(57)【要約】  本発明によれば、式（Ｉ）：2008505167.tif 000097［式中、Ｒｑは基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：2008505167.tif 000098から選択され、アスタリスクはピラゾール環との結合点を表し；ＸはＮまたはＣＲ５であり；Ｘ”はＮＲ４、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；Ａは結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは、水素、または場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；ｍは０、１または２であり；ｎは０または１であり；Ｒ０は水素であるか、またはＮＲｇが存在する場合にはこれと一緒になって基−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、Ｐは２〜４である）を形成し；かつ、Ｒ１〜Ｒ６ｂは本明細書に定義される通りである］の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドが提供される。式（Ｉ）の化合物はＣＤＫ、オーロラおよびＧＳＫ−３キナーゼの阻害剤としての活性を有し、該キナーゼによって媒介される癌などの疾病の治療または予防に有用である。
2008505167.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシド：
【化１】
2008505167.tif 000086
［式中、Ｒｑは基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
【化２】
2008505167.tif 000087
から選択され、
アスタリスクは、ピラゾール環との結合点を表し；
ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ”はＮＲ４、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ａは結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；
ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは、水素、または場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ０は水素であるか、またはＮＲｇが存在する場合にはこれと一緒になって基−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、Ｐは２〜４である）を形成し；
Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、メトキシ、または場合によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は同一であるか、または異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは同一であるか、または異なり、各々水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され；
Ｒ４は水素、トリフルオロメチル、カルボキシ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅは水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒ４’は水素、トリフルオロメチル、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲｄ’−Ｒｅ’基から選択され、ここで、Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅ’は３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは同一であるか、または異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され；
Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］。
【請求項２】
式（Ia）または（Ib）で示される、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシド：
【化３】
2008505167.tif 000088
［式中、ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ａは結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；
ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは、水素、または場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ０は水素であるか、またはＮＲｇが存在する場合にはこれと一緒になって基−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは２〜４である）を形成し；
Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、メトキシ、または場合によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は同一であるか、または異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１  、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ４は水素、トリフルオロメチル、カルボキシ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅは水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい］。
【請求項３】
式（Ic）で示される、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシド：
【化４】
2008505167.tif 000089
［式中、
Ｘ”はＮＲ４’、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ａは結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；
ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは、水素、または場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ０は水素であるか、またはＮＲｇが存在する場合にはこれと一緒になって基−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは２〜４である）を形成し；
Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、メトキシ、または場合によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは同一であるか、または異なり、各々水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ４’は水素、トリフルオロメチル、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲｄ’−Ｒｅ’基から選択され、ここで、Ｒｄ’は結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅ’は３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは同一であるか、または異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい］。
【請求項４】
ＸがＮまたはＣＲ５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＲ５である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ”がＯまたはＮＲ４’である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ”がＮＲ４’である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ”がＯである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ”がＳである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ”がＳ（Ｏ）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり、ＢがＣ＝ＯまたはＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）であり、ｍが０、１または２であり、ｎが０または１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＢがＣ＝Ｏであり、ｍが０または１（好ましくは０）であり、ｎが１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＢがＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒｇが水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ０が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
炭素環式基または複素環式基が単環式基または二環式基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
炭素環式基または複素環式基がアリール基またはヘテロアリール基である、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
アリール基またはヘテロアリール基が、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソール、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、ピラゾロピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジン、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリン、インダン、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基から選択されるものである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
アリール基またはヘテロアリール基が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）、シンノリン、ベンゾイソキサゾール、フラニル（例えば、２−フラニルおよび３−フラニル）、インドリル（例えば、３−インドリル、４−インドリルおよび７−インドリル）、オキサゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イルおよびチアゾール−５−イル）、イソキサゾリル（例えば、イソキサゾール−３−イルおよびイソキサゾール−４−イル）、ピロリル（例えば、３−ピロリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル）、キノリニル（例えば、キノリン−８−イル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）、ベンゾ［１，３］ジオキソール（例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）、イミダゾリルおよびチオフェニル（例えば、３−チオフェニル）基から選択されるものである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
アリール基またはヘテロアリール基が、非置換または置換フェニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、シンノリン、ベンゾイソキサゾール、および２，３−ジヒドロベンゾフラニル基から選択されるものである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
複素環式基が単環式ヘテロアリール基または二環式ヘテロアリール基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
複素環式基が、窒素および酸素から選択される２個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
複素環式基が、両環とも芳香族である二環式ヘテロアリール基である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
複素環式基が、一方の環が芳香族である二環式ヘテロアリール基である、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が置換または非置換のフェニル環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がシクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの単環式シクロアルキル、テトラヒドロピランなどの単環式オキサシクロアルキル、ならびにピペリジニルなどの単環式アザシクロアルキル基から選択される非芳香族基である、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がシクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランまたは４−ピペリジニル基である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１がシクロヘキシル、シクロペンチル、およびピペリジニルなどの単環式シクロアルキル基およびアザシクロアルキル基から選択される非芳香族基である、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
炭素環式基または複素環式基Ｒ１が非置換の基である請求項１６〜２１および２７〜３０のいずれか一項に記載の化合物、複素環式基Ｒ１が非置換の基である請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物、または炭素環式基Ｒ１が非置換の基である請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
炭素環式基または複素環式基Ｒ１が、Ｒ１０群から選択される１以上の置換基を含有し、Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂが、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく、Ｒｃが水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつＸ１がＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２が＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである、請求項１６〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１上の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、５環員または６環員を有し、かつＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基からなるＲ１０ａ群から選択され、ここで、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、５環員または６環員を有し、かつＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、５環員または６環員を有し、かつＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３により置き換えられていてもよく；Ｘ３がＯまたはＳであり；かつ、Ｘ４が＝Ｏまたは＝Ｓである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１上の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、およびＲａ−Ｒｂ基からなるＲ１０ｂ群から選択され、ここで、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂが、水素、および場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３により置き換えられていてもよく；Ｘ３がＯまたはＳであり；かつ、Ｘ４が＝Ｏまたは＝Ｓである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１上の置換基がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａが結合またはＯであり、Ｒｂが、水素、および場合によりヒドロキシルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される、請求項３２、３３または３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が１個、２個、３個または４個の置換基により置換されている、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が２−一置換、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換されているフェニル基である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が２−一置換または２，６−二置換されているフェニル基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が２，５−二置換されているフェニル基である、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ（ここで、ＲａはＯであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）から選択される置換基によって２位と５位で二置換されているフェニル基である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、表１に示される基Ａ１〜Ａ６９から選択されるいずれかの基である、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、表１に示される基Ａ１、Ａ５６、Ａ５９、Ａ６３、Ａ６４、Ａ６５、Ａ６６、Ａ６７およびＡ６８から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニル、２−メトキシ−５−クロロ−フェニル、テトラヒドロピラン、４−（２−メチル−５−フラン−３−イルメチル）−モルホリン、および４−メチルテトラヒドロピランから選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ（ここで、ＲａはＯであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）から選択される置換基によって２位と６位で二置換されているフェニル基である、請求項３およびこれに従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が表１に示される基Ａ１〜Ａ６２から選択されるいずれかの基である、請求項３およびこれに従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が表１中の基Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ８、Ａ１０、Ａ１８、Ａ６１およびＡ６２から選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］フラン−７−イル、シンノリン−４−イル、ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルから選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が水素、塩素またはメチルであり、最も好ましくは、Ｒ２が水素である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、３〜１２（好ましくは３〜７、より好ましくは５または６）環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂが水素、３〜７環員を有する炭素環式基または複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ならびにＲｃ、Ｘ１およびＸ２により置き換えられていてもよい、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、およびＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、またはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂが、水素、５〜６環員を有する飽和複素環式基、および場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および５〜６環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−２ヒドロカルビル基から選択され、あるいは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６から選択される置換基の隣接する対が、１以上のフッ素原子により各々置換されていてもよいメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成していてもよい、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が総て水素である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４基が、水素、トリフルオロメチル、カルボキシ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄが結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅが、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４が、水素およびＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄが結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＳＯ２であり、Ｒｅが、３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４が、水素およびＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄが結合であり、Ｒｅが、場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン（好ましくはフッ素）、ならびに３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４が、水素、または場合によりＮ−アルキル−ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピランなどの非置換６員非芳香族複素環、もしくはフェニルなどの非置換６員炭素環で置換されていてもよいメチル、エチルもしくはプロピルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４が、水素、ベンジル、メチル、４−メチル−Ｎ−メチル−ピペリジン、２−エチル−モルホリン、３−プロピル−モルホリンまたはメチル−テトラヒドロピランである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４が水素、メチルおよびベンジルから選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ４が各請求項において定義される水素以外の置換基である、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３が、水素；
ハロゲン（好ましくは、フッ素または塩素）；
場合によりヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくはトリフルオロ）、およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよいメチル；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
［ここで、Ｒ１１およびＲ１２は同一であるか、または異なり、各々水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくは、ＯおよびＮ）から選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環式環を形成している］
から選択される、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４が、場合により非置換６員非芳香族複素環（Ｎ−アルキル−ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピランなど）または非置換６員炭素環（フェニルなど）により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）から選択される、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ５が、水素；
ハロゲン（好ましくは、フッ素または塩素）；
Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；
場合により、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくはトリフルオロ）、およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよいメチル；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
［ここで、Ｒ１１およびＲ１２は同一であるか、または異なり、各々水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくは、ＯおよびＮ）から選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環式環を形成している］
から選択される、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ６が、水素、フッ素およびメチル、最も好ましくは水素から選択される、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１１およびＲ１２がＮＲ１１Ｒ１２基の窒素原子と一緒になって５員または６員複素環式環を形成し、そのヘテロ原子環員が好ましくはＯおよびＮから選択される、請求項６１または６２に記載の化合物。
【請求項６６】
前記複素環式環が非芳香族であり、例えば、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ１−４−アルキルピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンから選択される、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ５（存在する場合）およびＲ６の少なくとも一方、より好ましくは双方が水素である、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ３（存在する場合）およびＲ６の少なくとも一方、より好ましくは双方が水素である、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ４が各請求項において定義される水素以外の置換基であり、Ｒ３（存在する場合）、Ｒ５（存在する場合）、およびＲ６の少なくとも１つ、好ましくは２つ、より好ましくは総てが水素である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
前記化合物が式（Ia）で示され、ＸがＣＲ５である、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項７１】
式（Ia）中のＸ、およびＲ４〜Ｒ６基が表２に示されるものである、請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項７２】
式（Ia）中のＸ、およびＲ４〜Ｒ６基が、表２に示されるＢ１，Ｂ７およびＢ８基のいずれかである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
式（II）の化合物：
【化５】
2008505167.tif 000090
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ６は請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項で定義した通りである］。
【請求項７４】
式（III）の化合物：
【化６】
2008505167.tif 000091
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ６は請求項２およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項で定義した通りである］。
【請求項７５】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、３〜１２（好ましくは、３〜７、より好ましくは５または６）環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂが、水素、３〜７環員を有する炭素環式基または複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素およびＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、またはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂが、水素、３〜７環員を有する複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ４’が、水素、トリフルオロメチル、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにＲｄ’−Ｒｅ’基から選択され；ここで、Ｒｄ’が結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅ’が、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ４’が、水素およびＲｄ’−Ｒｅ’基から選択され、ここで、Ｒｄ’が結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＳＯ２であり、Ｒｅ’が、３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ４’が、水素およびＲｄ’−Ｒｅ’基から選択され、ここで、Ｒｄ’が結合であり、Ｒｅ’が、場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン（好ましくはフッ素）、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ４’が、水素および非置換または置換Ｃ１−４アルキル基から選択され、ここで、その置換基がメトキシなどのアルコキシ、またはフッ素などのハロゲンである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ４’が、水素、非置換メチル、非置換２−メトキシ−エチル、非置換２−フルオロ−エチル、および非置換２，２−ジフルオロ−エチルから選択される、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ４’が水素である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂが、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素、ハロゲン、およびＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂが、水素、３〜７環員を有する複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、水素；
場合により、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくはトリフルオロ）、およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよいメチル；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
［ここで、Ｒ１１およびＲ１２は同一であるか、または異なり、各々水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくは、ＯおよびＮ）から選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環式環を形成している］
から選択される、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ４’が、水素；
場合により、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、およびハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくはモノまたはジフルオロ）から選択される置換基により置換されていてもよい、メチルまたはエチルなどのアルキル
から選択される、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素、フッ素およびメチル、最も好ましくは水素から選択される、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂがともに水素である、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、水素；
Ｃ１−４アルコキシ（例えばメトキシ）；
場合により、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくはトリフルオロ）、およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよいメチル；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
［ここで、Ｒ１１およびＲ１２は同一であるか、または異なり、各々水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくは、ＯおよびＮ）から選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環式環を形成している］
から選択される、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１１およびＲ１２が、ＮＲ１１Ｒ１２基の窒素原子と一緒になって５員または６員複素環式環を形成し、そのヘテロ原子環員が好ましくはＯおよびＮから選択される、請求項８６または９０に記載の化合物。
【請求項９２】
前記複素環式環が非芳香族であり、例えば、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ１−４−アルキルピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンから選択される、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち少なくとも１つ、より好ましくは少なくとも２つ、３つ、４つまたは５つが水素であり、その他の基が各請求項において定義される水素以外の基である、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち１つが水素以外であって、その他が各々水素である、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ４’が水素以外であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが各々水素である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ４’が水素以外であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち一つが水素以外であり、その他が水素である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素以外であり、他方が水素である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方が水素以外であり、他方が水素である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方が水素以外であり、他方が水素である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ４’が水素以外であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方が水素であり、他方が水素以外であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの一方が水素であり、他方が水素以外であり、かつ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの一方が水素であり、他方が水素以外である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｘ”、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４’、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが表３に示される通りのものである、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｘ”、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４’、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが表３に示されるＣ１，Ｃ３またはＣ６基である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｘ”、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４’、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが表３に示されるＣ１基である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
式（IV）の化合物：
【化７】
2008505167.tif 000092
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４’、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項で定義した通りである］。
【請求項１０５】
Ｘ”がＳである、請求項３およびこれに直接または間接的に従属するいずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂがそれぞれ水素である、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
塩、溶媒和物、エステル、異性体またはＮ−オキシドの形態である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
塩または溶媒和物の形態である、請求項１〜１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
本明細書の実施例のいずれか１つに記載されている、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１０】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３によって媒介される病態または症状の予防または治療に用いるための、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１１】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３によって媒介される病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１２】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３によって媒介される病態または症状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被検体に請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１３】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する方法であって、そのキナーゼと請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含んでなる、方法。
【請求項１１４】
請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を用いて、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法。
【請求項１１５】
哺乳類において異常な細胞増殖を伴う、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を治療するための方法であって、その哺乳類に請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１６】
哺乳類において異常な細胞増殖を伴う、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を治療するための方法であって、その哺乳類に請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、ｃｄｋ１、ｃｄｋ２、オーロラＡキナーゼ、オーロラＢキナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
【請求項１１７】
病態または症状が、癌などの増殖性疾患、ならびにウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの症状から選択される、請求項１１０〜１１６のいずれか一項に記載の化合物、使用、または方法。
【請求項１１８】
病態が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌から選択される癌である、請求項１１７に記載の化合物、使用、または方法。
【請求項１１９】
請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２０】
医薬に用いられる、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２１】
動物における真菌感染の治療または予防用薬剤の製造のための、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２２】
動物または植物における真菌感染の治療または予防のための方法であって、その動物または植物に有効な抗真菌量の請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１２３】
オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とする疾病または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２４】
オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とする病態または症状の予防もしくは治療（またはその罹患率の緩和もしくは軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、オーロラキナーゼのアップレギュレーションの特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うこと、および（ii）その診断試験がオーロラキナーゼのアップレギュレーションを示す場合には、その後、その患者にオーロラキナーゼ阻害活性を有する請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１２５】
請求項１〜１０９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式（Ｘ）：
【化８】
2008505167.tif 000093
の化合物を式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸と反応させた後、存在する総ての保護基を除去すること；または
（ii）式（Ia）：
【化９】
2008505167.tif 000094
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は定義されている通り）
の化合物またはその適宜保護された形態をアルキル化剤と反応させた後、存在する総ての保護基を除去し；さらに場合により、その後に、式（Ia）のある化合物を式（Ia）の別の化合物へ変換すること；
（iii）式（CIX）：
【化１０】
2008505167.tif 000095
の化合物を、存在する総ての保護基を除去するために反応させること；または
（iv）Ｘ”がＮＲ４’であり、Ｒ４’が水素である式（Ｉ）：
【化１１】
2008505167.tif 000096
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは定義されている通り）
の化合物またはその適宜保護された形態をアルキル化剤と反応させた後、存在する総ての保護基を除去し；さらに場合により、その後に、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、オーロラキナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）の活性を阻害または調整するピラゾール化合物、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、オーロラキナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３によって媒介される病態または症状の治療または予防におけるこれら化合物の使用、およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、オーロラキナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害活性または調整活性を有する新規な化合物に関する。また、これらの化合物を含有する医薬組成物および新規な化学中間体も提供される。
【０００２】
発明の背景
タンパク質キナーゼは、細胞内の多様なシグナル伝達プロセスの制御に関与する、構造的に関連した大きな酵素ファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。これらのキナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質など）によってファミリーに分類される。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEBJ., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)）。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの調節機構により特徴付けることができる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のタンパク質キナーゼは、１を超える機構により調節され得る。
【０００４】
キナーゼは、限定されるものではないが、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスをはじめとする多くの異なる細胞プロセスを調節する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物機能を調整または調節することができる分子のオン／オフスイッチとしての働きをする。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子など）、細胞周期事象、環境ストレスまたは栄養ストレスなどに応答して起こる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば、代謝性酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を（直接または間接的に）活性化または不活性化する働きをする。タンパク質リン酸化の制御欠陥による細胞内シグナル伝達の不全が、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、ならびに脈管形成をはじめとする多くの疾病に関連づけられている。
【０００５】
サイクリン依存性キナーゼ
真核細胞分裂のプロセスは、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと呼ばれる一連の連続する段階に大別することができる。細胞周期の種々の段階の適正な進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）として知られているタンパク質ファミリーおよびサイクリンと呼ばれるそれらの同族タンパク質パートナーの多様なセットの空間的・時間的調節に決定的に依存していることが示されている。ＣＤＫは、配列依存的に種々のポリペプチドのリン酸化において基質としてＡＴＰを利用することができるｃｄｃ２（ＣＤＫ１としても知られている）相同セリン−トレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のＣＤＫパートナータンパク質への結合およびそれに対する選択性の規定に使用される「サイクリンボックス」と呼ばれる約１００アミノ酸を含む相同領域によって特徴付けられるタンパク質ファミリーである。
【０００６】
細胞周期を通じて種々のＣＤＫおよびサイクリンの発現レベル、分解率および活性化レベルが調整されることで、ＣＤＫが酵素的に活性である一連のＣＤＫ／サイクリン複合体の循環形成がもたらされる。これらの複合体の形成により、個々の細胞周期チェックポイントを介する経路が制御され、それにより細胞分裂のプロセスが継続し得る。ある細胞周期チェックポイントで必須の生化学的基準を満足しない、すなわち、必要とするＣＤＫ／サイクリン複合体を形成することができないと、細胞周期の停止および／または細胞アポトーシスがもたらされることがある。癌において見られる異常な細胞増殖は、多くの場合、適正な細胞周期制御の欠如に起因し得る。従って、ＣＤＫ酵素活性の阻害により、異常に分裂する細胞が、それらの分裂の停止および／または死滅を生じ得る手段が提供される。ＣＤＫ、およびＣＤＫ複合体、ならびに細胞周期に介在するそれらの重要な役割の多様性により、定義された生化学的根拠に基づいて選択される広範囲の可能性ある治療標的が提供される。
【０００７】
細胞周期のＧ１期からＳ期への進行は、Ｄ型およびＥ型サイクリンのメンバーとの会合を介して、主としてＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６により調節される。Ｇ１限界点においてＧ１期からＳ期への移行にはＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体が重要であることから、Ｄ型サイクリンは、Ｇ１限界点を超えるのに役立つと思われる。続いて、Ｓ期を経てＧ２期へ入るには、ＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体が必要であると思われる。有糸分裂と、それを引き起こすＧ２期からＭ期への移行はどちらも、ＣＤＫ１とＡ型およびＢ型サイクリンの複合体により調製される。
【０００８】
Ｇ１期では、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）およびｐ１３０のような関連のポケットタンパク質がＣＤＫ（２、４、および６）／サイクリン複合体の基質となる。Ｇ１からの進行は、１つには、ＣＤＫ（４／６）／サイクリン−Ｄ複合体によるＲｂおよびｐ１３０の高リン酸化、および従って不活性化により助長される。Ｒｂおよびｐ１３０の高リン酸化により、Ｅ２Ｆなどの転写因子の放出、および従って、Ｇ１からの進行、さらにはＳ期に入るために必要なサイクリンＥ遺伝子などの遺伝子の発現が起こる。サイクリンＥの発現により、Ｒｂのさらなるリン酸化を介してＥ２Ｆレベルを増幅または維持するＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の形成が促進される。また、このＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、ヒストン生合成に関連づけられているＮＰＡＴなどの、ＤＮＡ複製に必要な他のタンパク質もリン酸化する。また、Ｇ１の進行およびＧ１／Ｓ移行は、ＣＤＫ２／サイクリンＥ経路に送り込まれるマイトジェン刺激Ｍｙｃ経路を介しても調節される。また、ＣＤＫ２は、ｐ２１レベルのｐ５３調節を介して、ｐ５３によって媒介されるＤＮＡ損傷応答経路にも接続される。ｐ２１は、ＣＤＫ２／サイクリンＥのタンパク質阻害剤であり、従って、Ｇ１／Ｓ移行を遮断または遅延することができる。従って、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、Ｒｂ、Ｍｙｃおよびｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度統合される点を表す可能性がある。従って、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、異常に分裂する細胞において細胞周期を停止させる、または細胞周期の制御を回復させるべく設計される治療の良い標的となる。
【０００９】
細胞周期におけるＣＤＫ３の厳密な役割は明らかになっていない。同族サイクリンパートナーはまだ同定されていないが、優勢なネガティブ型のＣＤＫ３がＧ１における細胞を遅延させ、このことは、ＣＤＫ３がＧ１／Ｓ移行を調節する役割を有することを示唆している。
【００１０】
ほとんどのＣＤＫが細胞周期の調節に関連づけられているが、ＣＤＫファミリーの特定のメンバーが他の生化学的プロセスに関与していることも実証されている。ＣＤＫ５がその一例であり、これは、適正な神経発達に必要であり、かつ、Ｔａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体などのいくつかの神経タンパク質のリン酸化にも関連づけられている。神経ＣＤＫ５は、通常、ｐ３５／ｐ３９タンパク質への結合により活性化される。しかしながら、ＣＤＫ５活性は、ｐ３５の末端切断型であるｐ２５の結合により脱調節され得る。ｐ３５からｐ２５への変換および続いてのＣＤＫ５活性の脱調節は、虚血、興奮毒性およびβ−アミロイドペプチドにより誘導することができる。その結果、ｐ２５は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の病因に関連づけられており、従って、これらの疾病に対する治療標的として注目される。
【００１１】
ＣＤＫ７は、ｃｄｃ２ ＣＡＫ活性を有し、かつ、サイクリンＨに結合する核タンパク質である。ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）活性を有するＴＦＩＩＨ転写複合体の成分として同定されている。これは、Ｔａｔによって媒介される生化学経路を介したＨＩＶ−１転写の調節と関連づけられている。ＣＤＫ８はサイクリンＣと結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤのリン酸化に関連付けられている。同様に、ＣＤＫ９／サイクリン−Ｔ１複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ複合体）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの伸張制御に関連付けられている。また、ＰＴＥＦ−ｂは、サイクリンＴ１との相互作用を介したウイルス性トランス活性化因子ＴａｔによるＨＩＶ−１ゲノムの転写の活性化に必要とされる。従って、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９およびＰ−ＴＥＦｂ複合体は、抗ウイルス治療の可能性のある標的となる。
【００１２】
分子レベルで、ＣＤＫ／サイクリン複合体活性の介在には、一連の促進および阻害的リン酸化または脱リン酸化の事象が必要である。ＣＤＫのリン酸化は、ＣＤＫ活性化キナーゼ群（ＣＡＫ）および／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１などのキナーゼによって行われる。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５（ａおよびｃ）、ｐｐ２ａまたはＫＡＰなどのホスファターゼによって行われる。
【００１３】
ＣＤＫ／サイクリン複合体活性は、さらに、Ｋｉｐ／ＣｉｐファミリーまたはＩＮＫファミリーという、内因性の細胞タンパク性阻害剤の２つのファミリーにより調節され得る。ＩＮＫタンパク質は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６と特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としても知られている）は、多数の原発性癌において突然変異または欠失している、可能性のある腫瘍抑制遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１，Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１およびｐ５７ｋｉｐ２などのタンパク質を含む。上記したように、ｐ２１はｐ５３により誘導され、ＣＤＫ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）およびＣＤＫ４／サイクリン（Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３）複合体を不活性化することができる。乳癌、結腸癌および前立腺癌においては、典型的に低いレベルのｐ２７発現が見られる。逆に、固形癌におけるサイクリンＥの過剰発現は、患者の予後の悪さと相関があることが示されている。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道癌、乳癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌と関連付けられている。
【００１４】
増殖細胞において細胞周期を統括および駆動する上でのＣＤＫおよびそれらの関連タンパク質の中枢的役割については上記で概要を述べた。ＣＤＫが重要な役割を果たす生化学的経路のいくつかについても記載してきた。従って、全般的にＣＤＫまたは特定のＣＤＫを標的とした治療薬を用いた、癌などの増殖性疾患の治療に向けた単剤療法の開発は、極めて望ましい可能性がある。ＣＤＫ阻害剤は、とりわけウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患などの他の症状を治療するのにも使用できると考えられる。また、ＣＤＫ標的治療も、既存または新しい治療薬との併用療法に用いた場合に、上記の疾病の治療において臨床的利益をもたらし得る。ＣＤＫ標的抗癌療法は、ＤＮＡと直接相互作用せず、従って、二次腫瘍の発達の危険性を軽減するはずであることから、現行の多くの抗腫瘍剤に優る利点を持つ可能性がある。
【００１５】
オーロラキナーゼ
比較的最近、細胞周期のＧ２期とＭ期に関与し、有糸分裂の重要なレギュレーターである、オーロラキナーゼとして知られる新規なセリン／トレオニンキナーゼファミリーが発見された。
【００１６】
オーロラキナーゼの厳密な役割はまだ解明されていないが、それらは有糸分裂のチェックポイントの制御、染色体の動力学および細胞質分裂において何らかの役割を果たしている(Adams et al., Trends Cell Biol., 11:49-54 (2001))。オーロラキナーゼは分裂間期の細胞の中心体、二極紡錘体の分裂極、および分裂装置の中央体に存在する。
【００１７】
これまでに哺乳類でオーロラキナーゼファミリーの３つのメンバーが発見されている(E. A. Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2:21-32, (2001))。それらは、
オーロラＡ（文献ではオーロラ２とも呼ばれている）；
オーロラＢ（文献ではオーロラ１とも呼ばれている）；および
オーロラＣ（文献ではオーロラ３とも呼ばれている）
である。
【００１８】
オーロラキナーゼは相同性が高いが、そのＮ末端部分が著しく異なる触媒ドメインを持っている(Katayama H, Brinkley WR, Sen S.; The Aurora kinases: role in cell transformation and tumorigenesis; Cancer Metastasis Rev. 2003 Dec; 22(4):451-64)。
【００１９】
オーロラキナーゼＡおよびＢの基質は、キネシン様モータータンパク質、紡錘体タンパク質、ヒストンＨ３タンパク質、動原体タンパク質および腫瘍抑制タンパク質ｐ５３を含むものと確認されている。
【００２０】
オーロラＡキナーゼは紡錘体形成に関与し、それらが紡錘体関連タンパク質をリン酸化するＧ２期初期に中心体に局在すると考えられている(Prigent et al., Cell, 114:531-535 (2003))。Hirota et al, Cell, 114:585-598, (2003)は、オーロラＡタンパク質キナーゼを消耗した細胞は有糸分裂に入ることができなかったことを見出した。さらに、種々の種においてオーロラＡ遺伝子の突然変異または破壊は、中心体の分離および成熟欠陥、紡錘体異常ならびに染色体分離の欠陥をはじめとする有糸分裂異常をもたらすことが見出されている(Adams, 2001) 。
【００２１】
オーロラキナーゼは、一般に、胸腺および精巣などの分裂細胞の割合の高い組織を除く、大部分の正常組織において低レベルで発現される。しかしながら、多くのヒト癌において高レベルのオーロラキナーゼが見出されている(Giet et al., J. Cell. Sci. 112:3591-361, (1999) およびKatayama (2003))。さらに、オーロラＡキナーゼは、多くのヒト癌で増幅されることがしばしば見出されている染色体２０ｑ１３領域にマッピングされている。
【００２２】
このように、例えば、ヒト乳癌、卵巣癌、および膵臓癌において著しいオーロラＡの過剰発現が検出されている（Zhou et al., Nat. Genet. 20:189-193, (1998), Tanaka et al., Cancer Res., 59:2041-2044, (1999)およびHan et al., cancer Res., 62:2890-2896, (2002)参照）。
【００２３】
さらに、Isola, American Journal of Pathology 147, 905-911 (1995)では、オーロラＡ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅がリンパ節転移陰性乳癌を有する患者の予後の悪さと相関していることが報告されている。
【００２４】
ヒト膀胱癌ではオーロラＡの増幅および／または過剰発現が見られ、異数性および急速進行性の臨床特性にオーロラＡの増幅が関連している（Sen et al., J. Natl. Cancer Inst, 94:1320-1329 (2002)参照）。
【００２５】
結腸直腸癌（Bischoff et al., EMBO J., 17:3052-3065, (1998) ,およびTakahashi et al., Jpn. J. Cancer Res., 91:1007-1014 (2000)参照）、卵巣癌（Gritsko et al. Clin. Cancer Res., 9:1420-1426 (2003)参照）、および胃癌(Sakakura et al., British Journal of Cancer, 84:824-831 (2001))の５０％を超えるものでオーロラＡの発現の増加が検出されている。
【００２６】
Tanaka et al. Cancer Research, 59:2041-2044 (1999)では、浸潤性乳管癌の９４％でオーロラＡの過剰発現の証拠が見出されている。
【００２７】
また、腎臓癌、子宮頸癌、神経芽腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓癌および前立腺癌細胞系統でも、高レベルのオーロラＡキナーゼが見出されている[Bischoff et al. (1998), EMBO J., 17:3052-3065 (1998); Kimura et al. J. Biol. Chem., 274:7334-7340 (1999); Zhou et al., Nature Genetics, 20:189-193 (1998); Li et al., Clin Cancer Res. 9(3):991-7 (2003)]。
【００２８】
オーロラ−Ｂは白血病細胞をはじめとする複数のヒト腫瘍細胞系統で発現が高い[Katayama et al., Gene 244:1-7]]。原発性結腸直腸癌では、この酵素のレベルはデュークのステージの関数として増加する[Katayama et al., J. Natl Cancer Inst., 91:1160-1162 (1999)]。
【００２９】
オーロラ３（オーロラＣ）は正常組織の生殖細胞に限定される傾向があるとしても、いくつかの腫瘍細胞系統において高レベルのこのキナーゼが検出された（Kimura et al. Journal of Biological Chemistry, 274:7334-7340 (1999)参照）。結腸直腸癌の約５０％でオーロラ−３が過剰発現することが、Takahashi et al., Jpn J. Cancer Res. 91:1007-1014 (2001)により報告されている。
【００３０】
増殖性疾患におけるオーロラキナーゼの役割に関する他の報告は、Bischoff et al., Trends in Cell Biology 9:454-459 (1999); Giet et al. Journal of Cell Science, 112:3591-3601 (1999)およびDutertre, et al. Oncogene, 21:6175-6183 (2002)に見出すことができる。
【００３１】
Royce et alは、原発性乳癌の約４分の１でオーロラ２遺伝子（ＳＴＫ１５またはＢＴＡＫとしても知られている）の発現が示されていることを報告している(Royce ME, Xia W, Sahin AA, Katayama H, Johnston DA, Hortobagyi G, Sen S, Hung MC; STK15/Aurora-A expression in primary breast tumours is correlated with nuclear grade but not with prognosis; Cancer. 2004 Jan 1;100(1):12-9)。
【００３２】
子宮内膜癌（ＥＣ）は少なくとも２つのタイプの癌を含んでいる。類内膜癌（ＥＥＣ）はエストロゲン関連の腫瘍であり、正倍数性である場合が多く、予後も良好である。非類内膜癌（ＮＥＥＣ；漿液性型および明細胞型）はエストロゲンに無関係で、正倍数性でない場合が多く、臨床上急速進行性である。また、オーロラはＮＥＥＣの５５．５％では増幅されているが、ＥＥＣでは増幅されていないことも判明した（Ｐ≦０．００１）(Moreno-Bueno G, Sanchez-Estevez C, Cassia R, Rodriguez-Perales S, Diaz-Uriarte R, Dominguez O, Hardisson D, Andujar M, Prat J, Matias-Guiu X, Cigudosa JC, Palacios J. Cancer Res. 2003 Sep 15;63(18):5697-702)。
【００３３】
Reichardt et al (Oncol Rep. 2003 Sep-Oct;10(5):1275-9)では、神経膠腫におけるオーロラ増幅を調べるため、ＰＣＲによる定量的ＤＮＡ分析により、ＷＨＯ病期の異なる１６の腫瘍のうち５つ（３１％）（１つがグレードＩＩ、１つがグレードIII、３つがグレードＩＶ）が、オーロラ２遺伝子のＤＮＡ増幅を示したことが明らかにされている。オーロラ２遺伝子の増幅は、腫瘍形成の遺伝的経路に役割を果たす、ヒト神経膠腫におけるランダムでない遺伝子変化である可能性があるとの仮説が立てられた。
【００３４】
また、Hamada et al (Br.J. Haematol. 2003 May;121(3):439-47)による結果は、オーロラ２が非ホジキンリンパ腫の疾病活性だけでなく、非ホジキンリンパ腫の腫瘍形成を示すために有効な候補であることも示唆している。この遺伝子の機能の制限から起こる腫瘍細胞増殖の遅延は非ホジキンリンパ腫の治療アプローチとなり得る。
【００３５】
Gritsko et al (Clin Cancer Res. 2003 Apr;9(4):1420-6))による研究では、原発性卵巣癌を有する９２名の患者においてオーロラＡのキナーゼ活性およびタンパク質レベルが調べられた。in vitroキナーゼ分析では、４４症例（４８％）で高いオーロラＡキナーゼ活性が明らかになった。５２検体（５７％）で高いオーロラＡタンパク質レベルが検出された。オーロラＡの高いタンパク質レベルは高いキナーゼ活性とよく相関していた。
【００３６】
Li et al (Clin. Cancer Res. 2003 Mar;9(3):991-7)によって得られた結果は、膵臓腫瘍および膵臓癌細胞系統でオーロラＡ遺伝子が過剰発現されることを示し、オーロラＡの過剰発現が膵臓癌形成に役割を果たしている可能性があることを示唆している。
【００３７】
同様に、オーロラＡ遺伝子の増幅およびそれがコードする有糸分裂キナーゼの、関連する発現の増加が、ヒト膀胱癌の異数性および急速進行性の臨床特性と関連していることが示された(J. Natl. Cancer Inst. 2002 Sep 4;94(17):1320-9)。
【００３８】
いくつかのグループによる研究(Dutertre S, Prigent C., Aurora-A overexpression leads to override of the microtubule-kinetochore attachment checkpoint; Mol. Interv. 2003 May;3(3):127-30およびAnand S, Penrhyn-Lowe S, Venkitaraman AR., Aurora-A amplification overrides the mitotic spindle assembly checkpoint, inducing resistance to Taxol, Cancer Cell. 2003 Jan;3(1):51-62)によれば、オーロラキナーゼ活性の過剰発現がいくつかの現行癌治療に対する耐性に関連していることが示唆されている。例えば、マウス胚繊維芽細胞におけるオーロラＡの過剰発現はタキサン誘導体の細胞傷害性作用に対するこれらの細胞の感受性を低下させ得る。従って、オーロラキナーゼ阻害剤は、既存の治療に耐性を生じた患者において具体的な用途が見出せる。
【００３９】
これまでに行われた研究に基づけば、オーロラキナーゼ、特にオーロラキナーゼＡまたはオーロラキナーゼＢの阻害が腫瘍発達を停止させる有効な手段となることが実証されると考えられる。
【００４０】
Harrington et al (Nat Med. 2004 Mar;10(3):262-7)では、オーロラキナーゼの阻害剤が腫瘍増殖を抑制し、in vivoで腫瘍退縮を誘導することが実証されている。この研究では、オーロラキナーゼ阻害剤は癌細胞の増殖を遮断し、また、白血病細胞系統、結腸直腸細胞系統および乳房細胞系統をはじめとするある範囲の癌細胞系統において細胞死を誘導した。
【００４１】
オーロラ阻害剤に特に影響されやすい癌としては、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫および非類内膜性子宮内膜癌が挙げられる。
【００４２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）は、ヒトにおいて偏在発現する２つのイソ型（ＧＳＫ３αとＧＳＫ３β）として生じるセリン−トレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３は胚発達、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動力学、細胞運動および細胞アポトーシスに役割を有するとされている。このようなＧＳＫ３は糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動神経性疾患および／または頭部外傷などの病態の進行に関連づけられている。系統発生的にＧＳＫ３はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に最も近い。
【００４３】
ＧＳＫ３により認識されるコンセンサスペプチド基質配列は（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−Ｘ−Ｘ−Ｘ−（ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ）であり、ここで、Ｘは任意のアミノ酸であり（（ｎ＋１）、（ｎ＋２）、（ｎ＋３）番）、ｐＳｅｒおよびｐＴｈｒはそれぞれホスホ−セリンおよびホスホ−トレオニンである（ｎ＋４）。ＧＳＫ３は最初のセリン、または（ｎ）番のトレオニンをリン酸化する。（ｎ＋４）番のホスホ−セリン、またはホスホ−トレオニンは、最大基質ターンオーバーを得るためにＧＳＫ３をプライミングするのに必要であると思われる。ＧＳＫ３αのＳｅｒ２１におけるリン酸化、またはＧＳＫ３βのＳｅｒ９におけるリン酸化は、ＧＳＫ３の阻害をもたらす。突然変異誘発およびペプチド競合研究は、ＧＳＫ３のリン酸化されたＮ末端が、自己阻害機構を介してホスホ−ペプチド基質（Ｓ／ＴＸＸＸｐＳ／ｐＴ）と競合し得るというモデルを導いた。また、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫβがそれぞれチロシン２７９および２１６のリン酸化により敏感に認識され得るということを示唆するデータもある。これらの残基のＰｈｅへの突然変異により、in vivoキナーゼ活性の低下が起こった。ＧＳＫ３βのＸ線結晶構造はＧＳＫ３の活性化および調節のあらゆる局面に光を当てる助けとなっている。
【００４４】
ＧＳＫ３は哺乳類インスリン応答応答経路の一部をなし、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することで、これを不活性化することができる。ＧＳＫ３の阻害によるグリコーゲンシンターゼ活性のアップレギュレーションおよびそれによるグリコーゲン合成はＩＩ型、すなわち、身体の組織がインスリン刺激に耐性となる状態である非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に対処する、可能性ある手段であると考えられてきた。肝組織、脂肪組織または筋肉組織における細胞のインスリン応答は、細胞外インスリン受容体に結合するインスリンにより誘発される。これがリン酸化をもたらし、次に、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質の原形質膜への動員が起こる。これらのＩＲＳタンパク質がさらにリン酸化されれば、原形質膜へのホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の動員が始まり、そこでは、第二のメッセンジャーであるホスファチジルイノシチル３，４，５−３リン酸（ＰＩＰ３）の放出が可能である。これは３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）とタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡｋｔ）の膜への同時局在を助け、そこで、ＰＤＫ１はＰＫＢを活性化する。ＰＫＢはリン酸化され、それによってそれぞれＳｅｒ９またはｓｅｒ２１のリン酸化によりＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫβを阻害することができる。このＧＳＫ３の阻害は、次に、グリコーゲンシンターゼ活性のアップレギュレーションを誘発する。従って、ＧＳＫ３を阻害することができる治療薬は、インスリン刺激に対して見られるものと同様の細胞応答を誘導し得る可能性がある。ＧＳＫ３のさらなるin vivo基質として、真核生物タンパク質合成開始因子２Ｂ（ｅＩＦ２Ｂ）がある。ｅＩＦ２Ｂはリン酸化によって不活性化され、従って、タンパク質の生合成を抑制することができる。従って、例えば、「ラパマイシンの哺乳類標的」タンパク質（ｍＴＯＲ）の不活性化によるＧＳＫ３の阻害はタンパク質生合成をアップレギュレートすることができる。最後に、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１またはＲＳＫ）などのキナーゼによるＧＳＫ３のリン酸化によるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を介したＧＳＫ３活性の調節の証拠がいくつかある。これらのデータは、ＧＳＫ３活性が有糸分裂促進刺激、インスリン刺激および／またはアミノ酸刺激によって調整され得ることを示唆する。
【００４５】
また、ＧＳＫ３βが脊椎動物Ｗｎｔシグナル伝達経路の重要な成分であることも示されている。この生化学経路は、正常な胚発達に重要であり、正常組織における細胞増殖を調節することが示されている。ＧＳＫ３はＷｎｔ刺激に応答して阻害されるようになる。これにより、アキシン、腺腫様多発結腸ポリープ（ＡＰＣ）遺伝子産物およびβ−カテニンなどのＧＳＫ３基質の脱リン酸化をもたらし得る。Ｗｎｔ経路の調節の異常は多くの癌に関連している。ＡＰＣおよび／またはβ−カテニンの突然変異は結腸直腸癌および他の腫瘍に共通している。また、β−カテニンは細胞接着に重要であることも示されている。従って、ＧＳＫ３もまたある程度まで細胞接着プロセスを調整し得る。すでに記載した生化学経路とは別に、サイクリン−Ｄ１のリン酸化を介した細胞分裂の調節、ｃ−Ｊｕｎ、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（Ｃ／ＥＢＰα）、ｃ−Ｍｙｃなどの転写因子および／または活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴｃ）、熱ショック因子−１（ＨＳＦ−１）およびｃ−ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）などの他の基質のリン酸化にＧＳＫ３を関連づけるデータもある。また、ＧＳＫ３は、組織特異的ではあるが、細胞アポトーシスの調節にも役割を果たしていると思われる。プロアポトーシス機構を介した細胞アポトーシスの調整におけるＧＳＫ３の役割は、神経アポトーシスが起こり得る医学的状態に特に関連がある可能性がある。これらの例としては、頭部外傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病、および運動神経性疾患、進行性の核上麻痺、皮質基底核変性症、およびピック病がある。in vitroにおいては、ＧＳＫ３は微小管関連タンパク質Ｔａｕを高リン酸することができることが示されている。Ｔａｕの高リン酸化はその微小管との正常な結合を妨害し、細胞内Ｔａｕ微細線維の形成ももたらし得る。これらの微細線維の進行的な蓄積は、ついには神経の機能不全および変性をもたらすと考えられている。従って、ＧＳＫ３の阻害によるＴａｕリン酸化の阻害は、神経変性作用を制限し、かつ／または防ぐ手段となり得る。
【００４６】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
細胞周期の進行はサイクリン、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、および負の細胞周期レギュレーターであるＣＤＫ阻害剤（ＣＤＫｉ）の作用の組合せによって調節される。ｐ２７ＫＩＰ１は細胞周期調節の鍵となるＣＤＫｉであり、Ｇ１／Ｓ移行にはその分解が必要とされる。増殖中のリンパ球ではｐ２７ＫＩＰ１の発現が見られないにもかかわらず、いくつかの急速進行性Ｂ細胞リンパ腫は、変則的なｐ２７ＫＩＰ１染色を示すことが報告されている。この種のリンパ腫では異常に高いｐ２７ＫＩＰ１発現が見られた。これらの知見が臨床上適当であるかどうかの分析では、単変量解析と多変量解析の双方で、この種の腫瘍における高レベルのｐ２７ＫＩＰ１発現が予後の悪さのマーカーとなることが示された。これらの結果は、臨床的意味の悪いびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）において異常なｐ２７ＫＩＰ１発現が見られることを示し、このことはこの変則的なｐ２７ＫＩＰ１タンパク質が他の細胞周期レギュレータータンパク質との相互作用を介して非機能性となり得ることを示唆している(Br. J. Cancer. 1999 Jul;80(9): 1427-34）。ｐ２７ＫＩＰ１はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫で異常な発現を示し、悪い臨床結果と関連している。Saez A, Sanchez E, Sanchez-Beato M, Cruz MA, Chacon I, Munoz E, Camacho FI, Martinez-Montero JC, Mollejo M, Garcia JF, Piris MA. Department of Pathology, Virgen de Ia Salud Hospital, Toledo, Span。
【００４７】
慢性リンパ性白血病
Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は西半球で最も多い白血病であり、毎年およそ１０，０００の新たな症例が診断されている(Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 1997. Ca. Cancer. J. Clin. 47:5, (1997))。他の形態の白血病に比べ、ＣＬＬの予後は全体的に良好であり、最も進行した病期の患者でも３年生存率は中間的な値である。
【００４８】
従来用いられているアルキル化剤に基づく療法に比べ、症候性ＣＬＬ患者に対する初期療法としてフルダラビンを付加するとより高い完全奏功率（３％に対して２７％）と無進行生存期間をもたらした。治療後に完全臨床奏功率を得ることはＣＬＬにおける生存率を向上させる第一段階であるが、大多数の患者は完全緩解が得られないか、またはフルダラビンに応答することができない。さらに、フルダラビンで治療した総てのＣＬＬ患者がやがて再発に至り、その単剤としての役割は全く対期的なものとなる(Rai KR, Peterson B, Elias L, Shepherd L, Hines J, Nelson D, Cheson B, Kolitz J, Schiffer CA: A randomized comparison of fludarabine and chlorambucil for patients with previously untreated chronic lymphocytuc leukemia, A CALGB SWOG, CTG/NCI-C and ECOG Inter-Group Study. B１００d 88:141a, 1996 (abstr 552, suppl 1))。従って、この疾病の治療法にさらなる進展が実現されるとすれば、フルダラビンの細胞傷害性を補足し、内在性のＣＬＬ薬剤耐性因子によって誘導される耐性を排除する新規な作用機序を有する新規薬剤を同定することが必要である。
【００４９】
最も包括的に研究されている、ＣＬＬ患者の不十分な治療応答と生存率の悪さの一様な推定因子は、点突然変異または染色体１７ｐ１３の欠失を特徴とするような異常な５３  機能である。実際、異常なｐ５３機能を有するＣＬＬ患者に関する複数の単一施設症例系統においてアルキル化剤またはプリン類似体のいずれかによる療法に対する応答は実証されたことがない。ＣＬＬにおけるｐ５３突然変異に関連する薬剤耐性を克服する能力を有する治療薬を導入することは、この疾病の治療に大きな進展をもたらす可能性がある。
【００５０】
サイクリン依存性キナーゼの阻害剤であるフラボピリドールおよびＣＹＣ  ２０２は、in vitroにおいてＢ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）由来の悪性細胞のアポトーシスを誘導する。
【００５１】
フラボピリドール暴露はカスパーゼ３活性の刺激、ならびにＢ−ＣＬＬにおいて過剰発現される、細胞周期の負のレギュレーターｐ２７（ｋｉｐ１）のカスパーゼ依存性切断をもたらす(B１００d. 1998 Nov 15;92(10):3804-16 Flavopiridol induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells via activation of caspase-3 without evidence of bcl-2 modulation or dependence on functional p53. Byrd JC, Shinn C, Waselenko JK, Fuchs EJ, Lehman TA, Nguyen PL, Flinn IW, Diehl LF, Sausville E, Grever MR)。
【００５２】
先行技術
Ｄｕ  ＰｏｎｔのＷＯ０２／３４７２１には、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤としてのある種のインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンが開示されている。
【００５３】
Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＷＯ０１／８１３４８には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての５−チオ−、スルフィニル−およびスルホニルピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジンの使用が記載されている。
【００５４】
これもまたＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＷＯ００／６２７７８には、ある種のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が開示されている。
【００５５】
ＣｙｃｌａｃｅｌのＷＯ０１／７２７４５Ａ１には、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてのそれらの使用、さらに癌、白血病、乾癬などの増殖性疾患の治療におけるそれらの使用が記載されている。
【００５６】
ＡｇｏｕｒｏｎのＷＯ９９／２１８４５には、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６などのサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体が記載されている。この発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物の治療的使用または予防的使用、ならびにそのような化合物の有効量を投与することによる悪性腫瘍および他の疾患の治療方法をも対象としている。
【００５７】
ＡｇｏｕｒｏｎのＷＯ０１／５３２７４には、ＣＤＫキナーゼ阻害剤としての、Ｎ含有複素環式基と結合したアミド置換ベンゼン環を含み得るある種の化合物が開示されている。インダゾール化合物が包括的に挙げられるわけではないが、例としての化合物の１つに、メチルスルファニル基を介してピラゾロピリミジンと結合したインダゾール３−カルボン酸アニリド部分が含まれる。
【００５８】
ＷＯ０１／９８２９０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）には、タンパク質キナーゼ阻害剤としての、ある種の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体が開示されている。これらの化合物は複数のタンパク質キナーゼ活性を有すると述べられている。
【００５９】
ＡｇｏｕｒｏｎのＷＯ０１／５３２６８およびＷＯ０１／０２３６９には、サイクリン依存性キナーゼまたはチロシンキナーゼなどのタンパク質キナーゼの阻害により細胞増殖を媒介する、または阻害する化合物が開示されている。これらＡｇｏｕｒｏｎの化合物は、直接的またはＣＨ＝ＣＨもしくはＣＨ＝Ｎ基を介してインダゾール環の３位と結合したアリールまたはヘテロアリール環を有する。
【００６０】
ＷＯ００／５９９０２、ＷＯ００／３９１０８およびＷＯ０２／００６５１（いずれもＤｕ  Ｐｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、特にＸａ因子およびトロンビンの阻害剤である広範な種の複素環式化合物が記載されている。これらの化合物は抗凝固薬として、または血栓塞栓性疾患の予防に有用であると述べられている。
【００６１】
また、Ｘａ因子に対して活性を有する複素環式化合物がＷＯ０２／２６７１２およびＷＯ０１／１９７８（Ｃｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）および米国２００２／００９１１１６（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．）に開示されている。
【００６２】
ＷＯ００／３９１２７（Ｄｕｐｏｎｔ）には、コルチコトロピン放出因子受容体リガンドとしての１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−７−オン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−４−オンおよびそれらの対応するチオン類が開示されている。
【００６３】
ＷＯ９８／４７８８５、ＷＯ９８／５０３４３およびＷＯ００／０６５７５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ＣＮＳ疾患の治療用の二環式複素環式化合物に関するものである。
【００６４】
ＥＰ１１９３２５５は、炎症性疾患を治療するための複素環式化合物に関するものである。
【００６５】
ＷＯ９８／００４０１、ＷＯ９８／００１４４およびＷＯ９８／００１３４（Ｍｅｒｃｋ）は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニストとしての化合物およびプロドラッグに関するものである。
【００６６】
ＷＯ０３／０６６６２９には、ＧＳＫ−３およびＬｃｋキナーゼの阻害剤であるヘテロアリール化合物が開示されている。
【００６７】
ＷＯ０３／０３５０６５（Ａｖｅｎｔｉｓ）には、タンパク質キナーゼ阻害剤として広範な種のベンズイミダゾール誘導体が開示されているが、ＣＤＫキナーゼまたはオーロラキナーゼまたはＧＳＫキナーゼに対する活性については開示されていない。
【００６８】
ＷＯ９７／３６５８５および米国特許第５，８７４，４５２号（いずれもＭｅｒｃｋ）には、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤である二ヘテロアリール化合物が開示されている。
【００６９】
ＷＯ２００５／０４７２６６（Ｌｏｒｕｓ）には、抗癌剤としてのアリールイミダゾールおよび縮合イミダゾールが開示されている。
【発明の概要】
【００７０】
本発明によれば、サイクリン依存性キナーゼの阻害または調整活性、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）の阻害または調整活性、および／またはオーロラキナーゼの阻害または調整活性を有し、これらのキナーゼによって媒介される病態または症状を予防または治療するのに有用であると考えられる化合物が提供される。
【００７１】
よって、本発明の一つの態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2008505167.tif 000003
［式中、Ｒｑは基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：
【化２】
2008505167.tif 000004
から選択され、
アスタリスクは、ピラゾール環との結合点を表し；
ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ｘ”はＮＲ４、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ａは結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；
ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは、水素、または場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ０は水素であるか、またはＮＲｇが存在する場合にはこれと一緒になって基−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、Ｐは２〜４である）を形成し；
Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、メトキシ、または場合によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は同一であるか、または異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは同一であるか、または異なり、各々水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され；
Ｒ４は水素、トリフルオロメチル、カルボキシ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅは水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒ４’は水素、トリフルオロメチル、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲｄ’−Ｒｅ’基から選択され、ここで、Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅ’は３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは同一であるか、または異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され；
Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドが提供される。
【００７２】
本発明の一つの実施態様によれば、式（Ia）および（Ib）：
【化３】
2008505167.tif 000005
［式中、ＸはＮまたはＣＲ５であり；
Ａは結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；
ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは、水素、または場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ０は水素であるか、またはＮＲｇが存在する場合にはこれと一緒になって基−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは２〜４である）を形成し；
Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、メトキシ、または場合によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は同一であるか、または異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１  、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ４は水素、トリフルオロメチル、カルボキシ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドが提供される。
【００７３】
本発明の他の実施態様によれば、式（Ic）：
【化４】
2008505167.tif 000006
［式中、
Ｘ”はＮＲ４’、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり；
Ａは結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；
ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、Ｒｇは、水素、または場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ０は水素であるか、またはＮＲｇが存在する場合にはこれと一緒になって基−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは２〜４である）を形成し；
Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、メトキシ、または場合によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは同一であるか、または異なり、各々水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
Ｒ４’は水素、トリフルオロメチル、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲｄ’−Ｒｅ’基から選択され、ここで、Ｒｄ’は結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅ’は３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは同一であるか、または異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドが提供される。
【００７４】
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼの阻害または調整活性、またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）の阻害または調整活性、またはオーロラキナーゼの阻害または調整活性を有することに加え、例えば、低い血漿クリアランス、in vitroにおける低いＰ４５０阻害傾向、低い血漿タンパク質結合および／または高レベルの溶解度をはじめとする有利な薬化学的および薬物動態的特性を有するとともに、優れたキナーゼ選択特性および／または顕著に優れた細胞内活性を示す。
【００７５】
本発明のさらなる態様によれば、次のものが提供される。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３またはオーロラキナーゼによって媒介される病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３またはオーロラキナーゼによって媒介される病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３またはオーロラキナーゼによって媒介される病態または症状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被検体に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３またはオーロラキナーゼによって媒介される病態または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、それを必要とする被検体に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
・哺乳類において異常な細胞増殖を伴う、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を治療するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
・哺乳類において異常な細胞増殖を伴う、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
・哺乳類において異常な細胞増殖を伴う、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状を治療するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、ＣＤＫ１および／または２またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３またはオーロラキナーゼ（オーロラＡキナーゼもしくはオーロラＢキナーゼなど）の活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
・哺乳類において異常な細胞増殖を伴う、または異常な細胞増殖から生じる疾病または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、その哺乳類に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を、ｃｄｋキナーゼ（ｃｄｋ１またはｃｄｋ２など）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３またはオーロラキナーゼ（オーロラＡキナーゼもしくはオーロラＢキナーゼなど）の活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３またはオーロラキナーゼを阻害する方法であって、そのキナーゼと本明細書で定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含んでなる、方法。
・本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を用いて、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３またはオーロラキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調整する方法。
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とする疾病または症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とする癌の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有する部分集団から選択された患者における癌の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有する部分集団に含まれると診断された患者における癌の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とする疾病または症状の予防または治療のための方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とする疾病または症状の罹患率を緩和または軽減するための方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
・癌に罹患している、または罹患している疑いのある患者における癌の予防もしくは治療（またはその罹患率の緩和もしくは軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、その患者がオーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するかどうかを判定する診断試験を行うこと；および（ii）その患者が該変異体を有している場合には、その後、その患者にオーロラキナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションを特徴とする病態または症状の予防もしくは治療（またはその罹患率の緩和もしくは軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、オーロラキナーゼのアップレギュレーションの特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うこと、および（ii）その診断試験がオーロラキナーゼのアップレギュレーションを示す場合には、その後、その患者にオーロラキナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
・上記で定義される式（Ｉ）の新規な化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
・医薬として用いるための、式（Ｉ）の化合物。
【００７６】
以上の本発明の態様、および本願の他所では、特に断りのない限り、式（Ｉ）に対する言及は、式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（III）、（IV）および本明細書で定義される他のサブグループ、その実施態様、選択肢または例にも当てはまるものと考えるべきである。
【発明の具体的説明】
【００７７】
全般的な選択肢および定義
次の全般的な選択肢および定義は、特に断りのない限り、Ｘ、Ｘ”、Ｘ１、Ｘ２、Ａ、Ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｄ’、Ｒｅ’、Ｒｑ、Ｒ０〜Ｒ６ｂ部分の各々、ならびにそれらの部分定義、サブグループまたは実施態様にも当てはまる。
【００７８】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基とは、Ｒ１〜Ｒ６ｂおよびＲｂならびにその部分定義または他の場合に関して、特に断りのない限り、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。従って、例えば、「３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基」とは、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を含む。
【００７９】
炭素環式基または複素環式基は５〜１２環員、より典型的には５〜１０環員を有するアリール基またはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香性を有する複素環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは、１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基には芳香環が結合していてもよいし、または非芳香環が結合していてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１以上のＲ１０基で置換されていてもよい。
【００８０】
非芳香族基とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が２価以上の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００８１】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より典型的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環または２つの縮合６員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、３個以までのヘテロ原子、より典型的には２個、例えば１個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様によれば、このヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。このヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。典型的には、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のアミノ基置換基を含めて５個未満である。
【００８２】
ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソール、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、ピラゾロピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００８３】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００８４】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００８５】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００８６】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選択される基であり得る：
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環；
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｋ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環；および
ｏ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【００８７】
二環式ヘテロアリール基の１つのサブグループは、上記の基ａ）〜ｅ）およびｇ）〜ｏ）からなる。
【００８８】
別の５員環と縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【００８９】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【００９０】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００９１】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００９２】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００９３】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２環員を有する、より典型的には５〜１０環員を有する基がある。このような基は例えば単環式または二環式であってよく、一般に、通常は窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より典型的には１、２、３または４個のヘテロ原子環員）を有する。この硫黄ヘテロ原子はＳＯまたはＳＯ２基へと酸化されていてもよい。これらの複素環式基は例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド、環状エステル、環状チオアミドおよび環状チオエステル（基Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１を含む環、例えば、テトラヒドロピラノン、ジヒドロピラノン、ジヒドロピリジノン、ジヒドロピリジン−チオン、テトラヒドロピラン−チオンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ（例えば、チオモルホリンまたはチオモルホリン１，１−ジオキシド）を含み得る。
【００９４】
特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族複素環式基としては、モルホリン、およびＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。
【００９５】
複素環式基は少なくとも１個の窒素原子、例えば３個までの窒素原子、好ましくは０、１または２個の窒素原子を含む単環式非芳香族基であるのが好ましい。これらの基は場合により、本明細書で定義される１、２または３個の置換基Ｒ１０により置換されていてもよい。
【００９６】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【００９７】
本明細書における炭素環式基および複素環式基に関して、この炭素環式環または複素環式環は、特に断りのない限り、非置換であってもよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基Ｒ１０により置換されていてもよく、ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく、あるいは、２つの隣接するＲ１０基は、それらが結合している炭素原子またはヘテロ原子と一緒になって５員ヘテロアリール環または５員もしくは６員非芳香族複素環式環を形成していてもよく、ここで、該ヘテロアリール基および複素環式基はＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子環員を含み；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００９８】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基を含んでなるか、または含む場合、該炭素環式基または複素環式基は非置換であってもよいし、またはそれ自体、１以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基または複素環式基を含んでよく、これらは典型的にはそれ自体さらに置換されていない。式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は炭素環式基または複素環式基を含まず、それ以外で、Ｒ１０の定義において上記で挙げた群から選択される。
【００９９】
これらの炭素環式基および複素環式基が隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２つの置換基は環式基を形成するように連結されていてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は、１以上のヘテロ原子および場合により置換されていてもよいアルキレン基を介して連結して、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。このような連結置換基の例としては、
【化５】
2008505167.tif 000007
が挙げられる。
【０１００】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素は特に好ましい。
【０１０１】
上記式（Ｉ）の化合物の定義において、また、以下で使用される「ヒドロカルビル」とは、特に断りのない限り、総てが炭素の主鎖を有する脂肪族基、脂環式基および芳香基を含む一般用語である。本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素主鎖を形成している１以上の炭素原子は明示された原子または原子の基で置換されていてもよい。このような基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は非置換であっても、または本明細書で定義されるように１以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および選択肢は、特に断りのない限り、式（Ｉ）の化合物に対する置換基の種々の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【０１０２】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、特に断りのない限り、８個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）のようなＣ１−６ヒドロカルビル基があり、具体例としては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択される個々の値または値の組合せである。
【０１０３】
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基）などのＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１０４】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜８個までの炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【０１０５】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルケニル基などのＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【０１０６】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【０１０７】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有し、特定の例としては、Ｃ２−４アルキニル基などのＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【０１０８】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニルが挙げられる。
【０１０９】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０１１０】
存在する場合、ヒドロカルビル基は、場合により、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（典型的には３〜１０、より典型的には５〜１０）環員を有する単環もしくは二環炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一つの実施態様では、好ましい置換基としては、３〜７環員を有する単環の炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
【０１１１】
ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、場合により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（式中、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通り）により置き換えられていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基の１個、２個、３個または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つにより置き換えられていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても異なっていてもよい。ヒドロカルビル基の炭素原子が上記で定義した置換原子または基により置き換えられている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＣがＯまたはＳにより置換）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（ＣがＸ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１により置換）、スルホンおよびスルホキシド（ＣがＳＯまたはＳＯ２により置換）、アミン（ＣがＮＲｃにより置換）が挙げられる。
【０１１２】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、場合により窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、連結して４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【０１１３】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＯ２（ここで、Ｒｃは上記で定義した通り）から選択される化合物が含まれる。
【０１１４】
部分Ｒｂは水素であってもよいし、あるいは３〜１２（典型的には３〜１０、より典型的には５〜１０）環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記で定義されたような、場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示した通りである。
【０１１５】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より典型的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）といった飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１１６】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義される種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義したシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）により置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より典型的にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０１１７】
ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの単環式基で置換されたアルコキシ基、ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそのＮ−置換誘導体。特定の例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１１８】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義した種々の基および原子により置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１以上のハロゲン原子により置換されたアルキル基（特定の例としては、ブロモエチル、クロロエチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる）、またはヒドロキシにより置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシにより置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシにより置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合では、メトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１１９】
環式基により置換されたアルキル基の特定の例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より典型的にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基により置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義したそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１２０】
アリール基またはヘテロアリール基により置換されたアルキル基の特定の例としては、ベンジルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１２１】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または場合によりＮ−置換されたピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１２２】
ＲａがＳＯ２である場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１２３】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基または複素環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１２４】
本明細書においてオーロラキナーゼのアップレギュレーションとは、遺伝子増幅（すなわち、多重遺伝子コピー）および転写作用による発現の増強をはじめとするオーロラキナーゼの発現上昇または過剰発現、ならびに突然変異による活性化をはじめとするオーロラキナーゼの機能亢進および活性化を含むものと定義される。
具体的な実施態様および選択肢
【０１２５】
以下の選択肢、実施態様および例は式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）および（Ic）の化合物に当てはまる。
【０１２６】
Ｒ０は水素であるか、またはＲｇが存在する場合にはこれと一緒になって架橋基−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは２〜４、より典型的には２〜３、例えば２である）を形成していてもよい。好ましくは、Ｒ０は水素である。
【０１２７】
Ｒ０とＲｇ基が架橋基−（ＣＨ２）ｐ−を形成する場合、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−ＮＲ０−部分は次のように表すことができる。
【化６】
2008505167.tif 000008
【０１２８】
Ａは結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−（ここで、ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ｍは０、１または２であり、ｎは０または１である）である。本発明の化合物の１つの好ましい群では、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ＢはＣ＝ＯまたはＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）、好ましくは、Ｃ＝Ｏである。より好ましくは、ｍは０であり、ｎは１であり、ＢはＣ＝Ｏである。現在のところ、ＢがＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）である場合、Ｒｇが水素であるのが好ましい。
【０１２９】
ピラゾール環の４位に連結されたＲ１−Ａ−ＮＨ部分はアミンＲ１−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ、アミドＲ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、尿素Ｒ１−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨまたはカルバメートＲ１−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨの形態をとり得ると考えられ、各場合において、ｍは０、１または２、好ましくは０または１、最も好ましくは０である。
【０１３０】
Ｒｑが基（ａ）または（ｂ）である式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ia）および（Ib）の化合物
次の選択肢、実施態様および例は、Ｒｑが基（ａ）または（ｂ）である式（Ｉ）、ならびに式（Ia）および（Ib）のＸ、Ｒ１〜Ｒ６およびＲ１０に当てはまる。
【０１３１】
ＸはＮまたはＣＲ５であり得る。ある特定の実施態様では、ＸはＣＲ５である。もう１つの特定の実施態様では、ＸはＮである。好ましくは、ＸはＣＨである。好ましくは、本発明の化合物は式（Ia）のものであり、特にここでＸはＣＲ５である。
【０１３２】
Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基、または上記で定義したように場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である。炭素環式基または複素環式基および場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基の例ならびにこのような基の一般選択肢は上記に示されている。
【０１３３】
一つの実施態様では、Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基もしくは複素環式基、または場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、ここでこのヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよい。
【０１３４】
一つの実施態様では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０１３５】
Ｒ１がヘテロアリール基である場合、特定のヘテロアリール基としては、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子環員を含む単環式ヘテロアリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子環員を含む二環式ヘテロアリール基が挙げられ、両環とも芳香族である。このヘテロアリール基は非置換であっても、または上記で定義したような１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０１３６】
Ｒ１の特定の例としては、ピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）、シンノリン、ベンゾイソキサゾール、フラニル（例えば、２−フラニルおよび３−フラニル）、インドリル（例えば、３−インドリル、４−インドリルおよび７−インドリル）、オキサゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イルおよびチアゾール−５−イル）、イソキサゾリル（例えば、イソキサゾール−３−イルおよびイソキサゾール−４−イル）、ピロリル（例えば、３−ピロリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル）、キノリニル（例えば、キノリン−８−イル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）、ベンゾ［１，３］ジオキソール（例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）、イミダゾリルおよびチオフェニル（例えば、３−チオフェニル）から選択されるヘテロアリール基が挙げられる。
【０１３７】
一つの実施態様では、Ｒ１は二環式ヘテレロアリール(hetereroaryl)基であり、これによりこの二環式基は２つの芳香環、または１つの芳香環と１つの非芳香環を含み得る。これまでのところ好ましいＲ１ヘテロアリール基としては、シンノリン、ベンゾイソキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）、およびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）が挙げられる。
【０１３８】
化合物のあるサブグループでは、Ｒ１は、ＯおよびＮから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む二環式ヘテレロアリール(hetereroaryl)基であり、両環とも芳香族である。典型的には、少なくとも１つのヘテロ原子がＮである。好ましい基は、３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル基などのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン基、シンノリン−４−イルなどのシンノリン基、およびベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イルなどのベンゾイソキサゾール基である。
【０１３９】
化合物のもう１つのサブグループでは、Ｒ１は二環式ヘテレロアリール(hetereroaryl)基であり、これによりフェニル環が、それと縮合した非芳香族複素環式基とともに存在する。好ましい縮合環としては、オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基が挙げられる。好ましくは、それらは以下のもの：
【化７】
2008505167.tif 000009
から選択される環式基を形成する。
【０１４０】
典型的には、この縮合シクロアルキル基は酸素を含む。好ましくは、この縮合環は以下に概略が示されるもの：
【化８】
2008505167.tif 000010
などのオキサ−またはジオキサ−シクロアルキル基である。
【０１４１】
特定の例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）である。
【０１４２】
もう１つの実施態様では、Ｒ１基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基である。特定の５員ヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾールおよびチアゾール基が挙げられる。特に好ましい５員ヘテロアリール基は酸素を含み、例えばフランである。これらのヘテロアリール基は非置換であってもよいし、または上記で定義したような１以上の置換基により置換されていてもよい。特定の例は、２，３二置換フラン−５−イルである。
【０１４３】
好ましいＲ１アリール基はフェニル環である。
【０１４４】
好ましい非芳香族基Ｒ１としては、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどの単環式シクロアルキル；テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランなどのオキサシクロアルキル；ならびにピペリジニルなどのアザシクロアルキル基；特に、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよび４−ピペリジニル基が挙げられる。
【０１４５】
好ましい非芳香族基Ｒ１のあるサブグループは、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどの単環式シクロアルキル；テトラヒドロピランなどのオキサシクロアルキル；ならびにピペリジニルなどのアザシクロアルキル基；特に、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよび４−ピペリジニル基が挙げられる。
【０１４６】
非芳香族Ｒ１基の特定の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、特に、シクロプロピルなどの非置換または置換（１以上のＲ１０基による）などの単環式シクロアルキル基、ならびにテトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）などの非置換または置換（１以上のＲ１０基による）の５員、６員および７員単環式複素環式基が挙げられる。典型的には、好ましい非芳香族複素環式Ｒ１基はテトラヒドロピランである。もう１つの特定の非芳香族Ｒ１基はテトラヒドロフラン、例えば、２−テトラヒドロフラニル基である。
【０１４７】
Ｒ１が炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、これらの炭素環式基および複素環式基は芳香族であっても非芳香族であってもよく、上記に示した基の例から選択することができる。
【０１４８】
Ｃ１−８ヒドロカルビル基と結合している炭素環式基または複素環式(heterocylic)が芳香族である場合、このような基の例としては、単環式アリール基、およびＯ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子環員を含む単環式ヘテロアリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子環員を含む二環式ヘテロアリール基（両環とも芳香族である）が挙げられる。このような基の例としては、フラニル（例えば、２−フラニルまたは３−フラニル）、インドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、キノリニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルが挙げられる。Ｃ１−８ヒドロカルビル基の置換基としてのアリール基およびヘテロアリール基の特定の例としては、フェニル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、２−フラニル、３−フラニル、ピロリルおよびチエニルが挙げられる。
【０１４９】
Ｒ１が非芳香族炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、この非芳香族基または複素環式基は上記に示した基の一覧から選択される基であり得る。例えば、この非芳香族基は５〜７環員を有し、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される一般に０〜３、より典型的には０、１または２ヘテロ原子環員を含む単環式基であり得る。特定の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの単環式シクロアルキル基、ならびにテトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）などの５員、６員および７員単環式複素環式基が挙げられる。典型的には、好ましい非芳香族複素環式基としては、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびＮ−メチルピペラジンが挙げられる。
【０１５０】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、このヒドロカルビル基は上記で定義したようなものであってよく、好ましくは４個までの炭素原子長、より典型的には３個までの炭素原子長、例えば、１または２個の炭素原子長である。一つの実施態様では、このヒドロカルビル基は、１〜６個の炭素原子、より典型的には１〜４個の炭素原子、例えば、１〜３個の炭素原子、例えば、１、２または３個の炭素原子を有する直鎖飽和基である。ヒドロカルビル基が置換されている場合、このような基の特定の例は置換された（例えば、フェニルなどの炭素環式基または複素環式基による）メチルおよびエチル基である。好ましい置換Ｃ１−８ヒドロカルビルＲ１基は、フェニルなどのアラルキル基である。もう１つの好ましい置換Ｃ１−８ヒドロカルビルＲ１基は、テトラヒドロピランなどの６員非芳香族複素環により置換されたメチルである。
【０１５１】
好ましい置換および非置換Ｃ１−８ヒドロカルビル基としては、トリフルオロメチルおよび第三級ブチル基が挙げられる。
【０１５２】
特に好ましいＲ１基はフェニル基である。
【０１５３】
Ｒ１基は非置換または１以上の置換基が上記で定義したようなＲ１０群から選択することができる置換された炭素環式基または複素環式基であり得る。一つの実施態様では、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、５環員または６環員を有し、かつＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基からなるＲ１０ａ群から選択されてよく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、５環員または６環員を有し、かつＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、５環員または６環員を有し、かつＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３により置き換えられていてもよく；Ｘ３はＯまたはＳであり；かつ、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである。
【０１５４】
一つの実施態様では、Ｒ１は非置換の炭素環式基または複素環式基である。
【０１５５】
さらなる実施態様では、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、およびＲａ−Ｒｂ基からなるＲ１０ｂ群から選択されてよく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、および場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３により置き換えられていてもよく；Ｘ３はＯまたはＳであり；かつ、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである。
【０１５６】
もう１つの実施態様では、Ｒ１上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびＲａ−Ｒｂ基から選択されてよく、ここで、Ｒａは結合またはＯであり、Ｒｂは、水素、および場合によりヒドロキシルおよびハロゲン（好ましくは、フッ素）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０１５７】
Ｒ１基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１）上に存在し得る置換基の特定の例としては、フッ素、塩素、メトキシ、メチル、オキサゾリル、モルホリノ、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロエチル、ピロリジノ、ピロリジニルエトキシ、ピロリジニルメチル、ジフルオロメトキシおよびモルホリノメチルが挙げられる。
【０１５８】
Ｒ１部分は１を超える置換基により置換されていてもよい。従って、例えば、１個または２個または３個または４個の置換基、より典型的には１個、２個または３個の置換基が存在し得る。一つの実施態様では、Ｒ１が６員環（例えば、フェニル環などの炭素環式環）である場合、その環上の２位、３位および４位のいずれにあってもよいが、単一の置換基が存在し得る。もう１つの実施態様では、２個または３個の置換基が存在することができ、これらはその環の２位、３位、４位、５位または６位に存在し得る。
【０１５９】
例として、フェニル基Ｒ１は２−一置換、３−一置換、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換されていてもよい。より詳しくは、フェニル基Ｒ１は２位で一置換、または２位と６位で二置換されていてもよく、その置換基はフッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂから選択され（ここで、ＲａはＯであり、ＲｂはＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である）、フッ素、塩素およびメトキシが特に好ましい置換基である。
【０１６０】
もう１つの好ましい化合物群では、フェニル基Ｒ１は２，４−二置換または２，５−二置換されている。この２−置換基は例えば、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）またはメトキシ基であり得る。ある特定の化合物群では、この２−置換基はメトキシである。存在する場合、５−置換基は、例えば、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル）、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、またはＨｅｔＮ−ＳＯ２−基から選択することができ、ここで、「ＨｅｔＮ」は、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジンなどの窒素含有飽和単環式複素環である。１つの好ましい５−置換基はＣｌであり、好ましい２，５の組合せとしては２−メトキシ−５−クロロフェニルである。
【０１６１】
さらなる化合物群では、フェニル基Ｒ１はフェニル環の４位に単一の置換基を有する。この置換基は、例えば、ハロゲン原子（好ましくはフッ素または塩素、最も好ましくはフッ素）またはトリフルオロメチル基であり得る。
【０１６２】
Ｒ１基の特定の例としては、下表１に示される基Ａ１〜Ａ６９が挙げられる。
【０１６３】
【表１】
2008505167.tif 000011
2008505167.tif 000012
2008505167.tif 000013
2008505167.tif 000014
【０１６４】
好ましい基Ｒ１としては、基Ａ１〜Ａ１０、Ａ１８、Ａ５６、Ａ５９、Ａ６０、Ａ６１、Ａ６２およびＡ６３〜Ａ６８が挙げられる。典型的には、Ｒ１はＡ１、Ａ５６、Ａ５９、Ａ６３、Ａ６４、Ａ６５、Ａ６６、Ａ６７およびＡ６８から選択される。
【０１６５】
特に好ましい基Ｒ１としては、２，６−ジフルオロフェニル、２−メトキシ−５−クロロ−フェニル、テトラヒドロピラン、４−（２−メチル−５−フラン−３−イルメチル）−モルホリン、および４−メチルテトラヒドロピランが挙げられる。
【０１６６】
これまでのところ最も好ましいＲ１基は２，６−ジフルオロフェニルまたは４−（２−メチル−５−フラン−３−イルメチル）−モルホリンである。
【０１６７】
Ｒ２は水素、ハロゲン、メトキシ、または場合によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。好ましくは、Ｒ２は水素、塩素またはメチルであり、最も好ましくは、Ｒ２は水素である。
【０１６８】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６部分は、典型的には、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、３〜１２（好ましくは、３〜７、より典型的には５または６）環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式基または複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１；ならびにＲｃ、Ｘ１およびＸ２により置き換えられていてもよい。
【０１６９】
一つの実施態様では、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は各々水素であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、およびＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員（好ましくは４〜７環員）を有する複素環式基、および場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員、より好ましくは４〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（好ましくは、Ｃ１−４ヒドロカルビル基）から選択され、ここで、Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され、Ｘ１はＯまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏである。
【０１７０】
もう１つの実施態様では、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、およびＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する複素環式基（例えば、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジンまたはモルホリン）、ならびに場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する複素環式基（例えば、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジンまたはモルホリン）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択され、あるいは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６から選択される置換基の隣接する対は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環員として１個または２個の酸素原子を含む非芳香族５員環または６員環を形成してもよい。
【０１７１】
より好ましい実施態様では、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、およびＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、またはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、５〜６環員を有する飽和複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および５〜６環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−２ヒドロカルビル基から選択され、あるいは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６から選択される置換基の隣接する対は、１以上のフッ素原子により各々場合により置換されていてもよいメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成していてもよい。
【０１７２】
もう１つの実施態様では、特定の置換基Ｒ３、Ｒ５およびＲ６としては、水素、ハロゲン、およびＲａ−Ｒｂ基が挙げられ、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、またはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０１７３】
典型的には、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は総て水素である。
【０１７４】
Ｒ４基は水素、トリフルオロメチル、カルボキシ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい。
【０１７５】
好ましくは、Ｒ４は水素およびＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＳＯ２であり、Ｒｅは、３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０１７６】
一つの実施態様では、Ｒ４は水素およびＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄは結合であり、Ｒｅは、場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン（好ましくはフッ素）、ならびに３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０１７７】
もう１つの実施態様では、Ｒ４は水素および非置換または置換Ｃ１−４アルキル基から選択され、ここで、これらの置換基は３〜７環員を有する複素環式基、好ましくは５〜６員非芳香族複素環である。
【０１７８】
もう１つの実施態様では、Ｒ４は水素および非置換または置換Ｃ１−４アルキル基から選択され、ここで、これらの置換基は３〜７環員を有する炭素環式基、好ましくは６員炭素環である。最も好ましくは、Ｒ４基は置換Ｃ１−４アルキル基であり、ここで、これらの置換基は芳香族炭素環式基である。好ましいＲ４基はベンジルなどのアラルキル基である。
【０１７９】
好ましくは、Ｒ４は水素、または場合によりＮ−アルキル−ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピランなどの非置換６員非芳香族複素環、もしくはフェニルなどの非置換６員炭素環で置換されていてもよいメチル、エチルもしくはプロピルである。特に好ましいＲ４基は水素、ベンジル、メチル、４−メチル−Ｎ−メチル−ピペリジン、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−モルホリン−４−イル−プロピル、テトラヒドロピラン−４−イル−メチルである。典型的には、Ｒ４は水素、メチルまたはベンジルである。
【０１８０】
一つの実施態様では、Ｒ４は本明細書で定義される水素以外の置換基であることが好ましい。
【０１８１】
もう１つの実施態様では、Ｒ４基はトリフルオロメチル、カルボキシ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい。
【０１８２】
好ましくは、Ｒ４はＲｄ−Ｒｅ基から選択され、Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＳＯ２であり、Ｒｅは、３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０１８３】
一つの実施態様では、Ｒ４はＲｄ−Ｒｅ基から選択され、ここで、Ｒｄは結合であり、Ｒｅは、場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン（好ましくはフッ素）、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０１８４】
もう１つの実施態様では、Ｒ４基は非置換または置換Ｃ１−４アルキル基から選択され、ここで、これらの置換基は３〜７環員を有する複素環式基、好ましくは５〜６員非芳香族複素環である。
【０１８５】
もう１つの実施態様では、Ｒ４基は非置換または置換Ｃ１−４アルキル基から選択され、ここで、これらの置換基は３〜７環員を有する炭素環式基、好ましくは６員炭素環である。最も好ましくは、Ｒ４基は置換Ｃ１−４アルキル基であり、ここで、これらの置換基は芳香族炭素環式基である。好ましいＲ４基はベンジルなどのアラルキル基である。
【０１８６】
好ましくは、Ｒ４は、場合により、Ｎ−アルキル−ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピランなどの非置換６員非芳香族複素環、またはフェニルなどの非置換６員炭素環で置換されていてもよいメチル、エチルまたはプロピルである。特に好ましいＲ４基は、メチル、ベンジル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル、２−モルホリン−４イル−エチル、３−モルホリン−４−イル−プロピル、またはテトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルである。
【０１８７】
式（Ia）の化合物では、Ｒ５（存在する場合）およびＲ６は各々水素または上記で定義した水素以外の置換基であり得るが、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方、より好ましくは双方が水素であることが好ましい。
【０１８８】
ある特定の実施態様では、Ｒ５およびＲ６の一方が上記で定義した水素以外の置換基である。例えば、Ｒ５が水素以外の置換基であってよく、かつ、Ｒ６は水素であるか、またはＲ６が水素以外の置換基であってよく、かつ、Ｒ５は水素である。
【０１８９】
もう１つの特定の実施態様では、Ｒ５およびＲ６の双方が水素以外のものである。
【０１９０】
式（Ib）の化合物では、Ｒ３およびＲ６は各々水素または上記で定義した水素以外の置換基であり得るが、Ｒ３およびＲ６の少なくとも一方、より好ましくは双方が水素であることが好ましい。
【０１９１】
ある特定の実施態様では、Ｒ３およびＲ６の一方が上記で定義した水素以外の置換基であり、他方が水素である。例えば、Ｒ３が水素以外の置換基であってよく、かつ、Ｒ６が水素であってよいか、またはＲ６が水素以外の置換基であってよく、かつ、Ｒ３は水素であり得る。
【０１９２】
もう１つの特定の実施態様では、Ｒ３およびＲ６の双方が水素以外のものである。
【０１９３】
さらなる実施態様では、式（Ia）および（Ib）の化合物において、Ｒ４が本明細書で定義される水素以外の置換基であり、Ｒ３（存在する場合）、Ｒ５（存在する場合）、およびＲ６の少なくとも１つまたは２つが水素であることが好ましい。
【０１９４】
式（Ia）の化合物のある特定の実施態様では、Ｒ４は水素以外のものであり、Ｒ５（存在する場合）またはＲ６の一方が水素以外のものであり、他方が水素である。例えば、Ｒ４およびＲ６が水素以外のものであり、Ｒ５が水素であるか、またはＲ５およびＲ４が水素以外のものであってよく、Ｒ６が水素である。
【０１９５】
もう１つの特定の実施態様では、Ｒ４が水素以外のものであり、Ｒ５およびＲ６の双方が水素以外のものである。
【０１９６】
式（Ib）の化合物のある特定の実施態様では、Ｒ４が水素以外のものであり、Ｒ３またはＲ６の一方が水素以外のものであり、他方が水素である。例えば、Ｒ４およびＲ６が水素以外のものであり、Ｒ３が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が水素以外のものであってよく、Ｒ６が水素である。
【０１９７】
もう１つの特定の実施態様では、Ｒ４が水素以外のものであり、Ｒ３およびＲ６の双方が水素以外のものである。
【０１９８】
ある特に好ましい式（Ia）の化合物の実施態様では、Ｒ６が水素であり、Ｒ４およびＲ５（存在する場合）が水素以外のものである。
【０１９９】
Ｒ３は好ましくは、
水素；
ハロゲン（好ましくは、フッ素または塩素）；
場合によりヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくはトリフルオロ）、およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよいメチル；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
［ここで、Ｒ１１およびＲ１２は同一であるか、または異なり、各々水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくは、ＯおよびＮ）から選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環式環を形成している］
から選択される。
【０２００】
Ｒ４は好ましくは、
場合により非置換６員非芳香族複素環（Ｎ−アルキル−ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピランなど）または非置換６員炭素環（フェニルなど）により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）
から選択される。
【０２０１】
Ｒ５は好ましくは、
水素；
ハロゲン（好ましくは、フッ素または塩素）；
Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；
場合により、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくはトリフルオロ）、およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよいメチル；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
［ここで、Ｒ１１およびＲ１２は同一であるか、または異なり、各々水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくは、ＯおよびＮ）から選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環式環を形成している］
から選択される。
【０２０２】
Ｒ６は、好ましくは水素、フッ素およびメチル、最も好ましくは水素から選択される。
【０２０３】
以上の定義において、Ｒ１１およびＲ１２がＮＲ１１Ｒ１２基の窒素原子と一緒になって５員または６員複素環式環を形成する場合、そのヘテロ原子環員は好ましくはＯおよびＮから選択される。この複素環式環は典型的には非芳香族であり、このような環の例としては、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ１−４−アルキルピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。Ｎ−Ｃ１−４−アルキルピペラジン基の特定の例としては、Ｎ−メチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンが挙げられる。
【０２０４】
式（Ia）の好ましいＸ基、およびＲ４〜Ｒ６基としては、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルおよび４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基
【化９】
2008505167.tif 000015
が下表２で示されるものが挙げられる。
【０２０５】
【表２】
2008505167.tif 000016
2008505167.tif 000017
【０２０６】
上記表２で示される４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルおよび４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基の特定の基として、基Ｂ１、Ｂ７、およびＢ８が挙げられる。
【０２０７】
式（Ia）の範囲内の本発明のある好ましい化合物群は式（II）：
【化１０】
2008505167.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ６は独立に、上記で定義されるＸ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ６またはそのサブグループから選択される）
で表される。
【０２０８】
式（II）の範囲内において、Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであることが好ましく、Ｒ２が水素であるのがより典型的である。
【０２０９】
式（II）で定義される化合物群の範囲内において、Ｒ１は好ましくは２−置換、２，６−二置換もしくは２，４，６−三置換フェニルまたは二環式ヘテロアリール(heteraryl)基であり、ここで、これらの置換基はハロゲンおよびＣ１−４アルコキシから選択される。
【０２１０】
より好ましくは、Ｒ１は２−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、シンノリン（例えば、シンノリン−４−イル）、ベンゾイソキサゾール（例えば、ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イルなど）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）、およびピラゾロピリジン（例えば、３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル基などのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン基）から選択される。
【０２１１】
１つの特定の好ましいＲ１基は２，６−ジフルオロフェニルである。
【０２１２】
式（II）の範囲内で、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、Ｒａ−Ｒｂ基であるのが好ましく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、３〜７環員を有する複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０２１３】
より好ましくは、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【０２１４】
Ｒ４基は水素および非置換または置換Ｃ１−４アルキル基から選択されるのが好ましく、ここで、これらの置換基は３〜７環員を有する複素環式基、好ましくは５〜６員非芳香族複素環、または６員を有する炭素環、好ましくは芳香族炭素環である。
【０２１５】
好ましくは、Ｒ４は水素、または場合により、Ｎ−アルキル−ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピランなどの非置換６員非芳香族複素環、またはフェニルなどの非置換６員炭素環で置換されていてもよいメチル、エチルまたはプロピルである。特に好ましいＲ４基は水素、ベンジル、メチル、４−メチル−Ｎ−メチル−ピペリジン、２−エチル−モルホリン、３−プロピル−モルホリン、またはメチル−テトラヒドロ−ピランである。典型的には、Ｒ４は水素、メチルまたはベンジルである。
【０２１６】
Ｒ４が非置換および置換Ｃ１−４アルキル基から選択されるのがいっそうより好ましく、ここで、これらの置換基は３〜７環員を有する複素環式基または炭素環式基、好ましくは５〜６員非芳香族複素環または６員炭素環、例えば、場合によりＮ−アルキル−ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピランなどの非置換６員非芳香族複素環もしくはフェニルなどの非置換６員炭素環で置換されていてもよいメチル、エチルまたはプロピルである。特に好ましいＲ４基はメチル、ベンジル、４−メチル−Ｎ−メチル−ピペリジン、２−エチル−モルホリン、３−プロピル−モルホリン、またはメチル−テトラヒドロ−ピランである。
【０２１７】
式（Ia）の範囲内の本発明のもう１つの好ましい化合物群は式（III）：
【化１１】
2008505167.tif 000019
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ６は独立に、上記で定義されるＸ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ６またはそのサブグループから選択される）
で表される。
【０２１８】
以下の実施態様はまた、その塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたはエステルまたは異性体も含む。
【０２１９】
一つの実施態様では、Ｒ４が水素である場合、Ｒ１は場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であることが好ましい。
【０２２０】
もう１つの実施態様では、Ｒ４が水素である場合、Ｒ１が３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基である場合には、それは、Ｓ（Ｏ）２含有複素環と縮合したフェニル環を含む二環式ヘテロアリールで置換されていないことが好ましい。
【０２２１】
もう１つの実施態様では、Ｒ４が水素である場合、Ｒ１が３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基である場合には、それは、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１０環員の炭素環、５〜１０環員の複素環、またはＲａ−Ｒｂ基で置換されていないことが好ましく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびにアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０２２２】
もう１つの実施態様では、Ｒ４が水素である場合、Ｒ１が３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基である場合には、それは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシおよびＲａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基に置換されていることが好ましく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂ  は、水素、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびカルボキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０２２３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イルまたは６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル環に直接連結しているか、または−ＣＨ２−基を介して連結している第四級アミンを含まないことが好ましい。
【０２２４】
一つの実施態様では、Ｒ１が芳香族炭素環式基または複素環式基である場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が−（ＮＲｘ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＮＲｘ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルケニルでないことが好ましく、ここで、Ｒｘは水素およびＣ１−６アルキルから選択され、このＣ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルケニル基は場合により置換されていてもよい。
【０２２５】
もう１つの実施態様では、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルケニルである場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が−（ＮＲｘ）−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｗでないことが好ましく、ここで、Ｒｘは水素およびＣ１−６アルキルから選択され、Ｙは結合、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ、Ｃ（Ｓ）−ＮＸ、−ＳＯ−、−ＳＯ２−であり、ｎは０〜６であり、ＷはＣ１−６ヒドロカルビル、炭素環または芳香族複素環である。
【０２２６】
もう１つの実施態様では、Ｒ１がフェニル基である場合、それは
（ｉ）以下で示すようなアザ二環式基：
【化１２】
2008505167.tif 000020
［式中、
【化１３】
2008505167.tif 000021
は、ＸがＮ、ＣＨである場合には一重結合であり、ＸがＣである場合には二重結合であり、ｍは１、２または３である］、または
（ii）以下で示すようなアザ環：
【化１４】
2008505167.tif 000022
［式中、
【化１５】
2008505167.tif 000023
は、ＸがＮである場合には一重結合であり、またはＸがＣである場合には一重結合もしくは二重結合である］、または
（iii）［Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｘ、またはＣＲｘ＝ＣＲｘ］−Ｃ（ＲｘＲｘ）ｎ−Ｒｙ（ここで、Ｒｙは５〜７環員複素環またはＮＲｚＲｚ（ここで、Ｒｚは水素、Ｃ１−６アルキル、アラルキルである）であり、Ｒｘは上記で定義した通りである）
により置換されていないことが好ましい。
【０２２７】
もう１つの実施態様では、Ｒ１が、場合により置換されていてもよい５員または６員芳香族炭素環もしくは複素環、または９〜１０環員二環式炭素環(carbocyle)もしくは複素環である場合、その置換基の１つが、
（ｉ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０
（ii）−ＣＨ２（ＣＨ２）０−４ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０
（iii）−ＣＨ（Ｒ１０ＸＣＨ２）０−４ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０
（iv）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１０）（Ｏ−Ｐｈ）
（ｖ）−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＨ２ＯＲｔ
（vi）−ＣＨ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ２ＯＲｔ
（vii）−ＣＨ（Ｒ１０）（ＣＨ２）０−２ＣＨ２ＯＲｔ
（viii）−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｒｐ
（ix）−（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｒｐ
（ｘ）−ＣＨ（Ｒ１０）（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｒｐ
（xi）−ＯＣＨ（Ｒ１０）（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｒｐ
ではないことが好ましく、ここで、ＲｔはＣ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ０−３アルキル−炭素環または複素環であり、Ｒｐは水素、Ｃ１−８アルキル、炭素環または複素環、炭素環−Ｃ１−６アルキル、複素環−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、炭素環Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、複素環Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、炭素環−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、複素環−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−８アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−８ジアルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。
【０２２８】
不明瞭となるのを避けるため、Ｒ１基の各一般および特定の選択肢、実施態様および例は、基Ｘおよび／またはＡおよび／またはＲ０および／またはＲ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ６の各一般および特定の選択肢、実施態様および例と組み合わせてもよく、このような組合せは総て本願に含まれると理解すべきである。
【０２２９】
例えば、表１に示されるＲ１基のいずれか１つ（例えば、ＡがＣ＝ＯまたはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であるＲ１−Ａの場合）を、表２に示される４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンおよび４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基のいずれか１つと組み合わせてもよい。
【０２３０】
本願の前述の節と同様、式（Ia）および（Ib）に対する言及は総て、特に断りのない限り、式（II）および式（III）ならびにその部分式についても当てはまるものと考えるべきである。
【０２３１】
Ｒｑが基（ｃ）である式（Ｉ）の化合物および式（Ic）の化合物
次の選択肢、実施態様および例は、Ｒｑが基（ｃ）である式（Ｉ）、および式（Ic）のＸ”、Ｒ１〜Ｒ６ｂおよびＲ１０に当てはまる。
【０２３２】
Ｒｑが基（ｃ）である式（Ｉ）、および式（Ic）では、Ｘ”はＮＲ４’、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）であり得る。ある特定の実施態様では、Ｘ”はＮＲ４’またはＯである。もう１つの特定の実施態様では、Ｘ”はＯである。好ましくは、Ｘ”はＲ４’であり、より好ましくはＮＨである。もう１つの特定の実施態様では、Ｘ”はＳまたはＳ（Ｏ）、より好ましくはＳであり得る。
【０２３３】
Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基、または上記で定義したような場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である。炭素環式基または複素環式基および場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基の例ならびにこのような基の一般選択肢は上記で示されている通りである。
【０２３４】
一つの実施態様では、Ｒ１は水素、３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基、または場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり、このヒドロカルビル基の１個または２個の炭素原子は場合により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基により置き換えられていてもよい。
【０２３５】
一つの実施態様では、Ｒ１はアリール基またはヘテロアリール基である。
【０２３６】
Ｒ１がヘテロアリール基である場合、特定のヘテロアリール基としては、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子環員を含む単環式ヘテロアリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子環員を含む二環式ヘテロアリール基（両環とも芳香族である）が挙げられる。ヘテロアリール基は非置換であっても、または上記で定義したような１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０２３７】
Ｒ１の特定の例としては、ピラゾロピリジニル（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）、シンノリン、ベンゾイソキサゾール、フラニル（例えば、２−フラニルおよび３−フラニル）、インドリル（例えば、３−インドリル、４−インドリルおよび７−インドリル）、オキサゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イルおよびチアゾール−５−イル）、イソキサゾリル（例えば、イソキサゾール−３−イルおよびイソキサゾール−４−イル）、ピロリル（例えば、３−ピロリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル）、キノリニル（例えば、キノリン−８−イル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（例えば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）、ベンゾ［１，３］ジオキソール（例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）、イミダゾリルおよびチオフェニル（例えば、３−チオフェニル）から選択されるヘテロアリール基が挙げられる。
【０２３８】
一つの実施態様では、Ｒ１は二環式ヘテレロアリール(hetereroaryl)基であり、これによりこの二環式基は２つの芳香環、または１つの芳香環と１つの非芳香環を含み得る。これまでのところ好ましいＲ１ヘテロアリール基としては、シンノリン、ベンゾイソキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）、およびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）が挙げられる。
【０２３９】
化合物のあるサブグループでは、Ｒ１は、ＯおよびＮから独立に選択される２個のヘテロ原子を含む二環式ヘテレロアリール(hetereroaryl)基であり、両環とも芳香族である。典型的には、少なくとも１つのヘテロ原子がＮである。好ましい基は、３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル基などのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン基、シンノリン−４−イルなどのシンノリン基、およびベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イルなどのベンゾイソキサゾール基である。
【０２４０】
化合物のもう１つのサブグループでは、Ｒ１は二環式ヘテレロアリール(hetereroaryl)基であり、これによりフェニル環が、それと縮合した非芳香族複素環式基とともに存在する。好ましい縮合環としては、オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基が挙げられる。好ましくは、それらは以下のもの：
【化１６】
2008505167.tif 000024
から選択される環式基を形成する。
【０２４１】
典型的には、この縮合シクロアルキル基は酸素原子を含む。好ましくは、この縮合環は以下に概略が示されるもの：
【化１７】
2008505167.tif 000025
などのオキサ−またはジオキサ−シクロアルキル基である。
【０２４２】
特定の例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）である。
【０２４３】
もう１つの実施態様では、Ｒ１基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基である。特定の５員ヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾールおよびチアゾール基が挙げられる。これらのヘテロアリール基は非置換であってもよいし、または上記で定義したような１以上の置換基により置換されていてもよい。
【０２４４】
好ましいＲ１アリール基はフェニル環である。
【０２４５】
好ましい非芳香族基Ｒ１としては、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびピペリジニル、特に、シクロヘキシルおよび４−ピペリジニル基などの単環式シクロアルキルおよびアザシクロアルキル基が挙げられる。
【０２４６】
非芳香族Ｒ１基の特定の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、特にシクロヘキシルなどの非置換または置換（１以上のＲ１０基による）単環式シクロアルキル基、ならびにモルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）などの非置換または置換（１以上のＲ１０基による）５員、６員および７員の単環式複素環式基が挙げられる。典型的には、好ましい非芳香族複素環式基としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびＮ−メチルピペラジンが挙げられる。
【０２４７】
Ｒ１が炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、これらの炭素環式基および複素環式基は芳香族であっても非芳香族であってもよく、上記に示した基の例から選択することができる。
【０２４８】
Ｃ１−８ヒドロカルビル基と結合している炭素環式基または複素環式基が芳香族である場合、このような基の例としては、単環式アリール基、およびＯ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子環員を含む単環式ヘテロアリール基、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子環員を含む二環式ヘテロアリール基（両環とも芳香族である）が挙げられる。このような基の例としては、フラニル（例えば、２−フラニルまたは３−フラニル）、インドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、キノリニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルが挙げられる。Ｃ１−８ヒドロカルビル基の置換基としてのアリール基およびヘテロアリール基の特定の例としては、フェニル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、２−フラニル、３−フラニル、ピロリルおよびチエニルが挙げられる。
【０２４９】
Ｒ１が非芳香族炭素環式基または複素環式基により置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、この非芳香族基または複素環式基は上記に示した基の一覧から選択される基であり得る。例えば、この非芳香族基は５〜７環員を有し、かつ、典型的にはＯ、ＳおよびＮから選択される０〜３、より典型的には０、１または２ヘテロ原子環員を含む単環式基であり得る。特定の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの単環式シクロアルキル基、ならびにモルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）などの５員、６員および７員の単環式複素環式基が挙げられる。一般に、好ましい非芳香族複素環式基としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびＮ−メチルピペラジンが挙げられる。
【０２５０】
一つの実施態様では、Ｒ１は非置換の炭素環式基または複素環式基である。
【０２５１】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基は上記で定義したようなものであってよく、好ましくは、４個までの炭素原子長、より典型的には３個までの炭素原子長、例えば、１または２個の炭素原子長である。一つの実施態様では、このヒドロカルビル基は、１〜６個の炭素原子、より典型的には１〜４個の炭素原子、例えば、１〜３個の炭素原子、例えば、１、２または３個の炭素原子を有する直鎖飽和基である。ヒドロカルビル基が置換されている場合、このような基の特定の例は置換された（例えば、フェニルなどの炭素環式基または複素環式基による）メチルおよびエチル基である。好ましい置換Ｃ１−８ヒドロカルビルＲ１基は、フェニルなどのアラルキル基である。
【０２５２】
好ましい置換および非置換Ｃ１−８ヒドロカルビル基としては、トリフルオロメチルおよび第三級ブチル基が挙げられる。
【０２５３】
特に好ましいＲ１基はフェニル基である。
【０２５４】
Ｒ１基は非置換または１以上の置換基が上記で定義したようなＲ１０群から選択することができる置換された炭素環式基または複素環式基であり得る。一つの実施態様では、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、５環員または６環員を有し、かつＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基からなるＲ１０ａ群から選択されてよく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、５環員または６環員を有し、かつＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および５環員または６環員を有し、かつＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３により置き換えられていてもよく；Ｘ３はＯまたはＳであり；かつ、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである。
【０２５５】
さらなる実施態様では、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｒａ−Ｒｂ基からなるＲ１０ｂ群から選択されてよく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびカルボキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３により置き換えられていてもよく；Ｘ３はＯまたはＳであり；かつ、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである。
【０２５６】
もう１つの実施態様では、Ｒ１上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｒａ−Ｒｂ基から選択されてよく、ここで、Ｒａは結合またはＯであり、Ｒｂは、水素、および場合によりヒドロキシルおよびハロゲン（好ましくは、フッ素）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０２５７】
Ｒ１基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１）上に存在し得る置換基の特定の例としては、フッ素、塩素、メトキシ、メチル、オキサゾリル、モルホリノ、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロエチル、ピロリジノ、ピロリジニルエトキシ、ピロリジニルメチル、ジフルオロメトキシおよびモルホリノメチルが挙げられる。
【０２５８】
Ｒ１部分は１を超える置換基により置換されていてもよい。従って、例えば、１個または２個または３個または４個の置換基、より典型的には１個、２個または３個の置換基が存在し得る。一つの実施態様では、Ｒ１が６員環（例えば、フェニル環などの炭素環式環）である場合、その環上の２位、３位および４位のいずれにあってもよいが、単一の置換基が存在し得る。もう１つの実施態様では、２個または３個の置換基が存在することができ、これらはその環の２位、３位、４位、５位または６位に存在し得る。
【０２５９】
例として、フェニル基Ｒ１は２−一置換、３−一置換、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換されていてもよい。より詳しくは、フェニル基Ｒ１は２位で一置換、または２位と６位で二置換されていてもよく、その置換基はフッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂから選択され（ここで、ＲａはＯであり、ＲｂはＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である）、フッ素、塩素およびメトキシが特に好ましい置換基である。
【０２６０】
もう１つの好ましい化合物群では、フェニル基Ｒ１は２，４−二置換または２，５−二置換されている。この２−置換基は例えば、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）またはメトキシ基であり得る。ある特定の化合物群では、この２−置換基はメトキシである。存在する場合、５−置換基は、例えば、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル）、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、またはＨｅｔＮ−ＳＯ２−基から選択することができ、ここで、「ＨｅｔＮ」は、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジンなどの窒素含有飽和単環式複素環である。１つの好ましい５−置換基はＣｌであり、好ましい２，５の組合せとしては２−メトキシ−５−クロロフェニルである。
【０２６１】
さらなる化合物群では、フェニル基Ｒ１はフェニル環の４位に単一の置換基を有する。この置換基は例えば、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素または塩素、最も好ましくは、フッ素）またはトリフルオロメチル基であり得る。
【０２６２】
Ｒ１基の特定の例としては、上記の表１に示されている基Ａ１〜Ａ６２が挙げられる。
【０２６３】
好ましい基Ｒ１としては、表１の基Ａ１〜Ａ１０、Ａ１８、Ａ６１およびＡ６２が挙げられる。典型的には、Ｒ１はＡ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ８、Ａ１０、Ａ１８、Ａ６１およびＡ６２から選択される。
【０２６４】
特に好ましいＲ１基としては、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］フラン−７−イル、シンノリン−４−イル、ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルが挙げられる。
【０２６５】
これまでのところ最も好ましいＲ１基は２，６−ジフルオロフェニルである。
【０２６６】
Ｒ２は水素、ハロゲン、メトキシ、または場合によりハロゲン、ヒドロキシルもしくはメトキシにより置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。好ましくは、Ｒ２は水素、塩素またはメチルであり、最も好ましくは、Ｒ２は水素である。
【０２６７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂ部分は、典型的には、水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、３〜１２（好ましくは３〜７、より典型的には５または６）環員を有する単環式の炭素環式基および複素環式基、ならびにＲａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式基または複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよく、ここで、Ｒｃ、Ｘ１およびＸ２上記で定義した通りである。
【０２６８】
一つの実施態様では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは各々水素であるか、またはシアノ、トリフルオロメチル、Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員（好ましくは、４〜７環員）を有する複素環式基、および場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員、より好ましくは４〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（好ましくは、Ｃ１−４ヒドロカルビル基）から選択され、ここで、Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され、Ｘ１はＯまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏである。
【０２６９】
もう１つの実施態様では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する複素環式基（例えば、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジンまたはモルホリン）および場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する複素環式基（例えば、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジンまたはモルホリン）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０２７０】
より好ましい実施態様では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素、トリフルオロメチル、Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、５〜６環員を有する飽和複素環式基、および場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、５〜６環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−２ヒドロカルビル基から選択される。
【０２７１】
もう１つの実施態様では、特定の置換基Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂとしては、水素およびＲａ−Ｒｂ基が挙げられ、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０２７２】
典型的には、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは総て水素である。
【０２７３】
Ｒ４’基は水素、トリフルオロメチル、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；Ｒｄ’−Ｒｅ’基から選択され；ここで、Ｒｄ’は結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ２ＮＲｃであり、Ｒｅ’は、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい。
【０２７４】
好ましくは、Ｒ４’は水素およびＲｄ’−Ｒｅ’基から選択され、ここで、Ｒｄ’は結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＳＯ２であり、Ｒｅ’は３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０２７５】
一つの実施態様では、Ｒ４’は水素およびＲｄ’−Ｒｅ’基から選択され、ここで、Ｒｄ’は結合であり、Ｒｅ’は、場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン（好ましくはフッ素）、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０２７６】
もう１つの実施態様では、Ｒ４’は水素および非置換または置換Ｃ１−４アルキル基から選択され、ここで、その置換基はメトキシなどのアルコキシ、またはフッ素などのハロゲンである。
【０２７７】
好ましくは、Ｒ４’は水素、非置換メチル、非置換エチル、非置換２−メトキシ−エチル、非置換２−フルオロ−エチル、および非置換２，２−ジフルオロ−エチルから選択される。典型的には、Ｒ４’は水素である。
【０２７８】
化合物のあるサブグループでは、Ｒ４’は水素、非置換メチル、非置換２−メトキシ−エチル、非置換２−フルオロ−エチル、および非置換２，２−ジフルオロ−エチルから選択される。典型的には、Ｒ４’は水素である。
【０２７９】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂ部分は一般に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい。
【０２８０】
一つの実施態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは各々水素であるか、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員（好ましくは、４〜７環員）を有する複素環式基、および場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員、より好ましくは４〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（好ましくは、Ｃ１−４ヒドロカルビル基）から選択され、ここで、Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され、Ｘ１はＯまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏである。
【０２８１】
もう１つの実施態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する複素環式基（例えば、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジンまたはモルホリン）および場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する複素環式基（例えば、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジンまたはモルホリン）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０２８２】
より好ましい実施態様では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、Ｒａ−Ｒｂ基から選択され、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、５〜６環員を有する飽和複素環式基、および場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、５〜６環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−２ヒドロカルビル基から選択される。
【０２８３】
もう１つの実施態様では、特定の置換基Ｒ６ａおよびＲ６ｂとしては、水素、ハロゲン、Ｒａ−Ｒｂ基が挙げられ、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する複素環式基、ならびに場合によりヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０２８４】
典型的には、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素である。
【０２８５】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａまたはＲ６ｂは各々、水素または上記で定義した水素以外の置換基であり得るが、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａまたはＲ６ｂのうち少なくとも１つ、より好ましくは少なくとも２つ、３つ、４つまたは５つが水素であることが好ましい。
【０２８６】
ある特定の実施態様では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａまたはＲ６ｂのうち１つが水素以外の置換基であり、他が各々水素である。例えば、Ｒ３ａが水素以外であって、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが各々水素であってもよいし、あるいはＲ５ａが水素以外であって、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが各々水素であってもよい。
【０２８７】
もう１つの特定の実施態様では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａまたはＲ６ｂのうち２つが水素以外であり、他が水素である。例えば、Ｒ３ｂ，Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素である場合、Ｒ３ａおよびＲ５ａは双方とも水素以外であり得；あるいはＲ３ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素である場合、Ｒ３ｂおよびＲ５ａは双方とも水素以外であり得；あるいはＲ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ａが水素である場合、Ｒ３ａおよびＲ６ｂは双方とも水素以外であり得るなどである。
【０２８８】
さらなる実施態様では、Ｒ４’が本明細書で定義される水素以外の置換基であること、およびＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａまたはＲ６ｂのうち少なくとも１つの、より好ましくは少なくとも２つ、３つ、４つまたは５つが水素であることが好ましい。  
【０２８９】
ある特定の実施態様では、Ｒ４’が水素以外であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａまたはＲ６ｂのうち１つが水素以外であって、他が各々水素である。例えば、Ｒ３ａおよびＲ４’が水素以外であり、およびＲ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが各々水素であり得、あるいはＲ５ａおよびＲ４’が水素以外であって、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素であり得る。
【０２９０】
もう１つの特定の実施態様では、Ｒ４’が水素以外であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａまたはＲ６ｂのうち２つが水素以外であり、他が水素である。例えば、Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素である場合、Ｒ３ａ、Ｒ４’およびＲ５ａは水素以外であり得；あるいはＲ３ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素である場合、Ｒ３ｂ、Ｒ４’およびＲ５ａは水素以外であり得；あるいはＲ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ａが水素である場合、Ｒ３ａ、Ｒ４’およびＲ６ｂは水素以外であり得るなどである。
【０２９１】
ある特に好ましい実施態様では、Ｒ３ａまたはＲ３ｂの一方が水素であって、他方が水素以外であり、Ｒ５ａまたはＲ５の一方が水素であって、他方が水素以外であり、かつ、Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方が水素であって、他方が水素以外である。
【０２９２】
もう１つの特に好ましい実施態様では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの双方が水素以外であり、Ｒ５ａまたはＲ５ｂの一方が水素であって、他方が水素以外であり、かつ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの双方が水素である。
【０２９３】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に好ましくは、
水素；
場合により、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくはトリフルオロ）、およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよいメチル；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
［ここで、Ｒ１１およびＲ１２は同一であるか、または異なり、各々水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくは、ＯおよびＮ）から選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環式環を形成している］
から選択される。
【０２９４】
Ｒ４’は好ましくは、
水素；
場合により、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、およびハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくはモノまたはジフルオロ）から選択される置換基により置換されていてもよい、メチルまたはエチルなどのアルキル
から選択される。
【０２９５】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立に好ましくは、
水素；
Ｃ１−４アルコキシ（例えばメトキシ）；
場合により、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロまたはトリフルオロ、より好ましくはトリフルオロ）、およびＮＲ１１Ｒ１２から選択される置換基により置換されていてもよいメチル；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
［ここで、Ｒ１１およびＲ１２は同一であるか、または異なり、各々水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくは、ＯおよびＮ）から選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環式環を形成している］
から選択される。
【０２９６】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に好ましくは、水素、フッ素およびメチル、最も好ましくは水素から選択される。
【０２９７】
以上の定義において、Ｒ１１およびＲ１２がＮＲ１１Ｒ１２基の窒素原子と一緒になって５員または６員複素環式環を形成する場合、そのヘテロ原子環員は好ましくはＯおよびＮから選択される。この複素環式環は典型的には非芳香族であり、このような環の例としては、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ１−４−アルキルピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。Ｎ−Ｃ１−４−アルキルピペラジン基の特定の例としては、Ｎ−メチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンが挙げられる。
【０２９８】
好ましいＸ”、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４’、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ基としては、以下の４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン基：
【化１８】
2008505167.tif 000026
が下表３で示されるものが挙げられる。
【０２９９】
【表３】
2008505167.tif 000027
【０３００】
上記表３で示される４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン基の特定の基として、基Ｃ１が挙げられる。他の特定の基として、基Ｃ３およびＣ６がある。
【０３０１】
式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物としては、部分（ｃ）が以下に示されるようなＣ７であるものが挙げられる。
【化１９】
2008505167.tif 000028
【０３０２】
本発明のある好ましい化合物群は式（IV）：
【化２０】
2008505167.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂまたはそのサブグループから選択される）
で表される。
【０３０３】
式（IV）の範囲内において、Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであることが好ましく、Ｒ２が水素であるのがより典型的である。
【０３０４】
式（IV）により定義される化合物群の範囲内において、Ｒ１は好ましくは、２−置換、２，６  二置換もしくは２，４，６三置換フェニル、または二環式ヘテロアリール(heteraryl)基であり、ここで、これらの置換基はハロゲンおよびＣ１−４アルコキシから選択される。
【０３０５】
より好ましくは、Ｒ１は、２−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、シンノリン（例えば、シンノリン−４−イル）、ベンゾイソキサゾール（例えば、  ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イルなど）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）、およびピラゾロピリジン（例えば、３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル基などのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン基）から選択される。
【０３０６】
ある特定の好ましいＲ１基は２，６−ジフルオロフェニルである。
【０３０７】
式（IV）の範囲内において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立に、水素およびＲａ−Ｒｂ基から選択されることが好ましく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する複素環式基、および場合によりヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０３０８】
式（IV）の範囲内において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に、水素、ハロゲン、Ｒａ−Ｒｂ基殻選択されることが好ましく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する複素環式基、および場合によりヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される。
【０３０９】
より好ましくは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素である。  
【０３１０】
Ｒ４’基は、水素または非置換もしくは置換Ｃ１−４アルキル基（ここで、これらの置換基は、メトキシなどのアルコキシまたはフッ素などのハロゲンである）から選択されることが好ましい。
【０３１１】
Ｒ４’は、水素、非置換メチル、非置換２−メトキシ−エチル、非置換２−フルオロ−エチル、および非置換２，２−ジフルオロ−エチルから選択されることが好ましい。典型的には、Ｒ４は水素である。
【０３１２】
Ｘ”がＳである式（Ｉ）の化合物はオーロラキナーゼ阻害剤として特に好ましい。
【０３１３】
不明瞭となるのを避けるため、Ｒ１基の各一般および特定の選択肢、実施態様および例は、基Ｒ２および／またはＲ３ａおよび／またはＲ３ｂ、および／またはＲ４’および／またはＲ５ａ、および／またはＲ５ｂ、および／またはＲ６ａおよび／またはＲ６ｂおよび／またはＲ１０および／またはＲ０および／またはＸ”および／またはＡの各一般および特定の選択肢、実施態様および例と組み合わせてもよく、このような組合せは総て本願に含まれると理解すべきである。
【０３１４】
例えば、表１に示されるＲ１基のいずれか１つ（例えば、ＡがＣ＝ＯであるＲ１−Ａの場合）は表３に示される４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン基のいずれか１つと組み合わせてもよい。
【０３１５】
式（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（III）および（IV）の化合物を構成している種々の官能基および置換基は一般に、式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より典型的には、化合物の分子量は７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０３１６】
本発明の特定の化合物としては、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸［３−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸［３−（５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；  ２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−  ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；  ２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−Ｓ−カルボン酸［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
シンノリン−４−カルボン酸［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−［３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−［３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−カルボン酸［３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
シンノリン−４−カルボン酸［３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；  ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸［３−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−｛２−フルオロ−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［３−（５−｛２−フルオロ−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；  ２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−フルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［３−（５−｛２−フルオロ−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド  ；  ２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−［３−（５−｛２−フルオロ−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［３−（５−｛２−フルオロ−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−カルボン酸［３−（５−｛２−フルオロ−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
シンノリン−４−カルボン酸［３−（５−｛２−フルオロ−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；  ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸｛３−［５−（２−フルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５  −ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛３−［５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド；  Ｎ−｛３−［５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，４，６−トリフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛３−［５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４，５，６，７−  テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛３−［５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
シンノリン−４−カルボン酸｛３−［５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸｛３−［５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メトキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メトキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド；  ２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−メトキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−｛３−［５−（２−メトキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
２−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−｛３−［５−（２−メトキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−カルボン酸｛３−［５−（２−メトキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
シンノリン−４−カルボン酸｛３−［５−（２−メトキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；  ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸｛３−［５−（２−メトキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド；
Ｓ−（−）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；および
Ｎ−［３−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
その塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドがある。
【０３１７】
本発明の特に好ましい化合物は、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドである。
【０３１８】
もう１つの特に好ましい化合物は、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドである。
【０３１９】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループに対する言及は、例えば、後述するようなそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態；好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含む。
【０３２０】
本願の前節同様に、本節および以下の節において、式（Ｉ）に対する言及は、特に断りのない限り、式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（III）および（IV）、ならびにその部分式、サブグループ、実施態様、選択肢および例にも当てはまるものと考えるべきである。
【０３２１】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩またはある場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。それは有効化合物の対応塩、例えば医薬上許容される塩を調製、精製および／または取り扱うのに便宜または望ましい。医薬上許容される塩の例は、Berge et al., 1977,”Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp.1-19に述べられている。このような塩は総て本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、それら化合物の塩形態も含む。
【０３２２】
酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。
【０３２３】
酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレ酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂を伴って形成された塩が挙げられる。
【０３２４】
酸付加塩のあるサブグループとしては、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸を伴って形成された塩が挙げられる。
【０３２５】
塩のもう１つのサブグループは、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、アジピン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＤＬ−乳酸から形成される塩からなる。
【０３２６】
塩のさらなるサブグループは、酢酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ＤＬ−乳酸塩、アジピン酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩および塩酸塩からなる。
【０３２７】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有する場合には、塩は、好適な陽イオンを伴って形成できる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、 ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸類に由来するのものが挙げられる。典型的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０３２８】
本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法などの通常の化学法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。典型的には、このような塩は、水もしくは有機溶媒中、または両者の混合物（典型的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が用いられる）中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を適当な酸または塩基と反応させることにより作製することができる。
【０３２９】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内にある。
【０３３０】
また、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物に対する言及はＮ−オキシドも含む。
【０３３１】
化合物が数個のアミン官能基を含む場合には、１個または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミン、またはの窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドがある。
【０３３２】
Ｎ−オキシドは対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより形成することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages参照）。より詳しくは、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０３３３】
上記式の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在する場合があり、式（Ｉ）の化合物には、このような形態の総てが含まれる。不明瞭となるのを避けるため、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の総てのものがやはり式（Ｉ）に含まれる。
【０３３４】
例えば、式（Ia）および（Ib）の化合物において、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルおよび４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基は以下の２つの互変異性型ＡおよびＢのいずれかをとり得る。便宜上、一般式（Ia）はＡ型を示すが、この式には双方の互変異性体型を含むものとみなされる。
【化２１】
2008505167.tif 000030
【０３３５】
また、式（Ｉ）の化合物において、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール、１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール５−オキシドまたは１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール基は以下の２つの互変異性型ＣおよびＤのいずれかをとり得る。便宜上、一般式（Ｉ）はＡ型を示すが、この式には双方の互変異性体型を含むものとみなされる。
【化２２】
2008505167.tif 000031
【０３３６】
ピラゾール環もまた互変異性性を示すことがあり、下記の２つの互変異性型ＥおよびＦで存在し得る。
【化２３】
2008505167.tif 000032
【０３３７】
加えて、式（Ｉ）の化合物は互変異性型、例えば、ケト型、エノール型、およびエノラート型で存在する場合があり、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合がある。
【化２４】
2008505167.tif 000033
【０３３８】
Ｒ４が水素である場合、アミド／イミノアルコール互変異性が生じる。
【０３３９】
また、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルも式（Ｉ）に含まれる。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含む化合物があり、ここで、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表され、ここで、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０３４０】
また、式（Ｉ）には、化合物の多形型、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、または金属との錯体）、ならびに化合物および例えば後述するようなその保護形態のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、in vivoで式（Ｉ）の生物学的に活性な化合物に変換される化合物を意味する。
【０３４１】
例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成することができ、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０３４２】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル
（例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボキシルオキシエチル；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）
である。
【０３４３】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物、またはさらなる化学反応により有効化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどの場合）を生じる化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０３４４】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物には、特に断りのない限り、その総ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、または２以上の光学異性体の混合物として含む。
【０３４５】
例えば、Ｒ１０基は１以上のキラル中心を含み得る。従って、例えば、ヒドロカルビル基が２個の置換基を有する場合、それらが結合している炭素原子は一般にキラルであり、よって、式（Ｉ）の化合物は１対の鏡像異性体（またはその化合物中に１を超えるキラル中心が存在している場合には１対を超える鏡像異性体）として存在し得る。
【０３４６】
さらに、式（Ic）の縮合イミダゾール環は１以上のキラルを含み得る。従って、例えば、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが双方とも置換基である場合、それらが結合している炭素原子は一般にキラルであり、よって、式（Ｉ）の化合物は１対の鏡像異性体（またはその化合物中に１を超えるキラル中心が存在している場合には１対を超える鏡像異性体）として存在し得る。
【０３４７】
これらの光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体）により特定および同定してもよいし、あるいは、それらの絶対的立体化学に関して、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114参照、また、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415も参照）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特定することができる。
【０３４８】
光学異性体の精製（例えば、非対称合成）および分離（例えば、分別結晶またはキラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー））のための方法および技術は多数あり、当業者に周知であるか、または本明細書で教示されている方法、もしくは公知の方法を公知の方式で採用することにより容易に得ることができる。
【０３４９】
式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型で存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。典型的な一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する組成物を提供する。他の鏡像異性型を実質的に含まない、すなわち、他の鏡像異性型を５％未満、好ましくは２％未満、特には１％未満しか伴わない鏡像異性型もまた考えられる。ある典型的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に総て）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在し得る。特に断りのない限り、特定の化合物をさす場合には、その（完全または部分的）ラセミ型および他の混合物も含む。
【０３５０】
本明細書において、特定の化学元素をさす場合には、その各同位元素も含む。従って、例えば、水素は１Ｈ、２Ｈ（重水素）、および３Ｈ（トリチウム）をはじめとするいずれの同位体でもあり得、Ｃは１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃをはじめとするいずれの同位体でもあり得、Ｏは１６Ｏおよび１８Ｏをはじめとするいずれの同位体でもあり得るなどである。本発明の一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は１以上の（好ましくは、１つまたは２つの）放射性同位元素を含み得る。本発明のもう１つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は放射性同位元素を含まない。
【０３５１】
生物活性
式（Ｉ）の化合物はサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。例えば、本発明の化合物はＣＤＫ１、および／またはＣＤＫ２、および／またはＣＤＫ３、および／またはＣＤＫ４、および／またはＣＤＫ５、および／またはＣＤＫ６、および／またはＣＤＫ７および／またはＣＤＫ８、および／またはＣＤＫ９キナーゼに対して活性を有する。
【０３５２】
本発明の化合物はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に対しても活性を有する。
【０３５３】
本発明の化合物はまた、オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）に対しても活性を有する。
【０３５４】
ＣＤＫキナーゼおよび／またはグリコーゲンシンターゼキナーゼおよび／またはオーロラキナーゼを調整または阻害するそれらの活性の結果として、それらは異常に分裂する細胞の細胞周期を停止させる、またはその制御を回復させる手段を提供するのに有用であると期待される。よって、これらの化合物は癌などの増殖性疾患の治療または予防に有用であるものと考えられる。また、本発明の化合物は、ウイルス感染、II型または非インスリン依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部損傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病などの神経変性疾患、運動神経性疾患、進行性の核上麻痺、皮質基底核変性症およびピック病、例えば、自己免疫疾患および神経変性疾患などの症状の治療に有用であるものと考えられる。
【０３５５】
本発明の化合物が有用であると考えられる病態および症状の１つのサブグループは、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる。
【０３５６】
ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能の調節に役割を果たす。従って、ＣＤＫ阻害剤は、増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある、癌などの疾病の治療に有用であり得る。特に、ＲＢ＋ｖｅおよびＰＢ−ｖｅ腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。
【０３５７】
阻害可能な癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０３５８】
ＣＤＫはまた、アポトーシス、増殖、分化および転写においても役割を果たすことが知られており、従って、ＣＤＫ阻害剤は、癌以外の以下の疾病の治療にも有用であり得る：ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防；慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病；心血管性疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患および癌性疼痛。
【０３５９】
よって、一つの実施態様における異常な細胞増殖を伴う疾病または症状の治療を目的とした本発明の医薬組成物、使用または方法において、この異常な細胞増殖を伴う疾病または症状は癌である。
【０３６０】
癌の特定のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌を含む。
【０３６１】
本発明の化合物は癌の罹患率の緩和または軽減に有用である。
【０３６２】
オーロラキナーゼに対して活性を有する化合物の場合、本発明のオーロラキナーゼ阻害化合物が有用であると考えられる癌の特定の例としては、
ヒト乳癌（例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜性乳癌）；
卵巣癌（例えば、原発性卵巣癌）；
膵臓癌；
ヒト膀胱癌；
結腸直腸癌（例えば、原発性結腸直腸癌）；
胃癌；
腎臓癌；
子宮頸癌；
神経芽腫；
黒色腫；
リンパ腫；
前立腺癌；
白血病；
非類内膜性子宮内膜癌；
神経膠腫；
非ホジキンリンパ腫
が挙げられる。
【０３６３】
オーロラ阻害剤に特に反応性の高い癌としては、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、神経膠腫および非類内膜性子宮内膜癌が挙げられる。
【０３６４】
癌の１つの群としては、ヒト乳癌（例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜性乳癌）、およびマントル細胞リンパ腫を含む。その他、他の癌として結腸直腸癌および子宮内膜癌がある。
【０３６５】
もう１つの癌のサブセットとしては、リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）を含む。
【０３６６】
ある特定の癌として慢性リンパ性白血病である。
【０３６７】
もう１つの特定の癌としてマントル細胞リンパ腫がある。
【０３６８】
別の特定の癌としてびまん性大Ｂ細胞リンパ腫がある。
【０３６９】
さらに、本発明の化合物、特にオーロラキナーゼ阻害活性を有する化合物は、高レベルのオーロラキナーゼの存在が伴う、または高レベルのオーロラキナーゼの存在を特徴とするタイプの癌、例えば、これに関して本願の導入の節で挙げられている癌の治療または予防に特に有用であると考えられる。
【０３７０】
本発明の化合物のサイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤としての活性は、以下の実施例に示すアッセイを用いて測定することができ、ある化合物が示す活性のレベルはＩＣ５０値として定義することができる。本発明の好ましい化合物はＩＣ５０値が１マイクロモル未満、より好ましくは、０．１マイクロモル未満の化合物である。
【０３７１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
Ｒｑが基（ａ）または（ｂ）である式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ia）および（Ib）の化合物
Ｒｑが基（ａ）または（ｂ）である式（Ｉ）の化合物および式（Ia）および（Ib）の化合物は当業者に周知の合成方法に従って製造することができる。
【０３７２】
特に断りのない限り、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ０は本明細書で定義した通りである。
【０３７３】
Ｒ１−Ａ−がアシル基を形成する式（Ia）の化合物は下記スキーム１〜６に示すようにして製造することができる。
【０３７４】
スキーム１に示すように、式（Ｘ）のアミンを、標準的なアミド形成条件下で、式Ｒ１−Ｂ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸、またはその反応性誘導体と反応させることができる。従って、例えば、このカルボン酸とアミン（Ｘ）のカップリング反応は、ペプチド結合の形成に一般に用いられるタイプの試薬の存在下で行うことができる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＡＣまたはＥＤＣＩ）(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034) と併用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣおよびＤＣＣとＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０３７５】
カップリング反応は、一般にアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または場合によって１以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で実施される。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合には適当な高温で行うことができる。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行ってもよい。
【０３７６】
スキーム１
【化２５】
2008505167.tif 000034
【０３７７】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物などの反応性誘導体との反応は一般に、ピリジンなどの塩基の存在下、室温でそのアミンと無水物を攪拌することによって達成される。
【０３７８】
式（Ｘ）のアミンは、標準的な条件下で、対応する式（XI）のニトロ化合物を還元することにより製造することができる。この還元は、例えば、室温にて、エタノールまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、パラジウム／炭素などの触媒の存在下での触媒的水素化により行うことができる。
【０３７９】
例えばＸがＮであり、式（XIII）の化合物が４，５−ジアミノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである場合、およびＸがＣＲ５であり、式（XIII）の化合物が３，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリジン−２−オンである場合、式（XI）の化合物は、式（XII）のニトロ−ピラゾールカルボン酸を式（XIII）の適当なジアミンと反応させることにより製造することができる。このジアミン（XIII）とカルボン酸（XII）との環化反応は、上述のアミドカップリング条件下で行うことができる。例えば、これらのカップリング条件は、ＨＯＢｔの存在下、ＤＣＣまたはＥＤＣなどの試薬を使用することであってよく、これにより中間体（示されていない）が得られ、次にこれを環化して環を形成させる。最終の環化工程は一般に、酢酸の存在下、還流下で加熱することにより行う。あるいは、ジアミン（XIII）と酸（XII）の反応は、文献の方法(Ｘ＝ＣＲ５に関しては、D.W. Robertson et. al, J. Med. Chem., 1985, 28(6), 717-727およびＸ＝Ｎに関しては、ＤＥ３３４７２９０Ａ１)と同様に、ポリリン酸中で加熱することにより行うことができる。
【０３８０】
スキーム２
【化２６】
2008505167.tif 000035
【０３８１】
式（XI）の化合物はまた、スキーム２で概略を示したように、式（XV）のニトロ−ピラゾールホルミルと式（XIII）の適当なジアミンの反応により製造することができる。ジアミン（XIII）とホルミル（XV）の環化反応は、ＭｅＮＯ２(M. Hammond et al; Bioorg, Med. Chem. Lett., 2003, 13(12), 1989-1992)、ＰｈＮＯ２(Phosphorous, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2001, (174), 81-92)中、またはＦｅＣｌ３などの酸化剤を伴うＤＭＦ(M.P. Singh et. al, Synthesis, 2000, (10), 1380-1390)中で加熱することにより行うことができる。Ｘ＝Ｎである式（XIII）のジアミンに関しては、J. Heterocyclic Chemistry, 1984, 21 (5), 1249- 1255に記載の方法と同様にして、ピラゾールアルデヒドをＰｈＮＯ２中、ジアミン（XIII）とともに加熱すると、XIを得ることができる。
【０３８２】
式（XV）のニトロ−ピラゾールホルミルは、対応するカルボン酸から、アルコールへと還元した後、標準的な化学法と周知の官能基相互交換（例えば、Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser編 (ISBN: 0-471-58283-2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Jeremiah P. Freeman編 (ISBN: 0-471-31192-8), 1995およびHandbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizinga and Reducing Agents, S. D. Burke, R.L. Danheiser, John Wiley and Sons Ltd, 1999参照）を用いアルデヒドへと限定酸化を行うことにより製造することができる。ニトロ化合物（XII）のカルボン酸基のメチルエステル誘導体を、標準的な技術を用い、例えば、−７８℃でＴＨＦなどの非極性溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用い、ヒドロキシメチル化合物（XIV）へと還元することができる。次に、このヒドロキシメチル化合物を、酸化マンガン（ＭｎＯ２）を用い、アセトンなどの非プロトン性溶媒中でホルミル化合物へと酸化する。アルデヒド（XV）はまた、Annali di Chimica (Rome, Italy) (1964), 54(5), 539-48に示されているものと類似の方法に従って得ることもできる。
【０３８３】
式（XIII）のジアミンは市販されており、または適宜置換されたピリジノンまたはピリダジノン前駆体化合物から標準的な化学法と周知の官能基相互交換（例えば、Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser編 (ISBN: 0-471-58283-2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Jeremiah P. Freeman編(ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照）を用いて製造することができる。式（XIII）のジアミンを製造する方法例は、以下の実施例に示されているが、４−クロロ−３−ニトロ−２−ピリドンをメタノール性アンモニア中、１１０℃でマイクロ波（５０Ｗ）にて加熱することで３−アミノ−４−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得、次にこれを、熱ＤＭＦ中、１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化し、ジアミン（XIII）を得る。
【０３８４】
特に、Ｘ＝ＣＲ５である式（XIII）のジアミンは、以下のスキーム３で示されているように、特許文献（ＷＯ００／６７７４６）に記載されているものと類似の方法を用いて製造することができる。
【０３８５】
スキーム３
【化２７】
2008505167.tif 000036
【０３８６】
この場合、式（XVI）の化合物を、ＮａＨばどの塩基を用い、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中、アルキルハリド（例えば、ヨウ化メチル、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン、４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン、４−クロロメチル−テトラヒドロ−ピラン、または４−クロロメチル−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン）でアルキル化して（XVII）を得ることができる。（XVIII）への変換は、ＰＯＣｌ３で処理することによって行うことができる。式（XIX）の化合物は、６５℃にて、または密閉試験管またはマイクロ波反応装置を用いて１００〜２００℃の範囲の温度にて、飽和メタノール性アンモニア中で（XVIII）を加熱することにより得ることができる。ジアミンへの還元は、本特許の他所に記載されているようにＰｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨを用いるか、または６５℃でＺｎ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＭｅＯＨを用いて行うことができる。４−クロロメチル−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジンの場合、ＢＯＣ保護ピペリジンはＰＯＣｌ３処理の前に脱保護する必要があり、その後、ＭｅＩ／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦによるメチル化を行うか、またはＣＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮａＢＨ３ＣＮなどの還元的アルキル化条件を用いるか、またはＲ４基を付加するためのＣＨ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏを用いる。
【０３８７】
特に、Ｘ＝Ｎである式（XIII）のジアミンはまた、以下のスキーム４に示されているように、文献に記載のもの(J. Heterocyclic Chemistry, 1984, 21(2), 481-489)と類似の方法に従って製造することもできる。
【０３８８】
スキーム４
【化２８】
2008505167.tif 000037
【０３８９】
この場合、式（XXI）の化合物は、各場合に応じて２０〜１００℃の範囲の温度で、ＮａＨ、ｉＰｒ２ＥｔＮ、Ｅｔ３Ｎ、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を用い、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中、アルキルハリド（例えば、ヨウ化メチル、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン、４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン、４−クロロメチル−テトラヒドロ−ピラン、または４−クロロメチル−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン）で（XX）をアルキル化することにより得ることができる。４−クロロメチル−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジンの場合、ここでも、式（XXI）の化合物のＢＯＣ基の除去とその後のメチル化を（XXII）への変換前に行うことができる。式（XX）の化合物は市販されており、または適宜置換されたピリジノンまたはピリダジノン前駆体化合物から標準的な化学法と周知の官能基相互交換（例えば、Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, and Organic Syntheses, 1995参照）を用いて製造することができる。
【０３９０】
式（XXII）の化合物は、次に、溶媒としてＤＭＦ水溶液またはＮＭＰ水溶液中、ＮａＮＯ２で処理し、必要に応じて密閉試験管を用いて、９０℃〜２００℃まで２４時間加熱することにより得ることができる。式（XXIII）の化合物は、ここでも記載のものと類似の手順に従い、式（XXII）の化合物を密閉試験管またはマイクロ波反応装置にて１００〜２００℃下、飽和メタノール性アンモニアで処理することにより得られる。次に、ＸがＮである式（XIII）のジアミンは、ＰｔＯ２またはＰｄ／Ｃの存在下、Ｈ２／ＥｔＯＨによる還元によって得ることができる。
【０３９１】
式（XIII）のジアミンはまた、スキーム４に示されているように、式（XXIV）のカルボン酸と反応させて式（Ia）の化合物を得ることもできる。
【化２９】
2008505167.tif 000038
【０３９２】
ジアミン（XIII）とカルボン酸（XXIV）の反応は、ニトロ化合物（XI）の製造に関して上記したものと類似の条件下で行うことができる。式（XXIV）のカルボン酸はスキームに示されている一連の反応によって製造することができる。スキーム５に示されているように、アミン（XXVII）を、上記のものと同一または類似のアミド形成条件下で、適当なカルボン酸Ｒ１−ＣＯ２Ｈとカップリングさせるとアミド（XXVIII）が得られる。次に、このアミド（XXVIII）のエステル基を、典型的には室温で、メタノールなどの極性水混和性溶媒中、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解し、上記の環化反応に用いるためのカルボン酸（XXIV）を得ることができる。
【０３９３】
スキーム５
【化３０】
2008505167.tif 000039
【０３９４】
式（Ib）の化合物は、カルボン酸（XII）と（XV）との環化反応において（XIII）の代わりにジアミン（XXIX）を用いることで合成することができる。
【化３１】
2008505167.tif 000040
【０３９５】
式（XXIX）のジアミンは市販されており、または適宜置換されたピリジノン前駆体化合物から標準的な化学法と周知の官能基相互交換（例えば、Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser編 (ISBN: 0-471-58283-2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Jeremiah P. Freeman編(ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照）を用いて得ることができる。式（XXIX）のジアミンは、例えば、式（XIII）のジアミンに関する上記の概略化学法を用いて合成することができる。
【０３９６】
あるいは、スキーム６に概略を示したように、２−クロロ−４，５−ジアミノピリジンと完全保護ニトロ−ピラゾール−カルボン酸とのカップリングに基づく方法を用いることができる。次に、このクロロピリジン部分を加水分解してピリドンとすることができ、これまでに記載したように、このピリドン部分をアルキル化することによりＲ４が導入される。
【０３９７】
スキーム６
【化３２】
2008505167.tif 000041
【０３９８】
従って、（XI）の製造に関して記載した方法を用い、保護ニトロピラゾールカルボン酸（XII）をジアミノクロロピリジン（XXX）とカップリングさせ、環化すると（XXXI）が得られる。２−クロロ−４，５−ジアミノピリジンは市販されている。同様に、式（XXXI）の化合物はまた、（XI）に関して記載したものと類似の方法を用い、出発材料として保護ニトロピラゾールアルデヒド（XV）を用いて得ることができる。このアザベンズイミダゾール（XXXI）は、例えば、ＢＯＣ(A.K. Nadipuram et al., Org. Lett,; 2002, 4(25), 4543- 4546)、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ(D. Guianvarc et al, Tet. Lett., 2001, 42(4), 647-650)、ＴＨＰ(JJ. Cui et.al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12(20), 2925-2930)、またはＳＥＭ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＳｉＭｅ３）基(Tetrahedron, 1996, 52(43), 13671-13680)を用いて保護する必要がある。このピラゾールはＴＨＰ保護基を用いて保護することができ、これは標準的な技術を用いて合成することができる。
【０３９９】
次に、完全保護化合物（XXXII）に対して塩基加水分解を行うと、ピリドン中間体（XXXIII）が得られる。これは、クロロピリジンの加水分解に関する文献（例えば、Australian J. Chem., 1984, 37(12), 2469-2477）に記載されている手順に従い、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨまたはＨ２Ｏ／ジオキサン中、ＮａＯＨ（またはＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ２）を用いて行うことができる。
【０４００】
完全保護中間体（XXXIII）を、これまでに記載した条件を用い、上記で概略を示したものなどのアルキルハリドでアルキル化すると、（XXXIV）が得られる。標準的な条件（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）を用いて式（XXXIV）の化合物を還元すると、式（XXXV）の化合物が得られる。上記のようなアミドカップリングを行い、ＨＣｌ／ジオキサン、ＴｓＯＨ／ＥｔＯＨ／６０℃（ＴＨＰ、ＢＯＣ保護基向け）、Ｐｄ／Ｈ２（ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ向け）、またはＴＢＡＦもしくはＨＦ（ＳＥＭ保護基向け）などの標準的な条件を用いて最終的な脱保護を行うと、式（Ib）の化合物が得られる。
【０４０１】
Ｒ４がＮ−ＢＯＣ保護ピペリジンを含むアルキルハリド、例えば、４−クロロメチル−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジンとの反応によって導入される場合、ＢＯＣ基は最終の脱保護工程で除去することができ、メチル基は、化合物を最初に記載した標準的なメチル化条件に置くことで導入することができる。あるいは、ＢＯＣ基は、より早い段階でＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／アニソールを用い、XXXIVから選択的に除去することができ（ただし、ベンズイミダゾールで好適な保護基を用いる（例えば、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＴＨＰまたはＳＥＭ））、その後、標準的なメチル化条件を用いてメチル化を行う。
【０４０２】
式（Ib）の化合物に関して記載したものと類似の反応において、ＸがＣＲ５またはＮである式（Ia）の化合物はクロロ−ピリジンまたはピリダジンから形成することができる。スキーム７に概略を示したように、複素環（XXXVIII）は、例えば、J. Heterocyclic Chemistry, 1980, 17(8) 1757-1760に概略が示される手順に従って対応する２−クロロ−３，４−ジアミノピリジンから、または（XI）の製造において記載したものと類似の方法を用いて３−クロロ−４，５−ジアミノ−ピリダジンから製造することができる。得られたクロロ化合物（XXXVIII）は、その後、上記のように反応させることができる。
【０４０３】
Ｒ６＝Ｍｅの場合(Nucleosides, Nucleotides and Nucleic acids, 2002, 21 (11 + 12), 737-751)およびＲ６＝Ｆの場合(Nucleosides, Nucleotides and Nucleic acids, 2001, 20(12), 1975-2000)など、他の置換２−クロロ−３，４−ジアミノピリジンも文献に記載されている。例えば、Ｒ＝Ｍｅの場合(Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1970, 18(8), 1680-1685)など、さらに他の置換３−クロロ−４，５−ジアミノ−ピリダジンも文献に記載されている。
【０４０４】
スキーム７
【化３３】
2008505167.tif 000042
【０４０５】
スキーム１〜７に示されている合成経路の出発材料である式（XII）または（XV）ピラゾールは市販されており、または当業者に公知の方法により製造することができる。これらの出発材料は、ＥＰ３０８０２０（Ｍｅｒｃｋ）に記載の方法、またはSchmidt in Helv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991およびHelv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309に述べられている方法など、公知の方法を用い、例えばケトンから得ることができる。あるいは、これらの出発材料は、市販のピラゾール、例えば、ハロゲン、ニトロ、エステル、またはアミド官能基を含有するものから、当業者に公知の標準的な方法により、所望の官能基を含有するピラゾールへと変換することにより得ることができる。例えば、４−ニトロピラゾールの場合、例えば、標準的な条件に従ってパラジウム／炭素を用いて還元するなど、ニトロ基を標準的な方法によりアミンへ還元することでアミン（XVII）を得ることができ、４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸（XII）は市販されており、または対応する４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物の硝化により製造することができ、ハロゲンを含有するピラゾールはスズまたはパラジウム化学法を用いたカップリング反応において用いることができる。置換または非置換４−アミン−３−ピラゾールカルボン酸または４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（XII）を塩化チオニルと反応させることでエステル化させると酸塩化物中間体が得られ、その後、アルコールと反応させると、例えば式（XVI）のエステルを得ることができる。あるいは、このエステル化は、酸性触媒（その一例が塩化チオニルである）の存在下でアルコールとカルボン酸を反応させることによって行うこともできる。この反応は一般に、溶媒としてエステル化アルコール（例えば、エタノール）を用い、室温で行う。
【０４０６】
ＡがＮＨ（ＣＯ）である式（Ia）および（Ib）の化合物は、尿素合成のための標準的な方法を用い、これまでに記載したスキームを用いて製造することができる。例えば、このような化合物は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で式（Ｘ）または（XVII）のアミノピラゾール化合物を適宜置換されたフェニルイソシアネートと反応させることにより製造することができる。この反応は便宜には室温で行うことができる。
【０４０７】
Ａが結合である式（Ia）および（Ib）の化合物は、第二級および第三級アミン合成のための標準的な方法を用い、これまでに記載したスキームを用いて製造することができる。例えば、このような化合物は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で式（Ｘ）、（XXVII）、（XXXV）または（XXXIX）のアミノピラゾール化合物を適宜置換されたアルキル化剤と反応させることにより製造することができる。この反応は便宜には室温で行うことができる。
【０４０８】
一度形成されると、式（Ia）または（Ib）のある化合物を、当技術分野で周知の標準的な化学手順を用いて、式（Ia）または（Ib）の別の化合物へと変換させることができる。官能基相互交換の例としては、例えば、Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser編 (ISBN: 0-471-58283-2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Jeremiah P. Freeman編 (ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照。例えば、それらは、式（Ia）または（Ib）のある化合物を、当業者に公知の方法を用い、アルキル化剤、塩化スルホニルまたは塩化アシルと反応させることにより、式（Ia）または（Ib）の別の化合物へと変換させることにより製造することができる。特にこれらの方法は、存在する保護基が除去されたところでその窒素上にＲ４基を導入するために使用することができる。スキーム１〜７に記載した反応において、Ｒ４基はジアミン（XIII）および（XIV）中の保護基で置換してもよい。この保護基は、上記で概略を示した反応のいくつかを用いて、Ｒ４基の導入が可能となるように、最終的な化合物から除去される。
【０４０９】
式（Ia）（Ｘ＝ＣＨまたはＮ）または（Ib）の化合物は、次の既知の手順により、Ｒ４基を導入するために加工することができる。スキーム１〜６に概略を示した方法を用いて４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イルまたは６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル核が合成されたところで、Ｒ４を付加するためのこれらの化合物のさらなる変換は、Ｒ４を導入するために用いる求電子体の性質および着目する特定のヘテロ二環式系に応じて、スキーム８に概略を示したような２つの別経路に従い得る。試薬によって、２０〜１００℃の範囲の温度で、ｉＰｒ２ＥｔＮ、Ｅｔ３Ｎ、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＮａＨなどの塩基を用い、ＤＭＦまたはＮＭＰ中、アルキルハリド（例えば、ヨウ化メチル、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン、４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン、４−クロロメチル−テトラヒドロ−ピラン、または４−クロロメチル−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジンなど）を用いてピリドン／ピリダジノンをアルキル化すると、式（XI）の化合物が得られる。ニトロ基の還元、アミドの形成は上記の経路に従う。最後に保護基を脱保護すると、式（Ia）の化合物が得られる。
【０４１０】
Ｒ４を導入するための種々の求核中心の相対的反応性と求電子体の性質によって、縮合イミダゾールの初期の保護を用いて（XXXIX）を得ることができる。上記のような保護基が使用可能であり（例えば、ＴＨＰ、ＢＯＣ、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＥＭ）、その後、（XI）についてはピリドン／ピリダジノンのアルキル化を行うことができる。ピラゾールのさらなる加工および最終的な脱保護はそれぞれ（XI）および（XXXVI）と類似の様式で得られる。式（Ib）の化合物に対しても同様の方法を行うことができる。
【０４１１】
スキーム８
【化３４】
2008505167.tif 000043
【０４１２】
Ｎ−ＢＯＣ保護ピペリジンの場合、ＢＯＣ基は最終の脱保護工程で除去される。メチル基は、ＭｅＩ／Ｋ２ＣＯ３またはＣＨ２Ｏ／Ｈ２／Ｐｄ−ＣまたはＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ２Ｏ／Ｈ２Ｏなどの他のメチル化条件によって導入することができる。あるいは、ＢＯＣ基は、より早い段階で除去することもでき（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／アニソール）、ピペリジンをメチル化した後、記載のように合成を続ける。ＢＯＣ基は、例えばＴＨＰなどの他の保護基の存在下で、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／アニソールを用い、選択的に除去することができる。
【０４１３】
Ｒｑが基（ｃ）である式（Ｉ）の化合物および式（Ic）の化合物
Ｒｑが基（ｃ）である式（Ｉ）の化合物および式（Ic）の化合物は当業者に周知の合成方法に従って製造することができる。
【０４１４】
特に断りのない限り、Ｘ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４’、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１０およびＲ０は本明細書で定義した通りである。
【０４１５】
Ｘ”がＮＲ４’、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）である、また、Ｒ１−Ａ−がアシル基を形成する式（Ｉ）の化合物は下記スキーム９、１０または１１に示すようにして製造することができる。
【０４１６】
スキーム９に示すように、式（CX）のアミンを、スキーム１に関して示され、上記された条件下、標準的なアミド形成条件下で、式Ｒ１−Ｂ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸、またはその反応性誘導体と反応させることができる。
【０４１７】
スキーム９
【化３５】
2008505167.tif 000044
【０４１８】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物などの反応性誘導体との反応は一般に、ピリジンなどの塩基の存在下、室温でそのアミンと無水物を攪拌することによって達成される。
【０４１９】
式（CX）のアミンは、標準的な条件下で、対応する式（CXI）のニトロ化合物を還元することにより製造することができる。この還元は、標準的な方法に従い、例えば、室温にて、エタノールまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、パラジウム／炭素などの触媒の存在下での触媒的水素化により行うことができる。
【０４２０】
例えばＸ”がＮであり、式（CXIII）の化合物が３−ヒドロキシアミノ−４−オキソ−ピペリジンである場合、式（CXI）の化合物は、式（CXII）のニトロ−ピラゾールホルミルを式（CXIII）の適当な飽和複素環と反応させることにより製造することができる。この飽和３−ヒドロキシアミノ複素環（CXIII）とホルミル化合物（CXII）との環化反応は、酢酸アンモニウムまたはアンモニアなどの試薬の存在下で行うことができる。この環化工程は一般に、酢酸の存在下、還流下で加熱することにより行う。
【０４２１】
式（CXII）のニトロ−ピラゾールホルミルは、対応するカルボン酸またはメチルエステル誘導体から、アルコールへと還元した後、標準的な化学法と周知の官能基相互交換（例えば、Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser編 (ISBN: 0-471-58283-2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Jeremiah P. Freeman編 (ISBN: 0-471-31192-8), 1995およびHandbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizinga and Reducing Agents, S. D. Burke, R.L. Danheiser, John Wiley and Sons Ltd, 1999参照）を用いアルデヒドへと限定酸化を行うことにより製造することができる。ニトロ化合物（CXV）のカルボン酸基のメチルエステル誘導体を、標準的な技術を用い、例えば、−７８℃でＴＨＦなどの非極性溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用い、ヒドロキシメチル化合物（CXIV）へと還元することができる。次に、このヒドロキシメチル化合物を、酸化マンガン（ＭｎＯ２）を用い、アセトンなどの非プロトン性溶媒中でホルミル化合物へと酸化する。
【０４２２】
Ｘ”がＮである場合、式（CXIII）の飽和複素環は３−ヒドロキシアミノ−４−オキソ−ピペリジンである。３−ヒドロキシアミノ−４−オキソ−ピペリジンは、標準的な化学法と周知の官能基相互交換（例えば、Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser編 (ISBN: 0-471-58283-2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Jeremiah P. Freeman編 (ISBN: 0-471-31192-8参照）を用いて製造することができる。式（CXIII）の３−ヒドロキシアミノ−４−オキソ−ピペリジンｗｐ製造する方法の例は下記の実施例で示されており、好適な４−オキソ−ピペリジンを、室温で３０分間、ＴＭＳＣｌおよび硝酸イソアミルと反応させる。あるいは、３−ヒドロキシアミノ−４−オキソ−ピペリジンは、４−オキソ−ピペリジンを亜硝酸ナトリウムおよび酢酸と反応させることにより製造することもできる。
【０４２３】
適宜置換された４−オキソ−ピペリジン前駆体化合物は市販されており、または標準的な化学法と周知の官能基相互交換（例えば、Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis参照）を用いて製造することもできる。この反応および／または次の反応では保護基はピペリジン環窒素上に存在する必要がある場合があり、この目的で適当な保護基を以下に述べる。
【０４２４】
Ｘ”がＯまたはＳである場合、式（CXIII）の化合物はそれぞれ３−ヒドロキシアミノ−４−ピラノンまたは３−ヒドロキシアミノ−４−チオピラノンである。これらは、適宜置換された４−ピラノンまたは４−チオピラノン前駆体化合物から、標準的な化学法と周知の官能基相互交換（そに例は上記で示されている）を用いて製造することができる。適宜置換された４−ピラノンまたは４−チオピラノン前駆体化合物は市販されており、または標準的な化学法と周知の官能基相互交換（例えば、Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis参照）を用いて製造することができる。Ｘ”がＯまたはＳである場合には、このヘテロ原子Ｘ”上の保護基は存在しなくてもよい。
【０４２５】
Ｘ”がＳ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１の化合物（CXI）から、スキーム１０に示されているようにして製造することができる。
【０４２６】
スキーム１０に示すように、Ｘ”がＳ（Ｏ）である式（Ｉ）の化合物は、式（CXI）のチオエーテルを、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で限定酸化することにより形成することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 1201-1202参照）。次に、式（CVIII）のチオピラン−１−オキシドのニトロ基をアミン（CVII）へと還元した後、上記および下記の標準的なアミド形成条件下で、式Ｒ１−Ｂ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０４２７】
スキーム１０
【化３６】
2008505167.tif 000045
【０４２８】
あるいは、式（CXIII）の３−ヒドロキシアミノ−４−オキソ−ピペリジン、ピラノンまたはチオピラノンはまた、スキーム１１に示すように、式（CXVI）のホルミル化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。複素環（CXIII）とホルミル化合物（CXVI）との反応は、ニトロ化合物（CXI）の製造に関して上記したものと類似の条件下で行うことができる。式（CXVI）のホルミル化合物は、スキーム１１に示す一連の反応によって製造することができる。
【０４２９】
スキーム１１
【化３７】
2008505167.tif 000046
【０４３０】
スキーム１１に示すように、アミン（CXIX）を、上記のものと同一または類似のアミド形成条件下で、適当なカルボン酸Ｒ１−ＣＯ２Ｈとカップリングさせると、アミド（CXVIII）が得られる。次に、このアミド（CXVIII）のカルボン酸エステル基を、標準的な技術を用い、例えば、−７８℃にてＴＨＦなどの非極性溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用い、ヒドロキシメチル化合物（CXVII）へと還元することができる。次に、このヒドロキシメチル化合物を、酸化マンガン（ＭｎＯ２）を用い、アセトンなどの非プロトン性溶媒中でホルミル化合物へと酸化することができる。この変換を行うための他の還元および酸化試薬は当業者に周知のものである。
【０４３１】
式（Ｉ）の化合物へのさらなる合成経路をスキーム１２に示す。スキーム１２に示す手順は、Ｘ”が窒素である場合、および例えば、Ｒ３ｂ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂが総て水素である化合物の製造に特に有用である。
【０４３２】
スキーム１２
【化３８】
2008505167.tif 000047
【０４３３】
式（CXXII）の化合物は、式（CXV）のニトロ−ピラゾールカルボン酸を式（CXX）のジアミンと反応させることにより製造することができる。このジアミン（CXX）とカルボン酸（CXV）との反応は、これまでに記載したアミドカップリング条件下、上記のようなＨＯＢｔの存在下、ＤＣＣまたはＥＤＣなどの試薬の存在下で行うことができ、中間体オルトアミノフェニルアミド（CXII）を得、次にこれを環化して環を形成させる。最終の環化工程は一般に、酢酸の存在下、還流下で加熱することにより行う。
【０４３４】
式（CXX）のジアミンは市販されており、または適宜置換されたフェニル前駆体化合物から、標準的な化学法と周知の官能基相互交換（例えば、Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser編 (ISBN: 0-471-58283-2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Jeremiah P. Freeman編 (ISBN: 0-471-31192-8参照）を用いて製造することができる。
【０４３５】
式（CXXIII）のアミンは、スキーム９〜１１に関して上記したように、標準的な条件下で対応する式（CXIII）のニトロ化合物を還元することにより製造することができる。
【０４３６】
式（CXXV）のテトラヒドロピリジンは、標準的な条件下で対応する式（CXXIV）のイミダゾ−ピリジン化合物を還元することにより製造することができる。この還元は、例えば、室温または高圧下、酢酸またはトリフルオロ酢酸などのプロトン性溶媒中、酸化白金など触媒のの存在下での触媒的水素化により行うことができる。
【０４３７】
本明細書に記載されているように、アミン（CXXVII）を次に、標準的なアミド形成条件下で式Ｒ５−ＣＯ２Ｈのカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させ、保護基を除去し、式（Ic）の化合物を得ることができる。
【０４３８】
上記スキームに示す合成経路の出発材料である式（CXIX）および（CXV）のピラゾールは市販されており、または当業者に公知の方法により製造することができる。これらの出発材料は、ＥＰ３０８０２０（Ｍｅｒｃｋ）に記載の方法、またはSchmidt in Helv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991およびHelv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309に述べられている方法など、公知の方法を用い、例えばケトンから得ることができる。あるいは、これらの出発材料は、市販のピラゾール、例えば、ハロゲン、ニトロ、エステル、またはアミド官能基を含有するものから、当業者に公知の標準的な方法により、所望の官能基を含有するピラゾールへと変換することにより得ることができる。例えば、３−カルボキシ−４−ニトロピラゾールの場合、ニトロ基を標準的な方法によりアミンへ還元することができ、４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸（CXV）は市販されており、または対応する４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物の硝化により製造することができ、ハロゲンを含有するピラゾールはスズまたはパラジウム化学法を用いたカップリング反応において用いることができる。置換または非置換４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸を塩化チオニルと反応させることでエステル化させると酸塩化物中間体が得られ、その後、アルコールと反応させると、式（CXIX）のエステルを形成されることができる。あるいは、このエステル化は、酸性触媒（その一例が塩化チオニルである）の存在下でアルコールとカルボン酸を反応させることによって行うこともできる。この反応は一般に、溶媒としてエステル化アルコール（例えば、エタノール）を用い、室温で行う。
【０４３９】
ＡがＮＨ（ＣＯ）である式（Ia）の化合物は、尿素合成のための標準的な方法を用い、これまでに記載したスキームを用いて製造することができる。例えば、このような化合物は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で式（CX)または（CXIX）または（CXXVII）のアミノピラゾール化合物を適宜置換されたフェニルイソシアネートと反応させることにより製造することができる。この反応は便宜には室温で行うことができる。
【０４４０】
Ａが結合である式（Ic）の化合物は、第二級および第三級アミン合成のための標準的な方法を用い、これまでに記載したスキームを用いて製造することができる。例えば、このような化合物は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で式（CX）または（CXIX）のアミノピラゾール化合物を適宜置換されたアルキル化剤と反応させることにより製造することができる。この反応は便宜には室温で行うことができる。
【０４４１】
一度形成されると、式（Ｉ）のある化合物を、当技術分野で周知の標準的な化学手順を用いて、式（Ｉ）の別の化合物へと変換させることができる。官能基相互交換の例としては、例えば、Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, Mary Fieser編 (ISBN: 0-471-58283-2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, Jeremiah P. Freeman編 (ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照。例えば、スキーム５に示すように、それらは、式（Ic）のある化合物を、当業者に公知の方法を用い、アルキル化剤、塩化スルホニルまたは塩化アシルと反応させることにより、式（Ic）の別の化合物へと変換させることにより製造することができる。特にこれらの方法は、存在する保護基が、例えば、スキーム９の式（CXI）もしくは（CX）の化合物、またはスキーム１３に示すような式（CIX）の化合物から除去されたところで、Ｘ”がＮである場合には、その窒素上にＲ４’基を導入するために使用することができる。
【０４４２】
還元的アルキル化は、Ｒ４’基を導入する１つの特定の方法である。あるいは、試薬によって、２０〜１００℃の範囲の温度で、ｉＰｒ２ＥｔＮ、Ｅｔ３Ｎ、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＮａＨなどの塩基を用い、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの溶媒中、アルキルハリド（例えば、ヨウ化メチル、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン、４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン、４−クロロメチル−テトラヒドロ−ピラン、または４−クロロメチル−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジンなど）を用いてアルキル化することにより化合物にＲ４’を付加することができる。Ｒ４’が−Ｎ−ＢＯＣ保護ピペリジンを含有するアルキルハリド、例えば、４−クロロメチル−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジンとの反応によって導入される場合、ＢＯＣ基は最終の脱保護工程で除去することができ、化合物を、ＭｅＩ／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦとの反応などの標準的なメチル化条件に置くことによるか、またはＣＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮａＢＨ３ＣＮなどの還元的アルキル化条件を用いるか、またはＣＨ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏを用いることにより、ピペリジン窒素上にアルキル基を導入することができる。あるいは、ＢＯＣ基は、より早い段階でＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／アニソールを用いて選択的に除去することができ（ただし、この分子内ではいずれの場所でも好適な保護基を用いる、例えば、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ）、その後、標準的なメチル化条件を用いてメチル化を行う。
【０４４３】
スキーム１３
【化３９】
2008505167.tif 000048
【０４４４】
あるいは、保護基がＲ４’基で置換されている場合（これは次に、上記で概略を示したように導入することができる）または３−ヒドロキシアミノ−４−オキソ−ピペリジンの製造に用いる市販の前駆体にＲ４’が存在している場合には、式（CXIII）のピペリジンを使用することができる。
【０４４５】
上記の反応の多くでは、分子上の望まれない場所で反応が起こらないように、１以上の基を保護する必要がある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。これらの場合、式（Ｉ）の化合物の保護形態は、上記の手順によって製造することができる。この場合、式（Ｉ）の最終化合物を製造するには脱保護工程が必要となる場合がある。式（Ｉ）の化合物の保護形態の脱保護は当業者に周知の標準的な方法を用いて達成することができる。保護基および脱保護方法は、以下に述べるように当技術分野で公知の標準的な基および方法から選択することができる。
【０４４６】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、例えば、それぞれアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができ、ここで、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールと反応させることにより、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、大過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、またはテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。場合によっては、上記の保護基のあるものは式（Ｉ）の化合物の一部をなしていてもよい。
【０４４７】
本発明はさらに、本明細書に記載されるような新規な化学中間体、特に、式（XXIV）、（XIX）、（XVIII）、（XVI）、（XV）、（XIV）、（XIII）、（XII）、（XI）、（CXVIII）、（CXIX）、（CXVII）、（CXVI）、（CXIV）、（CXIII）、（CXII）、（CVII）、（CVIII）、（CXI）、（CX）、および（CIX）の新規な化学中間体も含む。特に、好ましい新規中間体は式（Ｘ）、（XXIV）、（CIX）または（CX）の化合物、より好ましくは、（Ｘ）およびその塩ならびに（CIX）およびその塩、溶媒和物、エステルまたはＮ−オキシドである。
【０４４８】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を製造する方法が提供され、その方法は、
（ｉ）式（Ｘ）：
【化４０】
2008505167.tif 000049
の化合物を式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸と反応させた後、存在する総ての保護基を除去すること；または
（ii）式（Ia）：
【化４１】
2008505167.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は本明細書で定義される通り）
の化合物またはその適宜保護された形態をアルキル化剤と反応させた後、存在する総ての保護基を除去し；さらに場合により、その後に、式（Ia）のある化合物を式（Ia）の別の化合物へ変換すること；
（iii）式（CIX）：
【化４２】
2008505167.tif 000051
の化合物を、存在する総ての保護基を除去するために反応させること；または
（iv）Ｘ”がＮＲ４’であり、Ｒ４’が水素である式（Ｉ）：
【化４３】
2008505167.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは本明細書で定義される通り）
の化合物またはその適宜保護された形態をアルキル化剤と反応させた後、存在する総ての保護基を除去し；さらに場合により、その後に、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること
を含んでなる。
【０４４９】
医薬処方物
有効化合物は単独で投与することもできるが、本明細書で定義される少なくとも１種類の式（Ｉ）の有効化合物を１以上の医薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤または当業者に周知の他の物質、ならびに場合により他の治療薬または予防薬、例えば、化学療法に伴ういくつかの副作用を軽減または緩和する薬剤とともに含んでなる医薬組成物（例えば、処方物）として提供するのが好ましい。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、ならびに化学療法関連の好中球減少を予防する、または持続時間を軽減する薬剤、および赤血球または白血球、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のレベル低下から起こる合併症を予防する薬剤が挙げられる。
【０４５０】
従って、本発明はさらに、上記で定義した医薬組成物、および上記で定義した少なくとも１種類の有効化合物を、本明細書に記載の１以上の医薬上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質とともに混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０４５１】
本明細書において「医薬上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは懸念点なく、対象（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その処方物の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０４５２】
本発明はまた、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を医薬組成物の形で提供する。
【０４５３】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または好適な注入ポンプの利用を介したものでもよい。
【０４５４】
経口投与に適した医薬処方物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルション処方物を発泡および安定化するため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ有効成分を可溶形態で安定化させるための薬剤、および処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含み得る水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与用の医薬処方物はまた、沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液の形をとってもよい(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formation, Pharmaceutical Research, VoI 21(2) 2004, p 201-230)。
【０４５５】
イオン性の薬剤分子は、その薬剤のｐＫａが処方物のｐＨ値と十分に離れている場合には、ｐＨ調整により所望の濃度まで可溶化させることができる。許容される範囲は、静脈内投与および筋肉内投与ではｐＨ２〜１２であるが、皮下ではｐＨ２．７〜９．０である。溶液ｐＨは塩形態の薬剤、塩酸もしくは水酸化ナトリウムなどの強酸／塩基、緩衝剤溶液（限定されるものではないが、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩が挙げられる）のいずれかにより制御される。
【０４５６】
注射処方物では多くの場合、水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、補助溶媒）の組合せが用いられる。注射処方物に用いられる水溶性有機溶媒および界面活性剤としては、限定されるものではないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ； Pharmasolve）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトール(Solutol)ＨＳ  １５、クレモホール(Cremophor)ＥＬ、クレモホールＲＨ  ６０、およびポリソルベート８０が挙げられる。このような処方物は、必ずというわけではないが、通常、注射前に希釈される。
【０４５７】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ  ６０、およびポリソルベート８０は市販の注射処方物に用いられている、もっぱら水混和性有機溶媒および界面活性剤であり、互いに併用が可能である。得られた有機注射処方物は通常、ＩＶボーラスまたはＩＶ注入前に少なくとも２倍希釈される。
【０４５８】
あるいは、水に対する溶解度の上昇は、シクロデキストリンとの分子複合体形成によっても達成することができる。
【０４５９】
リポソームは外側の脂質二重膜と内側の水性核からなる、閉じられた球状小胞であり、全体の直径が１００μｍ未満である。疎水性の程度によって、中程度の疎水性薬剤であれば、薬剤をリポソーム内に封入またはインターカレーションした場合に、リポソームにより可溶化させることができる。疎水性薬剤はまた、薬剤分子を脂質二重膜の一体部分とした場合にも、リポソームにより可溶化させることができ、この場合、この疎水性薬剤を脂質二重膜の脂質部分に溶解させる。典型的なリポソーム処方物はリン脂質〜５〜２０ｍｇ／ｍｌで含む水、等張剤、ｐＨ５〜８の緩衝液、および場合によりコレステロールを含む。
【０４６０】
これらの処方物は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【０４６１】
医薬処方物は、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥させることにより製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順をさす。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。典型的な方法としては、化合物を可溶化させ、得られた処方物を明澄化し、濾過除菌し、凍結乾燥に適当な容器（例えば、バイアル）に無菌的に移すことである。バイアルの場合には、リオストッパー(lyo-stopper)で軽く栓をする。処方物は標準的な条件下で凍結するまで冷却し、凍結乾燥を行った後に密閉キャップをし、安定な凍結乾燥処方物を形成させることができる。この組成物は一般に残留水分含量が低く、例えば、凍結乾燥物の重量の５重量％未満、例えば１重量％未満である。
【０４６２】
この凍結乾燥処方物は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤、および張力調整剤を含み得る。典型的な緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびグリシンが挙げられる。酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、二亜硝酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸(ethylenediamietetraacetic acid)塩が挙げられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。必要に応じて張力調整のために、これまでに挙げた緩衝剤ならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムを使用することができる。
【０４６３】
凍結乾燥技術では一般に、プロセスを容易にするため、かつ／または凍結乾燥塊に嵩および／または機械的強度をもたせるために増量剤を用いる。増量剤は、化合物またはその塩とともに凍結乾燥した際に物理的に安定な凍結乾燥塊を生じ、より好適な凍結乾燥プロセスとし、さらに、迅速かつ完全な再構成をもたらす、水溶性の高い固体粒子希釈剤を意味する。増量剤はまた、溶液を等張とするためにも利用することができる。
【０４６４】
水溶性増量剤は、凍結乾燥に一般に用いられる医薬上許容される不活性の固体材料のいずれのものであってもよい。このような増量剤としては、例えば、グルコース、マルトース、スクロース、およびラクトースなどの糖類；ソルビトールまたはマンニトールなどのポリアルコール；グリシンなどのアミノ酸；ポリビニルピロリジンなどのポリマー；およびデキストランなどの多糖類が挙げられる。
【０４６５】
有効化合物の重量に対する増量剤の重量比は一般に、約１〜約５、例えば、約１〜約３の範囲、例えば、約１〜２の範囲である。
【０４６６】
あるいは、医薬処方物は、濃縮および好適なバイアルへの密封が可能な溶液の形態で提供することもできる。投与形の滅菌は、処方工程の適当な段階で濾過によるか、またはバイアルとその内容物のオートクレーブ処理により行うことができる。供給された処方物は、例えば、好適な無菌注入パック中で希釈するなど、送達前にさらなる希釈または調製が必要な場合がある。
【０４６７】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０４６８】
本発明の１つの好ましい実施態様では、医薬組成物は、例えば、注射または注入によるｉ．ｖ．投与に好適な形態である。
【０４６９】
もう１つの好ましい実施態様では、医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０４７０】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、カシェ剤またはパッチ剤およびバッカルパッチ剤が挙げられる。
【０４７１】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術に従って処方することができる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照）。
【０４７２】
従って、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有ｓすることができる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、 ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は周知のものであり、ここでは詳細に述べる必要はない。
【０４７３】
カプセル処方物は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成することができる。
【０４７４】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを施す。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解して、選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出するように選択することができる。
【０４７５】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含んでなる固相マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、その投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系に処方することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出もしくは徐放性処方物は当業者に周知の方法に従って製造することができる。
【０４７６】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０４７７】
非経口投与用の組成物は、典型的には無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは、注射用無菌水で即時構成できる微細無菌粉末の形態で提供してもよい。
【０４７８】
直腸投与または膣内投与用の処方物の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０４７９】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、周知のものである。吸入投与用の粉末処方物は、典型的には有効化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含んでなる。
【０４８０】
これらの医薬処方物は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を封入しておけば、医師の指示に対する患者の応諾が改善されることが示されている。
【０４８１】
式（Ｉ）の化合物は一般に単位投与形で提供され、それ自体、一般に所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を含んでいる。例えば、経口投与を意図した処方物は０．１ｎｇ〜２ｇの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含み得る。この範囲内での化合物の特定の部分範囲としては、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０４８２】
経口投与に関しては、単位投与形は１ミリグラム〜２グラム、より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの有効化合物を含み得る。
【０４８３】
有効化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０４８４】
診断および治療方法
式（Ｉ）の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼによって媒介される一連の病態または症状の予防または治療に有用であると考えられる。このような病態および症状の例は上記で示されている。
【０４８５】
式（Ｉ）の化合物は、典型的に、このような投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与する。
【０４８６】
これらの化合物は、一般に、治療的または予防的に有用であって、かつ、一般的に無毒な量で投与される。しかしながら、一定の状況（例えば、生命をおびやかす疾病の場合）では、式（Ｉ）の化合物を投与するメリットは、有毒作用または副作用の欠点に優り、このような場合では、化合物を、ある程度の毒性が伴う量で投与することが望ましいと考えられる。
【０４８７】
これらの化合物は有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよいし、あるいは短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは拍動的に投与してもよいし、または連続的に投与してもよい。
【０４８８】
化合物の典型的な一日量は、体重１キログラム当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラム当たり５ナノグラム〜２５ミリグラム、より通常には体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１０ミリグラム、より典型的には体重１キログラム当たり１ミリグラム〜体重１キログラム当たり２０ミリグラム、例えば、体重１キログラム当たり１ミリグラム〜１０ミリグラム）の範囲であり得るが、必要に応じてより高用量または低用量を投与してもよい。式（Ｉ）の化合物は、例えば、体重１キログラム当たり何ミリグラムかをその日のみ、または２日おき、または３日おき、または４日おき、または５日おき、または６日おき、または７日おき、または１０日おき、または１４日おき、または２１日おき、または２８日おきに反復投与することができるが、必要に応じてより高用量または低用量を投与してもよい。
【０４８９】
しかしながら、最終的に、投与する化合物の量は治療する疾病または生理状態の性質と見合うものとし、医師の裁量による。
【０４９０】
式（Ｉ）の化合物は、単一の治療薬として投与することもできるし、または特定の病態、例えば、上記で定義した癌などの新生物性疾患を治療するための１種以上の他の化合物との併用療法で投与することもできる。式（Ｉ）の化合物とともに投与（同時であれ、異なる時間間隔であれ）できる他の治療薬の例としては、細胞傷害性薬剤、細胞増殖を阻止する薬剤、または放射線療法が挙げられる。このような薬剤の例としては、限定されるものではないが、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ＤＮＡ結合剤、シグナル伝達阻害剤、モノクローナル抗体、およびチューブリン標的化剤（微小管阻害剤）、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサンおよびマイトマイシンＣ、または放射線療法が挙げられる。ＣＤＫ阻害剤と他の療法を組み合わせた場合、２種類、３種類、４種類またはそれ以上の治療を個々に異なる投与計画で、異なる経路によって投じてもよい。
【０４９１】
また、いくつかのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は他の抗癌剤と併用可能であることも発見された。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞傷害性活性が併用療法において他の抗癌剤とともに用いられた。
【０４９２】
式（Ｉ）の化合物は、１種類、２種類、３種類、４種類またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは、１種類または２種類、好ましくは１種類）との併用療法で投与する場合、これらの化合物は同時投与することもできるし（同一または異なる医薬処方物として）、または逐次投与することもできる。逐次投与する場合、それらは短時間間隔で（例えば、５〜１０分）投与することもできるし、または長時間間隔で（例えば、１時間、２時間、３時間、４時間またはそれ以上おいて、または必要であればいっそう長時間おいて）投与することもでき、厳密な投与計画はその治療薬の特性に見合ったものとする。
【０４９３】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光線力学療法、遺伝子療法などの非化学療的治療；外科術および食事制限と組み合わせて投与してもよい。
【０４９４】
別の化学療法薬との併用療法で用いるため、式（Ｉ）の化合物と１種類、２種類、３種類、４種類またはそれ以上の他の治療薬を例えば２種類、３種類、４種類またはそれ以上の治療薬を含有する投与形に一緒に処方することができる。別法として、個々の治療薬を個別に処方し、場合によってそれらの使用説明書を添えて、キットの形態で一緒に提供してもよい。
【０４９５】
上記に挙げた薬剤と本発明の化合物の組合せは、共通の全般的知識と熟練の医師に公知の投与計画を用いて用量を選択する医師の裁量にある。
【０４９６】
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状が、オーロラキナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、または罹患している可能性のある癌などの症状または疾病がオーロラキナーゼのアップレギュレーションを特徴とするものかどうかを判定することができ、これには、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）をはじめとするオーロラキナーゼの発現の上昇または過剰発現、ならびに転写作用による発現の増強、ならびに突然変異による活性化をはじめとするオーロラキナーゼの活性亢進および活性化が含まれる。従って、この患者に、オーロラキナーゼのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うことができる。診断にはスクリーニングも含まれる。マーカーとしては、例えば、オーロラまたはＣＤＣ４の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定をはじめとする遺伝マーカーを含む。また、マーカーとしては、酵素活性、酵素レベル、酵素の状態（例えば、リン酸化されているかいないか）および上述のタンパク質のｍＲＮＡレベルをはじめ、オーロラまたはサイクリンＥのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを含む。
【０４９７】
これらの診断試験は一般に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（解離させた腫瘍細胞の単離および富化）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、または尿から選択される生体サンプルに対して行う。
【０４９８】
ＳＴＫ遺伝子（オーロラキナーゼＡの遺伝子）のＩｌｅ３１変異体を有する部分集団の一部を形成している個体が、ある形態の癌に高い感受性を有する可能性があることが判明した（Ewart-Toland et al., Nat Genet. 2003 Aug; 34(4) :403-12参照）。従って、このような癌に罹患している個体はオーロラキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与から利益を得ると考えられる。従って、癌に罹患している、または罹患している疑いのある患者を、その患者がＩｌｅ３１変異体部分集団の一部を形成するかどうかを調べるためにスクリーニングすることができる。このスクリーニング方法は一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または突然変異特異的抗体を含む。
【０４９９】
オーロラの活性化突然変異またはそのいずれかのイソ型を含むオーロラのアップレギュレーションを伴う腫瘍はオーロラ阻害剤に特に感受性がある可能性がある。治療前にオーロラのアップレギュレーションに関して、またはＩｌｅ３１変異体を有するオーロラに関して腫瘍を優先的にスクリーニングすることができる(Ewart-Toland et al., Nat Genet. 2003 Aug; 34(4): 403-12)。Ewart-Toland et alは、ヒト結腸腫瘍において優先的に増幅され、異数性の程度と関連があるＳＴＫ１５の共通遺伝変異体（その結果、アミノ酸置換Ｆ３１Ｉを生じる）を同定した。これらの結果は、ヒト癌感受性おけるＳＴＫ１５のＩｌｅ３１変異体に対する重要な役割と一致している。
【０５００】
オーロラＡ遺伝子は、多くの癌、例えば、乳癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌でしばしば増幅されている染色体２０ｑ１３領域にマッピングされている。この遺伝子の増幅を有する腫瘍を持つ患者は、オーロラキナーゼ阻害を標的とする治療に特に感受性が高い可能性がある。
【０５０１】
オーロラの突然変異およびオーロライソ型のアップレギュレーションおよび染色体２０ｑ１３の増幅の同定および分析の方法は当業者に公知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはin situハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられる。
【０５０２】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるオーロラｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号；同第４，６８３，２０２号；同第４，８０１，５３１号；同第５，１９２，６５９号；同第５，２７２，０５７号；同第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に示されている方法が使用でき、引用することにより本明細書の一部とされる。
【０５０３】
オーロラｍＲＮＡの発現を評価するためのin situハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照）。
【０５０４】
典型的には、in situハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。
【０５０５】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、オーロラのアップレギュレーションおよびオーロラの突然変異体を検出するためのこのような周知の技術は総て本発明の場合にも適用可能であることが分かるであろう。
【０５０６】
さらに、これらの技術はいずれも、ＣＤＫ阻害剤による治療に特に好適な腫瘍を特定するためにも使用できる。ＣＤＣ４の突然変異、またはサイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠失を有する腫瘍はＣＤＫ阻害剤に特に感受性がある可能性がある。腫瘍は治療前に、サイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現に関して (Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26; 279(13): 12695-705)、またはｐ２１もしくはｐ２７の欠失、またはＣＤＣ４変異体に関して(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4; 428(6978): 77-81) 優先的にスクリーニングすることができる。
【０５０７】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する患者は、本明細書で概略を示した診断試験を用い、本発明の化合物による治療に対して選択することができる。ＭＣＬは、ＣＤ５およびＣＤ２０の同時発現、急速進行性および難治性の臨床経過、および頻繁なｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）の転座を伴う小型〜中型のリンパ球の増殖を特徴とする非ホジキンリンパ腫の明瞭な臨床病理態である。マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）に見られるサイクリンＤ１  ｍＲＮＡの過剰発現が重要な診断マーカーとなる。Yatabe et al (Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253-61)は、ＭＣＬの標準的な判定基準の１つとしてサイクリンＤ１陽性を含めるばきこと、およびこの新たな判定基準に基づいてこの難病の革新的療法を探索すべきであることを提案している。Jones et al (J MoI Diagn. 2004 May;6(2):84-9)は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の診断の助けとなるよう、サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）発現のリアルタイム定量的逆転写ＰＣＲアッセイを開発した。Howe et al (Clin Chem. 2004 Jan;50(1):80-7)は、リアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを用いてサイクリンＤ１  ｍＲＮＡの発現を評価し、ＣＤ１９  ｍＲＮＡに対してノーマライズしたサイクリンＤ１  ｍＲＮＡの定量的ＲＴ−ＰＣＲが血液、骨髄および組織におけるＭＣＬの診断に使用することができることを見出した。あるいは、乳癌患者は上記で概略を示した診断試験を用い、ＣＤＫ阻害剤による治療に対して選択することができる。腫瘍細胞は共通してサイクリンＥを過剰発現し、乳癌でもサイクリンＥが過剰発現することが示されている(Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60, 481-489)。従って、乳癌は特に本明細書で提供されるＣＤＫ阻害剤で治療可能である。
【０５０８】
抗真菌用途
さらなる態様において、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の抗真菌剤としての使用を提供する。
【０５０９】
式（Ｉ）の化合物は、動物医薬（例えば、ヒトなどの哺乳類の治療）、または植物の治療（例えば、農業および園芸）、または抗真菌剤全般、例えば、保存剤および殺菌剤として使用可能である。
【０５１０】
一つの実施態様では、本発明は、ヒトなどの哺乳類における真菌感染の予防または治療に使用される、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０５１１】
また、式（Ｉ）の化合物の、ヒトなどの哺乳類における真菌感染の予防または治療に使用される薬剤の製造のための使用も提供される。
【０５１２】
例えば、本発明の化合物は、生物のなかでもとりわけ、カンジダ属(Candida)種、白癬菌属(Trichophyton)種、小胞子菌属(Microsporum)種または表皮糸状菌属(Epidermophyton)種により生じる局所的真菌感染、またはカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)により生じる粘膜感染（例えば、鵞口瘡および膣カンジダ症）に罹患しているか、またはその感染のリスクのあるヒト患者に投与することができる。また、本発明の化合物は、例えば、カンジダ・アルビカンス、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス・フラーブス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、コクシジオデス(Coccidiodies)、パラコクシジオイデス(Paracoccidioides)、ヒストプラスマ(Histoplasma)またはブラストミセス(Blastomyces)により生じる全身性真菌感染の治療または予防のために投与することもできる。
【０５１３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を農学的に許容される希釈剤または担体とともに含んでなる、農業（園芸を含む）用途の抗真菌組成物を提供する。
【０５１４】
本発明はさらに、真菌感染を有する動物（ヒトなどの哺乳類を含む）、植物または種子の治療方法であって、前記動物、植物もしくは種子、または前記植物もしくは種子の存在場所を、有効量の式（Ｉ）の化合物で治療することを含む方法を提供する。
【０５１５】
また、本発明は、植物または種子における真菌感染の治療方法であって、前記植物または種子を、抗真菌的に有効な量の、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を含有する抗真菌組成物で治療することを含む方法を提供する。
【０５１６】
ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用して、非ヒトＣＤＫ酵素に対して特異性を有する本発明の化合物を選択することができる。真核生物病原体のＣＤＫ酵素に対して特異的に作用する化合物を、抗真菌剤または抗寄生虫剤として使用することができる。カンジダＣＤＫキナーゼの阻害剤であるＣＫＳＩは、カンジダ症の治療に使用することができる。抗真菌剤は、上記で定義した種類の感染、または衰弱した患者や免疫抑制患者、例えば、白血病およびリンパ腫を有する患者、免疫抑制療法を受けている者、ならびに糖尿病またはＡＩＤＳなど、疾病素因条件を有する患者において一般的に発生する日和見感染症に対して、またさらには非免疫抑制患者に対しても使用することができる。
【０５１７】
当技術分野で記載されているアッセイを使用して、真菌症、例えば、カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、ブラストミセス症、ゲオトリクム症、クリプトコックス症、クロモブラストミセス症、コクシジオイデス症(coccidiodomycosis)、分生胞子症(conidiosporosis)、ヒストプラスマ症、マズラ菌症、リノスポリジウム症、ノカイジオシス(nocaidiosis）、パラアクチノミセス症、ペニシリウム症、モニリア症(monoliasis)またはスポロトリクス症に関与する少なくとも１種類の真菌を抑制するのに有用であり得る薬剤をスクリーニングすることができる。ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用して、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、黄色コウジ菌(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)またはアスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)などの酵母からクローニングしたＣＤＫ遺伝子を利用することにより、アスペルギルス症の治療において治療的価値を有し得る抗真菌剤を同定することができ、あるいは、真菌感染症がムコンニコシスである場合には、ＣＤＫアッセイは、リゾプス・アルヒズス(Rhizopus arrhizus)、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae)、アブシディア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera)、アブシディア・ラモサ(Absidia ramosa)またはムコルプシルス(Mucorpusillus)などの酵母に由来するものであり得る。他のＣＤＫ酵素の供給源としては、病原体ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)が挙げられる。
【０５１８】
例として、これら化合物の抗真菌活性のin vitro評価は、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより行うことができ、この最小発育阻止濃度は、好適な培地において特定の微生物の増殖が起こらない試験化合物の最低濃度である。実際には、各々試験化合物を特定の濃度で配合した一連の寒天プレートに、例えば、カンジダ・アルビカンスの標準培養物を接種した後、各プレートを３７℃で適当な期間インキュベートする。次に、これらのプレートを、真菌の増殖の有無について試験し、適切なＭＩＣ値を記録する。あるいは、液体培養物において濁度アッセイを行うこともでき、このアッセイの一例を示すプロトコールは実施例８に示されている。
【０５１９】
これらの化合物のin vivo評価は、真菌、例えば、カンジダ・アルビカンスまたはアスペルギルス・フラーブス菌株を接種したマウスに、一連の用量レベルで、腹腔内または静脈内注射によるか、または経口投与により行うことができる。化合物の活性は、処置マウス群と非処置マウス群において真菌感染の増殖をモニタリングすることにより（組織学によるか、または感染からの真菌の回復により）評価することができる。この活性は、化合物が、感染の致死作用に対して５０％防御を示す用量レベル（ＰＤ５０）として測定することができる。
【０５２０】
ヒト抗菌用途のためには、式（Ｉ）の化合物は単独で投与してもよいし、または意図する投与経路および標準的な薬務に従って選択される医薬担体と混合して投与してもよい。従って、例えば、それらは、上記の「医薬処方物」と題する節で記載した処方により、経口投与、非経口投与、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与することができる。
【０５２１】
ヒト患者に対する経口および非経口投与の場合には、式（Ｉ）の抗真菌化合物の一日用量レベルは、とりわけ、経口または非経口経路のいずれかで投与した際の化合物の有効性に応じて０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（分割投与）であってよい。化合物の錠剤またはカプセル剤は、例えば、有効化合物５ｍｇ〜５ｇを含有すればよく、これは必要に応じて一回で、または２回以上に分けて投与できる。いずれの場合でも、医師が個々の患者に最適な実際の用量（有効量）を決定し、それは個々の患者の年齢、体重および応答によって異なる。
【０５２２】
あるいは、式（Ｉ）の抗真菌化合物を、坐剤またはペッサリーの形態で投与してもよいし、またはローション剤、液剤、クリーム、軟膏または粉剤の形態で局所適用してもよい。例えば、これらを、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルションからなるクリームに配合することができ、または１〜１０％の濃度で、白蝋または白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏に、必要に応じて安定剤および保存剤とともに配合することができる。
【０５２３】
上記の治療用途の他、このようなディファレンシャルスクリーニングアッセイにより開発された抗真菌剤は、例えば、食品の保存剤、家畜の体重増加を促進するための飼料サプリメント、または非生物の処理、例えば、診療器具および診療室を消毒するための殺菌処方物に使用することができる。同様に、哺乳類ＣＤＫおよび昆虫ＣＤＫ、例えば、ショウジョウバエＣＤＫ５遺伝子(Hellmich et al. (1994) FEBS Lett 356:317-21)の阻害を並列比較することにより、本明細書の化合物から、ヒト／哺乳類と昆虫酵素を識別する阻害剤を選択することができる。従って、本発明は、ショウジョウバエのような昆虫の防除に使用するなど、殺虫剤における本発明の化合物の使用および配合を明確に意図するものである。
【０５２４】
さらに別の実施態様では、哺乳類酵素よりも植物ＣＤＫに対しての阻害特異性に基づいて一定の対象ＣＤＫ阻害剤を選択することができる。例えば、植物ＣＤＫは、１以上のヒト酵素を用いたディファレンシャルスクリーンに配置して、植物酵素の阻害に対して最大の選択性を示す化合物を選択することができる。従って、本発明は、枯れ葉剤などの形態におけるような農業用途の対象ＣＤＫ阻害剤の処方物を特に意図するものである。
【０５２５】
農業および園芸目的では、本発明の化合物は、特定の使用および意図する目的に応じて処方した組成物の形態で使用することができる。従って、これらの化合物は、粉剤または顆粒剤、種子粉衣、水溶液、分散液または乳剤、浸漬剤、噴霧剤、エアゾール剤またはスモークの形態で適用することができる。また、組成物は、分散性粉剤、顆粒剤または粒剤の形態で供給してもよいし、または使用前に希釈する濃縮物の形態で供給してしてもよい。このような組成物は、農業および園芸において知られ、かつ、許容される通常の担体、希釈剤または補助剤などを含有してもよく、これらは、常法に従って製造することができる。また、これらの組成物は、他の有効成分、例えば、除草活性もしくは殺虫活性を有する化合物またはさらなる殺真菌剤を配合してもよい。これらの化合物および組成物は多数の方法で適用でき、例えば、植物の葉、茎、枝、種子もしくは根または土壌や他の育成媒体に直接適用することができ、これらは病害を根絶するためのみならず、植物または種子を攻撃から予防的に保護するためにも使用できる。例えば、これらの組成物は、有効成分を、０．０１〜１重量％含有することができる。圃場使用では、有効成分の適用率はおそらく５０〜５０００ｇ／ヘクタールである。
【０５２６】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、木材腐朽菌の防除および植物が生育する土壌、苗床、または潅漑用水の処理に使用することも意図する。また、本発明は、貯蔵穀物および植物体ではない他の場所に真菌が蔓延するのを防ぐことを目的とした式（Ｉ）の化合物の使用も意図する。
【実施例】
【０５２７】
以下、下記実施例に記載する特定の実施態様により本発明を説明するが、これに限定されるものではない。
【０５２８】
分析的ＬＣ−ＭＳシステム
これらの実施例では、製造した化合物は、以下に示すシステムおよび作動条件を用いた液体クロマトグラフィーおよび質量分析により特性決定した。塩素が存在する場合には、化合物についての質量は、３５Ｃｌに関するものとする。下記のようにいくつかのシステムを用いたが、これらは、近似した作動条件で実施されるように装備および設定を行った。使用した作動条件も、以下に示す。
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５
質量分析検出器：  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：    Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０５２９】
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ３．５分で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ０．８ｍｌ／分
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、２．０×５０ｍｍ
【０５３０】
塩基性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．５に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ
勾配：            ３．５分で０５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：            ０．８ｍｌ／分
カラム：          Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＢｅｔａＢａｓｉｃ−１８  ５μｍ  ２．１×５０ｍｍ
または
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ５μｍ  ２．０×５０ｍｍ
【０５３１】
極性分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            ３分で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：            ０．８ｍｌ／分
カラム：          Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＨｙＰｕｒｉｔｙ  Ａｑｕａｓｔａｒ、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
または
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０×５０ｍｍ
【０５３２】
長時間分析条件：
溶離剤Ａ：        Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：            １５分で０５〜５０％溶離剤Ｂ
流速：            ０．４ｍｌ／分
カラム：          Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０×１５０ｍｍ
【０５３３】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
イオン源温度：      １２０℃
走査範囲：        １６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブまたはエレクトロスプレーポジティブ・ネガティブ
【０５３４】
質量による精製ＬＣ−ＭＳシステム
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いられる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のための方法は、粗材料のより良い分離やＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤と改質剤、および勾配の変更が含まれる。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化した後、それを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9に記載されている。
【０５３５】
分取ＬＣ−ＭＳによって化合物を精製するためのこのようなシステムの１つを以下に記載するが、当業者ならば、記載されているものとは別のシステムおよび方法も使用可能であることが分かるであろう。特に、ここに記載されている逆相分取ＬＣに基づく方法の代わりに順相法を用いてもよい。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳシステムでは逆相ＬＣと揮発性酸性改質剤を用いるが、これはこのアプローチが小分子の精製に極めて有効であるため、また、これらの溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合するためである。上記の分析法で概略を示したように、他のクロマトグラフィー溶液、例えば、順相ＬＣ、代わりに緩衝移動相、塩基性改質剤などを用いると、これらの化合物の精製のために代用することができる。
【０５３６】
・ハードウエア：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｓｔｉｏｎｌｙｎｘシステム：
２７６７デュアルオートサンプラー／フラクションコレクター
２５２５分取ポンプ
カラム選択としてＣＦＯ（カラム・フルイディック・オーガナイザー）
メイクアップポンプとしてＲＭＡ（Ｗａｔｅｒｓリージェントマネージャー）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ検出器
【０５３７】
・ソフトウエア：
Ｍａｓｓｌｙｎｘ  ４．０
【０５３８】
・カラム：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰ、１０μ、１５０×１５ｍｍ
（代用として、同じカラム種の１００×２１．２ｍｍ寸法のもの）
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、１０μ、１００×２１．２ｍｍ
（代用として、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＢｅｔａＢａｓｉｃ  Ｃ１８、５μ、１００×２１．２ｍｍ）
【０５３９】
・溶離剤：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：  Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、ｐＨ１．５
溶媒Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸
【０５４０】
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：  Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ９．５
溶媒Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
【０５４１】
３．メイクアップ溶媒：
ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸（両クロマトグラフィータイプとも）
【０５４２】
・方法：
分析トレースに従い、最も適当な分取クロマトグラフィーのタイプを選択する。典型的な常法としては、化合物の構造に最も適したタイプのクロマトグラフィー（低ｐＨまたは高ｐＨ）を用いて分析的ＬＣ−ＭＳを行うことである。分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示したところで、同じタイプの好適な分取法を選択した。低ｐＨおよび高ｐＨクロマトグラフィー法とも、典型的な実施条件は次の通りとした。
【０５４３】
流速：  ２４ｍｌ／分
勾配：一般に、勾配は総て、初期段階は９５％Ａ＋５％Ｂで０．４分とした。次に、分析トレースに従い、良好な分離を達成するために３．６分勾配を選択した（例えば、初期保持化合物については５％〜５０％Ｂ、中期保持化合物については３５％〜８０％Ｂなど）。
洗浄：  勾配の終了時には１分の洗浄工程を行った。
再平衡：  次の実施のためにシステムを準備するために、２．１分の再平衡工程を行った。
メイクアップ流速：  １ｍｌ／分
【０５４４】
・溶媒：
化合物は総て通常、１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。
【０５４５】
・ＭＳ実施条件：
キャピラリー電圧：３．２ｋＶ
コーン電圧：      ２５Ｖ
イオン源温度：      １２０℃
増倍管：          ５００Ｖ
走査範囲：        １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレーポジティブ
【０５４６】
当業者ならば得られた情報から、分取ＬＣ−ＭＳにより、本明細書に記載の化合物を精製することができる。
【０５４７】
各実施例の出発物質は特に断りのない限り市販のものである。
【０５４８】
実施例１
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
１Ａ．４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化４４】
2008505167.tif 000053
【０５４９】
周囲温度で、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中、４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（５．６８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合物に塩化チオニル（２．９０ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を４８時間攪拌した。この混合物を真空下で減量し、トルエンとの共沸により乾燥させ、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た（６．４２ｇ、９６％）。(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ14.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)
【０５５０】
１Ｂ．４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化４５】
2008505167.tif 000054
【０５５１】
ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６．４０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で２０時間攪拌した。この混合物をセライトプラグで濾過し、真空下で減量し、トルエンとの共沸により乾燥させ、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを桃色の固体として得た（５．２８ｇ、９８％）。(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ12.7 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.8 (q, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)
【０５５２】
１Ｃ．４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化４６】
2008505167.tif 000055
【０５５３】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ安息香酸（６．３２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５．９６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．８３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６．２３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で６時間攪拌した。この混合物を真空下で減量し、水を加え、生じた固体を濾取し、風乾し、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを混合物の主成分として得た（１５．３ｇ）。(LC/MS: Rt 3.11, [M+H]+ 295.99)
【０５５４】
１Ｄ．４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化４７】
2008505167.tif 000056
【０５５５】
２Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ水溶液（１：１、２５０ｍｌ）中、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１０．２  ｇ）の混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。揮発性物質を真空除去し、水（３００ｍｌ）を加え、混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５とした。得られた沈殿を濾取し、トルエンとの共沸により乾燥させ、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を桃色の固体として得た（５．７０ｇ）。(LC/MS: Rt 2.33, [M+H]+ 267.96)
【０５５６】
１Ｅ．３，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成
【０５５７】
２Ｍのメタノール性アンモニア中、４−クロロ−３−ニトロ−２−ピリドン（１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまで、１１０℃、マイクロ波（５０Ｗ）にて加熱した。反応物を蒸発乾固させ、３−アミノ−４−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを褐色固体として得た（０．４ｇ）。(LC/MS: Rt 0.36, [M+H]+ 126)
【０５５８】
３−アミノ−４−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を熱ＤＭＦ（１０ｍｌ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて褐色の油状物を得、これを固化させて標題化合物を得た。(LC/MS: Rt 0.36, [M+H]+ 126)
【０５５９】
１Ｆ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化４８】
2008505167.tif 000057
【０５６０】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−（２，６−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５７．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２４時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで分液した。析出した固体アミド中間体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この中間体をＡｃＯＨ（２ｍｌ）に溶解させ、この混合物を、反応が完了するまで１６０℃、マイクロ波（１５０Ｗ）にて加熱した。この反応混合物を冷却すると固体が析出し、これを濾過した後、エーテルで洗浄し、乾燥させ、必要な生成物を得た（２０ｍｇ）。(LC/MS: Rt 2.14, [M+H]+ 357)
【０５６１】
実施例２
５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸［３−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドの合成
２Ａ．４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化４９】
2008505167.tif 000058
【０５６２】
４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに５−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フロ酸（Ｂｉｏｎｅｔから市販）を用い、上記で概略を示したようにして製造した。
【０５６３】
２Ｂ．５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸［３−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化５０】
2008505167.tif 000059
【０５６４】
３，４−ジアミノ−２−ベンジル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（ＳＰＥＣＳから市販）、４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、８０℃で１時間加熱した後、周囲温度で１８時間攪拌した。この反応混合物を真空下で減量し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で減量し、中間体アミドを得た。この粗アミドに酢酸（３ｍｌ）を加え、この混合物を１２０℃で３時間加熱し、冷却時に固体が沈殿し、この固体を濾別した後、酢酸エチル、次いでエーテルで洗浄し、目的生成物５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸［３−（５−ベンジル−４−オキソ−４，５ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（０．０３０ｇ）を白色固体として得た。(LC/MS: Rt 2.14, [M+H]+ 515)
【０５６５】
実施例３
５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸［３−（５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドの合成
３Ａ．４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化５１】
2008505167.tif 000060
【０５６６】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３−オン（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．５４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で２４時間加熱した。この反応物を真空下で減量し、残渣を温６Ｍ  ＨＣｌ（４ｍｌ）に溶解させ、  ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｗａｒｍ  および周囲温度まで冷却した。この固体を濾別し、エーテルでトリチュレートし、４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．９１０ｇ）を得た。(LC/MS （極性法）: Rt 1.79, [M-H]- 170)
【０５６７】
３Ｂ．４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化５２】
2008505167.tif 000061
【０５６８】
飽和メタノール性アンモニア（１５ｍｌ）中、４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を密閉試験管内で１３０℃まで３６時間加熱した後、真空下で減量し、４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．５５ｇ）を得た(LC/MS（極性法）: Rt 2.00、分子イオンなし）
３Ｃ．４，５−ジアミノ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化５３】
2008505167.tif 000062
【０５６９】
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ［１：１］（１５ｍｌ）中、４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および酸化白金（５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で３時間振盪させた。この反応混合物をＧＦ／Ａ紙で濾過し、真空下で減量し、４，５−ジアミノ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．１６４ｇ）を得た。(LC/MS （極性法）: Rt 0.38, [M+H]+ 141)
【０５７０】
３Ｄ．４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化５４】
2008505167.tif 000063
【０５７１】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フロ酸（０．３７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．２３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．３４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸水溶液とで分液し、有機部分をブラインで洗浄し、真空下で減量し、４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルをクリーム色の固体として得た（０．３７ｇ）。
(LC/MS (酸性法): Rt 1.59, [M+H]+ 349)。
【０５７２】
３Ｅ．４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化５５】
2008505167.tif 000064
【０５７３】
２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中、４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．３７ｇ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を真空下で減量した後、酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸をクリーム色の固体として得た（５．７０ｇ）。(LC/MS (酸性法): Rt 1.16, [M+H]+ 335)。
【０５７４】
３Ｆ．５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸［３−（５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化５６】
2008505167.tif 000065
【０５７５】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、４−［（５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．１９５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４，５−ジアミノ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．８２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１５３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０９５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間、次いで周囲温度で４８時間攪拌した後、真空下で減量した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸水溶液で分液し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で減量した。この粗アミド中間体（０．１ｇ）(LC/MS (酸性法): Rt 1.6, [M+H]+ 457)をＡｃＯＨ（３ｍｌ）に溶解させた後、ＣＥＭディスカバーマイクロウェーブにて１６０℃（１５０Ｗ）で４０分加熱した。この反応混合物を真空下で減量し、残渣を分取ＬＣにより精製し、（５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸［３−（５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（９ｍｇ）を得た。(LC/MS (酸性法): Rt 1.83, [M+H]+ 439)
【０５７６】
実施例４
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
４Ａ．４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化５７】
2008505167.tif 000066
【０５７７】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（７．５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の攪拌氷冷混合物に、塩化チオニル（３．８ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ）を注意深く加え、この混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、３時間還流下で加熱した。この反応混合物を冷却し、真空蒸発させた後、トルエンと共沸し、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（８．８ｇ）を得た。
【０５７８】
４Ｂ．４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化５８】
2008505167.tif 000067
【０５７９】
０℃、クロロホルム（１００ｍｌ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、２９，２４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５５５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３，４−ジヒドロピラン（４ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この反応混合物を周囲温度まで温めた後、さらに２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで順次洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー  ［シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油（１：２）］により精製し、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（７．１ｇ、９５％）を無色の油状物として得た。(LC/MS: Rt 2.86, [M+H]+ 256.00)
【０５８０】
４Ｃ．４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成．
【化５９】
2008505167.tif 000068
【０５８１】
窒素下、エタノール（２００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１６．０ｇ、６２．７５ｍｍｏｌ、実施例１４Ｂ）およびギ酸アンモニウム（３９．６ｇ、６２７．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム／炭素（１０％、０．８ｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間加熱した。この懸濁液をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを黄色の油状物として得た（１２．５ｇ、８９％）。(LC/MS: Rt 1.84, [M+H]+ 226.06)
【０５８２】
４Ｄ．４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化６０】
2008505167.tif 000069
【０５８３】
ジクロロメタン中、４−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１２．５ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８．７８ｇ、９７．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．００ｇ、９６．３０ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ安息香酸（１２．８ｇ、８１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２４時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃとＮａＯＨ溶液（２Ｎ）とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣を精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、３×４０Ｍ、流速４０ｍｌ／分、勾配３：７  ＥｔＯＡｃ／石油〜２：１  ＥｔＯＡｃ／  石油］、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（１１．３ｇ、５６％）。(LC/MS: Rt 3.10, [M+H]+ 366.19)
【０５８４】
４Ｅ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化６１】
2008505167.tif 000070
【０５８５】
−７８℃、窒素下、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１１．３ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、ＴＨＦ中、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（３１０ｍｌ、１Ｍ）で滴下処理した。この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、氷水浴中で０℃まで温めた。この反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）を加えた。この懸濁液をセライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを白色固体として得た（１０．１４ｇ、９７％）。(LC/MS: Rt 2.34, [M+H]+ 338.03)
【０５８６】
４Ｆ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ベンズアミドの合成
【化６２】
2008505167.tif 000071
【０５８７】
アセトン（２００ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（１０．１４ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｎＯ
２（５２．３３ｇ、６０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色懸濁液を周囲温度で４８時間攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０Ｍ、流速３０ｍｌ／分、勾配１：３  ＥｔＯＡｃ／石油〜３：２  ＥｔＯＡｃ／石油）により精製し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドをクリーム色の固体として得た（７．８ｇ、７７％）。(LC/MS: Rt 3.03, [M+H]+ 336.03)
【０５８８】
４Ｇ．３−ヒドロキシイミノ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化６３】
2008505167.tif 000072
【０５８９】
−２０℃、窒素下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６．０ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（３．２５ｍｌ、２５．７５ｍｍｏｌ）、次いで亜硝酸イソアミル（３．４６ｍｌ、２５．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を周囲温度で３０分攪拌した。この反応混合物を精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０Ｍ、流速４０ｍｌ／分、３：２  ＥｔＯＡｃ／石油〜４：１  ＥｔＯＡｃ／石油］、３−ヒドロキシイミノ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄色の油状物として得た（１．６ｇ、２４％）。(LC/MS: Rt 2.50, [M+H]+ 263.00)
【０５９０】
４Ｈ．２−［４−２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化６４】
2008505167.tif 000073
【０５９１】
酢酸（２ｍｌ）中、３−ヒドロキシイミノ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４６２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（３３５ｍｇ、１ミリモル）の溶液を、ＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１５０℃（８０Ｗ）で１０分加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＯＨ溶液（２Ｎ）とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣を精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５Ｓ、流速２０ｍｌ／分、勾配３：１  ＥｔＯＡｃ／石油〜ＥｔＯＡｃ］、２−［４−２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステルを淡黄色固体として得た（１５０ｍｇ、３１％）。(LC/MS: Rt 2.65, [M+H]+ 479.01)
【０５９２】
４Ｉ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化６５】
2008505167.tif 000074
【０５９３】
エタノール（１０ｍｌ）中、２−［４−２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル（１５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の  溶液に、窒素下、水（１ｍｌ）、ギ酸アンモニウム（１９１ｍｇ、３．０３６ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（１０％、８ｍｇ）を加えた。この懸濁液を７０℃で１時間加熱した。この懸濁液をセライトで濾過し、濾液を水とＥｔＯＡｃとで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを淡黄色固体として得た（２６ｍｇ、２５％）。(LC/MS: Rt 2.02, [M+H]+ 345.02)
【０５９４】
実施例５
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成５Ａ．ジヒドロ−チオピラン−３，４−ジオン−３−オキシムの合成
【化６６】
2008505167.tif 000075
【０５９５】
−２０℃、窒素下、ジクロロメタン（５ｍｌ）中、テトラヒドロチオピラン−４−オン  （２．５ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳＣｌ（２．７ｍｌ、２１．５５ｍｏｌ）、次いで亜硝酸イソアミル（２．９ｍｌ、２１．５５ｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−２０℃で２０分攪拌した。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０Ｍ、流速４０ｍｌ／分、勾配１：３  ＥｔＯＡｃ／石油〜４：１  ＥｔＯＡｃ／石油］により精製し、ジヒドロ−チオピラン−３，４−ジオン−３−オキシムを黄褐色の油状物として得た（０．１７ｇ、５％）。(LC/MS: Rt 1.64, [M+H]+ 146.01)
【０５９６】
５Ｂ．２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化６７】
2008505167.tif 000076
【０５９７】
酢酸（２ｍｌ）中、ジヒドロ−チオピラン−３，４−ジオン−３−オキシム（１５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４７６ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−ホルミル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（３１２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液をＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１５０℃（８０Ｗ）で２０分加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）とで分液した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をまず、フラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５Ｓ、流速２５ｍｌ／分、勾配１：１  ＥｔＯＡｃ／石油〜ＥｔＯＡｃ］により精製し、次に、ジエチルエーテルでトリチュレートし、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミドを明褐色固体として得た（３０ｍｇ、９％）。(LC/MS: Rt 1.97, [M+H]+ 362.05)
【０５９８】
実施例６
Ｎ−［３−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
【化６８】
2008505167.tif 000077
【０５９９】
１，２−ジクロロエタン中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（実施例４１）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アセトアルデヒド（８μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸（１０μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。この反応混合物にさらにアセトアルデヒド（８μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸（１０μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を周囲温度でさらに２４時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分液した。有機部分を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートすることにより精製した後に濾過し、Ｎ−［３−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドを灰白色固体として得た（１０ｍｇ、１８％）。(LC/MS: Rt 1.93, [MH-H]+ 373.20)
【０６００】
実施例７
２，６−ジフルオロ−Ｎ−{３−［５−（２−フルオロ−エチル）−４，５，６．７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドの合成
【化６９】
2008505167.tif 000078
【０６０１】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（実施例４１）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（１１μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（１００μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（１００μｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄した（２回）。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートすることにより精製し、濾過し、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−フルオロ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ベンズアミドを淡黄色固体として得た（１０ｍｇ、１７％）。(LC/MS: Rt 2.01, [M+H]+ 391.19)
【０６０２】
実施例８
４，５−ジアミノ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成
８Ａ．４，５−ジクロロ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩
【化７０】
2008505167.tif 000079
【０６０３】
ＣＨ２Ｃｌ２中、４，５ジクロロ−３−（２Ｈ）ピリダジノン［ｅｘ  Ａｌｄｒｉｃｈ］（４．１３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムエトキシド（１．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、次いで、エタノール（３０ｍｌ）中ナトリウムエトキシド（２．７２ｇ、３９ｍｍｏｌ）の混合物中のＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（７．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応物を濾過し、濾液を真空蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、再び濾過した。濾液を真空蒸発させた後、エーテル中のＨＣｌで処理し、沈殿した固体を濾別した後、熱エタノールでトリチュレートし、その後、エーテルで洗浄し、４，５−ジクロロ−２−（２−モルホリン−４−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．９３ｇ）を得た。(LC/MS (酸性法): Rt 0.39, [M+H]+ 278)
【０６０４】
８Ｂ．４−ヒドロキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化７１】
2008505167.tif 000080
【０６０５】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、４，５−ジクロロ−２−（２−モルホリン−４−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．９３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（０．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間加熱した後、真空下で減量し、残渣を６Ｍ  ＨＣｌ  ４ｍｌに溶解させ、冷却し、固体を濾別し、エーテルで洗浄し、４−ヒドロキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．５５ｇ）を得た。(LC/MS (酸性法): Rt 0.40, [M+H]+ 271)
【０６０６】
８Ｃ．４−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化７２】
2008505167.tif 000081
【０６０７】
４−ヒドロキシ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を４本のＲｅａｃｔｉバイアルに分割し、新しく調製したメタノール性アンモニアで処理した後、１３０℃で２４時間加熱した。これらのバイアルの内容物を合わせ、真空下で減量し、４−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．４ｇ）を得た。(LC/MS (酸性法): Rt 0.35, [M+H]+ 270)
【０６０８】
８Ｄ．４，５−ジアミノ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩
【化７３】
2008505167.tif 000082
【０６０９】
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ［１：１］（１５ｍｌ）中、４−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および酸化白金（３０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で４時間振盪した。この反応混合物をＨＣｌ／エーテル溶液中へ濾過し、真空下で減量し、４，５−ジアミノ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩（０．１９ｇ）を得た。(LC/MS (酸性法): Rt 0.33, [M+H]+ 240)
【０６１０】
８Ｅ．Ｓ−（−）−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化７４】
2008505167.tif 000083
【０６１１】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２−テトラヒドロフリック酸(tetrahydrofuric acid)［ｅｘ  Ａｌｄｒｉｃｈ］（０．８２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．９６ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２４時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。析出した固体アミド生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、Ｓ−（−）−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．４４ｇ）を得た。(LC/MS (酸性法): Rt 1.96, [M+H]+ 240)
【０６１２】
８Ｆ．Ｓ−（−）−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化７５】
2008505167.tif 000084
【０６１３】
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に懸濁させたＳ−（−）−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．４４ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）を、水（１ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．９６４ｇ，２４．１２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２４時間攪拌した。この反応混合物を真空下で減量してメタノールを除去した後、水で希釈し、ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥させ、濾過し、真空下で減量した後、エーテル、次いでＥｔＯＡｃ／エーテル［１：９］でトリチュレートし、Ｓ−（−）−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３９ｇ）を得た。(LC/MS (酸性法): Rt 1.69, [M+H]+ 226)
【０６１４】
８Ｇ．Ｓ−（−）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
【化７６】
2008505167.tif 000085
【０６１５】
ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させたＳ−（−）−４−［（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８６ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）、４，５−ジアミノ−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラダジン−３−オン塩酸塩（１１８ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌの混合物を８０℃で４時間加熱した後、周囲温度で一晩置き、真空下で減量した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸溶液とで分液し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で減量した。この粗アミド中間体（０．１１７ｇ）(LC/MS (酸性法): Rt 2.04, [M+H]+ 448)をＡｃＯＨ（３ｍｌ）に溶解させた後、ＣＥＭディスカバーマイクロウェーブにて１６０℃（１５０Ｗ）で３０分加熱した。この反応混合物を真空下で減量し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した後、メタノールでトリチュレートし、Ｓ−（−）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド（９ｍｇ）を得た。LC/MS (塩基性法): Rt 1.86, [M+H]+ 429)
【０６１６】
生物活性
実施例９
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物を、次のプロトコールを用いてキナーゼ阻害活性について試験した。
【０６１７】
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡ(Brown et al, Nat. Cell Biol., 1, pp438-443, 1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002)を、２．５倍濃度のアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、６２．５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、１２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１２．５ｍＭ  ＡＴＰ、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、０．２５ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン）で１２５ｐＭに希釈し、１０μｌを、１０μｌのヒストン基質混合物（６０μｌのウシヒストンＨ１（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５ｍｇ／ｍｌ）、９４０μｌのＨ２Ｏ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ）と混合し、９６ウェルプレートに、ＤＭＳＯ中種々の希釈率（２．５％まで）の試験化合物５μｌとともに９６ウェルプレートに添加する。反応を２〜４時間行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、５μｌ）により停止させる。
【０６１８】
ヒストンＨ１に組み込まれていないγ３３Ｐ−ＡＴＰを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化ヒストンＨ１から分離する。ＭＡＰＨプレートのウェルを、０．５％オルトリン酸で湿らせた後、反応物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空濾過装置でウェルから濾過する。濾過後、残留物を、２００μｌの０．５％オルトリン酸で２回洗浄する。フィルターが乾燥したところで、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチラント２０μｌを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで３０秒間カウントする。
【０６１９】
ＣＤＫ２活性の阻害率（％）を算出し、プロットして、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０６２０】
実施例１０
活性化ＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
【０６２１】
ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイは、ＣＤＫ１／サイクリンＢ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用い、この酵素を６．２５ｎＭに希釈すること以外は上記ＣＤＫ２／サイクリンＡと同じである。
【０６２２】
実施例１、４、６および７の化合物の、ＣＤＫ１および２活性に対するＩＣ５０値は１μＭ未満である。
【０６２３】
実施例１１
オーロラキナーゼ阻害活性アッセイ
オーロラＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．００、２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、１．２５％グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２５％β−メルカプトエタノール、３７．５ｍＭ  ＡＴＰで１０ｎＭに希釈し、１０μｌを基質混合物１０μｌと混合する。この基質混合物は、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰを含む水１ｍｌ中、５００μＭのＫｅｍｐｔｉｄｅペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ，  Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）である。酵素と基質を、ＤＭＳＯ中種々の希釈率（２．５％まで）の試験化合物５μｌとともに９６ウェルプレートに添加する。反応を３０分間行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、５μｌ）により停止させる。濾過手順は上記の活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイの場合と同様である。
【０６２４】
実施例１〜６および８の化合物のオーロラＡキナーゼに対するＩＣ５０値は１０μＭ未満である。
【０６２５】
実施例１２
ＧＳＫ３−Ｂキナーゼ阻害活性アッセイ
ＧＳＫ３−β（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．００、２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、１．２５％グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２５％β−メルカプトエタノール、３７．５ｍＭ  ＡＴＰで７．５ｎＭに希釈し、１０μｌを基質混合物１０μｌと混合する。ＧＳＫ３−βの基質混合物は、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰを含む水１ｍｌ中、１２．５μＭのホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド−２（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）である。酵素と基質を、ＤＭＳＯ中種々の希釈率（２．５％まで）の試験化合物５μｌとともに９６ウェルプレートに添加する。反応を３時間（ＧＳＫ３−β）行った後、過剰量のオルトリン酸（２％、５μｌ）により停止させる。濾過手順は上記の活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイの場合と同様である。
【０６２６】
実施例１３
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を、いくつかの細胞系統において細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより判定した。細胞増殖の阻害は、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイ(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)を用いて測定した。この方法は、生存細胞がレサズリンをその蛍光産物レソルフィンへと還元する能力に基づくものである。各増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートで平板培養し、１６時間回復させた後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。インキュベーション期間が終了したところで、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、さらに６時間インキュベートした後、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍで蛍光産物を測定する。非増殖細胞のアッセイの場合には、細胞を９６時間密集状態で維持した後、さらに７２時間、阻害化合物を添加する。上記のようにＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイにより生存細胞の数を判定する。細胞系統は総てＥＣＡＣＣ(European Collection of cell Cultures)から入手することができる。
【０６２７】
上記で示すプロトコールに従い、本発明の化合物はＨＣＴ−１１６細胞系統で細胞増殖を阻害することが分かった。
【０６２８】
実施例１４
医薬処方物
（ｉ）錠剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０６２９】
（ii）カプセル剤
カプセル剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬カプセルに充填することにより製造される。
【０６３０】
実施例１５
抗真菌活性の測定
式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性を、以下のプロトコールを用いて測定する。
【０６３１】
化合物を、カンジダ・パラプシローシス(Candida parpsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)−ＡＴＣＣ３６０８２およびクリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)を含む真菌パネルに対して試験する。試験生物は、４℃、Ｓａｂｏｕｒａｈｄ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ａｇａｒの傾斜培地で維持する。０．０５Ｍモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）を含むアミノ酸(Difco, Detroit, Mich.)ｐＨ７．０を含有する酵母−窒素基本ブロス（ＹＮＢ）中、回転ドラムにて、２７℃で一晩、酵母を増殖させることにより、各生物の単一体懸濁液を調製する。次に、この懸濁液を遠心分離し、０．８５％ＮａＣｌで２回洗浄した後、洗浄した細胞懸濁液を４秒間超音波処理する(Branson Sonifier, model 350, Danbury, Conn.)。単一体出芽胞子を血球計算器でカウントし、０．８５％ＮａＣｌで所望の濃度に調整する。
【０６３２】
試験化合物の活性は、ブロス微量希釈法の改良法を用いて測定する。試験化合物をＤＭＳＯに希釈して１．０ｍｇ／ｍｌ比とした後、ＭＯＰＳを含むＹＮＢブロス（ｐＨ７．０）で６４μｇ／ｍｌに希釈し（対照としてフルコナゾールを使用）、各化合物の使用液を調製する。９６ウェルプレートを用い、ウェル１およびウェル３〜１２はＹＮＢブロスを用いて調製し、化合物溶液の１０倍希釈液をウェル２〜１１（濃度範囲は６４〜０．１２５μｇ／ｍｌ）に調製する。ウェル１は、無菌対照および分光光度アッセイのブランクとして用いる。ウェル１２は増殖対照として用いる。このマイクロタイタープレートのウェル２〜１１に各々１０μｌを接種する（最終接種量は、生物１０４／ｍｌである）。接種したプレートを、３５℃で４８時間インキュベートする。ＩＣ５０値は、プレートをボルテックスミキサー(Vorte-Genie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.)で２分間攪拌した後、４２０ｎｍで吸光度を測定することにより(Automatic Microplate Reader, DuPont Instruments, Wilmington, Del.) 、分光光度法で測定する。ＩＣ５０終点は、対照ウェルと比較して増殖の約５０％（またはそれ以上）の減少を示す最低薬剤濃度として定義される。濁度アッセイによれば、これは、ウェルにおける濁度が対照の５０％未満となる最低薬剤濃度（ＩＣ５０）として定義される。最小細胞溶解濃度（ＭＣＣ）は、９６ウェルプレートの総てのウェルをＳａｂｏｕｒａｈｄ Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ａｇａｒ（ＳＤＡ）プレートで継代培養し、３５℃で１〜２日間インキュベートした後、生存率を確認することにより測定する。
【０６３３】
実施例１７
in vivo完全植物体真菌感染防除の生物学的評価のプロトコール
式（Ｉ）の化合物をアセトンに溶解させ、順次連続アセトン希釈して一連の所望の濃度を得た。病原体に応じて、９倍量の０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（商標）水溶液または０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標）を添加することにより最終処理量を得る。
【０６３４】
次に、これらの組成物を使用して、以下のプロトコールを用い、トマト胴枯れ病（ファイトフィソラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans)）に対する本発明の化合物の活性を試験する。トマト（品種Ｒｕｔｇｅｒｓ）を、種子から、ソイルレスピート系の用土混合物で、苗が１０〜２０ｃｍの高さになるまで生育させる。次に、これらの植物に、試験化合物を１００ｐｐｍの割合で噴霧する。２４時間後、試験植物にファイトフィソラ・インフェスタンスの水性胞子嚢懸濁液を噴霧して接種し、デューチャンバー内で一晩保持する。次に、これらの植物を温室に移し、未処理対照植物に病害が発生するまで維持する。
【０６３５】
また、同様のプロトコールを使用して、コムギ赤さび病(Puccinia)、コムギうどんこ病(Ervsiphe vraminis)、コムギ（品種Ｍｏｎｏｎ）、コムギ葉枯病(Septoria tritici)およびコムギふ枯病(Leptosphaeria nodorum)の防除における本発明の化合物の活性を試験する。
【０６３６】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施態様に対して、本発明の原理から逸脱することなく、数多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2008505167.tif 000099
2008505167.tif 000100
2008505167.tif 000101
2008505167.tif 000102