(57)【要約】  本発明は７−アザインドール類、並びにＰＰＡＲアゴニスト活性を示すそれらの生理学的に許容し得る塩及び生理学的機能性誘導体に関する。  式Ｉ：  【化１】2008512408.tif 000022（式中、基は定義の通りである）の化合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩及びそれらの製造法が記述される。該化合物は、脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害、並びにインスリン抵抗が関係した障害の治療及び／又は予防に適する。
2008512408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008512408.tif 000021
の化合物、及びその生理学的に許容し得る塩。
式中、
Ｒ１、Ｒ２は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２が結合した炭素原子と共に（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルであり；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニルであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、フェニル、Ｏ−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ(Ｏ)n−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０ＳＯ2−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１であり、ここでアルキルは１つ又はそれ以上のフッ素原子又はフェニルで置換されていてもよく、そしてｎは０、１又は２であり得；
Ｒ８、Ｒ９は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＣＦ3、ＳＦ5、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ＯＣＦ2−ＣＨＦ2、Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＮＯ2であり；
Ｒ１０、Ｒ１１はＨ、場合によっては１〜３個のＦで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又はヘテロアリールであり；Ｒ１０とＲ１１はそれらが結合したＮ原子と共に４、５又は６−員の飽和、部分飽和又は不飽和の複素環を形成してもよく、該複素環においてＣ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2で置換されてもよく；
Ｘは−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−である。
【請求項２】
フェニルがＲ９によってのみ置換されている請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ９がパラ位置にある請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
１つ又はそれ以上の置換基が下記の意味：
Ｒ１、Ｒ２がＨ；
Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
Ｒ４がＨ；
Ｒ５がＨ；
Ｒ６がＨ；
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、フェニル、Ｏ−フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ(Ｏ)n−（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＳＯ2ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０ＳＯ2−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１、ここでアルキルは１つ又はそれ以上のフッ素原子又はフェニルで置換されていてもよく、そしてｎは０、１又は２であり得；
Ｒ８がＨ；
Ｒ９がＣＦ3；
Ｒ１０、Ｒ１１がＨ、場合によっては１ないし３個のＦで置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又はヘテロアリールであるか；Ｒ１０とＲ１１はそれらが結合したＮ原子と一緒に４、５又は６−員複素環であって、Ｃ原子がＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2で置換されてもよい該複素環を形成してもよく；
Ｘが−ＣＨ2−
である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
１つ又はそれ以上の置換基が下記の意味：
Ｒ１、Ｒ２がＨ；
Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
Ｒ４がＨ；
Ｒ５がＨ；
Ｒ６がＨ；
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、フェニル、Ｏ−フェニル、ここでアルキルは１つ又はそれ以上のフッ素原子又はフェニルで置換されていてもよく、そしてｎは０、１又は２であり得；
Ｒ８がＨ；
Ｒ９がＣＦ3；
Ｘが−ＣＨ2−
である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６がＨ；
Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
Ｒ４がＨ；
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
Ｒ８がＣＦ3；
Ｒ９がＨ；
Ｘが−ＣＨ2−
である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１つ又はそれ以上を含む医薬。
【請求項８】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１つ又はそれ以上、及び代謝障害又はしばしばそれに付随する障害に好ましい効果を有する活性物質の１つ又はそれ以上を含む医薬。
【請求項９】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１つ又はそれ以上、及び抗糖尿病薬の１つ又はそれ以上を含む医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１つ又はそれ以上、及び脂質調節剤の１つ又はそれ以上を含む医薬。
【請求項１１】
脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防における請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
インスリン抵抗が関係した障害の治療及び／又は予防における請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
糖尿病に関連した続発症の予防を含む糖尿病の治療及び／又は予防における請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
異常脂質血症及びその続発症の治療及び／又は予防における請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
代謝症候群に関連し得る症状の治療及び／又は予防における請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
脱髄性及び髄鞘形成障害性疾患の治療及び／又は予防における請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
少なくとも１種の別の活性化合物と組み合わせての、脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害の治療における請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
少なくとも１種の別の活性化合物と組み合わせての、インスリン抵抗が関係した障害の治療における請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物の１つ又はそれ以上を含む医薬の製造法であって、該活性化合物を薬学的に適当な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態にすることを含む上記製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は７−アザインドール類、並びにＰＰＡＲアゴニスト活性を示すそれらの生理学的に許容し得る塩及び生理学的機能性誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＡＲデルタアゴニストは従来技術（例えば特許文献１、特許文献２）に記載され；アザインドールは特許文献３に記載されている。
【特許文献１】ＷＯ０１／００６０３
【特許文献２】ＷＯ０２／０９２５９０
【特許文献３】ＷＯ０４／０７４２８４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療に利用可能な脂質及び／又は炭水化物代謝調節を可能にし、従ってII型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらのさまざまな続発症のような疾患の予防及び／又は治療に適した化合物を提供する目的に基づいた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ＰＰＡ受容体の活性を調節する一連の化合物が見出された。該化合物はＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファを活性化するのに特に適するが、相対的活性化の程度は化合物によって変わり得る。
【０００５】
本発明の化合物は、式Ｉで記載される化合物、及びその生理学的に許容し得る塩である:
【化１】
2008512408.tif 000003
式中、
R1、R2は独立してH、(C1-C6)-アルキルであるか、又はR1及びR2が結合した炭素原子と共に(C3-C6)-シクロアルキル、フェニルであり；
R3はH、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C1-C4)-アルキレン-O-(C1-C4)-アルキルであり；
R4はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R5はH、(C1-C6)-アルキル、フェニルであり; 
R6はH、F、Cl、Br、CN、CF3、SCH3、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルキレン-O-(C1-C4)-アルキルであり;
【０００６】
R7は(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、(C1-C6)アルキレン-フェニル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキレン-フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、O-フェニル、(C1-C6)アルキレン-S(O)n-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキレン-NR10R11、(C1-C6)アルキレン-CONR10R11、(C1-C6)アルキレン-SO2NR10R11、(C1-C6)アルキレン-NR10SO2-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキレン-OCONR10R11、(C1-C6)アルキレン-NR10COR11、(C1-C6)アルキレン-NR10CONR11であり、ここでアルキルは１つ若しくはそれ以上のフッ素原子若しくはフェニルで置換されていてもよく、ここでnは0、1又は2であり得; 
R8、R9は独立してH、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、SCF3、SF5、OCHF2、OCH2F、OCF2-CHF2、O-フェニル、OH、NO2であり;
R10、R11はH、場合によっては１〜３個のFで置換されている(C1-C6)-アルキル若しくは(C3-C6)-シクロアルキル、又はヘテロアリールであり；R10とR11はそれらが結合したN原子と共に4、5若しくは6-員の飽和、部分飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよく、該複素環においてC原子はN、O、S、SO、SO2で置換されてもよく；
Xは-CH2-又は-CH2CH2-である。
【０００７】
式Ｉの化合物で好ましいのは、フェニルがR9のみで置換されている化合物である。
更に式Ｉの化合物で好ましいのは、R9がパラ−位置にある化合物である。
【０００８】
式Ｉの化合物で好ましいのは、１つ若しくはそれ以上の置換基が下記の意味を有する化合物である：
R1、R2がH；
R3がH、(C1-C6)-アルキル；
R4がH；
R5がH；
R6がH；
R7が(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、(C1-C6)アルキレン-フェニル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキレン-フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、O-フェニル、(C1-C6)アルキレン-S(O)n-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキレン-NR10R11、(C1-C6)アルキレン-CONR10R11、(C1-C6)アルキレン-SO2NR10R11、(C1-C6)アルキレン-NR10SO2-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキレン-OCONR10R11、(C1-C6)アルキレン-NR10COR11、(C1-C6)アルキレン-NR10CONR11、ここでアルキルは1つ若しくはそれ以上のフッ素原子又はフェニルで置換されていてもよく、そしてnは0、1又は2であり得る；
【０００９】
R8がH；
R9がCF3；
R10、R11がH、場合によっては1ないし3個のFで置換されていてもよい(C1-C6)-アルキル若しくは(C3-C6)-シクロアルキル、ヘテロアリールであるか; R10とR11はそれらが結合したN原子と一緒に4、5若しくは6-員複素環であって、C原子がN、O、S、SO、SO2で置換されてもよい該複素環を形成する；
Xが-CH2-。
【００１０】
式Ｉの化合物でまた好ましいのは、１つ若しくはそれ以上の置換基が下記の意味を有する化合物である：
R1、R2がH；
R3がH、(C1-C6)-アルキル;
R4がH;
R5がH;
R6がH;
R7が(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキル、(C1-C6)アルキレン-フェニル、(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C4)アルキレン-フェニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、O-フェニル、ここでアルキルは1つ若しくはそれ以上のフッ素原子若しくはフェニルで置換されていてもよく、そしてnは0、1又は2であり得る；
R8がH;
R9がCF3;
Xが-CH2-。
【００１１】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
R1、R2、R5、R6がH；
R3がH、(C1-C6)-アルキル；
R4がH；
R7が(C1-C6)-アルキル；
R8がCF3；
R9がH；
Xが-CH2-、
である化合物である。
【００１２】
本発明はまた、本願に記載した本発明の好ましい態様の全ての組み合わせをも包含する。
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の中のアルキル及びアルケニル基は直鎖若しくは分岐鎖であることができ、そして1ないし4個のフッ素原子で置換されていてもよい。
他に指示がない限り、用語「ヘテロアリール」とは４ないし11個の炭素原子を有する芳香族、一−若しくは二環式環であって、少なくとも１個の炭素原子がN、O又はSから成る群から選ばれるヘテロ原子で置き換えられたものを云う。
式Ｉの化合物はそれらのラセミ体、ラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー、及びジアステレオマーの混合物、並びにそれらの互変異性体の形体で存在し得る。本発明は式Ｉの化合物のこれらの異性体及び互変異性体の形体の全てを包含する。これらの異性形体は、いくつかの場合について具体的に記載しないが、公知の方法で得ることができる。
【００１３】
薬学的に許容し得る塩は、水への溶解性が初期の又は基本の化合物の溶解性よりも大きいので、医薬用途に特に適する。これらの塩は薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の薬学的に許容し得る好適な酸付加塩は、無機酸の塩、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩、及び有機酸の塩、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。薬学的に許容される好適な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩)、及びトロメタモール(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンの塩である。
【００１４】
薬学的に許容されないアニオンの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩も同様に、薬学的許容塩の製造若しくは精製用の有用な中間体として及び／又は非治療的用途、例えば生体外の
適用、に使用するための有用な中間体として、本発明の範囲に属する。
【００１５】
本願で使用する用語“生理学的官能性誘導体”とは、本発明の式Ｉの化合物の生理学的に許容される誘導体、例えばエステルであって、例えばヒトのような哺乳類に投与すると、式Ｉの化合物又はその活性代謝産物を（直接又間接的に）形成することができるものを云う。
【００１６】
生理学的官能性誘導体は、例えば、H.Okada外、Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されたような、本発明の化合物のプロドラッグも含む。かかるプロドラッグは生体内で本発明の化合物に代謝される。これらのプロドラッグはそれ自体は活性でも活性でなくともよい。
【００１７】
本発明の化合物は種々の多様な形、例えば無定形及び結晶多形の形体、で存在し得る。本発明の化合物の全ての多形体は本発明の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面である。
本願で「式Ｉの化合物」とは全て、上記の式Ｉの化合物、それらの塩、溶媒和物、及び本願に記載したような生理学的官能性誘導体を云う。
【００１８】
用途
本発明は更に式Ｉの化合物の使用及びＰＰＡＲリガンドとしてのそれらの医薬組成物に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドはＰＰＡＲ活性の調節剤として適当である。
ペルオキシソーム増殖剤−活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンドによって活性化することができそして核ホルモン受容体の種類に属する転写ファクターである。３つのＰＰＡＲイソ型、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ及びＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲベータと同じ)があり、これらは異なる遺伝子によりエンコードされる(Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)：structure, mechanisms of activation and diverse functions：Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77)。
【００１９】
ヒトにおいて、ＰＰＡＲガンマは３種の異形、ＰＰＡＲガンマ1、ガンマ2及びガンマ3、で存在し、それらはプロモータの選択的使用及び異なるｍＲＮＡスプライシングの結果である。異なるＰＰＡＲは異なる組織分布を有し、そして異なる生理学的機能を調節する。ＰＰＡＲは多くの遺伝子の調節のいろいろな側面で重要な役割を果たす。該遺伝子の産生物は直接的に又は間接的に、脂質及び炭水化物の代謝に深く係わる。従って、例えばＰＰＡＲアルファ受容体は肝臓中の脂肪酸異化代謝又はリポタンパク質代謝の調節に重要な役割を果たし、一方ＰＰＡＲガンマは例えば脂肪細胞分化の調節に深く関与する。しかしながら、それに加えて、ＰＰＡＲは、炭水化物若しくは脂質の代謝に直接結びつかない生理学的過程を含めて、多くの他の生理学的過程の調節にも関係する。異なるＰＰＡＲの活性は種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体及び合成化合物により、いろいろな程度に調節することができる。機能、生理学的効果及び病態生理学についての関連する検討のために、Berger, J. 外、Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. 外、J. Med. Chem., 2000,
43 (4), 527-550; Kliewer, S. 外、Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. 及びBerger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32)を参照されたい。
【００２０】
３種のＰＰＡＲ−イソ型の中で、ＰＰＡＲデルタの生理学的機能は長い間謎のままであった。ＰＰＡＲデルタについて最初に提案された薬理学的役割はコレステロールホメオスタシスの調節であった。幾分選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＬ−１６５０４１は糖尿病動物モデルにおいて血漿コレステロールを上昇させることが示された(Berger J. 外、J.Biol. Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D.外、FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336)。肥満のインスリン抵抗性赤毛猿において、強力且つ選択的ＰＰＡＲデルタリガン
ドＧＷ５０１５１６はＨＤＬ−コレステロールを上昇させ、血漿ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びインスリンレベルを下げる(Oliver, W. 外、Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5311)。二重ＰＰＡＲデルタ／ＰＰＡＲアルファアゴニストＹＭ−１６６３８は、赤毛猿及びカニクイザルにおける血漿脂質を著しく下げ(Goto, S. 外、Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178)、そして２週間の臨床試験で、健康なボランティアに同様に作用する(Shimokawa, T.外、Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92)。更に最近の刊行物は、ＰＰＡＲデルタは異常脂質血症、インスリン抵抗性２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及び症候群Ｘの治療に重要な対象であることを強調する(Wang,Y-X.外、Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. 外、FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. 外、PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst, D. 外、BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. 外、Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. 外、Science, 2003, 302, 453-457)。
【００２１】
脂質−、グルコース−及びコレステロール−代謝の調節剤としてのその作用に加え、ＰＰＡＲデルタは、胚発生、着床（implantation）及び骨形成に役割を果たすことが知られている(Lim, H. and Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4),137-42; Ding, N.Z. 外、Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. 外、J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32)。
【００２２】
数多くの刊行物により、ＰＰＡＲデルタがケラチン生成細胞の増殖及び分化を引き起こすことが示されており、これはすなわち、ＰＰＡＲデルタが皮膚障害及び傷の治癒に役立つことを示す(Di-Poi, N. 外、J Steroid Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S.外、Am J Clin Dermatol., 2003,4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly.,
2002, 132(7-8),83-91)。
【００２３】
ＰＰＡＲデルタはＣＮＳに著しく発現されるように見える。しかしながらその機能の多くはまだ発見されていない。しかしながら、１つだけ興味のあるのは、ＰＰＡＲデルタはげっ歯類乏突起膠細胞、即ち、ＣＮＳの主に脂質生成細胞、に発現されたとの発見である(J. Granneman, 外、J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573)。更に、ＰＰＡＲデルタ選択性アゴニストは、マウス培養物中で乏突起膠細胞ミエリン遺伝子発現及びミエリン鞘直径を著しく増加することも見出された(I. Saluja 外、Glia, 2001, 33, 194-204)。従って、ＰＰＡＲデルタ活性剤は、脱髄性及び髄鞘形成障害性の疾患の治療に役に立つであろう。
【００２４】
脱髄症状はミエリン−多くの神経線維を覆う脂質及びタンパク質の多重緻密層−の損失に現れる。これらの層は中枢神経系(ＣＮＳ)における乏突起膠細胞、及び末梢神経系(ＰＮＳ)中のシュワン細胞から生じる。脱髄症状のある患者において、脱髄は元に戻せないかもしれない。それは通常軸索変性を伴うか又は続発し、そしてしばしば細胞変性を続発する。脱髄は、異常な免疫反応、局部傷害、局所貧血、代謝障害、毒物、若しくはウイルス感染によるニューロン損傷若しくはミエリン自体の損傷の結果として生じ得る(Prineas及びMcDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 第6版 (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of
Diagnosis and Therapy, 第17版 (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483)。
【００２５】
中枢脱髄（ＣＮＳの脱髄）はいくつかの条件で起き、しばしば病因が不確定で、主な脱髄疾患として知られるようになった。これらの中で、多発性硬化症（ＭＳ）が最も一般的である。他の主な脱髄疾患は副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパシー、ＡＩＤＳ−空胞性脊髄症、ＨＴＬＶ−関連脊髄症、レーバー遺伝性視神経萎縮、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、亜急性硬化性汎脳炎、ギラン・バレー(Guillian-Barre)
症候群及び熱帯性痙性不全対麻痺を含む。更に、脱髄がＣＮＳで起こり得る急性症状、例えば急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び急性ウイルス性脳炎がある。更に、急性横断性脊髄炎、原因不明の急性脊髄離断が１つ若しくはそれ以上の隣接する胸分節中の灰白質及び白質の両方に作用する症候群も脱髄となり得る。また、ミエリン形成性グリア細胞が損傷される障害、例えば、脊髄損傷、ニューロパシー及び神経損傷がある。
【００２６】
本発明はＰＰＡＲの活性、特にＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファの活性の調節に適した式Ｉの化合物に関する。調節の特徴に依存して、式Ｉの化合物は本願に記載した症状の治療、制御及び予防、並びにそれに関係した多くの医薬への適用に適する(例えば、Berger, J. 外、Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. 外、J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. 外、Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. 外、2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. 外、Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. 外、Curr Opin Lipidol, 2001,12, 245-254を参照)。
【００２７】
このタイプの化合物は下記の治療及び／又は予防に特に適する：
１．- 脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害。
- インスリン抵抗が関係した障害
２．真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。
これについての特別な側面は
- 高血糖症
- インスリン抵抗性の改善、
- 耐糖能の改善、
- 膵臓β細胞の保護、
- マクロ−及びミクロ血管障害の予防、
【００２８】
３．異常脂質血症及びその続発症、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害等、特に下記の因子の１つ若しくはそれ以上で特徴付けられるもの（しかしこれらに限定されない）：
- 高血漿トリグリセリド濃度、食後高血漿トリグリセリド濃度、
- 低ＨＤＬコレステロール濃度、
- 低ＡｐｏＡリポタンパク質濃度、
- 高ＬＤＬコレステロール濃度、
- 低密度ＬＤＬコレステロール粒子、
- 高ＡｐｏＢリポタンパク質濃度。
４．下記のような代謝症候群に関連し得る種々の他の症状：
- 肥満(過剰体重)、中心性肥満を含む、
- 血栓症（thromboses）、凝固能亢進性及び血栓症前（prothrombotic）状態(動脈及び静脈)、
- 高血圧、
- 心不全、例えば(これらに限定されないが)、続発する心筋梗塞、高血圧性心臓病又は心筋症。
【００２９】
５．炎症反応と関係がある障害又は症状：
- アテローム性動脈硬化症、例えば（これらに限定されないが）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、発作、
- 血管再狭窄又は再閉塞、
- 慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、
- 喘息、
- 紅斑性狼瘡(ＬＥ)又は炎症性リウマチ性障害、例えば、関節リウマチ、
- 他の炎症状態。
６．細胞サイクル又は細胞分化過程の障害：
- 脂肪細胞腫瘍、
- 脂肪腫癌腫、例えば脂肪肉腫、
- 固形腫瘍及び新生物、例えば（これらに限定されないが)、胃腸管の癌腫、肝臓の癌腫、胆管の癌腫、及び膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺の癌腫、腎臓の癌腫、及び尿管の癌腫、生殖管の癌腫、前立腺癌腫等、
- 急性及び慢性骨髄増殖性障害及びリンパ腫、
- 血管形成。
【００３０】
７．ＣＮＳ障害、神経変性障害及び／又は脱髄障害：
- アルツハイマー病、
- 多発性硬化症、
- パーキンソン病、
- 副腎白質ジストロフィー(ＡＬＤ)、
- 副腎脊髄ニューロパシー、
- ＡＩＤＳ−空胞性脊髄症、
- ＨＴＬＶ−関連脊髄症、
- レーバー遺伝性視神経萎縮、
- 進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、
- 亜急性硬化性汎脳炎、
- ギラン・バレー症候群、
- 熱帯痙性不全対麻痺、
- 急性播種性脳脊髄炎(ＡＤＥＭ)、
- 急性ウイルス性脳炎、
- 急性横断性脊髄炎、
- 脊髄及び脳外傷（トラウマ）、
- シャロット−マリー−歯疾患。
【００３１】
８．皮膚障害及び／又は傷治癒過程の障害：
- 紅斑落屑性皮膚病、例えば乾癬、
- 尋常性座瘡、
- 他の皮膚障害及びＰＰＡＲにより調節される皮膚科の症状、
- 湿疹及び神経皮膚炎、
- 皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎、
- 角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症、又は毛包性角化症、
- ケロイド及びケロイド予防、
- いぼ、コンジローム又は尖圭コンジロームを含む、
- ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)感染、例えば性病乳頭腫、例えば伝染性軟属腫、白板症のようなウイルス性いぼ、
- 丘疹皮膚病、例えば扁平苔癬、
- 皮膚癌、例えば基底細胞癌腫、メラノーマ又は皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、
- 限局性良性表皮腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑、
- 霜焼け、
- 傷の治癒。
９．他の障害
- 高血圧、
- 膵炎、
- 症候群Ｘ、
- 多嚢性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、
- 喘息、
- 骨関節炎、
- 紅斑性狼瘡(ＬＥ)又は炎症性リウマチ性障害、例えば関節リウマチ、
- 脈管炎、
- 消耗(悪液質)、
- 痛風、
- 虚血／再潅流症候群、
- 急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)。
【００３２】
処方
所望の生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば選んだ化合物、意図する用途、投与態様及び患者の臨床的症状に依存する。１日当たりの用量は一般に、１日につき体重１kg当たり0.001mg〜100mg(典型的には0.01mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg／kg／日である。静脈投与用量は例えば0.001mg〜1.0mg／kgの範囲であることができ、それは10ng〜100ng／kg／分の注入として適当に投与することができる。これらの目的に適した注入溶液は、例えば0.1ng〜10mg／ml、典型的には1ng〜10mg／mlを含むことができる。１回の用量は、例えば活性成分１mg〜10gを含み得る。従って、注射ア
ンプルは、例えば1mg〜100mgを含み得、そして例えばカプセル又は錠剤のような経口投与することができる単回投与製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的には0.5〜600mgを含み得る。上記の症状の治療には、式Ｉの化合物はそれ自体で使用し得るが、好ましくは許容される担体との薬学的組成物の形態である。勿論、担体は組成物の他の成分と適合性で、且つ患者の健康に有害でないという意味で許容されるものでなければならない。担体は固体、液体又は両方であり得、好ましくは化合物と単回服用分、例えば錠剤として処方され、これは活性成分を0.05％〜95重量％含み得る。式Ｉの他の化合物を含む他の薬学的活性物質は同様に存在してもよい。本発明の薬学的組成物は公知の薬学的方法の一つにより製造することができ、該方法は本質的には成分を薬理学的に許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから成る。
【００３３】
本発明の薬学的組成物は経口、直腸、局部、口腔内（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適した組成物であるが、最も適した投与形態は個々のケースで治療する症状の性質及び重症度、並びに各ケースで使用する式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤及び被覆叙放性製剤もまた、本発明の範囲に属する。酸及び胃液に抵抗性の製剤が好ましい。胃液に抵抗性の適当なコーティングは酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーを含む。
【００３４】
経口投与用の適当な薬学的製剤は分離した単位、例えば、それぞれ式Ｉの化合物を規定量含むカプセル、カシェ、サッカブルな錠剤若しくは錠剤；粉剤又は顆粒；水性若しくは非水性液体の溶液若しくは懸濁液；又は水中油若しくは油中水エマルションの形態であり得る。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分と担体（１つ又はそれ以上の追加の成分から成り得る）を接触させる工程を含むいずれかの適当な薬学的方法により調製し得る。該組成物は一般に、活性成分と液体及び／又は微粉砕固体担体を均一及び均質混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することにより製造される。従って、例えば錠剤は、該化合物の粉末又は顆粒を、適当な場合は１つ又はそれ以上の追加の成分と共に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末又は顆粒のような自由流動形態の化合物を、適当な場合は結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は１種（又はそれ以上）の表面活性／分散剤と混合して、適当な機械で錠剤化することにより製造することができる。成形錠剤は、粉末の形態の、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適当な機械で成形することにより、製造することができる。
【００３５】
口腔内（例えば舌下）投与に適した薬学的組成物は、式Ｉの化合物と嬌味嬌臭剤、通常スクロース、及びアラビアガム又はトラガカントを含むサッカブルな錠剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアガムのような不活性基材中の該化合物を含むトローチを含む。
【００３６】
非経口投与に適した薬学的組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の無菌水性製剤を含み、該製剤は好ましくは意図する受容者の血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内に投与されるが、投与は皮下、筋肉内、又は皮内注射によっても行い得る。これらの製剤は好ましくは該化合物を水と混合し、得られた溶液を殺菌しそして血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射可能な組成物は一般に0.1〜５重量％の活性化合物を含む。
直腸内投与に適した薬学的組成物は好ましくは１回の投与量の坐薬の形態にある。これらは式Ｉの化合物を１種又はそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂、と混合し、そして得られた混合物を成形することにより製造することができる。
【００３７】
皮膚上に局部的に使用するのに適した薬学的組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又は油の形態にある。使用できる担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２種若しくはそれ以上の組み合わせである。活性成分は一般に組成物の0.1〜15重量％、例えば0.5〜２重量％の濃度で存在する。
【００３８】
経皮投与もまた可能である。経皮用に適した薬学的組成物は、患者の表皮と長期に密着させるのに適した単一膏薬（プラスター）の形態であることができる。かかる膏薬は、適当な場合は緩衝し、そして粘着剤中に溶解及び／又は分散させるか又はポリマー中に分散させた水溶液中に活性成分を含むのが適当である。適当な活性成分濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。特定の可能性は、例えばPharmaceutical Research, 2(6)：318(1986)に記載されたように、活性成分がエレクトロトランスポート又はイオン導入により放出されるようにすることである。
【００３９】
式Ｉの化合物は代謝障害に対する良好な効果を特徴とする。それらは脂質及び糖の代謝に有益に影響を及ぼし、特にトリグリセリドレベルを下げ、そしてII型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの多様な続発症の予防及び治療に適する。
【００４０】
他の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は単独で又は、例えば代謝障害若しくはしばしばそれに関連する障害に好ましい効果を及ぼす更なる薬理学的活性物質の１種若しくはそれ以上と組み合わせて投与することができる。かかる医薬の例は下記の通りである。
１．血糖を下げる医薬、抗糖尿病薬、
２．異常脂質血症治療用の活性成分、
３．抗アテローム性動脈硬化症薬、
４．肥満抑制薬、
５．抗炎症活性成分、
６．悪性腫瘍治療用の活性成分、
７．抗血栓活性成分、
８．高血圧治療用の活性成分、
９．心不全治療用の活性成分、及び
１０．糖尿病により引き起こされる合併症又は糖尿病に関連する合併症の治療及び／又は予防用の活性成分。
【００４１】
それらは本発明の式Ｉの化合物と、特に効果を相乗的に改良するために組み合わせることができる。活性化合物の組み合わせの投与は、活性成分を患者に別々に投与するか、又は１つの薬学的製剤に複数の活性成分が存在する組み合わせ製品の形態で行うことができる。
【００４２】
述べることができる例は：
抗糖尿病薬
適当な抗糖尿病薬は、例えばRote Liste 2001, 12章又はUSP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。抗糖尿病薬は全てのインスリン及びインスリン誘導体、例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標）（www.lantus.com.参照）又はＡｐｉｄｒａ（登録商標）、及びその他の即効性インスリン（米国特許第6,221,633号参照)、ＷＯ０１／０４１４６等に記載されたＧＬＰ−１受容体調節剤、又は例えばノボノルディスク社のＷＯ９８／０８８７１に開示されたＧＬＰ−１受容体調節剤の全てを含む。
【００４３】
経口的に有効な血糖降下性活性成分は、好ましくはスルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシターゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−IV阻害剤、カリウムチャンネルオープナー、例えばＷＯ９７／２６２６５及びＷＯ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン抵抗性改善薬、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関係する肝臓酵素の阻害剤、グルコース摂取の調節剤、脂質代謝を変更しそして血液脂質組成の変化に導く化合物、食物取り込みを減少させる化合物、ＰＰＡＲ及びＰＸＲ調節剤、及びベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分。
【００４４】
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物は肝臓でのグルコース生成に影響を及ぼす物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188参照）と組み合わせて投与される。
【００４５】
一態様では、式Ｉの化合物はスルホニルウレア、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリド、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニド、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Ｉの化合物はビグアニド、例えばメトフォルミン(metformin)、と組み合わせて投与される。
更なる態様では、式Ｉの化合物はメグリチニド、例えばレパグリニド、と組み合わせて投与される。
【００４６】
一態様では、式Ｉの化合物はチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr.Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオン、と組み合わせて投与される。
【００４７】
一態様では、式Ｉの化合物はＤＰＰIV阻害剤、例えばWO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174に記載されたＤＰＰIV阻害剤、特にＰ９３／０１(1-シクロペンチル-3-メチル-1-オキソ-2-ペンタンアンモニウムクロリド)、Ｐ３１／９８、ＬＡＦ２３７(1-[2-[3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-(S)-カルボニトリル)、ＴＳ０２１((2S,4S)-4-フルオロ-1-[[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-アセチル]ピロリジン-2-カルボニトリルモノベンゼ
ンスルホネート）と組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Ｉの化合物は、例えばWO 2004/007517、WO 2004/052902、及びWO 2004/052903に直接的に又は間接的に開示されたように、ＳＧＬＴ−１及び／又は２に阻害効果を有する化合物と組み合わせて投与される。
【００４９】
一態様では、式Ｉの化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール（miglitol）又はアカルボース（acarbose）、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Ｉの化合物は上記の化合物の１種より多くと組み合わせて、例えばスルホニルウレア及びメトフォルミン、スルホニルウレア及びアカルボース、レパグリニド及びメトフォルミン、インスリン及びスルホニルウレア、インスリン及びメトフォルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチンと組み合わせて投与される。
【００５０】
脂質調節剤
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチン、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Ｉの化合物は胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される（例えばUS
6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774参照)。
【００５１】
本発明の一態様では、式Ｉの化合物は重合性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラム、と組み合わせて投与される。
一態様では、式Ｉの化合物は、例えばWO 0250027に記載されたコレステロール吸収阻害剤、又はエゼチミブ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はＬＤＬ受容体誘発剤と組み合わせて投与される（例えばUS 6,342,512参照）。
【００５２】
本発明の一態様では、式Ｉの化合物は充填剤、好ましくは不溶性充填剤と組み合わせて投与される（例えばcarob/Caromax（登録商標）(Zunft H J;外、Carob pulp preparation
for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月),18(5),230-6 参照）。Caromax（登録商標）はNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのイナゴマメ(carob)−含有製品である。Caromax（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤で又は式Ｉの化合物とCaromax（登録商標）とを別々に投与することにより可能である。これに関して、Caromax（登録商標）は食物製品、例えばパン製品又はミューズリーバー、の形態で投与することもできる。
【００５３】
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物は、フィブレート、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はニコチン酸又はナイアシンと組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＣＰ−５２９,４１４（トルセトラピブ）と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド、と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物は酸化防止剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００５４】
肥満抑制薬
本発明の一態様では、式Ｉの化合物はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット、と組み合わせて投与される。
一態様では、更なる活性成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
他の態様では、更なる活性成分はシブトラミンである。
【００５５】
更なる態様では、式Ｉの化合物はＣＡＲＴ調節剤(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa, A, 外、M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)、NPYアンタゴニスト、例えばナフタレン-1-スルホン酸｛4-[(4-アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]-シクロヘキシルメチル｝アミド ヒドロクロリド(CGP 71683A))、ＭＣ４アゴニスト（例えば1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸[2-(3a-ベンジル-2メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-アミド; (WO 01/91752))、オレキシンアンタゴニスト(例えば1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イルウレア ヒドロクロリド(SB-334867-A))、Ｈ３ アゴニスト(3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オン シュウ酸塩
(WO 00/63208)); ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、ＣＲＦ ＢＰアンタアゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]-エタノール ヒドロクロリド(WO 01/83451))、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａ  アゴニスト(例えば｛2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5-(2-シクロヘキシル-エチル)チアゾール-2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル｝酢酸 トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))、セロトニン再摂取阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えばWO 00/71549)、５ＨＴアゴニスト、例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジン シュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物〔6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸第３級ブチルエステル(WO 01/85695)〕、ＴＲＨアゴニスト(例えばEP 0 462 884参照)、脱共役タンパク質２又は３調節剤、レプチンアゴニスト（例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、ＰＰＡＲ調節剤(例えばWO 00/78312)、ＲＸＲ調節剤又はＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の一態様では、更なる活性成分はレプチンである。
一態様では、更なる活性成分はデクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール又はフェンテルミンである。
一態様では、式Ｉの化合物は冠循環及び血管系に効果がある医薬、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばラミプリル）、アンギオテンシン−レニン系に作用する医薬、カルシウムアンタゴニスト、ベータ遮断薬等と組み合わせて投与される。
一態様では、式Ｉの化合物は抗炎症効果を有する医薬と組み合わせて投与される。
一態様では、式Ｉの化合物は癌治療及び癌予防に使用される医薬と組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の化合物と１つ又はそれ以上の前述の化合物及び場合によっては１つ又はそれ以上の他の薬理学的活性物質とのあらゆる適当な組み合わせは、本発明に与えられる保護範囲に該当するとみなされることが理解されるであろう。
【実施例】
【００５８】
本発明の化合物の活性は次のようにして試験した：
細胞ＰＰＡＲアルファ検定におけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ５０値の決定
原理
ヒトＰＰＡＲアルファに結合しそしてアゴニストとしてそれを活性化する物質の効力を、本願ではＰＰＡＲアルファレポーター細胞系と云われる安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞系（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を使用して分析する。それは２つの遺伝的要素、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）及びＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）、を含み、該ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質はルシフェラーゼレポーター要素の発現をＰＰＡＲアルファリガンドに依存して媒介する。安定に且つ構成的に発現された融合タンパク質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤはＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の細胞核中でＧＡＬ４タンパク質部分を介して、細胞系のゲノムに安定に一体化されたルシフェラーゼレポーター要素の５'−上流のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合モチーフに結合する。脂肪酸枯渇ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）が検定に使用されると、ＰＰＡＲアルファリガンドの不存在下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の弱い発現しかない。ＰＰＡＲアルファリガンドはＰＰＡＲアルファ融合タンパク質を結合しそして活性化し、それによりルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは適当な基質を介して化学ルミネセンスにより検出することができる。
【００５９】
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を２工程で調製した。まず、ルシフェラーゼレポーター要素を構成し、そして安定にＨＥＫ細胞にトランスフェクトした。この目的で、酵母転写ファクターＧＡＬ４の５個の結合部位（受託Ｎｏ.ＡＦ２６４７２４）を６８ｂｐ−長の最小ＭＭＴＶプロモータ（受託Ｎｏ.Ｖ０１１７５）の５'−上流にクローン化した。該最小ＭＭＴＶプロモータ部分は、ＲＮＡポリメラーゼIIによる効率的な転写を可能とするために、ＣＣＡＡＴボックスとＴＡＴＡエレメントを含む。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構築物のクローン化及び配列決定は、Sambrook J.外、(Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記述と同様にして行った。次に、完全フォチナス・ピラリス（Photinus pyralis）遺伝子(受託Ｎｏ.Ｍ１５０７７）をＧＡＬ４−ＭＭＴＶエレメントの３'−下流にクローン化した。配列決定後、５個のＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモータ及びルシフェラーゼ遺伝子からなるルシフェラーゼレポーター要素を、プラスミドｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得るためにゼオシン抵抗性を与えるプラスミドに再クローン化した。このベクターをＨＥＫ細胞に、Ausubel, F.M.外、(Current protocols in molecular biology, Vol.1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995)の記載に従って
トランスフェクトした。次に、ゼオシン含有培地(0.5 mg/ml)を使用して、ルシフェラーゼ(luceriferase)遺伝子の非常に低い基底発現を示す適当な安定な細胞クローンを選択した。
【００６０】
第２の工程で、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、記載した安定細胞クローンに導入した。この目的で、まず、糖質コルチコイド受容体のＮ−末端７６アミノ酸（受託Ｎｏ.Ｐ０４１５０）をコードするｃＤＮＡを、酵母転写ファクターＧＡＬ４のアミノ酸１−１４７（受託Ｎｏ.Ｐ０４３８６）をコードするｃＤＮＡ部分にリンクさせた。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体のリガンド結合領域のｃＤＮＡ（アミノ酸Ｓ１６７−Ｙ４６８；受託Ｎｏ.Ｓ７４３４９）をこのＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３'−末端にクローン化した。このようにして調製した融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）をプラスミドｐｃＤＮＡ３（インビトロゲン(Invitrogen)）に再クローン化して、サイトメガロウィルスプロモータによるその中の構成的発現を可能にした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線形にし、そしてルシフェラーゼレポーター要素を含む前述の細胞クローンに安定にトランスフェクトした。ルシフェラーゼレポーター要素を含みそしてＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を構成的に発現する完全なＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を、ゼオシン(0.5mg/ml)及びＧ４１８(0.5mg/ml)を用いた選択により単離した。
【００６１】
検定の手順
ＰＰＡＲアルファアゴニストの活性を、以下に記載する３日検定で決定する。
１日目
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を、下記の添加物と混合したＤＭＥＭ（Ｎｏ.４１９６５−０３９，インビトロゲン）中で、８０％集密（コンフリュエンス）に培養する：１０％ｃｓ−ＦＣＳ (ウシ胎児血清; Ｎｏ.ＳＨ−３００６８.０３， ハイクローン(Hyclone)), 0.5mg／mlゼオシン(Ｎｏ.Ｒ２５０−０１，インビトロゲン)，0.5mg/ml  Ｇ４１８（Ｎｏ.１０１３１−０２７，インビトロゲン），１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（Ｎｏ.１５１４０−１２２，インビトロゲン）及び２mM  Ｌ−グルタミン（Ｎｏ.２５０３０−０２４，インビトロゲン）。培養は３７℃の細胞培養インキュベータ中、５％ＣＯ2の存在下で、標準細胞培養瓶(Ｎｏ.３５３１１２，ベクトンディッキンソン(Becton Dickinson))中で行われる。８０％−集密細胞をＰＢＳ(Ｎｏ.１４１９０−０９４，インビトロゲン)15mlで１回洗い、トリプシン溶液(Ｎｏ.２５３００−０５４,インビトロゲン)３mlで３７℃で２分間処理し、上記ＤＭＥＭ５mlに取り出し、そして細胞カウンターで計数した。500,000細胞／mlに希釈した後、35,000個の細胞を、透明プラスチック基板を有する96穴ミクロタイタープレート（Ｎｏ.３６１０，コーニングコスター(Corning Costar))の各穴に播種する。該プレートを細胞培養インキュベータ中で３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。
【００６２】
２日目
試験するＰＰＡＲアルファアゴニストをＤＭＳＯ中に濃度１０ｍＭで溶解させる。この原液を、５％ｃｓ−ＦＣＳ(Ｎｏ.ＳＨ−３００６８.０３, ハイクローン), Ｌ−グルタミン(Ｎｏ.２５０３０−０２４, インビトロゲン) ２mM及び前述の抗生物質(ゼオシン, Ｇ４１８, ペニシリン及びストレプトマイシン)と混合したＤＭＥＭ(Ｎｏ.４１９６５−０３９, インビトロゲン)に希釈する。試験物質を10μM〜100pMの範囲の11の異なる濃度で試験する。もっと強力な化合物は１μM〜10pM又は100nMから１pMの濃度範囲で試験する。
【００６３】
１日目に播種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の媒地は吸引により完全に除去し、媒地中に希釈した試験物質を直ちに細胞に加える。該物質の希釈及び添加はロボット(Beckman FX)により実施する。媒地中に希釈した試験物質の最終容量は、96穴ミクロタイタ
ープレートの１穴当たり100μlである。検定物中のＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒作用を避けるために0.1％ v/v未満である。
各プレートに標準ＰＰＡＲアルファアゴニストを充填し、各個々のプレートにおける検定の機能を示すために、それを同様に11の異なる濃度に希釈する。検定プレートをインキュベーター中で３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。
【００６４】
３日目
試験物質で処理したＰＰＡＲアルファレポーター細胞をインキュベーターから取り出し、媒地を吸引除去する。細胞を、ブライトグロー(Bright Glo)試薬(プロメガ(Promega)から)50μlを96穴ミクロタイタープレートの各穴にピペットで入れることにより溶解する。室温で暗所で10分間インキュベートした後、ミクロタイタープレートを照度計(ワラックからのTrilux)で測定する。ミクロタイタープレートの各穴の測定時間は１秒である。
【００６５】
評価
照度計からの原データをマイクロソフトエクセルファイル(Microsoft Excel file)に移す。用量−効果プロット及びＰＰＡＲアゴニストのＥＣ５０値を、製造者（ＩＤＢＳ）により指示されたＸＬ．Ｆｉｔプログラムを使用して計算する。
【００６６】
原理
ヒトＰＰＡＲデルタに結合しそしてアゴニストとしてそれを活性化する物質の効力を、本願ではＰＰＡＲデルタレポーター細胞系と云う安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞系（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を使用して分析する。ＰＰＡＲアルファについて記載した検定と同様に、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞系もまた２つの遺伝的要素、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）及びＰＰＡＲデルタ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）、を含み、該ＰＰＡＲデルタ融合タンパク質はルシフェラーゼレポーター要素の発現をＰＰＡＲデルタリガンドに依存して媒介する。安定に且つ構成的に発現された融合タンパク質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞系の細胞核中でＧＡＬ４タンパク質部分を介して、細胞系のゲノムに安定に一体化されたルシフェラーゼレポーター要素の５'−上流のＧＡＬ４  ＤＮＡ結合モチーフに結合する。脂肪酸枯渇ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）が検定に使用されると、ＰＰＡＲデルタリガンドの不存在下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子は少ししか発現しかない。ＰＰＡＲデルタリガンドはＰＰＡＲデルタ融合タンパク質を結合しそして活性化し、それによりルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは適当な基質を介して化学ルミネセンスにより検出することができる。
【００６７】
ＰＰＡＲデルタレポーター細胞系の構築
安定なＰＰＡＲデルタレポーター細胞系の製造は、ルシフェラーゼレポーター要素で安定にトランスフェクトした安定なＨＥＫ−細胞クローンに基づく。この工程は、“ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の構築”のセクションで既に述べた。第２の工程で、ＰＰＡＲデルタ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）をこの細胞クローンに安定に導入した。この目的で、糖質コルチコイド受容体のＮ−末端７６アミノ酸（受託Ｎｏ.Ｐ０４１５０）をコードするｃＤＮＡを、酵母転写ファクターＧＡＬ４のアミノ酸１−１４７（受託Ｎｏ.Ｐ０４３８６）をコードするｃＤＮＡ部分にリンクさせた。ヒトＰＰＡＲデルタ受容体のリガンド結合領域のｃＤＮＡ（アミノ酸Ｓ１３９−Ｙ４４１；受託Ｎｏ.Ｌ０７５９２）をこのＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３'−末端にクローン化した。このようにして調製した融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウィルスプロモータによる構造的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（インビトロゲン）に再クローン化した。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線形にし、そしてルシフェラーゼレポーター要素を含む前述の細胞クローンに
安定にトランスフェクトした。ルシフェラーゼレポーター要素を含みそしてＰＰＡＲデルタ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を構成的に発現する得られたＰＰＡＲデルタレポーター細胞系を、ゼオシン(0.5mg/ml)及びＧ４１８(0.5mg/ml)を用いた選択により単離した。
【００６８】
検定手順及び評価
ＰＰＡＲデルタアゴニストの活性を３日目検定で、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞系及び特定ＰＰＡＲデルタアゴニストを標準として使用して試験の有効性を管理した以外は、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系について既に記載した手順と正確に同じ方法で決定する。
【００６９】
記載した実施例の効力を下記の表に示す：
【表１】
2008512408.tif 000004
【００７０】
表１に示した実施例は本発明を例示するのに役立つが、本発明を限定しない。
【表２】
2008512408.tif 000005
【００７１】
工程
本発明による一般式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに概説したようにして得ること
ができる：
【化２】
2008512408.tif 000006
【００７２】
一般式Ａの5-メトキシ-7-アザインドールで、R3、R4、R5及びR6が上記の定義の通りであるものを、一般式ＢでX、R7、R8及びR9が上記の定義の通りであるフェニルチアゾール
−メチルハライド又は−メシラート又は−トシラートと、塩基、例えば水素化ナトリウム、の存在下でジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させて、一般式Ｃの化合物を得る。
一般式Ｃの化合物を一般式Ｄの生成物に、ジクロロメタンのような溶媒中で三臭化ホウ素との反応により変換する。一般式Ｄの化合物を、一般式ＥでR1及びR2が前に定義した通りであるブロム酢酸誘導体と、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で反応させて、一般式Ｆの化合物を得る。一般式Ｆの化合物を一般式Ｇの化合物に、トリフルオロ酢酸のような酸でジクロロメタンのような非極性溶媒中で処理して変換する。
実施例１を工程Ａに従って得た。
他の化合物は適宜に、又は公知の工程により得ることができる。
【００７３】
【化３】
2008512408.tif 000007
【００７４】
一般式Ｄで、R3＝HそしてR4、R5、R6、R7、R8、R9及びXが上記の定義の通りである化合物をアリルブロミドと、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で反応させて、一般式Ｈの化合物を得る。一般式Ｈの化合物を一般式Ｉの化合物に、例えばマイクロ波中で加熱して再配列する。一般式Ｉの化合物を、一般式ＥでR1及びR2が上記の定義の通りであるブロム酢酸誘導体と、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で反応させて、一般式Ｋの化合物を得る。一般式Ｋの化合物を一般式Ｌの化合物に、トリフルオロ酢酸のような酸で、ジクロロメタンのような非極性溶媒中で処理して変換する。一般式Ｌの化合物を一般式Ｍの化合物に、パラジウムのような触媒の存在下で水素で処理して変換する。
実施例２を、工程Ｂに従って得た。
他の化合物は適宜に、又は公知の工程により得ることができる。
【００７５】
工程Ｃ：
この工程は、Ｘ＝ＣＨ2そしてR7、R8及びR9が上記の定義の通りである基礎単位(building block)Ｂを合成するために使用する。
【化４】
2008512408.tif 000008
【００７６】
一般式ＮでR7が上記の定義の通りである3−オキソ−酪酸メチル−又はエチルエステルを、塩化スルフリルと反応させて一般式Ｏの塩素置換化合物にする。この一般式Ｏの化合物を一般式ＰでR8及びR9が上記の定義の通りであるチオベンズアミドと反応させて、一般式Ｑのフェニルチアゾールエステルを得る。一般式Ｑのエステルを還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元して、一般式Ｒのアルコールとする。一般式Ｒのアルコールを塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中で反応させて、一般式Ｓの基礎単位を得る。
他の化合物は適宜に、又は公知の工程により得ることができる。
【００７７】
略語のリスト
Ac         アセチル
Bn         ベンジル
iBu        イソブチル
tBu        tert-ブチル
BuLi       n-ブチルリチウム
Bz         ベンゾイル
Cy         シクロヘキシル
DC         薄層クロマトグラフィー
DCI        直接化学イオン化(MS)
DCM        ジクロロメタン
DMAP       N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF        N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO       ジメチルスルホキシド
EE         酢酸エチル
eq         当量
ESI        エレクトロスプレーイオン化(MS)
FG         脱離基
Hal        ハロゲン
HPLC       高性能液体クロマトグラフィー
LC-MS      質量分析と結合した液体クロマトグラフィー
Me         メチル
MS         質量分析
MsCl       メタンスルホニルクロリド
NMR        核磁気共鳴
p          パラ
Pd/C       炭素上のパラジウム
iPr        イソプロピル
nPr        n-プロピル
Rf         保持時間 (DC)
tert       第３級
【００７８】
更なる式Ｉの化合物は適宜に、又は公知の工程により製造することができる。
【００７９】
上記の実施例を製造するための実験的手順を以下に記載する：
工程Ｃに従う基礎単位の合成：
4-ブチル-5-クロロメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール
【化５】
2008512408.tif 000009
【００８０】
4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル
【化６】
2008512408.tif 000010
【００８１】
3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル5.0ｇを乾燥ジクロロメタン80mlに溶かし、そして塩化スルフリル2.82mlを加えた。反応混合物を室温で30分攪拌した。水20mlを加え、反応混合物を５回、30mlのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和NaHCO3溶液及び塩水で洗い、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、2-クロロ-3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル6.0ｇを原料として得た。この材料を更に精製せずに使用した。2-クロロ-3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル6.0ｇをエタノール50mlに溶かし、そして4-(トリフルオロメチル)チオベンズアミド6.4ｇを加えた。反応混合物を還流下で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を溶出液n-ヘプタン：酢酸エチル＝100:1→60:1を用いてクロマトグラフィーにより精製した。これは4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル7.4ｇを黄色油状物として与えた。
C16H16F3NO2S (343.37), MS(ESI): 344.1 (M+H+), Rf(n-ヘプタン：酢酸エチル＝4:1)＝0.62。
【００８２】
[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イル]-メタノール
【化７】
2008512408.tif 000011
【００８３】
水素化アルミニウムリチウム1.2ｇを乾燥テトラヒドロフラン100mlに溶かした。テトラヒドロフラン100mlに溶かした4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル5.3ｇを加えた。反応混合物を室温で１時間にわたって攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液50ml及び1M塩酸溶液50mlを加えた。反応混合物を５回、酢酸エチル60mlで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イル]-メタノール4.6ｇを黄色油状物として得た。それは室温で静置すると固化した。
C15H16F3NOS (315.36), MS(ESI): 316.4 (M+H+)。
【００８４】
4-ブチル-5-クロロメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール
【化８】
2008512408.tif 000012
【００８５】
[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イル]-メタノール1.0ｇをジクロロメタン50mlに溶かし、トリエチルアミン0.88ml及び塩化メタンスルホニル0.39mlを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次にジクロロメタン100mlを加え、そして反応混合物を飽和NaHCO3溶液50ml、水及び塩水で洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。これは4-ブチル-5-クロロメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール1.0ｇを黄色油状物として与えた。
C15H15ClF3NS (333.81), MS(ESI): 334.3 (M+H+)。
【００８６】
〔実施例１〕
｛1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ｝−酢酸
【化９】
2008512408.tif 000013
【００８７】
1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１０】
2008512408.tif 000014
【００８８】
5-メトキシオキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンが混じっている；HETEROCYCLES, Vol.50, No.2, 1999及びWO2003/064413に記載される5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成を参照)1.10ｇを乾燥ジメチルホルムアミド50mlに溶かした。鉱油中の60％水素化ナトリウム懸濁液890mgを加え、反応混合物を室温で30分攪拌した。4-ブチル-5-クロロメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール2.5ｇを加え、反応混合物を室温で更に１時間攪拌した。次に酢酸エチル150mlを加え、反応混合物を３回、水及び塩水20mlで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶出液n-ヘプタン：酢酸エチル＝40:1→20:1を用いてクロマトグラフィーにより精製して、副生物5-ブロモ-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3- b]ピリジンを分離した。これは1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン950mgを黄色固体として与えた。
C23H22F3N3OS (445.51), LCMS(ESI): 446.2(M+H+), Rf(n-ヘプタン：酢酸エチル＝10:1)＝0.22。
【００８９】
1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール
【化１１】
2008512408.tif 000015
1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン850mgをジクロロメタン50mlに溶かした。−78℃でジクロロメタン中の三臭素化ホウ素の１モル溶液1.90mlを加えた。反応混合物を室温まで放置して温めた。次に反応混合物を還流下で更に２時間加熱した。酢酸エチル150mlを加え、混合物を塩酸１モル溶液50mlで洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をRP-HPLCで精製して、1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール930mgを凍結乾燥物（lyophilisate）として得た。
C22H20F3N3OS (431.48), LCMS(ESI): 432.4(M+H+), Rf(n-ヘプタン：酢酸エチル＝5:1)＝0.11。
【００９０】
｛1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン- 5-イルオキシ｝−酢酸
【化１２】
2008512408.tif 000016
1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール200mgをジメチルホルムアミド20mlに溶かし、そして炭酸セシウム300mg及びブロモ酢酸tert-ブチル180mgを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に酢酸エチル100mlを加え、そして混合物を水20mlで５回洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン10mlに溶かし、トリフルオロ酢酸４mlを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次にトルエン100mlを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をRP-HPLCで精製して、｛1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ｝−酢酸155mgを凍結乾燥物として得た。
C24H22F3N3O3S (489.52), LCMS(ESI): 490.2(M+H+)。
【００９１】
〔実施例２〕
｛1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-4-プロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ｝−酢酸
【化１３】
2008512408.tif 000017
【００９２】
5-アリルオキシ-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１４】
2008512408.tif 000018
【００９３】
1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール730mgをジメチルホルムアミド20mlに溶かし、そして炭酸セシウム1.1mg及びアリルブロミド410mgを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に酢酸エチル100mlを加え、そして混合物を水20mlで５回洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。これは5-アリルオキシ-1-[4-ブチル-2-(4-リフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン800mgを黄色油状物として与える。
C25H24F3N3OS (471.55), LCMS(ESI): 472.2 (M+H+)。
【００９４】
4-アリル-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール
【化１５】
2008512408.tif 000019
5-アリルオキシ-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン800mgをジメチルホルムアミド15mlに溶かし、そしてマイクロ波照射(パーソナルケミストリー(Personal chemistry)／200℃)下で２時間攪拌した。冷却した混合物を減圧蒸発させ、得られた粗製材料を逆相ＨＰＬＣで精製した。副生物6-アリル-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オールを分離して4-アリル-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール140mgを凍結乾燥物として得た。
C25H24F3N3OS (471.55), LCMS(ESI): 472.5 (M+H+)。
【００９５】
｛1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-4-プロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ｝−酢酸
【化１６】
2008512408.tif 000020
【００９６】
4-アリル-1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-オール140mgをジメチルホルムアミド10mlに溶かし、炭酸セシウム195mg及びブロモ酢酸tert-ブチル116mgを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に酢酸エチル100mlを加え、そして混合物を水20mlで５回洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン10mlに溶かし、そしてトリフルオロ酢酸4mlを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次にトルエン100mlを加え、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール20mlに溶かし、そしてパラジウム(炭上に10％)50mgを加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気(５バール)中で１時間攪拌した。触媒を濾取し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、｛1-[4-ブチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチル]-4-プロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ｝−酢酸70mgを無色凍結乾燥物として得た。
C27H28F3N3O3S (531.60), LCMS(ESI): 532.3 (M+H+)。
【国際調査報告】
2008512408.tif 000023
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