(57)【要約】  癌のような過剰増殖性疾患を治療するための化合物、組成物および方法が提供される。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体：
【化１】
2008505976.tif 000322
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・XおよびYは、各々独立に、１または2のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロ環およびヘテロアリール環から選択され；
・Sおよびpは、各々独立に0〜3であり；
・R1およびR2は、各々独立に下記の通りに選択され：
(i) R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR2は水素、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16、および
【化２】
2008505976.tif 000323
ここで、nxは0〜6であり；Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、OR11またはNR15R16であり；R6およびR7は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択されるか；または
(ii) R1およびR2は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R3、R4およびR5は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通り選択され；
(i) R3およびR4は、各々独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR15R16から選択され；または
(ii) R5およびR3、またはR5およびR4は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、且つ他のR3またはR4は(i)の通りに選択される；
・R5xは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R8およびR9は、各々独立に、下記の(i)、(ii)または(iii)の通りに選択され；
(i) R8およびR9は、各々独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、ハロ、シュードハロ、OR11、オキソ、チオ、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、=NR25、および=CR13R14から選択されるか；
(ii) R8およびR9は、それらが置換している窒素原子と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成するか；または
(iii) 二つのR8置換基は、それらが置換している炭素原子と一緒になって、それらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成する；
・Aは、O、SまたはNR25であり；
・R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R26、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、NR27R28、またはSiR22R23R24であり；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、またはSiR22R23R24であり；
・Dは、OまたはNR25であり；
・nは、0、1または2であり：
nが1または2のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25およびNR32R33から選択され；
nが0のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR25およびC(A)R29から選択され；
・R13およびR14は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25またはNR32R33から選択され；
・R15、R16およびR17は、各々独立に、下記の(a)または(b)の通りに選択され；
(a) 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、もしくはNR32R33から選択されるか；または
(b) R15、R16およびR17の何れか二つが一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は(a)の通りに選択される；
・R18およびR19は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはOR25から選択されるか、或いはR18およびR19が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R20およびR21は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25およびNR32R33から選択されるか、或いはR20およびR21が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25もしくはNR32R33であるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R26は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25またはNR32R33であり、ここでのR34およびR35が各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR36またはNR32R33であるか、或いは、R34およびR35が一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでのR36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
・R27およびR28は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R27およびR28 は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、NR37R38またはC(A)R39であり、ここでのR37およびR38は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであるか、或いは両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；且つR39は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40もしくはNR32R33であり、ここでのR40はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
(ii) R27およびR28は、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40またはNR32R33であるか、或いはR30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R32およびR33は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、或いはR32およびR33が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R、R5xおよびR1〜R33は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される１以上の置換基で置換され；
・Q1は、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ���ルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1または2であるか；或いは同じ原子を置換する二つのQ1基が一緒になってアルキレンを形成し；また、
・各Q1は、独立に、非置換であるか、またはQ2から各々独立に選択される１以上の置換基で置換され；
・各Q2は、独立に、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、���テロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ2基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ2基が一緒になってアルキレンを形成し；
・R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71であり、ここでのR70およびR71は各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであるか、或いは、R70およびR71が一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、またはチアアルキレンを形成し；
・R51、R52およびR53は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71である：
但し、a) Yが環内に1個のヘテロ原子を含む7員のヘテロ環であるとき、b) Xが環内に1個のヘテロ原子を含む5員のヘテロ環であるとき、c) R8およびR9が、それらが置換している窒素原子と一緒になってフェニル環を形成するとき、並びにd) nx が0であるときは、R、R6、およびR7はヘテロシクリルもしくはヘテロアリールではない。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、R、R5xおよびR1〜R33は各々独立に、非置換であるか、または1、2または3のQ1置換基で置換される化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化３】
2008505976.tif 000324
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化４】
2008505976.tif 000325
ここで、
・Xは、NH、NR8、S、O、CH2、CHR8、またはC(R8)2であり；
・CR0は、CH、またはCR8であり；
・n1およびn2は、各々独立に0〜3であり、またsおよびpは、各々独立して下記の通りに選択される：
n1が0のとき、pは0または1であり；
n1が1のとき、pは0、1または2であり；
n1が2のとき、pは0、1、2または3であり；
n1が3のとき、pは0、1、2、3または4であり；
n2が0のとき、sは0または1であり；
n2が1のとき、sは0、1または2であり；
n2が2のとき、sは0、1、2または3であり；
n2が3のとき、sは0、1、2、3または4である。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物であって：
・MはCOであり；
・n1は3で、n2は1であり；
・R1は、水素または低級アルキルであり；
・R2は、アリール、NR15R16、または
【化５】
2008505976.tif 000326
であり、ここでのnxは0または1であり；R6は水素及び置換もしくは非置換のアルキルから選択され；R7は水素、置換もしくは非置換のアルキル、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択され；
・Rは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
・R3、R4およびR5は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R3およびR4は、各々独立に水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；且つR5は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、およびNR15R16から選択されるか；
(ii) R5およびR3、またはR5およびR4は、それらが置換している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換のヘテロ環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成し、他のR3またはR4は(i)の通りに選択される；
・R5xは、水素または低級アルキルであり；
・R8およびR9は、各々独立に下記の(i)、(ii)または（iii）の通りに選択され：
(i) R8およびR9は、各々独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、およびオキソから選択され；
(ii) R8およびR9は、それらが置換している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換のアリール環を形成し、ここでの置換基はそれが存在するときにはQ1から選択されるか；または
(iii) 二つのR8置換基は、それらが置換している炭素原子と一緒になってアリール環を形成し、且つR9は(i)の通りに選択される。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、R1が水素である化合物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、R2が水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、およびNR15R16から選択される化合物。
【請求項８】
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、R2がカルボキシアラルキル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルアミンから選択される化合物。
【請求項９】
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物であって、R2がベンジルメチル、カルボキシベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびメチルフェニルアミンから選択される化合物。
【請求項１０】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、R2が下記から選択される化合物：
【化６】
2008505976.tif 000327
ここでのn8は、0〜3である。
【請求項１１】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、R2が下記から選択される化合物：
【化７】
2008505976.tif 000328
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、X環が、環内に二つのヘテロ原子を有する5員のヘテロ環である化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物であって、X環がチアゾール環である化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物であって、X環がピロリジン環である化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物であって、Y環がピロリジン環である化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物であって、Y環が7員環である化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物であって、X環およびY環の両者が下記から選択される化合物：
【化８】
2008505976.tif 000329
ここでのYyはS、OまたはNR8であり、XxはS、OまたはNR9である。
【請求項１８】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物であって、X環およびY環が一緒になって下記から選択される化合物：
【化９】
2008505976.tif 000330
【請求項１９】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物であって、X環およびY環が
【化１０】
2008505976.tif 000331
を形成する化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか１項に記載の化合物であって、R8およびR9が下記の(i)または(ii)の通りに選択される化合物：
(i) R8およびR9が、それらが置換している窒素原子と一緒になってアリール環を形成するか；または
(ii) 二つのR8置換基が、それらが置換している炭素原子と一緒になってアリール環を形成する。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の化合物であって、R8およびR9は、それらが置換している窒素原子と一緒になってフェノール環を形成する化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物であって、R3およびR4は、各々独立に水素または低級アルキルである化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物であって、R3が水素である化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物であって、R3が低級アルキルである化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物であって、R3がメチルである化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物であって、R4が水素または低級アルキルである化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物であって、R4がメチルである化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物であって、R5が水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルである化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２５の何れか１項に記載の化合物であって、R5がメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、イソプロピル、ベンジル、またはフェニルプロピルである化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物であって、R5およびR3、またはR5およびR4は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR3またはR4は水素および低級アルキルから選択される化合物。
【請求項３１】
請求項１〜２１および３０の何れか１項に記載の化合物であって、R5およびR3が、下記のヘテロ環を形成する化合物：
【化１１】
2008505976.tif 000332
【請求項３２】
請求項１〜２１および３０の何れか１項に記載の化合物であって、R5およびR3が、下記のヘテロ環を形成する化合物。
【化１２】
2008505976.tif 000333
【請求項３３】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物であって、R5xが水素または低級アルキルである化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３の何れか１項に記載の化合物であって、R5xが水素またはメチルである化合物。
【請求項３５】
請求項１または２に記載の化合物であって、次式を有する化合物：
【化１３】
2008505976.tif 000334
【請求項３６】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、次式を有する化合物：
【化１４】
2008505976.tif 000335
【請求項３７】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、次式を有する化合物：
【化１５】
2008505976.tif 000336
【請求項３８】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、次式を有する化合物：
【化１６】
2008505976.tif 000337
【請求項３９】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、次式を有する化合物：
【化１７】
2008505976.tif 000338
ここで、n3は1〜3であり、Q4およびQ5は各々独立にアルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、Q4およびQ5はそれらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環またはアリール環を形成する。
【請求項４０】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、次式を有する化合物：
【化１８】
2008505976.tif 000339
【請求項４１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、次式を有する化合物：
【化１９】
2008505976.tif 000340
ここで、Q6およびQ7は、各々独立にアルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、Q6およびQ7は、それらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環またはアリール環を形成する。
【請求項４２】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、次式を有する化合物：
【化２０】
2008505976.tif 000341
ここで、qは1〜3である。
【請求項４３】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、次式を有する化合物：
【化２１】
2008505976.tif 000342
【請求項４４】
次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体：
【化２２】
2008505976.tif 000343
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；W1は、1または2のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環であり；
・R01およびR02は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R01は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR02は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16から選択されるか；または
(ii) R01およびR02は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R03、R04およびR05は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R03およびR04は、各々独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR05は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびNR15R16から選択されるか；または
(ii) R05およびR03、またはR05およびR04は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR03またはR04 は(i)の通りに選択される；
・R05xは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R06およびR07は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり；
・p1は、0〜4であり；
・R08は、
i) アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、ハロ、シュードハロ、OR11、オキソ、チオ、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、=NR25、および=CR13R14から選択されるか；または
ii) 二つのR08置換基が、それらが置換している窒素原子と一緒になってアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環を形成し；
・Aは、O、SまたはNR25であり；
・R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R26、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、NR27R28、またはSiR22R23R24であり；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、またはSiR22R23R24であり；
・Dは、O、またはNR25であり；
・nは、0、1または2であり；
nが1または2のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25 およびNR32R33から選択され；
nが0のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR25およびC(A)R29から選択され；
・R13およびR14は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25またはNR32R33から選択され；
・R15、R16およびR17は、各々独立に、下記の(a)または(b)の通りに選択され；
(a) 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、もしくはNR32R33から選択され；または
(b) R15、R16およびR17の何れか二つが一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は(a)の通りに選択される；
・R18およびR19は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはOR25から選択され、或いは、R18およびR19一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R20およびR21は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25およびNR32R33から選択されるか、或いは、R20およびR21が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25 もしくはNR32R33であるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R26は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25またはNR32R33であり、ここでのR34およびR35は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR36またはNR32R33であるか、或いは、R34およびR35が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでのR36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
・R27およびR28は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R27およびR28 は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、NR37R38またはC(A)R39であり、ここでのR37およびR38は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであるか、或いは、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；またR39は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40もしくはNR32R33であり、ここでのR40はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；
または
(ii) R27およびR28は、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であるか、或いは、R30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R32およびR33は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、或いは、R32およびR33が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R01〜R08、R05xおよびR10〜R33は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される１以上の置換基で置換され；
・Q1は、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ���ルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ1基が一緒になってアルキレンを形成し；また
・各Q1は、独立に、非置換であるか、またはQ2から各々独立に選択される１以上の置換基で置換され；
・各Q2は、独立に、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、���テロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ2基が一緒になってアルキレンを形成し；
・R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71であり、ここでのR70およびR71は各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR70およびR71が一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
・R51、R52およびR53は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
・R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71である：
但し、環W1が環内に一つのヘテロ原子を有するヘテロ環であり、p1が0であり、R01が水素であり、R05xが水素またはメチルであり、且つR05が任意にハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、チオシアノ、シュードハロで置換されたアルキルであるときは、R02は水素、アルキル、シクロアルキル、ナフチルまたはCOR10ではなく、ここでのR10はアルキルまたはフェニルである。
【請求項４５】
請求項４４に記載の化合物であって、R01〜R08、R5x、およびR10〜R33は各々独立に、非置換であるか、または1、2または3のQ1置換基で置換される化合物。
【請求項４６】
請求項４４または４５に記載の化合物であって、各Q1置換基が独立に、1、2または3のQ2置換基で置換される化合物。
【請求項４７】
請求項４４〜４６の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化２３】
2008505976.tif 000344
ここで、
・W1は、1または2のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環であり；
・Mは、COであり；
・R01は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；且つR02は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NR15R16から選択され；
・R03、R04およびR05は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R03およびR04は、各々独立に水素およびアルキルであり；且つR05は水素、アルキル、アリールまたはNR15R16から選択され；
(ii) R05およびR03、またはR05およびR04は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、且つ他のR03またはR04は(i)の通りに選択される；
・R06およびR07は、各々独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルであり；
・p1は、0〜2であり；
・R08は、下記の通りに選択され：
i) アルキル、もしくはオキソであるか；または
ii) 二つのR08置換基は、それらが置換している窒素原子と一緒になって、アリール環、ヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環を形成する；
・R01〜R08は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される1〜5の置換基で置換される。
【請求項４８】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、R01が水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである化合物。
【請求項４９】
請求項４４〜４８の何れか１項に記載の化合物であって、R01が水素である化合物。
【請求項５０】
請求項４４〜４９の何れか１項に記載の化合物であって、R02が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、およびNR15R16から選択される化合物。
【請求項５１】
請求項４４〜５０の何れか１項に記載の化合物であって、R02が、カルボキシアラルキル、アラルキル、二環式アリール、二環式シクロアルキル、およびアリールアルキルアミンから選択される化合物。
【請求項５２】
請求項４４〜５１の何れか１項に記載の化合物であって、R02が、ベンジルメチル、2-ベンジル-3-フェニルプロピル、カルボキシベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびメチルフェニルアミンから選択される化合物。
【請求項５３】
請求項４４〜５０の何れか１項に記載の化合物であって、R02が下記から選択される化合物：
【化２４】
2008505976.tif 000345
ここで、n8は0〜3である。
【請求項５４】
請求項４４〜５０の何れか１項に記載の化合物であって、R02が下記から選択される化合物：
【化２５】
2008505976.tif 000346
【請求項５５】
請求項４４〜５４の何れか１項に記載の化合物であって、W1環が、環内に二つのヘテロ原子を備えた5員のヘテロ環である化合物。
【請求項５６】
請求項４４〜５５の何れか１項に記載の化合物であって、W1環がチアゾール環である化合物。
【請求項５７】
請求項４４〜５５の何れか１項に記載の化合物であって、W1環がピロリジン環である化合物。
【請求項５８】
請求項４４〜５５の何れか１項に記載の化合物であって、W1環が下記から選択される化合物：
【化２６】
2008505976.tif 000347
ここで、n9は0〜5である。
【請求項５９】
請求項４４〜５５の何れか１項に記載の化合物であって、W1環が下記から選択される化合物：
【化２７】
2008505976.tif 000348
【請求項６０】
請求項４４〜５９の何れか１項に記載の化合物であって、R03およびR04が、各々独立に水素または低級アルキルである化合物。
【請求項６１】
請求項４４〜６０の何れか１項に記載の化合物であって、R03が水素である化合物。
【請求項６２】
請求項４４〜６０の何れか１項に記載の化合物であって、R03が低級アルキルである化合物。
【請求項６３】
請求項４４〜６０の何れか１項に記載の化合物であって、R03がメチルである化合物。
【請求項６４】
請求項４４〜６０の何れか１項に記載の化合物であって、R04が水素である化合物。
【請求項６５】
請求項４４〜６０の何れか１項に記載の化合物であって、R04が低級アルキルである化合物。
【請求項６６】
請求項４４〜６０の何れか１項に記載の化合物であって、R04がメチルである化合物。
【請求項６７】
請求項４４〜６６の何れか１項に記載の化合物であって、R05が水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはNR15R16であり、ここでのR15およびR16は各々独立に水素または低級アルキルである化合物。
【請求項６８】
請求項４４〜６７の何れか１項に記載の化合物であって、R05がメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、イソプロピル、ベンジル、フェニルプロピル、またはNH2である化合物。
【請求項６９】
請求項４４〜５７の何れか１項に記載の化合物であって、R05およびR03、またはR05およびR04は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、且つ他のR03またはR04は水素および低級アルキルから選択される化合物。
【請求項７０】
請求項４４〜５７および６９の何れか１項に記載の化合物であって、R05およびR03が下記のヘテロ環を形成する化合物：
【化２８】
2008505976.tif 000349
【請求項７１】
請求項４４〜５７および６９〜７０の何れか１項に記載の化合物であって、R05およびR03が下記のヘテロ環を形成する化合物：
【化２９】
2008505976.tif 000350
【請求項７２】
請求項４４〜７１の何れか１項に記載の化合物であって、R5xが水素または低級アルキルである化合物。
【請求項７３】
請求項４４〜７１の何れか１項に記載の化合物であって、R5xが水素またはメチルである化合物。
【請求項７４】
請求項４４〜５４の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化３０】
2008505976.tif 000351
ここで、Wは、S、N、NH、NR08、CH、またはCHR08であり；xは1〜3である。
【請求項７５】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化３１】
2008505976.tif 000352
【請求項７６】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化３２】
2008505976.tif 000353
【請求項７７】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化３３】
2008505976.tif 000354
【請求項７８】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化３４】
2008505976.tif 000355
ここで、n3は1〜3であり、Q04およびQ05は各々独立にアルキル、シクロアルキル、アリールであるか、またはQ04およびQ05はそれらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環もしくはアリール環を形成する。
【請求項７９】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化３５】
2008505976.tif 000356
【請求項８０】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化３６】
2008505976.tif 000357
【請求項８１】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化３７】
2008505976.tif 000358
ここで、Q06およびQ07は各々独立に、アルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、Q06およびQ07はそれらが置換している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環もしくはアリール環を形成する。
【請求項８２】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化３８】
2008505976.tif 000359
ここで、q0は1〜3である。
【請求項８３】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化３９】
2008505976.tif 000360
ここで、n10は0〜2である。
【請求項８４】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化４０】
2008505976.tif 000361
【請求項８５】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化４１】
2008505976.tif 000362
【請求項８６】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化４２】
2008505976.tif 000363
【請求項８７】
次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体：
【化４３】
2008505976.tif 000364
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・R1sおよびR2sは、次の通りに選択され；
(i) R1sは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR2sは、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16から選択されるか；または
(ii) R1sおよびR2sは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R3s、R4sおよびR5sは、各々独立に下記の(i)または(ii)の通り選択され；
(i) R3sは水素またはアルキルであり；R4sはアルキルであり；且つR5sは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびNR15R16から選択され；
(ii) R5sおよびR3s、またはR5sおよびR4sは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR3sまたはR4sは(ii)の通りに選択される；
・R6sは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R7sは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R07s、R8sおよびR9sは、各々が下記の通りに選択され：
(i) R8sおよびR9sは、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、且つR07sはアルキル、アリール、またはシクロアルキルであるか；または
(ii) R8sおよびR07s、またはR9sおよびR07sは、それらが置換している窒素原子と一緒になって、環内に1または2のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、およびSiR22R23R24であり；
・Aは、O、SまたはNR25であり；
・R15、R16およびR17は、各々独立に、下記の(a)または(b)の通りに選択され；
(a) 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、またはNR32R33から選択されるか；または
(b) R15、R16およびR17の何れか二つが一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は(a)の通りに選択される；
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、またはNR32R33から選択されるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40またはNR32R33であるか、或いは、R30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R32およびR33は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、或いは、R32およびR33が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R1s〜R9s、R07sおよびR10〜R33は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される１以上の置換基で置換され；
・Q1は、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ���ルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ1基が一緒になってアルキレンを形成し；また、
・各Q1は、独立に、非置換であるか、またはQ2から各々独立に選択される１以上の置換基で置換され；
・各Q2は、独立に、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、���テロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）、もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ2基が一緒になってアルキレンを形成し；
・R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71であり、ここでのR70およびR71 は各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであるか、或いは、R70およびR71が一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
・R51、R52およびR53は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71である。
【請求項８８】
請求項８７に記載の化合物であって、R1s〜R9s、R07sおよびR10〜R33は各々独立に、非置換であるか、または1、2または3のQ1置換基で置換される化合物。
【請求項８９】
請求項８７または８８に記載の化合物であって、各Q1置換基が独立に、1、2または3のQ2置換基で置換される化合物。
【請求項９０】
請求項８７〜８９の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体：
【化４４】
2008505976.tif 000365
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・R1sは、水素であり；
・R2sは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルから選択され；
・R3s、R4sおよびR5sは、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R3sは水素またはアルキルであり；R4sはアルキルであり；且つR5sは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR15R16から選択されるか；または
(ii) R5sおよびR3s、またはR5sおよびR4sは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、且つ他のR3sまたはR4sは(i)の通りに選択され；
・R6sは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R7sは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R07s、R8sおよびR9sは、各々下記の通りに選択され；
(i) R8sおよびR9sは、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、且つR07sはアルキル、アリールもしくはシクロアルキルであるか；または
(ii) R8sおよびR07s、またはR9sおよびR07sは、それらが置換している窒素原子と一緒になって、環内に1もしくは2のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する。
【請求項９１】
請求項８７〜９０の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化４５】
2008505976.tif 000366
ここで、
・Mは、COであり；
・R1sは、水素であり；R2sは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルから選択され；
・R3s、R4sおよびR5sは、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R3sは水素またはアルキルであり；R4sはアルキルであり；且つR5sは水素、アルキルおよびアリールから選択され；
(ii) R5sおよびR3s、またはR5sおよびR4sは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、他のR3sまたはR4sは(i)の通りに選択される；
・R6sは、水素、または低級アルキルであり；
・R7sは、水素またはアルキルであり；
・R07s、R8sおよびR9sは、各々下記の通りに選択され；
(i) R8sおよびR9sは、各々独立に水素もしくはアルキルであり；且つR07sは低級アルキルであるか；または
(ii) R8sおよびR07s、またはR9sおよびR07sは、それらが置換している窒素原子と一緒になって、環内に一つのヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R1s〜R8sおよびR07sは、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される１以上の置換基で置換される。
【請求項９２】
請求項８７〜９１の何れか１項に記載の化合物であって、R1sは水素であり、R2sは置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、および置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルアルキルから選択される。
【請求項９３】
請求項８７〜９２の何れか１項に記載の化合物であって、R2sが、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択される化合物。
【請求項９４】
請求項８７〜９３の何れか１項に記載の化合物であって、R2sがシクロアルキルである化合物。
【請求項９５】
請求項８７〜９４の何れか１項に記載の化合物であって、R2sが、テトラヒドロナフチルである化合物。
【請求項９６】
請求項８７〜９２の何れか１項に記載の化合物であって、R2sが下記から選択される化合物：
【化４６】
2008505976.tif 000367
ここで、n8は0〜3である。
【請求項９７】
請求項８７〜９２の何れか１項に記載の化合物であって、R2sが下記から選択される化合物：
【化４７】
2008505976.tif 000368
【請求項９８】
請求項８７〜９７の何れか１項に記載の化合物であって、R3sが水素または低級アルキルである化合物。
【請求項９９】
請求項８７〜９８の何れか１項に記載の化合物であって、R3sが水素である化合物。
【請求項１００】
請求項８７〜９８の何れか１項に記載の化合物であって、R3sが低級アルキルである化合物。
【請求項１０１】
請求項８７〜９８の何れか１項に記載の化合物であって、R3sがメチルである化合物。
【請求項１０２】
請求項８７〜９８の何れか１項に記載の化合物であって、R4sが低級アルキルである化合物。
【請求項１０３】
請求項８７〜９８の何れか１項に記載の化合物であって、R4sがメチルである化合物。
【請求項１０４】
請求項８７〜９８の何れか１項に記載の化合物であって、R5sが水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルである化合物。
【請求項１０５】
請求項８７〜１０４の何れか１項に記載の化合物であって、R5sが低級アルキルである化合物。
【請求項１０６】
請求項８７〜１０５の何れか１項に記載の化合物であって、R5sがメチルである化合物。
【請求項１０７】
請求項８７〜１０６の何れか１項に記載の化合物であって、R5sおよびR3s、またはR5sおよびR4sは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR3sまたはR4sは水素および低級アルキルから選択される化合物。
【請求項１０８】
請求項８７〜９８および１０７の何れか１項に記載の化合物であって、R5sおよびR3sが下記のヘテロ環を形成する化合物：
【化４８】
2008505976.tif 000369
【請求項１０９】
請求項８７〜９８および１０７の何れか１項に記載の化合物であって、R5sおよびR3sが下記のヘテロ環を形成する化合物：
【化４９】
2008505976.tif 000370
【請求項１１０】
請求項８７〜１０９の何れか１項に記載の化合物であって、R6sが水素または低級アルキルである化合物。
【請求項１１１】
請求項８７〜１１０の何れか１項に記載の化合物であって、R6sが水素またはメチルである化合物。
【請求項１１２】
請求項８７〜１１１の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化５０】
2008505976.tif 000371
ここで、
aは1〜3で、bは0〜4であり、且つ次のように選択される：
aが1のとき、bは0、1または2であり、
aが2のとき、bは0、1、2または3であり、
aが3のとき、bは0、1、2、3または4である。
【請求項１１３】
請求項８７〜８９の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化５１】
2008505976.tif 000372
ここで、dは0〜3である。
【請求項１１４】
請求項８７〜８９の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化５２】
2008505976.tif 000373
【請求項１１５】
請求項８７〜８９の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化５３】
2008505976.tif 000374
ここで、
n4は1〜3であり、Q4sおよびQ5sは各々独立にアルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、Q4sおよびQ5sはそれらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環もしくはアリール環を形成する。
【請求項１１６】
請求項８７〜８９の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化５４】
2008505976.tif 000375
【請求項１１７】
請求項８７〜８９の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化５５】
2008505976.tif 000376
ここで、Q6sおよびQ7sは各々独立に、アルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、Q6sおよびQ7sは、それらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環もしくはアリール環を形成する。
【請求項１１８】
請求項８７〜８９および１１７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化５６】
2008505976.tif 000377
ここで、n5は1〜3である。
【請求項１１９】
請求項８７〜１１８の何れか１項に記載の化合物であって、R7sが下記から選択される化合物：
【化５７】
2008505976.tif 000378
ここで、
・nxは、1〜6であり；
・X1およびX2は、下記の通りに選択され；
(i) X1は水素、アルキル、アリール、アラルキルから選択され、且つX2は水素、アルキル、アリール、アラルキル、NX4X5、およびCAX3から選択されるか；または
(ii) X1およびX2 は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロアリール環もしくはヘテロ環を形成し；
・X3は、水素、アルキル、アリール、またはNH2であり；
・Aは、O、S、またはNX4であり；
・X4は、水素、アルキル、またはアリールであり；
・Y1は、アルキル、アリール、アラルキルであり；
・Z1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ニトロ、およびCOX3であり；
・X1、X2およびY1は、Z1から選択される1、2または3の置換基で置換されることができる。
【請求項１２０】
請求項８７〜１１８の何れか１項に記載の化合物であって、R7sが水素、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシベンジル、ベンジル、4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチル、5- ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル、またはメチルである化合物。
【請求項１２１】
請求項８７〜１１８の何れか１項に記載の化合物であって、R7sが水素、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシカルボニルアミノブチル、またはメチルである化合物。
【請求項１２２】
請求項８７〜１１８の何れか１項に記載の化合物であって、R7sがアルキル、またはアラルキルである化合物。
【請求項１２３】
請求項８７〜１１８の何れか１項に記載の化合物であって、R7sがメチル、または2-フェニルエチルである化合物。
【請求項１２４】
請求項８７〜１１８の何れか１項に記載の化合物であって、R7sが水素、アルキル、アラルコキシカルボニルアミノアルキル、またはアラルコキシアルキルである化合物。
【請求項１２５】
請求項８７〜１１９の何れか１項に記載の化合物であって、R7sが水素、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシカルボニルアミノブチル、またはメチルである化合物。
【請求項１２６】
請求項８７〜１１９の何れか１項に記載の化合物であって、R07sがメチルである化合物。
【請求項１２７】
請求項８７〜１１９の何れか１項に記載の化合物であって、R8sが水素または低級アルキルである化合物。
【請求項１２８】
請求項８７〜１１９の何れか１項に記載の化合物であって、R8sが水素またはイソプロピルである化合物。
【請求項１２９】
請求項８７〜１１８の何れか１項に記載の化合物であって、R9sが水素または低級アルキルである化合物。
【請求項１３０】
請求項８７〜１２９の何れか１項に記載の化合物であって、R9sが水素である化合物。
【請求項１３１】
請求項４４〜８６の何れか１項に記載の化合物であって、R06およびR07が、各々独立に水素またはアルキルである化合物。
【請求項１３２】
請求項４４〜８６および１３１の何れか１項に記載の化合物であって、R06が水素またはアルキルである化合物。
【請求項１３３】
請求項４４〜８６および１３２の何れか１項に記載の化合物であって、R06が水素、三級ブチル、またはイソプロピルである化合物。
【請求項１３４】
請求項４４〜８６および１３１の何れか１項に記載の化合物であって、R07が水素である化合物。
【請求項１３５】
次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体：
【化５８】
2008505976.tif 000379
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・R1aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR2aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16から選択されるか；または
・R2aは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択され；
・R3a、R4aおよびR5aは、各々独立に下記の(i)または(ii)の通り選択され；
(i) R3aおよびR4aは、各々独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリル;且つR5sは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびNR15R16から選択され；
(ii) R5aおよびR3a、またはR5aおよびR4aは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、且つ他のR3sまたはR4sは(ii)の通りに選択される；
・R6aは、水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり；
・R7aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、C(A)R29、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R8aおよびR9aは、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり；
・Aは、O、S、またはNR25であり；
・R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R26、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、NR27R28、およびSiR22R23R24であり；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、およびSiR22R23R24であり；
・R15およびR16は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25またはNR32R33から選択され；
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、もしくはNR32R33であるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R26は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、またはNR32R33であり；ここでのR34およびR35は、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR36、またはNR32R33であるか、或いは、R34およびR35が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでのR36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
・R27およびR28は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R27およびR28は、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、NR37R38、またはC(A)R39であり；ここでのR37およびR38は、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであるか、或いは、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；またR39は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40またはNR32R33であり、ここでのR40はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
(ii) R27およびR28は、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、もしくはNR32R33であるか、またはR30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R32およびR33は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、或いは、R32およびR33が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R1a〜R9aおよびR10〜R33は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される1、2または3の置換基で置換され；
・Q1は、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ���ルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ1基が一緒になってアルキレンを形成し；また、
・各Q1は、独立に、非置換であるか、またはQ2から各々独立に選択される1、2または3の置換基で置換され；
・各Q2は、独立に、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、���テロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ2基が一緒になってアルキレンを形成し；
・R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71であり、ここでのR70およびR71は、各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであるか、或いは、R70およびR71が一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
・R51、R52およびR53は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71である。
【請求項１３６】
請求項１３５に記載の化合物であって、次式で表される化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体：
【化５９】
2008505976.tif 000380
ここで、
・R2aは、置換もしくは非置換のアリールアルキル、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択され；
・R3a、R4aおおびR5aは、各々独立に下記の(i)または(ii)の通り選択され；
(i) R3aおよびR4aは、各々独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且R5aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびNR15R16から選択され；
(ii) R5aおよびR3a、またはR5aおよびR4aは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、且つ他のR3aまたはR4aは(ii)の通りに選択され；
・R6aは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R7aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、C(A)R29、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R8aおよびR9aは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R1a〜R9aは、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される1〜5の置換基で置換される。
【請求項１３７】
請求項１３５または１３６に記載の化合物であって、R1aは水素であり；R2sはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルから選択される化合物。
【請求項１３８】
請求項１３５〜１３７の何れか１項に記載の化合物であって、R1aが水素である化合物。
【請求項１３９】
請求項１３５〜１３８の何れか１項に記載の化合物であって、R2aは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択される化合物。
【請求項１４０】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R2aは、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択される化合物。
【請求項１４１】
請求項１３５〜１４０の何れか１項に記載の化合物であって、R2aは、二環式アリールおよび二環式シクロアルキルから選択される化合物。
【請求項１４２】
請求項１３５〜１４１の何れか１項に記載の化合物であって、R2aがテトラヒドロナフチルである化合物。
【請求項１４３】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R2aが下記から選択される化合物：
【化６０】
2008505976.tif 000381
ここで、n8は0〜3である。
【請求項１４４】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R2aが、置換もしくは非置換のアリールアルキル、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択される化合物。
【請求項１４５】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R2aが下記から選択される化合物：
【化６１】
2008505976.tif 000382
ここで、nxは1〜6である。
【請求項１４６】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R3aが低級アルキルまたは水素である化合物。
【請求項１４７】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R3aが水素である化合物。
【請求項１４８】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R3aがメチルである化合物。
【請求項１４９】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R4aが低級アルキルである化合物。
【請求項１５０】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R4aがメチルである化合物。
【請求項１５１】
請求項１３５〜１５０の何れか１項に記載の化合物であって、R5aが水素、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルである化合物。
【請求項１５２】
請求項１３５〜１５１の何れか１項に記載の化合物であって、R5aがメチルである化合物。
【請求項１５３】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、R5aおよびR3a、またはR5aおよびR4aは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR3aまたはR4aは水素および低級アルキルから選択される化合物。
【請求項１５４】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、R5aおよびR3aが、下記から選択される任意に置換されたヘテロ環を形成する化合物：
【化６２】
2008505976.tif 000383
【請求項１５５】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、R5aおよびR3aが、下記から選択されるヘテロ環を形成する化合物：
【化６３】
2008505976.tif 000384
【請求項１５６】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R6aが水素または低級アルキルである化合物。
【請求項１５７】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R6aが水素またはメチルである化合物。
【請求項１５８】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、R7aが下記から選択される化合物：
【化６４】
2008505976.tif 000385
ここで、
・nxは、1〜6であり、X1は水素、アルキル、アリール、アラルキルから選択され;
・X2は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、COX3から選択され、ここでのX3はアルキルまたはアリールであり；
・Y1は、アルキル、アリール、アラルキルであり；
・Z1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ニトロ、およびCOX3であり；
・X1、X2およびY1は、Z1から選択される1、2または3の置換基で置換されることができる。
【請求項１５９】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、R7aが水素、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオ、メチル、2-ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシベンジル、ベンジル、4-アミノブチリル、3-アミノプロピル、4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチリル、3-ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル、4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ベンジル、4-(2-クロロベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチル、4-(p-トリルスルホニルアミノ)ブチリル、3-(p-トリルスルホニルアミノ)プロピル、ブチリル、5-ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル、シクロヘキシル、メチル、4-メチルスルホニルアミノブチリル、4-(4-ブチル)-スルホニルアミノブチリル、4-ベンジルスルホニルアミノブチリル、4-トリフルオロメチルスルホニルアミノブチリル、4-(4-メトキシフェニルスルホニルアミノ)ブチリル、4-(4-ニトロフェニルスルホニルアミノ)ブチリル、ベンジルオキシカルボニルメチル、2-(ベンジルオキシカルボニル)エチル、2-アミノエチル、プロピル、4-(N,N-ジメチルアミノ)ブチリル、4-(N,N-ジブチリルアミノ)ブチリル、4-アセチルアミノブチリル、2-ヒドロキシエチル、およびフェニルである化合物。
【請求項１６０】
請求項１３５〜１３９の何れか１項に記載の化合物であって、R7aが水素、アルキル、アラルキルチオ、アルキル、アラルコキシカルボニルアミノアルキル、またはアラルコキシアルキルである化合物。
【請求項１６１】
請求項１５８に記載の化合物であって、Y1がメチル、ブチル、ベンジル、トリル、トリフルオロメチル、メトキシフェニル、およびニトロフェニルである化合物。
【請求項１６２】
請求項１５８に記載の化合物であって、X1がベンジルまたはクロロベンジルである化合物。
【請求項１６３】
請求項１５８に記載の化合物であって、X2が水素、メチル、ブチル、およびアセチルから選択される化合物。
【請求項１６４】
請求項１５８に記載の化合物であって、X3がアルキル、アリール、またはアラルキルである化合物。
【請求項１６５】
請求項１５８に記載の化合物であって、X3がメチルである化合物。
【請求項１６６】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、R8aが水素またはアルキルである化合物。
【請求項１６７】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、R8aが水素、イソプロピル、またはtert-ブチルである化合物。
【請求項１６８】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、R9aが水素またはアルキルである化合物。
【請求項１６９】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、R9aが水素である化合物。
【請求項１７０】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、該化合物は次式で表される化合物：
【化６５】
2008505976.tif 000386
【請求項１７１】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、該化合物は次式で表される化合物：
【化６６】
2008505976.tif 000387
【請求項１７２】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、該化合物は次式で表される化合物：
【化６７】
2008505976.tif 000388
【請求項１７３】
請求項１３５〜１４５の何れか１項に記載の化合物であって、該化合物は次式で表される化合物：
【化６８】
2008505976.tif 000389
【請求項１７４】
次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体：
【化６９】
2008505976.tif 000390
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・R1aおよびR2aは、下記の通りに選択され：
(i) R1aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR2aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16から選択されるか；または
(ii) R1aおよびR2aは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し；但し、R1aおよびR2aが両者共に水素ではなく；
・R3a、R4aおよびR5aは、各々独立に下記の(i)または(ii)の通り選択され；
(i) R3aおよびR4aは、各々独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR5sは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびNR15R16から選択され；
(ii) R5aおよびR3a、またはR5aおよびR4aは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR3sまたはR4sは(i)の通りに選択され;
・R6aは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R7aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、C(A)R29、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R8aおよびR9aは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり；
・Aは、O、SまたはNR25であり；
・R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R26、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、NR27R28、およびSiR22R23R24であり；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、およびSiR22R23R24であり；
・R15およびR16は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25またはNR32R33から選択され；
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25 、もしくはNR32R33であるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R26は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、またはNR32R33であり、ここでのR34およびR35は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR36、またはNR32R33であるか、或いはR34およびR35が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでのR36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
・R27およびR28は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R27およびR28は、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、NR37R38、またはC(A)R39であり、ここでのR37およびR38は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またははヘテロシクリルであるか、或いは、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンをけいせいし；またR39は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり、ここでのR40はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
(ii) R27およびR28は、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であるか、或いはR30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R32およびR33は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、或いはR32およびR33が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R1a〜R9aおよびR10〜R33は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される1、2または3の置換基で置換され；
・Q1は、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ���ルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）、またはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ1基が一緒になってアルキレンを形成し；また、
・各Q1は、独立に、非置換であるか、またはQ2から各々独立に選択される1、2または3の置換基で置換され；
・各Q2は、独立に、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、���テロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ2基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）、もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ2基が一緒になってアルキレンを形成し；
・R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71であり、ここでのR70およびR71は各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであるか、或いは、R70およびR71が一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、もしくはチアアルキレンを形成し；
・R51、R52およびR53は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71である。
【請求項１７５】
請求項１７４に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化７０】
2008505976.tif 000391
ここで、
・X1は、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから選択され；
・X1は、任意に、Zから選択される1〜3の置換基で置換され；
・Z1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ニトロ、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
・nxは、1〜5である。
【請求項１７６】
請求項１７４に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化７１】
2008505976.tif 000392
ここで、
・X1は、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから選択され；
・X1は、任意に、Zから選択される1〜3の置換基で置換され；
・Z1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ニトロ、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
・nxは、1〜5である。
【請求項１７７】
請求項１７６に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化７２】
2008505976.tif 000393
【請求項１７８】
次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体：
【化７３】
2008505976.tif 000394
ここで、
・W2は、O、SおよびNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜7員のヘテロアリール環であり、ここでの置換基は、それが存在するときはR08から選択され；
・R01およびR02は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R01は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR02は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16から選択されるか；または
(ii) R01およびR02は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R03、R04およびR05は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R03およびR04は、各々独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR05は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびNR15R16から選択され；
(ii) R05およびR03、またはR05およびR04は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR03またはR04は(i)の通りに選択される；
・R05xは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R06およびR07は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり；
・p1は、0〜4であり；
・R08は、
i) アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、ハロ、シュードハロ、OR11、オキソ、チオ、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、=NR25、および=CR13R14 から選択されるか；または
ii) 二つのR08置換基が、それらが置換している窒素原子と一緒になってアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成し；
・Aは、O、SまたはNR25であり；
・R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R26、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、NR27R28、およびSiR22R23R24であり；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、およびSiR22R23R24であり；
・Dは、OまたはNR25であり；
・nは、0、1または2であり：
nが1または2のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25およびNR32R33から選択され；
nが0のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR25およびC(A)R29から選択され；
・R13およびR14は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、またはNR32R33から選択され；
・R15、R16およびR17は、各々独立に、下記の(a)または(b)の通りに選択され；
(a) 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、もしくはNR32R33であるか；または
(b) R15、R16およびR17の何れか二つが一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は(a)の通りに選択される；
・R18およびR19は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはOR25から選択されるか、或いは、R18およびR19が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R20およびR21は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25およびNR32R33から選択されるか、或いは、R20およびR21が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25 、もしくはNR32R33であるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R26は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、またはNR32R33であり、ここでのR34およびR35が各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR36またはNR32R33であるか、或いは、R34およびR35が一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでのR36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
・R27およびR28は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R27およびR28 は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、NR37R38またはC(A)R39であり、ここでのR37およびR38が各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであるか、或いは、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；且つR39は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40またはNR32R33であり、ここでのR40はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
(ii) R27およびR28は、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40またはNR32R33であるか、或いは、R30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R32およびR33は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、或いは、R32およびR33が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、
・R01〜R08、R05xおよびR10〜R33は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される１以上の置換基で置換され；
・Q1は、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ���ルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ1基が一緒になってアルキレンを形成し；また、
・各Q1は、独立に、非置換であるか、またはQ2から各々独立に選択される１以上の置換基で置換され；
・各Q2は、独立に、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、���テロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ2基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ2基が一緒になってアルキレンを形成し；
・R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71であり、ここでのR70およびR71は各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、或いは、R70およびR71が一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、もしくはチアアルキレンを形成し；
・R51、R52およびR53は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71である。
【請求項１７９】
請求項１７８に記載の化合物であって、W2が５員環である化合物。
【請求項１８０】
請求項１７８または１７９に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化７４】
2008505976.tif 000395
【請求項１８１】
請求項１７８〜１８０の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化７５】
2008505976.tif 000396
【請求項１８２】
請求項１７８〜１８１の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化７６】
2008505976.tif 000397
【請求項１８３】
次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体：
【化７７】
2008505976.tif 000398
ここで、
・W3は、O、SおよびNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜7員のヘテロアリール環であり、ここでの置換基は、それが存在するときはR08から選択され；
・Rwは、水素、ハロ、シュードハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、OR11、オキソ、チオ、S(D)nR12、またはNR15R16であり；
・R03、R04およびR05は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R03およびR04は、各々独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR05は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR15R16から選択され；
(ii) R05およびR03、またはR05およびR04は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR03またはR04は(i)の通りに選択される；
・R05xは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R06およびR07は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり；
・Aは、O、SまたはNR25であり；
・R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R26、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、NR27R28、およびSiR22R23R24であり；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、およびSiR22R23R24であり；
・Dは、OまたはNR25であり；
・nは、0、1または2であり：
nが1または2のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25およびNR32R33から選択され；
nが0のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR25およびC(A)R29から選択され；
・R15、R16およびR17は、各々独立に、下記の(a)または(b)の通りに選択され；
(a) 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、もしくはNR32R33であるか；または
(b) R15およびR16が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は(a)の通りに選択される；
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25 、またはNR32R33であるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R26は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25またはNR32R33であり、ここでのR34およびR35は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR36、またはNR32R33であるか、或いは、R34およびR35が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでのR36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
・R27およびR28は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R27およびR28 は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、NR37R38またはC(A)R39であり、ここでのR37およびR38が各々独立に 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであるか、或いは、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；且つR39は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり、ここでのR40はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
(ii) R27およびR28は、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であるか、或いは、R30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R32およびR33は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、或いは、R32およびR33が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R03、R04、R05、R06、R07、R05xおよびR10〜R33は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される１以上の置換基で置換され；
・Q1は、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ���ルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ1基が一緒になってアルキレンを形成し；また、
・各Q1は、独立に、非置換であるか、またはQ2から各々独立に選択される１以上の置換基で置換され；
・各Q2は、独立に、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、���テロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ2基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ2基が一緒になってアルキレンを形成し；
・R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71であり、ここでのR70およびR71は各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであるか、或いは、R70およびR71が一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、もしくはチアアルキレンを形成し；
・R51、R52およびR53は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71である。
【請求項１８４】
請求項１８３に記載の化合物であって、Rwが水素、C(A)R10、またはNR15R16である化合物。
【請求項１８５】
請求項１８３または１８４に記載の化合物であって、W3が５員環である化合物。
【請求項１８６】
請求項１８３〜１８５の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化７８】
2008505976.tif 000399
【請求項１８７】
請求項１８３〜１８６の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化７９】
2008505976.tif 000400
【請求項１８８】
請求項１８３〜１８７の何れか１項に記載の化合物であって、次式で表される化合物：
【化８０】
2008505976.tif 000401
【請求項１８９】
下記から選択される化合物：
・2-メチルアミノ-N-{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アゼパン-3-イル}-プロピオンアミド；トリフルオロ-酢酸との化合物
・5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・1-[2-(2-イソブチルアミノ-プロピオニルアミノ)-3,3-ジメチルブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・3,3-ジメチル2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-N-フェネチル-N-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-ブチラミド TFA塩
・1-{2-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチルブチリル}-ピロリジン-2-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-チアゾリジン-4-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・1-[3,3-ジメチル2-(2-プロピルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・N-{2,2-ジメチル1-[2-(N'-メチル-N'-フェニル-ヒドラジノカルボニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
・6-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-5-オキソ-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-オキサゾリジン-4-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・1-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-オクタヒドロ-インドール-2-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-チアゾリジン-2-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・{5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
・3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1,1-ジオキソ1l6-チアゾリジン-4-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・[5-{メチル-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-アミノ}-5-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ペンチル]-カルバミン酸 ベンジルエステル
・8-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-9-オキソ-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン1-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・N-[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-エチル]-3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチラミド
・1-[3,3-ジメチル2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ベンズヒドリル-アミド
・3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-チアゾリジン-4-カルボン酸 ベンズヒドリル-アミド
・3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-チアゾリジン-4-カルボン酸 (1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-アミド
・N-{1-[4-(N',N'-ジフェニルヒドラジノカルボニル)-チアゾリジン-3-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
・N-{1-[4-(N',N'-ジベンジルヒドラジノカルボニル)-チアゾリジン-3-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
・5,5-ジメチル3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-チアゾリジン-4-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸 ベンズヒドリル-アミド
・2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸 (1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-アミド
・2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸 (1-ベンジル-2-フェニル-エチル)-アミド
・[5-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-5-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ペンチル]-カルバミン酸 ベンジルエステル
・1-[3,3-ジメチル2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸 (3,3-ジフェニルプロピル)-アミド
・N-{1-[2-(N',N'-ジベンジルヒドラジノカルボニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジメチルプロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
・N-{1-[3-(N',N'-ジフェニルヒドラジノカルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
・7-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1,4-ジチア7-アザ-スピロ[4.4]ノナン-8-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・[4-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ブチル]-カルバミン酸 ベンジルエステル
・6-アミノ-2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・[3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸 ベンジルエステル
・8-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-5,9-ジオキソヘキサヒドロ-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン1-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・[5-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-5-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ペンチル]-カルバミン酸 2-クロロ-ベンジルエステル
・2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-6-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・5-アミノ-2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-ペンタン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・(5-{[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-ペンチル)-カルバミン酸 ベンジルエステル
・N-[3-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-プロピル]-3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチラミド
・3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-N-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-エチル]-ブチラミド
・N-[シクロヘキシル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチラミド
・N-{3,7-ジオキソ1-ペンチル-2-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-[1,2]ジアゼパン4-イル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
・6-メタンスルホニルアミノ-2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-6-フェニルメタンスルホニルアミノ-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-6-トリフルオロメタンスルホニルアミノ-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・6-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-6-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・6-(ブタン-1-スルホニルアミノ)-2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・4-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-チオ、モルホリン-3-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・(S)-2-((S)-N,3-ジメチル2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタンアミド)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-5-(3-Hトシルグアニジノ)ペンタンアミド; 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
・3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-スクシンアミド酸 ベンジルエステル
・4-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-酪酸 ベンジルエステル
・N-[3-アミノ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-プロピル]-3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチラミド
・N-[3-ヒドロキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-プロピル]-3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチラミド
・6-ジメチルアミノ-2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-チアゾリジン-4-カルボン酸 インダン-1-イルアミド
・6-アセチルアミノ-2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-N-[フェニル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-ブチラミド
・3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-N-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-ブチラミド
・6-Diブチルアミノ-2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-ヘキサン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
・3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-N-[2-フェニル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-エチル]-ブチラミド
・3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-スクシンアミド酸
および
・4-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-酪酸。
【請求項１９０】
医薬的に許容可能なキャリア中に、請求項１〜１８８の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１９１】
包装材料と、請求項１〜１８８の何れか１項に記載の化合物とを含んでなる、製造された製品。
【請求項１９２】
カスパーゼ-9活性によって調節される１以上の疾患または障害を治療、予防または緩和するための方法であって、それを必要としている患者に対して、請求項１〜１８８の何れか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９３】
タグに結合された、請求項１〜１８８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９４】
請求項１９３に記載の化合物であって、該化合物が、6-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンテン-9-イル)-N-{5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-イソフタルアミド酸である化合物。
【請求項１９５】
請求項１９４に記載の組成物であって、更に、アントラサイクリン科の薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、プテリジン科の薬物、ジイネン（diynenes）、メイタンシノイド、エポチロン、タキサン、およびポドフィロトキシンから選択される１以上の活性薬剤を含有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
細胞増殖性疾患を治療するための組成物および方法が提供される。この提供される化合物は、ミトコンドリアタンパク質であるSmacにおけるＮ末端テトラペプチドのペプチド擬似物である。Smacは、アポトーシスタンパク質の阻害（IAP）に関与する経路を介して、細胞におけるアポトーシスを促進すると考えられている。これらのペプチドは、IAPに結合する。
【背景】
【０００２】
アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、全ての多細胞生物の発生およびホメオスタシスにおいて中心的な役割を果たす。発生障害、癌、自己免疫疾患、ならびに神経変性障害を含む多くの種類のヒト病理学において、アポトーシス経路における変化が関係している。
【０００３】
従って、プログラムされた細胞死の経路は、治療剤の開発のための魅力的な標的になってきている。特に、従来の放射線療法および化学療法のようなアポトーシス促進剤を使用した抗癌療法に関心が集中されてきた。これらの治療は、一般的には、ミトコンドリア媒介性のアポトーシス経路の活性化をトリガーすると考えられている。しかし、これらの療法は、分子的特異性を欠いており、より特異性のある分子標的が必要とされている。
【０００４】
アポトーシスは、主に、その基質におけるアスパラギン酸特異性をもったシステインプロテアーゼ科の酵素である、活性化されたカスパーゼによって実行される。カスパーゼは、細胞内では触媒的に不活性なチモーゲンとして産生され、アポトーシスのための刺激に続いて、タンパク質分解的にプロセッシングされて活性なプロテアーゼにならなければならない。アポトーシス刺激を受けていない正常な生存細胞においては、殆どのカスパーゼが不活性のままである。たとえ幾つかのカスパーゼが異常に活性化されたとしても、それらのタンパク質分解活性は、アポトーシスタンパク質の阻害剤、またはＩＡＰと称される進化的に保存された一群のタンパク質によって十分に阻害されることができる。Deveraux & Reed、Genes Dev. 13: 239-252, 1999を参照されたい。各ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰリピート（BIR）ドメインの1〜3コピーを含んでおり、成熟カスパーゼと直接相互作用して、その酵素活性を阻害する。XIAP、サービビン（survivin）、およびLivin/ML-LAP（Kasof &Gomes、J. Biol. Chem. 276: 3238-3246、200l; Vucic et al. Curr. Biol. 10: 1359-1366、2000; Ashhab et al. FEBS Lett. 495: 56-60,2001）を含む幾つかの異なる哺乳類ＩＡＰｓが同定されており、それらは全て、細胞における抗アポトーシス活性を示す。IAPsは、殆どの癌細胞において発現されるので、それらは腫瘍の進行およびその後の薬物治療に対する抵抗性に直接寄与する可能性がある。
【０００５】
しかし、アポトーシスをこうむるための信号を受けた正常な細胞においては、IAP媒介性の阻害効果［少なくとも一部はSmac（second mitochondria-derived activator of caspases; Du et al. Cell 102: 33-42、2000）またはDIABLO（direct IAP binding protein with low PI; Verhagen et al. Cell 102: 43-53、2000）と称するミトコンドリアタンパク質によって行われるプロセス］が克服されなければならない。細胞質内において合成されたSmacは、ミトコンドリアの膜間スペースへとターゲッティングされる。アポトーシス刺激を受けると、SmacはチトクロームＣと共に、ミトコンドリアから放出されて細胞質へと戻される。チトクロームＣは、Apaf-1の多量化を誘導して、プロカスパーゼ-9および最終的にはカスパーゼ-3を活性化するのに対して、Smacは複数のIAPsの阻害効果を排除する。Smacは、XIAP、c-IAP1、c-IAP2、およびサービビン（Du et al.、2000、supra; Verhagen et al.、2000、supra）を含む、現在までに調べられた全てのIAPsと相互作用する。従って、Smacは、哺乳類におけるアポトーシスの中心的なメディエータであるように思われる。
【０００６】
Smacは、BIR3の表面上のペプチド結合ポケットに結合することによって、XIAPを中和できることが報告されている。この結合は、XIAPが細胞中でそのアポトーシス抑制機能を働かせるのを妨げる。
【０００７】
診断剤または治療剤としてのインビボ投与のためのペプチドの使用には、一定の欠点が伴う。これには、身体内でのタンパク質分解による短い半減期、腸壁を通しての低い吸収、および潜在的な免疫原性反応、並びにペプチド合成に含まれる費用が含まれる。これらの理由で、薬物開発における現在の努力の多くは、生物活性ペプチドの構造および生物学的活性を模倣するが、改善された薬理学的性質を有し、且つ合成が容易またはそのための費用が少ない化合物に焦点が当てられている。従って、Smacテトラペプチドを模倣する化合物が必要とされている。このような模倣物は、IAPに結合し且つアポトーシスを促進するSmacペプチドの生物活性を有する一方、癌の診断剤および治療剤として使用するための、非ペプチド模倣物に付随した改善された性質をも有するべきである。
【発明の概要】
【０００８】
アポトーシスを促進するための組成物および方法において使用するための化合物が提供される。一つの実施態様において、アポトーシスは迅速に分裂する細胞において促進される。特に、BIR3の表面にあるペプチド結合ポケットに結合するための化合物が提供される。ここに提供される組成物および方法における化合物は、XIAPが、細胞中でそのアポトーシス抑制機能を働かせるのを防止する。
【０００９】
次式の化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体がここに提供される：
【化８１】
2008505976.tif 000002
【００１０】
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・XおよびYは、各々独立に、１または2のヘテロ原子（一つの実施形態では、O、SおよびNから選択される）を含む4〜7員のヘテロ環およびヘテロアリール環から選択され；
・Sおよびpは、各々独立に0〜3であり；
・R1およびR2は、各々独立に下記の通りに選択され：
(i) R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR2は水素、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16、および
【化８２】
2008505976.tif 000003
【００１１】
ここで、nxは0〜6であり；Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、OR11またはNR15R16であり；R6およびR7は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択されるか；または
(ii) R1およびR2は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R3、R4およびR5は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通り選択され；
(i) R R3およびR4は、各々独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR15R16から選択され；または
(ii) R5およびR3、またはR5およびR4は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、且つ他のR3またはR4は(i)の通りに選択される；
・R5xは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R8およびR9は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R8およびR9は、各々独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、ハロ、シュードハロ、OR11、オキソ、チオ、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、=NR25、および=CR13R14から選択されるか；
(ii) R8およびR9は、それらが置換している窒素原子と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成するか；または
(iii) 二つのR8置換基は、それらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成する；
但し、a) Yが環内に1個のヘテロ原子を含む7員のヘテロ環であるとき、b) Xが環内に1個のヘテロ原子を含む5員のヘテロ環であるとき、c) R8およびR9が、それらが置換している窒素原子と一緒になってフェニル環を形成するとき、並びにd) nx が0であるときは、R、R6、およびR7はヘテロシクリルもしくはヘテロアリールではない。
【００１２】
一定の実施形態において、X環、Y環、およびM基、R基、R1〜R8基およびR5x基は、得られる化合物が、XIAPのBIR3ドメイン表面のペプチド結合ポケットに結合するように選択される。このような結合は、XIAPがそのアポトーシス抑制機能を働かせるのを妨げることによって、カスパーゼ-9を含むカスパーゼの活性化を調節すると思われる。
【００１３】
また、次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体も提供される：
【化８３】
2008505976.tif 000004
【００１４】
ここで、
・W1は、各々独立にO、NおよびSから選択される1または2のヘテロ原子（一つの実施形態では一つのヘテロ原子）を含む、5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環であり；
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・R01およびR02は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R01は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、OR11、またはNR15R16であり；且つR02は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択されるか；または
(ii) R01およびR02は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R03、R04およびR05は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
i) R03およびR04は、各々独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR05は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびNR15R16から選択されるか；または
(ii) R05およびR03、またはR05およびR04は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR03またはR04 は(i)の通りに選択される；
・R05xは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R06およびR07は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり；
・p1は、0〜4であり；
・R08は、
i) アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、ハロ、シュードハロ、OR11、オキソ、チオ、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、=NR25、および=CR13R14から選択されるか；または
二つのR08置換基が、それらが置換している窒素原子と一緒になってアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環を形成し；
但し、環W1が環内に一つのヘテロ原子を有するヘテロ環であり、p1が0であり、R01が水素であり、R05xが水素またはメチルであり、且つR05が任意にハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、チオシアノまたはシュードハロで置換されたアルキルであるときは、R02は水素、アルキル、シクロアルキル、ナフチルまたはCOR10ではなく、ここでのR10はアルキルまたはフェニルである。
【００１５】
一定の実施形態において、W1基、M基、R01〜R8基、R05x基およびQ1基は、得られる化合物が、XIAPのBIR3ドメイン表面のペプチド結合ポケットに結合するように選択される。このような結合は、XIAPがそのアポトーシス抑制機能を働かせるのを妨げると思われる。
【００１６】
次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体もまた提供される：
【化８４】
2008505976.tif 000005
【００１７】
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・R1sおよびR2sは、次の通りに選択され；
(i) R1sは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR2sは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16から選択されるか；または
(ii) R1sおよびR2sは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；但し、R1sおよびR2sの両者が水素ではない；
・R3s、R4sおよびR5sは、各々独立に下記の(i)または(ii)の通り選択され；
(i) R3sおよびR4sは、各々独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR5sは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR15R16から選択され；
(ii) R5sおよびR3s、またはR5sおよびR4sは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR3sまたはR4sは(ii)の通りに選択される；
・R6sは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R7sは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R07s、R8sおよびR9sは、各々が下記の通りに選択され：
(i) R8sおよびR9sは、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、且つR07sはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはシクロアルキルであるか；または
(ii) R8sおよびR07s、またはR9sおよびR07sは、それらが置換している窒素原子と一緒になって、環内に1または2のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する。
【００１８】
一定の実施形態において、M基、R1s〜R9s基およびR07s基は、得られる化合物が、XIAPのBIR3ドメイン表面のペプチド結合ポケットに結合するように選択される。このような結合は、XIAPがそのアポトーシス抑制機能を働かせるのを妨げると思われる。
【００１９】
ここではまた、ここに記載した化合物の医薬的に許容可能な誘導体も提供され、これには塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物およびプロドラッグが含まれる。医薬的に許容可能な塩には下記のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：アミン塩、限定されるものではないが、例えばN,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジン、並びにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンとの塩；アルカリ金属塩、限定されるものではないが、例えばリチウム、カリウムおよびナトリウムとの塩；アルカリ土類金属塩、限定されるものではないが、例えばバリウム、カルシウムおよびマグネシウムとの塩；遷移金属塩、限定されるものではないが、例えば亜鉛、アルミニウムとの塩；他の金属塩、限定されるものではないが、例えば燐酸水素ナトリウムおよび燐酸二ナトリウムとの塩；並びに、鉱酸の塩、限定されるものではないが、例えば塩酸塩および硫酸塩；有機酸の塩、限定されるものではないが、例えば酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、バレリン酸塩、およびフマル酸塩。
【００２０】
また、ここに提供される一以上の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体の有効濃度を含有し、カスパーゼ活性（カスパーゼ-9活性を含む）によって調節または影響され、またはカスパーゼ活性（カスパーゼ-9活性を含む）が関与する疾患または障害の一以上の症状を治療、予防または緩和するために有効な量を放出する、適切な経路および手段による投与のために処方された医薬組成物も提供される。前記有効量および有効濃度は、前記何れかの疾患または障害の何れかの症状を緩和するために有効である。
【００２１】
カスパーゼ活性（カスパーゼ-9活性を含む）によって媒介され、該活性が関与する疾患または障害の一以上の症状を治療、予防または緩和するための方法が提供される。このような方法には、ここに提供される一以上の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体を使用して、過増殖性疾患、自己免疫疾患、乾癬、肥厚、および再狭窄の一以上の症状を治療、予防および緩和する方法が含まれる。
【００２２】
ここに提供される化合物および組成物を使用して、カスパーゼ-9を放出させることによりカスパーゼカスケードを活性化する方法が提供される。ここに提供される化合物および組成物は、ここに提供されるアッセイを使用してカスパーゼ-9レスキューを測定するアッセイにおいて活性である。これらの方法は、カスパーゼ-9に対するIAPs（XIAPを含む）の阻害効果を排除することによるアポトーシスの促進を含んでいる。
【００２３】
ここに提供される一以上の化合物または組成物を使用して、カスパーゼ（カスパーゼ-9を含む）に対するIAP媒介性（XIAP媒介性を含む）の阻害効果を調節する方法もまた提供される。この方法は、XIAPのBIR3ドメインを含有する組成物を、一以上の当該化合物または組成物に接触させることにより実行される。
【００２４】
カスパーゼ活性（カスパーゼ-9活性を含む）によって、またはIAPの阻害効果によって影響される疾患もしくは障害の一以上の症状を治療、予防または緩和する方法もまた提供される。
【００２５】
当該方法を実施する際には、非経腸的、経口的、または静脈内の送達を含む全身的送達のため、または局部的または局所的塗布のために処方された、有効量の当該化合物または治療的に有効な濃度の当該化合物を含む組成物が、カスパーゼ（カスパーゼ-9を含む）に媒介される疾患または障害を治療するために、これら疾患または障害の症状を示す個体に投与される。この量は、当該疾患または障害の一以上の症状を、緩和または排除するために有効である。
【００２６】
包装材料と；該放送材料の中に与えられた、カスパーゼ（カスパーゼ-9を含む）の活性を調節するために、またはカスパーゼ（カスパーゼ-9を含む）に媒介される疾患もしくは障害またはカスパーゼ（カスパーゼ-9を含む）が関与する疾患もしくは障害を治療、予防もしくは緩和するために有効な、化合物もしくは組成物、またはその医薬的に許容可能な誘導体と；該化合物もしくは組成物、またはその医薬的に許容可能な誘導体が、カスパーゼ（カスパーゼ-9を含む）の活性を調節するために、またはカスパーゼ（カスパーゼ-9を含む）に媒介される疾患もしくは障害またはカスパーゼ（カスパーゼ-9を含む）が関与する疾患もしくは障害を治療、予防もしくは緩和するために使用されることを説明するラベルとを含んでなる、工業製品が提供される。
【実施形態の詳細な説明】
【００２７】
Ａ．定義
他に定義されない限り、ここで使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者に共通に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物は、それらの全体を本明細書の一部として援用する。ここでの用語について複数の定義が存在する場合、他に言及されない限り、この節での定義が優先する。
【００２８】
ここで使用する「カスパーゼ」の用語は、ポリペプチドにおけるアスパラギン酸残基に対するＣ末端を開裂し、またアポトーシスを導く細胞死経路に関与するシステインアスパルチル特異的プロテアーゼ科の一員を意味するものである。この用語は、例えばMartin and Green, Cell 82:349-352 (1995)に記載された技術におけるその使用と一致することが意図されており、カスパーゼ-1、カスパーゼ-2、カスパーゼ-3、カスパーゼ-4、カスパーゼ-5、カスパーゼ-6、カスパーゼ-7、カスパーゼ-8、カスパーゼ-9、カスパーゼ-10等がこれに含まれる。
【００２９】
ここで使用する「IAP」または「アポトーシスの阻害剤」の用語は、カスパーゼのタンパク質分解活性を阻害するタンパク質を意味する。この用語は、カスパーゼに結合したときに、該カスパーゼのタンパク質分解活性を阻害するタンパク質を含むことができる。この用語はまた、カスパーゼの前駆体を成熟形態にプロセッシングする上流カスパーゼの能力を阻害することによって、下流カスパーゼのタンパク質分解活性を阻害するタンパク質も含むことができる。また、この用語には、カスパーゼのユビキチン結合および分解を誘導するタンパク質も含まれる。
【００３０】
ここで使用される「XIAP」は、ヒトX結合IAPを意味する。XIAPは、IAP類の中でもっとも良く特徴付けされており、そのBIRドメインを介して特定のカスパーゼを直接阻害すると思われる。
【００３１】
ここで使用する「BIR」の用語は、〜70アミノ酸のバキュロウイルスIAPリピートを意味し、例えばDeveraux et al., Genes and Development 13:239-252 (1999)に記載されているように、これは１〜３コピーで存在する。複数のBIRドメインは異なる機能を示すことが示されている。例えば、XIAPの第二のBIRドメイン（BIR2）は、カスパーゼ-3の強力な阻害剤であるのに対して、XIAPの第三のBIRドメイン（BIR3）は、カスパーゼ-9を標的とする（Wu et al.、Nature 408:1008-1012 (2000)参照）。
【００３２】
ここで使用するSmacとは、カスパーゼ類の第二のミトコンドリア由来の活性化因子を意味する。
【００３３】
ここで使用するDIABLOとは、低いPIをもった直接IAP結合性タンパク質を意味する。
【００３４】
ここで使用するタグとは、試験される化合物に結合して、蛍光アッセイ、放射線アッセイ、熱量アッセイ、またはここに記載するような蛍光分極アッセイを含む当業者に既知の他の何れかのアッセイにより検出できる分子を形成する化学的実態を意味する。
【００３５】
ここで使用する医薬的に許容可能な化合物誘導体とは、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、またはそれらのプロドラッグが含まれる。このような誘導体は、当業者が、かかる誘導体化のための既知の方法を使用して容易に調製してよい。製造された化合物は、実質的な毒性作用を伴わずに動物またはヒトに投与されてよく、薬学的に活性であるか、またはプロドラッグである。医薬的に許容可能な塩には下記のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：アミン塩、例えば、これらに限定されるものではないが、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、および他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン；アルカリ金属塩、例えば、これらに限定されるものではないが、リチウム、カリウムおよびナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、これらに限定されるものではないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム；遷移金属塩、例えば、これに限定されるものではないが亜鉛；および他の金属塩、例えば、これらに限定されるものではないが、燐酸水素ナトリウム塩および燐酸二ナトリウム塩；また、限定されるものではないが、次のものが含まれる：無機酸の塩、例えば、これらに限定されるものではないが、塩酸塩および硫酸塩；有機さんの塩、例えば、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩。医薬的に許容可能なエステルには、これらに限定されるものではないが、酸基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルのエステルが含まれ、該酸基には、限定されるものではないが、カルボン酸、燐酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、およびホウ酸が含まれる。医薬的に許容可能なエノールエーテルには、限定されるものではないが、式C=C(OR)の誘導体が含まれ、ここでのRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。医薬的に許容可能なエノールエステルには、これに限定されるものではないが、C=C(OC(O)R)の誘導体が含まれ、ここでのRは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。医薬的に許容可能な溶媒和物および水和物は、１以上の溶媒もしくは水分子、または１〜約100、１〜約10、１〜約2、3もしくは4の溶媒もしくは水分子と化合物との複合体である。
【００３６】
ここで使用する治療とは、疾患または障害の１以上の症状が緩和され、または有利に変化する何れかの方法を意味する。治療はまた、例えばカスパーゼ（カスパーゼ-9を含む）に媒介される疾患もしくは障害、またはカスパーゼ活性（カスパーゼ-9活性を含む）が関与する疾患もしくは障害を治療するための、ここでの組成物の何れかの医薬的使用を包含する。
【００３７】
ここで使用するとき、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症状の緩和とは、永久的もしくは一時的、または持続性もしくは一過性であってもよく、当該化合物の投与に帰結または関連させることができる何らかの軽減を意味する。
【００３８】
ここで使用するIC50とは、カスパーゼ活性の調節のように、そのような応答を測定する応答において、最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の濃度または投与量を意味する。
【００３９】
ここで使用するEC50とは、特定の化合物によって誘導、刺激または増強される特定の応答において、該応答の最大発現の５０％のレベルの投与量依存的応答を誘発する特定の試験化合物の投与量、濃度または量を意味する。
【００４０】
ここで使用するプロドラッグとは、インビボ投与したときに、１以上のステップもしくはプロセスにより、生物学的、医薬的または治療的に活性な形態の化合物へと代謝または変換される化合物である。プロドラッグを製造するために、医薬的に活性な化合物は、代謝プロセスによって該活性化合物が再生されるように修飾される。該プロドラッグは、薬物の副作用もしくは毒性をマスクし、風味を改善し、または他の特性もしくは性質を変更するために、薬物の代謝安定性または移送特性を変更するように設計されてよい。薬力学的プロセスおよびインビボの薬物代謝の知識によって、当業者は、医薬的活性化合物が既知であれば、該化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach、Oxford University Press、New York、pages 388-392参照）。
【００４１】
ここに提供される化合物は、キラル中心を含み得ることが理解されるべきである。このようなキラル中心は、（R）もしくは（S）コンフィグレーション、またはそれらの混合であってよい。従って、ここに提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であってもよく、または立体異性的もしくはジアステレオ異性的な混合物であってもよい。アミノ酸残基の場合、このような残基はL-型もしくはD-型であってよい。天然に存在するアミノ酸残基のコンフィギュレーションは、一般にL型である。特定されないときはL型である。ここで使用する「アミノ酸」はαアミノ酸を意味し、これはラセミ形でもよく、またはD-もしくはL-コンフィギュレーションであってよい。アミノ酸指定の前にある「ｄ」の指定（例えば、dAla、dSer、dVal、etc-）は、該アミノ酸のD-異性体を意味する。アミノ酸指定の前にある「ｄｌ」の指定（例えば、dlPip）は、該アミノ酸のL-異性体およびD-異性体の混合物を意味する。ここに提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピ化を受け得ることが理解されるべきである。このように、当業者は、インビボでエピ化を受ける化合物については、その（R）型での化合物の投与が、その（S）型での化合物の投与と均等であることを理解するであろう。
【００４２】
ここで使用するとき、実質的に純粋なとは、更なる精製によって物質の物理的および化学的性質（例えば酵素的および生物学的活性）が検出可能に変化しないように純粋、または十分に純粋であることを評価するために当業者が使用するものであり、薄層クロマトグラフィー（TLC）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、および質量分析（MS）のような標準の分析方法によって決定したときに、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるほど十分に均一であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための当該化合物の精製方法は、当業者に既知である。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は立体異性体の混合物であってよい。このような場合、更なる精製は、該化合物の比活性を増大させ得るかもしれない。本開示で、全てのこのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味している。光学的に活性な（+）および（-）、（R）-および（S）-、または（D）-および（L）-異性体は、キラルな合成原料もしくはキラルな試薬を使用して調製されてよく、または逆相HPLCのような慣用的な技術を使用して分割されてよい。ここに記載する化合物が二重結合または他の幾何学的非対称中心を含むときは、他に特定しない限り、該化合物はEおよびZの両方の異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異生体も包含されるものである。
【００４３】
ここで使用するアルキル、アルコキシ、カルボニル等の命名は、当業者が一般的に理解するように用いられる。
【００４４】
ここで使用するアルキル、アルケニルおよびアルキニル炭素鎖とは、特定しない限り、1〜20の炭素、または1〜16の炭素を含み、直鎖または分岐鎖である。2〜20の炭素を含むアルケニル炭素鎖は、一定の実施形態では1〜8の二重結合を含み、また2〜16の炭素を含むアルケニル炭素鎖は、一定の実施形態では1〜5の二重結合を含む。2〜20の炭素を含むアルキニル炭素鎖は、一定の実施形態では1〜8の三重結合を含み、また2〜16の炭素を含むアルキニル炭素鎖は、一定の実施形態では1〜5の三重結合を含む。ここでの例示的アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチルおよびおよびイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。ここで使用する低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルとは、約1または約２から約6の炭素を有する炭素鎖を意味する。ここで使用する「アルキ（エン）（イン）イル」とは、少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含むアルキル基を意味する。
【００４５】
ここで使用する「シクロアルキル」とは、一定の実施形態では3〜16の炭素原子、他の実施形態では3〜6の炭素原子の、飽和の単環式または多環式の環系を意味し；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、それぞれ、少なくともひとつの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含む単環式または多環式の環系を意味する。シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基は、一定の実施形態では3〜10の炭素原子を含んでよく、更なる実施形態では、シクロアルケニル基は4〜7の炭素原子を含み、またシクロアルキニル基は、更なる実施形態では8〜10の炭素原子を含む。シクロアルキル基、シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基の環系は、一つの環、または融合、架橋もしくはスピロ結合様式で連結されてよい二以上の環で構成されてよい。「シクロアルキ（エン）（イン）イル」とは、少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含むシクロアルキル基を意味する。
【００４６】
ここで使用するとき、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」および「置換シクロアルキニル」とは、それぞれ１以上の置換基、一定の意実施形態では三つまたは四つの置換基で置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル基を意味し、ここでの置換基は、一般にはQ1から選択されるものとして定義される。
【００４７】
ここで使用する「アリール」とは、6〜19の炭素原子を含む芳香族の単環式もしくは多環式の基を意味する。アリール基には、フルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチルおよび置換ナフチルのような基が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
ここで使用する「ヘテロアリール」とは、単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味し、該環系は、一定の実施形態では約5〜約15員であり、また環系の中の１以上（一つの実施形態では1〜3）の原子がヘテロ原子、即ち炭素以外の元素（窒素、酸素または硫黄が含まれるが、これらに限定されない）である。ヘテロアリール基は、任意に、ベンゼン環に融合されてよい。ヘテロアリール基には、フリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-メチルピロリル、キノリニル、およびイソキノリニルが含まれるが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
ここで使用する「ヘテロアリーリウム」基とは、1以上のヘテロ原子上で正に帯電したヘテロアリール基である。
【００５０】
ここで使用する「ヘテロシクリル」とは、単環式もしくは多環式の非芳香族環系を意味し、該環系は、一定の実施形態では約3〜約10員、もう一つの実施形態では4〜7員、更なる実施形態では5〜6員であり、また環系の中の１以上（一つの実施形態では1〜3）の原子がヘテロ原子、即ち炭素以外の元素（窒素、酸素または硫黄が含まれるが、これらに限定されない）である。ヘテロ原子が窒素である実施形態において、該窒素は任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで置換されてよく、或いは、該窒素は四級化されてアンモニウム基を形成してもよく、ここでの置換基は上記のように選択される。
【００５１】
ここで使用するとき、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」および「置換ヘテロシクリル」とは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基を意味し、これらはそれぞれ1以上の置換基、一定の実施形態では1〜4の置換基（一般には、Q1から選択されるここで定義された置換基）で置換される。
【００５２】
ここで使用される「アラルキル」とは、アルキルの水素原子の一つがアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５３】
ここで使用される「ヘテロアラルキル」とは、アルキルの水素原子の一つがヘテロアリールで置換されたアルキル基を意味する。
【００５４】
ここで使用するとき、「ハロ」「ハロゲン」または「ハライド」とは、F、Cl、Br、またはIを意味する。
【００５５】
ここで使用するシュードハライド基またはシュードハロ基とは、ハライドと実質的に同じ挙動をする基である。このような化合物は、ハライドと同様にして使用することができ、またハライドと同様にして処理することができる。シュードハライドには、シアノ、チオ、シアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、およびアジドが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
ここで使用する「ハロアルキルとは、1以上の水素がハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。このような基には、クロロメチル、トリフルオロメチル、および1-クロロ-2-フルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
ここで使用する「ハロアルコキシ」とは、Rがハロアルキル基であるRO-を意味する。
【００５８】
ここで使用する「スルフィニル」または「チオニル」とは、-S(O)-を意味する。ここで使用する「スルホニル」または「スルフリル」とは、-S(O)2-を意味する。ここで使用する「スルホ」とは、-S(O)2O-をいみする。
【００５９】
ここで使用する「カルボキシ」とは、二価の基-C(O)O-を意味する。
【００６０】
ここで使用する「アミノカルボニル」とは、-C(O)NH2を意味する。
【００６１】
ここで使用する「アルキルアミノカルボニル」とは、Rが低級アルキルを包含するアルキルである-C(O)NHRを意味する。ここで使用する「ジアルキルアミノカルボニル」とは、-C(O)NR'Rを意味し、ここでのR'およびRは独立に、低級アルキルを包含するアルキルである：「カルボキサミド」とは、式-NR'CORの基を意味し、ここでのR'およびRは独立に、低級アルキルを包含するアルキルである。
【００６２】
ここで使用する「ジアリールアミノカルボニル」とは、-C(O)NRR'を意味し、ここでのRおよびR'は、フェニルのような低級アリールを包含するアリールから独立に選択される。
【００６３】
ここで使用する「アリールアルキルアミノカルボニル」とは、-C(O)NRR'を意味し、ここでのRおよびR'の一方は、フェニルのような低級アリールを包含するアリールであり、RおよびR'の他方は、低級アルキルを包含するアルキルである。
【００６４】
ここで使用する「アリールアミノカルボニル」とは、-C(O)NHRを意味し、ここでのRは、フェニルのような低級アリールを包含するアリールである。
【００６５】
ここで使用する「ヒドロキシカルボニル」とは、-COOHを意味する。
【００６６】
ここで使用する「アルコキシカルボニル」とは、-C(O)ORを意味し、ここでのRは低級アルキルを包含するアルキルである。
【００６７】
ここで使用する「アリールオキシカルボニル」とは、-C(O)ORを意味し、ここでのRは、フェニルのような低級アリールを包含するアリールである。
【００６８】
ここで使用する「アルコキシ」および「アルキルチオ」とは、RO-およびRS-を意味し、ここでのRは低級アルキルを包含するアルキルである。
【００６９】
ここで使用する「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、RO-およびRS-を意味し、ここでのRは、フェニルのような低級アリールを包含するアリールである。
【００７０】
ここで使用する「アルキレン」とは、直鎖、分岐鎖または環式の（一定の実施形態では直鎖もしくは分岐鎖の）二価の脂肪族炭化水素であり、一つの実施形態では1〜約20の炭素原子を有し、もう一つの実施形態では1〜12の炭素原子を有する。更なる実施形態において、アルキレンは低級アルキレンを包含する。アルキレン基に沿って、任意に、1以上の酸素、硫黄（S(=O)およびS(=O)2基を含む）、置換もしくは非置換の窒素原子（-NRおよび-N+RR-基を含む）が挿入されてよく、ここでの窒素置換基はアルキル、アリール、アラルキル、へテロアリール、ヘテロアラルキル、またはCOR'であり、ここでのR'はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-OYまたは-NYY’であり、こでのYおよびY’は、各々独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。アルキレン基には、メチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、プロピレン（-(CH2)3-）、メチレンジオキシ（-O-CH2-O-）、およびエチレンジオキシ（-O-(CH2)2-O-）が含まれるが、これらに限定されない。「低級アルキレン」の用語は、1〜6の炭素を有するアルキレン基を意味する。一定の実施形態において、アルキレン基は、炭素原子が1〜3のアルキレンを含む低級アルキレンである。
【００７１】
ここで使用する「アザアルキレン」とは、-(CRR)n-NR-(CRR)m-を意味し、ここでのnおよびmは、各々独立に0〜4の整数である。ここで使用する「オキサアルキレン」とは、-(CRR)n-O-(CRR)m-を意味し、ここでのnおよびmは、各々独立に0〜4の整数である。ここで使用する「チアアルキレン」とは、-(CRR)n-S-(CRR)m-、-(CRR)n-S(=O)-(CRR)m-、および-(CRR)n-S(=O)2-(CRR)m-を意味し、ここでのnおよびmは、各々独立に0〜4の整数である。ここでの一定の実施形態において、アザアルキレン、オキサアルキレンおよびチアアルキレンの定義における「R」基は、各々独立に、水素およびここで定義されるQ1から選択される。
【００７２】
ここで使用する「アルケニレン」とは、直鎖、分岐鎖または環式の（一つの実施形態では直鎖または分岐鎖の）二価の脂肪族炭化水素基を意味し、一定の実施形態では2〜約20の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有し、他の実施形態では1〜12の炭素原子を有する。更なる実施形態において、アルケニレン基は低級アルケニレンを包含する。このアルケニレン基に沿って、任意に、1以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換の窒素原子が挿入されてよく、ここでの窒素置換基はアルキルである。アルケニレン基には、-CH=CH-CH=CH-および-CH=CH-CH2-が含まれるが、これらに限定されない。「低級アルケニレン」の用語は、2〜6の炭素を有するアルケニレン基を意味する。一定の実施形態において、アルケニレン基は、炭素原子が3〜4のアルケニレンを包含する低級アルケニレンである。
【００７３】
ここで使用される「アルキニレン」とは、直鎖、分岐鎖または環式の（一つの実施形態では直鎖または分岐鎖の）二価の脂肪族炭化水素基を意味し、一定の実施形態では2〜約20の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有し、他の実施形態では1〜12の炭素原子を有する。更なる実施形態において、アルキニレン基は低級アルケニレンを包含する。このアルキニレン基に沿って、任意に、1以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換の窒素原子が挿入されてよく、ここでの窒素置換基はアルキルである。アルキニレン基には、-C≡C-C≡C-、-C≡C-および-C≡C-CH2-が含まれるが、これらに限定されない。「低級アルキニレン」の用語は、2〜6の炭素を有するアルキニレンを意味する。一定の実施形態において、アルキニレン基は、炭素原子が3〜4のアルキニレンを包含する低級アルキニレンである。
【００７４】
ここで使用する「アルキ（エン）（イン）イレン」の用語は、直鎖、分岐鎖または環式の（一定の実施形態では直鎖もしくは分岐鎖の）にかの脂肪族炭化水素基を意意味し、一つの実施形態では2〜約20の炭素原子、少なくとも一つの三重結合および少なくとも一つの二重結合を有する；もう一つの実施形態では、1〜12の炭素を有する。更なる実施形態において、アルキ（エン）（イン）イレンは、低級アルキ（エン）（イン）イレンを包含する。このアルキ（エン）（イン）イレン基に沿って、任意に、1以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換の窒素原子が挿入されてよく、ここでの窒素置換基はアルキルである。アルキ（エン）（イン）イレン基には、-C=C-(CH2)n-C≡C-（ここでのnは1または2である）が含まれるが、これらに限定されない。「低級アルキ（エン）（イン）イレン」の用語は、6以下の炭素を有するアルキ（エン）（イン）イレン基を意味する。
【００７５】
ここで使用する「シクロアルキレン」の用語は、飽和の単環式または多環式の二価の環系を意味し、一定の実施形態では3〜10の炭素原子を有し、他の実施形態では3〜6の炭素原子を有する；シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレンとは、それぞれ、少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含んだ、単環式または多環式の二価の環系を意味する。シクロアルケニレン基およびシクロアルキニレン基は、一定の実施形態では3〜10の炭素原子を含んでよく、また一定の実施形態におけるシクロアルケニレン基は4〜7の炭素原子を含み、言っての実施形態におけるシクロアルキニレン基は8〜10の炭素原子を含んでよい。シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基およびシクロアルキニレン基の環系は、一つの環、または融合、架橋もしくはスピロ結合様式で一緒に結合されてよい二以上の環で構成されてよい。「シクロアルキ（エン）（イン）イレン」とは、少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合を含むシクロアルキレン基を意味する。
【００７６】
ここで使用する「置換アルキレン」、「置換アルケニレン、「置換アルキニレン」、「置換シクロアルキレン」、「置換シクロアルケニレン」および「置換シクロアルキニレン」とは、それぞれ、１以上の置換基（一定の実施形態では1〜3もしくは4の置換基）で置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレン基を意味し、ここでの置換基は、ここで定義するように、一般にはQ1から選択される。
【００７７】
ここで使用する「アリーレン」とは、単環式もしくは多環式の（一定の実施例では単環式の）二価の方向族基を意味し、一つの実施形態では5〜約20の炭素原子および少なくとも一つの芳香族環を有し、もう一つの実施形態では5〜12の炭素を有する。更なる実施形態において、アリーレンには低級アリーレンが包含される。アリーレン基には、1,2-、1,3-および1,4-フェニレンが含まれるが、これらに限定されない。「低級アリーレン」の用語は、5〜6の炭素を有するアリーレン基を意味する。
【００７８】
ここで使用する「ヘテロアリーレン」とは、二価の単環式または多環式の芳香族環系を意味し、一つの実施形態では約5〜約15員であり、該環系の1以上（一定の実施形態では1〜3）の原子はヘテロ原子、即ち炭素以外の元素であり、これには窒素、酸素または硫黄が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
ここで使用する「ヘテロシクリレン」とは、二価の単環式または多環式の環系を意味し、一定の実施形態では3〜10員、一つの実施形態では4〜7員、もう一つの実施形態では5〜6員であり、ここでの環系における1以上（1〜3を含む）の原子はヘテロ原子、即ち炭素以外の元素であり、これには窒素、酸素または硫黄が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
ここで使用する「置換アリーレン」、「置換ヘテロアリーレン」および「置換ヘテロシシクリレン」とは、それぞれ、1以上の置換基（一定の実施形態では四つの置換基のうちの1〜3）で置換されたアリーレン基、ヘテロアリーレン基およびヘテロシクリレン基を意味し、ここでの置換基は、ここで定義するように、一般にはQ1から選択される。
【００８１】
ここで使用する「アルキリデン」とは、=CR'R"のような二価の基であり、これはもう一つの基の一つの原子に結合されて二重結合を形成する。アルキリデン基には、メチリデン（=CH2）およびエチリデン（=CHCH3）が含まれるが、これらに限定されない。ここで使用する「アリールアルキリデン」とは、R'またはR"がアリール基であるアルキリデン基を意味する。「シクロアルキリデン」基は、R'およびR"が連結されて炭素環を形成しているものである。「ヘテロシクリリデン」基は、R'およびR"の少なくとも一方が鎖の中にヘテロ原子を含み、且つR'およびR"が結合してヘテロ環を形成しているものである。
【００８２】
ここで使用する「アミド」とは、二価の基-C(O)NH-を意味する。「チオアミド」とは、二価の基-C(S)NH-を意味する。「オキシアミド」とは、二価の基-OC(O)NH-を意味する。「チアアミド」とは、二価の基-SC(O)NH-を意味する。「ジチアアミド」とは、二価の基-SC(S)NH-を意味する。「ウレイド」とは、二価の基-HNC(O)NH-を意味する。「チオウレイド」とは、二価の基-HNC(S)NH-を意味する。
【００８３】
ここで使用する「セミカルバジド」とは、-NHC(O)NHNH-を意味する。「カルバゼート」とは、二価の基-OC(O)NHNH-を意味する。「イソチオカルバゼート」とは、二価の基-SC(O)NHNH-を意味する。「チオカルバゼート」とは、二価の基-OC(S)NHNH-を意味する。「スルホニルヒドラジド」とは、基-SO2NHNH-を意味する。「ヒドラジド」とは、二価の基-C(O)NHNH-を意味する。「アゾ」とは、二価の基-N=N-を意味する。「ヒドラジニル」とは、二価の基-NH-NH-を意味する。
【００８４】
何れかの与えられた置換基の数が特定されない場合（例えば「ハロアルキル」）は、１以上の置換基が存在してよい。例えば、「ハロアルキル」は、１以上の同一または異なるハロゲンを含んでよい。もう一つの例として、「C1-3アルコキシフェニル」とは、1、2、または3の炭素を含む1以上の同一または異なるアルコキシ基を含んでよい。
【００８５】
ここで使用する下記の用語は、化学文献において許容された各々の意味を有する。
【００８６】
AcOH            酢酸
CHCl3            クロロホルム
Conc            濃縮された
DBU              1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM              ジクロロメタン
DME              1,2-ジメトキシエタン
DMF              N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO            ジメチルスルホキシド
EtOAc            酢酸エチル
EtOH            エタノール（100%）
Et2O              ジエチルエーテル
Hex              ヘキサン
H2SO4            硫酸
MeCN            アセトニトリル
MeOH            メタノール
Pd/C            活性炭上のパラジウム
TEA              トリエチルアミン
THF              テトラヒドロフラン
TFA              トリフルオロ酢酸
ここで使用するとき、何れかの保護基、アミノ酸および単化合物についての略語は、他に指示されない限り、通常の用例、承認された略語、または生化学命名に関するIUPAC-IUB委員会（(1972) Biochem. 11:942-944参照）に従う。
【００８７】
Ｂ．化合物
速やかに分裂する細胞におけるアポトーシスを促進するための組成物および方法に使用するための化合物が提供される。特に、BIR3表面上のペプチド結合ポケットに結合するための化合物が提供される。ここに提供される組成物および方法における化合物は、XIAPが該細胞においてそのアポトーシス抑制機能を働かせるのを妨げる。
【００８８】
一定の実施形態において、当該化合物は、次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体である：
【化８５】
2008505976.tif 000006
【００８９】
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・XおよびYは、各々独立に、各々がO、NおよびSから選択される１または2のヘテロ原子、一つの実施形態では一つのヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロ環およびヘテロアリール環から選択され；
・Sおよびpは、各々独立に0〜3であり；
・R1およびR2は、各々独立に下記の通りに選択され：
(i) R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR2は水素、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16、および
【化８６】
2008505976.tif 000007
【００９０】
ここで、nxは0〜6であり；Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、OR11またはNR15R16であり；またR6およびR7は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択されるか；または
(ii) R1およびR2は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R3、R4およびR5は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通り選択され；
(i) R3およびR4は、各々独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR15R16から選択され；または
(ii) R5およびR3、またはR5およびR4は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、且つ他のR3またはR4は(i)の通りに選択される；
・R5xは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R8およびR9は、各々独立に、下記の(i)、(ii)または(iii)の通りに選択され；
(i) R8およびR9は、各々独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、ハロ、シュードハロ、OR11、オキソ、チオ、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、=NR25、および=CR13R14から選択されるか；
(ii) R8およびR9は、それらが置換している窒素原子と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成するか；または
(iii) 二つのR8置換基は、それらが置換している炭素原子と一緒になって、それらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成する；
・Aは、O、SまたはNR25であり；
・R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R26、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、NR27R28、またはSiR22R23R24であり；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、またはSiR22R23R24であり；
・Dは、OまたはNR25であり；
・nは、0、1または2であり：
nが1または2のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25およびNR32R33から選択され；
nが0のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR25およびC(A)R29から選択され；
・R13およびR14は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25またはNR32R33から選択され；
・R15、R16およびR17は、各々独立に、下記の(a)または(b)の通りに選択され；
(a) 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、もしくはNR32R33から選択されるか；または
(b) R15、R16およびR17の何れか二つが一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は(a)の通りに選択される；
・R18およびR19は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはOR25から選択されるか、或いはR18およびR19が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R20およびR21は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25およびNR32R33から選択されるか、或いはR20およびR21が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25もしくはNR32R33であるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R26は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25またはNR32R33であり、ここでのR34およびR35が各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR36またはNR32R33であるか、或いは、R34およびR35が一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでのR36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
・R27およびR28は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R27およびR28 は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、NR37R38またはC(A)R39であり、ここでのR37およびR38は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであるか、或いは両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；且つR39は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40もしくはNR32R33であり、ここでのR40はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
(ii) R27およびR28は、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40またはNR32R33であるか、或いはR30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R32およびR33は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、或いはR32およびR33が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R、R5xおよびR1〜R33は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される１以上の置換基、一つの実施形態では1〜5の置換基、もう一つの実施形態では1、2または3の置換基で置換され；
・Q1は、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ���ルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1または2であるか；或いは同じ原子を置換する二つのQ1基が一緒になってアルキレンを形成し；また、
・各Q1は、独立に、非置換であるか、またはQ2から各々独立に選択される１以上の置換基、一つの実施形態では1、2または3の置換基で置換され；
・各Q2は、独立に、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、���テロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ2基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ2基が一緒になってアルキレンを形成し；
・R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71であり、ここでのR70およびR71は各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであるか、或いは、R70およびR71が一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、またはチアアルキレンを形成し；
・R51、R52およびR53は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71である：
但し、a) Yが環内に1個のヘテロ原子を含む7員のヘテロ環であるとき、b) Xが環内に1個のヘテロ原子を含む5員のヘテロ環であるとき、c) R8およびR9が、それらが置換している窒素原子と一緒になってフェニル環を形成するとき、並びにd) nx が0であるときは、R、R6、およびR7はヘテロシクリルもしくはヘテロアリールではない。
【００９１】
他の実施形態において、該化合物は次式で表される：
【化８７】
2008505976.tif 000008
ここでの可変要素は、明細書の何処かで定義する通りである。
【００９２】
他の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化８８】
2008505976.tif 000009
【００９３】
ここで、
・Xは、NH、NR8、S、O、CH2、CHR8、またはC(R8)2であり；
・R0は、CH、またはR8であり；
・n1およびn2は、各々独立に0〜3であり、またsおよびpは、各々独立して下記の通りに選択される：
n1が0のとき、pは0または1であり；
n1が1のとき、pは0、1または2であり；
n1が2のとき、pは0、1、2または3であり；
n1が3のとき、pは0、1、2、3または4であり；
n2が0のとき、sは0または1であり；
n2が1のとき、sは0、1または2であり；
n2が2のとき、sは0、1、2または3であり；
n2が3のとき、sは0、1、2、3または4であり、他の可変要素は明細書の何処かで定義するとおりである。
【００９４】
他の実施形態において、当該化合物は、下記のようにして選択される：
・MはCOであり；
・n1は3で、n2は1であり；
・R1は、水素または低級アルキルであり；
・R2は、アリール、NR15R16、または
【化８９】
2008505976.tif 000010
【００９５】
であり、ここでのnxは0または1であり；R6は水素及び置換もしくは非置換のアルキルから選択され；R7は水素、置換もしくは非置換のアルキル、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択され；
・Rは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
・R3、R4およびR5は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R3およびR4は、各々独立に水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；且つR5は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、およびNR15R16から選択されるか；
(ii) R5およびR3、またはR5およびR4は、それらが置換している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換のヘテロ環、または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成し、他のR3またはR4は(i)の通りに選択される；
・R5xは、水素または低級アルキルであり；
・R8およびR9は、各々独立に下記の(i)、(ii)または（iii）の通りに選択され：
(i) R8およびR9は、各々独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、およびオキソから選択され；
(ii) R8およびR9は、それらが置換している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換のアリール環を形成し、ここでの置換基はそれが存在するときにはQ1から選択されるか；または
(iii) 二つのR8置換基は、それらが置換している炭素原子と一緒になってアリール環を形成し、且つR9は(i)の通りに選択される。
【００９６】
一定の実施形態において、R1は、水素または置換もしくは非置換の低級アルキルである。
【００９７】
一定の実施形態において、R1は水素である。
【００９８】
一定の実施形態において、R2は、水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、およびNR15R16から選択され、ここでの置換基は、存在するときにはQ1から選択される。
【００９９】
一定の実施形態において、R2は、カルボキシアラルキル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルアミンから選択される。
【０１００】
一定の実施形態において、R2は、ベンジルメチル、カルボキシベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびメチルフェニルアミンから選択される。
【０１０１】
一定の実施形態において、R2はテトラヒドロナフチルである。
【０１０２】
一定の実施形態において、R2は下記から選択される：
【化９０】
2008505976.tif 000011
【０１０３】
一定の実施形態において、n8は、0〜3である。他の実施形態において、n8は0、1または2である。
【０１０４】
一定の実施形態において、R2は下記から選択される：
【化９１】
2008505976.tif 000012
【０１０５】
一定の実施形態において、X環は、環内に二つのヘテロ原子を有する5員のヘテロ環である
一定の実施形態において、X環はチアゾール環である。
【０１０６】
一定の実施形態において、X環はピロリジン環である。
【０１０７】
一定の実施形態において、Y環はピロリジン環である。
【０１０８】
一定の実施形態において、X環およびY環は下記から選択される：
【化９２】
2008505976.tif 000013
【０１０９】
ここでのYyはS、OまたはNR8であり、XxはS、OまたはNR9である。
【０１１０】
一定の実施形態において、X環およびY環は下記から選択される：
【化９３】
2008505976.tif 000014
【０１１１】
一定の実施形態において、X環およびY環は、融合した二環式の環を形成する：
【化９４】
2008505976.tif 000015
【０１１２】
他の実施形態において、R8は低級アルキル、オキソまたはOR11である。
【０１１３】
他の実施形態において、R8は低級アルキル、またはオキソである。
【０１１４】
他の実施形態において、R9は低級アルキル、オキソまたはOR11である。
【０１１５】
他の実施形態において、R9は低級アルキル、またはオキソである。
【０１１６】
一定の実施形態において、R8およびR9は下記の通りに選択される：(i) R8およびR9が、それらが置換している窒素原子と一緒になってアリール環を形成するか；または(ii) 二つのR8置換基が、それらが置換している炭素原子と一緒になってアリール環を形成する。
【０１１７】
一定の実施形態において、R8およびR9は、それらが置換している窒素原子と一緒になってアリール環を形成する。
【０１１８】
他の実施形態において、R8およびR9は、それらが置換している窒素原子と一緒になってフェノール環を形成する。
【０１１９】
一定の実施形態において、二つのR8置換基は、それらが置換している炭素原子と一緒になってアリール環を形成する。
【０１２０】
一定の実施形態において、二つのR8置換基は、それらが置換している炭素原子と一緒になってフェニル環を形成する。
【０１２１】
他の実施形態において、R3およびR4は、各々独立に水素または低級アルキルである。
【０１２２】
他の実施形態において、R3は水素である。
【０１２３】
他の実施形態において、R3は低級アルキルである。
【０１２４】
他の実施形態において、R3はメチルまたはエチルである。
【０１２５】
他の実施形態において、R3はメチルである。
【０１２６】
他の実施形態において、R4は水素である。
【０１２７】
他の実施形態において、R4は低級アルキルである。
【０１２８】
他の実施形態において、R4はメチルまたはエチルである。
【０１２９】
他の実施形態において、R4はメチルである。
【０１３０】
他の実施形態において、R5はアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルである。
【０１３１】
他の実施形態において、R5はメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、イソプロピル、ベンジル、またはフェニルプロピルである。
【０１３２】
他の実施形態において、R5およびR3、またはR5およびR4は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR3またはR4は水素および低級アルキルから選択される。
【０１３３】
他の実施形態において、R5およびR3は、下記から選択される任意に置換されたヘテロ環を形成する。
【化９５】
2008505976.tif 000016
【０１３４】
他の実施形態において、R5およびR3は下記から選択されるヘテロ環を形成する：
【化９６】
2008505976.tif 000017
【０１３５】
一定の実施形態において、R5xは水素または低級アルキルである。
【０１３６】
一定の実施形態において、R5xは水素またはメチルである。
【０１３７】
一定の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化９７】
2008505976.tif 000018
【０１３８】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０１３９】
一定の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化９８】
2008505976.tif 000019
【０１４０】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０１４１】
一定の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化９９】
2008505976.tif 000020
【０１４２】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０１４３】
一定の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化１００】
2008505976.tif 000021
【０１４４】
ここで、n3は1〜3であり、Q4およびQ5は各々独立にアルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、Q4およびQ5はそれらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環またはアリール環を形成し、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０１４５】
他の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化１０１】
2008505976.tif 000022
【０１４６】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０１４７】
他の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化１０２】
2008505976.tif 000023
【０１４８】
ここで、Q6およびQ7は、各々独立にアルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、Q6およびQ7は、それらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環またはアリール環を形成し、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０１４９】
他の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化１０３】
2008505976.tif 000024
【０１５０】
ここで、qは1〜3であり、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０１５１】
一定の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化１０４】
2008505976.tif 000025
【０１５２】
一定の実施形態では、次式で表される化合物が提供される：
【化１０５】
2008505976.tif 000026
【０１５３】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０１５４】
一定の実施形態では、次式で表される化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体が提供される：
【化１０６】
2008505976.tif 000027
【０１５５】
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；W1は、O、SおよびNから選択される1または2のヘテロ原子、一つの実施形態では1のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環であり；
・R01およびR02は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R01は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR02は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16から選択されるか；または
(ii) R01およびR02は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R03、R04およびR05は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R03およびR04は、各々独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR05は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびNR15R16から選択されるか；または
(ii) R05およびR03、またはR05およびR04は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR03またはR04 は(i)の通りに選択される；
・R05xは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R06およびR07は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり；
・p1は、0〜4であり；
・R08は、
i) アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、ハロ、シュードハロ、OR11、オキソ、チオ、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、=NR25、および=CR13R14から選択されるか；または
ii) 二つのR08置換基が、それらが置換している窒素原子と一緒になってアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環を形成し；
・Aは、O、SまたはNR25であり；
・R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R26、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、NR27R28、またはSiR22R23R24であり；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、またはSiR22R23R24であり；
・Dは、O、またはNR25であり；
・nは、0、1または2であり；
nが1または2のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25 およびNR32R33から選択され；
nが0のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR25およびC(A)R29から選択され；
・R13およびR14は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25またはNR32R33から選択され；
・R15、R16およびR17は、各々独立に、下記の(a)または(b)の通りに選択され；
(a) 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、もしくはNR32R33から選択され；または
(b) R15、R16およびR17の何れか二つが一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は(a)の通りに選択される；
・R18およびR19は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはOR25から選択され、或いは、R18およびR19一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R20およびR21は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25およびNR32R33から選択されるか、或いは、R20およびR21が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25 もしくはNR32R33であるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R26は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25またはNR32R33であり、ここでのR34およびR35は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR36またはNR32R33であるか、或いは、R34およびR35が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでのR36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
・R27およびR28は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R27およびR28 は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、NR37R38またはC(A)R39であり、ここでのR37およびR38は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであるか、或いは、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；またR39は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40もしくはNR32R33であり、ここでのR40はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；
または
(ii) R27およびR28は、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であるか、或いは、R30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R32およびR33は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、或いは、R32およびR33が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R01〜R08、およびR10〜R33は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される１以上の置換基、一つの実施形態では1〜5の置換基、もう一つの実施形態では1、2または3の置換基で置換され；
・Q1は、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ���ルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ1基が一緒になってアルキレンを形成し；また
・各Q1は、独立に、非置換であるか、またはQ2から各々独立に選択される１以上の置換基、一つの実施形態では1、2または3の置換基で置換され；
・各Q2は、独立に、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、���テロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ2基が一緒になってアルキレンを形成し；
・R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71であり、ここでのR70およびR71は各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR70およびR71が一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
・R51、R52およびR53は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
・R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71である：
但し、W1が環内に一つのヘテロ原子を有するヘテロ環であり、p1が0であり、R01が水素であり、R05xが水素またはメチルであり、且つR05が任意にハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、チオシアノ、シュードハロで置換されたアルキルであるときは、R02は水素、アルキル、シクロアルキル、ナフチルまたはCOR10ではなく、ここでのR10はアルキルまたはフェニルである。
【０１５６】
一定の実施形態においては、次式で表される化合物が提供される：
【化１０７】
2008505976.tif 000028
【０１５７】
・W1は、1または2のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環であり；
・Mは、COであり；
・R01は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；且つR02は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NR15R16から選択され；
・R03、R04およびR05は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R03およびR04は、各々独立に水素およびアルキルであり；且つR05は水素、アルキルおよびアリール、およびNR15R16から選択され；
(ii) R05およびR03、またはR05およびR04は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、且つ他のR03またはR04は(i)の通りに選択される；
・R06およびR07は、各々独立に、水素、アルキルおよびシクロアルキルであり；
・p1は、0〜2であり；
・R08は、下記の通りに選択され：
i) R08は低級アルキル、もしくはオキソであるか；または
ii) 二つのR08置換基は、それらが置換している窒素原子と一緒になって、アリール環を形成する；
・R01〜R08は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される１以上の置換基、一つの実施形態では1〜5の置換基、もう一つの実施形態では1、2または3の置換基で置換される。
【０１５８】
一定の実施形態において、R01は水素、または置換もしくは非置換の低級アルキルである。
【０１５９】
一定の実施形態において、R01は水素である。
【０１６０】
一定の実施形態において、R02は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、およびNR15R16から選択され、ここで置換基が存在するとき、該置換基はQ1から選択される。
【０１６１】
一定の実施形態において、R02は、カルボキシアラルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルアミンから選択される。
【０１６２】
一定の実施形態において、R02は、カルボキシアラルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルアミンから選択される。
【０１６３】
一定の実施形態において、R02は、カルボキシアラルキル、アラルキル、アリール、二環式アリール、二環式シクロアルキル、およびアリールアルキルアミンから選択される。
【０１６４】
一定の実施形態において、R02は、2-ベンジル-3-フェニルプロピル、ベンジルメチル、カルボキシベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、メチルフェニルアミン、ベンジルオキシ、3-(ベンジルオキシ)フェニル、ベンジルフェニル、ベンジル、3-(トリフルオロメチル)ベンジル、3-フルオロベンジル、3-フルオロフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、2,2,4,4-テトラメチルブチル、ピリジン-3-イルメチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-(3-フルオロフェニル)エチル、および3-クロロフェニルから選択される。
【０１６５】
一定の実施形態において、R02は、2-ベンジル-3-フェニルプロピル、ベンジルメチル、カルボキシベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびメチルフェニルアミンから選択される。
【０１６６】
一定の実施形態において、R02はテトラヒドロナフチルである。
【０１６７】
一定の実施形態において、R02は下記から選択される：
【化１０８】
2008505976.tif 000029
【０１６８】
一定の実施形態において、R02は下記から選択される：
【化１０９】
2008505976.tif 000030
【０１６９】
一定の実施形態において、W1環は、環内に二つのヘテロ原子を備えた5員のヘテロ環である。一定の実施形態において、該ヘテロ原子は、O、SおよびNから選択される。一定の実施形態において、該ヘテロ原子はNである。一定の実施形態において、該ヘテロ原子はSである。一定の実施形態において、該ヘテロ原子はOである。
【０１７０】
一定の実施形態において、前記W1環はチアゾール環である。
【０１７１】
一定の実施形態において、前記W1環はピロリジン環である。
【０１７２】
一定の実施形態において、前記W1環は下記から選択される：
【化１１０】
2008505976.tif 000031
【０１７３】
ここで、n9は0-5である。
【０１７４】
一定の実施形態において、前記W1環は下記から選択される：
【化１１１】
2008505976.tif 000032
【０１７５】
他の実施形態において、R03およびR04は、各々独立に水素または低級アルキルである。
【０１７６】
他の実施形態において、R03およびR04は、各々独立に水素である。
【０１７７】
他の実施形態において、R03は低級アルキルである。
【０１７８】
他の実施形態において、R03はメチルである。
【０１７９】
他の実施形態において、R04は水素である。
【０１８０】
他の実施形態において、R04は低級アルキルである。
【０１８１】
他の実施形態において、R04はメチルである。
【０１８２】
他の実施形態において、R05は水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはNR15R16であり、ここでのR15およびR16は各々独立に水素または低級アルキルである
他の実施形態において、R05は水素、メチル、プロピル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、イソプロピル、ベンジル、3-フェニルプロピル、またはNH2である
他の実施形態において、R05は水素、メチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、イソプロピル、ベンジル、フェニルプロピル、またはNH2である。
【０１８３】
他の実施形態において、R05およびR03、またはR05およびR04は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、且つ他のR03またはR04は水素および低級アルキルから選択される。
【０１８４】
他の実施形態において、R05およびR03は、下記から選択される任意に置換されたヘテロ環を形成する：
【化１１２】
2008505976.tif 000033
【０１８５】
他の実施形態において、R05およびR03は、下記から選択されるヘテロ環を形成する：
【化１１３】
2008505976.tif 000034
【０１８６】
一定の実施形態において、R5xは水素または低級アルキルである。
【０１８７】
一定の実施形態において、R5xは水素またはメチルである。
【０１８８】
他の実施形態において、R06およびR07は、各々独立に水素またはアルキルである。
【０１８９】
他の実施形態において、R06は、水素またはアルキルである。
【０１９０】
他の実施形態において、R06は水素、三級ブチル、またはイソプロピルである。
【０１９１】
他の実施形態において、R07は水素である。
【０１９２】
他の実施形態において、R08は低級アルキル、オキソ、またはOR11である。
【０１９３】
他の実施形態において、R08は低級アルキル、またはオキソである。
【０１９４】
他の実施形態において、二つのR08置換基は、それらが置換している窒素原子と一緒になってフェニル環を形成する。
【０１９５】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１１４】
2008505976.tif 000035
【０１９６】
ここで、Wは、S、N、NH、NR08、CH、またはCHR08であり；xは1〜3であり、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０１９７】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１１５】
2008505976.tif 000036
【０１９８】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０１９９】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１１６】
2008505976.tif 000037
【０２００】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２０１】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１１７】
2008505976.tif 000038
【０２０２】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２０３】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１１８】
2008505976.tif 000039
【０２０４】
ここでのn10は0〜2であり、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２０５】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１１９】
2008505976.tif 000040
【０２０６】
ここで可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２０７】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１２０】
2008505976.tif 000041
【０２０８】
ここで可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２０９】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１２１】
2008505976.tif 000042
【０２１０】
ここで可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２１１】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１２２】
2008505976.tif 000043
【０２１２】
ここで、n3は1〜3であり、Q04およびQ05は各々独立にアルキル、シクロアルキル、アリールであるか、またはQ04およびQ05はそれらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環またはアリール環を形成し、また他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２１３】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１２３】
2008505976.tif 000044
【０２１４】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２１５】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１２４】
2008505976.tif 000045
【０２１６】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１２５】
2008505976.tif 000046
【０２１７】
ここで、Q06およびQ07は各々独立に、アルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、Q06およびQ07はそれらが置換している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環もしくはアリール環を形成し、また他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２１８】
一定の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１２６】
2008505976.tif 000047
【０２１９】
ここで、q0は1〜3であり、また他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２２０】
一定の実施形態では、次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体が提供される：
【化１２７】
2008505976.tif 000048
【０２２１】
ここで、W2は、O、SおよびNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜7員のヘテロアリール環であり、置換基が存在するときは、該置換基はR08から選択される。一定の実施形態において、W2は5員環である。一定の実施形態において、W2環は1つのヘテロ原子を含んでいる。他の実施形態において、環W2は2つのヘテロ原子を含んでいる。他の実施形態において、環W2は3つのヘテロ原子を含んでいる。
【０２２２】
一定の実施形態においては、次式で表される化合物が提供される：
【化１２８】
2008505976.tif 000049
【０２２３】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所に記載する通りである。
【０２２４】
一定の実施形態において、提供される化合物は次式で表される：
【化１２９】
2008505976.tif 000050
【０２２５】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所に記載する通りである。
【０２２６】
一定の実施形態において、提供される化合物は次式で表される：
【化１３０】
2008505976.tif 000051
【０２２７】
一定の実施形態において、次式で表される化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体が提供される：
【化１３１】
2008505976.tif 000052
【０２２８】
ここで、
W3は、O、SおよびNから選択される1〜3のヘテロ原子を含む任意に置換された5〜7員のヘテロアリール環であり、置換基が存在するときは、該置換基はR08から選択される。
【０２２９】
Rwは、水素、ハロ、シュードハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、OR11、オキソ、チオ、S(D)nR12、またはNR15R16であり；他の可変要素は本明細書の他の箇所に記載する通りである。
【０２３０】
一定の実施形態において、Rwは水素、C(A)R10またはNR15R16であり；他の可変要素は本明細書の他の箇所に記載する通りである。
【０２３１】
一定の実施形態において、W3は5員環である。言っての実施形態において、W3環は1つのヘテロ原子を含んでいる。他の実施形態において、環W3は2つのヘテロ原子を含んでいる。他の実施形態において、環W3は3つのヘテロ原子を含んでいる。
【０２３２】
一定の実施形態において、提供される化合物は次式で表される：
【化１３２】
2008505976.tif 000053
【０２３３】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所に記載する通りである。
【０２３４】
一定の実施形態において、提供される化合物は次式で表される：
【化１３３】
2008505976.tif 000054
【０２３５】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所に記載する通りである。
【０２３６】
一定の実施形態において、提供される化合物は次式で表される：
【化１３４】
2008505976.tif 000055
【０２３７】
次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体もまた提供される：
【化１３５】
2008505976.tif 000056
【０２３８】
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・R1sおよびR2sは、次の通りに選択され；
(i) R1sは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR2sは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16から選択されるか；または
(ii) R1sおよびR2sは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；但し、R1sおよびR2sの両方が水素ではない；
・R3s、R4sおよびR5sは、各々独立に下記の(i)または(ii)の通り選択され；
(i) R3sおよびR4sは、各々独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR5sは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびNR15R16から選択され；
(ii) R5sおよびR3s、またはR5sおよびR4sは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR3sまたはR4sは(ii)の通りに選択される；
・R6sは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R7sは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R07s、R8sおよびR9sは、各々が下記の通りに選択され：
(i) R8sおよびR9sは、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、且つR07sはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはシクロアルキルであるか；または
(ii) R8sおよびR07s、またはR9sおよびR07sは、それらが置換している窒素原子と一緒になって、環内に1または2のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・Aは、O、SまたはNR25であり；
・R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R26、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、NR27R28、およびSiR22R23R24であり；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、およびSiR22R23R24であり；
・Dは、OまたはNR25であり；
・nは、0、1または2であり；
nが1または2のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、およびNR32R33から選択され；
nが0のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR25およびC(A)R29から選択され；
・R13およびR14は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、またはNR32R33から選択され；
・R15、R16およびR17は、各々独立に、下記の(a)または(b)の通りに選択され；
(a) 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、またはNR32R33から選択されるか；または
(b) R15、R16およびR17の何れか二つが一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は(a)の通りに選択される；
・R18およびR19は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはOR25から選択されるか、或いは、R18およびR19が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R20およびR21は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、およびNR32R33から選択されるか、或いは、R20およびR21が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、またはNR32R33から選択されるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R26は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、またはNR32R33であり、ここでのR34およびR35は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR36、またはNR32R33であるか、或いは、R34およびR35が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでのR36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R27およびR28は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R27およびR28は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、NR37R38、またはC(A)R39であり、ここでのR37およびR38は、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであるか、或いは、一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；且つR39は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40またはNR32R33であり、ここでのR40はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
(ii) R27およびR28が一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40またはNR32R33であるか、或いは、R30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R32およびR33は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、或いは、R32およびR33が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R1s〜R9s、R07sおよびR10〜R33は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される１以上の置換基、一つの実施形態では1〜5の置換基、もう一つの実施形態では1、2または3の置換基で置換され；
・Q1は、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ���ルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ1基が一緒になってアルキレンを形成し；また、
・各Q1は、独立に、非置換であるか、またはQ2から各々独立に選択される１以上の置換基、一つの実施形態では1、2または3の置換基で置換され；
・各Q2は、独立に、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、���テロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）、もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ2基が一緒になってアルキレンを形成し；
・R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71であり、ここでのR70およびR71 は各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであるか、或いは、R70およびR71が一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
・R51、R52およびR53は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71である。
【０２３９】
他の実施形態において、R1s〜R9s、R07sおよびR10〜R33は各々独立に、非置換であるか、または1、2または3のQ1置換基で置換される
他の実施形態において、各Q1置換基は、独立に、1、2または3のQ2置換基で置換される。
【０２４０】
他の実施形態において、当該化合物は次式で表される。
【化１３６】
2008505976.tif 000057
【０２４１】
・Mは、COであり；
・R1sは、水素であり；
・R2sは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され；
・R3s、R4sおよびR5sは、各々独立に下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R3sは、水素またはアルキルであり；R4sはアルキルであり；且つR5sは水素、アルキルおよびアリールから選択され；
(ii) R5sおよびR3s、またはR5sおよびR4sは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、且つ他のR3sまたはR4sは(i)の通りに選択され；
・R6sは、水素、または低級アルキルであり；
・R7sは、水素またはアルキルであり；
・R07s、R8sおよびR9sは、各々下記の通りに選択され；
(i) R8sおよびR9sは、各々独立に水素もしくはアルキルであり；且つR07sは低級アルキルであるか；または
(ii) R8sおよびR07s、またはR9sおよびR07sは、それらが置換している窒素原子と一緒になって、環内に一つのヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R1s〜R8sおよびR07sは、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される1〜5の置換基で置換され、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２４２】
他の実施形態において、R1sは水素であり；且つR2sはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルから選択される。
【０２４３】
他の実施形態において、R1sは水素である。
【０２４４】
他の実施形態において、R2sは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択される。
【０２４５】
他の実施形態において、R2sは、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択される。
【０２４６】
他の実施形態において、R2sは、二環式アリールおよび二環式シクロアルキルから選択される。
【０２４７】
他の実施形態において、R2sはテトラヒドロナフチルである。
【０２４８】
他の実施形態において、R2s は下記から選択される：
【化１３７】
2008505976.tif 000058
【０２４９】
他の実施形態において、R2s は下記から選択される：
【化１３８】
2008505976.tif 000059
【０２５０】
他の実施形態において、R3sは水素である。
【０２５１】
他の実施形態において、R3sは低級アルキルである。
【０２５２】
他の実施形態において、R3sはメチルである。
【０２５３】
他の実施形態において、R4sは低級アルキルである。
【０２５４】
他の実施形態において、R4sはメチルである。
【０２５５】
他の実施形態において、R5sは水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルである。
【０２５６】
他の実施形態において、R5sはメチルである。
【０２５７】
他の実施形態において、R5sおよびR3s、またはR5sおよびR4sは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR3sまたはR4sは水素および低級アルキルから選択される 
他の実施形態において、R5sおよびR3sは、下記から選択される任意に置換されたヘテロ環を形成する：
【化１３９】
2008505976.tif 000060
【０２５８】
他の実施形態において、R5sおよびR3sは、下記から選択されるヘテロ環を形成する：
【化１４０】
2008505976.tif 000061
【０２５９】
他の実施形態において、R6sは水素または低級アルキルである。
【０２６０】
他の実施形態において、R6sは水素またはメチルである。
【０２６１】
他の実施形態において、R7sは水素、アルキル、アラルコキシカルボニルアミノアルキル、またはアラルコキシアルキルである。
【０２６２】
他の実施形態において、R7sは下記から選択される：
【化１４１】
2008505976.tif 000062
【０２６３】
ここで、
・nxは、1〜6であり；
・X1およびX2は、下記の通りに選択され；
(i) X1は水素、アルキル、アリール、アラルキルから選択され、且つX2は水素、アルキル、アリール、アラルキル、NX4X5、およびCAX3から選択されるか；または
(ii) X1およびX2 は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロアリール環もしくはヘテロ環を形成し；
・X3は、水素、アルキル、アリール、またはNH2であり；
・Aは、O、S、またはNX4であり；
・X4は、水素、アルキル、またはアリールであり；
・Y1は、アルキル、アリール、アラルキルであり；
・Z1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ニトロ、およびCOX3であり；
・X1、X2およびY1は、Z1から選択される１以上の置換基、いくつかの実施形態では1、2または3の置換基で置換されることができる。
【０２６４】
他の実施形態において、R7sは、水素、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシベンジル、ベンジル、4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチル、5-ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル、またはメチルである。
【０２６５】
他の実施形態において、R7sは、水素、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシカルボニルアミノブチル、またはメチルである。
【０２６６】
他の実施形態において、R07sは、アルキルまたはアラルキルである。
【０２６７】
他の実施形態において、R07sは、低級アルキルである。
【０２６８】
他の実施形態において、R07sは、メチルまたは2-フェニルエチルである。
【０２６９】
他の実施形態において、R8sは、水素またはアルキルである。
【０２７０】
他の実施形態において、R8sは、水素またはイソプロピルである。
【０２７１】
他の実施形態において、R9sは、水素またはアルキルである。
【０２７２】
他の実施形態において、R9sは水素である。
【０２７３】
他の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１４２】
2008505976.tif 000063
【０２７４】
ここで、
aは1〜3であり、bは0から4であり、且つ次のように選択される：
aが1のときは、bは0、1または2であり；
aが2のときは、bは0、1、2または3であり；
aが3のときは、bは0、1、2、3または4であり、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２７５】
他の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化１４３】
2008505976.tif 000064
【０２７６】
ここで、dは0〜3であり、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２７７】
他の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化１４４】
2008505976.tif 000065
【０２７８】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２７９】
他の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化１４５】
2008505976.tif 000066
【０２８０】
ここで、n4は1〜3であり、Q4sおよびQ5sは各々独立にアルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、Q4sおよびQ5sはそれらが置換している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはアリール環を形成し、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２８１】
他の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化１４６】
2008505976.tif 000067
【０２８２】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２８３】
他の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化１４７】
2008505976.tif 000068
【０２８４】
ここで、Q6sおよびQ7sは、各々独立に、アルキル、シクロアルキル、アリールであるか、或いは、Q6sおよびQ7sは、それらが置換している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはアリール環を形成し、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２８５】
他の実施形態において、当該化合物は次式で表される：
【化１４８】
2008505976.tif 000069
【０２８６】
ここで、n5は1〜3であり、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２８７】
ここでは、次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体もまた提供される：
【化１４９】
2008505976.tif 000070
【０２８８】
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・R1aおよびR2aは、次の通りに選択され；
(i) R1aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；またR2aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16から選択されるか、または
(ii) R1aおよびR2aは、それらが置換している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；但し、R1aおよびR2aの両者が水素ではない；
・R3a、R4aおよびR5aは、各々独立に、下記のように(i)または(ii)から選択され：
(i) R3aおよびR4aは、各々独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR5aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびNR15R16から選択され；
(ii) R5aおよびR3a、またはR5aおよびR4aは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、且つ他のR3aまたはR4aは(ii)の通りに選択される;
・R6aは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R7aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、C(A)R29、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R8aおよびR9aは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり；
・Aは、O、S、またはNR25であり；
・R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R26、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、NR27R28、およびSiR22R23R24であり；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、およびSiR22R23R24であり；
・R15およびR16は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、またはNR32R33から選択され；または
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、もしくはNR32R33であるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R26は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、またはNR32R33であり；ここでのR34およびR35は、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR36、またはNR32R33であるか、或いは、R34およびR35が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでのR36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであり；
・R27およびR28は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R27およびR28は、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、NR37R38、またはC(A)R39であり；ここでのR37およびR38は、各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであるか、或いは、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；またR39は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40またはNR32R33であり、ここでのR40はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
(ii) R27およびR28は、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、もしくはNR32R33であるか、またはR30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R32およびR33は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、或いは、R32およびR33が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R1a〜R9aおよびR10〜R33は、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される1、2または3の置換基で置換され；
・Q1は、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリ���ルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ1基が一緒になってアルキレンを形成し；また、
・各Q1は、独立に、非置換であるか、またはQ2から各々独立に選択される１以上の置換基、一つの実施形態では1、2または3の置換基で置換され；
・各Q2は、独立に、ハロ、シュードハロ、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリはロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、1〜2の二重結合を含むアルケニル、1〜2の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、パーフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、N-アルキルウレイド、N-アリールウレイド、N'-アルキルウレイド、N',N'-ジアルキルウレイド、N'-アルキル-N'-アリールウレイド、N',N'-ジアリールウレイド、N'-アリールウレイド、N,N'-ジアルキルウレイド、N-アルキル-N'-アリールウレイド、N-アリール-N'-アルキルウレイド、N,N'-ジアリールウレイド、N,N',N'-トリアルキルウレイド、N,N'-ジアルキルN'-アリールウレイド、N-アルキル-N',N'-ジアリールウレイド、N-アリール-N',N'-ジアルキルウレイド、N,N'-ジアリールN'-アルキルウレイド、N,N',N'-トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、���テロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(=O)(R50)2、OP(=O)(R50)2、-NR60C(=O)R63、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、またはアルキルアリールアミノスルホニルであるか；或いは、1,2-位もしくは1,3-位で原子を置換する二つのQ1基が一緒になって、アルキレンジオキシ（即ち、-O-(CH2)y-O-）、チオアルキレンオキシ（即ち、-S-(CH2)y-O-）もしくはアルキレンジチオキシ（即ち、-S-(CH2)y-S-）を形成し、ここでのyは1もしくは2であるか；または同じ原子を置換する二つのQ2基が一緒になってアルキレンを形成し；
・R50は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71であり、ここでのR70およびR71は、各々独立に水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであるか、或いは、R70およびR71が一緒になってアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを形成し；
・R51、R52およびR53は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R60は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
・R63は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または-NR70R71である。
【０２８９】
他の実施形態において、R1a〜R9aおよびR10〜R33は、各々独立に非置換であるか、または1、2もしくは3のQ1置換基で置換される。
【０２９０】
一つの実施形態において、各Q1置換基は独立に、1、2または3のQ2置換基で置換される。
【０２９１】
一定の実施形態において、該化合物は、次式またはその医薬的に許容可能な誘導体を有する：
【化１５０】
2008505976.tif 000071
【０２９２】
ここで、
・R2aは、置換もしくは非置換のアリールアルキル、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択され；
・R3a、R4aおおびR5aは、各々独立に下記の(i)または(ii)の通り選択され；
(i) R3aおよびR4aは、各々独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且R5aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびNR15R16から選択され；
(ii) R5aおよびR3a、またはR5aおよびR4aは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、且つ他のR3aまたはR4aは(ii)の通りに選択され；
・R6aは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R7aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、C(A)R29、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R8aおよびR9aは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R1a〜R9aは、各々独立に、非置換であるか、またはQ1から各々独立に選択される1〜5の置換基で置換され、他の可変要素は本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０２９３】
他の実施形態において、R1aは水素であり；R2sはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクリルから選択される。
【０２９４】
他の実施形態において、R1aは水素である。
【０２９５】
他の実施形態において、R2aは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択される
他の実施形態において、R2aは、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択される。
【０２９６】
他の実施形態において、R2aは、二環式アリールおよび二環式シクロアルキルから選択される。
【０２９７】
他の実施形態において、R2aは、テトラヒドロナフチルである。
【０２９８】
一定の実施形態において、R2aは下記から選択される：
【化１５１】
2008505976.tif 000072
【０２９９】
一定の実施形態において、R2aは、置換もしくは非置換のアリールアルキル、および置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択される。他の実施形態において、R2aはテトラヒドロナフチルである。
【０３００】
一定の実施形態において、R2a は下記から選択される：
【化１５２】
2008505976.tif 000073
【０３０１】
他の実施形態において、R3aは水素である。
【０３０２】
他の実施形態において、R3aは低級アルキルである。
【０３０３】
他の実施形態において、R3aはメチルである。
【０３０４】
他の実施形態において、R4aは低級アルキルである。
【０３０５】
他の実施形態において、R4aはメチルである。
【０３０６】
他の実施形態において、R5aは水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルである。
【０３０７】
他の実施形態において、R5aはメチルである。
【０３０８】
他の実施形態において、R5aおよびR3a、またはR5aおよびR4aは、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、他のR3aまたはR4aは水素および低級アルキルから選択される。
【０３０９】
他の実施形態において、R5aおよびR3aは、下記から選択される任意に置換されたヘテロ環を形成する：
【化１５３】
2008505976.tif 000074
【０３１０】
他の実施形態において、R5aおよびR3aは、下記から選択されるヘテロ環を形成する：
【化１５４】
2008505976.tif 000075
【０３１１】
他の実施形態において、R6aは水素または低級アルキルである。
【０３１２】
他の実施形態において、R6aは水素またはメチルである。
【０３１３】
他の実施形態において、R7aは下記から選択される：
【化１５５】
2008505976.tif 000076
【０３１４】
ここで、
・nxは、1〜6であり、X1は水素、アルキル、アリール、アラルキルから選択され;
・X2は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、COX3から選択され、ここでのX3はアルキルまたはアリールであり；
・Y1は、アルキル、アリール、アラルキルであり；
・Z1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ニトロ、およびCOX3であり；
・X1、X2およびY1は、Z1から選択される1、2または3の置換基、幾つかの実施形態においては1、2または3の置換基で置換されることができる。
【０３１５】
他の実施形態において、R7aは、水素、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオ、メチル、2-ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシベンジル、ベンジル、4-アミノブチリル、3-アミノプロピル、4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチリル、3-ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル、4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ベンジル、4-(2-クロロベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチル、4-(p-トリルスルホニルアミノ)ブチリル、3-(p-トリルスルホニルアミノ)プロピル、ブチリル、5-ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル、シクロヘキシル、メチル、4-メチルスルホニルアミノブチリル、4-(4-ブチル)-スルホニルアミノブチリル、4-ベンジルスルホニルアミノブチリル、4-トリフルオロメチルスルホニルアミノブチリル、4-(4-メトキシフェニルスルホニルアミノ)ブチリル、4-(4-ニトロフェニルスルホニルアミノ)ブチリル、ベンジルオキシカルボニルメチル、2-(ベンジルオキシカルボニル)エチル、2-アミノエチル、プロピル、4-(N,N-ジメチルアミノ)ブチリル、4-(N,N-ジブチリルアミノ)ブチリル、4-アセチルアミノブチリル、2-ヒドロキシエチル、およびフェニルである。
【０３１６】
他の実施形態において、R7aは、水素、アルキル、アラルキルチオ、アルキル、アラルコキシカルボニルアミノアルキル、またはアラルコキシアルキルである。
【０３１７】
一定の実施形態において、nxは、1、2、3、4または5である。
【０３１８】
一定の実施形態において、Y1は、メチル、ブチル、ベンジル、トリル、トリフルオロメチル、メトキシフェニル、およびニトロフェニルである。
【０３１９】
一定の実施形態において、X1は、ベンジルまたはクロロベンジルである。
【０３２０】
一定の実施形態において、X2は、水素、メチル、ブチル、およびアセチルから選択される。
【０３２１】
一定の実施形態において、X3は、アルキル、アリールまたはアラルキルである。他の実施形態において、X3はメチルである。
【０３２２】
他の実施形態において、R8aは水素またはアルキルである。
【０３２３】
他の実施形態において、R8aは、水素、イソプロピルまたはtert-ブチルである。
【０３２４】
他の実施形態において、R9aは水素またはアルキルである。
【０３２５】
他の実施形態において、R9aは水素である。
【０３２６】
他の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１５６】
2008505976.tif 000077
【０３２７】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０３２８】
他の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１５７】
2008505976.tif 000078
【０３２９】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０３３０】
他の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１５８】
2008505976.tif 000079
【０３３１】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０３３２】
他の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１５９】
2008505976.tif 000080
【０３３３】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０３３４】
次式で表される化合物およびその医薬的に許容可能な誘導体もまた、ここに提供される：
【化１６０】
2008505976.tif 000081
【０３３５】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０３３６】
他の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１６１】
2008505976.tif 000082
【０３３７】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０３３８】
他の実施形態において、ここに提供される化合物は次式ｚｚで表される：
【化１６２】
2008505976.tif 000083
【０３３９】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０３４０】
他の実施形態において、ここに提供される化合物は次式で表される：
【化１６３】
2008505976.tif 000084
【０３４１】
ここでの可変要素は、本明細書の他の箇所で定義する通りである。
【０３４２】
他の実施形態において、当該化合物は下記の表１から選択される。
【表１−１】
2008505976.tif 000085
【表１−２】
2008505976.tif 000086
【表１−３】
2008505976.tif 000087
【表１−４】
2008505976.tif 000088
【表１−５】
2008505976.tif 000089
【表１−６】
2008505976.tif 000090
BIR3に媒介されたカスパーゼ-９阻害の解除に関して、表１に与えられた当該化合物の平均EC50は次の通りである：Ａ＜1μＭ、Ｂ＝1〜10μＭ、Ｃ＞10μＭ、およびＮＣ＝計算されず、または不活性。ラットXIAPのBIR3ドメインへの結合に関して、表１に与えられた当該化合物の平均EC50 は次の通りである：Ａ＜1μＭ、Ｂ＝1〜10μＭ、Ｃ＞10μＭ、およびＮＣ＝計算せず、または不活性。
【０３４３】
Ｃ．化合物の調製
ここに提供される合成例での出発物質は、商業的供給源または文献記載の方法を介して入手可能である。全ての商業的に入手可能な化合物は、特に指示されない限り、更なる精製なしに使用した。HPLCは、Zorbax C8 4.6×50mmカラム上で、0.1％TFAを含有する水中の10％〜50％のアセトニトリル勾配を用いて20分間に亘って溶出させることにより行った。
【０３４４】
以下の説明は、ここで特許請求の範囲に記載した化合物の一般的な調製を記述するものであり、化学合成の当業者に典型的に知られた反応からなっている。このスキームにおいて言及される置換基は、本明細書の他の箇所に記載されている。また、多くの生成物が、E/Z異性体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーである１以上の異性体として存在し得ることが、当業者には明らかであろう。
【０３４５】
下記のスキームに従って行われるカップリング反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）および1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール（HOBt）の組合せ、並びにBOP（ベンゾトラゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート試薬、pyBOP（ベンゾトラゾリル-トリス(N-ピロリジニル(ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート)、TU（O-ベンゾトラゾリル-テトラメチルイソウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート）、HATU（O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート）、HBTU（O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N、N,N’,N’-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート）、EEDQ（1-エチルオキシカルボニル-2-エチルオキシ-1,2-ジヒドロキノリン）、およびT3P（プロパンホスホン酸無水物）試薬、1-エチル(3,3’-ジメチル1’-アミノプロピル)カルボジイミド（EDCI）およびHOBtの組合せ等のような、標準のペプチドカップリング剤の存在下で行われ、これらはJ. Jones, Amino Acid and Peptide Synthesis、Steven G. Davis ed., Oxford University Press, Oxford, pp. 25-41 (1992); M. Bodanzsky, Principles of Peptide Synthesis, Hafner et al. ed., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp. 9-58 and pp. 202-251 (1984); M. Bodanzsky, Peptide Chemistry, A Practical Textbook, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp. 55-73 and pp. 129-180; and H Wissman, H.J. Kleiner, Angew Chem Int. Ed., 1980, 19, 133ff., V. Brandmeier, M. Feigel, M. Bremer, Angew. Chem. Int. Ed., 1997, 36, 486-488, およびH Wissman, Phosphorus and Sulfur, 1987, 30, 645-648において議論されており、これら全ての文献を本明細書の一部として援用する。
【０３４６】
式6〜9の化合物は、スキーム１において以下で述べる慣用的な技術を使用して、容易に入手可能な出発材料から合成される。適切にN-保護されたプロリン1またはプロリン類似体を、標準のペプチドカップリング反応を使用して、アミンまたはヒドラジンにカップリングさせ、化合物2を得る。プロリン窒素保護基を除去し、該化合物を、次いで窒素を保護された化合物2aにカップリングさせる。この窒素保護基を除去し、得られた化合物4を化合物4aにカップリングさせる。化合物5の最後の窒素の脱保護により、式6の化合物が生じる。或いは、プロリン類似体を、選択したN-保護されたN-メチルジペプチドにカップリングさせることもできるであろう。
【化１６４】
2008505976.tif 000091
【０３４７】
化合物6の還元的アミノ化、アシル化、またはスルホンアミド形成によって、式7〜9のN-末端類似体を調製することができるであろう。
【化１６５】
2008505976.tif 000092
【０３４８】
化合物6のヒドラジド類似体（化合物10）は、次のようにして調製することができる。
【化１６６】
2008505976.tif 000093
【０３４９】
式14の化合物は、下記のスキーム４に記載した反応シーケンスを使用して、容易に入手可能な出発材料から合成される。ベンジルエステルのような適切に保護されたプロリン類似体11を、記載した標準のカップリング反応を使用して、選択されたN-保護アミノ酸2aにカップリングさせて化合部12を得る。窒素保護基を除去し、得られた化合物を、選択されたN-保護-N-メチルアミノ酸5aにカップリングさせる。水素化分解によりベンジルエステルを除去し、得られたカルボン酸を、選択されたアミンまたはヒドラジンにカップリングさせる。最終的な窒素の脱保護により、式14の化合物が生じる。或いは、プロリン類似体を、選択されたN-保護-N-メチルジペプチドにカップリングさせることもできるであろう。
【化１６７】
2008505976.tif 000094
【０３５０】
式16の三環式化合物は、適切に保護されたN-5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸を、標準のペプチドカップリング条件を使用して、選択されたアミン、ヒドラジンまたはアミノ酸とカップリングさせることにより調製される。窒素保護基を除去し、得られた化合物を選択されたN-保護-N-メチルアミノ酸とカップリングさせる。最終的な窒素の脱保護により、式16の化合物を生じる。
【化１６８】
2008505976.tif 000095
【０３５１】
式21のラクタム類似体は、スキーム６に示した方法を使用して、容易に入手可能な出発材料から合成される。適切にN-保護されたラクタム17を、標準のペプチドカップリング条件を使用して、選択されたアミンまたはヒドラジンにカップリングさせる。窒素保護基を除去し、得られた化合物19を、選択されたN-保護-N-メチルアミノ酸にカップリングさせる。最終的な窒素の脱保護により、式21の化合物が生じる。
【化１６９】
2008505976.tif 000096
【０３５２】
式26の化合物は、スキーム７に示した方法を使用して、容易に入手可能な出発材料から合成される。適切にN-保護されたラクタムを、標準のペプチドカップリング条件を使用して、選択されたアミンまたはヒドラジンにカップリングさせる。窒素保護基を除去し、得られた化合物24を、選択されたN-保護-N-メチルアミノ酸5aにカップリングさせる。最終的な窒素の脱保護により、式26の化合物が生じる。
【化１７０】
2008505976.tif 000097
【０３５３】
式27の化合物は、スキーム８に概略を記載した方法に従って調製される。適切に保護されたグルタミン酸誘導体は、温和な条件下でアルコールに還元され、続いて対応するアルデヒドへと酸化されることができる。塩基性条件下でのシステインとの縮合により、6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-オキソ-ヘキサヒドロ-チアゾール[3,2-a]ピリジン-3-カルボン酸を生じる。次いで、末端カルボン酸を、標準のカップリング条件を用いてアミンまたはヒドラジンにカップリングさせ、続いてN-末端窒素を脱保護する。得られた化合物を、選択されたN-保護-N-メチルアミノ酸にカップリングさせる。最終的な窒素の脱保護により、式27の化合物を生じる。
【化１７１】
2008505976.tif 000098
【０３５４】
式28の化合物は、スキーム９に概略を記載した方法に従って調製されてよい。適切に保護されたピログルタミン酸誘導体は、ビニルグリニャール反応を使用して開環され、γ-ビニルケトングルタミン酸誘導体を生じる。このケトンを還元し、メシル化し、環化して、保護された5-ビニル-ピロリジンを得る。窒素保護基を除去し、標準のカップリング条件を使用して、該ピロリジンを適切に保護されたアリルグリシン誘導体にカップリングさせる。オレフィン複分解により開環させる。次いで該エステルを脱保護し、標準のカップリング条件を用いてアミンまたはヒドラジンにカップリングさせる。次いで、窒素保護基を除去し、得られた化合物を選択されたN-保護-N-メチルアミノ酸にカップリングさせる。最終的な窒素の脱保護により、式28の化合物が生じる。
【化１７２】
2008505976.tif 000099
【０３５５】
式29の化合物は、スキーム１０に概略を記載した方法に従って調製されてよい。適切に保護されたオルニチン誘導体は、グリオキサール誘導体を用いて脱保護し、同時に環化することができる。得られたラクタムは、標準のペプチドカップリング条件を使用して、選択されたアミンまたはヒドラジンにカップリングされる。窒素保護基を除去し、得られた化合物をN-保護-N-メチルアミノ酸にカップリングさせる。最終的な窒素の脱保護により、式29の化合物が生じる。
【化１７３】
2008505976.tif 000100
【０３５６】
式30の化合物は、スキーム１１に概略を記載した方法に従って調製されてよい。適切に保護されたメチオニン誘導体は、標準のカップリング条件を用いてグリシンメチルエステルにカップリングさせることができる。次いで硫黄をメチル化し、続いてグリシン窒素の脱保護を行ってラクタムに環化させ、同時にメチルエステルの加水分解を行う。このラクタム酸を、標準のペプチドカップリング条件を使用して、選択されたアミンまたはヒドラジンにカップリングさせる。窒素保護基を除去し、得られた化合物を、選択されたN-保護-N-メチルアミノ酸にカップリングさせる。最終的な窒素の脱保護により、式30の化合物が生じる。
【化１７４】
2008505976.tif 000101
【０３５７】
式31の化合物は、スキーム１２および１３に概略を記載した方法に従って調製されてよい（Liu, et al., “Constrained peptidomimetics: building bicyclic analogs of pyrazoline derivatives”, テトラhedron, 2003, 59:8515-8523; Carreira et al., “Asymmetric dipolar cycloadditions of Me3SiCHN2 Synthesis of a novel class of amino acid: azaprolines”, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119: 8379-8380参照）。商業的に入手可能なキラル助剤をアシル化し、次いで二極性環状付加反応においてトリメチルシリルジアゾメタンで処理し、その後、これを更に酸で処理してΔ2-ピラゾリンを得る。還元、カルバメートの保護、およびその後のキラル助剤開裂によって、Δ2-ピラゾリン-5-カルボン酸エステルを得る。
【化１７５】
2008505976.tif 000102
【０３５８】
Δ2-ピラゾリン-5-カルボン酸エステルを、ショッテン-バウマン条件下で、フタリルで保護されたアリルグリシン酸塩化物にカップリングさせる。ヒドロホウ素化および温和な酸化によりアルデヒド中間体が生じ、これはピラゾリンの脱保護時に７−５の二環系に環化する。次いで窒素保護基を除去し、得られた化合物を、選択されたN-保護-N-メチルアミノ酸にカップリングさせる。このカルボン酸エステルを加水分解し、標準のカップリング条件を用いて、選択されたアミンまたはヒドラジンにカップリングさせる。最終的な窒素の脱保護により、式31の化合物が生じる。
【化１７６】
2008505976.tif 000103
【０３５９】
以下の反応スキームは、ここに提供される更なる化合物の調製を図示している。
【化１７７】
2008505976.tif 000104
【化１７８】
2008505976.tif 000105
【化１７９】
2008505976.tif 000106
【化１８０】
2008505976.tif 000107
【化１８１】
2008505976.tif 000108
【化１８２】
2008505976.tif 000109
【化１８３】
2008505976.tif 000110
【化１８４】
2008505976.tif 000111
【化１８５】
2008505976.tif 000112
【化１８６】
2008505976.tif 000113
【化１８７】
2008505976.tif 000114
【化１８８】
2008505976.tif 000115
【化１８９】
2008505976.tif 000116
【化１９０】
2008505976.tif 000117
【０３６０】
ここで、R5c、R6c、R7cおよびR8cは、各々独立に、水素、ハロゲンおよびアルキルから選択される。一定の実施形態において、R5c、R6c、R7cおよびR8cは各々独立に、水素およびフッ素から選択される。
【化１９１】
2008505976.tif 000118
【化１９２】
2008505976.tif 000119
【化１９３】
2008505976.tif 000120
【０３６１】
Ｄ．医薬組成物の処方
ここに提供される医薬組成物は、治療的に有効な量の、カスパーゼ-9活性を含むカスパーゼ活性に関連した過剰増殖性疾患もしくは障害の1以上の症状の予防、治療または緩和に有用な、ここに提供する1以上のN-末端smacテトラペプチド類似体を含有する。このような疾患または障害には、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、乾癬、肥厚、および再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【０３６２】
該組成物は、ここに提供される1以上の化合物を含有する。該化合物は、好ましくは適切な医薬製剤、例えば経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、ピル、カプセル、粉末、持続放出処方またはエリキシール、或いは非経腸的投与のための滅菌溶液もしくは懸濁液、並びに経皮的パッチ製剤および乾燥粉末吸入剤に処方される。典型的には、上記で説明した化合物は、当該技術において周知の技術および方法を使用して（例えばAnsel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126参照）、医薬組成物に処方される。
【０３６３】
該組成物において、有効濃度の1以上の化合物または医薬的に許容可能な誘導体が、適切な医薬的キャリアまたは担体と混合される。当該化合物は、上記のように、処方に先立って対応する塩、エステル、エノールエーテルもしくはエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグに変換されてもよい。当該組成物における化合物の濃度は、投与したときに、カスパーゼ活性に付随し、またはカスパーゼ活性が関係する疾患もしくは障害の１以上の症状を治療、予防または緩和する量を送達するために有効なものである。このような疾患もしくは障害には、過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、乾癬、肥厚および再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
【０３６４】
典型的には、当該組成物は、単一投与量のために処方される。組成物を処方するためには、化合物の重量画分が治療される症状が軽減または緩和されるような有効濃度で、選択された担体に溶解、懸濁、分散または混合される。ここに提供される化合物の投与に適した医薬的キャリアまたは担体には、特定の投与モードに適することが当業者に知られた何れかのキャリアが含まれる。
【０３６５】
加えて、当該化合物は、該組成物中の単独の医薬的活性成分として処方されてよく、或いは他の活性成分と組合されてもよい。腫瘍をターゲッティングするような、組織ターゲッティングリポソームを含む組織リポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容可能なキャリアとして適する可能性がある。これらは、当業者に既知の方法に従って調製されてよい。例えば、リポソーム処方剤は、米国特許第4,522,811号に記載されているようにして調製されてよい。簡単に言えば、多層小胞体（MLV's）のようなリポソームは、卵黄ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコ内部で乾燥することにより形成されてよい。ここに提供される化合物の、二価陽イオンを含まない燐酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中の溶液を添加し、脂質膜が分散されるまでフラスコを振盪させる。得えられた小胞体を洗浄して未封入の化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、水でＰＢＳ中に際懸濁させる。
【０３６６】
当該活性化合物は、治療される患者に対する望ましくない副作用の不存在下で治療的に有用な作用を働かせるのに十分な量で、医薬的に許容可能なキャリア中に含められる。治療的に有効な濃度は、ここに記載したインビトロおよびインビボ系で当該化合物を試験すし、次いで、その値からヒトへの投与量について外挿することによって実験的に決定されてよい。
【０３６７】
医薬組成物における活性化合物の濃度は、該活性化合物の吸収、不活性化および排泄の速度、該化合物の物理化学的特性、投与計画、および投与される量、並びに当業者に既知の他の因子に依存するであろう。例えば、送達される量は、ここに記載したようにカスパーゼ活性に付随し、またはカスパーゼ活性が関与するする疾患もしくは障害の１以上の症状を緩和するのに十分なものである。
【０３６８】
典型的には、治療的に有効な投与量は、約0.1 ng/mL〜約50-100μg/mLの活性成分の血清濃度を生じるべきである。該医薬組成物は、典型的には１日あたり約0.001 mg〜約2000 mg／kg体重の化合物の投与量を提供すべきである。医薬投与量単位形態は、投与量単位形態当たり約1 mg〜約 1000 mg、好ましくは約10〜約500 mgの必須活性成分または必須成分の組合せを提供するように調製されるべきである。
【０３６９】
当該活性成分は一度に投与されてもよく、または時間間隔をおいて投与すべき多くの少量の投与量に分割されてもよい。正確な投与量および治療期間は治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコール、またはインビボもしくはインビトロの試験データからの外挿を使用することによって経験的に決定されてよいことが理解される。なお、濃度および投与量の値もまた、緩和すべき状態の重篤度と共に変化する可能性がある。更に、何れか特定の患者については、個別の必要性および該組成物の投与を管理または監督する人物の専門的判断に従って、特定の投与量計画を経時的に調節すべきこと、並びにここに記載する濃度範囲は例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲もしくは実施を限定するものでないことが理解されるべきである。
【０３７０】
医薬的に許容可能な誘導体には、酸、塩基、エノールエーテルおよびエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ形態が含まれる。該誘導体は、その薬物動態学的特性が、対応する中性の化合物よりも優れるように選択される。
【０３７１】
従って、有効濃度のここに記載した１以上の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体は、医薬組成物を形成するために、全身投与、局部もしくは局所投与のための適切な医薬キャリアもしくは担体と混合される。化合物は、ここで説明したようにカスパーゼ活性に付随し、またはカスパーゼ活性が関与する疾患または障害の１以上の症状を緩和するため、または該疾患または障害を治療または予防するための有効量で含有せしめられる。当該組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排泄の速度、並びに投与計画、投与量、特定の処方、並びに当業者に既知の他の因子に依存するであろう。
【０３７２】
該組成物は、経口、非経腸的、直腸内、局所および局部的経路を含む、適切な経路によって投与されることを意図している。経口投与については、現時点ではカプセルおよび錠剤が好ましい。該組成物は液体、半液体または固体の形態であり、各投与経路に適する方法で処方される。好ましい投与モードには、非経腸的投与および経口の投与モードが含まれる。現時点では、経口投与が最も好ましい。
【０３７３】
非経腸的、皮内、皮下、または局所塗布のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分のうちの何れかを含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、固定化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールおよびメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩および燐酸塩；張性調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経腸的製剤は、ガラス、プラスチックまたは他の適切な材料で作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたは単回投与もしくは複数回投与バイアル中に封入することができる。
【０３７４】
化合物が不十分な溶解性を示す場合には、化合物を可溶化するための方法を使用してよい。このような方法は当業者に既知であり、ジメチルスルホキシド（DMSO）のような共溶媒を使用すること、ツウィーン（登録商標）のような表面活性剤を使用すること、または炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解させることが含まれるが、これらに限定されない。当該化合物の誘導体、例えば該化合物のプロドラッグもまた、有効な医薬組成物を処方する際に使用されてよい。
【０３７５】
化合物を混合または添加したときに、得られる混合物は溶液、懸濁液、エマルジョン等であってよい。得られる混合物の形態は、当該化合物の意図された投与モードおよび選択されたキャリアまたは担体中の溶解度を含む、多くの因子に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害または状態の商業を緩和するために十分なものであり、経験的に決定されてよい。
【０３７６】
適切な量の当該化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体を含有する錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、滅菌非経腸的溶液もしくは懸濁液、および経口用の溶液もしくは懸濁液、油／水エマルジョンのような単位投与量形態で、ヒトおよび動物に対して投与するための医薬組成物が提供される。医薬的かつ治療的に活性な化合物およびその誘導体は、典型的には単位投与量形態または多重投与量形態で処方され、投与される。ここで使用する単位投与量形態とは、当該技術において知られているように、ヒトおよび動物の患者のために適し、且つ個別に包装された物理的に分離された単位を言う。各単位投与量は、必要とされる医薬的なキャリア、担体または希釈剤と共に、望ましい治療効果を生じるために十分な予め定められた量の治療的活性化合物を含有している。単位投与量形態の例には、アンプルおよびシリンジ、並びに個別に包装された錠剤またはカプセルが含まれる。単位投与量形態は、それを分割して、またはその倍数で投与されてよい。複数回投与形態は、一つの容器中に包装された、分離された投与量形態で投与されるべき複数の同一単位投与量形態である。複数回投与量形態の例には、錠剤もしくはカプセルのバイアルもしくはボトル、またはパイントもしくはガロン容積のボトルが含まれる。従って、複数回投与量形態は、包装中では分離されていない複数の単位投与量である。
【０３７７】
当該組成物は、活性成分と共に、希釈剤、例えば乳糖、蔗糖、リン酸二カルシウム、またはカルボキシメチルセルロース；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルク；並びにバインダ、例えば澱粉、アカシアゼラチンガムのような天然ガム、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、および当業者に既知の他のバインダを含むことができる。液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、上記で定義した活性化合物および任意の医薬的アジュバントを、例えば水、塩水、水性デキストロース、具リセロール、グリコール、エタノール等のようなキャリアの中に溶解し、分散し、或いは混合し、それによって溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。所望であれば、投与される医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤のような少量の非毒性の助剤物質、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、および他のこのような薬剤を含有してもよい。このような投与量形態を調製するための実際の方法は当業者に既知であるり、または当業者に明らかであろう：例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975を参照されたい。投与される組成物または処方剤は、如何なる場合にも、治療される患者の症状を緩和するのに十分な量の活性化合物を含有する。
【０３７８】
0.005％〜100の範囲の活性成分を含有し、残部が非毒性のキャリアからなる投与量形態または組成物が調製されてよい。経口投与について、医薬的に許容可能な非毒性の組成物は、何れかの通常用いられる賦形剤、例えば医薬等級のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムを組み込むことによって形成される。このような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末、および持続放出製剤、例えば、限定されるものではないがインプラント、マイクロカプセル送達系、および生分解性の生体適合性ポリマー（コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等）が含まれる。これら組成物を調製する方法は当業者に既知である。想定される組成物は、0.001％〜100％の活性成分、好ましくは0.1〜85％、典型的には75〜95％の活性成分を含有してよい。
【０３７９】
活性化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体は、時間放出処方またはコーティングのような、身体からの迅速な排出から該化合物を保護するキャリアを用いて調製されてよい。
【０３８０】
当該組成物は、望ましい特性の組合せを得るように他の活性化合物を含有してもよい。ここに提供される化合物またはそのその医薬的に許容可能な誘導体は、ここで説明したように、上記で述べた１以上の疾患または医学的状態、例えばカスパーゼ活性に付随し、またはカスパーゼ活性が関与する疾患または障害の治療において有益であることが一般的技術において知られているもう一つの薬理学的物質と共に、治療的もしくは予防的目的のために有利に投与されてよい。このような併用療法は、ここに提供される組成物および治療方法の更なる側面を構成することが理解されるべきである。
【０３８１】
１．経口投与のための組成物
経口での医薬投与量形態は、固体、ゲルまたは液体である。固体の投与量形態は、錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末である。経口用の錠剤の種類には、圧縮錠、咀嚼錠、および腸溶性コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングされた錠剤が含まれる。カプセルは、硬質もしくは軟質のゼラチンカプセルであってよいのに対して、顆粒および粉末は、当業者に既知の他の成分と組み合わせて、非発泡性または発泡性の状態で提供されてよい。
【０３８２】
一定の実施形態において、当該処方剤は固体の投与形態、好ましくはカプセルまたは錠剤である。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、以下の何れかの成分または同様の性質の化合物を含有することができる：バインダ；希釈剤；崩壊剤；潤滑剤；流動促進剤；甘味剤；および風味剤。
【０３８３】
バインダの例には、微結晶セルロース、トラガカンスガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、蔗糖、および澱粉ペーストが含まれる。潤滑剤には、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、石松子、およびステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば乳糖、蔗糖、澱粉、カオリン、塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウムが含まれる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、これに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸澱粉ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、何れかの認可された水溶性ＦＤ染料およびＣ染料、それらの混合物；およびアルミナ水和物上に懸吊された水溶性ＦＤ染料およびＣ染料が含まれる。甘味剤には、蔗糖、乳糖、マンニトール、およびサッカリン等の人口甘味剤、並びに何れかの数の噴霧乾燥された風味剤が含まれる。風味剤には、果実のような植物から抽出された天然の香料、並びに、限定されるものではないが、ペパーミントおよびサリチル酸メチルのような心地よい感覚を生じる化合物の合成ブレンドが含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコール・モノステアレート、ソルビタン・モノオレアート、ジエチレングリコール・モノラウレート、およびポリオキシエチレン・ラウリルエーテルが含まれる。催吐性コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック蝋、アンモニア化したセラック、酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。
【０３８４】
経口投与が望ましければ、当該化合物は、胃の酸性環境から該化合物を保護する組成物の中に与えることができるであろう。例えば、該組成物は、胃の中で葉その一体性を維持し、腸の中で該活性化合物を放出する腸溶性コーティングの中に処方される。また、該組成物は制酸剤または他のこのような成分と組み合わせて処方されてよい。
【０３８５】
単位投与量形態がカプセルであるとき、それは、上記タイプの材料に加えて、脂肪油のような液体キャリアを含むことができる。加えて、単位投与量形態は、該単位投与量形態の物理的形態を修飾する種々の他の材料、例えば糖および他の腸溶性物質のコーティングを含むことができる。
【０３８６】
当該化合物はまた、エリキシール、懸濁液、シロップ、ウエハー、振り掛け、チューインガムなどとして投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としての蔗糖および一定の保存剤、色素および着色剤、並びに風味剤を含有してよい。
【０３８７】
活性物質はまた、望ましい作用を損なわない他の活性物質、または望ましい作用を補充する物質、例えば制酸剤、Ｈ２ブロッカー、および利尿剤と混合することができる。活性成分は、ここに記載した化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体である。約98％以下の高濃度の活性成分を含有させてよい。
【０３８８】
錠剤に含められる医薬的に許容可能なキャリアは、バインダ、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、および湿潤剤である。腸溶性コーティングを施した錠剤は、その腸溶性コーティングのために胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸の中で溶解または崩壊する。糖衣錠は、医薬的に許容可能な物質の異なる層が適用される圧縮された錠剤である。フィルムコーティングされた錠剤は、ポリマーまたは他の適切なコーティングで被覆された圧縮された錠剤である。多重圧縮錠剤は、先に述べた医薬的に許容可能な物質を利用した２以上の圧縮サイクルにより製造された圧縮された錠剤である。着色剤もまた、上記の投与量形態の中に使用されてよい。風味剤および甘味剤は、圧縮された錠剤、糖衣錠、多重圧縮錠剤、および咀嚼錠の中に使用される。風味剤および甘味剤は、咀嚼錠およびロゼンジの形成に特に有用である。
【０３８９】
液状の経口投与量形態には、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から採光性された溶液および／または懸濁液、および発泡性顆粒から採光性された発泡性製剤が含まれる。水溶液には、例えばエリキシールおよびシロップが含まれる。エマルジョンは、水中油または油中水のエマルジョンである。
【０３９０】
エリキシールは、透明な甘味付けされた水性アルコール製剤である。エリキシール中に使用される医薬的に許容可能なキャリアには、溶媒が含まれる。シロップは、糖、例えば蔗糖の濃縮された水溶液であり、保存剤を含んでもよい。エマルジョンは、一つの液体が小球の形態でもう一つの液体の全体に亘って分散されている二相系である。エマルジョンに使用される医薬的に許容可能なキャリアは、非水液体、乳化剤および保存剤である。懸濁液は、医薬的に許容可能な懸濁剤および保存剤を使用する。液体の経口投与形態に再生される非発泡性顆粒において使用される医薬的に許容可能な物質には、有機酸、および二酸化炭素源が含まれる。着色剤および風味剤は、上記全ての投与量形態において使用される。
【０３９１】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが含まれる。保存剤の例には、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、並びにアルコールが含まれる。エマルジョン中に利用される非水液体の例には、鉱油および綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカンス、ベントナイト、並びにポリオキシエチレンソルビタン・モノオレアートのような表面活性剤が含まれる。懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカンス、ビーガムおよびアカシアが含まれる。希釈剤には、乳糖および蔗糖が含まれる。甘味剤には、蔗糖、シロップ、グリセリン、並びにサッカリンのような人工甘味剤が含まれる。湿潤剤には、プロピレングリコール・モノステアレート、ソルビタン・モノオレアート、ジエチレングリコール・モノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機酸には、クエン酸および酒石酸が含まれる。二酸化炭素源には、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、何れかの認可された水溶性ＦＤ色素およびＣ色素、並びにそれらの混合物が含まれる。風味剤には、果実のような植物から抽出された何れかの天然香料、および心地よい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが含まれる。
【０３９２】
固体投与量形態については、溶液または懸濁液（例えばプロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中）が、好ましくはゼラチンカプセルの中に封入される。このような溶液、およびその調製および封入は、米国特許第4,328,245号；同第4,409,239号；および同第4,410,545号に記載されている。液体投与量形態については、投与のために容易に計量されるように、溶液（例えばポリエチレングリコール中）を、十分量の医薬的に許容可能な液体キャリア（例えば水）で希釈してよい。
【０３９３】
或いは、液体または半固体の処方剤は、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えばプロピレンカーボネート）および他の斯かるキャリアの中に溶解または分散させ、これら溶液または懸濁液を、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル殻の中に封入することによって製造されてよい。他の有用な処方剤には、米国特許第Re28,819号および第4,358,603号に記載されたものが含まれる。簡単に言えば、このような処方剤には、ここに提供された化合物、ジアルキル化モノ-もしくはポリ-アルキレングリコール（これには、限定するものではないが1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルが含まれ、ここでの350、550および750はポリエチレングリコールの概略の平均分子量を意味する）、および１以上の抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミン、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、並びにジチオカルバメートを含有するものが含まれるが、これらに限定されない。
【０３９４】
他の処方剤には、医薬的に許容可能なアセタールを含有する水性アルコール溶液が含まれるが、これらに限定されない。これらの処方剤に使用されるアルコールは、１以上のヒドロキシ基を有する何れかの医薬的に許容可能な水混和性溶媒であり、プロピレングリコールおよびエタノールが含まれるが、これらに限定されない。アセタールには、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールが含まれるが、これに限定されない。
【０３９５】
全ての実施形態において、錠剤およびカプセル処方剤は、活性成分の溶解を修飾または持続させるために、当業者に既知のようにコーティングされてよい。従って、例えば、それらはサリチル酸フェニル、ワックス、酢酸フタル酸セルロースのような従来の腸溶性コーティングで被覆されてよい。
【０３９６】
２．注射可能な溶液およびエマルジョン
一般には皮下、筋肉内、または静脈内の注射によって特徴付けられる非経腸的投与もまた、ここで想定されている。注射剤は、液体の溶液または懸濁液、注射の前に液体中の溶液または懸濁液にするのに適した固体、またはエマルジョンのような従来の形態で調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。更に、所望であれば、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤のような少量の非毒性助剤物質、並びに酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアートおよびシクロデキストリンのような他の斯かる物質を含有してもよい。一定レベルの投与量が維持されるように、ここでは低放出系または持続放出系のインプラント（例えば、米国特許第3,710,795号参照）もまた想定されている。簡単に言えば、ここに提供される化合物は、下記のような固体の内部マトリックス中に分散される：即ち、体液中で不溶性の外部ポリマー膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル、共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルと、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元共重合体、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体によって取り囲まれた、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化されまたは可塑化されないポリ塩化ビニル、可塑化されたナイロン、可塑化されたポリエチレンフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン／カーボネート共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のヒドロゲルのような親水性ポリマー、コラーゲン、架橋されたポリビニルアルコールおよび架橋され部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルである。当該化合物は、放出速度制御段階で、前記外部ポリマー膜を貫通して拡散する。このような非経腸的組成物に含まれる活性化合物のパーセンテージは、その特定の性質、並びに該化合物の活性および患者の必要性に高度に依存する。
【０３９７】
当該組成物の非経腸的投与には、静脈投与、皮下投与、および筋肉内投与が含まれる。非経腸的投与のための製剤には、そのまま注射できる滅菌溶液、使用の直前に溶媒と組み合わせる準備のできた皮下錠剤を含む凍結乾燥粉末のような滅菌乾燥された可溶性生成物、そのまま注射できる滅菌懸濁液、使用の直前に単体と組み合わせる準備ができた滅菌乾燥された不溶性生成物、および滅菌エマルジョンが含まれる。これらの溶液は水性でも非水性でもよい。
【０３９８】
静脈内に投与される場合、適切なキャリアには、生理食塩水またはリン酸緩衝塩水（PBS）、並びに濃化剤および安定剤（例えばグルコース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびそれらの混合物)を含有する溶液が含まれる。
【０３９９】
非経腸的製剤に使用される医薬的に許容可能なキャリアには、水性担体、非水性担体、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤、および他の医薬的に許容可能な物質が含まれる。
【０４００】
水性媒体の例には、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、等張デキストロース注射剤、滅菌水注射剤、デキストロースおよび乳酸リンゲル注射剤が含まれる。非水性の非経腸的担体には、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油、およびピーナッツ油が含まれる。複数回投与量容器には静菌的または静真菌的な濃度の抗菌剤を添加しなければならず、これにはフェノールもしくはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルエステル、チメローサル、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムが含まれる。等張剤には、塩化ナトリウムおよびデキストロースが含まれる。緩衝剤には、リン酸塩およびクエン酸塩が含まれる。抗酸化剤には、硫酸水素ナトリウムが含まれる。局部麻酔剤には、プロカイン塩酸塩が含まれる。懸濁剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤には、ポリソルベート80（ツウィーン80）が含まれる。金属イオンの封鎖剤またはキレート化剤には、EDTAが含まれる。医薬キャリアはまた、水混和性担体のためのエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、並びにｐＨ調節剤としての水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸を含んでいる。
【０４０１】
医薬的活性化合物の濃度は、注射が、望ましい薬理学的効果を生じるような有効量を与えるように調節される。正確な投与量は、当該技術で知られているように、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。
【０４０２】
非経腸的な単位投与量製剤は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジの中に包装される。非経腸的投与のための全ての製剤は、当該技術で知られており、かつ実施されているように、滅菌されていなければならない。
【０４０３】
例示的に言えば、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内注入または動脈内注入は、効果的な投与モードである。もう一つの実施形態は、望ましい薬理学的効果を生じるために、必要なときに注射される活性物質を含有した滅菌の水溶液または油性溶液である。
【０４０４】
注射剤は、局部的および全身的な投与のために設計される。典型的には、治療的有効投与量は、治療される組織に対して少なくとも約0.1％w/w 〜約90％w/w以上、好ましくは1％w/wを越える活性化合物を含むように処方される。該活性成分は、一度に投与されてもよく、または時間間隔をおいて投与される小量の多くの投与量に分割されてもよい。正確な投与量および治療期間は治療される組織の関数であり、既知の試験プロトコールを使用して経験的に、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの外挿によって決定されてよい。なお、濃度および投与量の値は、治療される個体の年齢と共に変化してよいことに留意すべきである。更に、何れか特定の患者についての特定の投与量計画は、個体の必要性および当該処方を投与し、または投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調節されるべきであること、並びにここに記載する濃度範囲は例示のみであり、特許請求の範囲に記載した処方剤の範囲または実施を限定するものでないことが理解されるべきである。
【０４０５】
当該化合物は、更に可溶性の活性生成物を製造し、またはプロドラッグを製造するために、微細化形態または他の適切な形態で懸濁されてよく、または誘導体化されてよい。得られる混合物の形態は、意図された投与モード、および選択されたキャリアまたは担体中における化合物の溶解度を含む多くの因子に依存する。有効濃度は、当該状態の症状を緩和するために十分なものであり、経験的に決定されてよい。
【０４０６】
３．凍結乾燥粉末
溶液、エマルジョンおよび他の混合物として投与するために再構成できる凍結乾燥粉末もまた、ここで興味あるものである。それらはまた、固体またはゲルとして再構成および処方されてもよい。
【０４０７】
滅菌された凍結乾燥粉末は、ここに提供される化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体を、適切な溶媒中に溶解することによって調製される。該溶媒は、安定性を改善する賦形剤、または当該粉末または該粉末から調製される再構成された溶液の他の薬理学的成分を含有してよい。使用してよい賦形剤には、デキストロース、ソルビタール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、蔗糖または他の適切な物質が含まれるが、これらに限定されない。また、溶媒は、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウムのような緩衝剤、または当業者に既知の他のこのような緩衝剤を含有してよく、典型的には概ね中性ｐＨである。該溶液の滅菌濾過の後、これに続く当業者に既知の標準条件下での凍結乾燥により、所望の処方剤が提供される。一般に、得られる溶液は凍結乾燥のために複数のバイアルの中に分配される。各バイアルは、１回投与量（10〜1000mg、好ましくは100〜500mg）、または複数回投与量の化合物を含有するであろう。この凍結乾燥粉末は、約4℃〜室温等の適切な条件下で保存することができる。
【０４０８】
注射用の水を用いたこの凍結乾燥粉末の再構成は、非経腸的投与において使用するための処方剤を提供する。再構成のためには、滅菌水または他の適切なキャリア1 mLあたり、約1〜50 mg、好ましくは5〜35 mg、より好ましくは約9〜30 mgの凍結乾燥粉末が添加される。正確な量は、選択される化合物に依存する。このような量は経験的に決定することができる。
【０４０９】
４．局所投与
局所用混合物は、局部的および全身的投与について説明したようにして調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であってよく、またクリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシール、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、潅注、スプレー、座薬、包帯、皮膚パッチ、または局所投与に適した何れか他の処方剤であってよい。
【０４１０】
当該化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体は、吸入による等の局所適用のためのエアロゾルとして処方されてよい（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルを記載した米国特許第4,044,126号、同第4,414,209号、および同第4,364,923号参照）。気道への投与のためのこれら処方剤は、ネブライザ用のエアロゾルまたは溶液の形態、または単独もしくはラクトースのような不活性キャリアと組み合わせた吸入のための微細粉末の形態であることができる。このような場合、該処方剤の粒子は、典型的には50ミクロン未満、好ましくは10μ未満の直径を有する。
【０４１１】
当該化合物は、皮膚および粘膜（例えば眼）に対する局所塗布のような局部もしくは局所塗布のための、または眼への適用のための、または大槽内もしくは髄腔内の適用のための、ゲル、クリーム、およびローションの形態で処方されてもよい。局所的投与は、経皮送達のため、眼または粘膜への投与のため、または吸入療法のために想定されている。活性化合物単独の、または他の医薬的に許容可能な賦形剤との組合せにおける点鼻液もまた、投与することができる。
【０４１２】
これらの溶液、特に、眼科的使用を意図したものは、適切な塩を用いて、ｐＨ約5〜7で0.01％〜10％の等張溶液として処方されてよい。
【０４１３】
５．他の投与経路のための組成物。
【０４１４】
ここでは、局所塗布、経皮パッチ、および直腸投与のような他の投与経路もまた想定されている。
【０４１５】
例えば、直腸投与のための医薬投与量形態は、全身的効果のための座薬、カプセルおよび錠剤である。ここで使用する座薬とは、体温で溶融もしくは軟化して1以上の薬理学的もしくは治療的活性成分を放出する、直腸に挿入するための固体を意味する。直腸内座薬に利用される医薬的に許容可能な物質は、基剤もしくは担体、および融点を上げるための物質である。基剤の例には、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、および脂肪酸のモノ-、ジ-およびトリグリセリドの適切な混合物が含まれる。種々の基材の組合せを使用してもよい。座薬の融点を上昇させるための物質には、鯨蝋およびワックスが含まれる。直腸座薬は、圧縮法またはモールド法によって調製されてよい。座薬の典型的な重量は約2〜3グラムである。
【０４１６】
直腸投与のための錠剤およびカプセルは、経口投与のための処方剤の場合と同じ医薬的に許容可能な物質を使用し、且つ同じ方法によって製造される。
【０４１７】
６．工業的製品
当該化合物または医薬的に許容可能な誘導体は、包装材料と、該包装材料の中に与えられた該化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体と、ラベルとを含む工業製品として包装されてよく：前記化合物は、カスパーゼ-9受容体を含むカスパーゼの活性を調節するため、或いはカスパーゼ-9を含むカスパーゼに媒介された疾患もしくは障害またはカスパーゼ-9活性を含むカスパーゼ活性が関与する疾患もしくは障害の1以上の症状を治療、予防または緩和するために有効であり；前記ラベルは、前記化合物、その組成物または医薬的に許容可能な誘導体が、カスパーゼ-9受容体を含むカスパーゼの活性を調節するため、或いはカスパーゼ-9を含むカスパーゼに媒介された疾患もしくは障害またはカスパーゼ-9活性を含むカスパーゼ活性が関与する疾患もしくは障害の1以上の症状を治療、予防または緩和するために使用されることを示す。
【０４１８】
ここに提供される工業製品は包装材料を含んでいる。医薬プロドラッグの包装に使用するための包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号および同第5,033,252号を参照のこと。医薬包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、および選択された処方剤および意図した投与および治療モードに適した何れかの包装材料が含まれるが、これらに限定されない。ここに提供される化合物および組成物の広範な処方剤は、カスパーゼ-９活性を含むカスパーゼ活性が症状または原因に対する媒介因子または寄与因子として関与する何れかの疾患または障害のための種々の治療として想定される。
【０４１９】
Ｅ．当該化合物の活性の評価
当該化合物を試験して、カスパーゼ-9を含むカスパーゼ活性を調節する生物学的活性を有する化合物を同定するために、標準の生理学的、薬理学的および生化学的方法が利用可能である。このようなアッセイには、例えば、結合アッセイ、蛍光偏光測定およびカスパーゼ-9レスキューアッセイのような生化学的アッセイが含まれる。
【０４２０】
蛍光偏光アッセイにおいては、蛍光プローブが使用される。BIRに対する化合物の結合親和性は、蛍光偏光異方性を用いる蛍光プローブの競合置換によって測定される。従って、蛍光偏光アッセイは、当該化合物による痕跡量のプローブの置換の結果として生じる蛍光偏光の変化を測定することによって、BIR3ドメインに対する化合物の結合を検出し、その結合親和性を定量する方法を提供する。ここに提供される方法は、一定の実施形態においては、Ｃ末端リジンのε-アミノ基がプローブとしての5-カルボキシフルオレセインで共有結合的に修飾されたヘキサペプチドH-Ala-Val-Pro-Phe-Ala-Lys-OHを用いる。他の実施形態において使用されるプローブは、6-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンテン-9-イル)-N-{5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-イソフタルアミド酸である。
【０４２１】
加えて、カスパーゼ-9の再活性化を測定することによって、BIR3に媒介されたカスパーゼ-9阻害の解除を達成する能力について、当該化合物および組成物を評価することができる。蛍光発生物質であるAc-LEHD-7-アミド-4-メチルクマリンが、これらの方法において使用される。試験されたBIR3阻害剤またはカスパーゼ-9レスキュー因子のEC50値は、連続的に希釈された濃度の被検化合物を含有する混合物中の、カスパーゼ-9再活性化のパーセンテージから計算される。典型的には、このようなEC50測定についての10点曲線が作成される。
【０４２２】
Ｆ．化合物および組成物の使用方法
また、ここに提供される化合物および組成物の使用方法も提供される。この方法は、カスパーゼ-9活性を含むカスパーゼ活性を促進するため、およびカスパーゼ-9活性を含むカスパーゼ活性によって調節され、またはカスパーゼ-9活性を含むカスパーゼ活性が関与する疾患もしくは障害の1以上の症状を治療、予防または緩和するための、インビトロおよびインビボの両方における該化合物および組成物の使用を含んでいる。
【０４２３】
アポトーシスを誘導する方法、およびアポトーシスを促進する方法が提供される。上記で述べたように、カスパーゼ-9を含むカスパーゼ類は、アポトーシスの調節に関与している。
【０４２４】
細胞をここに提供する1以上の化合物または組成物と接触させることによる、阻害効果IAP（XIAPを含む）を低下させる方法が提供される。一定の実施形態において、ここに提供される方法は、IAPのBIRドメインを調節するためのものである。一定の実施形態において、ここに提供される方法は、XIAPのBIRドメインを調節するための方法である。一定の実施形態において、ここに提供される方法は、IAPのBIR3ドメインを調節するためのものである。一定の実施形態において、ここに提供される方法は、IAPのBIR3ドメインに拮抗するためのものである。一定の実施形態において、ここに提供される方法は、XIAPのBIRドメインに拮抗するためのものである。一定の実施形態において、ここに提供される方法は、XIAPのBIR3ドメインに拮抗するためのものである。
【０４２５】
カスパーゼ-9を含むカスパーゼ類の活性によって影響され、またIAPの阻害効果によって影響される疾患または障害の1以上の症状を治療、予防または緩和する方法が提供される。
【０４２６】
過剰増殖性疾患、自己免疫疾患、感染、肥厚および再狭窄の1以上の症状を治療、予防、または緩和する方法が提供される。ここに提供される方法により治療される過剰増殖性疾患には、IAP類の発現に起因してアポトーシスに抵抗性の癌が含まれる。このようなタイプの癌の例には、神経芽腫、直腸癌、大腸癌、家族性ポリープ性腺癌および遺伝性非ポリープ性直腸大腸癌のような腸癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髄様癌甲状腺癌、ポリープ様甲状腺癌、腎癌、腎臓実質癌、卵巣癌、子宮頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、メラノーマ、グリア芽細胞腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉種のような脳腫瘍、ホジキンリンパ腫、非保ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病、（CML）、成人T細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、およびプラスマ細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２７】
ここに提供される方法によって治療される自己免疫疾患の例には、リウマチ性関節炎、紅斑性狼瘡、シャープ症候群、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー症候群、食道異常成熟、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、弁膜炎（Morbus Wegener）およびシェーグレン症候群のようなコラーゲン疾患；グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎および膜増殖性糸球体腎炎II型のような腎疾患；I型糖尿病、自己免疫性多発性内分泌腺症−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィー（APECED）、自己免疫性副甲状腺症（parathyreoidism）、悪性貧血、生殖腺不全、特発性アジソン病、甲状腺機能亢進症、橋本病甲状腺炎および一次粘液水腫のような内分泌系疾患；尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症性大多形性紅斑（Epidermolysis bullosa Erythema multiforme major）のような皮膚疾患；原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、原発性硬化性胆管炎のような肝疾患；多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート-イートン筋無力症症候群、後天的神経性筋強直症、ギヤン‐バレー症候群（Muller-Fischer syndrome）、スティッフマン症候群、小脳退化、運動失調、眼球クローヌス、感覚性神経障害および無弛緩症のような神経疾患；自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（Morbus Werlhof）のような血液疾患；AIDS、マラリア、およびシャーガス病のような、自己免疫反応を伴う感染性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２８】
Ｇ．併用療法
ここに提供される化合物は、単独の活性成分として投与されてもよく、または他の活性成分と組み合わせて投与されてもよい。ここに提供される化合物と組み合わせて使用しえる他の活性成分には、カスパーゼ活性を調節することが知られた可能物、カスパーゼに媒介される疾患および障害の1以上の症状を治療、予防または緩和するために使用される他の化合物、抗血管新生剤、抗腫瘍剤、他の癌治療剤および自己免疫剤が含まれるが、これらに限定されない。このような化合物には、一般にアルキル化剤、毒素、抗増殖剤、およびチューブリン結合剤が含まれるが、これらに限定されない。ここで使用するための細胞障害剤の分類には、例えば、アントラサイクリン科の薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、プテリジン科の薬物、ジイン類、メイタシノイド（maytansinoids）、エポチロン類、タキサン類およびポドフィロトキシン類が含まれる。
【０４２９】
以下の実施例は例示のみの目的で含められるものであり、本願の特許請求の範囲に記載した主題の範囲を限定するものではない。
【０４３０】
例1
【化１９４】
2008505976.tif 000121
2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチル酸
パートＡ：2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチル酸 メチルエステル
【化１９５】
2008505976.tif 000122
テトラヒロドロフラン(THF)(100mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(1.76g, 8.68mmol)および2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチル酸 メチルエステル；塩酸塩の塩(1.58g, 8.70mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(3.2g, 16.7mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(1.5g, 11.1mmol)を添加し、続いてN-メチル-2-ピロリドン(2mL)および4-メチルモルホリン(4mL)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で処理し(30mL)、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×50mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(100mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて、標題化合物(2.79g，＞95％)をガラス状固体で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.51；C16H30N2O5(MW＝330.42)についてのMS(ES)：正 331(M+H), 負 329(M-H)。
【０４３１】
パートＢ：2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチル酸
【化１９６】
2008505976.tif 000123
テトラヒロドロフラン(THF)(20mL)、メタノール(MeOH)(10mL)および水(20mL)中の2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチル酸 メチルエステル(2.70g, 8.16mmol)の溶液に、2N LiOH溶液(16mL, 32mmol)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(100mL)で処理し、次いで酢酸エチルを用いて分配した。有機相を塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて、標題化合物(2.58g，＞95％)を結晶状の固体で得た。TLC(酢酸エチル) Rf＝0.2 流線(streak)；C15H28N2O5(MW＝316.39)についてのMS(ES)：正 317(M+H), 負 315(M-H)。
【０４３２】
例2
【化１９７】
2008505976.tif 000124
2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸
パートＡ：2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸 メチルエステル
【化１９８】
2008505976.tif 000125
テトラヒロドロフラン(THF)(100mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(5.30g, 26.1mmol)および2-アミノ-3-メチル-ブチル酸 メチルエステル；塩酸塩の塩(6.03g, 36.0mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(10.2g, 53.2mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(5.17g, 38.2mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(6mL)および4-メチルモルホリン(12mL)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×75mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(150mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて標題化合物(8.25g，＞95％)を無色の油状物で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.52；C15H28N2O5(MW＝316.39)についてのMS(ES)：正 317(M+H), 負 315(M-H)。
【０４３３】
パートＢ：2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸
【化１９９】
2008505976.tif 000126
テトラヒロドロフラン(THF)(40mL)、メタノール(MeOH)(20mL)および水(40mL)中の2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸 メチルエステル(8.25g, 26.0mmol)の溶液に、2N LiOH溶液(40mL, 80mmol)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(150mL)で処理し、次いで酢酸エチルを用いて分配した。有機相を塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて標題化合物(7.89g，＞95％)を結晶状の固体で得た。TLC(酢酸エチル) Rf＝0.2流線；C14H26N2O5(MW＝302.37)についてのMS(ES)：正 303(M+H), 負 301(M-H)。
【０４３４】
例3
【化２００】
2008505976.tif 000127
1-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミドトリフルオロ-酢酸の塩
パートＡ：1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル
【化２０１】
2008505976.tif 000128
40mLの塩化メチレン中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチル酸(2.313g, 10mmol)の冷却した(０℃)溶液に、窒素下にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 1.684g, 11mmol)、続いて1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI, 2.876g, 15mmol)を添加した。溶液を20分撹拌した。ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の塩(2.418g, 10mmol)を添加し、続いてN-メチルモルホリン(NMM, 3.30mL, 30mmol)を添加した。溶液を室温にまで昇温させながら18時間撹拌した。溶媒を減圧下にて除去した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)中に取り出した。これを5％ KHSO4(3x30mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x30mL)、および塩水(30mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去して、標題化合物を得た(4.185g＞99％)。
【０４３５】
パートＢ：1-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の塩
【化２０２】
2008505976.tif 000129
20mLの酢酸エチル中の1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル(4.185g, 10mmol)の溶液に、酢酸エチル(10mL)中の6M HClを添加した。溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下にて除去した。得られた油状物を真空ポンプで18時間乾燥させ、標題化合物を得た(3.548g＞99％)。
【０４３６】
パートＣ：1-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチリル}-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル
【化２０３】
2008505976.tif 000130
40mLの塩化メチレン中の2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(2.032g, 10mmol)の冷却した(０℃)溶液に、窒素下にてHOBt(1.684g, 11mmol)、続いてEDCI(2.876g, 15mmol)を添加した。溶液を20分撹拌した。1-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の塩(3.545g, 10mmol)、続いてNMM(3.30mL, 30mmol)を添加した。溶液を、室温にまで昇温させながら16時間撹拌した。溶媒を減圧下にて除去した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)中に取り出し、これを5％ KHSO4(3x30mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x30mL)、および塩水(30mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、標題化合物を得た(4.395g, 87.3％)。
【０４３７】
パートＤ：1-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチリル}-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２０４】
2008505976.tif 000131
25mLの酢酸エチル中の1-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチリル}-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル(4.390g, 8.72mmol)の窒素フラッシュした溶液に、10％w/w Pd/C(0.439g)を添加し、混合物を3.5時間水素下にて(1atm)撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過してPd/Cを除去し、溶媒を減圧下にて除去し標題化合物を得た(3.601g，＞99％)。
【０４３８】
パートＥ：1-{2,2-ジメチル-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２０５】
2008505976.tif 000132
酢酸エチル(1mL)中の1-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチリル}-ピロリジン-2-カルボン酸(0.207g, 0.5mmol)の溶液に、無水プロパンホスホン酸(T3P, 酢酸エチル中の50％ w/w 溶液)(0.91mL, 1.5mmol)を添加した。得られた溶液を10分撹拌し、次いで5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(69.7μL, 0.5mmol)を添加し、続いてNMM(0.55mL, 5.0mmol)を添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル(10mL)で希釈し、5％ KHSO4(3x10mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x10mL)、および塩水(10mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、標題化合物を得た(0.126g, 46.5％)。TLC(1:1 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.37。
【０４３９】
パートＦ：1-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミドトリフルオロ-酢酸の塩
【化２０６】
2008505976.tif 000133
酢酸エチル(2mL)中の(1-{2,2-ジメチル-1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.125g, 0.23mmol)の溶液に、酢酸エチル(3mL)中の6M HClを添加した。1時間撹拌後、溶媒を減圧下にて除去した。残渣をエチルエーテル中で粉砕し、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を白色の固体で得た(90.1mg, 70.4％)。分析HPLC Rt-10.518分。C27H39F3N4O5(MW＝556.62)についてのMS(ES)：正 443(M+H) 負 441/555(M-H)。
【０４４０】
例4
【化２０７】
2008505976.tif 000134
N-{2,2-ジメチル-1-[2-(N'-メチル-N'-フェニル-ヒドラジノカルボニル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-2-メチルアミノ-プロピオンアミド塩酸塩の塩
例4を、適切な出発物質、および例３の調製で用いられたのと同様の手順を用いて調製した。逆相HPLCを介する例３の精製は不要であった。標題化合物は、エーテル粉砕の後に分離できた(0.163g, 79.8。分析HPLC Rt-7.775分。C22H36ClN5O3(MW＝454.01)についてのMS(ES)：正 418(M+H) 負 416/452(M-H)。
【０４４１】
例5
【化２０８】
2008505976.tif 000135
1-[2-(2-ベンジルアミノ-プロピオニルアミノ)-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミドトリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２０９】
2008505976.tif 000136
Boc-プロピン(18.40g, 85.48), 1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(15.102g, 102.58mmol, 1.2等量)、EDCI(24.555g,128.22mmol, 1.5等量)、およびHOBt(15.694g, 102.58mmol, 1.2等量)を合体させ、アセトニトリル(341.93mL, 0.25M)中に溶解させた。10分撹拌後、DIEA(73.03mL, 427.41mmol, 5等量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、次いで3L 酢酸エチル中に再び懸濁させ、300mLの1M HCl(2X)、塩水、重炭酸ナトリウム飽和物(2X)、塩水で洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去して、Rf＝0.43(1:1, ヘキサン／酢酸エチル)を有する白色のフォームを得た。
【０４４２】
パートＢ：ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド HClの塩
【化２１０】
2008505976.tif 000137
2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(85.48mmol)を酢酸エチル(285mL)中に溶解させた。これにジオキサン(95mL, 380mmol, 4.444等量)中の4M HClを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、固体をジエチルエーテルで濯ぎ、真空下で乾燥させた。
【０４４３】
パートＣ：{2,2-ジメチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２１１】
2008505976.tif 000138
Boc-tブチルグリシン(3.969g, 17.16mmol)、ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド HClの塩(5.78g, 20.59mmol, 1.2等量)、EDCI(4.929g,25.74mmol, 1.5等量)、およびHOBt(3.151g, 20.59mmol, 1.2等量)を合体させ、アセトニトリル(68.64mL, 0.25M)中に溶解させた。10分撹拌後、DIEA(14.66mL, 85.80mmol, 5等量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、3L 酢酸エチル中に再び懸濁させ、300mLの1M HCl(2X)、塩水、重炭酸ナトリウム飽和物(2X)、塩水で洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去して、白色の泡状物を得た。
【０４４４】
パートＤ：1-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド HClの塩
【化２１２】
2008505976.tif 000139
{2,2-ジメチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(17.16mmol)を酢酸エチル(57.2mL)中に溶解させた。これにジオキサン(19.1mL, 76.27mmol, 4.444等量)中の4M HClを添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、固体をジエチルエーテルで濯ぎ、真空下で乾燥させた。
【０４４５】
パートＥ：(1-{2,2-ジメチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２１３】
2008505976.tif 000140
Boc-アラニン(0.700g, 3.7mmol)、1-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド HClの塩(1.603g, 4.07mmol, 1.1等量)、EDCI(1.063g, 5.55mmol, 1.5等量)、およびHOBt(0.679g, 4.44mmol, 1.2等量)を合体させ、アセトニトリル(14.8mL, 0.25M)中に溶解させた。10分撹拌後、DIEA(3.16mL, 18.50mmol, 5等量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、250mL 酢酸エチル中に再び懸濁させ、25mLの1M HCl(2X)、塩水、重炭酸ナトリウム飽和物(2X)、塩水で洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去して粗製の標題化合物を得た。
【０４４６】
パートＦ：1-[2-(2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミドHClの塩
【化２１４】
2008505976.tif 000141
(1-{2,2-ジメチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(3.7mmol)を酢酸エチル(15mL)中に溶解させた。これにジオキサン(5mL, 20mmol, 5.4等量)中の4M HClを添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、固体をジエチルエーテルで濯ぎ、真空下で乾燥させた。
【０４４７】
パートＧ：1-[2-(2-ベンジルアミノ-プロピオニルアミノ)-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
【化２１５】
2008505976.tif 000142
1-[2-(2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミドHClの塩(54mg, 0.12mmol)をTHF(1.16mL, 0.1M)中に溶解させた。これにトリエチルアミン(16μL, 0.12mmol, 1等量)およびベンズアルデヒド(12μL, 0.12mmol, 1等量)を添加した。2時間混合物を撹拌した時点で、ホウ化水素ナトリウム(13mg, 0.35mmol, 3等量)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、沈殿物をTHFを用いてすすいだ。THF部位を合体させ、溶媒を圧力下にて除去した。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、(0.027g)を得た。C31H42N4O3(MW＝518.7)についてのMS(ES)：正 519.34(MH+), 負 517.22(MH-)。分析HPLC Rt＝11.23分。
【０４４８】
以下の表における化合物は、適切な出発物質と、例５を調製するのに用いられたのと同様の手順とを用いて調製された。
【化２１６】
2008505976.tif 000143
例11
【化２１７】
2008505976.tif 000144
1-[2-(2-メタンスルホニルアミノ-プロピオニルアミノ)-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド トリフルオロ-酢酸の塩
THF(2mL)中の1-[2-(2-アミノ-プロピオニルアミノ)-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド塩酸塩の塩(0.465g, 1mmol)およびDIEA(0.38mL, 2.2mmol)の冷却した(０℃)溶液に、塩化メタンスルホニル(77.4μL, 1mmol)を添加した。溶液を、室温にまで温めながら90分撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(3x10mL)および塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、標題化合物を得た(0.490g, 96.7％)。0.245gの標題化合物を、C18 Vydacカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分溶出する逆相HPLCを用いて更に精製し、標題化合物を得た(52mg, 16.8％)。分析HPLC Rt-11.100分。C27H39F3N4O7S(MW＝620.68)についてのMS(ES)：正 507(MH+), 負 505/619(MH-)。
【０４４９】
例12
【化２１８】
2008505976.tif 000145
アザグリシン-tert-ブチルグリシン-プロピン-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミン；トリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：tBOC-アザグリシン-tert-ブチルグリシン-プロピン-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミン
【化２１９】
2008505976.tif 000146
1-(2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；塩酸塩の塩(330mg；0.838mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(15mL)中の1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)(670mg, 4.13mmol)の溶液に添加した。この混合物にトリエチルアミン(TEA)をゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌した。tert-ブチル カルバゼート(carbazate)(780mg, 5.90mmol)を添加し、撹拌を18時間続けた。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)を用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(350mg, 81％)をガラス状固体で得た。TLC(酢酸エチル) Rf＝0.18；C27H41N5O5(MW＝515.65)についてのMS(ES)：正 516(M+H), 負 514(M-H)。
【０４５０】
パートＢ：アザグリシン-tert-ブチルグリシン-プロピン-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミン；トリフルオロ酢酸の塩
【化２２０】
2008505976.tif 000147
tBOC-アザグリシン-tert-ブチルグリシン-プロピン-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミン(301mg, 0.383mmol)を、ジクロロメタン(DCM)(20mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(TFA)(5mL)を添加した。室温で３時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜60％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を白色の固体で得た(145mg, 71％)。分析HPLC Rt-9.06分)；C22H33N5O3(MW＝415.53)についてのMS(ES)：正 416(M+H), 負 414(M-H)。
【０４５１】
例13
【化２２１】
2008505976.tif 000148
1-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミドトリフルオロ-酢酸の塩
パートＡ：2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル；塩酸塩
【化２２２】
2008505976.tif 000149
エタノール(20mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(2.173g, 10mmol)の溶液に、酢酸エチル(3mL)中の6M HClを添加した。得られた溶液を18時間撹拌した。溶媒を減圧下にて除去した。得られた固体をエーテル中で粉砕し、標題化合物を得た(2.555g, 95.4％)。
【０４５２】
パートＢ：1-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル
【化２２３】
2008505976.tif 000150
塩化メチレン(9mL)中の2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル酸(0.754g, 3mmol)およびピリジン(0.29mL, 3.6mmol)の溶液に、フッ化シアヌル(0.30mL, 3.6mmol)を添加した。2.5時間撹拌後、得られた沈殿物を濾過除去し、塩化メチレンで洗浄した。母液を酢酸エチル(30mL)で希釈し；重炭酸ナトリウム飽和溶液(20mL)、5％ KHSO4(20mL)、および塩水(20mL)で洗浄し；真空下で還元し、塩化メチレン(6mL)中に取り出した。溶液を−30℃にまで冷却した。
【０４５３】
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル；塩酸塩の溶液(0.723g, 2.7mmol)を、重炭酸ナトリウム飽和溶液(aq)(20mL)および酢酸エチル(20mL)の間で分配し、層を分離し、水層を酢酸エチルを用いて抽出した(2x20mL)。合体した抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。
【０４５４】
これを、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン(0.74mL, 3.3mmol)を含んだ塩化メチレン(6mL)中に溶解させ、前記酸フッ化物の溶液に添加した。得られた混合物を18時間撹拌し；酢酸エチル(30mL)で希釈し；5％ KHSO4(3x20mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x20mL)、および塩水(20mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:3 酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、標題化合物を得た(1.09g, 86.9％)。TLC(1:3 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.48。
【０４５５】
パートＣ：1-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
【化２２４】
2008505976.tif 000151
1:1 ジオキサン／水(6mL)中の1-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.959g, 2.06mmol)の溶液に、1N LiOH(2.06mL)を添加した。溶液を３時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、およびエチルエーテル(3x10mL)で洗浄し、酸性にし(pH〜2)、酢酸エチルを用いて抽出した(3x20mL)。合体した酢酸エチル層を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で還元し、標題化合物を得た(0.899g，＞99％)
パートＤ：{2-メチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル
【化２２５】
2008505976.tif 000152
酢酸エチル(20mL)中の1-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.899g, 2.06mmol)の溶液に、無水プロパンホスホン酸(T3P, 酢酸エチル(3.75mL, 6.18mmol)中の50％ w/w 溶液)を添加した。得られた溶液を10分撹拌した。1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(0.28mL, 2.06mmol)を添加し、続いてNMM(2.26mL, 20.6mmol)を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、5％ KHSO4(3x20mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x20mL)、および塩水(20mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去して標題化合物(1.075g, 92.3％)を得た。TLC(1:1 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.70。
【０４５６】
パートＥ：1-(2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド 臭化水素酸塩の塩
【化２２６】
2008505976.tif 000153
HBr(1mL)中の30％ 酢酸の溶液に、{2-メチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル(0.500g, 0.885mmol)を添加した。得られた溶液を45分撹拌し、エチルエーテル(10mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過除去し、エチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。真空ポンプ上で乾燥させ、定量的収量を仮定して、更に精製せずに次の工程に使用した。
【０４５７】
パートＦ：メチル-(1-{2-メチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２２７】
2008505976.tif 000154
酢酸エチル(8mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(0.180g, 0.885mmol)の溶液に、無水プロパンホスホン酸(T3P, 酢酸エチル中の50％ w/w 溶液(1.61mL, 2.66mmol))を添加した。得られた溶液を10分撹拌し、次いで1-(2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド 臭化水素酸塩の塩(0.418g, 0.885mmol)を添加し、続いてNMM(0.97mL, 8.85mmol)を添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル(80mL)で希釈し、5％ KHSO4(3x40mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x40mL)、および塩水(40mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル／ヘキサン)を精製し、標題化合物を得た(97.0mg, 19.0％)。TLC(1:1 酢酸エチル／ヘキサン Rf＝0.52。
【０４５８】
パートＧ：1-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミドトリフルオロ-酢酸の塩
【化２２８】
2008505976.tif 000155
酢酸エチル(1mL)中のメチル-(1-{2-メチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(97mg, 0.168mmol)の溶液に、酢酸エチル(2mL)中の6M HClを添加した。得られた溶液を18時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の生成物を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物(37 m, 37.3％)を得た。分析HPLC Rt-11.5分。C30H37F3N4O5(MW＝590.64)についてのMS(ES)：正 477(M+H) 負 475/589(M-H)。
【０４５９】
例14
【化２２９】
2008505976.tif 000156
1-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-オクタヒドロ-インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド塩酸塩の塩
パートＡ：2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２３０】
2008505976.tif 000157
酢酸エチル(4mL)中のオクタヒドロ-インドール-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(0.539g, 2.0mmol)の溶液に、無水プロパンホスホン酸(T3P, 酢酸エチル中の50％ w/w 溶液)(3.64mL, 6.0mmol)を添加した。得られた溶液を10分撹拌し、次いで1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(0.30mL, 3.0mmol)を添加し、続いてNMM(2.20mL, 20.0mmol)を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、5％ KHSO4(3x20mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x20mL)、および塩水(20mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:3 酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、標題化合物を得た(0.654g, 82.0％)。TLC(1:3 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.40。
【０４６０】
パートＢ：オクタヒドロ-インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド塩酸塩の塩
【化２３１】
2008505976.tif 000158
酢酸エチル(2mL)中の2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.654g,(1.64mmol)の溶液に、酢酸エチル(3mL)中の6M HClを添加した。溶液を３時間撹拌し、溶媒を減圧下にて除去した。得られた固体をエチルエーテル中で粉砕し、標題化合物を得た(0.500g, 91.1％)。
【０４６１】
パートＣ：{2-メチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-インドール-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２３２】
2008505976.tif 000159
酢酸エチル(3mL)中の2-tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-3-メチル-ブチル酸(0.324g, 1.49mmol)の溶液に、無水ホスホン酸(T3P, 酢酸エチル中の50％ w/w 溶液)(2.72mL, 4.48mmol)を添加した。得られた溶液を10分撹拌し、次いでオクタヒドロ-インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド塩酸塩の塩(0.500g, 1.49mmol)を添加し、続いてNMM(1.64mL, 14.9mmol)を添加した。溶液を40分撹拌し、次いで酢酸エチル(80mL)で希釈し、5％ KHSO4(3x40mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x40mL)、および塩水(40mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標題化合物(0.581g, 78.3％)を得た。TLC(1:1 酢酸エチル／ヘキサン) Rf：0.81。
【０４６２】
パートＤ：1-(2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-オクタヒドロ-インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド塩酸塩の塩
【化２３３】
2008505976.tif 000160
酢酸エチル(2mL)中の{2-メチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-インドール-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.574g, 1.15mmol)の溶液に、酢酸エチル(2mL)中の6M HClを添加した。得られた溶液を18時間撹拌し、次いで溶媒を減圧により除去し、得られた粗製の固体をエチルエーテル中で粉砕し、標題化合物を得た(0.476g, 95.4％)。
【０４６３】
パートＥ：メチル-(1-{2-メチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-インドール-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２３４】
2008505976.tif 000161
酢酸エチル(2mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(0.223g, 1.10mmol)の溶液に、無水プロパンホスホン酸(T3P, 酢酸エチル中の50％ w/w 溶液)(1.99mL, 3.24mmol)を添加した。得られた溶液を10分撹拌し、続いて1-(2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-オクタヒドロ-インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド塩酸塩の塩(0.476g, 1.10mmol)を添加し、さらに続いてNMM(1.21mL, 11.0mmol)を添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル(80mL)で希釈し、5％ KHSO4(3x40mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x40mL)、および塩水(40mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た(0.401g, 62.8％)。TLC(1:1 酢酸エチル／ヘキサン) Rf：0.60。
【０４６４】
パートＦ：1-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-オクタヒドロ-インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド塩酸塩の塩
【化２３５】
2008505976.tif 000162
酢酸エチル(1mL)中のメチル-(1-{2-メチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-インドール-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.400g, 0.686mmol)の溶液に、酢酸エチル(0.5mL)中の6M HClを添加した。得られた溶液を18時間撹拌し、続いて減圧下にて溶媒を除去した。粗製の生成物をエチルエーテル中で粉砕し、標題化合物を得た(0.300g, 84.2％)。分析HPLC Rt-10.589分。C28H43ClN4O3(MW＝519.12)についてのMS(ES)：正 483(M+H) 負 481/517(M-H)。
【０４６５】
例15
【化２３６】
2008505976.tif 000163
2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド ヨウ化水素酸塩の塩
パートＡ：1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２３７】
2008505976.tif 000164
酢酸エチル(4mL)中の1,3-ジヒドロ-イソインドール-1,2-ジカルボン酸 2-tert-ブチルエステル(0.527g, 2.0mmol)の溶液に、無水プロパンホスホン酸(T3P, 酢酸エチル中の50％ w/w 溶液)(3.64mL, 6.0mmol)を添加した。得られた溶液を10分撹拌し、続いて1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(0.30mL, 3.0mmol)を添加し、さらに続いてNMM(2.20mL, 20.0mmol)を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、5％ KHSO4(3x20mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x20mL)、および塩水(20mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:3 酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、標題化合物を得た(0.740g, 94.3％)。TLC(1:3 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.31。
【０４６６】
パートＢ：2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；塩酸塩の塩
【化２３８】
2008505976.tif 000165
酢酸エチル(2mL)中の1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.740g, 1.885mmol)の溶液に、酢酸エチル(3mL)中の6M HClを添加した。溶液を90分撹拌し、続いてこの反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた固体をエチルエーテル中で粉砕し、0.572g(92.3％)を得た。
【０４６７】
パートＣ：{2-メチル-1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２３９】
2008505976.tif 000166
酢酸エチル(3mL)中の2-tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-3-メチル-ブチル酸(0.378g, 1.74mmol)、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；塩酸塩の塩(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；塩酸塩の塩(0.572g, 1.74mmol)、およびNMM(1.91mL, 17.4mmol)の溶液に、無水プロパンホスホン酸(T3P, 酢酸エチル中の50％ w/w 溶液)(3.16mL, 5.22mmol)を添加した。得られた溶液を30分撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、5％ KHSO4(3x50mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x50mL)、および塩水(50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:3 酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、標題化合物(0.754g, 88.3％)を得た。TLC(1:1 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.63。
【０４６８】
パートＤ：2-(2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；塩酸塩の塩
【化２４０】
2008505976.tif 000167
酢酸エチル(10mL)中の{2-メチル-1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.520g, 1.06mmol)の溶液に、酢酸エチル(5mL)中の6M HClを添加した。得られた溶液を18時間撹拌し、続いて得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物(0.342g, 75.3％)を得た。
【０４６９】
パートＥ：メチル-(1-{2-メチル-1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２４１】
2008505976.tif 000168
酢酸エチル(1.6mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(0.162g, 0.80mmol)、2-(2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；塩酸塩の塩(0.342g, 0.80mmol)、およびNMM(0.88mL, 8.0mmol)の溶液に、無水プロパンホスホン酸(T3P, 酢酸エチル中の50％ w/w 溶液)(1.45mL, 2.4mmol)を添加した。得られた溶液を30分撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、5％ KHSO4(3x40mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x40mL)、および塩水(40mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、標題化合物およびそのジアステレオマー(0.155g(低極性)および0.131g(高極性))を、合体した収量0.246g(53.4％)で得た。TLC(1:1 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.47および0.28(それぞれ)。
【０４７０】
パートＦ：2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド ヨウ化水素酸塩の塩(低極性)
【化２４２】
2008505976.tif 000169
塩化メチレン(2mL)中のメチル-(1-{2-メチル-1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(さきの反応からの、低極性である生成物)(0.122g, 0.212mmol)の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル(TMSI)(60.2μL, 0.423mmol)を添加した。10分後、溶液をメタノール(0.5mL)でクエンチングし；減圧下にて濃縮し、得られた固体をエチルエーテル中で粉砕し、標題化合物を得た(0.102g。79.7％) 分析HPLC Rt：10.930分。C28H37IN4O3(MW＝604.53)についてのMS(ES)：正 477(M+H) 負 475/603(M-H)。
【０４７１】
さきの反応からの、より極性である生成物を、TMSIを用いて同様の手順で処理し、エチルエーテルを用いて粉砕し、標題化合物を、おそらくジヒドロ-イソインドール中心での逆のエピマーとして得た(0.121g(91.0％)。分析HPLC Rt-10.722分。C28H37IN4O3(MW＝604.53)についてのMS(ES)：正 477(M+H) 負 475/603(M-H)。
【０４７２】
例16
【化２４３】
2008505976.tif 000170
1-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２４４】
2008505976.tif 000171
テトラヒロドロフラン(THF)(40mL)中の2,5-ジヒドロ-ピロル-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(392.4mg, 1.84mmol)および(R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(564.3mg, 3.83mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(860mg, 4.48mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(450mg, 3.33mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(0.75mL)および4-メチルモルホリン(0.75mL)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)を用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(630mg，＞95％)をガラス状固体で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.31；C20H26N2O3(MW＝342.43)についてのMS(ES)：正 343(M+H)。
【０４７３】
パートＢ  2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ酢酸の塩
【化２４５】
2008505976.tif 000172
2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(517.2mg, 1.51mmol)をジクロロメタン(DCM)(10mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(TFA)(4mL)を添加した。室温で1時間撹拌後、溶媒を蒸発させ標題化合物を結晶状の固体で得た(538mg，＞95％)。C15H18N2O(MW＝242.32)についてのMS(ES)：正 243(M+H)。
【０４７４】
パートＣ:(1-{2,2-ジメチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２４６】
2008505976.tif 000173
テトラヒロドロフラン(THF)(50mL)中の2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチル酸(507.6mg, 1.60mmol)および2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ酢酸の塩(538mg, 1.51mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(600mg, 3.13mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(300mg, 2.22mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(1.5mL)および4-メチルモルホリン(1mL)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)を用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(565mg, 69％)をガラス状固体で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.15；C30H44N4O5(MW＝540.69)についてのMS(ES)：正 541(M+H), 負 539(M-H)。
【０４７５】
パートＤ：1-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ酢酸の塩
【化２４７】
2008505976.tif 000174
(1-{2,2-ジメチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-2,5-ジヒドロ-ピロル-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(519mg, 0.960mmol)をジクロロメタン(DCM)(10mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(TFA)(4.5mL)を添加した。室温で２時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜60％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を白色の固体で得た(79mg)。分析HPLC Rt-9.39分)；C25H36N4O3(MW＝440.58)についてのMS(ES)：正 441(M+H), 負 439(M-H)。
【０４７６】
例17
【化２４８】
2008505976.tif 000175
2-メチル-1-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：1-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリル}-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸
【化２４９】
2008505976.tif 000176
テトラヒロドロフラン(THF)(40mL)中の2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸；塩酸塩の塩(330mg, 2.55mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(750mg, 3.01mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(300mg, 2.22mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(1mL)および4-メチルモルホリン(1mL)を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸(436mg, 1.44mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(100mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて、更に精製せずに標題化合物(596mg, 95％)を粘り気のある固体で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.1 流線；C20H35N3O6(MW＝413.51)についてのMS(ES)：正 414(M+H), 負 412(M-H)。
【０４７７】
パートＢ：メチル-(1-{2-メチル-1-[2-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２５０】
2008505976.tif 000177
テトラヒロドロフラン(THF)(40mL)中の1-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリル}-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸(527.5mg, 1.28mmol)および(R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(570.2mg, 3.87mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(700mg, 3.65mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(375mg, 2.77mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(1mL)および4-メチルモルホリン(1mL)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)を用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(86.5mg, 12％)をガラス状固体で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.08；C30H46N4O5(MW＝542.71)についてのMS(ES)：正 543(M+H), 負 541(M-H)。
【０４７８】
パートＣ：2-メチル-1-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ酢酸の塩
【化２５１】
2008505976.tif 000178
メチル-(1-{2-メチル-1-[2-メチル-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(64mg, 0.118mmol)をジクロロメタン(DCM)(5mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(TFA)(2mL)を添加した。室温で2.5時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜60％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を白色の固体で得た(46.5mg)。分析HPLC Rt-9.32分；C25H38N4O3(MW＝442.59)についてのMS(ES)：正 443(M+H), 負 441(M-H)。
【０４７９】
例18
【化２５２】
2008505976.tif 000179
1-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：2-フェニル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
【化２５３】
2008505976.tif 000180
テトラヒロドロフラン(THF)(40mL)中の(2S,5R)-5-フェニル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-(9H-フルオレン-9-イルメチル)エステル(1001mg, 2.42mmol)および (R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(520mg, 3.50mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(950mg, 4.95mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(450mg, 3.33mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(0.75mL)および4-メチルモルホリン(0.75mL)を添加した。この混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(1310mg，＞95％)をガラス状固体で得た。TLC(25％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.12；C36H34N2O3(MW＝542.67)についてのMS(ES)：正 543(M+H)。
【０４８０】
パートＢ：5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
【化２５４】
2008505976.tif 000181
ジメチルホルムアミド(5mL)中の2-フェニル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(498mg, 0.94mmol)の溶液を、ジエチルアミン(DEA)(5mL)を用いて室温で２時間処理した。DEAを蒸発させ、得られた溶液を更に精製せずに後続の反応に用いた。TLC(酢酸エチル) Rf＝0.47；C21H24N2O(MW＝320.43)についてのMS(ES)：正 321(M+H), 負 319(M-H)。
【０４８１】
パートＣ：(1-{2,2-ジメチル-1-[2-フェニル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２５５】
2008505976.tif 000182
テトラヒロドロフラン(THF)(50mL)中の2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3,3-ジメチル-ブチル酸(379mg, 1.20mmol)および5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(DMF中に0.94mmol  上記反応から)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(500mg, 2.61mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(250mg, 1.85mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(0.75mL)および4-メチルモルホリン(0.75mL)を添加した。この混合物を6日間にわたり撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)で洗浄し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)を用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(199mg, 34％)をガラス状固体で得た。TLC(75％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.47；C36H50N4O5(MW＝618.81)についてのMS(ES)：正 619(M+H), 負 617(M-H)。
【０４８２】
パートＤ：1-[3,3-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ酢酸の塩
【化２５６】
2008505976.tif 000183
(1-{2,2-ジメチル-1-[2-フェニル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(185.5mg, 0.300mmol)をジクロロメタン(DCM)(5mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(TFA)(2mL)を添加した。室温で1.5時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜60％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、得られた画分を回収し、溶媒を除去し、標題化合物を白色の固体で得た(17.5mg)。分析HPLC Rt-11.17分)；C36H50N4O5(MW＝518.69)についてのMS(ES)：正 519(M+H), 負 517(M-H)。
【０４８３】
例19
【化２５７】
2008505976.tif 000184
1-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-4-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
パートＡ：4-ヒドロキシ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル 
【化２５８】
2008505976.tif 000185
ジメチルホルムアミド(DMF, 15mL)中の4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル(2.07g, 7.81mmol)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 1.37g, 10.15mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI, 1.95g, 10.15mmol)、R-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(1.28g, 8.95mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 2mL, 11.72mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで酢酸エチル(100mL)、5％ KHSO4水溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。溶媒の除去後、残渣をエーテルを用いて粉砕して、純粋な標題化合物を得た(0.7g, 88％)。TLC(40％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.18。C23H38N2O4(MW＝394.46)についてのMS(ES)：正 395(M+H)。
【０４８４】
パートＢ：(1-{1-[4-ヒドロキシ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２５９】
2008505976.tif 000186
メタノール(20mL)中の4-ヒドロキシ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.31g, 5.07mmol)の溶液に、10％ Pd/C(200mg)を添加した。反応混合物を水素下で(1atm)18時間撹拌し、濾過し、次いで濃縮して粗製の残渣を得、これをDMF(20mL)中に溶解させ、続いて2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル’-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸(1g, 3.31mmol)、HOBt(582mg, 4.3mmol)、EDCI(824mg, 4.3mmol)、およびDIEA(0.86mL, 4.95mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで粗製の反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、5％ KHSO4水溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。粗製の混合物を、5％ メタノール／塩化メチレンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(1.4g, 80％)を得た。TLC(5％ メタノール／塩化メチレン) Rf＝0.31。C29H44N4O6(MW＝544.68)についてのMS(ES)：正 545(M+H)。
【０４８５】
パートＣ：1-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-4-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
【化２６０】
2008505976.tif 000187
塩化メチレン(5mL)中の(1-{1-[4-ヒドロキシ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(260mg, 0.48mmol)の溶液に、Dess-Martin 試薬(448mg, 1.06mmol)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して対応するケトンを得た。次いで粗製のケトンを酢酸エチル(3mL)中に溶解させ、続いて1,4-ジオキサン HCl(0.36 mL,)中の4M HClを添加し、室温で18時間撹拌した。粗製の生成物を減圧下にて濃縮し、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜40％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を得た(80mg, 30％)。分析HPLC Rt＝10.035分。C24H36N4O4(MW＝442.57)についてのMS(ES)：正 443(M+H)。
【０４８６】
例20
【化２６１】
2008505976.tif 000188
3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-オキサゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
パートＡ：4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
【化２６２】
2008505976.tif 000189
ジメチルホルムアミド(DMF, 6mL)中のオキサゾリジン-3,4-ジカルボン酸 3-ベンジルエステル(3.12g, 12.42mmol)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 2.68g, 19.9mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI, 3.8g, 19.82mmol)、R-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(2.97g, 19.91mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 4.33mL, 19.9mmol)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、5％ KHSO4水溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。粗製の残渣を、35％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(4.6g, 97％)を得た。TLC(40％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.29。C22H24N2O4(MW＝380.44)についてのMS(ES)：正 381(M+H)。
【０４８７】
パートＢ：3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-オキサゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
【化２６３】
2008505976.tif 000190
酢酸エチル(9mL)中の4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル(784mg, 2.05mmol)の溶液に、20％ Pd(OH)2(150mg)およびトリエチルアミン(0.75mL)を添加した。得られた混合物を水素下で(1atm) 1.5時間撹拌した。濾過、および減圧下での濃縮により、対応するアミンを得た。セパレートフラスコ内に、テトラヒロドロフラン(THF, 7mL)中の2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル’-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸(620mg, 2.05mmol)、トリエチルアミン(0.32mL, 2.26mmol)、塩化トリメチルアセチル、および触媒のN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP, 15mg, 0.12mmol)を配した。得られた混合物を０℃で1.5時間撹拌し、続いてアミンを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで5％ KHSO4水溶液でクエンチングし、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、および塩水で洗浄して、粗製の生成物を更に精製せずに、酢酸エチル(1mL)中の2M HCl中に溶解させた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。粗製物質を減圧下にて濃縮し、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜40％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、所望の生成物を得た(20mg, 2.3％)。分析HPLC Rt＝9.017分。C23H34N4O4(MW＝430.54)についてのMS(ES)：正 431(M+H)。
【０４８８】
例21
【化２６４】
2008505976.tif 000191
3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-チアゾリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：3-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリル}-チアゾリジン-2-カルボン酸 メチルエステル
【化２６５】
2008505976.tif 000192
テトラヒロドロフラン(THF)(40mL)中の2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸(747mg, 2.47mmol)およびチアゾリジン-2-カルボン酸 メチルエステル；塩酸塩の塩(504.4mg, 2.75mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI, 995mg, 5.19mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt, 520mg, 3.84mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(1mL)および4-メチルモルホリン(2mL)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(565mg, 56％)を非常に薄い黄色の油状物で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.52；C19H33N3O6S(MW＝431.55)についてのMS(ES)：正 432(M+H), 負 430(M-H)。
【０４８９】
パートＢ：3-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリル}-チアゾリジン-2-カルボン酸
【化２６６】
2008505976.tif 000193
テトラヒロドロフラン(THF)(10mL)、メタノール(MeOH)(1mL)および水(3mL)中の3-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリル}-チアゾリジン-2-カルボン酸 メチルエステル(503.5mg, 1.17mmol)の溶液に、2N LiOH溶液(3mL, 6mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N HCl(50mL)で処理し、次いで酢酸エチルを用いて分配した。有機相を塩水溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて標題化合物(487mg，＞95％)を無色の油状物で得た。TLC(酢酸エチル) Rf＝0.1 流線；C18H31N3O6S(MW＝417.52)についてのMS(ES)：正 418(M+H)。
【０４９０】
パートＣ：メチル-(1-{2-メチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２６７】
2008505976.tif 000194
テトラヒロドロフラン(THF)(40mL)中の3-{2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリル}-チアゾリジン-2-カルボン酸(424mg, 1.01mmol)および(R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(306.9mg, 2.08mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(510mg, 2.66mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(400mg, 2.96mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(0.75mL)および4-メチルモルホリン(0.75mL)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩飽和水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン(0-100％) 用いて溶出する、シリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(77mg, 14％)を黄褐色の固体で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.11；C28H42N4O5S(MW＝546.72)についてのMS(ES)：正 547(M+H), 負 545(M-H)。
【０４９１】
パートＤ：3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-チアゾリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ酢酸の塩
【化２６８】
2008505976.tif 000195
メチル-(1-{2-メチル-1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(58mg, 0.106mmol)をジクロロメタン(DCM)(5mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(TFA)(1.5mL)を添加した。室温で２時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜60％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し；適切な画分を回収し、溶媒を除去し、標題化合物を白色の固体で得た(20.5mg)。分析HPLC：9.44分で63.8％、および9.18分で34.6％；２つのジアステレオマーが存在)；C23H34N4O3S(MW＝446.61)についてのMS(ES)：正 447(M+H), 負 445(M-H)。
【０４９２】
例22
【化２６９】
2008505976.tif 000196
3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-チアゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミドトリフルオロ-酢酸の塩
パートＡ：4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２７０】
2008505976.tif 000197
酢酸エチル(30mL)中のチアゾリジン-3,4-ジカルボン酸 3-tert-ブチルエステル(2.333g, 10mmol)の溶液に、無水プロパンホスホン酸(T3P, 酢酸エチル中の50％ w/w 溶液)(18.2mL, 30mmol)を添加した。得られた溶液を10分撹拌した。1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(1.37mL, 10mmol)を添加し、続いてN-メチルモルホリン(NMM, 11.0mL, 120mmol)を添加した。得られた溶液を３時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、5％ KHSO4(3x50mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x50mL)、および塩水(50mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、標題化合物を得た(3.111g, 85.8％) TLC(1:1 酢酸エチル／ヘキサン) Rf：0.73。
【０４９３】
パートＢ：チアゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；塩酸塩
【化２７１】
2008505976.tif 000198
酢酸エチル(17mL)中の4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.10g, 8.55mmol)の溶液に、酢酸エチル(20mL)中の6M HClを添加した。溶液を１時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、エチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物を白色の固体で得た(2.430g, 95.1％)。
【０４９４】
パートＣ：{2-メチル-1-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル
【化２７２】
2008505976.tif 000199
塩化メチレン(6mL)中の2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル酸(0.503g, 2mmol)およびピリジン(0.19mL, 2.4mmol)の溶液に、フッ化シアヌル(0.20mL, 2.4mmol)を添加した。2.5時間撹拌後、得られた沈殿物を濾過除去し、塩化メチレンで洗浄した。母液を酢酸エチル(20mL)で希釈し；重炭酸ナトリウム飽和溶液(15mL)、5％ KHSO4(15mL)、および塩水(15mL)で洗浄し；真空下で還元し、塩化メチレン(4mL)中に取り出した。溶液を−30℃にまで冷却した。チアゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；塩酸塩(0.598g, 2mmol)の溶液を、重炭酸ナトリウム飽和溶液(20mL)および酢酸エチル(20mL)の間で分配し、層を分離した。酢酸エチルを用いて抽出した(2x20mL)。合体した抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。これを塩化メチレン(4mL)中に取り出し、2,6-ジ-t-ブチル-ピリジン(0.49mL, 2.2mmol)を添加した。これを上記の酸フッ化物溶液に添加した。得られた混合物を撹拌し18時間；酢酸エチル(30mL)で希釈し；5％ KHSO4(3x20mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x20mL)、および塩水(20mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、標題化合物(0.882g, 89.0％)を得た。
【０４９５】
パートＤ：3-(2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-チアゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド 臭化水素酸塩の塩
【化２７３】
2008505976.tif 000200
HBr(3mL)中の30％ 酢酸の溶液に、{2-メチル-1-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル(0.882g, 1.78mmol)を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、エチルエーテル(20mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過除去し、エチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。真空ポンプで乾燥させ、定量的収量を想定して用いた。
【０４９６】
パートＥ：メチル-(1-{2-メチル-1-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２７４】
2008505976.tif 000201
酢酸エチル(4mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(0.362g, 1.78mmol)の溶液に、無水プロパンホスホン酸(T3P,  溶液酢酸エチル中の50％ w/w)(3.24mL, 5.34mmol)を添加した。得られた溶液を10分撹拌し、次いで3-(2-アミノ-3-メチル-ブチリル)-チアゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド 臭化水素酸塩の塩(0.788g, 1.78mmol)を添加し、続いてNMM(1.96mL, 17.8mmol)を添加した。溶液を3.5時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈し、5％ KHSO4(3x40mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x40mL)、および塩水(40mL)で洗浄した。溶液を Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、標題化合物を得た(0.587g, 66.3％)。TLC(1:1 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.44。
【０４９７】
パートＦ：3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-チアゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミドトリフルオロ-酢酸の塩
【化２７５】
2008505976.tif 000202
酢酸エチル(2mL)中のメチル-(1-{2-メチル-1-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.585g, 1.07mmol)の溶液に、酢酸エチル(3mL)中の6M HClを添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の生成物をエチルエーテル中で粉砕して、標題化合物を白色の固体で得た(0.440g, 91.1％, 分析HPLC：86％ 純度)。この固体をさらに、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を得た(0.152g, 25.3％)。分析HPLC Rt-8.948分；C25H29N3O4(MW＝560.63)の塩のMS(ES)：正 447(M+H), 負 445/559(M-H)。
【０４９８】
例23
【化２７６】
2008505976.tif 000203
3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1,1-ジオキソ-1λ6-チアゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミドトリフルオロ-酢酸の塩
パートＡ：(1-{1-[1,1-ジオキソ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1λ6-チアゾリジン-3-カルボニル]-2-エチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２７７】
2008505976.tif 000204
酢酸エチル(3mL)中のメチル-(1-{2-メチル-1-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボニル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.180g, 0.33mmol)の溶液に、77％ mCPBA(0.224g, 1mmol)を添加した。得られた混合物を18時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)で希釈し；重炭酸ナトリウム飽和溶液(3x10mL)、および塩水(10mL)で洗浄し；Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、標題化合物を得た(0.131g, 68.9％)。TLC(酢酸エチル) Rf＝0.59。
【０４９９】
パートＢ：3-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1,1-ジオキソ-1λ6-チアゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミドトリフルオロ-酢酸の塩
【化２７８】
2008505976.tif 000205
酢酸エチル(1mL)中の(1-{1-[1,1-ジオキソ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1λ6-チアゾリジン-3-カルボニル]-2-エチル-プロピルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.175g, 0.302mmol)の溶液に、酢酸エチル(0.6mL)中の6M HClを添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の生成物をエチルエーテル中で粉砕し、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を得た(35mg, 19.6％)。分析HPLC Rt-9.328分。C25H35F3N4O7S(MW＝592.64)についてのMS(ES)：正 479(M+H), 負 477/591(M-H)。
【０５００】
例24
【化２７９】
2008505976.tif 000206
2-メチルアミノ-N-{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-ピロリジン-3-イル}-プロピオンアミド
パートＡ：(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルスルファニル-ブチリルアミノ)-酢酸 メチルエステル
【化２８０】
2008505976.tif 000207
ジメチルホルムアミド(DMF, 50mL)中の2-tert-ブトキシ カルボニルアミノ 4-メチル スルファニル-ブチル酸(5g, 20.24mmol)の溶液に、室温で窒素下にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 3.56g, 26.32mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI, 5.05g, 26.32mmol)、グリシン メチルエステル(4.24g, 30.36mmol)、およびジイソプロピエチルアミン(DIEA, 4.6mL, 26.32mmol)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、5％ KHSO4水溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。粗製の残渣を、30％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー精製し、標題化合物を得た(5.32g, 82％)。TLC(30％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.17。
【０５０１】
パートＢ：({2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルカルバモイル)-メチル]-ピロリジン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２８１】
2008505976.tif 000208
(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルスルファニル-ブチリルアミノ)-酢酸 メチルエステル(2.15g, 6.74mmol)をヨウ化メチル(13mL, 過剰)中に溶解させ、混合物を7時間室温で撹拌した。過剰のヨウ化メチルをデカントし、粗製の生成物を乾燥させ、ヨウ化スルホニウムを得、これをジメチルホルムアミド／塩化メチレンの1:1の混合物(140mL)中に溶解させた。得られた溶液に、０℃で水素化ナトリウムを一度に添加し、次いで2.5時間撹拌した。酢酸メチル(45mL)およびH2O(10mL)を添加し、得られた混合物を18時間室温で撹拌した。次いで混合物を減圧下にて濃縮し、H2O(20mL)および塩化メチレン(20mL)の間で分配した。水層を、0.5 M クエン酸を用いてpH＝3にまで酸性にし、塩化メチレンを用いて３回抽出した。合体した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して酸生成物を得た。これを、HOBt(1.18g, 8.76mmol)、EDCI(1.68g, 8.76mmol)、およびDIEA(1.5mL, 8.76mmol)を用いてR-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(992mg, 6.74mmol)と直接カップリングさせ、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、5％ KHSO4水溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。粗製の残渣を、5％ メタノール／塩化メチレンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た(1.3g, 50％)。C21H29N3O4(MW＝387.47)についてのMS(ES)：正 388(M+H)。
【０５０２】
パートＣ：2-メチルアミノ-N-{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-ピロリジン-3-イル}-プロピオンアミド
【化２８２】
2008505976.tif 000209
({2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルカルバモイル)-メチル]-ピロリジン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(319mg, 0.82mmol)を20％ TFA／塩化メチレン(3mL)中に溶解させ、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下にて濃縮した。次いで粗製のアミンをDMF(5mL)中に取り出し、続いてBoc-Me-Ala-OH(259mg, 1.27mmol)、HOBt(212mg, 1.57mmol)、EDCI(301mg, 1.57mmol)、およびDIEA(0.29mL, 1.64mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈し、5％ KHSO4水溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。粗製の残渣を酢酸エチル(3mL)中に溶解させ、続いて1,4-ジオキサン(0.62mL)中の4M HClを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜40％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、所望の生成物を得た(50mg, 16％)。分析HPLC Rt：7.224分。C20H28N4O3(MW＝372.46)についてのMS(ES)：正 373(M+H)。
【０５０３】
例25
【化２８３】
2008505976.tif 000210
2-メチルアミノ-N-{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオンアミド
パートＡ：(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-酢酸
【化２８４】
2008505976.tif 000211
メタノール(150mL)中のBoc-Glu(OBzl)-OH(2g, 5.46mmol)の溶液に、グリコキシル酸(503mg, 5.46mmol)を添加した。得られた混合物を水素下で(1atm)室温で18時間撹拌した。次いで減圧下にて濃縮し、10％ メタノール／塩化メチレンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(1.26g, 85％)。C12H20N2O5(MW＝272.30)についてのMS(ES)：正 273(M+H)。
【０５０４】
パートＢ：({2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２８５】
2008505976.tif 000212
ジメチルホルムアミド(DMF, 5mL)中の(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-酢酸(305mg, 1.12mmol)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 242mg, 1.79mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC, 344mg, 1.79mmol)、R-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(231mg, 1.57mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 0.32mL, 1.79 mmoL)を添加し；得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで酢酸エチル(50mL)で希釈し、5％ KHSO4水溶液、NaHCO3飽和物、塩水を連続的に用いて洗浄し、濃縮して粗製の生成物を得、これを15％ メタノール／塩化メチレンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た(387mg, 86％)。TLC(5％ メタノール／塩化メチレン) Rf＝0.39。
【０５０５】
パートＣ：メチル-(1-{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-ピペリジン-3-イルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２８６】
2008505976.tif 000213
酢酸エチル(5mL)中の({2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-ピペリジン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(401.5mg, 0.95mmol)の溶液に、3等量のHCl(0.75mL, 1,4-ジオキサン中に4M HCl)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して残渣を得、これをDMF(10mL)中に溶解させ、続いてBoc-Me-Ala-OH(243mg, 1.57mmol)、HOBt(243mg, 1.79mmol)、(EDAC(343mg, 1.79 mmoL)、およびDIEA(0.39mL, 2.24mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(40mL)で希釈し、5％KHSO4水溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製の生成物を、6％ メタノール／塩化メチレンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(370mg, 80％)。TLC(6％ メタノール／塩化メチレン) Rf＝0.24。
【０５０６】
パートＤ：2-メチルアミノ-N-{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオンアミド
【化２８７】
2008505976.tif 000214
酢酸エチル(2mL)を添加し中のメチル-(1-{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-ピペリジン-3-イルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(370mg, 0.76mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(0.57mL, 3 eq,)中の4M HClを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下にて濃縮し、次いで、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜40％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を得た(114mg, 30％)。分析HPLC Rt＝7.542分。C21H30N4O3(MW＝386.49)についてのMS(ES)：正 387(M+H)。
【０５０７】
例26
【化２８８】
2008505976.tif 000215
2-[3-(2-メチルアミノ-アセチルアミノ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アセタミドトリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
【化２８９】
2008505976.tif 000216
酢酸エチル(5.4mL)中の[3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル] 酢酸(.527mg, 1.35mmol)のスラリに、無水プロパンホスホン酸(T3P,  溶液酢酸エチル中の50％ w/w)(1.29g, 2.02mmol, 1.5等量)を、透明で均一な混合物が得られるまで添加した。これに、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(238mg, 1.62mmol, 1.2等量)、続いてN-メチルモルホリン(NMM, 0.74mL, 6.75mmol, 5等量)を添加した。混合物を25分撹拌し、次いで酢酸エチルを用いて100mLになるまで希釈した。反応を20mL 1M HClで洗浄し、続いて1M HCl および塩水を用いて10mL洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去して油状物を得、これを、酢酸エチル中の50％ ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色の固体で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.4。
【０５０８】
パートＢ：2-(3-アミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アセタミド
【化２９０】
2008505976.tif 000217
-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステルを、塩化メチレン／メタノール／ジメチルホルムアミド(1:1:1)(6mL)中に溶解させた。ジエチル アミンを添加し、混合物を３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10mL 1M HClで希釈した(2X)。合体したHCl 抽出物を、重炭酸ナトリウム飽和物を用いて塩基性にし、20mL 酢酸エチルを用いて抽出した(2X)。合体した酢酸エチル層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去して97mgの油状物を得た。
【０５０９】
パートＣ：メチル-({2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルカルバモイル}-メチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２９１】
2008505976.tif 000218
Boc-N-Me-アラニン(40mg, .20mmol)、2-(3-アミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アセタミド(72mg, .22mmol, 1.1等量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI, 57mg, .300mmol, 1.5等量)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 36mg, .24mmol, 1.2等量)を合体させ、アセトニトリル(0.79mL, 0.25M)中に溶解させた。10分撹拌後、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 0.17mL, 0.98mmol, 5等量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。アセトニトリルを真空中で除去し、混合物を50mL 酢酸エチル中に再び懸濁させ、5mLの1M HCl(2X)、塩水、重炭酸ナトリウム飽和物(2X)、塩水で洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去して、標題化合物を得た(98mg)。
【０５１０】
パートＤ：2-[3-(2-メチルアミノ-アセチルアミノ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-N-(1,2,3,4テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アセタミドトリフルオロ酢酸の塩
【化２９２】
2008505976.tif 000219
メチル-({2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルカルバモイル}-メチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを、酢酸エチル(3mL) 中に溶解させた。これにジオキサン(1mL, 4mmol, 20等量)中の4M HClを添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を 減圧下にて濃縮し、次いで粗製の物質を、C18 Vydacカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜40％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を得た(0.018g)。C21H26N4O3(MW＝382.4)についてのMS(ES)：正 383.36(M+H), 負 381.21(M-H)。分析HPLC Rt＝8.07分。
【０５１１】
例27
【化２９３】
2008505976.tif 000220
2-メチルアミノ-N-{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アゼパン-3-イル}-プロピオンアミド トリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アゼパン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル 
【化２９４】
2008505976.tif 000221
(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-アゼパン-1-イル)-酢酸(586mg, 18.80mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(362mg, 2.46mmol, 1.2等量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI, 588mg,3.07mmol, 1.5等量)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 376mg, 2.46mmol, 1.2等量)を合体させ、アセトニトリル(8.19mL, 0.25M)中に溶解させた。10分撹拌後、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 1.75mL, 10.23mmol, 5等量)を添加し、混合物を18時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、混合物を100mL 酢酸エチル中に再び懸濁させ、10mLの1M HCl(2X)、塩水、重炭酸ナトリウム飽和物(2X)、塩水で洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去して濃い黄色の油状物を得た。
【０５１２】
パートＢ：2-(3-アミノ-2-オキソ-アゼパン-1-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アセタミド；HClの塩
【化２９５】
2008505976.tif 000222
{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アゼパン-3-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(2.05mmol)を酢酸エチル(6.83mL)中に溶解させた。これにジオキサン(2.28mL, 9.111mmol, 4.4等量)中の4M HClを添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、続いて反応物を減圧下にて濃縮して乾燥させ、吸湿性の黄褐色泡状物を得た。
【０５１３】
パートＣ：メチル-(1-{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アゼパン-3-イルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化２９６】
2008505976.tif 000223
Boc-N-Me-アラニン(35mg, 172mmol)、2-(3-アミノ-2-オキソ-アゼパン-1-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アセタミド；HClの塩(2.05mmol, 1.2等量)、EDCI(49mg,.258mmol, 1.5等量)、およびHOBt(32mg, 0.207mmol, 1.2等量)を合体させ、アセトニトリル(0.7mL, 0.25M)中に溶解させた。10分撹拌後、DIEA(0.147mL, 0.861mmol, 5等量)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、混合物を50mL 酢酸エチル中に再び懸濁させ、5mLの1M HCl(2X)、塩水、重炭酸ナトリウム飽和物(2X)、塩水で洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去し標題化合物を得た(0.105g, 95％)。TLC(酢酸エチル) Rf＝0.18。
【０５１４】
パートＤ：2-メチルアミノ-N-{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アゼパン-3-イル}-プロピオンアミド トリフルオロ酢酸の塩
【化２９７】
2008505976.tif 000224
メチル-(1-{2-オキソ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アゼパン-3-イルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを酢酸エチル(.686mL)中に溶解させた。これにジオキサン(0.23mL, 0.914mmol, 4.4等量)中の4M HClを添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下にて濃縮した。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜40％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を得た(0.075g, 71％)。C22H32N4O3(MW＝400.5)についてのMS(ES)：正 401.35(M+H), 負 399.26(M-H)。分析HPLC Rt＝8.3分。
【０５１５】
例28
【化２９８】
2008505976.tif 000225
6-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-5-オキソ-ヘキサヒドロ-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド トリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-ペンタン酸メチルエステル
【化２９９】
2008505976.tif 000226
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタンジオン酸1-メチルエステル(1.059g, 4.05mmol)をTHF(6.75mL, 0.6M)中に溶解させ、−10℃にまで冷却した。クロロ蟻酸エチル(581uL, 6.08mmol, 1.5等量)を添加し、続いてトリエチルアミン(902uL, 6.49mmol, 1.6等量)を添加した。この混合物を10分撹拌し、次いで10mL水中のNaBH4(690mg, 18.24mmol, 4.5等量)中に濾過した。沈殿物をTHFで濯ぎ、反応混合物に添加した。20分後、反応混合物をHClを用いて〜pH7にまで中和した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)を用いて分配し、酢酸エチル層を10mLの1M HCl(2X)、塩水、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2X)、および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗製の生成物を、2/1  酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。TLC(2/1  酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.3。
【０５１６】
パートＢ：2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-オキソ-ペンタン酸メチルエステル
【化３００】
2008505976.tif 000227
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-ペンタン酸メチルエステル(626mg, 2.53mmol)をDMSO(12.5mL)およびトルエン(12.5mL)中に溶解させ、この溶液に 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI, 4.86g, 25.31mmol, 10等量)を添加し、得られた懸濁物を撹拌した。ジクロロ酢酸(1.04mL, 12.66mmol, 5等量)を添加し、20分撹拌した後には全て溶解した。2/1  ヘキサン／酢酸エチル中においてTLCは、出発物質の消費を示した。反応物を100mL 酢酸エチルで希釈し、1M HCl(2X)、塩水、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2X)、塩水で洗浄した(10mL)。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗製の標題化合物を得、これを次の工程で直接用いた。
【０５１７】
パートＣ：6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-オキソ-ヘキサヒドロ-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-3-カルボン酸
【化３０１】
2008505976.tif 000228
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-オキソ-ペンタン酸メチルエステル(2.5mmol)をピリジン(69mL, 0.037M)中に溶解させた。4A 分子篩(〜25)を添加し、続いてシステイン塩酸塩(518mg, 3.29mmol, 1.3等量)を添加した。混合物を撹拌し、還流にまで(〜125℃) 18時間加熱した。得られた茶色の混合物を濾過し、篩をメチルアルコールで濯ぎ、合体した濾液を減圧下にて濃縮した。次いでこれを100mL 酢酸エチル中に再び懸濁させ、1M HCl(2X)、および塩水で洗浄し(10mL)、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下にて濃縮し、粗製の標題化合物を得、これを次の工程で直接用いた。
【０５１８】
パートＤ：[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-6-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３０２】
2008505976.tif 000229
6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-オキソ-ヘキサヒドロ-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-3-カルボン酸を、酢酸エチル(10.12mL, 0.25M)中の1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(559mg, 3.80mmol, 1.5等量)とともにスラリー状に撹拌した。これにN-メチルモルホリン(NMM, 2.78mL, 25.3mmol, 10等量)を添加し、続いて透明で均一な混合物が得られるまで(20分)無水プロパンホスホン酸(T3P,  酢酸エチル中の50％ w/w溶液)(3.21g, 5.06mmol, 2等量)を添加した。次いで混合物を酢酸エチルで200mLにまで希釈した。反応物を20mL 1M HClで洗浄し、続いて10mL 1M HCl および塩水で洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去して油状物を得、これを、40％ 酢酸エチル／塩化メチレンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。TLC(40％ 酢酸エチル／塩化メチレン) Rf＝0.2。
【０５１９】
パートＥ：6-アミノ-5-オキソ-ヘキサヒドロ-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド HClの塩
【化３０３】
2008505976.tif 000230
[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-6-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル)(0.36g, 0.808mmol)を酢酸エチル(6mL)中に溶解させた。これにジオキサン(2mL, 8mmol, 9.9等量)中の4M HClを添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を減圧下にて除去して、粗製の標題化合物を薄い茶色の固体で得た。
【０５２０】
パートＦ：メチル-{1-[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-6-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３０４】
2008505976.tif 000231
2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(25mg, 0.123mmol)を、6-アミノ-5-オキソ-ヘキサヒドロ-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-アミド HClの塩(52mg, 0.135mmol, 1.1等量)と合体させ、酢酸エチル(0.5mL, 0.25M)とともに撹拌した。これにN-メチルモルホリン(NMM, 0.135mL, 1.23mmol, 10等量)を添加し、続いて透明で均一な混合物が得られるまで(15分)、無水プロパンホスホン酸(T3P,  酢酸エチル中の50％ w/w溶液)(0.235g, 0.369mmol, 3等量)を添加した。次いで混合物を酢酸エチルを用いて50mLにまで希釈した。反応物を10mL 1M HClで洗浄し、続いて1M HCl および塩水を用いて5mL洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮して、粗製の標題化合物を得た。この物質を、次の脱保護工程で直接用いた。
【０５２１】
パートＧ：6-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-5-オキソ-ヘキサヒドロ-チアゾロ[3,2a]ピリジン-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド トリフルオロ酢酸の塩
【化３０５】
2008505976.tif 000232
メチル-{1-[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-6-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.123mmol)を酢酸エチル(6mL)中に溶解させた。これにジオキサン(2mL, 8mmol, 65等量)中の4M HClを添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の物質を、精製しC18 Vydacカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、得た(0.025g)。C22H30N4O3S(MW＝430.56)についてのMS(ES)：正 431.29(M+H), 負 429.18(M-H)。分析HPLC Rt＝8.19分。
【０５２２】
例29
【化３０６】
2008505976.tif 000233
6-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-5-オキソ-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
パートＡ：[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-オキソ-ヘプト-6-エノン酸ベンジルエステル
【化３０７】
2008505976.tif 000234
無水THF(64mL)中のBoc-ピログルタミン酸ベンジルエステル(3.5g, 10.97mmol)の溶液を、−40℃において臭化ビニルマグネシウム(THF中の1M)で処理した。得られた混合物を−40℃で２時間撹拌し、酢酸およびメタノールの混合物(1:1, 5mL)でクエンチングし、次いでエチルエーテルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して残渣を得、これを、25％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物を得た(1.33g, 35％)。C19H25NO5(MW＝347.41)についてのMS(ES)：正 348(M+H)。
【０５２３】
パートＢ：2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-hept-6-エノン酸ベンジルエステル
【化３０８】
2008505976.tif 000235
メタノール(6mL)中の[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-オキソ-ヘプト-6-エノン酸ベンジルエステル(710mg, 2.05mmol)の溶液を、CeCl3.7H2O(764mg, 2.056mmol)で処理し、室温で10分撹拌した。固体ホウ化水素ナトリウム(78mg, 2.05mmol)を−15℃で添加し、得られた混合物を5分撹拌し、水でクエンチングし、エチルエーテル(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をエチルエーテルを用いて抽出した(2x 50mL)。合体した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製の残渣を、20-40％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(537mg, 75％)。C19H27NO5(MW＝349.42)についてのMS(ES)：正 350(M+H)。
【０５２４】
パートＣ：5-ビニル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-ベンジルエステル 1-tert-ブチルエステル
【化３０９】
2008505976.tif 000236
塩化メチレン(26mL)中の-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシ-ヘプト-6-エノン酸ベンジルエステル(700mg, 2.00mmol)の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル(0.92mL, 11.91mmol)およびトリエチルアミン(1.96mL, 14.06mmol)を添加した。撹拌した混合物を、室温にまで昇温させながら一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の混合物を、0-20％  酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をジアステレオマー混合物で得た(431mg, 65％)。C19H25NO4(MW＝331.41)についてのMS(ES)：正 332(M+H)。
【０５２５】
パートＤ：1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペント-4-エノイル)-5-ビニル-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル
【化３１０】
2008505976.tif 000237
ジメチルホルムアミド(DMF, 92mL)中の5-ビニル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-ベンジルエステル 1-tert-ブチルエステル(282mg, 1.31mol)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 194mg, 1.43mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI, 276mg, 1.44mol)、N-Boc-アリルグリシン(192.31mg, 0.72mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA, 0.26mL, 1.49mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した(92×15mL)。有機層を、5％ KHSO4 水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた粗製の混合物を、0-35％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(160mg, 52％)。C24H32N2O5(MW＝428.52)についてのMS(ES)：正 429(M+H)。
【０５２６】
パートＥ：6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,5,6,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸ベンジルエステル
【化３１１】
2008505976.tif 000238
塩化メチレン中の1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペント-4-エノイル)-5-ビニル-ピロリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル(210mg, 0.49mmol))の溶液を、bis(トリシクロヘキシルホスイン-ベンジリデンルテニウム(IV)ジクロライド(80mg)で処理し、混合物を40℃で18時間撹拌した。塩化メチレンを真空下で蒸発させた後、粗製の生成物を、35％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(130mg, 66％)。MS(ES) C22H28N2O5(MW＝400.47)についてのMS(ES)：正 401(M+H)。
【０５２７】
パートＦ：[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-6-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３１２】
2008505976.tif 000239
酢酸エチル(10mL)中の6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-オキソ-2,3,5,6,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸ベンジルエステル(64mg, 0.16mmol)の溶液に、室温で10％ Pd/C(30mg)を添加した。反応混合物を水素下で(1atm)で1.5時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルを蒸発させた後、残渣をDMF(3mL)中に溶解させ、続いてHOBt(35mg, 0.16mmol)、EDCI(50mg, 0.26mmol)、R-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン、およびDIEAを添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を、5％ KHSO4、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで濃縮した。粗製の生成物を、10-30％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(63.58mg, 90％)。C25H35N3O4(MW＝441.56)についてのMS(ES)：正 442(M+H)。
【０５２８】
パートＧ：メチル-{1-[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-6-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３１３】
2008505976.tif 000240
酢酸エチル(5mL)中の[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-6-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(61.8mg, 0.14mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(0.11mL, 3等量)中の4M HClを添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧下にて濃縮した。粗製の生成物を、DMF(1mL)中のBoc-N-Me-Ala-OH(53mg, 0.20mmol)、HOBt(35mg, 0.26mmol)、EDCI(50mg, 0.26mmol)、DIEA(56μL, 0.32mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次いで酢酸エチルで希釈し、5％ KHSO4, 重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水で洗浄し、(Na2SO4)、濃縮した。粗製の生成物を、5％ メタノール／塩化メチレンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(44.24mg, 60％)。C29H42N4O5(MW＝526.67)についてのMS(ES)：正：527(M+H)。
【０５２９】
パートH：6-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-5-オキソ-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-3-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
【化３１４】
2008505976.tif 000241
酢酸エチル(5mL)中のメチル-{1-[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-6-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(73mg, 0.14mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(0.11mL)中の4M HClを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜40％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、２つの異性体を得た。第１の画分  例29a：15mg, 分析HPLC RT＝8.535分。C24H34N4O3(MW＝426.55)についてのMS(ES)：正 427(M+H)。第２の画分  例29b：2mg, C24H34N4O3(MW＝426.55)についてのMS(ES)：正 427(M+H)。
【０５３０】
例30
【化３１５】
2008505976.tif 000242
5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
パートＡ：[4-オキソ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イル]-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
【化３１６】
2008505976.tif 000243
5-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(FMOC-Haic acid)(0.460g, 0.98mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中に溶解させ、次いでアミノデヒドロナフタレン(0.172g, 1.17mmol, 1.2等量)に、さらなる2mL DMFとともに添加した。反応混合物を窒素下にて撹拌し、氷槽を用いて０℃にまで冷却した。これにN-メチルモルホリン(NMM)(1.08 mL, 9.8mmol, 10等量)を添加し、続いて無水プロパンホスホン酸(T3P, DMF DMF中の50％ w/w 溶液)(0.44mL, 3.6mmol, 3.7等量)を添加した。1.5時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈した塩水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を、5％ KHSO4、NaHCO3飽和物、次いでNaCl飽和溶液を連続的に用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。粗製の物質を、酢酸エチル／ヘキサン(25-50％)を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.432g, 76％)を白色の固体で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.4。
【０５３１】
パートＢ：N 5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
【化３１７】
2008505976.tif 000244
ジメチルホルムアミド(DMF, 2mL)中に室温で溶解させた[4-オキソ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イル]-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(0.136g, 0.23mmol)の溶液を、ジエチルアミン(0.1mL, DMF中のジエチルアミンの5％溶液)で処理し、1時間撹拌し、この時点でTLCにより反応が完了した。次いで反応混合物を減圧下にて蒸発させ、メタノールとともに２回供沸させて、粗製の標題化合物を薄い黄色の油状物で得、これを更に精製せずに次の工程で用いた。TLC(90/10/1  CH2Cl2/メタノール/酢酸) Rf＝0.15；C23H25N3O2(MW＝375.5) 正 376(M+H), 負 374(M-H)。
【０５３２】
パートＣ：メチル-{1-[4-オキソ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３１８】
2008505976.tif 000245
塩化メチレン(2.3mL)中の粗製N 5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(0.086g, 0.23mmol, さきの反応からの理論上の収量)の溶液に、Boc-N-メチル-アラニン カルボン酸(0.056g, 0.27mmol, 1.2等量)を添加した。次いで、HATUを添加し(0.103g, 0.27mmol, 1.2等量)、最後にジイソプロピルエチルアミン(0.06mL, 0.46mmol, 2等量)を添加した。18時間撹拌後、TLCにより反応は完了した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5％ KHSO4、NaHCO3飽和物、次いでNaCl飽和溶液を連続的に用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。粗製の物質を、30％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を、透明な油状物で得た(0.1g, ２工程にわたり73％)。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.35。C32H40N4O5(MW＝560.68)についてのMS(ES)：正 561(M+H), 負 559(M-H)。
【０５３３】
パートＤ：5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
【化３１９】
2008505976.tif 000246
酢酸エチル(1.2mL)中のメチル-{1-[4-オキソ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.094g, 0.17mmol)の溶液に、０℃で(氷槽)、ジオキサン(0.4mL, 1.5mmol, 8.8等量)中の4M HClを添加した。反応物を16時間撹拌し、氷が溶けるままにゆっくりと室温にまで上げた。TLCにより反応は完了し、溶液を蒸発乾固させて、粗製の標題化合物を油状物で得た。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜40％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、得た(0.065g, 76％)。(90/10/1  CH2Cl2/メタノール/酢酸) Rf＝0.12；C27H32N4O3(MW＝460.8)についてのMS(ES)：正 461(M+H)。
【０５３４】
例31
【化３２０】
2008505976.tif 000247
5-(2-ジメチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
DMF(4mL)中の粗製N 5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(0.086g, 0.23mmol，例30のパートＢからの理論上の収量)の溶液に、N,N-ジメチル-アラニン カルボン酸(0.035g, 0.3mmol, 1.2等量)を添加し、この混合物を０℃にまで冷却した。次いでHOBt(0.037g, 0.28mmol, 1.2等量)およびEDCI(0.071g, 0.37mmol, 1.6等量)を添加し、次いで最後にジイソプロピルエチルアミン(0.2mL, 1.15mmol, 5等量)を添加した。18時間撹拌後(室温にまで一晩)、TLCにより反応は完了した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3／飽和NaCl溶液混合物、続いて1N 水酸化ナトリウムとNaCl飽和溶液との溶液を連続的に用いて洗浄し、次いで無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。次いで粗製の物質をエタノール(10mL)中に取り出し、０℃にまで冷却した。これに酢酸エチル中のHClの6M溶液を添加し、混合物を16時間撹拌した（室温にまで一晩）。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜40％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、得た(0.065g, 76％)。TLC(90/10/1  CH2Cl2/メタノール/酢酸) Rf＝0.12；C28H34N4O3(MW＝474.6)についてのMS(ES)：正 475.36(M+H) 負 473.22(M-H)。
【０５３５】
例32
【化３２１】
2008505976.tif 000248
2-{[5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
パートＡ：2-{[5-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
【化３２２】
2008505976.tif 000249
5-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(FMOC-Haic acid)(0.258g, 0.55mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中に溶解させ、次いでアラニン t-ブチルエステル HClの塩(0.12g, 0.66mmol, 1.2等量)に添加した。次いで反応混合物を窒素下にて撹拌し、氷槽を用いて０℃にまで冷却した。これにN-メチルモルホリン(NMM)(0.3mL, 2.75mmol, 5等量)を添加し、続いて無水プロパンホスホン酸(T3P, DMF中の50％ w/w 溶液)(1.1g, 1.65mmol, 3等量)を添加した。1.5時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈した塩水溶液中に注ぎ、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を、5％ KHSO4、NaHCO3飽和物、次いでNaCl飽和溶液を連続的に用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。粗製の物質を、酢酸エチル／ヘキサン(25-50％)を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.291g, 89％)を白色の固体で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.6。
【０５３６】
パートＢ：2-[(5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
【化３２３】
2008505976.tif 000250
ジメチルホルムアミド(DMF, 2mL)中に室温で溶解させた2-{[5-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル(0.255g, 0.43mmol)の溶液を、ジエチルアミン(0.1mL, DMF中のジエチルアミン5％溶液)で処理し、30分撹拌し、この時点でTLCにより反応は完了した。次いで、反応混合物を蒸発させ減圧下にて、メタノールを用いて２回供沸させ、粗製の標題化合物を薄い黄色の油状物で得た。TLC(1/1  酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.1；C20H27N3O4(MW＝373.45) 正 374(M+H), 負 372.33(M-H)。
【０５３７】
パートＣ：2-({5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3, 2,1-hi]インドール-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
【化３２４】
2008505976.tif 000251
DMF(2mL)中の粗製の2-[(5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸 tert-ブチルエステル(0.187g, 0.43mmol,先の反応からの理論上の収量)の溶液に、Boc-N-メチル-アラニン カルボン酸(0.105g, 0.52mmol, 1.2等量)を添加した。これにN-メチルモルホリン(NMM)(0.23mL, 2.15mmol, 5等量)を添加し、続いて無水プロパンホスホン酸(T3P, DMF中の50％ w/w 溶液)(0.82g, 1.3mmol, 3等量)を添加した。45分撹拌後、反応をTLCにより完了した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈した塩水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を、5％ KHSO4、NaHCO3飽和物、次いでNaCl飽和溶液を連続的に用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。粗製の物質を、酢酸エチル／ヘキサン(30-50％)を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.193g, 80％)をオフホワイト色の粘り気のある固体で得た。TLC(1/1  酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.2。C29H42N4O7(MW＝558.6)についてのMS(ES)：負 557(M-H)。
【０５３８】
パートＤ：2-{[5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
【化３２５】
2008505976.tif 000252
出発物質2-({5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3, 2,1-hi]インドール-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル(0.148g, 0.27mmol)を、塩化メチレン(4mL)中のTFAの50％ v/v溶液中に０℃で(氷槽)取り出した。1.5時間撹拌後、TLCにより反応は完了した。次いで反応混合物を蒸発乾固させて、粗製の標題化合物を油状物で得た。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、得た(0.07g, 65％)。分析HPLC Rt-5.74分。TLC(90/10/1  CH2Cl2/メタノール/酢酸) Rf＝0.12；C20H26N4O5(MW＝402.4)についてのMS(ES)：正 403(M+H) 負 401(M-H)。
【０５３９】
例33
【化３２６】
2008505976.tif 000253
{[5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル-酢酸
パートＡ：{[5-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル-酢酸 tert-ブチルエステル
【化３２７】
2008505976.tif 000254
5-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(FMOC-Haic acid)(0.258g, 0.55mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中に溶解させ、次いでフェニルグリシン t-ブチルエステル HClの塩(0.161g, 0.66mmol, 1.2等量)に添加した。反応混合物を窒素下にて撹拌し、氷槽を用いて０℃にまで冷却した。これにN-メチルモルホリン(NMM)(0.3mL, 2.75mmol, 5等量)を添加し、続いて無水プロパンホスホン酸(T3P, DMF中の50％ w/w 溶液)(1.1g, 1.65mmol, 3等量)を添加した。1.5時間撹拌後、TLCにより反応は完了した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈した塩水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を、5％ KHSO4、NaHCO3飽和物、次いでNaCl飽和溶液を連続的に用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。粗製の物質を、酢酸エチル／ヘキサン(25-50％)を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色の泡状物で得た(0.391g, 88％)。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.8。
【０５４０】
パートＢ：[(5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル-酢酸 tert-ブチルエステル
【化３２８】
2008505976.tif 000255
ジメチルホルムアミド(DMF, 2mL)中に室温で溶解させた{[5-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル-酢酸 tert-ブチルエステル(0.278g, 0.423mmol)の溶液を、ジエチルアミン(0.1mL, DMF中のジエチルアミンの5％溶液)で処理し、30分撹拌し、この時点でTLCにより反応は完了した。次いで反応混合物を減圧下にて蒸発させ、メタノールを用いて２回供沸させて、粗製の標題化合物を薄い黄色の油状物で得た。TLC(90/10/1  塩化メチレン, メタノール, 酢酸) Rf＝0.35；C25H29N3O4(MW＝435.52)についてのMS(ES)：正 436.31(M+H), 負 434.20(M-H)。
【０５４１】
パートＣ:({5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2, 1-hi]インドール-2-カルボニル}-アミノ)-フェニル-酢酸 イソプロピルエステル
【化３２９】
2008505976.tif 000256
DMF(2mL)中の粗製の[(5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル-酢酸 tert-ブチルエステル(0.184g, 0.423mmol, 先の反応からの理論上の収量)の溶液に、Boc-N-メチル-アラニン カルボン酸(0.103g, 0.51mmol, 1.2等量)を添加した。これにN-メチルモルホリン(NMM)(0.23mL, 2.12mmol, 5等量)を添加し、続いて無水プロパンホスホン酸(T3P, DMF中の50％ w/w 溶液)(0.8g, 1.3mmol, 3等量)を添加した。1時間撹拌後、TLCにより反応は完了した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈した塩水溶液中に注ぎ、酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を、5％ KHSO4、NaHCO3飽和物、次いでNaCl飽和溶液を連続的に用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。粗製の物質を、酢酸エチル／ヘキサン(30-50％)を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をオフホワイト色の粘り気のある固体で得た(0.201g, 76％)。TLC(1/1  酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.2。C34H44N4O7(MW＝620.7)についてのMS(ES)：正 621.3(M+H), 負 619.14(M-H)。
【０５４２】
パートＤ：{[5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボニル] -アミノ}-フェニル-酢酸
【化３３０】
2008505976.tif 000257
出発物質({5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2, 1-hi]インドール-2-カルボニル}-アミノ)-フェニル-酢酸イソプロピルエステル(0.157g, 0.25mmol)を、塩化メチレン(4mL)中のTFAの50％ v/v溶液中に、０℃(氷槽)で取り出した。1.5時間撹拌後、TLCにより反応は完了した。次いで反応混合物を蒸発乾固させて、粗製の標題化合物を油状物で得た。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、得た(0.036g, 31％)。(90/10/1  CH2Cl2/メタノール/酢酸) Rf＝0.15；C25H28N4O5(MW＝464.5)についてのMS(ES)：正 465.3(M+H) 負 463.2(M-H)。
【０５４３】
例34
【化３３１】
2008505976.tif 000258
5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド
パートＡ：[4-オキソ-2-(1-フェニル-エチルカルバモイル)-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イル]-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
【化３３２】
2008505976.tif 000259
5-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(FMOC-Haic acid)(0.330g, 0.7mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(2.8mL)中に溶解させ、次いでR(+)-アルファメチルベンジルアミン(0.102g, 0.85mmol, 1.2等量)に添加した。次いで反応混合物を窒素下にて撹拌し、氷槽を用いて０℃にまで冷却した。これにN-メチルモルホリン(NMM)(0.77mL, 7.04mmol, 10等量)を添加し、続いて無水プロパンホスホン酸(T3P, DMF中の50％ w/w 溶液)(1.34g, 2.11mmol, 3等量)を添加した。1.5時間撹拌後、TLCにより反応はまだ完了しなかったため、追加でNMM(0.88mL, 8mmol, 11等量)、続いてT3P(2.1g, 3.3mmol, 4.7等量)を添加し、反応物を一晩室温にまで昇温させた。翌日TLCにより反応は完了し、次いで酢酸エチルで希釈し、希釈した塩水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を、5％ KHSO4、次いでNaCl飽和溶液を連続的に用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。粗製の物質を、酢酸エチル／ヘキサン(50％)を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色の固体で得た(0.201g, 50％)。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.35。
【０５４４】
パートＢ：5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド
【化３３３】
2008505976.tif 000260
塩化メチレン(2mL)中に室温で溶解させた[4-オキソ-2-(1-フェニル-エチルカルバモイル)-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イル]-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(0.102g, 0.18mmol)の溶液を、ジエチルアミン(1mL, CH2Cl2中のジエチルアミンの12.5％溶液)で処理し、2時間撹拌し、この時点でTLCにより反応は完了した。次いで反応混合物を減圧下にて蒸発させて、粗製の標題化合物を薄い黄色の油状物で得た。TLC(1/1  酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.1。
【０５４５】
パートＣ：メチル-{1-[4-オキソ-2-(1-フェニル-エチルカルバモイル)-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル 
【化３３４】
2008505976.tif 000261
DMF(0.7mL)中の粗製の5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド(0.063g, 0.18mmol, 先の反応からの理論上の収量)の溶液に、Boc-N-メチル-アラニン カルボン酸(0.037g, 0.18mmol, 1等量)を添加した。これにN-メチルモルホリン(NMM)(0.18g, 1.8mmol, 10等量)を添加し、続いて無水プロパンホスホン酸(T3P, DMF中の50％ w/w 溶液)(0.344g, 0.54mmol, 3等量)を添加した。30分撹拌後、TLCにより反応は完了した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HCl、NaCl飽和溶液、NaHCO3飽和物、次いで再びNaCl飽和溶液を連続的に用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。粗製の物質を、油状物で更に精製せずに用いた(0.128g)。TLC(2/1＝酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.3 & 0.8。
【０５４６】
パートＤ：5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-フェニル-エチル)-アミド
【化３３５】
2008505976.tif 000262
粗製の出発物質，メチル-{1-[4-オキソ-2-(1-フェニル-エチルカルバモイル)-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.063g, 0.18mmol, 先の反応からの理論上の収量)を酢酸エチル(6mL)中に０℃(氷槽)で取り出し、次いでジオキサン(2mL, 8mmols, 44等量)中のHClの4M溶液で処理した。16時間撹拌後、TLCにより反応は完了した。メタノールをこの反応混合物に添加し、得られた粗製の塩酸塩の塩の沈殿物を濾過し、分離した。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、得た(0.034g, ３工程にわたり44％)。分析HPLC- Rt-8.35分；C25H30N4O3(MW＝434.53)についてのMS(ES)：正 435.33(M+H) 負 433.21(M-H)。
【０５４７】
例35
【化３３６】
2008505976.tif 000263
5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド（実験の詳細におけるタイプ）
パートＡ：[2-(1-ナフタレン-2-イル-エチルカルバモイル)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イル]-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
【化３３７】
2008505976.tif 000264
5-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(FMOC-Haic acid)(0.341g, 0.73mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中に溶解させ、次いでR(+)-1-(2-ナフチル)エチルアミン(0.15g, 0.87mmol, 1.2等量)に添加した。次いで反応混合物を窒素下にて撹拌し、氷槽を用いて０℃にまで冷却した。これにN-メチルモルホリン(NMM)(0.735g, 7.28mmol, 10等量)を添加し、続いて無水プロパンホスホン酸(T3P, DMF中の50％ w/w 溶液)(3.4g, 5.34mmol, 7.3等量)を添加した。3時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル(5mL)およびメタノール(30mL)で希釈し、標題化合物を白色の沈殿物で得、これを濾過し、回収した(0.192g, TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.35)。粗製の濾液を減圧下にて濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン(3/2)を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、さらなる標題化合物を白色の固体で得た(0.098g, 合体した沈殿物、およびカラムからの脱離，0.29g, 64％)。
【０５４８】
パートＢ：5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド
【化３３８】
2008505976.tif 000265
塩化メチレン(2mL)中に室温で溶解させた[2-(1-ナフタレン-2-イル-エチルカルバモイル)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イル]-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(0.122g, 0.2mmol)の溶液を、ジエチルアミン(1mL, CH2Cl2中のジエチルアミンの33％溶液)で処理し、3時間撹拌し、この時点でTLCにより反応は完了した。次いで反応混合物を減圧下にて蒸発させ、粗製の標題化合物を薄い黄色の油状物で得た。TLC(1/1  酢酸エチル  ヘキサン) Rf＝0.1。
【０５４９】
パートＣ：メチル-{1-[2-(1-ナフタレン-2-イル-エチルカルバモイル)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３３９】
2008505976.tif 000266
DMF(0.8mL)中の粗製の5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(0.078g, 0.20mmol, 先の反応からの理論上の収量)の溶液に、Boc-N-メチル-アラニン カルボン酸(0.041g, 0.20mmol, 1等量)を添加した。これにN-メチルモルホリン(NMM)(0.202g, 2mmol, 10等量)を添加し、続いて無水プロパンホスホン酸(T3P, DMF中の50％ w/w 溶液)(0.382g, 0.6mmol, 3等量)を添加した。3時間撹拌後、TLCにより反応は完了した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HCl次いでNaCl飽和溶液を連続的に用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。粗製の物質を、更に精製せずに次の反応に直接用いた。
【０５５０】
パートＤ：5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド
【化３４０】
2008505976.tif 000267
出発物質 メチル-{1-[2-(1-ナフタレン-2-イル-エチルカルバモイル)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.078g, 0.20mmol, 先の反応からの理論上の収量)を、塩化メチレン(10mL)中のTFAの50％ v/v溶液中に０℃(氷槽)で取り出した。1.5時間撹拌後、TLCにより反応は完了した。ヘプタンを添加し、粗製の反応混合物を蒸発乾固させて、粗製の標題化合物を油状物で得た。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、得た(0.006g, 7％)。分析HPLC- Rt-8.35分；C29H32N4O3(MW＝484.59)についてのMS(ES)：正 785.36(M+H) 負 483.24(M-H)。
【０５５１】
例36
【化３４１】
2008505976.tif 000268
5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド
パートＡ：[[2-(1-ナフタレン-1-イル-エチルカルバモイル)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イル]-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
【化３４２】
2008505976.tif 000269
5-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(FMOC-Haic acid)(0.325g, 0.69mmol)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(2.77mL)中に溶解させ、次いでR(+)-1-アミノエチルナフチルアミン(0.143g, 0.83mmol, 1.2等量)に添加した。次いで反応混合物を窒素下にて撹拌し、氷槽を用いて０℃にまで冷却した。これにN-メチルモルホリン(NMM)(0.7g, 6.94mmol, 10等量)を添加し、続いて無水プロパンホスホン酸(T3P, DMF中の50％ w/w 溶液)(1.32g, 2.1mmol, 3等量)を添加した。反応の進行をTLCで4時間にわたり観察し、FMOC-Haic acid 出発物質が消費されるまで、さらなるNMM(0.92g, 9mmol)およびT3P(1.5g, 2.4mmol)を添加することが要求された。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HCl、塩水を連続的に用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。粗製の生成物を酢酸エチル(3mL)およびメタノール(5mL)および塩化メチレン(5mL)で処理し、標題化合物を白色の沈殿物で得、これを濾過し、回収した(0.214g, TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.3)。粗製の濾液を減圧下にて濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン(1/1)を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、さらなる標題化合物を白色の固体で得た(0.126 g；合体した沈殿物、およびカラムからの脱離 0.34g, 64％)。
【０５５２】
パートＢ：5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド
【化３４３】
2008505976.tif 000270
塩化メチレン(2mL)中に室温で溶解させた[2-(1-ナフタレン-1-イル-エチルカルバモイル)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イル]-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(0.115g, 0.18mmol)の溶液を、ジエチルアミン(1mL, 塩化メチレン中のジエチルアミン33％溶液)で処理し、3.5時間撹拌し、この時点でTLCにより反応は完了した。次いで反応混合物を減圧下にて蒸発させ、粗製の標題化合物を薄い黄色の油状物で得た。TLC(1/1  酢酸エチル ヘキサン) Rf＝0.1。
【０５５３】
パートＣ：メチル-{1-[2-(1-ナフタレン-1-イル-エチルカルバモイル)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３４４】
2008505976.tif 000271
DMF(0.72mL)中の粗製の5-アミノ-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(0.072g, 0.18mmol, 先の反応からの理論上の収量)の溶液に、Boc-N-メチル-アラニン カルボン酸(0.037g, 0.18mmol, 1等量)を添加した。これにN-メチルモルホリン(NMM)(0.182g, 1.8mmol, 10等量)を添加し、続いて無水プロパンホスホン酸(T3P, DMF中の50％ w/w 溶液)(0.344g, 0.54mmol, 3等量)を添加した。1時間撹拌後、TLCにより反応は完了した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HCl、塩水を連続的に用いて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた(透明な油状物)。粗製の物質を、更に精製せずに次の反応で用いた。
【０５５４】
パートＤ：5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-2-カルボン酸(1-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド
【化３４５】
2008505976.tif 000272
出発物質，メチル-{1-[2-(1-ナフタレン-1-イル-エチルカルバモイル)-4-オキソ-1,2,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-アゼピノ[3,2,1-hi]インドール-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.105g, 0.18mmol, 先の反応からの理論上の収量)を、塩化メチレン(6mL)中のTFAの50％ v/v溶液中に０℃(氷槽)で取り出した。1.5時間撹拌後、TLCにより反応は完了した。ヘプタンを添加し、粗製の反応混合物を蒸発乾固させて、粗製の標題化合物を得、これを、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、得た(0.026g, ３工程にわたり30％)。分析HPLC- Rt- 10.28分；C29H32N4O3(MW＝484.6)についてのMS(ES)：正 485.31(M+H) 負 483.2(M-H)。
【０５５５】
例37
【化３４６】
2008505976.tif 000273
N-[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-エチル]-3,N-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチルアミド；トリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-エチル]-メチル-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
【化３４７】
2008505976.tif 000274
テトラヒロドロフラン(THF)(60mL)中の3-ベンジルオキシ-2-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸(976.2mg, 2.26mmol)および(R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(398.0mg, 2.70mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(840mg, 4.38mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(420mg, 3.33mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(0.75mL)および4-メチルモルホリン(0.75mL)を添加した。この混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物で得た(1.27g，＞95％)。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.48；C36H36N2O4(MW＝560.68)についてのMS(ES)：正 561(M+H)。
【０５５６】
パートＢ：3-ベンジルオキシ-2-メチルアミノ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-プロピオンアミド
【化３４８】
2008505976.tif 000275
ジメチルホルムアミド(DMF)(4mL)中の[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-エチル]-メチル-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(891.9mg, 1.59mmol)の溶液を、ジエチルアミン(DEA)(1mL)を用いて室温で２時間処理した。DEAを蒸発させ、得られた溶液を更に精製せずに後続の反応に用いた。TLC(酢酸エチル) Rf＝0.4；C21H26N2O2(MW＝338.44)についてのMS(ES)：正 339(M+H), 負 337(M-H)。
【０５５７】
パートＣ：[1-(1-{[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-エチル]-メチル-カルバモイル}-2-メチル-プロピルカルバモイル)-エチル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３４９】
2008505976.tif 000276
テトラヒロドロフラン(THF)(40mL)中の2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸(530mg, 1.75mmol)および3-ベンジルオキシ-2-メチルアミノ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-プロピオンアミド(上記反応からのDMF中に1.59mmol)の溶液を、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(700mg, 3.65mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(400mg, 2.96mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(1mL)および4-メチルモルホリン(1mL)に添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)を用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物で得た(674mg, 39％)。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.26；C35H50N4O6(MW＝622.79)についてのMS(ES)：正 623(M+H), 負 621(M-H)。
【０５５８】
パートＤ：N-[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-エチル]-3,N-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチルアミド；トリフルオロ酢酸の塩
【化３５０】
2008505976.tif 000277
前記 [1-(1-{[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-エチル]-メチル-カルバモイル}-2-メチル-プロピルカルバモイル)-エチル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(575.5mg, 0.924mmol)をジクロロメタン(DCM)(10mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(TFA)(8mL)を添加した。室温で２時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。粗製の物質を、C18 Vydecカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜60％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を白色の固体で得た(196mg)。分析HPLC Rt-12.24分(58.5％)および12.02分37.4％), 回転異性体)；C30H42N4O4(MW＝522.68)についてのMS(ES)：正 523(M+H), 負 521(M-H)。
【０５５９】
例38
【化３５１】
2008505976.tif 000278
N-[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-プロピル]-3,N-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチルアミド；トリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-プロピル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３５２】
2008505976.tif 000279
テトラヒロドロフラン(THF)(40mL)中の3-ベンジルオキシ-2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ブチル酸(930mg, 2.20mmol)および (R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(510mg, 3.43mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(1.00g, 5.21mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(500mg, 3.70mmol)を添加し、続いてN-メチル-2-ピロリドン(0.75mL)および4-メチルモルホリン(0.75mL)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)を用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を無色の油状物で得た(996mg，＞95％)。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.26；C27H36N2O4(MW＝452.59)についてのMS(ES)：正 453(M+H)。
【０５６０】
パートＢ：3-ベンジルオキシ-2-メチルアミノ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ブチルアミド；トリフルオロ酢酸の塩
【化３５３】
2008505976.tif 000280
[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-プロピル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(605mg, 1.34mmol)をジクロロメタン(DCM)(10mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(TFA)(6mL)を添加した。室温で1時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、標題化合物を油状物で得た(623mg，＞95％)。C22H28N2O2(MW＝352.47)についてのMS(ES)：正 353(M+H)。
【０５６１】
パートＣ：[1-(1-{[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-プロピル]-メチル-カルバモイル}-2-メチル-プロピルカルバモイル)-エチル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３５４】
2008505976.tif 000281
テトラヒロドロフラン(THF)(40mL)中の2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸(507mg, 1.68mmol)および3-ベンジルオキシ-2-メチルアミノ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ブチルアミド；トリフルオロ酢酸の塩(623mg, 1.34mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(740mg, 3.86mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(358mg, 2.64mmol)、続いてN-メチル-2-ピロリドン(1.5mL)および4-メチルモルホリン(2mL)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(0-100％)を用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を無色の油状物で得た(334.5mg, 39％)。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.18；C36H52N4O6(MW＝636.82)についてのMS(ES)：正 637(M+H), 負 635(M-H)。
【０５６２】
パートＤ：N-[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-プロピル]-3,N-ジメチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチルアミド；トリフルオロ酢酸の塩
【化３５５】
2008505976.tif 000282
[1-(1-{[2-ベンジルオキシ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-プロピル]-メチル-カルバモイル}-2-メチル-プロピルカルバモイル)-エチル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(277mg, 0.435mmol)をジクロロメタン(DCM)(10mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(TFA)(5mL)を添加した。室温で３時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。残った物質を、HPLC(逆相；0.1％ TFA, アセトニトリルを含んだH2O)を介して精製し、適切な画分を回収し、溶媒を除去して標題化合物を白色の固体で得た(21.5mg)。分析HPLC Rt- 12.68分)；C31H44N4O4(MW＝536.71)についてのMS(ES)：正 537(M+H), 負 535(M-H)。
【０５６３】
例39
【化３５６】
2008505976.tif 000283
{5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル トリフルオロ酢酸の塩
パートＡ：4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化３５７】
2008505976.tif 000284
チアゾリジン-3,4-ジカルボン酸 3-tert-ブチルエステル(6.63g, 28.42mmol)を、酢酸エチル(113.7mL, 0.25M)中の1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(5.021g, 34.10mmol, 1.2等量)とともに、スラリー状に撹拌した。これにN-メチルモルホリン(NMM, 31.2mL, 284.2mmol, 10等量)を添加し、続いて透明で均一な混合物が得られるまで(20分)、無水プロパンホスホン酸(T3P,  酢酸エチル中の50％ w/w溶液)(54.25g, 85.26mmol, 3等量)を添加した。次いで混合物を、酢酸エチルを用いて1Lにまで希釈した。反応物を200mL 1M HClで洗浄し、続いて1M HCl および塩水を用いて100mL洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去し標題化合物を得た。
【０５６４】
パートＢ：チアゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド  HCl塩
【化３５８】
2008505976.tif 000285
4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを酢酸エチル(75mL)中に溶解させた。これにジオキサン(25mL, 100.1mmol, 4.4等量)中の4M HClを添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を、ジエチルエーテルを添加することにより半々に希釈した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで濯ぎ、真空下で乾燥させ標題化合物を得た。
【０５６５】
パートＣ：{5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
【化３５９】
2008505976.tif 000286
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ヘキサン酸(470mg, 1.0mmol)およびチアゾリジン-4-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド  HCl塩(600mg, 2.01mmol, 1.3等量)を、酢酸エチル(4.01mL, 0.25M)中でスラリー状に撹拌した。これにN-メチルモルホリン(NMM, 1.10mL, 10.0mmol, 10等量)を添加し、続いて透明で均一な混合物が得られるまで(20分)、無水プロパンホスホン酸(T3P,  酢酸エチル中の50％ w/w溶液)(1.915g, 3.0mmol, 3等量)を添加した。混合物を5gシリカに予め混入させ、酢酸エチル中の33％ヘキサンを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに供し、標題化合物を得た。TLC(酢酸エチル中の33％ ヘキサン) Rf＝0.3。
【０５６６】
パートＤ：{5-アミノ-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル HClの塩
【化３６０】
2008505976.tif 000287
{5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステルを酢酸エチル(6mL)中に溶解させた。これにジオキサン(2mL, 8mmol, 8.7等量)中の4M HClを添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を、ジエチルエーテルを添加することにより半々に希釈した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで濯ぎ、真空下で乾燥させ標題化合物を得た。
【０５６７】
パートＥ：{5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
【化３６１】
2008505976.tif 000288
2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(142mg, 0.7mmol)を、{5-アミノ-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル HClの塩(.499mg, 0.769mmol, 1.1等量)と合体させ、酢酸エチル(2.8mL, 0.25M）を用いてスラリー状にした。これにN-メチルモルホリン(NMM, 0.77mｈL, 6.99mmol, 10等量)を添加し、続いて透明で均一な混合物が得られるまで(15分)、無水プロパンホスホン酸(T3P,  酢酸エチル中の50％ w/w溶液)(1.33g, 2.09mmol, 3等量)を添加した。次いで混合物を、酢酸エチルを用いて100mLにまで希釈した。反応物を20mL 1M HClで洗浄し、続いて1M HCl および塩水を用いて10mL洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。この物質を、ニートの酢酸エチルを用いて溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。TLC(酢酸エチル) Rf＝0.4。
【０５６８】
パートＦ：{5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル トリフルオロ酢酸の塩
【化３６２】
2008505976.tif 000289
{5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(50mg, 0.06mmol)を塩化メチレン(1mL, 0.06M)中に溶解させた。TFA(1mL, 0.06M)を添加し、混合物を３時間撹拌した。ヘプタンを添加し、溶媒を減圧下にて除去した。粗製の物質を、C18 Vydacカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製した。C39H47N5O5S(MW＝697.89)についてのMS(ES)：正 698.29(M+H), 分析HPLC Rt＝13.98分。
【０５６９】
例40
【化３６３】
2008505976.tif 000290
6-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンチン-9-イル)-N-{5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-イソフタラミン酸(isophthalamic acid)
パートＡ：(1-{5-アミノ-1-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボニル]-ペンチルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３６４】
2008505976.tif 000291
DMF(3mL)中の{5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(0.250g, 0.31mmol)の溶液に、ジエチルアミン(35.2μL, 0.34mmol)を添加した。溶液を３時間撹拌し、続いて反応混合物を減圧下にて濃縮し、塩化メチレンを用いて供沸し、標題化合物を得(0.178g，＞99％)、更に精製せずに次の工程で用いた。
【０５７０】
パートＢ：N-{5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-6-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンチン-9-イル)-イソフタラミン酸(isophthalamic acid)
【化３６５】
2008505976.tif 000292
塩化メチレン(3mL)中の(1-{5-アミノ-1-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-カルボニル]-ペンチルカルバモイル}-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.178g, 0.31mmol)の溶液に、4-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンチン-9-イル)-イソフタラミン酸(isophthalamic acid)3-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステル(0.147g, 0.31mmol)を添加した。得られた混合物を48時間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下にて濃縮し、酢酸エチル(20mL)中に取り出し、5％ KHSO4(3x10mL)および塩水(10mL)で洗浄し；Na2SO4上で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗製の物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を介して精製し、標題化合物を得た(47mg, 16.2％)。
【０５７１】
パートＣ：6-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンチン-9-イル)-N-{5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-イソフタラミン酸
【化３６６】
2008505976.tif 000293
塩化メチレン(5mL)中のN-{5-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-6-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンチン-9-イル)- イソフタラミン酸(47mg, 0.05mmol)の溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。得られた溶液を5時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下にて濃縮した。粗製の物質を、C18 Vydacカラムを用い、0.1％ TFAを含んだ水中の5％〜50％ アセトニトリルの勾配を用いて30分にわたり溶出する逆相HPLCで精製し、標題化合物を得た(10mg, 24％)。分析HPLC Rt-10.125分。C45H47N5O9S(MW＝833.31)についてのMS(ES)：正 834.22(M+H), 負 831.61(M-H)。
【０５７２】
例41
【化３６７】
2008505976.tif 000294
8-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-9-オキソ-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン-1-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
パートＡ：1-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]dec-4-イル)-プロペノン
【化３６８】
2008505976.tif 000295
鉱物油(1.22g, 27.85mmol, 1.5等量)中の水素化ナトリウム懸濁物を、トルエン(20mL)中に０℃で懸濁させた。この溶液に、トルエン(5mL)中の(R)-カンファースルタム(camphor sultam)キラル助剤(4g, 18.56mmol)を添加し、反応混合物を０℃で30分撹拌し、室温にまで昇温させた。塩化アクリロイル(0.44mL, 5.57mmol, 1.2等量)をトルエン(2mL)中に取り出し、ゆっくりと反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、氷水(14mL)でクエンチングし、次いで酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して残渣を得、これを、30％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得、これをメタノールから再結晶化させ、標題化合物を得た(0.4g, 40％)。TLC(30％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.55。
【０５７３】
パートＢ：(3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-イル)-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]dec-4-イル)-メタノン
【化３６９】
2008505976.tif 000296
トルエン／ヘキサンの1:1 混合物(27mL)中の1-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]dec-4-イル)-プロペノン(370mg, 1.37mmol)の溶液を、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中に2M, 1mL, 2.01mmol, 1.5等量)で処理した。得られた混合物を、TLCにより完了するまで(2日間)室温で撹拌し、次いで減圧下にて濃縮した。粗製の中間体を塩化メチレン(0.1M溶液 14mL)中に溶解させ、次いでトリフルオロ酢酸(0.12mL, 1.51mmol, 1.1等量)で処理した。得られた混合物を室温で30分撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチングした。水層を、塩化メチレンを用いて抽出し、合体した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。粗製の残渣を、(2:1 ヘキサン/酢酸エチル)を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(220mg, 52％)。C14H21N3O3S(MW＝311.40)についてのMS(ES)：正 312(M+H)。
【０５７４】
パートＣ：3-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]デカン-4-カルボニル)-ピラゾリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【化３７０】
2008505976.tif 000297
酢酸(11mL)中の(3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾール-3-イル)-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]dec-4-イル)-メタノン(1.06g, 3.4mol)の溶液に、シアノホウ化水素ナトリウム(0.535g, 8.5mmol, 2.5等量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた粗製の残渣を塩化メチレン(12mL)中に取り出し、クロロ蟻酸ベンジル(0.54mL, 3.74mmol, 1.1等量)およびトリエチルアミン(0.5mL 3.57mmol, 1.05等量)で処理し、得られた溶液を1h撹拌した。反応混合物を、水でクエンチングし、塩化メチレンを用いて抽出した(3x)。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製の生成物を、25-35％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色の油状物で得た(500mg, 33％)。C22H29N3O5S(MW＝447.55)についてのMS(ES)：正 448(M+H)。
【０５７５】
パートＤ：ピラゾリジン-1,3-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 3-メチルエステル
【化３７１】
2008505976.tif 000298
1:1 塩化メチレン／メタノール(15mL)中の3-(10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]デカン-4-カルボニル)-ピラゾリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(500mg, 1.12mmol))の溶液を０℃にまで冷却した。これにマグネシウム・メトキシド(Mg(OCH3)2，メタノール中に6-10％)(2.73mL, 2.01mmol)を添加し、混合物を０℃で1時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(25mL)で希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液(25mL)でクエンチングし、次いで塩化メチレン(5x20mL)を用いて抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。粗製の生成物を、50％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(130mg, 66％)。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.2。C13H16N2O4(MW＝264.28)についてのMS(ES)：正 265(M+H)。
【０５７６】
パートＥ：2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ペント-4-エノン酸
【化３７２】
2008505976.tif 000299
蒸留水(21mL)中のBoc-アリル グリシン(3g, 13.95mmol)および炭酸ナトリウム(1.48g, 13.95mmol)の溶液に、０℃でN-エトキシカルボニルフタルイミド(3.07g, 13.95mmol)を添加した。反応混合物を勢いよく10分撹拌し、次いで濾過し、濾液を、6N HClを用いてpH−3にまで酸性にした。次いでこれを酢酸エチルを用いて数回抽出し、合体した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。粗製の生成物を、酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(1.2g, 35％)。C13H11NO4(MW＝245.23)についてのMS(ES)：正 246(M+H)。
【０５７７】
パートＦ：2-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ペント-4-エノイル]-ピラゾリジン-1,3-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 3-メチルエステル
【化３７３】
2008505976.tif 000300
無水エチルエーテル(4mL)中の2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ペント-4-エノン酸(430mg, 1.66mmol 2等量)の溶液に、０℃で五塩化リン(PCl5, 380.25mg, 1.83mmol, 2.2等量)を添加した。得られた混合物を撹拌し、室温にまで1.5時間にわたり昇温させ、次いで減圧下にて濃縮した(トルエンを用いて供沸)。粗製の酸塩化物をトルエン(3mL)中に取り出し、トルエン(3mL)中のピラゾリジン-1,3-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 3-メチルエステル(220mg, 0.83mmol, 1等量)と重炭酸ナトリウム10％ 水溶液(5mL)との混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、この時点でTLCにより反応は完了した。次いで酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、酢酸エチルを用いて数回抽出した。合体した有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製の生成物を、50％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.4.(400mg, 98％)。C26H25N3O7(MW＝491.49)についてのMS(ES)：正：492(M+H)。
【０５７８】
パートＧ：2-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-5-ヒドロキシ-ペンタノイル]-ピラゾリジン-1,3-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 3-メチルエステル
【化３７４】
2008505976.tif 000301
ボラン-メチルスルフィド複合体(0.199mL, 1.99mmol, 2.5等量)をテトラヒロドロフラン(2.8mL)中に溶解させ、０℃にまで冷却し、2-メチル-2-ブテン(0.43mL, 3.95mmol, 5等量)で処理し、得られた溶液を１時間０℃で撹拌した。テトラヒロドロフラン(3mL)中の2-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ペント-4-エノイル]-ピラゾリジン-1,3-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 3-メチルエステル(390mg, 0.79mmol)を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を、テトラヒロドロフラン(10mL)を添加することにより希釈し、および酢酸ナトリウム飽和溶液(4mL)で処理し、続いて過酸化水素水(30wt.％, 4mL)をゆっくりと添加した。得られた混合物をさらに8時間撹拌し、エチルエーテルで希釈した。水相をエチルエーテルを用いて抽出し(3x10mL)、合体した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。粗製の生成物を、50％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(230mg, 57％)。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.15。C26H27N3O8(MW＝509.51)についてのMS(ES)：正：510(M+H)。
【０５７９】
パートＨ：2-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-5-オキソ-ペンタノイル]-ピラゾリジン-1,3-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 3-メチルエステル
【化３７５】
2008505976.tif 000302
塩化メチレン(6mL)中の2-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-5-ヒドロキシ-ペンタノイル]-ピラゾリジン-1,3-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル 3-メチルエステル(230mg, 0.45mmol)の溶液に、Dess-Martin 試薬(248mg, 0.59mmol, 1.3等量)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和溶液を添加することによりクエンチングした。塩化メチレン層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下にて濃縮した。粗製の生成物を、50％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(143mg, 63％)。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.25。
【０５８０】
パートI：8 8-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-9-オキソ-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン-1-カルボン酸 メチルエステル
【化３７６】
2008505976.tif 000303
酢酸エチル(25mL)中のメチル-{1-[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-6-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(143mg, 0.28mmol)の溶液に、Pd/C(10％, 143mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下にて一晩撹拌し、濾過し、濃縮して粗製の生成物を得、これを更に精製せずに次の工程で用いた。C18H19N3O5(MW＝357.36)についてのMS(ES)：正：358(M+H)。
【０５８１】
パートＪ：8-アミノ-9-オキソ-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン-1-カルボン酸 メチルエステル
【化３７７】
2008505976.tif 000304
MeOH(3mL)中のメチル-{1-[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-6-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(100mg, 0.28mmol, 先の工程からの理論上の収量)の溶液に、ヒドラジン水化物(34.26μ, 0.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、5-15％ MeOH/DCMを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(45mg, 68％)。TLC(15％ MeOH/DCM) Rf＝0.37。C10H17N3O3(MW＝227.26)についてのMS(ES)：正 228(M+H)。
【０５８２】
パートＫ：8-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-9-オキソ-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン-1-カルボン酸 メチルエステル
【化３７８】
2008505976.tif 000305
DMF(2mL)中のメチル-{1-[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-6-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(20.45mg, 0.09 )の溶液に、HOBt(24.3mg, 0.18mmol)、EDAC(34.5mg, 0.18mmol)、Boc-Me-AlaOH(36.6mg, 0.18mmol)、(iPr)2EtNを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAc(10mL)で希釈し、NaHCO3飽和物 および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して残渣を得、これを、40％ EtOAc／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た(30mg, 80％)。TLC(50％ EtOAc／ヘキサン) Rf＝0.12。C19H32N4O6(MW＝412.48)についてのMS(ES)：正 413(M+H)。
【０５８３】
パートＬ：8-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-9-オキソ-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン-1-カルボン酸
【化３７９】
2008505976.tif 000306
THF(1mL)中のメチル-{1-[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-6-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(73mg, 0.19mmol)の溶液に、H2O(0.19mL)中の1M LiOHを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、H2Oで希釈し、凍結乾燥させ、得られた粗製の生成物を次の工程で直接使用した。
【０５８４】
パートＭ：メチル-{1-[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン-6-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３８０】
2008505976.tif 000307
上記の粗製の生成物をDMF(1mL)中に溶解させた。この溶液にHOBt(34mg, 0.22mmol)、EDAC(53.24mg, 0.278mmol)、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルアミン(32.68mg, 0.22mmol)、およびNMM(31μL, 0.28mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和物で洗浄し、乾燥させ(NaSO4)、濃縮して得られた残渣を、10％ MeOH/DCMを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製て、標題生成物(26mg, 27％)を得た。C28H41N5O5(MW＝527.66)についてのMS(ES)：正 428(M+H)。
【０５８５】
パートＮ：8-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-9-オキソ-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[1,2-a][1,2]ジアゼピン-1-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
【化３８１】
2008505976.tif 000308
DCM(3mL)中のメチル-{1-[5-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-オクタヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-6-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(26mg, 0.05mmol)の溶液に、TFA(3mL)を添加した。反応混合物を室温で1.7時間撹拌し、濃縮し、HPLCで精製して、所望の生成物を得た(18mg, 66％)。分析HPLC：RT 7.5分。C23H33N5O3(MW＝427.54)についてのMS(ES)：正 428(M+H)。
【０５８６】
例42
【化３８２】
2008505976.tif 000309
(5-{3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロ 酢酸の塩
パートＡ：(5-{[1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-ペンチル)-カルバミン酸ベンジルエステル
【化３８３】
2008505976.tif 000310
(5-オキソ-ペンチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(500mg, 4.2mmol)および2-アミノ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アセタミド(1.00g, 4.16mmol)の溶液をDCM(20mL)中に溶解させ、続いてNaCNBH3(264mg, 4.2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和物でクエンチングし、DCM(100mL)を用いて抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をMeOH/DCM(5-10％)を用いたクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(1g, 56％)。
【０５８７】
パートＢ：(5-{(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-1イルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-ペンチル)-カルバミン酸ベンジルエステル
【化３８４】
2008505976.tif 000311
(5-{[1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-ペンチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(974mg, 2.3mmol)およびL-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチル酸(911mg, 4.2mmol)をDCM/NMP(20mL, 1:1)中に溶解させ、続いてHATU(1.92g, 5.04mmol)およびEt3N(1.4mL, 10.08mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水(20mL)で処理し、次いで酢酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、MeOH/DCM(7％)を用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(1.26g, 65％)。C35H50N4O6(MW＝622.79)についてのMS(ES)：正 623(M+H)。
【０５８８】
パートＣ:(5-{3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸の塩
【化３８５】
2008505976.tif 000312
(5-{(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル)-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-1イルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-ペンチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(1.7g, 2.73mmol)をEtOAc(4N, 15mL)中に溶解させた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をDCM/NMP(50mL, 1:1)中に溶解させ、続いてL-2-(ter-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ-プロピオン酸(555mg, 2.73 mmoL)、HATU(1.25g, 3.28mmol)、およびEt3N(0.91mL, 6.55mmol)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、次いで酸エチル／水の間で分配した。有機相を1N HCl(2×25mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)および塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をTFA/DCM(30％, 15mL)中に溶解させ、室温で1h撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、HPLCにより精製し、標題化合物(60, 3％)を得た。C36H50F3N4O6(MW＝636.82)についてのMS(ES)：正 637(M+H)。
【０５８９】
例43
【化３８６】
2008505976.tif 000313
7-[3-メチル)-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリル]-1,4-ジチア-7-アザ-スピロ[4,4]ノナン-8-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)アミド
パートＡ：4-ヒドロキシ-2-91,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【化３８７】
2008505976.tif 000314
DMF中の4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 1-ベンジルエステル(2.70g, 7.81mmol)および1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル-アミン(1.28g, 8.59mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(1.95g ,10.17mmol))および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(1.37g, 10.15mmol,)、続いてトリエチルアミン(2.00mL, 11.72mmol)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(150mL)を水(100mL)とともに用いて希釈し、1N HCl(100mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(100mL)および塩水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をエーテルを用いて粉砕して、標題化合物を得た(2.7g,88％)。C23H26N2O4(MW＝394.46)についてのMS(ES)：正 395(M+H)。
【０５９０】
パートＢ：{1-[4-ヒドロキシ-2-(1,2,3,4)テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチルプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３８８】
2008505976.tif 000315
4-ヒドロキシ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル-カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.31g, 3.31mmol)を酢酸エチル(100mL)中に溶解させ、Pd/C(10％)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いでセライトのパッドを介して濾過した。粗製の生成物および2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸(1.00g, 3.31mmol)をDMF中に溶解させ、続いて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(0.82g, 4.3mmol))および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(0.58g, 3.32mmol)、10.15mmol,)、およびジイソプロピルエチル アミン(2.00mL, 4.95mmol)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(150mL)を水(100mL)とともに用いて希釈し、1N HCl(100mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(100mL)および塩水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をエーテルを用いて粉砕して、標題化合物を得た(1.4g, 80％)。C29H44N4O6(MW＝544.68)についてのMS(ES)：正 545(M+H)。
【０５９１】
パートＣ：メチル-(1-{2-メチル-1-[4-オキソ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル]-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３８９】
2008505976.tif 000316
DCM中の{1-[4-ヒドロキシ-2-(1,2,3,4)テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチルプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(1.15g, 2.1mmol)の溶液にDess-Martin 試薬を添加した。混合物を室温で2h撹拌し、NaHCO3飽和水溶液でクエンチングし、EtOAcを用いて抽出した。有機相を Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、MeOH/DCM(7％)を用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た(1g, 88％)。C29H42N4O6(MW＝542.67)についてのMS(ES)：正 543(M+H)。
【０５９２】
パートＤ：7-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ)-ブチリル]-1,4-ジチア-7-アザ-スピロ[4,4]ノナン-8-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド
【化３９０】
2008505976.tif 000317
メチル-(1-{2-メチル-1-[4-オキソ-2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピルカルバモイル]-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(1g, 1.85mmol)をDCM中に溶解させ、続いてエタン-1,2-ジチオールおよびトリフルオロボランを添加した。室温で一晩撹拌後、反応をEtOAcで希釈し、溶媒を蒸発させた。残った物質をHPLC(逆相；0.1％ TFAを有するH2O, アセトニトリル)を介して精製し、適切な画分を回収し、溶媒を除去し、標題化合物を白色の固体で得た(21.5mg)。C26H38N4O3S2(MW＝518.74)についてのMS(ES)：正 519(M+H)。
【０５９３】
例44
【化３９１】
2008505976.tif 000318
2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-6-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ヘキサン酸
(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ-酢酸を伴う化合物
パートＡ：[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-5-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ペンチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３９２】
2008505976.tif 000319
アセトニトリル(MeCN)(14.6mL)中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ヘキサン酸(1.462g, 3.65mmol)および(R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミン(645mg, 4.38mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI) 1.049g, 5.48mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(.670mg, 4.38mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.3.12mL, 18.25mmol)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をポンプダウンして、200mL 酢酸エチル(EtOAC)中に再び懸濁させた。有機相を1N HCl(2×20mL)、塩水溶液(20mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2×20mL)および塩水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(1/1)を用いて溶出するリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(1.605g，83％)をピンク色の泡状物で得た。TLC(50％ 酢酸エチル／ヘキサン) Rf＝0.33；C27H36N2O4(MW＝529.69)についてのMS(ES)：正 530(M+H)。
【０５９４】
パートＢ：2-アミノ-6-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ヘキサン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；塩酸塩
【化３９３】
2008505976.tif 000320
[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-5-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ペンチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(270mg, .497mmol)をジクロロメタン(DCM)(3mL)中に溶解させた。HCl 飽和メタノール(3mL)を添加した。室温で10分撹拌後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体で得た(225mg，＞95％)。C23H31N3O3S(MW＝429.58)についてのMS(ES)：正 430(M+H)。
【０５９５】
パートＣ：メチル-(1-{2-メチル-1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-5-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ペンチルカルバモイル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
アセトニトリル(MeCN)(2mL)中の2-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチル酸(.120mg, .40mmol)および2-アミノ-6-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ヘキサン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；塩酸塩(222mg, .48mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(114mg, .60mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物(HOBt)(73mg, .48mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.34mL, 1.98mmol)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をポンプダウンして、200mL 酢酸エチル(EtOAC)中に再び懸濁させた。有機相を1N HCl(2×20mL)、塩水溶液(20mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2×20mL)および塩水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(218mg, 84％)を白色の固体で得た。RP-HPLC Rt＝17.1分；C37H55N5O7S(MW＝713.93)についてのMS(ES)：正 715(M+H), 負 713(M-H)。
【０５９６】
パートＤ：2-[3-メチル-2-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-ブチリルアミノ]-6-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ヘキサン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド；トリフルオロ-酢酸を伴う化合物
【化３９４】
2008505976.tif 000321
メチル-(1-{2-メチル-1-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-5-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ペンチルカルバモイル]-プロピルカルバモイル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(218mg, 0.311mmol)をジクロロメタン(DCM)(5mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(TFA)(5mL)を添加した。室温で1時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。残った物質をHPLC(逆相；0.1％ TFAを含んだH2O, アセトニトリル)を介して精製し、適切な画分を回収し、溶媒を除去し、標題化合物を白色の固体で得た(182mg, 82％)。分析HPLC Rt- 11.92分)；C32H47N5O5S(MW＝613.33)についてのMS(ES)：正 614(M+H), 負 612(M-H)。
【０５９７】
例４５
カスパーゼ-9のレスキューアッセイ
BIR3に媒介されたカスパーゼ-9阻害のBIR3阻害剤による解除を、蛍光発生物質であるAc-LEHD-7-アミド-4-メチルクマリンを使用してカスパーゼ-9再活性化を測定することにより試験した。このアッセイでは、Ｎ末端のカスパーゼ動員ドメイン（ΔPro-カスパーゼ-9、またはp35/p12）を欠失した短縮型ヒトカスパーゼ-9を使用した。この形態の酵素は、Apaf-1/チトクロームC/dATP/カスパーゼ-9再生系において、完全長タンパク質と同じ完全な触媒活性および基質特異性を有する。このアッセイでは、ラットまたはニワトリのBIR3を使用した。典型的なアッセイにおいて、150μLの反応混合物は、pH6.5のアッセイ緩衝液（20 mM Hepes、0.1 mM EDTA、0.1％ Chaps、10％蔗糖、および15 mMのジチオトレイトール）中に、37.5 nMのカスパーゼ-9、45 nMのBIR3、50μMのAc-LEHD-amc、および種々の濃度の試験化合物を含んでいる。この混合物を40分間インキュベートして25℃で平衡化させ、360 nmの励起波長を使用して蛍光性7-アミド-4-メチルクマリンを460 nmで経時的にモニターすることにより、アッセイの進行を追跡した。これらの実験条件下において、典型的には、レスキュー因子化合物またはBIR3阻害剤を含まない対照混合物中において、カスパーゼ-9活性は70〜80％阻害される。試験されたBIR3阻害剤またはカスパーゼ-9レスキュー因子のEC50値は、連続的希釈濃度の試験化合物を含有する混合物中における、カスパーゼ-9の再活性化のパーセンテージから計算された。典型的には、50 nm〜50μmの範囲の化合物濃度を用いて、このようなEC50決定のために10点曲線が作成された。
【０５９８】
BRI3に媒介されたカスパーゼ-9阻害を解除するための、ここに提供される化合物の平均EC50が表１に与えられている。
【０５９９】
例４８
ラットXIAP由来のBIR3に対するSMAC擬似物のKiを測定するための
蛍光偏光アッセイ
ここに提供される化合物のラットBIR3についての結合親和性が、蛍光偏光異方性を使用した蛍光プローブの競合置換によって測定された。Ｎ末端His-tagおよびトロンビン開裂部位との融合タンパク質として大腸菌内で発現され、均質になるまで精製され、50mMトリスpH 8.0 (HCl), 120mM NaCl中で再構成されたラットXIAPのBIR3ドメイン（Genbank ID AF183429のアミノ酸241〜355）を受容体として使用した。Ｃ末端リジンのε-アミノ基上において5-カルボキシフルオレセインで共有結合的に修飾されたヘキサペプチドH-Ala-Val-Pro-Phe-Ala-Lys-OH を、プローブとして使用した（プローブ１）。ラットBIR3についてのプローブ１の結合定数（Kd）は、96 nMとして測定された。典型的には100μM〜1 nMの最終濃度のBIR3アンタゴニストの連続希釈液を、半領域が黒の96ウエルマイクロタイタープレート中において、100μLの最終容積の結合緩衝液（50 mM トリス pH 8.0 (HCl)、120 mM NaCl、0.1％ウシγグロブリン）中の80 nMの受容体および5 nMのプローブと混合し、該溶液の異方性を、フルオレセイン光学系を用いるAnalyst AD 96ウエルプレート読取り機（LJL、Molecular Dynamics、Sunnyvale、CA）で測定した。制御条件は各プレートに対して設定され、遊離のプローブ１単独（5 nM）、完全に結合されたプローブ（5μMのBIR3＋5 nM のプローブ１）および結合緩衝液ブランクが含められた。結合のEC50は、SoftMax Pro 4.6ソフトウエアパッケージ（Molecular Dynamics、Sunnyvale、CA）を使用して、測定された異方性の4-パラメータ適合から計算された。阻害定数（KI）は、マイクロソフトエクセル2000においてZ. Wang、FEBS Letters 360:111-114 (1995)のアルゴリズムの実施（Redmond, Washington）を使用して計算した。
【０６００】
或いは、プローブ１を、ラットBIR3についてのプローブ２：6-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンテン-9-イル)-N-{5-(2-メチルアミノ-プロピオニルアミノ)-6-オキソ-6-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルカルバモイル)-チアゾリジン-3-イル]-ヘキシル}-イソフタルアミド酸で置換え、アッセイ成分の濃度を変更した。典型的には1μM〜0.1 nMの最終濃度でのBIR3の連続希釈液を、最終容積100μLの結合緩衝液中の15 nMの受容体および1 nMのプローブと混合し、上記で説明したようにして異方性を測定した。それに応じて対照を調節した。
【０６０１】
ラットXIAPのBIR3ドメインに対する結合についての、ここに提供される化合物の平均EC50が表１に与えられている。 
変更修正は当業者に明らかであろうから、ここで権利請求される主題は、添付の特許請求のの範囲によってのみ限定されるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月10日(2007.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体：
【化１】
2008505976.tif 000402
ここで、
・Mは、CO、SOまたはSO2であり；
・XおよびYは、各々独立に、１または2のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロ環およびヘテロアリール環から選択され；
・Sおよびpは、各々独立に0〜3であり；
・R1およびR2は、各々独立に下記の通りに選択され：
(i) R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；且つR2は水素、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR11、NR15R16、および
【化２】
2008505976.tif 000403
ここで、nxは0〜6であり；Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、OR11またはNR15R16であり；R6およびR7は各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択されるか；または
(ii) R1およびR2は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する；
・R3、R4およびR5は、各々独立に下記の(i)または(ii)の通り選択され；
(i) R3およびR4は、各々独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アルキニル、低級シクロアルキル、低級へテロシクリルであり；且つR5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびNR15R16から選択され；または
(ii) R5およびR3、またはR5およびR4は、それらが置換している窒素原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、且つ他のR3またはR4は(i)の通りに選択される；
・R5xは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
・R8およびR9は、各々独立に、下記の(i)、(ii)または(iii)の通りに選択され；
(i) R8およびR9は、各々独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R10、ハロ、シュードハロ、OR11、オキソ、チオ、S(D)nR12、NR15R16、N+R15R16R17、=NR25、および=CR13R14から選択されるか；
(ii) R8およびR9は、それらが置換している窒素原子と一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成するか；または
(iii) 二つのR8置換基は、それらが置換している炭素原子と一緒になって、それらが置換している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成する；
・Aは、O、SまたはNR25であり；
・R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R26、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25、NR27R28、またはSiR22R23R24であり；
・R11は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、NR30R31、またはSiR22R23R24であり；
・Dは、OまたはNR25であり；
・nは、0、1または2であり：
nが1または2のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、シュードハロ、OR25、SR25およびNR32R33から選択され；
nが0のとき、R12は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、SR25およびC(A)R29から選択され；
・R13およびR14は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25またはNR32R33から選択され；
・R15、R16およびR17は、各々独立に、下記の(a)または(b)の通りに選択され；
(a) 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、C(A)R29、OR25、もしくはNR32R33から選択されるか；または
(b) R15、R16およびR17の何れか二つが一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、他は(a)の通りに選択される；
・R18およびR19は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはOR25から選択されるか、或いはR18およびR19が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R20およびR21は、各々独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25およびNR32R33から選択されるか、或いはR20およびR21が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；
・R22、R23およびR24は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され；
(i) R22、R23およびR24は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25もしくはNR32R33であるか；または
(ii) R22、R23およびR24の何れか二つが一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；他は(i)の通りに選択される；
・R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
・R26は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25またはNR32R33であり、ここでのR34およびR35が各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR36またはNR32R33であるか、或いは、R34およびR35が一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し、ここでのR36は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
・R27およびR28は、各々独立に、下記の(i)または(ii)の通りに選択され：
(i) R27およびR28 は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR25、NR37R38またはC(A)R39であり、ここでのR37およびR38は各々独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであるか、或いは両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し；且つR39は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40もしくはNR32R33であり、ここでのR40はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか；または
(ii) R27およびR28は、両者が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成する；
・R29は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40、またはNR32R33であり；
・R30およびR31は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはC(A)R41であり、ここでのR41はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーリウム、シクロアルキル、ヘテロシクリル、OR40またはNR32R33であるか、或いはR30およびR31が一緒になってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレンを形成し볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣讁胣隈臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㱸猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵鲀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣膀臣龁臣冯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣覂郥薀诧讫臣뢁諦閁苣讂볯ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†菣冻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀菣궃胣랂菣벃菣较菣膀菣覃菣궂苣膀苣궂苣膀菣ꊂ胣讃菣ꪃ菣膀菣袃菣膀菣ꮃ菣ꮃ胣ꆃ菣ꮂ菣袃胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣鶃菣꾁菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣貺蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀鲀꺁룤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣궂菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀苣ꦃ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣랂苣궃苣ꮃ苣궂苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣뢂菣膀苣붂菣ꪂ苣것苣覃胣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣享ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣享ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣龃苣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뢂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣较菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膃苣膀苣뢂菣膀中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄵ⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈵⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌵⼼畳㹰胣傁刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣傁㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣侁⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〶⼼畳㹰⡃伽利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰳猯灵膀苣ꊂ菣궂菣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀菣覃菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣膃苣랂苣躃胣ꒂ苣膃苣랂苣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣龁臣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꞁ臣讂臣鮼裦蒁臣膀ⰱⴲ뷤节臣辁臣ㆯ㌬趽臣龎귥銂뷧鮏臣讂뫤ꒁ臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰鿥貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣뎃苣ꪂ苣랂볯뎍臣膀伭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯膀菣ꪂ苣ꮃ苣것菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯节臣辁臣ꊂ菣궂菣뎃苣膃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢匭覼苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ臣禮臣ㆯ臣龁臣㊯臣芁苣讁볯隈臣꾁郥颁軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯뺁臣膀戼㹲 뮃郥冄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀诧讫臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣膀臣龁臣冯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣覂郥薀诧讫臣뢁諦閁苣讂볯ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†菣蒐㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣겋ꯧꮁ胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣銃菣궃苣랂胣ꪂ苣붂胣膃苣膀菣袃菣ꮃ胣讃菣궃胣鮃菣龃菣膀菣ꮃ苣鞃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ臣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣龃菣ꊂ菣궂菣膀鲀꺁뫤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣覸蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀苣ꦃ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣ꊂ菣궂菣랂菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣袃菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꦃ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣꾂菣ꊂ菣뎂苣랂胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣낂苣讃苣躃胣ꒂ苣膃苣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣ꊂ菣뢂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣뢂菣膀苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ苣覃胣ⶁ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰱猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰳猯灵膀⡐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀偏㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵䌾㴨⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌶⼼畳㹰胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣벃菣膃苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣붂菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ臣芁苣讁볯隈臣꾁胣ㆁ㈬趽苣鞁臣꾁ⰱⴳ뷤ꞁ軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀苣ꮃ苣것菣뢂苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵏ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼胣膃苣ꊂ菣궂菣뎃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼苣鞁臣꾁苣ꮃ苣것菣뢂菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵓ볯銂뷥邈臣膀臣鎁臣꺁꾁节臣辁臣㊯臣芁苣讁볯뺁臣꾁郥颁軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵꾁胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣⶯剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰臣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꦃ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣讁胣隈臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ苣ꊂ菣궂菣뎃胣ꪂ苣떂苣ꮃ苣것菣膀臣龁臣膃苣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰱猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈵⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰳猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰳猯灵꾁胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣⶯剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵ꞁ臣讂볯㲚牢ਾ†뷤鞁胣憁 貁鋧薆臣ㆫ胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂ꆓ臣颃菣궃鋧ꞁ臣讂臣趁胣抁 貁鋧薆臣ㆫ胥꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂ꆓ臣颃菣궃鋧ꞁ臣讂臣趁胣掁 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰹猯灵貁胣鶁苣覂臣꺽迦鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ菣Ꞃ菣ꮃ鋧銂뷥邈臣讂臣趁胣ꚸ臣ꮁ⥤渠⁸臣れ臣芁苣ꢁ臣꾁胣劁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰胣誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣节臣辁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣꾁臣蒁胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†곦込臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣颪냥鎽볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㤵㘷琮晩㸢〲㠰〵㤵㘷琮晩ꃂ〰㐰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣鎁臣膀戼㹲 뮃꾁胣䎁膀体臣龁臣厯㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ臣誂볯垛꾁胣ㆁ臣龁臣㊯臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣㖀胣㞜鏥꺁菣蚃菣낒臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰱猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈰⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣许꣨꺁椨뺁臣꾁椨⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲚牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㄰⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂볯钸臣劤猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰲猯灵꾁냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹰胣亁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 †⠠楩 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㄰⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰲猯灵꾁胣鶁苣覂臣꺽迦鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ菣蚃菣낒臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧銂뷥邈臣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰳猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐰⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰵猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ룤風臣⢮⥩臣龁臣⢯楩꺁胩誂臣뢁諦閁苣骼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐰⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣뒰듧膀뷤骴苣ꮃ苣ꮃ胣躽듧ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣躽듧랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣躽듧뢁菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣袂臣亳㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 †⠠楩 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰳猯灵膀臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰵猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐰⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뷧鮏臣ꚁ臣讂ꫧꂴ軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣颃菣궃鋧뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒苣ꊽ裦鞁胣隻臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰳猯灵뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐰⼼畳㹰꾁椨꺁胩誂臣뢁諦閁苣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾砵⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣躽듧ꊂ菣궂菣膀뷤骴苣ꮃ苣讃菣膀臣龁臣躽듧ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘰⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰷猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱰畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣め胣㒜臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠰⼼畳㹰臣膀戼㹲 †椠 苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹰胣ꪂ苣붂胣膃苣膀⡓⥄剮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵膀㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯灵膀丽㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣誁苣뎁䌽㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐱⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 †椠⥩貺臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠰⼼畳㹰뷧鮏鿥貁胣鶁苣覂臣꺽迦鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꪃ菣ꮃ鋧膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣낒胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ鋧銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃꾁胣侁胣厁臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯灵膀菣궃胣랂菣벃菣较菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀剓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵膀臣龁臣厯剩猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰胣亁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹰胣뺁臣꾁楓㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃꾁胣侁胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣溻臣膀膀뺁臣꾁ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†††貁뺁臣꾁꺁臣趁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯灵꾁냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣厁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰誁苣뎁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 ††渠臣れ臣ꢁ臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵誁苣뎁⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐱⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀룤風臣⢮⥡臣龁臣⢯⥢臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲛牢ਾ††愨 냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀苣鞁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††戨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹰臣閽苣讁뫤ꒁ臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁胣隻臣⢯⥡臣骀苣ꮁ臩麊臣貂苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣龁臣侯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂胣隈臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤱⼼畳㹰룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵誁苣뎁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵讁苣뢁諦閁苣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣许꣨꺁椨뺁臣꾁椨⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲛牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲㰠猯灵节臣辁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 †⠠楩 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣閽苣讁뫤ꒁ臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼믤꾁椨꺁胩誂臣뢁諦閁苣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰵猯灵꾁郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣讁胣隈臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔳⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀룤風臣⢮⥩臣龁臣⢯楩꺁胩誂臣뢁諦閁苣骼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲㰠猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰸猯灵뺁臣꾁⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤳⼼畳㹰臣芁苣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰸猯灵꾁郥薀诧讫臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀룤薀臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼臣龁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤳⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵节臣辁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰臣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣讁볯㲛牢ਾ臣龁臣㲯牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹰臣膀룤薀臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵膀臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣龁臣䎯䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰱猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰱猯灵꾁苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵膀臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣讁胣隈臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰱猯灵鲀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠰⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾砵⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯灵鲀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣膀臣龁臣冯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣覂郥薀诧讫臣뢁諦閁苣讂볯ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†菣冻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀菣궃胣랂菣벃菣较菣膀菣覃菣궂苣膀苣궂苣膀菣ꊂ胣讃菣ꪃ菣膀菣袃菣膀菣ꮃ菣ꮃ胣ꆃ菣ꮂ菣袃胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣鶃菣꾁菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣貺蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀鲀꺁룤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣궂菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀苣ꦃ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣랂苣궃苣ꮃ苣궂苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣뢂菣膀苣붂菣ꪂ苣것苣覃胣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣享ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣享ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣龃苣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뢂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣较菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膃苣膀苣뢂菣膀中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄵ⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈵⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌵⼼畳㹰胣傁刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣傁㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣侁⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〶⼼畳㹰⡃伽利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰳猯灵膀苣ꊂ菣궂菣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀菣覃菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣膃苣랂苣躃胣ꒂ苣膃苣랂苣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣龁臣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꞁ臣讂臣鮼裦蒁臣膀ⰱⴲ뷤节臣辁臣ㆯ㌬趽臣龎귥銂뷧鮏臣讂뫤ꒁ臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰鿥貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣뎃苣ꪂ苣랂볯뎍臣膀伭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯膀菣ꪂ苣ꮃ苣것菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯节臣辁臣ꊂ菣궂菣뎃苣膃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢匭覼苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ臣禮臣ㆯ苣鞁臣꾁ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣貐臣龎귥銂뷧鮏臣讂뫤ꒁ臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰鿥貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼臣龁戼㹲 뮃郥冄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀诧讫臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣膀臣龁臣冯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣覂郥薀诧讫臣뢁諦閁苣讂볯ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†菣蒐㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣겋ꯧꮁ胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣銃菣궃苣랂胣ꪂ苣붂胣膃苣膀菣袃菣ꮃ胣讃菣궃胣鮃菣龃菣膀菣ꮃ苣鞃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ臣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣龃菣ꊂ菣궂菣膀鲀꺁뫤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣覸蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀苣ꦃ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣ꊂ菣궂菣랂菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣袃菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꦃ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣꾂菣ꊂ菣뎂苣랂胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣낂苣讃苣躃胣ꒂ苣膃苣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣ꊂ菣뢂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣뢂菣膀苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ苣覃胣ⶁ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰱猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰳猯灵膀⡐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀偏㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵䌾㴨⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌶⼼畳㹰胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣벃菣膃苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣붂菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ臣芁苣讁볯隈臣꾁胣ㆁ㈬趽苣鞁臣꾁ⰱⴳ뷤ꞁ軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀苣ꮃ苣것菣뢂苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵏ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼胣膃苣ꊂ菣궂菣뎃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼苣鞁臣꾁苣ꮃ苣것菣뢂菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵓ볯銂뷥邈臣膀臣鎁臣꺁꾁节臣辁臣㊯臣芁苣讁볯뺁臣꾁郥颁軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵꾁胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣⶯剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰臣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꦃ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣节臣辁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣讁胣뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣뚂苣ꮃ苣것菣膀苣궂苣ꊂ菣궂菣뎃苣鞁臣꾁菣ꊂ苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄵ⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌵⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰳猯灵꾁胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣⶯剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵ꞁ臣讂볯㲚牢ਾ†뷤鞁胣낒ㅗ臣낒蛥ꮁ룤ꒁ臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂菣蚃菣낒臣芁苣膀㱰畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵貁ꞁ臣誂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰱猯灵貁냦ꂴ臣芁苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰㱸猯灵貁냦ꂴ臣龁臣ꆃ菣ꮃ臣芁苣膀룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣뮻蓦ꮁ菣궃胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꆃ菣ꮂ菣袃胣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣ꖃ菣覃菣궃臣꺽迦閁苣龁苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣ꢁ臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰲猯灵꾁냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣閃菣ꮃ臣龁臣䎯剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯灵ꞁ臣ꪁ臣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰臣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰱猯灵鲀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠰⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㱸猯灵膀臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯灵鲀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣蒐胣겋ꯧꮁ胣麝뷧鮏臣芁苣讁胣뺁臣꾁膀뺁臣꾁꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣讂賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯뺁臣꾁볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣蒐㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꺽迦몟臣겋ꯧꮁ胣ㆁ胣㊁臣龁臣㎯臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂苣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ銼胣钼臣閽苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧ꞁ臣ꎁ臣膀곦込臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㤵㘷琮晩㸢〲㠰〵㤵㘷琮晩ꃂ〰㐰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣鎁臣膀戼㹲 뮃ㅗ臣膀뺁臣꾁꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂鲀ꆓ臣颃菣궃鋧ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣䶻臣膀佃臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㄰⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣뺁臣꾁苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣誂볯钸臣劤猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰲猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌰⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰴猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀룤風臣⢮⥩臣龁臣⢯楩꺁胩誂臣뢁諦閁苣骼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐰⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣뒰듧誁苣뎁苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 †⠠楩 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰳猯灵膀臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰵猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐰⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뷧鮏臣ꚁ臣讂ꫧꂴ軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣颃菣궃鋧銂뷥邈臣膀룤ꒁ믤꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌰⼼畳㹰臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰴猯灵꾁椨꺁胩誂臣뢁諦閁苣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰶猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜰⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣誁苣뎁苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣炻猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢臣膀鲀ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰸猯灵꾁胣许꣨꺁胩誂臣뢁諦閁苣骼戼㹲 †椠 苣ꮃ苣ꮃ胣节臣辁臣ꪂ苣붂臣芁苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 †椠⥩貺臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠰⼼畳㹰뷧鮏鿥꾁胣鶁苣覂臣꺽迦鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꊂ菣벃菣낒胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧膀苣鞁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣낒苣ꊽ裦馁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㄰⼼畳㹰胣劜猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰸猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣麝뷧鮏臣芁苣讁胣뺁臣꾁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵讁苣蒐胣겋ꯧꮁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㖜臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ銼胣閼臣閽苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧ꞁ臣ꎁ臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㄰⼼畳㹰臣뒰듧膀臣龁臣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣躽듧ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯꺁뷤貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰲猯灵貁냦ꂴ胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣ꊂ菣궂菣膀뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦꺁苣ꪃ菣ꮃ胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵讁苣뢁諦閁苣讂賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯꺁뷤貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰲猯灵貁胣ꮂ菣鲃苣랂苣ꦃ菣궂菣膀苣ꦃ菣궂菣膀뫤낒볥ꊂ菣벃菣膀뫤낒볥랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣讁苣뢁諦閁苣讂賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯꺁뷤貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰲猯灵貁胣馃菣뢂菣ꆃ菣ꮃ胣㊁馃菣뢂菣ⶫⴳ菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣랂菣뎃苣ꮃ胣誃菣膃菣膀菣袃菣銃菣궃菣閃菣ꮃ胣誁苣뎁菣膃菣閃苣讃菣ꊂ菣뎃臣覂臩麊臣貂苣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯꺁뷤貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰲猯灵貁룤風臣覂臩麊臣貂苣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㤵㘷琮晩㸢〲㠰〵㤵㘷琮晩ꃂ〰㐰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣鎁臣膀㱮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵꾁鲀ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯邼臣閽苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧ꞁ臣ꎁ臣膀ㅗ鋧貁胣낒蛥ꮁ뫤ꒁ臣颃菣궃軥邭苣馂臣龁ꆓ臣颃菣궃鋧ꞁ臣讂賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ銼胣醼볯꺁뷤貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣垁낒臣膃苣뺂菣ꮃ鋧ꞁ臣讂賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ銼胣醼볯꺁뷤貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣垁낒臣钃菣ꪃ苣뎃鋧ꞁ臣讂賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ銼胣醼볯꺁뷤貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐰⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣뒰듧뺁臣꾁뷤骴苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯钼臣閽苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧ꞁ臣ꎁ臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ臣龁臣躽듧ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂賥袐觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†ꯨ花ꃩ銼胣醼볯꺁뷤貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰵猯灵貁菣膃菣膀苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ胣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣膀苣붂菣궃菣ꮃ胣馃菣뢂菣膀菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ胣뺁臣꾁䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣芁苣隌郥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 讫뇦薠볯鲀볯꺁뷤貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣ꆬ볥ꞁꇨ閁苣讂賥袐觧骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㔰㜹⸶楴≦㈾〰㔸㔰㜹⸶楴쉦゠〰〴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†곦込臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣颪냥鎽볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㤵㘷琮晩㸢〲㠰〵㤵㘷琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣鎁臣膀戼㹲 뮃꾁胣䎁膀体臣龁臣厯㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猲⼼畳㹰臣膀곦꺁胩誂臣뢁諦閁苣鮼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱳猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猲⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵讁苣뢁諦閁苣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猲⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뷧鮏臣ꚁ臣讂ꫧꂴ軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣颃菣궃鋧뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒苣ꊽ裦馁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猳⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㱳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猵⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣许꣨꺁椨뺁臣꾁椨⥩臣骀苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㱳猯灵꾁냦ꂴ臣龁臣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯力猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㱳猯灵꾁苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猵⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣袂臣亳㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㱳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猳⼼畳㹰胣뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猵⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㱳猯灵꾁胣鶁苣覂臣꺽迦鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ菣蚃菣낒臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧銂뷥邈臣膀믤꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猳⼼畳㹰臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㱳猯灵꾁椨⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猶⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣躽듧ꊂ菣궂菣膀뷤骴苣ꮃ苣讃菣膀臣龁臣躽듧ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猷⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾猷⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾㱳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猹⼼畳㹰臣膀郥薀臣许꣨꺁胩誂臣뢁諦閁苣骼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾㱳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猹⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂胣钸臣劤猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾猷⼼畳㹰臣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣뺁臣꾁苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾㱳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜰㱳猯灵膀臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾㱳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜰㱳猯灵꾁胣鶁苣覂臣꺽迦鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣낒蛥ꮁ뺁臣꾁꺁菣蚃菣龎귥銂郥肂鲀ꆓ臣颃菣궃鋧뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒苣ꊽ裦馁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵膀臣袂臣厳剩猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣䆻臣膀膀뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣许꣨꺁愨뺁臣꾁戨꺁胩誂臣뢁諦閁苣鮼戼㹲 †⠠⥡뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵讁苣뢁諦閁苣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††戨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹰臣閽苣讁뫤ꒁ臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁胣隻臣⢯⥡臣骀苣ꮁ臩麊臣貂苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀룤風臣⢮⥩臣龁臣⢯楩꺁胩誂臣뢁諦閁苣鮼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 †⠠楩 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣閽苣讁뫤ꒁ臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼믤꾁椨꺁胩誂臣뢁諦閁苣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣뺁臣꾁⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹰臣芁苣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹰臣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣讁胣隈臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱳猯灵鲀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猹⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾猷⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯灵鲀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣膀臣龁臣冯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣覂郥薀诧讫臣뢁諦閁苣讂볯ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†菣冻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀菣궃胣랂菣벃菣较菣膀菣覃菣궂苣膀苣궂苣膀菣ꊂ胣讃菣ꪃ菣膀菣袃菣膀菣ꮃ菣ꮃ胣ꆃ菣ꮂ菣袃胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣鶃菣꾁菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣貺蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀鲀꺁룤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣궂菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀苣ꦃ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣랂苣궃苣ꮃ苣궂苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣뢂菣膀苣붂菣ꪂ苣것苣覃胣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣享ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣享ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣龃苣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뢂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣较菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膃苣膀苣뢂菣膀中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄵ⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈵⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌵⼼畳㹰胣傁刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣傁㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣侁⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〶⼼畳㹰⡃伽利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰳猯灵膀苣ꊂ菣궂菣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀菣覃菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣膃苣랂苣躃胣ꒂ苣膃苣랂苣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣龁臣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꞁ臣讂臣鮼裦蒁臣膀ⰱⴲ뷤节臣辁臣ㆯ㌬趽臣龎귥銂뷧鮏臣讂뫤ꒁ臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰鿥貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣뎃苣ꪂ苣랂볯뎍臣膀伭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯膀菣ꪂ苣ꮃ苣것菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯节臣辁臣ꊂ菣궂菣뎃苣膃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢匭覼苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ臣禮臣ㆯ苣鞁臣꾁ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣貐臣龎귥銂뷧鮏臣讂뫤ꒁ臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰鿥貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼臣龁胣㲁牢ਾ†菣蒐㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣겋ꯧꮁ胣麝뷧鮏臣芁苣讁胣뺁臣꾁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵讁苣蒐胣겋ꯧꮁ臩麊臣貂苣醼믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 뮃郥冄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀诧讫臣膀菣궃胣랂菣벃菣较菣膀菣覃菣궂苣膀苣궂苣膀菣ꊂ胣讃菣ꪃ菣膀菣袃菣膀菣ꮃ菣ꮃ胣ꆃ菣ꮂ菣袃胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣鶃菣꾁菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣貺蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀鲀꺁룤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣궂菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀苣ꦃ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣랂苣궃苣ꮃ苣궂苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣뢂菣膀苣붂菣ꪂ苣것苣覃胣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣享ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣享ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣龃苣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뢂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣较菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膃苣膀苣뢂菣膀中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄵ⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈵⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌵⼼畳㹰胣傁刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣傁㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣侁⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〶⼼畳㹰⡃伽利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰳猯灵膀苣ꊂ菣궂菣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀菣覃菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣膃苣랂苣躃胣ꒂ苣膃苣랂苣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣龁臣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꞁ臣讂臣鮼裦蒁臣膀ⰱⴲ뷤节臣辁臣ㆯ㌬趽臣龎귥銂뷧鮏臣讂뫤ꒁ臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰鿥貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣뎃苣ꪂ苣랂볯뎍臣膀伭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯膀菣ꪂ苣ꮃ苣것菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯膀苣鞁臣꾁苣ꮃ苣것菣뢂菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵓ볯銂뷥邈臣膀臣鎁臣꺁꾁节臣辁臣㊯臣芁苣讁볯뺁臣꾁郥颁軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵꾁胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣⶯剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰꾁郥薀诧讫臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣뚂苣ꮃ苣것菣膀苣궂苣ꊂ菣궂菣뎃苣鞁臣꾁菣ꊂ苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄵ⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌵⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〶⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌶⼼畳㹰臣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣뺁臣꾁中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†곦込臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣颪냥鎽볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㤵㘷琮晩㸢〲㠰〵㤵㘷琮晩ꃂ〰㐰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣鎁臣膀戼㹲 뮃꾁胣䎁膀体臣龁臣厯㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱡猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愲⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵讁苣뢁諦閁苣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㱡猯灵꾁胣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣ꊂ菣벃菣膀뷧鮏苣鞁臣꾁鷩꺽迦꺁苣ꦃ菣궂菣膀臣袂臣꺽迦节臣辁臣麝뷧鮏臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㱡猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愴⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㱡猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ룤風臣⢮⥩臣龁臣⢯楩꺁胩誂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㱡猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣躽듧ꊂ菣궂菣膀뷤骴苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀뷤骴苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뷤骴臣蚃菣랂苣ꪃ菣㮫룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猵⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣袂臣亳㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㱡猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愳⼼畳㹰胣뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愵⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㱡猯灵꾁胣鶁苣覂臣꺽迦鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ菣蚃菣낒臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧銂뷥邈臣膀룤ꒁ믤꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猳⼼畳㹰臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㱳猯灵꾁椨⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愶⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣躽듧ꊂ菣궂菣膀뷤骴苣ꮃ苣讃菣뺁臣꾁뷤骴苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㱡猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾㱡猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愹⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣䆻臣膀膀膀臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯灵膀菣궃胣랂菣벃菣较菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀剓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵膀臣袂臣厳剩猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰胣亁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹰胣誁苣뎁楓㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣许꣨꺁椨뺁臣꾁椨⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲛牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀苣鞁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵꺁뷤貂臣貺臣貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯隻臣⢯⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣鮼臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰵猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰵猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵꾁냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣节臣辁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣许꣨꺁椨뺁臣꾁椨⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲚牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣亁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠳⼼畳㹰胣뺁臣꾁⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤳⼼畳㹰臣芁苣鮼臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰸猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀룤薀臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼臣龁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤳⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵꾁苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹰臣膀룤薀臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣뺁臣꾁⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹰臣芁苣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹰臣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰胣节臣辁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣讁胣뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣讁胣隈臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹰胣劜猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾㱡猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰胣劜猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣麝뷧鮏臣芁苣讁胣뺁臣꾁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵讁苣蒐胣겋ꯧꮁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㊁臣龁臣㎯臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 뮃㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣銃菣궃苣랂胣ꪂ苣붂胣膃苣膀菣袃菣ꮃ胣讃菣궃胣鮃菣龃菣膀菣ꮃ苣鞃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ臣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣龃菣ꊂ菣궂菣膀鲀꺁뫤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣覸蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀苣ꦃ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣ꊂ菣궂菣랂菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣袃菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꦃ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣꾂菣ꊂ菣뎂苣랂胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣낂苣讃苣躃胣ꒂ苣膃苣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣ꊂ菣뢂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣뢂菣膀苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ苣覃胣ⶁ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰱猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰳猯灵膀⡐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀偏㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵䌾㴨⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌶⼼畳㹰胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣벃菣膃苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣붂菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ臣芁苣讁볯隈臣꾁胣ㆁ㈬趽苣鞁臣꾁ⰱⴳ뷤ꞁ軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀苣ꮃ苣것菣뢂苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵏ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼胣膃苣ꊂ菣궂菣뎃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼苣鞁臣꾁苣ꮃ苣것菣뢂菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵓ볯銂뷥邈臣膀臣鎁臣꺁꾁节臣辁臣㊯臣芁苣讁볯뺁臣꾁郥颁軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯뺁臣膀戼㹲 뮃郥冄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀诧讫臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣膀臣龁臣冯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣覂郥薀诧讫臣뢁諦閁苣讂膀뺁臣꾁꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†菣蒐㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣겋ꯧꮁ胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣銃菣궃苣랂胣ꪂ苣붂胣膃苣膀菣袃菣ꮃ胣讃菣궃胣鮃菣龃菣膀菣ꮃ苣鞃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ臣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣龃菣ꊂ菣궂菣膀鲀꺁뫤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣覸蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀苣ꦃ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣ꊂ菣궂菣랂菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣袃菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꦃ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣꾂菣ꊂ菣뎂苣랂胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣낂苣讃苣躃胣ꒂ苣膃苣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣ꊂ菣뢂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣뢂菣膀苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ苣覃胣ⶁ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰱猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰳猯灵膀⡐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀偏㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵䌾㴨⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌶⼼畳㹰胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣벃菣膃苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣붂菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ臣芁苣讁볯隈臣꾁胣ㆁ㈬趽苣鞁臣꾁ⰱⴳ뷤ꞁ軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀苣ꮃ苣것菣뢂苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵏ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼胣膃苣ꊂ菣궂菣뎃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼苣鞁臣꾁苣ꮃ苣것菣뢂菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵓ볯銂뷥邈臣膀臣鎁臣꺁꾁节臣辁臣㊯臣芁苣讁볯뺁臣꾁郥颁軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵꾁胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣⶯剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣뚂苣ꮃ苣것菣膀苣궂苣ꊂ菣궂菣뎃苣鞁臣꾁菣ꊂ苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄵ⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌵⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〶⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌶⼼畳㹰臣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣뺁臣꾁中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†곦込臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣颪냥鎽볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㤵㘷琮晩㸢〲㠰〵㤵㘷琮晩ꃂ〰㐰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣鎁臣膀戼㹲 뮃꾁胣䎁膀体臣龁臣厯㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱡猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愲⼼畳㹰臣膀룤風臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲚牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂볯钸臣劤猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㱡猯灵꾁냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹰胣亁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 †⠠楩 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㱡猯灵꾁胣鶁苣覂臣꺽迦鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ菣蚃菣낒臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧銂뷥邈臣鮼뷤鞁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㱡猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愲⼼畳㹰臣ꆸ胨놅臣뒰듧ꞁ臣ꪁ臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愳⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㱡猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愵⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣许꣨꺁椨뺁臣꾁椨⥩臣骀苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㱡猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愴⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣뒰듧膀뷤骴苣ꮃ苣ꮃ胣躽듧ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣躽듧랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣躽듧뢁菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猵⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣袂臣亳㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㱡猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愳⼼畳㹰胣뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愵⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㱡猯灵꾁胣鶁苣覂臣꺽迦鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ菣蚃菣낒臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧銂뷥邈臣膀믤꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猳⼼畳㹰臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㱳猯灵꾁椨꺁胩誂臣뢁諦閁苣㮌戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愶⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣躽듧ꊂ菣궂菣膀뷤骴苣ꮃ苣讃菣膀臣龁臣躽듧ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愷⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愸⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾㱡猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣䆻臣膀膀뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹰胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣厁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣亁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹰胣誁苣뎁楓㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵膀臣袂臣厳剩猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀룤風臣⢮⥩臣龁臣⢯楩꺁胩誂臣뢁諦閁苣鮼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾‵⼼畳㹰胣节臣辁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 †⠠楩 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣閽苣讁뫤ꒁ臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼믤꾁椨꺁胩誂臣뢁諦閁苣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔳⼼畳㹰臣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔳⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀룤風臣⢮⥩臣龁臣⢯楩꺁胩誂臣뢁諦閁苣骼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰸猯灵膀臣龁臣䎯䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰹猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠳⼼畳㹰臣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣讁胣隈臣꾁胣ꆸ胨貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣醁臣鮁臣鞁볯뺁臣功猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰹猯灵꾁냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵꾁苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹰臣膀룤薀臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵膀臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣뺁臣꾁⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹰臣芁苣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹰臣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愱⼼畳㹰胣劜猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾㱡猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰胣劜猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣麝뷧鮏臣芁苣讁胣뺁臣꾁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵讁苣蒐胣겋ꯧꮁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㊁臣龁臣㎯臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 뮃㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣銃菣궃苣랂胣ꪂ苣붂胣膃苣膀菣袃菣ꮃ胣讃菣궃胣鮃菣龃菣膀菣ꮃ苣鞃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ臣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣龃菣ꊂ菣궂菣膀鲀꺁뫤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣覸蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀苣ꦃ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣ꊂ菣궂菣랂菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣袃菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꦃ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣꾂菣ꊂ菣뎂苣랂胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣낂苣讃苣躃胣ꒂ苣膃苣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣ꊂ菣뢂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣뢂菣膀苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ苣覃胣ⶁ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰱猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰳猯灵膀⡐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀偏㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵䌾㴨⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌶⼼畳㹰胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣벃菣膃苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣붂菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ臣芁苣讁볯隈臣꾁胣ㆁ㈬趽苣鞁臣꾁ⰱⴳ뷤ꞁ軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀苣ꮃ苣것菣뢂苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵏ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼胣膃苣ꊂ菣궂菣뎃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼胣뺁臣꾁苣ꮃ苣것菣뢂菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵓ볯銂뷥邈臣膀臣鎁臣꺁꾁节臣辁臣㊯臣芁苣讁볯뺁臣꾁郥颁軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯뺁臣膀戼㹲 뮃郥冄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀诧讫臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣膀臣龁臣冯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣覂郥薀诧讫臣뢁諦閁苣讂膀뺁臣꾁꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†菣蒐㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣겋ꯧꮁ胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣銃菣궃苣랂胣ꪂ苣붂胣膃苣膀菣袃菣ꮃ胣讃菣궃胣鮃菣龃菣膀菣ꮃ苣鞃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ臣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣龃菣ꊂ菣궂菣膀鲀꺁뫤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣覸蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀苣ꦃ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣ꊂ菣궂菣랂菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣袃菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꦃ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣꾂菣ꊂ菣뎂苣랂胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣낂苣讃苣躃胣ꒂ苣膃苣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣ꊂ菣뢂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣뢂菣膀苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ苣覃胣ⶁ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰱猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰳猯灵膀⡐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀偏㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵䌾㴨⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌶⼼畳㹰胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣벃菣膃苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣붂菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ臣芁苣讁볯隈臣꾁胣ㆁ㈬趽苣鞁臣꾁ⰱⴳ뷤ꞁ軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀苣ꮃ苣것菣뢂苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵏ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼胣膃苣ꊂ菣궂菣뎃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼胣节臣辁臣ꊂ菣궂菣뎃苣膃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢匭覼苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ臣禮臣ㆯ苣鞁臣꾁ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣貐臣龎귥銂뷧鮏臣讂뫤ꒁ臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰鿥貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰臣膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣뺁臣꾁中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰臣芁苣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵꾁郥薀诧讫臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣뚂苣ꮃ苣것菣膀苣궂苣ꊂ菣궂菣뎃胣节臣辁臣膃苣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰱猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈵⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰳猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰳猯灵꾁胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣⶯剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꆬ볥ꞁꇨ閁苣讂賥袐觧膀臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥꾏菨ꪁꫨ躰뷤骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㤵㘷琮晩㸢〲㠰〵㤵㘷琮晩ꃂ〰㐰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣鎁臣膀戼㹲 뮃㱗畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꾁胣侁胣厁臣袂臣亳臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胣㎜臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣㖟胣㞜鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣膀臣鎁臣꺁뷧鮏鿥꾁胣鶁苣貁귥ꢜ臣讂臣趁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰸猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㄰⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰲猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ룤風臣⢮⥩臣龁臣⢯楩꺁胩誂臣뢁諦閁苣骼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰱猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈰⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵讁苣뢁諦閁苣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰱猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈰⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뷧鮏臣ꚁ臣讂ꫧꂴ軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣颃菣궃鋧뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒苣ꊽ裦馁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌰⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰴猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣许꣨꺁椨뺁臣꾁椨⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲚牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌰⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰴猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀뷤骴苣ꮃ苣ꮃ胣躽듧ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣躽듧랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣躽듧뢁菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣袂臣亳㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰵猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌰⼼畳㹰胣뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰴猯灵꾁胣鶁苣覂臣꺽迦鞁臣蒁苣銪듧龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ菣蚃菣낒臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧銂뷥邈臣膀믤꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌰⼼畳㹰臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰴猯灵꾁椨꺁胩誂臣뢁諦閁苣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾砵⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣躽듧ꊂ菣궂菣膀뷤骴苣ꮃ苣讃菣膀臣龁臣躽듧ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘰⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰷猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱰畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵꾁胣め胣㒜臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠰⼼畳㹰臣膀戼㹲 †椠 苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹰胣ꪂ苣붂胣膃苣膀⡓⥄剮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵膀㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯灵膀丽㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣誁苣뎁䌽㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐱㰠猯灵讁苣뢁諦閁苣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††楩 뫤ꒁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰸猯灵꺽迦몟臣膀臣貂苣貁뷧鮏臣ꚁ臣讂ꫧꂴ軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣벃菣낒胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鋧膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ鋧銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃꾁胣侁胣厁臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯灵膀菣궃胣랂菣벃菣较菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀剓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵膀臣袂臣厳剩猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰胣亁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹰胣誁苣뎁楓㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃꾁胣侁臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃꾁胣め胣ㆁ臣龁臣㊯臣芁苣骼戼㹲 ††渠臣ㆌ臣龁臣㊯臣ꢁ臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀菣궃胣랂菣벃菣较菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀剓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵誁苣뎁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 ††渠臣れ臣ꢁ臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剓猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵誁苣뎁⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐱⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣许꣨꺁愨뺁臣꾁戨꺁胩誂臣뢁諦閁苣鮼戼㹲 †⠠⥡뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣节臣辁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 †⠠⥢删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯灵꺁뷤貂臣貺臣貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣膀믤꾁愨꺁胩誂臣뢁諦閁苣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤱⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣뺁臣꾁剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵讁苣뢁諦閁苣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄲ⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵誁苣뎁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵讁苣뢁諦閁苣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰱猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣许꣨꺁椨뺁臣꾁椨⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲛牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲㰠猯灵膀苣鞁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵꺁뷤貂臣貺臣貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼믤꾁椨꺁胩誂臣뢁諦閁苣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔳⼼畳㹰臣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣讁胣隈臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰴猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔳⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵꾁냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣许꣨꺁椨뺁臣꾁椨⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲚牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾‸⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣亁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠳⼼畳㹰臣龁臣䎯䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰹猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠳⼼畳㹰臣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀룤薀臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤳⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵꾁苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹰臣膀룤薀臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵膀臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣龁臣䎯䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰱猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰱猯灵꾁苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣讁胣隈臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣膀戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㄰⼼畳㹰胣劜猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰸猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰㱸猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰胣劜猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣麝뷧鮏臣芁苣讁胣뺁臣꾁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵讁苣蒐胣겋ꯧꮁ臩麊臣貂苣醼믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 뮃㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣銃菣궃苣랂胣ꪂ苣붂胣膃苣膀菣袃菣ꮃ胣讃菣궃胣鮃菣龃菣膀菣ꮃ苣鞃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ臣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣龃菣ꊂ菣궂菣膀鲀꺁뫤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣覸蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀苣ꦃ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣ꊂ菣궂菣랂菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣袃菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꦃ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣꾂菣ꊂ菣뎂苣랂胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣낂苣讃苣躃胣ꒂ苣膃苣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣ꊂ菣뢂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣뢂菣膀苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ苣覃胣ⶁ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰱猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰳猯灵膀⡐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀偏㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵䌾㴨⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌶⼼畳㹰胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣벃菣膃苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣붂菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ臣芁苣讁볯隈臣꾁胣ㆁ㈬趽苣鞁臣꾁ⰱⴳ뷤ꞁ軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀苣ꮃ苣것菣뢂苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵏ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼胣膃苣ꊂ菣궂菣뎃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼苣鞁臣꾁苣ꮃ苣것菣뢂菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵓ볯銂뷥邈臣膀臣鎁臣꺁꾁节臣辁臣㊯臣芁苣讁볯뺁臣꾁郥颁軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯뺁臣膀戼㹲 뮃郥冄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀诧讫臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣膀臣龁臣冯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣覂郥薀诧讫臣뢁諦閁苣讂볯ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†菣蒐㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣겋ꯧꮁ胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣銃菣궃苣랂胣ꪂ苣붂胣膃苣膀菣袃菣ꮃ胣讃菣궃胣鮃菣龃菣膀菣ꮃ苣鞃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ臣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣龃菣ꊂ菣궂菣膀鲀꺁뫤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣覸蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀苣ꦃ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣ꊂ菣궂菣랂菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣袃菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꦃ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣꾂菣ꊂ菣뎂苣랂胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣낂苣讃苣躃胣ꒂ苣膃苣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꪃ菣ꮃ❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣ꊂ菣뢂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣뢂菣膀苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꦃ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ苣覃胣ⶁ㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰱猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰳猯灵膀⡐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀偏㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣ⶁ剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵䌾㴨⥏㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌶⼼畳㹰胣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣릂菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣벃菣膃苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣붂菣ꪂ苣ꊂ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ臣芁苣讁볯隈臣꾁胣ㆁ㈬趽苣鞁臣꾁ⰱⴳ뷤ꞁ軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀苣ꮃ苣것菣뢂苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵏ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼胣膃苣ꊂ菣궂菣뎃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢伭覼苣鞁臣꾁苣ꮃ苣것菣뢂菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵓ볯銂뷥邈臣膀臣鎁臣꺁꾁节臣辁臣㊯臣芁苣讁볯뺁臣꾁郥颁軥邭苣꺽迦馁苣貺臣꺁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵몟臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵꾁胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣⶯剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰臣蒐胣겋ꯧꮁ냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꦃ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣뚂苣ꮃ苣것菣膀苣궂苣ꊂ菣궂菣뎃胣节臣辁臣膃苣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰱猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈵⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰳猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰰猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰳猯灵꾁胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣⶯剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꆬ볥ꞁꇨ閁苣讂賥袐觧膀臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥꾏菨ꪁꫨ躰뷤骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㤵㘷琮晩㸢〲㠰〵㤵㘷琮晩ꃂ〰㐰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣鎁臣膀戼㹲 뮃㱗畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꾁胣侁胣厁臣袂臣亳臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胣㎜臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣㖟胣㞜鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣膀臣鎁臣꺁뷧鮏鿥꾁胣鶁苣貁귥ꢜ臣讂臣趁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰸猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱷猯扵꾁胣뒰듧膀菣궃胣랂菣벃菣较菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹰胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹰胣ꪂ苣붂胣膃苣膀⡓⥄剮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯灵膀臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌰⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰴猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣许꣨꺁椨뺁臣꾁椨⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲚牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌰⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰴猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀뷤骴苣ꮃ苣ꮃ胣躽듧ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣躽듧랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣躽듧뢁菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣誁苣뎁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 †⠠楩 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰳猯灵膀臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰵猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐰⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뷧鮏臣ꚁ臣讂ꫧꂴ軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣颃菣궃鋧뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒苣ꊽ裦鞁胣隻臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰳猯灵뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐰⼼畳㹰臣⢯⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰㱸猯灵꾁胣뒰듧膀뷤骴苣ꮃ苣ꮃ胣躽듧ꊂ菣놂菣ꮃ胣뺁臣꾁뷤骴苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰶猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜰⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣䆻臣膀膀뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹰胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣厁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣亁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹰胣誁苣뎁楓㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵膀剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵膀臣袂臣厳剩猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣䒻臣膀뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣溻臣膀膀뺁臣꾁ꞁ臣誂볯㲚牢ਾ†††貁뺁臣꾁꺁臣趁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯灵꾁냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣较菣膀苣ꖃ菣覃菣궃胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣厁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰臣袂臣亳㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†††貁꺁臣趁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰲猯灵꾁냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣厁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰臣袂臣䎳䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀룤風臣⢮⥡臣龁臣⢯⥢臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲛牢ਾ††愨 냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣䎁䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯灵膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵膀苣鞁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††戨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁胣隻臣⢯⥡臣骀苣ꮁ臩麊臣貂苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀룤風臣⢮⥩臣龁臣⢯楩꺁胩誂臣뢁諦閁苣鮼戼㹲 †⠠⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾‵⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ††椨⥩删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯灵꺁뷤貂臣貺臣貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼믤꾁椨꺁胩誂臣뢁諦閁苣讂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰵猯灵꾁胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰵猯灵꾁郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘳⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰵猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰶猯灵꾁냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵꾁胣蒐胣겋ꯧꮁ胣许꣨꺁椨뺁臣꾁椨⥩臣骀苣ꮁ臩麊臣貂볯㲚牢ਾ††椨 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾‸⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹰胣亁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠳⼼畳㹰臣龁臣䎯䄨利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰹猯灵ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰷猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠳⼼畳㹰臣蒐胣겋ꯧꮁ뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀룤薀臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼룤ꒁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤳⼼畳㹰臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀剏猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰰猯灵膀臣龁臣亯㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈳⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣芁苣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰臣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 †⠠楩 㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯灵꾁胣ꆸ胨貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦馁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄳ⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣뺁臣꾁⡃⥁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹰臣芁苣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄴ⼼畳㹰臣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣侁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〴⼼畳㹰胣뺁臣꾁剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰳猯灵ꞁ臣讂臣膀裦蒁臣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯灵貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣ꊂ菣궂菣것菣膀菣蚃菣ꊂ菣궂菣뎃苣ꊽ裦鞁볯㲛牢ਾ†菣劻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꪃ苣ꂃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣讁胣隈臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ菣놂菣것菣膀苣ꮃ苣讃菣뎃胣颃菣궃苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌰⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰴猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔰⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾㰶猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜰⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰〾砵⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰰猯灵鲀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌳⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀鷩꺽迦ꞁ臣讂臣膀臣龁臣冯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣覂郥薀诧讫臣뢁諦閁苣讂볯ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ†菣冻猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀菣궃胣랂菣벃菣较菣膀菣覃菣궂苣膀苣궂苣膀菣ꊂ胣讃菣ꪃ菣膀菣袃菣膀菣ꮃ菣ꮃ胣ꆃ菣ꮂ菣袃胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣鶃菣꾁菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣貺蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀鲀꺁룤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣궂菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀苣ꦃ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣랂苣궃苣ꮃ苣궂苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣뢂菣膀苣붂菣ꪂ苣것苣覃胣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣享ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣享ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣龃苣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뢂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣较菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膃苣膀苣뢂菣膀中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄵ⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈵⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌵⼼畳㹰胣傁刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣傁㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣侁⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〶⼼畳㹰⡃伽利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰳猯灵膀苣ꊂ菣궂菣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀菣覃菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣膃苣랂苣躃胣ꒂ苣膃苣랂苣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣龁臣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꞁ臣讂臣鮼裦蒁臣膀ⰱⴲ뷤节臣辁臣ㆯ㌬趽臣龎귥銂뷧鮏臣讂뫤ꒁ臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰鿥貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣뎃苣ꪂ苣랂볯뎍臣膀伭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯膀菣ꪂ苣ꮃ苣것菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯节臣辁臣ꊂ菣궂菣뎃苣膃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢匭覼苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ臣禮臣ㆯ苣鞁臣꾁ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣貐臣龎귥銂뷧鮏臣讂뫤ꒁ臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰鿥貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼臣龁胣㲁牢ਾ†菣蒐㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣겋ꯧꮁ胣麝뷧鮏臣芁苣讁胣뺁臣꾁㱑畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵讁苣蒐胣겋ꯧꮁ臩麊臣貂苣醼믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 뮃郥冄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀诧讫臣膀菣궃胣랂菣벃菣较菣膀菣覃菣궂苣膀苣궂苣膀菣ꊂ胣讃菣ꪃ菣膀菣袃菣膀菣ꮃ菣ꮃ胣ꆃ菣ꮂ菣袃胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣鶃菣꾁菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ㆁ胣㊜臣貺蟩邵郥銂郥肂苣ꮃ苣讃菣膀鲀꺁룤趇뗧袐苣ꮐ苣ꊂ菣궂菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀苣ꦃ菣궂菣膀苣ꦃ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣랂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣ꪃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣螃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣랂苣궃苣ꮃ苣궂苣膀菣벃菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣뢂菣膀苣붂菣ꪂ苣것苣覃胣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⱎ❎丬ⴧ菣ꪃ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣궂菣享ⴧ苣ꪃ菣ꮃ苣것苣覃胣亁ꊂ菣궂菣ⶫ❎丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀ⵎ苣ꪃ菣ꮃ中Ⱗ❎뢂苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬ⴧ苣ꊂ菣벃菣享ⴧ苣ꮃ苣ꮃ苣것苣覃胣亁丬Ⱗ❎袃菣ꊂ菣벃菣Ꚃ菣ꒂ菣膀苣龃苣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뢂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃苣躃胣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃菣ꪂ苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣较菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膃苣膀苣뢂菣膀中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄵ⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈵⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌵⼼畳㹰胣傁刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣傁㴨⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣侁⡐伽⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〶⼼畳㹰⡃伽利猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰳猯灵膀苣ꊂ菣궂菣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣鮃苣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ菣릂菣讃菣膀菣覃菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣醃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣膃苣랂苣躃胣ꒂ苣膃苣랂苣躃胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣릂菣鮃菣ꮃ胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣龁臣ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꞁ臣讂臣鮼裦蒁臣膀ⰱⴲ뷤节臣辁臣ㆯ㌬趽臣龎귥銂뷧鮏臣讂뫤ꒁ臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰鿥貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣뎃苣ꪂ苣랂볯뎍臣膀伭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯膀菣ꪂ苣ꮃ苣것菣ꪂ苣랂볯뎍臣膀匭⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯扵ⴾⵏ볯节臣辁臣ꊂ菣궂菣뎃苣膃苣궂苣袼跥ꆁ胣ⶁⵓ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹢匭覼苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ臣禮臣ㆯ苣鞁臣꾁ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣貐臣龎귥銂뷧鮏臣讂뫤ꒁ臣冮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰鿥貁룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹰臣膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣뺁臣꾁中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰臣芁苣膀臣鎁臣꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰱猯灵꾁郥薀诧讫臣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣讁胣隈臣꾁胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾㰰猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣ꊂ菣궂菣뎃胣ꊂ苣ꊂ菣궂菣뎃胣ꪂ苣떂苣ꮃ苣것菣膀苣鞁臣꾁菣ꊂ苣ꮃ苣것菣銂뷥邈臣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄵ⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰲猯灵誁苣뎁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌵⼼畳㹰臣膀郥薀诧讫臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〶⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꦃ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 뮃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌶⼼畳㹰臣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꦃ菣뎂苣랂胣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣뺁臣꾁中㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〷⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄷ⼼畳㹰臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†룤風臣覂臩麊臣貂苣隌郥ꦉ볯㲚牢ਾ†菣㊻ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎⵎ㉻ꪂ苣붂ㄭ嬭ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩菣膃菣嶫ꊂ苣醃菣ⶳⴳ苣ꮃ⵽菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃볯袃菣閃菣ꪂ菣ⶭ藩뢅臣꺁賥袐觧㲩牢ਾ†菣㖻⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩ⴴ苣궂苣ⶽⰱⰲⰴⰵⰶⴷ菣궂苣銃菣궃ꊂ苣钃菣宎ⰳⰲⴱ楨ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴱ㉛⠭ⴲ苣붂菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩ⰳⴳ苣ꆃ菣ꮃ菣膃菣ꮃⵝ菣궃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㎻㌬뢂菣膃菣㊫⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩ⵎ菣Ꞃ菣膃菣ⶫⵎ⡛ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫ꆃ菣ꮃⵝ菣膃菣龃菣₉䙔ꦡ戼㹲 뮃ⴱ㉻嬭ⴲ랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣ⶫ苣龃菣⦎鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃ⵝⰳⴳ苣ꆃ菣ꮃ菣膃菣ꮃ⵽菣궃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㎻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣嶫膃苣뺂菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣ㆻ嬭ⰳⴳ苣ꆃ菣ꮃⴲ㈨鞃菣钃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝ菣궃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣亻笭ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃⴱ㉛⠭❎ꆃ菣ꮃ中ⴧ菣Ꞃ菣ꮃ銃菣ꦃ苣躃苣ꮃ菣讃菣⦫钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣ꮃⵝ菣궃菣ꮃ⵽ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†菣㚻⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩ⴵ苣궂苣ⶽ苣꾂苣銃菣궃钃菣궃ㅛ㈬愭ꊂ苣钃菣ⶳⴳ苣ꮃ菣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㎻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣嶫ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴱ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝ苣꾂苣銃菣궃ꒂ菣覃菣ꮃ㈭ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴳ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝ菣ꊂ苣ꪃ苣뎃㈭ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃㕻⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩ⴶ苣궂苣ⶽⴶ㑛⠭ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫膃苣뺂菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃⵝ菣궂苣ꮃ⵽苣ꮃ菣龃菣뢅㤠ⵈ菣ꮃ苣것菣ⶳⴹ苣ꮃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ†菣㎻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣嶫ㄭㄬ뢂苣궂苣ㆽ㙬膃苣뺂菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㊻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣嶫㈭㌬뢂菣覃菣ⶭ䠱ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃㄭꮂ菣鲃菣뢅⠠ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃㕛笭菣膃菣ⶫ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝ苣龃菣綎㔭⠭ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫骃菣膃菣嶫ꮂ菣邃菣뎃藩₸菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲 뮃ⴸ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎㤭ꪂ苣붂颃苣떂菣覃菣ⶭ菣ꦃ苣궃ㅛ㈬愭孝ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣ㆳꮂ菣鲃菣뢅⠠ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴲ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ菣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣亻嬭ⴲ菣뎃苣ꮃ苣궂苣⶷ⴱㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩苣膃菣嶫㌭ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣龃菣㲉牢ਾ†菣ㆻ嬭ⰳⴳ苣ꆃ菣ꮃⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣嶫钃菣ꪃ苣뎃㈭ꮂ菣鲃菣뢅馃菣몂菣覃菣ꮃꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴳ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝ菣ꊂ苣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃菣뢅馃菣몂菣覃菣ꮃꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴳ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝ菣ꊂ苣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴱ菣뎃苣ꮃ㈭閃苣讃菣ⶫ苣膃菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⵎㅻ嬭ⴴ丨Ⱗ❎뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩菣ꊂ苣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣ꮃⵝⴲ菣膃菣ⶫ菣궃菣ꮃ⵽ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†菣亻笭ⴱ㑛⠭❎丬ⴧ苣馃菣뢂菣銃菣ꦃ苣躃苣ꮃ菣讃菣⦫膃苣뺂菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣嶫㈭ꆃ菣ꮃ鞃菣钃菣綫㈭ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⰵⴵ苣ꆃ菣ꮃⴳ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝ菣ꊂ苣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴲ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ菣뎃藩₸菣뎃苣銃菣ꪃ菣ⶫ苣龃菣㲉牢ਾ†菣㊻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣嶫ㄭ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ苣붂苣躃菣뎃㌭ꮂ菣鲃菣뢅⠠ⴱ菣뎃苣ꮃ㈭閃苣讃菣ⶫ苣膃菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴲ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ菣뎃藩₸ㄨ馃菣뢂菣ⶫⴲ菣Ꞃ菣ꮃꢂ菣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣宻ⴵ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃ苣龃菣嶎㔭⠭ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫骃菣膃菣嶫ꮂ菣邃菣뎃藩₸菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲 뮃ⴱ㍛㌬뢂菣膃菣㊫⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝ菣궃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩₸㌨㌬뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣亻笭ⴱ㉛⠭❎丬ⴧ苣馃菣뢂菣銃菣ꦃ苣躃苣ꮃ菣讃菣⦫钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣ꮃⵝⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ⵽ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†菣亻笭ⴱ㍛⠭❎丬ⴧ苣閃苣讃菣銃菣ꦃ苣躃苣ꮃ菣讃菣⦫㌭㐬뢂菣覃菣ⶭ䠱ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣讃菣嶫㈭ꆃ菣ꮃ鞃菣钃菣綫㈭ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴷ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃⵝⰱⴴ苣膃苣㞢ꊂ苣ⶶ苣钃菣宭⸴崴菣誃菣ⶳⴸ苣ꮃ菣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣宻ⴴ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃ苣龃菣嶎㐭⠭ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫隃菣ꮃⵝ苣ꮃ菣龃菣뢅馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ†菣㚻ꊂ菣躃㈭嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝ菣궂苣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣宻ⴳ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃ苣龃菣嶎㌭⠭ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫鞃菣钃菣嶫ꮂ菣邃菣뎃藩₸菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲 뮃ⴸ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎㔭㤬뢂苣궂苣颃苣떂菣覃菣ⶭ菣ꦃ苣궃ㅛ㈬愭孝ⰱ崲苣ꊂ苣钃菣ㆳꮂ菣鲃菣뢅⠠ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃㕛嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝⴵㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩菣뎃菣ꮃⵝ苣ꮃ菣龃菣뢅㈠꾂菣궃馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ†菣㊻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝⴶ袃菣ꢂ菣ⶳⴴ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃⴩菣궂苣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㊻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝ菣궂苣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㖻ꊂ菣躃㈭嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝ菣뎃苣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣⢻ⴵ孻ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣嶫嬭ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩菣膃菣嶫ꊂ菣躃⵽菣뎃菣ꮃ⴩苣ꮃ菣龃菣뢅馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ†菣亻嬭ⴳ菣뎃苣ꮃ苣궂苣⶷ⴱㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩菣궃菣ꮃⵝⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꦃ菣覃戼㹲 뮃ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎中嬭ⴱㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩苣膃菣嶫隃菣ꦃ菣覃戼㹲 뮃ⵎ랂苣궃菣궂苣ꮃ⠭ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫ꆃ菣ꮃⵝⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꦃ菣覃戼㹲 뮃ⵎ㍻㜬뢂苣궂苣ㆽ骃菣膃菣ⶫⴲ⡛ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫ꆃ菣ꮃⵝㅛ㈬뢂苣벂菣뎃ⴴ苣ꮃ⵽ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†菣㚻ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃㈭嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝ菣궂苣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㊻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝⴶ菣Ꞃ菣ꮃ菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궂苣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㊻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝⴶ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궂苣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㚻⠭ⴴ菣袃苣랂馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣⦎㈭嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝ菣궂苣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㊻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝⴶ㐨讃菣궃馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣⦎颃苣떂菣뢅⠠ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴶ隃苣뎃ㄭ릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣⦎㈭嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝ菣궂苣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㒻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣嶫膃苣膀菣ꮃ菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ菣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣⢻⥓㈭⠭匨⴩ⱎⴳ苣ꆃ菣ꮃⴲ⠨⥓㈭⠭菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣醃菣ꊂ菣覃隃苣뎃苣龃菣⦉中⠭刨⴩ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴵ㌨䠭菣랂菣낂苣讃苣躃骃菣뾂菣ꊂ菣覃※ⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ㲩牢ਾ†菣㎻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝⵎㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣꾂苣뎃苣龃菣뢅馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ†菣㒻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝⴴㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩藩뢅馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ†菣亻嬭ⴳ苣龃菣ⶎⴱㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ⴩菣궃菣ꮃⵝⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꦃ菣覃戼㹲 뮃ⵎ㍛銃菣궃苣랂ㄭ⠭ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫鞃菣钃菣嶫㌭ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣龃菣㲉牢ਾ†菣㚻뢂菣膃菣ꊂ菣躃㈭嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝ菣궂苣뎃藩₸ㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣龃菣㲉牢ਾ†菣㎻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣嶫膃苣뺂菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣뎃藩₸苣뎃菣뎃ㄭꒂ菣ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴶ苣뮂菣ꮃ苣龃菣ⶎⴲ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃ苣龃菣嶎颃苣떂菣뢅⠠ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎中嬭菣Ꞃ菣ꮃ⠭ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫ꆃ菣ꮃⵝ菣膃菣龃菣㲉牢ਾ†菣㎻ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩ⵎ⡛ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫ꆃ菣ꮃⵝ菣膃菣龃菣㲉牢ਾ†菣㚻䐭隃菣ꮃ苣龃菣ⶎⴲ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃ苣龃菣嶎颃苣떂菣뢅⠠ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣⦫ꊂ菣覃戼㹲 뮃ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎中嬭ⴲ菣Ꞃ菣ꮃㄭ⠭ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫ꢂ菣ꮃⵝ菣膃菣龃菣㲉牢ਾ†菣㎻嬭ⴳ菣膃菣ⶫⴲ㈨ꆃ菣ꮃ苣龃菣ⶎ菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣⦎隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃ⵝⵎㄨ㈬㌬㐬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩苣꾂苣뎃苣龃菣뢅戼㹲誁苣뎁戼㹲 뮃ⴴ㍛ꆃ菣ꮃ㈭⠭ⴲ菣膃菣ꊂ菣躃鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃⴩菣膃菣ꮃ苣龃菣嶎㐭⠭ⰱⰲⰳⴴ菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃ㄭꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫ꪅ藩芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥겖髧ꮁ꣨릮迥붃臣궂菣ꪃ苣궸臣膀ꯨ花ꃩ醼胣銼볯꺁뷤貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮌雨蒵裦ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꮂ苣醃菣벂㤭듦Ꞁ臣袂臣ꚁꫨ肯臣貂苣醼믤誸臣뺖苦뺁臣꾁髩뎮苣뮲駧膀뫤늘臣龁臣ꦷ鋥馁苣龁苣꺁雦閳臣芁臣ꚁ胣鶁苣銂뿥膦臣鞁臣蒁苣ꎂ胨ꮁ꿥鞁臣膀ꯨ花ꃩ醼胣銼볯꺁뷤貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣覜諥辇苣閊룤馁苣鎁臣銂郥鎂臣ꪁ苣릖돦芀㰊䐯噉ਾਊ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵㤵㘷琮晩㸢〲㠰〵㤵㘷琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬