(57)【要約】  本発明は、ホウ素の同位体である１１Ｂ又は１０Ｂを有する群の少なくとも一つを、金属フタロシアニン核の軸位置に共有結合で支持する金属フタロシアニンに係り；さらに、その調製方法、これを有する医薬組成物及びＰＤＴ及び／又はＢＮＣＴにおける新生物及び異形成病態の処置への使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2008512404.tif 000008
の化合物であって、
Ｍは、Ｓｉ、Ａｌ及びＧｅからなる群から選択され、
ｑは、０又は１であり、
Ｒは、Ｇ−（Ｑ）ｍ−（（Ｘ）ｌ−（（Ｙ）ｋ−Ｚ）ｎ）ｔであり、
Ｇは、Ｏ及びＯ−Ｓｉ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｑは、Ｔ、Ｐｈ、ＣＨ２−Ｐｈ及びトリアジンから選択され、
Ｔは、
【化２】
2008512404.tif 000009
、
【化３】
2008512404.tif 000010
及び−（ＣＨ２）ｖ−から選択され、
ｖは、１〜５の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｔ、Ｏ−Ｔ、Ｓ−Ｔ、Ｔ−Ｏ−Ｔ、Ｔ−Ｓ−Ｔ、Ｐｈ及びＯ−Ｐｈからなる群から選択され、
Ｔは、上述で定義した通りであり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｖ−、Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、フェニル、Ｏ−Ｐｈ、Ｐｈ−ＣＨ２、Ｏ−Ｐｈ−ＣＨ２及び
【化４】
2008512404.tif 000011
からなる群から選択され、
ｖは、上述で定義した通りであり、
Ｚは、ｏ，ｍ，ｐ−カルボラニル、ウンデカヒドロ−クロソ−ドデカボラニル、１−メチル−ｏ，ｍ，ｐ−カルボラニル、ウンデカヒドロ−クロソ−ドデカボロメルカプチル、ニド−７，８−カルボラニル、ニド−７，９−カルボラニル、ニド−７，８−メチルカルボラニル及びビス−ｐ−カルボラニルからなる群から選択された１０Ｂ又は１１Ｂのホウ素クラスターであり、
ｍは、０又は１であり、
ｌは、０〜３の整数であり、
ｋは、０又は１であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｔは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、Ｒ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ−グルサイド、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−ＯＲ４及びポリペプチドからなる群から選択され、
Ｒは、上述で定義した通りであり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択され、
ｓは、１〜１０の整数であり、
Ｒ２は、Ｈ及び（Ｗ）ｐ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｖ−ＯＲ４から選択され、
Ｗは、Ｓ−（ＣＨ２）ｖ及びＯＰｈから選択され、
ｐは、０又は１であり、
ｖ及びＲ４は、上述で定義した通りであり、
Ｒ３は、Ｈ及びＲ２から選択され、
Ｒ２及びＲ３が２、３、９、１０、１６、１７、２３、２４位に存在する場合、Ｒ２及びＲ３は、共に一体で、縮合芳香核であり；
Ｒ２及びＲ３は、１、４、８、１１、１５、１８、２２、２５位又は２、３、９、１０、１６、１７、２３、２４位に存在し、
ＭがＳｉ又はＧｅである場合、ｑは、１であり、
ＭがＡｌである場合、ｑは、０である、ことを特徴とする化合物、及びこの化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｚは、１０Ｂのホウ素クラスターであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚは、１１Ｂのホウ素クラスターであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍは、Ｓｉであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは、１であり、
ｔは、１であり、
ｌは、０であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記のグルサイドは、モノ−又はジ−単糖類の残基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記のグルサイドは、グルコース、ガラクトース及びラクトースからなる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｏ−グルサイドは、Ｏ−グルコースであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚは、ｏ−カルボラニル、１−メチル−ｏ−カルボラニル、ニド−７，８−カルボラニル及びニド−７，８−メチルカルボラニルからなる群から選択された１０Ｂ又は１１Ｂのホウ素クラスターであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚは、ｏ−カルボラニル、１−メチル−ｏ−カルボラニルからなる群から選択された１０Ｂ又は１１Ｂのホウ素クラスターであることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑは、Ｐｈ、トリアジン、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２、
【化５】
2008512404.tif 000012
、及び
【化６】
2008512404.tif 000013
からなる群から選択され、
Ｙは、ＣＨ２、ＯＣＨ２及びＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記縮合芳香核は、ナフタロシアニン核を形成するように、フタロシアニン核のベンゼン環と縮合したベンゼン環であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ビス（３−ｏ−カルボラニルプロピル−１−オキシ）シリコンフタロシアニン（１）
｛ビス［３，５−ビス（ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］｝シリコンフタロシアニン（２）
｛［３，５−ビス（ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］メチル｝シリコンフタロシアニン（３）
｛ビス［３，５−ジ（ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］−１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ［２−（２−エトキシ  エトキシ）エトキシ］｝シリコンフタロシアニン（４）
｛ビス［３，５−ジ−（ｍ−カルボラニルメチル）−２，４，６−トリアジン−１−イルオキシ］｝シリコンフタロシアニン（５）
｛［３，５−ビス（ｍ−カルボラニルメチル）−２，４，６−トリアジン−１−イルオキシ］メチル｝シリコンフタロシアニン（６）
｛ビス［１，３−ビス（ｏ−メチルカルボラニルメチルオキシ）−プロピル−２−オキシ］｝シリコンフタロシアニン（７）
｛ビス｛３，５−ビス［３，５−ジ（ｏ−メチルカルボラニルメチル）−１−フェノキシ］−１−フェノキシ｝｝シリコンフタロシアニン（８）
｛［１，３−ビス（ｐ−カルボラニル）−プロピル−２−オキシ］メチル｝シリコンフタロシアニン（９）
｛［３，５−ビス（１０Ｂ−ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］ヒドロキシ｝シリコンフタロシアニン（１０）
｛［３，５−ビス（１０Ｂ−ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル｝シリコンフタロシアニン（１１）
｛［３，５−ビス（１０Ｂ−ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］｝｛［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］｝シリコンフタロシアニン（１２）
｛ビス［３，５−ビス（１０Ｂ−ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］｝シリコンフタロシアニン（１３）
｛ビス［３，５−ビス（（２−メチル−１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチルオキシ）−１−フェノキシ］｝シリコンフタロシアニン（１４）
｛ビス［３，５−ビス（（２−メチル−１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチルオキシ）−１−フェノキシ］−１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ（（２−エトキシエトキシ）エトキシ）｝シリコンフタロシアニン（１５）
｛ビス［３，５−ビス（１０Ｂ−ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］−１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ［（２−エトキシエトキシ）エトキシ］｝シリコンフタロシアニン（１６）
｛ビス（３−１０Ｂ−ｏ−カルボラニルプロピル−１−オキシ）｝シリコンフタロシアニン（１７）
｛ビス［３−（２−メチル−１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）プロピル−１−オキシ］｝シリコンフタロシアニン（１８）
｛ビス［３−１０Ｂ−ｏ−カルボラニルプロピル−１−オキシ］−１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ［（２−エトキシエトキシ）エトキシ］｝シリコンフタロシアニン（１９）
ビス（３−ｏ−カルボラニルプロピル−１−オキシ）シリコンナフタロシアニン（２０）
ビス（３−１０Ｂ−ｏ−カルボラニルプロピル−１−オキシ）シリコンナフタロシアニン（２１）
｛ビス［３−（２−メチル−１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）プロピル−１−オキシ］｝シリコンナフタロシアニン（２２）
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｉ）末端を適当に官能化して所望の軸鎖Ｒ、Ｒ１を調製するステップと；
ｉｉ）ステップｉ）に由来する、末端が適当に官能化された鎖Ｒ及びＲ１と反応させるのに適した、反応性軸置換基を支持する金属フタロシアニンを調製するステップと；
ｉｉｉ）ステップｉ）に由来する所望に適当に官能化された軸鎖Ｒ、Ｒ１を、ステップｉｉ）に由来する金属フタロシアニン上に挿入するステップと；
を有する方法であって、
Ｒ、Ｒ１は、請求項１で定義した通りであることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１３に記載の一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも活性本体として含有する、腫瘍、前癌状態及び細胞過増殖を特徴とする病的疾病を処置するための医薬組成物であって、
医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は希釈剤を可能に組み合わせたことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用であって、
ホウ素中性子補足療法（ＢＮＣＴ）用の医薬組成物の調製のための使用。
【請求項１７】
請求項２又は３に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用であって、
光線力学療法（ＰＤＴ）用の医薬組成物の調製のための使用。
【請求項１８】
請求項２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用であって、光線力学療法（ＰＤＴ）及びホウ素中性子補足療法（ＢＮＣＴ）の連続適用用の医薬組成物の調製のための使用。
【請求項１９】
請求項１乃至１３に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用であって、
腫瘍、前癌状態及び細胞過増殖を特徴とする病的疾病の処置のための医薬組成物の調製のための使用。
【請求項２０】
請求項１乃至１３に記載の一般式（Ｉ）の化合物を活性本体として含有する診断薬であって、医薬的に許容なキャリアと可能に組み合わせたことを特徴とする診断薬。
【請求項２１】
請求項１乃至１３に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用であって、ｅｘ  ｖｉｖｏ／ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの診断としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示すホウ素同位体である１１Ｂ又は１０Ｂを含む軸（ａｘｉａｌ）リガンドを支持する金属フタロシアニンに係り；さらに、本発明は、これらを有する医薬組成物及び新生物及び異形成病態の処置への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
反磁性金属又はメタロイド（ｍｅｔａｌｏｉｄ）で錯体を形成したフタロシアニン大員環に由来する有機分子であって適当な置換体を支持するものは、光を照射されて一度光活性化されると、反応性酸素種（ＲＯＳ）を発生し得ることが知られている。
【０００３】
斯かる化合物、及び特にＺｎ（ＩＩ）誘導体で末端が置換されたものは、科学論文、及び本願の出願人の名前で特許文献１乃至３に広く開示されており、これらでは、上述の標的に対する特徴的な選択性に従って、光診断（ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ）及びｅｘ  ｖｉｖｏにおける安定化方法とともに微生物感染、腫瘍及び増殖性病態の光線力学療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ）について、特許請求の範囲としてクレームされている。光線感作物質の他の重要な群は、例えば、シリコン（ＩＶ）誘導体などの軸置換された（ａｘｉａｌ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）フタロシアニンからなる。これらの化合物は、Ｍ．Ｅ．Ｋｅｎｎｅｙ及びその同僚らにより広く研究されている（特許文献４乃至６）。これらの特許及び特許出願に言及されている誘導体は、高い量子収量の一重項酸素の産生、可視光の赤領域における高い吸光度及び水性溶媒又は処方における最適な溶解性を組み合わせたものであって、局所投与に適したものである。一つの側からの側鎖は、感光特性に必要な物理−化学特性を提供し、他の側からの側鎖は、この物質の高い生物学的利用性、この誘導体の速い代謝性及び標的部位における活性分子の最適な局在性に関連する最終的なクリアランスを保障し、従って、その毒性を制限する。また、光と相互作用した後の元の誘導体の光分解工程に由来し得る副産物は、毒性を有するものではなく、光線力学処理の後のクリアランスを促進し得るとともに、可能性のある遅延した光毒性に由来する皮膚毒性の障害を結果として制限する。
【０００４】
さらに、ホウ素中性子補足療法（ＢＮＣＴ）として公知の特に侵攻性新生物及び異形成病態の処理治療は、近年述べられており、これは、熱中性子と同時にホウ素の非放射性同位体である１０Ｂの投与を基礎とするものである。先行技術で報告されているように、熱中性子と（非放射性の）１０Ｂ同位体との相互作用により、４２Ｈｅ（α粒子）及び７３Ｌｉなどの高い線エネルギー粒子を発生し、細胞内でのイオン化を介して細胞障害を生じさせる。これらの分裂フラグメントは、哺乳細胞の平均径とほぼ等価の平均自由工程を有するので、腫瘍や過増殖細胞の不活性化においてＢＮＣＴが成功することは、ホウ素原子の十分大きい細胞内濃度を達成し得るかどうかに依存する。つまり、このキャリアの局在化の結果、これらが新生物及び異形成組織に結合する。
【０００５】
従って、腫瘍組織又は細胞の過増殖を特徴とする他の病態に影響を受けた領域において適当なホウ素濃度を提供するため、光線感作促進特性及び特定の細胞及び細胞内への取込性を有し、且つホウ素原子の十分な量を有する置換体を支持する製品の利用可能性に関して強く要求されている；斯かる化合物は、これらの処置に関連した選択性及び活性の利点を有するＰＤＴ及びＢＮＣＴの順次適用を可能とする（非特許文献１）。この目的のため、１１Ｂでホウ素化された対応する誘導体の調製は、以下の理由から、非常に重要である：つまり、１）１０Ｂの中間体は、非常に高価で、見出しにくく、その合成方法は、豊富に存在する天然の同位体を有する産物に対して最適化する必要がある；２）組織への蓄積性、生物学的バリアの透過性、代謝経路の同定などの多くの生物学的実験は、先んじて、１１Ｂでホウ素化された誘導体を用いて実行し得ること；３）フタロシアニンを有する１１Ｂは、それ自体、ＰＤＴ用の有用な光線感作物質であること、である。
【特許文献１】米国特許第５，９６５，５９８号明細書
【特許文献２】欧州特許第９０６７５８号明細書
【特許文献３】欧州特許第１１６４１３５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１６６，１９７号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４８４，７７８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，７６３，６０２号明細書
【非特許文献１】Ｈｉｌｌ  Ｊ．Ｓ．ら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９２巻、ｐ．１２１２６−１２１３０
【非特許文献２】Ｎ．Ｌ．Ｏｌｅｉｎｉｃｋら著、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９３年、５７巻、２号、ｐ．２４２−２４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本願出願人は、驚くべきことに、下記の一般式（Ｉ）で示す新規のホウ素化金属フタロシアニンが、ＢＮＣＴ及びＰＤＴ療法における光線感作物質として使用し得ることを見出した。特に、ホウ素の同位体である１１Ｂを含有する置換体を支持する場合、ＰＤＴ用の光線感作物質として使用可能であり、ホウ素の同位体である１０Ｂを含有する軸置換体の１つ又は２つを支持する場合、ＢＮＣＴ及びＰＤＴの療法に効果的である。これらの産物は、ＢＮＣＴ処置の成功に必要な腫瘍細胞への最小限度の投与量よりも多くの量のホウ素を運搬可能である一方で、高い光力学特性と増殖細胞への急速で選択的な取込性を示す。この知見は、先行技術における文献及びノウハウの点で、予期し得ないものであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明の主題は、下記の一般式（Ｉ）を有する化合物である。
【０００８】
【化７】
2008512404.tif 000002
【０００９】
ここで、Ｍは、Ｓｉ、Ａｌ及びＧｅからなる群から選択され、
ｑは、０又は１であり、
Ｒは、Ｇ−（Ｑ）ｍ−（（Ｘ）ｌ−（（Ｙ）ｋ−Ｚ）ｎ）ｔであり、
Ｇは、Ｏ及びＯ−Ｓｉ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｑは、Ｔ、Ｐｈ、ＣＨ２−Ｐｈ及びトリアジンからなる群から選択され、
Ｔは、
【００１０】
【化８】
2008512404.tif 000003
、
【００１１】
【化９】
2008512404.tif 000004
、及び−（ＣＨ２）ｖ−から選択され、
ｖは、１〜５の整数であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｔ、Ｏ−Ｔ、Ｓ−Ｔ、Ｔ−Ｏ−Ｔ、Ｔ−Ｓ−Ｔ、Ｐｈ及びＯ−Ｐｈからなる群から選択され、
Ｔは、上述で定義した通りであり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｖ−、Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−（ＣＨ２）ｖ−、フェニル、Ｏ−Ｐｈ、Ｐｈ−ＣＨ２、Ｏ−Ｐｈ−ＣＨ２及び
【００１２】
【化１０】
2008512404.tif 000005
からなる群から選択され、
ｖは、上述で定義した通りであり、
Ｚは、ｏ，ｍ，ｐ−カルボラニル、ウンデカヒドロ−クロソ−ドデカボラニル、１−メチル−ｏ，ｍ，ｐ−カルボラニル、ウンデカヒドロ−クロソ−ドデカボロメルカプチル、ニド−７，８−カルボラニル、ニド−７，９−カルボラニル、ニド−７，８−メチルカルボラニル及びビス−ｐ−カルボラニルからなる群から選択された１０Ｂ又は１１Ｂのホウ素クラスターであり、
ｍは、０又は１であり、
ｌは、０〜３の整数であり、
ｋは、０又は１であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｔは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、Ｒ、ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ−グルサイド、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−ＯＲ４及びポリペプチドからなる群から選択され、
Ｒは、上述で定義した通りであり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択され、
ｓは、１〜１０の整数であり、
Ｒ２は、Ｈ及び（Ｗ）ｐ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｖ−ＯＲ４から選択され、
Ｗは、Ｓ−（ＣＨ２）ｖ及びＯＰｈから選択され、
ｐは、０又は１であり、
ｖ及びＲ４は、上述で定義した通りであり、
Ｒ３は、Ｈ及びＲ２から選択されるか、
Ｒ２及びＲ３が２、３、９、１０、１６、１７、２３及び２４位にある場合、Ｒ２及びＲ３は、共に一体で、縮合芳香核であり、
Ｒ２及びＲ３は、１、４、８、１１、１５、１８、２２若しくは２５又は２、３、９、１０、１６、１７、２３若しくは２４位に存在し、
ＭがＳｉ又はＧｅである場合、ｑは、１であり、
ＭがＡｌである場合、ｑは、０であり、
及びこの化合物の医薬的に許容可能な塩である。
【００１３】
本発明のさらなる主題は、上述の一般式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物、これらの化合物の調製方法及びＰＤＴ及び／又はＢＮＣＴ療法への使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、本発明の特徴及び利点をより詳細に記載する。
【００１５】
本発明において、用語「Ｐｈ」は、フェニル基を意味する。
【００１６】
本発明において、好適な化合物は、ホウ素化されたシリコンフタロシアニンであって、つまり、上述の式（Ｉ）の化合物において、ＭがＳｉのものである。
【００１７】
本発明の好適実施例によれば、本発明の化合物は、ｍが１であり、ｔが１であり、ｌが０である一般式（Ｉ）であって、Ｒが、Ｇ−Ｑ−（（Ｙ）ｋ−Ｚ）ｎであり、Ｇ、Ｑ、Ｙ、ｋ及びｎは、上述で定義した通りである。
【００１８】
本発明において、用語「グルサイド」は、単糖類残基を意味し、特に、モノ−又はジ−単糖類の残基である。本発明において、グルサイドの例としては、限定されないが、グルコース、ガラクトース及びラクトースが挙げられる。好ましくは、Ｏ−グルサイドは、Ｏ−グルコースである。
【００１９】
本発明において、用語「縮合芳香核」とは、芳香族基を意味し、フタロシアニン核のベンゼン環とともに縮合芳香基を形成する。つまり、２と３、９と１０、１６と１７、及び２３と２４の２つの炭素原子が、フタロシアニン核のベンゼン環及び縮合芳香核で共有しているものである。好ましくは、この縮合芳香核は、ナフタロシアニン核を形成するように、フタロシアニン核のベンゼン環と縮合したベンゼン環である。
【００２０】
本発明の好適実施例によると、Ｑは、Ｐｈ、トリアジン、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２、
【００２１】
【化１１】
2008512404.tif 000006
、及び
【００２２】
【化１２】
2008512404.tif 000007
からなる群から選択から選択され；
Ｙは、ＣＨ２、ＯＣＨ２及びＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２からなる群から選択される。
【００２３】
好ましくは、Ｚは、Ｏ−カルボラニル、１−メチル−ｏ−カルボラニル、ニド−７，８−カルボラニル及びニド−７，８−メチルカルボラニルからなる群から選択された１０Ｂ又は１１Ｂのホウ素クラスターであり；さらに好ましくは、Ｚは、Ｏ−カルボラニル、１−メチル−ｏ−カルボラニルからなる群から選択された１０Ｂ又は１１Ｂのホウ素クラスターである。
【００２４】
本発明は、上記の要件の一つを満たすことにより、上述の式（Ｉ）の恩恵を受ける。上記の分子構造から期待されるものとは異なり、且つｉｎ  ｖｉｖｏにおける安定性を低下させることにより側鎖の数及び／又は嵩高さの両方がフタロシアニンの大員環の最適な挙動、光力学的特性及び腫瘍局在特性に影響を及ぼし得ることを考慮するものとは異なり、本願出願人は、驚くべきことに、本発明の産物は、感光特性、特にその波長、蛍光強度、及び一重項酸素産生の量子収量並びにモル吸光係数に関連した物理−化学的特性を保持することを見出した。これらの産物は、全身投与の後に腫瘍に効率よく局在化することが可能であり、且つ色素性メラノーマなどの処置し難い腫瘍を、ＰＤＴ及び／又はＢＮＣＴの両方に効率よく感作し得る。
【００２５】
１１Ｂ又は１０Ｂの同位体クラスターを支持する１つ又は２つの軸置換体の存在により、モデル細胞について算定される細胞局在化を阻害せず、且つ光分解を起こすこともなく、最適な特性を提供する。
【００２６】
本発明に開示の産物のおかげで、治療標的に対する特定の毒性が協調的な効果で実質的に向上する一方、健常な細胞を寛容する。従って、細胞は、フタロシアニンキャリア上に十分大きな数のホウ素元素が存在すること、及び実験的腫瘍モデルに対してホウ素化されたフタロシアニンが十分高い親和性により、フタロシアニン骨格に関連した光力学特性を介して不活性化され得るし、ＢＮＣＴにより腫瘍細胞を不活性化され得る。
【００２７】
ＰＤＴ／ＢＮＣＴの組み合わされた作用の結果として細胞の変異及び／又はトランスフォーメーションに関連した耐性は、期待されない；事実、光力学工程故の細胞不活性化は、核物質の関与なしに細胞膜障害の結果をもたらし；さらに、ＢＮＣＴにより惹起される不活性化は、放射線に耐性の細胞クローン選択性を誘導するのに十分エネルギーの高いものである。
【００２８】
本願出願人は、ＰＤＴ−ＢＮＣＴに適用するためのこの種類の分子から受ける利点がかなりのものであることを見出した。事実、本発明のフタロシアニンは、腫瘍組織に高い選択性で蓄積性を示す。さらに、この大員環の軸位置にホウ素クラスターを導入することにより、合成の観点から、低いコストでさらに調節可能な化合物を得る可能性を与える。これは、下記に詳細に示すように、このホウ素クラスターが合成ステップの最終段階でフタロシアニン核に結合され得るためである。軸位置における金属に結合された１つ又は２つのホウ素化された鎖を支持する本発明の化合物のさらなる利点は、このホウ素化された鎖に結合される２つの位置のみに関連するという事実に拘わらず、この分子当たりのホウ素の数が非常に大きいことである。さらに、より高い細胞による取込特性及びより高い光毒性を伴った式（Ｉ）の化合物の両性特性は、フタロシアニン環上及び／若しくはその軸位置のいずれかに１つ以上の親水性基を挿入することにより、又はニド−カルボランを有する単一の軸置換基を挿入することにより、制御され得る。
【００２９】
式（Ｉ）に示す本発明による化合物の調製方法は、本技術分野で実質的に公知の収束合成経路に基づくものであってもよく、以下のステップを有する：
ｉ）末端を適当に官能化して所望の軸鎖Ｒ、Ｒ１を調製するステップと；
ｉｉ）ステップｉ）に由来する、末端が適当に官能化された鎖Ｒ及びＲ１と反応させるのに適した、反応性軸置換基を支持する金属フタロシアニンを調製するステップと；
ｉｉｉ）ステップｉ）に由来する所望に適当に官能化された軸鎖Ｒ、Ｒ１を、ステップｉｉ）に由来する金属フタロシアニン上に挿入するステップと；
を有するものであって、Ｒ及びＲ１は、上述に定義した通りものである。
【００３０】
１〜９のホウ素クラスターを支持するホウ素化された鎖Ｒ及びＲ１は、文献及び当業者公知の合成方法を用いて、調製すればよい。
【００３１】
ｑが１でありＲ１がＲとは異なる式（Ｉ）の化合物に関する限り、Ｒ１は、本質的に親水性鎖からなる。この場合、市販の化合物を若干改変（保護／脱保護又は官能化）して、フタロシアニンに結合し得る鎖を製造する必要がある。
【００３２】
ステップｉｉ）における反応性軸置換基を支持する金属フタロシアニンは、例えば、Ｃｌ、ＯＨ又はＯＣＨ３の軸基を支持する金属フタロシアニンであってもよく、且つ文献に報告されている方法に従って調製されてもよい、例えば、以下のステップａ）〜ｃ）を有する方法であってもよい：ａ）適当なフタロニトリル又は１，３−ジイミノイソインドリンを調製するステップ、ｂ）４量体化するステップ、ｃ）金属を挿入するステップ（可能であれば、４量体化を伴った１つのポット（ｐｏｔ））、である。
【００３３】
この反応性分子種は、時折単離されず（特に、ジクロロ−Ｓｉ（ＩＶ）−フタロシアニンにおいて）、上述の軸鎖と直接反応される。
【００３４】
異なる軸基を支持する上述の式（Ｉ）の化合物に関して、複数のステップが要求されるが、ホウ素化された鎖は、一つの脱保護ステップがこのステップの後に行われ得るように、効果なホウ素化された中間体、特に１０Ｂを多く有する化合物の浪費を避ける目的で、この方法の最後に常に挿入される。
【００３５】
この場合、官能化された金属フタロシアニンは、例えばＣｌ及びＣＨ３などの２つの異なる軸基を有する必要があり；ホウ素化された鎖Ｒは、一つの側鎖がこの基Ｒで軸的に置換され、且つ他の側鎖上で基ＣＨ３で置換された金属フタロシアニンを与えるように、挿入される（Ｃｌの置換）。これらの誘導体は、所望の適用に既に適しているが、基Ｒ及び基ＯＨで軸置換された金属フタロシアニンを調製する中間体として使用されてもよい。より多くのＲ１基（ＯＨ又はＣＨ３とは異なるもの）を支持する化合物の調製のため、Ｒ１の親水性基は、Ｒ１及びＣＨ３で置換された金属フタロシアニンを与えるように、Ｃｌ及びＣＨ３で置換された金属フタロシアニン上に最初に挿入され；その後、当業者公知の方法により、メチル基が、ＯＨに変換され、このＯＨが、ホウ素化された鎖Ｒで置き換えられる。
【００３６】
対象に軸置換された式（Ｉ）の化合物を所望する場合、つまり、ｑが１でありＲ１がＲである場合、その調製方法は、上述とほぼ同様であるが、ステップｉｉｉ）において、反応性金属フタロシアニンは、通常、塩基の存在下、ステップｉ）に由来する適当に官能化された鎖で処理される。
【００３７】
上述の通り、本発明に開示の全ての反応は、シリコンフタロシアニンの文献に公知である（非特許文献２）。
【実施例】
【００３８】
以下の例は、本発明を限定することなく、述べるものである。
【００３９】
（例１）
ビス（３−ｏ−カルボラニルプロピル−１−オキシ）シリコンフタロシアニンの合成
水素化ナトリウム（０．１２２ｇ、５１ミリモル）を、無水トルエン（２ｍＬ）中にシリコンフタロシアニンジクロライド（０．１００ｇ、１６ミリモル）と３−ｏ−カルボラニル−プロパン−１−オール（０．０９９ｇ、４９ミリモル）とを有する混合物に添加した。８０度で７２時間、窒素下で加熱した後、その混合物を、蒸留水（２０ｍＬ）に投入し、トルエン（５０ｍＬ）で３回抽出した。得た有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、減圧下で乾燥して蒸留した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／テトラヒドロフラン＝３：１）で精製して、所望の産物を得た（０．０３０ｇ、２０％）。ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中のλｍａｘ）は、６７４ｎｍであった。
【００４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．６５（ｍ，８Ｈ），８．４０（ｍ，８Ｈ），２．９２−０．８４（ｂｍ，２０Ｈ），−０．９６（ｍ，２Ｈ），−１．４８（ｍ，２Ｈ）、−２．０６（ｔ，２Ｈ）
【００４１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１９３．７，１５７．５，１４８．９，１３８．８，１３６．０，１３１．９，１２６．５，１２６．１，１２５．９，１２４．９，１２２．７，１１８．１
【００４２】
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ９４３．６［０４２Ｈ５０Ｎ８Ｏ２Ｂ２０Ｓｉ］＋
【００４３】
例１で述べた方法に従って、以下の化合物を得た：
【００４４】
（例２）
｛ビス［３，５−ビス（ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：  ｍ／ｚ１４１１．９［Ｃ５６Ｈ７０Ｂ４０Ｎ８Ｏ６Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦにおけるλｍａｘ）：６７８ｎｍ
【００４５】
（例３）
｛［３，５−ビス（ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］メチル｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ９９３．６［Ｃ４５Ｈ４８Ｂ２０Ｎ８Ｏ３Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６７８ｎｍ
【００４６】
（例４）
｛ビス［３，５−ジ（ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］−１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ［２−（２−エトキシ  エトキシ）エトキシ］｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ２４７３．６［Ｃ１０４Ｈ１７０Ｂ４０Ｎ８Ｏ３０Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：７４９ｎｍ
【００４７】
（例５）
｛ビス［３，５−ジ−（ｍ−カルボラニルメチル）−２，４，６−トリアジン−１−イルオキシ］｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１３５７．９［Ｃ５０Ｈ６８Ｂ４０Ｎ１４Ｏ２Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６７６ｎｍ
【００４８】
（例６）
｛［３，５−ビス（ｍ−カルボラニルメチル）−２，４，６−トリアジン−１−イルオキシ］メチル｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ９６４．６［Ｃ４２Ｈ４５Ｂ２０Ｎ１１ＯＳｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６７６ｎｍ
【００４９】
（例７）
｛ビス［１，３−ビス（ｏ−メチルカルボラニルメチルオキシ）−プロピル−２−オキシ］｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１３４８．０［Ｃ５０Ｈ７８Ｂ４０Ｎ８Ｏ６Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６７４ｎｍ
【００５０】
（例８）
｛ビス｛３，５−ビス［３，５−ジ（ｏ−メチルカルボラニルメチル）−１−フェノキシ］−１−フェノキシ｝｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ２３４４．９［Ｃ９２Ｈ１３８Ｂ８０Ｎ８Ｏ６Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６８０ｎｍ
【００５１】
（例９）
｛［１，３−ビス（ｐ−カルボラニル）−プロピル−２−オキシ］メチル｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ８９９．６［Ｃ４０Ｈ４６Ｂ２０Ｎ８ＯＳｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６７４ｎｍ
【００５２】
（例１０）
｛［３，５−ビス（１０Ｂ−ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］ヒドロキシ｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ９８０．１［Ｃ４４Ｈ４６Ｂ２０Ｎ８Ｏ４Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６７８ｎｍ
【００５３】
（例１１）
｛［３，５−ビス（１０Ｂ−ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］６−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１１４２．１［Ｃ５０Ｈ５６Ｂ２０Ｎ８Ｏ９Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６７８ｎｍ
【００５４】
（例１２）
｛［３，５−ビス（１０Ｂ−ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］｝｛［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１０９６．１［Ｃ５０Ｈ５８Ｂ２０Ｎ８Ｏ６Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６７９ｎｍ
【００５５】
（例１３）
｛ビス［３，５−ビス（１０Ｂ−ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１３８０．９［Ｃ５６Ｈ７０Ｂ４０Ｎ８Ｏ６Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６８０ｎｍ
【００５６】
（例１４）
｛ビス［３，５−ビス（（２−メチル−１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチルオキシ）−１−フェノキシ］｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１４４１．０［Ｃ６０Ｈ８２Ｂ４０Ｎ８Ｏ６Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６７８ｎｍ
【００５７】
（例１５）
｛ビス［３，５−ビス（（２−メチル−１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）メチルオキシ）−１−フェノキシ］−１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ（（２−エトキシエトキシ）エトキシ）｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ２４９８．６［Ｃ１０８Ｈ１７８Ｂ４０Ｎ８Ｏ３０Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：７４９ｎｍ
【００５８】
（例１６）
｛ビス［３，５−ビス（１０Ｂ−ｏ−カルボラニルメチルオキシ）−１−フェノキシ］−１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ［（２−エトキシエトキシ）エトキシ］｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ２４４２．６［Ｃ１０４Ｈ１７０Ｂ４０Ｎ８Ｏ３０Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：７４９ｎｍ
【００５９】
（例１７）
｛ビス（３−１０Ｂ−ｏ−カルボラニルプロピル−１−オキシ）｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ９２８．１［Ｃ４２Ｈ５０Ｂ２０Ｎ８Ｏ２Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６７４ｎｍ
【００６０】
（例１８）
｛ビス［３−（２−メチル−１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）プロピル−１−オキシ］｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ９５６．１［Ｃ４４Ｈ５４Ｂ２０Ｎ８Ｏ２Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：６７４ｎｍ
【００６１】
（例１９）
｛ビス［３−１０Ｂ−ｏ−カルボラニルプロピル−１−オキシ］−１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５−オクタ［（２−エトキシエトキシ）エトキシ］｝シリコンフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ９５６．１［Ｃ９０Ｈ１４６Ｂ２０Ｎ８Ｏ２６Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：７４５ｎｍ
【００６２】
（例２０）
ビス（３−ｏ−カルボラニルプロピル−１−オキシ）シリコンナフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１１４３．６［Ｃ５８Ｈ５８Ｂ２０Ｎ８Ｏ２Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：７７０ｎｍ
【００６３】
（例２１）
ビス（３−１０Ｂ−ｏ−カルボラニルプロピル−１−オキシ）シリコンナフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１１２８．１［Ｃ５８Ｈ５８Ｂ２０Ｎ８Ｏ２Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：７７０ｎｍ
【００６４】
（例２２）
｛ビス［３−（２−メチル−１０Ｂ−ｏ−カルボラン−１−イル）プロピル−１−オキシ］｝シリコンナフタロシアニン
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ１１５６．１［Ｃ６０Ｈ６２Ｂ２０Ｎ８Ｏ２Ｓｉ］＋
ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＦ中におけるλｍａｘ）：７７０ｎｍ
【国際調査報告】
2008512404.tif 000014
2008512404.tif 000015
2008512404.tif 000016