(57)【要約】  式（Ｉ）のＮ−（置換アリールメチル）−４−置換−４−（ジ置換メチル）ピペリジン2008512488.tif 000057（式中、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択され、ならびにＺおよびＢは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択される。）を製造する改良方法ならびに全体の方法に有用な中間体を製造する方法を記載する。
2008512488.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008512488.tif 000037
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択され、ならびに
ＺおよびＢは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択される。）
のＮ−（置換アリールメチル）−４−置換−４−（ジ置換メチル）ピペリジンを製造する方法であって、
ａ）中間体（Ｂ）
【化２】
2008512488.tif 000038
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
を、
式（Ａ−１）および式（Ａ−２）
【化３】
2008512488.tif 000039
（式中、
Ｘは、ハロゲンであり、ならびに
Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
の２つの置換アリールハライドと、
グリニャール試薬およびギ酸アルキルとを反応させることにより生成することと、
ｂ）中間体（Ｂ）をハロゲン化して中間体（Ｃ）
【化４】
2008512488.tif 000040
（式中、
Ｄは、ハロゲンであり、ならびに
Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｃ）中間体（Ｃ）を式（Ｄ）
【化５】
2008512488.tif 000041
（式中、Ｒ３は、水素、ベンジル、置換ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリメチルシリルからなる群より選択される。）
の化合物と反応させて、
中間体（Ｅ）
【化６】
2008512488.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｄ）触媒の存在下、中間体（Ｅ）を酸と反応させて中間体（Ｆ）
【化７】
2008512488.tif 000043
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｅ）置換フェノールと、２−ハロピリジン、２−ハロピリミジンおよびハロベンゼンからなる群より選択される化合物とを反応させて中間体（Ｇ）
【化８】
2008512488.tif 000044
（式中、
Ｒ４は、−ＣＨ３または−ＣＨＯであり、ならびに
ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｆ）中間体（Ｇ）のＲ４が、−ＣＨ３である場合、中間体（Ｇ）をハロゲン化して中間体（Ｈ）
【化９】
2008512488.tif 000045
（式中、
Ｙは、ハロゲンであり、ならびに
ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｇ）中間体（Ｆ）と、ｉ）中間体（Ｇ）（式中、Ｒ４は、−ＣＨＯである。）およびｉｉ）中間体（Ｈ）からなる群より選択される化合物とを反応させて中間体（Ｊ）
【化１０】
2008512488.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
を生成することと、および
ｈ）中間体（Ｊ）を酸化して式Ｉの化合物を生成することと
を含む前記方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、ＯＣＦ３であり、Ｚが、Ｎであり、およびＢが、ＣＨである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＸおよびＤが、臭素である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｙが、臭素、ヨウ素または塩素である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階ａ）に使用されるギ酸アルキルが、ギ酸エチルまたはギ酸メチルである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階ａ）に使用されるグリニャール試薬が、アルキルマグネシウムハライドを置換アリールハライドと反応させることにより生成される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該アルキルマグネシウムハライドが、ｉ−プロピルマグネシウムクロライドまたはｉ−プロピルマグネシウムブロマイドである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
段階ａ）の反応が、−２０℃から３０℃の範囲の温度で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
段階ｂ）のハロゲン化が、臭化水素および酢酸で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
段階ｂ）のハロゲン化が、有機溶媒の存在下で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
段階ｃ）の反応が、−２０℃から−１００℃の範囲の温度で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
段階ｃ）の反応が、有機金属試薬の存在下で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
段階ｄ）で使用される酸が、ギ酸である請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
段階ｄ）で使用される触媒が、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＳｉＯ２またはＰｄ／Ａｌ２Ｏ３である請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
段階ｄ）の反応が、室温から１３０℃の範囲の温度で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
段階ｄ）の反応が、アルコール溶媒の存在下で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
段階ｅ）の反応が、置換フェノールおよび２−クロロピリジンの反応である請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
該置換フェノールが、４−メチルフェノールまたは４−ヒドロキシベンズアルデヒドである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
段階ｅ）の反応が、１２５℃から１８０℃の範囲の温度で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
段階ｅ）の反応が、塩基および銅、塩化銅、酸化銅、臭化銅および炭酸銅からなる群より選択される銅触媒の存在下で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
該塩基が、炭酸塩または水酸化物である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ４がＣＨＯである場合、段階ｇ）の反応が、水素化ホウ素ナトリウムならびに１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランからなる群より選択される溶媒の存在下で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
段階ｈ）の酸化が、酸化剤および溶媒の存在下で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
該酸化剤が、過酸化物であり、および該溶媒が、アルコール溶媒である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
段階ｈ）の酸化が、室温から６０℃の範囲の温度で行なわれる請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｂ
【化１１】
2008512488.tif 000047
（式中、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択される。）
の化合物を製造する方法であって、
式（Ａ−１）および式（Ａ−２）
【化１２】
2008512488.tif 000048
（式中、
Ｘは、ハロゲンであり、ならびに
Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
の２つの置換アリールハライドを、
グリニャール試薬およびギ酸アルキルと反応させること
を含む前記方法。
【請求項２７】
式Ｅ
【化１３】
2008512488.tif 000049
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、ベンジル、置換ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリメチルシリルからなる群より選択される。）
の化合物を製造する方法であって、
式Ｃ
【化１４】
2008512488.tif 000050
（式中、
Ｄは、ハロゲンであり、ならびに
Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
の化合物を、
式（Ｄ）
【化１５】
2008512488.tif 000051
（式中、Ｒ３は、上に定義したとおりである。）
の化合物と反応させること
を含む前記方法。
【請求項２８】
式Ｊ
【化１６】
2008512488.tif 000052
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択され、ならびに
ＺおよびＢは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択される。）
の化合物を製造する方法であって、
式Ｆ
【化１７】
2008512488.tif 000053
の化合物と、
ｉ）式Ｇ
【化１８】
2008512488.tif 000054
（式中、ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
およびｉｉ）式Ｈ
【化１９】
2008512488.tif 000055
（式中、
Ｙは、ハロゲンであり、ならびに
ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
の化合物
からなる群より選択される化合物とを反応させること
を含む前記方法。
【請求項２９】
式Ｅ
【化２０】
2008512488.tif 000056
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択され、ならびに
Ｒ３は、ベンジルおよびトリメチルシリルからなる群より選択される。）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学プロセスの分野にあり、さらに具体的に、Ｎ−（置換アリールメチル）−４−置換−４−（ジ置換メチル）ピペリジンを製造するための改良方法、この方法に有用な中間体を製造する方法およびこの方法に有用な新規中間体である。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−（置換アリールメチル）−４−置換−４−（ジ置換メチル）ピペリジンは、殺虫剤に有用であり、ＰＣＴ公開出願ＷＯ２００５／０３６９６１に記載されていて、この開示は参照によって本明細書に組み込まれる。これらの化合物を製造するためのＷＯ２００５／０３６９６１に開示された方法の短所として、最適収率を下回ること、フッ素の存在による著しい発熱反応、最適なサイクルタイムを下回ることおよび高い触媒の負荷が挙げられる。本発明は、収率、サイクルタイムおよび触媒負荷を改良し、Ｎ−（置換アリールメチル）−４−置換−４−（ジ置換メチル）ピペリジンの製造に関与するいくつかの反応の発熱性を低減させる。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、（ａ）式Ｉ
【０００４】
【化２１】
2008512488.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択され、ならびに
ＺおよびＢは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択される。）
のＮ−（置換アリールメチル）−４−置換−４−（ジ置換メチル）ピペリジンを製造する全般的方法、（ｂ）この方法に含まれる個々の段階および（ｃ）新規の中間体に関するものである。
【０００５】
方法全体は、以下の８つの段階、
ａ）中間体（Ｂ）
【０００６】
【化２２】
2008512488.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択される。）
を、式（Ａ−１）および式（Ａ−２）
【０００７】
【化２３】
2008512488.tif 000005
（式中、
Ｘは、ハロゲンであり、ならびに
Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
の２つの置換アリールハライドと、
グリニャール試薬およびギ酸アルキルとを反応させることにより生成することと、
ｂ）中間体（Ｂ）をハロゲン化して中間体（Ｃ）
【０００８】
【化２４】
2008512488.tif 000006
（式中、
Ｄは、ハロゲンであり、ならびに
Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｃ）中間体（Ｃ）を式（Ｄ）
【０００９】
【化２５】
2008512488.tif 000007
（式中、Ｒ３は、水素、ベンジル、置換ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリメチルシリルからなる群より選択される。）
の化合物と反応させて、
中間体（Ｅ）
【００１０】
【化２６】
2008512488.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｄ）中間体（Ｅ）を触媒の存在下、酸と反応させて中間体（Ｆ）
【００１１】
【化２７】
2008512488.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｅ）置換フェノールと２−ハロピリジン、２−ハロピリミジンおよびハロベンゼンからなる群より選択される化合物とを反応させて中間体（Ｇ）
【００１２】
【化２８】
2008512488.tif 000010
（式中、
Ｒ４は、−ＣＨ３または−ＣＨＯであり、ならびに
ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｆ）中間体（Ｇ）のＲ４が、−ＣＨ３である場合、中間体（Ｇ）をハロゲン化して中間体（Ｈ）
【００１３】
【化２９】
2008512488.tif 000011
（式中、
Ｙは、ハロゲンであり、ならびに
ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｇ）中間体（Ｆ）と、ｉ）中間体（Ｇ）（式中、Ｒ４は−ＣＨＯである）およびｉｉ）中間体（Ｈ）からなる群より選択される化合物とを反応させて中間体（Ｊ）
【００１４】
【化３０】
2008512488.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
を生成することと、および
ｈ）中間体（Ｊ）を酸化して式Ｉの化合物を生成することと
を含む。
【００１５】
段階ａ、ｃおよびｇは、ならびに式Ｅで同定される化合物もまた、本発明の一部である。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、全体の方法に、この方法の個々の段階におよび式Ｉ
【００１７】
【化３１】
2008512488.tif 000013
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択され、ならびに
ＺおよびＢは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択される。）
のＮ−（置換アリールメチル）−４−置換−４−（ジ置換メチル）ピペリジンの製造に関与する新規中間体に関する。
【００１８】
全体の方法は、以下の８段階、
ａ）中間体（Ｂ）
【００１９】
【化３２】
2008512488.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択される。）
を、式（Ａ−１）および式（Ａ−２）
【００２０】
【化３３】
2008512488.tif 000015
（式中、
Ｘは、ハロゲンであり、ならびに
Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりであり、同種または異種にすることができる。）
の２つの置換アリールハライドと、
グリニャール試薬およびギ酸アルキルとを反応させることにより生成することと、
ｂ）中間体（Ｂ）をハロゲン化して中間体（Ｃ）
【００２１】
【化３４】
2008512488.tif 000016
（式中、
Ｄは、ハロゲンであり、ならびに
Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｃ）中間体（Ｃ）を式（Ｄ）
【００２２】
【化３５】
2008512488.tif 000017
（式中、Ｒ３は、水素、ベンジル、置換ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリメチルシリルからなる群より選択される。）
の化合物と反応させて、
中間体（Ｅ）
【００２３】
【化３６】
2008512488.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｄ）中間体（Ｅ）を触媒の存在下、酸と反応させて中間体（Ｆ）
【００２４】
【化３７】
2008512488.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｅ）置換フェノールと、２−ハロピリジン、２−ハロピリミジンおよびハロベンゼンからなる群より選択される化合物とを反応させて中間体（Ｇ）
【００２５】
【化３８】
2008512488.tif 000020
（式中、
Ｒ４は、−ＣＨ３または−ＣＨＯであり、ならびに
ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｆ）中間体（Ｇ）のＲ４が−ＣＨ３である場合、中間体（Ｇ）をハロゲン化して中間体（Ｈ）
【００２６】
【化３９】
2008512488.tif 000021
（式中、
Ｙは、ハロゲンであり、ならびに
ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
を生成することと、
ｇ）中間体（Ｆ）と、ｉ）中間体（Ｇ）（式中、Ｒ４は−ＣＨＯである）およびｉｉ）中間体（Ｈ）からなる群より選択される化合物とを反応させて中間体（Ｊ）
【００２７】
【化４０】
2008512488.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
を生成することと、および
ｈ）中間体（Ｊ）を酸化して式Ｉの化合物を生成することと
を含む。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２からなる群より独立して選択され、ＸおよびＤは、臭素または塩素であり、Ｙは、臭素、ヨウ素または塩素であり、Ｒ３は、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリメチルシリルである。さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、ＯＣＦ３であり、ＸおよびＤは、臭素である。また、ＺはＮであり、ＢはＣＨであることが好ましい。
【００２９】
段階ａ）の反応は、ギ酸アルキルとしてギ酸エチルまたはギ酸メチルを用いて行なうことができ；段階ａ）で使用するグリニャール試薬は、アルキルマグネシウムハライドを置換アリールハライドの１つと反応させることにより生成される。好ましくは、段階ａ）の反応を−２０℃から３０℃の範囲の温度で行ない、該アルキルマグネシウムハライドは、ｉ−プロピルマグネシウムクロリドまたはｉ−プロピルマグネシウムブロミドである。
【００３０】
段階ｂ）のハロゲン化は、有機溶媒中で、臭化水素および酢酸を用いて行なうことができる。好ましくは、該有機溶媒は、ヘプタン、ヘキサンもしくは石油エーテルなどの炭化水素溶媒またはトルエンもしくはキシレンなどの芳香族溶媒である。
【００３１】
段階ｃ）の反応は、有機金属試薬の存在下で行なうことができる。好ましくは、段階ｃ）の反応を、−２０℃から−１００℃、さらに詳細には−５０℃から−１００℃の範囲の温度で行ない、該有機金属試薬は、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムである。
【００３２】
段階ｄ）の反応は、アルコール溶媒の存在下、パラジウム触媒を用いてギ酸と行なうことができる。好ましくは、段階ｄ）の反応を、室温から１３０℃、さらに詳細には室温から１００℃の範囲の温度で行ない、該アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールであり、該パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＳｉＯ２またはＰｄ／Ａｌ２Ｏ３などの、支持体上のパラジウムである。さらに好ましくは、該アルコール溶媒はメタノールである。
【００３３】
段階ｅ）の反応は、塩基および触媒量の銅触媒の存在下で行なうことができる。段階ｅ）で反応させる置換フェノールは、４−メチルフェノールまたは４−ヒドロキシベンズアルデヒドである。好ましくは、段階ｅ）の反応は、４−メチルフェノールまたは４−ヒドロキシベンズアルデヒドと２−クロロピリジンの反応であり、反応を１２５℃から１８０℃の範囲の温度で行ない、該塩基は、炭酸塩または水酸化物であり、該銅触媒は、銅、塩化銅、酸化銅、臭化銅または炭酸銅である。
【００３４】
Ｒ４がＣＨＯである場合、段階ｇ）の反応は、水素化ホウ素ナトリウムおよび溶媒の存在下で行なうことができる。好ましくは、該溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルである。中間体（Ｆ）および中間体（Ｈ）を反応させる場合、段階ｇ）の反応は、炭酸塩、溶媒および場合により相間移動触媒の存在下で行なうことができる。該溶媒は、トルエンまたはメチルイソブチルケトンであることができる。該相間移動触媒は、ポリエチレングリコール、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ｐ−トルエンスルホン酸、五酸化リン、ピリジン、または第四級アンモニウム塩もしくは第四級ホスホニウム塩などの相間移動触媒またはこれらの混合物であることができる。
【００３５】
段階ｈ）の酸化は、酸化剤および溶媒の存在下でおこなうことができる。好ましくは、段階ｈ）の酸化を室温から６０℃の範囲の温度で行ない、該酸化剤は過酸化物であり、該溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールなどのアルコール溶媒から選択する。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、式Ｂ
【００３７】
【化４１】
2008512488.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択される。）
の化合物を製造する改良方法（上記段階ａ）であって、
前記方法は
式（Ａ−１）および式（Ａ−２）
【００３８】
【化４２】
2008512488.tif 000024
（式中、
Ｘは、ハロゲンであり、ならびに
Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりであり、同種または異種にすることができる。）
の２つの置換アリールハライドと、
グリニャール試薬およびギ酸アルキルとを
反応させることを含む。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、式Ｅ
【００４０】
【化４３】
2008512488.tif 000025
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、ベンジル、置換ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリメチルシリルからなる群より選択される。）
の化合物を生成する方法（上記段階ｃ）であって、
前記方法は、式Ｃ
【００４１】
【化４４】
2008512488.tif 000026
（式中、
Ｄは、ハロゲンであり、ならびに
Ｒ１およびＲ２は、上に定義したとおりである。）
の化合物を、
式（Ｄ）
【００４２】
【化４５】
2008512488.tif 000027
（式中、Ｒ３は、上に定義したとおりである。）
の化合物と反応させることを含む。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、式Ｊ
【００４４】
【化４６】
2008512488.tif 000028
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択され、ならびに
ＺおよびＢは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択される。）
の化合物を製造する方法（上記段階ｇ）であって、
前記方法は、式Ｆ
【００４５】
【化４７】
2008512488.tif 000029
の化合物と、
ｉ）式Ｇ
【００４６】
【化４８】
2008512488.tif 000030
（式中、ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
の化合物
およびｉｉ）式Ｈ
【００４７】
【化４９】
2008512488.tif 000031
（式中、
Ｙは、ハロゲンであり、ならびに
ＺおよびＢは、上に定義したとおりである。）
の化合物
からなる群より選択される化合物
とを反応させることを含む。
【００４８】
さらに本発明の別の実施形態は、化合物Ｅ
【００４９】
【化５０】
2008512488.tif 000032
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２ＣＨＦ２およびＳＦ５からなる群より独立して選択され、ならびに
Ｒ３は、ベンジルおよびトリメチルシリルからなる群より選択される。）
であり、
上述の方法により製造し得る化合物である。
【００５０】
本明細書中において、修飾語句の「約」は、反応物のモル比、物質の量および温度の範囲などの一定の好ましい作業範囲を特定し難いことを表すために用いられる。その意味は、当業者に明らかであることが多い。例えば、約１２０℃から約１３５度の温度範囲という記載は、例えば、ある有機化学反応が、その反応に有用である反応速度の促進が期待できる１０５℃または１５０℃などの同様の温度を包含すると解釈されよう。当業者の経験による指針がなく、文脈による指針がなく、また以下に特別な断わりが記載されていない場合、「約」の範囲は、終点の絶対値の１０％以内または記載した範囲の１０％以内のいずれか小さいものとする。
【００５１】
本明細書において、別途記載がない限り、「アルキル」、「アルコキシ」および「ハロアルキル」という置換基の用語は、単独で用いてもより大きな部分の一部として用いても、置換基として適切である、少なくとも１個または少なくとも２個の炭素原子、好ましくは１２個以下の炭素原子、さらに好ましくは１０個以下の炭素原子、最も好ましくは７個以下の炭素原子の直鎖または側鎖を含む。「アリール」という用語は、１つまたはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシまたはハロアルキルで場合により置換されたフェニルまたはナフチルを指す。「ハロゲン」、「ハライド」または「ハロ」はフッ素、臭素、ヨウ素または塩素を指す。「室温」という用語は、約２０℃から約３０℃の範囲の温度を指す。特定の溶媒、触媒などには、その頭辞語で知られているものがある。これらは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する「ＤＭＦ」およびテトラヒドロフランを意味する「ＴＨＦ」の頭辞語を含む。
【００５２】
以下の実施例は、本発明の方法を説明するものである。
【実施例１】
【００５３】
【化５１】
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【００５４】
（実施例１）（続き）
【００５５】
【化５２】
2008512488.tif 000034
【００５６】
実施例１で図示される第一段階において、置換アリールハライドの２分子、例えば既知化合物４−ブロモ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ａ）をグリニャール試薬およびギ酸アルキル、例えばギ酸エチルと反応させて、ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタン−１−オール（Ｂ）を生成した。次いで、中間体（Ｂ）を、酸性条件下、臭化水素と反応させて、対応する４−｛ブロモ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝フェノキシ）トリフルオロメタン（Ｃ）を得た。次いで、中間体（Ｃ）を、例えばブチルリチウムでリチウム化し、次いで適切に式（Ｄ）のＮ−置換ピペリジン−４−オン、例えば１−ベンジルピペリジン−４−オンと、−８５℃から−６０℃の範囲の温度で反応させて、対応する４−｛ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１−ベンジルピペリジン−４−オール（Ｅ）を得た。次いで、中間体（Ｅ）を、触媒、例えばパラジウム触媒の存在下、酸、例えばギ酸と反応させて、４−｛ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピペリジン−４オール（Ｆ）の塩酸塩を生成した。次に、適切に置換されたフェノール、例えば、既知化合物４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、ハロピリジン、例えば２−クロロピリジンと、炭酸カリウムおよび触媒量の酸化銅の存在下、１４５℃から１７０℃の範囲の温度で反応させて、４−（２−ピリジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｇ）を生成した。次いで、中間体（Ｆ）を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、中間体（Ｇ）と反応させて、４−｛ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（４−（２−ピリジルオキシ）フェニル）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｊ）を生成した。次いで、中間体（Ｊ）を、４０℃から５０℃の範囲の温度で、過酸化水素で酸化させて、４−｛ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−［（４−（２−ピリジルオキシ）フェニル）メチル］ピペリジン−１−オン（式Ｉ）を生成した。
【実施例２】
【００５７】
段階ａ）からｄ）は実施例１と同様に式（Ｆ）を生成する
【００５８】
【化５３】
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（実施例２）（続き）
【００５９】
【化５４】
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【００６０】
実施例２の最初の段階において、適切に置換されたフェノール、例えば、既知化合物４−メチルフェノールを、ハロピリジン、例えば２−クロロピリジンと、炭酸カリウムおよび触媒量の酸化銅の存在下、１４５℃から１７０℃の範囲の温度で反応させて、２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン（Ｇ２）を生成することができる。次いで、中間体（Ｇ２）を、例えば臭素でハロゲン化して、２−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］ピリジン（Ｈ）を生成することができる。次いで、実施例１のように作製した中間体（Ｆ）を、炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｈ）と反応させて、４−｛ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１−［（４−（２−ピリジルオキシ）フェニル）メチル］ピペリジン−４−オール（Ｊ）を生成することができる。次いで、中間体（Ｊ）を、実施例１のように酸化して、４−｛ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−［（４−（２−ピリジルオキシ）フェニル）メチル］ピペリジン−１−オン（式Ｉ）を生成することができる。
【００６１】
本発明を、好ましい実施形態に重点を置いて説明したが、好ましい実施形態の変法を用いてもよく、本発明が、ここに具体的に記載したとおり以外にも実施できることが意図されていることは、当業者に明らかである。したがって、本発明は、以下の請求項により定義される精神および範囲内に包含されるあらゆる変更を含むものである。
【国際調査報告】
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