(57)【要約】【化１】2008535843.tif 000029  本発明は、新規な化合物およびそれらの製造方法、該化合物を投与することを含んでなる疾病、特に癌を処置する方法、並びに疾患、特に癌の処置または予防のための製薬学的組成物を製造する方法に関する。
2008535843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008535843.tif 000023
［式中、
Ａは酸素原子または基-ＮＲＡ−を表わし、ここでＲＡはＨまたはアルキルを表わし、
Ｄは-ＣＨ−単位または窒素原子を表わし、
Ｒ２は二環式芳香族環系を表わし、ここで該二環式芳香族環系は場合によりアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、或いは
Ｒ２は基
【化２】
2008535843.tif 000024
を表わし、それは場合によりアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、およびアルキルアミノカルボニルから独立して選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、或いは
Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソランを表わし、これは場合によりアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、およびアルキルアミノカルボニルから独立して選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３はクロロ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルまたはトリフルオロメチルを表わし、
Ｒ４はＨまたはアルキルを表わし、そして
Ｒ５はＨまたはハロゲンを表わす］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（Ｉｃ）
【化３】
2008535843.tif 000025
［式中、
Ｒ２−１はナフチルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを表わし、そして
Ｒ３−１はアルキル、シアノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロメチルを表わす］の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２−１が１−ナフチルまたは５−（１，３−ベンゾジオキソリル）を表わす請求項２の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化４】
2008535843.tif 000026
［式中、Ａ、ＤおよびＲ３〜Ｒ５は請求項１に示された意味を有する］
の前駆体を、
［Ａ］式（ＩＩＩａ）
【化５】
2008535843.tif 000027
［式中、Ｒ２は請求項１に示された意味を有し、そしてＲ１１およびＲ１２はＨまたはアルキルでありうる］
の薬剤と、または
［Ｂ］式（ＩＩＩｂ）
【化６】
2008535843.tif 000028
［式中、Ｒ２は請求項１に示された意味を有する］
の薬剤と、適当なＰｄ触媒の存在下で、反応させることを含んでなる請求項１の化合物を製造する方法。
【請求項５】
疾患の処置または予防のための請求項１の化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の製薬学的に許容可能な担体または賦形薬剤をさらに含んでなる請求項６の製薬学的組成物。
【請求項８】
経口または静脈内投与に適する形態の請求項６の製薬学的組成物。
【請求項９】
疾患の処置または予防のための請求項６の製薬学的組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な担体または賦形薬剤と組み合わせそして生じる組み合わせ物を該製薬学的組成物に適する形態にすることを含んでなる請求項７の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１１】
疾患の処置または予防のための製薬学的組成物を製造するための請求項１の化合物の使用。
【請求項１２】
疾病が癌である請求項１１の使用。
【請求項１３】
処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における疾病または症状の処置方法。
【請求項１４】
疾病または症状が癌である請求項１３の方法。
【請求項１５】
請求項７の製薬学的組成物および哺乳動物における疾病または症状を処置するための製薬学的組成物の使用に関する使用説明書を含んでなる容器を含んでなる包装された製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物およびそれらの製造方法、該化合物を投与することを含んでなる疾病、特に癌を処置する方法、並びに疾患、特に癌の処置または予防のための製薬学的組成物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばピリミジン誘導体の如き窒素−含有複素環類は種々の製薬学的性質および用途を有するとして特許および非−特許文献に開示されている。数種のそのような文献を以下に挙げる。特許文献１（Ｂａｙｅｒ）は、ロー−キナーゼ阻害薬剤としてのピリミジン誘導体および癌を包含するロー−キナーゼ介在症状の処置におけるそれらの使用に関する。特許文献２（Ｆｕｊｉｓａｗａ）は、５−ＨＴ拮抗活性を有するＮ−含有複素環式化合物に関する。これらの化合物は中枢神経系疾患を処置または予防するために有用であると述べられている。特許文献３（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ）は、コルチコプロピン放出因子（ＣＲＦ）ペプチドを阻害しそして精神病疾患および神経学的疾病の処置に有用であると述べられている１Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールピリミジンアミン類およびそれらの誘導体に関する。特許文献４（Ｃｈｉｒｏｎ）は、ホスホチジリノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ阻害薬剤としての２，４，６−トリ置換されたピリミジン類および癌の処置におけるそれらの使用に関する。特許文献５（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）は、キナーゼ調節薬剤としてのＮ−含有複素環類および他の化合物並びに癌を包含する多くのキナーゼ−関連疾患の処置におけるそれらの使用に関する。特許文献６（ホフマン・ラ・ロシェ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ））は、窒素−含有複素環類およびアデノシン受容体により調節される疾病の処置におけるそれらの使用に関する。特許文献７（ベルテックス（Ｖｅｒｔｅｘ））は、種々の蛋白質キナーゼ−介在疾患の処置において有用な窒素−含有複素環類に関する。
【特許文献１】国際公開第０３／０６２２２５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００１／８７８４５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５／１０５０６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０４８３６５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０００８２０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／６２２３３号パンフレット
【特許文献７】米国特許出願公開第２００４／００９７５０４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
製薬学的分野は常に新しい製薬学的に活性な化合物の同定に興味がある。そのような物質が本出願の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2008535843.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ａは酸素原子または基-ＮＲＡ−を表わし、ここでＲＡはＨまたはアルキルを表わし、
Ｄは-ＣＨ−単位または窒素原子を表わし、
Ｒ２は二環式芳香族環系を表わし、ここで該二環式芳香族環系は場合によりアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルから独立して選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、或いは
Ｒ２は基
【０００７】
【化２】
2008535843.tif 000004
【０００８】
を表わし、それは場合によりアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、およびアルキルアミノカルボニルから独立して選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、或いは
Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソランを表わし、これは場合によりアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、およびアルキルアミノカルボニルから独立して選択される０、１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３はクロロ、シアノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルまたはトリフルオロメチルを表わし、
Ｒ４はＨまたはアルキルを表わし、そして
Ｒ５はＨまたはハロゲンを表わす］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は式（Ｉｃ）
【００１０】
【化３】
2008535843.tif 000005
【００１１】
［式中、
Ｒ２−１はナフチルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを表わし、そして
Ｒ３−１はアルキル、シアノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロメチルを表わす］の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明はＲ２−１が１−ナフチルまたは５−（１，３−ベンゾジオキソリル）を表わす式（Ｉｃ）の化合物に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は式（Ｉｄ）
【００１４】
【化４】
2008535843.tif 000006
【００１５】
［式中、
Ｒ２−２はナフチル、インドリル、フラニル、ベンゾチオフェニル、Ｎ−メチルインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、または基
【００１６】
【化５】
2008535843.tif 000007
【００１７】
を表わし、そして
Ｒ３−２はメチル、シアノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロメチルを表わす］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１８】
別の態様では、本発明はＲ２−２がナフチル、５−インドリル、２−フラニル、２−ベンゾチオフェニル、５−（Ｎ−メチル）インドリル、５−（１，３−ベンゾジオキソリル）、または基
【００１９】
【化６】
2008535843.tif 000008
【００２０】
を表わす式（Ｉｄ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２１】
それらの構造によって、本発明に従う化合物は立体異性体形態（エナンチオマーまたはジアステレオマー）で存在しうる。本発明は従ってエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。エナンチオマーまたはジアステレオマーのそのような混合物は既知の方法で立体異性体的に単一の成分に分離することができる。
【００２２】
断らない限り、以下の定義はこの明細書および特許請求の範囲にわたり使用される技術的表示に適用される。
【００２３】
本発明の目的のための塩は本発明に従う化合物の好ましくは薬理学的に許容可能な塩である。
【００２４】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容可能な塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００２５】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容可能な塩は、一般的な塩基の塩、例えばそして好ましくはアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは炭素数１〜１６の有機アミン、例えば例示であり且つ好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソ-プロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩も包含する。
【００２６】
アルキルは、炭素数が一般的に１〜６、１〜４または１〜３の線状もしくは分枝鎖状アルキル基を表わし、例示的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表わす。
【００２７】
アルコキシは、炭素数が一般的に１〜６、１〜４または１〜３でありそして酸素原子を介して結合される直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表わし、例示的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを表わす。用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」はしばしば同義に使用される。
【００２８】
アルキルアミノは、１もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表わし、例示的にはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル-アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表わす。
【００２９】
アルキルアミノカルボニルは、１もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表わし、例示的にはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチル-アミノカルボニルを表わす。
【００３０】
アリールは、少なくとも１個の環で芳香族性でありそして酸素原子を介して結合される一般的に炭素数が６〜１４の単−ないし三環式炭素環式基を表わし、例示的にはフェニル、ナフチルおよびフェナンスレニルを表わす。
【００３１】
二環式芳香族環系は、１２個までの環原子を含んでなり、それらの３個がＳ、ＯまたはＮから独立して選択できる２つの縮合芳香族環よりなる環系を表わす。
【００３２】
ハロまたはハロゲンは、弗素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
【００３３】
結合の次の＊記号は分子内の結合点を示す。
【００３４】
本明細書を通して、簡単のために、単数言語の使用が複数言語より優先的に示されるが、一般的には断らない限り複数言語を包含することが意味される。例えば、表示「患者に有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、患者における疾病の処置方法」は、１種より多い疾病の同時処置並びに１種より多い化合物の投与を包含することが意味される。
【００３５】
本発明に従う化合物中の基が置換されている場合には、基は断らない限り１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なる置換基により置換されうる。３個までの同一もしくは相異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が非常に特に好ましい。
【００３６】
別の態様では、本発明は式（ＩＩ）
【００３７】
【化７】
2008535843.tif 000009
【００３８】
［式中、Ａ、ＤおよびＲ３〜Ｒ５は以上で示された意味を有する］
の前駆体を、
［Ａ］式（ＩＩＩａ）
【００３９】
【化８】
2008535843.tif 000010
【００４０】
［式中、Ｒ２は以上で示された意味を有し、そしてＲ１１およびＲ１２はＨまたはアルキルでありうる］
の薬剤と、または
［Ｂ］式（ＩＩＩｂ）
【００４１】
【化９】
2008535843.tif 000011
【００４２】
［式中、Ｒ２は以上で示された意味を有有する］
の薬剤と、適当なＰｄ触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３［トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）］、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］、またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２  ｛ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体｝の存在下で、反応させることを含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）
【００４４】
【化１０】
2008535843.tif 000012
【００４５】
［式中、Ｒ３〜Ｒ５は以上で示された意味を有する］
の前駆体と２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンとの縮合により製造することができる。
【００４６】
式（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物は既知であるかまたは既知の方法と同様にして製造することができる。
【００４７】
出発物質は市販されているかまたは当該技術で既知である標準的方法により容易に製造されることも理解すべきである。そのような方法はここに挙げられた転換を包含するが、それらに限定されない。
【００４８】
断らない限り、反応は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒の中で普通は行われる。これらはエーテル類、例えばジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタンまたはテトラクロロエタン、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソ−プロパノール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを包含する。溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００４９】
反応は一般的に０℃〜１５０℃の、好ましくは０℃〜７０℃の温度範囲内で行われる。反応は大気圧、高められたまたは減じられた圧力（例えば０．５〜５バール）下で行うことができる。一般的に、それらは空気または不活性気体、典型的には窒素の大気圧下で行われる。
【００５０】
本発明の化合物の製造を以下の合成スキーム１により説明することができる：
【００５１】
【化１１】
2008535843.tif 000013
【００５２】
本発明の多くの化合物は有用な薬理学的および薬物動力学的性質を示す。それらは従って人間および動物における疾患、特に高増殖性疾患、例えば癌の処置または予防に有用でありうる。
【００５３】
別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を１種もしくはそれ以上の薬理学的に安全な賦形薬剤または担体物質と一緒に含んでなる製薬学的組成物を提供する。他の態様では、本発明は疾病の処置のための該化合物および組成物の使用並びに患者に治療的に有効な量の該化合物または組成物を投与することにより疾病を処置する方法を提供する。
【００５４】
活性化合物として使用される場合には、本発明に従う化合物は好ましくは多少なりとも純粋な形態で単離され、すなわち合成工程からの残渣をあまり含まない。純度は化学者または薬薬剤士に既知である方法により測定することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏ参照）。好ましくは、化合物は９９％より高い純度（ｗ／ｗ）であるが、９５％、９０％もしくは８５％より高い純度も必要なら使用することができる。
【００５５】
本発明は、哺乳動物の高−増殖性疾患の処置もしくは予防のためにまたはその処置もしくは予防のための薬品の製造においてここに記載された化合物または組成物を使用する方法にも関する。この方法は、それを必要とする人間を包含する患者（または哺乳動物）に疾患を処置または予防するために有効な量の本発明の化合物、その製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、または組成物を投与することを含んでなる。
【００５６】
高−増殖性疾患は固体腫瘍、例えば乳房、呼吸管、脳、生殖器官、消化管、尿管、眼、
肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺並びにそれらの遠方転移の癌を包含するが、それらに限定されない。これらの疾病はリンパ腫、肉腫、および白血病も包含する。本発明は、ここに記載された哺乳動物の高−増殖性疾患の予防のための予防薬剤または化学予防薬剤としての本発明の化合物の使用方法にも関する。この方法は、それを必要とする人間を包含する哺乳動物に疾患の開始を遅延または減少するために有効な量の本発明の化合物、その製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、または組成物を投与することを含んでなる。
【００５７】
乳癌の例は侵襲性管癌、侵襲性小葉癌、その部位の管癌、およびその部位の小葉癌を包含するが、それらに限定されない。
【００５８】
呼吸管の癌の例は小細胞および非−小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を包含するが、それらに限定されない。
【００５９】
脳癌の例は脳幹および視床下部（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉および松果体腫瘍を包含するが、それらに限定されない。
【００６０】
男性生殖器官の腫瘍は前立腺および睾丸癌を包含するが、それらに限定されない。女性生殖器官の腫瘍は子宮内膜、頸部、卵巣、膣、および外陰癌、並びに子宮の肉腫を包含するが、それらに限定されない。
【００６１】
消化管の腫瘍は肛門、結腸、結直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌を包含するが、それらに限定されない。
【００６２】
尿管の腫瘍は膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管および尿道癌を包含するが、それらに限定されない。
【００６３】
眼の癌は眼内肉腫および網膜芽腫を包含するが、それらに限定されない。
【００６４】
肝臓癌の例は肝細胞癌（線維層板変異体を有するもしくは有していない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆汁管癌）、および混合肝細胞胆管癌を包含するが、それらに限定されない。
【００６５】
皮膚癌は鱗状細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非−黒色腫皮膚癌を包含するが、それらに限定されない。
【００６６】
頭部および頸部癌は咽頭／下咽頭／鼻咽頭／咽頭口部癌、並びに唇および口腔癌を包含するが、それらに限定されない。
【００６７】
リンパ腫はエイズ−関連リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を包含するが、それらに限定されない。
【００６８】
肉腫は軟質組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を包含するが、それらに限定されない。
【００６９】
白血病は急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛様細胞性白血病を包含するが、それらに限定されない。
【００７０】
これらの疾患は人間において良く同定されており、そして他の哺乳動物においても同様
な病因で存在しており、それらは本発明の化合物および／または製薬学的組成物の投与により処置できる。
【００７１】
別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を含有する薬品を提供する。別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を１種もしくはそれ以上の薬理学的に安全な賦形薬剤または担体物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、を含有する薬品、並びに上記目的のためのそれらの使用を提供する。
【００７２】
活性成分は全身的および／または局所的に作用しうる。この目的のために、それは適当な方法で、例えば経口的に、非経口的に、肺に、鼻に、舌下に、舌に、頬に、直腸に、経皮的に、結膜に、耳に、または移植片として、適用することができる。
【００７３】
これらの適用経路のためには、活性成分を適当な適用形態で投与することができる。適用形態の概観はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏに示される。
【００７４】
普通の経口適用形態は、活性成分を急速におよび／または改変された形態で放出する適用形態、例えば錠薬剤（非−コーティング錠薬剤および例えば腸溶コーティングを用いるコーティング錠薬剤）、カプセル薬剤、糖−コーティング錠薬剤、粒薬剤、ペレット薬剤、散薬剤、乳薬剤、懸濁薬剤、液薬剤およびエアロゾル薬剤を包含する。そのような持続放出性の製薬学的組成物はＰａｒｔ  ８，Ｃｈａｐｔｅｒ  ９１  ｏｆ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏに記載されている。
【００７５】
非経口適用は吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内もしくは肺内）または吸収を包括して（筋肉内、皮下、皮膚内、経皮もしくは腹腔内）行うことができる。有用な非経口適用形態は、液薬剤、懸濁薬剤、乳薬剤、凍結乾燥薬剤および殺菌性散薬剤の形態の注射および注入調薬剤を包含する。そのような非経口組成物はＰａｒｔ  ８，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８４  ｏｆ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏに記載されている。
【００７６】
１つの態様では、本発明は活性化合物の、例えば大型丸薬剤注射（すなわち単一服用量、例えば１回の注射当たり）、短期間（例えば１時間まで）にわたる注入薬剤または長期間（例えば１時間以上）にわたる注入薬剤としての、静脈内（ｉ．ｖ．）適用に関する。適用は間欠的投与により行うこともできる。適用容量は症状により変えることができそして一般的には大型丸薬剤に関しては０．５〜３０、または１〜２０ｍｌ、短期間にわたる注入薬剤に関しては２５〜５００、または５０〜２５０ｍｌ、長期間にわたる注入薬剤に関しては５０〜１０００、または１００〜５００ｍｌである。
【００７７】
そのような適用形態は殺菌性でなければならず且つ発熱物質を含んでいてはならない。それらは水性溶媒または水性および有機溶媒の混合物に基づくことができる。例はエタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００もしくは４００、シクロデクストリン類または乳化薬剤を含有する水溶液、例えばレシチン、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８（Ｒ）、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）ＨＳ１５（Ｒ）またはクレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（Ｒ）である。水溶液が好ましい。
【００７８】
静脈内適用のためには、液薬剤は一般的に等張性であり且つ体内水分正常状態（ｅｕｈｙｄｒｉｃ）であり、例えば３〜１１、６〜８または約７．４のｐＨを有する。
【００７９】
静脈内−液薬剤用の包装としてガラスまたは容器、例えばゴムシール瓶、を使用することができる。それらは１〜１０００、または５〜５０ｍｌの液体容量を含有しうる。液薬剤は患者に適用するために瓶から直接吸引することができる。この目的のためには、活性化合物を固体形態で（例えば凍結乾燥薬剤として）提供しそして投与直前に瓶に溶媒を加えることにより溶解させることが有利でありうる。
【００８０】
注入用の液薬剤は有利にはガラスまたはプラスチック製の容器、例えば瓶または破壊可能な容器、例えば袋、の中に包装できる。それらは１〜１０００、または５０〜５００ｍｌの液体容量を含有しうる。
【００８１】
他の適用経路に適する形態は例えば吸入用の製薬学的形態（散薬剤吸入薬剤、ネブライザー薬剤を包含する）、鼻滴下薬剤／液薬剤、噴霧薬剤；舌に、舌下にまたは頬に投与される錠薬剤またはカプセル薬剤、坐薬剤、耳および眼の調薬剤、膣カプセル薬剤、水性懸濁薬剤（ローション薬剤、シェーク混合物）、親油性懸濁薬剤、軟膏薬剤、クリーム薬剤、乳薬剤、ペースト薬剤、散布散薬剤または移植片を包含する。
【００８２】
活性成分をそれ自体は既知である方法で該適用形態にすることができる。これは不活性な製薬学的に適する賦形薬剤を用いて行われる。これらはとりわけ担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化薬剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散化薬剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然の生重合体（例えばアルブミン）、安定薬剤（例えば、アスコルビン酸の如き酸化防止薬剤）、着色薬剤（例えば、酸化鉄類の如き無機顔料）または味覚および／もしくは臭気矯正薬剤を用いて行われる。例示の適用形態はこの出願の部分Ｃに示されている。
【００８３】
人間用途のためには、経口投与の場合には、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの服用量を投与することが推奨される。例えば静脈内、または粘膜を介して鼻、頬もしくは吸入式による如き非経口投与の場合には、０．００１〜０．６０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇの服用量を使用することが推奨される。
【００８４】
それにもかかわらず、ある種の環境では、すなわち体重、適用経路、活性成分に対する個々の反応、調合方法および適用を行う時間または間隔の関数として、上記の量から逸脱することが必要でありうる。例えばある場合には上記の最少量より少ないことがありうるが、他の場合には上記の上限を越えなければならないであろう。比較的大量の適用の場合には、それらを１日にわたり複数の個別服用量に分割することが推奨しうる。
【００８５】
以下の試験および実施例における百分率は、断らない限り、重量により、部数は重量による。液体／液体溶液に関して報告される溶媒比、希釈比および濃度は各々容量に基づく。
【実施例】
【００８６】
Ａ．  実施例
略語および頭文字語
当該技術の有機化学者により使用される略語の包括的なリストはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の初版に見られ、このリストは典型的にはＳｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓと表題の付いた表にある。該リストに含まれた略語および当該技術の有機化学者により使用される全ての略語は引用することにより本発明の内容となる。
【００８７】
本発明の目的のためには、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  
Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７に従い同定される。
【００８８】
より具体的に、下記の略語がこの開示にわたり使用される時には、それらは以下の意味を有する：
２Ｘ                                  ２回
３Ｘ                                  ３回
ＡｌＭｅ３                            トリメチルアルミニウム
Ｂｏｃ                                ｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ                          ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＫ                          カリウムｔ−ブトキシド
ｃａｌｃｄ                            計算値
Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）                    セライト・コーポレーション  （Ｃｅｌｉｔｅ
Ｃｏｒｐ．）の商標登録された珪藻土濾過薬剤ＣＤ３ＯＤ                            メタノール−ｄ４
ＣＨＣｌ３−ｄ                        クロロホルム−ｄ
ｄ                                    二重項
ＤＢＵ                                １，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデ
ス−７−エン
ＤＣＣ                                ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ                              アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＨ                            水素化アルミニウムジイソブチル
ＤＩＥＡ                              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                                ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ                              ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                                ジメトキシエタン
ＤＭＦ                                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                              ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６                        ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥＤＣＩ                              １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＳＨ                              エタンチオール
ＥｔＯＡｃ                            酢酸エチル
ＥｔＯＨ                              エタノール
Ｅｔ３ＳｉＨ                          トリエチルシラン
ｈ                                    時間
ＨＡＴＵ                              ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾチリ
アゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウム
Ｈｅｘ                                ヘキサン類
１Ｈ  ＮＭＲ                          プロトン核磁気共鳴
ＨＯＡｃ                              酢酸
ＨＰＬＣ                              高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ                            液体クロマトグラフィー／質量分光法
ＬＤＡ                                リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ                          リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ                                    多重項
ｍ−ＣＰＢＡ                          ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ                              メタノール
ｍｉｎ                                分間
Ｍｅ３ＳｉＩ                          ヨウ化トリメチルシリル
ＭＳ  ＥＳ                            電子噴霧付き質量分光法
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３                  トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＯＭｓ                                Ｏ−メタンスルホニル（メシレート）
ＯＴｓ                                Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル（トシル）
ＯＴｆ                                Ｏ−トリフルオロアセチル（トリフリル）
Ｐｄ／Ｃ                              木炭上パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３                    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウ
ム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４                    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）複合体
ＲＴ                                  保持時間
ｒｔ                                  室温
Ｒｆ                                  ＴＬＣ保持因子
ｓ                                    一重項
ｔ                                    三重項
ＴＦＡ                                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                                薄層クロマトグラフィー
【００８９】
一般的な分析工程
本発明の代表的化合物の構造を以下の工程を用いて確認した。
【００９０】
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）はヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ
Ｐａｃｋａｒｄ）５８９０ガスクロマトグラフをＪ  ＆  Ｗ  ＤＢ−５カラム（０．２５ｕＭコーティング；３０ｍ  ｘ  ０．２５ｍｍ）と共に装備したヒューレット・パッカード５９８９Ａ質量分光計を用いて得られた。イオン源は２５０℃に保たれそしてスペクトルは１回の走査当たり２秒間で５０−８００ａｍｕで走査させた。
【００９１】
高圧液体クロマトグラフィー−電子噴霧質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は以下のいずれかを用いて得られた：
【００９２】
（Ａ）四元ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検知器、ＹＭＣプロ（ｐｒｏ）Ｃ−１８カラム（２  ｘ  ２３ｍｍ，１２０Ａ）、および電子噴霧イオン化付きのフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱイオントラップ質量分光計を装備したヒューレット・パッカード１１００ＨＰＬＣ。スペクトルを源内のイオン数に応じた可変イオン時間を用いて１２０−１２００ａｍｕで走査させた。溶離薬剤はＡ：０．０２％のＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流速における３．５分間にわたる１０％Ｂから９５％への勾配溶離を０．５分間の初期保持および０．５分間の９５％Ｂにおける最終保持と共に使用する。
或いは
【００９３】
（Ｂ）２個のギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）３０６ポンプ、ギルソン２１５自動試料採取器、ギルソンダイオード列検知器、ＹＭプロＣ−１８カラム（２  ｘ  ２３ｍｍ，１２０Ａ）、およびｚ−噴霧電子噴霧イオン化を有するマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣＺ単一四重極質量分光計を装備したギルソンＨＰＬＣシステム。スペクトルを１．５秒間にわたり１２０−８００ａｍｕに走査させた。ＥＬＳＤ（蒸発光拡散検知器）データもアナログチャンネルとして得られる。溶離薬剤はＡ：０．０２％のＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水またはＢ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水のいずれかであった。１．５ｍＬ／分の流速における３．５分間にわたる１０％Ｂから９０％への勾配溶離を０．５分間の初期保持および０．５分間の９０％Ｂにおける最終保持と共に使用する。合計実施時間は４．８分間である。カラム交換および再生のために追加の交換弁が使用される。
【００９４】
普通の一次元ＮＭＲ分光法を４００  ＭＨｚバリアン・マーキュリー−プラス（Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ）分光計の上で行う。試料をケンブリッジ・アイソトープ・ラブス（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓ）から得られる重水素化された溶媒の中に溶解させ、そして５ｍｍ内径のウィルマド（Ｗｉｌｍａｄ）ＮＭＲ管に移した。スペクトルを２９３Ｋで得た。化学シフトをｐｐｍメモリで記録しそして１Ｈに関しては例えばＤＭＳＯ−ｄ６に関する２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ−ｄ３  １．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに関する３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２−ｄ２に関する５．３２ｐｐｍおよびＣＨＣｌ３−ｄに関する７．２６ｐｐｍの如き適切な溶媒信号と対比した。
【００９５】
一般的なＨＰＬＣ精製方法
ギルソン２１５システムを用いて、典型的にはＹＭＣプロ−Ｃ１８ＡＳ−３４２（１５０  ｘ  ２０ｍｍ内径）カラムを用いて、分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを行った。典型的には、使用した移動相は（Ａ）０．１％のＴＦＡを含有するＨ２Ｏおよび（Ｂ）アセトニトリルの混合物であった。典型的な勾配は以下のものであった：
【００９６】
【表１】
2008535843.tif 000014
【００９７】
中間体１Ａ：  ４−｛４−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル
【００９８】
【化１２】
2008535843.tif 000015
【００９９】
段階１：  ４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【０１００】
【化１３】
2008535843.tif 000016
【０１０１】
機械的スタラーおよび還流コンデンサーを備えた三つ首の３Ｌ丸底フラスコに４−アミノフェノール（４１．３５ｇ、０．３８モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）を充填した。生じた溶液を発泡している窒素を用いて脱気し、その後にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４．５４ｇ、０．４０モル）を一回で加えた。溶液は最初に緑色になり、次に灰白色になり、それにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中の４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（５０．００ｇ、０．３６モル）を一回で加えた。混合物は数分以内に褐色に変わりそしてそれを一晩にわたり９０℃に加熱した。翌朝に、混合物を室温に冷却しそして溶媒を真空下で除去した。生じた残渣を水（１．５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）の間に分配させた。Ｋ２ＣＯ３を加えてｐＨを微塩基性に調節しそして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。生じた残渣をジクロロメタンの中に溶解させそしてシリカゲル（〜１ｋｇ）の栓の上に吸収させた。それを次にヘキサン中２５％〜７５％ＥｔＯＡｃで溶離して４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（１８．９ｇ、２５％）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ２１２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ  ０．９７ｍｉｎ．
【０１０２】
段階２：  標記化合物の製造
機械的スタラーおよび還流コンデンサーを備えた三つ首の３Ｌ丸底フラスコに４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（７０．００ｇ、０．３３モル）、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（５４．３５ｇ、０．３３モル）、水（２．５Ｌ）、および２−プロパノール（５００ｍＬ）を充填した。懸濁液を９１℃に４時間にわたり加熱し、その後にそれを一晩にわたり室温に冷却した。反応混合物を濾過しそして集められた固体をＥｔＯＨ、エーテルおよびヘキサン類で洗浄した。固体を空気吸引により４５分間にわたり乾燥して４−｛４−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（８４．１ｇ、７５％）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３３９（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ  ２．４９ｍｉｎ．
中間体１Ｂ：  ６−クロロ−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１０３】
【化１４】
2008535843.tif 000017
【０１０４】
それは中間体１Ａに関して記載されたものと同様な二段階工程で製造された：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ＥＳ  ３８２（Ｍ＋Ｈ），ｃａｌｃｄ  ３８２  ＲＴ  ２．９３ｍｉｎ．
中間体１Ｃ：  ６−クロロ−Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１０５】
【化１５】
2008535843.tif 000018
【０１０６】
それは中間体１Ａに関して記載されたものと同様な二段階工程で製造された：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃｄ  ３２８，ＲＴ＝１．４５ｍｉｎ．
中間体１Ｄ：  ４−｛３−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル  
【０１０７】
【化１６】
2008535843.tif 000019
【０１０８】
それは中間体１Ａに関して記載されたものと同様な二段階工程で製造された：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃｄ  ３３９，ＲＴ＝２．６５ｍｉｎ．
中間体２Ａ：  ４−｛３−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド  
【０１０９】
【化１７】
2008535843.tif 000020
【０１１０】
１００ｍＬ丸底フラスコに４−｛３−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（中間体１Ｄ、５．００ｇ、１４．８ミリモル）および濃硫酸（４０ｍＬ）を充填した。混合物を７０℃に２時間にわたり加熱し、その後にそれを室温に冷却した。それを次にＮａＨＣＯ３および氷水の混合物の中にゆっくり注ぎ、その後にＥｔＯＡｃを撹拌しながら加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して４−｛３−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミドを無色粉末（４．５０ｇ、８５％）として与えた：δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃｄ  ３５７，ＲＴ＝２．３２ｍｉｎ．
実施例１および２：  高速アナロギング（Ｈｉｇｈ−Ｓｐｅｅｄ  Ａｎａｌｏｇｉｎｇ）（ＨＳＡ）合成方法Ｂ
１５ｍＬマイクロ波反応容器中で１当量の４−｛４−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ，
中間体１Ａ）、２当量の１−ナフチルボロン酸、および０．０６当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２の２．３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中混合物に３．１当量の２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。生じた混合物を１０分間にわたりＮ２を用いて脱気した後に、瓶を密封しそしマイクロ波反応容器（パーソナル・ケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）によるエムリーズ・オプチマイザー（Ｅｍｒｙｓ  ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ））の中で１５０℃に２０分間にわたり加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮しそしてフェノメネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）５μＣ１８  １５０  ｘ  ３０ｍｍカラムを用いる１５％〜８５％アセトニトリルで溶離する分取−ＨＰＬＣにより精製して最終生成物を与えた。実施例２は反応中の実施例１の加水分解の結果としての副生物である。
【０１１１】
適当な出発物質を用いて、実施例１に関して記載された方法を実施例１４の製造のために使用した。
実施例３：  高速アナロギング（ＨＳＡ）合成方法Ｃ
８ｍＬマイクロ波反応容器中で１当量の４−｛３−［（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ，  中間体２Ａ）、２当量の１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸、および０．０６当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２複合体の２．３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中混合物に３．１当量の２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。生じた混合物を１０分間にわたりＮ２を用いて脱気した後に、瓶を密封しそしマイクロ波反応容器（パーソナル・ケミストリーによるエムリーズ・オプチマイザー）の中で１４０℃に２０分間にわたり加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮しそしてフェノメネックス・ルナ５μＣ１８  １５０  ｘ  ３０ｍｍカラムを用いる１５％〜８５％アセトニトリルで溶離する分取−ＨＰＬＣにより精製して最終生成物を与えた。
【０１１２】
適当な出発物質を用いて、実施例３に関して記載された方法を実施例４−９の製造のために使用した。
実施例１０：  高速アナロギング（ＨＳＡ）合成方法Ａ
マイクロ波反応容器（パーソナル・ケミストリーによるエムリーズ・オプチマイザー）中で１当量の６−クロロ−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ，中間体１Ｂ）、２当量の１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸、および０．１当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２複合体の２．５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび０．５ｍＬの水中２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３の中の混合物を窒素下で１４０℃に２０分間にわたり加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮しそしてフェノメネックス・ルナ５μＣ１８  １５０  ｘ  ３０ｍｍカラムを用いる０．１％のＴＦＡを含有する１５％〜８５％アセトニトリルで溶離する分取−ＨＰＬＣにより精製して最終生成物を与えた。
【０１１３】
適当な出発物質を用いて、実施例１０に関して記載された方法を実施例１１の製造のために使用した。
実施例１２：  ６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０１１４】
【化１８】
2008535843.tif 000021
【０１１５】
丸底フラスコ中の１当量の６−クロロ−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２００ｍｇ，
中間体１Ｂ）、２当量の１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸、および０．０６当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の４ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中混合物に、３．１当量の２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。生じた混合物を１０分間にわたりＮ２を用いて脱気した後に、それを１２０℃にＮ２保護下で一晩にわたり加熱した。反応混合物を冷却しそして濾過し、そして濾液を濃縮しそして１５％の最初のアセトニトリルから８５％の最終のアセトニトリルへの水およびアセトニトリル混合物の勾配を用いてＨＰＬＣにより精製して６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４６３。
【０１１６】
適当な出発物質を用いて、実施例１２に関して記載された方法を実施例１３の製造のために使用した。
実施例１５：  ６−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
【０１１７】
【化１９】
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【０１１８】
２０ｍＬ丸底フラスコに６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）、塩化メチレン（４ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）、モルホリン（１９ｍｇ，０．２２ミリモル）およびホルムアルデヒド（水中３７％，０．０２ｍＬ）を充填した。反応混合物を５時間にわたり撹拌し、次に塩化メチレンで希釈しそして２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化した。ＥｔＡＯｃを加えて全ての沈殿した物質を溶解させ、その後に水を加えそして層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出しそして一緒にした有機層を食塩水で洗浄しそしてＮａ--２ＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮した。生じた残渣を５−７５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製してわずかに不純な物質を与え、それを３０−４５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣで再−精製した。分取ＴＬＣ精製（１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）により純粋生成物が最後に得られて７．６ｍｇ（６．３％）を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋ｃａｌｃｄ  ５６２，ＲＴ＝２．２６ｍｉｎ．
実施例は以下の表に挙げられる：
【０１１９】
【０１２０】
Ｂ．生理学的活性
本発明の化合物の有用性を、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖検定においてそれらのインビトロ活性により説明することができる。インビトロでの腫瘍細胞増殖検定における活性と臨床設定における抗−腫瘍活性との間の関係は当該技術において非常に良く確立されている。例えば、タキソール（ｔａｘｏｌ）（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９９３，１１（６），５２８−３５）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １９９５，６（３），３３９）、およびトポイソメラーゼ阻害薬剤（Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７（５），３８５−９３）の治療用途がインビトロ腫瘍増殖検定を使用して示された。
【０１２１】
本発明に従う化合物のインビトロ効果は以下の検定で示すことができる。
本発明の化合物の細胞毒性活性
以下の章は、例えば、細胞上の細胞毒性活性を試験するために、本発明の化合物を使用できる検定を記載する。
【０１２２】
ヒト腫瘍細胞、例えば、ＨＣＴ１１６細胞、を９６−ウエルプレート中に３．０ｘ１０３個の細胞／ウエルで接種しそして１０％の胎牛血清（ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ローガン、ユタ州）および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する１００ｍＬのＲＰＭＩ完全培地（インビトロゲン・コーポレーション（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、グランアイランド、ニューヨーク州）の中でそして３７℃において１６時間にわたり５％ＣＯ２を有するインキュベーターの中で成長させる。各ウエルに、２０mＭ〜６０ｎＭ濃度の化合物を０．２％ＤＭＳＯを含有する５０ｍＬの追加の成長培地を加える。細胞をさらに７２時間にわたり３７℃において成長させる。２０ｍＬのアラマー・ブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）（トレク・ダイアグノスティック・システムズ・インコーポレーテッド（Ｔｒｅｋ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）、クリーブランド、オハイオ州）試薬を各ウエルに加えそして４時間にわたり３７℃においてインキュベートする。プレートをスペクトラマックス・ジェミニ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ）（モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、カリフォルニア州）の中で５４４ｎｍの励起および５９０ｎｍの発光波長で読み取る。ＩＣ５０値をｌｏｇ薬品濃度対百分率阻害の線状回帰分析により測定する。
【０１２３】
本発明の代表的化合物を上記の検定工程を用いて細胞毒性に関して試験して以下の結果を得た：
実施例１、２、５、８、９、１０、１１、１２、１３、および１４はＨＣＴ１１６細胞活性検定において５００ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。
【０１２４】
実施例３、４、６、７、および１５はＨＣＴ１１６細胞活性検定において５００ｎＭより大きいが５mＭ以下のＩＣ５０を示す。
【０１２５】
Ｃ．  製薬学的組成物に関する操作実施例
本発明に従う化合物を以下の通りにして製薬学的調薬剤に転化することができる：
錠薬剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ドイツ、ルドウィッヒシャッフェンのバスフ（ＢＡＳＦ）から）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。錠薬剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１２６】
製造：
活性成分、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの水中５％溶液（ｍ／ｍ）と共に造粒する。乾燥後に、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間にわたり混合する。この混合物を一般的な錠薬剤プレス（錠薬剤フォーマット、上記参照）を用いて成型する。適用される成型力は典型的には１５ｋＮである。
【０１２７】
経口投与用懸濁薬剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのロージゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ）（米国、ペンシルバニア州のＦＭＣからのキサンタンゴム）および９９ｇの水。１００ｍｇの本発明に従う化合物の１回服用量が１０ｍＬの経口懸濁液により与えられる。
【０１２８】
製造：
ロージゲルをエタノールの中に懸濁させそして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。撹拌を約６時間にわたりロージゲルの膨潤が完了するまで続ける。
【０１２９】
静脈内投与用液薬剤１：
組成：  場合により１５％までのクレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、および場合により１５％までのエチルアルコール、および場合により２当量までの製薬学的に適する酸、例えばクエン酸または塩酸、を有する食塩水中の１００−２００ｍｇの実施例１の化合物、１５ｇのポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｇｌｙｋｏｌ）４００および２５０−ｇの水。
【０１３０】
製造：
実施例１の化合物およびポリエチレングリコール４００を水の中に撹拌しながら溶解させる。溶液を殺菌濾過し（孔寸法０．２２μｍ）そして熱殺菌された注入瓶の中に無菌条件下で充填する。注入瓶をゴムシールで密封する。
【０１３１】
静脈内投与用液薬剤２：
組成：  １００−２００ｍｇの実施例１の化合物、食塩水溶液、場合により１５  ％までのクレモフォルＥＬ、および場合により１５％までのエチルアルコール、および場合により２当量までの製薬学的に適する酸、例えばクエン酸または塩酸。
【０１３２】
製造：
実施例１の化合物を食塩水溶液の中に撹拌しながら溶解させる。場合により、クレモフォルＥＬ、エチルアルコールまたは酸を加える。溶液を殺菌濾過し（孔寸法０．２２μｍ）そして熱殺菌された注入瓶の中に無菌条件下で充填する。注入瓶をゴムシールで密封する。
【０１３３】
本発明の他の態様は当業者にとって本明細書の考察またはここに開示された発明の実施から明らかになるであろう。明細書および実施例は単なる例示であり発明の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲により示されることが意図される。
【国際調査報告】
2008535843.tif 000030
2008535843.tif 000031
2008535843.tif 000032
2008535843.tif 000033