(57)【要約】  インドール環のＮ原子上に−Ｘ−アリール−（ＣＨ２）ｘ＃１９１−オキサゾリジンジオンおよび−Ｘ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｘ−オキサゾリジンジオン（この場合、ｘは、０または１であり、−Ｘ−は、結合または−ＣＨ２−である）を有する式（Ｉ）のインドールおよびこれらのチアゾリジンジオン類似体は、ＰＰＡＲガンマ作動薬または部分作動薬であり、ならびに２型糖尿病に随伴することが多い高血糖、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および肥満を含む２型糖尿病の治療および制御に有用である。2008505091.tif 000061
2008505091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008505091.tif 000054
の化合物またはこの医薬的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、
（ａ）−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｚ、および
（ｂ）−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｚ
から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、Ａから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されており、Ａは、Ｒ１が、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｚであるとき、ヘテロアリールのいずれの位置にあってもよく；
アリールは、フェニルまたはナフチルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏおよび−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−を含むＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する単環式または縮合二環式芳香族環であり、各環は、５から６個の原子を含有し；
ＸおよびＹは、結合および−ＣＲ５Ｒ６−から成る群より独立して選択され；
Ｚは、
【化２】
2008505091.tif 000055
であり；
Ｑは、ＳおよびＯから成る群より選択され；
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから成る群より選択され、アルキル、アルケニルおよび−Ｏアルキルは、各々、１から５個のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ２は、１から５個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、
（ａ）ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（ｄ）−Ｏアリール、および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎアリール
から成る群より選択され、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１から５個のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから成る群より独立して選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１から５個のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロゲンから成る群より選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１から３個のＦで場合により置換されており；
Ｒ８は、ＨおよびＣＨ３から成る群より選択され；
ｎは、０から２の整数であり；ならびに
ｐは、０から３の整数である）。
【請求項２】
Ｒ８がＨである、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｘ−フェニル−ＹＺであり、フェニルは、Ａから独立して選択される１から２個の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ＸおよびＹが、各々独立して、結合および−ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３および−ＣＦ３から成る群より選択され、ならびにｐが、１である、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、
（ａ）３−ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、および
（ｄ）−Ｏフェニル
から成る群より選択され、Ｒ３が、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３から独立して選択される１から２個の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、−Ｘ−フェニル−ＹＺであり、フェニルは、Ａから独立して選択される１から２個の基で場合により置換されており；
ＸおよびＹが、結合および−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ２が、−ＣＨ３であり；
Ｒ４が、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３およびＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒ８が、Ｈであり；ならびに
ｐが、１である、
請求項９に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｑが、Ｏであり、ならびにＸおよびＹが、−ＣＨ２−である、請求項１０に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｑが、Ｏであり、Ｘが、−ＣＨ２−であり、ならびにＹが、結合である、請求項１０に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、−Ｘ−ヘテロアリール−ＹＺであり、ヘテロアリールは、ピリジニル、キノリニル、フリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、アゾオキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択され、ヘテロアリールは、Ａから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
下記構造：
【表１】
2008505091.tif 000056
2008505091.tif 000057
によって表される化合物の群より選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
下記構造：
【表２】
2008505091.tif 000058
2008505091.tif 000059
2008505091.tif 000060
によって表される化合物の群より選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
２型糖尿病の治療用の医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
（１）インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異脂肪血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム硬化症およびこの続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）炎症性腸疾患、（１７）クローン病、（１８）潰瘍性大腸炎、（１９）腹部脂胖症、（２０）網膜症、（２１）乾癬、（２２）高血圧、（２３）メタボリック症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の疾病、疾患または状態から成る群より選択される１つ以上の疾病、疾患または状態を治療する方法であって、治療の必要がある患者に請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
治療が必要な患者においてインスリン非依存性（２型）糖尿病の治療を行うための方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
治療が必要な患者において糖尿病性異脂肪血症の治療を行うための方法であって、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
（１）請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩、
（２）（ａ）ＰＰＡＲガンマ作動薬および部分作動薬、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｅ）インスリンまたはインスリン模倣体、
（ｆ）スルホニル尿素、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｈ）患者の脂質プロフィールを改善する薬剤であって、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ナイアシン受容体作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、および（ｉｘ）フェノール系抗酸化剤から成る群より選択される薬剤、
（ｉ）ＰＰＡＲα／ガンマ二重作動薬、
（ｊ）ＰＰＡＲδ作動薬、
（ｋ）抗肥満化合物、
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤、
（ｍ）抗炎症薬
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗薬、
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、および
（ｑ）ＧＬＰ−１類似体
から成る群より選択される１つ以上の化合物；ならびに
（３）医薬的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリジン−２，４−ジオンまたはオキサゾリジン−２，４−ジオン置換基を有するインドールならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関し、これらは、治療用化合物、特に、２型糖尿病ならびに肥満および脂質障害をはじめとするこの疾病に随伴することが多い状態の治療における治療用化合物として有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多数の原因因子から誘導される疾病であり、空腹状態でのまたは経口耐糖能試験中にグルコースを投与した後の血漿グルコース（高血糖）の濃度上昇を特徴とする。糖尿病には一般に認知されている２つの形態がある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者が、インスリン（グルコースの利用を調節するホルモン）を殆どまたは全く生産しない。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、インスリンは依然として体内で生産される。２型糖尿病を有する患者は、高インスリン血症（血漿インスリン濃度上昇）を有することが多いが、これらの患者はインスリン抵抗性であり、これは、彼らが、主要インスリン感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織である）におけるグルコースおよび脂質代謝への刺激に関するインスリンの作用に対して、抵抗性を有することを意味する。インスリン抵抗性であるが糖尿病でない患者は、より多くのインスリンを分泌することによってインスリン抵抗性を補うため、２型糖尿病の基準を満たすほどは血清グルコース濃度が上昇しない。２型糖尿病を有する患者の場合、上昇した血漿インスリン濃度でさえ、顕著なインスリン抵抗性を克服するためには不十分である。
【０００３】
糖尿病とともに発生する持続性または無制御高血糖は、増加した、時期尚早の罹病率および死亡率を伴う。多くの場合、グルコース恒常性異常は、肥満、高血圧、ならびに脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白代謝の変化、ならびに他の代謝性および血流力学的疾患に直接および間接的に関連している。２型糖尿病を有する患者は、アテローム硬化症、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経傷害および網膜症をはじめとする、大血管および微小血管合併症のリスクが有意に上昇した状態にある。従って、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の治療的制御は、糖尿病の臨床管理および治療において極めて重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性または２型糖尿病を有する多くの患者は、幾つかの症状を有することが多く、これらの症状は、総称して、Ｘ症候群、すなわちメタボリック症候群と呼ばれる。この症候群を有する患者は、次の５つの症状の群から選択される症状を３つ以上有することを特徴とする：（１）腹部脂胖症、（２）高トリグリセリド血症、（３）低い高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高血圧、および（５）空腹時グルコース上昇（これらは、この患者が糖尿病でもある場合、２型糖尿病の特性を示す範囲内のものであり得る）。これらの各症状は、最近発表された、成人における高血中コレステロールの検出、評価および治療に関する米国コレステロール教育プログラム専門家委員会の第三報告書（Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＩｇｈｔ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ、すなわちＡＴＰ  ＩＩＩ），米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ），２００１，ＮＩＨ出版番号０１−３６７０において定義されている。顕性糖尿病を有していようといなかろうと、発現していようといなかろうと、メタボリック症候群を有する患者は、２型糖尿病と共に発生する上に挙げた大血管および微小血管合併症、例えばアテローム硬化症および冠動脈性心疾患、を発現するリスクが上昇した状態にある。
【０００５】
インスリン抵抗性は、主として、インスリン受容体数の減少によってではなく、インスリン受容体結合後欠損によって生じるが、これはまだ完全にはわかっていない。インスリンに対するこの応答欠如により筋肉におけるグルコースの吸収、酸化および貯蔵のインスリン媒介活性化が不十分となり、ならびに脂肪組織における脂肪分解のならびに肝臓におけるグルコース生産および分泌のインスリン媒介抑制が不適切となる。
【０００６】
２型糖尿病に利用することができる治療法は幾つかあり、これらの各々が、それ独自の制限および潜在的リスクを有する。身体の運動および食事のカロリー摂取量の減少は、糖尿病態を劇的に改善することが多く、２型糖尿病の最良の第一線治療である。この治療のコンプライアンスは、非常に劣る。座りがちな生活様式および過剰な食物消費、特に高脂肪量含有食物の過剰な消費、が十分定着しているためである。広く用いられている薬物治療は、インスリン分泌促進薬であるメグリチニドまたはスルホニル尿素（例えば、トルブタミドまたはグリピジド）の投与を含む。これらの薬物は、より多くのインスリンを分泌するように膵臓β細胞を刺激することによって血漿中インスリン濃度を上昇させる。スルホニル尿素またはメグリチニドの投与に効果がなくなってきた場合、インスリン濃度が、非常にインスリン抵抗性の組織でさえ刺激できるほど高くなるように、インスリン注射によって体内のインスリン量を補充することができる。しかし、インスリンおよび／またはインスリン分泌促進薬の投与の結果として危険なほど低い血漿グルコース濃度になることがあり、ならびにこのよりいっそう高い血漿インスリン濃度に起因してインスリン抵抗性レベル上昇が生じることがある。
【０００７】
ビグアニドは、２型糖尿病の治療に広く用いられている、もう１つの種類の薬物である。２つの最もよく知られているビグアニド（フェノホルミンおよびメトホルミン）は、低血糖を生じさせるリスクを伴わずに高血糖の何らかの修正をもたらす。ビグアニドは、低血糖のリスクを上昇させることなく、インスリンまたはインスリン分泌促進薬のいずれかと併用することができる。しかし、フェノホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシスおよび悪心／下痢を誘導することがある。メトホルミンは、フェノホルミンより副作用のリスクが低く、２型糖尿病の治療のために広く処方されている。
【０００８】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖および他の２型糖尿病症状を改善することができる、より新しい種類の化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病の幾つかの動物モデルにおいて筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増大させ、この結果、低血糖を生じさせることなく、上昇した血漿グルコース濃度を一部または完全に修正する。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプの作動薬である。ＰＰＡＲ−ガンマの作動作用は、グリタゾンで観察される改善されたインスリン増感の要因であると一般に考えられている。２型糖尿病および／または異脂肪血症の治療のための新規ＰＰＡＲ作動薬は、開発中である。より新しいＰＰＡＲ化合物の多くが、ＰＰＡＲアルファ、ガンマおよびデルタサブタイプの１つ以上の作動薬である。ＰＰＡＲアルファサブタイプとＰＰＡＲガンマサブタイプの両方に対する作動薬（ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬）である化合物は、高血糖を低下させ、脂質代謝も改善するため、将来有望である。
【０００９】
ＰＰＡＲ作動薬および特にグリタゾンは、これらの魅力をある程度まで損なわせる欠点を有していた。これらの化合物の一部、特にトログリタゾンは、肝臓毒性を示した。トログリタゾンは、肝毒性のため、結局、市場から引き上げられた。現在市販されているＰＰＡＲ作動薬のもう１つの弱点は、２型糖尿病のための単独療法が、わずかな有効性しかもたらさないことである  −  ≒２０％の平均血漿グルコースの減少およびヘモグロビンＡｌＣの≒９．０％から≒８．０％の減少。現行の化合物は、脂質代謝も顕著には改善せず、実際、脂質プロフィールに対して負の効果を有することもある。これらの短所が、類似した作用メカニズム（複数を含む）により機能する２型糖尿病のための、より良好なインスリン増感剤を開発する刺激となった。
【００１０】
最近、ＰＰＡＲガンマ拮抗薬または部分作動薬である化合物の受容体が報告された。国際公開第０１／３０３４３号には、肥満および２型糖尿病の治療に有用である、ＰＰＡＲ部分作動薬／拮抗薬である特定の化合物が記載されている。国際公開第０２／０８１８８号、同第２００４／０２０４０８号、同第２００４／０２０４０９号および同第２００４／０１９８６９号には、インドール誘導体であり、体重および心臓重量増加に関連した副作用が低減された、２型糖尿病の治療に有用である種類のＰＰＡＲ作動薬および部分作動薬が開示されている。
【発明の開示】
【００１１】
本明細書に記載する化合物の類は、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬および部分作動薬の新規類である。本化合物は、ＰＰＡＲガンマ核受容体の効力あるリガンドである。この化合物類は、ＰＰＡＲγ部分作動薬である多数の化合物を包含するが、ＰＰＡＲγ完全作動薬および／またはＰＰＡＲγ拮抗薬も包含し得る。一部の化合物は、ＰＰＡＲγ活性に加えてＰＰＡＲα活性も有することがある。本化合物は、高血糖およびインスリン抵抗性の治療および制御に有用である。本化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物患者におけるインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療において、特に、高血糖の治療、ならびに高脂血症、異脂肪血症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、血管再狭窄、炎症性状態ならびに他のＰＰＡＲ媒介疾病、疾患および状態をはじめとするＮＩＤＤＭに随伴する状態の治療において、意図した効果を生じると予想される。
【００１２】
本化合物は、混合型または糖尿病性異脂肪血症、孤立性高コレステロール血症（これは、ＬＤＬ−Ｃおよび／または非ＨＤＬ−Ｃの上昇によって顕性になり得る）、高アポＢリポ蛋白血症、高トリグリセリド血症（高トリグリセリド−リポ蛋白の増加）および低ＨＤＬコレステロール濃度をはじめとする、１つ以上の脂質障害の治療においても有用であり得る。本化合物は、アテローム硬化症、肥満、血管再狭窄、炎症性状態、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群ならびに他のＰＰＡＲ媒介疾病、疾患および状態の治療または改善においても有用であり得る。
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化３】
2008505091.tif 000003
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。式Ｉを有する化合物において、
Ｒ１は、
（ａ）−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｚ、および
（ｂ）−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｚ
から選択され、この場合、アリールおよびヘテロアリールは、Ａから独立して選択される１から３個の基で場合により置換されており、この場合の置換基Ａは、Ｒ１が、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｚであるとき、ヘテロアリールのいずれの利用可能な位置（すなわち、炭素または窒素）にあってもよく；
アリールは、フェニルまたはナフチルであり；
ヘテロアリールは、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−を含む、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する単環式または縮合二環式芳香族環であり、この場合、各環は、５から６個の原子を含有し；
ＸおよびＹは、結合および−ＣＲ５Ｒ６−から成る群より独立して選択され；
Ｚは、
【００１５】
【化４】
2008505091.tif 000004
であり；
Ｑは、ＳおよびＯから成る群より選択され；
Ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから選択され、この場合のアルキル、アルケニルおよび−Ｏアルキルは、各々、１から５個のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ２は、１から５個のハロゲンで場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、
（ａ）ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（ｄ）−Ｏアリール、および
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｎアリール
から選択され、この場合、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換されており、ここでのＣ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１から５のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、この場合のＣ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１から５個のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびハロゲンから選択され、この場合のＣ１−Ｃ３アルキルは、１から３個のＦで場合により置換されており；
Ｒ８は、ＨおよびＣＨ３から成る群より選択され；
ｎは、０から２の整数であり；ならびに
ｐは、０から３の整数である。
【００１６】
上の定義および後での定義において、アルキル基は、特にそれ以外の指示がない限り、線状であってもよいし、分枝状であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、多数の実施態様を有する。本発明は、式Ｉの化合物（これらの化合物の医薬的に許容される塩を含む）、これらの化合物のプロドラッグ、ならびにこれらの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
式Ｉの化合物の好ましい実施態様において、Ｒ８は、Ｈである。
【００１９】
多くの好ましい実施態様において、Ｒ１は、−Ｘ−フェニル−ＹＺである。
【００２０】
多くの好ましい実施態様において、ＸおよびＹは、各々独立して、結合または−ＣＨ２−である。
【００２１】
本発明の多くの好ましい実施態様において、Ａは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から成る群より選択される。
【００２２】
多くの好ましい実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルまたは−ＣＦ３である。
【００２３】
多くの好ましい実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ３である。
【００２４】
多くの好ましい化合物において、Ｒ４は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３および−ＣＦ３から成る群より選択され、ならびにｐは、１である。
【００２５】
多くの好ましい化合物において、Ｒ３は、
（ａ）３−ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、および
（ｄ）−Ｏフェニル
から成る群より選択され、この場合のＲ３は、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＣＦ３から独立して選択される１から２個の基で場合により置換されている。
【００２６】
上に記載した化合物の好ましい部分集合において、
Ｒ１は、−Ｘ−フェニル−ＹＺまたは−Ｘ−テトラゾリル−ＹＺであり、この場合のフェニルは、Ａから独立して選択される１から２個の基で場合により置換されており；好ましい部分群は、Ｒ１が、−Ｘ−フェニル−ＹＺ（この場合のフェニルは、Ａから独立して選択される１から２個の基で場合により置換されている）である化合物を含み；
ＸおよびＹは、結合および−ＣＨ２−から独立して選択され；
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から成る群より選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３およびＣＦ３から成る群より選択され；
Ｒ８は、Ｈであり；ならびに
ｐは、０または１であり、さらに好ましくは１である。
【００２７】
上に記載した化合物の多くの好ましい実施態様において、Ｑは、Ｏであり、ならびにＸおよびＹは、−ＣＨ２−である。
【００２８】
多くの他の好ましい実施態様において、Ｑは、Ｏであり、Ｘは、−ＣＨ２−であり、ならびにＹは、結合である。
【００２９】
上に記載した化合物の多くにおいて、ヘテロアリールは、ピリジル、キノリニル、フリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、アゾオキサゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルである。ヘテロアリールがテトラゾリルである化合物は、望ましい特性を有する。
【００３０】
具体的な化合物の構造を、表１および２に提供する。表１中の具体的な化合物の合成は、本明細書中、後に、実施例において提供される。表２中の化合物は、本明細書において開示する方法に一般に従って製造したものであり、合成化学従事者には容易に製造することができる。表２にある化合物についての質量スペクトルデータも、表２の後に続く表２Ａに提供する。
【００３１】
【表３】
2008505091.tif 000005
【００３２】
【表４】
2008505091.tif 000006
2008505091.tif 000007
2008505091.tif 000008
【００３３】
【表５】
2008505091.tif 000009
2008505091.tif 000010
【００３４】
本発明の化合物は、本化合物またはこの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物で使用することができる。本発明の化合物は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩が唯一の活性成分である組成物で、または追加の活性成分も含む組成物で使用することができる。
【００３５】
本発明の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物患者における２型糖尿病を治療するための医薬品の製造において、および本化合物によって治療される本明細書に記載の他の疾病のための医薬品の製造において使用することができる。
【００３６】
上で定義したような化合物は、哺乳動物患者、特にヒトにおける、下に挙げる疾病を治療または制御するための以下の（式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することによる）方法、ならびに下に列挙していない他の疾病の（式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することによる）治療方法のいずれにおいても使用することができる：
（１）インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖、
（３）メタボリック症状群；
（４）肥満；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症；
（７）混合型または糖尿病性異脂肪血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症をはじめとする、１つ以上の脂質異常。
【００３７】
本化合物は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、メタボリック症候群に随伴する悪性続発症のリスクをこうした治療の必要があるヒトまたは他の哺乳動物患者において低減するための方法において使用することもできる。
【００３８】
本化合物は、アテローム硬化症の治療、アテローム硬化症を発現するリスクの低減、アテローム硬化症の発症の遅延、および／またはアテローム硬化症の続発症のリスクの低減を、こうした治療が必要な、またはアテローム硬化症もしくはアテローム硬化症の続発症を発現するリスクがあるヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法に使用することもでき、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効量を前記患者に投与することを含む。アテローム硬化症の続発症としては、例えばアンギナ、跛行、心臓発作、卒中などが挙げられる。
【００３９】
本化合物は、治療が必要な患者に治療有効量を投与することによる、以下の疾病：
（１）２型糖尿病、および特に２型糖尿病に起因する高血糖；
（２）メタボリック症候群；
（３）肥満；および
（４）高コレステロール血症
の治療において特に有用である。
【００４０】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である、アセチルである。
【００４１】
「アルキル」は、この炭素鎖が別様に定義されていない限り、線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、これらの組み合わせであってもよい飽和炭素鎖を意味する。接頭語「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（ａｌｋ）」を有する他の基、例えばアルコキシおよびアルカノイルも、この炭素鎖が別様に定義されていない限り、線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、これらの組み合わせであってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【００４２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有しならびに線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、これらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００４３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有しならびに線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、これらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【００４４】
「シクロアルキル」は、別様の述べられていない限り、各々が３から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式飽和または部分不飽和炭素環を意味する。この用語は、アリール基と縮合している単環式の環も包含する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００４５】
シクロアルキリデン基は、両方の連結物が同じ炭素原子にある二価シクロアルカンラジカルである。例えば、１，１−ジメチルシクロプロパンのシクロプロピル基は、シクロプロピリデン基である。
【００４６】
ある構造における置換基または基を述べるために用いる場合、「アリール」（および「アリーレン」）は、すべての環が芳香族であり、炭素環原子のみを含有する単環式または二環式化合物を意味する。用語「アリール」は、シクロアルキルまたは複素環と縮合しているアリール基も指すことができる。「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する完全または部分飽和単環式または二環式環構造を意味し、前記環の各々が、３から８個の原子を有する。アリール置換基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。シクロアルキルと縮合しているアリール環の例は、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルに見出せる。複素環式の基と縮合しているアリールの例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニルなどに見出せる。複素環の例としては、テトラヒドロフラン、ピペラジンおよびモルホリンが挙げられる。好ましいアリール基は、フェニルまたはナフチルである。一般に、フェニルが、最も好ましい。
【００４７】
「ヘテロアリール」（およびヘテロアリーレン）は、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−を含む、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する単環式または縮合二環式芳香族環構造を意味し、各環は、５から６個の原子を含有する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、アゾオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキシドおよびジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、キノリル、フリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、アゾオキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルが挙げられる。
【００４８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００４９】
「Ｍｅ」は、メチルを表す。
【００５０】
医薬組成物の場合のような、用語「組成物」は、活性成分（複数を含む）、および担体を構成する不活性成分（複数を含む）を含む製品、ならびに任意の２つ以上の前記成分組み合わせ、複合もしくは凝集から、または１つ以上の前記成分の解離から、または１つ以上の前記成分の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られる任意の製品を包含するためのものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
【００５１】
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基およびこれらの互変異性体を意味する。
【００５２】
光学異性体  −  ジアステレオマー  −  幾何異性体  −  互変異性体
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することがあり、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のすべてのこうした異性体形を包含するものとする。
【００５３】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有することがあり、特に他の指示がなければ、ＥとＺ、両方の幾何異性体を包含するものとする。
【００５４】
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を持って存在することがあり、これらは互変異性体と呼ばれる。一例は、ケト−エノール互変異性体として知られている、ケトンおよびこのエノール形態である。個々の互変異性体ならびにこれらの混合物は、式Ｉの化合物と共に包含される。
【００５５】
１つ以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当該技術分野では周知の方法により、ジアステレオ異性体、エナンチオマーなどに分けることができる。
【００５６】
または、エナンチオマー、およびキラル中心を有する他の化合物は、光学的に純粋な出発原料および／または立体配置が判っている試薬を使用する立体特異的合成によって合成することができる。
【００５７】
塩
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。固体形態の塩は、１つより多くの結晶構造で存在することがあり、ならびに水和物の形態で存在することもある。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物が、塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００５９】
本明細書で用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も包含する意味を持つことは、理解されるであろう。
【００６０】
代謝産物  −  プロドラッグ
他の化合物の治療活性代謝産物も本発明の化合物であり、この場合、前記代謝産物は、それ自体、特許請求範囲に記載の本発明の範囲に入る。患者に投与されると、または患者に投与された後、本特許請求の範囲に記載の化合物に転化される化合物であるプロドラッグも、本発明の化合物である。
【００６１】
使用効果
本発明の化合物は、様々なペルオキシソーム増殖因子活性化受容体サブタイプの１つ以上（特に、ＰＰＡＲγ）に対して作動薬、部分作動薬または拮抗薬活性を有する、効力あるリガンドである。本化合物は、混合ＰＰＡＲα／γ作動作用または主にＰＰＡＲαサブタイプの作動作用を生じさせる、ＰＰＡＲαサブタイプならびにＰＰＡＲγサブタイプのリガンドまたは作動薬、部分作動薬もしくは拮抗薬でもあり得る。一部の化合物（一般に、あまり好ましくない）は、ＰＰＡＲδリガンドでもあり、他のＰＰＡＲ活性に加えてＰＰＡＲδ活性を有することがある。本発明の化合物は、個々のＰＰＡＲサブタイプ（例えば、γもしくはα）またはＰＰＡＲサブタイプの組み合わせ（例えば、α／γ）の１つ以上のリガンドによって媒介される疾病、疾患または状態の治療または制御において有用である。本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を治療の必要がある患者に投与することによる、ＰＰＡＲ作動薬または部分作動薬、特にＰＰＡＲγ作動薬または部分作動薬の投与によって媒介され得る疾病、例えば２型糖尿病、の治療および制御方法を提供する。本発明の化合物は、多数のＰＰＡＲ媒介疾病および状態の治療または制御に有用であり得、こうした疾病および状態としては、（１）糖尿病、特に、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異脂肪血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム硬化症およびこの続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病おおび潰瘍性大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患、（１７）他の炎症性状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部脂胖症、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）乾癬、（２３）メタボリック症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本化合物は、高血圧、腫瘍性疾患、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌（例えば、脂肪肉腫）、前立腺癌および他の癌（胃癌、乳癌、膀胱癌および大腸癌を含む）、脈管形成およびアルツハイマー病の治療においても使用効果を有し得る。
【００６２】
本化合物は、耐糖能異常を有するおよび／または前糖尿病状態にある非糖尿病患者においてグルコース、脂質およびインスリンを低下させるために使用することができる。
【００６３】
本化合物は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することにより、こうした治療が必要な患者において肥満を治療するために使用することができる。
【００６４】
本化合物は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することにより、こうした治療が必要な患者においてアテローム硬化症を治療するためまたはアテローム硬化症を発現するリスクを低減するために使用することができる。
【００６５】
本化合物は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することにより、こうした治療が必要な患者において高血糖を治療または低下させるために使用することができる。
【００６６】
本化合物は、骨粗しょう症の治療にも使用効果を有し得る。本発明の化合物は、骨粗しょう症を有するまたは骨粗しょう症を発現するリスクがある患者において骨密度の減少を遅速または停止させることにより、骨粗しょう症を治療するまたは骨粗しょう症の発現リスクを低減することができる。本発明の化合物は、骨量が既に減少し始めた患者において骨量の減少を逆行させることもできる。
【００６７】
本発明の１つの態様は、混合型または糖尿病性異脂肪血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症および／または高トリグリセリド血症を治療および制御するための方法を提供し、この方法は、式Ｉを有する化合物の治療有効量をこうした治療が必要な患者に投与することを含む。本化合物は、単独で使用してもよいし、有利には、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンまたはＺＤ−４５２２と共に投与してもよい。本化合物は、他の脂質低下薬、例えばコレステロール吸収抑制剤（例えば、スタノールエステル；ステロールグリコシド、例えばチクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）；およびアゼチジノン、例えばエゼチミブ）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）、ＣＥＴＰ阻害剤、ナイアシン、ナイアシン受容体作動薬、胆汁酸封鎖剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、および胆汁酸取り込み抑制剤とも有利に併用することができる。これらの併用治療は、高コレステロール血症、アテローム硬化症、高血糖、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高ＬＤＬおよび低ＨＤＬから成る群より選択される１つ以上の関連状態の治療または制御にも有効であり得る。
【００６８】
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物の有効量を治療の必要がある患者に投与することにより、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎をはじめとする炎症性状態を治療する方法を提供する。本発明で治療することができる追加の炎症性疾患としては、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、血管炎、虚血／再潅流損傷、凍傷および関連疾患が挙げられる。
【００６９】
投与および用量範囲
本発明の化合物の有効用量を哺乳動物、特にヒトに供給するために、任意の適する投与経路を利用することができる。例えば、経口経路、直腸内経路、局所経路、非経口経路、経眼経路、経肺経路、経鼻経路などを利用することができる。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルなどが挙げられる。式Ｉの好ましい化合物は、経口投与される。
【００７０】
利用される活性成分の有効投薬量は、利用される特定の化合物、投与形式、治療する状態、および治療する状態の重症度に依存して変化し得る。当業者は、こうした投薬量を容易に突き止めることができる。
【００７１】
糖尿病および／もしくは高血糖もしくは高トリグリセリド血症、または式Ｉの化合物が指示される他の疾病を治療または制御する場合、本発明の化合物を動物の体重のキログラム当たり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で、好ましくは１日１回量として、または１日２から６回の分割量で、または徐放性形態で投与すると、満足な結果が一般に得られる。ヒト（例えば、７０ｋｇの成人）を含む最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約０．１ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、約０．５ミリグラムから約３５０ミリグラムである可能性が高く、多くの場合、約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。特に効力がある化合物については、成人用の投薬量が、０．１ｍｇといった低さであることもある。７０ｋｇの成人についての日用量の例は、１日当たり、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇおよび５００ｍｇである。日用量の投薬計画は、上記範囲内で調整することができ、または最適な治療応答を生じさせるためにこれらの範囲外であっても調整することができる。
【００７２】
経口投与は、通常、錠剤を使用して行われるであろう。１日１回または１日１回より多く（例えば、１日２回、３回、または（希に）４回以上）投与することができる錠剤中の用量の例は、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇおよび５００ｍｇである。他の経口用の形態（例えば、カプセルまたは懸濁液）も、同様のサイズを有する用量で投与することができる。
【００７３】
医薬組成物
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体および場合によっては他の治療成分を含む。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸の塩を指す。医薬組成物は、プロドラッグが投与される場合、プロドラッグ、またはこの医薬的に許容される塩も含むことがある。
【００７４】
本組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）、経眼投与（眼科的投与）、経肺投与（経鼻もしくは口腔内吸入）または経鼻投与に適する組成物を包含するが、いずれの所定のケースにおいても最も適する経路は、治療する状態の性質および重症度ならびにこの活性成分の性質に依存するであろう。これらは、薬学技術分野では周知の任意の方法によって、単位剤形で適便に提供することができ、調製することができる。一般に、経口投与に適する組成物が好ましい。
【００７５】
実際の使用の際、式Ｉの化合物は、活性成分として、従来どおりの医薬配合法に従って製薬用担体と均質混合物の状態で併せることができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）、に望まれる製剤の形態に依存して多種多様な形態をとり得る。経口剤形用の組成物を調製する際、任意の通常製薬用媒体、例えば、経口液体製剤（例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液など）の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤など；経口固体製剤（例えば、粉末、ハードおよびソフトカプセルならびに錠剤など）の場合には、担体（例えば、デンプン）、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など、を利用することができるが、固体経口製剤のほうが液体製剤より好ましい。
【００７６】
投与が簡単なため、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口投薬単位形の代表であり、この場合、製薬用固体担体が利用される。所望される場合には、錠剤を標準的な水性または非水系技法によってコーティングすることができる。こうした組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有しなければならない。これらの組成物中の活性化合物の百分率は、勿論、様々であり得、適便には、この単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間である。こうした治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量が得られるような量である。活性化合物は、例えば液体点滴またはスプレー剤として、鼻腔内投与することもできる。
【００７７】
錠剤、ピル、カプセルなどは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味料、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンも含有することがある。投薬単位形が、カプセルである場合、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することがある。
【００７８】
様々な他の材料が、コーティングとして、またはこの投薬単位の物理的形態を修飾するために、存在することがある。例えば、錠剤は、シェラック、糖または両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存薬としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、および着香剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有することがある。
【００７９】
式Ｉの化合物を非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中のこれらの活性化合物の溶液または懸濁液を調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中の分散液も調製することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために保存薬を含有する。
【００８０】
注射用に適する剤形としては、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用滅菌粉末が挙げられる。すべての場合、この形態は、無菌でなければならず、ならびに容易に注射できる程度に流動性でなければならない。製造および保管条件下で安定でなければならず、ならびに細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されねばならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適する混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【００８１】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾病または状態の治療または改善においても有用であり得る他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、こうした他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位剤形の組成物が好ましい。しかし、本併用療法は、式Ｉの化合物および１つ以上の他の薬物を重複のある異なるスケジュールで投与する治療法も包含する。１つ以上の他の薬物と併用する場合、本発明の化合物および他の活性成分は、各々が単独で使用される場合より少ない用量で使用できることも考慮される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【００８２】
式Ｉの化合物と併用で投与することができ、ならびに別々にまたは同じ医薬組成物中で投与することができる他の活性成分の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）他のＰＰＡＲガンマ作動薬および部分作動薬、例えばグリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾンなど）、ならびにグリタゾン構造を有さないＰＰＡＲガンマ作動薬および部分作動薬、例えばＴ−１３１；
（ｂ）ビグアニド、例えばメトホルミンおよびフェノホルミン；
（ｃ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７、ＭＫ−０４３１およびＮＮ−７２０１；
（ｅ）インスリンまたはインスリン模倣薬；
（ｆ）スルホニル尿素、例えばトロブタミドおよびグリピジド、または関連物質；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；
（ｈ）患者の脂質プロフィールを改善する薬剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ナイアシン受容体作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲα作動薬、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、例えばエゼチマブなど、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミブ、（ｖｉｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ならびに（ｉｘ）フェノール系抗酸化剤、例えばプロブコール；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、テサグリタザール、ナベグリタザール（ＬＹ−８１８）、ＴＡＫ−５５９、ＬＹ−９２９など；
（ｊ）ＰＰＡＲδ作動薬、例えばＧＷ５０１５１６および国際公開第９７／２８１４９号に開示されている化合物；
（ｋ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、スビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒ作動薬、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）拮抗薬／逆作動薬、およびβ３アドレナリン受容体作動薬；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｍ）炎症性状態の際に使用するための薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジンおよびシクロ−オキシゲナーゼ２選択的阻害剤；
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、および
（ｑ）ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセナチドおよびエキセンディン。
【００８３】
上記併用は、１つの他の活性化合物とばかりでなく、２つ以上の他の活性化合物と本発明の化合物の併用を包含する。非限定的な例としては、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲ作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤および抗肥満化合物から選択される２つ以上の活性化合物と式Ｉを有する化合物の併用が挙げられる。
【００８４】
本発明の化合物（すなわち、式Ｉを有する化合物）を使用して、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用で請求項１に記載の化合物の治療有効量をこうした治療が必要な患者に投与することにより、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症から選択される１つ以上の疾病または状態を治療することができる。スタチンは、この併用療法において使用するために好ましいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。好ましいスタチンとしては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、リバスタチンおよびロスバスタチンが挙げられる。この併用治療は、アテローム硬化症を治療するためまたはアテローム硬化症を発現するリスクを低減するために特に望ましい場合がある。
【００８５】
生物学的アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、およびＰＰＡＲαの調製のために、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδおよびヒトＰＰＡＲαを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）においてｇｓｔ−融合蛋白として発現させた。ＰＰＡＲγ２についての完全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαについての完全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。それぞれのプラスミドを含有する大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心分離により回収した。再懸濁させたペレットをフレンチプレスで破壊し、破片を１２，０００  Ｘｇでの遠心分離により除去した。組換えヒトＰＰＡＲ受容体をグルタチオンセファロースでの親和性クロマトグラフィーによって精製した。カラムに適用し、１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶離した。グリセロール（１０％）を添加して受容体を安定させ、アリコートを−８０℃で保管した。
【００８６】
ＰＰＡＲγへの結合については、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ）ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），２７４：６７１８−６７２５）に記載されているように、０．１％脱脂粉乳および１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５、（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±試験化合物を含有するＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．２）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸Ｎａ、１ｍＭ  ジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬ  アプロチニン、２μｇ／ｍＬ  ロイペプチン、２μｇ／ｍＬ  ベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中で、受容体のアリコートをインキュベートした。分析物は、〜１６時間、４℃、１５０μＬの最終容積でインキュベートした。〜１０分間、氷上で１００μＬのデキストラン／ゼラチン被覆炭と共にインキュベートすることにより、未結合リガンドを除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離した後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００８７】
ＰＰＡＲδへの結合については、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒγ（ＰＰＡＲγ）ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｃｔ．１９９９  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：６７１８−６７２５）に記載されているように、０．１％脱脂粉乳および２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３、（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±試験化合物を含有するＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．２）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸Ｎａ、１ｍＭ  ジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬ  アプロチニン、２μｇ／ｍＬ  ロイペプチン、２μｇ／ｍＬ  ベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中で、受容体のアリコートをインキュベートした。（Ｌ−７８３４８３は、３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、国際公開第９７／２８１３７号の実施例２０、である）。分析物は、〜１６時間、４℃、１５０μＬの最終容積でインキュベートした。〜１０分間、氷上で１００μＬのデキストラン／ゼラチン被覆炭と共にインキュベートすることにより、未結合リガンドを除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離した後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００８８】
ＰＰＡＲαへの結合については、０．１％脱脂粉乳および５．０ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７９７７７３、（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±試験化合物を含有するＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．２）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸Ｎａ、１ｍＭ  ジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬ  アプロチニン、２μｇ／ｍＬ  ロイペプチン、２μｇ／ｍＬ  ベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中で、受容体のアリコートをインキュベートした。（Ｌ−７９７７３３は、（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ）フェニル酢酸、国際公開第９７／２８１３７号の実施例６２、である）。分析物は、〜１６時間、４℃、１５０μＬの最終容積でインキュベートした。〜１０分間、氷上で１００μＬのデキストラン／ゼラチン被覆炭と共にインキュベートすることにより、未結合リガンドを除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離した後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００８９】
Ｂ）Ｇａｌ−４  ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ
ｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲα、それぞれのリガンド結合ドメインに隣接する酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することによって、キメラ受容体発現構成体、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を調製した。ヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモータおよびルシフェラーゼ受容体の上流のＧＡＬ４応答要素の５つのコピーを挿入することにより、受容体構成体、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを作製した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺは、サイトメガロウイルスプロモータの調節下でガラクトシダーゼＺ遺伝子を含有する。１０％  ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で、１０％チャコール処理ウシ胎仔血清（カリフォルニア州、カラバサス（Ｃａｌａｂａｓａｓ）のＧｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、非必須アミノ酸、１００単位／ｍＬ  ペニシリンＧおよび１０ｍｇ／ｍＬ  硫酸ストレプトマイシンを含有する高グルコースダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、９６ウエル細胞培養プレートに、細胞数１２  Ｘ  １０３／ウエルでＣＯＳ−１細胞を接種した。２４時間後、リポフェクタミン（メリーランド州、ゲーサーズバーグのＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）を用い、この製造業者のインストラクションに従って、トランスフェクションを行った。簡単に言うと、各ウエルのトランスフェクション混合物は、０．４８μＬのリポフェクタミン、０．０００７５μｇのｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター、０．０４５μｇのｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃ受容体ベクターおよびトランス活性化効率の内部対照標準として０．０００２μｇのｐＣＭＶ−ｌａｃＺを含有するものであった。１０％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で５時間、このトランスフェクション混合物中で細胞をインキュベートした。次に、５％  チャコール処理ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸、１００単位／ｍＬ  ペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ  硫酸ストレプトマイシン±漸増濃度の試験化合物を含有する新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中で〜４８時間、細胞をインキュベートした。本化合物をＤＭＳＯに可溶化したため、対照細胞は、等濃度のＤＭＳＯと共にインキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％（トランス活性化活性をもたらさないことを示した濃度）以下であった。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（ウィスコンシン州、マディソンのＰｒｏｍｅｇａ）をこの製造業者のインストラクションに従って使用して、細胞溶解産物を産生した。ＭＬ３０００照度計（バージニア州、シャンティイのＤｙｎａｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）においてＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ（ウィスコンシン州、マディソンのＰｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞抽出物中のルシフェラーゼ活性を判定した。β−ガラクトシダーゼ活性は、β−Ｄ−ガラクトピラノシド（カリフォルニア州、サンディエゴのＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を使用して判定した。
【００９０】
作動作用は、ロシグリタゾンなどの完全ＰＰＡＲ作動薬との最大トランス活性化活性の比較により判定した。一般に、トランス活性化の最大刺激が、完全作動薬で観察される効果の５０％未満である場合には、この化合物を部分作動薬と呼ぶ。トランス活性化の最大刺激が、完全作動薬で観察される効果の５０％より大きい場合には、この化合物を完全作動薬と呼ぶ。本発明の化合物は、１ｎＭから３０００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を有する。
【００９１】
Ｃ）インビボ試験
雄ｄｂ／ｄｂマウス（週齢１０から１１週のＣ５７Ｂｌ／ＫＦＪ、メイン州、バーハーバーのＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）を５匹／ケージで飼い、粉砕したＰｕｒｉｎａ齧歯動物用固形飼料および水を自由に摂ることができるようにする。動物および餌を２日ごとに計量し、ビヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース）±指定用量の試験化合物を胃管栄養法により毎日投薬する。薬物懸濁液は、毎日調製する。試験期間中、３から５日間隔で、尾からの採血により、血漿グルコースおよびトリグリセリド濃度を判定する。グルコースおよびトリグリセリドの判定は、正常食塩液で１：６（ｖ／ｖ）希釈したヘパリン添加血漿を使用して、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１１自動分析装置（インディアナ州、インディアナポリスのＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）で行う。痩せている動物は、同じように維持した同齢ヘテロ接合マウスである。
【００９２】
（実施例）
以下の実施例は、本発明を例証するために提供するものであり、いかなる点においても本発明への制限と解釈すべきでない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義する。
【００９３】
具体的な化合物は、実施例および下の実施例の直後に提供する表１に提示する。
【００９４】
表１中のすべての化合物は、高圧液体クロマトグラフィー  −  質量分析（ＬＣ−ＭＳ）および／またはプロトンＮＭＲによって分析した。ＬＣ−ＭＳサンプルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  高圧液体クロマトグラフを使用して分析した。使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａであり、化合物は、２．５ｍＬ／分の流量での勾配溶離プログラム（４．５分で１０％Ｂから１００％Ｂ）を用いて溶離した；溶媒Ａ：０．０６％トリフルオロ酢酸を含有する水；溶媒Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル。保持時間は、分で与える。
【００９５】
方法Ａ：  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８、４．５ｘ５０ｍｍ、４．５分で１０から１００％Ｂ、流量２．５ｍＬ／分。
【００９６】
方法Ｂ：  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８、３ｘ５０ｍｍ、３．７５分で１０から９８％Ｂ、次いで１分間９８％、流量１ｍＬ／分。
【００９７】
本発明の化合物および合成中間体を製造するための一般的で具体的な手順を図式１から９に要約する。医薬品および／または合成有機化学の従事者は、本明細書において開示する手順をこの具体的な化合物に適応させることにより、本特許請求の範囲に記載の他の化合物を容易に製造することができる。
【００９８】
インドール中間体の合成
Ｒ３がベンゾイルであるインドール中間体の合成
【００９９】
【化５】
2008505091.tif 000011
【０１００】
インドール３の合成、図式１
１−（３−ヒドロキシ）フェニル−２−メチル−３−（４−メトキシ）ベンゾイル−６−トリフルオロメトキシインドール（３）：
段階１：  １−（３−メトキシ）フェニル−２−メチル−６−トリフルオロメトキシインドール（１）：  ２−メチル−６−トリフルオロメトキシインドール（６４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニソール（０．４５６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４０４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンジパラジウム（２０６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノビフェニル（２０１ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を、８０℃、トルエン中で攪拌し、完了するまでＴＬＣ（３／１  ヘキサン／塩化メチレン）または逆相ＨＰＬＣによりモニターした。次に、この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を蒸発させて粗製単離物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ，Ｐｈ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｐｈ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｐｈ，１Ｈ），７．０２（ｍ，Ｐｈ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，ｐｈ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｐｈ，１Ｈ），６．４２（ｓ，Ｐｈ，１Ｈ），３．８８（ｓ，ＯＣＨ３，３Ｈ），２．３３（ｓ，２−ＣＨ３，３Ｈ）。
【０１０２】
段階２：  １−（３−ヒドロキシ）フェニル−２−メチル−６−トリフルオロメトキシインドール（２）：  ４６０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の（１）を０℃で７ｍＬのジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（１．０Ｎ、２．８６ｍＬ）を添加し、冷却浴を取り外し、反応物を室温で一晩攪拌した。次に、３０分間、氷で反応を停止させ、分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，Ｐｈ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｐｈ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｐｈ，１Ｈ），６．９８（ｓ，Ｐｈ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，ｐｈ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｐｈ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｐｈ，１Ｈ），６．３９（ｓ，Ｐｈ，１Ｈ），５．０３（ｓ，ＯＨ，１Ｈ），２．３１（ｓ，２−ＣＨ３，３Ｈ）。
【０１０４】
段階３：  １−（３−ヒドロキシ）フェニル−２−メチル−３−（４−メトキシ）ベンゾイル−６−トリフルオロメトキシインドール（３）：  ２４２ｍｇ（０．７８８ｍｍｏｌ）の（２）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。トルエン中の塩化ジエチルアルミニウム（１．８Ｍ、１．２３ｍＬ）の溶液をゆっくりと（１から２分かけて）添加し、５から１５分間攪拌した。次に、塩化メチレン（１ｍＬ）中の塩化４−メトキシベンゾイル（３７７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、一晩攪拌し、この間に反応物がゆっくりと室温に達した。ガスの発生が収まるまでｐＨ７．０緩衝液を一滴ずつ添加し、次いで、層を分配した。水性層を塩化メチレンでさらに２回抽出し、次いで、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次に、この粗製単離物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ、１．６ｍＬ）を添加した。反応をジアシルインドールの消失についてＴＬＣによりモニターし、ＨＣｌ（１．０Ｍ、１．６ｍＬ）で中和した。次に、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによりクロマトグラフして、表題化合物を得た。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｐｈ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｐｈ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｐｈ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｐｈ，１Ｈ），６．９８（ｍ，Ｐｈ，３Ｈ），６．９５（ｓ，ｐｈ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｐｈ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｐｈ，１Ｈ），６．３８（ｓ，ＯＨ，１Ｈ），３．９１（ｓ，ＯＣＨ３，３Ｈ），２．３５（ｓ，２−ＣＨ３，３Ｈ）。
【０１０６】
【化６】
2008505091.tif 000012
【０１０７】
インドール５の合成、図式２
【０１０８】
【化７】
2008505091.tif 000013
【０１０９】
ケトン２：  使用前に塩基性アルミナに通して濾過したクロロアセトン（６．００ｇｒ、６５ｍｍｏｌ）、フェノール１（１０．００ｇｒ、６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．９６ｇｒ、６５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＦ中、室温、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。この後、反応物を酢酸エチル／Ｈ２Ｏで希釈し、層を分離した。水性層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。次に、有機層を水（２Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ピンク色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１４（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
【化８】
2008505091.tif 000014
【０１１１】
インドール３：  ケトン２（１．８４ｇｒ、８．７５ｍｍｏｌ）および塩酸４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン（２．００ｇｒ、４．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１時間、酢酸（４０ｍＬ、０．２２Ｍ）中、１００℃で攪拌して、４−トリフルオロメトキシインドールと６−トリフルオロメトキシインドールの１：２混合物を得た（ＴＬＣによると所望の６−置換インドールのほうがわずかに極性が低い）。反応物を室温に冷却し、減圧下で酢酸を除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水（１Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで希釈し、濾過し、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／１％酢酸、６：１）後、３を黄色の油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
【化９】
2008505091.tif 000015
【０１１３】
３−Ｈインドール４：  トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、０．２６Ｍ）中のインドール３（０．２９ｇｒ、０．７８ｍｍｏｌ）およびチオサリチル酸（０．１２ｇｒ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で２時間、５０℃に加熱した。次に、この反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２Ｘ）およびブライン（１Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の固体を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
【化１０】
2008505091.tif 000016
【０１１５】
３−アシルインドール５：  塩化亜鉛（０．２３ｇｒ、１．６６ｍｍｏｌ）および臭化エチルマグネシウム（０．２９ｍＬのエーテル中３Ｍ溶液、０．８７ｍｍｏｌ）、をＣＨ２Ｃｌ２中のインドール４（０．１６ｇｒ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。次に、塩化４−クロロベンゾイル（０．２１ｇｒ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１時間継続した。最後に、塩化アルミニウム（０．０５３ｇｒ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３時間攪拌した。この後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１Ｘ）およびブライン（３Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）後に淡黄色の油を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
Ｒ３がフェノキシであるインドール中間体の合成
Ｒ３がフェノキシまたはチオフェノキシである化合物は、３位にフェノキシまたはチオフェノキシ置換基を有するインドール中間体から製造することができる。こうした中間体の合成を下の図式に示し、続いてこの合成段階の詳細な説明を続ける。通常の当業者は、類似の合成戦略および容易に入手できる材料を用いることにより、Ｒ３位にフェノキシまたはチオフェノキシ置換基を有する、表１中の他の化合物を合成することができる。
【０１１７】
【化１１】
2008505091.tif 000017
【０１１８】
図式３の３−（４−クロロフェノキシ）−５−トリフルオロメトキシインドール生成物の合成
【０１１９】
【化１２】
2008505091.tif 000018
【０１２０】
室温でＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−クロロフェノール（１５．３６ｇ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６４．４ｇ）を添加した。１５分後、クロロアセトン（１４．８ｍＬ）を注射器により導入した。この反応混合物を３時間攪拌し、次いで、エーテルと水とで分配した。有機層を水、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２Ｘ）およびブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。高真空下での蒸留により、僅かに黄色い油として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２８（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
【化１３】
2008505091.tif 000019
【０１２２】
上で得られたケトン（１２．８９ｇ）および３−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン（１２．２２ｇ）をベンゼン（５０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を６０℃で４５分間加熱し、室温に冷却し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してフェニルヒドラゾンを得、これをさらに精製せずに直ちに使用した。
【０１２３】
【化１４】
2008505091.tif 000020
【０１２４】
室温でＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の上で得られたヒドラゾン（２３ｇ）の溶液に、ＰＣｌ３（１１ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２４時間攪拌した後、水（３ｍＬ）を導入し、この反応物をもう１５分間、激しく攪拌した。氷水浴により０℃に冷却した後、５ＮのＮａＯＨ水溶液の添加により反応物をｐＨ７に中和した。溶媒の大部分を真空下で除去した。残留物をエーテルと水とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ２５／１）による精製によって、所望の生成物を対応する４−トリフルオロメトキシインドール異性体と共に得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８０（ｓ，ブロード，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
Ｒ３がベンゾイソオキサゾールであるインドール中間体の合成
Ｒ３がベンゾイソオキサゾールであるインドール中間化合物の合成を下の図式４に示す。この手順は、図式４のすぐ後に詳細に説明する。Ｒ３がベンゾイソオキサゾールである化合物は、表１に含まれている。合成有機化学の技術者は、本明細書に開示する方法および戦略を用いてこれらを製造することができる。
【０１２６】
【化１５】
2008505091.tif 000021
2008505091.tif 000022
【０１２７】
６−メトキシ−３−［２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１１）：
【０１２８】
【化１６】
2008505091.tif 000023
【０１２９】
段階１．  ２−（アリルオキシ）−４−メトキシ安息香酸メチル（２）：
【０１３０】
【化１７】
2008505091.tif 000024
【０１３１】
室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−メトキシサリチル酸メチル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３当量、４．７ｇ）および臭化アリル（１．３当量、１．２３ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の油として生成物を得た。生成物は、さらに精製せずに使用した。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
段階２．  ２−（アリルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（３）：
【０１３４】
【化１８】
2008505091.tif 000025
【０１３５】
メタノール水溶液（３０ｍＬ）中の２（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１当量、６３０ｍｇ）を添加した。反応物を１２時間、５０℃に加熱した後、さらなるＫＯＨ（６３０ｍｇ）を添加した。１２時間後、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をオフホワイトの固体として単離し、さらに精製せずに使用した。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
段階３．  ［２−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］［２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン（６）：
【０１３８】
【化１９】
2008505091.tif 000026
【０１３９】
周囲温度でＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）中の４（６．３４ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２．１当量、８．３ｇ）のスラリーに、ＥｔＭｇＢｒ（エーテル中、３．０Ｍ）を添加した。別のフラスコにおいて、塩化オキサリル（１．３当量、３．３ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の３（１．１当量、６．８ｇ）の溶液に添加した。１時間後、新たに作った酸塩化物（５）の溶液をこのインドールにカニューレによって添加した。この反応物を１時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌの溶液に注入することによって反応停止させた。層を分離させ、次いで、有機層をＮＨ４Ｃｌ（２ｘ）およびＮａＨＣＯ３（２ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、シリカゲルのパッドに通して濾過し、２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を濃縮して、赤色の固体を生じさせ、これをＭｅＯＨ（５０から１００ｍＬ）と研和した。この母液を濃縮し、処理を繰り返した。有色固体として生成物を単離した。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
段階４．  ［２−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］［２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン（７）：
【０１４２】
【化２０】
2008505091.tif 000027
【０１４３】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を添加した。この混合物を１５分間攪拌した後、ＴｓＣｌ（１．５当量、５．６ｇ）を添加した。１時間後、この反応混合物を氷水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の粘稠油として生成物を得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
段階５．  （２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン（８）：
【０１４６】
【化２１】
2008505091.tif 000028
【０１４７】
ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の７（９．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ジメドン（１．５当量、３．４ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％、９３０ｍｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、４．２ｍＬ）を添加した。３０分後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、０．０５ＭのＨＣｌ（３ｘ）、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドに通して濾過して残留パラジウムを除去した。１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、〜１０％アリル化ジメドンを不純物として有する黄色い非晶質固体として生成物を得た。生成物は、さらに精製せずに使用した。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
段階６：  （２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノンオキシム（９）：
【０１５０】
【化２２】
2008505091.tif 000029
【０１５１】
８（１６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１０当量、１１．２ｇ）およびピリジン（２７０ｍＬ）の溶液を２４時間、８０℃に加熱した。追加のヒドロキシルアミン（３ｇ）を添加し、温度を９０℃に上昇させた。ＬＣ分析により出発原料の消費を確認した後、反応物を冷却し、ロータリーエバポレータによりピリジンを除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、水および１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この反応混合物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４）により精製した。白色の泡沫として生成物を単離した。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】
段階７．  ６−メトキシ−３−［２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１０）：
【０１５４】
【化２３】
2008505091.tif 000030
【０１５５】
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の９（３．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３当量、１．８ｇ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（３当量、２ｍＬ）を添加した。この反応物を４時間、１１０℃に加熱し、この４時間の時点で、ＬＣ分析により出発原料は検出されなかった。この反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよびＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の泡沫として生成物を単離した。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
段階８．  ６−メトキシ−３−［２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１１）：
【０１５８】
【化２４】
2008505091.tif 000031
【０１５９】
Ｋ２ＣＯ３（３当量）および１０（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をメタノール水溶液中で２時間加熱して還流させ、この２時間の時点で出発原量は消費されていた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡緑色の固体として生成物を得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
Ｒ３がフェニルであるインドール中間体の合成
Ｒ３がフェニルである中間体についての合成方法を下に示す。Ｒ３がフェニルである本発明の化合物は、表１に示す化合物に含まれている。Ｒ３がフェニルである、表１中の化合物は、本明細書に記載する方法および戦略、容易に入手できる材料、ならびに合成有機化学分野の従事者には周知の合成方法を用いて合成される。こうした合成方法および材料は、合成有機化学分野の従事者には容易にわかるものである。
【０１６２】
【化２５】
2008505091.tif 000032
【０１６３】
４−メトキシフェニルアセトン（１．１２ｇ）および３−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン（０．９６ｇ）をベンゼン（２０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を６０℃で４５分間加熱し、室温に冷却し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してフェニルヒドラゾンを得、これをさらに精製せずに直ちに使用した。
【０１６４】
室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の上で得られたヒドラゾンの溶液に、ＰＣｌ３（０．７６ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２４時間攪拌した。氷水浴により０℃に冷却した後、この反応物を５ＮのＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ７に中和した。溶媒の大部分を真空下で除去した。残留物をエーテルと水とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ２５／１）による精製によって、６−トリフルオロメトキシ生成物Ａをこの対応する４−トリフルオロメトキシインドール異性体Ｂと共に得た。
【０１６５】
異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ，ブロード，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】
異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ，ブロード，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（重なったシグナル，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６７】
【化２６】
2008505091.tif 000033
2008505091.tif 000034
2008505091.tif 000035
【実施例１】
【０１６８】
（図式５参照）
段階１．  中間体４の調製
【０１６９】
【化２７】
2008505091.tif 000036
【０１７０】
メタノール（２００ｍＬ）中のグリコールアミド（１４ｇ、１８６ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル（２７．１ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２０．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩還流させ、次いで、室温に冷却した。真空下で溶媒を除去した。残留物をブラインに溶解し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、８．０ｇのオキサゾリジンジオンを白色の固体として得た。
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の上で得られたオキサゾリジンジオン（４．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｒＣｌ（１２．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−トリチルＯＺＤ生成物を得た。
【０１７２】
−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上で得られたＮ−トリチルＯＺＤ（２．５３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｎ、８．８５ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１．５５ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１０分後、ジブロモオキシレンを添加した。この反応物を３０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応停止させ、次いで、水とエーテルとで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって生成物を得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５−７．０（重なったシグナル，１９Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７４】
段階２．  ＯＺＤ  ７の調製
【０１７５】
【化２８】
2008505091.tif 000037
【０１７６】
室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の図式３に従って製造したインドール５（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化物４（３０５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５時間攪拌し、次いで、水とジエチルエーテルとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によってカップリング生成物を得た。
【０１７７】
ＣＨ２Ｃｌ２中の上で得られた生成物の溶液（１０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、真空下で蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して７を得た。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｓ，ブロード，１Ｈ），７．３０−７．２４（重なったシグナル，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９２（重なったシグナル，４Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２】
【０１７９】
（図式６参照）
段階１．  中間体１３の調製
【０１８０】
【化２９】
2008505091.tif 000038
【０１８１】
５０℃で水（１５０ｍＬ）中のＮａＨＳＯ３（１０．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルデヒド８（１９．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１．５時間、５０℃で攪拌し、次いで、０℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、続いて、水（１００ｍＬ）中のＮａＣＮ（４．６６ｇ）の懸濁液を添加した。０℃で２時間後、層を分離した。水性層をエーテルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、シアノヒドリン生成物を油として得た。
【０１８２】
０℃でＨＣＯＯＨ（３０ｍＬ）中の上で得られた生成物（１０ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応物を０℃で２時間攪拌し、粉砕氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。併せた有機層を水、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（３Ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、アミドを白色の固体として得た。
【０１８３】
ｔＢｕＯＨ（８５ｍＬ）中の上で得られたアミド（５．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫｏＢｕｔ（７．１８ｇ、６４ｍｍｏｌ）および炭酸ジメチル（５．４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間還流させ、室温に冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｎ、６５ｍＬ）で酸性化し、水とＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶させて、ＯＺＤ生成物を白色の固体として得た。
【０１８４】
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の上で得られたＯＺＤ（０．９６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．８９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）および触媒量のＡＩＢＮを添加した。この反応物を一晩還流させ、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製によって臭化ベンジル生成物１３を得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ，ブロード，１Ｈ）、７．６−７．４（重なったシグナル、４Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）。
【０１８６】
段階２．  ＯＺＤ  １５の調製
【０１８７】
【化３０】
2008505091.tif 000039
【０１８８】
室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の、図式２の化合物５であるインドール１４（４５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化物１３（６５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５時間攪拌し、水とジエチルエーテルとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によってカップリング生成物１５を得た。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，ブロード，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（重なったシグナル，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（重なったシグナル，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０１９０】
（図式７参照）
段階１．（Ｒ）−ジオール１８の調製
【０１９１】
【化３１】
2008505091.tif 000040
【０１９２】
室温でジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３３．２ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３７ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた黄色の溶液を３０分間攪拌した後、ケトン１６（１２ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を導入した。この反応物を室温で一晩攪拌した。沈殿を濾過によって除去した。溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によってアルケン生成物を得た。
【０１９３】
０℃でＨ２Ｏ／ｔＢｕＯＨ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘ−β（７ｇ）の懸濁液に、上で得られたアルケン（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で一晩攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４（７．５ｇ）を添加した。室温で１時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって（Ｒ）−ジオール１８を得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（重なったシグナル，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９５】
段階２．  キラルＯＺＤ前駆体２１の調製
【０１９６】
【化３２】
2008505091.tif 000041
【０１９７】
水（５０ｍＬ）中のジオール１８（０．７ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．４ｇ）および１０％  Ｐｔ／Ｃ（０．７ｇ）を添加した。７０℃で、一晩、ガスディスペンサーにより、この反応混合物に空気を通してバブリングした。この反応物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をＨ２ＳＯ４水溶液（１．０Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して酸を得た。
【０１９８】
エーテル（１５ｍＬ）中の上で得られた酸（０．６６ｇ）の溶液に、黄色い色が持続するまで、エーテル中のＣＨ２Ｎ２の溶液を添加した。溶媒を真空下で除去して、メチルエーテルを得た。
【０１９９】
エタノール（１０ｍＬ）中の上で得られたメチルエステル（７００ｍｇ）の溶液に、尿素（３１６ｍｇ）およびエタノール中のナトリウムエトキシドの溶液（２１重量％、２．２５ｍＬ）を添加した。この反応物を一晩還流させ、室温に冷却し、次いで、１．０ＮのＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって生成物を得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，ブロード，１Ｈ），７．４−７．２（重なったシグナル，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
段階３．  中間体２３の調製
【０２０２】
【化３３】
2008505091.tif 000042
【０２０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＯＺＤ  ２１（０．６０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｒＣｌ（１．２５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間後、この反応混合物を水とエーテルとで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって生成物を得た。
【０２０４】
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の上で得られたトリチル保護ＯＺＤ（１．２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および触媒量のＡＩＢＮを添加した。この反応物を一晩還流させ、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって臭化ベンジル生成物２３を得た。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６−７．２（重なったシグナル，１９Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
段階４．  キラルＯＺＤ  ２５の調製
【０２０７】
【化３４】
2008505091.tif 000043
【０２０８】
室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、図式２の化合物５であるインドール１４（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化物２３（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５時間攪拌し、次いで、水とジエチルエーテルとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によってカップリング生成物を得た。
【０２０９】
上で得られた生成物をトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、真空下で蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２５を得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ，ブロード，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９（重なったシグナル，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４】
【０２１１】
（図式８参照）
段階１．中間体２７の調製
【０２１２】
【化３５】
2008505091.tif 000044
【０２１３】
環状ジケタール２６は、文献手順を基に調製した。−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２６（３ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１７．７ｍＬ）を添加した。１０分後、このようにして作ったエノレート溶液を−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＩ（３．１５ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレによって移送した。この反応物を３時間にわたって放置してゆっくりと０℃に温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、次いで、水とジエチルエーテルとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によってメチル化生成物を得た。
【０２１４】
−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の上で得られた生成物（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．７ｍＬ）を添加した。１０分後、臭化ベンジル（２．０ｇ）を添加した。この反応物を３時間にわたって放置してゆっくりと０℃に温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、次いで、水とジエチルエーテルとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって生成物２７を得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３−７．２（重なったシグナル，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ＋ｓ＋ｄ，７Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１６】
段階２．  中間体２９の調製
【０２１７】
【化３６】
2008505091.tif 000045
【０２１８】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２７（１．０ｇ）の溶液にＴＭＳＣｌ（２．５ｍＬ）を添加した。この反応物を一晩還流させた。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去してメチルエステルを得た。
【０２１９】
上で得られたメチルエステル（０．６９ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。０℃で２０分間、アンモニア流を通してバブリングした。この反応フラスコを封止し、放置して室温に温めた。７２時間後、溶媒を除去してアミド２９を得た。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，ブロード，１Ｈ），５．４４（ｓ，ブロード，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
段階３．  中間体３２の調製
【０２２２】
【化３７】
2008505091.tif 000046
【０２２３】
炭酸ジメチル（８ｍＬ）中のアミド２９（７８ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（２５ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１６０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を４０℃で一晩攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏと１．０ＮのＨＣｌ水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してＯＺＤ生成物を得た。
【０２２４】
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上で得られた生成物の溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ）を添加した。この反応物を放置して室温に温めた。４５分後、水により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して臭化ベンジル生成物を得た。
【０２２５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上で得られた生成物（８０ｍｇ０）の溶液に、ＴｒＣｌ（７５ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（３８μＬ）を添加した。室温で４５分後、この反応混合物を水とエーテルとで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって中間体３２を得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，９Ｈ），７．０１（ｍ，６Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
段階４．  キラルＯＺＤ  ３３の調製
【０２２８】
【化３８】
2008505091.tif 000047
【０２２９】
室温で、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の、図式２の化合物５であるインドール１４（１９ｍｇ）の溶液に、臭化物３２（２９ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ）を添加した。この反応物を５時間攪拌し、次いで、水とジエチルエーテルとで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣプレートによる精製によってカップリング生成物を得た。
【０２３０】
上で得られた生成物をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで、真空下で蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して３３を得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，ブロード，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ＋ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
【化３９】
2008505091.tif 000048
【実施例５】
【０２３３】
（図式９参照）
段階１．  中間体３５の調製
【０２３４】
【化４０】
2008505091.tif 000049
【０２３５】
環状ジケタール３４は、文献手順に従って調製した。−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３４（１．７７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（９．３ｍＬ）を添加した。１０分後、ヨウ化メチル（０．５８ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を一回で添加した。この混合物を２時間にわたって放置してゆっくりと０℃に温めた。次いで、これを−７８℃に冷却し、２番目の分のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．３ｍＬ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の臭化ｐ−メトキシメチルベンジル（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を再び２時間にわたって放置してゆっくりと０℃に温め、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させた。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって生成物３５を得た。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．３１（重なったシグナル，４Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ＋ｓ＋ｄ，７Ｈ），２．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
段階２．  中間体３７の調製
【０２３８】
【化４１】
2008505091.tif 000050
【０２３９】
メチルアルコール（４０ｍＬ）中の３５（１．６５ｇ）の溶液にクロロトリメチルシラン（３ｍＬ）を添加した。この混合物を１８時間還流させた。室温に冷却後、真空下で揮発成分を除去して３６を得た。次に、このメチルエステル３６をメチルアルコール（２０ｍＬ）に溶解した。０℃で２０分間、アンモニア流を通してバブリングさせた。この反応フラスコを封止し、室温で７２時間保持した。真空下で揮発成分を除去してアミド３７を得た。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
段階３．  中間体４０の調製
【０２４２】
【化４２】
2008505091.tif 000051
【０２４３】
炭酸ジエチル（１０ｍＬ）中のアミド３７（３５の４．８７ｍｍｏｌから）の溶液にカルボニルジイミダゾール（２．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１５時間攪拌した。氷水で反応を停止させ、充分な量の希塩酸で中和した。ジエチルエーテルと水とで分配した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて中間体３８を得た。このＯＺＤ中間体を０℃でジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素（１０ｍＬ）で処理し、室温で１５時間攪拌した。氷水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、この溶液に塩化トリチル（１．３５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、この反応混合物をジエチルエーテルと水とで分配した。エーテル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体残留物に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって中間体４０を得た。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（ｍ，９Ｈ），７．０２（ｍ，６Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）。（４３）
段階４．  キラルＯＺＤ  ４１の調製
【０２４５】
【化４３】
2008505091.tif 000052
【０２４６】
化合物４０（０．３１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の、図式２の化合物５であるインドール中間体１４（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と混合した。この反応物を室温で２時間攪拌した。これをジエチルエーテルと水とで分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。この粗製トリチル保護ＯＺＤを室温で１時間、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。揮発成分を蒸発除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して４１を得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
【化４４】
2008505091.tif 000053
【実施例６】
【０２４９】
（図式１０参照）
ａ．テトラゾール４３の調製
インドール４２（１ｇ、２．８６５ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（１ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８８６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に添加した。この溶液を室温、Ｎ２下で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分配し、有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。このように調製した中間体ニトリルを、勾配溶離（ヘキサン中、５％から６０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２５０】
得られたニトリル（９００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２３．２ｍＬ）に溶解した。アジドトリメチル錫（１．４３ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物をＮ２下で一晩加熱して還流させた。次に、真空で溶媒を蒸発させた。このように調製したテトラゾールを、勾配溶離（ヘキサン中、５％から１００％酢酸エチル）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２５１】
得られたテトラゾール（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メチルプロペン（０．２３ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５６７ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１．６ｍＬ）に溶解し、５０℃、Ｎ２下で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分配し、有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空下で溶媒を蒸発させた。勾配溶離（ヘキサン中、５％から５０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー後、純粋なテトラゾール４３を得た。
【０２５２】
選択シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ，），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ，），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５３】
ｂ．メチルエステル４４の調製
０℃で１：１のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のテトラゾール４３（４８０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡＤ−ｍｉｘアルファ（１．４ｇ）を添加した。この反応混合物を徐々に室温に温め、２日間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。この反応混合物をエチルエーテルと水とで分配した。有機層をブランで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られたジオールを、勾配溶離（ヘキサン中、５％から１００％酢酸エチル）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２５４】
純粋なジオール（３７０ｍｇ）の懸濁液に、９２．５ｍＬのＨ２Ｏ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（３７０ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（２１２．７５ｍｇ）を添加し、７０℃で一晩、ガスディスペンサーによって空気を通してバブリングした。この反応混合物を室温に冷却し、セライトの層に通して濾過し、水で洗浄した。濾過した溶液を１ＮのＨ２ＳＯ４でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。
【０２５５】
３：１のベンゼン／ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）中の得られたカルボン酸（２１０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの（トリメチルシリル）ジアゾメタン／ＴＨＦ（０．２７３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させて所望のメチルエステル４４を得た。
【０２５６】
選択シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ，），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．１），４．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３０．１Ｈｚ，１３．８Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ，），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５７】
ｃ．キラルＯＺＤ  ４６の調製
メチルエステル４４（１００ｍｇ）を、ねじ込み蓋を有する試験管内でＭｅＯＨに溶解した。０℃で３０分間、この溶液にＮＨ３ガスを通してバブリングさせた。次に、この試験管を封止し、反応混合物を室温で攪拌せずに２４時間、熟成させた。真空下で揮発成分を蒸発させ、次いで、高真空ポンプで一晩、さらに乾燥させた。
【０２５８】
炭酸エチル（２．８５ｍＬ）中の得られたアミド４５（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の分散物）を添加し、次いで、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９２．５ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で６時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと水とで分配した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空下で溶媒を蒸発させた。勾配溶離（ヘキサン中、５％から１００％酢酸エチル）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製後、所望のＯＺＤ４６を得た。
【０２５９】
選択シグナル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３（ｓ，１Ｈ，），７．０１（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９．０（Ｍ＋１）。
【国際調査報告】
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