(57)【要約】  本発明は、治療的に有効な量のｔｒｋ阻害剤を投与することを含んでなる、増殖性皮膚疾病を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に治療的に有効な量のｔｒｋ阻害剤である化合物を投与することを含んでなる増殖性皮膚疾病の処置方法。
【請求項２】
ｔｒｋ阻害剤が式：
【化１】
2008512497.tif 000036
［式中、
環ＢおよびＦは、独立して、フェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ９、−ＯＲ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、または−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２はＨ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜８のアルケニル、炭素数２〜８のアルキニル、または炭素数５〜７の単糖であり、
ここで単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、場合により炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシまたは炭素数１〜４のアルコキシにより置換されていてもよく、そして
ここでアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は場合により１〜３個のＲ２７基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、−ＣＨ２ＯＲ１４、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ９、−ＣＨ２ＳＲ１５、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１４、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜８のアルケニル、または炭素数２〜８のアルキニルであり、
ここでアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は場合により１〜３個のＲ２７基で置換されていてもよく、
Ｘは
場合によりＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、ＯＲ１１、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜８のアルケニル、炭素数２〜８のアルキニル、または炭素数５〜７の単糖の少なくとも１個で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキレン（ここで単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、場合により炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシまたは炭素数１〜４のアルコキシにより置換されていてもよく、そしてここでアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は場合により１〜３個のＲ２７基で置
換されていてもよい）、
−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、Ｎ（Ｒ１６）、−ＣＨ２Ｚ−、−Ｚ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＺＣＨ２−（ここでＺはＣ（ＯＲ１１）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、またはＮＲ１１である）、或いは
ＣＨＲ１６
であり、
ここでＲ１６およびＲ２は場合により一緒に組み合わされてその２および５位置を介して結合性フランを形成することができ、そしてここで結合性フランの位置２および５は場合により、それぞれ、Ｒ２８およびＲ２９で置換されていてもよく、そして結合性フランの位置３はＲ１７およびＲ１８でジ置換されており、
Ａ１およびＡ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、或いは一緒に組み合わされて＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ１１である部分を形成し、そして
Ｂ１およびＢ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、或いは一緒に組み合わされて＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ１１である部分を形成し、
但し、Ａ１およびＡ２、またはＢ１およびＢ２の対の少なくとも一方は一緒に組み合わされて＝Ｏを形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１１はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１４はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の基であり、
Ｒ１５は炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１６は低級アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１７はＯＨ、炭素数１〜６のＯ−ｎ−アルキル、または炭素数２〜６のＯ−アシルであり、
Ｒ１８はＨ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、ＣＨ２Ｙであり、
ここでＹはＯＲ１９、ＳＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、またはＳＲ２３、Ｎ３、ＣＯ２Ｒ１５、Ｓ−Ｇｌｃ、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
【化２】
2008512497.tif 000037
ＣＨ＝ＮＮ（Ｒ２６）２、またはＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１６であり、
或いはＲ１７およびＲ１８は場合により一緒に組み合わされて−ＣＨ２ＮＨＣＯ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−、＝Ｏ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ２−を形成することができ、そして
Ｒ１９はＨ、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜５のアシルであり、
Ｒ２０は炭素数１〜４のアルキル、アリール、または窒素原子を含むヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、または炭素数２〜５のアシルであり、但しＲ２１およびＲ２２の一方のみ
がＰｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓまたはアシルであり、
Ｒ２３はアリール、炭素数１〜４のアルキル、または窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、または炭素数１−６のヒドロキシアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２６はアリールであり、
Ｒ２７はアリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＰＯ（ＯＲ１１）２、または−ＯＲ１４であり、
Ｒ２８は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０のアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２９はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０のアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
ｐは１〜４の整数であり、そして
ｙは０、１または２である］
を有する化合物またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩形態である請求項１の方法。
【請求項３】
ｔｒｋ阻害剤が式：
【化３】
2008512497.tif 000038
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、フェニル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、５−６員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ９、−ＯＲ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、または−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、フェニル、５−６員のヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、−ＣＨ２ＯＲ１４、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ
９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ９、−ＣＨ２ＳＲ１５、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｙＲ１４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１４、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜８のアルケニル、または炭素数２〜８のアルキニルであり、
ここでアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は場合により１〜３個のＲ２７基で置換されていてもよく、
Ｘは−ＣＨ−またはＮであり、
Ａ１およびＡ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、或いは一緒に組み合わされて＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ１１である部分を形成し、そして
Ｂ１およびＢ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、或いは一緒に組み合わされて＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ１１である部分を形成し、
但し、Ａ１およびＡ２、またはＢ１およびＢ２の対の少なくとも一方は一緒に組み合わされて＝Ｏを形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１１はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１４はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の基であり、
Ｒ１５は炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１６は低級アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１７はＯＨ、炭素数１〜６のＯ−ｎ−アルキル、または炭素数２〜６のＯ−アシルであり、
Ｒ１８はＨ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、ＣＨ２Ｙであり、
ここでＹはＯＲ１９、ＳＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、またはＳＲ２３、Ｎ３、ＣＯ２Ｒ１５、Ｓ−Ｇｌｃ、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
【化４】
2008512497.tif 000039
ＣＨ＝ＮＮ（Ｒ２６）２、またはＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１６であり、
或いはＲ１７およびＲ１８は場合により一緒に組み合わされて−ＣＨ２ＮＨＣＯ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−、＝Ｏ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ２−を形成することができ、そして
Ｒ１９はＨ、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜５のアシルであり、
Ｒ２０は炭素数１〜４のアルキル、アリール、または窒素原子を含むヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、または炭素数２〜５のアシルであり、但しＲ２１およびＲ２２の一方のみがＰｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓまたはアシルであり、
Ｒ２３はアリール、炭素数１〜４のアルキル、または窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、または炭素数１−６のヒドロキシアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２６はアリールであり、
Ｒ２７はアリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＰＯ（ＯＲ１１）２、または−ＯＲ１４であり、
Ｒ２８は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０のアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２９はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０のアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
ｐは１〜４の整数であり、そして
ｙは０、１または２である］
を有する化合物またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩形態である請求項１の方法。
【請求項４】
ｔｒｋ阻害剤が式：
【化５】
2008512497.tif 000040
を有する化合物である請求項３の方法。
【請求項５】
ｔｒｋ阻害剤が式：
【化６】
2008512497.tif 000041
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、または炭素数１〜８のアルキルであり、
ここでアルキル基は場合により１〜３個のＲ２７基で置換されていてもよく、
Ｘは−ＣＨ−またはＮであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１１はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１４はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の基であり、
Ｒ１７はＯＨ、炭素数１〜６のＯ−ｎ−アルキル、または炭素数２〜６のＯ−アシルであり、
Ｒ１８はＨ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、または炭素数１−６のヒドロキシアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２７はアリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＰＯ（ＯＲ１１）２、または−ＯＲ１４であり、
Ｒ２８は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０のアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２９はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０の
アリールアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
ｐは１〜４の整数であり、そして
ｙは０、１または２である］
を有する化合物またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩形態である請求項１の方法。
【請求項６】
ｔｒｋ阻害剤が式：
【化７】
2008512497.tif 000042
［式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、炭素数１−４のアルキル、−ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、またはＣＯＮＨ２であり、
Ｒ１０はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１７はＯＨまたは炭素数１〜４のＯ−ｎ−アルキルであり、
Ｒ１８はＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、または
Ｒ２８はＣＨ３であり、そして
Ｒ２９はＨまたはＣＨ３である］
を有する化合物またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩形態である請求項１の方法。
【請求項７】
ｔｒｋ阻害剤が式：
【化８】
2008512497.tif 000043
を有する化合物である請求項１の方法。
【請求項８】
ｔｒｋ阻害剤が式：
【化９】
2008512497.tif 000044
を有する化合物である請求項１の方法。
【請求項９】
増殖性皮膚疾病が光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、線維性組織球腫、隆起性皮膚線維肉腫、血管腫、火炎状母斑、黄色腫、カポジ肉腫、肥満細胞症、菌状息肉症、ほくろ、ネボセルラー（ｎｅｖｏｃｅｌｌｕｌａｒ）母斑、悪性ほくろ、悪性黒色腫、転移性癌または乾癬である請求項１の方法。
【請求項１０】
増殖性皮膚疾病が光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、線維性組織球腫、隆起性皮膚線維肉腫、血管腫、火炎状母斑、黄色腫、カポジ肉腫、肥満細胞症、菌状息肉症、ほくろ、母斑細胞母斑、悪性ほくろ、悪性黒色腫、転移性癌または乾癬である請求項２の方法。
【請求項１１】
増殖性皮膚疾病が光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、線維性組織球腫、隆起性皮膚線維肉腫、血管腫、火炎状母斑、黄色腫、カポジ肉腫、肥満細胞症、菌状息肉症、ほくろ、母斑細胞母斑、悪性ほくろ、悪性黒色腫、転移性癌または乾癬である請求項７の方法。
【請求項１２】
増殖性皮膚疾病が光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、線維性組織球腫、隆起性皮膚線維肉腫、血管腫、火炎状母斑、黄色腫、カポジ肉腫、肥満細胞症、菌状息肉症、ほくろ、母斑細胞母斑、悪性ほくろ、悪性黒色腫、転移性癌または乾癬である請求項８の方法。
【請求項１３】
増殖性皮膚疾病が乾癬である請求項１の方法。
【請求項１４】
増殖性皮膚疾病が乾癬である請求項２の方法。
【請求項１５】
増殖性皮膚疾病が乾癬である請求項７の方法。
【請求項１６】
増殖性皮膚疾病が乾癬である請求項８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は増殖性皮膚疾病の処置分野に関する。特に、本発明は乾癬を包含する増殖性皮膚疾病の処置における縮合ピロロカルバゾール誘導体を包含するｔｒｋ阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
角質細胞内での細胞増殖速度における異常は、時にはアプトーシスおよび／または炎症の異常な速度と組み合わされて、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、線維性組織球腫、隆起性皮膚線維肉腫、血管腫、火炎状母斑、黄色腫、カポジ肉腫、肥満細胞症、菌状息肉症、ほくろ、母斑細胞母斑、悪性ほくろ、悪性黒色腫、転移性癌、並びに尋常性乾癬および好酸球増加性乾癬を包含する種々の形態の乾癬を包含する多くの増殖性皮膚疾病が表われる過剰増殖をもたらしうる。
【０００３】
過剰増殖性皮膚疾患の１つの特別なタイプは乾癬であり、それは世界人口の１〜３％を冒す慢性の遺伝的に影響を受ける皮膚疾患である。乾癬は医師および健康管理者により過小評価されている社会的および経済的な衝撃を伴う廃疾性疾病である。その最も普遍的な形態である膿胞性、滴状、関節炎変種、および慢性斑状乾癬を包含する数種のタイプの乾癬がある。乾癬の開始には可視的な徴候が伴い、それらは取り囲まれた肥厚化されたうろこ状の斑であり、かゆいこともあり、そして肘、膝、臀部、頭皮、および局所的外傷部位に最も頻繁に見られる。被害（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）の重篤度は乾癬面積および重篤度指数により推定することができ、それは被害を受けた領域の寸法、赤み、厚さ、および落屑を考慮に入れる。
【０００４】
乾癬の１つの形態である斑状乾癬は表皮の増殖並びに表皮および真皮の炎症により病理学的に同定される。乾癬表皮の増殖活性は正常よりはるかに大きく、基底層から表皮表面への角質細胞の泳動はより速く、そして角質細胞の細胞サイクルの期間は短縮される。
【０００５】
現在は乾癬に対する治療法はなく、抑制療法だけである。乾癬に利用可能な最近の処置は、局所的な光療法および全身的療法である。患者は典型的には穏やかなないし中程度の形態の乾癬のための局所剤を用いる処置を受け、そして疾病がさらに重篤に進行するにつれて患者の一部は光療法による全身的処置に進む。
【０００６】
局所処置の例はアンスラリン（ａｎｔｈｒａｌｉｎ）、コールタール、コルチコステロイド軟膏剤、ビタミンをベースとしたクリーム剤、例えばタザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）およびカルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｅｌｉｄｅｌ（Ｒ））およびタクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｐｒｏｇｒａｆ（Ｒ））、を包含する。局在化された局所処置に伴う利点にもかかわらず、局所処置は下記の事項を包含する大きな制限を有する：コールタール−不快な臭気、刺激を引き起こし、正常な皮膚上でざ瘡様発疹を形成することがあり、そして皮膚癌に関連しうる；アンスラリン−皮膚および衣服を汚すことがあり、そして皮膚を刺激する；コルチコステロイド類−皮膚の薄層化、条、局所感染症の隠蔽、着色不足、および処置の抗−炎症作用に対する耐性（タキフィラキシー）；並びにカルシポトリエン−再発割合および長期処置に伴う安全性がわからない。
【０００７】
ある患者は、例えば励起レーザー（高強度ＵＶＢ）またはより普遍的なＵＶＢおよびＵ
ＶＡを用いるように、光療法を受けることを選ぶ。しかしながら、これらの処置は疼痛および刺激を引き起こすことがありそして皮膚癌の長期リスクを高めうる。さらに、光療法は処置が典型的には診療所または医院で技術者によって行われるため臨床集中的である。これは患者がこうむらなければならない多くの労力を必要とするため、このタイプの処置は望ましくない。
【０００８】
乾癬患者の多くは局所剤および光療法で処置されるが、一部はさらに強い処置を必要とすることがある。より強い療法は、大きな面積（体表面の２０％以上）を局所的に処置することが不便さおよび費用のために実用的でない時に、または患者が局所的療法に非応答性であったり、専門的に不可能であったり、または疾病により心理学的に影響を受ける時に、指示される。全身的処置はレチノイドであるアシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）  （Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（Ｒ））、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）（Ｎｅｏｒａｌ（Ｒ））、およびメトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）を包含する。これらの処方はある種の有毒な作用を引き起こすことがあり、そして各々の治療指数を繰り返し評価して利点に関連する過度のリスクを回避しなければならない。メトトレキセートは重篤な症状のために見出された別の処置であるが、薬品の８５％が腎臓を通って排泄されるため適切な腎機能が必要であり、そして劣悪な腎機能の患者は血漿薬品濃度における増加を続けて、白血球減少症および急性胃腸または皮膚糜爛を包含する急性の副作用をもたらしていた。メトトレキセート療法の主な長期の副作用は硬変であり、肝臓疾病または過度のアルコール摂取歴のある患者および異常な肝機能の患者は薬品を受容してはならない。シクロスポリンで処置される大きな乾癬のある患者は改良点を見ることがあるかもしれないが、乾癬のための他の処理のようにシクロスポリンは病気を治さない。疾病は典型的には処置停止後の数日間または数週間内に再発することが見出されていた。また、シクロスポリンの副作用は高血圧症および腎機能障害を包含し、それらは不可逆性である。シクロスポリンの免疫抑制性質が癌のリスク増加の可能性を高める。最近では、入手可能な情報はシクロスポリンを１年以上与えるべきでないことを示している。
【０００９】
正常な角質細胞は神経成長因子（ＮＧＦ）を成長調節方式で発現する。ＮＧＦは低親和力受容体（ｐ７５）および高親和力受容体（ｔｒｋＡ）に結合することが知られている。徹底的には研究されていないが、いくつかの最近の研究はＮＧＦが乾癬においてある役割を演じうることを示した。１つのグループは、乾癬角質細胞におけるＮＧＦ水準は正常角質細胞中の水準より高いことを報告している。ＮＧＦが角質細胞に対する保護作用を有することも報告された。１つの研究は、チロシンホスホリル化の抑制剤であるＫ−２５２ａがオートクリンＮＧＦループを妨げそして角質細胞アプトーシスをもたらしうることを示した。同じグループは、Ｋ２５２ａ処置が乾癬のＳＣＩＤ−マウス−ヒト皮膚モデルにおける皮膚状態において注目すべき改良をもたらしたことを見出した。非特許文献１。そのような研究は興味ある結果を示しているが、炎症および角質細胞の過剰増殖におけるＮＧＦの役割を解明するためにはさらなる検討が必要である。
【非特許文献１】Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ  ＳＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２２：８１２−８１９（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
治療的に有効な組成物を投与することにより増殖性皮膚疾患を処置または緩和する新規な方法に対する要望が依然としてある。より具体的には、乾癬を処置または緩和する方法に対する要望がある。本発明はこれらの残存する要望並びに他の要望に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、ｔｒｋ阻害剤である化合物の治療組成物を投与することを含んでなる増殖性皮膚疾病を処置する方法に関する。
【００１２】
本発明の１つの態様では、ｔｒｋ阻害剤は式（Ａ１）：
【００１３】
【化１】
2008512497.tif 000002
【００１４】
［式中、構成員は以下で定義される］
を有する。
【００１５】
他の面で、本発明は１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤および治療的に有効な量の、以下でより完全に記載される、本発明の縮合ピロロカルバゾール化合物を包含する、ｔｒｋ阻害剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００１６】
本発明の詳細な記述
本発明は、式（Ａ１）：
【００１７】
【化２】
2008512497.tif 000003
【００１８】
［式中、
環ＢおよびＦは、独立して、フェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ９、−ＯＲ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、または−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２はＨ、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜８のアルケニル、炭素数２〜８のアルキニル、または炭素数５〜７の単糖であり、
ここで単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、場合により炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシまたは炭素数１〜４のアルコキシにより置換されていてもよく、そして
ここでアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は場合により１〜３個のＲ２７基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、−ＣＨ２ＯＲ１４、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ９、−ＣＨ２ＳＲ１５、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１４、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜８のアルケニル、または炭素数２〜８のアルキニルであり、
ここでアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は場合により１〜３個のＲ２７基で置換されていてもよく、
Ｘは
場合によりＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、ＯＲ１１、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜８のアルケニル、炭素数２〜８のアルキニル、または炭素数５〜７の単糖の少なくとも１個で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキレン（ここで単糖の各ヒドロキシル基は、独立して、場合により炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシまたは炭素数１〜４のアルコキシにより置換されていてもよく、そしてここでアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は場合により１〜３個のＲ２７基で置換されていてもよい）、
−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−、Ｎ（Ｒ１６）、−ＣＨ２Ｚ−、−Ｚ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＺＣＨ２−（ここでＺはＣ（ＯＲ１１）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＯＲ１１）、またはＮＲ１１である）、或いは
ＣＨＲ１６
であり、
ここでＲ１６およびＲ２は場合により一緒に組み合わされてその２および５位置を介して結合性フランを形成することができ、そしてここで結合性フランの位置２および５は場合により、それぞれ、Ｒ２８およびＲ２９で置換されていてもよく、そして結合性フランの位置３はＲ１７およびＲ１８でジ置換されており、
Ａ１およびＡ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、或いは一緒に組み合わされて＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ１１である部分を形成し、そして
Ｂ１およびＢ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、或いは、一緒に組み合わされて＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ１１である部分を形成し、
但し、Ａ１およびＡ２、またはＢ１およびＢ２の対の少なくとも一方は一緒に組み合わされて＝Ｏを形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１１はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロ
シクロアルキルを形成し、
Ｒ１４はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の基であり、
Ｒ１５は炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１６は低級アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１７はＯＨ、炭素数１〜６のＯ−ｎ−アルキル、または炭素数２〜６のＯ−アシルであり、
Ｒ１８はＨ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、ＣＨ２Ｙであり、
ここでＹはＯＲ１９、ＳＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、またはＳＲ２３、Ｎ３、ＣＯ２Ｒ１５、Ｓ−Ｇｌｃ、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
【００１９】
【化３】
2008512497.tif 000004
【００２０】
ＣＨ＝ＮＮ（Ｒ２６）２、またはＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１６であり、或いは
Ｒ１７およびＲ１８は場合により一緒に組み合わされて−ＣＨ２ＮＨＣＯ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−、＝Ｏ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ２−を形成することができ、そして
Ｒ１９はＨ、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜５のアシルであり、
Ｒ２０は炭素数１〜４のアルキル、アリール、または窒素原子を含むヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、または炭素数２〜５のアシルであり、但しＲ２１およびＲ２２の一方のみがＰｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓまたはアシルであり、
Ｒ２３はアリール、炭素数１〜４のアルキル、または窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、または炭素数１−６のヒドロキシアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２６はアリールであり、
Ｒ２７はアリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＰＯ（ＯＲ１１）２、または−ＯＲ１４であり、
Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０のアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
ｐは１〜４の整数であり、そして
ｙは０、１または２である］
を有する活性剤またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩形態を含む治療組成物を投与することを含んでなる増殖性皮膚疾病を処置する方法に関する。
【００２１】
本発明のある種の態様は式（Ａ２）：
【００２２】
【化４】
2008512497.tif 000005
【００２３】
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、フェニル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、５−６員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ９、−ＯＲ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、または−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、フェニル、５−６員のヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、−ＣＨ２ＯＲ１４、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ９、−ＣＨ２ＳＲ１５、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｙＲ１４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１４、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜８のアルケニル、または炭素数２〜８のアルキニルであり、
ここでアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は場合により１〜３個のＲ２７基で置換されていてもよく、
Ｘは−ＣＨ−、−Ｏ−、またはＮであり、
Ａ１およびＡ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、或いは一緒に組み合わされて＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ１１である部分を形成し、そして
Ｂ１およびＢ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、或いは、一緒に組み合わされて＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ１１である部分を形成し、
但し、Ａ１およびＡ２、またはＢ１およびＢ２の対の少なくとも一方は一緒に組み合わされて＝Ｏを形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１１はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロ
シクロアルキルを形成し、
Ｒ１４はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の基であり、
Ｒ１５は炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１７はＯＨ、炭素数１〜６のＯ−ｎ−アルキル、または炭素数２〜６のＯ−アシルであり、
Ｒ１８はＨ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、またはＣＨ２Ｙであり、
ここでＹはＯＲ１９、ＳＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、またはＳＲ２３、Ｎ３、ＣＯ２Ｒ１５、Ｓ−Ｇｌｃ、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
【００２４】
【化５】
2008512497.tif 000006
【００２５】
ＣＨ＝ＮＮ（Ｒ２６）２、またはＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１６であり、或いは
Ｒ１７およびＲ１８は場合により一緒に組み合わされて−ＣＨ２ＮＨＣＯ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−、＝Ｏ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ２−を形成することができ、そして
Ｒ１９はＨ、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜５のアシルであり、
Ｒ２０は炭素数１〜４のアルキル、アリール、または窒素原子を含むヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、または炭素数２〜５のアシルであり、但しＲ２１およびＲ２２の一方のみがＰｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓまたはアシルであり、
Ｒ２３はアリール、炭素数１〜４のアルキル、または窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、または炭素数１−６のヒドロキシアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２６はアリールであり、
Ｒ２７はアリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＰＯ（ＯＲ１１）２、または−ＯＲ１４であり、
Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０のアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
ｐは１〜４の整数であり、そして
ｙは０、１または２である］
またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩形態により代表される。
【００２６】
本発明のある種の態様は式（Ａ３）：
【００２７】
【化６】
2008512497.tif 000007
【００２８】
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、フェニル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、５−６員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ９、−ＯＲ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、または−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、フェニル、５−６員のヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、−ＣＨ２ＯＲ１４、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ９、−ＣＨ２ＳＲ１５、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｙＲ１４、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１４、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜８のアルケニル、または炭素数２〜８のアルキニルであり、
ここでアルキル、アルケニル、またはアルキニル基は場合により１〜３個のＲ２７基で置換されていてもよく、
Ｘは−ＣＨ−、−Ｏ−、またはＮであり、
Ａ１およびＡ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、或いは一緒に組み合わされて＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ１１である部分を形成し、そして
Ｂ１およびＢ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、または−Ｎ（Ｒ１１）２であり、或いは一緒に組み合わされて＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲ１１である部分を形成し、
但し、Ａ１およびＡ２、またはＢ１およびＢ２の対の少なくとも一方は一緒に組み合わされて＝Ｏを形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１１はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１４はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の基であり、
Ｒ１５は炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１７はＯＨ、炭素数１〜６のＯ−ｎ−アルキル、または炭素数２〜６のＯ−アシルであり、
Ｒ１８はＨ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、またはＣＨ２Ｙであり、
ここでＹはＯＲ１９、ＳＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、またはＳＲ２３、Ｎ３、ＣＯ２Ｒ１５、Ｓ−Ｇｌｃ、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＯＲ１０、ＣＨ＝ＮＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
【００２９】
【化７】
2008512497.tif 000008
【００３０】
ＣＨ＝ＮＮ（Ｒ２６）２、またはＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＲ１６であり、或いは
Ｒ１７およびＲ１８は場合により一緒に組み合わされて−ＣＨ２ＮＨＣＯ２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ−、＝Ｏ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ２−を形成することができ、そして
Ｒ１９はＨ、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数２〜５のアシルであり、
Ｒ２０は炭素数１〜４のアルキル、アリール、または窒素原子を含むヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、または炭素数２〜５のアシルであり、但しＲ２１およびＲ２２の一方のみがＰｒｏ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓまたはアシルであり、
Ｒ２３はアリール、炭素数１〜４のアルキル、または窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、または炭素数１−６のヒドロキシアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２６はアリールであり、
Ｒ２７はアリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＰＯ（ＯＲ１１）２、または−ＯＲ１４であり、
Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０のアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
ｐは１〜４の整数であり、そして
ｙは０、１または２である］
またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩形態により代表される。
【００３１】
本発明のある種の態様は式（Ａ４）：
【００３２】
【化８】
2008512497.tif 000009
【００３３】
［式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、または炭素数１〜８のアルキルであり、
ここでアルキル基は場合により１〜３個のＲ２７基で置換されていてもよく、
Ｘは−ＣＨ−またはＮであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は炭素数１〜４のアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１０はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１１はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはヘテロアリールであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１４はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の基であり、
Ｒ１７はＯＨ、炭素数１〜６のＯ−ｎ−アルキル、または炭素数２〜６のＯ−アシルであり、
Ｒ１８はＨ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ、ＣＨ２ＯＣＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、Ｈ、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、または炭素数１−６のヒドロキシアルキルであり、或いはそれらが結合される窒素と一緒になって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２７はアリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮＨＲ９、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯＲ９、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ９、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＣＨ＝ＮＲ９、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＰＯ（ＯＲ１１）２、または−ＯＲ１４であり、
Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数６〜１０のアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８であり、
ｐは１〜４の整数であり、そして
ｙは０、１または２である］
またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩形態により代表される。
【００３４】
或いは、本発明のある種の態様は式（Ａ５）：
【００３５】
【化９】
2008512497.tif 000010
【００３６】
［式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、炭素数１−４のアルキル、−ＯＲ１０、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ、ＣＨ２ＯＣＣＨ３、ＣＯＮＨＣ６Ｈ５、またはＣＯＮＨ２であり、
Ｒ１０はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｒ１７はＯＨ、炭素数１〜４のＯ−アルキルであり、
Ｒ１８はＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨＯＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、または
Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、ＨまたはＣＨ３である］
またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩形態により代表される。
【００３７】
本発明の１つの好ましい態様は式（Ａ６）により代表され、「レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）」とも称する。
【００３８】
【化１０】
2008512497.tif 000011
【００３９】
この化合物であるレスタウルチニブは、全身的療法または光療法の候補である中程度ないし重篤な慢性斑状乾癬のある成人患者の処置のために指示される。
【００４０】
本発明の別の好ましい態様は式（Ａ７）：
【００４１】
【化１１】
2008512497.tif 000012
【００４２】
の化合物を包含する。
【００４３】
本発明の１つの面で、治療組成物は以下の表Ａに挙げられた式を有する活性剤を包含する。
式１：
【００４４】
【化１２】
2008512497.tif 000013
【００４５】
式１ａ：
【００４６】
【化１３】
2008512497.tif 000014
【００４７】
式１ｂ：
【００４８】
【化１４】
2008512497.tif 000015
【００４９】
【表１】
2008512497.tif 000016
【００５０】
【表２】
2008512497.tif 000017
【００５１】
（１）Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は示されていない限りそれぞれＨである。
（２）Ａ１およびＡ２はＨ，Ｈ；Ｈ，ＯＨであり、或いは指示されている場合には両方が一緒に組み合わされて酸素を表す。
（３）Ｂ１およびＢ２はＨ，Ｈ；Ｈ，ＯＨであり、或いは指示されている場合には両方が一緒に組み合わされて酸素を表す。
（４）化合物１−５はＡ１Ａ２＝Ｈ，Ｈ；Ｂ１Ｂ２＝Ｏ／Ａ１Ａ２＝Ｏ；Ｂ１Ｂ２＝Ｈ，Ｈである５／１モル比での化合物の混合物である。
（５）化合物１−８はＡ１Ａ２＝Ｈ，Ｈ；Ｂ１Ｂ２＝Ｏ／Ａ１Ａ２＝Ｏ；Ｂ１Ｂ２＝Ｈ，Ｈである２／１モル比での化合物の混合物である。
（７）Ｒ６＝Ｂｒである。
（８）Ｒ５＝Ｂｒである。
（９）Ｒ６＝Ｆである。
（１０）Ｒ６＝２−ピリジルビニルである。
（１１）Ｒ６＝２−ピリジルエチルである。
（１２）２−ｐｙｒ＝２−ピリジルである。
【００５２】
表Ａの好ましい化合物は化合物１−２、１−３、１−１２、１−１７、１−２３、および１−２９を包含する。
【００５３】
表Ａに挙げられた式を有する化合物は、例えば、米国特許第５，７０５，５１１号明細書に記載されたような合成方法により製造することができ、それらはｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性を阻害するある種のこれらの化合物の能力も示し、その開示は引用することにより本発明の内容となる。
【００５４】
本発明の別の面では、治療組成物は以下の構造の１つを有する活性剤を包含する。
【００５５】
【化１５】
2008512497.tif 000018
【００５６】
好ましい化合物はＶＩ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩＶ、またはＸＶに記述されているような構造を有する。
【００５７】
前記の構造ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＶおよびＸＸＶＩＩを有する化合物は、例えば、米国特許第６，０９３，７１３号明細書に記載されたような合成方法により製造することができ、それらはｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性を阻害するある種のこれらの化合物の能力も示し、その開示は引用することにより本発明の内容となる。
【００５８】
本発明の別の面では、治療組成物は以下の表Ｂに挙げられた式を有する活性剤を包含し、そして式２に従うと、それらはＲ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７がＨであり、ＹがＯであり、そしてｎが１であるものを包含する。
式２：
【００５９】
【化１６】
2008512497.tif 000019
【００６０】
【表３】
2008512497.tif 000020
【００６１】
表Ｂに記載された好ましい化合物は式２−１、２−３、２−５、２−６、２−７ａ、２−７ｂ、２−１１、２−１２、および２−１４ａを有する化合物を包含する。
【００６２】
表Ｂに挙げられた式を有する化合物は、例えば、米国特許第６，１２７，４０１号明細書に記載されたような合成方法により製造することができ、それらはｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性を阻害するある種のこれらの化合物の能力も示し、その開示は引用することにより本発明の内容となる。
【００６３】
本発明の別の面では、治療組成物は以下の表Ｃ１およびＣ２に挙げられた式を有する活性剤を包含する。
【００６４】
表Ｃ１では、意味は式３Ａに示された構造に相当し、ここでＲ１、Ｒ４、およびＲ６に関する意味はＨであり、ＱはＮＨであり、そしてＧは結合である。表Ｃ２では、意味は式３Ｂに示された構造に相当し、ここでＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８に関する意味はＨであり、ＷはＣＨ２であり、ｍは０に等しくそしてＧはＣＨ２である。
【００６５】
【表４】
2008512497.tif 000021
【００６６】
【表５】
2008512497.tif 000022
【００６７】
【表６】
2008512497.tif 000023
【００６８】
【表７】
2008512497.tif 000024
【００６９】
【表８】
2008512497.tif 000025
【００７０】
表Ｃ１およびＣ２に記載された好ましい化合物は、式３Ｂ−０１ａ、３Ａ−０２、３Ａ−０３、３Ａ−０４、３Ａ−０６、３Ａ−０７、３Ａ−２１、３Ａ−２２、３Ａ−２３、３Ａ−２６、３Ａ−２９、３Ａ−３５、３Ａ−３６、３Ａ−４０ａ、３Ａ−４０ｂ、３Ａ−４４、３Ａ−４７、３Ａ−５２、３Ａ−５３、および３Ａ−５４を有する化合物を包含する。
【００７１】
表Ｃ１およびＣ２に挙げられた式を有する化合物は、例えば、ＰＣＴ国際公開第００／４７５８３号パンフレットに記載されたような合成方法により製造することができ、それらはｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性を阻害するある種のこれらの化合物の能力も示し、その開示は引用することにより本発明の内容となる。
【００７２】
以下の表Ｄ１およびＤ２は、本発明に従い増殖性皮膚疾患、好ましくは乾癬、を処置す
るために有用である、置換基Ｘ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２（脚注参照）を定義することによる式４に従う多くの化合物を挙げる：
式４
【００７３】
【化１７】
2008512497.tif 000026
【００７４】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ３０はＨであり、そしてＲ２９はメチルでありそしてＸはＣＨである］
【００７５】
【表９】
2008512497.tif 000027
【００７６】
【表１０】
2008512497.tif 000028
【００７７】
【表１１】
2008512497.tif 000029
【００７８】
【表１２】
2008512497.tif 000030
【００７９】
【表１３】
2008512497.tif 000031
【００８０】
表Ｄ１およびＤ２に挙げられた式を有する化合物、特に表Ｄ１の化合物２、は例えばＬｅｗｉｓ  ｅｔ．ａｌ．（米国特許第５，７５６，４９４号明細書）に開示されたような合成方法により製造することができ、その開示は引用することにより本発明の内容となる。
【００８１】
定義
用語「処置」は、苦しめられている人の生活の質を改良するために疾病の徴候もしくは原因またはその疾病の臨床的症状を治療的に改良しおよび／または軽減しおよび／またはより治療的に耐えられるようにするか、或いは除くことを意味する。処置の用語は「軽減する」、「緩和する」または「緩和している」を包含し、それは苦しめられている人の生活の質を改良するために治療的に改良しおよび／または軽減しおよび／またはより治療的に耐えられるようにすることを意味する。
【００８２】
頭文字語「ＮＧＦ」は神経成長因子をさす。
【００８３】
ＮＧＦまたはＮＧＦ−受容体に関する用語「阻害する」または「阻害している」は、本発明の化合物の存在がＮＧＦのその天然の受容体であるｐ７５またはｔｒｋＡに対する結合の減少および／または阻害および／または防止に対する比較的大きい影響を有し、そしてマイトジェン活性およびアプトーシスからの保護を包含する下方信号作用を防止することを意味する。
【００８４】
用語「ＮＧＦ受容体」は、ＮＧＦの天然受容体をさし、それらはｐ７５およびｔｒｋＡを包含する。
【００８５】
ここで使用される用語「Ａｔｒｋ」は、ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ、およびｔｒｋＣ、並びに神経栄養素、特にＮＧＦ、が結合しうる蛋白質に会合する他の膜を現在含んでなる高親和性神経栄養素受容体の群をさす。
【００８６】
用語「Ｐｒｏ」「Ｓｅｒ」「Ｇｌｙ」「Ｌｙｓ」は、アミノ酸類に関する三文字略語をさす。
【００８７】
用語「アルキル」は、炭素数１〜８の直鎖状、環式、もしくは分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピル、およびシクロペンチル、を意味する。アルキル−含有基、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルキルアミノカルボニル、のアルキル部分は以上で定義されたアルキルと同じ意味を有する。環式アルキル基は「シクロアルキル」とも称する。好ましい低級アルキル基は、炭素数１〜４の以上で定義されたアルキル基である。用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素連鎖を包含することを意図する。アルケニル基の例はフェニルおよびプロペニル基を包含する。ここで使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素連鎖を包含することを意図する。アルキニル基の例はエチニルおよびプロピニル基を包含する。例えば「炭素数１−４のアルキル」または「１−４個の炭素原子を有するアルキル」の如き表示は１−４個の炭素原子を含有するアルキルをさす。
【００８８】
用語「アルキレン」は、２個の水素が除去されたアルカン、好ましくは線状アルカン、アット、メチレン（−ＣＨ２−）、または＝ＣＨ２、を意味する。
【００８９】
「ヘテロシクロアルキル」は、１個もしくはそれ以上の環炭素原子がヘテロ（すなわち、非炭素）原子、例えばＯ、ＮまたはＳ、により置換された炭素数３〜７の環式アルキルである。
【００９０】
アシル−含有基、例えばアシルオキシ基、のアシル部分は炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイルまたはヘキサノイル、を包含することを意図する。
【００９１】
アルキルの１つのタイプは「Ｏ−ｎ−アルキル」であり、それは末端の一方に酸素原子を有する直鎖状アルキルである基を意味する。酸素原子のところで他の炭素に結合される場合には、エーテル部分が生成する。
【００９２】
ここで使用される用語「アリール」は、炭素数６〜１２の基、例えばフェニル、ビフェ
ニルおよびナフチル、を意味する。好ましいアリール基は未置換のまたは置換されたフェニルおよびナフチル基を包含する。ここで使用される用語「ヘテロアリール」は、１個もしくはそれ以上の環炭素原子がヘテロ（すなわち、非炭素）原子、例えばＯ、ＮまたはＳ、により置換されているアリール基を示す。好ましいヘテロアリール基はピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびベンゾチアゾリル基を包含する。
【００９３】
用語「アラルキル」（または「アリールアルキル」）は、アリール基を有するアルキル基よりなる炭素数７〜１５の基を示すことを意図する。アラルキル基の例はベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルおよびナフチルメチル基を包含する。アルキル基並びに例えばアラルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキルおよびアシルオキシ基の如き置換基内に含有されるアルキル部分は置換されていてもまたは未置換であってもよい。置換されたアルキル基は１〜３個の独立して選択される置換基、好ましくはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−アルコキシ、置換されたもしくは未置換のアリールアルコキシ−低級アルコキシ、置換されたもしくは未置換のヘテロアリールアルコキシ−低級アルコキシ、置換されたもしくは未置換のアリールアルコキシ、置換されたもしくは未置換のヘテロシクロアルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチオン、フラン、ラクトン、またはラクタム、を有する。
【００９４】
窒素原子と共に形成される複素環式基または「ヘテロシクロアルキル類」は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、ピラゾール、ピラゾロン、およびトリアゾール基を包含する。酸素原子と共に形成される複素環式基はフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピラン基を包含する。
【００９５】
「ヒドロキシアルキル」基は、それに付随するヒドロキシル基を有するアルキル基である。ハロゲンは弗素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００９６】
ここで使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロ原子を含有するアリールアルキル基を意味する。用語「オキシ」は、酸素原子の存在を示す。それ故、「アルコキシ」基は、酸素原子を介して結合されるアルキル基であり、そして「カルボニルオキシ」基は、酸素原子を介して結合されるカルボニル基である。
【００９７】
用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、そのアルキル部分に結合されたヘテロシクロ基を有するアルコキシ基を意味し、そして用語「アリールアルコキシ」は、そのアルキル部分に結合されたアリール基を有するアルコキシ基を意味する。用語「アルキルカルボニルオキシ」は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルの基を意味する。
【００９８】
用語「アルキルカルボニルオキシ」は、末端の反応性酸素を有するカルボニルまたはアシル官能基を有するアルキル基を意味する。
【００９９】
ここで使用される用語「アルキルオキシ−アルコキシ」は、そのアルキル部分に結合されたアルキルオキシ置換基を含有するアルコキシ基を示す。用語「アルコキシ−アルキルチオ」は、そのアルキル部分に結合されたアルコキシ置換基を含有するアルキルチオ基（すなわち、式−Ｓ−アルキルの基）を意味する。用語「ヒドロキシ−アルキルチオ」は、そのアルキル部分に結合されたヒドロキシ置換基を含有するアルキルチオ基（すなわち、式−Ｓ−アルキルの基）を意味する。
【０１００】
ここで使用される用語「単糖」は、単純な糖としてのその慣例的な意味を有する。
【０１０１】
ここで使用される用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を示す。アミノ酸類の例はα−アミノ酸類、すなわち一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（側鎖）のカルボン酸類を包含する。
【０１０２】
アミノ酸類の側鎖は天然産出および非−天然産出部分を包含する。非−天然産出性の（すなわち、反自然的な）アミノ酸側鎖は、例えばアミノ酸同族体中の天然産出アミノ酸側鎖の代わりに使用される部分である。例えば、引用することにより本発明の内容となる、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ，１９７５，ｐａｇｅｓ  ７３−７５を参照のこと。
【０１０３】
好ましいα−アミノ酸類は、Ｄ立体配置、Ｌ立体配置を有するかまたはラセミ体としての、グリシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸、およびリシンを包含する。
【０１０４】
別の代表的なα−アミノ酸類の側鎖が以下の表ｉに示される。
【０１０５】
【表１４】
2008512497.tif 000032
【０１０６】
用語「Ｇｌｃ」はグルコースをさす。
【０１０７】
ここで使用される用語「フラン」はフリル置換基をさす。フランの「位置２」または「２位置」は、フランの特定の環炭素を明示する当該技術における標準的な命名法を言及する。さらに、「結合性フラン」は、特に１２および１３位置において、別の環構造、例えば、ピロロカルバゾール、の２個の原子を結合するフラン基である。用語「その２および５位置を介する結合性フラン」は、フランを別の環構造、例えば、ピロロカルバゾール、に結合させる結合性フラン上の位置を示す。
【０１０８】
別に定義されない限り、ここで使用される全ての技術的および科学的用語は本発明が関係する当該技術の通常の専門家により普遍的に理解されているものと同じ意味を有する。ここに記載されたものと同様なまたは同等な方法および物質を本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および物質を以下に記載する。挙げられた
全ての文献、特許出願、特許、および他の参考文献は引用することにより本発明の内容となる。論争の場合には、定義を包含するこの書類が統制するであろう。断らない限り、ここに記載された物質、方法、および例は単なる説明用でありそして限定しようとするものではない。本発明の種々の特徴および利点は以下の詳細な記述および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【０１０９】
本発明の化合物は、製薬学的に許容可能な酸付加塩類、金属塩類、アンモニウム塩類、有機アミン付加塩類、およびアミノ酸付加塩類を包含する製薬学的に許容可能な塩類の形態でありうる。製薬学的に許容可能な酸付加塩類の例は、無機酸付加塩類、例えば塩酸塩、硫酸塩、および燐酸塩、並びに有機酸付加塩類、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、およびクエン酸塩、である。製薬学的に許容可能な金属塩類の例は、アルカリ金属塩類、例えばナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩類、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩、並びに亜鉛塩である。製薬学的に許容可能なアンモニウム塩類の例は、アンモニウム塩およびテトラエチルアンモニウム塩である。製薬学的に許容可能な有機アミン付加塩類の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩類である。製薬学的に許容可能なアミノ酸付加塩類の例は、リシン、グリシン、およびフェニルアラニンとの塩類である。
【０１１０】
薬用量および調合物
治療目的のためには、活性成分と患者体内での剤の作用部位との接触をもたらすいずれかの手段により本発明の化合物を投与することができる。化合物は薬品と同時の使用に利用できるいずれかの従来手段により、個別の治療剤としてまたは他の治療剤、例えば、鎮痛薬、と組み合わせてのいずれかで投与することができる。本発明の化合物は好ましくはここに記載された疾病および疾患の処置に関して治療的に有効な量でそれを必要とする患者に投与される。
【０１１１】
治療的に有効な量は、当該技術の専門家としての主治医により従来技術を使用して容易に決めることができる。有効な服用量は、疾病または疾患のタイプおよび進行度、特定患者の総合的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的効果、適切な賦形剤との活性剤の調合物、並びに投与方式を包含する多くの因子によって変動するであろう。典型的には、化合物は比較的低い薬用量水準で投与され、所望する効果が得られるまで徐々に増加させる。
【０１１２】
典型的な服用量範囲は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの体重であり、好ましい服用量は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの体重である。成人に関する好ましい１日服用量は約２５、５０、１００および２００ｍｇを含み、そして子供では同等な服用量である。化合物は１種もしくはそれ以上の単位服用量形態で投与することができる。単位服用量は１日に１〜４回投与される約１〜約５００ｍｇ、好ましくは１日２回の約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲である。有効な服用量を記載する別の方法では、経口単位服用量は患者内で約０．０５〜２０μｇ／ｍｌの、そして好ましくは約１〜２０μｇ／ｍｌの血液血清水準を得るのに必要なものである。
【０１１３】
本発明の化合物は１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤との混合により製薬学的組成物に調合することができる。賦形剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ
＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００に記載されているように、選択される投与方式および標準的な製薬学的実施法に基づき選択される。組成物は、迅速−溶解、変動−放出、または持続的放出調合物として、活性剤の放出を調節および／または遅延させるように調合することができる。そのような調節された放出性または延長された放出性の組成物は、例えば生相容性の、生分解性のラクチド重合体、ラクチド／グリコリド共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、または当該技術で既知である他の固体もしくは半固体の重合体状マトリックスを利用することができる。
【０１１４】
組成物は経口手段；静脈内、筋肉内、および皮下経路を包含する非経口手段；局所もしくは経皮手段；直腸、膣、舌下および頬経路を包含する経粘膜手段；眼科手段；または吸入手段による投与用に製造することができる。好ましくは、組成物は経口投与用に、特に錠剤、カプセル剤もしくはシロップ剤の形態で；非経口投与用に、特に液剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態で；鼻内投与用に、特に散剤、鼻滴下剤、もしくはエーロゾル剤の形態で、または局所投与用に、例えばクリーム剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エーロゾル剤、散剤などの形態で製造することができる。
【０１１５】
経口投与用には、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤などは１種もしくはそれ以上の下記のものを含有できる：希釈剤または充填剤、例えば澱粉、もしくはセルロース；結合剤、例えば微結晶性セルロース、ゼラチン類、もしくはポリビニルピロリドン類；崩壊剤、例えば澱粉もしくはセルロース誘導体；潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン；または香味剤、例えばハッカもしくはチェリー香味料。カプセル剤は上記の賦形剤のいずれかを含有することができ、そしてさらに半固体または液体の担体、例えばポリエチレングリコールを含有することができる。固体の経口薬用量形態は糖、シェラック、または腸溶剤のコーティングを有することができる。液体調合物は水性もしくは油状の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などの形態であることができ、或いは使用前に水または他の適当な賦形剤を用いる再構成用の乾燥製品にすることができる。そのような液体調合物は従来の添加剤、例えば界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、甘味剤および香味剤、染料並びに防腐剤を含有することができる。
【０１１６】
組成物は非経口的に投与することもできる。注射使用に許容可能な製薬学的形態は、例えば、殺菌性水溶液、または懸濁液を包含する。水性担体はアルコール類および水の混合物、緩衝媒体などを包含する。非水性溶媒はアルコール類およびグリコール類、例えばエタノール、並びにポリエチレングリコール類；油類、例えば植物油類；脂肪酸類および脂肪酸エステル類などを包含する。界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース；等張剤、例えば塩化ナトリウム；流体および栄養補充剤；電解質補充剤；活性化合物の放出を調節する剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム、および種々の共重合体類；抗細菌剤、例えばクロロブタノール、またはフェノール；緩衝剤などを包含する他の成分を加えることができる。非経口調合物をアンプル、使い捨て注射器または複数服用量瓶の中に収容することができる。活性成分用の他の潜在的に有用な非経口分配システムはエチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソーム類を包含する。
【０１１７】
他の可能な投与方式は吸入用調合物を包含し、それは例えば乾燥散剤、エーロゾル剤、または滴下剤の如き手段を包含する。それらは、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリコレートおよびデオキシコレートを含有する水溶液、または鼻滴下剤の形態のもしくは鼻内に適用されるゲル剤としての投与のための油状溶液でありうる。局所使用のための調合物は軟膏剤、クリーム剤、またはゲル剤の形態である。典型的には、これらの形態は担体、例えばペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、またはそれらの組み合わせ、並びに乳化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、またはゲル化剤、例えばトラガカントのいずれかを包含する。経皮投与に適する調合物は、受器もしくは微小受器システム、接着拡散−調節システムまたはマトリックス分散−タイプシステム中のような、個別のパッチ剤にすることができる。頬投与用の調合
物は例えばロゼンジ剤またはパスチル剤であり、そして香料入りベース、例えばスクロースまたはアラビアゴム、および他の賦形剤、例えばグリコレートも包含しうる。直腸投与に適する調合物は好ましくは固体をベースとした担体、例えばココアバターを用いて単位−服用量の坐剤にされ、そしてサリチレートを包含できる。
【０１１８】
本発明の化合物は薬品中の単一活性剤として使用することができ、或いは他の活性成分、例えば、他のＮＧＦ阻害剤、または乾癬処置と組み合わせて使用することができる。
【０１１９】
乾癬は表皮内の角質細胞の過剰増殖により特徴づけられる皮膚の疾患である。ＮＧＦが製造されそしてヒト角質細胞によりそして高められた量で乾癬病変および外傷の領域内で分泌される。本発明の物質はＮＧＦのマイトジェン作用、特にその受容体に対するＮＧＦ結合の下方作用、の阻害剤、並びに本発明の方法に従うそれらの使用を提供する。さらに、本発明によるとこれらの物質は増殖性皮膚疾病、特に乾癬を抑制するため、並びに増殖性皮膚疾病に伴う徴候を軽減するためにも有用である。
【０１２０】
・乾癬に関するほとんどの臨床試験は定量化のために乾癬面積および重篤度指数（ＰＡＳＩ）を使用し、ここで７５％減少（ＰＡＳＩ７５）が試験に関する主要な終点用の水準点である。現場での一部は、５０％減少（ＰＡＳＩ５０）が有意な改良をもたらしそして冒された患者の生活の質における有意な上昇を報告している。
【０１２１】
・処置を受けている患者を皮膚科医または経験のある医師により乾癬に苦しめられている身体のそれぞれの領域に関して分析する。身体のそれぞれの領域を紅斑、落屑、および平均的な斑の厚さまたはその領域内の斑の総合的な状態に関して評価する。斑は、それらが実験日に実際に見られた通りに評価されそして基準状態と比べて評価されない。
【０１２２】
ＰＡＳＩ採点
ＰＡＳＩ得点は０から７２の範囲にわたりうる。皮膚科疾病の重篤度は下記のように採点される。
【０１２３】
それぞれ、合計体表面積（ＢＳＡ）の１０％、３０％、２０％、および４０％に相当する４つの主要な身体領域である頭部、胴部、上肢、および下肢が評価される。それぞれの身体領域に関する乾癬被害領域に下記の被害度に従う数値を指定する：
・０＝被害なし
１＝＜１０％被害
２＝１０％〜＜３０％被害
３＝３０％〜＜５０％被害
４＝５０％〜＜７０％被害
５＝７０％〜＜９０％被害
６＝９０％〜１００％被害
ＢＳＡを推定するための申し合わせは下記のものを包含する：
・患部において現在進行している疾病を含めた
・小さい拡散した病変に関しては評価中の病変間の皮膚を含まない
・中心が透明な斑に関しては、炎症のある外側環の領域だけを計数する
・残存性過剰着色、着色不足、着色斑、または拡散性の淡いピンク着色を含まない
・首−頭部に含む
・臀部−下肢に含む
・腋下−胴部に含む
・胴部および下肢の分離−鼠蹊管が胴部および足部を前方に分離する
【０１２４】
さらに、３つの主要な徴候である紅斑（Ｅ）、厚さ（Ｔ）、および落屑（Ｓ）における乾癬病変の重篤度をそれぞれの身体領域に関して目盛り（０−４）に従い評価し、ここで
０は皮膚被害が完全にないことを表しそして４は最も重篤なありうる被害を表す。
【０１２５】
【表１５】
2008512497.tif 000033
【０１２６】
ＰＡＳＩの計算
ＰＡＳＩを計算するために、３つの主な徴候に関する重篤度評価の合計を患部の数値とそして４つの身体領域の種々の百分率と掛け算する。これらの値を次に加えて下記の通りにして式を完成させる：
【０１２７】
【数１】
2008512497.tif 000034
【０１２８】
【表１６】
2008512497.tif 000035
【０１２９】
ＰＡＳＩ得点はそれぞれの患者に関して試験基準でそして最終的な試験評価で測定される。ＰＡＳＩ−５０およびＰＡＳＩ−７５に関する基準に合う患者の数が測定され、ここでＰＡＳＩ−５０は５０％もしくはそれより多くが基準からのＰＡＳＩ得点に入るとして定義されそしてＰＡＳＩ−７５は７５％もしくはそれより多くがＰＡＳＩ得点に入るとして定義される。
【実施例】
【０１３０】
実施例１
ｔｒｋ阻害試験
角質細胞増殖の抑制のための候補化合物は、それらがｔｒｋＡに関連するチロシンキナーゼ活性を阻害するそれらの能力に応じて選択することができる。ＮＧＦの結合で、ｔｒｋＡはそのチロシンキナーゼ領域の活性化の結果として自動ホスホリル化を受ける（Ｋａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  ３５０：１５８−１６０，１９９１）。
【０１３１】
候補化合物をこれまでに記載された（Ａｎｇｅｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２３６：４９−５５  １９９６）エリザ（ＥＬＩＳＡ）に基づく検定法を用いてバキュロウイルス−発現ヒトｔｒｋＡ細胞質領域のチロシンキナーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して試験する。簡単に述べると、９６−ウエルマイクロタイタープレートを基質溶液（組み換えヒトホスホリパーゼＣ−γｌ／グルタチオンＳ−トランスフェラ
ーゼ融合蛋白質（Ｒｏｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１１：５５９−５６７，１９９２）でコーティングする。阻害試験を５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４，４０μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、２％のＤＭＳＯ、および種々の濃度の阻害剤を含有する１００μｌの検定混合物の中で行う。ｔｒｋＡキナーゼの添加により反応を開始させそしてそのまま１５分間にわたり３７℃において進行させる。ホスロチロシン（ＵＢＩ）に対する抗体を次に加え、引き続き二次酵素−共役抗体、アルカリ性ホスファターゼ−ラベル付きヤギ抗−マウスＩｇＧ（バイオ−ラド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ））を加える。結合された酵素の活性を増幅検出システム（ギブコ−ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ））により測定する。阻害データをグラフパド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）中でＳ字形服用量−応答（可変的傾斜）式を用いて分析する。キナーゼ活性の５０％阻害を生ずる濃度を「ＩＣ５０」と称する。
【０１３２】
実施例２
腎臓および前立腺癌、関節炎疼痛並びに慢性気管支炎の病歴のある７０歳の白人男性患者がくるぶし領域に重篤な乾癬を示していた。患者はレスタウルチニブによる１日２回の６０ｍｇ薬用量での処置を開始した。レスタウルチニブは１日２回経口液剤として、ジュース中に希釈されたポリソルベート８０ＮＦ（１０ｍＬ）およびプロピレングリコールＵＳＰ（１０ｍＬ）の中で２５ｍｇ／ｍＬの濃度で投与された。下記のジュースがレスタウルチニブを投与するための使用に関して認可されている：ブドウ、パイナップル、リンゴ、Ｖ８（Ｒ）１００％野菜ジュース、および有機ジュース（パルプを含まない）。開始から２９日後に、薬用量を１日２回の８０ｍｇに高めた。処置の開始から６０日目に、患者は乾癬の相対的な回復があったことが観察された。
【０１３３】
実施例３
１０％もしくはそれ以上の体表面積被害により特徴づけられる中程度ないし重篤な乾癬を有する患者が選択される。患者を１日２回の６０ｍｇ薬用量でのレスタウルチニブ（ＬＥＳＴＡＵＲＴＩＮＩＢ）の製薬学的組成物の処置をした。
【０１３４】
処置を受けている患者を皮膚科医または経験のある医師により乾癬に苦しめられているそれぞれの身体領域に関して分析する。それぞれの身体領域は紅斑、落屑、およびその領域内の平均的な斑の厚さまたは斑の総合的な状態に関して評価される。班はそれらが実際に実験日において観察されたままで評価されそして基準状態と比べて評価されるものでない。
【０１３５】
ＰＡＳＩ得点を患者に関して試験基準においてそして最終的な試験評価において測定する。５０％もしくはそれ以上が基準線からのＰＡＳＩ得点に入るとして定義されるＰＡＳＩ−５０の分類にまたは７５％もしくはそれ以上がｐＡＳＩ得点に入るとして定義されるＰＡＳＩ−７５の分類に患者が入るかどうかが決められるであろう。
【０１３６】
当業者は、本発明の多くの改変および変更が上記の教示に鑑みて可能であることを認識するであろう。従って、本発明はここに具体的に記載されたもの以外に実施することができそして本発明の範囲は全てのそのような変種を包括することを意図する。
【国際調査報告】
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