(57)【要約】  本発明は、一般式(I)の、新規なβ-セクレターゼ阻害薬、アルツハイマー病を処置する上でのその使用方法、およびメマプシン2の触媒活性を低減する上でのその使用方法を提供し、式中、変数A1、A2、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は特許請求の範囲で定義した通りである。2008535863.tif 000032
2008535863.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
【化１】
2008535863.tif 000031
[式中、
R1は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のC3〜C20アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R5は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールあり、
R2およびR3は、独立に、ハロゲン、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R4は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R6およびR7は、独立に、-S(O)2R11、-C(O)R12、-NR8R9、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
nは、独立に、0、1、または2であり、
R8は、独立に、-C(O)R13、-S(O)2R14、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R9は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R10は、独立に、-C(O)R13、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R11は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、nが2の場合、R11は、場合により、-NR15R16であり、nが1または2である場合、R11は水素ではなく、
R12は、独立に、-NR18R19、-OR19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R13は、独立に、-OR19、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R14は、独立に、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R18およびR19は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R15およびR16は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
L1およびL3は、独立に、結合、-NR17-、-S(O)q-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、
L2は、置換もしくは非置換のアルキレン、-NR17-、-S(O)q-、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、
R17は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
qは、独立に、0、1、または2であり、
A1およびA2は、独立に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Yは、キャリア部分であり、
L4は、結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR20-、-C(O)NHR21-、-S(O)2NHR22-、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーであり、式中、
R20、R21、およびR22は、独立に、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである]
を有する化合物。
【請求項２】
R1が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10、または-S(O)nR11である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、水素、-NR9S(O)nR14、-OR10、または-S(O)nR11である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、水素、または-NR9S(O)nR14である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R5、R8、R9、R10、およびR11が、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
各置換もしくは非置換のアルキレンはR23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレンであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキレンはR23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換のアルキルはR23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキルはR23-置換もしくは非置換の2から20員のシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のシクロアルキルはR23-置換もしくは非置換のC5〜C7のシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはR23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアリールはR24-置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、各置換もしくは非置換のアリールはR24-置換もしくは非置換のアリールであり、この場合、
R23は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、
R24は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、
tは、独立に、0、1、または2であり、
R27、R28、およびR29は、独立に、水素、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、tが1または2である場合、R27は水素ではなく、
R25は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、非置換のC1〜C20アルキル、非置換の2から20員のヘテロアルキル、非置換のC5〜C7シクロアルキル、非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールであり、
R26は、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、非置換のC1〜C20アルキル、非置換の2から20員のヘテロアルキル、非置換のC5〜C7シクロアルキル、非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、独立に、R23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R27、R28、およびR29は、独立に、水素、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、
R23は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、
R24は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１０】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、非置換のC1〜C20アルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１１】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、非置換のC1〜C5アルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１２】
R2およびR3が、独立に、水素、ハロゲン、または非置換のC1〜C20アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R5が、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１４】
R5が、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１５】
R5が、R24-置換または非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１６】
R5が、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、および置換または非置換のピリジルメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
L3が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
L3がメチレンである、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R24が、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、非置換のC1〜C20アルキル、または非置換のアルコキシである、請求項15に記載の化合物。
【請求項２０】
R5がジフルオロフェニルである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
R5がフェニルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項２２】
L3が非置換のC1〜C3アルキレンである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
L3が非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
L3は-(CH2)e-S-であり、記号eは0から10までの整数を表す、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
eが1である、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
A1およびA2が、独立に、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
A2が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
A1およびA2が、独立に、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のジヒドロチエノピラゾリル、置換もしくは非置換のチアナフテニル、置換もしくは非置換のカルバゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチエニル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のイソインドリル、置換もしくは非置換のアクリジニル、置換もしくは非置換のベンゾイサゾリル、置換もしくは非置換のジメチルヒダントイン、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のピロリニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のジアゼピニル、置換もしくは非置換のアゼピニル、置換もしくは非置換のチエピニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のオキセピニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
A2が置換または非置換のアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
A2が置換または非置換のフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
A2が置換または非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
A2が置換または非置換のピリジルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
L3およびL1が、独立に、結合、非置換のアルキレン、または非置換のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
L3およびL1が、独立に、結合、非置換のC1〜C20アルキレン、または非置換の2から20員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３５】
L3およびL1が、独立に、結合、非置換のC1〜C5アルキレン、または非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３６】
L3が、C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３７】
L1が、分枝の非置換C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３８】
L2が、非置換のC1〜C20アルキレン、または非置換の2から20員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３９】
L2が、非置換のC1〜C5アルキレン、または非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４０】
L2が、非置換のC1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４１】
L2が分枝の非置換C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４２】
L2がメチレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４３】
A2が、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアリールである、請求項40に記載の化合物。
【請求項４４】
A1が、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアリールである、請求項43に記載の化合物。
【請求項４５】
A2が、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジルである、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
A1が、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジルである、請求項44に記載の化合物。
【請求項４７】
L2がメチレンである、請求項45に記載の化合物。
【請求項４８】
R1が-NR8R9でありR8が-S(O)2R14である場合、R6が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４９】
R7が置換または非置換のアルキルである、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
R7が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項48に記載の化合物。
【請求項５１】
R2およびR3が水素である、請求項48に記載の化合物。
【請求項５２】
R1が水素である場合、R6は水素ではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項５３】
R6が置換または非置換のアルキルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５４】
R6が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５５】
R6が置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５６】
R6が置換または非置換のシクロプロピルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５７】
R7が水素である、請求項54に記載の化合物。
【請求項５８】
R2およびR3が水素である、請求項57に記載の化合物。
【請求項５９】
アルツハイマー病の処置を必要とする対象におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項６０】
メマプシン2タンパク質を、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン2の触媒活性を低減する方法。
【請求項６１】
前記メマプシン2β-セクレターゼが細胞において接触する、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
メマプシン2タンパク質を、メマプシン1β-セクレターゼの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン1の触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
【請求項６３】
メマプシン2タンパク質を、カテプシンDの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、カテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
【請求項６４】
メマプシン2タンパク質を、メマプシン1β-セクレターゼおよびカテプシンDの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン1の触媒活性およびカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その各々の全文がすべての目的で参照として本明細書に組み入れられる、2005年4月8日出願の米国特許出願第60/669,541号、および2005年9月14日出願の米国特許出願第60/717,541号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された助成AG-18933およびAI-38189のもとに政府の支援でなされた。政府は、本発明において、ある種の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病は、ヒトにおける進行性の精神衰退であり、とりわけ、記憶の喪失、錯乱、および失見当識をもたらす。アルツハイマー病は、老年痴呆の大多数を占め、成人における主な死因である(Anderson,R.N.、Natl.Vital Stat.Rep.、49巻、1〜87頁(2001年)、その教示が、全文、本明細書に組み入れられる)。組織学的に、アルツハイマー病に罹患した人間の脳は、細胞内の神経原線維のゆがみ、および、主に、脳におけるβ-アミロイドタンパク質(Aβ)の蓄積による、アミロイドタンパク質コアを有する顆粒状または繊維状の銀親和性塊からなる老人斑の存在を特徴とする。Aβの蓄積は、この疾患の病原性および進行で役割を果たしており(Selkoe,D.J.、Nature、399巻、23〜31頁(1999年))、アミロイド前駆タンパク質(APP)のタンパク質分解性フラグメントである。APPは、最初に、β-セクレターゼ(メマプシン2とも呼ばれる)により切断され、その後γ-セクレターゼにより切断されてAβを産生する(Lin,X.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、97巻、1456〜1460頁(2000年);De Stropper,B.,ら、Nature、391巻、387〜390頁(1998年))。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
アルツハイマー病を処置するための効果的な化合物および方法の開発が必要とされている。本発明は、これらおよび他の必要性を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、新規なβ-セクレターゼ阻害薬、およびアルツハイマー病を処置する方法を含むその使用方法を提供するものである。
【０００６】
一態様では、本発明は、式:
【化１】
2008535863.tif 000003
【０００７】
を有するβ-セクレターゼ阻害化合物を提供する。
【０００８】
式(I)において、R1は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のC3〜C20アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである。
【０００９】
R5は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールある。
【００１０】
R2およびR3は、独立に、ハロゲン、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである。
【００１１】
R4は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである。
【００１２】
R6およびR7は、独立に、-S(O)2R11、-C(O)R12、-NR8R9、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである。
【００１３】
記号nは、0から2までの整数を表す。
【００１４】
R8は、独立に、-C(O)R13、-S(O)2R14、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００１５】
R9は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００１６】
R10は、独立に、-C(O)R13、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００１７】
R11は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。nが2の場合、R11は、場合により-NR15R16である。nが1または2である場合、R11は水素ではない。
【００１８】
R12は、独立に、-NR18R19、-OR19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００１９】
R13は、独立に、-OR19、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００２０】
R14は、独立に、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００２１】
R18およびR19は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００２２】
R15およびR16は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００２３】
L1およびL3は、独立に、結合、-NR17-、-S(O)q-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。L2は、置換もしくは非置換のアルキレン、-NR17-、-S(O)q-、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。
【００２４】
R17は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００２５】
記号qは、0から2までの整数を表す。
【００２６】
A1およびA2は、独立に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Yはキャリア部分である。
【００２７】
L4は、結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR20-、-C(O)NHR21-、-S(O)2NHR22-、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーである。
【００２８】
R20、R21、およびR22は、独立に、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００２９】
本発明の別の一態様では、β-セクレターゼ阻害薬の非存在下における、メマプシン2の触媒活性の量、β-セクレターゼ部位の加水分解、およびβ-アミロイドタンパク質の蓄積のそれぞれに対して、メマプシン2の触媒活性を低減し、メマプシン2基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低減し、かつ/またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積を低減するための方法において、本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物を使用することができる。
【００３０】
別の一態様では、本発明は、本発明のメマプシン2β-セクレターゼ阻害化合物、またはメマプシン2β-セクレターゼ阻害化合物を薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む、薬剤組成物を提供する。
【００３１】
本発明の別の一態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物を、β-セクレターゼ活性、β-アミロイド前駆タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解、および/またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積に関連する疾患または状態の処置に使用することができる。典型的には、哺乳動物の疾患または状態を処置する。例示の実施形態では、この疾患はアルツハイマー病である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
略語および定義
本明細書で用いる略語は、化学および生物学の分野内での、その慣例的な意味を有する。本明細書で述べる化学構造および化学式は、化学分野で周知の化学原子価の標準的ルールに従って構築される。
【００３３】
左から右に書かれた、その慣例的な化学式によって置換基が特定される場合、これらは右から左へ構造を書いたものに起因する、化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-CH2O-は、-OCH2-に等しい。
【００３４】
「アルキル」の語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記載がなければ、直鎖(すなわち、非分枝)もしくは分枝鎖、またはこれらの組合せを意味し、完全に飽和されていてもよく、一価不飽和もしくは多価不飽和でもよく、指定された炭素原子の数を有する2価および多価基を含むことができる(すなわち、C1〜C10は1個から10個の炭素を意味する)。飽和炭化水素基の例には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、(シクロヘキシル)メチルなどの基;例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの同族体および類似体が含まれる。不飽和のアルキル基は、1つまたは複数の2重結合または3重結合を有するものである。不飽和のアルキル基の例には、それだけには限定されないが、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、および高級の同族体および異性体が含まれる。アルコキシは、酸素リンカー(-O-)を介して分子の残部に結合しているアルキルである。
【００３５】
「アルキレン」の語は、それ自体または別の置換基の一部として、アルキルに由来する2価の基を意味し、それだけには限定されないが-CH2CH2CH2CH2-によって例示され、さらに、以下に「ヘテロアルキレン」と記載するこれらの基を含む。典型的には、アルキル(または、アルキレン)基は、1個から24個までの炭素原子を有し、本発明では10個またはそれより少ない炭素原子を有するこれらの基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、一般的に8個またはそれより少ない炭素原子を有する。
【００３６】
「ヘテロアルキル」の語は、それ自体または別の語と組み合わせて、別段の記載がなければ、安定した直鎖もしくは分枝鎖、もしくは環状炭化水素基、またはこれらの組合せを意味し、少なくとも1個の炭素原子と、O、N、P、Si、およびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とからなり、この場合、窒素およびイオウ原子は、場合により酸化されていることがあり、窒素のヘテロ原子は場合により四級化されていることがある。ヘテロ原子である、O、N、P、およびS、およびSiは、ヘテロアルキル基のあらゆる内部の位置、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に配置され得る。例として、それだけには限定されないが、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH-2-CH3、および-CNが含まれる。例えば、-CH2-NH-OCH3、および-CH2-O-Si(CH3)3などのように、ヘテロ原子が2個まで続いていてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」の語は、それ自体または別の置換基の一部として、それだけには限定されないが、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-によって例示されるヘテロアルキル基に由来する2価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖の終端のどちらかまたは両側を占めることもできる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基では、連結基の式が書かれた方向によって連結基の配向を意味するものではない。例えば、式C(O)2R'-は、-C(O)2R'-および-R'C(O)2-の両方を意味する。上記に記載したように、本明細書で用いるヘテロアルキル基には、-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'、および/または-SO2R'などのヘテロ原子を介して分子の残部に結合している基が含まれる。「ヘテロアルキル」が列挙され、-NR'R"などの特定のヘテロアルキル基の列挙が続く場合は、ヘテロアルキル、および-NR'R"の語は重複ではなく、または相互に排他的でもないことが理解されよう。むしろ、明確さを加えるために、特定のヘテロアルキル基が列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」の語を、本明細書では、-NR'R"などの特定のヘテロアルキル基を排除するものとして解釈してはならない。
【００３７】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」の語は、それ自体または他の語と組み合わせて、別段の記載がなければ、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状のバージョンを意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、分子の残部に複素環が結合している位置をヘテロ原子が占めることができる。シクロアルキルの例には、それだけには限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、それだけには限定されないが、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが含まれる。
【００３８】
「ハロ」または「ハロゲン」の語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記載がなければ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ(C1〜C4)アルキル」は、それだけには限定されないが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００３９】
「アリール」の語は、別段の記載がなければ、一緒に縮合しまたは共有結合している単一の環または複数の環(好ましくは1個から3個の環)であることができる、多価不飽和の、芳香族の、炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」の語は、N、O、およびSから選択される1個から4個までのヘテロ原子を含むアリール基(または環)を意味し、窒素およびイオウ原子は場合により酸化されており、窒素原子は場合により四級化されている。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合していてよい。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル(purinyl)、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが含まれる。上記に記載したアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に記載する許容できる置換基の群から選択される。
【００４０】
簡潔に述べると、「アリール」の語は、他の語(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組み合わせて用いる場合は、上記で定義したアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって「アリールアルキル」の語は、アリール基がアルキル基に結合している基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含むことを意味し、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば酸素原子によって置換されているアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)を含む。
【００４１】
本明細書で用いられる語である「オキソ」は、炭素原子に2重結合している酸素を意味する。
【００４２】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」の語は、式-S(O2)-R'を有する部分を意味し、式中、R'は上記で定義したアルキル基である。R'は特定された数の炭素を有することができる(例えば、「C1〜C4アルキルスルホニル」)。
【００４３】
上記の語の各々(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」)は、示した基の置換および非置換の両形態を含むことを意味する。各タイプの基の好ましい置換基を以下に提供する。
【００４４】
アルキルおよびヘテロアルキル基に対する置換基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む)は、それだけには限定されないが:-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R'")=NR""、-NR-C(NR'R")=NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2から選択される様々な基の1つまたは複数であることができ、数字はゼロから(2m'+1)の範囲であり、m'はこのような基における炭素原子の総数である。R'、R"、R"'、およびR""は、各々、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、またはチオアルキル基、またはアリールアルキル基を意味する。例えば、本発明の化合物が1個を超えるR基を含む場合は、各R基は独立に選択され、各R'、R"、R"'、およびR""基が1個を超えて存在する場合も同様である。R'およびR"が同じ窒素原子に結合している場合は、これらは窒素原子と結合して4、5、6、または7員環を形成することができる。例えば、-NR'R"は、それだけには限定されないが、1-ピロリジニル、および4-モルホリニルを含むことを意味する。置換基についての上記の考察より、当業者であれば、「アルキル」は、ハロアルキル(例えば、-CF3、および-CH2CF3)、ならびにアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)、水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解されよう。
【００４５】
アルキル基について記載した置換基と同様、アリールおよびヘテロアリール基に対する置換基は様々であり、例えば、ゼロから芳香環系上のオープン価数（open valences）の総数の範囲にある数の、ハロゲン、-OR'、-NR'R"、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R'")=NR""、-NR-C(NR'R")=NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシ、およびフルオロ(C1〜C4)アルキルから選択され、R'、R"、R"'、およびR""は、好ましくは独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が、1個を超えるR基を含む場合は、例えば、各々のR基は、1個を超えたこれらの基が存在する場合に、各々のR'、R"、R"'、およびR""と同様、独立に選択される。
【００４６】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の2つは、場合により、式-T-C(O)-(CRR')q-U-の環を形成することがあり、式中、TおよびUは、独立に、-NR-、-O-、-CRR'-、または単結合であり、qは0から3までの整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の2つは、場合により、式-A-(CH2)r-B-の置換基で置換されていることがあり、式中、AおよびBは独立に、-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、または単結合であり、rは1から4までの整数である。このように形成された新しい環の単結合の1つを、場合により2重結合で置換することがある。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の2つを、式-(CRR')s-X'-(C"R"')d-の置換基で場合により置換してもよく、式中、sおよびdは、独立に0から3までの整数であり、X'は、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。置換基R、R'、R"、およびR"'は、好ましくは独立に、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される。
【００４７】
本明細書で用いられる語である「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」には、酸素(O)、窒素(N)、イオウ(S)、リン(P)、およびケイ素(Si)が含まれることが意味される。
【００４８】
本明細書で用いられる「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する。
【００４９】
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、ならびに
(B)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、
(i)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、ならびに
(ii)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール、
(a)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、および
(b)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、および非置換のヘテロアリールから選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール。
【００５０】
本明細書で用いられる「サイズ限定の置換基(substituent)」または「サイズ限定の置換基(substituent group)」は、上記で「置換基」について記載した置換基すべてから選択された基を意味し、各々の置換または非置換のアルキルは、置換または非置換のC1〜C20アルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロアルキルは、置換または非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、各々の置換または非置換のシクロアルキルは、置換または非置換のC4〜C8シクロアルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の4から8員のヘテロシクロアルキルである。
【００５１】
本明細書で用いられる「低級置換基(substituent)」または「低級置換基(substituent group)」は、上記で「置換基」について記載した置換基すべてから選択された基を意味し、各々の置換または非置換のアルキルは、置換または非置換のC1〜C8アルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロアルキルは、置換または非置換の2から8員のヘテロアルキルであり、各々の置換または非置換のシクロアルキルは、置換または非置換のC5〜C7シクロアルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の5から7員のヘテロシクロアルキルである。
【００５２】
「薬学的に許容できる塩」には、本明細書に記載する化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基で調製されている活性の化合物の塩が含まれることが意味される。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、中性の形態のこのような化合物を、無希釈の、または適切な不活性の溶媒中の十分量の望ましい塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機のアミノ、もしくはマグネシウムの塩、または同様の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、中性の形態のこのような化合物を、無希釈の、または適切な不活性の溶媒中の十分量の望ましい酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる酸付加塩の例には、塩酸、臭素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来する塩;および、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸に由来する塩が含まれる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、グルクロン酸またはガラクツノリック(galactunoric)酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、1977年、66巻、1〜19頁を参照されたい)。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性および酸性両方の官能性を含んでいる。
【００５３】
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容できる酸などとともに、塩として存在することができる。本発明はそのような塩を含む。そのような塩の例には、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。これらの塩は、当業者には周知の方法により調製することができる。
【００５４】
塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来のやり方で単離することにより、中性の形態の化合物を再生することが好ましい。親の形態の化合物は、様々な塩の形態と、極性の溶媒における溶解性などのある種の物理的特徴の点で異なる。
【００５５】
塩の形態の他に、本発明は、プロドラッグの形態における化合物を提供する。本明細書に記載する、化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグを、ex vivoの環境において化学的または生物学的な方法により、本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と経皮パッチリザーバに配置した場合に、本発明の化合物に徐々に変換され得る。
【００５６】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和の形態、および、水和した形態を含む溶媒和した形態で存在することができる。一般的に、溶媒和した形態は非溶媒和の形態に等しく、本発明の範囲内に包含される。本発明のある種の化合物は複数の結晶または非結晶の形態で存在することがある。一般的に、物理的形態はすべて、本発明が企図する使用に対して同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００５７】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子(光学的中心)または2重結合を所有し、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成および/または単離できないほど非常に不安定であることが当技術分野で知られているものを含まない。
【００５８】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する1個または複数の原子において、非天然の割合の原子の同位体も含むことがある。例えば、化合物を、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素125(125I)、または炭素14(14C)などの放射性同位体で放射標識してもよい。本発明の化合物の同位体の変化はすべて、放射性でもそうでなくても本発明の範囲内に包含される。
【００５９】
「疎水性」の基は、オクタンにおける化合物の溶解性を低減せず、またはオクタンにおける化合物の溶解性を増大させる基である。疎水性の基の例には、脂肪族の基、アリール基、およびアラルキル基が含まれる。
【００６０】
本明細書で用いられる語である「天然アミノ酸」は、当技術分野では周知の23個の天然アミノ酸を意味し、以下の通りである(その3文字略語で表記する):Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Cys-Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、およびVal。本明細書で用いられる「アミノ酸の側鎖」の語は、天然アミノ酸のα-炭素上の置換基である。
【００６１】
「非天然のアミノ酸」の語は、式NH2-C(R32)2-COOHの化合物を意味し、各存在に対するR32は、独立に、当業者によって認識されるあらゆる側鎖部分である。非天然のアミノ酸の例には、それだけには限定されないが、ヒドロキシプロリン、ホモプロリン、4-アミノ-フェニルアラニン、ノルロイシン、シクロヘキシルアミン、α-アミノイソ酪酸、N-メチル-アラニン、N-メチル-グリシン、N-メチル-グルタミン酸、tert-ブチルグリシン、α-アミノ酪酸、tert-ブチルアラニン、オルニチン、α-アミノイソ酪酸、2-アミノインダン-2-カルボキシル酸など、およびそれらの誘導体が含まれ、特にこの場合、アミン窒素がモノ-またはジ-アルキル化されている。
【００６２】
ペプチド置換基は、1つのアミノ酸のα-アミンと、隣接のアミノ酸のα-カルボキシル酸との反応により形成されたアミド結合によって連結された一続きの天然または非天然のアミノ酸の配列である。ペプチド配列には、天然のアミノ酸だけが含まれることが好ましい。一実施形態では、ペプチド置換基は、一続きの約6個の天然アミノ酸である。別の一実施形態では、ペプチド置換基は、一続きの2個の天然アミノ酸である。さらに別の一実施形態では、ペプチド置換基は1個の天然アミノ酸である。
【００６３】
本明細書で用いられる「遷移状態のアイソスター (transition state isostere)」または「アイソスター(isostere)」は、ヒドロキシエチルアミン連結基-CH(OH)-CH2-NH-を含む化合物である。このアイソスターは、本明細書では「ヒドロキシエチルアミンアイソスター」とも呼ばれる。ヒドロキシルエチルアミン連結基は、ペプチドの、天然または非天然のアミノ酸の対の間に見出すことができる。ヒドロキシルエチルアミン基は、アミド結合の加水分解の遷移状態のアイソスターである。
【００６４】
本明細書で用いられる「メマプシン2」は、国立バイオテクノロジー情報センター(「NCBI」)アクセッション番号NP036236によって識別されるタンパク質を意味し(「β-部位APP-切断酵素1」または「BACE-1」と呼ばれることもある)、タンパク質分解性の活性を保持する同族体、イソ型、およびそのサブドメインを含む(やはりβセクレターゼと呼ばれる)。活性のメマプシン2タンパク質およびタンパク質フラグメント(ならびにその核酸コード配列)の配列同一性は、以前に開示されており、その各々がすべての目的で全文が参照として本明細書に組み入れられる、同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)に詳しく論じられている。本明細書で用いられる「メマプシン2タンパク質」は、全長メマプシン2タンパク質、またはタンパク質分解活性を保持するそのフラグメントを意味する。
【００６５】
本明細書で用いられる「メマプシン1」は、国立バイオテクノロジー情報センター(「NCBI」)アクセッション番号NP036237によって識別されるタンパク質(「β-部位APP-切断酵素2」または「BACE-2」と呼ばれることもある)、ならびに/または、以前に開示され、すべての目的でその全文が参照として本明細書に組み入れられる、同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)で詳しく論じられるものを意味し、タンパク質分解活性を保持する同族体、イソ型、およびそのサブドメインを含む。
【００６６】
本明細書で用いられる「カテプシンD」は、国立バイオテクノロジー情報センター(「NCBI」)アクセッション番号NP036236によって識別されるタンパク質(「β-部位APP-切断酵素1」または「BACE-1」と呼ばれることもある)、およびまたは、酵素構造データベース(Enzyme Structure Database)サブクラスEC3.4.23.5によって識別されるタンパク質を意味し、タンパク質分解性の活性を保持する同族体、イソ型、およびそのサブドメインを含む。
【００６７】
「β-セクレターゼ部位」は、活性メマプシン2またはその活性フラグメントによって切断されるアミノ酸配列である。特異的なβ-セクレターゼ部位は、やはり以前に記載されており、すべての目的で全文が参照として本明細書に組み入れられる、同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)に詳しく論じられ、Swedish変異の配列および天然β-アミロイド前駆タンパク質切断配列を含んでいる。したがって、β-セクレターゼ阻害薬を、β-アミロイド前駆タンパク質、β-アミロイド前駆タンパク質の類似体、またはβ-アミロイド前駆タンパク質のフラグメントなどの基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低減するその能力について試験することができる。
【００６８】
「ベータ-セクレターゼ阻害薬」(すなわち、β-セクレターゼ阻害薬)は、阻害薬の非存在下における活性に比べて、メマプシン2のタンパク質分解性の活性を低減することができる化合物を意味する。
【００６９】
本明細書で用いられる語である「1つの(a)」または「1つの(an)」は、1つまたは複数を意味する。さらに、本明細書で用いられる「1つの[n]で置換されている」の句は、特定の基が任意のまたはすべての指名された置換基の1個または複数で置換されていることがあること意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアルキル基などの基が、「非置換のC1〜C20アルキル、または非置換の2から20員のヘテロアルキルで置換されている」場合、基は、1つまたは複数の非置換のC1〜C20アルキル、および/または1つもしくは複数の非置換の2から20員のヘテロアルキルを含むことができる。
【００７０】
本発明の化合物の「有効量」は、その意図された目的を達成するのに有効な量である。「有効量」の語を、対象(例えば、哺乳動物、ヒトなど)を処置する方法の状況で用いる場合は、治療上有効な量(すなわち、規定された疾患または疾患状態に対して治療上有効な結果を達成するのに有効な量)である。「処置」または「処置する」は、特定の疾患または疾患状態の予防および回復、およびある場合では疾患の治療を含む。
【００７１】
I.β-セクレターゼ阻害薬
一態様では、本発明は、β-セクレターゼ酵素(メマプシン2)の触媒活性を阻害する(すなわち、低減する)化合物を提供する。これらの化合物は、本明細書では「本発明の化合物」、「β-セクレターゼ阻害化合物」、または「メマプシン2β-セクレターゼ阻害薬」と呼ばれることがある。この態様では、この化合物は、式:
【化２】
2008535863.tif 000004
【００７２】
を有する。
【００７３】
式(I)において、R1は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のC3〜C20アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである。
【００７４】
R5は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールある。
【００７５】
R2およびR3は、独立に、ハロゲン、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである。
【００７６】
R4は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである。
【００７７】
R6およびR7は、独立に、-S(O)2R11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである。
【００７８】
記号nは、0から2までの整数を表す。
【００７９】
R8は、独立に、-C(O)R13、-S(O)2R14、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００８０】
R9は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００８１】
R10は、独立に、-C(O)R13、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００８２】
R11は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。nが2の場合、R11は、場合により-NR15R16である。nが1または2である場合、R11は水素ではない。
【００８３】
R12は、独立に、-NR18R19、-OR19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００８４】
R13は、独立に、-OR19、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００８５】
R14は、独立に、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００８６】
R18およびR19は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００８７】
R15およびR16は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００８８】
L1およびL3は、独立に、結合、-NR17-、-S(O)q-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。L2は、置換もしくは非置換のアルキレン、-NR17-、-S(O)q-、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。
【００８９】
R17は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００９０】
記号qは、0から2までの整数を表す。
【００９１】
A1およびA2は、独立に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Yはキャリア部分である。
【００９２】
L4は、結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR20-、-C(O)NHR21-、-S(O)2NHR22-、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーである。
【００９３】
R20、R21、およびR22は、独立に、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、L3は、非置換のC1〜C5(例えば、C1〜C3)アルキレンである。L3は、また、非置換の2から5員のヘテロアルキレンでもよい。他の実施形態では、L3-(CH2)e-S-である。記号eは、0から10までの整数を表す。いくつかの実施形態では、eは1である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10、または-S(O)nR11である。他の実施形態では、R1は、水素、-NR9S(O)nR14、-OR10、または-S(O)nR11である。R1は、また、水素または-NR9S(O)nR14であってもよい。
【００９６】
R5、R8、R9、R10、およびR11は、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである。
【００９７】
式(I)のいくつかの実施形態では、各置換もしくは非置換のアルキレンはR23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレンであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキレンはR23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換のアルキルはR23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキルはR23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換のシクロアルキルはR23-置換もしくは非置換のC5〜C7のシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはR23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアリールはR24-置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、各置換もしくは非置換のアリールはR24-置換もしくは非置換のアリールである。
【００９８】
R23は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールである。
【００９９】
R24は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールである。
【０１００】
記号tは、独立に、0から2までの整数である。
【０１０１】
R27、R28、およびR29は、独立に、水素、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールである。tが1または2である場合、R27は水素ではない。
【０１０２】
R25は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、非置換のC1〜C20アルキル、非置換の2から20員のヘテロアルキル、非置換のC5〜C7シクロアルキル、非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである。R26は、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、非置換のC1〜C20アルキル、非置換の2から20員のヘテロアルキル、非置換のC5〜C7シクロアルキル、非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、A1および/またはA2は、独立に、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである。
【０１０４】
他の実施形態では、R2、R3、R8、R9、R10、R11、および/またはR12は、独立に、水素、R23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである。R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、および/またはR12は、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであってもよい。R2、R3、R8、R9、R10、R11、および/またはR12は、また、非置換のC1〜C20アルキルであってもよい。R2、R3、R8、R9、R10、R11、および/またはR12は、また、非置換のC1〜C5アルキルであってもよい。
【０１０５】
R4、R6、および/またはR7は、独立に、水素、R23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールであってよい。R4、R6、および/またはR7は、独立に、水素、または非置換のC1〜C20アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、R4、R6、および/またはR7は、独立に、水素、または非置換のC1〜C5アルキルである。
【０１０６】
R27、R28、およびR29は、独立に、水素、R25-置換もしくは非置換のC1-C20 アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであってもよい。R23は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-飽和もしくは不飽和のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであってもよい。R24は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであってもよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、R2およびR3は、独立に、水素、ハロゲン、または非置換のC1〜C20アルキルであってもよい。
【０１０８】
R5は、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールであってもよい。R5は、また、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、R5は、R24-置換もしくは非置換のアリールである。いくつかの関連の実施形態では、R24は、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、非置換のC1〜C20アルキル、または非置換のアルコキシ(例えば、C1〜C20アルコキシ)である。R5は、また、ハロフェニル(例えば、ジフルオロフェニル)、またはフェニルであってもよい。いくつかの関連の実施形態では、L3は、非置換のC1〜C5(例えば、C1〜C3)アルキレンである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、R5は、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換のピリジルメチルから選択される。いくつかの関連の実施形態では、L3は、非置換のC1〜C5アルキルである。他の関連の実施形態では、L3はメチレンである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、R5は、R24-置換もしくは非置換のアリール、またはR24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、(例えば、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、または置換もしくは非置換のピラゾリル)である。いくつかの実施形態では、R5は、R24-置換もしくは非置換のフェニル、(例えば、3,5-ジフルオロフェニルなどのハロフェニル)、またはR24-置換もしくは非置換のチアゾリルである。さらなる関連の一実施形態では、L3はメチレンである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、R5は、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のジヒドロチエノピラゾリル、置換もしくは非置換のチアナフテニル、置換もしくは非置換のカルバゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチエニル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のイソインドリル、置換もしくは非置換のアクリジニル、置換もしくは非置換のベンゾイサゾリル、置換もしくは非置換のジメチルヒダントイン、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のピロリニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のジアゼピニル、置換もしくは非置換のアゼピニル、置換もしくは非置換のチエピニル、または置換もしくは非置換のオキセピニルから選択される。
【０１１２】
A1およびA2は、独立に、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。A1および/またはA2は、また、独立に、置換もしくは非置換のアリール(例えば、フェニル)、または置換もしくは非置換のヘテロアリール(例えば、ピリジル)であってもよい。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、A1およびA2は、独立に、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のジヒドロチエノピラゾリル、置換もしくは非置換のチアナフテニル、置換もしくは非置換のカルバゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチエニル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のイソインドリル、置換もしくは非置換のアクリジニル、置換もしくは非置換のベンゾイサゾリル、置換もしくは非置換のジメチルヒダントイン、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のピロリニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のジアゼピニル、置換もしくは非置換のアゼピニル、置換もしくは非置換のチエピニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のオキセピニルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、L3およびL1は、独立に、結合、非置換のアルキレン、または非置換のヘテロアルキレンである。他の実施形態では、L3およびL1は、独立に、結合、非置換のC1〜C20アルキレン、または非置換の2から20員のヘテロアルキレンである。L3およびL1は、独立に、結合、非置換のC1〜C5アルキレン、または非置換の2から5員のヘテロアルキレンであってもよい。L3は、また、C1〜C5アルキレンであってよい。L1は、分枝の非置換C1〜C5アルキレンであってよい。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、L2は、非置換のC1〜C20アルキレン、または非置換の2から20員のヘテロアルキレンである。他の実施形態では、L2は、非置換のC1〜C5アルキレン、または非置換の2から5員のヘテロアルキレンである。L2は、非置換のC1〜C5アルキレンであってよい。L2は、分枝の非置換C1〜C5アルキレンであってよい。L2はメチレンであってもよい。いくつかの関連の実施形態では、A2は、置換もしくは非置換のヘテロアリール(例えば、ピリジル)、または置換もしくは非置換のアリール(例えば、フェニル)である。いくつかの関連の実施形態では、A1は、置換もしくは非置換のヘテロアリール(例えば、ピリジル)、または置換もしくは非置換のアリール(例えば、フェニル)である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、R1が-NR8R9であり、R8が-S(O)2R14である場合、R6は水素である。R7は置換または非置換のアルキルであってよい。R7は非置換のC1〜C5アルキルであってよい。R2およびR3は、両方とも水素であってよい。したがって、いくつかの実施形態では、R1は-NR8R9であり、R8は-S(O)2R14であり、R6は水素であり、R7は非置換のC1〜C5 アルキルであり、R2およびR3は水素である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、R1が水素である場合は、R6は水素ではない。いくつかの関連の実施形態では、R6は置換または非置換のアルキルである。いくつかの関連の実施形態では、R6は非置換のC1〜C5アルキルである。いくつかの関連の実施形態では、R6は置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルである。いくつかの関連の実施形態では、R6は置換または非置換のシクロプロピルである。いくつかの関連の実施形態では、R7は水素である。いくつかの関連の実施形態では、R2およびR3は水素である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、R1は水素である。R2、R3、およびR4は水素であってよい。A1は置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである。いくつかの関連の実施形態では、A1は置換もしくは非置換のヘテロアリール(例えば、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、または置換もしくは非置換のピラゾリル)である。A2は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであってよい。A2は、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジルであってもよい。R6は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル(例えば、非置換の(C1〜C6)アルキルまたは非置換の(C3〜C6)シクロアルキル)であってよい。L1は非置換のメチレンであってよい。L2は非置換のメチレンであってよい。いくつかの関連の実施形態では、R6はメチルまたはシクロプロピルであり、R7は水素であり、L1は非置換のメチレンであり、L2は非置換のメチレンである。L3は非置換のメチレンであってよい。R5は、置換または非置換のフェニルであってよい。いくつかの関連の実施形態では、A1は、置換または非置換の2-チアゾリル(例えば、非置換の2-チアゾリル、または、1個または複数の非置換の(C1〜C5)アルキルなどの、置換または非置換のアルキルで置換された2-チアゾリル)である。例えば、A1は、2-(4-メチルチアゾリル)であってよい。A2は、置換もしくは非置換の3-ピリジル、または置換もしくは非置換のフェニル(例えば、3-(5-置換ピリジル)またはメタ-置換したフェニル)であってよい。いくつかの実施形態では、3-(5-置換ピリジル)およびメタ置換したフェニルを、置換または非置換のアルキル(例えば、非置換のC1〜C5アルキルまたはC1〜C5ハロアルキル)で置換する。この段落における各置換基の定義に関するいくつかのまたはすべての実施形態を、組み合わせて好適な亜属を形成することができる。したがって、いくつかの実施形態では、R1、R2、R3、およびR4は水素であり、A1は置換もしくは非置換の2-チアゾリルであり、A2は置換もしくは非置換の3-ピリジル、または置換もしくは非置換のフェニルであり、R6は非置換の(C1〜C6)アルキルまたは非置換の(C3〜C6)シクロアルキルであり、R7 は水素であり、L1、L2、およびL3は非置換のメチレンである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、R1は-NR9S(O)nR14である。R6は水素であってよい。A1は置換もしくは非置換のフェニルであってよい。A2は、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジルであってよい。いくつかの関連の実施形態では、nは2であり、R9は、非置換の(C1〜C5)アルキル(例えば、メチル)であり、R14は、非置換の(C1〜C5)アルキル(例えば、メチル)である。L2は非置換のメチレンであってよい。L1はメチルメチレンであってよい。R2、R3、およびR4は水素であってよい。この段落において各々の置換基の定義に関するいくつかのまたはすべての実施形態を組み合わせて、好適な亜属を形成することができる。したがって、いくつかの実施形態では、R1は、-NR9S(O)nR14であり、R6は水素であり、A1は置換または非置換のフェニルであり、A2は置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジルであり、nは2であり、R9は非置換の(C1〜C5)アルキル(例えば、メチル)であり、R14は非置換の(C1〜C5)アルキル(例えば、メチル)であり、L2は非置換のメチレンであり、L1はメチルメチレンであり、R2、R3、およびR4は水素である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、β-セクレターゼ阻害化合物は、式:
【化３】
2008535863.tif 000005
【０１２１】
を有する。
【０１２２】
式(II)において、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A1、およびA2は、式(I)の考察において、上記で定義した通りである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、β-セクレターゼ阻害化合物は、式:
【化４】
2008535863.tif 000006
【０１２４】
を有する。
【０１２５】
式(III)において、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A1、およびA2は、式(I)の考察において、上記で定義した通りである。
【０１２６】
別の一実施形態では、β-セクレターゼ阻害化合物は、式:
【化５】
2008535863.tif 000007
【０１２７】
を有する。
【０１２８】
式(II)において、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R23、A1、およびA2は、式(I)の考察において、上記で定義した通りである。いくつかの実施形態では、R23は、非置換のC1〜C5アルキルである。
【０１２９】
別の一実施形態では、β-セクレターゼ阻害化合物は、式:
【化６】
2008535863.tif 000008
【０１３０】
を有する。
【０１３１】
式(V)において、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R23、A1、およびA2は、式(I)の考察において、上記で定義した通りである。いくつかの実施形態では、R23は、非置換のC1〜C5アルキルである。
【０１３２】
別の一実施形態では、β-セクレターゼ阻害化合物は、式:
【化７】
2008535863.tif 000009
【０１３３】
を有する。
【０１３４】
式(VI)において、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R23、A1、およびA2は、式(I)の考察において、上記で定義した通りである。いくつかの実施形態では、R23は、非置換のC1〜C5アルキルである。
【０１３５】
別の一実施形態では、β-セクレターゼ阻害化合物は、式:
【化８】
2008535863.tif 000010
【０１３６】
を有する。
【０１３７】
式(VII)において、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R23、A1、およびA2は、式(I)の考察において、上記で定義した通りである。いくつかの実施形態では、R23は、非置換のC1〜C5アルキルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式(I)〜(VII)の化合物において、上記に記載した各置換基は、少なくとも1個の置換基で置換されている。より詳しくは、いくつかの実施形態では、式(I)〜(VII)の化合物において上記に記載した、各々の置換のアルキル、置換のヘテロアルキル、置換のシクロアルキル、置換のヘテロシクロアルキル、置換のアリール、置換のヘテロアリール、置換のアルキレン、または置換のヘテロアルキレンは、少なくとも1個の置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基の少なくとも1個またはすべては、少なくとも1個のサイズ限定の置換基で置換されている。あるいは、これらの基の少なくとも1個またはすべては、少なくとも1個の低級置換基で置換されている。
【０１３９】
式(I)〜(VII)の化合物の他の実施形態では、各々の置換または非置換のアルキルは、置換または非置換のC1〜C20アルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロアルキルは、置換または非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、各々の置換または非置換のシクロアルキルは、置換または非置換のC4〜C8シクロアルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の4から8員のヘテロシクロアルキルであり、各々の置換または非置換のアルキレンは、置換または非置換のC1〜C20アルキレンであり、各々の置換または非置換のヘテロアルキレンは、置換または非置換の2から20員のヘテロアルキレンである。
【０１４０】
あるいは、各々の置換または非置換のアルキルは、置換または非置換のC1〜C8アルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロアルキルは、置換または非置換の2から8員のヘテロアルキルであり、各々の置換または非置換のシクロアルキルは、置換または非置換のC5〜C7シクロアルキルであり、各々の置換または非置換のヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の5から7員のヘテロシクロアルキルであり、各々の置換または非置換のアルキレンは、置換または非置換のC1〜C8アルキレンであり、各々の置換または非置換のヘテロアルキレンは、置換または非置換の2から8員のヘテロアルキレンである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表1の化合物の任意の1つまたはすべてを含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記実施例4の化合物の任意の1つまたはすべてを含む。
【０１４２】
A.キャリア部分
すべての目的で全文が参照として本明細書に組み入れられる、同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)では、キャリア部分のある、およびそれのないアイソスターのβ-セクレターゼ阻害薬は、ヒトアミロイド前駆タンパク質のSwedish変異を発現するtg2576マウスにおいてAβ生成を効果的に低減することが示された(Hsiao,K.ら、Science、274巻、99〜102頁(1996年))。したがって、当業者であれば、本発明の化合物を、キャリア部分とともに、またはそれなしで投与することができることを理解するであろう。キャリア部分は、本発明の化合物上のあらゆる好適な部位に結合していることができる。
【０１４３】
本明細書で用いる「キャリア部分」は、本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物に共有結合または非共有結合しており、化合物が血液脳関門(BBB)を通過する能力を増強する化学部分を意味する。本発明のβ-セクレターゼ阻害薬は、キャリア部分と共有結合性相互作用(例えば、ペプチド結合)により、または非共有性相互作用(例えば、イオン結合、水素結合、ファンデルワールス引力)により結合または複合していることがある。
【０１４４】
血液脳関門は、脳における細胞外液と、毛細血管の管腔における血液との間に存在する、透過性の関門である。この関門は、脳における毛細血管と、他の組織に見られる毛細血管との間の構造上の相違に由来する。脳の毛細血管の構造上の相違の中で最も著しいのは、内皮細胞間の密着結合である。これらの特殊化した密着結合は、脳の外部にある毛細血管の内皮細胞における3〜33オーム/cm2に比べて、1500〜2000オーム/cm2という非常に高い経内皮の電気抵抗を作り出し、他の器官に観察される水ベースの傍細胞の拡散を低減している(Brightman,M.、Bradbury MWB(編集)、Physiology and Pharmacology of the blood-brain barrier.Handbook of experimental pharmacology、103頁、Springer-Verlag、Berlin、(1992年);Lo,E.H.ら、Brain Res.Rev.、38巻、140〜148頁(2001年))。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、キャリア部分に共有結合している(上記の式で、記号Yで表される)。
【０１４５】
あらゆる好適なキャリア部分を、本発明で用いることができる。有用なキャリア部分には、例えば、親油性キャリア部分、酵素基質キャリア部分、ペプチジルキャリア部分、およびナノ粒子キャリア部分が含まれる。キャリア部分は、また、オリゴ糖単位、あるいは、リン酸エステルもしくは脂質エステル、または、グリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼ、リパーゼ、もしくはリソソームおよびエンドソームにおける他の加水分解酵素によって切断される他の加水分解可能な結合によって化合物に連結している他の分子も含んでいることもある。キャリア部分は、グアニジン、アミノ、またはイミダゾールの官能基を含んでいることがある。
【０１４６】
1.親油性キャリア部分
親油性キャリア部分は、化合物の全体の親油性を増大し、それによってBBBを介した通過を助けるものである。親油性は、当技術分野では周知のあらゆる適切な取組みを用いて定量化することができる。例えば、オクタノールと水との間の分配係数(log Po/w)を測定し、それによって親油性の度合いを示してもよい。いくつかの実施形態では、親油性キャリア部分のlog Po/wは、1.5〜2.5である。親油性キャリア部分は、当技術分野では広く知られており、例えば、Lambert,D.M.,,Eur J Pharm Sci.、11巻、S15〜27頁(2000年)で詳しく論じられている。化合物の親油性を増大するのに用いられる、例示の親油性キャリア部分には、修飾された、または無修飾のジグリセリド、脂肪酸、およびリン脂質が含まれる。
【０１４７】
いくつかの親油性キャリア部分が、BBBを通過した後に酵素が媒介する酸化を受け、親水膜不透過性形態のキャリア部分となり、これはBBBの後方に捕捉されたままである(Bodorら、Pharmacol Ther、76巻、1〜27頁(1997年);Bodorら、American Chemical Society、Washington,DC、317〜337頁(1995年);Chenら、J Med Chem、41巻、3773〜3781頁(1998年);Wuら、J Pharm Pharmacol、54巻、945〜950頁(2002年))。酵素が媒介する酸化を受ける、例示の親油性キャリア部分には、1,4-ジヒドロトリゴネリン(Palominoら、J Med Chem、32巻、622〜625頁(1989年));血液脳関門を通過してテストステロンおよびジドブジンを運搬するのに用いられて上首尾であったアルキルホスホネートキャリア部分(Somogyi,G.ら、Int J Pharm、166巻、15〜26頁(1998年));ならびに酵素的に酸化されてイオン性のピリジニウム塩になる親油性ジヒドロピリジンキャリア部分(Bodorら、Science、214巻(18)、1370〜1372頁(1981年))が含まれる。
【０１４８】
2.ペプチジルキャリア部分
ペプチジルキャリア部分は、BBBを通過した化合物の輸送を助けるのに用いられるペプチド(ポリペプチド、タンパク質、抗体、および抗体フラグメントを含む)から、部分的にまたは全体的に構成される部分である(Wuら、J Clin Invest、100巻、1804〜1812頁(1997年);米国特許第4,801,575号;Pardridgeら、Adv Drug Deliv Rev、36巻、299〜321頁(1999年))。
【０１４９】
ペプチジルキャリア部分は、BBBの内皮細胞上の対応するリガンドまたは受容体を標的にする、特異的なペプチド輸送系、受容体、またはリガンドと相互作用することができる。特異的な輸送系は、キャリア介在性の、または受容体介在性のいずれかの、BBBを通過した輸送を含み得る(米国特許出願第20040110928号)。例示的なペプチジルキャリア部分には、インスリン(Pardridgeら、Nat Rev Drug Discov、1巻、131〜139頁(2002年));エンケファリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アルギニン-バソプレシンなどの小型ペプチド(Bergley、J Pharm Pharmacol、48巻、136〜146頁(1996年));Banksら、Peptides、13巻1289〜1294頁(1992年))、Hanら、AAPS Pharm.Si.、2巻E6、(2000年));WO-A-89/10134に記載されているものなどのキメラのペプチド;米国特許出願第20030216589号に公開されているものなどのアミノ酸誘導体;tatペプチド(Schwarze,S.R.ら、Science、285巻、1569〜1572頁(1999年));ポリアルギニンペプチド(Wender,P.A.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、97巻、13003〜13008頁(2000年));インスリン様成長因子-1、インスリン様成長因子-2;トランスフェリン;レプチン;低比重リポタンパク質(Pardridge、Nat.Rev.Drug Discov.、1巻、131〜139頁(2002年);Colmaら、Pharm.Res.、17巻、266〜274頁(2000年);Pardridge、Endocrine Rev、7巻、314〜330頁(1986年);Goldenら、J Clin Invest、99巻、14〜18頁(1997年);Bickelら、Adv.Drug Deliv.Rev.、46巻(1〜3)、247〜79頁(2001年));および塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)(米国特許出願第20040102369号)が含まれる。
【０１５０】
同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)は、蛍光のtat複合したアイソスターのβ-セクレターゼ阻害薬とインキュベートした細胞の共焦点顕微鏡画像は、細胞の内側での不均等な分布を示したことを開示している。ある程度の蛍光強度の高さは、エンドソームおよびリソソームの細胞内の小胞の構造と関連していた。これは、tatキャリア部分は、リソソームまたはエンドソーム内のプロテアーゼによって修飾されていた可能性があり、リソソームまたはエンドソームのコンパートメントを出ることができなかった阻害物質をもたらしていたことを示していた。リソソームおよびエンドソームは、カテプシンA、B、C、D、H、およびLなどの加水分解酵素を含む多くのタンパク質分解酵素を含んでいる。これらのいくつかは、カテプシンDおよびHなどのエンドペプチダーゼである。他は、カテプシンAおよびCなどのエキソペプチダーゼであり、カテプシンBは、エンドペプチダーゼおよびエキソペプチダーゼ両方の活性が可能である。これらのタンパク質分解酵素の特異性は十分に広く、阻害化合物からtatペプチドを加水分解してなくし、したがってアイソスターの阻害薬からキャリアペプチドを加水分解してなくす。このように、tatおよび他のキャリアペプチドは、アイソスターの阻害薬をリソソームおよびエンドソームに特異的に送達するのに特に有用であることが示されている。注射などの機序により哺乳動物に投与すると、複合した化合物は細胞を透過し、リソソームおよびエンドソームの内側に浸透する。リソソームおよびエンドソームにおけるプロテアーゼは、次いでtatを加水分解し、それによってリソソームおよびエンドソームからの逸脱を防ぐ。
【０１５１】
キャリアペプチドは、リソソームおよびエンドソームのタンパク質分解酵素によって加水分解可能である、オリゴ-L-アラニンなどのtatまたは他のベーシックなペプチドであってよい。リソソームまたはエンドソームのタンパク質分解酵素の切断を受けやすい特異的なペプチド結合を装着してもよく、それによって阻害薬からキャリア化合物の除去が促進される。例えば、ジペプチドであるPhe-Phe、Phe-Leu、Phe-Tyrなどは、カテプシンDによって切断される。
【０１５２】
一実施形態では、ペプチジルキャリア分子には、tat-ペプチド(Schwarze,S.R.ら、Science、285巻、1569〜1572頁(1999年))、または9個のアルギニン残基(Wender,P.A.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、97巻、13003〜13008頁(2000年))などの陽イオン性の官能基が含まれる。有用な陽イオン性の官能基には、例えば、グアニジン、アミノ、およびイミダゾールの官能基が含まれる。このように、陽イオン性の官能基は、リジン、アルギニン、およびヒスチジン残基の側鎖などのアミノ酸側鎖をやはり含む。いくつかの実施形態では、ペプチジルキャリア分子は、1〜10個の陽イオン性の官能基を含むことがある。本発明の化合物が、キャリア部分と複合または結合している場合は、得られた複合体を、本明細書では「キャリアペプチド-阻害薬」複合体、または「CPI」と呼ぶことがある。CPI複合体を、in vitroのサンプルに、または哺乳動物に投与することができ、それによってin vitroのサンプルまたは哺乳動物における細胞中に本発明の化合物または化合物(複数)のための輸送ビヒクルとして働く。キャリア部分およびCPI複合体は、本発明の化合物が細胞および血液脳関門を効果的に浸透して、メマプシン2がAPPを切断して引き続きAβを産生するのを阻害する能力の増大をもたらす。
【０１５３】
吸着介在性トランスサイトーシス(AME)は、それによってペプチジルキャリア部分がBBBを通過することができる代替の機序をもたらす。AMEは、管腔の原形質膜に対するキャリア部分の最初の結合が、アニオン部位との静電気的な相互作用、または糖残基との特異的な相互作用のいずれかによって媒介される点で、他の形態のトランスサイトーシスと異なる。AMEを介した取り込みは、C末端の構造およびキャリア部分の塩基性度によって決定される。例示的な吸着性ペプチジルキャリア部分の例には、等電点が塩基性であるペプチドおよびタンパク質(陽イオン性タンパク質)、ならびにいくつかのレクチン(糖タンパク質結合性タンパク質)が含まれる。Tamai,I.らJ.Pharmacol.Exp.Ther.、280巻、410〜415頁(1997年);Kumagai,A.K.ら、J.Biol.Chem.、262巻、15214〜15219頁(1987年)を参照されたい。
【０１５４】
ペプチジルキャリア部分は、抗体キャリア部分も含む。抗体キャリア部分は、抗体またはそのフラグメントを含むキャリア部分である。典型的には、抗体または抗体フラグメントは、モノクローナル抗体であり、またはそれに由来する。抗体キャリア部分は、細胞の受容体、または脳の毛細血管内皮細胞の管腔表面上に発現されるトランスポーターに結合する(米国特許出願第20040101904号)。例示的な抗体またはそのフラグメントには、ヒトインスリン受容体に結合するMAb83〜14(Pardridgeら、Pharm Res.、12巻、807〜816頁(1995年));抗トランスフェリン抗体(Li,J.Y.ら、Protein Engineering、12巻、787〜796頁(1999年));および、上記に論じたようにBBBを通過することが知られている内在性のタンパク質またはペプチドを擬するモノクローナル抗体が含まれる。
【０１５５】
3.ナノ粒子キャリア部分
ナノ粒子キャリア部分は、一般に直径または長さが1ミクロン未満の固体のコロイド性のキャリアである。化合物は、ナノ粒子キャリア部分にカプセル化され、その上に吸着され、またはその表面に共有結合することができる。ナノ粒子キャリア部分は、エンケファリン類似体であるヘキサペプチドのダラグリン(dalagrin);ロペラミド、ツボセラリン(tubocerarine)、およびドキソルビシンを含む、様々な化合物を脳に上首尾に送達するのに用いられている(Ambikanandanら、J.Pharm Pharmaceut Sci、6巻(2)、252〜273頁(2003年))。脳中への輸送を助ける他に、ポリソルベート-80などの非イオン性界面活性剤はナノ粒子をコーティングするのに用いることができ、流出ポンプを阻害するのに用いることがある。Zordan-Nudo,T.ら、Cancer Res、53巻、5994〜6000頁(1993年)。ナノ粒子キャリア部分を製造するための例示的な材料には、ポリアルキルシアノアクリレート(PACA)(Bertlingら、Biotechnol.Appl.Biochem.、13巻、390〜405頁(1991年));ポリブチルシアノアクリレート(PBCA)(Chavanyら、Pharm.Res.、9巻、441〜449頁(1992年));表面上に吸着されポリソルベート80でコーティングされたポリブチルシアノアクリレートとペプチド-薬物複合体(Kreuter,J.ら、Brain Res、674巻、171〜174頁(1995年)、Kreuter,J.、Adv Drug Deliv Rev、47巻、65〜81頁(2001年)、Kreuter,J.、Curr Med Chem、2巻、241〜249頁(2002年));ポリイソヘキシルシアノアクリレート(PIHCA)(Chavanyら、Pharm.Res.、11巻、1370〜1378頁(1994年));ポリヘキシルシアノアクリレート(PHCA)(Zobelら、Antisense Nucleic Acid Drug Dev.7:483-493(1997));および、PEG化したポリシアノアクリレート(Pilar,C.,et al.,Pharm Res、18巻(8)、1157〜1166頁(2001年))が含まれる。
【０１５６】
4.リンカー部分
リンカー部分は、キャリア部分を本発明のβ-セクレターゼ阻害薬に結合させるのに用いることがある。例えば、長いスペーサーアームを導入するためのポリマー技術(例えば、PEG化)をリンカー分子と組み合わせて用いて、化合物とキャリアとの間の立体障害を防ぐことができる(Yoshikawa,T.ら、J Pharmacol Exp Ther、263巻、897〜903頁1992年)。リンカー部分は、切断可能でも、または切断不可能でもよい。
【０１５７】
切断可能なリンカー分子には、切断可能な部分が含まれる。本発明では、例えば、リン酸エステル、エステル、ジスルフィドなどを含むあらゆる好適な切断可能な部分が有用である。切断可能な部分には、ペプチダーゼ、グリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼ、リパーゼ、または他の加水分解酵素などの生体の酵素が切断することができる部分も含まれる。切断可能なリンカー分子は、キャリア部分が化合物の生物活性を妨害する場合に特に有用である。例示の切断可能なリンカー分子には、N-スクシンイミジル-3-2-ピリジルジチオプロプリオネート(SPDP)、またはN-ヒドロスクシンイミド(NHS)が含まれる。
【０１５８】
切断不可能なリンカー分子は、生物学的な条件および酵素に対して一般的に安定である結合を介したキャリア部分の化合物への結合に関与するものである。切断不可能なリンカー分子は、キャリア部分が化合物の生物活性を妨害しない場合に典型的に用いられる。例示の切断不可能なリンカー分子には、チオエーテル(例えば、m-マレイミドベンゾイルN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS));アミド(例えば、N-ヒドロスクシンイミド(NHS-XX-)、伸長したアミド(例えば、N-ヒドロスクシンイミドポリエチレングリコール(NHS-PEG)、および伸長したヒドラジド結合(例えば、ヒドラジド-PEG-ビオチン-)、アビジン-ビオチン、およびPEGリンカーが含まれる(Ambikanandanら、J.Pharm Pharmaceut Sci、6巻(2)、252〜273頁(2003年);Pardridge、Adv Drug Deliv Rev、36巻、299〜321頁(1999年);米国特許第6,287,792号)。
【０１５９】
II.例示の合成
本発明の化合物は、一般的によく知られている合成方法の好適な組合せにより合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、当業者には容易に明らかであり利用可能である。以下の考察は、本発明の化合物を構築するのに使用できる様々な方法のある種のものを説明するために提供される。しかし、考察は、本発明の化合物を調製するのに有用である反応または反応の順序の範囲を規定しようとするものではない。
【０１６０】
スキーム1
【化９】
2008535863.tif 000011
【０１６１】
スキーム1、2、および3では、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A1、およびA2は、上記で定義した通りである。ある1sおよび2sの化合物の合成は、以下の実施例のセクションで詳述する。1sをトリエチルアミンおよび塩化メシルで処理し、その後アジ化ナトリウムで処理し、その後パラジウム還元し、メチルアミンが置換した環2sが得られる。部分的に保護されたイソフタル酸3sとメチルアミン2sとの間にアミド結合を形成することにより、イソフタルアミド4sを形成する。最後に、ハロゲン化アルキルを用いた、水素化ナトリウムが媒介するアルキル化により、アミド5sが生成する。
【０１６２】
スキーム2
【化１０】
2008535863.tif 000012
【０１６３】
あるいは、スキーム2における順序に従って、化合物5sを調製することができ、アルデヒド6sを、好適なアミンおよびシアノボロヒドリドナトリウムと還元的アミノ化することによりアミン7sが得られる。次いで、アミン7sを3sとカップリングし、その後、エステル加水分解をして、アルキル化したアミド5sを得る。
【０１６４】
スキーム3
【化１１】
2008535863.tif 000013
【０１６５】
エポキシド8sを好適なアミンと処理し、アミノアルコール9sが得られる。Boc保護基を酸で除去し、その後フラグメント5s(スキーム1)とカップリングし、最終の阻害薬10sが得られる。
【０１６６】
III.β-セクレターゼ阻害薬の活性
有用なβ-セクレターゼ阻害薬を開発するために、メマプシン2の触媒活性を選択的に低減することができる候補の阻害薬を、in vitroで同定し、Aβの生成を低減するそれらの能力について引き続き試験することができる。阻害化合物の活性を、当技術分野で周知の方法、および/または本明細書に示す方法を利用してアッセイすることができる。
【０１６７】
メマプシン2の触媒活性を低減する化合物を、組換えのまたは天然に存在する生物学的に活性なメマプシン2を用いて、同定し、試験することができる。メマプシン2は、天然の細胞に見出すことができ、in vitroで単離することができ、または細胞で同時発現もしくは発現することができる。阻害薬の非存在下における活性に対する、阻害薬の存在下でのメマプシン2の触媒活性の低減の測定は、当技術分野で知られている様々な方法を用いて行うことができる。
【０１６８】
例えば、メマプシン2の存在下でペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解における検出可能な低減をもたらす化合物の能力について、化合物を試験してもよい。これらのデータは、例えば、Ki、見かけのKi、Vi/Vo、または阻害パーセントで表すことができる。Kiは、化合物が所与の酵素(例えば、メマプシン2、メマプシン1、および/またはカテプシンD)を阻害する能力を示す阻害平衡定数である。Ki値が数値的に低いほど、本発明の化合物が酵素に対して親和性が高いことを示している。Ki値は、基質と無関係であり、見かけのKiから変換される。
【０１６９】
見かけのKiは、確立された技術に従って基質の存在下で決定する(例えば、Bieth,J.、Bayer-Symposium V、Proteinase Inhibitors、463〜469頁、Springer-Verlag、ベルリン(1994年)を参照されたい)。見かけのKiに対する標準誤差は、よく知られている技術を使用して(例えば、その教示がその全文において本明細書に参照として組み入れられるBieth,J.、Bayer-Symposium V、 Proteinase Inhibitors、463〜469頁、Springer-Verlag、ベルリン(1994年)、Ermolieff,J.ら、Biochemistry、39巻、12450〜12456頁(2000年)を参照されたい)、様々な濃度の本発明の化合物で測定したVi/Voのデータの非線形の回帰からの誤差である(例えば、約10nMと約1000nMとの間)。Vi/Voは、阻害薬の非存在下(Vo)または存在下(Vi)における酵素による、酵素の基質の最初の変換速度の比を表している(Ermolieffら、Biochemistry、40巻、12450〜12456頁(2000年))。1.0というVi/Vo値は、化合物が酵素を阻害しないことを示している。1.0未満というVi/Vo値は、本発明の化合物が酵素活性を阻害することを示している。
【０１７０】
化合物が、メマプシン2の存在下でペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解を低減することができることを同定したら、化合物が他の酵素に比べてメマプシン2を選択的に阻害する能力について、化合物をさらに試験してもよい。典型的には、他の酵素は、メマプシン1またはカテプシンDなどのペプチド加水分解酵素である。カテプシンDの触媒活性またはメマプシン1の触媒活性を低減する化合物を、組換えまたは天然に存在する、生物学的に活性な酵素を用いて試験する。カテプシンDまたはメマプシン1の触媒活性は、in vitroで単離され、または細胞で共発現もしくは発現された天然の細胞に見出すことができる。本発明の化合物による阻害を、当業者にはよく知られている方法、または本明細書に別の方法で記載されている方法などの、標準のin vitroまたはin vivoのアッセイを用いて測定する。
【０１７１】
例えば、メマプシン2が基質ペプチドを加水分解する程度を、同化合物がメマプシン1および/またはカテプシンDの基質ペプチドのβ-セクレターゼ部位の切断を阻害する程度に比べて決定することにより、選択性を測定してもよい。例示の基質のペプチドは、FS-2(Bachem Americas、Torrance、カリフォルニア州)など、APP、およびその誘導体をメマプシン2が含む活性を決定するのに有用である。例示の基質のペプチドは、例えば、ELDLAVEFWHDRの配列を含むペプチドを含むメマプシン1およびカテプシンDの活性を測定するのに有用である。これらのデータは、例えば、Ki、見かけのKi 、Vi/Vo、または阻害パーセントで表すことができ、メマプシン1またはカテプシンDの触媒活性に比べた、メマプシン2の触媒活性に対する化合物の阻害を表している。例えば、本発明の阻害化合物と、メマプシン1またはカテプシンDとの間の反応のKiが1000であり、本発明の阻害化合物とメマプシン2との間の反応のKiが100である場合、阻害化合物は、メマプシン2のβ-セクレターゼ活性を、メマプシン1に比べて10倍阻害する。
【０１７２】
メマプシン2の存在下でペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解に検出可能な低減(または、その他にメマプシン2に対する作用の選択性)を引き起こす能力を示す化合物を、それらが、β-アミロイドタンパク質(Aβ)の量または生成に検出可能な低減を引き起こす能力について、細胞モデルまたは動物モデルで試験することができる。例えば、メマプシン2のアイソスターの阻害薬を、培養した細胞でAβの生成を低減するその能力について試験している(同時係属中の、米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)。簡潔に述べると、阻害薬を、ヒトAPP Swedish変異体(またはLondon変異、または二重変異体)をコードする核酸構築物、および必要であれば、ヒトメマプシン2をコードする核酸構築物を安定に形質移入した細胞(例えば、ヒト胎児腎臓(HEK293)細胞、Hela細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、または神経芽細胞腫系統M17細胞)の培養物に加えることができる。Aβの免疫沈降の後、SDSゲル電気泳動により、阻害薬の存在下および非存在下で生成されたAβの量を検出し、定量することができる。
【０１７３】
細胞培養物の他に動物モデルを用いて、メマプシン2の阻害薬がAβの生成を低減する能力について試験してもよい。例えば、ヒトアミロイド前駆タンパク質のSwedish変異を発現する動物(例えば、tg2576マウス)(Hsiao,K.ら、Science、274巻、99〜102頁(1996年)に、阻害薬を腹腔内注射してもよい。次いで、血漿を回収し、捕捉ELISA(BioSource International、Camarillo、カリフォルニア州)によってAβレベルを決定してもよい。
【０１７４】
動物モデルの器官、または細胞コンパートメント内における阻害薬の存在は、阻害薬に複合した蛍光タグ、および共焦点顕微鏡による可視化を用いて確認してもよい(同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)。
【０１７５】
哺乳動物から得たサンプルは、血漿もしくは血清サンプルなどの液体サンプルであってもよく、または脳生検などの組織サンプルであってもよい。β-アミロイドタンパク質の量、またはβ-アミロイドタンパク質の生成における低減を、標準の技術(例えば、ウェスタンブロット、およびELISAアッセイ)を用いて測定することができる。
【０１７６】
メマプシン2-β-セクレターゼ阻害薬を同定するためのアッセイのさらなる例を、以下の実施例のセクションで述べる。メマプシン2、メマプシン1、およびカテプシンDの活性、ならびにこれらの酵素の活性を低減する物質の活性をアッセイするための他の方法は、当技術分野では知られている。好適なアッセイ方法の選択は、当業者の能力内に十分ある。
【０１７７】
IV.薬剤組成物
別の一態様では、本発明は、本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物、または薬学的に許容できる担体と組み合わせたβ-セクレターゼ阻害化合物を含む薬剤組成物を提供する。薬剤組成物は、本明細書に開示する阻害薬の、光学異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容できる塩を含む。例えば、いくつかの実施形態では、薬剤組成物は、本発明の化合物、および薬学的に許容できる塩としてクエン酸塩を含む。薬剤組成物に含まれるβ-セクレターゼ阻害薬は、上記に記載したようにキャリア部分に共有結合していてよい。あるいは、薬剤組成物に含まれるβ-セクレターゼ阻害薬は、キャリア部分に共有結合していない。
【０１７８】
本明細書で用いられる「薬剤として適切な担体」は、製薬上の賦形剤、例えば、抽出物と有害に反応しない腸内または非経口の投与に適した薬剤として、生理的に許容できる、有機または無機の担体物質を意味する。適切な薬学的に許容できる担体には、水、塩溶液(リンゲル液など)、アルコール、油、ゼラチン;ならびにラクトース、アミロースもしくはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなどの炭水化物が含まれる。このような調製物は滅菌することができ、所望により、本発明の化合物と有害に反応しない、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファー、着色剤、および/または芳香性の物質などの補助剤と混合することができる。
【０１７９】
本発明の化合物は、患者に、単独で投与することができ、または同時投与することができる。同時投与は、化合物を個々に、または組み合わせて(1つを超える化合物)、同時に、または逐次に投与することを意味する。このように、調製物は、また所望により、他の活性物質と、(例えば、代謝による分解を低減するために)組み合わせることもできる。
【０１８０】
A.製剤
本発明のβ-セクレターゼ阻害薬を、広範囲の、経口の、非経口の、および局所の剤形で、調製し、投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射により(例えば、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に)投与することができる。また、本明細書に記載する化合物を、吸入により、例えば鼻腔内に、投与することができる。さらに、本発明の化合物を、経皮的に投与することができる。本発明の化合物を投与するのに、複数の投与経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)を用いることができることも想定される。したがって、本発明は、薬学的に許容できる担体または賦形剤、および1つまたは複数の本発明の化合物を含む、薬剤組成物も提供する。
【０１８１】
本発明の化合物から薬剤組成物を調製するためには、薬学的に許容できる担体は、固体でも、または液体でもよい。固体の形態の調製物には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性の顆粒剤が含まれる。固体の担体は、1つまたは複数の物質であることができ、これは希釈剤、着香料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として働くこともできる。
【０１８２】
粉末剤では、担体は、微細な固体であり、これは微細にした有効成分との混合物の形である。錠剤では、有効成分を、必要な結合の性質を有する担体と適切な割合で混合し、望ましい形状および大きさに圧縮する。
【０１８３】
粉末剤および錠剤は、有効成分を5%から70%まで含むことが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製」の語は、有効化合物を、他の担体とともにまたはそれなしで有効成分が担体によって取り囲まれているカプセル剤を提供する担体としてのカプセル化材料と一緒に配合することを含み、担体はしたがってそれと関連していることが意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤を、経口投与に適する固体の剤形として用いることができる。
【０１８４】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、攪拌しながらその中に有効成分を均一に分散させる。溶融した均一の混合物を、次いで、好都合な大きさの型の中に注ぎ、放冷し、それによって凝固させる。
【０１８５】
液体の形態の調製物には、溶液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口の注射には、液体調製物を、ポリエチレングリコール水溶液における溶液に配合することができる。
【０１８６】
非経口の適用が必要とされ、または望まれる場合は、本発明の化合物に特に適した混合物は注射可能の、滅菌溶液剤、好ましくは油性もしくは水溶性の液剤、および懸濁剤、乳剤、または、坐剤を含む埋め込みである。特に、非経口投与のための担体には、デキストロース水溶液、生理的食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ラッカセイ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン-ブロックポリマーなどが含まれる。アンプルは、好都合な単位投与量である。本発明の化合物を、また、リポソーム中に組み入れることができ、または経皮のポンプもしくはパッチにより投与することができる。本発明における使用に適した薬剤混合物は、当業者にはよく知られており、例えば、その両方の教示が参照として本明細書に組み入れられる、Pharmaceutical Sciences(17版、Mack Pub.Co.、Easton、ペンシルベニア州)、およびWO96/05309に記載されている。
【０１８７】
経口の使用に適する水溶液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色料、香料、安定化剤、および増粘剤を所望により加えることにより調製することができる。経口の使用に適する懸濁水溶液剤は、微細の有効成分を、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他のよく知られている懸濁化剤などの粘稠性の材料とともに水に分散することにより作成することができる。
【０１８８】
使用の直前に経口投与用の液体の形態の調製物に変換することが意図される、固体の形態の調製物も含まれる。このような液体の形態には、溶液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。これらの調製物は、有効成分の他に、着色料、香料、安定化剤、バッファー、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【０１８９】
薬剤調製物は、単位投与量形態であることが好ましい。このような形態では、調製物は適切な量の有効成分を含む単位投与量に細分される。単位投与量形態は、包装された調製物であることができ、パッケージは、小包にされた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの、別々の量の調製物を含む。また、単位投与量形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤それ自体であることができ、または好適な数の包装形態におけるあらゆるものであることができる。
【０１９０】
単位投与量調製物における有効成分の量は、特定の適用、および有効成分の効力に応じて、0.1mgから10000mgまで、より典型的には1.0mgから1000mgまで、最も典型的には10mgから500mgまでに変化し、または調節され得る。組成物は、所望により、他の相容性の治療物質も含むことができる。
【０１９１】
いくつかの化合物では水における溶解性が限られていることがあり、したがって組成物に界面活性剤または他の好適な共溶媒を必要とすることがある。このような共溶媒には、ポリソルベート20、60、および80、プルロニック(Pluronic)F-68、F-84、およびP-103、シクロデキストリン、ポリオキシ35ヒマシ油、または当業者には知られている他の物質が含まれる。このような共溶媒は、重量で約0.01%と約2%の間のレベルで典型的に使用される。
【０１９２】
製剤を調剤する上での変動性を低減するために、懸濁剤または乳剤の製剤の成分の物理的分離を低減するために、かつ/またはその他の方法で製剤を改善するために、単純な水溶液の粘度よりも大きい粘度が望ましいことがある。このような粘度上昇剤には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、前述の組合せ、ならびに当業者には知られている他の物質が含まれる。これらの物質は、重量で約0.01%と約2%の間のレベルで、典型的に使用される。上記の補助剤のあらゆるものの許容量の決定は、当業者によって容易に確認される。
【０１９３】
本発明の組成物は、持続性の放出および/または快適性を提供するための成分をさらに含むことがある。このような成分には、高分子量の陰イオン性のムコ模倣(mucomimetic)ポリマー、ゲル化の多糖類、および微細の薬物キャリア基質が含まれる。これらの成分は、米国特許第4,911,920号、第5,403,841号、第5,212,162号、および第4,861,760号に、より詳しく論じられている。これらの特許の内容全体が、すべての目的でその全文が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１９４】
B.有効な投与量
本発明が提供する薬剤組成物は、有効成分が治療上有効な量で、すなわち、その意図された目的(上記に定義したもの)を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の適用に有効な実際の量は、とりわけ、処置する状態に依存する。例えば、アルツハイマー病を処置するための方法で投与する場合、このような組成物は、望ましい結果(例えば、β-セクレターゼ活性またはβ-アミロイド生成の低減)を達成するのに有効な、ある量の有効成分を含む。本発明の化合物の治療上有効な量を決定することは、特に、本明細書における詳しい開示に鑑みて、当業者の能力内に十分ある。
【０１９５】
哺乳動物に投与する投与量および頻度は、メマプシン2の活性の増大、またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積の増大をもたらす疾患、哺乳動物が別の疾患に罹患しているか、およびその投与経路;大きさ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数、および受容者の食事;処置する疾患(例えば、アルツハイマー病)の性質および症状の程度、同時の処置の種類、処置する疾患からの合併症、または他の健康に関連する問題を含めた、様々な要因に応じて変化することができる。他の治療用のレジメンまたは物質を、出願者の発明の方法および化合物と組み合わせて用いることができる。確立された投与量の調節および操作(例えば、頻度および間隔)は、当業者の能力内に十分ある。
【０１９６】
本明細書に記載したあらゆる化合物について、治療上有効な量を、細胞培養アッセイから最初に決定することができる。標的の濃度は、本明細書に記載した方法または当技術分野で知られている方法を用いて測定して、メマプシン2の触媒活性の活性を低減することができる有効化合物の濃度である。
【０１９７】
当技術分野ではよく知られているように、ヒトで使用するための治療上有効な量を、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する投与量を配合して、動物で有効であることが見出されている濃度を達成することができる。上記に記載したように、ヒトにおける投与量を、メマプシン2の阻害をモニターし、投与量を上方または下方に調節することにより、調節することができる。上記に記載した方法および他の方法に基づいて、ヒトにおける最大の効力を達成するために投与量を調節することは、当技術分野ではよく知られており、当業者の能力内に十分ある。
【０１９８】
投与量は、患者の要求および使用する化合物に応じて変化することがある。本発明の状況において患者に投与する投与量は、長期にわたって患者における有益な治療上の反応を達成するのに十分でなければならない。投与量のサイズは、また、あらゆる有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定される。特定の状況にふさわしい投与量の決定は、開業医の技量の範囲内である。一般的に、処置は、化合物の最適の投与量未満である、より少ない投与量で開始する。その後、投与量を少々増加し、環境下での最適な効果に達するまで増大する。本発明の一実施形態では、投与量範囲は0.001%から10%w/vまでである。別の一実施形態では、投与量範囲は0.1%から5%w/vまでである。
【０１９９】
投与量の量および間隔は、処置する特定の臨床上の徴候に有効な、投与する化合物のレベルを提供するように個々に調節することができる。これは、個体の疾患状態の重症度に見合った治療レジメンを提供する。
【０２００】
本明細書に提供する教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、それでも特定の患者に現れた臨床症状を処置するのに完全に有効である、有効な予防上または治療上の処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の作用強度、相対的なバイオアベイラビリティー、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与様式、ならびに選択された物質の毒性のプロファイルなどの要因を考慮することにより、有効化合物を注意深く選択することを伴わなければならない。
【０２０１】
C.毒性
特定の化合物に対する毒性と治療効果との間の比が、その治療指数であり、LD50(50%の人口に致死的である化合物の量)とED50(50%の人口に有効である化合物の量)との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび/または動物の研究から得られた治療指数のデータを、ヒトで使用するための投与量の範囲を策定するのに用いることができる。このような化合物の投与量は、毒性がほとんどまたはまったくないED50を含む血漿濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用する剤形、および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変化することができる。例えば、Finglら、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第1章、1頁、1975年を参照されたい。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態、および化合物を用いる特定の方法を考慮して、個々の医師が選択することができる。
【０２０２】
V.メマプシン2の触媒活性を低減する方法
本発明の別の一態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物を、β-セクレターゼ阻害薬の非存在下における、メマプシン2の触媒活性の量、β-セクレターゼ部位の加水分解、およびβ-アミロイドタンパク質の蓄積にそれぞれ比べて、メマプシン2の触媒活性を低減するための、メマプシン2基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低減するための、かつ/または、β-アミロイドタンパク質の蓄積を低減するための方法で使用することができる。
【０２０３】
例示の一実施形態では、メマプシン2の触媒活性を低減する方法を提供する。この方法は、メマプシン2タンパク質を、有効量の本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物と接触させることを含む。メマプシン2を、あらゆる好適な環境で接触させることができる。メマプシン2の触媒活性は、β-セクレターゼ阻害薬の非存在下における活性の量に比べて低減する。
【０２０４】
別の例示の一実施形態では、本発明の阻害薬を用いてメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法を提供する。メマプシン2の活性を選択的に低減するということは、メマプシン2が、阻害薬の非存在下におけるその活性に比べて低減するだけではなく、別のペプチド加水分解酵素に対する阻害薬の作用により、活性における低減に比べて大きな度合いで低減することを意味している。例えば、上記に記載したように、酵素の活性における低減は、阻害定数(Ki)によって表すことができる。阻害薬がメマプシン2の活性を選択的に低減する場合、本発明の阻害化合物とメマプシン2との間の反応のKiは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiよりも小さい。
【０２０５】
例示の一実施形態では、本発明の阻害化合物とメマプシン2との間の反応のKiは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiの2分の1以下である。別の例示の一実施形態では、本発明の阻害化合物とメマプシン2との間の反応のKiは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiの10分の1以下である。別の例示の一実施形態では、本発明の阻害化合物とメマプシン2との間の反応のKiは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiの100分の1以下である。別の例示の一実施形態では、本発明の阻害化合物とメマプシン2との間の反応のKiは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiの1000分の1以下である。別の例示の一実施形態では、本発明の阻害化合物とメマプシン2との間の反応のKiは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のKiの10000分の1以下である。
【０２０６】
いくつかの関連の実施形態では、阻害薬は、メマプシン1に比べてメマプシン2の活性を選択的に低減する。他の関連の実施形態では、阻害薬は、カテプシンDに比べてメマプシン2の活性を選択的に低減する。
【０２０７】
したがって、本発明は、メマプシン2の活性を選択的に低減する方法を提供する。この方法は、メマプシン2タンパク質を、有効量の本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物と接触させることを含む。関連の一実施形態では、この方法は、メマプシン2を、メマプシン1の存在下でβ-セクレターゼ阻害薬と接触させることを含む。代替の関連の一実施形態では、この方法は、メマプシン2を、カテプシンDの存在下で、有効量のβ-セクレターゼ阻害薬と接触させることを含む。さらに別の関連の一実施形態では、この方法は、メマプシン2を、カテプシンDおよびメマプシン1の存在下で、有効量のβ-セクレターゼ阻害薬と接触させることを含む。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、β-セクレターゼの活性を、β-セクレターゼ基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を測定することにより決定してもよい。このように、本発明は、メマプシン2タンパク質を本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物と接触させることにより、β-セクレターゼ基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を低減する方法にも関する。いくつかの実施形態では、β-セクレターゼ部位の加水分解は、阻害薬の非存在下における加水分解の量に比べて低減する。他の実施形態では、加水分解は、メマプシン1および/またはカテプシンDによる加水分解に比べて選択的に低減する。このように、サンプルにおけるメマプシン1および/またはカテプシンDに比べて、β-アミロイド前駆タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を選択的に低減する方法を提供する。この方法は、メマプシン2タンパク質を、本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物と接触させることを含む。
【０２０９】
別の一実施形態では、本発明は、メマプシン2を、有効量の本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物と接触させることにより、サンプルにおけるβ-アミロイドタンパク質の量を低減する方法に関する。サンプルにおけるβ-アミロイドタンパク質の量は、阻害薬の非存在下でのサンプルにおけるβ-アミロイドタンパク質の量に比べて低減する。したがって、β-アミロイドタンパク質の蓄積は、それによって低減する。
【０２１０】
メマプシン2を、あらゆる適切な環境またはあらゆる適切なサンプルにおいて接触させることができる。例えば、メマプシン2は、in vitroで、細胞内で、または哺乳動物内で接触させることができる。典型的には、化合物がメマプシン2の酵素活性を実質的に妨害しないように、in vitroの溶液が選択される(例えば、水溶液)。いくつかの実施形態では、in vitroの溶液は、哺乳動物のサンプルなどの生物学的サンプルを含む。例示の哺乳動物のサンプルには、血漿または血清のサンプル、および脳の生検などの組織サンプルが含まれる。メマプシン2を阻害薬と接触させるあらゆる好適な細胞または細胞のサンプルを、選択することができる。細胞は、以前に記載されているように(同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454))、内在性のメマプシン2、または組換えのメマプシン2を含むことができる。例示的な細胞には、ヒト胎児性腎臓(HEK293)細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、または神経芽細胞腫系統M17細胞Hela細胞、293細胞が含まれる。例示の一実施形態では、本発明の化合物を、β-アミロイド前駆タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を阻害するために、哺乳動物に投与する(例えば、マウス、ウサギ、またはヒト)。
【０２１１】
VI.アルツハイマー病を処置する方法
本発明の別の一態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害化合物を、β-セクレターゼ活性、β-アミロイド前駆タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解、および/またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積に関連する疾患または状態の処置に使用することができる。典型的には、哺乳動物の疾患または状態を処置する。例示の一実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。
【０２１２】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の本発明のβ-セクレターゼ阻害薬を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるアルツハイマー病を処置する方法を提供する。阻害薬で処置する哺乳動物は、ヒトの霊長動物、非ヒトの霊長動物、および/または非ヒトの哺乳動物(例えば、齧歯動物、イヌ)であってよい。一実施形態では、β-セクレターゼ活性を低減する(メマプシン1およびメマプシン2の触媒活性を阻害する)本発明の化合物を哺乳動物に投与する。別の一実施形態では、メマプシン2の触媒活性を選択的に低減する化合物を哺乳動物に投与する。関連の一実施形態では、化合物は、メマプシン1の触媒活性を低減するのに、最小の効果を有し、またはまったく効果がない。したがって、本発明は、また、それを必要とする対象におけるアルツハイマー病を処置する方法を提供し、その方法は、β-セクレターゼ阻害化合物を対象に投与することを含む。例示の一実施形態では、β-セクレターゼ阻害化合物は、上記に記載したように薬剤製剤の一部分である。
【０２１３】
本発明の阻害化合物を、β-セクレターゼ活性に関連する疾患または状態の処置で使用することができ、これは、特にアルツハイマー病で、疾患または状態の進行を停止、逆転、または低減することができる。メマプシン2の触媒活性を低減する化合物の他に、メマプシン2の触媒活性を選択的に低減する化合物は、メマプシン2の触媒活性および別のペプチド加水分解酵素(例えば、カテプシンDまたはメマプシン1)の両方に関連する疾患または状態または生物学的過程よりも、メマプシン2の触媒活性に関連する疾患または病状または生物学的過程を処置するのに有用である。
【０２１４】
例えば、メマプシン1もメマプシン2も、β-セクレターゼ部位でアミロイド前駆タンパク質(APP)を切断して、β-アミロイドタンパク質(本明細書では、Aβ、またはβ-アミロイドタンパク質とも呼ばれる)を形成する。したがって、メマプシン1もメマプシン2も、β-セクレターゼ活性を有する。(Hussain,I.ら、J.Biol.Chem.、276巻、23322〜23328頁(2001年))。しかし、メマプシン1のβ-セクレターゼ活性は、メマプシン2のβ-セクレターゼ活性よりも著しく低い(Hussain,I.ら、J.Biol.Chem.、276巻、23322〜23328頁(2001年))。メマプシン2は、脳、および膵臓、および他の組織に局在し(Lin,X.ら、Proc.Natl.Acad Sci.USA、97巻、1456〜1460頁(2000巻))、メマプシン1は、胎盤に優先的に局在する(Lin,X.ら、Proc.Natl.Acad Sci.USA、97巻、1456〜1460頁(2000年))。アルツハイマー病は、β-セクレターゼ(本明細書ではメマプシン2、ASP2、およびBACEとも呼ぶ)によるAPPの切断の結果としての脳におけるAβの蓄積に関連する。したがって、メマプシン1の触媒活性に比べてメマプシン2の触媒活性を選択的に阻害する化合物を使用する方法は、アルツハイマー病などのメマプシン2に関連する疾患の処置において重要であり得る。メマプシン2の触媒活性を選択的に阻害することで、本発明の化合物は、アルツハイマー病の処置における使用に対する適切な薬物の候補となっている。
【０２１５】
A.CNSにβ-セクレターゼ阻害薬を投与する方法
本発明の阻害化合物を、浸潤性の、または非浸潤性の方法のいずれかによりCNSに投与することができる。非浸潤性の投与方法には、血液脳関門の統合性を侵害する機械的または物理的手段の使用を必要としない方法が含まれる。典型的には、非浸潤性の方法には、免疫リポソームの使用、血液脳関門破壊(BBBD)、または嗅覚経路が含まれる。
【０２１６】
免疫リポソームは、脳の毛細血管内皮細胞上に発現されている受容体またはトランスポーターに結合している抗体または抗体フラグメントがリポソームの表面に結合しているリポソームである。例示の免疫リポソームは、ポリマー(例えば、PEG化)技術を、キメラペプチドの技術のそれと組み合わせたものである。例えば、抗体またはそのフラグメントの相補的な反応基に結合させるために、反応基を一端に含むPEG2000誘導体を含む単層の脂質の小胞中に、β-セクレターゼ阻害薬をパッケージしてもよい。相補的な反応基は、当技術分野ではよく知られており、例えば、アミンおよび活性化したカルボキシル酸、チオールおよびマレイミドなどが含まれる(Ambikanandan et al.ら、J.Pharm Pharmaceut Sci、6巻(2)、252〜273頁(2003年);Huwylerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、93巻、14164〜14169頁(1996年);およびHuwylerら、J Pharmcol Exp Ther.、282巻、1541〜1546頁(1997年);ならびに米国特許第6,372,250号)。
【０２１７】
血液脳関門の破壊は、血液脳関門を構成する内皮細胞間の堅固な接合部の統合性が一時的に失われることである。典型的には、一過性の血液脳関門破壊(BBBD)と組み合わせて、化合物を全身的または頚動脈間の注射により投与する。BBBDを誘発するのに有用な例示の薬剤には、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの溶剤、エタノール(EtOH)、金属(例えば、アルミニウム)、X線照射、病理学的状態の誘発(例えば、高血圧、高炭酸血症、低酸素症、または虚血)、抗悪性腫瘍薬(例えば、VP-16、シスプラチン、ヒドロキシウレア、フルオロウラシル、およびエトポシド)、または痙攣薬のメトラゾールと抗痙攣薬のペントバルビタールとの同時全身投与(Ambikanandanら、J.Pharm Pharmaceut Sci、6巻(2)、252〜273頁、(2003年));血管作動性のロイコトリエン(Blackら、J Neurosurg、81巻(5)、745〜751頁(1994年));ブラジキニン、ヒスタミン、または合成ブラジキニン類似体であるRMP-7の頚動脈内注入(Millerら、Science、297巻、1116〜1118頁(2002年);Matsukadoら、Neurosurgery、39巻、125〜133頁(1996年);Abbottら、Mol Med Today、2巻、106〜113頁(1996年);Emerichら、Clin Pharmacokinet、40巻、105〜123頁(2001))、ヒアルロニダーゼ(米国特許出願第20030215432号;Kreilら、Protein Sci.、4巻(9)、1666〜1669頁(1995年));およびマンニトールなどの不活性な高張液、またはアラビノースの頚動脈注射(Neuwelt,E.A.ら、Neuwelt EA(編集)、Implications of the Blood Brain Barrier and its Manipulation:Clinical Aspects.、第2巻、Plenum Press、ニューヨーク(1989年);Neuweltら、J Nucl Med、35巻、1831〜1841頁(1994年);Neuweltら、Pediatr Neurosurg、21巻、16〜22頁(1994年);Krollら、Neurosurg、42巻、1083〜1099頁(1998年);Rapoport、Cell Mol Neurobiol、20巻、217〜230頁(2000年);およびDoranら、Neurosurg、36巻、965〜970頁(1995年))が含まれる。
【０２１８】
嗅覚経路投与は経鼻の通路の上部第3における嗅覚神経への、化合物の経鼻送達である。経鼻送達後、化合物は嗅覚の知覚神経に添って戻し輸送されて、著しい濃度を脳脊髄液(CSF)および嗅球でもたらす(Thorneら、Brain Res、692巻(1〜2)、278〜282頁(1995年);Thorneら、Clin Pharmacokinet、40巻、907〜946頁(2001年);Illum、Drug Discov Today、7巻、1184〜1189頁(2002年);米国特許第6,180,603号、米国特許第6,313,093号、および米国特許出願第20030215398号)。
【０２１９】
浸潤性の投与方法は、血液脳関門の物理的な侵害を伴い、典型的には、CSF中に、または直接、脳の実質中に化合物を導入するための機械的もしくは物理的な手段による方法である。典型的には、浸潤性の投与方法は、化合物の注入または外科的埋め込みを含み得る。
【０２２０】
注射の方法では、BBBを物理的に侵害し、化合物をCSF中に直接送達するために針を用いる。例示の注射方法には、脳室内、くも膜下腔内、または腰椎内の投与経路が含まれ、体外のリザーバを通して化合物を注入することも含むことができる(Krewsonら、Brain Res、680巻、196〜206頁(1995年);Harbaughら、Neurosurg.、23巻(6)、693〜698頁(1988年);Huangら、J Neurooncol、45巻、9〜17頁(1999年);Boboら、Proc Natl Acad Sci USA、91巻、2076〜2082頁(1994年);Neuwaltら、Neurosurg、38巻(4)、1129〜1145頁(1996年))。
【０２２１】
外科的な埋め込み方法では、化合物を、脳の実質中に直接配置する。例示の外科的埋め込み方法には、化合物を、脳の間質中に直接配置したポリ無水物のウェハー中に組み入れることを含むことができる(Bremetら、Sci Med、3巻(4)、1〜11頁(1996年);Bremら、J Control Release、74巻、63〜67頁(2001年))。
【０２２２】
VII.結晶化した複合体
別の一態様では、本発明は、メマプシン2タンパク質および本発明のβ-セクレターゼ阻害薬を含む結晶化した複合体を提供する。アイソスターの化合物と共結晶を形成するのに有用なメマプシン2タンパク質(例えば、メマプシン2タンパク質フラグメント、膜貫通タンパク質)などは、以前に詳しく論じられている(同時係属中の、米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)。これらのメマプシン2タンパク質は、本発明のβ-セクレターゼ阻害薬と結晶化した複合体を形成させる点で、同様に有用である。
【０２２３】
結晶化した複合体は、同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)に記載されている技術を使用して形成することができる。簡潔に述べると、タンパク質をコードする核酸構築物を産生し、哺乳動物の宿主細胞(例えば、Hela細胞、293細胞)もしくは細菌の宿主細胞(例えば、大腸菌(E.coli))などの宿主細胞で発現させ、精製し、本発明の化合物もしくは化合物(複数)と結晶化する。結晶化したタンパク質の回折分解能の限界を、例えば、X線回折または中性子回折技術によって決定することができる。
【０２２４】
例示の一実施形態では、結晶化したタンパク質は、約4.0Δを超えないX線回折分解能の限界を有することができる。結晶化したタンパク質は、また、約4.0Δ、約3.5Δ、約3.0Δ、約2.5Δ、約2.0Δ、約1.5Δ、約1.0Δ、または約0.5Δを超えない、X線回折分解能の限界を有することができる。いくつかの実施形態では、結晶化したタンパク質は、また、約2Δを超えないX線回折分解能の限界を有することができる。結晶化したタンパク質の回折分解能の限界は、標準のX線回折技術を使用して決定することができる。
【０２２５】
他の例示の一実施形態では、結晶化した複合体のβ-セクレターゼ阻害薬は、S3'結合ポケット、S4'結合ポケット、および/またはS4結合ポケットにおいて、前記タンパク質と会合している。S3'、S4'、およびS4結合ポケットは、同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT/US02/34324(公開番号WO03/039454)に詳しく論じられている。
【０２２６】
本明細書で用いられた語および表現は、記述の関係上用いられるもので、限定的なものではなく、そのような語および表現の使用において、示され記載された同等の特徴、またはその部分を排除する意図はなく、要求される本発明の範囲内で様々な変更形態が可能であることが理解される。さらに、本発明の範囲から逸脱することなしに、本発明のあらゆる実施形態の任意の1つまたは複数の特徴を、本発明のあらゆる他の実施形態の任意の1つまたは複数の他の特徴と組み合わせてもよい。例えば、本発明のβ-セクレターゼ阻害薬の特徴は、本明細書に記載する、疾患状態を処置する方法、および/または薬剤組成物に、等しく適用可能である。本明細書に引用する、出版物、特許、および特許出願はすべて、すべての目的で、その全文が参照として本明細書に組み入れられる。
（実施例）
【０２２７】
以下の実施例は、例示の目的にすぎず、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例１】
【０２２８】
選択されたβ-セクレターゼ阻害化合物の調製
実施例1.1:tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートの合成
-78℃のメチルチアゾール(1.0g、10.1mmol)のTHF溶液を、n-BuLi(1.6M、7.56mL)と30分間処理し、DMF(1.4mL、18.2mmol)を滴加した。得られた反応混合液を、室温に温めた。出発材料が消失した後(TLCにより)、反応混合液を0℃に冷却し、LAH(0.69g、18.5mmol)を加えた。混合液を室温に温め、1時間攪拌し、EtOAcで希釈したNH4Cl水溶液で反応を停止させた。有機溶液を分離し、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油状の対応するアルコールを得た。1H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ:6.89(s,1H);4.95(s,2H);2.48(s,3H)。
【０２２９】
メチルチアゾールメタノール(0.57g、4.4mmol)を、塩化メシル(0.42mL、5.4mmol)およびトリエチルエチルアミンの0℃のジクロロメタン溶液で処理した。得られた混合液を20分間攪拌し、その後NH4Cl水溶液でその反応を停止させた。有機層から溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、対応する油状のメシレートを得た。次いで、メシレート(0.25g、1.2mmol)をDMFに溶解し、アジ化ナトリウム(0.62g、9.6mmol)を加えた。混合液を加熱して2時間還流し、その後冷却し、NH4Cl水溶液で洗浄した。有機層から溶媒を蒸発させ、対応するアジ化物がもたらされた。アジ化物(0.14g、0.91mmol)を酢酸エチルに溶解し、Pd(OH)2(0.07g)を加え、懸濁液を水素雰囲気下で5時間攪拌した。懸濁液を、Celiteを通してろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色油状のメチルチアゾールメチルアミンを得た。1H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ:6.74(m,1H);4.09(m,2H);2.37(s,3H)。
【０２３０】
モノメチルイソフタレート(0.054g、0.30mmol)を、EDCI(0.064g、0.33mmol)、HOBt(0.046g、0.34mmol)、DIPEA(0.07mL、0.4mmol)、およびメチルチアゾールメチルアミン(0.046g、0.36mmol)で処理した。得られた混合物を室温で15時間、アルゴン下で攪拌し、その後、水でその反応を停止させた。層を分離し、水層をCHCl3(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた油をTHF(5mL)に溶解し、これに、1.0N LiOH(aq)3mLを加えた。得られた混合液を、1.5時間すばやく攪拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーションにより除去し、得られた水溶液をCHCl3で抽出した(×3)。次いで、水溶液を1N HCl(aq)でpH1に酸性化し、CHCl3で抽出した(×3)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、対応するイソフタル酸を得た。この生成物(0.042g、0.11mmol)をDMFに溶解し、NaH(0.015g、0.62mmol)およびMeI(0.04mL、0.64mmol)で処理し、一夜攪拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーションにより除去し、得られた溶液を1N LiOHで希釈し、CHCl3で抽出した(×3)。次いで、水溶液を1N HCl(aq)でpH1に酸性化し、CHCl3で抽出した(×3)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、N-メチル-N-(4-メチル-チアゾール-2-イルメチル)-イソフタルアミド酸を得た。1H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ:8.16(m,2H),7.70(m,1H),7.51(m,1H),6.91(s,1H),5.05(s,1.5H),4.75(s,0.5H),3.2-3.0(m,3H),2.46(s,3H)。
【０２３１】
攪拌したtert-ブチル(1-オキシラニル-2-フェニルエチル)カルバメート(0.5g、1.9mmol)のiPrOH溶液に、3-メトキシベンジルアミン(0.28mL、2.1mmol)を加えた。混合液を加熱して一夜還流し、その後冷却し、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、対応する固体のアミノアルコールがもたらされた。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35-7.17(m,6H),6.93-6.78(m,3H),4.65(d,1H),3.90-3.7(m,5H),3.51(m,1H),3.15-2.65(m,6H),1.34(s,9H)。
【０２３２】
攪拌したtert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート(0.032g、0.079mmol)のジクロロメタン溶液に、TFAを加えた。得られた混合液を1時間攪拌し、その後、揮発性物質を減圧下で除去した。このアミンを、ジクロロメタンに溶解し、DIPEAで処理し、N-メチル-N-(4-メチル-チアゾール-2-イルメチル)-イソフタルアミド酸(0.021g、0.071mmol)、EDCI(0.015g、0.078mmol)、およびHOBt(0.011g、0.081mmol)のジクロロメタン溶液に加えた。得られた混合液を室温で一夜攪拌し、その後水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、目標の分子を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.8-7.1(m,11H),6.94-6.76(m,4H),4.95(s,1.5H),4.63(s,0.5H),4.38(m,1H),3.90-3.64(m,5H),3.18-2.74(m,9H),2.44(s,3H)。
【０２３３】
実施例1.2:N1-(3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-フェニルエチル)イソフタルアミドの合成
tert-ブチル-(1-オキシラニル-2-フェニルエチル)-カルバメートを、3-メトキシベンジルアミンと、2-プロパノールにおける還流条件下で開環反応により一段階反応で、tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートを得た。TFAのCH2Cl2またはメタノール性HCl溶液の処理によるBoc基の脱保護により、3-アミノ-1-(3-メトキシベンジルアミノ)-4-フェニルブタン-2-オールがもたらされ、これを、N-エチル-N'-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ならびにジイソプロピルエチルアミンのDMFおよびCH2Cl2混合溶液の存在下、3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(1-フェニルエチルカルバモイル)安息香酸とのペプチドカップリング反応に直接曝して、N1-(3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-フェニルエチル)イソフタルアミドを得た。
【０２３４】
ジメチル5-アミノイソフタレートを、メタンスルホニルクロライドおよびピリジンのジクロロメタン溶液で処理することによりメシル化した。次いで、NaH/DMF条件下でヨウ化メチルとN-アルキル化し、ジメチル5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタレートを得た。ジメチル5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタレートとの選択的な加水分解の後、α-メチルベンジルアミンと、EDC/HOBT/DIPEAが媒介するカップリングで、3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(1-フェニルエチルカルバモイル)安息香酸を得た。THF/MeOHの存在下で、1N NaOH水溶液を用いてエステル加水分解し、白色固体の純粋な3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-(1-フェニルエチルカルバモイル)安息香酸を得た。
【０２３５】
tert-ブチル-(1-オキシラニル-2-フェニルエチル)カルバメート(131.6mg、0.5mmol)の攪拌した溶液に、3-メトキシ-ベンジルアミン(0.25mL、2mmol)の2-プロパノール溶液3mLを、12時間、加熱して還流して、tert-ブチル4-(3-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートを得た。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH5〜10%のCHCl3溶液)により精製して、収率77%(154mg)で無色固体の4を得た。
【０２３６】
攪拌したジメチル5-アミノイソフタレート(2.09g、10mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に、室温でピリジン(2.43mL、30mmol)を加えた。0℃でメタンスルホニルクロライド(0.86mL、11mmol)を加え、得られた混合液を室温で一夜攪拌した。次いで、反応混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(50mL)を加えた。得られた白色沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄して、収率95%(2.715g)で白色固体のスルホンアミドを得た。
【０２３７】
攪拌したNaH(0.24g、10mmol、60%の油分散)のDMF10mLの懸濁液に、上記のスルホンアミド(1.435g、5mmol)を加え、その後室温でヨードメタン(0.62mL、10mmol)を加えた。5時間後、反応をH2O(25mL)により停止させた。次いで、反応混合物をEtOAcで抽出し、H2Oでさらに洗浄して過剰のDMFを除去し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。このようにして得た粗製の生成物をヘキサンで洗浄して、白色固体のジメチル5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタレートを収率91%(1.37g)で得た。
【０２３８】
ジメチル5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタレート(0.842g、2.8mmol)を、THF:MeOH(1:1)(8mL)およびH2O(3mL)に溶解した。固体のNaOH(0.112g、2.8mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。飽和NaHCO3溶液(10mL)を反応混合液に加え、トルエンで抽出した(<10%の未反応の出発材料を除去するため)。希HCl(10%)で水溶液を酸性化し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、減圧下で乾燥し、3-(メトキシカルボニル)-5-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)安息香酸を、白色固体(75%、0.598g)として得、これを精製せずにさらなる反応に用いた。
【０２３９】
攪拌した、室温の3-(メトキシカルボニル)-5-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)安息香酸(0.215g、0.75mmol)、EDC(0.172g、0.9mmol)、HOBt(0.122g、0.9mmol)のDMF/CH2Cl2(1:5mL)溶液に、α-メチルベンジルアミン(0.1mL、0.75mmol)を加え、その後ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。反応混合液を、室温で16時間攪拌した。次いで水を加え、反応混合液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。このようにして得た粗製の生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3中3%MeOH)により精製して、対応するアミド10(0.343g)を得、これをTHF:MeOH(1:1)(6mL)およびH2O(2mL)に溶解した。固体のNaOH(80mg、2.0mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。反応混合液に飽和NaHCO3溶液(10mL)を加え、トルエンで抽出した(有機不純物を除去するため)。反応混合水溶液を希HCl(10%)で酸性化し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、減圧下で乾燥して、白色固体の3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-5-((1-フェニルエチル)カルバモイル)安息香酸(0.198g、60%)を得た。
【０２４０】
tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート(40mg、0.1mmol)のCH2CH2(1mL)溶液に、室温でTFA(0.5mL)を加えた。反応混合液を室温で30分間攪拌した。この時間の後、混合液を減圧下で濃縮し、CH2CH2(1mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)と攪拌した。この混合液を、攪拌した3-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-5-((1-フェニルエチル)カルバモイル)安息香酸(37.6mg、0.1mmol)、EDC(24mg、0.125mmol)、HOBt(16.9mg、0.125mmol)のDMF/CH2CH2(1:2mL)溶液に加えた。反応混合液を室温で19時間攪拌した。次いで、水を加え、反応混合液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。このようにして得たN1-(4-(3-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメタン-5-イルスルホンアミド)-N3-(1-フェニルエチル)イソフタルアミドを、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3中10%MeOH)により精製して、白色固体の目標の分子(22.3mg、34%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.58(3H,d),2.72(3H,s),2.74-2.83(4H,m),3.22(3H,s),3.69-3.83(6H,m),4.29-4.33(1H,m),5.26(1H,q),6.78(1H,dd),6.85-6.86(2H,m),7.13-7.37(12H,m),7.76(1H,s),7.89(2H,s),8.11(1H,s)。
【実施例２】
【０２４１】
選択された前駆化合物の合成
以下のように合成した前駆化合物は、本明細書に提供する本発明の化合物を作成する方法において有用である。例示の合成および上記実施例1に提供した指導を用いて、当業者であれば、広範囲の阻害化合物に到達するためのよく知られている技術を用いて以下の合成を変更することにより、以下の前駆化合物を合成できることをすぐに理解するであろう。
【０２４２】
3-アセチルプリジン(acetylpridine)(82.6mmol)のメタノール溶液(200mL)に、室温で酢酸アンモニウム(1.03mol)を一部分で加えた。混合液を20分間攪拌した後、この混合液にシアノボロヒドリドナトリウム(57.8mmol)を加えた。1日攪拌した後、反応混合液に6M塩酸を加えた。得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、水相を水酸化カリウムでPH=10に塩基性化した。遊離したアミンをクロロホルムで抽出し、有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、無色油状の粗製のアミンが得られ、これを減圧下で蒸留することによりさらに精製した。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.552(d,1H),8.453(dd,1H),7.678(m,1H),7.206-7.261(m,1H),4.148(q,1H),1.378(d,3H)。
【０２４３】
上記の手順をやはり用いて、以下の化合物を生成した。
【０２４４】
1-(3-メトキシフェニル)エタンアミン:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.274-7.219(m,1H),6.941-6.905(m,2H),6.796-6.757(m,1H),4.090(q,1H),3.811(s,3H),1.382(d,3H)。
【０２４５】
1-(3-フルオロフェニル)エタンアミン:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.297-7.224(m,1H),7.105-7.032(m,2H),6.903-6.862(m,1H),4.100(q,1H),1.352(d,3H)。
【０２４６】
実施例2.2:tert-ブチル(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチルカルバメート
2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)酢酸321mg(2.27mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)0.5mL(2.32mmol)、およびトリエチルアミン0.35mL(2.51mmol)の蒸留tert-ブチルアルコール30mL溶液を、13.5時間還流した。溶液を濃縮し、粗製の残渣をEtOAcに溶解した。有機層を1N HCl(3×10mL)および飽和NaHCO3溶液(3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(28%EtOAc/ヘキサン)により精製して、淡黄色固体の保護されたアミン50mg(収率10%)を得た。
【０２４７】
実施例2.3:3-(メトキシメチル)フェニル)メタンアミン
1,3-フェニレンジメタノールを、以下の参考文献に見られる手順を用いて、(3-(メトキシメチル)フェニル)メタノールに変換した:Liu,Xuan;Zheng,Qi-Huang;Fei,Xiangshu;Wang,Ji-Quan;Ohannesian,David W.;Erickson,Leonard C.;Stone,K.Lee;Hutchins,Gary D.;Bioorg.Med.Chem.Lett.、2003年、13巻、641〜644頁。(3-(メトキシメチル)フェニル)メタノールを、DPPAとのアジ化物の形成および還元を含む標準の反応に従って、目標分子に変換した。
【０２４８】
実施例2.4:tert-ブチル3-アセトアミドベンジルカルバメート
攪拌した、0℃のtert-ブチル3-アミノベンジルカルバメート(Hah,Jung-Mi;Martasek,Pavel;Roman,Linda J.;Silverman,Richard B.;J.Med.Chem.、2003年、46巻、1661〜1669頁)(287mg、1.29mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)に、Et3N(0.27mL、2.0mmol)および塩化アセチル(0.10mL、1.4mmol)を加え、得られた溶液をゆっくりと室温に温めた。4時間さらに攪拌した後、反応を飽和NH4Cl溶液で停止させた。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣の油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、アセトアミド(123.1mg、36%)を得た。
【０２４９】
実施例2.5:tert-ブチル3-(メチルアミノ)ベンジルカルバメート
ホルムアルデヒドおよびシアノボロヒドリドナトリウムを用いて、標準の還元のアミノ化条件に従って、tert-ブチル3-アミノベンジルカルバメートを目標分子に変換した。
【０２５０】
実施例2.6:5-フルオロイソフタル酸
穏やかに還流している、5-フルオロ-m-キシレン1.9g(15.3mmol)の、ピリジン約13.5mLおよび水約9.5mLの溶液に、KMnO413.8g(87.3mmol)を数回に分けて加えた。混合液を約7時間還流した後、硫酸ナトリウムを加えて過剰のKMnO4の反応を停止させた。暖かい混合液をろ過し、1N HClを加えてpH=3にした。ろ液をEtOAcで洗浄し、NaClで飽和させ、(80mL CHCl3:10mL MeOH:10mL H2O)の混合液で3〜4回抽出した。抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して約400mgの淡黄色固体の二酸(収率14%)を得た。
【０２５１】
実施例2.7:メチル5-(ベンジルオキシ)ニコチネート
5-ヒドロキシニコチン酸818mg(5.34mmol)、K2CO31.70g(12.3mmol)、および臭化ベンジル1.0mL(8.41mmol)の混合物のDMF溶液25mLをAr下60℃に16時間加熱した。混合液を、綿を通してろ過し、残渣をCHCl3に溶解した。有機層を水(2×30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、橙色油状のベンジルエーテル363mgを収率28%で得た。
【０２５２】
実施例2.8:5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
攪拌している、0℃のメチル5-(ベンジルオキシ)ニコチネート363mg(1.49mmol)のTHF溶液10mLに、LiAlH4141mg(3.71mmol)を加えた。氷浴を除去し、55分後、LiAlH420.5mgを加えた。40分後、H2O160μL、15%NaOH水溶液160μL、および塩水480μLを継続的に加えることにより反応を停止させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH2mL/CHCl3100mL)により精製して、アルコール(黄色油状)250mgを収率78%で得た。
【０２５３】
実施例2.9:3-(アジドメチル)-5-(ベンジルオキシ)ピリジン
攪拌している(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メタノール250mg(1.17mmol)のトルエン溶液8mLに、DPPA310μL(1.44mmol)を加えた。混合液を0℃に冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデク-7-エン](DBU)210μL(1.44mmol)を加えた。氷浴を除去し、室温に温めながら攪拌を続けた。約20時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1N HClを加えてpHを7と8の間にした。有機層を水(2×15mL)、および塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮後、粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(50〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、無色油状のアジド181mg(収率65%)を得た。
【０２５４】
実施例2.10:5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
攪拌している、0℃の3-(アジドメチル)-5-(ベンジルオキシ)ピリジン181mgのTHF溶液6mLに、LiAlH4 80.6mg(2.12mmol)を加えた。氷浴を除去し、室温に温めながら攪拌を続けた。30分後、H2O160μL、15%NaOH水溶液160μL、および塩水480μLを継続的に加えることにより反応を停止させた。混合液を、Celiteを通してろ過し、濃縮した。粗製の生成物を、さらなる精製なしで次の反応に用いた。
【０２５５】
実施例2.11:(5-メチルピリジン-3-イル)メタノール
攪拌している、0℃の5-メチルニコチン酸(5-フルオロ-イソフタル酸についての一般的な手順に従って合成したもの)233mg(1.70mmol)のTHF溶液30mLにLiAlH4181mg(4.76mmol)を加えた。25分後、H2O180μL、15%NaOH水溶液180μL、および塩水540μLを継続的に加えることにより反応を停止させた。混合物を、Celiteを通してろ過し、濃縮して粗製アルコール87mgを得、これをさらなる精製なしで次の反応に用いた。
【０２５６】
実施例2.12:(5-メチルピリジン-3-イル)メタンアミン
ニコチン酸ベンジルエーテル誘導体に対して上記で記載した一般的手順に従って、前駆化合物を対応するアルコールから合成した。
【０２５７】
実施例2.13:(5-メトキシピリジン-3-イル)メタンアミン
ニコチン酸ベンジルエーテル誘導体に対して上記で記載した一般的手順に従って、前駆化合物をヒドロキシニコチネートから合成した。
【０２５８】
実施例2.14:4-フルオロ-イソフタル酸
5-フルオロ-イソフタル酸に対して記載した手順に従って、前駆化合物を2-フルオロ-5-メチル安息香酸から合成した。
【０２５９】
実施例2.15:4-メチル-イソフタル酸
5-フルオロ-イソフタル酸に対して記載した手順に従って、前駆化合物を2,5-ジメチル安息香酸から合成した。
【０２６０】
実施例2.16:tert-ブチル1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチルカルバメート
BOC-アラニン-チオアミド(1.39g、6.81mmole)、クロロアセトン(0.65mL、8.18mmole)および炭酸カルシウム(1.0g、10.22mmole)の混合物を、エタノール(25mL)中4時間還流した。反応を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液20mLで停止させた。減圧下でエタノールを蒸発させ、酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(酢酸エチル20%/ヘキサン80%)、目標生成物48%を得た。
【０２６１】
実施例2.17:tert-ブチル4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
tert-ブチル1-(オキシラン-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート(185mg、0.7mmole)、(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタンアミン二塩酸塩(232mg、1.01mmole)、およびヒューニッヒ塩基(0.49mL、2.8mmole)のiPrOH溶液(6mL)を、12時間還流した。反応を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーにかけ(5%MeOH/95%CHCl3)、目標生成物175mg(61%)を得た。
【０２６２】
実施例2.18:N1-(3-ヒドロキシ-4-((1-イソブチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-フェニルエチル)イソフタルアミド二塩酸塩
1-(オキシラン-2-イル)-N-(オキソボリル(oxoboryl)メチレン)-2-フェニルエタンアミン(1.61mmol、424mg)およびベンジル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.94mmol、480mg)のイソプロパノール溶液(20mL)を、一夜、80℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル4-((2-ヒドロキシ-3-((オキソボリル)メチレンアミノ)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(880mg)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.363-7.174(m,10H),5.118(s,2H),4.767(br,1H),4.187(m,2H),3.786(m,1H),3.458(m,1H),3.023-2.671(m,6H),2.484(d,J=6.6Hz,2H),1.733(m,2H),1.600(m,1H),1.347(s,9H),1.135(m,2H)。
【０２６３】
ベンジル4-((2-ヒドロキシ-3-((オキソボリル)メチレンアミノ-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.04mmol、530mg)のジクロロメタン溶液をTFA(7.6mL)に加え、室温で40分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(4.14mmol、0.72mL)を加え、30分間攪拌した。次いで、酸(1.04mmol、390mg)およびBOP試薬(1.14mmol、504mg)をフラスコに加えた。得られた混合液を一夜攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルム中に溶解し、水および塩水で洗浄した。最後に、黄色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た(320mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.992(s,1H),7.865(m,1H),7.715(s,1H),7.383-7.106(m,15H),5.241(m,1H),5.093(s,2H),4.291(m,1H),4.146(m,2H),3.843(m,1H),3.232(s,3H),3.065(m,1H),2.962-2.626(m,7H),2.779(s,3H),1.714(m,3H),1.579(d,J=6.9Hz,3H),1.120(m,2H)。
【０２６４】
上記の化合物(318mg、0.413mmol)を無水メタノール中に溶解し、その後、トリエチルアミン(0.2mL、過剰)およびt-ブチル二炭酸塩(108.3mg、0.5mmol)を溶解した。得られた混合液を一夜攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、1気圧でPd(OH)2で水素付加した。ろ過後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た(215mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:8.227-7.802(m,3H),7.365-7.059(m,10H),5.214(m,1H),4.308(br,1H),3.885(m,1H),3.467(m,1H),3.293-2.879(m,6H),3.211(s,3H),2.805-2.668(m,3H),2.782(s,3H),1.717(m,3H),1.562(d,J=6.9Hz,3H),1.386(s,9H),1.174(m,2H)。
【０２６５】
メタノール/アセトニトリル(5/1)に溶解したアミン(50mg、0.068mmol)にイソブチルアルデヒド(0.1mL、過剰)を加え、15分間攪拌し、次いで、NaBCNH3(12.8mg、0.2mmol)を加え、30分間攪拌を続けた。酢酸5滴を反応混合液に加え、一夜攪拌を続けた。溶媒を蒸発させた。次いで、白色固体をクロロホルムに溶解し、NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、ろ過し、無水Na2SO4で乾燥した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た(40mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.014(s,1H),7.902(s,1H),7.798(s,1H),7.372-7.087(m,10H),5.261(m,1H),4.340(m,1H),3.870(m,1H),3.420-3.207(m,3H),3.282(s,3H),3.103-2.890(m,4H),2.841(s,3H),2.610(m,3H),2.132(m,2H),1.935-1.774(m,3H),1.569(d,J=6.9Hz,3H),1.422(s,9H),1.302(m,2H),0.979(d,J=6.6Hz,3H),
上記の化合物を4M HClジオキサン溶液に溶解し、1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、白色固体のN1-(3-ヒドロキシ-4-((1-イソブチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-(1-フェニルエチル)イソフタルアミド二塩酸塩を回収した。
【０２６６】
実施例2.19:メチル3-(イソプロピル((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)カルバモイル)安息香酸
Et3N(1滴、触媒)を、アルゴン下で、モノ-メチルイソフタレート(0.294mmol、1.0当量)のSOCl2溶液2mlの攪拌した懸濁液に加えた。混合液を加熱して、90℃で2時間還流した。反応を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をAr雰囲気下に配置し、無水CH2Cl22mlに溶解した。得られた溶液を、Ar下で、無水CH2Cl21mlに溶解したN-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)プロパン-2-アミン(0.294mmol、4-メチルチアゾール-2-カルバルデヒド(carbaldehyde)とイソプロピルアミンの還元的アミノ化から得られた1当量)溶液で処理した。室温で30分間攪拌後、反応をEt3N(0.294mmol、1当量)で処理した。室温で30分間攪拌後、反応を分液ロート中に注ぎ、飽和NaHCO3(×1)、水(×3)、塩水(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。無機物をろ過により除去し、溶媒を真空下で除去し、収率93%の粗製生成物を得た。
【０２６７】
実施例2.20:tert-ブチル(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチルカルバメート
2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)酢酸321mg(2.27mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)0.5mL(2.32mmol)、およびトリエチルアミン0.35mL(2.51mmol)の、蒸留tert-ブチルアルコール溶液30mLを、13.5時間還流した。溶液を濃縮し、粗製の残渣をEtOAcに溶解した。有機層を1N HCl(3×10mL)および飽和NaHCO3溶液(3×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(28%EtOAc/ヘキサン)により精製し、淡黄色固体のtert-ブチル(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチルカルバメート50mg(収率10%)を得た。
【０２６８】
実施例2.21:5-フルオロイソフタル酸
5-フルオロ-m-キシレン1.9g(15.3mmol)の、ピリジン約13.5mLおよび水約9.5mLの溶液を穏やかに還流しているものに、KMnO413.8g(87.3mmol)を数回に分けて加えた。混合液を約7時間還流した後、硫酸ナトリウムを加えて過剰のKMnO4の反応を停止させた。暖かい混合液をろ過し、1N HClを加えてpH=3にした。ろ液をEtOAcで洗浄し、NaClで飽和し、(CHCl380mL:MeOH 10mL:H2O 10mL)の混合液の抽出液で3〜4回抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡黄色固体の5-フルオロイソフタル酸約400mg(収率14%)を得た。
【０２６９】
実施例2.22:5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミン
5-ヒドロキシニコチン酸818mg(5.34mmol)、K2CO31.70g(12.3mmol)、および臭化ベンジル1.0mL(8.41mmol)混合物のDMF溶液25mLを、Ar下、60℃で16時間加熱した。混合液を綿を通してろ過し、残渣をCHCl3に溶解した。有機層を水(2×30mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、橙色油状のメチル-5(ベンジルオキシ)ニコチネート363mgを収率28%で得た。
【０２７０】
攪拌している、0℃のメチル5-(ベンジルオキシ)ニコチネート363mg(1.49mmol)の、THF溶液10mLに、LiAlH4 141mg(3.71mmol)を加えた。氷浴を除去し、55分後、LiAlH4 20.5mgを加えた。40分後、H2O 160μL、15%NaOH水溶液160μL、塩水480μLを継続的に加えることにより反応を停止させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH2mL/CHCl3100mL)による精製で、(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メタノール(黄色油状)250mgを収率78%で得た。
【０２７１】
攪拌している、(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メタノール250mg(1.17mmol)のトルエン溶液8mLに、DPPA310μL(1.44mmol)を加えた。混合液を0℃に冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデク-7-エン](DBU)210μL(1.44mmol)を加えた。氷浴を除去し、室温に温めながら攪拌を続けた。約20時間後、溶液をEtOAcで希釈し、1N HClを加えてpHを7と8の間にした。有機層を水(2×15mL)および塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮後、粗製の生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(56〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製して、無色油状の3-(アジドメチル)-5-(ベンジルオキシ)ピリジン181mg(収率65%)を得た。
【０２７２】
攪拌している、0℃の3-(アジドメチル)-5-(ベンジルオキシ)ピリジン181mgの、THF溶液6mLに、LiAlH480.6mg(2.12mmol)を加えた。氷浴を除去し、室温に温めながら攪拌を続けた。30分後、H2O 160μL、15%NaOH水溶液160μL、および塩水480μLを継続的に加えることにより反応を停止させた。混合液をCeliteを通してろ過し、濃縮して粗製(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メタンアミンを得た。粗製の生成物を、さらなる精製なしで用いた。
【０２７３】
実施例2.23:(5-メチルピリジン-3-イル)メタノール
攪拌している、0℃の5-メチルニコチン酸233mg(1.70mmol)(5-フルオロ-イソフタル酸に対する一般的手順に従って合成した)のTHF溶液30mLに、LiAlH4181mg(4.76mmol)を加えた。25分後、H2O 180μL、15%NaOH水溶液180μL、塩水540μLを継続的に加えることにより反応を停止させた。混合液をCeliteを通してろ過し、濃縮して粗製(5-メチルピリジン-3-イル)メタノール87mgを得、これをさらなる精製なしで次の反応に用いた。
【０２７４】
実施例2.24:1,5-ビス(クロロメチル)-2,4-ジメチルベンゼン
m-キシレン3mL(24.4mmol)、1,3,5-トリオキサン2.6g(28.5mmol)、およびZnCl22.6g(19.0mmol)の、酢酸中1.0M HClの溶液100mLを、90℃で加熱した。23時間後、水、NaHCO3、およびEtOAcを加えた。層を分離し、有機層を水(3〜4×)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン対3%EtOAc/ヘキサン)による精製で、無色固体の1,5-ビス(クロロメチル)-2,4-ジメチルベンゼンを49%の収率で得た。
【０２７５】
実施例2.25:(5-エチルピリジン-3-イル)メタノール
攪拌している、-78℃のCuCN1.08g(12.0mmol)のTHF溶液20mLに、EtMgBr(THF中1M)24mLを加えた。20分間攪拌後、5-(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール387mgのTHF溶液20mLを加え、-78℃で3時間攪拌を続けた。次いで、反応混合液を放置して室温に温め、約17時間攪拌し、水酸化アンモニウムを加えた。混合液を、色が紺青色になるまで攪拌し、一夜放置した。これをCHCl3(2×)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2.5%MeOH/CHCl3)による精製で、黄色油状の(5-エチルピリジン-3-イル)メタノール37mgを収率13%で得た。
【０２７６】
実施例2.26:メチル5-フルオロニコチネート
攪拌している、0℃のメチル5-アミノニコチネート243mg(1.6mmol)のHF-ピリジン溶液5mLに、NaNO2119mg(1.72mmol)を加えた。混合液を0℃で30分間、および50℃で1時間攪拌した。氷および飽和NaHCO3溶液により、反応を停止させた。水層をCHCl3で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1%MeOH/CHCl3)による精製で、黄色固体のメチル5-フルオロニコチネート139mgを収率56%で得た。
【０２７７】
実施例2.27:2-クロロ-1-(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)エタノン
攪拌している、2,4-ジフルオロトルエン溶液に、0℃で、AlCl36.3g(47.3mmol)および塩化クロロアセチル3.4mL(42.6mmol)を加えた。混合液を0℃で10分間、次いで45℃で30分間攪拌した後、混合液を室温に放冷し、濃HCl約16mL、水25mL、およびEtOAc100mLを加えた。有機層を分離し、塩水および飽和NaHCO3で洗浄し(2×)、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過し濃縮し、無色固体の2-クロロ-1-(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)エタノン9.0gを得、これをさらなる精製なしで用いた。
【０２７８】
実施例2.28:メチル5-イソプロポキシニコチネート
ジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)677mg(3.28mmol)、イソプロパノール0.3mL(3.92mmol)、およびCuCl7.7mg(0.078mmol)の溶液を60℃で加熱した。13時間後、5-ヒドロキシニコチン酸メチルエステル460mg(3.0mmol)およびベンゼン10mLを加え、105℃で24.5時間加熱した。混合液をクロロホルムで希釈し、ろ過した。有機層を飽和NaHCO315mL、水、および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(100%CHCl3)による精製で、黄色油状のメチル5-イソプロポキシニコチネート274mgを収率47%で得た。
【０２７９】
実施例2.29:1-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)エタノール
攪拌している、0℃のアセトアルデヒドオキシム5.2mL(84.9mmol)、3-ブチン-2-オール6.7mL(85.5mmol)、およびEt3N1.2mL(8.6mmol)の、CH2Cl2溶液20mLに、2時間45分の時間をかけてNaOCl275mLを加えた。氷浴を除去し、攪拌を室温で18時間継続した。クロロホルムを加え、層を分離した。有機層をCHCl3で(2×)、および(CHCl380mL:H2O 10mL:MeOH 10mL)の混合液の抽出液で(2×)抽出した。抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(2% MeOH/CHCl3)による精製で、橙〜黄色油状の1-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)エタノール2.2gを収率20%で得た。
【０２８０】
実施例2.30:(4-メトキシピリジン-2-イル)メタンアミン
攪拌している、室温の4-メトキシピリジン-N-オキシド1.2g(9.67mmol)のCH2Cl2混合液18mLに、TMSCN1.6mL(12.0mmol)を加えた。5分後、塩化ジメチルカルバモイル0.9mL(9.8mmol)。溶液を室温で13時間攪拌し、CHCl3、および10%K2CO320mLを加えた。水層をCHCl3で3回抽出し、抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(38〜44% EtOAc/ヘキサン)による精製で、無色固体の4-メトキシピコリノニトリル949mgを収率73%で得た。
【０２８１】
攪拌している、0℃の4-メトキシピコリノニトリル949mgのTHF溶液15mLに、約0.6gのLiAlH4を加えた。反応は非常に発熱性になった。混合液を放置して室温に温め、40分後、以下のものを連続して加えた:H2O 0.4mL、15%NaOH(水溶液)0.4mL、および塩水1.2mL。混合液を室温で75分間攪拌し、次いでCeliteを通してろ過し、濃縮して(4-メトキシピリジン-2-イル)メタンアミン377mgを得、これをさらなる精製なしで次の反応に用いた。
【０２８２】
実施例2.31:メチル5-(ジメチルアミノ)ニコチネート
攪拌しているメチル5-アミノニコチネート283mg(1.86mmol)のCH3CN19mL、およびH2O中37%ホルムアルデヒド19mLの溶液に、NaCNBH3353mg(5.62mmol)および酢酸50滴を加えた。溶液を室温で18.5時間攪拌し、EtOAc40mLおよび飽和NaHCO3溶液40mLを加えた。層を分離し、有機層を飽和NaHCO325mLおよび塩水25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%MeOH/CHCl3)による精製で、黄色油状のメチル5-(ジメチルアミノ)ニコチネート124mgを収率37%で得た。
【０２８３】
実施例2.32:メチル3-(2,2-ジメチル-1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ヒドラジンカルボニル)安息香酸
室温の酸性の3-(メトキシカルボニル)安息香酸(253mg、1.40mmol)のCH2Cl2溶液に、EDCI(312mg、1.64mmol)およびHOBT(189mg、1.40mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。この混合液に、N,N-ジメチルヒドラジンを加え、その後DIPEA(404mg、14.0mmol)を加えた。反応混合液を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合液をクロロホルムで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、60%のメチル3-(2,2-ジメチルヒドラジンカルボニル)安息香酸を回収した。
【０２８４】
0℃の水素化ナトリウム(16mg、0.68mmol)のTHF溶液(3ml)に、メチル3-(2,2-ジメチルヒドラジンカルボニル)安息香酸(100mg、0.45mmol)を加えた。10分後、4-メチル-2-ブロモメチルチアゾール(103mg、0.54mmol)を加え、反応混合物を3〜4℃で一夜攪拌した。反応混合液の反応をMeOHで停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して70%のメチル3-(2,2-ジメチル-1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ヒドラジンカルボニル)安息香酸を回収した。
【０２８５】
実施例2.33:tert-ブチル3-(フルオロメチル)ベンジルカルバメート
-78℃のDAST(600mg、3.72mmol)のCH2Cl2溶液(30ml)に、アルコールtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ベンジルカルバメート(630mg、2.65mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を1時間-78℃で、さらに1時間室温で攪拌した。次いで、反応混合液の反応をメタノール、続いて炭酸水素ナトリウムで停止させた。溶媒を除去した後、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、60%のtert-ブチル3-(フルオロメチル)ベンジルカルバメートを得た。
【０２８６】
実施例2.34:(3-イソプロピルフェニル)メタンアミン
0℃のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(4.3gm、12mmol)のTHF溶液に、n-BuLi(1.6M、7.5ml、12mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、3-アセチルベンゾニトリルのTHF溶液をゆっくりと加え、反応混合液を0℃でさらに3時間攪拌した。次いで、反応混合液の反応を塩化アンモニウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥した。カラム精製後の粗製の残渣から、収率86%の3-(prop-1-エン-2-イル)ベンゾニトリルを得た。
【０２８７】
3-(prop-1-エン-2-イル)ベンゾニトリル(1.2gm、8.3mmol)の酢酸エチル溶液(30ml)に、10%Pd/C(120mg)を加え、水素雰囲気下で16時間攪拌した。次いで、反応混合液をろ過し、溶媒を蒸発させて3-イソプロピルベンゾニトリルを定量的な収率で得た。
【０２８８】
0℃の3-イソプロピルベンゾニトリルのTHF溶液に、LAH(1.74gm、45.7mmol)をゆっくりと加え、反応混合液を放置して室温にし、室温で48時間攪拌した。次いで、反応混合液を0℃に冷却し、エーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム溶液でその反応を停止させた。残渣をろ過し、溶媒を蒸発させてアミン(3-イソプロピルフェニル)メタンアミンを定量的な収率で得た。
【０２８９】
実施例2.35:3-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)プロパン-1-アミン
0℃のメチル3-メトキシ-4-メチルベンゾエート(3gm、16.6mmol)のTHF溶液(60ml)に、LAH(3gm、66.6mmol)をゆっくりと加えた。0℃でさらに30分間攪拌した後、反応混合液を上記に記載したように後処理してアルコール(3-メトキシ-4-メチルフェニル)メタノールを定量的な収率で得た。
【０２９０】
0℃の(3-メトキシ-4-メチルフェニル)メタノール(1gm、6.57mmol)の、CH2Cl2溶液(35ml)に、デス-マーチンペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)(3gm、7.07mmol)を加えた。0℃で0.5時間攪拌した後、CH2Cl2をいくらか除去し、反応混合液をエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液、および水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させて3-メトキシ-4-メチルベンズアルデヒドを定量的な収率で得た。
【０２９１】
3-メトキシ-4-メチルベンズアルデヒドをシアノメチルトリフェニルホスホランとウィティヒ反応させて、3-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)アクリロニトリルを収率77%で得、これを上記に記載した手順を用いて、3-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)プロパン-1-アミンにさらに変換した。
【０２９２】
実施例2.36:tert-ブチル4-(3-エチニルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメート
tert-ブチル3-ブロモベンジルカルバメート(220mg、1mmol)のトリエチルアミン溶液(3ml)に、トリメチルシリルアセチレン(147mg、1.5mmol)を加え、その後ヨウ化第一銅(8mg、0.04mmol)を加えた。5分間攪拌した後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(35mg、0.05mmol)を加え、反応混合液を90℃で18時間加熱した。次いで、反応混合液をろ過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルカルバメートを収率67%で得た。
【０２９３】
Boc-基を、tert-ブチル3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルカルバメートから除去し、得られたアミンを用いてエポキシドであるtert-ブチル(S)-1-((S)-オキシラン-2-イル)-2-フェネチルカルバメートを開いて、tert-ブチル3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イルカルバメートを収率60%で得た。
【０２９４】
tert-ブチル3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イルカルバメートのTHF(2ml)およびMeOH(2ml)の混合液溶液に、1M K2CO3(0.25ml)を加え、反応混合液を室温で18時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、粗製の残渣を酢酸エチルに再溶解し、水、塩水で洗浄し、乾燥した。カラム精製により、tert-ブチル4-(3-エチニルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イルカルバメートを収率85%で得た。
【０２９５】
実施例2.37:ジエチル5-(メチルスルホニルメチル)イソフタレート
ジエチル5-(ヒドロキシメチル)イソフタレート(2.52gm、10mmol)のTHF(30ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(5.25gm、20mmol)を加え、その後、0℃でチオ酢酸(1.52gm、20mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.04gm、20mmol)を加えた。次いで、反応混合液を放置して室温にし、2時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、粗製物を最小量のCH2Cl2に再溶解した。攪拌しながらヘキサンを加え、得られた固体を捨てた。ろ液を蒸発させて乾燥させ、残渣をカラム精製して、ジエチル5-(アセチルチオメチル)イソフタレートを収率95%で回収した。
【０２９６】
ジエチル5-(アセチルチオメチル)イソフタレート(1.02gm、3.30mmol)のTHF(10ml)およびMeOH(10ml)の溶液に、ナトリウムメトキシド(207mg、3.63mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.69ml、10.9mmol)を2部分で加えた。室温で4時間攪拌後、THFおよびMeOHを真空で除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥した。粗製の残渣をカラム精製して、ジエチル5-(メチルチオメチル)イソフタレートを収率55%で得た。
【０２９７】
0℃のm-CPBA(990mg、4.43mmol)を、S-メチル化合物(500mg、1.77mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液に加えた。15分間攪拌後、反応混合液を放置して室温にし、20時間攪拌した。反応混合液をCH2Cl2で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。粗製の残渣をカラム精製して、ジエチル5-(メチルスルホニルメチル)イソフタレートを収率73%で得た。
【実施例３】
【０２９８】
メマプシン2触媒活性の阻害
化合物の、メマプシン2の蛍光基質に対する触媒活性の阻害を測定することにより、化合物の効力を決定した。Ermolieffらが記載した手順を用いて、動力学的な阻害実験を行った(Biochemistry、39巻、12450〜12456頁(2000年)、その教示は、全文が本明細書に組み入れられる)。簡潔に述べると、pH4、37℃で、メマプシン2酵素を化合物と20分間プレインキュベートすることにより、アッセイを行った。活性の測定を、蛍光発生的な基質であるFS-2(Bachem Americas、Torrance、カリフォルニア州)を加えることにより開始した。経時の蛍光シグナルの増大を、ペプチド基質の加水分解速度として測定した。加水分解速度の阻害を、阻害されないコントロールに対して表し、結合の強力な阻害薬としてモデルに適合させた(J.Bieth、「Proteinase Inhibitors」Bayer Symposium V、463〜469頁、1974年)。結果を、以下の表1に示す。
【表１】
2008535863.tif 000014
【０２９９】
2008535863.tif 000015
【０３００】
2008535863.tif 000016
【０３０１】
2008535863.tif 000017
【０３０２】
2008535863.tif 000018
【０３０３】
2008535863.tif 000019
【０３０４】
2008535863.tif 000020
【０３０５】
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【０３０６】
2008535863.tif 000022
【０３０７】
2008535863.tif 000023
【０３０８】
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【０３０９】
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【０３１０】
2008535863.tif 000026
【０３１１】
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【０３１２】
2008535863.tif 000028
【０３１３】
2008535863.tif 000029
【０３１４】
2008535863.tif 000030
【０３１５】
表1では、Kiのデータでは、「+」は、Kiが>501nMを超えることを示し、「++」はKiが500nmから301nmまでであることを示し、「+++」はKiが300nm未満であることを示す。IC50のデータでは、「+」は、IC50が5μMを超えることを示し、「++」はIC50が1から5μMまでであることを示し、「+++」はIC50が1μM未満であることを示す。上記の表1では、1回を超えて現れる化合物の名称は、代替の立体化学配置を含んでいる。
【実施例４】
【０３１６】
特性決定データ
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.56(d,3H),2.36(d,3H),2.85(s,3H),2.78-3.00(m,4H),3.30(s,3H),3.68-3.78(m,1H),4.01(s,2H),4.30-4.40(m,1H),5.20-5.35(m,1H),6.80(d,1H),7.10-7.40(m,10H),7.79-7.82(m,1H),7.90-7.92(m,1H),8.01-8.05(m,1H)。
【０３１７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.68(d,3H),2.41(d,3H),2.85(s,3H),2.70-3.02(m,4H),3.31(s,3H),3.75(s,3H),3.70-3.83(m,2H),4.30-4.40(m,1H),5.50-5.60(m,1H),6.72-6.90(m,3H),7.10-7.30(m,7H),7.79-7.82(m,1H),7.90-7.92(m,1H),8.05-8.10(m,1H)。
【０３１８】
N1-((2S,3R)-4-(ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.56(d,3H),2.82(s,3H),2.68-3.02(m,4H),3.27(s,3H),3.70-3.85(m,3H),4.25-4.35(m,1H),5.20-5.30(m,1H),7.10-7.40(m,15H),7.75-7.77(m,1H),7.86-7.90(m,1H),8.01-8.03(m,1H)。
【０３１９】
N1-ベンジル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):2.84(s,3H),2.70-3.02(m,4H),3.30(s,3H),3.74(s,3H),3.70-3.83(m,3H),4.30-4.42(m,1H),4.58(s,2H),6.74-6.88(m,2H),7.10-7.38(m,12H),7.74-7.78(m,1H),7.90-7.94(m,1H),8.05-8.10(m,1H)。
【０３２０】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-ニトロ-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.59(d,3H),2.70-3.02(m,4H),3.73(s,3H),3.70-3.85(m,3H),4.28-4.39(m,1H),5.20-5.35(m,1H),6.72-6.88(m,2H),7.10-7.40(m,12H),8.42-8.44(m,1H),8.55-8.57(m,1H),8.74-8.77(m,1H)。
【０３２１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピラジン-2-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.58(d,3H),2.80(s,3H),2.70-3.02(m,4H),3.29(s,3H),3.60-3.72(m,1H),3.85-4.01(m,2H),4.34-4.48(m,1H),5.25-5.40(m,1H),7.12-7.40(m,10H),7.76-7.80(m,1H),7.93-7.97(m,1H),8.03-8.07(m,1H),8.40-8.42(m,1H),8.46-8.48(m,1H),8.59-8.61(m,1H)。融点:75-80℃
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.58(3H,d,J=7.0Hz),2.72(3H,s),2.74-2.83(4H,m),3.22(3H,s),3.69-3.83(6H,m),4.29-4.33(1H,m),5.26(1H,m),6.78(1H,m),6.85-6.86(2H,m),7.13-7.37(12H,m),7.76(1H,s),7.89(2H,s),8.11(1H,s);mp 77-80℃。
【０３２２】
N1-((2S,3R)-4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.56(d,3H),2.81(s,3H),2.68-2.94(m,4H),3.24(s,3H),3.70-3.77(m,1H),3.90-4.01(m,2H),4.30-4.40(m,1H),5.20-5.30(m,1H),7.05-7.50(m,15H),7.75-7.77(m,1H),7.86-7.89(m,1H),8.03-8.06(m,1H)。
【０３２３】
N1-((2S,3R)-4-((2,5-ジメチルオキサゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.48(d,3H),2.14(s,3H),2.24(s,3H),2.58-2.82(m,4H),2.78(s,3H),3.23(s,3H),3.36(s,2H),3.60-3.70(m,1H),4.25-4.32(m,1H),5.18-5.32(m,1H),7.05-7.32(m,10H),7.77-7.81(m,1H),7.90-7.94(m,1H),8.06-8.09(m,1H)。
【０３２４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.45(d,3H),1.55(d,3H,J=6.9Hz)2.37(d,3H),2.74-2.84(m,2H),2.81(s,3H),2.95(d,2H),3.30(s,3H),3.58-3.65(m,1H),4.00-4.12(m,1H),4.30-4.42(m,1H),5.22-5.34(m,1H),6.79(d,1H)7.10-7.32(m,10H),7.74-7.78(m,1H),7.94-7.96(m,1H),8.02-8.05(m,1H)。融点:80-87℃
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.43(d,3H),1.54(d,3H)2.33(d,3H),2.62-2.84(m,2H),2.84(s,3H),2.87(d,2H),3.27(s,3H),3.65-3.75(m,1H),4.00-4.12(m,1H),4.28-4.48(m,1H),5.18-5.32(m,1H),6.76(d,1H)7.05-7.35(m,10H),7.78-7.81(m,1H),7.87-7.90(m,1H),8.02-8.05(m,1H)。融点:85-90℃
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((S)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.61(d,3H),2.34(s,3H),2.68-2.88(m,4H),2.77(s,3H),3.23(s,3H),3.62-3.82(m,3H),3.70(s,3H),4.27-4.38(m,1H),5.40-5.51(m,1H),6.70-6.87(m,4H),7.05-7.50(m,5H),7.71-7.74(m,1H),7.86-7.89(m,1H),7.98-8.03(m,1H)。融点:57-61℃
5-(N-エチルメチルスルホンアミド)-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.06(t,3H),1.58(d,3H),2.68-3.02(m,4H),2.87(s,3H),3.62-3.84(m,3H),3.75(s,3H),4.25-4.36(m,1H),5.20-5.33(m,1H),6.73-6.90(m,4H),7.07-7.42(m,10H),7.66-7.72(m,1H),7.83-7.87(m,1H),8.02-8.06(m,1H)。融点:110-116℃
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェネチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.60(d,3H,J=7.2Hz),2.75(s,3H),2.77-3.07(m,8H),3.24(s,3H),3.74(s,3H),3.81-3.90(m,1H),4.28-4.40(m,1H),5.24-5.76(m,1H),6.72-6.75(m,3H),7.12-7.37(m,11H),7.80-7.91(m,3H),8.15(s,1H)。
【０３２５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メチルベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):0.80-0.88(m,4H),2.45(s,3H),2.80-2.86(m,2H),2.92-3.02(m,2H),3.69-3.86(m,6H),4.36-4.44(m,1H),4.96-5.12(m,2H),6.79-6.99(m,4H),7.15-7.26(m,8H),7.64-7.67(m,1H),7.82(s,1H)。
【０３２６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メチルベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.64(d,3H,J=7.2Hz),2.33(s,3H),2.79-3.33(m,7H),3.29(s,3H),3.82-3.91(m,3H),4.24-4.41(m,1H),5.29-5.42(m,1H),6.93-7.43(m,14H),7.83(s,1H),7.94(s,1H),8.13(s,1H)。
【０３２７】
N1-((2S,3R)-4-(3-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.40(s,3H),2.76-2.81(m,2H),2.92-3.05(m,5H),3.71-3.78(m,3H),4.26-4.42(m,1H),4.86-4.96(m,2H),6.88-7.66(m,14H)。
【０３２８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.25(s,3H),2.38(s,3H),2.65-2.81(m,2H),2.92-3.13(m,5H),3.64-3.88(m,3H),4.22-4.39(m,1H),4.89(s,2H),6.82-7.59(m,14H)。
【０３２９】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73-7.82(m,1H),7.64-7.66(m,1H),7.46-7.59(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.16-7.29(m,6H),7.08-7.11(m,1H),6.90-6.92(m,2H),6.80-6.83(m,1H),6.00-6.14(m,1H),4.77(m,1.5H),4.33-4.47(m,1.5H),3.71-3.89(m,6H),3.00-3.08(m,5H),2.81-2.90(m,2H),2.47(s,1H),2.30(s,3H);融点46-56℃。
【０３３０】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50-8.51(m,1H),8.20(s,1H),8.10-8.13(m,1H),8.02(s,1H),7.88(s,1H),7.65-7.71(m,1H),7.15-7.31(m,14H),5.28-5.38(m,1H),4.39-4.48(m,1H),3.64-3.84(m,4H),3.30(s,3H),2.81-2.95(m,5H),2.63-2.69(m,1H),2.28(s,1H),1.53(d,3H);融点53-67℃。
【０３３１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49-8.51(m,2H),7.93(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.09-7.41(m,13H),6.87-6.97(m,1H),5.27-5.36(m,1H),4.31-4.40(m,1H),3.75-3.91(m,2H),3.62-3.70(m,2H),3.31(d,3H),2.96-2.98(m,2H),2.81(s,3H),2.74-2.76(m,2H),2.02(s,1H),1.62(d,3H);融点73-84℃。
【０３３２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.78(s,1H),7.20-7.40(m,10H),7.08-7.18(m,1H),6.97-7.08(m,1H),5.98(s,1H),5.26-5.41(m,1H),4.33-4.43(m,1H),3.82-4.01(m,2H),3.61-3.65(m,2H),3.33(s,3H),2.99-3.02(m,2H),2.83(s,3H),2.75-2.76(m,2H),2.21(s,3H),1.70(s,1H),1.62(d,3H)。
【０３３３】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((5-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.81-7.98(m,3H),7.72(s,1H),7.06-7.27(m,9H),6.86-6.89(m,2H),6.79-6.81(m,1H),4.34-4.46(m,2H),4.22-4.34(m,2H),3.95-4.03(m,1H),3.88-3.91(m,2H),3.60-3.80(m,4H),3.21(s,3H),2.77-2.98(m,7H),2.27(s,1H);融点100-113.5℃。
【０３３４】
4-または6-フルオロ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25-8.29(m,1H),7.78-7.85(m,1H),6.89-7.37(m,17H),6.66-6.82(m,1H),5.28-5.37(m,2H),4.32-4.44(m,1H),3.76-3.92(m,5H),2.95-3.06(m,2H),2.77-2.95(m,2H),2.17(s,1H),1.60(d,3H)。
【０３３５】
6-または4-フルオロ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14-8.16(m,1H),7.90-7.98(m,1H),7.00-7.32(m,13H),6.75-6.90(m,2H),6.64-6.74(m,2H),5.18-5.29(m,2H),4.26-4.42(m,1H),3.56-3.88(m,6H),2.89-3.08(m,2H),2.65-2.89(m,2H),2.23(s,1H),1.53-1.55(d,3H);融点55-67℃。
【０３３６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.33-8.36(m 1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.04-8.07(m,1H),7.95-7.97(m,1H),7.69-7.72(m,1H),7.15-7.44(m,11H),6.89-6.95(m,1H),5.30-5.44(m,1H),4.32-4.41(m,1H),3.99-4.04(m,1H),3.57-3.83(m,2H),3.31(s,3H),2.94-3.09(m,2H),2.81(s,3H),2.61-2.62(m,2H),2.27(s,3H),2.03(s,1H),1.65(d,3H)。
【０３３７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-4-または6-メチル-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61-7.63(m,1H),7.14-7.42(m,15H),6.88-6.95(m,2H),6.81-6.85(m,1H),6.16-6.29(m,1H),5.28-5.36(m,1H),4.30-4.43(m,1H),3.72-3.93(m,5H),3.02-3.04(m,2H),2.75-2.95(m,3H),2.42(s,3H),1.74(s,1H),1.60(d,3H);融点64-77℃。
【０３３８】
N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-6-または4-メチル-N1-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66-7.91(m,1H),7.49(s,1H),7.08-7.40(m,13H),6.87-6.90(m,2H),6.77-6.83(m,1H),6.57(s,1H),6.32(s,1H),5.25-5.37(m,1H),4.30-4.43(m,1H),3.65-3.90(m,5H),2.95-3.16(m,2H),2.72-2.95(m,3H),2.13(s,3H),2.02(s,1H),1.60(d,3H)。
【０３３９】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-メトキシピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.76-7.82(m,1H),7.72(s,1H),7.16-7.44(m,14H),6.77-6.86(m,1H),5.30-5.45(m,1H),4.30-4.42(m,1H),4.00-4.12(m,1H),3.73-3.87(m,2H),3.55-3.73(m,2H),3.33(s,3H),2.98-3.03(m,2H),2.82(s,3H),2.60-2.69(m,2H),1.70(s,1H),1.66(d,3H)。
【０３４０】
4-または6-フルオロ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.61(s,1H),7.05-7.28(m,10H),6.85-7.05(m,2H),6.78-6.81(m,1H),4.89-5.02(m,2H),4.36-4.52(m,1H),3.69-3.87(m,5H),3.59-3.69(m,1H),2.96-3.16(m,5H),2.72-2.84(m,2H),2.44(s,3H),2.04(s,1H)。
【０３４１】
6-または4-フルオロ-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチル-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61-7.81(m,2H),7.03-7.45(m,10H),6.87-6.98(m,2H),6.77-6.87(m,1H),4.99(s,2H),4.32-4.46(m,1H),3.77-3.98(m,5H),3.62-3.70(m,1H),2.96-3.04(m,5H),2.76-2.93(m,2H),2.46(s,3H),1.68(s,1H)。
【０３４２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.28(s,1H),8.01(m,1H),7.87(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.11-7.29(m,10H),7.00-7.05(m,2H),5.28-5.35(m,1H),4.40-4.46(m,1H),3.69-3.75(m,3H),3.27(s,3H),2.81-2.93(m,2H),2.78(s,3H),2.51-2.69(m,2H),2.42(s,3H),1.51(d,3H)。
【０３４３】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-メチル-2-フェニルヒドラジニル)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:7.88-7.90(m,1H),7.84-7.85(m,1H),7.68-7.69(m,1H),7.16-7.37(m,12H),6.76-6.86(m,3H),5.22-5.28(m,1H),4.37-4.42(m,1H),4.11-4.14(m,1H),3.41-3.43(m,2H),3.27(s,3H),3.00-3.14(m,2H),2.96(s,3H),2.83(s,3H),1.60(d,3H)。
【０３４４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.72(s,1H),7.12-7.38(m,11H),6.97-7.01(m,1H),6.77-6.81(m,2H),5.24-5.29(m,1H),4.30(m,1H),3.86-4.02(m,3H),3.23(s,3H),2.83-2.92(m,4H),2.78(s,3H),1.60(d,3H)。
【０３４５】
N1-((2S,3R)-4-(3-アセトアミドベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.27(s,1H),7.90(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),7.38-7.41(m,3H),7.11-7.26(m,10H),5.25-5.30(m,1H),4.26(m,1H),3.84(m,1H),3.64-3.76(m,2H),3.19(s,3H),2.75-2.85(m,4H),2.73(s,3H),1.98(s,3H),1.60(d,3H)。
【０３４６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:7.67-7.70(m,1H),7.51-7.56(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.16-7.25(m,6H),7.02-7.06(m,2H),6.88(s,1H),4.95(s,2H),4.43-4.48(m,1H),3.94-4.01(m,2H),3.79-3.82(m,1H),2.92-3.10(m,7H),2.50(s,3H),2.44(s,3H)。
【０３４７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メトキシメチル)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.06(s,1H),7.91-7.93(m,1H),7.78-7.79(m,1H),7.15-7.38(m,14H),5.26-5.31(m,1H),4.40(s,2H),4.31-4.36(m,1H),3.68-3.88(m,3H),3.34(s,3H),3.27(s,3H),2.86-2.89(m,2H),2.79-2.81(m,2H),2.77(s,3H),1.59(d,3H)。
【０３４８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(メチルアミノ)ベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.37-7.44(m,2H),7.07-7.25(m,9H),6.57-6.60(m,2H),6.47-6.49(m,1H),5.26-5.31(m,1H),4.29-4.33(m,1H),3.95-4.00(m,1H),3.75-3.89(m,2H),3.22(s,3H),2.78-2.82(m,4H),2.73(s,3H),2.72(s,3H),1.64(d,3H)。
【０３４９】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.09-8.10(m,1H),7.84-7.86(m,1H),7.73-7.74(m,1H),7.35-7.39(m,2H),7.09-7.29(m,8H),6.88(s,1H),6.72(s,2H),5.20-5.24(m,1H),4.16-4.21(m,1H),3.79-3.93(m,3H),3.75(s,3H),3.25(s,3H),3.09-3.15(m,1H),2.79-2.93(m,3H),2.81(s,3H),1.57(d,3H)。
【０３５０】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.44(s,3H),2.80(d,2H),2.98(d,3H),2.95-3.14(m,2H),3.77(s,3H),3.64-3.86(m,3H),4.33-4.45(m,1H),4.63(bs,0.6H),4.95(bs,1.4H),6.76-6.92(m,4H),7.13-7.29(m,7H),7.33-7.40(m,1H),7.50-7.84(m,3H)。
【０３５１】
N1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.53(d,3H),2.77(2s,総計3H),2.80-2.91(m,3H),3.24(2s,総計3H),3.74(2s,総計3H),3.64-3.86(m,3H),4.27-4.40(m,1H),5.17-5.29(m,2H),6.73-6.81(m,1H),6.82-6.88(m,2H),6.90-7.02(m,2H),7.12-8.36(m,9H),7.72-7.78(m,1H),7.87-7.96(m,2H),8.01-8.07(m,1H)。
【０３５２】
N1-((2S,3R)-4-(3-フルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.57(d,3H),2.77(s,3H),2,72-2.80(m,2H),2.86-2.93(m,2H),3.25(s,3H),3.64-3.72(m,1H),3.72-3.89(m,2H),4.29-4.40(m,1H),5.22-5.33(m,1H),6.88-7.08(m,4H),7.12-7.38(m,11H),7.64(d,1H),7.74-7.77(m,1H),7.88-7.92(m,1H),7.99-8.02(m,1H)。
【０３５３】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:融点103-108℃。1H NMR(300MHz,CDCl3と少量のCD3OD),δ:7.939(s,1H),7.791(s,1H),7.631(s,1H),6.985-7.296(m,15H),5.142(m,1H),4.055(m,1H),3.788(m,1H),3.674(m,1H),3.176(s,3H),2.969(m,1H),2.785(s,3H),2.785(m,1H),2.567(m,2H),1.488(d,3H),1.371(d,3H)。
【０３５４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:融点46-51℃。1H NMR(300MHz,CDCl3と少量のCD3OD),δ:7.485(m,2H),7.374(m,1H),7.292(m,1H),6.935-7.123(m,10H),6.803(s,3H),4.782(s,1.3H),4.496(s,0.7H),4.180(m,1H),3.611(m,1H),3.530(m,1H),2.893-2.945(m,1H),2.834(s 3H),2.653(m,1H),2.470(m,2H),2.273(s,3H),1.249(m,3H)。
【０３５５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:7.729(m,2H),7.516(m,1H),7.402(m 1H),7.327-7.110(m,10H),6.861(s,1H),4.938(br,1.2H),4.634(br,0.8H),4.360(m,1H),3.752-3.635(m,2H),2.980(s 3H),2.894-2.557(m,4H),2.424(s,3H),1.400(d,J=6.6Hz,3H)。
【０３５６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルプロピルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:融点50-55℃。1H NMR(300MHz,CDCl3と少量のCD3OD),δ:7.304-7.561(m,4H),6.998-7.208(m,10H),6.838(s,1H),4.836(m,2H),4.154(m,1H),3.551(m,1H),3.367(m,1H),2.876-2.998(m,1H),2.876(s,3H),2.730(m,1H),2.493(m,1H),2.328(s 3H),1.660-1.775(m,1H),1.536-1.633(m,1H),0.675(t,3H)。
【０３５７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-フェニルプロピルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:融点74-77℃。1H NMR(300MHz,CDCl3と少量のCD3OD),δ:7.916(m,1H),7.826(m,1H),7.660(m,1H),7.050-7.334(m,15H),5.201(m,1H),4.214(m,1H),3.598(m,1H),3.411(m,1H),3.229(s,3H),3.938(m,1H),2.805-2.728(m,1H),2.805(s 3H),2.527(m,1H),1.699-1.835(m,1H),1.575-1.672(m,1H),1.523(d,3H),0.710(t,3H)。
【０３５８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルプロピル)イソフタルアミド:融点92-94℃。1H NMR(300MHz,CDCl3と少量のCD3OD),δ:7.969(m,1H),7.814(m,1H),7.693(m,1H),7.026-7.307(m,11H),6.697-6.815(m,3H),4.913(m,1H),4.212(m,1H),3.625-3.787(m,3H),3.680(s,3H),3.217(s,3H),2.993(m,1H),2.650-2.816(m,3H),2.791(s,3H),1.807-1.912(m,2H),0.891(t,3H)。
【０３５９】
N1-((2S,3R)-4-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:融点102-109℃。1H NMR(300MHz,CDCl3と少量のCD3OD),δ:7.979(m,1H),7.850(m,1H),7.718(m,1H),7.038-7.348(m,12H),6.889-6.947(m,2H),5.245(m,1H),4.177-4.245(m,1H),3.646-3.748(m,2H),3.259(s,3H),2.830(s,3H),2.700-3.013(m,2H),2.431-2.648(m,2H),1.546(d,3H),1.357(d,3H)。
【０３６０】
N1-((2S,3R)-4-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:融点95-97℃。1H NMR(300MHz,CDCl3と少量のCD3OD),δ:7.956(m,1H),7.850(m,1H),7.696(m,1H),7.066-7.362(m,12H),6.900-6.957(m,2H),5.233(m,1H),4.194-4.261(m,1H),3.625-3.768(m,2H),3.261(s,3H),2.950-3.013(m,1H),2.771-2.849(m,1H),2.830(s,3H),2.497-2.634(m,2H),1.553(d,3H),1.352(d,3H)。
【０３６１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-フェニルエチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:融点95-99℃。1H NMR(300MHz,CDCl3と少量のCD3OD),δ:8.013(m,1H),7.873(m,1H),7.754(m,1H),7.078-7.363(m,15H),5.245(m,1H),4.250(m,1H),3.651-3.737(m,2H),3.269(s,3H),2.712-2.883(m,2H),2.488-2.683(m,2H),2.834(s,3H),1.560(d,3H),1.378(d,3H)。
【０３６２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((S)-1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:融点67-85℃。1H NMR(300MHz,CDCl3と少量のCD3OD),δ:8.323-8.493(m,2H),8.031(m,1H),7.945(s,1H),7.845-7.881(m,1H),7.606-7.700(m,1H),7.064-7.363(m,10H),5.241(m,1H),4.232(m,1H),3.790(m,1H),3.636(m,1H),3.263(s,3H),2.946-3.028(m,1H),2.769-2.867(m,1H),2.834(s,3H),2.587-2.650(m,1H),2.467-2.520(m,1H),1.555(d,J=7.2Hz,3H),1.379(d,J=5.3Hz,3H)。
【０３６３】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((R)-1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3と少量のCD3OD),δ:8.518(s,1H),8.355-8.334(m,2H),8.065(s,1H),7.890(m,1H),7.678-7.613(m,2H),7.378-7.104(m,10H),5.305-5.240(m,1H),4.279-4.209(m,1H),3.773-3.706(m,1H),3.648-3.596(m,1H),3.281(s,3H),3.027-2.745(m,2H),2.843(s,3H),2.613-2.560(m,1H),2.472-2.413(m,1H),1.587(d,3H),1.427(d,3H)。
【０３６４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)イソフタルアミド:融点84-89℃。1H NMR(300MHz,CDCl3と少量のCD3OD),δ:8.654(s,1H),8.400-8.249(m,3H),7.969(d,1H),7.838-7.735(m,2H),7.397(m,1H),7.294-7.087(m,6H),6.903-6.801(m,3H),5.297(m,1H),4.264(m,1H),3.971-3.857(m,3H),3.725(s,3H),3.132-2.836(m,4H),1.654-1.598(m,3H)。
【０３６５】
1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.031(m,1H),7.933(m,1H),7.786(m,1H),7.287-7.117(m,6H),6.984-6.706(m,7H),5.257(m,1H),4.361(m,1H),3.767(m,6H),3.608-3.725(m,2H),3.299(s,3H),3.2.924(m,1H),2.842(m,1H),2.805(m,3H),2.717-2.567(m,2H),1.613-1.574(m,3H),1.442-1.406(m,3H)。
【０３６６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.025-7.919(m,2H),7.809-7.765(m,1H),7.391-7.117(m,11H),6.942-6.754(m,3H),5.359-5.249(m,1H),4.419-4.301(m,1H),3.744-3.576(m,2H),3.762(d,3H),3.298(s,3H),2.804(s,3H),2.936-2.565(m,4H),1.613(d,1.5H),1.604(d,1.5H),1.427-1.393(m,3H)。
【０３６７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:融点76-82℃。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.026-7.922(m,2H),7.812-7.770(m,1H),7.401-7.120(m,11H),6.933-6.756(m,3H),5.363-5.252(m,1H),4.420-4.302(m,1H),3.761-3.581(m,2H),3.764(d,3H),3.303(s,3H),2.806(s,3H),2.938-2.564(m,4H),1.629-1.598(m,3H),1.434-1.401(m,3H)。
【０３６８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.007(m,1H),7.913(m,1H),7.780(m,1H),7.275-7.126(m,6H),6.972-6.742(m,7H),5.297-5.195(m,1H),4.405-4.320(m,1H),3.951-3.672(m,3H),3.772(s,3H),3.753(s,3H),3.277(s,3H),2.920-2.882(m,2H),2.791(s,5H),1.580-1.558(m,3H)。
【０３６９】
N1-((2S,3R)-4-(3,5-ジフルオロベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.007(s,1H),7.945(m,1H),7.800(m,1H),7.408-7.141(m,9H),6.909-6.837(m,2H),6.748-6.638(m,2H),5.350-5.256(m,1H),4.415-4.321(m,1H),3.832(q,J=14.1;37.2Hz,2H),3.704-3.653(m,1H),3.326(s,3H),2.990(d,2H),2.818(s,3H),2.764-2.728(m,2H),1.621(d,3H)。
【０３７０】
N1-((2S,3R)-4-((RまたはS)-1-(3-フルオロフェニル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.021-7.924(m,2H),7.806-7.773(m,1H),7.400-7.145(m,10H),7.101-6.861(m,3H),6.790(m,1H),5.355-5.248(m,1H),4.407-4.302(m,1H),3.797-3.682(m,1H),3.630-3.554(m,1H),3.310(d,3H),2.960-2.857(m,2H),2.813(s,3H),2.707-2.581(m,2H),1.627-1.597(m,3H),1.420-1.386(m,3H)。
【０３７１】
N1-((2S,3R)-4-((SまたはR)-1-(3-フルオロフェニル)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:融点84-88℃。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.027-7.926(m,2H),7.814-7.781(m,1H),7.407-7.169(m,10H),7.109-6.866(m,3H),6.771(m,1H),5.360-5.260(m,1H),4.407-4.302(m,1H),3.822-3.697(m,1H),3.640-3.554(m,1H),3.321(d,3H),2.965-2.893(m,2H),2.818(s,3H),2.675-2.561(m,2H),1.636-1.607(m,3H),1.432-1.405(m,3H)。
【０３７２】
N1-((RまたはS)-1-(3-フルオロフェニル)エチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.116(m,1H),7.941(m,1H),7.806(m,1H),7.334-7.038(m,10H),6.979-6.869(m,2H),6.824-6.768(m,1H),5.313-5.213(m,1H),4.390(m,1H),3.893-3.742(m,3H),3.764(s,3H),3.300(s,3H),2.939(m,2H),2.803(m,5H),1.625-1.571(m,3H)。
【０３７３】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-イソプロピル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69-7.18(m,15H),6.91-6.79(m,5H),4.90(広幅s,1.3H),4.64(広幅s,0.7H)4.41(m,1H),3.96-3.69(m,7H),3.00(m,2H),2.81(m,2H),2.43(s,3H),1.29-1.16(m,7H)。
【０３７４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-イソブチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77-7.22(m,11H),7.15-6.81(m,5H),5.00(広幅s,1.2H),4.66(広幅s,0.7H),4.40(m,1H),3.88-2.83(m,14H),2.46(s,3H),2.20-1.96(m,2H),0.99-0.70(m,7H)。
【０３７５】
N1-エチル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71-7.18(m,12H),7.08-6.79(m,5H),4.96(広幅s,1.2H),4.63(広幅s,0.7H),4.40(m,1H),3.86-3.30(m,8H),3.02-2.82(m,5H),2.44(s,3H),1.11(m,4H)。
【０３７６】
N1-ベンジル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84-7.15(m,17H),6.91-6.79(m,4H),4.93-4.55(m,4H),4.38(m,1H),3.85-3.68(m,6H),3.00-2.80(m,5H),2.43(s,3H)。
【０３７７】
N1-シクロペンチル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71-7.19(m,12H),7.06-6.81(m,5H),4.88(広幅s,2H),4.41(m,1H),4.03-3.68(m,7H),3.02-2.82(m,4H),2.43(s,4H),1.68-1.38(m,8H)。
【０３７８】
N1-((2S,3R)-4-(2-フルオロ-3-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.68(s,1H),7.01-7.29(m,10H),6.92(m,1H),6.76-6.81(m,2H),5.19(m,1H),4.26(m,1H),3.71-3.82(m,2H),3.77(s,3H),3.59-3.64(m,1H),3.16(s,3H),2.63-2.78(m,4H),2.69(s,3H),1.49(m,3H)。
【０３７９】
N1-((2S,3R)-4-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.10(m,1H),7.99(m,1H),7.96(m,1H),7.19-7.33(m,2H),7.03-7.20(m,12H),5.26(m,1H),4.88(m,1H),3.68(m,1H),3.34-3.51(m,3H),3.29(s,3H),3.17(m,1H),3.00-3.04(m,2H),2.77-2.87(m,1H),2.79(s,3H),2.63-2.70(m,1H),2.17(s,6H),1.57(m,3H)
N1-((2S,3R)-4-(2-フルオロ-6-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:7.99(s,1H),7.90(m,1H),7.75(m,1H),7.14-7.37(m,10H),6.93(m,1H),6.82-6.85(m,1H),6.70-6.75(m,1H),5.27(m,1H),4.33(m,1H),3.76-3.82(m,2H),3.72(s,3H),3.68-3.71(m,1H),3.24(s,3H),2.71-2.87(m,4H),2.76(s,3H),1.57(m,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-モルホリノエチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.68(s,1H),8.04-8.06(m,1H),8.01(m,1H),7.52-7.55(m,2H),7.18-7.35(m,8H),5.35(m,1H),4.51(m,1H),4.04(m,1H),3.33-3.44(m,4H),3.28(s,3H),3.02-3.20(m,4H),2.88-2.93(m,2H),2.85(s,3H),2.52-2.58(m,2H),2.36(m,2H),2.23(m,2H),1.72(m,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.18(s,1H),7.95(m,1H),7.86(m,1H),7.40-7.43(m,2H),7.19-7.32(m,8H),5.31(m,1H),4.46(m,1H),3.75(m,1H),3.31(s,3H),3.06-3.13(m,1H),2.94-3.01(m,1H),2.80-2.89(m,4H),2.82(s,3H),2.69-2.71(m,2H),2.58-2.62(m,4H),1.74-1.77(m,4H),1.64(m,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.12(s,1H),7.95(m,1H),7.86(m,1H),7.23-7.40(m,10H),5.31(m,1H),4.46(m,1H),3.69(m,1H),3.31(s,3H),3.06-3.13(m,1H),2.91-3.00(m,2H),2.70-2.88(m,3H),2.81(s,3H),2.43-2.48(m,2H),2.32-2.39(m,4H),1.62(m,3H),1.48-1.58(m,4H),1.39-1.42(m,2H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:7.72(m,1H),7.42(m,2H),7.17-7.29(m,6H),6.89(s,1H),4.96(s,2H),4.42(m,1H),3.66(m,1H),2.99-3.12(m,6H),2.76-2.82(m,4H),2.60-2.64(m,2H),2.56(m,4H),2.44(s,3H),1.78(s,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロール-2-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.29(m,1H),8.00(m,1H),7.91(m,1H),7.47-7.49(m,2H),7.21-7.34(m,8H),6.77(m,1H),6.22(m,1H),6.10(m,1H),5.36(m,1H),5.22(m,2H),4.43(m,1H),3.98(m,2H),3.86(m,1H),3.45-3.52(m,2H),3.32(s,3H),2.79-3.02(m,4H),2.83(s,3H),1.69(m,3H),0.89(m,2H),0.00(s,9H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:7.96-7.98(m,2H),7.75(m,1H),7.21-7.45(m,11H),6.90(s,1H),5.36(m,1H),5.30(s,2H),4.31(m,1H),3.87(m,2H),3.57(m,1H),3.48(m,2H),3.31(s,3H),3.01(m,2H),2.83(s,3H),2.73(m,2H),1.65(m,3H),3.90(m,2H),0.00(s,9H)
N1-((2S,3R)-4-((1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.18(s,1H),7.91(m,1H),7.79(m,1H),7.18-7.47(m,11H),7.03(s,1H),5.28(m,1H),4.24(m,1H),3.91(m,1H),3.29(s,3H),3.27-3.33(m,2H),2.83-3.18(m,4H),2.87(s,3H),1.62(m,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-((1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.19(s,1H),8.01(m,1H),7.84(m,1H),7.17-7.34(m,10H),6.94(m,1H),6.90(m,1H),5.33(m,1H),5.25(s,2H),4.40(m,1H),3.74-3.94(m,2H),3.60(m,1H),3.48-3.55(m,2H),3.29(s,3H),2.93-3.00(m,1H),2.79-2.90(m,3H),2.81(s,3H),1.55(m,3H),0.89-0.95(m,2H),0.00(s,9H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:8.22(s,1H),8.12(m,1H),8.09(m,1H),7.16-7.44(m,10H),5.99(s,1H),5.38(m,1H),4.96(m,1H),3.85(m,1H),3.53-3.66(m,2H),3.40(s,3H),3.30-3.36(m,1H),3.11-3.22(m,1H),2.91(s,3H),2.76-2.98(m,2H),2.30(s,3H),1.70(m,3H)。
【０３８０】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-メチルフラン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.093(s,1H),7.946(s,1H),7.850(s,1H),7.054-7.379(m,10H),6.094(m,1H),5.875(m,1H),5.343-5.248(m,1H),4.428-4.334(m,1H),3.777-3.667(m,3H),3.286(s,3H),2.951-2.750(m,4H),2.789(s,3H),2.167(s,3H),1.583(d,J=7.2Hz,3H)。
【０３８１】
tert-ブチル(2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチル(3-メトキシベンジル)カルバメート:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.951(m,1H),7.885(s,1H),7.771(s,1H),7.405-7.133(m,11H),6.768(m,3H),5.310(m,1H),4.457-4.298(m,3H),3.910(m,1H),3.753(s,3H),3.431-3.327(m,2H),3.328(s,3H),2.972(m,2H),2.829(s,3H),1.617(d,J=6.9Hz,3H),1.490(s,9H)。
【０３８２】
N1-((2S,3R)-4-((S)-1-シクロヘキシルエチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.622(m,1H),7.956(m,2H),7.514-7.126(m,10H),5.307-5.215(m,1H),4.230(m,1H),3.849(m,1H),3.274(s,3H),3.079-2.812(m,4H),2.698(m,1H),1.713(d,J=6.93Hz,3H),1.668-1.428(m,3H),1.690(d,J=6.6Hz,3H),1.253-0.862(m,8H)。
【０３８３】
ベンジル4-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.105(s,1H),7.901(m,1H),7.792(m,1H),7.405-7.139(m,15H),5.326-5.231(m,1H),5.108(s,2H),4.377-4.278(m,1H),4.202-4.078(m,2H),3.748(m,1H),3.256(s,3H),3.024-3.608(m,6H),2.777(s,3H),2.584(m,2H),1.711(m,3H),1.612(d,J=6.9Hz,3H),1.125(m,2H)。
【０３８４】
N1-((R)-1-シクロヘキシルエチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.023(s,1H),7.905(s,1H),7.780(m,1H),7.274-7.134(m,5H),6.893-6.772(m,4H),4.377-4.312(m,1H),4.050-3.977(m,1H),3.867-3.712(m,3H),3.768(s,3H),3.315(s,3H),3.014-2.733(m,4H),2.846(s,3H),1.802-1.605(m,6H),1.468-1.369(m,1H),1.238-0.974(m,4H),1.188(d,J=6.6Hz,3H)。
【０３８５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:8.226(s,1H),7.844(s,1H),7.757(s,1H),7.384-7.041(m,10H),5.184(m,1H),4.268(m,1H),4.126(m,1H),3.174(s,3H),2.778(s,3H),3.373-2.775(m,10H),2.118-1.861(m,3H),1.578(d,J=6.9Hz,3H),1.567-1.421(m,2H)。
【０３８６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(ピペリジン-3-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:7.879-7.678(m,3H),7.528-7.115(m,10H),5.261-5.142(m,1H),4.479(m,1H),3.892(m,1H),3.324(s,3H),3.328-2.568(m,10H),2.875(s,3H),1.992-1.133(m,3H),1.560(d,J=6.6Hz,3H),1.536-1.362(m,2H)。
【０３８７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:7.939-7.715(m,3H),7.528-7.115(m,10H),5.300-5.203(m,1H),3.834(m,1H),3.309(s,3H),3.052-2.590(m,6H),2.484-2.267(m,4H),2.355(s,3H),2.011-1.762(m,3H),1.572(br,s,3H),1.536-1.362(m,2H)。
【０３８８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:7.961(s,1H),7.881(m,1H),7.685(m,1H),7.401-7.089(m,10H),5.276(m,1H),4.398(m,1H),3.862(m,1H),3.315(s,3H),3.280-2.646(m,6H),2.840(s,3H),2.278(s,3H),2.356-2.117(m,3H),2.019-1.674(m,4H),1.583(d,J=6.9Hz,3H)。
【０３８９】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(((R)-1-イソプロピルピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:7.945(s,1H),7.869(s,1H),7.686(s,1H),7.390-7.098(m,10H),5.269(m,1H),4.403(m,1H),3.672(m,1H),3.308(s,3H),3.056-2.659(m,6H),2.836(s,3H),2.447(m,4H),2.011-1.707(m,4H),1.576(d,J=6.9Hz,3H),0.953(d,J=6.3Hz,3H),0.921(d,J=6.3Hz,3H)。
【０３９０】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((3-メトキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.273-7.879(m,3H),7.395-7.061(m,10H),5.263(m,1H),4.249(m,1H),4.029(m,1H),3.496(m,1H),3.287-3.178(m,6H),3.139-2.677(m,6H),2.771(s,3H),2.077-1.466(m,12H)。
【０３９１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-イソブチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド二塩酸塩:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:8.272-7.836(br,3H),7.426-7.032(m,10H),5.172(br,1H),4.212(br,1H),3.882(br,1H),3.243(br,9H),2.768(br,7H),1.955(br,5H),1.569(br,3H),1.207(br,2H),0.959(br,6H)。
【０３９２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド二塩酸塩:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.108(m,1H),7.894(m,1H),7.778(m,1H),7.395-7.088(m,12H),6.933-6.841(m,2H),5.244(m,1H),4.279(m,1H),3.814(m,1H),3.788(s,3H),3.642(s,2H),3.261(s,3H),3.136-2.513(m,10H),2.818(s,3H),2.141(m,2H),1.690(m,1H),1.586(d,J=7.2Hz,3H),1.370(m,2H)。
【０３９３】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.012(m,1H),7.872(m,1H),7.742(m,1H),7.369-7.081(m,11H),6.850-6.750(m,3H),5.245(m,1H),4.302-4.234(m,1H),3.764(s,3H),3.730(m,1H),3.436(s,2H),3.256(s,3H),3.104-2.814(m,6H),2.816(s,3H),2.725(m,2H),2.496(m,2H),1.932(m,2H),1.653(m,2H),1.564(d,J=6.9Hz,3H),1.461(m,1H)。
【０３９４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.039(m,1H),7.887(m,1H),7.763(m,1H),7.260-7.092(m,7H),6.966-6.742(m,6H),5.226(m,1H),4.295(m,1H),3.844-3.716(m,8H),3.272(s,3H),3.030-2.714(m,4H),2.823(s,3H),1.562(d,J=6.9Hz,3H)。
【０３９５】
N1-((2S,3R)-4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.100(m,1H),7.901(m,1H),7.790(m,1H),7.404-7.108(m,10H),6.800-6.696(m,3H),5.896(s,2H),5.273(m,1H),4.316(m,1H),3.806-3.684(m,3H),3.280(s,3H),3.024-2.714(m,4H),2.815(s,3H),1.597(d,J=6.9Hz,3H)。
【０３９６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.038(m,1H),7.896(m,1H),7.770(m,1H),7.565-7.111(m,14H),5.277(m,1H),4.330(m,1H),3.924-3.722(m,3H),3.283(s,3H),2.992-2.761(m,4H),2.818(s,3H),1.584(d,J=6.9Hz,3H)。
【０３９７】
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.020(m,1H),7.888(m,1H),7.764(m,1H),7.384-6.975(m,14H),6.746(s,0.3H),6.500(s,0.4H),6.253(s,0.3H),5.263(m,1H),4.312(m,1H),3.861-3.731(m,3H),3.285(s,3H),3.021-2.801(m,2H),2.833(s,3H),2.761(m,2H),1.578(d,J=7.2Hz,3H)。
【０３９８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.987(m,1H),7.874(m,1H),7.727(m,1H),7.378-7.076(m,11H),6.850-6.721(m,3H),5.255(m,1H),4.268(m,1H),3.744(s,3H),3.739-3.635(m,2H),3.272(s,3H),3.002-2.778(m,2H),2.832(s,3H),2.608(m,2H),1.570(d,J=6.9Hz,3H),1.377(d,J=6.6Hz,3H)。
【０３９９】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.693-7.368(m,8H),7.264-7.131(m,5H),6.884(s,1H),4.943(br,1.5H),4.638(br,0.5H),4.339(m,1H),3.907-3.711(m,3H),3.097-2.881(m,5H),2.784(d,J=5.2Hz,2H),2.430(s,3H)。
【０４００】
N1-((2S,3R)-4-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.693-7.116(m,13H),6.876(s,1H),6.753(s,0.28H),6.507(s,0.44H),6.261(s,0.28H),4.931(br,1.3H),4.627(br,0.7H),4.328(m,1H),3.827-3.688(m,3H),3.087-2.859(m,5H),2.756(d,J=4.5Hz,2H),2.417(s,3H)。
【０４０１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.693-7.098(m,10H),6.927-6.862(m,4H),4.926(br,1.3H),4.623(br,0.7H),4.262(m,1H),4.105-3.934(m,3H),3.827(s,3H),3.177-2.787(m,5H),2.414(s,3H)。
【０４０２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.021(m,1H),7.890(m,1H),7.765(m,1H),7.378-7.072(m,14H),5.266(m,1H),4.330(m,1H),3.860-3.714(m,3H),3.276(s,3H),3.001-2.698(m,4H),2.826(s,3H),1.569(d,J=6.6Hz,3H)。
【０４０３】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.673-7.353(m,4H),7.266-7.112(m,8H),6.877-6.812(m,3H),4.924(br,1.4H),4.620(br,0.6H),4.292(m,1H),3.827-3.702(m,3H),3.751(s,3H),3.073-2.735(m,7H),2.410(s,3H)。
【０４０４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:7.672-7.505(m,3H),7.411-7.076(m,10H),6.878(s,1H),4.930(br,1.3H),4.627(br,0.7H),4.320(m,1H),3.842-3.699(m,3H),3.083-2.852(m,5H),3.177-2.787(m,5H),2.754(d,J=4.5Hz,2H),2.416(s,3H)。
【０４０５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-1-フェニル-4-(キノリン-3-イルメチルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91-8.92(m,1H),8.03-8.07(m,3H),7.93(s,1H),7.69-7.75(m,2H),7.64-7.69(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.32-7.41(m,3H),7.17-7.29(m,9H),7.04-7.06(m,1H),5.31-5.38(m,1H),4.34-4.44(m,1H),4.13-4.17(d,1H),3.90-3.95(d,1H),3.64-3.70(m,1H),3.30(s,3H),2.96-2.99(d,2H),2.72-2.84(m,5H),1.94(s,1H),1.62-1.65(d,3H)。
【０４０６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.83(m,2H),7.48-7.58(m,1H),7.39-7.44(m,1H),7.14-7.29(m,6H),6.80-6.99(m,2H),5.99(s,1H),4.96(s,2H),4.33-4.45(m,1H),3.83-3.94(m,2H),3.62-3.72(m,1H),2.94-3.15(m,6H),2.73-2.85(m,2H),2.44(s,3H),2.26(s,3H)。
【０４０７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72-7.77(m,2H),7.63-7.66(d,1H),7.16-7.32(m,6H),6.89-6.92(m,4H),6.79-6.82(m,1H),4.95(s,2H),4.32-4.44(m,1H),3.78-3.90(m,5H),3.65-3.75(m,1H),3.33(s,3H),3.01-3.18(m,4H),2.97-2.99(d,2H),2.76-2.89(m,6H),2.45(s,3H)。
【０４０８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-4,6-ジメチル-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.36(d,3H),7.11-7.32(m,7H),7.04-7.11(m,1H),7.02(s,1H),6.92(s,1H),6.85-6.87(m,2H),6.77-6.80(m,1H),6.38-6.51(m,1H),6.20-6.31(m,1H),5.18-5.29(m,1H),4.25-4.37(m,1H),3.72-3.83(m,5H),3.63-3.71(m,1H),3.03-3.09(m,1H),2.71-2.80(m,5H),2.32(s,3H),2.09(s,3H),1.54-1.56(d,3H)。
【０４０９】
N1-((2S,3R)-4-((5-エチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.20-8.21(d,1H),8.13(s,1H),8.01-8.04(d,1H),7.97(s,1H),7.70-7.73(m,1H),7.41-7.44(m,2H),7.17-7.36(m,10H),6.77-6.90(m,1H),5.33-5.42(m,1H),4.30-4.42(m,1H),4.01-4.06(d,1H),3.65-3.69(d,1H),3.55-3.63(m,1H),3.32(s,3H),3.00-3.02(d,2H),2.80(s,3H),2.55-2.62(m,4H),2.02(s,1H),1.65-1.67(d,3H),1.17-1.22(d,3H)。
【０４１０】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.63-7.74(m,1H),7.15-7.34(m,12H),6.90-7.00(m,1H),5.96(s,1H),5.25-5.35(m,1H),4.33-4.45(m,1H),3.77-3.88(m,2H),3.66-3.74(m,1H),3.29(s,3H),2.84-3.02(m,4H),2.80(s,3H),2.38(s,3H),1.57-1.59(d,3H)。
【０４１１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63-7.84(m,2H),7.52-7.63(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.17-7.30(m,5H),6.90(s,1H),6.69-6.86(m,2H),5.97(s,1H),4.97(s,2H),4.34-4.40(m,1H),3.85(s,2H),3.61-3.71(m,1H),2.96-3.16(m,5H),2.80-2.81(d,2H),2.45(s,3H),2.38(s,3H),1.82(s,1H)。
【０４１２】
N1-((2S,3R)-4-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.26-8.27(d,1H),8.04(s,1H),7.96(s,1H),7.74(s,1H),7.18-7.39(m,14H),6.81-6.98(m,1H),5.29-5.40(m,1H),4.30-4.39(m,1H),4.00-4.05(d,1H),3.72-3.76(d,1H),3.58-3.66(m,1H),3.32-3.33(m,3H),2.93-3.09(m,2H),2.82(s,3H),2.60-2.71(m,2H),1.63-1.65(d,3H)。
【０４１３】
4,6-ジフルオロ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.70-8.73(d,1H),7.72-7.74(d,1H),7.36-7.37(d,3H),7.16-7.33(m,8H),6.96-6.98(m,2H),6.73-6.84(m,2H),6.62-6.66(d,1H),5.28-5.39(m,1H),4.36-4.47(m,1H),3.88-3.95(m,4H),3.73-3.84(m,2H),3.64-3.73(m,1H),2.94-3.12(m,2H),2.88-2.93(m,1H),2.75-2.81(m,1H),2.00(s,1H),1.57-1.59(d,3H)。
【０４１４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.11(s,1H),7.68-7.86(m,1H),7.63-7.66(d,1H),7.49-7.60(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.27-7.15(m,6H),6.94-7.05(m,1H),6.89(s,1H),4.96(s,2H),4.52-4.63(m,1H),4.28-4.44(m,1H),3.75-3.85(m,2H),3.61-3.74(m,1H),2.88-3.16(m,6H),2.80(s 3H),2.45(s,3H),1.32-1.34(d,6H)。
【０４１５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.16(s,1H),8.06-8.07(d,1H),7.95-8.02(m,1H),7.74(s,1H),7.42-7.45(m,2H),7.17-7.35(m,12H),7.0-7.10(m,1H),5.30-5.44(m,1H),4.48-4.62(m,1H),4.29-4.40(m,1H),4.03-4.08(d,1H),3.62-3.84(m,2H),3.31(s,3H),2.93-3.08(m,2H),2.80(s,3H),2.65-2.73(m,2H),1.65-1.67(d,3H),1.29-1.31(d,6H)。
【０４１６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.93-8.05(m,2H),7.74(s,1H),7.42-7.50(m,2H),7.14-7.35(m,9H),6.99-7.02(d,1H),5.32-5.43(m,1H),4.29-4.41(m,1H),4.03-4.08(d,1H),3.60-3.82(m,2H),3.31(s,3H),2.98-3.00(d,2H),2.76-2.94(m,5H),2.62-2.69(m,2H),2.03(s,1H),1.65-1.67(d,3H),1.20-1.26(m,6)。
【０４１７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(1-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.98-7.99(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.54-7.57(d,1H),7.07-7.42(m,11H),6.85-6.94(m,1H),5.95(s,1H),5.27-5.41(m,1H),4.31-4.45(m,1H),4.03-4.15(m,1H),3.89-4.00(m,1H),3.54-3.65(m,1H),3.33(s,3H),2.96-3.04(m,2H),2.83(s,3H),2.58-2.77(m,2H),2.16-2.19(m,3H),1.61-1.64(m,3H),1.48-1.54(m,3H)。
【０４１８】
N1-((2S,3R)-4-((5-エトキシピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.16(s,1H),8.04-8.10(m,1H),7.97-8.04(m,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.42-7.44(m,2H),7.12-7.33(m,12H),5.29-5.41(m,1H),4.28-4.40(m,1H),3.95-4.08(m,3H),3.63-3.82(m,2H),3.28(s,3H),2.88-3.06(m,2H),2.79(s,3H),2.63-2.70(m,2H),1.64-1.66(d,3H),1.34-1.39(m,3H)。
【０４１９】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-メトキシピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.14(s,1H),7.71(s,1H),7.61-7.64(m,1H),7.47-7.57(m,1H),7.35-7.40(m,1H),7.14-7.26(m,7H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),4.96(s,2H),4.27-4.42(m,1H),3.74-3.88(m,5H),3.65-3.74(m,1H),3.36(s,1H),2.91-3.15(m,5H),2.78-2.79(d,2H),2.44(s,3H)。
【０４２０】
N1-((2S,3R)-4-((5-エトキシピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.16(s,1H),7.71-7.87(m,1H),7.62-7.71(m,1H),7.47-7.57(m,1H),7.30-7.47(m,2H),7.13-7.30(m,6H),6.90(s,1H),4.96(s,2H),4.28-4.43(m,1H),4.09-4.02(m,2H),3.86-3.97(m,2H),3.69-3.82(m,1H),2.93-3.16(m,7H),2.77-2.93(m,2H),2.45(s,3H),1.38-1.43(m,3H)。
【０４２１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.28-8.31(m,1H),8.20(s,1H),7.94(s,1H),7.76(s,1H),7.51(s,1H),7.40-7.45(m,2H),7.13-7.29(m,11H),5.26-5.40(m,1H),4.18-4.36(m,1H),4.05-4.18(m,1H),3.70-3.95(m,2H),3.27-3.35(m,1H),3.24(s,3H),2.76-3.07(m,7H),2.38-2.40(d,2H),1.70-1.91(m,2H),1.64-1.67(d,2H),0.82-0.84(d,6H)。
【０４２２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((4-メトキシピリジン-2-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40-8.53(m,1H),8.20-8.27(m,1H),8.00(s,1H),7.84-7.98(m,2H),7.31-7.45(m,2H),7.08-7.31(m,12),6.66-6.75(m,2H),5.26-5.39(m,1H),4.36-4.52(m,1H),3.59-4.04(m,5H),3.26(s,3H),2.81-3.30(m,3H),2.78(s,3H),2.02(s,1H),1.59-1.61(d,3H)。
【０４２３】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.32(s,1H),7.72-7.81(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.51(s,2H),7.36-7.41(m,1H),7.00-7.26(m,6H),6.88(s,1H),4.95(s,2H),4.28-4.42(m,1H),3.61-3.91(m,4H),2.89-3.11(m,5H),2.71-2.89(m,2H),2.44(s,3H),2.30(s,3H),2.02(s,1H)。
【０４２４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソブチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.29(s,1H),7.64-7.82(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.47(s,1H),7.36-7.41(m,1H),7.13-7.26(m,7H),7.02-7.13(m,1H),6.88(s,1H),4.95(s,2H),3.77-3.88(m,2H),3.66-3.76(m,1H),2.91-3.16(m,6H),2.80-2.81(d,2H),2.43-2.45(m,5H),1.77-1.89(m,1H),0.87-0.89(d,6H)。
【０４２５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソブトキシピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20-8.21(d,1H),8.14(s,1H),7.69-7.83(m,1H),7.65-7.67(d,1H),7.49-7.58(m,1H),7.37-7.43(m,1H),7.15-7.27(m,7H),6.92-7.03(m,1H),6.89(s,1H),4.96(s,2H),4.30-4.45(m,1H),3.79-3.93(m,2H),3.74-3.76(d,2H),2.93-3.17(m,7H),2.77-2.87(m,2H),2.45(s,3H),2.01-2.17(m,1H),1.01-1.03(d,6H)。
【０４２６】
N1-((2S,3R)-4-((5-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35-8.38(d,1H),8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.95(s,2H),7.80-7.86(m,1H),7.73(s,1H),7.38-7.45(m,2H),7.13-7.31(m,11H),6.88-6.97(m,1H),5.26-5.44(m,1H),4.28-4.39(m,1H),4.17-4.28(m,1H),3.93-4.06(m,1H),3.60-3.82(m,3H),3.26(s,3H),2.97(s,3H),2.82-2.91(m,4H),2.77(s,3H),1.64-1.66(d,3H)。
【０４２７】
N1-((2S,3R)-4-((5-エチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34-8.37(m,2H),7.68-7.84(m,1H),7.59-7.68(m,1H),7.51(s,2H),7.36-7.41(m,1H),7.10-7.27(m 6H),6.99-7.10(m,1H),6.88(s,1H),4.95(s,2H),4.29-4.43(m,1H),3.77-3.87(m,2H),3.63-3.76(m,1H),2.90-3.16(m,6H),2.79-2.81(d,2H),2.58-2.65(m,2H),2.44(s,3H),1.19-1.25(m,3H)。
【０４２８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソブトキシピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.18(s,1H),8.00-8.13(m,2H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.42-7.44(m,2H),7.10-7.36(m,11H),5.28-5.42(m,1H)4.19-4.39(m,1H),3.99-4.19(m,1H),3.62-3.85(m,4H),3.28(s,3H),2.88-3.08(m,2H),2.79-2.84(m,4H),(2.64-2.76,2H),1.96-2.12(1H),1.64-1.67(d,3H),0.98-1.00(d,6H)。
【０４２９】
N1-((2S,3R)-4-(3-エトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.92(s,1H),7.81(s,1H),7.67-7.78(m,1H),7.38-7.41(m,2H),7.11-7.33(m,12H),6.87-6.93(m,2H),6.76-6.85(m,1H),5.24-5.36(m,1H),4.28-4.39(m,1H),3.94-4.01(m,2H),3.76-3.92(m,3H),3.26(s,3H),2.78-2.91(m,4H),2.76(s,3H),1.61-1.63(d,3H),1.34-1.38(m,3H)。
【０４３０】
N1-((2S,3R)-4-(3-エトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.86(m,1H),7.65-7.67(m,1H),7.48-7.60(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.12-7.29(m,8H),6.84-6.93(m,2H),6.78-6.82(m,1H),4.96(s,2H),4.33-4.45(m,1H),3.97-4.04(m,2H),3.77-3.89(m,2H),3.66-3.79(m,3H),2.92-3.16(m,5H),2.73-2.92(m,2H),2.44(s,3H),1.36-1.41(m,3H)。
【０４３１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロポキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71-7.85(m,1H),7.60-7.71(m,1H),7.48-7.60(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.13-7.29(m,7H),6.84-6.92(m,3H),6.77-6.81(m,1H),4.96(s,2H),4.48-4.60(m,1H),4.32-4.44(m,1H),3.73-3.86(m,2H),3.68-3.77(m,3H),2.92-3.16(m,5H),2.74-2.91(m,2H),2.44(s,3H),1.30-1.32(d,6H)。
【０４３２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソブトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-7.86(m,1H),7.66-7.69(m,1H),7.51-7.60(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.15-7.33(m,6H),6.86-6.94(m,4H),6.81-6.84(m,1H),4.97(s,2H),4.34-4.46(m,1H),2.82-3.95(m,2H),3.64-3.78(m,4H),2.95-3.18(m,5H),2.75-2.95(m,2H),2.45(s,3H),1.99-2.13(m,2H),1.00-1.02(d,6H)。
【０４３３】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),7.69-7.84(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.48-7.59(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.15-7.29(m,7H),6.70-6.90(m,2H),4.96(s,2H),4.32-4.43(m,1H),3.77-3.87(m,2H),3.64-3.74(m,1H),2.95-3.16(m,6H),2.85-2.96(m,1H),2.79-2.80(d,2H),2.44(s,3H),1.23-1.26(d,6H)。
【０４３４】
N1-((2S,3R)-4-(3-エチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.18(t,3H,J=7.2Hz),1.58(d,3H,J=6.9Hz),2.56-2.84(m,9H),3.21(s,3H),3.67-3.85(m,3H),4.29-4.40(m,1H),5.23-5.32(m,1H),7.05-7.36(m,14H),7.79(s,1H),7.91(s,1H),8.06(s,1H)。
【０４３５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピルベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.19(s,3H),1.21(s,3H),1.59(d,3H,J=6.6Hz),2.77-2.94(m,8H),3.27(s,3H),3.72-3.88(m,3H),4.22-4.41(m,1H),5.26-5.33(m,1H),7.11-7.39(m,14H),7.77(s,1H),7.92(s,1H),8.07(s,1H)。
【０４３６】
2-フルオロ-2-フルオロ-N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.85(s,3H),2.90-3.18(m,7H),3.81(s,3H),3.99-4.60(m,5H),4.92-5.30(m,3H),6.86(m,4H),7.17-7.45(m,7H),7.45-7.52(m,1H),7.81-7.83(m,1H)。
【０４３７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソプロピルベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.21(s,3H),1.23(s,3H),2.44(s,3H),2.75-3.20(m,8H),3.63-3.86(m,3H),4.35-4.43(m,1H),4.92(s,2H),6.82(s,1H),7.12-7.25(m,10H),7.38-7.42(m,1H),7.7.46-7.83(m,2H)。
【０４３８】
N1-((2S,3R)-4-(3-(フルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.62(d,3H,J=7.2Hz),2.80-3.25(m,7H),3.31(s,3H),3.64-3.93(m,3H),4.15-4.39(m,1H),5.23-5.41(m,3H),7.16-7.46(m,14H),7.80(s,1H),7.93(s,1H),8.03(s,1H)。
【０４３９】
N1-((2S,3R)-4-(3-(フルオロメチル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.41(s,3H),2.78-3.08(m,7H),3.74-3.85(m,3H),4.26-4.36(m,1H),4.93(s,2H),5.24-5.41(d,2H,J=47.4Hz),6.88(s,1H),7.15-7.41(m,10H),7.53-7.66(m,3H)。
【０４４０】
N1-((2S,3R)-4-(3-エチルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.17-1.22(t,3H,J=7.8Hz),2.43(s,3H),2.57-2.65(q,2H,J=7.8Hz),2.75-3.10(m,7H),3.71-3.83(m,3H),4.32-4.41(m,1H),4.95(s,2H),6.87(s,1H),7.13-7.23(m,10H),7.35-7.40(m,1H),7.63-7.73(m,2H)。
【０４４１】
3-(2,2-ジメチル-1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ヒドラジンカルボニル)-N-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)ベンズアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.43(s,3H),2.72-3.02(m,4H),3.43(s,6H),3.46-3.73(m,6H),4.28-4.38(m,1H),5.17(s,2H),6.75-6.88(m,4H),6.99(s,1H),7.09-7.26(m,6H),7.66-7.69(m,1H),7.99-8.02(m,1H),8.17(s,1H)。
【０４４２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェネチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.42(s,3H),2.79-3.16(m,11H),3.76(s,3H),3.81-3.90(m,1H),4.25-4.34(m,1H),4.93(s,2H),6.73-6.78(m,3H),6.88(s,1H),7.13-7.25(m,7H),7.42-7.46(m,1H),7.69-7.72(m,2H)。
【０４４３】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェネチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.54(d,3H,J=7.2Hz),2.67-2.87(m,11H),3.17(s,3H),3.67(s,3H),3.71-3.78(s,1H),4.22-4.36(m,1H),5.13-5.25(m,1H),6.69-6.71(d,2H,J=7.4Hz),6.97-7.33(m,13H),7.73(s,1H),7.84(s,1H),8.10(s,1H)。
【０４４４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェネチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.69(d,3H,J=7.2Hz),2.78(s,3H),2.97-3.31(m,11H),3.73 9s,3H),3.89-4.16(m,1H),4.35-4.43(m,1H),5.22-5.34(m,1H),6.76-6.81(m,1H),7.02-7.25(m,14H),7.46-7.49(m,1H),7.95-7.98(m,1H),8.57(s,1H)。
【０４４５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソブチルベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):0.79(d,6H,J=6.2Hz),1.53(d,3H,J=7.2Hz),1.64-1.82(m,1H),2.34-2.82(m,9H),3.21(s,3H),3.67-3.3.82(m,3H),4.22-4.39(m,1H),5.12-5.30,m,1H),6.97-7.30(m,14H),7.74(s,1H),7.85(s,1H),8.00(s,1H)。
【０４４６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((R)-1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.88-1.94(br d,3H),2.65(s,3H),2.98-3.36(m,7H),3.93-4.07(m,6H),4.30-4.33(m,1H),4.46-4.54(m,1H),6.99-7.17(m,3H),7.33-7.47(m,4H),7.33-7.47(m,4H),7.63-7.68(m,1H),7.89-7.93(m,2H)。
【０４４７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-イソブチルベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):0.9(d,6H,J=6.2Hz),1.78-1.92(m,1H),2.45(s,3H),2.74-3.16(m,9H),3.78-3.92(m,3H),4.30-4.38(m,1H),4.93(s,2H),6.84-7.35(m,11H),7.44-7.59(m,1H),7.72-7.76(m,2H)。
【０４４８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)プロピルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.63(d,3H,J=7.3Hz),1.82-2.12(m,6H),2.34-2.62(m,3H),2.82-2.94(m,7H),2.96-3.10(m,2H),3.82(s,3H),4.68-4.73(m,1H),5.21-5.30(m,1H),6.60(s,1H),7.26-7.30(m,12H),8.36-8.38(m,2H),8.96(s,1H)。
【０４４９】
N1-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.40(s,3H),2.72-2.85(m,3H),2.98-3.06(m,4H),3.67-3.84(m,6H),4.22-4.28(m,1H),4.93(s,2H),6.53-6.77(m,1H),6.78-7.05(m,6H),7.24-7.26(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.69-7.72(m,2H)。
【０４５０】
N1-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.61(d,3H,J=7.2H),2.71-2.87(m,7H),3.31(s,3H),3.71-3.90(m,6H),4.25-4.36(m,1H),5.22-5.33(m,1H),6.58-6.91(m,7H),7.18-7.27(m,5H),7.83(s,1H),7.94(s,1H),8.03(s,1H)。
【０４５１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-(チアゾール-4-イル)ブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.62(d,3H,J=7.2Hz),2.65-2.80(m,5H),3.01-3.05(m,1H),3.19-3.41(m,4H),3.71-3.83(m,6H),4.08-4.34(m,1H),5.29-5.38(m,1H),6.76-6.96(m,4H),7.14-7.25(m,6H),8.01(s,1H),8.05(s,1H),8.18(s,1H),8.75(s,1H)。
【０４５２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェネチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.63(d,3H,J=7.2Hz),2.60-2.89(m,11H),3.18(s,3H),3.64-3.78(m,4H),4.22-4.34(s,1H),5.14-5.32(m,1H),6.51-6.67(m,3H),7.06-7.38(m,10H),7.69(s,1H),7.86(s,1H),8.10(s,1H)。
【０４５３】
N1-((2S,3R)-4-(3-エチニルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.62(d,3H,J=7.2Hz),2.74-2.94(m,7H),3.28(s,1H),3.30(s,3H),3.71-3.88(m,3H),4.32-4.38(m,1H),5.25-5.34(m,1H),7.17-7.44(m,14H),7.80(s,1H),7.92(s,1H),8.05(s,1H)。
【０４５４】
N1-((2S,3R)-4-(3-エチニルベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.21(s,3H),2.54-2.86(m,10H),3.49-3.61(m,3H),4.07-4.13(m,1H),4.72(s,2H),6.67(s,1H),6.95-7.22(m,10H0,7.40-7.46(m,3H)。
【０４５５】
N1-((2S,3R)-4-(ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.43(s,3H),2.80-3.09(m,7H),3.63-3.87(m,3H),4.28-4.37(m,1H),4.94(s,2H),6.88(s,1H),7.21-7.70(m,14H)。
【０４５６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェネチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.40(s,3H),2.85-3.19(m,11H),3.66-3.78(m,4H),4.23-4.32(m,1H),4.91(s,2H),6.81-6.87(m,4H),7.09-7.20(m,7H),7.39-7.43(m,1H),7.69-7.72(m,2H)。
【０４５７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェネチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.41(s,3H),2.72-3.19(m,11H),3.75(s,3H),3.82-3.92(s,1H),4.59-4.68(m,1H),4.93(s,1H),6.79-6.88(m,3H),7.08-7.27(m,8H),7.40-7.44(m,1H),7.69-7.72(m,2H)。
【０４５８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-5-ニトロイソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.41(s,3H),2.70-2.98(m,2H),2.98-3.18(m,5H),3.70-3.73(m,6H),4.25-4.30(m,1H),4.92(s,2H),6.74-6.89(m,4H),7.10-7.22(m,6H),8.03(s,1H),8.35(s,1H),8.52(s,1H)。
【０４５９】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(メチルスルホニルメチル)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):1.67(d,3H,J=7.2Hz),2.78(s,3H),2.86-2.97(m,4H),3.80-3.94(m,6H),4.20(s,2H),4.42-4.46(m,1H),5.30-5.39(m,1H),6.85-6.96(m,3H),7.21-7.47(m,11H),7.78(s,1H),7.94(s,1H),8.19(s,1H)。
【０４６０】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(N-(3-メトキシベンジル)-4-(2-モルホリノエチルアミノ)-4-オキソブタンアミド)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.60(d,3H,J=7.2Hz),2.34-2.67(m,10H),2.84(s,3H),2.96-3.04(m,2H),3.20-3.36(m,2H),3.32(s,3H),3.40-3.49(m,1H),3.60-3.76(m,5H),3.76(s,3H),3.90-4.06(m,1H),4.32-4.45(m,1H),4.58-4.64(m.2H)5.26-5.38(m,1H),6.46-6.68(m,1H),6.66-6.95(m,4H),7.10-7.42(m,10H),7.86-7.89(m,1H),7.96-7.99(m,1H),8.04-8.08(m,1H)。
【０４６１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(N-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ブタンアミド)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.48(d,3H,J=6.6Hz),2.34-3.32(m,6H),2.80(s,3H),3.22(s,3H),3.76(s,3H),3.80-4.78(m,8H),5.20-5.32(m,1H),6.64-6.82(m,3H),7.00-7.36(m,12H),7.42-8.48(m,6H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(N-(3-メトキシベンジル)-5-オキソ-5-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ペンタンアミド)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.60(d,3H,J=7.2Hz),1.88-2.20(m,2H),2.24-2.42(m,4H),2.80(s,3H),2.82-3.44(m,3H),3.26(s,3H),3.64-3.76(m,1H),3.76(s,3H),3.80-4.02(m,1H),4.20-4.58(m,4H),5.22-5.36(m,1H),6.60-6.82(m,4H),7.06-7.40(m,13H),7.50-8.41(m,5H)。
【０４６２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(N-(3-メトキシベンジル)-5-(2-モルホリノエチルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.59(d,3H,J=6.6Hz),1.88-2.00(m,2H),2.20-2.29(m,4H),2.31-2.52(m,6H),2.82(s,3H),2.92-3.08(m,2H),3.20-3.38(m,2H),3.29(s,3H),3.40-3.60(m,2H),3.64-3.74(m,4H),3.76(s,3H),3.92-4.04(m,1H),4.28-4.40(m,1H),4.58-4.64(m.2H)5.23-5.36(m,1H),6.20-6.35(m,1H),6.62-6.80(m,4H),7.10-7.40(m,10H),7.86-7.89(m,1H),7.95-7.98(m,1H),7.98-8.00(m,1H)。
【０４６３】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(N-(3-メトキシベンジル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.57(d,3H,J=6.6Hz),1.84-2.00(m,2H),2.24-3.16(m,17H),2.80(s,3H),3.26(s,3H),3.40-3.60(m,2H),3.74(s,3H),3.92-4.12(m,1H),4.20-4.72(m,3H),5.22-5.38(m,1H),6.56-6.80(m,3H),7.02-7.24(m,11H),7.74-8.22(m,3H)。
【０４６４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(N-(3-メトキシベンジル)-5-オキソ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エチルアミノ)ペンタンアミド)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.56(d,3H,J=6.6Hz),1.84-2.00(m,2H),2.24-3.16(m,19H),2.81(s,3H),3.28(s,3H),3.40-3.60(m,2H),3.74(s,3H),3.92-4.12(m,1H),4.20-4.72(m,3H),5.20-5.38(m,1H),6.56-6.80(m,3H),7.02-7.24(m,11H),7.74-8.22(m,3H)
2-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル4-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチル)(3-メトキシベンジル)アミノ)-4-オキソブタノエート:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.56(m,3H),1.88-2.06(m,2H),2.24-2.60(m,4H),2.77(s,3H),2.90-3.80(m,2H),3.25(s,3H),3.75(s,3H),3.92-4.68(m,8H),4.78-5.34(m,5H),6.60-6.82(m,3H),7.04-7.42(m,21H),7.74-8.26(m,3H)
2-(3,4-ジヒドロキシ-5-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル4-(((2R,3S)-2-ヒドロキシ-3-(3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-5-((R)-1-フェニルエチルカルバモイル)ベンズアミド)-4-フェニルブチル)(3-メトキシベンジル)アミノ)-4-オキソブタノエート:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.55(d,3H,J=6.6Hz),2.40-3.42(m,9H),2.83(s,3H),3.25(s,3H),3.74(s,3H),3.90-4.36(m,5H),4.60-4.74(m,2H),5.18-5.28(m,1H),6.60-6.80(m,3H),7.04-7.39(m,11H),7.58-8.00(m,3H)
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((R)-1-(4-(ヒドロキシメチル)オキサゾール-2-イル)エチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.59(d,3H,J=7.2Hz),2.60-3.02(m,4H),2.83(s,3H),3.26(s,3H),3.66-3.82(m,3H),3.73(s,3H),4.24-4.36(m,1H),4.44(s.2H)5.32-5.42(m,1H),6.74-6.83(m,3H),7.04-7.24(m,6H),7.53(s.1H)7.75-7.77(m,1H),7.92-7.96(m,1H),8.05-8.08(m,1H)。
【０４６５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-((4-(ヒドロキシメチル)オキサゾール-2-イル)メチル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):2.70-3.08(m,4H),2.84(s,3H),3.27(s,3H),3.68-3.85(m,3H),3.73(s,3H),4.26-4.35(m,1H),4.46(s.2H),4.64(s.2H),6.74-6.88(m,3H),7.07-7.24(m,6H),7.53(s.1H)7.75-7.77(m,1H),7.93-7.96(m,1H),8.05-8.08(m,1H)。
【０４６６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-(4-メチルオキサゾール-2-イル)エチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.63(d,3H,J=7.2Hz),2.70-3.04(m,4H),2.85(s,3H),3.31(s,3H),3.74-3.88(m,3H),3.75(s,3H),4.32-4.39(m,1H),5.36-5.44(m,1H),6.76-6.90(m,3H),7.12-7.26(m,6H),7.30-7.32(m.1H)7.83-7.84(m,1H),7.97-7.99(m,1H),8.10-8.12(m,1H)。
【０４６７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):2.17(s,3H),2.74-3.16(m,7H)3.64-3.90(m,3H),3.78(s,3H),4.34-4.44(m,1H),4.77-4.84(m,2H),6.79-6.96(m,3H),7.00-7.50(m,7H),7.50-7.89(m.4H)。
【０４６８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.58(d,3H,J=6.6Hz),2.50-3.04(m,4H),2.84(s,3H),3.28(s,3H),3.62-3.86(m,4H),4.30-4.38(m,1H),5.20-5.32(m,1H),7.04-7.20(m,15H),7.76-7.78(m,1H),7.85-7.87(m,1H),8.05-8.08(m,1H)。
【０４６９】
N1-((2,5-ジメチルオキサゾール-4-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):2.24-2.60(m,6H),2.76-3.14(m,7H)3.64-3.88(m,3H),3.76(s,3H),4.28-4.36(m,1H),4.40-4.60(m,2H),6.79-6.92(m,3H),7.00-7.50(m,6H),7.50-7.89(m.4H)。
【０４７０】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-(チアゾール-2-イル)エチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.72(d,3H,J=6.9Hz),2.70-3.01(m,4H),2.84(s,3H),3.29(s,3H),3.70-3.89(m,3H),3.75(s,3H),4.27-4.36(m,1H),5.54-5.66(m,1H),6.76-6.90(m,3H),7.08-7.30(m,6H),7.67-7.69(m.1H)7.81-7.83(m,1H),7.95-7.98(m,1H),8.10-8.13(m,1H)。
【０４７１】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.62(d,3H,J=7.2Hz),2.60-3.02(m,4H),2.82(s,3H),3.32(s,3H),3.68-3.78(m,3H),3.75(s,3H),4.21-4.33(m,1H),5.24-5.38(m,1H),6.74-6.84(m,3H),7.11-7.40(m,11H),7.90-7.92(m.1H)7.94-7.96(m,1H),8.17-8.19(m,1H)。
【０４７２】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((2-メチルチアゾール-4-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):2.64(s,3H),2.76-3.14(m,7H)3.66-3.80(m,3H),3.78(s,3H),4.30-4.38(m,1H),4.68-4.84(m,2H),6.78-6.93(m,3H),7.04-7.40(m,7H),7.44-7.82(m.4H)。
【０４７３】
N1-((4-エチルチアゾール-2-イル)メチル)-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-メチルイソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.26(t,3H,J=7.5Hz),2.62-3.14(m,9H)3.64-3.82(m,3H),3.75(s,3H),4.28-4.36(m,1H),4.84-5.02(m,2H),6.78-6.91(m,3H),7.08-7.426(m,7H),7.33-7.78(m.4H)。
【０４７４】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((2-メチルオキサゾール-4-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):2.54(s,3H),2.74-3.10(m,7H)3.68-3.84(m,3H),3.75(s,3H),4.27-4.36(m,1H),4.48-4.62(m,2H),6.76-6.90(m,3H),7.07-7.27(m,7H),7.36-7.84(m.4H)。
【０４７５】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:7.670(m,2H),7.526(m,1H),7.408(m 1H),7.237-7.107(m,6H),6.889-6.739(m,4H),4.931(br,1.3H),4.630(br,0.7H),4.293(m,1H),3.765(s,3H),3.783-3.633(m,2H),3.020-2.858(m,5H),2.646(m,2H),2.421(s,3H),1.398(d,J=6.6Hz,3H)。
【０４７６】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD),δ:7.732(m,2H),7.532(m,1H),7.387(m 1H),7.277-7.113(m,6H),7.091-6.746(m,4H),4.932(br,1.4H),4.633(br,0.6H),4.333(m,1H),3.798-3.681(m,2H),3.731(s,3H),2.976(s,3H),2.846(m,2H),2.772-2.505(m,2H),2.421(s,3H),1.426(d,J=6.3Hz,3H)。
【０４７７】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-(ピラジン-2-イルメチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):2.54-3.06(m,7H),3.65-3.84(m,6H),4.25-4.36(m,1H),4.76-4.92(m,2H),6.74-6.90(m,3H),7.08-7.82(m,10H),8.30-8.71(m.3H)。
【０４７８】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(4-メチルベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.19(s,3H),2.40(s,3H),2.63-2.96(m,7H),3.61-3.69(m,3H),4.16-4.22(m,1H),4.78-4.85(s,2H),6.78(s,1H),6.99-7.17(m,10H),7.25-7.58(m,3H)。
【０４７９】
N1-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N3-メチル-5-(メチルスルホニルメチル)-N3-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3):2.42(s,3H),2.62-3.18(m,10H),3.72-3.83(m,6H),4.2(s,2H),4.14-4.20(m,1H),4.82-4.90(s,2H),6.76-6.92(m,4H),7.21-7.38(m,6H),7.67-8.18(m,3H)。
【０４８０】
N1-シクロヘキシル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69-7.15(m,14H),7.05-6.81(m,5H),4.93(広幅s,2H),4.40(m,1H),3.87-3.68(m,6H),3.49(広幅s,1H),3.03-2.81(m,5H),2.43(s,4H),1.72-1.54(m,7H),1.01-0.86(m,4H)。
【０４８１】
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-メトキシ-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.16(m,10H),6.93-6.79(m,4H),4.98(広幅s,2H),4.37(m,1H),4.00-3.74(m,9H),3.10-2.77(m,4H),2.45(s,3H),0.58-0.48(m,4H)。
【０４８２】
N1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-4-(3-メトキシベンジルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-5-(N-メチルメチルスルホンアミド)-N3-((R)-1-フェニルエチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):1.62(d,3H,J=7.2Hz),2.60-3.02(m,4H),2.82(s,3H),3.32(s,3H),3.68-3.78(m,3H),3.75(s,3H),4.21-4.33(m,1H),5.24-5.38(m,1H),6.74-6.84(m,3H),7.11-7.40(m,11H),7.90-7.92(m.1H)7.94-7.96(m,1H),8.17-8.19(m,1H)。
【０４８３】
N1-シクロプロピル-N3-((2S,3R)-3-ヒドロキシ-4-((5-イソプロピルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-イル)-N1-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)イソフタルアミド:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.16(m,10H),6.93-6.79(m,4H),4.98(広幅s,2H),4.37(m,1H),4.00-3.74(m,9H),3.10-2.77(m,4H),2.45(s,3H),0.58-0.48(m,4H)。
【実施例５】
【０４８４】
メマプシン1、メマプシン2、およびカテプシンDの触媒活性の阻害
基質のペプチドであるNH3-ELDLAVEFWHDR-CO2(メマプシン2、メマプシン1、およびカテプシンDの阻害アッセイに用いられる)を2mg/mlでDMSOに溶解し、アッセイの直前に、0.1M酢酸ナトリウム、pH4.0で1:100に希釈した。DMSOに溶解した阻害薬を、0.1M酢酸ナトリウム、pH4.0中に希釈した(1:100希釈)。阻害薬のpH4.0のバッファー溶液のアリコート50mlを、100〜200nMのメマプシン1、メマプシン2、またはカテプシンDを含む0.1M酢酸ナトリウム150mlと合わせた。37℃でプレインキュベートした後、pH4のバッファー中に希釈した基質50mlを加えることによりタンパク質分解アッセイを開始し、インキュベートを37℃で続けた。時間間隔でアリコートを除去し、等体積のMALDI-TOFマトリックス(α-ヒドロキシケイ皮酸のアセトン溶液、20mg/ml)と合わせ、直ちにステンレススチール製のMALDIサンプルプレート上に2回ずつスポットした。構内のMolecular Biology Resource CenterにあるPE Biosystems Voyager DE機器で、MALDI-TOF質量分析法を行った。機器は、加速電圧25000で、150nsの遅延でポジティブモードで操作した。質量電荷比(m/z)のイオンが、650〜2000原子質量単位の範囲で検出された。Voyager Data Explorerモジュールによりデータを分析して、基質、および所与の混合物における対応する生成物の質量種に対するイオン強度のデータを得た。相対的な生成物の形成を、生成物のシグナル強度の、生成物および対応する基質両方のシグナル強度の和に対する比率として計算した。単位時間当たりに形成された相対的な生成物を、モデル:
1-e-κT
を用いた生成物の最初の15%の生成物の形成を表すデータの非線形の回帰分析から得た。式中、κは、相対的な加水分解速度定数であり、Tは時間(秒)である。あるいは、蛍光発生的な切断アッセイを用いて、相対的な加水分解速度を決定した(Ermolieff,J.ら、Biochemistry、39巻、12450〜12456頁、(2000年))。いずれかの方法からの開始速度を、阻害されないコントロールに対して表し、阻害定数Kiを、競合的阻害の結合の強力なモデルに対する非線形の適合によって決定した(Bieth,J.、Bayer-Symposium V:Proteinase Inhibitors、463〜469頁、Spinger-Varlag、ベルリン(1994年))。結果を、上記の表1に示す(M2K、CDK、およびM1Kのカラムはそれぞれ、メマプシン2、カテプシンD、およびメマプシン1について得られたK1値を表す)。
【実施例６】
【０４８５】
細胞のAβ IC50の決定
メマプシン2の触媒活性に対する化合物の効力を、Aβ生成の細胞のアッセイで決定した。細胞膜を上首尾に透過する化合物は、エンドソームのコンパートメントにおいてメマプシン2の触媒活性を阻害する能力を示し、したがってAβの生成を阻害する。LondonおよびSwedish変異を有するヒトAPP695を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、10%のコンフルエントでマルチウェルプレートに接種した。化合物をDMSOに溶解して1mM付近の濃度とし、培地中に希釈して最終濃度を4μM付近にした(最終0.4%DMSO)。化合物を段階的に希釈し、接種48時間後のマルチウェルプレートにおける細胞に適用した。5%CO2、37℃で24時間、インキュベートを継続した。アリコートを除去し、サンドイッチELISA(BioSource International)を用いてAβ40含量についてアッセイした。コントロールのインキュベーションに対する、化合物の濃度の範囲にわたるAβ40の量を、4パラメータのIC50モデルに適合させた。結果を上記表1に示す(「細胞」と表示したカラム)。
【国際調査報告】
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