(57)【要約】  本発明は、化合物、医薬組成物およびある種の化合物の使用方法を提供するものであり、その化合物はケモカインＣＸＣＲ４受容体の拮抗薬であり、特にはある種のウィルスのウィルス侵入を阻害する。特にある種の化合物は、幹細胞が増殖する能力を低下させることなく免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の細胞への侵入を低減させることができ、従って長期治療法に有用となり得る。その化合物は特に、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを宿主に投与する段階を有するＨＩＶ感染の治療方法。
【化１】
2008535779.tif 000096
［式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ２−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され、ＲおよびＲ′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択される。］
【請求項２】
各環における少なくとも１個のＫが窒素である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＹおよびＺがそれぞれ水素である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＷおよびＸがそれぞれ水素である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがいずれも水素である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が水素である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＵがアシルまたはＮＨアシルである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つがＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つがＯＨである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つがＣＮである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つがＮＯ２である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、下記式Ｉ−１〜Ｉ−１０の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【化２】
2008535779.tif 000097
【請求項１３】
前記化合物が、下記式Ｉ−１１〜Ｉ−２０の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【化３】
2008535779.tif 000098
【請求項１４】
前記化合物が下記構造ＸＶの化合物であるか、該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルである請求項１に記載の方法。
【化４】
2008535779.tif 000099
【請求項１５】
前記化合物が塩である請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が塩化物塩である請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が下記構造ＸＶＩの化合物であるか、該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルである請求項１に記載の方法。
【化５】
2008535779.tif 000100
【請求項１８】
下記式ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを投与する段階を有するＨＩＶ感染の治療方法。
【化６】
2008535779.tif 000101
［式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ２−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され、ＲおよびＲ′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され；
ＡおよびＢは、独立に−ＣＲ＝、−ＣＲ３Ｒ４−、−ＣＲ３＝、−Ｎ＝、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−、−ＣＲ３＝ＣＲ４−、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ３＝Ｎ−、−ＣＲ３Ｒ４−ＮＲ５−、−Ｎ＝ＣＲ３−および−ＮＲ３−ＣＲ４Ｒ５−から選択される１原子および２原子連結部であり；
−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は独立に、−ＮＲ３−ＣＲ４−または−Ｎ＝Ｃ−のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択される。］
【請求項１９】
ＹおよびＺがそれぞれ水素である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＷおよびＸがそれぞれ水素である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがいずれも水素である請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
下記式ＩＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを投与する段階を有するＨＩＶ感染の治療方法。
【化７】
2008535779.tif 000102
［式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ２−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され、ＲおよびＲ′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択される。］
【請求項２３】
前記化合物が、下記式ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１０の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルからなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
【化８】
2008535779.tif 000103
【請求項２４】
前記化合物が、下記式ＩＩＩ−１１〜ＩＩＩ−２０の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルからなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
【化９】
2008535779.tif 000104
【請求項２５】
宿主に対して下記式ＩＸの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを投与する段階を有するＨＩＶ感染の治療方法。
【化１０】
2008535779.tif 000105
［式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ２−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され、ＲおよびＲ′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択され；
Ａ＊は独立に、下記式ａ〜ｇ：
【化１１】
2008535779.tif 000106
からなる群から選択され；
ＭはＯ、ＳまたはＮＲ３である。］
【請求項２６】
宿主に対して下記式ＸＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを投与する段階を有するＨＩＶ感染の治療方法。
【化１２】
2008535779.tif 000107
［式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ２−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され、ＲおよびＲ′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択される。］
【請求項２７】
ＹおよびＺがそれぞれ水素である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＷおよびＸがそれぞれ水素である請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがいずれも水素である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、下記式ＸＩ−１〜ＸＩ−６の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルからなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
【化１３】
2008535779.tif 000108
【請求項３１】
宿主に対して下記式ＸＩＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを投与する段階を有するＨＩＶ感染の治療方法。
【化１４】
2008535779.tif 000109
［式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ２−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され、ＲおよびＲ′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択され；
「スペーサー」は独立に、結合、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルケノキシおよびＣ２〜Ｃ５アルキノキシであり、前記アルキル基はヘテロ原子（例えばＮ、ＯまたはＳ）によって置換されていても良く、それには−ＣＨ２−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−ＯＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２Ｏ）−、−（ＯＣＨ２）−、−（ＳＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｓ−）、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリール）−、−（アルキル−Ｏ）−、−（Ｏ−アルキル）−が含まれるがそれらに限定されるものではなく、ｎは独立に０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。］
【請求項３２】
癌転移を治療する段階をさらに有する請求項１、１８、２２、２５、２６または３１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
乳癌、脳腫瘍、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌または非小細胞肺癌を治療する段階をさらに有する請求項１、１８、２２、２５、２６または３１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記投与が内皮細胞移動または増殖を低減させる請求項１、１８、２２、２５、２６または３１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記投与が血管新生を低減させる請求項１、１８、２２、２５、２６または３１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物を、増殖性疾患を患う高リスクの宿主に投与する請求項１、１８、２２、２５、２６または３１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物を、第２の薬剤と併用投与または交互投与する請求項１、１８、２２、２５、２６または３１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の薬剤が化学療法薬または抗ＨＩＶ薬である請求項１、１８、２２、２５、２６または３１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物を、別の薬剤の投与停止後に投与する請求項１、１８、２２、２５、２６または３１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
宿主におけるＨＩＶ感染治療のための医薬製造における下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルの使用。
【化１５】
2008535779.tif 000110
［式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ２−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され、ＲおよびＲ′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択される。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に関する相互参照）
本出願は、２００５年１月７日出願の米国暫定特許出願第６０／６４２３７５号および２００５年１月７日出願の米国暫定特許出願第６０／６４２３７４号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、化合物、医薬組成物およびケモカインＣＸＣＲ４受容体の拮抗薬であるある種の化合物の使用方法を提供する。その化合物は、ＣＸＣＲ４受容体活性またはシグナル伝達によって調節される医学的状態を調節する上で有用であり、特にはヒト免疫不全ウィルス感染（ＨＩＶ）の治療もしくは予防において有用である。
【背景技術】
【０００３】
２００４末の時点で、世界中で推定３９４０万人がＨＩＶ／ＡＩＤＳに罹患しており、疾病対策予防センター（ＣＤＣ）は、米国住民の８５万人〜９５万人がＨＩＶに感染していると推定している（UNAIDS/WHO AIDS epidemic update, December 2004；Fleming, PX. et al. HTV Prevalence in the United States, 2000. 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Seattle, Wash., Feb. 24-28, 2002. Abstract 11）。最近では新たな感染は減少してきたが、２００４年において世界的には推定４９０万の新たなＨＩＶ感染が起こっており、米国では毎年約４万の新たなＨＩＶ感染が起こっている。
【０００４】
標的細胞へのＨＩＶの侵入には、一連の分子事象が関与している。細胞内へのウィルス侵入の３つの主要段階は、（ｉ）宿主細胞へのウィルスの付着；（ｉｉ）そのウィルスの補助受容体との相互作用；（ｉｉｉ）ウィルスと宿主細胞膜との融合である。ウィルス感染に関与するその分子事象の複雑さを考慮して、ＨＩＶ侵入阻害剤のドラッグデザインにおいてこれら３つの段階全てが検討されてきた。Ｔ−リンパ球表面細胞タンパク質ＣＤ４が、ウィルス糖タンパク質ｇｐ１２０との相互作用に関与する主要な受容体であるが、細胞内でのウィルスの侵入が成功するには細胞補助受容体も必要である。少なくとも２種類のそのような補助受容体がこれまでに確認されており、そのいずれもケモカイン受容体である。従って、これらのケモカイン受容体は、ＨＩＶ侵入のための玄関口であり、ウイルス親和性および感受性の決定因子である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ケモカインは、Ｇタンパク質結合受容体との相互作用を介して、細胞骨格再構成および数種類の細胞の方向性のある移動を誘発する小型の分泌サイトカインのスーパーファミリーである（Butcher, et al. (1999) Adv Immunol 72: 209-253；Campbell and Butcher (2000) Curr Opin Immunol 12: 336-341；Zlotnik and Yoshie (2000) Immunity 12: 121-127）。ケモカイン受容体であるＣＸＣＲ４は、Ｔ細胞系向性ＨＩＶの侵入の主要な補助受容体としてウィルス研究において知られている（Feng, et al. (1996) Science 272: 872-877；Davis, et al. (1997) J Exp Med 186: 1793-1798；Zaitseva, et al. (1997) Nat Med 3: 1369-1375；Sanchez, et al. (1997) J Biol Chem.212: 27529-27531）。Ｔ間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）は、ＣＸＣＲ４と特異的に相互作用するケモカインである。ＳＤＦ−１ＣＸＣＲ４に結合すると、ＣＸＣＲ４は、リンパ球、巨核球および造血幹細胞におけるＲａｓ／ＭＡＰキナーゼ類およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔなどの下流キナーゼ経路を含むＧαｉタンパク質介在シグナル伝達（百日咳毒素感受性）（Chen, et al. (1998) Mol Pharmacol 53: 177-181）を活性化する（Bleul, et al. (1996) Nature 382: 829-833；Deng, et al. (1997) Nature 388: 296-300；Kijowski, et al. (2001) Stem Cells 19: 453-466；Majka, et al. (2001) Folia. Histochem. Cytobiol. 39: 235-244；Sotsios, et al. (1999) J. Immunol. 163: 5954-5963；Vlahakis, et al. (2002) J. Immunol. 169: 5546-5554）。
【０００６】
ＣＸＣＲ４を標的とする化合物が開発されており、それはＨＩＶ感染の治療を目的とする。例えば、久光製薬（Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.）に対する米国特許第６４２９３０８号には、抗ＨＩＶ薬として用いられるＣＸＣＲ４タンパク質の発現を阻害するためのＸＣＸＣＲ４に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドが開示されている。
【０００７】
ＣＸＣＲ４受容体のペプチド拮抗薬も開示されている。タマムラ（Tamamura）ら（Tamamura, et al. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10: 2633-2637；Tamamura, et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 1897-1902）は、特異的ペプチド系ＣＸＣＲ４阻害薬であるＴ１４０の同定を報告している。Ｔ１４０は、全てのＣＸＣＲ４の拮抗薬の中で高レベルの抗ＨＩＶ活性およびＴ細胞系向性ＨＩＶ−１侵入の拮抗作用を有する１４残基ペプチドである（Tamamura, et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253: 877-882）。その化合物は、例えばＴ−１４０のＣ末端をアミド化し、非塩基性極性アミノ酸で塩基性残基を置換することで、 Ｔ１４０と比較して細胞傷害性が低く、血清中での安定性が高いＴＮ１４００３を形成することによって総正電荷を減らすことによって、それの効力および生物学的利用能が高まるように変えられている。ＭＴ−４細胞でのＨＩＶ誘発細胞病原性の５０％保護に必要なＴＮ１４００３の濃度は、０．６ｎＭであり、対照的に４１０μＭでは５０％毒性が生じる。プロジェニース・ファーマシューティカルズ社（Progenies Pharmaceuticals, Inc.）に対する米国特許第６３４４５４５号には、ペプチド断片を用いたＣＤ４＋細胞のＨＩＶ−１感染の予防方法について記載されている。米国保健社会福祉省に対する米国特許第６５３４６２６号には、ＨＩＶ感染治療のためのある種のペプチドケモカイン変形体について記載されている。
【０００８】
進歩があったが、ペプチド阻害薬の吸収、分布、代謝、排泄または毒性特性が不十分であるために、それの臨床使用には制限があった。小型の非ペプチド薬が、この分野での医化学プログラムの主要な目標として残っている。
【０００９】
現時点で、金属キレート性サイクラム類およびビサイクラム類が、効果的にＣＸＣＲ４を遮断するいくつかの報告されている非ペプチド分子の一つを代表するものである（Onuffer and Horuk (2002) Trends Pharmacol Sd 23: 459-467.36）。これらの非ペプチド分子のうちの一つがＡＭＤ３１００であり、それはＣＸＣＲ４介在ウィルス侵入を遮断する抗ＨＩＶ薬として臨床試験に入っている（Donzella, et al. (1998) Nat Med 4: 72-77；Hatse, et al. (2002) FEBS Lett 527: 255-262；Fujii, et al. (2003) Expert Opin Investig Drugs 12: 185-195；Schols, et al. (1997) Antiviral Res 35: 147-156）。
【００１０】
【化１６】
2008535779.tif 000002
【００１１】
しかしながら、臨床試験によって、ＡＭＤ３１００の心臓関連の副作用が明らかになった（Scozzafava, et al. (2002) J Enzyme Inhib Med Chem 17: 69-7641）。実際に、ＡＭＤ３１００は最近、一部に心臓関連の副作用のために臨床試験が中止となった（Hendrix, et al. (2004) Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 37(2)）。後者は、ＣＸＣＲ４機能を遮断する能力の結果ではなく、それの推定されている構造的金属封入能力によるものである。
【００１２】
他の含窒素二環式分子も、ＣＸＣＲ４拮抗薬として開発されてきた。呉羽化学工業に対する欧州特許公開第１４３１２９０号およびＰＣＴ公開ＷＯ０２／０９４２６１は、ＨＩＶ感染などの各種疾患を治療する上で有用となる得るＣＸＣＲ４阻害薬に関するものである。
【００１３】
ヤマザキ（Yamamazi）らに対する米国特許公開２００４／０２５４２２１も、ＣＸＣＲ４拮抗薬であるＨＩＶ感染などの各種疾患を治療する化合物およびそれの使用を提供している。その化合物は、下記一般式のものである。
【００１４】
【化１７】
2008535779.tif 000003
【００１５】
式中、Ａは、Ａ１−Ｇ１−Ｎ（Ｒ１）−であり；Ａ１は、水素または置換されていても良い単環式もしくは多環式ヘテロ芳香環もしくは芳香環であり；Ｇ１は、単結合または−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、置換されていても良い炭化水素であることができ；Ｗは、置換されていても良い炭化水素または複素環であり；ｘは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−であり ；Ｄ１は、水素原子、多環式芳香環を有するアルキルまたはアミンである。
【００１６】
アノルメド（AnorMED）に対するＰＣＴ公開ＷＯ００／５６７２９および米国特許第６７５０３４８号には、ある種の複素環小分子ＣＸＣＲ４結合化合物について記載されており、これらがＨＩＶ感染に対する保護に有用であることが述べられている。その化合物は下記一般式のものである。
【００１７】
【化１８】
2008535779.tif 000004
【００１８】
式中、Ｗは、窒素または炭素原子であることができ；Ｙは非存在であるか水素であり；Ｒ１〜Ｒ７は水素または直鎖、分岐もしくは環状のＣ１−６アルキルであることができ；Ｒ８は、 置換複素環もしくは芳香族基であり；Ａｒは、芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｘは指定の環構造である。
【００１９】
アノルメドに対するＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０９１５１８にも、ＣＸＣＲ４受容体に結合するある種の置換含窒素化合物が記載されている。その化合物は、前駆細胞および／または幹細胞を増加させ、白血球の生成を促進し、抗ウィルス特性を示す効果を有すると記載されている。アノルメドに対するＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０９３８１７でも、置換複素環ＣＸＣＲ４拮抗薬が開示されており、それらが炎症状態を改善し、前駆細胞を増加させ、そして白血球数を高める上で有用であると記載されている。同様に、アノルメドに対するＰＣＴ公開ＷＯ２００４／１０６４９３には、３つの懸垂基によって囲まれた核窒素原子からなるＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５受容体に結合する複素環化合物が記載されており、その場合に３個の懸垂基のうちの２個は好ましくはベンズイミダゾリルメチルおよびテトラヒドロキノリルであり、第３の懸垂基は窒素を有し、別の環を有していても良い。その化合物は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による標的細胞に対する保護効果を示す。
【００２０】
本発明の目的は、ウィルス感染、特にはＨＩＶの治療のための新規な化合物、方法および組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
ウィルス疾患、特にはＨＩＶまたはＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）に関連する症状の治療または予防のための化合物、方法および医薬組成物が提供される。理論に拘束されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、ＣＸＣＲ４受容体に対する天然ＳＤＦ−１リガンドの結合を妨害し、その受容体の活性化およびそれに続く下流シグナル伝達経路を阻害することができると考えられている。本発明は、ある種のウィルス疾患、特にはＨＩＶ感染などの病的状態の治療、特にはウィルスによる細胞侵襲の低減のための化合物、方法および医薬組成物を提供する。その化合物、方法および組成物は、有効な治療量の式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００２２】
１実施形態では、処置を必要とする宿主でのＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む。
【００２３】
【化１９】
2008535779.tif 000005
【００２４】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ２−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され、ＲおよびＲ′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択される。
【００２５】
別の実施形態では、前記化合物は下記式を有する。
【００２６】
【化２０】
2008535779.tif 000006
【００２７】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ２−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され、各ＲおよびＲ′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され；
Ｒａは独立に、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＯ２、ＮＲ２、ＳＯ２、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ２−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され；
ｎ、ｎ′およびｎ″は独立に、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択される。
【００２８】
別の実施形態では、前記化合物は下記式を有する。
【００２９】
【化２１】
2008535779.tif 000007
【００３０】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ′−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され、各ＲおよびＲ′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され；
Ｒａ、ｎ、ｎ′およびｎ″ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【００３１】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００３２】
【化２２】
2008535779.tif 000008
【００３３】
式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢは、独立に−ＣＲ＝、−ＣＲ３Ｒ４−、−ＣＲ３＝、−Ｎ＝、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−、−ＣＲ３＝ＣＲ４−、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ３＝Ｎ−、−ＣＲ０Ｒ４−ＮＲ５−、−Ｎ＝ＣＲ３−および−ＮＲ３−ＣＲ４Ｒ５−から選択される１原子および２原子連結部であり；
ＲおよびＲ′は上記で定義の通りであり；
−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は独立に、−ＮＲ３−ＣＲ４−または−Ｎ＝Ｃ−のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択される。
【００３４】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００３５】
【化２３】
2008535779.tif 000009
【００３６】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【００３７】
さらに別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００３８】
【化２４】
2008535779.tif 000010
【００３９】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢおよび−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【００４０】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式Ｖａ、ＶｂまたはＶｃの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００４１】
【化２５】
2008535779.tif 000011
2008535779.tif 000012
【００４２】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【００４３】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＶＩａまたはＶＩｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００４４】
【化２６】
2008535779.tif 000013
【００４５】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢおよび−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【００４６】
さらに別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＶＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００４７】
【化２７】
2008535779.tif 000014
【００４８】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり；
ＭはＯ、ＳまたはＮＲ３である。
【００４９】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００５０】
【化２８】
2008535779.tif 000015
【００５１】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢおよび−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りであり；
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３である。
【００５２】
第９の主たる実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＩＸの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００５３】
【化２９】
2008535779.tif 000016
【００５４】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり；
Ａ＊は独立に、下記式ａ〜ｇ：
【００５５】
【化３０】
2008535779.tif 000017
からなる群から選択され；
ＭはＯ、ＳまたはＮＲ３である。
【００５６】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式Ｘの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００５７】
【化３１】
2008535779.tif 000018
【００５８】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢおよび−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りであり；
Ａ＊は上記で定義の通りであり；
Ｍは上記で定義の通りである。
【００５９】
別の実際の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＸＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００６０】
【化３２】
2008535779.tif 000019
【００６１】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【００６２】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＸＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００６３】
【化３３】
2008535779.tif 000020
【００６４】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢおよび−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【００６５】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＸＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００６６】
【化３４】
2008535779.tif 000021
【００６７】
式中、
Ｋ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり；
「スペーサー」は独立に、結合、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルケノキシおよびＣ２〜Ｃ５アルキノキシであり、前記アルキル基はヘテロ原子（例えばＮ、ＯまたはＳ）によって置換されていても良く、例としては−ＣＨ２−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−ＯＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２Ｏ）−、−（ＯＣＨ２）−、−（ＳＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｓ−）、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリール）−、−（アルキル−Ｏ）−、−（Ｏ−アルキル）−であり、ｎは独立に０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【００６８】
別の主たる実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＸＩＶａまたはＸＩＶｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【００６９】
【化３５】
2008535779.tif 000022
【００７０】
式中、
Ｋ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり；
「スペーサー」は上記で定義の通りであり；
「複素環」および「ヘテロ芳香族」は本明細書で定義の通りである。
【００７１】
１実施形態では、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減方法が提供され、それは式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物を宿主に投与する段階を含む。ある種の実施形態では、第２の活性化合物による感染治療と併用して、前記化合物を宿主に提供することができる。別の実施形態では、例えばＡＩＤＳ関連症状の進行を遅らせることによって、ウィルス感染治療を受けて、ウィルス負荷量を低く維持し、特定の感染に関連する死亡率を低下させておいた患者に対して、前記化合物を提供する。式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物は、別の活性化合物と併用して提供することもできる。
【００７２】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減方法が提供され、それには処置を必要とする宿主に対して、有効量の下記式ＸＶの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階がある。
【００７３】
【化３６】
2008535779.tif 000023
【００７４】
特定の下位実施形態では、前記化合物は式ＸＶの化合物の塩、特には塩化物塩である。
【００７５】
別の特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減方法が提供され、有効量の下記式ＸＶＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと細胞を接触させる段階がある。
【００７６】
【化３７】
2008535779.tif 000024
【００７７】
別の特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減方法が提供され、有効量の下記式ＸＶＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと細胞を接触させる段階がある。
【００７８】
【化３８】
2008535779.tif 000025
【００７９】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主に対して式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物を投与することによってＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減を行う方法が提供される。本発明の化合物を処置を必要とする宿主に投与して、感染の再発の発生率を低下させることができる。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、有効量の本明細書に記載の化合物を投与することによって、ＣＸＣＲ４受容体活性化に関連する他の感染を起こした宿主、例えばフラビウィルスまたはペスチウィルス感染、特にはＨＣＶまたはＨＢＶ関連の肝臓疾患の宿主を治療する方法を提供する。その細胞は、ヒトなどの宿主動物のものであることができる。
【００８１】
別の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のうちの少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物が提供される。ある種の実施形態では、少なくとも第２の活性化合物を宿主に投与して、併用療法を行う。その第２の活性化合物は、別の抗ウィルス薬であることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８２】
図面の簡単な説明
図１には、ＴＮ１４００３の特異性を示す染色細胞およびブロットの画像を示してある。Ａ：ＴＮ１４００３のＣＸＣＲ４への結合が、４００ｎｇ／ｍＬのＳＤＦ−１の前インキュベーションによって遮断された。細胞を、ビオチン標識対照ペプチド（ａ）またはビオチン標識ＴＮ１４００３（ｂおよびｃ）およびストレプトアビジン結合ローダミン（赤）を用いることで免疫染色した。細胞をＳＤＦ−１とともに１０分間前インキュベートし、次に氷冷アセトン中で固定した（ｃ）。Ｂ：ノーザンブロット分析およびウェスタンブロット分析結果は、乳癌細胞系ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５からのＣＸＣＲ４の異なる発現レベルを示している。両方に対する負荷対照として、β−アクチンを用いた。Ｃ：ビオチン化ＴＮ１４００３およびストレプトアビジン結合Ｒ−ＰＥ（赤色）を用いることによるＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞系からの細胞表面上のＣＸＣＲ４タンパク質の共焦点顕微鏡写真。核を、サイトックス・ブルー（cytox blue）によって対比染色した。Ｄ：乳癌患者および正常乳房組織のパラフィン包埋組織切片に関するビオチン化ＴＮ１４００３によるＣＸＣＲ４の代表的免疫蛍光染色。
【００８３】
図２は、Ａｋｔのリン酸化を示すウェスタンブロットの画像である。１００ｎｇ／ｍＬのＳＤＦ−１とともにＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を３０分間インキュベートすることで、Ａｋｔのリン酸化を刺激した。この活性化は、用量依存的にＴＮ１４００３またはＡＭＤ３１００で遮断された。  図３は、ＨＲＥ活性のグラフである。そのグラフは、ＨＲＥ−ＬｕｃＭＢ−２３１細胞が、ＣＸＣＲ４ｓｉＲＮＡまたはＨＩＦ−１ｓｉＲＮＡのいずれかによって抑制することができる通常酸素状態での中等度に高いＨＲＥ活性を有することを示している。ＨＲＥ活性は、ＣＸＣＲ４ｓｉＲＮＡまたはＨＩＦ−１ｓｉＲＮＡのいずれかによって抑制することもできる低酸素状態で２．５倍上昇する。
【００８４】
図４は、レポーターとしてビオチン標識ＴＮ１４００３を用いる薬剤スクリーニング方法の画像を示している。
【００８５】
図５は、染色細胞の画像を示している。ビオチン標識ＴＮ１４００３を用いて、各種濃度のＷＺＺＬ８１１Ｓとともに前インキュベートした細胞からのＣＸＣＲ４タンパク質を検出した。結果は、ＷＺＺＬ８１１ＳのＩＣ５０が１ｎＭ未満であることを示している。
【００８６】
図６は、ＷＺＺＬ８１１Ｓの化学構造を示している。
【００８７】
図７は、実施例８に記載の方法に従って行われるＨＰＬＣ分析のグラフを示している。
【００８８】
処置を必要とする宿主において、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防し、ウィルス負荷量を低減し、またはＡＩＤＳに至る進行もしくはそれの症状を改善するための化合物、方法および組成物。
【００８９】
本明細書に記載の化合物は、ＣＸＣＲ４受容体と相互作用する能力を有し、受容体シグナル伝達を阻害する可能性がある。これらの化合物は、公知のＣＸＣＲ４拮抗薬と比較して、生物学的利用能が高く、ＣＸＣＲ４受容体およびＳＤＦ−１依存性シグナル伝達の阻害における効力が高いことが認められている。
【００９０】
活性化合物ならびにそれの生理的に許容される塩およびプロドラッグ
１実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減のために、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００９１】
【化３９】
2008535779.tif 000026
【００９２】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、Ｈ、Ｒ、アシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＲ、Ｓ２Ｒ、Ｓ−ＮＨＲ、Ｓ２−ＮＨＲ、Ｓ−ＮＲＲ′、Ｓ２−ＮＲＲ′、ＮＨアシル、Ｎ（アシル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒから選択され、ＲおよびＲ′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択される。
【００９３】
式Ｉの１下位実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。あるいは、ＷおよびＸはそれぞれ水素である。さらに別の下位実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはいずれも水素である。
【００９４】
ゾウら（Zou, et al. (2003) Acta Cryst. E59: online 1312-o1313）は、四座配位子となり得る１，４−ビス−（ピリジン−２−アミノメチル）ベンゼンの合成について記載している。ゾウは、この化合物が金属イオンに対する配位子となり得ると記載している。
１下位実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減のために、下記式Ｉ−１〜Ｉ−１０の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００９５】
【化４０】
2008535779.tif 000027
【００９６】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
別の下位実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減のために、下記式Ｉ−１１〜Ｉ−２０の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【００９７】
【化４１】
2008535779.tif 000028
【００９８】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、下記式ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１００】
【化４２】
2008535779.tif 000029
【０１０１】
式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢは、独立に−ＣＲ＝、−ＣＲ３Ｒ４−、−ＣＲ３＝、−Ｎ＝、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−、−ＣＲ３＝ＣＲ４−、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ３＝Ｎ−、−ＣＲ０Ｒ４−ＮＲ５−、−Ｎ＝ＣＲ３−および−ＮＲ３−ＣＲ４Ｒ５−から選択される１原子および２原子連結部であり；
−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は独立に、−ＮＲ３−ＣＲ４−または−Ｎ＝Ｃ−のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル（ＲＣ−）およびイミドイル（ＲＣ（ＮＨ）−またはＲＣ（ＮＲ′）−）基から選択される。
【０１０２】
式ＩＩの１下位実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。あるいは、ＷおよびＸはそれぞれ水素である。さらに別の下位実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはいずれも水素である。
【０１０３】
１下位実施形態では、本発明は下記式ＩＩ−１〜ＩＩ−１８の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１０４】
【化４３】
2008535779.tif 000030
2008535779.tif 000031
【０１０５】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ａおよび−Ｄ−Ｅ−は上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りである。
【０１０６】
別の下位実施形態では、本発明は下記式ＩＩ−１９〜ＩＩ−３０の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１０７】
【化４４】
2008535779.tif 000032
【０１０８】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ａ、Ｂ、−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りである。
【０１０９】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減のために、下記式ＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１１０】
【化４５】
2008535779.tif 000033
【０１１１】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【０１１２】
式ＩＩＩの１下位実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。あるいは、ＷおよびＸはそれぞれ水素である。さらに別の下位実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはいずれも水素である。
【０１１３】
レイエスら（Reyes, et al. (2002) Tetrahedron 58:8573-8579）は、原料のピリジニウムＮ−アミニド類からのある種のポリアミン類の合成について記載している。
【０１１４】
１下位実施形態では、下記式ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１０の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【０１１５】
【化４６】
2008535779.tif 000034
【０１１６】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【０１１７】
別の下位実施形態では、下記式ＩＩＩ−１１〜ＩＩＩ−２０の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【０１１８】
【化４７】
2008535779.tif 000035
【０１１９】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、下記式ＩＶａもしくはＩＶｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１２１】
【化４８】
2008535779.tif 000036
【０１２２】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢおよび−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【０１２３】
式ＩＶａもしくはＩＶｂの１下位実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。あるいは、ＷおよびＸはそれぞれ水素である。さらに別の下位実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはいずれも水素である。
【０１２４】
１下位実施形態では、本発明は下記式ＩＶ−１〜ＩＶ−１２の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１２５】
【化４９】
2008535779.tif 000037
【０１２６】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
Ａおよび−Ｄ−Ｅ−は上記で定義の通りである。
【０１２７】
別の下位実施形態では、本発明は下記式ＩＶ−１３〜ＩＶ−２０の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１２８】
【化５０】
2008535779.tif 000038
【０１２９】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
Ａ、Ｂ、−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【０１３０】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のために、下記式Ｖａ、ＶｂもしくはＶｃの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【０１３１】
【化５１】
2008535779.tif 000039
2008535779.tif 000040
【０１３２】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【０１３３】
式Ｖａ〜ｃの１下位実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。あるいは、ＷおよびＸはそれぞれ水素である。さらに別の下位実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはいずれも水素である。
【０１３４】
１下位実施形態では、下記式Ｖ−１〜Ｖ−３の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【０１３５】
【化５２】
2008535779.tif 000041
【０１３６】
式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【０１３７】
別の下位実施形態では、下記式Ｖ−４〜Ｖ−９の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【０１３８】
【化５３】
2008535779.tif 000042
【０１３９】
式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、下記式ＶＩａもしくはＶＩｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１４１】
【化５４】
2008535779.tif 000043
2008535779.tif 000044
【０１４２】
式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢおよび−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【０１４３】
式ＶＩａもしくはＶＩｂの１下位実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。あるいは、ＷおよびＸはそれぞれ水素である。さらに別の下位実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはいずれも水素である。
【０１４４】
１下位実施形態では、式ＶＩ−１〜ＶＩ−６の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１４５】
【化５５】
2008535779.tif 000045
【０１４６】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
Ａおよび−Ｄ−Ｅ−は上記で定義の通りである。
【０１４７】
別の下位実施形態では、式ＶＩ−７〜ＶＩ−１０の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１４８】
【化５６】
2008535779.tif 000046
【０１４９】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢならびに−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【０１５０】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のために、下記式ＶＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【０１５１】
【化５７】
2008535779.tif 000047
【０１５２】
式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり；
ＭはＯ、ＳまたはＮＲ３である。
【０１５３】
式ＶＩＩの１下位実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。あるいは、ＷおよびＸはそれぞれ水素である。さらに別の下位実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはいずれも水素である。
【０１５４】
１下位実施形態では、式ＶＩＩ−１〜ＶＩＩ−１０の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１５５】
【化５８】
2008535779.tif 000048
【０１５６】
式中、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり；
ＭはＯ、ＳもしくはＮＲ３である。
【０１５７】
別の下位実施形態では、式ＶＩＩ−１１〜ＶＩＩ−２０の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１５８】
【化５９】
2008535779.tif 000049
【０１５９】
式中、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり；
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３である。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明は、下記式ＶＩＩＩａもしくはＶＩＩＩｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１６１】
【化６０】
2008535779.tif 000050
【０１６２】
式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢならびに−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りであり；
ＭはＯ、ＳまたはＮＲ３である。
【０１６３】
式ＶＩＩＩａもしくはＶＩＩＩｂの１下位実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。あるいは、ＷおよびＸはそれぞれ水素である。さらに別の下位実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはいずれも水素である。
【０１６４】
１下位実施形態では、式ＶＩＩＩ−１〜ＶＩＩＩ−１２の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１６５】
【化６１】
2008535779.tif 000051
【０１６６】
式中、
Ｍ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
Ａおよび−Ｄ−Ｅ−は上記で定義の通りである。
【０１６７】
別の下位実施形態では、式ＶＩＩＩ−１３〜ＶＩＩＩ−２０の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１６８】
【化６２】
2008535779.tif 000052
【０１６９】
式中、
Ｍ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
Ａ、Ｂ、−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、下記式ＩＸの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１７１】
【化６３】
2008535779.tif 000053
【０１７２】
式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり；
Ａ＊は独立に、下記式ａ〜ｇ：
【０１７３】
【化６４】
2008535779.tif 000054
【０１７４】
からなる群から選択され：
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３である。
【０１７５】
１下位実施形態では、式ＩＸ−１〜ＩＸ−１２の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１７６】
【化６５】
2008535779.tif 000055
【０１７７】
式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【０１７８】
別の下位実施形態では、式ＩＸ−１３〜ＩＸ−２４の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１７９】
【化６６】
2008535779.tif 000056
【０１８０】
式中、
Ｍ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【０１８１】
さらに別の下位実施形態では、式ＩＸ−２５〜ＩＸ−３６の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１８２】
【化６７】
2008535779.tif 000057
【０１８３】
式中、
Ｍ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明は、下記式Ｘの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１８５】
【化６８】
2008535779.tif 000058
【０１８６】
式中、
各Ｋは独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢならびに−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りであり；
Ａ＊は上記で定義の通りであり；
Ｍは上記で定義の通りである。
【０１８７】
１下位実施形態では、式Ｘ−１〜Ｘ−１４の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１８８】
【化６９】
2008535779.tif 000059
【０１８９】
式中、
Ｍ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢならびに−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【０１９０】
別の下位実施形態では、式Ｘ−１５〜Ｘ−２８の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１９１】
【化７０】
2008535779.tif 000060
【０１９２】
式中、
Ｍ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢならびに−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【０１９３】
さらに別の下位実施形態では、式Ｘ−２９〜Ｘ−３８の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０１９４】
【化７１】
2008535779.tif 000061
【０１９５】
式中、
Ｍ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢならびに−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【０１９６】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のために、下記式ＸＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【０１９７】
【化７２】
2008535779.tif 000062
【０１９８】
式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【０１９９】
式ＸＩの１下位実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。あるいは、ＷおよびＸはそれぞれ水素である。さらに別の下位実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはいずれも水素である。
【０２００】
１下位実施形態では、式ＸＩ−１〜ＸＩ−６の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０２０１】
【化７３】
2008535779.tif 000063
【０２０２】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。
【０２０３】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のために、下記式ＸＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグが提供される。
【０２０４】
【化７４】
2008535779.tif 000064
【０２０５】
式中、
各Ｋは独立にＮまたはＣＨであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢおよび−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【０２０６】
式ＸＩＩの１下位実施形態では、ＹおよびＺはそれぞれ水素である。あるいは、ＷおよびＸはそれぞれ水素である。さらに別の下位実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはいずれも水素である。
【０２０７】
１下位実施形態では、式ＸＩＩ−１〜ＸＩＩ−５の化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
【０２０８】
【化７５】
2008535779.tif 000065
【０２０９】
式中、
Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；
ＡおよびＢならびに−Ｄ−Ｅ−および−Ｇ−Ｊ−は上記で定義の通りである。
【０２１０】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＸＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【０２１１】
【化７６】
2008535779.tif 000066
【０２１２】
式中、
Ｋ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり；
「スペーサー」は独立に、結合、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルケノキシおよびＣ２〜Ｃ５アルキノキシであり、前記アルキル基はヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳなど）によって置換されていても良く、例としては−ＣＨ２−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−、ＣＨ２−ＯＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２Ｏ）−、−（ＯＣＨ２）−、−（ＳＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｓ−）、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリール）−、−（アルキル−Ｏ）−、−（Ｏ−アルキル）−であり、ｎは独立に０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【０２１３】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主におけるＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連の症状の軽減のための方法、化合物および医薬組成物が提供され、それは下記式ＸＩＶａもしくはＸＩＶｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含む。
【０２１４】
【化７７】
2008535779.tif 000067
【０２１５】
式中、
Ｋ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義の通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり；
「スペーサー」は上記で定義の通りであり；
「複素環」および「ヘテロ芳香族」は本明細書で定義の通りである。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減方法が提供され、それには、細胞を下記式ＸＶの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させる段階がある。
【０２１７】
【化７８】
2008535779.tif 000068
【０２１８】
特定の下位実施形態では、前記化合物は式ＸＶの化合物の塩、特には塩化物塩である。
【０２１９】
別の特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減方法が提供され、下記式ＸＶＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと細胞を接触させる段階がある。
【０２２０】
【化７９】
2008535779.tif 000069
【０２２１】
別の特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減方法が提供され、下記式ＸＶＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと細胞を接触させる段階がある。
【０２２２】
【化８０】
2008535779.tif 000070
【０２２３】
定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、代表的にはＣ１〜Ｃ１０の飽和の直鎖、分岐もしくは環状１級、２級もしくは３級炭化水素を含み（それらに限定されるものではない）、具体的にはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルなどがある。その用語は、置換アルキル基を含んでいても良い。アルキル基が置換されていても良い部分は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートからなる群から選択され、それらは未保護であっても例えばグリーンらの著作（Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のような当業者には公知のように、必要に応じて保護されていても良い。
【０２２４】
「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」、「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ２〜Ｃ５アルケノキシ」、「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」および「Ｃ２〜Ｃ５アルキノキシ」という用語を用いる場合は必ず、これらが独立にその基の各構成員を含むものと見なされ、例えばＣ１〜Ｃ５アルキルは直鎖、分岐および適宜に環状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５アルキル官能基を含み；Ｃ２〜Ｃ５アルケニルは直鎖、分岐および適宜に環状のＣ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５アルケニル官能基を含み；Ｃ１〜Ｃ５アルコキシは直鎖、分岐および適宜に環状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５アルコキシ官能基を含み；Ｃ２〜Ｃ５アルケノキシは直鎖、分岐および適宜に環状のＣ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５アルケノキシ官能基を含み；Ｃ２〜Ｃ５アルキニルは直鎖、分岐および適宜に環状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５アルキニル官能基を含み；Ｃ２〜Ｃ５アルキノキシは直鎖、分岐および適宜に環状のＣ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５アルキノキシ官能基を含むことになる。
【０２２５】
本明細書で使用される低級アルキルという用語は、別段の断りがない限り、Ｃ１〜Ｃ４飽和の直鎖、分岐または適切であれば環状（例えば、シクロプロピル）アルキル基を含むものであり、置換型を含んでいても良い。本願において別段で具体的に記載されていない限り、アルキルが好適な部分である場合、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが好適な部分である場合、未置換アルキルまたは低級アルキルが好ましい。
【０２２６】
アルキルアミノまたはアリールアミノという用語は、それぞれ１個もしくは２個のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【０２２７】
本明細書で使用される「保護（された）」という用語は、別段の定義がない限り、酸素、窒素またはリン原子に付加されて、それのそれ以上の反応を防止したり、他の目的を行う基を指す。非常に多様な酸素および窒素保護基が、有機合成の当業者には公知である。
【０２２８】
本明細書で使用されるアリールという用語は、別段の断りがない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを指す。その用語は、置換部分および未置換部分の両方を含む。そのアリール基は、重要な生理特性に悪影響を与えない所望の置換基で置換されていても良く、それにはヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）、カルボキシ、エステル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、サルフェート、リン酸、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートからなる群から選択される部分などがあるが、それらに限定されるものではなく、それらは未保護であるか、例えばグリーンらの著作（Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991）に記載のような当業者には公知のように、必要に応じて保護されている。
【０２２９】
アルカリールまたはアルキルアリールという用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。アラルキルまたはアリールアルキルという用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【０２３０】
本明細書で使用されるハロという用語は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを含む。
【０２３１】
アシルという用語は、エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたは低級アルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、ベンジルなどのアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、ハロゲンで置換されていても良いフェニルなどのアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、メタンスルホニル等のアルキルまたはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリリン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例：ジメチル−ｔ−ブチルシリル）またはジフェニルメチルシリルから選択されるカルボン酸エステルを指す。エステルにおけるアリール基は、至適にはフェニル基を含む。「低級アシル」という用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
【０２３２】
「製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ」という用語は、本明細書全体を通じて、患者に投与した時に明細書に記載の化合物を与える製薬上許容される形態（エステル、リン酸エステル、エステルの塩または関連する基など）の化合物を説明するのに用いられる。製薬上許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などの製薬上許容される無機もしくは有機塩基および酸から誘導されるものなどがある。好適な塩には、当業界で公知の多くの他の酸の中で、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものなどがある。製薬上許容される「プロドラッグ」は、宿主において、代謝、例えば加水分解または酸化されて本発明の化合物を形成する化合物を指すことができる。プロドラッグの代表的例には、活性化合物の官能性部分に生体で不安定な保護基を有する化合物などがある。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、ホスホリル化、脱ホスホリル化して、活性化合物を形成することができる化合物などがある。
【０２３３】
「複素環」という用語は、部分飽和もしくは完全飽和していても良く、環中に酸素、硫黄、窒素もしくはリンなどの少なくとも１個のヘテロ原子がある非芳香族環状基を指す。本明細書で使用されるヘテロアリールまたはヘテロ芳香族という用語は、芳香族環中に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素またはリンを含む芳香族を指す。複素環およびヘテロ芳香族の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、ジオキソラニルもしくは１，４−ジオキサニル．アジリジニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、インダゾリル、１，３，５−トリアジニル、チエニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリン、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ハイポキサンチニル、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリダジン、ベンゾチオフェニル、イソピロール、チオフェン、ピラジンまたはプテリジニルがあり（それらに限定されるものではない）、その場合に前記ヘテロアリールまたは複素環基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、ヒドロキシル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、それらは未保護であっても例えばグリーンらの著作（Greene, et al., ″Protective Groups in Organic Synthesis″, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991；参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のような当業者には公知のように、必要に応じて保護されている。複素環およびヘテロ芳香族基には、プリンおよびピリミジン類などがある。
【０２３４】
ヘテロアリール基上の官能性酸素および窒素基は、必要または所望に応じて保護することができる。好適な保護基は当業者には公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルもしくは置換トリチル、アルキル基、アセチルおよびプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどがある。
【０２３５】
プリンまたはピリミジンという用語は、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン類、Ｎ６−アシルプリン類（アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル）である）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン系プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザシトシンなどの６−アザピリミジン、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−フルオロウラシルなどの５−ハロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン類、Ｃ５−ベンジルピリミジン類、Ｃ５−ハロピリミジン類、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン系ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルを含むが、これらに限定されるものではない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリンおよび６−クロロプリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３６】
活性化合物の製造方法
一般的方法
１Ｈ  ＮＭＲまたは１３Ｃ  ＮＭＲスペクトラムは、４００ＭＨｚもしくは１００ＭＨｚ  ＩＮＯＶＡスペクトル装置または６００ＭＨｚもしくは１５０ＭＨｚ  ＩＮＯＶＡスペクトル装置のいずれかで記録した。得られたスペクトラムは、残留溶媒ピークを基準としたものである。それは、重クロロホルム、ジメチルスルホキシド−ｄ６、重水またはアセトン−ｄ６中で記録した。融点は、トーマス・フーバー（Thomas Hoover）キャピラリー融点装置で得たもので、未補正である。低分解能ＥＩ質量スペクトラムは、ＪＥＯＬスペクトル装置で記録した。元素分析は、アトランティック・ミルコラブ（Atlantic Mircolab, Norcross, GA）が行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、サイエンティフィック・アブソルベント社（Scientific Absorbent Incorporated）シリカゲル６０を用いて行った。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、サイエンティフィック・アブソルベンツ社（Scientific Absorbents Incorporated）からのプレコートガラス裏材プレート（シリカゲル６０Ｆ２５４）で行った。プレートは、紫外線またはヨウ素蒸気またはリンモリブデン酸（ＰＭＡ）を用いて肉眼観察できるようにした。
【０２３７】
６種類の異なる方法を用いて本発明の化合物を製造し、特性決定データを表１に挙げた。
【０２３８】
方法Ａ：アミン類とシアナミド類の間の求核付加
この方法は、文献法（Braun, et al. (1938) J. Am. Chem. Soc. 3: 146-149）の変法に従って行う。１．０当量のジアミン・ジヒドロハライドおよび３．０当量のシアナミドの純粋エタノール溶液を一緒に、還流下に１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して粗塩を得て、それをメタノールでの再結晶によって精製した。
【０２３９】
【化８１】
2008535779.tif 000071
【０２４０】
方法Ｂ：アミン類とメチルメルカプト誘導体の間の付加−脱離
この方法は、文献法とほぼ同様である（Linton, et al. (2001) J. Org. Chem. 66(22): 7313-7319）。１．０当量のジアミンおよび２．０当量のメチルメルカプト・ヒドロハライド誘導体をメタノールに溶かした。頂部にＮａＯＨトラップを取り付けた冷却管を装着した。１時間還流後、溶液を減圧下に減量して最小量とした。エチルエーテルを加えて白色沈殿を得た。これを熱メタノール中で再結晶して、純粋生成物を得た。
【０２４１】
【化８２】
2008535779.tif 000072
【０２４２】
方法Ｃ：アルデヒド／ケトンとアミノグアニジンの間の縮合によるグアニルヒドロゾン誘導体の取得
この方法は、文献法からの変法である（Murdock, et al. (1982) J. Med. Chem. 25:505-518）。１．０当量のジアルデヒド／ケトンおよび２．０当量のアミノグアニジン・ヒドロハライドのエタノール中混合物を、還流下に１時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過して、グアニルヒドロゾン・ヒドロハライドを得た。
【０２４３】
【化８３】
2008535779.tif 000073
【０２４４】
方法Ｄ：アルデヒド／ケトンとアミンの間の還元的アミノ化（Abdel-Magid, et al. (1996) J. Org. Chem. 61:3849-3862）
１．０当量のジアルデヒドまたはケトンおよび２．０当量のアミンを１，２−ジクロロエタン中で混合し、で処理し３．０当量の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（ケトンの反応では１．０〜２．０ｍｏｌ当量の酢酸を加えることもできる）。ＴＬＣプレートでの反応物の消失まで、混合物をアルゴンまたは窒素下に室温で１時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを加えることで反応混合物を反応停止し、生成物をエチルエーテルによって抽出し、ブラインによって洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって脱水した。溶媒を留去して粗遊離塩基を得て、それはクロマトグラフィーによって精製することができた。得られた遊離塩基をエタノール性塩酸塩または酒石酸に溶かして塩を得て、それは通常、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶することができる。
【０２４５】
【化８４】
2008535779.tif 000074
【０２４６】
方法Ｅ：アミドの還元（Micovic and Mihailovic (1953) J. Org. Chem. 18:1190）
アミドは、相当するカルボン酸またはカルボン酸クロライドから製造することができた。カルボン酸および塩化チオニルの混合物を、頂部にＮａＯＨトラップを取り付けた冷却管を装着した無水系で１時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去して、カルボン酸クロライドを得た。そのカルボン酸クロライドを、２．０当量のアミンおよび３当量のピリジンを加えた後に塩化メチレンに溶かした。ＴＬＣプレートで反応物が消失するまで、混合物を室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去して粗アミドを得て、それをクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０２４７】
１当量のアミドおよび１．９当量のＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ中混合物を、ＴＬＣプレートからアミドが消失するまで還流させた。次に、文献５に記載の方法に従って水および１５％ＮａＯＨ水溶液を加えることで、溶液を反応停止し、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒の除去によって遊離アミン生成物を得て、それはクロマトグラフィーによって精製することができる。遊離塩基をエタノール性塩酸塩または酒石酸に溶かして塩を得て、それは通常ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶することができる。
【０２４８】
【化８５】
2008535779.tif 000075
【０２４９】
方法Ｆ：アミンによるハライドの求核置換
１．０当量のハライド、２．０当量のアミンおよび３当量のピリジンのエタノール中混合物を、反応物が消失するまで１時間還流させた。溶液を濃縮し、エチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒除去によって遊離アミン生成物を得て、それはクロマトグラフィーによって精製することができる。遊離塩基をエタノール性塩酸塩または酒石酸に溶かして塩を得て、それは通常ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶することができる。
【０２５０】
【化８６】
2008535779.tif 000076
【０２５１】
【表１】
2008535779.tif 000077
2008535779.tif 000078
2008535779.tif 000079
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【０２５２】
製造し、細胞アッセイで調べてウィルス阻害を求めた別の化合物
【０２５３】
【表２】
2008535779.tif 000087
2008535779.tif 000088
2008535779.tif 000089
【０２５４】
製剤
化合物が無毒性の酸塩もしくは塩基塩を形成する上で十分に塩基性または酸性である場合、製薬上許容される塩としての化合物の投与が適切である場合がある。製薬上許容される塩の例としては、生理的に許容されるアニオンを形成する酸と形成された有機酸付加塩があり、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩がある。好適な無機塩も形成可能であり、それには硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩などがある。
【０２５５】
製薬上許容される塩は、当業界で公知の標準的な手順を用いて、例えば生理的に許容されるアニオンを与える好適な酸とアミンなどの十分に塩基性の化合物を反応させることで得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も製造することができる。
【０２５６】
活性化合物は、イン・ビボで生理活性に変換されるプロドラッグとして提供することもできる。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝的加水分解などの各種機序によって親薬剤に変換することができる（Harper, NJ. (1962) in Jucker, ed. Progress in Drug Research, 4:221-294；Morozowich et al. (1977) in E. B. Roche ed. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, APhA (Acad. Pharm. Sci.)；E. B. Roche, ed. (1977) Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, APhA；H. Bundgaard, ed. (1985) Design of Prodrugs, Elsevier；Wang et al. (1999) Curr. Pharm. Design. 5(4):265-287；Pauletti et al. (1997) Adv. Drug. Delivery Rev. 27:235-256；Mizen et al. (1998) Pharm. Biotech. 11:345-365；Gaignault et al. (1996) Pract. Med. Chem. 671-696；M. Asghamejad (2000) in G. L. Amidon, P. I. Lee and E. M. Topp, Eds., Transport Proc. Pharm. Sys., Marcell Dekker, p. 185-218；Balant et al. (1990) Eur. J. Drug Metab. Pharniacokinct., 15(2): 143-53；Balimane and Sinko (1999) Adv. Drug Deliv.Rev., 39(1-3): 183-209；Browne (1997). Clin. Neuropharm. 20(1): 1-12；Bundgaard (1979) Arch. Pharm. Chemi. 86(1): 1-39；H. Bundgaard, ed. (1985) Design of Prodrugs, New York: Elsevier；Fleisher et al. (1996) Adv. Drug Delivery Rev, 19(2): 115-130；Fleisher et al. (1985) Methods Enzymol. 112: 360-81; Farquhar D, et al. (1983) J. Pharm. Set, 72(3): 324- 325；Han, H.K. et al. (2000) AAPS Pharm Sci, 2(1): E6；Sadzuka Y. (2000) Curr. Drug Metab., 1:31-48；D.M. Lambert (2000) Eur. J. Pharm. Set, 11 Suppl 2:S1 5-27；Wang, W. et al. (1999) Curr. Pharm. Des., 5(4):265）。
【０２５７】
活性化合物は、脂質プロドラッグとして提供することもできる。化合物に共有結合的に組み込むことができるか、親油性製剤で組み込むことができる好適な親油性置換基を開示している米国特許の例としては、米国特許第５１４９７９４号（ヤトビン（Yatvin）ら、１９９２年９月２２日）；５１９４６５４号（ホステトラー（Hostetler）ら、１９９３年３月１６日）、５２２３２６３号（ホステトラーら、１９９３年６月１９日）；５２５６６４１号（ヤトビンら、１９９３年１０月２６日）；５４１１９４７号（ホステトラーら、１９９５年５月２日）；５４６３０９２号（ホステトラーら、１９９５年１０月３１日）；５５４３３８９号（ヤトビンら、１９９６年８月６日）；５５４３３９０号（ヤトビンら、１９９６年８月６日）；５５４３３９１号（ヤトビンら、１９９６年８月６日）；および５５５４７２８号（バサバ（Basava）ら、１９９６年９月１０日）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２５８】
治療方法
本明細書に記載の化合物は、ＣＸＣＲ４受容体の結合または活性化に関連する障害の治療もしくは予防に特に有用であり、特に処置を必要とする宿主でのＨＩＶまたはＡＩＤＳの治療において有用である。
【０２５９】
１実施形態では、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減方法が提供され、それには宿主に対して式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のうちの少なくとも一つを投与する段階がある。ある種の実施形態では、当該化合物を宿主に与えてから、別の化合物で感染を治療することができる。別の実施形態では、当該化合物を、ＨＴＶ感染治療を受けたことがある患者に与えて、再発の可能性を低くしたり、ＡＩＤＳ関係症状に関連する死亡率を低下させる。別の実施形態では、当該化合物を、ＨＩＶ感染を起こすリスクの高い宿主に投与する。
【０２６０】
ＨＩＶ感染を患っているかそれのリスクがあるヒトなどの宿主は、製薬上許容される担体または希釈剤の存在下に有効量の活性化合物またはそれの製薬上許容されるプロドラッグもしくは塩を投与することで治療することができる。投与は、ＨＩＶ感染の予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減のために予防的に行うことができる。活性材料は、液体もしくは固体形で、いずれか適切な経路によって、例えば経口投与、非経口投与、静脈投与、皮内投与、皮下投与または局所投与することができる。しかしながら、当該化合物は、経口投与に特に適している。
【０２６１】
化合物の用量の例としては、約１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（被投与者体重）／日の範囲である。製薬上許容される塩およびプロドラッグの有効用量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて計算することができる。塩、エステルまたはプロドラッグ自体が活性を示す場合、有効用量は、その塩、エステルまたはプロドラッグの重量を用いて、または当業者に公知の他の手段によって推算することができる。
【０２６２】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療もしくは予防方法が提供され、それにはそのような処置を必要とする宿主または細胞に対して有効量の式ＸＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する段階がある。
【０２６３】
【化８７】
2008535779.tif 000090
【０２６４】
ある特定の下位実施形態では、その化合物は式ＸＩＩＩの化合物の塩、特には塩化物塩である。
【０２６５】
別の実施形態では、処置を必要とする宿主に対して式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物を投与する段階を有するＨＩＶ感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳ関連症状の軽減方法が提供される。本発明の化合物を処置を必要とする宿主に対して投与して、ＡＩＤＳ関連障害の重度を軽減することができる。本発明の１実施形態では、宿主はヒトである。
【０２６６】
別の実施形態では、本発明は、細胞を式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物と接触させることによる、ＣＸＣＲ４受容体活性化に関連する他の感染、例えばフラビウィルスまたはペスチウィルス感染、特にはＨＣＶまたはＨＢＶ感染に関連する肝臓疾患に関連する症状の治療方法を提供する。その細胞は、宿主動物、特にはヒトにおけるものであることができる。
【０２６７】
前記化合物は、宿主においてＨＩＶ感染を治療もしくは予防し、またはＡＩＤＳ関連の症状および疾患の重度を軽減することができる。しかしながら代表的には、宿主は哺乳動物であり、より代表的にはヒトである。ある種の下位実施形態では、化合物投与の前に宿主はＡＩＤＳと診断されているが、他の実施形態では、宿主は単にＨＩＶに感染しているだけで無症候性である。
【０２６８】
医薬組成物
ある実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物のうちの少なくとも一つを含む医薬組成物が提供される。ある種の実施形態では、少なくとも第２の活性化合物を、第１の化合物を併用投与または交互投与する。その第２の活性化合物は、抗ウィルス薬、特にはＨＩＶに対して活性な、特定の実施形態ではＨＩＶ−１に対して活性な薬剤であることができる。
【０２６９】
有効量の活性化合物の医薬組成物を投与することで、ＨＩＶを患っているかそれに罹患するリスクがある宿主を治療することができる。
【０２７０】
本発明の化合物は簡便には、単位製剤当たり７〜３０００ｍｇ、好ましくは７０〜１４００ｍｇの有効成分を含むものなど（それに限定されるものではない）のいずれか好適な単位製剤で投与される。５０〜１０００ｍｇの経口用量が通常は簡便である。理想的には、有効成分を投与して、活性化合物のピーク血漿濃度を約１μＭ〜１００ｍＭまたは０．２〜７００μＭまたは約１．０〜１０μＭとするべきである。
【０２７１】
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、その薬剤の吸収速度、失活速度および排泄速度ならびに当業者には公知の他の要素によって決まる。留意すべき点として、用量値は改善すべき状態の重度によって変動する。さらに理解すべき点として、特定の被験者において、具体的な投与法は個々のニーズおよび組成物を投与または投与管理する者の専門的判断に応じて時間経過に伴って調節すべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は例示のみであり、特許請求の組成物の範囲や実務を限定するものではない。有効成分は、１回で投与することができるか、時間間隔を変動させて相対的に少ない用量を多数回に分けて投与することができる。
【０２７２】
活性化合物の好ましい投与形態は経口投与である。経口組成物は通常、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入することができるか、打錠して錠剤とすることができる。経口治療投与に関して、活性化合物は賦形剤と組み合わせることができるか、錠剤、トローチもしくはカプセルの形態で用いることができる。製薬上適合性の結合剤および／または補助材料を、組成物の一部として含めることができる。
【０２７３】
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、下記の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含むことができる。すなわち、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel）またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテスなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなどの香味剤である。単位製剤がカプセルである場合、それは上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。さらに単位製剤は、その単位製剤の物理的形状を変える各種他の材料、例えば糖、シェラックその他の腸溶剤のコーティングを含むことができる。
【０２７４】
当該化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖ならびにある種の保存剤、色素および着色料および香味剤を含むことができる。
【０２７５】
当該化合物またはそれの製薬上許容されるプロドラッグまたは塩は、所望の作用を妨害しない他の活性材料または抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤または抗ウィルス化合物などの所望の作用を補う材料もしくは別の化学療法剤と混合することができる。非経口投与、皮内投与、皮下投与または局所投与に用いられる液剤または懸濁液は、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールその他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン類などの抗細菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩などの緩衝剤ならびに塩化ナトリウムもしくはブドウ糖などの等張性の調節のための薬剤などの成分を含むことができる。非経口製剤は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または多用量バイアル中に封入することができる。
【０２７６】
好ましい実施形態では、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化投与系のような徐放製剤などの身体からの急速の排出に対して化合物を保護する担体とともに製剤される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類およびポリ乳酸などの生体分解性で生体適合性のポリマーを用いることができる。そのような製剤の製造方法は、当業者には明らかであろう。それらの材料は、アルザ社（Alza Corporation）から市販もされている。静脈投与する場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【０２７７】
リポソーム懸濁液（ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体を含む感染細胞を標的としたリポソームなど）も、製薬上許容される担体として好ましい。これらは、例えば米国特許第４５２２８１１号（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているような、当業者には公知の方法に従って製造することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロールなど）を無機溶媒に溶かし、次にそれを溶媒留去して、容器表面に乾燥脂質の薄層を残すことで製造することができる。次に、活性化合物またはそれのモノリン酸、ジリン酸および／またはトリリン酸誘導体の水溶液を容器に導入する。次に容器を手で渦回転させて、容器側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集物を分散させることで、リポソーム懸濁液を形成する。
【０２７８】
併用療法および交互療法
１実施形態では、本明細書に記載の化合物は、別の活性化合物と併用投与または交互投与される。
【０２７９】
１実施形態では、第２の活性化合物は、ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、融合阻害薬、サイトカインおよびインターフェロンなど（それらに限定されるものではない）の抗ＨＩＶ薬として用いられる化合物である。併用または交互で提供される化合物は、下記のリストから選択することができるが、これらは例であって限定的なものではない。
【０２８０】
【表３】
2008535779.tif 000091
【０２８１】
さらに別の活性薬剤には、ＧＷ５６３４（ＧＳＫ）、（＋）カラノライドＡ（Sarawak Med.）、カプラビリン（Agouron）、ＭＩＶ−１５０（Medivir／Chiron）、ＴＭＣ１２５（Tibotec）、ＲＯ０３３−４６４９（Roche）、ＴＭＣ１１４（Tibotec）、チプラナビル（B-I）、ＧＷ６４０３８５（GSK／Vertex）、エルブシタビン（Elvucitabine）（Achillion Ph.）、アロブジン（FLT）（B-I）、ＭＩＶ−２１０（GSK／Medivir）、ラシビール（Pharmasset）、ＳＰＤ７５４（Shire Pharm.）、リバーセット（Incyte Corp.）、ＦＰ２１３９９（Fuji Pharm.）、ＡＭＤ０７０（AnorMed）、ＧＷ８７３１４０（ＧＳＫ）、ＢＭＳ−４８８０４３（ＢＭＳ）、シェリングＣ／Ｄ（４１７６９０）、ＰＲＯ５４２（Progenies Pharm）、ＴＡＫ−２２０（Takeda）、ＴＮＸ−３５５（Tanox）、ＵＫ−４２７８５７（Pfizer）などがある。
【０２８２】
さらに別の活性薬剤には、接着および融合阻害薬（すなわち、ＡＭＤ０７０、ＢＭＳ−４８８０４３、ＦＰ２１３９９、ＧＷ８７３１４０、ＰＲＯ５４２、シェリングＣ、ＳＣＨ４１７６９０、ＴＡＫ−２２０、ＴＮＸ−３５５およびＵＫ−４２７８５７）；インテグラーゼ阻害薬；成熟阻害薬（すなわち、ＰＡ４５７）；亜鉛フィンガー阻害薬（すなわち、アゾジカルボンアミド（ＡＤＡ））；アンチセンス薬（すなわち、エンゾ・セラピューティクス（Enzo Therapeutics）によるＨＧＴＶ４３、ハイブリドン（Hybridon）によるＧＥＭ９２）；免疫刺激剤（すなわち、ヘミスフェルクス・バイオファーマ（Hemispherx Biopharma）によるアンプリジェン、キロン社（Chiron Corporation）によるＩＬ−２（Proleukin）、バイエル社（Bayer Corporation）によるＢａｙ５０−４７９８、セル−サイ社（Cel-Sci Corporation）によるマルチキン（Ｍultikine）、ＩＲ１０３ｃｏｍｂｏ）；ワクチン様治療薬（すなわち、ビリオニクス（Virionyx）によるＨＲＧ２１４、デルマビル（DermaVir）、ＶＩＲ２０１（Ｉ／ＩＩａ相））などがある。
【０２８３】
１実施形態において本発明の化合物は、別の活性薬剤と併用投与される。その化合物は、他の活性薬剤と同時に投与することもできる。この場合、その化合物は、同じ製剤または別個の製剤で投与することができる。それら化合物を同じように投与する必要はない。例えば、第２の活性薬剤は静脈注射によって投与することができ、本発明の経口投与することができる。別の実施形態では本発明の化合物は、少なくとも１種類の他の活性化合物と交互に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、例えば上記の薬剤などの活性薬剤による治療中に投与され、他の活性化合物の投与終了後も本発明の化合物の投与は続ける。
【０２８４】
本発明の化合物は別の活性化合物投与が終わる前または終わった後に投与することができる。ある種の例では、当該化合物は、例えばウィルス感染またはＨＩＶ感染関連の二次疾患の一連の治療開始前に投与することができる。別の実施形態では、当該化合物は、一連の治療後に投与して、ウィルス感染の再発を低減することができる。
【０２８５】
疾患
本明細書に記載の化合物は、ＣＸＣＲ４受容体の結合もしくは活性化に関連する障害、特にはＨＴＶウィルス感染の治療もしくは予防に特に有用である。しかしながら、多くの他の疾患が、ＣＸＣＲ４受容体シグナル伝達に関連していた。
【０２８６】
ヒトおよびサル免疫不全ウィルス（それぞれＨＩＶおよびＳＩＶ）は、ウィルスエンベロープ糖タンパク質（Ｅｎｖ）および２つの細胞分子：ＣＤ４およびケモカイン受容体、通常はＣＣＲ５もしくはＣＸＣＲ５のいずれかによって誘発される融合反応によって細胞に侵入する（Alkhatib G, Combadiere C, Croder C, Feng Y, Kennedy PE, Murphy PM, Berger EA. CC CKR5. a RANTES, MIP-1apha, MIP-1 Beta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HTV-1. Science. 1996; 272: 1955-1988）。
【０２８７】
感染個体の約５０％で、ＨＩＶ感染において後にＣＸＣＲ４指向性（Ｘ４指向性）ウィルスが現れ、それらの見かけはより急速なＣＤ４低下とより急速なＡＩＤＳへの進行と関連している（Connor, et al. (1997) J Exp. Med. 185: 621-628）。ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４の両方を用いることができる二重指向性単離物も認められ、ＣＣＲ５からＣＸＣＲ４向性への切り換えにおける中間体を代表し得るものである（Doranz, et al. (1996) Cell. 85: 1149-1158）。
【０２８８】
別の実施形態では、本明細書に記載の少なくとも一つの化合物の投与を含む、ウィルス感染に関連する肝臓疾患の治療、予防または重度低減方法が提供される。
【０２８９】
慢性Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）およびＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＣ）感染には、炎症および線維症が伴い、最終的に肝硬変に至る。肝臓浸潤性リンパ球（ＬＩＬ）上でのＣＸＣＲ４の発現および機能を調べる試験では、 慢性ＨＣＶおよびＨＢＶ感染時の肝臓中での免疫細胞の動員および保持におけるＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４経路の重要な役割が明らかになった （WaId, et al. (2004) European Journal of Immunology. 34(4): 1164-1174）。
【０２９０】
ＨＣＶに感染した患者から得られた肝臓サンプルにおいて、高レベルのＣＸＣＲ４およびＴＧＦ−βが検出されている（Mitra, et al. (1999) Int. J. Oncol. 14: 917-925）。イン・ビトロで、ＴＧＦ−βが、天然Ｔ細胞上でのＣＸＣＲ４の発現を上昇させ、それらの移動を増加させることが明らかになっている。ＣＤ６９／ＴＧＦ−β／ＣＸＣＲ４経路は、肝臓で活性化されて間もないリンパ球の保持において関与し得る（Wald, et al., European Journal of Immunology, 2004; 34(4): 1164-1174）。
【０２９１】
（実施例）
【実施例１】
【０２９２】
ペプチド系ＣＸＣＲ４拮抗薬であるＴＮ１４００３は、ＣＸＣＲ４に特異的な新規な造影プローブである
最初に、ＴＮ１４００３がＣＸＣＲ４受容体上の予想ＳＤＦ−１結合部位に結合することを実証するための実験を行った。これらの試験では、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、４００ｍｇ／ｍＬのＳＤＦ−１αの非存在下（図１Ａ、Ｂ）または存在下（図１Ａ、Ｃ）に１０分間インキュベートし、次に氷冷アセトンで固定した。ビオチン標識ＴＮ１４００３の免疫蛍光がＳＤＦ−１αで１０分間前処理した細胞において膜および細胞質ゾルの両方で陰性であった（図１Ａ、Ｃ）。
【０２９３】
ＣＸＣＲ４のプローブとしてのビオチン化ＴＮ１４００３の有用性を、乳癌患者からの培養乳癌細胞およびパラフィン包埋組織の免疫蛍光染色と組み合わせて調べた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１は、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５と比較したノーザンブロットおよびウェスタンブロットによって示されたように、ＣＸＣＲ４に関して高レベルのｍＲＮＡおよびタンパク質を有していた（図１Ｂ）。ビオチン化ＴＮ１４００３を用いてその２種類の細胞型を染色した時、高ＣＸＣＲ４発現ＭＤＡ−ＭＤ−２３１細胞は明るく染色されたが（図１Ｃ左）、低ＣＸＣＲ４発現ＭＤＡ−ＭＢ−４３５はそれより程度が低く（図１Ｃ右）、これら細胞における低表面ＣＸＣＲ４発現と一致していた。
【０２９４】
癌患者のパラフィン包埋組織切片でのビオチン化ＴＮ１４００３を用いた免疫蛍光染色によって、ＴＮ１４００３を用いて、保存されたパラフィン包埋組織切片からの腫瘍細胞上でＣＸＣＲ４受容体を検出することが可能であることが示された（図１Ｄ）。ジョージア州アトランタのグレイディメモリアル病院トランスレイショナルジェノミクス研究所エイボン組織バンクによって提供された合計４１名の患者の組織を染色し、４個の正常乳房組織のうちの０個、１２個の非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）のうちの９個および２５個の節陽性の症例のうちの２３個がＣＸＣＲ４陽性であった。ＤＣＩＳの診断を有する多くのサンプルが、すでにＣＸＣＲ４過剰発現を獲得していた（図１Ｄ）。
【実施例２】
【０２９５】
ＴＮ１４００３は、ＡＭＤ３１００より強力なＣＸＣＲ４関連シグナル伝達阻害薬である
ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１相互作用は、Ｇαｉタンパク質（ＰＴＸ感受性）依存的にＰＩ３Ｋ／ＡｋｔおよびＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／Ｅｒｋ経路を活性化する。実験を行って、各種濃度（０、０．０１、０．１、１、１０、１００、１０００ｎＭ）でのＴＮ１４００３またはＡＭＤ３１００のいずれかによるＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１相互作用の遮断がＡｋｔおよびＥｒｋ１／２シグナル伝達のリン酸化に与える効果を求めた。細胞を１００ｎｇ／ｍＬのＳＤＦ−１とともに３０分間インキュベートすることで、Ａｋｔを活性化した。サブナノモル濃度のＴＮ１４００３または数ナノモルのＡＭＤ３１００のいずれかによってＡｋｔ活性化を遮断した（図２）。サブナノモル濃度のＴＮ１４００３または１００ｎＭ  ＡＭＤ３１００の存在下に、Ｅｒｋ１／２リン酸化を弱めた（データは不図示）。しかしながら、ＳＤＦ−１によるＥｒｋ１／２リン酸化の増加は、Ａｋｔリン酸化における増加ほど顕著ではなかった。その結果は、ＣＸＣＲ４介在シグナル伝達の阻害において、ＴＮ１４００３の方がＡＭＤ３１００より強力であることを示している。ＳＤＦ−１、ＴＮ１４００３またはＡＭＤ３１００による細胞の処理は、ＣＸＣＲ４タンパク質レベルに影響しなかった。
【実施例３】
【０２９６】
ＣＸＣＲ４およびＨＩＦ−１αによるＶＥＧＦプロモーター調節
ＣＸＣＲ４レベルの低下がＨＩＦ−１αと比較してＶＥＧＦ転写に影響し得るか否かを確認するため、ファン・メイア（Van Meir）博士の研究室からの低酸素症レポーティングルシフェラーゼ／ＬａｃＺプラスミドをレポーターシステムとして用いて、ＶＥＧＦプロモーター活性の低酸素症応答要素（ＨＲＥ）を検出した（Post, D. E. and Van Meir, E. G. (2001) Gene Ther 8: 1801-1807）。ＨＩＦ−１αｓｉＲＮＡの配列は、５′−ＵＵＣＡＡＧＵＵＧＧＡＡＵＵＧＧＵＡＧｄＴｄＴ−３′であった。このプラスミドで安定にトランスフェクションされたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を用いて、プール細胞クローンを形成した（ＨＲＥ−ＬｕｃＭＢ−２３１と称する）。予想外に、通常酸素状態でのＨＲＥ活性は、通常酸素状態での高ＣＸＣＲ４レベル（図３左）を有するＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞で中等度に高く、それは低ＣＸＣＲ４およびＨＩＦ−１レベルである他の細胞系（ＬＮ２２９、Ｕ８７、９ＬおよびＭＤＡ−ＭＢ−４３５）では認められなかった。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞でのこの中等度に高いＨＲＥ活性は、ＣＸＣＲ４ｓｉＲＮＡまたはＨＩＦ−１αｓｉＲＮＡによって抑制された。ＨＲＥ活性は、ＣＸＣＲ４ｓｉＲＮＡおよびＨＩＦ−１αｓｉＲＮＡの併用治療を４８時間行うことで大きく低下した。予想通り、ＨＲＥ活性は低酸素処置（窒素中１％酸素および５％ＣＯ２）によって２．５倍上昇した。この高ＨＲＥ活性もやはり、ＣＸＣＲ４またはＨＩＦ−１αのｓｉＲＮＡによって抑制された（図３、右）。
【実施例４】
【０２９７】
ビオチン標識ＴＮ１４００３（ペプチド系）を用いる競争アッセイによる新規な抗ＣＸＣＲ４小分子のスクリーニング
ＣＸＣＲ４のロドプシン系相同モデルの分子力学シミュレーションは、ＡＭＤ３１００は、２つのアスパラギン酸によるＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１結合と相互作用することから弱い部分作動薬であるが、ペプチド系ＣＸＣＲ４拮抗薬であるＴ１４０（ＴＮ１４００３と同様）は細胞表面に対して近位である疎水性核の細胞外ドメインおよび領域でＣＸＣＲ４のＳＤＦ−１結合部位に強力に結合することを示している（Trent, et al. (2003) J Biol Chem 278: 47136-47144）。この構造データを用いて、分子フレームワークを通じて複数窒素を有する化合物のライブラリを形成したが、構造的にはＡＭＤ３１００と異なっていた。
【０２９８】
ストレプトアビジン結合ローダミンとともにビオチン標識ＴＮ１４００３を用いることで、腫瘍細胞上のＣＸＣＲ４のＳＤＦ−１結合部位に対するこれら化学物質の結合有効性の測定が可能となり、ＡＭＤ３１００−ＳＤＦ−１相互作用とそれを比較した（図４）。リガンド結合部位に高いアフィニティを有する化合物とともにインキュベートした細胞は青色の核染色のみを示し、低アフィニティを有する化合物では両方のＣＸＣＲ４で赤（ローダミン）および青核染色を生じた。細胞を、各種濃度のＡＭＤ３１００とともに前インキュベートした。その結果は、ビオチン標識ＴＮ１４００３に対して競争させるには、ＡＭＤ３１００については１０μＭ濃度が必要であることを示していた。他方、一部の候補化合物は、非常に低濃度でＴＮ１４００３と同様に強力であった。従って、これら化合物のうちの一つであるＷＺＺＬ８１１Ｓを選択して、効力および細胞に対する低毒性に基づくそれの治療潜在力を調べた（図６）。図５に、ナノモル濃度での腫瘍細胞上のＣＸＣＲ４のリガンド結合部位（ＴＮ１４００３結合部位とほぼ同じ）に対するＷＺＺＬ８１１Ｓの結合アフィニティを示している。ＷＺＺＬ８１１Ｓは、１００μＭ（調べた中で最も高い濃度）であってもＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の細胞生存率を低下させなかった。
【実施例５】
【０２９９】
新規な抗ＨＩＦ１α化合物の薬物動態
新規な抗ＨＩＦ−１α小分子の薬物動態研究を行った。神経膠腫細胞の低酸素レポーティングプラスミド（上記）でトランスフェクションした安定に統合された低酸素レポーター系を利用した。化合物１００００個の天然産物様小分子ライブラリをスクリーニングし、「ベストヒット」を確認した。血漿および他の生体サンプル中のＫＣＮ−１を定量的に検出するために、ＨＰＬＣ方法を開発した。薬物動態試験のため、ＫＣＮ−１（１００ｍｇ／ｋｇ）をＤＭＳＯに溶かし、マウスに静脈投与した。血漿サンプルを所定の時間点で採取し（０．２５、０．５、１、２、４および８時間）、ＫＣＮ−１レベルをＨＰＬＣによって定量した。ＨＰＬＣ系は、バリアンのプロスター（Prostar）勾配ポンプ、プロスターオートサンプラーおよびプロスターフォトダイオードアレイ検出器からなるものであった。カラムは、ルナ（Luna）５μ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、フェノメネクス（Phenomenex））であった。ＫＣＮ１および内部標準の保持時間は、それぞれ８．７分および１７．７分であった（図７）。
【実施例６】
【０３００】
ＨＩＶ株に対する被験化合物活性
特定の化合物群について、Ｔ−指向性ＨＩＶの細胞侵入を阻害する能力を調べた。この阻害に関するアッセイは、モノグラム・バイオサイエンシーズ社（Monogram Biosciences, Inc.）で拘縮に基づいて、その会社の確立されたフェノスクリーン（Phenoscreen；商標名）アッセイを用いて行われている。すなわち、対象のＨＩＶ株をルシフェラーゼ指示遺伝子でタグ付けして、適切な試験ベクターを形成する。その試験ベクターをトランスフェクションによって増幅し、得られるウィルスを標的宿主細胞の存在下にインキュベートし、そこでは細胞内蛍光活性が感染の尺度となる。増幅ウィルスを一連の濃度の被験薬剤存在下に標的宿主細胞に曝露して、侵入阻害のＩＣ５０測定値を求める。この試験の変法が、多くの製薬会社との協力関係で用いられている新規薬剤アッセイとしてさらに再適用されて、特異的ケモカインを標的とする新規な侵入阻害薬の有効生を調べている。それを用いて、Ｔ−指向性、Ｍ−指向性および二重指向性ウィルスに対する活性を検出することができ、モノグラム・バイオサイエンシーズは１００００種類を超える異なるウィルス株の大きいバンクを有していることで、本発明者らのＣＸＣＲ４拮抗薬の適用可能性の範囲を最終的に評価する。ある種の化合物について試験を行って、多くのウィルス株における効力を確認した。結果を下記の表２に示してある。
【０３０１】
【表４】
2008535779.tif 000092
2008535779.tif 000093
【０３０２】
天然ＣＸＣＲ４リガンドＳＤＦ−１を用いる競争スクリーニングで、これら化合物は下記の相互作用を示した。
【０３０３】
【表５】
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2008535779.tif 000095
【図面の簡単な説明】
【０３０４】
【図１】ＴＮ１４００３の特異性を示す染色細胞およびブロットの画像を示す図でる。
【図２】Ａｋｔのリン酸化を示すウェスタンブロットの画像である。
【図３】ＨＲＥ活性のグラフである。
【図４】レポーターとしてビオチン標識ＴＮ１４００３を用いる薬剤スクリーニング方法の画像である。
【図５】染色細胞の画像を示す図である。
【図６】ＷＺＺＬ８１１Ｓの化学構造を示す図である。
【図７】実施例８に記載の方法に従って行われるＨＰＬＣ分析のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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