(57)【要約】本発明は、当該分野で既知の2-置換4-ヒドロキシメチルイミダゾールの中間の高圧合成が都合よく避けられ、また、より高い収率が得られる、2-置換5-ホルミルイミダゾールの調製方法に関する。2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールに関する１ポット合成を介し、それによって、さらなる水素添加脱ハロゲン法工程を用いる、2-置換5-ホルミルイミダゾールの調製が提案される。さらに、2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾール自体の収率及び純度が、調製過程にトリフレート触媒を用いることによって著しく改良できる。【選択図】      なし
2008535911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールの調製のための方法：
【化１】
2008535911.tif 000008
（式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールアルキル又はアリールである）
ここにおいて、グリシンが下式のイミドエステルと反応して、
【化２】
2008535911.tif 000009
（式中、Rは上記の意味を有し、及びR1はアルキルである）
下式の化合物を与え、
【化３】
2008535911.tif 000010
これは次いで、塩素処理剤及び下式のホルムアミドを用いたビルスマイヤー反応に供され、
【化４】
2008535911.tif 000011
（式中、R2及びR3は同一であるか又は異なり、それぞれ(C1-C4)アルキルである）
前記ビルスマイヤー反応がトリフレート触媒の存在下で行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記イミドエステルIIが、式R-C≡Nを有するニトリルを、塩酸ガスの存在下においてメタノールと反応させ、続いてアンモニアで処理することによって調製される方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記イミドエステルIIが単離されず、代わりにさらにグリシンと直接的に反応される方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールが2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミルイミダゾール（R＝ブチル)である方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、前記2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールが貴金属触媒の存在下における水素添加脱ハロゲン法に供され、下式の2-置換5-ホルミルイミダゾールが得られる方法：
【化５】
2008535911.tif 000012
（式中Rは請求項１において定義された意味を有する）。
【請求項６】
2-置換5-ホルミルイミダゾールV（式中Rは請求項１において定義された意味を有する）の調製方法であって、2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールを貴金属触媒の存在下における水素添加脱ハロゲン法に供することによる方法。
【請求項７】
請求項５又は６に記載の方法であって、前記貴金属触媒が炭素上のパラジウムである方法。
【請求項８】
請求項５〜７の何れか１項に記載の方法であって、前記2-置換5-ホルミルイミダゾールが2-ブチル-5-ホルミルイミダゾールである方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホルミルイミダゾールの生成方法に関し、特に、2-置換5-ホルミルイミダゾール、特には2-ブチル-5-ホルミルイミダゾールの調製のための新規な方法に関する。本発明はまた、2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾール、特には2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールの調製のための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホルミルイミダゾールは、薬学的活性成分、例えば利尿薬及び血圧降下薬のための重要な中間体である。
【０００３】
該分野では、2-置換5-ホルミルイミダゾールは、2-置換4-ヒドロキシメチルイミダゾール中間体を介して商業的な規模で生産される。Y.-J. Shiらの「A practical synthesis of 2-butyl-4(5)-chloro-5(4)-hydroxymethyl-1H-imidazole」（Synthetic Communications 23 (1993) p. 2623-2630）によれば、該中間体2-ブチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾールは、メチルペンタンイミデートを1,3-ジヒドロキシアセトンと、上昇した反応温度及び高いNH3圧で反応させることによって調製できる。約28 barの極度に高い圧力が報告されているが、該反応圧は、その適切な溶媒が例えばジイソプロピルエーテル、トルエン及びメタノールから選択される場合、10当量のアンモニアの存在下において3 bar(70℃で)という容認可能なレベルまで減少させることができる。メタノールは特に適切であることが示され、NH3のメタノール中における溶解度が大きいことに起因して、2-ブチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾールを79％の収率でもたらす。
【０００４】
次いで、第二の工程は、ヒドロキシメチルイミダゾールの対応するホルミルイミダゾールへの酸化に関係する。US 5,336,779によれば、該ヒドロキシメチルイミダゾールの酸化は、重金属、例えば、過酸化マンガン又は硝酸を含む試薬によって行えるが、しかしより有利には、白金-ビスマス、白金黒、白金又はパラジウムのような活性炭上の貴金属触媒によって、酸素中を通しながら行える。或いは、該貴金属触媒は、US 6,040,457に従って過酸化水素と組合せて使用されることもできる。
【０００５】
しかしながら、ヒドロキシメチルイミダゾールを介したホルミルイミダゾールの合成は、第一工程でイミダゾール環の閉環を確立するために高い圧力が必要であることから、大規模な工業的方法の要求に応じていない。さらに、Y.-J. Shiらがヒドロキシメチルイミダゾール中間体から調製されたクロロ-5-ホルミルイミダゾールについて約71％という容認できる収率を報告しているにもかかわらず、2-置換5-ホルミルイミダゾールが同じ中間体から酸化を通して40％より低い収率で得られる。これは恐らく該中間体化合物の過剰な酸化に関係がある。
【０００６】
それらの理由のために、安価な代替合成経路が探索され、それによって2-置換5-ヒドロキシメチルイミダゾール化合物の必要が回避される。それ故、2-置換5-クロロホルミルイミダゾールは、グリシンがメチルペンタンイミデートのようなイミドエステルと反応され、そして、このようにして得られた中間体化合物が、次いで塩素処理剤及びホルムアミドで構成されるビルスマイヤー試薬によって、2-置換5-クロロホルミルイミダゾールに転換される、US 5,696,272に教示された合成経路に帰着した。何れの工程も、引き続く環の閉環及び塩素化の前に中間体化合物の単離を必要としない１ポット合成で便利に行われる。
【０００７】
P. Ambalavananらの「二つのイミダゾール誘導体の結晶構造」（Mol. Cryst. Liq. Cryst. vol. 393 (2003) 75-82）には、POCl3を用いた、グリシン及びメチルペンタンイミデートからの2-n-ブチル-5-クロロ-3H-イミダゾール-4-カルバルデヒド (carbaldehyde)(BCIC)の合成が開示されている。55％収率が報告されている。同様に、A. Davoodらの「Synthesis and calcium channel antagonist activity of nifedipine analogues containing 4(5)-chloro-2-methyl-5(4)-imidazolyl substituent」（Bollettino Chimico Farmaceutico vol. 140、no. 6 (2001) 381-386）は、POCl3を用いたグリシンからの4(5)-クロロ-2-メチルイミダゾール-5(4)-カルボキシアルデヒドの14％の成功率での合成を教示している。
【０００８】
残念ながら、2-置換5-クロロホルミルイミダゾールをより経済的に生産しようとする全ての試みにもかかわらず、収率及び純度はJ. Shiらによる高圧方法と比較して未だに及ばない。2-ブチル5-クロロホルミルイミダゾールについて、グリシンに基づく収率62％、及び純度約85％が、US 5,696,272の実施例４に報告されている。他の報告はより低い収率である。
【発明の詳細な説明】
【０００９】
当該分野で存在する方法と比較して高い収率で及び高い純度で、2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールを提供すること、及びそれらの化合物をもたらす合成経路を単純化することが本発明の目的である。
【００１０】
2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾール（ときに2-置換5-クロロイミダゾール-4-カルバルデヒド(carbaldehyde)とも称される）の生産の収率は、トリフレート触媒の存在下でUS 5,696,272に従う合成経路でビルスマイヤー反応を行うことによって、グリシンに基づいてさらに15％〜70％以上、上昇可能であることが分かっている。そのような触媒の使用はまた、最終産物の純度を、当該分野で達成されるものよりはるかに高い商業的等級の化合物に匹敵する99.5%超にまで高める。この高純度は、さらなる再結晶化工程なしで認められる。
【００１１】
本発明は、下式の2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールの調製のための方法に関し、
【化６】
2008535911.tif 000003
【００１２】
（ここでRは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールアルキル又はアリールである）、
ここにおいて、グリシンを下式のイミドエステルと反応させ、
【化７】
2008535911.tif 000004
【００１３】
（ここでRは上記の意味を有し、R1はアルキルである）、
下式の化合物を得、
【化８】
2008535911.tif 000005
【００１４】
これは次いで、塩素処理剤及び下式のホルムアミドを用いたビルスマイヤー反応に供され、
【化９】
2008535911.tif 000006
【００１５】
（式中、R2及びR3は同一であるか又は異なり、それぞれ(C1-C4)アルキルである）
ここにおいて、前記ビルスマイヤー反応はトリフレート触媒の存在下において行われる。
【００１６】
式I、II、III及びIVにおいて、一般置換基R、R1、R2及びR3は、以下の意味を有する：
アルキル基は、直鎖又は分枝鎖の(C1-C6)-アルキル基を意味するように受取られ、特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル及びその異性体、又はヘキシル及びその異性体を意味するように取られる。Rのために好ましいアルキル基は、n-ブチル基である。R1のために好ましいアルキル基は(C1-C4)-アルキル基であり、特に好ましくはメチルである。
【００１７】
アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖の(C1-C6)-アルケニル基を意味するように受取られ、特に、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、ペンテニル及びその異性体、又はヘキセニル及びその異性体を意味するように取られる。好ましいアルケニル基は2-ブテニル又は3-ブテニルである。
【００１８】
シクロアルキルは便宜上、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味するように受取られる。
【００１９】
アリールアルキル基は便宜上、フェニル-(C1-C6)-アルキルの意味を有し、好ましくはベンジルである。アリールは同様に、好ましくはフェニルの意味を有する。
【００２０】
アリール基は、(C1-C4)-アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ又はアミノのような一以上の置換基をその芳香族核上に有することができる。
【００２１】
用語「ハロ」は便宜上、塩素、臭素又はヨウ素を含み、好ましくは塩素を含む。
【００２２】
互変異性体、特に5-クロロ-4-ホルミルイミダゾール及び類似体もまた、上記の記載によって包含されることに留意されたい。
【００２３】
イミドエステルとグリシンの反応は、好ましくはpH 4〜12で、温度-20〜80℃で行われる。グリシンは、慣例上、任意に水と混合された、メタノール又はエタノールのような脂肪族アルコールのような適切な溶媒中に懸濁して提供される。イミドエステルは、トルエンのような不活性溶媒、クロロベンゼン、又はメタノールのような脂肪族アルコール中の溶液の形態で加えられることができる。この第一段階における反応パートナーは、好ましくは化学量論的に用いられる。
【００２４】
便法として2時間〜48時間の反応時間の後、得られた一般式IIIの化合物は、当該分野の技術者には既知の方法で該反応混合物から単離することができ、しかし好ましくは単離されずに、代わりにビルスマイヤー反応において直接的にさらに反応される。
【００２５】
ビルスマイヤー試薬は、塩素処理剤を含み、好ましくは、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン又はホスゲン放出化合物、三塩化リン又は五塩化リンからなる群より選択される。好ましい塩素処理剤はオキシ塩化リンである。
【００２６】
ビルスマイヤー試薬はさらに、一般式IVのホルムアミドを含む。便宜上、塩素処理剤とホルムアミドのモル比は1〜1から4〜1である。好ましいホルムアミドはN,N-ジメチルホルムアミドである。ビルスマイヤー試薬は、好ましくは過剰に用いられ、溶媒と同時に供給される。しかしながら、トルエン、クロロベンゼン又はキシレンのような不活性溶媒に加えられることも可能である。ビルスマイヤー反応の反応温度は好ましくは60〜200℃である。
【００２７】
該ビルスマイヤー反応は、より正式にはトリフルオロメタンスルホネート触媒として知られるトリフレート触媒の存在下において行われる。他の過フルオロアルカンスルホネート触媒を用いることもできる。ランタニド(III)又はIV群金属トリフルオロメタンスルホネートが好ましく、より好ましくは、該金属カチオンは銅(II)、セリウム(IV)又はランタン(III)である。該触媒は好ましくは、グリシンに基づいて0.1〜10 wt％の量で存在し、より好ましくはグリシンの重量に基づいて0.2〜8 wt％、最も好ましくは0.5〜5 wt％の量で存在する。
【００２８】
最終産物は2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールである。これは好ましくは、2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミルイミダゾール(BCFI)であり、グリシンをメチルペンタンイミデート（ここで(ペンタンイミドイルアミノ)酢酸は、ビルスマイヤー反応において転換された中間体化合物である）と反応させて得られる。2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールは典型的には、本発明に従った方法によって、約70-75％のグリシンに基づく収率で、HPLCで測定されたとき99％超の純度で、好ましくは99.5％を超える純度で生産される。
【００２９】
US 5,696,272に従う2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールの調製は、商業的な等級のイミドエステルからよりも、より単純でそれ故経済的に魅力的な、式R-C≡N（ここでRは上記の意味を有する）を有するニトリルから開始することができることもわかっている。さらにその上、R-C≡Nの前記イミドエステル中間体への反応は、そのように調製されたイミドエステルの単離又は精製を必要とせずに、確立された１ポット合成を維持して行うことができる。これはさらなる工程を、工業的規模により適したものにさせる。好ましくはR-C≡Nは、バレロニトリル(valeronitrile)であり、最終産物2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールをもたらす。
【００３０】
本発明はこのように、2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールの調製のための方法にも関連し、ここにおいて前記式(II)のイミドエステルは、式R-C≡Nを有するニトリル、好ましくはバレロニトリルを、塩酸ガスの存在下においてメタノールと反応させ、続いて、アンモニアで処理することによって調製される。
【００３１】
この反応は好ましくは、-20〜10℃の温度で行われ、HClガスが5〜24時間の間、該反応温度で吹かれる。その後さらなる量のメタノールを加え、該反応混合物をpH 7〜11のメタノール性アンモニア溶液中に入れることが好ましく、その間、該温度は好ましくは0-50℃で維持される。該反応は10時間以内に完了する。沈殿した塩を濾過して除去し、脂肪族アルコール、好ましくはメタノールで洗浄し、該濾液を当該分野の技術者には既知の方法で濃縮することができる。しかしながら、該イミドエステルは好ましくは単離されず、代わりに、さらにグリシンと直接、反応される。
【００３２】
2-置換5-ホルミルイミダゾール（時に2-置換イミダゾール-4-カルバルデヒドとも称される）は、対応する4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールに水素添加脱ハロゲン法工程を適用することによって都合よく調製することができることもわかっている。収率はグリシン基準で50％より高く、当該分野での教えの通りにヒドロキシメチルイミダゾールから調製された場合よりもはるかに高い。これは驚くべきことに、2-置換5-ホルミルイミダゾールを生成するこの新しい方法が、さらなる脱塩素反応の工程を含む、より精巧な合成経路に関するという事実を与える。この方法は、それが、バレロニトリル及びグリシンのような単純で安価な化合物から開始して、１ポット合成として行えるといる利点を有する。
【００３３】
本発明は従って、対応する2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールを貴金属触媒の存在下で水素添加脱ハロゲン法に供することによる、下式の2-置換5-ホルミルイミダゾールの生産のための方法にも関する
【化１０】
2008535911.tif 000007
【００３４】
（ここでRは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールアルキル又はアリールである）。
【００３５】
該好ましい2-置換5-ホルミルイミダゾールは、2-ブチル5-ホルミルイミダゾールであり、2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールから調製される。
【００３６】
水素添加脱ハロゲン法は、白金、パラジウム及び金からなる群より選択される貴金属（金属形態並びに塩、酸化物などの形態を含む）を含有する触媒の存在下において行われる。特に、白金及びパラジウムが実際の使用のために適しており、最も好ましくはパラジウムが適している。それらの貴金属は、第二成分としてビスマス、セリウム、鉛、インジウムなどと組合せて使用することもできる。
【００３７】
該貴金属触媒はそのまま、又は、必要な場合は、活性炭、シリカ又はアルミナのような担体上に支持された形態で用いられる。該貴金属触媒は好ましくは炭素上のパラジウムであり、パラジウムは2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールの重量に基づいて、5〜15 wt％の量で存在する。
【００３８】
水素添加脱ハロゲン法は好ましくは、メタノール、及びトリエチルアミンのような脂肪族アルコールの存在下で、好ましくは総反応混合物に基づいて1〜20 wt％、より好ましくは5〜15 wt％の量で、及び2〜10 kg、さらにより好ましくは4〜5 kgの水素圧、及び、好ましくは0〜50℃の温度、より好ましくは15〜30℃の温度で行われる。該貴金属触媒は好ましくは0.1〜2 wt％の量で存在し、より好ましくは0.5〜1 wt％の量で存在する。
【００３９】
好ましい態様において、該2-置換5-ホルミルイミダゾールは、本発明の方法、即ち、ビルスマイヤー反応がトリフレート触媒の存在下で行われる方法によって生成される2-置換4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールから生成される。
【００４０】
さらに好ましい態様において、2-置換5-ホルミルイミダゾールは、上述の方法に従ってR-C≡N（ここにおいてRは上記の意味を有する）から生成される。従って、有利な１ポット合成経路により、中間体の単離及び精製工程を行わずに2-置換5-ホルミルイミダゾールを生成することができ、それによって50％より高いグリシンに基づく収率、及び、98％より高いHPLCにより測定された純度が達成される。
【実施例】
【００４１】
実施例１−バレロニトリルからのメチルペンタンイミデートの調製
100 g (1.20 mol)のバレロニトリルを58 mlのメタノール中にチャージし、-5〜-10℃に冷却した。HClガスをその溶液中に、15〜18時間ゆっくり通過させた。1.5〜2.0 kg /cm2 の窒素圧を14時間、0〜15℃で適用し、続いて、55 mlのメタノールを添加し、さらに60分間撹拌した。
【００４２】
該反応マスを次いで、メタノール性アンモニア溶液に移し(12-15 wt%)、3時間、20〜30℃でpHを8〜9に維持しながら撹拌した。次いで沈殿物質を濾過し、25 mlのメタノールで洗浄した。濾液を、減圧下(650-700 mm Hg)、90℃を超えない温度で蒸留することによって、メタノールが完全に除去するまで濃縮した。冷却し、中間体（メチルペンタンイミデート）が95％純度、収量140 g (1.15 mol; 96％)で、半固体として得られた。
【００４３】
比較例１
ａ．2-ブチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾール (BHI)の調製
実施例１の方法に従って調製された純度95％の140 g (1.15 mol)のメチルペンタンイミデート及び84 g (0.93 mol)の1,3-ジヒドロキシアセトンを、47 mlのイソプロピルアルコール中にチャージし、0〜5℃に冷却した。アンモニアガスを、13〜16 kg/cm2 の圧力、65〜70℃の温度で６時間撹拌しながら通過させた。該反応混合物を室温まで冷却し、そのアンモニア圧を放出した。次いで該反応混合物を55〜60℃に熱し、350 mlの脱イオン化水に移し、30分間撹拌し、0〜5℃に冷却した。該冷混合物をさらに5時間、0〜5℃で撹拌し、濾過し、25 mlの脱イオン化水で洗浄した。
【００４４】
粗製物質を、100 mlのアセトニトリル中に65〜70℃で溶解して再結晶化した。次いで清澄な溶液を0〜5℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。最後に、該固体物質を濾過して除き、12.5 mlのアセトニトリルで洗浄し、真空下の30〜40℃で6〜8時間乾燥した。得られた2-ブチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾールの収量は87 g (0.55 mol ; 48％)であり、HPLCによる純度は97％であった。
【００４５】
b. BHIからの2-ブチル-5-ホルミルイミダゾールの調製
920 mlの2.5％ 水酸化ナトリウム溶液、6.8 gの炭素上5％白金、1.05 gの硫酸ビスマス及び85 g (0.54 mol、HPLCによる純度97％)の2-ブチル-4-ヒドロキシメチルイミダゾールを環境温度で混合し、次いで、53〜55℃に熱した。50％過酸化水素溶液 (46 g)を2〜3時間で、58〜62℃で加えた。さらに90分間撹拌しながら、該溶液に酸素を通過させ、その転換を少なくとも85％にさらに上昇させた。該転換は、インプロセス分析によりモニターした。
【００４６】
転換が完了したとき、該反応混合物を50〜55℃に冷却し、続いて濾過して炭素上白金を除去した。濾過した触媒は25 mlの脱イオン化水で洗浄した。残った反応混合物を10〜15℃に冷却し、50％ 硫酸を用いてpHを7.5〜8.0に調節し、さらに３時間撹拌し、その後、濾過及び2×50 mlの冷却した脱イオン化水(10℃)で洗浄した。
【００４７】
粗製物質をジクロロメタン及びヘキサンからの再結晶化により精製し、収量51.5 g (0.33 mol、61％)の2-ブチル-5-ホルミルイミダゾールを純度98％で得た。
【００４８】
実施例２−トリフレート触媒を用いたメチルペンタンイミデートからのBCFIの調製
50 g (0.666 mol)のグリシンを新たに調製したメタノール性水酸化ナトリウム溶液（250 mlのメタノール中、水酸化ナトリウム 26.64 g (0.666 mol))に0℃で加え、さらに15分間撹拌した。実施例１に従って調製した80 g (0.70 mol)のメチルペンタンイミデートを上記懸濁液に0〜5℃で10〜15分にわたって加え、撹拌を室温で16時間継続した。次いで該溶媒を真空下、50℃未満で蒸留した。
【００４９】
500 mlのトルエンを上記反応マスに加え、続いて、0.25 gの銅(II)トリフルオロメタンスルホネートを加えた。次いで、320 g (2.08 mol)のオキシ塩化燐をこの反応混合物に60分間で加え、続いて、150 g (2.05 mol)のN,N-ジメチルホルムアミドを2時間で加えた。該反応混合物を100℃に熱し、2時間撹拌し、次いで、30℃に冷却し、260 mlの冷却脱イオン化水（温度25℃未満）中でクエンチした。30 gのフィルター補助(filter aid)（ハイフロー）を加え、440 mlの30％ 水酸化ナトリウム水溶液を用いてそのpHを1.2に調節した。
【００５０】
次いで、これを濾過し、100 mlのトルエンで洗浄し、その層を分離した。そのトルエン層を脱イオン化水（各回400 ml）で2回洗浄した。8 gの活性炭を該トルエンに加え、該層を30分間、30〜35℃で撹拌し、続いて濾過し、100 mlのトルエンで洗浄した。全てのトルエン層を合わせ、真空下、55℃未満で50 vol％にまで濃縮した。この濃縮トルエン溶液を次いで0〜5℃に冷却し、２時間撹拌し、続いて、該沈殿産物を濾過して25 mlの冷却トルエンで洗浄し、湿った物質を産し、これを50〜55℃で乾燥し、一定重量89 g (0.47 mol)の結晶性の2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミルイミダゾール（収率71％）を得た。この産物のHPLC分析により純度99.8％が与えられ、これはIRによって確認された。融解範囲は95〜99℃であった。
【００５１】
比較例２−トリフレート触媒なしでのBCFIの調製
オキシ塩化燐が銅(II)トリフルオロメタンスルホネートの非存在下で加えられたことを唯一の相違として、実施例２で報告した方法を正確に繰り返した。他の工程は全て、反応時間及び温度も含めて実施例２の記載に従った。
【００５２】
湿った物質が得られ、これは50〜55℃で乾燥して一定重量82.7 g (0.4431 mol)の結晶性2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミルイミダゾール（収率66.4％）が得られた。HPLCによるこの産物の分析により、92.5％のグリシンに基づく純度が示された。この収率及び純度を、対応する合成経路及び同じ開始物質を用いるUS 5,696,272の実施例４に記載されたもの(62.0％収率及び85％HPLC純度)と比較した。
【００５３】
実施例２（トリフレート触媒の存在下でのBCFIの調製）で報告された純度のレベルに到達するためには、収率の約50％までの下落を伴う、木炭処理を含む大規模な精製が必要とされた。
【００５４】
実施例３−BCFIからのBFIの調製
オートクレーブにおいて、50 g (0.27 mol)の2-ブチル-4-クロロ-5-ホルミルイミダゾールを500 mlのメタノール中にもたらし、32 gのトリエチルアミンをここに加え、続いて、2.5 gの炭素上10％パラジウムを加えた。オートクレーブ中の水素圧を4〜5 kg /cm2 に、20〜25℃で8〜10時間維持し、その間、薄層クロマトグラフィーにより該反応をモニターした。
【００５５】
該反応の終わりに、その混合物をオートクレーブから取り出し、該溶媒を減圧下、50℃未満で除去した。250 mlの脱イオン化水を乾燥した該混合物に加え、25〜30℃に冷却した。希塩酸を用いてそのpHを1.2に調節した。次いで、その水層を50 mlのジクロロメタンで洗浄し、微量の開始物質を除去した。次いで、炭酸ナトリウム溶液を用いて該pHを6.8〜7.5に調整し直し、その水層を3×150 mlのジクロロメタンで抽出した。その後、該ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで30分間乾燥し、次いで、濾過して硫酸ナトリウムを除去した。これは続いて蒸発により乾燥させた。250 mlのヘキサンを45℃の温度でここに加え、次いで、10〜15℃に30分間冷却し、2-ブチル-5-ホルミルイミダゾールを得た。
【００５６】
該産物を濾過して単離し、続いて、100 mlの冷却ヘキサン (10℃)で洗浄し、55〜60℃で6時間乾燥した。該乾燥物質の収量は30〜33 g (0.20〜0.22 mol；74〜81％)であった。HPLCによるこの産物の分析は、99.1％純度であり、IRによって確認された。
【００５７】
実施例４−バレロニトリルからのBFIの調製
58 g (1.2 mol)のバレロニトリルを34 mlのメタノール中にチャージし、-5〜-10℃に冷却した。塩酸ガスを15〜18時間、ゆっくりと通した。窒素圧を1.5〜2.0 kg/cm2に、14時間、0〜15℃で維持し、続いて、32 mlのメタノールを60分間撹拌しながら添加した。
【００５８】
その反応マスをメタノール性アンモニア溶液（12〜15 wt％）に移し、3時間、20〜30℃で撹拌し、その間pHを8.0〜9.0に維持した。沈殿物質を濾過して除去し、15 mlのメタノールで洗浄した。濾液を減圧下(650〜700 mm Hg)、90℃を超えない温度で蒸留して濃縮し、続いて冷却してペンタンイミデートを得た。
【００５９】
50 g (0.666 mol)のグリシンを新たに調製したメタノール性水酸化ナトリウム溶液 (250 mlのメタノール中、水酸化ナトリウム 26.64 g (0.666 mol))に0℃で加え、15分間撹拌した。上記調製された、80 gのペンタンイミデートを0〜5℃で10〜15分間に加え、該混合物をさらに16時間室温で撹拌した。該溶媒を真空下で温度を50℃未満に維持しながら蒸留した。
【００６０】
500 mlのトルエンを上記の反応マスに加え、続いて、0.25 gの銅(II)トリフルオロメタンスルホネートを加えた。次いで320 g (2.08 mol)のオキシ塩化燐及び150 g (2.05 mol)のN,N-ジメチルホルムアミドを、それぞれ60分及び2時間、連続的に加えた。その反応混合物を100℃に熱し、さらに2時間撹拌し、次いで、30℃に冷却し、25℃未満の温度を有する260 mlの冷却水中でクエンチした。30 gのフィルター補助(ハイフロー)を加え、440 mlの30％水酸化ナトリウム水溶液を用いてそのpHを1.2に調節した。
【００６１】
次いでこれを濾過し、100 mlのトルエンで洗浄し、その層を分離した。このトルエン層を脱イオン化水（各回400 ml）で2回洗浄し、8 gの活性炭を該トルエンに加え、30分間、30〜35℃で撹拌し、続いて濾過し、100 mlのトルエンで洗浄した。全てのトルエン層を合わせ、濃縮して55℃未満の真空下で乾燥した。濃縮されたマスを30℃に冷却した。その残渣の重量は96 gであった。
【００６２】
500 mlのメタノール及び60 gのトリエチルアミンをここに加え、続いて、4.5 gの炭素上10％パラジウムをオートクレーブ中で加えた。その水素圧を4〜5 kg/cm2 に20〜25℃で8〜10時間維持し、その間、反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした。
【００６３】
反応の終わりに、該混合物をオートクレーブから取り出した。その溶媒を減圧下で除去し、それによって温度を50℃未満に維持した。250 mlの脱イオン化水を加え、それを25〜30℃に冷却した。希塩酸でそのpHを1.2に調節し、その水層を60 mlのジクロロメタンで抽出し、微量の開始物質を除去した。次いで、炭酸ナトリウム溶液を用いてそのpHを6.8〜7.5に調節し直し、その水層を3×160 mlのジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで30分間、乾燥させ、該硫酸ナトリウムを濾過して除去した。その濾液を蒸発させて乾燥し、300 mlのヘキサンを45℃で加え、その混合物を10〜15℃に冷却し、その温度でさらに30分間維持し、2-ブチル-5-ホルミルイミダゾールを得た。
【００６４】
該産物を濾過して単離し、続いて、150 mlの冷却ヘキサン（10℃）で洗浄し、55〜60℃で6時間乾燥し、収量58 gを得た。HPLCによる該産物の分析により、99.0％の純度が示された。収率はバレロニトリルに基づいて約55 %であった。
【国際調査報告】
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