(57)【要約】  本発明は、アンフェタミンと共有結合した化学的部分を含む化合物及び組成物と、該化合物及び組成物の使用方法とを説明する。これらの化合物及び組成物は、アンフェタミンの乱用及び過剰投与を低減又は防止するのに有用である。これらの化合物及び組成物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ＡＤＤ、ナルコレプシー及び肥満症のような特定の疾患に対する乱用抵抗性代替療法を提供するのに一定の用途を見出す。アンフェタミンの経口生体利用性は、治療上有効な用量において維持される。より高い用量では生体利用性は実質的に低減するので、経口での乱用の可能性を低減する方法を提供する。さらに本発明の化合物及び組成物は、静脈内又は鼻腔内投与のような非経口径路によるアンフェタミンの生体利用性を減少させ、その乱用の可能性をさらに限定する。【選択図】図６２−Ｂ
2008535860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式ＩＩＩの化合物又はその塩を投与するステップを含むナルコレプシーの治療方法であって、
【化１】
2008535860.tif 000089
化学式（ＩＩＩ）においてＡはアンフェタミンの右旋性異性体であり、Ｘ1はＬ−アミノ酸であり、Ｘはそれぞれ独立の化学的部分であり、ｎは１から５０までのインクリメントであることを特徴とするナルコレプシーの治療方法。
【請求項２】
Ｘ1はリシンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａは、アンフェタミン、メタンフェタミン又はメチルフェニデートであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ａはアンフェタミンであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物は１日１回投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
化学式ＩＩＩのアンフェタミンプロドラッグ又はその塩と、少なくとも１種類の医薬品添加物とを含む経口投与用の医薬品組成物であって、
【化２】
2008535860.tif 000090
化学式（ＩＩＩ）においてＡはアンフェタミンの右旋性異性体であり、Ｘ1はＬ−アミノ酸であり、Ｘはそれぞれ独立の化学的部分であり、ｎは１から５０までのインクリメントであり、前記医薬品組成物が経口投与されるとき前記医薬品組成物は治療上の有効量のアンフェタミンを放出し、前記医薬品組成物は未結合のアンフェタミンと比較してアンフェタミン吸収速度の低減を示すことを特徴とする医薬品組成物。
【請求項９】
前記アンフェタミンプロドラッグはＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩であることを特徴とする請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項１０】
約１０ｍｇないし約２５０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩を含むことを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
約３０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩を含むことを特徴とする請求項１０に記載の医薬品組成物。
【請求項１２】
約５０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩を含むことを特徴とする請求項１０に記載の医薬品組成物。
【請求項１３】
約７０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩を含むことを特徴とする請求項１０に記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
放出されるアンフェタミンのＣmaxは選択される値の約８０％ないし約１２０％の範囲内であり、該選択される値は５３．２±９．６２ｎｇ／ｍＬ、９３．３±１８．２ｎｇ／ｍＬ又は１３４±２６．１ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項１５】
放出されるアンフェタミンのＴmaxは選択される値の約８０％ないし約１２０％の範囲内であり、該選択される値は３．４１±１．０９時間、３．５８±１．１８時間又は３．４６±１．３４時間であることを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項１６】
放出されるアンフェタミンのＡＵＣは選択される値の約８０％ないし約１２０％の範囲内であり、該選択される値は８４５±１１７ｎｇ．ｈ／ｍＬ、１５１０±２４２ｎｇ．ｈ／ｍＬ又は２１５７±３８３ｎｇ．ｈ／ｍＬであることを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項１７】
前記医薬品組成物は約４０重量％ないし約９０重量％の希釈剤を含むことを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項１８】
前記医薬品組成物は約５５重量％ないし約８０重量％の希釈剤を含むことを特徴とする請求項１７に記載の医薬品組成物。
【請求項１９】
前記希釈剤は微結晶性セルロースであることを特徴とする請求項１８に記載の医薬品組成物。
【請求項２０】
前記医薬品組成物は約１重量％ないし約１０重量％の崩壊剤を含むことを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項２１】
前記医薬品組成物は約１重量％ないし約５重量％の崩壊剤を含むことを特徴とする請求項２０に記載の医薬品組成物。
【請求項２２】
前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであることを特徴とする請求項２１に記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
前記医薬品組成物は約５重量％未満の滑剤を含むことを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項２４】
前記医薬品組成物は約１重量％ないし約１．５重量％の滑剤を含むことを特徴とする請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
前記滑剤はステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする請求項２４に記載の医薬品組成物。
【請求項２６】
前記医薬品組成物は本質的に、（ａ）約１０ｍｇないし約２５０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩と、（ｂ）約４０重量％ないし約９０重量％の微結晶性セルロースと、
（ｃ）約１重量％ないし約１０重量％のクロスカルメロースナトリウムと、（ｄ）約５重量％未満のステアリン酸マグネシウムとからなることを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項２７】
本質的に、（ａ）約３０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩と、（ｂ）約１５１ｍｇの微結晶性セルロースと、（ｃ）約４．６９ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、（ｄ）約１．８８ｍｇのステアリン酸マグネシウムとからなることを特徴とする請求項２６に記載の医薬品組成物。
【請求項２８】
本質的に、（ａ）約５０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩と、（ｂ）約７０ｍｇの微結晶性セルロースと、（ｃ）約３．１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、（ｄ）約１．８８ｍｇのステアリン酸マグネシウムとからなることを特徴とする請求項２６に記載の医薬品組成物。
【請求項２９】
本質的に、（ａ）約７０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩と、（ｂ）約９８ｍｇの微結晶性セルロースと、（ｃ）約４．３７ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、（ｄ）約２．６３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとからなることを特徴とする請求項２６に記載の医薬品組成物。
【請求項３０】
前記医薬品組成物はサイズ３のゼラチンカプセルに被包されることを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物を含む経口投与形態剤。
【請求項３１】
放出されるアンフェタミンの経口生体利用性は少なくとも約６０％のＡＵＣであることを特徴とする請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項３２】
放出されるアンフェタミンの経口生体利用性は少なくとも約８０％のＡＵＣであることを特徴とする請求項３１に記載の医薬品組成物。
【請求項３３】
放出されるアンフェタミンの経口生体利用性は少なくとも約９０％のＡＵＣであることを特徴とする請求項３２に記載の医薬品組成物。
【請求項３４】
放出されるアンフェタミンの経口生体利用性は少なくとも約９５％のＡＵＣであることを特徴とする請求項３３に記載の医薬品組成物。
【請求項３５】
放出されるアンフェタミンの経口生体利用性は少なくとも約９８％のＡＵＣであることを特徴とする請求項３４に記載の医薬品組成物。
【請求項３６】
放出されるアンフェタミンの非経口生体利用性は約７０％未満のＡＵＣであることを特徴とする請求項８に記載の医薬品組成物。
【請求項３７】
放出されるアンフェタミンの非経口生体利用性は約５０％未満のＡＵＣであることを特徴とする請求項３６に記載の医薬品組成物。
【請求項３８】
放出されるアンフェタミンの非経口生体利用性は約１５％未満のＡＵＣであることを特徴とする請求項３７に記載の医薬品組成物。
【請求項３９】
放出されるアンフェタミンの非経口生体利用性は約１０％未満のＡＵＣであることを特徴とする請求項３８に記載の医薬品組成物。
【請求項４０】
放出されるアンフェタミンの非経口生体利用性は約１％未満のＡＵＣであることを特徴とする請求項３９に記載の医薬品組成物。
【請求項４１】
放出されるアンフェタミンの経口生体利用性は少なくとも約６０％のＡＵＣであり、かつ、放出されるアンフェタミンの非経口生体利用性は約１５％未満のＡＵＣであることを特徴とする請求項８に記載の医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンフェタミン化合物に関し、具体的には化学的部分（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｉｅｔｙ）と共有結合したアンフェタミンを含むアンフェタミンプロドラッグに関する。本発明は、前記アンフェタミン化合物を含む医薬品組成物と、前記アンフェタミン化合物を製造、送達及び使用する方法とにも関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年４月８日出願の特許文献１及び２に係る出願と、２００５年５月１６日出願の特許文献３に係る出願と、２００６年１月６日出願の特許文献４に係る出願と、２００６年１月１９日出願の特許文献５に係る出願と、２００４年６月１日出願の特許文献６に係る出願とを基礎とする米国特許法第１１９条（ｅ）の優先権を主張する。本出願は、２００４年６月１日出願の特許文献７に係る出願の一部継続出願でもあるが、特許文献７に係る出願自体が、２００２年２月２２日出願の特許文献８に係る出願と２００２年３月７日出願の特許文献９に係る出願とに基づく優先権を主張する２００３年２月２４日出願の特許文献１０に係る出願の一部継続出願である。特許文献７に係る出願も、２００３年５月２９日出願の特許文献１１に係る出願と、２００４年５月５日出願の特許文献１２に係る出願とを基礎とする米国特許法第１１９条（ｅ）の優先権を主張する。上記の全ての出願の内容は、その全体が引用によって本明細書に取り込まれる。
【特許文献１】米国仮出願第６０／６６９，３８５号明細書
【特許文献２】米国仮出願第６０／６６９，３８６号明細書
【特許文献３】米国仮出願第６０／６８１，１７０号明細書
【特許文献４】米国仮出願第６０／７５６，５４８号明細書
【特許文献５】米国仮出願第６０／７５９，９５８号明細書
【特許文献６】米国特許出願第１０／８５７，６１９号明細書
【特許文献７】米国特許出願第１０／８５８，５２６号明細書
【特許文献８】米国仮出願第６０／３５８，３６８号明細書
【特許文献９】米国仮出願第６０／３６２，０８２号明細書
【特許文献１０】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／０５５２５号明細書
【特許文献１１】米国仮出願第６０／４７３，９２９号明細書
【特許文献１２】米国仮出願第６０／５６７，８０１号明細書
【０００３】
アンフェタミンは、中枢神経系（ＣＮＳ）を刺激し、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満症及びナルコレプシーを含むさまざまな疾患を治療するために医薬品として使用されてきた。ＡＤＨＤ児童では強力なＣＮＳ刺激剤が、単独で、又は、行動療法の補助剤として投与される薬剤治療として数十年の間使用されてきた。メチルフェニデート（リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ、登録商標））は最も頻繁に処方される刺激剤であったが、そのクラスの原型であるアンフェタミン（アルファ−メチルフェネチルアミン）は以前から使用されており近年ますます使用されている（非特許文献１）。
【非特許文献１】Ｂｒａｄｌｅｙ  Ｃ，Ｂｏｗｅｎ  Ｍ，“Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（ｂｅｎｚｅｄｒｉｎｅ）ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．”  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｔｈｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １１：９２−１０３（１９４１）
【０００４】
その刺激効果のためにアンフェタミン誘導体及び類縁体を含むアンフェタミンは、乱用されやすい。使用者はやがて、これらの薬剤が正規の治療目的のために使用されるときであっても、前記薬剤と、その身体的効果及び心理的効果とに依存するようになる場合がある。薬剤耐性を発現する正規のアンフェタミン使用者は、処方される薬剤に対する耐性の増大に対抗するために用量を増加させるので偶発性中毒者に特になりやすい。加えて個人が、前記薬剤を処方される量より多く不適切に自己投与する場合か、製品又は（例えば（鼻からの吸入のような）吸入、注射及び喫煙のような）投与径路を変更する場合かがあり、処方される量より大量の活性薬剤の即時放出につながる可能性がある。処方される用量より多くの量が摂取されるとアンフェタミンは、高揚感と、エネルギー増大の感覚と、精神的な覚醒とを一時的に引き起こす場合がある。
【０００５】
処方薬剤製品の乱用における最近の新事態は、ＡＤＨＤに対して処方されるアンフェタミンの乱用についての懸念を増大させる。薬物使用及び保健に関する全米調査（ＮＳＤＵＨ）は、２００３年には１２歳以上の米国人１２０万人がアンフェタミンのような刺激剤を乱用したと推定する。乱用の可能性の高さは、アンフェタミンを、規制物質法（ＣＳＡ）に記載のスケジュールＩＩ状態に分類する。スケジュールＩＩ分類は、認められた医学的用途を有するが乱用の可能性が最も高い薬剤のために設けられる。
【０００６】
例えばアデロールＸＲ（Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ、登録商標）のようなアンフェタミンの持続放出製剤は、前記製剤の錠剤のそれぞれが高濃度のアンフェタミンを含有するために、単回投与錠剤と比較して乱用の可能性が大きい。物質の乱用者が、前記錠剤を砕いた粉末を鼻から吸入することか、前記粉末を水に溶解しそれを注射することかによって、迅速に作用が始まる高用量のアンフェタミンを摂取することが可能な場合がある。持続放出製剤は、薬剤の放出が不規則な場合もある。
【０００７】
アンフェタミンとアンフェタミンの乱用とについての追加情報は、特許文献１３に見出される場合がある。
【特許文献１３】米国特許出願公開公報第２００５／００５４５６１号（米国特許出願第１０／８５８，５２６号）明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
さらなるアンフェタミン化合物、特に乱用抵抗性アンフェタミン化合物に対する必要性が存在する。さらに持続放出及び持続的治療効果を提供するアンフェタミン医薬品組成物に対する必要性が存在する。
【０００９】
図表の簡単な説明
図１．ペプチドアンフェタミンコンジュゲートの合成を示す図である。
【００１０】
図２．リシンアンフェタミンジメシル酸塩の合成を示す図である。
【００１１】
図３．リシンアンフェタミン塩酸の合成を示す図である。
【００１２】
図４．セリンアンフェタミンコンジュゲートの合成を示す図である。
【００１３】
図５．フェニルアラニンアンフェタミンコンジュゲートの合成を示す図である。
【００１４】
図６．トリグリシンアンフェタミンコンジュゲートの合成を示す図である。
【００１５】
図７．ｄ−アンフェタミン又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン塩酸塩を経口投与されたラット個体からのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００１６】
以下の図（図８−１６）は、ｄ−アンフェタミン硫酸塩又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩のラットへの経口投与の研究（ＥＬＩＳＡ分析）から得られた結果を表す。
【００１７】
図８．（用量１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００１８】
図９．（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００１９】
図１０．（用量６ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００２０】
図１１．（用量１２ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００２１】
図１２．（用量３０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００２２】
図１３．（用量６０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００２３】
図１４．用量１．５、３、６、１２、３０及び６０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での、ｄ−アンフェタミン硫酸塩と比較したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の生体利用性の百分率（ＡＵＣ及びＣmax）を示すグラフである。
【００２４】
図１５．ｄ−アンフェタミン塩基の用量の段階的増加に対する、投与後３０分でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００２５】
図１６．（用量６０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００２６】
図１７．（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン塩酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの鼻腔内投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【００２７】
図１８．（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの鼻腔内投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【００２８】
図１９．（用量１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの静脈内ボーラス投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【００２９】
図２０．（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）デキセドリンスパンスール（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ  Ｓｐａｎｓｕｌｅ、登録商標）カプセルか、粉砕されたデキセドリンスパンスール（登録商標）カプセルか、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩かのラットへの経口投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度レベル（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフである。
【００３０】
以下の図（図２１−３０）は、ｄ−アンフェタミン硫酸塩又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩のラットへの経口投与の研究（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）から得られた結果を表す。
【００３１】
図２１Ａ及び図２１Ｂ．（用量１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｎｇ／ｍＬ単位（図２１Ａ）及びｎＭ単位（図２１Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００３２】
図２２Ａ及び図２２Ｂ．（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｎｇ／ｍＬ単位（図２２Ａ）及びｎＭ単位（図２２Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００３３】
図２３Ａ及び図２３Ｂ．（用量６ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｎｇ／ｍＬ単位（図２３Ａ）及びｎＭ単位（図２３Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００３４】
図２４Ａ及び図２４Ｂ．（用量１２ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｎｇ／ｍＬ単位（図２４Ａ）及びｎＭ単位（図２４Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００３５】
図２５Ａ及び図２５Ｂ．（用量６０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｎｇ／ｍＬ単位（図２５Ａ）及びｎＭ単位（図２５Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００３６】
図２６．ヒト等価用量の段階的増加に比例したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの相対的生体利用性（Ｃmax）を示すグラフである。
【００３７】
図２７．ｄ−アンフェタミン塩基の用量の段階的増加に比例したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの相対的生体利用性（ＡＵＣinf）を示すグラフである。
【００３８】
図２８．ヒト等価用量の段階的増加に比例したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの相対的生体利用性（ＡＵＣinf）を示すグラフである。
【００３９】
図２９．ヒト等価用量の段階的増加に比例したインタクトなＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの相対的生体利用性（Ｃmax）を示すグラフである。
【００４０】
図３０．ヒト等価用量の段階的増加に比例したインタクトなＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの相対的生体利用性（ＡＵＣinf）を示すグラフである。
【００４１】
図３１．（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの鼻腔内投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【００４２】
図３２Ａ及び図３２Ｂ．（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの鼻腔内投与後のｎｇ／ｍＬ単位（図３２Ａ）及びｎＭ単位（図３２Ｂ）でのｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【００４３】
図３３．（用量１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの静脈内ボーラス投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【００４４】
図３４Ａ及び図３４Ｂ．（用量１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの静脈内投与後のｎｇ／ｍＬ単位（図３４Ａ）及びｎＭ単位（図３４Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【００４５】
以下の図（図３５−４０）は、（用量１ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミン硫酸塩又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の意識のある雄ビーグル犬への経口及び静脈内投与の研究（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）から得られた結果を表す。
【００４６】
図３５．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内又は経口投与（ｎ＝３）後のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度の経時変化を示すグラフである。
【００４７】
図３６．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内又は経口投与（ｎ＝３）後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度の経時変化を示すグラフである。
【００４８】
図３７Ａ及び図３７Ｂ．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投与（ｎ＝３）後のｎｇ／ｍＬ単位（図３７Ａ）及びｎＭ単位（図３７Ｂ）でのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度レベルの経時変化を示すグラフである。
【００４９】
図３８Ａ及び図３８Ｂ．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口投与（ｎ＝３）後のｎｇ／ｍＬ単位（図３８Ａ）及びｎＭ単位（図３８Ｂ）でのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度レベルの経時変化を示すグラフである。
【００５０】
図３９Ａ及び図３９Ｂ．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投与（図３９Ａ）又は経口投与（図３９Ｂ）後のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの個体ごとの血漿中濃度の経時変化を示すグラフである。
【００５１】
図４０Ａ及び図４０Ｂ．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投与（図４０Ａ）又は経口投与（図４０Ｂ）後のｄ−アンフェタミンの個体ごとの血漿中濃度の経時変化を示すグラフである。
【００５２】
図４１．（用量１．８ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩の雄イヌへの経口投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００５３】
図４２．（用量１．８ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩の雌イヌへの経口投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフである。
【００５４】
図４３．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミンの雄イヌ及び雌イヌへの増量静脈内注射後の平均血圧を示すグラフである。
【００５５】
図４４．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミンの雄イヌ及び雌イヌへの増量静脈内注射後の左心室血圧を示すグラフである。
【００５６】
以下の図（図４５−４９）は、ｄ−アンフェタミン硫酸塩又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン塩酸塩のラットへの（用量６ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）経口投与、（用量１ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）鼻腔内投与及び（用量１ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）静脈内投与の研究から得られた結果を表す。
【００５７】
図４５．経口投与後のラットの自発運動活性（５時間の経時変化）を示すグラフである。
【００５８】
図４６．経口投与後のラットの自発運動活性（１２時間の経時変化）を示すグラフである。
【００５９】
図４７．鼻腔内投与後のラットの自発運動活性（１時間の経時変化）を示すグラフである。
【００６０】
図４８．（カルボキシメチルセルロースと併用した）鼻腔内投与後のラットの自発運動活性（２時間の経時変化）を示すグラフである。
【００６１】
図４９．静脈内投与後のラットの自発運動活性（３時間の経時変化）を示すグラフである。
【００６２】
以下の図（図５０−５８）は、ｄ−アンフェタミン又はアンフェタミンコンジュゲート塩酸塩のラットへの経口投与、鼻腔内投与及び静脈内投与の研究（ＥＬＩＳＡ分析）から得られた結果を表す。
【００６３】
図５０．乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸、ジペプチド及びトリペプチドコンジュゲートの鼻腔内生体利用性を示すグラフである。
【００６４】
図５１．乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸、ジペプチド及びトリペプチドコンジュゲートの経口生体利用性を示すグラフである。
【００６５】
図５２．乱用抵抗性アンフェタミントリペプチドコンジュゲートの静脈内生体利用性を示すグラフである。
【００６６】
図５３．乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸コンジュゲートの鼻腔内生体利用性を示すグラフである。
【００６７】
図５４．乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸コンジュゲートの経口生体利用性を示すグラフである。
【００６８】
図５５．乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸コンジュゲートの静脈内生体利用性を示すグラフである。
【００６９】
図５６．乱用抵抗性アンフェタミントリペプチドコンジュゲートの鼻腔内生体利用性を示すグラフである。
【００７０】
図５７．乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸及びジペプチドコンジュゲートの鼻腔内生体利用性を示すグラフである。
【００７１】
図５８．Ｄ−及びＬ−アミノ酸異性体を含む乱用抵抗性アンフェタミンジペプチドコンジュゲートの鼻腔内生体利用性を示すグラフである。
【００７２】
図５９Ａ及び図５９Ｂ．（用量５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン塩酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの経口投与後の、ｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの血清中濃度（ｎｇ／ｍＬ単位、図５９Ａ）と、脳組織内濃度（ｎｇ／ｇ単位、図５９Ｂ）（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【００７３】
図６０．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩７０ｍｇのヒトへの経口投与の臨床研究から得られた定常状態の血漿中のｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンのレベル（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフである。
【００７４】
以下の図（図６１−７０）は、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩のヒトへの経口投与の臨床研究（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）から得られた結果を表す。
【００７５】
図６１Ａ及び図６１Ｂ．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基７．３７ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩２５ｍｇ）のヒトへの経口投与後７２時間にわたる血漿中のｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンのレベル（図６１Ａはｎｇ／ｍＬ単位、図６１ＢはｎＭ単位。）を示すグラフである。
【００７６】
図６２Ａ及び図６２Ｂ．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩７５ｍｇ）のヒトへの経口投与後７２時間にわたる血漿中のｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンのレベル（図６２Ａはｎｇ／ｍＬ単位、図６２ＢはｎＭ単位。）を示すグラフである。
【００７７】
図６３Ａ及び図６３Ｂ．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩７５ｍｇ）又は（アンフェタミン塩基２１．９ｍｇを含む３５ｍｇの）アデロールＸＲ（登録商標）のヒトへの経口投与後の血漿中のｄ−アンフェタミンのレベル（図６３Ａは０−１２時間、図６３Ｂは０−７２時間。）を示すグラフである。
【００７８】
図６４Ａ及び図６４Ｂ．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩７５ｍｇ）又は（アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含む３０ｍｇの）デキセドリンスパンスール（登録商標）のヒトへの経口投与後の血漿中のｄ−アンフェタミンのレベル（図６４Ａは０−１２時間、図６４Ｂは０−７２時間。）を示すグラフである。
【００７９】
図６５．単回用量が３０ｍｇ、５０ｍｇ及び７０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩のＡＤＨＤ小児患者への絶食条件下での経口投与後のｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度を示すグラフである。
【００８０】
図６６．健康な成人ボランティアと、ＡＤＨＤ児童とへのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩カプセルの１日１回の経口投与後の、用量で規格化されたｄ−アンフェタミンのＡＵＣと性別との間の関係を示すグラフである。
【００８１】
図６７．健康な成人ボランティアと、ＡＤＨＤ児童とへのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩カプセルの１日１回の経口投与後の、用量で規格化されたｄ−アンフェタミンの最大血漿中濃度と性別との間の関係を示すグラフである。
【００８２】
図６８．健康な成人ボランティアと、ＡＤＨＤ児童とへのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩カプセルの１日１回の経口投与後の、用量で規格化されたｄ−アンフェタミンの最大濃度到達時間と性別との間の関係を示すグラフである。
【００８３】
図６９．小児臨床研究についての終点でのＡＤＨＤ−ＲＳを示すグラフである。
【００８４】
図７０．小児臨床研究についてのＳＫＡＭＰスコア（有効性）対時間を示すグラフである。
【課題を解決するための手段】
【００８５】
発明の詳細な説明
本発明は、化学的部分と共有結合したアンフェタミンを含むアンフェタミンプロドラッグを提供する。前記アンフェタミンプロドラッグは、共有結合を有するコンジュゲートであることを特徴とする場合もある。前記アンフェタミンプロドラッグは、経口投与が前記化学的部分から前記アンフェタミンを放出させるときまでは前記アンフェタミンプロドラッグは不活性状態に置かれることが好ましいという点で、条件付き生体可逆的誘導体（ＣＢＤｓ）であることを特徴とする場合もある。
【００８６】
１つの実施態様では本発明は、化学式Ｉのアンフェタミンプロドラッグを提供する。
【００８７】
【化１】
2008535860.tif 000003
【００８８】
化学式ＩにおいてＡはアンフェタミンである。
【００８９】
Ｘはそれぞれ独立の化学的部分である。
【００９０】
Ｚはそれぞれ独立の化学的部分であって、アジュバントとして作用し、かつ、少なくとも１個のＸと異なる化学的部分である。
【００９１】
ｎは、１から５０までの、好ましくは１ないし１０の、インクリメント（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）である。
【００９２】
ｍは、０から５０までの、好ましくは０の、インクリメントである。
【００９３】
ｍが０のとき前記アンフェタミンプロドラッグは、化学式（ＩＩ）の化合物である。
【００９４】
【化２】
2008535860.tif 000004
【００９５】
化学式（ＩＩ）においてＸはそれぞれ独立の化学的部分である。
【００９６】
化学式（ＩＩ）は、前記アンフェタミンと物理的に結合した化学的部分を指定するために化学式（ＩＩＩ）のように記述される場合もある。
【００９７】
【化３】
2008535860.tif 000005
【００９８】
化学式（ＩＩＩ）においてＡはアンフェタミンである。Ｘ1は化学的部分であり、好ましくは単一アミノ酸である。Ｘはそれぞれ独立の化学的部分であって、Ｘ1と同じである又は異なる化学的部分である。ｎは１から５０までのインクリメントである。
【００９９】
Ａすなわちアンフェタミンは、アンフェタミンのような中枢神経系刺激活性を有する交感神経興奮剤のフェネチルアミン誘導体か、いずれかの誘導体、類縁体又はそれらの塩かのいずれかの場合がある。代表的なアンフェタミン類は、アデロール（登録商標）のアンフェタミン化合物と、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ｐ−メトキシアンフェタミン、メチレンジオキシアンフェタミン、２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェタミン、２，４，５−トリメトキシアンフェタミン及び３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェネチリン、ベンズフェタミン並びにクロルフェンテルミンと、アクテドロン（ａｃｔｅｄｒｏｎ）と、アクテミン（ａｃｔｅｍｉｎ）と、アジパン（ａｄｉｐａｎ）と、アケドロン（ａｋｅｄｒｏｎ）と、アロデン（ａｌｌｏｄｅｎｅ）と、アルファ−メチル−（±）−ベンゼンエタンアミンと、アルファ−メチルベンゼンエタンアミンと、アルファ−メチルフェネチルアミンと、アンフェタミンと、アンフェート（ａｍｐｈａｔｅ）と、アノレキシン（ａｎｏｒｅｘｉｎｅ）と、ベンズバール（ｂｅｎｚｅｂａｒ）と、ベンゼドリン（ｂｅｎｚｅｄｒｉｎｅ）と、ベンジルメチルカルビナミン（ｂｅｎｚｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｉｎａｍｉｎｅ）と、ベンゾロン（ｂｅｎｚｏｌｏｎｅ）と、ベータ−アミノプロピルベンゼンと、ベータ−フェニルイソプロピルアミンと、ビフェタミン（ｂｉｐｈｅｔａｍｉｎｅ）と、デソキシノレフェドリン（ｄｅｓｏｘｙｎｏｒｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）と、ジエタミン（ｄｉｅｔａｍｉｎｅ）と、ＤＬ−アンフェタミンと、エラストノン（ｅｌａｓｔｏｎｏｎ）と、フェノプロミン（ｆｅｎｏｐｒｏｍｉｎ）と、ファイナム（ｆｉｎａｍ）と、イソアミン（ｉｓｏａｍｙｎｅ）と、イソミン（ｉｓｏｍｙｎ）と、メコドリン（ｍｅｃｏｄｒｉｎ）と、モノフォス（ｍｏｎｏｐｈｏｓ）と、マイドリアル（ｍｙｄｒｉａｌ）と、ノレフェドラン（ｎｏｒｅｐｈｅｄｒａｎｅ）と、ノビドリン（ｎｏｖｙｄｒｉｎｅ）と、オベシン（ｏｂｅｓｉｎ）と、オベシン（ｏｂｅｓｉｎｅ）と、オベトロール（ｏｂｅｔｒｏｌ）と、オクテドリン（ｏｃｔｅｄｒｉｎｅ）と、オクテドリン（ｏｋｔｅｄｒｉｎ）と、フェナミン（ｐｈｅｎａｍｉｎｅ）と、フェネドリン（ｐｈｅｎｅｄｒｉｎｅ）と、アルファ−メチル−フェネチルアミンと、ペルコモン（ｐｅｒｃｏｍｏｎ）と、プロファミナ（ｐｒｏｆａｍｉｎａ）と、プロフェタミン（ｐｒｏｆｅｔａｍｉｎｅ）と、プロピスアミン（ｐｒｏｐｉｓａｍｉｎｅ）と、ラセフェン（ｒａｃｅｐｈｅｎ）と、ラフェタミン（ｒａｐｈｅｔａｍｉｎｅ）と、ライナレーター（ｒｈｉｎａｌａｔｏｒ）と、シンパミン（ｓｙｍｐａｍｉｎｅ）と、シンパテドリン（ｓｉｍｐａｔｅｄｒｉｎ）と、シンパティナ（ｓｉｍｐａｔｉｎａ）と、シンパテドリン（ｓｙｍｐａｔｅｄｒｉｎｅ）と、ウェッカミン（ｗｅｃｋａｍｉｎｅ）とを含むがこれらに限定されない。好ましいアンフェタミン類はメタンフェタミン、メチルフェニデート及びアンフェタミンを含み、アンフェタミンが最も好ましい。
【０１００】
【化４】
2008535860.tif 000006
【０１０１】
前記アンフェタミンは、右旋性及び左旋性の両方の異性体を含むいずれかの立体配置を有する場合がある。右旋性異性体、特にデキストロアンフェタミンが好ましい。
【０１０２】
前記アンフェタミンは、アンフェタミン塩であることが好ましい。例えば毒性のない無機酸及び有機酸付加塩のような医薬品として許容可能な塩は、当業者に知られている。代表的な塩は、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸塩、ショウノウ硫酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラル酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、フィナル酸塩（ｆｉｎｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコールリラルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、リン酸塩、リン酸／２リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｌｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サッカラート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラマート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩と、これらに類するものとを含むがこれらに限定されない。（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照せよ。）好ましいアンフェタミン塩は、（例えばＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩のような）メシル酸塩である。
【０１０３】
特定の塩は、吸湿性がより低いため取り扱いが容易になる場合がある。好ましい実施態様では前記アンフェタミンプロドラッグは、約０％ないし約５％か、約０．１％ないし約３％か、約０．２５％ないし約２％か、その範囲内の増分数（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓ）かの（カールフィッシャー分析による）水分含量を有する。前記アンフェタミンプロドラッグが医薬品組成物中に処方されるとき、前記医薬品組成物は好ましくは約１％ないし約１０％か、約１％ないし約８％か、約２％ないし約７％か、その範囲内の増分数かの水分含量を有する。
【０１０４】
本出願を通じて「増分数（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）」という用語は、例えば１０の位まで、１の位まで、０．１の位まで、０．０１等の位までというように種々の精度で数値を定義するために使用される。前記増分数は、いずれかの測定可能な精度まで四捨五入される場合がある。例えば１ないし１００の範囲かその範囲内の増分数かは、２０ないし８０と、５ないし５０と、０．４ないし９８と、０．０４ないし９８．０５とのような範囲を含む。
【０１０５】
前記アンフェタミンは、Ｘ及びＺと命名される１個又は２個以上の化学的部分と結合する。化学的部分は、該化学的部分と結合している間、未結合の（遊離の）アンフェタミンと比較してアンフェタミンの薬理活性を減少させるいずれかの部分の場合がある。結合する化学的部分は、天然か、合成かの場合がある。代表的な化学的部分は、単一アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含むペプチドと、糖ペプチドと、炭水化物と、脂質と、ヌクレオシドと、核酸と、ビタミンとを含むがこれらに限定されない。前記化学的部分は、一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）ことが好ましい。
【０１０６】
「炭水化物」は例えば（ＣＨ2Ｏ）n及びＣn（Ｈ2Ｏ）n-1のような、糖と、デンプンと、セルロースと、関連する化合物とを含み、前記（ＣＨ2Ｏ）nにおいてｎは２より大きい整数であり、前記Ｃn（Ｈ2Ｏ）n-1においてｎは５より大きい整数である。前記炭水化物は、単糖か、二糖か、オリゴ糖か、多糖か、（例えばスルホ基置換又はリン酸基置換された誘導体のような）それらの誘導体かの場合がある。代表的な炭水化物は、フルクトース、グルコース、ラクトース、マルトース、スクロース、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、エリスロース、リボース、リブロース、キシルロース、ガラクトース、マンノース、セドヘプツロース、ノイラミン酸、デキストリン及びグリコーゲンを含むがこれらに限定されない。
【０１０７】
「糖ペプチド」は、オリゴペプチドに連結された炭水化物である。同様に前記化学的部分は、糖タンパク質、糖アミノ酸又はグリコシルアミノ酸の場合もある。「糖タンパク質」は、タンパク質と共有結合した（例えばグリカンのような）炭水化物である。「糖アミノ酸」は、単一アミノ酸と共有結合した（例えば糖類のような）炭水化物である。「グリコシルアミノ酸」は、アミノ酸に（Ｏ−、Ｎ−又はＳ−）グリコシル結合を通じて連結された（例えば糖類のような）炭水化物である。
【０１０８】
「ペプチド」は、単一アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド又はキャリアーペプチドを含む。オリゴペプチドは２個から７０個までのアミノ酸を含む。
【０１０９】
好ましくは前記化学的部分はペプチドであり、具体的には単一アミノ酸、ジペプチド又はトリペプチドである。前記ペプチドは、７０個未満のアミノ酸か、５０個未満のアミノ酸か、１０個未満のアミノ酸か、４個未満のアミノ酸かを含むことが好ましい。前記化学的部分が１個又は２個以上のアミノ酸のとき前記アンフェタミンは、リシン、セリン、フェニルアラニン又はグリシンと結合していることが好ましい。別の実施態様では前記アンフェタミンは、リシン、グルタミン酸又はロイシンと結合していることが好ましい。別の実施態様では前記アンフェタミンは、リシンと、例えば付加的なアミノ酸のような任意の付加的な化学的部分とに結合している。好ましい実施態様では前記アンフェタミンは、単一のリシンアミノ酸と結合している。
【０１１０】
ある実施態様では前記化学的部分は、１個から１２個までのアミノ酸、好ましくは１個ないし８個のアミノ酸である。別の実施態様ではアミノ酸の数は、１個、２個、３個、４個、５個、６個又は７個である。別の実施態様では前記化学的部分の分子量は、約２，５００ｋＤ未満であり、より好ましくは約１，０００ｋＤ未満であり、最も好ましくは約５００ｋＤ未満である。
【０１１１】
各々のアミノ酸は、アラニン（Ａｌａ又はＡ）、アルギニン（Ａｒｇ又はＲ）、アスパラギン（Ａｓｎ又はＮ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ又はＤ）、システイン（Ｃｙｓ又はＣ）、グリシン（Ｇｌｙ又はＧ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ又はＥ）、グルタミン（Ｇｌｎ又はＱ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ又はＨ）、イソロイシン（Ｉｌｅ又はＩ）、ロイシン（Ｌｅｕ又はＬ）、リシン（Ｌｙｓ又はＫ）、メチオニン（Ｍｅｔ又はＭ）、プロリン（Ｐｒｏ又はＰ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ又はＦ）、セリン（Ｓｅｒ又はＳ）、トリプトファン（Ｔｒｐ又はＷ）、トレオニン（Ｔｈｒ又はＴ）、チロシン（Ｔｙｒ又はＹ）及びバリン（Ｖａｌ又はＶ）のような天然のアミノ酸のＬ−又はＤ−対掌体のいずれか、好ましくはＬ−対掌体の場合がある。好ましい実施態様では前記ペプチドは、天然に存在するアミノ酸のみ及び／又はＬ−アミノ酸のみを含む。各々のアミノ酸は、アミノヘキサン酸、ビフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、２，３−ジアミノプロピオン酸、ホモフェニルアラニン、ホモセリン、ホモチロシン、ナフチルアラニン、ノルロイシン、オルニチン、フェニルアラニン（４−フルオロ）、フェニルアラニン（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ）、フェニルアラニン（４−ニトロ）、フェニルグリシン、ピペコリン酸、サルコシン、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸及びｔｅｒｔ−ロイシンのような非天然、非標準的又は合成のアミノ酸の場合がある。好ましくはアルキル側鎖を有する合成アミノ酸は、炭素数１−１７個のアルキル基、好ましくは炭素数１−６個のアルキル基から選択される。ある実施態様では前記ペプチドは、例えばセリン及びトレオニンのような１個又は２個以上のアミノ酸アルコールを含む。別の実施態様では前記ペプチドは、例えばＮ−メチルアスパラギン酸のような１個又は２個以上のＮ−メチルアミノ酸を含む。
【０１１２】
ある実施態様では前記ペプチドは基礎となる短鎖アミノ酸配列として利用され、付加的なアミノ酸が末端又は側鎖に加えられる。別の実施態様では前記ペプチドは、１個又は２個以上のアミノ酸置換を有する場合がある。前記置換アミノ酸は、置換されるアミノ酸と構造、電荷又は極性が類似していることが好ましい。例えばイソロイシンはロイシンと類似しており、チロシンはフェニルアラニンと類似しており、セリンはトレオニンと類似しており、システインはメチオニンと類似しており、アラニンはバリンと類似しており、リシンはアルギニンと類似しており、アスパラギンはグルタミンと類似しており、アスパラギン酸はグルタミン酸と類似しており、ヒスチジンはプロリンと類似しており、グリシンはトリプトファンと類似している。
【０１１３】
前記ペプチドは、天然又は合成のアミノ酸のホモポリマー又はヘテロポリマーを含む場合がある。例えばアンフェタミンの前記ペプチドとの側鎖結合は、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、リシン、システイン、トレオニン、アスパラギン、アルギニン、チロシン又はグルタミンを含むホモポリマー又はヘテロポリマーの場合がある。
【０１１４】
代表的なペプチドは、Ｌｙｓと、Ｓｅｒと、Ｐｈｅと、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙと、Ｌｅｕ−Ｓｅｒと、Ｌｅｕ−Ｇｌｕと、Ｇｌｕ及びＬｅｕのホモポリマーと、（Ｇｌｕ）n−Ｌｅｕ−Ｓｅｒのヘテロポリマーとを含む。好ましい実施態様では前記ペプチドは、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ又はＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙである。
【０１１５】
１つの実施態様では前記化学的部分は、前記アンフェタミンとの結合点以外に、未結合のカルボキシ及び／又はアミンの末端官能基及び／又は側鎖官能基を１個又は２個以上有する。前記化学的部分は、そのような未結合の状態か、そのエステル又は塩かの場合がある。
【０１１６】
前記化学的部分は、直接的又は間接的にリンカーを通じて前記アンフェタミンと共有結合している場合がある。共有結合は、エステル結合又は炭酸塩結合（ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｂｏｎｄ）を含む場合がある。前記結合部位は典型的には、前記アンフェタミン上で利用可能な官能基により決定される。例えばペプチドは、Ｎ−末端か、Ｃ−末端か、アミノ酸の側鎖かを介してアンフェタミンと結合する場合がある。アンフェタミンを種々の代表的な化学的部分と結合するさらなる方法については、その各々はその全体が引用によって本明細書に取り込まれる米国特許出願第１０／１５６，５２７号明細書と、ＰＣＴ／ＵＳ０３／０５５２４号明細書と、ＰＣＴ／ＵＳ０３／０５５２５号明細書とを参照せよ。
【０１１７】
上述のアンフェタミンプロドラッグ化合物は、実施例１及び図１で説明されるように合成される場合がある。好ましくはさらなる精製及び／又は結晶化のステップは、高純度の生成物を得るためには必ずしも必要ではない。１つの実施態様では前記アンフェタミンプロドラッグの純度は、少なくとも約９５％であり、より好ましくは少なくとも約９６％か、９７％か、９８％か、９８．５％か、９９％か、９９．５％か、９９．９％か、その範囲内の増分数かである。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの合成に係る既知の不純物は、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ｄ−アンフェタミン、Ｌｙｓ（Ｌｙｓ）−ｄ−アンフェタミン、ｄ−アンフェタミン、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ｄ−アンフェタミン、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−ｄ−アンフェタミン及びＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ｄ−アンフェタミンを含む。１つの実施態様ではいずれかの単一の不純物の存在量は約３％未満であり、より好ましくは約２％未満か、１％未満か、０．５％未満か、０．２５％未満か、０．１５％未満か、０．１％未満か、０．０５％未満か、その範囲内の増分数未満かである。
【０１１８】
１つの実施態様では前記アンフェタミンプロドラッグ（上述の化学式で示したうち１種類の化合物）は、遊離のアンフェタミンを越える以下の利点の１個又は２個以上を示す場合がある。前記アンフェタミンプロドラッグは、例えば処方された用量より多いというように治療のための用量よりも高い用量が投与されたときに、薬理活性が低減されていることにより過剰投与を防止する場合がある。しかし前記アンフェタミンプロドラッグが治療のための用量で投与された場合に前記アンフェタミンプロドラッグは、例えばアデロールＸＲ（登録商標）のような未結合のアンフェタミンを投与することにより得られるのと類似の薬理活性を有する場合がある。また前記アンフェタミンプロドラッグは、前記アンフェタミンを放出しようと試みる不正な化学者により利用されそうな条件下で安定性を示すことにより乱用を防止する場合がある。前記アンフェタミンプロドラッグは、特に不正使用においてしばしば利用される静脈内（シューティング）、鼻腔内（スノーティング）及び／又は吸入（スモーキング）の経路のような非経口径路を介して投与された場合に生体利用性が低減されていることにより乱用を防止する場合がある。したがって前記アンフェタミンプロドラッグは、アンフェタミン乱用に関連する陶酔効果も低減させる場合がある。したがって前記アンフェタミンプロドラッグは、例えば前記アンフェタミンプロドラッグの治療のための用量より高い用量を消費したり、又は、非経口の投与径路を介して消費したりするような製造者の指示に従わない方法で前記アンフェタミンプロドラッグが使用された場合に、乱用及び／又は過剰投与の可能性を防止及び／又は低減する場合がある。
【０１１９】
「減少した（ｄｅｃｒｅａｓｅｄ）」、「低減した（ｒｅｄｕｃｅｄ）」、「減弱した（ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ）」又は「低下した（ｌｏｗｅｒｅｄ）」のような語句の使用は、薬理活性においては少なくとも１０％の変化を含み、乱用及び過剰投与の可能性の低減に対してはより大きな百分率での変化が好ましい。例えば前記変化は、２５％か、３５％か、４５％か、５５％か、６５％か、７５％か、８５％か、９５％か、９６％か、９７％か、９８％か、９９％か、１０％より大きい他の増分数かよりも大きい場合もある。
【０１２０】
「類似の薬理活性」という語句の使用は、２種類の化合物が実質的に同じ、好ましくはお互いの約３０％以内の、より好ましくは約２５％以内か、２０％以内か、１０％以内か、５％以内か、２％以内か、１％以内か、３０％未満の他の増分数以内かの、ＡＵＣ、Ｃmax、Ｔmax、Ｃmin及び／又はｔ1/2パラメーターを有する曲線を示すことを意味する。
【０１２１】
好ましくは前記アンフェタミンプロドラッグは、未結合のアンフェタミンの少なくとも約６０％のＡＵＣ（曲線下面積）、より好ましくは少なくとも約７０％か、８０％か、９０％か、９５％か、９６％か、９７％か、９８％か、９９％か、６０％より大きい他の増分数かのＡＵＣの経口生体利用性を示す。好ましくは前記アンフェタミンプロドラッグは、未結合のアンフェタミンの約７０％未満のＡＵＣの、より好ましくは約５０％未満か、３０％未満か、２０％未満か、１５％未満か、１０％未満か、５％未満か、４％未満か、３％未満か、２％未満か、１％未満か、７０％未満の他の増分数未満かのＡＵＣの、例えば鼻腔内生体利用性のような非経口生体利用性を示す。特定の治療に対しては前記アンフェタミンプロドラッグが上述の経口及び非経口の生体利用性特性の両方を示すことが望ましい。例えば表６１を参照せよ。
【０１２２】
前記アンフェタミンプロドラッグは、経口投与された該プロドラッグが前記アンフェタミンを放出するまでは不活性のままであることが好ましい。理論的な裏づけはないものの、前記化学的部分の結合が前記アンフェタミンと（例えばヒトドーパミン（ＤＡＴ）及びノルエピネフリン（ＮＥＴ）のトランスポーター部位のような）その生物学的標的部位との間の結合を低減するため前記アンフェタミンプロドラッグは不活性であると信じられている。（Ｈｏｅｂｅｌ，Ｂ．Ｇ．，Ｌ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，ａｎｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．”Ａｎｎ  ＫＹ  Ａｃａｄ  Ｓｄ  ５７５：１７１−９１（１９８９）を参照せよ。）前記化学的部分の結合は、１つには前記アンフェタミンプロドラッグが血液脳関門を通過することができないという理由で、アンフェタミンとＤＡＴ及び／又はＮＥＴとの間の結合を低減する場合がある。前記アンフェタミンプロドラッグは経口投与により活性化される、すなわち前記アンフェタミンは例えば胃、腸管又は血清中の酵素によるような加水分解により前記化学的部分から放出される。経口投与は活性化を促進するので、前記アンフェタミンプロドラッグが不法使用者により利用されることの多い非経口径路を介して投与される場合には、活性化は低減される。
【０１２３】
さらに前記アンフェタミンプロドラッグは、加水分解部位すなわち胃腸管での天然のゲーティング機構のため乱用及び／又は過剰投与に対する抵抗性があると信じられている。このゲーティング機構は前記アンフェタミンプロドラッグから治療量のアンフェタミンの放出を可能にするが、より多量のアンフェタミンの放出を制限すると考えられている。
【０１２４】
別の実施態様ではアンフェタミンプロドラッグの毒性は、未結合のアンフェタミンの毒性より実質的に低い。例えば好ましい実施態様では急性毒性は、未結合のアンフェタミンの経口投与よりも１倍か、２倍か、３倍か、４倍か、５倍か、６倍か、７倍か、８倍か、９倍か、１０倍か、その範囲内の増分数かだけ致死性が低い。
【０１２５】
前記アンフェタミンプロドラッグは、治療のための用量より高い用量で投与された場合に前記アンフェタミンの毒性レベルを増加させない血清中放出曲線を提供することが好ましい。前記アンフェタミンプロドラッグは、未結合のアンフェタミンと比較してアンフェタミン吸収速度の低減、及び／又は、クリアランス速度の増加を示す場合がある。前記アンフェタミンプロドラッグは、定常状態血清放出曲線を示す場合もある。前記アンフェタミンプロドラッグは生体利用性を提供するが、Ｃmaxの急上昇か血清中濃度の増加かを防止することが好ましい。薬物動態パラメーターは以下の実施例、特に臨床薬物動態学的な実施例で説明される。１つの実施態様では前記アンフェタミンプロドラッグは、臨床的に測定されるＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の薬物動態活性と類似の薬理活性を提供する。例えば前記薬理学的パラメーター（ＡＵＣ、Ｃmax、Ｔmax、Ｃmin及び／又はｔ1/2）は、好ましくは所与の値の８０％ないし１２５％か、８０％ないし１２０％か、８５％ないし１２５％か、９０％ないし１１０％か、その範囲内の増分数かの範囲内である。前記範囲は、例えば８５％ないし１０５％のように対称的な場合があるが、必須ではないと考えられるべきである。小児医学的な研究については、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩から放出されたｄ−アンフェタミンの前記薬物動態パラメーターは表７２に列挙される。
【０１２６】
前記アンフェタミンプロドラッグは、遅延放出特性及び／又は持続放出特性を示す場合がある。遅延放出は薬理効果の迅速な開始を防止し、持続放出は例えば１日１回の投与計画のような特定の投与計画にとって望ましい特徴である。前記アンフェタミンプロドラッグは、独立して前記放出プロファイルを獲得する場合がある。代替的に前記アンフェタミンプロドラッグは、そのような放出プロファイルを増強又は達成するために医薬品として処方される場合がある。例えば即効型製品とともに処方することにより薬理効果の開始までの時間を短縮することが望ましい場合がある。
【０１２７】
したがって本発明は、アンフェタミンプロドラッグを提供、投与、処方又は消費することを含む方法も提供する。本発明は、アンフェタミンプロドラッグを含む医薬品組成物も提供する。かかる医薬品組成物の剤形は、前記望ましい放出プロファイルを任意に増強又は達成する場合がある。
【０１２８】
１つの実施態様では本発明は、アンフェタミンプロドラッグの治療上の有効量、すなわち疾病の症状を防止、改善及び／又は除去するために十分な量を投与することを含む、患者の治療方法を提供する。これらの方法は、例えばＡＤＤ及びＡＤＨＤのような注意欠陥障害その他の学習障害と、肥満症と、アルツハイマー病、健忘症並びにその他の記憶疾患（ｍｅｍｏｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び記憶障害（ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ）と、線維筋痛と、疲労及び慢性疲労と、うつ病と、てんかんと、強迫神経症（ＯＣＤ）と、反抗的行為障害（ＯＤＤ）と、不安神経症と、抵抗性うつ病（ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）と、脳卒中リハビリテーションと、パーキンソン病と、気分障害と、統合失調症と、ハンチントン病と、例えばＡＩＤＳ認知症及び前頭葉認知症のような認知症と、運動機能不全（ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）と、無気力症と、ピック病と、クロイツフェルト−ヤコブ病と、例えばナルコレプシー、カタプレキシー、睡眠麻痺及び入眠時幻覚のような睡眠障害と、例えば多発性硬化症、トゥレット症候群及びインポテンスのような脳損傷又は神経変性に関連する疾患と、ニコチン依存症及び禁断症状とを含むがこれらに限定されないアンフェタミン型の薬剤から利益を受ける場合があるいずれかの疾病を治療するために使用される場合がある。好ましい適応症は、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、ナルコレプシー及び肥満症を含み、ＡＤＨＤが最も好ましい。
【０１２９】
前記治療方法は、アンフェタミンプロドラッグを投与することに加え１種類又は２種類以上の治療薬を投与することをさらに含む併用療法を含む。前記活性成分は、単回投与形態で処方される場合か、一度に又は別々に複数回投与形態の中で処方される場合かがある。前記活性成分は、同時に、又は、いずれかの順序で順番に投与される場合がある。代表的な併用療法は表１に列挙される薬剤の投与を含む。
【０１３０】
【表１】
2008535860.tif 000007
【０１３１】
【表２】
2008535860.tif 000008
【０１３２】
「組成物」は、１種類又は２種類以上のアンフェタミンプロドラッグを含むいずれかの組成物を広く指す。前記組成物は、乾燥剤形か、水溶液か、無菌の組成物かを含む場合がある。本明細書で説明される化合物を含む組成物は、凍結乾燥された形態で保存される場合と、炭水化物のような安定剤に結合される場合とがある。使用の際前記組成物は、例えばＮａＣｌのような塩、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）のような洗剤及びその他の成分を含む水溶液中に入れられる場合がある。
【０１３３】
ある実施態様では前記アンフェタミンプロドラッグ自体が、持続放出プロファイルを示す。したがって本発明は、アンフェタミンプロドラッグのために持続放出プロファイルを示す医薬品組成物を提供する。
【０１３４】
別の実施態様では持続放出プロファイルは、前記医薬品組成物中に親水性ポリマーを含めることにより増強又は達成される。適切な親水性ポリマーは、アカシア、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グァーガム及びカラヤガムのような天然か、部分合成又は完全合成かの親水性ガムと、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体と、寒天、ペクチン、カラギーン及びアルギン酸塩のようなタンパク質性物質と、カルボキシポリメチレンのような親水性ポリマーと、ゼラチンと、カゼインと、ゼインと、ベントナイトと、ケイ酸アルミニウムマグネシウムと、多糖類と、加工デンプン誘導体と、当業者に知られている他の親水性ポリマーとを含むがこれらに限定されない。前記親水性ポリマーは、ゲルであって酸性水溶液中にゆっくりと溶解するため胃中で該ゲルからアンフェタミンプロドラッグを拡散させることができるゲルを形成することが好ましい。その後前記ゲルがより高いｐＨの腸液に到達したときに前記親水性ポリマーは、さらなる持続放出を可能にするために溶解し、調節された量となる。好ましい親水性ポリマーは、例えばメトセルＥ１０Ｍ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１０Ｍ、登録商標、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）のようなメトセルエーテル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ｅｔｈｅｒｓ）のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースである。当業者は、特定の放出プロファイルを得るために有用なビーズ構造及びコーティングのようなさまざまな構造を認識するだろう。米国特許公報第６，９１３，７６８号明細書を参照せよ。
【０１３５】
アンフェタミンプロドラッグに加えて、本発明の医薬品組成物は１種類又は２種類以上の医薬品添加物をさらに含む。医薬品添加物は、希釈剤及びバルク物質と、結合剤及び粘着剤と、滑剤と、流動促進剤と、可塑剤と、崩壊剤と、キャリアー溶媒と、緩衝剤と、着色料と、香料と、甘味料と、保存料と、安定剤と、当業者に知られているその他の医薬品添加物とを含むがこれらに限定されない広範な物質を含む。例えば好ましい実施態様では、前記医薬品組成物はステアリン酸マグネシウムを含む。別の好ましい実施態様では前記医薬品組成物は、（例えばアビセル（Ａｖｉｃｅｌ、登録商標）ＰＨ−１０２のような）微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。例えば表６２を参照せよ。
【０１３６】
希釈剤は、投与形態の容積を増加させ、該投与形態を取り扱いやすくする場合がある。代表的な希釈剤は、例えば錠剤及びカプセル剤のような固体投与形態のためのラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、デンプン及びリン酸カルシウムと、ソフトカプセル剤のためのオリーブオイル及びオレイン酸エチルと、例えば懸濁液及び乳化液のような液体投与形態のための水及び植物油と含むがこれらに限定されない。さらなる適切な希釈剤は、スクロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストリン、マルトデキストリン、（例えばアビセル（登録商標）のような）微結晶性セルロース、超微粒セルロース（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、粉末セルロース、（例えばスターチ１５００（Ｓｔａｒｃｈ  １５００、登録商標）のような）アルファ化デンプン、リン酸カルシウム二水和物、（例えばエムコソイ（Ｅｍｃｏｓｏｙ、登録商標）のような）大豆多糖類、ゼラチン、二酸化ケイ素、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ソルビトール、マンニトール、カオリン、（例えばユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、登録商標）のような）ポリメタクリル酸塩、塩化カリウム、塩化ナトリウム及びタルク含むがこれらに限定されない。好ましい希釈剤は、（例えばアビセル（登録商標）ＰＨ−１０２のような）微結晶性セルロースである。重量百分率で示す希釈剤の量の好ましい範囲は、約４０％ないし約９０％か、約５０％ないし約８５％か、約５５％ないし約８０％か、約５０％ないし約６０％か、その範囲内の増分数かを含む。
【０１３７】
前記医薬品組成物が例えば錠剤のような固体投与形態に詰められる実施態様では結合剤は、前記成分がいっしょに保持されるのを助ける場合がある。結合剤は、スクロース、ラクトース及びグルコースのような糖類と、コーンシロップと、大豆多糖類、ゼラチンと、（例えばコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、登録商標）、プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ、登録商標）のような）ポビドンと、プルランと、微結晶性セルロース、（例えばメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、登録商標）のような）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えばクルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ、登録商標）のような）ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びメチルセルロースのようなセルロース誘導体と、アクリル酸及びメタクリル酸共重合体と、（例えばカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ、登録商標）のような）カルボマーと、ポリビニルポリピロリドン、ポリエチレングリコール（カルボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ、登録商標））と、製薬用光沢剤と、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウムのようなアルギネート（ａｌｇｉｎａｔｅｓ）と、アカシア、グァーガム及びアラビアゴムのようなゴムと、トラガカントガムと、デキストリン及びマルトデキストリンと、乳清のような乳の誘導体と、アルファ化デンプン及びデンプン糊のようなデンプンと、硬化植物油と、ケイ酸アルミニウムマグネシウムとを含むがこれらに限定されない。
【０１３８】
錠剤投与形態については前記医薬品組成物は、打錠器（ｐｕｎｃｈ）からの圧力と染料（ｄｙｅ）とに供される。他の目的の中で滑剤は、前記打錠器及び染料の表面に前記組成物が固着するのを防止する助けとなる場合がある。滑剤は、コーティング剤投与形態のコーティングに使用される場合もある。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、粉末ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ベヘン酸グリセリン、シリカ、ケイ酸マグネシウム、コロイド性二酸化ケイ素、二酸化チタン、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化植物油、タルク、ポリエチレングリコール及び鉱物油を含むがこれらに限定されない。好ましい滑剤はステアリン酸マグネシウムである。重量百分率で示す滑剤の量は好ましくは約５％未満であり、より好ましくは約４％未満か、３％未満か、２％未満か、１．５％未満か、１％未満か、０．５％未満か、その範囲内の増分数未満かである。
【０１３９】
流動促進剤は、詰められていない固体投与形態の流動性を向上させ、投与の精度を向上させる場合がある。流動促進剤は、コロイド性二酸化ケイ素、乾式二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、粉末セルロース、デンプン及びリン酸三カルシウムを含むがこれらに限定されない。
【０１４０】
可塑剤は、フタル酸ジエチル、フタル酸ブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クロト酸（ｃｒｏｎｏｔｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピレングリコール、ヒマシ油、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン及びソルビトールのような、しかしこれらに限定されない疎水性可塑剤及び親水性可塑剤の両方を含む。可塑剤は、ポリマーを含みかつソフトカプセル剤及びフィルムコート錠剤中に処方される医薬品組成物にとって特に有用である。１つの実施態様では前記可塑剤は、前記投与形態からの前記アンフェタミンプロドラッグの放出を促進する。
【０１４１】
崩壊剤は、医薬品組成物の溶解速度を増大させる場合がある。崩壊剤は、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウムのようなアルギネート（ａｌｇｉｎａｔｅｓ）と、カルボキシメチルセルロースカルシウムと、（例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、プリメロース（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ、登録商標）のような）カルボキシメチルセルロースナトリウムと、コロイド性二酸化ケイ素と、クロスカルメロースナトリウムと、（例えばコリドン（登録商標）、プラスドン（登録商標）のような）クロスポビドンと、ポリビニルポリピロリドン（プラゾン−ＸＬ（Ｐｌａｓｏｎｅ−ＸＬ、登録商標））と、グァーガムと、ケイ酸アルミニウムマグネシウムと、メチルセルロースと、微結晶性セルロースと、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）と、粉末セルロースと、デンプンと、アルファ化デンプンと、（例えばエキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ、登録商標）、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、登録商標）のような）グリコール酸デンプンナトリウムとを含むがこれらに限定されない。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム及び（例えばアビセル（登録商標）ＰＨ−１０２のような）微結晶性セルロースを含む。重量百分率で示す崩壊剤の量の好ましい範囲は、約１％ないし約１０％か、約１％ないし約５％か、約２％ないし約３％か、その範囲内の増分数かを含む。
【０１４２】
前記医薬品組成物が液体投与形態として処方される実施態様では前記医薬品組成物は、１種類又は２種類以上の溶媒を含む場合がある。適切な溶媒は、水と、エタノール及びイソプロピルアルコールのようなアルコール類と、塩化メチレンと、植物油と、ポリエチレングリコールと、プロピレングリコールと、グリセリンとを含むがこれらに限定されない。
【０１４３】
前記医薬品組成物は、緩衝液を含む場合がある。緩衝液は、乳酸、クエン酸、酢酸、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムを含むがこれらに限定されない。
【０１４４】
いかなる医薬品として許容可能な着色料でも、前記医薬品組成物の外観を向上させる目的か、前記医薬品組成物を特定するのを助ける目的かで使用される場合がある。米国連邦規則集、タイトル２１、パート７４を参照せよ。代表的な着色料は、赤色１０４号（１）、黄色２０３号、青色１号、赤色４０号、緑色３号、黄色５号及び可食性インクを含む。ゼラチンカプセル剤にとって好ましい色は、白色と、中位のオレンジ色と、明るい青色とである。
【０１４５】
香料は味を向上させ、チュアブル錠剤又は液体投与形態にとって特に有用な場合がある。香料は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を含むがこれらに限定されない。甘味料は、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖を含むがこれらに限定されない。
【０１４６】
本発明の医薬品組成物は、保存性を向上させるために１種類又は２種類以上の保存料及び／又は安定剤を含む場合もある。これらは、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸を含むがこれらに限定されない。
【０１４７】
他の医薬品添加物は、コロイド粘土のようなゲル化剤と、トラガカントガム及びアルギン酸ナトリウムのような濃厚剤と、レシチン、ポリソルビン酸塩及びラウリル硫酸塩のような湿潤剤と、保湿剤と、ビタミンＥ、カロテン及びＢＨＴのような酸化防止剤と、吸着剤と、発泡剤と、乳化剤、粘度増強剤と、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポロザルコール（ｐｏｌｏｘａｌｋｏｌ）及び四級アンモニウム塩のような界面活性剤と、ラクトース、マンニトール、グルコース、フルクトース、キシロース、ガラクトース、スクロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール並びにカリウム、ナトリウム及びマグネシウムの塩化物、硫酸塩及びリン酸塩のような他の種々の賦形剤とを含む。
【０１４８】
前記医薬品組成物は、例えば湿式造粒、乾式造粒、被包、直接圧縮、スラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）等のような医薬品製造に関わる当業者に知られているいずれかの方法に従い製造される場合がある。例えば医薬品組成物は、湿式顆粒を形成するために好ましくは水である一定分量の液体といっしょに前記アンフェタミンプロドラッグを１種類又は２種類以上の医薬品添加物と混合することにより調製される場合がある。前記湿式顆粒は、顆粒を取得するために乾燥される場合がある。得られる顆粒は、粉砕され、ふるいにかけられ、水不溶性ポリマーと付加的な親水性ポリマーとのようなさまざまな医薬品添加物と混合される場合がある。１つの実施態様ではアンフェタミンプロドラッグは、親水性ポリマーと一定分量の水と混合され、その後親水性ポリマーにより被包されたアンフェタミンプロドラッグの顆粒を取得するために乾燥される。
【０１４９】
造粒後前記医薬品組成物は、例えばゼラチンカプセル中に被包されることが好ましい。前記ゼラチンカプセルは、例えばコーシャーゼラチン（ｋｏｓｈｅｒ  ｇｅｌａｔｉｎ）と、二酸化チタンと、任意の着色料とを含む場合がある。代替的に前記医薬品組成物は錠剤として成形される、例えば、圧縮され、かつ胃液中で溶解又は分散する保護コーティング剤で任意にコーティングされる場合がある。
【０１５０】
本発明の医薬品組成物は、さまざまな投与形態により投与される場合がある。当業者に知られているいずれかの生物学的に許容可能な投与形態と、それらの組合せとが意図される。好ましい投与形態の例は、制限なく、チュアブル錠剤、フィルムコート錠剤、即溶性錠剤、発泡性錠剤、多層錠剤及び二層錠剤を含む錠剤と、カプレット剤と、再構成可能な粉末剤を含む粉末剤と、顆粒剤と、分散性顆粒剤と、粒子剤と、微小粒子剤と、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤を含むカプセル剤と、トローチ剤と、チュアブルトローチ剤と、カプセル剤（ｃａｃｈｅｔｓ）と、ビーズ剤と、液体剤と、溶液剤と、懸濁液剤と、乳化液剤と、エリキシル剤と、シロップ剤とを含む。
【０１５１】
前記医薬品組成物は経口投与されることが好ましい。経口投与は、アンフェタミンの最大限の放出を可能とし、アンフェタミンの持続放出を提供し、乱用抵抗性を維持する。前記アンフェタミンプロドラッグは、未結合のアンフェタミンの投与と比較してより長期間にわたり前記アンフェタミンを放出することが好ましい。
【０１５２】
経口投与形態は、カプセル剤、カプレット剤又は錠剤のような分離した単位として提供される場合がある。好ましい実施態様では本発明は、治療上の等価量の未結合のアンフェタミンを含む固体経口投与形態と比較してよりサイズが小さい、アンフェタミンプロドラッグを含む固体経口投与形態を提供する。１つの実施態様では前記経口投与形態は、サイズ２か、サイズ３か、（例えばサイズ４のような）より小さいサイズかのゼラチンカプセル剤を含む。より小さいサイズのアンフェタミンプロドラッグの投与形態は、飲み込みやすさを増強する。
【０１５３】
ソフトゲル剤又はソフトゼラチンカプセル剤は、例えば高粘度の混合物を形成させるために（例えば植物油のような）適当な薬物送達手段（ｖｅｈｉｃｌｅ）中に前記剤形を分散させることにより調製される場合がある。この混合物はその後、ゼラチンフィルムで被包される。こうして形成された工業的単位は、その後一定重量まで乾燥される。
【０１５４】
チュアブル錠剤は、相対的に柔らかく、賦香された、噛まれることを意図される錠剤投与形態を形成するために設計される賦形剤と前記アンフェタミンプロドラッグを混合することにより調製される場合がある。（例えば直接圧縮、造粒及びスラッギングのような）従来の錠剤製造用の機械及び方法が利用される場合がある。
【０１５５】
フィルムコート錠剤は、錠剤上に接触しているフィルム層を沈着させるために回転鍋式コーティング法（ｒｏｔａｔｉｎｇ  ｐａｎ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄｓ）及び空気サスペンション法のような技術を使用して錠剤をコーティングすることにより調製される場合がある。
【０１５６】
圧縮錠剤は、前記アンフェタミンプロドラッグを、結合特性を付与する賦形剤と混合することにより調製される場合がある。前記混合物は直接圧縮される場合か、造粒された後に圧縮される場合かがある。
【０１５７】
代替的に本発明の医薬品組成物は、水性液体又は非水液体中における溶液又は懸濁液のような液体投与形態に剤形される場合がある。前記液体投与形態は、水中油型液体乳化液又は油中水型液体乳化液のような乳化液の場合がある。前記油は、精製及び滅菌した液体を用意された経腸製剤に添加することにより投与される場合があり、その後該経腸製剤は飲み込むことができない患者の補給チューブ中に配置される。
【０１５８】
希釈剤、分散剤及び／又は界面活性剤を含む微粉末又は微細顆粒は、ドラフト（ｄｒａｕｇｈｔ）か、水又はシロップか、乾燥状態のカプセル又は小袋か、懸濁剤が含まれる場合がある非水懸濁液か、水又はシロップ中の懸濁液かで経口投与用に提供される場合がある。経口投与用の液体分散液は、シロップ、乳化液又は懸濁液の場合がある。前記シロップ、乳化液又は懸濁液は、例えば天然ゴムと、寒天と、アルギン酸ナトリウムと、ペクチンと、メチルセルロースと、カルボキシメチルセルロースと、サッカロースと、グリセロール、マンニトール、ソルビトール及びポリビニルアルコールと併用するサッカロースとのようなキャリアーを含む場合がある。
【０１５９】
ヒトに対する前記アンフェタミンプロドラッグの用量範囲は、前記患者の年齢、体重及び症状を含む因子の数に依存する。分離した単位で提供される錠剤と他の投与形態とは、１種類又は２種類以上のアンフェタミンプロドラッグの１日量か、その適当な画分かを含む場合がある。前記投与形態は、約２．５ｍｇないし約５００ｍｇか、約１０ｍｇないし約２５０ｍｇか、約１０ｍｇないし約１００ｍｇか、約２５ｍｇないし約７５ｍｇか、その範囲内の増分数かの用量の１種類又は２種類以上の前記アンフェタミンプロドラッグを含む場合がある。好ましい実施態様では前記投与形態は、３０ｍｇ、５０ｍｇ又は７０ｍｇのアンフェタミンプロドラッグを含む。
【０１６０】
前記投与形態は、即時放出、長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、脈状放出（ｐｕｌｓｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）、可変放出（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）、制御放出、時限放出（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延放出及び長時間作用型を含むがこれらに限定されないいずれかの既知の放出プロファイルか、それらのいずれかの組合せかを利用する場合がある。
【０１６１】
本発明の医薬品組成物は、２４時間に１回又は２回以上、部分的な量すなわち分割量で投与される場合がある。分割量か、１倍用量か、２倍用量か、その他の倍数の用量かは２４時間に、同時に、又は、異なる時刻に、摂取される場合がある。前記用量はお互いに関して、又は、異なる投与時の個々の成分に関して、不均一な用量の場合がある。１倍用量が１日１回投与されることが好ましい。前記用量は、食後又は食前に投与される場合がある。
【０１６２】
前記医薬品組成物の投与単位は、例えば単位用量、筒（ｒｏｌｌｓ）、バルク瓶、ブリスター包装等として市場の要求に従い包装される場合がある。例えばブリスター包装のような医薬品の包装はさらに、前記医薬品組成物の正体、（例えばＡＤＨＤのような）所定の適応症、及び／又は、（例えば１日当たりの回数、１週間当たりの日数等のような）投与期間を個人が特定することを可能にする取扱説明書（ｉｎｄｉｃｉａ）を含むか、添付されるかの場合がある。前記ブリスター包装か他の医薬品の包装かは、併用療法のための別の医薬品製品を含む場合もある。
【０１６３】
本発明の組成物の薬理活性は、当業者に知られている標準的な薬理学モデルを使用して実証される場合があることが理解される。さらに本発明の組成物は、部位特異的な送達のための適切なポリマーマトリックス又は膜中に組み込まれる場合又は被包される場合があることか、部位特異的送達に影響を及ぼす能力がある特異的標的剤といっしょに機能させられる場合があることかが理解される。これらの技術は、他の薬剤送達技術と同様に当業者に周知である。
【０１６４】
以上の実施態様のいずれかの特徴は、前記実施態様の他のいずれかの特徴と組み合わせて使用される場合がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６５】
本発明のより完全な理解を助けるために、以下に実施例が提供される。しかし本発明の範囲は、例示のみを目的とするこれらの実施例で開示される特定の実施態様には限定されない。
【０１６６】
以下の略語は、実施例中で、また本明細書を通じて使用される。
【０１６７】
Ｌｙｓ−Ａｍｐ＝Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン、リシン−アンフェタミン、Ｋ−Ａｍｐ、Ｋ−アンフェタミン若しくは２，６−ジアミノヘキサン酸−（１−メチル−２−フェニルエチル）−アミド又はリスデキサンフェタミン。
【０１６８】
Ｐｈｅ−Ａｍｐ＝フェニルアラニン−アンフェタミン、Ｆ−Ａｍｐ又は２−アミノ−３−フェニルプロパン酸−（１−メチル−２−フェニルエチル）−アミド。
【０１６９】
Ｓｅｒ−Ａｍｐ＝セリン−アンフェタミン、Ｓ−Ａｍｐ又は２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸−（１−メチル−２−フェニルエチル）−アミド。
【０１７０】
Ｇｌｙ3−Ａｍｐ＝ＧＧＧ−アンフェタミン、ＧＧＧ−Ａｍｐ又は２−アミノ−Ｎ−（｛［（１−メチル−２−フェニル−エチルカルボミル）−メチル］−カルボミル｝−メチル）−アセタミド。
【０１７１】
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル。
【０１７２】
ＣＭＣ＝カルボキシメチルセルロース。
【０１７３】
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン。
【０１７４】
ｍｐ＝融点。
【０１７５】
ＮＭＲ＝核磁気共鳴。
【０１７６】
ＯＳｕ＝ヒドロキシサクシニミドエステル。
【０１７７】
本実施例を通じて他に特に説明がなければ用量は、ｄ−アンフェタミン塩基の量として説明される。代表的な換算表が表２に提供される。
【０１７８】
【表３】
2008535860.tif 000009
【実施例１】
【０１７９】
ペプチドアンフェタミンコンジュゲートの一般的合成
ペプチドコンジュゲートは、図１で説明される一般的な方法により合成された。反復アプローチは、単一アミノ酸コンジュゲートを合成及び試験するステップと、その後ジペプチド及びトリペプチドコンジュゲート等を産生するために１回で１アミノ酸ずつ前記ペプチドを延長させるステップとにより、好ましいコンジュゲートを特定するために使用される場合がある。単一アミノ酸プロドラッグ親候補物質は、多かれ少なかれそのジペプチド又はトリペプチドのような子孫候補物質よりも望ましい特性を示す場合がある。前記反復アプローチは、ペプチド長が生体利用性に影響するかどうかを迅速に示唆する場合がある。
【０１８０】
単一アミノ酸アンフェタミンコンジュゲートの一般的合成
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の保護されたアミノ酸サクシニミジルエステル（２．０当量）の溶液に、ｄ−アンフェタミン硫酸塩（１．０当量）及びＮＭＭ（４．０当量）が添加された。得られた混合物は、２０°Ｃで２０時間攪拌された。水（１０ｍＬ）が添加され、前記溶液は減圧下で溶媒を除去する前に１０分間攪拌された。前記粗生成物はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解され、２％ＡｃＯＨaq（３ｘ１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄された。保護されたアミノ酸アンフェタミンコンジュゲートを提供するために前記有機抽出物は、ＭｇＳＯ4で乾燥され、濾過され、蒸発乾固された。この中間体は、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を添加することにより直接脱保護された。前記溶液は２５°Ｃで２０時間攪拌された。対応するアミノ酸アンフェタミン塩酸塩コンジュゲートを提供するために、前記溶媒が蒸発させられ生成物が真空中で乾燥された。代表的な単一アミノ酸コンジュゲートの合成は図２−６に示される。
【０１８１】
ジペプチドアンフェタミンコンジュゲートの一般的合成
１，４−ジオキサン中の保護されたジペプチドサクシニミジルエステル（１．０当量）の溶液に、アンフェタミン硫酸塩（２．０当量）及びＮＭＭ（４．０当量）が添加された。得られた混合物は、２５°Ｃで２０時間攪拌された。溶媒は減圧下で除去された。飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）は添加され、前記懸濁液は３０分間攪拌された。ＩＰＡＣ（１００ｍＬ）は添加され、前記有機層は２％ＡｃＯＨaq（３ｘ１００ｍＬ）及びブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄された。保護されたジペプチドアンフェタミンコンジュゲートを得るために前記有機抽出物はＮａ2ＳＯ4で乾燥され、前記溶媒は蒸発乾固された。前記保護されたジペプチドコンジュゲートは１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を添加することにより直接脱保護され、前記溶液は２５°Ｃで２０時間攪拌された。対応するジペプチドアンフェタミン塩酸塩コンジュゲートを提供するために、前記溶媒が蒸発させられ生成物が真空中で乾燥された。
【０１８２】
トリペプチドアンフェタミンコンジュゲートの一般的合成
アミノ酸コンジュゲートは、上述の一般的な方法に従って合成及び脱保護された。ジオキサン（２０ｍＬ）中のアミノ酸アンフェタミン塩酸塩（１．０当量）の溶液に、ＮＭＭ（５．０当量）と保護されたジペプチドコハク酸塩（１．０５当量）とが添加された。前記溶液は２５°Ｃで２０時間攪拌された。溶媒は減圧下で除去された。飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）は添加され、前記懸濁液は３０分間攪拌された。ＩＰＡＣ（１００ｍＬ）は添加され、前記有機層は２％ＡｃＯＨaq（３ｘ１００ｍＬ）及びブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄された。保護されたトリペプチドアンフェタミンを得るために前記有機抽出物はＮａ2ＳＯ4で乾燥され、前記溶媒は蒸発乾固された。脱保護は、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を添加することにより直接実施された。対応するトリペプチドアンフェタミン塩酸塩コンジュゲートを提供するために、前記混合物が２５°Ｃで２０時間攪拌され、前記溶媒が蒸発させられ生成物が真空中で乾燥された。
【０１８３】
前記塩酸塩コンジュゲートはさらなる精製を必要としないが、脱保護された塩酸塩の多くは吸湿性であり、分析とその後のｉｎ  ｖｉｖｏ試験との間には特別な取り扱いを必要とする。
【実施例２】
【０１８４】
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの合成
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、以下の方法により合成された。
【０１８５】
ａ．ＨＣｌ塩の調製（図３を参照せよ。）
ｉ．結合
【０１８６】
【表４】
2008535860.tif 000010
【０１８７】
不活性雰囲気下でジオキサン（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（１５．５８ｇ、３５．１３ミリモル）の溶液に、遊離のｄ−アンフェタミン塩基（４．７５ｇ、３５．１３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．９ｇ、１．２２ｍＬ、７．０３ミリモル）が添加された。得られた混合物は、室温で終夜攪拌された。溶媒と過剰の塩基とは、その後減圧蒸発を使用して除去された。粗生成物は酢酸エチルに溶解され、（シリカが２４ｃｍまで充填された、幅が７ｃｍの）フラッシュカラムに装荷（ｌｏａｄｅｄ  ｏｎ）され、酢酸エチルで溶出された。白色固体を得るために、生成物が単離され、溶媒が回転蒸発により除去され、精製後の保護されたアミドが高真空処理により乾燥させられた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１．０２−１．１１（ｍ、２Ｈ、Ｌｙｓ  γ−ＣＨ2）、δ１．０４（ｄ、３Ｈ、Ａｍｐ  α−ＣＨ3）、δ１．２２−１．４３（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ−β及びδ−ＣＨ2）、δ１．３７（１８Ｈ、Ｂｏｃ、６ｘ  ＣＨ3）、δ２．６０−２．７２（２Ｈ、Ａｍｐ  ＣＨ2）、δ３．７５−３．８３（ｍ、１Ｈ、Ｌｙｓ  α−Ｈ）、δ３．９−４．１（ｍ、１Ｈ、Ａｍｐ  α−Ｈ）、δ６．５４−６．６１（ｄ、１Ｈ、アミドＮＨ）、δ６．７−６．７７（ｍ、１Ｈ、アミドＮＨ）、δ７．１２−７．２９（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、δ７．６５−７．７１（ｍ、１、アミドＮＨ）；ｍｐ＝８６−８８°Ｃ。
【０１８８】
ｉｉ．脱保護
【０１８９】
【表５】
2008535860.tif 000011
【０１９０】
前記保護されたアミドは、５０ｍＬの無水ジオキサンに溶解され、５０ｍＬ（２００ミリモル）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンが添加しながら攪拌され、終夜室温で攪拌された。その後粘性油を提供するために前記溶媒は回転蒸発により除去された。１００ｍＬのＭｅＯＨの添加後回転蒸発を行った結果、金色の固形物が生じ、該固形物は高真空下の室温での貯蔵によりさらに乾燥された。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ０．８６−１．１６（ｍ、２Ｈ、Ｌｙｓ  γ−ＣＨ2）、δ１．１（ｄ、３Ｈ、Ａｍｐ  α−ＣＨ3）、δ１．４０−１．５６（ｍ、４Ｈ、Ｌｙｓ−β及びδ−ＣＨ2）、δ２．５４−２．７８（ｍ、２Ｈ、Ａｍｐ  ＣＨ2、２Ｈ、Ｌｙｓ  ε−ＣＨ2）、３．６３−３．７４（ｍ、１Ｈ、Ｌｙｓ  α−Ｈ）、δ４．００−４．０８（ｍ、１Ｈ、Ａｍｐ  α−Ｈ）、δ７．１２−７．３１（ｍ、５Ｈ、Ａｍｐ  ＡｒＨ）、δ８．１３−８．３３（ｄ、３Ｈ、Ｌｙｓアミン）、δ８．７０−８．７８（ｄ、１Ｈ、アミドＮＨ）；ｍｐ＝１２０−１２２°Ｃ。
【０１９１】
ｂ．メシル酸塩の調製（図２を参照せよ。）
【０１９２】
同様に前記ペプチドコンジュゲートのメシル酸塩は、以下でさらに詳細に説明されるように脱保護ステップにおいてメタンスルホン酸を使用することにより調製される場合がある。
【０１９３】
ｉ．結合
【０１９４】
７２−Ｌ丸底反応器は、自動撹拌機（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｔｉｒｒｅｒ）と、デジタル式熱電対と、注入漏斗とが装備され、窒素でパージされた。前記容器は、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（３．８ｋｇ、８．５６８モル、１．０当量）及び１，４−ジオキサン（２０．４Ｌ）を充填され、得られた混濁液は、２０±５°Ｃで１０分間攪拌された。前記混合物にＮ−メチルモルホリン（９５０ｇ、９．３９モル、１．０９当量）が１分間かけて添加され、前記混合物は１０分間攪拌された。その後氷水浴で前記反応器の外部から冷却しながら、わずかに混濁した前記反応混合物に１，４−ジオキサン（２．９Ｌ）中のデキストロ−アンフェタミン（１．７５３ｋｇ、１２．９６モル、１．５１当量）が溶液は３０分間かけて添加された。前記添加作業中、内部温度は２５°Ｃ未満に保たれた。前記添加終了時に、濃厚な白色沈殿が出現した。注入漏斗を洗浄しながら１，４−ジオキサン（２．９Ｌ）を反応液中に注入し、前記反応混合物は２２±３°Ｃで攪拌された。添加完了３０分後のＴＬＣによる監視は、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｏｓｕが残存しないことを示し、前記反応は脱イオン水（ＤＩ  Ｈ2Ｏ、１０Ｌ）で停止された。高密度の白色固体を提供するために、前記混合物は常温で１時間攪拌され、その後減圧下で濃縮された。
【０１９５】
抽出のために、脱イオン水（６１Ｌ）中のＮａＣｌ（１５ｋｇ）及び氷酢酸（２ｋｇ）という酢酸／塩溶液と、脱イオン水（３０Ｌ）中のＮａＨＣＯ3（１．５ｋｇ）という重炭酸塩溶液との２種類の溶液が調製された。
【０１９６】
前記固体は、ＩＰＡＣ（３８Ｌ）及び酢酸／塩溶液（３９ｋｇ）中に再溶解され、１５０Ｌの反応器中に移された。各層は１０分間混合され、その後分離された。有機層がドレイン排出され、別の酢酸／塩溶液（３９ｋｇ）で洗浄され、その後重炭酸塩溶液（３１．５ｋｇ）で洗浄された。全ての相分離は、５分以内に起こった。その後前記有機溶液にシリカゲル（３．８ｋｇ；シリカゲル６０）が添加された。得られたスラリーは４５分間攪拌され、その後濾紙で濾過された。濾紙上の固体は、ＩＰＡＣ（５ｘ７．６Ｌ）で洗浄された。前記濾液及び洗浄液は、ＴＬＣにより分析され、全てが生成物を含むことが決定された。白色固体として粗生成物を提供するために前記濾液及び洗浄液が混合され、減圧下で濃縮された。
【０１９７】
ｉｉ．脱保護
【０１９８】
４５−Ｌカーボイは、ｄｉ−Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−Ａｍｐ（３．６３ｋｇ、７．８２９モル）及び１，４−ジオキサン（３０．８Ｌ、８．５倍容）を添加され、前記混合物は窒素下で３０分間迅速に攪拌された。得られた溶液は濾過され、濾紙上の固体は１，４−ジオキサン（２ｘ１．８Ｌ）で洗浄された。
【０１９９】
前記濾液はその後、自動撹拌機と、デジタル式熱電対と、窒素の注入口及び排気口と、５Ｌの注入漏斗とが装備された７２−Ｌ丸底フラスコに移された。前記反応混合物の温度は、水浴で２１±３°Ｃに調節された。透明な淡黄色の溶液に、メタンスルホン酸（３．７６２ｋｇ、３９．１５モル、５当量）が、内部温度を２１±３°Ｃに維持しながら１時間かけて添加された。添加完了約１時間後白色沈殿が出現し始めた。前記混合物が常温で２０．５時間攪拌された後、ＨＰＬＣによる監視が全ての開始物質の消失を示した。前記混合物は濾紙で濾過され、前記反応容器は１，４−ジオキサン（３．６Ｌ、１倍容）で洗浄された。濾紙上の固体はジオキサン（３ｘ３．６Ｌ）で洗浄され、ラバーダムで１時間乾燥された。前記物質はその後乾燥トレイへ移され、真空オーブンにおいて５５°Ｃで〜９０時間乾燥された。この操作は、Ｌｙｓ−Ａｍｐジメシル酸塩（３．２７５ｋｇ、収率９１．８％；＞９９％（ＡＵＣ））を白色固体として提供した。
【実施例３】
【０２００】
Ｓｅｒ−Ａｍｐの合成
Ｓｅｒ−Ａｍｐは、アミノ酸開始物質がＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−ＯＳｕであることと、脱保護がＨＣｌの代わりにトリフルオロ酢酸の溶液を使用して行われることとを除いて類似の方法（図４を参照せよ。）により合成された。
【実施例４】
【０２０１】
Ｐｈｅ−Ａｍｐの合成
Ｐｈｅ−Ａｍｐは、アミノ酸開始物質がＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕであることを除いて類似の方法（図５を参照せよ。）により合成された。
【０２０２】
Ｐｈｅ−Ａｍｐ塩酸塩：吸湿性；1Η  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｂｓ、３Ｈ）、７．２９−７．１１（ｍ、１０Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１６７．３１、１３９．２７、１３５．４９、１３０．０５、１２９．６６、１２８．７８、１２８．６１、１２７．４０、１２６．６０、５３．８３、４７．０４、４２．１５、３７．２７、２０．５４；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ）ｆｏｒ  Ｃ18Ｈ23Ｎ2Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+：ｃａｌｃｄ、２８３．１８１０：ｆｏｕｎｄ、２８３．１８０６。
【実施例５】
【０２０３】
Ｇｌｙ3−Ａｍｐの合成
Ｇｌｙ3−Ａｍｐは、アミノ酸開始物質がＢｏｃ−ＧＧＧ−ＯＳｕであることを除いて類似の方法（図６を参照せよ。）により合成された。
【０２０４】
Ｇｌｙ3−Ａｍｐ塩酸塩：ｍｐ２１２−２１４°Ｃ；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１６８．９１、１６８．１４、１６６．８５、１３９．４５、１２９．６０、１２８．６０、１２６．４８、４６．６０、４２．２７、２０．３０．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ）ｆｏｒ  Ｃ15Ｈ22Ｎ4Ｏ3Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）+：ｃａｌｃｄ、３２９．１５９０：ｆｏｕｎｄ、３２９．１５９０。
【実施例６】
【０２０５】
ｄ−アンフェタミン硫酸塩と比較したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の薬物動態（ＥＬＩＳＡ分析）
雄のスプラーグドーリーラットが、自由に水を供給され、終夜絶食させられ、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩を強制経口投与された。全研究において投与量は、等価量のｄ−アンフェタミン塩基を含んでいた。ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度は、ＥＬＩＳＡ（Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  Ｕｌｔｒａ，１０９３１９，Ｎｅｏｇｅｎ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ）により測定された。本アッセイ方法は、主要なｄ−アンフェタミン代謝生成物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）に対して最小限（０．６％）の反応性しか有さずｄ−アンフェタミンに特異的である。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩も、前記ＥＬＩＳＡにおいて本質的に反応性を有しない（＜１％）ことが決定された。
【０２０６】
ｄ−アンフェタミン又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の平均（ｎ＝４）血漿中濃度曲線が図７に示される。長期放出は、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩が投与された４匹の動物全てにおいて観察され、ｄ−アンフェタミン硫酸塩が投与された動物と比較してＣmaxは実質的に減少した。ｄ−アンフェタミン又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩についての動物個体のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度は表３に示される。ｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度は表４に示される。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩についてのピーク濃度到達時間は、ｄ−アンフェタミンについてのピーク濃度到達時間と同様であった。ｄ−アンフェタミン又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の経口投与についての薬物動態パラメーターは表５に要約される。
【０２０７】
【表６】
2008535860.tif 000012
【０２０８】
【表７】
2008535860.tif 000013
【０２０９】
【表８】
2008535860.tif 000014
【０２１０】
本実施例は、活性薬剤のアンフェタミンとリシンがコンジュゲートを形成すると、生体利用性はアンフェタミンとほぼ等しく維持されるがアンフェタミンのピークレベルは減少することを示す。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンから放出されるアンフェタミンの生体利用性は、等価量のアンフェタミン硫酸塩の生体利用性と同様である。したがってＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、その治療価値を維持する。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンからのアンフェタミンの漸増的放出と、ピークレベルの減少とは、過剰投与の可能性を低減する。
【実施例７】
【０２１１】
さまざまな用量でのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の経口生体利用性
ａ．ヒトの治療用の用量と近似する用量（１．５、３及び６ｍｇ／ｋｇ）
【０２１２】
１．５、３及び６ｍｇ／ｋｇを経口投与されたラットについてのｄ−アンフェタミン対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの平均（ｎ＝４）血漿中濃度曲線は、それぞれ図８、図９及び図１０に示される。長期放出はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンを投与された動物についての３種類の治療用の用量全てにおいて観察された。１．５、３及び６ｍｇ／ｋｇに対する平均血漿中濃度は、各々表６、表７及び表８に示される。さまざまな用量でのｄ−アンフェタミン対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口投与に対する薬物動態パラメーターは表９に要約される。
【０２１３】
【表９】
2008535860.tif 000015
【０２１４】
【表１０】
2008535860.tif 000016
【０２１５】
【表１１】
2008535860.tif 000017
【０２１６】
【表１２】
2008535860.tif 000018
【０２１７】
ｂ．用量の増加（１２、３０及び６０ｍｇ／ｋｇ）
ｄ−アンフェタミン対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの平均（ｎ＝４）血漿中濃度曲線は、１２、３０及び６０ｍｇ／ｋｇを経口投与されたラットについて示される。これらの高用量でＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの生体利用性は、ｄ−アンフェタミンと比較して顕著に減少した。
【０２１８】
【表１３】
2008535860.tif 000019
【０２１９】
【表１４】
2008535860.tif 000020
【０２２０】
【表１５】
2008535860.tif 000021
【０２２１】
【表１６】
2008535860.tif 000022
【実施例８】
【０２２２】
超薬理学的用量（ｓｕｐｒａｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｏｓｅ）と比較してヒトの治療用の用量の範囲を近似する、さまざまな用量でのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の経口生体利用性
雄のスプラーグドーリーラットが、自由に水を供給され、終夜絶食させられ、１．５、３、６、１２及び６０ｍｇ／ｋｇのアンフェタミン硫酸塩か、等価量のｄ−アンフェタミンを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンかを強制経口投与された。ｄ−アンフェタミンの濃度はＥＬＩＳＡにより測定された。
【０２２３】
活性薬剤のｄ−アンフェタミンとリシンがコンジュゲートを形成するとき、投与後３０分でのｄ−アンフェタミンのレベルは、１．５ないし１２ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり約５０％減少することが証明されている。しかし超薬理学的用量（６０ｍｇ／ｋｇ）が与えられるときＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンのレベルは、ｄ−アンフェタミン硫酸塩に対して観察されるｄ−アンフェタミンのレベルの８％に到達するにすぎない（表１４、表１５及び図１５を参照せよ。）。高用量での経口生体利用性の実質的な減少は、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの乱用の可能性を著しく低減する。
【０２２４】
【表１７】
2008535860.tif 000023
【０２２５】
【表１８】
2008535860.tif 000024
【実施例９】
【０２２６】
高用量でのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の経口生体利用性の減少
図１６に示される付加的な経口薬物動態研究は、６０ｍｇ／ｋｇ用量での血中ｄ−アンフェタミンレベルの８時間にわたる経時変化を示す。ｄ−アンフェタミンの場合には血中レベルは迅速に非常に高いレベルに到達し、１２匹の動物のうち８匹は死んだか、又は、毒性の急性症状のために屠殺された。これに対しＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンを投与された動物の血中レベル（表１６及び表１７）は５時間までピークに到達せず、アンフェタミンを投与された動物の血中レベルのごく一部に到達するにすぎなかった。（注記：ｄ−アンフェタミンについての３時間より後の正当なデータは、動物の死及び屠殺のために決定できなかった。）
【０２２７】
【表１９】
2008535860.tif 000025
【０２２８】
【表２０】
2008535860.tif 000026
【実施例１０】
【０２２９】
（無傷の、又は、粉砕された）長期放出製剤か、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩かの投与後のｄ−アンフェタミンの経口生体利用性
ｄ−アンフェタミン硫酸塩の長期放出製剤（デキセドリンスパンスール（登録商標）カプセル、グラクソスミスクライン）は、無傷のカプセルか、粉砕されたカプセルかとしてラットに経口投与され、等価量のｄ−アンフェタミン塩基を含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの投与と比較された（図２０）。前記粉砕されたカプセルは、無傷のカプセルと比較してＣmax及びＡＵＣinfの各々８４％及び１３％の増加を示した（表１８及び表１９）。対照的にＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの投与後のｄ−アンフェタミンのＣmax及びＡＵＣinfは、無傷のカプセルのＣmax及びＡＵＣinfと同程度であり、長期放出が前記化合物自体に固有のものであることと、単純な操作によって回避され得ないこととを示した。
【０２３０】
【表２１】
2008535860.tif 000027
【０２３１】
【表２２】
2008535860.tif 000028
【０２３２】
本実施例は、従来のｄ−アンフェタミンの制御放出製剤に対する本発明の利点を例示する。
【実施例１１】
【０２３３】
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン対アンフェタミンの鼻腔内生体利用性
ａ．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン塩酸塩の鼻腔内（ＩＮ）生体利用性
雄のスプラーグドーリーラットが、３ｍｇ／ｋｇのアンフェタミン硫酸塩か、等価量のｄ−アンフェタミンを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン塩酸塩かを鼻腔内投与により投与された。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンはＩＮ投与によっては、血液循環中へｄ−アンフェタミンをほとんど放出しなかった。アンフェタミン対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンでのアンフェタミンの平均（ｎ＝４）血漿中濃度曲線は図１７に示される。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンのＩＮ投与に対する薬物動態パラメーターは表２０に要約される。
【０２３４】
【表２３】
2008535860.tif 000029
【０２３５】
ｂ．Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の鼻腔内生体利用性
パートａのプロセスは、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンメシル酸塩を使用して繰り返された。
【０２３６】
【表２４】
2008535860.tif 000030
【０２３７】
本実施例は、活性薬剤のｄ−アンフェタミンとリシンがコンジュゲートを形成するとき鼻腔内径路による生体利用性は実質的に減少し、それにより本径路により前記薬剤を乱用する可能性が減少することを例示する。
【実施例１２】
【０２３８】
アンフェタミン対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の静脈内生体利用性
雄のスプラーグドーリーラットが、１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミンか、等価量のアンフェタミンを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンかを尾静脈注射により投与された。ＩＮ投与で観察されたように前記コンジュゲートは、有意な量のｄ−アンフェタミンを放出しなかった。アンフェタミン対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンでの平均（ｎ＝４）血漿中濃度曲線は図１９に示される。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンのＩＶ投与に対する薬物動態パラメーターは表２２に要約される。
【０２３９】
【表２５】
2008535860.tif 000031
【０２４０】
本実施例は、活性薬剤のアンフェタミンとリシンがコンジュゲートを形成するとき静脈内径路によるアンフェタミンの生体利用性は実質的に減少し、それにより本径路による前記薬剤を乱用する可能性は減少することを例示する。
【実施例１３】
【０２４１】
段階的に増加する用量でのｄ−アンフェタミンと比較したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の経口生体利用性
ラットでの経口投与後吸収されたインタクトなＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの画分は、１．５ｍｇ／ｋｇから１２ｍｇ／ｋｇまでの段階的に増加する用量に比例して非線形に増加した（図２１−２５）。用量１２ｍｇ／ｋｇで吸収された画分は２４．６％に増加したが、用量１．５ｍｇ／ｋｇで吸収された画分は２．６％のみであった。吸収された画分は、６０ｍｇ／ｋｇの高用量では９．３％に低下した。Ｔmaxは０．２５時間から３時間までの範囲であり、ピーク濃度は、ｄ−アンフェタミンについてのピーク濃度よりもＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンについてのピーク濃度の方がより早く訪れた。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、最も低い用量では８時間までにほぼ検出不可能な濃度となり、ｄ−アンフェタミンよりも迅速に消失した。
【０２４２】
投与された各々の薬剤由来のｄ−アンフェタミンの生体利用性（ＡＵＣ）は、低い用量ではほぼ等価であった。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンについてのＴmaxは、ｄ−アンフェタミン硫酸塩由来のｄ−アンフェタミンについてのＴmaxが投与後の０．５時間ないし１．５時間であるのに対して、１．５時間から５時間までの範囲である。Ｔmaxの差異は、高い用量ほど大きかった。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンのＣmaxは、治療用のヒト等価用量（ＨＥＤｓ）を近似する用量である、１．５ｍｇ／ｋｇないし６ｍｇ／ｋｇの用量で投与されたｄ−アンフェタミン硫酸塩由来のｄ−アンフェタミンのＣmaxと比較してほぼ半分まで減少した。したがって治療用の用量ではＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンの薬物動態は、持続放出製剤のそれと類似していた。
【０２４３】
ＨＥＤｓは、動物モデルの体表面積に従う６０ｋｇのヒト個体についての等価用量と定義される。ラットについての調整係数は６．２である。１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミンというラットでの用量に対するＨＥＤは例えば、塩の含有量に対して調節されたときに１４．５２／０．７２８４＝１９．９ｍｇのｄ−アンフェタミン硫酸塩に等しい１．５／６．２ｘ６０＝１４．５２ｍｇのｄ−アンフェタミン塩基に等しい。
【０２４４】
【表２６】
2008535860.tif 000032
【０２４５】
超薬理学的用量（１２ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ）ではＣmaxは、ｄ−アンフェタミン硫酸塩と比較して各々７３％及び８４％減少した。これらの高用量ではＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンについてのＡＵＣｓは、ｄ−アンフェタミン硫酸塩由来のｄ−アンフェタミンについてのＡＵＣｓと比較して実質的に減少し、最高の用量（６０ｍｇ／ｋｇ）ではＡＵＣinfが７６％減少した。６０ｍｇ／ｋｇではｄ−アンフェタミン硫酸塩由来のｄ−アンフェタミンのレベルは迅速に急上昇した。実験的な経時変化は、人道的な安楽死を必要とする極度の活性過剰のために完成させられなかった。
【０２４６】
要約するとＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンの経口生体利用性は、高用量ではある程度まで減少した。しかしＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンについては用量に関する薬物動態は、１．５ｍｇ／ｋｇから６０ｍｇ／ｋｇまでの用量でほぼ線形であり、吸収された画分は（１．５ｍｇ／ｋｇの用量から外挿して）５２％から８１％までの範囲であった。ｄ−アンフェタミン硫酸塩の薬物動態も、１．５ｍｇ／ｋｇないし６ｍｇ／ｋｇのより低い用量でほぼ線形であり、吸収された画分は６２％から８４％までの範囲であった。しかしパラメーターはＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンと対照的に、ｄ−アンフェタミン硫酸塩については１２ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇという超薬理学的用量では高用量では不均衡に増加し、吸収された画分は（１．５ｍｇ／ｋｇの用量から外挿して）各々１０１％及び２２３％と計算された。
【０２４７】
前記結果は、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの緩やかな加水分解が高用量でのｄ−アンフェタミンの除去能力の飽和を防止するのに対して、硫酸塩として送達された場合にはｄ−アンフェタミンのクリアランス能力が高用量では飽和状態に達することを示唆する。ｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンについての生体利用性（Ｃmax及びＡＵＣ）に対する用量の比例性の差異は図２６−２８に示される。高用量でｄ−アンフェタミンと比較したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの薬物動態特性は、用量を段階的に増加させる能力を減少させる。これは、ＡＤＨＤか他の適応症かの治療のためにｄ−アンフェタミンを送達させる方法としてＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの安全性を向上し、乱用の可能性を低減する。
【実施例１４】
【０２４８】
ｄ−アンフェタミンと比較したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の鼻腔内生体利用性
図３１及び図３２に示されるようにＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの鼻腔内ボーラス投与後のｄ−アンフェタミンの生体利用性は等価量のｄ−アンフェタミン硫酸塩の投与後のｄ−アンフェタミンの生体利用性の約５％であり、ＡＵＣinf値はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミン硫酸塩に対して各々５６及び１０３２であった。鼻腔内径路によるＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン投与後のｄ−アンフェタミンのＣmaxも、等価量のｄ−アンフェタミン硫酸塩の投与後のｄ−アンフェタミンのＣmaxの約５％であり、値はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミン硫酸塩に対して各々７８．６ｎｇ／ｍＬ及び１９６２．９ｎｇ／ｍＬであった。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミン濃度のＴmax（６０分）は、ｄ−アンフェタミン硫酸塩由来のｄ−アンフェタミン濃度のＴmax（５分）と比較して実質的に遅延し、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの緩やかな加水分解を反映した。また高濃度のインタクトなＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンが、鼻腔内投与後に検出された。これらの結果は、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの鼻腔内投与が、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの最小限の加水分解しか提供しないため、ｄ−アンフェタミンの最小限の放出しか提供しないことを示唆する。
【実施例１５】
【０２４９】
ｄ−アンフェタミンと比較したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の静脈内生体利用性
図３３及び図３４に示されるようにＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内ボーラス投与後のｄ−アンフェタミンの生体利用性は、等価量のｄ−アンフェタミン硫酸塩の投与後のｄ−アンフェタミンの生体利用性の約２分の１であり、ＡＵＣinf値はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミン硫酸塩に対して各々２３７．８及び４２０．２であった。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン投与後のｄ−アンフェタミンのＣmaxは、等価量のｄ−アンフェタミン硫酸塩の投与後のＣmaxの約４分の１にすぎず、値はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミン硫酸塩に対して各々９９．５及び４２０．２であった。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミン濃度のＴmax（３０分）は、ｄ−アンフェタミン硫酸塩由来のｄ−アンフェタミン濃度のＴmax（５分）と比較して実質的に遅延し、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの緩やかな加水分解を反映した。結論として静脈内経路によるｄ−アンフェタミンの生体利用性は、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンとして与えられたときには実質的に減少し、かつ、遅延した。さらに生体利用性は、等価量のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口投与により取得されるものより小さい。
【０２５０】
ラットでのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ生体利用性データの要約
以下の表は、実施例１３−１５で論じられた実験で収集された生体利用性データを要約する。表２４、表２５及び表２６は、各々ｄ−アンフェタミン又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口投与、鼻腔内投与及び静脈内投与後のｄ−アンフェタミンの薬物動態パラメーターを要約する。
【０２５１】
【表２７】
2008535860.tif 000033
【０２５２】
【表２８】
2008535860.tif 000034
【０２５３】
【表２９】
2008535860.tif 000035
【０２５４】
表２７、表２８及び表２９は、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口投与、静脈内投与及び鼻腔内投与後のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの薬物動態パラメーターを要約する。
【０２５５】
【表３０】
2008535860.tif 000036
【０２５６】
【表３１】
2008535860.tif 000037
【０２５７】
【表３２】
2008535860.tif 000038
【０２５８】
表３０及び表３１は、ｄ−アンフェタミン硫酸塩と比較したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口投与、鼻腔内投与及び静脈内投与後のｄ−アンフェタミンの生体利用性の百分率を要約する。
【０２５９】
【表３３】
2008535860.tif 000039
【０２６０】
【表３４】
2008535860.tif 000040
【０２６１】
表３２−３７は、ｄ−アンフェタミン又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口投与、鼻腔内投与及び静脈内投与後のｄ−アンフェタミン又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの濃度の経時変化を要約する。
【０２６２】
【表３５】
2008535860.tif 000041
【０２６３】
【表３６】
2008535860.tif 000042
【０２６４】
【表３７】
2008535860.tif 000043
【０２６５】
【表３８】
2008535860.tif 000044
【０２６６】
【表３９】
2008535860.tif 000045
【０２６７】
【表４０】
2008535860.tif 000046
【実施例１６】
【０２６８】
イヌにおけるＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩の生体利用性（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）
実施例の実験デザイン：
本実施例は、無作為化しない２処理水準のクロスオーバー研究である。全ての動物は、通常の餌で維持され、各回の投与前に終夜絶食させられた。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの用量は、各投与日の朝に測定された体重に基づき設定した。送達された実際の用量は、投与前後のシリンジの重量に基づき算出した。経時的な血液試料は、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを含むヴァキュテイナーチューブ（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  ｔｕｂｅｓ）を使用する頸静脈の直接の静脈穿刺により各々の動物から取得された。得られた血漿試料は、Ｑｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）への発送まで冷凍保存された。前記血漿の分析結果の薬物動態解析は、Ｃａｌｖｅｒｔにより実施された。動物は以下のように処理された。
【０２６９】
【表４１】
2008535860.tif 000047
【０２７０】
被験物質の投与：
経口：被験物質は、各々の動物に単回強制経口投与された。１日目に動物は、シリンジと結合した食道チューブを使用して強制経口投与を受けた。投与用チューブは、所要の投与用溶液を確実に送達するために約２０ｍＬの水道水で洗浄された。
【０２７１】
静脈内：８日目に動物は、橈側皮静脈中への単回の３０分の静脈内点滴としてＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンを受けた。
【０２７２】
試料収集：
投与剤形：投与後、残りの投与剤形は、貯蔵され、冷凍保存された。
【０２７３】
血液：経時的な血液試料（２ｍＬ）は、ヘパリンナトリウムを含む静脈穿刺チューブを使用して収集された。血液試料は、経口投与後０時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間及び７２時間の時点で採取された。血液試料は、静脈点滴の開始後０時間、０．１６７時間、０．３３時間、（点滴停止前の）０．４９時間、０．５８３時間、０．６６７時間、０．７５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、８時間、１２時間及び２３時間の時点で収集された。収集された血液試料は迅速に冷却された。
【０２７４】
血漿：血漿試料は血液試料の遠心分離により取得された。２回重複の血漿試料（各々約０．２ｍＬ）は、事前に標識されたプラスチックバイアル中に移され、約−７０°Ｃで冷凍保存された。
【０２７５】
試料の分析：
血漿試料は、バリデーションされたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、両検体について１ｎｇ／ｍＬのＬＬＯＱでＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンについて分析された。
【０２７６】
平均血漿中濃度の算出と該血漿中濃度−時間データの図示とのためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（Ｖｅｒｓｉｏｎ６，Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）が使用された。（ノンコンパートメント）薬物動態解析は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアプログラム（Ｖｅｒｓｉｏｎ４．１，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して実施された。最大濃度（Ｃmax）とＣmaxへの到達時間（Ｔmax）とは、実測値であった。血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、線形−対数台形則を使用して決定された。見かけの終末速度定数（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｒａｔｅ  ｃｏｎｓｔａｎｔ、λｚ）は、λｚの計算用の適当な数の点（最低限データ点３個）を決定するためのデータの外観検査とともに線形最小二乗回帰を使用して導かれた。ＡＵＣ0-infは、ＡＵＣ0-t及びＣｐｒｅｄ／λｚの合計として算出され、ここでＣｐｒｅｄは最後の定量可能濃度の時点における予測濃度であった。血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は用量／ＡＵＣ0-infの比として決定された。平均滞留時間（ＭＲＴ）はＡＵＭＣ0-inf／ＡＵＣ0-infの比として算出され、ここでＡＵＭＣ0-infは時間０から無限大までの第一モーメント曲線（ｆｉｒｓｔ  ｍｏｍｅｎｔ  ｃｕｒｖｅ）下面積であった。定常状態での分配体積（Ｖss）はＣＬ＊ＭＲＴとして評価された。半減期はｌｎ２／λｚとして算出された。前記経口生体利用性（Ｆ）は静脈内投与後のＡＵＣ0-infに対する経口投与後のＡＵＣ0-infの比として算出された。薬物動態パラメーターの記述統計（平均値及び標準偏差）は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して算出された。
【０２７７】
本研究の目的は、雄ビーグル犬におけるＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの投与後のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの薬物動態を特徴づけることである。図３５に示されるように、クロスオーバーデザインされた実験で、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンは３匹の雄ビーグル犬に対して経口投与及び静脈内投与された。血液試料は、静脈内投与及び経口投与後に各々２４時間及び７２時間まで収集された。
【０２７８】
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投与又は経口投与後のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度−時間プロファイルは、それぞれ図３７及び図３８に示される。両径路での投与後のｄ−アンフェタミンに対するＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの比較プロファイルは図３５及び図３６に示される。個体ごとのプロットは図３９及び図４０に示される。薬物動態パラメーターは表３８−４６に要約される。
【０２７９】
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの３０分間の静脈内点滴後、血漿中濃度は前記点滴完了時にピークに到達した。点滴後Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン濃度は、二成分の指数関数様に（ｉｎ  ａ  ｂｉｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｍａｎｎｅｒ）非常に迅速に減少し、投与後約８時間までに定量化可能限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満となった。ノンコンパートメント薬物動態解析の結果は、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンが、体内総水分量（０．７Ｌ／ｋｇ）を近似する、中程度の分配体積（Ｖss）を有する高クリアランス化合物であることを示す。平均クリアランス値は２０８７ｍＬ／ｈ．ｋｇ（３４．８ｍＬ／ｍｉｎ．ｋｇ）であり、前記イヌにおける肝血流量（４０ｍＬ／ｍｉｎ．ｋｇ）と同程度であった。
【０２８０】
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、経口投与後迅速に吸収され、３匹のイヌ全てにおいてＴmaxは０．５時間であった。平均絶対経口生体利用性は３３％であり、このことはＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンがイヌにおいて非常によく吸収されることを示唆した。見かけの終末半減期は０．３９時間であり、静脈内投与後に観察されたのと同様に迅速な除去を示した。
【０２８１】
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投与又は経口投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度−時間プロファイルも同様であった。表３９を参照せよ。１ｍｇ／ｋｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口投与では、ｄ−アンフェタミンの平均Ｃmaxは１０４．３ｎｇ／ｍＬであった。ｄ−アンフェタミンの半減期は３．１時間ないし３．５時間であり、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンと比較するとずっと長かった。
【０２８２】
本研究ではＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンは３０分間にわたり点滴された。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの迅速なクリアランスのために、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンの生体利用性は、同程度の用量が静脈内ボーラス注射により与えられた場合には減少した可能性がある。点滴として与えられた場合でさえもＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンの生体利用性は同様の用量が経口投与された場合の生体利用性を超えず、ピーク濃度到達時間は実質的に遅延した。このデータは、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンが、静脈内注射によるｄ−アンフェタミンの乱用の可能性を減少させることをさらに支持する。
【０２８３】
【表４２】
2008535860.tif 000048
【０２８４】
薬物動態パラメーターの略語は以下のとおりである。
Ｃmax  最大実測血漿中濃度
Ｔmax  Ｃmaxが観察された時間
ＡＵＣ0-t  ０から最後のデータ点までの血漿中濃度対時間曲線下総面積
ＡＵＣ0-inf  血漿中濃度対時間曲線下総面積
ｔ1/2  見かけの終末半減期
ＭＲＴ  平均滞留時間
ＣＬ／Ｆ  口腔クリアランス
Ｖss  定常状態での分布容積
Ｆ  生体利用性
【０２８５】
【表４３】
2008535860.tif 000049
【０２８６】
【表４４】
2008535860.tif 000050
【０２８７】
【表４５】
2008535860.tif 000051
【０２８８】
【表４６】
2008535860.tif 000052
【０２８９】
【表４７】
2008535860.tif 000053
【０２９０】
【表４８】
2008535860.tif 000054
【０２９１】
【表４９】
2008535860.tif 000055
【０２９２】
【表５０】
2008535860.tif 000056
【実施例１７】
【０２９３】
静脈内点滴後のｄ−アンフェタミンと比較したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の心臓血管への遅延型効果
収縮期及び拡張期血圧（ＢＰ）は、治療用の用量でもｄ−アンフェタミンにより上昇した。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンは全身での代謝の結果として（緩徐にではあるが）ｄ−アンフェタミンを放出することが予想されるので、予備的研究が、等モル用量のｄ−アンフェタミン又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンを（２匹の雄と２匹の雌との）４匹のイヌに使用して実施された。結果は、前記アミドプロドラッグは不活性であることと、ある程度のｄ−アンフェタミンの緩徐な放出は最初の投与の２０分後に開始することとを示唆する。しかしｄ−アンフェタミンと比較してＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの効果は強力ではない。例えば平均血圧は図４３に図示される。小用量のｄ−アンフェタミンは、血圧に対して迅速な効果を有することが観察されたが、これは過去に発表されたデータ（Ｋｏｈｌｉ  ａｎｄ  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、１９８２）に矛盾しない。最低用量（０．５ｍｇ／ｋｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンと等モルである０．２０２ｍｇ／ｋｇ）は平均血圧を急激に２倍にし、その後平均血圧は３０分間にわたり緩やかに回復した。
【０２９４】
一方Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、注射後約３０分まで平均血圧にほとんど変化をもたらさなかった。その時点で血圧は約２０−５０％上昇した。おそらくｄ−アンフェタミンの連続的放出が、本実験の残りの経時変化での血圧の緩徐かつ安定的な上昇の原因である。その後の注射でｄ−アンフェタミンは、用量非依存的にその効果を繰り返すようにみえる。すなわち最初の注射より１０倍の用量の増加は、同じ最大血圧への上昇を引き起こした。これは、ｄ−アンフェタミンのボーラス注射の連続的な刺激による神経終末でのカテコールアミンレベルの状態を反映する可能性がある。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの連続的投与後に見られる平均血圧の上昇（図４３）がより緩やかな、かつ、より弱い効果をもたらすことに留意すべきである。類似の結果が左心室圧に対して観察された（図４４）。これらの結果は、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンとして与えられたときの、静脈内経路によるｄ−アンフェタミンの生体利用性の顕著な減少をさらに実証する。結果としてｄ−アンフェタミンを注射された人に生じる該薬剤の薬理効果の迅速な開始は排除される。
【０２９５】
【表５１】
2008535860.tif 000057
【０２９６】
【表５２】
2008535860.tif 000058
【実施例１８】
【０２９７】
経口投与によるアンフェタミン対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩に対する薬力学反応（自発運動反応）
雄のスプラーグドーリーラットが、自由に水を供給され、終夜絶食させられ、６ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンか、等価量のｄ−アンフェタミンを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンかを強制経口投与された。水平自発運動活性（ＨＬＡ）は、フォトセル活動チャンバー（ｐｈｏｔｏｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｃｈａｍｂｅｒｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して明期の間記録された。総カウント数は試験期間中１２分毎に記録された。ラットは、３種類の別個の実験で各々５、８及び１２時間監視された。ｄ−アンフェタミン対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンについての時間対ＨＬＡカウント数は図４５及び図４６に示される。各々の実験でピーク活性到達までの時間は遅延し、前記薬力学的効果はｄ−アンフェタミンと比較したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンについての長期放出に対する証拠であった。Ｌｙｓ−Ａｍｐを投与されたラットのＨＬＡについての総活動カウント数は、３種類の実験全てでｄ−アンフェタミンにより誘発されるＨＬＡについての総活動カウント数に比べて（１１−４１％）増加した。
【０２９８】
【表５３】
2008535860.tif 000059
【０２９９】
【表５４】
2008535860.tif 000060
【実施例１９】
【０３００】
鼻腔内投与によるｄ−アンフェタミン対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩に対する薬力学反応
雄のスプラーグドーリーラットが、ｄ−アンフェタミン又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を鼻腔内投与された。同様の投与がされた動物の第２の組ではカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が、（Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの濃度より約２倍高く、ｄ−アンフェタミンの含有量より約５倍高い）６２．６ｍｇ／ｍＬの濃度で前記薬剤の溶液に添加された。前記ＣＭＣ薬剤混合物は、各々の投与物が送達される前に徹底的に懸濁された。自発運動活性は、実施例１８で説明される手順を使用して監視された。図４７及び図４８で示されるように活動対時間（１時間又は２時間）は、アンフェタミン／ＣＭＣ対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンについて示され、アンフェタミン対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンＣＭＣについての活動対時間と比較される。図４７で見られるように、ＣＭＣの添加によってはアンフェタミンによる活動への影響は見られなかったのに対して、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンへのＣＭＣの添加は、ＩＮ投与されたラットの活動反応を水／ＣＭＣ対照と同様のレベルまで減少させた。ｄ−アンフェタミンを投与された動物について観察された活動と比較して、ＣＭＣと併用しないＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの基準線上の活動の増加は３４％であったのに対してＣＭＣと併用したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの基準線上の活動の増加は９％にすぎなかった（表５１）。ＣＭＣは、ＩＮ投与により誘発されるｄ−アンフェタミンによる活動に対して観察可能な効果がなかった。
【０３０１】
【表５５】
2008535860.tif 000061
【実施例２０】
【０３０２】
静脈内投与によるｄ−アンフェタミン対Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩に対する薬力学反応
雄のスプラーグドーリーラットが、（１．０ｍｇ／ｋｇの）ｄ−アンフェタミン又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンを静脈内投与された。３時間にわたる総活動カウント数として表現される活性は図４９に示される。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンにより誘発される活動は実質的に減少し、ピーク活性到達時間は遅延された。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンに係る基準線上の活動の増大は、ｄ−アンフェタミンを投与された動物について観察された活動と比較してＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンについては３４％であった（表５２）。
【０３０３】
【表５６】
2008535860.tif 000062
【実施例２１】
【０３０４】
経口投与されたＬ−リシンーｄ−アンフェタミン二塩酸塩の毒性の減少
１群当たり３匹の雄と３匹の雌とのスプラーグドーリーラットが、０．１、１．０、１０、６０、１００又は１０００ｍｇ／ｋｇでＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンを単回経口投与された（表５３）。各々の動物は、（投与日を１日目として）１−７日目に毒性の徴候と死とについて観察され、１群・１性別当たり１匹のラットが（計画的に、又は、計画的でなしに）死んだときに剖検された。
【０３０５】
【表５７】
2008535860.tif 000063
【０３０６】
本研究の鍵となる観察結果は以下を含む。
【０３０７】
１−３群における全ての動物は、本研究の実施を通じて観察可能な徴候を示さなかった。
【０３０８】
４−６群における全ての動物は、投与後２時間以内に運動活性の増大を示し、該運動活性の増大は２日目まで続いた。
【０３０９】
１０００ｍｇ／ｋｇを投与された１匹の雌のラットは、２日目に死んでいるのを発見された。剖検は、色素涙と、色素性鼻漏（ｃｈｒｏｍｏｒｈｉｎｏｒｒｈｅａ）と、（気体により）膨張した胃と、肥大した副腎と、浮腫が生じ膨張した腸との所見を示した。
【０３１０】
計４匹のラットは３日目に重症度の異なる皮膚病変を有した。
【０３１１】
１０００ｍｇ／ｋｇを投与された１匹の雄のラットは３日目に、背側頸部（ｖｅｎｔｒａｌ  ｎｅｃｋ）の開放性皮膚病変（ｏｐｅｎ  ｓｋｉｎ  ｌｅｓｉｏｎ）のため安楽死させられた。
【０３１２】
残りの全ての動物は、４日目から７日目まで外見は正常であった。
【０３１３】
動物は、投与後１時間、２時間及び４時間の時点で、かつ、投与後７日間は１日１回毒性の徴候について観察され、ケージ横での観察結果が記録された。死んでいることが分かった動物、又は、瀕死の状態にあって屠殺された動物は、剖検及び廃棄された。
【０３１４】
ケージ横での観察結果と、肉眼での剖検による知見とは、上記のとおり要約される。ｄ−アンフェタミン硫酸塩の経口でのＬＤ５０は、９６．８ｍｇ／ｋｇである。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩については、致死量を確定するにはデータが十分ではないが、６匹の動物の群から１匹のみの死が発生したため、前記研究は、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口致死量は１０００ｍｇ／ｋｇを越えることを示す。この用量の群では２匹目の動物が３日目に安楽死させられたが、これは人道的な理由のために実施され、この動物は完全に回復しただろうと感じられた。観察結果は４−６群において、アンフェタミンの毒性（ＮＴＰ，１９９０；ＮＩＯＳＨ  ＲＥＧＩＳＴＲＹ  ＮＵＭＢＥＲ：ＳＩ１７５００００；Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．，１９８５）に特徴的な薬剤誘発性のストレスを示唆した。全ての動物が、４−７日目に異常な徴候を示さず、各々の処理レベルでの完全な回復を示唆した。
【０３１５】
確定致死量を支持するデータがないことは、アンフェタミンとリシンとのコンジュゲート形成の、推定される保護効果のためであると信じられている。インタクトなＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンは不活性であることが示されているが、代謝により非コンジュゲート形態（ｄ−アンフェタミン）となり活性になる。したがって高用量ではＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの非コンジュゲート形態への代謝の飽和が、観察される毒性の欠如を説明する場合があるが、該毒性はｄ−アンフェタミン硫酸塩（ＮＴＰ、１９９０）と一致して１００ｍｇ／ｋｇより大きい用量で予想されていた。ｄ−アンフェタミンの生成速度と、アンフェタミンの生成量とは、両方が毒性の低減に寄与する場合がある。代替的にＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口吸収は、かかる高濃度で飽和する場合もあり、このことはＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの限定的な生体利用性による低毒性を示唆する場合がある。
【実施例２２】
【０３１６】
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の薬力学的活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの評価
本明細書で論じられるアミノ酸コンジュゲートにおいて観察されたのと同様に、アンフェタミンのアシル化が該親薬剤の刺激活性を顕著に低減することが予想された。例えばＭａｒｖｏｌａ（１９７６）は、アンフェタミンのＮ−アセチル化がマウスでの自発運動活性増大効果を完全に消滅させることを示した。前記コンジュゲートは刺激剤として直接的には作用しないことを確認するために、我々は標準放射性リガンド結合アッセイを使用して、Ｌｙｓ−Ａｍｐ（１０-9Ｍないし１０-5Ｍ）のヒト組換えドーパミン及びノルエピネフリン輸送結合部位への特異的な結合を試験した（ＮｏｖａＳｃｒｅｅｎ，Ｈａｎｏｖｅｒ，ＭＤ）。結果（表５４）は、Ｌｙｓ−Ａｍｐがこれらの部位に結合しなかったことを示す。これらの結果に照らすと、前記コンジュゲートは刺激活性を保持したことはありえないようにみえる。（Ｍａｒｖｏｌａ  Ｍ．（１９７６）“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｍｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｔｉｍｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．”Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ（Ｃｏｐｅｎｈ）３８（５）：４７４−８９）
【０３１７】
【表５８】
2008535860.tif 000064
【０３１８】
【表５９】
2008535860.tif 000065
【実施例２３】
【０３１９】
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩からのアンフェタミンの放出のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価
「キッチンテスト」は、前記アンフェタミンコンジュゲートから遊離のアンフェタミンを放出させようとする不正な化学者による試みを予想して実施された。好ましいアンフェタミンコンジュゲートはかかる試みに抵抗性がある。最初のキッチンテストは、前記アンフェタミンコンジュゲートの水、酸（酢）及び塩基（ベーキングパウダー及びベーキングソーダ）への抵抗性を評価し、各々の場合において試料は加熱され２０−６０分間沸騰させられた。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びＧＧＧ−Ａｍｐは、検出可能な遊離のアンフェタミンを放出しなかった。
【０３２０】
【表６０】
2008535860.tif 000066
【０３２１】
アンフェタミンコンジュゲートの安定性は、高温の、濃塩酸及び１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を含む高濃度条件下で評価された。Ｌｙｓ−Ａｍｐストック溶液はＨ2Ｏ中で調製され、最終濃度０．４ｍｇ／ｍＬ及び最終体積１．５ｍＬになるまで濃塩酸で１０倍希釈された。試料は、水浴中で約９０°Ｃまで１時間加熱され、２０°Ｃまで冷却され、中和され、遊離のｄ−アンフェタミンについてＨＰＬＣにより分析された。結果は、最小限の量のｄ−アンフェタミンだけしかこれらの濃縮条件下で放出されないことを示唆する。
【０３２２】
【表６１】
2008535860.tif 000067
【０３２３】
アンフェタミンコンジュゲートの安定性は、酸性条件下で評価された。
【０３２４】
【表６２】
2008535860.tif 000068
【０３２５】
常温では限定的な量のｄ−アンフェタミンしか放出されなかった。９０°Ｃでは限定的な量のｄ−アンフェタミンしか放出されなかったが、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの分解はより顕著であった。これは、アミド結合が安定的であること、及び、検出可能な量が加水分解される前に前記コンジュゲートは通常分解することを示唆する。還流条件では濃塩酸及び５０％硫酸は、ｄ−アンフェタミン含有量の各々８５％及び５９％を放出したが、望ましくない酸性溶液中にｄ−アンフェタミンを分配した。前記酸性溶液からｄ−アンフェタミンを回収する工程は、収率をさらに低減する。
【０３２６】
同様の試験では濃塩酸中での還流は、５時間後にある程度の加水分解（２８％）を起こし、２２時間後にさらなる加水分解（７６％）を起こした。濃硫酸中での２時間の還流は、Ｌｙｓ−Ａｍｐの完全な分解を起こし、ｄ−アンフェタミンを放出した可能性がある。上述したように、前記酸性溶液からのｄ−アンフェタミンの回収は、収率をさらに低減する。
【０３２７】
アンフェタミンコンジュゲートの安定性は、さまざまな濃度の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、ジエチルアミン及びトリエチルアミンを含む塩基性条件下でも評価された。最大のｄ−アンフェタミン放出は、３Ｍ水酸化ナトリウムにより得られる２５．４％であった。全ての他の塩基性条件は、３％未満の放出をもたらした。
【実施例２４】
【０３２８】
市販製品での処理下でのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の安定性
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の安定性は、市販の酸、塩基及び酵素混合物での処理下で評価された。酸及び塩基（表５９）については、１０ｍｇのＬｙｓ−Ａｍｐが２ｍＬの各々のストック溶液と混合され、前記溶液は２０°Ｃで振とうされた。酵素処理（表６０）については、１０ｍｇのＬｙｓ−Ａｍｐが５ｍＬの各々の酵素混合物と混合され、前記溶液は３７°Ｃで振とうされた。一定分量（０時間、１時間及び２４時間）の溶液はそれぞれ、ＨＰＬＣによる分析の前に中和及び濾過された。前記市販試薬の多くは、さまざまな溶媒及び／又は界面活性剤も含んでいた。
【０３２９】
他に特に指示がなければ溶液は容器から直接使用され、希釈されないＬｙｓ−Ａｍｐの固体と混合された。ルイスレッドデビル（登録商標）ライ（Ｌｅｗｉｓ  Ｒｅｄ  Ｄｅｖｉｌ（Ｒ）Ｌｙｅ）と、エンフォーサードレインケア（登録商標）セプティックトリートメント（Ｅｎｆｏｒｃｅｒ  Ｄｒａｉｎ  Ｃａｒｅ（Ｒ）Ｓｅｐｔｉｃ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と、リッド−Ｘ（登録商標）セプティックトリートメント（Ｒｉｄ−Ｘ（Ｒ）Ｓｅｐｔｉｃ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）とは、飽和水溶液として調製された。使用された酵素はシグマ（Ｓｉｇｍａ）から購入され、水に直接溶解された（ペプシン３ｍｇ／ｍＬ、パンクレアチン１０ｍｇ／ｍＬ、プロナーゼ３ｍｇ／ｍＬ、エステラーゼ３ｍｇ／ｍＬ）が、オムニゲスト（Ｏｍｎｉｇｅｓｔ、登録商標）及びバイタルジム（ＶｉｔａｅｌＺｙｍ、登録商標）のような酵素含有栄養補助食品は最初に粉砕又は開封された（Ｈ2Ｏ  ５ｍＬ当たり錠剤１個又はカプセル１個）。
【０３３０】
市販の酸及び塩基はＬｙｓ−Ａｍｐを加水分解するのに効果がなかった。ミラクル−グロ（Ｍｉｒａｃｌｅ−Ｇｒｏ、登録商標）での処理（７％の放出）と、オリンピック（登録商標）デッキクリーナー（Ｏｌｙｍｐｉｃ（Ｒ）Ｄｅｃｋ  Ｃｌｅａｎｅｒ）での処理（４％の放出）とのみがなんらかの放出を示したが、２４時間後でさえもｄ−アンフェタミンの量は無視できるほどであった。酵素製品の中では、精製のエステラーゼ（１９％の放出）又はプロナーゼ（２４％の放出）の混合物のみが（２４時間後に）リシンを切断することに成功した。
【０３３１】
【表６３】
2008535860.tif 000069
【０３３２】
【表６４】
2008535860.tif 000070
【実施例２５】
【０３３３】
経口径路、鼻腔内径路及び静脈内径路により投与されたさまざまなペプチドアンフェタミンコンジュゲート（ＨＣｌ塩）の生体利用性
経口投与：雄のスプラーグドーリーラットが、自由に水を供給され、終夜絶食させられ、アンフェタミンか、等価量のｄ−アンフェタミンを含むアミノ酸アンフェタミンコンジュゲートかを強制経口投与された。
【０３３４】
鼻腔内投与：雄のスプラーグドーリーラットが、アンフェタミン又はリシン−アンフェタミン（１．８ｍｇ／ｋｇ）を鼻腔内投与された。
【０３３５】
さまざまなアミノ酸−アンフェタミン化合物の相対的なｉｎ  ｖｉｖｏでの性能は図５０−５８に示され、表６１に要約される。Ｓｅｒ−Ａｍｐ由来のアンフェタミンの鼻腔内生体利用性は、遊離のアンフェタミンと比較してある程度まで減少した。しかしこの化合物は経口径路での投与によるとアンフェタミンと生体には等価ではなかった。フェニルアラニンは経口径路での投与によるとアンフェタミンと生体に等価であったが、非経口径路での投与によると生体利用性の減少はほとんど又は全く観察されなかった。Ｇｌｙ3−Ａｍｐは、経口径路によるとほぼ等しい（９０％）生体利用性を有し、Ｃmaxは減少した（７４％）。さらにＧｌｙ3−Ａｍｐは、鼻腔内径路及び静脈内径路による生体利用性は、アンフェタミンと比較して低減した。
【０３３６】
【表６５】
2008535860.tif 000071
【０３３７】
複数の単一アミノ酸アンフェタミンコンジュゲートが、ｄ−アンフェタミンに匹敵する（８０−１００％）経口生体利用性を有した。例えばＬｙｓ、Ｇｌｙ及びＰｈｅコンジュゲートの全てが、前記親薬剤と同様の経口生体利用性を示した。ジペプチドプロドラッグは一般的に、各々のアミノ酸類縁体よりも低い生体利用性を示し、トリペプチド化合物は識別可能な傾向を示さなかった。複数のアミノ酸アンフェタミンコンジュゲートは、非経口生体利用性が低かった。Ｌｙｓ−Ａｍｐのような好ましいコンジュゲートは、ｄ−アンフェタミンに匹敵する経口生体利用性と、ｄ−アンフェタミンと比較した場合の非経口生体利用性の減少との両方を示す。
【実施例２６】
【０３３８】
ｄ−アンフェタミンコンジュゲートの経口投与Ｃmaxの減少
雄のスプラーグドーリーラットが、自由に水を供給され、終夜絶食させられ、アンフェタミンコンジュゲート又はｄ−アンフェタミン硫酸塩を強制経口投与された。全投与物が等価量のｄ−アンフェタミン塩基を含んでいた。ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度は、ＥＬＩＳＡ（Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  Ｕｌｔｒａ，１０９３１９，Ｎｅｏｇｅｎ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ）により測定された。本アッセイ方法は、主要なｄ−アンフェタミン代謝生成物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）に対して最小限（０．６％）の反応性しか有さずｄ−アンフェタミンに特異的である。ｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度は、実施例に示されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定された。
【実施例２７】
【０３３９】
ｄ−アンフェタミンコンジュゲートの鼻腔内生体利用性（ＡＵＣ及びＣmax）の減少
雄のスプラーグドーリーラットが自由に水を供給され、投与物が、アンフェタミンコンジュゲート又はｄ−アンフェタミン硫酸塩を含む０．０２ｍＬの水を鼻腔発赤（ｎａｓａｌ  ｆｌａｒｅ）内に配置することにより投与された。全投与物が等価量のｄ−アンフェタミン塩基を含んでいた。ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度は、ＥＬＩＳＡ（Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  Ｕｌｔｒａ，１０９３１９，Ｎｅｏｇｅｎ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ）により測定された。本アッセイ方法は、主要なｄ−アンフェタミン代謝生成物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）に対して最小限（０．６％）の反応性しか有さずｄ−アンフェタミンに特異的である。ｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度は、実施例に示されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定された。
【実施例２８】
【０３４０】
ｄ−アンフェタミンコンジュゲートの静脈内生体利用性（ＡＵＣ及びＣmax）の減少
雄のスプラーグドーリーラットが自由に水を供給され、投与物が、アンフェタミンコンジュゲート又はｄ−アンフェタミン硫酸塩を含む０．１ｍＬの水の尾静脈注射により投与された。全投与物が等価量のｄ−アンフェタミン塩基を含んでいた。ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度は、ＥＬＩＳＡ（Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  Ｕｌｔｒａ，１０９３１９，Ｎｅｏｇｅｎ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ）により測定された。本アッセイ方法は、主要なｄ−アンフェタミン代謝生成物（パラ−ヒドロキシ−ｄ−アンフェタミン）に対して最小限（０．６％）の反応性しか有さずｄ−アンフェタミンに特異的である。ｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度は、実施例に示されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定された。
【実施例２９】
【０３４１】
さまざまな化学的部分とのアンフェタミンの結合
上述の実施例は、その治療価値を維持しながら過剰投与の可能性を低減するのに有用な、アミノ酸のような化学的部分とコンジュゲートを形成したアンフェタミンの効用を実証する。化学的部分とのアンフェタミンの結合の有効性は、前記アンフェタミンのリシン（Ｋ）との結合を通じて実証されたが、上述の実施例は例示のみが意図される。以下で説明されるように、以下の代表的な開始物質を使用する類似の手順を通じた、いずれかのさまざまな化学的部分（すなわちペプチド、糖ペプチド、炭水化物、ヌクレオシド又はビタミン）とのアンフェタミンの結合が実施可能である。
【０３４２】
アンフェタミンの合成例：
Ｇｌｙ2−Ａｍｐの合成
Ｇｌｙ2−Ａｍｐは、アミノ酸開始物質がＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕであることを除いて類似の方法により合成された。
【０３４３】
Ｇｌｕ2−Ｐｈｅ−Ａｍｐの合成
Ｇｌｕ２−Ｐｈｅ−Ａｍｐは、アミノ酸開始物質がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであることと、開始薬剤コンジュゲートがＰｈｅ−Ａｍｐ（Ｐｈｅ−Ａｍｐの合成を参照せよ。）であることとをを除いて類似の方法により合成された。
【０３４４】
Ｈｉｓ−Ａｍｐの合成
Ｈｉｓ−Ａｍｐは、アミノ酸開始物質がＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＳｕであることを除いて類似の方法により合成された。
【０３４５】
Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｍｐの合成
Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｍｐは、アミノ酸開始物質がＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕであることと、開始薬剤コンジュゲートがＧｌｙ−Ａｍｐ（Ｇｌｙ−Ａｍｐの合成を参照せよ。）であることとをを除いて類似の方法により合成された。
【０３４６】
Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｍｐの合成
Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｍｐは、アミノ酸開始物質がＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕであることと、開始薬剤コンジュゲートがＧｌｕ−Ａｍｐであることとをを除いて類似の方法により合成された。
【０３４７】
Ｇｌｕ−Ａｍｐの合成
Ｇｌｕ−Ａｍｐは、アミノ酸開始物質がＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕであることを除いて類似の方法により合成された。
【０３４８】
（ｄ）−Ｌｙｓ−（ｌ）−Ｌｙｓ−Ａｍｐの合成
（ｄ）−Ｌｙｓ−（ｌ）−Ｌｙｓ−Ａｍｐは、アミノ酸開始物質がＢｏｃ−（ｄ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−（ｌ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕであることを除いて類似の方法により合成された。
【０３４９】
グロン酸−Ａｍｐの合成
Ｇｕｌ−Ａｍｐは、炭水化物開始物質がグロン酸−ＯＳｕであることを除いて類似の方法により合成された。
【実施例３０】
【０３５０】
経口投与後の脳組織におけるＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン二塩酸塩の不検出
雄のスプラーグドーリーラットが、自由に水を供給され、終夜絶食させられ、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン又はｄ−アンフェタミン硫酸塩を強制経口投与された。全投与物が等価量のｄ−アンフェタミン塩基を含んでいた。図５９に示されるようにｄ−アンフェタミン硫酸塩又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの投与後に、血清及び脳組織で同様のレベルのｄ−アンフェタミンが検出された。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン由来のｄ−アンフェタミンは、ｄ−アンフェタミン硫酸塩由来のｄ−アンフェタミンのレベルと比較して脳における持続的に存在していることを示した。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンコンジュゲートは血清中に相当量存在したが、脳組織では検出されず、前記コンジュゲートが中枢神経系の作用部位に接近するために血液脳関門を通過しないことを示した。
【実施例３１】
【０３５１】
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の医薬品組成物
ゼラチンカプセル投与形態は、３種類の投与強度で調製された。前記硬質ゼラチンカプセルは、ＮＲＰ１０４及び前記投与強度を印字された。前記カプセルの充填物は、均一な外観の白ないしオフホワイトの微粉末を含む。
【０３５２】
【表６６】
2008535860.tif 000072
【０３５３】
他の希釈剤、崩壊剤、滑剤及び着色料等は使用される場合がある。また特定の成分は、上に列挙される機能と異なる機能を提供するために使用される場合がある。
【０３５４】
前記医薬品組成物は、塊を崩したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩（サイズ  ２０メッシュ）を微結晶性セルロースといっしょに粉砕することにより調製された。前記混合物は３０メッシュのふるいにかけられ、その後クロスカルメロースナトリウムといっしょに混合された。予めふるいにかけられたステアリン酸マグネシウム（サイズ  ３０メッシュ）は添加され、前記カプセルの充填物を形成するために、前記組成物は均一になるまで混合された。
【実施例３２】
【０３５５】
絶食条件下で７日間健康な成人に投与された７０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩カプセルの臨床薬物動態評価及び経口生体利用性
この非盲検の単群研究では、１８歳ないし５５歳の間の年齢の健康な成人が、７日間連続で、１日１回（午前７時に）、７０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩を８オンスの水といっしょに投与された。患者は、最後の投与前の少なくとも１０時間と、最後の投与後の少なくとも４時間とに絶食した。静脈血試料（７ｍＬ）は、０日目、１日目、６日目及び７日目（の朝）の薬剤投与の前と、７日目の最終投与後の１６個の時点（０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間及び７２時間）との両方に、ＥＤＴＡヴァキュテイナー中に採取された。試料収集後すぐにヴァキュテイナーチューブは、３０００ｒｐｍ、４°Ｃで１０分間遠心された。収集から１時間以内に試料は−２０°Ｃで保存された。血漿試料は、バリデーションされたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンについて分析された。
【０３５６】
５回目の投与までにｄ−アンフェタミンは定常状態に到達した。７回目の投与後、平均ＡＵＣ0-24は１１１３ｎｇ．ｈ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ0-∞は１４５３ｎｇ．ｈ／ｍＬであり、平均Ｃmaxは９０．１ｎｇ．ｈ／ｍＬであり、平均Ｔmaxは３．６８時間であった。表６３及び図６０を参照せよ。比較すると長期放出アンフェタミン塩は、終夜の絶食後に５．８時間のＴmaxと、８５３ｎｇ．ｈ／ｍＬのＡＵＣ0-∞とを示す。Ｊ．Ｆ．Ａｕｉｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｏｎ  ｅａｒｌｙ  ｄｒｕｇ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｆｒｏｍ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｅｒｔａ，Ａｄｄｅｒａｌｌ  ＸＲ  Ｆｏｏｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ＣＡＦＥ）ｓｔｕｄｙ，”Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ  １８：３１１−３１６  ａｔ  ３１３（２００２）。
【０３５７】
インタクトなＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンは迅速にｄ−アンフェタミンに変換された。
７回目の投与後、平均ＡＵＣ0-24は６０．６６ｎｇ．ｈ／ｍＬであり、平均ＡＵＣ0-∞は６１．０６ｎｇ．ｈ／ｍＬであった。表６３及び図６０を参照せよ。加えてＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンについては平均Ｃmaxは４７．９ｎｇ．ｈ／ｍＬであり、平均Ｔmaxは１．１４時間であった。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、約６時間以内に完全に除去された。
【０３５８】
Ｃmaxは体重による規格化後男性で１２％高かったが、ｄ−アンフェタミンへの全身曝露には性差はなかった。
【０３５９】
前記プロドラッグＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンから放出されるｄ−アンフェタミンの多数回投与薬物動態プロファイルは、長期放出特性と一致する。この設定で生じた有害な事象は、他の刺激剤に矛盾せず、７０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、耐容性良好であることを示唆する。
【０３６０】
【表６７】
2008535860.tif 000073
【実施例３３】
【０３６１】
ＡＤＨＤの治療に使用されるアンフェタミン長期放出製品アデロールＸＲ（登録商標）及びデキセドリンスパンスール（登録商標）と比較したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の臨床薬物動態評価及び経口生体利用性
【０３６２】
【表６８】
2008535860.tif 000074
【０３６３】
ヒトでのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの前記薬物動態及び経口生体利用性の臨床評価が実施された。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、その投与物中のｄ−アンフェタミン塩基含有量に基づく治療域の下端（２５ｍｇ）及び上端（７５ｍｇ）を近似する用量で経口投与された。さらに、高用量の投与物は、該高用量のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン中のアンフェタミン塩基と等価量のアンフェタミン塩基を含むアデロールＸＲ（登録商標、Ｓｈｉｒｅ）又はデキセドリンスパンスール（登録商標、グラクソスミスクライン）の投与物と比較された。処理群及び用量は表６４に要約される。定量化可能限界未満（ｂｌｑ＜０．５ｎｇ／ｍＬ）の全てのレベルは、薬物動態解析の目的で０として処理された。
【０３６４】
各々の被験者個体に対する低用量及び高用量でのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの投与後のｄ−アンフェタミンと、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンのインタクトなコンジュゲートとの濃度は、薬物動態パラメーターとともに表６５−７０に示される。各々の被験者個体に対するアデロールＸＲ（登録商標）又はデキセドリンスパンスール（登録商標）の投与後のｄ−アンフェタミン濃度及び薬物動態パラメーターは、各々表６９及び表７０に示される。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンのインタクトなコンジュゲートとｄ−アンフェタミンとを示す濃度−時間曲線は図６１及び図６２に示される。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンからのｄ−アンフェタミンの長期放出は両方の用量に対して観察され、低用量及び高用量の結果が比較されたとき、薬物動態パラメーター（Ｃmax及びＡＵＣ）は用量に比例した（図６１及び図６２）。有意なレベルのｄ−アンフェタミンは、投与後１時間までは観察されなかった。ごく少量（各々２５ｍｇ及び７５ｍｇの用量に対して、モル濃度で算出されるＡＵＣinfを基準として総薬剤吸収量の１．６％及び２．０％）のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンのインタクトなコンジュゲートは、約１時間の時点でピークに到達するレベルで検出された（表６６及び表６８）。吸収された少量のインタクトなコンジュゲートは迅速にかつ完全に除去され、最高用量においても５時間までに検出可能な濃度では存在しなくなった。
【０３６５】
（同一の被験者が７日間のウォッシュアウト期間後にアデロールＸＲ（登録商標）の投与を受ける）クロスオーバーデザインにおいて、高い方の用量のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンが、等価量のアデロールＸＲ（登録商標）と比較された。アデロールＸＲ（登録商標）は、ｄ−アンフェタミン塩及びｌ−アンフェタミン塩の混合物（等量のｄ−アンフェタミン硫酸塩、ｄ−／ｌ−アンフェタミン硫酸塩、ｄ−アンフェタミンサッカラート及びｄ−／ｌ−アンフェタミンアスパラギン酸塩）を含む、ＡＤＨＤに対する１日１回型の長期放出治療薬である。等価量の長期放出デキセドリンスパンスール（登録商標、ｄ−アンフェタミン硫酸塩の長期放出製剤を含む。）も本研究に含められた。ラットでの薬物動態研究で観察されたようにＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口投与は、アデロールＸＲ（登録商標）及びデキセドリンスパンスール（登録商標）の濃度−時間曲線と類似したｄ−アンフェタミンの濃度−時間曲線をもたらした（図６３及び図６４）。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの投与後のｄ−アンフェタミンの生体利用性（ＡＵＣinf）は、両方の長期放出アンフェタミン製品とほぼ等価であった（表７１）。ＡＤＨＤの効果的な１日１回の治療のために必要な時間の典型である１２時間にわたり、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの生体利用性はアデロールＸＲ（登録商標）の（ｄ−アンフェタミンとｌ−アンフェタミンとを加えたレベルでの）生体利用性とほぼ等価であり、デキセドリンスパンスール（登録商標）の生体利用性よりも２０％を超えて高かった。本臨床研究の結果に基づくと、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンはＡＤＨＤに対する効果的な１日１回型の治療薬となるだろう。さらにＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、ヒト及び動物モデルにおいて類似の薬物動態、すなわち、長期的放出動態をもたらすｄ−アンフェタミンの遅延放出を提供した。これらの観察に基づくと、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンはヒトにおける乱用抵抗特性も有するはずである。
【０３６６】
【表６９】
2008535860.tif 000075
【０３６７】
【表７０】
2008535860.tif 000076
【０３６８】
【表７１】
2008535860.tif 000077
【０３６９】
【表７２】
2008535860.tif 000078
【０３７０】
【表７３】
2008535860.tif 000079
【０３７１】
【表７４】
2008535860.tif 000080
【０３７２】
【表７５】
2008535860.tif 000081
【０３７３】
【表７６】
2008535860.tif 000082
【０３７４】
【表７７】
2008535860.tif 000083
【０３７５】
【表７８】
2008535860.tif 000084
【０３７６】
【表７９】
2008535860.tif 000085
【０３７７】
【表８０】
2008535860.tif 000086
【０３７８】
【表８１】
2008535860.tif 000087
【実施例３４】
【０３７９】
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の臨床薬物動態評価及び経口生体利用性
ＡＤＨＤ小児患者（６−１２歳）では、終夜８時間絶食後の３０ｍｇ、５０ｍｇ又は７０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の単回経口投与後のｄ−アンフェタミンのＴmaxは約３．５時間であった。図６５を参照せよ。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩のＴmaxは約１時間であった。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の単回経口投与後のｄ−アンフェタミンの線形の薬物動態は、児童において３０ｍｇないし７０ｍｇの用量範囲にわたり確立された。
【０３８０】
【表８２】
2008535860.tif 000088
【０３８１】
ＡＤＨＤ児童における定常状態でのｄ−アンフェタミンの予期されない蓄積はなく、７日間連続で１日１回の投与後のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の蓄積はない。
【０３８２】
食事は、健康な成人において７０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩カプセルの単回経口投与後のｄ−アンフェタミンの吸収の程度に影響を与えないが、Ｔmaxを（食前での３．７８時間から高脂肪食後の４．７２時間まで）約１時間遅延させる。８時間の絶食後、溶液中のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩と、インタクトなカプセルとしてのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩との経口投与後のｄ−アンフェタミンの吸収の程度は等価であった。
【０３８３】
児童における数値の範囲は成人における数値の範囲より高かったが、用量で規格化されたＣmax及びＡＵＣにより測定される曝露には男性と女性との間で見かけ上の差異はなかった。これは、用量で規格化されたＣmax及びＡＵＣと体重との間の有意な相関関係の結果であるので、前記差異は児童に投与されたｍｇ／ｋｇ単位での用量が高いことが原因である。男性被験者と女性被験者との間でｔ1/2には見かけ上の差異はなく、ｔ1/2と年齢又は体重との間に何らの明らかな関係もなかった。
【０３８４】
臨床薬物動態評価の代表的な結果は図６６（ＡＵＣ）、図６７（Ｃmax）及び図６８（Ｔmax）に示される。
【実施例３５】
【０３８５】
小児臨床試験におけるＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の有効性
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の有効性は、（合併型又は多動性衝動性型の）ＡＤＨＤのＤＳＭ−ＩＶ基準を満たす６−１２歳の児童（Ｎ＝２９０）で実施された二重盲検無作為プラセボ対照平行群研究で確立された。患者は、４週間、１日１回、朝に３０ｍｇ、５０ｍｇ又は７０ｍｇの最終用量のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩を受け入れる固定用量治療群か、プラセボを受け入れる群かに無作為化された。５０ｍｇ及び７０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩に無作為化された患者については投与量は強制増量により増加させられた。患者が１日当たり３０ｍｇの用量のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の全てを受け入れた場合には、研究者（ＡＤＨＤ評価尺度（ＡＤＨＤ−ＲＳ））及び親（Ｃｏｎｎｅｒの親評価尺度（ＣＰＲＳ））により評価されたように、治療にかかる第１週を含む４週間の全期間で、プラセボと比較して全ての用量のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩について、ＡＤＨＤの徴候及び症状の顕著な改善が実証された。付加的な用量反応的な改善は、各々５０ｍｇ及び７０ｍｇの群で実証された。ＣＰＲＳスコアにより測定されたようにＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩で治療された患者は、プラセボ治療された患者と比較して朝（〜午前１０時）、午後（〜午後２時）及び夕方（〜午後６時）において顕著な改善を示し、１日を通じて有効性を実証した。第一次有効性解析の結果、すなわちＩＴＴ母集団についての基準線から終点までのＡＤＨＤ−ＲＳ総スコアの変化は図６９に示される。
【０３８６】
有効性もＳＫＡＭＰスコアにより測定された。（合併型又は多動性衝動性型の）ＡＤＨＤのＤＳＭ−ＩＶ基準を満たす６−１２歳の児童計５２人は、二重盲検無作為プラセボ対照クロスオーバー研究に参加した。患者は、１週間、１日１回、朝に各々の治療として固定及び最適用量のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩（３０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ）、アデロールＸＲ（登録商標、１０ｍｇ、２０ｍｇ又は３０ｍｇ）又はプラセボを受け入れるために無作為化された。本研究における主要評価項目は、ＳＫＡＭＰ（Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｋｏｔｋｉｎ，Ａｇｌｅｒ，Ｍ．Ｆｌｙｎｎ  ａｎｄ  Ｐｅｌｈａｍ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ）−態度（Ｄｅｐｏｒｔｍｅｎｔ）スコアである。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩及びアデロールＸＲ（登録商標）の両方は、プラセボと比較して高度に効果的であった。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの顕著な効果は朝の投与後２時間以内に生じ、最後の評価時点である朝の投与後１２時間を通じて継続し、プラセボと比較して１２時間の作用期間を生み出した。図７０を参照せよ。
【実施例３６】
【０３８７】
静注Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの乱用の可能性
乱用の可能性を評価するために、５０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンと、２０ｍｇのｄ−アンフェタミンと、プラセボとが、二重盲検クロスオーバーデザインで、９人の刺激剤乱用者に対して、４８時間間隔で２分間にわたり、静注投与された。薬剤は３ｘ３釣合いラテン方格法に従い投与された。各々の投与日に、生命徴候尺度と主観的効果及び行動的効果とは、投与前と、投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、９時間、１２時間、１６時間及び２４時間の時点とに質問表で評価された。これらの時点と５分の時点とに血液試料（５ｍＬ）はｄ−アンフェタミンレベルの評価のために採取された。
【０３８８】
ｄ−アンフェタミンについては、５分の時点で７７．７ｎｇ／ｍＬのｄ−アンフェタミンの平均ピーク血漿中レベルが生じ、その後迅速に元のレベルに戻った。ｄ−アンフェタミンの投与は、予期されたｄ−アンフェタミン様効果を引き起こし、１５分の時点で平均ピーク応答をもたらした。主観的嗜好性視覚的アナログ尺度（Ｓｕｂｊｅｃｔ  Ｌｉｋｉｎｇ  ＶＡＳ）の主要変数でのｄ−アンフェタミンに対する平均最大応答は、プラセボよりも有意に大きかった（ｐ＝０．０１）。
【０３８９】
Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンについては、３時間の時点で３３．８ｎｇ／ｍＬのｄ−アンフェタミンの平均ピーク血漿中レベルが生じ、４時間の観察を通じてこのレベルのままであった。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、ｄ−アンフェタミン様の主観的効果、行動的効果及び生命徴候効果をもたらし、１時間ないし３時間の時点で平均ピーク応答をもたらした。主観的嗜好性視覚的アナログ尺度の主要変数に対しては、前記応答はプラセボよりも大きくはなかった（ｐ＝０．２９）。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン投与後の血圧の変化は顕著であった。
【０３９０】
前記研究の終了時点で被験者は、どちらの治療を再び利用しようと思うかどうかについて質問された。６人の被験者は２０ｍｇのｄ−アンフェタミンを選択し、２人の被験者は前記治療のどちらも選択せず、１人の被験者は５０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンを選択した。要約すると、血圧の上昇は遅れて発生したが、５０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンは陶酔感かアンフェタミン様の主観的効果かをもたらさなかった。前記知見は、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン自体は不活性であることを示唆する。１時間ないし２時間後Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンはｄ−アンフェタミンに変換される。静注投与されるとＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、等価量のｄ−アンフェタミン塩基を含む即時放出ｄ−アンフェタミンよりも、乱用の可能性は顕著に小さい。
【実施例３７】
【０３９１】
刺激剤乱用の経歴を有する健康な成人におけるＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン対ｄ−アンフェタミンでの乱用の可能性の減少の予備的推測
刺激剤乱用のＤＳＭ−ＩＶ基準を満たす健康な成人におけるＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン（３０−１５０ｍｇ）対ｄ−アンフェタミン硫酸塩（４０ｍｇ）とプラセボとに対する乱用傾向の予備的推測を取得するために、この無作為単一施設用量漸増研究は、薬物動態パラメーターを使用した。被験者は、各々４人の患者からなる３組のコホートに分割された。全員が４８時間という最小限の間隔でＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの単回投与を受け、ｄ−アンフェタミン硫酸塩（４０ｍｇ）投与群及びプラセボ投与群が無作為に分散された。コホート１は３０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇの用量のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンを投与された。コホート２は５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇの用量を受けた。コホート３は７０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ及び１５０ｍｇの用量を受けた。
【０３９２】
最初の４時間にかかるｄ−アンフェタミンのＡＵＣlastは、４０ｍｇのｄ−アンフェタミン（２４５．５−３１６．８ｎｇ／ｍＬ）と比較して１００ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン（１６５．３−２１３．１ｎｇ／ｍＬ）では実質的に低かった。Ｃmax及びＡＵＣlastは３０−１３０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンに対しては用量とともに増大し、１３０ｍｇ及び１５０ｍｇの用量の間では減少した。Ｔmaxは、ｄ−アンフェタミン硫酸塩（１．８８−２．７４時間）と比較してＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンでは３．７８時間から４．２５時間までの範囲にあり大きかった。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの半減期（範囲：０．４４−０．７６時間）は、迅速なクリアランスを示した。副作用の重篤度は軽く、生命徴候又はＥＣＧパラメーターには顕著な変化はなかった。Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンは、ｄ−アンフェタミン硫酸塩と比較してｄ−アンフェタミンのより緩やかな放出特性を有した。１５０ｍｇという高用量では最大濃度の減少があるようにみえ、より高用量のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンはＣmax及びＡＵＣlastのさらなる増大をもたらさないことを示唆する。これらの結果は、乱用の可能性の低減に矛盾しない薬剤プロファイルを示唆する。
【０３９３】
本明細書で示され、かつ、説明される本発明の特定の実施態様は代表例にすぎないことは理解されるだろう。多数の変更、変化、置換及び均等物は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく当業者が想到するだろう。特に本出願で使用される用語は、関連出願中で使用される類似の用語に照らして広く解釈されるべきである。したがって本明細書で説明され、かつ添付される図面で示される全ての主題は例示のみが目的であるとみなされ限定的な意味ではないこと、及び、本発明の範囲は添付される特許請求の範囲のみにより決定されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０３９４】
【図１−１】ペプチドアンフェタミンコンジュゲートの合成を示す図。
【図１−２】ペプチドアンフェタミンコンジュゲートの合成を示す図。
【図２】リシンアンフェタミンジメシル酸塩の合成を示す図。
【図３】リシンアンフェタミン塩酸の合成を示す図。
【図４】セリンアンフェタミンコンジュゲートの合成を示す図。
【図５】フェニルアラニンアンフェタミンコンジュゲートの合成を示す図。
【図６】トリグリシンアンフェタミンコンジュゲートの合成を示す図。
【図７】ｄ−アンフェタミン又はＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン塩酸塩を経口投与されたラット個体からのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図８】（用量１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図９】（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図１０】（用量６ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図１１】（用量１２ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図１２】（用量３０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図１３】（用量６０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図１４】用量１．５、３、６、１２、３０及び６０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での、ｄ−アンフェタミン硫酸塩と比較したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩の生体利用性の百分率（ＡＵＣ及びＣmax）を示すグラフ。
【図１５】ｄ−アンフェタミン塩基の用量の段階的増加に対する、投与後３０分でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図１６】（用量６０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図１７】（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン塩酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの鼻腔内投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフ。
【図１８】（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの鼻腔内投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフ。
【図１９】（用量１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの静脈内ボーラス投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフ。
【図２０】（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）デキセドリンスパンスール（登録商標）カプセルか、粉砕されたデキセドリンスパンスール（登録商標）カプセルか、Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩かのラットへの経口投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度レベル（ＥＬＩＳＡ分析）を示すグラフ。
【図２１】（用量１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｎｇ／ｍＬ単位（図２１Ａ）及びｎＭ単位（図２１Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図２２】（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｎｇ／ｍＬ単位（図２２Ａ）及びｎＭ単位（図２２Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図２３】（用量６ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｎｇ／ｍＬ単位（図２３Ａ）及びｎＭ単位（図２３Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図２４】（用量１２ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｎｇ／ｍＬ単位（図２４Ａ）及びｎＭ単位（図２４Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図２５】（用量６０ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）ｎｇ／ｍＬ単位（図２５Ａ）及びｎＭ単位（図２５Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図２６】ヒト等価用量の段階的増加に比例したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの相対的生体利用性（Ｃmax）を示すグラフ。
【図２７】ｄ−アンフェタミン塩基の用量の段階的増加に比例したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの相対的生体利用性（ＡＵＣinf）を示すグラフ。
【図２８】ヒト等価用量の段階的増加に比例したＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの相対的生体利用性（ＡＵＣinf）を示すグラフ。
【図２９】ヒト等価用量の段階的増加に比例したインタクトなＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの相対的生体利用性（Ｃmax）を示すグラフ。
【図３０】ヒト等価用量の段階的増加に比例したインタクトなＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの相対的生体利用性（ＡＵＣinf）を示すグラフ。
【図３１】（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの鼻腔内投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフ。
【図３２】（用量３ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの鼻腔内投与後のｎｇ／ｍＬ単位（図３２Ａ）及びｎＭ単位（図３２Ｂ）でのｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフ。
【図３３】（用量１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの静脈内ボーラス投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフ。
【図３４】（用量１．５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの静脈内投与後のｎｇ／ｍＬ単位（図３４Ａ）及びｎＭ単位（図３４Ｂ）でのｄ−アンフェタミンの血漿中濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフ。
【図３５】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内又は経口投与（ｎ＝３）後のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度の経時変化を示すグラフ。
【図３６】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内又は経口投与（ｎ＝３）後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度の経時変化を示すグラフ。
【図３７】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投与（ｎ＝３）後のｎｇ／ｍＬ単位（図３７Ａ）及びｎＭ単位（図３７Ｂ）でのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度レベルの経時変化を示すグラフ。
【図３８】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの経口投与（ｎ＝３）後のｎｇ／ｍＬ単位（図３８Ａ）及びｎＭ単位（図３８Ｂ）でのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミン及びｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度レベルの経時変化を示すグラフ。
【図３９】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投与（図３９Ａ）又は経口投与（図３９Ｂ）後のＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの個体ごとの血漿中濃度の経時変化を示すグラフ。
【図４０】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンの静脈内投与（図４０Ａ）又は経口投与（図４０Ｂ）後のｄ−アンフェタミンの個体ごとの血漿中濃度の経時変化を示すグラフ。
【図４１】（用量１．８ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩の雄イヌへの経口投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図４２】（用量１．８ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩の雌イヌへの経口投与後のｄ−アンフェタミンの血漿中濃度を示すグラフ。
【図４３】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミンの雄イヌ及び雌イヌへの増量静脈内注射後の平均血圧を示すグラフ。
【図４４】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩又はｄ−アンフェタミンの雄イヌ及び雌イヌへの増量静脈内注射後の左心室血圧を示すグラフ。
【図４５】経口投与後のラットの自発運動活性（５時間の経時変化）を示すグラフ。
【図４６】経口投与後のラットの自発運動活性（１２時間の経時変化）を示すグラフ。
【図４７】鼻腔内投与後のラットの自発運動活性（１時間の経時変化）を示すグラフ。
【図４８】（カルボキシメチルセルロースと併用した）鼻腔内投与後のラットの自発運動活性（２時間の経時変化）を示すグラフ。
【図４９】静脈内投与後のラットの自発運動活性（３時間の経時変化）を示すグラフ。
【図５０】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸、ジペプチド及びトリペプチドコンジュゲートの鼻腔内生体利用性を示すグラフ。
【図５１】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸、ジペプチド及びトリペプチドコンジュゲートの経口生体利用性を示すグラフ。
【図５２】乱用抵抗性アンフェタミントリペプチドコンジュゲートの静脈内生体利用性を示すグラフ。
【図５３】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸コンジュゲートの鼻腔内生体利用性を示すグラフ。
【図５４】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸コンジュゲートの経口生体利用性を示すグラフ。
【図５５】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸コンジュゲートの静脈内生体利用性を示すグラフ。
【図５６】乱用抵抗性アンフェタミントリペプチドコンジュゲートの鼻腔内生体利用性を示すグラフ。
【図５７】乱用抵抗性アンフェタミンアミノ酸及びジペプチドコンジュゲートの鼻腔内生体利用性を示すグラフ。
【図５８】Ｄ−及びＬ−アミノ酸異性体を含む乱用抵抗性アンフェタミンジペプチドコンジュゲートの鼻腔内生体利用性を示すグラフ。
【図５９】（用量５ｍｇ／ｋｇのｄ−アンフェタミン塩基での）Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン塩酸塩又はｄ−アンフェタミン硫酸塩のラットへの経口投与後の、ｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンの血清中濃度（ｎｇ／ｍＬ単位、図５９Ａ）と、脳組織内濃度（ｎｇ／ｇ単位、図５９Ｂ）（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフ。
【図６０】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩７０ｍｇのヒトへの経口投与の臨床研究から得られた定常状態の血漿中のｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンのレベル（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析）を示すグラフ。
【図６１−Ａ】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基７．３７ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩２５ｍｇ）のヒトへの経口投与後７２時間にわたる血漿中のｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンのレベル（ｎｇ／ｍＬ単位）を示すグラフ。
【図６１−Ｂ】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基７．３７ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩２５ｍｇ）のヒトへの経口投与後７２時間にわたる血漿中のｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンのレベル（ｎＭ単位）を示すグラフ。
【図６２−Ａ】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩７５ｍｇ）のヒトへの経口投与後７２時間にわたる血漿中のｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンのレベル（ｎｇ／ｍＬ単位）を示すグラフ。
【図６２−Ｂ】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩７５ｍｇ）のヒトへの経口投与後７２時間にわたる血漿中のｄ−アンフェタミン及びＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンのレベル（ｎＭ単位）を示すグラフ。
【図６３−Ａ】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩７５ｍｇ）又は（アンフェタミン塩基２１．９ｍｇを含む３５ｍｇの）アデロールＸＲ（登録商標）のヒトへの経口投与後の血漿中のｄ−アンフェタミンのレベル（０−１２時間）を示すグラフ。
【図６３−Ｂ】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩７５ｍｇ）又は（アンフェタミン塩基２１．９ｍｇを含む３５ｍｇの）アデロールＸＲ（登録商標）のヒトへの経口投与後の血漿中のｄ−アンフェタミンのレベル（０−７２時間）を示すグラフ。
【図６４−Ａ】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩７５ｍｇ）又は（アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含む３０ｍｇの）デキセドリンスパンスール（登録商標）のヒトへの経口投与後の血漿中のｄ−アンフェタミンのレベル（０−１２時間）を示すグラフ。
【図６４−Ｂ】Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン（ｄ−アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含むＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩７５ｍｇ）又は（アンフェタミン塩基２２．１ｍｇを含む３０ｍｇの）デキセドリンスパンスール（登録商標）のヒトへの経口投与後の血漿中のｄ−アンフェタミンのレベル（０−７２時間）を示すグラフ。
【図６５】単回用量が３０ｍｇ、５０ｍｇ及び７０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩のＡＤＨＤ小児患者への絶食条件下での経口投与後のｄ−アンフェタミンの平均血漿中濃度を示すグラフ。
【図６６】健康な成人ボランティアと、ＡＤＨＤ児童とへのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩カプセルの１日１回の経口投与後の、用量で規格化されたｄ−アンフェタミンのＡＵＣと性別との間の関係を示すグラフ。
【図６７】健康な成人ボランティアと、ＡＤＨＤ児童とへのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩カプセルの１日１回の経口投与後の、用量で規格化されたｄ−アンフェタミンの最大血漿中濃度と性別との間の関係を示すグラフ。
【図６８】健康な成人ボランティアと、ＡＤＨＤ児童とへのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩カプセルの１日１回の経口投与後の、用量で規格化されたｄ−アンフェタミンの最大濃度到達時間と性別との間の関係を示すグラフ。
【図６９】小児臨床研究についての終点でのＡＤＨＤ−ＲＳを示すグラフ。
【図７０】小児臨床研究についてのＳＫＡＭＰスコア（有効性）対時間を示すグラフ。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2008535860.tif 000096
【図６】
2008535860.tif 000097
【図７】
2008535860.tif 000098
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2008535860.tif 000104
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１−Ａ】
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【図６１−Ｂ】
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【図６２−Ａ】
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【図６２−Ｂ】
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【図６３−Ａ】
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【図６３−Ｂ】
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【図６４−Ａ】
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【図６４−Ｂ】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
2008535860.tif 000162
【図６８】
2008535860.tif 000163
【図６９】
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【図７０】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年11月20日(2007.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）約１０ｍｇないし約２５０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩と、（ｂ）約４０重量％ないし約９０重量％の微結晶性セルロースと、（ｃ）約１重量％ないし約１０重量％のクロスカルメロースナトリウムと、（ｄ）約５重量％未満のステアリン酸マグネシウムとを含むことを特徴とする医薬品組成物。
【請求項２】
（ａ）約２０ｍｇないし約３０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩と、（ｂ）約８０重量％ないし約８１重量％の微結晶性セルロースと、（ｃ）約２．５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、（ｄ）約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
（ａ）約４０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩と、（ｂ）約７１．３重量％の微結晶性セルロースと、（ｃ）約２．５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、（ｄ）約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項４】
（ａ）約５０ｍｇないし約７０ｍｇのＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンジメシル酸塩と、（ｂ）約５６重量％の微結晶性セルロースと、（ｃ）約２．４重量％ないし約２．５重量％のクロスカルメロースナトリウムと、（ｄ）約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項５】
患者の睡眠障害の治療薬を製造するためであることを特徴とする、単一アミノ酸又はペプチドと共有結合したアンフェタミンプロドラッグか、その医薬品として許容可能な塩かの使用。
【請求項６】
患者のうつ病の治療薬を製造するためであることを特徴とする、単一アミノ酸又はペプチドと共有結合したアンフェタミンプロドラッグか、その医薬品として許容可能な塩かの使用。
【請求項７】
患者の疲労の治療薬を製造するためであることを特徴とする、単一アミノ酸又はペプチドと共有結合したアンフェタミンプロドラッグか、その医薬品として許容可能な塩かの使用。
【請求項８】
前記アンフェタミンは、アンフェタミン、メタンフェタミン又はメチルフェニデートから選択されることを特徴とする請求項５−７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記プロドラッグはＬ−リシン−ｄ−アンフェタミンであることを特徴とする請求項５−７のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
前記プロドラッグは、（Ｌ−リシン）3−ｄ−アンフェタミン、（グリシン）3−ｄ−アンフェタミン、Ｌ−リシン−グリシン−ｄ−アンフェタミン、Ｄ−リシン−Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン、Ｌ−ロイシン−Ｌ−リシン−ｄ−アンフェタミン及び（Ｌ−プロリン）2−ｄ−アンフェタミンから選択されることを特徴とする請求項５−７のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記睡眠障害はナルコレプシーであることを特徴とする請求項５に記載の使用。
【国際調査報告】
2008535860.tif 000166