(57)【要約】  本発明はジアルコキシアルキルホスフィン酸アルキルの新規な製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2008512451.tif 000005
（式中、R1、R2 およびR3 はそれぞれ独立してメチルまたはエチルを表し、そしてR4 は水素またはメチルを表す）
のジアルコキシアルキルホスフィン酸アルキルの製造方法であって、次亜リン酸塩を式（II）：
【化２】
2008512451.tif 000006
（式中、R1、R2、R3 およびR4 は上記のとおりである）
の化合物と、溶媒および酸の存在下で反応させる、上記方法。
【請求項２】
次亜リン酸塩が、次亜リン酸アンモニウム、次亜リン酸ナトリウムおよび次亜リン酸カリウムから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（II）の化合物が、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、トリメチルオルトアセテートおよびトリエチルオルトアセテートから選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
酸が、メタンスルホン酸、硫酸、三フッ化ホウ素エテラートおよびトリフルオロメタンスルホン酸から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
酸が5%未満の水を含有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
酸が2%未満の水を含有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
溶媒がトルエンまたはトルエンとエタノールの混合物から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
方法が0℃から20℃の温度で行われる、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
方法が1から20時間の間に行われる、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
R1 がエチル、R2 がエチルおよびR3 がエチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
R4 がエチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジアルコキシアルキルホスフィン酸アルキルの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルの製造はGallagher, M. J. Honegger, H. Aust. J. Chem. 1980, 33, 287-294に記載されている（下記参照）。ホスフィン酸は市販の水溶液（50質量％）を蒸留させて得た。
【０００３】
EP 307362 A2は水性ホスフィン酸からのアリファチルホスフィン酸誘導体の製造を記載している。
【０００４】
次亜リン酸塩のエステル化方法はDeprele, S. Montchamp, J.-L. J. Organomet. Chem. 2002, 643-644. 154-165において発表されており、概略を以下に示す：
【化１】
2008512451.tif 000002
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、大規模な製造により適した、ジアルコキシアルキルホスフィン酸アルキル（alkyl dialkoxyalkylphosphinate）の製造方法を開発することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（I）：
【化２】
2008512451.tif 000003
（式中、R1、R2 およびR3 はそれぞれ独立してメチルまたはエチルを表し；そしてR4 は水素またはメチルを表す）
のジアルコキシアルキルホスフィン酸アルキルの製造のための新規な方法に関し、この方法において、次亜リン酸塩（hypophosphite salt）を式（II）：
【化３】
2008512451.tif 000004
（式中、R1、R2、R3 およびR4 は上で定義したとおりである）
の化合物と、溶媒および酸の存在下で反応させる。
【０００７】
本発明の方法は、とりわけ（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチル（ethyl(diethoxy
methyl)phosphinate）の合成のために使用できる。この方法を用いることで、混ぜ物を含まない（neat）ホスフィン酸の危険な操作を避けることができる。さらに、副生成物の量が制御できる。
【０００８】
製造方法
本発明の一実施態様において、式（II）の化合物を、攪拌した次亜リン酸塩および適切な溶媒、例えばトルエン−エタノール（20：1）のスラリーへと加える。混合物を注意深く不活性化し、そして制御した速度で酸を加える。スラリーを0℃から20℃で1から20時間の間または中間体のアルキルエステルの大部分が消費されるまで、攪拌する。混合物を、水性炭酸水素ナトリウムの添加によりクエンチし、そして有機層を濃縮する。
【０００９】
本発明の一実施態様において、次亜リン酸塩は、次亜リン酸アンモニウム、次亜リン酸ナトリウムおよび次亜リン酸カリウムから選択される。
【００１０】
本発明の一実施態様において、式（II）の化合物は、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、トリメチルオルトアセテートおよびトリエチルオルトアセテートから選択される。
【００１１】
本発明の一実施態様において、反応で使用される酸は、メタンスルホン酸、硫酸、三フッ化ホウ素エテラートおよびトリフルオロメタンスルホン酸から選択される。さらなる本発明の一実施態様において、酸は本質的に水を含まない。一実施態様において、酸は10％までの水、5％までの水または2％までの水を含有する。
【００１２】
一実施態様において、本発明の方法で使用される溶媒は、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（THF）、塩化メチレン、ベンゼン、またはトルエンとエタノールの混合物である。
【実施例】
【００１３】
メタンスルホン酸を用いる（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルの合成
トリエチルオルトホルメート（42.1 mL, 253 mmol, 2.1 eq）を、微砕した次亜リン酸アンモニウム（10 g, 120 mmol, 1.0 eq）、トルエン（50 mL）およびエタノール（3.5 mL）の冷（0℃）混合物に、窒素環境下で添加した。スラリーを不活性化しそして約0℃まで冷却した。メタンスルホン酸（8.4 mL, 127 mmol, 1.05 eq）を、4分間（Tiを10℃未満に維持した）で加えた（発熱的）。スラリーを0℃で攪拌し、そして1時間後のGC−分析でエチルエステルから所望の生成物への93%の変換が示された。2時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（37 mL）でクエンチした。相分離の後、有機層を40℃で減圧下、〜50%のトルエンを含有する無色液体まで濃縮した（28.0 g、GC-純度 95%、アッセイ 51.2%）。（（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルの量：14.3 g、73.1 mmol、収率 〜61%）。
13C-NMR (CD3CN): δ 14.2 (2 x CH3), 15.4 (CH3), 62.4+62.5 (CH2O), 64.5+64.6 (CH2O), 64.9+65.0 (CH2O) および 99.1+100.5 (CHO2)。 31P-NMR: δ 26.8 (ddd)。
【００１４】
２Lスケールでのメタンスルホン酸を用いる（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルの合成
トリエチルオルトホルメート（632 mL, 3.80 mol, 2.1 eq）を、次亜リン酸アンモニウム（150 g, 1.81 mol, 1.0 eq）、トルエン（750 mL）およびエタノール（75 mL）の冷（0℃）混合物に、窒素環境下で添加した。スラリーを不活性化しそして約0℃まで冷却した。メタンスルホン酸（126 mL, 1.90 mol, 1.05 eq）を、8分間（Ti を10℃未満に維持した）で加えた（発熱的）。スラリーを0℃で攪拌し、そして1時間後のGC−分析でエチルエステルから所望の生成物への90%の変換が示された。1.5時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（600 mL）でクエンチした。相分離の後、有機層を40℃で減圧下、〜65%のトルエンを含有する無色液体まで濃縮した（579 g、GC-純度 88%、アッセイ 34.4%）。（（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルの量：199.2 g、1.02 mol、収率 〜56%）。
【００１５】
500 Lスケールでのメタンスルホン酸を用いる（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルの合成
トリエチルオルトホルメート（133.6 kg, 901.4 mol, 2.1 eq）を、激しく攪拌した次亜リン酸アンモニウム（35.6 kg, 429.2 mol, 1.0 eq）、トルエン（107 L）およびエタノール（11 L）の冷（0℃）混合物に、窒素環境下で添加した。約0℃まで冷却する間にスラリーを注意深く不活性化した。次にスラリーを、酸化した副生成物の量を減らすために、連続的に窒素でパージした。メタンスルホン酸（43.3 kg, 450.7 mol, 1.05 eq）を、30分間の間に（Ti を10℃未満に維持した）加えた（発熱的）。スラリーを0℃で攪拌し、そして2.5時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム（14.4 kg, 171.7 mol, 0.4 eq）と水（128 L）の混合物を制御して添加する（Ti≦10℃）ことでクエンチした。添加する容器は水（14 L）で洗浄し、そして反応混合物を10分間激しく攪拌した。相分離の後、有機層を40℃で減圧下、〜1/3の体積まで濃縮した（82 L、0.991 kg/L、 81.3 kg、GC-純度 89.6 %、アッセイ 61 %）。（（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルの量：49.6 kg、252.7 mol、収率 58.9 %）。
【００１６】
硫酸を用いる（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルの合成
濃硫酸（1.65 mL, 29.7 mmol, 0.5 eq）を、次亜リン酸アンモニウム（5 g, 60.2 mmol, 1 eq）、トルエン（45 mL）およびエタノール（5 mL）の混合物に、周囲温度で添加した。2時間後、トリエチルオルトホルメート（26.0 mL, 156.3 mmol, 2.6 eq）を添加し、スラリーを終夜攪拌した。GC−分析で中間体のエチルエステルから所望の生成物へのほぼ完全な変換が示された。次に、反応混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムとブラインの1:1混合物（50 mL）でクエンチした。相を分離しそして有機層を、最初に飽和水性炭酸水素ナトリウムとブラインの1:1混合物（50 mL）で、続いてブラインのみ（25 mL）で2回洗浄した。有機層を次に乾燥し（Na2SO4）、そして減圧下で濃縮した。（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルは無色の油状物として分離された（5.7 g、GC-純度 〜93%、収率 〜44%）。
【００１７】
三フッ化ホウ素エテラートを用いる（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルの合成
三フッ化ホウ素エテラート（3.47 mL, 13.3 mmol, 1.1 eq）を3分間で、次亜リン酸アンモニウム（1 g, 12.0 mmol, 1 eq）、トルエン（8 mL）、エタノール（2 mL）およびトリエチルオルトホルメート（5.2 mL, 25.2 mmol, 2.1 eq）の混合物に添加した。反応物を周囲温度で攪拌し、そして4時間後、GC−分析で所望の生成物への良好な変換が示された。
【００１８】
トリフルオロメタンスルホン酸を用いる（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチルの合成
トリフルオロメタンスルホン酸（1.2 mL, 13.6 mmol, 1.1 eq）を3分間で、次亜リン酸アンモニウム（1 g, 12.0 mmol, 1 eq）、トルエン（10 mL）およびトリエチルオルトホルメート（4.2 mL, 31.3 mmol, 2.6 eq）の冷（0℃）混合物に添加した。反応物を周囲温度で攪拌し、そして2時間後、GC−分析で所望の生成物への良好な変換が示された。生成物は分離しなかった。
【００１９】
メタンスルホン酸を用いる（ジエトキシエチル）ホスフィン酸エチルの合成
トリエチルオルトアセテート（4.6 mL, 25.1 mmol, 2.1 eq）を、次亜リン酸アンモニウム（1 g, 12.0 mmol, 1.0 eq）およびトルエン（5 mL）の冷（0℃）混合物に添加した。スラリーを〜0℃まで冷却しそして不活性化した。メタンスルホン酸（0.84 mL, 12.7 mmol, 1.05 eq）を、4分間の間に（Ti を10℃未満に維持した）加えた（発熱的）。反応物を0℃で攪拌し、そして1時間後のGC−分析で所望の生成物への〜40%の変換が示された。3時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（3.6 mL）の添加でクエンチした。相分離の後、有機層を無色油状物まで濃縮した（1.1 g、GC-純度 〜81%、収率 〜35%）。
13C-NMR (CD3CN): δ 14.4 (2 x CH3), 15.4 (CH3), 18.0 (CH3), 57.0+57.1 (CH2O), 57.4+57.5 (CH2O), 62.5+62.6 (CH2O)および98.9+100.4 (CHO2)。31P-NMR: δ 30.0 (dm)。
【００２０】
メタンスルホン酸を用いる（ジメトキシエチル）ホスフィン酸メチルの合成
トリメチルオルトアセテート（3.2 mL, 25.1 mmol, 2.1 eq）を、次亜リン酸アンモニウム（1 g, 12.0 mmol, 1.0 eq）およびトルエン（5 mL）の冷（0℃）混合物に添加した。スラリーを〜0℃まで冷却し、そして不活性化した。メタンスルホン酸（0.84 mL, 12.7 mmol, 1.05 eq）を、4分間の間に（Ti を10℃未満に維持した）加えた（発熱的）。反応物を0℃で攪拌し、そして1時間後のGC−分析で所望の生成物への〜50%の変換がみられた。3時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（3.6 mL）の添加でクエンチした。相分離の後、有機層を無色油状物まで濃縮した（0.21 g、GC-純度 〜92%、収率 〜10%）。
13C-NMR (CD3CN): δ 17.0+17.1 (CH3), 48.8+48.9 (CH3O), 49.2+49.3 (CH3O), 52.5+52.6 (CH3O)および99.2+100.7 (CHO2)。31P-NMR: δ 32.4 (dm)。
【００２１】
メタンスルホン酸を用いる（ジメトキシメチル）ホスフィン酸メチルの合成
トリメチルオルトホルメート（2.8 mL, 25.6 mmol, 2.1 eq）を、次亜リン酸アンモニウム（1 g, 12.0 mmol, 1.0 eq）およびトルエン（5 mL）の冷（0℃）混合物に添加した。スラリーを〜0℃まで冷却し、そして不活性化した。メタンスルホン酸（0.84 mL, 12.7 mmol, 1.05 eq）を、4分間の間に（Ti を10℃未満に維持した）加えた（発熱的）。反応物を0℃で攪拌し、そして1時間後のGC−分析で所望の生成物への〜84%の変換が示された。3時間後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（3.6 mL）の添加でクエンチした。相分離の後、有機層を無色油状物まで濃縮した（0.21 g、GC-純度 〜78%、収率 〜7%）。
13C-NMR (CD3CN): δ 48.4 (CH3O), 56.3 (CH3O), 56.4 (CH3O) および101.4+102.9 (CHO2). 31P-NMR: δ 31.6 (dm)。
【国際調査報告】
2008512451.tif 000007
2008512451.tif 000008
2008512451.tif 000009