(57)【要約】  本発明は、薬理学的活性を有している化合物、これらの化合物を含有している組成物、及び、これらの化合物及び組成物を使用する治療方法に関する。より特定的には本発明は、ある種の非イミダゾール第三級アミン誘導体及びそれらの塩及び溶媒和物に関する。これらの化合物はＨ３ヒスタミン受容体アンタゴニスト活性を有している。本発明はまた、これらの化合物を含有している医薬組成物、及び、ヒスタミンＨ３受容体遮断が有効である障害の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008505102.tif 000029
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
ＺはＮまたはＣであり；
Ｒ及びＲ１は独立に：
ハロゲンまたはヘテロ原子基で置換されるかまたは未置換の直鎖状または分枝状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または、
ハロゲンまたはヘテロ原子基で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または、ＲとＲ１とが一緒に：
直鎖状または分枝状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；
ハロゲン；または
ヘテロ原子基；
で置換されるかまたは未置換のシクロアルキル基を形成し、
ここに、メチレン基の１つまたは複数がＯ、ＮまたはＳによって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は一緒に：
【化２】
2008505102.tif 000030
を形成し、
Ｒ５及びＲ６は一緒に−（ＣＨ２）３−５−を形成し、ここに、メチレンの１つまたは複数がＯ、ＮまたはＳによって置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、アシル及びＮ−アシルから成るグループから選択される］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＸがＯ、ＹがＮ、ＺがＮまたはＣであり、Ｒ及びＲ１が、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３及びＲ４が
【化３】
2008505102.tif 000031
であり、Ｒ５及びＲ６が−（ＣＨ２）３−５−、−ＣＨ２ＯＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下のグループから選択される請求項１に記載の化合物：
１０−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
フラン−２−イルメチル−メチル−｛３−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
ジエチル−｛３−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
（２−メトキシ−エチル）−｛３−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
１０−［３−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
（２−メトキシ−エチル）−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
フラン−２−イルメチル−｛３−［３−（６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミン；
ジエチル−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
１０−［３−（３−ピペリジン−ｌ−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
１０−｛３−［３−（２−メチル−ピロリジン−ｌ−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
９−［４−（３−ピロリジン−ｌ−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
９−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
ジメチル−｛３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
９−［４−（３−ピペリジン−1−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
９−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
８−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
｛３−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ジメチル−アミン；
８−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−｛４−［−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシル］−フェニル｝−５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
１０−｛４−［３−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
９−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
１１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン；
９−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン；
９−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
８−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
９−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンゾフラン−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
９−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゾフラン−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；及び
９−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン。
【請求項４】
９−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
８−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−｛４−［３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
９−｛４−［３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
９−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
８−｛４−［３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；及び
８−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも１種類の請求項１に記載の化合物を医薬的に許容される担体と組合せて含む医薬組成物。
【請求項６】
治療を必要とする患者に少なくとも１種類の請求項１に記載の化合物を有効量で投与する段階を含む、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用が治療的に重要である患者の状態の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有している化合物、これらの化合物を含有している組成物、及び、これらの化合物及び組成物を使用する治療方法に関する。より特定的には本発明は、ある種の非イミダゾール第三級アミン誘導体及びそれらの塩及び溶媒和物に関する。これらの化合物はＨ３ヒスタミン受容体活性を変質させる。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、及び、ヒスタミンＨ３受容体の遮断が有効である障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは様々な複合生物作用に関与する化学的メッセンジャーである。ヒスタミンは、放出されると、細胞表面上またはターゲット細胞内部の特異的巨大分子受容体と相互作用して、多くの様々な身体機能の変化を誘発する。平滑筋、血液細胞、免疫系細胞、内分泌細胞、外分泌細胞及びニューロンのような多様な種類の細胞が、ホスファチジルイノシトールまたはアデニル酸シクラーゼのような細胞内シグナルの形成を変調することによってヒスタミンに応答する。１９７０年代の半ばから後半にはヒスタミンが神経伝達物質として１つの役割を果すという証拠が確定された（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，１９７５）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１７：５０３−５１８。免疫組織学の研究では、二中心及び三中心で広範囲に拡がっている突起をもつ後方視床下部の乳頭様隆起核中にヒスタミン作動性細胞体が同定された（Ｉｎａｇａｋｉら，１９９８）Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２７３：２８３−３００。
【０００３】
２つのヒスタミン受容体（Ｈ１及びＨ２）がニューロンに対するヒスタミンの生化学作用を介在することが報告された。もっと最近の研究は、ヒスタミン受容体の第三のサブタイプ、ヒスタミンＨ３受容体の存在を証明した（Ｓｃｈｗａｒｔｚら，１９８６）ＴＩＰＳ  ８：２４−２８。いまや様々な研究が、ヒトを含むいくつかの種の大脳のヒスタミン作動性神経終末にヒスタミンＨ３受容体が見出されることを証明している（Ａｒｒａｎｇら，１９８３）Ｎａｔｕｒｅ  ３０２：８３２−８３７。ヒスタミン作動性神経終末に見出されるＨ３受容体は、自律受容体であると定義され、ニューロンから放出されるヒスタミンの量を精密にコントロールしていた。天然化合物であるヒスタミンは、この自律受容体を刺激することができたが、Ｈ１及びＨ２受容体の既知のアゴニスト及びアンタゴニストの試験は、Ｈ３が異なる薬理学的プロフィルを有することを示唆した。Ｈ３受容体は更に、末梢神経系（ＰＮＳ）及び大脳皮質と大脳血管とを含む中枢神経系のコリン作動性、セロトニン作動性及びモノアミン神経終末で同定された。これらの観察は、Ｈ３受容体がヒスタミン及びその他の神経伝達物質の放出を変調するために独自に局在すること、及び、Ｈ３受容体に結合する化合物がニューロン活性の重要なメディエイターになり得ることを示唆する。
【０００４】
上述のように、ＣＮＳヒスタミン作動性細胞体は、視床下部の乳頭様領域の大細胞性核に見出され、これらのニューロンは前脳の広いエリアに拡散的に突出している。覚醒の維持に関与する大脳エリアである後方視床下部の乳頭様隆起核中のヒスタミン作動性細胞体、及び、大脳皮質へのそれらの突起の存在は、覚醒状態または睡眠−覚醒サイクルを変調するという役割を示唆している。海馬形成体及び扁桃様複合体のような多くの辺縁構造へのヒスタミン作動性突起は、自律調節、感情や動機行動のコントロール、記憶プロセスのような機能における役割を示唆している。
【０００５】
ヒスタミン作動性経路の所在から示唆されるようにヒスタミンが覚醒状態に重要であるという考え方は、他の種類の証拠によって支持される。後方視床下部の病変が睡眠を誘発することはよく知られている。神経化学的及び電気生理学的研究はまた、ヒスタミン作動性ニューロンの活性が、覚醒期間中に最大であり、バルビツレート及びその他の催眠薬によって抑制されることを示した。心室内ヒスタミンは、ウサギに覚醒ＥＥＧパターンの出現を誘発し、生理食塩水処理ラット及びペントバルビタール処理ラットの双方に自発運動活性、グルーミング及び探索行動の亢進を誘発する。
【０００６】
対照的に、ヒスタミン合成を担当する唯一の酵素であるヒスチジンデカルボキシラーゼの高度に選択的なインヒビターは、ラットの覚醒を妨害することが証明された。これらのデータは、ヒスタミンが行動的覚醒を変調するために機能するという仮説を支持する。睡眠−覚醒パラメーターにおけるＨ３受容体の役割が証明された（Ｌｉｎら，１９９０）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５９２：３２５−３３０。Ｈ３アゴニストであるＲＡＭＨＡの経口投与はネコの徐波深睡眠の有意な亢進を誘発した。逆に、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニストであるチオペラミドは、覚醒を用量依存的に亢進した。チオペラミドはまた、ラットの覚醒を亢進し、徐波睡眠及びレム睡眠を減退させることを示した。これらの知見は、チオペラミドがヒスタミンの合成及び放出を増加させたというｉｎ  ｖｉｖｏ試験に符合する。これらのデータを総合すると、選択的Ｈ３アンタゴニストまたは逆アゴニストが覚醒状態及び睡眠障害の治療に有用であることが判明する。
【０００７】
セロトニン、ヒスタミン、グルタメート及びアセチルコリンはいずれもアルツハイマー（ＡＤ）脳で減少していることが証明された。ヒスタミンＨ３受容体はこれらの神経伝達物質の各々の放出を調整することが証明された。従って、Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストはこれらの神経伝達物質の脳内放出を増加させると予測できる。ヒスタミンが覚醒及び不眠に重要であることが証明されたので、Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、神経伝達物質の放出レベル向上によって覚醒及び不眠を亢進させ、これによって認識を改善するであろう。即ち、ＡＤ、注意不足障害（ＡＤＤ）、加齢関連記憶機能不全、統合失調症及びその他の認識障害にＨ３受容体の使用を制限する化合物を使用することに支持が得られるであろう。
【０００８】
Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、数種類の他のＣＮＳ障害の治療にも有用であろう。ヒスタミンは大脳循環、エネルギー代謝及び視床下部ホルモン分泌に関与することが示唆された。例えば、Ｈ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストが齧歯類の摂食及び体重増加に影響を及ぼすことが証明された。最近の証拠は、癲癇の治療にＨ３アンタゴニストまたは逆アゴニストを使用できる可能性を示した。間代性痙攣の持続時間と大脳ヒスタミンレベルとの間の逆相関を証明した研究もある。チオペラミドもまた、電気的に誘発した痙攣後の各痙攣期の持続時間を有意にかつ用量依存的に短縮し、電気痙攣閾値を向上させることを示した。
【０００９】
それらが低密度であるにもかかわらず、Ｈ３受容体結合部位は、大脳外部から検出できる。いくつかの研究は、胃腸管の内部及び呼吸管のニューロン上にＨ３ヘテロ受容体が存在することを解明した。従って、Ｈ３受容体結合性化合物は、以下のような疾患及び状態の治療に有用であろう：喘息、鼻炎、気道充血、炎症、胃腸管の運動の亢進及び減退と酸分泌。末梢及び中枢のＨ３受容体の遮断はまた、血圧、心拍数、心拍出量の変化にも寄与し、心血管疾患の治療、肥満、偏頭痛、炎症、動揺病、疼痛、ＡＤＨＤ、認知症、抑鬱、パーキンソン病、統合失調症、癲癇、ナルコレプシー、急性心筋梗塞及び喘息のような疾患または状態の治療に使用できる。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の主目的は、一般式：
【００１１】
【化４】
2008505102.tif 000002
［式中、ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
ＹはＮまたはＣＨであり；
ＺはＮまたはＣであり；
Ｒ及びＲ１は独立に：
ハロゲンまたはヘテロ原子基で置換されるかまたは未置換の直鎖状または分枝状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または、
ハロゲンまたはヘテロ原子基で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであるか；または、ＲとＲ１とが一緒に：
直鎖状または分枝状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；
ハロゲン；または
ヘテロ原子基；
で置換されるかまたは未置換のシクロアルキル基を形成し、
ここに、メチレン基の１つまたは複数がＯ、ＮまたはＳによって置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４は一緒に：
【００１２】
【化５】
2008505102.tif 000003
を形成し、
Ｒ５及びＲ６は一緒に−（ＣＨ２）３−５−を形成し、ここに、メチレンの１つまたは複数がＯ、ＮまたはＳによって置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、アシル及びＮ−アシルから成るグループから選択される］
の化合物を提供することである。
【００１３】
上記構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容される塩、個々の立体異性体、それらの混合物も本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【００１４】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の少なくとも１つを医薬的に許容される担体と組合せて含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、治療を要する患者に有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を含む、ヒスタミンＨ３受容体の変調が治療上重要であるような状態の治療方法を提供する。このような状態は例えば、炎症、偏頭痛、動揺病、疼痛、パーキンソン病、癲癇、心血管疾患（即ち、高血圧または低血圧、急性心筋梗塞）、胃腸障害（酸分泌、運動性）、及び、注意障害もしくは認識障害のようなＣＮＳ障害（即ち、アルツハイマー病、注意不足障害、加齢関連記憶機能不全、卒中、など）、精神医学的障害（即ち、抑鬱、統合失調症、強迫異常症、など）；睡眠障害（即ち、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、不眠、生体リズム及び日周期リズムの乱れ、睡眠過剰及び睡眠不足）、及び、肥満症、食欲不振／過食症、体温調節、ホルモン放出のような障害である。
【００１６】
好ましくは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物において、ＸがＯ、ＹがＮ、ＺがＮまたはＣであり、Ｒ及びＲ１が、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ３及びＲ４が
【００１７】
【化６】
2008505102.tif 000004
であり、Ｒ５及びＲ６が−（ＣＨ２）３−５−、−ＣＨ２ＯＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は以下の化合物を含む：
１０−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
フラン−２−イルメチル−メチル−｛３−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
ジエチル−｛３−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
（２−メトキシ−エチル）−｛３−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
１０−［３−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
（２−メトキシ−エチル）−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
フラン−２−イルメチル−｛３−［３−（６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−メチル−アミン；
ジエチル−｛３−［３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
１０−［３−（３−ピペリジン−ｌ−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
１０−｛３−［３−（２−メチル−ピロリジン−ｌ−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
９−［４−（３−ピロリジン−ｌ−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
９−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
ジメチル−｛３−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン；
９−［４−（３−ピペリジン−1−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
９−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
８−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
｛３−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ジメチル−アミン；
８−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシル］−フェニル｝−５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
１０−｛４−［３−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
９−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
１１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］キノリン；
９−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン；
９−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
８−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
９−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンゾフラン−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
９−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゾフラン−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；及び
９−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン。
【００１９】
特に好ましい化合物は以下の化合物である：
９−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン；
８−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
８−｛４−［３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；
９−｛４−［３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
９−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン；
８−｛４−［３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン；及び
８−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン。
【００２０】
本発明のいくつかの化合物は、種々の異性体（例えば、鏡像異性体及びジアステレオ異性体）の形態で存在し得る。本発明は、純粋形態、及び、ラセミ混合物のような混合物形態のこのような異性体すべてを考察する。エノール形及び互変異性形も包含される。
【００２１】
本発明の化合物は、非溶媒和の形態でもよく、また、半水和物のような水和形態を含む溶媒和の形態でもよい。一般には、水、エタノールなどのような医薬的に許容される溶媒と溶媒和した形態は本発明の目的には非溶媒和形態と等価である。
【００２２】
本発明のいくつかの化合物はまた、医薬的に許容される塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、窒素原子が酸との塩を形成し得る。塩形成用の適当な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、及び、当業者に公知のその他の無機カルボン酸である。塩は、遊離塩基形態を塩の形成に十分な量の所望の酸と慣用の方法で接触させることによって製造する。水酸化物、炭酸カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液のような適宜希釈した水性塩基溶液で塩を処理することによって遊離塩基形態を復元できる。遊離塩基形態は極性溶媒中の溶解度のようないくつかの物理的特性がそれぞれの塩形態とは多少違っているが、本発明の目的のためには酸塩はそれぞれの遊離塩基形態に等価である。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，６６：１−１９（１９７７）参照、該文献は参照によって本発明に含まれるものとする）。
【００２３】
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、以下の用語は以下に定義した意味で使用した。
【００２４】
本文中に使用した“アルキル”という用語は、飽和炭化水素から１つの水素原子を除去することによって得られた直鎖状または分枝状のラジカルを意味する。アルキル基の代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００２５】
本文中に使用した“シクロアルキル”という用語は、３−１０個の炭素原子と１−３個の環とを有している脂肪族環系を意味しており、その非限定例は特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル及びアダマンチルである。シクロアルキル基は未置換でもよく、または、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキシミドから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
“シクロアルキル”は、シス形またはトランス形を含む。更に、置換基は架橋した二環系のエンド位置またはエキソ位置のいずれに存在してもよい。
【００２７】
本文中に使用した“ハロ”または“ハロゲン”という用語は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを表す。
【００２８】
本文中に使用した“ヘテロ原子”という用語は、少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳ原子を表す。
【００２９】
本文中に使用した“ヘテロシクリル”という用語は、単独の場合にも組合せの場合にも、少なくとも１つの環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を含有している３−から１０−員の非芳香環を表す。複素環は場合によってはアリール融合していてもよい。複素環はまた場合によっては、特に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニル及びアラルキルアミノカルボニルから成るグループから独立に選択された少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
本文中に使用された“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む製品、また、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる製品を含意する。
【００３１】
本発明の化合物は、無機または有機の酸から誘導された医薬的に許容される塩の形態で使用できる。“医薬的に許容される塩”という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒト及びより下等な動物の組織に接触させて使用するために適当であり、妥当な効果／危険比に相応するこのような塩を意味する。医薬的に許容される塩は当業界で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１ｅｔ  ｓｅｑ．において医薬的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的単離及び精製中に調製してもよく、または、遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることによって独立に製造してもよい。代表的な酸付加塩の非限定例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩である。また、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピル及びブチルのクロリド、ブロミド及びヨージドのような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのスルフェートのようなジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのクロリド、ブロミド及びヨージドのような長鎖ハロゲン化物；ベンジル及びフェネチルのブロミドのようなアリールアルキルハロゲン化物、などの物質によって第四化合物化してもよい。これによって水または油に可溶性または分散性の物質が得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用できる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸とシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸とを包含する。
【００３２】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的単離及び精製中に、カルボン酸含有部分を、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、または、アンモニア、または、有機第一級、第二級もしくは第三級アミンのような適当な塩基と反応させることによって調製できる。医薬的に許容される塩の非限定例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムなどの塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属を基剤とするカチオン、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム及び特にエチルアンモニウムのような無毒性第四アンモニア及びアミンのカチオンである。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどである。
【００３３】
本発明の化合物を表在（ｔｏｐｉｃａｌ）投与するための剤形は、粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤を含む。活性化合物を無菌条件下で医薬的に許容される担体及びその他の必要な保存剤、バッファまたは必要な場合には推進剤と混合する。眼科用配合物、眼軟膏、粉末及び点眼液も本発明の範囲内で考察できる。
【００３４】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物及び投与モードで所望の治療レスポンスを得るために有効な（１種または複数の）活性化合物の量が得られるように変更できる。選択される投与量レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療される状態の重篤度、治療される患者の病歴に従属するであろう。しかしながら、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を次第に増加することは当業者の技量の範囲内である。
【００３５】
上記またはその他の治療に使用するとき、治療有効量の本発明の化合物の１つを純粋形態で使用してもよく、または、医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの形態が存在するときはこれらの形態で使用してもよい。あるいは、当該化合物を１種または複数の医薬的に許容される賦形剤と組合せて含有する医薬組成物として投与してもよい。本発明の化合物の“治療有効量”という表現は、医学的治療に適用可能な妥当な効果／危険比で障害を治療するために十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計１日用量は、主治医が健全な医学的判断の範囲内で決定することは理解されよう。個々の患者に対する特定の治療有効投与量レベルは、治療される障害、障害の重篤度、使用される特定化合物の活性、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与時期、投与経路、使用される特定化合物の排泄速度、治療継続期間、使用される特定化合物と併用されるかまたは同時投与される薬物などの様々な要因や当業界で公知の同様の要因に従属するであろう。例えば、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を次第に増加することも当業者の技量の範囲内である。
【００３６】
ヒトまたはより下等な動物に投与される本発明の化合物の合計１日用量は、約０．０００１−約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でよい。経口投与のためにより好ましい用量は約０．００１−約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。所望ならば、有効１日用量を複数の投与量に分割してもよい。その結果として、一回の投与の際の組成物は、１日用量を満たす量または該量を分割した量を含有するであろう。
【００３７】
本発明はまた、１種または複数の医薬的に許容される無毒性担体と配合された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬素組成物は具体的には、固体または液体の形態で経口投与、非経口注射、または直腸内投与するように配合できる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、ヒトまたはその他の哺乳動物に、経口的、直腸内、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、表在性（粉末、軟膏または液剤として）、口腔内、または、経口もしくは鼻腔内スプレーとして投与できる。本文中に使用した“非経口的”という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内の注射及び注入を含む投与モードを表す。
【００３９】
別の目的として、本発明は、本発明の成分と生理的に寛容性の希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明は、本文中ではまとめて希釈剤と呼ぶ生理的に寛容性または許容性の１種または複数の無毒性希釈剤、担体、アジュバントまたはビヒクルと配合されて特に非経口注射、鼻腔内送達、固体または液体形態の経口投与、直腸または表在投与するための組成物を形成する上述のような１種または複数の化合物を包含する。
【００４０】
組成物はまた、冠動脈内ステント（細いワイヤメッシュから成るチューブ状デバイス）を介してまたは生分解性ポリマーを介してターゲット部位に局在送達するカテーテルによって送達できる。また、ターゲット指向的に送達するために化合物が抗体のようなリガンドと複合体を形成してもよい。
【００４１】
非経口注射用の適当な組成物は、生理的に許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、復元されて無菌の注射用溶液または分散液となる無菌の粉末を包含する。適当な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（例えばオリーブ油）、注射可能な有機エステル例えばエチルオレエート、及びそれらの適当な混合物である。
【００４２】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含有できる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤、抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、などによって確保される。また、例えば、糖、塩化ナトリウム、などのような等張剤を含有させるのが望ましい。注射用医薬形態の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって実現できる。
【００４３】
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレエソルビトール及びソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントガムまたはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
【００４４】
いくつかの場合には、薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射された薬物の吸収を減速させるのが望ましい。このためには、水に対して低溶解度の結晶質または非晶質の材料の液体懸濁液を使用するとよい。このとき、薬物の吸収速度は、その解離速度に左右され、解離速度は結晶の大きさと結晶の形態とに左右される。あるいは、非経口投与された薬物形態の吸収遅延が薬物を油ビヒクルに懸濁させることによって行われてもよい。
【００４５】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬物のマイクロエンカプセルマトリックスを形成することによって製造する。薬物対ポリマー比及び使用される特定ポリマーの種類次第で、薬物放出速度をコントロールできる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）である。注射可能なデポー配合物はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を閉じ込めることによって製造される。
【００４６】
注射用配合物は例えば、細菌捕捉フィルターで濾過することによって、または、使用直前に滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散できる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を含有させることによって滅菌し得る。
【００４７】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒などである。このような固体剤形では活性化合物を医薬的に許容される少なくとも１種類の不活性賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または、（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸のような充填剤または増量剤；（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアガムのような粘結剤；（ｃ）グリセロールのような保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）パラフインのような溶解遅延剤；（ｆ）第四アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；（ｈ）カオリン及びベントナイトクレーのような吸着剤；（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、及びそれらの混合物と混合するとよい。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤形は更に緩衝剤を含み得る。
【００４８】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖や高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセル中の充填物として使用してもよい。
【００４９】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル、丸剤及び顆粒のような固体剤形は、腸溶性コーティング及び製薬業界で公知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルをもつように製造してもよい。これらの剤形は、場合によっては、乳白剤を含有してもよく、また、（１種または複数の）有効成分を腸管のある部分だけまたは該部分に優先的に、場合によっては持続的に放出する組成物であってもよい。使用できる埋封用組成物の実例は、高分子物質及びワックスである。
【００５０】
活性化合物はまた、１種または複数の上記賦形剤を適宜用いたマイクロカプセルに封入された形態でもよい。
【００５１】
経口投与するための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。液体剤形は、活性化合物に加えて、水または他の溶媒のような当業界で常用の不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びそれらの混合物を含有し得る。
【００５２】
経口組成物はまた、不活性希釈剤のほかにも、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、香味料及び着香料を含有し得る。
【００５３】
直腸または膣内投与する組成物は好ましくは、本発明の化合物をカカオ脂、ポリエチレングリコールのような適当な非刺激性賦形剤もしくは担体、または、室温で固体であるが体温で液体になるので直腸または膣の内腔で溶融して活性化合物を放出する座薬用ワックスと混合することによって製造できる座薬剤の形態である。
【００５４】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与できる。当業界で公知のように、リポソームは一般にリン脂質またはその他の脂肪質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散している単層または多層ラメラ状の水和液晶によって形成される。生理学的に許容され代謝可能でありリポソームを形成できる無毒性のいかなる脂質も使用できる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有できる。好ましい脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）であり、これらは個別に使用されてもよくまたは一緒に使用されてもよい。
【００５５】
リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ．を参照するとよい。
【００５６】
本文中に使用した“医薬的に許容されるプロドラッグ”という用語は、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒト及びより下等な動物の組織に接触させるのに適しており、妥当な効果／危険比に相応しており、所期の用途に有効であり、可能な場合には本発明の化合物の双イオン性形態であるような本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは例えば血液中の加水分解によってｉｎ  ｖｉｖｏで速やかに上記の式の親化合物に変換される。これらに関しては、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｖ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及び、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に十分に記載されている。これらの文献は参照によって本発明に含まれるものとする。
【００５７】
哺乳動物に投与された異なる化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ変換によって形成される本発明の化合物は本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。
【００５８】
本発明の化合物は、非対称中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に従って“Ｒ”または“Ｓ”である。本発明は種々の立体異性体及びその混合物を包含する。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマー、及び、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称またはキラル中心をもつ市販の出発材料から合成してもよく、または、ラセミ混合物を製造し次いで当業者に公知の方法で分割してもよい。これらの分割方法の例は、（１）キラル補助剤に鏡像異性体混合物を付着させ、得られたジアステレオマー混合物を再結晶化またはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させる方法、または、（２）光学的鏡像異性体の混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離する方法である。
【００５９】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、及び、半水和物のような水和物形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般に、水及びエタノールのような医薬的に許容される溶媒と溶媒和した形態は本発明の目的には非溶媒和形態と等価である。
【００６０】
本発明を以下の代表的スキーム及び実施例によって説明する。
【００６１】
【化７】
2008505102.tif 000005
【実施例１】
【００６２】
２−シクロヘキシリデンアミノ安息香酸：Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えたフラスコでアントラニル酸（１０ｇ，７３ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（９．８ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）とをキシレン（１１０ｍＬ）に溶解し、１８時間で還流まで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過によって収集した。フィルターケーキをヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥すると、所望のイミン（１１ｇ，６９％収率）が薄茶色固体として得られた。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ２の計算値，２１８；測定値２１８。
【００６３】
９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン：２−シクロヘキシリデンアミノ安息香酸（１．５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を０℃でオキシ塩化リン（４ｍＬ）に添加して５分間撹拌し、次いで１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ゆっくりと氷（〜１００ｇ）に注いで３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。集めたＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、傾瀉し、濃縮すると、９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジンが得られたのでそれ以上精製しないで使用した。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮの計算値，２１８；測定値，２１８。
【００６４】
９−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン：１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン（２８２ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシフェニルホウ酸（４４３ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．９７ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）の混合物を密閉容器に入れ、急激に撹拌しながら８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン（５０ｍＬ）と研和すると、所望生成物と出発塩化物との混合物が得られたのでそれ以上精製しないで使用した。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２６Ｈ２４ＮＯの計算値，３６６；測定値，３６６。
【００６５】
４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−フェノール：ＢＢｒ３（３．２ｍＬ，ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液，３．２ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の９−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン（０．２３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を室温で３時間加温し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）によって希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、洗浄液が塩基性（ｐＨ〜９）になるまで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、傾瀉し、濃縮した。残渣をヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、傾瀉してベンジルブロミドを除去した。得られた生成物をそれ以上精製しないで使用した。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ−１］−Ｃ１９Ｈ１６ＮＯの計算値，２７４；測定値，２７４。
【００６６】
９−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン：前段階の生成物、４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−アクリジン−９−イル）−フェノール（２２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ｌ−（３−クロロプロピル）−ピロリジン（１８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２６７ｕＬ）中で混合し、密閉容器に入れて８０℃で９０分間急激に撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配した。有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、傾瀉し、濃縮した。分取ＬＣＭＳを使用して残渣を精製すると、所望生成物が得られた。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２６Ｈ３１Ｎ２Ｏの計算値，３８７；測定値，３８７。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．６７−２．０３（ｍ，１２Ｈ）。
【００６７】
【化８】
2008505102.tif 000006
【実施例２】
【００６８】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−オール：酢酸（５ｍＬ）中の２−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル（５ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．４４ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１時間加熱すると、無色沈殿物が形成された。濾過によって固体を収集し、エタノール及びエチルエーテルで洗浄すると、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−オール（５ｇ，８５％収率）が得られた。生成物をそれ以上精製しないで使用した。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｏの計算値，２０４；測定値，２０４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【００６９】
ｌ０−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン：トルエン（２０ｍＬ）中の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ｌ，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−オール（５ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にオキシ塩化リン（３７ｇ，２４６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．１ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分で還流まで加熱し、次いで室温に冷却した。室温で２日間静置すると反応混合物から生成物が晶出した。固体を集めてエーテルで洗浄すると、１０−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン（２．３ｇ，４２．５％収率）が得られた。生成物をそれ以上精製しないで使用した。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ３の計算値，２２２；測定値，２２２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝０．７，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝０．７，１Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６９（ｍ，４Ｈ）。
【００７０】
１０−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン：トルエン（４ｍＬ）中のｌ０−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン（２２１ｍｇ，ｌ．０ｍｍｏｌ）の溶液に４−ベンジルオキシフェニルホウ酸（ｌ００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．７ｍｇ，０．００４７ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで洗浄し、８０℃で一夜撹拌した。溶液を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製すると、１０−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン（２００ｍｇ，５４％収率）が得られた。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏの計算値，３７０；測定値３７０。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．９６（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５５−６．５９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【００７１】
４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノール：１０−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン（ｌ００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、次いでパラジウム（炭素に１０重量％付着，５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気（バルーン）下、室温で一夜撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮すると、４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノールが無色固体（６０ｍｇ，７９％収率）として得られた。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏの計算値，２８０；測定値：２８０。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．０，６．３，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝３．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
【００７２】
１０−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノール（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液にｌ−ブロモ−３−クロロプロパン（６７ｍｇ，０．４ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。分取ＬＣＭＳで残渣を精製すると、１０−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ｌ，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン（１３ｍｇ，３２％収率）が得られた。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏの計算値，３５６；測定値：３５６。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，ＩＨ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【００７３】
１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−ｌ−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１０−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、２−メチル−ピロリジン（７１ｍｇ，ｌ０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。分取ＬＣＭＳによって残渣を精製すると、１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン（３３ｍｇ，６６％収率）が得られた。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏの計算値，４０５；測定値：４０５。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７．９５（ｓ，ＩＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，ＩＨ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，ＩＨ），２．３７−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏの計算値，４０５；測定値：４０５。
【実施例３】
【００７４】
【化９】
2008505102.tif 000007
５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−オール：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−オールの製造に記載の方法を使用し、酢酸中で２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルと２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンとを反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３Ｏの計算値，１９０；測定値：１９０。
【００７５】
９−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン：ｌ０−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−オールとオキシ塩化リンとを反応させると標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ３の計算値，２０８；測定値：２０８。
【００７６】
９−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン：１０−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、９−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリンと４−ベンジルオキシフェニルホウ酸とを反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏの計算値，３５６；測定値：３５６。
【００７７】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）−フェノール：４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノールの製造に記載の方法を使用し、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリンと水素とを１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で反応させると標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ６Ｈ１６Ｎ３Ｏの計算値，２６６；測定値：２６６。
【００７８】
９−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン：１０−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）−フェノールと１−ブロモ−３−クロロプロパンとを反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏの計算値，３４２；測定値：３４２。
【００７９】
９−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン：１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、９−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］］キナゾリンと２−メチル−ピロリジンとを反応させると所望化合物９−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリンが得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏの計算値，３９０；測定値：  ３９０。
【実施例４】
【００８０】
【化１０】
2008505102.tif 000008
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−オール：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−オールの製造に記載の方法を使用し、２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルと２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンとを酢酸中で反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｏの計算値，１７６；測定値：１７６。
【００８１】
８−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：１０−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−オールとオキシ塩化リンとを反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３の計算値，１９４；測定値：１９４。
【００８２】
８−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：１０−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、８−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセンと４−ベンジルオキシフェニルホウ酸とを反応させると、標題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏの計算値，３４２；測定値：３４２。
【００８３】
４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−フェノール：４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−イル）−フェノールの製造に記載の方法を使用し、８−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセンと水素とを１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏの計算値，２５２；測定値：２５２。
【００８４】
８−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン。１０−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−フェノールとｌ−ブロモ−３−クロロペンタンとを反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏの計算値，３２８；測定値：３２８。
【００８５】
８−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、８−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセンと２−メチル−ピロリジンとを反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏの計算値：３７７；測定値：３７７。
【実施例５】
【００８６】
【化１１】
2008505102.tif 000009
１−｛３−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−（Ｒ）−オール：１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、８−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセンと３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジンとを反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ２，計算値：３７９；測定値：３７９。
【実施例６】
【００８７】
【化１２】
2008505102.tif 000010
１−｛３−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−（Ｓ）−オール：１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、８−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセンと３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジンとを反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ２，計算値：３７９；測定値：３７９。
【実施例７】
【００８８】
【化１３】
2008505102.tif 000011
８−｛３−クロロ−４−［３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、８−［（３−クロロ）−４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセンと２−（Ｒ）−メチル−ピロリジンとを反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ，計算値，４１１；測定値：４１１。
【００８９】
スキーム２に記載の手順に従って以下の化合物を製造した。
【００９０】
【表１】
2008505102.tif 000012
2008505102.tif 000013
2008505102.tif 000014
【００９１】
【化１４】
2008505102.tif 000015
【実施例８】
【００９２】
４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−２−ヨード−フェノール：４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−フェノール（５００ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＩ（３６８ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（９８ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＯＣｌ（５．２５％水溶液，３．８ｍｌ）を３分間で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、チオ硫酸ナトリウム（飽和水溶液，６ｍｌ）で反応停止させた。リン酸二水素ナトリウムの添加によって反応混合物のｐＨを〜７に調整した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１０％−＞６０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製すると、４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−２−ヨード−フェノールが得られた。
ＬＣ−Ｍａｓｓ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１５Ｈ１３ＩＮ３Ｏ計算値，３７８；測定値，３７８。
【００９３】
２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノール：４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−２−ヨード−フェノール（４４０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ホモプロパルギルアルコール（１４７．３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９５ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液にヨウ化銅（Ｉ）（６６．３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及びビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド（８１．９ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で洗浄し、６５℃で１２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（１０％−＞７５％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製すると、２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノールが得られた。
［Ｍ＋１］＋Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ２計算値，３２０；測定値，３２０。
【００９４】
メタンスルホン酸２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エチルエステル：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エタノール（２００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の室温溶液にトリエチルアミン（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（５２５ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加えて有機層を分離した。ＣＨ２Ｃｌ２で有機層を抽出し、集めた有機抽出物を乾燥し、濃縮すると、メタンスルホン酸２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エチルエステルが得られたので、それ以上精製しないで次段階反応に使用した。
［Ｍ＋１］＋Ｃ２０Ｈ２０Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値，３９８；測定値，３９８。
【００９５】
８−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：メタンスルホン酸２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ｌ，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エチルエステル（０．０８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、次いで２−メチルピロリジン（０．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。
［Ｍ＋１］＋Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ計算値，３８７；測定値，３８７。
【実施例９】
【００９６】
【化１５】
2008505102.tif 000016
１−｛２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−（Ｓ）−オール：上記のメタンスルホン酸２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エチルエステル（０．０８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、次いで３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン（０．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製すると、１−｛２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−（Ｓ）−オールが得られた。
［Ｍ＋１］＋Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ２計算値，３８９；測定値，３８９。
【実施例１０】
【００９７】
【化１６】
2008505102.tif 000017
８−｛２−［２−（２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：上記のメタンスルホン酸２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エチルエステル（０．０８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、次いで２−（Ｓ）−メトキシメチルピロリジン（０．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。
［Ｍ＋１］＋Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ２計算値，４１７；測定値，４１７
【実施例１１】
【００９８】
【化１７】
2008505102.tif 000018
８−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：上記のメタンスルホン酸２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エチルエステル（０．０８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、次いで２−（Ｒ）−メトキシメチルピロリジン（０．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製すると、所望の８−｛２−［２−（２−（Ｒ）−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセンが得られた。
［Ｍ＋１］＋Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ２計算値，４１７；測定値，４１７。
【実施例１２】
【００９９】
【化１８】
2008505102.tif 000019
８−｛２−［２−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：．上記のメタンスルホン酸２−［５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−イル）−ベンゾフラン−２−イル］−エチルエステル（０．０８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、次いで３−（Ｒ）−ジメチルアミノピロリジン（０．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製すると、８−｛２−［２−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−５−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセンが得られた。
［Ｍ＋１］＋Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ計算値，４１６；測定値，４１６。
【０１００】
スキーム３に記載の手順に従って以下の化合物を製造した。
【０１０１】
【表２】
2008505102.tif 000020
2008505102.tif 000021
【０１０２】
【化１９】
2008505102.tif 000022
【実施例１３】
【０１０３】
４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル：無水エーテル中の水素化ナトリウム（１．６７ｇ，鉱油中に６０％，４４．０ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーにエチルグリコレートを１５分間滴下した。反応混合物を撹拌しながら３０分間室温で加熱し、真空下で濃縮すると、白色固体が得られた。固体をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のメチルアクリレート（４．１６ｇ，４９ｍｍｏｌ）によって０℃で１５分間、室温で４５分間処理した。混合物を５％Ｈ２ＳＯ４に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステルが無色油として得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ−１］−Ｃ６Ｈ７Ｏ３計算値，１４３；測定値：１４３。
【０１０４】
５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−オール：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−１０−オールの製造に記載した方法を使用し、４−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステルと２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンとを酢酸中で反応させると、所望の５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−オールが得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ８Ｈ８Ｎ３Ｏ２計算値，１７８；測定値：１７８。
【０１０５】
８−クロロ−５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：ｌ０−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン−８−オールとオキシ塩化リンとを反応させると標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ計算値，１９６；測定値：１９６。
【０１０６】
８−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：１０−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、８−クロロ−５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセンと４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニルホウ酸とを反応させると、標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ３計算値，３３８；測定値：３３８。
【０１０７】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）−フェノール：８−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をメタノールに懸濁させ、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を触媒添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をそれ以上精製しないで次段階反応に使用した。
【０１０８】
８−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：１０−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）−フェノールとｌ−ブロモ−３−クロロプロパンとを反応させると、標題化合物が得られたのでそれ以上精製しないで使用した。
【０１０９】
８−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセン：１０−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，４，１０ａ−トリアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデンの製造に記載の方法を使用し、８−［４−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−５Ｈ，７Ｈ−６−オキサ−１，４，８ａ−トリアザ−ｓ−インダセンと２−メチル−ピロリジンとを反応させると化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：［Ｍ＋１］＋Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ２計算値，３７９；測定値：３７９。
【０１１０】
実施例の手順によって製造した本発明の代表的な化合物を、マウス及びヒトのＨ３受容体を発現している細胞に対する結合アッセイによって以下の手順で評価した。
【０１１１】
細胞培養
ヒトＨ３受容体を発現するＨＴ１０８０細胞系を産生させた。この受容体の発現はＲＡＧＥ法（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら，２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｏｌ．１９：４４０−５、の使用によって行わせた。蛍光アッセイを使用する細胞間Ｃａ＋＋レベルの分析によって受容体活性化が容易に評価できるように、この細胞系にキメラＧ−タンパク質Ｇｑαｉ５（Ｃｏｎｋｌｉｎら，１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：２７４−６、をトランスフェクトした。ヒスタミンＨ３受容体及びＧｑαｉ５を発現するヒトＨＴｌ０８０細胞を、１０％のＦＢＳ、３ｕｇ／ｍｌのピューロマイシン、７ｕｇ／ｍｌのブラスチシジン及び３．２ｕＭのメトトレキセートを含有しているα−改質ＭＥＭに入れ、５％ＣＯ２／９５％大気中、３７℃で増殖させた。
【０１１２】
膜調製
細胞を低温のＰＢＳバッファで２回洗浄し、プレートを掻き取り、１０００×ｇで５分間遠心した。細胞を、１０ｍＭのトリス，ｐＨ７．４、５ｍＭのＥＤＴＡ、プロテアーゼインヒビターカクテル錠（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含む氷冷バッファに再懸濁させ、氷上で１０分間インキュベートした。次にダウンスホモジナイザーまたはポリトロン組織磨砕機で混合物をホモジナイズし、４℃、１０００×ｇで１０分間遠心した。上清を４℃、３２，０００×ｇで３０分間遠心した。膜ペレットをプロテアーゼインヒビターカクテル錠と共に５０ｍＭのトリス，ｐＨ７．４バッファに再懸濁させ、使用するまで−８０℃で保存した。タンパク質濃度はブラッドフォードの方法で定量した。
【０１１３】
ラジオリガンド結合アッセイ
５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ，ｐＨ７．４，及びプロテアーゼインヒビターカクテル錠を含有しているバッファ中で膜をホモジナイズした。ラジオリガンドの解離定数（ＫＤ値）及び最大結合部位（Ｂｍａｘ）は飽和結合実験で定量した。Ｋｉ及びＩＣ５０は一定量のラジオリガンドを使用する競合結合アッセイで定量した。
【０１１４】
飽和結合アッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレートで三重複または四重複で行った。反応混合物はｌ００μｌ（〜１００μｇ／ウェル）の膜懸濁液と、５０μｌの４％ＤＭＳＯと、５０μｌの漸増量の［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（最終濃度０．０１−２０ｎＭ）とを含有していた。非特異的結合は１０ｕＭのクロベンプロピットで決定した。１００μｌの膜懸濁液、５０μｌの［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（最終濃度〜２ｎＭ）及び５０μｌの化合物を含有している反応混合物中で競合結合アッセイを行った。化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭまで溶解し、次いで４％ＤＭＳＯで希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度は１％を超過しなかった。室温で１．５時間インキュベートした。Ｂｒａｎｄｅｌ細胞収集器を使用し、０．３％のＰＥＩに予め浸漬させたガラスファイバーＧＦ／Ｃフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒｓ，ＭＡ）で速やかに濾過して反応を停止させた。５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４を含有している５００ｍｌの氷冷バッファでフィルターを洗浄し、次いで乾燥し、Ｍｅｌｔｉｌｅｘワックスシンチレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒｓ，ＭＡ）を含浸させ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒｓ，ＭＡ）でカウントした。
【０１１５】
カルシウム可動化
ヒトＨ３受容体を発現するＮＴ１０５０細胞（１０４／ウェル）を黒色の３８４ウェルプレートに播種し５％ＣＯ２／９５％大気中で３７℃で一夜インキュベートした。媒体の除去後、細胞を、Ｃａｌｃｉｕｍ３色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ，ＣＡ）及びプロベネシド（３．７５ｍＭ）を含有しているＣｓＣｌリンゲルバッファ（１３６ｍＭのＣｓＣｌ，５．４ｍＭのＫＣｌ，５．５ｍＭのＤ−グルコース，２０ｍＭのＨｅｐｅｓ，ｐＨ７．５，２．１ｍＭのＭｇＣｌ２，１．２ｍＭのＣａＣｌ２）によって製造業者の指示通りに６０分間処理した。化合物を、０．２％ウシ血清アルブミン及び１．０％のＤＭＳＯを含有しているＣｓＣｌリンゲルバッファに希釈した。化合物の試験には、最大レスポンスの７５％を刺激するために必要なＲ−α−メチルヒスタミン濃度を使用した。リガンド誘発蛍光をＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ，ＣＡ）で測定した。
【０１１６】
データ解析
Ｐｒｉｓｍ  ４．０ソフトウェアを使用する非線形最小二乗曲線適合によって全部のデータを分析した。［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミンのＫＤ及びＢｍａｘは、等式：ＲＬ＝ＲｔＬ／（ＫＤ＋Ｌ）から誘導した。ＲＬは平衡時の受容体結合リガンドの濃度であり、Ｌは遊離リガンド濃度であり、Ｒｔは全受容体濃度である。ＩＣ５０（特異的結合の５０％阻害を示す化合物濃度）は、競合結合実験で、４パラメーターロジスチック等式への適合から誘導した。見掛けＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆの等式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ）／Ｋｄ）を使用して計算した。Ｌはリガンド濃度である。ＦＬＩＰＲ中のアゴニスト刺激及びアンタゴニスト阻害は、等式Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（ｌ＋１０Λ（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）））を使用するＳ字状用量応答に適合させた。Ｘは化合物濃度の対数である。Ｙはレスポンスである。
【０１１７】
【表３】
2008505102.tif 000023
2008505102.tif 000024
2008505102.tif 000025
2008505102.tif 000026
2008505102.tif 000027
2008505102.tif 000028
【国際調査報告】
2008505102.tif 000032