(57)【要約】【課題】  患者の負担をより低減できるドラッグデリバリーデバイスを提供すること。【解決手段】  ドラッグデリバリーデバイス１は、薬物の供給源を収容するための内部空間１１、および薬物を内部空間１１から生体の内部へ放出するための放出経路１２が形成され、生体の内部に挿入される挿入部２と、挿入部２の後端に形成され、生体の外部に配置されるヘッド部３と、を有し、挿入部２は、更に、その外径が半径方向に縮まるように変形可能である。【選択図】      図２
2015123275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物の供給源を収容するための内部空間、および前記薬物を前記内部空間から生体の内部へ放出するための放出経路が形成され、前記生体の内部に挿入される挿入部と、
前記挿入部の後端に形成され、前記生体の外部に配置されるヘッド部と、を有し、
前記挿入部は、更に、その外径が半径方向に縮まるように変形可能であることを特徴とするドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２】
前記挿入部は、前記挿入部の先端部に向けて前記ヘッド部から離間する方向への外力によって軸方向に伸張されることによって、外径が半径方向に縮まるように変形されることを特徴とする請求項１記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項３】
前記ヘッド部は、前記内部空間と連続する開口が形成されていることを特徴とする請求項２記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項４】
前記挿入部の前記先端部は、前記内部空間が形成された部分に対して厚肉または硬質に形成されていることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項５】
前記ヘッド部には、前記ヘッド部と前記挿入部との境界部分に対して外径が大きなフランジが形成されていることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項６】
前記挿入部は、光透過性を持つことを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項７】
前記挿入部には、前記放出経路として、前記挿入部の外壁を貫通する孔がレーザ加工によって複数形成されていることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項８】
前記挿入部の材質は、シリコーン、ポリイソプレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリアクリレート、およびポリスチレンのうち少なくとも１つの合成重合体であり、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンのうち少なくとも一種類の水溶性充填材を前記挿入部の材質に混合して前記挿入部を成型し、成型後に前記水溶性充填材を水に溶かすことによって、前記放出経路となる孔が前記挿入部の外壁を貫通して形成されることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項９】
前記挿入部には、弾性を持つ材料が用いられていることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１０】
前記挿入部には、前記薬物の供給源として前記薬物を分泌する細胞が少なくとも充填されていることを特徴とする請求項１から９の何れかに記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１１】
前記細胞はゲル状の足場と共に前記挿入部に充填されていることを特徴とする請求項１０記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１２】
前記薬物は、生物学的な活性因子であって、神経栄養因子、抗血管新生因子、抗炎症因子、抗体、抗体フラグメント、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、リンホカインのうち少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１０又は１１記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１３】
前記挿入部には、薬物が充填されていることを特徴とする請求項１から９の何れかに記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１４】
抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、免疫抑制剤、カルシウム拮抗薬、ＮＭＤＡ受容体阻害薬のうち少なくとも１つが、前記薬物の供給源として前記挿入部に収容されていることを特徴とする請求項１３記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１５】
薬物の供給源を収納するための収納空間、および前記薬物を前記内部空間から生体の内部へ放出するための放出経路が形成され、前記生体の内部に挿入される挿入部と、
前記挿入部の一方に形成され、前記挿入部の挿入を規制するヘッド部と、を有し、
前記挿入部は、前記収容空間に前記薬物の供給源が充填されることによって、前記ヘッド部と前記先端部との境界部分に対し外径の大きな張り出し部が形成されることを特徴とするドラッグデリバリーデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体にインプラントされて薬物を生体内に徐放するドラッグデリバリーデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、生体に埋め込まれることにより、長期間持続的に生体内へ薬物を徐放するデバイスが知られている。例えば、特許文献１には、生物的な活性物質を分泌する細胞が筒状のカプセルに充填されるデバイスが開示されている。このデバイスは、眼に予め設けられた切開口から眼内に挿入されることによって、カプセルに内包される細胞からの分泌物を眼内で徐放する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−３４２１８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで、患者の負担を考慮すると、デバイスを挿入するため、又は、眼からデバイスを取り外すために眼球に設けられる切開口は、できるだけ小さい方が好ましい。しかしながら、従来は、例えば、デバイス本体を細長い筒状に形成する程度の工夫しかなされておらず、患者の負担を十分抑制することができなかった。
【０００５】
本発明は、上記従来技術の問題点を解決するためになされたものであり、患者の負担をより低減できるドラッグデリバリーデバイスを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第一態様に係るドラッグデリバリーデバイスは、薬物の供給源を収容するための内部空間、および前記薬物を前記内部空間から生体の内部へ放出するための放出経路が形成され、前記生体の内部に挿入される挿入部と、前記挿入部の後端に形成され、前記生体の外部に配置されるヘッド部と、を有し、前記挿入部は、更に、その外径が半径方向に縮まるように変形可能である。
【０００７】
また、本発明の第二態様に係るドラッグデリバリーデバイスは、薬物の供給源を収納するための収納空間、および前記薬物を前記内部空間から生体の内部へ放出するための放出経路が形成され、前記生体の内部に挿入される挿入部と、前記挿入部の一方に形成され、前記挿入部の挿入を規制するヘッド部と、を有し、前記挿入部は、前記収容空間に前記薬物の供給源が充填されることによって、前記ヘッド部と前記先端部との境界部分に対し外径の大きな張り出し部が形成される。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、患者の負担をより低減できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】第１実施形態に係るドラッグデリバリーデバイスの使用状態を示した模式図である。
【図２】（ａ）は、ドラッグデリバリーデバイスの各部の構成を示す外観図である。（ｂ）は、（ａ）におけるＡＡ線断面図であり、収容部の断面を示している。（ｃ）は、（ｂ）にて点線で囲まれる範囲Ｂを拡大して示した図であり、収容部断面の部分拡大図である。
【図３】ドラッグデリバリーデバイスの形状変化を示す模式図である。
【図４】第２実施形態に係るドラッグデリバリーデバイスの使用状態を示した模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、図面を参照しつつ本発明の典型的な実施形態である第１実施形態を説明する。まず、図１を参照して、第１実施形態におけるドラッグデリバリーデバイス１（以下、デバイス１と省略する）の概略構成を説明する。
【００１１】
デバイス１は、生体に埋め込まれ（インプラントされ）、その状態で長期に亘って持続的に薬物を生体内に放出する。本実施形態では、図１に示すように、眼に埋め込まれる場合を例示して説明する。図１に示すように、本実施形態のデバイス１は、挿入部２と、ヘッド部３と、を主に有する。本実施形態において、デバイス１は、挿入部２とヘッド部３とのうち、主に挿入部２が眼球の内側に挿入されることによってインプラントされる。なお、挿入部２は、事前に眼球（例えば、毛様体扁平部）に形成された開口（例えば、切開口、穿刺口等）へ挿入される。詳細な構成は後述するが、挿入部２は、眼球内で薬物を徐放する。その結果、薬物は、例えば、房水等に運ばれて患部へと届けられる。
【００１２】
一方、ヘッド部３は、挿入部２の後端に形成される。本実施形態において、ヘッド部３は、生体内部に挿入された挿入部２の移動を規制する。つまり、ヘッド部３によって、デバイス１全体が眼球の内部に脱け落ちることが防がれる。このため、眼球に形成される切開口は、ヘッド部３の外周に対して小さく形成されることが好ましい。なお、図１において、ヘッド部３は、眼球の表面に露出して図示されているが、患者眼の結膜弁で覆われてもよい。但し、必ずしもこれに限られるものではなく、ヘッド部３は、結膜の外側に配置されてもよい。
【００１３】
次に、図２を参照して、本実施形態におけるデバイス１の詳細構成を説明する。図２（ａ）に示すように、本実施形態において、デバイス１は、収容部（デバイス本体）１ａと、蓋部２０とから構成される。
【００１４】
本実施形態において、デバイス本体１ａは、前述した挿入部２およびヘッド部３の基本構成を持つ。
【００１５】
図２（ｂ）に示すように、本実施形態のデバイス本体１ａは、チューブ状に形成されている。デバイス本体１ａには、外壁（収容壁）１０で囲まれた収容空間（内部空間）１１が、主に挿入部２の内側に形成されている。収容空間１１は、生体に投与される薬物の供給源を収容するために用いられる。なお、挿入部２における外壁１０の肉厚は、例えば、０．１ｍｍ程度とすることができる。また、収容空間１１は、一部がヘッド部３側に拡がって形成されてもよい。
【００１６】
収容空間１１に置かれる薬物の供給源としては、例えば、薬物そのものであってもよい。例えば、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、免疫抑制剤、カルシウム拮抗薬、ＮＭＤＡ受容体阻害薬等の薬物が、デバイス本体１ａに充填されていてもよい。なお、充填される薬物の種類は、当業者が通常有する知識に基づいて適宜選択されうる。一例として、抗ウイルス剤としては、ガンシクロビル、アシクロビル等が用いられても良い。また、抗腫瘍剤としては、ビンクリスチン、カルボプラチン、エトポシド等が用いられてもよい。また、抗炎症剤としては、フルオロメトロン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、トリアムシノロン等が用いられてもよい。また、抗生物質としては、レボフロキサシン、オフロキサシン、バンコマイシン等が用いられてもよい。また、抗真菌剤としては、ピマリシン、イトラコナゾール等が用いられてもよい。また、免疫抑制剤としては、シクロスポリン、シロリムス等が用いられてもよい。また、カルシウム拮抗薬としては、ニフェジピン、ニルバジピン、ロメリジン等が用いられてもよい。また、ＮＭＤＡ受容体阻害薬としては、メマンチン等が用いられてもよい。なお、二種以上の薬物が収容空間１１に充填されても良い。
【００１７】
また、収容空間１１に収容される薬物の供給源としては、薬物を生成する物質であってもよい。典型例としては、薬物を分泌する細胞が挙げられる。細胞から分泌される薬物は、生物学的な活性因子であってもよい。この場合、通常の細胞は勿論、生物学的な活性因子が好適に分泌されるように遺伝子導入されたグリア細胞、幹細胞、脂肪細胞、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞が用いられてもよい。また、細胞から分泌される生物学的な活性因子としては、神経栄養因子、抗血管新生因子、抗炎症因子、抗体、抗体フラグメント、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、リンホカイン等が例示される。なお、二種以上の生物学的な活性因子が、細胞から分泌されてもよい。
【００１８】
収容空間１１に細胞を充填する場合は、細胞と共に足場が充填されることが好ましい。細胞が足場に接着されることで、細胞の活動期間が長期化する場合があるためである。細胞と足場は、例えば、混合された状態で充填されてもよい。なお、本実施形態では、ゲル状の足場が用いられることが好ましいが、固形状の足場が用いられてもよい。なお、足場の種類は、当業者が通常有する知識に基づいて適宜選択されうる。
【００１９】
本実施形態において、デバイス本体１ａには、弾性を持つ材料が主に用いられる。例えば、シリコーン、ポリイソプレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリアクリレート、およびポリスチレンのいずれかの合成重合体から形成されてもよい。なお、本実施形態では、挿入部２およびヘッド部３は、一体的に形成されるものとして説明する。しかし、挿入部２については上記の材料を用いて形成し、一方で、ヘッド部３については、上記とは異なる材料（例えば、金属等）で形成されていてもよい。
【００２０】
また、デバイス本体１ａは、光透過性を有していてもよい。例えば、透明な部材であってもよい。眼球にインプラントされる従来のドラッグデリバリーデバイスは、デバイス本体に光透過性を有する部材が用いられていなかったため、デバイスが眼球にインプラントされた状態において、デバイスに収容された薬物等の状態を確認することが難しかった。これに対し、デバイス本体１ａ（少なくとも挿入部２）が光透過性を有している場合は、眼に埋め込まれた状態であっても、デバイス本体１ａの中身を観察することが容易になる。なお観察には、例えば、眼底カメラ、共焦点レーザー検眼鏡、光干渉断層計等の検眼装置を用いて行われてもよい。特に、デバイス本体１ａに細胞が充填されている場合は、デバイス１が眼に埋め込まれた状態で細胞の消長を確認できるため、例えば、デバイス１の交換時期を把握することができる。なお、上記例示した合成重合体がデバイス本体１ａの材料に用いられた場合において、デバイス本体１ａに光透過性を持たせうる。
【００２１】
また、先端部２には、図２（ｃ）に示すように、収容空間１１から先端部２の外側へ（即ち、デバイス本体１ａの外側へ）薬剤を放出するための放出経路１２が複数形成される。本実施形態において、放出経路１２は、外壁１０を貫通する微細な孔である。放出経路１２は、例えば、レーザー加工によって形成されたものであってもよい。例えば、エキシマレーザーを用いて孔空け加工が行われることによって、１０μｍオーダーの内径を持つ（例えば、５０μｍ程度）放出経路１２が形成されうる。また、例えば、フェムト秒レーザーを用いて孔空け加工が行われることによって、１μｍオーダーの内径を持つ（例えば、４μｍ程度）放出経路１２が形成されうる。なお、レーザー加工によって穴あけが行われた場合、図３（ｃ）に示すように、テーパ状の孔が形成される場合がある。放出経路１２に関しては、内径は、孔の中で最も狭まっている箇所の直径を指すものとする。なお、放出経路１２の内径が大きすぎると、デバイス１から好適に薬物が徐放されない場合がある。また、デバイス１に細胞（および足場）が収容される場合においては、放出経路１２から細胞等が漏出してしまい、生体に影響を与える可能性が考えられる。そこで、例えば、レーザー加工によって１０μｍオーダーの内径を持つ孔が形成された先端部２に対して、内径を小さくするようなコーティングが施されてもよい。但し、コーティングでは内径の制御が難しいため、所望する内径で放出経路１２を形成したい場合は、フェムト秒レーザーを用いた孔空け加工が用いられることが好ましい。
【００２２】
また、放出経路１２は、化学的な加工方法によって形成されたものであってもよい。例えば、デバイス本体１ａ（少なくとも挿入部２）を、合成重合体に水溶性充填剤を混合させた混合材料から成型してもよい。成型後、水溶性充填材を水に溶かすことによって、放出経路１２が外壁１０を貫通して形成される。水溶性充填剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンのうち少なくとも一種類が用いられてもよい。
【００２３】
なお、薬剤が放出経路１２を介して長期間持続的に放出されるためには、少なくとも各孔の一部分で内径が５μｍ以下に抑えられていることが好ましい。
【００２４】
また、図２（ａ）に示すように、本実施形態のデバイス本体１ａには、開口１３、フランジ１４、先端部１５、くびれ部１６、および、張り出し部１７が形成される。本実施形態において、開口１３およびフランジ１４は、ヘッド部３に含まれる。また、先端部１５、および、張り出し部１７は、挿入部２に含まれる。くびれ部１６は、挿入部２とヘッド部３との境界部分となる。
【００２５】
開口１３は、デバイス本体１ａの一端（後端）に形成される。開口１３は、収容空間１１と連続して形成される。開口１３の直径は、例えば、０．４ｍｍから０．５ｍｍ程度とすることができる。
なお、ここでいう直径は、デバイス本体１ａの挿入軸（生体への挿入時における中心軸。本実施形態では、デバイス１の長手軸と略一致する）周りの直径をいう。なお、後述するフランジ１４〜張り出し部１７に関しての径についても同様である。
【００２６】
開口１３は、例えば、薬物の供給源を収容空間１１に置く際に利用されても良い。開口１３は、デバイス１が少なくとも生体へ埋め込まれた後に閉鎖される。なお、デバイス１が眼に挿入された状態で開口１３は、眼球の外に置かれる。故に、本実施形態において、薬物の供給源は、デバイス１が眼に埋め込まれる前に収容空間１１に置かれてもよく、また、眼に埋め込まれた後で収容空間１１に置かれてもよい。
【００２７】
また、本実施形態では、ヘッド部３には、挿入軸の周方向に突出したフランジ（鍔部）１４が形成される。フランジ１４の直径は、例えば、１ｍｍから３ｍｍ程度とすることができる。
挿入軸は、例えば、本実施形態では、デバイス１の長手方向と平行なデバイス１の中心軸である。デバイス１が眼に埋め込まれる場合、フランジ１４の面における先端部１５側を向く面が、強膜に接する。これによって、眼に挿入されたデバイス１が眼球内に脱落してしまうことが抑制される。
【００２８】
先端部１５は、挿入部２の先端部分である。本実施形態において、先端部１５は、収容空間１１を介して開口１３と向き合う箇所に形成される。デバイス１は、先端部１５から眼球内に挿入される。本実施形態において、先端部１５は、挿入部２における外壁１０に対し、厚肉に形成される。また、先端部１５は、挿入部２における外壁１０に対し、硬質の部材が用いられてもよい。なお、図２に示すように、本実施形態の先端部１５は、外壁１０とは別部材が外壁１０に接合されて形成される。しかし、必ずしもこれに限定されるものではなく、先端部１１は、外壁１０と一体形成されたものであってもよい。なお、先端部１５の半径は、例えば、０．４ｍｍ以上、１．４ｍｍ以下程度とすることができる。
【００２９】
くびれ部１６は、先端部１５よりも後端側に形成される。くびれ部１６は、くびれ部１６の周囲（前後）に対して小さな外径で形成されている。例えば、くびれ部１６の外径は、先端部１５と同程度とされてもよい。本実施形態では、少なくとも、挿入部２にて最も太い箇所（即ち、張り出し部１７）、および、ヘッド部３にて最も太い箇所（フランジ１４）と比べて細く形成される。なお、くびれ部１６から先端部１５までの長さは、例えば、６ｍｍから８ｍｍ程度とすることができる。
【００３０】
張り出し部１７は、くびれ部１６よりも先端部１５側に形成されている。張り出し部１７は、外周がくびれ部１６より太く、くびれ部１６よりも先端部１５側で最大の外径を持つ箇所である。本実施形態において、張り出し部１７は、くびれ部１６と先端部１５との中間に形成される。張り出し部１７は挿入部２の中で最も太い箇所なので、本実施形態のデバイス１を挿入するための（或るいは、取り出すための）切開口の大きさは、張り出し部１７の太さ（外径）が特に考慮される。図１（ａ）にて張り出し部１７の外径は、例えば、０．９ｍｍから１．５ｍｍ程度とすることができる。
【００３１】
蓋部２０は、開口１３を閉鎖（封止）するための部材である。本実施形態において、蓋部２０は、開口１３に嵌め込まれることによって、開口１３を閉鎖する。蓋部２０は、勿論、デバイス本体１ａと同じ材料で形成されてもよいが、異なる材料で形成されてもよい。例えば、蓋部２０は、生体適合性を持つ金属（例えば、貴金属等）で形成されてもよい。また、必ずしも蓋部２０が用いられなくてもよい。例えば、収容空間１０に薬物等を充填させた後、開口１３をシーリングすることによって、開口１３を閉鎖（封刺）してもよい。また、例えば、開口１３に弁を設け、蓋、およびシーリングをすることなく、開口１３が閉鎖される構成であってもよい。
【００３２】
以上のような構成を持つデバイス１において、挿入部２は、その外径が半径方向に縮まる（例えば、細くなる）ように変形できる。より詳細には、挿入部２は、挿入部２の先端部１５に向けてヘッド部３から離間する方向への外力によって軸方向（デバイス本体１の中心軸）に伸張されることによって、半径方向に縮まるように変形される。
【００３３】
ここでは、図３を参照して、ヘッド部３から離間する向きの力が先端部１５に加えられることによって、挿入部２は外径が半径方向に縮まるように変形される場合を説明する。先端部１５に力を加えるためには、例えば、ニードル（押し出し器具の一例）５０が用いられる。図３の例では、開口１３を介して収容空間１１にニードル５０が挿入され、収容空間１１側から先端部１５が押し出される（図３（ａ）→図３（ｂ））。このとき発生する外壁１０の張力によって、先端部１５にニードル５０からの力が加わっていない場合に対し、挿入部２における外径が半径方向に縮まるように挿入部２が変形される。より詳細には、少なくとも張り出し部１７の外径が半径方向に小さくなるように変形される。また、その後、先端部１５が押されなくなると、外壁１０の弾性力によって、挿入部２は、元の形状（図３（ａ）参照）に復帰する。なお、挿入部２の変形は、必ずしも完全に可逆的に行われなくてもよい。
【００３４】
よって、ニードル５０を介して先端部１５が押し出され、張り出し部１７を少なくとも含む挿入部２の外径が縮められた状態に挿入部２が変形されることで、デバイス１は、より小さな切開口に対して挿入できるようになる。例えば、先端部１５が押し出されていない状態での挿入部２（主に張り出し部１７）の太さに比べ小さな切開口に挿入することができる。例えば、上記例示した寸法のデバイス１であれば、毛様体扁平部に直径１ｍｍ程度の注射針を刺して形成した切開口（穿刺口）に対して挿入することができる。
【００３５】
また、ニードル５０が収容空間１０から取り出されると、挿入部２の外径が拡大されて元に戻る。その結果、例えば、張り出し部１７の太さが切開口よりも大きくなった場合は、眼からデバイス１が抜けてしまうことが抑制される。
【００３６】
また、眼からデバイス１を取り外す場合にも、眼球の切開等が必要となる場合がある。ここで、開口１３は、眼に挿入された状態で眼球の外に置かれるので、この場合も、先端部１５を収容空間１１側からニードル５０で押し出して、張り出し部１７を少なくとも含む挿入部２の外径を縮めることができる。その結果、切開口を小さくすることができる。このように、本実施形態のデバイス１は、眼への挿入および取り外しを、小さな切開口を介して行いやすく、患者の負担が抑制されやすい。特に、例えば、大容量の薬剤の供給源が充填されたデバイス１をインプラントする場合に、より好適な効果が得られる。
【００３７】
また、デバイス１に細胞と共にゲル状の足場が充填される場合は、デバイス１を眼に挿入する際、又は、眼から取り外す際の挿入部２の変形を、足場が妨げ難い。よって、デバイス１は、固形の足場が用いられる場合に比べて、眼に対するスムースな着脱が行われやすい。
【００３８】
また、本実施形態では、先端部１５が、少なくとも挿入部３において収容空間１１が形成された部分（例えば、側面部分）の外壁１０と比べて厚肉に形成されるため、ニードル５０によって先端部１５を押し出す力が、挿入部３において収容空間１１が形成された部分の外壁１０に付与される張力へと転嫁されやすい。よって、より小さな力で先端部１５を押し出して、挿入部３の外径を所望の大きさまで縮小できる。なお、先端部１５が、挿入部３において収容空間１１が形成された部分の外壁１０と比べて硬質に形成された場合にも、同様の効果がある。
【００３９】
次に、より具体的な実験例を示す。
【００４０】
（実験例１）
この実験例では、シリコーン重合体（より詳細には、シリコーンゴム）を材料とするデバイス１を作成した。デバイス１は、挿入部２の全長約７ｍｍ、開口１３の内径約０．４５ｍｍ、フランジ１４の直径約２ｍｍ、張り出し部１７の直径約１．２ｍｍの寸法で作成した。このデバイス１に対し、シグマ光機株式会社製のフェムト秒レーザ加工装置（製品名：ＬＷＬ３０３０−Ｔ１０、レーザー加工条件：周波数２００Ｈｚ、パワー密度１J／ｃｍ２）を用いて穴あけ加工を行い、放出経路１２を形成した。なお、実験例１では、デバイス１に（挿入部２）に、２３０個の孔を平均内径２μｍで形成した。
【００４１】
フルオレセインナトリウム（分子量３８９ダルトン）がモデル薬物として収容されたデバイス１の溶出試験を行った。試験管内の精製水の中にデバイス１を投入し、試験管内の温度を３７℃に保ち、投入から１日後、２日後、３日後、７日後、９日後、及び１５日後の各時点におけるフルオレセインの溶出量を、高速液体クロマトグラフ法によって測定した。なお、測定には、液体クロマトグラフ装置Ｗ２４８７型、およびデータ処理装置Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ３２（いずれもウォーターズ株式会社製）を用いた。
【００４２】
測定結果を、表１に示す。なお、溶出量は、フルオレセインナトリウムの全体量（１００％）に対して精製水に溶出した量を、重量パーセントで示している。表１の通り、フルオレセインナトリウムは、１５日間にわたって、徐々に精製水に溶出された。即ち、上記の条件で作成されたデバイス１の薬物徐放能力が認められた。
【００４３】
【表１】
2015123275.tif 000003
【００４４】
（実験例２）
この実験例では、孔の径および孔の数とデバイス１の薬物徐放能力との相関を調べた。実験例１と同じ寸法および材質のデバイス１に対し、レーザ加工によって形成される孔の数、孔の径を変えたものを３種類作成して溶出試験をそれぞれ行った。なお、この試験では、フルオレセインイソチシアネートデキストラン（分子量約４００００ダルトン）がモデル薬物としてデバイス１に充填される。また、溶出試験は、人工房水の中で行われた。この人工房水の組成は、表２に示す。
【００４５】
【表２】
2015123275.tif 000004
【００４６】
「試料１」として、平均内径４０μｍ、孔の数３３６個のデバイス１を作成した。なお、試料１では、住友重機械工業株式会社製のエキシマレーザー加工装置（製品名：ＩＮＤＥＸ８４８、レーザー加工条件：周波数１９５Ｈｚ、パワー密度１０J／ｃｍ２）を用いて孔が形成されている。「試料２」として、平均内径４μｍ、孔の数１５００個のデバイス１を作成した。また、「試料３」として、平均内径４μｍ、孔の数２１２個のデバイス１を作成した。なお、試料２および３の孔加工は、実験例１と同じ装置を用いて、実験例１と同じレーザー加工条件で行った。
【００４７】
本実験例では、試験管内の人工房水の中にデバイス１を投入し、試験管内の温度を３７℃に保ち、投入から２４時間後にモデル薬物の溶出量を、蛍光定量法を用いて測定した。なお、測定には、モレキュラージャパン株式会社製のマイクロプレートリーダー（製品名：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ２）を用いて測定した。
【００４８】
測定結果として得られた、モデル薬物が人工房水中に５０％放出される時間（Ｒ１／２）を表３に示す。表３の通り、穴の数が少なく、穴のサイズが小さい試料ほど、Ｒ１／２が長くなる傾向が認められる。
【００４９】
【表３】
2015123275.tif 000005
【００５０】
（実験例３）
実験例１とは、孔の形成方法が異なり、寸法および材質については実験例１と同じデバイス１を作成し、溶出試験を行った。
【００５１】
シリコーンオイル中に、粒子径６０μｍのヒドロキシプロピルセルロースを約１％混合して、デバイス１（主にデバイス本体１ａ）を成型した。その後、デバイス１中のヒドロキシプロピルセルロースを水に溶出させることによって、孔（放出経路１２）を形成した。以下、便宜上、このデバイス１を「試料４」と称する。
【００５２】
この試験では、フルオレセインイソチシアネートデキストラン（分子量約４００００ダルトン）が、モデル薬物として試料４に充填される。また、溶出試験は、人工房水（組成は表２を参照）の中で行われた。試験管内の温度を３７℃に保ち、投入から２４時間後にモデル薬物の溶出量を、蛍光定量法を用いて測定した。なお、測定には、モレキュラージャパン株式会社製のマイクロプレートリーダー（製品名：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ２）を用いて測定した。
【００５３】
測定結果として得られた、１日後、３日後、および７日後の溶出量を、表４に示す。表４の通り、上記の方法で孔が形成された試料４において、モデル薬物が、１週間にわたって徐々に放出されることが確かめられた。
【００５４】
【表４】
2015123275.tif 000006
【００５５】
（実験例４）
本実験例では、デバイス１に細胞を充填した場合について調べた。
【００５６】
「試料３」および「試料４」に対し、生物学的な活性因子を分泌する細胞を充填した。
【００５７】
より詳細には、脳由来神経栄養因子（以下、ＢＤＮＦ）安定分泌ミュラー細胞株（株名：ＢＤ−ＴＭ４）を単個細胞懸濁液として調整し、足場となるポリビニルアルコール製ハイドロゲル（以下、ＰＶＡゲル）と３：２で混合したものを、試料３および試料４のデバイス１に約３μｌずつ注入した。なお、注入された混合物は、１μｌあたり約２００００個の密度を持つ。デバイス１は、ＤＭＥＭ培地に浸漬され、５％ＣＯ２，／９５％空気の下で、３３℃にて保持された。
【００５８】
この条件で、デバイス１の表面、および、培養容器底面にて細胞の漏出を確認したところ、デバイス１に細胞を注入してから７日目の時点では、試料３および試料４のいずれにおいても、細胞の漏出は認められなかった。
【００５９】
また、デバイス１に細胞を注入してから７日目の時点では、試料３および試料４のいずれにおいても、デバイス１に封入された細胞の生存が確認された。なお、カプセル内の細胞の生存は、カルセイン／ヨウ化プロビジウム（Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ／ＰＩ）で染色することによって確認された。
【００６０】
また、試料３および試料４のデバイス１から外部へのＢＤＮＦ放出を確認するために、培地に浸漬されてから、７日目から９日目の間で（即ち、４８時間で）、浸漬培地中のＢＤＮＦの量をＥＬＳＩＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）によって測定した。その結果、試料３においては、４８時間で１８．５ｐｇ、試料４では、１．５ｐｇのＢＤＮＦの放出が確認された。このように、試料３および試料４のデバイス１において、細胞の漏出を防ぎつつ、薬物が徐放されることが確認された。
【００６１】
（実験例５）
また、実験例１とは、孔の形成方法が異なり、寸法および材質については実験例１と同じデバイス１を作成し、生体適合性についても確認を行った。「試料５」として、平均内径４μｍ、孔の数４２４個のデバイス１を作成した。なお、試料５の孔加工は、実験例１と同じ装置を用いて、実験例１と同じレーザー加工条件で行った。
【００６２】
生体にインプラントされる前に、試料５は、ＰＫＨ２６標識ＢＤ−ＴＭ４細胞懸濁ＰＶＡゲルが３μｌ注入された状態で、３日間、ＤＭＥＭ培地に浸漬され、５％ＣＯ２，／９５％空気の下で、３３℃にて保持された。
【００６３】
その後、デバイス１は、白色家兎の眼球にインプラントされた。より具体的には、眼球の毛様体扁平部が、２０ゲージ針で経強膜的に穿刺されることによって切開口（穿孔部）が形成された。この穿孔部に対し、ニードル５０によって先端部１５が押し出された状態でデバイス１が挿入された。挿入後、ニードルが抜かれ、開口１３が閉鎖された。更に、ヘッド部３が、予め作成された結膜弁で覆われた。
【００６４】
埋植直後の眼球の透光体（角膜、水晶体、硝子体）、眼底、および、デバイス１のいずれにおいても異常が無いことが、手術顕微鏡を用いて確認された。
【００６５】
埋植１１日後に共焦点レーザー検眼鏡（株式会社ニデック社製、製品名：Ｆ−１０）を用いて試料５を観察したところ、蛍光標識細胞が保持されていることが確認された。
【００６６】
また、光干渉断層計（株式会社ニデック社製、製品名：ＲＳ−３０００）で埋植１１日後と４９日後に眼底を観察したところ、異常（例えば、細胞の漏出等）は見られなかった。このように、試料５は、眼内にて治療細胞を保持した状態で、少なくとも４９日にわたり眼組織への毒性を示さないことが確認された。
【００６７】
（第２実施形態）
次に、図４を参照して、本発明の第２実施形態であるドラッグデリバリーデバイス１００（以下、デバイス１００と省略する）を説明する。なお、第１実施形態のデバイス１と同様の構成については、第１実施形態と同一の符号を付し、説明を省略する。
【００６８】
第１実施形態のデバイス１は、挿入部２にて、張り出し部１７とくびれ部１６とが、デバイス本体１ａに薬剤の供給源が充填されているかに関わらず形成されていた。これに対し、第２実施形態のデバイス１００は、薬剤の供給源が充填されることによって、張り出し部１１７とくびれ部１１６とが挿入部２００に形成される。
【００６９】
例えば、図４（ａ）に示すように、デバイス１００は、薬剤の供給源が充填される前は、挿入部２の後端から先端部１５にかけて細くなるテーパ状の挿入部２００が形成されている。なお、本第２実施形態においては、挿入部２００の形状は、必ずしもこれに限られるものではなく、少なくとも挿入部２００にくびれの無い形状であればよい。例えば、挿入部２００の後端から先端部１５にかけて均一な太さの挿入部２００であってもよい。
【００７０】
図４（ｂ）に示すように、デバイス１００は、例えば、開口１３を介して収容空間１１に薬物の供給源が充填され、挿入部２００が内部からの圧力を受けることによって、くびれ部１１６と張り出し部１１７とが挿入部２００に形成される。
【００７１】
例えば、図４（ｂ）の状態とした後、第１実施形態と同様の方法で、デバイス１００が生体（例えば、眼球）に挿入されてもよい。また、デバイス１００は、図４（ａ）の状態（即ち、薬物の供給源が充填されていない状態）で生体に挿入した後に、薬物の供給源を収容するようにしてもよい。いずれの場合においても、挿入部２００（少なくとも張り出し部１１７）を細くしてデバイスが挿入されるので、切開口を小さくすることができる。
【００７２】
（その他）
以上、実施形態に基づいて説明を行ったが、本発明は、上記実施形態に限定されることなく、様々な変形が可能である。
【００７３】
例えば、上記各実施形態におけるデバイス１，１００は、何れも、１つの張り出し部が形成されるものであるが、必ずしもこれに限定されるものではない。例えば、デバイスの挿入方向（デバイスの先端と後端とを結ぶ方向）に、２つ以上の張り出し部が形成されてもよい。
【００７４】
また、上記各実施形態では、ヘッド部３に開口１３が形成されている場合について説明したが、必ずしも開口１３が設けられていなくてもよい。開口１３の無いデバイスでは、例えば、ヘッド部１３の後端等からニードル等が突き刺され、更に、ニードルで先端部１５が押し出されることによって、張り出し部１７の外径が縮められる。また、例えば、デバイス１に針が突き刺された注射器から収容空間内に薬物等が充填されてもよい。また、デバイスの一部（例えば、挿入部の一部、先端部１５等）が取り外し可能になっていれば、そこから収容空間内に薬物等が充填されてもよい。
【００７５】
また、上記各実施形態では、真っ直ぐな挿入部が形成される場合について説明したが、挿入部の全部又は一部が湾曲していてもよい。なお、この場合、挿入部の径（内径、外径等）を定める挿入軸は、挿入部の形状に合わせて湾曲している場合がある。
【符号の説明】
【００７６】
１，１００        デバイス
２，２００        挿入部
３        ヘッド部
１１      収容空間
１２      放出経路
１３      開口
１４        フランジ
１５        先端部
１６，１１６        くびれ部
１７，１１７        張り出し部
【図１】
2015123275.tif 000007
【図２】
2015123275.tif 000008
【図３】
2015123275.tif 000009
【図４】
2015123275.tif 000010