(57)【要約】  本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である式Ｉ2008512489.tif 000059（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、ｍおよびｎは、本明細書の中で定義されている）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
2008512489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008512489.tif 000051
（式中、
Ａ１およびＡ２は、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４（この場合、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ハロおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される）
から、各々、独立して選択され、この場合、Ａ１およびＡ２のうちの一方は、場合によっては不在であり、
Ｂ１およびＢ４は、＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ１）−および−Ｎ−から、各々、独立して選択され、
Ｂ２およびＢ３は、結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、この場合、Ｂ２およびＢ３のうちの一方は、場合によっては不在であり、
Ｄ１およびＤ２は、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、
Ｔ、ＵおよびＶは、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から、各々、独立して選択され、この場合、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ１）−であり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１から７個の基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３およびオキソから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素、−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから、独立して選択される）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（この場合、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１２および（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される）、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２（この場合、Ｒ１２は、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから、独立して選択される）
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択されるか、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニルおよびベンジルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル］、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）］、
（４）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されいる：
（ａ）非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている、−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、および
（ｏ）−ＣＮ］、
（５）ハロ、
（６）オキソ、
（７）ヒドロキシ、
（８）非置換であるか、１から５個のハロで置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＯ２Ｒ９、
（１１）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１３）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１４）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１５）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１６）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１７）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（１９）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９
から、各々、独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）Ｃ１−６アルキルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−ＣＮから、各々、独立して選択され、
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキル［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、および
（ｊ）トリフルオロメチル］
（３）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２である）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2008512489.tif 000052
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2008512489.tif 000053
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2008512489.tif 000054
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化５】
2008512489.tif 000055
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化６】
2008512489.tif 000056
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項７】
Ｂ１が、＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ１）−および−Ｎ−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂ４が、＝Ｃ−、−Ｃ（Ｈ）−および−Ｎ−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ２が、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−（この場合のＲ１およびＲ２は、本書の中で定義している）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ３が、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄ１が、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｎ（Ｒ１）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄ２が、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｎ（Ｒ１）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔが、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から選択され；Ｕが、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から選択され；Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｘが、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｙが、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、ならびにＺが、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１から５個の基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素および−Ｃ１−４アルキルから選択される）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（この場合、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１２および（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択される）、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素、−Ｃ５−６シクロアルキルおよび（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択されるか、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｉ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９］、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（４）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキルおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）非置換であるか、１から３個のハロで置換されている、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から、各々、独立して選択される、請求項１に記載の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項１６】
Ｒ４が、水素および（非置換であるか、フルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから選択され、ならびにＲ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロから、各々、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、水素、−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）およびフェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【表１】
2008512489.tif 000057
2008512489.tif 000058
から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１９】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御もしくは改善、または頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛のリスクの低減を、こうした必要がある哺乳動物患者において行うための方法。
【請求項２２】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗高血圧薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項２３】
前記第二の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、５ＨＴ１Ｄ作動薬および５ＨＴ１Ｆ作動薬から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第二の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０およびＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第二の薬剤が、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記第二の薬剤が、アスピリンまたはアセトアミノフェンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記第二の薬剤が、グルココルチコイドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記第二の薬剤が、非ステロイド性抗炎症薬である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記第二の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンおよびスルファサラジンから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第二の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）ナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジンおよびチアガビンから選択される抗痙攣薬である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記第二の薬剤が、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびレニン阻害剤から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記第二の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリルおよびエナラプリルから選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項３４】
前記第二の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピンから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項３６】
前記第二の薬剤が、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンおよびシバミドから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびＮＥ再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項３８】
前記第二の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムおよびシタロプラムから選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
ボツリヌス毒素ＡまたはＢから選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項４０】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン１拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項４１】
前記第二の薬剤が、モンテルカストおよびザフィルルカストから選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記第二の薬剤が、アプレピタントである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンＨ１拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項４５】
前記第二の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、５ＨＴ１Ｄ作動薬および５ＨＴ１Ｆ作動薬から選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記第二の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０およびＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記第二の薬剤が、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４８】
前記第二の薬剤が、アスピリンまたはアセトアミノフェンである、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４９】
前記第二の薬剤が、グルココルチコイドである、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５０】
前記第二の薬剤が、非ステロイド性抗炎症薬である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５１】
前記第二の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンおよびスルファサラジンから選択される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記第二の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）ナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジンおよびチアガビンから選択される抗痙攣薬である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびレニン阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項５４】
前記第二の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリルおよびエナラプリルから選択される、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項５６】
前記第二の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピンから選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項５８】
前記第二の薬剤が、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンおよびシバミドから選択される、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびＮＥ再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項６０】
前記第二の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムおよびシタロプラムから選択される、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
ボツリヌス毒素ＡまたはＢから選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項６２】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン１拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項６３】
前記第二の薬剤が、モンテルカストおよびザフィルルカストから選択される、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記第二の薬剤が、アプレピタントである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンＨ１拮抗薬からなる群から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的オルタナティブプロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系に広く分布している、天然３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、主として求心性および中枢性感覚ニューロンに局在し、血管拡張をはじめとする幾つかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、アルファ形およびベータ形で発現され、ラットおよびヒトでは、それぞれ１つおよび３つのアミノ酸によってこれらの形が変わる。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を提示する。細胞から放出されたとき、ＣＧＲＰは、特異的細胞表面受容体への結合によりこの生体応答を開始し、これらは、多分にアデニリルシクラーゼの活性化と連動する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものをはじめとする幾つかの組織および細胞において、同定および薬理評価されている。
【０００２】
薬理特性に基づき、これらの受容体は、少なくとも２つのサブタイプ（ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２を指す）に分けられる。ヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）［７つのＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメント］は、ＣＧＲＰ１の選択的拮抗薬であり、これに対してＣＧＲＰの線状類似体［ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）］は、ＣＧＲＰ２の選択的作動薬である。ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の症状に関連付けられている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、頚静脈におけるＣＧＲＰのレベル上昇が、偏頭痛発作中に発生することが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して血管拡張増加を導き、これが、偏頭痛発作中の頭痛の主発生源と考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中硬膜動脈（硬膜内の主動脈）は、ＣＧＲＰをはじめとする幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維による刺激を受ける。ネコでは、三叉神経節刺激の結果、ＣＧＲＰのレベルが上昇し、ヒトでは、三叉神経系の活性化に起因して、顔が潮紅し、外頚静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、この効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）［ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬］の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて、三叉者神経節刺激は、顔の血流を増加させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて、三叉神経節の電気刺激は、顔の血流増加を生じさせ、これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、防止または反転させることができる。
【０００３】
ＣＧＲＰにより媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、尾三叉神経核のニューロンを感作することが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡大は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛をはじめとする一部の偏頭痛関連症状は、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の影響を減弱、防止または反転させる際に有益であり得る。
【０００４】
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。こうした疾患としては、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。
【技術分野】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特に、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用である化合物、これらを調製するためのプロセス、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物、およびこれらを使用する治療方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化７】
2008512489.tif 000003
（式中、
Ａ１およびＡ２は、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４（この場合、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ハロおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される）
から、各々、独立して選択され、この場合、Ａ１およびＡ２のうちの一方は、場合によっては不在であり、
Ｂ１およびＢ４は、＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ１）−および−Ｎ−から、各々、独立して選択され、
Ｂ２およびＢ３は、結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、この場合、Ｂ２およびＢ３のうちの一方は、場合によっては不在であり、
Ｄ１およびＤ２は、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、
Ｔ、ＵおよびＶは、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から、各々、独立して選択され、この場合、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ１）−であり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１から７個の基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３およびオキソから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素、−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから、独立して選択される）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（この場合、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１２および（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される）、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２（この場合、Ｒ１２は、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから、独立して選択される）
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択されるか、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニルおよびベンジルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル］、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）］、
（４）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
（ａ）非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている、−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、および
（ｏ）−ＣＮ］、
（５）ハロ、
（６）オキソ、
（７）ヒドロキシ、
（８）非置換であるか、１から５個のハロで置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＯ２Ｒ９、
（１１）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１３）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１４）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１５）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１６）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１７）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（１９）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９
から、各々、独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）Ｃ１−６アルキルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−ＣＮから、各々、独立して選択され、
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキル［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、および
（ｊ）トリフルオロメチル］
（３）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）
から選択され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２である）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【０００８】
以下の例は、式Ｉの定義の範囲内に入る幾つかの構造を例証するために提供するものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない。
【０００９】
例えば、Ａ１が、−ＣＨ２−であり、Ａ２が、結合であり、Ｂ１が、−Ｎ−であり、Ｂ４が、−Ｎ−であり、Ｂ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｂ３が、結合であり、Ｄ１が、−ＣＨ２−であり、Ｄ２が、−Ｎ（Ｍｅ）−であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｕが、＝Ｃ（Ｍｅ）−であり、Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが、結合であり、Ｙが、結合であり、Ｚが、結合であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、水素であり、Ｒ５ｃが、水素であり、Ｒ６が、メチルであり、ｍが、１であり、ならびにｎが、１であるとき、次の構造を得ることができる：
【００１０】
【化８】
2008512489.tif 000004
【００１１】
もう１つの例として、Ａ１が、−ＣＨ２−であり、Ａ２が、結合であり、Ｂ１が、＝Ｃ−であり、Ｂ４が、−Ｎ−であり、Ｂ２が、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｂ３が、結合であり、Ｄ１が、−ＣＨ２−であり、Ｄ２が、−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｕが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが、結合であり、Ｙが、結合であり、Ｚが、結合であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、水素であり、Ｒ５ｃが、水素であり、Ｒ６が、メチルであり、ｍが、１であり、ならびにｎが、１であるとき、次の構造を得ることができる：
【００１２】
【化９】
2008512489.tif 000005
【００１３】
もう１つの例として、Ａ１が、−ＣＨ２−であり、Ａ２が、結合であり、Ｂ１が、−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｂ４が、−Ｎ−であり、Ｂ２が、−ＣＨ２−であり、Ｂ３が、結合であり、Ｄ１が、−ＣＨ２−であり、Ｄ２が、−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｕが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが、結合であり、Ｙが、結合であり、Ｚが、結合であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、水素であり、Ｒ５ｃが、水素であり、Ｒ６が、メチルであり、ｍが、１であり、ならびにｎが、１であるとき、次の構造を得ることができる：
【００１４】
【化１０】
2008512489.tif 000006
【００１５】
もう１つの例として、Ａ１が、−ＣＨ２−であり、Ａ２が、結合であり、Ｂ１が、−Ｎ−であり、Ｂ４が、−Ｎ−であり、Ｂ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｂ３が、結合であり、Ｄ１が、−ＣＨ２−であり、Ｄ２が、−Ｎ（Ｍｅ）−であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｕが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｗが、−ＣＨ２−であり、Ｘが、−ＣＨ２−であり、Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚが、結合であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、水素であり、Ｒ５ｃが、水素であり、Ｒ６が、メチルであり、ｍが、１であり、ならびにｎが、１であるとき、次の構造を得ることができる：
【００１６】
【化１１】
2008512489.tif 000007
【００１７】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａ：
【００１８】
【化１２】
2008512489.tif 000008
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ６、ｍ、およびｎは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００１９】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｂ：
【００２０】
【化１３】
2008512489.tif 000009
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ６は、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００２１】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｃ：
【００２２】
【化１４】
2008512489.tif 000010
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００２３】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｄ：
【００２４】
【化１５】
2008512489.tif 000011
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００２５】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｅ：
【００２６】
【化１６】
2008512489.tif 000012
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００２７】
本発明の１つの実施形態において、Ａ１は、ＣＨ２である。
【００２８】
本発明の１つの実施形態において、Ａ２は、結合である。
【００２９】
本発明の１つの実施形態において、Ｂ１は、＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ１）−、および−Ｎ−から選択され、この場合のＲ１は、本明細書の中で定義されている。
【００３０】
本発明の１つの実施形態において、Ｂ１は、＝Ｃ−、−Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｍｅ）−、および−Ｎ−から選択される。
【００３１】
本発明の１つの実施形態において、Ｂ４は、＝Ｃ−、−Ｃ（Ｈ）−、および−Ｎ−から選択される。
【００３２】
本発明の１つの実施形態において、Ｂ４は、−Ｎ−である。
【００３３】
本発明の１つの実施形態において、Ｂ２は、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。
【００３４】
本発明の１つの実施形態において、Ｂ２は、＝Ｃ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００３５】
本発明の１つの実施形態において、Ｂ３は、結合である。
【００３６】
本発明の１つの実施形態において、Ｄ１は、−ＣＲ１Ｒ２−、および−Ｎ（Ｒ１）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。
【００３７】
本発明の１つの実施形態において、Ｄ１は、−ＣＨ２−および−Ｎ（Ｈ）−から選択される。
【００３８】
本発明の１つの実施形態において、Ｄ１は、−ＣＨ２−である。
【００３９】
本発明の１つの実施形態において、Ｄ２は、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｎ（Ｒ１）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。
【００４０】
本発明の１つの実施形態において、Ｄ２は、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（Ｍｅ）−から選択される。
【００４１】
本発明の１つの実施形態において、Ｄ２は、−Ｎ（Ｈ）−である。
【００４２】
本発明の１つの実施形態において、Ｔは、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から選択され、この場合のＲ１は、本明細書の中で定義されている。
【００４３】
本発明の１つの実施形態において、Ｔは、＝Ｃ（Ｈ）−および＝Ｎ−から選択される。
【００４４】
本発明の１つの実施形態において、Ｕは、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から選択され、この場合のＲ１は、本明細書の中で定義されている。
【００４５】
本発明の１つの実施形態において、Ｕは、＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｃ（Ｍｅ）−、および＝Ｎ−から選択される。
【００４６】
本発明の１つの実施形態において、Ｖは、＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００４７】
本発明の１つの実施形態において、Ｗは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。
【００４８】
本発明の１つの実施形態において、Ｗは、結合、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００５０】
本発明の１つの実施形態において、Ｘは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。
【００５１】
本発明の１つの実施形態において、Ｘは、結合、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、Ｙは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。
【００５３】
本発明の１つの実施形態において、Ｙは、結合、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００５４】
本発明の１つの実施形態において、Ｚは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。
【００５５】
本発明の１つの実施形態において、Ｚは、結合である。
【００５６】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１から５個の基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素および−Ｃ１−４アルキルから選択される）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（この場合、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１２および（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択される）、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素、−Ｃ５−６シクロアルキルおよび（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択されるか、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｉ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９］、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（４）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキルおよび（非置換であるか、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）非置換であるか、１から３個のハロで置換されている、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から、各々、独立して選択される。
【００５７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、アゼチジニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロおよびヒドロキシから各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素および−Ｃ１−４アルキルから選択される）、
（ｅ）−ＮＲ１０Ｒ１１（この場合、Ｒ１０およびＲ１１は、水素および（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択される）、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素および（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択されるか、
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成する）］、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および（非置換であるか、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）非置換であるか、１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９−
から、独立して選択される。
【００５８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４は、水素および（非置換であるか、フルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００５９】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【００６０】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロから独立して選択される。
【００６１】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素およびハロから独立して選択される
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素である。
【００６２】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、および
（３）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）
から選択される。
【００６３】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、ハロおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）
から選択される。
【００６４】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６は、水素またはメチルである。
【００６５】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
【００６６】
本発明の１つの実施形態において、ｍは、１である。
【００６７】
本発明の１つの実施形態において、ｎは、１である。
【００６８】
本発明の１つの実施形態において、ｎは、２である。
【００６９】
上で述べた構造またはサブ構造の１つまたはそれ以上が、同じ呼称を有する多数の置換基を述べている場合、各々のこうした可変部は、各々の同様に呼ばれている可変部と同じである場合もあり、異なる場合もあることは、理解されるはずである。
【００７０】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。各々のこうした不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、混合物でのおよび純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると解釈する。本発明は、これらの化合物のすべてのこうした異性体形を包含ものとする。
【００７１】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に別の指定がなければ、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。
【００７２】
これらのジアステレオマーの独立した合成およびこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書の中で開示する方法論を適切に変更することにより、当該技術分野において知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬で誘導体化させた結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって判定することができる。
【００７３】
所望される場合、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とをカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該技術分野では周知の方法により行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、これらのジアステレオマー誘導体は、付加させたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当該技術分野において周知である。
【００７４】
または、当該技術分野では周知の方法による、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００７５】
当業者には理解されるように、環を形成すると述べられているあらゆる置換基または置換基の組み合わせが、あらゆる環境または状況において環構造を形成できるとは限らない。さらに、環を形成することができる置換基でさえ、あらゆる環境または状況において、環構造を形成することもあり、しないこともある。
【００７６】
また、当業者には理解されるように、ここで用いるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含すると解釈する。
【００７７】
ここで用いる「アルキル」は、二重結合および三重結合を有さない線状、分枝状および環状構造を意味すると解釈する。従って、Ｃ１−６アルキルは、線状または分枝状配置の１、２、３、４、５または６個の炭素を有すると、この基を特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、この一部またはすべてが原子数３またはそれ以上の環を形成している、アルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義する。
【００７８】
ここで用いる「アリール」は、各環の構成員数が７以下であり、少なくとも１つの環が芳香族である、あらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味すると解釈する。こうしたアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。
【００７９】
「医薬的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に見合っている、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すためにここでは用いる。
【００８０】
ここで用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がこの酸または塩基の塩を作ることにより変性されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、従来の非毒性の塩、または例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を包含する。例えば、こうした従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。ここで用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も包含することは理解されるであろう。
【００８２】
実施例および本明細書に開示する化合物の使用は、本発明のよい例となる。本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物およびこれらの医薬的に許容される塩およびこれらの個々のジアステレオマーから成る群より選択される化合物が挙げられる。
【００８３】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗をこうした拮抗が必要な哺乳動物などの患者において行う方法において有用であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００８４】
本発明のもう１つの実施形態は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関係する疾病もしくは疾患の治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは疾患のリスクの低減のための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物の治療有効量をこの患者に投与することを含む。
【００８５】
本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体に拮抗するための医薬品の製造方法にさらに関し、この方法は、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と併せることを含む。
【００８６】
本発明において治療される被験者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望ましい哺乳動物、例えば、ヒト、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を惹起する本化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、挙げられている状態の、特にこうした疾病または疾患の素因を有する患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。
【００８７】
ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関してこうした用語は、活性成分（単数または複数）および担体を構成する不活性成分（単数または複数）を含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集により、または１つもしくはそれ以上の成分の解離により、または１つもしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、またこの受容者に有害でないという意味である。
【００８８】
化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要がある個体に供給することを意味すると理解すべきである。
【００８９】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明の化合物の使用効果は、当該技術分野において公知の方法論により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、次のように判定した：
天然受容体結合アッセイ：  本質的には記載されているとおりに（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび拮抗薬を含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用することによりデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによりＫｉを決定した。
【００９０】
天然受容体機能アッセイ：  ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ２で成長させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞数５ｘ１０５／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、無血清ＭＥＭ中３００μＭのイソブチルメチルキサンチンとともに３０分間、３７℃でプレインキュベートした。拮抗薬を添加し、これらの細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。さらに１５分間インキュベーションを続け、次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ判定のために処理した。基底状態に対する最大刺激を１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて定義した。Ｐｒｉｓｍに使用により用量応答曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、これらを用いて完全Ｓｃｈｉｌｄプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。
【００９１】
組換え受容体：  Ｈｕｍａｎ  ＣＲＬＲ（ゲンバンクアクセッション番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。Ｈｕｍａｎ  ＲＡＭＰ１（ゲンバンクアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１０ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ  グルタミンを有するＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを伴う０．２５％トリプトファンでの処理により、細胞を２次培養した。７５ｃｍ２フラスコの中で１０ｕｇのＤＮＡを３０ｕｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ）でコトランスフェクトすることにより、安定な細胞株の作製を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構築物を同量でコトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を希釈し、選択培地（成長培地  ＋  ３００ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシン）を翌日添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単個細胞堆積により、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、成長培地を１５０ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシンに調整した。
【００９２】
組換え受容体結合アッセイ：  組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する回収バッファに回収した。この細胞浮遊液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。これらのペレットを回収バッファ＋２５０ｍＭ  スクロースに再び浮遊させ、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および拮抗薬を含有する１ｍＬ  結合バッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）中で３時間、室温でインキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウエル・ＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過により、アッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートをカウントした。非特異的結合を判定し、データ解析を行い、下の式にこの結合ＣＰＭデータを代入する非線形最小二乗の使用により見掛けの解離定数（Ｋｉ）を決定した：
【００９３】
【数１】
2008512489.tif 000013
この式中、Ｙは、結合したＣＰＭの実測値であり、Ｙｍａｘは、全結合数であり、Ｙ  ｍｉｎは、非特異的結合数であり、（Ｙ  ｍａｘ  −  Ｙ  ｍｉｎ）は、特異的結合数であり、％Ｉ  ｍａｘは、最大阻害率であり、％Ｉ  ｍｉｎは、最小阻害率であり、放射性標識は、プローブであり、ならびにＫｄは、Ｈｏｔ飽和試験により判定したときの受容体についての放射性リガンドについての見掛けの解離定数である。
【００９４】
組換え受容体機能アッセイ：  完全成長培地中の細胞を、９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、細胞数８５，０００／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを伴うＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤とともにインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしながら放置した。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ判定のために処理した。用量応答曲線をプロットし、式  ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ［式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、およびｂ＝傾き］により定義されるような４変数論理代入によりＩＣ５０値を決定した。
【００９５】
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有し、一般に、約５０μＭより低いＫｉまたはＩＣ５０値を有した。こうした結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として使用する際の本化合物の固有活性を示している。
【００９６】
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物のこの能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。
【００９７】
本発明の化合物は、次の状態または疾病のうちの１つまたはそれ以上の治療、予防、改善もしくは制御、または次の状態または疾病のうちの１つまたはそれ以上に関するリスクの低減に有用である：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支反応亢進、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防することができる他の状態。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。
【００９８】
さらに、本化合物は、本明細書で述べる疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または前記疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【００９９】
さらに、本化合物は、他の薬物と併用で、上述の疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または上述の疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【０１００】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の他の薬物と、式Ｉの化合物または前記他の薬物が有用であり得る疾病もしくは状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減の際に併用することができ、この場合、前記薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全または有効である。こうした他の薬物（単数または複数）は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、こうした他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、本併用療法は、式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の他の薬物を重なりのある別スケジュールで投与する治療法も包含する。１つまたはそれ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物と他の活性成分は、各々を単独で使用するときより低い用量で使用できることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【０１０１】
例えば、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、もしくは他のセロトニン拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン）、５ＨＴ１Ｄ作動薬（例えば、ＰＮＵ−１４２６３３）、および５ＨＴ１Ｆ作動薬（例えば、ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬もしくはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物と；またはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンとともに投与することができる。
【０１０２】
加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘン剤作動薬、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポオキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体拮抗薬、例えば、インドラミン；アルファ受容体作動薬；バニロイド受容体拮抗薬；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗薬；エンドセリン拮抗薬；ノルエピネルフィン前駆体；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗薬；オピオイド作動薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５作動薬、拮抗薬または強化薬；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレータ、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチン酸性拮抗薬または作動薬（ニコチンを含む）；ムスカリン性作動薬または拮抗薬；選択的セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト；窒素酸化物の阻害剤または窒素酸化物合成の阻害剤と併用することができる。
【０１０３】
また、本化合物は、ギャップジャンクション阻害剤；神経性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体作動薬；およびビタミンＢ２と併用することができる。
【０１０４】
また、本化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外のエルゴット（麦角）アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセリジドと併用することができる。
【０１０５】
加えて、本化合物は、ベータ−アドレナリン拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサット（ｃａｒｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）ナトリウム；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルべサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル）；またはボツリヌス毒素Ａ型またはＢ型と併用することができる。
【０１０６】
本化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用することができる。本化合物は、制吐薬とも併用することができる。
【０１０７】
特に好ましい実施形態において、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作動薬、とりわけ５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、ならびに他のセロトニン作動薬；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。
【０１０８】
上記併用は、本化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく２つまたはそれ以上の他の活性化合物との併用を包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病もしくは状態の予防、治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減において使用される他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
【０１０９】
本発明の化合物の他の活性成分（単数または複数）に対する重量比は、変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００にわたるであろう。本発明の化合物と他の活性成分の併用も、一般に、上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１１０】
こうした併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与される場合もあり、一緒に投与される場合もある。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（単数または複数）の投与の前である場合もあり、投与と同時である場合もあり、投与の後である場合もあり、ならびに同じ投与経路による場合もあり、異なる投与経路による場合もある。
【０１１１】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーによる投与、経鼻投与、経膣投与、直腸内投与、舌下投与、または局所投与経路により投与することができ、ならびに各投与経路に適する従来どおりの非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投薬単位調合物で、単独でまたは一緒に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【０１１２】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、１つまたはそれ以上の補助成分を構成する担体と活性薬剤を会合させる段階を含む。一般に、本医薬組成物は、液体担体もしくは微粉固体担体または両方と活性成分を均一、および、均質に会合させること、およびこの後、必要な場合この生成物を所望の調合物に成形することにより、調製することができる。医薬組成物には、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために充分な量で活性化合物が含まれる。ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。
【０１１３】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用するための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野には公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、医薬として上品で美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つまたはそれ以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物の状態で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があり、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすために公知の技法によりコーティングされている場合もある。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用することができる。これらを米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によりコーティングして、制御放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、ファストメルト錠もしくはウェハース、急速溶解錠または急速溶解フィルムのように、即時放出用に調合することもできる。
【０１１４】
経口使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１１５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物の状態で活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）であってもよいし、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）であってもよいし、長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）であってもよいし、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）であってもよいし、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は、１つまたはそれ以上の保存薬（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含有することがある。
【０１１６】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。甘味剤（例えば、上に示したもの）および着香剤を添加して、美味な経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸の添加により、保存することができる。
【０１１７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存薬との混合物の状態の活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、例えば上で既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在する場合もある。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態である場合もある。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）であってもよいし、鉱物油（例えば、液体パラフィン）であってもよいし、これらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有することがある。
【０１１９】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、粘滑薬、保存薬、着香剤および着色剤も含有することがある。
【０１２０】
本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態である場合もある。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的には、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用の製剤として使用されている。
【０１２１】
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸内温度では液体であり、従って、直腸内で溶融してこの薬物を放出する、適する無刺激賦形剤と混合することにより、作製することができる。こうした材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１２２】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを利用する。同様に、経皮パッチも局所投与に用いることができる。
【０１２３】
本発明の医薬組成物および方法は、上に挙げた病的状態の治療に通常適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を、さらに含むことができる。
【０１２４】
ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記状態のリスクの低減において適切な投薬レベルは、一般に、１日つき患者の体重のｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇであろう（これを１回量または複数回分の用量で投与することができる）。適する投薬レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇである場合もある。経口投与のための組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、詳細には、治療する患者への投薬量を症状に基づき調整するのために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日に１回から４回の計画で投与してもよいし、１日１回または２回投与してもよい。
【０１２５】
頭痛、偏頭痛、群発性頭痛もしくは本発明の化合物が必要である他の疾病を治療、予防、制御もしくは改善またはこれらのリスクを低減する際、一般に、本発明の化合物を動物の体重のキログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与する（１日１回量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形で与える）と、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【０１２６】
しかし、いずれの特定の患者についてもこの具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができること、およびこれが、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事および投与時間、排泄率、薬の組み合わせ、この特定の状態の重症度ならびに治療を受ける宿主をはじめとする様々な因子に依存するであろうことは、理解されるであろう。
【０１２７】
本発明の化合物の幾つかの調製方法を以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、当該技術分野において公知の手順に従ってまたは本明細書で説明するとおり製造する。
【０１２８】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および従来どおりの合成手順を用い、以下の図式および特定の実施例またはこれらの変法に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、あまり詳細には触れていないが、これら自体、通常の当業者には公知である変形を用いることもできる。本発明において特許請求する化合物を製造するための一般手順は、以下の図式を見ることで当業者には容易に理解することができ、正しく認識することができる。
【０１２９】
スピロヒダントイン中間体の合成は、図式１から４に記載するとおり行うことができる。Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃを有するスピロヒダントイン中間体は、適切に置換された出発原料を利用することにより、または所望される場合には当該技術分野では公知の方法によって任意の中間体および／もしくは最終生成物を誘導体化することにより調製することができる。
【０１３０】
【化１７】
2008512489.tif 000014
【０１３１】
市販の６−ブロモ−２−テトラロン（１）は、炭酸アンモニウムと、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムのいずれかとを使用して、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ条件下でスピロヒダントイン２に容易に転化させることができる。他の２−テトラロンは、文献に記載されている様々な方法、例えば、ＢｕｒｃｋｈａｌｔｅｒおよびＣａｍｐｂｅｌｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，４２３２）により記載されたような塩化アリールアセチルとエテンのフリーデル・クラフツ反応を用い、対応するスピロヒダントインに類似に転化させることにより、容易に入手することができる。図式１では、スピロヒダントイン２を臭化エチルマグネシウムで処理し、次いで、ｔ−ブチルリチウムで処理することによりメタール−ハロゲン交換を行い、得られたアリールリチウム種を二酸化炭素でクエンチングして酸３を得る。Ｗｏｌｆｆ（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９４６，３，３０７）により総説されているように、３とアジ化水素酸のシュミット反応を用いて、アニリン４を生じさせることができる。または、Ｙａｍａｄａおよび共同研究者らの手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７４，３０，２１５１）に従って３およびアジ化ジフェニルホスホリルを使用する修正クルチウス転移により、従ってカルバミン酸ｔ−ブチルまたはベンジル誘導体のいずれかを経由してアニリン４を生じさせることができる。
【０１３２】
【化１８】
2008512489.tif 000015
【０１３３】
図式２では、６−ブロモ−２−テトラロン（１）を塩酸メチルアミンおよびシアン化カリウムで処理し、次いで、シアン酸カリウムおよび塩酸で処理することにより、メチル化ヒダントイン誘導体５を生じさせる。図式１に記載したもの類似した手順を用いて、酸６およびアニリン７を生じさせることができる。
【０１３４】
図式３は、７−置換テトラリン誘導体１０および１１への経路を図示するものである。３−ブロモフェニル酢酸を対応する酸塩化物に転化させ、これをエテンとのフリーデル・クラフツ反応に付して、７−ブロモ−２−テトラロン９を得る。図式１に記載した手順を用いてこの中間体を加工して、酸（１０）およびアニリン（１１）を生じさせることができる。
【０１３５】
【化１９】
2008512489.tif 000016
【０１３６】
図式４は、重要なインダン系スピロヒダントイン中間体の合成を詳細に示すものである。
【０１３７】
【化２０】
2008512489.tif 000017
【０１３８】
示したようなＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ化学により、２−インダノン（１２）をスピロヒダントイン１３に転化させる。１３を硝酸で処理することにより５−ニトロインダン中間体１４を生じさせ、これを、接触水素化条件下で対応するアニリン１５に還元することができる。または、二段階プロセスを用いて、２−インダノン（１２）をＮ−メチルスピロヒダントイン１６に転化させることができる。１２をシアン化カリウムおよび塩酸メチルアミンで処理することによりアミノニトリルを得、これを、シアン酸カリウムおよび酢酸を使用してスピロヒダントイン１６に転化させる。図式４に詳細に示したように、１３のために用いたニトロ化−還元順序に１６を付すことにより、対応するアニリン１８に至る。
【０１３９】
当業者によく知られている技法を用いて、スピロヒダントイン中間体を分割して純粋なエナンチオマーを得ることができる。例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムでのニトロ中間体１７のクロマトグラフィーを用いて、個々のエナンチオマー（＋）−１７および（−）−１７を生じさせることができ、接触水素化によりこれらのエナンチオマーを対応するアニリン［（＋）−１８および（−）−１８］に還元することができる。エナンチオマー的に純粋なアニリンを使用する標準的なカップリング手順を用いることにより、最終生成物の個々のエナンチオマーを得る。分割は、ジアステレオマー塩の分別結晶などの他の方法論により行ってもよく、他の合成中間体に対してまたは最終生成物に対して行ってもよい。または、スピロヒダントインのアミノ酸前駆体などの重要な中間体の不斉合成を用いて、エナンチオマー的に富化された最終生成物を生じさせることもできる。
【０１４０】
水素またはメチル以外のＲ６置換基を有するスピロヒダントイン化合物は、図式２および図式４におけるＲ６がメチルである場合についてのものに類似した方法により調製することができる。または、図式５に示すように、適切に保護されたスピロヒダントイン中間体を誘導体化することができる。
【０１４１】
【化２１】
2008512489.tif 000018
【０１４２】
図式５に図示した経路は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いて、スピロヒダントイン１４のイミド窒素を例えばＸ＝４−メトキシフェニルで選択的に保護する。他のアルキル化条件をこの保護段階で用いてもよい。保護されたスピロヒダントイン１９は、従ってスピロヒダントインを脱プロトン化するために水素化ナトリウムまたは別の塩基を使用して、様々なＲ６基でアルキル化することができる。示した例では、臭化物Ｒ６Ｂｒを利用してアルキル化を行うが、様々な他のＲ６誘導体、例えば塩化物またはスルホネートを使用することができる。他の条件、例えば、銅またはパラジウム促進アリール化またはヘテロアリール化反応を利用して、アリールまたはヘテロアリールＲ６基を取り付けることもできる。次に、スピロヒダントイン２０を脱保護して、２１を得る。図式５では、硝酸アンモニウムセシウム（ＩＶ）を使用して４−メトキシベンジル保護基を除去しているが、脱保護条件の選択は、Ｘの性質に依存して変わることがある。最後に、前の図式と類似に、水素化条件を用いて中間体２２を生じさせることができる。
【０１４３】
図式１から５に記載したものなどのスピロヒダントインアニリン中間体を様々なカルボン酸またはカルボン酸誘導体とカップリングさせて、アミド最終生成物を生じさせることができる。
【０１４４】
【化２２】
2008512489.tif 000019
【０１４５】
このように、アミンＡとカルボン酸、Ｒ’ＣＯ２Ｈとのカップリングを用いて、アミドＢを得ることができる。他の標準的なカップリング条件、例えば、ＰｙＢＯＰのような代替カップリング試薬の使用または酸無水物もしくは酸塩化物としてのカルボン酸の活性化を、こうしたアミドの合成に利用してもよい。ホスゲン、１，１’−カルボニルジミダゾール、クロロギ酸４−ニトロフェニルまたは同様の試薬の使用により、アニリンＡおよび適切なアミンから尿素を合成することもできる。
【０１４６】
本発明の化合物の製造に使用される酸（Ｒ’ＣＯ２Ｈ）の大部分は、容易に入手できる。これらは、市場の供給業者から得ることができ、または当業者によく知られているか化学文献に記載されているような方法論により合成することができる。図式７から１２に概要を示す方法論を用いて、多数の酸を合成した。
【０１４７】
図式７は、置換ベンゾイミダゾール三環式カルボン酸Ｉへの一般経路を図示するものである。刊行物に記載されている様々な経路および公知の方法論（Ｌｅｉｂｉｇｓ  Ａｎｎ，Ｃｈｅｍ．１９８９，５３９−５４４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３６７−４３７９）から得ることができる、適切に置換された３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン出発原料Ｃで出発して、ホスゲン、または多数のカルボニル化試薬（カルボニルジミダゾールおよび尿素を含む）のうちの１つでの処理により、ニトロベンゾイミダゾロンＤを合成することができる。または、置換ベンゾイミダゾロンをニトロ化して、Ｄを生じさせることができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，１５６５−１５８２）。
【０１４８】
【化２３】
2008512489.tif 000020
【０１４９】
塩基性条件下、適するブロモ酢酸エステル、例えばブロモ酢酸ｔ−ブチルでのニトロベンゾイミダゾロンＤのアルキル化により、モノアセチル誘導体Ｅを得ることができる。例えば水素化ナトリウムを塩基として使用し、次いで、適する臭化物を使用することによりベンゾイミダゾールのさらなるアルキル化を達成して、ベンゾイミダゾロンＦを得る。示した例では、異なる鎖長を有するブロモエステルを使用して、多数の異なる生成物を生じさせることができる。場合によっては、Ｒ１の選択に依存して、これらのアルキル化の結果として位置異性体の混合物が得られることがあり、ＥまたはＦの混合物は、クロマトグラフィーにより分離することができる。ニトロ化合物Ｆの対応するアニリンへの還元は、多数の標準的な方法、例えば接触水素化により達成することができ、このアニリンを酸性条件下で環化してアニリドＧを得ることができる。図式７では、得られたアニリドをＮ−アルキル化して、Ｈを得る。例えば、Ｒ１Ｘが、ヨードメタンであるときには、Ｎ−メチル類似体が得られる。または、充分に前例のある方法論、例えば、臭化アリールおよび銅またはｐラジウム触媒での処理（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，１１０１−１１０４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７−７７２９）を用いて、このアニリド窒素をアリール化することができる。Ｉの酸官能基を暴露するためのこのエステルの加水分解は、エステル中間体Ｈの性質に依存して酸性または塩基性条件を用いることにより、達成することができる。図式７では、トリフルオロ酢酸を使用して、このｔ−ブチルエステルを除去する。
【０１５０】
【化２４】
2008512489.tif 000021
【０１５１】
図式７におけるフェニレンジアミン出発原料Ｃは、多数の方法で調製することができる。例えば、図式８において、３−ニトロ−４−置換フェニレンジアミンＭは、４−置換１，２−フェニレンジアミンＪ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３６７−４３７９）からセレナゾールＫを最初に形成することにより、調製する。標準的な試薬、例えば硝酸と硫酸の組み合わせでこのセレナゾールの３位を選択的にニトロ化して、Ｌを得る。ヨウ化水素酸と塩酸の混合物を使用してこのセレナゾールを除去することにより、フェニレンジアミンを生じさせ、これを三環式カルボン酸Ｉの合成において出発原料として使用してもよい。
【０１５２】
【化２５】
2008512489.tif 000022
【０１５３】
アザベンゾイミダゾロン中間体の代替合成を図式９に図示する。４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（Ｎ）のニトロ化は、硝酸と硫酸の混合物で処理し、次いで、硫酸中で加熱することにより達成する（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６５，２，１９６）。クロロ置換基を無傷で残すためにラネーニッケルを使用して、このニトロアニリンＯを１，２−ジアミンＰに還元する。１６５℃の尿素溶融物でＰを処理することによりベンゾイミダゾロンＱを形成し、炭酸セシウムおよびブロモ酢酸エステルを使用してＱをビスアルキル化して、ジエステルＳを生じさせることができる。アリールクロロ置換基の同時除去およびニトロ基の還元は、パラジウム触媒での水素化により達成することができる。この合成は、得られたアミノピリジンを酸性条件下で環化し、次いで、このメチルエステル部分を鹸化して酸Ｔを生じさせることにより、完了する。以前に概要が説明されており、当業者によく知られている化学的手順を用いることにより、図式９の化学的手順を多数の方法で修飾して、異性体アザベンゾイミダゾロン中間体を生じさせてもよい。例えば、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンを硝酸と反応させると、この主生成物は、４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンであり、これをＲ−Ｔと同様に化学的に修飾して、アザベンゾイミダゾロンＴの別の立体異性体を得ることができる。
【０１５４】
【化２６】
2008512489.tif 000023
【０１５５】
図式１０は、置換インドール三環式誘導体ＢＢへの一般経路を図示するものである。ニトロインドールＵは、二段階の作用順序（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタンとのマンニッヒ反応、続くシアン化カリウムでの処理）によりニトリルＷに転化させることができる。または、マイクロ波反応装置でのニトロインドールＵとジメチルアミンおよびホルムアルデヒドとの反応により、ジメチルアミン誘導体Ｖを形成することができる。塩基性条件下、適切なアルキル化剤での処理によりＷのＮ−アルキル化を遂行して、一般形Ｘのエステルを得ることができる。過剰な水酸化ナトリウムでのＸの処理を用いてこのニトリル基とエステル基の両方を加水分解して、二酸Ｙを得ることができる。ＥｔＯＨおよびＨ２ＳＯ４を使用する伝統的なエステル化にこの二酸を付すことにより、対応するジエステルＺに転化させる。このニトロ部分は、接触水素化などの様々な条件下で還元することができ、得られたアニリンを酸性条件下で加熱して、三環式インドールＡＡを得ることができる。次に、標準的な条件下でこのエステルの鹸化を遂行して、酸中間体ＢＢを生じさせる。
【０１５６】
【化２７】
2008512489.tif 000024
【０１５７】
置換インドリン三環式誘導体の調製の概要を図１１に示す。Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ法を用いるニトロインドールＴのアシル化により、３−置換インドールＣＣを生じさせる。酸性条件下でトリエチルシランを使用することによりこのケトンおよびインドールの同時還元を遂行して、インドリンＤＤを得ることができる。炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムの存在下、過剰なブロモ酢酸エチルでの処理によりＤＤのＮ−アルキル化を達成して、エステルＥＥを得ることができる。ＥＥのさらなる加工を前の図式と類似に行って、インドリン酸中間体ＨＨを生じさせることができる。
【０１５８】
【化２８】
2008512489.tif 000025
【０１５９】
ＯＯタイプのインドール三環式誘導体を合成するための方法論を図式１２に示す。Ｎ−保護ブロモインドールＪＪを、触媒としてパラジウムを用いるカップリング反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１２５５７−１２５６５）に付して、置換インドールＫＫを得る。無水酢酸中の硝酸での処理により、インドールの３位でのニトロ化を遂行する。このスルホンアミド保護基をインドールから除去し、前の図式に記載したものに類似したアルキル化法を用いて、ジエステルＮＮを生じさせる。酢酸中、鉄を使用してワンポットでこのニトロ基の還元および環化を遂行してＯＯを生じさせ、これを標準的な条件下で鹸化して、対象となる酸中間体を生じさせる。
【０１６０】
異なる保護基戦略、充分に先例のある方法論の適用、ならびに上記図式に記載したもの以外の出発原料および試薬をはじめとする、これらの経路の簡単な変形を用いて、対象となる他の酸、例えば、中間体２７から４１（下記参照）で詳述するものを生じさせることができる。
【０１６１】
場合によっては、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を回避するために、上記反応図式を行う順序を変えてもよい。本発明をさらに充分に理解できるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は、単なる例証であり、いかなる点においても本発明を制限するものと解釈すべきでない。
【０１６２】
【化２９】
2008512489.tif 000026
【０１６３】
中間体１
（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
段階Ａ．  （±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−テトラロン（１７．６ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（９．５８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）と炭酸アンモニウム（９７．７ｇ、１．０２ｍｏｌ）の攪拌混合物を３時間、７０℃に加熱し、次いで、放置して周囲温度に冷却した。沈殿を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ（５ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥させることにより、表題化合物を淡色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０１６４】
段階Ｂ．  （±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
−７０℃でＴＨＦ（１．２Ｌ）中の（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（１４．９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、５１ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。得られた混合物を１０分間攪拌し、次いで、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１８０ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を３０分かけて１滴ずつ添加した。−７０℃で２０分間攪拌を継続し、次いで、追加のｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、６０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を１０分かけて１滴ずつ添加した。さらに３０分後、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、ＣＯ２（ガス）で従って反応混合物をバブリングした。混合物を放置してゆっくりと周囲温度に温め、真空下でＴＨＦを除去した。残留物をＨ２Ｏに懸濁させ、約５００ｍＬの最終体積まで濃塩酸を添加することによりｐＨ＝１から２に調整した。混合物を濾過し、単離した固体をＨ２Ｏ（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。この粗製固体をＥｔＯＨと研和させることにより、表題化合物を淡黄褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０１６５】
中間体２
【０１６６】
【化３０】
2008512489.tif 000027
【０１６７】
（±）−６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
段階Ａ．  （±）−６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中の（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（中間体１において説明したもの）（１．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（７４９ｍｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を２時間、５０℃に加熱し、次いで、放置して周囲温度に冷却した。６ＮのＮａＯＨ水溶液の添加により従って混合物をｐＨ８に調整し、真空下で濃縮して、固体を沈殿させた。従って沈殿を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで大々的に洗浄した。真空下での乾燥により、表題化合物を薄褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０１６８】
中間体３
【０１６９】
【化３１】
2008512489.tif 000028
【０１７０】
（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
段階Ａ．  （±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−テトラロン（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）と塩酸メチルアミン（３００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２０分間攪拌した。シアン化カリウム（２８９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間攪拌を継続した。混合物を０℃で１．０ＮのＨＣｌ攪拌水溶液（４．５ｍＬ）に１滴ずつ添加し、次いで、シアン酸カリウム（３６０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。攪拌混合物を９５℃に加熱し、濃塩酸（０．４４ｍＬ）を１滴ずつ添加した。反応混合物をこの温度で１時間加熱し、放置して冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、表題化合物の粗製サンプル（純度約７０％）を得た。ＥｔＯＨとの研和により、表題化合物を淡色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。
【０１７１】
段階Ｂ．  （±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
−７０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（２１１ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１．６１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。さらに３０分後、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、ＣＯ２（ガス）で従って反応混合物をバブリングした。混合物を放置してゆっくりと周囲温度に温め、真空下でＴＨＦを除去した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、溶液を１．０Ｎの塩酸の添加によりｐＨ＝１から２に調整し、次いで、これをＮａＣｌ（固体）で飽和させた。混合物を濾過し、単離した固体をＨ２Ｏで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。この粗製固体をＥｔＯＨと研和することにより、表題化合物を淡黄褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０１７２】
中間体４
【０１７３】
【化３２】
2008512489.tif 000029
（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
段階Ａ．  ７−ブロモ−２−テトラロン
塩化オキサリル（５０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）中の３−ブロモフェニル酢酸（１０．４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で５分間攪拌し、次いで、還流温度で５時間攪拌した。塩化オキサリルを真空下で除去し、残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（２３．２ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ）の急速攪拌氷冷溶液に１滴ずつ添加した。この添加中、従って攪拌溶液の渦の中にエチレンガス流を吹き込み、反応温度を５℃未満に保った。反応混合物を放置して周囲温度に温め、次いで、氷の上に注入し、激しく攪拌した。有機部分を除去し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せたＣＨ２Ｃｌ２画分をシリカの２”パッドに通し、濃縮して、濃稠な赤色の油を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７５：２５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋１）。
【０１７４】
（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
６−ブロモ−２−テトラロンの代わりに７−ブロモ−２−テトラロンを使用したが、本質的には中間体１について説明した手順に従って、（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオンを調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０１７５】
中間体５
【０１７６】
【化３３】
2008512489.tif 000030
【０１７７】
（±）スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
段階Ａ．  （±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−インダノン（３．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（３．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）と炭酸アンモニウム（２２ｇ、２２８ｍｏｌ）の攪拌混合物を３時間、７０℃に加熱し、次いで、放置して周囲温度に冷却した。沈殿を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ（５ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。真空下での乾燥により、表題化合物を灰褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０１７８】
中間体６
【０１７９】
【化３４】
2008512489.tif 000031
【０１８０】
（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
段階Ａ．  （±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
濃硝酸（３３ｍＬ）中の（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、中間体５において説明したもの）の溶液を周囲温度で１時間攪拌した。次に、反応物を粉砕氷上に注入し、得られた固体を濾過により単離した。粗製材料をエタノールから再結晶させて、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０１８１】
段階Ｂ．  （±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．７７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、従って反応物を水素（約１気圧）下で激しく攪拌した。１時間後、触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。
【０１８２】
中間体７
【０１８３】
【化３５】
2008512489.tif 000032
【０１８４】
（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
【０１８５】
段階Ａ．  塩酸２−（メチルアミノ）インダン−２−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−インダノン（２０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の混合物に塩酸メチルアミン（１０．２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、微小で均質なスラリーが発生した。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＣＮ（９．８４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を、温度が１０℃を越えないように、３０分かけてゆっくりと添加し、次いで、周囲温度で１８時間攪拌を継続した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。激しく攪拌している溶液を１０分間、ＨＣｌ（ガス）でバブリングし、白色の固体が沈殿した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋１）。
【０１８６】
段階Ｂ．  （±）−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ＡｃＯＨ（４５ｍＬ）中の段階Ａからの塩酸２−（メチルアミノ）インダン−２−カルボニトリル（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中のシアン酸カリウム（４．６５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を冷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注入し、沈殿を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させた。粗製固体を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）に懸濁させ、２時間攪拌して５０℃にした。反応混合物を冷却し、濾過し、単離した固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）。
【０１８７】
段階Ｃ．  （±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
攪拌発煙硝酸（１００ｍＬ）に（±）−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと少しずつ添加した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で稀釈し、沈殿を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０１８８】
（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンの代わりに（±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンを使用したが、本質的には中間体６について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０１８９】
中間体８
【０１９０】
【化３６】
2008512489.tif 000033
【０１９１】
（−）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
段階Ａ．  （−）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（中間体７において説明したもの）をＭｅＯＨとＣＨ３ＣＮとジエチルアミンの混合物に溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを利用し、ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ−９０：１０で溶出するＨＰＬＣによりこれらのエナンチオマーを分割した。溶出する最初の主要ピークは、（＋）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンであり、溶出する第二の主要ピークは、（−）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン、表題化合物であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
（−）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンの代わりに（−）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンを使用したが、本質的には中間体６について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０１９３】
中間体９
【０１９４】
【化３７】
2008512489.tif 000034
【０１９５】
５’−アミノ−６’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン、エナンチオマーＢ
段階Ａ．  ５’−アミノ−６’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン、エナンチオマーＢ
（−）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（２６５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体８において説明したもの）をＡｃＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１度に添加した。混合物を周囲温度で５時間攪拌し、次いで、真空下で溶媒を除去した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）とで分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、最初に溶出した５’−アミノ−４’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンと、二番目に溶出した表題化合物とを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋１）。
【０１９６】
中間体１０
【０１９７】
【化３８】
2008512489.tif 000035
【０１９８】
５’−アミノ−４’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン、エナンチオマーＢ
段階Ａ．  ５’−アミノ−４’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン、エナンチオマーＢ
中間体９と同じ反応からこの表題化合物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、最初に溶出した表題化合物と、二番目に溶出した５’−アミノ−６’−クロロ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンとを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋１）。
【０１９９】
中間体１１
【０２００】
【化３９】
2008512489.tif 000036
【０２０１】
（±）−５’−アミノ−３−（ベンジル）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
段階Ａ．  （±）−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、中間体６において説明したもの）と４−メトキシベンジルアルコール（０．９４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（１．４８ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．２３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とで分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋１）。
【０２０２】
段階Ｂ．  （±）−３−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間、周囲温度で攪拌し、臭化ベンジル（２３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）とＣＨＣｌ３（５ｍＬ）とで分配した。水性相をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−７５：２５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、表題化合物を淡色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋１）。
【０２０３】
段階Ｃ．  （±）−３−ベンジル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−３−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の硝酸アンモニウムセシウム（ＩＶ）（３９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。周囲温度で３時間後、沈殿を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）。
【０２０４】
段階Ｄ．  （±）−５’−アミノ−３−ベンジル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−３−ベンジル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、従って反応混合物を水素（約１気圧）下で激しく攪拌した。１８時間後、触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）。
【０２０５】
中間体１２
【０２０６】
【化４０】
2008512489.tif 000037
【０２０７】
（±）−５’−アミノ−３−（メチルプロプ−１−イル）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
臭化ベンジルの代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパンを使用したが、本質的には中間体１１について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）。
【０２０８】
中間体１３
【０２０９】
【化４１】
2008512489.tif 000038
【０２１０】
（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
段階Ａ．  ４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
トリホスゲン（５６ｇ、１８８．８ｍｏｌ）を、０℃でＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（２５．５ｇ、１６７ｍｏｌ）の溶液に１５分かけて少しずつ添加し、この混合物を放置して３０分後には周囲温度にした。この反応物を真空下で濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、固体沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋１）。
【０２１１】
段階Ｂ．  ２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル
炭酸セシウム（３．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の段階Ａからの４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（９９０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（１．０５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、固体沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）。
【０２１２】
段階Ｃ．  （２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｂからの２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で攪拌した。２時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。この粗製固体をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間還流させながら加熱し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０２１３】
段階Ｄ．  （２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の段階Ｃからの（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（３６７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム（２．８２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０２１４】
中間体１４
【０２１５】
【化４２】
2008512489.tif 000039
【０２１６】
（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
段階Ａ．  （６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体９において説明したもの）の溶液に、炭酸セシウム（７４８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３２６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）。
【０２１７】
段階Ｂ．  （６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ａからの（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（２２５ｍｇ、０．８１７ｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、この反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０２１８】
中間体１５
【０２１９】
【化４３】
2008512489.tif 000040
【０２２０】
（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
段階Ａ．  ５−クロロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して還流させ、二酸化セレン（１．２８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間還流させ、周囲温度に冷却した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏで徹底的に洗浄し、高真空化で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋１）。
【０２２１】
段階Ｂ．  ５−クロロ−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール
濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）中の段階Ａからの５−クロロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール（８００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、９０％ＨＮＯ３（０．８ｍＬ）を添加した。３０分後、この反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過して除去し、冷Ｈ２Ｏで洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０２２２】
段階Ｃ．  ５−クロロ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
濃ＨＣｌ（４ｍＬ）および４８％ＨＩ水溶液（２ｍＬ）中の段階Ｂからの５−クロロ−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール（６５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２時間攪拌した。この反応物をＮａＨＳＯ４とＮａ２ＣＯ３の１：１飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、１０ＭのＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた暗赤色の固体をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、ホスゲン（トルエン中の２０％溶液、１．５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次いで、トルエンで希釈した。得られた固体を濾過することにより、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋１）。
【０２２３】
段階Ｄ．  ２，２’−（５−クロロ−４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル
炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階Ａからの５−クロロ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（０．２３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応を停止させ、固体沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋１）。
【０２２４】
段階Ｅ．  （７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の段階Ｄからの２，２’−（５−クロロ−４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に細粒状鉄（７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、このスラリーを７０℃で１時間加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、濃縮し、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。このＤＭＦ溶液を攪拌しながらＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に１滴ずつ添加し、沈殿を濾過により単離して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。
【０２２５】
段階Ｆ．  （７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルの代わりに（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルを使用したが、本質的には中間体１４について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０２２６】
中間体１６
【０２２７】
【化４４】
2008512489.tif 000041
【０２２８】
（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
段階Ａ．  （４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸ｔ−ブチル
炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（８００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、中間体９において説明したもの）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．７９１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応を停止させ、固体沈殿物を濾過により回収した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９５：５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）。
【０２２９】
段階Ｂ．  ４−［３−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物２６．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階Ａからの（４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸ｔ−ブチル（９６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、４−ブロモ酪酸メチル（１７８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより、この残留物を精製した。凍結乾燥により表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）。
【０２３０】
段階Ｃ．  ４−［７−アミノ−３−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の段階Ｂからの４−［３−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で攪拌した。１時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。
【０２３１】
段階Ｄ．  （２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル
トルエン（５ｍＬ）中の段階Ｃからの４−［７−アミノ−３−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル（１１９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流させながら加熱した。３時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。
【０２３２】
段階Ｅ．  （２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の段階Ｄからの（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２時間後、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）。
【０２３３】
中間体１７
【０２３４】
【化４５】
2008512489.tif 000042
【０２３５】
（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
段階Ａ．  （８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル
炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、中間体１３において説明したもの）の溶液に添加した。１８時間後、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより、この混合物を直接精製した。凍結乾燥により、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋１）。
【０２３６】
段階Ｂ．  （８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の段階Ａからの（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。２時間後、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）。
【０２３７】
中間体１８
【０２３８】
【化４６】
2008512489.tif 000043
【０２３９】
（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
段階Ａ．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタナミン
酢酸（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（２．２ｍＬ、１５．６ｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）中の４−ニトロインドール（２．３０ｇ、１４．２ｍｏｌ）の溶液に６０分かけて１滴ずつ添加した。３．５時間後、この反応物を０℃に冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを１１に調整した。この混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋１）。
【０２４０】
段階Ｂ．  （４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中のシアン化カリウム（９．２０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の段階ＡからのＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタナミン（３．１０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を１時間還流させながら加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２４１】
段階Ｃ．  ［３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物１９８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の段階Ｂからの（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（９１０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．８０１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、この反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【０２４２】
段階Ｄ．  ２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸
エタノール（５０ｍＬ）中の段階Ｃからの［３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル（９２０ｍｇ、２．９２ｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１８時間還流させながら加熱した。追加量の１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加し、大部分のＥｔＯＨをこのフラスコから蒸留により除去し、この混合物をさらに２１時間還流させながら加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを添加して、ｐＨを１から２に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）。
【０２４３】
段階Ｅ．  ２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル
濃硫酸（０．０２ｍＬ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の段階Ｄからの２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（７４２ｍｇ、２．６７ｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を９時間還流させながら加熱した。この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、真空下で３０ｍＬの体積に濃縮した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とで分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。
【０２４４】
段階Ｆ．  ２，２’−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の段階Ｅからの２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル（１４０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で攪拌した。１．５時間後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。
【０２４５】
段階Ｇ．  （４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸エチル
トルエン（８ｍＬ）中の段階Ｆからの２，２’−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル（８３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流させながら加熱した。２時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９２：８の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）。
【０２４６】
段階Ｈ．  （４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
エタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の段階Ｇからの（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸エチル（７９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。５分後、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加してこの混合物をｐＨ７に調整し、この溶液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０２４７】
中間体１９
【０２４８】
【化４７】
2008512489.tif 000044
【０２４９】
（７−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
段階Ａ．  ２，５−ジメチル−３−ニトロアニリン
冷却浴で冷却した濃硫酸（２０ｍＬ）中のｐ−キシレン（１０．４ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、９０％硝酸（１２．４ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を５０分かけて１滴ずつ添加した。得られた混合物を２時間、８０℃に加熱し、次いで、氷の上に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を部分精製した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させて、２，５−ジメチル−１，３−ジニトロベンゼンを得た。２，５−ジメチル−１，３−ジニトロベンゼン（３．６８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．９５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間、１１０℃に加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して溶媒の大部分を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋１）。
【０２５０】
段階Ｂ．  ６−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
新たに蒸留したオルトギ酸トリエチル（１．６５ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）中の段階Ａからの２，５−ジメチル−３−ニトロアニリン（１．２１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を、蒸留装置で４５分間、１２０℃で加熱し、約０．４ｍＬのＥｔＯＨを蒸留除去した。残留溶液の真空蒸留により、２，５−ジメチル−３−ニトロフェニルイミドギ酸エチル（沸点＝１４６℃、約２ｍｍＨｇ）を淡黄色の固体として得た。０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（８６８ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムエトキシド（４３５ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２，５−ジメチル−３−ニトロフェニルイミドギ酸エチル（８８０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を４０℃で１時間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋１）。
【０２５１】
（７−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
４−ニトロインドールの代わりに４−ニトロ−１Ｈ−インドールを使用したが、本質的には中間体１８について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）。
【０２５２】
中間体２０
【０２５３】
【化４８】
2008512489.tif 000045
【０２５４】
（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム、エナンチオマーＢ
段階Ａ．  （４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸メチル
塩化ジホスホリル（０．９３８ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を、０℃で４−ニトロインドール（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびピロリジニルグリオキシル酸メチル（Ｄｏｗｎｉｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，４０１５−４０４３）（１．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ添加し、この混合物を３時間にわたって放置して周囲温度に温めた。ＭｅＯＨ、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を０℃でこの反応物に添加し、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、結晶が形成するまで真空下で濃縮した。これらの結晶を真空濾過により回収し、さらに２収量を濾液から単離して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２５５】
段階Ｂ．  （±）−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチル
トリエチルシラン（１３ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）中の段階Ａからの（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸メチル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０から９８：２の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋１）。
【０２５６】
段階Ｃ．  （±）−２，２’−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸エチルメチル
アセトン（１５ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチル（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（９．９ｍＬ、８８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間還流させながら加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）とで分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で５０ｍＬの体積に濃縮した。ヘキサンをこのＥｔＯＡｃ溶液に添加し、沈殿が形成した。真空濾過により所望の結晶を回収して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）。
【０２５７】
段階Ｄ．  （±）−２，２’−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸エチルメチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−２，２’−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸エチルメチル（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で攪拌した。３時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）。
【０２５８】
段階Ｅ．  （４−オキソ−２α，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＢ
トルエン（３５ｍＬ）中の段階Ｄからの（±）−２，２’−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸エチルメチル（４９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４８時間還流させながら加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬとＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から４０：６０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、ラセミ生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムを利用し、ＭｅＯＨで溶出するＨＰＬＣにより、これらのエナンチオマーを分割した。溶離する最初の主要ピークは、（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＡであり、溶出する二番目の主要ピークは、（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＢ、表題化合物であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０２５９】
段階Ｆ．  （４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム、エナンチオマーＢ
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の段階Ｅからの（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＢ（５５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．２３２ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加してこの溶液をｐＨ７に調整し、この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０２６０】
中間体２１から２７
中間体１３から２０について略述したものに類似した手順に本質的には従って、表１に記載する化合物を調製した。各中間体に最も関連した類似手順を表１に記載する。必要な出発原料は、市販されていたか、文献に記載されていたか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。
【０２６１】
【表２】
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【０２６２】
（実施例１）
【０２６３】
【化４９】
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【０２６４】
２−（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アセトアミド
（−）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、中間体８において説明したもの）と（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、中間体１３において説明したもの）とＥＤＣ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（２３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）中、周囲温度で１８時間攪拌した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより従って反応混合物を直接精製した。純粋な生成物含有画分を併せ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．１５７５；Ｃ２３Ｈ２１Ｎ６Ｏ５についての計算値ｍ／ｚ＝４６１．１５６８。
【０２６５】
（実施例２から１４）
実施例１について略述した手順に本質的に従って、表２に記載する化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論（上記参照）に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。
【０２６６】
【表３】
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【０２６７】
本発明のある特定の実施形態を参照して本発明を説明および例証したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修飾、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解されるであろう。例えば、上に示した本発明の化合物で任意の適応症の治療を受ける哺乳動物の反応の変化の結果として、本明細書に記載する特定の投薬量以外の有効な投薬量が適用可能である場合もある。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに利用される調合物のタイプおよび投与方式に従っておよび依存して変わることがあり、結果に関するこうした予想される変化または違いは、本発明の目的および実施に従って熟慮される。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲により定義されるものとし、こうした特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈するものとする。
【国際調査報告】
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