(57)【要約】  本発明は、喘息および鼻炎を処置するのに有用な医薬化合物としての、式(Ｉ)：【化１】2008505874.tif 000081(式中、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、請求項記載の意味である)の置換酸、それらを含む医薬組成物、およびそれらの製造方法に関するものである。
2008505874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008505874.tif 000078
[式中、
Ｔは、結合、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは、０、１または２である)、ＣＲ１Ｒ２、またはＮＲ１３であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは、０、１または２である)、ＮＲ１３、ＣＲ１ＯＲ２またはＣＲ１Ｒ２であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６、ＯＲ１２、または、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから選択され、最後の４基は、所望によりハロゲン、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは、０、１または２である)から独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＲ６ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、置換基の最後の４基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基を表し、最後の４基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ６から選択される１個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい３−８員環を形成し得、それ自体所望により１個またはそれ以上のＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、これらは全て、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、最後の２基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ8から選択される１個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい３−８員飽和複素環を形成し得、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＯＮＲ６Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、最後の２基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立してアリールまたはヘテロアリール、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、最後の２基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ8から選択される１個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい３−８員飽和複素環を形成し得、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１２は、水素原子、または、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１３は、水素原子、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＣ１−Ｃ４アルキルを表すが、ただし、
●Ｔが炭素または結合であるとき、基Ｚにおける置換基はＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して水素、アリールまたはアルキルである)ではあり得ず、
●化合物２−[(４−カルボキシフェニル)アミノ]−４,５−ジヒドロキシ−ベンゼンプロパン酸および４−クロロ−２−[(４−クロロフェニル)チオ]−ベンゼン酢酸は除外されるものとする]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘがトリフルオロメチルまたはハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、所望により請求項１記載と同様に置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはＣ１−３アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、結合、Ｓ、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ１３である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−(４−クロロ−２−フェノキシフェニル)グリシン;
３−[２−(３−シアノフェノキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
３−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
３−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
[(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)チオ]酢酸;
Ｎ−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}チオ)酢酸;
３−{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸;
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル}酢酸;
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−α−メチル−ベンゼンプロパン酸;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−グリシン;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−グリシン;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−２−メチル−アラニン;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−Ｄ−アラニン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
[[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]チオ]−酢酸;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−Ｄ−アラニン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−Ｄ−アラニン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−Ｎ−メチル−グリシン;
２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
Ｎ−[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−Ｄ−アラニン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−Ｄ−アラニン;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン;
Ｎ−[２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−(２−クロロ−４−シアノフェノキシ)フェニル]−グリシン;
Ｎ−[２−(４−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−４−クロロフェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−ピリミジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(２−ピリジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[２−シアノ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
Ｎ−(４−クロロ−２−{２−クロロ−４−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)グリシン;
Ｎ−{４−クロロ−２−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
Ｎ−{４−クロロ−２−[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
Ｎ−{４−クロロ−２−[２−シアノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
Ｎ−{４−クロロ−２−[４−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
Ｎ−{４−クロロ−２−[４−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
４−フルオロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
２−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
２−[２−シアノ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
２−[２−シアノ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼン酢酸;
４−クロロ−２−[[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
およびその医薬上許容される塩;
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
治療で使用される、請求項１〜８のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項１０】
プロスタグランジンＤ２が介在する病気の処置方法であって、患者に請求項１〜８記載の式(Ｉ)の化合物または医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
病気が喘息または鼻炎である、請求項１０記載の処置方法。
【請求項１２】
式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
2008505874.tif 000079
[式中、Ｔ＝ＳまたはＮＲ１３、そしてＷ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)記載の意味であるか、またはその保護誘導体である]
で示される化合物と、式(III)：
【化３】
2008505874.tif 000080
[式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体であり、Ｒ１４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、Ｌは脱離基である]
で示される化合物との反応；および
所望によりその後、いずれかの順序で
●保護基の除去
●エステル基Ｒ１４から対応する酸への加水分解
●スルフィドからスルホキシドまたはスルホンへの酸化
●医薬上許容される塩の形成
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器疾患の処置に有用な医薬化合物としての置換酸、それらを含む医薬組成物、およびそれらの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ Ａ １１７０５９４は、オーファン受容体ＣＲＴＨ２についてのリガンドであるプロスタグランジンＤ２が介在する病状の処置に有用な化合物の同定方法を開示している。ＧＢ １３５６８３４は、抗炎症、鎮痛および解熱活性を有すると言われる一連の化合物を開示している。ある種の酸は、ＣＲＴＨ２受容体において活性を示すため、喘息およびＣＯＰＤを含む様々な呼吸器疾患の処置に有用な可能性があると予測されることが見出された。
【発明の開示】
【０００３】
従って、本発明は、第一の面において、式(Ｉ)：
【化１】
2008505874.tif 000003
[式中、
Ｔは、結合、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは、０、１または２である)、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ１３であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは、０、１または２である)、ＮＲ１３、ＣＲ１ＯＲ２またはＣＲ１Ｒ２であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６、ＯＲ１２、または、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから選択され、最後の４基は、所望によりハロゲン、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは、０、１または２である)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＲ６ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、置換基の最後の４基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル基を表し、最後の４基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ６から選択される１個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい３−８員環を形成し得、それ自体所望により１個またはそれ以上のＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、これらは全て、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、最後の２基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６ およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ8から選択される１個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい３−８員飽和複素環を形成し得、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＯＮＲ６Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、最後の２基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立してアリールまたはヘテロアリール、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、最後の２基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ8から選択される１個またはそれ以上の原子を含んでいてもよい３−８員飽和複素環を形成し得、それ自体、所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいものとし、
Ｒ１２は、水素原子、または、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１３は、水素原子、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ６またはＣＯＣ１−Ｃ４アルキルを表すが、ただし、
●Ｔが炭素または結合であるとき、基Ｚにおける置換基はＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して水素、アリールまたはアルキルである)ではあり得ず、
●化合物２−[(４−カルボキシフェニル)アミノ]−４,５−ジヒドロキシ−ベンゼンプロパン酸および４−クロロ−２−[(４−クロロフェニル)チオ]−ベンゼン酢酸は除外されるものとする]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０００４】
アリールの例には、フェニルおよびナフチルがある。
【０００５】
ヘテロアリールは、５〜７員芳香族環として定義されるか、または所望によりＮ、Ｓ、Ｏから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい６,６−または６,５−縮合二環式環であり得る、二環式環は、炭素または窒素を通じて連結され得、５または６員環を通して結合され得、完全または部分飽和であり得る。
【０００６】
例としては、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジンおよびキノロンがある。
【０００７】
アリールまたはヘテロアリール基は、所望により水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＲ６ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得、置換基の最後の４基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(式中、ｎは０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択された１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【０００８】
本明細書において、特記しない場合、アルキルまたはアルケニル基または置換基におけるアルキルまたはアルケニル部分は、線状または分枝状であり得る。
【０００９】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１０およびＲ１１について定義されている複素環は、飽和複素環を意味し、例としては、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンがある。
【００１０】
好ましくは、Ｘはトリフルオロメチルまたはハロゲン、特にクロロおよびフルオロである。
【００１１】
好ましくは、Ｙは水素またはＣ１−６アルキル、例えばメチルである。さらに好ましくは、Ｙは水素である。
【００１２】
好ましくは、Ｚは、所望により上記と同様に置換されていてもよいフェニルである。全Ｚ基について好ましい置換基には、本明細書で例示されている置換基があり、特にヘテロアリール、アリール、ハロゲン、ＳＯ２Ｒ９、ＣＦ３およびＣＮがある。さらに好ましくは、置換基は、ハロゲン、ＳＯ２Ｒ９(式中、Ｒ９はメチルまたはエチルである)、ＣＦ３またはＣＮである。最も好ましくは、Ｚは、一方はＳＯ２Ｒ９(式中、Ｒ９はメチルまたはエチルである)および他方はハロゲン、好ましくはクロロ、フルオロまたはＣＦ３である、２個の置換基により置換されたフェニルである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−３アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素である。
【００１４】
好ましくは、Ｗは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ(式中、ｎは、０、１または２である)、ＮＲ１３、ＣＲ１Ｒ２である。さらに好ましくは、Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２である。最も好ましくは、Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである。さらに好ましくは、ＷはＯである。
【００１５】
好ましくは、Ｔは、結合、Ｓ、ＣＲ１Ｒ２またはＮＲ１３である。さらに好ましくは、Ｔは、結合、Ｓ、ＣＲ１Ｒ２(式中、Ｒ１、Ｒ２は独立して水素またはメチルである)であるか、またはＴはＮＨ基である。
【００１６】
最も好ましくは、Ｔは結合、ＣＨ２またはＮＨである。
【００１７】
本発明の好ましい化合物には以下のものがある：
Ｎ−(４−クロロ−２−フェノキシフェニル)グリシン;
３−[２−(３−シアノフェノキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
３−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
３−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸;
[(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)チオ]酢酸;
Ｎ−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}チオ)酢酸;
３−{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸;
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル}酢酸;
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−α−メチル−ベンゼンプロパン酸;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−グリシン;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−グリシン;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−２−メチル−アラニン;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−Ｄ−アラニン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
[[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]チオ]−酢酸;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−Ｄ−アラニン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−Ｄ−アラニン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−Ｎ−メチル−グリシン;
２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
Ｎ−[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−Ｄ−アラニン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−Ｄ−アラニン;
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン;
Ｎ−[２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−(２−クロロ−４−シアノフェノキシ)フェニル]−グリシン;
Ｎ−[２−(４−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−４−クロロフェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−ピリミジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(２−ピリジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン;
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[２−シアノ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
Ｎ−(４−クロロ−２−{２−クロロ−４−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)グリシン;
Ｎ−{４−クロロ−２−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
Ｎ−{４−クロロ−２−[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
Ｎ−{４−クロロ−２−[２−シアノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
Ｎ−{４−クロロ−２−[４−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
Ｎ−{４−クロロ−２−[４−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン;
４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
４−フルオロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
２−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
２−[２−シアノ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
２−[２−シアノ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼン酢酸;
４−クロロ−２−[[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸;
およびそれらの医薬上許容される塩類。
【００１８】
式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、立体異性体形態で存在し得る。本発明が、式(Ｉ)で示される化合物の幾何および光学異性体およびラセミ混合物を含むその混合物を全て包含することは言うまでもない。互変異性体およびその混合物も本発明の一面を形成する。
【００１９】
上記式(Ｉ)で示される化合物は、その医薬上許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩基付加塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミン、第３級ブチルアミンおよびプロカイン、または酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、しゅう酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００２０】
本発明の製造過程において、出発試薬または中間体化合物におけるある種の官能基は、保護基により保護される必要があることは、当業者であれば容易に理解できるはずである。すなわち、式(Ｉ)で示される化合物の製造は、適切な段階における、１個またはそれ以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護については、“Protective Groups in Organic Chemistry”、J.W.F. McOmie編、プレナム・プレス(１９７３)、および“Protective Groups in Organic Synthesis”第３版、T.W.Greene & P.G.M. Wuts、ワイリー−インターサイエンス(１９９９)に詳述されている。
【００２１】
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化２】
2008505874.tif 000004
[式中、Ｔ＝ＳまたはＮＲ１３、そしてＷ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)記載の意味であるか、またはその保護誘導体である]
で示される化合物と、式(III)：
【化３】
2008505874.tif 000005
[式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体であり、Ｒ１４はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、Ｌは脱離基である]
で示される化合物との反応；および
所望によりその後、いずれかの順序で
●保護基の除去
●エステル基Ｒ１４から対応する酸への加水分解
●スルフィドからスルホキシドまたはスルホンへの酸化
●医薬上許容される塩の形成
を含む方法により製造され得る。
【００２２】
この反応は、塩基、例えば酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどを用いて適切な溶媒、例えばエタノール中で実施され得る。適切な基Ｒ１４には、Ｃ１−６アルキル基、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチルがある。適切なＬは、脱離基、例えばトリフレートまたはハロ、特に塩素または臭素である。Ｌはまたヒドロキシでもあり得、その場合例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを用いて化合物(II)とのミツノブ反応が行われ得る。
【００２３】
エステル基Ｒ１４の加水分解は、常用手順、例えば水酸化ナトリウム水溶液によるメチルおよびエチルエステルの処理、および酸、例えばトリフルオロ酢酸によるｔｅｒｔ−ブチルエステルの処理を用いて実施され得る。
【００２４】
式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＶ)：
【化４】
2008505874.tif 000006
で示される化合物と、式(Ｖ)：
【化５】
2008505874.tif 000007
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは、式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体であり、Ｗ＝Ｓ、ＮＲ１３またはＯである。Ｌ１は、ハロゲン、活性化アルコール、例えばトリフレートまたはアルキルスルホンまたはスルホキシドである]
で示される化合物との反応により製造され得る。
【００２５】
この反応は、好ましくは高温で、適切な溶媒、例えば１−メチル−２−ピロリジノン中、塩基、例えば炭酸カリウムにより実施され得る。
【００２６】
式(Ｉ)(ただし、Ｔ＝Ｓ)の化合物は、式(VI)で示される化合物と、ジアゾ化剤および式(VII)で示される化合物との反応、次いで保護基があればそれらの除去により製造され得る。
【化６】
2008505874.tif 000008
【００２７】
適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、亜硝酸イソアミルを用いてこの反応を実施することにより、ジアゾニウムが形成され、次いで好ましくは高温でこれをメルカプト酢酸エチルと反応させ得る。
【００２８】
式(VI)で示される化合物は、一般的経路Ａ：
【化７】
2008505874.tif 000009
[式中、Ｗ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ１３およびＸ、ＹおよびＺは式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である]
を用いて製造され得る。第一段階は、好ましくは高温で、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、塩基、例えば炭酸カリウムにより実施され得る。次いで、ニトロ基は、適切な還元剤、例えば酢酸中の鉄を用いて、または水素化によりアニリンに還元され得る。
【００２９】
経路Ａ(ｉ)で概略を示したように、これらの段階は逆転され得る：
【化８】
2008505874.tif 000010
[式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｗ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ１３およびＸ、ＹおよびＺは式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である]。
まずニトロ基を、適切な還元剤、例えば酢酸中の鉄を用いて、または水素化によりアニリンに還元する。第二段階では基「Ｚ」を導入するが、この反応は、好ましくは高温で、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、塩基、例えば炭酸カリウムにより実施され得る。
【００３０】
式(Ｉ)(式中、Ｔ＝ＣＲ１Ｒ２)で示される化合物は、一般経路Ｂを用いて製造され得る：
【化９】
2008505874.tif 000011
[式中、Ｌは脱離基であり、Ｗ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ１３およびＸ、ＹおよびＺは式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である]。第一段階は、好ましくは高温で、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、塩基、例えば炭酸カリウムにより実施され得る。次いで、エタノール中の適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、ホルミル基をアルコールに還元する。アルコールは、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンを用いて、脱離基、例えばメシレートに変換され、ジアルキルマロネートのアニオンにより置換され得る。ジエステルは、高温のＤＭＳＯ／水中における塩化ナトリウムにより脱カルボキシル化され得る。
【００３１】
式(ＩＶ)(式中、Ｔ＝ＣＲ１Ｒ２およびＷ＝Ｏ)で示されるある種の化合物は、一般的経路Ｂ(ｉ)を用いて製造され得る：
【化１０】
2008505874.tif 000012
[式中、Ｘ、ＹおよびＺは、式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である。Ｐは、保護基、例えばベンジルである]。第一段階は、好ましくは高温で、脱アルキル化剤、例えば塩化リチウムにより、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で実施され得る。次いで、アルコール基は、適切な保護試薬、例えばブロモベンジルを用いて保護され得る。ホルミル基を、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下ホスホン酸基と反応させる、ホルナー・ワーズワース・エモンズ反応を用いてアルケンに変換させ得る。適切な還元方法、例えば水素化を用いることにより、一段階で対応するアルケンを還元し、保護基を除去する。
【００３２】
式(ＩＶ)(式中、Ｔ＝ＣＲ１Ｒ２)で示される化合物の中には、一般的方法Ｂ(ii)により製造され得るものがある：
【化１１】
2008505874.tif 000013
[式中、Ｌは脱離基であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である]。第一反応は、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、パラジウム触媒を用いて適切なアルケンにより実施され得る。
【００３３】
式(Ｉ)(式中、Ｔ＝ＣＲ１Ｒ２およびＷ＝Ｏ)で示される化合物の中には、一般的方法Ｂ(iii)により製造され得るものもある：
【化１２】
2008505874.tif 000014
[式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である。Ｐ２は、水素、メチルまたはアルコール保護基であり得る。]。第一段階は、高温で適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、適切な還元剤、例えばボランにより実施され得る。
【００３４】
次いで、アルコールは、適切な酸化剤、例えば二酸化マンガンの存在下で、アルデヒドに変換される。プロパン酸は、高温で適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、トリエチルアミンおよび蟻酸、次いでメルドラム酸との反応により形成される。基Ｚは、経路Ａ(ｉ)記載の要領で導入される。保護基Ｐ２またはＰ２がアルキルであるとき、経路Ｂ(ｉ)記載の方法または公知文献方法を用いてシーケンスにおける何れかの段階で除去され得る。段階の順序もまた逆転され得、例えば、基Ｚはシーケンスにおける第一段階として付加され得る。
【００３５】
式(Ｉ)(式中、Ｔ＝ＣＲ１Ｒ２およびＷ＝Ｎ)で示される化合物は、一般的経路Ｂ(iｖ)により製造され得る：
【化１３】
2008505874.tif 000015
[式中、Ｌ１は脱離基((Ｖ)記載の意味)であり、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である]。第一段階は、経路Ｂ(ｉｉ)について概略を示したヘック反応である。次いで、適切な試薬、例えば白金／炭を用いて生成物を還元する。次いで、基Ｚは、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で付加される。
【００３６】
式(Ｉ)(式中、Ｔ＝ＮＲ１３)で示される化合物は、一般的経路Ｃを用いて製造され得る：
【化１４】
2008505874.tif 000016
[式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である]。
【００３７】
化合物ＶＩは、先に記載した要領でアルキル化される。窒素原子を、高温で塩基、例えば重炭酸ナトリウムの存在下、ジメチルスルフェートを用いてアルキル化することにより、式(ＩＩ)で示される化合物を得る。適切な塩基、例えば水酸化物を用いてエステルを脱保護することにより、式(Ｉ)の化合物を得る。基(ＶＩ)は、経路Ａで概略を示した要領で製造され得る。
【００３８】
置換基＝ＳＯ２Ｒ９の場合の基Ｚ−Ｌ１は、一般的経路Ｄにより製造され得る：
【化１５】
2008505874.tif 000017
[式中、Ｌ１＝(Ｖ)記載の脱離基。Ｒ９およびＺは、式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である]。試薬、例えば亜硝酸イソアミルを用いて式(ＶII)で示される化合物をジアゾ化し、次いで好ましくは高温で、Ｒ９Ｓ−ＳＲ９と反応させる。次いで、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン等中、試薬、例えばオキソンまたはメタ−クロロ過安息香酸を用いて生成物を酸化する。式(ＶII)で示される化合物は市販されているか、または文献方法を用いて当業者により製造され得る。
【００３９】
式(ＶＩ)(式中、基Ｚは、置換基＝アリールまたはヘテロアリールを有する)で示される化合物は、一般的経路Ｄ(ｉ)またはＤ(ii)により製造され得る：
【化１６】
2008505874.tif 000018
[式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１４は、式(Ｉ)および(II)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である。Ｒ１５はアルキルである]。式(ＶIII)で示される化合物は、式(ＶＩ)の化合物について記載した経路Ａで概略を示した方法により製造され得る。式(ＶIII)で示される化合物を、高温でヒドロキシルアミンおよび適切な塩基、例えばカーボネートにより処理する。
【００４０】
生成物を、塩基、例えばピリジンの存在下、酸塩化物で処理することにより、式(ＶＩＶ)で示される化合物における所望の複素環を得る：
【化１７】
2008505874.tif 000019
[式中、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１４は、式(Ｉ)および(II)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である]。式(ＶＩＶ)の化合物を、溶媒、例えばジオキサン中、高温で塩基、例えばフッ化セシウムの存在下、適切な触媒、例えばＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２を用いてほう酸または有機スズと反応させ得る。
【００４１】
式(Ｉ)(式中、Ｔは結合である)で示される化合物は、一般的方法Ｅにより製造され得る：
【化１８】
2008505874.tif 000020
[式中、Ｘ、ＹおよびＺは、式(Ｉ)記載の意味であるかまたはその保護誘導体である。Ｌ１＝(Ｖ)記載の脱離基]。第一段階は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、塩素化剤、例えば塩化チオニルを用いて実施され得る。これは、高温の極性溶媒、例えばＤＭＦ中、適切な試薬、例えばシアン化ナトリウムを用いてニトリルに変換され得る。酸性基は、強塩基、例えば水酸化物、好適には水酸化カリウムを用いて形成され得る。エーテル基は、適切な脱アルキル化条件、例えば臭化水素酸および酢酸の混合物中での加熱を用いて開裂され得る。基Ｚ−Ｌ１を、経路Ａ(ｉ)記載の要領で導入する。
【００４２】
さらなる一面において、本発明は、治療用としての式(Ｉ)の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物の使用に関するものである。
【００４３】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、ＰＧＤ２およびその代謝物の過剰または無秩序な産生により増悪または誘発されるヒトおよびヒト以外の動物の状態／病気の処置(治療または予防)で使用され得る。上記状態／病気の例としては以下のものがある：
【００４４】
１. 呼吸器：
気道の閉塞性疾患：例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および塵埃誘発性喘息を含む、間欠性および持続性の両方、およびあらゆる重症度、および気道過敏症の他の誘因によるものを包含する喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；伝染性および好酸性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症、例えば原因不明の線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および慢性感染症、例えば結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を複雑化する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管系および血栓性障害、および肺高血圧症；気道の炎症および分泌状態に伴う慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎、および血管神経性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；一般的な風邪を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスに起因する感染症；
【００４５】
２. 骨および関節：
一次的および例えば先天性股関節異形成による二次的なものの両方を含む、変形性関節炎／変形性関節症に伴うかまたはそれを含む関節炎；頚部および腰部脊椎炎、および腰痛および頚部痛；慢性関節リウマチおよびスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化型脊椎関節症を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症および骨疾患、例えばポット病およびポンセット症候群を含む結核；急性および慢性結晶性滑膜炎、例えば尿酸性痛風、ピロリン酸カルシウム(結晶)沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症；ベーチェット病；一次性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化型結合組織病；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発性筋痛(polymyalgia)；あらゆる関節分布の特発性炎症性関節炎および関連症候群を含む若年型関節炎、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎を含む脈管炎、およびウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラプロテインに伴う脈管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛(arthralgias)、腱炎、およびミオパシー；
【００４６】
３. 損傷[例えば運動による外傷]または病気に起因する筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：
関節炎(例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または顎関節変性)、骨リモデリング病(例えばオステオポローシス、パジェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合性結合組織病、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎)；
【００４７】
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または湿疹性皮膚病、および遅延型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛、男性型禿頭症、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、感染性および非感染性の両蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌および他の異形成病変；固定薬疹を含む薬物誘発疾患；
【００４８】
５. 眼：
眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜を冒す変性または炎症性疾患；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性および細菌性感染症；
【００４９】
６. 消化管：
舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸疾患、および腸から遠位で影響を及ぼし得る食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００５０】
７. 腹部：
自己免疫、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；急性および慢性の両膵炎；
【００５１】
８. 尿生殖器：
間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペーロニー病；勃起不全(雄雌両方)；
【００５２】
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後または輸血後における急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００５３】
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知疾患；アミロイドーシス；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(中枢または末梢起源のいずれであろうと、急性、間欠性または持続性)、例えば内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍浸潤から生じる疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害痛症候群；神経サルコイドーシス；悪性、伝染性または自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
【００５４】
１１. 他の自己免疫およびアレルギー性疾患、例えば橋本甲状腺炎、グレーブス病、アディソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質(抗体)症候群；
【００５５】
１２. 炎症または免疫学的要素に伴う他の疾患、例えば後天性免疫不全症候群(エイズ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群；
【００５６】
１３. 心臓血管：
冠動脈および末梢循環系を冒すアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症；虚血性再灌流損傷；心内膜炎、弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)を含む大動脈炎；脈管炎；深静脈血栓症および拡張蛇行静脈の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈疾患；
【００５７】
１４. 腫瘍学：
前立腺、胸部、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍並びに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系を冒す悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を包含する一般的な癌の処置；転移性疾患および腫瘍再発、並びに新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および、
【００５８】
１５. 消化管：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、非限定的(indeterminant)大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹；
【００５９】
１６. ＰＧＤ２またはその代謝物のレベル上昇に伴う病気。
【００６０】
すなわち、本発明は、治療での使用について前述されている、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００６１】
好ましくは、本発明化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属している病気の処置に使用される。
【００６２】
本発明化合物により処置され得る特定の状態は、ＰＧＤ２またはその代謝物のレベルの上昇を伴う喘息、鼻炎および他の病気である。本発明化合物を喘息の処置に使用するのが好ましい。
【００６３】
さらなる一面において、本発明は、治療で使用される医薬の製造のところで前述されている、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用に関するものである。
【００６４】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、または本発明化合物を含有する医薬組成物または処方物を、列挙した状態の一つまたはそれ以上の処置を行うために、別の一治療剤または複数治療剤と同時または連続的に、またはそれ(ら)と組合わせた製品として投与する、多剤併用療法に関するものである。
【００６５】
特に、炎症疾患、例えば(限定するわけではないが)慢性関節リウマチ、変形性関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患の処置については、本発明化合物は、下記に列挙されている薬剤と組合わせられ得る：
以下のものを含む非ステロイド系抗炎症剤(以後、ＮＳＡＩＤ)、すなわち局所または全身適用される非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路により投与される)；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；アウラノフィンまたは他の非経腸または経口金調製物；鎮痛薬；ジアセレイン；関節内治療薬、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００６６】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、α−、β−およびγ−インターフェロン；インスリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むインターロイキン、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に対して作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)との組合わせに関するものである。
【００６７】
さらに、本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、モノクローナル抗体ターゲッティングＢ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬ１６ＲおよびＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ Ｉｌ−１５)との組合わせに関するものである。
【００６８】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーの場合)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーの場合)およびＣ−Ｘ３−Ｃファミリーの場合のＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組合わせに関するものである。
【００６９】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、例えばドキシサイクリンといった薬剤を含む、マトリックス金属プロテアーゼ(ＭＭＰ)；すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、並びにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組合わせに関するものである。
【００７０】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンロートン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばゼネカＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６５３０、またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５の組合わせに関するものである。
【００７１】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびフェノチアジン−３−オン類、例えばＬ−６５１３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサラミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えばＢＩＩＬ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４についての受容体アンタゴニストとの組合わせに関するものである。
【００７２】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組合わせに関するものである。
【００７３】
さらに本発明は、経口、局所または非経腸適用される、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンとの組合わせに関するものである。
【００７４】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組合わせに関するものである。
【００７５】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組合わせに関するものである。
【００７６】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびα−１／α−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮因子交感神経興奮剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンとの組合わせに関するものである。
【００７７】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒオシン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンを含む抗コリン作用剤との組合わせに関するものである。
【００７８】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびβ−アドレナリン受容体アゴニスト(β受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそのキラル鏡像体との組合わせに関するものである。
【００７９】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびクロモン類、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムとの組合わせに関するものである。
【００８０】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートとの組合わせに関するものである。
【００８１】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲとの組合わせに関するものである。
【００８２】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製品またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストまたは抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組合わせに関するものである。
【００８３】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、および別の全身または局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールとの組合わせに関するものである。
【００８４】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびアミノサリチレート類およびサルファピリジン、例えばサルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組合わせとの組合わせに関するものである。
【００８５】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、β−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビルを含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンズとの組合わせに関するものである。
【００８６】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、および心臓血管薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質降下剤、例えばスタチン類またはフィブラート類；血管細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤または抗凝血物質、例えば血小板凝集阻害剤の組合わせに関するものである。
【００８７】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、およびＣＮＳ剤、例えば抗うつ薬(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマル、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたはニューロン一酸化窒素シンターゼの阻害剤)、または抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートの組合わせに関するものである。
【００８８】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩、および急性または慢性疼痛の治療剤、例えば中枢または末梢(神経)作用性鎮痛薬(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗うつ薬、パラセタモール、または非ステロイド抗炎症剤の組合わせに関するものである。
【００８９】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、非経腸または局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインまたはその誘導体との組合わせに関するものである。
【００９０】
本発明化合物、またはその医薬上許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗オステオポローシス剤と組合わせて使用され得る。
【００９１】
さらに本発明は、本発明化合物、またはその医薬上許容される塩と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／トレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞周期調節に関与するキナーゼ(例えばシリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−またはＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルチシン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスホーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.またはＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同性分子、(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)Ｔｏｌｌ様受容体(ＴＬＲ)の機能の調節剤；(xxvi)プリン作動性受容体、例えばＰ２Ｘ７の活性の調節剤；または(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩまたはＳＴＡＴＳとの組合わせに関するものである。
【００９２】
本発明化合物、またはその医薬上許容される塩はまた、癌治療用の既存の治療剤と組合わせて使用され得、例えば適切な治療剤には以下のものがある：
(ｉ) 内科的腫瘍学で使用される、抗増殖性／抗新生物薬剤またはその組合わせ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソ尿素)；代謝拮抗物質(例えば、抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン様５−フルオロウラシル類またはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲンシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；抗有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド類、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン類)；
(ii) 細胞増殖抑止剤、例えば抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸サイプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii) 癌細胞浸潤の阻害剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば：成長因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、表皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
(ｖ) 抗血管形成剤、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、国際公開９７／２２５９６、国際公開９７／３００３５、国際公開９７／３２８５６または国際公開９８／１３３５４に開示されている化合物、または別の作用機序による化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンギオスタチン)；
(vi) 腫瘍血管阻害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、または国際公開９９／０２１６６、国際公開００／４０５２９、国際公開００／４１６６９、国際公開０１／９２２２４、国際公開０２／０４４３４または国際公開０２／０８２１３に開示された化合物；
(vii) アンチセンス療法で使用される薬剤、例えば上記で列挙されている標的の一つに指向したもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii) 遺伝子療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換する方法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指定酵素プロドラッグ治療)方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子療法で使用される薬剤；または
(ix) 免疫療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させる方法、トランスフェクションされた免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクション樹状細胞を用いる方法、サイトカイン−トランスフェクション腫瘍セルラインを用いる方法および抗イディオタイプ抗体を用いる方法で使用される薬剤。
【００９３】
さらなる一面において、本発明は、ＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーションが有益であるヒトの病気または状態の処置を目的とする医薬の製造において前述されている、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用に関するものである。
【００９４】
本明細書に記載されている「治療(療法)」の語は、特記していない場合「予防」をも包含するものとする。「治療の」および「治療(的)に」の語も、それに応じて解釈するべきである。
【００９５】
さらに本発明は、プロスタノイドがその受容体(特にＣＲＴｈ２受容体)に結合するＰＧＤ２またはその代謝物が介在する病気の処置方法であって、前述されている、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
本発明はまた、炎症性疾患、特に乾癬に罹患しているかまたはその危険がある患者における上記疾患の処置方法であって、前述されている、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
上記治療用途について、投与量は、勿論、使用される化合物、投与方法、所望の処置および適応症により変化する。
【００９８】
上記治療用途について、投与量は、勿論、使用される化合物、投与方法、所望の処置および適応症により変化する。
【００９９】
式(Ｉ)の化合物、プロドラッグおよびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、それだけで使用され得るが、一般的には式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(有効成分)を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物の形態で投与される。投与方法により、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、およびさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの割合で有効成分を含む(重量パーセンテージは全て組成物全体に基くものである)。
【０１００】
本発明はまた、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、前述されている、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で局所的に(例、肺および／または気道または皮膚に)；または例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤または顆粒形態で経口投与により、または溶液または懸濁液形態で非経腸投与により、または皮下投与により、または坐剤形態で直腸投与により、または経皮的に全身投与され得る。好ましくは、本発明化合物は経口投与される。
【０１０２】
以下、非限定的実施例により本発明を説明するが、特記しない場合：
(ｉ) １Ｈ ＮＭＲデータが与えられているとき、主要診断プロトンについてのデルタ値の形態で記されており、内部標準としてテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する１００万分の１(ｐｐｍ)濃度で与えられている；
(ii) マススペクトル(ＭＳ)：一般的に親質量を示すイオンのみ記録されており、特記しない場合、示された質量イオンは、正質量のイオン(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(iii) 実施例および方法の標記化合物は、カナダのアドバンスト・ケミカル・デベロップメント・インコーポレイテッドからのＡＣＤ／ネーム(バージョン６.０)を用いて命名された；
(iv) 特記しない場合、シンメトリー、ＮｏｖａＰａｋまたはＥｘ−Ｔｅｒｒａ逆相シリカカラムを用いて逆相ＨＰＬＣを実施した。
(ｖ) 溶媒をＭｇＳＯ４またはＮａＳＯ４により乾燥した；
(vi) 以下の略語を使用する：
【表１】
2008505874.tif 000021
【実施例】
【０１０３】
実施例１
Ｎ−(４−クロロ−２−フェノキシフェニル)グリシン
【化１９】
2008505874.tif 000022
【０１０４】
(ｉ) ４−クロロ−２−フェノキシアニリン
乾燥ＤＭＳＯ(１０ml)中の２−フルオロ−４−クロロ−ニトロベンゼン(０.５０ｇ)、フェノール(０.２７ｇ)および炭酸カリウム(０.４０ｇ)を、２時間ＲＴで攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させることにより黄色油状物(０.９０ｇ)を得た。油状物を氷酢酸(２０ml)に溶解し、還元鉄粉(０.９０ｇ)で処理した。混合物をＲＴで２時間激しく攪拌し、セライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。収量０.９ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)２２０(Ｍ＋１)
【０１０５】
(ii) Ｎ−(４−クロロ−２−フェノキシフェニル)グリシン
エタノール(２０ml)中の工程(ｉ)からの生成物(０.９ｇ)、ｔ−ブチル−ブロモアセテート(０.８ml)および酢酸ナトリウム(０.５ｇ)から成る混合物を、２０時間還流加熱し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残さを酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させることにより、オレンジ色油状物(１.４ｇ)を得た。油状物をトリフルオロ酢酸／ＤＣＭ１：１(２０ml)に溶解し、ＲＴで２４ｈ攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残さを逆相ＨＰＬＣにより精製した。収量０.１４９ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.40−7.36 (2H, m), 7.15−7.11 (1H, m), 7.06−6.96 (3H, m), 6.76 (1H, s), 6.63−6.61 (1H, d), 5.56 (1H, m), 3.86 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 276 (M-1)。
【０１０６】
実施例２
３−[２−(３−シアノフェノキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
【化２０】
2008505874.tif 000023
【０１０７】
(ｉ) ３−[２−ホルミル−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
ＤＭＦ(２０ml)中の４−(１,１,１−トリフルオロメチル)−２−フルオロ−ベンズアルデヒド(２.５ｇ)、炭酸カリウム(１.７９ｇ)および３−シアノフェノール(１.５４ｇ)から成る混合物を、１１０℃で２時間加熱し、次いで冷却した。水(２００ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン／ジエチルエーテル２：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物を得た。収量２.０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)２９０(Ｍ−１)
【０１０８】
(ii) ３−[２−(ヒドロキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
工程(ｉ)からの生成物(２.０ｇ)を、乾燥エタノール(２０ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(０.１５ｇ)を加えた。混合物をＲＴで一晩攪拌し、次いで減圧下で蒸発させることにより、白色固体を得た。固体を２Ｍ塩酸および酢酸エチル間に分配し、有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量０.７０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.73−7.66 (1H, m), 7.52−7.39 (3H, m), 7.23−7.18 (2H, m), 7.11−7.08 (1H, m), 4.81−4.79 (2H, s), 1.91 (1H, bs)。
【０１０９】
(iii) ２−(３−シアノフェノキシ)−４−(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホネート
トリエチルアミン(０.３３ml)、次いでメタンスルホニルクロリド(０.１８５ml)を、−２０℃のＤＣＭ(２０ml)中の工程(ii)からの生成物(０.７ｇ)の溶液に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量０.９７ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)２７８(Ｍ−ＯＭｓ)
【０１１０】
(iv) [２−(３−シアノフェノキシ)−４−(トリフルオロメチル)ベンジル]マロン酸ジエチル
水素化ナトリウム(６０重量％、分散、油、０.１０５ｇ)を、０℃の乾燥ＴＨＦ(２０ml)中のマロン酸ジエチル(０.４０ml)の溶液に加えた。混合物をＲＴで３０分間攪拌し、０℃に冷却し、次いでＴＨＦ(１０ml)中の工程(iii)からの生成物(０.９７ｇ)の溶液を加えた。混合物をＲＴで一晩攪拌し、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させることにより、油状物を得、これを、イソへキサン／ジエチルエーテル２：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.６ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)４３４(Ｍ−１)
【０１１１】
(ｖ) ３−[２−(３−シアノフェノキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
塩化ナトリウム(０.１ｇ)を、ＤＭＳＯ(５ml)および水(１ml)中の工程(iv)からの生成物(０.６ｇ)の溶液に加え、次いで１２０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウムおよびジエチルエーテル間に分配した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを逆相ＨＰＬＣにより精製した。収量０.１０８ｇ。
1H NMR: DMSO−d6: δ 7.35−7.32 (1H, m), 7.65−7.54 (5H, m), 7.25−7.24 (1H, s), 2.89−2.85 (2H, t), 2.59−2.51 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 334 (M-1)
【０１１２】
実施例３
３−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
【化２１】
2008505874.tif 000024
【０１１３】
(ｉ) ２−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
ナトリウムメトキシド(メタノール中２５重量％、５０ml)の溶液を、メタノール(５０ml)中の４−(１,１,１−トリフルオロメチル)−２−フルオロ−ベンズアルデヒド(５.０ｇ)の溶液に加え、混合物を２時間還流した。水(２００ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させることにより残さを得、これを、イソへキサン／ジエチルエーテル３：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量３.１８ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.94−7.92 (1H, d), 7.31−7.22 (2H, m), 4.00 (3H, s)。
【０１１４】
(ii) ２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
ＤＭＦ(３０ml)中の工程(ｉ)からの生成物(３.１８ｇ)および塩化リチウム(１.９６ｇ)の混合物を、５時間１５０℃で加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび２Ｍ塩酸間に分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン／ジエチルエーテル３：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量２.３０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)１８９(Ｍ−１)
【０１１５】
(iii) ２−(ベンジルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
ＤＭＦ(２０ml)中の工程(ii)からの生成物(２.３ｇ)、ベンジルブロミド(１.４４ml)および炭酸カリウム(１.６７ｇ)の混合物を、ＲＴで２時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルおよび水間に分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残さを、４０／６０石油エーテル／ジエチルエーテル４：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量２.８３ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 10.56−10.55 (1H, s), 7.97−7.96 (1H, d), 7.47−7.25 (7H, m), 5.23 (2H, s)
【０１１６】
(iv) ｔｅｒｔ−ブチル・(２Ｅ)−３−[２−(ベンジルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリレート
水素化ナトリウム(６０重量％、分散、油、０.４０６ｇ)を、０℃の乾燥ＴＨＦ(２０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル−Ｐ,Ｐ−ジメチルホスホノアセテート(２.２７ｇ)の溶液に加えた。混合物をＲＴで３０分間攪拌し、０℃に冷却し、次いで工程(iii)からの生成物(２.８３ｇ)を加えた。１６時間後、混合物をジエチルエーテルおよび水間に分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン／ジエチルエーテル４：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量３.２５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.98−7.93 (1H, d), 7.63−7.18 (8H, m), 6.52−6.46 (1H, d), 5.18 (2H, s), 1.52 (9H, s)。
【０１１７】
(ｖ) ｔｅｒｔ−ブチル・３−[２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノエート
エタノール(４０ml)中の工程(iv)からの生成物(３.２５ｇ)および１０％パラジウム／炭素(０.３２５ｇ)から成る混合物を、一晩３.０ｂａｒの圧力で水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、白色固体(２.２２ｇ)を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)２８９(Ｍ−１)。
【０１１８】
(vi) ３−クロロ−４−フルオロフェニルメチルスルフィド
ヨードメタン(１.１５ml)を、ＤＭＦ(２０ml)中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンチオール(３.０ｇ)および炭酸カリウム(２.４８ｇ)から成る攪拌混合物に加え、一晩放置した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量４.３ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.31−7.14 (2H, m), 7.13−7.03 (1H, m), 3.23−3.21 (3H, s)。
【０１１９】
(vii) ３−クロロ−４−フルオロフェニルメチルスルホン
３−クロロペルオキシ安息香酸(純度７０％、１０.７５ｇ)を、ＤＣＭ(１００ml)中の工程(vi)からの生成物(４.３ｇ)の溶液に加え、ＲＴで２時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭ／メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液間に分配し、有機物質を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量４.０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.06-8.03 (1H, m), 7.89−7.84 (1H, m), 7.38−7.32 (1H, m), 3.08 (3H, s)。
【０１２０】
(viii) ３−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
ＮＭＰ(１０ml)中の工程(ｖ)からの生成物(０.６ｇ)、工程(vii)からの生成物(０.４３ｇ)および炭酸カリウム(０.２８５ｇ)から成る混合物を、７０℃で４時間加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび水間で分配し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残さを５０％ＤＣＭ／トリフルオロ酢酸(２０ml)に溶かし、ＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残さをＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量０.１７５ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.17−8.16 (1H, s), 7.87−7.84 (1H, d), 7.69−7.61 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.08−7.06 (1H, d), 3.28 (3H, s), 2.87−2.82 (2H, t), 2.62−2.57 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 421 (M-1)。
【０１２１】
実施例４
３−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
【化２２】
2008505874.tif 000025
【０１２２】
(ｉ) ３−クロロ−４−フルオロフェニルエチルスルホン
ヨードエタンを用いて、実施例３工程(vi)〜(vii)の方法により副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.01−7.98 (1H, d), 7.84−7.79 (1H, m), 7.37−7.31 (1H, m), 3.17−3.09 (2H, q), 1.33−1.26 (3H, t)
【０１２３】
(ii) ３−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
工程(ｉ)からの生成物を用いて実施例３の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.07−8.00 (1H, d), 7.81−7.77 (1H, d), 7.698−7.56 (2H, m), 7.40 (1H, bm), 7.01−6.98 (1H, d), 3.39−3.32 (2H, q), 2.77−2.72 (2H, t), 2.26−2.21 (2H, t), 1.14−1.09 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 435 (M-1)
【０１２４】
実施例５
[(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)チオ]酢酸
【化２３】
2008505874.tif 000026
【０１２５】
(ｉ) ２−クロロ−４−(エチルスルホニル)ベンゼンチオール
硫化水素ナトリウム(０.２５２ｇ)を、乾燥ＤＭＦ(１０ml)中の実施例４工程(ｉ)からの生成物(１.０ｇ)に加え、ＲＴで２時間攪拌した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗収量１.６０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)２３５(Ｍ−１)
【０１２６】
(ii) ４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}−１−ニトロベンゼン
ＤＭＦ(２０ml)中の工程(ｉ)からの生成物(１.６０ｇ)、炭酸カリウム(０.９３４ｇ)および２−フルオロ−４−クロロ−ニトロベンゼン(１.１８ｇ)から成る混合物をＲＴで一晩攪拌した。水(２００ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残さを、イソへキサン／ジエチルエーテル４：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.８０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.23−8.21 (1H, d), 8.11−8.10 (1H, s), 7.90−7.84 (2H, m), 7.34−7.31 (1H, d), 6.76−6.75 (1H, d), 3.10 (2H, q), 1.37−1.26 (3H, t)。
【０１２７】
(iii) ４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}アニリン
氷酢酸(３０ml)中の工程(ii)からの生成物(０.８０ｇ)および還元鉄粉(０.８０ｇ)を、ＲＴで２時間激しく攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて褐色油状物を得、これを２ＭのＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残さを、イソへキサン／酢酸エチル２：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.７０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.88−7.87 (1H, m), 7.58−7.54 (1H, m), 7.44−7.43 (1H, m), 7.33−7.28 (1H, m), 6.82−6.75 (2H, m), 4.30 (2H, s), 3.12−3.05 (2H, q), 1.32−1.18 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 360 (M-1)
【０１２８】
(iv) [(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)チオ}酢酸エチル
メルカプト酢酸エチル(０.１１ml)、次いで亜硝酸イソアミル(０.１６ml)を、乾燥アセトニトリル(２０ml)中の工程(iii)からの生成物(０.３５ｇ)の溶液に加え、６０℃で１０時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン／ジエチルエーテル１：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.１０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４６５(Ｍ＋１)
【０１２９】
(ｖ) [(４−クロロ−２−{[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ}フェニル)チオ}酢酸
メタノール(５ml)および水(５ml)中の工程(iv)からの生成物(０.１０ｇ)、水酸化ナトリウム(０.０１８ｇ)の混合物を、ＲＴで１時間攪拌した。混合物を２Ｍ塩酸／酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを逆相ＨＰＬＣにより精製した。収量０.０１２ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 7.97 (1H, s), 7.71−7.63 (3H, m), 7.50−7.48 (1H, d), 6.81−6.79(1H, d), 3.80 (2H, s), 3.40−3.31 (2H, q), 1.11−1.07 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 435/437 (M-1)
【０１３０】
実施例６
Ｎ−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}グリシン
【化２４】
2008505874.tif 000027
【０１３１】
(ｉ) ２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノール
乾燥ＮＭＰ(２０ml)中の実施例４工程(ｉ)からの生成物(１.０ｇ)を、２−ブチン−１−オール(０.６３ml)およびナトリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.８６４ｇ)で処理し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を水／酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量１.０６ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)２１９(Ｍ−１)
【０１３２】
(ii) ４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−１−ニトロベンゼン
工程(ｉ)からの生成物を用いて実施例５工程(ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量１.０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.08−8.05 (2H, m), 7.82−7.78 (1H, d), 7.38−7.26 (1H, d), 7.08−7.04 (2H, d), 3.19−3.12 (2H, q), 1.35−1.30 (3H, t)。
【０１３３】
(iii) ４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]アニリン
工程(ii)からの生成物を用いて実施例５工程(iii)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.９５ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)３４４／３４６(Ｍ−１)
【０１３４】
(iv) Ｎ−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}グリシンエチルエステル
乾燥エタノール(３０ml)中の工程(iii)からの生成物(０.９５ｇ)、ブロモ酢酸エチル(０.１４５ml)および酢酸ナトリウム(０.１６０ｇ)から成る混合物を、２４時間還流下で加熱した。さらに５当量のブロモ酢酸エチルを加え、さらに４８時間加熱した。混合物を水／酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン／ジエチルエーテル１：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.４４ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４３１(Ｍ＋１)
【０１３５】
(ｖ) Ｎ−{４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}グリシン
工程(iv)からの生成物を用いて実施例５工程(ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。収量０.１８１ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.04 (1H, s), 7.78−7.75 (1H, d), 7.15−7.13 (1H, d), 7.05 (1H, s), 6.98−6.96 (1H, d), 6.65−6.63 (1H, d), 5.40 (1H, bs), 3.40−3.31 (4H, m), 1.13−1.07 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 402/404 (M-1)。
【０１３６】
実施例７
({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}チオ)酢酸
【化２５】
2008505874.tif 000028
【０１３７】
(ｉ) ({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}チオ)酢酸エチル
実施例６工程(iii)からの生成物を用いて実施例５工程(iv)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.４ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４６７(Ｍ＋ＮＨ４)
【０１３８】
(ii) ({４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}チオ)酢酸
工程(ｉ)からの生成物を用いて実施例５工程(ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。収量０.０２ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.07 (1H, s), 7.79−7.76 (1H, d), 7.54−7.47 (1H, d), 7.41−7.33 (2H, m), 7.00−6.97 (1H, d), 3.77 (2H, s), 3.50−3.23 (2H, q), 1.23−1.05 (3H, t)
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)４１９／４２１(Ｍ−１)
【０１３９】
実施例８
３−{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸
【化２６】
2008505874.tif 000029
４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例３の方法により標記化合物を製造した。収量０.１３７ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.15−8.14 (1H, s), 7.86−7.83 (1H, d), 7.48−7.44 (1H, m), 7.13−7.07 (2H, m), 6.99−6.96 (1H, d), 3.27 (3H, s), 2.76−2.72 (2H, t), 2.54−2.49 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 371 (M-1)
【０１４０】
実施例９
{２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル}酢酸
【化２７】
2008505874.tif 000030
【０１４１】
(ｉ) ４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例３工程(ii)の方法により副題化合物を製造した。収量０.１３７ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 11.83 (1H, s), 9.83 (1H, s), 7.58−7.53 (1H, m), 6.75−6.65 (2H, m)
【０１４２】
(ii) ２−(ベンジルオキシ)−４−フルオロベンズアルデヒド
ＤＭＦ(４０ml)中の工程(ｉ)からの生成物(３.０ｇ)、炭酸カリウム(４.４２ｇ)およびベンジルブロミド(３.９０ml)から成る混合物を、１４時間９０℃で加熱した。混合物を水／酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン／ジエチルエーテル５：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量６.３ｇ。
【０１４３】
(iii) [２−(ベンジルオキシ)−４−フルオロフェニル]メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(０.２２３ｇ)を、乾燥エタノール(３０ml)中の工程(ii)からの生成物(１.０７ｇ)の溶液に加え、混合物をＲＴで一晩攪拌した。混合物を、２Ｍ塩酸／酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量１.０８ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)２３１(Ｍ−１)
【０１４４】
(iv) ベンジル・２−(クロロメチル)−５−フルオロフェニルエーテル
ＤＣＭ(２０ml)中の工程(iii)からの生成物(１.０６ｇ)、メタンスルホニルクロリド(０.３５１ml)およびトリエチルアミン(０.６３６ml)から成る混合物を、ＲＴで２時間攪拌した。混合物を水／ＤＣＭ間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、イソへキサン／ＤＣＭ１：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.７ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.47−7.25 (6H, m), 6.69−6.62 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.59 (2H, s)。
【０１４５】
(ｖ) [２−(ベンジルオキシ)−４−フルオロフェニル]酢酸
ＤＭＳＯ(２０ml)中の工程(iv)からの生成物(０.７ｇ)およびシアン化ナトリウム(０.１６２ｇ)から成る混合物を、２時間６０℃で加熱した。２Ｍの水酸化ナトリウム(１０ml)を加え、混合物を１００℃で６時間加熱し、次いでＲＴで２時間攪拌した。混合物を２Ｍ塩酸／酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量０.６８ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)２５９(Ｍ−１)
【０１４６】
(vi) (４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)酢酸
実施例３工程(ｖ)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.３４ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)１６９(Ｍ−１)
【０１４７】
(vii) {２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル}酢酸
水素化ナトリウム(６０重量％、分散、油、０.１７６ｇ)を、乾燥ＤＭＦ(１０ml)中の工程(vi)からの生成物(０.３４ｇ)の溶液に加え、ＲＴで１時間攪拌した後、実施例３工程(vii)からの生成物(０.４１６ｇ)を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで２Ｍ塩酸／酢酸エチル間に分配した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残さを逆相ＨＰＬＣにより精製した。収量０.０６４ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.10 (1H, s), 7.82−7.80 (1H, d), 7.48−7.44 (1H, m), 7.11−7.08 (2H, m), 6.97−6.94 (1H, d), 3.41−3.35 (2H, s), 3.26 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 357 (M-1)
【０１４８】
実施例１０
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−α−メチル−ベンゼンプロパン酸
【化２８】
2008505874.tif 000031
【０１４９】
(ｉ) (２Ｅ)−３−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)−２−メチル−、エチルエステル、２−プロペン酸
実施例３工程ｉ)からの生成物と共にエチル−Ｐ,Ｐ−ジメチルホスホノアセテートを用いて実施例３工程iv)の方法により、副題化合物を製造した。収量１.８５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.75−7.10 (4H, m), 4.31−4.25 (2H, q), 3.90 (3H, s), 2.03−2.02 (3H, s), 1.37−1.33 (3H, t)。
【０１５０】
(ii) (２Ｅ)−３−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−２−メチル−２−プロペン酸、エチルエステル
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例３工程ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量１.８０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)２７３(Ｍ−１)
【０１５１】
(iii) (２Ｅ)−３−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−２−メチル−２−プロペン酸
工程ii)からの生成物を用いて実施例３工程viii)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.３５ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.74 (1H, bs), (1H, m), 7.49 (6H, m), 7.12−7.10 (1H, d), 3.27−3.26 (3H, s), 1.94 (3H, s)。
【０１５２】
(iv) ４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−α−メチル−ベンゼンプロパン酸
工程iii)からの生成物を用いて実施例３工程ｖ)の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.10 (1H, s), 7.82−7.80 (1H, d), 7.48−7.44 (1H, m), 7.11−7.08 (2H, m), 6.97−6.94 (1H, d), 3.41−3.35 (2H, s), 3.26 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 435 (M-1)
【０１５３】
実施例１１
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−グリシン
【化２９】
2008505874.tif 000032
【０１５４】
(ｉ) ２−アミノ−５−フルオロ−フェノール
２−ニトロ−５−フルオロフェノールを用いて実施例３工程ｖ)の方法により、副題化合物を製造した。収量１.７４ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)１２６(Ｍ−１)
【０１５５】
(ii) ２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンアミン
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例３工程ｖiii)の方法により、副題化合物を製造した。収量１.００ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.05−7.73 (2H, m), 6.95−6.67 (4H, m), 3.48−3.47 (2H, bs), 3.06 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 314 (M-1)。
【０１５６】
(iii) Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−グリシン
工程ii)からの生成物を用いて実施例６工程iv〜ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.10−6.62 (6H, m), 5.20(1H, bs), 3.47 (2H, s), 3.25 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 372 (M-1)。
【０１５７】
実施例１２
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−グリシン
【化３０】
2008505874.tif 000033
【０１５８】
(ｉ) ２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンアミン
実施例４工程ｉ)からの生成物を用いて実施例１１工程ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.７ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)３３０(Ｍ＋１)
【０１５９】
(ii) Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−グリシン
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例６工程iｖ)の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.04−8.02 (1h, s), 7.78−7.74 (1H, d), 7.02−6.86 (3H, m), 6.69−6.65 (1H, m), (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.41−3.30 (2H, q), 1.13−1.06 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)
【０１６０】
実施例１３
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−２−メチル−アラニン
【化３１】
2008505874.tif 000034
実施例１１工程ii)からの生成物(０.５０ｇ)を、乾燥アセトン(３０ml)に溶かし、トリクロロ−メチルプロパノール(０.７５ｇ)で処理したものを用いて、標記化合物を製造した。混合物を０℃に冷却した後、粉砕した水酸化ナトリウム(０.１８３ｇ)を加え、室温で１時間攪拌した。この過程をさらに２回反復し、室温で一晩攪拌させておいた。混合物をエーテルで抽出した(廃棄)。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下油状物に濃縮した。残さを、逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体を得た。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.11−8.10 (1h, s), 7.84−7.80 (1H, d), 7.01−6.89 (3H, m), 6.72−6.67 (1H, m), 3.31 (3H, s), 1.41 (6H, s).
MS: ESI (-ve) 400 (M-1)
【０１６１】
実施例１４
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−Ｄ−アラニン
【化３２】
2008505874.tif 000035
【０１６２】
(ｉ) Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−Ｄ−アラニン、エチルエステル
実施例１１工程ii)からの生成物(０.４４ｇ)を、乾燥ＤＣＭ(２０ml)に溶解し、２,６−ルチジン(０.１６２ml)、次いでエチル−ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−Ｄ−ラクテート(０.２８５ml)で処理したものを用いて、副題化合物を製造した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下油状物に濃縮した。残さを、エーテル／イソへキサン１：１で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。収量０.６ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)４１４(Ｍ−１)
【０１６３】
(ii) Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−Ｄ−アラニン
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.11−8.10 (1H, s), 7.83−7.79 (1H, d), 7.03−6.74 (4H, m), 4.14−4.07 (1H, q), 3.26 (3H, s), 1.35−1.26 (3H, d).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)。
【０１６４】
実施例１５
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
【化３３】
2008505874.tif 000036
【０１６５】
(ｉ) ４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンアミン
４−クロロ−２−ヒドロキシアニリンおよび実施例３工程vii)からの生成物を用いて、実施例３工程viii)の方法により、副題化合物を製造した。収量３.０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)３３０(Ｍ−１)
【０１６６】
(ii) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン、エチルエステル
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例６工程iv)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.６ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４１８(Ｍ＋１)
【０１６７】
(iii) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
工程ii)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.11−8.10 (1H, s), 7.82−7.79 (1H, d), 7.16−6.94 (3H, m), 6.67−6.64 (1H, d), 5.49 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.25 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 388 (M-1)
【０１６８】
実施例１６
[[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]チオ]−酢酸
【化３４】
2008505874.tif 000037
【０１６９】
(ｉ) [[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]チオ]−酢酸、エチルエステル
メルカプト酢酸エチル(０.１１ml)、次いで亜硝酸イソアミル(０.１６ml)を、乾燥アセトニトリル(２０ml)中の実施例１５工程(ｉ)からの生成物(０.５ｇ)の溶液に加え、６０℃で１０時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、ジクロロメタンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.６０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４３５(Ｍ＋１)
【０１７０】
(ii) [[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]チオ]−酢酸
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.13−8.12 (1H, s), 7.84−7.80 (1H, d), 7.50−7.29 (3H, m), 6.99−6.96 (1H, d), 3.75 (2H, s), 3.27 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 405 (M-1)
【０１７１】
実施例１７
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−Ｄ−アラニン
【化３５】
2008505874.tif 000038
【０１７２】
(ｉ) Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−Ｄ−アラニン、メチルエステル
実施例１５工程ｉ)からの生成物を用いて実施例１４工程ｉ)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.５ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)４１６(Ｍ−１)
【０１７３】
(ii) Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル]−Ｄ−アラニン
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.04−8.03 (1H, s), 7.77−7.75 (1H, d), 6.98−6.91 (3H, m), 6.69−6.65 (1H, m), 5.40 (1H, m),  3.52−3.50 (1H, q), 3.40−3.30 (2H, q), 1.20−1.18 (3H, d), 1.13−1.07 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 400 (M-1)
【０１７４】
実施例１８
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−Ｄ−アラニン
【化３６】
2008505874.tif 000039
【０１７５】
(ｉ) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−Ｄ−アラニン、メチルエステル
実施例１２工程ｉ)からの生成物を用いて実施例１４工程ｉ)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.６ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４１８(Ｍ＋１)
【０１７６】
(ii) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−Ｄ−アラニン
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.11−8.10 (1H, s), 7.83−7.80 (1H, d), 7.16−7.14 (1H, d), 7.01−6.97 (2H, m), 6.77−6.74 (1H, d), 5.40 (1H, m), 4.13−4.11 (1H, q), 3.40−3.30 (3H, s), 1.36−1.35 (3H, d).
MS: ESI (-ve) 402 (M-1)
【０１７７】
実施例１９
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−Ｎ−メチル−グリシン
【化３７】
2008505874.tif 000040
【０１７８】
(ｉ) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−Ｎ−メチル−グリシン、エチルエステル
ジメチルスルフェート(３ml)に溶かした実施例１５工程ii)からの生成物(０.７０ｇ)を用いることにより、副題化合物を製造した。炭酸水素ナトリウム(０.３５５ｇ)を加え、９０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより油状物を得た。残さを、ジエチルエーテルで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.７０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４３２(Ｍ＋１)
【０１７９】
(ii) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル]−Ｎ−メチル−グリシン
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.07 (1H, s), 7.77−7.74 (1H, d), 7.22−7.02 (3H, m), 6.82−6.80 (1H, d), 3.69 (2H, s), 3.24 (3H, s), 2.80 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 402 (M-1)
【０１８０】
実施例２０
２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸
【化３８】
2008505874.tif 000041
【０１８１】
(ｉ) ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンプロパン酸
４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドを用いて実施例３工程ii〜ｖ)の方法により、副題化合物を製造した。収量１.９０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)２１１(Ｍ−１)
【０１８２】
(ii) ２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸、エチルエステル
工程ｉ)からの生成物および実施例４工程ｉ)からの生成物を用いて実施例３工程viii)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.４５ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４３２(Ｍ＋ＮＨ４)
【０１８３】
(iii) ２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸
工程ii)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、副題化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.05−8.04 (1H, s), 7.79−7.76 (1H, m), 7.47−7.43 (1H, m), 7.08−6.96 (3H, m), 3.37−3.35 (2H, q), 2.63−2.59 (2H, t), 2.07−2.03 (2H, t), 1.13−1.10 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 385 (M-1)
【０１８４】
実施例２１
２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸
【化３９】
2008505874.tif 000042
【０１８５】
(ｉ) ２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸、エチルエステル
４−ブロモ−１−(メチルスルホニル)−２−トリフルオロメチルベンゼンおよび実施例２０工程ｉ)からの生成物を用いて実施例３工程vii)の方法により、標記化合物を製造した。収量０.６０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４５２(Ｍ＋ＮＨ４)
【０１８６】
(ii) ２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.20−8.17 (1H, d), 7.54−7.45 (2H, m), 7.28−7.25 (1H, d), 7.12−7.05 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.62−2.55 (2H, t), 2.05−1.99 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 405 (M-1)
【０１８７】
実施例２２
２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸
【化４０】
2008505874.tif 000043
【０１８８】
(ｉ) ４−ブロモ−１−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)−ベンゼン
４−ブロモ−１−(エチルチオ)−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて実施例３工程vii)の方法により、副題化合物を製造した。(収量０.９７ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 8.13−7.89 (3H, m), 3.31−3.24 (2H, q), 1.34−1.29 (3H, t)。
【０１８９】
(ii) ３−{２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロフェニル}プロパン酸
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例２１の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.20−8.17 (1H, d), 7.54−7.45 (2H, m), 7.28−7.25 (1H, d), 7.07−7.02 (2H, m), 3.35−3.32 (2H, q), 2.60−2.54 (2H, t), 2.04−2.00 (2H, t), 1.17−1.14 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 405 (M-1)
【０１９０】
実施例２３
Ｎ−[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−グリシン
【化４１】
2008505874.tif 000044
【０１９１】
(ｉ) Ｎ−[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−グリシン、エチルエステル
実施例５工程iii)からの生成物を用いて実施例６工程iv)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.３０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４４８(Ｍ＋Ｈ)
【０１９２】
(ii) Ｎ−[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−グリシン
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.65 (1H, s), 7.936−7.93 (1H, s), 7.66−7.41 (3H, m), 6.80−6.71 (2H, m), 6.06−6.02 (1H, t), 3.90−3.88 (2H, d), 3.39−3.35 (2H, q), 1.10−1.05 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 418 (M-1)
【０１９３】
実施例２４
Ｎ−[４−クロロ−２−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]フェニル]−Ｄ−アラニン
【化４２】
2008505874.tif 000045
実施例５工程iii)からの生成物を用いて実施例１４工程ｉ〜ii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 7.94−7.93 (1H, s), 7.68−7.64 (1H, d), 7.51−7.42 (2H, m), 6.80−6.75 (2H, m), 5.78−5.76 (1H, d), 4.07−4.05 (1H, q), 3.41−3.27 (2H, q), 1.27−1.24 (3H, d), 1.16−1.05 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 432 (M-1)
【０１９４】
実施例２５
Ｎ−[４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
【化４３】
2008505874.tif 000046
【０１９５】
(ｉ) ４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゼンアミン
実施例２２工程ｉ)からの生成物および２−アミノ−５−クロロフェノールを用いて実施例３工程viii)により、副題化合物を製造した。収量１.０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)３７８(Ｍ−１)
【０１９６】
(ii) Ｎ−[４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例１５工程ii〜iii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.14−8.11 (1H, d), 7.58−7.57 (1H, m), 7.29−7.14 (3H, m), 6.69−6.66 (1H, d), 5.67 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.39−3.28 (2H, q), 1.23−1.15 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 436 (M-1)
【０１９７】
実施例２６
Ｎ−[４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル]−Ｄ−アラニン
【化４４】
2008505874.tif 000047
実施例２５工程ｉ)からの生成物を用いて実施例１４工程ｉ〜ii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.14−8.11 (1H, d), 7.589−7.58 (1H, m), 7.29−7.16 (3H, m), 6.76−6.73 (1H, d), 5.62 (1H, m), 4.11−4.09 (1H, m), 3.36−3.28 (2H, q), 1.34−1.32 (3H, d), 1.18−1.13 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 450 (M-1)。
【０１９８】
実施例２７
Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン
【化４５】
2008505874.tif 000048
【０１９９】
(ｉ) ２−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)−フェノール
３−(１,１,１−トリフルオロメチル)フェノール(５.０ｇ)を０℃に冷却し、６５％硝酸(６ml)を滴下したものを用いることにより、副題化合物を製造した。滴下後、混合物を１時間０℃に保った。これを飽和酢酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。収量３.６７ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)２０６(Ｍ＋１)
【０２００】
(ii) ２−アミノ−５−(トリフルオロメチル)−フェノール
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例３工程ｖ)の方法により、副題化合物を製造した。収量１.５０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)１８６(Ｍ＋１)
【０２０１】
(iii) Ｎ−[２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン
工程ii)からの生成物を用いて実施例１２工程ｉ〜ii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.84 (1H, bs), 8.027−8.02 (1H, s), 7.78−7.74 (1H, m), 7.34−7.30 (2H, m), 6.97−6.94 ( 1H, m), 6.78−6.75 (1H, d), 5.78−5.76 (1H, t), 3.98−3.96 (2H, d), 3.36−3.29 (2H, q), 1.16−1.08 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 436 (M-1)
【０２０２】
実施例２８
Ｎ−[２−[４−(エチルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−グリシン
【化４６】
2008505874.tif 000049
実施例２７工程ii)からの生成物を用いて実施例２５工程ｉ〜ii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.13−8.10 (1H, d), 7.54−7.24 (4H, m), 6.79−6.76 (1H, d), 5.78−5.76 (1H, t), 3.99−3.97 (2H, d), 3.35−3.27 (2H, q), 1.17−1.12 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 436 (M-1)
【０２０３】
実施例２９
Ｎ−[４−クロロ−２−(２−クロロ−４−シアノフェノキシ)フェニル]−グリシン
【化４７】
2008505874.tif 000050
【０２０４】
(ｉ) ４−(２−アミノ−５−クロロフェノキシ)−３−クロロ−ベンゾニトリル
２−アミノ−５−クロロフェノールおよび３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを用いて実施例３工程viii)の方法により、副題化合物を製造した。収量２.７０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.76−7.75 (1H, s), 7.49−7.46 (1H, d), 7.07−6.77 (4H, m), 3.79 (2H, s)
【０２０５】
(ii) Ｎ−[４−クロロ−２−(２−クロロ−４−シアノフェノキシ)フェニル]−グリシン、エチルエステル
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例１工程ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量１.６５ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)３６３(Ｍ−１)
【０２０６】
(iii) Ｎ−[４−クロロ−２−(２−クロロ−４−シアノフェノキシ)フェニル]−グリシン
工程ii)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.197−8.19 (1H, s), 7.76−7.73 (1H, d), 7.16−7.13 (1H, d), 7.04−7.03 (1H, s), 6.88−6.85 (1H, d), 6.70−6.67 (1H, d), 5.78−5.70 (1H, m), 3.84 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 335 (M-1)
【０２０７】
実施例３０
Ｎ−[２−(４−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−４−クロロフェニル]−グリシン
【化４８】
2008505874.tif 000051
【０２０８】
(ｉ) ２−(４−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−４−クロロ−ベンゼンアミン
２−アミノ−５−クロロフェノールおよび３−クロロ−４−フルオロブロモベンゼンを用いて実施例３工程viii)の方法により、副題化合物を製造した。収量２.０５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.61−7.60 (1H, s), 7.37−7.25 (1H, m), 7.05−6.93 (1H, m), 6.83−6.71 (3H, m), 3.85 (2H, s)。
【０２０９】
(ii) Ｎ−[２−(４−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−４−クロロフェニル]−グリシン、エチルエステル
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例１工程ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量２.５０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４２０(Ｍ＋１)
【０２１０】
(iii) Ｎ−[２−(４−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−４−クロロフェニル]−グリシン
工程ii)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 7.86−7.85 (1H, s), 7.52−7.48 (1H, d),  7.08−7.04 (1H, d), 6.89−6.86 (1H, d), 6.78−6.77 (1H, s), 6.66−6.63 (1H, d), 5.64 (1H, m), 3.86 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 391 (M-1)
【０２１１】
実施例３１
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
【化４９】
2008505874.tif 000052
【０２１２】
(ｉ) ４−(２−アミノ−５−クロロフェノキシ)−３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例２９工程ｉ)からの生成物(０.６０ｇ)を、エタノール(２０ml)に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.３０ｇ)、次いで炭酸カリウム(０.６０ｇ)で処理したものを用いることにより、副題化合物を製造した。混合物を９０℃で２時間加熱し、冷却し、固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより赤色油状物を得た。収量０.９４ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)３１２(Ｍ＋１)
【０２１３】
(ii) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]フェニル]−アセトアミド
工程ｉ)からの生成物(０.９４ｇ)を、ピリジン(１０ml)に溶かし、０℃のアセチルクロリド(０.２２ml)で処理したものを用いて、副題化合物を製造した。次いで、これを放置して室温まで温めた。混合物を３時間還流下で加熱し、２ＭのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。残さを、ジエチルエーテル／イソへキサン３：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.５０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.43−8.40 (1H, d), 8.25−8.23 (1H, s), 8.02−7.97 (1H, d), 7.67−7.56 (1H, bs), 7.21−7.11 (2H, d), 6.81−6.75 (1H, s), 2.68−2.67 (3H, s), 2.21−2.18 (3H, s)。
【０２１４】
(iii) ４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]−ベンゼンアミン
工程ii)からの生成物(０.５０ｇ)を２ＭのＨＣｌ(１０ml)およびエタノール(１０ml)に溶かして用いることにより、副題化合物を製造した。混合物を３時間還流加熱し、減圧下で濃縮して固体を得た。収量０.４５ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)３３５(Ｍ＋１)
【０２１５】
(iv) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
工程iii)からの生成物を用いて実施例６工程iv〜ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.09 (1H, s), 7.92−7.89 (1H, d), 7.14−7.10 (1H, d), 7.01−6.95 (2H, m), 6.70−6.67 (1H, d), 5.67 (1H, bs), 3.87 (2H, s), 2.66 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 392 (M-1)
【０２１６】
実施例３２
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
【化５０】
2008505874.tif 000053
【０２１７】
(ｉ) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−[(ヒドロキシアミノ)イミノメチル]フェノキシ]フェニル]−グリシン、エチルエステル
実施例２９工程ii)からの生成物を用いて実施例３１工程ｉ)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.６０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)３９８(Ｍ＋１)
【０２１８】
(ii) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン、エチルエステル
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例３１工程ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.６０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４３６(Ｍ＋１)
【０２１９】
(iii) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
工程ii)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.10 (1H, s), 7.93−7.89 (1H, d), 7.14−7.10 (1H, d), 7.01−6.95 (2H, m), 6.70−6.67 (1H, d), 5.68 (1H, bm), 3.87 (2H, s), 3.05−2.98 (2H, q), 1.26−1.24 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 408 (M-1)
【０２２０】
実施例３３
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−ピリミジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
【化５１】
2008505874.tif 000054
【０２２１】
(ｉ) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−ピリミジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン、エチルエステル
乾燥ジオキサン(１０ml)に溶かした実施例３０工程ii)からの生成物(０.２０ｇ)を用いることにより、副題化合物を製造した。フッ化セシウム(０.１５ｇ)、次いでピリミジン−５−ボロン酸(０.０５８ｇ)およびパラジウム(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロリド(０.０１７ｇ)を加え、混合物を８０℃で１０時間加熱した。混合物を２ＭのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。収量０.２０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４１７(Ｍ＋１)
【０２２２】
(ii) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(５−ピリミジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 9.19−9.17 (3H, m), 8.12−8.11 (1H, m), 7.79−7.75 (1H, m), 7.10−7.04 (2H, m), 6.80−6.79 (1H, m), 6.68−6.65 (1H, d), 5.70 (1H, bm), 3.89 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 388 (M-1)
【０２２３】
実施例３４
Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(２−ピリジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
【化５２】
2008505874.tif 000055
【０２２４】
(ｉ) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(２−ピリジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン、エチルエステル
乾燥ジオキサン(１０ml)に溶かした実施例３０工程ii)からの生成物(０.２０ｇ)を用いることにより、標記化合物を製造した。２−ピリジルトリブチル錫(０.１８１ｇ)およびパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン(０.０２８ｇ)を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。収量０.２０ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４０２(Ｍ＋１)
【０２２５】
(ii) Ｎ−[４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(２−ピリジニル)フェノキシ]フェニル]−グリシン
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例５工程ｖ)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.67−8.65 (1H, m), 8.30−8.27 (1H, s), 8.05−7.99 (2H, m), 7.91−7.87 (1H, m), 7.38−7.35 (1H, m), 7.09−6.94 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.67−6.65 (1H, d), 5.75 (1H, bm), 3.87 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)
【０２２６】
実施例３５
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
【化５３】
2008505874.tif 000056
【０２２７】
(ｉ) ４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
ＤＣＭ(２００ml)に溶かし、酸化マンガン(iv)(１０ｇ)を加えた５−クロロ−２−ヒドロキシメチルフェノール(Vargha.et.al.、Acta.Chim.Acad.Hung.、４、１９５４、３４５−３６０の方法から製造)(５ｇ)を用いることにより、副題化合物を製造した。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、褐色固体を得た。収量３.４８ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)１５５(Ｍ−１)
【０２２８】
(ii) ４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンプロパン酸
工程ｉ)からの生成物(３.４８ｇ)を用い、２０分後ＤＭＦ(３０ml)中のトリエチルアミン(１０ml)および蟻酸(７ml)の溶液に加えることにより、副題化合物を製造した。メルドラム酸(３.２２ｇ)を加え、混合物を４時間１００℃に加熱した。溶液を２ＭのＮａＯＨにより塩基性にし、エーテルで抽出した(廃棄)。水層を２ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより油状物を得た。残さを、ジエチルエーテル／イソへキサン１：５で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.４０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 12.07 (1H, s), 9.88 (1H, s), 7.07 (1H, d), 6.80 (1H, s), 6.75 (1H, d), 2.71 (2H, t), 2.45 (2H, t)。
【０２２９】
(iii) ４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
工程ii)からの生成物および実施例４工程ｉ)からの生成物を用いて実施例３工程viii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.06−8.05 (1H, s), 7.80−7.77 (1H, d), 7.47−7.44 (1H, d), 7.28−7.25 (1H, d), 7.14−7.13 (1H, s), 7.01−6.99 (1H, d), 3.53−3.32 (2H, q), 2.68−2.64 (2H, t), 2.16−2.12 (2H, t), 1.30−1.22 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 401 (M-1)
【０２３０】
実施例３６
４−クロロ−２−[２−シアノ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
【化５４】
2008505874.tif 000057
【０２３１】
(ｉ) ２−クロロ−５−(メチルチオ)−ベンゾニトリル
２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを用いて実施例５工程iii)の方法により、副題化合物を製造した。収量６.７０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.26−7.24 (1H, d), 6.91−6.90 (1H, m), 6.81−6.77 (1H, d), 3.95−3.80 (2H, bs)。
【０２３２】
(ii) ２−クロロ−５−(エチルチオ)−ベンゾニトリル
工程ｉ)からの生成物およびジエチルジスルフィドを用いて実施例５工程iv)の方法により、副題化合物を製造した。収量２.５０ｇ。
【０２３３】
(iii) ２−クロロ−５−(エチルスルホニル)−ベンゾニトリル
工程ii)からの生成物を用いて実施例３工程vii)の方法により、副題化合物を製造した。収量２.１０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.21 (1H, s), 8.06−8.04 (1H, d), 7.76−7.74 (1H, d), 3.18−3.13 (2H, q), 1.34−1.30 (3H, t)。
【０２３４】
(iv) ４−クロロ−２−[２−シアノ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
工程iii)からの生成物および実施例３５工程ii)からの生成物を用いて実施例３工程viii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.43 (1H, s), 8.09−8.06 (1H, d), 7.50−7.35 (3H, m), 7.05−7.03 (1H, d), 3.41−3.334 (2H, q), 2.75−2.72 (2H, t), 2.54−2.48 (2H, t), 1.17−1.07 (3H, t)。
MS: ESI (-ve) 392 (M-1)
【０２３５】
実施例３７
Ｎ−(４−クロロ−２−{２−クロロ−４−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)グリシン
【化５５】
2008505874.tif 000058
【０２３６】
(ｉ) ４−クロロ−２−(２−クロロ−４−ニトロフェノキシ)アニリン
乾燥ＤＭＦ(２０ml)中の２−アミノ−５−クロロフェノール(１.０ｇ)、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン(１.５ｇ)および炭酸カリウム(２.８ｇ)から成る混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで２時間６０℃で加熱した。混合物を水／酢酸エチル間に分配し、有機物質を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、１０％酢酸エチル／イソへキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量１.９６ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)２９９／３０１
【０２３７】
(ii) Ｎ−[４−クロロ−２−(２−クロロ−４−ニトロフェノキシ)フェニル]グリシンエチルエステル
乾燥エタノール(５ml)中の工程(ｉ)からの生成物(０.３ｇ)、ブロモ酢酸エチル(０.２２ml)および酢酸ナトリウム(０.１６４ｇ)から成る混合物を還流下で７時間加熱した。ブロモ酢酸エチル(０.５ml)および酢酸ナトリウム(０.３４ｇ)を加え、さらに１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残さを、５〜７％酢酸エチル／イソへキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.２１２ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.39 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.94−6.92 (2H, m), 6.60 (1H, d), 4.63 (1H, brs), 4.22 (2H, q), 3.90 (2H, s), 1.28 (3H, t)
【０２３８】
(iii) Ｎ−[２−(４−アミノ−２−クロロフェノキシ)−４−クロロフェニル]グリシンエチルエステル
エタノール(４ml)中の工程(ii)からの生成物(０.２ｇ)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(０.０４ｇ)から成る混合物を、５時間１バールで水素化し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残さを、２０％酢酸エチル／イソへキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.１３ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 6.92−6.88 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.57 (1H, d), 6.51−6.46 (2H, m), 4.25 (2H, q), 3.96 (2H, s), 1.29 (3H, t)
【０２３９】
(iv) Ｎ−(４−クロロ−２−{２−クロロ−４−[(エチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}フェニル)グリシン
エタンスルホニルクロリド(０.１ml)を、ＤＣＭ(４ml)中の工程(iii)からの生成物(０.１１ｇ)およびピリジン(０.５ml)から成る混合物に加えた。室温で４時間攪拌後、混合物をジエチルエーテル／２Ｍ ＨＣｌ間に分配した。有機物質を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さをメタノール(５ml)に溶かし、次いで２ＭのＮａＯＨを加え、室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残さを酢酸エチル／１Ｍ ＨＣｌ間に分配した。有機物質を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、８０％酢酸エチル／イソへキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.０２５ｇ。
MS: APCI (-ve) 417/9
1H NMR DMSO−d6: δ 9.95 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 7.05−6.98 (2H, m), 6.62−6.58 (2H, m), 3.89 (2H, s), 3.14 (2H, q), 1.21 (3H, t)。
【０２４０】
実施例３８
Ｎ−{４−クロロ−２−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン
【化５６】
2008505874.tif 000059
【０２４１】
(ｉ) ４−クロロ−２−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)アニリン
２−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリドを用いて実施例３７工程(ｉ)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.６６３ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)３２０／３２２
【０２４２】
(ii) Ｎ−{４−クロロ−２−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシンエチルエステル
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例３７工程(ii)の方法により、副題化合物を製造した。収量０.５１ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)４０６／８
【０２４３】
(iii) Ｎ−{４−クロロ−２−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン
工程(ii)からの生成物(０.５ｇ)、メタノール(５ml)、水(４ml)および２ＭのＮａＯＨ(２ml)から成る混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで酢酸エチル／２Ｍ ＨＣｌ間に分配した。有機物質を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、ジエチルエーテル／イソへキサンで磨砕し、濾過した。収量０.１ｇ。
MS: ESI (-ve) 378/380
1H NMR DMSO−d6: δ 12.62 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.17−7.13 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.70 (1H, d), 5.77 (1H, brs), 3.84 (2H, s)。
【０２４４】
実施例３９
Ｎ−{４−クロロ−２−[４−シアノ−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン
【化５７】
2008505874.tif 000060
実施例３８の方法により標記化合物を製造した。
MS: APCI (-ve) 369
1H NMR DMSO−d6: δ 12.69 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.07 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.74 (1H, d), 5.53 (1H, s), 3.87 (2H, s)
【０２４５】
実施例４０
Ｎ−{４−クロロ−２−[２−シアノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン
【化５８】
2008505874.tif 000061
実施例３８の方法により標記化合物を製造した。
MS: APCI (-ve) 369
1H NMR DMSO−d6: δ 12.62 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.25 (1H, s), 7.20 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.00 (1H, brs), 3.84 (2H, s)
【０２４６】
実施例４１
Ｎ−{４−クロロ−２−[４−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル} グリシン
【化５９】
2008505874.tif 000062
【０２４７】
(ｉ) ４−クロロ−２−[４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アニリン
２−クロロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドを用いて実施例３７工程(ｉ)の方法により、副題化合物を製造した。収量１.７７ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)３３１／３
【０２４８】
(ｉ) Ｎ−{４−クロロ−２−[４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシンエチルエステル
実施例３７工程(ii)の方法により副題化合物を製造した。収量１.４４ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)４１９／４２１
【０２４９】
(ｉ) Ｎ−{４−クロロ−２−[４−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシンエチルエステル
酢酸エチル(３０ml)中の工程(ii)からの生成物(１.４ｇ)およびＰｔＯ２(０.２５ｇ)を、６時間２バールで水素化し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残さをＤＣＭ(２０ml)に溶かした。ピリジン(５ml)、次いでメタンスルホニルクロリド(１ml)を加え、室温で４時間攪拌した。混合物をＤＣＭ／２Ｍ ＨＣｌ間に分配した。有機物質を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、３０％酢酸エチル／イソへキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量０.６４ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４６７／９
【０２５０】
(ｉ) Ｎ-{４−クロロ−２−[４−[(メチルスルホニル)アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}グリシン
工程(iii)からの生成物を用いて実施例３８工程(iii)の方法により標記化合物を製造した。収量０.０４２ｇ。
MS: APCI (-ve) 437
1H NMR DMSO−d6: δ 9.94 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.78 (1H, s), 6.67 (1H, d), 5.48 (1H, brs), 3.89 (2H, s), 3.03 (3H, s)。
【０２５１】
実施例４２
Ｎ−{４−クロロ−２−[４−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ] フェニル}グリシン
【化６０】
2008505874.tif 000063
ＤＭＦ(８ml)中の実施例４１工程(iii)からの化合物(０.４３ｇ)、炭酸カリウム(１ｇ)およびヨウ化メチル(０.４ml)から成る混合物を、室温で７２時間攪拌し、次いで、酢酸エチル／水間に分配した。有機物質を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さをメタノール(８ml)に溶かし、次いで２ＭのＮａＯＨ(４ml)を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残さを酢酸エチル／２Ｍ ＨＣｌ間に分配した。有機物質を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、ＲＰＨＰＬＣにより精製した。収量０.０９２ｇ。
MS: APCI (-ve) 451
1H NMR CDCl3: δ 12.70 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.71 (1H, d), 5.51 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.26 (3H, s), 2.99 (3H, s)。
【０２５２】
実施例４３
４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
【化６１】
2008505874.tif 000064
【０２５３】
(ｉ) ４−(エチルスルホニル)−１−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)−ベンゼン
４−フルオロ−３−(１,１,１−トリフルオロメチル)アニリンを用いて実施例３６工程ii〜iii)の方法により、副題化合物を製造した。収量１.９０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.21−8.11 (2H, m), 7.46−7.40 (1H, m), 3.19−3.12 (2H, q), 1.34−1.28 (3H, t)。
【０２５４】
(ii) ４−クロロ−２−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
工程ｉ)からの生成物および実施例３５工程ii)からの生成物を用いて実施例３工程viii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.18 (1H, s), 8.10 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.31 (1H, s), 7.10 (1H, d), 3.38 (2H, q), 2.89 (2H, t), 2.51 (2H, t), 1.13 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 435 (M-1)。
【０２５５】
実施例４４
４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
【化６２】
2008505874.tif 000065
【０２５６】
(ｉ) １−フルオロ−４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)−ベンゼン
４−フルオロ−３−(１,１,１−トリフルオロメチル)アニリンおよびジメチルジスルフィドを用いて実施例３６工程ii〜iii)の方法により、副題化合物を製造した。収量２.０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.26−8.15 (2H, m), 7.46−7.40 (1H, m), 3.06 (3H, s)。
【０２５７】
(ii) ４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
工程ｉ)からの生成物および実施例３５工程ii)からの生成物を用いて実施例３工程viii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.17 (1H, s), 8.25 (1H, m), 8.16−8.13 (1H, d), 7.49−7.47 (1H, d), 7.38−7.35 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.11−7.09 (1H, d), 3.30 (3H, s), 2.75−2.67 (2H, t), 2.52−2.47 (2H, t)。
MS: ESI (-ve) 421 (M-1)
【０２５８】
実施例４５
４−フルオロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
【化６３】
2008505874.tif 000066
【０２５９】
(ｉ) ３−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸１,１−ジメチルエチルエステル
乾燥ＤＭＦ中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール(５.０ｇ)、ｔ−ブチルアクリレート(３.８３ml)、トリエチルアミン(７.２５ml)、パラジウム(ジフェニルホスフィノフェロセン)ジクロリド(１.０ｇ)を用いることにより、副題化合物を製造した。混合物を５時間１００℃に加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。収量２.９８ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(−ｖｅ)２３７(Ｍ−１)
【０２６０】
(ii) ４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンプロパン酸−１,１−ジメチルエチルエステル
酢酸エチル(３０ml)中の工程(ｉ)からの生成物(２.９８ｇ)および５％パラジウム／炭素(０.３０ｇ)から成る混合物を、一晩３.５０バールの圧力で水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、油状物を得た(１.１７ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 8.05 (1H, s), 7.26−7.13 (1H, m), 7.01−6.96(1H, m), 3.06 (1H, s), 2.81−2.77 (2H, t), 2.63−2.59 (2H, t), 1.42 (9H, s)。
【０２６１】
(iii) ４−フルオロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
工程ii)からの生成物および実施例４４工程ｉ)からの生成物を用いて実施例３工程viii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.15 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.16−8.13 (1H, d), 7.51−7.47 (1H, m), 7.18−7.09 (3H, m), 3.28 (3H, s), 2.74−2.67 (2H, t), 2.52−2.45 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 405 (M-1)
【０２６２】
実施例４６
２−[４−(エチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸
【化６４】
2008505874.tif 000067
実施例４３工程ｉ)からの生成物を用いて実施例４５の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.19−8.18 (1H, s), 8.12−8.09 (1H, d), 7.51−7.48 (1H, t), 7.18−7.11 (3H, m), 3.42−3.37 (2H, q), 2.74−2.70 (2H, t), 2.51−2.45 (2H, t), 1.17−1.11 (3H, s).
MS: ESI (-ve) 419 (M-1)
【０２６３】
実施例４７
２−[２−シアノ−４−(エチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸
【化６５】
2008505874.tif 000068
実施例３６工程ｉ)からの生成物を用いて実施例４５の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.44−8.43 (1H, s), 8.09−8.06 (1H, d), 7.52−7.48 (1H, t), 7.26−7.15 (2H, m), 7.07−7.05 (1H, d), 3.41−3.34 (2H, q), 2.75−2.71 (2H, t), 2.52−2.47 (2H, t), 1.14−1.07 (3H, s)。
MS: ESI (-ve) 376 (M-1)。
【０２６４】
実施例４８
２−[２−シアノ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸
【化６６】
2008505874.tif 000069
【０２６５】
(ｉ) ２−クロロ−５−(メチルスルホニル)−ベンゾニトリル
ジメチルジスルフィドを用い、実施例３６工程ｉ〜iii)の方法を用いることにより、副題化合物を製造した。収量２.０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.26 (1H, s), 8.11−8.08 (1H, d), 7.77−.775 (1H, d), 3.10 (3H, s)。
【０２６６】
(ii) ２−[２−シアノ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−４−フルオロ−ベンゼンプロパン酸
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例４５の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.49 (1H, s), 8.13−8.10 (1H, d), 7.52−7.47 (1H, t), 7.23−7.14 (2H, m), 7.04−7.01 (1H, d), 3.28 (3H, s), 2.72−2.67 (2H, t), 2.42−2.37 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 362 (M-1)
【０２６７】
実施例４９
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸
【化６７】
2008505874.tif 000070
【０２６８】
(ｉ) ３−(４−クロロ−２−ニトロフェニル)−(２Ｅ)−２−プロペン酸エチルエステル
ＤＭＦ(３０ml)中の１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼン(５ｇ)、トリエチルアミン(４.４２ml)、エチルアクリレート(２２.９ml)、酢酸パラジウム(II)(０.０４８ｇ)およびトリフェニルホスフィン(０.１１１ｇ)を、１０時間８７℃で還流した。トルエンを加え、混合物を２Ｍ塩酸および水で洗浄した。有機物質を乾燥し、減圧下で褐色油状物に濃縮し、イソへキサンと磨砕することにより、明褐色固体を得た。収量４.９５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.07−8.02 (2H, m), 7.68−7.47 (2H, m), 6.39−6.33 (1H, d), 4.33−4.26 (2H, q) 1.37−1.32 (3H, t)。
【０２６９】
(ii) ７−クロロ−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノン
酢酸エチル(３０ml)中の工程(ｉ)からの生成物(４.９５ｇ)および５％白金／炭素(０.４００ｇ)および数滴の２Ｍ塩酸から成る混合物を、３バールの圧力下で水素化した。触媒をセライトでの濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて褐色固体を得、これをジエチルエーテルと磨砕することにより、ピンク色固体を得た。収量１.２８ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 10.17 (1H, s), 7.20−7.18 (1H, d), 6.96−6.93 (1H, d), 6.87 (1H, s), 2.87−2.84 (2H, t), 2.47−2.44 (2H, t)。
【０２７０】
(iii) ４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸
ＤＭＦ(１０ml)中の工程(ii)からの生成物(０.１７４ｇ)および水素化ナトリウム(６０重量％、分散、油、０.０３９ｇ)の溶液を、１時間５０℃で攪拌した。実施例３工程(vi)〜(vii)からの生成物(０.２００ｇ)を加え、混合物を３時間９０℃で還流した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムおよびジエチルエーテル間に分配した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。残さを、ＲＰprepＨＰＬＣを用いて精製した。収量０.０６１ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.34 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.62−7.59 (1H, d), 7.42−7.40 (1H, d), 7.32−7.27 (2H, m), 6.64−6.62 (1H, d), 3.17 (3H, s), 2.74−2.69 (2H, t), 2.54−2.50 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)。
【０２７１】
実施例５０
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸
【化６８】
2008505874.tif 000071
ＮＭＰ(１０ml)中の実施例４９工程(iii)からの生成物(０.１６３ｇ)および実施例４工程(ｉ)からの生成物(０.２００ｇ)および炭酸セシウム(０.２３９ｇ)の溶液を、３時間１００℃で還流した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムおよびジエチルエーテル間に分配した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。残さを、ＲＰprepＨＰＬＣを用いて精製した。収量０.０４４ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.40 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.58−7.54 (1H, d), 7.42−7.39 (1H, d), 7.32−7.29 (2H, m), 6.65−6.62 (1H, d), 3.31−3.20 (4H, m), 2.73−2.69 (2H, t), 1.21−1.07 (3H, q)
MS: ESI (-ve) 400 (M-1)
【０２７２】
実施例５１
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸
【化６９】
2008505874.tif 000072
実施例４４工程ｉ)からの生成物を用いて実施例４９の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.40 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.97 (1H, m), 7.84−7.82 (1H, d), 7.45−7.31 (3H, m), 6.64−6.62 (1H, d), 3.18 (3H, s), 2.70−2.67 (2H, t), 2.54−2.50 (2H, t)
MS: ESI (-ve) 420 (M-1)
【０２７３】
実施例５２
４−クロロ−２−[[２−クロロ−４−(エチルスルホニル)フェニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸
【化７０】
2008505874.tif 000073
実施例４３工程ｉ)からの生成物を用いて実施例４９の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.54 (1H, bs), 7.90 (1H, s), 7.79−7.77 (1H, d), 7.44−7.32 (3H, m), 6.67−6.65 (1H, d), 3.28−3.22 (2H, q), 2.68−2.65 (2H, t), 2.51−2.47 (2H, t), 1.11−1.08 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 434 (M-1)
【０２７４】
実施例５３
４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼン酢酸
【化７１】
2008505874.tif 000074
【０２７５】
(ｉ) ４−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン酢酸
ジクロロメタン(３０ml)中の４−クロロ−２−メトキシ−ベンジルアルコール(４ｇ)およびチオニルクロリド(１０ml)の溶液を、１時間還流した。溶液を減圧下で濃縮し、残さを、ジエチルエーテルおよび水間に分配した。有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。この残さおよびＤＭＦ(２０ml)中のシアン化ナトリウム(１ｇ)を、室温で３時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルおよび水間に分配し、有機物質を乾燥し、減圧下で蒸発させた。水酸化カリウム溶液を残さに加え、混合物を２４時間還流下で加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび水間に分配し、水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さをジエチルエーテルおよびイソへキサンと磨砕した。収量１.４ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.11 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.87 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, s)。
【０２７６】
(ii) ４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸
４−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン酢酸(１.４ｇ)、ＨＢｒ(２５ml)、酢酸(５ml)を４８時間還流し、次いで減圧下で蒸発させた。残さをトルエンと共沸混合し、ジエチルエーテルおよびイソへキサンと磨砕した。収量０.５６ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.12 (1H, d), 6.81−6.76 (2H, m), 3.45 (2H, s)。
【０２７７】
(iii) ４−クロロ−２−[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−ベンゼン酢酸
ＮＭＰ(１０ml)中の工程(ii)からの生成物(０.１２５ｇ)、実施例４４工程(ｉ)の生成物(０.１５０ｇ)および炭酸セシウム(０.４３７ｇ)の溶液を、１０時間８０℃で攪拌した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムおよびジエチルエーテル間に分配した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残さを、ＲＰprepＨＰＬＣを用いて精製した。収量０.０２５ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 12.39 (1H, br.s), 8.23 (1H, s), 8.16−8.14 (1H, d), 7.52−7.50 (1H, d), 7.39−7.37 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.14−7.12 (1H, d), 3.58 (2H, s), 3.30 (3H, s)
MS: ESI (-ve) 407 (M-1)
【０２７８】
実施例５４
４−クロロ−２−[[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−ベンゼンプロパン酸
【化７２】
2008505874.tif 000075
【０２７９】
(ｉ) ４−クロロ−２−(メチルチオ)−ベンズアルデヒド
乾燥ＤＭＦ(２０ml)中の２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド(１.１６ｇ)を用いることにより、副題化合物を製造した。混合物をナトリウムチオメトキシド(０.５２ｇ)で処理し、２時間５０℃に加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、固体を得た。残さを、イソへキサン／ジエチルエーテル２：１で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。収量０.７０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 10.19 (1H, s), 7.74−7.72 (1H, d), 7.28−7.23 (2H, m), 2.50−2.49 (3H, s)。
【０２８０】
(ii) ３−[４−クロロ−２−(メチルチオ)フェニル]−(２Ｅ)−２−プロペン酸エチルエステル
工程ｉ)からの生成物を用いて実施例３工程iv)の方法から副題化合物を製造した。収量０.９５ｇ。
ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)２５７(Ｍ＋１)
【０２８１】
(iii) ４−クロロ−２−メルカプト−ベンゼンプロパン酸
工程ii)からの生成物(０.７ｇ)をＤＣＭ(３０ml)に溶かし、０℃に冷却した後、７０％ｍ−ＣＰＢＡ(０.４６ｇ)を加えたものを用いることにより、副題化合物を製造した。混合物を２時間０℃で保ち、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。油状物をＤＣＭ(１０ml)に溶かし、０℃に冷却した後、無水トリフルオロ酢酸(０.４０ml)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で油状物に濃縮し、エタノール(１０ml)に溶かした。トリエチルアミン(１０ml)を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下で油状物に濃縮し、これをジエチルエーテルに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を２ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、白色固体を得た。収量０.２６ｇ。
1H NMR DMSO−d6: δ 7.35−7.11 (3H, m), 5.69 (1H, s), 2.80−2.74 (2H, t), 2.54−2.50 (2H, t)。
MS: ESI (-ve) 215 (M-1)
【０２８２】
(iv) ４−クロロ−２−[[４−(メチルスルホニル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−ベンゼンプロパン酸
水素化ナトリウム(６０重量％、分散、油、０.０６３ｇ)を、乾燥ＤＭＦ(１０ml)中の工程(iii)からの生成物(０.１８０ｇ)の溶液に加え、ＲＴで１時間攪拌した後、実施例４４工程(ｉ)からの生成物(０.１８８ｇ)を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで２Ｍ塩酸／酢酸エチル間に分配した。有機物質を乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。残さを、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.20−8.19 (1H, s), 8.03−8.00 (1H, d), 7.63−7.54 (3H, m), 7.08−7.05 (1H, d), 3.16 (3H, s), 2.90−2.86 (2H, t), 2.49−2.47 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 437 (M-1)
【０２８３】
実施例５５
４−クロロ−２−[２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
【化７３】
2008505874.tif 000076
３,４−ジフルオロフェニルメチルスルホンおよび実施例３５工程ii)の生成物を用いて、実施例３５工程iii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.00−7.97 (1H, d), 7.75−7.72 (1H, d), 7.44−7.42 (1H, d), 7.29−7.26 (1H, d), 7.19−7.12 (2H, m), 3.26 (3H, s), 2.80−2.69 (2H, t), 2.50−2.45 (2H, t)。
MS: ESI (-ve) 371 (M-1)
【０２８４】
実施例５６
４−クロロ−２−[２−クロロ−４−(メチルスルホニル)フェノキシ]−ベンゼンプロパン酸
【化７４】
2008505874.tif 000077
実施例３工程vii)および実施例３５工程ii)からの生成物を用いて、実施例３５工程iii)の方法により、標記化合物を製造した。
1H NMR DMSO−d6: δ 8.14 (1H, s), 7.86−7.83 (1H, d), 7.46−7.44 (1H, d), 7.32−7.29 (1H, d), 7.13−7.07 (2H, m), 3.33−3.27 (5H, m), 2.75−2.73 (2H, t).
MS: ESI (-ve) 386 (M-1)
【０２８５】
薬理学的データ
リガンド結合検定法
[３Ｈ]ＰＧＤ２を、パーキン・エルマー・ライフ・サイエンシーズから購入し、その比活性は１００〜２１０Ci/mmolであった。他の化学物質は全て分析等級に属するものであった。
【０２８６】
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞を、１０％胎児牛血清(ハイクローン、HyClone)、１mg/mlゲネチシン、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１％非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭで常用的に維持した。膜を調製するため、付着トランスフェクションＨＥＫ細胞を、２層組織培養ファクトリー(フィッシャー、カタログ番号ＴＫＴ−１７０−０７０Ｅ)で密集生長させた。培養の最後の１８時間５００ｍＭ酪酸ナトリウムを加えることにより、受容体発現の最大レベルを誘導した。付着細胞を、リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ、１セルファクトリー当たり５０ml)で１回洗浄し、氷冷膜ホモジナイゼーション緩衝液[２０ｍＭのＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１ｍＭのジチオトレイトール、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリドおよび１００μｇ／mlバシトラシン]を１セルファクトリー当たり５０ml加えることにより脱離させた。４℃で１０分間、２２０ｘｇでの遠心分離により、細胞をペレットにし、初回体積の半分の新鮮な膜ホモジナイゼーション緩衝液に再懸濁し、終始氷上に管を保ちながら、２×２０秒バースト間ポリトロンホモジナイザーを用いて破壊した。未破壊細胞を４℃で１０分間、２２０ｘｇでの遠心分離により除去し、膜分画を４℃で３０分間、９００００ｘｇでの遠心分離によりペレットにした。最終ペレットを、使用した１セルファクトリー当たり４mlの膜ホモジナイゼーション緩衝液に再懸濁し、タンパク質含有量を測定した。膜を適切なアリコートにおいて−８０℃で貯蔵した。
【０２８７】
検定は全て、コーニング透明底、白色９６ウェルＮＢＳプレート(フィッシャー)で実施された。検定前、ＣＲＴｈ２含有ＨＥＫ細胞膜を、ＳＰＡ ＰＶＴ ＷＧＡビーズ(アマシャム)へコーティングした。コーティングについては、４℃でビーズ１mg当たり典型的には２５μｇ膜タンパク質で、膜をビーズと一晩一定攪拌しながらインキュベーションした。(最適コーティング濃度を膜の各バッチについて測定した)。遠心分離(４℃で７分間８００ｘｇ)により、ビーズをペレットにし、検定緩衝液(５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、５ｍＭの塩化マグネシウム含有)で１回洗浄し、最後に、１０mg/mlのビーズ濃度で検定緩衝液に再懸濁した。
【０２８８】
各検定は、共に検定緩衝液中の２０μｌの６.２５ｎＭ[３Ｈ]ＰＧＤ２、２０μｌの膜飽和ＳＰＡビーズおよび１０μｌの化合物溶液または１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２(ＤＫ−ＰＧＤ２、非特異結合の測定、カイマン・ケミカル・カンパニー)を含んでいた。化合物およびＤＫ−ＰＧＤ２を、ＤＭＳＯに溶かし、同溶媒において１００×必要最終濃度に希釈した。検定緩衝液を加えて、１０％ＤＭＳＯの最終濃度を得(化合物は、現時点で１０×必要最終濃度であった)、これを検定プレートに加えられる溶液とした。検定プレートを室温で２時間インキュベーションし、ウォラックマイクロベータ液体シンチレーション計数管で計数した(１ウェル当たり１分)。式(Ｉ)の化合物は、１０μＭ未満(＜)のＩＣ５０値を有する。具体的には、実施例５はｐＩＣ５０＝８.６を有し、実施例７はｐＩＣ５０＝９.１を有し、実施例３７はｐＩＣ５０＝８.６を有する。
【国際調査報告】
2008505874.tif 000082
2008505874.tif 000083
2008505874.tif 000084
2008505874.tif 000085
2008505874.tif 000086