(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。これらの化合物は、哺乳動物における疼痛などのＶＲ１受容体の過活性化により誘発される疾患状態を治療するために有用である。さらに本発明は、前記化合物を含む医薬組成物を提供する。    【化１】2008535801.tif 000132
2008535801.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2008535801.tif 000128
［式中、
ＡおよびＢは独立に、ＣＲ１２またはＮであり、ＤおよびＥはそれぞれ独立に、ＣＲ９またはＮであり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表すか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から７員の炭素環または１個もしくは２個の非隣接炭素原子が酸素原子、イオウ原子またはＮＨにより置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ＮＨ２、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環を表し、Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すか、Ｒ７およびＲ８は、ＥがＣＲ９である場合、それらが結合している炭素原子と一緒に、５員から８員の炭素環または１個もしくは２個の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、ＮまたはＮＨ基により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、前記炭素環または複素環は非置換であるか、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す］。
【請求項２】
ＡがＣＲ１２を表し、ＤがＣＲ９を表し、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ５が水素を表し、Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、ピリジル、ピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノを表し、Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルを表し、Ｒ１２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはヒドロキシメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＢおよびＥが同時にＮではなく、Ｒ１がメチルを表し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルまたは２−メトキシ−１，１−ジメチルエチルを表し、ただし、ＢがＮを表し、Ｒ８がトリフルオロメチルを表すか、ＥがＮを表し、Ｒ２がフルオロを表す場合を除く、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、水素を表し、Ｒ６が水素、メチル、エチル、メトキシまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立に、水素またはフルオロを表し、Ｒ１２が水素、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチルまたはエチルを表し、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がメチル、エチルまたはメトキシを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６がトランスである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチルオキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−エチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（スルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−（メチルオキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−（メチルオキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−４−イルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
２−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−モルホリン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−｛４−［１，１−ジメチル−２−（メチルオキシ）エチル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド；および
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド；
またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；および
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ＶＲ１アンタゴニストが適応となる疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、侵害性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背部痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、失禁、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患、熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症、卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの肺疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害、脳血管虚血などの虚血、癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐ならびに肥満から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ＶＲ１アンタゴニストが適応となる疾患を治療するために、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物を有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、他の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
【請求項１７】
式（Ｉａ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化２】
2008535801.tif 000129
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１と同様に定義され、Ｒ２ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルを表す］。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化３】
2008535801.tif 000130
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１と同様に定義される］。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化４】
2008535801.tif 000131
［式中、Ｄ、Ｅ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１と同様に定義される］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換Ｎ−（Ｎ−スルホニルアミノアリールメチル）シクロプロパンカルボキサミド化合物および治療におけるその使用に関する。これらの化合物は特に、ＶＲ１（Ｉ型バニロイド）受容体のアンタゴニストとして有用であり、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、神経痛、神経障害、神経損傷、熱傷、偏頭痛、首根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、膀胱疾患、炎症などを治療するために有用である。さらに本発明は、前記化合物を含む医薬組成物および前記化合物を調製するために有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、リガンド作動性非選択的陽イオンチャネルである。これは、一過性受容器電位スーパーファミリーの一員であると考えられる。ＶＲ１は、ポリモーダルな侵害受容器と認識されており、これは、複数の疼痛刺激、例えば有害な熱、プロトンおよびバニロイドを統合する（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ４５１：１５１〜１５９、２００５）。ＶＲ１の主な分布は、感覚（Ａδ−およびＣ−）線維にあり、これは、知覚神経節に細胞体を有する双極ニューロンである。これらのニューロンの末梢線維は、皮膚、粘膜およびほぼすべての内臓に分布している。さらに、ＶＲ１は、膀胱、腎臓、脳、膵臓および様々な種類の臓器に存在することが判明している。ＶＲ１アゴニスト、例えばカプサイシンまたはレシニフェラトキシンを使用する一連の研究は、ＶＲ１陽性神経が、痛覚を含む様々な生理的応答に関係していると考えられることを示唆している（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１３（３）：３３８〜３９５、１９９１、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３１４：４１０〜４２１、２００５およびＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３８８：７５〜８０、２００５）。組織分布とＶＲ１の役割との両方に基づき、ＶＲ１アンタゴニストは、良好な治療可能性を有するはずである。
【０００３】
国際公開第２００５００３０８４号パンフレットは、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル類似体を検討しており、これは、ＶＲ１アンタゴニストとしての活性を有すると述べられている。国際公開第２００２１６３１８号パンフレットは、様々なスルホニルアミノベンジルチオ尿素誘導体およびＮ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアセトアミド誘導体をバニロイド受容体の調整剤として開示している。国際公開第２００４０４７７３８号パンフレットは、様々なアリールシクロプロピルカルボン酸アミドをカリウムチャネル開口剤として開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
全身投与によるＶＲ１受容体との高い結合活性を有し、良好な半減期を有する改善されたＶＲ１選択的アンタゴニストを提供されることが望ましい。他の有望な利点には、低い毒性、良好な吸収、良好な可溶性、低いタンパク質結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの低い阻害活性、低いＱＴ延長および良好な代謝安定性が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
さて、置換Ｎ−（Ｎ−スルホニルアミノアリールメチル）シクロプロパンカルボキサミド化合物は、全身投与により鎮痛作用を有する有望なＶＲ１アンタゴニストであることが判明した。本発明の化合物は、低い毒性、良好な吸収、良好な半減期、良好な可溶性、低いタンパク質結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの低い阻害活性、低いＱＴ延長および良好な代謝安定性を示しうる。
【０００６】
本発明は、次の式（Ｉ）または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する：
【０００７】
【化１】
2008535801.tif 000003
［式中、
ＡおよびＢは独立に、ＣＲ１２またはＮであり、
ＤおよびＥはそれぞれ独立に、ＣＲ９またはＮであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表すか、
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から７員の炭素環または１個もしくは２個の非隣接炭素原子が酸素原子、イオウ原子またはＮＨにより置換されていてもよい複素環を形成し、
Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ＮＨ２、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環を表し、
Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すか、
Ｒ７およびＲ８は、ＥがＣＲ９である場合、それらが結合している炭素原子と一緒に、５員から８員の炭素環または１個もしくは２個の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、ＮまたはＮＨ基により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、前記炭素環または複素環は非置換であるか、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す］。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素または塩素原子を意味する。
【０００９】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」との用語は、必要な数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和基を意味し、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチルブチル基が含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチルブチル基である。
【００１０】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」との用語は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されている前記で定義された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味し、これらに限られないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）、ヒドロキシｎ−ブチル、ヒドロキシイソ−ブチル、ヒドロキシｓｅｃ−ブチルおよびヒドロキシｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。好ましいヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソ−プロピル（例えば２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）およびヒドロキシｎ−ブチルである。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」との用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、前記と同様に定義される）を意味し、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００１２】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」との用語は、ヒドロキシ基で置換されている前記で定義された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味し、これらに限られないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、ヒドロキシイソ−プロポキシ、ヒドロキシｎ−ブトキシ、ヒドロキシイソ−ブトキシ、ヒドロキシｓｅｃ−ブトキシおよびヒドロキシｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。好ましいヒドロキシアルコキシ基は、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシおよびヒドロキシｎ−ブトキシである。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」との用語は、前記で定義された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている前記で定義された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを意味する。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」との用語は、前記で定義された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている前記で定義された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを意味する。好ましいアルコキシ−アルコキシ基は、メトキシメトキシ、メトキシエトキシまたはエトキシエトキシ基である。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」との用語は、前記で定義された１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味し、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、ブロモメチルおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル基が含まれる。好ましいハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基である。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」および「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」との用語は、前記で定義された１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−を意味し、これらに限られないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、ブロモメトキシおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブトキシ基が含まれる。好ましいハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−およびハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ基である。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」および「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ」との用語は、前記で定義された１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｓ−を意味し、これらに限られないが、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルチオ、２，２，２−トリクロロエチルチオ、３−フルオロプロピルチオ、４−フルオロブチルチオ、クロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、ヨードメチルチオ、ブロモメチルチオおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルチオ基が含まれる。好ましいハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオ基は、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルチオ基である。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル」および「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルフィニル」との用語は、前記で定義された１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＳＯ−を意味し、これらに限られないが、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルフィニル、２，２，２−トリクロロエチルスルフィニル、３−フルオロプロピルスルフィニル、４−フルオロブチルスルフィニル、クロロメチルスルフィニル、トリクロロメチルスルフィニル、ヨードメチルスルフィニル、ブロモメチルスルフィニルおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルスルフィニル基が含まれる。好ましいハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルフィニル基は、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニルおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルフィニル基である。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル」および「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル」との用語は、前記で定義された１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−を意味し、これらに限られないが、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルホニル、２，２，２−トリクロロエチルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、４−フルオロブチルスルホニル、クロロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル、ヨードメチルスルホニル、ブロモメチルスルホニルおよび４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルスルホニル基が含まれる。好ましいハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル基は、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニルおよび２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルスルホニル基である。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「３員から７員の炭素環」および「５員から８員の炭素環」との用語は、必要な数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味し、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「３員から７員の複素環」および「５員から８員の複素環」との用語は、１個または２個の非隣接炭素原子が酸素、イオウまたはＮＨで置換されている、必要な数の炭素原子を有する炭素環を意味する。このような複素環の例には、これらに限られないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロプラジン、テトラヒドロピリミジンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランが含まれる。好ましい複素環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピリジンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランである。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の複素環」との用語は、１から３個の窒素ヘテロ原子か、１個または２個の窒素原子および１個の酸素または１個のイオウヘテロ原子を含む５員または６員複素環を意味し、これらに限られないが、１Ｈ−ピロール、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジノ、２−ピロリジル、３−ピロリジル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、モルホリノおよびチオモルホリノが含まれる。好ましい５員または６員複素環は、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノおよびチオモルホリノである。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−」との用語は、アルキルが前記で定義されているアルキル−ＮＨ−を意味し、これらに限られないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれる。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノである。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−」との用語は、アルキルが前記で定義されているジアルキル−Ｎ−を意味し、これらに限られないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、メチルｎ−プロピルアミノ、エチルｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチルｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｓｅｃ−ブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれる。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノである。
【００２５】
好ましくはＡは、ＣＲ１２であり、Ｂは、ＣＲ１２またはＮであり、Ｄは、ＣＲ９であり、Ｅは、ＣＲ９またはＮであり、さらに好ましくはＡは、ＣＲ１２であり、Ｂは、ＣＲ１２またはＮであり、Ｄは、ＣＲ９であり、Ｅは、ＣＲ９またはＮであり、ここで、ＢおよびＥは、同時にＮではなく、さらにいっそう好ましくはＡは、ＣＲ１２であり、Ｂは、ＣＲ１２またはＮであり、Ｄは、ＣＲ９であり、Ｅは、ＣＲ９またはＮであるが、ただし、ＢがＮであり、Ｒ８がトリフルオロメチルであるか、ＥがＮであり、Ｒ２がフルオロである場合を除き、最も好ましくはＡは、ＣＲ１２であり、Ｂは、ＣＲ１２であり、Ｄは、ＣＲ９であり、Ｅは、ＣＲ９である。
【００２６】
好ましくはＲ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、さらに好ましくはメチルである。
【００２７】
好ましくはＲ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは水素、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００２８】
好ましくはＲ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、さらにいっそう好ましくは水素、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチルまたはエチルである。
【００２９】
好ましくはＲ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、さらにいっそう好ましくは水素、メチルまたはエチル、最も好ましくは水素である。
【００３０】
好ましくはＲ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、さらに好ましくはＲ５は水素であり、さらに好ましくはＲ６は水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、さらにいっそう好ましくは水素、メチル、エチル、メトキシまたはヒドロキシメチルであり、最も好ましくはメチル、エチルまたはメトキシであり、さらに好ましくはＲ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に水素である。
【００３１】
好ましくはＲ７およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、ピリジル、ピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ、さらに好ましくは水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノ、４−ピリジル（４−イル−ピリジン）、ピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノであり、最も好ましくは、水素またはフルオロである。
【００３２】
好ましくはＲ８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルであり、さらに好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルであり、さらにいっそう好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルまたは２−メトキシ−１，１−ジメチルエチルであり、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである。
【００３３】
好ましくはＲ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、さらに好ましくは水素、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００３４】
好ましくはＲ５およびＲ６は、トランスである。
【００３５】
本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）中の各変数が、それぞれの変数での好ましい群から選択されるものが含まれる。
【００３６】
本発明の特に好ましい化合物は、下記の実施例部分に挙げられているものならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物である。
【００３７】
ＶＲ１アンタゴニストである式（Ｉ）の化合物は、幅広い障害を治療する際に、特に、哺乳動物、特にヒトにおける急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、侵害性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背部痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、失禁、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患、熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症、卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの肺疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害、脳血管虚血などの虚血、癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐ならびに肥満などを治療する際に有用であるようである。疼痛、特に神経障害性疼痛の治療が、好ましい使用である。
【００３８】
生理的疼痛は、外部環境からの有害であるかもしれない刺激による危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特殊なセットを介して作動し、末梢の伝達機構を介して侵害刺激により活性化される（総説に関してはＭｉｌｌａｎ、１９９９年、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４頁）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い独特の特徴的な小さい直径を有する軸索である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間および質、ならびにその組織分布に系統立てられた脊髄に対する投射により、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害神経線維に存在し、それには、２つの主なタイプ、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器インプットにより生じた活性は、背角での複雑な処理の後に、直接または脳幹リレー核を介して、視床腹側基底へ、次いで皮質へと伝達され、そこで、疼痛の感覚が生じる。
【００３９】
疼痛は通常、急性または慢性と分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命（ふつうは１２週間以下）である。これは通常、特定の外傷などの特定の原因に随伴し、往々にして、強く重度である。これは、手術、歯科的処理、挫傷または捻挫から生じる特定の外傷の後に起こりうる疼痛の種類である。急性疼痛は通常、何らかの持続的な心理的応答はもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、３カ月よりも長く持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性手術後疼痛である。
【００４０】
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じると、侵害受容器活性の特性が変化し、末梢に、損傷の周りで局所的に、さらに侵害受容器が終わる部分を中心に増感がある。これらの作用が、疼痛の増強性感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構が有用であり、修復プロセスをより良好に開始させうる保護行動を促進する。損傷が治ったら、感覚が正常に戻ると、通常は予想されるであろう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは往々にして、神経系の損傷による。この損傷は往々にして、適応不良および異常な活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００４１】
不快で異常な感覚が患者の症状のうちの主なものである場合に、臨床的な疼痛が存在する。各患者は、まったく不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示しうる。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があるか、刺すようである自発的疼痛；２）侵害刺激に対する過大な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常で無害な刺激により生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が含まれる。急性および慢性疼痛の様々な形態を患う患者は、同様の症状を示しうるが、ベースにある機構は、様々であり、したがって、異なる治療方策が必要である。したがって、さらに疼痛を、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を含む異なる病態生理学に従って、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
【００４２】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷をもたらしうる激しい刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入により活性化され、その末端のレベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次いでこれは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へとリレーされる（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は迅速に伝達し、強く、刺すような疼痛感覚の原因となる一方で、無髄Ｃ線維は、比較的遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵臓炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛による顕著な形態である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群または放射線後症候群）などの慢性疼痛でありうる。癌性疼痛はさらに、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こりうる。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破断または腰咬合小面関節、仙腸関節、脊髄周囲筋もしくは後縦靱帯の異常が原因でありうる。背痛は、自然に解消することもあるが、何人かの患者では、少なくとも１２週間より長く続くと、これは、特に衰弱性でありうる慢性症状になりうる。
【００４３】
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または不全により開始または誘発される疼痛と現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により誘発されうるので、「神経障害性疼痛」との用語は、様々な原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が含まれる。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので、異常である。これは往々にして、元の原因が散逸した後にも存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる（Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者の間でも往々にして不均一であるので、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、１４１〜１４７頁；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。これらには、持続しうる自発疼痛ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発疼痛が含まれる。
【００４４】
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的細胞事象であり、膨潤および疼痛をもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６頁）。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国に最も一般的な慢性炎症状態のうちの１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要でありうることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されており、そのうちのほとんどが、６０歳を超えており、このことにより、人口の年齢が上がるにつれて、４０００万人まで増加し、多大な公衆衛生問題になると予測されている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２年、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。変形性関節症を伴うほとんどの患者が、随伴疼痛により、医学的な手当を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生での身体障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎関節および仙腸骨関節の関節炎をもたらすリウマチ性疾患である。これは、一生を通して生じる背痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
【００４５】
炎症性疼痛の他のタイプは、これらに限られないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に随伴する疼痛を含む内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に随伴する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系部分が含まれる。内臓に随伴する疼痛は、消化器系内臓疼痛および非消化器系内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす、よく生じる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、幅広い疾患状態が含まれ、これらは、ＦＢＤ、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性複数症候群（ＦＡＰＳ）に関して、さらに、ＩＢＤ、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関してを含めて、現在では多少しか制御されていなく、すべて一様に、内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎および膵臓炎に随伴する疼痛ならびに骨盤疼痛が含まれる。
【００４６】
いくつかのタイプの疼痛は、多数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することを特記すべきである。
【００４７】
他のタイプの疼痛には、
・  筋肉痛、線維筋肉痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、栄養失調症（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎｏｐａｔｈｙ）、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じる疼痛；
・  アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を含む心臓および血管疼痛；
・  偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害を伴う頭痛などの頭部疼痛；ならびに
・  歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛症候群を含む口顔疼痛
が含まれる。
【００４８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。組成物は好ましくは、前記で定義された疾患状態を治療するために有用である。
【００４９】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を医薬品として使用するために提供する。
【００５０】
さらに本発明は、哺乳動物に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容できる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける前記で定義された疾患状態を治療する方法を提供する。
【００５１】
さらに本発明は、前記で定義された疾患状態を治療するための医薬品を製造する際の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容できる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５２】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的許容できる塩もしくは溶媒和物と、他の薬理学的に活性な薬剤との組合せを提供する。
【００５３】
さらに本発明は、式（Ｉａ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する：
【００５４】
【化２】
2008535801.tif 000004
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、前記と同様に定義され、Ｒ２ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルを表す］。
【００５５】
好ましくは、Ｒ２ａは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、さらに好ましくはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
【００５６】
さらに本発明は、式（ＩＩ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する：
【００５７】
【化３】
2008535801.tif 000005
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同様に定義される］。
【００５８】
さらに本発明は、式（ＩＩＩ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する：
【００５９】
【化４】
2008535801.tif 000006
［Ｄ、Ｅ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は前記と同様に定義される］。
【００６０】
本発明の好ましい中間体化合物は、式（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）中の各変数が、各変数に関する前記の好ましい群から選択されるものである。
【００６１】
本明細書、特に「一般的合成」および「実施例」において、次の略語を使用することがある：
ＢＥＰ                                テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム、
ＢＯＰ                                ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、
ＣＤＩ                                塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、
Ｃｏ（ＴＰＰ）                        ５，１０，１５，２０テトラフェニル−２１Ｈ，２３ＨポルフィンＣｏ（ＩＩ）、
ＤＣＣ                                ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＣＭ                                ジクロロメタン、
ＤＭＥ                                １，２−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン、
ＤＭＦ                                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ                              ジメチルスルホキシド、
ＥＤＣ                                塩化水素１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
ＥｔＯＡｃ                            酢酸エチル、
ＥｔＯＨ                              エタノール、
ＨＯＢｔ                              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＭｅＯＨ                              メタノール、
ＮＭＰ                                Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２    パラジウムジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロメタン錯体、
ＴＨＦ                                テトラヒドロフラン、
ＴＦＡ                                トリフルオロ酢酸。
【００６２】
一般的合成
本発明の化合物を、次の反応スキームに示されているような、このタイプの化合物を調製するためによく知られている様々な方法により調製することができる。後記で使用される「保護基」との用語は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらにより編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている通常のヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味している。次の一般的な方法では、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、他に記載のない限り、式（Ｉ）の化合物に関する前記と同様に定義される。
【００６３】
次の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を説明している。
【００６４】
スキーム１
【００６５】
【化５】
2008535801.tif 000007
ステップ１Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、カップリング試薬の存在下または不在下に、式（ＩＩ）のアミン化合物と式（ＩＩＩ）の酸化合物とをカップリング反応させることにより、式（Ｉ）のアミド化合物を調製することができる。さらに、活性化カルボン酸誘導体を介して、この反応を実施することもできる。適切なカップリング試薬は、ペプチド合成で通常使用されるものであり、例えば、ジイミド（例えばＤＣＣ、ＥＤＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ＢＥＰ、ＣＤＩ、ＢＯＰ、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、アジ化ジエチルホスホリル、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルが含まれる。
【００６６】
ＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、反応を実施することができる。
【００６７】
反応は通常、好ましくは溶媒の存在下に行う。必要な反応または試薬に不利な作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶解することができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；ＮＭＰ；スルホラン；ＤＭＳＯ；２−ブタノン；アセトニトリル；ＤＣＭ、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ならびにＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。
【００６８】
反応は、広範囲の温度で行うことができ、正確な反応温度は、本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質および使用される出発原料または試薬などのファクターに左右される。しかしながら一般に、−２０℃から１００℃、さらに好ましくは約０℃から６０℃の温度で反応を実施すると便利であることが判明している。反応に必要な時間は、多くのファクター、特に使用される反応温度ならびに試薬および溶媒の性質に応じて幅広く変動してもよい。しかしながら、前記の好ましい条件下に反応を行うと、５分から１週間、さらに好ましくは３０分から２４時間で通常は十分であろう。
【００６９】
あるいは、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応により、式（ＩＩＩ）の化合物を初めにアシルハロゲン化物誘導体に変化させることもできる。次いで前記のように、生じたアシルハロゲン化物を式（ＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００７０】
スキーム２
これは、式（ＩＩ）の化合物の調製を説明している。
【００７１】
【化６】
2008535801.tif 000008
［式中、Ｘは、スルホキシまたはハロゲン、例えばクロロなどの適切な脱離基であり、
Ｍ１は、リチウムなどの金属またはＭｇＹであり（ここでＹは、水素またはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲンを表す）、
Ｍ２は、リチウムなどの金属またはＭｇＹである（ここでＹは、水素またはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲンを表す）］。
【００７２】
ステップ２Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、遷移金属触媒の存在下に、式（ＩＶ）の化合物を金属シアン化物試薬でシアン化することにより、式（Ｖ）の化合物を調製することができる。
【００７３】
適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＭｅＯＨまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；およびＤＭＥが含まれる。適切な金属シアン化物試薬には例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン化物；シアン化鉄（ＩＩ）、シアン化コバルト（ＩＩ）、シアン化銅（Ｉ）、シアン化銅（ＩＩ）またはシアン化亜鉛（ＩＩ）などの遷移金属シアン化物；シアン化ナトリウム、シアン化ホウ化水素；およびシアン化トリメチルシリルが含まれる。
【００７４】
この反応を、適切な遷移金属触媒の存在下に実施することができる。使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般的に使用される任意の触媒をこの場合にも使用することができる。このような触媒の例には：テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。
【００７５】
この反応を、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には：トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよびトリフェニルアルシンが含まれる。
【００７６】
反応は、０℃から２００℃、さらに好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【００７７】
ステップ２Ｂ
このステップでは、式（Ｖ）のシアノ化合物を式Ｒ３Ｍ１の有機金属化合物と求核性付加させることにより、式（ＶＩ）のイミン化合物を調製することができる。反応は、溶媒の存在下に実施することができる。適切な溶媒の例には例えば：ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【００７８】
式Ｒ３Ｍ１の有機金属化合物は、Ｒ３のハロゲン化物化合物の反応により調製することができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；ならびにフェニルリチウムおよびリチウムナフチリド（ｎａｐｈｔｈｙｌｉｄｅ）などのアリールリチウムが含まれる。適切な金属の例には、マグネシウムが含まれる。好ましい不活性溶媒には例えば、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【００７９】
ステップ２Ｃ
このステップでは、式（ＩＩ）の化合物のアミンを、式（ＶＩ）のイミン化合物と式Ｒ４Ｒ２の有機金属化合物とを求核性付加させることにより調製することができる。反応は、溶媒の存在下に実施することができる。適切な溶媒の例には例えば：ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【００８０】
式Ｒ４Ｍ２の有機金属化合物は、Ｒ４のハロゲン化物化合物の反応により調製することができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；ならびにフェニルリチウムおよびリチウムナフチリドなどのアリールリチウムが含まれる。適切な金属の例には、マグネシウムが含まれる。好ましい不活性溶媒には例えば、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【００８１】
Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である場合、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム３に示されている式（Ｖ）の化合物から調製することもできる。
【００８２】
スキーム３
【００８３】
【化７】
2008535801.tif 000009
ステップ３Ａ
このステップでは、例えば知られている水素化分解条件下で、水素雰囲気下に金属触媒の存在下に、またはギ酸またはギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下に、不活性溶媒中で式（Ｖ）の化合物を水素化することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。望ましい場合には、酸性条件下に、例えば塩酸または酢酸の存在下に、反応を実施することができる。好ましい金属触媒は例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒；Ｐｄ−Ｃ；水酸化パラジウム−炭素；酸化白金；白金−炭素；ルテニウム−炭素；ロジウム−酸化アルミニウム；およびロジウム塩化トリス［トリフェニルホスフィン］から選択する。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノールおよびエタノールなどのアルコール；ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸；またはこれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日間、好ましくは３０分から２４時間である。この反応は、水素雰囲気下、１から１００ａｔｏｍ、好ましくは１から１０ａｔｏｍの圧力範囲で実施することができる。
【００８４】
スキーム４
これは、式（ＩＩＩ）の化合物の調製を説明している。
【００８５】
【化８】
2008535801.tif 000010
ステップ４Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、塩基性条件下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物をトリフルオロメタンスルホン化反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。好ましい塩基は例えば、これらに限られないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物；またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。適切な溶媒の例には、トルエン；キシレン；ＤＭＥ；ＤＭＳＯ；ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；およびジエチルエーテルが含まれる。反応温度は通常、−７８℃から２００℃の範囲、好ましくは０℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から２０時間である。
【００８６】
ステップ４Ｂ
このステップでは、不活性溶媒中、遷移金属触媒の存在下、オレフィン化条件下に、ビニル金属、酢酸ビニルまたはビニルメチルエーテル試薬を用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物でオレフィン化することにより、式（Ｘ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、水性ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫ２ＣＯ３などの水性塩基の存在下または不在下で、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；およびジエチルエーテルが含まれる。適切なビニル試薬には例えば、トリブチルビニルスタンナン、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム、トリメチルビニルスタンナン、トリフェニルビニルスタンナン、トリブチルビニルシラン、トリメチルビニルシラン、トリフェニルビニルシラン、ビニルホウ酸ジフェニル、ビニルボロン酸ジメチルおよび臭化ビニルマグネシウムなどの金属ビニル試薬が含まれる。
【００８７】
この反応は、適切な遷移金属触媒の存在下に実施することができる。使用される触媒の性質に特に制限はなく、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をこの場合にも使用することができる。このような触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。
【００８８】
この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、塩化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸リチウム、塩化リチウム、トリエチルアミン、カリウムナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび／またはヨウ化ナトリウムが含まれる。反応は、０℃から２００℃、さらに好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から９６時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【００８９】
ステップ４Ｃ
このステップでは、不活性溶媒中で式（ＸＩ）の化合物およびジアゾ試薬を用いて、式（Ｘ）の化合物をオレフィン化することにより、式（ＸＩＩ）の化合物を調製することもできる。
【００９０】
適切な溶媒の例には、ジグリム；ＤＭＳＯ；ＤＭＥ；ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素および酢酸が含まれる。適切なジアゾ試薬には例えば、ジアゾ酢酸メチル、ジアゾ酢酸エチル、ジアゾ酢酸ベンジルおよびジアゾ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのジアゾニウムエステルが含まれる。
【００９１】
適切な触媒の存在下に、この反応を実施することができる。このような触媒の例には、酢酸Ｒｈ（ＩＩ）、Ｒｕ２（ＯＡｃ）４Ｃｌ、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）（ｐ−シメン）、Ｃｕ（０）、Ｃｕ（アセチルアセトネート）２、Ｃｏ（ＴＰＰ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、塩化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸リチウム、塩化リチウム、Ｎ−メチルイミダゾール、トリエチルアミン、カリウムナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび／またはヨウ化ナトリウムが含まれる。反応は、０℃から２００℃、さらに好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から９６時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【００９２】
ステップ４Ｄ
このステップでは、不活性溶媒中で式（ＸＩＩ）のエステル化合物を加水分解することにより、式（ＩＩＩ）の酸化合物を調製することができる。
【００９３】
慣用の手順により、加水分解を実施することができる。通常の手順では、塩基性条件下に、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下に、加水分解を実施する。適切な溶媒には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにＤＭＳＯなどのスルホキシドが含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯである。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【００９４】
あるいは加水分解を、酸性条件下、例えば塩化水素および臭化水素などの水素ハロゲン化物；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；または酢酸およびＴＦＡなどのカルボン酸の存在下に実施することもできる。適切な溶媒には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；ＴＨＦ、ＤＭＥおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにＤＭＳＯなどのスルホキシドが含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯである。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から６５℃の範囲の温度で３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【００９５】
スキーム５
これは、式（Ｘ）の化合物の調製を説明する。
【００９６】
【化９】
2008535801.tif 000011
ステップ５Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、オレフィン条件または塩基性条件下に、適切なホスフィン試薬およびメチレンハロゲン化物試薬またはホスホランからその場で調製された式（ＸＩＶ）のホスフィニリドを使用して、式（ＸＩＩＩ）の化合物をオレフィン化することにより、式（Ｘ）の化合物を調製することができる。
【００９７】
適切な溶媒の例には、トルエン；ベンゼン；キシレン；ジグリム；ＤＭＳＯ；ＤＭＥ；ＴＨＦ；ジエチルエーテル；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。適切なホスフィン試薬には例えば、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンが含まれる。適切なメチレンハロゲン化物試薬には例えば、臭化メチル、臭化エチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、塩化メチル、塩化エチル、ブロモ酢酸メチル、ブロモアセトニトリル、１−ブロモアセトン、エチリデン（トリフェニル）ホスホラン、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリルおよび（トリフェニルホスホラニリデン）メチルが含まれる。
【００９８】
好ましい塩基は、例えば、これらに限られないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物；またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。
【００９９】
反応を０℃から３００℃、さらに好ましくは２０℃から２００℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から９６時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【０１００】
Ｒ１０およびＲ１１が両方ともフルオロである場合、式（ＩＩＩ）の化合物を、スキーム６に示されているように式（ＸＶ）の化合物から調製することもできる。
【０１０１】
スキーム６
【０１０２】
【化１０】
2008535801.tif 000012
ステップ６Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、シクロプロパン化条件下にその場で調製されたカルベン試薬を使用して、式（ＸＶ）の化合物をクロロジフルオロ酢酸ナトリウムでシクロプロパン化することにより、式（ＸＶＩ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、ジグリム；ＤＭＳＯ；ＤＭＥ；ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素および酢酸が含まれる。適切なカルビン（ｃａｒｂｉｎｅ）試薬には例えば、ＣＨ２Ｉ２、ＣＨＣｌ３、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびジアゾメタンが含まれる。
【０１０３】
この反応は、適切な触媒の存在下または不在下に実施することができる。使用される触媒の性質に特に制限はないが、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をこの場合にも使用することができる。このような触媒の例には、Ｚｎ（０）、Ｃｕ（０）、Ｃｕ（アセチルアセトネート）２、Ｃｏ（ＴＰＰ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。
【０１０４】
この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、塩化アセチル、安息香酸メチル、フッ化ナトリウム、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシドおよびリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。反応は、０℃から３００℃、さらに好ましくは２０℃から２００℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から９６時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【０１０５】
ステップ６Ｂ
このステップでは、酸性条件に式（ＸＶＩ）の化合物を脱保護するか、水素化することにより、式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１０６】
酸性条件を使用する場合、反応温度は通常、０から２００℃の範囲、好ましくは室温である。反応時間は通常、１分から２４時間、好ましくは５分から１時間である。適切な試薬には例えば、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酢酸が含まれる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。
【０１０７】
例えば、知られている水素化分解条件下を使用して、水素雰囲気下に金属触媒の存在下に、またはギ酸またはギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下に、不活性溶媒中で水素化を実施する。望ましい場合には、酸性条件下に、例えば塩酸または酢酸の存在下に、反応を実施することができる。好ましい金属触媒は例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒；Ｐｄ−Ｃ；水酸化パラジウム−炭素；酸化白金；白金−炭素；ルテニウム−炭素；ロジウム−酸化アルミニウム；およびロジウム塩化トリス［トリフェニルホスフィン］から選択される。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノールおよびエタノールなどのアルコール；ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸；またはこれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日間、好ましくは３０分から２４時間である。この反応は、水素雰囲気下、１から１００ａｔｏｍ、好ましくは１から１０ａｔｏｍの圧力範囲で実施することができる。
【０１０８】
ステップ６Ｃ
このステップでは、不活性溶媒中で酸化剤を使用して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を酸化させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。酸化剤の例には、塩化オキサリル−ＤＭＳＯ（Ｓｗｅｒｎ酸化条件）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、二酸化マンガンおよび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＲＡＰ）が含まれる。この反応を、ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、ジクロロエタンおよび１，２−ジクロロエタンなどの適切な不活性溶媒中で実施することができる。この反応は、−１００から８０℃、通常は−８０℃から５０℃の範囲の温度で、５分から３０時間、通常は１５分から２０時間実施することができる。
【０１０９】
Ｒ１０およびＲ１１が両方とも水素である場合、式（ＩＩＩ）の化合物を、スキーム７に示されているように式（ＸＶＩＩ）の化合物から調製することもできる。
【０１１０】
スキーム７
【０１１１】
【化１１】
2008535801.tif 000013
ステップ７Ａ
このステップでは、不活性溶媒中で、シクロプロパン化条件下にその場で調製されたカルベンを使用して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をシクロプロパン化することにより、式（ＸＩＸ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、ジグリム；ＤＭＳＯ；ＤＭＥ；ＴＨＦ；ジエチルエーテル；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素および酢酸が含まれる。適切な試薬には例えば、ＣＨ２Ｉ２、ＣＨＣｌ３、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびジアゾメタンが含まれる。
【０１１２】
この反応は、適切な触媒の存在下または不在下に実施することができる。使用される触媒の性質に特に制限はないが、このタイプの反応で一般に使用される任意の触媒をこの場合にも使用することができる。このような触媒の例には、ジルコニウム（０）、銅（０）、銅（アセチルアセトン）２、Ｃｏ（ＴＰＰ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。
【０１１３】
この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、塩化アセチル、安息香酸メチル、フッ化ナトリウム、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシドおよびリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。反応は、０℃から３００℃、さらに好ましくは２０℃から２００℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から９６時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【０１１４】
ステップ７Ｂ
このステップでは、ステップ４Ｄに記載されているように、式（ＸＩＸ）のエステル化合物を加水分解することにより、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１１５】
Ｒ４が水素である場合、式（ＩＩ）の化合物を、スキーム８に示されているように式（ＸＸ）の化合物から調製することができる。
【０１１６】
スキーム８
【０１１７】
【化１２】
2008535801.tif 000014
ステップ８Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、塩基性条件下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、式（ＸＸ）の化合物をトリフル反応させることにより、式（ＸＸＩ）の化合物を調製することができる。
【０１１８】
好ましい塩基は例えば、これらに限られないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物；またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。反応温度は通常、−７８℃から２００℃の範囲、好ましくは０℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から２０時間である。
【０１１９】
ステップ８Ｂ
このステップでは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｏｃｉｅｔｙ、２００２、１２４、６０４３〜６０４８に記載されているように、不活性溶媒中、塩基性条件下に、触媒および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−デメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）の存在下に、式（ＸＸＩ）の化合物とアルキルスルホンアミドとをカップリングさせることにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な触媒の例には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）ならびに酢酸パラジウムおよびパラジウムジベンジルアセトンなどのパラジウム試薬が含まれる。好ましい塩基は例えば、これらに限られないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物；またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。反応温度は通常、０℃から２００℃の範囲、好ましくは１００℃から１４０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは５分から１時間である。
【０１２０】
ステップ８Ｃ
このステップでは、不活性溶媒中、触媒および還元剤の存在下に式（ＸＸＩＩ）の化合物および式（ＸＸＩＩＩ）のスルフィンアミドを脱水および還元することにより、式（ＸＸＩＶ）の化合物を調製することができる。脱水は、脱水剤の存在下に行う。適切な脱水剤の例には、塩化水素および臭化水素などの水素ハロゲン化物；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；塩化メタンスルホニルおよび塩化ｐ−トルエンスルホニルなどの塩化スルホニル；水酸化メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウム；イソシアン酸ｐ−トルエンスルホニル；ならびにチタン（ＩＶ）エトキシドが含まれる。反応温度は通常、０から２００℃の範囲、好ましくは５０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から４８時間、好ましくは１２時間から２４時間である。還元を、不活性溶媒中または溶媒を用いずに、適切な還元剤の存在下に実施することができる。好ましい還元剤は、例えばこれらに限られないが、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎから選択される。反応温度は通常、−７８℃から室温の範囲、好ましくは−７０℃から０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。
【０１２１】
ステップ８Ｄ
このステップでは、Ｄ．Ｃｏｇａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９９、１２１、２６８〜２６９の方法を使用して、不活性溶媒中、酸性条件下に式（ＸＸＩＶ）の化合物を脱保護し、塩形成させることにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。反応温度は通常、０から２００℃の範囲、好ましくは室温である。反応時間は通常、１分から２４時間、好ましくは５分から１時間である。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。
【０１２２】
スキーム９
これは、式（ＸＸＩＩ）の化合物の別の調製を示している。
【０１２３】
【化１３】
2008535801.tif 000015
ステップ９Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、塩基の存在下に、例えば知られているスルホニル化条件下に、式（ＸＸＶ）の化合物を式（ＸＸＶＩ）の化合物でスルホニル化することにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。好ましい塩基は例えば、これらに限られないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物；またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には：メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸；またはこれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日間、好ましくは３０分から２４時間である。
【０１２４】
ステップ９Ｂ
このステップでは、金属およびアシルハロゲン化物の存在下に、例えば知られているフリーデルクラフツアシル化条件下に、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物をＲ３Ｃｌでフリーデルクラフツアシル化することにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製することができる。この反応は、不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒の例には、ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ならびにニトロベンゼンおよびクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素が含まれる。適切な触媒の例には、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウムなどのアルミニウムハロゲン化物が含まれる。この反応は、−５０℃から２００℃、好ましくは約−１０℃から１５０℃の温度で５分から４８時間、好ましくは３０分から２４時間実施することができる。
【０１２５】
Ｒ４が水素である場合、式（ＩＩ）の化合物を、スキーム１０に示されているように式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１２６】
スキーム１０
【０１２７】
【化１４】
2008535801.tif 000016
ステップ１０Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、塩基条件下にルイス酸を使用して、式（ＸＸＩＩ）の化合物を脱水することにより、式（ＸＸＩＸ）の化合物を調製することができる。好ましいルイス酸は例えば、これらに限られないが、四塩化チタン、四塩化アルミニウムまたは四塩化ジルコニウムから選択される。好ましい塩基は例えば、これらに限られないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物；またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。反応温度は通常、−７８℃から２００℃の範囲、好ましくは０℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から２０時間である。
【０１２８】
ステップ１０Ｂ
このステップでは、不活性溶媒中、または溶媒を使用せずに、適切な還元剤の存在下に、式（ＸＸＩＸ）の化合物を還元することにより、式（ＸＸＸ）の化合物を調製することができる。好ましい還元剤は、例えばこれらに限られないが、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎから選択される。反応温度は通常、−７８℃から室温の範囲、好ましくは−７０℃から０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。
【０１２９】
不活性溶媒中、水素雰囲気下に、適切な金属触媒の存在下に、還元を実施することもできる。好ましい金属触媒は例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒；Ｐｄ−Ｃ；水酸化パラジウム−炭素；酸化白金；白金−炭素；ルテニウム−炭素；ロジウム−酸化アルミニウム；およびロジウム塩化トリス［トリフェニルホスフィン］から選択される。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸；またはこれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日間、好ましくは３０分から２４時間である。この反応は、水素雰囲気下、１から１００ａｔｏｍ、好ましくは１から１０ａｔｏｍの圧力範囲で実施することができる。
【０１３０】
ステップ１０Ｃ
このステップでは、例えば知られている水素化分解条件下に、水素雰囲気下に金属触媒の存在下に不活性溶媒中で、またはギ酸またはギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下に、式（ＸＸＸ）の化合物を水素化することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。望ましい場合には、酸性条件下に、例えば塩酸または酢酸の存在下に、反応を実施する。好ましい金属触媒は例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒；Ｐｄ−Ｃ；水酸化パラジウム−炭素；酸化白金；白金−炭素；ルテニウム−炭素；ロジウム−酸化アルミニウム；およびロジウム塩化トリス［トリフェニルホスフィン］から選択される。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノールおよびエタノールなどのアルコール；ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸；またはこれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日間、好ましくは３０分から２４時間である。この反応は、水素雰囲気下、１から１００ａｔｏｍ、好ましくは１から１０ａｔｏｍの圧力範囲で実施することができる。
【０１３１】
ステップ１０Ｄ
このステップでは、例えば塩化水素のメタノール溶液、１，４−ジオキサン溶液および水溶液を用いて塩形成させることにより、式（ＸＸＸ）の化合物から、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。この反応は、２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日間、好ましくは３０分から２４時間である。
【０１３２】
スキーム１１
これは、式（Ｘ）の化合物の調製を示している。
【０１３３】
【化１５】
2008535801.tif 000017
ステップ１１Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、遷移金属触媒の存在下、オレフィン化条件下に、ビニル金属、酢酸ビニルまたはビニルメチルエーテル試薬を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物でオレフィン化することにより、式（Ｘ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、水性ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫ２ＣＯ３などの水性塩基の存在下または不在下で、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；およびジエチルエーテルが含まれる。適切なビニル試薬には例えば、トリブチルビニルスタンナン、トリメチルビニルスタンナン、トリフェニルビニルスタンナン、トリブチルビニルシラン、トリメチルビニルシラン、トリフェニルビニルシラン、ビニルホウ酸ジフェニル、ビニルボロン酸ジメチル、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムまたは臭化ビニルマグネシウムなどの金属ビニル試薬が含まれる。適切な遷移金属触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、塩化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸リチウム、塩化リチウム、トリエチルアミン、カリウムナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、炭酸塩、重炭酸ナトリウムおよび／またはヨウ化ナトリウムが含まれる。反応は、０℃から２００℃、さらに好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から９６時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【０１３４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１がすべて水素であり、Ｄが、ＣＲ９であり、ここでＲ９がＨであり、ＥがＮであり、Ｒ７がＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＨまたは［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎである場合、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１２に示されているように式（ＸＸＸＩ）の化合物から調製することができる。
【０１３５】
スキーム１２
【０１３６】
【化１６】
2008535801.tif 000018
ステップ１２Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、還元剤を用いて、還元条件下に式（ＸＸＸＩ）を還元し、続いて、不活性溶媒中オレフィン条件下に、または不活性溶媒中塩基条件下にその場で調製された式（ＸＩ）の化合物またはホスホランを使用してオレフィン化することにより、式（Ｘ）の化合物を調製することができる。還元は、不活性溶媒中または溶媒を用いずに、適切な還元剤の存在下に実施することができる。好ましい還元剤は例えば、これらに限られないがホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化リチウムから選択される。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル；ＭｅＯＨまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。反応温度は通常、−７８℃から室温の範囲、好ましくは−７０℃から０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。
【０１３７】
ステップ１２Ｂ
前記ステップ４Ｃに記載されている反応により、式（Ｘ）の化合物から、式（ＸＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１３８】
ステップ１２Ｃ
前記ステップ４Ｄに記載されている反応により、式（ＸＩＩ）の化合物から、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１３９】
ステップ１２Ｄ
前記ステップ１Ａに記載されている反応により、式（ＩＩＩ）の化合物から、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１４０】
ステップ１２Ｅ
このステップでは、不活性溶媒中、または溶媒を使用せずに、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物とアミンＨＮＲ’Ｒ”とをカップリングさせることにより、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素が含まれる。反応は、０℃から２００℃、さらに好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から９６時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【０１４１】
ＤおよびＥが両方ともＣＲ９であり、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−メチルエチルである場合、スキーム１３に示されているように、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物から、式（ＶＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１４２】
スキーム１３
【０１４３】
【化１７】
2008535801.tif 000019
ステップ１３Ａ
このステップでは、アルキルリチウムを用いて式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を指示的メタル化反応させることにより、式（ＸＸＸＩＶ）の有機金属化合物を調製することができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下に実施することができる。適切な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；ならびにフェニルリチウムおよびリチウムナフチリドなどのアリールリチウムが含まれる。好ましい反応不活性溶媒には例えば、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１４４】
ステップ１３Ｂ
このステップでは、ケトン試薬を用いて式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を求核性付加することにより、式（ＸＸＸＶ）の化合物を調製することができる。適切なケトン試薬の例には、アセトンなどのジアルキルケトンおよび１，１，１−トリフルオロアセトンなどのハロアルキルケトンが含まれる。好ましい反応不活性溶媒には例えば、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１４５】
ステップ１３Ｃ
このステップでは、ハロゲン化剤で式（ＸＸＸＶ）の化合物をハロゲン化することにより、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を調製することができる。ハロゲン化を、不活性溶媒中または溶媒を用いずに、適切なハロゲン化剤の存在下に実施することができる。好ましい反応不活性溶媒には例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；またはこれらの混合物が含まれる。好ましいハロゲン化剤はこれらに限られないが次の例：場合によって触媒量のピリジンと組み合わせている塩化チオニル、塩化オキサニル、オキシ塩化リン、塩化チタンおよび五塩化リンから選択され、最も好ましくは、塩化チオニルと触媒量のピリジンとの組合せである。反応温度は通常、−１００から２００℃の範囲、好ましくは−４０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１４６】
ステップ１３Ｄ
このステップでは、不活性溶媒中でアルキル化剤を用いて、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を置換反応させることにより、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤は、これらに限られないが次の例：トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属；臭化リチウムなどの添加化合物の存在下での臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物；ジメチル亜鉛および塩化チタンにより調製される二塩化ジメチル亜鉛などのジアルキル亜鉛ハロゲン化物から選択され、最も好ましくはトリメチルアルミニウムである。好ましい反応不活性溶媒には例えば、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの炭化水素；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は通常、−１００から２００℃の範囲、好ましくは−４０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１４７】
ステップ１３Ｅ
このステップでは、不活性溶媒中で脱アルキル化剤を用いて、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を脱アルキル化することにより、式（ＶＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な脱アルキル化剤の例には、三臭化ホウ素または三塩化ホウ素などのホウ素ハロゲン化物および臭化水素などの水素ハロゲン化物が含まれる。好ましい反応不活性溶媒には例えば、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。反応温度は通常、−１００から２００℃の範囲、好ましくは−８０℃から８０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１４８】
ＢがＮであり、ＡがＣＨまたはＣＲ１２である場合、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、スキーム１４に示されているように式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１４９】
スキーム１４
【０１５０】
【化１８】
2008535801.tif 000020
ステップ１４Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、適切な金属触媒の存在下にアルキル化剤を用いて式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物をアルキル化することにより、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤は、これらに限られないが：トリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属；臭化メチルマグネシウムなどのアルキルマグネシウムハロゲン化物から選択される。反応は、臭化リチウムまたは、ジメチル亜鉛および二塩化チタンにより調製される二塩化ジメチル亜鉛などのジアルキル亜鉛ハロゲン化物、好ましくはトリメチルアルミニウムなどの添加化合物の存在下に実施することができる。適切な金属触媒の例には：テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。好ましい反応不活性溶媒には例えば、ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；酢酸；１，４−ジオキサン；ＴＨＦ；ＤＭＦ；ジメチルスルホキシド；およびジグリムが含まれる。
【０１５１】
この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、塩化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸リチウム、塩化リチウム、トリエチルアミン、カリウムナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび／またはヨウ化ナトリウムが含まれる。
【０１５２】
反応温度は通常、−１００℃から２００℃の範囲、好ましくは−４０℃から１００℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは１時間から１０時間である。
【０１５３】
ステップ１４Ｂ
このステップでは、前記ステップ９Ａに記載されている方法により、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物から、式（ＸＸＸＸ）の化合物を調製することができる。
【０１５４】
ステップ１４Ｃ
このステップでは、前記ステップ２Ａに記載されている方法により、式（ＸＸＸＸ）の化合物から、式（ＸＸＸＸＩ）の化合物を調製することができる。
【０１５５】
ステップ１４Ｄ
このステップでは、不活性溶媒中、アルキル化剤を用いて式（ＸＸＸＩ）の化合物をアルキル化することにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製することができる。好ましいアルキル化剤および不活性溶媒は、ステップ１４Ａのものと同一である。反応は、０℃から２００℃、さらに好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から９６時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【０１５６】
スキーム１５
【０１５７】
【化１９】
2008535801.tif 000021
ステップ１５Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、または不活性溶媒を用いずに適切な触媒の存在下に、アセタール形成させることにより、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物から、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を調製することができる。ジアルキルアセタール形成を、不活性溶媒中、適切なアセタール形成剤および触媒の存在下に実施することができる。
【０１５８】
好ましいアセタール形成剤の例には、オルトギ酸トリメチルおよびオルトギ酸トリエチルが含まれる。好ましい触媒の例には、三臭化テトラブチルアンモニウム；三塩化テトラブチルアンモニウム；塩化水素；および塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化亜鉛または三塩化ホウ素（ＩＩＩ）などの金属塩化物が含まれる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素および酢酸が含まれる。反応温度は通常、−７８℃から室温の範囲、好ましくは−７０℃から０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。
【０１５９】
ステップ１５Ｂ
このステップでは、不活性溶媒中、または溶媒を用いずに、触媒の存在下に式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物をオレフィン化することにより、式（Ｘ）の化合物を調製することができる。オレフィン化反応は、不活性溶媒中、適切な薬剤および添加剤の存在下に実施することができる。好ましい薬剤は例えばこれらに限られないが、コハク酸無水物およびトリエチルアミン；ならびにコハク酸無水物およびピリジンから選択される。好ましい添加剤は例えばこれらに限られないが、安息香酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素および酢酸が含まれる。
【０１６０】
反応温度は通常、−７８℃から室温の範囲、好ましくは−７０℃から０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。
【０１６１】
Ｒ３がメチルである場合、スキーム１６に示されているように、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物から、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１６２】
スキーム１６
【０１６３】
【化２０】
2008535801.tif 000022
ステップ１６Ａ
このステップでは、適切な遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下または不在下に、水−有機共溶媒混合物中で試薬としてｎ−ブチルビニルエーテルを使用して、アシル条件下に式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物をアシル化し、続いて酸性条件下に加水分解することにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１６４】
適切な有機溶媒の例には、水性ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫ２ＣＯ３などの水性塩基の存在下または不在下で、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；およびジエチルエーテルが含まれる。適切な触媒の例には：テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。
【０１６５】
この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、塩化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸リチウム、塩化リチウム、トリエチルアミン、カリウムナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび／またはヨウ化ナトリウムが含まれる。
【０１６６】
この反応は、適切な酸で酸性化することができる。このような酸性薬剤の例には、濃塩化水素水溶液、水の存在下でのスルホン酸が含まれる。
【０１６７】
反応は、０℃から２００℃、さらに好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から９６時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【０１６８】
スキーム１７：
これは、式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製を示している。
【０１６９】
【化２１】
2008535801.tif 000023
ステップ１７Ａ
このステップでは、適切な遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下または不在下、カップリング条件下に水−有機共溶媒混合物中で、アルキルまたはアリール金属試薬と式（ＸＸＸＸＶ）の化合物とをカップリングすることにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１７０】
適切な遷移金属触媒の例には：テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。
【０１７１】
適切なアルキルまたはアリール金属試薬の例には、これらに限られないが、フェニルボロン酸、４−ピリジニルボロン酸、シクロプロピルボロン酸およびメチルボロン酸などのボロン酸が含まれる。
【０１７２】
水−有機共溶媒混合物のための適切な有機溶媒の例には、水性ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫ２ＣＯ３などの水性塩基の存在下または不在下で、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；およびジエチルエーテルが含まれる。
【０１７３】
この反応は、適切な添加剤の存在下に実施することができる。このような添加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルアルシン、塩化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸リチウム、塩化リチウム、トリエチルアミン、カリウムナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび／またはヨウ化ナトリウムが含まれる。反応は、０℃から２００℃、さらに好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から９６時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【０１７４】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成する場合、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１８に示されているように式（ＸＸＸＸＶ）の化合物から調製することができる。
【０１７５】
スキーム１８
【０１７６】
【化２２】
2008535801.tif 000024
ステップ１８Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、酸性条件下に式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物をニトロ化することにより、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。不活性溶媒中、適切なニトロ化剤および酸の存在下に、ニトロ化を実施することもできる。
【０１７７】
好ましいニトロ化剤の例には、これらに限られないが、硝酸、硝酸カリウムおよび硝酸銅（ＩＩ）が含まれる。好ましい酸の例には、これらに限られないが、酢酸、酢酸無水物および硫酸が含まれる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；アセトニトリル；水；酢酸エチル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；およびＤＣＭ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素が含まれる。反応温度は通常、−７８℃から１００℃の範囲、好ましくは−１５℃から５０℃の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。
【０１７８】
ステップ１８Ｂ
このステップでは、不活性溶媒中、アルキル化条件下に式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物をシクロプロパン形成させることにより、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。アルキル化は、不活性溶媒中、適切なアルキル化剤および金属水素化物の存在下に実施することもできる。
【０１７９】
好ましいアルキル化剤の例には、これらに限られないが、ジブロモエタン、ジヨードエタンおよびジクロロエタンが含まれる。好ましい金属水素化物の例には、これらに限られないが、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが含まれる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；およびＤＭＦが含まれる。反応温度は通常、−７８℃から１００℃の範囲、好ましくは−７８℃から室温の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から６時間である。
【０１８０】
ステップ１８Ｃ
このステップでは、例えば知られている水素化分解条件下、水素雰囲気下で適切な金属触媒の存在下に、またはギ酸またはギ酸アンモニウムなどの水素源の存在下に、不活性溶媒で式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を水素化することにより、式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物を調製することができる。望ましい場合には、酸性条件下に、例えば塩酸または酢酸の存在下に、反応を実施することができる。好ましい金属触媒は例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒；Ｐｄ−Ｃ；水酸化パラジウム−炭素；酸化白金；白金−炭素；ルテニウム−炭素；ロジウム−酸化アルミニウム；ロジウム塩化トリス［トリフェニルホスフィン］；Ｆｅ；Ｚｎ；Ｓｎ；およびＳｎＣｌ２から選択する。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノールおよびエタノールなどのアルコール；ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸；またはこれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日間、好ましくは３０分から２４時間である。この反応は、水素雰囲気下、１から１００ａｔｏｍ、好ましくは１から１０ａｔｏｍの圧力範囲で実施することができる。
【０１８１】
ステップ１８Ｄ
このステップでは、前記ステップ９Ａに記載されている方法により、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物から、式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物を調製することができる。
【０１８２】
ステップ１８Ｅ
このステップでは、前記ステップ４Ｄに記載されている方法により、式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物から、式（ＸＸＸＸＸ）の化合物を調製することができる。
【０１８３】
ステップ１８Ｆ
このステップでは、不活性溶媒中、知られているクルチウス条件下に、式（ＸＸＸＸＸ）のカルボン酸を対応するアミン誘導体に変換することにより、式（ＸＸＸＸＸＩ）の化合物を調製することができる。不活性溶媒中、適切なアジ化ホスフィン酸薬剤および塩基の存在下にクルチウス反応、続いてアルコール添加を実施することができる。好ましいアジ化ホスフィン酸薬剤の例には、これらに限られないが、アジ化ジフェニルホスホリルが含まれる。好ましい塩基の例には、これらに限られないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ナトリウムメトキシドおよびｔｅｒｔ−ブチルエトキシドが含まれる。好ましいアルコールの例には、これらに限られないが、ベンジルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブタノールが含まれる。適切な溶媒の例には、ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；ＤＭＦ；ＤＭＳＯおよびジグリムが含まれる。反応温度は通常、−７８℃から２００℃の範囲、好ましくは０℃から溶媒の環流温度の範囲である。反応時間は通常、１分から１日、好ましくは３時間から１２時間である。
【０１８４】
ステップ１８Ｇ
このステップでは、知られている脱保護条件下に、式（ＸＸＸＸＸ）の化合物を脱保護することにより、式（ＸＸＸＸＸＩ）の化合物を調製することができる。前記ステップ１０Ｃに記載されているように、水素化条件を使用することもできる。あるいは、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのカルバミン酸エステルを第一級アミンに変換するために使用することができる他の脱保護条件には、不活性溶媒下での塩基条件も含まれる。好ましい塩基には例えば、これらに限られないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが含まれる。適切な不活性水性または非水性有機溶媒の例には、メタノールおよびエタノールなどのアルコール；ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸；またはこれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日間、好ましくは３０分から２４時間である。
【０１８５】
Ｒ１０およびＲ１１が両方とも水素である場合、スキーム１９に示されているように、式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物から、式（Ｘ）の化合物を調製することができる。
【０１８６】
スキーム１９
【０１８７】
【化２３】
2008535801.tif 000025
ステップ１９Ａ
このステップでは、不活性溶媒中、酸性条件下に式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物を脱水することにより、式（Ｘ）の化合物を調製することができる。好ましい酸の例には、これらに限られないが、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素およびトリフルオロ酢酸が含まれる。好ましい溶媒の例には、これらに限られないが、メタノールおよびエタノールなどのアルコール；ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；および酢酸；またはこれらの混合物が含まれる。反応は、２０℃から１００℃の範囲、好ましくは２０℃から６０℃の範囲の温度で実施することができる。反応時間は通常、１０分から４日間、好ましくは３０分から２４時間である。
【０１８８】
ＢがＣＲ１２であり、Ｒ２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１２が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、スキーム２０に示されているように、式（ＸＸＶ）の化合物から、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製することもできる。
【０１８９】
スキーム２０
これは、式（ＸＸＶ）の化合物から式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製するためのスキーム９の改善方法を示している。式（ＸＸＩＩ）および式（ＸＸＶ）の化合物はそれぞれ、式（ＸＸＩＩ）の化合物および式（ＸＸＶ）に含まれる。
【０１９０】
【化２４】
2008535801.tif 000026
ステップ２０
このステップでは、式（ＸＸＶＩ）の化合物を用いて式（ＸＸＶ）の化合物をスルホニル化反応させ、続いてＲ３Ｃｌを用いてフリーデルクラフツアシル化反応させるワンポットプロセスにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製することができる。望ましくないＮ−アシル化生成物の形成は実質的に、ワンポット手順により抑制される。不活性溶媒中、塩基の存在下、例えば知られているスルホニル化条件下で、スルホニル化反応を実施する。反応を溶媒を用いずに実施することもできる。好ましい塩基および適切な不活性有機溶媒の例は、ステップ９Ａと同様である。反応は、２０℃から１００℃の範囲、好ましくは−２０℃から４０℃の範囲で実施することができる。反応時間は通常、５分から４日間、好ましくは１０分から３時間である。スルホニル化が完了したら、先行する反応のための後処理手順を伴わずに、Ｒ３Ｃｌを用いてのフリーデルクラフツアシル化反応を続けるべきである。Ｒ３Ｃｌでのフリーデルクラフツアシル化反応を、金属およびアシルハロゲン化物の存在下に、例えば知られているフリーデルクラフツアシル化下に実施する。この反応は、不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒および適切な触媒の例は、ステップ９Ｂと同じである。反応は−５０℃から２００℃、好ましくは約−１０℃から１５０℃で５分から４８時間、好ましくは１０分から２４時間実施することができる。
【０１９１】
このスキームでは、式（ＸＸＩＩｄ）の化合物を少量の副生成物質しか伴わずに、より選択的に調製することができる。言い換えると、前記スキーム９またはＫｏｓｔｓｏｖａ，Ａ．Ｇ．；Ｔｋａｃｈｅｎｋｏ，Ｎ．Ｎ．；Ｅｖｅｓｅｅｖａ，Ｉ．Ｉ．；Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ、１９６１、３１、２２４１〜６に記載されている方法などの知られている方法と比較して、式（ＸＸＩＩｄ）の化合物の収率を有効に改善することができる。
【０１９２】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ１２がヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、スキーム２１に示されているように、式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物から、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１９３】
スキーム２１
【０１９４】
【化２５】
2008535801.tif 000027
ステップ２１Ａ
このステップでは、ステップ８Ｃの条件下に式（ＸＸＸＸＸＩＩ）の化合物を還元することにより、式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１９５】
ステップ２１Ｂ
このステップでは、ステップ８Ｄの条件下に式（ＸＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を脱保護することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１９６】
Ｒ１２がヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、スキーム２２に示されているように式（Ｉａ）の化合物から、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１９７】
スキーム２２
【０１９８】
【化２６】
2008535801.tif 000028
ステップ２２
このステップでは、ステップ８Ｃに記載されている条件下に、式（Ｉａ）の化合物を還元することにより、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０１９９】
前記一般的合成における出発原料は市販されているか、当業者に知られている慣用の方法により得ることができる。
【０２００】
前記調製法の式（Ｉ）の化合物および中間体は、再結晶化またはクロマトグラフィー精製などの慣用の手順により単離および精製することができる。
【０２０１】
前記様々な一般的方法は、必要な化合物の段階的形成における任意の段階で所望の基を導入するために使用することもでき、これらの一般的方法を、このような多段階プロセスにおいて様々な方法で組み合わせることができることは理解されるであろう。多段階プロセスにおける反応の順番は勿論、使用される反応条件が最終生成物において望まれる分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。
【０２０２】
生物学的活性を評価する方法：
ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイ
ヒトＶＲ１高発現細胞を使用するＣａ２＋画像アッセイにより、ＶＲ１アンタゴニスト活性を決定することができる。ヒトＶＲ１受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる慣用の方法から得ることができる。標準的な方法の１つは、雑誌論文；Ｎａｔｕｒｅ、３８９、８１６〜８２４頁、１９９７年に記載されているような方法に従いヒト後根神経節（ＤＲＧ）または腎臓をクローニングすることである。あるいは、ヒトケラチノサイトを高度に発現するＶＲ１受容体も知られており、雑誌論文（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９１、１２４〜１２９頁、２００２年）に公開されている。この論文で、ヒトケラチノサイトは、カプサイシンを加えると、ＶＲ１媒介細胞内Ｃａ２＋を増加させることが認められた。さらに、通常は沈黙遺伝子であり、検出可能なレベルでＶＲ１受容体を産生しないヒトＶＲ１遺伝子をアップレギュレーションする方法も、適切な細胞を得るために利用することができる。このような遺伝子修飾方法は、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１９、４４０〜４４５頁、２００１年に詳述されている。
【０２０３】
アッセイで使用するまで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞を、培養フラスコ中、３７℃、ＣＯ２５％含有環境下に保持した。ＶＲ１アンタゴニスト活性を決定するための細胞内Ｃａ２＋画像アッセイを次の手順により行った。
【０２０４】
培地をフラスコから除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を、培地中５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れ、１時間インキュベーションした。次いで、ヒトＶＲ１受容体発現細胞をフラスコから分離し、続いて、リン酸緩衝生理食塩水ＰＢＳ（−）で洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁させた。細胞懸濁液のアリコット８０μｌ（３．７５×１０５細胞／ｍｌ）をアッセイプレートに加え、細胞を遠心分離により回転分離した（９５０ｒｐｍ、２０℃、３分）。
【０２０５】
カプサイシン刺激アッセイ：
ＦＤＳＳ６０００（浜松フォトニクス、日本）、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度のカプサイシン誘発変化を監視した。クレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３）中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物またはＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）と共に室温、暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。アッセイ混合物中３００ｍＭであるカプサイシン溶液を自動的に、ＦＤＳＳ６０００によりアッセイプレートに加えた。
【０２０６】
酸刺激アッセイ：
ＦＤＳＳ６０００（浜松フォトニクス、日本）、蛍光画像システムを使用して、細胞内カルシウム濃度の酸誘発変化を監視した。休止性緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補足したＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物またはＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）と共に室温、暗所条件下に１５分間予備インキュベーションした。ＦＤＳＳ６０００により、細胞を刺激溶液（ＭＥＳを補足したＨＢＳＳ、最終アッセイ緩衝液、ｐＨ５．８）を自動的に加えた。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値を、酸刺激の後に緩衝液対照試料により認められた増加の半分から決定した。
【０２０７】
アンタゴニスト活性の決定
蛍光シグナルの変化の監視（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）を、カプサイシン溶液または酸性緩衝液を加える１分前から開始し、５分間継続した。ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値は、アゴニスト刺激の後に緩衝液対照試料により認められた増加の半分から決定した。
【０２０８】
慢性絞傷モデル（ＣＣＩモデル）：
オスのＳＤラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、筑波、日本）を使用した。慢性絞傷（ＣＣＩ）手術を、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅにより記載された方法（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ、３３：８７〜１０７、１９８８年）に従い行った。簡単には、動物にペントバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔をし、左の共通坐骨神経を、大腿二頭筋を介してのブラントジセクションにより、大腿の中央レベルで露出させた。坐骨神経三分岐近辺で、付着組織を除去し、４つの結紮（４−０シルク）をその周りに、約１ｍｍのスペースでゆるく結ぶ。疑似手術を、ＣＣＩ手術と同様に行うが、ただし、坐骨神経結紮のために行う。手術の２週間後に、フライ毛（ＶＦＨ）を後肢の足底に当てることにより、機械的異痛症を評価した。応答を誘発するために必要な最も少ないＶＦＨ力を、肢引っ込め閾値（ＰＷＴ）として記録した。ＶＦＨ試験を投与の０．５、１および２時間後に行った。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験、続いて、複数比較のためのＤｕｎｎ試験または対比較のためのＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験を使用して、実験データを分析した。
【０２０９】
Ｃａｋｏ−２透過性
Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７６３（１９９７年）に記載されている方法に従い、Ｃａｃｏ−２透過性を測定した。
【０２１０】
Ｃａｃｏ−２細胞を、フィルター支持体（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウェルインサート系）で１４日間成長させた。先端区画および基底外側区画の両方から、培地を除去し、３７℃、振盪機水浴中、５０回転／分で、予備加温されている先端緩衝液０．３ｍｌおよび基底外側緩衝液１．０ｍｌと共に、単層を０．７５時間予備インキュベーションした。先端緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＭＥＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂｕｆｆｅｒ、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）からなった。基底外側緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂｕｆｆｅｒ、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）からなった。予備インキュベーションの終了後に、培地を除去し、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を先端区画に加えた。インサートを、新鮮な基底外側緩衝液を含むウェルに移し、１時間インキュベーションした。緩衝液中の薬物濃度を、ＬＣ／ＭＳ分析により測定した。
【０２１１】
流速（Ｆ、質量／時間）を、受器サイドでの基質の累算出現の傾斜から算出し、見掛け透過係数（Ｐａｐｐ）を次の式から算出した。
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
ここで、ＳＡは、輸送表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤは供与体体積（０．３ｍｌ）であり、ＭＤは、ｔ＝０時の供与体での全薬物量である。データはすべて、２インサートの平均を示している。単層完全性を、Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ輸送体により決定した。
【０２１２】
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを、２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調節した１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液１０倍体積に懸濁させることができた。ポリトロンホモジナイザー（最高出力で２０秒）を使用して、細胞を均質化し、４８０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁させ、均質化し、同じ方法でもう一度遠心分離した。生じた上澄みを廃棄し、最終ペレットを再懸濁させ（５０ｍＭのトリス緩衝液１０倍体積）、最大出力で２０秒間均質化した。膜ホモジネートをアリコットし、使用するまで−８０℃で貯蔵した。Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度決定のために、アリコットを使用した。操作、ストック溶液および装置はすべて、いずれの時点でも氷上に保持した。飽和アッセイのために、２００μｌの全体積で、実験を行った。室温、１０μＭのドフェチリドの不在または存在下に、最終濃度（２０μｌ）でそれぞれ全結合または非特異的結合のために、［３Ｈ］−ドフェチリド２０μｌおよび膜ホモジネート１６０μｌ（１ウェル当たりタンパク質２０〜３０μｇ）を６０分間インキュベーションすることにより、飽和を決定した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを使用してポリエーテルイミド（ＰＥＩ）吸引ガラスファイバー濾紙を介して迅速に真空濾過し、続いて、５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）で２回洗浄することにより、インキュベーションをすべて終了させた。受容体結合放射性を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを使用する液体シンチレーションカウントにより定量した。
【０２１３】
競合アッセイのために、化合物を９６ウェルポリプロピレンプレート中、片対数形式で４ポイント希釈として希釈した。希釈をすべてＤＭＳＯ中で初めは行い、次いで、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）に移して、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に均しくなるようにした。化合物をアッセイプレートに三重に分取した（４μｌ）。全結合および非特異的結合ウェルを、それぞれ媒体および最終濃度で１０μＭのドフェチリドとして６ウェルに用意した。放射リガンドを５．６×最終濃度で調製し、この溶液を各ウェル（３６μｌ）に加えた。ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）を加えることにより、アッセイを開始した。インキュベーションを室温で６０分間継続した。さらに室温で３時間プレートをインキュベーションして、ビーズを沈殿させた。Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターをカウントすることにより、受容体−結合放射性を定量した。
【０２１４】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理学的研究のために使用した。ＨＥＫ細胞にこのチャネルを安定に形質移入するための方法は、他で見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８年、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、７４、２３０〜２４１）。実験日の前に、細胞を培養フラスコから採取し、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を伴う標準最小必須培地（ＭＥＭ）中のガラスカバースリップにプレートした。プレートされた細胞をインキュベーター中、３７℃で、Ｏ２９５％／ＣＯ２５％の雰囲気下に維持して保存した。採取後、１５〜２８時間の間に、細胞を研究した。
【０２１５】
全細胞モードで標準パッチクランプ技術を使用して、ＨＥＲＧ電流を調べた。実験の間、細胞を、次の組成（ｍＭ）の標準外部溶液で表面灌流した；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４。次の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準内部溶液を充填したら、抵抗１〜３Ｍオームを有するパッチクランプ増幅器およびパッチピペットを使用して、全細胞記録を行った。１５ＭΩ未満のアクセス抵抗および＞１ＧΩのシール抵抗を有する細胞のみが、さらなる実験のために許容された。直列抵抗補償を、最大８０％まで適用した。漏れ減算は行わなかった。しかしながら、許容可能なアクセス抵抗は、記録された電流のサイズおよび安全に使用することができる直列抵抗補償のレベルに左右された。全細胞構造の達成およびピペット溶液を用いての細胞透析のために必要な時間（＞５分）の後に、標準電圧プロトコルを、細胞に適用して、膜電流を誘発させた。電圧プロトコルは次の通りである。膜を、保持電位−８０ｍＶから＋４０ｍＶへと１０００ｍｓで脱分極させた。これに続いて、再び保持電位まで、電圧傾斜を下降させた（速度０．５ｍＶｍｓｅｃ−１）。電圧プロトコルを、各４秒の実験を通して継続的に細胞に適用した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間に約−４０ｍＶを誘発したピーク電流の振幅を測定した。安定な誘発電流応答が外部溶液で得られたら、媒体（標準外部溶液中０．５％のＤＭＳＯ）を１０〜２０分間、循環ポンプにより施与した。媒体対照条件での誘発電流応答の振幅の最小変化が生じたら、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間施与した。この１０分間には、ポンプにより供給溶液が溶液レザバーから記録室へと管を通過する時間が含まれた。チャンバーウェル中の薬物濃度が所定濃度に達した後、化合物溶液に細胞を曝露する時間は、５分を超えた。可逆性を評価するためにこの後に、１０〜２０分間の洗浄が存在した。最後に、細胞を高用量のドフェチリド（５μＭ）、特異的ＩＫｒブロッカーに曝露して、不感内因電流を評価した。
【０２１６】
すべての実験を、室温（２３±１℃）で行った。誘発膜電流を、オンラインでコンピューターに記録し、５００−１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄｂ）でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器および特異的データ分析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプリングした。約−４０ｍＶで生じたピーク電流幅を、オフラインでコンピューターで測定した。
【０２１７】
振幅の１０個の値の算術平均を、媒体対照条件下および薬物の存在下に算出した。各実験でのＩＮの低下パーセントを、次の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００を使用する正規化電流値により得た［ここで、ＩＤは薬物の存在下での平均電流値であり、ＩＣは対照条件下での平均電流値である］。各薬物濃度または時間対応対照で別々の実験を行い、各実験での算術平均を、研究の結果と定義する。
【０２１８】
薬物−薬物相互作用アッセイ
この方法は基本的に、蛍光プローブからの生成物形成の阻害パーセントを各化合物３μＭで決定することを含む。
【０２１９】
特に、このアッセイを次の通りに実施する。化合物を、組み換えＣＹＰ、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液および基質としての蛍光プローブと共に５分間予備インキュベーションした。０．５ｍＭのＮＡＤＰ（ただし２Ｄ６では０．０３ｍＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６．２ｍＭのＤＬ−イソクエン酸および０．５Ｕ／ｍｌのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＣＤ）からなる加温されたＮＡＤＰＨ生成系を加えることにより、反応を開始した。アッセイプレートを３７℃で（ただし１Ａ２および３Ａ４では３０℃で）インキュベーションし、２０から３０分までの各分、蛍光読み取りを行った。
【０２２０】
データ算出の前に、次を先に行った：
１．直線領域で、スロープ（時間対蛍光単位）を算出した
２．化合物での阻害パーセントを、式：
｛（Ｖｏ−Ｖｉ）／Ｖｏ｝×１００＝阻害％
［式中、
Ｖｏ＝対照反応速度（阻害剤なし）
Ｖｉ＝化合物の存在下での反応速度］
により算出した。
【０２２１】
【表１】
2008535801.tif 000029
【０２２２】
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）での半減期
試験化合物（１μＭ）を３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍｌのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で深型９６ウェルプレートで培養した。反応混合物を２つの群、非−Ｐ４５０群およびＰ４５０群に分けた。ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物のみに加えた。Ｐ４５０群の試料のアリコットを、０、１０、３０および６０分の時点で集めたが、ここで、０分時点は、ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物に加えた時点を示している。非Ｐ４５０群の試料のアリコットを、−１０および６５分の時点で集めた。集めたアリコットを、内標準を含むアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿タンパク質を、遠心分離で回転分離した（２０００ｒｐｍ、１５分）。上澄み中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。
【０２２３】
時間に対して化合物／内標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることにより、半減期値が得られた。ポイントを通してのベストフィットラインの勾配により、代謝速度（ｋ）が得られる。これを、次の式を使用して半減期値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０２２４】
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発ＯＡモデル
オスの６週齢ＳＤ（ＳＤ、Ｊａｐａｎ  ＳＬＣまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）ラットにペントバルビタールで麻酔をかけた。ＭＩＡの注射部位（膝）を剃り、７０％エタノールで清浄にした。ＭＩＡ溶液または生理食塩水２５μｌを、２９Ｇ針を使用して、右膝関節に注射した。無能力性試験器（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，ＵＫ）を使用して、右（損傷）および左（未処置）膝での重量分布で、関節損傷作用を評価した。各後肢により発揮される力を、グラムで測定した。各肢に負荷される重量の違いにより、体重負荷（ＷＢ）不足を決定した。ＭＩＡ注射の２０日後まで、１週間に１回、ＷＢを測定するためにラットを訓練した。ＭＩＡ注射後２１日目に、化合物の鎮痛作用を測定した。化合物を投与する前に、ＷＢ不足の「前値」を測定した。化合物を投与した後に、ＷＢ不足の減衰を、鎮痛作用として決定した。
【０２２５】
ラットにおいて完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）により誘発される熱的および機械的痛覚過敏
熱的痛覚過敏
オスの６週齢ＳＤラットを使用した。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７ＲＡ３００μｇ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動パラフィン１００μｌ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、以前に記載された方法（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８）により、足底試験装置（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を使用して、熱的痛覚過敏を決定した。刺激の前の少なくとも１５分間、ラットを試験環境に慣れさせる。輻射熱を、後肢の足底表面に当て、肢引っ込め潜伏時間（ＰＷＬ、秒）を決定した。輻射熱の強度を調節して、１０から１５秒の安定なＰＷＬを生じさせた。試験化合物を、体重１００ｇ当たり容積０．５ｍｌで投与した。ＰＷＬを、薬物投与の１、３または５時間後に測定した。
【０２２６】
機械的痛覚過敏
４週齢のオスＳＤラットを使用した。ＣＦＡ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７ＲＡ３００μｇ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）、流動パラフィン１００μｌ（Ｗａｋｏ、日本、大阪）中）を、ラットの後肢の足底表面に注射した。ＣＦＡ注射の２日後に、ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、Ｖａｒｅｓｅ、イタリア）を使用して、圧力に対する足引っ込め閾値（ＰＷＴ、グラム）を測定することにより、機械的痛覚過敏を試験した。動物を穏やかに拘束し、圧力を、徐々に上げながらプラスチックチップを介して後肢の足底表面に掛けた。足引っ込めを誘発するために必要な圧力を決定した。試験化合物を、体重１００ｇ当たり容積０．５ｍｌで投与した。ＰＷＴを、薬物投与の１、３または５時間後に測定した。
【０２２７】
実施例の化合物を、前記ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイおよびＨＬＭ半減期試験方法で試験した。次の表にＩＣ５０およびＴ１／２値を示す。
【０２２８】
【表２−１】
2008535801.tif 000030
【０２２９】
【表２−２】
2008535801.tif 000031
【０２３０】
【表２−３】
2008535801.tif 000032
【０２３１】
薬物
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。
【０２３２】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成させる。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、ｄ−ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０２３３】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成させる。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【０２３４】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）参照。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基とを一緒に、適切に混合することにより、容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
【０２３６】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本願明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【０２３７】
包接化合物、薬物−ホスト包含複合体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれ、ここで、前記溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学両論的または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含む薬物の複合体も含まれる。生じる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、非電離であってよい。このような複合体の総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【０２３８】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及はすべて、それらの塩、溶媒和物および複合体に対する言及ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体に対する言及を含む。
【０２３９】
本発明の化合物には、前記で定義された式（Ｉ）の化合物、その多形体、プロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を含む）ならびに式Ｉの化合物の同位体標識化合物を包含する。
【０２４０】
前記のように、本発明は、前記で定義された式（Ｉ）の化合物の多形体すべてを包含する。
【０２４１】
さらに、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式Ｉの化合物のある種の誘導体は、体に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、参照により本願明細書に援用される「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【０２４２】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られている一定の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【０２４３】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステル（例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに代えられている）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに代えられている）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合、そのアミド（例えば、一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに代えられている）
が含まれる。
【０２４４】
前記例による置換基のさらなる例および本発明による他のプロドラッグタイプの例は、前記参照文献中に見ることができる。
【０２４５】
さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０２４６】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香部分を含む場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。したがって、単一化合物が、１種を上回る種類の異性で存在しうる。
【０２４７】
１種を上回る種類の異性を示す化合物、それらの１種または複数の混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態すべてが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが含まれる。
【０２４８】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【０２４９】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩または誘導体のラセミ体）が含まれる。
【０２５０】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することもできる。
【０２５１】
不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０容量％、通常は２から２０容量％およびアルキルアミン０から５容量％、通常はジエチルアミン０．１容量％を含むヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、富化混合物が得られる。
【０２５２】
立体異性複合体は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【０２５３】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物すべてを含む。
【０２５４】
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【０２５５】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【０２５６】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【０２５７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【０２５８】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載の方法と同様の方法により、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【０２５９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【０２６０】
医薬用途用の本発明の化合物を、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥または噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【０２６１】
これらは、単独でも、本発明の１種または複数の他の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせても（またはこれらの任意の組合せでも）投与することができる。通常、これらを、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を伴う製剤として投与する。「賦形剤」との用語は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は大部分、特定の投与方法、可溶性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに剤形の性質に左右される。
【０２６２】
本発明の化合物を送達するために適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者であれば容易に分かるであろう。このような組成物およびそれらを調製するための方法は例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｃｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【０２６３】
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよいし、化合物が口腔から血流に直接入る頬または舌下投与を使用することもできる。
【０２６４】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子、液体または粉末を含むカプセル、ロゼンジ（液体充填を含む）、チューイングガム、マルチ−およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（ムコ接着剤を含む）、小卵剤などの固体製剤、スプレーおよび液体製剤が含まれる。
【０２６５】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル中の充填材として使用することもでき、通常は、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤は、固体を再構成することにより、例えばサシェから調製することもできる。
【０２６６】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの高速溶解、高速崩壊投与形態で使用することもできる。
【０２６７】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、さらに典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは投与形態の５重量％から２０重量％を構成している。
【０２６８】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はさらに、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含んでもよい。
【０２６９】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０２７０】
さらに錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含む。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。
【０２７１】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が含まれる。
【０２７２】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０２７３】
錠剤ブレンドを、直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を成形する。あるいは、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化する。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい；これをさらに、カプセル封入することもできる。
【０２７４】
錠剤の形成は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で検討されている。
【０２７５】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２７６】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、国際公開第００／３５２９８号パンフレットに記載されている。
【０２７７】
非経口投与
本発明の化合物はさらに、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を含む）注射器、無針注射器および点滴技術が含まれる。
【０２７８】
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをさらに適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される粉末乾燥形態として製剤することができる。
【０２７９】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０２８０】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の可溶性は、可溶性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。無針注射投与で使用するための製剤は、本発明の化合物を粉末化された形態で、無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に含有する。
【０２８１】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更制御放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が含まれる。
【０２８２】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。このための通常の製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが含まれる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色パラフィン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０２８３】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０２８４】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更制御放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２８５】
吸入／経鼻投与
本発明の化合物はさらに、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０２８６】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの追加の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０２８７】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの適切な粉砕方法により達成することができる。
【０２８８】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤ならびにｌ−ロイシン、マンニトールまたはリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０２８９】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作容量は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含有してよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２９０】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
【０２９１】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール（ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）酸）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２９２】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物１μｇから１０ｍｇを含む計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、１μｇから１０ｍｇの範囲であり、これを、単回容量で、さらに通常は、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０２９３】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、座剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な座剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【０２９４】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２９５】
他の技術
前記投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの可溶性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０２９６】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に移用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレットおよび国際公開第９８／５５１４８号パンフレットに見ることができる。
【０２９７】
投与量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全１日用量は通常、勿論投与方法に応じて、０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの全１日用量を必要とし、静脈投与は、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから３００ｍｇのみを必要とする。全１日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができる。
【０２９８】
これらの投与は、約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０２９９】
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を含む。
【０３００】
ＶＲ１アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、他の薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることもできる。例えば前記で定義されたＶＲ１アンタゴニスト、特に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を：
・  オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・  非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
・  バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
・  鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
・  鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・  グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤；
・  骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン；
・  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはＮＲ２Ｂアンタゴニストを含むペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
・  α遮断薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・  三環式抗鬱薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・  抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
・  タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・  ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・  ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ；
・  コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
・  ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経弛緩剤；
・  バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
・  プロプラノロールなどのβ遮断薬；
・  メキシレチンなどの局所麻酔薬；
・  デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
・  ５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
・  Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
・  イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬；
・  トラマドール（登録商標）；
・  ５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害剤；
・  ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプチ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（２Ｓ）−２−アミノ−４−エチル−２−メチルヘキサン酸および（２Ｓ）−２−アミノメチル−５−エチル−ヘプタン酸などのアルファ−２−デルタリガンド；
・  カンナビノイド；
・  代謝共役型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
・  セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；
・  マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
・  ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
・  Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジンまたは二硫化グアニジノエチルなどの誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
・  ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
・  Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
・  １−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・  ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
・  リドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；
・  オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物
から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて同時に、連続してまたは別々に投与することができる。
【０３０１】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含む２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０３０２】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含む２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０３０３】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を滴定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【実施例】
【０３０４】
本発明を、次の非限定的実施例で詳述するが、ここで、他に記載のない限り：操作はすべて、室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲で実施し；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度で減圧下に回転蒸発器を使用して実施し；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視し、反応時間は詳述のためにのみ示し；示されている融点（ｍｐ）は修正されてなく（多型性により異なる融点が生じうる）；単離された化合物すべての構造および純度を次の技術のうちの少なくとも１つで評価した：ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析。収率は、詳述の目的でのみ示されている。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）またはＦｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａアミノ結合シリカ（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、３０〜５０μＭ）またはＢｉｏｔａｇｅアミノ結合シリカ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）またはＢｉｏｔａｇｅシリカ（３２〜６３μｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）を使用して実施した。ＨＰＬＣを使用する精製を、次の装置および条件により行った。装置：ＵＶトリガー分取ＨＰＬＣ系、Ｗａｔｅｒｓ（カラムＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍ）、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ条件：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨ水溶液またはＣＨ３ＣＮ／０．０１％ＮＨ３水溶液；周囲温度で２０ｍｌ／分（１９×５０ｍｍ）または４０ｍｌ／分（３０×５０ｍｍ）。反応で使用されるマイクロ波装置は、Ｅｍｒｙｓオプティマイザ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）であった。光学回転をＰ−１０２０（Ｊａｓｃｏ）により測定した。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＩ）を、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）を、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。他に記載のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（Ｄ９９．８％）またはＤＭＳＯ（Ｄ９９．９％）を使用して、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較して、ＮＭＲデータを２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ２７０スペクトロメーター）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭＬＡ３００スペクトロメーター）で、百万分率（ｐｐｍ）で決定した；使用される慣用の略語は：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロードなどである。ＩＲスペクトルを、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外スペクトロメーター（ＩＲ−４７０）により測定した。化学記号は、その通常の意味を有する；ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（等量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｓａｔ．（飽和）、ａｑ（水性）。
【０３０５】
次の実施例では、「実施例ＸＸの化合物」との用語は、実施例ＸＸの表題化合物を意味している。
【０３０６】
（実施例１）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０３０７】
【化２７】
2008535801.tif 000033
トランス−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４３５ｍｇ、１．８９ミリモル））［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、ｖｏｌ．４８、７１〜９０］のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（５７２ｍｇ、３．０ミリモル）、ＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ミリモル）、トリエチルアミン（０．８３６ｍｌ）およびＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（５０７ｍｇ、１．８９ミリモル）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶離して精製すると、表題の化合物（７５ｍｇ、収率９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３０（９Ｈ，ｓ）、１．５９〜１．６９（３Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．５５（１Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０３〜７．１２（４Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
（実施例２）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３０９】
【化２８】
2008535801.tif 000034
２Ａ）トリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−２−メチルフェニル
１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（６．０ｇ、４０ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍｌ）攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．７ｍｌ、５２ミリモル）およびトリエチルアミン（１０ｍｌ）を順次加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５：１）により精製すると、表題の化合物９．６ｇ（収率８５％）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０３１０】
２Ｂ）Ｎ−（４−アセチル−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
マイクロ波反応に適した試験管に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加生成物（２０５ｍｇ、０．２０ミリモル）、実施例２Ａの化合物（１．４１ｇ、５．０ミリモル）、メタンスルホンアミド（５７０ｍｇ、６．０ミリモル）および炭酸セシウム（１．６３ｇ、７．０ミリモル）を充填した。混合物をマイクロ波照射に１２０℃で、攪拌しながら１０分間掛けた。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフによりヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離して精製すると、表題の化合物３９０ｍｇ（収率３４％）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、２２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１１】
２Ｃ）Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド
チタン（ＩＶ）エトキシド（１．３２ｇ、５．８モル）および実施例２Ｂの化合物（８００ｍｇ、３．５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドを窒素雰囲気下に加え、混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応を水でクエンチし、残った白色の沈殿物を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。次いで、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離して精製した。生じた黄色のオイルをＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（２４２ｍｇ、６．４ミリモル）に−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で５時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨでクエンチした。室温で１時間攪拌した後に、混合物を真空濃縮すると、表題の化合物５３０ｍｇ（収率４５％）が淡黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋、３３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１２】
２Ｄ）塩酸Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド
実施例２Ｃの化合物（５３０ｍｇ、１．６０ミリモル）に、塩化水素−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、５．０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、真空濃縮した。ジエチルエーテルを加えて、塩酸アミンを沈殿させた。次いで、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題の化合物４５０ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）が白色の固体として得られた。エナンチオマー純度（＞９９％ｅｅ）を、４０℃のカラム温度でＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）によりヘキサン中０．１％ジエチルアミン／エチルアルコール（８０：２０容量）で溶離して決定した。保持時間：１０．２分（Ｒ−形）、１２．８分（Ｓ−形）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４５（３Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、４．２７（１Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．３８（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１３】
２Ｅ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノール
ＤＣＭ（１３０ｍｌ）中の四塩化ジルコニウム（１１．７ｇ、５０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４．４４ｇ、５０ミリモル）および３−フルオロフェノール（５．６ｇ、５０ミリモル）を室温で混合し、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、全体を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させると、粗製残留物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンのみからヘキサン／酢酸エチル（９：１）へと勾配溶離して精製すると、表題の化合物４．２５ｇ（収率５１％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３４（９Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．５６〜６．５０（２Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０３１４】
２Ｆ）トリフルオロメタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル
実施例２Ｅの化合物（４．２５ｇ、２５ミリモル）のピリジン（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．６ｇ、３７．５ミリモル）およびＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ミリモル）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。水でクエンチした後に、混合物をヘキサンで抽出した。抽出物を真空濃縮し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンのみからヘキサン／酢酸エチル（９：１）へと勾配溶離して精製すると、表題の化合物６．７ｇ（収率８８％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３８（９Ｈ，ｓ）、６．９５〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
２Ｇ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ビニルベンゼン
実施例２Ｆの化合物（３．２７ｇ、１０．９ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、ビニルトリブチルスタンナン（３．８ｇ、１２．０ミリモル）、塩化リチウム（４．６２ｇ、１０８ミリモル）およびパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（０．３８３ｇ、０．５４ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。３０℃でさらに２０時間攪拌した後に、反応を水でクエンチし、全体をヘキサンで抽出した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンで溶離して精製すると、表題の化合物（１．８７ｇ、９６％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）、５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１８．９Ｈｚ）、７．０３〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．３６（１Ｈ，ｍ）。
【０３１６】
２Ｈ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例２Ｇの化合物（１．８６ｇ、１０．４ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（０．２１ｇ、０．３ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．５６ｇ、３１ミリモル）のトルエン（１２ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１．６６ｇ、１４．５ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、混合物を８０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（１０：１）へと勾配溶離して精製すると、表題の化合物（２．１３ｇ、トランス７７％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．２４〜１．３０（１Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．５５〜１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｂｒ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
２Ｉ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
実施例２Ｈの化合物（２．１３ｇ、６．８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で３０分間攪拌した。反応が完了した後に、塩基性混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させると、表題の化合物１．６３ｇ（収率８９％）が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１８】
２Ｊ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例２Ｉの化合物（３３ｍｇ、０．１４ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（２２．７ｍｇ、０．１４ミリモル）を室温で加え、混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、この反応に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）および実施例２Ｄの化合物（３７ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。混合物を３時間で攪拌した後に、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン（１：２：２）で溶離して精製すると、表題の化合物（７．５ｍｇ、１２％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３０（９Ｈ，ｂｒ）、１．１６〜１．３８（５Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｂｒ）、２．９５（３Ｈ，ｂｒ）、４．８３〜４．９４（１Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．２３（４Ｈ，ｍ）、８．５１〜８．５５（１Ｈ，ｍ）、９．０１（１Ｈ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
（実施例３）
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３２０】
【化２９】
2008535801.tif 000035
３Ａ）２−（４−アセチルフェニル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
１−［４−（１−メチルエテニル）フェニル］エタノン（７１１ｍｇ、４．４４ミリモル、トランス）（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、４（１）、１０７〜１０９）、Ｎ−メチルイミダゾール（１．０６ｍｌ、１３．３ミリモル）およびＣｏ（ＴＰＰ）（８９ｍｇ、０．１３ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中の攪拌溶液に、ジアゾ酢酸エチル（０．６５ｍｌ、６．２１ミリモル）を１回で周囲温度で加えた。実施例２Ｈに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（２３６ｍｇ、２２％）が暗黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４２〜１．６０（５Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．０２（１Ｈ，ｍ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、４．１４〜４．２７（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．８８〜７．９４（２Ｈ，ｍ）
【０３２１】
３Ｂ）２−（４−アセチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ、４．０ミリモル）およびＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の実施例３Ａの化合物（２３６ｍｇ、０．９６ミリモル）の混合物を８５℃で１．５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、溶媒を真空蒸発させ、残留物を水で希釈した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｍの塩酸水溶液を用いてｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の酸化合物（２０５ｍｇ）が暗黄色の固体として得られた。実施例２Ｄの化合物（２４９ｍｇ、０．９４ミリモル）、粗製の酸化合物（２０５ｍｇ、０．９４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４４ｍｇ、０．９４ミリモル）、ＥＤＣ（３２４ｍｇ、０．８３ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（３８０ｍｇ、３．７６ミリモル）を周囲温度で加えた。実施例１に記載の反応手順を行うと、表題の化合物（３１０ｍｇ、２ステップで８１％）が淡黄色の非晶質固体（ジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１））として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３７〜１．６５（８Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．８２（１Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．５８（３Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｍ）、５．０６〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．９４〜６．０５（１Ｈ，ｍ）、６．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１５〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．９２（２Ｈ，ｍ）
【０３２２】
３Ｃ）２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例３Ｂの化合物（２４５ｍｇ、０．５７ミリモル）の攪拌されている無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、メチルリチウム０．９８モル／ｌのジエチルエーテル溶液（２．９２ｍｌ、２．８５ミリモル）を−７８℃で加えた。−７８℃での２０分後に、混合物を０℃に加温し、４０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。アミノ結合シリカゲル上、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３０：１〜２０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体が得られ、これを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶化させると、表題の化合物（１２８ｍｇ、５０％）が白色の固体（ジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１））として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２〜１．８０（１６Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、５．０５〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．８５〜５．９６（１Ｈ，ｍ）、６．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１４〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４６（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ−Ｈ）−、ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
（実施例４）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０３２４】
【化３０】
2008535801.tif 000036
４Ａ）４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
ＤＭＦ（１３０ｍｌ）中の４−（４−ヨード−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１８．０ｇ、５７．９ミリモル）、シアン化亜鉛（８．４９ｇ、７４．３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．６８ｇ、５．７８ミリモル）の混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／トルエン（８．１）で希釈し、沈殿物をセライトパッドで濾過した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物を、シリカゲル上、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体が得られ、これを、アセトン−ヘキサンから単離すると、表題の化合物１０．３ｇ（収率８５％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６４〜７．７６（２Ｈ，ｍ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０３２５】
４Ｂ）一塩酸４−［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）−ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）−濃塩酸水溶液（３５ｍｌ）中の実施例４Ａの化合物（１０．０ｇ、４７．６ミリモル）の混合物を、水素気泡を使用して、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５０ｇ）上で２４時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケークをＴＨＦ／水（１：１）（３００ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ−水で希釈した。水性層を分離し、真空蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、ＭｅＯＨ−ジイソプロピルエーテルから単離すると、表題の化合物１１．５ｇ（収率９５％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｓ）、７．２７〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、８．６６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３２６】
４Ｃ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例２Ｉの化合物（９４．５ｍｇ、０．４０ミリモル）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（７１ｍｇ、０．４４ミリモル）を室温で加え、混合物を１時間室温で攪拌し、次いで、この反応にトリエチルアミン（０．５ｍｌ）および実施例４Ｂの化合物（１２０ｍｇ、０．４８ミリモル）を加えた。実施例２Ｊに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物８９ｍｇ（収率５１％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４〜１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）、１．８６〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．０６〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、８．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
（実施例５）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０３２８】
【化３１】
2008535801.tif 000037
トランス−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（９２．９ｍｇ、０．４０ミリモル）［欧州特許出願公開第１８８８８７Ａ１号明細書（１９８６年）］のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（７１ｍｇ、０．４４ミリモル）を室温で加え、混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、この反応に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）および実施例４Ｂの化合物（１２０ｍｇ、０．４８ミリモル）を加えた。実施例２Ｊに記載の反応手順を行うと、表題の化合物７ｍｇ（収率４％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２４〜１．３３（４Ｈ，ｍ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）、１．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．１Ｈｚ）、１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ，ｂｒ）、６．１６〜６．２７（１Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
（実施例６）
Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３３０】
【化３２】
2008535801.tif 000038
６Ａ）トリフルオロメタンスルホン酸４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル
４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノール（１．２ｇ、６ミリモル）のピリジン（８ｍｌ）およびＤＣＭ（１２ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５４ｇ、９ミリモル）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ミリモル）を加え、混合物を０℃で３時間攪拌した。実施例２Ｆに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１．８ｇ、８９％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５９（６Ｈ，ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０３３１】
６Ｂ）１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ビニルベンゼン
実施例６Ｂの化合物（１．８０ｇ、５．３ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ビニルトリブチルスタンナン（１．８６ｇ、５．８ミリモル）、塩化リチウム（２．２５ｇ、５３ミリモル）およびパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（１８６ｍｇ、０．２６ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて、２８℃で１０時間さらに攪拌した。実施例２Ｇに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（８１５ｍｇ、７２％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５７（６Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．２Ｈｚ）、７．３８〜７．４７（４Ｈ，ｍ）。
【０３３２】
６Ｃ）２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例６Ｂの化合物（０．８ｇ、３．７３ミリモル、トランス）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（０．０７５ｇ、０．１ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．９２ｇ、１１ミリモル）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（０．６ｇ、５．２６ミリモル）を、実施例２Ｈに記載の手順と同じ手順で加えると、表題の化合物（１．０ｇ、８９％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．２５〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．５５（６Ｈ，ｓ）、１．５５〜１．６４（１Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．９４（１Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．５４（１Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
６Ｄ）２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６Ｃの化合物（１．０ｇ、３．３ミリモル）の化合物のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）を、実施例２Ｉに記載の手順と同じ手順で加えると、表題の化合物０．８２ｇ（収率９０％）が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３３４】
６Ｅ）Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例６Ｄの化合物（１０９ｍｇ、０．４ミリモル）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（７１ｍｇ、０．４４ミリモル）を室温で加え、混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、この反応に、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）および実施例４Ｂの化合物（１２０ｍｇ、０．４８ミリモル）を加えた。実施例２Ｊに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１１５ｍｇ、６４％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０〜１．３１（１Ｈ，ｍ）、１．３６〜１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．５２（６Ｈ，ｓ）、１．８９〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０７〜７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
（実施例７）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３３６】
【化３３】
2008535801.tif 000039
７Ａ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
ラセミトランス−２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、ｖｏｌ．４８、７１〜９０頁］をＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（カラムサイズ：２×２５ｃｍ、移動相：ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸＝９５／５／０．１、カラム温度：４０℃、流速２０ｍｌ／分、検出：２２０ｎｍ、保持時間７．５分および８．６分）で分離した。後のフラクションを、次のステップで使用した。［α］Ｄ＝＋２８１．１（ｃ＝０．９４、メタノール、セル温度＝２１．０℃）。
【０３３７】
７Ｂ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
攪拌されている実施例７Ａの化合物（２７６ｍｇ、１．２６ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（２４０ｍｇ、１．８９ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）を０℃で加えた。室温で１時間攪拌した後に、混合物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かした。前記溶液を実施例２Ｄの化合物（２８８ｍｇ、１．２６ミリモル）およびトリエチルアミン（３８２ｍｇ、３．７８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。室温で５時間攪拌した後に、混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍの塩酸水溶液、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、アミノ結合シリカゲルカラム（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＬＴＤ．サイズ３０から５０μｍ）クロマトグラフィーによりＤＣＭ−ＭｅＯＨ（２００：１）で溶離して精製すると、所望の化合物が得られた。この生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから単離すると、表題の化合物３８４ｍｇ（収率７１％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．３７（１４Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、４．８２〜４．９５（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．３３（７Ｈ，ｍ）、８．４８〜８．５５（１Ｈ，ｍ）、９．０１（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
（実施例８）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３３９】
【化３４】
2008535801.tif 000040
実施例１で使用されたカルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２３ミリモル）および塩酸Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２３ミリモル）を実施例７Ｂと同じ手順で処理すると、表題の化合物４２．５ｍｇ（収率３８％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３０（９Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５６〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、５．０４〜５．１３（１Ｈ，ｍ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｓ）、７．００〜７．３３（７Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
（実施例９）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３４１】
【化３５】
2008535801.tif 000041
９Ａ）Ｎ−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
３−アミノ−６−クロロ−２−ピコリン（２．０ｇ、１４．０ミリモル）および塩化メタンスルホニル（１．９２ｇ、１６．８ミリモル）のピリジン（４０ｍｌ）中の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した後に、生じた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶離して精製すると、表題の化合物１．７０ｇ（収率５５％）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４７（３Ｈ，ｓ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．４７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
９Ｂ）Ｎ−（６−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
マイクロ波使用に適している試験管に、ＤＭＦ（１４．１ｍｌ）中の実施例９Ａの化合物（１．６６ｇ、７．５２ミリモル）、シアン化亜鉛（１．１１ｇ、９．４５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７２ｍｇ、０．７５４ミリモル）を充填した。攪拌しながら混合物をマイクロ波照射に１００℃で３０分掛けた。次いで、混合物をトルエン／ＥｔＯＡｃ（１：１０）で希釈し、沈殿物を濾別した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過した後に、有機層を真空蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶離して精製すると、表題の化合物（８３５ｍｇ、５３％）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５０（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、７．８５（２Ｈ，ｓ）、９．８１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
９Ｃ）Ｎ−（６−アセチル−２−メチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
実施例９Ｂの化合物（４２３ｍｇ、２．０ミリモル）のＴＨＦ（９．９ｍｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（６．７ｍｌ、６．０ミリモル）のジエチルエーテル溶液を攪拌しながら０℃で滴加した。同じ温度で２時間攪拌した後に、反応混合物を氷冷水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、暗赤色の固体が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから単離すると、表題の化合物２４６ｍｇ（収率５４％）が、赤色がかった固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５６（３Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、７．８０〜７．８９（２Ｈ，ｍ）、９．６８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
９Ｄ）Ｎ−［２−メチル−６−（（１Ｒ）−１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ）エチル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
実施例９Ｃの化合物（９５９ｍｇ、４．２０ミリモル）、（１Ｒ）−１−フェイルエタンアミン（６１１ｍｇ、５．０４ミリモル）およびトリエチルアミン（２．３４ｍｌ、１６．８ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、塩化チタン（ＩＶ）（４９５ｍｇ、２．６１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を室温でＮ２下に加えた。同じ温度で１７時間攪拌した後に、蒸発により、反応容積を半分程度（約２０ｍｌ）まで低減した。混合物をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）で希釈し、次いで、ラネー−Ｎｉ上で、Ｈ２圧力（４．３ｋｇ／ｃｍ２）下に室温で水素化した。５時間攪拌した後に、反応混合物を、セライトパッドでＤＣＭを用いて濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりアセトン／ヘキサン（１：１）で溶離して精製すると、表題の化合物０．６７ｇ（収率４８％）が黄色の粘稠性オイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９〜１．２５（６Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、３．２６〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．３７（６Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
９Ｅ）Ｎ−｛６−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
実施例９Ｄの化合物（０．８２ｇ、２．４６ミリモル）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３２ｇ）およびギ酸アンモニウム（６．２０ｇ、９８ミリモル）を室温、Ｎ２下に加えた。生じた混合物を６５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を１０％ＨＣｌ−ＭｅＯＨで処理し、次いで、濃縮し、生成物をＭｅＯＨ−エーテルから単離すると、表題の化合物０．５４ｇ（収率８３％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．０６（３Ｈ，ｓ）、４．３８〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．４０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．５０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
９Ｆ）２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１３Ｃに記載の手順を、実施例１３Ｄの化合物（９９．２ｍｇ、０．３４６ミリモル）および実施例９Ｅの化合物（９２．１ｍｇ、０．３５ミリモル）を使用して実施すると、固体が得られ、これを、ＤＣＭ−ヘキサンから単離すると、表題の化合物５０．９ｍｇ（収率３０％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８〜１．４７（８Ｈ，ｍ）、１．５４（６Ｈ，ｓ）、１．９４〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、４．８４〜５．０１（１Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．６６（１Ｈ，ｍ）、８．５３〜８．７１（１Ｈ，ｍ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
（実施例１０）
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３４８】
【化３６】
2008535801.tif 000042
１０Ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル−トリフルオロメタンスルホネート
６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−オール（６．５１ｇ、４３．１ミリモル、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｙｎｏｐｓｅｓ、１９７８年、７、２４６）のピリジン（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４．６ｇ、５１．７ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５３ｍｇ、０．４３ミリモル）を実施例２Ｆに記載されている手順と同じ手順で加えると、表題の化合物１０．８ｇ（収率８９％）が淡黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３８（９Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
【０３４９】
１０Ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソプロペニルピリジン
実施例１０Ａの化合物（１０．８ｇ、３８．２ミリモル）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（５．６６ｇ、３８．２ミリモル、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、１０７）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１．５６ｇ、１．９１ミリモル）およびトリエチルアミン（５．３２ｍｌ、３８．２ミリモル）のｎ−プロパノール（４００ｍｌ）中の混合物を８０℃で１時間攪拌し、次いで、９０℃で１時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチ、全体をヘキサンで抽出した。抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル＝３０／１で溶離して精製すると、表題の化合物（５．９６ｇ、８９％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３７（９Ｈ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、５．１２（１Ｈ，ｓ）、５．３９（１Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【０３５０】
１０Ｃ）２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソプロペニルピリジン（５．９６ｇ、３４ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（０．６９ｇ、１．０ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８．３７ｇ、１０２ミリモル）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（５．４ｇ、４８ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し、続いて、８０℃で１時間さらに攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（３０：１）へと勾配溶離して精製すると、表題の化合物（３．５１ｇ、３９％トランス）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．３７〜１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．５３（３Ｈ，ｓ）、１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．６Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
１０Ｄ）２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸
実施例１０Ｃの化合物（３．５１ｇ、１３．４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後に、塩基性混合物をジエチルエーテルで洗浄し、分離された水性層を２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に中和し、全体を酢酸エチルで抽出し、続いて、蒸発させると、表題の化合物３．２２ｇ（ｑｕａｎｔ．）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３７（９Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、１．９６〜２．０１（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５２】
１０Ｅ）２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例１０Ｄの化合物（１７ｍｇ、０．０７３ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（２１ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０８０ミリモル）、トリエチルアミン（０．０３１ｍｌ）および実施例２Ｄのアミン化合物（１９ｍｇ、０．０７３ミリモル）を、実施例１に記載の手順と同じ手順で加えると、表題化合物のジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１）（１９ｍｇ、収率５９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２〜１．７３（１８Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、５．０７〜５．１６（１Ｈ，ｍ）、５．８２〜５．８６（１Ｈ，ｍ）、６．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１８〜７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４９（２Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
（実施例１１）
一塩酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０３５４】
【化３７】
2008535801.tif 000043
１１Ａ）２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸
ラセミ２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸を、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）により、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＦＡ／ジエチルアミン＝９５／５／０．０５／０．０５でカラム温度４０℃で溶離して分離した。表題の化合物は、後のフラクションとして得られた（保持時間は２．９分であった）。
【０３５５】
１１Ｂ）２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例１１Ａの化合物（６００ｍｇ、２．５７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（７３９ｍｇ、３．８６ミリモル）、ＨＯＢｔ（４３３ｍｇ、２．８３ミリモル）、トリエチルアミン（１．０７ｍｌ）および実施例２Ｄのアミン（６８１ｍｇ、２．５７ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／１で抽出し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶離して精製すると、表題の化合物８７８ｍｇ（収率７７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３５（９Ｈ，ｓ）、１．３５〜１．３９（１Ｈ，ｍ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５０〜１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．６５〜１．６９（１Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、５．０７〜５．１６（１Ｈ，ｍ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４０〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
１１Ｃ）一塩酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例１１Ｂの化合物（８７８ｍｇ）のＭｅＯＨ中１０％ＨＣｌ（１５ｍｌ）溶液を室温で３０分間攪拌する。混合物を真空濃縮し、ジイソプロピルエーテルで希釈した。生じた沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、表題の化合物１．０ｇ（１００％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６，３００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  １．３０〜１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）、２．０５〜２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、４．９０〜４．９４（１Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．８５（１Ｈ，ｍ）、８．１８〜８．２４（１Ｈ，ｍ）、８．５５〜８．６８（２Ｈ，ｍ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［α］Ｄ＝＋８８．２（ｃ＝０．４８、メタノール、セル温度＝２１．０℃）
【０３５７】
（実施例１２）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３５８】
【化３８】
2008535801.tif 000044
１２Ａ）５−イソプロペニル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４５２ｍｇ、２．０ミリモル）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（３５５ｍｇ、２．４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０ミリモル）のｎ−プロパノール（２０ｍｌ）中の混合物を実施例１０Ｂに記載されている手順と同じ手順で処理した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（２０／１）の体積混合物で溶離すると、表題の化合物２１９ｍｇ（収率５９％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．２０（３Ｈ，ｓ）、５．３２（１Ｈ，ｓ）、５．５２（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ，ｓ）
【０３５９】
１２Ｂ）２−メチル−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
５−イソプロペニル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２１９ｍｇ、１．１７ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（２６ｍｇ、０．０３９ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３２０ｍｇ、３．９ミリモル）、ジアゾ酢酸エチル（２０８ｍｇ、１．８ミリモル）のトルエン（２ｍｌ）溶液を実施例２Ｈに記載されている手順と同じ手順で処理した。粗製残留物（２０１ｍｇ、黒色オイルとしての表題化合物の収率６３％）を精製することなく、さらなる反応で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２５〜１．６０（５Ｈ，ｍ）、１．９６〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、４．１５〜４．２７（２Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、８．６５〜８．７０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
１２Ｃ）２−メチル−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例２Ｉに記載の手順を、実施例１２Ｂの化合物（２０１ｍｇ、０．７３６ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）を使用して行うと、表題の化合物６３ｍｇ（収率３５％、トランス）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５３（３Ｈ，ｓ）、１．５０〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７６〜７．８２（１Ｈ，ｍ）、８．６８〜８．７１（１Ｈ，ｍ）、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
１２Ｄ）２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１に記載の手順を、実施例１２Ｃの化合物（６２ｍｇ、０．２５３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液、ＥＤＣ（７３ｍｇ、０．３８ミリモル）、ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．２７８ミリモル）、トリエチルアミン（０．１０６ｍｌ）および実施例２Ｄの化合物（６７ｍｇ、０．２５３ミリモル）を使用して行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１／１）の体積混合物で溶離すると、表題の化合物３１ｍｇ（収率２７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．４１〜１．８０（８Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、３．０１〜３．０８（３Ｈ，ｍ）、５．０８〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．９０〜５．９５（１Ｈ，ｍ）、６．１７〜６．１９（１Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．８４〜７．８７（１Ｈ，ｍ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
（実施例１３）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３６３】
【化３９】
2008535801.tif 000045
１３Ａ）１−イソプロペニル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン
実施例１０Ｂに記載の手順を、トリフルオロメタンスルホン酸４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル（１３．３ｇ、４０ミリモル）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（７．０ｇ、４７．６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｇ、１．９８ミリモル）およびトリエチルアミン（５．５ｍｌ、４０ミリモル）のｎ−プロパノール（４００ｍｌ）中の混合物を使用して行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１００／１）で溶離すると、表題の化合物６．３２ｇ（収率７０％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５８（６Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、５．１０（１Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｓ）、７．４７（４Ｈ，ｓ）
【０３６４】
１３Ｂ）２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例２Ｈに記載の手順を、実施例１３Ａの化合物（６．３２ｇ、２７．７ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）溶液、Ｃｏ（ＴＰＰ）（５５８ｍｇ、０．８３ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６．８２ｇ、８３ミリモル）、ジアゾ酢酸エチル（４．４２ｇ、３８．８ミリモル）を使用して行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（５０／１）で溶離すると、表題の化合物６．７５ｇ（収率７８％、トランス）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４０〜１．４８（２Ｈ，ｍ）１．５３（３Ｈ，ｓ）、１．５７（６Ｈ，ｓ）、１．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．７Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【０３６５】
１３Ｃ）２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
実施例２Ｉに記載の手順を、実施例１３Ｂの化合物（６．７５ｇ、２１．５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を使用して行うと、表題の化合物５．１６ｇ（収率８４％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４８〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｓ）、１．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．７Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）−。
【０３６６】
１３Ｄ）２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ラセミ２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸をＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）により、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（９８／２）中０．１％のＴＦＡでカラム温度（４０℃）の条件下に溶離して分離した。表題の化合物は、後のフラクションとして得られた（保持時間は１２分であった）。
【０３６７】
１３Ｅ）２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１３Ｄの化合物（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．０８７ｍｌ、１．０ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）を室温でＮ２下に加えた。１時間攪拌した後に、生じた溶液を蒸発させ、残留物をトルエンで溶解し、続いて蒸発させた。生じた物質を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、これを、実施例９Ｅの化合物（９４ｍｇ、０．３３ミリモル）のピリジン（３ｍｌ）溶液に室温で加えた。１時間攪拌した後に、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／２）で溶離すると、表題の化合物４７ｍｇ（２９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．２２〜１．７０（１３Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．９７〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、５．１３〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
（実施例１４）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３６９】
【化４０】
2008535801.tif 000046
１４Ａ）２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
１−イソプロペニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．９３ｇ、２６．５ミリモル）［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００３年）、５９（１７）、２９９９〜３００２］、Ｃｏ（ＴＰＰ）（５３４ｇ、０．７９５ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６．５３ｇ、７９．５ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（４．２３ｇ、３７．０ミリモル）を加えた。次いで、反応および次の後処理を実施例２Ｈに記載されている手順に従い実施した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（２０／１）で溶離すると、表題の化合物５．９２ｇ（収率８２％、トランス）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４０〜１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、１．９５〜２．００（１Ｈ，ｍ）、４．１５〜４．２８（２Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、
【０３７０】
１４Ｂ）２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（ラセミ）
実施例２Ｉに記載の手順を、１４Ａ（５．９２ｇ、２１．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を使用して行うと、表題の化合物５．０ｇ（収率９４％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５０〜１．５７（２Ｈ，ｍ）１．６０（３Ｈ，ｓ）、２．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．１Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４３（Ｍ＋Ｈ）−。
【０３７１】
１４Ｃ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１４Ｂのラセミ化合物を、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）によりｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ＴＦＡ＝９７／３／０．００１でカラム温度４０℃で溶離して分離した。表題化合物は、後のフラクションとして得られた（保持時間は８分であった）。
［α］Ｄ＝＋１６７．５（ｃ＝０．５９、メタノール、セル温度＝２１．０℃）。
【０３７２】
１４Ｄ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１４Ｃの化合物（１５９ｍｇ、０．６５１ミリモル）のＤＭＦ（６．５ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２９６ｍｇ、０．７８２ミリモル）、トリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９５ミリモル）および実施例９Ｅの化合物（１５０ｍｇ、０．６５１ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、全体をＤＣＭで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル６０  Ｆ２５４、１ｍｍ）によりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で２回溶離して精製すると、白色の固体が得られ、これを、ヘキサン−ＤＣＭから単離すると、表題の化合物（１３８ｍｇ、収率４６％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．９Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５５〜１．６１（４Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、５．０９〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、６．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、４５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７３】
（実施例１５）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３７４】
【化４１】
2008535801.tif 000047
実施例１４Ｃの化合物（２６２ｍｇ、１．０７ミリモル）、トリエチルアミン（０．４７２ｍｌ）およびＨＢＴＵ（５１４ｍｇ、１．３６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例２Ｄのアミン（３２８ｍｇ、１．２４ミリモル）を加えた。次いで、反応および次の後処理を実施例１４Ｄに記載の手順に従い実施した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／１）で溶離すると、表題の化合物４８１ｍｇ（収率９９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３７〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｓ）、１．６８〜１．７２（１Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、５．０５〜５．２１（１Ｈ，ｍ）、５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［α］Ｄ＝＋１０４．３（ｃ＝０．４２、メタノール、セル温度＝２１．０℃）。
【０３７５】
（実施例１６）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３７６】
【化４２】
2008535801.tif 000048
１６Ａ）１−イソプロペニル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
６０％の水素化ナトリウム（１．９６ｇ、４９ミリモル）の攪拌溶液に、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）を０℃で滴加し、混合物を８０℃で３０分間攪拌した。０℃で混合物を冷却した後に、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１７．５ｇ、４９ミリモル）のＤＭＳＯ（６０ｍｌ）溶液を０℃で滴加し、周囲温度で４５分間攪拌した。次いで、この混合物に、１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（５ｇ、２４．５ミリモル）を周囲温度で滴加し、周囲温度で１時間攪拌した。反応を少量のアセトンでクエンチし、ヘキサンおよび水で希釈した。生じた沈殿物を濾過し、有機層を分離した。溶媒を蒸発した後に、残留物をヘキサンで洗浄し、真空濃縮した後に、表題の化合物５．１ｇ（ｑｕａｎｔ．）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．１５（３Ｈ，ｓ）、５．１０〜５．１５（１Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，ｓ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４４〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、
【０３７７】
１６Ｂ）２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例１６Ａの化合物（５．０ｇ、２４．５ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（４９４ｍｇ、０．７３５ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６．０ｇ、７３．５ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（３．９１ｇ、３４．３ミリモル）を実施例２Ｈに記載の手順と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（２０／１）で溶離し、続いてヘキサンで希釈し、−１０℃で２時間放置した。次いで、濾液を濾過し、蒸発させると、表題の化合物４．２５ｇ（収率６０％、トランス）が紫色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．３７〜１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．９Ｈｚ）、４．１５〜４．２６（２Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２８〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、
【０３７８】
１６Ｃ）２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（ラセミ）
実施例２Ｉに記載の手順を、実施例１６Ｂの化合物（４．２５ｇ、１４．７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を使用して行うと、表題の化合物３．８２ｇ（ｑｕａｎｔ．）が淡茶色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．１Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３０〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）−。
【０３７９】
１６Ｄ）２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１４Ｄに記載の手順を、実施例１６Ｃの化合物（１００ｍｇ、０．３８４ミリモル）、ＨＢＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６１ミリモル）、トリエチルアミン（０．１６ｍｌ）および実施例２Ｄの化合物（１０２ｍｇ、０．３８４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を使用して行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／１）で溶離すると、表題の化合物１５１ｍｇ（収率８３％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．３３〜１．７４（９Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、５．０８〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．８４〜５．８９（１Ｈ，ｍ）、６．１７（１Ｈ，ｓ）、７．１３〜７．２９（６Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
（実施例１７）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチルオキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３８１】
【化４３】
2008535801.tif 000049
１７Ａ）５−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸エチル
５−アセチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸メチル（１３．２ｇ、４９ミリモル、国際公開第２００５００３０８４号パンフレット）、チタン（ＩＶ）エトキシド（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物に、（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．９ｇ、４９ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ａｓｙｍｍｍｅｔｒｙ）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に、次いで０℃に冷却し、その後、ホウ水素化ナトリウム（７．４ｇ、１９５ミリモル）の０℃溶液に滴加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで、室温に加温した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、３０分間攪拌した。次いで、混合物に水を加えた。１０分間攪拌した後に、生じた懸濁液をセライトパッドで濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮すると、残留物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／１）で溶離すると、表題の化合物４．３ｇ（収率２３％）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２４（９Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、３．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１０．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋、３８９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８２】
１７Ｂ）５−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸エチル
実施例１７Ａの化合物（４．３ｇ、１１ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、１０％塩化水素−ＭｅＯＨ溶液（３０ｍｌ）を加えた。次いで混合物を、実施例２Ｄに記載の手順に従い処理すると、表題の化合物３．１ｇ（収率８７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０３８３】
１７Ｃ）２−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−｛（１Ｒ）−１−［（｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル
実施例１４Ｄに記載の手順を、実施例１６Ｃの化合物（１００ｍｇ、０．３８４ミリモル）、ＨＢＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６１ミリモル）、トリエチルアミン（０．１６ｍｌ）および実施例１７Ｂの化合物（１２４ｍｇ、０．３８４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を使用して行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／１）で溶離すると、表題の化合物１７５ｍｇ（収率８６％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３５〜１．７６（１２Ｈ，ｍ）、３．０６（３Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１１〜５．４０（１Ｈ，ｍ）、５．９０〜５．９４（１Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．９７〜８．０７（１Ｈ，ｍ）、１０．４５〜１０．５４（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
１７Ｄ）２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
水素化アルミニウムリチウム（２５ｍｇ、０．６６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の混合物に、実施例１７Ｃの溶液（１７５ｍｇ、０．３３ミリモル）を０℃で加えた。０℃で３時間攪拌した後に、フッ化カリウムおよび硫酸ナトリウム十水和物を加えた。５時間攪拌した後に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させると、粗製残留物が得られた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／４）で溶離すると、表題の化合物９２ｍｇ（収率５７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．２６〜１．７４（８Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．４３（１Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、４．７１〜４．７８（２Ｈ，ｍ）、５．０５〜５．１５（１Ｈ，ｍ）、５．８５〜５．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．３４（７Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４２〜７．７５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
（実施例１８）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３８６】
【化４４】
2008535801.tif 000050
実施例８に記載の手順と同様の手順に従い、ただし、実施例１のカルボン酸の代わりに実施例６Ｄのカルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２３ミリモル）を使用して、表題の化合物を白色の固体として得た（収率７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６，２７０ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．１６〜１．４１（５Ｈ，ｍ）、１．５２（６Ｈ，ｓ）、１．８８〜１．９７（１Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．９７〜３．０３（３Ｈ，ｍ）、４．８７〜４．９９（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３８  １Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．４３（２Ｈ，ｍ）、８．５３〜８．６９（１Ｈ，ｍ）、９．５４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
（実施例１９）
【０３８８】
【化４５】
2008535801.tif 000051
１９ａ）Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（ラセミ）
実施例１に記載の手順を、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（ラセミ）（１００ｍｇ、０．４３４ミリモル）［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７年）、６２（２６）、９１１４〜９１２２］、ＥＤＣ（１２５ｍｇ、０．６５１ミリモル）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．４７７ミリモル）、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ）および実施例２Ｄの化合物（１１５ｍｇ、０．４３４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を使用して行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／１）で溶離し、ＭｅＯＨから単離すると、表題の化合物２０ｍｇ（収率１０％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２３〜１．４３（２Ｈ，ｍ）、１．９９〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．２８〜２．３９（１Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、４．８５〜４．９６（１Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
１９ｂ）Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（ジアステレオ異性体混合物）
実施例１９ａに従い、濾液を減圧下に蒸発させると、表題の化合物（８０ｍｇ、収率４２％）がジアステレオ異性体生成物の混合物（１：２）として白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ−６）δ  １．２４〜１．４３（５Ｈ，ｍ）、１．９９〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．２６〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．９６（３Ｈ，ｍ）、４．８５〜４．９４（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．６４（２Ｈ，ｍ）、８．５３〜８．６２（１Ｈ，ｍ）、８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
（実施例２０）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３９１】
【化４６】
2008535801.tif 000052
２０Ａ）Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド
水素化アルミニウムリチウム（１．６ｇ、４３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の混合物に、実施例１７Ｂの化合物（４．２ｇ、１１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた。０℃で３時間攪拌した後に、フッ化カリウムおよび硫酸ナトリウム十水和物を加えた。５時間攪拌した後に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させると、表題の化合物３．６ｇ（収率９７％）が淡黄色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋、３８９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９２】
２０Ｂ）Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド
メタノール（３０ｍｌ）中の実施例２０Ａの化合物（３．６ｇ、１０ミリモル）に、１０％塩化水素−ＭｅＯＨ溶液（３０ｍｌ）を加え、実施例２Ｄに記載の手順を行うと、表題の化合物２．５ｇ（収率８７％）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９３】
２０Ｃ）Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（１６０ｍｇ、０．６９５ミリモル）、ＥＤＣ（２００ｍｇ、１．０４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１１８ｍｇ、０．７６５ミリモル）、トリエチルアミン（０．２９ｍｌ）および実施例２０Ｂの化合物（１９７ｍｇ、０．６９５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を使用して、実施例１に記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／２）で溶離すると、表題の化合物４４ｍｇ（収率１４％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．３０〜１．７２（５Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、５．０２〜５．０６（１Ｈ，ｍ）、６．２２（１Ｈ，ｓ）、７．１２〜７．２７（５Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．６０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
（実施例２１）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３９５】
【化４７】
2008535801.tif 000053
実施例１４Ｃのカルボン酸（１１２ｍｇ、０．４５９ミリモル）、ＨＢＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ミリモル）、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）および塩酸Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（１１５ｍｇ、０．４５９ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を使用して、実施例１４Ｄに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／１）で溶離すると、表題の化合物１２４ｍｇ（収率６１％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．３８〜１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ，ｓ）、１．６８〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、５．１１〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｓ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
（実施例２２）
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３９７】
【化４８】
2008535801.tif 000054
２２Ａ）２−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−｛（１Ｒ）−１−［（｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル
実施例１４Ｃのカルボン酸（８０ｍｇ、０．３２８ミリモル）、ＨＢＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９４ミリモル）、トリエチルアミン（０．１３７ｍｌ）および実施例１７Ｂのアミン（１０６ｍｇ、０．３２８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を使用して、実施例１４Ｄに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／１）で溶離すると、表題の化合物１５４ｍｇ（収率９２％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２５〜１．７４（１２Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．０６〜５．１９（１Ｈ，ｍ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４８〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９５〜８．０７（１Ｈ，ｍ）、１０．４３〜１０．５５（１Ｈ，ｍ）、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
２２Ｂ）（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例２２Ａの化合物（１５４ｍｇ、０．３０ミリモル）および水素化アルミニウムリチウム（２３ｍｇ、０．６０ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）混合物を使用して、実施例１７Ｄに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（２／３）で溶離すると、表題の化合物８８ｍｇ（収率６３％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．３５〜１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．６６〜１．７１（１Ｈ，ｍ）、２．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５．０５〜５．１５（１Ｈ，ｍ）、５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１９〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
（実施例２３）
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４００】
【化４９】
2008535801.tif 000055
実施例１４Ｃのカルボン酸（９８ｍｇ、０．４０２ミリモル）、ＨＢＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８２ミリモル）、トリエチルアミン（０．１６８ｍｌ）および実施例８のアミン化合物（１０８ｍｇ、０．４０２ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を使用して、実施例１４Ｄに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／１）で溶離すると、表題の化合物１５７ｍｇ（収率８５％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．４０〜１．４４（１Ｈ，ｍ）、１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．６８〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、５．１０〜５．１９（１Ｈ，ｍ）、５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
（実施例２４）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０４０２】
【化５０】
2008535801.tif 000056
２４Ａ）１−イソプロペニル−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン
６０％水素化ナトリウムの攪拌懸濁液（３６３ｍｇ、９．０８ミリモル、ｎ−ヘキサンで洗浄）に、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）を０℃で滴加し、混合物を８０℃で３０分間攪拌した。０℃に冷却した後に、この混合物に、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．２４ｇ、９．０８ミリモル）のＤＭＳＯ（１２ｍｌ）溶液を０℃で滴加し、周囲温度で４５分間攪拌した。次いで、この混合物に１−［４−（トリフルオロメチル）チオ］フェニル］エタノン（１ｇ、４．５４ミリモル）を周囲温度で滴加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応を少量のアセトンでクエンチし、ヘキサンおよび水で希釈した。生じた沈殿物を濾別し、有機層を分離した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をヘキサンで洗浄し、真空濃縮すると、表題の化合物５２０ｍｇ（収率５２％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ，ｓ）、５．１９（１Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）
【０４０３】
２４Ｂ）２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例２４Ａの化合物（１．２３ｇ、５．６７ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（１１４ｍｇ、０．１７０ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．４ｇ、１７．０ミリモル）のトルエン（１２ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（９０５ｍｇ、７．９３ミリモル）を、実施例２Ｈに記載の手順と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（２５／１）で溶離すると、表題の化合物１．３ｇ（収率７５％、トランス）が紫色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４１〜１．５２（２Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、１．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．６Ｈｚ）、４．１５〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０４０４】
２４Ｃ）２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
実施例２４Ｂの化合物（３４３ｍｇ、１．１２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）を使用して、実施例２Ｉに記載の手順を行うと、表題の化合物３２０ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５０〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、２．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．９Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）−。
【０４０５】
２４Ｄ）２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例２４Ｃのカルボン酸（６６ｍｇ、０．２３８ミリモル）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）およびＨＢＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８６ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液ならびに実施例２Ｄの化合物（６３ｍｇ、０．２３８ミリモル）を使用して、実施例１４Ｄに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／１）で溶離すると、表題の化合物８０ｍｇ（収率６９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３５〜１．８０（９Ｈ，ｍ）、２．３１〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、３．０１〜３．１５（３Ｈ，ｍ）、５．０７〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．８２〜５．９９（１Ｈ，ｍ）、６．１７〜６．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．４７（５Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．６５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
（実施例２５）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０４０７】
【化５１】
2008535801.tif 000057
２５Ａ）２−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−（（１Ｒ）−１−｛［（２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸エチル
実施例２４Ｃのカルボン酸（２５３ｍｇ、０．９２ミリモル）、トリエチルアミン（０．３８ｍｌ）およびＨＢＴＵ（４１７ｍｇ、１．１０ミリモル）および実施例１７Ｂのアミン（３１０ｍｇ、０．９６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を使用して、実施例１４Ｄに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／１）で溶離すると、表題の化合物５００ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）が淡紫色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３６〜１．６８（１０Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．０７〜５．３２（１Ｈ，ｍ）、５．９６〜６．０５（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．９８〜８．０５（１Ｈ，ｍ）、１０．４４〜１０．５５（１Ｈ，ｍ）、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
２５Ｂ）Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例２５Ａの化合物（２５０ｍｇ、０．４５９ミリモル）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）混合物ならびにＬｉＡｌＨ４（３５ｍｇ、０．９１８ミリモル）を使用して、実施例１７Ｃに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／２）で溶離すると、表題の化合物１４５ｍｇ（収率６３％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３２〜１．８２（８Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．６４（１Ｈ，ｍ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、５．０５〜５．１８（１Ｈ，ｍ）、５．９６〜６．０５（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．３６（４Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
（実施例２６）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０４１０】
【化５２】
2008535801.tif 000058
２６Ａ）２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例２４Ｂの化合物（３０４ｍｇ、１ミリモル）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（６４２ｍｇ、３ミリモル）、テトラクロロメタン（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）の水（４ｍｌ）溶液に、三塩化ルテニウム水和物（０．１ｍｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、蒸発させ、精製すると、表題の化合物（３４７ｍｇ、ｑｕａｎｔ．、トランス）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４７〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、４．１８〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【０４１１】
２６Ｂ）２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
実施例２６Ａの化合物（３３６ｍｇ、１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）を使用して、実施例１０Ｄに記載の手順を行うと、表題の化合物（６２ｍｇ、収率８５％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  １．５７〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．６５（３Ｈ，ｓ）、２．０３〜２．０９（１Ｈ，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４１２】
２６Ｃ）２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例２６Ｂの化合物（３８ｍｇ、０．１２５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、実施例２Ｄの化合物（３３ｍｇ、０．１２５ミリモル）、トリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３７５ミリモル）およびＨＢＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ミリモル）を実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順で加えた。次いで、反応を水でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１）で抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（６４ｍｇ、収率９９％、白色の固体）がジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  １．３０〜１．８５（９Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．０２〜３．０３（３Ｈ，ｍ）、５．１０〜５．１６（１Ｈ，ｍ）、５．８８〜５．９３（１Ｈ，ｍ）、６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１７〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．９３〜７．９９（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
（実施例２７）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４１４】
【化５３】
2008535801.tif 000059
実施例１３Ｃの化合物（２９ｍｇ、０．１０ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（２９ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１１ミリモル）、トリエチルアミン（０．０４２ｍｌ）および実施例２Ｄの化合物（３０ｍｇ、０．１１ミリモル）を実施例１に記載の手順と同じ手順で加えた。次いで、反応を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１）で抽出し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶離して精製すると、表題の化合物（１４ｍｇ、収率２９％、白色の固体）がジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０〜１．８９（１５Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、５．０９〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．８８〜５．９７（１Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１０〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．４７（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
（実施例２８）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド（単一異性体）
【０４１６】
【化５４】
2008535801.tif 000060
実施例１６Ｄの化合物のジアステレオ異性体混合物を、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｌ  ＡＳ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）により、カラム温度４０℃でｎ−ヘキサン／ｉ−プロパノール／ジエチルアミン＝８０／２０／０．１で溶離して分離した。表題の化合物は初期フラクションとして得られた（単一異性体；保持時間は１０分；白色の固体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３３〜１．７４（９Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、５．０８〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．３３（１Ｈ，ｓ）、７．１３〜７．２９（６Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
（実施例２９）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド（ジアステレオ異性体混合物）
【０４１８】
【化５５】
2008535801.tif 000061
実施例１６Ｃの化合物（３２１ｍｇ、１．１５ミリモル）、ＨＢＴＵ（５２３ｍｇ、１．３８ミリモル）、トリエチルアミン（０．４８ｍｌ）および実施例３２Ｃの化合物（３００ｍｇ、１．１５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を使用して、実施例１４Ｄに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離すると、表題の化合物（４９０ｍｇ、収率８９％、白色の固体）がジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．３４〜１．７３（９Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．０２〜３．０３（３Ｈ，ｍ）、５．１０〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．８３〜５．９０（１Ｈ，ｍ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、７．１４〜７．４７（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
（実施例３０）
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド（単一異性体）
【０４２０】
【化５６】
2008535801.tif 000062
３０Ａ）２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン（７ｇ、４８．６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３０ｍｌ、４８．６ミリモル）の１．６Ｍヘキサン溶液を−７８℃で３０分かけて滴加し、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、１，１，１−トリフルオロアセトン（６．５ｇ、５８．３ミリモル）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。室温でさらに１時間攪拌した後に、反応を水でクエンチした。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（９．７ｇ、収率７８％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３〜１．８５（３Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、６．１７（１Ｈ，ｓ）、６．４９〜６．６０（２Ｈ，ｍ）
【０４２１】
３０Ｂ）２−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン
実施例３０Ａの化合物（８．７ｍｇ、３４．１ミリモル）およびピリジン（２６ｍｇ、０．３４ミリモル）の塩化チオニル（２５ｍｌ）溶液を、７０℃で３時間攪拌した。次いで、反応を真空濃縮し、水でクエンチした。全体をヘキサンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後に、表題の化合物（８．８４ｇ、収率９４％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２４〜２．２９（３Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、６．４４〜６．５４（２Ｈ，ｍ）
【０４２２】
３０Ｃ）１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン
実施例３０Ｂの化合物（８．８４ｇ、３２．３ミリモル）のシクロヘキサン（１００ｍｌ）溶液に、トリメチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１２９ｍｌ、１２９ミリモル）を室温で加え、混合物を環流で４時間攪拌した。次いで、反応を２Ｎ−ＨＣｌ水溶液でクエンチし、全体をヘキサンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させると、表題の化合物（７．９３ｇ、収率９７％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７１（６Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、６．３９〜６．４９（２Ｈ，ｍ）
【０４２３】
３０Ｄ）３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノール
実施例３０Ｃの化合物（７．９３ｇ、３１．２ミリモル）および１Ｍの三臭化ホウ素（１５０ｍｌ、１５０ミリモル）ＤＣＭ溶液の混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応を水で慎重にクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（７．７９ｇ、ｑｕａｎｔ．）が茶色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７１（６Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．３６〜６．５０（２Ｈ，ｍ）
【０４２４】
３０Ｅ）トリフルオロメタンスルホン酸３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル
実施例３０Ｄの化合物（４５６ｍｇ、１．９ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６４３ｍｇ、２．２８ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ｍｇ、０．０２ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を使用して、実施例２Ｇに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよび酢酸エチルの体積混合物（９：１）で溶離すると、表題の化合物（４４０ｍｇ、収率６２％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７５〜１．７７（６Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．９５（２Ｈ，ｍ）
【０４２５】
３０Ｆ）５−エテニル−１，３−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン
実施例３０Ｅの化合物（４４０ｍｇ、１．１８ミリモル）、ビニルトリブチルスタンナン（４５０ｍｇ、１．４２ミリモル）、塩化リチウム（５００ｍｇ、１１．８ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１ｍｇ、０．０５９ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を使用して、実施例２Ｇに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンで溶離すると、表題の化合物がビニルトリブチルスタンナンを含む粗製生成物（粗製８２９ｍｇ）として無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．８Ｈｚ）、７．１４〜７．２２（２Ｈ，ｍ）
【０４２６】
３０Ｇ）２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例３０Ｆの粗製化合物（８２９ｍｇ）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（２４ｍｇ、０．０３５ミリモル）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４８４ｍｇ、５．９ミリモル）およびジアゾ酢酸エチル（２６２ｍｇ、２．６ミリモル）のトルエン（３ｍｌ）溶液を使用して、実施例２Ｈに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンからヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で勾配溶離すると、ビニルトリブチルスタンナンを含む表題化合物（トランス）の粗製生成物が黒色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８〜１．９３（１２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、４．１４〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、６．５７〜６．６６（２Ｈ，ｍ）
【０４２７】
３０Ｈ）２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
実施例３０Ｇの粗製化合物のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）を使用して、実施例１０Ｄに記載の手順を行うと、表題の化合物（１９８ｍｇ、３ステップで収率５４％）が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４２８】
３０Ｉ）２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド（単一異性体）
実施例３０Ｈの化合物（６０ｍｇ、０．１９５ミリモル）、ＨＢＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ミリモル）、トリエチルアミン（０．０８２ｍｌ）および実施例２Ｄの化合物（５２ｍｇ、０．１９５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を使用して、実施例１４Ｄに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛けて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）およびＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ）で溶離して、ジアステレオ異性体を分離し、アセトニトリル／０．０５％ギ酸水溶液（３２：６８から６８：３２、表題化合物として後のフラクション）で溶離すると、表題の化合物（１６ｍｇ、収率１６％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１５〜１．２４（１Ｈ，ｍ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５７〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．７５（６Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．３９〜２．４６（１Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、５．０３〜５．１２（１Ｈ，ｍ）、５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ，ｓ）、６．５４〜６．６２（２Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
（実施例３１）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４３０】
【化５７】
2008535801.tif 000063
３１Ａ）Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝プロピル）フェニル］メタンスルホンアミド
チタン（ＩＶ）エトキシド（２．０ｍｌ）およびＮ−（４−プロパノイルフェニル）メタンスルホンアミド（２８０ｍｇ、１．２ミリモル、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４、１４（７）、１７５１〜１７５５）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニンアミド（１４９ｍｇ、１．２ミリモル）を加え、混合物を７０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣにより決定して完了したら、混合物を室温まで、次いで０℃まで冷却し、その後、反応混合物を、ホウ水素化ナトリウム（１８５ｍｇ、４．９ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍｌ）懸濁液に０℃で滴加した。実施例２Ｃに記載の手順を行うと、表題の化合物（２４０ｍｇ、７２％）が黄色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
３１Ｂ）塩酸Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］フェニル｝メタンスルホンアミド
実施例３１Ａの化合物（２８０ｍｇ、１．６０ミリモル）のＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、５．０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）を加えた。実施例２Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１８０ｍｇ、８９％）が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３２】
３１Ｃ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−［４（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１４Ｃの化合物（４０ｍｇ、０．１５ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ミリモル）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）および実施例３１Ｂの化合物（４０ｍｇ、０．１５ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（４０ｍｇ、収率２２％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ，ｓ）、１．６０〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、４．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、９．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、５１１（Ｍ−Ｈ）−
【０４３３】
（実施例３２）
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４３４】
【化５８】
2008535801.tif 000064
３２Ａ）Ｎ−（４−アセチル−２−エチルフェニル）メタンスルホンアミド
２−アミノ−１−エチルベンゼン（ＴＣＩから購入、１２．１ｇ、１００ミリモル）のピリジン（８．５ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（７．７４ｍｌ、１１．４ｇ、１０５ミリモル）を０℃で１０分かけて滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。０℃で冷却した後に、三塩化アルミニウム（３３．３ｇ、２５０ミリモル）を反応混合物に慎重に加えた。次いで、塩化アセチル（１１ｍｌ、１２ｇ、１５０ミリモル）を１５分かけて滴加した。反応混合物をトルエン（５０ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）に攪拌しながら０℃で注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、表題の化合物（１８ｇ、７５％）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０９（３Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｍ）、９．３６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、２４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３５】
３２Ｂ）Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−エチルフェニル］メタンスルホンアミド
チタン（ＩＶ）エトキシド（２０ｍｌ）および実施例３２Ａの化合物（２．４ｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．２ｇ、１０ミリモル）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより決定して完了したら、混合物を室温まで、次いで０℃まで冷却し、その後、反応混合物をホウ水素化ナトリウム（１．５ｇ、２４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に０℃で滴加した。実施例２Ｃに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１．３５ｇ、４８％）が黄色のオイルとして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋、３４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３６】
３２Ｃ）塩酸Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−エチルフェニル｝メタンスルホンアミド
実施例３２Ｂの化合物（１．６５ｇ、４．７６ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、３０ｍｌ）を加えた。実施例２Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１．２ｇ、９０％）が白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３７】
３２Ｄ）（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１４Ｃの化合物（５０ｍｇ、０．２１ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ミリモル）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）および実施例３２Ｃの化合物（５７ｍｇ、０．２１ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（６７ｍｇ、収率７０％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３０〜１．３５（５Ｈ，ｍ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、４．９５（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２０〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、４６９（Ｍ−Ｈ）−
【０４３８】
（実施例３３）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４３９】
【化５９】
2008535801.tif 000065
３３Ａ）トランス−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ラセミの表題化合物（４．０ｇ）［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ．６２（Ｎｏ．２６）９１１４〜９１２２（１９９７年）］を、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈで分離した（カラムサイズ：２×２５ｃｍ、移動相：ヘキサン／２−プロパノール／ＴＦＡ＝９７／３／０．１、カラム温度：４０℃、流速：２０ｍｌ／分、検出：２３０ｎｍ、実行時間：１３．５分、保持時間：８分および１０分）。後のフラクションを、白色の固体（１．８１ｇ）として回収した。
［α］Ｄ＝＋２４６．４（ｃ＝０．４６、メタノール、セル温度＝２１．０℃。
【０４４０】
３３Ｂ）Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例３３Ａの化合物（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ミリモル）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）および実施例３２Ｃのアミン化合物（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（６９ｍｇ、収率７０％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２４〜１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９９〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．３９（１Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、４．９１（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋、４５３（Ｍ−Ｈ）−
【０４４１】
（実施例３４）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４４２】
【化６０】
2008535801.tif 000066
３４Ａ）Ｎ−（２−メチル−４−プロパノイルフェニル）メタンスルホンアミド
２−メチルアニリン（２．２ｇ、２０ミリモル、ＴＣＩから購入）のピリジン（１．７ｍｌ、１．７ｇ、２１．４ミリモル）およびＤＣＭ（８５ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（１．６ｍｌ、２．３ｇ、２０ミリモル）を１０分かけて０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。０℃に冷却した後に、三塩化アルミニウム（６．８ｇ、５１ミリモル）を反応混合物に慎重に加えた。塩化アセチル（１．９ｇ、２０ミリモル）を１５分かけて滴加した。反応混合物をトルエン（２５ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍｌ）に攪拌しながら０℃で注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、表題の化合物（２．１ｇ、４３％）が黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋、２４２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４３】
３４Ｂ）Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝プロピル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド
チタン（ＩＶ）エトキシド（２０ｍｌ）および実施例３４Ａの化合物（１．５ｇ、６．２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニンアミド（７５３ｍｇ、６．２ミリモル）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより検出して完了したら、混合物を室温まで、次いで０℃まで冷却し、その後、これを、ホウ水素化ナトリウム（９４１ｍｇ、２５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に０℃で滴加した。実施例２Ｃに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１．１３ｇ、５３％）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）、１．７３〜１．７８（１Ｈ，ｍ）、１．９７〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、６．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋、３４５（Ｍ−Ｈ）−
【０４４４】
３４Ｃ）Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド
実施例３４Ｂの化合物（１．１３ｇ、３．３ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、２０ｍｌ）を加えた。実施例２Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（６１０ｍｇ、６７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７２〜１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、４．０６（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、８．５３（３Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４５】
３４Ｄ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１４Ｃの化合物（５５ｍｇ、０．２３ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（１０２ｍｇ、０．２７ミリモル）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）および実施例３４Ｃの化合物（６３ｍｇ、０．２３ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。実施例１４Ｄに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（７０ｍｇ、６０％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５９〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、４．７２（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．２２（３Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋、４６７（Ｍ−Ｈ）−
【０４４６】
（実施例３５）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−エチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４４７】
【化６１】
2008535801.tif 000067
３５Ａ）６−クロロ−２−エチルピリジン−３−イルアミン
３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（８．１ｇ、５０ミリモル、ＴＣＩから購入）の１，４−ジオキサン（２４８ｍｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２０ｍｇ、０．８０ミリモル）およびトリエチルアルミニウム（５２ミリモル、ヘキサン中０．９４Ｍ）を室温で加え、混合物を１００℃で３時間攪拌した。冷却した後に、混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、次いで、水性相と有機相とに分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物（２．７３ｇ、３５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ，ｂｒｓ．）、６．９７（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
３５Ｂ）Ｎ−（６−クロロ−２−エチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
実施例３５Ａの化合物（４．７６ｇ、３０．４ミリモル）のＤＣＭ（１２２ｍｌ）溶液に、ピリジン（２．８８ｇ、３６．５ミリモル）および塩化メタンスルホニル（３．８３ｇ、３３．４ミリモル）を室温で加えた。１６時間後に、さらなる塩化メタンスルホニル（０．３７ｇ、３．２ミリモル）を加え、反応混合物を５時間攪拌した。さらに、さらなる塩化メタンスルホニル（０．３７ｇ、３．２ミリモル）を加えた。９５時間後に、混合物をブラインで洗浄し、次いで、分離された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（５．５５ｇ、７８％）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、９．４５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋、２３３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４９】
３５Ｃ）Ｎ−（６−シアノ−２−エチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
マイクロ波使用に適している試験管に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の実施例３５Ｂの化合物（３．５４ｇ、１５ミリモル）、シアン化亜鉛（２．１９ｇ、１９ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７３ｇ、１．５ミリモル）を充填した。実施例９Ｂに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（３．１８ｇ、ｑｕａｎｔ．）が淡黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋、２２４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５０】
３５Ｄ）Ｎ−（６−アセチル−２−エチルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
実施例３５Ｃの化合物（１．１ｇ、４．９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（１８ｍｌ、１４．７ミリモル）のＴＨＦ溶液を０℃で攪拌しながら滴加した。実施例９Ｃに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（７２０ｍｇ、収率６１％）が茶色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋、２４１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５１】
３５Ｅ）Ｎ−［６−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−エチルピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
チタン（ＩＶ）エトキシド（６．０ｍｌ）および実施例３５Ｄの化合物（３３０ｍｇ、１．３ミリモル）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニンアミド（１５７ｍｇ、１．３ミリモル）を窒素雰囲気下に加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣにより決定して完了したら、混合物を室温まで、次いで０℃まで冷却した後に、これを、ホウ水素化ナトリウム（１９７ｍｇ、５．２ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍｌ）懸濁液に０℃で滴加した。実施例２Ｃに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（２８０ｍｇ、６２％）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（９Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｓ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｍ）、５．２１（１Ｈ，ｍ）、６．７３（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋、３４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５２】
３５Ｆ）塩酸Ｎ−｛６−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−エチルピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
実施例３５Ｅの化合物（２８０ｍｇ、０．８１ミリモル）のＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、５．０ｍｌ）を加えた。実施例２Ｄに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１７０ｍｇ、５４％）が黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
３５Ｇ）Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−エチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１３Ｄの化合物（８２ｍｇ、０．２９ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ミリモル）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８７ミリモル）および実施例３５Ｆの化合物（７０ｍｇ、０．２９ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。実施例１４Ｄに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（３３ｍｇ、収率２２％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（３Ｈ，ｓ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．５７（６Ｈ，ｓ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、５．１８（１Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１２、（Ｍ−Ｈ）−．５１０
【０４５４】
（実施例３６）
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４５５】
【化６２】
2008535801.tif 000068
実施例２０Ｂの化合物（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、実施例２Ｉの化合物（３３ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＥＤＣ（４０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（０．５ｍｇ、０．００４ミリモル）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。実施例１に記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（３２ｍｇ、４９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０８〜１．１４（１Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．３６〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、４．９５〜５．０４（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１３．２Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ）、７．１５〜７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。４６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５６】
（実施例３７）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４５７】
【化６３】
2008535801.tif 000069
実施例９Ｅの化合物および実施例１３Ｄの化合物（１２４ｍｇ、０．４３４ミリモル）のＤＭＣ（４．３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１３２ｍｇ、１．３０ミリモル）およびＨＢＴＵ（１９８ｍｇ、０．５２１ミリモル）を室温で加えた。２時間後に、混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ブラインで洗浄した。分離された水性層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（９７．７ｍｇ、４５％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５０〜１．６４（１０Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．９Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、５．０８〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、６．３３（１Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、４９６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５８】
（実施例３８）
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４５９】
【化６４】
2008535801.tif 000070
３８Ａ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノール
３，５−ジフルオロフェノール（ＴＣＩ、１４ｇ、１０７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２．８ｍｌ、１０８ミリモル）および塩化ジルコニウム（ＩＶ）（２５ｇ、１０７ミリモル）の混合物を５５℃で１２時間攪拌し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６．４ｍｌ、５４ミリモル）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６．４ｍｌ、５４ミリモル）の追加の注入を、２４時間おきに８回繰り返し、次いで、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液および２ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチした。全体をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機層を蒸発させると、粗製残留物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンのみからヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）への勾配溶離により精製すると、表題の化合物（１０．８ｇ、５４％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．２６〜６．３７（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６０】
３８Ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル
実施例３８Ａの化合物（５．０ｇ、２６．９ミリモル）のピリジン（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（４４ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．４ｇ、５４ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ、０．４ミリモル）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。水でクエンチした後に、全体をヘキサンで抽出し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（６．６ｇ、７７％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．５７（３００ＭＨｚ，９Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．７６〜６．８６（２Ｈ，ｍ）
【０４６１】
３８Ｃ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エテニル−１，３−ジフルオロベンゼン
実施例３８Ｂの化合物（６．５ｇ、２０．４ミリモル）のＤＭＦ（２３０ｍｌ）溶液に、ビニルトリブチルスタンナン（１３．０ｇ、４０．８ミリモル）、塩化リチウム（１８．７ｇ、２０４ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１６ｍｇ、１．０２ミリモル）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、全体をヘキサンで抽出した。次いで、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンで溶離して精製すると、表題の化合物（４．０ｇ、９９％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５〜１．４６（９Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．９Ｈｚ）、６．７９〜６．８９（２Ｈ，ｍ）。
【０４６２】
３８Ｄ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル］シクロプロパンカルボン酸
実施例３８Ｃの化合物（４．０ｇ、２０．４ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（４１１ｍｇ、０．６１ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、６１．２ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（３．５ｇ、３０．６ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、さらに８０℃で２時間攪拌した。次いで、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）へと勾配溶離して精製すると、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（４．４ｇ、７６％、トランス）が得られた。２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（４．４ｇ、１５．５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後に、水性層を抽出し、次いで、２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて、蒸発させると、表題の化合物（３．４８ｇ、８８％）が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６３】
３８Ｅ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例２１のアミン化合物（２００ｍｇ、０．８ｍｍ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例３８Ｄの化合物（２０３ｍｇ、０．８ミリモル）、ＨＢＴＵ（３９４ｍｇ、１．０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．４ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、蒸発させ、ＨＰＬＣ（使用されたカラムはＭＳ  Ｃ３０×５０ｍｍであり、条件はアセトニトリル／０．０１％アンモニア水溶液３２から６８で溶離である）により精製すると、表題の化合物（８１ｍｇ、２２％）が白色の固体として得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、４．６１分であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１５〜１．４８（１４Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、４．８６〜４．９５（１Ｈ，ｍ）、６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．１５〜７．２８（４Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ−Ｈ）−、４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６４】
（実施例３９）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４６５】
【化６５】
2008535801.tif 000071
実施例２Ｄの化合物（２００ｍｇ、０．８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例３８Ｄの化合物（１９２ｍｇ、０．８ミリモル）、ＨＢＴＵ（３７５ｍｇ、１．０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３２ｍｌ、２．３ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例３８Ｅに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１０５ｍｇ、３０％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、４．８分であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８〜１．５１（１４Ｈ，ｍ）、１．８７〜２．０２（１Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．３７（４Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、４．８１〜４．９７（１Ｈ，ｍ）、６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、７．１１〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ−Ｈ）−、４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６６】
（実施例４０）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４６７】
【化６６】
2008535801.tif 000072
実施例８のアミン化合物（２１０ｍｇ、０．８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例３８Ｄの化合物（２００ｍｇ、０．８ミリモル）、ＨＢＴＵ（３９４ｍｇ、１．０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．４ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例３８Ｅに記載されている手順と同じ手順を行うが、ただし、アセトニトリル／０．０５％ギ酸水溶液３２から６８のＨＰＬＣ条件を使用すると、表題の化合物（３３ｍｇ、９％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、４．７分であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２〜１．５０（１４Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．９７（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、４．８６〜４．９９（１Ｈ，ｍ）、６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．０７〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ−Ｈ）−、４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６８】
（実施例４１）
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４６９】
【化６７】
2008535801.tif 000073
４１Ａ）Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
２−フルオロ−５−メチルアニリン（ＡＣＲＯＳから購入、３．５ｇ、２８ミリモル）のピリジン（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（ＷＡＫＯから購入、４．３ｍｌ、５６ミリモル）を室温で加え、混合物を２０時間攪拌した。反応を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、水性層を分離し、ＤＣＭで洗浄した。層を０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２．０に酸性化した。沈殿物を回収し、溶媒を真空蒸発させると、表題の化合物（５．１ｇ、９０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７０】
４１Ｂ）Ｎ−（４−アセチル−５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
三塩化アルミニウム（ＷＡＫＯ、４．９ｇ、３６．９ミリモル）のＤＣＭ（４５ｍｌ）懸濁液に、塩化アセチル（ＷＡＫＯから購入、１．９ｇ、２４．６ミリモル）を室温で徐々に加え、混合物を２０分間攪拌し、次いで、実施例４１Ａの化合物（２．５ｇ、１２．３ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を混合物に加え、反応を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、全体をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、表題の化合物（１．４ｇ、４６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２４〜２．３１（３Ｈ，ｍ）、２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、９．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０４７１】
４１Ｃ）Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド
実施例４１Ｂの化合物（１．４ｇ、５．５ミリモル）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニルアミド（１．０ｇ、８．２６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（５．０ｍｌ、２１．９ミリモル）を窒素雰囲気下に加え、混合物をマイクロ波照射に７０℃で攪拌しながら２．５時間掛けた。イミン形成がＬＣ−ＭＳ（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ−Ｈ）−、３４９（Ｍ＋Ｈ）＋）で確認された後に、混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（７０７ｍｇ、１８．７ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水とエタノールとに分配し、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させ、真空濃縮すると、表題の化合物（１．９ｇ、９９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ−Ｈ）−、３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
４１Ｄ）塩酸Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−５−フルオロ−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド
実施例４１Ｃ（１．９ｇ、５．５ミリモル）の化合物に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、１５．０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１５．０ｍｌ）を加えた。実施例２Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１．２ｇ、７４％）が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７３】
４１Ｅ）（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例４１Ｄの化合物（１１５ｍｇ、０．４ミリモル）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、実施例１４Ｃの化合物（１００ｍｇ、０．４ミリモル）、ＨＢＴＵ（２０２ｍｇ、０．５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．２ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例３８Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（５４ｍｇ、２８％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、４．０分であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２７〜１．３７（５Ｈ，ｍ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、１．９８〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、５．０９〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ−Ｈ）−、４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７４】
（実施例４２）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０４７５】
【化６８】
2008535801.tif 000074
実施例４１Ｄの化合物（１２９ｍｇ、０．５ミリモル）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に、実施例６６Ｃの化合物（１２０ｍｇ、０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（２２７ｍｇ、０．６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例３８Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（２３ｍｇ、１０％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、３．９分であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６〜１．４９（８Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、５．０６〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ−Ｈ）−、４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７６】
（実施例４３）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４７７】
【化６９】
2008535801.tif 000075
４３Ａ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジフルオロ−５−イソプロペニルベンゼン
実施例３８Ｂの化合物（２．７ｇ、８５ミリモル）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．５ｇ、１０．２ミリモル、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、１０７）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（３５０ｍｇ、０．４ミリモル）およびトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．５ミリモル）の２−プロパノール（８６ｍｌ）中の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。全体をヘキサンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンで溶離して精製すると、表題の化合物（１．１ｇ、６３％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、５．１１（１Ｈ，ｓ）、５．３８（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．９５（２Ｈ，ｍ）。
【０４７８】
４３Ｂ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
実施例４３Ａの化合物（１．１ｇ、５．３ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、Ｃｏ（ＴＰＰ）（１０７ｍｇ、０．１６ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．３１ｍｌ、１６．０ミリモル）、ジアゾ酢酸エチル（０．９ｍｌ、８．０ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し、続いて、追加的に８０℃で２時間攪拌した。次いで、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）への勾配溶離で精製すると、表題の化合物（９１２ｍｇ、５８％、トランス）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４〜１．５２（１７Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．９４（１Ｈ，ｍ）、４．０９〜４．２８（２Ｈ，ｍ）、６．６４〜６．７８（２Ｈ，ｍ）。
【０４７９】
４３Ｃ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸
実施例４３Ｂの化合物（９００ｍｇ、３．０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後に、水性層を抽出し、２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて、溶媒を蒸発させると、表題の化合物（５１６ｍｇ、６３％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８０】
４３Ｄ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例２１のアミン化合物（１４０ｍｇ、０．６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例４３Ｃの化合物（１５０ｍｇ、０．６ミリモル）、ＨＢＴＵ（２７６ｍｇ、０．７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．７ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例３８Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（７０ｍｇ、２７％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、５．１分であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６〜１．６２（１７Ｈ，ｍ）、１．８８〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、４．８３〜５．００（１Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ−Ｈ）−、４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］Ｄ＝＋９５．８（ｃ＝０．５、メタノール、セル温度＝２１．６℃）
【０４８１】
（実施例４４）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４８２】
【化７０】
2008535801.tif 000076
実施例２Ｄの化合物（１４０ｍｇ、０．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例４３Ｃの化合物（１４２ｍｇ、０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（２６１ｍｇ、０．７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．６ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例３８Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（７６ｍｇ、３０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１７〜１．５７（１７Ｈ，ｍ）、１．８９〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、４．８４〜４．９９（１Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．０８〜７．３２（３Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ−Ｈ）−、４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８３】
（実施例４５）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０４８４】
【化７１】
2008535801.tif 000077
実施例８のアミン化合物（１４０ｍｇ、０．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例４３Ｃの化合物（１４２ｍｇ、０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（２６１ｍｇ、０．７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．６ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例４０に記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（７６ｍｇ、３０％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、５．３分であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６〜１．５４（１７Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、４．８７〜５．０４（１Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．０７〜７．４１（３Ｈ，ｍ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ−Ｈ）−、４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］Ｄ＝＋８５．１（ｃ＝０．５、メタノール、セル温度＝２１．３℃）
【０４８５】
（実施例４６）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４８６】
【化７２】
2008535801.tif 000078
４６Ａ）２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ＡＰＯＬＬＯから購入、５．０ｇ、２２．２ミリモル）およびピロリジン（４０ｍｌ、５６２ミリモル）の混合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５、４８、７１〜９０）に従い室温で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空蒸発させると、表題の化合物（５．５ｇ、９５％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ−Ｈ）−、２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
４６Ｂ）２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
四水素化アルミニウムリチウム（１．６ｇ、４２．３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）に、実施例４６Ａの化合物（５．５ｇ、２１．１ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に０℃で加え、混合物を０℃で５分間攪拌し、続いて、６５℃で２４時間さらに攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に水を加え、有機層を抽出し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（２．６ｇ、５１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
４６Ｃ）２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド
二塩化エタンジオイル（２．７ｍｌ、２１．１ｍｌ）のＤＣＭ（３５ｍｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（２．５ｍｌ、３１．８ミリモル）を−７８℃で加え、混合物を温度で１５分間攪拌した。次いで、混合物に、実施例４６Ｂの化合物（２．６ｇ、１０．６ミリモル）のＤＣＭ溶液を−７８℃で徐々に加え、混合物を３０分間攪拌し、続いてトリエチルアミン（１０ｍｌ、１０６ミリモル）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（１．３ｇ、５１％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
４６Ｄ）２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．８ｇ、１０．６ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）懸濁液に、ヘキサン中１．６０Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（６．７ｍｌ、１０．６ミリモル）を０℃で加え、反応を３０分間攪拌した。次いで、実施例４６Ｃの化合物（１．３ｇ、５．３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジン（１．０３ｇ、８０％、トランス）が得られた。２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジン（１．０３ｇ、４．３ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（１４２ｍｇ、０．２ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．２２ｍｌ、１４．９ミリモル）のトルエン（１５ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１．０ｍｌ、８．５ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し、続いて、さらに８０℃で２時間攪拌した。次いで、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して精製すると、２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル（１．３ｇ、９３％）が得られた。この化合物（１．３ｇ、４．０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後に、水性層を抽出し、次いで、２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて、蒸発させると、表題の化合物（１．１ｇ、９２％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ−Ｈ）−、３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
４６Ｅ）Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例４６Ｄの化合物（２００ｍｇ、０．７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．２ｍｌ、１．３ミリモル）およびＤＭＡＰ（１滴）を０℃で加えた。室温で４５分間攪拌した後に、混合物を真空蒸発させ、残液留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かした。前記溶液を実施例２Ｄの化合物（１９５ｍｇ、０．７ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）溶液に室温で加えた。室温で２時間攪拌した後に、混合物を真空蒸発させると、粗製生成物が得られ、これをＨＰＬＣ（ＭＳ  Ｃ３０×５０ｍｍ、アセトニトリル／０．０５％ギ酸水溶液０４から９６）により精製すると、表題の化合物（８１ｍｇ、２４％）が得られる。所望の生成物でのフラクション時間は、４．４分であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３〜１．４２（５Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．９６（５Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．３５〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、３．５１〜３．６６（４Ｈ，ｍ）、４．８８〜５．０３（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１０〜７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）白色固体について。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ−Ｈ）−、５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９１】
（実施例４７）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４９２】
【化７３】
2008535801.tif 000079
実施例１７Ｂの化合物（２１５ｍｇ、０．７ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、実施例４６Ｄの化合物（２００ｍｇ、０．７ミリモル）、ＨＢＴＵ（３３０ｍｇ、０．９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．０ミリモル）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応を水でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、真空蒸発させると、２−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−｛（１Ｒ）−１−［（｛２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸エチルが得られた。（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７（Ｍ−Ｈ）−、５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。この生成物を、精製することなく、さらなる反応で使用した。水素化アルミニウムリチウム（３００ｍｇ、７．９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）に、前記化合物のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、反応を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液およびＥｔＯＡｃでクエンチした。混合物を室温で２時間攪拌し、水でクエンチした。有機層を抽出し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を蒸発させると、残留物が得られ、これを、ＨＰＬＣ（ＭＳ  Ｃ３０×５０ｍｍ、アセトニトリル／０．０５％ギ酸水溶液３２から６８で溶離）により精製すると、表題の化合物（３７ｍｇ、１０％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、３．７分であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２〜１．４４（５Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．９７（５Ｈ，ｍ）、２．３４〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．６３（４Ｈ，ｍ）、４．６１（２Ｈ，ｓ）、４．９３〜５．０６（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１６〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。ＯＨ、ＮＨのＨは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ−Ｈ）−、５２７（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４９３】
（実施例４８）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０４９４】
【化７４】
2008535801.tif 000080
実施例１７Ｂの化合物（２３７ｍｇ、０．７ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、実施例６Ｄの化合物（２００ｍｇ、０．７ミリモル）、ＨＢＴＵ（３６５ｍｇ、１．０ミリモル）およびトリメチルアミン（０．３ｍｌ、２．２ミリモル）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応を水でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、真空蒸発させると、２−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−｛（１Ｒ）−１−［（｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ−Ｈ）−、５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例４７に記載の手順と同じ手順を、アセトニトリル／０．０５％ギ酸水溶液４から９６のＨＰＬＣ条件を使用して行うと、表題の化合物（２３０ｍｇ、６２％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、４．０分であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６〜１．４０（５Ｈ，ｍ）、１．５３（６Ｈ，ｓ）、１．８８〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、４．８６〜５．０２（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．２９（４Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４８（３Ｈ，ｍ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ−Ｈ）−、４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
（実施例４９）
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０４９６】
【化７５】
2008535801.tif 000081
４９Ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルニコチノニトリル
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロニコチノニトリル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６５年、２１、２４５３〜２４６７、１．５ｇ、７．７ミリモル）およびピペリジン（１５ｍｌ、１７６ミリモル）の混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空蒸発させて、ピペリジンを除去すると、表題の化合物（１．８ｇ、９８％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
４９Ｂ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルニコチンアルデヒド
実施例４９Ａの化合物（１．８ｇ、７．６ミリモル）のジエチルエーテル（１７ｍｌ）溶液に、トルエン中０．９４Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（１２．１ｍｌ、１１．４ミリモル）溶液を−７８℃で加え、混合物を攪拌しながら、室温まで２時間加温した。次いで、反応を１０％酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を蒸発させて、残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（１．８ｇ、９７％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
４９Ｃ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イル−３−ビニルピリジン
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５．３ｇ、１４．８ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍｌ）懸濁液に、ヘキサン中１．６０Ｍのｎ−ブチルリチウム（９．３ｍｌ、１４．８ミリモル）溶液を０℃で加え、反応を３０分間攪拌した。次いでこの混合物に、実施例４９Ｂの化合物（１．８ｇ、７．５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（１．７０ｇ、９３％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、１．５９〜１．７５（６Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．２４（４Ｈ，ｍ）、５．１６〜５．２４（１Ｈ，ｍ）、５．５６〜５．６７（１Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．６Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０４９９】
４９Ｄ）２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例４９Ｃの化合物（１．７ｇ、６．９ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（１４０ｍｇ、０．２ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．７ｍｌ、２１ミリモル）のトルエン（１５ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１．１ｍｌ、９．７ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し、続いて８０℃で２時間さらに攪拌した。次いで、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して精製すると、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２．０ｇ、８９％、トランス）が得られた。この化合物（１．９８ｇ、６．０ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応が完了したら、酢酸エチルを加え、水性層を分離し、次いで、２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて蒸発させると、表題の化合物（１．４ｇ、７６％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ−Ｈ）−、３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
４９Ｅ）２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例４９Ｄの化合物（１２７ｍｇ、０．４ミリモル）のＤＣＭ（７ｍｌ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（１０７ｍｇ、０．８４ミリモル）およびＤＭＡＰ（１滴）を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後に、混合物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした。前記溶液を実施例２Ｄの化合物（１２２ｍｇ、０．５ミリモル）のピリジン（７ｍｌ）溶液に室温で加えた。室温で２．５時間攪拌した後に、混合物を真空蒸発させ、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離して精製し、得られた生成物をヘキサンおよび酢酸エチル共溶媒から再結晶化させると、表題の化合物（９５ｍｇ、１９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８〜１．５０（１８Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．８９〜３．２５（７Ｈ，ｍ）、４．８５〜４．９９（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．２５（４Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ−Ｈ）−、５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０１】
（実施例５０）
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５０２】
【化７６】
2008535801.tif 000082
実施例４９Ｄの化合物（１２７ｍｇ、０．４ミリモル）のＤＣＭ（７ｍｌ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（１００ｍｇ、０．８ミリモル）およびＤＭＡＰ（１滴）を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後に、混合物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした。前記溶液を実施例８のアミン化合物（１２４ｍｇ、０．５ミリモル）のピリジン（８ｍｌ）溶液に室温で加えた。室温で２．５時間攪拌した後に、混合物を真空蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製し、生成物を再結晶化させると、表題の化合物（６０ｍｇ、２８％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１７〜１．８３（２１Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．２１（７Ｈ，ｍ）、４．８７〜５．０２（１Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．３９（４Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ−Ｈ）−、５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０３】
（実施例５１）
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５０４】
【化７７】
2008535801.tif 000083
５１Ａ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−３−ビニルピリジン
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロニコチノニトリル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６５年、２１、２４５３〜２４６７、１．０ｇ、５．４ミリモル）のジエチルエーテル（１７ｍｌ）溶液に、トルエン中０．９４Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（８．６ｍｌ、８．０ミリモル）溶液を−７８℃で加え、反応を攪拌しながら２時間かけて室温まで加温した。次いで、反応を、１０％酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して精製すると、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロニコチンアルデヒド（１．０ｇ、９５％）が得られた。臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５．３ｇ、１４．８ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍｌ）懸濁液に、ヘキサン中１．６０Ｍのｎ−ブチルリチウム（９．３ｍｌ、１４．８ミリモル）溶液を０℃で加え、反応を３０分間攪拌した。次いで、この混合物に６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロニコチンアルデヒド（１．０ｇ、５．２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃で加え、反応を室温で２時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機層を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（７３５ｍｇ、７１％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３５（９Ｈ，ｓ）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．９Ｈｚ）、７．２２〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０５０５】
５１Ｂ）２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例５１Ａの化合物（３６５ｍｇ、１．９ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（３８ｍｇ、０．０６ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４６１ｍｇ、５．６ミリモル）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（３００ｍｇ、２．６ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し、続いて、８０℃でさらに２時間攪拌した。次いで、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（４４０ｍｇ、８４％、トランス）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
５１Ｃ）２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例５１Ｂの化合物（２２０ｍｇ、０．８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。反応が完了したら、水性層をＥｔＯＡｃで分配し、水性層を分離し、次いで、２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて蒸発させると、表題の化合物（１３５ｍｇ、６８％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ−Ｈ）−、２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
５１Ｄ）２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例５１Ｃの化合物（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．０３ｍｌ、０．２４ミリモル）およびＤＭＡＰ（１滴）を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後に、混合物を真空蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かした。前記溶液を実施例２Ｄの化合物（３５ｍｇ、０．１３ミリモル）のピリジン（２ｍｌ）溶液に室温で加えた。室温で２．５時間攪拌した後に、混合物を真空蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離して精製し、生成物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃから再結晶化させると、表題の化合物（４５ｍｇ、８０％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ−Ｈ）−、４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
５１Ｅ）２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例５１Ｄの化合物（４５ｍｇ、０．０１ミリモル）のＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）に、ピロリジン（０．５ｍｌ、７．０ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍｌ、１．９ミリモル）を加え、混合物をマイクロ波による照射に１５０℃で５時間掛けた。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製し、生成物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃから再結晶化させると、表題の化合物（１３ｍｇ、２７％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１２〜１．７８（１７Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．９９〜３．０３（３Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、５．０５〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．９２（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝７．３，２．９Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ）、７．０９〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４７（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ−Ｈ）−、４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０９】
（実施例５２）
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５１０】
【化７８】
2008535801.tif 000084
５２Ａ）５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
減圧下に４時間乾燥させたシアン化銅（１．７９ｇ、２０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）懸濁液に、１．０Ｍの塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムＴＨＦ溶液（４０ｍｌ、４０ミリモル）を−７８℃で３０分かけて滴加し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。５−ブロモ−２−ヨードピリジン（２．８３ｇ、１０ミリモル）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌し、続いて、室温で１６時間さらに攪拌した。次いで、反応を２５％アンモニア水溶液（４０ｍｌ）でクエンチし、沈殿物を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空濃縮した。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（１．０７ｇ、収率５０％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５（９Ｈ，ｓ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ）、８．６１〜８．６２（１Ｈ，ｍ）
【０５１１】
５２Ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エテニルピリジン
実施例５２Ａの化合物（９１５ｍｇ、４．２７ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、ビニルトリブチルスタンナン（３．１４ｇ、９．９０ミリモル）、塩化リチウム（２．１ｇ、４９．５ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７３ｍｇ、０．２５ミリモル）を、実施例２Ｇに記載の手順と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離すると、表題の化合物（７６６ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）が淡黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（９Ｈ，ｓ）、５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
５２Ｃ）２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例５２Ｂの表題化合物（７６６ｍｇ、４．２７ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（８５ｍｇ、０．１２６ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０３ｇ、１２．６ミリモル）のトルエン（７ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（６７１ｍｇ、５．８８ミリモル）を、実施例２Ｈに記載の手順と同じ手順で加えた。粗製生成物を２ＭのＨＣｌ水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。分離された水性層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、溶媒を蒸発させると、表題の化合物の粗製生成物（粗製１．１１ｇ）が黒色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）、１．５８〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．９２（１Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．５３（１Ｈ，ｍ）、４．１８（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
５２Ｄ）２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例５２Ｃの粗製化合物（粗製１．１１ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を４０℃で１５分間攪拌した。反応が完了したら、塩基性混合物をジエチルエーテルで洗浄し、分離された水性層を、２ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５〜６にし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて、蒸発させると、表題の化合物（７８５ｍｇ、２ステップで収率８４％、トランス）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６〜１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．６５〜１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．９４（１Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
５２Ｅ）２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例５２Ｄの化合物（１１７ｍｇ、０．５３３ミリモル）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ）、ＥＤＣ（１５３ｍｇ、０．８０ミリモル）、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ、０．５９ミリモル）およびＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミドＨＣｌ（１４３ｍｇ、０．５３３ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を使用して、実施例１０Ｅに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離すると、表題の化合物（１３３ｍｇ、収率５７％、白色の固体）がジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１２〜１．７０（１５Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．０３（３Ｈ，ｍ）、５．０９〜５．１３（１Ｈ，ｍ）、５．９２〜５．９４（１Ｈ，ｍ）、６．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０９〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
（実施例５３）
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５１６】
【化７９】
2008535801.tif 000085
実施例５２Ｄの化合物（２５２ｍｇ、１．１５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍｌ）、ＥＤＣ（３３１ｍｇ、１．７３ミリモル）、ＨＯＢｔ（１９４ｍｇ、１．２７ミリモル）および実施例２Ｄのアミン化合物（３０４ｍｇ、１．１５ミリモル）を、実施例１と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離すると、表題の化合物（３０２ｍｇ、収率６１％、白色の固体）がジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６〜１．６５（１５Ｈ，ｍ）、２．３１〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．５１（１Ｈ，ｍ）、３．０１〜３．０２（３Ｈ，ｍ）、５．０５〜５．１５（１Ｈ，ｍ）、５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、８．３５〜８．３７（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
（実施例５４）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０５１８】
【化８０】
2008535801.tif 000086
実施例１４Ｂの化合物（８１ｍｇ、０．３３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）、ＥＤＣ（９５ｍｇ、０．５０ミリモル）、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ、０．３６ミリモル）および実施例９Ｅの化合物（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）を、実施例１に記載されている手順と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離すると、表題の化合物（４４ｍｇ、収率２９％、白色の固体）がジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６〜１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．４８（３Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８５（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．５８（３Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．０５（３Ｈ，ｍ）、５．１２〜５．２１（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５〜７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．７５（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、４５４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１９】
（実施例５５）
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５２０】
【化８１】
2008535801.tif 000087
実施例７Ａの化合物（７２ｍｇ、０．３３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）、ＥＤＣ（９５ｍｇ、０．５０ミリモル）、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ、０．３６ミリモル）および実施例９Ｅのアミン化合物（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）を、実施例１に記載されている手順と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離すると、表題の化合物（単一異性体；４４ｍｇ、収率３１％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１９〜１．３０（１Ｈ，ｍ）、１．３１（９Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５２〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、５．０８〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２１】
（実施例５６）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０５２２】
【化８２】
2008535801.tif 000088
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（ラセミ）（７６ｍｇ、０．３３ミリモル）［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７年）、６２（２６）、９１１４〜９１２２］のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（９５ｍｇ、０．５０ミリモル）、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ、０．３６ミリモル）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）および実施例９Ｅの化合物（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）を、実施例１に記載されている手順と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離すると、表題の化合物（１３ｍｇ、収率９％、単一ジアステレオ異性体生成物）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３〜１．７９（６Ｈ，ｍ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、２．５５〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、５．１０〜５．１８（１Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
（実施例５７）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【０５２４】
【化８３】
2008535801.tif 000089
５７Ａ）２−メチル−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例１２Ｃのラセミ化合物を、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｌ  ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）によりｎ−ヘキサン／エタノール（９６／４、ｖ／ｖ）中０．１ｍＭのトリフルオロ酢酸で溶離して分離した（カラム温度４０℃）。表題化合物は、後のフラクションとして得られた（保持時間は２０分）。
【０５２５】
５７Ｂ）２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド（単一異性体）
実施例５７Ａの化合物（１１２ｍｇ、０．４６ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２０８ｍｇ、０．５５ミリモル）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）および実施例２Ｄのアミン化合物（１２１ｍｇ、０．４６ミリモル）を、実施例１４Ｄの手順と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離すると、表題の化合物（単一異性体；１６６ｍｇ、収率７８％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０〜１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５７〜１．７６（５Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、５．０９〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，ｓ）、７１５〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６９〜７．７４（１Ｈ，ｍ）、８．６２〜８．６５（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
（実施例５８）
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５２７】
【化８４】
2008535801.tif 000090
５８Ａ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル］シクロプロパンカルボン酸
ラセミ２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を、Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（カラムサイズ；２×２５ｃｍ、温度；４０℃、溶媒；ヘキサン／ＥｔＯＨ＝１／１）で分離した。後のフラクション（保持時間は７．８分）を次のステップで使用した。
【０５２８】
５８Ｂ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例５８Ａの化合物（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（ＣＤＩ）（６８ｍｇ、０．４２ミリモル）を室温で加え、混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、この反応に、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）および実施例８の化合物（１１３ｍｇ、０．４２ミリモル）を加えた。実施例２Ｊに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ２７０ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、１．０６〜１．３９（５Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｂｒ）、２．２３（１Ｈ，ｂｒ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．３８（１Ｈ，ｂｒ）、４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．７８〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．３７（４Ｈ，ｍ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
（実施例５９）
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５３０】
【化８５】
2008535801.tif 000091
５９Ａ）酢酸２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］プロプ−２−エン−１−イル
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（８．４８ｇ、２３．７ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍｌ）攪拌懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６６ｇ、２３．７ミリモル）を室温で加えた。混合物を４０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後に、酢酸２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−２−オキソエチル（米国特許第３５２６６３４号明細書、２．７８ｇ、１１．９ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を混合物に加えた。混合物を環流まで３時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（２．１３ｇ、７７％）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（９Ｈ，ｓ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、４．９８（２Ｈ，ｓ）、５．３３（１Ｈ，ｓ）、５．５６（１Ｈ，ｓ）、７．３８（４Ｈ，ｓ）。
【０５３１】
５９Ｂ）２−［（アセチルオキシ）メチル］−２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５９Ａの化合物（１．０ｇ、４．３ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（８６．６ｍｇ、０．１３ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｍｌ、１２．９ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３ｍｌ、６．０ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し、続いて、８０℃で３時間さらに攪拌した。次いで、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（６４４ｍｇ、４３％）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．３５〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、２．０２〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０５３２】
５９Ｃ）（１−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−２−｛［（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）メチルアセテート（トランスジアステレオ混合物）
実施例５９Ｂの化合物（２８０ｍｇ、０．８１ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍｌ）溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後に、混合物を真空蒸発させ、残留物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした。前記溶液に、実施例２Ｄの化合物（１９５ｍｇ、０．７４ミリモル）、ＥＤＣ（２１１ｍｇ、１．１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４９ｍｇ、１．１ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．３５ミリモル）を室温で加えた。室温で４日間攪拌した後に、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をＮＨ２シリカゲルカラム（ＹＡＭＡＺＥＮ、サイズ４０μｍ）クロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶離して精製すると、表題の化合物（１２８ｍｇ、３５％）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３０〜１．７２（１４Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．９９〜２．０５（３Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．３３（３Ｈ，ｍ）、３．０１〜３．０２（３Ｈ，ｍ）、４．３１〜４．４２（１Ｈ，ｍ）、４．５３〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、５．０７〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．９２〜５．９８（１Ｈ，ｍ）、６．２２〜６．３２（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．４４（７Ｈ，ｍ）。
【０５３３】
５９Ｄ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド（トランスジアステレオ混合物）
実施例５９Ｃの化合物（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を室温で加えた。室温で３時間攪拌した後に、混合物を真空蒸発させ、残留物を２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をＮＨ２シリカゲルカラム（Ｂｌｏｔａｇｅ）クロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、白色の固体が得られた。固体をヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶化させると、表題の化合物（５８ｍｇ、６４％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１４〜１．４１（１４Ｈ，ｍ）、１．８９〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、３．６７〜３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．３８〜４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．８７〜４．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．２２（３Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３２（４Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０５３４】
（実施例６０）
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０５３５】
【化８６】
2008535801.tif 000092
６０Ａ）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド
２，５−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（５．３ｇ、１９．４ミリモル、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、２０００年（７８）、１０８１〜１０８８頁）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（１．６５ｍｌ、２１．３ミリモル）およびピリジン（４．７ｍｌ、５８．２ミリモル）を０℃で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと２ＭのＨＣｌ水溶液との間に分配した。有機層を分離し、２ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）からヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）への勾配溶離で精製すると、表題の化合物（５．６ｇ、８７％）が紫色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．０９（３Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．２Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３６】
６０Ｂ）Ｎ−（４−アセチル−２，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド
マイクロ波反応に適した試験管に、ＤＭＦ（７．５ｍｌ）−水（１．９ｍｌ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（７４ｍｇ、０．１８ミリモル）、実施例６０Ａの化合物（１０００ｍｇ、３．０ミリモル）、ｎ−ブチルビニルエーテル（１．９４ｍｌ、１５．０ミリモル）および炭酸カリウム（６２２ｍｇ、４．５ミリモル）を充填した。混合物を、攪拌しながらマイクロ波照射に１００℃で３０分間掛けた。混合物をＴＨＦで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で精製すると、表題の化合物（３５３ｍｇ、収率４７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．６３（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．５Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３７】
６０Ｃ）Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２，５−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド
実施例６０Ｂの化合物（３５０ｍｇ、１．４ミリモル）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２．６ｍｌ）のＴＨＦ（２．６ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニンアミド（１７０ｍｇ、１．４ミリモル）を窒素雰囲気下に加え、混合物を７０℃で３０時間攪拌した。０℃に冷却した後に、ホウ水素化ナトリウム（１５９ｍｇ、４．２ミリモル）を混合物に加えた。混合物を室温まで加温し、１８時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨおよび水でクエンチした。生じた白色の沈殿物を濾別し、濾液を真空濃縮すると、表題の化合物（８８２ｍｇ、収率１００％）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０９（９Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、４．４３〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．９７（２Ｈ，ｍ）。ＮＨによるシグナルは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋、３５３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３８】
６０Ｄ）塩酸Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，５−ジフルオロフェニル｝メタンスルホンアミド
実施例６０Ｃの化合物（８８２ｍｇ、１．４ミリモル）およびＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１０％、１０ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空濃縮した。ジエチルエーテルおよびＭｅＯＨを加えて、塩酸アミンを沈殿させた。次いで沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題の化合物（５４０ｍｇ、収率１００％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、４．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．９Ｈｚ）、７．７４〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、８．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３９】
６０Ｅ）（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例６０Ｄの化合物（１７６ｍｇ、０．６１４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例１４Ｃの化合物（１００ｍｇ、０．４１ミリモル）、ＨＢＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６４ミリモル）を室温で加えた。室温で１４時間攪拌した後に、混合物を濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）からヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）へと勾配溶離して精製すると、淡黄色の固体が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化させると、表題の化合物（１０２ｍｇ、収率５３％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９〜１．３６（５Ｈ，ｍ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、５．０９〜５．１９（１Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、９．８１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋、４７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４０】
（実施例６１）
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０５４１】
【化８７】
2008535801.tif 000093
６１Ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド
４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（３．０ｇ、１４．４ミリモル）のピリジン（２０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（２．２３ｍｌ、２８．８ミリモル）を室温で加えた。混合物を５０℃で６時間攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を真空濃縮した。生じた残留物をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶かした。この溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、反応を室温で４時間攪拌した。混合物を、２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２ＭのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空濃縮した後に、表題の化合物（４．０５ｇ、収率９８％）がオレンジ色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．２２（３Ｈ，ｓ）、６．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１７〜７．２４（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋、２８４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４２】
６１Ｂ）Ｎ−（４−アセチル−２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド
マイクロ波反応に適した試験管に、ＤＭＦ（４．８ｍｌ）−水（１．２ｍｌ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４３ｍｇ、０．１１ミリモル）、実施例６１Ａの化合物（５００ｍｇ、１．７５ミリモル）、ｎ−ブチルビニルエーテル（１．１ｍｌ、８．７５ミリモル）および炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１０ミリモル）を充填した。混合物を、攪拌しながらマイクロ波照射に１００℃で３０分間掛けた。混合物をＴＨＦで希釈し、濃ＨＣｌで酸性化し、室温で１４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）からヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）の勾配溶離で精製すると、表題の化合物（２１４ｍｇ、収率４９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５９（３Ｈ，ｓ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、７．５５〜７．６３（２Ｈ，ｍ）。ＮＨによるシグナルは認められなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４３】
６１Ｃ）Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２，６−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド
実施例６１Ｂの化合物（２７０ｍｇ、１．１ミリモル）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニンアミド（１３１ｍｇ、１．１ミリモル）を窒素雰囲気下に加え、混合物を７０℃で１８時間攪拌した。−２０℃に冷却した後に、ホウ水素化ナトリウム（１２３ｍｇ、３．２ミリモル）を混合物に加えた。混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨおよび水でクエンチした。生じた白色の沈殿物を濾別した。濾液を真空濃縮すると、表題の化合物（４２３ｍｇ、１００％）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１８（９Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、３．８４〜３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．３８（１Ｈ，ｍ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＮＨによるシグナルは認められなかった。
【０５４４】
６１Ｄ）塩酸Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝メタンスルホンアミド
実施例６１Ｃの化合物（４２３ｍｇ、１．１ミリモル）およびＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１０％、１０ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空濃縮した。ジエチルエーテルおよびＭｅＯＨを加えて、塩酸アミンを沈殿させた。次いで沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題の化合物（２９０ｍｇ、９４％）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、４．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４４〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、８．６７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．６７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４５】
６１Ｅ）（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例６１Ｄの化合物（１１７ｍｇ、０．４１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、実施例１４Ｃの化合物（１００ｍｇ、０．４１ミリモル）、ＨＢＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２３ミリモル）を室温で加えた。室温で１８時間攪拌した後に、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）からヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）へと勾配溶離して精製すると、淡黄色の固体が得られた。固体を、ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ（カラムサイズ；３０×５０ｍｍ、周囲温度、溶媒；ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＨＣＯＯＨａｑ．）で精製すると、白色の固体が得られ、これを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃと共に粉砕すると、表題の化合物（５９ｍｇ、３０％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３０〜１．３８（５Ｈ，ｍ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、２．０６〜２．００（１Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、４．９２〜５．０２（１Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、９．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋、４７５（Ｍ−Ｈ）−。
［α］Ｄ＝＋１１１．３（ｃ＝０．５０、メタノール、セル温度＝２１．４℃）
【０５４６】
（実施例６２）
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（スルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５４７】
【化８８】
2008535801.tif 000094
６２Ａ）１−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］プロパン−１−オン
３−プロピオニルピリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、２．７０ｇ、２０ミリモル）の１０％硫酸水溶液（２２ｍｌ）に、水（３６ｍｌ）中のトリメチル酢酸（１０．２１ｇ、０．１モル）、硝酸銀（０．６８ｇ、４ミリモル）および過硫酸アンモニウムを加え、混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。次いで、２５％アンモニア溶液で、混合物を塩基性にし（ｐＨ＝９〜１０）、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去すると、残留物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（３．７５ｇ、９８％）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ）、９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９２．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
６２Ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−メチリデンプロピル）ピリジン
水素化ナトリウム（０．８０ｇ、２０ミリモル）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で４５分間攪拌した。次いで、この反応に、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（７．１５ｇ、２０ミリモル）を加え、反応を室温で１時間攪拌した。次いで、この反応に、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の実施例６２Ａの化合物（１．９１ｇ、１０ミリモル）を滴加し、反応を室温で２０時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした後に、生じた生成物をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（１．８９ｇ、１００％）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９０．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
６２Ｃ）２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−２−エチルシクロプロパンカルボン酸エチル
実施例６２Ｂの化合物（１．８９ｇ、１０ミリモル）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、Ｃｏ（ＴＰＰ）（０．１７ｇ、０．２５ミリモル）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．３９ｍｌ、３０ミリモル）およびジアゾ酢酸エチル（１．５８ｍｌ、１５ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し、続いて、８０℃で１．５時間さらに攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１０）で溶離して精製すると、表題の化合物（１．３４ｇ、４９％、トランス）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ）、１．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７６．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
６２Ｄ）２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−２−エチルシクロプロパンカルボン酸
実施例６２Ｃの化合物（１．３４ｇ、４．８７ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応が完了した後に、塩基性混合物をジエチルエーテルで洗浄した。２ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍｌ、ｐＨ＝５〜６）で水性層を酸性化し、全体をＤＣＭで抽出し、続いて蒸発させると、表題の化合物（０．６３ｇ、５２％）が茶色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３０〜１．４６（１０Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．３６ｐｐｍ）、１．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４８．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
６２Ｅ）２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（スルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例６２Ｄの化合物（１５０ｍｇ、０．６１ミリモル）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２７６ｍｇ、０．７３ミリモル）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８２ミリモル）および実施例２Ｄの化合物（１６０ｍｇ、０．６１ミリモル）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（２１２ｍｇ、７６％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．５４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．７１（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０６〜１．１９（１Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．２６（１Ｈ，ｍ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．９１〜２．０２（１Ｈ，ｍ）、２．２９、２．３０（３Ｈ，各ｓ）、２．９４，２．９５（３Ｈ，各ｓ）、４．８５〜５．０１（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６０〜７．７２（１Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。融点２０９．９℃（ＴＧ／ＤＴＡ）。元素分析：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，７．７１；Ｎ，９．１８。実測値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，７．６５；Ｎ，９．１６。
【０５５２】
（実施例６３）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−（メチルオキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０５５３】
【化８９】
2008535801.tif 000095
６３Ａ）１−［１，１−ビス−（メチルオキシ）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
４−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入、３．７６ｇ、２０ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）攪拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（２．３３ｇ、２２ミリモル）および三臭化テトラブチルアンモニウム（９６．４ｍｇ、０．２ミリモル）を連続して加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、真空濃縮すると、粗製表題化合物（５．９５ｇ）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５６（３Ｈ，ｍ）、３．１９（６Ｈ，ｓ）、７．６１（４Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｍ＋ピークは認められず。
【０５５４】
６３Ｂ）１−［１−（メトキシ）エテニル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
実施例６３Ａの化合物（粗製５．９５ｇ、２０ミリモル）のジグリム（２ｍｌ）溶液に、コハク酸無水物（２．２０ｇ、２２ミリモル）、安息香酸（６１ｍｇ、０．５ミリモル）およびピリジン（１．５８ｇ、２０ミリモル）を加え、混合物を１１０℃で１．５時間攪拌した。反応を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、全体をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製表題化合物（７．８０ｇ）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７６（３Ｈ，ｓ）。４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｍ＋ピークは認められず。
【０５５５】
６３Ｃ）２−（メチルオキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例６３Ｂの化合物（粗製７．８０ｇ、２０ミリモル）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、Ｃｏ（ＴＰＰ）（０．３４ｇ、０．５ミリモル）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．７８ｍｌ、６０ミリモル）およびジアゾ酢酸エチル（３．１５ｍｌ、３０ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し、続いて、８０℃で４時間さらに攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１０）で溶離して精製すると、表題の化合物（４．００ｇ、トランス）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４５〜１．６０（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｍ＋ピークは認められず。
【０５５６】
６３Ｄ）２−（メチルオキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６３Ｃの化合物（粗製４．００ｇ、２０ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で１４時間攪拌した。反応が完了した後に、塩基性混合物をＤＣＭで洗浄した。２ＭのＨＣｌ水溶液で水性層を酸性化し、全体をＤＣＭで抽出し、続いて蒸発させると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（０．４０ｇ、４ステップで８％）が茶色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１（１Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９．１８（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５５７】
６３Ｅ）Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−（メチルオキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例６３Ｄの化合物（１３０ｍｇ、０．５０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ミリモル）、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．５ミリモル）および実施例２Ｄの化合物（１３２ｍｇ、０．５０ミリモル）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１７３ｍｇ、７３％）が得られた。生じたラセミ化合物（６０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈで分離した（カラムサイズ：２×２５ｃｍ、移動相：ヘキサン中０．１％ジエチルアミン／エタノール＝７０／３０、カラム温度：４０℃、流速：２０ｍｌ／分、検出：２３０ｎｍ、保持時間：５分および７分）。後のフラクションを、白色の固体（２５ｇ）として回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−）δ  １．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、１．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．３Ｈｚ）、２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９．２Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
（実施例６４）
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−（メチルオキシ）シクロプロパンカルボキサミド
【０５５９】
【化９０】
2008535801.tif 000096
６４Ａ）１−［１，１−ビス（メチルオキシ）エチル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン
４’−ｔｅｒｔ−ブチルアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入、１．７６ｇ、１０ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、オルトギ酸トリメチル（１．９７ｇ、１１ミリモル）および三臭化テトラブチルアンモニウム（４８．２ｍｇ、０．１ミリモル）を連続して加えた。実施例６３Ａに記載の手順と同じ反応手順を行うと、表題の化合物（２．３３ｇ）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２（９Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、３．１９（６Ｈ，ｓ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０５６０】
６４Ｂ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［１−（メチルオキシ）エテニル］ベンゼン
実施例６４Ａの化合物（粗製２．３３ｇ、１０ミリモル）のジグリム（１ｍｌ）溶液に、コハク酸無水物（１．１０ｇ、１１ミリモル）、安息香酸（３０．５ｍｇ、０．２５ミリモル）およびピリジン（０．７９ｇ、１０ミリモル）を連続して加えた。実施例６３Ｂに記載の手順と同じ反応手順を行うと、表題の化合物（４．２８ｇ）が赤色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２（９Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｍ＋ピークは認められず。
【０５６１】
６４Ｃ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−２−（メチルオキシ）シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例６４Ｂの化合物（粗製４．２８ｇ、１０ミリモル）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、Ｃｏ（ＴＰＰ）（０．３４ｇ、０．５ミリモル）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．３９ｍｌ、３０ミリモル）およびジアゾ酢酸エチル（１．５８ｍｌ、１５ミリモル）を連続して加えた。実施例６３Ｃに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（０．４５ｇ、３ステップで１６％）が赤色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３２（９Ｈ，ｓ）、１．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ）、１．９０〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜２．２０（１Ｈ，ｍ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、４．１０〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７７．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
６４Ｄ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−２−（メチルオキシ）シクロプロパンカルボン酸
実施例６４Ｃの化合物（０．４５ｇ、１．６２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌し、続いて７０℃で８時間さらに攪拌した。実施例６３Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（０．１８ｇ、４５％）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２（９Ｈ，ｓ）、１．５０〜１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．１７（１Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４７．２９（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５６３】
６４Ｅ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−（メチルオキシ）シクロプロパンカルボキサミド
実施例６４Ｄの化合物（１０５ｍｇ、０．４２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（１２２ｍｇ、０．６３ミリモル）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．６３ミリモル）、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．６９ミリモル）および実施例２Ｄの化合物（１１２ｍｇ、０．４２ミリモル）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。実施例１０Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１２３ｍｇ、６３％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２（９Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５０〜１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．９Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、５．１０（１Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１４〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．４５（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
融点２３０．８℃（ＴＧ／ＤＴＡ）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，７．５０；Ｎ，６．０６。実測値：Ｃ，６４．７４；Ｈ，７．３８；Ｎ，５．９９。
【０５６４】
（実施例６５）
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−４−イルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５６５】
【化９１】
2008535801.tif 000097
６５Ａ）２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エテニルベンゼン
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１２．３ｇ、３３．７ミリモル）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６０モル／ｌ、ヘキサン溶液）（３３．７ミリモル、２１．２ｍｌ）を０℃で加えた。０℃での３０分の後に、これに、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（４．０６ｇ、１６．８ミリモル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、４８、７１〜９０に従い調製）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘキサンで溶離して精製すると、表題の化合物（３．２７ｇ、８１％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、５．２８〜５．３５（１Ｈ，ｍ）、５．６２〜５．７２（１Ｈ，ｍ）、６．９６〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３４（１Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．５６（１Ｈ，ｍ）
【０５６６】
６５Ｂ）２−［２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例６５Ａの化合物（３．２７ｇ、１３．７ミリモル）、Ｎ−メチルイミダゾール（３．２７ｍｌ、４１．０ミリモル）およびＣｏ（ＴＰＰ）（２７６ｍｇ、０．４１ミリモル）のトルエン（２５ｍｌ）中の攪拌溶液に、ジアゾ酢酸エチル（２．０１ｍｌ、１９．２ミリモル）を１回で周囲温度で加えた。実施例２Ｈに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（３．４６ｇ、７８％、トランス）が暗黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５〜１．３６（１３Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．８２（１Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、４．１２〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２８（１Ｈ，ｍ）７．５８〜７．５６（１Ｈ，ｍ）
【０５６７】
６５Ｃ）２−［２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］シクロプロパンカルボン酸フェニルメチル
２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０．６ｍｌ、２１．３ミリモル）中の実施例６５Ｂの化合物（３．４６ｇ、１０．６ミリモル）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）の混合物を４５℃に５時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、溶媒を真空蒸発させ、残留物を水で希釈した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の酸化合物（２．９３ｇ）が淡紫色の固体として得られた。粗製の酸（２．９１ｇ、９．７８ミリモル）、クロロギ酸ベンジル（１．７６ｇ、９．７８ミリモル）、トリエチルアミン（１．０９ｇ、１０．８ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２０ｍｇ、０．９８ミリモル）の無水ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の混合物を０℃で１時間攪拌した。生じた混合物をＤＣＭおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：１〜３０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（３．２１ｇ、７８％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（９Ｈ，ｓ）、１．２５〜１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．８７（１Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７６（１Ｈ，ｍ）、５．１３〜５．２６（２Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．４２（５Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．５８（１Ｈ，ｍ）
【０５６８】
６５Ｄ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−４−イルフェニル］シクロプロパンカルボン酸フェニルメチル
２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３．８７ｍｌ、７．７４ミリモル）、トルエン（１５ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）中の実施例６５Ｃの化合物（１．００ｇ、２．５８ミリモル）、４−ピリジニルボロン酸（３８１ｍｇ、３．１０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９８ｍｇ、０．２６ミリモル）の混合物を１００℃に１２時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離すると、表題の化合物（８７３ｍｇ、８８％）が黄色の粘稠性のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２（９Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．３７（１Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．８１（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、４．９７〜５．１３（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．４３（９Ｈ，ｍ）、８．５４〜８．５９（２Ｈ，ｍ）
【０５６９】
６５Ｅ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−４−イルフェニル］シクロプロパンカルボン酸
実施例６５Ｄの化合物（８７０ｍｇ、２．２６ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の混合物を１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）上、バルーン圧力下に５時間水素化した。触媒をセライトパッドで濾過し、フィルターケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空蒸発させた後に、残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化させると、表題の化合物（５９１ｍｇ、８９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（９Ｈ，ｓ）、１．４０〜１．５９（３Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．３８（１Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４８（３Ｈ，ｍ）、８．５５〜８．６０（２Ｈ，ｍ）
【０５７０】
６５Ｆ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−４−イルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例２Ｄのアミン化合物（１２２ｍｇ、０．４６ミリモル）、実施例６５Ｅの化合物（１３６ｍｇ、０．４６ミリモル）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．４６ミリモル）およびＥＤＣ（１５９ｍｇ、０．８３ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（１０６ｍｇ、１．８４ミリモル）を周囲温度で加えた。実施例１に記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１８２ｍｇ、７８％、ジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１））が淡黄色の非晶質固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０５〜１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．３２および１．３３（計９Ｈ，各ｓ）、１．３８〜１．５５（４Ｈ，ｍ）、２．３０および２．３５（計３Ｈ，各ｓ）、２．３８〜２．５８（１Ｈ，ｍ）、３．００および３．０６（計３Ｈ，各ｓ）、４．８６〜５．１０（１Ｈ，ｍ）、５．３７〜５．４５および５．６４〜５．７１（計１Ｈ，各ｍ）、６．２０〜６．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９８〜７．４８（８Ｈ，ｍ）、８．３７〜８．４２（１Ｈ，ｍ）、８．６５〜８．６９（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ−Ｈ）−、ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
（実施例６６）
２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５７２】
【化９２】
2008535801.tif 000098
６６Ａ）２−フルオロ−４−（１−メチルエテニル）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン
６０％水素化ナトリウム（１．９６ｇ、４９．０ミリモル）懸濁液に、ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）を０℃で１回で加え、８０℃に４０分間加熱した。周囲温度に冷却した後に、これに、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１７．５ｇ、４９．０ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液を０℃で滴加した。周囲温度で１時間攪拌した後に、この混合物に、１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（５．０４ｇ、２４．５ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴加し、反応を周囲温度で１．５時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）でクエンチし、ヘキサンで抽出した。合わせた溶液を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製表題化合物（３．２０ｇ、ヘキサン含有）が黄色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１５（３Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｓ）、５．４７（１Ｈ，ｓ）、７．２２〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．５９（１Ｈ，ｍ）
【０５７３】
６６Ｂ）２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
実施例６６Ａの化合物（３．２０ｇ、１５．７ミリモル）、Ｎ−メチルイミダゾール（３．８６ｍｌ、４７．０ミリモル）およびＣｏ（ＴＰＰ）（３１６ｍｇ、０．４７ミリモル）のトルエン（３０ｍｌ）攪拌溶液に、ジアゾ酢酸エチル（２．５０ｇ、２１．９ミリモル）を１回で周囲温度で加えた。実施例２Ｈに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１．４０ｇ、３１％、トランス）が暗紫色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３９〜１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、１．４９〜１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．００（１Ｈ，ｍ）、４．１３〜４．３１（２Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．５８（１Ｈ，ｍ）
【０５７４】
６６Ｃ）２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸
２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）中の実施例６６Ｂの化合物（１．４０ｇ、４．８２ミリモル）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の混合物を８０℃に６時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、溶媒を真空蒸発させ、残留物を水で希釈した。水性層をジエチルエーテルで洗浄し、２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＜２に酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物（１．１９ｇ、９４％）が淡茶色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４９〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、１．９６〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．６０（１Ｈ，ｍ）
【０５７５】
６６Ｄ）２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例２Ｄの化合物（２００ｍｇ、０．７６ミリモル）、実施例６６Ｃの化合物（１９８ｍｇ、０．７６ミリモル）およびＨＢＴＵ（３４４ｍｇ、０．９１ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（２２９ｍｇ、２．２７ミリモル）を周囲温度で加えた。実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（３３３ｍｇ、９４％、ジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１））が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３３〜１．８０（９Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．００〜３．０３（３Ｈ，ｍ）、５．０４〜５．１８（１Ｈ，ｍ）、５．８７〜５．９７（１Ｈ，ｍ）、６．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．０１〜７．２２（４Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ−Ｈ）−、ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
（実施例６７）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０５７７】
【化９３】
2008535801.tif 000099
実施例８のアミン化合物（２００ｍｇ、０．７４ミリモル）、実施例６６Ｃの化合物（１９５ｍｇ、０．７４ミリモル）およびＨＢＴＵ（３３９ｍｇ、０．８９ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（２２６ｍｇ、２．２３ミリモル）を周囲温度で加えた。実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（２５６ｍｇ、７２％、ジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１））が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６〜１．８０（９Ｈ，ｍ）、３．０１〜３．０４（３Ｈ，ｍ）、５．０５〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．８９〜５．９９（１Ｈ，ｍ）、７．０３〜７．１７（４Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５８（１Ｈ，ｍ）（ＮＨによるシグナルは認められなかった。）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ−Ｈ）−、４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
（実施例６８）
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５７９】
【化９４】
2008535801.tif 000100
６８Ａ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝シクロプロピル）安息香酸メチル
実施例６５Ｃの化合物（１．６３ｇ、４．２０ミリモル）、酢酸パラジウム（９４ｍｇ、０．４２ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１７３ｍｇ、０．４２ミリモル）、トリエチルアミン（１．２７ｇ、１２．６ミリモル）およびＭｅＯＨ（５．３８ｇ、１６８ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を一酸化炭素気泡下に８０℃に１５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ−トルエン（８：１）で希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（１．２１ｇ、７９％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（９Ｈ，ｓ）、１．２９〜１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、３．０６〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、５．１４〜５．２５（２Ｈ，ｍ）、７．０３〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．４７（６Ｈ，ｍ）、７．８８〜７．９０（１Ｈ，ｍ）
【０５８０】
６８Ｂ）２−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
実施例６８Ａの化合物（１．２０ｇ、３．２７ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の混合物を１０％Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）上、バルーン圧力下に水素化させた。実施例６５Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（８８２ｍｇ、９８％）が淡紫色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２（９Ｈ，ｓ）、１．３５〜１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、３．０７〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、７．０５〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．９１〜７．９４（１Ｈ，ｍ）
【０５８１】
６８Ｃ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−｛［（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロプロピル）安息香酸メチル
実施例２Ｄのアミン化合物（３７０ｍｇ、１．３９ミリモル）、実施例６８Ｂの化合物（３５０ｍｇ、１．２７ミリモル）、ＨＯＢｔ（１９４ｍｇ、１．２７ミリモル）およびＥＤＣ（４３８ｍｇ、２．２９ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（５１４ｍｇ、５．０８ミリモル）を周囲温度で加えた。実施例１に記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（５０３ｍｇ、８１％）が白色の固体（ジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１））として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２〜１．３５（１０Ｈ，ｍ）、１．４１〜１．６０（５Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．３４（３Ｈ，ｍ）、２．８６〜３．００（１Ｈ，ｍ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、３．７２および３．９１（計３Ｈ，各ｓ）、５．０５〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、６．０４〜６．１１（１Ｈ，ｍ）、６．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．０２〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ−Ｈ）−、ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
６８Ｄ）２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
水素化アルミニウムリチウム（８５ｍｇ、１．８０ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）攪拌懸濁液に、実施例６８Ｃの化合物（４３７ｍｇ、０．９０ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴加した。周囲温度で３時間攪拌した後に、混合物を０℃で、２ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮させると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーによりアミノ結合シリカゲルで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（３６０ｍｇ、８７％）が黄色の非晶質固体（ジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１））として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０〜１．３０（１Ｈ，ｍ）、１．３０および１．３１（計９Ｈ，各ｓ）、１．４４〜１．６０（５Ｈ，ｍ）、２．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．２９〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．００（３Ｈ，ｍ）、４．６１〜４．９１（２Ｈ，ｍ）、５．０２〜５．１６（１Ｈ，ｍ）、６．１８〜６．３０（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．４３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ−Ｈ）−、ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
（実施例６９）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０５８４】
【化９５】
2008535801.tif 000101
６９Ａ）［２−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−（（１Ｒ）−１−｛［（２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］メチルアセテート
実施例２５Ｂの化合物（１１３ｍｇ、０．２２４ミリモル）、ピリジン（０．２ｍｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、無水酢酸（２３ｍｇ、０．２２４ミリモル）を０℃で加え、混合物を０℃で３時間攪拌した。次いで、反応を１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の表題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
６９Ｂ）［２−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−（（１Ｒ）−１−｛［（２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］メチルアセテート
実施例６９Ａの粗製化合物、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１４４ｍｇ、０．６７２ミリモル）、テトラクロロメタン（１ｍｌ）、アセトニトリル（１ｍｌ）の水（２ｍｌ）溶液に、三塩化ルテニウム水和物（０．１ｍｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させると、粗製の表題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０５８６】
６９Ｃ）Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例６９Ｂの粗製化合物のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後に、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶離して精製すると、表題の化合物（５０ｍｇ、３ステップで収率４２％）が白色の固体（ジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１））として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５〜１．９２（９Ｈ，ｍ）、２．９９〜３．００（３Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．６９（２Ｈ，ｍ）、５．０２〜５．１１（１Ｈ，ｍ）、６．３０〜６．４３（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．９７（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
（実施例７０）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０５８８】
【化９６】
2008535801.tif 000102
実施例１４Ｂの化合物（６３ｍｇ、０．２５８ミリモル）、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ）およびＥＤＣ（７１ｍｇ、０．３８７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．２８４ミリモル）を加え、実施例２Ｄのアミン化合物（６８ｍｇ、０．２５８ミリモル）を実施例１０Ｅに記載の手順と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離すると、表題の化合物（７０ｍｇ、収率６０％）が白色の固体（ジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１））として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３０〜１．７７（９Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．０１〜３．０２（３Ｈ，ｍ）、５．１０〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．８５〜５．９１（１Ｈ，ｍ）、６．１９（１Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
（実施例７１）
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０５９０】
【化９７】
2008535801.tif 000103
７１Ａ）１，３−ジフルオロ−５−イソプロペニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン
実施例３０Ｅの化合物（３．３７ｇ、９．０５ミリモル）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（２．０ｇ、１３．６ミリモル、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、１０７）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３７０ｍｇ、０．４５ミリモル）およびトリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．６ミリモル）のｎ−プロパノール（９０ｍｌ）中の混合物を使用して、実施例１０Ｂに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよび酢酸エチルの体積混合物（３０：１）で溶離すると、表題の化合物（１．６７ｇ、収率７０％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２〜１．７８（６Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、５．１９（１Ｈ，ｓ）、５．４３（１Ｈ，ｓ）、６．９３〜６．７２（２Ｈ，ｍ）
【０５９１】
７１Ｂ）２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
実施例７１Ａの化合物（１．６７ｇ、６．３２ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、Ｃｏ（ＴＰＰ）（１２７ｍｇ、０．１９ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．６ｇ、３１．６ミリモル）、ジアゾ酢酸エチル（１．０ｇ、８．８５ミリモル）を実施例２Ｈに記載の手順に従い加えた。反応を１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ヘキサンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させると、粗製残留物が得られ、これを、少量のヘキサンに溶かし、０℃に冷却した。生じた沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮すると、表題の化合物（粗製１．９５ｇ）が黒色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９〜１．９６（１５Ｈ，ｍ）、４．１５〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、６．７５〜６．８４（２Ｈ，ｍ）
【０５９２】
７１Ｃ）２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボン酸
実施例７１Ｂの粗製化合物（１．９５ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）・ＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を使用して、実施例２１に記載の手順を行うと、表題の化合物（８８６ｍｇ、２ステップで収率４４％、トランス）が灰色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５〜２．００（１２Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．８４（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５９３】
７１Ｄ）２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド（単一異性体）
実施例７１Ｃの化合物（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＨＢＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ミリモル）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ）および実施例２Ｄの化合物（８２ｍｇ、０．３１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を使用して、実施例１４Ｄに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離した。ＨＰＬＣ（使用カラムはＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ）によりアセトニトリル／０．０５％ギ酸水溶液で溶離して（３２：６８から６８：３２、後のフラクションが表題化合物）、ジアステレオ異性体を分離すると、表題の化合物（単一異性体；４５ｍｇ、収率２７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．３Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、１．５０〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．７５（６Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、５．０５〜５．１５（１Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．１５（１Ｈ，ｓ）、６．６９〜６．７７（２Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
（実施例７２）
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（単一異性体）
【０５９５】
【化９８】
2008535801.tif 000104
実施例７１Ｃの化合物（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ミリモル）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ）および実施例３２Ｃの化合物（８６ｍｇ、０．３１ミリモル）を実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離し、ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ）によりアセトニトリル／０．０５％ギ酸水溶液で溶離して（３２：６８から６８：３２、後のフラクションが表題化合物）、ジアステレオ異性体を分離すると、表題の化合物（単一異性体；４８ｍｇ、収率２９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．３Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．５０〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．７５（６Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、５．０８〜５．１８（１Ｈ，ｍ）、５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、６．７０〜６．７７（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
（実施例７３）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０５９７】
【化９９】
2008535801.tif 000105
実施例６１Ｄの化合物（１７０ｍｇ、０．５９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例６６Ｃの化合物（１５５ｍｇ、０．５９１ミリモル）、ＨＢＴＵ（３３８ｍｇ、０．８９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を室温で加えた。実施例６０Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（５０ｍｇ、１７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３〜１．４３（８Ｈ，ｍ）、２．０４〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、４．９３〜４．９９（１Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋、４９３（Ｍ−Ｈ）−。
［α］Ｄ＝＋８９．５（ｃ＝０．５０、メタノール、セル温度＝２１．４℃）
【０５９８】
（実施例７４）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０５９９】
【化１００】
2008535801.tif 000106
実施例６１Ｄの化合物（１７０ｍｇ、０．５９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例６６Ｃの化合物（１５５ｍｇ、０．５９１ミリモル）、ＨＢＴＵ（３３８ｍｇ、０．８９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７８ミリモル）を室温で加えた。実施例６０Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（４５ｍｇ、１５％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３２〜１．４３（８Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、４．９１〜４．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．４８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋、４９３（Ｍ−Ｈ）−。
［α］Ｄ＝−１３８．７（ｃ＝０．５０、メタノール、セル温度＝２１．４℃）
【０６００】
（実施例７５）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（単一異性体）
【０６０１】
【化１０１】
2008535801.tif 000107
実施例２９の化合物のジアステレオ異性体化合物の混合物をＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ）によりアセトニトリル／０．０５％ギ酸水溶液で溶離して（３２：６８から６８：３２、後のフラクションが表題化合物）分離すると、表題の化合物（単一異性体）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．２Ｈｚ）、１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、１．５１〜１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．６Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、５．１０〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、７．１４〜７．３０（６Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
（実施例７６）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６０３】
【化１０２】
2008535801.tif 000108
実施例３４Ｃの化合物（２１９ｍｇ、０．８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例３８Ｄの化合物（２００ｍｇ、０．８ミリモル）、ＨＢＴＵ（３９０ｍｇ、１．０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．４ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例３８Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１０１ｍｇ、２７％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、５．１分であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１１〜１．７６（１５Ｈ，ｍ）、１．８８〜２．３９（６Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、４．５４〜４．８３（１Ｈ，ｍ）、６．７２〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．０３〜７．２８（３Ｈ，ｍ）、８．４１〜８．５９（１Ｈ，ｍ）、９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ−Ｈ）−、４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０４】
（実施例７７）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（単一異性体）
【０６０５】
【化１０３】
2008535801.tif 000109
実施例１３Ｄの化合物（２００ｍｇ、０．７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４ミリモル）、トリエチルアミン（０．２９ｍｌ）および塩酸Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド（１８８ｍｇ、０．７ミリモル）を実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離すると、表題の化合物（単一異性体；１７６ｍｇ、収率５０％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４９〜１．６０（１０Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．９Ｈｚ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、５．０７〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０〜７．５６（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
（実施例７８）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０６０７】
【化１０４】
2008535801.tif 000110
実施例４１Ｄの化合物（１００ｍｇ、０．４ミリモル）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液に、実施例４３Ｃの化合物（９５ｍｇ、０．４ミリモル）、ＨＢＴＵ（１７３ｍｇ、０．５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。全体を酢酸エチルで抽出し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／酢酸エチル（１；１）で溶離して精製すると、表題の化合物（５６ｍｇ、３２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１９〜１．４７（１７Ｈ，ｍ）、１．８０〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．３１（３Ｈ，ｍ）、２．９６〜３．０８（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、６．６４〜７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．３７（０．５Ｈ，ｂｒｓ）、８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．２２（０．５Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ−Ｈ）−、４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０８】
（実施例７９）
２−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６０９】
【化１０５】
2008535801.tif 000111
７９Ａ）２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（ＡＰＯＬＬＯ、２．５ｇ、１１．１ミリモル）および２ＭのＮ−メチルメタンアミンのＴＨＦ溶媒（５０ｍｌ、２５ミリモル）中の混合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５年、４８、７１に従い室温で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空蒸発させると、表題の化合物（２．５ｇ、９６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９９（６Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ−Ｈ）−、２３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１０】
７９Ｂ）［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
四水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ、２６．８ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）に、実施例７９Ａの化合物（２．５ｇ、１０．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃で加え、混合物を０℃で５分間攪拌し、続いて、６５℃で４．５時間さらに攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に水を加え、有機層を抽出し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（１．２６ｇ、５４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．９２（６Ｈ，ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１１】
７９Ｃ）２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド
二塩化エタンジオイル（１．５ｍｌ、１１．４ｍｌ）のＤＣＭ（１７ｍｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（１．３ｍｌ、１７．２ミリモル）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。次いで、混合物に、実施例７９Ｂの化合物（１．３ｇ、５．７ミリモル）のＤＣＭ溶液を−７８℃で徐々に加え、混合物を３０分間攪拌し、続いてトリエチルアミン（５．８ｍｌ、５７．２ミリモル）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。次いで、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：１）で溶離して精製すると、表題の化合物（１．０ｇ、８３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．１４〜３．１９（６Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、８．０３〜８．１２（１Ｈ，ｍ）、８．０３〜８．１２（１Ｈ，ｍ）、９．９７〜１０．０（１Ｈ，ｍ）。
【０６１２】
７９Ｄ）２−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．３ｇ、９．２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、ヘキサン中１．６０Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（５．７ｍｌ、９．２ミリモル）を０℃で加え、反応を３０分間攪拌した。次いで混合物に、実施例７９Ｃの化合物（１．０ｇ、４．６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を室温で加え、反応を室温で１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離して精製すると、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジン−２−アミン（８４７ｍｇ、８６％、トランス）が得られた。これ（８４０ｍｇ、３．９ミリモル）のトルエン（１５ｍｌ）溶液に、Ｃｏ（ＴＰＰ）（７８ｍｇ、０．１ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．００ｍｌ、１１．７ミリモル）、ジアゾ酢酸エチル（０．７ｍｌ、５．８ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間攪拌し、続いて、さらに８０℃で２時間攪拌した。次いで、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して精製すると、２−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル（４２７ｍｇ、３６％）が得られた。この化合物（４２７ｍｇ、１．４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）およびＭｅＯＨ（７ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後に、水性層を抽出し、次いで、２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。全体をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて、溶媒を蒸発させると、表題の化合物（２６０ｍｇ、６７％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ−Ｈ）−、２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
７９Ｅ）２−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例４１Ｄの化合物（１３０ｍｇ、０．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例７９Ｄの化合物（２２６ｍｇ、０．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（２２７ｍｇ、０．６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、１．４ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例３８Ｅに記載の手順と同じ手順を行ったが、アセトニトリル／０．０５％ギ酸水溶液４から９６のＨＰＬＣ条件を使用すると、表題の化合物（１０ｍｇ、４％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は、４．２分であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６〜１．４３（５Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．９２（６Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、５．０６〜５．２１（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．７Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＯＨのＨは認められなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ−Ｈ）−、５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
（実施例８０）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０６１５】
【化１０６】
2008535801.tif 000112
実施例６１Ｄの化合物（１７０ｍｇ、０．５９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例７１Ｃの化合物（１５５ｍｇ、０．５９１ミリモル）、ＨＢＴＵ（３３８ｍｇ、０．８９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７８ミリモル）を室温で加えた。実施例６０Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（５０ｍｇ、収率１７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３〜１．４３（８Ｈ，ｍ）、２．０４〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、４．９３〜４．９９（１Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋、４９３（Ｍ−Ｈ）−。
［α］Ｄ＝＋７８．２（ｃ＝０．５６、メタノール、セル温度＝２１．４℃）。
【０６１６】
（実施例８１）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０６１７】
【化１０７】
2008535801.tif 000113
実施例６１Ｄの化合物（１７０ｍｇ、０．５９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例１６Ｃの化合物（１５４ｍｇ、０．５９ミリモル）、ＨＢＴＵ（３３８ｍｇ、０．８９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７８ミリモル）を室温で加えた。実施例６０Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（２２ｍｇ、８％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５〜１．４１（８Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．０１０（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、４．９２〜５．０１（１Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、９．４９（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋、４９１（Ｍ−Ｈ）−。
［α］Ｄ＝＋８１．６（ｃ＝０．５０、メタノール、セル温度＝２１．４℃）。
【０６１８】
（実施例８２）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０６１９】
【化１０８】
2008535801.tif 000114
８２Ａ）Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド
実施例２Ｂの化合物（１．６ｇ、７．０ミリモル）、チタン（ＩＶ）エトキシド（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物に、（Ｓ）−（−）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８４６ｍｇ、７．０ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙから購入）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に、次いで０℃に冷却し、その後、これをホウ水素化ナトリウム（１．１ｇ、２８ミリモル）の０℃溶液に滴加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで、室温に加温した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、３０分間攪拌した。水を加え、混合物を１０分間攪拌した。生じた懸濁液をセライトパッドで濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮すると、残留物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１／１）で溶離すると、表題の化合物１．７６ｇ（収率７６％）が淡黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、３８９（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２０】
８２Ｂ）Ｎ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド
実施例８２Ａの化合物（１．７ｇ、５．３ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、１０％塩酸−ＭｅＯＨ溶液（３０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、減圧下に濃縮した。生じた残留物をＭｅＯＨ−ジエチルエーテルから再結晶化させた。次いで、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、回収すると、表題の化合物１．２ｇ（収率６４％）が白色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２１】
８２Ｃ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例８２Ｂの化合物（７６ｍｇ、０．２９ミリモル）、実施例１４Ｃの化合物（７０ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＨＢＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（８７ｍｇ、０．８６ミリモル）を周囲温度で加えた。実施例１４Ｄに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物の単一異性体生成物（１１２ｍｇ、８６％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３７〜１．６１（８Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．７９（１Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、５．０６〜５．１９（１Ｈ，ｍ）、５．８８〜５．９６（１Ｈ，ｍ）、６．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１５〜７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５９（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ−Ｈ）−、ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［α］Ｄ＝＋１５１．１（ｃ＝０．４８、メタノール、セル温度＝２１．０℃）。
【０６２２】
（実施例８３）
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【０６２３】
【化１０９】
2008535801.tif 000115
実施例６１Ｄの化合物（１７０ｍｇ、０．５９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例７１Ｃの化合物（１５５ｍｇ、０．５９１ミリモル）、ＨＢＴＵ（３３８ｍｇ、０．８９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７８ミリモル）を室温で加えた。実施例６０Ｅに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（４５ｍｇ、１５％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３２〜１．４３（８Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、４．９１〜４．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．４８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋、４９３（Ｍ−Ｈ）−。
［α］Ｄ＝−１５５．０（ｃ＝０．５６、メタノール、セル温度＝２１．４℃）。
【０６２４】
（実施例８４）
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−モルホリン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【０６２５】
【化１１０】
2008535801.tif 000116
８４Ａ）１−［２−モルホリン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノール
２−モルホリン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボアルデヒド（Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、４８、７１〜９０頁、０．８８ｇ、３．４ミリモル）のジエチルエーテル（７．０ｍｌ）溶液に、塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ、１．３６ｍｌ）を０℃で加え、混合物を０．５時間攪拌した。実施例９Ｃに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物が無色のオイル（ｑｕａｎｔ．、０．９ｇ）が得られた。
【０６２６】
８４Ｂ）１−［２−モルホリン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノン
塩化オキサリル（６４７ｍｇ、５．１ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、ＤＭＳＯ（７９７ｍｇ、１０．２ミリモル）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いでこの反応に、実施例８４Ａの化合物（１．３ｇ、１２．６ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、反応を水でクエンチした。粗製残留物を塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離して精製すると、表題の化合物が無色のオイル（７００ｍｇ、７５％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ２７０ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ２．５９（３Ｈ，ｓ）、３．４１〜３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．８４（４Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
８４Ｃ）４−［３−（１−メチルエテニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］モルホリン
実施例８４Ｂの化合物（６５０ｍｇ、２．３７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、μ−クロロビス（シクロペンタジエニル）（ジメチルアルミニウム）−μ−メチレンチタンのトルエン溶液（０．５Ｎ、４．８ｍｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、この反応に水（０．１ｍｌ）および２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）を加えた。硫酸マグネシウムを反応に加え、混合物を濾過した。溶媒を蒸発させると、粗製残留物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーカラムによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶離して精製すると、表題の化合物が無色のオイル（１６０ｍｇ、２４％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ２７０ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．３２〜３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．８４（４Ｈ，ｍ）、５．１７〜５．２２（２Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０６２８】
８４Ｄ）２−メチル−２−［２−モルホリン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例２Ｇの化合物の代わりに実施例８４Ｃの化合物（２８０ｍｇ、１．０ミリモル）の化合物を使用して、実施例２Ｈに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物が無色のオイル（７６ｍｇ、２１％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ２７０ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．４６〜１．５３（１Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．６４（５Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．８４〜３．８９（４Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
８４Ｅ）２−メチル−２−［２−モルホリン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
実施例２Ｈの化合物の代わりに実施例８４Ｄの化合物（７６ｍｇ、０．２ミリモル）を使用して、実施例２Ｈに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物が白色の固体（６０ｍｇ、８６％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
８４Ｆ）２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−モルホリン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例７Ａの化合物の代わりに実施例８４Ｅの化合物（６０ｍｇ、０．１８ミリモル）を使用して、実施例７Ｂに記載されている手順と同じ手順を行うと、表題の化合物が白色のオイル（１７ｍｇ、１７％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４４〜１．７０（６Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．３３〜３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．８８（４Ｈ，ｍ）、５．１３〜５．１８（１Ｈ，ｍ）、５．９３〜６．００（１Ｈ，ｍ）、６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１７〜７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７４（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３１】
（実施例８５）
２−｛４−［１，１−ジメチル−２−（メチルオキシ）エチル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６３２】
【化１１１】
2008535801.tif 000117
８５Ａ）２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピルメチルエーテル
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１９９ｍｇ、０．８ミリモル、国際公開第２００４０７４２７０Ａ２号パンフレット）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８８ミリモル）を０℃で加え、混合物を０℃で１５分間攪拌し、続いて、室温で１時間さらに攪拌した。混合物を０℃に冷却した後に、ヨウ化メチル（３４２ｍｇ、２．４ミリモル）を加え、混合物を０℃で３０分攪拌し、続いて室温で１６時間さらに攪拌した。次いで、反応を水でクエンチし、全体をＥｔＯＡｃで抽出し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）により溶離して精製すると、表題の化合物（１７４ｍｇ、収率８３％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５（６Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、７．１２〜７．２５（３Ｈ，ｍ）
【０６３３】
８５Ｂ）１−［１，１−ジメチル−２−（メチルオキシ）エチル］−２−フルオロ−４−（１−メチルエテニル）ベンゼン
実施例８５Ａの化合物（１７４ｍｇ、０．６７ミリモル）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８ミリモル、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、１０７）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８ミリモル）のｎ−プロパノール（７ｍｌ）中の混合物を使用して、実施例１０Ｂに記載の手順を行った。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよび酢酸エチルの体積混合物（３０：１）で溶離すると、表題の化合物（５８ｍｇ、収率３９％）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３７（６Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｓ）、５．３７（１Ｈ，ｓ）、７．０８〜７．２７（３Ｈ，ｍ）
【０６３４】
８５Ｃ）２−｛４−［１，１−ジメチル−２−（メチルオキシ）エチル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチルシクロプロパンカルボン酸
実施例８５Ｂの化合物（５８ｍｇ、０．２６ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（１４ｍｇ、０．０２１ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１７２ｍｇ、２．１ミリモル）のトルエン（１ｍｌ）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１１２ｍｇ、０．９８ミリモル）を、実施例２Ｈに記載の手順と同じ手順で加えた。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（３０：１）で溶離すると、粗製エチルエステルが黒色のオイルとして得られ、これを、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）で希釈し、混合物を、実施例に２Ｉに記載の手順と同じ手順で処理すると、表題の化合物（２１ｍｇ、２ステップで収率１１％）が黒色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（６Ｈ，ｓ）、１．２２〜１．５８（５Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、６．９０〜７．０４（２Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．３０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３５】
８５Ｄ）２−｛４−［１，１−ジメチル−２−（メチルオキシ）エチル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例８５Ｃの化合物（２０ｍｇ、０．０７ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ）、ＥＤＣ（２０ｍｇ、０．１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０７８ミリモル）および実施例２Ｄのアミン化合物（１９ｍｇ、０．０７ミリモル）を、実施例１０Ｅに記載の手順と同じ手順で加えた。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１：１）で溶離すると、表題の化合物（１０ｍｇ、収率２９％）が白色の固体（ジアステレオ異性体生成物の混合物（１：１））として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４〜１．７２（１５Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、５．０４〜５．１７（１Ｈ，ｍ）、５．９０２〜５．９６（１Ｈ，ｍ）、６．３４（１Ｈ，ｒｓ）、６．８２〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
（実施例８６）
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０６３７】
【化１１２】
2008535801.tif 000118
８６Ａ）４−ブロモ−２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アニリン
１−アミノ−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼン（３．９６ｇ、０．０１５ミリモル）［Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、４８号、２４４７〜２４６２］のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６７ｇ、０．０１５ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。次いで、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１０：１から５：１）で溶離して精製すると、表題の化合物３．６２ｇ（収率７３％）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０２（６Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．０８〜７．１５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３８】
８６Ｂ）Ｎ−［４−ブロモ−２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例８６Ａの化合物（３．６２ｇ、０．０１１モル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（２．６６ｍｌ、０．０３２９モル）および塩化メタンスルホニル（１．２７ｍｌ、０．０１６４モル）を０℃で加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次いで、反応を２ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（２：１から１：１）で溶離して精製すると、表題の化合物３．０７ｇ（収率６９％）が緑色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０２（６Ｈ，ｓ）、０．８２（９Ｈ，ｓ）、２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０８〜７．５３（３Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６３９】
８６Ｃ）Ｎ−［４−アセチル−２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例８６Ｂの化合物（３．０７ｇ、７．５２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５１ｍｇ、０．２３ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１８６ｍｇ、０．４５ミリモル）、ｎ−ブチルビニルエーテル（１．８８ｇ、１８．７９ミリモル）および炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０２ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）中の混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、トルエン−酢酸エチル（２：１）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、濾液を真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（５：１から１：１）で溶離して精製すると、表題の化合物０．２１ｇ（収率８％）が茶色のシロップとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０５（６Ｈ，ｓ）、０．８２（９Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６９〜７．９１（２Ｈ，ｍ）、８．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋、３７０（Ｍ−Ｈ）＋
【０６４０】
８６Ｄ）Ｎ−［２−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−（１，１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ｝エチル）フェニル］メタンスルホンアミド
マイクロ波用の試験管に、実施例８６Ｃの化合物（０．２１ｇ、０．５７ミリモル）、チタン（ＩＶ）エトキシド（２．５ｍｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニンアミド（８２ｍｇ、０．６８ミリモル）を充填した。混合物を攪拌しながら、マイクロ波照射に８０℃で１．５時間掛けた。ＬＣ−ＭＳにより決定して完了したら、混合物を室温に、次いで０℃に冷却し、その後、ホウ水素化ナトリウム（８６ｍｇ、２．２６ミリモル）を０℃で加えた。周囲温度で３時間攪拌した後に、反応混合物をＭｅＯＨで慎重にクエンチし、酢酸エチルで希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、濾液を真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１：１）−ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離して精製すると、表題の化合物４６ｍｇ（収率１７％）が茶色のシロップとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０２（６Ｈ，ｓ）、０．８４（９Ｈ，ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．４０〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋、４７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４１】
８６Ｅ）Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例８６Ｄの化合物（４６ｍｇ、０．０９６ミリモル）の溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、２ｍｌ）を加えた。実施例２Ｄと同じ手順を行うと、表題の化合物（粗製、３０ｍｇ）が白色の固体で得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４２】
８６Ｆ）（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１４Ｃのカルボン酸化合物（２４ｍｇ、０．０９６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１１６ミリモル）、トリエチルアミン（０．０５４ｍｌ、０．３８５ミリモル）および実施例８６Ｅのアミン化合物（粗製３０ｍｇ、０．０９６ミリモル）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。実施例１４Ｄと同じ手順を行うと、表題の化合物（３０ｍｇ、２ステップで収率６５％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．６０（７Ｈ，ｍ，３Ｈを含む，ｓ，１．５２ｐｐｍおよび３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．４７ｐｐｍ）、１．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．８３（２Ｈ，ｍ）、５．００〜５．１５（１Ｈ，ｍ）、６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、４８３（Ｍ−Ｈ）−
【０６４３】
（実施例８７）
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０６４４】
【化１１３】
2008535801.tif 000119
８７Ａ）Ｎ−（２−エチル−４−プロピオニルフェニル）メタンスルホンアミド
２−アミノ−１−エチルベンゼン（５ｍｌ、５．０ｇ、４１ミリモル）のピリジン（３．５ｍｌ）溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）、塩化メタンスルホニル（３．２ｍｌ、４．７ｇ、４１ミリモル）を１０分かけて０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。０℃に冷却した後に、三塩化アルミニウム（１３．８ｇ、１０３ミリモル）を反応混合物に慎重に加えた。次いで、塩化プロピオニル（３．６ｍｌ、３．８ｇ、４１ミリモル）を１５分かけて滴加した。反応混合物をトルエン（２５ｍｌ）で希釈し、０℃で攪拌しながら２Ｍの塩化水素水溶液（５０ｍｌ）に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、所望の生成物（４．５ｇ、収率４３％）が黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、４．６４〜４．９０（１Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｍ）、９．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０６４５】
８７Ｂ）Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−２−エチルフェニル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−（２−エチル−４−プロピオニルフェニル）メタンスルホンアミド（７．８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）攪拌溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１５ｍｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（７．８ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより決定して完了したら、混合物を室温に、次いで０℃に冷却し、その後、０℃のホウ水素化ナトリウム（１．１８ｇ、３１ミリモル）テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで、メタノールでクエンチした。室温で２時間攪拌した後に、セライトパッドおよび水を混合物に加え、セライトで濾過し、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルによりジクロロメタン−酢酸エチル（１：１）で溶離して精製すると、表題の化合物が黄色のオイルとして得られた。これを、メタノール（３０ｍｌ）に溶かし、塩化水素−メタノール（３０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後に、生成物をジエチルエーテル−メタノールから再結晶化させると、所望の生成物が塩酸塩として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、４．２１〜４．２６（１Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．１６〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＮＨ２は認められなかった。
【０６４６】
８７Ｃ）（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１４Ｃのカルボン酸化合物（８０ｍｇ、０．３２８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９３ミリモル）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９８３ミリモル）および実施例８７Ｂのアミン化合物（９５ｍｇ、０．３２８ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。実施例１４Ｄと同じ手順を行うと、表題の化合物（９７ｍｇ、収率６１％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、１．５５〜１．８１（２Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、４．６４〜４．９０（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋，４８１（Ｍ−Ｈ）−
元素分析：Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，６．０６；Ｎ，５．８１。実測値：Ｃ，５９．３７；Ｈ，６．０３；Ｎ，５．６７。
【０６４７】
（実施例８８）
２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０６４８】
【化１１４】
2008535801.tif 000120
８８Ａ）１−（１−メチレンプロピル）−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼン
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．５３ｇ、９．８９ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）攪拌懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１１ｇ、９．８９ミリモル）を０℃で滴加し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次いで、この混合物にＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−（トリフルオロメチル）プロピオフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．００ｇ、４．９５ミリモル）を０℃で加え、周囲温度で２時間攪拌した。反応を少量の水でクエンチし、蒸発させて溶媒を除去した。粗製混合物をヘキサンで希釈した。生じた沈殿物を濾過し、有機層を分離した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンで溶離すると、表題の化合物１．１２ｇ（粗製１００％）が赤色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｓ）、５．３４（１Ｈ，ｓ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０６４９】
８８Ｂ）２−エチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例８８Ａの化合物（粗製、１．１２ｇ、４．９５ミリモル）、Ｃｏ（ＴＰＰ）（６６ｍｇ、０．０９９ミリモル）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１８ｍｌ、１４．８４ミリモル）、ジアゾ酢酸エチル（０．７８ｍｌ、７．４２ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を実施例２Ｈと同じ手順で処理した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムに掛け、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの体積混合物（１０／１）で溶離すると、表題の化合物２１９ｍｇ（２ステップで収率１５％）が茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．７０〜２．０５（１１Ｈ，ｍ）、３．８０〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．６０（４Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋ピークは認められなかった。
【０６５０】
８８Ｃ）２−エチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸（ラセミ）
実施例８８Ｂの化合物（２１９ｍｇ、０．７６ミリモル）のエタノール（３ｍｌ）溶液および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍｌ、０．５６ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。反応が完了したら、塩基性混合物をジクロロメタンで洗浄し、２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、全体をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、続いて蒸発させると、表題の化合物１００ｍｇ（収率６９％、トランス）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、１．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０６５１】
８８Ｄ）２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例８８Ｃの化合物（４９ｍｇ、０．１８８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（８５ｍｇ、０．２２５ミリモル）、トリエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．５６３ミリモル）および実施例２Ｄの化合物（６０ｍｇ、０．２２５ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例１４Ｄと同じ手順を行うと、表題の化合物（５９ｍｇ、収率６７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．６９，０．８０（３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２０〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４９，１．５２（３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．６７〜２．００（３Ｈ，ｍ）、２．３１，２．３２（３Ｈ，各ｓ）、３．００，３．０１（３Ｈ，各ｓ）、５．１３（１Ｈ，ｍ）、６．００〜６．２０（１Ｈ，ｍ）、６．４０〜６．６０（１Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．４６（３Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．６０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋、４６７（Ｍ−Ｈ）−。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．５１；Ｈ，５．８５；Ｎ，５．９３。実測値：Ｃ，５８．５１；Ｈ，５．７４；Ｎ，５．７９。
【０６５２】
（実施例８９）
２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０６５３】
【化１１５】
2008535801.tif 000121
実施例８８Ｃの化合物（５１ｍｇ、０．１９６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＢＴＵ（８９ｍｇ、０．２３６ミリモル）、トリエチルアミン（０．０８２ｍｌ、０．５８９ミリモル）および実施例８のアミン化合物（６３ｍｇ、０．２３６ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例１４Ｄと同じ手順を行うと、表題の化合物（５５ｍｇ、収率５９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．６９，０．８０（３Ｈ，各ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２０〜１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５１，１．５２（３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１．６７〜１．９６（３Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、５．１４（１Ｈ，ｍ）、６．００（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１０〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．６２（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ−Ｈ）−。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．８８；Ｈ，５．２３；Ｎ，５．８２。実測値：Ｃ，５４．５１；Ｈ，５．０２；Ｎ，５．７０。
【０６５４】
（実施例９０）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６５５】
【化１１６】
2008535801.tif 000122
実施例３１Ｂの化合物（１０８ｍｇ、０．４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例４３Ｃの化合物（１０９ｍｇ、０．４ミリモル）、ＨＢＴＵ（２０２ｍｇ、０．５ミリモル）およびトリメチルアミン（０．２ｍｌ、１．２ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例３８Ｅに記載の手順と同じ手順を行うと、表題の化合物（１０１ｍｇ、２４％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は５．４分であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３  Ｍｚ）、１．２０〜１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．３３〜１．４９（１２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、４．６４〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、６．８６〜７．００（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６  Ｍｚ）、９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ−Ｈ）−、４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５６】
（実施例９１）
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド
【０６５７】
【化１１７】
2008535801.tif 000123
実施例３４Ｃの化合物（１５３ｍｇ、０．６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、実施例４３Ｃの化合物（１４７ｍｇ、０．６ミリモル）、ＨＢＴＵ（２７１ｍｇ、０．７ミリモル）およびトリメチルアミン（０．２ｍｌ、１．７ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。実施例３８Ｅに記載の手順と同じ反応手順を行うと、表題の化合物（１０１ｍｇ、２７％）が得られた。所望の生成物でのフラクション時間は５．８分であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７５〜０．９０（３Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．３４〜１．４６（１２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜２．０２（１Ｈ，ｍ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、４．６３〜４．７６（１Ｈ，ｍ）、６．８６〜７．００（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．２５（３Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６  Ｍｚ）、９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ−Ｈ）−、４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６５８】
次の調製は、先行する実施例の調製において使用されるある種の中間体を合成するための２種の方法を説明している。
【０６５９】
調製１
１Ａ）Ｎ−（４−アセチル−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【０６６０】
【化１１８】
2008535801.tif 000124
ｏ−トルイジン（１０．７ｍｌ、１００ミリモル）およびピリジン（８．４９ｍｌ、１０５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（７．７４ｍｌ、１００ミリモル）を０℃で１５分かけて滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。０℃に冷却した後に、塩化アルミニウム（３３．３ｇ、２５０ミリモル）を反応混合物に慎重に加えた。次いで、塩化アセチル（１０．７ｍｌ、１５０ミリモル）を５〜２０℃で２０分かけて滴加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、反応をＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲで監視し、反応が完了した後に、反応混合物をトルエンで希釈し、０℃で攪拌しながら２ＮのＨＣｌ水溶液に注いだ。沈殿固体を濾過し、Ｈ２Ｏおよびヘプタンで洗浄し、真空乾燥させると、表題の化合物（２０．３ｇ、８９．３ミリモル、２ステップで収率８９％）が薄橙色の粉末として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．８３〜７．８５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、２２６（Ｍ−Ｈ）−
【０６６１】
調製２
Ｎ−（４−アセチル−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【０６６２】
【化１１９】
2008535801.tif 000125
２Ａ）Ｎ−（２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【０６６３】
【化１２０】
2008535801.tif 000126
ｏ−トルイジン（１．０７ｍｌ、１０ミリモル）およびピリジン（０．８６ｍｌ、１０．６ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．８１ｍｌ、１０．５ミリモル）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮すると、表題の化合物（１．８４ｇ、１０ミリモル、ｑｕａｎｔ．）が橙色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３８（３Ｈ，ｓ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、７．１２〜７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【０６６４】
２Ｂ）Ｎ−（４−アセチル−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【０６６５】
【化１２１】
2008535801.tif 000127
Ｎ−（２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１．８４ｇ、１０ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、塩化アルミニウム（３．３ｇ、２５ミリモル）を０℃で慎重に加えた。次いで、塩化アセチル（１．０７ｍｌ、１５ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、反応をＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲで監視し、反応が完了したら、反応混合物をトルエンで希釈し、０℃で攪拌しながら、２ＮのＨＣｌ水溶液に注いだ。沈殿固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させると、表題の化合物および副生成物（Ｎ−アセチル化生成物）の混合物（２．３１ｇ、比；表題の化合物：副生成物＝８１：１９（１Ｈ−ＮＭＲにより比を決定））が肌色の粉末として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．９２（０．７０Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．４５（０．７０Ｈ，ｓ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、２．６４（０．７０Ｈ，ｓ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、３．５３（０．７０Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３３（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．８３〜７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．８９（０．２３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９６（０．２３Ｈ，ｓ）。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月4日(2007.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2008535801.tif 000133
［式中、
ＡおよびＢは独立に、ＣＲ１２またはＮであり、ＤおよびＥはそれぞれ独立に、ＣＲ９またはＮであり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表すか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から７員の炭素環または１個もしくは２個の非隣接炭素原子が酸素原子、イオウ原子またはＮＨにより置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ＮＨ２、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環を表し、Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すか、Ｒ７およびＲ８は、ＥがＣＲ９である場合、それらが結合している炭素原子と一緒に、５員から８員の炭素環または１個もしくは２個の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、ＮまたはＮＨ基により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、前記炭素環または複素環は非置換であるか、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す］。
【請求項２】
ＡがＣＲ１２を表し、ＤがＣＲ９を表し、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ５が水素を表し、Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、ピリジル、ピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノを表し、Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルを表し、Ｒ１２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはヒドロキシメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＢおよびＥが同時にＮではなく、Ｒ１がメチルを表し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルまたは２−メトキシ−１，１−ジメチルエチルを表し、ただし、ＢがＮを表し、Ｒ８がトリフルオロメチルを表すか、ＥがＮを表し、Ｒ２がフルオロを表す場合を除く、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、水素を表し、Ｒ６が水素、メチル、エチル、メトキシまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立に、水素またはフルオロを表し、Ｒ１２が水素、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチルまたはエチルを表し、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がメチル、エチルまたはメトキシを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６がトランスである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチルオキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−エチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（スルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−（メチルオキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−（メチルオキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−４−イルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
２−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−モルホリン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−｛４−［１，１−ジメチル−２−（メチルオキシ）エチル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド；および
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド；
またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；および
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ＶＲ１アンタゴニストが適応となる疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、侵害性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背部痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、失禁、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患、熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症、卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの肺疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害、脳血管虚血などの虚血、癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐ならびに肥満から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ＶＲ１アンタゴニストが適応となる疾患を治療するために、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物を有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、他の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
【請求項１７】
式（Ｉａ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化２】
2008535801.tif 000134
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１と同様に定義され、Ｒ２ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルを表す］。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化３】
2008535801.tif 000135
［式中、Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表しＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は請求項１と同様に定義される］。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化４】
2008535801.tif 000136
［式中、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ＮＨ２、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環を表し、Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すか、Ｒ７およびＲ８は、ＥがＣＲ９である場合、それらが結合している炭素原子と一緒に、５員から８員の炭素環または１個もしくは２個の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、ＮまたはＮＨ基により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、前記炭素環または複素環は非置換であるか、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、Ｄ、Ｅ、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１と同様に定義される］。
【請求項２０】
中間体化合物であって、
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド；
４−［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−エチルフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−５−フルオロ−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，５−ジフルオロフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メタンスルホンアミド;および
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−２−エチルフェニル｝メタンスルホンアミド
または、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月29日(2007.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2008535801.tif 000137
［式中、
ＡおよびＢは独立に、ＣＲ１２またはＮであり、ＤおよびＥはそれぞれ独立に、ＣＲ９またはＮであり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表すか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から７員の炭素環または１個もしくは２個の非隣接炭素原子が酸素原子、イオウ原子またはＮＨにより置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ＮＨ２、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環を表し、Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すか、Ｒ７およびＲ８は、ＥがＣＲ９である場合、それらが結合している炭素原子と一緒に、５員から８員の炭素環または１個もしくは２個の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、ＮまたはＮＨ基により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、前記炭素環または複素環は非置換であるか、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す］。
【請求項２】
ＡがＣＲ１２を表し、ＤがＣＲ９を表し、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ５が水素を表し、Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、ピリジル、ピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノを表し、Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルチオまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニルを表し、Ｒ１２が水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはヒドロキシメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＢおよびＥが同時にＮではなく、Ｒ１がメチルを表し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルを表し、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルまたは２−メトキシ−１，１−ジメチルエチルを表し、ただし、ＢがＮを表し、Ｒ８がトリフルオロメチルを表すか、ＥがＮを表し、Ｒ２がフルオロを表す場合を除く、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、水素を表し、Ｒ６が水素、メチル、エチル、メトキシまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立に、水素またはフルオロを表し、Ｒ１２が水素、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチルまたはエチルを表し、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がメチル、エチルまたはメトキシを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６がトランスである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチルオキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−エチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛６−メチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル］−２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（スルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−（メチルオキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−（メチルオキシ）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−４−イルフェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
２−［２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２−フルオロ−５−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［２−モルホリン−４−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−｛４−［１，１−ジメチル−２−（メチルオキシ）エチル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−エチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド；および
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロピル）シクロプロパンカルボキサミド；
またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）シクロプロパンカルボキサミド；および
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド；
またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ＶＲ１アンタゴニストが適応となる疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、侵害性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、変形性関節症性疼痛、熱傷、背部痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、失禁、排尿障害、腎疝痛および膀胱炎などの膀胱疾患、熱傷、関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症、卒中、卒中後疼痛および多発性硬化症などの神経変性疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支収縮などの肺疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下困難、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病などの胃腸障害、脳血管虚血などの虚血、癌化学療法誘発嘔吐などの嘔吐ならびに肥満から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、他の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
【請求項１６】
式（Ｉａ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化２】
2008535801.tif 000138
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１と同様に定義され、Ｒ２ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルを表す］。
【請求項１７】
式（ＩＩ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化３】
2008535801.tif 000139
［式中、Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表しＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は請求項１と同様に定義される］。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化４】
2008535801.tif 000140
［式中、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ７は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ＮＨ２、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環を表し、Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すか、Ｒ７およびＲ８は、ＥがＣＲ９である場合、それらが結合している炭素原子と一緒に、５員から８員の炭素環または１個もしくは２個の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、ＮまたはＮＨ基により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、前記炭素環または複素環は非置換であるか、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、Ｄ、Ｅ、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１と同様に定義される］。
【請求項１９】
中間体化合物であって、
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド；
４−［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−エチルフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−５−フルオロ−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，５−ジフルオロフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］メタンスルホンアミド;および
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノプロピル］−２−エチルフェニル｝メタンスルホンアミド
または、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【国際調査報告】
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