(57)【要約】      （修正有）【課題】ローラー圧縮成形されたリボンの密度を決定する方法を提供する。【解決手段】乾燥薬剤粉体をローラー圧縮成形機のプレスローラーの間で圧縮成形して、圧縮成形体リボンを生成するステップを有する。圧縮成形体リボンがプレスローラーの間から送り出された後に、圧縮成形体リボンの或る点における厚さを非侵襲的に決定するステップも有する。更に、圧縮成形体リボンを、テラヘルツ放出器とテラヘルツ検出器との間のギャップを通過させるステップを有する。次に、圧縮成形体リボンの上記点における屈折率を、テラヘルツ放出器及びテラヘルツ検出器からの測定値並びに上記点における厚さの測定値を用いて決定するステップを有する。最後に、圧縮成形体リボンの上記点における密度を、上記屈折率の値を用いて計算するステップを有する。【選択図】図８
2015215347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ローラー圧縮成形されたリボンの密度を決定する方法であって、
乾燥薬剤粉体をローラー圧縮成形機のプレスローラーの間で圧縮成形して、圧縮成形体リボンを生成するステップと、
前記圧縮成形体リボンが前記プレスローラーの間から送り出された後に、該圧縮成形体リボンの或る点における厚さを非侵襲的に決定するステップと、
前記圧縮成形体リボンを、テラヘルツ放出器とテラヘルツ検出器との間のギャップを通過させるステップと、
前記圧縮成形体リボンの前記点における屈折率を、前記テラヘルツ放出器及びテラヘルツ検出器からの測定値並びに前記点における前記厚さの測定値を用いて決定するステップと、
前記圧縮成形体リボンの前記点における密度を、前記屈折率の値を用いて計算するステップと、
を有する方法。
【請求項２】
前記厚さを決定するステップが、該厚さをレーザマイクロメータを用いて測定するステップを有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記厚さを決定するステップが、
前記圧縮成形体リボンを２つのレーザマイクロメータの間のギャップを通過させるステップと、
前記厚さを決定するために前記２つのレーザマイクロメータから同時の読取情報を得るステップと、
を更に有する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記屈折率を決定するステップが、
前記圧縮成形体リボンの前記点に関して前記テラヘルツ放出器により放出されると共に前記テラヘルツ検出器により検出された放射パルスの飛行時間を決定するステップと、
該飛行時間及び前記厚さを用いて前記点における前記屈折率を計算するステップと、
を有する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記屈折率を決定するステップが、
前記テラヘルツ放出器及び前記テラヘルツ検出器をｘ方向に平行移動させて、前記圧縮成形体リボンの複数の点に関する屈折率の値を取得するステップ、
を更に有する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記厚さを決定するステップが、
1対のレーザマイクロメータを前記圧縮成形体リボンを横切りｘ方向に平行移動させて、前記複数の点に対応する厚さの値を取得するステップ、
を更に有する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記複数の点に関する密度の値を、前記複数の点に対応する各厚さの値及び各屈折率の値を用いて計算するステップ、
を更に有する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ローラー圧縮成形されたリボンの密度を決定する装置であって、
乾燥薬剤粉体をプレスローラーの間で圧縮成形して、圧縮成形体リボンを生成するローラー圧縮成形機と、
前記圧縮成形体リボンが前記プレスローラーの間から送り出された後に、該圧縮成形体リボンの或る点における厚さを非侵襲的に決定する少なくとも１つのレーザマイクロメータと、
前記圧縮成形体リボンの前記点を介してテラヘルツ放射パルスを放出するテラヘルツ放出器と、
前記テラヘルツ放射パルスを検出するテラヘルツ検出器と、
メモリと、
プロセッサと、
を有し、前記プロセッサが、
前記圧縮成形体リボンの前記点における屈折率を、前記テラヘルツ放出器及び前記テラヘルツ検出器からの測定値並びに前記厚さの測定値を用いて決定し、
前記圧縮成形体リボンの前記点における密度を、前記屈折率の値を用いて計算する、
ように構成される装置。
【請求項９】
前記少なくとも１つのレーザマイクロメータは２つのレーザマイクロメータを有し、各レーザマイクロメータは前記圧縮成形体リボンの各側に配置され、前記厚さの測定値が前記２つのレーザマイクロメータから同時に得られる請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記２つのレーザマイクロメータのうちの第１のものは前記テラヘルツ放出器に隣接して配置され、前記２つのレーザマイクロメータのうちの第２のものは前記テラヘルツ検出器に隣接して配置される請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記テラヘルツ放出器及び前記テラヘルツ検出器からの前記測定値が、前記圧縮成形体リボンの前記点に関して前記テラヘルツ放出器により放出されると共に前記テラヘルツ検出器により検出された放射パルスの飛行時間を有する請求項８に記載の装置。
【請求項１２】
前記テラヘルツ放出器及び前記テラヘルツ検出器が、前記圧縮成形体リボンの複数の点に関する屈折率の値を取得するためにｘ方向に平行移動される請求項８に記載の装置。
【請求項１３】
前記少なくとも1つのレーザマイクロメータが、前記圧縮成形体リボンの前記複数の点に対応する厚さの値を取得するためにｘ方向に平行移動される請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記プロセッサが、更に、前記複数の点に関する密度の値を前記複数の点に対応する各厚さの値及び各屈折率の値を用いて計算するよう構成される請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
乾燥薬剤粉体をプレスローラーの間で圧縮成形して、圧縮成形体リボンを生成するローラー圧縮成形機と、
前記圧縮成形体リボンが前記プレスローラーの間から送り出された後に、該圧縮成形体リボンの複数の点における厚さを非侵襲的に決定する複数対のレーザマイクロメータであって、前記複数対のレーザマイクロメータは第１軸方向に互いに隣接して配置されて第２軸方向のリボンの流れに沿う専用のトラックを走査するようにし、各対のレーザマイクロメータが前記圧縮成形体リボンの前記複数の点のうちの単一の点における厚さを決定する複数対のレーザマイクロメータと、
複数のテラヘルツ放出器であって、各テラヘルツ放出器が前記圧縮成形体リボンの前記複数の点のうちの各点を介してテラヘルツ放射パルスを放出する複数のテラヘルツ放出器と、
複数のテラヘルツ検出器であって、各テラヘルツ検出器が前記圧縮成形体リボンの前記複数の点のうちの各点を通過した前記テラヘルツ放射パルスを検出する複数のテラヘルツ検出器と、
メモリと、
プロセッサと、
を有し、前記プロセッサが、
前記圧縮成形体リボンの前記複数の点の各々における屈折率を、前記テラヘルツ放出器及び前記テラヘルツ検出器からの各測定値並びに前記厚さの各測定値を用いて決定し、
前記圧縮成形体リボンの前記複数の点の各々における密度を、前記屈折率の各値を用いて計算する、
ように構成される試験器システム。  
【請求項１６】
各対のレーザマイクロメータは２つのレーザマイクロメータを有し、各レーザマイクロメータは前記圧縮成形体リボンの各側に配置され、前記厚さの測定値が前記２つのレーザマイクロメータから同時に得られる請求項１５に記載の試験器システム。
【請求項１７】
前記複数のテラヘルツ放出器の各々及び前記複数のテラヘルツ検出器の各々からの前記測定値が、前記圧縮成形体リボンの各点に関して各テラヘルツ放出器により放出されると共に各テラヘルツ検出器により検出された放射パルスの飛行時間を有する請求項１５に記載の試験器システム。
【請求項１８】
前記複数対のレーザマイクロメータが、前記複数のテラヘルツ放出器及び前記複数のテラヘルツ検出器の対に隣接して配置される請求項１５に記載の試験器システム。
【請求項１９】
前記テラヘルツ放射パルスが、直径が実質的に１〜６mmの範囲内のテラヘルツビームを用いて伝送される請求項１５に記載の試験器システム。
【請求項２０】
前記プロセッサが、更に、前記複数の点における測定値に対応する複数の密度値を記録するように構成され、当該試験器システムが前記複数の密度値を表示するディスプレイを更に有する請求項１５に記載の試験器システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明による実施態様は、広くは自動試験装置に係り、更に詳細には自動試験装置におけるテラヘルツ（ＴＨｚ）分光法を用いた測定の実行に関する。
【背景技術】
【０００２】
自動試験装置（ＡＴＥ）は、試験対象のデバイス又は材料に対して試験を行う何らかの試験アセンブリに関係するものである。ＡＴＥアセンブリは、測定を迅速に実行すると共に、次いで分析することができる試験結果を発生する自動化された試験を実行するために使用することができる。ＡＴＥアセンブリは、計測器に結合されたコンピュータシステムから、特注の専用コンピュータ制御システム並びに電子部品を自動的に試験し及び／又は測定を実行することができる多くの異なる試験装置を含むことができる複雑な自動試験アセンブリまでの如何なるものとすることもできる。ＡＴＥシステムは、当該デバイス又は材料が設計された通りに機能することを保証すべくデバイスを試験するために消費される時間の量を低減すると共に、当該デバイス又は材料が顧客に届く前に何らかの問題又は混乱の存在を決定するための診断ツールとしても働く。
【０００３】
例えば、ＡＴＥは、製薬工業において乾燥造粒工程（dry granulation process）が成功したことを確かめるために使用することができる。乾燥造粒法は、液体を加えないで混合製品を製造する製薬調剤工程である。水分無しで顆粒を形成することは、粉体を圧縮成形する（compact：締め固める）ことを要する。乾燥造粒は、均一な粉体混合物の粒子が圧力下で互いに付着させられ、次いで結果的な圧縮成形体（compact）が、所望の流動特性を持つ大きな粒子に粉砕される工程である。粉体混合物が該粉体に力を付与することにより圧縮成形される場合、相当の寸法の拡大が生じる。結果としての圧縮成形体はリボンと称される。
【０００４】
上記顆粒における材料の接着は、処理の間において成分が分離する傾向を低下させ、最終剤形における含量均一性が得られる。
【０００５】
乾燥造粒法を用いて圧縮成形体を得る従来の２つの方法は、スラッギング（slugging）及びローラー圧縮成形（roller compaction）である。スラッギングは、典型的に、圧縮成形工程のためにタブレットプレス機を用いることを含む。大きな錠剤は耐久型タブレットプレス機で製造される。しかしながら、この方法は非効率的であるので、殆ど使用されない。例えば、粉体は製品を均一に供給するための十分な自然流動性を有さないので、最終製品に種々の度合の密度が生じる。
【０００６】
薬剤用の圧縮成形を実行するための好ましい方法はローラー圧縮成形である。ローラー圧縮成形法は、粉体を２つのローラーの間で圧搾して、材料のシート又はリボンを生成するステップを有する。当該ローラーに運ばれる粉体の量に依存する所与の力において、該粉体は所定のリボン厚に圧縮成形される。
【０００７】
図１は従来のローラー圧縮成形機（又は、チルソネータ）の一例を示す。ローラー圧縮成形機は、典型的に、３つの主要な部分、即ち、ａ）攪拌機を備える投入漏斗１２０、投入漏斗１２４、供給オーガ１２１及び詰めオーガ１２２を有する粉体供給機；ｂ）粉体が互いに逆回転するプレスローラー１２５の間でリボンに圧縮成形される圧縮成形ユニット；並びにｃ）上記リボンが所望の粒径に粉砕されるロータ１２６を有する粉砕ユニット（size reduction unit）を有している。該ローラー圧縮成形機は、プレスローラー１２５の間に粉体を均一に連続的に供給するオーガ供給システムを使用している。上記リボンは、次いで、タブレットプレス機に供給することができる流動性粉体を形成するために顆粒に粉砕される。このように、当該粉体はローラー１２５の間でリボンへと圧縮成形され、低剪断粉砕機を介して粉砕される。
【０００８】
従来、２つのタイプのローラー圧縮成形機、即ち、固定ギャップローラー圧縮成形機及び可変ギャップローラー圧縮成形機、が存在する。両者は上述した３つの主要な部分からなっているが、ローラーの間の最小距離又はギャップが実現される方法で相違する。固定ギャップローラー圧縮成形機において、圧縮力は当該ローラーに入る粉体の量に従って変化する。対照的に、可変ギャップローラー圧縮成形機においては、ローラーの間の距離は、一定の力を生じさせるために、圧縮成形領域に送り込まれる粉体の量に従って変化する。固定ギャップローラー圧縮成形機は一定の厚さであるが変化する密度のリボンを生じる一方、可変ギャップローラー圧縮成形機は一定の密度であるが変化する厚さのリボンを生じる。
【０００９】
リボン密度の変化は、典型的に、顆粒特性に大きな変動を生じさせる。リボンの形成に際しては、リボンの混合物は当該調合薬の成分構成を表すので、リボンの均一性及び密度を決定するための努力がなされる。伝統的に、リボンの密度は微小押込硬度試験法を用いて測定されている。微小押込硬度試験法は、典型的に、当該リボンの異なる領域上の指定された位置に一定圧力の窪みを形成するステップを含む。次いで、該窪みの深さが顕微鏡を用いて測定される。このステップは、リボンを物理的に切断し、該リボンを押込装置により凹ませ、最後に顕微鏡で窪みを測定することを要する手動測定である。
【００１０】
微小押込硬度試験法は、低速で、且つ、侵襲的であり、従ってオンライン試験には適さないので理想的なものではない。このように微小押込硬度試験法はオンライン方法ではないので、リボンの密度を検証するための試験と分析との間の期間が長くなる。このことは、問題が当該工程の遙か内部で検出された場合、大幅な遅延と大量の無駄な製品とにつながり得る。
【００１１】
マイクロＸ線コンピュータトモグラフィは、リボンの局部密度を測定するために使用される良く知られた空間局部撮像技術である。しかしながら、微小押込硬度試験法と同様に、マイクロＸ線トモグラフィはリアルタイムなオンライン用途には余り適していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、上述したシステムの問題に対処することができる試験器システム及び／又は方法に対する要求が存在する。必要とされるものは、ローラー圧縮成形工程により生成されるリボンの密度を測定するための高速で、非侵襲性で、且つ、一層効率的なメカニズムである。更に、必要とされるものは、リボンの密度を該リボンがプレスローラーの間から送り出される際にリアルタイムで測定することができるように、当該試験をオンライン／アットラインで実施する方法及び装置である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
記載されるシステムの有益な態様を、これら態様の対応する制限なしで用いれば、本発明の実施態様は、乾燥造粒工程の間にローラー圧縮成形機により生成されるリボンの密度に関する試験に固有の難題に対する新規な解決策を提供する。
【００１４】
一実施態様においては、プレスローラーから送り出された後のリボンの１以上の点における当該圧縮成形体の屈折率を測定するためにテラヘルツ時間ドメイン分光法（THz-TDS）が使用される。一実施態様において、テラヘルツ（THz）放出器及び検出器を当該リボンの両側に配置して、該リボンがプレスローラーの間から送り出される際に透過モードで測定値を得ることができる。
【００１５】
屈折率の変化は、密度の変化に直接関係付けることができる（又は、直接比例し得る）。従って、一実施態様において、前記圧縮成形体の密度を、当該サンプルの厚さを測定することができることを条件に決定することができる。この実施態様において、本発明はリボンの厚さのオンライ測定を行うレーザマイクロメータを含む。該レーザマイクロメータは、当該リボンの両側に前記ＴＨｚ放出器及び検出器に隣接して取り付けることができる。レーザマイクロメータを組み込むことにより、リボンがテラヘルツ光路を経て移動する際に、該リボンの厚さの微視的変化を検出することができる。従って、レーザマイクロメータからの厚さ測定値は前記テラヘルツ分光から得られる測定値と併せて、当該リボン材料の屈折率を計算するために使用することができ、該屈折率は校正方程式を用いて当該製薬圧縮成形体の密度を決定するために用いることができる。
【００１６】
一実施態様においては、ローラー圧縮成形されたリボンの密度を決定する方法が提供される。該方法は、乾燥した薬剤粉体（粉末）をローラー圧縮成形機のプレスローラー間で締め固めて、圧縮成形体リボンを生成するステップを有する。該方法は、上記圧縮成形体リボンがプレスローラーの間から送り出された後に該リボンの或る点における厚さを非侵襲的に決定するステップも有する。更に、該方法は、上記圧縮成形体リボンを前記テラヘルツ放出器とテラヘルツ検出器との間のギャップを通過させるステップを有する。次に、該方法は、上記圧縮成形体リボンの上記点における屈折率を上記テラヘルツ放出器及びテラヘルツ検出器からの測定値並びに該点における厚さの測定値を用いて決定するステップを有する。最後に、該方法は、上記点における当該圧縮成形体リボンの密度を上記屈折率の値を用いて計算するステップを有する。
【００１７】
他の実施態様においては、ローラー圧縮成形されたリボンの密度を決定する装置が提供される。該装置は、乾燥薬剤粉体をプレスローラーの間で圧縮成形して圧縮成形体リボンを生成するように動作するローラー圧縮成形機を有する。該装置は、上記圧縮成形体リボンがプレスローラーの間から送り出された後に該リボンの或る点における厚さを非侵襲的に決定するよう動作する少なくとも１つのレーザマイクロメータも有する。更に、該装置は、当該圧縮成形体リボンの上記点を経てテラヘルツ放射パルスを放出するように動作するテラヘルツ放出器を有する。次に、該装置は、上記テラヘルツ放射パルスを検出するように動作するテラヘルツ検出器を有する。また、該装置は、メモリと、（ａ）上記圧縮成形体リボンの上記点における屈折率を上記テラヘルツ放出器及びテラヘルツ検出器からの測定値並びに厚さの測定値を用いて決定すると共に；（ｂ）上記点における当該圧縮成形体リボンの密度を上記屈折率の値を用いて計算するように構成されたプロセッサとを有する。
【００１８】
別の実施態様においては、試験器システムが開示される。該試験器システムは、乾燥薬剤粉体をプレスローラーの間で圧縮成形して圧縮成形体リボンを生成するよう動作するローラー圧縮成形機を有する。該システムは、上記圧縮成形体リボンが上記プレスローラーの間から送り出された後に該リボンの複数の点における厚さを非侵襲的に決定するよう動作する複数のレーザマイクロメータ対も有し、上記複数のレーザマイクロメータ対は第２軸方向のリボンの流れに沿って専用のトラックを走査するために第１軸方向に互いに隣接して配置され、これらレーザマイクロメータの各対は当該圧縮成形体リボンの上記複数の点のうちの単一の点における厚さを決定するように動作する。また、該システムは複数のテラヘルツ放出器を有し、各テラヘルツ放出器は当該圧縮成形体リボンの上記複数の点のうちの対応する点を経てテラヘルツ放射パルスを放出するように動作する。更に、該システムは複数のテラヘルツ検出器を有し、各テラヘルツ検出器は当該圧縮成形体リボンの上記複数の点のうちの対応する点を通過する上記テラヘルツ放射パルスを検出するように動作する。最後に、該システムは、メモリと、（ａ）当該圧縮成形体リボンの上記複数の点の各々における屈折率を上記テラヘルツ放出器及びテラヘルツ検出器からの対応する測定値並びに厚さに関する対応する測定値を用いて決定すると共に；（ｂ）上記複数の点の各々における当該圧縮成形体リボンの密度を上記屈折率の対応する値を用いて計算するように構成されたプロセッサとを有する。
【００１９】
後述する詳細な説明及び添付図面は、本発明の性質及び利点に関する、より良い理解を提供するであろう。
【００２０】
尚、本発明の実施態様は添付図面の各図に、限定するものとしてではなく例示として示されており、これら図において同様の符号は同様の構成要素を示している。また、各図において、同一の符号を有する構成要素は同一又は同様の機能を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、従来のローラー圧縮成形機の一例を示す。
【図２】図２は、本発明の一実施態様による乾燥造粒リボン密度を決定するためにテラヘルツ分光法を用いる例示的装置の概要図である。
【図３】図３は、サンプルリボンの屈折率を決定することができる方法を示す。
【図４】図４は、本発明の一実施態様による、測定された屈折率を用いてリボン密度を決定することができる方法を示す。
【図５】図５は、本発明の一実施態様による図２に図示された装置の斜視図である。
【図６】図６は、本発明の一実施態様によるテラヘルツ周波数に対する標準的基準ＨＤＰＥと比較した標準的リボンサンプルの測定された屈折率のグラフを示す。
【図７】図７は、標準的リボンサンプルに対して実施された試験の結果を表示するために使用される屈折率等高線図を示す。
【図８】図８は、本発明の一実施態様による乾燥造粒ローラー圧縮成形体リボンの密度を決定する例示的方法のフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本開示の種々の実施態様を詳細に説明するが、これら実施態様の例は添付図面に図示されている。これら実施態様に関連して説明がなされるが、これは、これら実施態様に当該開示を限定しようとするものではないと理解される。逆に、当該開示は、添付請求項に記載される該開示の趣旨及び範囲内に含まれ得る代替例、変形例及び均等物もカバーすることを意図している。更に、本開示の以下の詳細な説明においては、本開示の完全な理解を提供するために多数の固有な細部が記載されている。しかしながら、これらの固有の細部なしでも本発明を実施することができることが理解されよう。他の事例では、本開示の態様を不必要に不明瞭にすることがないように、良く知られた方法、手順、構成要素及び回路は詳細には記載されていない。
【００２３】
以下の詳細な説明のうちの幾つかの部分は、手順、論理ブロック、処理、及びコンピュータメモリ内のデータビットに対する演算の他の記号的表現に関して提示される。これらの記述及び表現は、作業の要旨を他の当業者に最も効果的に伝達するためにデータ処理分野における当業者により使用される手段である。本出願において、手順、論理ブロック又は処理等は、所望の結果につながるステップ又は命令の自己矛盾のないシーケンスであると考えられる。上記ステップは、物理量の物理的操作を利用するステップである。必ずしもということではないが、通常、これらの量は、コンピュータシステムにおいて記憶し、伝送し、結合し、比較し、及びそれ以外で操作することができる電気又は磁気信号の形態をとる。時には、主に慣例という理由で、これらの信号を処理（トランザクション）、ビット、値、エレメント、シンボル、文字、サンプル又はピクセル等として参照することが便利であることが分かっている。
【００２４】
しかしながら、これら及び同様の用語の全ては適切な物理量に関連付けられるべきであり、これらの量に適用される便利なラベルに過ぎないことを心に留めるべきである。特にそうでないと言及しない限り、下記の説明から明らかなように、本開示を通して、 “決定する”、“構成する（configuring）”、“計算する”、“圧縮成形する（compacting）”、“通過させる”（例えば、図８のフローチャート８００）等の用語を使用する説明は、コンピュータシステム又は同様の電子計算デバイス若しくはプロセッサのものであることが分かる。該コンピュータシステム又は同様の電子計算装置は、物理（電子）量として表されたデータを、コンピュータシステムメモリ、レジスタ又は他の斯様な情報記憶、伝送若しくは表示装置内で操作し及び変換する。
【００２５】
プロセス制御のためのリアルタイム厚さ測定と共にテラヘルツ放射を用いる密度の動的測定。
【００２６】
製薬材料の粉体特性は、固形投薬形態（剤形）の製造可能性及び性能を決定する際に重要な役割を果たす。乾燥造粒法により製造される製品の場合、結果としての顆粒の特性は、粉砕（milling）及び製錠（tabletting）等の下流側の処理に対して、並びに製品性能に対して直接的影響を有し得る。乾燥造粒法は、前述したように、ローラー圧縮成形工程を用いて達成することができる。ローラー圧縮成形工程から生成された出力リボンの密度は、典型的に重要な品質属性であり、粉砕顆粒の粒径、混合物の流動性及び製錠可能性に影響し得る。従って、リボン密度を測定すると共に、リボン密度が最適であることを確かなものとすることは、薬剤製品開発過程の重要な要素の１つである。
【００２７】
本発明の実施態様は、乾燥造粒工程の間にローラー圧縮成形機により生成されるリボンの密度を測定するための高速で、非侵襲的で且つ効率的なメカニズムを提供する。更に、本発明の実施態様は、上記リボンの密度を該リボンがプレスローラーの間から送り出される際にリアルタイムに測定することができるように、試験をオンライン／アットラインで実施する方法及び装置を提供する。
【００２８】
一実施態様においては、上記リボンの乾燥造粒圧縮成形体の屈折率を該リボンが前記プレスローラーにより送り出された後に該リボン上の１以上の点において測定するために、テラヘルツ時間ドメイン分光法（THz-TDS）が使用される。後に詳細に説明するように、一実施態様において、テラヘルツ（ＴＨｚ）放出器及び検出器は、上記リボンが上記プレスローラーの間から送り出される際に測定値を得るために該リボンの両側に配置することができる。
【００２９】
屈折率の変化は、密度の変化に直接関係付けることができる。上記圧縮成形体の密度は、サンプル厚を測定することができるならば、決定することができる。一実施態様において、本発明は上記リボンの厚さをオンライ測定するレーザマイクロメータを含む。該レーザマイクロメータは、リボンの両側に前記テラヘルツ放出器及び検出器に隣接して（又は、極近傍に）取り付けることができる。レーザマイクロメータを組み込むことにより、上記リボンがテラヘルツ光路を経て移動する際に、該リボンの厚さの微視的変化を検出することができる。該レーザマイクロメータからの厚さ測定値は、上記テラヘルツ分光法から得られる測定値と併せて、当該リボン材料の屈折率を計算するために使用することができ、該屈折率は校正方程式を用いて当該薬剤圧縮形成体の密度を決定するために使用することができる。
【００３０】
従って、本発明の実施態様は、有利には、リボンの密度がサンプル又は測定値を手動で得るためにローラー圧縮成形機を停止させることを要せずに非侵襲的且つ効率的にリアルタイムで決定されることを可能にする。
【００３１】
図２は、本発明の一実施態様によるテラヘルツ分光法を用いて乾燥造粒リボンの密度を決定する例示的装置の概要図である。
【００３２】
テラヘルツ時間ドメイン分光法は、物質の特性がテラヘルツ放射の短いパルスにより調査される分光技術である。該発生及び検出方式は、テラヘルツ放射の振幅及び位相の両方に対するサンプル物質の影響に対して敏感である。典型的に、上記テラヘルツパルスは超短パルスレーザにより発生され、数ピコ秒だけ持続する。単一のパルスは、０.０５〜４THzのテラヘルツ範囲をカバーする周波数成分を含み得る。斯かるテラヘルツ放射パルスの極めて短い幅は、調べるのが困難な物質に対する測定（例えば、厚み測定）を可能にする。更に、テラヘルツ測定は非接触的である。
【００３３】
パルス化テラヘルツ技術は、固形圧縮成形体の実効屈折率を測定する能力を有する。テラヘルツ技術は、非破壊的であり、屈折率の小さな変化に対しても高感度である。前述したように、リボンの屈折率の変化は、当該サンプルの厚さが分かるならば、該リボンの密度の変化に直接関係付けることができる。言い換えると、乾燥造粒リボンのサンプル厚を測定することができるなら、リボン材料の実効屈折率を計算することができる。次いで、リボン密度を、該屈折率を用いて校正方程式から計算することができる。
【００３４】
従って、テラヘルツ測定がオンライン／アットライン設定において乾燥造粒ビームの密度を有効に決定するためには、当該テラヘルツ測定を行う自動試験装置は当該材料の厚さも正確に決定する必要がある。
【００３５】
ここで図２を参照すると、本発明の実施態様はリボン上の所与の点又は複数の点に関する屈折率及び厚さを並行して測定する方法を提供する。測定値は、次いで、該リボンの密度を決定するために使用することができる。図２に図示された例示的装置に示されるように、移動する薬剤リボンの流れ２３０はテラヘルツ放出器２２０及び検出器２４０の対の間のギャップを通過する。一実施態様において、該リボンは典型的に例えば２５〜５０mm幅及び約１〜２mm厚である。上記放出器により放出されると共に上記検出器により検出されるテラヘルツパルスは、当該テラヘルツビームが収束される点（又はピクセル）において該リボンの密度を決定するために使用することができる。一実施態様において、該リボン上に収束されるテラヘルツビームの寸法は、例えば１〜６mmであり得る。
【００３６】
図３は、サンプルリボンの屈折率を決定することができる方法を図示している。当業者であれば、測定される点におけるリボンの屈折率は、該リボンの材料を介しての飛行時間と比較した、放出テラヘルツパルスの空気中での飛行時間を評価することにより得ることができることが分かるであろう。上記２つの持続時間の比（空気中のテラヘルツパルスの速度／サンプルを介してのテラヘルツパルスの速度）を、屈折率を決定するために使用することができ、該屈折率は該リボンの材料の密度に依存して異なるであろう。所与の厚さに対して、当該リボンの媒体が密であるほど、前記放射パルスが該媒体を通過するのに長く掛かり、結果として一層高い屈折率の値となる。一実施態様においては、例えば０.８THzにおける屈折率が広帯域応答から選択される。０.８THzにおいては、高い信号対雑音比が最小限のエタロン干渉で得られる。
【００３７】
一実施態様において、屈折率は(Δｔ＊ｃ)/ｄ＋１なる式を用いて計算することができ、ここで、Δｔ（３２０）は厚さｄのサンプル媒体を通過するテラヘルツパルスに対する乾燥空気中で同じ距離を通過するテラヘルツパルスの飛行時間の差であり、ｃは光の速度であり、ｄ（３２１）は当該リボン材料の厚さである。この式は屈折率を計算する１つの例示的方法に過ぎないことに注意すべきである。本発明の他の実施態様は、リボン材料の屈折率を計算する別の方法に良く適するものである。別の実施態様は、例えば、上記式に他の変数を追加することができるか、又は当該測定の精度を向上させるために別の手順をソフトウェアで実行することができる。
【００３８】
図２に戻ると、一実施態様において、当該装置は、テラヘルツ測定がなされたのと同一の点における当該リボンの厚さ（ｄ 321）を、前記テラヘルツ放出器２２０及び検出器２４０に隣接して（又は、これらの近傍に）取り付けられた２つのレーザマイクロメータ２５０から同時の測定値を取り込むことにより測定することもできる。各テラヘルツ装置と共にレーザマイクロメータを組み込むことにより、当該リボンの厚さの微視的変化を、該リボンが該テラヘルツ光路を経て移動する際に非侵襲的に検出することができる。この構成はローラー圧縮成形体リボンの密度を決定する従来の方法（リボンの厚さをリニアキャリパ（ノギス）又はマイクロメータを用いて手動的にオフラインで測定することを要する）に対して大きな利点をもたらす。
【００３９】
一実施態様において、図２に示される装置は、ローラー圧縮成形機にプレスローラーとロータとの間において追加することができる。従って、密度を決定するための測定値はローラー圧縮成形工程と粉砕工程との間で得られる。
【００４０】
本発明の一実施態様において、図２に示された構成は、リボンの動的厚さをテラヘルツ測定に対して連続的に決定するために使用することができる。例えば、リボンの速度は、該リボンがプレスローラーから送り出される際に決定することができる（モニタリング又はその他により）。当該リボンがｙ方向に平行移動（又はオフセット）された後にテラヘルツ測定値が厚さの読み込みと同じ位置で取り込まれることを保証するために、当該ＡＴＥに時間遅延（又はオフセット）をプログラムとして組み込むことができる。この場合、リボンの厚さのデータは、測定される点における当該リボンの実効屈折率の計算に供給することができる。更に後述されるように、リボンの密度は、続いて、上記屈折率を有する校正方程式を用いて上記測定点に関して計算され、その結果は記録されると共にユーザに対して表示され、又は代わりに制御システムにフィードバックされてローラー圧縮成形条件を調整する。
【００４１】
図２の装置は自動試験装置（ＡＴＥ）内に組み込まれ、該ＡＴＥは本開示の実施態様を実施することができる計算システムを有することに注意すべきである。該計算システムは、例えば、コンピュータ読取可能な命令を実行することができる如何なるシングル若しくはマルチプロセッサの計算装置又はシステムとすることもできる。計算システムの例は、限定するものではないが、ワークステーション、ラップトップ、クライアント側端末、サーバ、分散計算システム、手持ち装置又は何らかの他の計算システム若しくは装置を含む。最も基本的な構成において、該計算システムは少なくとも１つのプロセッサ及びシステムメモリを含むことができる。該計算システムは、例えばマウス、ディスプレイ及びキーボード等の他の接続された周辺機器も有することができる。
【００４２】
図４は、本発明の一実施態様による、測定された屈折率を用いてリボン密度を決定することができる方法を示す。適切な範囲の密度に跨がる一連のサンプルに対して屈折率測定がなされた後、これらの点に関するリボン密度対屈折率のグラフを得ることができる（密度を決定するための所定の方程式又は手動測定の何れかを用いることにより）。斯様にプロットされた種々の点を結ぶ最良適合線が描かれ、該最良適合線から校正方程式（例えば、図４における式４２０）が決定される。次いで、同じ材料に関して測定及び計算された他の屈折率に対し、該校正方程式（又はグラフ）を用いて、当該リボンの密度を正確に予測することができる。その後、当該リボン圧縮成形体に関する密度のｘ−ｙ空間分布を決定することができる。
【００４３】
一実施態様において、前記テラヘルツビームに対して一層大きなスポット寸法を用いることができる。この実施態様において、当該試験器は当該スポット内の幾つかの点において複数の厚さ測定値を取り込むように構成することができる。その後、当該スポット内の全ピクセルに関する密度を決定し、斯様にして得られた値を平均することにより、スポット全体にわたる平均密度を計算することができる。
【００４４】
図２に戻ると、本発明の一実施態様において、ｙ方向に加えてｘ方向の測定値も得るために、前記テラヘルツビームを、リボン２３０を横切って平行移動させることができる。従って、リボンの断面的密度分布を得ることができる。例えば、当該ビームをリボンを横切ってｘ方向に平行移動させ、これをｙ方向に移動させる前に特定の数のサンプル点に関する測定値を得ることができる。当該ＡＴＥは、前記レーザマイクロメータをリボンを横切ってｘ方向に移動させ、ｙ方向の適切なオフセット又は遅延の後に対応する各サンプル点において厚さ測定値を得ることができるように構成することもできる。
【００４５】
一実施態様において、前記放出器／検出器の対は、前記ギャップ内の空気だけの走査を得ることができるように、リボンを横切りｘ方向に該リボンの幅を超えて移動するよう構成することができる。開放状態のビームによる走査を得る動作は、当該装置を再校正するために必然的に周期的とすることができる。また、該開放ビームは、サンプル走査の前記時間差分が測定される基準走査である。別の実施態様においては、デュアルビームを用いて基準を参照する代替方法が採用される。この実施態様において、源のテラヘルツビームは２つの道に分割され、一方の経路は当該サンプルを通過するが、他方の経路は該サンプルを迂回し空気を介して伝わる。このように、サンプルは基準参照のために決して変位される必要はなく、各走査と並行して新たな基準が得られ、事実上、ドリフトの影響を除去する。
【００４６】
一実施態様において、前記放出器／検出器対は、前記リボンを横切ってｘ方向に移動する一方、該リボンも同時にｙ方向に移動しているように構成することができる。リボンが同時にｙ方向に移動するので、正味の結果は該リボンにわたるジグザグのサンプリングパターンとなる。
【００４７】
別の実施態様においては、ｙ方向のリボンの流れに沿って専用の“各トラック”を走査するために、複数の放出器／検出器対が、ｘ方向において互いに隣接する固定の配置を有することができる。この実施態様においては、複数のレーザマイクロメータも上記の各放出器／検出器対に隣接して配置され、厚さ測定値が対応する各トラックに沿った点で取得され得るようにする。
【００４８】
図５は、本発明の一実施態様による図２に示した装置の斜視図である。リボン５４０は、放出器５２０と検出器５２５との間を通過すると共に、一対のレーザマイクロメータ５３０の間も通過する。前述したように、該装置は厚さの読取値がテラヘルツ測定と同一の点において得られるように構成することができる。該厚さ読取値は、次いで、測定された点における屈折率を得るために使用することができる。次いで、該屈折率は当該リボン上の上記測定点における該リボン圧縮成形体の密度を決定するために使用される。
【００４９】
図６は、本発明の一実施態様による、テラヘルツ周波数に対する標準的基準ＨＤＰＥと比較して標準的リボンサンプルに関して測定された屈折率のグラフを示す。図６は、標準的リボンサンプルに対する標準的基準ＨＤＰＥの屈折率測定の精度を示している。
【００５０】
図７は、標準的リボンサンプルに対して実行された試験の結果を表示するために使用される屈折率等高線図を示す。図７の等高線図を得るために、当該リボンは、ビームに対してｘ（２mmステップ）及びｙ（４mmステップ）次元的に点毎に移動された。該リボンは手動で移動されたので、各点又はピクセルは４０９６の走査平均を集めるために３０秒走査された。測定値は、測定位置を制御するための位置合わせ装置を用いて１０ｘ８mm格子に記録された。
【００５１】
使用されたTHzビームのプロファイルは円形であったが、測定された平均屈折率はピクセル全体に帰属された。この場合、平均リボン厚が全ピクセルの屈折率計算に使用された。このように収集された生のデータは、レンダリングソフトウェアの補助によって図７に示された等高線図を生成するために使用された。
【００５２】
図８は、本発明の一実施態様による乾燥造粒ローラー圧縮成形体リボンの密度を決定する例示的方法のフローチャート８００を示す。しかしながら、本発明はフローチャート８００により提示される説明に限定されるものではない。むしろ、当業者であれば、本明細書で提示される教示内容から、他の機能的流れも本発明の範囲及び趣旨内であることは明らかであろう。
【００５３】
フローチャート８００を、これまでの図に関連して上述した実施態様を参照して説明する（もっとも、当該方法は、これら実施態様に限定されるものではない）。
【００５４】
図８を参照すると、ステップ８０２において、乾燥薬剤粉体がローラー圧縮成形機のプレスローラーの間で圧縮成形される。前述したように、乾燥造粒法は、均一な粉体混合物の粒子が圧力下で互いに接着させられ、次いで、結果としての圧縮成形体が所望の流動特性を持つ大きな粒子に粉砕される工程である。当該粉体混合物が該粉体に力を付与することにより圧縮成形される場合、結果としての圧縮成形体はリボンと称される。
【００５５】
ステップ８０４において、当該リボンがローラー圧縮成形機から送り出される際に、１以上の点における厚さが非侵襲的に決定される。一実施態様において、該厚さの非侵襲的測定を行うために１以上のレーザマイクロメータが使用される。
【００５６】
ステップ８０６において、該リボンは、前述したようにテラヘルツ放出器とテラヘルツ検出器との間のギャップを介して送られる。
【００５７】
ステップ８０８において、テラヘルツ放射の短いパルスが上記放出器により放出され、ステップ８０４において厚さ測定値が得られたのと同一の点（又は複数の点）において上記検出器により検出される。当該リボン材料を通過する際の上記パルスの飛行時間が、所与の点に関する当該圧縮成形体リボンの厚さと一緒に使用されて、該点における屈折率を測定する。
【００５８】
ステップ８１０において、測定された上記１以上の点における当該圧縮成形体リボンの密度が、上記屈折率の値及び校正方程式を用いて決定される。その結果は、次いで、記録されると共に、当該ＡＴＥ上のディスプレイを用いてユーザに対し表示される。
【００５９】
ここに記載及び／又は図示されたプロセスパラメータ及びステップの順序は、例示としてのみ示されたものである。例えば、ここに図示及び／又は記載されたステップは特定の順番で示され又は説明されているが、これらステップは必ずしも図示又は説明された順番で実行される必要はない。ここに記載及び／又は図示された種々の例示的方法は、ここに記載又は図示されたステップの１以上を省略することもでき、又は開示されたものに加えて追加のステップを含むこともできる。
【００６０】
以上、種々の実施態様を完全に機能する計算システムに関連して記載及び／又は図示したが、これら実施態様の１以上は、実際に分配を行うために使用される特定のタイプのコンピュータ読取可能な媒体に拘わらず、種々の形態のプログラム製品として分配することができる。ここに開示された実施態様は、特定のタスクを実行するソフトウェアモジュールを用いて実施化することもできる。これらのソフトウェアモジュールは、スクリプト、バッチ、又はコンピュータ読取可能な媒体若しくは計算システムに記憶することができる他の実行可能なファイルを含むことができる。
【００６１】
以上の説明は、解説の目的で、特定の実施態様を参照して記載した。しかしながら、上記解説的説明は、網羅的であることを、又は本発明を開示された正確な形態に限定することを意図するものではない。上述した教示内容を考慮すれば多くの修正例及び変形例が可能である。前記実施態様は、本発明の原理及び実用的な適用例を最もうまく説明し、これにより、当業者が本発明及び種々の変更を伴う種々の実施態様を、目論まれる特定の用途に適するように最良に利用することができるように選択及び記載された。
【００６２】
本発明の実施態様は、以上のように説明された。尚、本発明は特定の実施態様において説明されたが、本発明は斯様な実施態様により限定されるものではなく、後述する請求項に従って解釈されるべきであることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
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