(57)【要約】  本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｄ、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｎ、ｍおよびｐは、本明細書中に定義の通りである）を有する化合物またはその塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物に関する。本発明は、更に、該化合物の医薬組成物、温血動物での抗血管新生作用の生成におけるおよび薬剤としての該化合物の使用に関する。本発明は、更に、該化合物の製造方法に関する。2008535780.tif 000086
2008535780.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物にＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための薬剤の製造における、式Ｉ：
【化１】
2008535780.tif 000058
｛式中、Ａは、アリール基、または５員または６員ヘテロアリール環であって、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルより選択されるものであり；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、５員または６員ヘテロアリール環、または８員、９員または１０員二環式基であって、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族であるものであり；
Ｄは、５員または６員の窒素含有ヘテロアリール環であって、酸素、窒素または硫黄より独立して選択される１個または２個または３個の追加のヘテロ原子を含んでいてよいものであり；
Ｌは、環Ａ上に、エチニル基の結合点に関してメタ位またはパラ位に結合していて、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり；ここにおいて、
Ｚは、直接結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここにおいて、
ｘおよびｙは、独立して、０、１、２または３であり、但し、ｘ＋ｙ＜４という条件付きであり、そしてＬが、基−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、Ｚが基−Ｎ（Ｒ８）−である場合、ｘは０以外であり、ここにおいて、
Ｒ８およびＲ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、ここにおいて、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；そしてここにおいて、
ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環で置換されていてよく；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシまたは（３−７Ｃ）シクロアルキルより選択され、ここにおいて、それら（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルコキシ基および（３−７Ｃ）シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または５員または６員ヘテロアリール環より独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、該複素環式環およびヘテロアリール環は、１個またはそれを超える次：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環で独立して置換されていてよく；または
Ｒ１は、以下に定義のような基−ＮＲ２Ｒ３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは、０、１、２、３、４、５または６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（式中、ｖは、０、１、２、３、４、５または６である）、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環であって、ＮまたはＯより選択される別のヘテロ原子を含有してよいものであり；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルコキシ基、（１−６Ｃ）アルカノイル基および（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｄは、水素または（１−６Ｃ）アルキルである］、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または５員または６員ヘテロアリール環より独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、
それら（１−６Ｃ）アルコキシ基、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基および（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基と、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル基、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル基および／または−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基、は、１個またはそれを超えるヒドロキシ基で置換されていてよく；ここにおいて、
フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ１および／またはＲ２中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、１個またはそれを超える次：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＲ４［式中、ｚは、０、１、２または３であり、そしてＲ４は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される］で独立して置換されていてよく；
但し、Ｒ１および／またはＲ２が、（１Ｃ）アルカノイル基である場合、その（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きであり；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシまたは（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここにおいて、（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノで、または１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（１−６Ｃ）アルキル（式中、ｑは、０、１または２である）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルである］より選択され；または
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここにおいて、（１−６Ｃ）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；ここにおいて、
（３−７Ｃ）シクロアルキル環および飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよく；そして
ｍは、０、１、２または３であり；そして
Ｂが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または飽和または部分飽和の８員、９員または１０員二環式基である場合、それら環および二環式基は、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、但し、
（ｉ）Ｄがピリミジン−５−イルであり、ピリミジン−５−イルの４位がＲ１で置換され、ピリミジン−５−イルの６位が−ＮＲ２Ｒ３で置換され、そしてＬが、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−であり、そしてＲａまたはＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基が未置換である場合、ピリミジン−５−イルの２位は、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシで置換され得ない；
（ii）Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘ＋ｙ＞０、Ｄがピリミジン−５−イルであり、そして１個のＲ１が基ＮＲ２Ｒ３である場合、ｐは３であり、そして他の２個のＲ１基も、ＮＲ２Ｒ３基である；
（iii）Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘ＋ｙ＞０、Ｄがピリミジン−５−イルであり、そして１個のＲ１が基ＮＲ２Ｒ３である場合、ｐは３であり、そして他の２個のＲ１基も、ＮＲ２Ｒ３基である；
（iv）Ｌが、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｄがピリミジン−５−イルであり、そしてピリミジニル−５−イルの２位が−ＮＲ２Ｒ３で置換されている場合、ピリミジン−５−イルの４位および６位は双方とも、−ＮＲ２Ｒ３で置換されていなければならない、
という条件付きである｝
を有する化合物；およびその塩または溶媒和化合物の使用。
【請求項２】
Ｄが、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリルおよびピリダジニルより選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ａがフェニルである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ、ｘおよびｙが、請求項１に定義の通りである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｂが、５員または６員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）
【化２】
2008535780.tif 000059
（式中、Ａは、フェニルまたはピリジルより選択され；
Ｂは、イソオキサゾリルまたはピラゾリルより選択され；
Ｄは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、ｎ、ｍおよびｐは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物およびその塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
式（ＩＣ）
【化３】
2008535780.tif 000060
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、ｎおよびｍは、上の請求項１に定義の通りであり、次の：
（Ａ）Ｌが、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−またはＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である場合、ｘまたはｙの少なくとも一方は０以外である、またはＺは直接結合以外である；
（Ｂ）Ｌが、基Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙであり、ｘが０であり、ｙが０であり、そしてＺが直接結合である場合、Ｂは、置換された１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル基以外である；
（Ｃ）Ｌが、環Ａ上に、エチニル基の結合点に関してメタ位であり、そして−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙが双方とも０であり、そしてＺが直接結合である場合、環Ａは、チアゾリル環以外である；
（Ｄ）Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、Ｚが直接結合である場合、ｘ＋ｙは、１以外である；
（Ｅ）Ｌが、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、そしてｘおよびｙが双方とも０であり、そしてＺが直接結合である場合、Ｄは、チアゾール基以外である；および
（Ｆ）Ｌが、基−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙが双方とも０であり、そしてＺが直接結合であり、そしてここにおいて、Ｂが、６員アリール基、６員の窒素含有ヘテロアリール基、または窒素原子を含有する９員または１０員二環式基である場合、Ｒ６は、置換されていてよいＮ連結したピロリジン基以外である
という条件下にある］
を有する化合物。
【請求項８】
Ｌが、基Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙである場合、ｘまたはｙの少なくとも一方が０以外である、またはＺは直接結合以外である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが、基−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ、ｘおよびｙが、請求項１に定義の通りである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリルおよびピリダジニルより選択される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａがフェニルである、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、５員または６員ヘテロアリール環である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
療法に用いるための、請求項７〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬組成物であって、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体との組合せで含む医薬組成物。
【請求項１６】
Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害する処置を必要としているヒトなどの温血動物のＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
抗血管新生作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗血管新生作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１８】
癌の処置を必要としている温血動物の癌を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
温血動物の抗血管新生作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２０】
温血動物の癌の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２１】
請求項７に定義の式（ＩＣ）の化合物を製造する方法であって、次の内の一つ：
方法（ａ）  Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式II：
【化４】
2008535780.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、ｐ、ＤおよびＡは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物と、式III：
【化５】
2008535780.tif 000062
（式中、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ、ｘ、ｙ、ｍ、ＢおよびＺは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有するイソシアネートとの反応；または
方法（ｂ）  Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式IV：
【化６】
2008535780.tif 000063
（式中、Ａｒは、適するアリール基、例えば、フェニルであり、そしてＲ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ、ｍおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有するアリールカルバメートとの反応；または
方法（ｃ）  Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式Ｖ：
【化７】
2008535780.tif 000064
（式中、Ｗは、−Ｃ（ＲａＲｂ）−または直接結合であり、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物と、式VI：
【化８】
2008535780.tif 000065
（式中、Ｌｇ２は、適する置換可能な基であり、そしてＲ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ、ｍ、ｘ、ｙおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する複素環との反応；または
方法（ｄ）  Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式VII：
【化９】
2008535780.tif 000066
（式中、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ、ｍ、ＢおよびＺは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有するトリクロロアセチルアミンとの反応；または
方法（ｅ）  Ｌが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式VIII：
【化１０】
2008535780.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｒ５、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有するイソシアネートと、式IX
【化１１】
2008535780.tif 000068
（式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｘ、ｙ、ＢおよびＺは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアミンとの反応；または
方法（ｆ）  Ｌが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式Ｘ：
【化１２】
2008535780.tif 000069
（式中、Ａｒは、適するアリール基、例えば、フェニルであり、そしてＲ１、Ｒ５、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物と、上に定義の式IXのアミンとの反応；または
方法（ｇ）  Ｌが、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式XI：
【化１３】
2008535780.tif 000070
（式中、Ｌｇ２は、置換可能な基であり、Ｗは、−Ｃ（ＲａＲｂ）−または直接結合であり、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物と、式XII：
【化１４】
2008535780.tif 000071
（式中、Ｚ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｘ、ｙおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有するアミンとの反応；または
方法（ｈ）  Ｌが、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である式ＩＣの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式XIII：
【化１５】
2008535780.tif 000072
（式中、Ｌｇ１は、置換可能な基であり、そしてＲ６、ｍおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物との反応；または
方法（ｉ）  Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式XIV：
【化１６】
2008535780.tif 000073
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物と、式XV：
【化１７】
2008535780.tif 000074
（式中、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ  ｍ、ＺおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りであり、そしてＬｇ１は、置換可能な基である）
を有する活性化されたスルホニルとの反応；または
方法（ｊ）  Ｌが、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式XVI：
【化１８】
2008535780.tif 000075
（式中、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、Ｒ１、Ｒ５、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、請求項７に定義の通りであり、そしてＬｇ１は、置換可能な基である）
を有する化合物と、式XVII：
【化１９】
2008535780.tif 000076
（式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ、ｍ、ＺおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有するアミンとの反応；または
方法（ｋ）  Ｚが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−である式ＩＣの化合物について、式XVIII：
【化２０】
2008535780.tif 000077
（式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｐ、ｘ、ｙ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物と、式XIX：
【化２１】
2008535780.tif 000078
（式中、Ｌｇ１は、置換可能な基であり、そしてＲ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｙ、ｍおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物との反応；
方法（ｌ）  Ｚが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−である式ＩＣの化合物について、式XX：
【化２２】
2008535780.tif 000079
（式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌｇ２は、置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｐ、ｘ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物と、式XXI：
【化２３】
2008535780.tif 000080
（式中、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｙおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物との反応；または
方法（ｍ）  基Ｒ１が、−ＮＲ２Ｒ３である式ＩＣの化合物について、式XXII：
【化２４】
2008535780.tif 000081
（式中、Ｌｇ３は、置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＨＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）を有するアミンとの反応；または
方法（ｎ）  式XXIII：
【化２５】
2008535780.tif 000082
（式中、Ｌｇ４は、置換可能な基であり、そしてＲ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、ＢおよびＬは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する化合物と、式XXIV：
【化２６】
2008535780.tif 000083
（式中、Ｒ１、ｐおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する複素環との反応；または
方法（ｏ）  式XXV：
【化２７】
2008535780.tif 000084
（式中、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、ＢおよびＬは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有するアルキンと、式XXVI：
【化２８】
2008535780.tif 000085
（式中、Ｌｇ５は、置換可能な基であり、そしてＲ１、ｐおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、請求項７に定義の通りである）
を有する複素環との反応
を含み；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；
（ii）塩または溶媒和化合物を形成すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗血管新生活性を有し、したがって、動物またはヒト身体中の血管新生に関連した疾患状態の処置方法に有用である化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それら化合物の製造方法、それら化合物を活性成分として含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物の抗血管新生作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるそれら化合物の使用方法に関する。
【０００２】
Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼ（ＴＥＫとしても知られる）は、主に、内皮細胞および造血細胞において発現されるが、血管の形成および維持に不可欠である（Jones, N. et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2001: 2, 257-67）。
【０００３】
血管新生は、既存の血管系からの新しい血管の生成として定義される基本的過程である。それは、ほとんどすべての器官の形成および生理学的機能に必要な、生命維持に不可欠でなお複雑でもある生物学的過程である。普通は、それは、本来は一時的であり、内皮細胞（ＥＣ）による血管の発芽、分岐および細管形成を伴う（内皮細胞の活性化、血管脱安定化、分解酵素の合成および放出、ＥＣ移動、ＥＣ増殖、ＥＣ組織化および分化、および血管成熟などの過程を伴う）多段過程における血管新生因子および血管新生抑制因子（angiostatic factors）の局所平衡によって制御される。
【０００４】
正常な血管新生は、いろいろな過程において重要な役割を果たし且つ厳重な制御下にある。成人の場合、生理学的血管新生は、主として、創傷治癒およびいくつかの雌性生殖機能成分および胚発生に限られている。望ましくないまたは病的な血管新生の場合、血管新生因子と血管新生抑制因子との間の局所平衡は、異常調節されて、不適当なおよび／または構造的に異常な血管形成をもたらす。病的血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関連している（Fan et al, 1995, Trends Pharmacology. Science. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。癌の場合、１〜２ｍｍ３を超える原発性腫瘍および続発性腫瘍の成長は、血管新生を必要とする（Folkman, J. New England Journal of Medicine 1995; 33, 1757-1763）。
【０００５】
異常な血管新生に進行が依存している癌などの疾患の場合、その過程をブロックすることで、疾患進行を妨げることができる（Folkman, J. 1995, Nature Medicine. 1: 27-31）。科学文献には、血管新生の調節に重要な臨界的役割を果たしていると考えられる多数の因子が記載されている。二つの主要なクラスの血管新生因子は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびアンジオポエチンである。これらポリペプチド部分は、それらのそれぞれの受容体（内皮細胞に主に特異的である膜貫通チロシンキナーゼ）と相互作用し、そしてリガンドに媒介されたシグナル伝達によって細胞応答を引き起こす。ＶＥＧＦおよびアンジオポエチンは、それらのそれぞれの受容体を介するシグナリングによって、正常および病的双方の血管新生の際の血管新生過程のいろいろな側面を調節するように協同するということが考えられている。
【０００６】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を越えた生化学的シグナルの伝達に重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連通した細胞外リガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は、受容体上および他の細胞内分子上双方のチロシン残基のリン酸化に至る受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、いろいろな細胞応答に至るシグナリングカスケードを開始する。これまでのところ、アミノ酸配列相同性によって規定された少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミリーが識別された。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体ＦｌｔまたはＦｌｔ１、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ４によって構成されている。これら関連したＲＴＫの内のＦｌｔおよびＫＤＲの二つは、ＶＥＧＦを高親和性で結合することが分かった（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞中で発現されたこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態の変化およびカルシウムフラックスに関連していた。
【０００７】
最近、血管の脱安定化および成熟を調節する、主に内皮細胞特異的な受容体の第二ファミリーが識別された。Ｔｉｅ受容体およびそれらのリガンドであるアンジオポエチンは、正常および病的双方の血管新生の際にＶＥＧＦと密接に協同する。膜貫通受容体Ｔｉｅ１およびＴｉｅ２は、血管完全性の維持に関与する内皮細胞特異的チロシンキナーゼ受容体のファミリーを構成し、そしてそれらは、血管新生成長および血管再構築に関与している。構造的に、Ｔｉｅ１およびＴｉｅ２は、多数の特徴を共有し（例えば、これら受容体双方の細胞内ドメインは各々、キナーゼインサート領域によって中断されたチロシンキナーゼドメインを含有する）、したがって、異なったＲＴＫサブファミリーを構成している。Ｔｉｅ１受容体とＴｉｅ２受容体との間のアミノ酸レベルでの全配列同一性は、４４％であるが、それらの細胞内ドメインは、７６％の相同性を示す。Ｔｉｅ１遺伝子の標的破壊は、広範囲の出血および不十分な微小血管完全性を特徴とする致死表現型を生じる（Puri, M. et al. 1995 EMBO Journal:14:5884-5891）。Ｔｉｅ２が欠乏したトランスジェニックマウスは、血管の出芽および再構築の欠陥を示し、そして胚性血管系の苛酷な欠陥によって引き起こされる妊娠中期の致死表現型（Ｅ９．５〜１０．５）を示す（Sato, T. et al. 1995 Nature 370: 70-74）。
【０００８】
これまでのところ、Ｔｉｅ１について識別されたリガンドはなかったし、そのシグナリング能力に関してはほとんど知られていない。しかしながら、Ｔｉｅ１は、Ｔｉｅ２受容体とのヘテロダイマー化によってＴｉｅ２シグナリングに影響を及ぼすので、自己リン酸化するＴｉｅ２の能力を潜在的にモジュレーションすると考えられ（Marron, M. et al. 2000 Journal of Biological Chemistry: 275, 39741-39746）、そして最近のキメラＴｉｅ１受容体研究は、Ｔｉｅ−１が、ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔシグナル伝達経路によってアポトーシスを阻害することがありうるということを示した（Kontos, C.D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology : 22, 1704-1713）。対照的に、Ｔｉｅ２について、アンジオポエチンと称される多数のリガンドが識別されており、その最も良く特性決定されているのは、アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）である。Ａｎｇ１の結合は、自己リン酸化によるＴｉｅ２受容体のチロシンリン酸化、そして引き続き、シグナル伝達によるそのシグナリング経路の活性化を誘導する。Ａｎｇ２は、内皮細胞中のこれら作用に拮抗すると報告された（Maisonpierre, P. et al. 1997 Science: 277, 55-60）。Ｔｉｅ２およびそのリガンドのノックアウト操作およびトランスジェニック操作は、新しい血管系の正しい発生のために、Ｔｉｅ２シグナリングの厳重な空間的・時間的制御が絶対必要であるということを示唆している。更に、少なくとももう二つのリガンド（Ａｎｇ３およびＡｎｇ４）について、更には、受容体との会合でそれらの（アゴニスト／アンタゴニスト）活性を変更する可能性を有するアンジオポエチンリガンド間のヘテロダイマー化の可能性について報告されている。Ａｎｇ１によるＴｉｅ２受容体の活性化は、アポトーシスを阻害し（Papapetropoulos, A., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry : 275 9102-9105）、血管内皮細胞における出芽を促進し（Witzenbicher, B., et al., 1998 Journal of Biological Chemistry: 273, 18514-18521）、そして血管新生の際の血管成熟を in vivo で促進し且つ成人微小血管からの透過性および結果としての漏出を減少させる（Thurston, G. et al., 2000 Nature Medicine: 6, 460-463）。したがって、活性化されたＴｉｅ２受容体は、新しい血管の分岐、出芽および成長に、および血管完全性を維持する場合に重要な内皮周囲支持細胞の動員および相互作用に関与していると報告され、そして全体的に、微小血管安定性を促進することと一致していると考えられる。Ｔｉｅ２活性化の不存在またはＴｉｅ２自己リン酸化の阻害は、血管構造の損失およびマトリックス／細胞接触をもたらすことがあり（Thurston, G., Cell Tissue Res (2003), 314: 61-69）、そして順次、特に、生存または成長刺激物質の不存在下において、内皮細胞死を引き起こすことがありうる。上に報告されたＴｉｅ２キナーゼ活性による作用に基づいて、Ｔｉｅ２キナーゼを阻害することは、抗血管新生作用を与え、したがって、病的血管新生に関連した疾患状態の療法に適用することができる。Ｔｉｅ２発現は、様々な腫瘍の新生血管系においてアップレギュレーションされることが分かっており（例えば、Peters, K.G. et al, British Journal of Cancer  1998; 77,51-56）、Ｔｉｅ２キナーゼ活性を阻害することは、抗血管新生活性を生じるであろうということが示唆された。この仮説の支持で、可溶性Ｔｉｅ２受容体（細胞外ドメイン）での研究（Pengnian, L. et al., 1997, Journal of Clinical Investigation 1997: 100, 2072-2078 and  Pengnian, L. et al., 1998, Proceedings of the National Academy of Sciences 1998: 95, 8829-8834）は、in vivo 腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示した。更に、これら実験は、正常な健康個体におけるＴｉｅ２シグナリング経路の破壊が、これら研究において不都合な毒性が認められなかったので、十分に耐性でありうるということも示している。
【０００９】
ヒト原発性乳癌試料、およびヒトおよびネズミ乳癌細胞系の検討（Stratmann, A., et al., 2001, International Journal of Cancer: 91,273-282）は、腫瘍血管新生のＴｉｅ２依存経路が、ＫＤＲ依存経路と平行して存在することがあり、実際に、双方が独立して（Siemeister G., et al., 1999 Cancer Research: 59, 3185-3191）、更には、互いに協力して（例えば、VEGF A and Ang1 reported to collaborate to induce angiogenesis and produce non-leaky mature vessels  Thurston, G, et al., 1999 Science: 286, 2511-2514）働くことがありうるということを示している。単一腫瘍内にこのような血管新生過程の混合も存在するということは、全く可能である。
【００１０】
Ｔｉｅ２は、更に、静脈奇形（ＶＭ）と称される血管異常においてある役割を果たしていることが分かった（Mulliken, J.B. & Young, A.E. 1998, Vascular Birthmarks: W. B. Saunders, Philadelphia）。このような欠陥は、遺伝性でありうるかまたは散発的に生じることがありうる。ＶＭは、皮膚または粘膜に一般的に見出されるが、いずれの器官にも影響することがありうる。典型的に、病変は、内皮細胞が内側にあるきわめて多数の拡張した血管通路から構成される海綿状の青〜紫色の血管塊として現れる。遺伝型のこの疾患の中で、最も一般的な欠陥は、Ｔｉｅ２コード配列中のＴｉｅ２キナーゼ突然変異Ｃ２５４５Ｔであると考えられるが（Calvert, J.T., et al., 1999 Human Molecular genetics: 8, 1279-1289）、それは、キナーゼドメイン中にＲ８４９Ｗアミノ酸置換を生じている。このＴｉｅ２突然変異体の分析は、それが、リガンドの不存在下でも構成的に活性化されるということを示している（Vikkula, M., et al., 1996 Cell: 87, 1181-1190）。
【００１１】
Ｔｉｅ２発現のアップレギュレーションは、更に、ヒト関節炎の関節の血管性滑膜パンヌス内に見出されたが、それは、不適当な新生血管形成の役割と一致している。
このような例は、Ｔｉｅ２リン酸化およびその後のシグナル伝達の阻害が、不適当な新生血管形成の障害および他の出来事を処置する場合に有用であろうという更なる証拠を与える。これまでのところ、当該技術分野において、僅か数種類のＴｉｅ２阻害剤だけが知られている。例えば、国際特許出願ＷＯ０４／０１３１４１号は、縮合したピリジンおよびピリミジンの群を記載しているし、国際特許出願ＷＯ０４／０５８７７６号は、ピリジンおよびピリミジン化合物の群を記載している。したがって、Ｔｉｅ２シグナリング経路を阻害する／モジュレーションする完全な治療的可能性を活用しうる追加のＴｉｅ２阻害剤を識別することが要求されている。
【００１２】
本発明者は、ある種の化合物が、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼへの阻害活性を有し、したがって、癌、関節リウマチ、および活発な血管新生が望まれない他の疾患のような、病的血管新生に関連した疾患状態の処置に価値があるということを発見した。
【００１３】
本発明の第一の側面により、ヒトなどの温血動物にＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための薬剤の製造における、式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2008535780.tif 000003
【００１５】
｛式中、Ａは、アリール基、または５員または６員ヘテロアリール環であって、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルより選択されるものであり；
Ｂは、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、アリール基、５員または６員ヘテロアリール環、または８員、９員または１０員二環式基であって、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族であるものであり；
Ｄは、５員または６員の窒素含有ヘテロアリール環であって、酸素、窒素または硫黄より独立して選択される１個または２個または３個の追加のヘテロ原子を含んでいてよいものであり；
Ｌは、環Ａ上に、エチニル基の結合点に関してメタ位またはパラ位に結合していて、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり；ここにおいて、
Ｚは、直接結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここにおいて、
ｘおよびｙは、独立して、０、１、２または３であり、但し、ｘ＋ｙ＜４という条件付きであり、そしてＬが、基−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、Ｚが基−Ｎ（Ｒ８）−である場合、ｘは０以外であり、ここにおいて、
Ｒ８およびＲ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、ここにおいて、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒に、（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；そしてここにおいて、
ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環で置換されていてよく；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシまたは（３−７Ｃ）シクロアルキルより選択され、ここにおいて、それら（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルコキシ基および（３−７Ｃ）シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または５員または６員ヘテロアリール環より独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、これら複素環式環およびヘテロアリール環は、１個またはそれを超える次：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環で独立して置換されていてよく；または
Ｒ１は、下に定義のような基−ＮＲ２Ｒ３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは、０、１、２、３、４、５または６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（式中、ｖは、０、１、２、３、４、５または６である）、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環であって、ＮまたはＯより選択される別のヘテロ原子を含有してよいものであり；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルコキシ基、（１−６Ｃ）アルカノイル基および（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｄは、水素または（１−６Ｃ）アルキルである］、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または５員または６員ヘテロアリール環より独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、
それら（１−６Ｃ）アルコキシ基、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基および（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基と、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル基、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル基および／または−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１個またはそれを超えるヒドロキシ基で置換されていてよく；ここにおいて、
フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく、ここにおいて、（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルコキシ基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ１および／またはＲ２中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、１個またはそれを超える次：（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＲ４［式中、ｚは、０、１、２または３であり、そしてＲ４は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される］で独立して置換されていてよく；
但し、Ｒ１および／またはＲ２が、（１Ｃ）アルカノイル基である場合、その（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きであり；
Ｒ５は、シクロプロピル、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシまたは（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここにおいて、（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノで、または１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（１−６Ｃ）アルキル（式中、ｑは、０、１または２である）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルである］より選択され；または
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここにおいて、（１−６Ｃ）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環より独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；ここにおいて、
（３−７Ｃ）シクロアルキル環および飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環は、（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよく；そして
ｍは、０、１、２または３であり；そして
Ｂが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または飽和または部分飽和の８員、９員または１０員二環式基である場合、それら環および二環式基は、１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有していてよく、但し、
（ｉ）Ｄがピリミジン−５−イルであり、ピリミジン−５−イルの４位がＲ１で置換され、ピリミジン−５−イルの６位が−ＮＲ２Ｒ３で置換され、そしてＬが、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−であり、そしてＲａまたはＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基が未置換である場合、ピリミジン−５−イルの２位は、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシで置換され得ない；
（ii）Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘ＋ｙ＞０、Ｄがピリミジン−５−イルであり、そして１個のＲ１が基ＮＲ２Ｒ３である場合、ｐは３であり、そして他の２個のＲ１基も、ＮＲ２Ｒ３基である；
（iii）Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘ＋ｙ＞０、Ｄがピリミジン−５−イルであり、そして１個のＲ１が基ＮＲ２Ｒ３である場合、ｐは３であり、そして他の２個のＲ１基も、ＮＲ２Ｒ３基である；
（iv）Ｌが、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−であり、Ｄがピリミジン−５−イルであり、そしてピリミジニル−５−イルの２位が−ＮＲ２Ｒ３で置換されている場合、ピリミジン−５−イルの４位および６位は双方とも、−ＮＲ２Ｒ３で置換されているべきである
という条件付きである｝
を有する化合物；およびその塩または溶媒和化合物の使用を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、上に定義の通りであるが、次の：
（ｉ’）Ｄがピリミジン−５−イルであり、ピリミジン−５−イルの４位がＲ１で置換されていて、ピリミジン−５−イルの６位が−ＮＲ２Ｒ３で置換されていて、そしてＬが、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＲａＲｂ）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−であり、そしてＲａまたはＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基が未置換である場合、ピリミジン−５−イルの２位は、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシで置換され得ない；
（ii’）Ｄがピリミジン−５−イルであり、ピリミジン−５−イルの４位がＲ１で置換されていて、ピリミジン−５−イルの６位が−ＮＲ２Ｒ３で置換されていて、ｘ＋ｙ＞０の場合、ピリミジン−５−イルの２位は、（３−７Ｃ）シクロアルキルで置換され得ない；
（iii’）Ｄがピリミジン−５−イルであり、そしてピリミジニル−５−イルの２位が−ＮＲ２Ｒ３で置換されている場合、ピリミジン−５−イルの４位および６位は双方とも、−ＮＲ２Ｒ３で置換されているべきである
という別の条件下にある式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１７】
具体的な態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物にＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための薬剤の製造における、上に定義の通りであるが、但し、Ｌが、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である場合、ｘまたはｙの少なくとも一方は０以外である、またはＺは直接結合以外であるという条件付きである式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１８】
もう一つの具体的な態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物にＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための薬剤の製造における、上に定義の通りであるが、但し、Ｌが、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である場合、ｐは少なくとも１であり、そして少なくとも１個のＲ１基は、未置換の（１−６Ｃ）アルキル、未置換の（１−６Ｃ）アルコキシまたはヒドロキシ以外であるという条件付きである式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
なおもう一つの態様において、本発明は、ヒトなどの温血動物にＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤として用いるための薬剤の製造における、上に定義の通りであり、Ｌが、基−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２０】
疑わしさを免れるために、Ｌが示されている場合、示されている式の左手側は、環Ａに結合していて、その右手側（ring hand side）は、環Ｂに結合している。したがって、例えば、Ｌが、基−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である場合、次の部分
【００２１】
【化２】
2008535780.tif 000004
【００２２】
は、部分式
【００２３】
【化３】
2008535780.tif 000005
【００２４】
（式中、可変部は、上に定義の通りである）
を有する基である。
具体的な態様において、Ｄは、ＮＲ２Ｒ３で置換された完全不飽和のピリミジン−５−イル以外であるが、それは、ジヒドロ−ピリミジン−５−イルのような水素化された形のピリミジン−５−イルであってよいし、そして他のＲ１置換基を有していてよい。
【００２５】
もう一つの具体的な態様において、Ｄは、未置換のピリミジン−５−イルである。
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語は、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチルのような、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまり、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが含まれ、（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、イソプロピルアミノおよびエチルアミノが含まれ、そしてジ−［（１−６Ｃアルキル）］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノが含まれる。アリールという包括的用語は、フェニルまたはナフチル、具体的には、フェニルを意味する。
【００２６】
上に定義されたある種の式Ｉの化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準法によって、例えば、光学活性出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に挙げられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００２７】
上に挙げられた包括的基に適する意味には、下記のものが含まれる。
適する５員または６員のヘテロアリール環には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニルまたはピラジニルが含まれる。具体的な５員または６員ヘテロアリール環には、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。
【００２８】
適する飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環には、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル（ペルヒドロ−１，４−チアジニル）、（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル）、（７−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル）、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルが含まれる。１個または２個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有するこのような基に適する意味は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。それら飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環は、１個またはそれを超える（１−６Ｃ）アルキル基および／または１個またはそれを超えるヒドロキシで置換されていてよい。疑わしさを免れるために、この定義は、ヒドロキシがオキソ基へと互変異性化しているヒドロキシ置換環系の互変異性体を包含するということは理解されるはずである。
【００２９】
適する８員、９員または１０員の二環式基には、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、イミダゾロ［２，１−ｂ］チアゾリル、ジヒドロシクロペンタチアゾリル、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、フロ［３，２−ｂ］フラニル、ピロロピロール、チエノピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］チオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、デカリンおよびノルボルナンが含まれる。具体的な８員、９員または１０員二環式基には、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インデニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルおよび１，３−ベンゾジオキソール−５−イルが含まれる。
【００３０】
その二環式基は、本明細書中の前に定義の１個またはそれを超える基Ｒ６で置換されていてよい。
酸素、窒素または硫黄より独立して選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を更に含んでいてよい適する５員または６員の窒素含有ヘテロアリール環には、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルが含まれる。
【００３１】
基Ａは、具体的には、アリール基中の、または５員または６員ヘテロアリール環中の炭素原子によってエチニル基に結合していてよい。基Ｂは、具体的には、炭素原子によって基Ｌに結合していてよい。
【００３２】
本明細書中のいずれかの置換基、例えば、基「Ｒ」（Ｒ１〜Ｒ１１）に、または基Ａ、ＢまたはＬ中のいろいろな基に適する意味には、次が含まれる。
ハロには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−６Ｃ）アルキルには：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチル；
（１−６Ｃ）アルコキシには：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルには：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノには：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルには：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル；
（１−６Ｃ）アルカノイルには：ホルミル、アセチルおよびプロピオニル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルには、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル；
ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルには：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルには：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
（３−７Ｃ）シクロアルキルには：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル；
（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシには：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシブトキシ、プロポキシプロポキシおよびプロポキシブトキシ；
（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシには：メトキシメトキシメトキシ、メトキシエトキシエトキシ、メトキシプロポキシメトキシ、メトキシブトキシエトキシ、メトキシヘキソキシメトキシ、エトキシエトキシエトキシ、エトキシプロポキシエトキシ、エトキシブトキシメトキシ、プロポキシプロポキシメトキシおよびプロポキシブトキシメトキシ；
モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルには：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；そして
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルには：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル。
【００３３】
本明細書中において、（１−４Ｃ）アルキル基が論じられている場合、このような基は、４個までの炭素原子を含有するアルキル基を意味するということは理解されるはずである。当業者は、このような基の代表的な例が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブチルなどの、４個までの炭素原子を含有する（１−４Ｃ）アルキルのところの上に挙げられたものであるということを理解するであろう。同様に、（１−３Ｃ）アルキル基の意味は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルなどの、３個までの炭素原子を含有するアルキル基を意味する。同様の慣例が、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルおよび（１−４Ｃ）アルカノイルなどの上に挙げられた他の基に当てはまる。
【００３４】
式Ｉのある種の化合物は、非溶媒和の形、更には溶媒和した形、例えば、水和した形、などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を示すこのような溶媒和した形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００３５】
更に、式Ｉのある種の化合物は、多形を示すことがありうるということ、そして本発明は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を示すこのような形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００３６】
更に、本発明は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼへの阻害作用を示す式Ｉの形の化合物の互変異性体すべてに関するということは理解されるはずである。
本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は好適であるが、本発明の化合物の他の薬学的に許容できない塩も、例えば、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩の製造において有用でありうる。
【００３７】
式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基との塩である。
【００３８】
本発明のもう一つの側面として更に提供されるのは、本明細書中の前にまたは以下に定義の本発明の化合物のプロドラッグである。本発明の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物のin-vivo加水分解性エステルが含まれる。
【００３９】
いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.  (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００４０】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００４１】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のin-vivo加水分解性エステルには、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）などの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解のin-vivo加水分解の結果として、１個または複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシのためのin-vivo加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【００４２】
式（Ｉ）を有する具体的な化合物には、例えば、特に断らない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍおよびｎが各々、本明細書中の前に、または以下の段落（ａ）〜（ｌｌｌｌｌ）に定義されるいずれかの意味を有する式Ｉの化合物またはそれらの塩、具体的には、薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００４３】
（ａ）Ｌは、環Ａ上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合している；
（ａ’）Ｌは、環Ａ上に、エチニル基の結合点に関してパラ位に結合している；
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙは、上に定義の通りであり、そしてＺは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、すべて水素である）；
（ｂ’）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−であり、ここにおいて、ｘは、上に定義の通りであり（具体的には、ｘは、１または２である）、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、すべて水素である）；
（ｂ''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ＣＲａＲｂ−であり、ここにおいて、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、すべて水素である）；
（ｂ'''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ２−であり、ここにおいて、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒ８およびＲ９は、双方とも水素である）；
（ｂ''''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙは、上に定義の通りであり、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、すべて水素である）；
（ｂ'''''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、すべて水素である）；
（ｂ''''''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｏ−であり、ここにおいて、ｘは、上に定義の通りであり、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、すべて水素である）；
（ｂ'''''''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｎ（Ｈ）−であり、ここにおいて、ｘは、上に定義の通りであり、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、すべて水素である）；
（ｃ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙは、上に定義の通りであり、そしてＺは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ８は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ８およびＲ９は、すべて水素である）；
（ｃ’）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−であり、ここにおいて、ｘは、上に定義の通りであり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ８は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、すべて水素である）；
（ｃ''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ＣＲａＲｂ−であり、ここにおいて、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、すべて水素である）；
（ｃ'''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり、ここにおいて、Ｒ８は、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒ８は水素である）；
（ｄ）Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙは、上に定義の通りであり、そしてＺは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ９は、すべて水素である）；
（ｄ’）Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−であり、ここにおいて、ｘは、上に定義の通りであり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ９は、すべて水素である）；
（ｄ''）Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ＣＲａＲｂ−であり、ここにおいて、Ｒａ、ＲｂおよびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ９は、すべて水素である）；
（ｄ''）Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ２−であり、ここにおいて、Ｒ９は、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒ９は水素である）；
（ｅ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙは、上に定義の通りであり、そしてＺは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ８は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、すべて水素である）；
（ｅ’）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｘ−であり、ここにおいて、ｘは上に定義の通りであり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ８は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的にはＲａ、ＲｂおよびＲ８は、すべて水素である）；
（ｅ''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲａＲｂ−であり、ここにおいて、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、すべて水素である）；
（ｅ'''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−であり、ここにおいて、Ｒ８は、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒ８は水素である）；
（ｆ）Ｌは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙは、上に定義の通りであり、そしてＺは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、すべて水素である）；
（ｆ’）Ｌは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−であり、ここにおいて、ｘは、上に定義の通りであり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ９は、すべて水素である）；
（ｆ''）Ｌは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ＣＲａＲｂ−であり、ここにおいて、Ｒａ、ＲｂおよびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ９は、すべて水素である）；
（ｆ''）Ｌは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ２−であり、ここにおいて、Ｒ９は、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒ９は水素である）；
（ｇ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙは、上に定義の通りであり、そしてＺは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ８は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、すべて水素である）；
（ｇ’）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−であり、ここにおいて、ｘは、上に定義の通りであり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ８は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的にはＲａ、ＲｂおよびＲ８は、すべて水素である）；
（ｇ''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−ＣＲａＲｂ−であり、ここにおいて、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、すべて水素である）；
（ｇ'''）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−であり、ここにおいて、Ｒ８は、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒ８は水素である）；
（ｈ）Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙは、上に定義の通りであり、そしてＺは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、すべて水素である）；
（ｈ’）Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−であり、ここにおいて、ｘは、上に定義の通りであり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的にはＲａ、ＲｂおよびＲ９は、すべて水素である）；
（ｈ''）Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−ＣＲａＲｂ−であり、ここにおいて、Ｒａ、ＲｂおよびＲ９は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ９は、すべて水素である）；
（ｈ''）Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−ＣＨ２−であり、ここにおいて、Ｒ９は、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒ９は水素である）；
（ｉ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘは、上に定義の通りであり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲ８は、独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、Ｒａ、ＲｂおよびＲ８は、すべて水素である）；具体的にはＬは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である；
（ｊ）ＲａおよびＲｂは、水素である；
（ｊ’）ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、ここにおいて、ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシで、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環で置換されていてよい；
（ｊ''）ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、ここにおいて、ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシで、または飽和または部分飽和の５〜６員複素環式環で置換されていてよい；
（ｊ'''）ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、メチルまたはエチルであり、ここにおいて、ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシでまたはピロリン−１−イルで置換されていてよい；
（ｋ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび１，３，５−トリアジニルより選択される；
（ｋ’）Ａは、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルより選択される；
（ｋ''）Ａは、フェニルまたはピリジルである；
（ｋ'''）Ａは、フェニルまたはピリジルであり、ここにおいて、ピリジル環中の窒素は、アルキン結合に相対して３位にある；
（ｋ''''）Ａは、フェニルまたはチアゾリルである；
（ｋ'''''）Ａは、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルである；
（ｌ）Ａはフェニルである；
（ｍ）Ａはピリジルである；
（ｎ）Ａは、フェニルまたはピリジルであり、そしてｎは０である；
（ｎ’）Ａは、フェニルまたはチアゾリルであり、そしてｎは０である；
（ｎ''）Ａはチアゾリルである；
（ｎ'''）Ａはチアジアゾリルである；
（ｎ''''）Ａはチアゾリルであり、そしてｎは０であり、またはｎは１であり、そしてＲ５は（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｏ）Ａはフェニルであり、そしてｎは０であり、またはｎは１であり、そしてＲ５は（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｐ）Ａはピリジルであり、そしてｎは０であり、またはｎは１であり、そしてＲ５は（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｑ）Ａは、フェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジルより選択される。
【００４４】
（ｒ）Ｂが、（３−７Ｃ）シクロアルキル環である場合、Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルより選択される；
（ｓ）Ｂが、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環である場合、Ｂは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ホモピペラジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびジヒドロチオピラニルより選択される；
（ｔ）Ｂが、５員または６員のヘテロアリール環である場合、Ｂは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルより選択される；
（ｕ）Ｂが、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である８員、９員または１０員の二環式基である場合、Ｂは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ベンゾジオキシニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロペンタレン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、インドリルおよびナフチリジニルより選択される；またはＢは、式：
【００４５】
【化４】
2008535780.tif 000006
【００４６】
（式中、Ｗは、５〜７員環（架橋原子を含めた）であり、このＷ環は、炭素原子、または場合により、酸素、窒素および硫黄より独立して選択される追加のヘテロ原子を含む）
を有する基であり、ここにおいて、この二環式環は、合計で４個以下のヘテロ原子を含有する。このような環の例には、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニル、４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジニル、４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル、４Ｈ−チオピラノ［３，４−ｄ］イソオキサゾリル、４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］イソオキサゾリル、７ａＨ−インドリル、７ａＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、７ａＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジニル、４，７ａ−ジヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロリルおよび４，７ａ−ジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロリルが含まれる。
【００４７】
（ｖ）Ｂは、アリール、具体的には、フェニルである；
（ｗ）Ｂは、酸素および窒素より選択される１個または２個のヘテロ原子（具体的には、１個のヘテロ原子）を含有する飽和または部分飽和の３〜７（具体的には、４〜６）員複素環式環である；
（ｘ）Ｂは、５員または６員ヘテロアリール環である；
（ｙ）Ｂは、ＮおよびＯより独立して選択される１個、２個または３個（具体的には、１個または２個）のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である８員、９員または１０員二環式基である；
（ｚ）Ｂは、飽和または部分飽和の４〜６員複素環式環；アリール基；フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルより選択される５員または６員ヘテロアリール環；またはＮ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有してよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である８員、９員または１０員二環式基より選択される；
（ａａ）Ｂは、飽和または部分飽和の４〜６員複素環式環；アリール基；またはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルより選択される５員または６員ヘテロアリール環より選択される；
（ｂｂ）Ｂは、飽和または部分飽和の４〜６員複素環式環；またはフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルより選択される５員または６員ヘテロアリール環より選択される；
（ｃｃ）Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルおよび１，３−ベンゾジオキソール−５−イルより選択される；
（ｄｄ）Ｂは、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジルおよびピリミジニルより選択される；
（ｄｄ’）Ｂは、フェニル、シクロブチル、テトラヒドピラニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される；
（ｄｄ''）Ｂは、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピロリジニル、ピリジルおよびピリミジニルより選択される；
（ｄｄ'''）Ｂは、フェニル、イミダゾリル、チエニルおよびイソオキサゾリルより選択される；
（ｄｄ''''）Ｂはイソオキサゾリルである；
（ｅｅ）Ｂは、フェニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラヒドピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリルまたはテトラヒドロピラニルより選択される。
【００４８】
（ｅｅ’）Ｂは、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラヒドピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリルまたはテトラヒドロピラニルより選択される。
【００４９】
（ｆｆ）Ｂは、ピペリジニル、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリルおよびピリジルより選択される；
（ｇｇ）Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される；
（ｈｈ）Ｂは、イソオキサゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルより選択される；
（ｉｉ）Ｂは、イソオキサゾリルおよびピラゾリルより選択される；
（ｊｊ）Ｂはフェニルである；
（ｋｋ）Ｂはイソオキサゾリルである；
（ｌｌ）Ｂはピラゾリルである；
（ｌｌ’）Ｄは、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルより選択される。
【００５０】
（ｌｌ''）Ｄは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルより選択される。
【００５１】
（ｌｌ'''）Ｄは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される；
（ｌｌ''''）Ｄは、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルより選択される。
【００５２】
（ｌｌ'''''）その環Ｄは、式Ｉ中のアルキニル基に関してメタ位に窒素原子を有する。
（ｍｍ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは、０、１、２、３、４、５または６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（式中、ｖは、０、１、２、３、４、５または６である）、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルカノイル基および（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｄは、水素または（１−６Ｃ）アルキルである］、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または５員または６員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく、ここにおいて、（１−６Ｃ）アルコキシ基、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基および（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基と、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル基、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル基および／または−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）ヒドロキシ基で置換されていてよく；ここにおいて、
フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく、ここにおいて、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ２および／またはＲ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＲ４［式中、ｚは、０、１、２または３であり、そしてＲ４は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される］より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよく；
但し、Ｒ２および／またはＲ３が、（１Ｃ）アルカノイル基である場合、その（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きである；
（ｎｎ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（式中、ｖは、０、１、２、３、４、５または６である）、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルカノイル基および（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中の前の（ｍｍ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ２および／またはＲ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｍｍ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよい；
（ｏｏ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルカノイル基は、本明細書中の前の（ｍｍ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ２および／またはＲ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｍｍ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよい；
（ｐｐ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは、０、１、２、３、４、５または６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（式中、ｖは、０、１、２、３、４、５または６である）、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルカノイル基および（１−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中の前の（ｍｍ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；ここにおいて、
フェニルは、本明細書中の前の（ｍｍ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｍｍ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよい；
（ｑｑ）Ｒ２は水素、そしてＲ３は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（式中、ｖは、０、１、２、３、４、５または６である）、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルカノイル基および（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中の前の（ｍｍ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｍｍ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよい；
（ｒｒ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルカノイル基は、本明細書中の前の（ｍｍ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｍｍ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよい；
（ｓｓ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは、０、１、２、３、４、５または６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（式中、ｖは、０、１、２、３、４、５または６である）、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルカノイル基および（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｄは、水素または（１−６Ｃ）アルキルである］、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または５員または６員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく、ここにおいて、（１−６Ｃ）アルコキシ基および（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基と、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル基、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル基および／または−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−６Ｃ）アルキル基は、１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）ヒドロキシ基で置換されていてよく；ここにおいて、
フェニルは、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく、ここにおいて、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ２および／またはＲ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＲ４［式中、ｚは、０、１、２または３であり、そしてＲ４は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される］より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよく；
但し、Ｒ２および／またはＲ３が、（１Ｃ）アルカノイル基である場合、その（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きである；
（ｔｔ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（式中、ｖは、０、１、２、３、４、５または６である）、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルカノイル基および（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ２および／またはＲ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよい；
（ｕｕ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルカノイル基は、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ２および／またはＲ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよい；
（ｖｖ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは、０、１、２、３、４、５または６である）、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（式中、ｖは、０、１、２、３、４、５または６である）、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルカノイル基および（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；ここにおいて、
フェニルは、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよい；
（ｗｗ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ＣＨ２）ｖ−（式中、ｖは、０、１、２、３、４、５または６である）、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基、（１−６Ｃ）アルカノイル基および（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ２中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよい；
（ｘｘ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル、または５員または６員ヘテロアリール環より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルカノイル基は、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよい；
（ｙｙ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイルおよび（１−６Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルカノイル基は、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｓｓ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよい；
（ｚｚ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、（１−６Ｃ）アルカノイルおよび（１−６Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−３Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイルまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル［式中、Ｒｄは、水素または（１−３Ｃ）アルキルである］、または飽和５員または６員複素環式環、または５員または６員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく、ここにおいて、（１−４Ｃ）アルコキシ基および（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ基と、モノ（１−３Ｃ）アルキルアミノ基、ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ基および／または−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基の（１−３Ｃ）アルキル基は、１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）ヒドロキシ基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−３Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＲ４［式中、ｚは、０、１、２または３であり、そしてＲ４は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される］より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよく；
但し、Ｒ２および／またはＲ３が、（１Ｃ）アルカノイル基である場合、その（１Ｃ）アルカノイルは、フルオロまたはヒドロキシで置換されていないという条件付きである；
（ａａａ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、（１−３Ｃ）アルカノイルおよび（１−３Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、
（１−３Ｃ）アルキル基および（１−３Ｃ）アルカノイル基は、本明細書中の前の（ｚｚ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｚｚ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよい；
（ｂｂｂ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素および（１−６Ｃ）アルキル（具体的には、（１−３Ｃ）アルキル）より選択され；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル（具体的には、（１−３Ｃ）アルキル）基は、本明細書中の前の（ｚｚ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｚｚ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよい；
（ｃｃｃ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は（１−６Ｃ）アルキル（具体的には、（１−３Ｃ）アルキル）であり；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル（具体的には、（１−３Ｃ）アルキル）基は、本明細書中の前の（ｚｚ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく；そしてここにおいて、
Ｒ３中の複素環式環およびヘテロアリール環はいずれも、本明細書中の前の（ｚｚ）に定義のように、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよい；
（ｃｃｃ’）Ｒ２およびＲ３は、双方とも水素であり、またはＲ２は水素であり、そしてＲ３は（１−６Ｃ）アルキルであり、ここにおいて、
（１−６Ｃアルキル）は、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、または飽和３〜７員複素環式環で置換されていてよい；
（ｃｃｃ''）Ｒ２およびＲ３は、双方とも水素であり、またはＲ２は水素であり、そしてＲ３は、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルカノイルであり、ここにおいて、
（１−６Ｃアルキル）は、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシで置換されていてよい；
（ｃｃｃ'''''）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、アセチルまたはメトキシエトキシメチルより選択される；
（ｄｄｄ）Ｒ２およびＲ３は、双方とも水素であり、またはＲ１は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２は、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルカノイルであり；ここにおいて、
（１−６Ｃアルキル）または（１−６Ｃ）アルカノイルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｄは、水素または（１−６Ｃ）アルキルである］、アリール（具体的には、フェニル）、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または５員または６員ヘテロアリール環で置換されていてよく；ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルコキシ基、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ基および−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシで置換されていてよく；ここにおいて、
アリール環、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または５員または６員ヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ４（式中、Ｒ４は、ヒドロキシまたはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノより選択される）で置換されていてよい。
【００５３】
（ｅｅｅ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、アセチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−ピリジン−４−イルエチル、２，４−ジメトキシベンジルおよび５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イルより選択される；
（ｆｆｆ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、２−ピリジン−４−イルエチル、２，４−ジメトキシベンジルおよび５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イルより選択される；
（ｇｇｇ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノ−４−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−ヒドロキシエチルおよび２−ピペリジン−１−イルエチルより選択される；
（ｇｇｇ’）Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は、（１−６Ｃ）アルキル（具体的には（１−３Ｃ）アルキル）であるＲ２より選択され、ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル（具体的には（１−３Ｃ）アルキル）基は、飽和５員または６員複素環式環で置換されている；
（ｇｇｇ''）Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は、２−モルホリノ−４−イルエチルまたは３−モルホリニル−４−イルプロピルより選択される；
（ｈｈｈ）Ｒ２は、水素またはメチルであり、そしてＲ３は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエトキシメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、４−（ジメチルアミノ）ブチル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−（２−メトキシエトキシ）アセチル、２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、２−［（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、１−グリコロイルピロリジン−２−イル）メチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−２−イル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−ピリジン−２−イルエチル、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、２−ピリジン−４−イルエチルおよび２，４−ジメトキシベンジルより選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、４−メチルピペラジン−１−イルプロピルおよび３−ピロリジン−１−イルプロピルより選択される；
（ｊｊｊ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、２−モルホリン−４−イルエチル、３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペリジン−１−イルプロピル、２−ピペリジン−１−イルエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イルより選択される；
（ｋｋｋ）Ｒ２およびＲ３は、双方とも（１−６Ｃ）アルキル（具体的には、（１−３Ｃ）アルキル）である；
（ｌｌｌ）Ｒ２は水素であり、そしてＲ３はメチルである；
（ｌｌｌ’）Ｒ２およびＲ３は、双方とも水素である；
（ｍｍｍ）Ｒ１は、水素、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコキシより選択され、ここにおいて、
（１−３Ｃ）アルキル基および（１−３Ｃ）アルコキシ基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または５員または６員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく、ここにおいて、それら複素環式環およびヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよく；または
Ｒ１は、上に定義の基−ＮＲ２Ｒ３である；
（ｎｎｎ）Ｒ１は、水素または（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、カルバモイル、モノ（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環、または５員または６員ヘテロアリール環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよく、ここにおいて、それら複素環式環およびヘテロアリール環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で独立して置換されていてよく；または
Ｒ１は、上に定義の基−ＮＲ２Ｒ３である；
（ｏｏｏ）Ｒ１は、水素および上に定義の基−ＮＲ２Ｒ３（具体的には、−ＮＨ２）より選択される；
（ｐｐｐ）Ｒ１は水素である；
（ｑｑｑ）ｐは０であり、またはｐは、１、２または３であり、そしてＲ３は、独立して、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシまたは上に定義の基−ＮＲ２Ｒ３（具体的には、−ＮＨ２）より選択される；
（ｑｑｑ’）ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ３は、独立して、ヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシまたは上に定義の基−ＮＲ２Ｒ３（具体的には、−ＮＨ２）より選択される；
（ｑｑｑ’）Ｒ１は、水素または上に定義の基−ＮＲ２Ｒ３（具体的には、−ＮＨ２）より選択される；
（ｑｑｑ''）Ｒ１は、水素または−ＮＨ２より選択される。
【００５４】
（ｒｒｒ）Ｒ１は、独立して、（１−６Ｃ）アルキル（具体的には、（１−３Ｃ）アルキル）より選択される；
（ｓｓｓ）Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｔｔｔ）Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｕｕｕ）Ｒ５は、メチルおよびメトキシより選択される；
（ｖｖｖ）ｎは、０、１または２（具体的には、０または１、より具体的には、０）である；
（ｗｗｗ）ｎは、１または２であり、そしてＲ５は、独立して、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノで、または１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい；
（ｘｘｘ）ｎは、１または２であり、そしてＲ５は、独立して、シアノ、ハロ、（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノで、または１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい；
（ｙｙｙ）ｎは、０または１であり、そしてｎが１である場合、Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルキル（具体的には、メチル）である；
（ｚｚｚ）ｎは、１または２であり、そしてＲ５は、独立して、シクロプロピルおよび（１−６Ｃ）アルキルより選択され、ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基は、シアノで、または１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい；
（ａａａａ）ｎは１であり、そしてＲ５は、（１−６Ｃ）アルキル、具体的には、（１−３Ｃ）アルキルである；
（ｂｂｂｂ）ｎは０である；
（ｃｃｃｃ）ｎは１である；
（ｄｄｄｄ）Ｒ６は、独立して、ハロ、シアノ、（３−４Ｃ）シクロアルキル環、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環または−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルである］より選択され；または
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、モノ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキル環、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよい；
（ｅｅｅｅ）Ｒ６は、独立して、ハロ、シアノ、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環または−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルである］より選択され；または
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノ（具体的には、フルオロ）より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよい；
（ｆｆｆｆ）Ｒ６は、独立して、ハロ、シアノ、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環または−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｃは、水素または（１−３Ｃ）アルキルである］より選択され；または
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシより選択され、ここにおいて、
（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノ（具体的には、フルオロ）より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよい；
（ｇｇｇ）Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−４−イルより選択される；
（ｈｈｈｈ）Ｒ６は、フルオロ、クロロ、アセチルアミノ、メチル、プロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシおよびモルホリン−４−イルより選択される；
［このケースの具体例］
（ｉｉｉｉ）Ｒ６は、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、または飽和３〜７員複素環式環（具体的には、モルホリン−４−イルまたはピペリジン−１−イル）より選択され、ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシは、１〜３個のハロ、具体的には、フルオロで置換されていてよく、ここにおいて、
飽和３〜７員複素環式環は、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルで置換されていてよい；
（ｉｉｉｉ’）Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ、ハロ（具体的には、クロロまたはフルオロ）、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ、または飽和３〜７員複素環式環（具体的には、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イル）より選択され、ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシは、１〜３個のハロ、具体的には、フルオロで置換されていてよく、ここにおいて、
飽和３〜７員複素環式環は、（１−２Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルで置換されていてよい；
（ｉｉｉｉ''）Ｒ６は、独立して、（１−６Ｃ）アルキル（ハロ、具体的には、フルオロより独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、ハロまたは（１−６Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｉｉｉｉ'''）Ｒ６は、独立して、（１−６Ｃ）アルキルより選択される；
（ｊｊｊｊ）Ｒ６は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、モルホリン−４−イルまたはピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルより選択される；
（ｊｊｊｊ’）Ｒ６は、独立して、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、モルホリン−４−イルまたはピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペルジン−１−イルより選択される；
（ｊｊｊｊ''）Ｒ６は、独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはメトキシより選択される；
（ｊｊｊｊ'''）Ｒ６は、独立して、ｔ−ブチルより選択される；
（ｋｋｋｋ）Ｒ６は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、tert−ブチル、メトキシ、アセチルアミノまたはモルホリノより選択される。
【００５５】
（ｌｌｌｌ）Ｒ６は、独立して、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル、飽和３〜７員複素環式環（（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよい）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキル（具体的には、（１−４Ｃ）アルキル）である］、（１−６Ｃ）アルキル（ハロ、具体的には、フルオロより独立して選択される３個までの基で置換されていてよい）、または（１−６Ｃ）アルコキシ（ハロ、具体的には、フルオロより独立して選択される３個までの基で置換されていてよい）より選択される。
【００５６】
（ｌｌｌｌ’）Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、オキソ、（３−７Ｃ）シクロアルキル、飽和３〜７員複素環式環（（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよい）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキル（具体的には、（１−４Ｃ）アルキル）である］、（１−６Ｃ）アルキル（飽和３〜７員複素環式環で、またはハロ、具体的には、フルオロより独立して選択される３個までの基で置換されていてよい）、（１−６Ｃ）アルコキシ（ハロ、具体的には、フルオロより独立して選択される３個までの基で置換されていてよい）、またはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノより選択される；
（ｍｍｍｍ）Ｒ６は、独立して、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルおよび４−メチルピペラジン−１−イルより選択される。
【００５７】
（ｍｍｍｍ’）Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、１−シアノエチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、オキソ、シクロプロピル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルおよび４−メチルピペラジン−１−イルメチルより選択される；
（ｍｍｍｍ''）Ｒ６は、独立して、ハロ（クロロなど）、トリフルオロメチル、メトキシ、ジメチルアミノ、モルホリン−４−イルまたはピペリジン−１−イルより選択される；
（ｍｍｍｍ'''）少なくとも１個のＲ６基は、アミノ、モノ（Ｃ１−６-アルキル）アミノ、ジメチルアミノなどのジ−（Ｃ１−６-アルキル）アミノより選択される；
（ｎｎｎｎ）ｍは、１または２である；
（ｏｏｏｏ）ｍは１である；
（ｐｐｐｐ）ｍは２である；
（ｑｑｑｑ）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１または２である場合、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−モルホリン−４−イルフェニル、２−（ピペリジン−１−イル）フェニル、２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）］フェニル、５−メチルフラン−２−イルおよび４−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルより選択される；
（ｑｑｑｑ’）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１または２である場合、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−（ジメチルアミン）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、モルホリン−４−イル−５−フルオロフェニル、２−（ピペリジン−１−イル）フェニル、２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）］フェニル、５−メチルフラン−２−イル、２−（４−メチルピペルジン−１−イル）フェニルおよび４−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルより選択される；
（ｑｑｑｑ'''）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１または２である場合、２−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロチエン−５−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、３−メトキシフェニルおよび３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルより選択される；
（ｑｑｑｑ''''）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１または２である場合、２−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロチエン−５−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、３−メトキシフェニルおよび３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルより選択される；
（ｑｑｑｑ'''''）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１である場合、５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルである；
（ｒｒｒｒ）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１または２である場合、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４，５−ジフルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、２−（ピペリジン−１−イル）フェニル、２−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）フェニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、５−メチルフラン−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、４−ｔ−ブチルチアゾール−２−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、４−メチルイソチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−クロロチエン−５−イル、１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル、１−メチル−３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、１−メチル−３−イソプロピルピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−３−イル、１−イソプロピルピラゾール−３−イル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−トリフルオロピリド−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリド−３−イルおよび４−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル；５−メチルピラジン−２−イルおよび４−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イルより選択される；
（ｒｒｒｒ’）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１または２である場合、２−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４，５−ジフルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−シアノフェニル、３−（１−シアノエチル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（ジメチルアミン）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、２−モルホリン−４−イル−５−フルオロフェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、２−（ピペリジン−１−イル）フェニル、２−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）フェニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イルメチルフェニル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、５−メチルフラン−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、４−ｔ−ブチルチアゾール−２−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、４−メチルイソチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−クロロチエン−５−イル、１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル、１−メチル−３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、１−メチル−３−イソプロピルピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−３−イル、１−イソプロピルピラゾール−３−イル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−トリフルオロピリド−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリド−３−イルおよび４−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル；５−メチルピラジン−２−イルおよび４−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル；ベンゾジオキソリルより選択される；
（ｒｒｒｒ''）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１または２である場合、２−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４，５−ジフルオロフェニル、３，６−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−シアノフェニル、３−（１−シアノエチル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（ジメチルアミン）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、２−モルホリン−４−イル−５−フルオロフェニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、２−（ピペリジン−１−イル）フェニル、２−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）フェニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イルメチルフェニル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、５−メチルフラン−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−ｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、４−ｔ−ブチルチアゾール−２−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、４−メチルイソチアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−クロロチエン−５−イル、１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル、１−メチル−３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、１−メチル−３−イソプロピルピラゾール−５−イル、１−ｔ−ブチルピラゾール−４−イル、１−ｔ−ブチル−３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、１−エチルピラゾール−３−イル、１−イソプロピルピラゾール−３−イル、５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−トリフルオロピリド−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリド−３−イルおよび４−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル；５−メチルピラジン−２−イル、４−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル；ベンゾジオキソリ���および２−（ジメチルアミノ）フェニルより選択される；
（ｓｓｓｓ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび１，３，５−トリアジニル（具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；そして
Ｌは、環Ａ上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり；
Ｚは、直接結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｘおよびｙは、独立して、０、１、２または３であり、但し、ｘ＋ｙ＜４という条件付きであり、
Ｒ８、Ｒ９、ＲａおよびＲｂは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環で置換されていてよい（具体的には、ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、未置換である）；
（ｔｔｔｔ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび１，３，５−トリアジニル（具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；そして
Ｌは、環Ａ上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり；
Ｚは、直接結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｘおよびｙは、独立して、０、１、２または３であり、但し、ｘ＋ｙ＜４という条件付きであり、
Ｒ８、Ｒ９、ＲａおよびＲｂは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環で置換されていてよく（具体的には、ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、未置換であり）；
Ｄは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される；
（ｕｕｕｕ）Ａはフェニルであり；
ｎは０であり；そして
Ｂは、飽和または部分飽和の４〜６員複素環式環；アリール基；フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルより選択される５員または６員ヘテロアリール環；またはＮ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有していてよく且つ飽和、部分飽和または芳香族である８員、９員または１０員二環式基より選択される；
（ｖｖｖｖ）Ａはフェニルであり；
ｎは０であり；そして
Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される；
（ｗｗｗｗ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび１，３，５−トリアジニル（具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；
Ｌは、環Ａ上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり；
Ｚは、直接結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｘおよびｙは、独立して、０、１、２または３であり、但し、ｘ＋ｙ＜４という条件付きであり、
Ｒ８、Ｒ９、ＲａおよびＲｂは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環で置換されていてよく（具体的には、ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、未置換であり）；
Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される；
（ｘｘｘｘ）Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび１，３，５−トリアジニル（具体的には、フェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニル）より選択され；
ｎは０であり；
Ｌは、環Ａ上に、エチニル基の結合点に関してメタ位に結合していて、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり；
Ｚは、直接結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｘおよびｙは、独立して、０、１、２または３であり、但し、ｘ＋ｙ＜４という条件付きであり、
Ｒ８、Ｒ９、ＲａおよびＲｂは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、
ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、または飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環で置換されていてよく（具体的には、ＲａおよびＲｂ中の（１−６Ｃ）アルキル基は、未置換であり）；そして
Ｂは、フェニル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソオキサゾリルより選択される；
（ｙｙｙｙ）ｍは、０、１または２（具体的には、１または２）である；
（ｚｚｚｚ）Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルおよび１，３−ベンゾジオキソール−５−イルより選択され；
ｍは、１または２であり；そして
Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−４−イルより選択される；
（ａａａａａ）Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリルおよびピリジルより選択され；
ｍは、１または２であり；そして
Ｒ６は、独立して、ハロ、シアノ、（３−４Ｃ）シクロアルキル環、飽和または部分飽和の３〜７員複素環式環または−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒｃは、水素または（１−６Ｃ）アルキルである］より選択され；または
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、ここにおいて、
（１−６Ｃ）アルキル基および（１−６Ｃ）アルコキシ基は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびアミノ（具体的には、フルオロ）より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）基で置換されていてよい；
（ｂｂｂｂｂ）Ｂは、フェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリルおよびピリジルより選択され；
ｍは、１または２であり；そして
Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−４−イルより選択される；
（ｃｃｃｃｃ）Ｂはフェニルであり；
ｍは、１または２であり；そして
Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびモルホリン−４−イルより選択される；
（ｄｄｄｄｄ）Ｂフェニルであり；
ｍは、１または２であり；そして
Ｒ６は、独立して、フルオロおよびトリフルオロメチルより選択される；
（ｅｅｅｅｅ）Ｂはイソオキサゾリルであり；
ｍは、１または２であり；そして
Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される；
（ｆｆｆｆｆ）Ｂはイソオキサゾリルであり；
ｍは、１または２であり；そして
Ｒ６は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル（具体的には、メチルおよび tert−ブチル、より具体的には、tert−ブチル）より選択される；
（ｇｇｇｇｇ）Ｂはピラゾリルであり；
ｍは、１または２であり；そして
Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される；
（ｈｈｈｈｈ）Ｂはピラゾリルであり；
ｍは、１または２であり；そして
Ｒ６は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル（具体的には、メチルおよび tert−ブチル、より具体的には、tert−ブチル）より選択される；
（ｉｉｉｉｉ）Ｂはチアジアゾリルであり；
ｍは、１または２であり；そして
Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、アセチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシより選択される；
（ｊｊｊｊｊ）Ｂはチアジアゾリルであり；
ｍは、１または２であり；そして
Ｒ６は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル（具体的には、メチルおよび tert−ブチル、より具体的には、tert−ブチル）より選択される；
（ｃｃｃｃ）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが、０、１または２である場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−アセトアミドフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、５−tert−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、１−tert−ブチル−３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イルおよび１−プロピルピペリジン−４−イルより選択される；そして
（ｋｋｋｋｋ）環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１または２である場合、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−アセトアミドフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、５−tert−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、１−tert−ブチル−３−シクロプロピルピラゾール−５−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−オキソピペリジン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−モルホリン−４−イルフェニル、３−モルホリン−４−イルフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イルおよび１−プロピルピペリジン−４−イルより選択される。
【００５８】
（ｌｌｌｌｌ）Ｒ１およびＲ２は、双方とも水素であり、Ｒ３およびＲ４は、双方とも水素であり、ｎは０であり、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、そして環Ｂ−Ｒ６は、ｍが１または２である場合、３−アセチルアミノフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−モルホリン−４−イルフェニル、５−tert−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチルイソチアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチル−３−tert−ブチルピラゾール−５−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリド−３−イルおよび４−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イルより選択される；
（ｍｍｍｍｍ）Ｒｙは基ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒｘは基Ｒ３ａであり、そしてＲｚは基Ｒ４ａであり、そしてＲ３ａおよびＲ４ａは水素であり、環Ａは、フェニルまたはピリジルであり、ｎは、０または１であり、そしてｎが１である場合、Ｒ５はメチルであり、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−であり、環Ｂ−Ｒ６は、２−クロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メチルアミノフェニル、２−モルホリン−４−イルフェニルまたは２−ピペリン（piperin）−１−イルフェニルより選択される。
【００５９】
式Ｉの化合物の具体的な態様は、式Ｉｂ：
【００６０】
【化５】
2008535780.tif 000007
【００６１】
（式中、Ａは、フェニルまたはピリジルより選択され；
Ｂは、イソオキサゾリルまたはピラゾリルより選択され；
Ｄは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、ｎ、ｍおよびｐは、上に定義の通りである）
を有する化合物およびその塩、具体的には、その薬学的に許容しうる塩である。
【００６２】
式（Ｉ）を有するある種の化合物は新規であり、これらは、本発明のもう一つの側面を形成する。具体的には、本発明は、式（ＩＣ）
【００６３】
【化６】
2008535780.tif 000008
【００６４】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）に関して上に定義の通りであり、次の：
（Ａ）Ｌが、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−またはＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である場合、ｘまたはｙの少なくとも一方は０以外である、またはＺは直接結合以外である；
（Ｂ）Ｌが、基Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙであり、ｘが０であり、ｙが０であり、そしてＺが直接結合である場合、Ｂは、置換された１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタピラゾール−３−イル基以外である；
（Ｃ）Ｌが、環Ａ上に、エチニル基の結合点に関してメタ位であり、そして−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙが双方とも０であり、そしてＺが直接結合である場合、環Ａは、チアゾリル環以外である；および
（Ｄ）Ｌが−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、Ｚが直接結合である場合、ｘ＋ｙは、１以外である；
（Ｅ）Ｌが、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、そしてｘおよびｙが双方とも０であり、そしてＺが直接結合である場合、Ｄは、チアゾール基以外である；および
（Ｆ）Ｌが、基−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、ここにおいて、ｘおよびｙが双方とも０であり、そしてＺが直接結合であり、そしてここにおいて、Ｂが、６員アリール基、６員の窒素含有ヘテロアリール基、または窒素原子を含有する９員または１０員二環式基である場合、Ｒ６は、置換されていてよいＮ連結したピロリジン基以外である、
という条件下にある］
を有する化合物を提供する。
【００６５】
式（ＩＣ）の化合物の具体的な態様において、Ｌが、基Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙである場合、ｘまたはｙの少なくとも一方は０以外である、またはＺは直接結合以外である。
【００６６】
式（ＩＣ）の化合物のもう一つの具体的な態様において、Ｌが、基Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙであり、ｘが０であり、ｙが０であり、そしてＺが直接結合である場合、Ｂは、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有してよい８員二環式基以外である。
【００６７】
好適には、式（ＩＣ）の化合物において、Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル以外であり、具体的には、Ａはフェニルである。
一つの態様において、式（ＩＣ）の化合物において、ｘは０より大である、および／またはＺは直接結合以外である。
【００６８】
式（ＩＣ）中の基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、ｎおよびｍの具体的な例は、式（Ｉ）に関して上に記載のものであるが、条件（Ａ）〜（Ｄ）を条件とする。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式Ｉの新規な化合物を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの側面として提供され、次の代表的な変法によって詳しく説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、次の代表的な変法と一緒に、および、実施例中に記載される。或いは、必要な出発物質は、示されたものに類似した手順によって入手可能であるが、それらは、有機化学者の常套技術の範囲内である。
【００６９】
本発明のもう一つの側面により、下に模式的に記載のような、式ＩＣ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、ｎ、ｍおよびｐは、特に断らない限り、式Ｉに定義の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を提供する。
【００７０】
方法（ａ）  Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式II：
【００７１】
【化７】
2008535780.tif 000009
【００７２】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、ｐ、ＤおよびＡは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式III：
【００７３】
【化８】
2008535780.tif 000010
【００７４】
（式中、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ、ｍ、ＢおよびＺは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するイソシアネートとの反応；または
方法（ｂ）  Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式IV：
【００７５】
【化９】
2008535780.tif 000011
【００７６】
（式中、Ａｒは、適するアリール基、例えば、フェニルであり、そしてＺ、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ、ｍおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアリールカルバメートとの反応；または
方法（ｃ）  Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式Ｖ：
【００７７】
【化１０】
2008535780.tif 000012
【００７８】
（式中、Ｗは、−Ｃ（ＲａＲｂ）−または直接結合であり、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式VI：
【００７９】
【化１１】
2008535780.tif 000013
【００８０】
［式中、Ｌｇ２は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ（クロロ、ブロモなど）、Ｏ−トシル、Ｏ−メシルまたはトリフルオロスルホニルオキシであり、そしてＺ、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｘ、ｙおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する］
を有する複素環との反応；または
方法（ｄ）  Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式VII：
【００８１】
【化１２】
2008535780.tif 000014
【００８２】
（式中、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ、ｍ、ＢおよびＺは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するトリクロロアセチルアミンとの反応；または
方法（ｅ）  Ｌが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式VIII：
【００８３】
【化１３】
2008535780.tif 000015
【００８４】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するイソシアネートと、式IX
【００８５】
【化１４】
2008535780.tif 000016
【００８６】
（式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｘ、ｙ、ＢおよびＺは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアミンとの反応；または
方法（ｆ）  Ｌが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式Ｘ：
【００８７】
【化１５】
2008535780.tif 000017
【００８８】
（式中、Ａｒは、適するアリール基、例えば、フェニルであり、そしてＲ１、Ｒ５、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、上に定義の式IXのアミンとの反応；または
方法（ｇ）  Ｌが、−Ｃ（ＲａＲｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式XI：
【００８９】
【化１６】
2008535780.tif 000018
【００９０】
（式中、Ｌｇ２は、上記のような適する置換可能な基であり、Ｗは、−Ｃ（ＲａＲｂ）−または直接結合であり、そしてＺ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式XII：
【００９１】
【化１７】
2008535780.tif 000019
【００９２】
（式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｘ、ｙおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアミンとの反応；または
方法（ｈ）  Ｌが、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である式ＩＣの化合物について、上に定義の式IIの化合物と、式XIII：
【００９３】
【化１８】
2008535780.tif 000020
【００９４】
［式中、Ｌｇ１は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ（フルオロ、クロロまたはブロモなど）であり、そしてＲ６、ｍおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する］
を有する化合物との反応；または
方法（ｉ）  Ｌが、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式XIV：
【００９５】
【化１９】
2008535780.tif 000021
【００９６】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式XV：
【００９７】
【化２０】
2008535780.tif 000022
【００９８】
［式中、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ  ｍ、ＺおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し、そしてＬｇ１は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ（フルオロ、クロロまたはブロモなど）である］
を有する活性化されたスルホニルとの反応；または
方法（ｊ）  Ｌが、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である式ＩＣの化合物について、式XVI：
【００９９】
【化２１】
2008535780.tif 000023
【０１００】
（式中、Ｒ１、Ｒ５、ｎ、ｐ、Ａ、ＤおよびＬｇ１は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式XVII：
【０１０１】
【化２２】
2008535780.tif 000024
【０１０２】
（式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｘ、ｙ、ｍ、ＺおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアミンとの反応；または
方法（ｋ）  Ｚが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−である式ＩＣの化合物について、式XVIII：
【０１０３】
【化２３】
2008535780.tif 000025
【０１０４】
（式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｐ、ｘ、ｙ、Ａ、ＤおよびＺは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式XIX：
【０１０５】
【化２４】
2008535780.tif 000026
【０１０６】
（式中、Ｌｇ１は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモなど）、Ｏ−トシル、Ｏ−メシルまたはトリフルオロスルホニルオキシであり、そしてＲ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｙ、ｍおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物との反応；
方法（ｌ）  Ｚが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−である式ＩＣの化合物について、式XX：
【０１０７】
【化２５】
2008535780.tif 000027
【０１０８】
（式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｌｇ２は、上記のような適する置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｐ、ｘ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式XXI：
【０１０９】
【化２６】
2008535780.tif 000028
【０１１０】
（式中、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｙおよびＢは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物との反応；または
方法（ｍ）  基Ｒ１が、−ＮＲ２Ｒ３である式ＩＣの化合物について、式XXII：
【０１１１】
【化２７】
2008535780.tif 000029
【０１１２】
（式中、Ｌｇ３は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなど）、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルチオまたはアリールオキシ（フェノキシなど）であり、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＬは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式ＨＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）を有するアミンとの反応；または
方法（ｎ）  式XXIII：
【０１１３】
【化２８】
2008535780.tif 000030
【０１１４】
（式中、Ｌｇ４は、適する置換可能な基、例えば、ハロゲノ（クロロ、ブロモまたはヨードなど）またはスルホニルオキシ基（トリフルオロメチルスルホニルオキシなど）であり、そしてＲ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、ＢおよびＬは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と、式XXIV：
【０１１５】
【化２９】
2008535780.tif 000031
【０１１６】
（式中、Ｒ１、ｐおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する複素環との反応；または
方法（ｏ）  式XXV：
【０１１７】
【化３０】
2008535780.tif 000032
【０１１８】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、ＢおよびＬは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアルキンと、式XXVI：
【０１１９】
【化３１】
2008535780.tif 000033
【０１２０】
（式中、Ｌｇ５は、置換可能な基、ハロゲノ（クロロ、ブロモまたはヨードなど）またはスルホニルオキシ基（トリフルオロメチルスルホニルオキシなど）であり、そしてＲ１、ｐおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する複素環との反応；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換する；
（ii）いずれの保護基も除去する；
（ii）塩または溶媒和化合物を形成する。
【０１２１】
方法（ａ）の反応条件
方法（ａ）の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；ピリジンなどのアミン；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約６０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１２２】
方法（ｂ）の反応条件
方法（ｂ）の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）のような有機アミン塩基である。
【０１２３】
方法（ｂ）の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約１２０℃、好ましくは、約８０℃〜約１００℃の範囲内の温度で行われる。
【０１２４】
好都合には、この反応は、密封容器中の反応物を、マイクロ波ヒーターなどの適する加熱装置を用いて加熱することによって行うこともできる。
方法（ｃ）の反応条件
Ｌｇ２がヒドロキシである場合、方法（ｃ）の反応は、好都合には、適するカップリング剤の存在下で行われる。適するカップリング剤は、例えば、適するペプチドカップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの適するカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であり、これらは場合により、ジメチルアミノピリジンまたはヒドロキシベンゾトリアゾールなどの触媒の存在下であってよい。
【０１２５】
Ｌｇ２が、上記のようないずれか適する置換可能な基である場合、方法（ｄ）の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行うことができる。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどである。別の適する塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムである。
【０１２６】
方法（ｃ）の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、酢酸エチルなどのエステル；ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、約０℃〜約１２０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１２７】
方法（ｄ）の反応条件
方法（ｄ）の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）のような有機アミン塩基；または例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である。
【０１２８】
方法（ｄ）の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約１２０℃、好ましくは、約１００℃〜約１２０℃の範囲内の温度で行われる。
【０１２９】
好都合には、この反応は、密封容器中の反応物を、マイクロ波ヒーターなどの適する加熱装置を用いて加熱することによって行うこともできる。
方法（ｅ）の反応条件
方法（ｅ）の反応は、好都合には、方法（ａ）について上に記載のような条件下で行われる。
【０１３０】
方法（ｆ）の反応条件
方法（ｆ）の反応は、好都合には、方法（ｂ）について上に記載のような条件下で行われる。
【０１３１】
方法（ｇ）の反応条件
方法（ｇ）の反応は、好都合には、方法（ｃ）について上に記載のような条件下で行われる。
【０１３２】
方法（ｈ）の反応条件
方法（ｈ）の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）のような有機アミン塩基；または例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である。
【０１３３】
方法（ｈ）の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；またはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテルの存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、約−１０℃〜約３０℃の範囲内の温度で、好ましくは、０℃またはその付近の温度で行われる。
【０１３４】
方法（ｉ）の反応条件
方法（ｉ）の反応は、好都合には、塩化メチレン、ＴＨＦまたはピリジンなどの適する溶媒または希釈剤の存在下において、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で行われる。その反応は、好都合には、周囲温度〜１００℃の温度で行われる。
【０１３５】
方法（ｊ）の反応条件
方法（ｊ）の反応は、好都合には、方法（ｉ）について上に記載のような条件下で行われる。
【０１３６】
方法（ｋ）の反応条件
方法（ｋ）の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）のような有機アミン塩基；または例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩である。
【０１３７】
方法（ｋ）の反応は、好都合には、適する溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、大気圧下において、例えば、ほぼ周囲温度〜約１００℃の範囲内の温度で行われる。
【０１３８】
方法（ｌ）の反応条件
方法（ｌ）の反応は、好都合には、方法（ｋ）について上に記載のような条件下で行われる。
【０１３９】
方法（ｍ）の反応条件
方法（ｍ）の反応は、触媒量の適する酸の存在下で行うことができる。適する酸は、例えば、塩化水素である。
【０１４０】
方法（ｍ）の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤の存在下または不存在下で行うことができる。用いられる場合の適する不活性溶媒または希釈剤は、例えば、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール；またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒である。その反応は、好都合には、例えば、周囲温度〜約１２０℃、好ましくは、ほぼ周囲温度〜約６０℃の範囲内の温度で行われる。
【０１４１】
方法（ｎ）の反応条件
方法（ｎ）の反応は、好都合には、適するパラジウム触媒の存在下において、場合により、適する銅触媒との組合せで行われる。適するパラジウム触媒は、例えば、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。適する銅触媒は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）である。
【０１４２】
方法（ｎ）の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）またはテトラメチルグアニジンなどの有機アミン塩基である。
【０１４３】
方法（ｎ）の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、酢酸エチルなどのエステル；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下または不存在下で行うことができる。その反応は、好都合には、例えば、約−２０℃〜約１００℃の範囲内の温度で行われる。
【０１４４】
方法（ｏ）の反応条件
方法（ｏ）の反応は、好都合には、方法（ｎ）について上に記載のような条件下で行われる。
【０１４５】
方法（ａ）の出発物質
式IIの化合物は、慣用的な手順によって得ることができる。例えば、式IIの化合物は、反応スキーム１：
【０１４６】
【化３２】
2008535780.tif 000034
【０１４７】
（式中、Ｌｇ４は、上記のような適する置換可能な基であり、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
に示されるように、式XXVIIの複素環と式XXVIIIのアルキンとの反応によって得ることができる。
【０１４８】
反応スキーム１の反応は、好都合には、方法（ｎ）について上に記載のような条件下で行われる。
或いは、式IIの化合物は、反応スキーム２：
【０１４９】
【化３３】
2008535780.tif 000035
【０１５０】
（式中、式XXVIIおよび式XXXを有する化合物中のＬｇ４は各々、上記のような適する置換可能な基であり、Ｐｇは、適する保護基、例えば、トリメチルシリルまたは tert−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基、またはＭｅ２（ＯＨ）Ｃ−であり、そしてＲ１、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
に示されるように、式XXVIIのピリミジンと、式XXIXを有する保護されたアルキンとの反応後、式XXXのアミンとの反応によって得ることができる。
【０１５１】
反応スキーム２の工程（ｉ）は、式XXIXを有する保護されたアルキンの、式XXVIIの複素環へのカップリングである。工程（ｉ）は、方法（ｎ）について上に記載のような条件下で行われる。反応スキーム２の工程（ii）は、未置換のアルキンを与える塩基性または酸性の条件下のアルキンの脱保護である。当業者は、工程（ii）に適当な脱保護条件を選択することができるということを理解するであろう。反応スキーム２の工程（iii）は、アルキンの、式XXXのアミンへのカップリングである。反応スキーム２の工程（iii）は、方法（ｏ）について上に記載のような条件下で行われる。
【０１５２】
或いは、式IIの化合物は、式XXXI（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、ｎ、ｐ、ＡおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）を有する化合物と、式ＨＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ１およびＲ２は、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）を有するアミンとの反応により、方法（ｎ）について上に記載のような反応条件を用いて得ることができる。
【０１５３】
【化３４】
2008535780.tif 000036
【０１５４】
式XXVII、式XXVIII、式XXIX、式XXXおよび式XXXIを有する出発物質およびアミンＨＮＲ２Ｒ３は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１５５】
式IIIのイソシアネートは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。例えば、当業者が理解すると考えられるように、イソシアネートは、好都合には、該当する酸または酸塩化物から、例えば、アジドまたはジフェニルホスホリルアジドとのCurtis反応によって製造することができる。或いは、イソシアネートは、好都合には、該当するアミンと、ホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、トリホスゲン、ジホスゲンまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって製造することができる（March J., Adv. Org. Chem., 4th edition, 1992, page 1290, Wiley Interscience）。
【０１５６】
方法（ｂ）の出発物質
式IIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式IVのアリールカルバメートは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。例えば、アリールカルバメートは、反応スキーム３：
【０１５７】
【化３５】
2008535780.tif 000037
【０１５８】
（式中、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｘ、ｙ、Ｂ、ＺおよびＡｒは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
に示されるように、式XXXIIのアミンと、アリールクロロホルメートとの反応によって製造することができる。
【０１５９】
反応スキーム３の反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基は、例えば、ピリジンまたはトリアルキルアミン（トリエチルアミンなど）のような有機アミン塩基である。
【０１６０】
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテルの存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、約−２０℃〜約１００℃の範囲内の温度で、好ましくは、０℃またはその付近の温度で行われる。
【０１６１】
式XXXIIの出発物質およびアリールクロロホルメートは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１６２】
方法（ｃ）の出発物質
式Ｖの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１６３】
式VIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
方法（ｄ）の出発物質
式IIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
【０１６４】
式VIIのトリクロロアセチルアミンは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１６５】
方法（ｅ）の出発物質
当業者が理解すると考えられるように、式VIIIのイソシアネートは、好都合には、該当する酸または酸塩化物から、例えば、アジドまたはジフェニルホスホリルアジドとのCurtis反応によって製造することができる。或いは、イソシアネートは、好都合には、該当するアミンと、ホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、トリホスゲン、ジホスゲンまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって製造することができる（March J., Adv. Org. Chem., 4th edition, 1992, page 1290, Wiley Interscience）。
【０１６６】
式IXのアミンは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１６７】
方法（ｆ）の出発物質
式Ｘの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、または当業者が理解すると考えられるように、それらは、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができる。
【０１６８】
式IXのアミンは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１６９】
方法（ｇ）の出発物質
式XIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式XIIのアミンは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１７０】
方法（ｈ）の出発物質
式IIの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式XIIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１７１】
方法（ｉ）の出発物質
式XIVの化合物は、上に論じられたような慣用的な手順によって得ることができる。
式XVを有する活性化されたスルホニルは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。例えば、当業者が理解すると考えられるように、活性化されたスルホニルは、好都合には、該当するスルホン酸から、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応により、還流下で加熱することによって製造することができる。
【０１７２】
方法（ｊ）の出発物質
式XVIの化合物は、式IIの化合物の製造について上に記載されたのに類似した手順によって得ることができる。当業者は、反応スキーム１および２における基−ＮＨＲ８が、−ＳＯ２−Ｌｇ１へと容易に変換されうる適する基、例えば、−ＳＯ３Ｈ（塩素化によって−ＳＯ２−Ｌｇ１へと変換される）、−ＳＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２（酸化的ハロゲン化によって−ＳＯ２−Ｌｇ１へと変換される）、ブロモまたはヨード（グリニャール形成後、塩化スルフリルとの反応によって−ＳＯ２−Ｌｇ１へと変換される）またはアミノ基（ジアゾニウム塩形成後、二酸化硫黄および塩化銅（Ｉ）との反応によって−ＳＯ２−Ｌｇ１へと変換される）で置き換えられうるということを理解すると考えられる。
【０１７３】
式XVIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１７４】
方法（ｋ）の出発物質
式XVIIIの化合物は、上の「方法（ａ）の出発物質」の式IIの化合物の製造手順に類似した慣用的な手順によって得ることができる。
【０１７５】
式XIXの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１７６】
方法（ｌ）の出発物質
式XXの化合物は、上の「方法（ａ）の出発物質」の式IIの化合物の製造手順に類似した慣用的な手順によって得ることができる。
【０１７７】
式XXIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１７８】
方法（ｍ）の出発物質
当業者が理解すると考えられるように、式XXIIの化合物は、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができるが、例えば、ここにおいて、出発物質は、−ＮＲ２Ｒ３基の代わりに、保護されていてよい基Ｌｇ３を有する。
【０１７９】
式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンは、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１８０】
方法（ｎ）の出発物質
式XXIIIの化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、または当業者が理解すると考えられるように、それらは、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができる。例えば、式XXIII（式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−である）を有する化合物は、好都合には、反応スキーム４：
【０１８１】
【化３６】
2008535780.tif 000038
【０１８２】
（式中、Ｌｇ４は、上記のような適する置換可能な基であり、Ｌは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲｂ）ｘ−Ｚ−（ＣＲａＲｂ）ｙ−であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ｎ、ｍ、ｘ、ｙ、Ａ、ＢおよびＺは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
に示されるように、式XXXIIIのアミンと、式XXXIV（上記の通り）を有する活性化されたスルホニルとの反応によって得ることができる。
【０１８３】
反応スキーム４の反応は、好都合には、方法（ａ）について上に記載のような条件下で行われる。
式XXXIIIの出発物質は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１８４】
式XXIVのアルキンは、商業的に入手可能であるし、または当業者が理解すると考えられるように、それらは、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができる。例えば、式XXIVの化合物は、好都合には、式XXXIV：
【０１８５】
【化３７】
2008535780.tif 000039
【０１８６】
（式中、Ｌｇ４は、上記のような適する置換可能な基であり、そしてＲ１、ｐおよびＤは、いずれの官能基も必要ならば保護されていることを除いて、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する複素環と、トリメチルシリルアセチレンまたは２−メチル−３−ブチン−２−オールとの、好都合には、方法（ｃ）について上に記載の条件下における反応後、当該技術分野において知られている標準的な手順を用いた保護基の除去によって得ることができる。
【０１８７】
方法（ｏ）の出発物質
式XXVの化合物は、上記の方法（ａ）に類似した手順を用いて製造することができる。
式XXVIの化合物は、商業的に入手可能であるし、または当業者が理解すると考えられるように、それらは、上に記載されたのに類似した方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造することができる。
【０１８８】
式Ｉの化合物は、当該技術分野において慣用的な標準的な手順を用いて、式Ｉの更に別の化合物へと変換することができる。
用いることができる変換反応タイプの例には、芳香族置換反応または求核置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。
【０１８９】
芳香族置換反応の具体的な例には、フリーデル・クラフツ条件下においてアルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。求核置換反応の具体的な例には、標準的な条件を用いたアルコキシ基またはモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＮ含有複素環の導入が含まれる。還元反応の具体的な例には、水素化ホウ素ナトリウムでのカルボニル基のヒドロキシ基への還元；またはニッケル触媒での接触水素化による、または塩酸の存在下で加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元が含まれる。
【０１９０】
適する変換反応の一例は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＡが、請求項１に定義の通りであり、Ｌが、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｂが、置換されていてよいフェニル基である式Ｉのカルバメート化合物の、ＬがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ＢおよびＡが、請求項１に定義の通りである式Ｉの化合物への変換である。このような変換は、標準的な手順を用いて、例えば、カルバメートと適当なアミンとの、例えば、方法（ｂ）について上に記載のような条件下の反応によって達成することができる。
【０１９１】
適する変換反応の別の例は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｍ、Ａ、ＢおよびＬが、請求項１に定義の通りであり、そしてＲ１および／またはＲ２が水素である式Ｉの化合物の、Ｒ１および／またはＲ２が、例えば、置換されていてよい（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物への変換である。このような変換は、標準的な手順を用いて、例えば、一つのまたは双方の水素原子Ｒ１および／またはＲ２の、所望の置換されていてよい（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基への置換によって達成することができる。
【０１９２】
式Ｉを有するある種の化合物は、立体異性体で存在することができる。本発明が、式Ｉのそれら化合物の幾何異性体および光学異性体、およびラセミ体を含めたそれらの混合物をすべて包含するということは理解されるであろう。互変異性体およびそれらの混合物も、本発明の側面を形成する。
【０１９３】
異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分割するまたは分離することができる。鏡像異性体は、慣用的な技法（例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））を用いたそれら化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離することができる。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化を引き起こすことがない条件下における適当な光学活性出発物質の反応によって、または例えば、ホモキラル酸での誘導体化後、ジアステレオマー誘導体の慣用的な手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）による分離によって製造することができるし、またはアキラル出発物質およびキラル試薬で製造することができる。すべての立体異性体が、本発明の範囲内に包含される。
【０１９４】
本発明の化合物は、慣用的な技法を用いて、それらの反応混合物から単離することができる。
本明細書中に述べられた若干の反応において、それら化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要である／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況、および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（実例については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられた若干の反応においてその基を保護することが望まれることがありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、文献に記載されている、または熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１９５】
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、例えば、低級アルキルの場合のような「低級」は、それが当てはまる基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が完全なものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらも同様に、完全なものではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０１９６】
更に、本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてアルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、または塩酸の存在下で加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１９７】
式II、式XIV、式XVI、式XIX、式XXおよび式VIｃを有するある種の中間体化合物は、新規であり且つ本明細書中において本発明のもう一つの側面として請求の範囲に記載されると考えられる。
【０１９８】
生物学的検定
次の検定を用いて、in vitroのＴｉｅ２阻害剤としておよび全細胞中のＴｉｅ２自己リン酸化阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定することができる。
【０１９９】
ａ．In vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害検定
Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害について調べるために、非細胞ベースのプロテインキナーゼ検定において、ＥＬＩＳＡに基づくマイクロタイタープレート検定におけるチロシン含有ポリペプチド基質のプロテインキナーゼ酵素リン酸化を阻害する能力によって化合物を評価した。この具体的な場合の検定は、３種類の異なった組換えヒトチロシンキナーゼＴｉｅ２、ＫＤＲおよびＦｌｔのＩＣ５０を決定することであった。
【０２００】
チロシンキナーゼの生産を容易にするために、組換え受容体遺伝子を、標準的な分子生物学クローニング技術および突然変異誘発技術を用いて生産した。これら遺伝子内にコードされたこれら組換えタンパク質フラグメントは、それぞれの受容体の細胞内部分Ｃ末端部分だけから成り、その中にキナーゼドメインが見出される。キナーゼドメイン含有フラグメントをコードしている組換え遺伝子を、標準的なバキュロウイルス／Ｓｆ２１系（または別の同等物）中でクローン化し且つ発現させた。
【０２０１】
溶解産物を、タンパク質発現後の宿主昆虫細胞から、プロテアーゼ阻害剤を加えた氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％ Triton Ｘ−１００、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）での処理によって調製後、遠心分離によって清澄にした。Ｔｉｅ２、ＫＤＲおよびＦｌｔ１の溶解産物を、小分けして−８０℃で貯蔵した。
【０２０２】
これら組換えタンパク質の構成的キナーゼ活性は、合成ペプチド（６：３：１の比率のグルタミン酸、アラニンおよびチロシンのランダムコポリマーから製造される）をリン酸化するそれらの能力によって決定した。具体的には、Nunc MaxisorbＴＭ９６ウェルイムノプレートを、１００マイクロリットルの合成ペプチドSigma Ｐ３８９９（ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌの原溶液を、プレート被覆の前に、ＰＢＳ中で１：５００に希釈した）で被覆し、そして４℃で一晩インキュベートした。プレートを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４中において室温で洗浄して、過剰の未結合合成ペプチドを除去した。
【０２０３】
Ｔｉｅ２、ＫＤＲまたはＦｌｔ１の活性は、ペプチド被覆プレート中の適当な新たに希釈された溶解産物（それぞれ、１：２００、１：４００および１：１０００）を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、５マイクロモル（またはそれぞれの酵素のＫｍ濃度）のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．２ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１％ Triton Ｘ−１００中において、ＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物（２．５％の最終濃度）と一緒に、室温で６０分間（Ｔｉｅ２）または２０分間（ＫＤＲ、Ｆｌｔ）インキュベーションすることによって評価したが、最終化合物濃度は、０．０５マイクロモル〜１００マイクロモルであった。その検定の液体成分の除去後、ＰＢＳ−Ｔ（０．５％ Tween ２０を含むリン酸緩衝化生理食塩水）または別の同等の洗浄緩衝液でプレートを洗浄することによって、反応を止めた。
【０２０４】
その反応の固定されたホスホペプチド生成物は、免疫学的方法によって検出した。最初に、プレートを、ネズミ単クローン性抗ホスホチロシン−ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）結合抗体（Upstate Biotechnology ＵＢＩ  １６−１０５からの４Ｇ１０）と一緒に、室温で４時間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔで十分に洗浄後、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性を、比色定量的に測定したが、２２’−アジノジ−［３−エチルベンゾチアゾリンスルホネート（６）］ジアンモニウム塩結晶ＡＢＴＳ（Sigma Ｐ４９２２−製造者取扱説明書によって調製された）を３０〜４５分間インキュベートされた基質として用いて発色させた後、１００μｌの１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を加えて、反応を止めた。
【０２０５】
発色およびそれによる酵素活性の定量は、Molecular Devices ThermoMax マイクロプレートリーダーにおいて４０５ｎｍでの吸光度の測定によって行った。ある与えられた化合物のキナーゼ阻害を、ＩＣ５０値として表した。これは、この検定においてリン酸化の５０％阻害を与えるのに必要とされた化合物濃度の計算によって決定した。リン酸化の範囲は、正（ビヒクル＋ＡＴＰ）および負（ビヒクル−ＡＴＰ）の対照値から計算した。
【０２０６】
ｂ．  細胞Ｔｉｅ２自己リン酸化検定
この検定は、受容体機能に関連した具体的なシグナル伝達経路を順次開始する「活性化された」受容体の生産を普通にもたらすＴｉｅ２受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力を測定することに基づいている。
【０２０７】
自己リン酸化は、多数の手段によって達成することができる。バキュロウイルス系における組換えキナーゼドメインの発現は、リン酸化され且つ活性化された受容体の生産をもたらすことがありうるということが知られている。更に、組換え細胞系における受容体の過発現は、それ自体、リガンドの不存在下における受容体自己リン酸化をもたらすことがありうるということが報告されている（Heldin C-H. 1995 Cell : 80, 213-223;  Blume-J. P, Hunter T. 2001 Nature: 411, 355-65）。更に、キメラ受容体が構築されていた多数の文献例がある。これらの場合、その受容体の天然の外部細胞表面ドメインは、適当なリガンド（例えば、ＴｒｋＡ−Ｔｉｅ２／ＮＧＦリガンド（Marron, M.B., et al., 2000 Journal of Biological Chemistry : 275:39741-39746）またはＣ−ｆｍｓ−Ｔｉｅ−１／ＣＳＦ−１リガンド（Kontos, C.D., et al., 2002 Molecular and Cellular Biology : 22, 1704-1713）の付加によって容易に二量体化されることが知られているドメインのそれと置き換えられていた。したがって、宿主細胞中で発現されたキメラ受容体およびそれぞれのリガンドが加えられる場合、これは、キメラ受容体のキナーゼドメインの自己リン酸化を誘導する。このアプローチは、目的の受容体各々の天然リガンドを識別し且つ単離するべきである代わりに、既知の（そしてしばしば、容易に得られる）リガンドを用いることをしばしば可能にする利点を有する。
【０２０８】
当然ながら、リガンドが入手可能な場合、選ばれた受容体を発現し且つリガンドで簡単に刺激されて、リガンドに誘発されたリン酸化を達成することが知られている天然の細胞系または一次細胞を用いることができる。例えば、ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３細胞（J. McLean/ B. Tuchi, Univ.of N. Carolina at Chapel Hill, CB- 4100, 300 Bynum Hall, Chapel Hill, N.C. 27599-41000, USA によって供給される）または一次ＨＵＶＥＣ（ヒト臍静脈内皮細胞−いろいろな市販元から入手可能）中で発現されるＴｉｅ２受容体の自己リン酸化を阻害する化合物の能力は、この検定によって測定することができる。
【０２０９】
天然のＡｎｇ１リガンドは、標準的な精製技術を用いて、どちらかの腫瘍細胞上澄みから単離することができるし、または或いは、Ａｎｇ１遺伝子は、標準的な分子生物学技術および発現系を用いてクローン化し且つ組換え発現させることができる。この場合、リガンドを、その自然状態で生じるかまたは、例えば、追加の精製標識（例えば、ポリヒスチジンペプチド、抗体Ｆｃドメイン）を含有して、その方法を容易にするように遺伝子操作されていてよい組換えタンパク質として生じることを試みることができる。
【０２１０】
ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３かまたはＨＵＶＥＣ細胞Ｔｉｅ２受容体のリガンド刺激を例として用いると、Ａｎｇ１リガンドで刺激された細胞受容体リン酸化検定を構築することができるが、それは、この方法を阻害する化合物の可能性を決定するように分析するのに用いることができる。例えば、ＥＡ．ｈｙ９２６／Ｂ３細胞を、６ウェルプレート中において、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を加えた適当な組織培養培地中で、５ｘ１０５個／ウェルの初期播種細胞密度で出発して２日間成長させた。第三日目に、先の培地を、１％ＦＣＳのみを含有する培地と交換することにより、それら細胞を、合計２時間血清飢餓状態にした。１時間４０分の血清飢餓の後、その培地を除去し、そして１ｍｌの試験化合物希釈液（０．８％未満のＤＭＳＯ濃度を依然として保持している血清飢餓培地中で作られた化合物希釈液）と交換した。１．５時間の血清飢餓の後、オルトバニデート（orthovanidate）を、０．１ｍＭの最終濃度へと、最後の１０分間の血清飢餓の間に加えた。
【０２１１】
合計２時間の血清飢餓の後、オルトバンジエート（orthovandiate）を加えたリガンドを加えて、細胞Ｔｉｅ２受容体の自己リン酸化を刺激した（リガンドは、血清飢餓培地中で希釈された精製材料としてかまたは、例えば、哺乳動物細胞を組換え発現させた場合、リガンドを含有する非精製細胞上澄みとして加えることができる）。リガンドと一緒に３７℃で１０分間インキュベーション後、それら細胞を、氷上で冷却し、１ｍＭオルトバナデートを含有する約５ｍｌの冷ＰＢＳで洗浄し、その後、１ｍｌの氷冷溶解緩衝液（（２０ｍＭ Tris ｐＨ７．６、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ＮａＦ、０．１％ＳＤＳ、１％ＮＰ４０、０．５％ＤＯＣ、１ｍＭオルトバナデート、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、３０μｌ／ｍｌのアプロチニン、１０μｇ／ｍｌのペプスタチン、１０μｇ／ｍｌのロイペプチン）を細胞に加え、そして氷上に１０〜２０分間置いた。溶解産物を取り出し、１．５ｍｌ Eppendorf 管に移し、そして４℃において１３０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。各８００μｌの溶解産物を、免疫沈降のために新しい２ｍｌ Eppendorf 管に移した。３ｍｇ＝１５μｌの抗ホスホチロシン抗体（Santa Cruz ＰＹ９９−ｓｃ−７０２０）を、溶解産物に加え、そして４℃で２時間インキュベートさせた。６００μｌの洗浄された MagnaBind ビーズ（ヤギ抗マウスＩｇＧ、Pierce ２１３５４）を、溶解産物に加え、そしてそれら管を、４℃で一晩回転させた。
【０２１２】
試料を、マグネット中で１時間処理後、溶解上澄みを注意深く除去した。次に、１ｍｌの溶解緩衝液をビーズに加え、この工程を更に２回繰り返した。それらビーズを、β−メルカプトエタノールを加えた２５μｌの９４℃高温の２ｘ Laemmli ローディング緩衝液中に懸濁させ、そして室温で１５分間放置した。
【０２１３】
マグネット中でそれら管を１分間暴露することによってビーズを除去し、そして、各々の免疫沈降物からのビーズから分離した全液体を、ポリアクリルアミド／ＳＤＳタンパク質ゲル（Novex からのプレキャスト済み４〜１２％ＢｉｓＴｒｉｓ  ＮｕＰＡＧＥ／ＭＯＰＳ  １２ウェルゲル）上にロードした。タンパク質ゲルを、２００Ｖで流した後、ＮＣメンブラン上に５０Ｖ／２５０ｍＡで１時間３０分間ブロッティングした。すべてのブロットを、室温においてＰＢＳ−Tween 中の５％ Marvel で１時間処理して、検出抗体の非特異的結合を減少させた。ウサギ抗Ｔｉｅ２（Santa Cruz ｓｃ−３２４）を、０．５％ Marvel／ＰＢＳ−Tween 中の１：５００希釈で加え、そして４℃で一晩インキュベートさせた。それらブロットを、ＰＢＳ−Tween で厳密に洗浄後、ヤギ抗ウサギ−ＰＯＤコンジュゲート（Dako Ｐ０４４８）を、０．５％ Marvel／ＰＢＳ−Tween中の１：５０００希釈で加えた。その抗体を、室温で１時間置いた後、それらブロットをＰＢＳ−Tweenで洗浄した。いろいろな免疫沈降試料のウェスタンブロットは、それらブロットをＬｕｍｉＧＬＯ（ＮＥＢ７００３）で展開させた。そしてＸ線カセットに移し、フィルムを１５秒間／３０秒間および６０秒間露出させた。リン酸化したＴｉｅ２受容体に属するタンパク質バンドの相対強度は、ＦｌｕｏｒＳ  ＢｉｏＲａｄ画像分析装置システムを用いて評価した。各々の試験化合物希釈列のリン酸化百分率は、ＩＣ５０値が標準法によって計算されたものから、適当な対照試料を標準として用いて決定した。
【０２１４】
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、考えられる構造変化で異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の（ａ）および（ｂ）の一つまたはそれを超える試験において、次の濃度または用量で示すことができる。
【０２１５】
１（ａ）：−例えば、＜１００μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−例えば、＜５０μＭの範囲内のＩＣ５０。
例として、表Ａは、本発明による代表的な化合物の活性を示す。表Ａの第２列は、試験（ａ）によるＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼの in vitro 阻害についてのＩＣ５０データを示し、第３列は、試験（ｂ）によるＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化の阻害についてのＩＣ５０データを示している。
【０２１６】
【表１】
2008535780.tif 000040
【０２１７】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０２１８】
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として）、吹入による投与用に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０２１９】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０２２０】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０２２１】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例にしたがって、疾患状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０２２２】
治療目的または予防目的に式Ｉの化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路を用いる場合、概して、更に低用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が、概して用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、具体的には、錠剤の形での経口投与が好適である。典型的に、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０２２３】
本明細書中に定義の本発明による化合物は、特に、それらの抗血管新生作用について興味深い。本発明の化合物は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた、望ましくないまたは病的な血管新生に関連した広範囲の疾患状態の広範囲の疾患状態の処置または予防に有用であると考えられる。癌は、いずれの組織にも影響することがありうるし、それには、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫が含まれる。具体的には、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および続発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅らせると考えられる。
【０２２４】
本発明者は、本発明による化合物の抗血管新生性は、それらのＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼ阻害性に由来すると考えている。したがって、本発明の化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＴｉｅ２阻害作用を生じるのに有用であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害によって単独でまたは部分的に媒介される抗血管新生作用を生じるのに用いることができる。
【０２２５】
より具体的には、本発明の化合物は、Ｔｉｅ２に関連したいずれの形の癌も阻害すると考えられる。例えば、Ｔｉｅ２に関連している原発性および続発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼに有意に依存している腫瘍の成長。
【０２２６】
本発明のもう一つの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式ＩＣの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の抗血管新生作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物（式ＩＣの化合物など）またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２２７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物（式ＩＣの化合物など）またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２２８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌および皮膚癌より選択される癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物（式ＩＣの化合物など）またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２２９】
本発明のもう一つの側面により、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害する処置を必要としているヒトなどの温血動物のＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物（式ＩＣの化合物など）またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２３０】
本発明のもう一つの側面により、抗血管新生作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗血管新生作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物（式ＩＣの化合物など）またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２３１】
本発明のもう一つの側面により、癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物（式ＩＣの化合物など）またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２３２】
本発明のもう一つの側面により、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌または皮膚癌より選択される癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物（式ＩＣの化合物など）またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２３３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物のＴｉｅ２受容体チロシンキナーゼを阻害するのに用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物（式ＩＣの化合物など）またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２３４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物に抗血管新生作用を生じるのに用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物（式ＩＣの化合物など）またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２３５】
本発明のもう一つの側面により、癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物（式ＩＣの化合物など）またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、リンパ腫、精巣癌、神経芽細胞腫、肝臓癌、胆管癌、腎細胞癌、子宮癌、甲状腺癌または皮膚癌より選択される癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物（式ＩＣの化合物など）またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２３６】
本明細書中の前に述べられたように、更に、本発明の化合物は、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、不正子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた、望ましくないまたは病的な血管新生によって媒介される他の疾患に対して活性を有するであろうと考えられる。
【０２３７】
本明細書中に定義の抗血管新生活性は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。医学腫瘍学の分野において、異なった形の処置の組合せを用いて各々の癌患者を処置することは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、このような共同処置の内の他の一つまたは複数の成分は、本明細書中の前に定義の細胞周期阻害処置の他に、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０２３８】
（ｉ）抗浸潤薬（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ii）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬、または例えば、（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−｛２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸）のような、欧州特許出願第５６２７３４号に開示された好適な代謝拮抗薬のもの）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（iii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のようなもの；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３））、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなどの、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示された化合物のような、本明細書中に定義のものとは異なった機構で働くもの；および他の機構で働くもの（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））；
（vi）生物療法的治療アプローチ、例えば、（例えば、増大した受容体分解または低下した発現レベルによって）受容体リガンドを隔離する（sequest）か、受容体へのリガンド結合をブロックするかまたは、受容体シグナリングを減少させるペプチドまたはタンパク質（抗体または可溶性外部受容体ドメイン構築など）を用いるもの
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
【０２３９】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
【０２４０】
本発明のこの側面により、医薬製品であって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物と、癌の共同処置について本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍物質を含む医薬製品を提供する。
【０２４１】
治療薬でのそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物での細胞周期活性阻害剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０２４２】
ここで、本発明を、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；作業は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを用いて行った；
（iii）クロマトグラフィーとは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；
（iv）概して、反応経過は、ＴＬＣおよび／または分析ＬＣ−ＭＳで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（vi）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない；更に多量の物質が必要とされた場合には、製造を繰り返した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて３００ＭＨｚで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられている主な特徴的プロトンのδ値の形である；次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（viii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いる；
（ix）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；そして
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；表示された場合のイオン化は、  電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）で行った；ｍ／ｚの値が与えられている；概して、親質量を示すイオンのみが報告されている；そして特に断らない限り、引用される質量イオンは、ＭＨ＋である；
（xi）特に断らない限り、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は、分割していない；
（xii）ある合成が、前の実施例に記載されたのに類似していると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量へのモル比当量である；
（xvi）次の略語を用いた：
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＴＭＭ  ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉＰｒＭｇＣｌ  イソプロピルマグネシウムクロリド
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ−ＣＰＢＡ  メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭＣＸ  混合陽イオン交換樹脂
ＭＴＢＥ  メチル tert−ブチルエーテル
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＯＣｌ３  オキシ塩化リン
ＲＰＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
（xvii）ある合成が、酸付加塩（例えば、ＨＣｌ塩）をもたらすと記載されている場合、この塩の化学量論については注釈していない。特に断らない限り、ＮＭＲデータはすべて、遊離塩基材料について報告していて、単離された塩は、特性決定の前に遊離塩基形に変換されている。
【０２４３】
実施例１
Ｎ−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］尿素
【０２４４】
【化３８】
2008535780.tif 000041
【０２４５】
（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル（中間体２）（１６０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［３−（ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］アミン（中間体１）（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、７５℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（２０ｍＬ）で摩砕し（triturated）、そして得られた固体を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨを溶離剤として用いて精製した。得られた生成物を、エーテル（２０ｍＬ）で摩砕して、標題化合物を無色固体（１２０ｍｇ，６５％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 6.50 (s, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６２。
【０２４６】
中間体１
３−（ピリミジン−５−イルエチニル）フェニル］アミン
【０２４７】
【化３９】
2008535780.tif 000042
【０２４８】
パラジウム（活性炭上１０ｗｔ．％）（０．２ｇ）を、ＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン（２．０ｇ）および３−エチニルアニリン（１．４７ｇ）の不活性雰囲気下の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、８０℃で４時間撹拌した。その反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて精製して、標題化合物をベージュ色固体（０．７ｇ，２８％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 5.29 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.74 - 6.79 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 8.96 (s, 2H), 9.16 (s, 1H)
ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）＋  ２３７。
【０２４９】
中間体２
（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル
【０２５０】
【化４０】
2008535780.tif 000043
【０２５１】
クロロギ酸フェニル（５２ｍＬ）を、ＴＨＦ（１．０Ｌ）およびピリジン（６０ｍＬ）中の３−アミノ−５−tert−ブチルイソオキサゾール（５２．３ｇ）の０℃溶液に滴下した。添加を終えた時点で、水（５００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を、周囲温度に加温しながら４５分間撹拌した後、エーテル（３ｘ３００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、トルエンおよびクロロホルムと一緒に共沸させて、標題化合物を無色固体（９６．３ｇ，９９％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.28 (s, 9H), 6.42 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 2H), 11.13 (bs, 1H)；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２６１。
【０２５２】
実施例２
Ｎ−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
【０２５３】
【化４１】
2008535780.tif 000044
【０２５４】
２−アミノ−５−ヨードピリジン（２２０ｍｇ）およびＮ−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−エチニルフェニル）尿素（中間体３）（２８３ｍｇ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）中に溶解させ、窒素で１５分間脱気した。塩化パラジウム（II）（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ）およびＣｕＩ（４ｍｇ）を加え、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。水中への沈殿後、粗生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、そして固体を真空乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる、ＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いた精製は、標題化合物を無色固体（１３４ｍｇ）として生じた。
1H NMR (DMSO-d6) 9.55 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.5 (s, 1H) 6.4 (s, 2H), 1.28 (s, 9H)。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７６。
【０２５５】
中間体３
Ｎ−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−エチニルフェニル）尿素
【０２５６】
【化４２】
2008535780.tif 000045
【０２５７】
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（１．４ｇ）および炭酸ジスクシンイミジル（２．５６ｇ）の溶液を、８０℃に４時間加熱した。その溶液を周囲温度に冷却し、３−エチニルアニリン（１．１７ｇ）を加え、そして混合物を８０℃で更に１６時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、エーテルと水とに分配し、有機相を水で洗浄後、真空中で濃縮した。イソヘキサンからの摩砕は、標題化合物を無色固体（１．５７ｇ）として生じた。
1H NMR (DMSO-d6) 9.53 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 1.28 (s, 9H)；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ２８４。
【０２５８】
次の実施例を、実施例２と同様に製造した。
実施例３
Ｎ−２｛３−［（２−アミノピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
【０２５９】
【化４３】
2008535780.tif 000046
【０２６０】
ＳＭ：中間体３、２−アミノ−３−ヨードピリジン
1H NMR (DMSO-d6) 9.55(s, 1H),8.85 (s,1H), 7.75(s, 1H),7.6 (m,1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.6 (s, 1H),6.5 (s,1H), 6.3(s, 2H), 1.28 (s, 9H)。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７６。
【０２６１】
実施例４
Ｎ−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）フェニル］尿素
【０２６２】
【化４４】
2008535780.tif 000047
【０２６３】
ＳＭ：中間体３、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
1H NMR (DMSO-d6) 13.1(s, 1H),9.55 (s,1H), 8.55(s, 1H),7.9 (s,2H), 7.7(s, 1H),7.3 (m,2H), 7.1(m, 1H),6.5 (S,1H), 1.28(s, 9H)。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３５０。
【０２６４】
実施例５
Ｎ−｛３−［（５−アミノピラジン−２−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
【０２６５】
【化４５】
2008535780.tif 000048
【０２６６】
ＳＭ：中間体３、５−ブロモピラジン−２−アミン
1H NMR (DMSO-d6) 9.55(s, 1H),8.9 (s,1H), 8.15(s, 1H),7.9 (s,1H), 7.7(s, 1H),7.35 (m,2H), 7.15(m, 1H),6.9 (s,2H), 6.5(s, 1H),1.28 (s,9H)。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７７。
【０２６７】
実施例６
Ｎ−（５−｛［３−（｛［（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０２６８】
【化４６】
2008535780.tif 000049
【０２６９】
ＳＭ：中間体３、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾリル）エタノン
1H NMR (DMSO-d6) 12.4(s, 1H),9.55 (s,1H), 8.9(s, 1H),7.8 (s,1H), 7.7(s, 1H),7.35 (m,2H), 7.15(m, 1H),6.5 (s,1H), 2.15(s, 3H),1.28 (s,9H)。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４２４。
【０２７０】
実施例７
Ｎ−｛３−［（６−アミノピリダジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
【０２７１】
【化４７】
2008535780.tif 000050
【０２７２】
ＳＭ：中間体３、６−ブロモピリダジン−３−アミン
1H NMR (DMSO-d6) 9.55(s, 1H),8.9 (s,1H), 7.8(s, 1H),7.4 (m,4H), 7.2(m, 1H),6.8 (s,2H), 6.5(s, 1H),1.28 (s,9H)。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７７。
【０２７３】
実施例８
Ｎ−（５−｛［３−（｛［（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２７４】
【化４８】
2008535780.tif 000051
【０２７５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、氷ＡｃＯＨ（０．１１ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（０．１９ｍＬ）中のＮ−｛３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−Ｎ’−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）尿素（実施例２）（４２０ｍｇ）の溶液を、６５℃で１６時間加熱した。水で沈殿後、粗生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いた精製は、標題化合物を無色固体（３０ｍｇ）として与えた。
1H NMR (DMSO-d6) 10.68 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４１８。
【０２７６】
次の実施例を、実施例８と同様に製造した。
実施例９
Ｎ−（５−｛［３−（｛［（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
【０２７７】
【化４９】
2008535780.tif 000052
【０２７８】
ＳＭ：実施例２、２−メトキシエトキシ酢酸
1H NMR (DMSO-d6) 10.13 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.15 ( m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.2 (M, 1H), 6.5 (s, 1H) 4.15 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (s, 3H H2O で不明瞭), 1.28 (s, 9H)。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４９２。
【０２７９】
実施例１０
Ｎ−（５−｛［３−（｛［（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピラジン−２−イル）アセトアミド
【０２８０】
【化５０】
2008535780.tif 000053
【０２８１】
ＳＭ：実施例５、酢酸（９０℃に上昇した反応温度）
1H NMR (DMSO-d6) 10.98 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４１９。
【０２８２】
実施例１１
Ｎ−（５−｛［３−（｛［（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピラジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
【０２８３】
【化５１】
2008535780.tif 000054
【０２８４】
ＳＭ：実施例５、２−メトキシエトキシ酢酸
1H NMR (DMSOd6) 10.55 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (S, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (s, 3H H2O で不明瞭), 1.28 (s, 9H)。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ４９３。
【０２８５】
実施例１２
Ｎ−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−メトキシピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
【０２８６】
【化５２】
2008535780.tif 000055
【０２８７】
ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（１０ｍＬ）中のＮ−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体４）（２００ｍｇ）の溶液を、周囲温度で５日間撹拌した。その溶液を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエーテル中に溶解させ、濾過した後、ＲＰＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ，１０〜９０％）によって精製して、標題化合物を無色固体（２７ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.29 (s, 9H), 4.04 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９２。
【０２８８】
中間体４
Ｎ−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
【０２８９】
【化５３】
2008535780.tif 000056
【０２９０】
二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７０ｍｇ）、ＣｕＩ（１２．５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨードピリミジン（Chem.Pharm.Bull.1986, 34(7), 2719-2724）（２．４０ｇ）およびＮ−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（３−エチニルフェニル）尿素（中間体３）（３．１ｇ）の脱気済み溶液に加えた後、５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水を加えた後、ＤＣＭ中に抽出した。有機層を、水で、次に塩水で洗浄し、真空中で濃縮して、標題化合物を褐色泡状物（４．５０ｇ）として得て、それを、更に精製することなく用いた。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３９６（３５Ｃｌ），３９８（３７Ｃｌ）。
【０２９１】
実施例１３
Ｎ−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素
【０２９２】
【化５４】
2008535780.tif 000057
【０２９３】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（５−tert−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛３−［（４−クロロピリミジン−５−イル）エチニル］フェニル｝尿素（中間体４）（６００ｍｇ）および２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）の溶液を、５０℃で１０時間加熱した後、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、５０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％（ＭｅＯＨ中の（ＭｅＯＨ中の１０％７Ｎ  ＮＨ３））を溶離剤として用いて精製後、ＲＰＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ，１０〜９０％）によって精製して、標題化合物を無色固体（６２ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 1.30 (s, 9H), 6.55 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)；
ＭＳ  ｍ／ｅ  ＭＨ＋  ３７８。
【国際調査報告】
2008535780.tif 000087
2008535780.tif 000088
2008535780.tif 000089
2008535780.tif 000090
2008535780.tif 000091