(57)【要約】  本発明は、悪心および嘔吐の予防および／または処置用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の置換２−チオ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類の使用に関する。【化１】2008505139.tif 000010
2008505139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008505139.tif 000007
［式中、
Ａは、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１ａまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１ｂであり
｛ここで、
ｎは、２、３または４の数であり、
Ｒ１ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１ｂは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノである｝、
そして、
Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルであり、これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、ピリジルアミノ、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていることもある）またはフェニル（ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより３個まで置換されていることもある）により置換されていてもよい］
の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、悪心および嘔吐の予防および／または処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項２】
式中、
Ａが、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１ａまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１ｂであり
｛ここで、
ｎは、２の数であり、
Ｒ１ａは、水素またはメチルであり、
Ｒ１ｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである｝、
そして、
Ｒ２が、ピリジルまたはチアゾリルであり、これは、メチル、塩素、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、２−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、チエニル、ピリジル、モルホリニル、２−メチルチアゾール−５−イル、フェニル、４−クロロフェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニルにより置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物の請求項１に記載の使用。
【請求項３】
以下の構造
【化２】
2008505139.tif 000008
を有する化合物並びにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の請求項１に記載の使用。
【請求項４】
以下の構造
【化３】
2008505139.tif 000009
を有する化合物並びにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の請求項１に記載の使用。
【請求項５】
該医薬を経口投与することを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
該医薬を予防用に使用することを特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の式（Ｉ）の化合物を使用する、悪心および嘔吐の予防および／または処置方法。
【請求項８】
請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の一般式（Ｉ）の化合物を含む、悪心および嘔吐の処置用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、悪心および嘔吐の予防および／または処置用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の置換２−チオ−３,５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジン類の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンリン酸塩およびアデノシン自体は、両方とも、麻酔後に投与されると、一般的により迅速な患者の回復を導くと知られている。このとき、このように処置された患者は、悪心および嘔吐による苦痛が軽いことも観察される。
【０００３】
悪心および嘔吐は、なかんずく、例えば、例えばアルトレタミン（altretamine）、ブスルファン、カルムスチン、クロランブシル、シクロホスファミド、サイトキサン（cytoxan）、ダカルバジン、エストラムスチンリン酸塩、フォテムスチン（fotemustin）、イホスファミド、ロムスチン（lomustine）、メルファラン、ミルテフォシン（miltefosine）、ニムスチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパおよびトロフォスファミド（trofosfamide）などのアルキル化物質による；例えば、アザシチジン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルチノスタチン、ピラルビシンおよびバルルビシン（valrubicin）などの細胞傷害性抗生物質による；例えば、カペシタビン（capecitabin）、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン（clofarabine）、シタラビン、ダカルバジン、ドキシフルリジン、フロクスウリジン、フルダラビンリン酸塩、フルオロウラシル、葉酸、ゲムシタビン、ロイコボリン、マソプロコール（masoprocol）、メルカプトプリン、メトトレキセート、ペメトレキセド（pemetrexed）、ペントスタチン、ラルチトレキセド（raltitrexed）およびテガフールなどの抗代謝剤による；例えば、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、テニポシド、トペテカン（topetecan）、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのアルカロイド類による；または、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ヒドロキシウレア、ロバプラチン（lobaplatin）、ネダプラチン（nedaplatin）およびオキサリプラチンなどの他の化学療法剤による、およびこれらの組合せによる、腫瘍の処置用の化学療法；例えば、スルファメトキサゾールおよびスルフイソキサゾールなどのスルホンアミド抗生物質による；例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびジリスロマイシン（dirithromycin）などのマクロライド系抗生物質による；例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシンおよびガチフロキサシンなどのフルオロキノロン抗生物質による；例えば、リネゾリド（linezolide）などのオキサゾリジノン抗生物質による、細菌感染の化学療法；例えば、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン（emtricitabin）、インジナビル、テノフォビル、ザラシタビン（zalacitabine）、ジドブジン、デラビリジン（delaviridine）、アンプレナビル、フォスアンプレナビル（fosamprenavir）、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジンおよびアシクロビルなどの抗ウイルス的活性化合物によるウイルス感染の化学療法；または、例えば、セレギリン、イソカルボキサジドおよびトラニルシプロミン硫酸塩などのモノアミンオキシダーゼ阻害剤による鬱病の治療；例えば、シロミラスト（cilomilast）またはロフルミラスト（roflumilast）などの酵素ＰＤＥ４の阻害剤によるＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の処置における、薬物療法により；例えば癌の処置における、照射症候群（irradiation syndrome）、放射線治療、胸部または下腹部の照射により；代謝疾患または感染（例えば、胃粘膜の炎症）により生じ得るものなどの、毒物および有毒物質により；妊娠において；��えば、運動病または目眩などの前庭の障害により、手術および消化管封鎖後の悪心により；消化管活動の低下、例えば、心臓の梗塞または腹膜炎におけるものなどの内臓痛により；偏頭痛により；例えば高山病における頭蓋内圧の上昇または低下により、そして、モルヒネなどのオピオイド鎮痛薬により、引き起こされ得る。
【０００４】
ＷＯ０２／０６９９８２Ａ１において、Ａ１アゴニスト、好ましくは部分Ａ１アゴニストの制吐作用は、アデノシン類似構造の例により記載されている。
【発明の開示】
【０００５】
驚くべきことに、この度、特異的および非特異的な両方の非アデノシン類似体のアデノシンアゴニストが、哺乳動物、特にヒトにおける悪心および嘔吐の予防および／または処置用の医薬の製造に適することが見出された。
【０００６】
これは、好ましくは、式（Ｉ）の化合物について適用される。その製造および医薬としての使用は、特に心血管障害の処置のために、ＷＯ０３／０５３４４１およびＷＯ０３／００８３８４に詳細に記載された。そこで一般的に言及された化合物および特にそこで特定的に言及された化合物は、本発明の説明の明示的な一部である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、Ａ１−特異的（他のアデノシン受容体Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３に対するアゴニスト効果と比較して、およそ１０倍以上高いアデノシンＡ１−アゴニスト作用）なものおよびＡ１−非特異的（Ａ１−アゴニスト効果と１０倍まで異ならない、少なくとも他のアデノシン受容体Ａ２ａ、Ａ２ｂまたはＡ３の１種に対するさらなるアゴニスト効果）なものの両方の、非アデノシン類似体アデノシンアゴニストである。
【０００８】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2008505139.tif 000003
［式中、
Ａは、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１ａまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１ｂであり
｛ここで、
ｎは、２、３または４の数であり、
Ｒ１ａは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１ｂは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノである｝、
そして、
Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルであり、これは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、ピリジルアミノ、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていることもある）またはフェニル（ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより３個まで置換されていることもある）により置換されていてもよい］
の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、悪心および嘔吐の予防および／または処置用の医薬を製造するための使用に関する。
【０００９】
式中、
Ａが、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１ａまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１ｂであり
｛ここで、
ｎは、２の数であり、
Ｒ１ａは、水素またはメチルであり、
Ｒ１ｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである｝、
そして、
Ｒ２が、ピリジルまたはチアゾリルであり、これは、メチル、塩素、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、２−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、チエニル、ピリジル、モルホリニル、２−メチルチアゾール−５−イル、フェニル、４−クロロフェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニルにより置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、本発明による使用が好ましい。
【００１０】
以下の構造（ＷＯ０３／０５３４４１の実施例６に相当）
【化２】
2008505139.tif 000004
を有する化合物並びにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の本発明による使用が特に好ましい。
【００１１】
以下の構造（ＷＯ０３／００８３８４の実施例１に相当）
【化３】
2008505139.tif 000005
を有する化合物並びにその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の本発明による使用が同様に特に好ましい。
【００１２】
置換パターンに応じて、式（Ｉ）の化合物は、像と鏡像として振る舞う（エナンチオマー）か、または、像と鏡像として振る舞わない（ジアステレオマー）、立体異性体で存在できる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物の使用の両方に関する。ちょうどジアステレオマーのように、ラセミ体は、立体異性的に均一な構成成分に既知のやり方で分離できる。同等に、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩の化合物の他の互変異性体の使用にも関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の塩は、本発明による物質の、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との生理的に許容し得る塩であり得る。特に好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。
【００１４】
言及し得る塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）またはアンモニアまたは有機アミン類（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン（ephenamine）またはメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩などの、常套の塩基との塩でもある。
【００１５】
水和物または溶媒和物は、本発明によると、固体または液体状態で、水との水和または溶媒分子との配位により分子化合物または錯体を形成する式（Ｉ）の化合物の形態と指定される。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物または三水和物である。同等に、本発明による化合物の水和物または溶媒和物も適する。
【００１６】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用も含む。プロドラッグは、本発明によると、それら自体は生物学的に活性または不活性であり得るが、生理条件下で対応する生物学的に活性な形態に変換され得る（例えば、代謝的または加溶媒分解的に）式（Ｉ）の化合物の形態と指定される。
【００１７】
本発明の文脈では、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する：
ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。フッ素、塩素または臭素が好ましい。フッ素または塩素がことさら特に好ましい。
【００１８】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、一般に、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。例えば、以下のものに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【００１９】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、一般に、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。例えば、以下のものに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２０】
モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、一般に、１個の、または２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基（これは、各々１個ないし４個の炭素原子を含む）を有するアミノ基を表す。例えば、以下のものに言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２１】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を使用する悪心および嘔吐の予防および／または処置方法に関する。
薬物療法において、好ましい使用は、予防（それは、患者が、化学療法、照射、完全麻酔などの既知の悪心および嘔吐の刺激に曝される前の物質投与である）である。
【００２２】
本発明のさらなる主題は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。
全ての常套の投与形は、式（Ｉ）の化合物の投与（即ち、経口、非経腸、吸入、鼻腔内、舌下、直腸、局所、例えばインプラントまたはステントで、または外用、例えば経皮）に適する。非経腸投与の場合、静脈内、筋肉内および皮下の投与、特に例えば皮下デポとして、に言及し得る。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の薬物動態学的特性のために、経口治療における本発明によるそれらの使用が好ましい。
活性化合物を、単独で、または製剤の形態で投与できる。経口投与のために、適する製剤は、なかんずく、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、固体および液体エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。ここで、活性化合物は、治療作用が達成されるような量で存在しなければならない。
【００２４】
用量および／または処方はまた、なかんずく、根底にある原因、患者の年齢および状態に依存し、最終的には、医師、薬剤師または獣医師の裁量の範囲内にある。一般に、成人を処置する用量は、１日０.０１ないし５０００ｍｇ、好ましくは１日０.５ないし１０００ｍｇの範囲内にある。ここで、１日用量は、個別用量として、または、数々の分割用量（subdose）の形態で適切な間隔で、例えば、１日に２回、３回、４回またはそれ以上の分割用量で投与できる。
【００２５】
ここで、処置活性物質によって、製剤は、錠剤およびカプセル剤の場合、０.１ないし９９％の活性化合物、適切には２５−９５％を、液体製剤の場合、１−５０％を含有し得る。即ち、活性化合物は、示した投与量範囲を達成するために十分である量で存在すべきである。
【００２６】
この目的のために、活性化合物を、それ自体既知のやり方で、常套の製剤に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する担体、補助剤、溶媒、媒体、乳化剤および／または分散剤を使用して行う。
【００２７】
言及し得る適当な補助剤は、例えば：水、非毒性有機溶媒、例えば、パラフィン類、植物油（例えば、ゴマ油）、アルコール類（例えば、エタノール、グリセロール）、グリコール類（例えば、ポリエチレングリコール）、固体担体、例えば、天然または合成粉末化ミネラル（例えば、タルクまたは珪酸塩）、糖（例えば、ラクトース）、乳化剤、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えば、硫酸マグネシウム）である。
【００２８】
経口投与の場合、錠剤は、当然、クエン酸ナトリウムなどの添加物を、例えばデンプン、ゼラチンなどのさらなる物質と共に含有できる。経口投与用の水性製剤は、風味増強剤または着色料でさらに処理できる。
【００２９】
本発明のさらなる主題は、１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物と、１種またはそれ以上の他の活性化合物との組合せの使用である。適する併用活性化合物は、例えば、悪心および嘔吐の予防および／または処置に適する他の活性化合物である。例として、そして好ましくは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン（palonosetrone）、トロピセトロン（tropisetrone）、ラモセトロン（ramosetrone）などの、その５ＨＴ３アンタゴニストが言及される。さらに、本明細書に記載のアデノシンアゴニストは、ニューロキニンアンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、カンナビノイド類および悪心および嘔吐の予防および／または処置のための他の療法と組み合わせるのに適する。
【実施例】
【００３０】
実験の部：
フェレットにおけるエメチンに誘導される吐き気の試験:
制吐作用の判定は、Gardner et al. in Brit. J. Pharmacol., 116, 3158-3163, 1995. により記載された方法に従う。
【００３１】
試験物質投与の６０分前に、格子の床を有する個別のステンレススチールのケージ（４０ｘ５０ｘ３４ｃｍ）にフェレットを収容した。次いで、動物をエメチン（２ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.）で処置し、そして、すぐに２時間にわたり、下記の点を目的として観察した：
−  吐き気および嘔吐の徴候を示すフェレットの数；
−  最初の吐き気までの潜時（時間、分、秒）；
−  最初の嘔吐までの潜時（時間、分、秒）；
−  吐き気（頻度）；
−  嘔吐（頻度）；
−  悪心の回数；
−  嘔吐時間の平均期間（分、秒）；
−  行動への深刻な副作用。
【００３２】
吐き気は、本発明によると、閉じた声帯に対する律動的な呼吸運動として定義され、一方、嘔吐は、本発明によると、上部の胃および腸の内容物の強制的排出として定義される。
【００３３】
３２匹のフェレットを調べた。試験物質は、２つの用量で経口的にエメチン投与の６０分前に投与し、対照群と比較した。オンダンセトロン（１６ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.）を同じ実験条件下で与え、参照物質として供した。
【００３４】
３２匹のフェレットを繰り返し用い、４種の試験物質を調べた。３週間の実験のための投与スキームは、以下の通りであった：
週１：
溶媒対照用に、フェレット８匹
物質１の用量１用に、フェレット８匹
物質１の用量２用に、フェレット８匹
参照物質用に、フェレット８匹
【００３５】
週２：
物質２の用量１用に、フェレット８匹
物質２の用量２用に、フェレット８匹
物質３の用量１用に、フェレット８匹
物質３の用量２用に、フェレット８匹
【００３６】
週３：
溶媒対照用に、フェレット８匹
物質４の用量１用に、フェレット８匹
物質４の用量２用に、フェレット８匹
参照物質用に、フェレット８匹
【００３７】
これらの量を分析し、処置群と対照群との比較において、スチューデント検定（student's test）を使用した。
処置群と対照群との比較にフィッシャー（Fisher）の直接確率法を使用して、定量的データを分析した。
【００３８】
結果：
参照物質オンダンセトロン（１６ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.）は、（エメチンに誘導される）吐き気および嘔吐の定量的な発生を有意に減少させた。催吐は、１６匹のフェレットのうち１匹でのみ誘導された。
【００３９】
物質１および物質２は、０.３および３.０ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.の用量でエメチンを与えられたフェレットに対して有意な制吐効果を有さなかった。一方、物質３および物質４は、エメチン誘導嘔吐を有意に防止した。エメチン投与の６０分前の物質４の０.３および３.０ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.の投与は、（エメチンに誘導される）吐き気および嘔吐の定量的な発生を有意に減少させた。催吐は、３.０ｍｇ／ｋｇ ｐ.ｏ.で処置したフェレットのいずれでも誘導されなかった。
【００４０】
物質１ないし４の構造：
【化４】
2008505139.tif 000006
【国際調査報告】
2008505139.tif 000011
2008505139.tif 000012
2008505139.tif 000013
2008505139.tif 000014
2008505139.tif 000015
2008505139.tif 000016