(57)【要約】本発明は、局所適用に適当なヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、好ましくは、［２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシメチル］−ホスホン酸（テノホビル、ＰＭＰＡ）、またはそれらの生理学的な機能誘導体の処方、およびＨＩＶ感染を予防する際のそれらの使用に関する。本発明は、一般に、性行為を介したＨＩＶの伝染を予防するかおよび／またはそのリスクを低下させる組成物および方法に関する。本発明は、主に、異性間の性行為（すなわち、男性／女性の膣性交）に向けられているものの、本発明の組成物はまた、肛門性交（男性／女性または男性／男性）を行っている人にも使用できる；肛門性交向けの本発明の組成物は、好ましくは、直腸内での通常のｐＨ値に対して緩衝化性能を調節するように、また、その処方の潤滑性を変えることにより、改良される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
感染した動物におけるＨＩＶ感染の症状または影響を予防する方法であって、該動物に、薬学的に受容可能なビヒクルと組み合わせてＮＲＴＩの有効量を含有する局所処方の予防有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記ＮＲＴＩが、［２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル（テノホビル）またはそれらの生理学的な機能誘導体を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記処方が、約０．２〜約２重量パーセントのテノホビルを含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＮＲＴＩが、テノホビルの生理学的な機能誘導体を含有し、該誘導体が、以下の構造を有する、請求項１に記載の方法：
【化１】
2008505902.tif 000004
ここで、Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールアルキル、アシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒおよびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２Ｏ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、またはＣＨ２ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲおよびＮＲ２から選択され、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；そして
Ｒ６およびＲ７は、別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、
方法。
【請求項５】
ＮＲＴＩと、局所適用に適当な薬学的に受容可能な媒体とを含有する、医薬処方。
【請求項６】
［２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシメチル］−ホスホン酸ジイソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル（テノホビル）またはそれらの生理学的な機能誘導体と、局所適用に適当な薬学的に受容可能な媒体とを含有する、医薬処方。
【請求項７】
前記ＮＲＴＩが、テノホビルの生理学的な機能誘導体を含有し、該誘導体が、以下の構造を有する、請求項５に記載の処方：
【化２】
2008505902.tif 000005
ここで、Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールアルキル、アシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒおよびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２Ｏ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、またはＣＨ２ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲおよびＮＲ２から選択され、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；そして
Ｒ６およびＲ７は、別個に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、
処方。
【請求項８】
請求項５〜７に記載のゲル処方。
【請求項９】
請求項５〜７に記載のクリーム処方。
【請求項１０】
請求項５〜７に記載の発泡体処方。
【請求項１１】
請求項５〜７に記載の座薬処方。
【請求項１２】
請求項５〜７に記載の処方で被覆されたコンドーム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、抗菌活性、さらに特定すると、抗−ＨＩＶ特性を有する化合物の処方に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および関連した疾患は、全世界における重大な公衆衛生上の問題である。ＨＩＶ／ＡＩＤＳの問題への１つのアプローチは、ＨＩＶの伝染リスクを減らし、それにより、新たに感染する患者数を減らすことにある。処置法または治療法が利用可能となっても、最初の段階での感染の予防は、防御の最前線として残りそうである。医学的、生理学的および経済的な理由のために、ＡＩＤＳに罹った患者を治療するよりもむしろ、初期感染を予防する方が好ましい。
【０００３】
性感染症（ＳＴＤｓ）、それらの伝染様式、およびいわゆる「セーフセックス」技術に関する教育は、性行為によるＳＴＤの伝染のリスクを低くするのに、ある程度有望である。血液供給のスクリーニングは、輸血および関連した医療行為を介したＳＴＤを引き起こす生物体の伝染のリスクを低下させるのに役立っている。それらの既知の手段がＳＴＤの予防に有効性があったとしても、現在のセーフセックス技術は、多くの理由（例えば、不注意、知識の欠如、正しくない技術、文化的障壁、意図しないまたは自発的な性行為など）の理由のために、常に使用されている訳ではなく、常に正しく使用されている訳でもない。さらに、セーフセックス技術は、（禁欲する以外に）、たとえ使用されても、常に有効である訳ではない。
【０００４】
種々の市販の膣用クリームおよび軟膏が現在入手可能である。ノノキシノール−９、オクトキシノール−９、および塩化ベンザルコニウムは、一般に、座薬、インサート、クリーム、薄膜、発泡体およびゲルとして、利用可能である。このような市販品の例には、例えば、Ｋ−Ｙ  Ｐｌｕｓ（商標）（２．２パーセントのノノキシノール−９；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｒａｒｉｔａｎ，Ｎ．Ｊ．）；Ｅｎｃａｒｅ（商標）（３パーセントのノノキシノール−９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ，ＦＩａ．）；Ｇｙｎｏｌ  ＩＩ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｒａｒｉｔａｎ，Ｎ．Ｊ．）；Ｏｒｔｈｏ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔｒｏｌ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｒａｒｉｔａｎ，Ｎ．Ｊ．）；Ｓｅｍｉｃｉｄ（Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ  Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）；およびＡｄｖａｎｔａｇｅ−Ｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｖｅｎｔｕｒａ，ＦＩａ．）が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ＨＩＶに対して全体的な有効な処方はない。従って、性行為中におけるＨＩＶ伝染および／または感染のリスクを低下させる改良組成物および方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、好ましくは、［２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−１−メチル−エトキシメチル］−ホスホン酸（テノホビル、ＰＭＰＡ）、またはそれらの生理学的な機能誘導体（これは、局所（例えば、膣、直腸など）適用に適当である）およびＨＩＶ感染を予防する際のそれらの使用に関する。
【０００７】
本発明は、一般に、性行為を介したＨＩＶの伝染を予防するかおよび／またはそのリスクを低下させる組成物および方法に関する。本発明は、主に、異性間の性行為（すなわち、男性／女性の膣性交）に向けられているものの、本発明の組成物はまた、肛門性交（男性／女性または男性／男性）を行っている人にも使用できる；肛門性交向けの本発明の組成物は、好ましくは、直腸内での通常のｐＨ値に対して緩衝化性能を調節するように、また、その処方の潤滑性を変えることにより、改良される。
【０００８】
異性間の膣性交には、この組成物は、性交前に膣に挿入され得る。肛門性交（異性間または同性間の性行為）には、この組成物は、性交前に、直腸に挿入され得る。膣性交または肛門性交のいずれかには、この組成物は、潤滑剤としても作用し得る。さらに保護を加えるために、この組成物は、性交または他の性的行為の前に適用すること、および、もし適当なら、コンドームを使用することが好ましい。さらなる保護のためには、この組成物は、性行為が完了した後、できるだけ早く再適用され得る。
【０００９】
もし望ましいなら、この組成物には、組成物の安全性または効力を妨害しない限り、香料、香水、芳香剤および着色剤が混ぜ合わせられ得る。実際、本発明の組成物にこのような香料、香水、芳香剤および着色剤を混ぜ合わせると、この組成物が性行為中に使用される可能性が高まり得る。
【００１０】
本発明の方法の１つの有利な点には、異性間、両性間および同性間による広範囲の性行為（膣性交または肛門性交）中における保護に使用できることがある。ＨＩＶの伝染を減らす本発明の方法の別の有利な点は、この方法が、挿入される側の人によって、最も容易に実行および／または使用され得ることにある。それゆえ、女性は、使用方法について相手が知っていても知らなくても、自分自身（および相手）を守るために、本発明の方法を使用し得る。さらに、相手は、ＡＩＤに罹っていないという主張に頼ったり自分を守るためにコンドームを使用することの同意を得る必要はない。性行為を行っている人のいずれかまたは両者（特に、女性）は、本発明の方法の使用を開始し実行できる。好ましくは、この方法は、性行為の前、最も好ましくは、性行為の前および後に、使用される。さらに、本発明の組成物は、細菌による膣疾患の予防および／または治療にも有用であるという利点が加わる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（代表的な実施態様の詳細な説明）
さて、本発明の特定の実施態様を詳細に言及するが、それらの例は、添付の図面で説明されている。本発明は、列挙した請求の実施態様に関連して記述されているものの、それらは、本発明をこれらの実施態様に限定するとは解釈されないことが分かる。逆に、本発明は、全ての代替物、改良および均等物を含むと解釈され、これらは、請求の範囲で規定した本発明の範囲内に含まれ得る。
【００１２】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の用語および語句は、以下の意味を有すると解釈される：
「生理学的な機能誘導体」との用語は、所定のＮＲＴＩと同じまたはほぼ同じ生理学的機能を有する薬学的に活性な化合物を意味する。本明細書中で使用する「生理学的な機能誘導体」との用語には、以下のいずれかが挙げられる：生理学的に受容可能な塩、エーテル、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー、あるいは立体異性的に富んだまたはラセミ混合物を含めて）、およびレシピエントに投与するとこのような化合物あるいはそれらの抗菌活性代謝物または残渣を（直接的または間接的に）提供できる任意の他の化合物。
【００１３】
「バイオアベイラビリティー」とは、薬学的に活性な薬剤を身体に導入した後、その薬剤が標的組織に利用可能となる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーを高めると、所定用量以上に対して、この薬学的に活性な薬剤の多くが標的組織部位に利用可能となるので、患者のより効率的かつ効果的な治療ができるようになる。
【００１４】
本発明の組み合わせの化合物は、「活性成分」または「薬学的に活性な薬剤」と呼ばれ得る。
【００１５】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応および／または代謝化学反応の結果として、薬剤物質（すなわち、活性成分）を生じる任意の化合物を意味する。
【００１６】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。「プロドラッグ」は、それゆえ、治療的に活性な化合物の共有結合的に変性された類似物である。
【００１７】
「アルキル」とは、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で直鎖、分枝または環状の炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキル基は、１個〜１８個の飽和および／または不飽和炭素（例えば、ノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子）からなる。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、エチレン、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ）、シクロプロピル（−Ｃ３Ｈ５）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、シクロペンチル（−Ｃ５Ｈ９）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、シクロヘキシル（−Ｃ６Ｈ１１）、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、および３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
【００２０】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分である。
【００２１】
「ヘテロアリール」および「複素環」とは、１個またはそれ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、（炭素と対照的に）窒素、酸素およびイオウ）である環系を意味する。複素環は、以下で記載されている：Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．，Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻。複素環の例には、ピロール、インドール、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−イミダゾール、４−イミダゾール、３−ピラゾール、４−ピラゾール、ピリダジン、ピロリジン、ピラジン、プリン、シンノリン、フタラジン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｅ）、キナゾリン、キノキサリン、３−（１，２，４−Ｎ）−トリアゾリル、５−（１，２，４−Ｎ）−トリアゾリル、５−テトラゾリル、４−（１−Ｏ，３−Ｎ）−オキサゾール、５−（１−Ｏ，３−Ｎ）−オキサゾール、４−（１−Ｓ，３−Ｎ）−チアゾール、５−（１−Ｓ，３−Ｎ）−チアゾール、２−ベンゾオキサゾール、２−ベンゾチアゾール、４−（１，２，３−Ｎ）−ベンゾトリアゾール、およびベンゾイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、立体異性体と呼ばれる化合物は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
【００２３】
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
【００２４】
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００２５】
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
【００２６】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
【００２７】
「ヌクレオシド」および「ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」または「ＮＲＴＩ」には、ＨＩＶ逆転写酵素の活性を阻害することにより抗−ＨＴＶ効果を示す化合物が挙げられる。例には、アバカビル（ＡＢＣ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ラミブジン（ラミブジン）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、テノフォビル（ＴＦＶ）、ジドブジン（ＡＺＴ）およびザルシタビン（ｄｄＣ）、ならびにそれらの生理学的な機能誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の処方では、１種またはそれ以上のＮＲＴＩが使用され得る。
【００２８】
「局所」処方には、経鼻、経口、直腸、経皮および膣投与に適当なものが挙げられる。
【００２９】
ＰＭＰＡまたはテノフォビル（米国特許第４，８０８，７１６号、第５，７３３，７８８号、第６，０５７，３０５号）は、以下の構造を有する：
【００３０】
【化３】
2008505902.tif 000002
ＰＭＰＡの化学名であるテノホビルには、以下が挙げられる：（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン；およびホスホン酸、［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］。そのＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ番号は、１４７１２７−２０−６である。
【００３１】
テノホビルジソプロキシルフマレート（ＤＦ）は、他の抗レトロウイルス薬と併用してＨＩＶ−１感染の治療に対して米国で認可されたヌクレオチド逆転写酵素阻害剤である。テノホビルジソプロキシルフマレートまたはＶｉｒｅａｄ（登録商標）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）は、テノホビルジソプロキシルのフマル酸塩であるＶｉｒｅａｄ（登録商標）は、以下のように命名され得る：２，４，６，８−テトラオキサ−５−ホスファノナンジオン酸（ｐｈｏｓｐｈａｎｏｎａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、５−［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］−、ビス（１−メチルエチル）エステル、５−オキシド、（２Ｅ）−２−ブタンジオエート（１：１）。そのＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ番号は、２０２１３８−５０−９である。
【００３２】
テノホビルの生理学的な機能誘導体には、化合物ＰＭＥＡおよびＰＭＰＡが挙げられる。ＰＭＥＡおよびＰＭＰＡは、以下の構造を有する：
【００３３】
【化４】
2008505902.tif 000003
ここで、ＰＭＥＡ（Ｒ３は、Ｈである）およびＰＭＰＡ（Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、またはＣＨ２ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）。Ｒ６およびＲ７は、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲまたはＮＲ２であり、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールアルキル、アシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９（例えば、ＰＯＭ）またはアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２Ｏ（＝Ｏ）ＯＲ９（例えば、ＰＯＣ）であり、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。例えば、Ｒ１およびＲ２は、ピバロイルオキシメトキシ、ＰＯＭ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３またはＰＯＣ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。また、例えば、テノホビルは、Ｒ３がＣＨ３であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨである構造を有する。ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ３２６１；米国特許第５，６６３，１５９号。
【００３４】
ＰＭＰＡは、鏡像異性的に富んだまたは精製された（単一立体異性体）であり得、この場合、炭素原子を持つＲ３は、ＲまたはＳ鏡像異性体であり得る。ＰＭＰＡは、ラセミ化合物、すなわち、ＲおよびＳ立体異性体の混合物であり得る。
【００３５】
本発明は、ＰＭＰＡの全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、および富んだ立体異性体、およびそれらの生理学的な機能誘導体を包含する。
【００３６】
本発明は、テノホビルの全てのプロドラッグを包含する。大多数の構造的に多様なプロドラッグは、ホスホン酸について記載されている（Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２−１４７（１９９７）。一般的な使用される種類のプロドラッグは、そのアシルオキシアルキルエステルであり、これは、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；または米国特許第４，８１６，５７０号、第４，９６８，７８８号、第５，６６３，１５９号および第５，７９２，７５６号）により、まず最初に、カルボン酸のプロドラッグ方法として使用され、次いで、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を横断してホスホン酸を送達し、そして経口バイオアベイラビリティーを高めるのに使用された。このアシルオキシアルキルエステル方法に近い変形であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステルもまた、本発明の組み合わせの化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。リン基のアリールエステル、特に、フェニルエステルは、経口バイオアベイラビリティーを高めることかぜ報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら  （１９９４）  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。このホスフェートに対してオルト位置にカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記載されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ、（１９９６）  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合では、そのオルトまたはパラ位置にある置換基は、この加水分解を加速し得る。ベンジル類似物は、アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールと共に、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用によって、このフェノール化合物を生成し得、これは、順に、そのベンジルＣ−Ｏ結合において開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド（ｍｅｔｈｉｄｅ）中間体を生成する。この種のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら  （１９９２）  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｌｄｎ  Ｔｒａｎｓ．１２３４５；Ｂｒｏｏｋら、ＷＯ  ９１／１９７２１で記載されている。ベンジルメチレンに結合されたカルボン酸エステル含有基を含有するさらに他のベンジルプロドラッグが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒら、ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であると報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのりチオール基は、アシル基でエステル化されているか、または他のチオール基と組み合わされてジスルフィドを形成するか、いずれかである。このジスルフィドを脱エステル化または還元すると、遊離チオ中間体が生成し、これは、引き続いて、リン酸またはエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら  （１９９６）  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状ホスホン酸エステルもまた、リン含有化���物のプロドラッグとして、記載されている。
【００３７】
本発明に従ったプロドラッグエステルは、別個に、以下の基から選択される：（１）テノホビルのモノ−、ジ−およびトリ−リン酸エステル、またはヒト被験体に投与すると（直接的または間接的に）該モノ−、ジ−またはトリ−リン酸エステルを提供できる任意の他の化合物（２）カルボン酸エステル（３）スルホン酸エステル（例えば、スルホン酸アルキル−またはアラルキル（例えば、メタンスルホニル）；（４）アミノ酸エステル（例えば、アラニン、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（５）ホスホネート；および（６）ホスホンアミデートエステル。エステル基（１）〜（６）は、以下で置換され得る；直鎖または分枝差Ｃ１〜Ｃ１８アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチルまたはｎ−ブチル）；Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）；アリールアルキル（例えば、ベンジル）；アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）；Ｃ５〜Ｃ２０アリール（例えば、フェニルであって、これは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている）；またはアミノ。このようなエステルに存在している代表的なアリール部分は、フェニルまたは置換フェニル基を含む。多くのホスフェートプロドラッグ部分は、米国特許第６３１２６６２号；Ｊｏｎｅｓら  （１９９５）  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２７：１−１７；Ｋｕｃｅｒａら  （１９９０）  ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏ  Ｖｉｒｕｓｅｓ  ６：４９１−５０１；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉら  （１９９１）  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１４０８−１４；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒら  （１９９２）  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３６：２０２５−２９；Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら  （１９９０）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：６１１１２７；およびＳｉｄｄｉｑｕｉら  （１９９９）  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：４１２２−２８で記載されている。
【００３８】
薬学的に受容可能なプロドラッグとは、酵素作用により、または一般的な酸または塩基の加溶媒分解により、いずれかにより、ホストにおいて代謝（例えば、加水分解または酸化）されて、活性成分を形成する化合物を意味する。本発明の組み合わせの活性成分のプロドラッグの典型的な例は、その活性化合物の官能部分において、生物学的に不安定な保護基を有する。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、エステル化、脱エステル化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、ホスホリル化、脱ホスホリル化、またはプロドラッグで化学結合を形成または切断することに関与している他の官能基変化または変換が受けることができる化合物が挙げられる。
【００３９】
上記化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。テノホビルおよびその生理学的に受容可能な塩の例には、適当な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、別個に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。
【００４０】
治療用途には、本発明の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【００４１】
処方物には、経鼻、経口、直腸、経皮および膣内投与に適当なものが挙げられる。
【００４２】
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターを含有する）を用いて、座薬として提供され得る。膣内投与に適切な処方物には、また、錠剤、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【００４３】
直腸投与に適当な医薬処方物（ここで、その担体は、固体である）は、最も好ましくは、単位用量の座薬として、提供される。適当な担体には、ココアバター、および当該技術分野で一般的に使用される他の物質が挙げられる。これらの座薬は、好都合には、その活性成分と軟化または融解された担体とを混合することにより、続いて、冷却し、そして鋳型で形作ることにより、形成され得る。
【００４４】
本発明の状況では、局所適用との用語は、被験体だけでなく体腔への適用を含むことが理解できるはずである。それゆえ、好ましい実施態様では、このＮＲＴＩは、体腔（例えば、肛門、口または膣）に適用される。それゆえ、本発明の方法は、膣性交の結果としてのＨＩＶ感染を予防するために、膣への局所適用を含み得る。典型的には、この局所適用は、膣性交の開始前、適当には、膣性交の開始の０〜６０分前、好ましくは、０〜５分前に、実行される。
【００４５】
このＮＲＴＩは、エアロゾル、発泡体、ゼリー、クリーム、座薬、錠剤、タンポンなどを含む多数の形態で、膣に適用され得る。膣に適用するのに適当な化合物は、米国特許第２，１４９，２４０号、第２，３３０，８４６号、第２，４３６，１８４号、第２，４６７，８８４号、第２，５４１，１０３号、第２，６２３，８３９号、第２，６２３，８４１号、第３，０６２，７１５号、第３，０６７，７４３号、第３，１０８，０４３号、第３，１７４，９００号、第３，２４４，５８９号、第４，０９３，７３０号、第４，１８７，２８６号、第４，２８３，３２５号、第４，３２１，２７７号、第４，３６８，１８６号、第４，３７１，５１８号、第４，３８９，３３０号、第４，４１５，５８５号および第４，５５１，１４８号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されており、本発明の方法は、このような組成物の形態で、このＮＲＴＩを膣に適用することにより、実行され得る。このＮＲＴＩを含有する組成物は、任意の好都合な方法で、膣に適用され得る。この組成物を膣に適用する適当な装置は、米国特許第３，８２６，８２８号、第４，１０８，３０９号、第４，３６０，０１３号および第４，５８９，８８０号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【００４６】
別の実施態様では、本発明は、このＮＲＴＩの肛門への局所適用を包含する。肛門に投与された組成物は、適当には、発泡体、クリーム、ゼリーなど（例えば、膣適用に関して上記のもの）である。肛門適用の場合、この組成物を肛門全体にわたって実質的に均等に分布させる塗布器を使用することが好まれ得る。例えば、適当な塗布器は、例えば、長さが５〜２５ｃｍ、好ましくは、５〜１０ｃｍであり、その長さに沿って規則的に分布させた穴を有する。
【００４７】
別の実施態様では、本発明は、このＮＲＴＩを経口的に適用することにより、実行され得る。経口適用は、適当には、うがい薬または咽頭洗浄剤の形態の組成物を適用することにより、実行される。経口適用は、歯科処置中の感染を予防するのに、特に好ましい。適当には、この組成物は、歯科処置を開始する直前、およびその処置の初めから終わりまで定期的に、適用される。
【００４８】
本発明はまた、ＨＩＶ感染の蔓延を予防するのに有用な組成物を提供する。上で述べたように、このような組成物は、発泡体、クリーム、ゼリー、座薬、錠剤、エアロゾル、咽頭洗浄剤、うがい薬などの形態であり得る。膣用ゲルは、特に好ましい。この組成物中のＮＲＴＩの濃度は、適用される種類の組成物の通常の量を投与すると、有効な局所肛門、経口または膣濃度を達成するようにされる。このことに関して、この組成物が座薬（膣用座薬を含めて）の形態であるとき、この座薬は、通常、１〜５グラム、好ましくは、約３グラムであり、この座薬全体が適用されることが注目される。膣用錠剤は、適当には、１〜５グラム、好ましくは、約２グラムであり、この錠剤全体が適用される。この組成物が膣用クリームであるとき、適当には、０．１〜２グラム、好ましくは、約０．５グラムのクリームが適用される。この組成物が水溶性膣用クリームであるとき、適当には、０．１〜２グラム、好ましくは、約０．６グラムが適用される。この組成物が膣用噴霧発泡体であるとき、適当には、０．１〜２グラム、好ましくは、約０．５グラムの噴霧発泡体が適用される。この組成物が肛門用クリームであるとき、適当には、０．１〜２グラム、好ましくは、約０．５グラムのクリームが適用される。この組成物が肛門用噴霧発泡体であるとき、適当には、０．１〜２グラム、好ましくは、約０．５グラムの噴霧発泡体が適用される。この組成物がうがい薬または咽頭洗浄剤であるとき、適当には、１〜１０ｍＬ、好ましくは、約５ｍＬが適用される。
【００４９】
うがい薬または咽頭洗浄剤の場合、この組成物中には、このＮＲＴＩの味および／または臭いをマスクする物質を含有させることが好まれ得る。このような物質には、うがい薬および咽頭洗浄剤てせ典型的に存在する香味料（例えば、ハッカ油、桂皮油など）が挙げられる。
【００５０】
本発明の組成物は、時間放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）組成物の形態であり得る。この実施態様では、このＮＲＴＩは、ＮＲＴＩの有効な膣または肛門濃度が得られる速度で活性成分を放出する組成物に混ぜ合わされる。時間放出組成物は、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄ．Ｈ．Ｌｅｗ，Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１；および米国特許第５，１８５，１５５号；第５，２４８，７００号；第４，０１１，３１２号；第３，８８７，６９９号；第５，１４３，７３１号；第３，６４０，７４１号；第４，８９５，７２４号；第４，７９５，６４２号；Ｂｏｄｍｅｉｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．７８（１９８９）；Ａｍｉｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．７７（１９５９）；およびＰｆｉｓｔｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．３，ｐｐ．２２９−２３３（１９８６）で開示されており、これらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００５１】
本発明の組成物はまた、膣性交または肛門性交のような事象に応答してＮＲＴＩを放出する形態であり得る。例えば、この組成物は、ベシクルまたはリポソーム（これらは、性交の機械的な作用によって、崩壊する）内にＮＲＴＩを含有し得る。リポソームを含有する組成物は、米国特許第５，２３１，１１２号およびＤｅａｍｅｒ  ａｎｄ  Ｕｓｔｅｒ，「Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」、ｉｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，ｐｐ．２７−５１（１９８３）；Ｓｅｓｓａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２４５，ｐｐ．３２９５−３３００（１９７０）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３４，ｐｐ．４７３−４７４（１９８２）；およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｄ．Ｄ．Ｂｒｅｉｍｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｓｐｅｉｓｅｒ，Ｅｄｓｖ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３４５−３５８（１９８５）で記載されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００５２】
また、本発明の組成物は、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、膣用ダイアフラム、膣用スポンジ、ペッサリー、コンドームなどの器具と一体化され得ることが理解できるはずである。ＩＵＤまたはダイアフラムの場合、時間放出および／または機械的放出組成物が好まれ得るのに対して、コンドームの場合、機械的放出組成物が好ましい。
【００５３】
別の実施態様では、本発明は、ＨＩＶの感染を予防するのに有用な新規器具を提供する。特に、本発明の器具は、適当な身体の部分または体腔に配置するとき、このＮＲＴＩを放出するものである。それゆえ、本発明は、ＮＲＴＩを含有するかそれと一体化されたＩＵＤ、膣用ダイアフラム、膣用スポンジ、ペッサリーまたはコンドームを提供する。
【００５４】
それゆえ、本発明の器具は、１種またはそれ以上のＮＲＴＩを含むＩＵＤであり得る。適当なＩＵＤは、米国特許第３，８８８，９７５号および第４，２８３，３２５号で開示されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明の器具は、このＮＲＴＩを含み時間制御様式で放出する膣内スポンジであり得る。膣内スポンジは、米国特許第３，９１６，８９８号および第４，３６０，０１３号で開示されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明はまた、膣用ディスペンサーであり得、これは、このＮＲＴＩを放出する。膣用ディスペンサーは、米国特許第４，９６１，９３１号で開示されており、この内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００５５】
本発明の器具はまた、ＮＲＴＩが被覆されたコンドームであり得る。好ましい実施態様では、このコンドームは、ＮＲＴＩを含有する潤滑剤または挿入向上剤で被覆される。潤滑剤および挿入向上剤は、米国特許第４，５３７，７７６号；第４，５５２，８７２号；第４，５５７，９３４号；第４，１３０，６６７，３，９８９，８１６号；第４，０１７，６４１号；第４，９５４，４８７号；第５，２０８，０３１号；および４，４９９，１５４号で記載されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【実施例】
【００５６】
以下の実施例は、本発明の範囲内の特定の実施態様をさらに記述し説明する。これらの実施例は、例示のためにのみ示されており、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多数のバリエーションが可能であるので、限定とは解釈すべきではない。以下の実施例は、例示の目的であり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。「活性成分」とは、上で定義した１種またはそれ以上のＮＲＴＩ、好ましくは、テノホビルまたはそれらの生理学的な機能誘導体を意味する。
【００５７】
（処方Ａ（徐放処方））
成分を精製水で湿潤顆粒化することにより、続いて、ステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮することにより、この処方を調製する。このハイプロメロースは、粘度等級を変えて利用できる。
【００５８】
ｍｇ／錠剤
活性成分                                           ３００
ハイプロメロース                                    １１２
ラクトース一水和物                                    ５３
前ゼラチン化デンプ                                     ２８
ステアリン酸マグネシウム                                 ７
精製水                                             十分な量
薬剤の放出は、約６〜８時間にわたって行い、そして１２時間後に完了する。
【００５９】
（処方Ｂ（徐放カプセル））
成分ａ、ｂ、ｃおよびｅを湿潤顆粒化することより、次いで、この物質を押出機を使用して押し出すことにより、続いて、押出物を球体化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）して乾燥することにより、以下の徐放カプセル処方を製造する。次いで、乾燥したペレットを徐放膜（ｄ）または重合体で被覆する。最終生成物を、ツーピース硬質ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填する。
【００６０】
ｍｇ／カプセル
（ａ）活性成分                                       ３００
（ｂ）微結晶セルロース                               １２５
（ｃ）ラクトース一水和物                     １２５
（ｄ）エチルセルロース                                 １３
（ｅ）精製水                                       十分な量
（ｆ）ゼラチンカプセル
（処方Ｃ（経口懸濁液））
活性成分を他の成分と成分と混合し、そして乾燥粉末として充填する。精製水を加え、そして使用前に十分に混合する。
【００６１】
活性成分                                     ３００ｍｇ
Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒ’ｓ  Ｓｕｇａｒ           ２０００ｍｇ
シメチコン                                   ３００ｍｇ
メチルパラベン                                         ３０ｍｇ
プロピルパラベン                               １０ｍｇ
香料、ピーチ                                         ５００ｍｇ
精製                                       ５．００ｍＬにするのに十分な量
（処方Ｄ（座薬））
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５の５分の１を、最大４５℃で、蒸気ジャケット付きパンにて融解する。活性成分を２００ミクロンの篩にかけ、そして切削ヘッドを取り付けたＳｉｌｖｅｒｓｏｎを使用して、滑らかな分散液が得られるまで、混合しつつ、溶融した基剤に加える。この混合物を４５℃で維持し、その懸濁液に残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５を加え、そして均一な混合を確保するために、撹拌する。継続して撹拌しつつ、全懸濁液を２５０ミクロンのステンレス鋼スクリーンに通し、４０℃まで冷却する。３８℃〜４０℃の温度で、この混合物２．０２ｇを、適当な２ｍＬプラスチック鋳型に充填する。これらの座薬を室温まで冷却する。
【００６２】
ｍｇ／座薬
活性成分                                             ３００
Ｈａｒｄ  Ｆａｔ、Ｂ．Ｐ．（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｈ１５−Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ）
１７７０
（処方Ｅ（膣用座薬））
活性成分                                             ３００ｍｇ
ヘキサントリオール                                   １００ｍｇ
ポリエチレングリコール  １５００                             十分な量
（処方Ｆ（膣用クリーム））
活性成分                                             ３００ｍｇ
非イオン性自己乳化基剤                                           ４ｇ
水                                                 残量〜１００ｇ
（処方Ｇ（膣用噴霧発泡体））
活性成分                                             ３００ｍｇ
ポリエチレングリコール  ６０００                                 ２ｇ
非イオン性乳化剤                                         ２ｇ
水                                                     ８５ｇ
フレオン１２／１４４（７０：３０）                     １０ｇ
（処方Ｈ（膣用ゲル））
テノホビル                                            １．００
（重量％）
ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（Ｎａｔｒａｓｏｌ（登録商標）・２５０Ｈ）                                                          ２．５０
プロピルパラベン、ＮＦ                                       ０．０２
メチルパラベン、ＮＦ                                         ０．１８
エデト酸二ナトリウム、ＵＳＰ                                 ０．０５
グリセリン、ＵＳＰ                                 ２０．００
クエン酸、ＵＳＰ                                   １．００
精製水、ＵＳＰ                                             ７５．２５
全量                                                     １００．００
水酸化ナトリウムおよび塩酸を１０重量％溶液として使用して、ｐＨを目標の４．４に調節する。メチルパラベンおよびプロピルパラベンを、加熱したグリセリンに溶解する。ヒドロキシエチルセルロースを加え、そして分散させて、有機相を形成する。エデト酸二ナトリウムおよびクエン酸を精製水に溶解し、テノホビルを加えて分散させ、ｐＨを４．４に調節し、そして溶液を０．２２μｍフィルターに通して透明にする。水相および有機相を混合し、十分に撹拌し、次いで、チューブまたは塗布器に充填する。
【００６３】
（安全性および許容度）
１％ＢＩＤを使用したテノホビル膣用ゲルは、禁欲的および性的に活発なＨＩＶ（−）およびＨＩＶ（＋）の女性に十分に許容され、全身吸収が限られており、そして膣ミクロフローラに対する潜在的に有益な効果を有していた。
【００６４】
本明細書中で引用した全ての出版物および特許出願の内容は、各個々の出版物または特許出願が具体的かつ個別に本明細書中で参考として援用されている範囲まで、本明細書中で参考として援用されている。
【００６５】
特定の実施態様が上で詳細に記述されているものの、当業者は、それらの教示から逸脱することなく、これらの実施態様において、多くの改良が可能であることを明らかに理解できる。このような改良の全ては、本発明の範囲内に包含されると解釈される。
【国際調査報告】
2008505902.tif 000006
2008505902.tif 000007
2008505902.tif 000008
2008505902.tif 000009