(57)【要約】【化１】2008535816.tif 000064  本発明は、良性前立腺肥大および下部尿管症状の処置のためのａｌａ／ａｌｄアドレナリン受容体モジュレーターとしての式（Ｉ）のピペリジン置換されたシクロヘキサン−１，４−ジアミン化合物およびそれらの製薬学的に許容可能な形態に関する。本発明はまた、該新規化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの新規な化合物を製造するための新規な方法および薬品としての新規な使用並びに処置方法にも関する。
2008535816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008535816.tif 000054
［式中、
Ｒ１は
（１）アリール、
（２）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、
（５）ヘテロアリール、
（６）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（７）ヘテロシクリル、および
（８）ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｉｖ）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（ｉｘ）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、
（ｘｉｉｉ）ニトロ、
（ｘｉｖ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖ）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖｉ）アリール−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｘｖｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）       ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル；
（ｘｉｘ）水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、
（ｘｘ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およ
びヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳ（Ｏ）、
（ｘｘｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ、
（ｘｘｉｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＳＯ２Ｎ、
（ｘｘｉｉｉ）硫黄上でＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＳＯ２、
（ｘｘｉｖ）カルボニル上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
（ｘｘｖ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＳＯ２Ｎ、
（ｘｘｖｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、
（ｘｘｖｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｘｘｖｉｉｉ）アリール、
（ｘｘｉｘ）ヘテロアリール、並びに
（ｘｘｘ）ヘテロシクリル
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
（３）Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、
（４）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（５）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（６）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（７）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（８）  Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（９）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、（１０）シアノ、
（１１）ハロゲン、
（１２）ヒドロキシ、
（１３）ニトロ、
（１４）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル、
（１５）アリール、
（１６）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（１７）アリール−Ｃ１−８アルコキシ、
（１８）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１９）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、
（２０）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、
（２１）ヘテロアリール、
（２２）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（２３）ヘテロシクリル、
（２４）ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、
（２５）水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、
（２６）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳ（Ｏ）、
（２７）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（２８）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ、
（２９）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＳＯ２Ｎ、
（３０）硫黄上でＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＳＯ２、
（３１）カルボニル上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
（３２）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＳＯ２Ｎ、
（３３）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、並びに
（３４）Ｃ３−８シクロアルコキシ
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の場合により存在する置換基であり、
ここで各々のアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｉｖ）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル−スルホニル、
（ｉｘ）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、
（ｘｉｉｉ）ニトロ、および
（ｘｉｖ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル
よりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒ４およびＲ５は各々水素から選択されるか或いはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキ
シ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、シアノ、ハロゲン、オキソおよびニトロよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の場合により存在する置換基である］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項２】
Ｒ１が
（１）アリール、および
（２）ヘテロシクリル
よりなる群から選択され、ここで各々が場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項３】
Ｒ１が
（１）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよいアリール、並びに
（２）ヘテロシクリル
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項４】
Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項５】
Ｒ３が
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
（３）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の場合により存在する置換基である、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項６】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008535816.tif 000055
［式中、
Ｒ１は
（１）アリール、
（２）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、
（５）ヘテロアリール、
（６）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（７）ヘテロシクリル、および
（８）ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｉｖ）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（ｉｘ）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、
（ｘｉｉｉ）ニトロ、
（ｘｉｖ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖ）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖｉ）アリール−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｘｖｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル；
（ｘｉｘ）水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、
（ｘｘ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳ（Ｏ）、
（ｘｘｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ、
（ｘｘｉｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＳＯ２Ｎ、
（ｘｘｉｉｉ）硫黄上でＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＳＯ２、
（ｘｘｉｖ）カルボニル上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
（ｘｘｖ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＳＯ２Ｎ、
（ｘｘｖｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、
（ｘｘｖｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｘｘｖｉｉｉ）アリール、
（ｘｘｉｘ）ヘテロアリール、並びに
（ｘｘｘ）ヘテロシクリル
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ３は
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
（３）Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、
（４）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（５）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（６）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（７）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（８）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（９）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、（１０）シアノ、
（１１）ハロゲン、
（１２）ヒドロキシ、
（１３）ニトロ、
（１４）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル、
（１５）アリール、
（１６）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（１７）アリール−Ｃ１−８アルコキシ、
（１８）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１９）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、
（２０）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、
（２１）ヘテロアリール、
（２２）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（２３）ヘテロシクリル、
（２４）ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、
（２５）水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、
（２６）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳ（Ｏ）、
（２７）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（２８）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ、
（２９）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＳＯ２Ｎ、
（３０）硫黄上でＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＳＯ２、
（３１）カルボニル上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
（３２）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＳＯ２Ｎ、
（３３）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、並びに
（３４）Ｃ３−８シクロアルコキシ
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の場合により存在する置換基であり、
ここで各々のアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｉｖ）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル−スルホニル、
（ｉｘ）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、
（ｘｉｉｉ）ニトロ、および
（ｘｉｖ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル
よりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項７】
Ｒ１が
（１）アリール、および
（２）ヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
ここで各々が場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉａ）の式の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項８】
Ｒ１が
（１）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよいアリール、並びに
（２）ヘテロシクリル
よりなる群から選択される、式（Ｉａ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項９】
Ｒ２が水素である、式（Ｉａ）の化合物  またはその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項１０】
Ｒ３が
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
（３）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の場合により存在する置換基である、式（Ｉａ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2008535816.tif 000056
［式中、
Ｒ１は３，４−（ＯＣＨ３）２−フェニル、３，４−Ｆ２−フェニル、５−Ｃｌ−２−ＯＣＨ３−フェニル、５−Ｃｌ−２−Ｆ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，４−Ｃｌ２−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、３−ＯＣＨＦ２−フェニルおよび４−ＯＣＨＦ２−フェニルから選択され、そして
Ｒ３は２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、２−ＯＣＨ２ＣＦ３、２−シクロプポキシ、２−Ｏ（ＣＨ２）３Ｆ、２−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｆ２）、４−Ｆ−２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２および５−Ｆ−２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項１２】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2008535816.tif 000057
［式中、
Ｒ１は３，４−（ＯＣＨ３）２−フェニル、３，４−Ｆ２−フェニル、５−Ｃｌ−２−Ｏ
ＣＨ３−フェニル、５−Ｃｌ−２−Ｆ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，４−Ｃｌ２−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、３−ＯＣＨＦ２−フェニルおよび４−ＯＣＨＦ２−フェニルから選択され、そして
Ｒ３は２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、２−ＯＣＨ２ＣＦ３、２−シクロプポキシ、２−Ｏ（ＣＨ２）３Ｆ、２−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｆ２）  、４−Ｆ−２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２および５−Ｆ−２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項１３】
化合物が
Ｎ−シス−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−トランス−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−トランス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シス−｛４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホン酸シス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−アミド、
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−トランス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−トランス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−トランス−（４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−
ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シス−｛４−［４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シス−｛４−［４−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、および
Ｎ−トランス−｛４−［４−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物がα１ａ／α１ｄアドレナリン受容体モジュレーターである請求項１〜１３のいずれかの化合物。
【請求項１５】
化合物がそのプロドラッグ形態である請求項１４の化合物。
【請求項１６】
化合物がその単離された形態である請求項１〜１５のいずれかの化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であることを特徴とするα１ａ／α１ｄアドレナリン受容体モジュレーター。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であることを特徴とするα１ａ／α１ｄアドレナリン受容体拮抗物質。
【請求項１９】
化合物がその代謝産物形態である請求項１６の化合物。
【請求項２０】
化合物がマーカーとしての使用のために配位子で標識され、そして配位子がジュウテリウムまたはトリチウムから選択される放射性配位子である請求項１〜１６のいずれかの化合物。
【請求項２１】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物を製薬学的に許容可能な担体と緊密に混合する段階を含んでなる請求項２１に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項２３】
α１ａまたはα１ｄアドレナリン受容体の一方または両方を請求項１〜１９の化合物と接触させることを含んでなるα１ａ／α１ｄアドレナリン受容体拮抗物質としての請求項１〜１９の化合物の使用。
【請求項２４】
使用がさらにα１ａ／α１ｄアドレナリン受容体介在疾病の処置のための製薬学的組成物、薬品または薬剤における化合物の使用も含んでなる請求項２３の使用。
【請求項２５】
α１ａ／α１ｄアドレナリン受容体介在疾病を処置するための薬剤の製造のための請求項１〜１６のいずれかの化合物の使用。
【請求項２６】
α１ａ／α１ｄアドレナリン受容体介在疾病を処置するための薬品としての請求項１〜１６のいずれかの化合物の使用。
【請求項２７】
処置を必要とする患者に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなるα１ａ／α１ｄアドレナリン受容体介在疾病の処置方法。
【請求項２８】
有効な量が１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの体重の範囲内である請求項２７の方法。
【請求項２９】
処置を必要とする患者に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなるＬＵＴＳの処置方法。
【請求項３０】
有効な量が１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの体重の範囲内である請求項２９の方法。
【請求項３１】
処置を必要とする患者に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなるＢＰＨの処置方法。
【請求項３２】
有効な量が１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの体重の範囲内である請求項３１の方法。
【請求項３３】
ａ）式Ａ１の中間体を式Ａ２の中間体と反応させ、式Ａ３の中間化合物を生じせしめ：
【化５】
2008535816.tif 000058
ｂ）式Ａ３の中間体を式Ａ４の中間体に転換し、それをさらに式Ａ５の中間化合物に転換し；
【化６】
2008535816.tif 000059
ｃ）式Ａ５の中間体を式Ａ６の中間体と反応させて、このようにして式Ａ７の中間体を生成せしめ：
【化７】
2008535816.tif 000060
ｄ）式Ａ７の中間化合物を式Ａ８の中間化合物に転換しそして式Ａ８の中間化合物を式Ａ９の中間化合物と反応させ、このようにして式Ａ１０の化合物を生成せしめ：
【化８】
2008535816.tif 000061
ｅ）式Ａ１０の化合物を式Ａ１１の化合物に転換し：
【化９】
2008535816.tif 000062
ｆ）場合により異性体形態を分離し、式Ａ１２およびＡ１３の化合物を生じせしめ：
【化１０】
2008535816.tif 000063
ｇ）場合により、生じる化合物を当該技術で既知の官能基転換法を使用することにより互いに転化することができ、適当な酸または塩基を加えることにより塩を生成せしめることができる
段階を含んでなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願のクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することによりその実体および全ての目的のために本発明の内容となる２００５年３月２２日に出願された米国暫定特許出願第６０／６６４３０２号の権利を主張する。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規な化合物、より特に良性前立腺肥大および下部尿管症状の処置のための選択的なαｌａ／αｌｄアドレナリン受容体モジュレーターとしての新規なピペリジン置換されたシクロヘキサン−１，４−ジアミン類に関する。本発明はまた、該新規化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの新規な化合物を製造するための新規な方法、αｌａ／αｌｄアドレナリン受容体モジュレーターとしてのこれらの化合物の使用および薬品としての新規な使用並びに処置方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術
それを通してノルエピネフリンおよびエピネフリンがそれらの生物学的活性を働かせるアドレナリン受容体（ＡＲ類）は多くの治療上重要な薬品のための標的である。α１−ＡＲ類は平滑筋収縮の調節において重要な役割を演じそして血圧、鼻うっ血、前立腺機能、および他の工程の調節において重要である（非特許文献１）。α１−ＡＲ類は最初は薬理学的特徴により２つの亜型であるα１ａおよびα１ｂに分類された（非特許文献２、非特許文献３）。異なるα１−ＡＲ亜型（α１ａ、α１ｂ、およびα１ｄ）をコードする３種の遺伝子は人間を包含する多くの種に関してクローニングされた（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。これらのクローニングされたα１−ＡＲ類は一連の拮抗物質化合物の相対的な結合親和力に基づき互いに最良に分類される。α１ａ−およびα１ｂ−ＡＲ類は薬理学的に定義されたα１ａ−およびα１ｂ−ＡＲ類に相当するが、α１ｄ−ＡＲの機能的な役割はあまり明確でなくそれはある種の血管の収縮に関与するようであるという一般的な合意がある（非特許文献７）。他のＡＲ類のように、α１−ＡＲ類はＧ−蛋白質結合された受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてほとんどの細胞において全てのα１−ＡＲ亜型の活性化に対する主な機能的応答は細胞内Ｃａ２＋における増加である。
【０００４】
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）は前立腺の非−悪性拡大でありそして老人男性集団の大部分における下部尿管症状（ＬＵＴＳ）の原因である。例えば締め付け、逡巡、滴下、弱流、および不完全な排出の如き症状が排出または妨害症状として分類される。妨害症状は主として拡大前立腺の物体からの尿管上の圧力（静止部分）並びに前立腺支質および膀胱頸部の平滑筋の増加した緊張力（動的部分）による（非特許文献８）。ＢＰＨに伴う刺激性または保管性症状は頻尿、切迫性、夜間多尿、排尿障害、および焼け付き感覚である。患者は、これらの症状が妨害症状より迷惑であることを感ずる。尿の流れが減少するにつれて、膀胱出口妨害により、膀胱基部の周囲の壁が厚くなりそして過敏になる。
【０００５】
機能研究は、前立腺平滑筋の緊張力はα１−ＡＲ類を通して維持されること並びにこれらの受容体が妨害の動的部分に介在することを証明した。α１−ＡＲ拮抗物質はＢＰＨに関連する妨害症状を処置するために成功裡に使用された（非特許文献９）。さらに、α１ａ−ＡＲ亜型は人間の前立腺平滑筋におけるα１−ＡＲ類の大半を含んでなりそしてこの組織内の収縮に介在することが示された。最初は抗高血圧症剤として導入されたが、α１−ＡＲ拮抗物質はＢＰＨの処理において徐々に重要になってきた。α１−ＡＲ拮抗物質は
前立腺および下部尿管における平滑筋の緊張力を低下させ、それにより膀胱出口を弛緩しそして尿の流れを増加させる。非−選択的なα１−遮断剤の主な欠点はそれらの副作用特徴、特に眩暈、体位性低血圧、無力感、および場合により失神、をもたらす血管拡張である。この理由のために、血管の緊張力の維持に寄与するα１−ＡＲ類に拮抗作用せずに下部尿管内でα１−ＡＲ類を遮断することが望ましい。
【０００６】
多くの因子が下部尿管症状に関与しうる。膀胱のアドレナリン刺激がβ−ＡＲ類による弛緩をもたらし、それはα１−ＡＲ類に関係する収縮をしのぐ。膀胱収縮は主としてムスカリン様受容体により介在される。幾つかの研究は、α１−ＡＲ類からの寄与は膀胱出口妨害または他の症状による過敏性膀胱内で増加することを示す（非特許文献１０、非特許文献１１）。しかしながら、他の研究は出口妨害による正常なおよび肥大性の膀胱の間のα１−ＡＲ受容体機能における未変化を見出している（非特許文献１２）。それははっきりしないままであり、そのα１−ＡＲは人間の膀胱において優勢である。１つの研究は、膀胱半球体、基部、および三角におけるα１ａ亜型ｍＲＮＡの優勢を報告した（非特許文献１３）。別の報告は、α１ｄ亜型がｍＲＮＡおよび蛋白質水準の両方においてα１−ＡＲ類の６６％として存在するが、α１ａ亜型は全体の３４％として存在し、α１ｂ亜型の証拠がないことを見出した（非特許文献１４）。α１ａ−ＡＲ亜型だけに選択的に拮抗作用する薬品はＢＰＨの刺激性症状に対してほとんど影響しないようである。α１ａ亜型−選択的化合物であるＲｏ−７０００４は、それがこれらの症状の処置において劣悪な効果を有することが見出された時に臨床研究において停止されたと報告された（非特許文献１５）。α１ｄ−ＡＲ類は刺激性症状に関与しうるが、これらのα１ｄ−ＡＲ類の位置は知られていない（非特許文献１６）。
【０００７】
研究は、猫における膀胱への交感神経性および体性の流出時のα１拮抗物質の中枢神経系（ＣＮＳ）抑制効果を示した（非特許文献１７、非特許文献１８）。鞘内投与されたドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）は正常なラットおよび流出妨害に派生的な膀胱肥大のあるラットの両方で排尿圧力における低下を引き起こした（非特許文献１９）。これらの効果は脊椎および神経節内の副交感神経活性における低下に起因しうる。他の研究は、活性過剰な膀胱を有する自発性高血圧症のラットを使用して、鞘内に与えられたα１−ＡＲ拮抗作用だけが正常排尿への復帰を引き起こしたことを示した（非特許文献２０、非特許文献２１）。膀胱近くの動脈内に投与された拮抗物質または末梢ノルアドレナリン神経の切断はこれらの動物における膀胱の活性過剰に影響を与えず、脊椎内のα１−ＡＲ類が膀胱の活性を調節することを示した。脊椎のα１−ＡＲ類は人間におけるＢＰＨ症状の薬理学的処置に関する重要な標的でもありうる。３種全てのα１−ＡＲ亜型ｍＲＮＡ類は人間の脊椎全体で見られるが、α１ｄ亜型ｍＲＮＡは、特に腹側の仙骨運動ニューロンおよび自律副交感神経経路において、他の亜型の水準の２倍で存在する。（非特許文献２２）。ＢＰＨ症状の減少においてはＣＮＳ内のα１ｄ−ＡＲ類の薬理学的遮断には臨床的な利点がありうる。
【０００８】
ＣＮＳおよび膀胱内のα１ｄ−ＡＲ類の拮抗作用はＢＰＨの刺激または充満症状を減少させ且つ患者の症状評価点を改良する際に重要な活性がありうる。タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）（フロマックス（Ｆｌｏｍａｘ）(R)、ヤマウチ・アンド・ベーリンゲル・インゲルハイム（Ｙａｍａｎｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ））はα１−ＡＲ拮抗物質であり、それはα１ｂ亜型よりα１ａおよびα１ｄ亜型に関して約１５倍ほど選択的である。タムスロシンを用いるＢＰＨ患者の大規模な臨床試験は妨害性および刺激性症状の両方において改良を示したが、心臓血管および勃起機能不全副作用が見られた（非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５）。非−選択的α１拮抗物質で処置した患者も妨害性および刺激性症状の両方において改良を示したが、血管副作用の危険性はさらに大きい。一般的に、α１ａ亜型は動脈内ではｍＲＮＡおよび蛋白質水準において優勢であるが、３種全ての亜型が静脈内で見られる。α１ａは主と
して内臓および冠状動脈内で見られる亜型であるがα１ｄ亜型は大動脈内で見られる優勢な亜型である点で、特定の血管床が重要である。血管系で見られるα１−ＡＲ亜型は年令に応じて変化することが見出された。乳房動脈の収縮はα１ａおよびα１ｂ亜型の両方により介在される。乳房動脈内の多くのα１受容体は年令に応じて倍増するが、α１ｂ亜型はα１ａ亜型より多い程度に増加する（非特許文献２６）。α１ｂ亜型は老人患者では血管の緊張力において比較的大きい役割を演じうる。これは、α１ａおよびα１ｄ−選択的拮抗物質が老人ＢＰＨ患者では血管系に対してあまり影響せず非‐選択的α１拮抗物質で見られるものより少ない心臓血管副作用を生じながら、妨害性および刺激性症状の両方の緩和を与えることを示唆している。
【０００９】
尿選択的な心臓血管−共有α１−ＡＲ拮抗物質が、体位性低血圧、眩暈、および失神の望ましくない副作用を伴わずに、現在市販されている非‐選択剤、例えばテラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）／人間リン（Ｈｙｔｒｉｎ）（Ｒ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）／カルジュラ（Ｃａｒｄｕｒａ）（Ｒ）、アルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）／キサトラル（Ｘａｔｒａｌ）（Ｒ）／ウロキサトラル（Ｕｒｏｘａｔｒａｌ）（Ｒ）および弱選択的なタムロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）／フロマックス（Ｆｌｏｍａｘ）（Ｒ）／ハルナル（Ｈａｒｎａｌ）（Ｒ）に匹敵するＢＰＨの症状緩和を与えることが予測されよう。射精機能不全または逆行性射精がタムロシンを用いる患者の１０〜３５％で見られる副作用である（非特許文献２７、非特許文献２８）。この活性は５−ＨＴ１ａ受容体におけるタムロシン拮抗作用に起因していた。これがしばしば処置の停止をもたらす。さらに、非−選択的なα１−ＡＲ拮抗物質およびタムロシンはＰＤＥ抑制剤と一緒の使用に関しては禁忌療法である。ＬＵＴＳと勃起機能不全患者との間には高い共通死亡率があるようである。ＬＵＴＳに関する最新近のα１−ＡＲ遮断剤で処置されている患者は、それらがＰＤＥ抑制剤の使用から除外されることに気付くであろう。α１ａおよびα１ｄ亜型に関して選択的であるがα１ｂ亜型の比較的少ない拮抗作用を有する、受容体結合特徴を有するα１−ＡＲ拮抗物質は、ＢＰＨの妨害性および刺激性症状の両方を有効に処置しうる。そのような化合物は低い心臓血管副作用特徴を有しておりそしてＰＤＥ  抑制剤と一緒の使用を可能にするようである。また、５−ＨＴ１ａ受容体における低い結合活性も射精副作用の発生を減ずるようである。
【００１０】
ＬＵＴＳはある年令の女性でも進行する。男性のように、女性におけるＬＵＴＳは充満症状、例えば切迫性、無意識および夜間多尿、並びに排出症状、例えば弱流、逡巡、不完全な膀胱排出および腹部緊張、の両方を包含する。男性および女性の両者におけるこの症状の存在は、病因の少なくとも一部が両性において同様でありうることを示唆している。
【非特許文献１】Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ；１９９１；６２−６７
【非特許文献２】Ｍｏｒｒｏｗ  ａｎｄ  Ｃｒｅｅｓｅ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
【非特許文献３】１９８６；２９：２３１−３３０  Ｍｉｎｎｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９８８；３３：５０９−５１４
【非特許文献４】Ｓｃｈｗｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ；１９９０；２６５：８１８３−８１８９
【非特許文献５】Ｒａｍａｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ；１９９２；２６７：２１９３６−２１９４５
【非特許文献６】Ｂｒｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ；１９９１；１７９：１４８５−１４９０
【非特許文献７】Ｇｏｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９９１；２７２：Ｒ５−Ｒ６
【非特許文献８】Ｃａｉｎｅ，Ｊ  Ｕｒｏｌ；１９８６；１３６：１−４
【非特許文献９】Ｊａｒｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｉｎｔ；１９９８；ｐｐ５５９−６３２
【非特許文献１０】Ｐｅｒｌｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ；１９８２；２０：５２４−５２７
【非特許文献１１】Ｒｅｓｔｏｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｍｕｎｄｙ，Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ；１９８９；６３：３２−３５
【非特許文献１２】Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｃｈａｐｐｌｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇ  Ｕｒｏｄｙｎ；１９９４；１２：４１４−４１５
【非特許文献１３】Ｗａｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ；１９９７；１５７：４１４−４１５
【非特許文献１４】Ｍａｌｌｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ；１９９８；１６０：９３７−９４３
【非特許文献１５】Ｂｌｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ５ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  ＢＰＨ（Ｊｕｎｅ２５−２８）２０００
【非特許文献１６】Ｐｉａｓｃｉｋ  ａｎｄ  Ｐｅｒｅｚ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ；２００１；２９８：４０３−４１０
【非特許文献１７】Ｄａｎｕｓｅｒ  ａｎｄ  Ｔｈｏｒ，Ｊ  Ｕｒｏｌ；１９９５；１５３：１３０８−１３１２
【非特許文献１８】Ｒａｍａｇｅ  ａｎｄ  Ｗｙｌｌｉｅ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９９５；２９４：６４５−６５０
【非特許文献１９】Ｉｓｈｉｚｕｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９９６；１１７：９６２−９６６
【非特許文献２０】Ｐｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ；１９９８；２７５：Ｒ１３６６−１３７３
【非特許文献２１】Ｓｔｅｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．１９９９；Ｅｘｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ；８４：１３７−１４７
【非特許文献２２】Ｓｔａｆｆｏｒｄ−Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ；１９９８；６３：２３４−２６１
【非特許文献２３】Ａｂｒａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ；１９９５；７６：３２５−３３６
【非特許文献２４】Ｃｈａｐｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ；１９９６；２９：１５５−１６７
【非特許文献２５】Ｌｅｐｏｒ，Ｕｒｏｌｏｇｙ；１９９８；５１：８９２−９００
【非特許文献２６】Ｒａｕｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ；１９９９；１００：２３３６−２３４３
【非特許文献２７】Ｌｅｐｏｒ，Ｕｒｏｌｏｇｙ；１９９８；５１：９０１−９０６
【非特許文献２８】Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｙｌｌｉｅ，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｕｒｏｌ  Ｉｎｔ；２００３；９２：８７６−８７７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、二重選択的なα１ａ／α１ｄアドレナリン受容体拮抗物質、換言するとα１ａまたは／およびα１ｄアドレナリン受容体の両方と相互作用するがα１ｂアドレナリン受容体と相互作用しない（または少なくともかなり少なく相互作用する）化合物を提供する要望がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の化合物は主としてＢＰＨ／ＬＵＴＳ患者のための現存する薬剤より有効な薬品
であることができ、そして同時にこれらの化合物は望ましくない副作用をより少なく示すはずである。
【００１３】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2008535816.tif 000003
【００１５】
［式中、
Ｒ１は
（１）アリール、
（２）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、
（５）ヘテロアリール、
（６）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（７）ヘテロシクリル、および
（８）ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｖ）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（ｉｘ）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、
（ｘｉｉｉ）ニトロ、
（ｘｉｖ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖ）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖｉ）アリール−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｘｖｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）       ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル；
（ｘｉｘ）水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、
（ｘｘ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳ（Ｏ）、
（ｘｘｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ、
（ｘｘｉｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＳＯ２Ｎ、
（ｘｘｉｉｉ）硫黄上でＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＳＯ２、
（ｘｘｉｖ）カルボニル上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
（ｘｘｖ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＳＯ２Ｎ、
（ｘｘｖｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、
（ｘｘｖｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｘｘｖｉｉｉ）アリール、
（ｘｘｉｘ）ヘテロアリール、並びに
（ｘｘｘ）ヘテロシクリル
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ３は
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
（３）Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、
（４）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（５）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（６）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（７）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（８）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（９）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、（１０）シアノ、
（１１）ハロゲン、
（１２）ヒドロキシ、
（１３）ニトロ、
（１４）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル、
（１５）アリール、
（１６）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（１７）アリール−Ｃ１−８アルコキシ、
（１８）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１９）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、
（２０）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、
（２１）ヘテロアリール、
（２２）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（２３）ヘテロシクリル、
（２４）ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、
（２５）水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、
（２６）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳ（Ｏ）、
（２７）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（２８）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ、
（２９）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＳＯ２Ｎ、
（３０）硫黄上でＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＳＯ２、
（３１）カルボニル上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
（３２）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＳＯ２Ｎ、
（３３）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、並びに
（３４）Ｃ３−８シクロアルコキシ
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の場合により存在する置換基であり、
ここで各々のアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｉｖ）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル−スルホニル、
（ｉｘ）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、
（ｘｉｉｉ）ニトロ、および
（ｘｉｖ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル
よりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、そしてＲ４およびＲ５は各々水素から選択されるか或いはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキル−アミノ、シアノ、ハロゲン、オキソおよびニトロよりなる群から独立して選択される１もしくは２個の場合により存在する置換基である］
のピペリジン置換されたシクロヘキサン−１，４−ジアミン化合物またはその製薬学的に許容可能な形態を提供する。
【００１６】
本発明の例は、治療的に有効な量の本出願で記載された式（Ｉ）の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物を包含する。
【００１７】
本発明の一例は、本出願で記載された式（Ｉ）の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を一緒にすることにより製造される製薬学的組成物である。
【００１８】
本発明の別の例は、本出願で記載された化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を一緒にすることを含んでなる製薬学的組成物の製造方法である。
【００１９】
本発明の一面は、α１ａ／α１ｄアドレナリン受容体モジュレーター、より具体的にはそれらの抑制剤、より興味あることにはそれらの拮抗物質を提供することである。本発明の化合物は好ましくは選択的な二重α１ａ／α１ｄアドレナリン受容体モジュレーター、より具体的にはそれらの抑制剤、より興味あることにはそれらの拮抗物質である。
【００２０】
別の面では、本発明は本出願で記載された式（Ｉ）の化合物またはそれを含んでなる製薬学的形態を膀胱および下部尿管の他の器官の収縮を受ける哺乳動物（人間を包含する）に特定使用にとって有効な量で投与することにより血圧に実質的な影響を与えずに前立腺、膀胱および下部尿管の他の器官の収縮を防止する方法に関する。
【００２１】
本発明の別の目的は、有効な量の本出願で記載された式（Ｉ）の化合物またはそれを含んでなる製薬学的形態をＢＰＨに罹っている患者に投与することによる良性前立腺肥大（ＢＰＨ）に罹っている患者の処置方法である。
【００２２】
本発明の他の目的は、処置を必要とする患者に有効な量の本出願で記載された式（Ｉ）の化合物またはそれを含んでなる製薬学的形態を投与することを含んでなる、充満症状、切迫性、無意識および夜間多尿、並びに排出問題、例えば弱流、逡巡、間欠性、不完全な膀胱排出および腹部の緊張力を包含するがそれらに限定されない下部−尿管−症状（ＬＵＴＳ）の処置方法である。
【００２３】
本発明の他の目的は、薬品としてのこれらの化合物の使用である。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、ＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳを処置するための薬品の製造のための本発明の化合物の使用である。
【００２５】
本発明のさらに別の目的は、治療的に有効な量の本発明の化合物を有効な量の５α−レダクターゼ剤、例えば、フィナステリド  （ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）またはジュラステリド（ｄｕｒａｓｔｅｒｉｄｅ）と組み合わせて投与することを含んでなるＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳを処置する方法である。
【００２６】
本発明のさらに別の目的は、治療的に有効な量の本発明の化合物を治療的に有効な量のＮＫ−１抑制剤と組み合わせて投与することを含んでなるＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳを処置する方法である。
【００２７】
本発明のさらに別の目的は、治療的に有効な量の本発明の化合物を治療的に有効な量の抗−抗男性ホルモン、男性ホルモン受容体拮抗物質、選択的な男性ホルモン受容体モジュレーター、ＰＤＥ抑制剤、尿失禁薬品（例えば、抗−ムスカリン様物質）または５ＨＴ−受容体モジュレーターと組み合わせて投与することを含んでなるＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳを処置する方法である。
【００２８】
発明の詳細な記述
ここに記載されそして挙げられた全ての化合物はそれらの全ての水和物、溶媒和物、多形および製薬学的に許容可能な塩類を包含することを意味することは理解すべきである。断らない限り式（Ｉ）の化合物はそれらの立体化学的異性体形態を含んでなることを意味することも理解すべきである。
【００２９】
本発明は、Ｒ１が
（１）アリール、および
（２）ヘテロシクリル
よりなる群から選択され、ここで各々が場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）
【００３０】
【化２】
2008535816.tif 000004
【００３１】
のピペリジン置換されたシクロヘキサン−１，４−ジアミン化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を提供する。
【００３２】
本発明の一例は、Ｒ１が
（１）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよいアリール、並びに
（２）ヘテロシクリル
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００３３】
本発明の一例は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００３４】
本発明の一例は、Ｒ３が
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
（３）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の場合により存在する置換基である、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００３５】
本発明の一例は、Ｒ４およびＲ５が両方とも水素である、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００３６】
本発明の一例は、式（Ｉａ）：
【００３７】
【化３】
2008535816.tif 000005
【００３８】
［式中、
Ｒ１は
（１）アリール、
（２）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、
（５）ヘテロアリール、
（６）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（７）ヘテロシクリル、および
（８）ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル
よりなる群から選択され、
ここで各々のアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｉｖ）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（ｉｘ）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ
、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、
（ｘｉｉｉ）ニトロ、
（ｘｉｖ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖ）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖｉ）アリール−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｘｖｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル；
（ｘｉｘ）水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、
（ｘｘ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳ（Ｏ）、
（ｘｘｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ、
（ｘｘｉｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＳＯ２Ｎ、
（ｘｘｉｉｉ）硫黄上でＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＳＯ２、
（ｘｘｉｖ）カルボニル上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
（ｘｘｖ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＳＯ２Ｎ、
（ｘｘｖｉ）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、
（ｘｘｖｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｘｘｖｉｉｉ）アリール、
（ｘｘｉｘ）ヘテロアリール、並びに
（ｘｘｘ）ヘテロシクリル
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ３は
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
（３）Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、
（４）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（５）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（６）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（７）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（８）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（９）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、（１０）シアノ、
（１１）ハロゲン、
（１２）ヒドロキシ、
（１３）ニトロ、
（１４）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル、
（１５）アリール、
（１６）アリール−Ｃ１−８アルキル、
（１７）アリール−Ｃ１−８アルコキシ、
（１８）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１９）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、
（２０）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、
（２１）ヘテロアリール、
（２５）ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル、
（２６）ヘテロシクリル、
（２７）ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル、
（２５）水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、
（２６）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳ（Ｏ）、
（２７）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＳＯ２、
（２８）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＣ（Ｏ）Ｎ、
（２９）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＳＯ２Ｎ、
（３０）硫黄上でＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＳＯ２、
（３１）カルボニル上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）、
（３２）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＳＯ２Ｎ、
（３３）窒素上で水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択される２個の置換基で置換されたＮＨＣ（Ｏ）Ｎ、並びに
（３４）Ｃ３−８シクロアルコキシ
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の場合により存在する置換基であり、
ここで各々のアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｉｖ）ハロ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、
（ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、
（ｖｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル−スルホニル、
（ｉｘ）場合によりＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ、
（ｘ）シアノ、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシ、
（ｘｉｉｉ）ニトロ、および
（ｘｉｖ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノ−もしくはジ−置換されていてもよいアミノ−Ｃ１−８アルキル
よりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００３９】
本発明の一例は、Ｒ１が
（１）アリール、および
（２）ヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
ここで各々が場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉａ）の式の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００４０】
本発明の一例は、Ｒ１が
（１）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよいアリール、並びに
（２）ヘテロシクリル
よりなる群から選択される、式（Ｉａ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００４１】
本発明の一例は、Ｒ２が水素である、式（Ｉａ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００４２】
本発明の一例は、Ｒ３が
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
（３）ハロ−Ｃ１−８アルコキシ、および
（４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ
よりなる群から独立して選択される１、２、３もしくは４個の場合により存在する置換基である、式（Ｉａ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００４３】
本発明の一例は、式（Ｉｂ）：
【００４４】
【化４】
2008535816.tif 000006
【００４５】
［式中、Ｒ１およびＲ３は依存して
【００４６】
【表１】
2008535816.tif 000007
【００４７】
から選択される］
の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００４８】
本発明の一例は、
Ｒ１が３，４−（ＯＣＨ３）２−フェニル、３，４−Ｆ２−フェニル、５−Ｃｌ−２−ＯＣＨ３−フェニル、５−Ｃｌ−２−Ｆ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，４−Ｃｌ２−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、３−ＯＣＨＦ２−フェニルおよび４−ＯＣＨＦ２−フェニルから選択され、そして
Ｒ３が２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、２−ＯＣＨ２ＣＦ３、２−シクロプポキシ、２−Ｏ（ＣＨ２）３Ｆ、２−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｆ２）、４−Ｆ−２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２および５−Ｆ
−２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、
式（Ｉｂ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００４９】
本発明の一例は、式（Ｉｃ）：
【００５０】
【化５】
2008535816.tif 000008
【００５１】
［式中、Ｒ１およびＲ３は依存して
【００５２】
【表２】
2008535816.tif 000009
【００５３】
から選択される］
の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００５４】
本発明式の一例は、
Ｒ１が３，４−（ＯＣＨ３）２−フェニル、３，４−Ｆ２−フェニル、５−Ｃｌ−２−ＯＣＨ３−フェニル、５−Ｃｌ−２−Ｆ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，４−Ｃｌ２−フェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル、３−ＯＣＨＦ２−フェニルおよび４−ＯＣＨＦ２−フェニルから選択され、そして
Ｒ３が２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、２−ＯＣＨ２ＣＦ３、２−シクロプポキシ、２−Ｏ（ＣＨ２）３Ｆ、２−ＯＣＨ２ＣＨ（Ｆ２）、４−Ｆ−２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２および５−Ｆ−２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、
式（Ｉｃ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００５５】
本発明の別の例は、
【００５６】
【化６】
2008535816.tif 000010
【００５７】
【化７】
2008535816.tif 000011
【００５８】
【化８】
2008535816.tif 000012
【００５９】
【化９】
2008535816.tif 000013
【００６０】
【化１０】
2008535816.tif 000014
【００６１】
よりなる群から選択される化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００６２】
化合物形態
用語「形態」は、本発明の化合物への言及においては、それが存在しうる場合には、塩、立体異性体、互変異性体、結晶、多形、非晶質、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグまたは代謝産物形態を意味するが、それらに限定されない。本発明は全てのそのような化合物形態およびそれらの混合物を包括する。
【００６３】
用語「単離された形態」は、本発明の化合物への言及においては、それが本質的に純粋な形態で存在しうる場合には、エナンチオマー、ラセミ混合物、幾何学的異性体（例えばシスまたはトランス立体異性体）、幾何学的異性体の混合物などを意味するが、それらに限定されない。本発明は全てのそのような化合物形態およびそれらの混合物を包括する。
【００６４】
式（Ｉ）のある種の化合物は種々の立体異性体または互変異性体形態およびそれらの混合物で存在しうる。本発明は、本質的に純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および互変異性体の形態の活性化合物を包含する全てのそのような化合物を包含する。
【００６５】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩の形態で存在しうる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の「製薬学的に許容可能な塩」は無毒の酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性の塩形態をさす。ここで使用される用語「製薬学的に許容可能な形態」は「製薬学的に許容可能な塩」を包含する。
【００６６】
本発明の化合物の適する製薬学的に許容可能な塩は、例えば、本発明に従う化合物の溶液を製薬学的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸の溶液と混合することにより製造できる酸付加塩を包含する。
【００６７】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、それらの適する製薬学的に許容可能な塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、並びに適切な有機配位子を用いて製造される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含する。それ故、代表的な製薬学的に許容可能な塩は下記のもの：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシレート（または樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩／燐酸水素塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、トシレートを包含しうる。
【００６８】
本発明は種々の異性体およびそれらの混合物を包含する。用語「異性体」は、同一組成および分子量を有するが物理的および／または化学的性質において異なる化合物をさす。そのような物質は同一数および種類の原子を有するが構造において異なる。構造的な差異は、構成（幾何学的異性体）または偏光面を回転する能力（立体異性体）におけるものでありうる。
【００６９】
用語「光学的異性体」は、それらの基の空間配置においてのみ異なる同一構成の異性体を意味する。光学的異性体は偏光面を異なる方向で回転する。用語「光学的活性」は光学的異性体が偏光面を回転する程度を意味する。
【００７０】
用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、単離された種の各々が偏光面を逆方向に回転して混合物が光学活性を失うような２種のエナンチオマー種の等モル混合物を有する。
【００７１】
用語「エナンチオマー」は、重ならない鏡像を有する異性体を意味する。用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマー類でない立体異性体を意味する。
【００７２】
用語「キラル」は、決められた立体構造においてその鏡像に重なることができない分子を意味する。これはそれらの鏡像に重なりうる非キラル分子とは対照的である。
【００７３】
キラル分子の２つの顕著な鏡像変種は、それらが偏光を回転する方法によって、Ｌと略される左旋性（左回り）またはＤと略される右旋性（右回り）としても知られる。記号「Ｒ」および「Ｓ」は１種もしくは複数のステレオジェン炭素原子の周りの基の立体配置を表わす。
【００７４】
キラル混合物の単離された形態は、一方の鏡像分子を実質的に含まない形態を意味する。そのような実質的に純粋な形態は、一方の鏡像が混合物中で２５％より少ない、１０％より少ない、５％より少ない、２％より少ないまたは１％より少ない範囲内で存在するものを包含する。
【００７５】
ラセミ混合物から単離されたエナンチオマーに富んだ形態の一例は、混合物が実質的に左旋性異性体を含まない右旋性エナンチオマーを包含する。対照的に、実質的に含まないは左旋性異性体は式：
【００７６】
【数１】
2008535816.tif 000015
【００７７】
に従い混合物の２５％より少ない、１０％より少ない、５％より少ない、２％より少ないまたは１％より少ない範囲内で含んでなりうる。
【００７８】
同様に、ラセミ混合物から単離されたエナンチオマーに富んだ形態の一例は、混合物が実質的に右旋性異性体を含まない左旋性エナンチオマーを包含する。これに関しては、実質的に含まないは右旋性異性体は式：
【００７９】
【数２】
2008535816.tif 000016
に従い混合物の２５％より少ない、１０％より少ない、５％より少ない、２％より少ないまたは１％より少ない範囲内で含んでなりうる。
【００８０】
「幾何学的異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋された二環式系に関して置換基原子の配向において異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合上の各側にある（水素以外の）置換基原子はＥまたはＺ立体配置でありうる。「Ｅ」立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して反対側にある。「Ｚ」立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して同一側に配向される。
【００８１】
環系に結合された（水素以外の）置換基原子はシスまたはトランス立体配置でありうる。「シス」立体配置では、置換基は環の面に関して同一側にあり、「トランス」立体配置では、置換基は環の面に関して反対側にある。「シス」および「トランス」種の混合物を有する化合物は「シス／トランス」として示される。
【００８２】
異性体記述（「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」）は芯分子に関する原子立体配置を示しそして文献で定義されているようにして使用することが意図される。
【００８３】
さらに、本発明の化合物は少なくとも１種の結晶、多形または非晶質形態を有することができる。複数のそのような形態が本発明の範囲内に包含される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物（例えば、有機エステル類、例えばアルコレートなど）を生成しうる。複数のそのような溶媒和物が本発明の範囲内に包括されることも意図される。
【００８４】
化学的命名法および定義
置換基の可変部分から環系の中に引かれている実線は、置換基が置換可能な環原子のいずれかに結合されうることを示す。
【００８５】
ここで使用される際には、以下の用語は以下の意味を有することが意図される（必要な場合には別の定義が明細書で示される）。ここでの定義は化学的用語が示された式を有することを具体化しうる。示された特定の式は本発の範囲を限定しようとするものでなく、用語の説明としてだけ示される。用語のそれ自体の定義の範囲は当業者により含まれることが予期される複数の変更を包含することが意図される。
【００８６】
用語「Ｃ１−８アルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、基が１個だけの炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導されそしてアルキルジイル結合基が連鎖内の炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去により誘導される炭素数１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素アルキル基またはアルキルジイル結合基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、第三級ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチルなど、を意味する。例はＣ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルキル基を包含する。アルキル基または結合基は末端炭素原子または連鎖内の炭素原子を介して芯分子に結合されうる。同様に、置換基の可変部分は利用可能な原子価により可能である場合にはアルキル結合基に結合されうる。
【００８７】
用語「Ｃ２−８アルケニル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、二重結合がアルキル基の２個の隣接炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素アルキル基またはアルキルジイル結合基を意味する。原子は二重結合に関してシス（Ｅ）またはトランス（Ｓ）構造のいずれかで配向しうる。代表的なアルケニル基は２〜８個の炭素原子を含んでなり、例えば、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどである。例はＣ２−４アルケニル基を包含する。
【００８８】
用語「Ｃ２−８アルキニル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、三重結合がアルキル基の２個の隣接炭素原子の各々からの２個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素アルキル基またはアルキルジイル結合基を意味する。代表的なアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含んでなり、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。例はＣ２−４アルキニル基を包含する。
【００８９】
用語「Ｃ１−８アルコキシ」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、式：−Ｏ−Ｃ１−８中のように、酸素−結合原子を通して結合されるアルキルまたはアルキルジイル基をさす。代表的なアルコキシ基は１〜８個の炭素原子を含んでなり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどである。アルコキシ基は芯分子に連結されてもよくそして指示される場合にはさらに置換されてもよい。例はＣ１−８アルコキシまたはＣ１−４アルコキシ基を包含する。
【００９０】
用語「Ｃ３−１２シクロアルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、１個だけの環炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは部分的不飽和の単環式または多環式炭化水素環系基をさす。
【００９１】
用語「Ｃ３−１２シクロアルキル」は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ９−１３シクロアルキルまたはベンゾ縮合された−Ｃ３−１２シクロアルキル環系基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インデニル、インダニル、９Ｈ−フルオレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、アセナフテニル、アダマンタニルなど、も包含する。例はＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルなどを包含する。Ｃ３−１２シクロアルキル基は芯分子に連結されてもよくそして利用可能な原子価により許容される場合にはさらに置換されてもよい。
【００９２】
用語「テトラシクリル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、１個だけの炭素または窒素環原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは部分的不飽和の単環式または多環式環基をさす。代表的なヘテロシクリル基は２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも称する）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトロヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、１，３−ベンゾジオキソリル（ベンゾ［１，３］ジオキソリルとも称する）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルとも称する）などを
包含する。ヘテロシクリル基は芯分子に連結されてもよくそして利用可能な原子価により許容される場合にはさらに置換されてもよい。
【００９３】
環系に関する接頭辞として使用される用語「ヘテロ」は、  Ｎ、Ｓ、またはＯから独立して選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子による少なくとも１個の環炭素原子の置換をさす。例は、１、２、３もしくは４個の環員が窒素原子であるかまたは０、１、２もしくは３個の環員が窒素原子であり且つ１個の員が酸素または硫黄原子である環を包含する。利用可能な原子価により許容される場合には、２個のまでの隣接環原子がヘテロ原子であることができ、ここでは、例えば、１個のヘテロ原子は窒素でありそして他方はＮ、ＳまたはＯから選択される１個のヘテロ原子である。
【００９４】
用語「アリール」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、環系の１個だけの炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される芳香族の単環式または多環式炭化水素環基をさす。代表的なアリール基はフェニル、ナフタレニル、アズレニル、アンスラセニルなどを包含する。アリール基は芯分子に連結されてもよくそして利用可能な原子価により許容される場合にはさらに置換されてもよい。
【００９５】
用語「芳香族」は、不飽和の共役π電子系を有するシクロアルキル炭化水素環系をさす。
【００９６】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、環系の１個だけの炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導されるヘテロ芳香族の単環式または多環式炭化水素環基をさす。代表的なヘテロアリール基はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニルなどを包含する。ヘテロアリール基は芯分子に連結されてもよくそして利用可能な原子価により許容される場合にはさらに置換されてもよい。
【００９７】
用語「Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキルの基を意味する。
【００９８】
用語「Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルの基を意味する。
【００９９】
用語「Ｃ１−８アルコキシ−アミノ」は、式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２の基を意味する。
【０１００】
用語「Ｃ１−８アルキル−スルホニル」は、式：−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキルの基を意味する。
【０１０１】
用語「アミノ」は、式：−ＮＨ２の基を意味する。
【０１０２】
用語「アミノ−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２の基を意味する。
【０１０３】
用語「アリール−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−アリールの基を意味する。
【０１０４】
用語「アリール−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−アリールの基を意味する。
【０１０５】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルの基を意味する。
【０１０６】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルの基を意味する。
【０１０７】
用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロシクリルの基を意味する。
【０１０８】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−８アルキル」は、式：−Ｃ１−８アルキル−ヘテロアリールの基を意味する。
【０１０９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１１０】
用語「ハロ−Ｃ１−８アルコキシ」は式：−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−（ハロ）ｎの基を意味し、ここで利用可能な原子価により許容される場合には１個もしくはそれ以上のハロゲン原子はＣ１−８アルキル上で置換されていてもよく（ここでｎは連鎖内の炭素原子数に基づく利用可能な原子価の数を表す）、そしてモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどを包含する。
【０１１１】
用語「ハロ−Ｃ１−８アルキル」は式：−Ｃ１−８アルキル−（ハロ）ｎの基を意味し、ここで利用可能な原子価により許容される場合には１個もしくはそれ以上のハロゲン原子はＣ１−８アルキル上で置換されていてもよく（ここでｎは連鎖内の炭素原子数に基づく利用可能な原子価の数を表す）、そしてモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどを包含する。
【０１１２】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル」は、利用可能な原子価により許容される場合には１個もしくはそれ以上の利用可能な炭素連鎖原子上のＣ１−８アルキルが１個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で置換されている式：−Ｃ１−８アルキル−ヒドロキシの基を意味する。
【０１１３】
用語「置換された」は、その上の１個もしくはそれ以上の水素原子が１個もしくはそれ以上の官能基部分で置換されている芯分子をさす。利用可能な原子価により許容される数が置換基の量を制限する。置換は芯分子に限定されるだけでなく置換基上でも生じることができ、それにより置換基は結合基になる。
【０１１４】
用語「独立して選択される」は置換基の可変基の基から選択される１個もしくはそれ以上の置換基をさし、ここで選択される置換基は同一もしくは相異なりうる。
【０１１５】
用語「依存して選択される」は、構造の可変部分の指定された組み合わせ内の特定された１個もしくはそれ以上の置換基をさす。
【０１１６】
治療用途
本発明の化合物がαｌａ並びにαｌｄ受容体に特異的に結合する能力がＢＰＨの処置におけるそれらの使用を可能にする。αｌａおよびαｌｄ受容体に関する親和力を示す化合物の結合の特異性は他のタイプのアルファ受容体への結合親和力に対して匹敵する。
本発明の一面は、約２５μＭもしくはそれ以下、約１０μＭもしくはそれ以下、約１μＭもしくはそれ以下、約０．５μＭもしくはそれ以下、約０．２５μＭもしくはそれ以下または約０．１μＭもしくはそれ以下の範囲内のαｌａおよび／またはαｌｄアドレナリン受容体の一方または両方の活性に対するＩＣ５０（５０％抑制濃度）を有する式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１１７】
本発明の別の面は、複数のαｌａおよび／またはαｌｄアドレナリン受容体介在障害または疾病を処置、緩和または予防するための二重選択的なαｌａおよび／またはαｌｄアドレナリン受容体拮抗物質を包含する。
【０１１８】
二重選択的なαｌａおよび／またはαｌｄアドレナリン受容体拮抗物質としての本発明の化合物またはその組成物の有用性はここに開示された方法に従い測定することができる。そのような使用の範囲は良性前立腺肥大および／または下部尿管症状の処置を包含する。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物に関する使用の一面はマーカーとしての本化合物の使用を包含し、ここでこの化合物は例えば放射配位子（ジュウテリウム、トリチウムなどから選択される）の如き配位子で標識される。
【０１２０】
本発明はさらに、処理、緩和または予防を必要とする被験者に治療的にまたは予防的に有効な量の式（Ｉ）の化合物もしくは形態またはその組成物を投与することを含んでなる被験者においてαｌａおよび／またはαｌｄアドレナリン受容体介在障害または疾病を処置、緩和または予防する方法にも関する。
【０１２１】
本発明の方法の一面はさらに、そのような処理を必要とする被験者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物もしくは形態またはその組成物を投与することを含んでなるそのような処理を必要とする被験者における良性前立腺肥大の処置も包含する。
【０１２２】
本発明の方法の一面はさらに、そのような処理を必要とする被験者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物もしくは形態またはその組成物を投与することを含んでなるそのような処理を必要とする被験者における下部尿管症状の処置も包含する。
【０１２３】
本発明の方法の別の面はさらに、有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその組成物を薬品の形態で投与することも含んでなる。従って、本発明は薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用を包括する。
【０１２４】
従って、本発明は前記の方法のいずれかに挙げられた疾病、障害または症状のいずれかを処置するための薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【０１２５】
用語「αｌａおよび／またはαｌｄアドレナリン受容体介在障害または疾病」は血圧に対する影響を有するまたは有しない前立腺、膀胱および下部尿管の他の器官の収縮を包含するがそれらに限定されない障害または疾病を意味する。そのような使用の範囲はＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳの処置を包含する。
【０１２６】
用語「ＬＵＴＳ」は充満症状、切迫性、無意識および夜間多尿、並びに排出症状、例えば弱流、逡巡、間欠性、不完全な膀胱排出および腹部緊張を包含するが、それらに限定さ
れない。
【０１２７】
それにより本発明は、それを必要とする患者に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物を投与することを含んでなる患者におけるαｌａおよび／またはαｌｄアドレナリン受容体介在障害または疾病を処置、緩和または予防する方法を包含する。
【０１２８】
それにより本発明は、それを必要とする患者に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物を投与することを含んでなる患者におけるＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳを処置、緩和または予防する方法を包含する。
【０１２９】
用語「患者」または「被験者」は、患者であったかまたは処置、予防、観察もしくは実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間を意味する。
【０１３０】
用語「投与する」は本発明の方法に応じて自由に解釈すべきである。そのような方法は、治療の過程中の異なる時点でまたは組み合わせ形態で同時に有効な量の本発明の組成物または薬品を治療的にまたは予防的に投与することを包含する。予防投与は、障害または疾病が処置され、緩和され、予防されまたはそうでなくてもその進行が遅延されるようにαｌａおよび／またはαｌｄアドレナリン受容体介在障害または疾病の症状特徴の発現前に行うことができる。本発明の方法はさらに、当業者により使用される全ての治療または予防処置処方を包括するとして理解すべきである。
【０１３１】
用語「有効な量」は、処置される症候群、障害または疾病の症状の処置、緩和または予防を包含する、研究者、獣医師、医師、または臨床士により求められる組織系統、動物または人間における生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または製剤の量をさす。
【０１３２】
本発明の方法における使用のための式（Ｉ）の化合物の有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【０１３３】
用語「薬品」は、キナーゼ介在疾病、障害または症状を処置、予防または緩和する際の使用のための製品をさす。
【０１３４】
ここに記載されたα１ａ−ＡＲおよびα１ｄ−ＡＲ介在障害または疾病を処置、緩和または予防する方法の例では、この方法は有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物をＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳ治療剤と組み合わせて含んでなる組み合わせ製品を患者に投与することを含んでなるＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳに罹っている患者の処置を包含する。
【０１３５】
ＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳ治療剤は人間のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤または５−αレダクターゼ・イソ酵素２阻害剤（例えばフィナステリドまたはジュラステリドなどまたはそれらの混合物）、ＮＫ−１阻害剤、抗−男性ホルモン受容体作用物質、男性ホルモン受容体拮抗物質、選択的な男性ホルモン受容体モジュレーター、ＰＤＥ阻害剤、尿失禁薬品（例えば抗−ムスカリン様物質）または５ＨＴ−受容体モジュレーターを包含する。
【０１３６】
組み合わせ製品の投与方法に関すると、用語「有効な量」は処置される症候群、障害または疾病を処置、緩和または予防するように調節された量の治療剤と組み合わされる式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物の量を意味する。
【０１３７】
当業者が認識するように、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物および治療剤の
薬用量は独立して最適化されそして組み合わされて、病因がいずれかの剤を単独で使用される場合よりさらに減じられるような相乗効果を得ることができる。本発明の方法に従うと、組み合わせの個別成分は治療過程中の異なる時点で別個にまたは分割されたもしくは１個だけの組み合わせ形態で同時に投与することができる。本発明は従って同時または交互処置の全てのそのような処方を包括すると理解すべきでありそして用語「投与する」はそれに応じて解釈すべきである。
【０１３８】
本発明がＢＰＨの処置のための式（Ｉ）の化合物および他の剤の組み合わせの投与に関する場合には、用語「治療的に有効な量」または「予防的に有効な量」は、組み合わせ効果が所望する生物学的または医学的応答を誘発するような一緒にされた剤の組み合わせの量を意味するであろう。
【０１３９】
本発明の代表的な化合物はα１ａおよびα１ｄアドレナリン受容体に関する高い選択性を示す。さらに、本発明の代表的な化合物はα１ｄ受容体に関する低いないし非常に低い親和力を示す。その結果として、本発明の化合物は望ましくない副作用なしに尿道内圧力を低下させると信じられる。
これらの化合物は、ＢＨＰにおけるようにそのような処置が必要なα１ａおよびα１ｄ受容体を拮抗作用するために有効な薬用量で投与することができる。
【０１４０】
製薬学的組成物
本発明は、本発明の新規な処置方法における使用のために適する局部的、経口的、全身的および非経口的製薬学的調剤を提供する目的も有する。人間のαｌａアドレナリン受容体の特異的な拮抗作用における使用のための活性成分として本発明の化合物を含有する組成物は広範囲の治療薬用量形態で全身投与用の一般的な賦形剤の中で投与することができる。
【０１４１】
本発明はまた、１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は単位薬用量形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、殺菌性非経口液剤もしくは懸濁剤、計量されたエアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴下剤、アンプル剤、自動注入装置または坐剤；経口的、非経口的、鼻内、舌下もしくは直腸投与のため、または吸入もしくは通気による投与のためのものにされる。
【０１４２】
例えば錠剤の如き固体組成物では、主な活性成分を製薬学的担体、例えば一般的な錠剤用成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはゴム類、および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固体の予備調合組成物を製造する。均質状のこれらの予備調合組成物に言及すると、活性成分が組成物全体に均一に分散されて組成物が例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤の如き同等に有効な単位薬用量形態に容易に細分されうることが意味される。この固体の予備調合組成物が次に約０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記のタイプの単位薬用量形態に細分される。
【０１４３】
新規組成物の錠剤または丸剤をコーティングするかまたは他の方法で混和して長期作用の利点を与える薬用量形態を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は内部薬用量および外部薬用量成分を含んでなることができ、後者は前者の包装品の形態である。腸溶層が二成分を分離しうる。腸溶層は胃の中での崩壊に抵抗するように作用しそして内部成分を十二指腸内を無傷のまま通過させるかまたは放出を遅らせるために作用する。種々の物質をそのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、そのような物質は多くの重合体状の酸類および重合体状の酸類とシェラック、セチルアルコールおよ
び酢酸セルロースのような物質との混合物を包含する。
【０１４４】
本発明の新規な組成物を導入できる経口的または注射による投与のための液体形態は、水性液剤、適切には香料入りシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および例えば綿実油、ゴマ油、ココヤシ油もしくはピーナッツ油の如き食用油を有する香料入り乳化剤、並びにエリキシル剤および同様な製薬学的賦形剤を包含する。水性懸濁剤に適する分散化剤または懸濁化剤は合成および天然ゴム類、例えばトラガカント、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンを包含する。
【０１４５】
ここで使用される用語「組成物」は、特定成分を特定量で含んでなる製品並びに特定量の特定成分の組み合わせから直接的にまたは間接的に生ずるいずれかの製品を包括することを意図する。
【０１４６】
所望する化合物の有効であるが無毒な量をα１ａ／α１ｄ拮抗作用剤として使用することができる。有利には、本発明の化合物を１回の１日服用量で投与することができ、或いは合計１日薬用量を１日に２回、３回もしくは４回の分割服用量で投与することができる。さらに、本発明の化合物は適当な鼻内賦形剤の局部的使用による鼻内形態でまたは当業者に既知である経皮パッチ剤の形態を用いる経皮経路により投与することもできる。経皮分配システムの形態で投与するためには、もちろん薬用量投与は薬用量処方の間に間欠的よりむしろ連続的であろう。
【０１４７】
本発明の化合物を利用する薬用量処方は、患者のタイプ、種類、年令、体重、性別および医学的症状；処置される症状の重篤度；投与の経路；患者の腎臓および肝臓機能；並びに使用するそれらの特定化合物を包含する種々の因子に応じて選択される。通常技術の医師または獣医師は症状の進行を予防、阻止または停止するために必要な薬品の有効な量を容易に決めることができる。毒性なしで効果を生ずる範囲内の薬品濃度を得る際の最適な精度は標的部位への薬品のアベイラビリティーの動力学に基づく処方を必要とする。これは薬品の分布、平衡および除去の考察を包括する。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は人間のα１ａ−ＡＲまたはα１ａ−ＡＲの抑制が要求される時にはいつでも当該技術で確立された薬用量処方に応じて投与することができる。そのような抑制は、人間のα１ａ−ＡＲまたはα１ａ−ＡＲの抑制、人間のα１ａ−ＡＲまたはα１ａ−ＡＲの選択的な抑制、人間のα１ａ−ＡＲおよびα１ａ−ＡＲの二重抑制を包含する。式（Ｉ）の化合物を単独で日常的な試験により規定される適切な薬用量で使用していずれかの可能な毒性を最少にしながら人間のα１ａ−ＡＲまたはα１ｄ−ＡＲの最適な拮抗作用を得ることができる。
【０１４９】
製品の１日薬用量は１日当たり１人の成人当たり約０．００１〜約３，０００ｍｇの広い範囲にわたり変動しうる。経口投与に関しては、処置する患者に対する症状調節のためには組成物は好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０および５０．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態が与えられる。薬品は典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約０．００１ｍｇ〜約３０００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物の有効な量の一例は１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２０  ｍｇ／ｋｇの体重の活性成分の薬用量水準範囲である。好ましくは、範囲は１日当たり約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇの体重である。より好ましくは、範囲は１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇの体重である。化合物は１日当たり１〜４回の処方で投与される。
【０１５１】
本発明の化合物は単独で日常的な試験により規定される適切な薬用量で使用していずれかの可能な毒性を最少にしながら人間のαｌａ／α  ｌｄアドレナリン受容体１の最適な拮抗作用を得ることができる。さらに、ＢＰＨの影響を軽減する他の剤の同時投与または順次投与も望ましい。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ製品中で投与される場合には、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的組成物および治療剤を同時投与または順次投与することができ、それによりＢＰＨおよび／またはＬＵＴＳの影響が処置、緩和または予防される。
【０１５３】
それ故、１つの態様では、本発明の方法は本発明の化合物および５−αレダクターゼ・イソ酵素２の阻害剤を包含する人間のテストステロン５−αレダクターゼ阻害剤の投与を包含する。
【０１５４】
αｌａアドレナリン受容体およびテストステロン５−αレダクターゼ阻害剤の薬用量は組み合わせられる時に所望する効果を得るように調節される。当業者が認識するように、５−αレダクターゼ阻害剤およびαｌａアドレナリン受容体拮抗物質の薬用量は独立して最適化されそして組み合わされて、病因がいずれかの剤を単独で使用される場合よりさらに減じられるような相乗効果を得ることができる。本発明の方法に従うと、組み合わせの個別成分は治療過程中の異なる時点で別個にまたは分割されたもしくは１個だけの組み合わせ形態で同時に投与することができる。本発明は従って同時または交互処置の全てのそのような処方を包括すると理解すべきでありそして用語「投与する」はそれに応じて解釈すべきである。
【０１５５】
人間のテストステロン５−αレダクターゼ阻害剤または５−αレダクターゼ・イソ酵素２阻害剤（例えばフィナステリドまたはジュラステリドなどまたはそれらの混合物）、ＮＫ−１阻害剤、抗−男性ホルモン受容体作用物質、男性ホルモン受容体拮抗物質、選択的な男性ホルモン受容体モジュレーター、ＰＤＥ阻害剤、尿失禁薬品（例えば抗−ムスカリン様物質）または５ＨＴ−受容体モジュレーターから選択される治療剤の有効な量は１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの体重の薬用量水準範囲である。好ましくは、範囲は１日当たり約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇの体重である。より好ましくは、範囲は１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇの体重である。
【０１５６】
良性前立腺肥大の処置のためには、αｌａアドレナリン受容体拮抗作用を示す本発明の化合物を治療的に有効な量の５−αレダクターゼ・イソ酵素２阻害剤、例えばフィナステリド、と組み合わせることができる。
【０１５７】
それ故、本発明の１つの態様では、処置を必要とする被験者に本発明のいずれかの化合物をＢＰＨを処置するために有効なフィナステリドと組み合わせて投与することを含んでなるＢＰＨを処置する方法が提供される。
【０１５８】
αｌａ拮抗物質と組み合わせて被験者に投与されるフィナステリドの薬用量は１日当たり１人の被験者当たり約０．０１ｍｇ〜１日当たり１人の被験者当たり約５０ｍｇである。好ましくは、組み合わせ物中のフィナステリドの薬用量は１日当たり１人の被験者当たり約０．２ｍｇ〜１日当たり１人の被験者当たり約１０ｍｇ、より好ましくは１日当たり１人の被験者当たり約１〜約７ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１人の被験者当たり約５ｍｇ、である。
【０１５９】
本発明の他の態様では、処置を必要とする被験者に本発明の化合物のいずれかを治療的に有効な量の抗−抗男性ホルモン剤、男性ホルモン受容体拮抗物質、選択的な男性ホルモ
ン受容体モジュレーター、尿失禁薬品（例えば、抗−ムスカリン様物質）または５ＨＴ−受容体モジュレーターと組み合わせて投与することを含んでなるＢＨＴの処置方法が提供される。
【０１６０】
ここに記載された治療方法および製薬学的組成物、薬品または薬剤における使用のための式（Ｉ）の代表的な化合物またはその形態は、
Ｎ−シス−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−トランス−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−トランス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シス−｛４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−シス−｛４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホン酸シス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−アミド、
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−トランス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−トランス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−トランス−（４−｛４−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−シス−｛４−［４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シス−｛４−［４−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、および
Ｎ−トランス−｛４−［４−（５−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物を包含する。
【０１６１】
合成方法
本発明の代表的な化合物は下記の一般的な合成スキームに従い合成することができそしてより特に以下の具体的な合成例で説明される。一般的なスキームおよび具体例は説明のために示されており、本発明は表示された化学反応および条件により制限されるとは考えるべきでない。スキームおよび実施例で使用される種々の出発物質を製造するための方法は当業者に既知である。実施例反応のいずれかで得られる収率を最適化するための試みは行われなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における普遍的な変更によりそのような収率をいかにして増加しうるかを認識するであろう。
【０１６２】
本発明の化合物の製造工程のいずれかの間に、関与する分子のいずれかの上の敏感性または反応性の基を保護することが必要であったりおよび／または望ましい。これは例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているもののような一般的な保護基により達成されうる。保護基は当該技術で既知の方法を用いてその後の簡便な段階で除去することができる。
【０１６３】
合成経路
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合には、これらの異性体を例えば分取クロマトグラフィーの如き一般的な技術により分離することができる。化合物はラセミ形態で製造することができ、または個々のエナンチオマー類をエナンチオ特異的合成によりまたは分解により製造することもできる。化合物は、例えば、標準的な技術、例えば光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を用いる塩生成並びにその後の分別結晶化および遊離塩基の再生、によりそれらの成分であるエナンチオマー類に分解することができる。化合物は、ジアステレオマー性エステル類またはアミド類の生成な並びにその後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去により製造することもできる。或いは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分解することもできる。
【０１６４】
発明を記述する際に使用される用語は普遍的に使用されておりそして当該技術で既知である。ある種の試薬は化学式として照合される。他の試薬は当該技術で既知の略語で称する。ここで使用される場合には、以下の略語は示された意味を有する：
Ｃｐｄ                          化合物
ＤＣＭ                          ジクロロメタン
ｍｉｎ／ｈｒ（ｓ）／ｄ（ｓ）    分／時／日
Ｍ．Ｐ．                        融点、℃
ＭＳ                            質量スペクトル、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）
ＲＴ／ｒｔ／ｒ．ｔ．            室温
ＴＥＡ                          トリエチルアミン
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
【０１６５】
本発明の代表である具体的な化合物は、それ自体は説明のためでそして限定のためでなく示されている以下の実施例により製造することができる。反応のいずれかにおいて得られる収率を最適化する試みは行われなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における普遍的な変更によりそのような収率をいかにして増加しうるかを認識するであろう。この方法で使用される可能な出発物質、試薬および条件においてのみ異なる本発明の合成方法に従い、別の化合物を製造することができる。
【０１６６】
【化１１】
2008535816.tif 000017
【０１６７】
Ｒ３置換されたフェニル化合物Ａ１（ここでＸはハロゲン原子または他の適当な脱離基を表わす）を溶媒（例えば乾燥ＴＨＦまたはＤＣＭなど）の中に溶解させそして−７８℃に冷却する。溶液を試薬（例えばｎ−ＢｕＬｉ）を用いて−７８℃において短時間（約１５−３０分間）にわたり処理する。Ｒ４置換された４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物Ａ２−（例えばＴＨＦなどの如き溶媒中）の溶液を加えそして混合物を−７８℃において５時間にわたり撹拌する。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチする。層を（例えばＤＣＭの如き溶媒を用いて）分離しそして有機抽出物を乾燥する（例えばＫ２ＣＯ３上）。濾過した乾燥溶液を蒸発させそして粗製生成物が得られる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム上、溶離剤としてＡｃＯＥｔまたはＡｃＯＥｔ／ヘキサン混合物を使用）により精製して置換された４−フェニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物Ａ３を与える。
【０１６８】
化合物Ａ１出発物質に関する１個もしくはそれ以上のＲ３置換基は種々の試薬および反応条件を用いてさらなる置換を受けることがあり、その結果としてここに示されそしてさらに当業者により示される、本発明の代表である他の化合物が製造されうる。
【０１６９】
【化１２】
2008535816.tif 000018
【０１７０】
化合物Ａ３を溶媒（例えば乾燥ＤＣＭなど）の中に溶解させそして−７８℃に冷却する。溶液を試薬（例えばメタンスルホニルクロリド）で３０分間にわたり処理し、引き続き塩基（例えばＥｔ３Ｎ）を添加する。反応混合物を室温に徐々に暖めそしてクエンチする。層を分離しそして有機抽出物を乾燥する。濾過した乾燥溶液を蒸発させそして粗製生成物が得られそしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して置換された４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物Ａ４を与える。
【０１７１】
化合物Ａ４を溶媒（例えばＥｔＯＨなど）の中に溶解させ、次に１０％  Ｐｔ／木炭およびＨＯＡｃを加える。混合物を水素圧（５０  ｐｓｉ）下で室温において１８時間にわたり振り、次にセライトを通して濾過する。蒸発乾固がピペリジン中間体を与え、それを溶媒（例えばＤＣＭなど）の中に溶解させる。溶液を溶媒（例えばＴＦＡなど）の中で室温において１時間の期間にわたり処理し、次に回転蒸発器を用いて混合物を蒸発させる。生じた残渣を溶媒（例えばＤＣなど）の中に溶解させそして塩基（例えば１Ｎ  ＮａＯＨまたは１Ｎ  ＫＯＨなど）で処理して約ｐＨ１４にする。有機層を乾燥し（例えばＫ２ＣＯ３上）そして蒸発させて置換された４−フェニル−ピペリジン化合物Ａ５を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用する。化合物Ａ５は市販もされている。
【０１７２】
【化１３】
2008535816.tif 000019
【０１７３】
化合物Ａ５であるＲ５置換された（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物Ａ６、還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３など）を、触媒量の酸（例えばＨＯＡｃなど）および乾燥溶媒（例えば無水ＤＣＭなど）を用いてまたは用いずに、室温において一緒に混合してスラリーを生成する。混合物を窒素雰囲気下で、化合物Ａ６が（ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳを用いて）もはや検出されなくなるまで、撹拌する。混合物を溶媒（例えばＡｃＯＥｔなど）で希釈し、引き続き（水、ＮａＨＣＯ３またはＮＨ４Ｃｌ（飽和）などで）洗浄しそして乾燥する（例えばＮａ２ＳＯ４上）。濾過した乾燥溶液を回転蒸発器を用いて蒸発させて残渣を製造し、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物Ａ７をシスおよびトランス異性体の混合物（波状の実線により表示される）として与える。
【０１７４】
【化１４】
2008535816.tif 000020
【０１７５】
化合物Ａ７を溶媒（例えばＤＣＭなど）の中に室温において溶解させ、次に酸（例えばＴＦＡなど）の中に溶解させる。混合物を約３０分間〜約１．５時間の期間にわたり撹拌し、次に回転蒸発器を用いて蒸発させて残渣を製造し、それを溶媒（例えばＤＣＭなど）と混合し、次に塩基（例えば１Ｎ  ＮａＯＨ  または１Ｎ  ＫＯＨなど）で処理して約ｐＨ１４とする。水層を分離しそして（例えばＤＣＭなどの如き溶媒を用いて）抽出しそし
て一緒にした有機抽出物を乾燥して（例えばＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＳＯ４などの上で）化合物Ａ８を粗製生成物として与え、それを次の段階でさらなる精製なしに使用する。
【０１７６】
化合物Ａ８およびＲ１置換されたスルホニルクロリド化合物Ａ９を溶媒（例えばＤＣＭなど）の中に溶解させる。中程度の塩基、例えばＫ２ＣＯ３、を加えて黄色がかった濁った溶液を生成する。溶液を室温において化合物Ａ８が（ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳを用いて）もはや検出されなくなるまで攪拌する。混合物を濾過して化合物Ａ１０の溶液をシスおよびトランス異性体混合物として与える。
【０１７７】
【化１５】
2008535816.tif 000021
【０１７８】
化合物Ａ７、化合物Ａ８または化合物Ａ１０に関する置換基は種々の試薬および反応条件を用いてさらなる置換を受けることがあり、その結果としてここに示されそしてさらに当業者により示される本発明の代表である他の化合物が製造されうる。例えば、化合物Ａ１０の−ＮＨＳＯ２−Ｒ１のＮＨ部分をアルキル化または受け入れうる反応基を有するＲ２置換基との他の同様な置換反応によりさらに置換して化合物Ａ１１を与えることができる。
【０１７９】
【化１６】
2008535816.tif 000022
【０１８０】
化合物Ａ１１異性体、すなわち化合物Ａ１２および化合物Ａ１３、を分取ＴＬＣ（例えば５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭなどの如き溶離剤混合物を用いる）の如きクロマトグラフィー技術により分離される。例えば化合物Ａ１１の如きシス異性体は極性がより小さくそして例えば化合物Ａ１２の如きトランス異性体は有極性である。
【実施例】
【０１８１】
実施例１
Ｎ−シス−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］
−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１）
Ｎ−トランス−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２）
【０１８２】
【化１７】
2008535816.tif 000023
【０１８３】
（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｂ（１．５４ｇ，７．２１ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．４５ｇ，２１．０ミリモル）およびＨＯＡｃ（０．３ｍＬ）を４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン化合物１ａ（１．３２ｇ，６．０１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をＮ２下で２日間にわたり撹拌し、次に反応をＭｅＯＨでクエンチした。混合物を蒸発させそして生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２と共に再溶解させ、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３および食塩水を用いて洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｃをシス／トランス異性体の混合物として与えた（ＭＳ  ４１６；黄色がかった油；１．１９ｇ，４８％収率）。
【０１８４】
【化１８】
2008535816.tif 000024
【０１８５】
ＴＦＡ（２ｍＬ）を０°Ｃにおいて化合物１ｃ（２００ｍｇ，０．４８０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温において２時間にわたり撹拌し、次に蒸発させそして生じた粗製生成物である４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシルアミン化合物１ｄ（シス／トランス異性体混合物、ＭＳ  ３１６）をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０１８６】
【化１９】
2008535816.tif 000025
【０１８７】
３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド化合物１ｅ（１１３ｍｇ，０．４８０ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液（１０ｍＬ）を化合物１ｄのＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。有機層を分離しそして乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に蒸発させてＮ−｛４−［４−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド化合物１ｆをシス／トランス異性体混合物として与えた。
【０１８８】
【化２０】
2008535816.tif 000026
【０１８９】
化合物１ｆ混合物を分取ＴＬＣにより分離して化合物１（ＭＳ  ５１６，融点２２１°Ｃ，５９ｍｇ，２４％）および化合物２（ＭＳ  ５１６，融点２０８°Ｃ，１３８ｍｇ，５６％）を与え、それらを各々フマル酸塩に転化した。
化合物１：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．４〜１．９（ｍ，１２Ｈ）、２．２６（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｂｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｂｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７〜７．６（ｍ，７Ｈ）。
【０１９０】
化合物２：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ１．１〜１．４（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｂｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７〜７．６（ｍ，７Ｈ）。
【０１９１】
実施例２
Ｎ−シス−｛４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物７）
Ｎ−トランス−｛４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物８）
【０１９２】
【化２１】
2008535816.tif 000027
【０１９３】
４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２ａ（０．６７ｇ，２．４２ミリモル）、トルエン−４−スルホン酸２−クロロ−エチルエステル化合物２ｂ（１．１３ｇ，４．８４ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６０ｇ，４．８４ミリモル）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を加熱しそして５０℃において一晩にわたり（１８時間）撹拌した。過剰のＤＭＦを減圧下で除去しそして白色残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）と混合し、水で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過した乾燥溶液を蒸発させそして生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％  ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製して４−［２−（２−クロロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２ｃ（０．７８ｇ，９５％）を無色の粘着性油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（３．９４３ｍｉｎ．）ｍ／ｚ  ３６２．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１９４】
【化２２】
2008535816.tif 000028
【０１９５】
化合物２ｃ（０．７８ｇ，２．３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）の中に溶解させそして０℃に冷却した。溶液を撹拌しそしてｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（１．０３ｇ，９．２ミリモル）を加えた。生じた黄色透明溶液を０℃において０．５時間にわたり、そして次に室温において２時間にわたり撹拌した。ＴＬＣ（２５％  ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶離剤として用いる）が反応が完了したことを確認した。溶液を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えそして過剰のＴＨＦを回転蒸発器上で除去した。残存する水溶液をＡｃＯＥｔにより抽出しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥して４−（２−ビニルオキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２ｄを無色油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（３．８６３ｍｉｎ．）ｍ／ｚ  ３２６．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１９６】
【化２３】
2008535816.tif 000029
【０１９７】
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２０ｍＬ）を−４０℃に冷却しそして撹拌した。ＺｎＥｔ２（１４ｍＬ，１．０Ｍ  ヘキサン）を撹拌しながら溶液の中に加えた。もはや白色煙が生じなくなるまで混合物を撹拌した。化合物２ｄのＤＣＥ（３０ｍＬ）中溶液を加えそして溶液がほとんど無色且つ透明になるまで数分間にわたり撹拌した。クロロ−ヨード−メタン（ＩＣＨ２Ｃｌ）（１．６３ｍＬ，２２ミリモル）を滴下しそして混合物を８時間にわたり撹拌する間に温度は−４０℃から−１５℃になった。白色の濁った混合物をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、−４０℃に冷却しそしてＮＨ４Ｃｌ（飽和、３０ｍＬ）を加えた。二層を分離しそして有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過した乾燥溶液を蒸発させそして生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製して４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２ｅ（０．４８８ｇ，６８．６％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（４．２９１ｍｉｎ．）ｍ／ｚ  ２６２．２（Ｍ＋Ｈ＋１−５６）。
【０１９８】
【化２４】
2008535816.tif 000030
【０１９９】
化合物２ｅ（０．４８ｇ，１．５ミリモル）をＤＣＭの中に溶解させそしてＴＦＡおよび触媒量の水と共に室温において１時間にわたり撹拌した。混合物を回転蒸発器を用いて蒸発させて残渣を製造し、それをＤＣＭと混合しそして１Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨ〜１４にした。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥しそして蒸発させて４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン化合物２ｆ（０．２３３ｇ）を黄色がかった油として与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０２００】
【化２５】
2008535816.tif 000031
【０２０１】
化合物２ｆ（０．２３３ｇ，１．１ミリモル）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｂ（０．２６ｇ，１．２ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７０ｇ，３．４ミリモル）、ＨＯＡｃ（２滴）および無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）を一緒に加えた。混合物が白色スラリーを生成しそして窒素雰囲気下でスラリーが黄色がかった溶液になるまで撹拌した。ＴＬＣが反応が完了したことを確認した。混合物をＡｃＯＥｔ（８０ｍＬ）で希釈し、引き続きＮＨ４Ｃｌ（飽和）、１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過した乾燥溶液を回転蒸発器を用いて蒸発させて残渣を製造し、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＡｃＯＥｔ）により精製して｛４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２ｇ（０．３２５ｇ，収率７１％）を白色の粘着性油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（２．８６３ｍｉｎ．）ｍ／ｚ  ４１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
【化２６】
2008535816.tif 000032
【０２０３】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を化合物２ｇのＤＣＭ中溶液に加えそして混合物を室温において０．５時間にわたり撹拌した。混合物を回転蒸発器を用いて蒸発させて残渣を製造し、それをＤＣＭと混合しそして１Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨ〜１４にした。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥しそして蒸発させて４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシルアミン化合物２ｈ（０．２３４ｇ，９９．６％）を無色の粘着性油として与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＬＣ−ＭＳ（２．３５６ｍｉｎ．）、ｍ／ｚ  ３１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
【化２７】
2008535816.tif 000033
【０２０５】
化合物２ｈ（０．０３０ｇ，０．０９６ミリモル）および３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド化合物１ｅ（０．０３４ｇ，０．１４３ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）の中に溶解させた。混合物が黄色がかった溶液を生成しそしてＫ２ＣＯ３（０．０４０ｇ）を加えて黄色がかった濁った溶液を生成した。ＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）およびＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを確認するまで溶液を室温において撹拌し、次に濾過してＮ−｛４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド化合物の溶液を２ｉ  シス／トランス異性体混合物として与えた。
【０２０６】
【化２８】
2008535816.tif 000034
【０２０７】
化合物２ｉ溶液を濾過しそして異性体を分取ＴＬＣ（溶離剤混合物  ５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる）により分離した。
【０２０８】
シス異性体化合物７（比較的極性の小さいＴＬＣ点から）を黄色がかった油として単離した（０．０２３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（２．９９０ｍｉｎ．）ｍ／ｚ  ５１５．１（１００，Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ０．６５−０．８５（ｍ，４Ｈ）、１．１０−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．８４（ｍ，１０Ｈ）、２．２２−２．４２（ｍ，３Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ）＆３．９６（ｓ，６Ｈ）、６．８８−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０９】
トランス異性体化合物８（極性ＴＬＣ点から）を黄色がかった油として単離した（０．０１２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（２．７６３ｍｉｎ．）ｍ／ｚ  ５１５．１（１００，Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）、δ  ０．６５−０．８２（ｍ，４Ｈ）、１．１９−１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．７５−２．１５（ｍ，７Ｈ）、２．３５−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．８２−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ）＆３．９６（ｓ，６Ｈ）、６．８０−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１０】
実施例２の工程に従い、適当な出発物質、試薬および溶媒で代替して、以下の化合物が製造された。
【０２１１】
【表３】
2008535816.tif 000035
【０２１２】
実施例３
３，４−ジメトキシ−Ｎ−シス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）
３，４−ジメトキシ−Ｎ−トランス−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物６）
【０２１３】
【化２９】
2008535816.tif 000036
【０２１４】
２−ピペリジン−４−イル−フェノール化合物３ａの臭化水素酸塩（５．００ｇ，１９．３７ミリモル）の水（４００ｍＬ）中溶液をＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ８に塩基性化した。Ｏ（Ｂｏｃ）２（４．２２ｇ，１９．３６ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を加えそして混合物を室温において夜間にわたり撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を加えそして有機層を単離しそして乾燥した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製して４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２ａ（４．５６ｇ，８５％）を白色粉末として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｂｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｂｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｂｓ，２Ｈ）、６．７〜７．２（ｍ，４Ｈ）。
【０２１５】
【化３０】
2008535816.tif 000037
【０２１６】
化合物２ａ（２００ｍｇ，０．７２１ミリモル）、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル化合物３ｂ（３０３ｍｇ，０．７９３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２９４ｍｇ，０．９０１ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁液を５０°Ｃに２時間にわたり加熱した。混合物を室温に冷却しそしてＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、次に水で１０回洗浄しそして乾燥した。生成物である４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物３ｃ（２１３ｍｇ，８２．２％）が短いカラムクロマトグラフィーにより粘着性油として得られた。ＭＳ  ３８２（Ｍ＋Ｎａ）；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｂｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｂｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｂｓ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７〜７．２（ｍ，４Ｈ）。
【０２１７】
【化３１】
2008535816.tif 000038
【０２１８】
化合物３ｃ（２６７ｍｇ，０．７４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で０°Ｃにおいて３時間の期間にわたり処理した。混合物を蒸発させそして生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と共に再溶解させ、次に１０％Ｎａ２ＣＯ３を用いて洗浄しそして乾燥した。乾燥した溶液を蒸発させて４−［４−（２−シクロプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシルアミン化合物３ｄを薄黄色油として与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した（ＭＳ  ２５９）。
【０２１９】
【化３２】
2008535816.tif 000039
【０２２０】
Ｔｉ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］４（０．３３ｍｌ，１．１ミリモル）および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｂ（１５８ｍｇ，０．７４ミリモル）を化合物３ｄのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に加えた。混合物を室温において１２時間にわたり撹拌し、次にＮａＢＨ４（２２０ｍｇ，５．８１ミリモル）を加えた。混合物を室温において１６時間にわたり撹拌し、次にＭｅＯＨを加えて反応をクエンチした。混合物を蒸発させそして生じた粉末状残渣をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出しそして濾過した。濾液中の溶媒を蒸発させそしてクロマトグラフィーにより精製して（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物３ｅ（２８１ｍｇ，８３％，白色固体）を異性体のシス／トランス混合物として与えた（ＭＳ  ４５６）。
【０２２１】
【化３３】
2008535816.tif 000040
【０２２２】
ＴＦＡ（３ｍＬ）を０°Ｃにおいて化合物３ｅ（２６２ｍｇ，０．５７３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温において２時間にわたり撹拌した。混合物を蒸発させそして生じた粗製４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシルアミン化合物３ｆをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０２２３】
【化３４】
2008535816.tif 000041
【０２２４】
３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド化合物１ｅ（１３６ｍｇ，０．５７３ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液（１０ｍＬ）を化合物３ｆのＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして蒸発させて３，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド化合物３ｇをシス／トランス異性体混合物として与えた。
【０２２５】
【化３５】
2008535816.tif 000042
【０２２６】
化合物３ｇ混合物を分取ＴＬＣにより分離して化合物５（ＭＳ  ５５６、融点２０１°Ｃ（分解−半フマル酸塩に関して）、１８０ｍｇ，５６．４％）および化合物６（ＭＳ  ５５６、融点１６１°Ｃ（分解−半フマル酸塩に関して）、１３７ｍｇ，４２．９％）を与え、それらを各々フマル酸塩に転化した。Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ・１／２Ｃ４Ｈ４Ｏ４：計算値Ｃ  ５６．６６，Ｈ６．０８，Ｎ４．５５；実測値Ｃ  ５６．４８，Ｈ６．０４，Ｎ４．３１．
【０２２７】
化合物５：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｂｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｂｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．８４（ｂｓ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｂｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｂｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．５２（ｂ，１Ｈ）、６．７〜７．７（ｍ，７Ｈ）。
【０２２８】
化合物６：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ１．２０（ｂｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｂｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｂｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．３５（ｂｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７〜７．６（ｍ，７Ｈ）。
【０２２９】
実施例３の工程に従い、適当な出発物質、試薬および溶媒で代替して、以下の化合物が製造された（ＭＳ  単位：ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ＋；融点単位：℃フマル酸塩に関して）：
【０２３０】
【表４】
2008535816.tif 000043
【０２３１】
実施例４
Ｎ−シス−｛４−［４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化
合物３１）
Ｎ−トランス−｛４−［４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３２）
【０２３２】
【化３６】
2008535816.tif 000044
【０２３３】
２−ブロモ−５−フルオロ−フェノール化合物４ａ（３．０ｇ，１５．７ミリモル）、２−ヨード−プロパン化合物４ｂ（４．０ｇ，２３．６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ，２３．６ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を８０℃において８時間にわたり加熱しそして撹拌した。過剰のＤＭＦを減圧下で除去しそして白色残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）と混合し、水で洗浄しそして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過した乾燥溶液を蒸発させて１−ブロモ−４−フルオロ−２−イソプロポキシ−ベンゼン化合物４ｃ（３．４８ｇ，９５％）を黄色がかった油として与えた。
【０２３４】
【化３７】
2008535816.tif 000045
【０２３５】
化合物４ｃ（０．７５ｇ，３．２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中に溶解させそして−７８℃に冷却した。無色透明溶液をｎ−ＢｕＬｉ（１．３ｍＬ，２．５Ｍ，３．２ミリモル）で−７８℃において１５分間の期間にわたり処理した。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物４ｄ（０．９６ｇ，４．８ミリモル）のＴＨＦ中溶液を加えそして黄色がかった混合物を−７８℃−ｒｔにおいて５時間にわたり撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和、５ｍＬ）でクエンチした。層を分離しそして有機抽出物を乾燥した。濾過した乾燥溶液を蒸発させそして粗製生成物が黄色がかった油として得られた（１．５１５ｇ）。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製して４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物４ｅ（０．８５８ｇ，７６％）を無色の粘着性油として与えた。
【０２３６】
【化３８】
2008535816.tif 000046
【０２３７】
化合物４ｅ（０．８５５ｇ，２．４３ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）の中に溶解
させそして−７８℃に冷却した。無色溶液をメタンスルホニルクロリド（０．４２ｇ，３．６４ミリモル）で、引き続きＥｔ３Ｎ（０．３７ｇ，３．６４ミリモル）で３０分間の期間にわたり処理した。反応混合物を室温に徐々に暖めそしてクエンチした。層を分離しそして有機抽出物を乾燥した。濾過した乾燥溶液を蒸発させそして粗製生成物が黄色油として得られた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％  ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）により精製して４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物４ｆ（０．５２ｇ，６４％）を無色油として与えた。
【０２３８】
【化３９】
2008535816.tif 000047
【０２３９】
化合物４ｆ（１．１０ｇ，３．３ミリモル）をＥｔＯＨ（１００％，５０ｍＬ）の中に溶解させそして１０％  Ｐｔ／木炭（０．５ｇ）およびＨＯＡｃ（２滴）を加えた。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で室温において１８時間にわたり振りそしてセライトを通して濾過した。蒸発乾固がピペリジン中間体（１．０３ｇ，９３％）を無色固体として与えた。ピペリジン中間体（０．３４ｇ，１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）の中に溶解させそして溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で室温において１時間の期間にわたり処理した。混合物を回転蒸発器を用いて蒸発させて残渣を製造し、それをＤＣＭと混合しそして１Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨ〜１４とした。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥しそして蒸発させて４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン化合物４ｇ（０．３ｇ）を無色油として与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０２４０】
【化４０】
2008535816.tif 000048
【０２４１】
化合物４ｇ（０．３ｇ，１．３ミリモル）、（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｂ（０．３２ｇ，１．５ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７４ｇ，３．５ミリモル）、ＨＯＡｃ（２滴）および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）を一緒に加えた。混合物が白色スラリーを生成しそして窒素雰囲気下でスラリーが黄色がかった溶液になるまで撹拌した。ＴＬＣが反応が完了したことを確認した。混合物をＡｃＯＥｔ（８０ｍＬ）で希釈し、引き続きＮａＨＣＯ３およびＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過した乾燥溶液を回転蒸発器を用いて蒸発させて残渣を製造し、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＡｃＯＥｔ）により精製して｛４−［４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物４ｈ（０．１８ｇ，３２％）を無色油として与えた。ＬＣ−ＭＳ（３．２４５ｍｉｎ．）ｍ／ｚ  ４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
【化４１】
2008535816.tif 000049
【０２４３】
化合物４ｈ（０．１８ｇ）をＤＣＭの中に溶解させそしてＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温において１．５時間にわたり撹拌し、次に回転蒸発器を用いて蒸発させて残渣を製造し、それをＤＣＭと混合しそして１Ｎ  ＫＯＨで処理してｐＨ〜１４とした。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥しそして蒸発させて４−［４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシルアミン化合物４ｉ（０．１３５ｇ，９７％）を無色油として与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＬＣ−ＭＳ（２．５６６ｍｉｎ．）ｍ／ｚ  ３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
【化４２】
2008535816.tif 000050
【０２４５】
化合物４ｉ（０．０６０ｇ，０．１８ミリモル）および３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド化合物１ｅ（０．０６４ｇ，０．２７ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）の中に溶解させた。混合物が黄色がかった溶液を生成しそしてＫ２ＣＯ３（０．０５０ｇ）を加えて黄色がかった濁った溶液を生成した。ＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）およびＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを確認するまで溶液を室温において撹拌し、次に濾過してＮ−｛４−［４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド化合物４ｊの溶液をシス／トランス異性体混合物として与えた。
【０２４６】
【化４３】
2008535816.tif 000051
【０２４７】
化合物４ｊ異性体を分取ＴＬＣ（溶離剤混合物  ５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる）により分離した。
【０２４８】
シス異性体化合物３１（比較的極性の小さいＴＬＣ点から）を無色油として単離した（０．０４２ｇ，８８％）。ＬＣ−ＭＳ（３．１５１ｍｉｎ．）ｍ／ｚ  ５３５．２（１００，Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．４２−１．９８（ｍ，１２Ｈ）、２．２０−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．８２−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ）＆３．９９（ｓ，６Ｈ）、４．４０−４．６５（ｍ，１Ｈ）、５．１０−５．３８（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４９】
トランス異性体化合物３２（極性ＴＬＣ点から）を無色油として単離した（０．０２８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（２．９３１ｍｉｎ．）ｍ／ｚ  ５３５．２（１００，Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ１．１５−１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．４１−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ）＆３．９８（ｓ，６Ｈ）、４．４２−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．５０−６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５０】
実施例４の工程に従い、適当な出発物質、試薬および溶媒で代替して、以下の化合物が製造された：
【０２５１】
【表５】
2008535816.tif 000052
【０２５２】
生物学的実施例
α１−アドレナリン受容体結合検定
ＣＯＳ細胞膜の製造
３種のα１−ＡＲ亜型（α１ａ亜型に関するゲンバンク（Ｇｅｎｂａｎｋ）受け入れ番号：ＡＦ０１３２６１；α１ｂ亜型に関するゲンバンク受け入れ番号：ＮＭ０００６７９；α１ｄ亜型に関するゲンバンク受け入れ番号：ＮＭ０００６７８）の１種でトランスフェクトされたＣＯＳ−７細胞（アフリカ・グリーン・モンキー（Ａｆｒｉｃａｎ  Ｇｒｅｅｎ  ｍｏｎｋｅｙ）腎臓ＳＶ４０−形質転換細胞）から下記の方法を用いて膜を製造した：１０個の１００ｍｍ組織培養プレートからのＣＯＳ細胞を５ｍＬ量のＴＥ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡの混合物、ｐＨ７．４）の中に剥離させた。細胞懸濁液をブリンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）（８の設定）を用いて１０秒間にわたり破砕した。破砕した細胞を１０００ｘｇにおいて１０分間にわたり４℃において遠心した。上澄み液を３４，５００ｘｇにおいて２０分間にわたり４℃において遠心した。膜ペレットを２ｍＬ量のＴＮＥ（ｐＨ７．４５における０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ  ＮａＣｌの混合物）の中に懸濁させた。膜懸濁液のアリコートを使用まで−７０℃において貯蔵した。トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００を用いる膜溶解後にバイオラド（ＢｉｏＲａｄ）“ＤＣ”蛋白質検定キットを用いて蛋白質濃度を測定した。
【０２５３】
放射性配位子結合検定
増加濃度の試験化合物の存在下における放射性配位子結合の三重測定を行った。試薬を９６−ウエル・ポリプロピレン・プレート・ウエルに加えた。各検定ウエルは１４０μＬのＴＮＥ、２５μＬの１２５Ｉ−２−（β−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノメチルテトラロン（１２５Ｉ−ＨＥＡＴ）（比活性２２００Ｃｉ／ミリモル、デュポン−ニューイングランド・ヌクレアー（Ｄｕｐｏｎｔ−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）、最終５０ｐＭ）、１０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させた試験化合物（半−ｌｏｇ増分での１ｐＭ〜１０μＭ、最終）、および２５μＬの適当なα１−ＡＲ膜亜型のＴＮＥ中懸濁液（α１ａおよびα１ｂ０．５ｎｇ／μＬ並びにα１ｄ亜型に関する１３ｎｇ／μＬ）を含有していた。プレートを室温において１時間にわたりインキュベートした。ウエルの内容物をパッカード・フィルターメート（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）細胞回収器を用いるガラスフィルター（タイプＣ）（ＧＦ／Ｃ）膜ユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）プレート（パッカード・インストルメンツ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））を通して濾過した。フィルタープレートを真空炉の中で３０分間にわたり４０℃において乾燥した。２５μＬのマイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）２０液体シンチレーション流体（パッカード・インストルメンツ）を各ウエルに加えた。放射活性内容物をトップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター（パッカード・インストルメンツ）の中で分析した。
【０２５４】
データ分析
グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）ソフトウエアを用いて、表１に示されたＫｉ値（ｎＭ）を測定した。
【０２５５】
【表６】
2008535816.tif 000053
【０２５６】
インビトロモデル
麻酔をかけた犬モデルで前立腺尿道内圧力（ＩＵＰ）および血圧（ＭＡＰ）を用いて試
験化合物がインビボで前立腺平滑筋組織を弛緩させる能力を評価する。或いは、意識のある犬モデルにおいて前立腺尿道内圧力（ＩＵＰ）および血圧（ＭＡＰ）を評価することにより試験化合物がインビボで前立腺平滑筋組織を弛緩させる能力を評価する。
【０２５７】
以上の記述は本発明の原理をある面を強調するその実施例と共に教示していることは理解すべきである。本発明の実施は以下の特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内に入る全ての一般的な変更、応用および改変を包括することも理解すべきである。しかしながら、具体的に詳述されたりまたは論じられていない多くの他の同等物はそれにもかかわらず本発明の精神および半に並びに特許請求の範囲内に入ることができそして包含されることが意図される。
【０２５８】
この出願全体にわたり、種々の文献が引用されている。ここに引用された全ての文献または特許は本発明の時点における技術状況を示しておりおよび／または本発明の説明および可能性を提供するため、それらは全て引用することにより本発明の内容となる。文献は、いずれかの科学的もしくは特許文献または全ての記録された、電子的なもしくは印刷された形式を包含するいずれかのメディア形式で入手可能ないずれかの他の情報をさす。
【国際調査報告】
2008535816.tif 000065
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