(57)【要約】  哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の処置に有用な、ナフタレン、キノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体を、本明細書において開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008505920.tif 000095
（I）
［式中：
Ｚ１、Ｚ３およびＺ４は、独立してＮまたはＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は、それぞれＣＲ１ａであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、各場合で独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；置換されていない、またはそのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ置換されている（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノにより置換されている、（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または、置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基であるか；あるいは、Ｒ１およびＺ２のＲ１ａが一緒になってエチレンジオキシを形成しており；
Ａは、ＣＲ２Ｒ３またはＮＲ１ｂ（Ｃ＝Ｏ）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；または（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
ｎは、各場合で独立して０、１もしくは２であり；
Ｒ１ｂは、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；またはヘテロシクリルであり；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各場合で独立して水素；チオール；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；アリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ１ｃＲ１ｃ’；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；またはそのアミノ基が場合により独立して水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；もしくはアラルキルで置換されている（Ｃ１−６）アミノスルホニルであり；
Ｒ５は、各場合で独立して水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ５またはＮＲ６であり；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはＲ１０と一緒になってＹを形成し；
ＹはＣＲ４Ｒ５ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ５；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ５；ＣＲ４Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｚは炭素であり；
ＢはＣＲ８Ｒ９または（Ｃ＝Ｏ）であり；
Ｒ１０は、水素；（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはＲ６と一緒になってＹを形成し；
Ｒ１１はＵＲ１２であり；
Ｕは、ＣＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）；またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ１２は、置換されているもしくは置換されていない二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化２】
2008505920.tif 000096
（Ａ）
［環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一方は芳香族性であり、それぞれの環は４個までのヘテロ原子を含む］であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合はＣまたはＮであるか、または非芳香環の一部である場合にはＣＲ１３であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合はＮ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯまたはＣＲ１３であるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１５Ｒ１６であってよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立してＮまたはＣであり；
Ｙ１は、芳香環または非−芳香環の一部である場合は、その各原子がＮ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯもしくはＣＲ１３から独立して選択される原子数０〜４のリンカー基であるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１５Ｒ１６であってよく；
Ｙ２は、Ｙ２の各原子が芳香環または非−芳香環の一部である場合はＮ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯもしくはＣＲ１３から独立して選択される原子数２〜６のリンカー基であるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１５Ｒ１６であってよく；
Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、各場合で独立して：Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたは置換されていないか、もしくは（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１３は、各場合で独立して、水素；トリフルオロメチル；置換されていないか、もしくはヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはそのアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルで置換されてもよいアミノカルボニルである：
ただし、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり；Ｚ４がＮであり；ＸがＯまたはＣＲ４Ｒ５であり；ＡがＣＲ２Ｒ３である場合、その場合Ｒ２はヒドロキシ以外の基である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｚ１およびＺ４がＮであり；かつ
Ｚ３がＣＲ１ａであるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり；かつ
Ｚ４がＮであるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＯＣＨ３であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａが、各場合で独立して水素；ハロゲン；またはシアノであるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａがそれぞれ水素であり；
Ｚ６のＲ１ａがフッ素またはシアノであり；かつ
Ｒ１がＯＣＨ３であるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＣＨ２であり；かつ
（ＣＨ２）ｎのｎが１であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯであるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＲ４Ｒ５であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮＲ６であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７が一緒になってＹを形成するところの、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが：ＣＲ４Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）；（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ５であるところの、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが：ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）；（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２であるところの、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２が：
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
であるところの、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＵがＣＨ２であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＵがＳＯ２であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｕが（Ｃ＝Ｏ）であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２が：
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＯＣＨ３であり；
Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａが水素であり；
Ｚ６のＲ１ａが水素、フッ素またはシアノであり；
ＡがＣＨ２であり；
（ＣＨ２）ｎのｎが１であり；
Ｒ４が各場合で独立して、水素；ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；
ＸがＯであり；
ＢがＣＨ２であり；かつ
Ｒ１０が水素であるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
ＵがＣＨ２であるところの、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｕが（Ｃ＝Ｏ）であるところの、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
ＵがＳＯ２であるところの、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２が：
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
であるところの、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ６のＲ１ａがフッ素またはシアノであるところの、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７が水素であり；かつ
Ｚの立体化学が（Ｓ）であるところの、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がＯＣＨ３であり；
Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａが水素であり；
Ｚ６のＲ１ａが水素、フッ素またはシアノであり；
ＡがＮＲ１ｂ（Ｃ＝Ｏ）であり；
（ＣＨ２）ｎのｎが０であり；
Ｒ４は、各場合で独立して水素；ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；
ＸがＯであり；
ＢがＣＨ２であり；かつ
Ｒ１０が水素であるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
ＵがＣＨ２であり；かつ
Ｒ１２が、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルであるところの、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がＯＣＨ３であり；
Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａが水素であり；
Ｚ６のＲ１ａが水素、フッ素またはシアノであり；
ＡがＣＨ２であり；
（ＣＨ２）ｎのｎが１であり；
Ｒ４が、各場合で独立して、水素；ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；
ＸがＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ７が水素であり；
ＢがＣＨ２であり；かつ
Ｒ１０が水素であるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１２が：
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルであるところの、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がＯＣＨ３であり；
Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａが水素であり；
Ｚ６のＲ１ａが水素、フッ素またはシアノであり；
ＡはＣＨ２であり；
（ＣＨ２）ｎのｎが１であり；
Ｒ４は、各場合で独立して水素；ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＢがＣＨ２であり；かつ
Ｒ１０が水素であるところの、請求項２に記載の化合物。
【請求項３１】
ＵがＣＨ２であり；かつ
Ｒ１２が、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルであるところの、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
式（I）で示される化合物の調製に有用な式（ＩＶ）で示される中間体を調製するための方法であって、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）を有する有用な中間体を得る工程：
【化３】
2008505920.tif 000097
［式中：
Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、ｎ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｚ、Ｒ７、ＢおよびＲ１０は、請求項１の記載と同意義であり；および
Ｘ’は、ＣＨ＝ＣＨ２またはＡ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり；
ＡはＣＲ２Ｒ３であり；
Ｌは脱離基であり；かつ
Ｐは水素またはアミン保護基である］
を含む方法。
【請求項３３】
請求項１記載の化合物を調製する方法であって、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程；
（ｂ）式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させる工程；
（ｃ）Ｐ（この場合、Ｐは水素ではない）を除去し、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；
（ｄ）その医薬上許容される塩または溶媒和物に変換してもよい工程；
あるいは、
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程；
（ｂ）Ｐ（この場合、Ｐは水素ではない）を除去する工程；および
（ｃ）工程（ｂ）の産物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；
（ｄ）その医薬上許容される塩または溶媒和物に変換してもよい工程；
【化４】
2008505920.tif 000098
［式中：
Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、ｎ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｚ、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１０、Ｒ１２およびＵは、請求項１の記載と同意義であり；および
Ｘ’は、ＣＨ＝ＣＨ２またはＡ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり；
Ａは、ＣＲ２Ｒ３であり；
ＬおよびＬ’は、脱離基であり；かつ
Ｐは水素またはアミン保護基である］
を含む方法。
【請求項３４】
化合物が：
ａ）６−（｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｂ）Ｎ−［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
ｃ）Ｎ−［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｄ）６−（｛［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｅ）Ｎ−［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｆ）Ｎ−［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
ｇ）６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｈ）６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｉ）６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｊ）６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｋ）Ｎ−メチル−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］−２−モルホリンカルボキサミド；
ｌ）６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｍ）６−（｛［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｎ）６−｛［７−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｏ）６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｐ）６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（２Ｓ）−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
ｑ）６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（２Ｓ）−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
ｒ）６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ｓ）６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔ）８−フルオロ−６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｕ）７−クロロ−６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｖ）［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミン；
ｗ）７−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
ｘ）５−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；
ｙ）６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
ｚ）６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａａ）６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｂ）６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｃ）６−［（８−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｄ）６−［（８−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｅ）６−（｛［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
ａｆ）（２Ｓ）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリンカルボキサミド；または、
その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
哺乳動物における細菌感染症を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含む組成物および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
既知の抗生物質治療に耐性のある病原体の出現が、世界的な健康管理の深刻な問題となっている(Chuら、(1996) J. Med. Chem., 39: 3853−3874)。従って、多剤耐性生物に対抗するのに有用な新しい広域スペクトル抗生物質を発見する必要性がある。重要なことに、今回、特定の化合物が抗菌活性を有することが見出され、それにより、哺乳動物における、特にヒトにおける細菌感染症の処置に有用であることが見出された。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、細菌感染症の処置に有用な、本明細書中で後述する式（Ｉ）で示される化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）にかかる化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物にも関する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法、ならびに式（Ｉ）で示される化合物の合成に有用な中間体の調製方法にも関する。本発明はまた、哺乳動物における、特にヒトにおける細菌感染症を処置する方法にも関する。
【０００４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008505920.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ３およびＺ４は、独立してＮまたはＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ５およびＺ６は、それぞれＣＲ１ａであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、各場合で独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；置換されていない、またはそのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ置換されている（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノにより置換されている（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；または、置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基であるか；あるいは、Ｒ１およびＺ２のＲ１ａが一緒になってエチレンジオキシを形成しており；
Ａは、ＣＲ２Ｒ３またはＮＲ１ｂ（Ｃ＝Ｏ）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；または（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ３は、水素であり；
ｎは、各場合で独立して０、１もしくは２であり；
Ｒ１ｂは、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、各場合で独立して水素；チオール；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヒドロキシ；アミノ；ＮＲ１ｃＲ１ｃ’；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；またはそのアミノ基が場合により独立して水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；もしくはアラルキルで置換されている（Ｃ１−６）アミノスルホニルであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ５またはＮＲ６であり；
Ｒ５は、各場合で独立して水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはＲ１０と一緒になってＹを形成し；
ＹはＣＲ４Ｒ５ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ５；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ５；ＣＲ４Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｚは炭素であり；
ＢはＣＲ８Ｒ９または（Ｃ＝Ｏ）であり；
Ｒ１０は、水素；（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはＲ６と一緒になってＹを形成し；
Ｒ１１はＵＲ１２であり；
Ｕは、ＣＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）；またはＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ１２は、置換されているもしくは置換されていない二環式炭素環系または複素環系（Ａ）：
【化２】
2008505920.tif 000003
（Ａ）
［環（ａ）および（ｂ）の少なくとも一方は芳香族性であり、それぞれの環は４個までのヘテロ原子を含む］であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合はＣまたはＮであるか、または非芳香環の一部である場合にはＣＲ１３であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合はＮ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯまたはＣＲ１３であるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１５Ｒ１６であってよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立してＮまたはＣであり；
Ｙ１は、芳香環または非−芳香環の一部である場合は、その各原子がＮ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯもしくはＣＲ１３から独立して選択される原子数０〜４のリンカー基であるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１５Ｒ１６であってよく、
Ｙ２は、Ｙ２の各原子が芳香環または非−芳香環の一部である場合はＮ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯもしくはＣＲ１３から独立して選択される原子数２〜６のリンカー基であるか、または非芳香環の一部である場合にはさらにＣＲ１５Ｒ１６であってよく；
Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、各場合で独立して：水素；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたは置換されていないか、もしくは（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているアミノカルボニルから選択され；
Ｒ１４は、各場合で独立して、水素；トリフルオロメチル；置換されていないか、もしくはヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはそのアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルで置換されてもよいアミノカルボニルである
ただし、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり；Ｚ４がＮであり；ＸがＯまたはＣＲ４Ｒ５であり；かつＡがＣＲ２Ｒ３である場合；その場合Ｒ２はヒドロキシ以外の基である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【０００５】
１つの態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり、かつＺ３がＣＲ１ａである、式（I）で示される化合物を記載する。
【０００６】
他の態様において、本発明は、Ｚ１およびＺ３がＣＲ１ａであり、かつＺ４がＮである、式（I）で示される化合物を記載する。
【０００７】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｒ１がＯＣＨ３である式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００８】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｒ１ａが、各場合で独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【０００９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり、かつＺ３がＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが、それぞれ水素であり；Ｚ６のＲ１ａがフッ素またはシアノであり；かつＲ１がＯＣＨ３である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１０】
特定の態様において、本発明は、ＡがＣＨ２であり；かつ（ＣＨ２）ｎのｎが１である、式（Ｉ）で示される化合物を記載する。
【００１１】
幾つかの態様において、本発明は、ＸがＯである式（I）で示される化合物を記載する。
【００１２】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＸがＣＲ４Ｒ５である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００１３】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＸがＮＲ６である式（I）で示される化合物を記載する。
【００１４】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＸがＮＲ６であり、かつＲ６およびＲ７が一緒になってＹを形成する、式（I）で示される化合物を記載する。
【００１５】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＸがＮＲ６であり、かつＲ６およびＲ７が一緒になってＹを形成し、そしてＹがＣＲ４Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）；（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ５である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００１６】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＸがＮＲ６であり、かつＲ６およびＲ７が一緒になってＹを形成し、そしてＹがＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）；（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００１７】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＸがＮＲ６であり、かつＲ６およびＲ７が一緒になってＹを形成し、そしてＹがＣＲ４Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）；（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ５であり；かつＲ１２が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または［１，３］オキサチオロ（OxathIolo）［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルである、式（I）で示される化合物を記載する
【００１８】
特定の実施形態において、本発明は、ＵがＣＨ２である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００１９】
幾つかの実施形態において、本発明は、ＵがＳＯ２である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００２０】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｕが（Ｃ＝Ｏ）である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００２１】
幾つかの態様において、本発明は、Ｒ１２が、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルである、式（I）で示される化合物を記載する。
【００２２】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フッ素またはシアノであり；ＡがＣＨ２であり；（ＣＨ２）ｎのｎが１であり；Ｒ４は、各場合で独立して、水素；ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＯであり；ＢはＣＨ２であり；かつＲ１０が水素である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００２３】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素またはシアノであり；ＡはＣＨ２であり；（ＣＨ２）ｎのｎは１であり；Ｒ４は、各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＯであり；ＢはＣＨ２であり；Ｒ１０は水素であり；かつＵはＣＨ２である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００２４】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４はＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素またはシアノであり；ＡはＣＨ２であり；（ＣＨ２）ｎのｎは１であり；Ｒ４は各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＯであり；ＢはＣＨ２であり；Ｒ１０は水素であり；かつＵは（Ｃ＝Ｏ）である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００２５】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素またはシアノであり；ＡはＣＨ２であり；（ＣＨ２）ｎのｎは１であり；Ｒ４は各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＯであり；ＢはＣＨ２であり；Ｒ１０は水素であり；かつＵはＳＯ２である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００２６】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素またはシアノであり；ＡはＣＨ２であり；（ＣＨ２）ｎのｎは１であり；Ｒ４は各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＯであり；ＢはＣＨ２であり；Ｒ１０は水素であり；ＵはＣＨ２であり；かつＲ１２は：４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルである、式（I）で示される化合物を記載する。
【００２７】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４はＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａはフッ素またはシアノであり；ＡはＣＨ２であり；（ＣＨ２）ｎのｎは１であり；Ｒ４は各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＯであり；ＢはＣＨ２であり；Ｒ１０は水素であり；ＵはＣＨ２であり；かつＲ１２は：４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルである、式（I）で示される化合物を記載する。
【００２８】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４はＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａはフッ素またはシアノであり；ＡはＣＨ２であり；（ＣＨ２）ｎのｎは１であり；Ｒ４は各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＯであり；ＢはＣＨ２であり；Ｒ７は水素であり；Ｒ１０は水素であり；ＵはＣＨ２であり；Ｚの立体化学は（Ｓ）であり；かつＲ１２が：４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルである、式（I）で示される化合物を記載する。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４はＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素であり、フッ素またはシアノであり；ＡはＮＲ１ｂ（Ｃ＝Ｏ）であり；（ＣＨ２）ｎのｎは０であり；Ｒ４は各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＯであり；ＢはＣＨ２であり；かつＲ１０は水素である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００３０】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４はＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素またはシアノであり；ＡはＮＲ１ｂ（Ｃ＝Ｏ）であり；（ＣＨ２）ｎのｎは０であり；Ｒ４は各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＯであり；ＢはＣＨ２であり；Ｒ１０は水素であり；ＵはＣＨ２であり；かつＲ１２は４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルである、式（I）で示される化合物を記載する。
【００３１】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４はＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素またはシアノであり；ＡはＣＨ２でり；（ＣＨ２）ｎのｎは１であり；Ｒ４は各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＣＲ４Ｒ５であり；Ｒ７は水素であり；ＢはＣＨ２であり；かつＲ１０は水素である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００３２】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４はＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素またはシアノであり；ＡはＣＨ２であり；（ＣＨ２）ｎのｎは１であり；Ｒ４は各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＣＲ４Ｒ５であり；Ｒ７は水素であり；ＢはＣＨ２であり；Ｒ１０は水素であり；かつＲ１２は４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イル；または［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルである、式（I）で示される化合物を記載する。
【００３３】
１つの態様において、本発明はＺ１およびＺ４はＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素またはシアノであり；ＡはＣＨ２であり；（ＣＨ２）ｎのｎは１であり；Ｒ４は各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＮＲ６であり；Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；ＢはＣＨ２であり；かつＲ１０は水素である、式（I）で示される化合物を記載する。
【００３４】
幾つかの実施形態において、本発明は、Ｚ１およびＺ４はＮであり；Ｚ３はＣＲ１ａであり；Ｒ１はＯＣＨ３であり；Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のＲ１ａは水素であり；Ｚ６のＲ１ａは水素、フッ素またはシアノであり；ＡはＣＨ２であり；（ＣＨ２）ｎのｎは１であり；Ｒ４は各場合で独立して水素、ヒドロキシおよびハロゲンよりなる群から選択され；ＸはＮＲ６であり；Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；ＢはＣＨ２であり；Ｒ１０は水素であり；ＵはＣＨ２であり、かつＲ１２は４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；８−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；５−シアノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；８−フルオロ−４Ｈ−［１，４］−ベンゾオキサジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル−５−イルまたは［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルである、式（I）で示される化合物を記載する。
【００３５】
特定の態様において、本発明は、式（I）で示される化合物を調製するのに有用な式（IV）で示される中間体を調製する方法を記載し、その方法は、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）を有する有用な中間体を得る工程：
【化３】
2008505920.tif 000004
［式中：
Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、ｎ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｚ、Ｒ７、ＢおよびＲ１０は、請求項１と同意義であり；および
Ｘ’は、ＣＨ＝ＣＨ２またはＡ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり；
ＡはＣＲ２Ｒ３であり；
Ｌは脱離基であり；かつ
Ｐは水素またはアミン保護基である］
を含む。
【００３６】
幾つかの実施形態において、本発明は、請求項１に記載の化合物の調製方法を記載し、その方法は、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程；
（ｂ）式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）で示される化合物と反応させる工程；
（ｃ）Ｐ（この場合、Ｐは水素ではない）を除去し、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；
（ｄ）所望により、その医薬上許容される塩または溶媒和物に変換する工程；
あるいは、
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程；
（ｂ）Ｐ（この場合、Ｐは水素ではない）を除去する工程；および
（ｃ）工程（ｂ）の産物を、式（Ｖ）で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；
（ｄ）所望により、その医薬上許容される塩または溶媒和物に変換する工程；
【化４】
2008505920.tif 000005
［式中：
Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、ｎ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、Ｚ、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１０、Ｒ１２およびＵは、請求項１と同意義であり；および
Ｘ’は、ＣＨ＝ＣＨ２またはＡ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり；
Ａは、ＣＲ２Ｒ３であり；
ＬおよびＬ’は、脱離基であり；かつ
Ｐは水素またはアミン保護基である］
を含む。
【００３７】
特定の態様において、本発明は式（I）で示される化合物を記載し、その化合物は、６−（｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；Ｎ−［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；Ｎ−［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；６−（｛［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；Ｎ−［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；Ｎ−メチル−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］−２−モルホリンカルボキサミド；６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］アミノ｝メチル）��２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−｛［７−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（２Ｓ）−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；６−（メチルオキシ）−４−｛２−［（２Ｓ）−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；８−フルオロ−６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；７−クロロ−６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミン；７−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；５−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル；６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（��Ｈ）−オン；６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−［（８−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−［（８−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；６−（｛［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；（２Ｓ）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリンカルボキサミド；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３８】
特定の実施形態において、本発明は、式（I）で示される化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれかおよび医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を記載する。
【００３９】
幾つかの実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物に式Iの化合物または本明細書に記載のその実施形態のいずれかの有効量を投与することを含む、細菌感染症の処置方法を記載する。
【００４０】
幾つかの実施形態において、本発明は、式Iで示される化合物であって、後述する非制限的な実施例により示されるように、Ｒ１１の（ａ）および（ｂ）環がともに芳香族性である式Iで示される化合物を記載する：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタリン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾル−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾル−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾル−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル。
【００４１】
さらに他の実施形態において、後述する非制限的な実施例により示されるように、Ｒ１１は、非−芳香環（ａ）および芳香環（ｂ）より特徴づけられる：（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アセピン−２−イル。
【００４２】
さらに他の実施形態において、後述する非制限的な実施例により示されるように、Ｒ１１は、芳香環（ａ）および非−芳香環（ｂ）により特徴づけられる：１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１  ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾル−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタリン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾル−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル。
【００４３】
別に定義しない限り、単独で用いられるもしくは他の基（例えば「アルコキシ」基）の一部を形成する、用語「アルキル」は、特定の範囲の炭素原子から成る、置換されているもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を含む。例えば、用語「（Ｃ１−６）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチルおよびその類似物を含む。
【００４４】
用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合により置き換えられている、置換されているもしくは置換されていない、特定の範囲の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、用語「（Ｃ２−６）アルケニル」は、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、およびイソブテン，およびその類似物を含む。シスおよびトランスの両方の異性体が含まれる。
【００４５】
用語「シクロアルキル」は、置換されているもしくは置換されていない、特定の範囲の炭素原子を有する炭素環系を意味し、２つまでの不飽和炭素−炭素結合を含んでいてもよい。例えば、用語「（Ｃ３−７）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルを含む。
【００４６】
用語「アルコキシ」は、アルキル基が特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書で定義されるものであるところの、Ｏ−アルキルラジカルを意味する。
【００４７】
用語「アシル」は、Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはＣ（＝Ｏ）アリールラジカルに関する。幾つかの実施形態において、アルキル基は、１３個またはそれ以下の炭素原子を含み；幾つかの実施形態においては１０個またはそれ以下の炭素原子を含み；幾つかの実施形態においては６個またそれ以下の炭素原子を含み；かつ、他で定義されるものである。アリールは本明細書にて定義されるものである。
【００４８】
用語「アルキルカルボニル」は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基を意味し、アルキルは本明細書にて他で定義されるものである。
【００４９】
用語「アルキルスルホニル」は、ＳＯ２アルキルラジカルを意味し、そのアルキル基は特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて定義されるものである。
【００５０】
用語「アルキルチオ」は、Ｓアルキルを意味し、そのアルキル基は特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて定義されるものである。
【００５１】
用語「アミノスルホニル」は、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２ラジカルを意味し、そのアルキル基は互いに独立しており、他で定義されるものである。
【００５２】
用語「アミノカルボニル」は、カルボキサミドラジカルを意味し、そのアミド中の窒素は定義されるように置換されている。
【００５３】
用語「ヘテロシクリルチオ」は、Ｓ−ヘテロシクリルラジカルを意味し、そのヘテロシクリル部分は本明細書にて定義されるものである。
【００５４】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、Ｏ−ヘテロシクリルラジカルを意味し、ヘテロシクリルは本明細書にて定義されるものである。
【００５５】
用語「アリールチオ」は、Ｓ−アリールラジカルを意味し、アリールは本明細書にて定義されるものである。
【００５６】
用語「アリールオキシ」は、Ｏ−アリールラジカルを意味し、アリールは本明細書にて定義されるものである。
【００５７】
用語「アシルチオ」は、Ｓ−アシルラジカルを意味し、アシルは本明細書にて定義されるものである。
【００５８】
用語「アシルオキシ」は、Ｏ−アシルラジカルを意味し、アシルは本明細書にて定義されるものである。
【００５９】
用語「アルコキシカルボニル」は、ＣＯ２アルキルラジカルを意味し、アルキル基は特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて定義されるものである。
【００６０】
用語「アルケニルオキシカルボニル」は、ＣＯ２アルキルラジカルを意味し、アルケニル基は特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて定義されるものである。
【００６１】
用語「アルキルスルホニルオキシ」は、Ｏ−ＳＯ２アルキルラジカルを意味し、アルキル基は、特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて定義されるものである。
【００６２】
用語「アリールスルホニル」は、ＳＯ２アリールラジカルを意味し、アリールは本明細書に定義されるものである。
【００６３】
用語「アリールスルホキシド」は、ＳＯアリールラジカルを意味し、アリールは本明細書にて定義されるものである。
【００６４】
別に定義されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびシクロアルキルについての適切な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、置換されていない（Ｃ１−３）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびアシルオキシよりなる群から選択される３個までの置換基を含む。
【００６５】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００６６】
用語「ハロアルキル」は、特定の範囲の炭素原子を含み、本明細書にて別に定義されるアルキルラジカルであり、１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されているものを意味する。
【００６７】
用語「ハロアルコキシ」は、特定の範囲の、本明細書にて定義されるアルコキシラジカルであり、１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されているものを意味する。
【００６８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基でさらに置換されている、本明細書にて定義されるアルキル基を意味する。
【００６９】
別に定義されない限り、本明細書で用いられる、用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、それぞれの環に、酸素、窒素または硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を適切に含む、置換されていてもよい芳香族性および非−芳香族性、単独および縮合、単環または二環式環を含み、その環は置換されていなくても、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）チオアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここで、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよい。
【００７０】
それぞれの複素環は、３〜７個の、好ましくは５個または６個の、環原子を適切に有する。縮合複素環系は炭素環を含んでいてよく、唯一の複素環を含むことが必要である。
【００７１】
ヘテロシクリル基を含む本発明の範囲内の化合物は、そのヘテロシクリル基の性質に応じて、２つまたはそれ以上の互換異性型を生じてよく：そのような互換異性型のすべては本発明の範囲内に含まれる。
【００７２】
アミノ基は、上記定義の単独または縮合、非−芳香族複素環の一部を形成し、その置換されたアミノ基における適切な所望の置換基は、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；および（Ｃ２−４）アルケニルを含む。
【００７３】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、置換基としてヘテロシクリル基を有する、（Ｃ１−６）アルキルラジカルを意味し、ヘテロシクリルおよびアルキルは本明細書にて定義されるものである。ヘテロシクリル基は、（Ｃ１−６）アルキル鎖の第一級、第二級または第三級炭素と場合により結合している。
【００７４】
本明細書で用いられる場合、用語「アリール」は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを含む。
【００７５】
アリール基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１−４）アルキルチオ；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニルから選択される５個までの、好ましくは３個までの基で場合によって置換されていてもよい。
【００７６】
用語「アラルキル」は、置換基としてアリール基を有する（Ｃ１−６）アルキルラジカルを意味し、ここでアリールおよびアルキルは本明細書にて定義されるものである。アリール基は、（Ｃ１−６）アルキル鎖の第一級、第二級または第三級炭素と場合により結合している。
【００７７】
本発明はまた、その構造上の実施形態の幾つかが場合によって溶媒和物として存在することも考えられる。溶媒和物は、場合によって所定の溶媒または無機もしくは有機溶媒の混合物からの結晶化により生成される。溶媒和物はまた、溶媒蒸気、例えば水に接触するかまたは曝して生成することもできる。本発明は、その範囲内に、化学量論のおよび非−化学量論の水和物ならびに凍結乾燥などの方法により作り出すことができる可変量の水を含む化合物を含む溶媒和物を含む。
【００７８】
さらに、成句、例えば「式Ｉで示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体」は式Ｉで示される化合物、式（Ｉ）の誘導体、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、またはそれらの医薬上許容されるいずれかの組み合わせ、を含むものであると理解されよう。従って、本明細書にて例示の目的で用いられる非制限的な実施例を通じて、「式Ｉで示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」は、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を含んでいてよい。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物に使用するためのものであるから、それらは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より好ましくは少なくとも７５％の純度、そして好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は、重量あたりの重量である）でそれぞれ提供されることは容易に理解されよう。本化合物を含む不純な調製物は、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために用いることができ；こられの低純度の本化合物を有する調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より好ましくは少なくとも５％、そして好ましくは１０〜５９％有するべきである。
【００８０】
上述の式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、遊離塩基型またはその酸付加塩もしくは四級アンモニウム塩、例えば、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸とのそれらの塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−酸化物として調製されることもできる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物はまた、生体内（In vIvo）加水分解エステルとして調製されることもできる。本発明は、そのような誘導体の全てに及ぶ。当業者であれば、本発明の化合物が複数の塩基性部位を含むこと、本発明の化合物が場合によって等量以上の対応する酸もしくは酸混合物と複合化された塩として存在することは、理解されよう。
【００８１】
医薬上許容される誘導体は、少なくとも幾つかの生体内開裂を受けて式（Ｉ）で示される化合物となる基と共有結合で修飾された式（Ｉ）で示される化合物を意味する。
【００８２】
適切な医薬上許容される生体内加水分解エステル−形成基の例としては、ヒト体内で容易に分解され、親酸もしくはその塩を放出するエステル形成物を含む。
【００８３】
この形式の適切な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化５】
2008505920.tif 000006
2008505920.tif 000007
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであり；あるいはＲａおよびＲｂが一緒になって、１個または２個のメトキシ基により置換されてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、メチルもしくはエチル基で置換されていてよい（Ｃ１−６）アルキレンを表し、ならびにＲｄおよびＲｅは、独立して（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｆは、（Ｃ１−６）アルキルを表し；Ｒｇは、水素またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基により置換されてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨであり；Ｒｈは、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは、水素、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されることある（Ｃ１−６）アルキルであり；またはＲｈおよびＲｉは一緒になって（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを表し；およびＲｋは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを表す］
で示される基を含む。
【００８４】
適切な生体内加水分解エステル基の例としては、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特にジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えばフタリジルおよびジメトキシフタリジルが含まれる。
【００８５】
さらに適切な医薬上許容される生体内加水分解エステル形成基は、以下の式：
【化６】
2008505920.tif 000008
［式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒは好ましくは水素である］
で示される基である。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、対応するＮ−酸化物として調製することもできる。特定の式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体型、例えばジアステレオ異性体および異性体を全ての割合で含む混合物、例えばラセミ混合物で存在してもよい。本発明は、純粋な異性体型を含み、そのような形態の全てを含む。異なる異性体型は、従来法によりある異性体を別の異性体から分離もしくは分けることができ、あるいは所定の異性型は、従来の合成方法によりまたは立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
【００８７】
当業者であれば、特定の反応の最適化に、反応パラメータ、例えば反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、圧力、用いられる溶媒もしくは溶媒群、共通−試薬、触媒およびその他のパラメータにおける、幾つかの通常の変更を要することができることは容易に認められよう。
【００８８】
本明細書のいずれかで記載される保護基は、場合によってはその特定の式により明記され、あるいは場合によっては一般的にＰまたはＰｎ（ここで、ｎは整数である）として言及される。一般的な記述が用いられる場合、それらの記述は、互いに各場合で独立していることは理解されるべきである。従って、同じ一般記述（例えば、Ｐ）を１つ以上含む化合物は、それぞれのＰが同じ保護基であることを示すものではなく、その基が用いられる化学的性質に適切である限り、それらは場合によって同じもしくは異なる保護基である。保護または脱保護が一般的に言及される場合、当業者であれば、特に示されない限り、その分子の他の部位での反応を最小限にしながら、取り除かれるべき保護基の除去を可能にするであろう適切な条件が用いられことを意味することは理解されよう。多くの保護基および保護基の方針は、当業者には既知であり、Greene ら、「ProtectIve Groups In OrganIc SynthesIs」 (WIley−InterscIence出版)（出典明示によりその全部は本明細書の一部とされる）を含む多くの参考文献にて見出されよう。
【００８９】
本明細書のいずれかで記載される脱離基は、場合によっては具体的な化学式により明記され、あるいは場合によっては一般的にＬ、Ｌ’、ＬｎまたはＬ’ｎ（ここで、ｎは整数である）として言及される。一般的な記述が用いられる場合、それらの記述は、互いに各場合で独立していることは理解される。脱離基は、単一の原子、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩであってよく、または場合によっては、例えばＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＦ３などの基およびその類似の基であってよい。脱離基は、反応過程で形成されてよく、従って脱離基を含む化合物は、必ずしも単離される物質ということではなく、むしろ反応中間体として存在するであろう。非制限的な実施例において、カルボン酸を、場合によってカップリング試薬、例えばＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、クロロギ酸イソブチルなどと反応させ、次いで形成された相当する反応中間体を求核カップリングパートナーとさらに反応させる。このような場合、当業者であれば、活性化工程が場合によってアミンの導入前に行われること、または幾つかの場合において（用いられる特定の活性化剤とカルボン酸の同一性に応じて）アミンが存在しても行われることは認められる。当業者であれば、脱離基が一般に反応過程の間に除去、置換または別法にて分離できる原子または基を意味することは容易に認められる。
【００９０】
本発明に基づく抗菌化合物は、他の抗菌薬との類比により、ヒトもしくは獣医医薬での使用に都合のよいいずれかの方法での投与のために製剤化することができる。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、経口、局所もしくは非経口の使用に適した剤形の組成物を含み、そしてヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の処置に用いることができる。
【００９２】
組成物を、いずれかの経路により投与するために製剤化することができる。組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、口内錠、クリーム剤または液状製剤、例えば経口もしくは滅菌非経口投与溶液もしくは懸濁液の剤形にすることができる。
【００９３】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯剤およびエアロゾルとして調製することができ、そして適当な慣用の添加剤、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒および軟膏剤やクリーム剤における緩和剤を含んでいてよい。
【００９４】
製剤はまた、適合性の従来の担体、例えばクリーム剤または軟膏剤基質、およびローション剤についてはエタノールまたはオレイルアルコールを含んでいてよい。そのような担体は、製剤中に約１％から約９８％まで存在してよい。より一般的には、それらは製剤の約８０％までであろう。
【００９５】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量投与形態であってよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、メイズ−澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばポテト澱粉；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコートされていてよい。経口液状製剤は、例えば水性もしくは油性懸濁剤、溶剤、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってよく、また使用前に水もしくは適切な賦形剤を用いて再生するための乾燥製品として提供されることができる。そのような液状調剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食物脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシア；非水性賦形剤（食用油を含んでいてよい）、例えばアーモンドオイル、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコール；保存剤、例えばメチルもしくはパラ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、要すれば、従来の香味料または着色剤を含んでいてよい。
【００９６】
坐剤は、従来の坐剤基質、例えばココア−バターまたは他のグリセリドを含むでろう。
【００９７】
非経口投与について、流体単位投与剤形は、本化合物および好ましい滅菌賦形剤、水を用いて調製される。用いられる賦形剤および濃度に応じて、本化合物は、賦形剤中に懸濁もしくは溶解することができる。液剤の調製において、本化合物は、注射のために水に懸濁することができ、そして濾過滅菌して、適切なバイアルもしくはアンプル中に詰め、密封することができる。
【００９８】
利点として、薬剤、例えば局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤を、賦形剤中に溶解することができる。その安定性を向上させるために、組成物は、バイアルに詰めた後に凍結し、水を真空下で除去することができる。次いで、その凍結乾燥粉剤がバイアル中に密閉され、注射のための水が添付されたバイアルは、使用前に液剤を再生するために提供されてもよい。非経口懸濁液は、化合物を賦形剤中に溶解することに代えて懸濁すること、および滅菌を濾過により行うことができないことを除き、実質的に同一の様式で調製される。化合物は、滅菌賦形剤に懸濁される前に、メチレン酸化物に曝されることによって滅菌することができる。利点として、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分散を容易にするために組成物中に含まれる。
【００９９】
組成物は、投与方法に応じて、重量あたり０．１％から、好ましくは重量あたり１０−６０％の有効成分を含むことができる。組成物が投薬単位を含む場合、それぞれの単位は、好ましくは５０〜５００ｍｇの有効成分を含むであろう。成人のヒトの処置のために用いられる投薬は、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。そのような投薬は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。投薬は、１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇが適切である。
【０１００】
式（I）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が上記の投薬範囲で投与される場合、無毒性効果が示される。
【０１０１】
式（I）で示される化合物は、本発明の組成物中の単独の治療物質であってもよいし、または他の抗菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、その場合はβ−ラクタマーゼもまた用いることができる。
【０１０２】
式（I）で示される化合物は、グラム陰性およびグラム陽性の生物の両方を含む幅広い生物に対して活性がある。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、ヒトもしくは他の哺乳動物における細菌感染症を処置するのに有用な医薬の製造に用いることもできる。
【０１０４】
特許および特許出願に制限されるものではなが、本明細書において引用される全ての刊行物は、個々の刊行物がそれぞれ具体的にかつ個別に示され出典明示により完全に記載されたように本明細書の一部とされるように（具体的にそうであると記載されている場合も、そうでない場合も）、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０１０５】
以下の実施例は、式（I）で示される特定の化合物の調製法および種々の細菌性生物に対する式（I）で示される特定の化合物の活性の例示である。
【０１０６】
本発明の化合物は、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩで例示される方法により調製された。当業者であれば、以下のスキームは具体的な実施例を記載するが、本発明のさらなる実施形態を作るために、それらをさらに一般に適用することができることは容易に認められる。さらに、以下に記載される実施例は、本発明の例示であり、いかようにも本発明の範囲を制限するものではない。
スキームI
【化７】
2008505920.tif 000009
【０１０７】
試薬および条件：（ａ）ＴＦＡＡ、ＤＣＭ、ｐｙｒ、２５℃（ｂ）ＴＦＡ、２５℃（ｃ）８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン、ＤＭＦ、９０℃（ｄ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、２５℃（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド、Ｎａ２ＳＯ４、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ；次いでＮａＢＨ４、２５℃（ｆ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（carbodImIde）、ＤＣＭ−ＤＭＦ、２５℃（ｇ）ＤＩＰＥＡ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−塩化スルホニル、ＤＣＭ、２５℃。
【０１０８】
市販Ｂｏｃ−ピペリジンカルボキシレート（Ｉ−１）を、トリフルオロアセトアミド（Ｉ−２）として保護した。次いで、そのＢｏｃ基を除去し、得られたアミン（Ｉ−３）をビニル基質に対しミカエル（MIchael）付加を行い、付加物（Ｉ−４）を得た。この反応は、プロトン性もしくは非プロトン性溶媒、ＥｔＯＨもしくはＤＭＦのいずれかを用い、高溶媒濃度下で非常に容易に進行する。トリフルオロアセテートの加水分解により遊離アミン（Ｉ−５）が生成された。次いで、そのアミンを、還元的アミノ化を通じて３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドとカップリングさせて（Ｉ−６）を形成させ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸とカップリングさせてアミド（Ｉ−７）を形成させ、あるいは３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−塩化スルホニルとカップリングさせてスルホンアミド（Ｉ−８）を形成させた。
スキームＩＩ
【化８】
2008505920.tif 000010
【０１０９】
試薬および条件：（ａ）ＮａＨ、ＮＨＢｏｃ２、ＤＭＦ、１４０℃（ｂ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃（ｃ）Ｈ２（５０ｐｓｉ）、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ（ｄ）８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン、ＤＭＦ、９０℃（ｅ）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２５℃（ｆ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ２ＳＯ４、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ；次いでＮａＢＨ４、２５℃（ｇ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸、ＤＩＰＥＡ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＤＣＭ−ＤＭＦ、２５℃（ｈ）ＤＩＰＥＡ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−塩化スルホニル、ＤＣＭ、２５℃。
【０１１０】
モルホリン（ＩＩ−２）は、２つの別個の方法を用いて調製した。経路Ａでは、クロロメチルモルホリン（ＩＩ−１） (Kato, S.; MorIe, T.; HIno, K.; Kon, T.; Naruto, S.; YoshIda, N.; Karasawa, T.; Matsumoto, J. J. Med. Chem. 1990, 33, 1406に従って調製した) を適当なアミンを用いた求核置換を行って、モノおよびビス−Ｂｏｃアミン産物の混合物（ＩＩ−２およびＩＩ−３、２：１）を得た。別法として、経路Ｂではアミノメチルモルホリン（ＩＩ−４）（上掲の手順に従って調製した）をＢｏｃカルバメートとして保護し、そのベンジル保護基を除去して水素化し、アミン（ＩＩ−５）を得た。次に、８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンを用いたミカエル付加を行い、付加物（ＩＩ−６）を得た。Ｂｏｃ基を除去し、得られたアミンを、還元的アミノ化を通じて３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドとカップリングさせ（ＩＩ−８）を形成し、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸とカップリングさせアミド（ＩＩ−９）を形成し、または３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−塩化スルホニルとカップリングさせスルホンアミド（ＩＩ−１０）を生成した。
スキームＩＩＩ
【化９】
2008505920.tif 000011
【０１１１】
試薬および条件：（ａ）ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＭｅＮＨ２、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１２時間、次いでＮａＢＨ４、２５℃（ｂ）４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−モルホリンカルボン酸、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−ヒドロキシエンツォ（hydroxyenzo）トリアゾール、ＤＣＭ−ＤＭＦ、２５℃（ｃ）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２５℃（ｄ）８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、９０℃
【０１１２】
アルデヒド（ＩＩＩ−１）を、還元的アミノ化を通じてＮ−メチルアミン（ＩＩＩ−２）にトランスフォームした。次いで、得られたアミンをモルホリン酸とカップリングし、アミド（ＩＩＩ−３）を得た。そのＢｏｃ基を除去し、次に、スキームＩとＩＩの両方に記載されるように、８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンに対してミカエル付加を行い、最終化合物（ＩＩＩ−５）を得た。
スキームＩＶ
【化１０】
2008505920.tif 000012
【０１１３】
試薬および条件：（ａ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、０−２５℃；次いでＢｏｃ２Ｏ、ＴＨＦ、２５℃（ｂ）Ｈ２（５０ｐｓｉ）、１０％Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ（ｃ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン、ＥｔＯＨ、８５℃（ｄ）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２５℃（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ２ＳＯ４、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ；次いでＮａＢＨ４、２５℃（ｆ）トルエン中の２０％ホスゲン、トリエチルアミン、ＤＣＭ、０℃。
【０１１４】
モルホリン（ＩＶ−１）(GodfroId, J.−Jら、J. Med. Chem. 1999, 42, 9, 1587に従って調製した)のシアノ基をアミンに還元し、次いで、Ｂｏｃカルバメートで保護した（ＩＶ−２）。ベンジル基を除去して水素化し、ピペラジン（ＩＶ−３）を得た。次に、８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンに対してミカエル付加を行って、付加物（ＩＶ−４）を生成した。Ｂｏｃ基を除去し、得られたアミン（ＩＶ−５）を、還元的アミノ化を通じて３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドとカップリングさせ、（ＩＶ−６）を生成した。次いで、その得られたアミンを、ホスゲンを用いて環化し、ウレア（ＩＶ−７）とした。
スキームＶ
【化１１】
2008505920.tif 000013
【０１１５】
試薬および条件：（ａ）クロロ塩化アセチル、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、０℃（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ−ＴＨＦ、０−２５℃（ｃ）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２５℃（ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＤＣＥ、２５℃。
【０１１６】
ピペラジン（ＩＶ−４）［スキームＩＶに記載される］をアセチル化して、アミド（Ｖ−１）を形成させた。ＮａＨを用いて処理し、環化を誘導して付加物（Ｖ−２）を得た。次いで、そのＢｏｃ保護基を除去し、得られたアミンを、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドを用いた還元的アミノ化を行い、最終の類似物（Ｖ−４）を得た。
スキームＶＩ
【化１２】
2008505920.tif 000014
【０１１７】
試薬および条件：（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃（ｂ）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２５℃（ｃ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ、２５℃（ｄ）クロロ塩化アセチル、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、０℃（ｅ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、０−２５℃
【０１１８】
ピペラジン（ＩＶ−４）［スキームＩＶに記載される］を、カルバメートとして保護した（ＶＩ−１）。そのＢｏｃ保護基を除去し、得られた遊離アミンを、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドを用いた還元的アミノ化を行い、得られた第二級アミンをアシル化し、アミド（ＶＩ−４）を生成した。フッ化物源に曝すことでカルバメートを除去し、クロロアミドでアミンを環化し、最終の類似体（ＶＩ−５）を形成した。
スキームＶＩＩ
【化１３】
2008505920.tif 000015
【０１１９】
試薬および条件：（ａ）ＣＤＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨＣｌ３、ＲＴ；次いで１，１−ジメチルエチル［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバメート、ＤＭＦ、１００℃（ｂ）ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、２５℃（ｃ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ２ＳＯ４、ＤＣＭ−ＥｔＯＨ；次いでＮａＢＨ４、２５℃。
【０１２０】
アミン（ＶＩＩ−１）を、適当なモルホリンとカップリングさせ、ウレア（ＶＩＩ−２）を生成した。そのＢｏｃ保護基を除去し、次いで、得られた遊離アミンを、還元的アミノ化を通じて３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドとカップリングさせ、最終の類似体（ＶＩＩ−３）を生成した。
【０１２１】
一般的実験
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは内部溶媒標準ＣＨＣｌ３またはＭｅＯＨから低磁場への百万分の１単位（δ）で報告される。ＮＭＲデータの略語は、以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレッと、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝三重のダブレット、ａｐｐ＝アパレント、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定されるＮＭＲカップリング定数である。ＣＤＣｌ３は重水素クロロホルムであり、ＣＤ３ＯＤは四重水素メタノール（tetradeuteromethanol）である。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて得られた。全ての温度は、セルシウス度で報告される。イー・マーク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを、薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、イー・マーク・キーゼル（Ｋｉｅｓｅｌ）ゲル６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。分析ＨＰＬＣは、ベックマン・クロマトグラフィーシステムで行った。分取ＨＰＬＣは、ギルソン・クロマトグラフィーシステムを用いて実施した。ＯＤＳは、オクタデシルシリル（octadecylsIlyl）誘導シリカゲルクロマトグラフィーサポートを意味する。ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィーサポートであり、ＹＭＣ株式会社（日本、京都）の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、高分子（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィーサポートであり、ハミルトン（HamIlton）社（ネバダ州リーノー）の登録商標である。セライト（CelIte）（登録商標）は、酸−洗浄された珪藻類のシリカから成る濾過助剤であり、マンビル（ManvIlle）社（コロラド州、デンバー）の登録商標である。
【０１２２】
調製例１
【化１４】
2008505920.tif 000016
８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの調製
（ａ）（２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（アルドリッチ（AldrIch）、１００ｇ、０．８０６ｍｏｌｅ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（アルドリッチ、１６３ｍＬ、０．８０６ｍｏｌｅ）溶液を４時間還流温度で加熱し、次いで、室温まで冷却した。濃縮乾固させ、標記化合物を得た（２３８ｇ、定量）。
【０１２３】
（ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ダウサームＡ（フルカ（Ｆｌｕｋａ）、５００ｍＬ）を、スチールヘッドと灌流コンデンサーを備えた２Ｌの３口フラスコ中にて沸騰（２５０℃）させた。２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ、０．３４ｍｏｌｅ）を５分かけて少しずつ加えた。溶液をさらに１５分間還流温度で加熱し、溶媒を多少蒸発させた。得られた溶液を室温まで冷却し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷中で１時間冷却し、次いで、褐色固体を濾過して取り出し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物（６１．７２ｇ、７３％）を得た。
【０１２４】
（ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン存在下にて乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中の６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４．５７ｇ、３００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水槽中にて（ほぼ室温に維持するために−ラージスケールの場合は適当な氷冷却器を用いても良い）効果的＊に攪拌した。三臭化リン（３０．０ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、攪拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ７にした。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、減圧下にて五酸化リンで乾燥させて標記化合物（８３．５６ｇ、９０％）を得た。
【０１２５】
（ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８３５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３．５６ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に３０分かけて滴加した。攪拌を一晩続け、この時点でＬＣ／ＭＳは鹸化が完了したことを示した。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ６にし、ＴＨＦを減圧にて取り除いた。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ２にし、次いで、水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を氷中にて完全に冷やした。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させ（最初は、回転乾燥機を用いて５０℃で、次いで、高真空下にて５０℃で一晩）、標記化合物（７６．７ｇ、わずかに定量を超える）を得た。この物質は、さらに精製することなく使用した。
【０１２６】
（ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン
乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）懸濁液を、トリエチルアミン（２２２．５ｍＬ、１．６０ｍｏｌｅ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２６５ｍＬ、２．７７ｍｏｌｅ）とジフェニルホスホリルアジド（４１．７５ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴン存在下にて１００℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、濃縮して容積を小さくした。酢酸エチルおよび過剰量の水性重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を振盪させ、いくつかの不溶性固体を濾過して取り出した。層を分離し、有機相を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮乾固させて４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（副産物）および（４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（主産物）の粗混合物を不純物と共に得た。
【０１２７】
さらに精製することなく、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。反応物を３時間攪拌し、次いで、濃縮乾固させた。残渣をＣＨＣｌ３と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、層を分離させた。その水相をＣＨＣｌ３で抽出し、合した有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して容積を小さくした。固体を吸引濾過により収集し、少量のＣＨＣｌ３で洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物の最初の塊（３１．１４ｇ）を得た。濾液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製してさらなる物質（２．９３ｇ、合計＝３４．０７ｇ、７６％）を得た。別に、濾液を室温で一晩放置し、次いで、濾過して標記化合物の第二の塊（２．５ｇ）を得た。
【０１２８】
（ｆ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（２５．２ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）溶液を、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１２．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ（約２ｇずつ）加える間、−５℃に保った。この反応をさらに１時間−５℃で続け、この時点でＴＬＣ＊およびＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。その橙色固体を吸引濾過により収集し、氷冷ＴＨＦで洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物を得た（３１．４２ｇ、９０％）。
【０１２９】
（ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
２Ｌフラスコ＊中のデカリン（混合異性体、５００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム（３１．４２ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８０℃まで加熱し、５分間この温度を保った。混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３で（５００ｍＬ、生成物を溶液中に維持するため）希釈し、得られた混合物を３０分間激しく攪拌して黒色固体の副産物を砕いた。次いで、混合物を、シリカゲルカラムに注ぎ、そのカラムをデカリンを除去するためにＣＨＣｌ３、次いで３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶出し、標記化合物（９．１６ｇ、４０％）を得た。
【０１３０】
（ｈ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
ＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（２．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に、２，４，６−トリビニルシクロボラン−ピリジン複合体（０．９４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間８５℃で攪拌した後、反応内容物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して低融点の固体（１．４３ｇ、９０％）を得た。
【０１３１】
調製例２
【化１５】
2008505920.tif 000017
（Ｓ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシランの調製
（ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
プロピオン酸メチル（４０ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を含むメタノール（１０００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ、０．４４ｍｏｌ）を４８時間攪拌し、次いで蒸発させ、生成物をシリカゲル（ＤＣＭ）クロマトグラフィーにより精製して、続いてＤＣＭ−ヘキサン（４４．６ｇ、４８％）から再結晶した。
【０１３２】
温ダウサームＡ（５０ｍｌ）中のその不飽和エステル（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、還流ダウサームＡに３分かけて加え、さらに還流温度で２０分後、その混合物を冷却してエーテルに注いだ。その沈殿物を濾過して標記化合物（６．２６ｇ、７０％）を得た。
【０１３３】
（ｂ）ブロモメチル−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン
２，６−ルチジン（９．９４ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を含むＤＣＭ中の（２００ｍｌ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を氷中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５ｍｌ、０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間の攪拌の後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカ（ＤＣＭ）で精製した。ＴＥＡ（１２ｍｌ、０．０８６ｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（２２ｍｌ、０．１７ｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．７７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍｌ）中のトリフレート（１３．２ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を、６０℃で３時間加熱し、次いで蒸発させ、シリカゲル（ＤＣＭ）クロマトグラフィーにかけて黄色固体（１０．７ｇ、９５％）を得た。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）中に溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）で１時間処理し、次いで、蒸発させ、シリカゲル（ＤＣＭ）クロマトグラフィーにかけてケトン（１０．４２ｇ、９８％）を得た。
【０１３４】
（ｃ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール
トルエン中のブロモメチル−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン（６．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカム（chlorodIIsopInocam）フェニルボラン（（＋）−ＤＩＰ−塩化物塩）（１２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌し、次いで、ジエタノールアミン（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌し、濾過して蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にかけて、標記化合物を白色固体（４．７３ｇ、７３％）として得た。
【０１３５】
（ｄ）（Ｒ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール（４．８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）と一緒に１時間攪拌し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）にかけて、固体（３．１４ｇ、９２％）、（キラルＨＰＬＣにより９１％ee）を得た。LC/MS (+veイオンエレクトロスプレー) m/z 203 (M+H+)。
【０１３６】
調製例３
【化１６】
2008505920.tif 000018
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの調製
ＤＭＥ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（調製例２ｂによる）（５．０ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）溶液に、ボロン酸トリビニル（１．９６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２３ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下で９０℃３時間の後、反応溶液を減圧にて濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して標記化合物を黄色油状物（２．４４ｇ、８１％）として得た：LC/MS (m/z) (ES) 187 (M+H)+。
【０１３７】
調製例４
【化１７】
2008505920.tif 000019
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
（ａ）メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレート
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍＬ）溶液を氷冷却し、水素化ナトリウム（５４０ｍｇの油中６０％分散）で処理した。１時間後、メチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（３ｇ）（T.R. KellyおよびF.Lang、J. Org. Chem. 61, 1996, 4623−4633）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて約１０ｍＬにした。白色固体を濾過して取り出し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、エステル（０．９５ｇ）を得た；LC/MS (APCI−) m/z 223 ([M−H]−、100%)。
【０１３８】
（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中のメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレート（７８８ｍｇ）溶液を、０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で２時間かけて滴下処理し、一晩攪拌した。約３ｍｌになるまで蒸発させて、水（５ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨ４にした。沈殿した固体を濾過して取り出し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥させて固体（６３６ｍｇ）を得た；LC/MS (APCI−) m/z 209 ([M−H]−、5%)、165 ([M−COOH]−、100%)。
【０１３９】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
トリエチルアミン（０．３９６ｍＬ）を含むＴＨＦ（２４ｍＬ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）溶液を、−１０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍｌ）を加えた。２０分後、その懸濁液を、水（８ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の氷冷溶液中の珪藻土に通じて濾過し、その混合物を３０分攪拌し、そのｐＨをＨＣｌを用いて７にまで下げた。溶媒を蒸発させ、残渣を水中ですり潰した。その産物を濾過し、減圧下で乾燥させて、白色固体（３４６ｍｇ）を得た。；LC/MS (APCI−) m/z 195 ([M−H]−、50%)、165 (100%)。
【０１４０】
（ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン（３３０  ｍｇ）溶液を、二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で攪拌した。さらに、二酸化マンガンを、１時間後（７３０ｍｇ）と１６時間後（３００ｍｇ）に加えた。合計で２０時間後に、混合物を珪藻土に通じて濾過し、その濾液を蒸発させた。その生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を用いて粉砕して集め、固体（１８０ｍｇ）を得た；LC/MS (APCI−) m/z 195 ([M−H]−、95%)、165 (100%)。
【０１４１】
調製例５
【化１８】
2008505920.tif 000020
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸の調製
この酸は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（調製例４ｄによる）（８９０ｍｇ）から、ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）中のオキソン（ペルオキシ一硫酸カリウム）（３．１ｇ）を用いて酸化することにより調製した。室温で１．５時間後に、水（５０ｍＬ）を用いて希釈し，濾過し、減圧にて乾燥させ、白色固体（７５０ｍｇ、７７％）として上記の酸を得た。
【０１４２】
調製例６
【化１９】
2008505920.tif 000021
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホニルクロリドの調製
氷冷クロロスルホン酸（２２ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）溶液に、ベンゾチアジノン（６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。紺色の溶液を、１時間かけて２５℃にまで温め、次いで、４５℃で２時間加熱した。冷却した後、この溶液を氷水に加え、白色沈殿物を形成させた。その固体を濾過し、Ｈ２Ｏ／ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色固体（８．４６ｇ、８８％）として得た；MS (APCI+) m/z 246 (M+H)+。
【０１４３】
調製例７
【化２０】
2008505920.tif 000022
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］−１，５−ナフチリジンの調製
ａ）１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１，２−エタンジオール
氷浴中で３０分間冷却したｔｅｒｔ−ブタノール／水（２００ｍＬ／２００ｍＬ）中のＡＤ−混合−β（５０ｇ）溶液に、８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（調製例１のように調製した）（８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物混合物を室温で４８時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（７５ｇ）を加え、混合物をさらに３０分間攪拌した。それをジエチルエーテルで、次いでクロロホルム中１０％メタノールで数回抽出した。その有機抽出物を、真空下で蒸発させ、油状物（８．９３ｇ、９６％）として所望の産物を得た。MS (+veイオンエレクトロスプレー) m/z 239 (MH+)。キラル分析ＨＰＬＣにより、鏡像体過剰率＝４４％と決定された。
【０１４４】
ｂ）２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）およびジブチルスズ酸化物（３５０  ｍｇ）中のジオール（ａ）（１６．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）溶液に、塩化トシル（１３．２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に，その混合物を水／重炭酸ナトリウムで希釈し、クロロホルムで数回抽出した。合した有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。その残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、クロロホルム中の２０−３０％酢酸エチルで溶出し、所望の産物（２０．３ｇ、７５％）を得た。MS (+veイオンエレクトロスプレー) m/z 393 (MH+)。
【０１４５】
ｃ）７−フルオロ−２−（メトキシ）−８−（２−オキシラニル）−１，５−ナフチリジン
氷浴中で冷却した無水メタノール（１６０ｍＬ）中のトシレート（ｂ）（１０．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）懸濁液に、炭酸カリウム（７．０３ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分冷却した後、混合物を室温でさらに１．７５時間攪拌した。次いで、それを水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン、クロロホルム、次いでクロロホルム中の２０％酢酸エチルで溶出し、標記生成物（５．５５ｇ、９４％）を油状物として得た。MS (+veイオンエレクトロスプレー) m/z 221 (MH+)。
【０１４６】
調製例８
【化２１】
2008505920.tif 000023
４−エテニル−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリンの調製
ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ダウサームＡ（５００ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（４０ｇ、０．３２ｍｏｌｅ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（６５ｍＬ、０．３２ｍｏｌｅ）溶液を、コンデンサーを備えた枝つきフラスコ中で灌流温度にて、エタノールが蒸発してなくなるまで継続して加熱した（計算上、０．５時間）。その溶液を冷却し、ペンタンを加え粘着性の沈殿物を得た。溶媒を棄て、残渣をさらにペンタンで処理し、一晩放置した。その固体を濾過して取り出し、ペンタンでよく洗浄し、標記化合物（６２．４ｇ；７８％、微量のダウサームＡを含む）を得た。
【０１４７】
ｂ）４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＰＢｒ３（６４．５ｇ、２２．５ｍＬ、０．２３９ｍｏｌｅ）を、攪拌し、氷冷ＤＭＦ（７５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（５９ｇ、０．２３９ｍｏｌｅ）懸濁液に滴加し；温度を３０分間１５−２０℃に上げ、次いで約５℃に下げた（出発物質を迅速に溶かし、新たに固体を沈殿させた）。３時間後にその固体を回収し、連続的に冷ＤＭＦ、ヘキサンそして水で洗浄し、次いで一晩減圧下にて４０℃で乾燥させ、標記化合物（４１ｇ、７８％）を得た： LC/MS (ES) m/e 310/312 (M + H)+。
【０１４８】
ｃ）４−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸
部分的にＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４１ｇ、０．１３２ｍｏｌｅ）を、水性２Ｍ水酸化ナトリウム（１９８．４ｍＬ、０．３９６ｍｏｌｅ）で滴下して処理した。２４時間後、その反応をＴＬＣ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて完了させた。混合物を、５Ｍ  ＨＣｌを用いて中和し、次いでＴＨＦを減圧にて取り除いた。残渣を水に溶かし、５Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。固体産物を吸引して集め、水を用いてよく洗浄し、減圧下にて乾燥させ、標記化合物（３４ｇ、９１％）を白色固体としてを得た：MS (ES) m/e 282/284 (M + H)+。
【０１４９】
ｄ）（４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸（３４ｇ、０．１２１ｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（１４１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１８１ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（３６．６ｇ、２８．６ｍＬ、０．１３３ｍｏｌｅ）を加えた。その混合物を１００℃で１時間加熱し（注釈を参照のこと）、次いで冷却し、濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水で洗浄した（一部の不溶性の物質は濾過により取り除いた）。水相をジクロロメタンで抽出し、合した有機を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）て濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１ｋｇ、１：１エーテル／軽油エーテル）にかけて、カルバメート（２２．７ｇ、５３％）を得た：MS (ES) m/e 309/311 (M + H)+, 354/6。
【０１５０】
さらにエーテルを用いて溶出し、幾つかの混合画分を得て、そして３−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシキノリンに純化した（２．０ｇ、６．５％）： MS (ES) m/e 309/311 (M + H)+, 254/6。
【０１５１】
ｅ）３−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシキノリン
（４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．７ｇ、０．０６４３ｍｏｌｅ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。室温で３．５時間後に混合物を濃縮し、残渣を水に溶かした。その溶液を、水性炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした。沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、減圧にて４０℃で一晩乾燥させ、標記化合物（１６．４６ｇ、１０１％）を白色固体として得た： MS (ES) m/e 254/256 (M + H)+。
【０１５２】
ｆ）４−ブロモ−３−メトキシキノリン−３−イル−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
３−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシキノリン（１８．４ｇ、０．０７２７ｍｏｌｅ）を、乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶かし、その溶液を−８℃に冷却した（ＥｔＯＨ−氷浴）。テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（９．３４ｇ、０．０８ｍｏｌｅ）を、温度を−２℃以下に保ちながら、１０分かけて少しずつ加えた。その混合物を、−５℃〜０℃で３０分間攪拌し、次いで黄色沈殿物を濾過して取り出し、連続して冷ＴＨＦそしてヘキサンで洗浄した。減圧にて乾燥させ、標記化合物（１９．４ｇ、７６％）を不溶性橙−黄色固体として得た。
【０１５３】
ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシキノリン
翼攪拌したデカヒドロナフタレン（混合異性体、１２０ｍＬ）を、約６７−１７０℃（内部温度）で加熱し、ジアゾニウムテトラフルオロボレート（６．０ｇ）を３０秒かけて少しずつ加えると、固体が黒色になった。その反応混合物を素早く冷却し、デカヒドロナフタレンを濾過して取り出した。その濾液はさらに処理するために保存した。残渣を、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。多少の不溶性の物質が残った。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２次いで、ＣＨＣｌ３）にかけて、標記化合物（１．１ｇ）を白色固体としてを得た：MS (ES) m/e 256/258 (M + H)+, Rt = 2.65分。約４％のジブロモ不純物が存在した： MS (ES) m/e 316/318/320 (M + H)+ Rt = 2.94 mIn。
【０１５４】
デカヒドロナフタレン溶液を、過剰量のエーテル性ＨＣｌで処理し、固体塩酸塩を回収し、ヘキサンで洗浄した。それを、水性炭酸ナトリウムと反応させることにより遊離塩基に変換し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。これにより、更なる標記化合物（０．８７ｇ；全収量＝１．９７ｇ、４５％）を得た。
【０１５５】
ｈ）４−エテニル−３−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン
アルゴン下で、ＤＭＥ（２６ｍＬ）中の４−ブロモ−３，フルオロ−６−（メトキシ）キノリン（２．３ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を２０分間室温で攪拌した。無水炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）およびビニルボラン：ピリジン複合物（F. KerInsおよびD O’Shea J. Org. Chem. 2002, 67, 4968−4971を参照のこと）（０．２２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃で２時間加熱した。それを冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。この生成物を、少しずつシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出し、白色固体（０．４４ｇ、９０％）を得た。MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 203 (MH+)。
【０１５６】
調製例９
【化２２】
2008505920.tif 000024
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒドの調製
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４（１Ｈ）−ピロン
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却したＤＭＦ（６５０ｍＬ）中のコジック酸（５０ｇ、０．３５２ｍｏｌ）溶液に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３９．５ｇ、０．３５２ｍｏｌ）溶液を加え、得られた懸濁液を５℃〜１０℃で１時間激しく攪拌した（間接攪拌）。４−メトキシベンジルクロリドを滴加し、その混合物を５０℃で３０時間加熱し、続いて９０℃で５時間加熱し、その後、混合物を蒸発させてＤＭＦ量を小さくした。７５０ｍＬの蒸留水を加え、混合物を一晩冷蔵した。得られた固体を濾過して収集し、減圧にて５０℃で乾燥させ、生成物を淡褐色固体（８５ｇ、６４％）として得た；MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 263 (M+H+)。
【０１５７】
ｂ）２−（ヒドロキシメチル）−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４（１Ｈ）−ピリジノン
エタノール（１０５ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４（１Ｈ）−ピロン（４０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）懸濁液に、濃水性アンモニア（２９５ｍＬ）を加え、１８時間還流した。混合物を冷却し、次いで、３時間冷蔵し、氷浴中で４５分間冷却した。固体を濾過して取り出し、冷エタノール、続いて冷石油エーテルで洗浄し、減圧にて乾燥させ、生成物を褐色固体（２６．２１ｇ、６６％）として得た。
【０１５８】
ｃ）［５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピロリジニル］メチルアセテート
ピリジン（１５０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４（１Ｈ）−ピリジノン（２６ｇ、０．１ｍｏｌ）溶液を５℃にまで冷却し、塩化アセチル（１０．４８ｍｌ、０．１４９ｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を攪拌し、室温にまで温め、次いで６０℃で１８時間加熱した。ピリジンを真空下で蒸発させ、残渣を水（２５０ｍＬ）を用いて粉砕し、氷浴中で３０分間冷却した。形成された固体を濾過して取り出し、冷水で洗浄し、減圧下にて乾燥させ、生成物を固体（１５．７ｇ、５０％）として得た；MS (+veイオンエレクトロスプレー) m/z 304(MH+)。
【０１５９】
ｄ）（５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピロリジニル）メチルアセテート
［５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピロリジニル］メチルアセテート（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（６００ｍＬ）中に溶かした。トリエチルアミン（２３ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を水に注ぎ、有機層を集め、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１０−２０％酢酸エチルで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、生成物を固体（２４．９５ｇ、７０％）として得た；MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 436(MH+)。
【０１６０】
ｅ）［４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−ピロリジニル］メチルアセテート
無水トルエン中の（５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピロリジニル）メチルアセテート（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２，２ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（３１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、酢酸パラジウム（１０３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。２−メチル−２−プロパンチオール酸ナトリウムを加え、この系を再び脱気し、その反応物混合物をアルゴン存在下にて６０℃で３時間攪拌し、次いで７０℃でさらに１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、その濾液を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水のと間に分配した。その水層を、酢酸エチルで数回抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２０−３５％酢酸エチルで溶出し、生成物を油状物（９．１ｇ、１００％）として得た；MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 376(MH+)。
【０１６１】
ｆ）｛４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−５−ヒドロキシ−２−ピロリジニル｝メチルアセテート
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の［４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−２−ピロリジニル］メチルアセテート（９ｇ、２４ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルシラン（３．８６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、１０分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、室温で３時間アルゴン存在下で攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンにとり、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１０％−３０％酢酸エチルで溶出し、生成物を油状物（５．１ｇ、８３％）として得た；MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 256(MH+)。
【０１６２】
ｇ）６−（ヒドロキシメチル）−４−メルカプト−３−ピリジノール
｛４−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−５−ヒドロキシ−２−ピロリジニル｝メチルアセテート（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ中に溶かし、混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕し、生成物を固体（１．３５ｇ、８８％）として得た；MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 158(MH+)。
【０１６３】
ｈ）［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−メタノール
無水ＤＭＦ中の６−（ヒドロキシメチル）−４−メルカプト−３−ピリジノール（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウムを加えた。反応混合物を、１０分間攪拌し、ジブロモメタン（０．４４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。ＤＭＦを、減圧にて取り除き、残渣をジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨと水との間に分配した。その水層をジクロロメタン中の５％メタノールで数回抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン中の３−５％メタノールで溶出し、生成物を固体（３８１ｍｇ、７０％）として得た；MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 170(MH+)。
【０１６４】
ｉ）［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−メタノール（０．９２ｇ、５．４４ｍｍｏｌｅ）を、ＲＴでＤＣＭ（５０ｍＬ）中の酸化マンガン（ＩＶ）（３．８３ｇ、４４ｍｍｏｌｅ）を用いて処理し、アルデヒド（５６７ｍｇ、６２％）を固体として得た；MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 168 (MH+)。
【０１６５】
調製例１０
【化２３】
2008505920.tif 000025
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０．１４３ｍｏｌｅ）を、メタノール（４００ｍＬ）に溶かし、メタノール（３３ｍＬ、０．１３ｍｏｌｅ）中の２５％ナトリウムメトキシド溶液を、室温で加えた。その混合物を、３０分間攪拌し、次いで、０℃にまで冷却し、臭素（７．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌｅ）をゆっくり加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、反応を冷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）を用いて停止させた。その溶媒を減圧にて取り除き、さらに精製することなく用いられる物質（３０ｇ、９６％）を得た。
MS (ES) m/z 219.0 (M + H)+。
【０１６６】
ｂ）エチル（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）アセテート
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（３０ｇ、０．１４ｍｏｌｅ）を、アセトン（２００ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８ｍｏｌｅ）、続いてエチルブロモアセテート（１５．７ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を１０時間還流温度で加熱し、次いで、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。その沈殿物を吸引濾過にて取り除き、その濾液を減圧にて濃縮し、さらに精製することなく用いられる物質（３８ｇ、８９％）を得た；MS (ES) m/z 305.0 (M + H)+。
【０１６７】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
エチル（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）アセテート（３８ｇ、０．１２５ｍｏｌｅ）を、冷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶かし、鉄粉（２０ｇ、０．３６ｍｏｌｅ）を加えた。混合物を、機械的に攪拌し、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。その混合物を、シリカゲルパッドに通じて濾過し、その濾液を減圧にて濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５ｇ、５２％）から再結晶した；MS (ES) m/z 229.0 (M + H)+。
【０１６８】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌｅ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌｅ）を、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶かし、その溶液をアルゴンを用いて脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）、続いてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応をアルゴン存在下で、一晩還流温度で加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。その、溶液を連続してＨ２Ｏそして塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧にて濃縮した。固体残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製して、固体（２．５ｇ、３８％）を得た。
MS (ES) m/z 253.0 (M + H)+。
【０１６９】
ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、その溶液を−７８℃に冷却した。淡青色が現れるまで、オゾンを溶液に通じてバブルし、次いで、過剰量のオゾンは酸素を溶液に１５分間通じてバブルすることによって取り除いた。ジメチルスルフィド（１．７６ｍＬ、２４ｍｍｏｌｅ）を溶液に加え、反応物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧にて取り除き、そして残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて粉砕した。集めた固体を、さらにＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて固体（７００ｍｇ、８２％）を得た。
MS (ES) m/z 179.0 (M + H)+。
【０１７０】
調製例１１
【化２４】
2008505920.tif 000026
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボアルデヒドの調製
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０．１４３ｍｏｌｅ）を、メタノール（４００ｍＬ）中に溶かし、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド溶液（３３ｍＬ、０．１３ｍｏｌｅ）を室温で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、０℃で回収し、臭素（７．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌｅ）をゆっくり加えた。その反応物を、０℃で３０分間攪拌し、次いで、反応を冷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）を用いて停止させた。溶媒を減圧にて取り除き、さらに精製することなく用いられる物質（３０ｇ、９６％）を得た。
MS (ES) m/z 219.0 (M + H)+。
【０１７１】
ｂ）エチル（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）アセテート
ヒドロキシピリジン（３０ｇ、０．１４ｍｏｌｅ）を、アセトン（２００ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８ｍｏｌｅ）、続いてエチル  ブロモアセテート（１５．７ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物は、１０時間還流温度で加熱し、次いで、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を吸引濾過により除去し、その濾液を減圧にて濃縮し、さらに精製することなく用いられる物質（３８ｇ、８９％）を得た。
MS (ES) m/z 305.0 (M + H)+。
【０１７２】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ニトロピリジン（３８ｇ、０．１２５ｍｏｌｅ）を、冷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶かし、鉄粉（２０ｇ、０．３６ｍｏｌｅ）を加えた。混合物を機械的に攪拌し、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルパッドに通じて濾過し、その濾液を減圧にて濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５ｇ、５２％）から再結晶させた。
MS (ES) m/z 229.0 (M + H)+。
【０１７３】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ブロモピリジン（１０ｃ）（６．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌｅ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌｅ）を、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶かし、その溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）、続いてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）溶液を加えた。反応物をルゴン存在下、一晩還流温度で加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を、連続してＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧にて濃縮した。その固体残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製して、固体（２．５ｇ、３８％）を得た。MS (ES) m/z 253.0 (M + H)+。
【０１７４】
ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
ピリジン（１０ｄ）（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌｅ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶かし、溶液を−７８℃にまで冷却した。淡青色が現れるまで、オゾンを溶液に通じてバブルし、次いで、過剰量のオゾンは酸素を溶液に１５分間通じてバブルすることによって取り除いた。ジメチルスルフィド（１．７６ｍＬ、２４ｍｍｏｌｅ）を、その溶液に加え、反応物を、−７８℃で３時間、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒は減圧にて取り除き、残渣はＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて粉砕した。集めた固体を、さらにＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ固体（７００ｍｇ、８２％）を得た；MS (ES) m/z 179.0 (M + H)+。
【０１７５】
ｆ）６−ブロモ−７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２０ｇ、８７．７ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（１７５ｍＬ）中に溶かし、氷浴にて冷却した。次いで、塩素ガスを４５分間ゆっくりバブルし、次にその飽和溶液を氷浴にて２時間攪拌した。その混合物を窒素を用いてパージし、温度を＜１５℃に保つようにし、１００ｇのＮａ２ＳＯ３を含む１Ｌの氷水に攪拌しながら、ゆっくり加えた。３０分の攪拌後、生成物を濾過し、水で完全に洗浄し、乾燥させ白色固体（２２．５ｇ、９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 4.76 (2H, s,), 7.78 (1H, s),11.71 (1H, s)。
【０１７６】
ｇ）７−クロロ−６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２２ｇ、８３．７ｍｍｏｌｅ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（１７．３３ｇ、１１７ｍｍｏｌｅ）を、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶かし、その溶液をアルゴンを用いて脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．９ｇ、２ｍｏｌｅ％）、続いてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の炭酸水素カリウム（２１ｇ、２１０ｍｍｏｌｅ）溶液を加えた。反応物をアルゴン存在下で一晩還流温度で加熱し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。溶液を続けてＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧にて濃縮した。残渣をクロロホルム（１２０ｍＬ）でスラリーにし、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。その沈殿産物を濾過して収集し、エーテルで洗浄して、生成物（１６．４ｇ、６８％）をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 4.71 (2H, s), 7.32−7.46 (3H, m), 7.54−7.74 (4H, m), 11.6 (1H, s)。
【０１７７】
ｈ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
７−クロロ−６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（８．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）とメタノール（４０ｍＬ）との混合物に溶かし、その溶液を−７８℃にまで冷却した。オゾンを攪拌しながら溶液に４５分間通じてバブルし、次いで、過剰量のオゾンは酸素を溶液に３０分間通じてバブルすることによって取り除いた。ジメチルスルフィド（２１ｍＬ、２７９ｍｍｏｌｅ）を溶液に加え、反応物を−７８℃で３時間、次いで、室温で一晩攪拌した。その溶媒を減圧にて取り除き、その残渣をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を用いて粉砕した。集めた固体を、さらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ白色固体（４ｇ、６８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 4.86 (2H, m), 7.73 (1H, s); 10.05 (1H, s), 11.84 (1H, s)。
【０１７８】
調製例１２
【化２５】
2008505920.tif 000027
４−エテニル−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの調製
ａ）（２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（アルドリッチ、１００ｇ、０．８０６ｍｏｌｅ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（アルドリッチ、１６３ｍＬ、０．８０６ｍｏｌｅ）溶液を、４時間還流温度で加熱し、次いで、室温まで冷却した。濃縮乾固させ、標記化合物を得た（２３８ｇ、定量）。
【０１７９】
ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ダウサームＡ（フルカ、５００ｍＬ）を、スチールヘッドと灌流コンデンサーを備えた２Ｌの３口フラスコ中にて沸騰（２５０℃）させた。２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ、０．３４ｍｏｌｅ）を５分かけて少しずつ加えた。溶液をさらに１５分間還流温度で加熱し、溶媒を多少蒸発させた。得られた溶液を室温まで冷却し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷中で１時間冷却し、次いで、褐色固体を濾過して取り出し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物（６１．７２ｇ、７３％）を得た。
【０１８０】
ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン存在下にて乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中の６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４．５７ｇ、３００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水槽中にて（ほぼ室温に維持するために−ラージスケールの場合は適当な氷冷却器を用いても良い）効果的＊に攪拌した。三臭化リン（３０．０ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、攪拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ７にした。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、減圧下にて五酸化リンで乾燥させて標記化合物（８３．５６ｇ、９０％）を得た。
【０１８１】
ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８３５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３．５６ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に３０分かけて滴加した。攪拌を一晩続け、この時点でＬＣ／ＭＳは鹸化が完了したことを示した。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ６にし、ＴＨＦを減圧にて取り除いた。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ２にし、次いで、水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を氷中にて完全に冷やした。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させ（最初は、回転乾燥機を用いて５０℃で、次いで、高真空下にて５０℃で一晩）、標記化合物（７６．７ｇ、わずかに定量を超える）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０１８２】
（ｅ）４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）溶液に、塩化チオニル（３ｍＬ）をＮ２保護下にて１回で加えた。１００℃で２時間還流した後、混合物を濃縮し、トルエンを用いて共沸して乾燥させて、黄色固体を得て、それを無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶かした。得られた溶液を０℃まで冷却し、ＮＨ３溶液（５ｍＬ、水中５０％）で処理した。０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を２５℃まで温め、１２時間攪拌した。ＤＣＭを除去し、固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、減圧下にて五酸化リンで乾燥させて、標記化合物（６４８ｍｇ、９１％）を得た。
【０１８３】
（ｆ）４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
０℃のトリエチルアミン（２ｍＬ）を含む無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（６４７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ無水酢酸（１ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた溶液を２５℃まで温め、１時間攪拌した。混合物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとの間に分配した。水層をＣＨＣｌ３で数回抽出した。有機画分を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−２５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物をオフホワイト固体（５４０ｍｇ、９１％）として得た：LC/MS (ES) m/e 220 (M+H)+。
【０１８４】
（ｇ）４−エテニル−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、３：１）中の４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（２８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌｅ）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌｅ）溶液に、２，４，６−トリビニルシクロボラン−ピリジン複合体（１５４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌｅ）を加えた。１時間９０℃で攪拌した後、テトラキス−トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のバッチをさらに加えた。さらに１．５時間還流した後、混合内容物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル画分を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０−１０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を淡黄色固体（１７６ｍｇ、６５％）として得た：LC/MS (ES) m/e 212 (M+H)+。
【０１８５】
調製例１３
７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリルの調製
【化２６】
2008505920.tif 000028
（ａ）３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
氷酢酸（２００ｍＬ）中のバニリン（３０．４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）溶液に、氷酢酸（２０ｍＬ）中の臭素（４６．７９ｇ、０．２９ｍｏｌ）を、１０℃で１時間かけて加えた。さらに酢酸（１００ｍＬ）をその増粘混合物に加え、その反応物を外界温度で２４時間攪拌した。反応物を氷／水（３００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、よく水で洗浄した。真空乾燥させて、明るいベージュの固体（４０．６９ｇ、８９％）を得た：MS (ES) m/z 230.0. (M+H)+。
【０１８６】
（ｂ）３−ブロモ−４，５−ジヒドキシベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の化合物３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１２．１ｇ、０．５２ｍｏｌ）溶液に、三臭化ホウ素（１１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）溶液を０℃で加えた。反応物を０℃で２０分間、次いで、外界温度で２．５時間攪拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、反応をメタノールをゆっくり添加することによって停止させた。溶媒を減圧にて取り除き、ホウ酸トリメチルはメタノールと共沸させることによって取り除いた。真空乾燥させ、さらに精製することなく用いられる暗緑色−褐色固体（１１．５１ｇ、１００％）を得た。MS (ES) m/z 217.2. (M+H)+。
【０１８７】
（ｃ）８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド
ＤＭＦ（２２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４，５−ジヒドキシベンズアルデヒド（１１．５ｇ、０．５２ｍｏｌ）溶液に、炭酸セシウム（５０．７ｇ、１．５６ｍｏｌ）を加えた。混合物を、外界温度で３０分間攪拌し、次いで１，２−ジブロモエタン（１２．７６ｇ、０．６８ｍｏｌ）を加えた。８０℃で４時間加熱した後、ＤＭＦを減圧下にて取り除いた。残渣を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、オフホワイト固体（９．５７ｇ，７５％）を得た：MS (ES) m/z 243.2 (M + H)+。
【０１８８】
（ｄ）７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル
ＤＭＡ（４５ｍＬ）中の８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（４．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＣｕＣＮ（１．８２ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間還流した後、溶液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を、酢酸エチルで数回抽出した。有機画分を合わせ、塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％−３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．９５ｇ、８２％）をオフ−ホワイト固体として得た：LC/ MS (ES) m/z 190 (M + H)+
【０１８９】
調製例１４
５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリルの調製
【化２７】
2008505920.tif 000029
（ａ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド
酢酸（８ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸ナトリウム（６６４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）、続いて臭素（０．７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。その水溶液を、酢酸エチルで数回抽出した。有機画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、次いで濃縮して、さらに精製することなく用いられる所望の化合物（１．４ｇ、９１％）を得た：LC/ MS (ES) m/z 228 (M + H)+
【０１９０】
（ｂ）５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）溶液に、ＣｕＣＮ（５４８ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。１３時間還流した後、溶液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルで数回抽出した。有機画分を合わせ、塩水で洗浄し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％−３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７００ｍｇ、６６％）をオフ−ホワイト固体として得た：LC/ MS (ES) m/z 174 (M + H)+ 。
【０１９１】
調製例１５
８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボアルデヒドの調製
【化２８】
2008505920.tif 000030
（ａ）６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン。
クロロホルム（４００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロフェノール（９．１ｇ）溶液を、重炭酸ナトリウム（１８．５ｇ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１０．０ｇ）で処理し、氷浴中で冷却した。クロロ塩化アセチル（４．２１ｍＬ）を加え、混合物を１時間冷却して攪拌し、次いで、還流温度で２４時間加熱した。それを冷却し、炭酸ナトリウム溶液で希釈し、攪拌して、濾過した。固体を水、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、メタノールに続いて水を用いて粉砕し、固体（６．３ｇ；６３％）を得た。
LC/MS (−ve イオンエレクトロスプレー): m/z 244/246 (M−H)−。
【０１９２】
（ｂ）６−エテニル−８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン。
ジメトキシエタン（３００ｍＬ）中のブロモ−ベンゾオキサジノン（ａ）（６．３ｇ）を、アルゴンを用いて脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８５ｇ）を加え、その溶液を２０分間さらに脱気した。ビニルボロキサン：ピリジン（３．０ｇ）、無水炭酸カリウム（３．５４ｇ）および水（７５ｍＬ）を加え、その混合物を１００℃で一晩加熱した。それを蒸発させ、固体を回収し、水、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、所望の固体（４．４ｇ；８９％）を得た。
LC/MS (−ve イオンエレクトロスプレー): m/z 192 (M−H)−。
【０１９３】
（ｃ）８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボアルデヒド
ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中のベンゾオキサジノン（ｂ）（４．０ｇ）を、四酸化オスミウム（水中の４％溶液を６０点）および過ヨウ酸ナトリウム（９．５ｇ）で処理し、室温で５時間攪拌した。混合物を水性Ｎａ２ＳＯ３および酢酸エチルで希釈した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。固体をメタノールで粉砕し、回収した（１．８ｇ）。
LC/MS (−ve イオンエレクトロスプレー): m/z 194(M−H)−。
【０１９４】
実施例１
６−（｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ピペリジニルメチル）アセトアミド
【化２９】
2008505920.tif 000031
２５℃のＤＣＭ（０．９３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（０．５７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、続けてＤＣＭ（０．９３ｍＬ）中のＴＦＡＡ溶液（０．７２５ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間後、反応を氷水で停止させ、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機画分をＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【０１９５】
粗残渣をＴＦＡ（１２．９ｍＬ）中に溶かし、２５℃で攪拌した。１２時間後、溶液を濃縮して、さらに精製することなく使用されるトリフルオロアセチル塩を橙色固体として得た：LC/MS (ES) m/e 211 (M+H)+。
【０１９６】
(b) 2,2,2−トリフルオロ−N−[(1−{2−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]エチル}−3−ピペリジニル)メチル]アセトアミド 
【化３０】
2008505920.tif 000032
２５℃のＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ピペリジニルメチル）アセトアミド（７．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロアセチル塩溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９ｍＬ、０．１０８）、続けて８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（３．６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１２時間後、溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の３％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物を橙色油状物（３．３ｇ、４３％）として得た：LC/MS (ES) m/e 397 (M+H)+。
【０１９７】
（ｃ）［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミン
【化３１】
2008505920.tif 000033
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１１５ｍＬ、１．５：１）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アセトアミド（３．３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（５．７６ｇ、４１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間後、反応物を減圧下にて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（２％ＮＨ４ＯＨ）中の５％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物を黄色油状物（１．２ｇ、４８％）として得た：LC/MS (ES) m/e 301 (M+H)+。
【０１９８】
（ｄ）６−（｛［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化３２】
2008505920.tif 000034
ＥｔＯＨ：ＤＣＭ（８ｍＬ、１：１）中の［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミン（２２８ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎａ２ＳＯ４、続けて３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（１２２ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間後、ＮａＢＨ４（３４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ間に分配した。合した有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の４％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（２５４ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た：LC/MS (ES) m/e 479 (M+H)+;  1H NMR (CDCl3, 400 Hz) δ8.67 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.453.48 (m, 3H), 3.193.25 (m, 1H), 2.822.99 (m, 1H), 2.452.48 (m, 2H), 2.252.29 (m, 1H), 1.92−1.96 (m, 2H), 1.45−1.75 (m, 6H)。
【０１９９】
物質は、ＭｅＯＨ溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２００】
実施例２
Ｎ−［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミドの調製
【化３３】
2008505920.tif 000035
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミン（１７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−塩化スルホニル（１４２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間後、溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の中の４％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（２４６ｍｇ、８１％）をオフホワイト固体として得た：LC/MS(ES) m/e 529 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (bs, 2H), 7.39−7.41 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90 (bs, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.39−3.41 (m, 2H), 3.14−3.18 (m, 2H), 2.86−2.88 (m, 3H), 2.12−2.15 (m, 2H), 1.70−1.73 (m, 2H), 1,44−1.54 (m, 4H)。
【０２０１】
物質は、ＭｅＯＨ溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２０２】
実施例３
Ｎ−［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
【化３４】
2008505920.tif 000036
ＤＣＭ：ＤＭＦ（８ｍＬ、７：１）中の［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミン（２１５ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（１８１ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１３３ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間後、溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を黄色固体（９０ｍｇ、２６％）として得た：LC/MS (ES) m/e 493 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ8.62 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.45−3.49 (m, 2H), 3.34−3.36 (m, 1H), 3.17−3.20(m, 2H), 2.83−2.87 (m, 2H), 2.22−2.30(m, 2H), 1.81−1.84(m, 2H), 1.70−1.73(m, 2H), 1.40−1.43(m, 2H)。
【０２０３】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２０４】
実施例４
６−（｛［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（ａ）１，１−ジメチルエチル｛［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート
【化３５】
2008505920.tif 000037
２５℃のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の１−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メタンアミン（４．１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７ｍＬ、３０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（６．１ｇ、定量）を白色固体として得た：LC/MS (ES) m/e 306 (M+H)+。
【０２０５】
（ｂ）１，１−ジメチルエチル（２−モルホリニルメチル）カルバメート
【化３６】
2008505920.tif 000038
２５℃のＥｔＯＨ（８５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート（２．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７８０ｍｇ、３０重量％）を加えた。その懸濁液をパールシェイカー（Parr Shaker）を用いて５０ｐｓｉで水素化した。１２時間後、混合物をセライト（登録商標）に通じて濾過し、そのパッドをＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮して、さらに精製することなく用いられる標記化合物（１．７ｇ、９２％）を白色固体として得た：LC/MS (ES) m/e 217 (M+H)+。
【０２０６】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート
【化３７】
2008505920.tif 000039
１，１−ジメチルエチル（２−モルホリニルメチル）カルバメート（１．７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）および８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１．３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）中で混合し、９０℃で１２時間以上加熱した。次いで、溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（９５０ｍｇ、３５％）を白色泡沫として得た；LC/MS (ES) m/e 403 (M+H)+。
【０２０７】
（ｄ）［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミン
【化３８】
2008505920.tif 000040
２５℃のＤＣＭ（２４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート（９５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ）中のＨＣｌ溶液を滴加した。１２時間後、反応物を濃縮して、さらに精製することなく用いられる標記化合物のＨＣｌ塩（５４６ｍｇ、７６％）を黄色泡沫として得た：LC/MS (ES) m/e 303 (M+H)+。
【０２０８】
（ｅ）６−（｛［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化３９】
2008505920.tif 000041
ＥｔＯＨ：ＤＣＭ（６ｍＬ、１：１）中の［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミン（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩溶液にＮａ２ＳＯ４（７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、続けてＤＩＰＥＡ（０．４８１ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（８９ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間後、ＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ−Ｈ２Ｏ間に分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の４％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（１５０ｍｇ、５７％）を黄色泡沫として得た：LC/MS (ES) m/e 481 (M+H)+;  1H NMR (CDCl3, 400 Hz) δ8.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.82−3.86 (m, 1H), 3.66−3.76 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.26−3.31 (m, 2H), 2.80−2.83 (m, 2H), 2.72−2.75 (m, 3H), 2.64−2.67 (m, 2H), 2.22−2.25 (m, 1H), 1.99−2.01 (m, 1H)。
物質は、MeOH中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の4M HClで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２０９】
実施例５
Ｎ−［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
【化４０】
2008505920.tif 000042
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０ｍＬ、４：１）中の［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミン（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（１７５ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１２９ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の３％ＭｅＯＨ）により精製して標記化合物（４０ｍｇ、１２％）を黄色泡沫として得た：LC/MS (ES) m/e 495 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.76 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84−3.87 (m, 1H), 3.58−3.67 (m, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.27−3.43 (m, 3H), 2.89−2.91 (m, 1H), 2.80−2.81 (m, 1H), 2.71−2.79 (m, 2H), 2.20−2.23 (m, 1H), 1.96−2.09 (m, 1H)。 
【０２１０】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２１１】
実施例６
Ｎ−［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
【化４１】
2008505920.tif 000043
［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミン（１４９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩を［（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピペリジニル）メチル］アミンの代わりに用いることを除き、実施例２に従って標記化合物（８０ｍｇ、４４％）を黄色固体として調製した：LC/MS (ES) m/e 531 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ8.63 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.82−3.85 (m, 1H), 3.55−3.57 (m 2H), 3.54 (s, 2H), 3.40−3.43 (m, 2H), 2.97−2.99 (m, 3H), 2.84−2.86 (m, 1H), 2.80−2.83 (m, 2H), 2.28−2.31 (m, 1H), 2.01−2.05 (m, 1H)。
【０２１２】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２１３】
実施例７
６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化４２】
2008505920.tif 000044
１，１−ジメチルエチル｛［（２Ｒ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート（２．５２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）をラセミ混合物の代わりに用いることを除き、実施例４に従って標記化合物（２５７ｍｇ、６８％）を黄色泡沫として調製した：LC/MS (ES) m/e 481 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3, 400 Hz) δ8.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.82−3.86 (m, 1H), 3.66−3.76 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.26−3.31 (m, 2H), 2.80−2.83 (m, 2H), 2.72−2.75 (m, 3H), 2.64−2.67 (m, 2H), 2.22−2.25 (m, 1H), 1.99−2.01 (m, 1H)。
【０２１４】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２１５】
実施例８
６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化４３】
2008505920.tif 000045
１，１−ジメチルエチル｛［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート（２．３５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）をラセミ混合物の代わりに用いることを除き、実施例４に従って、標記化合物（３１６ｍｇ、６３％）を黄色泡沫として調製した：LC/MS (ES) m/e 481 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3, 400 Hz) δ8.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.82−3.86 (m, 1H), 3.66−3.76 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.26−3.31 (m, 2H), 2.80−2.83 (m, 2H), 2.72−2.75 (m, 3H), 2.64−2.67 (m, 2H), 2.22−2.25 (m, 1H), 1.99−2.01 (m, 1H)。
【０２１６】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２１７】
実施例９
６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化４４】
2008505920.tif 000046
１，１−ジメチルエチル｛［（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート（２．３５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）をラセミ混合物の代わりに、および８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１８５ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに用いることを除き、実施例４に従って、標記化合物（８８ｍｇ、５２％）を黄色泡沫として調製した：LC/MS (ES) m/e 499 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ8.66 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.89−3.92 (m, 1H), 3.79−3.81 (m, 2H), 3.64−3.66 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.46−3.50 (m, 2H), 2.94−2.97 (m, 2H), 2.80−2.83 (m, 2H), 2.76−2.78 (m, 2H), 2.26−2.28 (m, 1H), 2.03−2.05 (m, 1H)。
【０２１８】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２１９】
実施例１０
６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（ａ）１，１−ジメチルエチル［（（２Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート
【化４５】
2008505920.tif 000047
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（メチルオキシ）−８−（２−オキシラニル）−１，５−ナフチリジン（１７０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）溶液を、９０℃まで加熱した。１２時間後、得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の３％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（２０３ｍｇ、５２％）を橙色油状物として得た：LC/MS (ES) m/e 419 (M+H)+。
【０２２０】
（ｂ）６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化４６】
2008505920.tif 000048
１，１−ジメチルエチル［（（２Ｒ）−４−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート（２０３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメートの代わりに用いることを除き、実施例４に従って、標記化合物（１４５ｍｇ、６０％）を黄色固体として調製した：LC/MS (ES)  m/e 497 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz)  δ8.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.89−3.92 (m, 1H), 3.67−3.80(m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.12−3.15 (m, 1H), 2.81−2.87 (m, 2H), 2.51−2.68 (m, 3H), 2.29−2.35 (m, 1H), 2.03−2.09(m, 1H)。
【０２２１】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２２２】
実施例１１
６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化４７】
2008505920.tif 000049
１，１−ジメチルエチル［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］カルバメートの代わりに用いることを除き、実施例１０に従って、標記化合物（８９ｍｇ、４３％）を黄色固体として調製した：ＬC/MS (ES)  m/e 497 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.89−3.92 (m, 1H), 3.67−3.80(m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.12−3.15 (m, 1H), 2.81−2.87 (m, 2H), 2.51−2.68 (m, 3H), 2.29−2.35 (m, 1H), 2.03−2.09(m, 1H)。
【０２２３】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２２４】
実施例１２
Ｎ−メチル−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］−２−モルホリンカルボキサミドの調製
（ａ）６−［（メチルアミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化４８】
2008505920.tif 000050
２５℃のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ、１：１）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｅＮＨ２（０．７６９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）を加えた。１２時間後、ＮａＢＨ４（７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ−Ｈ２Ｏ間に分配した。水性溶液をＤＣＭで数回抽出し、有機画分を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の０−３％ＭｅＯＨ）により精製して標記化合物（２８０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た：LC/MS (ES) m/e 210 (M+H)+。
【０２２５】
（ｂ）１，１−ジメチルエチル  ２−（｛メチル［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−モルホリンカルボキシレート
【化４９】
2008505920.tif 000051
２５℃のＤＣＭ：ＤＭＦ（１３ｍｌ、５：１）中の４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−モルホリンカルボン酸（３０８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）溶液に、６−［（メチルアミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の０−３％ＭｅＯＨ）により精製して標記化合物（２８２ｍｇ、５０％）をオフホワイト固体として得た：LC/MS (ES) m/e 423 (M+H)+。
【０２２６】
（ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］−２−モルホリンカルボキサミド
【化５０】
2008505920.tif 000052
ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル２−（｛メチル［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−モルホリンカルボキシレート（２８２ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）溶液をＨＣｌ溶液（０．８４ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ溶液）で滴下処理した。１２時間後、溶液を濃縮し、その粗塩をさらに精製することなく使用した（２１７ｍｇ、定量）：LC/MS (ES) m/e 323 (M+H)+。
【０２２７】
（ｄ）Ｎ−メチル−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］−２−モルホリンカルボキサミド
【化５１】
2008505920.tif 000053
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］−２−モルホリンカルボキサミド（２１７ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩、ＤＩＰＥＡ（０．３４９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１１３ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃まで加熱した。１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（２８０ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た：LC/MS (ES) m/e 509 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, 回転異性体の影響により観測される二重線) δ8.62 (dd (二重線観測（doublIng ovserved）), 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd (二重線観測), 1H), 7.62(dd (二重線観測), 1H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.95 (dd (二重線観測), 1H), 4.42−4.59 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.92−3.97 (m, 1H), 3.70−3.78 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.42−3.46 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.13−3.16 (m, 1H), 2.88−2.99 (m, 4H), 2.36−2.47 (m, 2H)。
【０２２８】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２２９】
実施例１３
６−（｛［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
（ａ）１，１−ジメチルエチル｛［１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジニル］メチル｝カルバメート
【化５２】
2008505920.tif 000054
０℃のＴＨＦ（３４ｍＬ）中の１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボニトリル（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）溶液に、ＬＡＨ（１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）溶液を滴加した。溶液を室温まで温め、さらに１２時間攪拌した。反応を酒石酸カリウムナトリウムを滴加して停止させ、次いで、ＤＣＭで数回抽出した。有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮して、透明油状物としてアミンを得て、それをそのまま使用した。
【０２３０】
２５℃のＴＨＦ（３４ｍＬ）中のその粗アミンにビス（１，１−ジメチルエチル）二炭酸塩（８８８ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の１％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物を透明な油状物（１．１ｇ、８２％）として得た：LC/MS (ES) m/e 396 (M+H)+。
【０２３１】
（ｂ）１，１−ジメチルエチル（２−ピペラジニルメチル）カルバメート
【化５３】
2008505920.tif 000055
ＥｔＯＨ（８５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛［１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジニル］メチル｝カルバメート（１．１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（６６０ｍｇ、３０重量％）を加えた。その懸濁液をパールシェイカーを用いて５０ｐｓｉで水素化した。１２時間後、懸濁液をセライト（登録商標）に通じて濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮して、さらに精製することなく用いられる標記化合物（６００ｍｇ、定量）を白色固体として得た；LC/MS (ES) m/e 216 (M+H)+。
【０２３２】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］カルバメート
【化５４】
2008505920.tif 000056
８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（５６８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル（２−ピペラジニルメチル）カルバメート（６００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で混合し、８５℃で１２時間以上加熱した。次いで、溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（６４５ｍｇ、５５％）を白色泡沫として得た：LC/MS (ES) m/e 420 (M+H)+。
【０２３３】
（ｄ）［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］アミン
【化５５】
2008505920.tif 000057
２５℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］カルバメート（３８０ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ溶液（２．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ）を滴加した。１２時間後、反応物を濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）に再び溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）で中和した。次いで、得られた溶液を濃縮し、シリカパッド（ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の５％ＭｅＯＨ）に通じて洗浄し、標記化合物を黄色油状物（２２０ｍｇ、７６％）として得た：LC/MS (ES) m/e 320 (M+H)+。
【０２３４】
（ｅ）６−（｛［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン  
【化５６】
2008505920.tif 000058
ＤＣＭ：ＤＭＦ（４ｍＬ、１：１）中の［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］アミン（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、続けて３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間後、ＮａＢＨ４（２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ−Ｈ２Ｏ間に分配した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２−ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の３％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（５０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た：LC/MS (ES) m/e 498 (M+H)+;  1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ 8.64 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 (d,  J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J =  7.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.46−3.55 (m, 2H), 2.98−3.06 (m, 3H), 2.78−2.88 (m, 4H), 2.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.21−2.26 (m 1H), 1.90−1.95 (m, 1H)。
【０２３５】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２３６】
実施例１４
６−｛［７−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化５７】
2008505920.tif 000059
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（｛［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（６８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）（実施例１３に従って調製）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）溶液に、ホスゲン溶液（０．０７２ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ、トルエン中２０％）を滴加した。その反応物をこの温度で３時間攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の２％ＭｅＯＨ）により精製して茶色がかった油状物を得て、それを分取用シリカプレート（ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の３％ＭｅＯＨ）を用いてさらに精製し、標記化合物を橙色固体（１１ｍｇ、１５％）として得た：LC/MS (ES) m/e 524 (M+H)+;  1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ8.54 (s, 1H),  8.09 (d, J = 9.1 He , 1H), 7.59 (d, J =  7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H),  4.30 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68−3.71 (m, 1H), 3.58−3.67 (m, 1H), 3.33−3.43 (m, 5H), 2.88−2.95 (m, 4H), 2.72−2.76 (m, 2H), 1.95−2.08 (m, 2H)。
【０２３７】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２３８】
実施例１５
６−｛［（｛（２Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］モルホリン−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化５８】
2008505920.tif 000060
ＥｔＯＨ：ＤＣＭ（１：１０）中の（｛４−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］モルホリン−２−イル｝メチル）アミン（１２１ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の遊離塩基溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（２８９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、続けて３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（６６．７ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間後、ＮａＢ（０２ＣＣＨ３）３Ｈ（１２７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応物を濾過し、濃縮し、残渣クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の１０％ＭｅＯＨ）により精製して標記化合物（１８２ｍｇ、９９％）を黄色泡沫として得た：LCMS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 483 (M+H)+; 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ8.59 (s, 1H), 8.17 (d, J=9.06Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.05Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.07Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.96−3.72 (m, 4H), 3.68−3.62 (m, 1H), 3.39−3.29 (m, 2H), 2.95−2.85 (m, 2H), 2.77−2.68 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.07−1.95 (m, 3H)。
【０２３９】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２４０】
実施例１６
６−メトキシ−４−｛２−［（２Ｓ）−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化５９】
2008505920.tif 000061
４−｛２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１６６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を（｛４−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］モルホリン−２−イル｝メチル）アミンの代わりに、および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（７４ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドの代わりに用いること、さらにＮａＨＣＯ３（３５０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡに代えて用いることを除き、実施例４に従って、標記化合物（７８ｍｇ、３８％）を黄色固体として調製した：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 490 (M+H)+; 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.08Hz, 1H), 7.26−7.21 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.06Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.00−3.68 (m, 4H), 3.72−3.63 (m, 1H), 3.65−3.59 (m, 2H), 2.98−2.70 (m, 5H), 2.39−2.33 (m, 1H), 2.10−2.02 (m, 4H)。
【０２４１】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２４２】
実施例１７
６−メトキシ−４−｛２−［（２Ｓ）−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化６０】
2008505920.tif 000062
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒドを３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドの代わりに用いることを除き、実施例１６に従って、標記化合物（９５ｍｇ、５０％）を黄色固体として調製した。このアルデヒド（７３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を４−｛２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１５１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）に加え、続けてＮａＨＣＯ３（３３０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 506 (M+H)+; 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.08Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.81Hz, 1H), 7.24 (d, J=9.08Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.83Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.95−3.90 (m, 3H), 3.89−3.85 (m, 1H), 3.71−3.63 (m, 1H), 3.62−3.56 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.93−2.75 (m, 6H), 2.38−2.33 (m, 1H), 2.11−2.06 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。
【０２４３】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２４４】
実施例１８
６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化６１】
2008505920.tif 000063
［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミン（１２７ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を４−｛２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの代わりに、および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（６１ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドの代わりに用いることを除き、実施例１６に従って、標記化合物（７８ｍｇ、４８％）を黄色固体として調製した：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 498 (M+H)+;  1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ9.68 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J=9.22Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.81Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.20Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.83Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91−3.73 (m, 3H), 3.72−3.69 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.25−3.21 (m, 2H), 2.93−2.91 (m, 2H), 2.75−2.72 (m, 2H), 2.66−2.64 (m, 2H), 2.29−2.26 (m, 1H), 2.07−2.02 (m, 2H)。
【０２４５】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２４６】
実施例１９
６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化６２】
2008505920.tif 000064
［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミン（１３２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を４−｛２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）モルホリン−４−イル］エチル｝−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの代わりに用いることを除き、（５９ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）アルデヒドを用いて、実施例１６に従って、標記化合物（８４ｍｇ、５２％）を黄色固体として調製した：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 482 (M+H)+; 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.22Hz, 1H), 7.32 (d, J=6.55Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.06Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94−3.83 (m, 3H), 3.73−3.69 (m, 1H), 3.24−3.22 (m, 2H), 2.92−2.89 (m, 2H), 2.74−2.76 (m, 2H), 2.67−2.65 (m, 2H), 2.29−2.27 (m, 1H), 2.07−2.03 (m, 2H)。
【０２４７】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２４８】
実施例２０
８−フルオロ−６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化６３】
2008505920.tif 000065
遊離塩基アミン（２７４ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を用い、８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボアルデヒド（１０５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドの代わりに用いることを除き、実施例１５に従って、標記化合物（１４８ｍｇ、５５％）を黄色固体として調製した：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 500 (M+H)+; 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ8.61 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.05Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.04Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.05Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.90−3.87 (m, 1H), 3.74−3.61 (m, 4H), 3.39−3.35 (m, 2H), 2.89−2.87 (m, 2H), 2.78−2.75 (m, 2H), 2.71−2.58 (m, 2H), 2.31−2.28 (m, 1H), 2.06−2.03 (m, 1H)。
【０２４９】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２５０】
実施例２１
７−クロロ−６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化６４】
2008505920.tif 000066
遊離塩基アミン（１０７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を用い、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（７１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドの代わりに用いることを除き、実施例１５に従って、標記化合物（１４８ｍｇ、５５％）を黄色固体として調製した：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 517 (M+H)+; 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ8.60 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.04Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.59Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.04Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.99−3.87 (m, 3H), 3.81−3.78 (m, 1H), 3.68−3.64 (m, 1H), 3.40−3.37 (m, 2H), 2.97−2.93 (m, 2H), 2.79−2.75 (m, 4H), 2.31−2.28 (m, 1H), 2.07−2.05 (m, 1H)。
【０２５１】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２５２】
実施例２２
［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミン
【化６５】
2008505920.tif 000067
遊離塩基アミン（９８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を用い、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（５１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドの代わりに用いることを除き、実施例１５に従って標記化合物（１３９ｍｇ、９６％）を淡黄色固体として調製した：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 472 (M+H)+; 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ8.52 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.04Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (d, J=9.04Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.15 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80−3.44 (m, 4H), 3.31−3.28 (m, 2H), 2.82−2.77 (m, 2H), 2.67−2.57 (m, 4H), 2.21−2.16 (m, 1H), 1.95−1.93 (m, 1H)。
【０２５３】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２５４】
実施例２３
７−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル
【化６６】
2008505920.tif 000068
遊離塩基アミン（１２５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を用い、７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル（７２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドの代わりに用いることを除き、実施例１５に従って、標記化合物（６８ｍｇ、３５％）を黄白色固体として調製した：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 494 (M+H)+; 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ8.54 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.04Hz, 1H), 7.02−6.99 (m, 3H), 4.59 (br s, 1H), 4.31−4.22 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.84−3.81 (m, 1H), 3.64−3.60 (m, 3H), 3.34−3.30 (m, 2H), 2.83−2.81 (m, 2H), 2.70−2.66 (m, 2H), 2.60−2.57 (m, 2H), 2.24−2.20 (m, 1H), 2.01−1.95 (m, 2H)。
【０２５５】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２５６】
実施例２４
５−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（
【化６７】
2008505920.tif 000069
遊離塩基アミン（１２２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を用い、５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（６６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドの代わりに用いることを除き、実施例１５に従って、標記化合物（６６ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として調製した：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 478 (M+H)+; 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ8.54 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.04Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (d, J=9.05Hz, 1H), 4.67−4.63 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.65−3.60 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.20−3.16 (m, 2H), 2.85−2.80 (m, 2H), 2.70−2.65 (m, 2H), 2.60−2.55 (m, 2H), 2.23−2.19 (m, 1H), 2.00−1.95 (m, 2H)。
【０２５７】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２５８】
実施例２５
６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１およびＤ２）
（ａ）１，１−ジメチルエチル［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート
【化６８】
2008505920.tif 000070
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−オキシラニル  ）−１，５−ナフチリジン（１７５ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバメート（１８２ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で混合し、７０℃で１２時間以上加熱した。その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（３４０ｍｇ、９８％）を油状物として得た；LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 437 (M+H)+。
【０２５９】
（ｂ）２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］−１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール
【化６９】
2008505920.tif 000071
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート（３４０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（２．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ）を滴加した。１２時間後、反応物を濃縮して、さらに精製することなく用いられる標記化合物のＨＣｌ塩（３１０ｍｇ、９７％）を白色固体として得た：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 337 (M+H)+。
【０２６０】
（ｃ）６−（｛［（（２Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化７０】
2008505920.tif 000072
２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］−１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール（３１０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノールの代わりに用い、それを３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（１６６ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）と反応させることを除き、実施例１０に従って、淡黄色固体を得るために、標記化合物（２５５ｍｇ、６４％）をジアステレオマーの混合物として調製した。
【０２６１】
ジアステレオマーの混合物をキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ）により精製した。速く溶出したジアステレオマーをＤ１とした：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 515 (M+H)+; 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ9.22 (br. s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J=9.15Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.81Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.14Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.83Hz, 1H), 5.63−5.58 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.87−3.81 (m, 3H), 3.71−3.65 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.12−3.05 (m, 1H), 2.92−2.85 (m, 1H), 2.75−2.60 (m, 4H) 2.37−2.32 (m,1H), 2.09−2.04 (m,1H)。遅く溶出したジアステレオマーをＤ２とした：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 515 (M+H)+: 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ9.15 (br. s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (d, J=9.14Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.81Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.14Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.83Hz, 1H), 5.67−5.58 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.85−3.82 (m, 3H), 3.77−3.73 (m, 1H), 3.65−3.59 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.09−3.01 (m, 1H), 2.96−2.89 (m, 1H), 2.76−2.66 (m, 4H) 2.36−2.29 (m,1H), 2.15−2.09 (m,1H)。
【０２６２】
これらの固体を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２６３】
実施例２６
６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ１およびＤ２）
（ａ）１，１−ジメチルエチル［（（２Ｒ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート
【化７１】
2008505920.tif 000073
１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］カルバメート（２２７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を１，１−ジメチルエチル［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバメートの代わりに用い、７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−オキシラニル）−１，５−ナフチリジン（１９８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を用いることを除き、実施例２５ａに従って、標記化合物（３９３ｍｇ、１００％）を無色油状物として調製した：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 437 (M+H)+。
【０２６４】
（ｂ）２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］−１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール
【化７２】
2008505920.tif 000074
実施例２５ｂに従って、標記化合物（３６８ｍｇ、１００％）を、さらに精製することなく用いられる白色固体として調製した：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 337 (M+H)+。
【０２６５】
（ｃ）６−（｛［（（２Ｒ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン  
【化７３】
2008505920.tif 000075
２−［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］−１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノール（４１７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を２−［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］−１−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エタノールの代わりに用い、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（２３８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と反応させることを除いて、実施例２５ｃに従って、標記化合物（３１５ｍｇ、１００％）を、ジアステレオマーの白色固体混合物として調製した。
【０２６６】
ジアステレオマーの混合物をキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ）により精製した。速く溶出したジアステレオマーをＤ１とした：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 515 (M+H)+; 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 8.26 (d, J=9.14Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.81Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.14Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.83Hz, 1H), 5.66−5.60 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.89−3.78 (m, 4H), 3.66−3.60 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.09−3.02 (m, 1H), 2.97−2.93 (m, 1H), 2.76−2.71 (m, 4H) 2.35−2.30 (m,1H), 2.15−2.10 (m,1H)。遅く溶出したジアステレオマーはＤ２とした：LC/MS (+ve イオンエレクトロスプレー) m/z 515 (M+H)+: 1H NMR (CHCl3, 400MHz) δ8.66 (s, 1H), 8.27 (d, J=9.15Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.82Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.15Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.86Hz, 1H), 5.67−5.62 (m, 1H), 4.31−4.04 (s, 6H), 4.01−3.92 (m, 1H), 3.81−2.75 (m, 1H), 3.59−3.45 (m, 3H), 3.21−2.72 (m, 6H), 2.53−2.47 (m, 1H), 2.26−2.17 (m, 1H)。
【０２６７】
これらの固体を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジエチルエーテル中の過剰量の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２６８】
実施例２７
６−［（８−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル［（１−（クロロアセチル）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］カルバメート
【化７４】
2008505920.tif 000076
０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］カルバメート（４００ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）［実施例１３により調製］溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２６８μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）、続けてクロロ塩化アセチル（７６μＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液とＤＣＭとの間に分配した。層を分離し、その水相をＤＣＭで数回逆抽出した。合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の１％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（４００ｍｇ、８５％）を黄色泡沫として得た：LCMS (ES) m/e 496 (M+H)+。
【０２６９】
ｂ）１，１−ジメチルエチル８−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート
【化７５】
2008505920.tif 000077
０℃のＴＨＦ−ＤＭＦ（１２ｍＬ、１２：１）中の１，１−ジメチルエチル［（１−（クロロアセチル）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］カルバメート（４００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）溶液にＮａＨ（９７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を少しずつ加えた。２５℃で４時間後、溶液をＨ２Ｏで停止させ、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を次の工程にてそのまま使用した：LCMS (ES) m/e 460 (M+H)+。  
【０２７０】
ｃ）８−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝オクタヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン
【化７６】
2008505920.tif 000078
２５℃のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＢｏｃ−アミン（３７２ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）溶液に，ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１．４ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ）を滴加した。１２時間後、溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ中の塩に過剰量のＥｔ３Ｎを加えることにより中和した。その溶液を濃縮し、シリカパッド（ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の３％ＭｅＯＨ）に通じて精製し、標記化合物（２９１ｍｇ、定量）を透明な油状物として得た：LCMS (ES) m/e 360 (M+H)+。
【０２７１】
ｄ）６−［（８−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化７７】
2008505920.tif 000079
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の８−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝オクタヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（１３０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（７０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１１５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液とＤＣＭとの間に分配した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の０．５−２％ＭｅＯＨ）により精製して標記化合物（１００ｍｇ、５２％）を淡黄色泡沫として得た：LCMS (ES) m/e 538 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24−4.65 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.57−3.66 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.37−3.51 (m, 2H), 3.30−3.33 (m, 1H), 3.07−3.15 (m, 2H), 3.00−3.05 (m, 2H), 2.72−2.82 (m, 3H), 2.33−2.40 (m, 1H), 2.10−2.16 (m, 1H), 1.99−2.05 (m, 1H)。 
【０２７２】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２７３】
実施例２８
６−［（８−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  ２−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
【化７８】
2008505920.tif 000080
０℃でＤＣＭ（１１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］カルバメート（４６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）［実施例１３により調製］溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０６μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、続けて９−クロロギ酸フルオレニルメチル（３１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間後、反応物をＨ２ＯとＤＣＭとの間に分配した。その層を分離し、水相をＤＣＭで数回逆抽出した。合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（５８０ｍｇ、８２％）を黄色泡沫として得た：LCMS (ES) m/e 642 (M+H)+。
【０２７４】
ｂ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  ２−（アミノメチル）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
【化７９】
2008505920.tif 000081
２５℃のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中のＢｏｃ−アミン（５８０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ）を滴加した。１２時間後、溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ中の塩に過剰量のＥｔ３Ｎを加えることにより中和した。溶液を濃縮し、シリカパッド（ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中の５％ＭｅＯＨ）に通じて精製し、標記化合物（４８０ｍｇ、定量）を透明な油状物として得た：LCMS (ES) m/e 542 (M+H)+。
【０２７５】
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  ４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【化８０】
2008505920.tif 000082
ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（８ｍＬ、１５：１）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル２−（アミノメチル）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（４２５ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（１５３ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液とＤＣＭとの間に分配した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（４９０ｍｇ、７５％）を淡黄色泡沫として得た：LCMS (ES) m/e 720 (M+H)+。
【０２７６】
ｄ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  ２−（｛（クロロアセチル）［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
【化８１】
2008505920.tif 000083
０℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中のアミン（４９０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロ塩化アセチル（６５μＬ、０．８１８ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間に分配した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（５００ｍｇ、９２％）を黄色泡沫として得た：LCMS (ES) m/e 796 (M+H)+。
【０２７７】
ｅ）６−［（８−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン  
【化８２】
2008505920.tif 000084
０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のＦｍｏｃ−アミン（９０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１３６μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。１２時間かけて２５℃まで温めた後、さらにＴＢＡＦ（５７μＬ、５７μｍｏｌ）をこの温度で加え、その溶液をさらに６時間攪拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間に分配し、水相をＤＣＭで数回逆抽出した。合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（１５ｍｇ、２５％）を白色泡沫として得た：LCMS (ES) m/e 538 (M+H)+;  1H NMR (CD3OD, 400 MHz)  δ8.65 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.59 (ABカルテット, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.47−3.53 (m, 2H), 3.32−3.36 (m, 3H (CD3ODシグナルのため不明確)), 3.11−3.17 (m, 2H), 2.92−3.03 (m, 2H), 2.82−2.90 (m, 2H), 2.61−2.65 (m, 1H), 2.39−2.45 (m, 2H), 2.02−2.11 (m, 1H)。
【０２７８】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２７９】
実施例２９
６−（｛［（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メチル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
【化８３】
2008505920.tif 000085
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（３６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに用いることを除き、実施例１３に従って、標記化合物（１０５ｍｇ、３５％）を黄色泡沫として調製した：LCMS (ES) m/e 480 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ8.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.43−3.48 (m, 2H), 3.00−3.08 (m, 3H), 2.83−2.92 (m, 4H), 2.61 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.21−2.29 (m, 1H), 1.95−1.99 (m, 1H)。
【０２８０】
物質は、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰量の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２８１】
実施例３０
【化８４】
2008505920.tif 000086
（２Ｓ）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル｛［（２Ｓ）−４−（｛［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート
【化８５】
2008505920.tif 000087
室温のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−アミン（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）およびカルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。５時間後、反応内容物を減圧にて濃縮して固体にした。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶かし、１，１−ジメチルエチル［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバメート（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。１００℃で３時間後、反応溶液を濃縮し、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、標記化合物（６８％、０．５７ｇ）をオフホワイト固体として得た：LC−MS (EI) m/z 418 (M+H)+。
【０２８２】
ｂ）（２Ｓ）−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリンカルボキサミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛［（２Ｓ）−４−（｛［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート（０．４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌｅ）溶液に、ＨＣｌ（１０ｍＬ、ジオキサン（dIaxane）中４Ｍ）を加えた。室温で５時間後、懸濁液を減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中の残った残渣に、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ（０．６６ｍＬ）と３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（０．２０ｇ、１．０５ｍｍｏｌｅ）を加えた。１２時間攪拌した後、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌｅ）をこの反応溶液に加え、攪拌をさらに２時間続けた。シリカゲルを反応  溶液に加え、内容物を減圧下で濃縮した。固体内容物をシリカゲルカラムに注ぎ、生成物を［ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨＣｌ３、１：９］で溶出して標記化合物（７０％）をオフホワイト固体として得た：LC−MS (EI) m/z 496 (M+H)+; 1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.95 (m,1H), 3.66−3.76 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.26−3.31 (m, 2H), 2.94 (m, 2H)。
【表１−１】
2008505920.tif 000088
【表１−２】
2008505920.tif 000089
【表１−３】
2008505920.tif 000090
【表１−４】
2008505920.tif 000091
【表１−５】
2008505920.tif 000092
【表１−６】
2008505920.tif 000093
【表１−７】
2008505920.tif 000094
【０２８３】
実施例３１
抗菌活性アッセイ：
細胞全体の抗菌活性は、臨床検査標準協議会（ＮＣＣＬＳ）が推奨する手順、ドキュメントＭ７−Ａ６、「Methods for DIlutIon SusceptIbIlIty Tests for BacterIa that Grow AerobIcally」を用いた液体（ブロス）微小希釈法により決定された。化合物は、０．０１６ｍｃｇ／ｍＬから１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の２倍希釈系列にて試験された。
【０２８４】
化合物は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumonIae）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカーリス菌（Enterococcus faecalIs）およびエンテロコッカス・ファエシウム菌（Enterococcus faecIum）を含むグラム陽性生物のパネルに対して評価した。
【０２８５】
加えて、化合物は、インフルエンザ菌（HaemophIlus Influenzae）、マラキセラ・カタラリス菌（Moraxella catarrhalIs）、大腸菌（EscherIchIa colI）、緑膿菌（Pseudomonas aerugInosa）、プロテウス・ミラビリス菌（Proteus mIrabIlIs）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（LegIonella pneumophIla）、エンテロバクター・クロアカ菌（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・アエロゲネス菌（Enterobacter aerogenes）、肺炎杆菌（KlebsIella pneumonIae）およびステロトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophIlIa）を含むグラム陰性株のパネルに対して評価した。
【０２８６】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える成長を阻害する化合物の最小濃度として決定された。ミラー読み取り装置を、ＭＩＣ評価項目を決定するのを補助するために用いた。
【０２８７】
当業者であれば、潜在的なリード化合物であるのは２０ｍｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有するいずれかの化合物であると考えるであろう。例えば、列記された実施例（１〜３０）に記載の各化合物は、本出願により同定されるように、上記の生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ≦２０ｍｇ／ｍｌを有した。
【０２８８】
実施例３２
ラット感染モデル
本発明の特定の化合物は、ラット感染モデルについて試験された。特定の病原−に感染していない雄のスプラグー・ダウリー（Sprague−Dawley）ＣＤラットを全ての細菌株について用いた。各治療群は、５匹の動物から構成される。感染は、インフルエンザ菌Ｈ１２８の細菌懸濁液１００ｍｌおよび肺炎連鎖球菌１６２９の細菌懸濁液５０ｍｌを非外科的挿管を介して気管支内点滴注入することによって行った。化合物は全て、感染後１、７、２４および３１時間で強制経口投与により投与された。各実験には、付加的な動物の群が含まれ、未処理感染対照として提供された。治療が終了した後、約１７時間でその動物を屠殺し、肺を摘出し、標準方法に従って生存細菌数を数えた。検出の下限は、１．７ｌｏｇ１０ＣＦＵ／肺であった。
【０２８９】
生体内での活性は、２５〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲の用量を経口投与することにより肺炎連鎖球菌１６２９感染ラットにて、および幾つかの化合物については２５〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲の用量を経口投与することによりインフルエンザ菌Ｈ１２８感染ラットの感染モデルにて観察された。特定の式（Ｉ）で示される化合物は、肺炎連鎖球菌１６２９と未処理対照とを比較して、肺における生存数が２ログ倍以上低かった。特定の式（Ｉ）で示される化合物は、インフルエンザ菌Ｈ１２８と未処理感染対照とを比較して、肺における生存数は４ログ倍以上低かった。本発明の化合物は、１日２回の５０ｍｇ／Ｋｇの投薬を２日行ってもラットで毒性が観察されなかったというその低い毒性ゆえに特に興味深い。
【０２９０】
本発明は、これまでの本明細書中で例示された実施形態に制限されないこと、ならびに本権利が例示の実施例および添付の特許請求の範囲内にある全ての改変に及ぶことは理解されるべきである。
【国際調査報告】
2008505920.tif 000099