(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2008535887.tif 000186（式中：  Ｒ１は式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）：2008535887.tif 000187から選択される基を表し、その各環は、任意にさらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、Ｚは任意の置換基ハロゲン、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＮＲａＲｂを表し、ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表し、ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表し；  ＲａおよびＲｂは独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルを表し；Ｒ２は式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）：2008535887.tif 000188から選択される基を表し、Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ５またはＮを表し；Ｒ５はハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表し；ＶはＮＲ３、ＳまたはＯを表し；Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルを表し；Ａ１およびＡ２の一方はＮを表し、他方はＣＨを表し；  Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１−３アルキルを表し；  Ｒ１０は水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈを表す）の化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の調製法、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物および式（Ｉ）の化合物の医薬、特に、第Ｘａ因子阻害剤が必要とされる臨床状態の改善における使用に関する。
2008535887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008535887.tif 000178
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2008535887.tif 000179
から選択される基を表し、その各環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、Ｚは任意の置換基としてのハロゲン、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＮＲａＲｂを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表す；  
ＲａおよびＲｂは独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルを表す；
Ｒ２は：
【化３】
2008535887.tif 000180
から選択される基を表し、
Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ５またはＮを表す；
Ｒ５はハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表す；
ＶはＮＲ３、ＳまたはＯを表す；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルを表す；
Ａ１およびＡ２の一方はＮを表し、他方はＣＨを表す；  
各Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は独立して、水素またはＣ１−３アルキルを表す；
Ｒ１０は水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈを表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質。
【請求項２】
Ｒ１が：
【化４】
2008535887.tif 000181
の基を表す請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３】
Ｒ２が：
【化５】
2008535887.tif 000182
の基を表す請求項１または２記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４】
Ｚがクロロを表す請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
５’−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エタンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；  
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；  
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
およびその医薬上許容される誘導体から選択される請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６】
治療において用いられる請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質を少なくとも１つの医薬担体および／または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項８】
第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい病気にかかっている患者の治療用医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質の使用。
【請求項９】
第Ｘａ因子阻害剤による改善をうけやすい病気にかかっている患者の治療法であって、治療的に有効量の、請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質を投与することを含む方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物またはその酸付加塩を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ：
【化６】
2008535887.tif 000183
［式中：
Ｒ１は：
【化７】
2008535887.tif 000184
から選択される基を表す；
その各環は、任意にさらなるヘテロ原子Ｎを含有する；
Ｚは任意の置換基ハロゲン、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＮＲａＲｂを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表す；  
ＲａおよびＲｂは独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルを表す；
Ｒ２は：
【化８】
2008535887.tif 000185
から選択される基を表す；
Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ５またはＮを表す；
Ｒ５はハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表す；
ＶはＮＲ３、ＳまたはＯを表す；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルを表す；
Ａ１およびＡ２の一方はＮを表し、他方はＣＨを表す；  
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９のそれぞれは独立して、水素またはＣ１−３アルキルを表す；Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈを表す；そしてＶは好適な脱離基を表す］
つづいてＰ１を標準的条件下で除去してもよいことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新種の化合物、その調製法、これを含有する医薬組成物および医薬における使用、特に第Ｘａ阻害剤が必要とされる臨床的状態の改善における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
第Ｘａ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼクラスの酵素のメンバーである。これは凝固カスケードにおける鍵酵素である。第Ｘａ因子および第Ｖａ因子のカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一結合は、プロトロンビンをトロンビンに変換する。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノゲンを不溶性フィブリンに変換することにより、血液凝固のメカニズムにおいて中心的役割を果たす。不溶性フィブリンマトリックスは一次止血血栓の安定化に必要である。多くの重大な疾患状態は、凝固系の異常に関連する。冠動脈血管系に関連して、確立された動脈硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成は、急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）による冠動脈内血栓性閉塞の治療はどちらも、罹患した血管の急性血栓症再閉鎖を伴うことが多く、この再閉鎖は迅速な溶解を必要とする。静脈血管系に関連して、下肢または腹部において大手術を受けた患者の多くは、静脈血管における血栓形成に苦しみ、この結果、罹患した体肢への血流が減少し、肺塞栓の傾向がもたらされ得る。播種性血管内凝固症候群は通常、敗血症性ショック、ある種のウイルス感染症および癌の間に両血管系内で起こり、凝固因子の迅速な消費および血管系全体にわたった起こり、広範囲に及ぶ臓器不全に至る、生命を脅かす血栓の形成の原因となる全身性凝固により特徴づけられる。フィブリン豊富な血餅の形成における、その直接的役割を超えて、トロンビンは、血管系および血液内の多くの細胞成分に対して顕著な生体制御効果を有することが報告されている（Ｓｈｕｍａｎ、Ｍ．Ａ．、Ａｎｎ．  ＮＹ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、４０５：  ３４９  （１９８６））。
【非特許文献１】Ｓｈｕｍａｎ、Ｍ．Ａ．、Ａｎｎ．  ＮＹ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、４０５：  ３４９  （１９８６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
第Ｘａ因子阻害剤は、急性血管障害、たとえば、急性冠不全症候群（たとえば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全に関連するプロ血栓症続発症の治療）、血栓塞栓症、たとえば、静脈血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞の治療、血管狭窄（再狭窄）の予防、脳卒中などの心房細動に関連する血管塞栓事象の予防において有用である。第Ｘａ因子阻害剤は、動脈血栓症または静脈血栓症に遺伝的にかかりやすい患者および疾患に関連して血栓症になりやすい体質を有する患者（たとえば、２型糖尿病）における血栓症および合併症の予防においても有用である。トロンビンは、肺線維芽細胞の増殖に寄与することが報告されており、従って、第Ｘａ因子阻害剤は、ある肺線維症の治療にも有用であり得る。第Ｘａ因子阻害剤は、凝固を抑制し、かくして線維素沈着およびその付随する転移の促進を予防することにより、腫瘍転移の治療においても有用であり得る。第Ｘａ因子阻害剤はまた、プロテアーゼ活性化レセプター（ＰＡＲ１および２）のＦＸａによる活性化の阻害により、抗炎症薬としても有用である。第Ｘａ因子阻害剤はまた、血小板活性化の抑制により、抗アテローム性動脈硬化剤としても有用である。トロンビンは神経突起退縮を誘発することができ、したがって、第Ｘａ因子阻害剤は、神経変性疾患、たとえば、パーキンソン病およびアルツハイマー病において見込みがある。第Ｘａ因子阻害剤はさらに、全血の調製、貯蔵、分画または使用に関連して、抗凝血剤としても有用である。これらはまた、血栓溶解剤に関連した使用について報告されており、したがって、より少ない用量の血栓溶解剤の使用を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008535887.tif 000003
（式中：
Ｒ１は：
【化２】
2008535887.tif 000004
から選択される基を表し、その各環は、任意に、さらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、Ｚは任意の置換基ハロゲン、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＮＲａＲｂを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表す；  
ＲａおよびＲｂは独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルを表す；
Ｒ２は：
【化３】
2008535887.tif 000005
から選択される基を表し、
Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ５またはＮを表す；
Ｒ５はハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表す；
ＶはＮＲ３、ＳまたはＯを表す；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルを表す；
Ａ１およびＡ２の一方はＮを表し、他方はＣＨを表す；  
各Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は独立して、水素またはＣ１−３アルキルを表す；
Ｒ１０は水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈを表す）
の化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。
【０００５】
本発明のさらなる態様は次のものである：
本発明の化合物を医薬担体および／または賦形剤とともに含む医薬組成物。
治療において用いられる本発明の化合物。
第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい病気にかかっている患者の治療用医薬の製造のための本発明の化合物の使用。
治療的に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい病気にかかっている患者の治療法。
【０００６】
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2008535887.tif 000006
（式中：  
Ｒ１は：
【化５】
2008535887.tif 000007
から選択される基を表し、その各環は任意にさらなるヘテロ原子、Ｎを含有してもよく、
Ｚは任意の置換基ハロゲン、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＮＲａＲｂを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表し；  
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または−Ｃ１−３アルキルを表し；
Ｒ２は：
【化６】
2008535887.tif 000008
から選択される基を表し、
Ｗ、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ、Ｃ−Ｒ５またはＮを表す；
Ｒ５はハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表し；
ＶはＮＲ３、ＳまたはＯを表し；
Ｒ３は水素またはＣ１−３アルキルを表し；
Ａ１およびＡ２の一方はＮを表し、他方はＣＨを表し；  
Ｒ４は水素、あるいは対応するＡ１またはＡ２がＮを表す場合、Ｒ４は水素またはＣ１−３アルキルを表す）
の化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。
【０００７】
本発明の一つの態様において、Ｒ１は：
【化７】
2008535887.tif 000009
から選択される基を表す。
【０００８】
本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ１は：
【化８】
2008535887.tif 000010
から選択される基を表し、その各環は、任意にさらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、
Ｚは任意の置換基ハロゲンを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表す。
【０００９】
本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ１は：
【化９】
2008535887.tif 000011
から選択される基を表し、
Ｚは任意の置換基ハロゲンを表す。
【００１０】
もう一つ別の態様において、Ｒ１は：
【化１０】
2008535887.tif 000012
から選択される基を表し、
Ｚは任意の置換基ハロゲンを表し、
ａｌｋはアルキレンまたはアルケニレンを表す。
【００１１】
もう一つ別の態様において、Ｒ１は：
【化１１】
2008535887.tif 000013
から選択される基を表し、
Ｚは任意の置換基ハロゲンを表す。
【００１２】
本発明の一態様において、Ｚは任意の置換基ハロゲンを表す。もう一つ別の態様において、Ｚは任意の置換基Ｃｌを表す。もう一つ別の態様において、ＺはＣｌを表す。
【００１３】
本発明の一態様において、ＴはＳまたはＮＨを表す。本発明のもう一つ別の態様において、ＴはＮＨを表す。
【００１４】
本発明の一態様において、Ｒ２は：
【化１２】
2008535887.tif 000014
から選択される基を表す。
【００１５】
本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ２は：
【化１３】
2008535887.tif 000015
の基を表す。
【００１６】
もう一つ別の態様において、Ｒ２は：
【化１４】
2008535887.tif 000016
の基を表す。
【００１７】
もう一つ別の態様において、Ｒ２は：
【化１５】
2008535887.tif 000017
の基を表す。
【００１８】
本発明の一態様において、Ｗ、ＸおよびＹは独立してＣＨまたはＣ−ハロゲンまたはＮを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨまたはＣ−Ｒ５を表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨまたはＣ−ハロゲンを表す。もう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨ、ＣＦまたはＮを表す。もう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹは独立して、ＣＨまたはＣＦを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹの少なくとも１つはＣＨを表す。もう一つ別の態様において、Ｗ、ＸおよびＹの少なくとも２つはＣＨを表す。
【００１９】
本発明の一態様において、ＶはＳを表し、ＸはＮを表す。
【００２０】
本発明の一態様において、Ｒ５はハロゲンまたはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ５はハロゲンを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ５はＦ、Ｃｌまたはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ５はＦを表す。
【００２１】
本発明の一態様において、Ａ１はＮを表し、Ａ２はＣＨを表す。
【００２２】
本発明の一態様において、Ｒ４は、水素、イソプロピルまたはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ４は水素を表すか、または対応するＡ１またはＡ２がＮを表す場合、Ｒ４は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ａ１（Ｒ４）は−Ｎ（Ｈ）−を表し、Ａ２（Ｒ４）は−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す。
【００２３】
本発明の一態様において、Ｒ６は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ６は水素を表す。
【００２４】
本発明の一態様において、Ｒ７は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ７は水素を表す。
本発明の一態様において、Ｒ８は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ８は水素を表す。
【００２５】
本発明の一態様において、Ｒ９は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ９は水素を表す。
【００２６】
本発明の一態様において、Ｒ１０は水素または−Ｃ１−６アルキルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ１０は水素またはメチルを表す。本発明のもう一つ別の態様において、Ｒ１０は水素を表す。
【００２７】
本発明は、前記の本発明の様々な態様の組み合わせの全てを網羅すると理解されるべきである。
【００２８】
本発明において用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。アルキル基の例としては、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ２Ｈ５）、プロピル（−Ｃ３Ｈ７）およびイソ−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００２９】
本発明において用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖および分岐鎖飽和炭化水素リンカー基の両方を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００３０】
本発明において用いられる場合、「アルケニレン」なる用語は、直鎖および分岐鎖不飽和炭化水素リンカー基であって、不飽和が二重結合としてのみ存在するものを意味する。アルケニレン基の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００３１】
本発明において用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）から選択される原子を意味する。
【００３２】
本発明において用いられる場合、「医薬上許容される」なる用語は、製薬学的用途に適した化合物を意味する。
【００３３】
本発明において用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、たとえば、カーバメート、あるいはかかるプロドラッグの塩または溶媒和物であって、受容者に投与されると、式（Ｉ）の化合物を（直接または間接的に）提供できるもの、あるいはその活性代謝物または残留物を意味する。医薬上許容される誘導体の例は、塩、溶媒和物およびカーバメートである。医薬上許容される誘導体のさらなる例は、塩および溶媒和物である。
【００３４】
本発明の好適な塩は、有機酸および無機酸の両方で形成されるものを包含する。「医薬上許容される塩」なる用語は、医薬上許容される酸付加塩を包含する。これらの医薬上許容される塩は、そのままで、化合物の最終単離および精製の間に、またはその遊離塩基形態における精製された化合物を好適な酸と別々に反応させることにより調製することができる。医薬上許容される酸付加塩は、鉱酸、たとえば：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸；および有機酸、たとえば：クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成されるものを包含する。医薬上許容される塩の例は、塩酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸から形成されるものを包含する。したがって、本発明の一態様において、医薬上許容される塩はギ酸から形成される。本発明のもう一つ別の態様において、医薬上許容される塩は塩酸塩である。
【００３５】
有機化学に精通したものは、多くの有機化合物は、化合物がその中で反応するか、またはそこから化合物が沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒和物は、非水性溶媒、たとえば、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルを含むか、あるいはこれらは結晶格子中に組み入れられる溶媒として水を含むことができる。水が結晶格子中に組み入れられる溶媒である溶媒和物は典型的には「水和物」と呼ばれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
医薬における使用に適した式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物は、カウンターイオンまたは関連した溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、たとえば、式（Ｉ）の他の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製において中間体として使用される医薬的に許容されないカウンターイオンまたは関連する溶媒を有する塩および溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、キラル（不斉）中心を含有する。個々の立体異性体（エナンチオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。従って、立体化学は、２−オキソピロリジン環上の３位（記号＊により表示）で（Ｓ）または（Ｒ）である。本発明の一態様において、立体化学は、２−オキソピロリジン環上の３位で（Ｓ）である。当業者には、個々の立体異性体は当該分野において用いられる標準的技術、たとえば、キラルＨＰＬＣにより分離できることは理解されるであろう。
【００３８】
多形体、エナンチオマーおよびその混合物として存在する本発明の化合物はすべて本発明の範囲内に含まれることが想定されると理解される。
【００３９】
本発明において用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、たとえば、血液中での加水分解により、医療効果を有する活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７、およびｉｎ  Ｄ．  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．  ＲａｍｏｎおよびＨ．  Ｂａｒｂｒａ  “Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）  １９（２）  １１５−１３０（それぞれ、本発明の一部として参照される）に記載されている。
【００４０】
プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与された場合に、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する、任意の共有結合した担体である。プロドラッグは一般に、修飾がインビボで開裂されて、親化合物を生成するような方法で、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、たとえば、患者に投与された場合に開裂してアミン基を形成する、アミン基が任意の基と結合している本発明の化合物を包含する。
【００４１】
本発明において用いられる場合、「本発明の化合物」なる用語は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される誘導体の両方を意味する。「本発明の化合物」および「化学物質」なる用語も本発明において見られ、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される誘導体の両方をいう。
【００４２】
一態様において、本発明において有用な化学物質は、以下のものから選択される少なくとも１つの化学物質である：
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
５’−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エタンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；  
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；  
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド；
およびその医薬上許容される誘導体。
【００４３】
本発明の化合物は、有利な特性を示すか、より有効であるか、またはより高い選択性を示すか、または副作用が少ないか、または作用期間が長いか、または好ましい経路によりさらに生体利用可能であるか、または類似の公知化合物よりも望ましい他の特性を有する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は第Ｘａ因子阻害剤であり、従って、第Ｘａ因子阻害剤の投与により改善を受けやすい臨床状態の治療において有用である。このような状態は、急性血管障害、たとえば、急性冠不全症候群（たとえば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全に関連するプロ血栓症続発症の治療）、血栓塞栓症、たとえば、静脈血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞、血管狭窄（再狭窄）の予防、および脳卒中などの心房細動に関連する血管塞栓事象の予防；血栓症および動脈血栓症または静脈血栓症に遺伝的にかかりやすい患者および疾患に関連して血栓症になりやすい体質を有する患者（たとえば、２型糖尿病）における血栓症および合併症の予防；肺線維症の治療；腫瘍転移の治療；炎症；アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、たとえば、パーキンソン病およびアルツハイマー病；カサバッハ-メリット症候群；溶血性尿毒症症候群；内皮機能不全；たとえば、透析、血液濾過、バイパス、および血液製品貯蔵における体外血の抗凝固剤として；および血栓形成の危険性を減少させる侵襲的器具、たとえば、プロテーゼ、人工弁およびカテーテルのコーティングにおいてを包含する。
【００４５】
したがって、本発明の一態様は、医療において用いられる、たとえば、第Ｘａ因子阻害剤が必要とされる、ヒトをはじめとする哺乳動物における臨床状態の改善において用いられる式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００４６】
もう一つ別の態様において、本発明は、ヒトをはじめとする哺乳動物において、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい状態の治療および／または予防のための方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
もう一つ別の態様において、本発明は、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい状態の治療および／または予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００４８】
本発明の一態様において、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい状態は、急性血管障害、たとえば、急性冠不全症候群（たとえば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全に関連するプロ血栓症続発症の治療）、血栓塞栓症、たとえば、静脈血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞の治療、血管狭窄（再狭窄）の予防、および、たとえば脳卒中などの心房細動に関連する血管塞栓事象の予防から選択される。
【００４９】
もう一つ別の態様において、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい状態は、急性冠不全症候群（たとえば、心筋梗塞および不安定狭心症の第一次および第二次予防ならびに心筋梗塞または心不全に関連するプロ血栓症続発症の治療）、肺塞栓症、深部静脈血栓症およびたとえば脳卒中などの心房細動に関連する血管塞栓事象から選択される。
【００５０】
治療に関する言及は、急性治療または予防ならびに確立された症状の軽減を包含すると理解される。
【００５１】
本発明の文脈の中で、本明細書において用いられる適応症を説明する用語は、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、第１７版および／またはｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書において記載される様々なサブタイプの障害は本発明の一部として想定される。
【００５２】
治療において用いるために、本発明の化合物は、未加工の化学物質として投与することができるが、活性成分は医薬処方として提示することもできる。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または賦形剤と併せて含む医薬組成物を提供する。担体および／または賦形剤は、処方の他の成分と適合性であり、その受容者に対して有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００５４】
もう一つ別の態様において、本発明は、治療、たとえば、第Ｘａ因子阻害剤による改善を受けやすい疾患にかかっているヒトまたは動物対象の治療において用いられる、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される担体および／または賦形剤と合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
医薬組成物を調製する方法であって、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または賦形剤と混合することを含む方法が本発明によりさらに提供される。
【００５６】
本発明に従って用いられる化合物は、経口、口腔、非経口、局所、直腸または経皮投与用または吸入または吹送（口または鼻のいずれかを通って）による投与に適した形態において処方することができる。
【００５７】
経口投与に関して、医薬組成物は、たとえば、医薬上許容される賦形剤、たとえば結合剤（たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（たとえば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）などを用いた通常の手段により調製することができる、錠剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は、当該分野において周知の方法によりコーティングすることができる。経口投与用液体製剤は、たとえば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができるか、または使用前に水または他の適切なビヒクルで復元される乾燥製品として提示することができる。このような液体製剤は、医薬上許容される添加剤、たとえば、懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（たとえば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（たとえば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；および保存料（たとえば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いた通常の手段により調製することができる。製剤は、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味料を必要に応じて含有することもできる。
【００５８】
経口投与用製剤は、活性化合物の制御／持続放出を得るために適切に処方することができる。
【００５９】
口腔投与に関して、組成物は通常の方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
【００６０】
本発明の化合物は、注入、たとえばボーラス注入法または持続注入による非経口投与用に処方することができる。注射用処方は、単位投与形態、たとえば、アンプルまたは多剤容器中、保存料を追加して提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含有することができる。別法として、活性成分は、適当なビヒクル、たとえば、無菌、無ピロゲン水で、使用前に復元される粉末形態であってよい。
【００６１】
本発明の化合物は、吹送および吸入による局所投与用に処方することができる。局所投与用製剤の種類の例としては、スプレーおよび吸入器において使用されるエアゾルが挙げられる。
【００６２】
外部適用のための粉末は、適当な粉末基剤、たとえば、ラクトース、タルクまたはデンプンを活用して形成することができる。スプレー組成物は、水性溶液または懸濁液あるいは加圧パック、たとえば、計量式吸入器から、適当なプロペラントを使用して送達されるエアゾルとして処方することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、直腸組成物、たとえば坐剤または停留浣腸であって、例えば通常の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有するものにおいて処方することもできる。
【００６４】
すでに記載された処方に加えて、化合物は、デポー製剤として処方することもできる。このような長期間作用型処方は、移植（例えば、皮下、経皮または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。従って、たとえば、本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性物質（たとえば、許容できる油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体、たとえば、難溶性塩として処方することができる。
【００６５】
ヒト（体重約７０ｋｇ）に投与される本発明の化合物の提案される用量は、遊離塩基の重量として表して、単位投与量あたり０．１ｍｇ〜１ｇ、例えば１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分である。単位投与量は、たとえば、１日あたり１〜４回投与することができる。患者の年齢および体重ならびに治療される状態の重篤度に応じて用量に通常どおりの変更を加える必要があると理解される。投与量は、投与経路にも依存し得る。正確な投与量および投与経路は、最終的には診断する医師または獣医師の判断により決定される。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は他の治療薬との組み合わせにおいて用いることもできる。本発明は、従ってさらなる態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を１以上のさらなる治療薬とともに含んでなる組み合わせを提供する。
【００６７】
式（Ｉ）および／またはその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質が第二の治療薬との組み合わせにおいて用いられる場合、各化合物の投与量は、前記化合物が単独で用いられる場合と異なり得る。適当な用量は、当業者には容易に理解されるであろう。治療における使用に必要な本発明の化合物の量は、治療される状態の性質および患者の年齢および状態によって変わり、最終的には診断する医師または獣医師の判断により決定されると理解される。本発明の化合物は、他の抗血栓症薬（例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサンレセプター拮抗物質、プロスタサイクリン模倣物質、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノゲン拮抗物質、血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼ、非ステロイド系抗炎症薬、例えば、アスピリンなど）、抗高血圧薬（例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗物質、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β−ブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、ＰＤＥ阻害剤、アルドステロンブロッカー）、抗アテローム性動脈硬化症／脂質異常症薬（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）および抗不整脈薬との組み合わせにおいて用いることができる。
【００６８】
前記の組み合わせは、医薬処方、従って前記定義の組み合わせを少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または賦形剤とともに含む医薬処方の形態において用いるために都合よく提示することができ、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分を、別々のまたは組み合わせられた医薬処方において、任意の通常の経路により、連続または同時のいずれかで投与することができる。
【００６９】
投与が逐次である場合、第Ｘａ因子阻害剤または第二の治療薬のいずれかをまず投与することができる。投与が同時である場合、組み合わせを同じ医薬組成物または異なる組成物において投与することができる。
【００７０】
同じ処方において組み合わされる場合、２つの化合物は安定かつ互いにおよび処方の他の成分と適合性でなければならない。別々に処方された場合、任意の都合のよい処方で、当該分野においてかかる化合物について公知のような方法で都合よく提供することができる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物および／または医薬上許容される誘導体から選択される化学物質は、本明細書において以下に記載される方法により調製することができ、前記方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の説明において、基は特に記載しない限り式（Ｉ）の化合物について前記定義のとおりである。
【００７２】
本発明のさらなる態様に従って、式（Ｉ）の化合物を調製する方法（Ａ）であって、式（ＩＩ）の化合物またはその酸付加塩を式（ＩＩＩ）（式中、Ｖは適当な脱離基、例えば、クロリドなどのハライドである）の化合物と反応させることを含む方法が提供される。式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基が使用される場合、反応は好都合には、塩基、たとえば、ピリジンの存在下、適当な溶媒、たとえば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中、好適には０℃から室温で行われる。式（ＩＩ）の化合物において、Ｐ１は任意のアミン保護基を表す。Ｐ１が保護基、たとえば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の反応に続いて、標準的条件下で保護基が除去される。たとえば、Ｐ１がＢｏｃを表す場合、保護基の除去は酸性条件下、ＨＣｌの供給源、たとえば、メタノール（ＭｅＯＨ）中アセチルクロリドを用いて行うことができる。
【化１６】
2008535887.tif 000018
【００７３】
Ｒ１が窒素含有複素環、たとえば、インドールを表す場合、Ｒ１は、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応後に標準的条件下で除去できる好適なアミン保護基で保護することができる。たとえば、保護基がトリス（１−メチルエチル）シリルである場合、これは酸脱保護、たとえば、好適な溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下で酢酸での処理により除去することができる。たとえば、保護基がＢｏｃである場合、これは酸脱保護、たとえば、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ、または１，４−ジオキサン中ＨＣｌでの処理により除去することができる。
【００７４】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、または文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００７５】
式（ＩＩ）の化合物は、標準的条件下、保護基Ｐ２の除去により、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。たとえば、Ｐ２がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を表す場合、保護基の除去は、金属触媒、たとえば、パラジウム／Ｃまたは水酸化パラジウムの存在下、好適な溶媒、たとえば、エタノール（ＥｔＯＨ）中、水素との反応により行うことができる。たとえば、Ｐ２がＢｏｃを表す場合、保護基の除去は、酸性条件下、ＨＣｌの供給源、たとえば、ＭｅＯＨ中アセチルクロリドを用いて行うことができる。
【化１７】
2008535887.tif 000019
【００７６】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化１８】
2008535887.tif 000020
（式中、Ｌ１は好適な基、たとえば、ヒドロキシル、ＳＭｅを表す）
の化合物から結晶化により調製することができる。たとえば、Ｌ１がＳＭｅを表す場合、ＲＸ（例えば、ＭｅＩ）との、好適な溶媒、例えば、ＭｅＣＮ中での反応により、ＳＭｅ部分中の硫黄をスルホニウム塩、たとえば、ＳＭｅＲＸに変換できる化合物で処理し、続いて閉環を行うことによる。閉環は、好適な溶媒、たとえば、ＭｅＣＮ中、好適には高温、例えば５０〜７０℃で、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）を用いて行うことができる。たとえば、Ｌ１がヒドロキシル基であり、Ｐ１は存在せず、Ｒ２内のＡ１またはＡ２はＮを表し、対応するＲ４はＣ１−３アルキルを表す場合、閉環は、（ｉ）アリールまたはアルキルホスフィン、たとえば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、および（ｉｉ）好適なアゾジカルボキシレート誘導体、たとえば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの混合物で、好適な溶媒、たとえば、ＴＨＦ中、好適には室温での処理により行うことができる。
【００７７】
式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌ１はＳＭｅを表す）は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）
【化１９】
2008535887.tif 000021
【化２０】
2008535887.tif 000022
の化合物と、カップリング剤、たとえば、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および塩基、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、好適な溶媒、たとえば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、好適には０℃から室温で反応させることにより調製できる。
【００７８】
式（ＶＩ）の化合物は公知化合物であるか、または文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００７９】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、または文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００８０】
式（Ｖ）（式中、Ｌ１はヒドロキシル基である）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることにより調製できる：
【化２１】
2008535887.tif 000023
（式中、Ｐ２は保護基を表す）。反応は好都合には、好適な活性化剤、たとえば、トリメチルアルミニウムを式（ＶＩＩ）の化合物に好適な溶媒、たとえば、ＤＣＭ中、不活性雰囲気、たとえば、窒素下、好適には室温で添加し、続いて相溶性溶媒、たとえば、ＤＣＭ中式（ＶＩＩＩ）の化合物の添加により行われる。
【００８１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は当該分野において公知であるか、または式（ＩＸ）の化合物（式中、ＨＡは好適な酸、例えば塩酸である）から、当業者に周知の方法を用いて調製される。たとえば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）または“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ”  ｂｙ  Ｐ．Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）参照。
【化２２】
2008535887.tif 000024
【００８２】
式（ＩＸ）の化合物は公知化合物であるか、または文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００８３】
式（Ｘ）：
【化２３】
2008535887.tif 000025
（式中、  ＢはハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表す）を有する式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【化２４】
2008535887.tif 000026
の化合物から、水素との、金属触媒、たとえば、パラジウム／Ｃの存在下、好適な溶媒、たとえば、ＥｔＯＨ中、または塩化スズ（ＩＩ）二水和物との、好適な溶媒、たとえば、酢酸エチル中、好適には室温での反応により調製できる。本発明の一態様において、Ｂはハロゲンを表す。
【００８４】
式（ＸＩ）の化合物は式（ＸＩＩ）：
【化２５】
2008535887.tif 000027
の化合物から、好適なアミン保護基で、標準的条件下で保護することにより調製することができる。たとえば、Ｐ１がＢｏｃを表す場合、ジ−ｔｅｒｔブチルカルボキシレート（Ｂｏｃ２Ｏ）で、好適な塩基、たとえば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下、好適な溶媒、たとえば、ジオキサン中、任意に水の存在下で処理することによる。
【００８５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
【化２６】
2008535887.tif 000028
（式中、Ｌ２は、トリフルオロアセチルなどの基を表す）の化合物から、Ｌ２基を標準的条件下で除去することにより調製することができる。たとえば、Ｌ２がトリフルオロアセチルを表す場合、保護基の除去は、酸性条件下、たとえば、ＨＣｌの供給源、たとえば、アセチルクロリドをＭｅＯＨの存在下で使用して行うことができる。
【００８６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
【化２７】
2008535887.tif 000029
の化合物から、ニトロ化により、たとえば、硝酸カリウムをＨ２ＳＯ４などの酸性条件下、好適には０〜５℃で用いて調製することができる。この後に、任意に続いて再結晶を行って、高純度の式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【００８７】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）
【化２８】
2008535887.tif 000030
（式中、Ｌ２は活性化基を表す）の化合物から、閉環により調製することができる。閉環は、酸性条件下、たとえば、酢酸および硫酸混合物中、好適には室温で、パラホルムアルデヒドを用いて行うことができる。
【００８８】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：
【化２９】
2008535887.tif 000031
の化合物から、活性化剤、たとえば、無水トリフルオロ酢酸と、好適な塩基、たとえば、トリエチルアミンの存在下、好適な溶媒、たとえば、ＤＣＭ中、好適には−５〜０℃で反応させることにより調製できる。
【００８９】
式（ＸＶＩ）の化合物は、公知化合物であり、文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００９０】
式（ＸＶＩＩ）：
【化３０】
2008535887.tif 000032
（式中、ＢはハロゲンまたはＣ１−３アルキルを表す）を有する式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３１】
2008535887.tif 000033
の化合物から、好適なアミン保護基で保護することにより調製できる。たとえば、Ｐ１がＢｏｃを表す場合、好適な溶媒、たとえば、ＤＣＭ中、好適には室温で、Ｂｏｃ２Ｏで処理することによる。本発明の一態様において、Ｂはハロゲンを表す。
【００９１】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化３２】
2008535887.tif 000034
の化合物から、例えば、好適な溶媒、たとえば、ＴＨＦ中ボランなどの水素化物供給源で、好適には還流温度で還元することにより調製できる。
【００９２】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ）：
【化３３】
2008535887.tif 000035
（式中、Ｌ３  は好適な脱離基、例えば、フルオロなどのハライドを表す）の化合物から、好適な溶媒、たとえば、メタノール中アンモニアで、好適には高温、たとえば、１００−２００℃で処理することにより調製できる。
【００９３】
式（ＸＸ）の化合物は式（ＸＸＩ）：
【化３４】
2008535887.tif 000036
の化合物から、閉環により、例えば、ポリリン酸（ＰＰＡ）および五酸化リンの存在下、１２０〜１６０℃の温度で調製することができる。
【００９４】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）：
【化３５】
2008535887.tif 000037
の化合物から、活性化剤、たとえば、ＣＨ３ＯＣＯＣｌで、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中、塩基、たとえば、ピリジンの存在下、好適には０℃〜室温で処理することにより調製できる。
【００９５】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）：
【化３６】
2008535887.tif 000038
の化合物から、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、ボランなどの水素化物供給源で、好適には還流温度で還元することにより調製できる。
【００９６】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は公知化合物であるか、あるいは文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００９７】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１０は水素以外の置換基である）の化合物は、必要に応じて、Ｐ１保護基を有する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１０は水素である）の化合物を式（ＸＸＩＶ）：
Ｒ１０−Ｄ    （ＸＸＩＶ）
（式中、Ｒ１およびＲ１０は前記定義のとおりであり、Ｄは好適な脱離基、例えば、ヨージド等のハライドである）の化合物と反応させ、続いて、必要に応じて保護基Ｐ１を除去することにより調製できる。反応は好適な有機溶媒、たとえば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ中、塩基、たとえば、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜室温の温度範囲で行われる。さらに、水素以外である置換基Ｒ１０は、様々な中間段階で、当業者に周知の方法により導入することができると理解される。
【００９８】
式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２−Ｐ１は：
【化３７】
2008535887.tif 000039
を表し、Ｒ６はＣ１−３アルキルを表す）の化合物は、式（ＸＸＶ）：
【化３８】
2008535887.tif 000040
（式中、Ｒ６はＣ１−３アルキルを表す）の化合物から、適当なアミン保護基で、標準的条件下で保護することにより調製できる。たとえば、Ｐ１がＢｏｃを表す場合、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）で、好適な塩基、たとえば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下、好適な溶媒、たとえば、ジオキサン中、任意に水の存在下、好適には室温での処理による。本発明の一態様において、Ｗ、ＸおよびＹはＣＨを表す。
【００９９】
式（ＸＸＶ）（式中、Ｒ６はＣ１−３アルキルを表す）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）：
【化３９】
2008535887.tif 000041
の化合物から、ヒドロキシルアミン塩酸塩と標準的条件下、たとえば、水酸化カリウムなどの無機塩基の存在下、水性エタノール中で、好適には還流温度で反応させることにより調製できる。
【０１００】
式（ＸＸＶＩ）（式中、Ｒ６はＣ１−３アルキルを表す）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）：
【化４０】
2008535887.tif 000042
の化合物から、アルキルマグネシウムハライド、たとえば、メチルマグネシウムブロミドと、ルイス酸、たとえば、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、好適な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、−７８℃から室温で反応させることにより調製できる。反応は、ルイス酸複合体（ＸＸＶＩＩａ）を単離しつつ行われる。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩａ）の化合物から、対応するアルキルマグネシウムハライド、たとえば、メチルマグネシウムブロミドと、好適な溶媒、たとえば、ＴＨＦ中、好適には高温、たとえば、５０〜７０℃で反応させることにより調製できる。
【化４１】
2008535887.tif 000043
【０１０１】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化４２】
2008535887.tif 000044
から、酸化により、たとえば、二酸化マンガンを好適な溶媒、たとえば、ＤＣＭ中、好適には室温で用いて調製することができる。
【０１０２】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）：
【化４３】
2008535887.tif 000045
（式中、Ｐ３はアミン保護基、たとえば、トリフルオロアセチルを表す）の化合物から、Ｐ３基を標準的条件下で除去することにより調製できる。たとえば、Ｐ３がトリフルオロアセチルを表す場合、保護基の除去は、塩基性条件下、たとえば、水性メタノール中、炭酸カリウムを、好適には還流温度で用いて行うことができる。
【０１０３】
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２は：
【化４４】
2008535887.tif 000046
を表す）の化合物から、２，５−ヘキサンジオンと、有機酸、たとえば、４−トルエンスルホン酸水和物の存在下、好適な溶媒、たとえば、トルエン中、好適には還流温度で、たとえば、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋセパレーター中で水を除去しながら反応させることにより調製できる。本発明の一態様において、Ｗ、ＸおよびＹはＣＨを表す。
【０１０４】
式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２は：
【化４５】
2008535887.tif 000047
を表し、Ａ２（Ｒ４）は−ＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−を表す）の化合物は、式（ＸＸＸ）：
【化４６】
2008535887.tif 000048
（式中、Ａ２（Ｒ４）は−ＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−を表す）の化合物から、水素と、金属触媒、たとえば、パラジウム／Ｃの存在下、好適な溶媒、たとえば、ＥｔＯＨ中、４０〜５０ｐｓｉ、好適には室温から５０℃で反応させることにより調製できる。本発明の一態様において、Ｗ、ＸおよびＹはＣＨを表す。
【０１０５】
式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）：
【化４７】
2008535887.tif 000049
の化合物から、好適なアミン保護基で標準的条件下、保護することにより調製できる。たとえば、Ｐ４がＢｏｃを表す場合、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートで、好適な塩基、たとえば、ピリジンの存在下、好適な溶媒、たとえば、ＤＣＭ中、好適には室温で処理することによる。
【０１０６】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化４８】
2008535887.tif 000050
（式中、Ｌ４は好適な活性化基、たとえば、メタンスルホニルを表す）の化合物から、Ｌ４基を標準的条件下で除去することにより調製できる。たとえば、Ｌ４がメタンスルホニルを表す場合、保護基の除去は、酸性条件下、たとえば、水性ＨＢｒを、好適には高温、たとえば、７０〜９０℃で用いて行うことができる。
【０１０７】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化４９】
2008535887.tif 000051
（式中、Ｌ４は好適な活性化基を表す）の化合物から閉環により調製できる。閉環は、パラホルムアルデヒドを用いて、酸性条件下、たとえば、酢酸および硫酸混合物中、好適には高温、たとえば、４０〜６０℃で行うことができる。
【０１０８】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化５０】
2008535887.tif 000052
の化合物から、活性化剤、たとえば、無水メタンスルホン酸またはメタンスルホニルクロリドと、好適な塩基、たとえば、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、好適な溶媒、たとえば、ＭｅＣＮまたはＤＣＭ中、好適には室温で反応させることにより調製できる。
【０１０９】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は公知化合物であり、文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製できる。
【０１１０】
式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２−Ｐ１は：
【化５１】
2008535887.tif 000053
を表す）の化合物は、式（ＸＸＸＶ）：
【化５２】
2008535887.tif 000054
（式中、Ｌ５は脱離基、好適には、ハロゲン、たとえば、ブロモを表す）の化合物から、チオ尿素と、好適な溶媒、たとえば、アセトン中、好適な塩基、たとえば、Ｅｔ３Ｎの存在下、好適には室温で反応させることにより調製できる。
【０１１１】
式（ＸＸＸＶ）の化合物は公知化合物であり、文献において公知の方法または当業者に公知の方法により調製できる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、適当な中間体から、固相化学法により合成することができることは当業者には理解されるであろう。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は、前駆体として、標準的保護基で任意に保護されてもよい式（Ｉ）の他の化合物を用いた相互変換により調製できる。例えば、式（Ｉ）（式中、Ａ１またはＡ２がＮであり、結合したＲ４は水素である）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＣ１−３アルキルである）の化合物に、Ｎ−アルキル化により変換できる。さらに、式（Ｉ）（式中、ＶはＮＲ３であり、Ｒ３は水素である）の化合物は、式（Ｉ）（式中、ＶはＮ（Ｒ３）であり、Ｒ３はＣ１−３アルキルである）の化合物に、Ｎ−アルキル化により変換できる。たとえば、Ｎ−アルキル化は、パラホルムアルデヒドで、ギ酸などの酸性条件下、好適な溶媒、たとえば、クロロホルム中、好適には還流下での処理することにより行うことができる。別法として、アルキル化は、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドで、酢酸などの酸性条件下、好適な溶媒、例えば、アセトン中で処理することにより行うことができる。
【０１１４】
前記の様々な一般的方法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階で所望の基を導入するために有用であり、これらの一般的方法は、かかる多段法において異なる方法で組み合わせることができると理解される。多段法における反応のシーケンスは、もちろん、使用される反応条件が、最終生成物において望ましい分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。例えば、Ａ１、Ａ２またはＶのＮ−アルキル化は、式（ＩＶ）の化合物に関して、前述の保護基の除去および選択的Ｎ−アルキル化により、あるいは他の都合のよい段階で行うこともできる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製において、ある段階で光から保護することが有用であることは当業者には理解されるであろう。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の調製において、望ましくない副反応を防止するために、分子または適当な中間体中の１以上の感受性基を保護することが必要および／または望ましいことは当業者には理解されるであろう。本発明に従って用いられる好適な保護基は当業者に周知であり、通常の方法で用いることができるたとえば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）または“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ”  ｂｙ  Ｐ．Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）参照。好適なアミノ保護基の例としては、アシルタイプ保護基（たとえば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタンタイプ保護基（たとえば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（たとえば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキルタイプ保護基（たとえば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。
【０１１７】
前記方法において用いられる様々な中間体化合物、例えば、これに限定されないが、式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は本発明のさらなる態様を構成する。
【０１１８】
本発明を添付の実施例によりさらに説明するが、この実施例は本発明の範囲をなんら制限するものでないと理解すべきである。
【０１１９】
本明細書において言及される全ての刊行物、例えばこれに限定されないが、特許および特許出願は、それぞれの開示が具体的かつ個々に表示されているかのように、本発明の一部として参照される。
【０１２０】
実施例
【０１２１】
略号
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｂｏｃ  ｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ  ブロード
Ｃｂｚ  ベンジルオキシカルボニル
ｄ  二重項
ｄｄ  二重項の二重項
ｅｑ  当量
ＥｔＯＨ            エタノール
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｍ  多重項
ＭｅＯＨ            メタノール
ｑ  四重項
ｏｂｓ  不明瞭
ｓ  一重項
ｔ  三重項
ｍｉｎ  分
ｈ  時間
【０１２２】
中間体１
１，１−ジメチルエチル  ６−［（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−メチオニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化５３】
2008535887.tif 000055
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（２．０３ｇ）、Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−メチオニン（２．５５ｇ）、ＨＡＴＵ（３．４２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．７１ｍｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中、周囲温度で撹拌した。６４時間後、揮発性物質を除去し、残留物を水およびクロロホルム間で分配した。クロロホルム層を０．５Ｎ水性ＨＣｌ（ｘ２）、飽和水性重炭酸ナトリウム（ｘ２）および塩水で洗浄し、次いで疎水性フリットに通した。この溶液を２  ｘ  ９０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）シリカカラムに直接かけ、１：１酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出し、黄色油状物（４．３ｇ）として標記化合物を得る。
質量スペクトル：測定値：  ＭＨ＋  ５１４  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．５２分
【０１２３】
中間体２
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化５４】
2008535887.tif 000056
１，１−ジメチルエチル６−［（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−メチオニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１）（４．３ｇ）の乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下で、ヨウ化メチル（７．８ｍｌ）を添加し、溶液を１４時間、周囲温度で撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、溶液を窒素雰囲気下、１００ｍｌのＭｅＣＮ中に再溶解させ、これに炭酸セシウム（２．８６ｇ）を添加し、温度を２時間で６０℃まで上昇させた。冷却後、全ての揮発性物質を除去し、残留物を水およびクロロホルム間で分配し、疎水性フリットに通した。クロロホルム溶液を３３０ｇのＢｉｏｔａｇｅ（商標）シリカカートリッジ上にかけ、１：１シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出して、白色固体（２．６８ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値：  ＭＨ＋  ４６６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．４５分
【０１２４】
中間体３
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート  
【化５５】
2008535887.tif 000057
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２）（１．０ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液を大気圧、周囲温度で１０％炭素上パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ、０．１ｇ）上で水素化分解に付し、５０ｇシリカＳＰＥカートリッジ上で精製し、１：１シクロヘキサン：酢酸エチル、次いで１００：１０：１クロロホルム：ＭｅＯＨ：０．８８アンモニアで溶出後、白色固体として標記化合物（０．５９５ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：  ＭＨ＋  ３３２  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．２６分
【０１２５】
中間体４
６−ブロモ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール
【化５６】
2008535887.tif 000058
０℃の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液）（０．４８ｇ）で少しずつ処理し、３０分間撹拌した。クロロ［トリス（１−メチルエチル）］シランを反応に滴下し、反応を周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、次いで残留物をＤＣＭおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液間で分配した。疎水性フリットに通して有機層を乾燥し、再濃縮して、小体積にし、あらかじめ調整されたシリカＳＰＥカートリッジ（１５０ｍｌ／７０ｇ）上にかけ、酢酸エチル：シクロヘキサン（０−２％）で溶出し、無色油状物として標記化合物（３．５１ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ３５２  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ４．５１分
【０１２６】
中間体５
３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
【化５７】
2008535887.tif 000059
−７８℃で、６−ブロモ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール（中間体４）（２．３０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中）（４．３７ｍｌ）で滴下処理した。混合物１時間撹拌し、次いで塩化スルフリル（１．２２ｍｌ）の乾燥シクロヘキサン（４５ｍｌ）中撹拌溶液中に０℃で注いだ。反応を周囲温度に温め、２．５時間撹拌し、次いで水（２５ｍｌ）でクエンチし、３０分間撹拌した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗物質をシクロヘキサン中に溶解させ、あらかじめ調整されたシリカ相ＳＰＥ（１５０ｍｌ／７０ｇ）上にかけ、シクロヘキサン：酢酸エチル（０−１０％）で溶出して、ベージュ色ガム状物として標記化合物（１．１８ｇ）を得た。
標記化合物のジメチルアミンクエンチに関するＬＣＭＳデータ
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４１５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ４．２２分
【０１２７】
中間体６
１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
【化５８】
2008535887.tif 000060
−１００℃で、６−ブロモ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール（中間体４）（２．６４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中）（４．９１ｍｌ）で滴下処理した。混合物を１０分間撹拌し、次いで二酸化硫黄を反応中に５分にわたって凝縮させた。反応を周囲温度まで温め、３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残渣を乾燥シクロヘキサン（８０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、次いで塩化スルフリル（０．６６ｍｌ）で処理し、１８時間撹拌した。反応を水（４０ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、あらかじめ調整されたシリカＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）カートリッジ（８０ｇ）上にかけ、シクロヘキサン：酢酸エチル（０−１０％）で溶出して、オレンジ色固体として、  標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
標記化合物のジメチルアミンクエンチに関するＬＣＭＳデータ
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ３８１  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ４．０１分
【０１２８】
中間体７
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート  
【化５９】
2008535887.tif 000061
１，１−ジメチルエチル６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）（０．１４８ｇ）のＭｅＣＮ（７．４ｍｌ）中溶液に、窒素下、ピリジン（０．１０８ｍｌ）および６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１２２ｇ）を添加し、反応を周囲温度で１４時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、残留物をクロロホルム（１５ｍｌ）中に溶かし、０．５Ｎ水性ＨＣｌおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した後、疎水性フリットにより分離した。これを２０ｇシリカＳＰＥカートリッジ上で精製し、１：２から１：１のシクロヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶出して、白色泡状物として、標記化合物（０．１９５ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．７１分
【０１２９】
中間体８
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート  
【化６０】
2008535887.tif 000062
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５３８  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．５９分
【０１３０】
中間体９
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート  
【化６１】
2008535887.tif 000063
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５６２  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．７３分
【０１３１】
中間体１０
１，１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化６２】
2008535887.tif 000064
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物およびある量のＮ−デシリル類似体を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ７０１  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ４．３３分
Ｎ−デシリル類似体；１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５４５  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．５１分
【０１３２】
中間体１１
１，１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート  
【化６３】
2008535887.tif 000065
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ６６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ４．１８分
【０１３３】
中間体１２
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化６４】
2008535887.tif 000066
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、１，１−ジメチルエチル  ６−クロロ−２−（クロロスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ６４５  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ４．０４分
【０１３４】
中間体１３
１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）カーバメート
【化６５】
2008535887.tif 000067
トリメチルアルミニウム（２Ｍヘプタン中、１．４  ｍｌ）の溶液を６−アミノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．４ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、周囲温度、窒素下で滴下した。３０分間反応後、１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル］カーバメート（０．４９６ｇ）をさらに１５ｍｌのＤＣＭ中に添加し、反応を周囲温度で１４時間撹拌した。溶液を５０ｍｌの１０％水性酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、ＤＣＭ層を疎水性フリットに通し、続いて２回目のＤＣＭ抽出を行った。体積を減じ、溶液を２０ｇシリカＳＰＥカートリッジにかけ、シクロヘキサン：酢酸エチル（１：１からニート）、次いで１０％−２０％クロロホルム中ＭｅＯＨ（＋０．５％  ０．８８アンモニア）の勾配で溶出して、無色油状物として標記化合物（０．１４７ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ３６４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  １．７６分
【０１３５】
中間体１４
１，１−ジメチルエチル  ［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カーバメート
【化６６】
2008535887.tif 000068
１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−｛［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）カーバメート（中間体１３）（０．１３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．１２４ｇ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１３ｍｌ）を添加し、混合物を窒素下、周囲温度で１４時間撹拌した。蒸発後、残留物を２０ｇシリカＳＰＥカートリッジ上で精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル（１：１からニート）、次いで１０％−２０％クロロホルム中ＭｅＯＨ（＋０．５％  ０．８８アンモニア）の勾配で溶出して、０．２２７ｇの標記化合物およびトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドの混合物を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ３４６  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  １．９０分
【０１３６】
中間体１５
（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−ピロリジノン
【化６７】
2008535887.tif 000069
あらかじめアセチルクロリド（０．５ｍｌ）と反応させて、そのままで塩化水素を生成させた、不純な１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カーバメート（中間体１４）（０．２２７ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液を１４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を１０ｇのＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジ上で精製し、調整し、ロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで１０％  ０．８８ＭｅＯＨ中アンモニアで溶出して、無色油状物として標記化合物（０．０７ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ２４６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ０．２２分
【０１３７】
中間体１６
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化６８】
2008535887.tif 000070
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５６２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．７９分
【０１３８】
中間体１７
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化６９】
2008535887.tif 000071
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、５’−クロロ−２，２’−ビチオフェン−５−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５９４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．９５分
【０１３９】
中間体１８
１，１−ジメチルエチル  ７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化７０】
2008535887.tif 000072
１，１−ジメチルエチル  ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートおよび中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ３３２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．２８分
【０１４０】
中間体１９
１，１−ジメチルエチル  ７−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート    
【化７１】
2008535887.tif 000073
１，１−ジメチルエチル  ７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１８）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．７９分
【０１４１】
中間体２０
１，１−ジメチルエチル  ７−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート    
【化７２】
2008535887.tif 000074
１，１−ジメチルエチル  ７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１８）および中間体７について記載された手順を用い、２−（５−クロロ−２−チエニル）エタンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５４０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．７１分
【０１４２】
中間体２１
１，１−ジメチルエチル  ７−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート    
【化７３】
2008535887.tif 000075
１，１−ジメチルエチル  ７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１８）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５３８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．６８分
【０１４３】
中間体２２
１，１−ジメチルエチル  ７−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化７４】
2008535887.tif 000076
１，１−ジメチルエチル  ７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１８）および中間体７について記載された手順を用い、３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ７０１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ４．４３分
【０１４４】
中間体２３
１，１−ジメチルエチル  ７−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート  
【化７５】
2008535887.tif 000077
１，１−ジメチルエチル  ７−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１８）および中間体７について記載された手順を用い、１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ６６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ４．２９分
【０１４５】
中間体２４
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート  
【化７６】
2008535887.tif 000078
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートおよび中間体１、２および３において記載された手順を用い、第一段階においてＮ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−メチオニンを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ３３２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．３５分
【０１４６】
中間体２５
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート    
【化７７】
2008535887.tif 000079
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２４）および中間体７について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．７９分
【０１４７】
中間体２６
メチル  ［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］カーバメート
【化７８】
2008535887.tif 000080
クロロギ酸メチル（３．５４ｍｌ）を５分かけて、［２−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル］アミン（６．０ｇ）のピリジン（９．２６ｍｌ）を含有するＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に添加し、窒素下で０℃に冷却した。１時間後、溶液を２００ｍｌの１Ｍ水性ＨＣｌ（ｘ２）、２００  ｍｌの塩水で抽出し、疎水性フリットに通した。溶液の体積を減じ、３３０ｇＣｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）シリカカートリッジに直接かけ、３０−６０％シクロヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出した。生成物フラクションを蒸発させて、白色固体（６．９４ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ２１６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．７２分
【０１４８】
中間体２７
５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
【化７９】
2008535887.tif 000081
五酸化リン（７．０ｇ）を数回に分けて、１３０℃で機械的に撹拌しながらポリリン酸に添加した。添加が完了したら、温度を３０分間で１５０℃まで上昇させた後、中間体２６（２．０ｇ）を添加し、温度をさらに３０分間維持した。溶液を次いで２００ｍｌの氷上に注ぎ、この混合物を続いて３ｘ７５ｍｌのクロロホルムで抽出した。合した有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで疎水性フリットに通し、蒸発させた。４０ｇ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）シリカカートリッジ上で精製し、５０−１００％  酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配で溶出後に白色固体として標記化合物（０．２９８ｇ）が単離された。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  １８４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．３１分
【０１４９】
中間体２８
６−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
【化８０】
2008535887.tif 000082
５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（中間体２７）（０．５１３ｇ）の２Ｍ  ＭｅＯＨ中アンモニア（５ｍｌ）および３５％水性アンモニア（１０ｍｌ）中懸濁液を撹拌し、オートクレーブ中、１６０℃で２２時間加熱した。冷却すると、揮発性物質が除去され、残留物を２０ｇ  ＳＣＸ  ＳＰＥカラム上で精製し、これをＭｅＯＨで洗浄し、２Ｍ  ＭｅＯＨ中アンモニアで溶出して、白色固体として標記化合物（０．４０ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  １８１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  １．７１分
【０１５０】
中間体２９
５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン    
【化８１】
2008535887.tif 000083
６−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（中間体２８）（０．４２１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、窒素下、室温で、１６．５ｍｌのＴＨＦ中ボランの１Ｍ溶液を添加した。温度を上昇させて還流させ、３時間維持した。溶液を冷却し、２０ｍｌのＭｅＯＨを添加し、２０分間周囲温度で撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させ、これに２０ｍｌの６Ｍ水性ＨＣｌを添加し；次いで混合物を還流下で２時間加熱した後、周囲温度に冷却した。過剰の１０Ｎ水性水酸化ナトリウムの添加により、この溶液のｐＨを上昇させ、４０ｍｌのＤＣＭで３回抽出した。これらの合した抽出物を塩水で洗浄し、疎水性フリットに通し、蒸発させた。２０ｇ  ＳＣＸ  ＳＰＥカラムから、標記化合物（０．３３２ｇ）が単離され、これをＭｅＯＨで洗浄し、２Ｍ  ＭｅＯＨ中アンモニアで溶出した、
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  １６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ０．３４分
【０１５１】
中間体３０
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート  
【化８２】
2008535887.tif 000084
５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン（中間体２９）（０．３２９ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液をビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（０．４３３ｇ）で、室温で９６時間にわたって処理した。溶液を水（１５ｍｌ）、次いで塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通した後、部分的に蒸発させた。４０ｇ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）シリカカートリッジ上で精製し、５−５０％酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配で溶出後に、無色油状の標記化合物（０．３５２ｇ）が単離された。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ２６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．０５分
【０１５２】
中間体３１
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート    
【化８３】
2008535887.tif 000085
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３０）および中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ３５０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．３１分
【０１５３】
中間体３２
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート  
【化８４】
2008535887.tif 000086
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３１）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５７４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．８０分
【０１５４】
中間体３３
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化８５】
2008535887.tif 000087
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３１）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．５７分
【０１５５】
中間体３４
１，１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート    
【化８６】
2008535887.tif 000088
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３１）および中間体７について記載された手順を用い、３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物をＮ−デシリル類似体とともに調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ７１９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ４．３２分
Ｎ−デシリル類似体；１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．５６分
【０１５６】
中間体３５
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アセトアミド
【化８７】
2008535887.tif 000089
４−フルオロフェネチルアミン（４．３７ｇ）およびトリエチルアミン（４．３８  ｍｌ）の無水ＤＣＭ（３５ｍｌ）中溶液を窒素下で撹拌し、−５℃に冷却した。  温度を−５℃から０℃の間に維持しながら、無水トリフルオロ酢酸（４．３７ｍｌ）を４０分かけて滴下した。淡黄色溶液を冷却浴中で１時間撹拌し、その間に温度は８℃に達した。反応混合物を蒸発乾固させ、残油をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で処理し、蒸発乾固させた。黄色油状物を水（１００ｍｌ）で処理し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。濾過により固体を集め、水でよく洗浄し、乾燥して、無色固体（７．０ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ２３４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．９５分
【０１５７】
中間体３６
７−フルオロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化８８】
2008535887.tif 000090
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アセトアミド（中間体３５）（４．８４ｇ）を濃硫酸（１０ｍｌ）および氷酢酸（１５ｍｌ）の混合物に添加し、室温で撹拌した。パラホルムアルデヒド（１．０２ｇ）を添加し、白濁混合物を窒素下、室温で２０時間撹拌して、黄色溶液を得た。この溶液を冷水（４００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１５０ｍｌ）。有機抽出物を合し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２  ｘ  １５０ｍｌ）、塩水（２  ｘ  １００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を３３０ｇシリカカラム上で精製し、ＤＣＭで溶出して、無色油状物（３．５８ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ２４８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．１５分
【０１５８】
中間体３７
７−フルオロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化８９】
2008535887.tif 000091
７−フルオロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体３６）（５．１５ｇ）を氷冷濃硫酸（２１ｍｌ）にゆっくりと添加した。黄色溶液を０℃に冷却し、０から２℃の間に温度を維持しながら、硝酸カリウム（２．１０ｇ）の濃硫酸（３０ｍｌ）中氷冷溶液を７５分かけて添加した。反応混合物を次いで４℃で４５分間撹拌し、氷／水（１０００  ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２  ｘ  ３５０ｍｌ）。有機抽出物を合し、水（２  ｘ  ４００ｍｌ）、塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を温めながらＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解させ、室温に冷却し、シクロヘキサン（１５ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、淡褐色固体（２．７１ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ２９１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．１０分
【０１５９】
中間体３８
７−フルオロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【化９０】
2008535887.tif 000092
７−フルオロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体３７）（３．２６ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および２Ｎ水性塩酸（３０ｍｌ）中懸濁液を還流温度、窒素下で１１時間加熱し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、淡オレンジ色の標記化合物を濾過により集め、乾燥した（２．４８ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０８（２Ｈ、ｍ）、３．３８（２Ｈ、ｍ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）
【０１６０】
中間体３９
１，１−ジメチルエチル  ７−フルオロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化９１】
2008535887.tif 000093
７−フルオロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（中間体３８）（２．４８ｇ）のジオキサン（５０ｍｌ）および水（７ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（２．９７ｍｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（２．３３ｇ）で処理し、室温、窒素下で２２時間撹拌した。溶液を蒸発させて、揮発性物質を除去し、スラリーを飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）およびＤＣＭ（２  ｘ  ４０ｍｌ）間で分配した。有機抽出物を合し、塩水で洗浄し、疎水性フリットに通し、ほぼ蒸発乾固させた。スラリーをシクロヘキサン（７５ｍｌ）で処理し、標記化合物を淡褐色固体（２．４０ｇ）として濾過により集めた。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ２９５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．３７分
【０１６１】
中間体４０
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化９２】
2008535887.tif 000094
１，１−ジメチルエチル  ７−フルオロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３９）（２．８０ｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中懸濁液を大気圧で、１０％木炭上パラジウム（湿潤）（８００ｍｇ）の存在下で３時間水素化し、濾過し、蒸発させて、褐色油状物を得た。油状物をＤＣＭと共沸蒸留させて、暗色油状物（２．３８ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ２６７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．００分
【０１６２】
中間体４１
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化９３】
2008535887.tif 000095
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４０）および中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル  ：測定値  ＭＨ＋    ３５０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．０６分
【０１６３】
中間体４２
１，１−ジメチルエチル  ６−（３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化９４】
2008535887.tif 000096
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４１）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ５７４．
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．７６分
【０１６４】
中間体４３
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化９５】
2008535887.tif 000097
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４１）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ５７８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．７１分
【０１６５】
中間体４４
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化９６】
2008535887.tif 000098
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４１）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル  ：測定値  ＭＨ＋    ５５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．５５分
【０１６６】
中間体４５
１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化９７】
2008535887.tif 000099
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４１）および中間体７について記載された手順を用い、中間体５を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ７１９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ４．３３分
【０１６７】
中間体４６
１，１−ジメチルエチル  ７−クロロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化９８】
2008535887.tif 000100
中間体３５、３６、３７、３８および３９について記載された手順を用いて、［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミンから標記化合物を調製した。
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．５２分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．５０（９Ｈ、ｓ）  ２．８８（２Ｈ、ｔ）、３．６８（２Ｈ、ｔ）、４．６１（２Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）
【０１６８】
中間体４７
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化９９】
2008535887.tif 000101
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２．６２ｇ）を３５分かけて、１，１−ジメチルエチル  ７−クロロ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４６）（３．５ｇ）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）中溶液に室温で数回に分けて添加し、溶液を２４時間、窒素下、周囲温度で撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、よく撹拌した後、粘稠性沈殿を濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄した。濾過された層を分離し、水性相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発後、残留物を１２０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）シリカカートリッジ上で精製し、１０−５０％  酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配で溶出して、無色油状物として標記化合物（２．５９ｇ）を得、これを静置すると凝固した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ２８３、２８５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．２８分
【０１６９】
中間体４８
１，１−ジメチルエチル  ７−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１００】
2008535887.tif 000102
中間体１および２について記載された手順を用いて、１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４７）およびＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル−Ｌ−メチオニンから標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ５８８、５９０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．７７分
【０１７０】
中間体４９
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０１】
2008535887.tif 000103
１，１−ジメチルエチル  ７−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４８）（０．４ｇ）およびピペリジン（０．７５ｍｌ）の無水ジメチルホルムアミド中溶液を周囲温度、窒素下で７０分間撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、１０ｇシリカＳＰＥカラム（２Ｍ  ＤＣＭ中メタノール性アンモニアの０から３％の勾配で溶出）から標記化合物（０．２０６ｇ）を黄色ガム状物質として単離した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋  ３６６、３６８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．３３分
【０１７１】
中間体５０
１，１−ジメチルエチル  ７−クロロ−６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０２】
2008535887.tif 000104
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４９）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋  ５９０、５９２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．７６分
【０１７２】
中間体５１
１，１−ジメチルエチル  ７−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０３】
2008535887.tif 000105
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４９）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ５７２、５７４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．６３分
【０１７３】
中間体５２
１，１−ジメチルエチル  ７−クロロ−６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０４】
2008535887.tif 000106
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４９）および中間体７について記載された手順を用い、３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ７３５、７３７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ４．３９分
【０１７４】
中間体５３
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０５】
2008535887.tif 000107
中間体３５、３６、３７、３８、３９および４０について記載された手順を用いて、［２−（４−メチルフェニル）エチル］アミンから標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ２６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．７８分
【０１７５】
中間体５４
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０６】
2008535887.tif 000108
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５３）および中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋  ３４６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．２７分
【０１７６】
中間体５５
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０７】
2008535887.tif 000109
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５４）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋  ５７０、５７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．７０分
【０１７７】
中間体５６
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０８】
2008535887.tif 000110
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５４）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ５５２、５５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．５７分
【０１７８】
中間体５７
１，１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０９】
2008535887.tif 000111
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５４）および中間体７について記載された手順を用い、３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ７１５、７１７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ４．３４分
【０１７９】
中間体５８
７−ブロモ−６−ニトロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１１０】
2008535887.tif 000112
２Ｌフラスコに濃硫酸（３００ｍｌ）を入れ、反応混合物を機械的に撹拌し、０℃に冷却した。７−ブロモ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＷＯ２００４０６０８８２）（９２．４ｇ）を数回に分け、機械的に撹拌し、０℃に氷水で冷却しながら、４５分にわたって添加した。あらかじめ調製された硝酸カリウム（３０．４ｇ、１ｅｑ．）の濃硫酸（４６０ｍｌ）中溶液を、内部温度を０から２℃の間に維持しながら、２時間にわたって滴下した。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで室温に温め、さらに１時間撹拌した後、氷−水（８Ｌ）中に注いだ。沈殿を酢酸エチル（８Ｌ）中に抽出し、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し（一夜）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体（１０５．６５ｇ）を得た。これをＤＣＭ（５００ｍｌ）およびシクロヘキサン（２００ｍｌ）とともに沸騰させ、熱溶液を不溶性物質からデカントし（２４．６５ｇの黄色固体）、室温に冷却し、一夜静置して、さらなる黄色固体（２３．１５ｇ）を得た。２バッチの黄色固体を合して、標記化合物（４７．８０ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値  ［Ｍ−Ｈ＋］  ３５１、３５３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．２５分
【０１８０】
中間体５９
２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン
【化１１１】
2008535887.tif 000113
７−ブロモ−６−ニトロ−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体５８）（７．０６ｇ）を１０％炭素上パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ、１：１  ｗ：ｗ水で湿らせる、３．５ｇ）に、窒素下、水素化フラスコ中で添加した。混合物をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中、１気圧の水素圧で５時間水素化した。混合物を吸引濾過し（ガラスマイクロファイバーフィルター）、濾液を減圧下で蒸発させて、ピンク色固体を得；これをＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に懸濁させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）とともに撹拌した。有機相を分離し（疎水性フリット）および減圧下で蒸発させて、ピンク色ガム状物質（４．９１ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ２４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．１９分
【０１８１】
中間体６０
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１１２】
2008535887.tif 000114
２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン（中間体５９）（４．８８４ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）中に溶解させ、溶液を２，５−ヘキサンジオン（２．３０６ｇ）で処理した。混合物を還流温度で、窒素下、４−トルエンスルホン酸水和物（３８ｍｇ）の存在下、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋセパレーター中で２．５時間加熱した。当初は淡オレンジ色の溶液を室温に冷却し、一夜放置して、深紫色溶液を得た。これを酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄して、スルホン酸を確実に除去した。有機相を分離し、水で洗浄し（３ｘ１００ｍｌ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得、これをシクロヘキサン下で摩砕して、淡褐色固体（５．４３１ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ３２３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．６７分
【０１８２】
中間体６１
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１１３】
2008535887.tif 000115
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体６０）（５．３６０ｇ）をＭｅＯＨ（１３５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中で撹拌し、固体炭酸カリウム（１２．１４ｇ）を一度に添加した。混合物を還流温度で窒素下３時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、褐色油状物＋固体を得た；この混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶かし、飽和水性炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を  有機相を分離し（疎水性フリット）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色固体（３．４７４ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ２２７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．１０分
【０１８３】
中間体６２
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン
【化１１４】
2008535887.tif 000116
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体６１）（４．３５２ｇ）をＤＣＭ（５５ｍｌ）中に溶解させ、活性化二酸化マンガン（２１．０４ｇ）を一度に添加した。混合物を室温で１６時間激しく撹拌し、次いで濾過した。固体をＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄し、合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させ、シリカ上フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ  ３０％−１００％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄褐色固体として標記化合物（２．９８０ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ２２５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．１３分
【０１８４】
中間体６３
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン：三フッ化ホウ素複合体
【化１１５】
2008535887.tif 000117
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（中間体６２）（１．６２０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を窒素下、−７８℃で撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート（２ｍｌ）を添加し、混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで、メチルマグネシウムブロミド（トルエン中１．４Ｍ溶液：ＴＨＦ、４ｍｌ）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、室温で一夜撹拌した。これを再び−７８℃に冷却し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（５ｍｌ）の添加によりクエンチし、室温に温め、次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。十分な固体炭酸ナトリウムを次いで添加して、自由水を吸収した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。  粗生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ  ０％−５０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により精製して、黄褐色固体として標記化合物（７２１ｍｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＮＨ４＋］  ３１０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．２８分
標記化合物に加えて、カラムを溶出し、続いてさらに別の４０ｇシリカＲｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ（５−１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）上でさらに精製して、少量（２１４ｍｇ）の６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを黄褐色固体として得た。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ２４１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．２６分
【０１８５】
中間体６４
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１１６】
2008535887.tif 000118
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン：三フッ化ホウ素複合体（中間体６３）（７３２ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を窒素下、室温で撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（トルエン中１．４Ｍ溶液：ＴＨＦ、５ｍｌ）を添加した。溶液を７０℃、窒素下で２時間撹拌し、次いで室温で一夜静置した。飽和水性塩化アンモニウム（５ｍｌ）を室温で添加することにより混合物をクエンチし、次いで酢酸エチルで２００ｍｌに希釈し、次に十分な固体炭酸ナトリウムを添加して、自由水を吸収させた。有機相を分離し、減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカ上（４０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ５％−１０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）上、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、黄褐色固体として標記化合物（４５４ｍｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ２４１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．２６分
【０１８６】
中間体６５
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン
【化１１７】
2008535887.tif 000119
６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体６４）（８５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および水（３．７５ｍｌ）中に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０７３ｇ）および水酸化カリウム（５１６ｍｇ）で処理した。混合物を還流温度で、窒素下、一夜加熱した。ＬＣＭＳにより反応は不完全であることが観察された。ＥｔＯＨ（１６ｍｌ）および  水（４ｍｌ）を添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１４ｇ）および水酸化カリウム（１．１２ｇ）を添加し、混合物を還流温度で、窒素下、さらに９時間、次いで室温で一夜放置した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）中に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ１００ｍｌ）。水性相を次いで、固体炭酸ナトリウム（注意；発泡）の添加により塩基性化した。水性相を飽和させるために十分な炭酸ナトリウムを添加し、これを次いでＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を分離し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジ、１０％−１００％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により精製した。適切なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、黄色ガム状物質として標記化合物（５９８ｍｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  １６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ０．３４分
【０１８７】
中間体６６
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１１８】
2008535887.tif 000120
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンアミン（中間体６５）（３９２ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１８ｍｌ）および水（３ｍｌ）とともに撹拌し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５２０ｍｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン（３３６ｕｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いでジオキサンを減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。有機相を分離し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させて、無色ガム状物質として標記化合物（４９２ｍｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ２６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．７１分
【０１８８】
中間体６７
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１１９】
2008535887.tif 000121
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体６６）および中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ４８０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．５７分
【０１８９】
中間体６８
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１２０】
2008535887.tif 000122
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体６７）および中間体７について記載された手順を用い、６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ５７０、５７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．７８分
【０１９０】
中間体６９
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１２１】
2008535887.tif 000123
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体６７）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ５５２、５５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．６７分
【０１９１】
中間体７０
Ｎ−［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］メタンスルホンアミド  
【化１２２】
2008535887.tif 000124
（ａ）無水メタンスルホン酸（０．６６２ｇ）の乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中溶液を１−（３−ニトロフェニル）−２−プロパンアミン塩酸塩（ＥＰ１２５８２５２Ａ１）（０．７４８７ｇ）およびピリジン（０．６９９ｍｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中撹拌混合物に周囲温度で添加した。１８時間後、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ）を添加した。混合物をさらに６時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。結果として得られた残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（２Ｘ  ３０ｍｌ）、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空中で蒸発させて、淡褐色油状物を得、ＭｅＯＨであらかじめ調整された１０ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジにこれをかけた。ＭｅＯＨで溶出して、クリーム色がかった白色固体（０．５４７ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ２５７  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．５９分
（ｂ）トリエチルアミン（３ｍｌ）を１−（３−ニトロフェニル）−２−プロパンアミン塩酸塩（ＥＰ１２５８２５２Ａ１）（２．１１０ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中撹拌混合物に、全ての固体が溶解するまで周囲温度で添加した。溶液を−２０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（８３０ｕｌ）を滴下して処理した。混合物を−２０℃でさらに２０分間撹拌し、次いで室温に温め、０．５Ｍ水性塩酸（１００ｍｌ）、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し（疎水性フリット）、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、灰白色固体として標記化合物（２．２６０ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ２５７  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．５６分
【０１９２】
中間体７１
３−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１２３】
2008535887.tif 000125
氷酢酸（１２ｍｌ、冷）中６０％濃硫酸をＮ−［１−メチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］メタンスルホンアミド（中間体７０）（０．５４７ｇ）に添加し、２分間撹拌して、確実に均質な溶液を得た。パラホルムアルデヒド（０．１３１ｇ）を添加した。混合物を４４−４８℃で１９時間撹拌し、冷却し、氷−水混合物（１５０ｇ）中に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３Ｘ  ３０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、淡褐色油状物を得た。１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）カートリッジを用いてＳＰＥにより精製し、１：４から２：３の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出して、１０％の対応する８−ニトロ異性体（３−メチル−２−（メチルスルホニル）−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．７７分）を含有する標記化合物（０．４８８ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ２７１  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．８１分
【０１９３】
中間体７２
３−メチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１２４】
2008535887.tif 000126
３−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体７１）（０．４８８ｇ）を水性ＨＢｒ（４８％、１６ｍｌ）中、８０℃で４時間加熱した。冷却された水溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。水溶液を次いで１０Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで抽出し（３Ｘ  ２５ｍｌ）、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中で蒸発させて、褐色がかった固体（０．３２２ｇ）として標記化合物（８−ニトロ異性体が依然として存在する）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  １９３  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ０．４２および０．９０分
【０１９４】
中間体７３
１，１−ジメチルエチル  ３−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１２５】
2008535887.tif 000127
３−メチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体７２）（０．３２２ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５４９ｇ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物を窒素下で撹拌した。ピリジン（０．２７２ｍｌ）を添加し、３．５時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）シリカゲルカートリッジ上で精製し、ＤＣＭで溶出して、クリームがかった白色固体（０．４１１ｇ）として標記化合物（８−ニトロ異性体が依然として存在）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ２９３  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．４９分
【０１９５】
中間体７４
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１２６】
2008535887.tif 000128
１，１−ジメチルエチル  ３−メチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７３）（０．４１１ｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（４１ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中混合物を５０℃、５０ｐｓｉの水素圧下で４時間、次いで４１ｐｓｉ、周囲温度で一夜撹拌した。窒素パージされた混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨでよく洗浄し、真空中で蒸発させた。Ｒｅｄｉｓｅｐ（商標）シリカゲルカートリッジを用いてＳＰＥにより精製し、ＤＣＭから１５％  酢酸エチル−ＤＣＭで溶出して、赤色油状物（０．３７１ｇ）として標記化合物（８−ニトロ異性体が依然として存在）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ２６３  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．６８分
【０１９６】
中間体７５
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１２７】
2008535887.tif 000129
１，１−ジメチルエチル  ６−アミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７４）および中間体１、２および３について記載された手順を用いて、標記化合物（８−ニトロ異性体が依然として存在）を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ３４６  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．３５分
【０１９７】
中間体７６
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１２８】
2008535887.tif 000130
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７５）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ５５２／５５４  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．６７分
【０１９８】
中間体７７
１，１−ジメチルエチル  ２−アミノ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【化１２９】
2008535887.tif 000131
チオ尿素（０．１５３ｇ）を１，１−ジメチルエチル  ３−ブロモ−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（ＷＯ２００４０１２６８４参照）（０．５５７ｇ）のアセトン（１５ｍｌ）中溶液に周囲温度で一夜撹拌した。トリエチルアミン（４１８ｕｌ）を次いで添加し、２０分後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨであらかじめ調整された２０ｇ  ＳＣＸカートリッジ上にかけ、次いで０％−２０％  ２Ｍ  ＭｅＯＨ中メタノール性アンモニアで溶出した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、固体（０．３８３ｇ）を得、これを水（５ｍｌ）中で１０分間撹拌し、濾過し、次いで水で洗浄し、真空中、４５℃で乾燥させて、淡黄色固体として標記化合物（０．３１９ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋    ２５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．０９分
【０１９９】
中間体７８
１，１−ジメチルエチル  ２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【化１３０】
2008535887.tif 000132
１，１−ジメチルエチル  ２−アミノ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体７７）ならびに中間体１および２について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋    ４７３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．１７分
【０２００】
中間体７９
１，１−ジメチルエチル  ２−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート  
【化１３１】
2008535887.tif 000133
１，１−ジメチルエチル  ２−［（３Ｓ）−２−オキソ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体７８）（０．３２０ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中溶液を１０％炭素上パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ、合計０．２３１ｇ）およびギ酸アンモニウム（合計０．８６５ｇ）のバッチで処理した。混合物を６０℃で撹拌し、アリコートを取り出し、ＬＣ／ＭＳにより定期的にモニターした。８時間２５分の合計反応時間後、ギ酸アンモニウム（合計０．８９９ｇ）および２０％炭素上水酸化パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ、合計０．１５７ｇ）のさらなるバッチを添加し、混合物を６０℃で撹拌し、アリコートを取り出し、定期的にＬＣ／ＭＳによりモニターした。６時間５０分のさらなる反応時間後、ガラス繊維フィルターを通した濾過により触媒を除去し、ＥｔＯＨで洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させ、真空中で乾燥した。固体残留物をあらかじめＭｅＯＨで調整された１０ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ上にロードし、次いで０％−１００％  ２ＭＭｅＯＨ中メタノール性アンモニアで溶出した。適切なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、固体を得、これをＤＣＭ（１０ｍｌ）とともに撹拌し、次いで濾過した。濾液を蒸発させ、結果として得られた淡黄色固体をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、２ｇシリカＳＰＥカラム上にロードし、これを１００％  ＭｅＯＨ、１：１０  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭおよび１００％  ＤＣＭで連続して溶出して、淡黄色固体として標記化合物（０．０５８ｇ；  Ｒ１３２７９／５０／１３）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋    ３３９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．２４分
前記濾過からの残留固体を前記のような５ｇシリカＳＰＥカラム上で精製して、さらなる量の標記化合物（０．０６０ｇ、Ｒ１３２７９／５０／１５）を白色固体として得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋    ３３９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．２４分
【０２０１】
中間体８０
１，１−ジメチルエチル  ２−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【化１３２】
2008535887.tif 000134
１，１−ジメチルエチル  ２−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体７９）および中間体７について記載された手順を用い、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋    ５４５、５４７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．１１分
【０２０２】
中間体８１
１，１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−３−［｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１３３】
2008535887.tif 000135
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体８）（４５ｍｇ）を無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（３０ｍｇ）を添加し、続いてヨードメタン（１００ｕＬ）を添加し、混合物を室温で６４時間撹拌した。窒素流を用いて溶媒を飛ばし、残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）および０．５Ｍ水性塩酸（３ｍｌ）間で分配した。疎水性フリットを用いて有機相を分離し、窒素流でとばして、淡黄色固体（３６ｍｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ５５２、５５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ３．７３分
【０２０３】
中間体８２
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１３４】
2008535887.tif 000136
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７５）および中間体７について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。  
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋    ５７０、５７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ３．７８分
【０２０４】
中間体８３
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート  
【化１３５】
2008535887.tif 000137
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３）および中間体７について記載された手順を用い、１，１−ジメチルエチル  ５−クロロ−２−（クロロスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ６４５  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ４．０４分
【実施例１】
【０２０５】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩  
【化１３６】
2008535887.tif 000138
６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７）（０．１９７ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中溶液で、あらかじめアセチルクロリド（０．５ｍｌ）と反応させて、そのままで塩化水素を生成させたものを、１４時間撹拌した。標記化合物（０．０９７ｇ）を濾過により白色固体として反応混合物から集め、真空中で乾燥させた。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．５６分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．７３（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３８（２Ｈ、ｍ）  ３．６３（２Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５０（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ）  ７．９６（１Ｈ、ｄｄ）  ８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．２１（２Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１７（２Ｈ、ｂｒｓ）
【実施例２】
【０２０６】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩  
【化１３７】
2008535887.tif 000139
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体８）および実施例１について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４３８  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．３９分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．９２（１Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）  ３．７３（２Ｈ、ｍ）、４．２５（３Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）  ７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）  ７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、９．２２（２Ｈ、ｂｒｓ）
【実施例３】
【０２０７】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩  
【化１３８】
2008535887.tif 000140
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体９）および実施例１について記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４６２  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．７０分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．８２（１Ｈ、ｍ）、２．３３（１Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）  ３．６７（２Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｂｒｔ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５４（２Ｈ、ｍ）、８．０５（２Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．９３（３Ｈ、ｂｒ）。
【実施例４】
【０２０８】
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドホルメート
【化１３９】
2008535887.tif 000141
１，１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１０）（０．０４５ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、酢酸（０．１ｍｌ）およびテトラエチルアンモニウムフルオリド（０．０１４ｇ）を添加した。１時間後、水性塩化アンモニウム（１ｍｌ）を添加し、全ての揮発性物質を除去し、残留物を水およびクロロホルム間で分配した（それぞれ５ｍｌ）。これを疎水性フリットに通し、２回目のクロロホルム抽出を行った。合したクロロホルムフラクションを１０ｇシリカＳＰＥカートリッジ上にかけ、シクロヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶出した。単離された生成物を次いで実施例１において記載された塩化水素／ＭｅＯＨ混合物で処理し、ＭＳ直結分取ｈｐｌｃ後に標記化合物（０．０２２ｇ）が単離された。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４４５  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．３９分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  １．８２（１Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｔ）、３．４５（２Ｈ、ｔ）  ３．６８（２Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｄｄ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．６６（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例５】
【０２０９】
Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドホルメート  
【化１４０】
2008535887.tif 000142
１，１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１１）および、実施例４に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４１１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．１４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  １．８２（１Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｔ）、３．４６（２Ｈ、ｔ）  ３．６７（２Ｈ、ｍ）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ）、４．３０（２Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｍ）、７．４９（２Ｈ、ｂｒｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｂｒｍ）、８．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）
【実施例６】
【０２１０】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミドホルメート
【化１４１】
2008535887.tif 000143
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１２）（０．０５ｇ）のＭｅＯＨ中溶液に、濃塩酸（０．５ｍｌ）を添加し、溶液を周囲温度で１４時間、次いで５５℃で６時間撹拌した。溶液を冷却し、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＭＳ直結分取ｈｐｌｃにより精製して、エーテルで摩砕した後に白色固体（０．０１８ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４４５  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．５０分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  １．９６（１Ｈ、ｍ）、２．４６（１Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｔ）、３．４５（２Ｈ、ｔ）  ３．７７（２Ｈ、ｍ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）  ７．５０（３Ｈ、ｂｒｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、８．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例７】
【０２１１】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミドホルメート
【化１４２】
2008535887.tif 000144
（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−ピロリジノン（中間体１５）および（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホニルクロリドを用い、中間体７について記載された手順に従って、標記化合物を調製した。ＳＣＸ  ＳＰＥ、次いでＭＳ直結分取ｈｐｌｃ、ジオキサンからの凍結乾燥により精製した後に、これを白色凍結乾燥固体として単離した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４５２  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．３４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  ２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．６１（１Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｂｒｔ）、２．９６（２Ｈ、ｂｒｔ）  ３．６７（２Ｈ、ｓ）、３．７８（２Ｈ、ｍ）、４．２９（１Ｈ、ｄｄ）  ６．８９（１Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）  ７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．４１（２Ｈ、ｂｒｍ）  ７．５１（１Ｈ、ｄ）、８．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）
【実施例８】
【０２１２】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドホルメート
【化１４３】
2008535887.tif 000145
（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−ピロリジノン（中間体１５）および６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、中間体７について記載された手順に従って、標記化合物を調製した。ＳＣＸ  ＳＰＥ、次いでＭＳ直結分取ｈｐｌｃおよびジオキサンから凍結乾燥することによりにより精製し後に、白色凍結乾燥固体としてこれが単離された。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４７６  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．５５分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  １．９６（１Ｈ、ｍ）、２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）  ２．８９（２Ｈ、ｂｒｍ）、２．９６（２Ｈ、ｂｒｍ）  ３．７４（４Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｂｒｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ）、８．０１（２Ｈ、ｂｒｍ）、８．５１（１Ｈ、ｂｒ）。
【実施例９】
【０２１３】
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドトリフルオロアセテート
【化１４４】
2008535887.tif 000146
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１６）および実施例１６に記載された手順を用いて標記化合物を調製し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４６２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．４６分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  １．９８（１Ｈ、ｍ）、２．４９（１Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｔ）、３．４７（２Ｈ、ｔ）  ３．７６（２Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｓ）、４．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．９８（２Ｈ、ｂｒｍ）。
【実施例１０】
【０２１４】
５’−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２，２’−ビチオフェン−５−スルホンアミド塩酸塩  
【化１４５】
2008535887.tif 000147
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１７）および実施例１６に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４９４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．６７分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．８２（１Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｍ）、２．９９（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３６（２Ｈ、ｍ）  ３．６９（２Ｈ、ｍ）、４．２２（２Ｈ、ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）  ７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ）  ７．６４（１Ｈ、ｄ）  ８．６６（１Ｈ、ｄ）、９．２３（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例１１】
【０２１５】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩    
【化１４６】
2008535887.tif 000148
１，１−ジメチルエチル  ７−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体１９）および実施例１６に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４５６  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．５６分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．７３（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３８（２Ｈ、ｍ）  ３．６３（２Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５０（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ）  ７．９６（１Ｈ、ｄｄ）  ８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．２１（２Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．１７（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例１２】
【０２１６】
２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エタンスルホンアミド塩酸塩  
【化１４７】
2008535887.tif 000149
１，１−ジメチルエチル  ７−［（３Ｓ）−３−（｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２０）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４４０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．４１分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  ２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ、ｔ）、３．２６（１Ｈ、ｍ）  ３．４２（１Ｈ、ｍ）  ３．５０（３Ｈ、ｍ）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｍ）  ４．３６（２Ｈ、ｓ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ）、６．７９（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例１３】
【０２１７】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩    
【化１４８】
2008535887.tif 000150
１，１−ジメチルエチル  ７−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２１）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４３８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．４０分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．９３（１Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）  ３．７３（２Ｈ、ｍ）、４．２５（３Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）  ７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）  ７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、９．２８（２Ｈ、ｂｒｓ）
【実施例１４】
【０２１８】
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドホルメート
【化１４９】
2008535887.tif 000151
１，１−ジメチルエチル  ７−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２２）（０．１０９ｇ）の溶液を１４時間、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物中で撹拌し、その後、揮発性成分を蒸発させた。ＭＳ直結分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．後に、標記化合物（０．０１０ｇ）が単離された。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．４４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  １．８２（１Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｔ）、３．４６（２Ｈ、ｔ）  ３．６７（２Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｄｄ）、４．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．６６（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）
【実施例１５】
【０２１９】
Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドホルメート  
【化１５０】
2008535887.tif 000152
１，１−ジメチルエチル  ７−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２３）および実施例１４に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４１１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．１７分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  １．８３（１Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｔ）、３．４７（２Ｈ、ｔ）  ３．６７（２Ｈ、ｍ）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ）、４．３１（２Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｂｒｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９（３Ｈ、ｂｒｍ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例１６】
【０２２０】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩  
【化１５１】
2008535887.tif 000153
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体２５）（０．２７６ｇ）の４Ｍジオキサン中ＨＣｌ（１５ｍｌ）中溶液を１４時間撹拌し、その後、揮発性物質を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルとともに撹拌し、濾過により標記化合物（０．１９０ｇ）を集め、真空乾燥させた。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．６１分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：    １．７３（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３５（２Ｈ、ｍ）  ３．６３（２Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５０（１Ｈ、ｂｒｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ）  ７．９６（１Ｈ、ｄｄ）  ８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．２１（２Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．９５（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例１７】
【０２２１】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩    
【化１５２】
2008535887.tif 000154
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３２）および実施例１６に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４７４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．６４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  １．９９（１Ｈ、ｍ）、２．４０（１Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｔ）、３．４８（２Ｈ、ｔ）  ３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．７２（１Ｈ、ｍ）  ４．３４（２Ｈ、ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｔ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、８．０２（４Ｈ、ｍ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）
【実施例１８】
【０２２２】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩  
【化１５３】
2008535887.tif 000155
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３３）および実施例１６に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．４４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．４０（２Ｈ、ｂｒｍ）  ３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．７２（１Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｔ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）  ７．５０（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、９．４５（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例１９】
【０２２３】
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩
【化１５４】
2008535887.tif 000156
１，１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体３４）および実施例４に記載された２段階法を用い、最終段階においてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌをＭｅＯＨ中ＨＣｌの代わりに使用し、ＭＳ直結分取ＨＰＬＣを使用せずに、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．４１分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．７３（１Ｈ、ｍ）、２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｔ）、３．３５（２Ｈ、ｏｂｓ）  ３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ）、４．２７（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｔ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１ｈ、ｂｒｓ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、９．４５（２Ｈ、ｂｒｓ）、１１．９５（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２０】
【０２２４】
６−クロロ−Ｎ−［１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩
【化１５５】
2008535887.tif 000157
１，１−ジメチルエチル  ６−（３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４２）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル  ：測定値  ＭＨ＋    ４７４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．５８分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：１．８０（１Ｈ、ｍ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．３１（２Ｈ、ｍ、ｏｂｓ）、３．５１（１Ｈ、ｔ）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｂｓ）、４．２７（１Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｍ）、８．２１（３Ｈ、ｍ）、８．５０（１Ｈ、ｄ）、８．５６（１Ｈ、ｄ）、９．６４（２Ｈ、ｂｓ）。
【実施例２１】
【０２２５】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩
【化１５６】
2008535887.tif 000158
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４３）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル  ：測定値  ＭＨ＋    ４８０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．５８分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ    ：１．８９（１Ｈ、ｍ）、２．２９（１Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．３４（２Ｈ、ｏｂｓ）、３．５５（１Ｈ、ｔ）、３．６６（１Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｂｓ）、４．３４（１Ｈ、ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｍ）、８．０５（２Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．８６（１Ｈ、ｂｓ）、９．３４（２Ｈ、ｂｓ）。
【実施例２２】
【０２２６】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩
【化１５７】
2008535887.tif 000159
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］  スルホニル｝  アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４４）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル  ：測定値  ＭＨ＋    ４５６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．３９分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ２．０１（１Ｈ、ｍ）、２．５２（１Ｈ、ｏｂｓ）、２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．３４（２Ｈ、ｏｂｓ）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．７１（１Ｈ、ｍ）、４．２３（３Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、９．３５（２Ｈ、ｂｓ）。
【実施例２３】
【０２２７】
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩．
【化１５８】
2008535887.tif 000160
１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体４５）（１６２ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）および氷酢酸（１ｍｌ）中溶液をテトラエチルアンモニウムフルオリド水和物（５０．４ｍｇ）で処理し、溶液を室温で３時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いでほぼ蒸発乾固させた。残留物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、２０ｇ  ＳＣＸカラム上で精製した。生成物フラクションを合し、２０ｇのシリカカラム上で精製し、ＤＣＭ：２Ｎ  ＭｅＯＨ中アンモニア勾配で溶出して、３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを無色固体として得た。アミンを無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解させ、アセチルクロリド（２００ｕｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液で処理し、２時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させた。残留物をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解させ、ジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過により集めて、無色固体（７６．２ｍｇ）として生成物を得た。    
質量スペクトル：  測定値  ＭＨ＋    ４６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．３９分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  １．７３（１Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．３５（２Ｈ、ｍ、ｏｂｓ）、３．５２（２Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｓ）、７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、９．２８（２Ｈ、ｂｓ）、１１．９５（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２４】
【０２２８】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩
【化１５９】
2008535887.tif 000161
１，１−ジメチルエチル  ７−クロロ−６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５０）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ４９０、４９２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．６８分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．８２（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３３（２Ｈ、ｍ）  ３．４８（２Ｈ、ｍ）、４．２４（２Ｈ、ｓ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．２２（２Ｈ、ｍ）、８．５０（１Ｈ、ｄ）、８．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．３７（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例２５】
【０２２９】
（Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテンスルホンアミド塩酸塩
【化１６０】
2008535887.tif 000162
１，１−ジメチルエチル  ７−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５１）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ４７２、４７４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．４８分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３５（２Ｈ、ｏｂｓ．）  ３．５８（２Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｄｄ）、４．２６（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）  ７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）  ７．５０（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｄ）、９．４６（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例２６】
【０２３０】
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩
【化１６１】
2008535887.tif 000163
１，１−ジメチルエチル  ７−クロロ−６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５２）から、実施例４に記載された手順を用いて標記化合物を調製し、クロマトグラフィーなしで塩酸塩として単離した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ４７９、４８１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．４９分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．７６（１Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３４（２Ｈ、ｍ）  ３．４６（２Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ）、４．２４（２Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、９．３４（２Ｈ、ｂｒｓ）、１１．９６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例２７】
【０２３１】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩
【化１６２】
2008535887.tif 000164
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５５）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ４７０、４７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．５４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．７９（１Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３１（２Ｈ、ｂｒｔ）  ３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｍ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、４．２４（１Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．２２（２Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、８．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２３（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例２８】
【０２３２】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩
【化１６３】
2008535887.tif 000165
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５６）および実施例１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ４５２、４５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．３８分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ２．０３（１Ｈ、ｍ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３５（２Ｈ、ｏｂｓ．）  ３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．６４（１Ｈ、ｍ）、４．２１（１Ｈ、ｍ）、４．２２（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）  ７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）  ７．５１（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、９．２５（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例２９】
【０２３３】
３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩
【化１６４】
2008535887.tif 000166
１，１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−３−［（｛３−クロロ−１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体５７）から実施例４に記載された手順を用いて標記化合物を調製し、クロマトグラフィーなしに塩酸塩として単離した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ４５９、４６１
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．５３分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．７３（１Ｈ、ｍ）、２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、２．９１（２Ｈ、ｂｒｔ）、３．３２（２Ｈ、ｍ）  ３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｍ）、４．１４（１Ｈ、ｄｄ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、９．２７（２Ｈ、ｂｒｓ）、１１．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例３０】
【０２３４】
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
【化１６５】
2008535887.tif 000167
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩の遊離塩基（実施例１）（２００ｍｇ、塩酸塩を２０ｇシリカＳＰＥカートリッジに通すことにより調製し、９：１  クロロホルム：２Ｍ  ＭｅＯＨ中アンモニアで溶出）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を２０分間、周囲温度で、アセトン（０．０５２ｍｌ）および氷酢酸とともに撹拌した。テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２３２ｇ）を添加し、溶液をさらに１４時間、周囲温度で撹拌した後、この試薬の第二部分（０．１１６ｇ）を添加し、撹拌をさらに７２時間続けた。試薬の第三部分（０．１０８ｇ）が添加された２時間後に完了は明らかであり、反応を１ｍｌの飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を５０ｍｌの飽和水性炭酸ナトリウムで処理し、疎水性フリットに通し、ＤＣＭで２回抽出した。標記化合物（０．１６２ｇ）を、２０ｇシリカＳＰＥカートリッジ上で精製し、酢酸エチル、次いで１００：１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８アンモニアで溶出後に白色固体として単離した。
質量スペクトル：測定値  ＭＨ＋    ４９８、５００
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．８６分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  １．１３（６Ｈ、ｄ）、２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．７４（３Ｈ、ｍ）、２．８６（３Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｂｒｓ）  ３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｄｄ）、７．０２（１Ｈ、ｍ）、７．２７（２Ｈ、ｏｂｓｃ）  ７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．９４（４Ｈ、ｍ）、８．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例３１】
【０２３５】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩
【化１６６】
2008535887.tif 000168
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体６８）（２０１ｍｇ）を塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ溶液を１５ｍｌ）中溶液中で、室温で１．５時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を一夜、窒素流を用いてとばし、残存する固体をジエチルエーテル（２５ｍｌ）とともに撹拌し、次いで、吸引濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し（２ｘ２０ｍｌ）、吸引乾燥して、白色固体（１４４ｍｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ４７０，４７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．６８  分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  １．５５（３Ｈ、ｄ）；  １．６７−１．８０（１Ｈ、ｍ）；  ２．１１−２．２０（１Ｈ、ｍ）；  ２．８８−３．０８（２Ｈ、ｍ）；  ３．２０−３．４５（２Ｈ、ｂｒ  ｍ）；  ３．６０−３．６７（２Ｈ、ｍ）；  ４．２７−４．３６（１Ｈ、ｍ）；  ４．４９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；  ７．２７（１Ｈ、ｄ）；  ７．３７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；  ７．５１（１Ｈ、ｂｒ  ｄ）；  ７．６９（１Ｈ、ｄｄ）；  ７．９６（１Ｈ、ｄｄ）；  ８．１２（１Ｈ、ｄ）；  ８．１９−８．２３（２Ｈ、ｍ）；  ８．４６（１Ｈ、ｄ）；  ８．５５（１Ｈ、ｓ）；  ９．２６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；  ９．７２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例３２】
【０２３６】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩
【化１６７】
2008535887.tif 000169
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体６９）および実施例３１に記載された手順を用いて、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ４５２，４５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．５２  分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  １．５７（３Ｈ、ｄ）；  １．８６−１．９９（１Ｈ、ｍ）；  ２．４３−２．５２（１Ｈ、ｍ）；  ２．９２−３．１１（２Ｈ、ｍ）；  ３．２７−３．４４（２Ｈ、ｍ）；  ３．７０−３．７６（２Ｈ、ｍ）；  ４．２１−４．３０（１Ｈ、ｍ）；  ４．４７−４．７７（１Ｈ、ｍ）；  ６．９９（１Ｈ、ｄ）；  ７．２０（１Ｈ、ｄ）；  ７．３２（１Ｈ、ｄ）；  ７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）；  ７．５０（１Ｈ、ｄ）；  ７．６０（１Ｈ、ｄｄ）；  ８．０２（１Ｈ、ｄ）；  ９．２１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；  ９．６５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）
【実施例３３】
【０２３７】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩
【化１６８】
2008535887.tif 000170
１，１−ジメチルエチル  ６−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体７６）（０．０４９ｇ）のＤＣＭ（１ｍｌ）を含有する４Ｍジオキサン中ＨＣｌ（２．５ｍｌ）中均質溶液を室温で３．５時間撹拌した。最初の３０分間に、白色沈殿が形成された。混合物を蒸発乾固させ、エチルエーテルで摩砕し（３Ｘ  ５ｍｌ）、真空中、４０℃で乾燥して、白色固体（０．０３３８ｇ）として標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４５２／４５４  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．４５分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  １．３７（３Ｈ、ｍ）、１．９３（１Ｈ、ｍ）、２．４６（１Ｈ  過剰、ｍ）、２．８３（１Ｈ、ｍ）、３．０４（１Ｈ、ｂｒｄ）、３．５２（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．２７（３Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄ，）、７．５７（１Ｈ、ｂｒｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、９．３５（２Ｈ、ｂｒｍ）。
【０２３８】
本発明の一態様において、実施例３３の化合物は、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３Ｓ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド：
【化１６９】
2008535887.tif 000171
またはその医薬上許容される誘導体である。
【０２３９】
本発明のもう一つ別の態様において、実施例３３の化合物は、（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝エテンスルホンアミド：
【化１７０】
2008535887.tif 000172
またはその医薬上許容される誘導体である。
【実施例３４】
【０２４０】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩
【化１７１】
2008535887.tif 000173
１，１−ジメチルエチル  ６−｛（３Ｓ）−３−［｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体８１）（３６ｍｇ）を４Ｍ１，４−ジオキサン中塩化水素（２ｍｌ）中に溶解させ、溶液を室温で一夜放置した。窒素流を用いて溶媒および過剰の塩化水素をとばして、淡黄色固体として標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：  ２．１２−２．２４（１Ｈ、ｍ）；  ２．３１−２．４１（１Ｈ、ｍ）；  ２．７１（３Ｈ、ｓ）；  ３．０１（２Ｈ、ｔ）；  ３．３０−３．４０（２Ｈ、ｍ、ＨＯＤシグナルにより不明瞭化）；  ３．７０−３．８３（２Ｈ、ｍ）；  ４．２０（２Ｈ、ｂｒ．  ｓ）；  ４．８５（１Ｈ、ｄｄ）；  ６．９５（１Ｈ、ｄ）；  ７．２０−７．２６（２Ｈ、ｍ）；  ７．４６−７．５７（４Ｈ、ｍ）；  ９．３５（２Ｈ、ｂｒ．  ｓ）
質量スペクトル：測定値  ［ＭＨ＋］  ４５２、４５４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ    ２．５２分
【実施例３５】
【０２４１】
（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミド塩酸塩
【化１７２】
2008535887.tif 000174
１，１−ジメチルエチル  ２−［（３Ｓ）−３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体８０）および実施例１６に記載された手順を用いて標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋    ４４４、４４６  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．３９分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  ２．０６−２．１９（１Ｈ、ｍ）；  ２．６４−２．７３（１Ｈ、ｍ）；  ３．００−３．０６（２Ｈ、ｍ）；  ３．５５−３．６１（２Ｈ、ｍ）；  ３．８５−３．９１（１Ｈ、ｍ）；  ４．１５−４．２２（１Ｈ、ｍ）；  ４．３９−４．４３（２Ｈ、ｍ）；  ４．４９（１Ｈ、ｄｄ）；  ６．９０（１Ｈ、ｄ）；  ７．０１（１Ｈ、ｄ）；  ７．２２（１Ｈ、ｄ）；  ７．５０（１Ｈ、ｄ）。
【実施例３６】
【０２４２】
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド
【化１７３】
2008535887.tif 000175
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体８３）を用い、実施例６に記載されたのと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４４５  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  分  ２．５２分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  １．９７（１Ｈ、ｍ）、２．４６（１Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｔ）、３．４７（２Ｈ、ｔ）、３．７７（２Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｂｒ．  ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．０５（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｄ）、８．４０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）。
【実施例３７】
【０２４３】
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］エテンスルホンアミドホルメート
【化１７４】
2008535887.tif 000176
（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−ピロリジノン（中間体１５）および（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテンスルホニルクロリドを用い、中間体７について記載された手順に従って、標記化合物を調製した。ＭＳ直結分取ｈｐｌｃおよびジオキサンからの凍結乾燥により精製を行った。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋  ４４６  
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．４２分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  ２．０７（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｍ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、３．１６（２Ｈ、ｔ）  ３．４６（２Ｈ、ｔ）、３．８１（２Ｈ、ｍ）、４．３３（３Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６１（４Ｈ、ｍ）、８．３０（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【実施例３８】
【０２４４】
６−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］−２−ナフタレンスルホンアミドホルメート
【化１７５】
2008535887.tif 000177
１，１−ジメチルエチル  ６−（（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（中間体８２）（０．０７２ｇ）の４Ｍジオキサン中ＨＣｌ（４ｍｌ）中溶液を室温で撹拌した。最初の３０分間に、白色固体が形成された。固体を溶解させるために十分なＭｅＯＨを添加し、さらに２時間後、混合物を蒸発乾固させた。得られた白色固体を水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出し、疎水性フリットに通した。真空中で蒸発させて、ガム状物質を得、これをＭＳ直結分取ｈｐｌｃにより精製して、凍結乾燥後、白色固体として標記化合物（０．０５８ｇ）を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ＋    ４７０、４７２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．  Ｒｔ  ２．６３分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ３）δ：  １．４５（３Ｈ、ｄ）、１．９２（１Ｈ、ｍ）、２．４０（１Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｄｔ）、３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ）、８．０２（４Ｈ、ｍ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）。
【０２４５】
第Ｘａ因子の阻害についてのインビトロ分析
本発明の化合物を、ローダミン１１０、ビス−Ｃｂｚ−グリシルグリシル−Ｌ−アルギニンアミドを蛍光性基質として使用する蛍光分析においてヒト第Ｘａ因子を阻害するその能力によりインビトロで測定されるその第Ｘａ因子阻害活性について試験した。化合物を１０ｍＭジメチルスルホキシド中ストック溶液から適当な濃度で希釈した。分析は、室温で：５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ  ７．４からなり、ヒト第Ｘａ因子（０．０００３Ｕ．ｍｌ−１の最終濃度）を含有する緩衝液を用いて行われた。基質（１０  μＭの最終濃度）の添加前に、化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした。３時間後、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトンの添加で反応を停止させた。ＬＪＬ−Ａｎａｌｙｓｔ蛍光光度計を使用して、４８５  ｎｍ励起／５３５  ｎｍ発光で蛍光をモニターした。ＩＣ５０値を得るために、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）およびＸＬｆｉｔ（登録商標）を用いて、データを分析した。
【０２４６】
Ｋｉ値の計算：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［基質］／Ｋｍ）
ＩＣ５０値を１．６で割ることにより、前記分析のＫｉ値を得ることができる。
【０２４７】
前記インビトロ分析により試験された合成例化合物の全て（実施例１、２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８）は、第Ｘａ因子阻害活性を示すことが判明した。好ましくは、化合物は１μＭ未満のＫｉ値を有する。さらに好ましくは、化合物は、０．１μＭ未満のＫｉ値を有する。最も好ましくは、たとえば、実施例１、２、３、４、６、７、８、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２６、３０、３１、３２、３３、３４、３６の化合物は、１０ｎＭ未満のＫｉ値を有する。
【０２４８】
プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定法
血液をクエン酸ナトリウム溶液（比９：１）中に集めて、０．３８％クエン酸塩の最終濃度を得た。クエン酸血サンプルを１２００  ｘ  ｇで２０分間、４℃で遠心分離することにより血漿を生成させ、使用するまで−２０℃で貯蔵した。４人の別のドナー（男性２人および女性２人）からプールされた血漿を用いて、ＰＴ分析を行った。
【０２４９】
ＢＣＳ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）を用いてＰＴ試験を行った。分析のために、０．０３から１００ｕＭ（血漿中１％  ＤＭＳＯを含有する１００ｕＭストックから調製）の範囲の濃度で試験化合物を含有する５０  ｕｌの血漿を１００ｕｌのＴｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ  Ｃ  Ｐｌｕｓ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）と組み合わせた。試薬の添加に際し、４０５ｎｍでの吸光度をモニターし、血栓形成の時間を測定した（ヒト血漿の通常の範囲は、１０．６−１２．４秒である）。
【０２５０】
実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３６、３７、３８は活性を示すことが証明された。
【０２５１】
一般的精製および分析法
ＬＣ／ＭＳ法
分析的ＨＰＬＣをＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ  ｘ  ４．６Ｍ  Ｍ  ＩＤ）上で行い、水中０．１％  ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水中９５％  ＭｅＣＮおよび０．０５％ＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）で、次の溶出勾配を用いて溶出した：０−０．７  分  ０％Ｂ、０．７−４．２  分  ０→１００％Ｂ、４．２−５．３  分  １００％Ｂ、５．３−５．５  分  １００→０％Ｂ  ３  ｍｌ／分（システム１）の流速。エレクトロスプレー陽性イオン化［（ＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋  分子イオンを得るためのＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰性イオン化［（（Ｍ−Ｈ）−  分子イオンを得るためのＥＳ−ｖｅ］モードを用いてＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析器で質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。
【０２５２】
１Ｈ  ｎｍｒスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００ＭＨｚ分光計を用い、テトラメチルシランを外部標準として使用して記録した。
【０２５３】
Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーとは、Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより販売されている装置（Ｆｌａｓｈ  ４０ｉまたはＦｌａｓｈ  １５０ｉのいずれか）およびＫＰＳｉｌ（商標）であらかじめ充填されたカートリッジを用いて行われる精製を意味する。
【０２５４】
ＭＳ直結分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．とは、物質が、ＨＰＬＣＡＢＺ＋  ５μｍカラム（５ｃｍ  ｘ  １０ｍｍ内径）上、０．１％水中ＨＣＯ２Ｈおよび９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％  ＨＣＯ２Ｈ）を用い、次の溶出条件を用いて、高性能液体クロマトグラフィーにより精製される方法をさす：０−１．０  分  ５％Ｂ、１．０−８．０  分  ５→３０％Ｂ、８．０−８．９  分  ３０％Ｂ、８．９−９．０  分  ３０→９５％Ｂ、９．０−９．９  分  ９５％Ｂ、９．９−１０  分  ９５→０％Ｂ、８ｍｌ  分−１の流速（システム２）。Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２−フラクションコレクターを、対象の質量を検出する際、ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにより作動させた。
【０２５５】
疎水性フリットとは、Ｗｈａｔｍａｎにより販売されている濾過管をいう。
【０２５６】
ＳＰＥ（固相抽出）とは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄにより販売されているカートリッジの使用を意味する。シリカＳＰＥおよびＳＣＸ  ＳＰＥを使用した。
【０２５７】
Ｃｏｍｂｉ  ＦｌａｓｈＲ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）とは、ＩＳＣＯ  Ｉｎｃにより販売されている自動化精製システムを意味する。
【０２５８】
ＲｅｄｉｓｅｐＲシリカカラムとは、ＩＳＣＯ  Ｉｎｃにより販売されている、あらかじめ充填されたカラムを意味する。
【０２５９】
ＴＦＡシステム：
分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣまたはＡｕｔｏｐｒｅｐ）とは、  Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋  ５μｍカラム（１０ｃｍ  ｘ  ２１．２ｍｍ内径）上、物質が、０．１％水中トリフルオロ酢酸およびＭｅＣＮ（０．５％トリフルオロ酢酸を使用）の適当な勾配を使用した高性能液体クロマトグラフィーにより精製される方法を意味する。Ｇｉｌｓｏｎ  ２３３フラクションコレクターは、ＵＶ（２５４ｎｍまたは必要に応じて、より好適な波長）により作動された。
【国際調査報告】
2008535887.tif 000189
2008535887.tif 000190
2008535887.tif 000191