(57)【要約】  本発明は、アルツハイマー病又は一般的な癌の治療のための、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＲ2'〜Ｒ4'は、請求項の記載と同義である］の化合物及びその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
2008505948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008505948.tif 000048
［式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている−Ｏ−低級アルキル、ＮＯ2又はＣＮよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2〜Ｒ4及びＲ2'〜Ｒ4'は、水素、低級アルキル、フェニル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ5は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているか、あるいは下記：
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”2、
−（ＣＲ2）m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
−（ＣＨ2）m−ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＨ2）m−ヘテロアリール（非置換であるか、あるいは−（ＣＨ2）m−低級アルコキシ、低級アルキル、−（ＣＨ2）m−Ｏ−ベンジル又はＣＨ2ＯＨにより置換されている）、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｏ−低級アルキニル、
ハロゲンにより置換されている−Ｏ−低級アルキル、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−フェニル（非置換であるか、又はヒドロキシにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’、
−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−シクロアルキル
により置換されている）であるか、あるいはシクロアルキルであり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、低級アルキニルオキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（非置換であるか、あるいはＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、あるいはフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）m−低級アルコキシ又は−（ＣＨＲ）m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ”は、水素、シクロアルキル（非置換であるか、又はハロゲンから選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、あるいは低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ2、ヘテロアリール、ベンジル又は−（ＣＨＲ）m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ6は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨＲ−であり；
ｍは、０、１、２又は３である］
で示される化合物、及びその薬学的に適合する酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。
【請求項２】
一般式（I-1）：
【化２】
2008505948.tif 000049
［式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか、あるいはハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2又はＣＮよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2〜Ｒ4及びＲ2'〜Ｒ4'は、水素、低級アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ5は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキニルオキシ、−ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール（低級アルキルにより置換されていてもよい）、又は−Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル（場合によりＣＯＯＨにより置換されている）、又は−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ’Ｒ”、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’Ｒ”よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、あるいは下記式：
【化３】
2008505948.tif 000050
で示される基であり；
Ｒ’／Ｒ”は、相互に独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ジ−低級アルキルアミノ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであり；
Ｘは、結合、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
ｎは、０、１、２又は３である］
で示される、請求項１記載の化合物、及びその薬学的に適合する酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”2により置換されているフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、下記：
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−フェニル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
５−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
４−｛［（５−tert−ブチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
ｒａｃ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
４−クロロ−Ｎ−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、フェニル（ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されている）であり、そしてＲ5が、フェニル（ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンと低級アルコキシ若しくはＣＨ2ＯＨとにより置換されている）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、下記：
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、フェニル（−（ＣＲ2）m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、又は−（ＣＲ2）m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’とハロゲンとにより置換されている）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、下記：
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル、
４−｛１−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−酪酸、又は
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸
である、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、ヒドロキシにより置換されているフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド又は４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドである、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、ＮＨ2により置換されているフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が、Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドである、請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、ヘテロアリール（非置換であるか、又は請求項１の式（Ｉ）に記載されている１個以上の置換基により置換されている）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
化合物が、下記：
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−イソオキサゾール−５−イル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−イソオキサゾール−５−イル−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項１３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、−ＣＨ2−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が、アリールであり、そしてＲ5が、アリールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（IV）：
【化４】
2008505948.tif 000051
で示される化合物を、式：Ｒ5Ｘｈａｌの化合物と、塩基の存在下で反応させるか、又は
式：Ｒ5ＸＯＨの化合物と、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【化５】
2008505948.tif 000052
［式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＸは、請求項１と同義である］で示される化合物にすること、あるいは
ｂ）  式（III）：
【化６】
2008505948.tif 000053
で示される化合物を、式：Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｃｌの化合物と、塩基の存在下で反応させることにより、式（IA）：
【化７】
2008505948.tif 000054
［式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＸは、請求項１と同義である］で示される化合物にすること、そして
必要であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法又は均等な方法により調製される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬。
【請求項２０】
アルツハイマー病又は一般的な癌の処置用の、請求項１９記載の医薬。
【請求項２１】
アルツハイマー病又は一般的な癌の処置用の医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２２】
本明細書に前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
2008505948.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている−Ｏ−低級アルキル、ＮＯ2又はＣＮよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2〜Ｒ4及びＲ2'〜Ｒ4'は、水素、低級アルキル、フェニル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ5は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているか、又は下記：
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”2、
−（ＣＲ2）m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
−（ＣＨ2）m−ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＨ2）m−ヘテロアリール（非置換であるか、あるいは−（ＣＨ2）m−低級アルコキシ、低級アルキル、−（ＣＨ2）m−Ｏ−ベンジル又はＣＨ2ＯＨにより置換されている）、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｏ−低級アルキニル、
ハロゲンにより置換されている−Ｏ−低級アルキル、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−フェニル（非置換であるか、又はヒドロキシにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’、
−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−シクロアルキル
により置換されている）であるか、あるいはシクロアルキルであり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、低級アルキニルオキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（非置換であるか、あるいはＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、あるいはフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）m−低級アルコキシ又は−（ＣＨＲ）m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ”は、水素、シクロアルキル（非置換であるか、又はハロゲンから選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、あるいは低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ2、ヘテロアリール、ベンジル又は−（ＣＨＲ）m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ6は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨＲ−であり；
ｍは、０、１、２又は３である］
で示される化合物、及びその薬学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
【０００４】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子をもつ基である。
【０００５】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキニル」という用語は、少なくとも１個の結合が三重結合である、２〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基、例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニルなどを意味する。
【０００６】
「低級アルコキシ」又は「低級アルキニルオキシ」という用語は、アルキル又はアルキニル部分が上記と同義であり、そしてこれが酸素原子を介して結合している基を意味する。
【０００７】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【０００８】
「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香族性であり、そして縮合環が１個又は２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、１個以上の縮合環よりなる１価の環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル又はベンゾフラニルを意味する。好ましいアリール基は、フェニルである。
【０００９】
「ヘテロアリール」という用語は、１価の芳香族炭素環ラジカル、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、［１．２．４］トリアゾリル、［１．２．４］オキサジアゾリル、オキサゾリル、又はイソオキサゾリルを意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、チエニル、トリアジニル、フリル又はチアゾリルである。
【００１０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族炭化水素基、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを意味する。好ましいヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである。
【００１１】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環を意味する。
【００１２】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００１３】
一般式（Ｉ）の化合物は、γ−セクレターゼインヒビターであり、そして関連化合物は、アルツハイマー病又は一般的な癌（特に限定されないが、子宮頸癌及び乳癌を含む）、及び造血系の悪性腫瘍の治療において有用であろうことが見出された。
【００１４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最大の原因である。病理学的にＡＤは、脳における細胞外斑及び細胞内の神経原線維変化へのアミロイドの沈着を特徴とする。このアミロイド斑は、主として、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク質分解的切断工程により生じる、アミロイドペプチド（Ａβペプチド）からなる。いくつかの型のＡＰＰが同定されているが、このうち最も豊富にあるのは、アミノ酸長６９５、７５１及び７７０のタンパク質である。これらは全て、単一の遺伝子から、ディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインから誘導されるが、そのＮ−及びＣ−末端が相違し、主な種は、アミノ酸長４０及び４２のものである。
【００１５】
Ａβペプチドは、ＡＰＰから、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク質分解酵素の連続作用により産生される。β−セクレターゼは、最初に膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインで切断することにより、ＴＭ及び細胞質ドメインを含むＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、この酵素が、ＴＭ内のいくつかの近接位置で切断することにより、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生する。Ａβペプチドの大多数は、アミノ酸長４０（Ａβ４０）のものであり、少数種は、２個の追加のアミノ酸をそのＣ−末端に持つ。後者は、より病原性の高いアミロイドペプチドであると考えられる。
【００１６】
β−セクレターゼは、典型的なアスパラギン酸プロテアーゼである。γ−セクレターゼは、いくつかのタンパク質からなりタンパク質分解活性を有するが、その厳密な組成は、完全には理解されていない。しかし、プレセニリン（presenilins）は、この活性の必須の成分であり、そして新しい群の非典型的なアスパラギン酸プロテアーゼ（その基質をＴＭ内で切断し、そしてこれら自体は多所性の膜タンパク質である）を代表しうる。γ−セクレターゼの他の必須成分は、プレセニリン、ニカストリン（nicastrin）並びにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物であろう。γ−セクレターゼの証明された基質は、ＡＰＰ及びノッチ（Notch）受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは、ゆるい基質特異性を有し、ＡＰＰやノッチには関係のない更に別の膜タンパク質を切断することができる。遺伝学的手段、すなわち、プレセニリン１及び２遺伝子又はニカストリン遺伝子のいずれかの切除により、γ−セクレターゼは、ノッチのシグナル伝達に絶対的に必要とされることが証明された。このことは後に、特異的γ−セクレターゼインヒビターでの処理により確認された。
【００１７】
ノッチ受容体は、胚発生だけでなく、増殖と分化を受け続ける、成体生物のいくつかの組織（例えば、造血細胞及び腸や皮膚の上皮）においても決定的に重要な役割を果たす。ノッチ受容体のシグナル伝達は、順序立てられた事象の順によって生じる。すなわち、デルタ（Delta）又はジャグド（Jagged）群のリガンドへの結合、ＡＤＡＭプロテアーゼ（ＴＡＣＥ）による細胞外ドメインの切断、及びこれに続くノッチ膜貫通ドメイン内でのγ−セクレターゼによる切断である。最後の切断によって、細胞質ドメインの遊離が起こり、そして次にこれが核内に移動して、ここで特定群の遺伝子のレギュレーターとして他のタンパク質と作用する。
【００１８】
ヒトの腫瘍形成におけるノッチに関する役割は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）について最も明確に確立された。Ｔ−ＡＬＬのいくつかの稀なケースでは、（７：９）の染色体転座が見られ、これによってノッチ１の構成的活性化が起こる。最近、全Ｔ−ＡＬＬの約５０％のケースで、ノッチ１受容体に点突然変異があり、これがまた過剰活性化を引き起こすことが報告された。このような白血病に由来するある種の細胞株の増殖は、γ−セクレターゼインヒビターでの処理に感受性であることが証明され、そしてこのことが、ノッチ１のシグナル伝達に関する本質的な役割を裏付けた。
【００１９】
腫瘍形成におけるノッチに関するより広範な役割は、いくつかの最近の論文で考察されており、これらは、そのシグナル伝達が、ｒａｓ−形質転換細胞において悪性表現型を維持するのに必要であることを述べている。ｒａｓ−シグナル伝達経路の脱制御は、子宮頸癌及び乳癌を含むいくつかの一般的な癌において見出される。
【００２０】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生には無条件に必要である。これは、遺伝学的手段、すなわち、プレセニリン遺伝子の切除、及び低分子量の阻害化合物の両方により証明されている。ＡＤのアミロイド仮説によると、Ａβの産生及び沈着がこの疾患の究極の病因であるため、γ−セクレターゼの選択的かつ強力なインヒビターは、ＡＤの予防及び治療に有用であろうと考えられる。
【００２１】
よって、本発明の化合物は、γ−セクレターゼの活性をブロックし、そして種々のアミロイド生成性Ａβペプチドの形成を縮小又は防止することにより、ＡＤ又は一般的な癌を治療するのに有用であり、そして更には、ノッチのシグナル伝達経路をブロックすることにより、これらは癌病理発生を妨害することができる。
【００２２】
多数の文献、例えば、以下の刊行物が、γ−セクレターゼ阻害に関する最新の知識を記述している。
【００２３】
【表１】
2008505948.tif 000004
【００２４】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、γ−セクレターゼ阻害に関する疾患の処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩の使用、これらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びこれらの製造、並びにアルツハイマー病又は一般的な癌（特に限定されないが、子宮頸癌及び乳癌を含む）の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００２５】
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の化合物に関する、全ての形の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物である。
【００２６】
本発明はまた、一般式（I-1）：
【００２７】
【化９】
2008505948.tif 000005
【００２８】
［式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか、あるいはハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2又はＣＮよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2〜Ｒ4及びＲ2'〜Ｒ4'は、水素、低級アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ5は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキニルオキシ、−ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール（低級アルキルにより置換されていてもよい）、又は−Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル（場合によりＣＯＯＨにより置換されている）、又は−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＲ’Ｒ”、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’Ｒ”よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、あるいは下記式：
【００２９】
【化１０】
2008505948.tif 000006
【００３０】
で示される基であり；
Ｒ’／Ｒ”は、相互に独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ジ−低級アルキルアミノ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであり；
Ｘは、結合、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
ｎは、０、１、２又は３である］
により包含される化合物、及びその薬学的に適合する酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
【００３１】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”2により置換されているフェニルであるもの、例えば、以下の化合物である。
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−フェニル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
５−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
４−｛［（５−tert−ブチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
ｒａｃ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
４−クロロ−Ｎ−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド。
【００３２】
更に別の好ましいものは、Ｒ1が、フェニル（ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されている）であり、そしてＲ5が、フェニル（ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンと低級アルコキシ若しくはＣＨ2ＯＨとにより置換されている）である化合物、例えば、以下の化合物である。
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド。
【００３３】
更に別の好ましいものは、Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、フェニル（−（ＣＲ2）m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、又は−（ＣＲ2）m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’とハロゲンとにより置換されている）である化合物、例えば、以下の化合物である。
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル、
４−｛１−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル、
Rac−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−酪酸、又は
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸。
【００３４】
更に別の好ましいものは、Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、ヒドロキシにより置換されているフェニルである化合物、例えば、以下の化合物である。
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド。
【００３５】
更に別の好ましいものは、Ｒ1が、ヘテロアリール（非置換であるか、又は式（Ｉ）に記載されている１個以上の置換基により置換されている）である化合物、例えば、以下の化合物である。
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−イソオキサゾール−５−イル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−イソオキサゾール−５−イル−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド。
【００３６】
更に別の好ましいものは、Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、ＮＨ2により置換されているフェニルである化合物、例えば、以下の化合物である。
Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド。
【００３７】
更に別の好ましいものは、Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’により置換されているフェニルである化合物、例えば、以下の化合物である。
ｒａｃ−Ｎ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミド、又は
ｒａｃ−Ｎ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル。
【００３８】
好ましいものは、Ｘが−ＣＨ2−である、更なるこのような化合物である。
【００３９】
更に別の好ましいものは、Ｒ1が、アリールであり、そしてＲ5が、アリールである化合物である。
【００４０】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の製法により調製することができ、この製法は、
ａ）  式（IV）：
【００４１】
【化１１】
2008505948.tif 000007
【００４２】
で示される化合物を、式：Ｒ5Ｘ−ｈａｌの化合物と、塩基の存在下で反応させるか、又は
式：Ｒ5ＸＯＨの化合物と、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【００４３】
【化１２】
2008505948.tif 000008
【００４４】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＸは、上記と同義である］で示される化合物にすること、あるいは
ｂ）  式（III）：
【００４５】
【化１３】
2008505948.tif 000009
【００４６】
で示される化合物を、式：Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｃｌの化合物と、塩基の存在下で反応させることにより、式（IA）：
【００４７】
【化１４】
2008505948.tif 000010
【００４８】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＸは、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
必要であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物を調製するための詳細な製法は、スキーム１及び２並びに実施例１〜２２３に記述される。式（II）、（VI）、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌ、Ｒ5Ｘｈａｌ、Ｒ5Ｘ−ＯＨ又はＨＯＳＯ3ＮＨ2の出発物質は、既知化合物であるか、又は当該分野において周知の方法により調製することができる。
【００５０】
【化１５】
2008505948.tif 000011
【００５１】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＸは、上記と同義であり、ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルであり、そしてＰｈ3Ｐは、トリフェニルホスフィンである］。
【００５２】
式（II）のアミノ−アゼパン−２−オンは、アルデヒド及び適切な還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）で処理することにより、式（III）のアミン化合物が得られる。ジクロロメタン中のこのアミンの溶液は、１当量の芳香族スルホニルクロリドと、塩基（ヒューニッヒ（Huenig）塩基又はトリエチルアミンと触媒量のＤＭＡＰなど）の存在下で反応させることにより、カラムクロマトグラフィー後に、式（IA）の純粋な化合物を得ることができる。あるいは、式（II）の化合物は、最初にスルホニルクロリドと反応させることにより、式（IV）のスルホンアミド化合物が得られ、そしてこれは、例えば、光延プロトコールを利用する更なる誘導体化に従うが、これにより、アルコール（Ｒ5ＸＯＨ）、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル又はジエチルは、低温で不活性雰囲気下に、テトラヒドロフランのような無水溶媒中で反応する。この反応混合物が温まるのを待って、更に数時間室温で撹拌することにより、カラムクロマトグラフィー後に式（Ｉ）の化合物が得られる。式（IV）の中間体はまた、ハロゲン化物（Ｒ5Ｘｈａｌ）が、過剰の炭酸カリウム、触媒量のヨウ化カリウムの存在下で無水ＤＭＦ溶媒中かつ高温で反応する反応に使用することができる。次にこの反応混合物を濾過し、酸性にしてカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００５３】
非置換アミノ−アゼパン−２−オン（II）は、例えば、トルエン中の対応するリシン塩酸塩から、還流条件下でヘキサメチルジシラザンのような塩基の存在下で調製することができる。環置換３−アミノ−アゼパン−２−オンは、文献に記述されている多くの方法により、そして具体的にはスキーム２に略述される１つのアプローチにより調製することができる。
【００５４】
【化１６】
2008505948.tif 000012
【００５５】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＸは、上記と同義であり、ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルであり、そしてＰｈ3Ｐは、トリフェニルホスフィンである］。
【００５６】
式（VI）の置換シクロヘキサノンは、ヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸と、溶媒としてのギ酸中で、還流条件下で数時間反応させることにより、式（VII）の環拡大生成物を得ることができる。このような環状アミドは、キシレン中で五塩化リンを用いて、発熱反応において反応混合物を９０℃までゆっくり温めることにより塩素化することができる（これによってＨＣｌガスの発生も観測される）。低温で水により注意深くクエンチした後、有機相を、クロロホルムのような適切な有機溶媒中に単離し、これを乾燥して、式（VIII）の粗化合物を、直ちに次の工程に使用できるように単離する。式（VIII）の化合物のモノ脱塩素化は、溶媒としての酢酸中でパラジウム触媒を用いる制御された水素化の条件下で達成することができ、式（IX）の化合物が得られ、これは、好ましくは溶媒としての無水ジメチルスルホキシド中で、求核試薬としてのアジ化ナトリウムとの置換反応を受けることができる。式（Ｘ）の化合物のアジドは、シリカゲルのクロマトグラフィー精製により、純粋な形で単離することができる。アミンへのアジドＸの水素化は、定量的に進行する傾向にあるが、アミンの貯蔵不安定性のため、我々は、その場で適切なアリールスルホニルクロリドで誘導体化することを選び、化学式（IV）の安定なスルホンアミドが得られる。これらは、前述のように更に光延プロトコールに付すことにより、式（Ｉ）の目的化合物を得ることができる。
【００５７】
詳細な記述は、実施例１〜２２３に見い出すことができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であれば、これらは、対応する酸付加塩に変換してもよい。
【００５９】
変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸など）での処理により達成される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解して、酸を同様の溶媒中で加える。温度を０〜５０℃の間に維持する。生じる塩は、自然に沈殿するか、又は極性の低い溶媒で溶液から析出させることができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）での処理により、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は、γ−セクレターゼを阻害できることが見出された。
【００６２】
本化合物を、以下の本明細書に述べる試験により検討した。
【００６３】
γ−セクレターゼアッセイの説明
試験化合物の活性は、γ−セクレターゼ活性による適切な基質のタンパク質分解的切断を測定する測定法で評価することができる。これらは、細胞内アッセイで行うことができ、ここでは、例えば、γ−セクレターゼの基質は、その細胞質ドメインにおいて転写因子に融合している。細胞にこの融合遺伝子及びレポーター遺伝子、例えば、ホタル・ルシフェラーゼ（転写因子によりその発現が増強される）をトランスフェクトする。γ−セクレターゼによるこの融合基質の切断によって、レポーター遺伝子が発現し、これを、適切な測定法でモニターすることができる。γ−セクレターゼ活性はまた、無細胞のインビトロアッセイでも測定することができ、ここでは、例えば、γ−セクレターゼ複合体を含む細胞溶解物が、適切なＡＰＰ由来基質（切断されるとＡβペプチドになる）と共にインキュベートする。産生するペプチドの量は、特異的ＥＬＩＳＡ測定法で測定することができる。ニューロン由来の細胞株は、Ａβペプチドを分泌し、これを特異的ＥＬＩＳＡ測定法で測定することができる。γ−セクレターゼを阻害する化合物で処理することにより、分泌Ａβが減少するため、阻害の尺度が得られる。
【００６４】
γ−セクレターゼ活性のインビトロアッセイには、γ−セクレターゼの供給源としてのＨＥＫ２９３膜画分及び組換えＡＰＰ基質を利用する。後者は、大腸菌（E. coli）中で調節可能な発現ベクター（例えば、ｐＥｔ１５）で発現する、精製用の６×ヒスチジンテールに融合したヒトＡＰＰのＣ−末端の１００アミノ酸からなる。この組換えタンパク質は、細胞外ドメインのγ−セクレターゼ切断後に生じ、かつγ−セクレターゼ基質を構成する、切断型ＡＰＰ断片に相当する。アッセイの原理は、Li YMら, PNAS 97(11), 6138-6143 (2000)に記載されている。Ｈｅｋ２９３細胞を、機械的に破砕して、ミクロソーム画分を、分画遠心法により単離する。膜は、洗剤（０．２５％  ＣＨＡＰＳＯ）中で可溶化して、ＡＰＰ基質と共にインキュベートする。基質のγ−セクレターゼ切断により産生するＡβペプチドは、報告されている（Brockhaus Mら, Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998)）ように特異的ＥＬＩＳＡ測定法により検出される。
【００６５】
好ましい化合物は、ＩＣ50＜０．３μMを示す。以下のリストには、γ−セクレターゼ阻害に対するいくつかのデータが記載される。
【００６６】
【表２】
2008505948.tif 000013
2008505948.tif 000014
2008505948.tif 000015
2008505948.tif 000016
2008505948.tif 000017
2008505948.tif 000018
2008505948.tif 000019
2008505948.tif 000020
2008505948.tif 000021
2008505948.tif 000022
2008505948.tif 000023
2008505948.tif 000024
2008505948.tif 000025
2008505948.tif 000026
2008505948.tif 000027
【００６７】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、例えば、製剤の形で、医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、例えば、注射液の剤形で非経口的にも行うことができる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造用の薬学的に不活性な、無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適切な担体は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質の性質に応じて、通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造用に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐剤用に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ろう、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００６９】
この製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び治療上不活性な担体を含む医薬もまた、本発明の目的であり、これらの製造方法（１つ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩、及び必要であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを特徴とする）も同様である。
【００７１】
本発明により、式（Ｉ）の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩は、アルツハイマー病のような、γ−セクレターゼの阻害に基づく病気の制御又は予防において有用である。
【００７２】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然、それぞれの特定症例における個々の要求に適合させなければならない。経口投与の場合に、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物、又は相当量の薬学的に許容しうるその塩の範囲で変化させることができる。１日用量は、単回投与として、又は分割用量として投与することができ、更に、上限もまた、必要が見出されれば、これを超過してもよい。
【００７３】
【表３】
2008505948.tif 000028
【００７４】
製造手順
１．  品目１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．  この顆粒を５０℃で乾燥する。
３．  この顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．  品目５を加え、３分間混合し、適切な圧縮機で打錠する。
【００７５】
【表４】
2008505948.tif 000029
【００７６】
製造手順
１．  品目１、２及び３を適切なミキサー中で３０分間混合する。
２．  品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【００７７】
アルデヒド、環状ケトン、芳香族スルホニルクロリド、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、ベンジルアルコールのような多くの中間体又は試薬を、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用する。これらは、概して市販されているか、又は文献上の経路により入手できる。代表的な合成法を後述する。
【００７８】
中間体の調製
実施例Ａ
４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド（２．８２ｇ、１５mmol）及びシクロプロピルアミン（１．２６ml、１８mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）中で、Huenig塩基（３．１ml、１８mmol）の存在下、１時間反応させた。沈殿物が形成され、それを酢酸エチルを加えて再溶解した。反応混合物を５％ＫＨＳＯ4／１０％Ｋ2ＳＯ4溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。有機相を濾過し、減圧下で濃縮して、半固体を得て、それをヘキサン中で粉砕した：固体３．１ｇ（９５％）；
【００７９】
【表５】
2008505948.tif 000030
【００８０】
実施例Ｂ
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール
乾燥ＴＨＦ（１０ml）に懸濁した水素化アルミニウムリチウム（０．６８ｇ、１８mmol）に、乾燥ＴＨＦ（５ml）中のメチル６−メトキシニコチナート（１ｇ、６mmol）の溶液を、滴下により加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に冷却し（氷浴）、水（２ml）でクエンチし、続いて更に１Ｎ  ＮａＯＨ（６ml）及び水（２ml）を加えた。冷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗油状物を得て、それをシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）で精製した：無色の油状物０．４５ｇ（５１％）；
【００８１】
【表６】
2008505948.tif 000031
【００８２】
実施例Ｃ
（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール
１）５−メトキシ−２−メチル−ピリジン
５−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン（１６．４ｇ、１５０．３mmol）を、ＤＭＳＯ（２５０ml）中のＫＯＨ（３４．６ｇ、６１６mmol）の懸濁液に加え、室温で１時間撹拌し、続いてヨウ化メチル（１０．３ml、１６５mmol）を滴下により加えた。反応混合物を更に１６時間撹拌し、氷冷水（５００ml）に注ぎ、ジエチルエーテル（４×３５０ml）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（５０ml）、ブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、粗油状物を得て、それをシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：２〜１：１）で精製した：明褐色の油状物１０．５ｇ（５４％）；
【００８３】
【表７】
2008505948.tif 000032
【００８４】
２）５−メトキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド
５−メトキシ−２−メチル−ピリジン（１０．３ｇ、８３．６mmol）を、ＣＨＣｌ3（２５０ml）に溶解し、メチルトリオキソレニウム（０．２ｇ、０．８３mmol）及び過酸化水素（水中３０％、１４．６ml）と反応させた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に冷却した（氷水浴）。更にＯ2ガスが発生しなくなるまで、少量のＭｎＯ2を加えた。反応混合物を室温で更に撹拌し、次に水（１４０ml）で希釈した。有機層を回収し、水相をＣＨＣｌ3（２×）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた白色の固体をｎ−ペンタン中で約１時間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させた：固体９．３１ｇ（７６％）；
【００８５】
【表８】
2008505948.tif 000033
【００８６】
３）酢酸５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル
５−メトキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド（９．２５ｇ、６６．５mmol）を、アルゴン雰囲気下、無水酢酸（３１ml）に懸濁した。混合物を約１１５℃に加熱し、この温度を更に５時間維持すると、混合物は黒色になった。エタノール（２．５ml）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、１０％Ｋ2ＣＯ3及び水で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物を、Kugelrohrを使用する蒸留（９０〜１２０℃／０．１mbar）で精製して、無色の油状物を得た：１０．７ｇ（８０％）；
【００８７】
【表９】
2008505948.tif 000034
【００８８】
４）（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール
酢酸５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル（１０．５ｇ、５８mmol）をＨＣｌ（２５％、３０ml）に溶解し、得られた反応混合物を、アルゴン雰囲気下、約１０５℃で８０分間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ3を少量ずつ、続いてＫ2ＣＯ3水溶液を加えて、アルカリ性のｐＨ１０を得た。この得られた混合物を酢酸エチル（４×）で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次に減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（酢酸エチル／n−ヘプタン  １：１〜２：１）で精製した：黄色の固体４．８ｇ（５６％）；
【００８９】
【表１０】
2008505948.tif 000035
【００９０】
実施例Ｄ
５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
１）５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（３０ml）中のＬｉＢＨ4（１．５３ｇ、７０mmol）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、０℃で、乾燥ＴＨＦ（３０ml）中のピリジン−２，５−ジカルボン酸５−メチルエステル（２．５ｇ、１４mmol）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で更に２時間撹拌し、次に０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（４０ml）で処理した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨから結晶化した：３４０mg；
【００９１】
【表１１】
2008505948.tif 000036
【００９２】
２）５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸（０．２３ｇ、１．５mmol）をＤＭＦ（３ml）に溶解し、ＴＰＴＵ（０．４５ｇ、１．５mmol）、Huenig塩基（０．５１ml、３．０mmol）で活性化し、シクロプロピルアミン（０．１２ml、１．６５mmol）で室温において１時間反応させ、その間に沈殿物が形成された。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル／水に溶解し、分取ＲＰ（Ｃ18）ＨＰＬＣにより精製した：６０mg；
【００９３】
【表１２】
2008505948.tif 000037
【００９４】
実施例Ｅ
［３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノール
１）３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−安息香酸エチルエステル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（０．２０ｇ、１．１mmol）及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン（０．２２ｇ、１．２mmol）を、乾燥ＤＭＦ（１０ml）に溶解した。炭酸カリウム（１．８８ｇ、５mmol）を加え、濁った反応混合物を、アルゴン雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを残渣に加え、続いてＮａＨＣＯ3（１／２飽和、３×）、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。粗油状物をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ３９：１）で精製した：無色の油状物０．１６ｇ（４９％）；
【００９５】
【表１３】
2008505948.tif 000038
【００９６】
２）［３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル−メタノール
乾燥ＴＨＦ（１ml）中に懸濁させ、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した水素化アルミニウムリチウム（０．０３ｇ、０．９０mmol）に、乾燥ＴＨＦ（１ml）中の３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−安息香酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．５mmol）の溶液を加えた。冷浴を除去し、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応混合物を冷却し（０℃）、ＮａＨＣＯ3（１／２飽和、２ml）でクエンチし、室温で更に０．５時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。濾液を酢酸エチルに溶解し、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した：０．１２ｇ（８６％）；
【００９７】
【表１４】
2008505948.tif 000039
【００９８】
実施例Ｆ
４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−酪酸メチルエステル
ＴＨＦ（２０ml）中のメチル３−ブテノアート（２．０ｇ、２０mmol）の氷冷溶液に、９−ボラビシクロ（３，３，１）ノナン（４９ml、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を１時間以内に加えた。更に４．５時間撹拌した後、炭酸カリウム（７．５ｇ、５４mmol）、２−ブロモベンジルアルコール（３．４ｇ、１８．２mmol）、ジメチルホルムアミド（６０ml）及び二塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）（０．６６５ｇ、０．９１mmol）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤  ヘキサン／酢酸エチル：４：１から徐々に１：１）により精製して、生成物２．４６ｇ（６５％）を得た。
【００９９】
【表１５】
2008505948.tif 000040
【０１００】
実施例Ｇ
４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−酪酸メチルエステル
標記化合物を、２−ブロモベンジルアルコールを使用する代わりに、３−ブロモベンジルアルコールを使用して、実施例Ｅについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１０１】
【表１６】
2008505948.tif 000041
【０１０２】
実施例１
ｒａｃ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
ａ）ｒａｃ−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−アゼパン−２−オン
ｒａｃ−アミノ−アゼパン−２−オン（１．６６ｇ、１２８．２mmol）及び３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒド（２．００ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（２６ml）に溶解した。室温で９０分間撹拌した後、酢酸（１．１１ml、１９．５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．５８ｇ、１９．５mmol）、更に乾燥ＴＨＦ２０mlを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4・２Ｈ2Ｏ）、濾過し、減圧下で濃縮した。、得られた固体を酢酸エチルに再溶解し、５％ＫＨＳＯ4／１０％Ｋ2ＣＯ3（３×）で抽出した。合わせた水性画分のｐＨを、固体Ｋ2ＣＯ3を使用して約８．５〜９に調整し、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機画分を上記のとおり洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した：白色の固体２．１２ｇ（５８％）；
【０１０３】
【表１７】
2008505948.tif 000042
【０１０４】
ｂ）ｒａｃ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
ｒａｃ−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−アゼパン−２−オン（２１３mg、０．８０mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（７．７ml）に溶解し、ＤＭＡＰ（３０mg、０．２４mmol）、Huenig塩基（０．３０ml、１．７６mmol）で処理し、冷却（０℃）反応混合物の１／８を５−クロロ−チオフェン−２−塩化スルホニル（４８mg、０．２２mmol）と反応させ、平行な反応ブロック中で一晩振とうした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル水溶液に溶解し、高処理分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した：凍結乾燥物１３mg；
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．２（ＭＨ+）、４６４．２（ＭＮＨ4+）。
【０１０５】
実施例２
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
ａ）３Ｒ−アミノ−アゼパン−２−オン
Ｄ−リジン塩酸塩（４８ｇ、０．２６mol）及びヘキサメチルジシラザン（４２４．４ｇ、２．６mol）をトルエン（１．１リットル）に懸濁し、水除去凝縮器（water-trap condenser）を使用して、アルゴン雰囲気下で１週間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ゆっくりと氷冷ＭｅＯＨ（２．２４リットル）に加えた。得られた明澄な溶液を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。白色のロウ状の固体を酢酸エチル中で撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した：白色の固体５．４ｇ（１５％）；
【０１０６】
【表１８】
2008505948.tif 000043
【０１０７】
ｂ）４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
３Ｒ−アミノ−アゼパン−２−オン（３．０２ｇ、２３．６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）に溶解し、Huenig塩基（６．１６ml、３５．４mmol）で処理し、アルゴン雰囲気下で冷却した（０℃）。ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中の４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（５．５ｇ、２６mmol）の溶液を滴下により加えた。冷浴を除去し、反応混合物を室温で２．５時間更に撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3（１／２飽和、３×）、５％ＫＨＳＯ4／１０％Ｋ2ＣＯ3（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を酢酸エチル／Ｎ−ヘプタンから再結晶化した：６．１ｇ（８４％）；
【０１０８】
【表１９】
2008505948.tif 000044
【０１０９】
ｃ）４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．１８ｇ、０．６０mmol）、４−ブロモ−メチル−ベンズアミド（０．１９ｇ、０．９０mmol）、Ｋ2ＣＯ3（０．８３ｇ、６mmol）、ＫＩ（０．０２ｇ、０，１２mmol）を、乾燥ＤＭＦ（１５ml）に加え、得られた反応混合物を、アルゴン雰囲気下、６０℃において一晩振とうした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した：凍結乾燥物５２mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．４（ＭＨ+）
【０１１０】
実施例３
４−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．０４ｇ、０．１２mmol）、（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（０．０４ｇ、０．３０mmol）、トリフェニルホスフィン（０．０８ｇ、０．３０mmol）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）に溶解し、続いて乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６０mg、０．３０ml）を滴下により加えた。反応混合物を室温で一晩更に撹拌し、次に減圧下で濃縮した。黄色の粗油状物をシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  ３：２）で精製した：無色のガム０．２３ｇ（４３％）；
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．０（ＭＨ+）、４４６．０（ＭＮａ+）。
【０１１１】
実施例４
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
ａ）５−イソプロピル−アゼパン−２−オン
ギ酸（３２０ml）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（６０．５ｇ、５３５mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温において、ギ酸（１１０ml）中の４−イソプロピルシクロヘキサノン（５０．０ｇ、３５７mmol）の溶液を滴下により加えた。反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、氷水（５５０ml）でゆっくりと処理した。１０Ｎ  ＮａＯＨ（１．１リットル）を加え、ｐＨを８に調整し、得られた混合物をＣＨＣｌ3（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。明黄色の固体を、ｎ−ヘプタンから結晶化した：４２．４ｇ（７５％）；
【０１１２】
【表２０】
2008505948.tif 000045
【０１１３】
ｂ）３，３−ジクロロ−５−イソプロピル−アゼパン−２−オン
５−イソプロピル−アゼパン−２−オン（３９．５ｇ、２５４．４mmol）をキシレン（１．１リットル）に溶解し、五塩化リン（１５９．０ｇ、７６３．３mmol）を加え、反応混合物をゆっくりと９０℃に温めた。ＨＣｌ（ｇ）は、五塩化リンのゆっくりとした溶解を伴い、３０分後明澄な黄色の溶液を得た。更に９０℃で９０分の後、反応混合物を冷却し（氷水浴）、水（５００ml）を滴下により加えた。エマルションを室温で９０分間撹拌し、水層をＣＨＣｌ3（３×）で洗浄した。キシレン画分を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ3に溶解した。合わせた有機画分を水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。褐色の粗油状物をシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：２）で精製した：白色の固体３９．８ｇ（５８％）；
【０１１４】
【表２１】
2008505948.tif 000046
【０１１５】
ｃ）３−クロロ−５−イソプロピル−アゼパン−２−オン
３，３−ジクロロ−５−イソプロピル−アゼパン−２−オン（５．００ｇ、２２．３mmol）を酢酸（１２５ml）に溶解し、酢酸ナトリウム（無水、２．３８ｇ、２９．０mmol）、Ｐｄ−Ｃ触媒（０．２２ｇ）を加えた。脱ガスした混合物を大気圧下、室温で９０分間水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）で精製した：３．４９ｇ（７４％）；
【０１１６】
【表２２】
2008505948.tif 000047
【０１１７】
ｄ）３−アジド−５−イソプロピル−アゼパン−２−オン
３−クロロ−５−イソプロピル−アゼパン−２−オン（３．４ｇ、１８mmol）とアジ化ナトリウム（３．５１ｇ、５３．９mmol）を、アルゴン雰囲気下、８０℃で一晩、乾燥ジメチルスルホキシド（５０ml）中で反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ml）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出した。合わせた有機画分を水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。黄色の粗油状物をシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：２）で精製した：黄色の油状物２．６ｇ（７０％）；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７．４（ＭＨ+）
【０１１８】
ｅ）４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
３−アジド−５−イソプロピル−アゼパン−２−オン（７０mg、０．３６mmol）をエタノール／水（２：１  ｖ／ｖ）に溶解し、１０％Ｐｄ−ｃ（５mg）で２時間水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）に取り、Huenig塩基（０．０９ml、０．５４mmol）を加え、この混合物を冷却し（氷浴）、続いてＣＨ2Ｃｌ2（０．５ml）中の４−クロロベンジルスルホニルクロリド（９０．３mg、０．４３mmol）を滴下により加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3（１／２飽和、３×）、５％ＫＨＳＯ4／１０％Ｋ2ＳＯ4（３×）、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：２〜１：１）で精製した：白色の固体０．０８ｇ（７５％）；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．０（ＭＨ-）
ｆ）４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．０６ｇ、０．１７mmol）、４−ブロモ−メチル−ベンズアミド（０．０６ｇ、０．２５mmol）、Ｋ2ＣＯ3（０．２４ｇ、１．７mmol）、ＫＩ（０．０１ｇ、０．０６mmol）を乾燥ＤＭＦ（５ml）に加え、得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下、６５℃で一晩振とうした。減圧下、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに取り、５％ＫＨＳＯ4／１０％Ｋ2ＳＯ４（２×）、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した：凍結乾燥物２３mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．３（ＭＨ+）、４９５．４（ＭＮＨ4+）
【０１１９】
実施例５
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．９（ＭＨ+）を、３−（ヒドロキシメチル）ピリジンをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１２０】
実施例６
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．０（ＭＨ+）、４３３．１（ＭＮａ+）を、４−フルオロベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１２１】
実施例７
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．０（ＭＨ+）、４４８．８（ＭＮａ+）を、４−クロロベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１２２】
実施例８
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．０（ＭＨ+）、４６３．０（ＭＮａ+）を、（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１２３】
実施例９
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．０（ＭＨ+）、４５９．０（ＭＮａ+）を、３，４−ジフルオロベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１２４】
実施例１０
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．９（ＭＨ+）、４４５．０（ＭＮａ+）を、４−メトキシベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１２５】
実施例１１
４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．３（ＭＨ+）、４７６．３（ＭＮＨ4+）を、（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１２６】
実施例１２
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．８（ＭＨ+）を、３，４−ジクロロ−ベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１２７】
実施例１３
ｒａｃ−ジメチル−カルバミン酸６−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−３−イルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０．９（ＭＨ+）を、ジメチル−カルバミン酸６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルエステルをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１２８】
実施例１４
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．０（ＭＨ+）、４４９．８（ＭＮａ+）を、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１２９】
実施例１５
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．０（ＭＨ+）、４３４（ＭＮａ+）を、（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１３０】
実施例１６
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．０（ＭＨ+）、４４９．９（ＭＮａ+）を、（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１３１】
実施例１７
ｒａｃ−酢酸４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．８（ＭＨ+）、４７３．０（ＭＮａ+）を、酢酸４−ヒドロキシメチル−フェニルエステルをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１３２】
実施例１８
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．０（ＭＨ+）、４６９．０（ＭＮａ+）を、（４−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル）−メタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１３３】
実施例１９
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．９（ＭＨ+）、４４７．０（ＭＮａ+）を、（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−メタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１３４】
実施例２０
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．０（ＭＨ+）、４６６．９（ＭＮａ+）を、４−クロロ−３−フルオロベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１３５】
実施例２１
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．０（ＭＨ+）、４８１．１（ＭＮａ+）を、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１３６】
実施例２２
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．３（ＭＨ+）を、［３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１３７】
実施例２３
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．３（ＭＨ+）、４５８．０（ＭＮａ+）を、４−ブロモメチル−ベンズアミドをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして得た。
【０１３８】
実施例２４
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．１（ＭＨ+）、４７８．９（ＭＮａ+）を、４−ブロモメチル−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして得た。
【０１３９】
実施例２５
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．３（ＭＨ+）、４６３．０（ＭＮａ+）を、３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１４０】
実施例２６
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．０（ＭＨ+）、４８４．９（ＭＮａ+）を、（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１４１】
実施例２７
酢酸４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５１．０（ＭＨ+）、４７３．１（ＭＮａ+）を、酢酸４−ヒドロキシメチル−フェニルエステルをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１４２】
実施例２８
ｒａｃ−４−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．８（ＭＨ+）、５０３．７（ＭＮＨ4+）を、３−フルオロ−４−メトキシベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用し、そして同様な４−ブロモフェニルスルホンアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１４３】
実施例２９
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３．２（ＭＨ+）を、３−メトキシベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１４４】
実施例３０
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．２（ＭＨ+）、４７９．２（ＭＮＨ4+）を、５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルメタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１４５】
実施例３１
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７．３（ＭＨ+）を、４−エトキシベンジルアルコールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１４６】
実施例３２
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．４（ＭＨ+）、４４６．２（ＭＮＨ4+）を、２，５−ジフルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１４７】
実施例３３
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．３（ＭＨ+）、４６４．２（ＭＮＨ4+）を、２，４，５−トリフルオロベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１４８】
実施例３４
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．２（ＭＨ+）、４８６．４（ＭＮＨ4+）を、４−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１４９】
実施例３５
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５．３（ＭＨ+）を、４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１５０】
実施例３６
（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５．０（ＭＨ+）を、（３−クロロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５．０（ＭＨ+）
【０１５１】
実施例３７
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ，Ｓ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル（０．０８ｇ、０．１７mmol）をエタノール（２ml）中の１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２５ml）で４８時間鹸化した。反応混合物を酢酸（０．７ml）で希釈し、減圧下で濃縮し、分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して直接精製した：凍結乾燥物２７mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３５．０（ＭＨ+）。
【０１５２】
実施例３８
３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸プロパ−２−イニルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．９（ＭＨ+）、４９２．０（ＭＮＨ4+）を、３−クロロメチル−安息香酸プロパ−２−イニルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１５３】
実施例３９
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．９（ＭＨ+）を、３−（４−クロロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１５４】
実施例４０
４−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．９（ＭＨ+）を、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１５５】
実施例４１
４−｛１−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５．０（ＭＨ+）を、メチル４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾアートをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１５６】
実施例４２
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．３（ＭＨ+）を、（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１５７】
実施例４３
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．３（ＭＨ+）、５３５．４（ＭＮＨ4+）を、４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１５８】
実施例４４
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．１（ＭＨ+）を、５−クロロメチル−２−メチル−ピリジン及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１５９】
実施例４５
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（ＭＨ+）、５１８．３（ＭＮＨ4+）を、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１６０】
実施例４６
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．３（ＭＨ+）、４２９．４（ＭＮａ+）を、１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１６１】
実施例４７
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．３（ＭＨ+）、４２９．４（ＭＮａ+）を、１−ブロモメチル−３−メチル−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１６２】
実施例４８
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．４（ＭＨ+）、４２９．４（ＭＮａ+）を、１−ブロモメチル−４−メチル−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１６３】
実施例４９
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．３（ＭＨ+）、４４９．２（ＭＮａ+）を、１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１６４】
実施例５０
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．３（ＭＨ+）を、１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１６５】
実施例５１
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．３（ＭＨ+）、４３３．３（ＭＮａ+）を、１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１６６】
実施例５２
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．３（ＭＨ+）、４３３．３（ＭＮａ+）を、１−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１６７】
実施例５３
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．２（ＭＨ+）、４９９．２（ＭＮａ+）を、１−ブロモメチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１６８】
実施例５４
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．２（ＭＨ+）、４９９．２（ＭＮａ+）を、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１６９】
実施例５５
４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．１（ＭＨ+）、４５３．０（ＭＮＨ4+）を、４−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリルをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載と同様にして、同等の収率で得た。
【０１７０】
実施例５６
４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−［１．２．４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
乾燥ＨＣｌガスを、乾燥エタノール（３ml）中の４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．０９ｇ、０．２０mmol）の溶液に、０℃で３０分間ゆっくりと泡状に通した。反応混合物を室温で更に２０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル中の残渣を粉砕して、ＨＣｌ塩を得た：０．０９ｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．２（ＭＨ+）。
【０１７１】
４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−［１．２．４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ＨＣｌ塩（０．０８ｇ、０．１５mmol）及びホルミルヒドラジン（０．０１ｇ、０．１７mmol）をピリジン（１．５ml）に溶解し、更に４時間撹拌して、Ｎ−ホルミルアミドラゾン中間体を得た。溶媒を減圧下で除去し、キシレン（５ml）中で３０分間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した：凍結乾燥物０．０１６mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．９（ＭＨ+）、４９５．１（ＭＮＨ4+）。
【０１７２】
実施例５７
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５１．３（ＭＨ+）を、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１７３】
実施例５８
ｒａｃ−Ｎ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．４（ＭＨ+）、４７２．２（ＭＮａ+）を、Ｎ−（４−クロロメチル−フェニル）−アセトアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１７４】
実施例５９
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．３（ＭＨ+）、４９３．３（ＭＮａ+）を、１−ブロモメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１７５】
実施例６０
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．３（ＭＨ+）、５０９．３（ＭＮＨ4+）を、４−ブロモメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミドをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１７６】
実施例６１
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．２（ＭＨ+）、４２６．２（ＭＮＨ4+）を、ブチル−カルバミン酸４−クロロメチル−フェニルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１７７】
実施例６２
ｒａｃ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．３（ＭＮＨ4+）を、（４−クロロメチル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１７８】
実施例６３
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．４（ＭＨ+）、５２６．２３（ＭＮａ+）を、（４−クロロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメタノンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１７９】
実施例６４
ｒａｃ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸プロパ−２−イニルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．３（ＭＨ+）、４９７．２（ＭＮａ+）を、４−クロロメチル−安息香酸プロパ−２−イニルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１８０】
実施例６５
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−ホルミル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．３（ＭＨ+）、４４３．２（ＭＮａ+）を、４−ブロモメチル−ベンズアルデヒドをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１８１】
実施例６６
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．２（ＭＨ+）、５４８．３（ＭＮａ+）を、１−（４−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１８２】
実施例６７
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．４（ＭＨ+）、４５８．４（ＭＮＨ4+）を、（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノールをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１８３】
実施例６８
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．４（ＭＨ+）、４５８．４（ＭＮＨ4+）を、（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノールをアルコールとして、ならびに対応するキラルなスルホンアミドを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０１８４】
実施例６９
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．２（ＭＨ+）、４２６．３（ＭＮＨ4+）を、ブチル−カルバミン酸４−クロロメチル−フェニルエステルを使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。標記化合物は、予想しなかったことに主要生成物であった。
【０１８５】
実施例７０
４−クロロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５．３（ＭＨ+）、５３２．３（ＭＮＨ4+）を、実施例２ｃについて記載した手順に従って、ブチル−カルバミン酸４−クロロメチル−フェニルエステルをベンジル化試薬として使用したとき、副生成物として得た。
【０１８６】
実施例７１
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸
ＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＮ（５０ml、１：１  ｖ／ｖ）の混合物中のｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（０．９５ｇ、２．１０mmol）を、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ml）で２４時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％ＫＨＳＯ4／１０％Ｋ2ＳＯ４（２×）で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、水／ＣＨ3ＣＮから凍結乾燥させた：凍結乾燥物、０．８７ｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３５．２（ＭＨ-）
【０１８７】
実施例７２
ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３．１（ＭＨ+）、４１０．４（ＭＮＨ4+）を、ブロモメチル−ベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１８８】
実施例７３
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．４（ＭＨ+）、４７５．４（ＭＮＨ4+）を、１−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルを使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１８９】
実施例７４
ｒａｃ−１−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．４（ＭＨ+）を、１−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１９０】
実施例７５
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
ｒａｃ−４｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸（０．７０ｇ、１．６mmol）をＤＭＦに溶解し、カップリング試薬ＴＰＴＵ（０．４８ｇ、１．６mmol）及びHuenig塩基（０．５５ml、３．２mmol）で２分間活性化した。この活性化させた混合物の１／８を、ＤＭＦ（３ml）中のシクロプロピルアミン（０．０１３ｇ、０．２２mmol）及び更なる量のHuenig塩基（０．０４ml、０．２２mmol）を含有するパラレル合成装置上の反応管に送った。反応混合物を２時間振とうし、減圧下で濃縮し、直接に分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した：凍結乾燥物４０mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．１（ＭＨ+）、４９３．１（ＭＮＨ4+）。
【０１９１】
実施例７６
ｒａｃ−４｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．３（ＭＨ+）、４６７．１（ＭＮＨ4+）を、カップリング工程にメチルアミンを使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１９２】
実施例７７
ｒａｃ−４｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．３（ＭＨ+）、５３５．４（ＭＮＨ4+）を、カップリング工程に２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンを使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１９３】
実施例７８
ｒａｃ−４｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−モルホリン−４−イルベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．４（ＭＨ+）を、カップリング工程にモルホリン−４−イルアミンを使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１９４】
実施例７９
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−［４−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．１（ＭＨ+）を、カップリング工程にＮ，Ｎ−ジメチル−ヒドラジンを使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１９５】
実施例８０
ｒａｃ−４｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−ピロリジン−１−イルベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．４（ＭＨ+）を、カップリング工程にピロリジン−１−イルアミンを使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１９６】
実施例８１
ｒａｃ−４｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．５（ＭＨ+）を、カップリング工程にピペリジン−１−イルアミンを使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１９７】
実施例８２
１−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．３（ＭＨ+）、５０８．５（ＭＮＨ4+）を、１−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１９８】
実施例８３
（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５．３（ＭＨ+）、４８２．５（ＭＮＨ4+）を、（４−ブロモメチル−フェニル）−酢酸メチルエステルを使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０１９９】
実施例８４
４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８．３（ＭＨ+）、４５５．５（ＭＮＨ4+）を、１−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼンを使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２００】
実施例８５
ｒａｃ−チオフェン−２−スルホン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．３（ＭＨ+）、４３５．３（ＭＮＨ4+）を、チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、実施例１ｂについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２０１】
実施例８６
ｒａｃ−５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．２（ＭＨ+）、５０８．４（ＭＮＨ4+）を、５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、実施例１ｂについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２０２】
実施例８７
ｒａｃ−４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．２（ＭＨ+）、５０３．２（ＭＮＨ4+）を、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、実施例１ｂについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２０３】
実施例８８
ｒａｃ−５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．２（ＭＨ+）、５０９．４（ＭＮＨ4+）を、５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、実施例１ｂについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２０４】
実施例８９
ｒａｃ−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５．１（ＭＨ+）、５４２．１（ＭＮＨ4+）を、３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、実施例１ｂについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２０５】
実施例９０
ｒａｃ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−スルホン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．４（ＭＨ+）、４９６．３（ＭＮＨ4+）を、５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−スルホニルクロリドを使用して、実施例１ｂについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２０６】
実施例９１
ｒａｃ−２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．３（ＭＨ+）、４９８．１（ＭＮＨ4+）を、２，５−ジクロロ−チオフェン３−スルホニルクロリドを使用して、実施例１ｂについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２０７】
実施例９２
Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．１０ｇ、０．２２mmol）をエタノール（１５ml）に溶解し、ＳｎＣｌ2（０．４２ｇ、２．２mmol）で、７０℃にて一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、直接に分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した；凍結乾燥物２７mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．２（ＭＨ+）、４２５．３（ＭＮＨ4+）。
【０２０８】
実施例９３
１−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．０３ｇ、０．０６mmol）をＭｅＯＨ（１ml）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．０７ml）で、５０℃にて２４時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、直接に分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した；凍結乾燥物８mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．０（ＭＨ+）。
【０２０９】
実施例９４
シクロプロパンカルボン酸（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド
Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．０２４ｇ、０．０６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１ml）に溶解し、Huenig塩基（０．０１ml、０．０７mmol）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．００７ml、０．０７mmol）を加えた。室温で３０分の後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％ＫＨＳＯ4／１０％Ｋ2ＳＯ4、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した；凍結乾燥物９mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．４（ＭＮＨ4+）。
【０２１０】
実施例９５
ｒａｃ−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．９（ＭＨ+）、４５９．０（ＭＮａ+）を、ピペロニルアルコール及びｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２１１】
実施例９６
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３．９（ＭＨ+）、４４５．９（ＭＮａ+）を、（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール及びｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２１２】
実施例９７
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６５．３（ＭＨ+）を、［３−メトキシ−４−（２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ）−フェニル］−メタノール（５−（２−クロロエチル）−４−メチルチアゾール）（中間体［３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノールについて記載した手順に従って、５−（２−クロロメチル）−４−メチルチアゾールを使用して合成した）及びｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２１３】
実施例９８
ｒａｃ−４｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−［１．２．４］トリアゾール−４−イルベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．３（ＭＨ+）、５２５．３（ＭＮａ+）を、カップリング工程に［１．２．４］トリアゾール−４−イルアミンを使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２１４】
実施例９９
ｒａｃ−４−（２−｛１−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−酪酸
ａ）ｒａｃ−４−（２−｛１−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−酪酸メチルエステル
ｒａｃ−４−（２−｛１−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−酪酸メチルエステル、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２４．４（ＭＮＨ4+）を、ｒａｃ−２−（１−ヒドロキシエチル）−ベンゼンブタン酸酸メチルエステルをアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２１５】
ｂ）ｒａｃ−４−（２−｛１−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−酪酸、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．１（Ｍ−Ｈ+）を、下記により得た。すなわち、ｒａｃ−４−（２−｛１−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−エチル｝−フェニル）−酪酸メチルエステル（４０mg）をメタノール（１ml）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（０．５ml中１０mg）で１時間処理した。メタノールを蒸発させた後、１Ｎ塩酸でｐＨを６に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出して、固体３１mgを得た。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）の後、標記化合物２５mgを得た。
【０２１６】
実施例１００
ｒａｃ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．３（ＭＨ+）、５０８．５（ＭＮＨ4+）を、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドの代わりに４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例１ｂについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２１７】
実施例１０１
ｒａｃ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．４（ＭＨ+）、４４９．３（ＭＮＨ4+）を、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドの代わりに４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例１ｂについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２１８】
実施例１０２
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（６，６−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．４（ＭＨ+）、５２１．０（ＭＮＨ4+）を、４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、及び４−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（３−アジドヘキサヒドロ−６，６−ジメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オンを使用して実施例４ｅと同様にして調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２１９】
実施例１０３
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アリル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２．１（Ｍ−Ｈ+）を、１−（α−ヒドロキシ−ｏ−トルオイル）−プロリン−tert−ブチルエステルを工程ａ）のアルコールとして使用して、実施例９９について記載した手順と同様にして、同等の収率で得て、続いてエステルを開裂した。
【０２２０】
実施例１０４
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−フェニル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５２．２（ＭＨ+）、５６９．４（ＭＮＨ4+）を、４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、及び４−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例４ａの４−フェニルシクロヘキサノンで出発して実施例４ｅと同様にして調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２２１】
実施例１０５
５−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．０（ＭＨ+）、５４１．１（ＭＮａ+）を、光延法により、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド及び４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２２２】
実施例１０６
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０．１（ＭＨ+）、５３１．９（ＭＮａ+）を、４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド及び４−トリフルオロメチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２２３】
実施例１０７
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．０（ＭＨ+）、５４１．９（ＭＮａ+）を、４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド及び４−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２２４】
実施例１０８
４−｛［（５−tert−ブチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２．０（ＭＨ+）、５５４．０（ＭＮａ+）を、４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、及び４−クロロ−Ｎ−（５−tert−ブチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例４ａの４−tert−ブチルシクロヘキサノンから出発して実施例４ｅと同様にして調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２２５】
実施例１０９
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．０（ＭＨ+）、５２６．０（ＭＮａ+）を、４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、及び４−クロロ−Ｎ−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例４ａの４，４−ジメチルシクロヘキサノンから出発して実施例４ｅと同様にして調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２２６】
実施例１１０
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．２（ＭＨ+）を、ピリジン−４−イル−メタノールを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２２７】
実施例１１１
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５（ＭＨ+）、４８８．１（ＭＮａ+）を、４−メトキシベンジルクロリド及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２２８】
実施例１１２
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５（ＭＨ+）を、３−メトキシベンジルクロリド及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２２９】
実施例１１３
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３（ＭＨ+）を、メチル４−（ブロモメチル）−ベンゾアート及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２３０】
実施例１１４
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．０（ＭＨ+）、５０５．１（ＭＮａ+）を、３−フルオロ−４−メトキシベンジルブロミド及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２３１】
実施例１１５
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４３．９（ＭＨ+）を、４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、及び４−クロロ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例４ａの４−トリフルオロメチルシクロヘキサノンから出発して実施例４ｅと同様にして調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２３２】
実施例１１６
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．０（ＭＨ+）を、（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２３３】
実施例１１７
４−（２−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．４（ＭＨ+）、５１０．５（ＭＮＨ4+）を、４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−酪酸メチルエステルを光延法におけるアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２３４】
実施例１１８
４−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．４（ＭＨ+）、５１０．５（ＭＮＨ4+）を、４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−酪酸メチルエステルを光延法におけるアルコールとして使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２３５】
実施例１１９
４−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．１（Ｍ−Ｈ+）を、４−（２−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸メチルエステルから、実施例９９ｂについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２３６】
実施例１２０
４−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．１（Ｍ−Ｈ+）、５３７．１（Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯ-）を、４−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸から、実施例９９ｂについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２３７】
実施例１２１
ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．４（ＭＨ+）を、メチル３−（ブロモメチル）ベンゾアートをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２３８】
実施例１２２
ｒａｃ−１−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．２（ＭＨ+）、５９３．４（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２３９】
実施例１２３
ｒａｃ−［１−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸エチルエステル
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９０．５（ＭＨ+）、６０７．３（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、ピペリジン−４−酢酸エチルエステルをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２４０】
実施例１２４
（３Ｓ）−２−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（３ＲＳ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸tert−ブチルエステル
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０９．４（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、Ｌ−バリン−tert−ブチルエステル塩酸塩をアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２４１】
実施例１２５
ｒａｃ−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸tert−ブチルエステル
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６７．４（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、グリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩をアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２４２】
実施例１２６
ｒａｃ−３−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８１．３（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、β−アラニンtert−ブチルエステル塩酸塩をアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２４３】
実施例１２７
ｒａｃ−（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７．４（ＭＨ+）、４８４．５（Ｍ＋ＮＨ4+）を、３−ブロモメチルフェノキシ酢酸エチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得て、続いて実施例９９ｂに記載した手順に従ってエステルを鹸化した。
【０２４４】
実施例１２８
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．１（ＭＨ+）、５０６．１（Ｍ＋ＮＨ4+）を、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをベンジル化試薬として使用し、そして４−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（３−アジドヘキサヒドロ−６，６−ジメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オンを使用して実施例４ｅと同様にして調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２４５】
実施例１２９
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．０（ＭＨ+）、４６３．０（Ｍ＋ＮＨ4+）を、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルをベンジル化試薬として使用し、そして４−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（３−アジドヘキサヒドロ−６，６−ジメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オンを使用して実施例４ｅと同様にして調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２４６】
実施例１３０
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．２（ＭＨ+）を、２−クロロ−５−クロロメチルピリジンをアルキル化試薬として使用し、そして４−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（３−アジドヘキサヒドロ−６，６−ジメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オンを使用して実施例４ｅと同様にして調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２４７】
実施例１３１
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．２（ＭＨ+）、５２１．３（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、シクロペンチルアミンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２４８】
実施例１３２
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．２（ＭＨ+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、ピペリジンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２４９】
実施例１３３
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．３（ＭＨ+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、４，４−ジフルオロピペリジンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２５０】
実施例１３４
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル−］−ベンゼンスルホンアミド
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２．３（ＭＨ+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、２，６−ジメチルピペリジンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２５１】
実施例１３５
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２２．３（ＭＨ+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、４−フルオロピペリジンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２５２】
実施例１３６
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［３−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．３（ＭＨ+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、３，３−ジフルオロピペリジンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２５３】
実施例１３７
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
ｒａｃ−３｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを、実施例９９ｂに従って、対応する酸に変換した。次に、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．１（ＭＨ+）を、カップリング工程において、ｒａｃ−３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、ならびに３，３−ジフルオロピロリジンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２５４】
実施例１３８
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．１（ＭＨ+）、４９６．１（Ｍ＋ＮＨ4+）を、メチル４−（クロロメチル）ベンゾアートをベンジル化試薬とし、そして４−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（３−アジドヘキサヒドロ−６，６−ジメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オンを使用して実施例４ｅと同様にして調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２５５】
実施例１３９
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．４（Ｍ−Ｈ+）を、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルから、実施例９９ｂについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２５６】
実施例１４０
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０．４（ＭＨ+）、５２７．２（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、２−フルオロエチルアミンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２５７】
実施例１４１
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６．３（ＭＨ+）、５６３．３（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、２，２，２−トリフルオロエチルアミンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２５８】
実施例１４２
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２２．３（ＭＨ+）、５３９．４（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、２−フルオロシクロプロピルアミンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２５９】
実施例１４３
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．３（ＭＨ+）を、カップリング工程において、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、２−アミノエタノールをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２６０】
実施例１４４
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２．２（ＭＨ+）、５４９．４（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、シクロペンチルアミンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２６１】
実施例１４５
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．２（ＭＨ+）、４９５．３（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、メチルアミン塩酸塩をアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２６２】
実施例１４６
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．２（ＭＨ+）、４８１．２（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、メタノール中のアンモニア（７Ｍ溶液）をアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２６３】
実施例１４７
ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４．３（ＭＨ+）、５７１．３（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、ベンジルアミンをアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２６４】
実施例１４８
ｒａｃ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６．３（ＭＨ+）、５５３．３（Ｍ＋ＮＨ4+）を、カップリング工程において、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、グリシンメチルエステル塩酸塩をアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２６５】
実施例１４９
ｒａｃ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７７．４（ＭＨ+）を、カップリング工程において、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸を酸として使用し、２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミン塩酸塩をアミンとして使用して、実施例７５について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２６６】
実施例１５０
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
Rac−４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（８０mg、０．１８mmol）をジメチルホルムアミド（１ml）に溶解した。次に、塩化アンモニウム（１１mg、０．２mmol）及びアジ化ナトリウム（１３mg、０．２mmol）を加え、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル（１０ml）と塩酸（１０ml  １Ｎ）に３回分配した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（溶離剤  ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、７９mg（８９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．１（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０２６７】
実施例１５１
ｒａｃ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．０（ＭＨ+）、４６３．０（Ｍ＋ＮＨ4+）を、（４−クロロメチル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルをベンジル化試薬として、そして４−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（３−アジドヘキサヒドロ−６，６−ジメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オンを使用して実施例４ｅと同様にして調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２６８】
実施例１５２
ｒａｃ−Ｎ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．２（Ｍ＋ＮＨ4+）を、４−アセトアミドベンジルクロリドをベンジル化試薬として、そして４−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（３−アジドヘキサヒドロ−６，６−ジメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オンを使用して実施例４ｅと同様にして調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２６９】
実施例１５３
ｒａｃ−シクロプロパンカルボン酸（４−｛［（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド
ａ）ｒａｃ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸（４−ニトロ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
ｒａｃ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸（４−ニトロ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミドを、工程１ａ）の３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒドの代わりに４−ニトロベンズアルデヒド、ならびに工程１ｂ）の５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドの代わりにトリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例１について記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０２７０】
ｂ）ｒａｃ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸（４−アミノ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
ｒａｃ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸（４−ニトロ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド（２．０８ｇ、４．４mmol）を、メタノール（５０ml）に溶解し、炭に担持されたパラジウム（２００mg、１０％）を加え、混合物を室温で２時間水素化した。触媒を濾別し、濾液から溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタン／酢酸エチルから再結晶し、黄色を帯びた固体（１．２ｇ、６１％）を得た。
【０２７１】
ｃ）ｒａｃ−シクロプロパンカルボン酸（４−｛［（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド
ｒａｃ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸（４−アミノ−ベンジル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド（７５mg、０．１７mmol）をジクロロメタン（２ml）に溶解し、次にピリジン（８０mg、１mmol）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（２１mg、０．２mmol）を加えた。室温で１時間混合物を振とうした後、塩酸（５ml、０．１Ｍ）を加えた。有機層を分離し、溶媒を蒸発させ、残渣をジメチルホルムアミド１mlに再溶解し、分取ＨＰＬＣによる分離（ＲＰ−Ｃ18、溶離剤  アセトニトリル／水）に付して、１２mg（最終生成物の１４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝  ５１０．４（ＭＨ+）、５２７．２（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０２７２】
実施例１５４
ｒａｃ−シクロヘキサンカルボン酸（４−｛［（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５２．３（ＭＨ+）、５６９．５（Ｍ＋ＮＨ4+）を、工程１５３ｃ）のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを使用して、実施例１５３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２７３】
実施例１５５
ｒａｃ−２−メトキシ−Ｎ−（４−｛［（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．３（ＭＨ+）、５３１．２（Ｍ＋ＮＨ4+）を、工程１５３ｃ）のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメトキシアセチルクロリドを使用して、実施例１５３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２７４】
実施例１５６
ｒａｃ−Ｎ−（４−｛［（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５６．２（ＭＨ+）、５７３．３（Ｍ＋ＮＨ4+）を、工程１５３ｃ）のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにエチルマロニルクロリドを使用して、実施例１５３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２７５】
実施例１５７
ｒａｃ−Ｎ−（４−｛［（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６０．２（ＭＨ+）、５７７．４（Ｍ＋ＮＨ4+）を、工程１５３ｃ）のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにフェニルアセチルクロリドを使用して、実施例１５３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２７６】
実施例１５８
ｒａｃ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（４−｛［（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７．２（ＭＨ+）、５５４．４（Ｍ＋ＮＨ4+）を、工程１５３ｃ）のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにイソオキサゾール−５−カルボニルクロリドを使用して、実施例１５３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２７７】
実施例１５９
ｒａｃ−Ｎ−（４−｛［（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ベンズアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６．３（ＭＨ+）、５６３．３（Ｍ＋ＮＨ4+）を、工程１５３ｃ）のシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを使用して、実施例１５３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２７８】
実施例１６０
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．１（ＭＨ+）、５２９．１（Ｍ＋ＮＨ4+）を、工程１ａ）の３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒドの代わりにＮ−シクロプロピル−４−ホルミル−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例１について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２７９】
実施例１６１
ｒａｃ−Ｎ−（３−アミノ−ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．０（ＭＨ+）、４２５．１（Ｍ＋ＮＨ4+）を、４−クロロ−Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−クロロ−Ｎ−（３−ニトロ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例９２について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２８０】
実施例１６２
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４．２（Ｍ−Ｈ+）を、シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用して、実施例９２について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２８１】
実施例１６３
ｒａｃ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．０（ＭＨ+）、４９３．１（Ｍ＋ＮＨ4+）を、Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例９４について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２８２】
実施例１６４
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４．１０（Ｍ−Ｈ+）を、Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、そしてシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用して、実施例９４について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２８３】
実施例１６５
ｒａｃ−Ｎ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−マロンアミド酸エチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２２．１（ＭＨ+）、５３９．３（Ｍ＋ＮＨ4+）を、シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにエチルマロニルクロリドを使用して、実施例９４について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２８４】
実施例１６６
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．１（ＭＨ+）、５１０．３（ＭＮＨ4+）を、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−トリフルオロメチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、ならびに１−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（実施例１８５に記載した臭素化法と同様にして２，３−ジフルオロ−４−メチルアニソールから予め調製した）を工程２ｃの臭化ベンジルとして使用して、実施例２について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２８５】
実施例１６７
３−メチル−３−（４−｛［（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５８．２（ＭＮＨ4+）を、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−トリフルオロメチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、ならびに３−（４−ブロモメチル−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル（実施例１９０及び文献（米国特許第４，０３２，５３３号）に記載のブロモメチル化及びエステル化シーケンスと同様にして、３−メチル−３−フェニル−酪酸から予め調製した）を工程２ｃの臭化ベンジルとして使用して、実施例２について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２８６】
実施例１６８
Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５．０（ＭＨ+）、４９２．０（ＭＮＨ4+）を、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドの代わりに４−トリフルオロメチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、ならびに光延法による（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノールを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２８７】
実施例１６９
３−メチル−３−（４−｛［（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５．１（Ｍ＋Ｈ+）、５８５．１（Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯ-）を、３−メチル−３−（４−｛［（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸メチルエステルから、実施９９ｂについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０２８８】
実施例１７０
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−ピラゾール−１−イルベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド５ml中の４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．１６ｇ、０．５２mmol）、１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．２６ｇ、１．０３mmol）、炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．１７mmol）及びヨウ化カリウム（０．０２ｇ、０．１０mmol）を、６５℃で５時間撹拌した。水／酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン（９０／１０〜１／０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド０．２０ｇ（８７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４５９．１（ＭＨ+、１００）。
【０２８９】
実施例１７１
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−［１．２．４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド５ml中の４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．１６ｇ、０．５２mmol）、１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２５ｇ、１．０３mmol）、炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．１７mmol）及びヨウ化カリウム（０．０２ｇ、０．１０mmol）を、６５℃で５時間撹拌した。水／酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−［１．２．４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド０．１５ｇ（６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４６０．１（ＭＨ+、１００）。
【０２９０】
実施例１７２
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ａ）１−ブロモメチル−４−ジフルオロメチル−ベンゼン
α−ブロモ−ｐ−トルアルデヒド（１．０Oｇ、５．０２mmol）をジクロロメタン６０mlに懸濁させた。ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物（５．９ml、３０．５mmol）及びエタノール５８μl（１．０１mmol）を加えた。混合物を４０℃で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に滴下により加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留により溶媒を除去し、１−ブロモメチル−４−ジフルオロメチル−ベンゼン０．８１ｇ（７３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝１４１．０（Ｍ−Ｂｒ、１００）、２２０／２２２（Ｍ、６）。
【０２９１】
ｂ）４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド１５ml中の４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．４５ｇ、１．５０mmol）、１−ブロモメチル−４−ジフルオロメチル−ベンゼン（０．６６ｇ、３．００mmol）、炭酸カリウム（２．０９ｇ、１５．０mmol）及びヨウ化カリウム（０．０５ｇ、０．２０mmol）を６５℃で５時間撹拌した。水／酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン（９０／１０〜１／０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド０．６３ｇ（９４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４４３．０（ＭＨ+、１００）。
【０２９２】
実施例１７３
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド２００ml中の４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１．２１ｇ、４．００mmol）、４−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（０．７９ｇ、４．００mmol）、炭酸カリウム（５．５８ｇ、４０．０mmol）及びヨウ化カリウム（０．１３ｇ、０．８０mmol）を６５℃で１６時間撹拌した。水／酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド１．０５ｇ（６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４１８．１（ＭＨ+、１００）。
【０２９３】
実施例１７４
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−［４−（５−メトキシメチル−［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ａ）４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
エタノール２０mlと水４mlの混合物中の４−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２．０９ｇ、５．００mmol）、重炭酸ナトリウム（０．５２ｇ、６．１５mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４３ｇ、６．１５mmol）を１１時間還流した。溶媒を蒸留により除去し、残渣を水から再結晶した。次に、固体をジクロロメタンに溶解し、還流し、室温に冷却し、濾過して、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン１．７４ｇ（７７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４５１．０（ＭＨ+、１００）。
【０２９４】
ｂ）４−クロロ−Ｎ−［４−（５−メトキシメチル−［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド５ml中のメトキシ酢酸（８６μl、１．１０mmol）の溶液に、１，１'−カルボニル−ジイミダゾール（０．１８ｇ、１．１０mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、４０℃に数分間加熱し、室温に冷却した。４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（０．４５ｇ、１．００mmol）を加え、混合物を１００℃で５時間撹拌し、次に水に注いだ。濾過し、酢酸エチル／ヘプタン（１／１〜４／１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−クロロ−Ｎ−［４−（５−メトキシメチル−［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド０．４６ｇ（９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝５０５．０（ＭＨ+、１００）。
【０２９５】
実施例１７５
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−［４−（５−メチル−［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド５ml中の酢酸（６３μl、１．１０mmol）の溶液に、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（０．１８ｇ、１．１０mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、４０℃に数分間加熱し、室温に冷却した。４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（０．４５ｇ、１．００mmol）を加え、混合物を１００℃で５時間撹拌し、次に水に注いだ。濾過し、酢酸エチル／ヘプタン（１／１〜４／１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４−クロロ−Ｎ−［４−（５−メチル−［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド０．４３ｇ（９１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４７４．９（ＭＨ+、１００）。
【０２９６】
実施例１７６
ｒａｃ−Ｎ−［４−（５−ベンジルオキシメチル−［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド５ml中のベンジルオキシ酢酸（１６２μl、１．１０mmol）の溶液に、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（０．１８ｇ、１．１０mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、４０℃に数分間加熱し、室温に冷却した。４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（０．４５ｇ、１．００mmol）を加え、混合物を１００℃で５時間撹拌し、次に水に注いだ。濾過し、酢酸エチル／ヘプタン（１／１〜４／１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、Ｎ−［４−（５−ベンジルオキシメチル−［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（０．５１ｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝５８１．１（ＭＨ+、１００）。
【０２９７】
実施例１７７
４−クロロ−Ｎ−［４−（５−ヒドロキシメチル−［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ａ）酢酸３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルメチルエステル
ジメチルホルムアミド５ml中のアセトキシ酢酸（０．１３ｇ、１．１０mmol）の溶液に、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（０．１８ｇ、１．１０mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、４０℃に数分間加熱し、室温に冷却した。４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（０．４５ｇ、１．００mmol）を加え、混合物を１００℃で５時間撹拌し、次に水に注いだ。濾過し、酢酸エチル／ヘプタン（３／１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、酢酸３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルメチルエステル（０．１５ｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝５３３．０（ＭＨ+、１００）。
【０２９８】
ｂ）４−クロロ−Ｎ−［４−（５−ヒドロキシメチル−［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン１ml中の酢酸３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルメチルエステル０．０３ｇ（０．０５mmol）の溶液を、１モル水酸化ナトリウム水溶液０．２ml（０．２mmol）と、室温で３時間撹拌した。ｐＨが１に到達するように、水と塩酸水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸留により溶媒を除去して、４−クロロ−Ｎ−［４−（５−ヒドロキシメチル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド０．０２ｇ（９８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ（％）＝４９１．０（ＭＨ+、１００）。
【０２９９】
実施例１７８
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．０（ＭＨ+）を、４−（ヒドロキシメチル）ピリジン及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３００】
実施例１７９
４−クロロ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−プロポキシ）−ベンジル］−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１．０（ＭＨ+）を、［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］メタノール及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３０１】
実施例１８０
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−メチル−［１．３．４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．６０mmol）を、メタノール（２０ml）中のヒドラジン一水和物（１．１ｇ、２２．４mmol）で、室温において４８時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗泡状物（０．２９ｇ）０．１０ｇを得た。この粗ヒドラジド０．１０ｇをピリジン（１．４ml）に溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩（０．０８ｇ、０．６６mmol）で、還流下にて１時間処理した。冷却した反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濃縮した粗生成物を、分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した：凍結乾燥物２５mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．４（ＭＨ+、１００）。
【０３０２】
実施例１８１
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−［１．２．４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．６０mmol）を、ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ（０．０４ｇ、０．９０mmol）を使用して、酸に鹸化した。酸（０．１０ｇ、０．２１mmol）をＴＨＦ（３ml）に溶解し、ＴＨＦ（０．５ml）中の１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、０．０４ｇ、０．２３mmol）の溶液に滴下により加えた。３０分後、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（０．０４ｇ、０．２３mmol）を加えた。室温で更に４８時間撹拌する間、ＣＤＩ及びＮ−ヒドロキシ−アセトアミジン各々の更なる２当量を加えた。反応混合物を濃縮し、結合した粗アミジンをシリカゲル（勾配  酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール  １５％）で精製した：白色０．０９ｇ、７３％）；ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．５（ＭＨ+）。精製したアミジン（０．０８ｇ、０．１５mmol）を、アンモニウムフルオリド（１Ｍ、ＴＨＦ５ml）の存在下、室温で３６時間環化した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した粗生成物を、分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した：凍結乾燥物１５mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．４（ＭＨ+）。
【０３０３】
実施例１８２
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（文献の方法、米国特許第４，０３２，５３３号と同様にして調製）を使用して、実施例２ｃのアルキル化法に従って調製した。メチルエステル（０．２１ｇ、０．４０mmol）を、ＴＨＦ（４ml）中のＮａＯＨ（０．２ｇ）を使用して４時間鹸化した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ２〜３に酸性化し（ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4）、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから結晶化し、３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸を得た：０．０４ｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．１（ＭＨ+）。
【０３０４】
実施例１８３
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、４，４−ジメチルシクロヘキサノンから出発して実施例４ｅに従って調製したラセミ体４−クロロ−Ｎ−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド中間体のキラル分取クロマトグラフィー［Chiralpak AD；等張  ２０％  イソプロパノール／ヘプタン］により得て、次に実施例２ｃについて前述したとおりにアルキル化して、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（ＭＨ+）。
【０３０５】
実施例１８４
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｓ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、４，４−ジメチルシクロヘキサノンから出発して実施例４ｅに従って調製したラセミ体４−クロロ−Ｎ−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド中間体のキラル分取クロマトグラフィー［Chiralpak AD；等張  ２０％  イソプロパノール／ヘプタン］により得て、次に実施例２ｃについて前述したとおりにアルキル化して、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｓ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（ＭＨ+）。
【０３０６】
実施例１８５
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
４−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
３−フルオロメチル安息香酸メチルエステル（４．２ｇ、２５mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９０ｇ、２７．５０mmol）及びジベンゾイルペルオキシド（０．１８ｇ、０．７５mmol）をＣＣｌ4（１００ml）に溶解し、混合物を１５０Ｗのランプで照射し、アルゴン雰囲気下で５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次に濾過した。濃縮した濾液を、シリカゲル（イソプロピルエーテル／ｎ−ヘプタン  １：１０  ｖ／ｖ）で精製した：無色の油状物４．６ｇ、７５％）；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．０（Ｍ）、１６７．１（Ｍ−Ｂｒ、１００％）。
【０３０７】
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、実施例２ｃと同様に４−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルを使用してアルキル化して、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルを得た：ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．４（ＭＨ+）。
【０３０８】
実施例１８６
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、実施例２ｃと同様に３−（４−ブロモメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを使用してアルキル化して、３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得た：ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．６（ＭＨ+）。
【０３０９】
実施例１８７
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．０６ｇ、０．１１mmol）をメタノール（４ml）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ml）で一晩処理した。混合物を水で希釈し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酸性化し（ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4）、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗残渣を分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した：凍結乾燥物１５mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．１（ＭＨ+）。
【０３１０】
実施例１８８
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０．５２ｇ、１．１mmol）をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．１ml）で２時間処理した。実施例１８７のような処理により粗生成物を得て、それをアセトニトリルから結晶化して、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ安息香酸を得た：０．３８ｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．１（ＭＨ+）。
【０３１１】
実施例１８９
４−クロロ−Ｎ−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸（０．１５ｇ、０．３０mmol）をＤＭＦ（２０ml）に溶解し、２−（２−ピリドン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）（０．１ｇ、０．３３mmol）、Huenig塩基（０．１５ml、０．９０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（０．０７ml、０．９０mmol）で処理した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸イソプロピルから結晶化して、４−クロロ−Ｎ−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを結晶質固体として得た：０．１２ｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５．４（ＭＨ+）。
【０３１２】
実施例１９０
３−（２−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
ＨＢｒガスを、ＨＢｒ水溶液（４８％、２０ml）中の３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸（５．１ｇ、３０mmol）、パラホルムアルデヒド（１．２ｇ）の懸濁液に通した。５５℃で３．５時間の後、懸濁液を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣｌ4−ｎ−ヘキサンから再結晶して、結晶質の３−（２−ブロモメチル−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸を得た：２．７ｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ）、１８１（Ｍ−Ｂｒ）。
該酸（２．６ｇ、１０mmol）をメタノール（３０ml）中の硫酸（０．６０ml、１１mmol）の混合物に加えた。室温で１時間の後、反応混合物を水で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、３−（２−ブロモメチル−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た：２．６ｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６（Ｍ）、１９５（Ｍ−Ｂｒ）。
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、実施例２ｃと同様に３−（２−ブロモメチル−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを使用してアルキル化し、次に鹸化して、３−（２−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．３（ＭＨ-）。
【０３１３】
実施例１９１
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−イソオキサゾール−５−イル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、実施例２ｃと同様に５−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソキサゾールを使用してアルキル化して、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−イソオキサゾール−５−イル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．１（ＭＨ+）。
【０３１４】
実施例１９２
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．４（ＭＨ+）を、（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール及び実施例４ｅの４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３１５】
実施例１９３
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸（０．０５ｇ、０．１０mmol）をＴＨＦ（２ml）に溶解し、ＴＨＦ（２ml）中のＬｉＡＩＨ4（０．０４ｇ、１mmol）の懸濁液に滴下により加えた。６時間後、反応混合物に、水（０．５ml）、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ml）を加え、１５分間激しく撹拌した後、それを濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して精製した：凍結乾燥物５mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．１（ＭＨ+）。
【０３１６】
実施例１９４
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３１．１（ＭＨ-）を、４−クロロ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用し、アルキル化工程に３−（４−ブロモメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを使用して、実施例１８２について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３１７】
実施例１９５
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．１（ＭＨ+）を、４−クロロ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用し、アルキル化工程に４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを使用して、実施例１８２について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３１８】
実施例１９６
４−クロロ−Ｎ−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７．２（ＭＨ+）を、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸をヒドラジド形成に対する前駆体として使用して、実施例１８について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３１９】
実施例１９７
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７．５（ＭＨ+）を、４−クロロ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用し、アルキル化工程に４−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルを使用して、実施例１８５について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３２０】
実施例１９８
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．２（ＭＨ+）を、４−クロロ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを使用し、光延反応に（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノールを使用して、実施例３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３２１】
実施例１９９
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０．０３ｇ、０．０６mmol）をＴＨＦ（２ml）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（４ml）を加えた。反応混合物をｐＨ１０で６時間撹拌した。ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4緩衝水溶液を加え、ｐＨを３に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、固体を得た：１１mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．２（ＭＨ-）。
【０３２２】
実施例２００
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（１ml）中の４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０．０５ｇ、０．０９mmol）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１ml）中のＬｉＡＩＨ4（０．０２ｇ、０．４４mmol）の冷却した（氷浴）懸濁液に滴下により加えた。冷浴を取り外し、反応混合物を更に３．５時間撹拌した。酢酸エチル及びＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4緩衝剤を反応混合物に加えた。有機抽出物をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4（２×）、水、ブラインで更に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＲＰ（Ｃ18）クロマトグラフィーを使用して、４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを凍結乾燥物として得た：１３mg；ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．４（ＭＨ+）。
【０３２３】
実施例２０１
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５．３（ＭＨ+）を、その対応するメチルエステルから、実施例１８７について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３２４】
実施例２０２
４−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０．６（ＭＮＨ4+）を、４−（４−ブロモメチル−フェニル）−酪酸メチルエステルをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３２５】
実施例２０３
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．４（ＭＨ+）を、４−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルをベンジル化試薬として使用し、アキラルなスルホンアミドを使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３２６】
実施例２０４
４−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．４（ＭＮＨ4+）を、４−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酪酸メチルエステルから、実施例１８２について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３２７】
実施例２０５
４−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４９．１（ＭＨ-）を、（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステルから、実施例１８２について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３２８】
実施例２０６
４−クロロ−Ｎ−（４−オキサゾール−５−イル−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．１（ＭＨ+）を、５−（４−ブロモメチル−フェニル）−オキサゾールをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３２９】
実施例２０７
Ｎ−［２−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．０（ＭＨ+）を、Ｎ−［２−（４−クロロメチル−フェニル）−エチル−アセトアミドをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３３０】
実施例２０８
４−クロロ−Ｎ−（４−イソオキサゾール−５−イル−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．１（ＭＨ+）を、５−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾールをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３３１】
実施例２０９
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３．０（ＭＨ+）、４４０．３（ＭＮＨ4+）を、実施例１９３について記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３３２】
実施例２１０
４−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．１（ＭＨ+）を、１−ブロモメチル−２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゼンをベンジル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３３３】
実施例２１１
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．０（ＭＨ+）、４７９．０（ＭＮＨ4+）を、１−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（２，３−ジフルオロ−４−メチルアニソールから、実施例１８５に記載した臭素化法と同様にして、予め調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３３４】
実施例２１２
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．３（ＭＨ+）、５２４．２（ＭＮＨ4+）を、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル（３−メチル−３−フェニル−酪酸から、実施例１９０及び文献（米国特許第４，０３２，５３３号）に記載のブロモメチル化及びエステル化の順序と同様にして、予め調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３３５】
実施例２１３
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．２（ＭＨ+）、５２４．１（ＭＮＨ4+）を、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（２，２−ジメチル−３−フェニル−プロピオン酸から、実施例１９０及び文献（米国特許第４，０３２，５３３号）に記載のブロモメチル化及びエステル化の順序と同様にして、予め調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３３６】
実施例２１４
３−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１３．１（ＭＨ+）、５３０．１（ＭＮＨ4+）を、３−（４−ブロモメチル−３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸から、実施例１９０及び文献（米国特許第４，０３２，５３３号）に記載のブロモメチル化及びエステル化の順序と同様にして、予め調製した）を使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３３７】
実施例２１５
５−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．２（ＭＨ+）、５２２．２（ＭＮＨ4+）を、５−クロロメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステルを使用して、実施例２ｃについて記載した手順と同様にして、同等の収率で得た。
【０３３８】
実施例２１６
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５３．２（ＭＨ-）、５２２．２（ＭＯＡｃ-）を、実施例１９９について記載した手順と同様にして、ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルの鹸化により、同等の収率で得た。
【０３３９】
実施例２１７
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５３．１（ＭＨ-）、５１３．１（ＭＯＡｃ-）を、実施例１９９について記載した手順と同様にして、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルの鹸化により、同等の収率で得た。
【０３４０】
実施例２１８
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−酪酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．１（ＭＨ-）、５５１．１（ＭＯＡｃ-）を、実施例１９９について記載した手順と同様にして、３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル酪酸メチルエステルの鹸化により、同等の収率で得た。
【０３４１】
実施例２１９
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．０（ＭＨ-）、５５１．０（ＭＯＡｃ-）を、実施例１９９について記載した手順と同様にして、３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの鹸化により、同等の収率で得た。
【０３４２】
実施例２２０
３−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．０（ＭＨ-）、５５７．０（ＭＯＡｃ-）を、実施例１９９について記載した手順と同様にして、３−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの鹸化により、同等の収率で得た。
【０３４３】
実施例２２１
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４，４−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
ａ）｛１−［アリル−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−４−ペンテン酸（３２２mg、１．３２mmol；合成、Bartlett, Paul A.; Barstow, James F. Journal of Organic Chemistry (1982), 47(20), 3933-41を参照）をジメチルホルムアミド（６ml）に溶解し、カップリング試薬ＴＡＴＵ（４６９mg、１．４６mmol）及びHuenig塩基（３７６mg、２．９１mmol）で２分間活性化した。ジメチルホルムアミド（２ml）に溶解したアリル−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミン（２７４mg、１．３２mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、１Ｍ  ＫＨＳＯ4溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）により精製して、｛１−［アリル−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル５１０mg（８９％）を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．６（ＭＨ+）、４５０．６（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０３４４】
ｂ）［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
｛１−［アリル−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．１６mmol）をジクロロメタン（４００ml）に溶解し、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウムジクロリド（１４５mg、０．１７mmol）を加え、紫色の溶液を４８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ3溶液、１Ｍ  ＫＨＳＯ4溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）により精製して、［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２９５mg（６３％）を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．５（ＭＨ+）。
【０３４５】
ｃ）［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２６０mg、０．６４mmol）をメタノール（１０ml）に溶解した。炭に担持されたパラジウム（３０mg、１０％）を加え、混合物を室温で９０分間水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）により精製して、［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２２０mg（８４％）を無色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．４（ＭＨ+）。
【０３４６】
ｄ）４−（｛（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミノ｝−メチル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
ＢＯＣ脱保護のために、［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１０mg、０．５２mmol）をジクロロメタン（２ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ml）を滴下により加えた。９０分間撹拌した後、溶媒及び過剰量のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。次に、それをテトラヒドロフラン（３ml）に溶解し、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１２１mg、０．５７mmol）及びHuenig塩基（２０２mg、１．５６mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ  塩酸及び水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）に付して、スルホンアミド１５０mg（６０％）を得て、次にそれをアルキル化工程のためにジメチルホルムアミド（５ml）に溶解した。この溶液に、４−クロロメチル−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（１５７mg、０．７５mmol）、炭酸カリウム（８６２mg、６．２４mmol）及びヨウ化カリウム（１０mg）を加え、混合物を８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  勾配）に付して、標記化合物９９mg（４８％）を泡状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５４．４（ＭＨ+）、６７１．３（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０３４７】
ｅ）４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４，４−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−（｛（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミノ｝−メチル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（９５mg）を、トリフルオロ酢酸／トリフルオロメタンスルホン酸／ジクロロメタン＝４０：１：５９の混合物（２ml）に溶解し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  勾配）に付して、４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（４，４−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド６５mg（９０％）を泡状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．２（ＭＨ+）、５２１．３（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０３４８】
実施例２２２
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．２（ＭＨ+）、３７９．３（ＭＮａ+）を、ブロモメチル−シクロプロパンをアルキル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【０３４９】
実施例２２３
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．２（ＭＨ+）を、ブロモメチル−シクロブタンをアルキル化試薬として使用して、実施例２ｃについて記載した手順に従って、同等の収率で得た。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月14日(2007.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008505948.tif 000055
［式中、
Ｒ1は、フェニル、チオフェニル又はフラニル（非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている−Ｏ−低級アルキル、ＮＯ2又はＣＮよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ2〜Ｒ4及びＲ2'〜Ｒ4'は、水素、低級アルキル、フェニル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ5は、フェニル、ピリジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、又はベンゾフラニル（非置換であるか、あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているか、あるいは下記：
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”2、
−（ＣＲ2）m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
−（ＣＨ2）m−ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＨ2）m−ヘテロアリール（非置換であるか、あるいは−（ＣＨ2）m−低級アルコキシ、低級アルキル、−（ＣＨ2）m−Ｏ−ベンジル又はＣＨ2ＯＨにより置換されている）、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｏ−低級アルキニル、
ハロゲンにより置換されている−Ｏ−低級アルキル、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−フェニル（非置換であるか、又はヒドロキシにより置換されている）、
−Ｏ−（ＣＨ2）m−ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されている）、
−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’、
−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−シクロアルキル
により置換されている）であるか、あるいはシクロアルキルであり；
Ｒ’は、水素、低級アルキル、低級アルキニルオキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（非置換であるか、あるいはＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、あるいはフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）m−低級アルコキシ又は−（ＣＨＲ）m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ”は、水素、シクロアルキル（非置換であるか、又はハロゲンから選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、あるいは低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）m−ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ2、ヘテロアリール、ベンジル又は−（ＣＨＲ）m−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ6は、水素又は低級アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨＲ−であり；
ｍは、０、１、２又は３である］
で示される化合物、及びその薬学的に適合する酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。
【請求項２】
Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”2により置換されているフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
化合物が、下記：
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−フェニル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
５−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
４−｛［（５−tert−ブチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
ｒａｃ−Ｎ−ベンジル−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
ｒａｃ−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−２−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
４−クロロ−Ｎ−［４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル）−ベンジル］−Ｎ−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、フェニル（ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されている）であり、そしてＲ5が、フェニル（ハロゲン、又はハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンと低級アルコキシ若しくはＣＨ2ＯＨとにより置換されている）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
化合物が、下記：
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−ジフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、フェニル（−（ＣＲ2）m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、又は−（ＣＲ2）m−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’とハロゲンとにより置換されている）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
化合物が、下記：
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸エチルエステル、
４−｛１−［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−エチル｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−プロピオン酸、
ｒａｃ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−３−メチル−酪酸、又は
３−（４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸
である、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、ヒドロキシにより置換されているフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
化合物が、ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド又は４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドである、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ5が、ＮＨ2により置換されているフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
化合物が、Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドである、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、チオフェニル又はフラニル（非置換であるか、又は請求項１の式（Ｉ）に記載されている１個以上の置換基により置換されている）である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
化合物が、下記：
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（５−メチル−［１．３．４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−［１．２．４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−Ｎ−（４−イソオキサゾール−５−イル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−イソオキサゾール−５−イル−ベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド、又は
４−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−［１．２．４］トリアゾール−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、−ＣＨ2−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、フェニルであり、そしてＲ5が、フェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（IV）：
【化４】
2008505948.tif 000056
で示される化合物を、式：Ｒ5Ｘｈａｌの化合物と、塩基の存在下で反応させるか、又は
式：Ｒ5ＸＯＨの化合物と、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【化５】
2008505948.tif 000057
［式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＸは、請求項１と同義である］で示される化合物にすること、あるいは
ｂ）  式（III）：
【化６】
2008505948.tif 000058
で示される化合物を、式：Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｃｌの化合物と、塩基の存在下で反応させることにより、式（IA）：
【化７】
2008505948.tif 000059
［式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＸは、請求項１と同義である］で示される化合物にすること、そして
必要であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法又は均等な方法により調製される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬。
【請求項１９】
アルツハイマー病又は一般的な癌の処置用の、請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
アルツハイマー病又は一般的な癌の処置用の医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2008505948.tif 000060
2008505948.tif 000061