(57)【要約】      （修正有）【課題】ブロムワレリル尿素が水性溶媒に分散された組成物の提供。【解決手段】ブロムワレリル尿素を含む組成物であって、ブロムワレリル尿素、植物油、界面活性剤および水性溶媒を含み、前記水性溶媒中に、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤が分散されていることを特徴とする。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブロムワレリル尿素を含む組成物であって、
ブロムワレリル尿素、植物油、界面活性剤および水性溶媒を含み、
前記水性溶媒中に、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤が分散されていることを特徴とする、ブロムワレリル尿素を含む組成物。
【請求項２】
前記植物油が、大豆油、オリーブ油、菜種油、綿実油、胡麻油、サフラワー油、コーン油、落花生油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油、米油、グレープシード油、ナッツ油、アマニ油、およびヒマワリ油からなる群から選択された少なくとも１つである、請求項１記載のブロムワレリル尿素を含む組成物。
【請求項３】
前記界面活性剤が、レシチン、コール酸、デオキシコール酸、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸、およびモノグリセリドリン酸からなる群から選択された少なくとも１つである、請求項１または２記載のブロムワレリル尿素を含む組成物。
【請求項４】
前記界面活性剤が、大豆レシチン、卵黄レシチン、および菜種レシチンからなる群から選択された少なくとも１つである、請求項１から３のいずれか一項に記載のブロムワレリル尿素を含む組成物。
【請求項５】
前記植物油が、大豆油または菜種油であり、
前記界面活性剤が、大豆レシチンである、請求項１から４のいずれか一項に記載のブロムワレリル尿素を含む組成物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載のブロムワレリル尿素を含む組成物を含むことを特徴とする、注射用製剤。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載のブロムワレリル尿素を含む組成物を含むことを特徴とする、免疫細胞の活性化抑制剤。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一項に記載のブロムワレリル尿素を含む組成物を含むことを特徴とする、神経細胞の保護剤。
【請求項９】
請求項１から５のいずれか一項に記載のブロムワレリル尿素を含む組成物を含むことを特徴とする、神経疾患用医薬。
【請求項１０】
前記神経疾患が、パーキンソン病およびアルツハイマー病の少なくとも一方の変性神経疾患である、請求項９記載の神経疾患用医薬。
【請求項１１】
前記神経疾患が、脳梗塞および脳損傷の少なくとも一方の急性神経疾患である、請求項９記載の神経疾患用医薬。
【請求項１２】
請求項１から５のいずれか一項に記載のブロムワレリル尿素を含む組成物を含むことを特徴とする、炎症性疾患用医薬。
【請求項１３】
前記炎症性疾患が、全身性炎症反応症候群である、請求項１２記載の炎症性疾患用医薬。
【請求項１４】
前記全身性炎症反応症候群が、敗血症である、請求項１３記載の炎症性疾患用医薬。
【請求項１５】
前記炎症性疾患が、炎症性皮膚疾患である、請求項１２記載の炎症性疾患用医薬。
【請求項１６】
前記炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、湿疹、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ヴィダール苔癬、自家感作性皮膚炎、老人性乾皮症、光線性皮膚疾患、水疱症、ケロイド、紅皮症、薬疹および中毒疹からなる群から選択された少なくとも１つである、請求項１５記載の炎症性疾患用医薬。
【請求項１７】
水性溶媒の存在下、ブロムワレリル尿素、植物油および界面活性剤を分散する分散工程を含むことを特徴とする、ブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法。
【請求項１８】
前記植物油が、大豆油、オリーブ油、菜種油、綿実油、胡麻油、サフラワー油、コーン油、落花生油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油、米油、グレープシード油、ナッツ油、アマニ油、およびヒマワリ油からなる群から選択された少なくとも１つである、請求項１７記載のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法。
【請求項１９】
前記界面活性剤が、レシチン、コール酸、デオキシコール酸、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸、およびモノグリセリドリン酸からなる群から選択された少なくとも１つである、請求項１７または１８記載のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法。
【請求項２０】
前記界面活性剤が、大豆レシチン、卵黄レシチン、および菜種レシチンからなる群から選択された少なくとも１つである、請求項１７から１９のいずれか一項に記載のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法。
【請求項２１】
前記植物油が、大豆油であり、
前記界面活性剤が、大豆レシチンである、請求項１７から２０のいずれか一項に記載のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法。
【請求項２２】
請求項１７から２１のいずれか一項のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法により製造されたことを特徴とする、ブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法により製造された組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブロムワレリル尿素を含む組成物、それを含む注射用製剤、免疫細胞の活性化抑制剤、神経細胞の保護剤、神経疾患用医薬および炎症性疾患用医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳梗塞、脳損傷、パーキンソン病およびアルツハイマー病等は、神経細胞死を伴う難治性神経疾患として知られている。近年、これらの疾患の増加が問題視されており、予防および治療に関する研究が進められている。しかしながら、現状の医薬では十分といえず、これらの疾患に対して広く優れた治療効果を示す医薬の開発が求められている。
【０００３】
また、腹膜炎等から続発する敗血症は、非常に致死率の高い疾患として知られている。しかしながら、敗血症に対しては、現状、一般的な呼吸循環機能に対する集中治療が主であり、この他には、抗菌薬法が行われている程度である。このため、敗血症に対して、普遍的に使用可能な速効性および特効性のある医薬の開発が求められている。これは、敗血症だけでなく、その他の全身性炎症反応症候群についても同様である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】望月  秀樹、「パーキンソン病の治療と病態」、臨床神経、2010年、第50巻、623-627頁
【非特許文献２】Kumar, A. et al.、「A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: A meta-analytic/meta-regression study.」、 Critical care medicine、2011年、第38巻、1651-1664頁
【非特許文献３】Pieracci, F. M. and Barie, P. S.、「Management of severe sepsis of abdominal origin.」、Scandinavian Journal of Surgery、2007年、第96巻、184-196頁
【非特許文献４】Ballard, C, et al.、「Alzheimer’s disease.」、Lancet、2011年、第377巻、1019-1031頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者は、ブロムワレリル尿素が、例えば、免疫細胞の活性化抑制剤、神経細胞の保護剤、神経細胞の細胞死抑制剤、神経疾患用医薬、および炎症性疾患用医薬として使用できることを見出した。
【０００６】
しかしながら、ブロムワレリル尿素は、水および油に極めて難溶であるという問題があった。また、市販の可溶化剤を使用した場合も、前記ブロムワレリル尿素は、溶解性が向上しないという問題あった。このため、例えば、前記ブロムワレリル尿素が分散された液体状の薬剤および医薬を製造することが困難という問題があった。
【０００７】
そこで、本発明は、ブロムワレリル尿素が水性溶媒に分散された組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記目的を達成するために、本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物は、ブロムワレリル尿素を含む組成物であって、
ブロムワレリル尿素、植物油、界面活性剤および水性溶媒を含み、
前記水性溶媒中に、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤が分散されていることを特徴とする。
【０００９】
本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法は、水性溶媒の存在下、ブロムワレリル尿素、植物油および界面活性剤を分散する分散工程を含むことを特徴とする。
【００１０】
本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法により製造された組成物は、前記本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法により製造されたことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、水性溶媒の存在下、ブロムワレリル尿素、植物油および界面活性剤を分散することで、前記ブロムワレリル尿素が前記水性溶媒に分散された組成物を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例２において、モデルラットの生存率を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例３において、ブロムワレリル尿素を含む組成物（以下、「組成物」ともいう。）の分散状態を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（ブロムワレリル尿素を含む組成物）
本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物は、前述のように、ブロムワレリル尿素を含む組成物であって、ブロムワレリル尿素、植物油、界面活性剤および水性溶媒を含み、前記水性溶媒中に、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤が分散されていることを特徴とする。
【００１４】
本発明は、前記水性溶媒中に、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤が分散されていることが特徴であって、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の組成物は、例えば、免疫細胞の活性化を抑制でき、具体的には、免疫細胞の異常活性化を抑制できる。
【００１５】
本発明者は、鋭意研究の結果、水性溶媒の存在下、ブロムワレリル尿素、植物油および界面活性剤を分散することで、前記ブロムワレリル尿素が前記水性溶媒に分散された組成物を製造できることを見出し、本発明を完成するに到った。本発明によれば、例えば、水および油を溶媒として使用した場合と比較して、より高い濃度のブロムワレリル尿素が分散された液体状の薬剤および医薬を製造できる。これは、水および油に難溶性の前記ブロムワレリル尿素が、前記植物油および前記界面活性剤が形成したミセルと、前記水性溶媒との界面に存在することで、安定化されていることによると推定される。なお、本発明は、この推定に何ら制限されない。本発明の組成物は、より高い濃度のブロムワレリル尿素を含むため、例えば、より効果的に免疫細胞を活性化抑制でき、神経細胞を保護でき、神経細胞の細胞死を抑制できる。また、本発明の組成物は、より高い濃度のブロムワレリル尿素を含むため、例えば、より効果的に神経疾患および炎症性疾患の治療ができる。また、本発明の組成物を注射用製剤とすることで、例えば、より高い濃度のブロムワレリル尿素の静脈注射が可能となり、より効果的に敗血症の治療ができる。さらに、本発明の組成物に含まれるブロムワレリル尿素は、睡眠鎮静薬として承認されていることから、本発明は、例えば、安全性および信頼性にも優れる。
【００１６】
本発明の組成物は、例えば、後述する免疫細胞の活性化抑制剤、神経細胞の保護剤または神経細胞の細胞死抑制剤として使用できる。また、本発明の組成物は、例えば、神経疾患用医薬、および炎症性疾患用医薬として使用できる。
【００１７】
本発明において、ブロムワレリル尿素は、ブロムワレリル尿素の誘導体であってもよい。前記ブロムワレリル尿素は、下記式（１）で表わされる。前記ブロムワレリル尿素は、例えば、ブロムバレリル尿素あるいはブロムイソバルともいう。前記ブロムワレリル尿素は、例えば、水和物でもよいし、溶媒和物でもよい。
【化１】
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【００１８】
前記ブロムワレリル尿素の誘導体は、特に制限されず、例えば、前記式（１）のブロムワレリル尿素の異性体または塩等があげられ、水和物でもよいし、溶媒和物でもよい。以下、ブロムワレリル尿素に関する記載は、前記誘導体に援用できる。
【００１９】
前記ブロムワレリル尿素は、例えば、１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。前記組成物における前記ブロムワレリル尿素の濃度は、特に制限されず、その下限は、例えば、１ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは、５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは、２０ｍｇ／ｍＬであり、その上限は、例えば、１００ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは、５０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは、４０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは、２０ｍｇ／ｍＬであり、その範囲が、例えば、１〜１００ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは、１０〜５０ｍｇ／ｍＬである。前記ブロムワレリル尿素の濃度は、１種類のブロムワレリル尿素の濃度でもよいし、２種類以上のブロムワレリル尿素の濃度の合計の濃度であってもよい（以下、同様）。
【００２０】
本発明において、前記植物油は、植物由来の油であればよく、その由来は、特に制限されない。前記植物油は、例えば、大豆油、オリーブ油、菜種油、綿実油、胡麻油、サフラワー油、コーン油、落花生油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油、米油、グレープシード油、ナッツ油、アマニ油、ヒマワリ油等があげられる。前記植物油は、例えば、前記水性溶媒における前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤の分散性が向上し、また分散性を維持できる期間が長くなることから、好ましくは、大豆油または菜種油である。前記植物油は、例えば、前記水性溶媒における前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤の分散性が向上し、また分散性を維持できる期間が長くなることから、不飽和脂肪酸を含む植物油が好ましい。前記不飽和脂肪酸の不飽和度は、例えば、１以上であり、前記分散性がより向上し、また分散性を維持できる期間がより長くなることから、好ましくは、２以上である。
【００２１】
前記植物油は、例えば、１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。前記ブロムワレリル尿素と前記植物油との混合割合は、特に制限されず、前記ブロムワレリル尿素１ｇに対して、前記植物油の体積は、例えば、１〜２０ｍＬであり、好ましくは、２〜１０ｍＬである。前記植物油の体積は、１種類の植物油の体積でもよいし、２種類以上の植物油の体積の合計の体積であってもよい（以下、同様）。
【００２２】
本発明において、前記界面活性剤は、特に制限されず、例えば、動物由来の界面活性剤、植物由来の界面活性剤、食品添加物として使用されている界面活性剤等があげられる。前記界面活性剤は、例えば、レシチン、コール酸、デオキシコール酸、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸、モノグリセリドリン酸等があげられる。前記レシチンは、例えば、大豆レシチン、卵黄レシチン、菜種レシチン等があげられる。前記レシチンは、例えば、後述する投与対象における前記界面活性剤に対するアレルギー反応を抑制できることから、好ましくは、大豆レシチンである。前記植物油が前記大豆油である場合、前記界面活性剤は、前記水性溶媒における前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤の分散性がより向上し、また分散性を維持できる期間がより長くなることから、好ましくは、大豆レシチンである。前記ステアロイル乳酸は、例えば、ステアロイル乳酸カルシウム、ステアロイル乳酸ナトリウム等があげられる。前記モノグリセリドリン酸は、例えば、モノグリセリドリン酸アンモニウム等があげられる。
【００２３】
前記界面活性剤は、例えば、１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。前記ブロムワレリル尿素と前記界面活性剤との混合割合は、特に制限されず、前記ブロムワレリル尿素１ｇに対して、前記界面活性剤の重量は、例えば、０．１〜１０ｇであり、好ましくは、０．５〜５ｇである。前記界面活性剤の重量は、１種類の界面活性剤の重量でもよいし、２種類以上の界面活性剤の重量の合計の重量であってもよい（以下、同様）。
【００２４】
本発明において、前記水性溶媒は、特に制限されず、例えば、水、生理食塩水、緩衝液、輸液等があげられる。前記緩衝液は、特に制限されず、例えば、トリス緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ベロナール緩衝液、各種のグッド緩衝液等があげられる。前記輸液は、例えば、ソルデム３Ａ（テルモ株式会社）等があげられる。
【００２５】
前記水性溶媒は、例えば、１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。前記ブロムワレリル尿素と前記水性溶媒との混合割合は、特に制限されず、前記ブロムワレリル尿素１ｇに対して、前記水性溶媒の体積は、例えば、１０〜１００ｍＬであり、好ましくは、２０〜６０ｍＬである。前記水性溶媒の体積は、１種類の水性溶媒の体積でもよいし、２種類以上の水性溶媒の体積の合計の体積であってもよい（以下、同様）。
【００２６】
前記植物油の体積（Ｏ）と前記水性溶媒の体積（Ｗ）との体積比（Ｏ：Ｗ）は、特に制限されず、例えば、１：３〜１：１５であり、好ましくは、１：５〜１：１０である。
【００２７】
本発明において、前記水性溶媒中に前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤が分散して存在している。本発明において、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤は、全てが分散していていてもよいし、一部が分散していてもよい。また、本発明においては、例えば、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤が、前記水性溶媒中にエマルションとして存在していてもよい。なお、本発明の組成物において、前記ブロムワレリル尿素は、前記エマルションにおける前記植物油および前記界面活性剤が形成するミセルの内部に存在してもよいし、前記ミセルの表面に存在してもよいし、前記水性溶媒中に存在してもよい。
【００２８】
本発明において、前記ミセルの粒径は、特に制限されず、例えば、５０００ｎｍ以下であり、好ましくは、１０００ｎｍ以下であり、より好ましくは、５００ｎｍ以下である。前記ミセルの粒径は、例えば、前記投与対象に投与した際に拡散性、安定性および安全性に優れることから、１μｍ以下が好ましい。前記ミセルの粒径の測定方法は、特に制限されず、公知の測定方法が使用できる。前記測定方法は、例えば、光学顕微鏡を用いた方法等があげられる。
【００２９】
本発明の組成物は、さらに、その他の成分を含んでもよい。前記その他の成分は、特に制限されず、例えば、分散安定剤、ｐＨ調整剤等があげられる。前記分散安定剤は、例えば、コレステロール、グリセロール等があげられる。本発明の組成物は、例えば、前記水性溶媒における前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤の分散性が向上し、また分散性を維持できる期間が長くなることから、前記分散安定剤を含むことが好ましい。前記植物油が前記オリーブ油である場合、本発明の組成物は、前記水性溶媒における前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤の分散性がより向上し、また分散性を維持できる期間がより長くなることから、コレステロールを含むことが好ましい。
【００３０】
本発明の組成物は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで使用してもよいし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで使用してもよい。本発明の組成物は、例えば、研究用試薬として使用することもでき、医薬品として使用することもできる。後者の場合、本発明の組成物は、医薬または医薬組成物ということもできる。
【００３１】
本発明の組成物の投与対象は、特に制限されない。本発明の組成物をｉｎ ｖｉｖｏで使用する場合、前記投与対象は、例えば、ヒト、または、ヒトを除く非ヒト動物があげられる。前記非ヒト動物としては、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ウマ、ネコ、ヤギ、サル、モルモット等の非ヒト動物等があげられる。前記本発明の組成物をｉｎ ｖｉｔｒｏで使用する場合、前記投与対象は、例えば、細胞、組織、器官等があげられ、前記細胞は、生体から採取した細胞、培養細胞等があげられる。
【００３２】
本発明の組成物の使用条件は、特に制限されず、例えば、投与対象の種類等に応じて、投与形態、投与時期、投与量等を適宜設定できる。
【００３３】
本発明の組成物の使用量は、特に制限されない。前記使用量は、例えば、前記本発明の組成物に含まれるブロムワレリル尿素の量を基準とし、表すことができる。本発明の組成物をｉｎ ｖｉｖｏで使用する場合、前記使用量は、例えば、投与対象の種類、症状、年齢、投与方法等により適宜決定できる。具体例として、ヒトに投与する場合、１日あたりのブロムワレリル尿素の投与量は、合計が、例えば、１００〜５０００ｍｇであり、好ましくは、５００〜２５００ｍｇである。また、前記組成物の１日あたりの投与回数は、例えば、１〜５回であり、好ましくは、１〜３回である。
【００３４】
本発明の組成物の投与形態は、特に制限されない。本発明の組成物をｉｎ ｖｉｖｏで投与する場合、前記投与形態は、例えば、経口投与でもよいし、非経口投与でもよい。前記非経口投与は、例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下投与、直腸投与、経皮投与、腹腔内投与、局所投与等があげられる。
【００３５】
本発明の組成物の剤型は、特に制限されず、例えば、前記投与形態に応じて適宜決定できる。前記剤型は、例えば、液体状、固体状があげられる。前記固体状の場合、前記組成物は、例えば、固体状の基材に封入されている。経口投与の場合、前記剤型は、例えば、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等があげられる。非経口投与の場合、前記剤型は、例えば、注射用製剤、点滴用製剤、坐剤等があげられる。経皮投与の場合、前記剤型は、例えば、貼付剤、塗布剤、軟膏、クリーム、ローション等の外用薬があげられる。
【００３６】
本発明の組成物は、例えば、必要に応じて、添加剤を含んでもよい。本発明の組成物を医薬として使用する場合、前記添加剤は、薬学上許容される添加剤が好ましい。前記添加剤は、特に制限されず、例えば、基剤原料、着色剤、安定化剤、保存剤、等張化剤、緩衝剤、香料等の矯味矯臭剤等があげられる。本発明において、前記添加剤の配合量は、前記組成物の機能を妨げるものでなければ、特に制限されない。
【００３７】
前記矯味矯臭剤は、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等の香料、甘味料、酸味料等があげられる。前記結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等があげられる。前記安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾール等のフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸等があげられる。
【００３８】
本発明の組成物の製造方法については、後述する。
【００３９】
（注射用製剤）
本発明の注射用製剤は、前記本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物を含むことを特徴とする。
【００４０】
本発明の注射用製剤は、前記本発明の組成物を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の注射用製剤は、例えば、前記本発明の組成物の記載を援用できる。
【００４１】
本発明の注射用製剤は、例えば、後述する免疫細胞の活性化抑制剤、神経細胞の保護剤または神経細胞の細胞死抑制剤として使用できる。また、本発明の注射用製剤は、例えば、神経疾患用医薬、および炎症性疾患用医薬として使用できる。
【００４２】
本発明の注射用製剤において、前記組成物は、例えば、アンプル管、バイアル瓶、シリンジ、バッグ等の容器に充填されていてもよい。前記容器の容量、材質および形状は、特に制限されない。
【００４３】
（免疫細胞の活性化抑制剤）
本発明の免疫細胞の活性化抑制剤は、前記本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物を含むことを特徴とする。
【００４４】
本発明の免疫細胞の活性化抑制剤は、前記本発明の組成物を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の免疫細胞の活性化剤は、例えば、前記本発明の組成物等の記載を援用できる。
【００４５】
本発明において、前記免疫細胞は、特に制限されず、例えば、脳の免疫細胞として、マイクログリアまたはマクロファージがあげられる。
【００４６】
（神経細胞の保護剤）
本発明の神経細胞の保護剤は、本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物を含むことを特徴とする。本発明の神経細胞の保護剤は、例えば、神経細胞の変性抑制剤ということもできる。
【００４７】
本発明の神経細胞の保護剤は、前記本発明の組成物を含むことが特徴であって、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の神経細胞の保護剤は、例えば、前記本発明の組成物等の記載を援用できる。
【００４８】
（神経疾患用医薬）
本発明の神経疾患用医薬は、本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物を含むことを特徴とする。
【００４９】
本発明の神経疾患用医薬は、前記本発明の組成物を含むことが特徴であって、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の神経疾患用医薬は、例えば、前記本発明の組成物等の記載を援用できる。
【００５０】
本発明の神経疾患用医薬は、神経疾患の予防、治療および／または予後の改善等に使用できる。本発明の神経疾患用医薬は、例えば、神経疾患の治療剤、予防剤または改善剤ということもできる。
【００５１】
本発明の対象となる神経疾患は、例えば、難治性神経疾患があげられ、具体例として、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多系統萎縮症、多発性硬化症等の慢性神経疾患、および、脳梗塞、脳損傷、脳出血、脊髄損傷、脊髄虚血等の急性神経疾患等があげられる。
【００５２】
（炎症性疾患用医薬）
本発明の炎症性疾患用医薬は、本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物を含むことを特徴とする。
【００５３】
本発明の炎症性疾患用医薬は、前記本発明の組成物を含むことが特徴であって、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の炎症性疾患用医薬は、例えば、前記本発明の組成物等の記載を援用できる。
【００５４】
本発明の炎症性疾患用医薬は、炎症性疾患の予防、治療および／または予後の改善等に使用できる。本発明において、前記炎症性疾患は、特に制限されず、例えば、全身性炎症反応症候群（Systemic Inflammatory Response Syndrome、ＳＩＲＳ）、炎症性皮膚疾患等があげられる。
【００５５】
本発明において、ＳＩＲＳとは、例えば、ＳＩＲＳを引き起こす原因となる疾患、および、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）等のＳＩＲＳに伴う疾患の意味も含む。前記疾患としては、例えば、敗血症、敗血症に伴う敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、反応性リンパ増殖等があげられる。また、これらの他にも、前記疾患は、大量のサイトカイン産生を伴う病態として、熱傷、急性膵炎、虚血再灌流傷害、外科手術、多発外傷等があげられる。本発明の炎症性疾患用医薬は、例えば、ＳＩＲＳ用医薬であり、前記疾患の治療剤、予防剤または改善剤ということもできる。
【００５６】
本発明において、前記炎症性皮膚疾患は、特に制限されず、例えば、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、湿疹、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ヴィダール苔癬、自家感作性皮膚炎、老人性乾皮症、光線性皮膚疾患、水疱症、ケロイド、紅皮症、薬疹、中毒疹等があげられる。本発明の炎症性疾患用医薬は、例えば、炎症性皮膚疾患用医薬であり、前記疾患の治療剤、予防剤または改善剤ということもできる。
【００５７】
（ブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法）
本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法は、前述のように、水性溶媒の存在下、ブロムワレリル尿素、植物油および界面活性剤を分散する分散工程を含むことを特徴とする。
【００５８】
本発明の組成物の製造方法は、前記水性溶媒の存在下、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤を分散する分散工程を含むことを特徴とし、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明の製造方法によれば、前記本発明の組成物および後述する本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法により製造された組成物を製造できる。本発明の組成物の製造方法は、例えば、前記本発明の組成物等の記載を援用できる。
【００５９】
前記分散工程において、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤を分散する順序は、特に制限されない。前記分散順序は、例えば、それぞれを順次分散してもよいし、２つ以上を同時に分散してもよいし、全てを同時に分散してもよい。前記分散順序は、例えば、分散状態の安定性が向上することから、全てを同時に分散することが好ましい。また、前記水性溶媒の存在下での分散に先立ち、前記植物油に、前記ブロムワレリル尿素および前記界面活性剤の少なくとも一方を分散してもよい。
【００６０】
前記分散工程において、前記水性溶媒の存在下、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤を分散する方法は、特に制限されない。前記分散方法は、例えば、従来公知の方法で攪拌混合し分散させる方法、超音波等を使用し、従来公知の方法で振動混合し分散させる方法等があげられる。前記分散方法は、例えば、分散状態の安定性が向上することから、好ましくは後者である。前記分散工程は、例えば、１回行ってもよいし、複数回行ってもよい。
【００６１】
（ブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法により製造された組成物）
本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法により製造された組成物は、前述のように、前記本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物の製造方法により製造されたことを特徴とする。
【００６２】
本発明の組成物の製造方法により製造された組成物は、前記本発明の組成物の製造方法により製造されたことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の組成物の製造方法により製造された組成物は、例えば、前記本発明の組成物等の記載を援用できる。
【００６３】
（免疫細胞の活性化抑制方法）
本発明の免疫細胞の活性化抑制方法は、投与対象に、前記本発明の免疫細胞の活性化抑制剤を投与することを特徴とする。
【００６４】
本発明の免疫細胞の活性化抑制方法は、前記本発明の免疫細胞の活性化抑制剤、つまり、前記本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物を投与することが特徴であって、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の免疫細胞の活性化抑制剤は、前述の通りである。本発明の免疫細胞の活性化抑制剤の投与条件は、特に制限されず、本発明の組成物における記載と同様である。本発明の免疫細胞の活性化抑制方法は、前記本発明の免疫細胞の活性化抑制剤に代えて、前記本発明の注射用製剤を投与してもよい。
【００６５】
（神経細胞の保護方法）
本発明の神経細胞の保護方法は、投与対象に、前記本発明の神経細胞の保護剤、つまり、前記本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物を投与することを特徴とする。本発明の神経細胞の保護方法は、例えば、神経細胞の変性抑制方法ということもできる。
【００６６】
本発明の神経細胞の保護方法は、前記本発明の神経細胞の保護剤を投与することが特徴であって、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の神経細胞の保護剤は、前述の通りである。本発明の神経細胞の保護剤の投与条件は、特に制限されず、本発明の組成物における記載と同様である。本発明の神経細胞の保護方法および神経細胞の変性抑制方法は、前記本発明の神経細胞の保護剤に代えて、前記本発明の注射用製剤を投与してもよい。
【００６７】
（治療方法）
本発明の神経疾患の治療方法は、投与対象に、前記本発明の神経疾患用医薬を投与することを特徴とする。
【００６８】
本発明の神経疾患の治療方法は、前記本発明の神経疾患用医薬、つまり、前記本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物を投与することが特徴であって、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の神経疾患用医薬は、前述の通りである。本発明の神経疾患用医薬の投与条件は、特に制限されず、例えば、本発明の組成物における記載と同様である。本発明の神経疾患の治療方法は、前記本発明の神経疾患用医薬に代えて、前記本発明の注射用製剤を投与してもよい。
【００６９】
本発明の炎症性疾患の治療方法は、投与対象に、前記本発明の炎症性疾患用医薬を投与することを特徴とする。
【００７０】
本発明の炎症性疾患の治療方法は、前記本発明の炎症性疾患用医薬、つまり、前記本発明のブロムワレリル尿素を含む組成物を投与することが特徴であって、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の炎症性疾患用医薬は、前述の通りである。本発明の炎症性疾患用医薬の投与条件は、特に制限されず、本発明の組成物における記載と同様である。本発明の炎症性疾患の治療方法は、前記本発明の炎症性疾患用医薬に代えて、前記本発明の注射用製剤を投与してもよい。
【００７１】
本発明において、治療は、例えば、疾患の予防、疾患の治療、疾患の予後の改善の意味を含む。
【００７２】
（ブロムワレリル尿素を含む組成物の使用）
本発明は、前記免疫細胞の活性化抑制のためのブロムワレリル尿素を含む組成物であり、また、前記神経細胞の保護または変性抑制のためのブロムワレリル尿素を含む組成物であり、また、前記神経疾患の治療のためのブロムワレリル尿素を含む組成物であり、また、前記炎症性疾患の治療のためのブロムワレリル尿素を含む組成物である。また、本発明は、前記各種医薬の製造のためのブロムワレリル尿素を含む組成物の使用である。
【実施例】
【００７３】
つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、下記実施例により制限されない。市販の試薬は、特に示さない限り、それらのプロトコルに基づいて使用した。
【００７４】
［実施例１］
前記水性溶媒で、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤を分散することで、本発明の組成物を製造できることを確認した。
【００７５】
（実施例１Ａ）
下記表１の実施例１Ａに示す前記ブロムワレリル尿素、前記植物油、前記界面活性剤および前記水性溶媒を混合した。つぎに、超音波発生装置（株式会社エムエステー社製）を用いて、約４０℃で１分間の超音波処理を前記混合物に５〜８回繰り返し、実施例１Ａの組成物を製造した。
【００７６】
（実施例１Ｂ〜１Ｅ）
前記表１の実施例１Ｂ〜１Ｅに示す前記植物油およびその他の成分を、それぞれ混合した。つぎに、前記超音波発生装置を用いて、約４０℃で１分間の超音波処理を前記混合物に５〜８回繰り返した。さらに、前記表１の実施例１Ｂ〜１Ｅに示す前記ブロムワレリル尿素、前記界面活性剤および前記水性溶媒を、それぞれ混合した。前記混合後、攪拌装置（ポリトロンホモジナイザー、KINEMATICA社製）を用いて、室温、２５,０００回転／分の条件下で１分間の攪拌処理を複数回繰り返した。そして、再度、前記超音波発生装置を用いて、約４０℃で１分間の超音波処理を５〜８回繰り返し、実施例１Ｂ〜１Ｅの組成物を製造した。
【００７７】
（実施例１Ｆ〜１Ｈ）
下記表１の実施例１Ｆ〜１Ｈに示す前記ブロムワレリル尿素、前記植物油、前記界面活性剤、前記水性溶媒およびその他の成分を、それぞれ混合した。つぎに、前記攪拌装置を用いて、室温、２５,０００回転／分の条件下で１分間の攪拌処理を前記混合物に複数回繰り返し、実施例１Ｆ〜１Ｈの組成物を製造した。
【００７８】
（実施例１Ｉ〜１Ｋ）
下記表１の実施例１Ｉ〜１Ｋに示す前記ブロムワレリル尿素および前記植物油を、それぞれ混合した。前記攪拌装置を用いて、室温、２５,０００回転／分の条件下で１分間の攪拌処理を前記混合物に複数回繰り返した。前記攪拌後、前記表１の実施例１Ｉ〜１Ｋに示す前記水性溶媒およびその他の成分を、それぞれ混合した。さらに、室温、２５,０００回転／分の条件下で１分間の攪拌処理を複数回繰り返し、実施例１Ｉ〜１Ｋの組成物を製造した。
【００７９】
つぎに、前記実施例１Ａ〜１Ｋの組成物について、前記水性溶媒中に、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤が分散されているかを目視にて確認した。そして、分散性を下記の評価基準に基づいて評価した。
【００８０】
（分散性の評価基準）
Ｇ    前記水性溶媒中に、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤が分散されている。
ＮＧ  前記水性溶媒中に、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤が分散されていない。
【００８１】
【表１】
2015224242.tif 000004
【００８２】
評価結果を表１に示す。表１に示すように、前記実施例１Ａ〜１Ｋの組成物は、いずれも前記水性溶媒中に、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤が分散されていた。また、前記表１において、前記大豆油を含む実施例１Ａの組成物は、作製後３ヵ月後においても分散状態を維持していた。このため、前記大豆油を含む組成物は、分散状態の安定性に優れることが分かった。これらの結果から、前記水性溶媒で、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤を分散することで、本発明の組成物を製造できることがわかった。
【００８３】
［実施例２］
本発明の組成物の敗血症に対する効果を確認した。
【００８４】
Ｗｉｓｔａｒ雄８週齢ラット盲腸を結紮し、１８ゲージ注射針によって結紮部盲腸に２箇所の穿孔を作成し、腹膜炎穿孔からのラット敗血症モデル（ｎ＝５）とした。モデル作製直後に、前記実施例１Ａの組成物１ｍＬと、２ｍｇ／ｍＬ  抗生物質（メロペネム水和物、大日本住友製薬株式会社製）１０ｍＬとを皮下注射により前記モデルラットに投与した。以後、約１２時間ごとに、同様に注射をおこなった。また、コントロール１は、前記組成物および前記抗生物質に代えて、ソルデム３Ａ（テルモ株式会社）を投与した。また、コントロール２は、前記組成物を投与しなかった。
【００８５】
これらの結果を図１に示す。図１は、前記モデルラットの生存率を示すグラフである。図１において、横軸は、前記モデルラット作製時を基準とした作製後の日数を示し、縦軸は、生存率を示し、◇が、実施例（ＢＵ＋／ＡＢ＋）の結果であり、△が、コントロール１（ＢＵ−／ＡＢ−）の結果であり、□が、コントロール２（ＢＵ−／ＡＢ＋）の結果である。図１に示すように、コントロール１は、４日目において生存率が０％であり、コントロール２は、４日目において生存率が４０％であった。これに対して、実施例は、４日目において生存率が８０％であり、有意に生存率が上昇した。この結果から、前記組成物が、敗血症に対して有意な救命効果を示すことがわかった。
【００８６】
［実施例３］
異なる植物油を使用して作製した組成物において、水性溶媒中にミセルが分散されていることを確認した。
【００８７】
下記表２に示す前記ブロムワレリル尿素、前記植物油、前記界面活性剤および前記水性溶媒を混合した。前記超音波装置で、約４０℃で１分間の超音波処理を前記混合物に５〜８回繰り返し、実施例３Ａ〜３Ｃの組成物を製造した。なお、前記ブロムワレリル尿素等は、前記実施例１と同様のものを使用した。
【００８８】
【表２】
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【００８９】
つぎに、前記実施例３Ａ〜３Ｃの組成物について、光学顕微鏡（オリンパス社製）を用いて観察した。この結果を図２に示す。
【００９０】
図２は、前記組成物の分散状態を示す顕微鏡写真である。図２において、（Ａ）は、実施例３Ａの写真であり、（Ｂ）は、実施例３Ｂの写真であり、（Ｃ）は、実施例３Ｃの写真であり、図中の白またはグレーのドットが、前記組成物中のミセルを示す。図２（Ａ）〜（Ｃ）に示すように、いずれ植物油を使用した前記組成物においても、前記水性溶媒中にミセルが分散されていた。また、前記菜種油を使用した組成物では、他の植物油を使用した組成物と比較して、前記組成物に含まれる多くの前記ミセルの粒径が１μｍ以下であり、且つ前記組成物に含まれる前記ミセルの粒径が揃っていた。これらの結果から、前記ブロムワレリル尿素、前記植物油および前記界面活性剤がミセルを形成し、前記水性溶媒中に分散されていることが示唆された。なお、本発明は、この推定に何ら制限されない。また、前記菜種油を使用した組成物では、前記ミセルの粒径が１μｍ以下であり、且つ前記ミセルの粒径が揃っているため、例えば、他の植物油を使用した組成物と比較して、前記投与対象に投与した際に拡散性に優れることがわかった。
【００９１】
以上、実施形態および実施例を参照して本発明を説明したが、本発明は、上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本発明の構成や詳細には、本発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をすることができる。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
以上のように、本発明によれば、水性溶媒の存在下、ブロムワレリル尿素、植物油および界面活性剤を分散することで、前記ブロムワレリル尿素が前記水性溶媒に分散された組成物を提供できる。このため、本発明は、例えば、医薬の分野において、極めて有用といえる。
【図１】
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【図２】
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