（６６ｍｇ）から出発して、１１ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, メタノール-d4)：δ8.80 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.67 (m, 2H).  MS (m/z): 442 [MH]+.
【０２９６】
実施例１０：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１４８】
2008535886.tif 000150
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび４−［４−メチル−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナールから出発して、２０％収率で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-d6)：δ10.52 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H),  7.71 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.76 (m, 3H), 1.19 (m, 1H).  MS (m/z): 462.0 [MH]+.
【０２９７】
実施例１１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１４９】
2008535886.tif 000151
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（５８ｍｇ）および（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５０ｍｇ）から、５０ｍｇ収量で薄茶色固体として調製された。
NMR (1H, DMSO):  10.6 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (td, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.56 (bm, 1H), 4.08 (bd, 1H), 3.73 (bd, 1H), 3.68 (bd, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (bd, 1H), 3.24 (t, 2H),  2.83 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.3 (bt, 1H).   MS (m/z): 478[MH]+.
【０２９８】
実施例１２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１５０】
2008535886.tif 000152
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（６０ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５１ｍｇ）から、２８ｍｇ収量で薄茶色固体として調製された。
NMR (1H, DMSO):  10.59 (bs, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.84 (m, 2H),  2.30 (m, 1H), 1.84 (m, 5H), 1.19 (m, 1H).   MS (m/z): 477[MH]+.
【０２９９】
実施例１３：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１５１】
2008535886.tif 000153
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−［４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（３５ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３５ｍｇ）から、１０ｍｇ収量で薄茶色固体として調製された。
NMR (1H, DMSO):  10.69 (bs, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 4.02 (bs, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.35 (m, 5H), 2.84 (m, 2H),  2.29 (m, 1H), 1.78 (m, 9H), 1.21 (m, 1H).   MS (m/z): 449[MH]+.
【０３００】
実施例１４：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［５−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１５２】
2008535886.tif 000154
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３５ｍｇ）、メタンスルホン酸５−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル（６５ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ）およびＮａＩ（３８ｍｇ）のＤＭＦ（無水，０．３ｍＬ）中混合物を６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸカラム上に置き、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ溶液２Ｍ）で溶出した。収集したアンモニアメタノール性溶液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９５／５で溶出する）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（５０ｍｇ）。該物質のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に０．０８５ｍｍｏｌのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（４８ｍｇ）。
NMR (1H, CD3OD):  7.69 (m, 4H), 7.56 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.17 (m, 2H),  2.82 (t, 2H),  2.28 (m, 1H), 1.77 (m, 6H), 1.44 (m, 1H), 1.18 (m, 1H).   MS (m/z): 455[MH]+.
【０３０１】
実施例１５：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１５３】
2008535886.tif 000155
標題化合物は、実施例１４に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２７ｍｇ）およびメタンスルホン酸５−［４−メチル−５−（５−メチル−２−ピラジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル（４０ｍｇ）から、２３ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD):  9.14(m, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H),  4.17 (d, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.85 (d, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.94 (t, 2H),  2.64 (m, 3H), 2.34 (bs, 1H),1.88 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).  MS (m/z): 455[MH]+.
【０３０２】
実施例１６：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１５４】
2008535886.tif 000156
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）および４−｛４−メチル−５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタナール（６０ｍｇ）から、３５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z): 471 [MH]+.
【０３０３】
実施例１７：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１５５】
2008535886.tif 000157
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）および４−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（６８ｍｇ）から、４０ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z): 509 [MH]+.
【０３０４】
実施例１８：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１５６】
2008535886.tif 000158
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）および４−［５−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（６０ｍｇ）から、３５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR(1H, DMSO-D6)：δ＝1.19 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.71 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 7.76 (bs, 1H), 10.51 (bs, 1H).
MS (m/z): 475 [MH]+.
【０３０５】
実施例１９：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化１５７】
2008535886.tif 000159
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）および４−［５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（５８ｍｇ）から、３１ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z): 459 [MH]+.
【０３０６】
実施例２０：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１５８】
2008535886.tif 000160
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８７ｍｇ）および４−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（８０ｍｇ）から、２５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-D6) δ＝1.20 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 9.27 (s, 1H), 10.38 (bs, 1 H).
MS (m/z): 462  [MH]+.
【０３０７】
実施例２１：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１５９】
2008535886.tif 000161
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８０ｍｇ）および４−［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（１０４ｍｇ）から、５０ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-D6)δ＝1.19 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 10.47 (bs, 1H).
MS (m/z):  476 [MH]+.
【０３０８】
実施例２２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１６０】
2008535886.tif 000162
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５０ｍｇ）および４−［４−メチル−５−（フェニルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（６０ｍｇ）から、２５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
MS (m/z):  455 [MH]+.
【０３０９】
実施例２３：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１６１】
2008535886.tif 000163
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−［５−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（４８ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）から、７ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ ppm 7.67 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H) , 4.00 - 4.23 (m, 1 H),  3.91 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.54 - 3.80 (m, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 2.95 - 3.05 (m, 2 H), 2.28 - 2.42 (m, 1 H), 1.85 - 2.07 (m, 4 H), 1.48 - 1.59 (m, 10 H), 1.28 - 1.42 (m, 1 H). MS (m/z): 421[MH]+.
【０３１０】
実施例２４：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１６２】
2008535886.tif 000164
標題化合物は、実施例１４に記載の方法と同様に、５−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル  メタンスルホネート（３１ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２１ｍｇ）から出発して、１９ｍｇ収量で白色固体として調製された。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): ppm 7.75 (d, 2 H), 7.67 (d, 4 H), 7.51 (d, 2 H), 4.16 (d, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.60 - 3.73 (m, 2 H), 3.27 - 3.42 (m, 2 H), 3.00 (t, 2 H), 2.28 - 2.40 (m, 1 H), 1.82 - 2.02 (m, 4 H), 1.56 - 1.66 (m, 2 H) , 1.47 - 1.55 (m, 1 H), 1.31 - 1.40 (m, 1 H). MS: 489 [MH]+
【０３１１】
実施例２５：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１６３】
2008535886.tif 000165
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３５ｍｇ）から、３１ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (DMSO-d6) ppm 1.15 - 1.25 (m, 1 H) 1.67 - 1.73 (m, 1 H) 1.72 - 1.95 (m, 4 H) 2.23 - 2.35 (m, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 2.78 - 2.94 (m, 2 H) 3.14 - 3.49 (m, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.59 - 3.68 (m, 1 H) 3.73 (d, 1 H) 4.07 (d, 1 H) 7.49 (d, 2 H) 7.70 (d, 2 H) 7.91 (d, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 10.38 (br. s., 1 H). MS (m/z): 525 [MH]+.
【０３１２】
実施例２６：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１６４】
2008535886.tif 000166
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３５ｍｇ）から、４５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, メタノール-d4) ppm 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 1.42 - 1.51 (m, 1 H) 1.89 - 2.05 (m, 4 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 2.97 - 3.06 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.60 - 3.79 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.79 - 3.98 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.03 - 4.28 (m, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 3 H) 7.48 - 7.60 (m, 3 H) 7.67 (d, 2 H).MS (m/z): 471 [MH]+
【０３１３】
実施例２７：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１６５】
2008535886.tif 000167
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３５ｍｇ）から、１２ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, メタノール-d4) ppm 1.33 - 1.44 (m, 1 H) 1.44 - 1.53 (m, 1 H) 1.88 - 2.08 (m, 4 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 2.94 - 3.07 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.63 - 3.79 (m, 2 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.01 - 4.27 (m, 1 H) 7.19 (t, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.48 (d, 1 H) 7.53 (d, 2 H) 7.63 - 7.72 (m, 3 H). MS (m/z): 471  [MH]+.
【０３１４】
実施例２８：３−［４−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
【化１６６】
2008535886.tif 000168
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３９ｍｇ）から、２．５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CDCl3):   ppm 1.47 - 2.03 (m, 7 H) 2.47 - 2.69 (m, 4 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 3.09 - 3.23 (m, 1 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 7.23 (d, 2 H) 7.54 (d, 2 H) 7.67 (t, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 7.90 - 7.99 (m, 2 H), acid proton not detected. 
MS (m/z): 466[MH]+.
【０３１５】
実施例２９：２−メチル−５−［４−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］キノリン塩酸塩
【化１６７】
2008535886.tif 000169
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３６ｍｇ）から、３２ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD) ppm 1.35 - 1.54 (m, 2 H) 1.92 - 2.11 (m, 4 H) 2.29 - 2.45 (m, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 3.03 (t, 2 H) 3.41 (t, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 3.61 - 3.83 (m, 2 H) 3.81 - 4.00 (m, 1 H) 4.07 - 4.28 (m, 1 H) 7.53 (d, 2 H) 7.64 (d, 1 H) 7.68 (d, 2 H) 7.84 (d, 1 H) 8.02 (t, 1 H) 8.25 (d, 1 H) 8.32 (d, 1 H). MS (m/z): 506 [MH]+
【０３１６】
実施例３０：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１６８】
2008535886.tif 000170
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９ｍｇ）から、８．５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD) ppm 1.34 - 1.44 (m, 1 H) 1.42 - 1.53 (m, 1 H) 1.92 - 2.04 (m, 4 H) 2.17 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.32 - 2.38 (m, 1 H) 2.99 (t, 2 H) 3.39 (t, 2 H) 3.57 (s, 3 H) 3.64 - 3.79 (m, 2 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.04 - 4.25 (m, 1 H) 7.52 (d, 2 H) 7.67 (d, 2 H). MS (m/z): 473  [MH]+.
【０３１７】
実施例３１：４−［４−メチル−５−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
【化１６９】
2008535886.tif 000171
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７ｍｇ）から、７．５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD) ppm 1.23 - 1.42 (m, 2 H) 1.76 - 1.96 (m, 4 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 2.88 (t, 2 H) 3.27 (t, 2 H) 3.49 - 3.70 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.70 - 3.84 (m, 1 H) 3.96 - 4.18 (m, 1 H) 7.41 (d, 2 H) 7.57 (d, 2 H) 7.79 (d, 2 H) 7.86 (d, 2 H). 
MS (m/z): 466 [MH]+.
【０３１８】
実施例３２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−メチル−４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１７０】
2008535886.tif 000172
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０ｍｇ）から、２ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD) ppm 1.26 - 1.35 (m, 1 H) 1.51 - 1.61 (m, 1 H) 1.61 (s, 6 H) 1.74 - 1.88 (m, 2 H) 1.92 - 2.02 (m, 2 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 3.23 - 3.36 (m, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 - 3.74 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 - 4.20 (m, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 5 H) 7.74 - 7.82 (m, 2 H). MS (m/z): 469  [MH]+.
【０３１９】
実施例３３：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４，４−ジフルオロ−４−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１７１】
2008535886.tif 000173
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５ｍｇ）から、３０ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD) ppm 1.17 - 1.32 (m, 1 H) 1.55 - 1.69 (m, 1 H) 2.02 - 2.21 (m, 2 H) 2.26 - 2.35 (m, 1 H) 2.58 - 2.77 (m, 2 H) 3.23 - 3.43 (m, 2 H) 3.50 - 3.61 (m, 1 H) 3.64 - 3.73 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 4.11 (dd, 1 H) 7.49 (d, 2 H) 7.57 - 7.65 (m, 3 H) 7.70 (d, 2 H) 7.75 (d, 2 H) 10.31 (br. s., 1 H). MS (m/z): 477  [MH]+.
【０３２０】
実施例３４：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１７２】
2008535886.tif 000174
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−［５−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（４６ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４２ｍｇ）から、５１ｍｇ収量で茶色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-D6)：δ＝1.16-1.31 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.74-2.00 (m, 4H), 2.24-2.40 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.57-3.83 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.97-4.22 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.48-7.68 (m, 3H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.73 (d, 2H), 10.40 (bs, 1H). MS (m/z):  459 [MH]+.
【０３２１】
実施例３５：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１７３】
2008535886.tif 000175
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（４５ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３８ｍｇ）から、２７ｍｇ収量（３１％）で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-D6)δ＝1.09-1.30 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.72-1.93 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.19-3.38 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.94-4.14 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 4H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.64-7.76 (m, 3H), 10.26 (bs, 1H). MS (m/z):  475 [MH]+.
【０３２２】
実施例３６：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（３−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１７４】
2008535886.tif 000176
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−［４−メチル−５−（３−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（５４ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５３ｍｇ）から、４５ｍｇ収量で茶色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-D6)δ＝1.10-1.25 (m, 1H), 1.6 -1.95 (m, 5H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.29-3.84 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.96-4.08 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.80-7.87 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.79 (bs, 1 H). MS (m/z): 447  [MH]+.
【０３２３】
実施例３７：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１７５】
2008535886.tif 000177
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（５０ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４３ｍｇ）から、６２ｍｇ収量で薄茶色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-D6)：δ＝1.16-1.27 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.75-1.97 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.81 (t, 2H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 1H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 7.30 (dt, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 10.37 (bs, 1H). MS (m/z): 477 [MH]+.
【０３２４】
実施例３８：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１７６】
2008535886.tif 000178
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（５４ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５３ｍｇ）から、３７ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-D6)δ＝1.16-1.24 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.75-1.94 (m, 4H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.86 (t, 2H), 3.14-3.32 (m, 2H), 3.52-3.67 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.97-4.13 (m, 1H), 6.22 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 10.53 (bs, 1H). MS (m/z): 444  [MH]+.
【０３２５】
実施例３９：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１７７】
2008535886.tif 000179
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（６５ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６０ｍｇ）から、５５ｍｇ収量で茶色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-D6)：δ＝1.15-1.23 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.74-1.91 (m, 4H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.46-3.57 (m, 1H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.65-3.81 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.64-7.78 (m, 4H), 10.50 (bs, 1H). MS (m/z):  459 [MH]+.
【０３２６】
実施例４０：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛４−メチル−５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１７８】
2008535886.tif 000180
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−｛４−メチル−５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブタナール（３７ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３２ｍｇ）から、５ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-D6, 標題化合物の遊離塩基)：δ＝8.41 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.68-2.47 (m, 4H), 1.98-1.60 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 0.85 (m, 2H). MS (m/z): 472 [MH]+.
【０３２７】
実施例４１：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１７９】
2008535886.tif 000181
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（７３ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６２ｍｇ）から、５５ｍｇ収量で薄茶色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-D6)：δ＝1.16-1.24 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.72-1.93 (m, 4H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.82 (t, 2H), 3.17-3.30 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.67-3.79 (m, 1H), 3.97-4.15 (m, 1H), 7.40-7.53 (m, 5H), 7.71 (d, 2H), 10.33 (bs, 1H). MS (m/z): 477 [MH]+.
【０３２８】
実施例４２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１８０】
2008535886.tif 000182
標題化合物は、実施例１４に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８ｍｇ）から、７ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, CD3OD) ppm 1.11 - 1.26 (m, 1 H) 1.35 - 1.47 (m, 1 H) 1.48 - 1.62 (m, 2 H) 1.76 - 1.97 (m, 4 H) 2.25 - 2.37 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.91 (t, 2 H) 3.22 - 3.32 (m, 2 H) 3.54 - 3.72 (m, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.83 (d, 1 H) 7.50 (d, 2 H) 7.66 (d, 2 H) 8.35 (s, 1 H). MS (m/z): 460  [MH]+.
【０３２９】
実施例４３：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（５−｛４−メチル−５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ペンチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１８１】
2008535886.tif 000183
標題化合物は、実施例１４に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３７ｍｇ）から、４０ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-d6) ppm 1.16 - 1.24 (m, 1 H) 1.28 - 1.37 (m, 1 H) 1.38 - 1.51 (m, 2 H) 1.74 - 1.85 (m, 4 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.79 (t, 2 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.45 - 3.56 (m, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.08 (d, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 3 H) 7.69 (d, 2 H) 10.40 (br. s., 1 H). MS (m/z): 485  [MH]+.
【０３３０】
実施例４４：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［５−（２−クロロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１８２】
2008535886.tif 000184
標題化合物は、実施例１４に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２９ｍｇ）から、２０ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-d6) ppm 1.33 - 1.41 (m, 1 H) 1.39 - 1.48 (m, 1 H) 1.50 - 1.63 (m, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 1.91 - 2.01 (m, 2 H) 2.36 (br. s., 1 H) 2.97 (t, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 2 H) 3.51 (s, 3 H) 3.61 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 3.78 - 3.95 (m, 1 H) 4.07 - 4.22 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H) 7.63 - 7.71 (m, 4 H) H), 酸プロトンは検出されず。 MS (m/z): 489  [MH]+.
【０３３１】
実施例４５：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ペンチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１８３】
2008535886.tif 000185
標題化合物は、実施例１４に記載の方法と同様に、Ｋ２ＣＯ３の代わりにＮａ２ＣＯ３を用いて、メタンスルホン酸４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル（９５ｍｇ）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４３ｍｇ）から、３０ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-d6)：δ＝1.17-1.27 (m, 1H), 1.44 (t, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.70-1.83 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 3.12-3.27 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.93-4.13 (m, 1H), 7.30 (td, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 10.18 (bs, 1H).
MS (m/z):  491 [MH]+.
【０３３２】
実施例４６：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛４−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１８４】
2008535886.tif 000186
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）および４−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（４０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ）および酢酸（２０μｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、追加量の４−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，  ２，４−トリアゾール−３−イル］ブタナール（４８ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ）および酢酸（２０μｌ）を加え、２日間攪拌を続け、次いで、ＤＣＭおよび水を反応混合物に加えた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、それをクロマトグラフィーによって精製して標題化合物の遊離塩基を得た。該化合物のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中における１Ｎ  ＨＣＬを加え（０．１２ｍＬ）、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物をわずかに吸湿性の固体として得た（６７ｍｇ）。
MS (m/z): 411 [MH]+ .
【０３３３】
実施例４７：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−｛５−［（シクロプロピルメチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１８５】
2008535886.tif 000187
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７０ｍｇ）およびメタンスルホン酸４−｛５−［（シクロプロピルメチル）チオ］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ブチル（７０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）中に溶解した。ヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ）および炭酸カリウム（３５ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃で２０時間加熱した。ジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えた。有機相から溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカカラムによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（５．５ｍｇ）。該化合物のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中における１Ｎ  ＨＣｌ（０．０１２ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物をわずかに吸湿性の固体として得た（６．７ｍｇ）。
NMR (1H, CD3OD): 7.67 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (d, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.33 (m, 1 H), 1.93 (m, 4H), 1.53 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
MS (m/z): 242 [MH]+.
【０３３４】
実施例４８：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−メチル−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブチル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化１８６】
2008535886.tif 000188
標題化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−トリフルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２９ｍｇ）から、２４ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
NMR (1H, DMSO-d6) ppm 1.17 - 1.28 (m, 1 H) 1.56 - 1.64 (m, 1 H) 1.72 - 1.92 (m, 4 H) 2.27 - 2.34 (m, 1 H) 2.83 (t, 2 H) 3.19 - 3.33 (m, 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.69 - 3.79 (m, 1 H) 4.07 (d, 1 H) 7.50 (d, 2 H) 7.56 (d, 2 H) 7.71 (d, 2 H) 7.83 (d, 2 H) 10.15 (br. s., 1 H). MS (m/z): 525  [MH]+.
【０３３５】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書中に引用される全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示によりその全体が示されているかの如く本明細書の一部となることが示されているかのように、本明細書の一部とされる。
本発明は、本明細書中に記載される特別の基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
該記載および請求の範囲が一部を形成する出願は、いずれの後の出願に関しても優先権の基礎として使用することができる。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書中に記載されるいずれの特徴または特徴の組み合わせに向けられたものであってもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用のクレームの形態を取ってもよく、例示として、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含しうる。
【国際調査報告】
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2008535886.tif 000198
2008535886.tif 000199
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