(57)【要約】ACK1およびLCKの作用を調節する化合物、ならびに関連組成物、ACK1およびLCK媒介性疾患を治療するための方法が記載されている。一局面において、本化合物は一般式(式中、置換基の値は本明細書において提供されている)を有する。2008505088.tif 000116
2008505088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有し、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を含む化合物：
2008505088.tif 000112
式中、
R1は、-OR5、-SR5、または-NHR5であり；
R2およびR3は、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、(ヘテロアリール)アルキル、置換(ヘテロアリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換(シクロアルキル)アルキル、(シクロヘテロアルキル)アルキル、または置換(シクロヘテロアルキル)アルキルであり；
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、置換アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、置換アリールアルキルスルホニル、トリアルキルシリル、置換トリアルキルシリル、トリアリールアルキルシリル、置換トリアリールアルキルシリル、ホルミル、ジアリールチオホスフィニル、または置換ジアリールチオホスフィニルであり；および
R5は、(シクロヘテロアルキル)アルキル、または置換(シクロヘテロアルキル)アルキル部分であり、該部分のシクロヘテロアルキル部は飽和環である。
【請求項２】
R1が-NHR5である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2およびR3が、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2およびR3が、独立に、アリールまたは置換アリールである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R2およびR3が、独立に、フェニルまたは置換フェニルである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R2およびR3がフェニルである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R2がフェニルである、請求項5記載の化合物。
【請求項８】
R3が、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノスルホニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノスルホニル、アルキルオキシアルキルアミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、N-モルホリノアルキルアミノスルホニル、カルボキシアルキルアミノスルホニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノカルボニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノカルボニル、アルキルオキシアルキルアミノカルボニル、N-モルホリノカルボニル、N-モルホリノアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、(ジアルキルアミノ)アルキルオキシ、N-モルホリノアルキルオキシ、またはN-アザシクロアルキルアルキルオキシからなる群より選択される部分で置換されているフェニルであり、上記置換基の各々はそれ自体置換されていてもよい、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R5がテトラヒドロフラニルアルキルである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R5が(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
下記の構造を有し、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を含む化合物：
2008505088.tif 000113
式中、
R6は、(シクロヘテロアルキル)メチル部分であり、該部分のシクロヘテロアルキル部が、少なくとも1つの酸素または硫黄ヘテロ原子を含有する飽和5または6員ヘテロアルキル環であり；
R7は、各々、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノスルホニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノスルホニル、アルキルオキシアルキルアミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、N-モルホリノアルキルアミノスルホニル、カルボキシアルキルアミノスルホニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノカルボニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノカルボニル、アルキルオキシアルキルアミノカルボニル、N-モルホリノカルボニル、N-モルホリノアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、(ジアルキルアミノ)アルキルオキシ、N-モルホリノアルキルオキシ、またはN-アザシクロアルキルアルキルオキシで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、上記置換基の各々はそれ自体置換されていてもよく；および
R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、置換アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、置換アリールアルキルスルホニル、トリアルキルシリル、置換トリアルキルシリル、トリアリールアルキルシリル、置換トリアリールアルキルシリル、ホルミル、ジアリールチオホスフィニル、または置換ジアリールチオホスフィニルである。
【請求項１２】
R7がアリールである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R7がフェニルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R6がテトラヒドロフラニルメチルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
R6が(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルである、請求項13記載の化合物。
【請求項１６】
R6が((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
R6がテトラヒドロフラニルメチルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１８】
R6が(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルである、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
R6が((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチルである、請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
(5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-モルホリン-4-イルエチル)-アミン、
(5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン、
(5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル)-アミン、
(5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロピラン-2-イルメチル)アミン、
N,N-ジメチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド、
N-メチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド、
N,N-ジエチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド、
N,N-Bis-(2-メトキシエチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド、
N-(2-メトキシエチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド、
{6-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン、
N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド、
N-アリル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド、
(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル、
[エトキシカルボニルメチル-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸エチルエステル、
4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド、
N-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド、
4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸、
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-{5-フェニル-4-[テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド、
N,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド、
{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン、
{6-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン、
{5-フェニル-6-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン、
1-[2-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オン、
(6-{4-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル}-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン、
(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノキシ)-アセトニトリル、
N-メチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド、
N,N-ジメチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド、
モルホリン-4-イル-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル)-メタノン、
N-シクロプロピル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド、
N-(2-メトキシエチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド、
N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド、
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド、
{6-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル-アミン、
シクロブチルメチル-{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン、
trans-{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(2-メトキシ-シクロブチルメチル)-アミン、
trans-2-({6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-シクロブタノール、
cis-2-({6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-シクロペンタノール、
cis-(2-アミノ-シクロペンチルメチル)-{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン、
cis-N-[2-({6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-シクロペンチル]-メタンスルホンアミド、
trans-(2-アミノ-シクロペンチルメチル)-{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン、および
trans-N-[2-({6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-シクロペンチル]-メタンスルホンアミド。
【請求項２１】
動物のACK1媒介性障害を治療するための方法であって、請求項1記載の化合物の治療的に有効な量をこのような動物に投与する段階を含む方法。
【請求項２２】
薬学的に有効な担体中に請求項1記載の化合物の治療的に有効な量を含む、ACK1媒介性障害を治療するための組成物。
【請求項２３】
動物のLCK媒介性障害を治療するための方法であって、請求項1記載の化合物の治療的に有効な量をこのような動物に投与する段階を含む方法。
【請求項２４】
薬学的に有効な担体中に請求項1記載の化合物の治療的に有効な量を含む、LCK媒介性障害を治療するための組成物。
【請求項２５】
治療を必要としている被験体に下記の構造を有する化合物の有効量を投与する段階を含む、増殖性疾患を治療する方法：
2008505088.tif 000114
式中、
Xは、OR2、NR2R3、またはSR2であり；
Yは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル；置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
R1は、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、置換基は、F、Cl、Br、I、および、F、Cl、Br、もしくはIの1つもしくは複数で置換されていてもよいC1-6アルキルまたはF、Cl、Br、もしくはIの1つもしくは複数で置換されていてもよいC1-6アルコキシからなる群より選択され；ならびに
R2およびR3は、独立に、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または置換もしくは非置換(ヘテロアリール)アルキルであるか；またはR2およびR3は、それらが結合しているNと一体として、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する。
【請求項２６】
XがNHR2である、請求項22記載の方法。
【請求項２７】
R2が置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであり、(ヘテロシクロアルキル)アルキルのヘテロシクロアルキル基は飽和環であるか、またはR2が置換もしくは非置換(ヘテロアリール)アルキルである、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
(ヘテロシクロアルキル)アルキルのヘテロシクロアルキル基または(ヘテロアリール)アルキルのヘテロアリール基がテトラヒドロフラニル、フラニル、イミダゾリル、ジオキサラニル、ジチオラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ジチアニル、テトラヒドロチオフェニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ピロリジニルアルキル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである、請求項26記載の方法。
【請求項２９】
化合物が下記の構造を有する、請求項22記載の方法：
2008505088.tif 000115
式中、
Yは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル；置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、(置換もしくは非置換フェニレン)-OR4、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または(置換もしくは非置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であり；および
Rは、H、F、Cl、Br、Iであるか、または、F、Cl、Br、もしくはIの1つもしくは複数で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはF、Cl、Br、もしくはIの1つもしくは複数で置換されていてもよいC1-6アルコキシである。
【請求項３０】
Yが、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、(置換もしくは非置換フェニレン)-OR4、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または(置換もしくは非置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4である、請求項28記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、活性型p21cdc42Hs関連キナーゼ(ACK1)およびLCKの活性によって特徴付けられる増殖性疾患の治療に関する。一局面において、本発明は、新規ピロロピリミジン化合物、本発明の化合物を含有する薬学的製剤、本発明の化合物を使用する治療方法ならびに本発明の薬学的製剤および化合物を調製する方法を提供する。なお、本願は、2004年6月29日提出の米国仮特許出願第60/583,682号の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌は、米国において心臓疾患についで死因第2位であり(Boring, et al., CA Cancer J. Clin., 43：7, 1993)、アメリカ人3人に1人に発症している。4人に1人のアメリカ人が癌で死亡している。癌は無制御の細胞増殖を特徴としており、異常増殖の正常組織への局所的な浸潤または全身拡散(転移)を生ずる。癌の特定の種類および癌発生の特定の病期が両方の要素に関係する場合がある。
【０００３】
癌は、正常な細胞機能を有し、突然変異するとまたは異常なレベルで発現されると癌を誘導するまたは癌に寄与する癌遺伝子の遺伝的または後天的突然変異によって生じる。十分に研究されているある種の癌は、活性化型癌遺伝子および不活性化型腫瘍抑制遺伝子を含む独立に突然変異するいくつかの異なる遺伝子を保有する。これらの突然変異は各々、全体で、全悪性表現型を示す特徴の一部を与える原因となっていると思われる(Land et al., Science, 222：771, 1983；Ruley, Nature, 4：602, 1983；Hunter, Cell, 64：249, 1991)。
【０００４】
キナーゼ酵素は細胞内シグナル伝達に重要であることが示されている。シグナル伝達に関与するキナーゼ酵素の1クラスは、例えば、Lck、Fyn(B)、Fyn(T)、Lyn、Src、Yes、Hck、Fgr、およびBlkを含むタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)のSrcファミリーである(総説は、Bolen, JB, and Brugge, JS Annu. Rev. Immunol 1997, 15, 371参照)。遺伝子破壊研究は、Srcファミリーのキナーゼの一部のメンバーの阻害により治療的利点が得られる可能性があることを示唆している。Src(-/-)マウスは、骨リモデリングの異常または大理石骨病を有し(Soriano, P. Cell 1991, 64, 693)、srcキナーゼの阻害は骨粗鬆症などの骨吸収疾患に有用となる可能性があることを示唆している。Lck(-/-)マウスはT細胞成熟および活性化に欠損を有し(Anderson, SJ et al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151)、Lckキナーゼの阻害はT細胞媒介性炎症疾患に有用である可能性を示唆している。また、ヒト患者は、Lckキナーゼ活性に影響を与える突然変異で同定されている(Goldman, FD et al. J. Clin. Invest. 1998, 102, 421)。これらの患者は重症複合型免疫不全症(SCID)に罹患している。
【０００５】
活性型p21cdc42Hs関連キナーゼ(ACK1)遺伝子は、GTP結合型のcdc42Hsに結合し、細胞増殖に関与するRas様タンパク質であるp21cdc42の固有およびGTPase-活性タンパク質(GAP)刺激GTPase活性を阻害する細胞内非受容体型チロシンキナーゼをコードする(Manser et al., Nature 363(6427)：364-367, 1993)。この結合は、SH3ドメインのC末端の47アミノ酸の独自のポリペプチドによって媒介される。ACK1遺伝子はチロシンキナーゼドメインを含有し、チロシンキナーゼ活性を有することが報告されている。このタンパク質は、cdc42HsのGTP結合活性型を維持し、チロシンリン酸化シグナル伝達経路に直接関連する調節機序に関与しうる。
【０００６】
ACK1は、ヒト原発腫瘍において増幅され、過剰発現されることが多い遺伝子である(米国特許出願第20030175763号)。ACK1キナーゼ活性は、細胞接着および分離に関連して調節され、ある種の癌細胞は、接着、足場非依存性増殖および生存のためにACK1のキナーゼ活性に依存する。ACK1キナーゼ活性またはACK1発現レベルのダウンレギュレーションにより動物モデルにおいて腫瘍増殖が低下する場合がある。
【０００７】
ACK1以外に、他のキナーゼが腫瘍退縮薬の標的となっている。例えば、国際公開公報第01/4750782号、国際公開公報第97/02266号A1および国際公開公報第02/411882号A2は各々、5-フェニルおよび6-フェニル-置換ピロロ[2,3-d]ピリミジンであるが、4-フェニルアミノまたは4-ベンジルアミノ置換基との併用においてEGFまたはVEGF阻害化合物を開示している。国際公開公報第99/65909号A1は、ヤヌスキナーゼ3(「JAK3」)を阻害する4-ピペリジン-1-イル-置換ピロロ[2,3-d]ピリミジンを記載している。国際公開公報第02/096909号、国際公開公報第02/00661号A1ならびに米国特許第6,610,847号B2および同第6,627,754号B2も、ピロロピリミジン環の5および6位がアリールまたはアルキニルであってもよく；4位置換基が下記の種類であってもよいJAK3阻害化合物を開示している：
2008505088.tif 000003
式中、R4は水素であってよく；yは0、1、または2であってもよく；およびR5は、特に、置換(C2-C9)ヘテロシクロアルキル環である(例えば、'909および'807公報参照)。
【０００８】
それにもかかわらず、新規癌治療の必要性がある。特に、ACK1およびLCKなどの独自の生化学的標的を使用する新規癌治療の特に深刻な必要性がある。本発明はこれらのおよび他の要求を満たす。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本明細書に記載するピロロピリミジンは、ACK1およびLCKなどのチロシンキナーゼ活性を調節する。従って、本発明の一局面によると、癌などの増殖性疾患を治療する際に有用なピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物が提供される。別の局面において、ピロロ[2,3-d]ピリミジンを含む薬学的組成物およびこのような組成物を調製する方法が提供される。さらに別の局面において、本発明は、増殖性疾患を有する動物に本発明のピロロ[2,3-d]ピリミジンの治療的に有効な量を投与することによってこのような動物を治療する方法を提供する。
【００１０】
第一の局面において、本発明は、ACK1の活性を阻害または低下するのに有効な化合物を提供する。本発明のこの局面の一態様は、下記の構造を有し、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を含む化合物に関する。
2008505088.tif 000004
R1は、-OR5、-SR5、または-NHR5であり、R5は、(シクロヘテロアルキル)アルキルまたは置換(シクロヘテロアルキル)アルキル部分であり、その部分のシクロヘテロアルキル部は飽和環である。R2およびR3は、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、(ヘテロアリール)アルキル、置換(ヘテロアリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換(シクロアルキル)アルキル、(シクロヘテロアルキル)アルキル、または置換(シクロヘテロアルキル)アルキルである。R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、置換アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、置換アリールアルキルスルホニル、トリアルキルシリル、置換トリアルキルシリル、トリアリールアルキルシリル、置換トリアリールアルキルシリル、ホルミル、ジアリールチオホスフィニル、または置換ジアリールチオホスフィニルである。
【００１１】
化合物1の一部の態様において、R1は-NHR5であり、それによって4-(置換アミノ)ピロロ[2,3-d]ピリミジンを規定する。さらに具体的な態様において、R1は-NHR5であり、R2およびR3は、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。他の態様において、R5は(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルである。さらに他の態様において、R2はフェニルであり、それによって下記の構造の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を含む化合物を規定する。
2008505088.tif 000005
R6は、(シクロヘテロアルキル)メチル部分であり、その部分のシクロヘテロアルキル部が、少なくとも1つの酸素または硫黄ヘテロ原子を含有する飽和5または6員ヘテロアルキル環である。R7は、各々、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノスルホニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノスルホニル、アルキルオキシアルキルアミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、N-モルホリノアルキルアミノスルホニル、カルボキシアルキルアミノスルホニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノカルボニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノカルボニル、アルキルオキシアルキルアミノカルボニル、N-モルホリノカルボニル、N-モルホリノアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、(ジアルキルアミノ)アルキルオキシ、N-モルホリノアルキルオキシ、またはN-アザシクロアルキルアルキルオキシで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、上記自由選択の置換基の各々はそれ自体置換されていてもよい。R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、置換アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、置換アリールアルキルスルホニル、トリアルキルシリル、置換トリアルキルシリル、トリアリールアルキルシリル、置換トリアリールアルキルシリル、ホルミル、ジアリールチオホスフィニル、または置換ジアリールチオホスフィニルである。
【００１２】
別の局面において、本発明は、動物のACK1媒介性障害を治療するための方法であって、本明細書に記載する化合物の治療的に有効な量をこのような動物に投与する段階を含む方法を提供する。さらに別の局面において、本発明は、動物のACK1媒介性障害を治療するための組成物であって、本明細書に記載する化合物の治療的に有効な量を含む組成物を提供する。
【００１３】
本発明のこれらのおよび他の局面および利点は、以下の説明を読むと明らかになると思われる。
【００１４】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、抗増殖剤として新規ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物を提供する。理論に結び付けたいわけではないが、本明細書に記載するピロロピリミジンは、増殖性疾患に関与するキナーゼを調節するよう作用をすると考えられる。特に、ピロロピリミジンは、ACK1およびLCKなどの受容体チロシンキナーゼの活性を調節すると考えられる。本明細書に提供する化合物は、チロシンキナーゼ媒介性障害を有する患者を治療する際に有用である薬学的組成物に製剤化することができる。従って、別の局面において、本発明は、癌などの増殖性疾患を治療するための方法であって、患者にこのような化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含む方法を提供する。
【００１５】
本願全般において以下の略語および定義を使用する(表1)。
【表１】
2008505088.tif 000006
2008505088.tif 000007
2008505088.tif 000008
【００１６】
一般に、水素またはHなどのある種の元素への言及はその元素の全ての同位体を含むことが意味される。例えば、R基が水素またはHを含むことが規定される場合には、それは重水素および三重水素も含む。従って、三重水素、C14、P32およびS35などの放射性同位体を含む化合物は本発明の範囲内である。このような標識を本発明の化合物に挿入する手法は、本明細書の開示内容に基づいて当業者に容易に明らかになる。
【００１７】
一般に、「置換されている」とは、以下に規定される基をいい、含有される水素原子との1つまたは複数の結合が、F、Cl、Br、およびIなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、ならびにハロゲン化スルホニルおよびスルホンアミドなどのスルホニル基などの基の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド、およびエナミンなどの基の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基のケイ素原子；ならびに種々の他の基の他のヘテロ原子などであるが、これに限定されない非水素または非炭素原子との結合によって置換されている。置換アルキル基および置換シクロアルキル基等は、炭素または水素原子との1つまたは複数の結合が、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基などの酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の窒素などのヘテロ原子との結合によって置換されている基も含む。
【００１８】
「非置換アルキル」という句は、ヘテロ原子を含有しないアルキル基をいう。従って、この句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等のような直鎖アルキル基を含む。この句は、例によって提供される以下および類似のものを含むが、これらに限定されない直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含む。
2008505088.tif 000009
この句は、以下に規定するシクロアルキルとしても公知の環状アルキル基も含む。従って、非置換アルキルは、一級アルキル基、二級アルキル基、および三級アルキル基を含む。非置換アルキルは、親化合物において1つまたは複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合してもよい。典型的には、非置換アルキルは、炭素原子1〜20個の直鎖および分岐鎖アルキル基ならびに環状アルキル基を含む。さらに典型的には、このような非置換アルキル基は、炭素原子1〜10個または炭素原子1〜5個である。一部の態様において、非置換アルキル基は、炭素原子1〜3個の直鎖および分岐鎖アルキル基を含み、メチル、エチル、プロピル、および-CH(CH3)2を含む。
【００１９】
「置換アルキル」という句は、炭素または水素原子との1つまたは複数の結合が、F、Cl、Br、およびIなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、ならびにスルホンハライドおよびスルホンアミドなどのスルホニル基などの基の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド、およびエナミンなどの基の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基のケイ素原子；ならびに種々の他の基の他のヘテロ原子などであるが、これに限定されない非水素または非炭素原子との結合によって置換されている上記に規定する非置換アルキル基をいう。置換アルキル基は、炭素または水素原子との1つまたは複数の結合が、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基などの酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の窒素などのヘテロ原子との結合によって置換されている基も含む。一部の態様において、置換アルキル基は、特に、炭素または水素との1つまたは複数の結合がフッ素原子との1つまたは複数の結合によって置換されているアルキル基を含む。置換アルキル基の一例は、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基である。他の置換アルキル基は、置換アルキル基がヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含有するように、炭素または水素原子との1つまたは複数の結合が酸素原子との結合によって置換されているものを含む。さらに他のアルキル基は、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、(アルキル)(アリール)アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、(アルキル)(ヘテロシクリル)アミン、(アリール)(ヘテロシクリル)アミン、またはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基を含む。
【００２０】
「非置換シクロアルキル」という句は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどの環状アルキル基と、上記に規定する直鎖および分岐鎖アルキル基で置換されているこのような環とをいう。この句はまた、アダマンチル、ノルボルニル、およびビシクロ[2.2.2]オクチルなどであるが、これに限定されない多環式アルキル基と、上記に規定する直鎖および分岐鎖アルキル基で置換されているこのような環とを含む。従って、典型的にはシクロアラルキルは炭素原子3〜20個であり、さらに典型的には、炭素原子3〜10個である。一部の態様において、シクロアルキルは環構造に炭素原子5〜7個を有する。
【００２１】
「置換シクロアルキル」という句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対して有するものと同じ意味を非置換シクロアルキル基に対して有する。しかし、置換シクロアルキル基は、環炭素の1つが、上記に記載する非炭素または非水素原子の1つに結合しているシクロアルキル基も含み、1つまたは複数の環炭素が本明細書に規定する置換および／または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基に結合しているシクロアルキル基も含む。従って、「置換シクロアルキル」という句は、特に、ビニルシクロヘキサンおよびヒドロキシペンタンを含むが、これに限定されない。
【００２２】
「非置換ヘテロアルキル」という句は、1つまたは複数の炭素原子の代わりにヘテロ原子を含有する上記に規定する非置換アルキル基をいう。例えば、ヘテロ原子はO、S、N、Si、およびPを含んでもよい。典型的には、ヘテロアルキル基は、N、O、およびSから選択される1つ、2つ、もしくは3つのヘテロ原子または1つまたは2つのヘテロ原子を有する。例えば、非置換ヘテロアルキルは、-OCH3、-CH2CH2OCH3、-OCH2CH2NHCH3、-NHCH2CH2OCH3等を含むが、これに限定されない。
【００２３】
「非置換アリール」という句は、ヘテロ原子を含有しないアリール基をいう。従って、この句は、例としてフェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルなどの基を含むが、これに限定されない。「非置換アリール」という句は、ナフタレンなどの縮合環を含有する基を含むが、トリルなどのアリール基は以下に記載する置換アリール基であると本明細書において考えられるので、環メンバーの1つに結合しているアルキルまたはハロ基などの他の基を有するアリール基を含まない。典型的な非置換アリール基はフェニルである。しかし、非置換アリール基は、親化合物において1つまたは複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合していてもよい。
【００２４】
「置換アリール基」という句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対して有するものと同じ意味を非置換アリール基に対して有する。しかし、置換アリール基は、芳香族炭素の1つが上記に記載する非炭素または非水素原子の1つに結合しているアリール基も含み、アリール基の1つまたは複数の芳香族炭素が本明細書において規定する置換および／または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基に結合しているアリール基も含む。これは、アリール基の2つの炭素原子が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の2つの炭素原子に結合して融合環系(例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル)を規定する結合配列を含む。従って、「置換アリール」という句は、特に、トリルおよびヒドロキシフェニルを含むが、これに限定されない。
【００２５】
「非置換アルケニル」という句は、2つの炭素原子の間に少なくとも1つの二重結合が存在することを除いて、上記に規定する非置換アルキル基に関して記載されているものなどの直鎖および分岐鎖ならびに環状基をいう。例には、特に、ビニル、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペニタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これに限定されない。
【００２６】
「置換アルケニル」という句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対して有するものと同じ意味を非置換アルケニル基に対して有する。置換アルケニル基は、非炭素または非水素原子が別の炭素に二重結合している炭素に結合しているアルケニル基を含み、ここで、非炭素または非水素原子の1つは、別の炭素との二重結合に関与しない炭素に結合している。
【００２７】
「非置換アルキニル」という句は、少なくとも1つの三重結合が2つの炭素原子間に存在することを除いて、上記に規定する非置換アルキル基に関して記載されているものなどの直鎖および分岐鎖基をいう。例には、特に、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3、および-CH2C≡CCH2CH3が挙げられるが、これに限定されない。
【００２８】
「置換アルキニル」という句は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対して有するものと同じ意味を非置換アルキニル基に対して有する。置換アルキニル基は、非炭素または非水素原子が別の炭素に三重結合している炭素に結合しているアルキニル基を含み、ここで、非炭素または非水素原子は別の炭素原子との三重結合に関与していない炭素に結合している。
【００２９】
「非置換アラルキル」という句は、非置換アルキル基の水素または炭素結合が、上記に規定されているアリール基との結合で置換されている上記に規定する非置換アルキル基をいう。例えば、メチル(-CH3)は非置換アルキル基である。メチルの炭素がベンゼンの炭素に結合しているかのように、メチル基の水素原子がフェニル基との結合によって置換されると、その化合物は非置換アラルキル基(すなわち、ベンジル基)である。従って、この句は、特に、ベンジル、ジフェニルメチル、および1-フェニルエチル(-CH(C6H5)(CH3))などの基を含むが、これに限定されない。
【００３０】
「置換アラルキル」という句は、置換アリール基が非置換アリール基に対して有するものと同じ意味を非置換アラルキル基に対して有する。しかし、置換アラルキル基は、その基のアルキル部の炭素または水素結合が非炭素または非水素原子との結合によって置換されている基も含む。置換アラルキル基の例には、-CH2C(=O)(C6H5)および-CH2(2-メチルフェニル)が挙げられるが、これに限定されない。
【００３１】
「非置換ヘテロシクロアルキル」という句は、1つまたは複数がN、O、S、P、およびSiなどであるが、これに限定されないヘテロ原子である3つ以上の環メンバーを含有する単環式、二環式、および多環式環化合物を含む飽和および不飽和非芳香環化合物をいう。典型的には、ヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択される1〜4のヘテロ原子を含有する。「非置換ヘテロシクロアルキル」という句は、オクタヒドロ-インドリルなどの二環式環およびキヌクリジルなどの多環式環を含むが、環メンバーの1つに結合しているアルキルまたはハロ基などの他の基を有するヘテロシクロアルキル基を含まない。非置換ヘテロシクロアルキル基の例には、ジヒドロピリジルなどであるが、これに限定されない窒素原子1〜4個を含有する不飽和環；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであるが、これに限定されない窒素原子1〜4個を含有する飽和環；オクタヒドロインドリルなどであるが、これに限定されない窒素原子1〜4個の縮合複素環基；テトラフドロフラニルなどであるが、これに限定されない酸素原子1〜2個を含有する飽和環；モルホリニルなどであるが、これに限定されない酸素原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含有する飽和環；チアゾリニルなどであるが、これに限定されない硫黄原子1〜3個および窒素原子1〜3個を含有する不飽和環；チアゾロジニルなどであるが、これに限定されない硫黄原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含有する飽和環；ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランなどであるが、これに限定されない硫黄原子1〜2個を含有する飽和および不飽和環；ジヒドロオキサチイニルなどであるが、これに限定されない酸素原子および硫黄原子1〜2個を含有する不飽和環；1,4-オキサチアンなどの酸素原子2個および硫黄原子1〜2個を含有する飽和環；ならびにオクタヒドロベンズチオフェンなどの硫黄原子1〜2個を含有する縮合環が挙げられるが、これに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、環の1つまたは複数のS原子が1つまたは2つの酸素原子と二重結合している上記のものも含む(スルホキシドおよびスルホン)。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキサイド、およびテトラヒドロチオフェン1,1-ジオキサイドを含む。典型的なヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンのS原子が1つまたは複数のO原子に結合しているチオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサラニル、ジチオラニル、ジオキサニル、オキシラニル、オキサチオラニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ジチアニル、テトラヒドロチオフェニル、またはヘキサヒドロチオピラニなどの5または6環メンバーを含有する。
【００３２】
「置換ヘテロシクロアルキル」という句は、環メンバーの1つが、置換アルキル基および置換アリール基に関して上記に記載されているものなどの非水素原子に結合している上記に規定する非置換ヘテロシクロアルキル基をいう。例には、特に、4-メチルピペラジニル、3-メチルテトラヒドロフラニル、1-メチルピペリジニル、および2-クロロジヒドロピリジルが挙げられるが、これに限定されない。
【００３３】
「非置換ヘテロアリール」という句は、環メンバーとしてN、O、およびSなどの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環式、二環式、および多環式芳香環をいう。従って、この句は、ベンズイミダゾリルなどの縮合芳香族複素環を含むが、置換ヘテロアリール基である2-メチルベンズイミダゾリルなどの化合物を含まない。ヘテロアリール基は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル等)、テトラゾリル、(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル等)などであるが、これに限定されない窒素原子1〜4個を含有する単環式環；インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなどであるが、これに限定されない窒素原子1〜4個を含有する縮合複素環；オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル等)などであるが、これに限定されない酸素原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含有する単環式環；酸素原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含有する縮合複素環基、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサジニル(例えば、2H-1,4-ベンゾキサジニル等)；チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル等)などであるが、これに限定されない硫黄原子1〜3個および窒素原子1〜3個を含有する単環式環；チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなどであるが、これに限定されない硫黄原子1〜2個を含有する単環式環；ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル(例えば、2H-1,4-ベンゾチアジニル等)、ジヒドロベンゾチアジニル(例えば、2H-3,4-ジヒドロベンゾチアジニル等)などであるが、これに限定されない硫黄原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含有する縮合複素環基；フリルなどであるが、これに限定されない酸素原子1〜2個を含有する単環式環；ベンゾジオキソリル(例えば、1,3-ベンゾジオキソリル等)などの酸素原子1〜2個を含有する縮合複素環；ジヒドロオキサチイニルなどであるが、これに限定されない1つの酸素原子および硫黄原子1〜2個を含有する不飽和3〜8員環；1,4-オキサチアンなどの酸素原子1〜2個および硫黄原子1〜2個を含有する飽和3〜8員環；ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなどの硫黄原子1〜2個を含有する不飽和縮合環；ならびにベンゾキサチイニルなどの1つの酸素原子および酸素原子1〜2個を含有する不飽和縮合複素環を含む。典型的なヘテロアリール基は、5もしくは6環メンバーであるかまたは5,6-融合二環式および6,6-融合二環式環基などの二環式環である。従って、ヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、インダ��リル、プリニル、ピリミジニル、およびクマリニル等を含む。
【００３４】
「置換ヘテロアリール」という句は、環メンバーの1つが置換ヘテロシクロアルキル基および置換アリール基に関して上記に記載されているものなどの非水素原子に結合している上記に規定されている非置換ヘテロアリール基をいう。例には、特に、4-メチルイミダゾリル、3-メチルフラニル、および2-クロロピリジルが挙げられるが、これに限定されない。
【００３５】
「非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル」という句は、非置換アルキル基の水素または炭素結合が上記に規定するヘテロシクロアルキル基との結合で置換されている上記に規定する非置換アルキル基をいう。例えば、メチル(-CH3)は非置換アルキル基である。メチルの炭素がテトラヒドロフランの炭素2(テトラヒドロフラニルのOに結合している炭素の1つ)またはテトラヒドロフラニルの別の炭素に結合しているかのように、メチル基の水素原子がヘテロシクロアルキル基との結合によって置換されると、フラニルメチルは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル基である。
【００３６】
「置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル」という句は、置換アラルキル基が非置換アラルキル基に対して有するものと同じ意味を非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル基に対して有する。しかし、置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル基は、非水素原子が、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環の窒素原子などであるが、これに限定されない(ヘテロシクロアルキル)アルキル基のヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子に結合している基も含む。
【００３７】
「非置換(ヘテロアリール)アルキル」という句は、非置換アルキル基の水素または炭素結合が上記に規定されるヘテロアリールとの結合で置換されている上記に規定される非置換アルキル基をいう。例えば、メチル(-CH3)は非置換アルキル基である。メチルの炭素がピリジンの炭素2(ピリジンのNに結合している炭素の1つ)またはピリジンの炭素3もしくは4に結合しているかのように、メチル基の水素原子がヘテロアリール基との結合によって置換されと、ピリジニルメチルは非置換(ヘテロアリール)アルキル基である。
【００３８】
「置換(ヘテロアリール)アルキル」という句は、置換アラルキル基が非置換アラルキル基に対して有するものと同じ意味を非置換(ヘテロアリール)アルキル基に対して有する。しかし、置換(ヘテロアリール)アルキル基は、非水素原子が、インドリルアルキル基の窒素原子などであるが、これに限定されない(ヘテロヘテロアリール)アルキル基のヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している基も含む。
【００３９】
「置換または非置換ヘテロアリーレン」という句は、上記に規定される置換または非置換2価ヘテロアリールをいう。例えば、Yが(置換または非置換5または6員ヘテロアリーレン)-OR4である場合には、ヘテロアリーレン基はフラノピリミジンの6位および-OR4基の両方に結合している。
【００４０】
ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関する「保護された」という用語は、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.；Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)に記載されているものなどの、当業者に公知で、そこに記載されている手法を使用して付加または脱離することができる保護基で望ましくない反応から保護されているこれらの官能基の形態をいう。保護されたヒドロキシル基の例には、t-ブチルジメチル-クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなどであるが、これに限定されない試薬とヒドロキシル基との反応によって得られるものなどのシリルエーテル；メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、t-ブトキシメチルエーテル、2-メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、1-エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなどであるが、これに限定されない置換メチルおよびエチルエーテル；ベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートなどであるが、これに限定されないエステルが挙げられるが、これに限定されない。保護されたアミン基の例には、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミドなどのアミド；フタルイミドおよびジチオスクシンイミドなどのイミド等が挙げられるが、これに限定されない。保護されたスルフヒドリル基の例には、S-ベンジルチオエーテルおよびS-4-ピコリルチオエーテルなどのチオエーテル；ヘミチオ、ジチオ、およびアミノチオアセタールなどの置換S-メチル誘導体等が挙げられるが、これに限定されない。
【００４１】
本発明の化合物は1つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。種々の立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体が挙げられる。一方の立体異性体が、他方の立体異性体と比較したときまたは他の立体異性体から分離したとき、活性が強い場合があるおよび／または有用な作用を示す場合がある。しかし、その立体異性体を分離するおよび／または選択的に調製することは当業者の技術の範囲内である。従って、本発明の「立体異性体」は、ラセミ混合物、個々の立体異性体および活性型を含んでいてもよい立体異性体の混合物を必然的に含む。
【００４２】
本発明の化合物は、溶媒和、特に水和されてもよい。水和は本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含む組成物の製造中に生じてもまたは本発明の化合物の吸湿性により経時的に生じてもよい。本発明の化合物は、特に、DMF、エーテルおよびアルコールを含む有機溶媒和物として存在してもよい。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合成有機または医化学の当業者の技術の範囲内である。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属；カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウムなどのアルカリ土類金属；ならびにアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチンを含む。酸性アミノ酸は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。
【００４４】
本発明によるある種の有機化合物は互変異性の現象を示す場合がある。本明細書内の化学構造は可能な互変異性体の1つだけを示していることがあるので、本発明は、書かれている構造の任意の互変異性体を含むことが理解されるべきである。
【００４５】
式Iの範囲内のある種の化合物はプロドラッグと呼ばれる誘導体であるまたはプロドラッグとして機能する場合がある。「プロドラッグ」という表現は直接作用薬の誘導体、例えば、エステルおよびアミドを示し、誘導体は、その薬剤と比較したとき高い送達特性および治療的価値を有し、酵素または化学的過程によって作用薬に変換される；Notari, R.E., Theory and Practice of Prodrug Kinetics, Methods in Enzymology 112：309-323 (1985)；Bodor, N., Novel Approaches in Prodrug Design, Drugs of the Future 6：165-182 (1981)；およびBundgaard, H., Design of Prodrugs：Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities, Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, New York (1985), Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed., 1992を参照。
【００４６】
一般に、「LckまたはACK-1媒介性疾患または疾患状態」は、Lckおよび／またはACK-1がLckおよび／またはACK-1自体として直接役割を果たすまたはLckおよび／またはACK-1が別のサイトカインもしくは疾患起因物質を放出することによって役割を果たす全ての疾患状態をいう。
【００４７】
第一の局面において、本発明は、以下の化合物1に示される構造を有し、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を含む物質の新規組成物を提供する。
2008505088.tif 000010
R1は、-OR5、-SR5、または-NHR5であり、R5は、(シクロヘテロアルキル)アルキルまたは置換(シクロヘテロアルキル)アルキル部分であり、その部分のシクロヘテロアルキル部は飽和環である。R2およびR3は、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、(ヘテロアリール)アルキル、置換(ヘテロアリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換(シクロアルキル)アルキル、(シクロヘテロアルキル)アルキル、または置換(シクロヘテロアルキル)アルキルである。R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、置換アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、置換アリールアルキルスルホニル、トリアルキルシリル、置換トリアルキルシリル、トリアリールアルキルシリル、置換トリアリールアルキルシリル、ホルミル、ジアリールチオホスフィニル、または置換ジアリールチオホスフィニルである。
【００４８】
化合物の一部の態様において、R1は、4-(置換アミノ)ピロロ[2,3-d]ピリミジンを規定する-NHR5である。さらに具体的な態様において、R1は-NHR5であり、R2およびR3は、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。R1が-NHR5であり、R2およびR3が、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである化合物のよりさらに具体的な態様は、R2およびR3が、独立に、アリールまたは置換アリールであるものを含み、さらに具体的には、R2およびR3が、独立に、フェニルまたは置換フェニルであるものを含み、よりさらに具体的には、R2およびR3がフェニルであるものを含む。他の態様は、R1が-NHR5であり、R3がフェニルまたは置換フェニルであり、R2がフェニルであるものを含む。これらの化合物のうち、よりさらに具体的な態様は、R3がアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノスルホニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノスルホニル、アルキルオキシアルキルアミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、N-モルホリノアルキルアミノスルホニル、カルボキシアルキルアミノスルホニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノカルボニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノカルボニル、アルキルオキシアルキルアミノカルボニル、N-モルホリノカルボニル、N-モルホリノアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、(ジアルキルアミノ)アルキルオキシ、N-モルホリノアルキルオキシ、またはN-アザシクロアルキルアルキルオキシからなる群より選択される部分で置換されているフェニルであるものを含み、上記置換基の各々はそれ自体置換されていてもよい。
【００４９】
化合物の他の態様において、R1は-NHR5であり、R2はフェニルであり、R3はアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノスルホニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノスルホニル、アルキルオキシアルキルアミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、N-モルホリノアルキルアミノスルホニル、カルボキシアルキルアミノスルホニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノカルボニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノカルボニル、アルキルオキシアルキルアミノカルボニル、N-モルホリノカルボニル、N-モルホリノアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、(ジアルキルアミノ)アルキルオキシ、N-モルホリノアルキルオキシ、またはN-アザシクロアルキルアルキルオキシからなる群より選択される部分で置換されているフェニルであり、上記置換基の各々はそれ自体置換されていてもよく、R5はテトラヒドロフラニルアルキルである。これらの態様のうち、さらに具体的な態様は、R5が(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルであるものを含む。
【００５０】
本発明の他の態様において、R2はフェニルであり(化合物1)、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容される塩を含む。
2008505088.tif 000011
R6は、(シクロヘテロアルキル)メチル部分であり、その部分のシクロヘテロアルキル部は、少なくとも1つの酸素または硫黄ヘテロ原子を含有する飽和5または6員ヘテロアルキル環である。R7は、各々、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノスルホニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノスルホニル、アルキルオキシアルキルアミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、N-モルホリノアルキルアミノスルホニル、カルボキシアルキルアミノスルホニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミノカルボニル、ジ(アルキルオキシアルキル)アミノカルボニル、アルキルオキシアルキルアミノカルボニル、N-モルホリノカルボニル、N-モルホリノアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、(ジアルキルアミノ)アルキルオキシ、N-モルホリノアルキルオキシ、またはN-アザシクロアルキルアルキルオキシで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、上記自由選択の置換基の各々はそれ自体置換されていてもよい。R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、置換アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、置換アリールアルキルスルホニル、トリアルキルシリル、置換トリアルキルシリル、トリアリールアルキルシリル、置換トリアリールアルキルシリル、ホルミル、ジアリールチオホスフィニル、または置換ジアリールチオホスフィニルである。
【００５１】
化合物1の一部の態様において、R6およびR8は提供されている定義を保持し、R7はアリールである。さらに具体的な他の態様において、R6およびR8は提供されている定義を保持し、R7はフェニルである。化合物1のさらに他の態様において、R6はテトラヒドロフラニルメチルであり、R7はフェニルであり、R8は上記に提供されている定義を保持する。化合物1のよりさらに具体的な態様において、R6は(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルであり、R7はフェニルであり、R8は上記に提供されている定義を保持する。化合物1のさらに具体的な態様において、R6は((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチルであり、R7はフェニルであり、R8は上記に提供されている定義を保持する。
【００５２】
化合物1の他の態様は、R6がテトラヒドロフラニルメチルであるものを含む。化合物1のさらに具体的な態様は、R6が(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルであるものを含む。上記のよりさらに具体的な態様は、R6が((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチルであるものを含む。
【００５３】
本発明の化合物は、市販の出発材料から開始して、当業者に公知の一般的な合成技法を使用して調製することができる。このような化合物を調製するのに公的な一部の反応スキームを以下に概略する。さらに別の例は提供されている具体的な実施例において見られる。
【００５４】
スキーム1に示すように、本発明の化合物は、縮合反応を使用して調製することができる。
【００５５】
2008505088.tif 000012
【００５６】
スキーム1において、酸性触媒の存在下において好適な有機溶媒または溶媒の混合物中でベンゾイン1をアミン2と縮合し、次にマロノニトリルを付加して3を形成する(例えば、H. J. Roth, K. Eger, Arch. Pharmaz. 179, (1975)参照)。ZnCl2またはAlCl3などのルイス酸を酸性触媒の代わりに使用してもよい。中間体3をギ酸と反応させて、ピロロピリミジン4を製造し、例えば、POCl3、PCl3、PCl5、またはSOCl2などの塩素化試薬で処理することによって4-クロロ誘導体5に変換することができる。化合物5を塩基の存在下でアミンで処理し、その後脱保護して6を提供することができる。好適な保護基R'は当業者に周知であり、ベンジル、置換ベンジルおよびアリル基を含むが、これに限定されない。この脱離は、Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999などのソースに記載されている。有機化学および医化学の当業者は、スキーム1に示すフェニル基は種々の置換基を含んでもよいことおよび一般的なスキームは、異なるフェニル基置換基を用いて作業するのに適当な保護および脱保護段階を含むように調節される必要がある場合があることを理解している。
【００５７】
好適なハロゲン化アルキルとの反応およびベンジル保護基の脱離により生成物5が提供される。
【００５８】
本発明の化合物を得るための同様の一部の手法を以下のスキーム2に示す。ここでは、中間体3をホルムアミドと反応させて、ピロロピリミジン7を生成する。化合物7は、アルキルハライドまたはアルキルメタンスルホネートなどの好適なアルキル化剤と反応して、脱保護後に、化合物6を提供することができる。化合物7をアシル化して8を提供することもできる。例えば、1-エチル-3-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(「EDC」)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(「HOBt」)などのカップリング試薬の存在下において7とカルボン酸(R''CO2H)との反応によりこのような変換が達成される。このような反応の多種多様の条件が当業者に周知である。
【００５９】
2008505088.tif 000013
【００６０】
本発明の他の化合物は、スキーム3によって例示される合成方法を使用して作製することができる。ここで、アセチレン誘導体10を、Pd触媒の存在下において4,6-ジアミノ-5-ヨードピリミジン11と反応させて、ピロロピリミジン12を提供する。化合物10は、パラジウム媒介性カップリング反応によってハロゲン化アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールをエチニルトリメチルシランにカップリングすることによって得ることができる(例えば、R. C. Larock；Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 596-599, 1999参照)。
【００６１】
このような縮合反応のためのパラジウム触媒は当業者に周知であり、例えば、Pd(OAc)2/PPh3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2および他の多数の起源から製造される(例えば、J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, 1997参照)。例えば、銅およびニッケルから誘導される他の金属触媒もパラジウム触媒に加えてまたはその代わりに使用することができる。
【００６２】
2008505088.tif 000014
【００６３】
中間体12は、例えば、1-エチル-3-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(「EDC」)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(「HOBt」)などのカップリング試薬の存在下において7をカルボン酸クロライドまたはカルボン酸(R''CO2H)と反応させることによってアシル化することができる。このような反応の多種多様の条件が当業者に周知である。THFまたはEt2Oなどの適当な有機溶媒中でLiAlH4などの還元剤により得られたアミドを還元することによって生成物13が得られる。化合物13は、それぞれ、NCS、NBS、またはNISとの反応によって6-クロロ、6-ブロモ、または6-ヨード誘導体に変換することができる。例えば、DMF、DME、THF、またはトルエンなどの溶媒中でパラジウム触媒の存在下において15をアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルと反応させることによって(「Suzukiカップリング」)式16の化合物を提供する。アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの調製は当業者に周知である。
【００６４】
本発明の関連化合物を調製するために他の化学的手法を使用することができることを当業者は理解している。例えば、15は、アリール亜鉛誘導体によるカップリングによって(「Negishiカップリング」)またはZn-Cuカップルの存在下においてアリールハライドのカップリングによって16に変換することができる(例えば、J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, 1997参照)。
【００６５】
別の局面において、本発明は、動物のACK1媒介性障害を治療するための組成物であって、本明細書に記載する化合物の治療的に有効な量を含む組成物を提供する。例えば、障害は、チロシンキナーゼ、ACK1によって媒介される場合がある。
【００６６】
「治療する」は、本発明に関連して、疾患もしくは疾病に関連する症状の全てもしくは一部の軽減、またはそのような症状のさらなる進行もしくは悪化の停止、または疾病もしくは疾患の防止もしくは予防を意味する。同様に、本明細書において使用する本発明の化合物の「治療的に有効な量」は、疾患もしくは疾病に関連する症状の全てもしくは一部の軽減する、またはそのような症状のさらなる進行もしくは悪化を停止する、または疾病もしくは疾患を防止するもしくは予防する化合物の量をいう。例えば、ACK1の阻害剤を必要としている患者の治療に関連して、治療の成功は、腫瘍接着および固定の減少；癌性増殖もしくは腫瘍に関連する症状または罹患組織の増殖の軽減；癌などの疾病の進行または癌細胞の増殖の停止を含む場合がある。治療は、他の療法と併用した本発明の薬学的製剤の投与を含んでもよい。例えば、本発明の化合物および薬学的製剤は、外科的手技および／または放射線療法の前、最中、または後に投与することができる。または、本発明の化合物は、アンチセンスおよび遺伝子治療に使用されるものを含む他の抗増殖剤と併用して投与することもできる。
【００６７】
本発明に有用な好適な抗増殖剤の1つのカテゴリーは、求核中心(例えば、ヒドロキシルおよびカルボキシル)と共有結合を形成する反応性の高い化学療法剤であるアルキル化剤である。化学的に、アルキル化剤は5つのグループに分類することができる：ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、アルキルスルホネート、トリアゼン、およびニトロソウレア。ナイトロジェンマスタードは、例えば、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、小細胞肺癌および乳癌および精巣癌の治療に有用であることが多い。例示的なナイトロジェンマスタードには、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、およびウラシルマスタードが挙げられる。最も一般的なものがチオテパであるエチレンイミンは、膀胱腫瘍ならびに乳房および卵巣腺癌に有用となりうる。アルキルスルホネートは、慢性骨髄性白血病および他の骨髄増殖性障害の治療に有用である。例示的なアルキルスルホネートには、ブスルファンおよびピポスルファンが挙げられる。例えば、ダカルバジンを含むトリアジンは、悪性メラノーマおよび肉腫の治療に有用である。ダカルバジンのアナログであるテモゾロミドも本発明の方法および組成物に使用することができる。最後に、ニトロソウレアは脳腫瘍に特に有用であるだけでなく、例えば、多発性骨髄腫、悪性メラノーマ、およびリンパ腫に有効である。例示的なニトロソウレアにはカルムスチンおよびロムスチンが挙げられる。
【００６８】
本発明に使用するのに好適な別のカテゴリーの代謝拮抗剤は、通常の核酸生合成を妨害する天然型代謝物の構造アナログである代謝拮抗剤である。このカテゴリーの薬剤は、その薬剤が妨害する代謝物の機能に基づいて葉酸アナログ、プリンアナログ、およびピリミジンアナログに小分類することができる。最も一般的な葉酸アナログは、絨毛癌、白血病、新生物、および乾癬の治療に有用であるメトトレキセートである。メルカプトプリン、チオグアニン、およびアザチオプリンなどのプリンアナログは白血病に有用となりうる。ピリミジンアナログは、例えば、白血病、ならびに消化管、乳腺、および膀胱の癌の治療に有用である。例示的なピリミジンアナログには、フルオロウラシル(5-FU)、UFT(uracil and ftorafur)、カペシタビン、ゲムシタビン、およびシタラビンが挙げられる。
【００６９】
チューブリンとの結合によって細胞障害性を発揮する天然産物系物質であるビンカアルカロイドは、本発明に使用するのに好適な別のカテゴリーの抗増殖剤である。ビンカアルカロイドは、例えば、リンパ腫、白血病、ならびに肺癌、乳癌、精巣癌、膀胱癌、および頭頸部癌の治療に有用である。例示的な薬剤には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびビンデシンが挙げられる。ミクロチューブリンの集合を促進する薬剤、タキサン、およびトポイソメラーゼを阻害する薬剤、ポドフィロトキシンは、本発明の方法および組成物に有用となりうる関連するカテゴリーの抗増殖剤である。例示的なタキサンには、特に乳癌および肺癌に有用なパクリタキソールおよびドセタキソールが挙げられる。例示的なポドフィロトキシンには、エトポシド(例えば、リンパ腫およびホジキン病に有用)、テニポシド、イリノテカン(例えば、結腸、直腸、および肺癌に有用)およびトポテカンが挙げられ、後者の2つはトポイソメラーゼIの阻害により作用する。
【００７０】
抗悪性腫瘍抗生物質は、本発明の方法および組成物に有用な別のカテゴリーの抗増殖剤である。これらの薬剤は、DNAに結合するまたはDNAと複合体を形成することによって作用を発揮する。例示的な薬剤には、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、およびブレオマイシンが挙げられる。抗生物質は、ホジキン病、白血病、リンパ腫、および肺癌を含む多種多様の範囲の疾患に有用である。
【００７１】
本発明の方法および組成物は、白金複合体(例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、これらは肺癌、頭頸部癌、卵巣癌、および乳癌の治療に特に有用)；酵素(例えば、L-アスパラギナーゼ)；ホルモン関連治療ホルモン(例えば、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、酢酸メゲステロール、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾロン、およびエストラジオールシピオネート)；ヒドロキシウレア；プロカルバジンなどのメチルヒドラジン誘導体；副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン、アミノグルテチミド；アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール)；ならびに生物応答調節剤(例えば、インターフェロン-A)を含む他の抗増殖剤を含んでもよい。
【００７２】
さらに、本発明の方法および組成物は、例えば、プレドニムスチン(prednimustine)(プレドニゾンとクロラムブシルのコンジュゲート)およびエストラムスチン(estramustine)(ナイトロジェンマスタードとエストラジオールのコンジュゲート)を含む2つ以上の薬剤の組み合わせによって生じる抗増殖剤を含んでもよい。
【００７３】
本発明の方法および組成物は、別のキナーゼ阻害剤との組み合わせを含んでもよい。本発明は任意の特定のキナーゼに限定されないが、使用が考慮されるキナーゼ阻害剤には、チロホスチンAG490(2-シアノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-(ベンジル)-2-プロペンアミド)、イレッサ(ZD1839；Astra Zeneca)；グリーベック(STI-571またはメシル酸イマチニブ；Novartis)；SU5416(Pharmacia Corp./Sugen)；およびタルセバ(OSI-774；Roche/Genentech/OSI Pharmaceuticals)が挙げられる。本発明の別の態様は、哺乳動物の関節炎、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、または骨関節炎を治療する方法であって、上記の態様の任意の1つによる化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。
【００７４】
従って、本発明の一態様は、哺乳動物の臓器移植、急性移植もしくは異種移植もしくは同種移植片拒絶を治療する方法または移植免疫寛容の誘導方法であって、上記の態様の任意の1つによる化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。
【００７５】
本発明の別の態様は、哺乳動物の虚血もしくは再灌流損傷、心筋梗塞、または卒中を治療する方法であって、上記の態様の任意の1つによる化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。
【００７６】
本発明の別の態様は、哺乳動物の多発性硬化症、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延方過敏症、およびグルテン過敏性腸疾患、I型糖尿病、乾癬、接触皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多腺病、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、糸球体腎炎、血清病、蕁麻疹、アレルギー疾患、喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、スクレラシエルマ(scleracielma)、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、限局性強皮症、またはアトピー性皮膚炎を治療する方法であって、上記の態様の任意の1つによる化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。
【００７７】
本発明の別の態様は、哺乳動物の結腸癌または胸腺腫を治療する方法であって、上記態様の任意の1つによる化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。
【００７８】
本発明の別の態様は、哺乳動物の増殖性疾患を治療する方法であって、上記態様の任意の1つによる化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階を含む方法に関する。
【００７９】
本発明の別の態様は、哺乳動物の増殖性疾患を治療する方法であって、哺乳動物に投与する化合物とともに第2の抗増殖剤の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する段階をさらに含む方法に関する。
【００８０】
さらに他の局面において、本発明は、動物のACK1およびLCK媒介性障害を治療する方法であって、本明細書に記載する化合物の治療的に有効な量をこのような動物に投与する段階を提供する。「ACK1媒介性障害」または「LCK媒介性障害」は、ACK1またはLCKの生化学的活性が原因として適度に関連していると考えられる医学分野の当業者による正常な生理学的または心理学的限界の範囲外であると考えられる障害、疾患、苦痛、症候群、または他の医学的状態である。ACK1およびLCK媒介性障害の限定するものではない例には増殖性疾患が挙げられる。増殖性疾患には、他の臓器のうち、良性または悪性であるかどうかにかかわらず、乳癌、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、または前立腺癌；前立腺肥大；および乾癬が挙げられるが、これに限定されない。さらに別の例は、米国特許第6,713,474号および同第5,792,783号に見出すことができる。本明細書において使用する「治療的に有効な量」は、症状の検出可能な寛解、そのような症状のさらなる進行もしくは悪化の低下もしくは停止、または疾患の防止もしくは予防をもたらす本発明の化合物の量である。同様に、「治療する」は、本発明に関連して、疾患もしくは疾病に関連する症状の軽減、またはそのような症状のさらなる進行もしくは悪化の停止、または疾病もしくは疾患の防止もしくは予防を意味する。例えば、ACK1またはLCKの阻害剤を必要としている患者の治療に関連して、治療の成功は、腫瘍接着および固定の減少；癌性増殖もしくは腫瘍に関連する症状または罹患組織の増殖の軽減；癌などの疾病の進行または癌細胞の増殖の停止を含む場合がある。治療は、他の療法と併用した本発明の薬学的製剤の投与を含んでもよい。例えば、本発明の化合物および薬学的製剤は、外科的手技および／または放射線療法の前、最中、または後に投与することができる。本発明の化合物は、アンチセンスおよび遺伝子治療に使用されるものを含む他の抗癌剤と併用して投与することもできる。
【００８１】
さらに具体的な態様において、本発明は、治療を必要としている被験体に、下記の構造を有する化合物の有効量を投与する段階を含む増殖性疾患を治療する方法を提供する。
2008505088.tif 000015
Xは、OR2、NR2R3、またはSR2である。Yは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル；置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R1は、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、置換基は、F、Cl、Br、I、および、F、Cl、Br、もしくはIの1つもしくは複数で置換されていてもよいC1-6アルキルまたはF、Cl、Br、もしくはIの1つもしくは複数で置換されていてもよいC1-6アルコキシからなる群より選択される。R2およびR3は、独立に、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキル；置換もしくは非置換ヘテロアリール；または置換もしくは非置換(ヘテロアリール)アルキルであるか；またはR2およびR3は、それらが結合しているNと一体として、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する。記載されている本発明の方法のさらに具体的な態様において、Xは、NHR2である。本発明の方法のよりさらに具体的な態様は、Xは、NHR2であり、R2が、置換もしくは非置換(ヘテロシクロアルキル)アルキルであり、(ヘテロシクロアルキル)アルキルのヘテロシクロアルキル基は飽和環であるか、またはR2は置換もしくは非置換(ヘテロアリール)アルキルであるものを含む。よりさらに具体的な態様において、(ヘテロシクロアルキル)アルキルのヘテロシクロアルキル基または(ヘテロアリール)アルキルのヘテロアリール基はテトラヒドロフラニル、フラニル、イミダゾリル、ジオキサラニル、ジチオラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ジチアニル、テトラヒドロチオフェニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ピロリジニルアルキル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。
【００８２】
本発明の別の態様において、上記の化合物は下記の構造を有する。
2008505088.tif 000016
Yは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル；置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、(置換もしくは非置換フェニレン)-OR4、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または(置換もしくは非置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4である。Rは、H、F、Cl、Br、Iであるか、または、F、Cl、Br、もしくはIの1つもしくは複数で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはF、Cl、Br、もしくはIの1つもしくは複数で置換されていてもよいC1-6アルコキシである。さらに具体的な態様は、Yが、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ナフチル、(置換もしくは非置換フェニレン)-OR4、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または(置換もしくは非置換5もしくは6員ヘテロアリーレン)-OR4であるものである。
【００８３】
本発明の薬学的組成物は、特に、従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化、または水簸する過程などの当業者に周知の方法によって製造することができる。本発明の組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、エマルジョン、エリキシル、懸濁剤、または溶液の形態であってもよい。本発明の組成物は、例えば、経口投与、経粘膜投与、直腸投与、または皮下投与、およびくも膜下腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内、または脳室内注射による種々の投与経路用に製剤化することができる。本発明の化合物は、徐放性製剤としての注射などの全身様式ではなく局所様式で投与してもよい。
【００８４】
本明細書に記載するそのような代表的な剤形以外に、これを使用する治療的に有用な組成物を作製するための薬学的に許容される賦形剤および担体および方法は医化学および薬理学の当業者に一般に公知であり、従って本発明に含まれる。このような賦形剤、担体、材料、および方法は、例えば、Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Gennaro, et al., eds.) Mack Pub. Co., New Jersey (2000)；およびPharmaceutics The Science of Dosage Form Design, 2nd Ed. (Aulton, ed.) Churchill Livingstone (2002)に記載されている。以下の剤形は例として提供されており、本発明を限定するものと考えられるべきではない。
【００８５】
経口、口腔内、および舌下投与のためには、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、ピル、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットが固体剤形として許容される。これらは、例えば、本発明の1つまたは複数の化合物または立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩または互変異性体をデンプンなどの少なくとも1つの添加剤もしくは賦形剤または他の添加剤と混合することによって製剤化することができる。好適な添加剤または賦形剤はスクロース、ラクトース、セルロースシュガー、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマーまたはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。自由選択で、経口剤形は、不活性な希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、またはパラベンまたはソルビン酸などの保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝財、甘味剤、矯味矯臭剤または香料などの投与の助けになる他の成分を含有することができる。さらに、染料または顔料を識別のために添加してもよい。錠剤およびピルは、当技術分野において公知の好適なコーティング材料で処理してもよい。
【００８６】
経口投与のための液体剤形は、水などの不活性な希釈剤を含有してもよい、薬学的に許容されるエマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁液、スラリーおよび溶液の形態であってもよい。薬学的製剤は、オイル、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなどであるが、これに限定されない滅菌液体を使用して液体懸濁液または溶液として製剤化することができる。経口または非経口投与のために、薬学的に好適な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を添加してもよい。
【００８７】
鼻腔投与のためには、薬学的製剤は、適当な溶媒、および自由選択で、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、pH調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤、およびこれらの組み合わせなどであるが、これに限定されない他の化合物を含有するスプレーまたはエアゾールであってもよい。エアゾール製剤のためのプロペラントは圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素系低沸点溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、ネブライザー等からのエアゾールスプレー提供の形態で都合良く送達される。
【００８８】
注射用剤形は、一般に、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる水性懸濁液またはオイル状懸濁液を含む。注射用剤形は、溶液相または溶液として再構成するのに好適な粉末であってもよい。許容される溶媒または媒体には、滅菌水、リンガー液、または等張生理食塩液が挙げられる。または、滅菌オイルを溶媒または懸濁剤として使用してもよい。典型的には、オイルまたは脂肪酸は不揮発性で、天然または合成オイル、脂肪酸、モノ-、ジ-またはトリ-グリセリドを含む。注射のためには、製剤は、自由選択で、安定剤、pH調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤、およびこれらの組み合わせを含有してもよい。化合物は、大量1回注射または持続注入などの注射による非経口投与のために製剤化することができる。注射用の単位剤形はアンプルまたはマルチドース容器に含有されてもよい。
【００８９】
直腸投与のためには、薬学的製剤は坐剤、軟膏、浣腸、腸、シグモイド湾曲部および／または直腸で化合物を放出するための錠剤またはクリームの形態であってもよい。直腸坐剤は、本発明の1つまたは複数の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、室温において固相であるが、直腸などの生体内において薬物を放出するのに好適な温度において液相である許容される媒体、例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールと混合することによって製剤化される。当業者に周知であるように、種々の他の薬剤および添加剤を坐剤の製剤化に使用することができる。
【００９０】
本発明の製剤は、以下に記載するように、短時間作用型、迅速放出型、長時間作用型、および徐放型であるようにデザインすることができる。従って、薬学的製剤は、放出制御または徐放性のために製剤化することもできる。
【００９１】
本発明の組成物は、例えば、ミセルまたはリポソームまたはいくつかの他のカプセル化型を含んでも、または長期貯蔵および／または送達作用を提供するために持続放出型で投与されてもよい。従って、薬学的製剤はペレットまたは円筒に圧縮されて、デポ注射として筋肉内もしくは皮下に植え込まれてもまたはステントなどのインプラントとして植え込まれてもよい。このようなインプラントは、シリコーンおよび生物分解性ポリマーなどの公知の不活性材料を使用することができる。
【００９２】
具体的な投与量は、疾病の状態、被験体の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食餌、薬物の投与間隔、投与経路、排泄速度、および組み合わせに応じて調節することができる。有効な量を含有する上記の剤形のいずれかは通常の実験の範囲内であり、従って本発明の範囲内である。
【００９３】
治療的に有効な量は、投与経路および剤形により変わる場合がある。典型的には、本発明の化合物は、高い治療指数を示す製剤を提供するように選択される。治療指数は、LD50とED50の比として表すことができる毒性作用と治療作用の用量比である。LD50は、集団の50%に致死的な用量であり、ED50は集団の50%において治療的に有効である用量である。LD50およびED50は、動物細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって求められる。
【００９４】
実施例
以下の実施例は、本発明のある種の局面を例示し、本発明を実施する際に当業者の助力となるために提供されている。これらの実施例は、いかなる様にも本発明の範囲を限定すると考えるべきではない。
【００９５】
化合物の名称は、ChemDrawおよびIsisソフトウェアパッケージを使用して作製した。
【００９６】
実施例1：(5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-モルホリン-4-イルエチル)-アミン
2008505088.tif 000017
段階A：2-アミノ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4,5-ジフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
ベンゾイン(6.81g、32.1mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(5.37g、32.1mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(20mg、cat.)のトルエン(100mL)溶液を80℃において5分加熱した。次いで、マロノニトリル(2.12g、32.1mmol)を添加し、反応混合物を、Dean-Starkトラップを装着した還流冷却器を使用して3時間加熱還流した。次いで、溶液を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(conc., aq.、50mL)、塩酸(0.5N, aq.、50mL)および水(50mL)で抽出し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル：ヘキサン 1：2)により表題化合物を淡褐色の固体として得た。
【００９７】
段階B：7-(2,4-ジメトキシベンジル)-5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン
2-アミノ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4,5-ジフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリルのホルムアミド(40mL)の溶液に、0.5mLの酢酸を添加した。反応混合物を140℃までの温度で3時間加熱し、次いで冷却し、水(200mL)に注いだ。沈殿した固体をろ別し、高真空下で乾燥して表題化合物を固体として得た。
【００９８】
段階C：[7-(2,4-ジメトキシベンジル)-5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(2-モルホリン-4-イルエチル)-アミン
7-(2,4-ジメトキシベンジル)-5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(43.7mg、0.1mmol)および水酸化ナトリウム粉末(20mg、0.50mmol)のDMF(1mL)溶液に、N-(2-クロロエチル)モルホリン(30mg、0.2mmol)を添加した。混合物を、(powerMAX(商標)を使用して)マイクロ波照射下、150℃において5分撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、EtOAc(25mL)で希釈した。混合物を水(10mL)で2回、次いで食塩水で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【００９９】
段階D：(5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミン
[7-(2,4-ジメトキシベンジル)-5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(2-モルホリン-4-イルエチル)-アミン(54mg、0.1mmol)の2mLのトリフルオロ酢酸溶液を加熱還流した。18時間後、溶液を濃縮乾固し、分取HPLC(C8カラム、水、アセトニトリル、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物を得た。Mass Spectrum(ESI)m/e=400(M+1)。
【０１００】
実施例2：(5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン
2008505088.tif 000018
実施例1に記載する手法を用いて化合物を調製した。
2008505088.tif 000019
【０１０１】
実施例3：(5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル)-アミン
2008505088.tif 000020
段階A：1-アリル-2-アミノ-4,5-ジフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
ベンゾイン(6.81g、32.1mmol)、アリルアミン(2g、35mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(20mg、cat.)のトルエン(100mL)溶液を80℃において5分加熱した。次いで、マロノニトリル(2.12g、32.1mmol)を添加し、反応混合物を、Dean-Starkトラップを装着した還流冷却器を使用して3時間加熱還流した。次いで、溶液を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(conc., aq.、50mL)、塩酸(0.5N, aq.、50mL)および水(50mL)で抽出し、乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル：ヘキサン 1：2)により、表題化合物を淡褐色の固体として得た。
【０１０２】
段階B：7-アリル-4-クロロ-5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
1-アリル-2-アミノ-4,5-ジフェニル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(実施例3、段階A)の10mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、2mLのギ酸を添加した。反応混合物を100℃までの温度で2時間加熱し、次いで冷却し、水(100mL)に注いだ。沈殿した固体をろ別し、高真空下において2時間乾燥した。この固体をオキシ塩化リン(10mL)に溶解し、反応混合物を加熱還流した。1時間後、溶液を冷却し、水(25mL)に注ぎ、表題化合物を褐色の固体としてろ別した。表題化合物は、さらなる精製はせず、その後の反応に使用した。
【０１０３】
段階C：(7-アリル-5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル)-アミン
7-アリル-4-クロロ-5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(実施例3、段階B；200mg、0.58mmol)および140mgの(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(1.20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)を添加した。混合物を、(powerMAX(商標)を使用して)マイクロ波照射下、120℃において5分間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、EtOAc(25mL)で希釈した。混合物を水(10mL)で2回、次いで食塩水で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取HPLC(C8カラム、水、アセトニトリル、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物を得た。
【０１０４】
段階D：(5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル)-アミン
(7-アリル-5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル)-アミン(実施例3、段階C；0.20mmol)のDMSO(1mL)溶液に、カリウムtert-ブトキシド(50mg、0.45mmol)を添加し、溶液を110℃までの温度で24時間加熱した。次いで、溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2×25mL)で抽出し、乾燥し、減圧下濃縮した。次いで、アセトン(1mL)を添加し、次に硫酸(1N, aq.、1mL)および塩化水銀(II)(250mg、1mmol)を添加した。反応混合物を4時間加熱還流し、冷却し、分取HPLC(C8カラム、水、アセトニトリル、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物を得た。
2008505088.tif 000021
【０１０５】
実施例4：(5,6-ジフェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロピラン-2-イルメチル)アミン
2008505088.tif 000022
適当なアミンを使用し、実施例3に記載する手法を用いて本化合物を調製した。
2008505088.tif 000023
【０１０６】
実施例5：N,N-ジメチル-4-(5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
2008505088.tif 000024
段階A：4-ヨード-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
1.20g(3.9mmol)の塩化ピプシルの10mlクロロホルム溶液と60ml飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物を室温において21時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(15ml)で抽出し、有機層を水(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。生成物は次の段階に直接使用した。
2008505088.tif 000025
【０１０７】
段階B：N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド
983mg(9.6mmol)のKOAc、82mg(0.10mmol)のPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2および950mg(98%、3.7mmol)のビス(ピナコラート)ジボロンに窒素を2分間パージした。別のフラスコにおいて、1.04g(3.3mmol)の4-ヨード-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドに窒素を2分間パージし、次いで20mlのDMSOに溶解した。この溶液を第1のフラスコの固体に添加し、得られた橙色のスラリーを80℃までの温度で17時間加熱した。反応混合物をベンゼン(100ml)で希釈し、水(60ml)で洗浄した。水層をベンゼン(35ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc、17：3)によって精製して、表題化合物を得た。
2008505088.tif 000026
【０１０８】
段階C：5-フェニル-6-(トリエチルシリル)-7-H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン
5-ヨード-4,6-ジアミノピリミジン(2.50g、10.60mmol)、LiCl(0.45g、10.60mmol)、Na2CO3(2.25g、21.20mmol)およびPd(dppf)2Cl2/CH2Cl2(0.87g、1.06mmol)のDMF(20.0mL)溶液に、1-フェニル-2-(トリメチルシリル)アセチレン(5.73g、26.50mmol)を、N2下で室温において徐々に添加した。得られた反応混合物を95℃において14時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、次いでCH2Cl2(250mL)を添加した。混合物を飽和NaHCO3水溶液および食塩液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc、1：1〜0：1)によって精製して表題化合物を得た。
2008505088.tif 000027
【０１０９】
段階D：(S)-[5-フェニル-6-(トリエチルシラニル)-7-H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン
5-フェニル-6-(トリエチルシリル)-7-H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(実施例5、段階C；4.00g、12.33mmol)、EDC(3.10g、16.02mmol)およびHOBT(2.50g、18.50mmol)のDMF(20.0mL)溶液に、(S)-テトラヒドロ-2-フロ酸(1.91g、14.8mmol)を0℃において滴加し、次いで反応混合物を0℃において1時間撹拌した。温度を室温に上昇させ、撹拌を30時間継続した。ジクロロメタン(500mL)を添加し、混合物を食塩水(100mL)、飽和NaHCO3溶液(100mL)および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。生成物を20mLのTHFに溶解し、LiAlH4(0.70g、27.13mmol)のTHF(40mL)溶液に、N2下で0℃において徐々に添加した。添加後1時間かけて反応混合物の温度を室温に上昇させ、反応混合物を50℃において1〜2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで注意深く氷水(150mL)に注いだ。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン、9：1：0.1)によって精製して、表題化合物を得た。
2008505088.tif 000028
【０１１０】
段階E：(S)-[6-ヨード-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミン
S-[5-フェニル-6-(トリエチルシラニル)-7-H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン(実施例5、段階D；1.00g、2.45mmol)のDMF(10mL)溶液に、1部のNIS(0.83g、3.67mmol)を添加した。反応混合物を45℃において1時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(120mL)に注ぎ、チオ硫酸ナトリウム(5mL)と食塩水(30mL)の混合物、次いでNaHCO3(20mL)および食塩水(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、ヘキサン(200mL)を徐々に添加した。固体の沈殿が形成した。固体をろ別し、高真空下で乾燥して、表題化合物を得た。
2008505088.tif 000029
【０１１１】
段階F：N,N-ジメチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
100mg(0.24mmol)の(6-ヨード-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン(実施例5、段階E)、110mg(0.35mmol)のN,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド(実施例5、段階B)、32mg(0.75mmol)のLiCl、20mg(0.02mmol)のPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2、および300μl(0.60mmol)の2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物に3mlトルエンおよび3mlエタノール中で2分間窒素をパージした。褐色のスラリーを80℃までの温度で15時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(MeCN、水、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物を得た。
2008505088.tif 000030
【０１１２】
以下の化合物は、上記実施例5に記載の方法を用いて作製した。
【０１１３】
実施例6：N-メチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
2008505088.tif 000031
2008505088.tif 000032
【０１１４】
実施例7：N,N-ジエチル-4-(5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
2008505088.tif 000033
2008505088.tif 000034
【０１１５】
実施例8：N,N-ビス-(2-メトキシエチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
2008505088.tif 000035
2008505088.tif 000036
【０１１６】
実施例9：N-(2-メトキシエチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
2008505088.tif 000037
2008505088.tif 000038
【０１１７】
実施例10：{6-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン
2008505088.tif 000039
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【０１１８】
実施例11：N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
2008505088.tif 000041
2008505088.tif 000042
【０１１９】
実施例12：N-アリル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
2008505088.tif 000043
2008505088.tif 000044
【０１２０】
実施例13：(4-{5-フェニル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル
2008505088.tif 000045
2008505088.tif 000046
【０１２１】
実施例14：[エトキシカルボニルメチル-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸エチルエステル
2008505088.tif 000047
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【０１２２】
実施例15：4-{5-フェニル-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
2008505088.tif 000049
20mg(0.04mmol)のN-アリル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド(実施例12)および10mg(0.02mmol)の1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)クロライドの2.5mlトルエン混合物を0℃に冷却し、275μl(0.28mmol)の1.0M DIBALHのトルエン溶液で処理した。褐色のスラリーを室温まで加温し、3時間撹拌し、次いで追加の100μl(0.10mmol)のDIBALH溶液を添加した。室温において18時間後、反応混合物をエチルエーテル(1.5ml)および0.5N水酸化ナトリウム水溶液(300μl)で処理した。得られた混合物を室温において45分間激しく撹拌し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
2008505088.tif 000050
【０１２３】
実施例16：N-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
2008505088.tif 000051
26mg(0.05mmol)のN-アリル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド(実施例12)の2.8mlアセトンおよび1ml水溶液を、OsO4のtert-ブタノールの2.5wt%溶液の62μl(0.005mmol)および19mg(0.16mmol)の4-メチルモルホリン-N-オキサイドで処理した。黄色の溶液を室温において26時間撹拌し、次いで水(10ml)で反応停止して、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2：MeOH、22：3)によって精製して表題化合物を得た。
2008505088.tif 000052
【０１２４】
実施例17：4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸
2008505088.tif 000053
30mg(0.05mmol)の(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル(実施例13)の3.5ml CH2Cl2スラリーを1ml TFAおよび1ml水で処理した。室温において1時間後、1ml THFを添加し、暗赤色の溶液を50℃までの温度で19時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相分取HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
2008505088.tif 000054
【０１２５】
実施例18：N-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
2008505088.tif 000055
60mg(0.11mmol)の(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステル(実施例13)の10ml CH2Cl2スラリーを、1M DIBALHのトルエン溶液535μl(0.54mmol)で処理した。橙色の溶液を室温において26時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(1ml)で反応停止した。得られた混合物を室温において16時間激しく撹拌し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLCによって精製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2：MeOH、23：2)によって精製して、表題化合物を得た。
2008505088.tif 000056
【０１２６】
実施例19：,N-ビス-(2-ヒドロキシエチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホンアミド
2008505088.tif 000057
33mg(0.05mmol)の[エトキシカルボニルメチル-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸エチルエステル(実施例14)の5ml THF溶液を0℃に冷却し、13mg(0.60mmol)のLiBH4で処理した。橙色の溶液を室温に加温し、2.5時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(1ml)で反応停止した。得られた混合物を濃縮し、残渣を逆相分取HPLC、ついでシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2：MeOH、95：5)によって精製して、表題化合物を得た。
2008505088.tif 000058
【０１２７】
実施例20：{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン
2008505088.tif 000059
段階A：ジメチル-{2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-エチル}-アミン
600mg(2.6mmol)の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール、900mg(3.4mmol)のPPh3、および345μl(3.4mmol)のN,N-ジメチルエタノールアミンの20ml THF溶液を0℃に冷却し、540μl(3.4mmol)のDEADを滴下して処理した。橙色の溶液を室温に加温して、17時間撹拌し、次いで水(40ml)で反応停止し、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、逆相分取HPLCによって精製して表題化合物を得た。
2008505088.tif 000060
【０１２８】
段階B：{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン
63mg(0.15mmol)の(6-ヨード-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン(実施例5、段階E)、52mg(0.18mmol)のジメチル-{2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-エチル}-アミン(実施例20、段階A)、20mg(0.47mmol)のLiCl、12.5mg(0.015mmol)のPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2、および190μl(0.38mmol)の2M炭酸ナトリウム水溶液の2mlトルエンおよび2mlエタノール混合液に窒素を2分間パージした。褐色のスラリーを80℃において6時間加熱し、次いで12.5mg(0.015mmol)のPd(dppf)2Cl2・CH2Cl2を添加した。80℃においてさらに25時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
2008505088.tif 000061
【０１２９】
実施例21：{6-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン
2008505088.tif 000062
実施例20(セクション0)の手法を用いて本化合物を作製した。
2008505088.tif 000063
【０１３０】
実施例22：{5-フェニル-6-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン
2008505088.tif 000064
実施例20(セクション0)の手法を用いて本化合物を作製した。
2008505088.tif 000065
【０１３１】
実施例23：1-[2-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オン
2008505088.tif 000066
実施例20の手法を用いて本化合物を作製した。
2008505088.tif 000067
【０１３２】
実施例24：(6-{4-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エトキシ]-フェニル}-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミン
2008505088.tif 000068
実施例20の手法を用いて本化合物を作製した。
2008505088.tif 000069
【０１３３】
実施例25：(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノキシ)-アセトニトリル
2008505088.tif 000070
段階A：[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-アセトニトリル
357mg(1.6mmol)の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールおよび650mg(4.7mmol)のK2CO3の5ml DMF懸濁液を0℃に冷却し、220μl(3.2mmol)のブロモアセトニトリルを滴下して処理した。褐色のスラリーを室温に加温し、1.5時間撹拌し、次いで水(20ml)で反応停止し、ベンゼン(3×)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc、17：3)によって精製して表題化合物を得た。
2008505088.tif 000071
【０１３４】
段階B：(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェノキシ)-アセトニトリル
実施例20、段階Bに記載されているように、表題化合物を調製した。
2008505088.tif 000072
【０１３５】
実施例26：N-メチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド
2008505088.tif 000073
段階A：N-メチル-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(1.0g、4.03mmol)、EDC(0.81g、4.23mmol)、およびDMAP(触媒量)の3mL DMF混合物を室温において1時間撹拌し、次いで2M N,N-ジメチルアミンのTHF(4mmol)溶液2mLを反応混合物に添加した。得られた混合物を室温において16時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。溶媒を除去して表題化合物を得、さらなる精製はせずに次の段階に使用した。Mass Spectrum(ESI)m/e=262(M+1)。
【０１３６】
段階B：N-メチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド
実施例20、段階Bに記載されているように表題化合物を調製した。
2008505088.tif 000074
【０１３７】
実施例27：N,N-ジメチル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド
2008505088.tif 000075
実施例26に記載されているように表題化合物を調製した。
2008505088.tif 000076
【０１３８】
実施例28：モルホリン-4-イル-(4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル)-メタノン
2008505088.tif 000077
実施例26に記載されているように表題化合物を調製した。
2008505088.tif 000078
【０１３９】
実施例29：N-シクロプロピル-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド
2008505088.tif 000079
実施例26に記載されているように表題化合物を調製した。
2008505088.tif 000080
【０１４０】
実施例30：N-(2-メトキシエチル)-4-(5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド
2008505088.tif 000081
実施例26に記載されているように表題化合物を調製した。
2008505088.tif 000082
【０１４１】
実施例31：N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド
2008505088.tif 000083
実施例26に記載されているように表題化合物を調製した。
2008505088.tif 000084
【０１４２】
実施例32：N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-{5-フェニル-4-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル}-ベンズアミド
2008505088.tif 000085
実施例26に記載されているように表題化合物を調製した。
2008505088.tif 000086
【０１４３】
実施例33：{6-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル-アミン
2008505088.tif 000087
段階A：2,2-ジエトキシ-N-[5-フェニル-6-(トリエチル-シラン-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アセトアミド
5-フェニル-6-(トリエチルシリル)-7-H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(実施例5、段階C；0.45g、1.38mmol)、EDC(0.34g、1.78mmol)、およびHOBT(0.28g、2.07mmol)のDMF(10.0mL)溶液に2,2-ジエトキシ酢酸(0.25g、14.8mmolを添加し、反応混合物を室温において16時間撹拌した。ジクロロメタン(50mL)を添加し、混合物を食塩水、飽和NaHCO3溶液、および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ液を濃縮した。生成物を5mLのTHFに溶解し、1M LiAlH4のTHF(11mmol)(40mL)溶液11mLにN2下で0℃において徐々に添加した。反応混合物の温度を、添加後1時間かけて室温に上昇させた。混合物を注意深く氷水(50mL)に注いだ。酢酸エチル(50mL)を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2：メタノール=95：5)によって精製して表題化合物を得た。
2008505088.tif 000088
【０１４４】
段階B：(2,2-ジエトキシ-エチル)-(6-ヨード-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
実施例5、段階Eに記載されているように表題化合物を調製した。
2008505088.tif 000089
【０１４５】
段階C：(2,2-ジエトキシエチル)-{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン
実施例20、段階Bに記載されているように表題化合物を調製した。Mass Spectrum(ESI)m/e=490(M+1)。
【０１４６】
段階D：{6-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-[1,3]ジチオラン-2-イルメチル-アミン
(2,2-ジエトキシエチル)-{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン(実施例33、段階C；50mg、0.12mmol)を5mlトルエン中で12μlエタンジチオールと合わせ、次いで混合物を4時間加熱還流した。その後、混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2：メタノール=95：5)によって精製して表題化合物を得た。
2008505088.tif 000090
【０１４７】
実施例34：シクロブチルメチル-{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン
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80mg(0.21mmol)の6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン、25μl(0.26mmol)のシクロブタンカルボン酸、53mg(0.28mmol)のEDC、43mg(0.32mmol)のHOBt、および触媒量のDMAPの2.5mlDMFスラリーを室温において22時間撹拌し、次いで60℃に加温し、さらに6時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(60ml)と食塩水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×)および水(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。
【０１４８】
粗アミドの5ml THF溶液を34mg(95%、0.85mmol)の水素化リチウムアルミニウムの5ml THFスラリーに0℃において添加した。ガス発生が観察された。褐色のスラリーを50℃に加温し、14時間撹拌し、次いで38mg(95%、0.95mmol)の水素化リチウムアルミニウムを添加した。50℃においてさらに4時間後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。水性材料を酢酸エチル(4×)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を逆相分取HPLCによって精製して表題化合物を得た。
2008505088.tif 000092
【０１４９】
実施例35〜41は実施例34の方法に従う。
【０１５０】
実施例35：trans-{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-(2-メトキシ-シクロブチルメチル)-アミン
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【０１５１】
実施例36：trans-2-({6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-シクロブタノール
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【０１５２】
実施例37：cis-2-({6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-シクロペンタノール
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【０１５３】
実施例38：cis-(2-アミノ-シクロペンチルメチル)-{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン
2008505088.tif 000096
【０１５４】
実施例39：cis-N-[2-({6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-シクロペンチル]-メタンスルホンアミド
2008505088.tif 000097
【０１５５】
実施例40：trans-(2-アミノ-シクロペンチルメチル)-{6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミン
2008505088.tif 000098
【０１５６】
実施例41：trans-N-[2-({6-[4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-メチル)-シクロペンチル]-メタンスルホンアミド
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【０１５７】
ACK1酵素アッセイ
本発明の化合物のIC50値は以下のように評価することができる。ACK1キナーゼアッセイは、バキュロウイルス感染Hi-5細胞において発現され(N末端(His)6 TagとACK1のアミノ酸117〜489位の融合)、Ni-NTAカラムのアフィニティークロマトグラフィーによって精製されたタンパク質を使用する。反応の基質はACK1自体(自己リン酸化)およびポリ-グルタミン酸-チロシン(PGT(4：1)、Sigmaカタログ#PO275)である。80μg/mLのPGTをNunc96ウェルプレートに4℃において終夜コーティングする。コーティング後の朝、プレートを2回洗浄し、80μLの反応緩衝液(10mM Hepes, pH7.6；20mM MgCl2；75mM NaCl、0.125% TWEEN20(ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート)；1mM DTT)および5μM ATPを各ウェルに添加する。試験化合物を10μL DMSOに添加し、10μLキナーゼをアッセイ緩衝液に添加することによって反応を開始する。反応は室温において2時間進行させる。次にプレートを4回洗浄し、所定のウェルのチロシンリン酸化レベルを、ホスホチロシン抗体(PY20, Pierce)を使用する標準的なELISAによって定量する。上記化合物の各々は、ACK1に関して、約30μM未満のIC50値を示す。
【０１５８】
ACK1細胞に基づいたアッセイ
抗癌剤を開発するための主要な候補であると思われるACK1キナーゼ活性の阻害剤を見つけるためにACK1細胞に基づいたアッセイをデザインする。このアッセイは、低血清条件下においてある種の形質転換細胞系統(例えば、C8細胞、RasおよびE1A形質転換線維芽細胞系統)は生存のためにACK1に依存するが、他の細胞系統(例えば、HeLa)は依存しないことに基づいている。この依存性は、ACK1特異的なsiRNAを使用して確認された。
【０１５９】
このアッセイについては、試験(C8)および対照(HeLa)細胞系統を、ACK1阻害剤の存在下において96ウェル組織培養プレート(BD Falcon)に、0.125% FCSを添加したDMEM/F12(C8)またはDMEM(HeLa)中、2〜4×104の密度で播種した(最終DMSO濃度は0.5%であり、組織培養培地は全てCellgro製である)。37℃および5%CO2において20〜24時間インキュベーション後、製造業者の指示に従ってCytotox Oneキット(Promega)を使用して細胞生存度を求める。
【０１６０】
一例として、実施例20の化合物を上記細胞アッセイにおいて試験し、C8細胞に細胞障害性であることが見出された。一方、実施例20の化合物は、これらの条件下においてHeLa細胞に対して細胞障害性を示さなかった。これらの結果は、本発明の化合物が、形質転換細胞を選択的に死滅させ、選択性のない細胞障害剤ではないことを実証している。従って、本発明の化合物は、癌細胞に選択的な細胞障害作用を有することが見出される。
【０１６１】
LCKホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)キナーゼアッセイ
LCK HTRFアッセイは、ビオチン化ペプチドガストリンをリン酸化するATPの存在下においてLCKにより開始する。反応は90分インキュベーションする。アッセイを停止するためには、酵素を希釈し、EDTAの存在により金属をキレートすることによって反応を停止する検出試薬を添加する。検出試薬を添加したら、アッセイを30分インキュベーションして、検出試薬を平衡させる。
【０１６２】
LCK HTRFアッセイは、化合物の100% DMSO溶液10μL、15μLのATPおよびビオチン化ガストリン、および最終容量を40μLにするための15μLのLCK KD GST(225〜509)を含む。ガストリンの最終濃度は1.2μMである。ATPの最終濃度は0.5μM(Km app=0.6μM+/-0.1)であり、LCKの最終濃度は250pMである。緩衝液条件は以下である：50mM HEPES pH7.5、50mM NaCl、20mM MgCl、5mM MnCl、2mM DTT、0.05% BSA。
【０１６３】
160μLの検出試薬でアッセイを停止する。検出試薬は以下である：50mM Tris緩衝液, pH7.5、100mM NaCl、3mM EDTA、0.05% BSA、0.1% Tween20。読む前に、最終濃度0.0004mg/mLのストレプトアビジンアロフィコシアニン(SA-APC)および最終濃度0.025nMのEu標識された(europilated)抗ホスホチロシンAb(Eu抗PY)をアッセイに添加する。
【０１６４】
アッセイプレートをDiscoveryまたはRubyStarのいずれかで読む。eu抗PYは320nmで励起されて、615nmにおいて放射してSA-APCを励起し、SA-APCは655nmにおいて放射する。615nmにおける遊離Eu抗PYに対する655nmのSA-APC(ペプチドのリン酸化のためにEu抗PYへの近接近により励起される)の比は基質リン酸化を生ずる。
【０１６５】
KiおよびIC50によって測定される有用な活性を有する本発明の化合物を表2に示す。
【表２】
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凡例：「+」は、IC50値>0.1μMを示す
「++」は、0.1μM>IC50値>0.01μMを示す
「+++」は、IC50値<0.01μMを示す
【０１６６】
本発明は、例示のための本明細書に記載される態様に限定されるのではなく、添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのこのような形態を含むことが理解される。
【国際調査報告】
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