(57)【要約】本発明は，患者に前駆統合失調症の治療をするためのＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニスト及び／又はグリシントランスポーター阻害剤の使用に関する。本発明のこの方法では，前駆統合失調症の症状を治療する（前駆統合失調症の重症度を下げる，および／若しくは，１つ又はそれ以上，好ましくは大部分およびより好ましくはほぼすべての前駆症状の統合失調症の症候を取り除く）又は予防する，又は患者の前駆統合失調症が明らかな精神病（ｆｒａｎｋ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）になるという可能性を十分に減らすために，前駆統合失調症（初期又は再発の前駆症）の症状を示す患者又は被験者に，ＮＭＤＡ／グリシン部位作動薬，グリシントランスポーター阻害剤又はその混合剤からなる群から選ばれる化合物の有効量を投与する。薬学的に許容される担体，添加剤または賦形剤と併用してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の前駆統合失調症を治療する方法であって，
１．前記患者の前駆症状を診断し，そして
２．少なくとも１つのＮＭＤＡグリシン部位アゴニスト，少なくとも１つのグリシントランスポーター−１阻害剤またはその混合剤からなる群から選ばれた少なくとも１つの化合物の有効量を患者に投与する方法であり，薬学的に許容される担体，添加物または賦形剤を併用してもよい，治療方法。
【請求項２】
前記化合物がＮＭＤＡグリシン部位アゴニストである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物がグリシントランスポーター−１阻害剤である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＮＭＤＡグリシン部位アゴニストが以下の化合構造式により示される化合物，または薬学的に許容されるその塩，その溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形体であって，前駆統合失調症の前記症状を治療するため，および／または，好ましくは患者の前駆統合失調症が明らかな精神病（ｆｒａｎｋ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）になる可能性を予防するまたは少なくとも減らすために，前駆統合失調症（初期または再発）の症状を示す患者または被験者に，単独で投与されるか，または薬学的に許容される担体，添加物もしくは賦形剤と併用されてもよく，グリシントランスポーター阻害剤と併用されてもよい，請求項２に記載の方法。
【化１】
2008535864.tif 000011
ここでＲ１はＨ，ＣＨ３またはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ２０の置換されてもよいアルキル基であり；
Ｒ３はＨまたはＣ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基であり；および
Ｒ４はＨまたはＣ２−Ｃ２１の置換されてもよいアルキル基を示す。
【請求項５】
前記ＮＭＤＡグリシン部位アゴニストがグリシン，Ｄ−アラニン，Ｄ−セリンもしくはＤ−サイクロセリン（４−アミノイソオキサゾリジン−３−オン）または薬学的に許容される塩またはそのプロドラックである請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記グリシントランスポーター−１阻害剤がサルコシンまたは下記構造により示される化合物，または薬学的に許容されるその塩，その溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形であって、単独で投与され，または薬学的に許容される担体，添加物もしくは賦形剤と併用されて投与されてもよい，請求項３に記載の方法。
【化２】
2008535864.tif 000012
ここで，Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２ａはＯＨ，Ｃ１−Ｃ２０の置換されてもよいアルコキシ基（エステルを形成する），置換されてもよいＣ１−Ｃ２０のヒドロカルビル基，または置換されてもよい複素環もしくは置換されてもよい複素環式芳香族基であり；
Ｒ３ａはＣＨ３，またはＲ３もしくはＲ１と一緒になって置換されてもよい複素環もしくは複素環式芳香族基を形成し；および
Ｒ３はＨ，Ｃ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基，または置換されてもよいＣ１−Ｃ２０のヒドロカルビル基，または置換されてもよい複素環もしくは複素環式芳香族基を示す。
【請求項７】
Ｒ３がＣ５−Ｃ２０のヒドロカルビル基である請求項１または６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３ａがＣＨ３である請求項１または請求項６〜７に記載の方法。
【請求項９】
前記グリシントランスポーター−１阻害剤が図１Ａ−１Ｅの化合物２−４３からなる群から選ばれる化合物である請求項１または請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物がグリシン，Ｄ−アラニン，Ｄ−セリンもしくはＤ−サイクロセリン，サルコシンまたは薬学的に許容される塩，溶媒和物もしくはそのプロドラッグである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前駆統合失調症の症状を示す患者の前駆統合失調症を治療する方法であり，少なくとも１つのＮＭＤＡグリシン部位アゴニスト，少なくとも１つのグリシントランスポーター−１阻害剤またはその混合剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含み，薬学的に許容される塩，添加物または賦形剤と併用してもよい，治療方法。
【請求項１２】
前記化合物がＮＭＤＡグリシン部位アゴニストである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物がグリシントランスポーター−１阻害剤である請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＮＭＤＡグリシン部位アゴニストが以下の化合物構造に示される化合物，または薬学的に許容されるその塩，その溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形体であって，前駆統合失調症の前記症状を治療するため，および／または，好ましくは患者の前駆統合失調症が明らかな精神病になる可能性を予防するまたは少なくとも減少させるために，前駆統合失調症（初期または再発）の症状を示す患者または被験者に，単独で投与され，または薬学的に許容される担体，添加物もしくは賦形剤と併用され，グリシントランスポーター阻害剤と併用されてもよい，請求項１２に記載の方法：
【化３】
2008535864.tif 000013
ここで，Ｒ１はＨ，ＣＨ３またはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ２０の置換されてもよいアルキル基であり；
Ｒ３はＨまたはＣ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基であり；および，
Ｒ４はＨまたはＣ２−Ｃ２１置換されてもよいアルキル基を示す。
【請求項１５】
前記ＮＭＤＡグリシン部位アゴニストがグリシン，Ｄ−アラニン，Ｄ−セリンもしくはＤ−サイクロセリン（４−アミノイソオキサゾリジン−３−オン）または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグである請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記グリシントランスポーター−１阻害剤がサルコシンまたは以下の構造を有する化合物，または薬学的に許容されるその塩，その溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形は単独で投与され，または薬学的に許容される担体，添加物もしくは賦形剤と併用されてもよい，請求項１３に記載の方法。
【化４】
2008535864.tif 000014
ここで，Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２ａはＯＨ，Ｃ１−Ｃ２０の置換されてもよいアルコキシ基（エステルを形成する），置換されてもよいＣ１−Ｃ２０のヒドロカルビル基，または置換されてもよい複素環もしくは複素環式芳香族基であり；
Ｒ３ａはＣＨ３，またはＲ３もしくはＲ１と一緒になって置換されてもよい複素環もしくは複素環式芳香族基を形成し；および
Ｒ３はＨ，Ｃ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基，または置換されてもよいＣ１−Ｃ２０のヒドロカルビル基，または置換されてもよい複素環もしくは複素環式芳香族基を示す。
【請求項１７】
Ｒ３がＣ５−Ｃ２０のヒドロカルビル基である請求項１１または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３ａがＣＨ３である請求項１１または請求項１６〜１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記グリシントランスポーター−１阻害剤が図１Ａ−１Ｅの化合物２−４３からなる群から選ばれた化合物であるまたはＯＲＧ−２４４６１である請求項１１または請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物がグリシン，Ｄ−アラニン，Ｄ−セリンもしくはＤ−サイクロセリン，サルコシンまたは薬学的に許容される塩，溶媒和物もしくはそのプロドラッグである請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者へのＮＭＤＡグリシン部位アゴニスト，グリシントランスポーター−１阻害剤またはその混合剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物の有効量の使用，前駆統合失調症の治療のための薬剤の製造で薬学的に許容される担体，添加剤もしくは賦形剤と併用してもよい。
【請求項２２】
前記化合物がＮＭＤＡグリシン部位アゴニストである請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物がグリシントランスポーター−１阻害剤である請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記ＮＭＤＡグリシン部位アゴニストが以下の化学構造を示される化合物，または薬学的に許容される塩，溶媒和物（水和物を含む）もしくは多形体であり，薬学的に許容される担体，添加剤もしくは賦形剤と併用，およびグリシントランスポーター−１阻害剤と併用してもよい，請求項２２に記載の使用。
【化５】
2008535864.tif 000015
ここで，Ｒ１がＨ，ＣＨ３またはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒ２はＨ，Ｃ２−Ｃ２０の置換されてもよいアルキル基であり；
Ｒ３はＨ，またはＣ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基であり；および
Ｒ４がＨまたはＣ２−Ｃ２１の置換されてもよいアルキル基を示す。
【請求項２５】
前記ＮＭＤＡグリシン部位アゴニストがグリシン，Ｄ−アラニン，Ｄ−セリンもしくはＤ−サイクロセリン（４−アミノイソオキサゾリジン−３−オン）または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグである請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記グリシントランスポーター−１阻害剤がサルコシンまたは以下の構造を有する化合物，または薬学的に許容されるその塩，その溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形であって，単独で投与されるまたは薬学的に許容される担体，添加物もしくは賦形剤と併用される，請求項２３に記載の使用。
【化６】
2008535864.tif 000016
ここでＲ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２ａはＯＨ，Ｃ１−Ｃ２０の置換されてもよいアルコキシ基（エステルを形成する），置換されてもよいＣ１−Ｃ２０のヒドロカルビル基，または置換されてもよい複素環もしくは複素環式芳香族基で；
Ｒ３ａはＣＨ３，またはＲ３もしくはＲ１と一緒になって置換されてもよい複素環もしくは複素環式芳香族基を形成し；および
Ｒ３はＨ，Ｃ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基，または置換されてもよいＣ１−Ｃ２０のヒドロカルビル基，または置換されてもよい複素環もしくは複素環式芳香族基を示す。
【請求項２７】
Ｒ３がＣ５−Ｃ２０のヒドロカルビル基である請求項２１または請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ３ａがＣＨ３である請求項２１または請求項２６〜２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記トランスポーター−１阻害剤が図１Ａ−１Ｅの化合物２−４３からなる群から選ばれる化合物またはＯＲＧ−２４４６１である請求項２１または請求項２３に記載の使用。
【請求項３０】
前記化合物がグリシン，Ｄ−アラニン，Ｄ−セリンもしくはＤ−サイクロセリン，サルコシンまたは薬学的に許容されるその塩，その溶媒和物もしくはそのプロドラッグである請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，ＮＭＤＡグリシン部位アゴニスト，グリシントランスポーター−１阻害剤またはその混合剤であり，薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤を併用してもよく、使用する被験者らの統合失調症前駆症の治療方法に関する。
本出願は、２００５．０４．１１に出願された米国仮出願ｓ．ｎ．ＵＳ６０／６７０，０００の優先権主張であり、本明細書の全体に参照されることにより援用される。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は，発症率が高く衰弱性で時々生死にかかわる疾患である。１９９０年世界保健機関の先進地域の健康保険負担ランキング（Ｍｕｒｒａｙ  ａｎｄ  Ｌｏｐｅｚ，１９９６）では，統合失調症は，糖尿病，肝硬変，薬物使用，乳がん，喘息，リウマチ様関節炎，およびＨＩＶの上に位置している。現在，統合失調症に使用できる治療剤は２種類あり，１９５０年代後半に最初に開発された従来の抗精神病剤，ならびに過去１０年間にわたって開発されてきた新世代の非定型抗精神病剤である。新世代の薬剤を含む治療法の最近の進歩にも関わらず，大抵の統合失調症の患者は，慢性的に身体障害を持ったままである。障害は一般的には若者や若年成人に現れ，結果として生じる慢性は大抵は生涯続く。
【０００３】
統合失調症前駆症状−新しい治療剤の必要性
統合失調症は異質（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）であるけれども，大抵の患者は発病前期，前駆期および精神疾患期からなる過程が続くと見なされる（Ｗｏｏｄｓ  ａｎｄ  ＭｃＧｌａｓｈａｎ，２００５）。発病前期は，正常な無症候期間または生後から始まる比較的微妙で安定した機能障害が特徴である。前駆期は，第一症候期として概念化されており，持続期間は比較的短く，重症度が高まっている。患者が完全な精神症になると，我々が現在それを概念的に説明するように，患者は統合失調症の発症を経験してしまったと定義される。現在の治療剤のガイドラインは，疾患発症後の明らかな精神症期に適用しているだけである。
【０００４】
統合失調症障害の前駆期は，１９世紀以降認識されるようになってきた（Ｂｌｅｕｌｅｒ，１９１１）。前駆症状期中の治療介入の可能性には，たいてい長い歴史がある（Ｓｕｌｌｉｖａｎ，１９２７）。主として２つの進展から，この分野において最近、強い関心が再び持たれている（ＭｃＧｌａｓｈａｎ，１９８８；ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，１９９６；ＭｃＧｏｒｒｙ，１９９８；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，１９９９）。
【０００５】
第一に，統合失調症の重症度および慢性化と関係している神経生物学的障害の過程は，発症が認められるときまでにはすでに存在していることが明らかにされてきた（ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，１９９６）。このようにこれらの障害過程はわれわれが現在それを定義するように，疾患が発症する前に始まる。前駆症の間に診療することは，進行の早期にこれらの過程に影響を与えるという希望を提供する。
【０００６】
第二に，抗精神病剤の投与に関するすべてではないにしても（Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．２０００；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｃｒａｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）たいていの研究（総説参照（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｎｏｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｍａｌｌａ，２００１；Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１））は，活動期における早期治療は同じ治療を遅れて適用した時よりも長期転帰が良いことに関係するかもしれないということを示唆している。Ｍａｘ  Ｍａｒｓｈａｌｌ（Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）とＪｅｆｆ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ（パーソナルコミュニケーション）は，この調査に対してメタ分析を各々行っており，各々のメタ分析により早期治療の顕著に好ましい総合的な効果は明らかである。これらの結果は，疾患の進行において早期診療は，活動期前において，さらに長期転帰が良いことに関係するかもしれないということを示唆している。統合失調症の慢性障害の予防が想定されうる。
【０００７】
具体的な進展は，近年，前駆症の間に患者を正確に同定することの取り組みがなされてきた。我々のグループは基準および前駆期を診断するための構造的インタビュー（前駆症候群用構造的インタビュー（ＳＩＰＳ）（Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ，２００１））を精巧に作り上げてきた。その基準は，弱化妄想（普通でない思想内容）および弱化幻覚（知覚異常）のような統合失調症の陽性症状の閾値以下水準に基づいている。我々は，前駆症状診断の信頼性がすばらしく（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３ａ）および前駆症状の患者は症候性が高く（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３ｂ；Ｗｏｏｄｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１），機能的に障害があり（ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３ｂ），認知障害があり（Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４ａ），治療を探し求めているということを示してきた。１２か月内の発症の危険性は，未治療のサンプルでは５４％であり（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２），プラセボに無作為に選ばれたもう一つのサンプルは４７％であった（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。発症の危険性は，翌年は約３０−５０％であり，同じの基準を用いる世界各国の他の場所で同じである（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｙｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。これらをもとに，我々はこの証拠は，これらの患者は，有効な治療剤および介護標準定義を必要としている新たな臨床集団を構成することを示していると考えている。
【０００８】
今までのところ３つの研究のみが前駆症状の患者の治療のニーズに取り組んできた。最初の２つは，抗精神病薬の投与を研究した。最近完了した試験では，非盲検でリスペリドンと認知治療法と通常の介護とを，通常の介護のみと比較するために，５９人の患者を無作為に選んだ（ＭｃＧｏｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。精神病への６か月の変化率は，リスペリドンを含む治療が９．７％，通常の介護が３５．７％であった（ｐ＜．０５）われわれのグループはオランザピンとプラセボを比較するために６０人の患者を無作為に選んだ１２か月の試験を完了させた（ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。１２か月の変化率はオランザピンが１６％で，プラセボが３８％であり，ベースラインの重症度不均衡を調整すると，統計的に優位差があった。３つ目の研究は，認知療法とモニタリングを比較するために５８人の前駆症状の患者を無作為に選んだ（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。すでに精神病になっていたと後から考えられた２人の患者を除くと，認知療法グループは著しく低い率を示した。
【０００９】
前駆症状調査研究は，今までのところ，統合失調症精神病の進行を防ぐ目的に主として焦点を当ててきた。このことは確かに重要な目標であるが，倫理的問題が生じている。なぜなら，もし利点が専ら予防として定義されるなら，患者の中には利点を得るための個人的な機会がない偽陽性である者もいるからである。前駆症状の患者らは症候性が高く，今までのところ治療により患者の進行中の症状が改善するか否かを決定することに対しては，ほとんど注意を払われてきていない。登録した各々の患者は個人的に危険性に対して平静を失うという利点を得る見込みがあるため，症状の改善に焦点を当てることは倫理的な問題を減ずる（Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。我々のグループは，短期的にオランゼピンとプラセボとを比較検討する試験での上記分析を行い，主要な結果判定方法としてＳＯＰＳを用いた。（Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。結果では，前駆症状はオランザピンを用いるよりも，プラセボを用いるほうが著しく改善するということが示された。前駆症状の患者はプラゼボとほとんど変化がなかった。
【００１０】
ＮＭＤＡ機能不全  −  統合失調症前駆症の治療のための新規神経生物学的ターゲット
抗精神病剤の投与は，前駆症状の患者に対して最初に試行された。前駆症状の介入に関する一部の問題は，新しい非定型精神病剤でさえ体重増加および代謝症候群を含む厄介な副作用を有しうるということである。これらの副作用の多くは，大人よりも若者において目立つことがある（Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。抗精神病剤の投与が前駆症状の患者に最初に試行されることは理解できるが，前駆症は統合失調症の慢性期と関係する神経生物学とは異なる神経毒または退行変性過程を含むかもしれない。他の投薬は，おそらく慢性患者らには弱い効果のみであり，前駆期の潜在的に固有の神経細胞学に影響を及ぼすということもあり得，それによって前駆症状を改善する，および／または，統合失調症が進行するのを防ぐかもしれない。
【００１１】
薬剤には非常に多くの実施例があり，同じ治療剤でも疾患経過中の早期に与えられると十分な効果がある及び同等の効果があり得るが，病態生理が変化してしまった後，疾患経過中の遅い時期では効果が少ない又はまったく効果がない。よくある一例は新生児甲状腺機能低下症（クレチン症）である。胎児は母親の甲状腺ホルモンを利用するため普通に発育してくるので，この病気は出生時には無症状である。もし疾患が出生後短期間でスクリーニングにより検出されるなら，早期に甲状腺ホルモンを補給することで完全に正常に出生後，神経が発達できる。しかしながら，疾患が神経症状が発現するまで検出されなければ，甲状腺ホルモンの補給が遅くなり，甲状腺ホルモンレベルは直るが，正常な神経機能は回復せず，その子供は慢性的に発育上身体障害者のままである。
【００１２】
最近認可された統合失調症の全治療剤は，典型的な抗精神病剤と非定型抗精神病治療剤の両方を含み，統合失調症のドパミン作動性の学説および薬剤間で臨床の有効性において一部だけ変動を生じる他の受容体での相互作用を含み，主にＤ２型ドパミン受容体での神経伝達を遮断することによる機能に基づいて開発された（Ｋａｐｕｒ  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，２００１）。これらには統合失調症前駆症へ対して試験が行われる第一選択薬でもあった（ＭｃＧｏｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。本特許出願において，統合失調症前駆症に対して提案した新規治療剤は，統合失調症およびその前駆症のグルタミン作動性またはＮＭＤＡ機能低下モデルか，どちらか一方に基づいている。（以下参照）
【００１３】
直接的または間接的ＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニスト：統合失調症前駆症においてＮＭＤＡ機能不全をターゲットとする薬剤
統合失調症のＮＭＤＡ機能低下モデル  統合失調症の従来のモデルは主にドパミンの役割に焦点を当ててきた。ドパミンモデルは，２つの主要な結果に基づかれている。１つ目は，統合失調症に酷似する精神病を促進するため、特に慢性投与後に続く，アンフェタミンおよび他のドパミン放出薬剤の効力である。２つ目は，特定の症状を回復に向かわせるドパミン（Ｄ２）受容体を遮断する薬剤の効力である。統合失調症の症状は，３つの症候群に分類されるのが通常である。動揺，妄想および偏執性妄想のような症状からなる陽性群；運動遅延，情動的な引きこもりおよび消極的／無感動の社会的引きこもりのような症状からなる陰性群；見当式障害または概念的解体のような症状からなる認知的（ＡＫＡ自閉症又は解体）群である。ドパミンモデルの限界は，アンフェタミンは主に統合失調症の陽性症状に似ている症状を含むが，陰性又は認知的症状のどちらかに似ている症状を含まないということである。さらに，抗精神病治療剤は，統合失調症の陰性症状よりも，陽性症状の治療剤において，集団的にはるかに効果的であると判明してきた。
【００１４】
グルタミン作動性モデルは，フェンシクリジン（ＰＣＰ），ケタミン及び同類の精神作用化合物が，統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方に酷似した症状を健常志願者に誘導したという所見に基づいて１９５０年代後半から最初の開発が始まった（Ｄｏｍｉｎｏ  ａｎｄ  Ｌｕｂy，１９８１；Ｌｕｂｙ，１９８１）。その後の調査により，これらの化合物はＮＭＤＡ型グルタミン受容体で神経伝達を遮断することによって機能することが証明された。ＮＭＤＡ受容体媒介神経伝達の内因性の機能障害または調節異常が，実質上，統合失調症の病態生理の原因かもしれないという仮説が導かれた（Ａｂｉ−Ｓａａｂ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｃｏｙｌｅ  ａｎｄ  Ｔｓａｉ．，２００４；Ｊａｖｉｔｔ  ａｎｄ  Ｚｕｋｉｎ，１９９１）。
【００１５】
ＰＣＰの固有の行動的影響が発見されて以来，多くの研究がＮＭＤＡアンタゴニストによって誘導される症状および精神認知障害と統合失調症で内因的に観察される症状及び精神認知障害の間の類似の程度を判断するために行われてきた。そしてそれらの症状は，てきた。薬剤が１９６０年代後半に市場から回収されるまで，研究はＰＣＰ自体を使って最初に行われた。そのような研究では，ＰＣＰは症状だけでなく，統合失調症の症状に酷似する神経心理障害も誘導することが分かった（Ｄｏｍｉｎｏ  ａｎｄ  Ｌｕｄｙ，１９８１）。さらに最近のケタミンの研究は，最初の所見を強く支持し拡大する。このように，例えば，ケタミン注入は統合失調症で観察されたパターンに酷似しているＷｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔｉｎｇ（Ｋｒｙｓｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）および，ＡＸ−ｔｙｐｅ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｕｍｂｒｉｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）の試験性能において誘発障害を示してきた。同様に，ケタミンは一時的な記憶障害（Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）及び統合失調症における障害と同様の思考障害（Ａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）を誘導し，統合失調症の患者の精神病症状を悪化させる（Ｌａｈｔｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９５ｂ；Ｌａｈｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。更に，ミスマッチ陰性電位（ＭＭＮ）のような事象に関連した電位を使って測定されると（Ｕｍｂｒｉｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０００），前頭側頭骨血流において統合失調症様変性を引き起こすのと同様に，ケタミンは双方の感覚レベルの障害を再発させる。ＰＥＴの研究において，ケタミンは線条体のような領域でドパミン放出を促進することも（Ｂｒｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８），統合失調症で観察されるようなアンフェタミンの効果を高めることも（Ｋｅｇｅｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）する。ｆＭＲＩ研究において，統合失調症が報告されている被験者らと同じように，健常者ら（Ｂｅｌｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，出版準備中）での前帯状皮質（ＡＣＣ）及び背側部前頭前野（ＤＬＰＦＣ）のターゲット検出の間中，ケタミンはｆＭＲＩ活性の減少を引き起こす。
【非特許文献１】Ｋａｐｕｒ  Ｓ，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｇ  （２００１）  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ（２）  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎ：  ｓｔｉｌｌ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ａｎｄ  ｍａｙ  ｅｖｅｎ  ｂｅ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５０：８７３−８８３．
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は，患者に前駆統合失調症の治療をするためのＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニスト及び／又はグリシントランスポーター阻害剤の使用に関する。本発明のこの方法では，前駆統合失調症の症状を治療する（前駆統合失調症の重症度を下げる，および／若しくは，１つ又はそれ以上，好ましくは大部分およびより好ましくはほぼすべての前駆症状の統合失調症の症候を取り除く）又は予防する，又は患者の前駆統合失調症が明らかな精神病（ｆｒａｎｋ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）になるという可能性を十分に減らすために，前駆統合失調症（初期又は再発の前駆症）の症状を示す患者又は被験者に，ＮＭＤＡ／グリシン部位作動薬，グリシントランスポーター阻害剤又はその混合剤からなる群から選ばれる化合物の有効量を投与する。薬学的に許容される担体，添加剤または賦形剤と併用してもよい。
【００１７】
本発明の特有の側面は，以下の化学構造式を有する化合物，または，薬学的に許容されるその塩，その溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形体であり，前駆統合失調症の前記症状を治療する又は／及び好ましくは予防する，若しくは患者の前駆症状の統合失調症が明らかな精神病（ｆｒａｎｋ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）に進行するという可能性を少なくとも減らすために，前駆統合失調症の症状を示す患者又は被験者に，単独で投与される，または薬学的に許容される塩，添加剤もしくは賦形剤と併用することが好ましく，グリシントランスポーター阻害剤を併用してもよい，ＮＭＤＡグリシン部位アゴニストはアミノ酸またはその誘導体である。
【化７】
2008535864.tif 000002
ここで，Ｒ１は，Ｈ，ＣＨ３またはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒ２は，ＨまたはＣ１−Ｃ２０の置換されてもよいアルキル基であり；
Ｒ３は，ＨまたはＣ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基であり；および
Ｒ４は，ＨまたはＣ２−Ｃ２１の置換されてもよいアルキル基を示す。
【００１８】
本研究の他の側面は，本方法は，前駆統合失調症の前記症状を治療する，及び／または，好ましくは予防するまたは患者の前駆症状の統合失調症が明らかに精神病になるという可能性を少なくとも減らすために，前駆統合失調症の症状を示す前記患者に，グリシントランスポーター阻害剤（上記サルコシンもしくは誘導体など，または図１−５で説明した化合物３−４３のいずれか）又は薬理学的に許容される塩，溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形体の有効量を投与することからなる。
【００１９】
好ましくは，グリシントランスポーター阻害剤は，以下の化学構造式で示される化合物，，又は薬理学的に許容されるその塩，その溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形体は，前駆統合失調症の前記症状を治療するため，及び／または，好ましくは予防する，もしくは患者の前駆統合失調症が明らかに進行するという可能性を少なくとも減らすために，前駆統合失調症の症状を示す患者または被験者に，単独で投与される又は薬学的に許容される塩，添加物若しくは賦形剤と併用するのが好ましく、ＮＭＤＡグリシン部位アゴニスト（上記）を併用してもよい，サルコシン及びその誘導体を含む。
【化８】
2008535864.tif 000003
ここで，Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２ａはＯＨ，Ｃ１−Ｃ２０の置換されてもよいアルコキシ基，置換されてもよいＣ１−Ｃ２０のヒドロカルビル基又は置換されてもよい複素環又は芳香族複素環基であり；
Ｒ３ａはＣＨ３またはＲ３またはＲ１と一緒になって置換されてもよい複素環基若しくは芳香族複素環基を形成し；
Ｒ３はＨ，Ｃ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基，又は置換されてもよいＣ１−Ｃ２０（好ましくは置換されてもよいＣ５−Ｃ２０）のヒドロカルビル基，又は置換されてもよい複素環基もしくは芳香族複素環基を示す。
【００２０】
本発明で使用する特に好ましい化合物は，添付図１Ａ−Ｅの化合物２−４３に表される化合物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
「患者」または「被験者」という用語は，本明細書を通して使われており，被験者を好ましくは人をあらわす。被験者の治療剤として，予防的治療剤をも含み，本発明に記載の化合物／組成物が提供される。一般に，他に特に規定がなければ，治療剤は人の患者もしくは被験者用である。
【００２２】
本明細書において，「化合物」という用語は，他に特に指示がなければ，本明細書で開示された特定の化学化合物のいずれをも示し，本文中の互変異生体，位置異性体，幾何異性体および適用できる場合，その光学異性体を含み，同様に薬学的に許容される塩，溶媒和物及びその多形体をも含む。本文中の使用範囲内で，化合物という用語は一般的に単一の化合物を示すが，立体異性体，位置異性体及び／または光学異性体（場合によっては，ラセミ混合物を含む）のような他の化合物も含んでもよい。同様に，特定の鏡像異性体もしくは開示した化合物の鏡像異性的に濃縮された混合物を含んでもよい。
【００２３】
「単独で」という用語は，変数は独立して適用され，出願によってそれぞれ異なるということを示すため，本明細書で使用される。
【００２４】
「ヒドロカルビル」という用語は，本文中の使用範囲内で，ラジカル含有の炭素原子と水素原子を指すものとする。１〜２０個の炭素原子を有するのが好ましい。上記用語は，本文の範囲内で，芳香族基のような環状基及び不飽和基をも含んでもよい。下記のように，置換されたヒドロカルビル基は，少なくとも１つの水素原子が別の部分に置換されているヒドロカルビル基である。「アルキル」という用語は，本文中の使用範囲内において，直鎖，分岐鎖，もしくは環状ラジカルの完全飽和Ｃ１−Ｃ１２の炭化水素であり，好ましくはＣ１−Ｃ４であり，さらにより好ましくはＣ１−Ｃ３の直鎖，分岐鎖若しくは環状の完全飽和炭化水素ラジカルである。「アルケニル」という用語は，１つの二重結合を含む１つのアルキル基と同様に，１つの炭化水素基を表すのに使用される。不飽和ヒドロカルビル基は，アセチレン基を含み，本発明において使用されることが想定される。「アルキレン」および「アルケニレン」という用語は，一般的に長さが約１２炭素単位までのアルキル及びアルケニル二価ラジカルを説明するために使用してもよい。好ましくは，長さが約６個炭素単位と同じくらい（例えば，長さが１〜４個の炭素）であり，特に置換基若しくは置換されたことを示すときは，アルキル及びアルケニルという用語で包含されてもよい。
【００２５】
「芳香族」若しくは「アリール」という用語は，文脈中において，単環（例えば，フェニル）または多縮合環（例えば，ナフチル，アントラセン，フェナントレン）を有する置換されたまたは置換されていない一価の炭素環芳香族ラジカルを指すものとする。他の例では，環内に，１つ若しくはそれ以上の窒素原子，酸素原子，または硫黄原子を有する置換されてもよい複素環芳香族環基（「複素環芳香族化合物」および「ヘテロアリール」）を含む。たとえば，他の多数のもののなかで，イミダゾリル，フリル，ピロリル，ピリジル，チオフェン，チアゾール，インドリル，キノリンである。本発明に記載の化合物において好ましいアリール基は，フェニル基または置換されたフェニル基であり，ビフェニル基を含む。
【００２６】
「複素環」という用語は，環状の置換されてもよい部分を指し，窒素原子，硫黄原子，酸素原子若しくは他の原子など，炭素原子以外の少なくとも一つの原子を含むこととする。本発明に記載の複素環は，多数のものの中でも，置換されてもよいイミダゾール，ピペラジン（ピペラジノンを含む），ピペリジン，フラン，ピロール，イミダゾール，チアゾール，オキサゾールもしくはイソオキサゾール基である。本文中で使用に応じて，複素環は飽和及び／または不飽和（複素環芳香族）でもよい。
【００２７】
「不飽和」という用語は，水素原子でのみ置換されたことを指すものとする。「飽和」という用語は，定義済みの化合物の化学的な内容の範囲内で，ヒドロカルビル（数ある中でも，好ましくは，大きさが１２炭素単位までで，炭素単位自体が置換されてもよく，飽和または不飽和であり，好ましくは，置換されたてもよいアルキル基またはフルオロ基で置換されてもよい）から選択される一置換基（各置換基は，それ自体が置換されてもよい）を指すものとし，好ましくはアルキル（一般に長さで約１２炭素単位と同じくらい），置換されてもよいアリール（ヘテロアリールでもよく，アルキレンアリールまたはアルキレンヘテロアリールを含んでもよい），置換されてもよい複素環（特にアルキレン複素環を含む），ＣＦ３，ハロゲン，チオールまたは（＝Ｓ），ヒドロキシル，カルボキシル，酸素（ケト基を形成する），Ｃ１−Ｃ８アルコキシ，ＣＮ，ニトロ，置換されてもよいアミン（例えば，アルキレンアミン又はＣ１−Ｃ６モノアルキル基又はジアルキルアミン），Ｃ１−Ｃ８アシル，Ｃ１−Ｃ８アルキルエステル，Ｃ１−Ｃ８アルキレンアシル（ケト），Ｃ１−Ｃ８アルキレンエステル，カルボン酸，アルキレンカルボン酸，Ｃ１−Ｃ８チオエステル，Ｃ２−Ｃ８エーテル，Ｃ１−Ｃ８チオエーテル，アミド（ａｍｉｄｅ）（アミド（ａｍｉｄｏ）又はカルボキシアミド），置換されたアミド（ａｍｉｄｅ）（特に，モノ−又はジ−アルキルアミド）又はアルキレンアミド，置換されてもよいカルバミン酸又はウレタン基，明細書中では，アルキレン基または他の炭素基は，他に特に規定がなければ，長さが１〜８個の炭素単位（代わりとしては，長さが約２〜６個の炭素単位）を含み，エステル基に接するアルキル基は長さが１〜８個の炭素単位であり，好ましくは，長さが４個までの炭素単位である。多種の置換されてもよい部分は，５個又はそれ以上の置換基で置換されてもよい。好ましくは，３個の置換基だけであり，好ましくは１〜３個の置換基である。
【００２８】
「薬学的に許容される塩」という用語は，本明細書を通して，本明細書に記載された１つ又はそれ以上の化合物の塩状の類似体を記載するために使用され，塩状の類似体は，化合物の溶解や生体利用効率を促進するために，患者の胃腸管の胃液で化合物の溶解性を増加させる。薬学的に許容される塩は薬学的に許容される無機又は有機の塩基及び酸から生じる塩を含む。適切な塩は，薬学的な技術においてよく知られている他の多数の酸の中で，カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属，カルシウム，マグネシウム及びアンモニウム塩のようなアルカリ土類金属から生じる塩を含む。付加塩は，他の多数のものの中でも，アミンの酸付加塩，例えば，ＨＣｌ塩，カルボン酸塩（リンゴ酸塩，クエン酸塩，タウリン塩，シュウ酸塩など）及びリン酸塩などを含む。塩の形成は，当業者が理解しているように，任意の化合物の化学式の１官能基である。
【００２９】
「有効量」という用語は，本発明に記載の化合物又は組成物のある量または濃度を指すものとし，投与との関連で有効である量又は濃度であり，阻害，予防及び／又は治療であってもよい。本発明に記載の化合物は，その変化が健康状態の影響であろうと治療されるべき疾患であろうと，好ましい生物学的結果であろうと治療した疾患または健康状態に関連した症状の軽減であろうと，治療した疾患又は健康状態／症状において，好ましい変化を提供するのに特に有用である。「有効量」という用語は，一般的な説明書に基づいて，一時的な及び継続的な投与の検討をも包含する。
【００３０】
「薬学的に許容される担体」という用語は，担体，添加剤または賦形剤を示し，投与される被験者に許容されない毒性をもたない。薬学的に許容される賦形剤は，技術的によく知られる他の参考文献のうちで，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」の中で詳細に説明されている。
【００３１】
本発明の側面は，上文に詳細に記載されている化合物を含み，または本発明に記載の１つもしくはそれ以上の化合物の有効量を含む医薬組成を含み，薬学的に許容される担体，添加物もしくは賦形剤と併用してもよい。
【００３２】
「同時投与」または「併用療法」という用語は，有効量である少なくとも２つの活性化合物が前駆統合失調症を治療するために同時に使用される治療法を説明するために使用される。同時投与という用語は，好ましくは２つの活性化合物を同時に患者へ投与することを含むけれども，個々の化合物の有効量が同時に患者の体内に存在する事になるけれども，必ずしも複数の化合物を同時に患者に投与することではない。
【００３３】
「前駆統合失調症」という用語は，精神異常として統合失調症の前兆である健康状態を説明するために使用される。「ｐｒｏｄｒｏｍｅ（前駆症）」という用語は，ある出来事の前兆を意味するギリシャ語の「ｐｒｏｄｒｏｍｏｓ」という言葉に由来する。臨床医学において，前駆症は，初期症状および急性の十分に進行した疾患の特徴的な徴候の前にあらわれる疾患の徴候を示す。例えば，はしかには発熱，息感冒，結膜炎および咳を特徴とする前駆症が３〜４日ある。この後，特有の発疹が続き，最終的な診断が可能になる。精神異常における前駆症は同様に定義される。この前駆症を，精神病の発症または異常な行動症状の発症から精神病の症状の発症までの期間に関連した一時的な行動の異質なグループ（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｇｒｏｕｐ）として定義してもよい。代わりに，最初に目立つ症状から最初の顕著な精神病の症状までの期間として定義してもよい。説明にかかわらず，前記用語は，精神病的な状態という結果によくなる人の以前の経験及び行動からの逸脱を表し，精神病になる前の障害の期間を示す。もし前駆症の概念が既往の意味に制限されるならば，明確な症状及び徴候が進行して初めて診断され，早期診療の機会は失われる。
【００３４】
「前駆症」という用語は，最初の精神病的な疾患の発症または最初の精神医学的診療前の精神病になる前の期間を示すために，複数の著者らに予め使用されてきた。「前駆症」という用語は，先在する明らかな精神病の再発の前兆となる「再発前駆症」に対比して，「初期前駆症」としても示される。本出願では，「前駆症」もしくは「前駆症状」のという用語は，「初期前駆症」という長い用語の代わりに，本発明を説明するために本文中で使用される。本発明は，再発前駆症の治療剤に関するものではない。本発明では，前駆症状症候群のための構造的インタビューに従って，患者が前駆症診断基準を満たすときに，患者は前駆症（初期もしくは再発）となり，弱陽性症状のサブグループに属する（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。
【００３５】
初期前駆症は，ある人の中で最初の目立つ変化から最初の明らかな精神病の症状が進行するまでの期間として定義される。正確にはこの期間を定義するには多少問題がある。この期間は患者，親族または患者と定期的に接している他人が認識する症状，および症状の重症度または精神病を進行させ，その後回復させてきた仮定上の患者の機能の変化によって定義される。前駆症（初期および／又は再発）は，患者が彼自身／彼女自身でちょっとした変化（一般的に実際に精神的な変化）に最初に気付いたときを含むが，精神病と呼ばれる症状は含まない。例えば，彼／彼女は，彼がいつもは，はっきりしない憂鬱な感情または不安に気付く又は気付いたかもしれないのと同様に，彼がストレスに対処しないということに気付いいていたかもしれない。彼は，意識を集中することが難しいということを覚えているかもしれない。患者だけが気付き，患者の知人は気付けないように，変化は微妙であったかもしれない。
【００３６】
多少精神的（意識的），心理学的，身体的または行動的な変化を認識している患者に加えて，前駆症は，患者の家族または友人が患者の前記変化に多少気付いたが，明らかな精神病を示す変化に気付かないときをも含む。彼らはその変化を「彼が経験していた局面」（特に若者の場合）のせいにしたかもしれない。または，仕事で悩んでいると考えたかもしれない。前駆症の進行として，新しい症状は，精神病と表現されるが，明らかな精神病を示すほどは重症ではない，複数の変化に患者が最初に気付いたときに現れる。例えば，患者が「音」を聞くこと（明らかな精神病での声を聞くことに対して），又は，他人が彼を操ろうとしているという思考を持ってきたこと（明らかな精神病での彼の心をコントロールする外部機関に対して）を言葉で表すかもしれない。
【００３７】
前駆症は，患者が明らかな精神病の症状を経験すること，コミュニティチームの参加および病院への入院のように，最初の精神医学的診療を何とか行うため又は行いながら，精神医学的診療／支援を求める，はっきりした必要性がでることで終了する。その後，有効的な診療を受けて，症状の重症度は減少する。
【００３８】
以下の症状は初期前駆症と関連している。
神経症の症状
不安
情動不安
怒り，興奮
心的状態関連症状
無快感症
憂鬱感
罪責感
自殺行為
気分変動
意欲の変化
無気力，活力の喪失
倦怠，興味の喪失
疲労，精力の喪失
認知変化
注意障害−集中力の欠如
空想への没頭
思考途絶
抽象概念の低下
身体的症状
身体的不調の訴え
食欲不振
睡眠障害
その他の症状
偏執強迫現象
解離現象
対人過敏症の増加
自己，他人または世界観の変化
異常な話し方
亜症候群性知覚異常
不信感
その他の亜症候群性思想内容
情動の変化
行動の変化
学業または日常役割機能の低下
引きこもり
衝動性
奇妙な行動
攻撃的または破壊的な行動
【００３９】
上記の症状に加えて，症状の変化パターンも重要である。このように，統合失調症前駆症において，様々な自覚症状および目につく行動の変化に加えて，長い時間をかけて前記変化が続くことも重要である。前駆症は，いずれか１時点での症状の単純な羅列であるというよりは，長い時間をかけて経験および行動が変化することを含む，１つの過程である。前駆症はその時々で心理的変化が進行する。精神病を引き起こす可能性が高く，本発明によって治療される前駆症を表す症状において変化が連続することに関して，論派が２つある。
【００４０】
パターン１：非特異的変化に続いて，特異的な精神病前症状になり，その後精神病になる。
論派の１つは，前駆症は非特異的な神経症型の症状，続いて標準からいっそう著しく逸脱し，最終的には明らかな精神病になるというパターンからなると考えている。自覚症状は，通常，日常役割機能の多少の低下およびその他の行動の変化に付随して起こる。統合失調症前駆症の非特異的変化の２パターンは，「機能低下の変化」および「機能亢進の変化」である。機能低下パターンは，引きこもり，無力および内向的行動を特徴とする。機能亢進パターンは神経質，情動不安，緊張，不安，心配および懸念という病状を特徴とする。精神病が差し迫っていることを告げる「特異的な」症状が発症する前に，これらの非特異的な症状は数週間から数年続くかもしれない。これらは臨床的に認識できる統合失調症的性質の症状（ｐ．５６９）であり，不信感，外部環境には親密感がなくなってしまったという感情，および「放心した」もしくは「困惑した」感情からなる。これらの症状は明らかな精神病の事象の弱化型であるかのように思える。患者が精神科に処置を受けに来る前に，初期の特異的変化はしばしば数ヶ月から数年続くと考えられている。
【００４１】
パターン２：初期特異的変化，これらの変化への反動で神経症の症状をもち，その後精神病となる。変化パターンの別の見解は，特異的な自覚的変化は最初に生じ，その後明らかな神経症の症状および行動の変化が続くというものである。この事象は以下を含む。
【００４２】
１．注意障害。注意障害は初期統合失調症の基本的な症状であり，それに続くいくつかの症状および行動の発症機序である。最も重要な注意異常は，無関連刺激を除去することができない，情報を選択して注意を払うための能力障害である。患者は多数の出来事に気を取られて，圧倒感を感じ，結果として情報過重負荷となり，最終的に完全な注意力崩壊状態になる。
【００４３】
２．知覚障害。知覚障害は，断続的，一時的であるが，時々重症であるといわれている。視覚認知の異常が含まれ，例えば大きさ，形，色，光度，動き，観察者からの距離が変化するときの視覚対象である。全体として対象を知覚する場合において，患者が知覚できないことをも含み，全体の代わりに各部の検査に回され，像の全体的な「形態」を見ることができないという結果になる。このことは，先の選択的注意障害に関係する。
【００４４】
３．ブロッキング現象。この用語は，突然の注意，思考，知覚，記憶，言語行動および運動の途絶を示す。患者は断続的な「空白の期間」または「半眠状態」に気付いている。このようなブロッキング現象は選択的注意力の欠如によって引き起こされうる。患者が多くの感覚的な経験をすることによって，ますます気が散るようになるにつれ，そのとき患者は突然切り替わり，全く注意を払うことができなくなる。患者が処理することができない情報量が増加するのに伴って，患者は最終的に意識障害をきたす事態になる。
【００４５】
４．発声障害。発声障害は断続的であるといわれており，言語を理解する能力障害と同様に，言語の産出障害を含む。発声障害は，選択的注意障害に次いで起こる。
【００４６】
５．運動機能障害。運動機能障害は自発運動および運動協調の喪失を含む。運動障害は注意障害と知覚障害の両方に次いで起こり，例えば，特定の視覚または聴覚のために動きを止めなければならない。運動と知覚は深く関係しており，運動は知覚分野の安定性に左右される。
【００４７】
このように，統合失調症前駆症では，既存の疾患の兆候が明白に現れる前に，および患者が他の症状を実際に訴えるよりずっと前に，患者は比較的微妙な注意障害，知覚障害，思考障害，言語障害，および運動障害を主観的に経験しうる。前駆症はほとんど各種の神経症の症状を含みうる。不安が最も共通し，鬱病も共通する。これらの神経症の症状は一般的に続いて自覚的変化が起こり，患者には障害のほんの表面的な兆候だけであり，特に注意および知覚の潜在的な一次障害に対する反応である。前駆症が統合失調症へ進行するにつれて，もっと特異的な症状が現れる。例えば，上記の弱化した又は亜症候群性の微妙な幻覚又は早期妄想の経験である。妄想の多くは，先在する認知および知覚障害から同じように生じる可能性があり，患者が経験している事象を説明する方法として役に立つのかもしれない。
【００４８】
統合失調症前駆症におけるＮＭＤＡ機能低下仮説  上記のように，「発病前」期（Ｗｏｏｄｓ  ａｎｄ  ＭｃＧｌａｓｈａｎ，２００５）の間の統合失調症の最初の徴候は主に陰性症状，混乱した又は非論理的な思考，および認識衰退からなる。これらの徴候は，明らかな精神病の症状の進行よりも数ヶ月から数年前から存在する（Ｈａｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。患者が前駆症状として診断をできる場合は，陰性症状および認識機能障害は疾患が進行している間，少し経っても厄介なままである（Ｃｏｒｎｂｌａｔｔ  ｅｔ  ａｔ．，２００３；Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４ａ；Ｌｅｎｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｔ．，２００３ｂ）。ＮＭＤＡ機能低下モデルは，ドパミンモデルよりも遙かに重程度の陰性症状および認識機能障害からなる（Ａｂｉ−Ｓａａｂ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｃｏｙｌｅ  ａｎｄ  Ｔｓａｉ，２００４；Ｊａｖｉｔｔ  ａｎｄ  Ｚｕｋｉｎ，１９９１）。
【００４９】
ケタミン誘導精神病と統合失調症との間の鍵となる１つの相違は，健常志願者にケタミンを投与する間中の，幻聴の相対的な欠如である。その一方，定着した統合失調症を持っている患者では，精神病の他の特徴と同様に幻覚の再燃が観察される（Ｌａｈｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５ｂ；Ｌａｈｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｍａｌｈｏｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。この相違の理由は不明であるが，統合失調症の自然史を示すのかもしれない。前駆期の間中，患者は曖昧な聴覚の歪みまたは錯覚をしばしば経験するけれども，完全に形成された統合失調症様の幻聴は存在しない（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９９；Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００３ｂ；Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。ＮＭＤＡアゴニストを対象にした難解な調査は必然的に短く，このため統合失調症の初期症状のみ健常者に再現するとみなされる可能性がある。これらの検討材料は，ＮＭＤＡ機能低下は明らかな精神病の発症の前に現れて，前駆期中に存在する可能性があるという仮説を示唆する。サルにＮＭＤＡアゴニストを長期間治療すると，明らかな幻覚様行動の段階的進行を引き起こす（Ｌｉｎｎ  ｅｔ  ａｔ．，１９９９）。ＮＭＤＡアゴニストの亜慢性投与は薬剤中止後も持続する，基礎および誘発ドパミン放出の変化を引き起こした（Ｊｅｎｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７ｂ）。このように慢性統合失調症では，幻覚は二次的なドパミン作用の混乱を引き起こす持続性のＮＭＤＡ機能障害という結果を反映するかもしれない。この系統的論述が正しい範囲内において，たとえ慢性患者の治癒的価値が十分ではないとしても，前駆症状の患者でのＮＭＤＡ欠損の回復もしくはＮＭＤＡ欠損に対しての補強は，精神病進行を引き起こす過程を制止する結果につながるという可能性がある。
【００５０】
本発明の目的は，前駆症状の統合失調症が患者の異常な又は独特の思想内容，不信感，誇大，知覚異常，および／又はコミュニケーションの解体，亜症候群性の強さ，存続期間，又は頻度により，すなわちその症状は過去１年以内に始まった又は悪化したか，およびその症状は現在，先月にわたって少なくとも週１回現れたかということにより，明らかな精神病の基準値以下のすべてから精神科医又は医師により同定される又は決定される。
Ｔｈｏｍａｓ  ＬＥ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ参照。統合失調症前駆症状：「Ａ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙ  ｉｎｆｏｒｍｅｄ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｕｐｄａｔｅ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」Ｃｈｉｌｄ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００６；１５：１０９−１３３
【００５１】
発明者は統合失調症前駆症用の精神医学構造化診断面接（ＳＩＰＳ）および重症度を測定するための評価尺度（ＳＯＰＳ）を開発し有効にすることに尽力してきた。これらの手段に関していくつかの科学出版物が，上記のＴｈｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄｓの総説で引用されている。
【００５２】
上記，前駆症状の診断は，以下に定義するように，明らかな統合失調症を除外する。
明らかな統合失調症において，
Ａ．以下の症状が２つまたはそれ以上起こっている：
（１）妄想
（２）幻覚
（３）著しく解体した会話
（４）著しく解体した行動
（５）陰性症状，加えて，
Ｂ．社会的／職業的な機能不全，
Ｃ．その症状はこれまでのところ少なくとも６ヶ月間は断続的に続いている；および
Ｄ．その症状は統合失調症感情障害，気分障害，薬物乱用，または発育または内科的疾患が原因ではない。
参照，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．ｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ，１９９４，ｐｐ２８５−６。
【００５３】
「ＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニスト」という用語は，ＮＭＤＡ機能不全を対象とするＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニストを指し，本発明に記載の前駆統合失調症を治療するために使われうる。これらアゴニストは，グリシン，Ｄ−セリン，Ｄ−アラニン，Ｄ−サイクロセリン（４−アミノイソオキサゾリシン−３−オン），その薬学的に許容される塩およびこれらアミノ酸のモノ−またはジ−アミド／エステルプロドラッグ型（その場合，アミノ酸のアミノ基はＣ２−Ｃ２１アシル基とアミド（ａｍｉｄｅ）基を形成する。および／またはアミノ酸のカルボン酸基はＣ１−Ｃ２０アルキル基とエステル基を形成する。セリンの場合では，セリンのＣＨ２ＯＨ側鎖のＯＨはＣ２−Ｃ２１アシル基とエステルを形成する）。
【００５４】
上記のようにアミノ酸であるＮＭＤＡグリシン部位アゴニストまたは薬学的に許容される塩またはプロドラッグ型は以下の構造式で示され，または薬学的に許容されるその塩，その溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形体である。
【化９】
2008535864.tif 000004
ここで，Ｒ１はＨ，ＣＨ３またはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒ２はＯＨ，Ｃ１−Ｃ２０の置換されてもよいＯ−アルキル基，またはなく；
Ｒ３はＨ，またはＣ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基；そして
Ｒ４はＨ，Ｃ２−Ｃ２１の置換されてもよいアルキル基，またはＲ２がなく，前記ＣＯ基に結合すると，五員複素環を形成する−Ｎ−基（Ｄ−サイクロセリンまたは誘導体を形成する）を示す。
【００５５】
ＮＭＤＡ受容体は，ＮＲ１，ＮＲ２Ａ−Ｄ，およびＮＲ３Ａ−Ｂと呼ばれる，多数のサブユニットからなり，主要なリガンド（グルタミン酸）用の部位を含む多数の結合部位ならびに，アミノ酸のグリシンおよびＤ−セリンに敏感に反応する調節部位も含む，複合体分子である（Ｊａｖｉｔｔ，２００４ｂ；Ｊａｖｉｔｔ  ａｎｄ  Ｚｕｋｉｎ，１９９１）。グリシン（Ｓｕｐｐｌｉｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｍａｎ，１９９７）もＤ−セリン（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｓｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）も哺乳類の脳内に高濃度で存在しており，ＮＭＤＡ受容体複合体のグリシン結合部位に内因性のリガンドになりうる。
【００５６】
現在，最も診療の影響を受けやすいと分かっているＮＭＤＡ受容体の部位はグリシン結合部位であり，グルタミン酸結合を調節するためのアロステリック部位として機能する。グルタミン酸は，ＮＭＤＡ受容体で主要な神経伝達物質として機能し，通常シナプス前終末から一過性に放出され，迅速に再吸収される。グリシン部位はグルタミン酸が占有すると効果があるので，グリシンおよびＤ−セリンはグルタミン酸が結合するのを調節する。グリシンおよびＤ−セリンはＮＲ１ＮＭＤＡ受容体のサブユニットに結合するが（Ｆｏｕｃａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９９），一方でグルタミン酸結合はＮＲ２サブユニットに重複している。グルタミン酸部位作動剤の投与は長期に渡る，グルタミン酸受容体のＮＭＤＡとｎｏｎ−ＮＭＤＡの両方のサブタイプを含み，非生理的な活性化を引き起こし，その結果，発作および興奮毒性を引き起こす。その一方，グリシン部位は内因性の脳内アミノ酸であるグリシンおよびＤ−セリンの部分的な飽和濃度によって局所的に占有されている。これらのアミノ酸はほぼ半飽和濃度で存在していると考えられており（Ｓｕｐｐｌｉｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇｍａｎ，１９９７），この部位への外部刺激により脳内ＮＭＤＡ活性化力がほぼ倍増に引き起こされうるということを示唆している。さらに，グリシン部位の占有はそれだけでＮＭＤＡチャンネルの開口を引き起こす。このように，グルタミン酸が放出されたときのみ，グリシン部位アゴニストはＮＭＤＡ神経伝達物質の効果を高めるが，チャンネルを長期にわたって非生理的な開口状態にしておくことはない。
【００５７】
グリシンとＤ−セリンの両方が，ほとんどの脳領域でＮＭＤＡ受容体の機能に寄与しているように思われる。Ｄ−アミノ酸酸化酵素を使用すると，グリシンへは影響せずに脳内Ｄ−セリン濃度が９０％以上減少したが，ＮＭＤＡ受容体反応が５０〜７０％までに減少した（Ｍｏｔｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。グリシン（Ｊａｖｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）もＤ−セリン（Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ，１９９０）もＮＭＤＡアンタゴニストの効果を低減させ，グリシン（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）もＤ−セリンも（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｔ．，２００３）もＬＴＰをサポートする。さらに，グリシンおよびＤ−セリンはほとんどのＮＭＤＡ受容体で同様の効果があるが，ＮＲ３Ａサブユニットを含む受容体は，グリシンによって刺激されるがＤ−セリンによって阻害されるという点において，感受性差を示しうる（Ｃｈａｔｔｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。しかしながら，少数のＮＭＤＡ受容体のみがＮＲ３Ａサブユニットを含み（Ｇｏｅｂｅｌ  ａｎｄ  Ｐｏｏｓｃｈ，１９９９；Ｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１），そのためグリシン／Ｄ−セリン差動効果について機能上の因果関係は不明である。グリシンは主に拡散を通してシナプスに入るように思われ，グリシンＴ１トランスポーターを経る再取込によって，グリシン濃度は受容体を亜飽和レベルに保っている。一方で，セリンは星状膠細胞によって位相的に放出される（Ｗｏｌｏｓｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。総合すれば，この文献はＮＭＤＡ受容体でのグリシン部位活性が増加するとＮＭＤＡ受容体機能低下を軽減する可能性があるということを示唆している。
【００５８】
前駆統合失調症の状態の患者に治療でＮＭＤＡ機能低下を軽減することができるといわれる１つの化合物類は，ＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニストまたはグリシン部位陽性のアロステリックＮＭＤＡ活性調節因子と呼ばれうる。アミノ酸のグリシン自体は，１つの化合物類の構成要素の１つである。このカテゴリーの他の構成要素はＤ−アラニン，Ｄ−セリンおよびＤ−サイクロセリン（４−アミノイソオキサゾリジン−３−オン）を含む。グリシンもＤ−セリンも天然に存在する化合物であり，ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位での全的アゴニストである。Ｄ−サイクロセリンはＮＭＤＡ関連グリシン結合部位と偶発的に交差反応する合成化合物である。しかしながら，Ｄ−サイクロセリンは混合アゴニスト／アンタゴニスト部位であり，脳内のグリシン／Ｄ−セリンが低濃度であるときのみアゴニスト活性をしめす。臨床治療では，グリシンおよびＤ−セリンは，補助薬剤として，主に残存陰性症状のために定着した統合失調症において中程度の効果を示めしており，Ｄ−サイクロセリンの同様な効果よりも強力であると思われる。グリシン，Ｄ−アラニン，Ｄ−セリン，およびＤ−サイクロセリンはすべてＮＭＤＡ受容体のグリシン部位に直接作用し，直接アゴニストと呼ばれる。ＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニストの化合物クラスの他の要素は，直接アゴニストの効果を増強することによって間接的に作用する。これらの化合物は，ＮＭＤＡ／グリシン部位間接アゴニストと呼ばれうる。その一例はアミノ酸のサルコシンであり，グリアのグリシントランスポーター（ｇｌｙＴ１）部位でグリシンの再取込を遮断することによって，間接的にシナプスのグリシンレベルを増加するように作用する。
【００５９】
定着した（ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ）統合失調症へのＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニストをもちいた臨床試験  先行研究では，ＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニストを使って統合失調症の前駆症を具体的に治療していないけれども，過去１０年間，いくつもの研究が慢性統合失調症での潜在的な役割を評価してきた。今まで臨床研究で利用できる主要なリガンドは内因性の脳内化合物であるグリシンおよびＤ−セリンを含み，ならびに，グリシン結合部位で偶発的に交差反応する合成化合物であるＤ−サイクロセリンも含む。しかしながら，全的ＮＭＤＡアゴニストであるグリシン，Ｄ−アラニンおよびＤ−セリンとは対照的に，Ｄ−サイクロセリンは部分的アゴニストとしてのみ機能し，グリシン，Ｄ−アラニンまたはＤ−セリンでみられる活性の４０〜６０％となる。脳への透過性および広範囲わたる末梢代謝が悪いため，グリシンの治療量は一日あたり３０〜６０ｇの範囲である（Ｄ’Ｓｏｕｚａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。Ｄ−セリンを使った用量反応研究はまだ行われてないけれども，Ｄ−セリンは，あまり広範囲にわたって末梢で代謝されず，一日あたり２ｇほどの低用量で効果があるように思われる。Ｄ−サイクロセリンは５０ｍｇ／日の用量で投与されると最も効果的であるように思われる。より高い用量では，Ｄ−サイクロセリンのアンタゴニスト効果が優勢であり，一般的に精神病の臨床的な悪化が観察されている（Ｇｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。
【００６０】
上記用量で投与されると，ＮＭＤＡＲ機能のエンハンサーを用いて行ったプラセボ対照臨床試験の結果は，一般的にすべての研究にわたって一致している。全的アゴニストであるＤ−セリン（Ｊａｖｉｔｔ，２００４ａ；Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）およびグリシン（Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｈｅｒｓｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６；Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｊａｖｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）を用いた研究では，これらの薬剤を一般的な抗精神病剤，またはリスペリドンおよびオランザピンのような新しい異型抗精神病剤に添加すると，陰性症状で極めて著しく改善することが実証されている。グリシンＴ１トランスポーター阻害剤であるサルコシンは，全的アゴニストであるグリシンのシナプス濃度を増加させるが，陰性症状を改善させること（Ｔａｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４ｂ）も証明されている。多くの研究者がこれらの薬剤についての陰性症状効果を非常に熟知しているが，陽性症状改善レベルは，いくつかの研究において，いくぶん小さいけれども，重要であった（Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｊａｖｉｔｔ，２００４ａ；Ｊａｖｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４ｂ）。改善レベルはもっと低いけれども，部分的Ｄ−サイクロセリンを用いた研究では，統計的に有意な結果も実証してきた（Ｅｖｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｇｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。
【００６１】
興味深いことに，全的アゴニストはクロザピンに添加されてきたのに（Ｅｖｉｎｓ  ｅｔ  ａｔ．，２０００；Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９），全的アゴニストはプラセボの結果から分離しなかった。部分的アゴニストがクロザピンに添加されたときは（Ｇｏｆｆ  ｅｔ  ａｔ．，１９９６），患者は悪化し，クロンザピンの特殊な効果は著しいグルタミン作動性相乗作用をすぐに反映するかもしれないという可能性が生じた（Ｊａｖｉｔｔ，２００４ｂ）。
【００６２】
最近の米国神経薬理学会（ＡＣＮＰ）の会議で，慢性患者へのＮＭＤＡ作動剤の提案について慎重になることを働きかける結果に関する発表が２つあった。１つ目は，基礎研究で，４つの場所で，持続性陰性症状をもつ無作為に選ばれた１５７人の慢性患者に全的アゴニストであるグリシン，部分的アゴニストＤ−サイクロセリン（４−アミノイソオキサゾリジン−３−オン），またはプラセボを用いた補助療法を紹介した（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。グループ間で全体的に有意差はなかった。２つ目の研究は，ＡＣＮＰで無作為に選ばれた６５人の激しく悪化した患者へのＤ−セリンかサルコシンかプラセボかを抗精神病剤に添加した研究を紹介した（Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４ａ）。Ｄ−セリンはプラセボの結果から分離しなかったが，サルコシンは分離した。
【００６３】
これらの結果が慎重になることの理由であるけれども，統合失調症前駆症の治療としてＮＭＤＡ機構を研究するための熱意を和らげる必要はない。最も重要なことは，ＮＭＤＡアゴニストが慢性患者において効果が弱い傾向があるまたは矛盾した効果があるということ，それにもかかわらず前駆症状の患者には大変有益であるということは，確実に起こりうるということである。慢性疾患の期間にわたるＮＭＤＡ受容体機能低下は，ＮＭＤＡ機能低下に処置を施した後でさえ続く慢性適応を引き起こす恐れがある。そのような機構に対しての１つの可能性は，急性ＮＭＤＡ受容体障害を伴うドパミン放出促進である（Ｄｅｕｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７；Ｊｅｎｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９７ａ；Ｍｏｇｈａｄｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。ＮＭＤＡアゴニストの亜慢性投与は認識機能障害を引き起こし，薬剤中止後に続く基礎ドパミン放出変化および誘発ドパミン放出の変化を引き起こした（Ｊｅｎｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７ｂ）。このような慢性患者での弱いまたは矛盾した効果は前駆症状の患者では十分な効果をなくさないかもしれない。
【００６４】
その上，たとえ慢性患者においてさえも，これらの２つの研究は，本題に関して必ずしも最終的な言葉ではない。「基礎（ＣＯＮＳＩＳＴ）」研究は今までのところ慢性患者でのグリシン試験では最大のものであったが，一回の最大試験の結果は，必ずしも明確とはいえない理由で，早期に行われた小規模の試験の結果と必ずしも一致するとはいえない（ＬｅＬｏｒｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。グリシンを用いた４つの小規模な以前の研究では，プラセボと比較して十分な改善を示していた。「基礎（ＣＯＮＳＩＳＴ）」研究において，治療効果は実施場所各地で有意に相違しており，ある場所ではプラセボよりも良い積極的な治療剤であることを示し，別の場所ではプラセボよりも悪かった。第２に，「基礎（ＣＯＮＳＩＳＴ）」研究でのグリシンレベルは予想されるよりも低く，コンプライアンス問題が示唆された。なぜＤ−セリンに関する新しいＴｓａｉらの研究（Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４ａ）が，彼らの以前の試験（Ｔｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）と矛盾する結果を見いだしたのかは未だに不明である。可能性の１つは，１日２ｇの投与量は，以前のすべての研究で使用されていたのが，準最適であり，そのため少し矛盾した結果が引き起こされるということである。
【００６５】
ＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニストを用いて前駆統合失調症を治療することに対する論拠の要約 
以前の議論を以下に簡単に要約する：
１．ＮＭＤＡ機能低下モデルは，ドパミンモデルよりも慢性統合失調症において陰性および認知機能障害がわかりやすい。
２．陰性症状および認知機能障害は，統合失調症前駆症において陽性症状の出現より先に起こるように思われる。
３．先在するＮＭＤＡ機能低下はドパミン枯渇（ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）の出現の一因となりうる。
前駆ＮＭＤＡ機能低下の持続の次におこるドパミン枯渇（ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）が現れることで，後になって慢性統合失調症の幻覚のようなもっと重大な陽性症状が現れることがわかるかもしれない。
【００６６】
このような検討材料のため，ＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニスト治療が慢性患者においてよりも前駆症において効果があるかどうか，およびおそらく前駆症においてドパミンＤ２拮抗剤よりもさらに効果があるかどうかについて調査した。そのため統合失調症前駆症の基準を満たす１０人の患者をＮＭＤＡ全的アゴニストであるグリシンを用いて治療し，グリシンは抗精神病剤の投与なしで単独で使用した。その結果は非常に有望なものであった（実施化参照）。知っている限り，これは統合失調症前駆症をもつ患者に直接または間接ＮＭＤＡ／グリシンアゴニストを使用する初めての試みである。
【００６７】
「グリシントランスポーター阻害剤」または「グリシントランスポーター１阻害剤」という用語は，本明細書中で，グリシントランスポーター１受容体を阻害する化合物を表すために使用され，したがってシナプスのグリシン濃度を増大させ，結果としてＮＭＤＡ受容体機能を亢進させるまたは促進させることになる。グリシントランスポーターは神経伝達物質輸送体のＮａ＋／Ｃｌ−依存ファミリーに属している。グリシントランスポーター−１（ＧｌｙＴ１）は脳の至るところで見つけられ，グリア細胞によって優先的に発現されている。このことにより，ＧｌｙＴ１はＮＭＤＡ受容体発現シナプスのグリシン濃度を調整するために理想的に分布しているという提議が導かれてきた。グリシントランスポーター−１を阻害することによってグリシンの再取込を阻害するまたは妨害する化合物が，本発明に記載の前駆症状の統合失調症を治療するために本発明で使用されうる。このように使用されうる化合物はＧｌｙＴ１を選択的に阻害するいずれの化合物をも含む。
【００６８】
本発明で使用する好ましいグリシントランスポーター阻害剤は，サルコシンおよび以下の化学構造式で示され，または薬学的に許容されるその塩，その溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形体であり，前記前駆統合失調症の症状を治療するためおよび／または好ましくは患者の前駆統合失調症が明らかな精神病になる可能性を防ぐもしくは少なくとも減少させるために，前駆統合失調症（初期または再発）の症状を示す患者または被験者に，単独で投与する，または好ましくは薬学的に許容される担体，添加剤もしくは賦形剤と併用するおよび（上記したような）ＮＭＤＡグリシン部位作動剤と併用してもよい，誘導体をも含む。
【化１０】
2008535864.tif 000005
ここでＲ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２ａはＯＨ，Ｃ１−Ｃ２０の置換されてもよいアルコキシ基（エステルを形成する），置換されてもよいＣ１−Ｃ２０のヒドロカルビル基または置換されてもよい複素環もしくは芳香族複素環基である；
Ｒ３ａはＣＨ３またはＲ３と同じであり，またはＲ１は任置換されてもよい複素環もしくは芳香族複素環基を形成する；
Ｒ３はＨ，Ｃ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基，または置換されてもよいＣ１−Ｃ２０（好ましくは置換されてもよいＣ５−Ｃ２０）のヒドロカルビル基，または置換されてもよい複素環もしくは芳香族複素環基を示す。
【００６９】
本発明で使用する特に好ましい化合物は添付した図１Ａ−Ｅ中の化合物２−４３として提示されている化合物を含む。
【００７０】
前駆統合失調症を治療するためにＧｌｙＴ１阻害剤として使用されうる本発明に記載の好ましい化合物は，図１Ａ−Ｅの化合物２−４３を含む。
【００７１】
本発明は，患者に前駆統合失調症を治療するためのＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニストおよび／またはグリシントランスポーター阻害剤の使用に関する。本発明のこの方法は，前駆統合失調症の症状を治療するため（前駆統合失調症の重症度を減少させるおよび／または１つもしくはそれ以上，好ましくは大部分を，さらに好ましくは実質的にすべての症状を取り除くため）に，または患者の前駆統合失調症が明らかな精神病になる可能性を予防するもしくは十分に減少させるために，前駆症状の統合失調症（初期または再発前駆症）の症状を示す患者または被験者にＮＭＤＡ／グリシン部位アゴニスト，グリシントランスポーター−１阻害剤またはその混合剤からなる群から選択される化合物の有効量を投与する。薬学的に許容される担体，添加物もしくは賦形剤と併用してもよい。
【００７２】
本発明の方法で使用する化合物は上記で詳細に記載されている。ＮＭＤＡグリシン部位アゴニストとして使用する好ましい化合物は，アミノ酸または化合物構造に記載の関連誘導体である。
【化１１】
2008535864.tif 000006
ここでＲ１はＨ，ＣＨ３またはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒ２はＯＨ，Ｃ１−Ｃ２０の置換されてもよいＯ−アルキル基，またはない；
Ｒ３はＨ，またはＣ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基であり；
Ｒ４はＨ，Ｃ２−Ｃ２１の置換されてもよいアルキル基，またはＲ２がないとき（Ｄ−サイクロセリンもしくは誘導体を形成する），前記ＣＯ基に結合して複素五員環基を形成する−Ｎ−基であり；または薬学的に許容される塩，溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形体を前記前駆統合失調症の症状を治療するため，および／または好ましくは患者の前駆症状の統合失調症が明らかな精神病になる可能性を予防するまたは少なくとも減少するために，前駆統合失調症（初期または再発）の症状を示す患者または被験者に，単独で投与される又は好ましくは薬学的に許容される担体，添加物もしくは賦形剤と併用して，およびグリシントランスポーター阻害剤と併用してもよい。ＮＭＤＡグリシン部位アゴニストとして有用な好ましい化合物はグリシン，アラニンまたはセリンまたはそのいずれか１つもしくはそれ以上のプロドラックまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７３】
本発明の別の側面は，本方法を使用するための好ましい代替化合物は，グリシントランスポーター阻害剤（例えば，サルコシンもしくは以下に公開するような誘導体もしくは本明細書中の図１Ａ−Ｅに示される化合物３−４３のいずれか）または薬学的に許容される塩，溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形体を含み，前記前駆統合失調症の症状を治療するため，および／または好ましくは患者の前駆統合失調症が明らかな精神病になる可能性を予防するまたは少なくとも減少するために，前駆（初期もしくは再発）統合失調症（初期もしくは再発）の症状を示す前記患者に使用する。
【００７４】
さらに好ましいグリシントランスポーター阻害剤は，サルコシンおよび以下の化学構造式に示され，または薬学的に許容されるその塩，その溶媒和物（水和物を含む）もしくはその多形体であり，前記前駆統合失調症の症状を治療するため，および／または好ましくは患者の前駆統合失調症が明らかな精神病になる可能性を予防するまたは少なくとも減少するために，前駆統合失調症（初期または再発）の症状を示す患者または被験者に，単独で投与する又は好ましくは薬学的に許容される担体，添加物もしくは賦形剤と併用して，およびグリシントランスポーター阻害剤と併用して投与してもよい，誘導体を含む。
【化１２】
2008535864.tif 000007
ここでＲ１はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２ａはＯＨ，Ｃ１−Ｃ２０の置換されてもよいアルコキシ基（エステルを形成する），置換されてもよいＣ１−Ｃ２０のヒドロカルビル基または置換されてもよい複素環または芳香族複素環基であり；
Ｒ３ａはＣＨ３またはＲ３と同じであり，またはＲ１は置換されてもよい複素環もしくは芳香族複素環基を形成する；
Ｒ３はＨ，Ｃ２−Ｃ２１の置換されてもよいアシル基，または置換されてもよいＣ１−Ｃ２０（好ましくは置換されてもよいＣ５−Ｃ２０）のヒドロカルビル基，または置換されてもよい複素環もしくは芳香族複素環基を示す。
【００７５】
本発明で使用するための好ましいグリシントランスポーター阻害剤は，統合失調症の治療剤で有用であるとして文献に記載されているものを含む。本発明を使用するための特に好ましい化合物は，添付した図１Ａ−Ｅの化合物２−４３として公開される化合物を含む。ならびに，他の化合物は特許および特許出願／公開ＵＳ２００２４２６３６４；ＵＳ２００２１６９１９７；ＥＰ１２８４２３５７；ＷＯ２００３０５３９４２；ＷＯ２００４０９６７６１；ＷＯ２００３０３１４３５；ＤＥ１０３１５５７０（２００４）；ＷＯ２００３０５５４７８；ＷＯ２００４１１３２８０；ＷＯ２００４１１２７８７；ＷＯ２００４１１３３０１；ＷＯ２００５０４９０２３；ＷＯ２００３０８９４１１；ＷＯ２００４０１３１００；ＷＯ２００４０１３１０１；ＷＯ２００５０３７７８３；ＷＯ２００５０３７７９２；ＷＯ２００５０３７７８１；ＷＯ２００５０３７７８２；ＷＯ２０５０３７７８５；ＷＯ２００４０７２０３４；ＷＯ２００５０１４５６３；ＷＯ２００５０２３２６０；ＷＯ２００５０２３２６１；ＷＯ２００５０４０１６６；ＷＯ２００５０５８８８２；ＷＯ２００５０５８８８５；ＷＯ２００５０５８３１７；ＷＯ２００５０４６６０１；ＷＯ２００３０８７０８６；ＷＯ２００３０７６４２０；およびＷＯ２００４０２２５２８から少しずつ集められてもよく，これら参照文献の関連部分が明細書に組み込まれる。参照，Ｓｕｒ＆Ｋｉｎｎｅｙ，Ｅｘｐｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１３（５），５１５−５２１（２００４）：Ｋｅｎｊｉ  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｉ，４３−５３（２００６）およびＨａｒｓｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ１３，Ｎｕｍｂｅｒ９，Ａｐｒｉｌ２００６，ｐｐ．１０１７−１０４４（２８）。ＯＲＧ−２４４６１は，別のグリシントランスポーター阻害剤であり，本発明にも有用である。
【００７６】
本発明に記載の薬剤の組成物は，薬学的に許容される添加物，担体もしくは賦形剤と併用してもよく，本発明に記載の１つまたはそれ以上の化合物の有効量を含む。
【００７７】
別の側面は，本発明は，適切な投与量が，１日あたり体重あたり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇまでの範囲，好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲内であり，最も好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲である，薬学的に許容される担体，添加物もしくは賦形剤に含まれる本発明に記載の１つまたはそれ以上の化合物の使用を対象とする。望ましい投与量は，単回投与または適切な間隔で，例えば１日あたり２回，３回，４回またはもっと多い投与回数で投与される分割投与でタイミングよく与えることができる。
【００７８】
理想的には，有効成分は，約０．０５〜約５ｕＭまでの範囲内で活性化合物の有効なピーク血漿濃度が得られるように投与されるべきである。これは，例えば，生理食塩水中でもよく，有効成分約０．０５〜１０％溶液の静脈注射によって，または活性化合物および標的に依存する，約１ｍｇ〜約５ｇ，好ましくは約５ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む急速静注のような経口投与によって，得られてもよい。望ましい血中濃度は，好ましくは約０．０１〜約２．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを提供する持続注入によって，もしくは約０．０５〜約１５ｍｇ／ｋｇの有効成分含む間欠的注入によって維持されてもよい。ここで適用できる経口投薬は，投与される化合物の薬物動態と同様に，胃腸管からの化合物の生体利用効率に依存する。治療で用いるために，本発明の化合物は未加工の化学物質として投与されることもできるが，薬学的に許容される担体，賦形剤または添加剤と併用する薬剤剤形として有効成分を与えることの方が好ましい。
【００７９】
薬剤剤形は経口，直腸，経鼻，局所（口腔および舌下を含む），膣内または非経口（筋肉内，皮下および静脈を含む）投与に適したものを含む。本発明に記載の組成物は急性静注，舐剤または軟膏としても与えてもよい。経口投与のためのタブレットおよびカプセルは，例えば結合剤，増量剤，潤滑剤，崩壊剤，または湿潤剤といった従来の賦形剤を含んでもよい。タブレットはよく知られている技術方法に従って表面を覆ってもよい。経口液体製剤は，例えば，水性または油性の懸濁剤，液剤，乳濁液，シロップ剤もしくはエリキシル剤の形をとってもよく，または使用前に水もしくは他の適切な溶剤で組成する目的で乾燥製品として与えられてもよい。上記液体製剤は，懸濁化剤，乳化剤，非水性の溶剤（食用油を含んでもよい），または防腐剤のような従来の添加剤を含んでも良い。所望するなら，上記剤形は，よく知られている技術の標準的な方法を使用して，組成物に除放特性の有効成分を備えるように構成されてもよい。
【００８０】
本発明に記載の薬学的側面において，本発明に記載の（複数の）化合物は，薬学的に許容される担体と一緒に混合剤で調剤されるのが好ましい。一般に，経口で薬剤組成物を投与する方が好ましいが，特定の剤形は非経口でおよび特に，静脈内または筋肉内投与形態，ならびに例えば経皮，口腔，皮下，坐剤または他の経路，鼻腔内吸入経由を含み，他の非経口経路経由で，投与される方が好ましいかもしれない。経口投与形態はタブレットまたはカプセル（好ましくは，硬いまたは柔らかいゼラチン）型で投与されるのが好ましい。静脈内投与および筋肉内投与製剤は無菌食塩水に入れて投与されるのが好ましい。当然ながら，当業者は，本発明の組成物を不安定または治療活性を落とすことなく，特定の投与経路用に多数の製剤を提供するために，本明細書の技術範囲内で製剤を変更しうる。
【００８１】
特に，水もしくは他の溶剤にもっと溶けやすい状態にするために，本化合物を変更することは，例えば，当業者が少しの変更（例えば，塩生成など）で容易に成し遂げることができる。当業者は，患者に最大の薬効があるように本化合物の薬物動態を管理するために，ある特定の化合物の投与経路および用法・用量を変更することもできる。
【００８２】
本発明の化合物を含む剤形は，個体，半個体，凍結乾燥粉末，または液体剤形，例えば，タブレット，カプセル，粉末，除法性製剤，溶液，懸濁液，乳濁液，座薬，クリーム，軟膏，ローション，エアロゾルなどといったものであり，好ましくは正確な用量を一回で投与するのに適した剤形単位である。
【００８３】
組成物は一般的に従来の薬学的担体，添加剤または賦形剤を含み，さらに他の薬剤，担体などを含んでもよい。好ましくは，組成物は本発明の１化合物または複数の化合物が占める重量が約０．０５％から約７５−８０％であり，その場合，残りは適切な薬学的な添加剤，担体および／または賦形剤からなる。経口投与用としては，上記賦形剤は，医薬品等級のマンニトール，ラクトース，でんぷん，ステアリン酸マグネシウム，サッカリンナトリウム，滑石粉，セルロース，グルコース，ゼラチン，スクロース，炭酸マグネシウムなどである。必要に応じて，組成物は湿潤剤，乳化剤，または緩衝液のような無毒の補助剤を少量含んでもよい。
【００８４】
液体組成物は，溶液もしくは懸濁液を形成するために，化合物（約０．５％〜約２０％），および任意の薬学的な添加剤，担体に入れて，例えば，水性生理食塩水，含水Ｄ形グルコース，グリセロール，もしくはエタノールなどを溶解することまたは分散することによって調整することができる。経口液体製剤を使用するために，組成物は溶液，懸濁液，乳濁液，またはシロップとして調整されてもよく，液体状または水もしくは通常の生理食塩水で水和するのに適した乾燥した形状のどちらかで提供されてもよい。
【００８５】
組成物が経口投与用に固形製剤の形状が採用されるなら，製剤はタブレット，顆粒，粉末，カプセルなどでもよい。タブレット剤形では，組成物は一般的に添加物，例えば，単糖類もしくはセルロース製剤のような賦形剤，でんぷん湖もしくはメチルセルロースのような結合剤，充填剤，崩壊剤，および調合製剤の製造に一般的に使用されるその他の添加剤で調剤される。
【００８６】
非経口投与用の注射可能な組成物は，例えば滅菌生理食塩水液といった適切な静脈注射用の溶液に化合物を含むのが通常である。組成物は脂質もしくはリン脂質中，リポソーム懸濁液中，または水性乳剤中に懸濁剤としても調剤されてもよい。
【００８７】
本発明の薬剤の組成物は鼻エアロゾル又は吸入によって投与されてもよい。当該組成物は薬剤調合の分野でよく知られている技術に従って調整され，ベンジルアルコールもしくはその他の適した賦形剤，生体利用効率を高める吸収促進剤，フッ化炭素，および／または従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して，生理食塩水中に溶液として調整されてもよい。
【００８８】
当該剤形を調整する方法は公知であり，または当業者には明白である。例えば，「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ，１９８５）参照。当業者は本発明のプロドラッグ形状の有益な薬物動態パラメータをうまく利用し，その場合，化合物の意図した効果を最大限に引き出してウイルス感染を煩っている患者に本化合物を供給するときに適用できる。
【００８９】
本発明に記載の薬剤の組成物は，他の有効成分も含んでもよく，好ましくは前駆統合失調症の治療剤である他のＮＭＤＡグリシン部位拮抗剤またはグリシントランスポーター−１阻害剤である。活性化合物の各々の有効量または濃度を，本発明に記載の薬剤の組成物の範囲内に含むことができる。
当該化合物の個々の成分は，別々のまたは混合した薬剤剤形で，連続してまたは同時にのどちらで投与されてもよい。
本発明に記載の１つまたはそれ以上の化合物が第２治療活性剤と併用して使用されるとき，１つ１つの化合物の投与量は，化合物が単独で使用されるときと同じまたは異なってもどちらでもよい。適切な投与量は当業者には容易に分かるであろう。
【００９０】
本発明に記載の方法の側面は，本発明に記載の１つまたはそれ以上の薬剤組成物は，既述したいずれの病状または健康状態の治療または予防のときに，患者に投与されてもよい。ＮＭＤＡグリシン部位アゴニストおよび／またはグリシントランスポーター−１阻害化合物の有効量は，前記統合失調症の症候の治療のために，および前記前駆統合失調症が明らかな統合失調症に悪化する可能性を減少させる又は取り除くために，前駆統合失調症の症状を示す患者に投与される。本発明で使用するための好ましい化合物は，図１Ａ−Ｅに記載されるＮＭＤＡグリシン部位アゴニストまたはグリシントランスポーター阻害化合物（２−４３）のいずれかと同様に，グリシン，Ｄ−アラニン，Ｄ−セリン，Ｄ−サイクロセリンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９１】
本発明に記載の薬剤組成物は，有効量の１つまたはそれ以上の化合物を含み，本明細書で別に記載がなければ，薬学的に許容される担体，添加物または賦形剤を併用してもよく，さらにＮＭＤＡグリシン部位拮抗剤またはグリシントランスポーター−１阻害剤または他の活性剤を少なくとも１つ追加して併用してもよい。本発明のこの側面は，複数の化合物を都合良く調剤して，前駆統合失調症の治療のために併用してもよい。
【００９２】
上記したように，上記併用の個々の成分は，別々のまたは混合した薬剤剤形で，連続してまたは同時のどちらで投与されてもよい。本発明に記載の１つまたはそれ以上の化合物は第２治療活性剤と併用して使用されるとき，１つ１つの化合物の投与量は，化合物が単独で使用されるときと同じまたは異なってもどちらでもよい。適切な投与量は当業者には容易に分かるであろう。
【実施例１】
【００９３】
本発明の発明者は，経口グリシンについて８週間の非盲検試験のときに１０人の前駆症状の患者を登録した。患者は男性７人，女性３人であり，平均±ｓｄ年齢は１７．３±３．３歳であった。１０人の患者は皆，統合失調症前駆症の診断基準を満たしており，前駆統合失調症用構造化インタビュー（Ｓｔｕｃｔｕｒｅｄ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）によると弱陽性症候亜群であった。平均の前駆症状スケール（ＳＯＰＳ）の総得点はベースラインで３９．７であった。陽性および陰性のサブスケール得点の平均はそれぞれ１１．３および１２．４であった（表１）。これらの人口統計および症状得点は先行研究において採用された前駆症状のサンプルの典型的な例である。
【００９４】
【表１】
2008535864.tif 000008
【実施例２】
【００９５】
グリシンは週２回，１日２回，０．４ｇ／ｋｇに投与量を増量し，水と混ぜた粉末として経口で投与された。登録前の８週間で投与量の調節がなかった限り併用薬は続けられ，患者は前駆統合失調症基準をベースラインで満たし続けた。有効性は前駆症状スケール（ＳＯＰＳ）を使って評価された。ＳＯＰＳは１９項目からなり，それぞれ０〜６点がつけられ，総得点および陽性症状（５項目），陰性症状（６項目），解体（４項目），および一般症状（４項目）のサブスケールができる。サブスケール得点の内容妥当性は要因解析を通して実験的に実証されてきた（Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４ｂ）。高水準の評定者内の信頼性は，１６／１９という優れた範囲内の公表級内相関で，ＳＯＰＳを使用したときに実証されてきた。
【００９６】
患者の体内動態    １０人中７人の患者は，予定されていた８週間で完了した（図２）。残りの３人のうち，１人は３週間後に効果がないため中断した。残りの２人は交通または家庭の問題のため，２週間後および５週間後に中断した。
【００９７】
分類別の結果    ７人の完遂者（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｓ）のうち，３人は８週間の間にグリシンで早期に回復基準を満たした（図２中＃ｓ４６６，５０５および５１４）。これらの基準は，前駆症状の範囲以下（２またはそれ以下）であると評価される５つの陽性症状すべてに必要であった。早期の回復基準を満たさなかった４人の完遂者のうち，３人は中程度の改善を示し，１人（＃４８７）は十分な回復を示した。３人の中断者のうち，１人は変化がなく，２人は中断するより前にわずかな改善を示した。グリシン治療を行った患者は誰も精神病に変わらなかった。未治療のサンプルは，通常，患者の２５％が８週間うちに精神病に移行する。
【００９８】
グループのＳＯＰＳ変化分析    時系列データの欠測に最直前のデータを補完する（ｌａｓｔ−ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ−ｃａｒｒｉｅｄ−ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）分析（表１）では，患者は総得点において及び４つのサブスケールすべてにおいてグループとして著しく改善した。グループのエフェクトサイズ内の最大はＳＯＰＳ総得点で見られる。グリシンで観察されたエフェクトサイズは，他の薬剤を用いた平行研究のエフェクトサイズよりも十分に大きい。プラセボおよびオランザピンサンプルの表示したデータは，プラセボに対するオランザピンの公表された二重盲検無作為比較から引用している（Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｔ．，２００３）。エチル−ＥＰＡ（オメガ３脂肪酸）のデータは，現行のグリシン予備研究とほぼ一致する設定に付随する現在未公表の非盲検試験から引用している。グリシンのエフェクトサイズとプラセボのエフェクトサイズ間での極めて大きい差は，有効性を強く支持するものである。グリシンのエフェクトサイズとオランザピンのエフェクトサイズ間での大きな差もまためざましい。加えて，現行の非盲検のグリシンと非盲検のオメガ３脂肪酸のエフェクトサイズ間の大きな差は，グリシンで見られる実質的な改善の程度が薬剤に起因するものであり，非盲検設定に関係する患者および評価者の期待に起因するものではないということを示唆している。
【００９９】
【表２】
2008535864.tif 000009
【実施例３】
【０１００】
ＭＭＲＭ分析    ＬＯＣＦ分析に加えて，変量効果として患者で混合モデル反復測定分析（ＭＭＲＭ）も行い（Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３），共変量としてベースラインの得点を使用した。これらの分析（表３）では，患者は総得点についておよび３／４のサブスケールについてグループ的に著しく改善した。グループ内の最大エフェクトサイズはＳＯＰＳ総得点に見られ，陰性症状のサブスケールが最も健常者が少なく，陽性症状，解体および全身症状のサブスケールのエフェクトサイズが中間であった。プラセボおよびオランザピンの比較サンプルは別々の研究から集められた（Ｗｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。これらは，今までのところ，前駆症状の患者において報告されたプラセボ治療の唯一のデータである。
【０１０１】
【表３】
2008535864.tif 000010
【０１０２】
この試験は，もし中間結果で無益であることまたは十分であることの証拠が示されたら中断できるように逐次観察された。この試験を完遂するために，多様な外観のために生じる第２種の過誤から全体的なアルファを保護するオブライエンとフレミングの逐次的モニタリング方法を，あるサンプルケースに合わせて修正した（Ｗｏｏｄｓ  ａｎｄ  ＭｃＧｌａｓｈａｎ，２００２）。この方法は，１つのサンプルの十分性（有効性を示すための十分な証拠，図３）を評価するための形式的なプラセボに対する優位性および無益（現在の治療剤の劣等性を示唆するための十分な証拠，図４）を評価するためのオランザピンに対する劣等性を評価する方法である。分析は患者５人ごとに計画された。グリシンでの改善によって，１０人の患者の後，十分性を決定する境界線が否定され，明瞭に有効であると思わせる証拠が提供された。
【０１０３】
参照文献
１．Ａｂｉ−Ｓａａｂ  ＷＭ，  Ｄ’Ｓｏｕｚａ  ＤＣ，  Ｍｏｇｌｉａｄｄａｍ  Ｂ，  Ｋｒｙｓｔａｌ  ＪＨ  （１９９８）  Ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  −  ｐｒｏｍｉｓｅ  ａｎｄ  ｐｉｔｆａｌｌｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３１  ：１０４−  １０９．
２．Ａｄｌｅｒ  ＣＭ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＴＥ，  Ｍａｌｈｏｔｒａ  ＡＫ，  Ｐｉｃｋａｒ  Ｄ，  Ｂｒｅｉｅｒ  Ａ  （１９９８）  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｋｅｔａｍｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｏｕｇｈｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ，  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ，  ａｎｄ  ｓｅｍａｎｔｉｃ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４３：８１１−８１６．
３．Ｂａｒｎｅｓ  ＴＲＥ，  Ｈｕｔｔｏｎ  ＳＢ，  Ｃｈａｐｍａｎ  ＭＪ，  Ｍｕｔｓａｔｓａ  Ｓ，  Ｐｕｒｉ  ＢＫ，  Ｊｏｙｃｅ  ＥＭ  （２０００）  Ｗｅｓｔ  Ｌｏｎｄｏｎ  ｆｉｒｓｔ  ｅｐｉｓｏｄｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｐｈｒｅｎｉａ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １７７：２０７−２１１．
４．Ｂｅｌｇｅｒ  Ａ，  Ｋｒｙｓｔａｌ  ＪＨ，  ｅｔ  ａｌ  （ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）  ．
５．Ｂｌｅｕｌｅｒ  Ｅ  （１９１１）  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｐｒａｅｃｏｘ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ｐｒｅｓｓ．
６．Ｂｒｅｉｅｒ  Ａ，  Ａｄｌｅｒ  ＣＭ，  Ｗｅｉｓｅｎｆｅｌｄ  Ｎ，  Ｓｕ  ＴＰ，  Ｅｌｍａｎ  Ｉ，  Ｐｉｃｋｅｎ  Ｌ，  Ｍａｌｈｏｔｒａ  ＡＫ，  Ｐｉｃｋａｒ  Ｄ  （１９９８）  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＮＭＤＡ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｎ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ：  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＰＥＴ  ａｐｐｒｏａｃｈ．  Ｓｙｎａｐｓｅ  ２９：  １４２−１４７．
７．Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ＷＴ，  Ｂｕｃｈａｎａｎ  ＲＷ，  Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ，  Ｍａｒｄｅｒ  ＳＲ，  Ｓｃｈｏｏｌｅｒ  ＮＲ，  Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  Ｕ，  Ｇｏｌｄ  ＪＭ  （２００４）  Ｉｓ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅａｌｌｙ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ？  （ａｂｓｔｒａｃｔ）．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２９：Ｓ１１０．
８．Ｃｈａｔｔｅｒｔｏｎ  ＪＥ，  Ａｗｏｂｕｌｕｙｉ  Ｍ，  Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ  ＬＳ，  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｈ，  Ｔａｌａｎｔｏｖａ  Ｍ，  ＳＭｎ  Ｙ，  Ｃｕｉ  Ｊ，  Ｔｕ  Ｓ，  Ｓｅｖａｒｉｎｏ  ＫＡ，  Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｎ，  Ｔｏｎｇ  Ｇ，  Ｌｉｐｔｏｎ  ＳＡ，  Ｚｈａｎｇ  Ｄ  （２００２）  Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ＮＲ３  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ．  Ｎａｔｕｒｅ．  ４１５：７９３−７９８．
９．Ｃｈｅｎ  ＥＹＨ，  Ｄｕｎｎ  ＥＬＷ，  Ｃｈｅｎ  ＲＬＹ，  Ｃｈｕｎｇ  ＫＦ，  Ｔａｎｇ  ＷＮ，  Ｃｈａｎ  ＷＦ，  Ｍｉａｏ  ＹＫ，  Ｙｅｕｎｇ  ＷＳ，  Ｗｏｎｇ  ＣＫ  （１９９９）  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ａｍｏｎｇ  ｆｉｒｓｔ  ｅｐｉｓｏｄｅ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ．  Ｓｃｈｉｚｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３６：１５．
１０．Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ  ＰＣ  （１９９０）  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｄ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ−  ａｎｄ  ＭＫ−８０１  −ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｎｄ  ａｔａｘｉａ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２９：２９１−２９３．  
１１．Ｃｏｒｎｂｌａｔｔ  ＢＡ，  Ｌｅｎｃｚ  Ｔ，  Ｓｍｉｔｈ  ＣＷ，  Ｃｏｒｒｅｌｌ  ＣＵ，  Ａｕｔｈｅｒ  ＡＭ，  Ｎａｌｃａｙａｍａ  Ｅ  （２００３）  Ｔｈｅ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ｐｒｏｄｒｏｍｅ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：  Ａ  ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２９：６３３−６５１．
１２．Ｃｏｙｌｅ  ＪＴ，  Ｔｓａｉ  Ｇ  （２００４）  ＮｌＶＩＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，  ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ５９：４９１−５１５．
１３．Ｃｒａｉｇ  ＴＪ，  Ｂｒｏｍｅｔ  ＥＪ，  Ｆｅｍｉｉｇ  Ｓ，  Ｔａｎｅｎｂｅｒｇ−Ｋａｒａｎｔ  Ｍ，  Ｌａｖｅｌｌｅ  Ｊ，  Ｇａｌａｍｂｏｓ  Ｎ  （２０００）  Ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  ａｎｄ  ２４−ｍｏｎｔｈ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ａ  ｆｉｒｓｔ−ａｄｍｉｓｓｉｏｎ  ｓｅｒｉｅｓ？  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５７：６０−６６．
１４．Ｄ’Ｓｏｕｚａ  ＤＣ，  Ｇｉｌ  Ｒ，  Ｃａｓｓｅｌｌｏ  Ｋ，  Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  Ｋ，  Ａｂｉ−Ｓａａｂ  Ｄ，  Ｗｈｉｔｅ  Ｊ，  Ｓｔｕｒｗｏｌｄ  Ｒ，  Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ａ，  Ｋａｒｐｅｒ  ＬＰ，  Ｚｕｚａｒｔｅ  Ｅ，  Ｃｈａｒｎｅｙ  ＤＳ，  Ｋｒｙｓｔａｌ  ＪＨ  （２０００）  ＩＶ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  Ｄ−ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  ＣＳＦ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  ４７：４５０−  ４６２．
１５．Ｄｅｕｔｃｈ  ＡＹ，  Ｔａｒｎ  ＳＹ，  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＡＳ，  Ｂｏｗｅｒｓ  ＭＢ，  Ｊｒ．，  Ｒｏｔｈ  ＲＨ  （１９８７）  Ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ  ａｎｄ  ｍｅｓｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ：  ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｔｏ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３４：２５７−２６４．
１６．Ｄｏｍｉｎｏ  ＥＦ，  Ｌｕｂｙ  ＥＤ  （１９８１）  Ａｂｎｏｒｍａｌ  ｍｅｎｔａｌ  ｓｔａｔｅｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，  ｈｉ  Ｄｏｍｉｎｏ  ＥＦ  （ｅｄ），  ＰＣＰ  （Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）：  Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．  Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，  ＭＩ：  ＮＰＰ  Ｂｏｏｋｓ，  ｐｐ  ４０１−４１８．
１７．Ｅｖｉｎｓ  ＡＥ，  Ａｍｉｃｏ  Ｅ，  Ｐｏｓｅｖｅｒ  ＴＡ，  Ｔｏｋｅｒ  Ｒ，  Ｇｏｆｆ  ＤＣ  （２００２）  Ｄ−Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ５６：１９−２３．
１８．Ｅｖｉｎｓ  ＡＥ，  Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  ＳＭ，  Ｗｉｎｅ  Ｌ，  Ｒｏｓｓｅｌｌｉ  Ｒ，  Ｇｏｆｆ  ＤＣ  （２０００）  Ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５７：８２６−８２８．
１９．Ｆｏｕｃａｕｄ  Ｂ，  Ｌａｕｂｅ  Ｂ，  Ｓｃｈｅｍｍ  Ｒ，  Ｋｒｅｉｍｅｙｅｒ  Ａ，  Ｇｏｅｌｄｎｅｒ  Ｍ，  Ｂｅｔｚ  Ｈ  （２００３）  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｉｔｅ  ｐｒｏｂｅｄ  ｂｙ  ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８：２４０１１−２４０１７．
２０．Ｇｏｅｂｅｌ  ＤＪ，  Ｐｏｏｓｃｈ  ＭＳ  （１９９９）  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ：  ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｎｉＲＮＡ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ＮＲｌ  Ｃｏｍ，  ＮＲ２Ａ，  ＮＲ２Ｂ，  ＮＲ２Ｃ，  ＮＲ２Ｄ  ａｎｄ  ＮＲ３Ａ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６９：  １６４−１７０．  
２１．Ｇｏｆｆ  ＤＣ，  Ｔｓａｉ  Ｇ，  Ｌｅｖｉｔｔ  Ｊ，  Ａｍｉｃｏ  Ｅ，  Ｍａｎｏａｃｈ  Ｄ，  Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ  ＤＡ，  Ｈａｙｄｅｎ  ＤＬ，  ＭｃＣａｒｌｅｙ  Ｒ，  Ｃｏｙｌｅ  ＪＴ  （１９９９）  Ａ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｄ−ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  ［ｓｅｅ  ｃｏｍｍｅｎｔ］．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５６：２１−２７．
２２．Ｇｏｆｆ  ＤＣ，  Ｔｓａｉ  Ｇ，  Ｍａｎｏａｃｈ  ＤＳ，  Ｃｏｙｌｅ  ＪＴ  （１９９５）  Ｄｏｓｅ−ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｄ−ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５２：１２１３−１２１５．
２３．Ｇｏｆｆ  ＤＣ，  Ｔｓａｉ  Ｇ，  Ｍａｎｏａｃｈ  ＤＳ，  Ｆｌｏｏｄ  Ｊ，  Ｄａｒｂｙ  ＤＧ，  Ｃｏｙｌｅ  ＪＴ  （１９９６）  Ｄ−ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５３：１６２８−１６３０．
２４．Ｈａｆｈｅｒ  Ｈ，  Ｍａｕｒｅｒ  Ｋ，  Ｌｏｆｆｌｅｒ  Ｗ，  Ｒｉｅｃｈｅｒ−Ｒｏｓｓｌｅｒ  Ａ  （１９９３）  Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｇｅ  ａｎｄ  ｓｅｘ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ａｎｄ  ｅａｒｌｙ  ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６２：８０−８６．
２５．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ａ，  Ｎｉｓｈｉｋａｗａ  Ｔ，  Ｈａｙａｓｈｉ  Ｔ，  Ｆｕｊｉｉ  Ｎ，  Ｈａｒａｄａ  Ｋ，  Ｏｋａ  Ｔ，  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｋ  （１９９２）  Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２９６：３３−３６．
２６．Ｈａｗｋｉｎｓ  ＫＡ，  Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ  Ｊ，  Ｋｅｅｆｅ  ＲＳＥ，  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｂ，  Ｐｅｒｋｉｎｓ  ＤＯ，  Ｚｉｐｕｒｋｓｙ  Ｒ，  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  Ｍａｒｑｕｅｚ  Ｅ，  Ｂｒｅｉｅｒ  Ａ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ  （２００４ａ）  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ａｔ  ｈｉｇｈ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ａ  ｆｉｒｓｔ  ｅｐｉｓｏｄｅ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６７：１１５−１２２．
２７．Ｈａｗｋｉｎｓ  ＫＡ，  Ｑｕｉｎｌａｎ  Ｄ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ，  Ｚｉｐｕｒｓｋｙ  ＲＢ，  Ｐｅｒｋｉｎｓ  ＤＯ，  Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ  Ｊ，  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ  （２００４ｂ）  Ｆａｃｔｏｒｉａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｃａｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６８：３３９−３４７．
２８．Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  Ｕ，  Ｅｒｍｉｌｏｖ  Ｍ，  Ｌｉｃｈｔｅｎｂｅｒｇ  Ｐ，  Ｂａｒ  Ｇ，  Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ  （２００４）  Ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ  ａｎｄ  ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  ５５：１６５−１７１．
２９．Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  Ｕ，  Ｅｒｍｉｌｏｖ  Ｍ，  Ｓｈｉｍｏｎｉ  Ｊ，  Ｓｈａｐｉｒａ  Ｂ，  Ｓｉｌｉｐｏ  Ｇ，  Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ  （２００２）  Ｐｌａｃｅｂｏ−  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｄ−ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ，  ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ，  ｏｒ  ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５９：４８０−４８２．
３０．Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  Ｕ，  Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ，  Ｅｒｍｉｌｏｖ  Ｍ，  Ｍｏｒｄｅｌ  Ｃ，  Ｈｏｒｏｗｉｔｚ  Ａ，  Ｋｅｌｌｙ  Ｄ  （１９９６）  Ｄｏｕｂｌｅ−  ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６９：６１０−６１７．  
３１．Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  Ｕ，  Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ，  Ｅｒｍｉｌｏｖ  Ｍ，  Ｍｏｒｄｅｌ  Ｃ，  Ｓｉｌｉｐｏ  Ｇ，  Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ  Ｍ  （１９９９）  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｎｄｕｒｉｎｇ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５６：２９−３６．
３２．Ｈｏ  ＢＣ，  Ａｎｄｒｅａｓｅｎ  ＮＣ，  Ｆｌａｕｍ  Ｍ，  Ｎｏｐｏｕｌｏｓ  Ｐ，  Ｍｉｌｌｅｒ  Ｄ  （２０００）  Ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｉｎｉｔｉａｌ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ：  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ａｎｄ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｆｉｒｓｔ−ｅｐｉｓｏｄｅ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５７：８０８−８１５．
３３．Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ  （２００４ａ）  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ  ａｓ  ａｄｄ−ｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｔｏ  ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ  ａｎｄ  ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：  ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ．
３４．Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ  （２００４ｂ）  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  ９：９８４−９９７．
３５．Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ，  ＢａＵａ  Ａ，  Ｓｅｒｓｈｅｎ  Ｈ，  Ｌａｊｔｈａ  Ａ  （１９９９）  Ａ．Ｅ．  Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｗａｒｄ．  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂｙ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４５：６６８−６７９．
３６．Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ，  Ｓｉｌｉｐｏ  Ｇ，  Ｃｉｅｎｆｕｅｇｏｓ  Ａ，  Ｓｈｅｌｌｅｙ  ＡＭ，  Ｂａｒｋ  Ｎ，  Ｐａｒｋ  Ｍ，  Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ  ＪＰ，  Ｓｕｃｋｏｗ  Ｒ，  Ｚｕｋｉｎ  ＳＲ  （２００１）  Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４：３８５−３９１．
３７．Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ，  Ｚｕｋｉｎ  ＳＲ  （１９９１）  Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，  ［ｓｅｅ  ｃｏｍｍｅｎｔ］．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４８：１３０１−１３０８．
３８．Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＪＤ，  Ｅｌｓｗｏｒｔｈ  ＪＤ，  Ｒｅｄｍｏｎｄ  ＤＥ，  Ｊｒ．，  Ｒｏｔｈ  ＲＨ  （１９９７ａ）  Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｍｏｎｋｅｙｓ：  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｉｓｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ＨＡ９６６．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １７：１７６９−１７７５．
３９．Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＪＤ，  Ｒｅｄｍｏｎｄ  ＤＥ，  Ｊｒ．，  Ｅｌｓｗｏｒｔｈ  ＪＤ，  Ｔａｙｌｏｒ  ＪＲ，  Ｙｏｕｎｇｒｅｎ  ＫＤ，  Ｒｏｔｈ  ＲＨ  （１９９７ｂ）  Ｅｎｄｕｒｉｎｇ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｏｎｋｅｙｓ  ａｆｔｅｒ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７：９５３−９５５．
４０．Ｋａｐｕｒ  Ｓ，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｇ  （２００１）  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ（２）  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎ：  ｓｔｉｌｌ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ａｎｄ  ｍａｙ  ｅｖｅｎ  ｂｅ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５０：８７３−８８３．
４１．Ｋｅｇｅｌｅｓ  ＬＳ，  Ａｂｉ−Ｄａｒｇｈａｍ  Ａ，  Ｚｅａ−Ｐｏｎｃｅ  Ｙ，  Ｒｏｄｅｎｈｉｓｅｒ−Ｈｉｌｌ  Ｊ，  Ｍａｎｎ  ＪＪ，  Ｖａｎ  Ｈｅｅｒｔｕｍ  ＲＬ，  Ｃｏｏｐｅｒ  ＴＢ，  Ｃａｒｌｓｓｏｎ  Ａ，  Ｌａｒｕｅｌｌｅ  Ｍ  （２０００）  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｂｙ  ｋｅｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４８：６２７−６４０．
４２．Ｋｒｙｓｔａｌ  ＪＨ，  Ｋａｒｐｅｒ  ＬＰ，  Ｓｅｉｂｙｌ  ＪＰ，  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＧＫ，  Ｄｅｌａｎｅｙ  Ｒ，  Ｂｒｅｍｎｅｒ  ＪＤ，  Ｈｅｎｉｎｇｅｒ  ＧＲ，  Ｂｏｗｅｒｓ  ＭＢ，  Ｊｒ．，  ＣｈａｒｎｅｙＤＳ  （１９９４）  Ｓｕｂａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ＮＭＤＡ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，  ｋｅｔａｍｉｎｅ，  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｐｓｙｃｈｏｔｏｍｉｍｅｔｉｃ，  ｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ，  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ，  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５１：１９９−２１４．
４３．Ｌａｈｔｉ  ＡＣ，  Ｈｏｌｃｏｍｂ  ＨＨ，  Ｍｅｄｏｆｆ  ＤＲ，  Ｔａｍｍｉｎｇａ  ＣＡ  （１９９５  ａ）  Ｋｅｔａｍｉｎｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｌｉｍｂｉｃ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ６：８６９−８７２．
４４．Ｌａｈｔｉ  ＡＣ，  Ｋｏｆｆｅｌ  Ｂ，  ＬａＰｏｒｔｅ  Ｄ，  Ｔａｍｍｉｎｇａ  ＣＡ  （１９９５ｂ）  Ｓｕｂａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ｋｅｔａｍｉｎｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３：９−１９．
４５．Ｌａｈｔｉ  ＡＣ，  Ｗｅｉｌｅｒ  ＭＡ，  Ｔａｍａｒａ  Ｍｉｃｈａｅｌｉｄｉｓ  ＢＡ，  Ｐａｒｗａｎｉ  Ａ，  Ｔａｍｍｉｎｇａ  ＣＡ  （２００１）  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｋｅｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２５：４５５−４６７．
４６．ＬｅＬｏｒｉｅｒ  Ｊ，  Ｇｒｅｇｏｉｒｅ  Ｇ，  Ｂｅｎｈａｄｄａｄ  Ａ，  Ｌａｐｉｅｒｒｅ  Ｊ，  Ｄｅｒｄｅｒｉａｎ  Ｆ  （１９９７）  Ｄｉｓｃｒｅｐａｎｃｉｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｅｓ  ａｎｄ  ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｌａｒｇｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３３７：５３６−５４２．
４７．Ｌｅｎｃｚ  Ｔ，  Ｓｍｉｔｈ  ＣＷ，  Ａｕｔｈｅｒ  Ａ，  Ｃｏｒｒｅｌｌ  ＣＵ，  Ｃｏｒｎｂｌａｔｔ  Ｂ  （２００４）  Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６８：３７−４８．
４８．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ＪＡ，  Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｄ，  Ｂｅｌｇｅｒ  Ａ，  Ｃｈａｋｏｓ  Ｍ，  Ｊａｒｓｋｏｇ  Ｆ，  Ｂｏｔｅｖａ  Ｋ，  Ｇｉｌｍｏｒｅ  Ｊ  （２００１）  Ｔｈｅ  ｅａｒｌｙ  ｓｔａｇｅｓ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：  ｓｐｅｃｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５０：８８４−８９７．
４９．Ｌｉｎｎ  ＧＳ，  Ｏ’Ｋｅｅｆｆｅ  ＲＴ，  Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ＣＥ，  Ｌｉｆｓｈｉｔｚ  Ｋ，  Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ  （１９９９）  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ｍｏｎｋｅｙｓ．  ［ｅｒｒａｔｕｍ  ａｐｐｅａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ２０００  Ｍａｒ  ２０；ｌ  ｌ（４）：ｉｎｓｉｄｅ  ｂａｃｋ  ｃｏｖｅｒ，  ９０１］．  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １０：２７８９−２７９３．
５０．Ｌｕ  ＷＹ，  Ｍａｎ  ＨＹ，  Ｊｕ  Ｗ，  Ｔｒｉｍｂｌｅ  ＷＳ，  ＭａｃＤｏｎａｌｄ  ＪＦ，  Ｗａｎｇ  ＹＴ  （２００１）  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ＬＴＰ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ２９：２４３−２５４．  
５１．Ｌｕｂｙ  ＥＤ  （１９８１）  Ｐｌｉｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．  Ｉｎ  Ｄｏｍｉｎｏ  ＥＦ  （ｅｄ），  ＰＣＰ  （Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）：  Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．  Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，  ＭＩ：  ＮＰＰ  Ｂｏｏｋｓ，  ｐｐ  ２５−３０．
５２．Ｍａｌｈｏｔｒａ  ＡＫ，  Ｐｉｎａｌｓ  ＤＡ，  Ａｄｌｅｒ  ＣＭ，  Ｅｌｍａｎ  Ｉ，  Ｃｌｉｆｔｏｎ  Ａ，  Ｐｉｃｋａｒ  Ｄ，  Ｂｒｅｉｅｒ  Ａ  （１９９７）  Ｋｅｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ−ｆｒｅｅ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７：１４１−１５０．
５３．Ｍａｌｈｏｔｒａ  ＡＫ，  Ｐｉｎａｌｓ  ＤＡ，  Ｗｅｉｎｇａｒｔｎｅｒ  Ｈ，  Ｓｉｒｏｃｃｏ  Ｋ，  Ｍｉｓｓａｒ  ＣＤ，  Ｐｉｃｋａｒ  Ｄ，  Ｂｒｅｉｅｒ  Ａ  （１９９６）  ＮＭＤ  Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ：  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｋｅｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １４：３０１−３０７．
５４．Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｍ，  Ｌｅｗｉｓ  Ｓ，  Ｌｏｃｋｗｏｏｄ  Ａ，  Ｄｒａｋｅ  Ｒ，  Ｃｒｏｕｄａｃｅ  Ｔ，  Ｊｏｎｅｓ  Ｐ  （２００３）  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｃｏｈｏｒｔｓ  ｏｆ  ｆｉｒｓｔ  ｅｐｉｓｏｄｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  （ａｂｓｔｒａｃｔ）．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７０：２７．
５５．ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ  （１９９８）  Ｅａｒｌｙ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｓｕｐｐｌ  １７２：３−６．
５６．ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ，  Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ  ＪＯ  （１９９６）  Ｅａｒｌｙ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２２：２０１−２２２．
５７．ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ  （２００１）  Ｐｒｅ−ｏｎｓｅｔ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ  ｐｓｙｃｈｏｓｅｓ；  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ａｎｄ  ｒｉｓｋｓ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２７：５６３−５７０．
５８．ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ，  Ｚｉｐｕｒｓｋｙ  ＲＢ，  Ｐｅｒｋｉｎｓ  ＤＯ，  Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ  Ｊ，  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  Ｌｉｎｄｂｏｒｇ  Ｓ  （２００４）  Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ  ｖｓ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｆｏｒ  ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６７：６．
５９．ＭｃＧｏｒｒｙ  Ｐ  （１９９８）  Ｖｅｒｇｉｎｇ  ｏｎ  ｒｅａｌｉｔｙ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｓｕｐｐｌ  １７２：１−１３６．
６０．ＭｃＧｏｒｒｙ  ＰＤ，  Ｙｕｎｇ  ＡＲ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＬＪ，  Ｙｕｅｎ  ＨＰ，  Ｆｒａｎｃｅｙ  Ｓ，  Ｃｏｓｇｒａｖｅ  ＥＭ，  Ｇｅｒｍａｎｏ  Ｄ，  Ｂｒａｖｉｎ  Ｊ，  ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｔ，  Ｂｌａｉｒ  Ａ，  Ａｄｌａｒｄ  Ｓ，  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｈ  （２００２）  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ｆｉｒｓｔ−ｅｐｉｓｏｄｅ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓａｍｐｌｅ  ｗｉｔｈ  ｓｕｂｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  ５９：９２１−９２８．
６１．Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ，  Ｒｏｓｅｎ  ＪＬ，  Ｓｏｍｊｅｅ  Ｌ，  Ｍａｒｋｏｖｉｔｃｈ  Ｐ，  Ｓｔｅｉｎ  Ｋ，  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ  （２００２）  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｒｏｍｅ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｒａｔｅｒ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｖａｌｉｄｉｔｙ  ｕｓｉｎｇ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ａｎｄ  ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５９：８６３−８６５．
６２．Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ，  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ，  Ｓｔｅｉｎ  Ｋ，  Ｄｒｉｅｓｅｎ  Ｎ，  Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ＣＭ，  Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｒ，  Ｄａｖｉｄｓｏｎ  Ｌ  （１９９９）  Ｓｙｍｐｔｏｍ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ  ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  ｓｔａｔｅｓ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ  ７０：２７３−２８７．
６３．Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＭ，  Ｒｏｓｅｎ  ＪＬ，  Ｃａｄｅｎｈｅａｄ  Ｋ，  Ｃａｎｎｏｎ  Ｔ，  Ｖｅｎｔｕｒａ  Ｊ，  ＭｃＦａｒｌａｎｅ  Ｗ，  Ｐｅｒｋｉｎｓ  ＤＯ，  Ｐｅａｒｌｓｏｎ  ＧＤ，  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ  （２００３ａ）  Ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｃａｌｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ：  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｖａｌｉｄｉｔｙ，  ｉｎｔｅｒ−ｒａｔｅｒ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ，  ａｎｄ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｔｏ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２９：７０３−７１５．
６４．Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  Ｒｏｓｅｎ  ＪＬ，  Ｄ’Ａｎｄｒｅａ  Ｊ，  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ  （２００４）  Ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：  ＳＩＰＳ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｖａｌｉｄｉｔｙ  （ａｂｓｔｒａｃｔ）．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６７：４４．
６５．Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  Ｚｉｐｕｒｓｋｙ  ＲＢ，  Ｐｅｒｋｉｎｓ  ＤＯ，  Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ  Ｊ，  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ，  Ｈａｗｋｉｎｓ  ＫＡ，  Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｒ，  Ｐｒｅｄａ  Ａ，  Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｉ，  Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ  Ｄ，  Ｌｉｎｄｂｏｒｇ  Ｓ，  Ｔｏｈｅｎ  Ｍ，  Ｂｒｅｉｅｒ  Ａ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ  （２００３ｂ）  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ  ｖｓ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｔ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ｂｅｉｎｇ  ｐｒｏｄｒｏｍａｌｌｙ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ：  ＪＪ．  Ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  「ｐｒｏｄｒｏｍａｌ」  ｓａｍｐｌｅ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６１：１９−３０．
６６．Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｊ，  Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｓ，  Ｊｉｎｇａｍｉ  Ｈ  （１９９９）  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｇｌｙｃｉｎｅ−  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ＮＲｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ３４０：６８７−６９２．
６７．Ｍｏｇｈａｄｄａｍ  Ｂ，  Ａｄａｍｓ  Ｂ，  Ｖｅｒｍａ  Ａ，  Ｄａｌｙ  Ｄ  （１９９７）  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｋｅｔａｍｉｎｅ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｅｐ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｒｏｍ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｔｏ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １７：２９２１−２９２７．
６８．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ＡＰ，  Ｆｒｅｎｃｈ  Ｐ，  Ｗａｌｆｏｒｄ  Ｌ，  Ｌｅｗｉｓ  ＳＷ，  Ｋｉｌｃｏｍｍｏｎｓ  Ａ，  Ｇｒｅｅｎ  Ｊ，  Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ，  Ｂｅｎｔａｌｌ  ＲＰ  （２００４）  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐｅｏｐｌｅ  ａｔ  ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ  ｒｉｓｋ．  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １８４：２９１−２９７．
６９．Ｍｏｔｈｅｔ  ＪＰ，  Ｐａｒｅｎｔ  ＡＴ，  Ｗｏｌｏｓｋｅｒ  Ｈ，  Ｂｒａｄｙ  ＲＯ，  Ｊｒ．，  Ｌｉｎｄｅｎ  ＤＪ，  Ｆｅｒｒｉｓ  ＣＤ，  Ｒｏｇａｗｓｋｉ  ＭＡ，  Ｓｎｙｄｅｒ  ＳＨ  （２０００）  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ  ｉｓ  ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−  ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９７：４９２６−４９３１．
７０．Ｍｕｒｒａｙ  ＣＪＬ，  Ｌｏｐｅｚ  ＡＤ  （１９９６）  Ｔｈｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，  Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ．
７１．Ｎｉｓｈｉ  Ｍ，  Ｈｉｎｄｓ  Ｈ，  Ｌｕ  ＨＰ，  Ｋａｗａｔａ  Ｍ，  Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ  （２００１）  Ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＮＲ３Ｂ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＮＭＤＡ−ｔｙｐｅ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｔｈａｔ  ｗｏｒｋｓ  ｉｎ  ａ  ｄｏｍｉｎａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｍａｎｎｅｒ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２１：１．
７２．Ｎｏｒｍａｎ  ＲＭ，  Ｍａｌｌａ  ＡＫ  （２００１）  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ：  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ．  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ３１：３８１−４００．
７３．Ｐｒｅｄａ  Ａ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  Ｒｏｓｅｎ  ＪＬ，  Ｓｏｍｊｅｅ  Ｌ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ，  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ  （２００２）  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｈｉｓｔｏｒｉｅｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｐｕｔａｔｉｖｅｌｙ  ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ５３：３４２−３４４．
７４．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＤＧ，  Ｗｏｅｒｎｅｒ  ＭＧ，  Ａｌｖｉｒ  ＪＭＪ，  Ｇｅｉｓｌｅｒ  Ｓ，  Ｋｏｒｅｅｎ  Ａ，  Ｓｈｅｉｔｍａｎ  Ｂ，  Ｃｈａｋｏｓ  Ｍ，  Ｍａｙｅｒｈｏｆｆ  Ｄ，  Ｂｉｌｄｅｒ  Ｒ，  Ｇｏｌｄｍａｎ  Ｒ，  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ＪＡ  （１９９９）  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｆｒｏｍ  ａ  ｆｉｒｓｔ  ｅｐｉｓｏｄｅ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ｏｒ  ｓｃｈｉｚｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５６：５４４−５４９．
７５．Ｒｏｓｅｎ  ＪＬ，  Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ  （２００２）  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  ＆  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９０：１３３−１４１．
７６．Ｓｃｈｅｌｌ  ＭＪ，  Ｍｏｌｌｉｖｅｒ  ＭＥ，  Ｓｎｙｄｅｒ  ＳＨ  （１９９５）  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ，  ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ：  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９２：３９４８−３９５２．
７７．Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ  Ｊ  （１９９９）  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ  ｓｔｒｉｖｉｎｇ  ｆｏｒ  ｅａｒｌｙ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．  ＪＡＭＡ  ２８１：１８７７−１８８８．
７８．Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＨＳ  （１９２７）  Ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７：１０５−１３４．
７９．Ｓｕｐｐｌｉｓｓｏｎ  Ｓ，  Ｂｅｒｇｍａｎ  Ｃ  （１９９７）  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ＮＭＤＳ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｂｙ  ａ  Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  Ｃｏ−Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｏｏｃｙｔｅｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １７：４５８０−４５９０．
８０．Ｔｓａｉ  Ｇ，  Ｙａｎｇ  Ｐ，  Ｃｈｕｎｇ  ＬＣ，  Ｌａｎｇｅ  Ｎ，  Ｃｏｙｌｅ  ＪＴ  （１９９８）  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  ［ｓｅｅ  ｃｏｍｍｅｎｔ］．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４４：１０８１−１０８９．  
８１．Ｔｓａｉ  ＧＣ，  Ｌａｎｅ  ＨＹ，  Ｃｈａｎｇ  Ｙ−Ｃ，  Ｌｉｕ  Ｙ−Ｃ，  ＣＭｕ  Ｃ−Ｃ  （２００４ａ）  Ｓａｒｃｏｓｉｎｅ  （Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）  ｏｒ  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ  ａｄｄ−ｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−  ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  （ａｂｓｔｒａｃｔ）．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２９：Ｓ２２９−２３０．
８２．Ｔｓａｉ  ＧＣ，  Ｌａｎｅ  ＨＹ，  Ｙａｎｇ  ＰＣ，  Ｃｈｏｎｇ  ＭＹ，  Ｌａｎｇｅ  Ｎ  （２００４ｂ）  Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  Ｉ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｉｎｅ  （Ｓａｒｃｏｓｉｎｅ），  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５５：４５２−４５６．
８３．Ｔｓａｉ  ＧＥ，  Ｙａｎｇ  Ｐ，  Ｃｈｕｎｇ  ＬＣ，  Ｔｓａｉ  ＩＣ，  Ｔｓａｉ  ＣＷ，  Ｃｏｙｌｅ  ＪＴ  （１９９９）  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５６：１８２２−１８２５．
８４．Ｕｍｂｒｉｃｈｔ  Ｄ，  Ｓｃｈｍｉｄ  Ｌ，  Ｋｏｌｌｅｒ  Ｒ，  Ｖｏｌｌｅｎｗｅｉｄｅｒ  ＦＸ，  Ｈｅｌｌ  Ｄ，  Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ  （２０００）  Ｋｅｔａｍｉｎｅ−  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｖｉｓｕａｌ  ｃｏｎｔｅｘｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５７：１１３９−１１４７．
８５．Ｗｏｌｏｓｋｅｒ  Ｈ，  Ｐａｎｉｚｚｕｔｔｉ  Ｒ，  Ｄｅ  Ｍｉｒａｎｄａ  Ｊ  （２００２）  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｌｏｏｋｉｎｇ−ｇｌａｓｓ：  Ｄ−  ｓｅｒｉｎｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｇｌｉａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．  ４１：３２７−３３２．
８６．Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ，  Ｂｒｅｉｅｒ  Ａ，  Ｚｉｐｕｒｓｋｙ  ＲＢ，  Ｐｅｒｋｉｎｓ  ＤＯ，  Ａｄｄｉｎｇｔｏｎ  Ｊ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  Ｈａｗｋｉｎｓ  ＫＡ，Ｍａｒｑｕｅｚ  Ｅ，  Ｄａｖｉｄ  ＳＲ，  Ｔｏｈｅｎ  Ｍ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ  （２００３）  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ  ｖｓ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｃｕｔｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｃｈｉｚｐｈｒｅｎｉｃ  ｐｒｏｄｒｏｍｅ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５４：４５３−４６４．
８７．Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ，  Ｍａｒｔｉｎ  Ａ，  Ｓｐｅｃｔｏｒ  ＳＧ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ  （２００２）  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｎ  ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４１  ：１４３９−１４４６．
８８．Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ  （２００２）  Ｓａｍｐｌｅ  ｓｉｚｅ  ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｔｒｉａｌｓ  （ａｂｓｔｒａｃｔ）．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５３：４０．
８９．Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ  （２００５）  Ｓｐｅｃｉａｌ  ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ：  Ｔｈｅ  ｅａｒｌｙ  ｐｈａｓｅｓ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｉｎ  Ｓａｄｏｃｋ  ＢＪ，  Ｓａｄｏｃｋ  ＶＡ  （ｅｄｓ），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ｐｐ  １５５０−１５５８．
９０．Ｗｏｏｄｓ  ＳＷ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＴＪ，  ＭｃＧｌａｓｈａｎ  ＴＨ  （２００１）  Ｔｈｅ  ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  ｐａｔｉｅｎｔ：  Ｂｏｔｈ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｎｄ  ａｔ  ｒｉｓｋ．  ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍｓ  ６：２２３−２３２．  
９１．Ｙａｎｇ  Ｙ，  Ｇｅ  Ｗ，  Ｃｈｅｎ  Ｙ，  Ｚｈａｎｇ  Ｚ，  Ｓｈｅｎ  Ｗ，  Ｗｕ  Ｃ，  Ｐｏｏ  Ｍ，  Ｄｕａｎ  Ｓ  （２００３）  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ  ｔｏ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ．  １００：１５１９４−１５１９９．
９２．Ｙｕｎｇ  ＡＲ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＬＪ，  Ｙｕｅｎ  ＨＰ，  Ｆｒａｎｃｅｙ  ＳＭ，  ＭｃＦａｒｌａｎｅ  ＣＡ，  Ｈａｌｌｇｒｅｎ  Ｍ，  ＭｃＧｏｒｒｙ  ＰＤ  （２００３）  Ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ：  １２−ｍｏｎｔｈ  ｆｏｌｌｏｗ  ｕｐ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  （「ｐｒｏｄｒｏｍａｌ」）  ｇｒｏｕｐ．  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６０：２１−３２．
【産業上の利用可能性】
【０１０４】
本発明は，ＮＭＤＡグリシン部位アゴニスト，グリシントランスポーター−１阻害剤またはその混合剤であり，薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤を併用してもよく、使用する被験者らの統合失調症前駆症の治療方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１Ａ】図１Ａ−Ｅは多くの化合物（４３）を表し，図１Ａは，主にグリシントランスポーター−１阻害剤（化合物２−８）であり，本出願中で前駆統合失調症を治療するために使われうる。
【図１Ｂ】図１Ａ−Ｅは多くの化合物（４３）を表し，図１Ｂは，グリシントランスポーター−１阻害剤（化合物９−１８）であり，本出願中で前駆統合失調症を治療するために使われうる。
【図１Ｃ】図１Ａ−Ｅは多くの化合物（４３）を表し，図１Ｃは，グリシントランスポーター−１阻害剤（化合物１９−２８）であり，本出願中で前駆統合失調症を治療するために使われうる。
【図１Ｄ】図１Ａ−Ｅは多くの化合物（４３）を表し，図１Ｄは，グリシントランスポーター−１阻害剤（化合物２９−３８）であり，本出願中で前駆統合失調症を治療するために使われうる。
【図１Ｅ】図１Ａ−Ｅは多くの化合物（４３）を表し，図１Ａは，主にグリシントランスポーター−１阻害剤（化合物３９−４３）であり，本出願中で前駆統合失調症を治療するために使われうる。
【図２】図２は，本出願の実施例の欄において，各々の前駆症状の患者がグリシンで治療した期間中のＳＯＰＳ総得点を示す。
【図３】図３は逐次的モニタリングと史実に基づくプラセボとの比較を示す。図３で表されている方法は，十分性（有効性を示唆するための十分な証拠）を評価する。ｙ軸はグリシンの史実に基づくプラセボ差のＴ得点を示す。１０人の被験者が終了した後，データは帰無仮説の棄却域の限界を交差し，史実に基づくプラセボに対し優位の証拠を示している。
【図４】図４は，史実に基づくオランザピンへの劣等性が無益であること（現存の治療剤への劣等性を示唆するための十分な証拠）を評価する方法を示す。
【図１Ａ】
2008535864.tif 000017
【図１Ｂ】
2008535864.tif 000018
【図１Ｃ】
2008535864.tif 000019
【図１Ｄ】
2008535864.tif 000020
【図１Ｅ】
2008535864.tif 000021
【図２】
2008535864.tif 000022
【図３】
2008535864.tif 000023
【図４】
2008535864.tif 000024
【国際調査報告】
2008535864.tif 000025