(57)【要約】  モノグリセリド、とりわけモノラウリンが、静脈投与可能な水中油乳剤組成物を大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）及びカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の生長から保護するために使用される。該組成物は、親油性医薬品、とりわけプロポフォールを含む薬剤、及び／又は完全静脈栄養組成物となり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌剤防腐剤としてのモノグリセリドを含む、静脈投与のための無菌水中油乳剤組成物。
【請求項２】
請求項１に記載する静脈投与可能な組成物であって、少なくとも２４時間の間、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１０２３１、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ９０２７、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ８７３９及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５３８の各微生物培養の生長を１０倍増以下に防ぐのに充分な量においてモノグリセリドが存在し、ここで該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、１ｍｌ当たり約５０のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加し、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の培養を２０−２５℃の範囲における温度で、他の微生物の培養を３０−３５℃の範囲における温度でインキュベートし、次いで２４時間後の前記生物の生菌数を試験する試験により測定されたものであり、かつモノグリセリドの前記量が１．５％ｗ／ｖモノラウリンを含む組成物で得られる前記培養に対する抗菌等量以下である組成物。
【請求項３】
モノグリセリドがモノラウリンである、請求項１又は２に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項４】
モノグリセリドの前記量が、最大で１％ｗ／ｖのモノラウリンを含む組成物で得られる前記培養に対する抗菌等量である、請求項１から３のいずれか１項に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項５】
モノグリセリドの前記量が、最大で０．５％ｗ／ｖモノラウリンを含む組成物で得られる前記培養に対する抗菌等量である、請求項４に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項６】
モノグリセリドの前記量が、最大で０．１％ｗ／ｖモノラウリンを含む組成物で得られる前記培養に対する抗菌等量である、請求項５に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項７】
完全非経口栄養のためのものである、請求項１から６のいずれか１項に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項８】
親油性の医薬品を含む薬物である、請求項１から６のいずれか１項に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項９】
該親油性の医薬品がプロポフォールである、請求項８に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項１０】
親油性の医薬品の含量が、組成物の０．０１％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖである、請求項８又は９に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項１１】
親油性の医薬品の含量が、組成物の０．１％から２％ｗ／ｖである、請求項１０に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項１２】
モノグリセリド（モノラウリンとして計算する）と親油性の医薬品の比率が、質量により１：０．０１から１：５０００である、請求項８から１１のいずれか１項に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項１３】
モノグリセリド（モノラウリンとして計算する）と親油性の医薬品の比率が、質量により１：０．２から１：１０００である、請求項１２に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項１４】
モノグリセリド（モノラウリンとして計算する）と親油性の医薬品の比率が、質量により１：４から１：２００である、請求項１３に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項１５】
モノグリセリド（モノラウリンとして計算する）と親油性の医薬品の比率が、質量により１：２０から１：１００である、請求項１４に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項１６】
少なくとも一つのトリグリセリド油及び少なくとも一つのリン脂質を含む、請求項１から１５のいずれか１項に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項１７】
少なくとも一つのトリグリセリド油が、天然植物油及び合成ＭＣＴ（中鎖トリグリセリド）油から選択される、請求項１６に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項１８】
前記トリグリセリド油（群）の含量が、組成物の３０％ｗ／ｖ以下である、請求項１６又は１７に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項１９】
前記トリグリセリド油（群）の含量が、該組成物の５％ｗ／ｖから２０％ｗ／ｖである、請求項１８に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項２０】
少なくとも一つのリン脂質が、精製した卵レシチン及び精製した大豆レシチンから選択される、請求項１６から１９のいずれか１項に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項２１】
リン脂質（群）の含量が、組成物の０．１％ｗ／ｖから３％ｗ／ｖである、請求項１６から２０のいずれか１項に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項２２】
少なくとも一つの等張化剤を含む、請求項１から２１のいずれか１項に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項２３】
少なくとも一つの等張化剤がグリセリンである、請求項２２に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項２４】
前記油相が、親油性の医薬品及び／又は栄養物の油を含み、及び水性相が親水性医薬品及び／又は水溶性の栄養物を含む、請求項１に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項２５】
該組成物のｐＨが６及び８．５の間である、請求項１から２４のいずれか１項に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項２６】
以下を含む、請求項９に記載する静脈投与可能な組成物：
プロポフォールを約１％ｗ／ｖ、
大豆油を約１０％ｗ／ｖ、
精製した卵レシチンを約１．２％ｗ／ｖ、
グリセリンを約２．２５％ｗ／ｖ、
モノラウリンを約０．０５％ｗ／ｖ、
水酸化ナトリウムを、６及び８．５の間のｐＨにするために充分な量、及び
注射用の水を、容積により１００％にするための量。
【請求項２７】
以下を含む、請求項９に記載する静脈投与可能な組成物：
プロポフォールを約２％ｗ／ｖ、
大豆油を約１０％ｗ／ｖ、
精製した卵レシチンを約１．２％ｗ／ｖ、
グリセリンを約２．２５％ｗ／ｖ、
モノラウリンを約０．０５％ｗ／ｖ、
水酸化ナトリウムを、６及び８．５の間のｐＨにするために充分な量、及び
注射用の水を、容積により１００％にするための量。
【請求項２８】
以下を含む、請求項９に記載する静脈投与可能な組成物：
プロポフォールを約１％ｗ／ｖ、
大豆油を約１０％ｗ／ｖ、
精製した卵レシチンを約１．２％ｗ／ｖ、
グリセリンを約２．２５％ｗ／ｖ、
モノラウリンを約０．０１％ｗ／ｖ、
水酸化ナトリウムを、６及び８．５の間のｐＨにするために充分な量、及び
注射用の水を、容積により１００％にするための量。
【請求項２９】
静脈投与のための無菌水中油乳剤組成物中における、抗菌剤としてのモノグリセリドの使用。
【請求項３０】
モノグリセリド及び／又は静脈投与組成物の他の成分が、請求項１から２８のいずれか１項において定義するものである、請求項２９に記載する使用。
【請求項３１】
以下の工程を含む、請求項８から２８のいずれか１項に記載する静脈投与可能な組成物の調製方法：
ｉ）モノグリセリド及び親油性の医薬品を、高温で維持したトリグリセリド油中に溶解する工程；
ｉｉ）工程ｉ）において調製した溶液中に、リン脂質を添加し溶解する工程；
ｉｉｉ）水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を加熱する工程；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得た該水性相に対して工程ｉｉ）の溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を生成する工程；及び
ｖ）工程ｉｖ）で得られた粗乳剤を均一化する工程。
【請求項３２】
以下の工程を含む、請求項１から２８のいずれか１項において定義する静脈投与可能な組成物の調製方法：
ｉ）モノグリセリド及び存在する場合には親油性の医薬品を、高温で維持したトリグリセリド油中に溶解する工程；
ｉｉ）グリセリン及び水酸化ナトリウムを水中に溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を加熱する工程；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）において調製した水性相中に、リン脂質を添加し分散する工程；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られた水性相に対して工程ｉ）の溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を得る工程；及び
ｖ）工程ｉｖ）で得られた該粗乳剤を均一化する工程。
【請求項３３】
前記均一化が、５００ナノメートルより小さい平均小球サイズを得るためのものであり；
該均一化した組成物を濾過し；
結果得られた濾液を容器中に充填し、次いで窒素雰囲気にし、該充填した容器を密閉し；及び
前記濾液で充填した密閉容器を、オートクレーブすることにより滅菌する、請求項３１又は３２に記載する方法。
【請求項３４】
該水性相が、親水性医薬品及び／又は水溶性栄養物を含む、請求項１に記載する静脈投与可能な組成物。
【請求項３５】
抗菌防腐剤としてのモノグリセリド及び実質的に本明細書の本文又は例において述べたものを含む、静脈投与のための無菌医薬品水中油乳剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、防腐作用を有する静脈投与用の安定な水中油乳剤組成物に関する。本発明は特に、防腐作用を有する、静脈投与用のプロポフォールの安定な水中油乳剤組成物に関する。本発明の他の態様は、静脈内注入用の、油及び脂肪の防腐作用を有する、水中油乳剤組成物に関する。本発明の他の態様は、親油性の医薬品及び親水性の医薬品の組み合わせを含む、防腐作用を有する水中油乳剤組成物に関する。本発明のさらに他の態様は、静脈脂肪乳剤組成物及び親水性／親油性医薬品を含む、防腐作用を有する水中油乳剤組成物に関する。
静脈に投与するための組成物は、投与の他の様式、例えば経口投与形態、外部の使用に対する投与形態等のために調製される組成物よりも、より厳しい安全性の要件を満たす必要がある。
【０００２】
（背景及び先行技術）
（Ａ：静脈プロポフォール乳剤組成物：）
プロポフォール（換言すれば、２，６−ジイソプロピルフェノール）は周知であり、及び広く用いられる静脈麻酔剤である。プロポフォールは疎水性で水不溶性の油である。溶解性の問題を克服するために、プロポフォールは、可溶化剤、界面活性剤及び／又は溶媒と共に取り込まれなければならない。
ＵＳ−Ａ−５６３７６２５（１９９７年６月１０日に発行された；１９９７年９月２４日に発行されたＥＰ−Ａ−０７９９６６１６に対応する）は、脂肪の過負荷を伴うことなく、延長された期間にわたって長期の鎮静作用を提供する、脂肪及びトリグリセリドを欠いた、リン脂質で被覆された微小滴のプロポフォールの調合物を開示する。細菌の生長を支援する栄養素を含まなくすることで、これら微小滴調合物は、静菌性及び殺菌性（例えば自己殺菌）であり、従って延長した保存期間を有する。ＵＳ−Ａ−５６３７６２５の明細書からの以下の段落は、明確な理解のために再現される。
【０００３】
．．．“プロポフォール微小滴の被覆材料は、我々の米国特許第４，７２５，４４２号（参照により本明細書に取り込まれる）の５−７欄において記載される脂質、特にクラスＡ、Ｂ及びＣにおいて述べられるリン脂質から選択できる。加えて、該微小滴は、デカンの存在下において、配向した単層及び複層を形成することができる、あるモノグリセリドにより被覆できる（Ｂｅｎｚ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ ３９４：３２３−３３４， １９７５）。使用できるモノグリセリドの例は以下を含むが、これらに限定されない：１−モノパルミトイル−（ｒａｃ）−グリセロール（モノパルミチン）；１−モノカプリロール−（ｒａｃ）−グリセロール（モノカプリリン）；１−モノオレオイル−（ｒａｃ）−グリセロール（Ｃ１８：１、ｃｉｓ−９）（モノオレイン）；１−モノステアリル−（ｒａｃ）−グリセロール（モノステアリン）”．．．。
．．．“約０．１μｍの直径の油状の医薬品をリン脂質の安定化単層を用いて被覆した、液滴リン脂質被覆微小滴が、我々の初期の特許である米国特許第４，６２２，２１９号及び４，７２５，４４２号において述べられ、これらの開示は参照により本明細書に取り込まれる。微小滴調合物は、メトキシフルラン、イソフルラン及びビタミンＥを含む多くの化合物について製造された。本発明は、脂肪を用いることなくプロポフォールの投与を許容する、微小滴プロポフォールの調合物を提供する。”．．．
【０００４】
この米国特許において述べられた微小滴組成物はいかなる脂肪も含まず、及び従っていかなる微生物の生長も支援しない。同様に、該注射は、我慢できないほど痛くなる。
プロポフォールの注射剤は、通常油中においてプロポフォールが希釈されることにより製造され、次いで水中油型の乳剤に調合される。油状の相に取り込まれかつ静脈投与用の水中油乳剤とされるプロポフォールの組成物は、本明細書において以後“静脈プロポフォール乳剤組成物”と称する。
完全非経口栄養のために用いられる静脈脂肪乳剤は、本明細書において以後“静脈脂肪乳剤組成物”と称する。
プロポフォール／大豆油乳剤は、麻酔の誘導及び／又は維持、監視下の麻酔の維持及び集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静のため広範囲の用途を得ている。該乳剤が急速な麻酔の開始及び短い回復時間の両方を有する事が利点である。
しかしながら、植物油及びリン脂質の存在が、とりわけＩＣＵで鎮静を受ける患者において長期間使用される間に、偶発的な外部の汚染に依存して、該乳剤が微生物の生長の危険性にさらされる高い傾向にある。
【０００５】
静脈プロポフォール乳剤組成物は、特に乳剤が継続的に注入されるＩＣＵにおける、重症の患者の鎮静に対してますます使用されてきている。これらは、ＩＣＵの患者において頻繁に観察される、院内（換言すれば、病院でうつされた）感染である。輸液セットを介して投与される完全静脈栄養乳剤調合物栄養補助物への微生物の混入は、ＩＣＵの患者の院内感染の主な原因の一つとして認識されている。従って、静脈投与セットは、頻繁に、少なくとも６又は１２時間ごとに交換することが推奨される。継続的な注入は、生成物における微生物を生長しやすくする。
制御されていない微生物の生長の危険性を減少させるために、静脈プロポフォール乳剤組成物中への種々の可能性のある防腐剤の添加が試みられた。いくつかの可能性のある薬剤が、乳剤を不安定にする事が見出された。他の可能性のある薬剤は、求められる抗菌活性のレベルを提供することに失敗した。物理的不安定性を最小限とし及び毒性の懸念を最小限とするために、可能な限り低い濃度で抗菌活性の所望のレベルを提供する防腐剤を用いて、該組成物を保存することが必要である。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−０８１４７８７（１９９８年１月７日に公開された；１９９８年２月３日に発行されたＵＳ−Ａ−５７１４５２０に対応する）は、抗菌剤としてエデテートを含むプロポフォールの水中油乳剤を開示する。エデテートの量は、好ましくは０．１質量％以下であるが、該量は、少なくとも２４時間の間に、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ６５３８）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ８７３９）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ９０２７）及びカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＡＴＣＣ１０２３１）のそれぞれの生長において、１０倍増以下に防ぐために充分であり、該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、２０−２５℃の範囲における温度で、１ｍｌ当たり約５０のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加して、該温度範囲でインキュベートし次いで２４時間後に前記生物の生菌数を試験する試験によって測定されたものである。最近販売された調合物は、１％ｗ／ｖのプロポフォール、１０％ｗ／ｖの大豆油、１．２％ｗ／ｖの乳化剤としての卵リン脂質、２．２５％ｗ／ｖのグリセロール及び０．００５５％ｗ／ｖのエデト酸二ナトリウム、水酸化ナトリウム及び注射用の水を含む。
【０００７】
エデテートは、プロポフォール乳剤における微生物生長の開始を遅らせる事を示したが、微生物生長の開始を防ぐことは示さなかった（下のＷＯ−Ａ−００／２４３７６を参照されたい）。プロポフォール乳剤組成物は、長期間の注入のため、最大で５倍（１：４）希釈することが要求される。希釈により、エデテート濃度は、０．００１１％まで減少する。エデテートは、０．００２５％以下の濃度で、広いスペクトルにおいて微生物の生長を１０倍増以下に防止することにおいて効果のないことが見出されている（下のＵＳ−Ａ−６０２８１０８を参照されたい）。
この調合物において防腐剤として作用するエデテートは、必須微量元素、例えば亜鉛を除去する金属イオンキレート剤である。これは、延長された継続時間の間プロポフォールを投与される患者に対して、ある個人における亜鉛の欠乏を引き起こすことから、潜在的な危険となり得る。この生成物の製造業者でさえ、該不利な作用を克服するために亜鉛補助治療を推奨する。
【０００８】
ＷＯ−Ａ−９９／３９６９６（１９９９年８月１２日に公開された；２００２年１０月２２日に発行されたＵＳ−Ａ−６４６９０６９に対応する）は、抗菌剤としてサルファイトを含むプロポフォール水中油乳剤を開示する。サルファイトの量は、好ましくは０．００７５質量％から０．６６質量％の範囲内であり、及び該量は、少なくとも２４時間の間に、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ６５３８）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ８７３９）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ９０２７）及びカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＡＴＣＣ１０２３１）のそれぞれの生長において、１０倍増以下に防ぐために充分であり、該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、１ｍｌ当たり約５０のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加して、３０−３５℃の範囲の温度でインキュベートし次いで２４時間後に前記生物の生菌数を試験する試験によって測定されたものである。サルファイトの使用は、二つの問題を有する；すなわち、（ａ）乳剤の安定性が影響を及ぼされ、及び（ｂ）サルファイトは少し高い投与レベルで潜在的に毒性の材料である。
水中油乳剤の水不混和性溶媒としてモノ−、ジ−又はトリグリセリドがあげられる。溶媒の好ましい量は、５から２５質量％である。
【０００９】
ＷＯ−Ａ−９９／３９６９６／ＵＳ−Ａ−６４６９０６９に従う、２４時間で５０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの割合での好ましい組成物の注入は、毒性レベルに近づくサルファイト濃度に帰着し得る。さらに、該組成物はアレルギー反応を起こすかもしれず、それはサルファイト分子及び該組成物が、照射に対して物理的及び化学的に不安定であることが報告されているためである（Ｈａｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ    Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２００１，  ２１５（１−２）：２０７  −２２０  ＆  Ｂａｋｅｒ  ＭＴ  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ２００２，  ９７（５）：  １１６２  −  １１６７を参照されたい）。
ＵＳ−Ａ−６０２８１０８（２０００年２月２２日に発行された；２０００年４月２７日に公開されたＷＯ−Ａ−００／２３０５０に対応する）は、抗菌剤としてのペンテテートを含むプロポフォールの水中油乳剤を開示する。好ましくは、該ペンテテートは、偶発的な外部の汚染後少なくとも２４時間の間、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＡＴＣＣ６５３８）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＡＴＣＣ８７３９）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＡＴＣＣ９０２７）及びカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）（ＡＴＣＣ１０２３１）のそれぞれの生長において、１０倍増以下に防ぐのに十分である、０．０００５質量％から０．１質量％の量において存在する。
【００１０】
本明細書において使用するものとして、ペンテテートは、ジエチレントリアミンペンタアセテート又は“ＤＴＰＡ”及びその誘導体を意味する。一般的に、ＤＴＰＡの適切な誘導体は、カルシウムよりもＤＴＰＡに対してより低い親和性を有するこれらの塩である。特に、誘導体は、カルシウムトリナトリウムペンテテートを含むが、これに限定されない。
この調合物において防腐剤として作用するペンテテートは、カチオン、例えばカルシウム、マグネシウム及び亜鉛を除去する金属イオンキレート剤である。これは、延長された継続時間の間プロポフォールを投与された患者に対する、潜在的な危険となり得る。
ＷＯ−Ａ−００／２４３７６（２０００年５月４日に公開された；２０００年１０月３１日に発行されたＵＳ−Ａ−６１４０３７３＆ＵＳ−Ａ−６１４０３７４に対応する）は、（ａ）ベンジルアルコール単独又は好ましくはこれとナトリウムエデテート又はナトリウムベンゾエートとの組み合わせ及び（ｂ）塩化ベンゼトニウムから選択される抗菌剤を含む、プロポフォールの水中油乳剤を開示する。好ましくは、該組成物は以下を含む：プロポフォールを０．１−５．０質量％；植物油、好ましくは大豆油を１−３０質量％；界面活性剤、好ましくは卵リン脂質を０．２から２質量％；グリセロールを２−３質量％；及び（ｉ）ベンジルアルコール０．０１７５−０．９質量％、（ｉｉ）ベンジルアルコール０．０７−０．９質量％及びナトリウムエデテート０．００５質量％、（ｉｉｉ）塩化ベンゼトニウム０．０１質量％から０．１質量％及びより好ましくは（ｉｖ）ベンジルアルコール０．０１７５−０．９質量％及びナトリウムベンゾエート０．０７質量％から選択される抗菌剤。
【００１１】
該水中油乳剤の水不混和性溶媒として、中鎖又は長鎖脂肪酸のエステル、例えばモノ−、ジ−又はトリグリセリドがあげられる。溶媒の好ましい量は、１０から２０質量％である。
長期の使用のため、該抗菌剤、例えばベンジルアルコール及び塩化ベンゼトニウムは推奨されず、それはそれらの毒性のためである。
ＷＯ−Ａ−００／５６３６４（２０００年９月２８日に公開された；２００１年１月２３日に発行されたＵＳ−Ａ−６１７７４７７に対応する）は、抗菌剤としてのトロメタミン（換言すれば、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）を、偶発的な外部の汚染後少なくとも２４時間の間に微生物の顕著な生長を防ぐために充分な量において含む水中油乳剤中に、プロポフォールを含む非経口の投与のための、無菌医薬品組成物を開示する。好ましくは、該トロメタミンは、０．１５質量％から０．２５質量％の量において存在する。該組成物のｐＨは、高度にアルカリ性であり、及びリン脂質及びプロポフォールを長期の貯蔵において分解し得る。
さらに、トロメタミンは、注射の部位で管外遊出を起こすことが知られており、及び組織を損傷する可能性があり、及び呼吸障害を起こすことが報告されてもいる。
【００１２】
ＷＯ−Ａ−００／５９４７１（２０００年１０月１２日に公開された；２０００年８月８日に発行されたＵＳ−Ａ−６１００３０２に対応する）は、減少したレベルの大豆油、脂肪又はトリグリセリドを有する静脈麻酔プロポフォール乳剤を開示する。該調合物は、好ましくは、直径において１６０から２００ナノメーターの範囲の、リン脂質で被覆された微小滴から成る。これらの微小滴は、リン脂質の安定化層によって取り囲まれた、溶媒、例えば植物油中に溶解したプロポフォールの球体を含む。この調合物が延長された期間にわたり安全に鎮静を提供し得ること、並びにプロポフォールを含む低い油濃度の乳剤が、安定な水中油乳剤を提供すること及び防腐剤を含んだより高い水不混和性の溶媒濃度の乳剤に匹敵する抗菌性特性を予想外に示す事が報告されている。
典型的に、該乳剤は、０．１から５質量％、好ましくは１質量％から２質量％のプロポフォールを含む。水不混和性溶媒、好ましくは大豆油は、該組成物の０．１から３質量％、より適切には１から３質量％の量において適切に存在する。しかしながら、オイル含量における減少は、注射をより痛くすることとなり、それは水性相における遊離のプロポフォールのためである。
【００１３】
ＷＯ−Ａ−００／５９４７５（２０００年１０月１２日に公開された；２００２年５月７日に発行されたＵＳ−Ａ−６３８３４７１に対応）は、少なくとも一つのイオン化可能な官能基を有する疎水性治療薬及びキャリアーを含む医薬品組成物を記載する。該キャリアーは、官能基をイオン化する事ができるイオン化剤、界面活性剤及び任意で可溶化剤、トリグリセリド及び中和剤を含む。該公報は、イオン化可能な疎水性治療薬、イオン化剤、及び界面活性剤の組成物の提供、並びに中性化剤を用いたイオン化剤の一部の中性化により、該組成物を調製する方法を述べる。該組成物は、特に経口投与の形態における使用に対して適切であり、及びカプセルに充填でき又は粒子キャリアー上に被覆することによる投与形態にすることができる。これらは、溶液、クリーム、ローション、軟膏、坐剤、スプレー、エアロゾル、ペースト又はゲルとして調製できる。代替的な投与形態は、経口、非経口、局所、経皮、目の、肺の、膣の、直腸の及び経粘膜的なものからなる群より選択される経路により投与できる。
該組成物における使用のために列挙された界面活性剤は、特にモノラウリンとして言及されるモノグリセリドを含み、及び列挙された治療薬はプロポフォールを含むが、モノグリセリドを含む又はプロポフォールを含む組成物のいかなる例示も存在しない。
上記検討した先行技術の組成物のうち、２つの製品、その一方はエデテートを有し、他方はメタビスルファイトを有する製品のみが市場で入手可能であると考えられる。従って、向上した防腐作用を有する静脈プロポフォール乳剤組成物を開発する要求が存在する。
【００１４】
（Ｂ：静脈脂肪乳剤組成物：）
乳状にした植物油を含む静脈脂肪乳剤組成物は、ここ４０年ほど臨床において使用された。これらは、当初は食物を摂取できない患者に対してカロリー源を提供するために導入された。完全静脈栄養補助物は、水中油タイプの乳剤である。これら静脈に油を供給する乳剤組成物は、患者の栄養上の要求における進歩と共に継続的に向上する。
ＪＰ−Ａ−５８−２３０９１８（以下のＵＳ−Ａ−５８７４４７０において認知された）は、経口及び非経口用途のための、エイコサペンタエン酸を含む乳剤を記載する。前記乳剤は以下を含む：１から４０％ｗ／ｖのエイコサペンタエン酸、又は好ましくはそのメチル若しくはエチルエステル；１から３０％ｗ／ｖの植物油、好ましくは大豆油；０．０１から３０％ｗ／ｖのアルファ−トコフェロール；及び乳化剤として０．１から５％ｗ／ｖのリン脂質、好ましくは卵黄及び／又は大豆からのリン脂質；及び０．１から１０％ｗ／ｖの非イオン性合成乳化剤。
【００１５】
ＤＥ−Ａ−３４０９７９３（１９８４年９月２０日に公開された；１９９１年７月２３日に発行されたＵＳ−Ａ−５０３４４１４に対応する）は、少なくとも一つのＣ20-22脂肪酸又はそのエステル又はその混合物、植物油、乳化剤及び水を含む輸液のための、栄養学上の液体乳剤を開示する。該乳剤は、アンチトロンビン活性及び抗動脈硬化活性を有し、さらに栄養的に価値がある事が報告される。好ましくは、該組成物は、５から２０％ｗ／ｖの脂肪酸（群）又はエステル（群）、１から１９％ｗ／ｖの植物油、１から２％ｗ／ｖの乳化剤及び１から５％ｗ／ｖの乳化安定剤を含む。該植物油は、好ましくは大豆油及び／又は紅花油であり、該乳化剤は好ましくは卵黄又は大豆レシチンである。
ＥＰ−Ａ−０１４５８７３（１９８５年６月２６日に公開された）は、脂肪、乳化剤及び水を含んだ輸液乳剤を開示し、及び栄養補助食品として意図された。該脂肪相は、１０から５０％ｗ／ｖのアルファリノレイン酸エステル、好ましくはトリグリセリド又はエチルエステルから成る。該脂肪のバランスは、植物油、好ましくは紅花油又は大豆油である。
【００１６】
ＥＰ−Ａ−０３１１０９１（１９８９年４月１２日に公開された；１９９９年２月２３日に発行されたＵＳ−Ａ−５，８７４，４７０に対応する）は、オメガ−３−脂肪酸、オメガ−６−脂肪酸及び中鎖トリグリセリドを取り込んだ等張脂肪乳剤を開示する。該乳剤は、新生児学及び小児科における、慢性の炎症性疾患の場合における、攻撃後の代謝（ｐｏｓｔ−ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）における非経口用途を意図され、並びに肝臓保護作用を提供できる。オメガ−３−脂肪酸及び／又はその生理的に許容されるエステルと中鎖トリグリセリドの組み合わせに依存して、該中鎖トリグリセリドは、生物中で酸化されることが好ましく、及び該オメガ−３−脂肪酸は急速な酸化から保護され、従ってそれらは３個の不飽和結合を有するエイコサノイドの形成のためのより高い範囲を許容される。該乳剤は、５から３０％の合計脂肪含量、及び脂肪含量の５から１２％の乳化剤含量を有する。該乳化剤は、好ましくはリン脂質であり、グリセロールは等張化剤として使用でき、及び好ましい乳剤のｐＨは６−９である。
抗菌剤の存在についての言及は全く存在しない；言及された唯一の防腐剤は、オメガ−３−脂肪酸成分に関する酸化防止剤である。
いかなる該完全静脈栄養補助物も、外部の汚染から生じ感染症に至る、微生物の生長の可能性から保護されない。従って、該製品を改良し、及び静脈脂肪乳剤組成物、特に市場で入手可能な販売されている調合物の不利な点を克服する事に対する要求が存在する。
【００１７】
（本発明の目的）
本発明の主な目的は、（ａ）親油性の医薬品、とりわけプロポオフォールの静脈投与のための組成物、（ｂ）静脈内注入のための油及び脂肪の組成物、及び（ｃ）親油性の医薬品、及び親水性の医薬品及び／又は油及び脂肪の静脈内注入のための組成物において、微生物の顕著な生長を支援しない、静脈投与のための無菌で、安定した医薬品水中油乳剤を提供することである。
特に、本発明の目的は、偶発的な外部の汚染後、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）及びカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）のそれぞれの生長において、少なくとも２４時間の間１０倍増以下の範囲の防腐作用を有する、水中油乳剤組成物を提供することである。
【００１８】
（本発明の概要）
本発明の１側面に従い、抗菌防腐剤として、モノグリセリド、好ましくはモノラウリンを含む静脈投与のための無菌水中油乳剤組成物が提供される。好ましくは、該モノグリセリドは、偶発的な外部の汚染後、少なくとも２４時間の間、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１０２３１、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ９０２７、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ８７３９及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５３８のそれぞれの微生物培養の生長において、１０倍増以下に防ぐための充分な量において存在する。該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、１ｍｌ当たり約５０のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加し、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の培養を２０−２５℃の範囲における温度で、それ以外の培養を３０−３５℃の範囲における温度でインキュベートし、次いで２４時間後の前記生物の生菌数を試験する試験により測定されたものであり、並びにモノグリセリドの前記量は、１．５％ｗ／ｖモノラウリンを含む組成物を使用して得られる前記培養に対して抗菌等量以下である。
静脈投与組成物において使用されるモノグリセリドは、好ましくはモノラウリンである。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
静脈投与組成物におけるモノグリセリドの量は、典型的には、最大で１％ｗ／ｖのモノラウリン、好ましくは最大で０．５％ｗ／ｖのモノラウリン、さらに好ましくは最大で０．１％ｗ／ｖのモノラウリンを含む組成物を使用して得られる、前記培養に対して抗菌等量である。
一態様において、本発明の該静脈投与できる組成物は、完全非経口栄養のためのものであり、及び他の態様においては、本発明の組成物は親油性の医薬品、とりわけプロポフォールを含む薬剤である。
親油性の医薬品の含量は、典型的には、該組成物の０．００１％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖ、好ましくは０．０１％から５％ｗ／ｖ、さらに好ましくは０．１％から２％ｗ／ｖである。
典型的には、モノグリセリド（モノラウリンとして計算）と親油性の医薬品の比率は、質量により１：０．０１から１：５０００、好ましくは質量により１：０．２から１：１０００、さらに好ましくは質量により１：４から１：２００、及びより好ましくは質量により１：２０から１：１００である。
【００２０】
たいていは、本発明の静脈投与可能な組成物は、少なくとも一つのトリグリセリド油及び少なくとも一つのリン脂質を含むであろう。
好ましくは、該少なくとも一つのトリグリセリド油は、天然植物油及び合成ＭＣＴ（中鎖トリグリセリド）油から選択され、並びに該トリグリセリド油（群）の含量は、該組成物の３０％ｗ／ｖ以下、好ましくは５％ｗ／ｖから２０％ｗ／ｖ、とりわけ約１０％ｗ／ｖ又は約２０％ｗ／ｖである。好ましいトリグリセリド油は、大豆油である。
好ましくは、少なくとも一つのリン脂質は、精製された卵レシチン及び精製された大豆レシチンから選択され、並びに該リン脂質（群）の含量は、該組成物の０．１％ｗ／ｖから３％ｗ／ｖ、とりわけ約１．２％ｗ／ｖである。
多くの場合、本発明の該静脈投与可能な組成物は、少なくとも一つの等張化剤、好ましくはグリセリンを含み、及び該組成物は血液と等張である。
好ましくは、本発明の静脈投与可能な組成物は、６及び８．５の間のｐＨを有し、適切な量の水酸化ナトリウムの存在により便利に調整される。
第二の側面において、本発明は、静脈投与のための無菌水中油乳剤組成物における抗菌剤としての、モノグリセリドの使用を提供する。本側面において、モノグリセリド及び／又は静脈投与組成物の他の成分は、上記第一の側面と同じものであることができる。
【００２１】
他の側面において、本発明は、以下の工程を含む、本発明の親油性医薬品を含む静脈投与可能な組成物の調製方法を提供する：
ｉ）上昇した温度を維持したトリグリセリド油中に、モノグリセリド及び親油性の医薬品を溶解する工程；
ｉｉ）工程ｉ）において調製した溶液中に、リン脂質を添加し溶解する工程；
ｉｉｉ）水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を加熱する工程；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得た水性相に対して、工程ｉｉ）の溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を生成する工程；及び
ｖ）工程ｉｖ）で得られた粗乳剤を均一化する工程。
【００２２】
さらなる側面において、本発明は、以下の工程を含む、本発明の静脈投与可能な組成物の調製方法を提供する：
ｉ）上昇した温度を維持したトリグリセリド油中に、モノグリセリド及び存在する場合は親油性の医薬品を溶解する工程；
ｉｉ）水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を加熱する工程；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）において調製した水性相中に、リン脂質を添加し分散する工程；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られた水性相に対して、工程ｉ）の溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を生成する工程；及び
ｖ）工程ｉｖ）で得られた粗乳剤を均一化する工程。
【００２３】
前記の方法の側面においては、以下であることが好ましい：
前記均一化は、５００ナノメートルより小さい平均小球サイズを得るためのものであり；
該均一化した組成物を濾過し；
結果得られた濾液を、容器中に充填し、次いで窒素雰囲気にし、及び充填した容器を密封し；及び
前記濾液で充填した密封した容器を、オートクレーブにより殺菌する。
【００２４】
（Ａ：静脈プロポフォール乳剤組成物）
本発明の好ましい態様に従って、以下を含む、静脈投与のための滅菌された医薬品水中油乳剤組成物が提供される：
（ｉ）プロポフォール；
（ｉｉ）１以上のトリグリセリド油−天然油、例えば植物油、又は合成油、例えばＭＣＴ油；
（ｉｉｉ）１以上の天然由来のリン脂質、例えば精製された卵レシチン、大豆レシチン；
（ｉｖ）等張化剤（群）、例えばグリセリン；
（ｖ）少なくとも２４時間の間カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１０２３１、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ９０２７、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ８７３９及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５３８の各微生物培養の生長を１０倍増以下とするのに充分な量であるモノラウリン、ここで、該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、１ｍｌ当たり約５０のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加し、及びカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の培養を２０−２５℃の範囲における温度で、他の微生物の培養を３０−３５℃の範囲における温度でインキュベートし、次いで２４時間後の前記生物の生菌数を試験する試験により測定されたものであり、モノラウリンの前記量は、前記組成物の１％ｗ／ｖ以下である。
【００２５】
この態様の１の好ましい組成物は以下を含む：
プロポフォール約１％ｗ／ｖ、
大豆油約１０％ｗ／ｖ、
精製した卵レシチン約１．２％ｗ／ｖ、
グリセリン約２．２５％ｗ／ｖ、
モノラウリン約０．０５％ｗ／ｖ、
水酸化ナトリウム、６及び８．５の間のｐＨにするために充分な量、及び
注射用の水、加えて１００容積％となる量。
【００２６】
この態様の他の好ましい組成物は、以下を含む：
プロポフォール約２％ｗ／ｖ、
大豆油約１０％ｗ／ｖ、
精製した卵レシチン約１．２％ｗ／ｖ、
グリセリン約２．２５％ｗ／ｖ、
モノラウリン約０．０５％ｗ／ｖ、
水酸化ナトリウム、６及び８．５の間のｐＨにするために充分な量、及び
注射用の水、加えて１００容積％となる量。
【００２７】
この態様の他の好ましい組成物は、以下を含む：
プロポフォール約１％ｗ／ｖ、
大豆油約１０％ｗ／ｖ、
精製した卵レシチン約１．２％ｗ／ｖ、
グリセリン約２．２５％ｗ／ｖ、
モノラウリン約０．０１％ｗ／ｖ、
水酸化ナトリウム、６及び８．５の間のｐＨにするために充分な量、及び
注射用の水、加えて１００容積％となる量。
【００２８】
上で説明したように、プロポフォール乳剤組成物は、微生物が混入する傾向にあり、従ってそれらは防腐剤を用いて保存する必要があり、それにより該生成物は偶発的な外部の汚染の場合において、微生物の生長を支援しない。全ての抗菌剤が毒性であるため、患者の最大限の保護のため、該防腐剤の濃度は、生物の生長の要求される阻害を達成する最小限のレベルで維持することが要求される。
上記先行特許のうち、５つが水中油乳剤であり、防腐剤を使用する。これらの組成物における防腐剤の要求は、偶発的な外部の汚染後に、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）及びカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）のそれぞれの生長を、少なくとも２４時間の間１０倍増以下とする程度の防腐作用を提供することであり、使用される防腐剤は安全である。
酸性ｐＨで使用されるエデテート、ペンテテート及びメタビサルファイトが、上記試験を満たす。しかしながら、エデテート及びペンテテートは、体から亜鉛を除去し、及びメタビサルファイトは長期間の使用において有害である。
【００２９】
ベンジルアルコール、ナトリウムエチレンジアミンテトラアセテート；塩化ベンゼトニウム及びナトリウムベンゾエートは、防腐剤を含まない調合物と比較して、２４時間にわたって生長の開始を遅らせ又は１より低い対数的な増加にまで成長速度を遅延させる抗菌剤として幅広く分類される。しかしながら、これらは長期の使用において毒性である。
無菌の静脈脂肪乳剤において防腐剤として使用されるトロメタミンは、ある量で外部の汚染後少なくとも２４時間の間、微生物の生長における少なくとも１０倍増を防止するために充分である。しかしながら、トロメタミンは、注射の場所で管外遊出を起こし、かつ組織の損傷及び呼吸困難も起こし得る。
【００３０】
（プロポフォール）
本発明のプロポフォール組成物は、典型的に０．０１％から５％ｗ／ｖのプロポフォールを含む。好ましくは、該組成物は０．１％から２％ｗ／ｖのプロポフォールを含む。より好ましくは、該組成物は約１％及び約２％ｗ／ｖのプロポフォールを含む。
（トリグリセリド）
本発明の好ましい組成物におけるトリグリセリド油（群）の含有量は、最大で該組成物の３０％ｗ／ｖ、好ましくは該組成物の５％から２０％ｗ／ｖの範囲、より好ましくは該組成物の約１０％ｗ／ｖ及び約２０％ｗ／ｖである。
本発明の組成物に対して適切であるトリグリセリド油は、天然油、例えば植物油、又は合成油、例えばＭＣＴ油を含む。典型的には、該天然油は植物油であり、好ましいものは、大豆油、ひまわり油、紅花油、落花生油、綿実油から成る群より選択される。合成油は、典型的には、化学的及び／又は物理的に修飾され及び／又は精製された植物油から製造される。ＭＣＴ油は合成油の典型的な例であり、ココヤシの内胚乳の固く乾燥した破片から抽出される不揮発性油から得られる。不揮発性油の加水分解、続く蒸留が所望の脂肪酸をもたらし、該脂肪酸は続いて再エステル化され、ＭＣＴ油（中鎖トリグリセリド）を生成する。本発明は、１以上の植物油及び／又は合成油のいかなる組み合わせも含んで良い。大豆油が、本発明の組成物において使用される好ましい天然植物油である。
【００３１】
（リン脂質）
本発明の好ましい組成物において、天然リン脂質は、該組成物の０．１％から３％ｗ／ｖの範囲において、より好ましくは０．６％から１．５％ｗ／ｖの範囲において、さらに好ましくは約１．２％ｗ／ｖで存在する。
本発明の水中油乳剤組成物において、天然リン脂質は、水中油乳剤の安定化のための乳化剤として使用される。使用される好ましい天然リン脂質は、精製された卵レシチン又は精製された大豆レシチン又はこれらの混合物である。より好ましくは、使用される該天然リン脂質は精製された卵レシチンである。
本発明においては、リン脂質以外の乳化剤を全く使用しないことが好ましい。
リン脂質は、水性媒体と水和した場合に、リポソームを形成するもとのして周知であり、本発明においては乳化剤として、該乳剤の安定化のために使用される。これらは現に形成されたリポソームの組成物においては使用されない。
【００３２】
（等張化剤）
本発明の組成物は、好ましくは適切な張性変性剤、例えばグリセリン、デキストロース又はマンニトールを取り込むことにより血液と等張である。グリセリンが好ましい張性変性剤である。
（モノグリセリド）
アルコールグリセロールの脂肪酸エステルが、アシルグリセロール又はグリセリドと称される。これらは、植物及び動物細胞における脂肪、とりわけ脊椎動物の脂肪細胞における脂肪の貯蔵又は保存の主要な成分である。グリセロールの１のヒドロキシル基が脂肪酸でエステル化される場合、それはモノアシルグリセロール又はモノグリセリドと称される。該飽和脂肪酸は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラカジン酸（ａｒａｃｈａｄｉｃ ａｃｉｄ）、リグノセリン酸を含む。不飽和脂肪酸は、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸を含む。好ましいモノグリセリドはモノラウリンである。
（モノラウリン）
ＵＳ−Ａ−５７１４５２０（上の）は、有効性のため、いかなる防腐剤の抗菌特性も水性相において発揮されなければならないことを開示する。典型的な使用レベルで取り込まれた親油性特性を有する防腐剤は、効果的ではなく、それは相の間でいくらかの分配が存在するとはいえ、水性相における濃度が防腐効果を発揮するのに不十分だからである。そのような防腐剤の全体的な量の増加は、油層における防腐剤を少なくとも毒性の問題に導く、許容されない高いレベルに帰着する。
【００３３】
ＵＳ−Ａ−６４６９０６９（上の）は、該防腐剤が水性相に溶解できるものでなければならず、及び有機相中に分配されない事を開示する。
ＵＳ−Ａ−５７１４５２０及びＵＳ−Ａ−６４６９０６９の両方の教示と反対に、驚くべき事に水の溶解性を全く有しないラウリン酸のモノグリセリド（モノラウリン）が、０．０１％程度の低い濃度において、防腐剤として効果的であるということが見出された。
モノグリセリド、例えばモノラウリンと、カプロン酸、カプリル脂肪酸を含む中鎖脂肪酸の組み合わせを使用する、食品、化粧品及び医薬品調合物における防腐剤としての食品級の材料が、ＥＰ−Ａ−０２４４１４４（１９８７年１１月４日に公開された；２００３年１０月２８日に発行されたＵＳ−Ａ−６６３８９７８に対応する）において記載され、本明細書において参照される。しかしながら、これら組成物は、静脈投与のための水中油乳剤組成物に関するものではない。
本システムにおける防腐剤としてのモノラウリンは、偶発的な外部の汚染後、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）及びカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）のそれぞれの生長を、少なくとも２４時間の間、１０倍増以下とする程度までの防腐作用を提供し、並びに毒物学的に安全である。
【００３４】
本明細書において使用されるモノラウリンは、分子式Ｃ15Ｈ30Ｏ4及び約２７４．４の分子量を有するラウリン酸の、医薬品として許容される全てのグリセリルエステルを意味する。商業上入手可能なモノラウリンは、他の名前、例えば“ｒａｃ−１−ラウロイルグリセロール”、“１−モノドデカノイル−ｒａｃ−グリセロール”、“１−モノラウロイル−ｒａｃ−グリセロール”、“ｒａｃ−グリセロール  １−ラウレート”及び“ＤＬ−α−ラウリン”でも知られる。
ラウリン酸の１及び２モノグリセリドの混合物、又はラウリン酸の２−モノグリセリドもモノラウリンである。モノラウリンは、いくつかのラウリン酸のジグリセリドを含んでも良い。モノラウリンの純度は重要ではなく、Ｃ12（ラウリン酸の）脂肪酸が豊富でなければならないが、Ｃ10、Ｃ14等の脂肪酸のいくつかの量が存在することも許容される。
モノラウリンは、多型性を示す。α型、β’型及びβ型は、それぞれ４４℃、５９．５℃及び６３℃の融点を有することが報告されている。
本発明において使用されるモノラウリンの性質は、上記のような偶発的な外部の汚染の場合に、少なくとも２４時間の間微生物の顕著な生長を防ぐ要求を実現する限りは、重要ではない。量の要件は、ある程度、使用するモノラウリンの性質に依存するであろう。
【００３５】
モノラウリンは水性媒体に不溶性であるが、いわゆる脂肪族溶媒、例えばクロロホルム、ベンゼン、エタノール又はアセトンにおいて高度に溶解性である。
ラットにおいて、モノラウリンが経口投与された場合、ＬＤ50は体重１ｋｇに対して約５３，０００ｍｇであると報告されている。
他のモノグリセリド、例えばモノステアリン、モノパルミチン、モノカプリリン、モノオレイン等又はこれらの混合物を、モノラウリンと共に使用しても良いこと、及び使用されるこれらの濃度が、好ましくは先に述べたように、微生物培養の生長において、１０倍増以下に防ぐために十分である事が、医薬品技術の当業者にとって明らかであろう。エトキシル化され又はプロポキシル化されたモノグリセリドが、先に述べたように、微生物培養の生長において、１０倍増以下に防ぐために使用しても良いことも、医薬品技術の当業者にとって明らかであろう。
モノラウリンのＨＬＢ値は１０より小さく、従って乳化剤又は可溶化剤として油中水乳剤を製造するためにのみ適切であり、及び水中油乳剤を製造するためには適していない。モノラウリンは、本発明において防腐剤として少量において使用され、及び乳化剤又は可溶化剤としては使用されない。
【００３６】
（組成物）
典型的には、モノラウリンは、０．００１％から１．５％ｗ／ｖの濃度範囲において、本発明の組成物中に存在するであろう。好ましくは、モノラウリンは、０．０１％から１％ｗ／ｖの範囲において存在し、より好ましくは０．０１％から０．５％ｗ／ｖの範囲において存在する。最も好ましいモノラウリンの濃度は、該組成物の０．０１％ｗ／ｖ及び０．１％ｗ／ｖの間である。
本発明の組成物は、より多い量の親油性医薬品及びモノラウリンを含む濃縮物として製造し、投与の時に適切に希釈することもでき、例えばより多い量のプロポフォール及びモノラウリンを含んだ乳剤濃縮物を製造して、投与の時に適切に希釈することができる。該組成物におけるモノラウリンとプロポフォールの質量比率は、質量により１：０．０１から１：５０００である。好ましくは、該比率は、質量により１：０．２から１：１０００、より好ましくは該比率は、質量により１：４から１：２００、最も好ましくは該比率は、質量により１：２０から１：１００である。
本発明の組成物のｐＨは、通常は６から８．５の間であり、アルカリ、例えば水酸化ナトリウムを用いて所望のように調整しても良い。
【００３７】
本発明の典型的な水中油乳剤組成物は以下を含む：
プロポフォールが約１％ｗ／ｖ、
大豆油が約１０％ｗ／ｖ、
精製した卵レシチンが約１．２％ｗ／ｖ、
グリセリンが約２．２５％ｗ／ｖ、
モノラウリンが約０．０１％ｗ／ｖ、
水酸化ナトリウムが、所望のｐＨを調整するための適量、
水が添加して１００％となる量。
他の組成物において、プロポフォールは約２％ｗ／ｖである。
【００３８】
本発明のプロポフォールを含んだ組成物は、以下の工程を含む方法により調製できる；
ｉ）約７５℃に維持したトリグリセリド油、好ましくは大豆油中に、モノラウリン及びプロポフォールを溶解する工程；
ｉｉ）工程ｉ）で調製したプロポフォールの溶液中に、乳化剤である精製した卵レシチンを添加し溶解する工程；
ｉｉｉ）水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を約７０℃まで加熱する工程；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られた水性相に対して、工程ｉｉ）のプロポフォール溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を生成する工程；
ｖ）工程ｉｖ）で得られた粗乳剤を平均小球サイズが５００ナノメートルより小さくなるまで均一化する工程；
ｖｉ）工程ｖ）の終わりに得られた前記組成物を濾過する工程；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）の終わりに得られた前記濾液を容器、例えばバイアル、アンプル中に充填し、次いで窒素雰囲気にして充填した容器を密封する工程；
ｖｉｉｉ）前記濾液を充填した密封容器をオートクレーブにより滅菌する工程。
【００３９】
本発明のプロポフォールを含む組成物の他の調製方法は、以下の工程を含む：
ｉ）約７５℃で維持したトリグリセリド油、好ましくは大豆油中に、モノラウリン及びプロポフォールを溶解する工程；
ｉｉ）水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を約７０℃まで加熱する工程；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）において調製した水性相中に乳化剤としての精製した卵レシチンを添加し分散する工程；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られた水性相に対して工程ｉ）のプロポフォール溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を生成する工程；
ｖ）工程ｉｖ）で得られた粗乳剤を、５００ナノメートルより小さい平均小球サイズまで均一化する工程；
ｖｉ）工程ｖ）の最後で得られる前記組成物を濾過する工程；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）の最後に得られる前記濾液を、容器、例えばバイアル中に充填し、次いで窒素雰囲気にして、充填した容器を密封する工程；
ｖｉｉｉ）前記濾液で充填した密封容器を、オートクレーブにより滅菌する工程。
上記両方の方法に従って、他の親油性の医薬品を含む組成物を調製することができ、この場合プロポフォールは、他の親油性の医薬品と置き換えられる。
【００４０】
（Ｂ：静脈脂肪乳剤組成物）
本発明の他の態様は、プロポフォールを含まない点を除いて、プロポフォールの態様（上記の態様）と同じである。
この態様は、１以上の天然トリグリセリド油、例えば植物油、又は合成のトリグリセリド油、例えばＭＣＴ油；１以上の天然由来のリン脂質、例えば精製した卵レシチン又は大豆レシチン；及び等張化剤（群）、例えばグリセリン；及びモノラウリンを含む栄養目的のための静脈投与用の静脈脂肪乳剤を提供し、該モノラウリンの量は、少なくとも２４時間の間カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１０２３１、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ９０２７、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ８７３９及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５３８の各微生物培養の生長を１０倍増以下とするのに充分な量であり、ここで該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、１ｍｌ当たり約５０のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加し、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の培養を２０−２５℃の範囲における温度で、他の微生物の培養を３０−３５℃の範囲の温度においてインキュベートし、次いで２４時間後の前記生物の生菌数を試験する試験により測定されたものであり、かつモノラウリンの量は該組成物の１％ｗ／ｖ以下である。先の態様において特定した他のモノグリセリドも、好ましくは前記生物の微生物の培養の生長において、１０倍増以下に防ぐために充分な量において、モノラウリンの代わりに使用できる。モノラウリンは好ましいモノグリセリドであり、及び他のモノグリセリドは、前記生物の微生物の培養の生長において、１０倍増以下に防ぐために充分な量におけるモノラウリンと組み合わせて使用できる。
【００４１】
トリグリセリド油は、経口栄養が困難な患者に対して、所望のカロリーを提供するための源として使用される。
いかなる食品グレードの油又は脂肪又はこれらの混合物も使用される。加えてこれらのいくつかは、ある量のポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、モノ不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）及びオメガ−３脂肪酸と共に他の油のブレンドを含む。
【００４２】
好ましい態様に従って、静脈投与のための無菌の医薬品水中油脂肪乳剤組成物は、以下を含む：
（ｉ）１以上のトリグリセリド油−天然油、例えば植物油、又は合成油、例えばＭＣＴ油；
（ｉｉ）１以上の天然由来のリン脂質、例えば精製した卵レシチン、大豆レシチン；
（ｉｉｉ）等張化剤（群）、例えばグリセリン；
（ｉｖ）少なくとも２４時間の間カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１０２３１、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ９０２７、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ８７３９及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５３８の各微生物培養の生長を１０倍増以下とするのに充分な量であるモノラウリン、ここで、該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、１ｍｌ当たり約５０のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加し、及びカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）の培養を２０−２５℃の範囲における温度で、他の微生物の培養を３０−３５℃の範囲においてインキュベートし、次いで２４時間後の前記生物の生菌数を試験する試験により測定されたものであり、モノラウリンの前記量は、前記組成物の１％ｗ／ｖ以下である。
上記プロポフォールを含んだ態様との関係において上記した説明を、この態様に対しても適用する。
【００４３】
好ましくは、モノラウリンは、本発明の組成物の０．００１％から１％ｗ／ｖの濃度範囲において、本発明の脂肪乳剤組成物中に存在し得る。
好ましい脂肪乳剤組成物は、以下の工程を含む方法により調製できる：
ｉ）約７５℃で維持したトリグリセリド油、好ましくは大豆油中にモノラウリンを溶解する工程；
ｉｉ）水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を約７０℃まで加熱する工程；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）において調製した水性相中に、乳化剤としての精製した卵レシチンを添加し分散する工程；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）で得られた水性相に対して、工程ｉ）のモノラウリン溶液を攪拌しながら添加し、粗乳剤を生成する工程；
ｖ）工程ｉｖ）で得られた粗乳剤を、平均小球サイズが５００ナノメートルより小さくなるまで均一化する工程；
ｖｉ）工程ｖ）の最後に得られる前記組成物を濾過する工程；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）の最後に得られる前記濾液を容器、例えばバイアル中に充填し、次いで窒素雰囲気にして、充填した容器を密封する工程；
ｖｉｉｉ）前記濾液で充填した密封容器を、オートクレーブにより滅菌する工程。
【００４４】
（Ｃ：静脈親油性医薬品乳剤組成物）
本発明の他の態様において、他のいかなる親油性の医薬品が、プロポフォールを含む態様のプロポフォールと置き換わる。
異なる群に属する多くの親油性の医薬品、例えばステロイド、抗真菌薬、麻酔薬、抗ガン剤、向精神薬、プロスタグランジン、抗生物質、脂肪可溶性ビタミンが、トリグリセリド油中に取り込まれ、乳化され、及び有利には水中油乳剤として投与され得る。
静脈乳剤組成物に取り込むことができるいくつかの医薬品は、例えば以下を含む：プロゲステロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、イトラコナゾール、クロトリマゾール、アンフォテリシンＢ、プロポフォール、ベンゾカイン、リグノカイン、パクリタキセル、メルファラン、ロムスチン、フェノバルビトン、ジアゼパン、アルプロスタジル、カルボプロスト、ジノプロストン、ミソプロストール、ミフェプリストン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、ジゴキシン、ビタミンＡ、ビタミンＥ。
【００４５】
従って、本発明は、偶発的な外部の汚染の場合に、少なくとも２４時間の間、微生物の顕著な生長を防ぐのに充分な濃度における量のモノグリセリド、好ましくはモノラウリンをさらに含む、親油性の医薬品材料を含む、治療的な水中油乳剤組成物を提供する。
プロポフォールを含む態様に関して上記した説明が、本態様に対しても適用される。
【００４６】
（Ｄ：親油性及び親水性医薬品の組み合わせを含む乳剤組成物）
本発明の他の態様において、親油性の医薬品及び親水性の医薬品の組み合わせが、モノグリセリド、好ましくはモノラウリンを用いて調合される。
親油性の医薬品乳剤組成物に関して上記した説明が、本態様に対しても適用される。親水性の医薬品は、例えば塩酸オンダンセトロン、塩酸ジルチアゼム、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、塩酸リグノカインを含む。
【００４７】
（Ｅ：静脈脂肪乳剤組成物と医薬品の組み合わせ）
本発明の他の態様において、該組成物は、静脈栄養脂肪乳剤組成物及び親水性／親油性医薬品を含む。
これら組成物において、該栄養の要求及び医薬品の要求は、患者の要求によって同時に提供される。例えば、静脈的に投与された場合に、該組成物は、施術の後の患者に対して鎮静に加えて栄養の要求を満たす。
従って、モノラウリンを有する静脈投与可能な組成物が調製でき、該油相は親油性の医薬品及び／又は栄養油を含み、及び水性相は親水性の医薬品及び／又は水溶性の栄養を含む。
脂肪乳剤組成物との関係で上記した説明は、本態様にも適用する。
さらに、モノラウリンを含む静脈投与可能な組成物が調製でき、該水性相は親水性の医薬品及び／又は水溶性の栄養を含む。
【００４８】
（防腐作用の試験）
本発明の組成物の防腐作用は、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１０２３１、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ９０２７、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ８７３９及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５３８の標準株の各洗浄した懸濁液を、１ｍｌ当たり約５０から２５０コロニー形成単位で、前記組成物の個々のアリコートに対して添加する試験をされた。前記アリコートは、米国薬局方５１章（Ｕ．Ｓ．Ｐ．＜５１＞）における“抗菌作用試験”の下に推奨されるように、真菌の培養に対して２０−２５℃、細菌の培養に対して３０から３５℃の温度でインキュベートされた。接種の後少なくとも２４時間の間前記生物のそれぞれの生長において、１０倍増以下に防ぐ事ができる組成物が、本発明の目的の基準を満たすと決定された。
【００４９】
（例）
本発明は例によって説明される。該例は説明目的のみであり、本発明の範囲を全く制限しない。
（例において使用した材料及び装置）
プロポフォールは、ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）規格を満たし、
グリセリン、水酸化ナトリウム、注射用の水は、インド薬局方（Ｉ．Ｐ．）規格を満たす。
大豆油（大豆油）はＵ．Ｓ．Ｐ規格を満たす。
精製した卵レシチン（例において卵レシチンという）は、Ｍ／ｓ．Ｌｉｐｏｉｄ製である。
モノラウリンは、Ｓｉｇｍａから得られるラセミ混合物である。
高速混合は、実験室Ｒｅｍｉ攪拌機を用いて行った。乳剤は、高圧ＡＰＶホモジナイザーを用いて均一化された。
【００５０】
（例Ｉ−ＩＶ：防腐剤としてモノラウリンを含むプロポフォール水中油乳剤組成物）
表１において与えられる例Ｉ−ＩＶの組成物
表１：プロポフォール水中油乳剤組成物  
量／１００ｍｌ
【表１】
2008512447.tif 000002
【００５１】
例ＩからＩＶの組成物を、以下の方法により３００ｍｌの量において調製した：
油相の調製：大豆油を７０−７５℃まで加熱し、モノラウリン及びプロポフォールを添加し混合した。次いで卵レシチンを大豆油−プロポフォール混合物に添加して、攪拌により溶解した。
水性相の調製：注射用の水に対して、グリセリンを添加し、水酸化ナトリウム溶液を用いて、約１０．５までｐＨを調整した。
乳化：該油相を、混合しながら該水性相に添加し、次いで高速で約１０分攪拌して、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤を均一化して、５００ナノメートルよりも小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩバイアルに充填し、窒素ガスで置換した後に密封した。次いで、該バイアルは、オートクレーブにより滅菌した。
【００５２】
（例Ｖ：防腐作用の決定）
例ＩからＩＶの組成物を、以下の方法を用いて防腐作用のための試験を行った：
防腐作用の試験のため、４つの標準的なＵ．Ｓ．Ｐ．生物、すなわち黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５３８、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ９０２７、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ８７３９及びカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１０２３１の約５０−２５０コロニー形成単位（ｃｆｕ）／ｍｌが、各例の組成物中に接種され、３２℃±２℃でインキュベートされた。該試験の生物の生菌数は、２４時間後に決定された。
【００５３】
（決定の方法）
１日目
１．１０ｍｌの無菌の大豆−カゼインブロス中に、保存されたスラントからの１白金耳の純培養の（換言すれば外科的に無菌の）培養物を接種。
２．接種した試験管を、２４時間３２℃±２℃でインキュベート。
２日目
３．生長を確認し、次いで１００ｍｌの無菌大豆−カゼインブロス中に該培養物の０．２ｍｌを添加。
４．該接種した培地を、３２℃±２℃で１８時間インキュベート。
３日目
５．３２℃±２℃で１８時間のインキュベートの後、生長を確認し、次いで１０ｍｌの該培養ブロスを、１５ｍｌのスクリューキャップをされた無菌の‘Ｖ’遠心分離管中に移す。
６．該培養ブロスを５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。
７．上澄みを捨て、次いで該内容物を２分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットをｐＨ７．２−７．４の５ｍｌの無菌生理食塩水中で再懸濁する。
【００５４】
８．該内容物を５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次いで該上澄みを捨てる（洗浄１）。
９．該内容物を２分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットをｐＨ７．２−７．４の５ｍｌの無菌生理食塩水中で再懸濁する。
１０．該内容物を５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次いで該上澄みを捨てる（洗浄２）。
１１．該内容物を３−４分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットをｐＨ７．２−７．４の５ｍｌの無菌生理食塩水中で再度再懸濁する。
１２．０．１光学的密度に調整した細胞懸濁液を調製する。
１３．ｐＨ７．２−７．４の無菌生理食塩水を用いて、７回１０倍希釈を行う。
１４．１：１０3希釈の懸濁液の０．１ｍｌを用いて試験サンプル（例ＩからＩＶの組成物）を接種し、従って該接種されたサンプルは５０−２５０ｃｆｕ／ｍｌ含む。
１５．試験サンプルを３２℃±２℃で２４時間の間インキュベートする。
１６．培地プレート上に、１：−１０4、−１０5、−１０6及び−１０7希釈液の０．１ｍｌを表面に拡散する。該プレートを３２℃±２℃で２４時間インキュベートする。インキュベートの後、プレート上のコロニーの数をカウントし、０．１Ｏ．Ｄ．に調整した懸濁液の細胞密度を決定する。
【００５５】
４日目
１７．２４時間のインキュベートの後、試験サンプルの３回の１０倍連続希釈を行う。
１８．3回の１０倍の連続希釈をした試験管と共に、試験サンプル（希釈していない）の０．１ｍｌを、無菌の大豆−カゼイン寒天ペトリ皿上の表面に広げる。
１９．該ペトリ皿を３２℃±２℃で24時間インキュベートする。
５日目
２０．皿当たりのコロニーの数をカウントし、細胞密度を決定する。
【００５６】
観察結果が表２において与えられる。
【表２】
2008512447.tif 000003
【００５７】
結果：試験サンプル（例ＩからＩＶの組成物）における細胞計数の１０倍増以下は、カンジタアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）を用いて４８時間の終わりで観察され、他の微生物では、殺菌性の作用が観察され、組成物におけるモノラウリンの防腐作用が示されている。
【００５８】
例ＶＩ：モノラウリンを含まない１％プロポフォール水中油乳剤（比較例）
該組成物は、プロポフォールの量が組成物の１００ｍｌに対して１ｇであり、及びモノラウリンが使用されていないことを除き、例Ｉと同じように調製された。
【００５９】
例ＶＩＩ：防腐活性の決定
例ＩＩＩ及びＶＩの組成物は、以下の手順を用いて防腐活性を決定するために試験された：
防腐作用の決定のための手順
“抗菌作用試験”の下で指定される４つの標準的なＵ．Ｓ．Ｐ．生物である、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ１０２３１、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ９０２７、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ８７３９及び黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５３８の約５０−２５０コロニー形成単位（ｃｆｕ）／ｍｌが、該生成物の個々のアリコートに対して添加され、並びに２２±２℃（真菌に対して）及び３２±２℃（細菌に対して）でインキュベートされた。該試験の生物の生菌数は、２４時間及び４８時間後に決定された。
【００６０】
（真菌の培養に対する防腐作用の決定方法）
１日目
１．１０ｍｌの無菌のサブローデキストロースブロス中に、保存されたスラントからの１白金耳の純培養の培養物を接種。
２．該接種した試験管を２２±２℃で２４時間インキュベートする。
２日目
３．生長を確認し、次いで該培養物の１．０ｍｌを１００ｍｌの無菌のサブローデキストロースブロスに添加する。
４．接種した培地を２２℃±２℃で４８時間インキュベートする。
４日目
５．２２℃±２℃でのインキュベートの４８時間後、生長を確認し、次いで該培養ブロスの１０ｍｌを、スクリューキャップをされた無菌の１５ｍｌの‘Ｖ’遠心分離管に移す。
６．該培養ブロスを５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。
７．上澄みを捨て、２分間該内容物をボルテックスで振盪することにより、該ペレットを１０ｍｌの無菌生理食塩水ｐＨ７．２−７．４中に再懸濁する。
【００６１】
８．該内容物を５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、上澄みを捨てる（洗浄１）。
９．内容物を２分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットを１０ｍｌの無菌の生理食塩水ｐＨ７．２−７．４中に再懸濁する。
１０．該内容物を５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、該上澄みを捨てる（洗浄２）。
１１．該内容物を３−４分ボルテックスで振盪することにより、５ｍｌの無菌の生理食塩水ｐＨ７．２−７．４中に該ペレットを再度再懸濁する。
１２．５０％の光透過率を与える細胞懸濁液を調製する。
１３．無菌の生理食塩水ｐＨ７．２−７．４を用いて、７回の１０倍希釈を行う。
１４．１：１０3希釈の懸濁液の０．１ｍｌを用いて試験サンプルを接種し、従って該接種された試験サンプルは５０−２５０ｃｆｕ／ｍｌ含む。
１５．試験サンプルを２２℃±２℃で２４時間の間インキュベートする。
１６．培地プレート上に、１：１０4、１：１０5、１：１０6及び１：１０7希釈した懸濁液の０．１ｍｌを表面に拡散する。該プレートを２２℃±２℃で４８時間インキュベートする。インキュベートの後、プレート上のコロニーの数をカウントし、試験サンプル中に接種した細胞密度を決定する。
【００６２】
５日目
１７．試験サンプルの２４時間のインキュベーションの後、試験サンプルの３回の１０倍連続希釈を行う。
１８．３回の１０倍の連続希釈をした試験管と共に、試験サンプル（希釈していない）の０．１ｍｌを、無菌のサブローデキストロース寒天培地ペトリ皿上に、表面拡散する。
１９．該ペトリ皿を２２℃±２℃で４８時間インキュベートする。
７日目
２０．皿当たりのコロニー数をカウントし、該試験サンプルにおける細胞密度を決定する（接種の２４時間後）。
２１．同様に試験サンプルの４８時間のインキュベーション後、該試験サンプルの３回の１０倍連続希釈を行い、無菌サブローデキストロース寒天培地ペトリ皿上に該試験サンプルの０．１ｍｌを表面拡散し、２２℃±２℃で４８時間インキュベートして、該試験サンプルにおける細胞密度を決定する（接種の４８時間後）。
試験サンプル中の生菌数における１０倍増以下が、試験サンプルの防腐作用を示す。
【００６３】
細菌培地に対する防腐作用の決定方法
１日目
１．１０ｍｌの無菌の大豆−カゼインブロス中に、保存されたスラントからの１白金耳の純培養した培地を接種。
２．接種した試験管を、２４時間３２℃±２℃でインキュベート。
２日目
３．生長を確認し、次いで１００ｍｌの無菌大豆−カゼインブロス中に該培養物の０．２ｍｌを添加。
４．該接種した培地を、３２℃±２℃で１８時間インキュベート。
３日目
５．３２℃±２℃で１８時間のインキュベートの後、生長を確認し、次いで１０ｍｌの該培養ブロスを、１５ｍｌのスクリューキャップをされた無菌の‘Ｖ’遠心分離管中に移す。
６．該培養ブロスを５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。
７．上澄みを捨て、次いで該内容物を２分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットを５ｍｌの無菌生理食塩水ｐＨ７．２−７．４中で再懸濁する。
８．該内容物を５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次いで該上澄みを捨てる（洗浄１）。
【００６４】
９．該内容物を２分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットを５ｍｌの無菌生理食塩水ｐＨ７．２−７．４中で再懸濁する。
１０．該内容物を５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次いで該上澄みを捨てる（洗浄２）。
１１．該内容物を３−４分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットを５ｍｌの無菌生理食塩水ｐＨ７．２−７．４中で再度再懸濁する。
１２．０．１光学的密度（Ｏ．Ｄ．）を与える細胞懸濁液を調製する。
１３．ｐＨ７．２−７．４の無菌生理食塩水を用いて、７回の１０倍希釈を行う。
１４．１：１０3希釈の懸濁液の０．１ｍｌを用いて試験サンプルを接種し、従って該接種された試験サンプルは５０−２５０ｃｆｕ／ｍｌ含む。
１５．試験サンプルを３２℃±２℃で２４時間の間インキュベートする。
１６．培地プレート上に、１：１０4、１：１０5、１：１０6及び１：１０7希釈された懸濁液の０．１ｍｌを表面に拡散する。該プレートを３２℃±２℃で２４時間インキュベートする。インキュベートの後、プレート上のコロニーの数をカウントし、試験サンプル中に接種された細胞密度を決定する。
【００６５】
４日目
１７．２４時間の試験サンプルのインキュベートの後、試験サンプルの３回の１０倍連続希釈を行う。
１８．3回の１０倍の連続希釈をした試験管と共に、試験サンプル（希釈していない）の０．１ｍｌを、無菌の大豆−カゼイン寒天ペトリ皿の表面に広げる。
１９．該ペトリ皿を３２℃±２℃で２４時間インキュベートする。
５日目
２０．皿当たりのコロニーの数をカウントし、試験サンプル中の細胞密度を決定する（接種の２４時間後）。
２１．同様に試験サンプルのインキュベーションの４８時間後、該試験サンプルの３回の１０倍連続希釈を行い、無菌大豆−カゼイン寒天培地ペトリ皿上に該試験サンプルの０．１ｍｌを表面拡散し、３２℃±２℃で２４時間インキュベートして、該試験サンプルにおける細胞密度を決定する（接種の４８時間後）。
試験サンプルにおいて細胞計数における１０倍増以下が、該試験サンプルの防腐作用を示す。
【００６６】
結果が、表３−Ａ及び３−Ｂにおいて表される。
該調査は、繰り返して行われ、ＳＥＴ Ｉ及びＳＥＴ ＩＩとして表３−Ａ及び３−Ｂにおいて示される。
表３−Ａ：プロポフォール乳剤の防腐活性
【表３】
2008512447.tif 000004
用語：ｔｎｔｃ−数えるには多すぎる、ＮＡ−適用せず
【００６７】
表３−Ｂ：プロポフォール乳剤の防腐活性
【表４】
2008512447.tif 000005
用語：ｔｎｔｃ−数えるには多すぎる、ＮＡ−適用せず
０．０１％ｗ／ｖの濃度でのモノラウリンが、試験した生物に対して、１０倍以下に生長を防ぐ事において効果的であることを、表３−Ａ及び３−Ｂにおけるデータが明確に示す。
【００６８】
上記観察結果と共に、モノグリセリドが、本文及び例において本明細書で記載したような組成物において、感染しやすい生物の１０倍以下の生長まで防ぐために効果的な抗菌剤であること、及び静脈投与のための無菌水中油乳剤組成物における抗菌剤として有用であることが結論づけられる。
【００６９】
例ＶＩＩＩ：急性毒性の決定
例Ｉ及び例ＶＩの組成物の毒性調査を、スイスアルビノマウスで行った。
平均で２０−２２ｇの重さである２０匹の健康なスイスアルビノマウスを、本調査において使用した。Ｂｈａｒａｔ Ｓｅｒｕｍｓ ａｎｄ Ｖａｃｃｉｎｅｓ Ｌｔｄのアニマルハウス（ａｎｉｍａｌ ｈｏｕｓｅ）が、該動物の供給源であった。該動物は、使用する前に、隔離室において７日間隔離された。該動物は、食物ペレット及び水道水を自由に与えた。光の条件は１２時間は明るく、１２時間は暗くした。室温は２２±３℃であった。該実験動物は、群に分けてケージに入れられた。色コード及びケージは、動物の番号を同定する。調査の間中、ラベルは調査ナンバー、グループナンバー、動物ナンバー、性別及び処置の詳細と共に各ケージを同定する。
急性毒性は、調査物質の静脈の投与後に決定された。全ての動物は、調査物質の投与の後７日間観察され、何らかの臨床的徴候又は症状がある場合には、死亡するまで観察された。
【００７０】
（実験グループ）
２０匹のスイスアルビノマウスが、１０匹の動物（５匹の雄及び５匹の雌）をそれぞれ含む２つのグループに無作為に割り振られた。
グループ１は、静脈内に４５ｍｇ／ｋｇの投与量で、例ＶＩの組成物の単一の注射を受けた。
グループ２は、静脈内に４５ｍｇ／ｋｇの投与量で、例Ｉの組成物の単一の注射を受けた。
５％デキストロース注射液が、希釈剤として使用された。
【００７１】
（薬理的な評価）
実験動物は、以下のパラメーターについて７日間観察された：
１．身体検査：
全ての動物は、注射の後最初の４時間は各１時間事に、及び試験の期間の間中１日１回、いかなる変化の徴候、程度及び、皮膚、毛皮、目及び一般行動に関する変化の継続期間に関して観察された。
２．死亡：
実験動物の死亡は、最大で７日の調査期間の間中毎日記録された。
３．体重：
各動物は、調査物質の投与前、及び調査の３日目、７日目の後に体重を量られた。
４．統計分析：
データは、Ｍｅａｎ±ＳＤとして記録された。標本の対応のあるｔ−検定（Ｓｔｕｄｅｎ’ｓ ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）が、パラメトリックデータの基本となる値と最終的な値を比較するために用いられた。
０．０５より小さい‘ｐ’値は、顕著なものとして見なされた。
【００７２】
５．観察結果：
いかなる実験動物も、調査期間の間毒性及び一般的な行動の不利な徴候を示さなかった。
例Ｉからの標本グループの体重の値が、例ＶＩの標本グループから著しく異なることはなかった（ｐ＞０．０５）。
例Ｉ及びＶＩの両方の組成物のＬＤ50が、４５ｍｇ／ｋｇより大きいことが観察された。
調査の間、両方の調査グループにおいて、いかなる不利な効果も観察されなかった。
本発明の静脈脂肪乳剤組成物は、例Ｘのように提供される。例Ｘの組成物と共に比較例ＩＸ及びＸＩの組成物が、表４において与えられる。
【００７３】
表４：静脈脂肪乳剤組成物
分量／１００ｍｌ
【表５】
2008512447.tif 000006
【００７４】
例ＩＸの組成物は、以下に与えられる手順により調製された：
油相の調製：大豆油を７０−７５℃まで加熱した。
水性相の調製：注射用の水に対して、グリセリン及び卵レシチンを添加し、水酸化ナトリウム溶液を用いて約１０．５にｐＨを調整した。
乳化：該油相を、攪拌しながら該水性相に添加し、約１０分間高速で攪拌し、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤は均一化され、５００ナノメートルより小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、Ｕ．Ｓ．ＰタイプＩバイアル中に充填し、窒素ガス雰囲気にした後に密封した。次いで、該バイアルを、オートクレーブすることにより滅菌した。
例Ｘの組成物は、モノラウリンが油相中に取り込まれたことを除き、例ＩＸの手順に従って調製された。
例ＸＩの組成物は、２ナトリウムエデテートが水性相中に取り込まれたことを除き、例ＩＸの手順に従って調製された。
【００７５】
例ＸＩＩ：モノラウリンを用いた安全調査
例ＩＸ、Ｘ及びＸＩの組成物は、コントロールとして５％ブドウ糖注射液と共に調査された。
この調査の目的は、静脈経路によりマウスに投与された場合に、モノラウリンその物として及びＥＤＴＡとの組み合わせにおける安全性を入手することであった。
平均で２０−２２ｇの体重の４０匹の健康なスイスアルビノマウスが、この調査において用いられた。
毒性が、調査物質を投与した後に決定された。全ての動物は、毎日の調査物質の投与の後７日間の間、死亡、臨床的な徴候及び症状、血液学的な及び病理組織学的な変化に関して観察された。
データはＭｅａｎ±ＳＤ及び組織病理学的データに対する中央値として記録された。
標本の対応のあるｔ−検定（Ｓｔｕｄｅｎ’ｓ ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）が、同一グループ中におけるパラメーターデータの基礎の値及び最後の値を比較するために使用され、及び標本の対応のないｔ−検定（Ｓｔｕｄｅｎ’ｓ ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）が、２つの異なるグループの間の値を比較するために使用された。０．０５より小さい‘ｐ’値が顕著であるとみなされた。
【００７６】
（結果）
全ての実験動物は、以下のパラメーターに関して７日間毎日観察された：
１．死亡
調査の間いかなる実験グループからも死は観察されなかった。
２．臨床上の徴候及び死の前に起こる死因
調査期間の間、不利な臨床上の徴候及び症状は全く観察されなかった。
３．体重
各動物は、調査物質の投与の前、及び処理の期間の間毎日、体重を量られた。各グループの平均体重のデーターが、表５において提供される。
【００７７】
表５：種々の組成物（例ＩＸ、Ｘ及びＸＩ）の、マウスの動物体重における効果
【表６】
2008512447.tif 000007
注：全ての数量はＭｅａｎ±ＳＤとして示される
グループ１：コントロール
グループ２：例ＩＸの組成物
グループ３：例Ｘの組成物
グループ４：例ＸＩの組成物
【００７８】
５．血液学的なパラメーター
白血球細胞（ＷＢＣ）、赤血球細胞（ＲＢＣ）、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）及び血小板（ＰＬＴ）の最終的な値（７日）における変化は、それぞれ他の日と比較して顕著ではなかった（ｐ＞０．０５）。
６．臓器質量
全ての処理グループにおける肝臓、肺、腎臓、心臓及び脾臓の湿式臓器質量は、各グループで顕著に異ならなかった（ｐ＞０．０５）。
７．組織病理学
モノラウリングループ及びＥＤＴＡグループからの動物の組織病理学的なデータが観察され、明確に比較された。
【００７９】
例ＸＩＩＩ：
例ＩＩの組成物による生成物が、調製され及び解析された。以下の方法に従った：
１．小球サイズ：小球サイズは、溶液中で分散された粒子によるレーザー光の拡散の時間依存の変動の測定の原理に基づいて決定される。Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＢＩ−９０Ｐｌｕｓ機器が使用された。
２．プロポフォール及び分解生成物の含量：プロポフォール及び分解生成物の含量は、ＨＰＬＣにより決定された。該詳細は以下の通りである：
カラム      −  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳ
検出        −  紫外線検出器
検出波長    −  ２７０ｎｍ
移動相      −  ６０：１５：２５  アセトニトリル：メタノール：１０ｍＭカリウムホスフェートバッファー
サンプル濃度−  ０．２ｍｇ／ｍｌ
流速        −  １ｍｌ／ｍｉｎ。
【００８０】
解析データの詳細は、表６において提供される：
表６：例ＩＩの組成物の解析データ：
【表７】
2008512447.tif 000008
＊例ＶＩＩと同じ手順
このデータは、該調製された生成物が、防腐活性及び小球サイズを含む他の物理的−化学的パラメータの要求を満たすことを示す。
【００８１】
例ＸＩＶ：
例ＸＩＩＩの調製された組成物の安定性調査が行われ、及び加速安定性データが以下の表７において提供される。
表７：４０℃での加速安定性データ
【表８】
2008512447.tif 000009
ＮＤ＝検出されず
例ＸＩＩＩの組成物について、始期さらに４０℃での３月の貯蔵完了時に、例ＶＩＩＩと同じ急性毒性調査、及び例ＶＩＩと同じ防腐活性試験が行われた。得られたデータは、始期に得られたものとしての毒性特性及び防腐活性と同程度に示された。
このデータは、該生成物が安定であり、かつ満足のいく安定性の要求を満たすことを示す。
【００８２】
例ＸＶ：保存効果のあるモノラウリンを含む硫酸アミカシン乳剤組成物
例ＸＶの組成物が以下に与えられる：
量／１００ｍｌ
【表９】
2008512447.tif 000010
【００８３】
例ＸＶの組成物は、以下の方法により、３００ｍｌの量において調製された：
油相の調製：大豆油を７０−７５℃まで加熱し、モノラウリンを添加し混合した。
水性相の調製：注射用の水に対して、グリセリンを添加し混合した。次いで、卵レシチンを水性溶液に対して添加し、攪拌により分散した。ｐＨを、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて１０．５まで調整した。計量した量の硫酸アミカシンを、攪拌により水性相中に溶解した。
乳化：該油相を混合しながら水性相に添加し、高速で約１０分間攪拌し、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤を均一化して、５００ナノメーターより小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩバイアル中に充填し、窒素ガスを用いて窒素雰囲気にした後に密封した。次いで、該バイアルを、オートクレーブすることにより滅菌した。
【００８４】
例ＸＶＩ：防腐性モノラウリンを含む、塩酸リグノカインを有するプロポフォール水中油乳剤組成物。
例ＸＶＩの組成物は以下を与える
量／１００ｍｌ
【表１０】
2008512447.tif 000011
【００８５】
例ＸＶＩの組成物は、以下の方法により３００ｍｌの量において調製された：
油相の調製：大豆油を７０−７５℃まで加熱し、モノラウリン及びプロポフォールを添加し混合した。次いで、卵レシチンを大豆油−プロポフォール混合物に添加し、攪拌により溶解した。
水性相の調製：注射用の水に対して、グリセリン及び塩酸リグノカインを次々に添加して、良く混合した。ｐＨを、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて１０．４まで調整した。
乳化：該油相を、該水性相に混合しながら添加し、約１０分高速で攪拌して、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤を均一化して、５００ナノメーターより小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩバイアル中に充填し、窒素ガスを用いて窒素雰囲気にした後に密封した。次いで、該バイアルを、オートクレーブすることにより滅菌した。
【００８６】
例ＸＶＩＩ：防腐性モノラウリンを含んだ静脈脂肪乳剤組成物
例ＸＶＩＩの組成物が以下に与えられる：
量／１００ｍｌ
【表１１】
2008512447.tif 000012
【００８７】
例ＸＶＩＩの組成物は、以下の方法により３００ｍｌの量において調製された：
油相の調製：大豆油及び紅花油を混合して、及び７０−７５℃まで加熱し、次いでモノラウリンを添加し混合した。
水性相の調製：注射用の水に対して、グリセリンを添加し混合した。次いで、卵レシチンを水性溶液に添加し、攪拌により分散した。ｐＨを、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて１０．５まで調整した。
乳化：該油相を、該水性相に混合しながら添加し、約１０分高速で攪拌して、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤を均一化して、５００ナノメーターより小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩバイアル中に充填し、窒素ガスを用いて窒素雰囲気にした後に密封した。次いで、該バイアルを、オートクレーブすることにより滅菌した。
【００８８】
例ＸＮＩＩＩ：防腐効果のあるモノラウリンを含むパクリタキセル水中油乳剤組成物
例ＸＶＩＩＩの組成物は以下を与える：
量／１００ｍｌ
【表１２】
2008512447.tif 000013
【００８９】
例ＸＶＩＩＩの組成物は、以下の方法により３００ｍｌの量において調製された：
油相の調製：紅花油を７０−７５℃まで加熱し、次いでモノラウリン及びパクリタキセルを添加し混合した。
水性相の調製：注射用の水に対して、グリセリンを添加し良く混合した。ｐＨを、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて１０．６まで調整した。次いで、卵レシチンを添加し、攪拌により分散した。
乳化：該油相を、該水性相に混合しながら添加し、約１０分高速で攪拌して、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤を均一化して、５００ナノメーターより小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩバイアル中に充填し、窒素ガスを用いて窒素雰囲気にした後に密封した。次いで、該バイアルを、オートクレーブすることにより滅菌した。
【００９０】
（本発明の利点）
モノラウリンを有した水中油組成物は、偶然の汚染の場合において微生物の生長を支援しない。さらに、モノラウリンを含んだ組成物は、静脈内に投与された場合、マウスにおいて安全であることが観察された。
ナトリウムエデテート及びナトリウムペンテテートとは異なり、モノラウリンは、生物系から微量金属イオンをキレート化せず、従って該安全特性は、キレート／金属イオン封鎖剤を含む生成物よりも優れている。
プロポフォール組成物中におけるモノラウリンの使用は、サルファイトの使用よりも優れており、それは、サルファイトが該生成物を長期間の貯蔵において物理的及び化学的に不安定にするためである。サルファイトは、プロポフォール乳剤における脂質過酸化反応を支援し、同様に静脈投与においてアレルギー反応を起こすことが報告されている。
長期間（７日を超える）の使用に関して、モノラウリンがいかなる毒性を誘発することなく使用できる一方で、ベンゾエート及びベンジルアルコールは、静脈の投与において毒性を起こし得る。
【００９１】
本発明の生成物は、微生物の汚染及び感染のおそれを伴うことなく、臨床的に所望の延長された期間の間、静脈内投与に対して使用できる、プロポフォール水中油乳剤組成物を与える。
本発明の水中油静脈脂肪乳剤組成物は、微生物の混入及び感染のおそれを伴うことなく延長された期間の間、完全非経口栄養混合物として使用できる。
親水性／及び親油性医薬品を含む本発明の水中油乳剤組成物は、微生物の汚染及び感染のおそれを伴うことなく、延長された期間の間使用できる。
同様に、静脈脂肪乳剤組成物及び親水性／親油性医薬品を含む、本発明の水中油乳剤組成物は、微生物の汚染及び感染のおそれを伴うことなく、延長された期間の間使用できる。
本発明は、患者による要求に従う医薬品及び栄養成分の両方を有するテーラーメイドの静脈投与可能な組成物を提供する。
本発明が上記詳細な明細書に制限されることないが、以下の請求の範囲により定義されるものとしての本発明から逸脱することなく変形及び変化させることができることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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