(57)【要約】  本発明は、任意には少なくとも１つの界面活性剤混合物の存在下で、メンソールと均質結合される治療有効量のフェノフィブレート又はもう１つのフィブレート薬物を含んで成る、高レベルのトリグリセリドの処理のための組成物を少なくとも提供する。本発明はまた、治療的有効量のフェノフィブレート又はもう1つのフィブレート薬物、及びメンソール又はPEG/ポロキサマー（好ましくは、PEG 1000及びポロキサマー407）を含んで成る組成物を対象に投与することを含んで成る、対照における高レベルのトリグリセリドを処理するための方法を提供し、ここで前記フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物はメンソール又はPEG/ポロキサマーと均質に結合され、前記メンソールはメンソール又はメンソール界面活性剤混合物であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）0.1NのHClから構成される溶解媒体50mlにおいて、37℃及び150rpmで回転羽方法を用いて測定される場合、約15分で少なくとも約80％；
（ｂ）水及び0.5％ラウリル硫酸ナトリウムにより構成される溶解溶媒500mlにおいて、37℃及び50rpmで回転羽方法を用いて測定される場合、約15分で少なくとも約90％；
（ｃ）0.5％ラウリル硫酸ナトリウムを含む水900mlを用いて、37℃及び50rpmでUSP II型溶解テスターにより測定される場合、約15分で少なくとも約40％；又は
（ｄ）0.5％ラウリル硫酸ナトリウムを含む水900mlを用いて、37℃及び50rpmでUSP II型溶解テスターにより測定される場合、約30分で少なくとも約80％；
の溶解度を有する、フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物、及び少なくとも１つの医薬賦形剤を含んでなる組成物。
【請求項２】
約10kgのイヌに投与される場合、
（ａ）mg当たりの基準に基づいてTrichor 54mg製品のAUCの少なくとも３倍のAUCに基づいての経口生物学的利用能；
（ｂ）約10mgの用量で、3414〜7662ng*時/mlのフェノフィブリン酸のAUC0-t；
（ｃ）約10mgの用量で、約4923ng*時/mlのフェノフィブリン酸の平均AUC0-t；
（ｄ）約10mgの用量で、341〜766ng*時/ml/mgのフェノフィブリン酸のAUC0-t；
（ｅ）約10mgの用量で、約492ng*時/ml/mgのフェノフィブリン酸の平均AUC0-t；
（ｆ）約10mgの用量で、少なくとも800ng/mlのフェノフィブリン酸のCmax及び約1300ng/mlの平均Cmax；
（ｇ）mg当たりの基準に基づいてTrichor 54mg製品のAUCの少なくとも２倍のAUCに基づいての経口生物学的利用能；
（ｈ）約10mgの用量で、2070〜3242ng*時/mlのフェノフィブリン酸のAUC0-t；
（ｉ）約10mgの用量で、約2604ng*時/mlのフェノフィブリン酸の平均AUC0-t；
（ｊ）約10mgの用量で、207〜324ng*時/ml/mgのフェノフィブリン酸のAUC0-t；
（ｋ）約10mgの用量で、約260ng*時/ml/mgのフェノフィブリン酸の平均AUC0-t；又は
（ｌ）約10mgの用量で、少なくとも400ng/mlのフェノフィブリン酸のCmax及び約600ng/mlの平均Cmax；
のいずれか又はすべてを示す、フェノフィブレートを含んで成る組成物。
【請求項３】
前記フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物が、メンソールとの均質結合下で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの界面活性剤をさらに含んで成る請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの界面活性剤が、ナトリウムデューコセート（sodium ducosate）及びTween80を含んで成る請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、
0.1NのHClから構成される溶解媒体50mlにおいて、37℃及び150rpmで回転羽方法を用いて測定される場合、15分で、
（ａ）少なくとも約10％、
（ｂ）少なくとも約30％、
（ｃ）少なくとも約80％、又は
（ｄ）少なくとも約10％〜少なくとも約80％、あるいは
水中、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム溶液500mlにおいて、37℃及び50rpmでUSP II型溶解テスターを用いて測定される場合、15分で、
（ｅ）少なくとも約70％；
の溶解度を有する請求項４記載の組成物。
【請求項７】
前記フェノフィブレートが、メンソールとの均質結合下で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの界面活性剤をさらに含んで成る請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの界面活性剤が、ナトリウムデューコセート及びTween80を含んで成る請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、
0.1NのHClから構成される溶解媒体50mlにおいて、37℃及び150rpmで回転羽方法を用いて測定される場合、15分で、
（ａ）少なくとも約10％、
（ｂ）少なくとも約30％、
（ｃ）少なくとも約80％、又は
（ｄ）少なくとも約10％〜少なくとも約80％、あるいは
水中、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム溶液500mlにおいて、37℃及び50rpmでUSP II型溶解テスターを用いて測定される場合、15分で、
（ｅ）少なくとも約70％；
の溶解度を有する請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
前記フェノフィブレートが、メンソールに少なくとも部分的に溶解される請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、溶液の形で存在する請求項５〜11のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、医薬的に許容できるキャリヤー上に吸着される請求項５〜11のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、スクロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、セルロース、微晶性セルロール及びリン酸カルシュームから成る群から選択される請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
約7.7％のフェノフィブレート、約19.2％のメンソール、約7.7％のナトリウムデューコセート及び約65.4％のTween80を含んで成る請求項９記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、
（ａ）37℃及び150rpmで50mlの0.1NのHClの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物のおける少なくとも約90％のフェノフィブレートが15分で溶解され；又は
（ｂ）37℃及び50rpmで水中、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム500mlによる櫂型方法において試験される場合、組成物における少なくとも約75％のフェノフィブレートが５分で溶解され；又は
（ｃ）37℃及び50rpmで水中、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム500mlによる櫂型方法において試験される場合、組成物における少なくとも約90％のフェノフィブレートが10分で溶解される；
請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
約25.2％のフェノフィブレート、約23.4％のメンソール、約11.7％のナトリウムデューコセート及び約39.7％のTween80を含んで成る請求項９記載の組成物。
【請求項１８】
37℃及び150rpmで50mlの0.1NのHClの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物のおける少なくとも約10％のフェノフィブレートが15分で溶解される請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
約20.5％のフェノフィブレート、約37.9％のメンソール、約9.5％のナトリウムデューコセート及び約32.2％のTween80を含んで成る請求項９記載の組成物。
【請求項２０】
37℃及び150rpmで50mlの0.1NのHClの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物のおける少なくとも約30％のフェノフィブレートが15分で溶解される請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
約12.4％のフェノフィブレート、約18.4％のメンソール、及び約69.1％のTween80を含んで成る請求項８記載の組成物。
【請求項２２】
37℃及び150rpmで50mlの0.1NのHClの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物のおける少なくとも約10％のフェノフィブレートが15分で溶解される請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
約12.4％のフェノフィブレート、約18.4％のメンソール、及び約69.1％のクレモフォー(Cremophor)を含んで成る請求項８記載の組成物。
【請求項２４】
37℃及び150rpmで50mlの0.1NのHClの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物のおける少なくとも約15％のフェノフィブレートが15分で溶解される請求項23記載の組成物。
【請求項２５】
約10.9％のフェノフィブレート、約16.2％のメンソール、約8.1％のナトリウムデューコセート、約60.7％のクレモフォー及び約4.0％のグリセリンを含んで成る請求項８記載の組成物。
【請求項２６】
37℃及び150rpmで50mlの0.1NのHClの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物のおける少なくとも約15％のフェノフィブレートが15分で溶解される請求項25記載の組成物。
【請求項２７】
少なくとも１つの界面活性剤及びフェノフィブレートと、溶融されたメンソールとを、前記フェノフィブレートの少なくともいくらかが前記溶融されたメンソールに溶解するまで、混合することを含んで成る、請求項８記載の組成物の調製方法。
【請求項２８】
前記組成物をカプセル中に分散することをさらに含んで成る請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記カプセルが、バートゼラチンカプセル、又は植物起源の同等のカプセルである請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記カプセルがさらに、バンドにより密封される請求項28記載の方法。
【請求項３１】
前記カプセルが、ソフトゲルカプセルである請求項28記載の方法。
【請求項３２】
前記メンソール溶融混合物がさらに、医薬的に許容できるキャリヤー上に吸着される請求項27記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬的に許容できるキャリヤーが、スクロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、セルロース、微晶性セルロール、リン酸カルシューム及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が、カプセル中に充填されるか、又は錠剤にさらに加工される請求項27記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜10のいずれか１項記載の組成物を患者に投与することを含んで成る、患者における高められたトリグリセリドレベルの処理方法。
【請求項３６】
１日当たり５〜50mgの用量のフェノフィブレートが、患者に投与される請求項35記載の方法。
【請求項３７】
前記フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物が、ポリエチレングリコール及びポリキサマーと均質結合下で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項３８】
前記ポリエチレングリコールが、室温で液体である請求項37記載の組成物。
【請求項３９】
前記ポリエチレングリコールが、約70℃までの融点を有する、室温での固体である請求項37記載の組成物。
【請求項４０】
前記ポリエチレングリコールがPEG1000であり、そして前記ポロキサマーがポリキサマー407である請求項37記載の組成物。
【請求項４１】
約５〜約50重量％のフェノフィブレート、約５〜約50重量％のPEG1000及び約５〜約70重量％のポリキサマー407を含んで成る請求項40記載の組成物。
【請求項４２】
前記フェノフィブレートが、ポリエチレングリコール及びポリキサマーと均質結合下で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項４３】
前記ポリエチレングリコールが、室温で液体である請求項42記載の組成物。
【請求項４４】
前記ポリエチレングリコールが、約70℃までの融点を有する、室温での固体である請求項42記載の組成物。
【請求項４５】
前記ポリエチレングリコールがPEG1000であり、そして前記ポロキサマーがポリキサマー407である請求項42記載の組成物。
【請求項４６】
約５〜約50重量％のフェノフィブレート、約５〜約50重量％のPEG1000及び約５〜約70重量％のポリキサマー407を含んで成る請求項45記載の組成物。
【請求項４７】
（ａ）約12.4重量％のフェノフィブレート、約18.4重量％のPEG1000及び約69.1重量％のポリキサマー407；又は
（ｂ）約35.1重量％のフェノフィブレート、約32.5重量％のPEG1000及び約32.5重量％のポリキサマー407；又は
（ｃ）約9.9重量％のフェノフィブレート、約6.6重量％のPEG1000、約9.9重量％のポリキサマー407、約1.0重量％のナトリウムデューコセート、約6.6重量％のゲルシレ（Gelucire）(33/01)、及び約66.0重量％のソルビトールを含んで成り、ここで前記フェノフィブレート、PEG1000、ポリキサマー407、ナトリウムデューコセート及びゲルシレがソルビトール上に吸着される請求項40記載の組成物。
【請求項４８】
（ａ）約12.4重量％のフェノフィブレート、約18.4重量％のPEG1000及び約69.1重量％のポリキサマー407；又は
（ｂ）約35.1重量％のフェノフィブレート、約32.5重量％のPEG1000及び約32.5重量％のポリキサマー407；又は
（ｃ）約9.9重量％のフェノフィブレート、約6.6重量％のPEG1000、約9.9重量％のポリキサマー407、約1.0重量％のナトリウムデューコセート、約6.6重量％のゲルシレ（Gelucire）(33/01)、及び約66.0重量％のソルビトールを含んで成り、ここで前記フェノフィブレート、PEG1000、ポリキサマー407、ナトリウムデューコセート及びゲルシレがソルビトール上に吸着される請求項45記載の組成物。
【請求項４９】
フェノフィブレートと、溶解されたポリエチレングリコール及び溶融されたポロキサマーとを、前記フェノフィブレートの少なくともいくらかが溶解するまで、混合することを含んで成る、請求項37又は42記載の組成物の調製方法。
【請求項５０】
前記組成物をカプセル中に分散することをさらに含んで成る請求項49記載の方法。
【請求項５１】
前記カプセルが、バートゼラチンカプセル、又は植物起源の同等のカプセルである請求項50記載の方法。
【請求項５２】
前記カプセルがさらに、バンドにより密封される請求項51記載の方法。
【請求項５３】
前記カプセルが、ソフトゲルカプセルである請求項50記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物が、カプセル中に充填されるか、又は錠剤にさらに加工される請求項49記載の方法。
【請求項５５】
請求項１、２及び37〜48のいずれか１項記載の組成物を患者に投与することを含んで成る、患者における高められたトリグリセリドレベルの処理方法。
【請求項５６】
１日当たり10〜100mgの用量のフェノフィブレートが、患者に投与される請求項55記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景：
フェノフィブレート、すなわち（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステル）は、フィブレートクラスの薬物の１つである。それは、カプセル及び錠剤として利用できる。フェノフィブレートは明らかに、プロドラッグである。活性成分はたぶん、エステラーゼにより身体において生成されることが報告されている代謝物フェノフィブリン酸（fenofibric acid）である。フェノフィブレートを投与する場合、明らかに損なわれていないフェノフィブレート血漿に見出されない（Physician’s Desk Reference 58th ed., 2004, pages 522-525 (PDR)）。
【０００２】
フェノフィブレートは非常に不良な溶解性薬物である。その不良な溶解性にもかかわらず、“供給される状態”で投与される場合、十分に吸収され、そして“断食された状態”でそのようにされる場合、前記よりも低く吸収されることが報告されている。前全身性部位及び最初の通過部位の両者においてグルクロニドに代謝されることは理解されているが、フェノフィブリン酸の生物学的利用能が実際何であるかは不明である。フェノフィブレートの絶対的な生物学的利用能は、その化合物が静脈内注射のために適切な媒体に不溶性であるので、たぶん決定され得ない。
【０００３】
健康なボランティアへの経口投与に続いて、放射性ラベルされたフェノフィブレートの１回の用量の約60％が、主にフェノフィブリン酸及びそのグルクロニド接合体として尿に出現し、そして25％が便に排泄された。（PDR）フェノフィブレートの吸収は、食物と共に投与される場合、高められることが理解されている。フェノフィブレート錠剤に関しては、吸収の程度は、食物と共に投与される場合、約35％高められる（PDR, Martindale 33rd ed. Page 889）。
【０００４】
フェノフィブレートの製剤を改良するために多くの努力が費やされてきた。アメリカ特許第4,895,726号及び第5,880,148号は、界面活性剤と共にフェノフィブレートを同時微粉砕することを開示している。アメリカ特許第6,074,670及び第6,277,405号は、任意の界面活性剤と共に水溶性キャリヤー上に被覆された、微粉砕されたフェノフィブレートを開示する。アメリカ特許第6,814,977号は、脂肪酸の中鎖グリセロールエステルに溶解されたフェノフィブレートを開示し、アメリカ特許第6,719,999号は、グリセリン、プロピレングリコール又はジメチルイソソルビドに溶解されたフェノフィブレートを開示し、そしてアメリカ特許第5,827,536号は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解されたフェノフィブレートを開示する。
【０００５】
いくつかの特許は、特定のポリマー又は界面活性剤添加物と共に微粉砕されたフェノフィブレートの特定の配合を開示しており、そしていくつかの他の特許はエマルジョン及び懸濁液を記載している。アメリカ特許出願公開番号2004/0087656号は、改良された生物学的利用能を有する、2000nm以下の粒度のフェノフィブレートを開示する。アメリカ特許出願公開番号2003/0224059号は、活性医薬成分の微粒子、それを含んで成る薬物供給ビークル、及びそれらの製造方法を開示する。US2003/0224059号の開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０００６】
アメリカ特許出願公開番号2004/0198646号は、メタノール中、薬物、特に水に不良に溶解性である薬物の溶液を含んで成る組成物、及びそのような組成物の製造方法を開示する。US2004/0198646号の開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０００７】
薬物の超微粉砕及び界面活性剤の添加は、用量当たり100mgからの67mg及び続いて54mgへの投与される薬物の量の低下を可能にする、フェノフィブレートの生物学的利用能（すべて、供給される状態で同じ生物学的利用能を有する）を適度に高めた。薬物の超微粒子製剤はさらに、供給される状態に類似するとして報告されている“断食された状態”の生物学的利用能を伴って、用量当たり48mgへの前記用量の低下を可能にした。
【０００８】
フェノフィブレートの真の生物学的利用能はまだ比較的低いことが推定されるので、より一層の改良が必要とされる。本発明者は驚くべきことには、メンソールに溶解され、そして界面活性剤を含んで成るフェノフィブレートの組成物が、これまで開示されているいずれよりも、より一層増強された生物学的利用能を付与することを見出した。本発明者はまた、驚くべきことには、メタノールを伴って又は伴わないで、フェノフィブレートの高められた溶解性及び薬物開放性の製剤を見出した。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約：
本発明は、メタノールと均質に結合される、治療的有効量のフェノフィブレート又は他のフィブレート薬物を含んで成る、高められたレベルのトリグリセリドの処理のための組成物を包含する。均質的結合は、メンソール中、フェノフィブレート又は他のフィブレートの溶液の形で存在することができ、そして薬物の少なくとも一部が、薬物の沈殿を誘発する工程、例えば飽和、例えば溶液の体積の低下又は冷却により、そのような溶液から放出される組成物を包含する。組成物は任意には、アメリカ特許2003−0224059号及び2004−0198646号における教授により開示される方法により、固体キャリヤーに吸収されるか、又はその上に吸着され得る。
【００１０】
本発明は、メンソールに溶解される、治療的有効量のフェノフィブレート又は他のフィブレート薬物を含んで成り、そしてさらに、少なくとも１つの界面活性剤を含んで成る、高められたレベルのトリグリセリドの処理のための組成物を包含する。前記組成物は任意には、固体キャリヤー上に吸収され得る。
【００１１】
本発明は、メンソールに溶解される、治療的有効量のフェノフィブレート又は他のフィブレート薬物を含んで成り、そしてさらに、少なくとも１つの界面活性剤を含んで成る、組成物を包含する。組成物は、37℃及び150rpmで0.1NのHCl50mlにおいて試験される場合、フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物の少なくとも約10％、30％又は80％が15分で溶解する溶解性質を有することができる。組成物はまた、37℃及び50rpmで0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）500mlにおいて試験される場合、フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物の少なくとも約70％が５分で溶解する溶解性質を有することができる。
【００１２】
本発明は、メンソールに溶解される、治療的有効量のフェノフィブレート又は他のフィブレート薬物を含んで成り、そしてさらに、少なくとも１つの界面活性剤を含んで成る、組成物を包含し、前記組成物は、ビーグル犬に経口投与される場合、mg当たりの基準に基づく（等しい重量に標準化される場合）Trichor（商標）54mg製品の曲線下面積（AUC）の少なくとも３倍である、血漿における濃度−対−時間プロフィールのAUCに基づいてフェノフィブリン酸の生物学的利用能を示す。
【００１３】
本発明はまた、
ａ）メンソールを、溶解するために約60℃に加熱し；
ｂ）少なくとも１つの界面活性剤を、前記溶解物に添加し；
ｃ）段階ｂ）の生成物を、約50℃に冷却し；
ｄ）段階ｃ）の生成物にフェノフィブレート又は他のフィブレート薬物を撹拌しながら溶解し；
ｅ）段階ｄ）の生成物を室温に冷却し、本発明の組成物を得：そして
ｆ）カプセルが所望される場合、(A)段階ｅ）の生成物をカプセル中に分散し、又は（B）他方では、段階ｅ）の生成物に、固体キャリヤー、例えば微晶性セルロース、ラクトース又はソルビトールを添加し、十分に混合し、室温に冷却し、そしてこのようにして得られた粉末をカプセル中に充填することを含んで成る、本発明の組成物の調製方法を包含する。
【００１４】
本発明は、海面活性剤混合物、例えばポリエチレングリコール（PEG）1000及びポロキサマー407に溶解される、治療的有効量のフェノフィブレート又は他のフィブレート薬物を含んで成る組成物を包含する。組成物は任意には、固体キャリヤー吸収されるか又はその上に吸着され得る。
【００１５】
本発明は、海面活性剤混合物、例えばポリエチレングリコール（PEG）1000及びポロキサマー407と均質に結合される、治療的有効量のフェノフィブレート又は他のフィブレート薬物を含んで成る組成物を包含する。組成物は、37℃及び50rpmで水中、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）900mlにおいて試験される場合、フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物の少なくとも約40％が15分で溶解し、そして/又は約80％が30分で溶解する溶解性質を有することができる。均質結合は、溶液の形で存在することができるが、しかし薬物の少なくとも一部がそのような溶液から開放されるか、又は飽和のために、十分には溶解されていない組成物を包含する。ビーグル犬に経口投与される場合、本発明のこの組成物は、mg当たりの基準に基づく（等しい重量に標準化される場合）Trichor（商標）54mg製品の曲線下面積（AUC）の少なくとも約２倍である、血漿における濃度−対−時間プロフィールのAUCに基づいてフェノフィブリン酸の生物学的利用能を示す。
【００１６】
本発明は、メンソールに溶解された治療的有効量のフェノフィブレートを含んで成るフェノフィブレートの組成物を患者に投与することを含んで成る、高められたトリグリセリドレベルの患者の処理方法を包含する。
【００１７】
本発明は、メンソールに溶解された治療的有効量のフェノフィブレートを含んで成り、そしてさらに、少なくとも1つの界面活性剤を含んで成る、フェノフィブレートの組成物を患者に投与することを含んで成る、高められたトリグリセリドレベルの患者の処理方法を包含する。
【００１８】
本発明は、PEG1000及びポロキサマー407に溶解された治療的有効量のフェノフィブレートを含んで成るフェノフィブレートの組成物を患者に投与することを含んで成る、高められたトリグリセリドレベルの患者の処理方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
発明の特定の記載：
フェノフィブレート、すなわち高トリグリセリド血症の処理に使用される薬物の医薬組成物を改良する必要がある。用語“フェノフィブレート“は、２−[４−（４−クロロベンゾイル）−フェノキシ]−２−メチル−プロパン酸の１−メチルエチルエステル、及び医薬的に許容できるその塩を包含する。本発明の１つの観点は、メンソールに溶解されるフェノフィブレートの組成物に関する。フェノフィブレートは、60℃で溶解されたメンソールに約37％まで溶解する。すべてのフェノフィブレートがメンソールに溶解されているか、又はフェノフィブレートのいくらかが溶解され、そして残りは十分に飽和されたメンソール媒体に固体形で存在する製剤が製造され得る。
【００２０】
本発明の好ましい態様においては、フェノフィブレートはメンソールに十分に溶解されている。本発明の１つの態様においては、メンソール溶解物が液体状態でカプセル中に満たされるか、又は固化され、任意には粉砕され、そしてカプセル中に充填され得る。１つの態様における液体充填のために使用されるカプセルは、ハードゼラチンカプセルであり得る。好ましい態様においては、ハードゼラチンカプセルは、漏れを妨げるために帯締される。より好ましい態様においては、液体製剤がソフトゲルカプセル中に満たされ得る。もう１つの態様においては、固化されたメンソール溶液が任意には、粉砕され、そしてハードゼラチンカプセル、又は他の材料、例えば植物起源の材料（例えば、HPMC）の同等のカプセル中に充填される。
【００２１】
もう１つの好ましい態様においては、溶融されたメンソール製剤はさらに、固体キャリヤー上に吸着され得る。そのような固体キャリヤーは、水溶性キャリヤー、例えばスクロース、ラクトース、マンニトール又はソルビトール、又は水不溶性キャリヤー、例えばスターチ、セルロース、微晶性セルロース又はリン酸カルシウムであり得る。そのようにして形成された粉末は任意には、流動又は他の性質を助けるために、飽和医薬添加剤と共に混合され得、そしてハードゼラチンカプセル又はそれらの同等物中に充填され得る。もう１つの好ましい態様においては、それらの粉末は任意には、標準の医薬賦形剤と共に混合され、そして錠剤プレスにより錠剤形成のために配合され得る。
【００２２】
本出願においては、用語“もう１つのフィブレート薬物”又は“他のフィブレート薬物”とは、フェノフィブリン酸、そのいずれかの塩、そのいずれかのエステルを包含するが、但し、上記に定義されるような用語“フェノフィブレート”により包含される１−メチルエチルエステル、すなわちベンザフィブレート、ビニフィブレート、クリノフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、エトフィブレート、エトフィリン、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ピリフィブレート、ノニフィブレート及びシムフィブレートを除く。
【００２３】
フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物が、“メンソールと均質に結合され”、“メンソールと均質に結合して存在し”、“界面活性剤混合物と均質に結合され”、又は界面活性剤混合物と均質に結合して存在する“本出願においては、次のものを包含することが意図される：
ａ）メンソール、メンソール界面活性剤混合物、又は界面活性剤混合物中、フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物の溶液、ここでメンソール、メンソール混合物又は界面活性剤混合物は液体、溶融物又は固体（固体溶液）であり；
ｂ）フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物の沈殿物、又は飽和又は過飽和溶液により被覆されるか、又はそれと接触して存在する、メンソール溶液、メンソール界面活性剤混合物溶液又は界面活性剤混合物溶液からのフェノフィブレート又は他のフィブレート薬物及びいずれかの添加の同時沈殿物；及び/又は
ｃ）メンソール、メンソール界面活性剤混合物又は界面活性剤混合物中、フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物の飽和溶液により被覆されるか、又はそれと接触して存在する、フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物、ここで残りのフェノフィブレート又は他のフィブレート薬物は、存在するフェノフィブレート又は他のフィブレート薬物の量は飽和以上であるので、溶解しない。
【００２４】
表現、“均質に結合される”及び“均質結合して存在する”とは、フェノフィブレート又は他のフィブレート薬物を少なくとも部分的に溶解しない粒質代液体においてブレンドするか又は粒質化による、２種の固形物の単純な物理的混合物を排除する。
【００２５】
本発明のもう１つの観点は、メンソールに溶解される治療的有効量のフェノフィブレートを含んで成り、そしてさらに、少なくとも1つの界面活性剤を含んで成る、高レベルのトリグリセリドの処理のための組成物である。すべてのフェノフィブレートがメンソールに溶解されているか、又はフェノフィブレートのいくらかが溶解され、そして残りが十分に飽和されたメンソール媒体において固体形で存在する製剤が製造され得る。好ましい態様においては、フェノフィブレートは、メンソール及び界面活性剤媒体に溶解される。より好ましい態様においては、フェノフィブレートは、界面活性剤をまた含んで成るメンソールに十分に溶解される。
【００２６】
この態様に関して使用され得る界面活性剤は、Tween、最も好ましくはTween 80、ナトリウムデューコセート、ラクリル硫酸ナトリウム、クレモフォー、ポリエチレングリコール（PEG）、最も好ましくはPEG1000、及びポロキサマー、最も好ましくはポロキサマー407を包含する。好ましい態様は、２〜40重量％、より好ましくは５〜25重量％のフェノフィブレート、10〜90重量％、より好ましくは15〜40重量％のメンソール、及び10〜80重量％、より好ましくは30〜70重量％の界面活性剤を含んで成る。もう１つの好ましい態様においては、溶融されたメンソール製剤はさらに、固体キャリー上に吸着されるか、又はそれに吸収され得る。
【００２７】
そのような固体キャリヤーは、水溶性キャリヤー、例えばスクロース、ラクトース又はソルビトール、又は水不溶性キャリヤー、例えばスターチ、セルロース、微晶性セルロース、又はリン酸カルシウムであり得る。そのようにして形成された粉末は任意には、流動又は他の性質を助けるために標準の医薬添加剤と共に混合され得、そしてハードゼラチンカプセル又はそれらの同等物中に充填され得る。もう１つの好ましい態様においては、それらの粉末は任意には、標準の医薬賦形剤と共に混合され、そして錠剤プレスにより錠剤形成のために配合され、又は溶融錠剤に形成され得る。
【００２８】
本発明の組成物の好ましい態様においては、製剤は、約25.2％のフェノフィブレート、約23.4％のメンソール、約11.7％のナトリウムデューコセート及び約39.7％のTween80を含んで成る。この製剤の薬物開放性が、37℃及び150rpmで0.1NのHCl50mlの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物における約11.9％のフェノフィブレートが15分で溶解された。
【００２９】
本発明の組成物のもう１つの好ましい態様は、約20.5％のフェノフィブレート、約37.9％のメンソール、約9.5％のナトリウムデューコセート及び約32.2％のTween80を含んで成る。この製剤の薬物開放性が、37℃及び150rpmで0.1NのHCl50mlの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物における約31.7％のフェノフィブレートが15分で溶解された。
【００３０】
本発明の組成物のもう１つの好ましい態様は、約12.4％のフェノフィブレート、約18.4％のメンソール、及び約69.1％のTween80を含んで成る。この製剤の薬物開放性が、37℃及び150rpmで0.1NのHCl50mlの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物における約12.5％のフェノフィブレートが15分で溶解された。
【００３１】
本発明の組成物のもう１つの好ましい態様は、約12.4％のフェノフィブレート、約18.4％のメンソール、及び約69.1％のクレモフォーを含んで成る。この製剤の薬物開放性が、37℃及び150rpmで0.1NのHCl50mlの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物における約17.9％のフェノフィブレートが15分で溶解された。
【００３２】
本発明の組成物のもう１つの好ましい態様は、約10.9％のフェノフィブレート、約16.2％のメンソール、約8.1％のナトリウムデューコセート、約60.7％のクレモフォー及び約4.0％のグリセリンを含んで成る。この製剤の薬物開放性が、37℃及び150rpmで0.1NのHCl50mlの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物における約15.6％のフェノフィブレートが15分で溶解された。
【００３３】
本発明の組成物の最も好ましい態様は、約7.7％のフェノフィブレート、約19.2％のメンソール、約7.7％のナトリウムデューコセート及び約65.4％のTween80を含んで成る。この製剤の薬物開放性が、37℃及び150rpmで0.1NのHCl50mlの小体積薬物開放試験において試験される場合、組成物における約93.3％のフェノフィブレートが15分で溶解された。この最も好ましい態様はさらに、37℃及び50rpmで水中、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）500mlにおいて試験され、ここでそれは、5分で78.7％が溶解し、そして10分で92.5％が溶解する開放プロフィールが得られた。
【００３４】
比較によれば、アメリカ特許出願10/400,100号の例２に教授されるように、フェノフィブレート組成物は、37℃及び100rpmで水中、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）900mlにおいて、USP装置II溶解テスターにより、溶解のために助けとなる低い緊縮性の条件下で試験される場合、90％以上のフェノフィブレートが溶解するのに約90分を要するような溶解速度を示した。この最も好ましい態様はさらに、イヌ−対−市販のTrichor（商標）54mgの微粉砕された製剤のその薬物動力学プロフィールについて試験され（例３を参照のこと）、そしてmg当たりの基準に基づいて４倍以上、改良された、活性代謝物フェノフィブリン酸の生物学的利用能を付与した。
【００３５】
本発明のもう１つの観点は、フェノフィブレートメンソール組成物の調製方法を包含する。１つの好ましい態様においては、この方法は、メンソールの溶融をもたらすために、約50〜70℃、最も好ましくは約60℃へのメンソールの加熱を包含する。メンソール溶融物は便利な速度で撹拌される。前記方法はさらに、界面活性剤、又は１つよりも多くの剤を、溶融物に添加することを含んで成る。溶融物は、十分な溶液が得られるまで、軽く撹拌される。好ましい態様においては、界面活性剤は、Tween 80である。より好ましい態様においては、界面活性剤は、Tween 80及びナトリウムデューコセートを包含する。
【００３６】
１つの態様においては、フェノフィブレートがこの点で、溶融物に添加される。より好ましい態様においては、溶融物は、フェノフィブレートの添加の前、45〜55℃、最も好ましくは約50℃に冷却される。溶融物は、すべてのフェノフィブレートが溶解するまで、ほぼ同じ温度で撹拌される。１つの好ましい態様においては、このようにして得られた溶液が、ハード又はソフトカプセル中に分散される。より好ましくは、溶液（又は溶融物）はまず、室温に冷却され、そして次に、ハード又はソフトカプセル中に分散される。ハードカプセルは好ましくは、漏れを妨げるために“バンデイング”により密封される。
【００３７】
本発明のもう１つの好ましい態様においては、固体キャリヤー、例えば微晶性セルロース、ラクトース又はソルビトール、又はそれらの組合せが、室温に冷却する前又は後、溶融物に添加される。混合物が十分に混合され、必要なら室温に冷却され、そしてカプセル中に充填される。任意には、他の賦形剤が流動性を助けるために粉末に添加され得る。もう１つの好ましい態様においては、そのようにして得られた粉末はさらに、添加剤と共に融合され、錠剤プレスによる錠剤への圧縮を可能にされる。
【００３８】
本発明のもう１つの観点は、メンソールを有さないが、しかしポリエチレングリコール（PEG）及びポロキサマーに溶解される治療的有効量のフェノフィブレート又は他のフィブレート薬物を含んで成る、フェノフィブレートの組成物に関する。この態様のために有用なPEGは、室温で液体であるか、又は約70℃までに溶融するすべてのPEGである。最も好ましいPEGはPEG1000である。最も好ましいポリキサマーは、ポリキサマー407である。１つの態様においては、製剤は、約５〜約50重量％のフェノフィブレート、約５〜約50重量％のPEG1000及び約５〜約50重量％のポリキサマー407を含むことができる。
【００３９】
もう１つの好ましい態様においては、製剤はさらに、固体キャリヤー上に吸着されるか又はそれに吸収され得る。そのような固体キャリヤーは、水溶性キャリヤー、例えばスクロース、ラクトース又はソルビトール、又は水不溶性キャリヤー、例えばスターチ、セルロース、微晶性セルロース、又はリン酸カルシウムであり得る。そのようにして形成された粉末は任意には、流動又は他の性質を助けるために標準の医薬添加剤と共に混合され得、そしてハードゼラチンカプセル又はそれらの同等物中に充填され得る。もう１つの好ましい態様においては、それらの粉末は任意には、標準の医薬賦形剤と共に混合され、そして錠剤プレスにより錠剤形成のために配合され得る。
【００４０】
好ましい態様においては、製剤は、約12.4％のフェノフィブレート、約18.4％のPEG1000、及び約69.1％のポロキサマー407を含んで成る。この態様が37℃及び50rpmで水中、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）900mlにおいて試験される場合、15分でフェノフィブレートの79.4％が15分で溶解され、30分で84.6％が溶解され、そして60分で85.2％が溶解された。同じ条件下で試験される、微粉砕されたフェノフィブレートは、15分で10.7％、30分で20.2％及び60分で31.6％の対応する結果を付与した。
【００４１】
もう1つの好ましい態様は、約35.1％のフェノフィブレート、約32.5％のPEG1000、及び約32.5％のポロキサマー407を含んで成る。この態様が37℃及び50rpmで水中、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）900mlにおいて試験される場合、15分でフェノフィブレートの41.8％が溶解され、30分で84.9％が溶解され、そして60分で91.8％が溶解された。同じ条件下で試験される、微粉砕されたフェノフィブレートは、15分で10.7％、30分で20.2％及び60分で31.6％の対応する結果を付与した。
【００４２】
最も好ましい態様は、約9.9重量％のフェノフィブレート、約6.6重量％のPEG1000、約9.9重量％のポリキサマー407、約1.0重量％のナトリウムデューコセート及び約6.6重量％のゲルシレ（Gelucire）(33/01)を含んで成り、すべては、約66重量％である固体キャリヤーソルビトール上に吸着されている。
【００４３】
この好ましい態様は、カプセルに供給されるか、又はより好ましくは、錠剤形に圧縮される。この態様が37℃及び50rpmで水中、0.5％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）500mlにおいて試験される場合、フェノフィブレートの18.4％が５分で溶解され、47.2％が10分で溶解され、70.9％が20分で溶解され、そして78.0％が30分で溶解された。本発明のこの観点のこの最も好ましい態様はさらに、イヌ−対−市販のTrichor（商標）54mgの微粉砕された製剤のその薬物動力学プロフィールについて試験され（例３を参照のこと）、そしてmg当たりの基準に基づいて２倍以上、改良された、活性代謝物フェノフィブリン酸の生物学的利用能を付与した。
【００４４】
本発明のもう１つの観点は、メタノールに溶解された治療的有効量のフェノフィブレートを含んで成るフェノフィブレートの組成物を患者に投与することを含んで成る、高められたトリグリセリドレベルの患者の処理方法を包含する。１つの態様においては、薬物は、カプセルにおいて粘性溶液として投与される。１つの態様においては、このカプセルはハードゼラチン又は同様のものである。好ましい態様においては、“バンディング”により密封される。もう１つの好ましい態様においては、カプセルは、適切な材料のソフトゲルカプセルである。
【００４５】
もう１つの好ましい態様においては、薬物溶液は、医薬的に許容できるキャリヤー上に吸着され、そして薬物はカプセルにおける粉末として投与され、そしてさらにもう１つの好ましい態様においては、粉末はさらに、錠剤形に配合される。この観点の態様においては、フェノフィブレートの組成物は、１日当たり約5mg〜50mgのフェノフィブレート、より好ましくは1日当たり約10mg〜約40mgのフェノフィブレート及び最も好ましくは、１日当たり約30mg〜約35mgのフェノフィブレートのレベルで投与される。
【００４６】
本発明のもう１つの観点は、メタノールに溶解された治療的有効量のフェノフィブレートを含んで成り、そしてさらに少なくとも１つの界面活性剤を含んで成る、フェノフィブレートの組成物を患者に投与することを含んで成る、高められたトリグリセリドレベルの患者の処理方法を包含する。１つの態様においては、薬物は、カプセルにおいて粘性溶液として投与される。１つの態様においては、このカプセルはハードゼラチン又は同様のものである。好ましい態様においては、“バンディング”により密封される。もう１つの好ましい態様においては、カプセルは、適切な材料のソフトゲルカプセルである。
【００４７】
もう１つの好ましい態様においては、薬物溶液は、医薬的に許容できるキャリヤー上に吸着され、そして薬物はカプセルにおける粉末として投与され、そしてさらにもう１つの好ましい態様においては、粉末はさらに、錠剤形に配合される。この観点の態様においては、フェノフィブレートの組成物は、１日当たり約5mg〜50mgのフェノフィブレート、より好ましくは1日当たり約10mg〜約40mgのフェノフィブレート及び最も好ましくは、１日当たり約30mg〜約35mgのフェノフィブレートのレベルで投与される。
【００４８】
本発明のもう１つの観点は、PEG1000及びポロキサマー407に溶解された治療的有効量のフェノフィブレートを含んで成るフェノフィブレートの組成物を患者に投与することを含んで成る、高められたトリグリセリドレベルの患者の処理方法を包含する。１つの態様においては、薬物は、カプセルにおいて粘性溶液として投与される。１つの態様においては、このカプセルはハードゼラチン又は同様のものである。好ましい態様においては、“バンディング”により密封される。
【００４９】
もう１つの好ましい態様においては、カプセルは、適切な材料のソフトゲルカプセルである。もう１つの好ましい態様においては、薬物溶液は、医薬的に許容できるキャリヤー上に吸着され、そして薬物はカプセルにおける粉末として投与され、そしてさらにもう１つの好ましい態様においては、粉末はさらに、錠剤形に配合される。この観点の態様においては、フェノフィブレートの組成物は、１日当たり約10mg〜100mgのフェノフィブレート、より好ましくは1日当たり約30mg〜約70mgのフェノフィブレート及び最も好ましくは、１日当たり約65mgのフェノフィブレートのレベルで投与される。
【実施例】
【００５０】
例１．メンソールにおけるフェノフィブレート配合：
製剤を、メンソールを約60℃に、撹拌しながら加熱し、そして添加剤を添加することにより調製した。その混合物を、すべての成分が溶解し、溶融物を形成するまで、撹拌した。その後、溶融物を約50℃に冷却し、フェノフィブレートを添加し、そして溶解されるまで撹拌し、その混合物を室温に冷却し、そしてカプセル中に分散した。カプセル基準当たりに基づいて製造された製剤を、表１及び２に列挙する。
【００５１】
【表１】
2008505934.tif 000002
【００５２】
【表２】
2008505934.tif 000003
【００５３】
製剤を、次の方法を用いて、37℃及び150rpmで0.1NのHCl50mlにおけるそれらの小体積インビトロ開放特徴について試験した：
【００５４】
III . 計測器（又は同等物）：
ａ．下記から成る自動溶解システム：
Hanson SR8 Plus Test Station
Hanson Auto Plus Maximiser System Controller
Hanson Auto Plus Multi Fill Fraction Collector
【００５５】
b. 下記から成るHPLCシステム：
ポンプ−Merck Hitachi L-7100
自動注入器−Merck Hitachi L-7200
カラムオーブン−Merck Hitachi L-7300
検出器−Merck Hitachi L-7400
インターフェース及びインテグレーションソフトウェア−Merck Hitochi D-7000
【００５６】
開放試験方法：
装置：          ６−容器アセンブリー、小体積容器及び櫂
媒体：          0.1NのHCl、30分間
体積：          50ml
撹拌速度：      150RPM
温度：          37℃、0.5℃
0.1NのHCl調製物：
37％HCl 8.5mlを精製水により１Lに希釈する。
【００５７】
方法：
0.1NのHClを含む個々の容器に１つの計量されたカプセルを配置し、そしてすぐに、装置を30分間、操作する。特にことわらない限り、3mlのサンプルを、個々の容器から取り出し、そしてすぐに、PTFE膜を通して15及び30分で濾過する。
【００５８】
IV. 分析パラメーター：
カラム＆充填：        Hypersil ODS BDS, 150×4.6mm、5m
カラム温度：          RT
注入器温度：          RT
移動相：              40：60の希リン酸：アセトニトリル
流動速度：            2.0ml/分
検出器：              286nmでのUV
サンプル/注入体積：   10μl
注入器洗浄溶液：      50：50の精製水：アセトニトリル
小体積を、断食された胃における条件のモデルとして選択した。それらの試験の結果は表３に与えられる。
【００５９】
【表３】
2008505934.tif 000004
【００６０】
それらの条件下で、微粉砕されたフェノフィブレートは、まったく溶解しなかった。製剤160.16は、このモデル条件下で最良の結果を与えた。６個の錠剤についての値の範囲は、15分で90.3％〜99.3％及び30分で74.9％〜94.6％であった。より長い時点での低い溶解性の時折の結果が、材料の溶解及びその材料のいくらかの続く沈殿を助けると思われる構造体のような、たぶん自発的に形成されるミセルから浸出するメンソールにより引き起こされ得る。
【００６１】
例２．界面活性剤混合物におけるフェノフィブレート製剤：
ポリエチレングリコール（PEG 1000）及びポロキサマー407を、撹拌しながら、60℃に加熱した。フェノフィブレートを添加し、そして撹拌を、すべてが溶解するまで、続けた。溶融物を、カプセル中に分散し、そして冷却した。
【００６２】
【表４】
2008505934.tif 000005
【００６３】
それらの２種の製剤を、37℃及び50rpmで900ml の水含有の0.5％SLSを用いて、USP II型溶解テスターによりそれらのインビトロ開放性について、未処理の微粉砕されたフェノフィブレートと共に試験した。溶液中のフェノフィブレート含有率を、上記のようにしてHPLCにより決定した。結果が表５に示される。
【００６４】
【表５】
2008505934.tif 000006
【００６５】
例３．イヌにおけるインビボ薬物動力学：
２種の製剤を、表６に示されるようにして調製した。MAZ118は、例１における160.16と同じ製剤を有する。製剤107.69は、固体キャリヤーとして少量（１％）のナトリウムデューコセート及びソルビトールの添加と伴って、例２における製剤としてのPEG 1000、ポロキサマー407に基づかれる。両者の場合、フェノフィブレートは、製剤において溶液で存在する。
【００６６】
【表６】
2008505934.tif 000007
【００６７】
MAZ118の生成：
二重壁ガラス反応器を、65℃に加熱した。50gのメンソール（EP）、170gのTween 80 (Unigema)及び20gのナトリウムデューコセート（USP）を、反応器に添加した。その混合物を、溶融物溶液が形成されるまで、200rpmで撹拌した。20gのフェノフィブレート（Chemagis Ltd.）を、上記溶融物に添加し、そして十分な溶解が起こるまで、200rpmで撹拌した。その溶液を30℃に冷却した。カプセルサイズ“0”を、130mg±7mgの溶融物溶液により充填した。溶液を粘性液体に冷却した。カプセルは、粘性液体に10.5mg±3.9RSDのフェノフィブレートを有することが見出された。
【００６８】
107.69の生成：
ガラス反応器を65℃に添加した。1.0gのゲルシレ33/01（Gattefosse）、1.0gのPEG 1000 (NF)、1.5gのポロキサマー407（BASF）、及び1.0gのナトリウムデューコセート（USP）を反応器に添加した。その混合物を、溶融物溶液が形成されるまで、約200rpmで撹拌した。1.5gのフェノフィブレート（Chemagis Ltd.）を上記溶融物に添加し、そして十分な溶解が起こるまで、約200rpmで撹拌した。溶融物に、10.0gのソルビトール（NF）を添加し、その混合物を十分に混合し、そして冷却した。それぞれ7mmの直径及び100mgの重量の錠剤を、Manesty F3単一パンチ錠剤プレスにより手動的に圧縮した。個々の錠剤は、9.9mgのフェノフィブレートを有した。
【００６９】
製剤160.16と共にそれらの２種の製剤のインビトロ溶解を、次の通りに行った：
装置：      ６−容器アセンブリー、Apparatus 2/II（Paddle）
媒体：      0.5％SLS, 1時間
体積：      500ml
撹拌速度：  50RPM
温度：      37℃±0.5℃
サンプル中のフェノフィブレート含有率を上記のようにしてHPLCにより決定した。溶解試験の結果は、表７に示される。
【００７０】
【表７】
2008505934.tif 000008
【００７１】
イヌにおけるPK試験：
試験を、開放−ラベルのランダム化された、単一用量の３−方向クロスオーバー比較生物学的利用能研究として行った。研究を、個々の製剤についてAUCo-t、 AUCinf、 Cmax、 Tmax及びT1/2を決定するよう企画した。サンプルグループは、６匹のビーグル犬（５匹の雌及び１匹の雄、それぞれ約10kgの体重）から成った。個々のイヌに、３種の処理の１つを行った。第１処理、すなわち処理Aは、10mgフェノフィブレート製剤MAZ 118を含むハードゼラチンカプセルの投与から成り；第２処理、すなわち処理Bは、１×54mgのフェノフィブレート錠剤Trichor（商標）(Abbott Laboratories)の投与から成り；そして第３処理、すなわち処理Cは、10mgのフェノフィブレート製剤107.69を含むハードゼラチンカプセルの投与から成る。個々のイヌは、10mlの水の１回の経口用量を投与された。２週間の洗浄の後、イヌを、もう１つの処理に移した。
【００７２】
血液サンプル（4ml）を、投与の前、及び投与の0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8及び24時間後、EDTAを含む管に集めた。サンプルを、５〜100ng/mlの範囲のために有効化されたLC/MS/MS方法を用いて、血漿におけるフェノフィブリン酸について分析した。
【００７３】
結果：
対照セッション（B）に比較して、２種の試験セッション（A及びC）の個々についての個々の及び平均薬物動力学パラメーターが、表８及び９に与えられる。
【００７４】
【表８】
2008505934.tif 000009
【００７５】
【表９】
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【００７６】
表８は、MAZ 118についての平均AUCo-tがmg当たり4923（ng*h/ml）又は492（ng*h/ml）であり、そしてTrichor（商標）について平均AUCo-tがmg当たり5716（ng*h/ml）又は106（ng*h/ml）であることを示す。AUCにより表されるような10mgの製剤の生物学的利用能は、54mgのTrichor（商標）のそれの86％であった。mgの当たりの基準に基づいて、MAZ 118試験製剤は、4.6倍以上利用可能であった。最終半減期（t1/2）が計算され得たサンプルについてのAUCinfについての対応する値は、mg当たりの基準に基づいてTrichor（商標）の5.2倍効果的であるMAZ 118試験を示した（121（ng*h/ml）/mgに比較して、630（ng*h/ml）/mg）。個々のAUCinfの比率の平均は、54mgのTrichor（商標）の生物学的利用能の90％を有する10mgの試験製剤MAZ 118を示す。
【００７７】
MAZ 118についての平均Cmaxは、mg当たり1344.3（ng/ml）又は134（ng/ml）であり、そしてTrichor（商標）についての平均Cmaxはmg当たり1330.9（ng/ml）又は24.6（ng/ml）であった。平均Tmaxについての値は類似し、試験製剤については0.9時間、及び対照については0.8時間であった。最終排除半減期は個々の製剤に関して類似し、すなわち試験製剤に関して12.3時間、及びTrichor（商標）対照製剤について13.4時間であった。％CVにより表されるような、試験製剤MAZ 118の変動性は、AUCパラメーター及びCmaxパラメーターの両者に関して、対照製剤においてよりも低かった。
【００７８】
表９は、製剤107.69についての平均AUCo-tがmg当たり2603（ng*h/ml）又は260（ng*h/ml）であり、そしてTrichor（商標）について平均AUCo-tがmg当たり5716（ng*h/ml）又は106（ng*h/ml）であることを示す。AUCにより表されるような10mgの製剤の生物学的利用能は、54mgのTrichor（商標）のそれの46％であった。mgの当たりの基準に基づいて、107.69試験製剤は、2.4倍以上利用可能であった。最終半減期（t1/2）が計算され得たサンプルについてのAUCinfについての対応する値は、mg当たりの基準に基づいてTrichor（商標）の2.7倍効果的である107.69試験を示した（121（ng*h/ml）/mgに比較して、328（ng*h/ml）/mg）。個々のAUCinfの比率の平均は、54mgのTrichor（商標）の生物学的利用能の47％を有する10mgの試験製剤107.69を示す。
【００７９】
107.69についての平均Cmaxは、mg当たり616.2（ng/ml）又は62（ng/ml）であり、そしてTrichor（商標）についての平均Cmaxはmg当たり1330.9（ng/ml）又は24.6（ng/ml）であった。平均Tmaxについての値は類似し、試験製剤については0.6時間、及び対照については0.8時間であった。最終排除半減期は個々の製剤に関して類似し、すなわち試験製剤に関して10.9時間、及びTrichor（商標）対照製剤について13.4時間であった。％CVにより表されるような、試験製剤107.69の変動性は、測定されたすべてのPKパラメーターに関して、対照製剤においてよりも低かった。
【００８０】
結論：
両試験製剤は、mg当たりの基準に基づいて対照よりもより生物学的利用能を有することを示された。製剤107.69、すなわちフェノフィブレートの溶解された形は、対照の約2.5倍生物学的利用能を有した。製剤MAZ 118、すなわちメンソール及び界面活性剤を含んで成るフェノビブレートの溶解された形は、mg当たりの基準に基づいて約５倍生物学的利用能を有した。
【国際調査報告】
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