(57)【要約】      （修正有）【課題】抗癌剤として使用される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤による皮膚反応の皮疹等の治療及び又は予防の為に、非乾燥性かつ美容上許容可能であるビヒクル内で均一的で治療有効濃度のビタミンＫ類似体を皮膚へ送達する局所製剤の提供。【解決手段】ａ）０．０１〜２％（ｗ／ｗ）のメナジオン；ｂ）ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、及びそれらの組み合わせから選択される、１〜５０％（ｗ／ｗ）の親油性成分；ｃ）各々０．０１〜５％（ｗ／ｗ）の１つもしくは複数のアクリル酸系ポリマー；ｅ）０．０３〜１０％（ｗ／ｗ）の防腐剤；ｆ）ｐＨ４．０〜７．０を維持するのに十分な中和剤；並びにｇ）水を含む製剤。前記局所製剤は、炎症に関連する皮膚病態、特に、抗ＥＧＦＲ療法に起因する皮膚病態の治療及び予防にとって有用である前記製剤の投与方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）０．０１〜２％（ｗ／ｗ）のメナジオン；
ｂ）ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、１〜５０％（ｗ／ｗ）の親油性成分；
ｃ）それぞれ０．０１〜５％（ｗ／ｗ）の１つもしくは複数のアクリル酸系ポリマー；
ｅ）０．０３〜１０％（ｗ／ｗ）の防腐剤；
ｆ）ｐＨ４．０〜７．０を維持するのに十分な中和剤；ならびに
ｇ）水
を含み、局所的に塗布された際に濃度０．１〜１．５ｍＭメナジオンを表皮層に送達する、皮膚病態の治療に適した局所塗布可能な医薬製剤。
【請求項２】
ａ）０．０５〜２％（ｗ／ｗ）のメナジオン；
ｂ）３〜２０％（ｗ／ｗ）の前記親油性成分；
ｃ）それぞれ０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）の１つもしくは複数のアクリル酸系ポリマー；
ｄ）０．５〜５％（ｗ／ｗ）の前記防腐剤；
ｅ）ｐＨ４．５〜６．５を維持するのに十分な中和剤；ならびに
ｆ）水
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
ａ）０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）のメナジオン；
ｂ）１２％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピル；
ｃ）０．３％（ｗ／ｗ）のＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ‐１；
ｄ）０．１％（ｗ／ｗ）のＣａｒｂｏｐｏｌ ９８１；
ｅ）１％（ｗ／ｗ）のベンジルアルコール；
ｆ）ｐＨ５．０〜６．０を維持するのに十分な水酸化ナトリウム；および
ｇ）水
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
ａ）０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）のメナジオン；
ｂ）３％（ｗ／ｗ）のセバシン酸ジエチル；
ｃ）０．３％（ｗ／ｗ）のＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ‐１；
ｄ）０．１％（ｗ／ｗ）のＣａｒｂｏｐｏｌ ９８１；
ｅ）それぞれ０．３％（ｗ／ｗ）のメチルパラベンおよびプロピルパラベン；
ｆ）ｐＨ５．０〜６．０を維持するのに十分な水酸化ナトリウム；ならびに
ｇ）水
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
ａ）０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）のメナジオン；
ｂ）６％（ｗ／ｗ）のアジピン酸ジイソプロピル；
ｃ）０．３％（ｗ／ｗ）のＰｅｍｕｌｅｎ ＴＲ‐１；
ｄ）０．１％（ｗ／ｗ）のＣａｒｂｏｐｏｌ ９８１；
ｅ）それぞれ０．３％（ｗ／ｗ）のメチルパラベンおよびプロピルパラベン；
ｆ）ｐＨ５．０〜６．０を維持するのに十分な水酸化ナトリウム；ならびに
ｇ）水
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
ａ）０．０５〜０．２％（ｗ／ｗ）のメナジオン；または
ｂ）０．１〜０．２％（ｗ／ｗ）のメナジオン
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
クリームまたはローションである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
エチルアルコール無添加である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
光不透過性容器内に収容された請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、収容された医薬製剤。
【請求項１０】
皮膚病態を治療するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製における、メナジオンの使用。
【請求項１１】
前記皮膚病態が抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）療法に続発している、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記抗ＥＧＦＲ療法が
ａ）抗ＥＧＦＲ抗体；または
ｂ）ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤
による治療である、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００８年３月１３日に出願された米国特許仮出願第６１／０６９，２１８号（題名「ＥＭＵＬＳＩＯＮＳ  ＯＦ  ＶＩＴＡＭＩＮ  Ｋ  ＡＮＡＬＯＧＳ  ＦＯＲ  ＴＯＰＩＣＡＬ  ＵＳＥ」）および２００９年１月１３日に出願された米国仮出願第６１／２０４，９３９号（題名「ＥＭＵＬＳＩＯＮＳ  ＯＦ  ＶＩＴＡＭＩＮ  Ｋ  ＡＮＡＬＯＧＳ  ＦＯＲ  ＴＯＰＩＣＡＬ  ＵＳＥ」）の優先権を主張し、かかる両出願の開示はそれらの全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
上皮増殖因子（ＥＧＦ）は、その受容体ＥＧＦＲを介して作用するもので、ケラチノサイトその他表皮細胞のマイトジェンかつ生存因子である（Ｒｈｅｉｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９７：  ２６５：４２１（非特許文献１）；  Ｒｏｄｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９７；  １１０：１１３（非特許文献２））。ＥＧＦは、表皮の正常な発達および生理機能にとって重要である。ＥＧＦＲ阻害は、基底層内の上方制御されたｐ２７ＫＩＰ１、ＫＲＴ１およびＳＴＡＴ３によって示されるように、基底ケラチノサイトの異常増殖、移動および未熟な分化に至る可能性があり、結果として炎症性細胞の補充を伴う皮膚の完全性崩壊に至る可能性がある（Ｊｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２０００；  １０：５０５−５１０（非特許文献３）；  Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６；  ６：８０３−８１２（非特許文献４））。
【０００３】
ＥＧＦＲを阻害する薬剤は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌および悪性神経膠腫など（ただし、これらに限定されない）の各種固形腫瘍に対して有効な抗癌剤として示されている（Ｃｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３（非特許文献５）；  Ｌａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３（非特許文献６）；  Ｌｏｒｕｓｓｏ，  ２００３（非特許文献７）；  Ｖａｎｈｏｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４（非特許文献８））。臨床的利益（症状緩和または生存延長として定義）は、これまでのところ抗ＥＧＦＲ抗体であるセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））ならびにＥＧＦＲチロシンキナーゼ（ＴＫ）阻害剤であるゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））およびエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））において示されている。
【０００４】
さらに、ＥＧＦＲ阻害剤は、転帰の改善を試みて標準療法と併用して各種腫瘍にますます使用されている。２００６年、第ＩＩＩ相無作為化試験の結果により、局所領域進行頭頚部扁平上皮癌治療においてＥＧＦＲ標的ＩｇＧ１  ｍＡｂであるセツキシマブを放射線療法に追加すると、放射線療法単独と比較して、局所領域の管理持続時間および全生存中央値の統計的に有意でかつ臨床的に意義のある改善に至ることが示された（Ｂｏｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００６；  ３５４：５６７−５７８（非特許文献９））。
【０００５】
ＥＧＦＲ阻害剤は生命を脅かす毒性を惹起しないが、ＥＧＦＲ阻害剤の使用は皮膚反応（一般にざ瘡様皮疹（または毛包炎）と呼ばれる黄斑丘疹性、膿疱性皮疹；乾燥症；亀裂；毛細血管拡張症；色素過剰；ならびに毛髪および爪の変化など）の発現に関与する可能性がある（Ｓｅｇａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００５；  １６：１４２５−１４３３（非特許文献１０））。さらに、好中球浸潤および毛包損傷を伴う炎症が一般に表皮と皮膚の接合部に見られる。
【０００６】
最も一般的な皮膚反応であるざ瘡様皮疹（６０〜７０％の患者に発現）は、通常、脂腺が豊富な領域（顔面、頚部および耳介後領域、肩、体幹上部、ならびに頭皮など）に分布する。皮疹により惹起される主症状であるそう痒、乾燥、および二次感染は、多くの症例において不快感および好ましくない美容上の変化を惹起する。発疹の発現および重症度は明らかに用量依存性であり、発現時間中央値は療法開始後１０日間で、２〜３週後にピークに達する。該発疹は遅発する場合もあり、ＥＧＦＲ阻害剤の逐次投与ごとに炎症が生じる場合もある。さらに、毛の成長（特に頭皮および睫毛）異常が約２０％の患者において報告されており、圧痛を伴う爪囲炎症が約１５％報告されている（Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００６；  ６：８０３−８１２（非特許文献４））。約１０％の患者が皮膚毒性のために療法を中止している。
【０００７】
該皮疹は抗ＥＧＦＲ療法における抗癌の有効性および臨床的利益の代理指標であるというエビデンスが次々と上がっている（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，  ２００３；  ２１：１９８０−１９８７（非特許文献１１））。したがって、皮疹を惹起する抗ＥＧＦＲ剤の増量が慣行になり得、該皮疹の有効な治療の重要性も増してきている。局所性もしくは全身性の抗生物質、抗炎症剤、レチノイド、局所潤滑剤、およびその他の種類の治療薬が実験的な方法において試みられているが、不良もしくは非一貫的な結果に終わっている。より最近では、メナジオン（ビタミンＫ３）、すなわちＥＧＦＲホスファターゼ阻害剤の局所塗布は、ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブおよびセツキシマブの全身投与に続発して、ヒト皮膚内でＥＧＦＲ媒介性シグナル伝達を回復することが示された（Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．国際公開第２００６／１１３４７９号（非非特許文献１））。
【０００８】
したがって、米国のみで毎年１５万人を超える個人が罹患することが想定される症状、抗ＥＧＦＲ療法に関連する上皮毒性など、このＥＧＦＲ媒介性皮膚病態の治療および／または予防のために有効な局所製剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．国際公開第２００６／１１３４７９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｒｈｅｉｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９７：  ２６５：４２１
【非特許文献２】Ｒｏｄｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９７；  １１０：１１３
【非特許文献３】Ｊｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２０００；  １０：５０５−５１０
【非特許文献４】Ｌａｃｏｕｔｕｒｅ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６；  ６：８０３−８１２
【非特許文献５】Ｃｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３
【非特許文献６】Ｌａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３
【非特許文献７】Ｌｏｒｕｓｓｏ，  ２００３
【非特許文献８】Ｖａｎｈｏｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４
【非特許文献９】Ｂｏｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００６；  ３５４：５６７−５７８
【非特許文献１０】Ｓｅｇａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００５；  １６：１４２５−１４３３
【非特許文献１１】Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，  ２００３；  ２１：１９８０−１９８７
【発明の概要】
【００１１】
本発明がとりわけ示すのは、ビタミンＫ類似体（例えば、メナジオン）を含む局所製剤が、安定性、非刺激性、非乾燥性で美容上許容可能なビヒクル内において、均一の治療有効濃度のビタミンＫ類似体を皮膚へ送達することである。これらの局所製剤は、炎症に関連する皮膚病態、特に、抗ＥＧＦＲ療法に起因する皮膚病態の治療および予防において有用である。
【００１２】
したがって、一態様では、本発明は、ビタミンＫ類似体、（１つまたは複数の）油性成分、（１つまたは複数の）ゲル化剤、（１つまたは複数の）微生物の防腐剤、および水を含む、皮膚病態の治療に適した局所塗布可能な医薬製剤を提供する。
【００１３】
一実施形態では、本発明の医薬製剤に含まれるビタミンＫ類似体はＥＧＦＲを活性化する。別の実施形態では、該ビタミンＫ類似体はメナジオン（米国薬局方（ＵＳＰ）モノグラフにおける薬剤原料）である。一実施形態では、該製剤はエチルアルコール無添加である。
【００１４】
関連する実施形態では、該製剤は、局所塗布時に濃度０．１〜１．５ｍＭのビタミンＫ類似体を表皮層へ送達するため、または局所塗布時に濃度０．２〜１．２ｍＭのビタミンＫ類似体を送達するために十分な量のビタミンＫ類似体、またはビタミンＫ類似体の濃度に依存しない十分な組成物を含む。他の関連する実施形態では、該医薬製剤は、約０．０１％〜１０％（ｗ／ｗ）のビタミンＫ類似体、約０．０５％〜０．５％（ｗ／ｗ）のビタミンＫ類似体、約０．０５％〜０．２％（ｗ／ｗ）のビタミンＫ類似体、約０．０５％（ｗ／ｗ）のビタミンＫ類似体、約０．１％（ｗ／ｗ）のビタミンＫ類似体、または約０．２％（ｗ／ｗ）のビタミンＫ類似体を含む。
【００１５】
別の実施形態では、本発明の医薬製剤に含まれる油性成分は、ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ペトロラタム、鉱油、およびシクロメチコーンからなる群から選択される。
【００１６】
関連する実施形態では、該製剤は約１％〜約１００％（ｗ／ｗ）の油性成分を含む。別の実施形態では、該製剤は約１％〜約３５％（ｗ／ｗ）の油性成分を含む。さらに別の実施形態では、該製剤は約３％〜約１２％（ｗ／ｗ）の油性成分を含む。
【００１７】
別の実施形態では、本発明の医薬製剤は約０．１〜５％（ｗ／ｗ）のゲル化剤を含む。一実施形態では、該ゲル化剤は１つもしくは複数のアクリル酸系ポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８１、Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ‐１、またはそれらの配合）を含む。
【００１８】
別の実施形態では、本発明の医薬製剤は約０％〜９５％（ｗ／ｗ）の水を含む。一実施形態では、該製剤は、約６０％〜９０％（ｗ／ｗ）の水を含む。別の実施形態では、該製剤は、約３０％〜９５％（ｗ／ｗ）の水を含む。
【００１９】
さらなる実施形態では、本発明の医薬製剤は、該製剤が水を含む場合、微生物の防腐剤を含んでよい。一実施形態では、該防腐剤はベンジルアルコール、メチルパラベンおよびプロピルパラベンからなる群から選択される。関連する実施形態では、該製剤は、約０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）の該防腐剤、または約０．０１〜５％（ｗ／ｗ）の該防腐剤を含む。他の関連する実施形態では、該製剤は、約０．１％〜５％のベンジルアルコール、約０．５％〜５％のベンジルアルコール、または約１％のベンジルアルコールを含む。
【００２０】
さらに他の実施形態では、本発明の医薬製剤は中和剤を含んでもよい。関連する実施形態では、中和剤は該製剤のｐＨを約４．０〜８．０、約５．０〜６．５、または約５．５〜６．０に維持する。別の実施形態では、中和剤は該製剤のｐＨを約５．５に維持する。
【００２１】
好ましい実施形態では、本発明の医薬製剤はクリームまたはローションである。関連する実施形態では、該製剤は、粘度が室温（２５℃）で約１，０００〜２０，０００ｃｐｓ、約１，０００〜１０，０００、または約３，０００〜４，０００ｃｐｓであるローションである。
【００２２】
好ましい一実施形態では、該医薬製剤は：約０．０１〜１０％（ｗ／ｗ）のメナジオン；約１〜５０％（ｗ／ｗ）の１つもしくは複数の油性成分；それぞれ約０．０１〜５％（ｗ／ｗ）の２つの異なるアクリル酸系ポリマー；約０．０３〜１０％（ｗ／ｗ）の防腐剤；ｐＨ約４．０〜７．０を維持するのに十分な中和剤；ならびに水を含む。
【００２３】
別の好ましい実施形態では、該医薬製剤は：約０．０５〜２％（ｗ／ｗ）のメナジオン；約３〜２０％（ｗ／ｗ）の１つもしくは複数の油性成分；約０．１〜１％（ｗ／ｗ）のアクリル酸系ポリマー；約０．５〜５％（ｗ／ｗ）の防腐剤；ｐＨ約４．５〜６．５を維持するのに十分な中和剤；ならびに水を含む。
【００２４】
別の好ましい実施形態では、該医薬製剤は：約０．０５％〜０．２％（ｗ／ｗ）メナジオン；約１２％（ｗ／ｗ）ミリスチン酸イソプロピル；約０．３％（ｗ／ｗ）Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ‐１；約０．１％（ｗ／ｗ）Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８１；約１％（ｗ／ｗ）ベンジルアルコール；ｐＨ約５．０〜６．０を維持するのに十分な水酸化ナトリウム；および水を含む。
【００２５】
別の好ましい実施形態では、該医薬製剤は：約０．０５％〜０．２％（ｗ／ｗ）メナジオン；約３％（ｗ／ｗ）セバシン酸ジエチル；約０．３％（ｗ／ｗ）Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ‐１；約０．１％（ｗ／ｗ）Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８１；それぞれ約０．３％（ｗ／ｗ）のメチルパラベンおよびプロピルパラベン；ｐＨ約５．５〜６．０を維持するのに十分な水酸化ナトリウム；ならびに水を含む。
【００２６】
別の好ましい実施形態では、該医薬製剤は：約０．０５％〜０．２％（ｗ／ｗ）メナジオン；約６％（ｗ／ｗ）アジピン酸ジイソプロピル；約０．３％（ｗ／ｗ）Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ‐１；約０．１％（ｗ／ｗ）Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８１；それぞれ約０．３％（ｗ／ｗ）のメチルパラベンおよびプロピルパラベン；ｐＨ約５．５を維持するのに十分な水酸化ナトリウム；ならびに水を含む。
【００２７】
別の好ましい実施形態では、該医薬製剤は：約０．０５％〜０．２％（ｗ／ｗ）メナジオン；約１５％（ｗ／ｗ）セバシン酸ジエチル；約５０％（ｗ／ｗ）ミリスチン酸イソプロピル；および約３５％（ｗ／ｗ）鉱油を含む。
【００２８】
別の好ましい実施形態では、該医薬製剤は：約０．０５％〜０．２％（ｗ／ｗ）メナジオン；約１５％（ｗ／ｗ）セバシン酸ジエチル；約１０％（ｗ／ｗ）ミリスチン酸イソプロピル；約６５％（ｗ／ｗ）鉱油；および約１０％シクロメチコーン５‐ＮＦを含む。
【００２９】
関連する態様では、本発明は、光不透過性容器内に収容された、ビタミンＫ類似体、１つもしくは複数の油性成分、１つもしくは複数のゲル化剤、１つもしくは複数の防腐剤、ならびに水を含む、皮膚病態の治療に適した局所塗布可能な医薬製剤も提供する。一実施形態では、該製剤はエチルアルコール無添加である。
【００３０】
本発明の本態様に関連する実施形態では、該収容された製剤は温度約２５℃で少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間化学的に安定している。一実施形態では、該収容された医薬製剤は温度約５℃〜２５℃の範囲で少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間化学的に安定している。
【００３１】
別の実施形態では、該容器は盲端部およびプラスチックキャップを備えた圧縮性チューブであり、低密度もしくは高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、または他の類似ポリマーからなる。好ましくは、該チューブはアルミニウムからなり、より好ましくは、該チューブはさらに内部がラッカーコーティングされている。
【００３２】
他の実施形態では、該容器は約１０〜２００ｇ容量、約２０〜１５０ｇ容量、約１０〜１００ｇ、約３０ｇ容量または約１００ｇ容量である。
【００３３】
さらに別の実施形態では、本発明の収容された医薬製剤は、塗布具（例えば、ＬＰＤＥ塗布具）を含んでもよい。
【００３４】
別の態様では、本発明は、皮膚病態を治療または予防する方法であり、治療有効量の医薬製剤（ビタミンＫ類似体、１つもしくは複数の親油性成分、１つもしくは複数のゲル化剤および／もしくは分散剤、１つもしくは複数の防腐剤、水、および好適とみなされるその他の成分を含む）を局所投与することを含む方法を提供する。あるいは、該製剤は、水を添加せずに親油性成分の基材にビタミンＫ類似体を含んでよい。本発明の製剤は、該ビタミンＫ類似体を溶解状態または固体分散体として含んでよい。
【００３５】
一実施形態では、該医薬製剤は少なくとも１日１回局所投与される。別の実施形態では、該医薬製剤は１日約１〜４回局所投与される。一実施形態では、該製剤は約３日間または約４日間投与される。一実施形態では、該製剤は約７日サイクルで投与される。一実施形態では、該製剤は約７日サイクルで約２８日間投与される。
【００３６】
一実施形態では、本発明の方法により治療し得る皮膚病態は表皮の炎症（以下のものに限定されないが、皮疹、乾癬、湿疹、皮膚炎、脱毛、およびざ瘡など）に関連している。
【００３７】
好ましい一実施形態では、該皮膚病態は、抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）療法、例えば、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ）またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブ）を用いた治療などに続発しており、皮疹（例えば、ざ瘡様皮疹または斑状丘疹状皮疹）、毛包形成異常症、毛包間表皮過形成、創傷治癒の不成功または遅延ならびにそれらの併発が挙げられるが、これらに限定されない。
[請求項1001]
ビタミンＫ類似体、親油性成分、ゲル化剤、および水を含む、皮膚病態の治療に適した局所塗布可能な医薬製剤。
[請求項1002]
前記ビタミンＫ類似体がＥＧＦＲを活性化する、請求項1001に記載の医薬製剤。
[請求項1003]
前記ビタミンＫ類似体がメナジオンである、請求項1002に記載の医薬製剤。
[請求項1004]
前記ビタミンＫ類似体を約0．01〜10％（ｗ／ｗ）含む、請求項1001に記載の医薬製剤。
[請求項1005]
前記親油性成分がミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ペトロラタム、鉱油、およびシクロメチコーンからなる群から選択される、請求項1001に記載の医薬製剤。
[請求項1006]
前記親油性成分を約1〜100％（ｗ／ｗ）含む、請求項1001に記載の医薬製剤。
[請求項1007]
前記ゲル化剤を約0．1〜5％（ｗ／ｗ）含む、請求項1001に記載の医薬製剤。
[請求項1008]
水を約30〜95％（ｗ／ｗ）含む、請求項1001に記載の医薬製剤。
[請求項1009]
さらに防腐剤を含む、請求項1001に記載の医薬製剤。
[請求項1010]
前記防腐剤を約0．01〜50％（ｗ／ｗ）含む、請求項1009に記載の医薬製剤。
[請求項1011]
さらに中和剤を含む、請求項1001に記載の医薬製剤。
[請求項1012]
前記中和剤が前記製剤のｐＨを約4．0〜8．0に維持する、請求項1011に記載の医薬製剤。
[請求項1013]
クリームまたはローションである、請求項1001に記載の医薬製剤。
[請求項1014]
粘度約1，000〜20，000ｃｐｓのローションである、請求項1013に記載の医薬製剤。
[請求項1015]
ａ）約0．01〜10％（ｗ／ｗ）のメナジオン；
ｂ）約1〜50％（ｗ／ｗ）の親油性成分；
ｃ）それぞれ約0．01〜5％（ｗ／ｗ）の1つもしくは複数のアクリル酸系ポリマー；
ｅ）約0．03〜10％（ｗ／ｗ）の防腐剤；
ｆ）ｐＨ約4．0〜7．0を維持するのに十分な中和剤；ならびに
ｇ）水
を含む、皮膚病態の治療に適した局所塗布可能な医薬製剤。
[請求項1016]
ａ）約0．05〜2％（ｗ／ｗ）のメナジオン；
ｂ）約3〜20％（ｗ／ｗ）の前記親油性成分；
ｃ）それぞれ約0．1〜1．0％（ｗ／ｗ）の1つもしくは複数のアクリル酸系ポリマー；
ｅ）約0．5〜5％（ｗ／ｗ）の前記防腐剤；
ｆ）ｐＨ約4．5〜6．5を維持するのに十分な中和剤；ならびに
ｇ）精製水
を含む、請求項1015に記載の医薬製剤。
[請求項1017]
ａ）約0．05〜0．2％（ｗ／ｗ）メナジオン；
ｂ）約12％（ｗ／ｗ）ミリスチン酸イソプロピル；
ｃ）約0．3％（ｗ／ｗ）Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ‐1；
ｄ）約0．1％（ｗ／ｗ）Ｃａｒｂｏｐｏｌ  981；
ｅ）約1％（ｗ／ｗ）ベンジルアルコール；
ｆ）ｐＨ約5．0〜6．0を維持するのに十分な水酸化ナトリウム；および
ｇ）精製水
を含む、請求項1015に記載の医薬製剤。
[請求項1018]
ａ）約0．05〜0．2％（ｗ／ｗ）メナジオン；
ｂ）約3％（ｗ／ｗ）セバシン酸ジエチル；
ｃ）約0．3％（ｗ／ｗ）Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ‐1；
ｄ）約0．1％（ｗ／ｗ）Ｃａｒｂｏｐｏｌ  981；
ｅ）それぞれ約0．3％（ｗ／ｗ）のメチルパラベンおよびプロピルパラベン；
ｆ）ｐＨ約5．0〜6．0を維持するのに十分な水酸化ナトリウム；ならびに
ｇ）水
を含む、請求項1015に記載の医薬製剤。
[請求項1019]
ａ）約0．05〜0．2％（ｗ／ｗ）メナジオン；
ｂ）約6％（ｗ／ｗ）アジピン酸ジイソプロピル；
ｃ）約0．3％（ｗ／ｗ）Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ‐1；
ｄ）約0．1％（ｗ／ｗ）Ｃａｒｂｏｐｏｌ  981；
ｅ）それぞれ約0．3％（ｗ／ｗ）のメチルパラベンおよびプロピルパラベン；
ｆ）ｐＨ約5．0〜6．0を維持するのに十分な水酸化ナトリウム；ならびに
ｇ）水
を含む、請求項1015に記載の医薬製剤。
[請求項1020]
光不透過性容器内に収容された請求項1001または1015に記載の医薬製剤を含む、収容された医薬製剤。
[請求項1021]
治療有効量の請求項1001または1015に記載の医薬製剤または請求項1020に記載の収容された医薬製剤を患者に局所投与することを含む、皮膚病態を治療する方法。
[請求項1022]
前記皮膚病態が抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）療法に続発している、請求項1021に記載の方法。
[請求項1023]
前記抗ＥＧＦＲ療法が抗ＥＧＦＲ抗体による治療である、請求項1022に記載の方法。
[請求項1024]
前記抗ＥＧＦＲ療法がＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療である、請求項1022に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明は、ビタミンＫ類似体（例えば、ビタミンＫ３（メナジオン））は、様々な親油性成分と適合（例えば、物理的かつ化学的に安定）し、試験した大多数の水性成分とは適合しないという発見に少なくとも部分的に基づいている。特に、メナジオン、親油性成分、ゲル化剤、防腐剤、および水を含む製剤は、局所投与時に治療有効量のメナジオンを皮膚へ送達できることが見出された。
【００３９】
本発明の様々な態様を下記の小項目において詳述する。
【００４０】
１．ビタミンＫ類似体を含む局所製剤
本発明の局所製剤は、疎水性軟膏剤、親水軟膏剤、疎水性液剤、懸濁剤、噴霧剤、または泡沫剤でよい。
【００４１】
一実施形態では、本発明の局所製剤は乳剤である。本発明の製剤（例えば、局所乳剤）は、一般に、ビタミンＫ類似体、親油性成分、ゲル化剤および水を含む。一実施形態では、本発明の乳剤はエチルアルコール無添加である。該製剤の追加成分としては、防腐剤、中和剤、分散剤、酸化防止剤、ＵＶＡおよびＵＶＢスクリーニング剤、局所麻酔薬、ポリオールプレポリマー、ならびにリン脂質を挙げ得ることができるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の医薬製剤（すなわち、乳剤）は、局所投与時に治療有効量の有効成分ビタミンＫ類似体を皮膚表皮層へ送達するために製剤化される。該乳剤は、以下に説明した実施例に記載のものなど、市販の乳剤製造に典型的なプロセスを用いて生成できる。好ましくは、該製剤はクリームまたはローションの形態で提供され、好ましくは、ローションである。一実施形態では、ローションの粘度は約３０００〜４０００ｃｐｓである。別の実施形態では、該ローションの粘度は約１０００〜１０，０００ｃｐｓである。
【００４３】
ある実施形態では、本発明の局所製剤は、局所塗布時に濃度約０．１〜約０．５ｍＭのビタミンＫ類似体を表皮層へ送達する（例えば、該類似体を皮膚深層に浸透させないおよび／または血行に侵入させない）ために製剤化される。他の実施形態では、該製剤は、局所塗布時に、濃度約０．２〜約１．２ｍＭのビタミンＫ類似体を表皮層へ送達するために製剤化される。
【００４４】
典型的には、該製剤は約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）、約０．０２〜約２％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは、約０．０５〜約０．５％（ｗ／ｗ）である該ビタミンＫ類似体を含む。一実施形態では、該製剤は約０．０５〜約０．２％（ｗ／ｗ）の該ビタミンＫ類似体を含む。一実施形態では、該製剤は約０．０５％（ｗ／ｗ）の該ビタミンＫ類似体を含む。一実施形態では、該製剤は約０．１％（ｗ／ｗ）の該ビタミンＫ類似体を含む。一実施形態では、該製剤は約０．２％（ｗ／ｗ）の該ビタミンＫ類似体を含む。
【００４５】
本発明の製剤に用いてよいビタミンＫ類似体としては、任意のビタミンＫ群（すなわち、ＥＧＦＲ、Ａｋｔおよび／もしくはＳｔａｔ３、またはそれらの混合物を活性化できるナフトキノン誘導体群）メンバーが挙げられる。本明細書で用いる場合、ＥＧＦＲ、Ａｋｔおよび／もしくはＳｔａｔ３を「活性化」するとは、リン酸型のＥＧＦＲ、Ａｋｔおよび／もしくはＳｔａｔ３を増大することを意味する。ビタミンＫ類似体の例としては、以下のものに限定されないが、ビタミンＫ１（２‐メチル‐３‐フィチル‐１，４‐ナフトキノン）、ビタミンＫ２（２‐メチル‐３‐ヘキサプレニル‐１，４‐ナフトキノン；メナキノン）、メナジオン（ビタミンＫ３；２‐メチル‐１，４‐ナフトキノン）、ビタミンＫ４（１，４‐ジアセトキシ‐２‐メチルナフタレン）、ビタミンＫ５（４‐アミノ‐２‐メチル‐１‐ナフタレノール）、ビタミンＫ６、ビタミンＫ７（３‐メチル‐４‐アミノ‐１‐ナフトール塩酸塩）、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム；メナジオン亜硫酸水素ジメチルピリミジノール、類似機能を有するビタミンＫ群メンバーの類似体（ジヒドロビタミンＫ、メナキノン‐４、メナキノン‐６、メナキノン‐７、メナジオール、メナジオール二リン酸ナトリウム、メナジオール二酢酸、ならびにメナドキシムおよびその関連する塩などがあるが、これらに限定されない）；ならびに次の構造を有する化合物が挙げられる：
【化１】
2015042658.tif 000002
（式中ＲはＨまたは飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素；ならびにＲ１およびＲ２はＥＧＦＲ、Ａｋｔおよび／もしくはＳｔａｔ３を活性化できるＨもしくはＣＨ３である）。
【００４６】
一実施形態では、メナジオンが本発明の製剤に使用される。メナジオンは次の構造を有する：
【化２】
2015042658.tif 000003
【００４７】
別の実施形態では、本発明の製剤はビタミンＫ１を含む。ビタミンＫ１は次の構造を有する：
【化３】
2015042658.tif 000004
ビタミンＫ１の好ましい形態は、ビタミンＫ１のトランス異性体またはトランス異性体とシス異性体の混合物である。なぜならシス異性体は生物活性がほとんどまたは全くないからである（Ｍａｔｓｃｈｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９７２）。ビタミンＫ１は多くの緑色植物に存在し、ビタミンＫ２は多くの腸内細菌によって産生される。ビタミンＫ３、Ｋ４、Ｋ５、Ｋ６、およびＫ７は合成類似体である。ビタミンＫ類似体を調製するためのプロセスは、例えば、米国特許第４，３７４，７７５号、同第４，９０６，４１１号、同第５，４１２，１２４号、同第５，６３７，７４１号、同第５，７７０，７７４号、および同第６，５７９，９９４号、ならびにＳａｈ（１９４９‐５０）に記載されている。ビタミンＫ１、Ｋ２およびＫ３は、例えば、Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である。
【００４８】
該親油性成分は、該製剤中に、該ビタミンＫ類似体の皮膚浸透を増強するのに十分な量で提供される。ある実施形態では、該製剤は、約１〜約１００％の親油性成分または親油性成分の配合を含む。他の実施形態では、該製剤は、約１％〜約３５％（ｗ／ｗ）、約３％〜約１５％（ｗ／ｗ）、または約６％〜１２％（ｗ／ｗ）の該親油性成分を含む。他の実施形態では、該製剤は、約３％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）または約１５％（ｗ／ｗ）の該親油性成分を含む。
【００４９】
本発明の局所製剤に用い得る親油性成分は、市販されており、ポリカーボン（例えば、鉱油および乳化ワックス）；ペトロラタム、合成油(例えば、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド)；オクチルドデシル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル；およびシリコーン油（例えば、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン、シクロテトラシロキサン、ジメチコーン）；植物油（例えば、アマニ油、キリ油、ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、アーモンド油）；またはそれらの配合が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい一実施形態では、該親油性成分はミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよびそれらの配合からなる群から選択される。
【００５０】
本発明の局所製剤はさらに１つもしくは複数のゲル化剤を、典型的には濃度約０．１〜５％（ｗ／ｗ）で含む。本明細書で用いる用語「ゲル化剤」とは、液体ビヒクルの粘度を増大および調整して塗布を簡単かつ均一にする物質である。ある場合には、高分子量ゲル化剤は、制御放出プロセスの一種によって薬物の皮膚吸収率を制御し得る。さらに、ゲル化剤は、乳剤形成剤および乳剤安定剤、例えば、分散剤（すなわち、粒子の分離を改善し、定着または凝集を防止する）として作用し得る。
【００５１】
本発明の局所製剤に使用される製薬上許容可能なゲル化剤は市販されており、デンプン、セルロース誘導体、アクリル誘導体、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、キサンタンガムおよびコロイダルシリカ、またはそれらの配合が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
いくつかの実施形態では、該ゲル化剤はセルロース誘導体、例えばメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ，  Ｍｅｔｏｌｏｓｅ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ，  Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋｅｎａｌ，  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ，  Ｈｙｐｒｏｍｅｌｏｓｅ）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ，  Ｎａｔｒｏｓｏｌ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ）、ナトリウムもしくはカルシウム形態のカルボキシメチルセルロース（架橋型または非架橋型）（Ａｋｕｃｅｌｌ，  Ｎｙｍｃｅｌ，  Ｔｙｌｏｓｅ  ＣＢ，  Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ，  Ａｃｄｉｓｏｌ）またはそれらの配合である。
【００５３】
他の実施形態では、該ゲル化剤はアクリル誘導体、例えば、カルボマーまたはアクリル系ポリマーである。好ましい実施形態では、該アクリル系ポリマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーであり、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１  ＮＦおよびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４１  ＮＦである。ある実施形態では、該アクリル系ポリマーはＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ポリマー乳化剤であり、例えば、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ＴＲ‐１  ＮＦもしくはＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ＴＲ‐２  ＮＦ、またはそれらの配合である。好ましい一実施形態では、該ゲル化剤はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１  ＮＦとＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ＴＲ‐１  ＮＦの配合である。
【００５４】
本発明の局所製剤は、美容上許容可能で保湿性の製剤を得るための担体として作用する水（好ましくは精製されている）をさらに含む。典型的には、該製剤は約３０〜９５％（ｗ／ｗ）の水または約６０〜９０％（ｗ／ｗ）の水を含む。
【００５５】
さらなる実施形態では、中和剤または緩衝液を添加し、該製剤のｐＨを安定させて許容可能レベルまで増粘してよい。中和剤の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。関連する実施形態では、十分な中和剤を該製剤に添加してｐＨ約４．０〜８．０、約５．０〜６．５、または約５．０〜６．０を維持する。別の実施形態では、十分な中和剤を添加してｐＨ約５．５を維持する。
【００５６】
他の実施形態では、防腐剤を本発明の製剤中に含んで、経時的な微生物の異常増殖を防止してよい。ある実施形態では、該防腐剤は該製剤中に約０．０１〜約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５％〜５％（ｗ／ｗ）存在する。一実施形態では、該製剤は約１％（ｗ／ｗ）の該防腐剤を含む。
【００５７】
当業者にとって既知であり、該製剤に対して有害ではない任意の防腐剤を用いてよい。適した防腐剤の例としては、アルキルアルコール（例えば、ベンジルアルコール）；パラベン（例えば、ブチルパラベン、プロピルパラベン）、それらの塩およびエステル；安息香酸、その塩およびエステル；ソルビン酸およびその塩；トリクロサン；イミダゾリジニル尿素；フェノキシエタノール；ＤＭＤＭヒダントイン；ジアゾリジニル尿素およびクロルフェネシンブチル化ヒドロキシトルエン、エデト酸二ナトリウム、クエン酸；またはそれらの配合が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい一実施形態では、該製剤に含まれる該防腐剤はベンジルアルコールである。
【００５８】
本発明の局所製剤に含んでよい追加成分としては、ＵＶＡおよびＵＶＢフィルター（例えば、ベンゾフェノン‐３、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、オクトクリレン、メトキシケイヒ酸オクチル、４‐メチルベンジリデンショウノウ、サリチル酸オクチル、テレフタリリデンジカンファースルホン酸およびドロメトリゾールトリシロキサン）；着色剤（例えば、油性着色剤、水性着色剤、化粧用または外皮用組成物に従来使用されている色素および真珠母貝など）、局所麻酔薬（例えば、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、およびテトラカイン）、ポリオールプレポリマー（例えば、分解性生体適合性材料、例えば、人工皮膚）、およびリン脂質、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００５９】
２．収容
本発明の局所製剤は、局所投与に適した任意の光不透過性の市販容器（例えば、暗色ガラス、プラスチックまたはアルミニウム）を用いて都合よく収容してよく(ポンプ式噴霧缶、ボトル、瓶、薬瓶、チューブおよび単回使用パケットなどを含むが、これらに限定されないが)、有効成分であるビタミンＫ類似体の化学的安定性を少なくとも１２ヶ月間、２５℃または冷却（４℃）下で維持できるものが挙げられる。これらの容器に、キャップおよび局所製剤を分配する方法（例えば、ポンプまたは塗布具）を提供することもできる。
【００６０】
ある実施形態では、該容器は圧縮性（例えば、局所製剤を押し出すために平均的な力を有する個人によって簡単に圧縮可）であり、柔軟性のあるプラスチックチューブおよびアルミチューブ、ならびに柔軟性のある単位用量ホイルポーチを含むが、これらに限定されない。好ましい一実施形態では、該容器はアルミチューブであり、より好ましくは、下記の実施例に記載したとおり、内部が保護コーティング（例えば、ラッカーコーティング）されている。
【００６１】
典型的には、本発明の医薬製剤は約１０〜１５０ｇ、２０〜１２０、１０〜２００ｇまたは約２０〜１５０ｇ容量の容器で提供される。一実施形態では、該医薬製剤は３０ｇ容量のアルミチューブで提供される。好ましい一実施形態では、該医薬製剤は１００ｇ容量のアルミチューブで提供される。
【００６２】
３．治療および／または予防の方法
本発明はさらに、治療有効量で、本明細書に記載の局所製剤を患者に投与することを含む、皮膚病態を治療する方法を提供する。
【００６３】
本明細書で用いる用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、別段の指定がない限り、皮膚病態に関連する１つもしくは複数の病態もしくは症状の部分的もしくは完全な逆転、緩和、進行阻止、もしくは予防を意味する。本明細書で用いる用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、別段の指定がない限り、直前に定義された「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」としての治療行為を指す。
【００６４】
同様に、語句「治療有効量」とは、皮膚病態を治療できる本発明の局所製剤量を指す。投与用量および投与頻度は、治療中の皮膚病態の種類および重症度、ならびに患部の大きさに応じて変わるであろう。治療有効量の製剤は、病態を治療するために必要に応じて、数日間、数週間もしくは数ヶ月間にわたって単回もしくは複数回用量で投与できる。投与用量および投与頻度は、処方医師によって、特定の患者ごとに、治療奏効度に応じて増減調整することもできる。典型的には、本発明の局所製剤は少なくとも１日１回投与され、一実施形態では、該製剤は１日１〜４回投与される。
【００６５】
本明細書で用いる用語「皮膚病態」とは、皮膚（例えば、表皮または真皮）の炎症に関連する疾患または障害を指し、発疹、湿疹、乾癬、皮膚炎、角化症、ざ瘡、ならびに癌の治療において有用なＥＧＦＲ阻害剤の単用量（単回もしくは分割）または連続用量（例えば、治療コース）の患者への投与により惹起される上皮毒性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で用いる用語「上皮毒性」とは、抗ＥＧＦＲ療法を受けている患者において１つもしくは複数の症状もしくは病態によって呈する表皮組織の異常もしくは機能障害を指し、皮疹（例えば、一般にざ瘡様皮疹（または毛包炎）と呼ばれる黄斑丘疹性、膿疱性皮疹）；脂漏性皮膚炎様発疹；乾燥症；亀裂；毛細血管拡張症；色素過剰；萎縮毛もしくは脱毛；毛包形成異常症；毛包間表皮過形成；毛包膿疱を伴うびまん性紅斑；浮腫状の顔面紅斑；爪囲（爪を囲む領域）変化；ならびに損傷後の治癒不成功もしくは治癒遅延が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書で用いる用語「患者」、もしくは「対象」とは、好ましくは皮膚病を病んでいるもしくはそれに罹患するリスクがあるヒトを指す。しかしながら、用語「患者」は、ヒト以外の動物（好ましくは哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、とりわけ非ヒト霊長類など）も指すことができる。好ましくは、該患者はＥＧＦＲ阻害剤により治療中のまたはＥＧＦＲ阻害剤による治療を受けてきているヒトである。
【００６８】
本明細書で同義的に用いる用語「ＥＧＦＲ阻害剤」および「抗ＥＧＦＲ療法」とは、現在、当該分野において既知であるもしくは今後同定される任意のＥＧＦＲ阻害剤を指し、患者への投与時に、患者のＥＧＦＲ活性化に関連する生物活性（任意の下流生物作用あるいはＥＧＦＲとその天然リガンドとの結合に起因する活性など）を阻害する任意の化学物質が挙げられる。かかるＥＧＦＲ阻害剤としては、患者の癌の治療に関連する、ＥＧＦＲ活性化またはＥＧＦＲ活性化の任意の下流生物作用を遮断できる任意の薬剤が挙げられる。かかる阻害剤は受容体の細胞内ドメインに直接結合してそのキナーゼ活性を阻害することにより作用できる。あるいは、正常な生物活性を防止もしくは低減するために、かかる阻害剤は、ＥＧＦＲ受容体もしくはその一部のリガンド結合部位もしくはその一部を占有することによって作用でき、その結果、該受容体はその天然リガンドを接近できなくなるようにする。ＥＧＦＲ阻害剤としては、低分子量阻害剤、抗体もしくは抗体断片、アンチセンスコンストラクトおよびリボザイムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、当該分野において、キナゾリンＥＧＦＲ阻害剤、ピリド‐ピリミジンＥＧＦＲ阻害剤、ピリミド‐ピリミジンＥＧＦＲ阻害剤、ピロロ‐ピリミジンＥＧＦＲ阻害剤、ピラゾロ‐ピリミジンＥＧＦＲ阻害剤、フェニルアミノ‐ピリミジンＥＧＦＲ阻害剤、オキシンドールＥＧＦＲ阻害剤、インドロカルバゾールＥＧＦＲ阻害剤、フタラジンＥＧＦＲ阻害剤、イソフラボンＥＧＦＲ阻害剤、キノロンＥＧＦＲ阻害剤、およびチルホスチンＥＧＦＲ阻害剤に分類されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
低分子量ＥＧＦＲの限定されない例として、次の特許文献に記載された任意のＥＧＦＲ阻害剤、ならびに前記ＥＧＦＲ阻害剤のすべての製薬上許容可能な塩および溶媒和物が挙げられる：欧州特許第５２０７２２号（１９９２年１２月３０日公開）；欧州特許第５６６２２６号（１９９３年１０月２０日公開）；ＰＣＴ国際公開第９６／３３９８０号（１９９６年１０月３１日公開）；米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日付与）；ＰＣＴ国際公開第９６／３０３４７号（１９９６年１０月３日公開）；欧州特許第７８７７７２号（１９９７年８月６日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／３００３４号（１９９７年８月２１日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／３００４４号（１９９７年８月２１日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／３８９９４号（１９９７年１０月２３日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／４９６８８号（１９９７年１２月３１日公開）；欧州特許第８３７０６３号（１９９８年４月２２日公開）；ＰＣＴ国際公開第９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／３８９８３号（１９９７年１０月２３日公開）；ＰＣＴ国際公開第９５／１９７７４号（１９９５年７月２７日公開）；ＰＣＴ国際公開第９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／１３７７１号（１９９７年４月１７日公開）；ＰＣＴ国際公開第９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）；ＰＣＴ国際公開第９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／３２８８１号（１９９７年９月１２日公開）；ドイツ特許出願公開第１９６２９６５２号（１９９８年１月２９日公開）；ＰＣＴ国際公開第９８／３３７９８号（１９９８年８月６日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／３２８８０号（１９９７年９月１２日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／３２８８０号（１９９７年９月１２日公開）；欧州特許第６８２０２７号（１９９５年１１月１５日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／０２２６６号（１９９７年１月２３日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／２７１９９号（１９９７年７月３１日公開）；ＰＣＴ国際公開第９８／０７７２６号（１９９８年２月２６日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／３４８９５号（１９９７年９月２５日公開）；ＰＣＴ国際公開第９６／３１５１０号（１９９６年１０月１０日公開）；ＰＣＴ国際公開第９８／１４４４９号（１９９８年４月９日公開）；ＰＣＴ国際公開第９８／１４４５０号（１９９８年４月９日公開）；ＰＣＴ国際公開第９８／１４４５１号（１９９８年４月９日公開）；ＰＣＴ国際公開第９５／０９８４７号（１９９５年４月１３日公開）；ＰＣＴ国際公開第９７／１９０６５号（１９９７年５月２９日公開）；ＰＣＴ国際公開第９８／１７６６２号（１９９８年４月３０日公開）；米国特許第５，７８９，４２７号（１９９８年８月４日付与）；米国特許第５，６５０，４１５号（１９９７年７月２２日付与）；米国特許第５，６５６，６４３号（１９９７年８月１２日付与）；ＰＣＴ国際公開第９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日公開）；ＰＣＴ国際公開第９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日公開）；ＰＣＴ国際公開第９９／０７７０１号（１９９９年２月１８日公開）；およびＰＣＴ国際公開第９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日公開）。低分子量ＥＧＦＲ阻害剤の限定されない例の追加としては、Ｔｒａｘｌｅｒ，  Ｐ．，  １９９８，  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ８（１２）：１５９９−１６２５に記載された任意のＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。
【００７１】
低分子量ＥＧＦＲ阻害剤の特定の好ましい例としては、［６，７‐ビス（２‐メトキシエトキシ）‐４‐キナゾリン‐４‐イル］‐（３‐エチニルフェニル）アミン（米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日付与）および前述したＭｏｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）；Ｃｌ‐１０３３およびＰＤ１８３８０５（Ｓｈｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｐｒｏｃ．  Ａｍ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ４０：７２３）；ならびにＺＤ１８３９（Ｗｏｏｄｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  Ｐｒｏｃ．  Ａｍ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ３８：６３３）が挙げられる。
【００７２】
抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤としては、その天然リガンドによってＥＧＦＲ活性化を部分的もしくは完全に遮断できる任意の抗ＥＧＦＲ抗体もしくは抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の限定されない例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ６７：２４７−２５３；  Ｔｅｒａｍｏｔｏ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６，  Ｃａｎｃｅｒ  ７７：６３９−６４５；  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １：１３１１−１３１８；  Ｈｕａｎｇ，  Ｓ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １５：５９（８）：１９３５−４０；  ａｎｄ  Ｙａｎｇ，  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５９：１２３６−１２４３に記載されたものが挙げられる。したがって、該ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ  Ｅ７．６．３（前述したＹａｎｇ，  １９９９）、またはＭａｂ  Ｃ２２５（ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ‐８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
【００７３】
追加の実施形態では、本発明の活性化合物は他剤と併用投与できる。例えば、追加の治療としては、経口用もしくは局所用の抗炎症剤もしくは抗生剤、日焼け防止剤（例えば、ＵＶＡおよびＵＶＢフィルター剤）、局所的に作用する鎮痛剤、などが挙げられる。該追加剤は、該局所製剤の一部としても、別の医薬組成物としても投与できる。該追加剤は、本発明の局所製剤の投与前、投与と同時、または投与後に投与できる。
【００７４】
本発明をさらに下記の実施例により例証するが、これらに限定されるべきではない。本出願全体を通して引用されたすべての参考文献、特許および公開特許出願の内容が参照により本明細書中に組み込まれる。
【実施例】
【００７５】
実施例１−メナジオンの溶解度
本試験では、局所医薬生成物に使用された水性および油性賦形剤中メナジオンの溶解度特性を評価することに焦点を当てた。初めに、溶解度試験を単溶媒中で行なった。選択した溶媒中のメナジオンの溶解度を表１に提示する。
【００７６】
（表１）単溶媒中のメナジオンの推定溶解度
2015042658.tif 000005
【００７７】
単溶媒溶解度データに基づき、選択した溶媒を用いてメナジオンの相溶性試験を行なった。１％ｗ／ｗメナジオン含有溶液を調製し、透明なホウケイ酸ガラス製薬瓶内に収容し、アルミホイルで包み、５℃（暗所）、２５℃（暗所）、および４０℃（暗所）で１ヶ月間保存した。該１％メナジオンの単溶媒溶液の物理化学的性質を表２に提示する。
【００７８】
（表２）単溶媒系のメナジオン相溶性
2015042658.tif 000006
Ｎ．Ｔ＝未試験
【００７９】
表２に示されるとおり、メナジオンは、選択した溶媒（すなわちカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、およびミリスチン酸イソプロピル）と相溶するとみなされた。これはそれらの物理的外観を保持する溶液によって示され、ならびに５℃（暗所）、２５℃（暗所）、および４０℃（暗所）で保存して１ヶ月後にＨＰＬＣにより評価したそれらの化学的効能によって示された。対照的に、ジメチルイソソルビド、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌおよびポリエチレングリコール４００は、メナジオンとの不適合徴候（試験溶液の変退色）を示し、これは評価したすべての条件下で報告された。
【００８０】
実施例２−製剤の開発
製剤開発中の目的は次の特性を備える局所製剤を開発することであった。
・可能な場合、エチルアルコールを含まない製剤
・可能な場合、公定書記載製剤成分
・既にＦＤＡに承認されている局所生成物中に存在する賦形剤（ＦＤＡの不活性成分ガイドに掲載されている賦形剤により示される）からなるビヒクル
・化学的に安定している
・物理的に安定している
・高度に拡散可能であり、美容上洗練されている
・製薬上許容可能な属性
・保存性良好な生成物
・標的表皮中メナジオン濃度：０．１〜０．５ｍＭを送達する
【００８１】
製剤のプロトタイプ
濃度０．１〜０．５ｍＭメナジオンを表皮層へ送達する目的に基づき、約２〜１０％の該生成物の塗布用量が標的領域に到達すると仮定して、製剤中の標的薬物濃度は０．２％ｗ／ｗを選択した（０．２％は約１２ｍＭ相当であり、したがって推定表皮送達２〜１０％は表皮濃度約０．２〜１．２ｍＭに相当する）。
【００８２】
標的薬物濃度０．２％ｗ／ｗの製剤を初めに開発し、様々な形態を検討した。該調査は水性乳剤および非水性製剤を評価することからなる。異なる乳化剤および防腐剤を有する製剤も検討した。プロトタイプ製剤の組成物を表３に提示する。
【００８３】
（表３）メナジオンプロトタイプ製剤の組成物
2015042658.tif 000007
【００８４】
プロトタイプ製剤を黄灯下で調合し、透明なホウケイ酸ガラス製薬瓶内に収容した。遮光指定した薬瓶は、アルミホイルで包んだ。全薬瓶を５℃（暗所）、２５℃（暗所）、２５℃（周囲光）および４０℃（暗所）下で最長６ヶ月間保存し、これらの製剤プロトタイプの安定性を評価した。各製剤について１ヶ月間（約４サイクル／月、−２０℃〜周囲室温下）凍結融解試験も施行し、その後各製剤を目視検証した。
【００８５】
各プロトタイプ製剤の物理的および化学的安定性結果を表４〜表１５に示す。
【００８６】
（表４）プロトタイプ１の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000008
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２７、速度３０ｒｐｍ
２大型の暗色油滴が観察された
【００８７】
（表５）プロトタイプ２の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000009
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２７、速度３０ｒｐｍ
【００８８】
（表６）プロトタイプ３の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000010
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２７、速度３０ｒｐｍ
【００８９】
（表７）プロトタイプ４の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000011
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２７、速度３０ｒｐｍ
【００９０】
（表８）プロトタイプ５の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000012
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２７、速度３０ｒｐｍ
【００９１】
（表９）プロトタイプ６の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000013
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２１、速度６０ｒｐｍ
【００９２】
（表１０）プロトタイプ７の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000014
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２１、速度６０ｒｐｍ
【００９３】
（表１１）プロトタイプ８の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000015
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル１４、速度６０ｒｐｍ
【００９４】
（表１２）プロトタイプ９の物理的＆化学的安定性
2015042658.tif 000016
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２１、速度６０ｒｐｍ
【００９５】
（表１３）プロトタイプ１０の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000017
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２１、速度６０ｒｐｍ
【００９６】
（表１４）プロトタイプ１１の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000018
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２７、速度３０ｒｐｍ
【００９７】
（表１５）プロトタイプ１２の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000019
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２１、速度６０ｒｐｍ
【００９８】
表３に提示したすべての組成物が、周囲光条件下で遮光せずに保存された時、本系の変退色および／または変質を示した。これらの結果により、メナジオンの光分解は該ローションの物理特性に対する機序不明の有害作用を有し得ることが示される。この理由のため、１００％遮光可能な容器施栓系を選択した。
【００９９】
実施例３−（１４Ｃ）‐メナジオンのインビトロ経皮吸収の第１試験
表３に提示したプロトタイプの安定性評価と同時に、第２のプロトタイプ群を調製し、メナジオンの生きた表皮層および皮膚層内への送達能を評価した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中メナジオンを陽性対照とした。なぜなら、これは最適な皮膚浸透エンハンサーとして周知であるからである。
【０１００】
これらの試料を初めに０．１％（ｗ／ｗ）メナジオンで調製し、続いて０．１％（ｗ／ｗ）（１４Ｃ）‐メナジオンでスパイクして、試験した０．２％（ｗ／ｗ）濃度のメナジオンを得た。当該試験を、待機外科手術後に単ドナーから摘出して得られたヒト皮膚を用い、Ｂｒｏｎａｕｇｈフロースルー拡散セルを用いて行なった。
【０１０１】
皮膚試料を該プロトタイプ試料に２４時間曝露した。該皮膚試料を該製剤に曝露後、液体シンチレーション分析技術を用いて、浸透度をテープストリップ、表皮、真皮および受容体液体試料中の放射活性として測定した。
【０１０２】
評価したプロトタイプ試料の組成物およびそれらのそれぞれの経皮吸収値の結果を表１６に提示する。
【０１０３】
（表１６）メナジオンプロトタイプの組成物および経皮吸収
2015042658.tif 000020
【０１０４】
表１６に提示した経皮吸収結果は、評価したすべてのプロトタイプが適切な浸透性を有することを示す。なぜならそれらのすべてが２４時間にわたり塗布用量の１０％超を経皮的に送達したからである。表皮濃度は０．８８〜１．４３ｍＭの範囲であり、推定送達範囲０．１〜０．５ｍＭという当初の目標を超えた。このデータから、製剤中メナジオン濃度は少なくとも４倍低減し（０．０５％まで）、表皮層中に適切なメナジオン濃度を所与できることが明らかであった。
【０１０５】
評価したすべての製剤が適切な浸透特性を示した。したがって製剤の選択は、主に標的製剤（１つもしくは複数）の物理的および化学的安定性、ならびに物理属性に基づいて行なった。表３に関連し、下表１７に主要製剤および予備製剤を選択した論理的根拠の説明を載せる。
【０１０６】
（表１７）主要製剤および予備製剤を選択した論理的根拠
2015042658.tif 000021
【０１０７】
表１７に提示した論理的根拠に基づき、第１収容相溶性試験に追加して、製剤１および製剤４を用いて追加のインビトロ経皮吸収試験を実行した。
【０１０８】
実施例４−（１４Ｃ）‐メナジオンのインビトロ経皮吸収の第２試験
この第２インビトロ試験の目的は、（１４Ｃ）‐メナジオン（濃度０．０５、０．１、および０．２％）のインビトロ経皮吸収の特性を決定することであった。これらの試験は、待機外科手術後にデルマトームで採取して得られた正常ヒト皮膚に局所塗布後、主要製剤４および予備製剤１を用いて行なった
【０１０９】
（１４Ｃ）‐メナジオン経皮吸収評価も、０．０５、０．１、および０．２％メナジオンの主要製剤ならびに０．２％メナジオンの予備製剤中のヒト擦過皮膚を用いて行なった。ＥＧＦＲ阻害剤により惹起される皮疹の場合に存在し得る亀裂性および／または易感染性皮膚の種類の考えられるシミュレーションとして擦過皮膚を評価した。それぞれの経皮吸収値を表１８に提示する。
【０１１０】
（表１８）メナジオンの経皮吸収
2015042658.tif 000022
１Ｎは正常皮膚を示す
２Ａは擦過皮膚を示す
【０１１１】
まとめると、（１４Ｃ）‐メナジオンの経皮浸透効率は、製剤中ＡＰＩ濃度の上昇と共に増大した。メナジオン濃度および皮膚状態（正常または擦過）が同程度のとき、製剤４と製剤１で観察された（１４Ｃ）‐メナジオン経皮浸透効率の間に有意差はなかった。メナジオン濃度が同程度のとき、当該２製剤間の表皮中メナジオン濃度にほとんど差は認められなかった。表皮中の該薬物の濃度は擦過皮膚に塗布された時に低いことが観察された。しかしながら、この観察結果に臨床的意義はおそらくほとんどない。なぜなら、測定された表皮中濃度は典型的には角質層中に存在する化合物に関連するからであり、また擦過がメナジオンの受容体への全体的な浸透を増大し、擦過皮膚の場合は、より高用量のメナジオンが表皮中に浸透し、通過したことが示されたからである。該試験製剤を塗布前の皮膚の擦過は、（１４Ｃ）‐メナジオンの経皮浸透効率を有意に増大し、損傷皮膚へ塗布時のメナジオンの送達度（および潜在的な臨床活性）は高いことが示唆された。
【０１１２】
実施例５−第１収容安定性試験
第１収容安定性試験による評価を、新規バッチの主要製剤４（０．２％および０．１％メナジオン）を１２ヶ月間、および予備製剤１（０．２％メナジオン）を３ヶ月間それぞれ用いて行なった。これら２製剤を、収容構成材として選択したアルミチューブ（３０ｇ容量、盲端部、先端封止材および白色の高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）刺貫式キャップ付き）内に装填した。該チューブは内部がラッカーコーティング（ＰＥ‐１０９０‐２１）されており、Ｍｏｎｔｅｂｅｌｌｏにより供給されている（部品番号：０／７／８／Ｓ／Ｌ‐ＤＯ９００５‐ＳＰ６０）。
【０１１３】
収容した生成物を５℃、２５℃、および４０℃下に置いて保存、遮光し、第２実験（周囲条件下）では室内の周囲光に曝露させた。各条件での主要製剤および予備製剤プロトタイプの物理的および化学的安定性を表１９〜表２１に提示する。
【０１１４】
（表１９）主要メナジオン局所ローション０．２％（アルミチューブ内）の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000023
１粘度パラメータ：スピンドル２７、速度３０ｒｐｍ
【０１１５】
（表２０）主要メナジオン局所ローション０．１％（アルミチューブ内）の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000024
１粘度パラメータ：スピンドル２７、速度３０ｒｐｍ
【０１１６】
（表２１）予備のメナジオン局所ローション０．２％（アルミチューブ内）の物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000025
１粘度パラメータ：スピンドル２７、速度３０ｒｐｍ
【０１１７】
表１９および表２０に示されるとおり、主要製剤は評価したすべての条件下にて物理的かつ化学的に安定していた。全評価を通して、パラメータ（外観、ｐＨ、粘度および効能など）は許容限界内にとどまった。４０℃条件下、濃色化および減粘が経時的に観察された。
【０１１８】
表２１に示されるとおり、予備製剤は、評価したすべての条件下にて物理的かつ化学的に安定していた。全評価を通して、パラメータ（外観、ｐＨ、粘度および効能など）は許容限界内にとどまった。４０℃条件下、濃色化および減粘が経時的に観察された。
【０１１９】
当該主要製剤および予備製剤共に、室内の周囲光に曝露した周囲条件下で１２ヶ月後に、化学的または物理特性に有意な変化はなかったことを見ることができる。これは、該第１収容系が生成物を１００％遮光することを示し、したがって非臨床的および臨床的バッチの収容用に選択した。
【０１２０】
実施例６−臨床的製法組成物
両インビトロ経皮吸収試験における製剤４の適切な浸透性、ならびにホウケイ酸ガラス内および第１収容試験におけるその各物理化学的安定性に基づき、表２２に載せた組成物を非臨床的および臨床的評価のために選択した。
【０１２１】
（表２２）臨床的製法組成物
2015042658.tif 000026
１推定量
【０１２２】
メナジオン局所ローション中に使用した賦形剤はすべてＵＳＰまたはＮＦグレードである。また、すべての成分が局所生成物のためのＦＤＡの不活性成分ガイド（ＩＩＧ）にも掲載されており、許容範囲内である。賦形剤のＩＩＧ許容限界の比較を表２３に載せる。
【０１２３】
（表２３）賦形剤のＩＩＧ許容限界の比較
2015042658.tif 000027
【０１２４】
各賦形剤の機能を表２４に載せる。
【０１２５】
（表２４）メナジオン局所ローションに使用した賦形剤の機能
2015042658.tif 000028
【０１２６】
Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８１はＣａｒｂｏｍｅｒ  ９４１、ＮＦ  モノグラフに適合した。Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ‐１はＣａｒｂｏｍｅｒ  ＣｏｐｏｌｙｍｅｒおよびＣａｒｂｏｍｅｒ  １３４２  ＮＦ  モノグラフに適合した。両ポリマーはベンゼン無添加である。ＦＤＡの不活性成分ガイドでは、これらの材料はそれぞれＣａｒｂｏｍｅｒ  ９８１およびＣａｒｂｏｍｅｒ  １３４２と称されている。
【０１２７】
メナジオンローションのプラセボ製剤
活性成分であるメナジオンは黄色粉末であり、したがってメナジオン局所ローションは該メナジオン成分に起因した淡黄色の外観であるため、既知量（７ｐｐｍ）のＦＤ＆Ｃ黄色５号は水相に溶解し、薬物生成物と同等の外観を維持する。該製剤中の残りの成分は実施例７に記載したものと同一である。安定性試験を開始し、メナジオンローション製剤のプラセボの物理的および化学的安定性を評価した。メナジオンローション製剤のプラセボを透明なホウケイ酸ガラス製薬瓶内に調合した。すべての薬瓶を５℃（暗所）、２５℃（暗所）および４０℃（暗所）下で保存し、プラセボ製剤の安定性を評価した。物理的および化学的安定性の結果を表２５に提示する。
【０１２８】
（表２５）メナジオンローションのプラセボの物理的および化学的安定性
2015042658.tif 000029
Ｎ．Ｔ＝未試験
１粘度パラメータ：スピンドル２１、速度６０ｒｐｍ
【０１２９】
実施例７−臨床試験に使用するためのバッチ製剤
３つの３７．５Ｋｇ臨床的メナジオン局所ローションバッチを濃度０．２％、０．１％および０．０５％で製造した。該臨床的供給物を６０ｇアルミチューブ（盲端部、先端封止材および黒色ポリプロピレン（ＰＰ）刺貫式キャップ付き）内に収容した。該チューブは内部がＰＥ‐１０９０‐２１ラッカーコーティングされており、Ｍｏｎｔｅｂｅｌｌｏ（部品番号：１／１／４／Ｓ／Ｌ‐ＨＡ１０２０‐ＳＰ２２）によって供給されている。開発中、キャップ色を白色から黒色へ変更した。なぜなら驚くべきことに白色キャップの使用は開封後に光を生成物中へ透過させ、最小限の光の曝露を受けたチューブのネック部周囲部位の生成物を変質させることが見出されたからである。これは、例えば、表７に記載した安定性観察結果と一致する。
【０１３０】
それぞれのバッチ製法を表２６〜表２８に提示する。
【０１３１】
（表２６）メナジオン局所ローション０．２％バッチ製法
2015042658.tif 000030
１推定量
２水酸化ナトリウム溶液の添加にて適量ｐＨ５．５〜６．０
３３７．５Ｋｇバッチの１バッチ当たりの分量
【０１３２】
（表２７）メナジオン局所ローション０．１％バッチ製法
2015042658.tif 000031
１推定量
２水酸化ナトリウム溶液の添加にて適量ｐＨ５．５〜６．０
３３７．５Ｋｇバッチの１バッチ当たりの分量
【０１３３】
（表２８）メナジオン局所ローション０．０５％バッチ製法
2015042658.tif 000032
１推定量
２水酸化ナトリウム溶液の添加にて適量ｐＨ５．５〜６．０
３３７．５Ｋｇバッチの１バッチ当たりの分量
【０１３４】
メナジオンのプラセボローション
さらに、１つの３７．５Ｋｇ臨床的プラセボバッチを製造した。該バッチ製法を表２９に提示する。
【０１３５】
（表２９）メナジオンのバッチ製法のプラセボローション
2015042658.tif 000033
１推定量
２水酸化ナトリウム溶液の添加にて適量ｐＨ５．５〜６．０
３３７．５Ｋｇバッチの１バッチ当たりの分量
【０１３６】
実施例８−臨床的製剤
メナジオン局所ローション（濃度０．０５％、０．１％、または０．２％（ｗ／ｗ））は、上皮増殖因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲｉ）療法に続発した発疹およびその他皮膚病態の治療に使用できる。当該製品は基本的に黄色〜淡黄色のローションであり、標的ｐＨ５．５〜６．０および粘度約３，０００〜４，０００ｃｐｓ（粘度パラメータ：スピンドル２７、速度３０ｒｐｍ）である。該製剤はメナジオン薬剤原料の油相中への完全な溶解を容易にし、ローション製剤中の０．０５％、０．１％または０．２％メナジオン（ｗ／ｗ）のいずれかの全体溶解度を維持するために特に設計した。
【０１３７】
製造プロセスの開発
メナジオン局所ローション０．０５％、０．１％、または０．２％は感光性であることが知られているため、それらの製造プロセスは黄灯下で行なって活性医薬成分（ＡＰＩ）の分解を防止し、その後の最終生成物の変質を防止する。
【０１３８】
調合プロセスは典型的な市販尺度の乳剤製造である。油相と水相を別々に調製して７０℃に加熱し、次いで高剪断混合により混合して乳剤を形成する。冷却時、２％水酸化ナトリウム溶液の添加にてｐＨを５．５〜６．０の範囲に上げることによって該乳剤をさらに濃縮し、均一の生成物を得る。
【０１３９】
容器施栓系
容器の施栓に関する情報を下表２９に提示する。
【０１４０】
（表２９）容器施栓系
2015042658.tif 000034
【０１４１】
微生物的属性
ベンジルアルコールを局所製剤中の防腐剤として用いた製剤開発経験に基づき、ベンジルアルコールをメナジオン製剤中の防腐剤系として選択した。続いての抗菌効果試験（ＡＥＴ）により、選択した主要製剤における防腐剤系の有効性が示された。メナジオン局所ローション０．２％はＡＥＴ試験のＵＳＰおよびＥＰ／ＢＰ要件を満たした。許容可能なＡＥＴ結果の０．２％製剤とは、より低いメナジオン濃度（例えば、０．０５％および０．１％）を含む同一製剤も許容可能であることを意味する。
【０１４２】
相溶性
様々な類似生成物を送達するための市販のＬＤＰＥ塗布具を用いて、正確な臨床投与を容易にする。候補薬物生成物と塗布具間の予想接触時間は５分を超えないものと想定される。
【０１４３】
実施例９−ＥＧＦＲ阻害剤療法に関連する皮膚毒性の予防および治療用メナジオン局所ローションの特性決定
背景：
ざ瘡様皮疹は蔓延した、有痛性の、治療を制限するＥＧＦＲ阻害剤療法の合併症であり、報告された発生率は５０〜１００％の範囲である。メナジオン局所ローション（ＭＴＬ）はＥＧＦＲ阻害剤のこの副作用を標的とした治療として開発中であり、ＥＧＦＲ阻害剤には承認されている４剤（エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブおよびセツキシマブ）がある。メナジオンは、直接的なＥＧＦ活性化作用ならびにＥＧＦＲおよびその他の成長因子関連ホスファターゼ阻害性活性を有することが示されている。
【０１４４】
方法：
この第Ｉ相、プラセボ対照、非盲検、調整用量漸増試験にて、対象の顔面、頚部、上胸および上腕に対して３日半、７日サイクルで２８日間の期間にわたり１日２回投与した３濃度（０．０５％、０．１％、０．２％）のＭＴＬおよびプラセボのバイオアベイラビリティ、安全性および忍容性を評価した。薬物動態パラメータを、血中および組織中のＭＴＬ、ならびに血中の主な代謝物メナキノン‐４およびチオジオンについて評価した。皮膚内の潜在的反応バイオマーカーｐ２７、ｐ６３およびｐＥＧＦＲを測定した。
【０１４５】
結果：
健常な対象１２例（男６例女６例）、年齢中央値４３歳（範囲、３０〜５２歳）を試験に登録した。少数の患者の試料において血漿中薬物濃度を分析し、無視できる程度の血漿中のメナジオン濃度が定量下限値付近に観察された。これにより、局所メナジオンは有意に全身吸収されないことが確認される。最も頻出した有害事象（ＡＥ）は潜在的にＭＴＬに関連する（皮膚毒性である紅斑および灼熱感など）。ＡＥはすべてＣＴＣグレード１または２であった。ｐ２７、ｐ６３およびｐＥＧＦＲの免疫組織化学分析により、正常な皮膚構造およびシグナル伝達はＭＴＬにより有害な影響を受けなかったことが示唆される。
【０１４６】
結論：
ＭＴＬ治療を受けた対象由来の血漿の薬物動態分析により、メナジオンならびにその主な代謝物メナキノン‐４およびチオジオンの有意ではない全身濃度が示された。ＭＴＬはＥＧＦＲ阻害剤療法関連皮膚毒性（発疹）のために開発中であり、ＥＧＦＲ阻害剤療法施行中の癌患者を対象とした第Ｉ相試験において現在、調査中である。
【０１４７】
等価物
本明細書全体において丸括弧内に参照した様々な刊行物の開示、完全な引用は、本発明の出願の属する分野を詳述するため、それらの全体が参照により本発明の出願中に組み込まれる。
【０１４８】
当業者は、日常的な実験だけを用いて、本明細書に記載の特定の実施形態および方法の多くの等価物を理解するであろうし、または確認できるであろう。かかる等価物は、下記の特許請求の範囲内に抱合されることを意図している。