(57)【要約】【課題】検体の代謝における酸素の利用と供給のバランスを計測することができる光計測装置を提供する。【解決手段】光計測装置２０は、検体３１から入射する光Ｒ１，Ｒ２を受光することにより、検体３１に含まれる複数の生体物質の量を計測する光検出器２２と、光検出器２２によって検出された複数の生体物質の量に基づいて、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、脂質代謝のうちの少なくとも２つの代謝パスウェイの賦活度を算出する賦活度算出部として機能する処理部２３と、を備える。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
検体からの光を受光することにより、前記検体に含まれる複数の生体物質の量を計測する光検出器と、
前記光検出器によって検出された前記複数の生体物質の量に基づいて、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、脂質代謝のうちの少なくとも２つの代謝パスウェイの賦活度を算出する賦活度算出部と、
を備える光計測装置。
【請求項２】
前記賦活度算出部は、前記複数の生体物質の量の重み付け和を算出することにより、前記賦活度を算出する請求項１に記載の光計測装置。
【請求項３】
前記賦活度算出部が前記重み付け和を算出するために用いる係数を予め記憶する記憶部を備える請求項２に記載の光計測装置。
【請求項４】
前記記憶部は、前記光検出器が測定する前記生体物質の組み合わせに応じて前記係数のセットを複数予め記憶する請求項３に記載の光計測装置。
【請求項５】
前記記憶部は、前記賦活度を算出する前記代謝パスウェイの組み合わせに応じて前記係数を複数予め記憶する請求項３または４に記載の光計測装置。
【請求項６】
前記光検出器によって量を計測する前記生体物質に応じた光を前記検体に照射する光源を備える請求項１〜５のいずれか１項に記載の光計測装置。
【請求項７】
前記光源は、前記生体物質による光吸収または光散乱を測定するための光を前記検体に照射し、前記光検出器は、前記検体から反射した光、または、前記検体を透過した光を受光して前記生体物質の量を計測する請求項６に記載の光計測装置。
【請求項８】
前記光源は、前記検体中の蛍光物質または燐光物質を励起するための励起光を前記検体に照射し、前記光検出器は蛍光または燐光を受光して、前記蛍光物質または前記燐光物質の量を計測する請求項６または７に記載の光測定装置。
【請求項９】
前記代謝パスウェイの賦活度に基づいて、がんの悪性度の判定、予後の予測、薬剤応答性の予測、または治療法の選択を助ける指標を算出する指標算出部を備える請求項１〜８のいずれか１項に記載の光測定装置。
【請求項１０】
前記光検出器が量を計測する前記生体物質は、１００個以下である請求項１〜９のいずれか１項に記載の光計測装置。
【請求項１１】
前記光検出器が量を計測する前記生体物質は、１０個以下である請求項１０に記載の光計測装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検体に含まれる生体物質の量を光により測定する光計測装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
検体に含まれる様々な生体物質の量を知ることは、診断の助けになる。このため、例えば、質量分析法によって生体の多数の代謝物を一斉に計測する装置が知られている（特許文献１）。また、生体内のＮＡＤＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）の発光量を計測する光計測装置が知られている。光計測装置によって測定された検体の酸素飽和度やＮＡＤＨ等の代謝物質の量は、様々な診断に用いられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第５２２２９３４号
【特許文献２】特開２０１１−０５３１３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
がん細胞１１は正常細胞に比べて盛んに増殖するため、エネルギー、核酸、アミノ酸、脂質の需要が大きい。このため、図１に示すように、これらを作り出す細胞内の化学反応（代謝）が、正常細胞のものに対して変化している。また、がんの種類や状態に応じて、これら４つの代謝パスウェイの腑活バランスは異なっている。このため、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、脂質代謝の各代謝パスウェイの賦活バランスを知ることで、診断上有益な情報が得られる。上記４つの代謝パスウェイの賦活バランスは、例えば、悪性度の判定、予後の予測、薬剤応答性の予測、治療法の選択などを助ける情報になり得る。
【０００５】
これら４つの代謝パスウェイにおいて化学反応に参加する生体物質は数百以上ある。特許文献１の装置によれば、これらの生体内の数百種類の代謝物の量を計測することによって、上記４つの代謝パスウェイの腑活バランスを知ることができる。しかし、計測対象を溶解しなくてはならないため、同一の計測対象の代謝の様子を経時で追跡することができない。したがって、例えばがんに治療を施した後の変化を追跡することができない。他方、特許文献２の装置では、エネルギー代謝に相関があるＮＡＤＨの量を知ることができ、また、非破壊に計測をすることができるので、エネルギー代謝の様子を同一の計測対象について経時で追跡できる。しかし、エネルギー代謝の賦活度だけしか分からないため、他の代謝パスウェイとの間の腑活バランスを知ることができない。また、一般に、特許文献２のような光計測では数百種類の物質の量を一斉に計測することは難しい。
【０００６】
本発明は、光を用いた非破壊計測により、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、脂質代謝の４つの代謝パスウェイのうち、少なくとも２つの代謝パスウェイの賦活バランスを計測することができる光計測装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の光計測装置は、検体からの光を受光することにより、検体に含まれる複数の生体物質の量を計測する光検出器と、光検出器によって検出された複数の生体物質の量に基づいて、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、脂質代謝のうちの少なくとも２つの代謝パスウェイの賦活度を算出する賦活度算出部と、を備える。
【０００８】
具体的には、賦活度算出部は、複数の生体物質の量の重み付け和を算出することにより、賦活度を算出する。また、賦活度算出部が重み付け和を算出するために用いる係数を予め記憶する記憶部を備える。
【０００９】
記憶部は、光検出器が測定する生体物質の組み合わせに応じて、重み付け和を算出するための係数のセットを予め記憶していてもよい。また、記憶部は、賦活度を算出する代謝パスウェイの組み合わせに応じて係数のセットを予め記憶していてもよい。
【００１０】
光検出器によって量を計測する生体物質に応じた光を検体に照射する光源を備えていてもよい。この光源は、例えば、生体物質による光吸収または光散乱を測定するための光を検体に照射する。そして、光検出器は、検体から反射した光、または、検体を透過した光を受光して生体物質の量を計測する。
【００１１】
また、光源は、検体中の蛍光物質または燐光物質を励起するための励起光を検体に照射してもよい。この場合、光検出器は蛍光または燐光を受光して、蛍光物質または燐光物質の量を計測する。
【００１２】
代謝パスウェイの賦活度に基づいて、がんの悪性度の判定、予後の予測、薬剤応答性の予測、または治療法の選択を助ける指標を算出する指標算出部を備えていてもよい。
【００１３】
光検出器が量を計測する生体物質は、１００個以下であり、１０個以下でもよい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の光計測装置によれば、光を用いた非破壊計測により、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、脂質代謝の４つの代謝パスウェイのうち、少なくとも２つの代謝パスウェイの賦活バランスを計測することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】代謝パスウェイを示す説明図である。
【図２】光計測装置のブロック図である。
【図３】代謝パスウェイの賦活バランスを推定するロジックを示す説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
図２に示すように、光計測装置２０は少なくとも１つの光検出器２２を備えており、測定対象である検体（生体）３１に含まれる２つ以上の生体物質について、それらの光吸収または光散乱または発光から、それらの量を計測する。計測する生体物質は、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、脂質代謝パスウェイのうちの少なくとも１つの腑活と相関して量が変動する生体物質である。光計測装置２０で測定する生体物質の個数は、数個程度（１０個以下）で十分であり、高々数十個（１００個以下）である。
【００１７】
また、光計測装置２０は、例えば、光源２１、処理部２３、記憶部２４、表示部２６を備えている。光源２１は、計測する生体物質に応じて、検体３１中の生体物質による光吸収または光散乱を測定するための入射光Ｌ１や、検体３１中の蛍光物質または燐光物質を励起するための励起光Ｌ２を検体３１に照射する。例えば、光源２１が入射光Ｌ１を検体３１に照射した場合、光検出器２２は、照射光Ｌ１が検体３１を通過することによって吸収（あるいは散乱）され、減弱された反射光Ｒ１（あるいは透過光）を受光することにより、対応する所定の生体物質の量を計測する。また、光源２１が励起光Ｌ２を検体３１に照射した場合、光検出器２２は、励起光Ｌ２の照射によって検体３１から発せられる蛍光Ｒ２を受光することにより、対応する所定の生体物質の量を計測する。
【００１８】
処理部２３は、光検出器２２によって計測された生体物質の量から、上記４つの代謝パスウェイのうちの少なくとも２つについて腑活の程度を推定し、その結果を表示部２６に表示する。このとき、計測した物質の量自体を、代謝パスウェイの腑活の推定値としてもよい。記憶部２４には、処理部２３が代謝パスウェイの賦活の程度（以下、賦活度という）を推定するために必要なデータが予め記憶される。
【００１９】
処理部２３は、限られた数の生体物質の量（例えば光検出器２２の受光量）に基づいて、上記４つの代謝パスウェイのうちの少なくとも２つについての賦活度を推定する。すなわち、処理部２３は代謝パスウェイの賦活度を算出する賦活度算出部として機能する。処理部２３は、例えば、図３に示すような処理を行う。例えば、エネルギー代謝、核酸代謝、アミノ酸代謝、脂質代謝の４つの各代謝パスウェイのうち、エネルギー代謝では生体物質Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４が生成されるとする。また、図３の各矢印の太さは生成される生体物質の量を表しており、エネルギー代謝では、これらの各生体物質のなかでも特に生体物質Ｘ４の生成が多い。他の代謝パスウェイも同様であり、核酸代謝では、生体物質Ｘ１，Ｘ２，Ｘ４，Ｘ６が生成され、アミノ酸代謝では、生体物質Ｘ２，Ｘ６が生成され、脂質代謝では生体物質Ｘ３，Ｘ４，Ｘ６が生成されるとする。
【００２０】
光計測装置２０は、これらの複数の生体物質Ｘ１，Ｘ２，…のうち、予め定めた所定生体物質の量を光検出器２２によって計測する。図３では、生体物質Ｘ１，Ｘ２，Ｘ４，Ｘ６の量を計測し、計測値Ｓ１，Ｓ２，Ｓ４，Ｓ６を得ている。処理部２３は、これらの計測された複数の物質の量の重み付け和を計算することにより、第１の代謝パスウェイの腑活を推定する。また、それとは別の重み係数の組によって、第２の代謝パスウェイの腑活を推定する。第３，第４の代謝パスウェイの賦活を推定する場合も同様である。すなわち、処理部２３は、計測された生体物質の量を表すベクトルＳ（例えば、Ｓ１，Ｓ２，Ｓ４，Ｓ４を要素とするベクトル）に、各代謝パスウェイを算出するための重み係数を要素とする重み係数行列Ａを掛けることにより、例えば、各代謝パスウェイの賦活度Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４を要素とするベクトルＹを得る。これにより、複数のパスウェイの腑活の程度を推定する。重み係数のセットである重み係数行列Ａは、光計測装置２０が計測する複数の生体物質の量から複数の代謝パスウェイの腑活をよく推定できるように予め決定され、記憶部２４に記憶されている。
【００２１】
上記４つの代謝パスウエイのうちの、２つ以上のどの代謝パスウェイの腑活を推定するかは切り替え可能であってもよい。また、賦活度を推定する代謝パスウェイの組み合わせに応じて、計測する生体物質の組み合わせを切り替えてもよい。また、賦活度を推定する代謝パスウェイの組み合わせに応じて、あるいは、計測する生体物質の組み合わせに応じて、重み係数行列Ａを複数用意しておき、重み係数行列Ａを切り替えて、賦活を推定する代謝パスウェイを切り替えてもよい。
【００２２】
光計測装置２０が計測対象とする検体３１は、生体であり、例えばヒトを含む動物の全体、一部、動物から切り出した標本、細胞である。
【００２３】
光計測装置２０は、例えば点計測装置（接触型、非接触型）、生体画像計測装置、内視鏡（軟性鏡、硬性鏡）である。
【００２４】
光検出器２２は、例えば光電管、光電子倍増管、ＣＣＤ（Charge Coupled Device）、ＣＭＯＳ（Complementary Metal Oxide Semiconductor）センサである。
【００２５】
光源２１は、例えばキセノン、ハロゲン、水銀、メタルハライド、ＬＥＤ（Light Emitting Diode）、レーザー光源である。
【００２６】
計測する生体物質のうち、吸光物質は、例えば酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビン、ビリルビン、ミオグロビン、メラニン、リポフスチン等である。
【００２７】
また、計測する生体物質のうち、発光物質は、例えば、生体内に自然に存在する自家蛍光物質である。具体的には、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）、FAD（フレビンアデニンジヌクレオチド）、コラーゲン、ポルフィリン、エラスチン、メラニン、リポフスチン等である。
【００２８】
また、代謝パスウェイによる酸素利用に連関して量や活性が変動する物質を人工的に発光させてもよい。例えば、ＰＨＤ２（prolyl hydroxylase domain-containing protein 2）というタンパク質はエネルギー代謝の腑活状態に連関して量が変動するが、その遺伝子を操作して該タンパク質と蛍光タンパク質が融合して発現するようにしてもよい。
【００２９】
光計測装置２０が代謝パスウェイの賦活を推定するために計測する生体物質は、ＡＣＣ（Acetyl-CoA carboxylase），ＡＣＬＹ（ATP citrate lyase），ＡＫＴ（v-akt murine thymoma viral oncogene homolog），ＡＭＰＫ（AMP-activated protein kinase）， ＣＰＴ１Ｃ（carnitine palmitoyltransferase 1C)，ＤＨＦＲ（dihydrofolate reductase)，
ＦＡＤあるいはＦＡＤＨ２（flavin adenine dinucleotide），ＦＡＳＮ（fatty acid synthase），Ｇ６ＰＤ（Glucose-6-phosphate dehydrogenase），ＧＤＨ（Glutamate dehydrogenase），ＧＬＳ（glutaminase），ＨＩＦ１（hypoxia-inducible factor-1），
ＨＫ１（hexokinase 1），ＩＤＨ（isocitrate dehydrogenase），ＬＤＨＡ（lactate dehydrogenase A），ＭＣＴ４（monocarboxylate transporter 4），ＭＥ１（malic enzyme 1），ＭＧＬＬ（monoglyceride lipase），ｍＴＯＲ（mammalian target of rapamycin），ＭＹＣ（v-myc avian myelocytomatosis viral oncogene homolog），ＮＡＤ＋あるいはＮＡＤＨ（nicotinamide adenine dinucleotide），ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ，ＮＡＤＰ＋あるいはＮＡＤＰＨ（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate），ＮＡＭＰＴ（nicotinamide phosphoribosyltransferase），ｐ５３，ＰＣ（pyruvate carboxylase），ＰＤＫ（Pyruvate dehydrogenase kinase），ＰＦＫ２（phosphofructokinase 2），ＰＧＡＭ（phosphoglycerate mutase），ＰＨＧＤＨ（phosphoglycerate dehydrogenase），ＰＨＤ２（prolyl hydroxylase domain-containing protein 2），ＰＩ３Ｋ（Phosphoinositide 3-kinase），ＰＫＭ２（pyruvate kinase M2），ＰＴＥＮ（Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10），ＲＮＲ（ribonucleotide reductase），ＳＡＭ（S-adenosylmethionine），ＳＣＯ２（SCO2 cytochrome c oxidase assembly protein），ＳＴＫ１１（serine/threonine kinase 11），ＴＩＧＡＲ（TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator），ＴＫＴＬ１（transketolase-like 1），ＴＹＭＳ（thymidylate synthetase）のうちのいずれか、あるいはこれらの組み合わせであることが好ましい。
【００３０】
なお、光計測装置２０は、計測対象とする生体物質からのラマン散乱光の波長シフトに基づいて、該物質の量を測定してもよい。
【００３１】
なお、表示部２６は、処理部２３が出力する代謝パスウェイの腑活推定値を、数値、グレースケール、色、グラフで表示してもよい。
【００３２】
また、光検出器２２がＣＣＤやＣＭＯＳなどの画像センサである場合、画像で表示してもよい。その場合、画素毎に、あるいは観測対象である検体３１の部分領域（複数の画素のからなる領域）ごとに、腑活推定値をグレースケールや色などで表示してもよい。また、画像中の場所をユーザーが指定すると、その場所における腑活推定値が、例えば、数値、グレースケール、色、グラフなどの様式でポップアウトして表示されるようにしてもよい。また、複数の腑活推定値を各々表す画像を並べて表示してもよいし、時間的に切り替えて表示してもよい。この切り替えは、所定のタイミングで切り替えても、ユーザーの指示によって切り替えてもよい。また、複数の腑活推定値と、表示におけるグレースケールまたは色とを対応づけるルックアップテーブルを予め設けておき、それに従って表示してもよい。ルックアップテーブルは、例えば、複数の腑活推定値と、ディスプレイの赤、緑、青のチャンネルの強度との対応表であってよい。その対応表は、例えば行列として表現された線形の対応表である。
【００３３】
表示部２６は、指標値のヒストリー（履歴）を数値、グレースケール、色、グラフで表示してもよい。そのために、過去の腑活推定値を記憶しておく記憶部を設けてもよい。
【００３４】
光計測装置２０は、例えばがん診断に好適である。例えばがんの進行に伴う代謝の変化や、がん治療後の代謝の変化を捉えられるので、悪性度の判定、予後の予測、薬剤応答性の予測、治療法の選択などを助ける、確度の高い情報が得られるからである。また、光計測装置２０は、複数の代謝パスウェイの腑活バランスを、同一の計測対象について経時で追跡できるので、例えば薬剤開発において、薬効を評価したり、薬剤の化合物構造をどう変換するかの指針を得るために有用である。これらの場合において、利用者の利便性を向上するため、表示部２６に、検体３１ががんであるかどうか判定した結果、ないし、その蓋然性、または、悪性の程度、がんの種類、予後の予測、薬効の強さ、推奨される薬剤などを表示してもよい。こうした診断等に有益な指標は、処理部２３が各代謝パスウェイの賦活度を用いて算出すればよい。この場合、処理部２３は、指標算出部として機能する。
【符号の説明】
【００３５】
１１  がん細胞
２０  光計測装置
２１  光源
２２  光検出器
２３  処理部
２４  記憶部
２６  表示部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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