(57)【要約】本発明は、抗ウイルス剤（特に、Ｂ型肝炎ウイルス治療剤）として有用な一般式（１）のヌクレオシド類縁体を合成するための重要な中間体であるジイソプロピル（（１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロピル）オキシ）メチルホスホネート（２）の化合物を合成する新しい方法に関する。また、本発明は新規な中間体、及び本発明の方法によって製造した化合物（２）から前記抗ウイルス性ヌクレオシド類縁体を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（２）の化合物の製造方法であって、
【化１】
2008505066.tif 000022
下記一般式（４）の化合物を、
【化２】
2008505066.tif 000023
トリチルクロリドと反応させて下記一般式（８）のトリチルオキシ−酢酸エチルエステルを製造し、
【化３】
2008505066.tif 000024
前記一般式(８）の化合物をエチルマグネシウムハライドと反応させて下記一般式（９）の１−トリチルオキシメチル−シクロプロパノールを製造し、
【化４】
2008505066.tif 000025
一般式（９）の１−トリチルオキシメチル−シクロプロパノールを、塩基の存在下に、溶媒中で、ジイソプロピルブロモメチルホスホネートと結合させて下記一般式（１０）の（１−トリチルオキシメチル-シクロプロポキシメチル）−ホスホン酸ジイソプロピルエステルを固体形態として製造し、
【化５】
2008505066.tif 000026
前記一般式(１０）の化合物のトリチル基をヒドロキシル基に転換させること特徴とする一般式(２）の化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式(９）の化合物を反応させて一般式（１０）の化合物を製造する段階で用いられる溶媒がＮ−メチルピロリドンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（９）の化合物を反応させて一般式（１０）の化合物を製造する段階で用いられる塩基がリチウムｔ−ブトキシドである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
エチルマグネシウムハライドがエチルマグネシウムクロリドまたはエチルマグネシウムブロマイドである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
エチルマグネシウムハライドをチタニウムテトライソプロポキシドの存在下に、一般式（８）の化合物と反応させる請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
一般式（１０）の化合物のトリチル基をヒドロキシル基に転換させた後、得られた生成物を水酸化ナトリウムで処理し、生成した固体を濾過し、濾液をメチレンクロリドで抽出して一般式（２）の化合物を得る請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
下記一般式(９）の化合物。
【化６】
2008505066.tif 000027
【請求項８】
下記一般式（１０）の化合物。
【化７】
2008505066.tif 000028
【請求項９】
下記一般式（１）の化合物の製造方法であって、
【化８】
2008505066.tif 000029
請求項１の方法で製造した一般式（２）の化合物に離脱基を導入して下記一般式（１１）の化合物を製造し、
【化９】
2008505066.tif 000030
式中、Ｌは離脱基を表わし、
前記一般式（１１）の化合物を下記一般式（３）の化合物とカップリング反応させて、
【化１０】
2008505066.tif 000031
式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表わし、
下記一般式（１２）の化合物を収得し、
【化１１】
2008505066.tif 000032
式中、Ｘは前記定義と同義であり、
一般式（１２）の化合物を加水分解して下記一般式(１３）の化合物を製造し、
【化１２】
2008505066.tif 000033
式中、Ｘは前記定義と同義であり、
前記一般式（１３）の化合物から基Ｘを除去すると同時に、ホスホン酸部位にｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基を導入することを特徴とする一般式（１）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記一般式（２）の化合物の製造する新規な方法であって：
【化１】
2008505066.tif 000002
抗ウイルス剤（特に、Ｂ型肝炎ウイルス治療剤）として有用な下記一般式（１）のヌクレオシド類縁体を合成するために重要な中間体である下記一般式（２）の化合物を製造する新しい方法に関するものである。
【化２】
2008505066.tif 000003
また、本発明は新規な中間体、及び本発明によって製造された一般式（２）の化合物［以下、化合物（２）］から一般式（１）の化合物［以下、化合物（１）]を製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
前記化合物（１）は新しいＢ型肝炎治療剤（韓国特許出願：ＫＲ２００２-０００３０５１、ＷＯ０２／０５７２８８）であり、また、前記化合物（２）は下記一般式（３）の化合物と共に前記化合物（１）を製造するために重要な中間体として使用することができる：
【化３】
2008505066.tif 000004
式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表わす。
【０００３】
前記化合物（１）のプリン誘導体は抗癌及び抗ウイルス活性を有することが知られており、ＡＺＴ、３ＴＣ、ＡＣＶなどを含有する１０種類以上の誘導体が既に商品化されている。
【０００４】
化合物（１）を合成するための重要な中間体として使われる化合物（２）は反応式１に表わされた方法によって製造されていた：
【化４】
2008505066.tif 000005
【０００５】
前記反応式１の方法は下記一般式（４）のグリコール酸エチルを出発物質として使用している：
【化５】
2008505066.tif 000006
【０００６】
反応式１の方法では、一般式（４）のグルコール酸エチルをｔ−ブチル（ジフェニル）シリルクロリドと結合させて一般式(５）の化合物を製造し、化合物（５）を先行文献（Syn. Lett, 07, 1053-1054, 1999）の公知の方法によってエチルマグネシウムブロマイド及びチタニウムテトライソプロポキシドと共に反応させてシクロプロピルアルコール化合物（６）を製造した後、化合物（６）をヘプタンの中で固体として得られる。従って、得られた一般式（６）の化合物をジメチルホルムアミドに溶かした後、リチウムｔ−ブトキシド及びジイソプロピルブロモメチルホスホネートと反応させて一般式（７）の化合物を製造する。一般式（７）の化合物をフッ化アンモニウムと共にメタノール下で還流させて化合物（２）を製造する。
【０００７】
しかし、前記方法では一般式（７）の化合物を合成する段階で使われたジイソプロピルブロモメチルホスホネートが反応溶液中に残留するようになり、最終的に得られた化合物（２）に７〜１５％の量で常に含まれるので、化合物（２）の純度がよくない問題がある。また、一般式（７）の化合物を合成する過程で、リチウムｔ−ブトキシドに対する一般式（６）の化合物の低い安定性は、収率が一定に得られず、取扱いに難しさの原因となる。
従って、化合物（２）の純度を向上し、一般式（７）の化合物の合成するとき、一般式（６）の化合物の安全性を改善することが当業界に求められてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは化合物（２）の製造工程を改善するために、鋭意研究した。その結果、ｔ−ブチル（ジフェニル）シリルクロリドの代りにトリチルクロリドを反応物質として用いれば、前記従来方法の問題が解消され、高純度の化合物（２）を製造することができることを見出した。また、本発明者らはこのように純度の高い化合物（２）を使用して化合物（１）を高収率で得ることができることを見出し、本発明の完成に至った。
【０００９】
従って、本発明の目的は、化合物（２）を製造する新しい方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、化合物(２）を製造する過程で得られる新規な中間体を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、本発明に係る方法によって得られた化合物（２）を使用して抗ウイルス剤として有用な一般式（１）のヌクレオシド類縁体を合成する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、
一般式（４）の化合物をトリチルクロリドと反応させて下記一般式（８）のトリチルオキシ−酢酸エチルエステルを製造し、
【化６】
2008505066.tif 000007
前記一般式（８）の化合物をエチルマグネシウムハライドと反応させて下記一般式の（９）の１−トリチルオキシメチル−シクロプロパノールを製造し、
【化７】
2008505066.tif 000008
一般式（９）の１−トリチルオキシメチル−シクロプロパノールを、塩基の存在下に、溶媒中でジイソプロピルブロモメチルホスホネートと結合させて下記一般式（１０）の（１−トリチルオキシメチル−シクロプロポキシメチル）−ホスホン酸ジイソプロピルエステルを固体として製造し、
【化８】
2008505066.tif 000009
前記一般式（１０）の化合物のトリチル基をヒドロキシル基に転換させることを含む、化合物（２）の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
前記本発明に係る方法を遂行するとき、特に好ましくは一般式（９）のシクロプロピルオキシ基とホスホネート基を結合させる段階で反応溶媒として、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を選択して使用することによって、より好ましい収率と純度で化合物（２）を得ることができる。
【化９】
2008505066.tif 000010
式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表わす。
【００１４】
以下、各試料の量と反応温度、分離方法などを含む反応条件を具体的に説明する。
まず、本明細書の全般にわたって使われた略語は次の通り定義される。
Ｔｒ：トリチル
Ｅｔ：エチル
ＥＤＣ：１，２−ダイクロロエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＡ：エチルアセテート
ｉＰｒ：イソプロピル
ＬＴＢ：リチウムｔ−ブトキシド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＤＢＭＰ：ジイソプロピルブロモメチルホスホネート
ＭＴＢＥ：メチルt-ブチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭＤＣ：メチレンクロリド
ＡＮ：アセトニトリル
ｍｉｎ：分
【００１５】
一般式（４）のグルコール酸エチルをトリチルクロリドと反応させる第１番目の反応では、一般式（４）の化合物  １．０〜１．５当量にトリチルクロリド（ＴｒＣｌ）１．０当量及びピリジン  １〜１．３当量を加え、混合物をＥＤＣ存在下に、約３０〜６０℃で攪拌する。攪拌後、混合物を酸塩基処理して一般式（８）の化合物を得る。このように得られた化合物（８）をヘキサンで処理して固体に転換させるか、さらに精製することなく、後続反応に用いた。一般式（８）の化合物にエチルマグネシウムハライド、好ましくはエチルマグネシウムクロリドまたはエチルマグネシウムブロマイド  ２．１〜３．１当量とチタニウムテトライソプロポキシド  ０．２〜０．６当量を投入し、５〜１５℃で、Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ反応（J.Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9919-9920）を行う。その後、クエン酸水溶液を入れて反応混合物を攪拌し、抽出して一般式（９）の化合物を得る。一般式（９）の化合物を溶媒、特に好ましくは、ＮＭＰに溶かした後、１．３〜１．７当量のＤＢＭＰと１．５〜２．０当量のＬＴＢを投入し、４５℃が越えない条件で、６〜１９時間攪拌し、酸塩基処理して一般式（１０）の化合物を得る。このように得られた一般式（１０）の化合物は低温条件でヘプタンを使用して固体形態に転換させる。一般式（１０）の化合物にＴＦＡ  １．５〜２．５当量とＨ２Ｏ  ０．１〜０．５ｍＬ/ｇを投入し、混合物を室温で攪拌する。攪拌後、酸塩基処理をして生成された固体を濾過し、抽出して化合物（２）を得る。このとき、好ましくは、水酸化ナトリウムを使用して酸塩基処理をした後、メチレンクロリドで抽出する。
本発明の方法は９８〜１００％に達する高純度の化合物（２）を製造する。
【００１６】
また、前述本発明の方法で中間体として得られる一般式（９）及び（１０）の化合物はそれ自体で新規な化合物である。従って、本発明はさらに、これらの新規な中間体化合物を提供する。
【００１７】
前記方法によって製造された化合物（２）は前述するように、一般式（１）のヌクレオシド類縁体を合成するための重要な中間体である。具体的に一般式（１）の化合物は、
一般式（２）の化合物に離脱基を導入させて下記一般式（１１）の化合物を製造し、
【化１０】
2008505066.tif 000011
式中、Ｌは離脱基、好ましくは、メタンスルホニルオキシ、パラ−トルエンスルホニルオキシ、またはハロゲンを表わし、
一般式（１１）の化合物を前記一般式（３）の化合物とカップリング反応させて下記一般式（１２）の化合物を製造し、
【化１１】
2008505066.tif 000012
式中、Ｘは前記と同義であり、
一般式（１２）の化合物を加水分解して下記一般式（１３）の化合物を製造し、
【化１２】
2008505066.tif 000013
式中、Ｘは前記と同義であり、
一般式（１３）の化合物から基Ｘを除去すると同時に、ホスホン酸部位にｔ−ブチルカルボニルオキシメチル基を導入させることを含む方法で製造できる。
【００１８】
この方法の具体的な反応条件については、本出願人の先行出願（韓国出願番号：ＫＲ２００２−０００３０５１、ＷＯ０２／０５７２８８）に開示されている。従って、本発明は前記反応式２に図示された方法によって製造された一般式（２）の化合物から一般式（１）の化合物を製造する方法を提供する。
【実施例】
【００１９】
以下、本発明を下記実施例に基づいて具体的に説明する。しかし、これらの実施例は本発明の理解を助けるためにだけであって、これらが本発明の請求範囲を何ら制限するものではない。
下記実施例で、反応の完結を判断するためのＨＰＬＣ条件は次の通りである。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｋ  Ｃ１８（Ｔｙｐｅ：ＭＧ５μｍ；Ｓｉｚｅ：４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ×２５０ｍｍ）
波長（λ）：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
勾配条件：初期：２０／８０（Ｈ２Ｏ／ＡＮ、０．１％ＴＦＡ）、５分：２０／８０、７分：０／１００、１０分：０／１００、１２分：２０／８０
実施例１
トリチルオキシ−酢酸エチルエステル（８）の製造
トリチルクロリド  ２７９ｇ（１．０ｍｏｌ）をＥＤＣ  ６８０ｍＬ（５ｍＬ／ｇ、グルコール酸エチル基準）に溶かし、グルコール酸エチル  １３５ｇ（１．３ｍｏｌ）を反応溶液に加えた。ここにピリジン  ９９ｇ（１．２５ｍｏｌ）を投入した後、４０℃で、１９時間攪拌した。ＨＰＬＣで反応が完結されたことを確認した後、０.５Ｎ  塩酸水溶液  ２７０ｍＬ（２ｍＬ／ｇ、グルコール酸エチル基準）を反応溶液に投入し、２相（two-phase）を作った後、抽出した。抽出過程を再度繰り返した後、ＥＤＣを減圧蒸留した。化合物（８）を固体として得るために、６８０ｍＬのヘキサンを濃縮された化合物に投入し、温度を０℃に下げた後、混合物を約３時間攪拌し、濾過した。
2008505066.tif 000014
【数１】
2008505066.tif 000015
【００２０】
実施例２
１−トリチルオキシメチル-シクロプロパノール（９）の製造
実施例１で得られた化合物（８）（実施例１の収率が１００％と仮定する）にテトラヒドロフラン  １０４０ｍＬ（３ｍＬ／ｇ、化合物（８）基準)を投入し、温度を０℃に下げた。ここにチタニウムテトライソプロポキシド  １１３．８グラム（０．４ｍｏｌ）を投入した後、エチルマグネシウムブロマイド  １５００ｍＬ（３．０ｍｏｌ、１モル濃度)を５〜１５℃で３〜６時間かけて滴下した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、２０％のクエン酸水溶液１７９０ｍＬ（５ｍＬ／ｇ、化合物（８）基準）を３５℃が越えない条件下で、反応溶液に投入し、約１時間攪拌した。攪拌後、テトラヒドロフランを減圧蒸留と酢酸エチル  １３９０ｍＬ（４ｍＬ／ｇ、化合物（８）基準)と６９０ｍＬ（２ｍＬ／ｇ、化合物（８）基準）で２回抽出した。有機層を飽和されたＮａＨＣＯ３水溶液  ６９０ｍＬ（２ｍＬ／ｇ、化合物（８）基準）で洗浄し後、減圧濃縮して表題化合物（９）を得た。
2008505066.tif 000016
【数２】
2008505066.tif 000017
【００２１】
実施例３
（１−トリチルオキシメチル−シクロプロポキシメチル）−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（１０）の製造
実施例２で減圧濃縮して得られた化合物（９）  ２６１．２５ｇ（０．７９ｍｏｌ）（ＨＰＬＣで７８．５４％のピーク面積を有したので、実施例１からはじめて、０．７９％の収率）化合物（９）が得られたと仮定する）にＮＭＰ  １０５０ｍＬ（４ｍＬ／ｇ、化合者（９）基準）とＤＢＭＰ  ３０７ｇ（１．２ｍｏｌ）を投入した。反応混合物にＬＴＢ  １０７ｇ（１．３ｍｏｌ）を投入し、反応溶液の温度が４５℃を越えないように調節しながら攪拌した。約６〜１９時間後、ＨＰＬＣで反応完結を確認し、１４％のＮＨ４Ｃｌ水溶液  １８３０ｍＬ（７ｍＬ／ｇ、化合物（９）基準)を投入して反応を中断させた。ここに、ＭＴＢＥ  １０５０ｍＬ（４ｍＬ／ｇ、化合物（９）基準）と５２０ｍＬ(２ｍＬ／ｇ、化合物（９）基準)を投入して２回層分離した。有機層を回収して、２１％のＮａＣｌ水溶液  １６５０ｍＬ（６．３ｍＬ／ｇ、化合物（９）基準）で洗浄した。残っている有機層を減圧濃縮した後、ヘプタン  １３００ｍＬ（５ｍＬ／ｇ、化合物（８）基準）を投入し、温度を−１０℃に下げ、約３時間後に濾過し、固体の表題化合物（１０）を５８６ｇ（純度  ９６．２３％、収率  ７１．３％）得た。
2008505066.tif 000018
［ＮＭＲ］化合物（１０）の外に他のピークは観察されなかった。
【数３】
2008505066.tif 000019
【００２２】
実施例４
ジイソプロピル［１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロピル］オキシメチルホスホネート（２）の製造
実施例３で得られた化合物（１０）  ５９．１５ｇ（１１６．３ｍｍｏｌ）をアセトン  ５９．２ｍＬ（１ｍＬ／ｇ、化合物（１０）基準）に溶かし、ここにＨ２Ｏ  ５．９ｍＬ（３２７．８ｍｍｏｌ）とＴＦＡ  ２６．５２ｇ（２３２．６ｍｍｏｌ）を投入した後、室温で攪拌した。ＨＰＬＣ上で化合物（１０）が７％以下であることを確認した後、３Ｎ  ＮａＯＨ  水溶液を７５ｍＬ（２．６ｍＬ／ｇ、化合物（１０）基準）投入し、アセトンを減圧蒸留して除去した。反応中に生成された固体を濾過し、その濾液をメチレンクロリドで１１８．３ｍＬ（２ｍＬ／ｇ、化合物（１０）基準）づつ２回抽出した。有機層を減圧濃縮して表題化合物（２）を３１．７１ｇ（純度９８％、化合物（１０）を基準にした収率  １０２．４％）得た。
2008505066.tif 000020
［ＮＭＲ］前記一般式（２）の化合物の外に、溶媒であるメチレンクロリドのピークのみ観察される。
【数４】
2008505066.tif 000021
【００２３】
以上の説明のように、本発明の製造方法によってトリチルクロリドを使用すれば、中間体化合物（１０）を固体で得ることによって、ジイソプロピルブロモメチルホスホネートが除去されずに、一般式（２）の化合物に残留して純度を落としていた従来方法の問題を解消することができる。特に、化合物（１０）を合成する過程で、溶媒としてジメチルホルムアミドの代りにＮ−メチルピロリドンを選択して使用すれば、リチウムｔ−ブトキシドで化合物（９）の安全性を格段に改善させることによって、目的とする一般式（２）化合物の純度及び収率に良い影響を及ぼす。また、本発明の方法によって高純度で得られた一般式（２）の化合物を出発物質として使用するによって、抗ウイルス剤として有用な一般式（１）の化合物を高収率で有利に製造することができる。
【国際調査報告】
2008505066.tif 000034
2008505066.tif 000035
2008505066.tif 000036