(57)【要約】  本発明は、外傷からの回復を、それを必要とする患者において促進する方法であって、ビタミンB6関連化合物（ビタミンB6を除く）、好ましくは、ピリドキサール-5-リン酸、ピリドキサールの3-アシル化類似体、ピリドキサール-4,5-アミナール(aminal)の3-アシル化類似体およびリン酸ピリドキシン類似体を含む化合物の治療的な有効量を投与することを含む方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンB6関連化合物の治療的な有効量を投与することを含む、患者の外傷からの回復を改善または促進する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記外傷が、心筋梗塞、心筋虚血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、主要な心臓の外傷(major cardiac trauma)、高血圧、動脈硬化症、動脈瘤、およびうっ血性心不全から成る群から選択される生理学的に有害な事象に起因する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記外傷が前記患者に対する外傷性の接触に起因し、該外傷性の接触が、擦傷、切り傷、挫傷、穿刺、圧迫、化学的火傷、放射線による火傷、熱による火傷、および凍傷(cold burn)から成る群から選択される方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記外傷が、患者が外科的処置を受けた結果生じる外科的外傷である方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記外科的処置が、冠状動脈バイパス手術、組織診、心臓弁置換術、アテローム切除術(atheroectomy)、血栓摘出術、経カテーテル血管治療、血管形成術、血管移植術、機械的吻合(mechanical shunt)の設置、血管内ステントの設置、および臓器移植から成る群から選択される方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物が、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサール-5’-リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの3-アシル化類似体、ピリドキサール-4,5-アミナール(aminal)の3-アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、およびそれらの混合物から成る群から選択される方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物が、ピリドキサール-5-リン酸である方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、前記ピリドキサールの3-アシル化類似体が以下の構造である方法：
【化１】
2008512397.tif 000008
ここにおいて、
R1はアルキル、アルケニルであり、該アルキルは、窒素、酸素、または硫黄を介して結合させることができ、および末端の炭素において、水酸基、アルコキシ、アルカノールオキシ (alkanoyloxy)、アルコキシアルカノール (alkoxyalkanoyl)、アルコキシカルボニル (alkoxycarbonyl)で置換しないまたは置換した状態とすることができ、または、
R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ (dialkylcarbamoyloxy)；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノールオキシ；アルカノールオキシアリール (alkanoyloxyaryl)；アルコキシアルカノール；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシであり；または、
R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ(arylthio)、またはアラルキルであり、該アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、水酸基、ハロゲン(halo)、窒素、またはアルカノールオキシで置換した状態とすることができる。
【請求項９】
請求項６に記載の方法であって、前記ピリドキサール-4,5-アミナール(aminal)の3-アシル化類似体が以下の構造である方法：
【化２】
2008512397.tif 000009
ここにおいて、
R1はアルキル、アルケニルであり、該アルキルは、窒素、酸素、または硫黄を介して結合させることができ、および末端の炭素において、水酸基、アルコキシ、アルカノールオキシ (alkanoyloxy)、アルコキシアルカノール (alkoxyalkanoyl)、アルコキシカルボニル (alkoxycarbonyl)で置換しないまたは置換した状態とすることができ、または、
R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ (dialkylcarbamoyloxy)；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノールオキシ；アルカノールオキシアリール (alkanoyloxyaryl)；アルコキシアルカノール；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシであり；または、
R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ(arylthio)、またはアラルキルであり、該アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、水酸基、ハロゲン(halo)、窒素、またはアルカノールオキシで置換した状態とすることができ；
R2は、二級アミノ基である。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法であって、前記リン酸ピリドキシン類似体が、以下の構造から成る群から選択される方法：
【化３】
2008512397.tif 000010
ここにおいて、
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO-、-CH2OH、-CH3、-CO2R6であり、該R6は、水素、アルキル、アリールであり；または
R2は、-CH2-Oアルキルであり、該アルキルは、3位の酸素に、R1の代わりに共有結合しており；
R3は水素であり、およびR4は水素、ハロゲン(halo)、アルコキシ、アルカノールオキシ (alkanoyloxy)、アルキルアミノ、またはアリールアミノ(arylamino)であり；または、
R3およびR4はハロゲンであり；および
R5は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R7であり、該R7は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
【化４】
2008512397.tif 000011
ここにおいて、
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5であり、該R5は、水素、アルキル、アリールであり；または
R2は、-CH2-Oアルキルであり、該アルキルは、3位の酸素に、R1の代わりに共有結合しており；
R3は、水素、アルキル、アリール、アラルキルであり、
R4は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R6であり、該R6は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり；
nは、1から6である；および、
【化５】
2008512397.tif 000012
ここにおいて、
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO-、CH2OH-、-CH3、-CO2R8であり、該R8は、水素、アルキル、アリールであり；または
R2は、-CH2-Oアルキル-であり、該アルキルは、3位の酸素にR1の代わりに共有結合しており；
R3は、水素であり、およびR4は、水酸基、ハロゲン、アルコキシ、またはアルカノールオキシであり；または、
R3およびR4は、共同して=Oを形成することができ；
R5およびR6は、水素であり；または、
R5およびR6は、ハロゲンであり；
R7は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R8であり、該R8は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【請求項１１】
請求項４に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物が、前記患者が前記外科的処置を受ける前に投与される方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物が、前記患者が前記外科的処置を受ける少なくとも4時間前に投与される方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記外科的処置の後に、前記ビタミンB6関連化合物の治療的な有効量を投与する段階をさらに含む方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物が、前記外傷が発生した後に投与される方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物の治療的な有効量が、１日当り1から1000 mgの間である方法。
【請求項１６】
請求項７に記載の方法であって、前記ピリドキサール-5’-リン酸の治療的な有効量が、１日当り5から50 mg/kg患者体重である方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記ピリドキサール-5’-リン酸の治療的な有効量が、１日当り10 mg/kg患者体重である方法。
【請求項１８】
請求項４に記載の方法であって、トロンボキサンA2 阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤、アデノシンホスフェート阻害剤、フィブリノーゲン-血小板結合阻害剤、および血小板cAMPホスホジエステラーゼ阻害剤から成る群から選択される血小板凝集阻害剤を投与することをさらに含む方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記血小板凝集阻害剤の投与が、ビタミンB6関連化合物の投与がない場合において投与される標準的な投与量よりも少ない投与量である方法。
【請求項２０】
外科的処置の成功率を改善する方法であって、ビタミンB6関連化合物の治療的な有効量を投与する方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記外科的処置が、冠状動脈バイパス手術、組織診、心臓弁置換術、アテローム切除術(atheroectomy)、血栓摘出術、経カテーテル血管治療、血管形成術、血管移植術、機械的吻合(mechanical shunt)の設置、血管内ステントの設置、および臓器移植から成る群から選択される方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記臓器移植が、腎移植、心臓移植、および肝臓移植から成る群から選択される方法。
【請求項２３】
請求項２０に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物が、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサール-5’-リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの3-アシル化類似体、ピリドキサール-4,5-アミナール(aminal)の3-アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、およびそれらの混合物から成る群から選択される方法。
【請求項２４】
請求項２０に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物が、ピリドキサール-5-リン酸である方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の方法であって、前記ピリドキサールの3-アシル化類似体が以下の構造である方法：
【化６】
2008512397.tif 000013
ここにおいて、
R1はアルキル、アルケニルであり、該アルキルは、窒素、酸素、または硫黄を介して結合させることができ、および末端の炭素において、水酸基、アルコキシ、アルカノールオキシ (alkanoyloxy)、アルコキシアルカノール (alkoxyalkanoyl)、アルコキシカルボニル (alkoxycarbonyl)で置換しないまたは置換した状態とすることができ、または、
R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ (dialkylcarbamoyloxy)；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノールオキシ；アルカノールオキシアリール (alkanoyloxyaryl)；アルコキシアルカノール；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシであり；または、
R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ(arylthio)、またはアラルキルであり、該アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、水酸基、ハロゲン(halo)、窒素、またはアルカノールオキシで置換した状態とすることができる。
【請求項２６】
請求項２３に記載の方法であって、前記ピリドキサール-4,5-アミナール(aminal)の3-アシル化類似体が以下の構造である方法：
【化７】
2008512397.tif 000014
ここにおいて、
R1はアルキル、アルケニルであり、該アルキルは、窒素、酸素、または硫黄を介して結合させることができ、および末端の炭素において、水酸基、アルコキシ、アルカノールオキシ (alkanoyloxy)、アルコキシアルカノール (alkoxyalkanoyl)、アルコキシカルボニル (alkoxycarbonyl)で置換しないまたは置換した状態とすることができ、または、
R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ (dialkylcarbamoyloxy)；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノールオキシ；アルカノールオキシアリール (alkanoyloxyaryl)；アルコキシアルカノール；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシであり；または、
R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ(arylthio)、またはアラルキルであり、該アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、水酸基、ハロゲン(halo)、窒素、またはアルカノールオキシで置換した状態とすることができ；
R2は、二級アミノ基である。
【請求項２７】
請求項２３に記載の方法であって、前記リン酸ピリドキシン類似体が、以下の構造から成る群から選択される方法：
【化８】
2008512397.tif 000015
ここにおいて、
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO-、-CH2OH、-CH3、-CO2R6であり、該R6は、水素、アルキル、アリールであり；または
R2は、-CH2-Oアルキルであり、該アルキルは、3位の酸素にR1の代わりに共有結合しており；
R3は水素であり、およびR4は水素、ハロゲン(halo)、アルコキシ、アルカノールオキシ (alkanoyloxy)、アルキルアミノ、またはアリールアミノ(arylamino)であり；または、
R3およびR4はハロゲンであり；および
R5は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R7であり、該R7は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
【化９】
2008512397.tif 000016
ここにおいて、
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5であり、該R5は、水素、アルキル、アリールであり；または
R2は、-CH2-Oアルキルであり、該アルキルは、3位の酸素に、R1の代わりに共有結合しており；
R3は、水素、アルキル、アリール、アラルキルであり、
R4は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R6であり、該R6は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり；
nは、1から6である；および、
【化１０】
2008512397.tif 000017
ここにおいて、
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO-、CH2OH-、-CH3、-CO2R8であり、該R8は、水素、アルキル、アリールであり；または
R2は、-CH2-Oアルキル-であり、該アルキルは、3位の酸素に、R1の代わりに共有結合しており；
R3は、水素であり、およびR4は、水酸基、ハロゲン、アルコキシ、またはアルカノールオキシであり；または、
R3およびR4は、共同して=Oを形成することができ；
R5およびR6は、水素であり；または、
R5およびR6は、ハロゲンであり；
R7は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R8であり、該R8は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【請求項２８】
請求項２０に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物が、患者が外科的処置を受ける前に投与される方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物が、前記患者が前記外科的処置を受ける少なくとも4時間前に投与される方法。
【請求項３０】
請求項２８に記載の方法であって、前記外科的処置の後に、前記ビタミンB6関連化合物の治療的な有効量を投与する段階をさらに含む方法。
【請求項３１】
請求項２０に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物が、外傷が発生した後に投与される方法。
【請求項３２】
請求項２０に記載の方法であって、前記ビタミンB6関連化合物の治療的な有効量が、1日当り1から1000 mgの間である方法。
【請求項３３】
請求項２４に記載の方法であって、前記ピリドキサール-5’-リン酸の治療的な有効量が、１日当り5から50 mg/kg患者体重である方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、前記ピリドキサール-5’-リン酸の治療的な有効量が、１日当り10 mg/kg患者体重である方法。
【請求項３５】
請求項２０に記載の方法であって、トロンボキサンA2 阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤、アデノシンホスフェート阻害剤、フィブリノーゲン-血小板結合阻害剤、および血小板cAMPホスホジエステラーゼ阻害剤から成る群から選択される血小板凝集阻害剤を投与することをさらに含む方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、前記血小板凝集阻害剤の投与が、ビタミンB6関連化合物の投与がない場合において投与される標準的な投与量よりも少ない投与量である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外傷性の損傷、および特に手術による外傷性の損傷の治療に有用な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中または心筋梗塞といった生理学的に有害な事象を患う患者は、血管系へのダメージに起因する外傷性の損傷に苦しむ。そのような場合、患者は一般に、有害な事象に起因するダメージを治療するため、または有害な事象の再発を防止するために手術処置を受ける。外科的な処置は、それ自体およびそれ単独で、更なる外傷性の損傷の1つの形態である。回復の速度の増大または回復の範囲の拡大のどちらかにより、そのような外傷性の損傷からの機能的な回復を改善し、外傷性の損傷の結果としてダメージを受けた組織および/または臓器の機能性を、外傷性の損傷を受ける前の機能性に近づけるまたはそれと同等にすることが望ましい。外傷性の損傷後に組織または臓器の機能の改善の結果、もしくはそのような回復の速度の増大の結果、またはそれらの両方の結果、ダメージを受けた組織および/または臓器の回復に伴う不快感が減少し、病院で過ごす日数が減少し、および治療を受けることに伴うストレスが減少し、病気に冒された患者のクオリティーオブライフは大きく改善される。
【０００３】
現在、安全で対費用効果の高い薬物治療であって、血管系のダメージに起因する外傷性の損傷に苦しむ個人、特に外科的処置に起因する外傷性の損傷に苦しむ個人の予後を確実に改善する薬物治療は存在しない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ビタミンB6関連化合物の治療的な有効量を投与することを含む、患者の外傷からの回復を促進する方法を提供する。
【０００５】
本発明の一実施態様において、ビタミンB6関連化合物はピリドキサール-5’-リン酸である。
【０００６】
本発明のさらなる実施態様において、ビタミンB6関連化合物は、以下を含む群から選択される：ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサール-5’-リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの3-アシル化類似体、ピリドキサール-4,5-アミナール(aminal)の3-アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、およびそれらの混合物。
【０００７】
本発明のさらに別の実施態様において、外傷は、以下から成る群から選択される生理学的に有害な事象が原因となる：心筋梗塞、心筋虚血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、主要な心臓の外傷(major cardiac trauma)、高血圧、動脈硬化症、動脈瘤、およびうっ血性心不全。
【０００８】
本発明のまた別の実施態様において、外傷は、患者が患う外傷性の接触に起因し、外傷性の接触は以下か成る群から選択される：擦傷、切り傷、挫傷、穿刺、圧迫等。
【０００９】
本発明による別の実施態様において、外傷は、外科的外傷である。外科的外傷は、以下から成る群から選択される手術処置の結果として生じるものであってよい：冠状動脈バイパス手術、組織診、心臓弁置換術、アテローム切除術(atheroectomy)、血栓摘出術、経カテーテル血管治療、血管形成術、血管移植術、機械的吻合(mechanical shunt)の設置、血管内ステントの設置、および臓器移植。
【００１０】
本発明のさらなる実施態様において、ビタミンB6関連化合物は、手術処置の前に、その間に、および/またはその後に投与される。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
本発明は、外傷性の損傷の後の機能的な回復が、ピリドキサール-5’-リン酸、ビタミンB6関連化合物の投与によって有意に亢進されるという、驚くべき発見に基づく。
【００１２】
本発明は、外傷性の損傷の治療の方法を提供する。一側面において、本発明は、外傷からの回復を、それを必要とする患者において促進する方法であって、ピリドキサール-5’-リン酸(P5P)またはその他のビタミンB6関連化合物の治療的な有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本出願にて使用される、「回復を促進」という用語は、外傷性の損傷により生じた生理学的なダメージの、臨床的に有意な改善の促進を指す。
【００１４】
ビタミンB6関連化合物の、外傷の回復を促進させる効果の正確な機構は不明であるものの、本発明の発明者らは、ビタミンB6関連化合物の投与は、外傷からの回復の速度を増大させることを発見した。1つの特定の理論に限定することなく、ビタミンB6関連化合物の有益な効果は、ダメージを受けた部位において組織の再生を促進させるという化合物の持つ能力に部分的に起因する可能性がある。本発明による発明者らは、以前に、ビタミンB6関連化合物が、様々な循環器病の治療に有効であることを示している（例えば、米国特許第6,417,204号および第6,677,356号を参照）。しかしながら、驚くべき発見は、ビタミンB6関連化合物が、そのような疾病により引き起こされた有害な事象を治療することができるだけでなく、外傷を縮小または治療することもできるということである。
【００１５】
本出願で使用される、「ビタミンB6関連化合物」という用語は、ビタミンB6（ピリドキシン）を除く、何れかのビタミンB6関連前駆体、代謝産物、誘導体または類似体を意味する。好ましい実施態様において、本発明を実施するために使用されるビタミンB6関連化合物は、ピリドキサール-5’-リン酸(P5P)である。本発明を実施するために使用することができる、その他のビタミンB6関連化合物は、米国特許第6,585,414号および米国特許出願第20030114424号に記載される、ピリドキサールの3-アシル化類似体、ピリドキサール-4,5-アミナール(aminal)の3-アシル化類似体、およびリン酸ピリドキシン類似体を含む。
【００１６】
ピリドキサールの3-アシル化類似体は以下の構造を含む：
【化１１】
2008512397.tif 000002
【００１７】
ここにおいて、
R1はアルキル、アルケニルであり、該アルキルは、窒素、酸素、または硫黄を介して結合させることができ、および末端の炭素において、水酸基、アルコキシ、アルカノールオキシ (alkanoyloxy)、アルコキシアルカノール (alkoxyalkanoyl)、アルコキシカルボニル (alkoxycarbonyl)で置換しないまたは置換した状態とすることができ、または、
R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ (dialkylcarbamoyloxy)；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノールオキシ；アルカノールオキシアリール (alkanoyloxyaryl)；アルコキシアルカノール；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシであり；または、
R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ(arylthio)、またはアラルキルであり、該アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、水酸基、ハロゲン(halo)、窒素、またはアルカノールオキシで置換した状態とすることができる。
【００１８】
ピリドキサール-4,5-アミナール(aminal)の3-アシル化類似体は以下の構造を含む：
【化１２】
2008512397.tif 000003
【００１９】
ここにおいて、
R1はアルキル、アルケニルであり、該アルキルは、窒素、酸素、または硫黄を介して結合させることができ、および末端の炭素において、水酸基、アルコキシ、アルカノールオキシ (alkanoyloxy)、アルコキシアルカノール (alkoxyalkanoyl)、アルコキシカルボニル (alkoxycarbonyl)で置換しないまたは置換した状態とすることができ、または、
R1は、ジアルキルカルバモイルオキシ (dialkylcarbamoyloxy)；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノールオキシ；アルカノールオキシアリール (alkanoyloxyaryl)；アルコキシアルカノール；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシであり；または、
R1は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ(arylthio)、またはアラルキルであり、該アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、水酸基、ハロゲン(halo)、窒素、またはアルカノールオキシで置換した状態とすることができ；
R2は、二級アミノ基である。
【００２０】
リン酸ピリドキシン類似体は以下の構造を含む：
【化１３】
2008512397.tif 000004
【００２１】
ここにおいて、
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO-、-CH2OH、-CH3、-CO2R6であり、該R6は、水素、アルキル、アリールであり；または
R2は、-CH2-Oアルキルであり、該アルキルは、3位の酸素にR1の代わりに共有結合しており；
R3は水素であり、およびR4は水素、ハロゲン(halo)、アルコキシ、アルカノールオキシ (alkanoyloxy)、アルキルアミノ、またはアリールアミノ(arylamino)であり；または、
R3およびR4はハロゲンであり；および
R5は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R7であり、該R7は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
【化１４】
2008512397.tif 000005
【００２２】
ここにおいて、
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5であり、該R5は、水素、アルキル、アリールであり；または
R2は、-CH2-Oアルキルであり、該アルキルは、3位の酸素にR1の代わりに共有結合しており；
R3は、水素、アルキル、アリール、アラルキルであり、
R4は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R6であり、該R6は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり；
nは、1から6であり；および、
【化１５】
2008512397.tif 000006
【００２３】
ここにおいて、
R1は、水素またはアルキルであり；
R2は、-CHO-、CH2OH-、-CH3、-CO2R8であり、該R8は、水素、アルキル、アリールであり；または
R2は、-CH2-Oアルキル-であり、該アルキルは、3位の酸素にR1の代わりに共有結合しており；
R3は、水素であり、およびR4は、水酸基、ハロゲン、アルコキシ、またはアルカノールオキシであり；または、
R3およびR4は、共同して=Oを形成することができ；
R5およびR6は、水素であり；または、
R5およびR6は、ハロゲンであり；
R7は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または-CO2R8であり、該R8は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【００２４】
本出願に記載されるいくつかの化合物は、1以上の不斉中心を含み、このことによって、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の立体異性体が生じてよく、これらは(R)-または(S)-として絶対立体配置の用語にて定義されてよい。本発明は、そのような考えられる全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態(optically pure forms)を含むことを意味する。光学活性な(R)-および(S)-異性体は、キラルな出発原料もしくはキラルな試薬を用いて作製してよく、または従来の技術を用いて分割してよい。本出願にて記載される化合物が、オレフィンの二重結合またはその他の幾何的な対象性の中心を含み、特に明記のない場合、該化合物は、EおよびA幾何異性体の両方を含むと意図される。同様に、全ての互変異性体が含まれると意図される。
【００２５】
本発明は、様々な外傷性の損傷の治療に有用であることが期待される。「外傷性の損傷」または「外傷」は、事故の際、または、冠状動脈バイパス手術、組織診、心臓弁置換術、アテローム切除術(atheroectomy)、血栓摘出術、経カテーテル血管治療、血管形成術、血管移植術、機械的吻合(mechanical shunt)の設置、血管内ステントの設置、または臓器移植といった手術処置の際などにおける、外因性の対象との外傷性の接触に起因する、擦傷、切り傷、挫傷、穿刺、圧迫等によって引き起こされた組織へのダメージが原因であってよい。「外傷性の損傷」または「外傷」は、化学的火傷または放射線による火傷を含む、火傷によって引き起こされた組織へのダメージが原因であってよい。「外傷性の損傷」または「外傷」は、心筋梗塞、心筋虚血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、主要な心臓の外傷(major cardiac trauma)、高血圧、動脈硬化症、動脈瘤、またはうっ血性心不全といった、生理学的に有害な事象によって引き起こされた組織へのダメージが原因であってよい。
【００２６】
実際に、外傷性の損傷を患う患者は、損傷の発生または外傷性の損傷を示唆する症状の出現のすぐ後に、ビタミンB6関連化合物の治療的な有効量が投与される。予定された手術処置といった「計画的な」外傷性の損傷の場合、患者は、付加的にまたは代わりに、計画的な外傷のすぐ前、またはその間に、ビタミンB6関連化合物の治療的な有効量が投与される。化合物の「有効量」または「治療的な有効量」という用語は、非毒性だが、目的の効果を提供するために十分な化合物の量を指す。本発明において、ビタミンB6関連化合物の「有効量」は、外傷性の損傷からの回復を促進するために効果的な量である。効果的な量は、患者ごとに異なり、多数の因子に依存するだろう。そのような因子は、当該技術から、および本出願の開示を考慮に入れることで、当業者に明らかであるだろう。特に、これらの因子は：投与する化合物の個性(identity)、製剤形態、使用する投与経路、患者の性別、年齢および体重、および治療する症状の重症度および併発した疾病の存在を含む。従って、正確な「有効量」をいつも特定できるとは限らない。しかしながら、何れかの個々の場合において、適切な有効量が、日常的な実験法を用いて通常の当業者に決定されてよい。投与量および毒性を決定する方法は、当該技術において周知であり、一般に、始めに動物で行い次にヒトで行われる。
【００２７】
使用するビタミンB6関連化合物がP5Pである場合、典型的な治療的な有効量は、1日当り、患者の体重1 kg当り、1から1000 mgの間である。ビタミンB6関連化合物の好ましい投与経路は、治療する特定の外傷性の損傷に依存すると予想され、および、該経路は：経口投与、直腸からの投与、非経口的注射、および静脈内注射を含んでよい。ビタミンB6関連化合物は、当該技術において既知である、適した医薬的に許容可能な希釈剤または担体とともに投与されことが好ましくあってよい。
【００２８】
好ましい実施態様において、本発明は、外科的外傷からの回復を、それを必要とする患者において促進する方法であって、ビタミンB6関連化合物およびより好ましくはP5Pを投与することを含む方法を提供する。さらに好ましい実施態様において、本発明は、脳血管系または心血管系への外科的な処置に起因する外科的外傷からの回復を促進する方法を提供する。外科的外傷は、大血管系(macrovasculature)、微小血管系および/または心筋における血管性の外傷を含んでよい。
【００２９】
外科的な血管性の外傷の例は、限定を意味せずに、以下を含む：(1) 冠状動脈バイパス手術、組織診、心臓弁置換術、アテローム切除術(atheroectomy)、血栓摘出術等といった、血管性の手術；(2) 例えば、レーザー血管形成術、ならびにバルーンカテーテルおよび留置カテーテルを用いたPTCA法といった血管形成術を含む、経カテーテル血管治療(TVT)；(3) 末梢血管の再構築等のために使用される、伏在静脈冠血管バイパス移植片、ダクロンおよび静脈性移植片といった、天然または人工の材料を用いた血管移植術；(4) 動静脈吻合のために使用される、PIFE血液透析吻合(shunt)といった、機械的吻合の設置；(5) 金属製、プラスチック製または生分解性ポリマー製であってよい血管内ステントの設置；(6) 心臓、腎臓等といった、臓器移植。本出願に記載されるような外科的な処置からの、手術後の回復の成功は、しばしば、手術自体の成功の尺度であるため、B6関連化合物による治療は、そのような手術処置の結果全体を改善することができる。
【００３０】
本発明を用いた治療の対象としてよい個人は、手術を受けようとしている個人、受けている個人、または受けた個人を含む。ビタミンB6関連化合物の投与は、予定される手術処置より数日から数週間前に開始してよい。投与はまた、手術後、数日から数週間または数ヶ月間継続してよい。予定された手術ではない手術の場合、手術処置より前に、およびその間中に、可能な限りすぐ治療を開始してよい。
【００３１】
一実施態様において、治療を受ける個人が、血管の手術を受けている場合、手術より前に、10 mg/kg患者体重から30 mg/kg患者体重のP5Pを投与することが好ましい。さらに好ましい実施態様において、血管の手術を受けている個人に、手術より少なくとも4時間前に、経口的に10 mg/kgのP5Pを投与し、手術後少なくとも14日間、1日当り10 mg/kg患者体重のP5Pを投与する。
【００３２】
ある場合には、血管の手術の後に、心保護的な薬剤と組み合わせて、ビタミンB6関連化合物を投与することが好ましい。外傷の回復の促進のためにビタミンB6関連化合物と共に投与されてよい心保護的な薬剤の例は、以下のような血小板凝集阻害剤を含む：トロンボキサンA2 阻害剤(例えば、アセチルサリチル酸(ASA))、糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤（例えば、アブシキマブ(abciximab)、エプチフィバチド(eptifibatide)、チロフィバン(tirofiban)、ラミフィバン(lamifiban)、キセミロフィバン(xemilofiban)、オルボフィバン(orbofiban)、シブラフィバン(sibrafiban)、フラダフィバン(fradafiban)、ロキシフィバン(roxifiban)、ロトラフィバン(lotrafiban)）、アデノシンホスフェート阻害剤(例えば、クロピドグレル(clopidogrel)、ジピリダモール、スルフィンピラゾン)、フィブリノーゲン-血小板結合阻害剤(チクロピジン)、またはジピリダモールもしくはシロスタゾールといった血小板cAMPホスホジエステラーゼ阻害剤、またはペントキシフィリン(トレンタール)。
【００３３】
ビタミンB6関連化合物および血小板凝集阻害剤は、手術と同時に、または手術後引き続いて投与することができる。上で議論した血小板阻害剤の治療的な有効投与量は、当該技術において周知である。ビタミンB6関連化合物の治療の結果による外傷の回復または回復速度の改善により、ビタミンB6関連化合物と組み合わせた治療の結果として血小板阻害剤の治療的な有効投与量をわずかに減少させること（それによって、そのような治療の副作用を低減させること）が可能であってよい。
【００３４】
本発明は、例証となる実施態様を参照して記述されてきたが、本発明は、これらの厳密な実施態様に限定されず、様々な変化および修正が、当業者によって、その中で行われてよい。全てのそのような変化および修正が、添付の特許請求の範囲に含まれるよう意図される。
【実施例】
【００３５】
[実施例１ - P5PはPCI後の急速な回復を促進する]
研究の母集団の選択 - この試験のために選択される患者は、待機的(elective)な経皮的冠動脈血管内治療(percutaneous coronary intervention)(PCI)が予定され、周術期の心筋梗塞(periprocedural myocardial infarction)の危険性が高いという特徴があり、以下に記載する特定の算入基準を満たす患者である。この研究に含まれるべき患者は、どちらかの性別であり、18歳より上の年齢であり、待機的で、単一の血管性(single vessel)の、急を要しないPCIのために入院している患者であった。患者は、以下の危険性の高い臨床的基準の少なくとも1つに該当していなければならない：
・48時間以内に、持続的な胸の痛みの発症（または、同等の虚血性の症状）を伴うACSが発症、
・最近心筋梗塞を発症（7日以内）したが、心臓のマーカー（CK、CK-MB、およびトロポニン）が、正常値の上限を下回るまで回復した、
・血管造影法により、心外膜の流動(epicardial flow)の減少(TIMI < 3)が示された、
・血管造影法により、血栓の存在が示された、
・左心室の駆出率が30％以下、または
・伏在静脈の移植片の損傷がある。
【００３６】
以下の患者は、本研究への算入に適していない：
・最近、心筋梗塞を患い、心臓のマーカー(CK-MB、トロポニンT)が上昇し、上限を下回っていない、または正常にまで回復していない患者；
・心電図検査によって、左脚ブロック(LBBB)、心室リズムの同調(ventricular paced rhythm)、または心房細動が示された患者；
・多枝(multivessel) PCIまたは既知の全閉塞(TIMI グレード0)のPCIが計画された患者；
・以下を含む、進行中の、または活性のある臨床的不安定性が示された患者； 持続的な収縮期の血圧が90 mmHg未満、心源性ショック、急性肺水腫または重篤なうっ血性心不全、急性心筋炎の疑い、心外膜炎、心内膜炎、心臓タンポナーデ、解離性大動脈瘤の疑い、血行力学的に甚大な心臓弁膜症、肥大性心筋症、制限的な心筋症、または先天性心疾患;
・PCI法、またはルーチンなPCIの間に使用される何れかの標準的な付随する治療(例えば、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel)、ヘパリン、低分子量ヘパリン、直接的な抗トロンビン阻害剤、血小板糖タンパク質IIb/IIIa拮抗剤)に対して、何れかの禁忌症を示す患者；
・現在、治験薬の臨床試験に登録されている患者、または本研究の開始から30日以内に治験薬（臨床使用の登録を受けていない新規の化学的実体）の臨床試験に関与していた患者、または本試験期間にそのような試験を開始する予定の患者；
・ALT、AST、ビリルビンまたはアルカリホスファターゼ(Alk Phos)が1.5 x ULNより大きい状態、血清クレアチニンが1.8 mg/dLまたは159 μmol/Lより大きい状態を含む、臨床的に甚大な異常が（PCIの前2週間以内に）検査により発見された患者；
・患者を危険にさらしまたは試験結果を混乱させると研究者が考える、癌、精神病等といったその他の何れかの病態を患う患者；
・本研究の期間の間に、妊娠している、乳飲み子を育てている、または妊娠を予定している女性患者；および
・規約(protocol)を遵守できないもしくはそれを拒む患者、または本研究期間の終了を迎えることが期待できない患者。
【００３７】
治療法 - 基準の試験所評定(baseline laboratory assessments)に従って、患者は、偽薬またはP5P(ビタミンB6関連化合物)に無作為に選ばれ、PCIより少なくとも(4)時間前に10 mg/kgを経口投与され、その後10 mg/kgを1日2回に分け(14)日間経口投与された。PCIが、最初の投与より12時間よりも長い時間遅れた場合、予定通り1日2回(BID)の投与を続けた。無作為化の初日において、12:00 PM以前またはその時刻に最初の負荷投与量を投与した場合、その後、患者に2度目の午後の投与を行った。12:00 PM以降に最初の負荷投与量を投与した場合、初日にはそれ以上投与することを行わず、患者は2日目の朝すぐに次の投与を行った。24時間を超えて投与が行われなかった場合、患者に追加的な投与を行うことなく、予定通りに研究薬剤の投与を続けた。最初および最後の研究薬剤の投与の、日付、時間および投与を、CRFに記録した。24時間以内に投与をしそこなっていた場合は、その日に予定されていた投与量を摂取させることで修正した。服薬遵守は、患者に投与された錠剤の数として記録し、研究の終わりに施設(the site)に返却された。
【００３８】
各患者の用量の選択及び投与時期 - 基準の試験所評定(baseline laboratory assessments)に従って、患者は偽薬またはP5Pに無作為に選ばれ、PCIより少なくとも(4)時間前に、10 mg/kgを経口投与された。その後、10 mg/kgを1日2回に分け(14)日間経口投与された。PCIが、最初の投与より12時間よりも長い時間遅れた場合、患者に対して、予定通り1日2回(BID)の投与を続けた。また、無作為化の初日において、12:00 PM以前またはその時刻に最初の負荷投与量を投与した場合、その後、患者に2度目の午後の投与を行った。12:00 PM以降に最初の負荷投与量を投与した場合、初日にはそれ以上投与することを行わず、患者は2日目の朝すぐに次の投与を行った。24時間を超えて投与が行われなかった場合、患者に追加的な投与を行うことなく、予定通りに研究薬剤の投与を続けた。最初および最後の研究薬剤の投与の、日付、時間および投与を、CRFに記録した。24時間以内に投与をしそこなっていた場合は、その日に予定されていた投与量を摂取させることで修正した。服薬遵守は、患者に投与された錠剤の数として記録し、研究の終わりに施設(the site)に返却された。
【００３９】
前治療及び併用治療 - PCIの際に、全ての患者に325 mgのアスピリンおよび300 mgのクロピドグレルを投与した。ヘパリンもまた、治療の局所的な基準に従って投与した。その後、およびそれから30日間、患者に、325 mgのアスピリンおよび75 mgのクロピドグレルを毎日投与した。GP IIb/IIIa阻害剤および付加的な薬物の選択は、医師の裁量に任せた。
【００４０】
結果 - 表１は、本研究に関する患者の、治療群ごとの基準値の特性(baseline characteristics)を示している。無作為にP5Pに選択された患者は、所定の偽薬を受けた患者に比べ、治療の時間が3倍速く（9.4時間対31時間）、入院期間はわずか半分であった（3.3日対7.0日）。PCI法の開始から退院までの日数は、偽薬にて治療を受けた患者に対して、P5Pにて治療を受けた患者では74％短かった。
【表１】
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【国際調査報告】
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