(57)【要約】【課題】テストステロンを含有する医薬組成物及びゲル、並びにそれらの使用方法、より詳細には、テストステロンを含有するハイドロアルコール／アルコール系の医薬組成物及びゲルを提供すること。【解決手段】本発明の組成物は、局所的及び経皮的用途に適し、プロピレングリコールを含む。プロピレングリコールは、本発明の組成物において非常に強力な透過促進剤であることが示され、その透過促進剤単独で、又は、例えばミリスチン酸イソプロピルなどの他の透過促進剤との組み合わせで使用される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含んでなる、医薬組成物：
−テストステロンを０．５〜５．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコールを４０．０〜７５．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤を０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコールを０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水。
【請求項２】
前記Ｃ２−Ｃ６アルコールが、エタノール、プロパン−１−オール及びプロパン−２−オール、並びにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ゲル化剤が、アクリル酸ベースのポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース化合物及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４】
上記ゲル化剤がカルボマー、例えばカルボポール（登録商標）９８０、カルボポール（登録商標）９３４Ｐ、カルボポール（登録商標）１３４２、カルボポール（登録商標）１３８２、並びにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つのゲル化剤を含む、請求項１乃至３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
更に塩基を、好ましくはトリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール、トロメタミン及びそれらの混合物からなる群から選択される塩基を含む、請求項１乃至４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
ミリスチン酸イソプロピルを更に含む、請求項１乃至５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか一項記載の医薬組成物を含む、経真皮送達又は経表皮送達に有用なゲル。
【請求項８】
請求項１乃至６のいずれか一項記載の医薬組成物又は請求項７記載のゲルを含む、単位投与パケット、単回投与パケット又は複数回投与パケット。
【請求項９】
請求項１乃至６のいずれか一項記載の医薬組成物又は請求項７記載のゲルを含む、例えば手押しポンプなどのディスペンサー。
【請求項１０】
少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール、少なくとも一つの透過促進剤及びテストステロンを含む混合物を準備する工程と、
任意に水を添加し、混合する工程と、
任意にこの混合物にゲル化剤を添加し、混合する工程と、
任意に塩基を添加し、再度混合する工程を含む、請求項１乃至６のいずれか一項記載の医薬組成物又は請求項７記載のゲルを調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テストステロンを含む医薬組成物及びゲル、並びにその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（男性におけるテストステロン）
男性の主要な循環アンドロゲンであるテストステロンは、コレステロールから合成される。精巣中の約５億のライディッヒ細胞は、一日当たり６〜７ｍｇ産生されるテストステロンの９５％以上を分泌する。脳下垂体で産生される２つのホルモン（黄体形成ホルモン（「ＬＨ」）及び卵胞刺激ホルモン（「ＦＳＨ」））は、精巣機能の発達及び維持に必要であり、またテストステロン産生の負の制御をする。循環テストステロンは、２つの異なる経路により、様々な１７−ケトステロイドに代謝される。テストステロンは、酵素５−α−レダクターゼによりジヒドロテストステロン（「ＤＨＴ」）に、又はアロマターゼ酵素複合体によりエストラジオール（「Ｅ２」）に代謝される。テストステロンは、９８％がタンパク質に結合した状態で血液を循環する。男性において、上記結合のほぼ４０％が、性ホルモン結合グロブリン（「ＳＨＢＧ」）との高い親和性による結合である。その残りの６０％は、アルブミンへの弱い結合である。ここで、テストステロンの測定値に関する臨床検査結果が多数存在するので、以下に記す。
【０００３】
通常の成人男性のホルモン濃度に関し、ＵＣＬＡ−Ｈａｒｂｏｒ医療センターにおいて以下の表のようにまとめられている。
【０００４】
男性のホルモン濃度：ホルモンの正常域
テストステロン（総量）  ２９８〜１０４３ｎｇ／ｄＬ
遊離テストステロン      ３．５〜１７．９ｎｇ／ｄＬ
ＤＨＴ                  ３１〜１９３ｎｇ／ｄＬ
ＤＨＴ／Ｔ比率          ０．０５２〜０．３３
ＤＨＴ＋Ｔ              ３７２〜１３４９ｎｇ／ｄＬ
ＳＨＢＧ                １０．８〜４６．６ｎｍｏｌ／Ｌ
ＦＳＨ                  １．０〜６．９ｍＬＵ／ｍＬ
ＬＨ                    １．０〜８．１ｍＬＵ／ｍＬ
Ｅ２                    １７．１〜４６．１ｐｇ／ｍＬ
【０００５】
上記文献では、テストステロンの半減期がかなりの幅で変動すること（１０〜１００分）が報告されている。しかしながら、当該研究においては、通常の青年男性の循環テストステロンにおける日差変動は公知である。午前６：００頃〜８：００に最大レベルに達し、その後一日を通じてそのレベルが減少する。特徴的なプロファイルとしては、最高７２０ｎｇ／ｄＬ及び最低４３０ｎｇ／ｄＬのテストステロンレベルを示すことである。しかしながら、この概日周期の生理的重要性は、存在するとしても、解明されていない。
【０００６】
（女性におけるテストステロン）
成人女性の尿へのアンドロゲンステロイド排出は、５０年以上前に報告されている。当時より、生理学者及び臨床医により、ヒトの女性のテストステロン及び他の内因性のアンドロゲンホルモンの分泌源及び生物学的機能が解析されていた。アンドロゲンが女性の卵巣及び副腎から分泌されることが、現在公知となっている。健常な「循環」を示す女性においては、各分泌源から、一日当たり産生されるテストステロン（３００μｇ）の約５０％（直接形態及びその前駆体）ずつが産生される。多嚢胞卵巣症候群及び特定のアンドロゲンを産生する腫瘍の場合に生じる過剰なアンドロゲン産生による副作用についてはしばしば報告されるが、女性のアンドロゲンの通常時における生理作用に関する報告は極めて少ない。動物実験、男性の生理学及び不十分なアンドロゲン産生の女性の症状から推定して、通常の女性におけるアンドロゲンの主要な生理作用には、筋肉、皮膚、毛髪及び骨の同化に対する作用、赤血球の産生を刺激する作用、免疫機能の調節作用、並びに情緒、幸福感及び性機能に対する心理的作用が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０００７】
更に、内因性のアンドロゲンは陰毛の発達に重要で、また様々な標的再生組織におけるエストロゲン及びプロゲスチンの活性を調節すると考えられる。また、アンドロゲンは涙腺の分泌機能の調節において重要な役割を果たすとも考えられている。
【０００８】
循環テストステロンの５０％は、黄体形成ホルモンの制御下における、卵巣の卵胞膜細胞からの直接的な分泌に由来する。残りの半分は、副腎性アンドロゲン前駆体デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン及びデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩の末端における変換に由来する。テストステロンはまた、ジヒドロテストステロン又はエストラジオールに変換されうる。すなわち、テストステロンは、ホルモン及びプロホルモン両方の機能を果たす。
【０００９】
テストステロンの９８％は、タンパク質に結合した状態で血中を循環する。女性において、その結合のほぼ６６％は、性ホルモン結合グロブリンとの高い親和性によるものである。残りの３４％は、アルブミンへの弱い結合である。ここで、テストステロンの測定値に関する臨床検査結果が多数存在するので、以下に記す。性ホルモン結合グロブリンに結合するステロイドの親和性の順序は、最も強い方から、ジヒドロテストステロン＞テストステロン＞アンドロステンジオン＞エストラジオール＞エストロンである。性ホルモン結合グロブリンは、ジヒドロテストステロンと弱く結合するが、ジヒドロテストステロン硫酸塩とは結合しない。下表は、通常の閉経前の女性の凡そのホルモン濃度を示す。
【表１】
2008512425.tif 000002
他のホルモンの不足と比較し、女性におけるテストステロンの不足は、診断対象としてはほとんど着目されていなかった。
【００１０】
にもかかわらず、アンドロゲン産生が明らかに不十分であり、付随する症候が記載されている症例（例えば、若年期に卵巣を摘出された／子宮を摘出された女性、エストロゲン代償療法を受けている閉経後の女性、経口避妊薬を服用している女性、副腎の機能不全をもつ女性、コルチコステロイドによる副腎の抑制をもつ女性及びヒト免疫不全ウィルス陽性の女性を含む）が存在する。
【００１１】
テストステロン濃度の上昇が性的挙動及び性衝動を変化させることが知られているため、テストステロンを男性、更には女性に投与する方法が研究されている。これらの方法には、筋肉内注射、経口投与、ペレットインプラント及び経皮パッチが含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、これらのテストステロン送達方法には、幾つかの欠点が存在する。例えば、皮下へのペレットインプラント及びエステル注入は痛みを伴い、また外科的手技及び／又は通院が必要となる。更に、男性の性機能低下のインプラント療法は、漏出（８．５％）、出血（２．３％）又は感染（０．６％）の危険性を含む。これらの方法の多く（例えば口内／舌下／バッカルへの使用）は、望ましくない薬物動態のプロファイルを生じさせるテストステロン濃度の異常値を引き起こし、それに続きベースライン値に戻る。経皮パッチでは、最適な薬物動態の特徴には程遠く、多くの患者に不快感を与え、また皮層刺激が顕著になる。更に、パッチの場合、投薬の柔軟性に欠け、また視覚的にも格好が悪くなり、特に激しい身体の運動の間に剥がれてしまうこともありうる。経口投与は、患者においてテストステロン濃度の異常値及び予測不可能な吸収パターンを生じさせる。更に、上記の調製物は肝臓で代謝されるため、言うまでもなく初回通過代謝による肝毒性の危険性が存在する。
【００１３】
近年では、１％のテストステロンゲルの男性への使用が承認され、皮層刺激の少ない、柔軟が投薬が可能となっている。このゲルは、米国において商標「アンドロジェル（Ａｎｄｒｏｇｅｌ）」（登録商標）としてユニメッドファーマシューティカルズ社（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、イリノイ州）、ソルウェイファーマシューティカルズ社（マリエッタ、ＧＡ  ３００６２）から入手可能である。
【表２】
2008512425.tif 000003
※無水エタノール６７ｇに相当。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、テストステロンを含有する医薬組成物及びゲル、並びにそれらの使用方法を提供する。より詳細には、本発明は、テストステロンを含有するハイドロアルコール／アルコール系の医薬組成物及びゲルを提供する。それは局所的及び経皮的用途に適し、プロピレングリコールを含む。本発明の組成物は、非常に有効なテストステロン送達の実現以外にも、美的な意味においても非常に魅力的である。プロピレングリコールは、本発明の組成物において非常に強力な透過促進剤であることが示され、その透過促進剤単独で、又は、例えばミリスチン酸イソプロピルなどの他の透過促進剤との組み合わせで使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、テストステロン、少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール、少なくとも一つのゲル化剤、少なくとも一つの透過促進剤及び水を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
上記医薬組成物は、例えばゲル、溶液、クリーム、ローション、スプレー、軟膏、エアゾールなどの様々な形態で調製できる。好ましくは、上記医薬組成物はゲルである。
【００１７】
本発明にて使用される用語「テストステロン」は、テストステロン自体のみならず、そのエナンチオマー、異性体、互変異性体、塩類、キレート、エステル、アミド、誘導体、プロドラッグ及び前駆体（例えばＤＨＴ（ジヒドロテストステロン）、１７−メチルテストステロン、１７［α］−メチル−テストステロン３−シクロペンチルエノールエーテル、エナント酸テストステロン、テストステロンシピオネート、テストステロンウンデカノエート、テストステロンシクロデキストリン、テストステロンブシクラート）をも指す。本発明によれば、テストステロンは、天然由来でも、又は半合成若しくは合成により調製してもよい。
【００１８】
Ｃ２−Ｃ６アルコールは、従来技術において公知である。この種のアルコールには、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（プロパン−２−オール）、ｎ−プロパノール（プロパン−１−オール）、ブタノール、ブタン−１−オール、ブタン−２−オール、ｔｅｒ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールが含まれる。エタノールが好ましく、なぜなら、皮膚に接触すると急速に蒸発し、テストステロンの経皮通過が能率的に行われるからである。
【００１９】
ゲル化剤は、従来技術において公知である。「ゲル化剤」の用語は一般に、ポリマー性を有し、特定の溶媒（例えば水）と接触するとゲル化する能力を有する化合物を指す。ゲル化剤は、本発明の医薬組成物の粘度を上昇させうるが、可溶化剤としても作用しうる。ゲル化剤の例としては、アニオン重合体、例えばアクリル酸ベースのポリマー（ポリアクリル酸ポリマー（例えばカルボポール（登録商標）、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、オハイオ、を含む））、セルロース誘導体、ポロキサマー及びポロキサミンが挙げられる。より詳細には、カルボマー又はアクリル酸ベースのポリマーには例えばカルボポール（登録商標）９８０又は９４０、９８１又は９４１、１３８２又は１３８２、５９８４、２９８４、９３４又は９３４Ｐ（カルボポール（登録商標）はアリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールによって架橋されたアクリル酸のポリマー）、Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ１（登録商標）又はＴＲ２（登録商標）、Ｕｌｔｒｅｚ、Ｓｙｎｔｈａｌｅｎ  ＣＲなど、セルロース誘導体には例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）など、ポロキサマー又はポリエチレン−ポリプロピレン共重合体には例えばＬｕｔｒｏｌ（登録商標）の等級６８又は１２７、ポロキサミン、及び他のゲル化剤には例えばキトサン、デキストラン、ペクチン及び天然ゴムなどが含まれる。これらのゲル化剤の全てが、単独又は組み合わせにより、本発明の医薬組成物に使用できる。上記ゲル化剤は、本発明の組成物のｐＨ及び所望の粘性を考慮しつつ選択できる。
【００２０】
特にヒドロキシプロピルセルロース、カルボポール（登録商標）９８０及びＬｕｔｒｏｌ（登録商標）が、本発明において好適である。
【００２１】
透過促進剤もまた、従来技術において公知である。「透過促進剤」は通常、薬又は有効成分の皮膚内部への透過を加速する媒介剤として公知である。これらの媒介剤はまた、浸透加速剤、アジュバント及び透過促進剤とも呼ばれている。この種類の媒介剤には、多様な作用機構を有するものが含まれ、薬物の溶解性及び拡散性を改良する機能を有するもの、並びに、角質層の水分保持能力を変化させ、皮膚を軟化し、皮膚の透過性を改善し、浸透補助剤又は毛嚢開口剤として作用し、又は一時的に皮膚（例えば境界層）の状態を変化させることにより経皮吸収を改善するものなどが含まれる。
【００２２】
特に明記しない限り、パーセンテージ（％）は、組成物の総重量に基づく重量％を指す。
【００２３】
一実施態様において、上記医薬組成物にはテストステロンが０．５〜５．０％（ｗ／ｗ）好ましくは０．５〜２．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．６〜２．０％（ｗ／ｗ）、更に好ましくは０．７〜１．５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．７５〜１．２５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．８〜１．２％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．９〜１．１％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約１．０％（ｗ／ｗ）含まれる。
【００２４】
本発明の他の実施態様において、上記医薬組成物にはテストステロンが０．５〜５．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５〜２．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、０．７５〜２．２５％（ｗ／ｗ）、更に好ましくは０．９〜２．０％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは１．０〜１．８％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは１．２５〜１．７５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは１．３〜１．６％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１．５％（ｗ／ｗ）含まれる。
【００２５】
他の実施態様において、上記医薬組成物には、少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコールが４０．０〜７５．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは４０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４５．０〜６５．０％（ｗ／ｗ）、更に好ましくは５０．０〜６０．０％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは５２．０〜５８．０％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは５３．０〜５７．０％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは５４．０〜５６．０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは約５６％（ｗ／ｗ）含まれる。
【００２６】
本発明の他の実施態様において、上記Ｃ２−Ｃ６アルコールは、エタノール、プロパン−１−オール及びプロパン−２−オール、並びにそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、上記Ｃ２−Ｃ６アルコールはエタノールである。
【００２７】
本発明の他の実施態様において、上記医薬組成物には少なくとも一つのゲル化剤が０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１５〜４．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、０．２〜４．０％（ｗ／ｗ）、更に好ましくは０．２５〜３．５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．３〜３．０％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．４〜２．５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．５〜２．０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．５〜１．０％（ｗ／ｗ）含まれる。
【００２８】
本発明の他の実施態様において、上記ゲル化剤は、アクリル酸ベースのポリマー（セルロース化合物（セルロースエステル及び誘導体（セルロース誘導体（例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）など）を含む）を含む）、カルボマー（カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）ポリマー、例えばカルボポール（登録商標）９８０又は９４０、９８１又は９４１、１３８２又は１３８２、５９８４、２９８４、９３４又は９３４Ｐなど、Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ１（登録商標）又はＴＲ２（登録商標）、Ｕｌｔｒｅｚ、Ｓｙｎｔｈａｌｅｎ  ＣＲなど）、ポロキサミン、ポロキサマー若しくはポリエチレン−ポリプロピレンの共重合体（例えばＬｕｔｒｏｌ（登録商標）の等級６８又は１２７、ポロキサミン又はその他のゲル化剤（キトサン、デキストラン、ペクチン及び天然ゴムなど））、並びにそれらの混合物、からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の他の実施態様において、上記医薬組成物にはプロピレングリコールが０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１５〜４．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．２〜４．０％（ｗ／ｗ）、更に好ましくは０．３〜３．５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．４〜３．０％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．５〜２．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．５〜２．０％（ｗ／ｗ）含まれる。本発明において驚くべきことに、本発明のテストステロン成分及び組成物において、プロピレングリコールが、非常に有効で、かつ適合性に富む透過促進剤であることが見出された。更に、本発明のプロピレングリコールの使用により、非常に魅力的な外観を呈する医薬組成物が得られる。本発明の医薬組成物は透明度が高く、視覚的に魅力的で、非常に好適なテクスチャーを有するため、患者への使用がよりよいものとなる。更に、本発明の医薬組成物は、低級アルコールの含有が必要となる。更に、本発明の組成物は非常に安定であり、プロピレングリコールは標準的な中和剤（例えばトリエタノールアミン）との適合性を有することが明らかとなっている。本発明の組成物には、幾つかの透過促進剤を含有させてもよい。
【００３０】
本発明において、上記医薬組成物は、更に水を任意に含有させてもよい。
一つの実施態様において、本発明は：
−テストステロン  ０．５〜５．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ４０．０〜７５．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水、
を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３１】
他の実施態様において、本発明は：
−テストステロン  ０．７５〜１．２５％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜４．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．２〜４．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水、
を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３２】
他の実施態様において、本発明は：
−テストステロン  ０．８〜１．２％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜３．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．３〜３．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水、
を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３３】
他の実施態様において、本発明は：
−テストステロン  ０．９〜１．１％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜２．５％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．４〜２．５％（ｗ／ｗ）
−任意に水、
を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３４】
他の実施態様において、本発明は：
−テストステロン  約１．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜２．５％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．４〜２．５％（ｗ／ｗ）
−任意に水、
を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３５】
他の実施態様において、本発明は：
−テストステロン  １．０〜２．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７５．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水、
を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３６】
他の実施態様において、本発明は：
−テストステロン  １．２５〜１．７５％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜４．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．２〜４．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水、
を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３７】
他の実施態様において、本発明は：
−テストステロン  １．４〜１．６％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜３．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．３〜３．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水、
を含んでなる医薬組成物を形成する。
【００３８】
他の実施態様において、本発明は：
−テストステロン  約１．５％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜２．５％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．４〜２．５％（ｗ／ｗ）
−任意に水、
を含んでなる医薬組成物を提供する
【００３９】
上記医薬組成物は、テストステロンの経皮的送達の制御に適している。すなわち、上記医薬組成物により、患者自身による自発的な投与が可能となり、投与の間医師の存在を必要としない。また、上記投与には手術又は注射が必要ない。
【００４０】
本発明において、好ましいことに、プロピレングリコールは特にテストステロン投与量及び本発明の組成物のゲル化剤との組み合わせにより、テストステロンの非常に強力な透過促進剤として機能する。
【００４１】
他の実施態様において、本発明の医薬組成物には更に塩基が含まれる。好ましくは、上記塩基は薬学的に許容できるものであり、好ましくはトリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール又はトロメタミン及びそれらの混合物からなる群から選択される。上記医薬組成物のｐＨが経皮投与にとり最適でないとき（例えば上記ゲル化剤が少なくとも一つのアクリル酸ベースのポリマーを含むとき）、上記塩基は、ヒトの皮膚上の局所投与において上記医薬組成物を中和する役割を果たす。更に、上記塩基（中和剤）により、電荷の中和及びポリマー塩類の形成の間、上記ポリマー鎖の最適な膨張がなされる。特に上記ゲル化剤がアクリル酸ベースのポリマーを含むとき、上記塩基には好ましくはトリエタノールアミンが含まれる。またそれにより、本発明の医薬組成物が最適な粘性を有するようになる。当業者であれば、組成物の目的最終ｐＨに合わせるため、特に、含まれる上記ゲル化剤の性質や組成物のアルコール含有量に応じて、組成物中に添加する上記塩基の適当量を適宜調節できる。例えば、カルボマーの場合及び／又は高アルコール含量の場合は、塩基としてトロメタミン及び／又はＮａＯＨを使用し、組成物の目的最終ｐＨに調整するために必要な量を調節できる。あるいは、一つの実施態様において、本発明の医薬組成物にはトリエタノールアミンが０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１５〜４．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、０．２〜４．０％（ｗ／ｗ）、更に好ましくは０．２５〜３．５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．３〜３．０％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．４〜２．５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．５〜２．０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．５〜１．０％（ｗ／ｗ）含まれる。
【００４２】
好ましくは、本発明による医薬組成物のｐＨは２〜９、好ましくは３〜８、より好ましくは３〜７である。本発明の他の実施態様において、上記医薬組成物には更にミリスチン酸イソプロピルが含まれる。本発明において予想外にも、プロピレングリコールと組み合わせて、更なる透過促進剤としてミリスチン酸イソプロピルを使用すると、顕著に効果が高まることが見出された。好ましくは、上記医薬組成物にはミリスチン酸イソプロピルが０．０５〜５．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜４．０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．１５〜３．０％（ｗ／ｗ）、更に好ましくは０．２５〜２．５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．２５〜２．０％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．２５〜１．５％（ｗ／ｗ）、より更に好ましくは０．２５〜１．０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．５〜０．７５％（ｗ／ｗ）含まれる。
【００４３】
すなわち、一つの実施態様において、本発明は以下の組成の医薬組成物を提供する。
−テストステロン  ０．５〜５．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ４０．０〜７５．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−ミリスチン酸イソプロピル  ０．１〜４．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水。
【００４４】
他の実施態様において、本発明は以下の組成の医薬組成物を提供する。
−テストステロン  ０．７５〜１．２５％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜４．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．２〜４．０％（ｗ／ｗ）
−ミリスチン酸イソプロピル  ０．１５〜２．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水。
【００４５】
他の実施態様において、本発明は以下の組成の医薬組成物を提供する。
−テストステロン  ０．８〜１．２％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜３．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．３〜３．０％（ｗ／ｗ）
−ミリスチン酸イソプロピル  ０．３５〜１．５％（ｗ／ｗ）
−任意に水。
【００４６】
他の実施態様において、本発明は以下の組成の医薬組成物を提供する。
−テストステロン  ０．９〜１．１％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜２．５％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．４〜２．５％（ｗ／ｗ）
−ミリスチン酸イソプロピル  ０．４〜１．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水。
【００４７】
他の実施態様において、本発明は以下の組成の医薬組成物を提供する。
−テストステロン  約１．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜２．５％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．４〜２．５％（ｗ／ｗ）
−ミリスチン酸イソプロピル  約０．５％（ｗ／ｗ）
−任意に水。
【００４８】
他の実施態様において、本発明は以下の組成の医薬組成物を提供する。
−テストステロン  １．０〜２．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７５．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−ミリスチン酸イソプロピル  ０．１〜４．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水。
【００４９】
他の実施態様において、本発明は以下の組成の医薬組成物を提供する。
−テストステロン  １．２５〜１．７５％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜４．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．２〜４．０％（ｗ／ｗ）
−ミリスチン酸イソプロピル  ０．１５〜２．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水。
【００５０】
他の実施態様において、本発明は以下の組成の医薬組成物を提供する。
テストステロン  １．４〜１．６％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜３．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．３〜３．０％（ｗ／ｗ）
−ミリスチン酸イソプロピル  ０．３５〜１．５％（ｗ／ｗ）
−任意に水。
【００５１】
他の実施態様において、本発明は以下の組成の医薬組成物を提供する。
−テストステロン  約１．５％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール  ５０．０〜７０．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤  ０．１〜２．５％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコール  ０．４〜２．５％（ｗ／ｗ）
−ミリスチン酸イソプロピル  ０．４〜１．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水。
【００５２】
更に、上記医薬組成物には通常の医薬用添加物、塩、緩和剤、安定化剤、抗菌性物質、香料及び／又は噴霧剤を含めてもよい。上記医薬組成物には、少なくとも一つの更なる活性成分（例えば他のホルモン）を含めてもよい。
【００５３】
本発明はまた、本発明の上記医薬組成物を含む経真皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）又は経表皮的（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）な送達に有用なゲルを提供する。すなわち、本発明はまた、テストステロン含有ハイドロアルコールゲルに関する。
【００５４】
他の実施態様において、本発明は、上記医薬組成物又は上記ハイドロアルコールゲルを含む服用パケット、単回投与パケット又は多回投与パケットを提供する。好ましいことに、上記医薬組成物にこの種の工夫を施すことにより、患者にとり投与が更に容易になる。すなわち、これらの包装形態は、投与計画（例えば毎日又は毎週の投与）を反映するものでもよい。
【００５５】
他の実施態様において、上記医薬組成物又は上記ハイドロアルコールゲルを含む、例えば手動ポンプ又はバルブなどのディスペンサーが提供される。適用される組成物の量に応じて、この種のディスペンサーでは投与量を柔軟に調節できる。
【００５６】
一実施例において、上記パケット又はディスペンサーには、その取り扱い説明を付記してもよい。
【００５７】
本発明に係る医薬組成物、ゲル、包装及びコンテナは、テストステロンの欠乏の治療、及びテストステロンの欠乏に関連する症状及び／又は障害の治療及び／又は予防に有用である。本明細書で用いられる「治療する」又は「治療」の用語は、うつ病性障害を伴う哺乳類のいかなる症状、障害又は疾患の治療も指し、その症状、障害又は疾患であると思われるがその症状、障害又は疾患であると未だ診断されていない患者において、その症状、障害又は疾患が生じるこるのを防止すること；症状、障害又は疾患の発症を止める（例えば症状、障害又は疾患を阻害する）こと；症状、障害又は疾患を緩和する（例えば症状、障害又は疾患を後退させる）こと；又は、疾患又は障害による症状を緩和する（例えば疾患又は障害の徴候を止める）ことが含まれるが、これらに限定されない
【００５８】
症状、障害又は疾患に関する「予防する」又は「予防」の用語は、症状、障害又は疾患が、存在しない場合には生じさせないこと、又は、その症状、障害又は疾患がすでに存在する場合には更に症状、障害又は疾患を進行させないことを意味する。
【００５９】
本発明における「テストステロンの欠乏」とは、同じ年齢の健常者の標準の血清濃度と比較し、患者の遊離テストステロンの血清濃度が低い状態を指す。例えば、通常の女性の循環器系では、一日当たりテストステロンが約３００μｇ合成される。その総血清テストステロン濃度は、通常約２０ｎｇ／ｄＬ〜約８０ｎｇ／ｄＬであり、約４０ｎｇ／ｄＬが平均である。健常な若年女性において、例えば、平均の遊離テストステロン濃度は通常約３．６ｐｇ／ｍＬである。しかしながら、幾つかの要因が、テストステロンの総濃度及び遊離血清濃度に影響しうる。例えば、定期的に排卵している女性では、月経周期の中部３分の１の時点で、血中テストステロン濃度が小規模であるが顕著に増加する。しかしながら、黄体期及び卵胞期において平均テストステロン濃度（１．２ｎｍｏｌ／Ｌ又は３３ｎｇ／ｄＬ）と遊離テストステロン濃度（１２．８ｐｍｏｌ／Ｌ又は３．６ｐｇ／ｍＬ）は大きくは異ならない。更に、テストステロン産生は３０歳以降は連続的に低下し、６０歳代の女性の血清テストステロン濃度は若い３０歳代の女性のわずか５０％となる。遊離テストステロンのパーセンテージは、一般に加齢に伴う変化を示さないが、遊離テストステロンの絶対量については低下が観察されている。この低下は閉経期に急に生じるものではないが、その代わり、副腎及び卵巣でのアンドロゲン産生の加齢に伴う減少の結果として、段階的かつ連続的に生じる。すなわち、女性は閉経に伴う症状を、閉経直前の数年間に自覚し始める。閉経期に続くテストステロンの低下は、卵巣不全、腎臓分泌の減少及び末梢部の転換の組み合わせから生じる。また、例えば卵巣摘出術の後、テストステロン濃度は約５０％減少する。テストステロンの欠乏の診断は、関連する医療分野に携わる一般の医師に公知である。
【００６０】
本発明の医薬組成物及びゲルは、男性又は女性のテストステロン不足と関連する多くの生理的及び心理的パラメータ及び／又は症状の治療に有用である。例えば、本発明の医薬組成物及びゲルは以下の場合に有用である。
−性衝動の増加、性的機能の向上及び／又は性的機能不全の治療；性腺機能低下症の正常化；
−骨密度及び関連する指標の増加、除脂肪体重の増加、脂肪体重の減少；筋肉質量及び機能の向上；
−血糖値の正常化；糖尿病性網膜症の改善並びに糖尿病性患者のインシュリン要求性の低下；白内障の発症の治療、予防又は減少；
−高血圧の正常化を含む心臓血管疾患の発症の治療、予防又は減少、及び肥満の治療；コレステロール値の正常化；患者の異常な心電図を正常化し、血管運動の症状の治療、予防又は減少；
−ヒト免疫不全ウィルス消耗症候群の防止；
−骨粗鬆症、オステオペニア、膣の乾燥及び膣壁の壁厚保減少の防止；閉経期の症状及び一過性熱感の緩和；月経前症候群の治療；
−アルツハイマー病や痴呆の発症の治療、予防又は減少；
−認識の改善；情緒及び自尊心の回復、うつ病性障害の治療及び／又は予防、認識機能不全の治療、予防又は減少；
−自己免疫疾患の治療。
【００６１】
本発明の医薬組成物及びゲルは、他のホルモン若しくはステロイド、患者のテストステロンレベルを増加させる医薬品、エストロゲンホルモン又は他の医薬品（例えば抗うつ病薬）と共に「複合治療」に使用することができる。
【００６２】
本発明はまた、例えば、上記のゲル又は溶液の形態で医薬組成物を調製する方法に関する。
【００６３】
一つの実施態様において、上記方法には、撹拌しながら、少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール及び少なくとも一つの透過促進剤（例えばプロピレングリコール及び／又はミリスチン酸イソプロピル）を含む溶媒中にテストステロンを溶解させる工程が含まれる。
【００６４】
他の実施態様において、上記方法には、得られた混合物に、撹拌しながら水を添加する工程が含まれる。
【００６５】
ゲルの調製が必要な場合、撹拌しながら、少なくとも一つのゲル化剤（例えばカルボポール（登録商標））を更に混合物に添加する。
【００６６】
撹拌しながら、トリエタノールアミンのような塩基／中和剤を任意に混合物に添加してもよい。
【００６７】
他の実施態様において、本発明は、上記の医薬組成物又はゲルを調製する方法であって、以下の工程を含む方法に関する。
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール、少なくとも一つの透過促進剤（例えばプロピレングリコール及び／又はミリスチン酸イソプロピル）及びテストステロンを含有する混合物を調製すること；
−任意に水を添加し、混合すること；
−任意にゲル化剤をこの混合物に添加し、混合すること；
−任意に塩基を添加し、再び混合すること。
【００６８】
他の実施態様において、本発明はまた、アンドロゲン／テストステロンの欠乏に関連する生理的症状を治療する経皮投与用医薬の調製における、本発明のゲル又は溶液の使用に関する。
【００６９】
他の実施態様において、本発明は治療方法に関する。
【００７０】
一つの実施態様において、上記方法は、テストステロンを、それを必要とする患者に投与する工程を含む。
【００７１】
一つの実施態様において、本発明の医薬組成物又はゲルは、健康な皮膚（例えば肩、腕、大腿部又は脚の外部）に塗布される。
【００７２】
患者に送達されるテストステロン量を測定、決定するため、血清テストステロン濃度を標準的な分析技術により測定してもよい。
【００７３】
それを用いることで、当業者であれば、投与された組成物量を、上記医薬組成物の正確なテストステロン投与量に基づき、測定する方法を決定できるであろう。
【００７４】
一般に、ゲル形態又は溶液形態の本発明の医薬組成物の投与量は、通常一日当たり２．５ｇ〜５ｇ（製剤）である。
【００７５】
本発明の効果は、以下の実施例から明らかになるが、それらは単なる例示として下記に記載されるものであり、それらに限定されない。当業者は、上記の本発明の好適な特徴を任意に組み合わせることができると認識するであろう。
【００７６】
本願明細書に記載の全ての引用は、その全内容が本願明細書に援用される。本発明の他の実施態様は特に示さないが、それは当業者にとって自明であり、したがって本発明の技術的範囲及び技術思想に含まれるものでもある。本発明の実施は、特に明記しない限り、薬理学及び薬剤学の従来技術を使用するが、それは当業者の技量の範囲内である。
【実施例１】
【００７７】
テストステロンゲル製剤の経皮送達の試験は、放射性標識（１４Ｃ）テストステロン及び液体シンチレーション滴定を使用し、動物及びヒトの皮膚について行った。これらの試験は、動態パラメータ（２４時間後の放出量及び流量）について行った。２つの側面について解析した。
−物理化学的試験（テストステロン溶解性及びゲル粘性）
−経皮送達（テストステロン濃度、ゲル化剤の性質、透過促進剤の存在による影響）
【００７８】
材料及び方法：
１．材料
薬物
テストステロン（Ｆｌｕｋａ社）
１４Ｃテストステロン（アマシャム社）
ゲル化剤
カルボポール（登録商標）９３４Ｐ（Ｃａｒｂ．９３４Ｐ）（Ｐｏｌｙｐｌａｓｔｉｃ社）
カルボポール（登録商標）９８０（Ｃａｒｂ．９８０）（Ｌｏｔ４４１９、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｂｅｓｉｎｓ  Ｉｓｃｏｖｅｓｃｏ社）
Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）
中和剤
トリエタノールアミン（ｌｏｔ  ４３４３、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｂｅｓｉｎｓ  Ｉｓｃｏｖｅｓｃｏ社）
透過促進剤
Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）
オレイン酸（ＯＡ）（Ｐｒｏｌａｂｏ社）
プロピレングリコール（ＰＧ）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）
プロピレングリコールジペラルゴン酸塩（ＰＧＤＰ）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）
動物皮膚モデル
裸のラット、オス、５週齢
ヒト皮膚モデル
腹部の形成手術時に採取した生検標本、白人女性、３５歳
【００７９】
２．放射性標識テストステロンゲルの調製
ゲル化剤（ポリマー）を必要なだけの水量により一晩膨張させた。おそらく透過促進剤の存在により、標識及び非標識テストステロンがエタノールに溶解した。水相及びアルコール相を混合し、更にトリエタノールアミンを用いて中和した。完全に均一になるまで、スパチュラで混合した。１７の試薬に関し、経皮送達の評価を行った。その組成物を下表に記載する（製剤の合計量に対する重量％表示）。製剤１３及び１４は、非ゲル化溶液に該当する。
【表３】
2008512425.tif 000004
（Ｃａｒｂ．＝カルボポール（登録商標））
【００８０】
３．皮膚浸透動態のプロトコル
３．１．皮膚浸透セル
２つの異形の区画を有する静的流動セルを用いた（図１）。上の円筒状ドナー区画１（断面：２．５４ｃｍ２）から、皮膚２上へ製剤（溶液又は局所投与の形態）の投与を行うことができる。この上部区画１は、金属リングにより下部の区画４とつながっている。下部の受容側の区画４（平均容積：１０ｍＬ）は、同様に２．５４ｃｍ２の上部開口部を有する。針及びカテーテルシステムを備える横方向のシャント５からサンプリングを行う。この下部の区画における溶媒のホモジナイズは、マグネチックスターラー３によって行う（図１参照）。
【００８１】
３．２．生体膜
動物由来の皮膚
オスの裸のラットの皮膚（ＩＯＰＳラット、５週齢）の皮膚生検標本を、腹部からサンプリングした。内部面に位置する脂肪組織を除去し、皮膚を２．５４ｃｍ２より大きい領域面積のサンプルとなるように切除した。各サンプルを、皮膚外表面が上方を向く形で、下部区画に設けた。
【００８２】
ヒト皮膚
３５歳の白人女性の腹部の、形成手術により切除されたサンプルを用いて試験を行った。サンプリング直後にサンプルを使用し、約２５０μｍの厚さに皮膚分節した。
【００８３】
３．３試験プロトコル
皮膚浸透セルの２つの区画１、４を、皮膚断片２によって構成した。受容側の区画４に、正確に測定された量の０．５％アルブミン溶液を充填した。更にセルを、恒温槽の３７℃の撹拌プラットフォーム上で１５時間振とうし、皮膚と受容側の溶媒とを平衡化した。
【００８４】
皮膚２上へ製剤を投与し、動態を開始させた。皮膚２．５４ｃｍ２当たり約２０ｍｇの投与量により行った。２４時間にわたり、２ｍＬのサンプルを一定の時間間隔で受容側区画４からサンプリングし、その直後に、体積を一定に保つために２ｍＬの新しいアルブミン溶液をその区画に添加した。製剤ごとに、５つの浸透セルを使用した。冷蔵保存の後、サンプルを液体シンチレーション滴定した。
【００８５】
４．１４Ｃテストステロン滴定
サンプルを１ｍＬずつに二つに分け、４ｍＬのシンチレーション液（Ｐｉｃｏ  Ｆｌｕｏｒ  ４０（登録商標））を添加し、測定時間を５分に設定した。更にサンプルを、β分光光度計（ベックマン社）を使用して液体シンチレーションによって滴定した。シンチレーションにおいては、クエンチングにより検出効率が減少するため、クエンチング曲線と称される較正曲線を作成して正確な測定を行った。サンプルごとに、外部のスタンダードの線源と実際の放射能から、クエンチングによる測定値を算出した。
【００８６】
結果
１．テストステロン溶解性
既知量の溶媒（２ｍＬ）を、密閉したエルレンマイヤーフラスコで３７℃にて撹拌した。テストステロンの既知量から開始し、フラクションを徐々に添加した。エルレンマイヤーフラスコ中の量を（差によって）測定し、テストステロンの残量を秤量した。３７℃の水／エタノール混合液、及びプロピレングリコール（ＰＧ）オレイン酸（ＯＡ）プロピレングリコールジペラルゴン酸塩（ＰＧＤＰ）、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌなど様々な透過促進剤へのテストステロン溶解性に関し、インクリメント法で測定した。
様々な媒介剤におけるテストステロン溶解性
【表４】
2008512425.tif 000005
【００８７】
また、エタノール含量に対応するテストステロンの溶解性を解析した。
テストステロンの水／エタノール混合液への溶解度
【表５】
2008512425.tif 000006
図２のグラフを参照。
【００８８】
２．ゲルの粘性
ゲルのレオロジーをＣａｒｒｉ−Ｍｅｄ応力制御レオメータ（測定ジオメトリー：平面／平面、直径２ｃｍ、すきま１ｍｍ、温度２０℃）で測定した。流動曲線を、以下の定義済みの剪断サイクルに従い、流動性をプロットした。
上昇段階：２分間、０〜３００Ｎ／ｍ２まで応力増加；
プラトー：１分間、３００Ｎ／ｍ２の一定応力；
下降段階：２分間、３００〜０Ｎ／ｍ２まで応力減少。
いかなる履歴現象サイクルなしに、全てのゲルは軟化（擬塑性）の挙動を示した。
【００８９】
２つのレオロジー試験を行った。
−カルボポール（登録商標）９３４ゲルの粘性の、エタノール含量による影響
−カルボポール（登録商標）９８０ゲルの粘性の、ポリマー含量による影響
【００９０】
２．１．カルボポール（登録商標）９３４Ｐハイドロアルコールゲルの粘性
カルボポール（登録商標）ハイドロアルコールゲルのエタノール含量による影響を、９５％エタノール含量を５０％〜７０％まで変化させて試験した。
【表６】
2008512425.tif 000007
エタノールが５５％以上では、粘度はエタノール含量増加に伴い大きく減少した。粘性は、エタノール５０％にて増加した。
【００９１】
２．２．カルボポール（登録商標）９８０ゲルの粘性
４０％エタノールを含むハイドロアルコールゲルにおけるポリマー含量の影響について、カルボポール（登録商標）９８０を０．３％〜０．７％まで変化させて試験した。１分間、３００Ｎ／ｍ２の応力でプラトーの状態にし、粘性を測定した。
【表７】
2008512425.tif 000008
【００９２】
３．ラット皮膚における、テストステロン製剤の皮膚浸透
表３の製剤の皮膚浸透を、ラット皮膚を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏにて解析した。製剤２５は、異質性（相分離）の理由により評価できなかった。２４時間における放出量及び２４時間における遊離率についての結果を下表に示す。
【表８】
2008512425.tif 000009
製剤１１〜２７では８ｍｇ／ｃｍ２を投与した。
【００９３】
４．ヒト皮膚におけるテストステロン浸透
製剤１５を対照とし、製剤２６及び２７を用いてヒト皮膚の評価を行った。結果を以下に示す。
【００９４】
製剤２６
５つのセルでの平均浸透パラメータ値：
【表９】
2008512425.tif 000010
平均動態のプロット線を図３に示す。
平均流速：０．２６μｇ／ｃｍ２．ｈ
【００９５】
製剤２７
５つのセルでの平均浸透パラメータ値
【表１０】
2008512425.tif 000011
平均動態のプロット線を図４に示す。
平均流速：０．３９μｇ／ｃｍ２．ｈ
【００９６】
製剤１５（対照）
５つのセルでの平均浸透パラメータ値
【表１１】
2008512425.tif 000012
平均動態のプロット線を図５に示す。
平均流速：０．１５μｇ／ｃｍ２．ｈ
【実施例２】
【００９７】
材料及び方法
１．材料
［１，２，６，７−３Ｈ］テストステロン（アマシャムラボラトリーズ社）：ＭＷ＝２９５（１ｍＣｉ／ｍＬ（３７ＭＢｑ／ｍＬ）、エタノール溶液中）；９９Ｃｉ／ｍｍｏｌ（３．６６ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）比活性、すなわち３３６ｍＣｉ／ｍｇ（Ｌｏｔ１８）。
無水エタノール（Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ社、ｌｏｔ  Ｖ４Ｎ０５１１５４Ｎ）
Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｂｅｓｉｎｓ社によって調製された材料
カルボポール（登録商標）９８０  ｌｏｔ９２０１０／４４２０
カルボポール（登録商標）９３４  ｌｏｔ／３８９８
テストステロン  ｌｏｔ９２０３９／４４６１
ミリスチン酸イソプロピル  ｌｏｔ９１１６９／５７８１
トリエタノールアミン（ＴＥＡ）  ｌｏｔ９３０４０２０／５７２１
プロピレングリコール（ＰＧ）
皮膚投与した製剤：（最終的な製剤１００ｇに対する重量）
【表１２】
2008512425.tif 000013
製剤を以下の通り調製した。
【００９８】
製剤１：
放射性標識ゲル１ｇを、以下の通り調製した：
−１００μＬ（１００μＣｉ）の放射性標識（３Ｈ）テストステロン溶液を乾燥させ、更に、
−５７ｇの無水エタノール中に２．５ｇのテストステロンを溶解した溶液５９５ｍｇ、
−３９１．５ｍｇのベースゲル（１ｇのカルボポール（登録商標）９３４に３８．１５ｇの水を吸収させ、完全な膨張の後、使用前に、粘質物をｕｌｔｒａ−ｔｕｒａｘにより２、３秒間ホモジナイズしたもの）、及び
−１３．５ｍｇのＴＥＡ、に再懸濁した。
製剤の放射線量：１００μＣｉ／ｇゲル。すなわち０．８μＣｉ及び２００μｇのテストステロンを、１．７７ｃｍ２のセル当たり８ｍｇ（約１０μＬ）投与した。
【００９９】
製剤２：
放射性標識ゲル１ｇを、以下のプロトコルに従って調製した：
−１００μＬ（１００μＣｉ）の放射性標識（３Ｈ）テストステロン溶液を乾燥させ、更に、
−５８ｇの無水エタノール中に１ｇのテストステロンと０．５ｇのＰＧを溶解した溶液５９５ｍｇ、
−３９３ｍｇのベースゲル（０．６ｇのカルボポール（登録商標）９８０に３８．７ｇの水を吸収させ、完全な膨張の後、使用前に、粘質物をｕｌｔｒａ−ｔｕｒａｘにより２、３秒間ホモジナイズしたもの）、及び
−水で２倍希釈した１２ｍｇのＴＥＡに再懸濁した。
製剤の放射線量：１００μＣｉ／ｇゲル。すなわち０．８μＣｉ及び８０μｇのテストステロンを、セル当たり８ｍｇ（約１０μＬ）投与した。
【０１００】
製剤３：
放射性標識ゲル１ｇを、以下のプロトコルに従って調製した：
−１００μＬ（１００μＣｉ）の放射性標識（３Ｈ）テストステロン溶液を乾燥させ、更に、
−５８ｇの無水エタノール中に１ｇのテストステロンと０．５ｇのＰＧを溶解した溶液５９５ｍｇ、
−３８９ｍｇのベースゲル（０．８ｇのカルボポール（登録商標）９８０に３８．１ｇの水を吸収させ、完全な膨張の後、使用前に、粘質物をｕｌｔｒａ−ｔｕｒａｘにより２、３秒間ホモジナイズしたもの）、及び
−水で２倍希釈した１６ｍｇのＴＥＡに再懸濁した。
製剤の放射線量：１００μＣｉ／ｇゲル。すなわち０．８μＣｉ及び８０μｇのテストステロンを、セル当たり８ｍｇ（約１０μＬ）投与した。
【０１０１】
製剤４：
放射性標識ゲル１ｇを、以下のプロトコルに従って調製した：
−１００μＬ（１００μＣｉ）の放射性標識（３Ｈ）テストステロン溶液を乾燥させ、更に、
−６７ｇの無水エタノール中に１ｇのテストステロンと０．５ｇのミリスチン酸イソプロピルを溶解した溶液６８５ｍｇ、
−２６７．７５ｍｇのベースゲル（０．９ｇのカルボポール（登録商標）９８０に２５．８７５ｇの水を吸収させ、完全な膨張の後、使用前に、粘質物をｕｌｔｒａ−ｔｕｒａｘにより２、３秒間ホモジナイズしたもの）、及び
−ＮａＯＨ（０．１Ｍ）溶液４７．２５ｍｇに再懸濁した。
製剤の放射線量：１００μＣｉ／ｇゲル。すなわち０．８μＣｉ及び８０μｇのテストステロンを、セル当たり８ｍｇ（約１０μＬ）投与した。
【０１０２】
製剤５：
放射性標識ゲル１ｇを、以下のプロトコルに従って調製した：
−１００μＬ（１００μＣｉ）の放射性標識（３Ｈ）テストステロン溶液を乾燥させ、更に、
−６７ｇの無水エタノール中に１ｇのテストステロンと０．５ｇのミリスチン酸イソプロピルを溶解した溶液６８５ｍｇ、
−３０５ｍｇのベースゲル（０．５ｇのカルボポール（登録商標）９８０に３０ｇの水を吸収させ、完全な膨張の後、使用前に、粘質物をｕｌｔｒａ−ｔｕｒａｘにより２、３秒間ホモジナイズしたもの）、及び
−２倍希釈したＴＥＡ１０ｍｇに再懸濁した。
製剤の放射線量：１００μＣｉ／ｇゲル。すなわち０．８μＣｉ及び８０μｇのテストステロンを、セル当たり８ｍｇ（約１０μＬ）投与した。
【０１０３】
２．方法
インビトロ経皮吸収：
原理
静置型拡散セル（フランツセル）（経皮吸収が行われる生存液（レセプター液）と真皮とが接触している状態である）に設置されたヒト腹部の皮膚分節された生検標本を用い、インビトロ経皮吸収の定量試験を行った。
【０１０４】
セル
皮膚生検標本はセルの２つの部分との間に水平に設置され、２つの区画を区切る：
−一方の表皮側の区画は、ガラス製のシリンダー（正確な１．７７ｃｍ２の領域を有し、皮膚の上側に配置される）；
−他方は真皮側であり、外皮の下部面に位置し、横方向の収集ポートを有する一定体積の貯蔵ポートを含む。
【０１０５】
上記の２要素は、クランプを介して構成した。
【０１０６】
下側区画（真皮側）に、ウシ血清アルブミンを１５ｇ／Ｌで補充した、９ｇ／Ｌ塩化ナトリウム溶液で構成される生存液を充填した。各時点にて、生存液を横方向の収集ポートから外部に全量をサンプリングし、新しい液体と置換した。
【０１０７】
下部セルを３７℃に維持した。マグネチックスターラーにより撹拌し、受容側の液体の温度及び組成を一定に維持した。
【０１０８】
上部（表皮側区画）は外部に開いているため、表皮の表面は研究室の空気に露出している。
【０１０９】
ヒト腹部の皮膚の生検標本の皮膚分節：
白人のドナーの形成手術において採取したヒト腹部の皮膜サンプルを使用した。皮膚を、使用前に−２０℃にて保存した。真皮の下に付着する脂肪細胞をメスで外科的に除去し、約０．５ｍｍの厚さに皮膚を分節した。各分析において、様々な皮膚サンプルをロットごとに等しく使用した。
【０１１０】
一般のプロトコル
フランツセルは通常、試験する製剤を投与する日の前日にインストールする。表皮側区画が試験室の空気に接触している状態で、真皮側区画を３７℃の一定温度に保ちつつ、皮膚を約１７時間アルブミンを含む生理食塩水と接触させた。これらの条件下では、皮膚は非常に水和する。
【０１１１】
１０μＬの溶液（約８μＬ、約８μＣｉ）を、ガラス製シリンダーによって区切られた表皮の表面全体に、マイクロピペットによって塗布した。真皮側区画に含まれる液体を、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後及び２４時間後において、横方向の収集ポートからサンプリングした。各時点において、生存液を外部へ全量サンプリングし、新しい液と置換した。
【０１１２】
分析終了時、処理した真皮側の表面を以下のプロトコルに従い、２００μＬの各種溶媒で洗浄した。
−１回目洗浄：セタブロン（登録商標）／水（１／９（ｖ／ｖ））；
−２回目洗浄：水；
−３回目洗浄：セタブロン（登録商標）／水（１／９（ｖ／ｖ））；
−４回目洗浄：水；
−５回目洗浄：水。
【０１１３】
更に、投与した領域をＱ−ｔｉｐｓ（登録商標）で拭いた。更に表皮及び真皮をメスで機械的に分離し、それぞれ１ｍＬ及び３ｍＬのＳｏｌｕｅｎｅ（登録商標）（パッカード社）中で消化させた。
【０１１４】
放射能測定
Ｐａｃｋａｒｄ−ｔｒｉｃａｒｂ  ４５３０パーティクルカウンターを使用し、液体シンチレーション測定した。
【０１１５】
放射性サンプルの調製：
拡散セルの下側区画からサンプリングされた生存液を、直接１５ｍＬの液体シンチレーションカクテル（Ｐｉｃｏｆｌｕｏｒ  ４ＯＲ、Ｐａｃｋａｒｄ社）に添加し、放射能測定装置により測定した。洗浄液及びＱ−ｔｉｐｓ（登録商標）を、約３０ｍＬの９５％エタノール入りのバイアルに添加し、正確に秤量した。４℃で一晩インキュベートした後、この正確に秤量された希釈液の放射能を、生存液と同じ手順に従い測定した。表皮及び真皮を、最初に強い有機塩基で溶解させる必要がある。それらをＳｏｌｕｅｎｅ３５０（登録商標）パッカードを用いて３７℃、２４時間接触させて溶解（１００ｍｇ組織あたり１ｍＬ）させ、更に１５ｍＬの液体シンチレーションカクテル（Ｈｉｏｎｉｃ  Ｆｌｕｏｒ  ３０（登録商標）、Ｐａｃｋａｒｄ社）を添加し、更にメーターで測定した。
【０１１６】
放射能測定：
クエンチングが関与する場合、計数率を外部スタンダードから作成した較正曲線により修正し、各試料の真の活性を表す毎分の壊変率（ｄｐｍ）を測定した。各サンプルのｃｐｍからバックグラウンド値を引いた。シンチレーション液ごとにクエンチング曲線を作成した。
【０１１７】
最適な希釈較正曲線による計数率から算出した結果を、各投与量におけるサンプル中に存在する物質の重量又はパーセンテージとして表す。
【０１１８】
経真皮吸収：
経真皮吸収の度合いは、時間ごとに、添加量（Ｑｉ）の吸収パーセンテージ（％）を算出することによって評価した：
％＝（Ｑｔ／Ｑｉ）×１００
（式中、Ｑｔは時点ｔにおける吸収量である）。
【０１１９】
各時間間隔における平均流量及び吸収量を、ｎｇ／ｃｍ２／ｈ、及びｎｇの単位でそれぞれ測定し、表した。
【０１２０】
６〜８回の実験結果の平均を結果とし、標準偏差（ＳＤ）を取った。
【０１２１】
分散分析を行い、上記の結果平均の比較を行った。
【０１２２】
３．結果
最終的な製剤１００ｇ中に存在する物質の重量パーセント濃度で表した。
【０１２３】
フランツセル中へのインビトロにおけるテストステロン浸透（蓄積値）
平均値＋／−Ｓｄを時間ごとに表す。
【表１３】
2008512425.tif 000014
＠：対照との差異（分散分析、フィッシャー検定（ｐ＜５％））
※：対照との差異（ａｎｏｖａ、フィッシャー検定及びシェッフェＦ検定（ｐ＜５％））
回収値（蓄積値）
【表１４】
2008512425.tif 000015
Ｅ：表皮、Ｄ：真皮、Ｃ：セル、Ｗ：洗浄、Ｔ：全量
＠：対照との差異（分散分析、フィッシャー検定（ｐ＜５％））
°：製剤２、３及び４との差異（ａｎｏｖａ、フィッシャー検定（ｐ＜５％））
＊：対照との差異（ａｎｏｖａ、フィッシャー検定及びシェッフェＦ検定（ｐ＜５％））
フランツセル中へのインビトロにおけるテストステロン浸透（非蓄積値）
【０１２４】
平均値＋／−Ｓｄを時間ごとに表す。
【表１５】
2008512425.tif 000016
＠：対照との差異（分散分析、フィッシャー検定（ｐ＜５％））
※：対照との差異（分散分析、フィッシャー検定及びシェッフェＦ検定（ｐ＜５％））
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】２つの異形の区画を有する静的流動セルを示す模式図。
【図２】テストステロンの水／エタノール混合液への溶解度を示すグラフ。
【図３】製剤２６の平均動態のプロット線を示す。
【図４】製剤２７の平均動態のプロット線を示す。
【図５】製剤１５（対照）の平均動態のプロット線を示す。
【符号の説明】
【０１２６】
１  上部区画１
２  皮膚
３  マグネチックスターラー
４  下部区画
５  シャント
【図１】
2008512425.tif 000017
【図２】
2008512425.tif 000018
【図３】
2008512425.tif 000019
【図４】
2008512425.tif 000020
【図５】
2008512425.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月8日(2006.8.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含んでなる、医薬組成物。
−テストステロンを０．５〜５．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコールを４０．０〜７５．０％（ｗ／ｗ）
−少なくとも一つのゲル化剤を０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−プロピレングリコールを０．１〜５．０％（ｗ／ｗ）
−ミリスチン酸イソプロピルを０．０５〜５．０％（ｗ／ｗ）
−任意に水。
【請求項２】
前記Ｃ２−Ｃ６アルコールが、エタノール、プロパン−１−オール及びプロパン−２−オール、並びにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ゲル化剤が、アクリル酸ベースのポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース化合物及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は２のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４】
上記ゲル化剤がカルボマー、例えばカルボポール（登録商標）９８０、カルボポール（登録商標）９３４Ｐ、カルボポール（登録商標）１３４２、カルボポール（登録商標）１３８２、並びにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つのゲル化剤を含む、請求項１乃至３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
更に塩基を、好ましくはトリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノール、トロメタミン及びそれらの混合物からなる群から選択される塩基を含む、請求項１乃至４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一項記載の医薬組成物を含む、経真皮送達又は経表皮送達に有用なゲル。
【請求項７】
請求項１乃至５のいずれか一項記載の医薬組成物又は請求項７記載のゲルを含む、単位投与パケット、単回投与パケット又は複数回投与パケット。
【請求項８】
請求項１乃至５のいずれか一項記載の医薬組成物又は請求項６記載のゲルを含む、例えば手押しポンプなどのディスペンサー。
【請求項９】
少なくとも一つのＣ２−Ｃ６アルコール、少なくとも一つの透過促進剤及びテストステロンを含む混合物を準備する工程と、
任意に水を添加し、混合する工程と、
任意にこの混合物にゲル化剤を添加し、混合する工程と、
任意に塩基を添加し、再度混合する工程を含む、請求項１乃至５のいずれか一項記載の医薬組成物又は請求項６記載のゲルを調製する方法。
【国際調査報告】
2008512425.tif 000022
2008512425.tif 000023
2008512425.tif 000024