(57)【要約】  本発明は、ＧＰＣＲ類のインヒビターとしての改善された適用特性を有する新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体に関する。こうして、発現がＧＰＣＲ類の病理学的生物学的作用に依存する疾患状態の新規化合物による治療のための可能性を提供する。前記化合物は、特にＬＨＲＨ受容体の拮抗阻害を有する。更に本発明は、１種又はそれ以上の新規化合物を有効成分として含有する医薬品に関する。該医薬品は、特に哺乳動物及びヒトにおいて経口剤形での適用に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008505947.tif 000046
［式中、
Ｘ1は、Ｓ又はＯであり、
Ｘ2及びＸ3は、互いに無関係に、Ｏ又はジェミナル結合したＨ2であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに無関係に、−Ｈ、アリール基、アルキル基及びアリールアルキル基からなる群から選択され、前記基はアルキル基及び／又はアリール基において３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ及び−Ｏ−アルキルからなる群から無関係に選択され、その際、Ｒ１及びＲ２は、特にそれぞれ水素原子であり、
Ｒ３は、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＳＯ2−ＯＲ１２、−ＳＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｓ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2からなる群から無関係に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに無関係に、Ｈ、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2及びアルキル基、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基、有利には水素原子であり、
Ｒ１０は、水素原子又は基−Ｒ１１、−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯ−ＯＲ１１、−ＣＯ−ＮＨＲ１１、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ１１、−ＳＯ2−Ｒ１１又は−ＳＯ2−ＮＨＲ１１であり、
Ｒ１１は、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、１個又はそれ以上の置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択され、
Ｒ８は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、前記アリール基又はヘテロアリール基は、１〜３個の置換基、有利には１個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′及び−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′からなる群から無関係に選択されるが、又は、少なくとも
（ｉ）Ｘ1は、Ｓであるか、もしくは
（ｉｉ）Ｒ１０は、Ｈではなく、かつＲ１１は、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、アリール基又はヘテロアリール基において１個又はそれ以上の置換基によって置換されており、前記置換基は、Ｈａｌ、−ＣＮ、−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択され、
Ｒ８は、Ｒ３について示された意味と見なし、
Ｒ１２及びＲ１２′は、互いに無関係に、Ｈ又はアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリールアルキル基又はヘテロアリール基、有利には水素であり、
Ｒ１３は、アルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロアリール基から選択されるか、又は基−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3であり、かつ
ｎは、１〜１０の整数、有利には１〜６の整数である］で示される新規のテトラヒドロカルバゾール化合物並びに式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩、誘導体又は類似体（その際、塩は、塩基を無機酸もしくは有機酸で中和するか又は酸を無機塩基もしくは有機塩基で中和することによって得られ、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、誘導体又は類似体は、それらのラセミ体、純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形又はこれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形、互変異性体、溶媒和物及び水和物の形並びにそれらの多形であってよい）。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＳ+−Ｏ-である化合物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が、−ＮＨ−ＣＸ３−及び−ＣＸ２−ＮＨ−によって置換された炭素原子でＲ配置をとる化合物。
【請求項４】
請求項３記載の式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が、−ＣＸ3−ＮＨ−、−Ｒ８及び−ＮＲ９Ｒ１０によって置換された炭素原子でＳ配置をとり、そして同様に−ＮＨ−ＣＸ2−、−Ｒ３及び−ＣＸ1−ＮＲ１Ｒ２によって置換された炭素原子でＳ配置をとる化合物。
【請求項５】
請求項１、３及び４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＳであり、かつＲ８がアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基が、３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基が−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＳＯ2−ＯＲ１２、−ＳＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｓ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2からなる群から無関係に選択される化合物。
【請求項６】
請求項２記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８がアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基が３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基が−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＯＲ１２、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＳＯ2−ＯＲ１２、−ＳＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｓ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2からなる群から無関係に選択される化合物。
【請求項７】
請求項１から４までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１０は、基−Ｒ１１、−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯ−ＯＲ１１、−ＣＯ−ＮＨＲ１１、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ１１、−ＳＯ2−Ｒ１１又は−ＳＯ2ＮＨＲ１１であり、
Ｒ１１は、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、アリール基又はヘテロアリール基において１個又はそれ以上の置換基によって置換されており、前記置換基は、Ｈａｌ、−ＣＮ、−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択され、かつ
Ｒ８は、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＳＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｓ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2からなる群から無関係に選択される化合物。
【請求項８】
請求項１から４までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８が、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ヘテロアリールのいずれかであり、その際、前記アリール基又はヘテロアリール基は、１〜３個の置換基、有利には１個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′及び−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′からなる群から無関係に選択される化合物。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、少なくとも１個、有利には少なくとも２個の基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７、有利にはＲ５及びＲ７が水素原子ではない化合物。
【請求項１０】
請求項９記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、基Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、かつ基Ｒ５及びＲ７が、互いに無関係に−Ｈ、−Ｈａｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、−Ｏ−アルキル及び−ＯＣＦ3からなる群から選択され、有利には−Ｈ、−Ｈａｌ又は−ＣＦ3である化合物。
【請求項１１】
請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、基Ｒ５がＨ又はＨａｌであり、かつ基Ｒ７がＨａｌ又は−ＣＦ3である化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ2及びＸ3がそれぞれＯである化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３がＣ1〜Ｃ6−アルキル基、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル基である化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素原子である化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９及び、存在するのであればＲ１２及びＲ１２′がそれぞれ水素原子である化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１３がフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又は基−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3である化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１０が基−ＣＯ−Ｒ１１又は−ＣＯ−ＯＲ１１又は基Ｒ１１である化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１１が、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、１〜３個、有利には１又は２個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−Ｈａｌ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択される化合物。
【請求項１９】
請求項１から４までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ又はＳ+−Ｏ-であり、
Ｘ2及びＸ3は、それぞれＯであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素原子であり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子又はＨａｌのいずれかであり、
Ｒ７は、Ｈａｌ又は−ＣＦ3のいずれかであり、
Ｒ９は、水素原子であり、
Ｒ１０は、基−ＣＯ−Ｒ１１又は−ＣＯ−ＯＲ１１又は基Ｒ１１であり、
Ｒ１１は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、１〜３個、有利には１又は２個の置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択され、かつ
Ｒ８は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１３からなる群から選択された置換基によって置換されているが、又はしかしながら
少なくとも
（ｉ）Ｘ1は、Ｓであるか、もしくは
（ｉｉ）Ｒ１１は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、少なくとも１個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−Ｈａｌ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択され、
Ｒ８は、また、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル基又はフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３及び−ＮＲ１２Ｒ１２′からなる群から選択される置換基によって置換されていてよく、
Ｒ１２、Ｒ１２′は、互いに無関係に、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基、有利にはＨであり、
Ｒ１３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びフェニル基から選択されるか、もしくは基−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3であり、かつ有利にはベンジル基又はフェネチル基であり、かつ
ｎは、１〜６の整数、有利には４である化合物。
【請求項２０】
請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＳ又はＳ+−Ｏ-、有利にはＳであり、Ｒ３及びＲ８がそれぞれＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５及びＲ７がそれぞれＨａｌであるか、又はＲ５が水素原子であり、かつＲ７が基−ＣＦ3であり、Ｒ１０が基−ＣＯ−Ｒ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において−Ｈａｌ、−ＯＣＦ3及び−ＯＣＨ3からなる群から無関係に選択される１又は２個の置換基によって置換されている化合物。
【請求項２１】
請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＯであり、Ｒ３がＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５及びＲ７がそれぞれＨａｌであるか、又はＲ５が水素原子であり、かつＲ７が基−ＣＦ3であり、Ｒ１０が基−ＣＯ−ＯＲ１１又は−ＣＯ−ＯＲ１１又は基Ｒ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において、１又は２個のＨａｌ原子によって置換されており、かつＲ８がＣ1〜Ｃ4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基であり、その際、フェニル基が−ＯＨによって置換されていてよい化合物。
【請求項２２】
請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＳ又はＳ+−Ｏ-、有利にはＳであり、Ｒ３がＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５及びＲ７がそれぞれＨａｌであり、Ｒ１０が基−ＣＯ−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において適宜、１又は２個のＨａｌ原子によって置換されており、かつＲ８がＣ1〜Ｃ4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基であり、その際、前記フェニル基が−ＯＨによって置換されていてよい化合物。
【請求項２３】
請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＯ、Ｓ又はＳ+−Ｏ-、有利にはＯ又はＳであり、Ｒ３がＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５及びＲ７がそれぞれＨａｌであるか、又はＲ５が水素原子であり、かつＲ７が基−ＣＦ3であり、Ｒ１０が基−ＣＯ−ＯＲ１１又は−ＣＯ−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において適宜、１又は２個のＨａｌ原子によって置換されており、かつＲ８がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2基によって置換されている化合物。
【請求項２４】
請求項１から１９までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、該化合物が
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルプロピル｝カルバメート（１）、
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２）
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（４）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５）
２−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（６）
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（７）
ベンジル ４−｛（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］プロピル｝−フェニルカーボネート（８）
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−（４−ホスホノオキシフェニル）エチル］カルバメート（９）
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（１０）
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ホスホノオキシフェニル）プロピル］カルバメート（１１）
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ホスホノオキシフェニル）プロピル］カルバメート（１２）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（１３）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−［（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチリルアミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（１４）
モノ（４−｛（Ｓ）−３−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］プロピル｝フェニル ホスフェート（１５）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド（１６）
（Ｓ）−５−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−５−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］ペンチルアンモニウム トリフルオロアセテート（１７）
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（１８）
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−［４−（２−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（１９）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−｛３−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２０）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］アセチルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２１）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−［（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチリルアミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２２）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２３）
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−［４−（２−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］プロピル｝カルバメート（２４）
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２５）
３−メチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２６）
２，６−ジフルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２７）
３，５−ジフルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２８）
３，５−ジクロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２９）
３−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３０）
２−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３１）
３−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３２）
３，５−ジフルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３３）
３−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３４）
２−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３５）
３−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（３７）
２−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（３８）
２−（２−フルオロフェニル）エチル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４０）
２−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４１）
３−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４２）
２−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（４３）
３−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（４５）
３−メトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４７）
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４８）
２−メチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４９）
２，３−ジメトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５０）
２−メトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５１）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５２）
２−フルオロメチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５３）
３−トリフルオロメチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５４）
３−トリフルオロメトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５５）
２−トリフルオロメトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５６）
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５７）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５８）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５９）
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（６０）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（６１）
（Ｒ）−８−クロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６２）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（６３）
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（６４）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６５）
（Ｒ）−８−クロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６６）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６７）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６８）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（６９）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７０）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７１）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７２）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（７３）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（７４）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（７５）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（７６）
（Ｒ）−８−クロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７７）
からなる群から選択される化合物。
【請求項２５】
請求項１から２４までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種の薬理学的に有効な量を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５記載の医薬組成物であって、有効成分が、患者の体重１ｋｇあたりに０．００１ｍｇ〜１００ｍｇの単位用量で存在する医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２５又は２６記載の医薬組成物であって、該組成物が更に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の担体を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬組成物であって、該組成物が、少なくとも１種の更なる薬理学的に有効な物質を含有する医薬組成物。
【請求項２９】
医薬品として使用するための、請求項１から２４までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１から２４までのいずれか１項記載の化合物を、Ｇタンパク質結合型受容体によって媒介される病理学的状態又は前記受容体のモジュレーションによって治療することができる病理学的状態を治療又は予防するための医薬品の製造のために用いる使用。
【請求項３１】
請求項３０記載の使用であって、Ｇタンパク質結合型受容体がＬＨＲＨ受容体である使用。
【請求項３２】
請求項３０記載の使用であって、Ｇタンパク質結合型受容体が、ニューロキニンファミリーの受容体、特にＮＫ1及び／又はＮＫ2受容体である使用。
【請求項３３】
請求項３１記載の使用であって、請求項１から２４までのいずれか１項記載の化合物がＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとして作用する使用。
【請求項３４】
請求項３２記載の使用であって、請求項１から２３までのいずれか１項記載の化合物が、ＮＫ1受容体及び／又はＮＫ2受容体のアンタゴニストとして作用する使用。
【請求項３５】
請求項３１又は３３記載の使用であって、良性又は悪性の腫瘍性疾患の治療のため、男性の生殖能制御において、ホルモン療法において、ホルモン置換療法において、女性の低受胎又は不妊性の治療及び／又は制御のため、生体外受精における調節卵巣刺激のため、女性の避妊のため、及び化学療法による副作用からの保護のための使用。
【請求項３６】
請求項３１又は３３記載の使用であって、ＬＨＲＨ受容体によって媒介される病理学的状態又はＬＨＲＨ受容体のモジュレーションによって治療することができる病理学的状態が、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮筋腫、子宮内膜肥大、月経困難症、機能性子宮出血（月経多過、子宮出血）、性的早熟、多毛症候群、多嚢胞卵巣症候群、ホルモン依存性腫瘍性疾患、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ、神経学的もしくは神経変性性の疾患、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、カポジ肉腫、脳及び／又は神経系及び／又は髄膜に由来する腫瘍、痴呆及びアルツハイマー病を含む群から選択される使用。
【請求項３７】
請求項３６記載の使用であって、ホルモン依存性の腫瘍性疾患が、前立腺癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌からなる群から選択される使用。
【請求項３８】
請求項３２又は３４記載の使用であって、悪心及び嘔吐の治療及び防止のため、疼痛、炎症及びリウマチ性及び関節炎性の病理学的状態の治療のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質結合型受容体（ＧＰＣＲ類）のリガンドとしての、特に黄体形成ホルモン放出ホルモンに関する受容体（ＬＨＲＨ受容体）のリガンドとしての、改善された生物学的作用と、改善された経口生物学的利用率と、改善された代謝安定性とを有する新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体、その製造方法並びにそれらを哺乳動物、特にヒトにおけるＧタンパク質結合型受容体により媒介される病理学的状態の治療用の医薬組成物において用いる使用に関する。
【０００２】
発明の背景
発明の背景の説明のために、本願に引用される全ての刊行物又は引用される同等の出典の内容は、参照をもって本願に開示されたものとする。
【０００３】
Ｇタンパク質結合型受容体は、細胞膜関連受容体のスーパーファミリーであり、これらは多くの生化学的プロセス及び病態生化学的プロセスにおいて哺乳動物、殊にヒトにおいて重要な部分を担っている。全てのＧＰＣＲ類は、７個の疎水性の膜貫通型のα−ヘリックスとメインからなり、それらは互いに３個の細胞内ループと３個の細胞外ループとによって接続されており、かつ細胞外アミノ末端と細胞内カルボキシ末端を有する。１種又はそれ以上のヘテロトライマーＧタンパク質は、それらの細胞シグナル伝達に関与している。光感受性、味覚及び臭気のような様々な生理学的刺激だけでなく、代謝、生殖及び発生のような基本的プロセスもそれらにより媒介され、かつ制御されている。ＧＰＣＲ類は、外因性リガンドと内因性リガンドとについて存在する。ペプチドホルモン、生物原性アミン、アミノ酸、ヌクレオチド、脂質、Ｃａ2+だけでなく、フォトンも、とりわけリガンドとして同定されており；更に１個のリガンドが種々異なる受容体を活性化させることもある。
【０００４】
最近の調査によれば、ヒトゲノムにおいて３６７個の配列が内因性リガンドを伴うＧタンパク質結合型受容体（ＧＰＣＲ類）について同定された（Ｄ．Ｋ．Ｖａｓｓｉｌａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １００（８），４９０３−４９０８（２００３））。これらのうち、２８４個がクラスＡに属し、５０個がクラスＢに属し、１７個がクラスＣに属し、そして１１個がクラスＦ／Ｓに属している。クラスＡに属する例は、ボンベシン受容体、ドパミン受容体、そしてＬＨＲＨ受容体であり、かつクラスＢに属する例は、ＶＩＰ受容体とカルシトニン受容体である。多くのＧＰＣＲ類に関する天然のリガンドは、いまだ知られていない。
【０００５】
それらの機能のため、ＧＰＣＲ類は、多数の病理学的状態の治療及び予防のための医薬品にとってのターゲットとして適している。現在知られる有効成分にとってのターゲットの約５０％はＧＰＣＲ類であることが推測されている［Ｙ．Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＤＤＴ ８（１６），７５５−７６１（２００３）］。このように、ＧＰＣＲ類は、病理学的プロセスにおいて重要な役割を担っており、例えば疼痛（オピオイド受容体）、喘息（β2−アドレナリン作動性受容体）、偏頭痛（セロトニン５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体）、癌（ＬＨＲＨ受容体）、心血管疾患（アンジオテンシン受容体）、代謝疾患（ＧＨＳ受容体）又は鬱病（セロトニン５−ＨＴ1a受容体）のような病理学的プロセスにおいて重要な役割を担っている（Ｋ．Ｌ．Ｐｉｅｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３，６３９−６５０（２００２））。
【０００６】
ＧＰＣＲ類についての一般的な情報は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｐｃｒ．ｏｒｇに見ることができる。
【０００７】
本発明は、一般にＧＰＣＲ類についての改善された特性を有する新規のリガンドを記載しており、その際、本発明により提供される化合物は、特にＬＨＲＨ受容体のアンタゴニストとして作用する。
【０００８】
前記受容体の天然のリガンド、つまりペプチドホルモンＬＨＲＨは、視床下部の細胞において合成され、そして拍動様式で視床下部ニューロンから正中隆起（ｅｍｅｎｔｉａ ｍｅｄｉａｎａ）の毛管網中に放出される。脳下垂体の前葉において、ＬＨＲＨは、性腺刺激細胞のＬＨＲＨ受容体に結合し、そして一定の三量体Ｇタンパク質を刺激し、それにより分岐したシグナル伝達カスケードが開始する。最初のイベントは、ホスホリパーゼＣ、Ａ2及び／又はＤの活性化である。これにより、セカンドメッセンジャーであるジアシルグリセロールとＩＰ3の備えが増大し、引き続き細胞内プールからＣａ2+の移動が起こり、そして様々な下位のプロテインキナーゼの活性化が生ずる。最後に、ゴナドトロピン類であるＦＳＨとＬＨの生産の刺激があり、そして一時的にその規定の拍動型の放出がある。それらの２種のホルモンは、循環を介して、標的器官である睾丸と卵巣のそれぞれに輸送される。そこで該ホルモンは、適切な性ホルモンの生産と放出を刺激する。反対方向では、複雑なフィードバック機構が存在し、それにより形成された性ホルモンの濃度がまたＬＨとＦＳＨの放出を調節する。
【０００９】
雄の生物では、ＬＨはライジッヒ細胞の膜受容体に結合し、そしてテストステロン生合成を刺激する。ＦＳＨは、セルトリ細胞上の特異的受容体を介して作用し、そして精子の産生を支援する。雌の生物では、ＬＨは卵胞膜細胞のＬＨ受容体に結合し、そしてアンドロゲン合成酵素の形成を活性化する。ＦＳＨは、一定の卵胞段階の顆粒膜細胞の増殖を、そのＦＳＨ受容体を介して刺激する。形成されたアンドロゲンは、隣接する顆粒膜細胞において、エストロゲン類のエストロン及びエストラジオールに変換される。
【００１０】
良性又は悪性の組織増殖によって区別される幾つかの疾患は、テストステロン又はエストラジオールのような性ホルモンによる刺激に左右される。この種の典型的な疾患は、男性の前立腺癌と良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、そして女性の子宮内膜症、子宮類線維腫又は子宮筋腫、性的早熟、多毛症候群、そして多嚢胞卵巣症候群、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、そして卵巣癌である。
【００１１】
１９７１年のＳｃｈａｌｌｙ他（Ｓｃｉｅｎｃｅ １７３，１０３６−１０３８（１９７１））によるその発見以来、３０００種を上回る天然ＬＨＲＨの合成類似体が合成され、かつ試験されている。トリプトレリン及びロイプロリドのようなペプチドアゴニストは、長年にわたって、婦人科疾患及び癌の治療において確立され、成功を収めている。しかしながら、それらのアゴニストの欠点は、一般に、それらが使用初期段階においてＬＨＲＨを刺激し、そうして性ホルモンレベルの初期増大により副作用に導くことである。ＬＨＲＨ受容体のダウンレギュレーション後にのみ、この過剰刺激の結果として、該スーパーアゴニストはそれらの作用を示しうる。このことは、性ホルモンレベルの完全な低減をもたらし、そうしてあらゆる徴候及び症状を伴う薬理学的去勢に導く。前記欠点は、投与を介した性ホルモンレベルの目標を絞った調整の不可能性に関連している。このように、性ホルモンレベルの総低下量が去勢レベルにまで必要とされていない疾病、例えば良性の組織増殖をアゴニストにより治療することは、患者にとって最適なことではない。
【００１２】
これにより、ペプチドのＬＨＲＨ受容体アンタゴニストの開発がもたらされ、そのうち、例えばセトロレリクス（セトロタイド（登録商標））は、制御された卵巣刺激のために女性不妊症の治療の関連で導入され、成功を収めている。該アンタゴニストは、ＬＨＲＨ受容体を直ちにかつ用量依存性で阻害し、そうしてテストステロン又はエストラジオール及びプロゲステロンの血漿レベルの迅速な低下をもたらす。しかしながら該ペプチドアンタゴニストは、アゴニストより若干効力が低く、従ってより多量の用量を投与せねばならない。
【００１３】
ＬＨＲＨアゴニスト及びＬＨＲＦアンタゴニストの臨床適用及び能力のレビューは、Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒ他著のＢｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．５６，７６１−７７２（２０００）及びＲ．Ｅ．Ｆｅｌｂｅｒｂａｕｍ他著のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １６６，９−１４（２０００）及びＦ． Ｈａｖｉｖ他著のＩｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｃａｓｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ７，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ他編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９８）によって示されている。悪性及び良性の腫瘍性疾患の治療の他に、更なる可能な適用は、生体外受精の関連での制御された卵巣刺激、受精能制御（避妊）及び放射線治療又は化学療法の不所望な副作用からの保護、ＨＩＶ感染（ＡＩＤＳ）の治療並びにアルツハイマー病のような神経疾患又は神経変性疾患の治療である。特異的なＬＨＲＨ受容体は、下垂体細胞で見出されているだけでなく、種々の腫瘍、例えば乳房及び卵巣の腫瘍における細胞でも見出されている。これらの受容体は、腫瘍に対するＬＨＲＨ受容体アンタゴニストの直接的な抗増殖性作用を媒介することがある。
【００１４】
ペプチドのＬＨＲＨ受容体アゴニストとそのアンタゴニストは、殆どがデカペプチドであり、その生物学的利用能は、経口投与に関しては不適である。それらは、注射用溶液として一般に投与されるか、又はデポー製剤として皮下又は筋内で投与される。前記の適用は、患者にとっての不便性をはらみ、コンプライアンスが煩わしい。加えて、該デカペプチドの合成は複雑かつ費用がかかるものである。
【００１５】
従って、非ペプチド性のＬＨＲＨ受容体アンタゴニストであって、高い活性の他に、改善された代謝安定性を有し、かつ経口投与ができるものを模索することが理解される。
【００１６】
先行技術
ペプチド性のＬＨＲＦ受容体のアゴニスト及びアンタゴニストと比較して、いまだ非ペプチド性の化合物は承認されておらず、可能な適応症のいずれについても臨床的使用において承認されていない。ＬＨＲＨ受容体のアゴニストとアンタゴニストの分野における進展の最近の状況は、Ｙ．−Ｆ． Ｚｈｕ他著のＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｐａｔｅｎｔｓ １４（２），１８７−１９９ （２００４）、Ｙ．−Ｆ． Ｚｈｕ他著のＡｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（３９），９９−１１０（２００４）、Ｆ．Ｃ． Ｔｕｃｃｉ他著のＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ７（６），８３２−８４７（２００４）、Ｒ．Ｅ．Ａｒｍｅｒ著のＣｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，３０１７−３０２８ （２００４）及びＭ．Ｖ．Ｃｈｅｎｇａｌｖａｌａ他著のＣｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ−Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ，３，３９９−４１０（２００３）によるレビューに記載されている。前者の文献は、低分子量のＬＨＲＨ受容体アンタゴニストの合成と使用を記載した公開された特許明細書の総括的なリストを含んでいる。
【００１７】
なかでも非ペプチド性のＬＨＲＨ受容体アンタゴニストの第一の例は、４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン構造であり、それはＮ．Ｃｈｏ他（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，４１９０−４１９５（１９９８））によって記載された。これらの例えばＴ−９８４７５のような化合物は、高い受容体親和性を有するが、その水中での可溶性は、非常に乏しく、そしてそれらの生物学的利用能は低い。前記の先導構造に基づき、多くの更なる開発が実行され、その際、挙げられる例は、国際出願公開であるＷＯ９５／２８４０５号、ＷＯ９６／２４５９７号、ＷＯ９７／１４６９７号及びＷＯ９７／４１１２６号である。経口的に利用可能なＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとしてのチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンの合成は、Ｓ．Ｓａｓａｋｉ他によってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，１１３−１２４（２００３）において記載されている。
【００１８】
新規の１−アリールメチル−５−アリール−６−メチルウラシルは、Ｚ．Ｇｕｏ他によってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，１２５９−１２７１（２００４）において記載されている。効力のある非ペプチド性のＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとしてのＮ−［（ヘテロ）アリールメチル］ベンゼン−スルホンアミドの製造は、ＷＯ０３／０７８３９８号に開示されている。特許出願ＷＯ０２／１１７３２号は、ＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとしての三環式ピロリジンを記載している。ＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとしての置換されたピリジン−４−オンは、ＷＯ０３／１３５２８号に開示され、そして置換された１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリオンは、ＷＯ０３／１１８３９号に開示されている。
【００１９】
ＬＨＲＨ受容体拮抗活性を有するエリストマイシンＡの合成と生物学的活性は、Ｊ．Ｔ．Ｒａｎｄｏｌｐｈ他によってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（５），１０８５−１０９７（２００４）に記載されている。選択された誘導体は、去勢ラットモデルにおけるＬＨレベルに対して経口活性を示す。
【００２０】
非ペプチド性のＬＨＲＨアンタゴニストとしてのキノリン誘導体は、例えばＷＯ９７／１４６８２号に開示されている。置換された２−アリールインドール類は、とりわけＷＯ９７／２１４３５号、ＷＯ９７／２１７０３号、ＷＯ９８／５５１１６号、ＷＯ９８／５５４７０号、ＷＯ９８／５５４７９号、ＷＯ９９／２１５５３号、ＷＯ００／０４０１３号において、ＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとして記載されている。相応して置換されたアザ−２−アリールインドール類は、とりわけＷＯ９９／５１２３１号、ＷＯ９９／５１５９６号、ＷＯ００／５３１７８号及びＷＯ００／５３６０２号において、ＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとしてクレームされている。これらの化合物についての好ましい生物学的データ又は生物物理学的データは、開示されていない。
【００２１】
特許ＥＰ０６７９６４２号Ｂ１は、縮合された複素環式化合物をＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとして記載している。しかしながら、テトラヒドロカルバゾール基本構造は、そこに記載された発明の発明主題ではない。
【００２２】
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールカルボン酸は、特許ＥＰ０２３９３０６号Ｂ１にプロスタグランジンアンタゴニストとして記載されている。ＬＨＲＨ受容体拮抗作用は、記載されていないだけでなく、明らかにもされていない。米国特許第３，９７０，７５７号は、テトラヒドロカルバゾール誘導体を胃酸抗分泌性剤として開示している。しかしながら、この種の構造のＬＨＲＨ受容体拮抗作用は、記載されていないだけでなく、明らかにもされていない。ＥＰ６０３４３２号Ｂ１及びＵＳ５，７０８，１８７号は、テトラヒドロカルバゾール誘導体を、とりわけ偏頭痛の治療のための５−ＨＴ１アゴニストとして記載している。
【００２３】
しかしながら、ＬＨＲＨ受容体拮抗作用は、記載されていないだけでなく、明らかにもされていない。ＷＯ２００５／０３３０９９号Ａ２は、テトラヒドロカルバゾール誘導体を、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターとして記載している。しかしながら、ＬＨＲＨ受容体拮抗作用は、記載されていないだけでなく、明らかにもされていない。ＬＨＲＨ受容体拮抗作用についての参考資料は存在せず、かつ開示された構造は、本発明の化合物とは異なるものである。Ｄ．Ｊ．Ｄａｖｉｅｓ他は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１．４５１−４６７（１９９８）において、メラトニン反発的又は拮抗的な作用を有するテトラヒドロカルバゾール誘導体を記載している。しかしながら、ＬＨＲＨ受容体拮抗作用は、記載されていないだけでなく、明らかにもされていない。テトラヒドロカルバゾール誘導体は、Ｓ．Ｊ．Ｓｈｕｔｔｌｅｗｏｒｔｈ他によって、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，３０３７−３０４２（２００４）においてニューロメジンＢ受容体の部分的アゴニストとして記載されている。しかしながら、ＬＨＲＨ受容体拮抗作用は、記載されていないだけでなく、明らかにもされていない。Ｒ．Ｍｉｌｌｅｔ他は、Ｌｅｔｔｅｒｓ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６，２２１−２３３（１９９９）においてテトラヒドロカルバゾール誘導体をＮＫ1／ＮＫ2リガンドとして記載している。その開示された構造は、本発明の化合物とは異なる。更に、ＬＨＲＨ受容体拮抗作用は、記載されていないだけでなく、明らかにもされていない。３−アミノ−３′−カルボキシテトラヒドロカルバゾール類の固相合成は、Ｋｏｐｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ，ＴＨＬ ４６（６）、９１１−９１４（２００５）にある。ＬＨＲＨ受容体拮抗作用は、記載されていないだけでなく、明らかにもされていない。
【００２４】
良好な受容体親和性を有するペプチドミメティックＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとしてのテトラヒドロカルバゾール誘導体は、例えばＷＯ０３／０５１８３７号（ＤＥ１０１６４５６４号Ａ１）に開示されている。しかしながら、これらの化合物の生理化学的特性及び代謝特性は、経口剤形に最適なように適合させるものではない。
【００２５】
多くの刊行物は、ニューロキニンアンタゴニストの開発状況の概要を提供している。Ｇ．Ｇｉａｒｄｉｎａ他著のＩＤｒｕｇｓ ６（８）、７５８−７７２（２００３）は、最近の特許文献の概要を提供している。Ｖ．Ｌｅｒｏｙ他著のＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ９（４）、７３５−７４６（２０００）及びＣ．Ｓｗａｉｎ他著のＡｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４，５１−６０（１９９９）は、ニューロキニン受容体アンタゴニストに関連する開発状況を記載しているが、一方で、例えばＲ．Ｍ．Ｎａｖａｒｉ他著のＣａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２２（４） ５６９−５７６（２００４）は、ＮＫ１受容体アンタゴニストを使用して化学療法により誘発される嘔吐を制御する臨床研究の結果を記載している。Ｒ．Ｇ．Ｈｉｌｌ他は、Ｐａｉｎ，５２３−５３０（２００３）において、強力な鎮痛剤としてのニューロキニン受容体アンタゴニストを記載しているが、一方で、Ａ．ｖｏｎ Ｓｐｒｅｃｈｅｒ他は、ＩＤｒｕｇｓ １（１）、７３−９１（１９９８）において炎症及びリウマチ様関節炎の治療用の強力な有効成分としてニューロキニン受容体アンタゴニストを記載している。Ｒ．Ｍｉｌｌｅｔ他は、Ｌｅｔｔｅｒｓ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６，２２１−２３３（１９９９）においてテトラヒドロカルバゾール誘導体をＮＫ1／ＮＫ2リガンドとして記載している。その開示された構造は、本発明の化合物とは異なる。
【００２６】
発明の目的
本発明の目的は、改善された経口生物学的利用能と改善された代謝安定性とを有し、かつ哺乳動物、特にヒトにおけるＧＰＣＲ類により媒介される病理学的状態の治療に使用することができる新規の化合物を提供することである。有利には、その新規の化合物が、その生物学的作用を、ＬＨＲＨ受容体の拮抗阻害を介して示すことを意図している。その新規化合物は、経口製剤において使用が許容され、かつ用量依存性である投与量において所望の効果を達成するのに適していることを意味する。このためには、該新規化合物を、哺乳動物又はヒトにおける薬理学的に有効な成分として使用できることが必要である。
【００２７】
本発明の目的は、驚くべきことに、以下の一般式（１）の新規の改良されたテトラヒドロカルバゾール誘導体の提供により達成される。
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明の第一の態様は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2008505947.tif 000002
［式中、
Ｘ1は、Ｓ又はＯであり、
Ｘ2及びＸ3は、互いに無関係に、Ｏ又はジェミナル結合したＨ2であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに無関係に、−Ｈ、アリール基、アルキル基及びアリールアルキル基であって、それらはアルキル基及び／又はアリール基からなる群から選択され、前記基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ及び−Ｏ−アルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基によって置換されていてよく、その際、Ｒ１及びＲ２は、特にそれぞれ水素原子であり、
Ｒ３は、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＳＯ2−ＯＲ１２、−ＳＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｓ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2からなる群から無関係に選択される３個までの置換基によって置換されていてよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに無関係に、Ｈ、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2及びアルキル基、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基、有利には水素原子であり、
Ｒ１０は、水素原子又は基−Ｒ１１、−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯ−ＯＲ１１、−ＣＯ−ＮＨＲ１１、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ１１、−ＳＯ2−Ｒ１１又は−ＳＯ2−ＮＨＲ１１であり、
Ｒ１１は、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択される１個又はそれ以上の置換基によって置換されていてよく、
Ｒ８は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、前記アリール基又はヘテロアリール基は、３個までの置換基、すなわち少なくとも１個、２個又は３個の置換基、有利には１個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′及び−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′からなる群から無関係に選択されるが、又は、少なくとも
（ｉ）Ｘ1は、Ｓであるか、もしくは
（ｉｉ）Ｒ１０は、Ｈではなく、かつＲ１１は、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、アリール基又はヘテロアリール基において、Ｈａｌ、−ＣＮ、−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択される１個又はそれ以上の置換基、有利には１個、２個又は３個の置換基によって置換されており、
Ｒ８は、Ｒ３について示された意味と見なし、
Ｒ１２及びＲ１２′は、互いに無関係に、Ｈ又はアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリールアルキル基又はヘテロアリール基、有利には水素であり、
Ｒ１３は、アルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロアリール基から選択されるか、又は基−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3であり、かつ
ｎは、１〜１０の整数、有利には１〜６の整数である］で示される新規のテトラヒドロカルバゾール化合物に関する。
【００２９】
一般式（Ｉ）の化合物の説明に示された用語は、常に、明細書又は特許請求の範囲に特に記載がない限りは、以下の意味を有する：
用語"置換された"は、相応の残基又は基が１個又はそれ以上の置換基を有することを意味する。１個の残基が複数の置換基を有し、かつ様々な置換基の選択肢が明記されている場合に、それらの置換基は、互いに無関係に選択され、同一である必要はない。用語"非置換の"は、相応の基が置換基を有さないことを意味する。用語"置換されていてよい"は、相応の基が、非置換か１個又はそれ以上の置換基によって置換されているかのいずれかであることを意味する。用語"３個までの置換基によって置換された"は、相応の残基又は基が、１個の置換基又は２個もしくは３個の置換基のいずれかによって置換されていることを意味する。
【００３０】
用語"ハロゲン原子"又は"ハロゲン置換基"（Ｈａｌ−）は、１個の、適宜、複数のフッ素（Ｆ、フルオロ）原子、臭素（Ｂｒ、ブロモ）原子、塩素（Ｃｌ、クロロ）原子又はヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。表記"ジハロゲン"、"トリハロゲン"及び"ペルハロゲン"は、それぞれ２個、３個及び４個の置換基であって、それぞれの置換基が、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から無関係に選択できる置換基を指す。"ハロゲン"は、有利には、フッ素原子又は塩素原子を意味する。
【００３１】
用語"アルキル"は、本発明の目的のためには、非環式の飽和又は部分不飽和の、Ｃ1〜Ｃ12炭素原子を有し、直鎖状又は分枝鎖状であってよい炭化水素を含む。用語"アルキル"は、有利には、１〜８個、特に有利には、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を表す。好適なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ペンチル、２−もしくは３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル及びオクタジエニルである。同様に、用語"アルキル"は、飽和又は部分不飽和のシクロアルキル基、有利にはシクロ（Ｃ3〜Ｃ8）アルキルからの基を表す。好適なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクタジエニルなどである。更に、用語"アルキル"は、シクロアルキルアルキル基を含み、その際、シクロ（Ｃ3〜Ｃ8）アルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基が好ましい。それらの例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキセニルエチルである。従って、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルという用語は、少なくとも以下の基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、プロペニル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル及びブテニルを含む。Ｃ1〜Ｃ4−アルキルとして特に好ましいのは、イソプロピル、ｓ−ブチル及びシクロプロピルメチルである。
【００３２】
かかるアルキル基は、非置換又は場合により一置換もしくは多置換されていてよく、その際、置換基は、同一又は異なってよく、かつアルキルの所望の可能な位置のそれぞれ又は１箇所より多くに結合されていてよい。一置換又は多置換されたアルキル基の場合に、フッ素原子及び／又は塩素原子による置換が好ましい。かかる基の例は、フルオロメチル、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルである。
【００３３】
"アリール"は、３〜１４個、有利には５〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素系であって、更なる飽和、（部分）不飽和又は芳香族の環系に縮合されていてもよいものを指す。"アリール"の例は、とりわけフェニル、ナフチル及びアントラセニルであるが、インダニル、インデニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、フェニルは、本発明の目的のためには特に好ましい。かかるアリール基は、非置換又は場合により一置換もしくは多置換されていてよく、その際、置換基は、同一又は異なってよく、かつアリールの所望の可能な位置のそれぞれ又は１箇所より多くに結合されていてよい。
【００３４】
"ヘテロアリール"は、５員、６員又は７員の環式の芳香族基であって、少なくとも１個、適宜、２個、３個、４個又は５個のヘテロ原子、有利には窒素、酸素及び／又は硫黄を有する基を指し、その際、ヘテロ原子は同一又は異なる。Ｎ原子の数は、有利には０〜３であり、かつ酸素原子及び硫黄原子の数は、０〜１である。用語"ヘテロアリール"は、また、複素環が二環系又は多環系の一部である系を含み、その際、ヘテロアリール基が一般式（Ｉ）の化合物に結合することは、ヘテロアリール基の任意の所望の可能な環員を介して行われうる。"ヘテロアリール"の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルを含む。かかるヘテロアリール基は、非置換又は場合により一置換もしくは多置換されていてよく、その際、置換基は、同一又は異なってよく、かつヘテロアリールの所望の可能な位置のそれぞれ又は１箇所より多くに結合されていてよい。
【００３５】
"アリールアルキル"又は"ヘテロアリールアルキル"は、アリール基又はヘテロアリール基がＣ1〜Ｃ8−アルキル基を介して一般式（Ｉ）の化合物に結合されており、その際、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基が前記の意味を有する基を指す。有利な"アリールアルキル"基は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基である。
【００３６】
"環系"は、３〜１４個、有利には５個又は６〜１４個の環原子であって、専ら炭素原子であってよい原子の単環系又は多環系を指す。しかしながら、該環系は、また、１個、２個、３個、４個又は５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素及び／又は硫黄を含んでもよい。該環系は、飽和、一不飽和もしくは多不飽和、又は完全もしくは部分的に芳香族であってよく、かつ少なくとも２個の環からなる環系の場合には、それらの環は、縮合又はスピロ結合もしくは結合されていてよい。
【００３７】
一般式（Ｉ）に関して前記のように、本発明の化合物は、それらが少なくとも１個の不斉中心を有するので、それらのラセミ体の形、純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形、又はこれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形で存在してよい。該混合物は、立体異性体の任意の所望の混合比を有してよい。
【００３８】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、−ＮＨ−ＣＸ3−及び−ＣＸ2−ＮＨ−によって置換された炭素原子でＲ配置をとる化合物、すなわち以下の一般式（１−ａ）：
【化２】
2008505947.tif 000003
を有する化合物である。
【００３９】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、−ＮＨ−ＣＸ3−及び−ＣＸ2−ＮＨ−によって置換された炭素原子でＲ配置をとり、−ＣＸ3−ＮＨ−、−Ｒ８及び−ＮＲ９Ｒ１０によって置換された炭素原子でＳ配置をとり、かつ同様に−ＮＨ−ＣＸ2−、−Ｒ３及び−ＣＸ1−ＮＲ１Ｒ２によって置換された炭素原子でＳ配置をとる化合物、すなわちこれらの立体中心で相応のアミノ酸の天然産生Ｓ配置を有する化合物である。これらの化合物は、以下の一般式（Ｉ−ｂ）：
【化３】
2008505947.tif 000004
を有する。
【００４０】
可能であれば、本発明の化合物は、互変異性体の形であってよい。
【００４１】
従って、例えば、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物であって、１個又はそれ以上のキラリティーを有し、かつラセミ体又はジアステレオマー混合物として生ずる化合物は、自体公知の方法によって分別して、それらの光学的に純粋な異性体、すなわちエナンチオマー又はジアステレオマーを得ることができる。本発明の化合物又はそれらの構成単位（アミノ酸）の分割は、カラム分割によってキラル相又は非キラル相で、又は再結晶化によって、場合により光学活性な溶剤からもしくは光学活性の酸もしくは塩基を用いて、又は光学活性試薬、例えば光学活性アルコールによる誘導体化とそれに引き続く該基の脱離によって実施することができる。
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、それらが十分に塩基性の基、例えば第二級又は第三級のアミンを有するのであれば、無機酸及び有機酸を用いて変換して、その塩を得ることができる。本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物の製剤学的に認容性の塩は、有利には塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸を用いて形成される。形成される塩は、とりわけ、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩である。本発明の化合物から形成された塩の化学量論は、更に、１の整数倍数又は非整数倍数であってよい。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、それらが十分に酸性の基、例えばカルボキシ基、スルホン酸基、リン酸基又はフェノール性基を有するのであれば、無機塩基及び有機塩基を用いて変換して、それらの生理学的に許容される塩を得ることができる。好適な無機塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、かつ有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミン及びリジンである。本発明の化合物から形成された塩の化学量論は、更に、１の整数倍数又は非整数倍数であってよい。
【００４４】
同様に、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、それらの溶媒和物、特に水和物の形であってよく、それらは、例えば溶剤又は水溶液から結晶化によって得ることができる。更に、１つ、２つ、３つ又は任意の数の溶媒和物又は水分子を、本発明の化合物と化合させて、溶媒和物及び水和物を得ることができる。
【００４５】
化学物質が固体を形成し、それが多形又は多形変態として呼称される種々の秩序状態で存在する。多形物質の種々の変態は、それらの物理特性において大きく異なることがある。本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、種々の多形で存在してよく、かつ一定の変態は更に転移可能であってよい。一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物の全ての前記の多形は、本発明に属すると見なされるべきである。
【００４６】
同様に、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、任意の所望のプロドラッグの形、例えばエステル、炭酸塩又はリン酸塩の形であってよく、その場合に、代謝を通してのみ事実上生物学的に活性な形が放出される。
【００４７】
化学物質は、体内で代謝産物に変換されて、それらが適宜、同様に幾つかの環境においてより顕著な形でさえも所望の生物学的作用を顕現させることは知られている。
【００４８】
例えばチオアミド（Ｘ1＝Ｓ）（Ｃａｓａｒｅｔｔ＆Ｄｏｕｌｌ’ｓ "Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｏｉｓｏｎｓ"，Ｃｈａｐｔｅｒ ６：Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ，Ｃ．Ｄ．Ｋｌａａｓｓｅｎ Ｅ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ ２００１；Ｄ．Ｍ．Ｃｌａｙｔｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９７８，６（１），９４−９６）については、それらが代謝されて、チオアミドＳ−オキシドとなりうることが知られている。これらの物質は、また、相応のチオアミドから、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）での酸化による合成によって得ることもできる（Ｊ．Ｒ．Ｃａｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７（２４），４６４５−４６５０）。このように、化合物６８を酸化させて、例えば（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド Ｓ−オキシドが得られ、そして化合物７６を酸化させて、（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド Ｓ−オキシドが得られる。
【００４９】
一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物の相応の代謝産物であって、特にＸ1＝−Ｓ+−Ｏ-であるものは、本発明に属するものと見なされるべきである。
【００５０】
更に、この点につき、用語"受容体リガンド"又は"リガンド"は、本発明の目的のためには、任意のように受容体（本発明の受容体は、ＧＰＣＲ受容体、有利にはＬＨＲＨ受容体である）に結合し、かつ前記受容体で活性化及び／又は別の考えられる作用を誘導するあらゆる化合物を指す。このように、用語"リガンド"は、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト／アンタゴニスト及び他のリガンドであってアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト／アンタゴニストの作用に類似した作用を受容体で引き起こすリガンドを含む。本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、有利にはＬＨＲＨ受容体（ＧｎＲＨ受容体）のアンタゴニストである。
【００５１】
本発明の目的のために好ましい式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、式中、Ｘ1がＳ原子又はＳ+−Ｏ-、有利にはＳ原子であり、かつＲ８がアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基が、３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＳＯ2−ＯＲ１２、−ＳＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｓ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2からなる群から無関係に選択され、その際、Ｒ１２、Ｒ１２′及びＲ１３が前記の意味を有する化合物である。
【００５２】
本発明の目的のために更に好ましい式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、式中、
Ｒ１０は、基−Ｒ１１、−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯ−ＯＲ１１、−ＣＯ−ＮＨＲ１１、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ１１、−ＳＯ2−Ｒ１１又は−ＳＯ2ＮＨＲ１１であり、
Ｒ１１は、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、アリール基又はヘテロアリール基において、Ｈａｌ、−ＣＮ、−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択される１個又はそれ以上の置換基によって置換されており、かつ
Ｒ８は、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＳＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｓ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2からなる群から無関係に選択され、その際、Ｒ１２、Ｒ１２′及びＲ１３は前記の意味を有する、化合物である。
【００５３】
本発明の目的のために更に好ましい式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、式中、Ｒ８が、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ヘテロアリールのいずれかであり、その際、前記アリール基又はヘテロアリール基は、１〜３個、有利には１個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′及び−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′からなる群から無関係に選択され、その際、Ｒ１２、Ｒ１２′及びＲ１３が前記の意味を有する化合物である。
【００５４】
本発明の有利な別形においては、少なくとも１個、有利には２個の基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７、有利にはＲ５及びＲ７は、水素原子ではない。基Ｒ５及びＲ７は、特に、互いに無関係に、−Ｈ、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｏ−アルキル及び−ＯＣＦ3からなる群から選択され、そして有利には−Ｈ、−Ｈａｌ又は−ＣＦ3である。特に有利な化合物は、式中、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５が−Ｈ又は−Ｈａｌのいずれかであり、かつＲ７が、Ｒ５とは無関係に、−Ｈａｌ又は−ＣＦ3のいずれかである化合物である。
【００５５】
本発明の目的のために更に好ましい式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、式中、Ｘ2及びＸ3がそれぞれＯである化合物である。
【００５６】
本発明の好ましい別形では、Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル基である。
【００５７】
本発明の目的に好ましい化合物は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びまたＲ１２及びＲ１２′が、存在するのであれば、それぞれ水素原子である化合物である。
【００５８】
一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の更なる有利な化合物は、式中、Ｒ１３がフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又は基−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3である化合物である。
【００５９】
式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の好ましい化合物において、Ｒ１０は、−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯ−ＯＲ１１又はＲ１１の意味を有し、その際、Ｒ１１は、前記の意味を有する。
【００６０】
一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の更に好ましい化合物は、式中、Ｒ１１が、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、１〜３個、有利には１又は２個の置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択される化合物である。
【００６１】
本発明の目的のために特に関心が持たれる一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ又はＳ+−Ｏ-のいずれかであり、
Ｘ2及びＸ3は、それぞれＯであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素原子であり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子又はＨａｌのいずれかであり、
Ｒ７は、Ｈａｌ又は−ＣＦ3のいずれかであり、
Ｒ９は、水素原子であり、
Ｒ１０は、基−ＣＯ−Ｒ１１又は−ＣＯ−ＯＲ１１又は基Ｒ１１であり、
Ｒ１１は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、１〜３個、有利には１又は２個の置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択され、かつ
Ｒ８は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１３からなる群から選択された置換基によって置換されているが、又はしかしながら
少なくとも
（ｉ）Ｘ1は、Ｓであるか、もしくは
（ｉｉ）Ｒ１１は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、少なくとも１個の前記の置換基、すなわち−Ｈａｌ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択される置換基によって置換されており、
Ｒ８は、また、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル基又はフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３及び−ＮＲ１２Ｒ１２′からなる群から選択される置換基によって置換されていてよく、
Ｒ１２、Ｒ１２′は、互いに無関係に、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基、有利にはＨであり、
Ｒ１３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びフェニル基から選択されるか、もしくは基−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3であり、かつ有利にはベンジル基又はフェネチル基であり、かつ
ｎは、１〜６の整数、有利には１〜４の整数である化合物である。
【００６２】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の更なる好ましい化合物は、式中、基Ｘ1が硫黄原子である化合物である。
【００６３】
特に、一般式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）の以下の化合物が、特に好ましいと見なされるべきである：
式中、Ｘ1がＳ又はＳ+−Ｏ-、有利にはＳであり、Ｒ３及びＲ８がそれぞれＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５及びＲ７がそれぞれＨａｌであるか、又はＲ５が水素原子であり、かつＲ７が基ＣＦ3であり、Ｒ１０が基−ＣＯ−Ｒ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において−Ｈａｌ、−ＯＣＦ3及び−ＯＣＨ3からなる群から無関係に選択される１又は２個の置換基によって置換されている化合物。
【００６４】
式中、Ｘ1がＯであり、Ｒ３がＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ5及びＲ7がそれぞれＨａｌであるか、又はＲ５が水素原子であり、かつＲ７が基−ＣＦ3であり、Ｒ１０が基−ＣＯ−Ｒ１１又は−ＣＯ−ＯＲ１１又は基Ｒ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において１又は２個のＨａｌ原子によって置換されており、かつＲ８がＣ1〜Ｃ4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基であり、その際、前記フェニル基は−ＯＨによって置換されていてよい化合物。
【００６５】
式中、Ｘ1がＳ又はＳ+−Ｏ-、有利にはＳであり、Ｒ３がＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５及びＲ７がそれぞれＨａｌであり、Ｒ１０が基−ＣＯ−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において適宜、１又は２個のＨａｌ原子によって置換されており、かつＲ８がＣ1〜Ｃ4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基であり、その際、前記フェニル基が−ＯＨによって置換されていてよい化合物。
【００６６】
式中、Ｘ1がＳ又はＳ+−Ｏ-、有利にはＯ又はＳであり、Ｒ３がＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５及びＲ７がそれぞれＨａｌであるか、又はＲ５が水素原子であり、かつＲ７が基−ＣＦ3であり、Ｒ１０が基−ＣＯ−ＯＲ１１又は−ＣＯ−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において適宜、１又は２個のＨａｌ原子によって置換されており、かつＲ８がベンジル基又はフェニルエチル基であり、その際、前記基がフェニル基において−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2基によって置換されている化合物。
【００６７】
一般式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、以下のとおりである：
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルプロピル｝カルバメート（１）、
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２）、
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（４）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５）、
２−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（６）、
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（７）、
ベンジル ４−｛（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］プロピル｝−フェニルカーボネート（８）、
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−（４−ホスホノオキシフェニル）エチル］カルバメート（９）、
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（１０）、
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ホスホノオキシフェニル）プロピル］カルバメート（１１）、
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ホスホノオキシフェニル）プロピル］カルバメート（１２）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（１３）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−［（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチリルアミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（１４）、
モノ（４−｛（Ｓ）−３−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］プロピル｝フェニル ホスフェート（１５）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド（１６）、
（Ｓ）−５−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−５−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］ペンチルアンモニウム トリフルオロアセテート（１７）、
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（１８）、
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−［４−（２−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（１９）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−｛３−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２０）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］アセチルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２１）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−［（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチリルアミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２２）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２３）、
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−［４−（２−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］プロピル｝カルバメート（２４）、
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２５）、
３−メチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２６）、
２，６−ジフルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２７）、
３，５−ジフルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２８）、
３，５−ジクロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２９）、
３−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３０）、
２−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３１）、
３−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３２）、
３，５−ジフルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３３）、
３−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３４）、
２−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３５）、
３−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（３７）、
２−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（３８）、
２−（２−フルオロフェニル）エチル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４０）、
２−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４１）、
３−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４２）、
２−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（４３）、
３−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（４５）、
３−メトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４７）、
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４８）、
２−メチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４９）、
２，３−ジメトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５０）、
２−メトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５１）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５２）、
２−トリフルオロメチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５３）、
３−トリフルオロメチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５４）、
３−トリフルオロメトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５５）、
２−トリフルオロメトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５６）、
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５７）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５８）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５９）、
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（６０）、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（６１）、
（Ｒ）−８−クロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６２）、
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（６３）、
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（６４）、
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６５）、
（Ｒ）−８−クロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６６）、
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６７）、
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６８）、
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（６９）、
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７０）、
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７１）、
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７２）、
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（７３）、
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（７４）、
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（７５）、
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（７６）、
（Ｒ）−８−クロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７７）。
【００６８】
前記の化合物４、７、１１、１２、１３、１４、１５、３０、３１、３４、３７、４５、４８、５２、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５及び７６は、更に非常に特に好ましい。
【００６９】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記に定義した新規のテトラヒドロカルバゾール誘導体は、ＧＰＣＲリガンドである。従って、本発明の前記の化合物は、ＧＰＣＲによって媒介される病理学的状態及び前記受容体のモジュレーションにより影響されうる病理学的状態の治療及び予防のために適している。本発明の化合物は、特にＬＨＲＨ受容体又はニューロキニンファミリーの受容体、殊にＮＫ1及び／又はＮＫ2受容体の阻害のために、すなわちアンタゴニストとして使用することができ、従って例えば、良性及び悪性の腫瘍性疾患の治療のため、悪心及び嘔吐、例えば嘔吐誘発性化学療法の結果としての悪心及び嘔吐の治療及び予防のため、疼痛、炎症及びリウマチ性及び関節炎性の病理学的状態の治療のため、男性の生殖能制御において、ホルモン療法のため、ホルモン置換療法において、そして女性の低受胎又は不妊性の治療及び／又は制御のために適している。
【００７０】
男性の生殖能制御では、本発明の化合物は、精子形成の低下を引き起こす。アンドロゲン、例えばテストステロン又はテストステロン誘導体、例えばテストステロンエステルとの組み合わせ投与が好ましい。テストステロン誘導体は、この場合に、例えば注射、例えば筋内デポー注射によって投与することができる。
【００７１】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、また女性のホルモン療法において、例えば良性ホルモン依存性疾患、例えば子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮筋腫（子宮平滑筋腫）、子宮内膜肥大、月経困難症及び機能性子宮出血（月経多過、子宮出血）の治療のために、適宜、他のホルモン、例えばエストロゲン及び／又はプロゲスチンと組み合わせて使用することもできる。特に好ましくは、本発明のＬＨＲＨ受容体アンタゴニストと組織選択的部分エストロゲンアゴニスト、例えばラロキシフェン（登録商標）との組み合わせである。
【００７２】
また本発明の化合物は、ホルモン置換療法において、例えば顔面潮紅の治療のために使用することもできる。
【００７３】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物を使用して、更に、例えば制御された排卵の誘導（"ＣＯＳ＝調節卵巣刺激"）のための内因性ホルモンサイクルをスイッチオフによって女性の受精能を制御することができ、そして生体外受精（"ＩＶＦ"）のような生殖補助技術の範囲内で不妊を治療することができる。
【００７４】
他方で、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の新規の化合物は、また女性の避妊のためにも適している。このように、本発明のＬＨＲＨ受容体アンタゴニストは、女性周期の１日目ないし１５日目に、エストロゲンと一緒に、有利には非常に少量のエストロゲン投与量と一緒に投与することができる。摂取周期の１６日目ないし２１日目で、プロゲスタゲンを、エストロゲンとＬＨＲＨ受容体アンタゴニストの組合せに加える。本発明のＬＨＲＨ受容体アンタゴニストは、その周期を通じて連続的に投与することができ、その際、このようにして、ホルモン投与量の減少を達成でき、従って非生理学的ホルモンレベルの副作用の低下を達成することができる。更に、多嚢胞性卵巣症候群及びアンドロゲン依存性疾患、例えば座そう、脂漏症及び多毛症を患う女性において有利な作用を達成することができる。従来の投与法と比較して改善された周期制御も予測されるべきである。
【００７５】
更なる適応症は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、化学療法の間の性腺保護、幼児期における発達障害、例えば性的早熟、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療及び神経学的又は神経変性性の疾患、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、カポジ肉腫、脳及び／又は神経系及び／又は髄膜に由来する腫瘍（ＷＯ９９／０１７６４号参照）、痴呆及びアルツハイマー病の治療である。
【００７６】
最後にまた、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記化合物を使用して、悪性ホルモン依存性腫瘍性疾患、例えば閉経前乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚部癌及び子宮内膜癌を治療することができ、それは該化合物が内因性の性ステロイドホルモンを抑制するためであり、かつ加えてまた該化合物は、悪心及び嘔吐、例えば嘔吐誘発性化学療法により引き起こされる悪心及び嘔吐の治療及び予防のため、又は疼痛、炎症及びリウマチ性及び関節炎性の病理学的状態の治療のために適している。
【００７７】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記の新規化合物は、ＧＰＣＲリガンドとして、特にＬＨＲＨ受容体アンタゴニスト又はニューロキニンファミリーの受容体のアンタゴニストとして、例えば前記の病理学的状態の治療のために、哺乳動物、特にヒトに投与するために適しているが、また獣医学目的のためにも、例えば家畜及び生産動物において、また野生動物においても適している。
【００７８】
投与は、公知のようにして、例えば経口又は非経口で、特に局所的に、直腸内で、経膣的に、鼻内で又は注射又は移植によって実施することができる。経口投与が好ましい。
【００７９】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の新規化合物を変換して、投与することができ、かつ適宜、製剤学的に認容性の担体又は希釈剤と混合される形にする。好適な賦形剤及び担体は、例えばＵｌｌｍａｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４，（１９５３），１−３９；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．５２（１９６３），９１８ ｅｔ ｓｅｑ．；Ｈ．ｖ．Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ，"Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ａｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ"；Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．２，１９６１，７２ ｅｔ ｓｅｑ．；Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，"Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ａｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ"，Ｃａｎｔｏｒ ＫＧ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ ｉｎ Ｗｕｅｒｔｔｅｍｂｅｒｇ，１９７１に記載されている。
【００８０】
経口投与は、例えば固体形で、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、被覆錠剤、顆粒又は粉末として実施できるが、可飲溶液の形でも実施できる。本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記の新規化合物は、経口投与のために、公知でかつ通常使用される生理学的に許容される賦形剤及び担体、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖類、例えばマンニトール、メチルセルロース、ラクトース、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、シクロデキストリン、水性もしくは非水性の担体、希釈剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤及びフレーバー（例えば精油）と組み合わせることができる。また本発明の化合物を分散させて、マイクロ粒子、例えばナノ粒子組成物とすることもできる。
【００８１】
非経口投与は、例えば滅菌された水溶液もしくは油溶液の静脈内、皮下、筋内の注射によってか、インプラントによってか、又は軟膏、クリーム剤又は坐剤によって実施することができる。徐放性形としての投与も適宜可能である。インプラントは、不活性材料、例えば生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含んでよい。
【００８２】
経膣投与は、例えばリングによって可能である。子宮内投与は、例えばダイアフラム又は他の好適な子宮内装置を用いて可能である。経皮投与は、更に、特にこの目的のために適した製剤及び／又は好適な措置、例えばパッチを用いて提供される。
【００８３】
既に前記に説明したように、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の新規化合物は、他の医薬有効成分と組み合わせてもよい。組合せ療法の目的のためには、別々の有効成分を、同時に又は別々に、特に同じ経路（例えば経口）によるか又は別の経路（例えば経口と注射として）のいずれかによって投与することが可能である。それらは、同じ量又は異なる量で、一投薬単位で存在し、かつ投与することができる。また、特定の投与計画を使用することは、それが適切であると思われれば可能である。また、このようにして、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の新規化合物複数を互いに組み合わせることもできる。
【００８４】
この投与量は、適応症の種類、又は疾患の重度、投与様式、治療されるべき被験体の年齢、性別、体重及び感受性に応じて広範に変更できる。当業者の能力の範囲内で、組み合わせ医薬組成物の薬理学的に効果的な量を決定することができる。投与は、一回量又は複数の別々の投与量で実施することができる。
【００８５】
好適な単位用量は、例えば有効成分、すなわち本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物少なくとも１種及び適宜、更なる有効成分０．００１ｍｇ〜１００ｍｇを患者の体重１ｋｇあたりである。
【００８６】
従って本発明の更なる態様は、前記の医薬組成物であって、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記の新規化合物１種又はそれ以上と、適宜、製剤学的に認容性の担体及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物を含む。好ましい、及び特に好ましい医薬組成物は、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記の好ましい又は特に好まし化合物少なくとも１種、特に前記に特記された化合物１〜７７少なくとも１種を含む医薬組成物であり、その際、この関連では、化合物４、７、１１、１２、１３、１４、１５、３０、３１、３４、３７、４５、４８、５２、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５及び７６が非常に特に好ましい。本発明の医薬組成物においては、一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記の化合物少なくとも１種の他に、他の医薬有効成分が、既に前記に詳説したように存在してもよい。
【００８７】
本発明の医薬組成物においては、前記の本発明の新規化合物（Ｉ）少なくとも１種は、薬理学的に効果的な量で、有利には単位用量において、例えば前記の単位用量において、殊にかつ有利には経口投与を可能にする投与形で存在する。
【００８８】
本発明は更に、更なる態様においては、医薬品として使用するための一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記の化合物を提供する。既に前記に説明したように、一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、ＧＰＣＲリガンド、特にＬＨＲＨ受容体のアンタゴニストとして作用し、従って医薬品として使用するために特に適している。医薬品として使用するための本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、有利には、前記の医学的適応症の治療又は緩和のため又は避妊のための投与のために提供される。
【００８９】
医薬品として使用するための本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記の有利なテトラヒドロカルバゾール化合物は、また、前記に好ましくかつ特に好ましい化合物として挙げられる化合物、殊に前記に特記される本発明の好ましい化合物１〜７７、特に本願に記載がない限りは、実施例に挙げられる本発明の化合物である。
【００９０】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物を含む医薬組成物に関連し、かつ本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物を医薬品として用いることに関連して、既に本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の新規化合物の使用に関連して前記したもの自体は、可能な使用と投与に関連して参照することができる。
【００９１】
もう一つの態様では、本発明はまた、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記のテトラヒドロカルバゾール化合物少なくとも１種を、ＧＰＣＲに媒介される疾病の治療のための医薬品の製造のために用いる使用を提供し、その際、ＧＰＣＲ受容体は、有利にはＬＨＲＨ受容体であり、かつ本発明の化合物は、有利にはＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとして作用する。
【００９２】
従って、更なる態様では、本発明は、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記の化合物少なくとも１種又は相応の医薬組成物を、ＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとして作用する医薬品を製造するために、有利には良性及び悪性の腫瘍性疾患の治療のため、男性の生殖能制御のため、ホルモン療法のため、ホルモン置換療法のため、生体外受精（ＩＶＦ）の関連での調節卵巣刺激のため、女性の低受胎及び不妊性の治療及び／又は制御のため、及び女性の避妊のために用いる使用を提供する。この関連で、ホルモン療法は、とりわけ、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮類線維腫及び良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療を含む。更なる適応症及び本発明の目下の観点に関連する適応症の説明に関して、本発明の第一の態様に関連して前記に示されたもの、すなわち本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物それ自体及びそこにある説明に参照がなされうる。
【００９３】
本発明の化合物は、前記の病理学的状態の治療又は療法に適しているだけでなく、これらの病理学的状態又は疾病の防止又は予防及び緩和（例えば症状の抑制を通じて）のためにも同等に適している。
【００９４】
本発明は、更なる態様では、本発明の化合物（Ｉ）を、良性及び悪性の腫瘍性疾患の治療のため及びホルモン治療のための医薬品の製造のために用いる使用を提供する。前記の使用のために好ましい及び特に好ましい化合物は、既に冒頭で、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の好ましい及び特に好ましい化合物としてそれ自体前記に挙げられた化合物である。殊に好ましい化合物は、また、前記に特記された化合物１〜７７である。
【００９５】
同様に、本発明は、ＧＰＣＲに媒介される病理学的状態の治療のための医薬品の製造方法であって、該方法が、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物少なくとも１種又は相応の医薬組成物を使用することを特徴とする方法を提供する。前記の本発明の好ましい及び特に好ましい化合物に関して示された説明と、本発明の化合物を使用して製造される医薬組成物によって治療、防止又は緩和することができる特定の病理学的状態に関して示された説明とは、また本発明の前記態様について挙げられるべきである。
【００９６】
更に、本発明は、男性の生殖能制御又は女性の避妊のための方法であって、男性の生殖能制御又は女性の避妊のために有効な量の、本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物少なくとも１種と、適宜、更なる有効成分と組み合わせて、被験体、有利には哺乳動物、特に有利にはヒトに投与することを含む方法を提供する。本発明の好ましい及び特に好ましい化合物に関して本発明の更なる態様に関して前記に示される説明と、投薬量、投与などに関する説明とは、同様にここでも適用される。
【００９７】
更なる態様では、本発明は、ＧＰＣＲに媒介される病理学的状態の治療のための方法に関する。該方法は、少なくとも１種の本発明の前記化合物（Ｉ）を、製剤学的に効果的な量で、哺乳動物、特にヒトに、かかる治療が必要な場合に投与することを含む。既に本発明の新規化合物（Ｉ）及び本発明の医薬組成物に関して説明したように、当業者の専門知識によれば、個別の事例の特定の要求に応じて、製剤学的に効果的な量を決定することができる。好ましい投与形は、経口投与である。本発明の化合物（Ｉ）１種又はそれ以上と組み合わせて、少なくとも１種の前記に既に説明した更なる有効成分を投与することも提供される。本発明の前記の態様に関して好ましい及び特に好ましい化合物に関して示された説明と、治療、緩和又は防止することができる特定の病理学的状態に関して示された説明とは、ここに挙げられる治療方法にも該当する。前記態様について特に好ましい化合物は、また化合物１〜７７である。
【００９８】
更にまた、本発明は、ＧＰＣＲ類、特にＬＨＲＨ受容体又はニューロキニンファミリーの受容体を患者において阻害するための方法において、一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記の化合物少なくとも１種の製剤学的に効果的な量と、適宜、前記の更なる有効成分とを組み合わせて、かかる治療を必要とする患者（哺乳動物、特にヒト）に投与することを含む方法にも関する。本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の好ましい及び特に好ましい化合物は、もう一度、本発明の他の態様に関して前記の好ましい及び特に好ましい化合物、殊に化合物１〜７７と同じである。本発明の化合物の投与によって、有利にはそのＬＨＲＨ受容体拮抗作用を通じて治療することができる病理学的状態に関する前記説明は、またここに記載される本発明の治療方法にも該当する。
【００９９】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の前記の化合物は、例えば以下のようにして製造することができる：
まず、本発明の化合物は、描写された主要のテトラヒドロカルバゾール構造
【化４】
2008505947.tif 000005
を製造することによって合成することができ、その際、前記の保護されていてよいテトラヒドロカルバゾール構造は、既に、置換基Ｒ4ないしＲ7を有し、適宜、前駆物質として又は保護された形で有する。
【０１００】
前記の主要なテトラヒドロカルバゾール構造は、例えば自体公知のＦｉｓｃｈｅｒのインドール合成によって得ることができる。この目的のために、好適に置換されたシクロヘキサノン誘導体であって、適宜、保護基を備えた誘導体を、特定の所望のフェニルヒドラジン誘導体であって、同様に好適に置換されており、かつ好適に保護基（例えばＢｒｉｔｔｅｎ＆Ｌｏｃｋｗｏｏｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．／１９７４，１８２４又はＭａｋｉ他著のＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７３，２１，２４０によって記載される）を備えた誘導体と縮合させる。該シクロヘキサン構造は、４，４′−位で、置換基−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ2によって、又は適宜、（保護された）その前駆物質によって置換されている。該フェニルヒドラジン構造は、適宜、基Ｒ4ないしＲ7によって置換されている。市販されていないフェニルヒドラジン誘導体は、当業者に公知の方法によって製造することができる。適宜、シクロヘキサノン誘導体とフェニルヒドラジン誘導体との縮合において得られる位置異性体は、クロマトグラフィー法、例えばＨＰＬＣによって分離することができる。
【０１０１】
基Ｒ10Ｒ9ＮＣＨＲ8ＣＸ3ＮＨ−及びＲ1Ｒ2ＮＣＸ1ＣＨＲ3ＮＨＣＸ2−は、原則的に、それらの性質に応じて、当業者に公知の方法によって導入及び修飾することができ、それは例えばＷＯ０３／０５１８３７号において実施例及び一般的な説明によって指摘されている。
【０１０２】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物を合成するためのもう一つの方法は、以下のとおりである：
まず、塩基性のトリペプチド構造を、３種の好適なアミノ酸をカップリングさせることによって製造され、その際、第一のアミノ酸ＡＡ1は、側鎖として基Ｒ３を含み、そして第三のアミノ酸ＡＡ3は、基Ｒ８又はＲ８の前駆物質を側鎖として含むが、一方で、"中間"アミノ酸ＡＡ2は、３−アミノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（Ｔｈｃと略記）である。その塩基性のＴｈｃ構造は、本発明の望ましく得られる化合物の置換型に応じて、基Ｒ４ないしＲ７によって、適宜、それらの前駆体の形又は保護された形で相応して置換されていてよい。ペプチドカップリングは、当業者に公知の方法によって、例えば固相又は液相中で実施することができる。置換型の変更、例えば特定の基の"脱保護"を次いで行ってよい。
【０１０３】
以下の反応式は、例えば固相上でのアミノ酸のカップリングを説明するものである：
【化５】
2008505947.tif 000006
［式中、Ｒ*は、−ＣＯ−Ｏ−ベンジル（すなわちＺ）又は任意の保護基、例えばＦｍｏｃであり、その際、Ｒ８*は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリールであり、該アリール基又はヘテロアリール基は、３個までの、有利には１個のＯＨ基によって置換されているか、又はＲ８*は、またＲ８について示された定義に相応して、Ｒ３の意味を有してもよい］
前記方法は、以下に固相合成及び液相合成の実施例について、かつ特定の実施例１〜７７について詳細に説明されている。
【０１０４】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物を合成するための一般的方法
本発明の式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物は、慣用の溶液中での合成か、あるいは完全にもしくは部分的に固相上での合成のいずれかによって合成される。
【０１０５】
方法１Ａ  ＬＨＲＨペプチドミメティックの固相合成
実施例に詳説される化合物の特定の合成は、固相上で、半自動のＳＰ６５０型合成機（Ｌａｂｏｒｔｅｃ社製）を用いて実施した。標準的なプログラムを、以下の第１表に示す：
第１表：ＳＰ６５０型合成機（Ｌａｂｏｒｔｅｃ社製）についてのプログラム
【表１】
2008505947.tif 000007
【０１０６】
Ｆｍｏｃ保護基の脱離は、この場合に、２０％のピペリジン及び１％のＤＢＵをＤＭＦ中に入れたもので５分間にわたり行う。該手順は、全部で３回、毎回５分間にわたり実施する。
【０１０７】
ＤＭＦと２−プロパノールとを、洗浄溶液として使用する。
【０１０８】
第一のＦｍｏｃ−アミノ酸のカップリングは、ＨＯＢｔ及びＤＩＣをＤＣＭとＤＭＦ（容量／容量＝１：１）との中に入れたもので行う。
【０１０９】
更なるＦｍｏｃ−アミノ酸のカップリングは、ＨＡＴＵ及びＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍの溶液）でＤＩＰＥＡの存在下に実施する。
【０１１０】
方法１Ａａ  第一のアミノ酸ＡＡ1のカップリング（Ｆｍｏｃ−ＡＡ1−樹脂の合成）
１ミリモルのＦｍｏｃ−樹脂［Ｆｍｏｃ−２，４−ジメトキシ−４′−（カルボキシメチルオキシ）−ベンゾヒドリルアミンがアミノメチル置換されたポリスチレン樹脂（２００〜４００メッシュ；０．５５ミリモル／ｇ）に結合したもの］を合成機プログラムに従って前処理し、Ｆｍｏｃ保護基を脱離させ、１ミリモルのＦｍｏｃ−アミノ酸ＡＡ1（Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＯＯＨ）、２ミリモルのＨＯＢｔをＤＣＭとＤＭＦ（容量／容量＝１：１）中に入れたもの及び３ミリモルのＤＩＣを添加し、室温で３時間振り混ぜ、そして次いでプログラムに従って洗浄する。
【０１１１】
方法１Ａｂ  第二のアミノ酸ＡＡ2のカップリング（Ｆｍｏｃ−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂の合成）
１ミリモルのＦｍｏｃ−ＡＡ1−樹脂をプログラムに従って前処理し、２ミリモルのＦｍｏｃ−アミノ酸ＡＡ2（Ｆｍｏｃ−Ｔｈｃ−ＯＨ）、２ミリモルのＨＡＴＵ、２ミリモルのＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）及び５ミリモルのＤＩＰＥＡを添加し、そして室温で４〜６時間にわたり振り混ぜる。反応の間のｐＨを確認し、ＤＩＰＥＡの添加によりｐＨ８〜９に調整する。カップリングが完了した後に、洗浄工程をプログラムに従って行う。
【０１１２】
方法１Ａｃ  第三のアミノ酸ＡＡ3のカップリング（Ｚ−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂の合成）
１ミリモルのＦｍｏｃ−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂をプログラムに従って前処理し、２ミリモルのＺ−アミノ酸Ｚ−ＡＡ3（ベンジル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ８*−ＣＯＯＨ）、２ミリモルのＨＡＴＵ、２ミリモルのＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）及び５ミリモルのＤＩＰＥＡを添加し、そして室温で４〜６時間にわたり振り混ぜる。反応の間のｐＨを確認し、ＤＩＰＥＡの添加によりｐＨ８〜９に調整する。カップリングが完了した後に、洗浄工程をプログラムに従って行う。
【０１１３】
方法１Ａｄ  第三のアミノ酸ＡＡ3のカップリング（Ｆｍｏｃ−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂の合成）
１ミリモルのＦｍｏｃ−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂をプログラムに従って前処理し、２ミリモルのＦｍｏｃ−アミノ酸ＡＡ3（Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＣＨ８*−ＣＯＯＨ）、２ミリモルのＨＡＴＵ、２ミリモルのＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）及び５ミリモルのＤＩＰＥＡを添加し、そして室温で４〜６時間にわたり振り混ぜる。反応の間のｐＨを確認し、ＤＩＰＥＡの添加によりｐＨ８〜９に調整する。カップリングが完了した後に、洗浄工程をプログラムに従って行う。
【０１１４】
方法１Ａｅ  Ｆｍｏｃ−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂の修飾：末端Ｚ残基の導入（Ｚ−Ｃｌとの反応）
１ミリモルのＦｍｏｃ−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂をプログラムに従って前処理し、２ミリモルのＺ−塩化物、４ミリモルのＤＩＰＥＡ及び触媒量のＤＭＡＰを３時間振り混ぜ、そして次いで洗浄工程をプログラムに従って行う。
【０１１５】
方法１Ａｆ  末端残基Ｒ１０の導入（その際、Ｒ１０は、−ＣＯ−Ｒ１１である）  −  Ｒ１１−ＣＯＯＨとの反応
１ミリモルのＦｍｏｃ−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂をプログラムに従って前処理し、３ミリモルのカルボン酸Ｒ１１−ＣＯＯＨ、３ミリモルのＨＯＢｔ及び４ミリモルのＤＩＣを３時間振り混ぜ、そして次いで洗浄工程をプログラムに従って行う。
【０１１６】
方法１Ａｇ  末端残基Ｒ１０（その際、Ｒ１０は、−ＣＯ−ＯＲ１１である）の導入と、適宜、Ｒ８*のＲ８への修飾  −  Ｒ−ＯＳｕとの反応
１ミリモルのＦｍｏｃ−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂をプログラムに従って前処理し、３ミリモルのＲ−ＯＳｕ、５ミリモルのＤＩＰＥＡ及び触媒量のＤＭＡＰを３時間振り混ぜ、そして次いで洗浄工程をプログラムに従って行う。Ｒ８*が遊離のＯＨ基である場合に、このＯＨ基を−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３に変換することは可能であり、その場合に、Ｒ１１及びＲ１３は同じ基である。
【０１１７】
方法１Ａｈ  末端残基Ｒ１０（その際、Ｒ１０は、−Ｒ１１である）の導入  −  Ｒ１０−ヨウ化物（Ｒ１０−Ｉ）との反応
１ミリモルのＦｍｏｃ−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂をプログラムに従って前処理し、１ミリモルのＲ１０−Ｉ、３ミリモルの重炭酸ナトリウムを３時間振り混ぜ、そして次いで洗浄工程をプログラムに従って行う。
【０１１８】
方法１Ｂａ  ｈＴｙｒのＯＨ基、例えば側鎖Ｒ８*へのリン酸残基の導入
１ミリモルのＲ１０−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂をＤＣＭで２回洗浄し、ＤＣＭ中に懸濁させ、２ミリモルのリン酸ビス（ジメチルアミド）塩化物、２ミリモルのＤＭＡＰ及び３ミリモルのＤＢＵ又はＤＩＰＥＡを添加し、そして室温で４〜６時間振り混ぜ、そして次いでプログラムに従って洗浄する。
【０１１９】
方法１Ｂｂ  Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ−（ＰＯ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ）−ＯＨの導入
１ミリモルのＦｍｏｃ−ＡＡ2−ＡＡ1−樹脂をプログラムに従って前処理し、２ミリモルのＦｍｏｃ−アミノ酸Ｔｙｒ（ＰＯ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ）−ＯＨ、２ミリモルのＨＡＴＵ、２ミリモルのＨＯＡｔ（ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）及び５ミリモルのＤＩＰＥＡを添加し、そして室温で３時間にわたり振り混ぜる。反応の間のｐＨを確認し、ＤＩＰＥＡの添加によりｐＨ８〜９に調整する。カップリングが完了した後に、洗浄工程をプログラムに従って行う。
【０１２０】
方法２  チオアミドの固相合成
該合成は、例えばＨ．Ｔａｋｕｔａ他著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，４８１２及びＭａｊｅｒ他著のＢｉｏｃｈｅｍ＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１５０，１０１７に基づくものである。
【０１２１】
第一のカップリングは、方法１Ａａによって行う。
【０１２２】
カルボキサミドをチオアミドに変換のは、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いて以下のようにして行う：１ミリモルのＦｍｏｃ−ＡＡ−樹脂及び２〜４ミリモルのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を２０ｍｌの無水トルエン中で９０〜１００℃の浴温度で７時間撹拌し、樹脂を吸引により濾別し、そして漏斗上でＤＣＭと熱したＭｅＯＨとで交互に５回洗浄する。
【０１２３】
第二のアミノ酸と第三のアミノ酸の引き続いてのカップリングは、方法１Ａｂ〜１Ａｇ及び１Ｂによって行う。
【０１２４】
方法３Ａ  樹脂からのカルボキサミドの脱離
該ペプチド樹脂を、真空中で最大４０℃で乾燥させてから、脱離させる。一般に、１０〜１５ｍｌの脱離溶液を、ペプチド１グラムあたりに使用する。
【０１２５】
１ミリモルのペプチド−樹脂を、この目的のために、０．５ｍｌの水と１５ｍｌのＴＦＡとの混合物中で、４０℃の浴音で２時間にわたり撹拌する。該樹脂を吸引により濾別し、そして少量のＴＦＡで洗浄し、そして得られたＴＦＡ溶液をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮する。
【０１２６】
油状の粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製する  −  方法４を参照のこと。
【０１２７】
方法３Ｂ  樹脂からのチオアミドの脱離
該ペプチド樹脂を、真空中で最大４０℃で乾燥させてから、脱離させる。一般に、１０〜１５ｍｌの開裂溶液を、ペプチド１グラムあたりに使用する。
【０１２８】
スカベンジャーとしてＥＤＴを添加することが、チオアミドの脱離において必要である。
【０１２９】
１ミリモルのペプチド−樹脂を、０．５ｍｌの水／０．５ｍｌのＥＤＴ／１５ｍｌのＴＦＡの混合物中で４０〜５０℃の浴温度で２〜３時間にわたり撹拌する。該樹脂を吸引により濾別し、そして少量のＴＦＡで洗浄し、そして得られたＴＦＡ溶液をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製する  −  方法４を参照のこと。
【０１３０】
方法３Ｃ  樹脂からのカルボキサミドの脱離と、リン酸ビス（ジメチルアミド）残基の同時の加水分解
方法３Ａと同様に行う。
【０１３１】
完全な加水分解のために、２時間の反応時間後に、更に１ｍｌの水を添加し、そして撹拌を４０℃で６０分間継続する。次いで、該樹脂を吸引により濾別し、そして少量のＴＦＡで洗浄し、そして最後に、ＴＦＡ溶液をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製する  −  方法４を参照のこと。
【０１３２】
方法３Ｄ  樹脂からのチオアミドの脱離と、リン酸ビス（ジメチルアミド）残基の同時の加水分解
方法３Ｂと同様に行う。
【０１３３】
完全な加水分解のために、２〜３時間の反応時間後に、更に１ｍｌの水を添加し、そして撹拌を４０℃で６０分間継続する。次いで、該樹脂を吸引により濾別し、そして少量のＴＦＡで洗浄し、そして最後に、ＴＦＡ溶液をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製する  −  方法４を参照のこと。
【０１３４】
方法４  半分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製
Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製の分析的半分取ＨＰＬＣシステム；カラム２５０〜５０、ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ（登録商標）１００、Ｍｅｒｃｋ社製ＲＰ１８（１２μｍ）；流速６０ｍｌ／分
溶出液：
Ａ＝９７０ｍｌの水＋３０ｍｌのＡＣＮ＋１ｍｌのＴＦＡ
Ｂ＝３００ｍｌの水＋７００ｍｌのＡＣＮ＋１ｍｌのＴＦＡ
ＵＶ検出器２２０ｎｍ
全ての生成物は、勾配溶出によって単離される。
【０１３５】
粗生成物を、溶出液Ｂ（低い可溶性の生成物についてはＤＭＦを添加する）中に溶解させ、そして分けてカラム上で精製する（例えば５００ｍｇの粗生成物を１５ｍｌのＢに溶解させ、そして１回で分離する）。この場合に分離条件は、ペプチド配列とペプチドの性質並びに不純物の量に左右され、そしてそれは分析カラム上で事前に実験的に達成される。
【０１３６】
典型的なグラジエントは：６０％のＢ〜１００％のＢを３０分間
粗生成物がジアステレオマーの混合物であれば、これらは前記方法によって分離される。
【０１３７】
単離されたフラクションを、分析ＨＰＬＣによって確認する。ＡＣＮ及びＴＦＡを、回転蒸発器において除去し、そして残りの水性濃縮物を凍結乾燥させる。
【０１３８】
方法５  ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（７）の液相合成
方法５Ａ  ｔ−ブチル （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）カルバメート（Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＮＨ2）の合成
１０ミリモルの（Ｓ）−Ｈ−Ｉｌｅ−ＮＨ2塩酸塩を、２０ミリモルの炭酸ナトリウム水溶液と混合した。１１ミリモルのＢｏｃ2Ｏをジオキサン中に溶かした溶液を、該水溶液に室温でゆっくりと滴加し、そして該反応混合物を室温で更に６０分間撹拌した。次いで、沈殿した粗生成物を吸引により濾別し、水中に懸濁させ、そして２０％濃度の塩酸の滴加により酸性ｐＨに調整した。粗生成物を、再び吸引により濾別し、水で洗浄し、そしてＰ4Ｏ10上で真空中５０℃で乾燥させた。
【０１３９】
収率８５％、融点１６７℃（ｌｉｔ．１６６℃）
方法５Ｂ  ｔ−ブチル （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）−カルバメート（Ｂｏｃ−Ｉｌｅチオアミド）の合成
該合成は、例えばＨ．Ｔａｋｕｔａ他著のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，４８１２及びＭａｊｅｒ他著のＢｉｏｃｈｅｍ＆Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，１５０，１０１７に基づくものである。
【０１４０】
１０ミリモルの（Ｓ）−Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＮＨ２を、５０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁し、６ミリモルのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を添加し、そして該混合物を室温で２０時間撹拌した。該懸濁液は、澄明な溶液となった。該反応溶液を、最後にダイアフラムポンプによる真空下で濃縮した。
【０１４１】
粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋酢酸エチル＝９：１）によって精製した。
【０１４２】
収率８８．９％、融点１３１℃（ｌｉｔ．１３２℃）
方法５Ｃ  （Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタンアミド（Ｈ−Ｉｌｅチオアミド）の合成
１０ミリモルの（Ｓ）−Ｂｏｃ−Ｉｌｅチオアミドを、４０ｍｌのＤＣＭ及び１０ｍｌのＴＦＡ中で室温で４時間にわたり撹拌した。該反応混合物を、最終的にダイアフラムポンプによる真空下で濃縮し、そして得られた残留物を５０ｍｌの水と混合し、濃アンモニア溶液でｐＨ８に調整し、そして最後に、酢酸エチルで５回抽出した。合した有機抽出物を、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過し、そして濾液をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮した。
【０１４３】
収率８７．５％（黄色の固体）
方法５Ｄ  （Ｒ／Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（Ｚ−（Ｓ）−Ｉｌｅ−（Ｒ／Ｓ）−（６，８−Ｃｌ）−Ｔｈｃ−ＯＨ）の合成
１０ミリモルの（Ｒ／Ｓ）−Ｈ−（６，８−Ｃｌ）−Ｔｈｃ、１２ミリモルの（Ｓ）−Ｚ−Ｉｌｅ−ＯＳｕ、３０ミリモルのＤＩＰＥＡ及びへら先（ｓｐａｔｕｌａ ｔｉｐ）のＤＭＡＰを、５０ｍｌのＤＭＦ中に入れ、そして８０℃の浴温度で４時間にわたり撹拌した。次いで、該反応混合物をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮し、そして残留物を水と混合し、希塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過し、そして濾液をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮した。収量１１．９ｇのジアステレオマー混合物（１：１混合物）
方法５Ｅ  ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（７）（（Ｓ）−Ｚ−Ｉｌｅ−（Ｒ）−（６，８−Ｃｌ）−Ｔｈｃ−（Ｓ）−Ｉｌｅチオアミド）の合成
３ミリモルのＺ−Ｉｌｅ−（Ｒ／Ｓ）−（６，８−Ｃｌ）−Ｔｈｃ−ＯＨ、３ミリモルのＨ−（Ｓ）−Ｉｌｅチオアミド、３ミリモルのＨＡＴＵ及び１５ミリモルのＤＩＰＥＡを、５ｍｌのＤＭＦ中でマイクロ波内において最大１００℃でかつ最大１５０ワットで３分間にわたり加熱した。該反応溶液を、溶出物Ｂで希釈し、そして分取ＨＰＬＣカラム上で２部に分離した（方法４を参照）。
【０１４４】
ジアステレオマー１の収率＝ＨＰＬＣ純度９８．５％の１９％（化合物７）
ジアステレオマー２の収率＝ＨＰＬＣ純度９５％の１７．７％
方法６  溶液中でのＣ末端置換されたアミドの合成例  −  （Ｓ）−２−｛［（Ｒ／Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルアミノ）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−メチルペンタン酸（（Ｓ）−Ｚ−Ｉｌｅ−（Ｒ／Ｓ）−（６，８−Ｃｌ）−Ｔｈｃ−（Ｓ）−Ｉｌｅ−ＯＨ）＋Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２
１ミリモルの（Ｓ）−Ｚ−Ｉｌｅ−（Ｒ／Ｓ）−（６，８−Ｃｌ）−Ｔｈｃ−（Ｓ）−Ｉｌｅ−ＯＨ（*）を、５ｍｌのＤＭＦ及び１．１ミリモルのＲ１−ＮＨ−Ｒ２中に懸濁し、１．２ミリモルのＰｙＢＯＰ及び３ミリモルのＮＭＭを添加し、そして該混合物を室温で１６時間撹拌する。該反応混合物を、ダイアフラムポンプによる真空下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製する（方法４を参照）。ここで得られた生成物は、（Ｓ）−Ｚ−Ｉｌｅ−（Ｒ／Ｓ）−（６，８−Ｃｌ）−Ｔｈｃ−（Ｓ）−Ｉｌｅ−ＮＲ１Ｒ２である。
【０１４５】
（*）（Ｓ）−Ｚ−Ｉｌｅ−（Ｒ／Ｓ）−（６，８−Ｃｌ）−Ｔｈｃ−（Ｓ）−Ｉｌｅ−ＯＨの合成は、固相上で２−クロロトリチル塩化物樹脂（１．３７ミリモル／ｇ  −  Ａｌｅｘｉｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ １２０−００２−００００）を用いて実施することができる。第一のカップリングを、ＤＣＭ中でＤＩＰＥＡの存在下に実施し、そして第二のカップリングと第三のカップリングを方法１Ａｂ＋１Ａｃ〜１Ａｇと同様に実施する。脱離は、方法３Ａと同様に実施し、そして精製は方法４と同様に実施する。
【０１４６】
方法７  Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬とＲ１０−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1−ＮＨ2との反応
ＡＡ2がＴｈｃ構成単位である場合の、Ｃ末端アミド官能を有する配列のチオ化のための代替法
１ミリモルのＲ１０−ＡＡ3−ＡＡ2−ＡＡ1−ＮＨ2との反応を、４０ｍｌの無水トルエン中に溶解させ、１ミリモルのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を室温で添加し、そして該懸濁液を８０℃の浴温度で３〜４時間撹拌し、そして該反応混合物をダイアフラムポンプによる真空下で濃縮する。残留物を、分取ＨＰＬＣによって方法４と同様に分画する。
【０１４７】
方法８  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によるアルキルアリールエーテルの製造
アルキルアリールエーテルを、相応のＯＨ化合物からＰＰｈ3及びＤＥＡＤの添加により製造する（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ他著のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，６７９）。
【０１４８】
本発明の化合物の製造の一般的な様式を、好適な方法工程と方法を指摘しつつ以下にもう一度まとめる：
ａ）まず、Ｆｍｏｃ保護されたＡＡ1を、方法１Ａａによって樹脂にカップリングさせる
【化６】
2008505947.tif 000008
ｂ）適宜、チオアミドへの変換を、第二工程で方法２によって行う
【化７】
2008505947.tif 000009
ｃ）工程ａ）又はｂ）から得られた生成物を、保護基を脱離した後に、保護されたアミノ酸２、つまり適切に置換されたＴｈｃ誘導体と、方法１Ａｂによって反応させる：
【化８】
2008505947.tif 000010
ｄ）次いで、工程ｃ）から得られた生成物を、保護基を脱離した後に、第三の保護されたＡＡと反応させる：
【化９】
2008505947.tif 000011
［式中、Ｒ*＝Ｚ＝−ＣＯ−Ｏ−ベンジル（方法１Ａｃ）又はＲ*＝Ｆｍｏｃ（方法１Ａｄ）であり、かつＲ８*は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、該アリール基又はヘテロアリール基は、３個までのＯＨ基、有利には１個のＯＨ基によって置換されているか、又はＲ８*はまた、Ｒ８について示された定義に応じて、Ｒ３の意味を有してもよい］
ｅ）Ｒ*がＦｍｏｃであれば、工程ｄ）で得られた生成物を、まず脱保護し、そして次いで末端遊離アミノ基を反応させて、基Ｒ１０を導入する：
【化１０】
2008505947.tif 000012
Ｒ１０の性質に応じて、異なる方法を使用する：
（ｉ）Ｒ１０が−ＣＯ−Ｒ１１であるものについては方法１Ａｆ；Ｒ１１−ＣＯＯＨとの反応
（ｉｉ）Ｒ１０が−ＣＯ−ＯＲ１１であるものについては方法１Ａｇ；Ｒ１１−ＯＳｕとの反応；この場合に、同様に、Ｒ８*が遊離のＯＨ基を有する場合に、このＯＨ基を変換させて、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３とすることもできる（その場合に、Ｒ１１及びＲ１３は、同じ基である）
（ｉｉｉ）Ｒ１０が−Ｒ１１であるものについては方法１Ａｈ；Ｒ１０−ヨウ化物（Ｒ１０−Ｉ）との反応
ｆ）場合により行う工程ｆ）において、適宜、Ｒ８*をＲ８に変換してもよく、それは以下のようにして行うことができる、例えば
（ｉ）リン酸基をＲ８中に、ＯＨ基を工程方法１Ｂａと同様に変換することにより導入する；又は
（ｉｉ）−ＣＯ−Ｏ−ベンジル基（Ｚ）をＲ８中に、ＯＨ基を工程方法１Ａｅと同様に変換することにより導入する；
ｇ）次いでトリペプチドを、樹脂から方法３Ａ、３Ｂ、３Ｃ又は３Ｄの１つによって脱離させ、そして方法４によって精製する
ｈ）Ｒ８又はＲ１１の更なる修飾も必要であれば、例えばアルキルエーテルを、相応のＯＨ化合物から工程方法８と同様にして導入することを行う。
【０１４９】
実施例１〜１５及び１６〜７７に挙げられる本発明の化合物を、前記の方法１〜８によって以下に詳細に示されるようにして製造した。本発明の化合物の分析的な特性決定は、1Ｈ−ＮＭＲ分光法及び／又は質量分光法によって実施した。
【０１５０】
使用される化学物質及び溶剤は、通常の販売元（Ａｃｒｏｓ社、Ａｖｏｃａｄｏ社、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｂａｃｈｅｍ社、Ｆｌｕｋａ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社、Ｍｅｒｃｋ社、Ｓｉｇｍａ社、ＴＣｌ社など）から商業的に得ることができるか、又は当業者に公知の方法によって合成した。
【０１５１】
以下に示される例示的な実施態様に関して、キラルの構成単位は、通常エナンチオ純粋な形で使用した。テトラヒドロカルバゾール前駆物質の場合に、ラセミ体の構成単位を使用した。最終生成物は、半分取ＨＰＬＣによって精製し、そして純粋なジアステレオマーの形で特性決定された。
【０１５２】
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物、特に化合物１〜７７を、ＡｕｔｏＮｏｍ ２０００ソフトウェア（ＩＳＩＳ（商標）／Ｄｒａｗ２．５；ＭＤＬ）を用いて名称付けした。
【０１５３】
本発明は、以下の実施例によって詳細に説明されるべきであるが、これらの実施例に制限されるものではない。
【０１５４】
使用される略語のリスト：
ｅ．ｇ．  例えば
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｆｍｏｃ  ９−フルオロエニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ  ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｚ  ベンジルオキシカルボニル
Ｚ−Ｃｌ  塩化ベンジルオキシカルボニル
Ｂｏｃ2Ｏ  ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
Ｂｚｌ  ベンジル
ＡＡ  アミノ酸
ＥＤＴ  １，２−エタンジチオール
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＣ  Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＡＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＰｙＢｏｐ  （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＯＳｕ  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬  ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン ２，４−ジスルフィド
Ｔｈｃ  ３−アミノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
Ａｌａ  アラニン（アラニル）
Ｖａｌ  バリン（バリル）
Ｉｌｅ  イソロイシン（イソロイシル）
Ｌｅｕ  ロイシン（ロイシル）
Ｇｌｎ  グルタミン（グルタミル）
Ａｓｎ  アスパラギン（アスパラギニル）
Ｔｙｒ  チロシン（チロシニル）
ｈＴｙｒ  ホモ−チロシン（ホモ−チロシニル）
Ａｒｇ  アルギニン（アルギニル）
Ｌｙｓ  リジン（リジニル）
ＲＴ  室温
ｍ．ｐ．  融点
ｍｌ  ミリリットル
ｍｉｎ  分
ｈ  時間
ＥＬＩＳＡ  酵素結合免疫吸着アッセイ
ＨＥＰＥＳ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸
ＤＭＥＭ  ダルベッコの変性イーグル培地
ＲＩＡ  ラジオイムノアッセイ
ＬＨＲＨ  黄体形成ホルモン放出ホルモン
ＬＨ  黄体形成ホルモン
ＮＫ１  ニューロキニン１
ＮＫ２  ニューロキニン２
実施例
Ｉ．  本発明の化合物の合成
実施例１：
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルプロピル｝カルバメート（１）
０．２７５ｇの化合物１は、３ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（ＡＡ1及びＡＡ3）、Ｆｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及び４−クロロベンジル ２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネートから出発して、一般的な方法１Ａａ、ｂ、ｄ、ｇ、３Ａ及び４によって得られた。
【０１５５】
収量：０．２７５ｇ（理論値の１４．４４％）
2008505947.tif 000013
【０１５６】
実施例２：
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２）
０．１９０ｇの化合物２は、２．５ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（ＡＡ1）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ3）、Ｆｍｏｎ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及び４−クロロベンジル ２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネートから出発して、一般的な方法１Ａａ、ｂ、ｄ、ｇ、３Ａ及び４によって得られた。
【０１５７】
収量：０．１９０ｇ（理論値の１０．６４％）
2008505947.tif 000014
【０１５８】
実施例３：
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３）
０．１５５ｇの化合物３は、２．５ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1及びＡＡ3）、Ｆｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及び４−クロロベンジル ２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネートから出発して、一般的な方法１Ａａ、ｂ、ｄ、ｇ、３Ａ及び４によって得られた。
【０１５９】
収量：０．１５５ｇ（理論値の８．８５％）
2008505947.tif 000015
【０１６０】
実施例４：
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（４）
０．９９５ｇの化合物４は、７．０ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1及びＡＡ3）、Ｆｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及び２−フルオロフェニル酢酸から出発して、一般的な方法１Ａａ、ｂ、ｄ、ｆ、３Ａ及び４によって得られた。
【０１６１】
収量：０．９９５ｇ（理論値の１９．６４％）
2008505947.tif 000016
【０１６２】
実施例５：
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５）
０．１８５ｇの化合物５は、３．０ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1及びＡＡ3）、Ｆｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及び３−フルオロフェニル酢酸から出発して、一般的な方法１Ａａ、ｂ、ｄ、ｆ、３Ａ及び４によって得られた。
【０１６３】
収量：０．１８５ｇ（理論値の１１％）
2008505947.tif 000017
【０１６４】
実施例６：
２−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（６）
０．２５５ｇの化合物６は、３．０ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1及びＡＡ3）、Ｆｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及び２−クロロベンジル ２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネートから出発して、一般的な方法１Ａａ、ｂ、ｄ、ｇ、３Ａ及び４によって得られた。
【０１６５】
収量：０．２５５ｇ（理論値の１４．７２％）
2008505947.tif 000018
【０１６６】
実施例７：
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（７）
０．１２６ｇの化合物７は、５．０ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1）、Ｚ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ3）及びＦｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）から出発し、一般的な方法１Ａａ、２、１Ａｂ、ｃ、３Ｂ及び４によって得られた。
【０１６７】
収量：０．１２６ｇ（理論値の３．３８％）
2008505947.tif 000019
【０１６８】
前記に説明したように、化合物７はまた、液相中で方法５（Ａ〜Ｅ）によって合成された。
【０１６９】
実施例８：
ベンジル ４−｛（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］プロピル｝−フェニルカーボネート（８）
０．１２５ｇの化合物８は、３．５ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1）、Ｆｍｏｃ−ｈＴｙｒ−ＯＨ（ＡＡ3）、Ｆｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及びベンジルクロロカーボネートから出発して、一般的な方法１Ａａ、ｂ、ｄ、ｅ、３Ａ及び４によって得られた。
【０１７０】
収量：０．１２５ｇ（理論値の３．９２％）
2008505947.tif 000020
【０１７１】
実施例９：
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ホスホノオキシフェニル）エチル］カルバメート（９）
０．１１２ｇの化合物９は、１．３ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1）、Ｚ−Ｔｙｒ−ＯＨ（ＡＡ3）及びＦｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）から出発して、一般的な方法１Ａａ、ｂ、ｃ、１Ｂａ、３Ｃ及び４によって得られた。
【０１７２】
収量：０．１１２ｇ（理論値の９．９８％）
2008505947.tif 000021
【０１７３】
実施例１０：
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（１０）
０．４５ｇの化合物１０は、４．４ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1）、Ｆｍｏｃ−ｈＴｙｒ−ＯＨ（ＡＡ3）、Ｆｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及びベンジルクロロカーボネートから出発して、一般的な方法１Ａａ、２ｂ、１Ａｂ、ｄ、ｅ、３Ｂ及び４によって得られた。
【０１７４】
収量：０．４５ｇ（理論値の１９．４７％）
2008505947.tif 000022
【０１７５】
実施例１１：
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ホスホノオキシフェニル）プロピル］カルバメート（１１）
１．５１１ｇの化合物１１は、１０．０ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1）、Ｚ−ｈＴｙｒ−ＯＨ（ＡＡ3）及びＦｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）から出発して、一般的な方法１Ａａ、ｂ、ｃ、１Ｂａ、３Ｃ及び４によって得られた。
【０１７６】
収量：１．５１１ｇ（理論値の１８．３７％）
2008505947.tif 000023
【０１７７】
実施例１２：
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ホスホノオキシフェニル）プロピル］カルバメート（１２）
０．０７９ｇの化合物１２は、１０．０ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1）、Ｆｍｏｃ−ｈＴｙｒ−ＯＨ（ＡＡ3）、Ｆｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及びベンジルクロロカーボネートから出発して、一般的な方法１Ａａ、２、１Ａｂ、ｄ、ｅ、１Ｂａ、３Ｄ及び４によって得られた。
【０１７８】
収量：０．０７９ｇ（理論値の０．９６％）
2008505947.tif 000024
【０１７９】
実施例１３：
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（１３）
０．４３７ｇの化合物１３は、４．００ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1及びＡＡ3）、Ｆｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及び２−フルオロフェニル酢酸から出発して、一般的な方法１Ａａ、２、１Ａｂ、ｄ、ｆ、３Ｂ及び４によって得られた。
【０１８０】
収量：０．４３７ｇ（理論値の１５．６１％）
2008505947.tif 000025
【０１８１】
実施例１４：
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−［（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチリルアミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（１４）
０．６３２ｇの化合物１４は、４．５ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1）、Ｆｍｏｃ−ｈＴｙｒ−ＯＨ（ＡＡ3）、Ｆｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及び２−フルオロフェニル酢酸から出発して、一般的な方法１Ａａ、２、１Ａｂ、ｄ、ｆ、３Ｂ及び４によって得られた。
【０１８２】
収量：０．６３２ｇ（理論値の１７．６１％）
2008505947.tif 000026
【０１８３】
実施例１５：
モノ（４−｛（Ｓ）−３−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］プロピル｝フェニル ホスフェート（１５）
０．１２９ｇの化合物１５は、３．３ミリモルの樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（ＡＡ1）、Ｆｍｏｃ−ｈＴｙｒ−ＯＨ（ＡＡ3）、Ｆｍｏｃ−（６，８−ジクロロ）−Ｔｈｃ−ＯＨ（ＡＡ2）及び２−フルオロフェニル酢酸から出発して、一般的な方法１Ａａ、２、１Ａｂ、ｄ、ｆ、１Ｂａ、３Ｄ及び４によって得られた。
【０１８４】
収量：０．１２９ｇ（理論値の４．６％）
2008505947.tif 000027
【０１８５】
更なる例示的な実施態様におけるデータを、以下の第２表中にまとめる：
第２表：例示的な実施態様と合成手順及びＭＳデータ
【表２】
2008505947.tif 000028
【０１８６】
【表３】
2008505947.tif 000029
【０１８７】
【表４】
2008505947.tif 000030
【０１８８】
【表５】
2008505947.tif 000031
【０１８９】
【表６】
2008505947.tif 000032
【０１９０】
【表７】
2008505947.tif 000033
【０１９１】
【表８】
2008505947.tif 000034
【０１９２】
【表９】
2008505947.tif 000035
【０１９３】
【表１０】
2008505947.tif 000036
【０１９４】
ＩＩ．  本発明の化合物のＬＨＲＨ拮抗作用の実証
ＩＩ．１Ａ  ＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイ（膜調製物）
アッセイ
異種競合実験を、本来強くＬＨＲＨ受容体を発現するラットの下垂体細胞由来の膜調製物を用いて実施した。この場合に使用したリガンドは、［125Ｉ］［Ｄ−Ｔｒｐ6］−ＬＨＲＨであり、その濃度は０．０５ｎＭであった。未標識の［Ｄ−Ｔｒｐ6］−ＬＨＲＨは、１μＭの濃度で使用し、又は試験物質は、競合のために所望の濃度で使用した。４℃で９０分間のインキュベート時間後に、結合したリガンドを、シンチレーションによって測定した（Ｈａｌｍｏｓ他著のＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，２３９８）。
【０１９５】
評価
得られた結果は、対象物の特異的に結合された割合に対する競合物の存在下で結合したリガンドの百分率割合であった（第３表中の選択された化合物についての結果を参照）。ＥＣ50値は、競合プロットの非線形回帰分析によって計算した。
【０１９６】
第３表：ＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイの試験結果、選択された物質についてのＥＣ50値及びＫｉ値
【表１１】
2008505947.tif 000037
【０１９７】
図１〜７は、［125Ｉ］［Ｄ−Ｔｒｐ６］−ＬＨ−ＲＨと選択された物質（７、４８、６６、６７、６８、７５及び７６）を用いたＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイの測定された競合プロットを示している。
【０１９８】
ＩＩ．１Ｂ  ＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイ（トランスフェクションされたＬＴＫ細胞）
材料：
125Ｉ−トリプトレリン［125Ｉ−（Ｄ）−Ｔｒｐ６−ＧｎＲＨ］は、Ｂｉｏｔｒｅｎｄ社（Ｃｏｌｏｇｎｅ、ドイツ）から購入した。
【０１９９】
比活性は、それぞれの場合において２．１３Ｃｉ／ミリモルであった。
【０２００】
全ての他の化学物質は、複数の販売元から、得られる最高純度で購入した。
【０２０１】
細胞培養：
トランスフェクションされたＬＴＫ-細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−１．３）を、ＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ在）であって、ペニシリン（１００Ｉ．Ｕ．／ｍｌ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）及びグルタミン（０．０１モル／ｌ）及び１０％の仔ウシ血清（ＦＣＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ在）を有する培地中で、プラスチック製の組織培養プレート（Ｎｕｎｃ社、ドイツ在、２４５×２４５×２０ｍｍ）上で培養する。
【０２０２】
試験：
８０％集密の細胞培養プレートを、５０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、次いで０．０１ＭのＥＤＴＡ溶液で脱着させる。それらの細胞を、２００×ｇで５分間、研究室用遠心分離器（Ｋｅｎｄｒｏ社、ドイツ在）中でペレット化させる。該細胞ペレットを、３ｍｌの結合媒体（ＤＭＥＭ；１０ｍＭのＨｅｐｅｓ；０．５％のＢＳＡ；０．１％のＮａＮ3；１ｇ／ｌのバシトラシン（新たに添加、ストック１００×）；０．１ｇ／ｌのＳＢＴＩ（新たに添加、ストック１０００×））中に再懸濁させ、そして細胞計数を、トリパンブルー染色によって、Ｎｅｕｂａｕｅｒ社の計数盤中で測定する。その細胞懸濁液を、結合媒体を用いて、５×１０5細胞／０．０５ｍｌの濃度に調整する。
【０２０３】
競合プロットについての結合研究を、二重反復試験として実施する。試験物質は、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液として使用する。試験物質は、使用される最終濃度の４倍にまで結合媒体で希釈する。２５μｌの物質希釈物を、２５μｌのトレーサー溶液（125Ｉ−トリプトレリン又は125Ｉ−セトロレリクス）と混合する。トレーサー濃度は、最終反応容量１００μｌ中で約５００００ｃｐｍ（Ｃｏｂｒａ ＩＩ型ガンマカウンター、ＰＥ Ｌｉｅｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ドイツ在で測定した）に調整する。
【０２０４】
２００μｌのシリコーン／液状パラフィン混合物（８４％：１６％）を、６５０μｌのコニカルチューブ（Ｒｏｔｈ社、ドイツ在）中に導入する。５０μｌの細胞懸濁液をそこにピペットで導入し、引き続き５０μｌの試験物質／トレーサー混合物を導入する。それらのチューブに蓋をし、そして垂直回転でインキュベーターにおいて３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベートの後に、それらの試料を、遠心分離器（Ｋｅｎｄｒｏ社、ドイツ在）中で９００ｒｐｍにおいて遠心分離し、そして引き続き液体Ｎ2中で急速凍結（ｓｈｏｃｋ−ｆｒｏｚｅｎ）させる。細胞ペレットを含む先端部を切除し、そして準備された計数バイアル（Ｒｏｔｈ社、ドイツ在）中に移す。コニカルチューブの残部で残りの上清を有する部分を同様に計数バイアルに移す。そのそくていは、γ−カウンター中で１分／試料につき行う。
【０２０５】
試料の評価は、未処理の細胞と比較した特異的結合の計算後に、非特異的結合（未標識のリガンドの過剰、１μＭ）を差し引いた後に、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて、又は選択的にＯＭＭＭソフトウェアを用いて行う。
【０２０６】
第４表：ＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイの試験結果、選択された幾つかの例示物質についてのＥＣ50値
【表１２】
2008505947.tif 000038
【０２０７】
第４表（続き）：ＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイの試験結果、選択された幾つかの例示物質についてのＥＣ50値
【表１３】
2008505947.tif 000039
【０２０８】
ＩＩ．２  ラットの下垂体細胞からのインビトロでのＬＨＲＨに誘発されるＬＨ分泌の阻害
材料：
細胞培養上清中のＬＨ濃度を、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製のラット黄体形成ホルモン（ｒＬＨ）酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）システムＥＬＩＳＡ（ＲＰＮ２５６２）を用いて測定した。使用される全ての他の化学物質は、複数の販売元から、得られる最高純度で入手した。
【０２０９】
細胞培養：
幼若の雄のウィスターラット（Ｈａｒｌａｎ Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ、ドイツ在）を、切頭法により屠殺し、そして下垂体を取りだし、ハンクス緩衝液（ＨＢＳＳ）であって０．３％のＢＳＡと１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を有する緩衝液中に入れた。２０頭のラットからの下垂体が１つの実験を行うのに必要であった。脳下垂体の前葉の細胞を、残りの組織から、ハンクス緩衝液であって１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）と０．３％のＢＳＡと１ｍｇ／ｍｌのヒアルロニダーゼ（タイプＶＩＩＩ）と１ｍｇ／ｍｌの大豆トリプシンインヒビターと１０μｇ／ｍｌのＤＮＡアーゼＩと１ｍｇ／ｍｌのパパインとを有する緩衝液中で３７℃で３０分間インキュベートすることによって分離した。滅菌パスツールピペットを使用して、細胞を分散させ、そしてそれらの細胞を引き続き遠心分離によってペレット化した。該細胞を、コラーゲン被覆された４８ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）のウェルあたり２．５×１０5細胞の密度で、ＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ在）であって１０％の仔ウシ血清（ＦＣＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ在）と１０ｍｌ／ｌの非必須アミノ酸と１０ｍｌ／ｌのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン／ストレプトマイシン）とを有する培地中に播種した。
【０２１０】
アッセイ
培地を、３７℃で５％ＣＯ2及び９５％の湿度で４８時間インキュベートした後に変更した。培地は、ＬＨＲＨ含有（１０ｎＭ）培地又はＬＨＲＨを含有しない培地と取り替えられ、試験物質は適切な濃度にあった。３時間更にインキュベートした後に、細胞上清を回収し、そして−２０℃で凍結させた。ＬＨ含量を、ＥＬＩＳＡにより三重反復測定で製造元（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社）の説明に従って測定した。
【０２１１】
第５表：ラットの下垂体細胞からのＬＨＲＨで刺激されたＬＨ分泌の選択された物質による阻害
【表１４】
2008505947.tif 000040
【０２１２】
ＩＩ．３  去勢ラットの血漿中のＬＨ濃度抑制
材料：
去勢ラットの血漿中のＬＨ濃度を、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製のラット黄体形成ホルモン（ｒＬＨ）酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）システムＥＬＩＳＡ（ＲＰＮ２５６２）を用いて又はラットＬＨ ＲＩＡ（ＡＨ Ｒ００２；Ｂｉｏｃｏｄｅ−Ｈｙｃｅｌ、Ｌｉｅｇｅ、ベルギー在）を用いて測定した。使用される全ての他の化学物質は、複数の販売元から、得られる最高純度で入手した。
【０２１３】
動物
試験開始１０日前に、体重１９０〜２２０ｇの雄のスプラグ・ドウリーラット（Ｈａｒｌａｎ Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ、ドイツ在）にエーテルで麻酔し、そして去勢し、永続的血液採取のためにシリコーンカテーテルを備え付けた。
【０２１４】
アッセイ
試験開始時点で、物質の投与前に、血液試料を採取し、そしてＬＨレベルを測定した。次いで物質を所望の濃度で経口投与した。使用される各グループの動物の数は、８頭であった。規定時間で、更なる血液試料を採取した。血液をヘパリン化された試料チューブ中に氷上で回収し、そして血漿を３０００ｇでの１０分間の遠心分離によって得た。血漿試料は、ＬＨ濃度をＥＬＩＳＡ又はＲＩＡにより測定するまで−２０℃で貯蔵した。ＬＨ濃度を、ＥＬＩＳＡ又はＲＩＡにより二重反復測定で製造元（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社；Ｂｉｏｃｏｄｅ−Ｈｙｃｅｌ社）の説明に従って測定した。
【０２１５】
評価と統計
ラットは、ＬＨの生理学的な拍動分泌のため個々のＬＨ濃度において大きな差異を示すので、物質で処理する前の値は、個々のＬＨ濃度の平均として、１００％の値に相応して示した。それぞれの個々の動物についての他の全てのデータ点は、処理前のＬＨ濃度と比較した相対濃度として計算した。
【０２１６】
第６表：物質７で１００ｍｇ／ｋｇ（Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５／１，２−プロパンジオール（３：１）中）の投薬量で処理した後のラット血漿中の相対ＬＨ濃度
【表１５】
2008505947.tif 000041
【０２１７】
第７表：物質６８で１９ｍｇ／ｋｇ（Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５／１，２−プロパンジオール（３：１）中）の投薬量で処理した後のラット血漿中の相対ＬＨ濃度
【表１６】
2008505947.tif 000042
【０２１８】
ＩＩＩ．  本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物がニューロキニンファミリー（ＮＫ1及びＮＫ2）の受容体に対して及ぼす拮抗作用の実証
本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物の受容体親和性（ＩＣ50値）を、Ｅ．Ｈｅｕｉｌｌｅｔ他著のＪ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６０：８６８−８７６（１９９３）及びＤ．Ａｈａｒｏｎｙ他著のＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４４：３５６−３６３（１９９３）によって記載されるように、商業的にはＣｅｒｅｐ社（２００５年カタログの６７頁のアッセイ８２６−１ｈと６８頁のアッセイ８２６−２ｈ）により記載されるようにして測定した。
【０２１９】
【表１７】
2008505947.tif 000043
【０２２０】
図８〜１１は、ＮＫ１のためには［Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11］−ＳＰを、そしてＮＫ２のためには［Ｎｌｅ10］−ＮＫＡ（４−１０）を用いて、それと選択された物質（６８及び７６）を用いて、ＮＫ１及びＮＫ２の受容体−リガンド結合アッセイにおいて測定された競合プロットを示している。
【０２２１】
ＩＶ．  本発明の一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物についての水中での飽和溶解度の実証
水中での飽和溶解度は、以下の記載に従って測定した：物質の溶解を開始させ、かつ試料の濡れを向上させるために、最大で１％のＤＭＳＯを添加した。その含量は、ＨＰＬＣ ＵＶ法を用いることによって確認した。その結果を以下の第８表にまとめる。
【０２２２】
第８表：選択された化合物の水溶解度
【表１８】
2008505947.tif 000044
【０２２３】
Ｖ．  一般式（Ｉ、Ｉａ及びＩｂ）の化合物の代謝安定性の実証
肝臓ミクロソーム（種はヒト、ラット）に対する代謝安定性を、以下の記載に従って測定した：物質を、試験濃度１μＭ又は１０μＭでラットの肝臓ミクロソーム又はヒトの肝臓ミクロソームと一緒に３７℃で４５分間、ＮＡＤＰＨを添加してインキュベートした。ＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ法を引き続き用いて、１００％に対する出発化合物の未代謝量を定量した。その結果を以下の第９表にまとめる。
【０２２４】
第９表：様々な種の肝臓ミクロソームに対する選択された化合物の代謝安定性
【表１９】
2008505947.tif 000045
【図面の簡単な説明】
【０２２５】
【図１】図１は、［125Ｉ］［Ｄ−Ｔｒｐ６］−ＬＨ−ＲＨと選択された物質７を用いたＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイの測定された競合プロットを示している
【図２】図２は、［125Ｉ］［Ｄ−Ｔｒｐ６］−ＬＨ−ＲＨと選択された物質４８を用いたＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイの測定された競合プロットを示している
【図３】図３は、［125Ｉ］［Ｄ−Ｔｒｐ６］−ＬＨ−ＲＨと選択された物質６６を用いたＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイの測定された競合プロットを示している
【図４】図４は、［125Ｉ］［Ｄ−Ｔｒｐ６］−ＬＨ−ＲＨと選択された物質６７を用いたＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイの測定された競合プロットを示している
【図５】図５は、［125Ｉ］［Ｄ−Ｔｒｐ６］−ＬＨ−ＲＨと選択された物質６８を用いたＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイの測定された競合プロットを示している
【図６】図６は、［125Ｉ］［Ｄ−Ｔｒｐ６］−ＬＨ−ＲＨと選択された物質７５を用いたＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイの測定された競合プロットを示している
【図７】図７は、［125Ｉ］［Ｄ−Ｔｒｐ６］−ＬＨ−ＲＨと選択された物質７６を用いたＬＨＲＨ受容体−リガンド結合アッセイの測定された競合プロットを示している
【図８】図８は、ＮＫ１のためには［Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11］−ＳＰを用いて、それと選択された物質６８を用いて、ＮＫ１の受容体−リガンド結合アッセイにおいて測定された競合プロットを示している
【図９】図９は、ＮＫ２のためには［Ｎｌｅ10］−ＮＫＡ（４−１０）を用いて、それと選択された物質６８を用いて、ＮＫ２の受容体−リガンド結合アッセイにおいて測定された競合プロットを示している
【図１０】図１０は、ＮＫ１のためには［Ｓａｒ9、Ｍｅｔ（Ｏ2）11］−ＳＰを用いて、それと選択された物質７６を用いて、ＮＫ１の受容体−リガンド結合アッセイにおいて測定された競合プロットを示している
【図１１】図１１は、ＮＫ２のためには［Ｎｌｅ10］−ＮＫＡ（４−１０）を用いて、それと選択された物質７６を用いて、ＮＫ２の受容体−リガンド結合アッセイにおいて測定された競合プロットを示している
【図１】
2008505947.tif 000047
【図２】
2008505947.tif 000048
【図３】
2008505947.tif 000049
【図４】
2008505947.tif 000050
【図５】
2008505947.tif 000051
【図６】
2008505947.tif 000052
【図７】
2008505947.tif 000053
【図８】
2008505947.tif 000054
【図９】
2008505947.tif 000055
【図１０】
2008505947.tif 000056
【図１１】
2008505947.tif 000057
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月1日(2007.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008505947.tif 000058
［式中、
Ｘ1は、Ｓ又はＯであり、
Ｘ2及びＸ3は、互いに無関係に、Ｏ又はジェミナル結合したＨ2であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに無関係に、−Ｈ、アリール基、アルキル基及びアリールアルキル基からなる群から選択され、前記基はアルキル基及び／又はアリール基において３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ及び−Ｏ−アルキルからなる群から無関係に選択され、その際、Ｒ１及びＲ２は、特にそれぞれ水素原子であり、
Ｒ３は、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＳＯ2−ＯＲ１２、−ＳＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｓ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2からなる群から無関係に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに無関係に、Ｈ、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ3、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2及びアルキル基、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基、有利には水素原子であり、
Ｒ１０は、水素原子又は基−Ｒ１１、−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯ−ＯＲ１１、−ＣＯ−ＮＨＲ１１、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ１１、−ＳＯ2−Ｒ１１又は−ＳＯ2−ＮＨＲ１１であり、
Ｒ１１は、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、１個又はそれ以上の置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択され、
Ｒ８は、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ヘテロアリールであり、その際、前記アリール基又はヘテロアリール基は、１〜３個の置換基、有利には１個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′及び−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′からなる群から無関係に選択されるが、又は、少なくとも
（ｉ）Ｘ1は、Ｓであるか、もしくは
（ｉｉ）Ｒ１０は、Ｈではなく、かつＲ１１は、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、アリール基又はヘテロアリール基において１個又はそれ以上の置換基によって置換されており、前記置換基は、Ｈａｌ、−ＣＮ、−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択され、
Ｒ８は、Ｒ３について示された意味と見なし、
Ｒ１２及びＲ１２′は、互いに無関係に、Ｈ又はアルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリールアルキル基又はヘテロアリール基、有利には水素であり、
Ｒ１３は、アルキル基、アリールアルキル基、アリール基、ヘテロアリールアルキル基及びヘテロアリール基から選択されるか、又は基−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3であり、かつ
ｎは、１〜１０の整数、有利には１〜６の整数である］で示される新規のテトラヒドロカルバゾール化合物並びに式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩、誘導体又は類似体（その際、塩は、塩基を無機酸もしくは有機酸で中和するか又は酸を無機塩基もしくは有機塩基で中和することによって得られ、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、誘導体又は類似体は、それらのラセミ体、純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形又はこれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形、互変異性体、溶媒和物及び水和物の形並びにそれらの多形であってよい）。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＳ+−Ｏ-である化合物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が、−ＮＨ−ＣＸ３−及び−ＣＸ２−ＮＨ−によって置換された炭素原子でＲ配置をとる化合物。
【請求項４】
請求項３記載の式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が、−ＣＸ3−ＮＨ−、−Ｒ８及び−ＮＲ９Ｒ１０によって置換された炭素原子でＳ配置をとり、そして同様に−ＮＨ−ＣＸ2−、−Ｒ３及び−ＣＸ1−ＮＲ１Ｒ２によって置換された炭素原子でＳ配置をとる化合物。
【請求項５】
請求項１、３及び４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＳであり、かつＲ８がアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基が、３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基が−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＳＯ2−ＯＲ１２、−ＳＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｓ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2からなる群から無関係に選択される化合物。
【請求項６】
請求項２記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８がアルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基が３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基が−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＯＲ１２、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＳＯ2−ＯＲ１２、−ＳＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｓ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2からなる群から無関係に選択される化合物。
【請求項７】
請求項１から４までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１０は、基−Ｒ１１、−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯ−ＯＲ１１、−ＣＯ−ＮＨＲ１１、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ１１、−ＳＯ2−Ｒ１１又は−ＳＯ2ＮＨＲ１１であり、
Ｒ１１は、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、アリール基又はヘテロアリール基において１個又はそれ以上の置換基によって置換されており、前記置換基は、Ｈａｌ、−ＣＮ、−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択され、かつ
Ｒ８は、アルキル基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、前記基は、３個までの置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＳＯ−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′、−Ｓ−Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２′、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2からなる群から無関係に選択される化合物。
【請求項８】
請求項１から４までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ８が、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−アリール又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−ヘテロアリールのいずれかであり、その際、前記アリール基又はヘテロアリール基は、１〜３個の置換基、有利には１個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ１２、−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ１２、−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＰＯ（ＮＲ１２Ｒ１２′）2、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１３、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１２′及び−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ１２Ｒ１２′からなる群から無関係に選択される化合物。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、少なくとも１個、有利には少なくとも２個の基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７、有利にはＲ５及びＲ７が水素原子ではない化合物。
【請求項１０】
請求項９記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、基Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、かつ基Ｒ５及びＲ７が、互いに無関係に−Ｈ、−Ｈａｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、−Ｏ−アルキル及び−ＯＣＦ3からなる群から選択され、有利には−Ｈ、−Ｈａｌ又は−ＣＦ3である化合物。
【請求項１１】
請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、基Ｒ５がＨ又はＨａｌであり、かつ基Ｒ７がＨａｌ又は−ＣＦ3である化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ2及びＸ3がそれぞれＯである化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ３がＣ1〜Ｃ6−アルキル基、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル基である化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素原子である化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ９及び、存在するのであればＲ１２及びＲ１２′がそれぞれ水素原子である化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１３がフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基又は基−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3である化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１０が基−ＣＯ−Ｒ１１又は−ＣＯ−ＯＲ１１又は基Ｒ１１である化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１１が、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、１〜３個、有利には１又は２個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−Ｈａｌ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択される化合物。
【請求項１９】
請求項１から４までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ又はＳ+−Ｏ-であり、
Ｘ2及びＸ3は、それぞれＯであり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素原子であり、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子又はＨａｌのいずれかであり、
Ｒ７は、Ｈａｌ又は−ＣＦ3のいずれかであり、
Ｒ９は、水素原子であり、
Ｒ１０は、基−ＣＯ−Ｒ１１又は−ＣＯ−ＯＲ１１又は基Ｒ１１であり、
Ｒ１１は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、１〜３個、有利には１又は２個の置換基によって置換されていてよく、前記置換基は、−Ｈａｌ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択され、かつ
Ｒ８は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3及び−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ１２）（ＯＲ１２′）、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１３からなる群から選択された置換基によって置換されているが、又はしかしながら
少なくとも
（ｉ）Ｘ1は、Ｓであるか、もしくは
（ｉｉ）Ｒ１１は、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、フェニル基において、少なくとも１個の置換基によって置換されており、前記置換基は、−Ｈａｌ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3からなる群から無関係に選択され、
Ｒ８は、また、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル基又はフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、有利にはベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ１３及び−ＮＲ１２Ｒ１２′からなる群から選択される置換基によって置換されていてよく、
Ｒ１２、Ｒ１２′は、互いに無関係に、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基、有利にはＨであり、
Ｒ１３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びフェニル基から選択されるか、もしくは基−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ3であり、かつ有利にはベンジル基又はフェネチル基であり、かつ
ｎは、１〜６の整数、有利には４である化合物。
【請求項２０】
請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＳ又はＳ+−Ｏ-、有利にはＳであり、Ｒ３及びＲ８がそれぞれＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５及びＲ７がそれぞれＨａｌであるか、又はＲ５が水素原子であり、かつＲ７が基−ＣＦ3であり、Ｒ１０が基−ＣＯ−Ｒ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において−Ｈａｌ、−ＯＣＦ3及び−ＯＣＨ3からなる群から無関係に選択される１又は２個の置換基によって置換されている化合物。
【請求項２１】
請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＯであり、Ｒ３がＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５及びＲ７がそれぞれＨａｌであるか、又はＲ５が水素原子であり、かつＲ７が基−ＣＦ3であり、Ｒ１０が基−ＣＯ−ＯＲ１１又は−ＣＯ−ＯＲ１１又は基Ｒ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において、１又は２個のＨａｌ原子によって置換されており、かつＲ８がＣ1〜Ｃ4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基であり、その際、フェニル基が−ＯＨによって置換されていてよい化合物。
【請求項２２】
請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＳ又はＳ+−Ｏ-、有利にはＳであり、Ｒ３がＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５及びＲ７がそれぞれＨａｌであり、Ｒ１０が基−ＣＯ−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において適宜、１又は２個のＨａｌ原子によって置換されており、かつＲ８がＣ1〜Ｃ4−アルキル基、ベンジル基又はフェニルエチル基であり、その際、前記フェニル基が−ＯＨによって置換されていてよい化合物。
【請求項２３】
請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ1がＯ、Ｓ又はＳ+−Ｏ-、有利にはＯ又はＳであり、Ｒ３がＣ1〜Ｃ4−アルキル基であり、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ水素原子であり、Ｒ５及びＲ７がそれぞれＨａｌであるか、又はＲ５が水素原子であり、かつＲ７が基−ＣＦ3であり、Ｒ１０が基−ＣＯ−ＯＲ１１又は−ＣＯ−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において適宜、１又は２個のＨａｌ原子によって置換されており、かつＲ８がベンジル基又はフェニルエチル基であり、前記基がフェニル基において−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）2基によって置換されている化合物。
【請求項２４】
請求項１から１９までのいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、該化合物が
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルプロピル｝カルバメート（１）、
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２）
４−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（４）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５）
２−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（６）
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（７）
ベンジル ４−｛（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］プロピル｝−フェニルカーボネート（８）
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−（４−ホスホノオキシフェニル）エチル］カルバメート（９）
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（１０）
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ホスホノオキシフェニル）プロピル］カルバメート（１１）
ベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ホスホノオキシフェニル）プロピル］カルバメート（１２）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（１３）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−［（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチリルアミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（１４）
モノ（４−｛（Ｓ）−３−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］プロピル｝フェニル ホスフェート（１５）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）アミド（１６）
（Ｓ）−５−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−５−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］ペンチルアンモニウム トリフルオロアセテート（１７）
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（１８）
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−［４−（２−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（１９）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−｛３−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２０）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−｛２−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］アセチルアミノ｝−３−メチルペンタノイルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２１）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−［（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチリルアミノ］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２２）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）プロピオニルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（２３）
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−［４−（２−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］プロピル｝カルバメート（２４）
ベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２５）
３−メチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２６）
２，６−ジフルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２７）
３，５−ジフルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２８）
３，５−ジクロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（２９）
３−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３０）
２−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３１）
３−クロロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３２）
３，５−ジフルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３３）
３−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３４）
２−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（３５）
３−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（３７）
２−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（３８）
２−（２−フルオロフェニル）エチル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４０）
２−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４１）
３−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４２）
２−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（４３）
３−フルオロベンジル ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバメート（４５）
３−メトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４７）
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４８）
２−メチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（４９）
２，３−ジメトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５０）
２−メトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５１）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５２）
２−フルオロメチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５３）
３−トリフルオロメチルベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５４）
３−トリフルオロメトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５５）
２−トリフルオロメトキシベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５６）
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（５７）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５８）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（５９）
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチルカルバモイル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（６０）
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（６１）
（Ｒ）−８−クロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６２）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（６３）
４−フルオロベンジル ｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチルカルバモイル）−８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イルカルバモイル］−２−メチルブチル｝カルバメート（６４）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６５）
（Ｒ）−８−クロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６６）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６７）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（６８）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（６９）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７０）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７１）
（Ｒ）−８−クロロ−６−フルオロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７２）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（７３）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（７４）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルブチル）アミド（７５）
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−フルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−８−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−メチル−１−チオカルバモイルブチル）アミド（７６）
（Ｒ）−８−クロロ−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］−３−メチルペンタノイルアミノ｝−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 （（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−チオカルバモイルエチル）アミド（７７）
からなる群から選択される化合物。
【請求項２５】
請求項１から２４までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種の薬理学的に有効な量を含有する、Ｇタンパク質結合型受容体によって媒介される病理学的状態又は前記受容体のモジュレーションによって治療することができる病理学的状態を治療又は予防するための医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５記載の医薬組成物であって、Ｇタンパク質結合型受容体がＬＨＲＨ受容体である医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２５記載の医薬組成物であって、Ｇタンパク質結合型受容体が、ニューロキニンファミリーの受容体、特にＮＫ1及び／又はＮＫ2受容体である医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２６記載の医薬組成物であって、請求項１から２４までのいずれか１項記載の化合物がＬＨＲＨ受容体アンタゴニストとして作用する医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２７記載の医薬組成物であって、請求項１から２３までのいずれか１項記載の化合物が、ＮＫ1受容体及び／又はＮＫ2受容体のアンタゴニストとして作用する医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２６又は２８記載の医薬組成物であって、良性又は悪性の腫瘍性疾患の治療のため、男性の生殖能制御において、ホルモン療法において、ホルモン置換療法において、女性の低受胎又は不妊性の治療及び／又は制御のため、生体外受精における調節卵巣刺激のため、女性の避妊のため、及び化学療法による副作用からの保護のための医薬組成物。
【請求項３１】
請求項２６又は２８記載の医薬組成物であって、ＬＨＲＨ受容体によって媒介される病理学的状態又はＬＨＲＨ受容体のモジュレーションによって治療することができる病理学的状態が、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮筋腫、子宮内膜肥大、月経困難症、機能性子宮出血（月経多過、子宮出血）、性的早熟、多毛症候群、多嚢胞卵巣症候群、ホルモン依存性腫瘍性疾患、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ、神経学的もしくは神経変性性の疾患、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、カポジ肉腫、脳及び／又は神経系及び／又は髄膜に由来する腫瘍、痴呆及びアルツハイマー病を含む群から選択される医薬組成物。
【請求項３２】
請求項３１記載の医薬組成物であって、ホルモン依存性の腫瘍性疾患が、前立腺癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌からなる群から選択される医薬組成物。
【請求項３３】
請求項２７又は２９記載の医薬組成物であって、悪心及び嘔吐の治療及び防止のため、疼痛、炎症及びリウマチ性及び関節炎性の病理学的状態の治療のための医薬組成物。
【請求項３４】
請求項２５から３３までのいずれか１項記載の医薬組成物であって、有効成分が、患者の体重１ｋｇあたりに０．００１ｍｇ〜１００ｍｇの単位用量で存在する医薬組成物。
【請求項３５】
請求項２５から３４までのいずれか１項記載の医薬組成物であって、該組成物が更に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の担体を含有する医薬組成物。
【請求項３６】
請求項２５から３５までのいずれか１項記載の医薬組成物であって、該組成物が、少なくとも１種の更なる薬理学的に有効な物質を含有する医薬組成物。
【国際調査報告】
2008505947.tif 000059
2008505947.tif 000060
2008505947.tif 000061
2008505947.tif 000062
2008505947.tif 000063
2008505947.tif 000064
2008505947.tif 000065
2008505947.tif 000066