(57)【要約】  本発明は、８−アルキル／アリール−４−アリール−２−Ｎ−（アルキルアミノ）−Ｎ’’−置換−Ｎ’−シアノグアニジノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物、その製造方法、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療におけるその使用およびかかる治療において用いるための医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008535822.tif 000038
［式中：
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｒ２およびＲ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、すべての基は置換されていてもよい）から独立して選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の置換されていてもよい環を形成し、該環は、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒａは、水素、または置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｇは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１２）−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、またはＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
Ｒ１２は、水素、または置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は、すべて置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲｃ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｏ）Ｈ、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、またはＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい；
ここに、Ｒ４およびＲ１４は、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルから各々独立して選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５が、ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除いて、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から独立して各々選択され；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルから独立して選択され；これらの基は、各々置換されていてもよく；
Ｒ９が、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ２０が、水素またはＣ１−４アルキルから各々独立して選択され；
Ｒ１０’ が、各々、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１が、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり；
ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基は、置換されていてもよく；
Ｒｃが、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり；
ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基は置換されていてもよく；
ｍが、各々独立して、０または、１もしくは２の整数から選択され；
ｔが、１〜３の整数であり；
ｖが、０または１もしくは２の整数であり；
Ｚが、酸素または硫黄から独立して選択される、
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
フェニルが、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより１回またはそれ以上置換されている、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
置換基が、フッ素、塩素、メチル、またはＣＦ３から独立して選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
アリール環がフェニル環であり、該環が２、４、または６−位で一置換、２，４−位で二置換または２，４，６−位で三置換されている、請求項５〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がフェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、または２−メチル−３−フルオロフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３基が、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、独立して、１回またはそれ以上置換されていてもよく；
ここに、Ｒ４およびＲ１４は、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルから独立して選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４が、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ６が、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここに、これらの基は、各々独立して、１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；ここに、これらの基は、各々独立して、１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ９が、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルであり、ここに、任意の置換基は、独立して、置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０が、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０’が、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
ｍが、各々、独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｎが、０または１〜１０の整数であり；
Ｚが、各々、独立して、酸素または硫黄から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
任意の置換基が、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４から各々独立して選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
任意の置換基が、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはＣＦ３である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、または２，６−ジメチルフェニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ２’が、独立して、水素またはＣ１−１０アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｇが置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン；
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−Ｎ’’−ｍエチルグアニジン；
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−Ｎ’’−エチルグアニジン；
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン；
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン；
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン；
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン；
またはその医薬上許容される塩，溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療を必要とする哺乳動物における、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／非開放性頭部損傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
治療を必要とするヒトにおける、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる普通感冒または呼吸器ウイルス感染症に伴う炎症の治療方法であって、該ヒトに、有効量の請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
呼吸器ウイルス感染症が、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、または副鼻腔炎を悪化させるか、あるいは呼吸器ウイルス感染症が、二次細菌感染症、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎に関連する請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
治療を必要とする哺乳動物における、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
治療を必要とする哺乳動物における、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
治療を必要とする哺乳動物における、アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
治療を必要とする哺乳動物における、炎症の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口吸入、直腸内、膣内または腹腔内投与用の、有効量の請求項１〜１８いずれか１項記載の化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体を、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、８−アルキル／アリール−４−アリール−２−Ｎ−（アルキルアミノ）−Ｎ’’−置換−Ｎ’−シアノグアニジノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物、その製造方法、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療におけるその使用およびかかる治療において用いるための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面の受容体（例えば、タンパク質チロシンキナーゼまたは７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型）の性質にかかわらず、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共に、シグナルをさらに細胞内に伝達する必須の機構である［Marshall, J. C. Cell , 80, 179-278 (1995)］。プロテインキナーゼは、該酵素がその基質（複数でも可）を特定のチロシン（複数でも可）またはセリン／スレオニン（複数でも可）残基でリン酸化するかどうかに応じて、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することができる［Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991］。
【０００３】
３つの主要な関連細胞内経路、有糸分裂活性化キナーゼまたはＭＡＰＫは、現在、例えば環境ストレス、感染因子、サイトカインおよび成長因子による刺激のような多くの細胞外刺激からのシグナルを変換すると理解されている。ＭＡＰＫは、非常に多くの細胞機能の活性、例えば、転座およびサイトカイン、ＣＯＸ−２、ｉＮＯＳなどのエフェクター分子の転写を制御する転写因子の活性化；ｍＲＮＡの翻訳に作用する下流のキナーゼの活性；および転写もしくは酵素の修飾を通じた細胞周期経路を調節する。これら３つの主要な経路の１つがｐ３８ＭＡＰＫ経路であり、ほとんどの細胞型では偏在的に発現されているイソ型ｐ３８αを意味する。多くの機能、特に炎症反応に関係する機能におけるｐ３８の役割は、多くのインビトロおよびインビボ研究において、選択的ｐ３８阻害物質を用いて解明された。これらの機能は、広くレビューされ、要約はNature Reviews［Kumar, S. Nature Rev.  Drug Discovery, 2:717 (2003)］において見ることができる。
【０００４】
細胞外刺激、例えば上記記載のものは、多くの慢性疾患で生じており、現在、それらは一般に炎症と呼ばれる内在的病態生理を有すると理解されている。環境損傷または局所的な細胞損傷は、限定されるものではないが、ｐ３８を含む細胞応答経路を活性化し、ついで、局所細胞はサイトカインおよびケモカインを産生し、次にリンパ球、例えば好中球や他の顆粒球を補充する。二次応答では、その結果には、さらなるリンパ球、例えばさらなる食細胞または細胞障害性Ｔ細胞の補充が挙げられ、最終的な適応性の免疫応答はＴ細胞の活性化を通じて開始される。現在でも、この急性炎症反応がどのようにして慢性反応となり、関節リウマチ（ＲＡ）、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの疾患に至るかは完全には理解されていない。しかしながら、炎症の特徴が、非常に多くの慢性疾患に関与することが認められており、ｐ３８経路などの経路が炎症疾患の開始に関与していることは受け入れられている。
【０００５】
例えば、アテローム性動脈硬化症は、慢性炎症疾患と考えられており、血管壁の損傷に対する応答に発展し、閉塞性およびトロビン性の動脈アテロームの複雑な展開により特徴付けられる。この病変の病理発生には、一般に、内皮機能不全（減少した生理学的に利用可能なＮＯ）、接着分子発現、白血球の接着および浸潤、サイトカインや成長因子の生成、泡沫細胞の蓄積、細胞外脂質およびマトリックスの拡大、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の活性化および血管平滑筋細胞の増殖が含まれる。
【０００６】
ｐ３８（初期にはＣＳＢＰと称され、現在ではｐ３８と称される；イソ型ｐ３８αおよびｐ３８βが、本明細書で記載する化合物の標的である）の発見は、抗−炎症化合物のクラスの作用メカニズムをもたらし、その原型例はＳＫ＆Ｆ８６００２であった。これらの化合物は、低μＭの濃度範囲でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Leeら、Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して抵抗性の動物モデルにおいて活性を示した［Leeら、Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)］。
【０００７】
ストレスシグナル（細菌感染およびウイルス感染、前炎症性サイトカイン、酸化剤、ＵＶ光および浸透ストレス）がｐ３８を活性化するメカニズムは、ｐ３８より上流のキナーゼの活性化により、ｐ３８をスレオニン１８０とチロシン１８２でリン酸化する結果、ｐ３８が活性化する。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２とＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３は、次に熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７と他の基質をリン酸化する、ＣＳＢＰ／ｐ３８の下流の基質として同定された。ｐ３８によりリン酸化されることが知られているさらなる下流の基質には、キナーゼ（Ｍｎｋ１／２、ＭＳＫ１／２およびＰＲＡＫ）および転写因子（ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２およびＣＲＥＢ）が挙げられる。ストレス刺激の伝達に必要とされるシグナル伝達経路の多くが未知のままであるが、上記したｐ３８の基質の多くが関与していることは明らかである［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997) およびLee, J. C et al, Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999］。また、ｐ３８が、ヒストンのリン酸化またはアセチル化における役割によるか、あるいはＮＦ−ｋＢ複合体の転写能力の低下により、ＮＦ−ｋＢシグナル伝達経路の活性の調節に関与するという新たな証拠もある［Saccini, S. Nature Immunol., 3: 69-75, (2002); Carter, AB et al, J Biol Chem 274: 30858-63 (1999)］。最後に、ＩＦＮ  Ｉ型受容体による活性化により、ＩＦＮに対する応答の発生におけるｐ３８の役割が記載されている［Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003)］。ｐ３８の活性化は、ＩＦＮ感受性遺伝子のプローモーターエレメントと結合する特異的な転写因子の修飾により、これらの遺伝子の転写レギュレーションに関与している。ｐ３８によるＳＴＡＴの直接的なリン酸化は、最終的に証明されていない。
【０００８】
炎症刺激に応答してＩＬ−１やＴＮＦのアップレギュレーションを阻害することに加え、ｐ３８キナーゼ阻害剤（例えば、ＳＫ＆Ｆ８６００２およびＳＢ−２０３５８０）は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳおよびＣＯＸ−２を含む多種多様な前炎症性タンパク質の合成を低下させる点で、多くの異なる細胞型で有効である。また、ｐ３８キナーゼ阻害剤が、上皮細胞でのＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発発現、ＴＮＦ誘発リン酸化および細胞質ゾルＰＬＡ２の活性化、およびコラゲナーゼやストロメライシンのＩＬ−１刺激合成を抑制することが示された。これらのデータおよびさらなるデータは、ｐ３８が、ストレス応答におけるサイトカイン合成だけでなく、その結果として生じるサイトカインシグナリングを伝播するのに関与することを示す［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)にて報告されているＣＳＢＰ／Ｐ３８キナーゼ］。
【０００９】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、種々の細胞、例えば単球、マクロファージおよび平滑筋細胞により産生される重要な前炎症性サイトカインである。ＩＬ−１は、免疫調節および他の生理学的症状、例えば炎症において重要であると考えられている種々の生物学的活性を媒介することが示されている［例えば、Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)を参照のこと］。ＩＬ−１の数ある既知の生物活性には、ヘルパーＴ細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘発および血漿鉄レベルの抑制が挙げられる。
【００１０】
過剰なまたは無制御なＩＬ−１産生が疾患を悪化させるおよび／または引き起こすのに関与する多くの病態が存在する。これらには、関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、他の急性もしくは慢性炎症病態、例えば内毒素により誘発される炎症反応または炎症性腸疾患；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。また、証拠は、ＩＬ−１活性と糖尿病および脾臓β細胞とを関係付ける［ＩＬ−１に起因する生物活性の概説、Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)］。
【００１１】
過剰なまたは無制御なＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎や他の関節炎症状；敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流障害、対宿主性移植片反応、同種移植反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染症もしくは悪性病変の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または不全麻痺を含む多くの疾患を媒介または悪化するのに関与している。
【００１２】
炎症性疾患はまた、ＩＬ−６およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の増大により特徴付けられ、その両方がｐ３８阻害剤による阻害に対して感受性である。ＣＲＰ産生によるＩＬ−６刺激は、ヒト血管内皮細胞でのｐ３８阻害剤により直接阻害され、そしてＣＲＰはＩＬ−６に応答して肝細胞により産生される。ＣＲＰは、心臓血管疾患の主要な危険因子と考えられ［Circulation 2003.107: 363-369］、また慢性閉塞性肺疾患の重要な独立危険因子の可能性がある［Circulation 2003. 107:1514-1519］。ＩＬ−６もまた、子宮内膜症においてアップレギュレーションされる［Bedaiwyら、2002, Human Reproduction 17:426-431；Witz, 2000, Fertility and Sterility 73: 212-214］。
【００１３】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）およびＲＡＮＴＥＳは、単核球、繊維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、好中球およびＴ細胞を含む種々の細胞型により産生される化学走化性因子である。ケモカイン産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦもしくはリポポリサッカライド（ＬＰＳ）などの前炎症性刺激またはウイルス感染により誘発される。ＩＬ−８は、インビトロで多くの機能を誘発する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球および好塩基球に対する化学誘導性質を有することが示された。加えて、ＩＬ−８は、正常個体およびアトピー個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘導する。ＩＬ−８はまた、新たな（デノボ）タンパク質合成を伴わず、好中球におけるＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが示され、このことが、好中球の血管内皮細胞に対する増大された吸着に関わる可能性がある。多くの疾患が、広範囲の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加と関連する慢性閉塞性肺疾患などの症状は、ＩＬ−８産生の抑制に有効な化合物により利益がもたらされであろう。ＲＡＮＴＥＳは、感染もしくはサイトカイン刺激に応答して、上皮細胞や気道平滑筋などの細胞により産生される。その主な化学療法の対象は、Ｔ細胞型および血液感染性の単球のためのものである。
【００１４】
ＩＬ−１、ＴＮＦおよび他のサイトカインは、広範にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに白血球誘導性のサイトカインは、広範囲にわたる種々の病態および症状の決定的な炎症性メディエータとして重要である。これらサイトカインの阻害は、多くの病態を制御し、軽減し、そして緩和するのに有益である。
【００１５】
ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびストロメライシン産生におけるｐ３８シグナル伝達の関与に加えて、ＣＳＢＰ／ｐ３８を介したシグナル伝達には、これらと同じ前炎症性タンパク質のいくつかのに加え他のタンパク質のエフェクター機能が必要である。例えば、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＮＧＦなどの成長因子は、表面の受容体を通じて信号を伝え、次にｐ３８ＭＡＰＫを含む細胞シグナル伝達経路を活性化する［Ono, K and Han, J., Cellular Signalling, 12 1-13 (2000); Kyriakis, JM and Avruch, J. Physiol Rev 81: 807-869 (2001)］。炎症反応の制御における重要な分子であるＴＧＦχもまた、ＴＧＦβ受容体の関与の結果としてｐ３８を活性化する。複数のストレス誘導型のシグナル伝達経路におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の関与は、免疫系の過剰かつ破滅的な活性化により生じる疾患、または慢性炎症の処置におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の潜在的な有用性についての、さらなる理論的な解釈を提供する。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された有効かつ幅広い活性により支持される［Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461.(1996)；Griswold et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)；Jackson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687- 692 (1998)；Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281- 288 (2000)；Badger et al., Arthritis Rheum. 43, 175 -183 (2000)］。
【００１６】
慢性炎症もまた、幾つかの場合に過剰な繊維性組織につながる進行性のリモデリングと病気に冒された組織の修復により特徴付けられる。線維症におけるｐ３８ＭＡＰＫの役割は、この酵素が線維症のマーカーおよびタンパク質における、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）のシグナル伝達を媒介するという知見により支持される。例えば、ＴＧＦ−βが、ＴＧＦ−β活性化キナーゼＴＡＫ−１を通じてｐ３８ＭＡＰＫのキナーゼ活性を増大させることが示された(Hanafusa et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27161-27167)。さらに、ｐ３８阻害剤ＳＢ−２４２２３５はフィブロネクチンおよびトロンボスプジンにおけるＴＧＦ−β誘導型の増加を示した(Laping et al., 2002, Molec. Pharmacol. 62:58-64)。これらの結果は、ｐ３８ＭＡＰＫが、細胞外マトリックス成分における前炎症性サイトカインＴＧＦ−βの効果に関する重要なシグナル伝達中間物質であり、繊維症のマーカーであることを示す。
【００１７】
ｐ３８はまた、種々の刺激に応答して細胞の生存およびアポトーシスを方向づける役割もある。生存とアポトーシスは共に、刺激と細胞型に依存してｐ３８制御され得る［Morin and Huot, Cancer Research. 64:1893-1898 (2004)］。例えば、ＴＧＦ−ベータは、ｐ３８媒介過程において細胞周期制御に関与するタンパク質、ｇａｄｄ４５ｂの活性化を通じて、ネズミ肝細胞のアポトーシスを刺激し得る［Yoo et al., J. Biol. Chem. 278:43001-43007, (2003)］。異なる応答経路においては、ＵＶストレスはｐ３８を活性化し、損傷を受けた細胞のアポトーシスを引き起こす。ｐ３８はまた、ストレスに応答して、好中球やＣＤ８＋Ｔ細胞を含むリンパ球の生存を促進することが示されている。
【００１８】
当該分野には、処置のための、サイトカイン抑制的な抗−炎症剤、すなわちＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼを阻害することができる化合物の必要性がある。本発明は、そのようなｐ３８キナーゼの阻害剤である新規化合物に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩、および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明は、治療を必要とする哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の炎症の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、治療を必要とする哺乳動物におけるサイトカインの阻害方法およびサイトカイン介在疾患に関連する炎症の治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００２１】
本発明は、さらに具体的には、阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−１の産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、さらに具体的には、阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−６の産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００２２】
本発明は、さらに具体的には、阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８の産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、さらに具体的には、阻害を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦの産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物は、式：
【化１】
2008535822.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｒ２およびＲ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、すべての基は置換されていてもよい）から独立して選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の置換されていてもよい環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒａは、水素、または置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｇは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１２）−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、またはＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
Ｒ１２は、水素、または置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は、すべて置換されていてもよく；
点線は、二重結合であってもよい］
で示される化合物により示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
【００２４】
発明の詳細な記載
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される新規化合物を以下により詳細に記載する。
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体に関する。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、式：
【化２】
2008535822.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール環または置換されていてもよいヘテロアリール環であり、該環は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲｃ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｏ）Ｈ、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ；またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂにより１回またはそれ以上置換されており；
Ｒ２およびＲ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここに、これらの基はすべて置換されていてもよい）から独立して選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；水素を除くこれらの基は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基により置換されていてもよく、ここに、水素を除くこれらの基は、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−５シクロアルキル；Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’；またはアリールまたはアリールアルキルにより、１〜４回置換されていてもよく、ここにこれらのアリール含有基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり；
ここに、これらの基はすべて、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により、１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルから独立して選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；ここに、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−４アルキル基およびＲ４およびＲ１４が環化した環は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；ＳＲ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；置換されていてもよいアリールにより１回またはそれ以上置換されているＣ１−１０アルキル；非置換または置換アリール、またはアリールＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣＦ３により１〜２回置換されており；
Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、該環は酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ４’’およびＲ１４’’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’’およびＲ１４’’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨでる場合を除いて、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルから独立して選択され；これらの基は、各々置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮＲ４Ｒ１４から独立して選択され；ここに、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は独立して置換されていてもよく；
Ｒ９は、各々独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９’水素、またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１０’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり；ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、または置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；Ｒ１６およびＲ２６は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいはＲ１６およびＲ２６は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の非置換または置換ヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ１６およびＲ２６は、各々独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいはＲ１６およびＲ２６は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換または置換の４〜７員ヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ１８およびＲ２８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基から選択され；ここに、水素を除くこれらの基は置換されていてもよく；またはＲ１８およびＲ２８は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；ここに、これらの基は、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより１〜４回置換されていてもよく、ここにこれらのアリールまたはヘテロアリール含有基もまた、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、または置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除くこれらの基はすべて、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＲ８；ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’Ｒ１４’’；シアノ；ニトロ；ＮＲ１８Ｒ２８；−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；置換されていてもよいアリールまたはアリールＣ１−１０アルキル；置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル；または置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１回または２回置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４；アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は、置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい、５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；ここに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルであるＲｄおよびＲｄ’基、ならびにＲｄおよびＲｄ’が環化した環は、各々独立して、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ１４’Ｃ１−４アルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル；またはＮＲ４’Ｒ１４’により１〜４回置換されており；
Ｒｆは、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基から選択されこれらの基はすべて置換されていてもよく；
Ｒｊは、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキル基であり、水素を除くこれらの基は置換されていてもよくから選択され；
Ｒｇは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１２）−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、またはＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
ｖは、０または１もしくは２の整数であり；
ｎは、各々独立して、０または１〜１０の整数から選択され；
ｎ’は、各々独立して、０、または１〜１０の整数から選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
ｓは、各々独立して、１、２もしくは３の整数から選択され；
ｔは、各々独立して、１〜３の整数から選択され；
Ｚは、各々独立して、酸素または硫黄から選択され；
点線は、二重結合であってもよい］
で示され、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
【００２６】
本発明の他の態様は、式：
【化３】
2008535822.tif 000004
［式中：
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ１３’）（Ｒ１６’）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１７’）Ｃ（Ｒ１５’）（Ｒ１６’）、酸素、ＯＣ（Ｒ１５’）（Ｒ１６’）、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ１５’）（Ｒ１６’）であり；
Ｒ１３’は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｎ（Ｒ１８’）２、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１５’は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１６’は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１７’は、水素またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１８’は、各々独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択され；
ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択され；
Ｒ２およびＲ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（ここにこれらの基はすべて置換されていてもよい）から独立して選択されるか、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、それらの基はすべて置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、または置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒｇは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１２）−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、またはＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択され；
Ｒ１２は、水素、または置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
点線は、二重結合であってもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体である。
【００２７】
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、および式（ＩＩ）で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体に関する。容易に理解されるように、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の違いは、リンカーＹを含有するＲ１基にある。それぞれ、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物間ならびに式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物の違いは、縮合環における不飽和にある。それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３なる語は、両方の群で同意義である。本明細書の目的に関して、特記しない限り、式（Ｉ）に適当できるすべてのものは、式（Ｉａ）および（ＩＩ）および（ＩＩａ）に適用できる。
【００２８】
適当には、式（Ｉ）で示される化合物に関して、Ｒ１は、アリール、またはヘテロアリール環であり、これは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲｃ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｏ）Ｈ、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択される置換基により、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回置換されていてもよい。
【００２９】
本発明の一の具体例において、Ｒ１は、アリール基、例えばフェニル環またはナフチル環であり、該環は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから選択される置換基により、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回置換されていてもよい。好ましくは、環は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから選択される置換基により、１回またはそれ以上置換されているフェニル環である。他の具体例において、フェニル環は、各々独立して、ハロゲン、例えばフッ素または塩素；Ｃ１−４アルキル、例えばメチル；またはＣＦ３により、１回またはそれ以上置換されている。
【００３０】
適当には、Ｒ１がフェニル環である場合、これは、２、４、または６位で置換、または２，４−位で二置換、例えば２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロで；または２，４，６−位で三置換、例えば２，４，６−トリフルオロで置換されている。
他の具体例において、Ｒ１がヘテロアリール環である場合、該環は、ヘテロ原子、例えば窒素の１つを介して核結合と結合せず、荷電環を形成する。例えば、ピリジニル環は、炭素原子を介して結合して、置換されていてもよい２−、３−または４−ピリジル基を与える。
【００３１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物に関して、Ｒ１がアリール環、好ましくはフェニル環である場合、環は、オルト位で置換基により置換されており、また、第２の置換基が環上に置換されており、第２の置換は、好ましくは、オルト位以外の環上に位置しない。
【００３２】
一の具体例において、アリール環が、１回またはそれ以上置換されていてもよい場合、第１の置換基は、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ’、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され；第２の置換基は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ２２から選択される。さらなる具体例において、第２の置換基は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００３３】
適当には、Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は、各々独立して、１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。
適当には、ｖは、０または１もしくは２の整数である。
適当には、ｖ’は、０または１もしくは２の整数である。
【００３４】
適当には、Ｒ２２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基から独立して選択され、ここに、水素を除くこれらの基は、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；またはＮＲ２１Ｒ３１により、１〜４回置換されていてもよい。
【００３５】
適当には、ＲｄおよびＲｄ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、ここに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルであるＲｄおよびＲｄ’基ならびにＲ４およびＲ１４が環化した環は、独立して、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’、ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ１４’Ｃ１−４アルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル；またはＮＲ４’Ｒ１４’により１〜４回置換されていてもよい。
【００３６】
適当には、Ｒ９’は、水素、またはＣ１−４アルキルから独立して選択される。
適当には、Ｒｆは、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基であり、水素を除くこれらの基は置換されていてもよい。
適当には、Ｒｊは、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル基であり、これらの基はすべて置換されていてもよい。
【００３７】
他の具体例において、Ｒ１アリールまたはヘテロアリール環は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい。他の具体例において、Ｒ１は、各々独立して、フッ素、塩素、メチル、またはＣＦ３により置換されていてもよい。
適当には、Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除くこれらの基はすべて置換されていてもよい。
【００３８】
水素を除くＲｂ基は、各々独立して、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；ＯＲ８、例えばメトキシ、エトキシまたはフェノキシ；ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’’Ｒ１４’’；シアノ；ニトロ；ＮＲ１８Ｒ２８’；−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはａＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えばシクロプロピル、またはシクロプロピルメチル、またはシクロプロピルエチル等；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、例えばベンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ１−１０アルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルにより、１回またはそれ以上、好ましくは、１〜４回置換されていてもよく、ここに、これらのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有基は、また、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
【００３９】
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである場合、基は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘプチル、２−メチルプロピル；ハロ置換アルキル、例えば２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル；シアノ置換アルキル、例えばシアノメチル、シアノエチル；アルコキシ、チオまたはヒドロキシ置換アルキル、例えば２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシプロピルまたはセリノール、またはエチルチオエチルを含む。
【００４０】
別の具体例において、Ｒｂが置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである場合、基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、または２、２−ジメチルプロピルまたは２−ヒドロキシプロピル基である。
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである場合、これらは定義の記載と同意義であり、限定するものではないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シノリニル、プリニル、およびフタラジニルを含む。
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキルである場合、これらは定義の記載と同意義である。
【００４１】
本発明の一の具体例において、Ｒｂが置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックアルキルである場合、基は、１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、イソキノリン、３−チオフェン、インドール−５イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、４−モルホリノ、２−フラニル、２−フラニルメチル、２−チエニル、２−チエニルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルメチル、テトラヒドロ−２−フラニル、またはテトラヒドロ−２−フラニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチルである。
【００４２】
別の具体例において、Ｒｂが置換されていてもよいヘテロアリールである場合、基は、１，３−チアゾール−２−イルまたは５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、イソキノリニル、チオフェン、ピリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、例えば、２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イルである。
他の具体例において、ヘテロアリール環は置換されていてもよいチアゾリル、ピリジル、またはチオフェン環である。
【００４３】
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基である場合、アリール基は、非置換であるか、あるいは各々独立して、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＯＲ８、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、または置換されていてもよいアリールにより１回またはそれ以上置換されている。
【００４４】
一の具体例において、Ｒｂは、フェニル、またはナフチレン、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、６−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３−アミノフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メチル−３−フルオロフェニル、４−トリフルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−チオメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、２，３−ジフルオロ−ベンジル、３，５−ジフルオロ−ベンジル、ビフェニル、４’−フルオロビフェニル、４−スルホンアミド−２−メチルフェニル、または３−フェニルオキシフェニル、４−フェニルオキシフェニル、４−（１−ピペリジニルスルホニル）−フェニル、または３−（アミノカルボニル）フェニルである。
【００４５】
他の具体例において、Ｒｂは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−メチル−３−フルオロフェニル、４−トリフルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−チオメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ビフェニル、４’−フルオロビフェニル、４−スルホンアミド−２−メチルフェニル、３−フェニルオキシフェニル、ベンジル、またはフェネチルである。
【００４６】
適当には、Ｒｂが置換されていてもよいシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基である場合、基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルである。他の具体例において、Ｒｂはシクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである。
他の具体例において、Ｒｂは水素、または置換されていてもよいアルキルである。
他の具体例において、ＲｂはＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、すべて置換されていてもよい。
【００４７】
適当には、ｍは、各々独立して、０または１もしくは２の整数から選択される。
適当な場合、個々の整数値に関して、例えば、ｎ、ｎ’、ｍ、ｑ’、ｓ、ｔ、またはｖ’等は、各々独立して選択される。
【００４８】
−Ｚ’−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｓ−Ｚ’基は、環、例えばジオキサラン環を形成する。
適当には、Ｚ’は、各々独立して、酸素、または硫黄から選択される。
適当には、ｓは、各々独立して、１、２もしくは３の整数から選択される。
【００４９】
適当には、Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ４’およびＲ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、これは酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい。
適当には、Ｒ４’’およびＲ１４’’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ４’’およびＲ１４’’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、これは酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。一の具体例において、Ｒ４’およびＲ１４’が環化して置換されていてもよい環を形成する場合、かかる環は、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄が酸化したものを含む）を含む。
【００５０】
適当には、Ｒ１８およびＲ２８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキル基（水素を除くこれらは置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＲ１８およびＲ２８は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；ここに、これらの基は、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロＣ１−４アルキルにより１〜４回置換されていてもよく、これらアリールまたはヘテロアリール含有基はまた、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
【００５１】
適当には、Ｒ１９は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基であり、ここに、水素を除くこれらの基はハロゲンにより１〜４回置換されていてもよく；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−５シクロアルキル；Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；ＮＲ２１Ｒ３１；またはアリールまたはアリールアルキルから独立して選択され、ここにこれらのアリール含有基は、また、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
【００５２】
適当には、Ｒ２１およびＲ３１は、水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ２１およびＲ３１は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、酸素、窒素、または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。
適当には、Ｚは、酸素または硫黄から独立して選択される。
【００５３】
適当には、Ｒ２およびＲ２’は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基（水素を除くすべての基は置換されていてもよい）から独立して選択されるか；あるいはＲ２およびＲ２’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員環を形成し、該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。水素を除くこれらの基は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ１−４アルキル基により１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよく、ここに、水素を除くこれらの基は、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−５シクロアルキル；Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；ＮＲ２１Ｒ３１；またはアリールまたはアリールアルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよく、ここにこれらのアリール含有基は、また、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
【００５４】
一の具体例において、Ｒ２およびＲ２’は、水素、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルから独立して選択される。
適当には、Ｒａは、水素、または置換されていてもよいＣ１−４アルキルから独立して選択される。
適当には、Ｒｇは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１２）−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択される。
Ｃ１−１０アルキルは、独立して、１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。一の具体例において、Ｒｂは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００５５】
適当には、Ｒ１２は、水素、または置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここにＣ１−４アルキルは、独立して、１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されている。
適当には、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル基であり、これらの基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１０’））ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（ｖ）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により１〜４回置換されていてもよい。
【００５６】
適当には、ｎは、各々独立して、０、または１〜１０の整数から選択される。
適当には、ｎ’は、各々独立して、０、または１〜１０の整数から選択される。
一の具体例において、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはアリール基である。他の具体例において、Ｒ３基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、またはアミノにより、１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００５７】
一の具体例において、Ｒ３基は、各々独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｃ５−６シクロアルケニルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ２６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｒ６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６により１〜４回置換されていてもよい。
【００５８】
一の具体例において、Ｒ３基は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルにより１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。他の具体例において、Ｒ３置換基は、独立して、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、またはＣ１−１０アルキル、例えばメチルから選択される。
【００５９】
一の具体例において、Ｒ３基は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルアルキル、または置換されていてもよいアリールである。他の具体例において、Ｒ３基は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、または置換されていてもよいアリールである。他の具体例において、Ｒ３は置換されていてもよいフェニルである。
適当には、一の具体例において、Ｒ３がアリール基である場合、これは、置換されていてもよいフェニル環である。フェニルは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより１回またはそれ以上、適当には１〜４回、置換されていてもよい。フェニル環は、２、４、または６−位で置換、または２，４−位で二置換、例えば２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロで置換されていてもよく；または２，４，６−位で三置換、２，４，６−トリフルオロで置換してもよい。
【００６０】
適当には、Ｒ４およびＲ１４は、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルから独立して選択されるか；あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員の置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄または窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、ここに、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−４アルキル基およびＲ４およびＲ１４が形成する環は、各々独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｃ１−１０アルキル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；ＳＲ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＯＲ７；（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）ＮＲｄＲｄ’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’；シアノ；ニトロ；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル；置換されていてもよいアリールにより１回またはそれ以上置換されているＣ１−１０アルキル；非置換または置換アリール、またはアリールＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−４アルキル；非置換または置換ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルにより１〜４回置換されていてもよく、ここにこれらのアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール含有基は、各々独立して、ハロゲン；Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣＦ３により１〜２回置換されている。
【００６１】
適当には、ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクリック環を形成し、該環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；ここに、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルであるＲｄおよびＲｄ’基ならびにＲｄおよびＲｄ’が環化した環は、各々独立して、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ；Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’；ＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ１４’Ｃ１−４アルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル；またはＮＲ４’Ｒ１４’により１〜４回置換されている。
【００６２】
適当には、Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４’Ｒ１４’であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨである場合を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４’Ｒ１４’から独立して選択される。
適当には、Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから独立して選択され、これらの基は、各々独立して、１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。
【００６３】
適当には、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルから独立して選択され；およびこれらの基は、各々独立して、１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。
【００６４】
適当には、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮＲ４Ｒ１４から独立して選択され；ここに、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は、各々独立して、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−５シクロアルキル；Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル；ハロ置換Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；ＮＲ２１’Ｒ３１’；またはアリールまたはアリールＣ１−４アルキルにより１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよく、ここにアリール含有環は、また、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい。
【００６５】
適当には、Ｒ２１’およびＲ３１’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ２１’およびＲ３１’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、これらは酸素、窒素、または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。
適当には、Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルであり、ここに、任意の置換基は、独立して、１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。
【００６６】
適当には、Ｒ１０およびＲ２０は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
適当には、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮ（Ｒ１０’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり；ここに、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキル基は、独立して、１回またはそれ以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。
【００６７】
適当には、ｍは、各々独立して、０、または１もしくは２の整数から選択される。
適当には、ｔは、各々独立して、１〜３の整数から選択される。
適当には、ｑは、各々独立して、１〜１０の整数から選択される。
適当には、飽和または不飽和ピリジル含有環である場合、点線は二重結合であってもよい。
【００６８】
適当には、式（ＩＩ）で示される化合物に関して、ＹはＣ（Ｒ１３’）（Ｒ１６’）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１６’）、Ｎ（Ｒ１７’）Ｃ（Ｒ１５’）（Ｒ１６’）、酸素、ＯＣ（Ｒ１５’）（Ｒ１６’）、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒ１５’）（Ｒ１６’）である。
適当には、Ｒ１３’は、水素、Ｃ１−２アルキル、Ｎ（Ｒ１８’）２、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ１−２アルキルである。
適当には、Ｒ１５’は、水素またはＣ１−２アルキルである。
適当には、Ｒ１６’は、水素またはＣ１−２アルキルである。
適当には、Ｒ１７‘は、水素またはＣ１−２アルキルである。
適当には、Ｒ１８’は、各々独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択される。
適当な場合、これらの整数値の各々、例えば、ｎ、ｎ’、ｍ、ｑ’、ｓ、ｔ、またはｖ’等は、各々独立して選択される。
【００６９】
本明細書中で用いられる、用語「置換されていてもよい」は、特記しない限り、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ケトン（−Ｃ（Ｏ））、またはアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｒ６’）、例えばＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ（Ｏ）アリール（ここに、Ｒ６’は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルである）（および、ここに、水素を除くＲ６’基は、それ自体、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１または２回置換されていてもよい）；ＮＲ４’Ｒ１４’（ここに、Ｒ４’およびＲ１４’は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキル、例えばアミノまたはモノまたはジ置換Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＲ４’Ｒ１４’は、それらが結合している窒素と一緒になって環化して、５〜７員環を形成し、該環は、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい）；Ｃ１−１０アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等；Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えばシクロプロピルまたはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、例えばベンジルまたはフェネチル、（ここに、これらを含有する基は、また、独立して、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル；アミノ、モノおよびジ置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により１〜２回置換されていてもよい）を意味する。
【００７０】
本発明が本明細書でこれまでに記載した特定および好ましい基の全ての組み合わせに及ぶことは理解されるべきである。また、本発明が、特定の基またはパラメータ、例えば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｔまたはｖ等が一度以上表れてよい式（Ｉ）で示される化合物を包含することも理解されるべきである。そのような化合物において、各基またはパラメータは列記した値から、各々独立して選択されることは認められよう。いずれかの基が式Ｉにおいて１つ以上ある場合、その定義は、すべての他のものから独立している。
【００７１】
本発明の特定の化合物には、実施例にて言及される化合物およびその医薬上許容される誘導体が含まれる。
【００７２】
本明細書で用いられる、用語「医薬上許容される」は、医薬の使用に適した化合物を意味する。医薬の使用に適切な本発明化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは付随する溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンもしくは付随する溶媒を含む塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内にある。
【００７３】
本明細書で用いられる場合、用語「医薬上許容される誘導体」は、受容者に投与された際に本発明の化合物、その活性代謝物または活性残基を（直接的にもしくは間接的に）提供することができる、本発明化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ（例えば、エステル）のいずれかを意味する。そのような誘導体は、当業者であれば、過度の実験を要することなく認識できる。それでも、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol. 1: Principles and Practiceの教示内容が参照される（その内容は、かかる誘導体について教示する範囲で、出典明示により本明細書に組み入れる）。本発明の一態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。本発明の他の態様において、特に好適な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。本発明の他の態様において、医薬上許容される誘導体は、塩およびエステル、特に塩である。
【００７４】
適当な医薬上許容される塩は、当業者に公知のものであり、無機および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩である。
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与され得る。適切な塩に関する概説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【００７５】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を使用することにより、容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させてからこれを濾過により集めてもよく、溶媒の蒸発により回収することもできる。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、適当には、例えば、置換基がカルボキシ基である場合、医薬上許容されるカチオンと形成される。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類金属、アンモニウムおよび第４級アンモニウムカチオンを含む。
【００７７】
有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、またはそれらが析出もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成し得ることは理解されよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。本明細書中で用いられる、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）と溶媒とで構成される様々な化学量論の複合体を意味する。本発明の目的に関して、そのような溶媒は、溶質の生物活性を妨害してはならない。適切な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適切な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００７８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で用いられる場合、ハロゲン、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨウドを意味する。
用語「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキル１−１０」は、本明細書で用いられる場合、鎖長が限定されない限り、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖ラジカルの両方を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を含む。
【００７９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いられる場合、環状ラジカル、例えば特定の数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは、少なくとも３個かつ多くとも８個の炭素原子を含有する非芳香環を意味する。代表的な「シクロアルキル」としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル等が挙げられる。
【００８０】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で用いられる場合、環状ラジカル、例えば特定の数の炭素原子、好ましくは、５〜８個の炭素を含有し、少なくとも１つの結合を有する非芳香族炭化水素環を意味し、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を含む。
用語「アルケニル」は、本明細書で用いられる場合、鎖長が限定されない限り２〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む。
【００８１】
用語「アルコキシ」は、本明細書で用いられる場合、特定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個かつ多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
用語「アリール」は、本明細書で用いられる場合、フェニル、ナフチルおよびインデンを意味する。
【００８２】
用語「ヘテロアリール」（それ自体または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のように他の一部としても）は、本明細書で用いる場合、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式５〜７員の不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環の例としては、限定するものではないが、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびウラシルが挙げられる。用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」」および「ヘテロアリール」（それ自体または「ヘテロアリールオキシ」、または「ヘテロアリールアルキル」のように他の一部としても）は、また、ｍ酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、縮合した芳香環を意味する。縮合環は、各々、５または６個の環原子を有する。縮合芳香環の例としては、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シノリニル、プリニル、およびフタラジニルを含む。
【００８３】
用語「ヘテロサイクリック」（それ自体または「ヘテロサイクリルアルキル」のように他の一部としても）は、本明細書で用いる場合、窒素、酸素、硫黄または酸化硫黄、例えばＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０または１もしくは２の整数）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式３〜７員の飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味する。用語「ヘテロサイクリック環」、「ヘテロサイクリック基」および「ヘテロサイクリル」は、また、飽和または部分的に不飽和の縮合環を意味し、これらの環の１つは、芳香族またはヘテロ芳香族であってもよい。各々の縮合感は、４〜７個の原子を有する。ヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、上記したようなヘテロアリールが飽和または部分不飽和したもの、例えばテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分が酸化されているモノも含む）、アゼピン、ジアゼピン、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−オキソ−１−ピロリジニル、１，３−ベンズジオキソール−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびチオモルホリノ（硫黄部分が酸化されているモノも含む）が挙げられる。
【００８４】
用語「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記と同意義のＣ１−４アルキルを意味する。
用語「スルフィニル」は、本明細書で用いられる場合、スルフィドに対応する酸化物Ｓ（Ｏ）を意味し、用語「チオ」はスルフィドを意味し、用語「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）２基を意味する。
用語「アロイル」は、本明細書で用いられる場合、Ｃ（Ｏ）Ａｒ（ここに、Ａｒは、上記と同意義のフェニル、ナフチル、またはアリールアルキル誘導体、例えば限定するものではないが、ベンジルおよびフェネチルを含む）を意味する。
用語「アルカノイル」は、本明細書で用いられる場合、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル（ここに、アルキルは上記と同意義である）を意味する。
【００８５】
本明細書中で用いられる、「任意」を意味する語は、関連して記載された事象（群）が起こっていても起こっていなくてもよいことを意味し、起こった事象と起こっていない事象の両方を含む。
本明細書中で用いられる、用語「置換」は、示された置換基による置換を意味し、特記しない限り、複数の置換が含まれる。
【００８６】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）で示される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、またラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在する場合がある。そのような異性体の全ては、その混合物を含め、本発明に包含される。
【００８７】
シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性が生じる場合もある。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および必要に応じて、その個々の互変異性型を、その混合物と共に包含する。
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、従来技術により、例えば、分別結晶法、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により実施することができる。また、物質の立体異性混合物は、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、または適切なキラル支持体を使用する対応ラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの分割により、または対応するラセミ体と適切な光学活性酸もしくは塩基との反応により形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶により、調製することもできる。
さらに、本明細書の式で示される化合物の結晶型のいくつかは、多型として存在する場合があり、それらは本発明に含まれる。
【００８８】
本発明の化合物の代表的な化合物は、実施例に記載の化合物のラセミ体または光学活性形態およびその医薬上許容される塩を含む。
明細書および特許請求の範囲において用いられる成分の量、反応条件等を表すすべての数字は、すべてにおいて、用語「約」により修飾されるべきであることは理解されるだろう。したがって、本明細書および特許請求の範囲に記載の数字パラメータは、特記しない限り、本明細書に与えられる所望のプロパティに応じて変化する概算値である。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等を限定しない限り、個々の数値パラメータは、有効数字および普通の四捨五入法を考慮して解釈されるべきである。
【００８９】
本発明は、本明細書の記載の特定のおよび好ましい基のすべての組合せを含むことは理解されるだろう。また、本発明は、特定の基またはパラメータ、例えばＲ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎ、ｍまたはｔ等が、１個以上生じる式（Ｉ）で示される化合物も範囲内に含むことは理解されるだろう。かかる化合物において、各々の基またはパラメータは、記載のものから独立して選択されることは明らかだろう。式中に１回以上の可変基がある場合、その定義は、他の定義から独立している。
【００９０】
式（Ｉ）で示される代表的な化合物は：
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−［Ｎ’−シアノグアナジノ］−アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−［Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−メチルグアナジノ］−アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−［Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−エチルグアナジノ］−アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン；
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン；
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン；
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン；
またはその医薬上許容される塩である。
【００９１】
治療方法
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体は、ヒトまたは他の哺乳動物における、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージによる、過剰または無秩序なサイトカイン産生により悪化するか、あるいは引き起こされる
【００９２】
本明細書の目的として、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、特記しない限り、すべて式（Ｉ）で示される化合物として言及する。
【００９３】
式（Ｉ）で示される化合物は、前炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＴＮＦを阻害することができ、したがって、治療において使用することができる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球誘発サイトカインは、広範囲の病態および症状の重要かつ重大な炎症性メディエータである。これらの前炎症性サイトカインサイトカインの阻害は、これらの病態の制御、減少および軽減に有用である。
したがって、本発明は、サイトカイン介在疾患の炎症の治療方法であって、サイトカインに干渉するのに有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
式（Ｉ）で示される化合物は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような多くの他の名称で呼ばれるＣＯＸ−２などの誘導性前炎症性蛋白質を阻害することができ、そのため、治療に用いることができる。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路の前炎症性脂質メディエータは、誘導性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、プロスタグランジンなどのアラキドン酸から誘導されるこれらの生成物に関与するＣＯＸ−２の調節は、広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、広範囲の病態および症状の重要かつ決定的な炎症性メディエータである。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）で示される化合物による影響を受けない。このＣＯＸ−２の選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍誘発傾向を低減または回避することができ、これにより細胞保護効果に必須のプロスタグランジンを阻害することができる。したがって、これらの前炎症性メディエータの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有益である。最も顕著なことに、これらの炎症性メディエータ、特に、プロスタグランジンは、疼痛に、例えば疼痛受容体の感作に、または浮腫に関与している。したがって、疼痛管理の態様には、神経筋痛、頭痛、癌疼痛および関節炎痛の処置が含まれる。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。
【００９５】
したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防的処置方法を提供する。
【００９６】
特に、（Ｉ）で示されるまたはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージによる、過剰なまたは無秩序なＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生により悪化されるか、または引き起こされるいずれの病態の予防または治療における使用される。
したがって、さらなる態様において、本発明は、阻害を必要とする哺乳動物における、ＩＬ−１の産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００９７】
過剰なまたは無秩序なＩＬ−１産生が、疾患の悪化および／または発病に関与している多くの病態がある。これらには、関節リウマチ、変形性関節症、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／非開放性頭部損傷、卒中、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、他の急性または慢性炎症性病態、例えば内毒素または炎症性腸疾患により引き起こされる炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が含まれる。また、近年の証拠は、ＩＬ−１活性を糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病にも関連付けている。
【００９８】
ＣＳＢＰ介在病態の治療のためのＣＳＡＩＤ阻害剤化合物の使用は、限定するものではないが、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（上記した）、パーキンソン病および多発性硬化症等を含む。
【００９９】
さらなる態様において、本発明は、阻害を必要とする哺乳動物における、ＴＮＦ産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
過剰なまたは無秩序なＴＮＦ産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収｝、例えば骨粗鬆症、心臓、脳および腎臓再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、熱病および感染症による筋肉痛、例えば、インフルエンザ、脳炎を含む脳感染症（ＨＩＶ誘発型を含む）、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、感染症または悪性腫瘍に続く悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＯＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎および胸焼けを含む多くの疾患の介在または悪化に関与している。
【０１００】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、ウイルスがＴＮＦによる上方制御に感受性であるか、またはインビボでのＴＮＦ産生を引き起こす、ウイルス感染症の治療においても有用である。本明細書記載の処置が意図するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または、例えば式（Ｉ）で示されるＴＮＦ阻害性化合物により直接的にもしくは間接的に複製が低下されることにより阻害に対して感受性なものである。そのようなウイルスとしては、限定するものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ならびに限定するものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスなどのヘルペス群が含まれる。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを含む方法に関する。
【０１０１】
ＩＬ−６およびＩＬ−８は、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染において産生され、ＨＲＶ感染症に付随する普通感冒および喘息の悪化の病理に寄与することが認められている（Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p 1362; Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 156, p 609およびZhu et al, J Clin. Invest (1996), 97:421）。また、ＨＲＶでの肺上皮細胞の感染の結果、ＩＬ−６およびＩＬ−８が産生されることがインビトロで証明されている（Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549.）。上皮細胞は、ＨＲＶの感染の原発部位である。したがって、本発明の他の態様は、ウイルスそれ自体に直接作用する必要のない、ライノウイルス感染症に付随する炎症を減少させるための治療方法である。
【０１０２】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用してもよい。動物において、治療的または予防的な治療に関する、ＴＮＦ介在疾患は、上記したような病態、特にウイルス感染症を含む。かかるウイルス疾患の例としては、限定するものではないが、レンチウイルス感染症、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディ（ｍａｅｄｉ）ウイルスによる感染症またはレトロウイルス感染症、限定するものではないが、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスによる感染症または他のレトロウイルス感染症が挙げられる。
【０１０３】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、過剰なサイトカイン産生、例えばＩＬ−１またはＴＮＦそれぞれにより、介在または悪化される局所病態、例えば炎症関節、湿疹、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば日焼け；結膜炎を含む炎症性眼症状；胸焼け、痛みおよび他の炎症に付随する症状の治療または予防に局所的に用いてもよい。また、歯周疾患も、全身性または局所性共に、サイトカイン産生に付随する。かかる口腔疾患、例えば歯肉炎および歯周炎においてサイトカイン産生に付随する炎症を制御するための式（Ｉ）で示される化合物の仕様は、本発明の他の態様である。
【０１０４】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）産生を阻害することが示されている。したがって、さらなる態様において、本発明は、阻害を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８の産生の阻害方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【０１０５】
過剰なまたは無秩序なＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発病に関与している多くの病態が存在する。これらの疾患、例えば乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳および腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎は、大規模な好中球浸潤により特徴つけられる、これらの疾患はすべて、好中球の炎症部位への走化性に関与する増加したＩＬ−８産生に付随している。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は、好中球の走化性および活性化を促進する独自の特性を有する。したがって、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤を直接的に減少させる。
【０１０６】
式（Ｉ）で示される化合物は、病態を緩和もしくは予防するために、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生を阻害するのに十分な量で投与され、それを正常なレベルまで低く、または場合によっては正常より下のレベルに下げるために調製する。例えば、本発明に照らし、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、（ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラムよりも多いかまたは等量の遊離（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）いずれかの細胞に会合したＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦをそれぞれ産生する細胞または組織での基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ  ｍＲＮＡの存在を構成する。
【０１０７】
式（Ｉ）で示される化合物がサイトカインの阻害剤、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、本明細書において記載するインビトロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）で示される化合物の効果に基づくものである。
【０１０８】
本明細書で用いられる用語「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害すること」は：
ａ）限定するものではないが、単球またはマクロファージ含むすべての細胞によるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の放出の阻害により、ヒトにおける該サイトカインの過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに低下すること；
ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに下方調節すること；
ｃ）翻訳後事象のように、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の直接的な合成の阻害により下方調節すること；または
ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常レベルまたは正常より下のレベルに下方調節すること、を意味する。
【０１０９】
本明細書において用いられる用語「ＴＮＦ媒介性疾患または病態」は、ＴＮＦがＴＮＦ自体の産生によってか、またはＴＮＦが生じさせる放出される他のモノカイン、例えば、限定するものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８により、ＴＮＦが役割を果たすいずれか及び全ての疾患を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態であると考えられる。
【０１１０】
本明細書において用いられる用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応答において細胞間相互作用を調節する分子である、いずれかの分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインには、限定するものではないが、どの細胞がこれらを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインが含まれる。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単核球により産生され、分泌されるものを意味する。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳アストロサイト、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまた、モノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球細胞により産生されるものを意味する。サイトカインの例としては、限定するものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられる。
【０１１１】
本明細書において用いられる用語「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量」は、過剰なもしくはアップレギュレーションされたサイトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされる病態の予防または処置のために患者に投与された場合に、サイトカインのインビボレベルを正常なレベルまたは正常より下のレベルに低下させる、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を意味する。
【０１１２】
本明細書において用いられる語句「ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるためのサイトカインの阻害」において言及されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製に関与するサイトカイン、および／または（ｂ）悪液質または筋肉変性などのサイトカイン媒介性疾患に伴う問題に関与するサイトカインである。
【０１１３】
ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体と結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの両方は、本発明の化合物により阻害され、そのため、本明細書において特に記載しない限り、包括的に「ＴＮＦ」と称する。
【０１１４】
多くのＭＡＰキナーゼファミリー（ＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫとも称される）が、いくつかの研究期間により別個に同定されている。この新規タンパク質キナーゼの二重リン酸化を経る活性化が、広範囲の刺激、例えば物理化学的ストレスおよびリポ多糖類または前炎症性サイトカイン、例えばインターロイキン−１および腫瘍壊死因子での処理による刺激で、異なる細胞系で観測されている。本発明のサイトカイン生合成阻害剤である式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが示されている。いくつかのｐ３８化合物が、スローバインディングおよび／またはスロー解離の動態により、ｐ３８キナーゼの可逆性時間依存性阻害を示すことが見出され、その結果、化合物を酵素または細胞と予めインキュベートした場合、明確にＩＣ５０が改善される。このスロー・タイト結合特性は、インビトロおよびインビボ両方での化合物の能力の増強に寄与しうる。
【０１１５】
これらの阻害剤は炎症性応答に関与するシグナリング経路の決定に役立つ。特に、初期におけるシグナル伝達経路は、マクロファージにおけるサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用を規定することができる。上記した疾患に加えて、卒中、神経外傷、心臓および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、慢性腎不全、脈管形成および関連プロセス、例えば癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋肉変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎の治療も含まれる。
【０１１６】
ＣＳＢＰ阻害剤を、抗炎症活性に関して、多くの動物モデルにおいて実質的に試験した。モデルの系は、サイトカイン抑制剤の独自の活性を明らかにするために、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して相対的に感受性がないものが選択された。阻害剤は、多くのかかるインビボ研究において有意な活性を示した。その有効性が最も顕著なものは、コラーゲン誘発関節炎モデルおよび内毒素性ショックモデルにおけるＴＮＦ産生の阻害であった。後の研究において、ＴＮＦの血漿レベルの減少は、内毒素性ショック関連死からの生存および保護と関連していることが示された。また、非常に重要なものとして、ラット胎児長骨組織培養系における骨吸収の阻害に効果的な化合物である。Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) in vitoro. Bone 15, 533-538; Lee et al.,  (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170。
【０１１７】
不適切な脈管形成を伴う慢性疾患は、種々の眼の新血管形成、例えば糖尿病性網膜症および黄斑変性症である。血管系の過剰なまたは高い増殖を伴う他の慢性疾患は、腫瘍成長および転移、アテローム性動脈硬化症およびある種の関節炎症状である。したがって、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態の脈管形成を遮断するのに有用であるだろう。
【０１１８】
本明細書において用いられる用語「不適切な脈管形成の過剰なもしくは増大された増殖」には、限定するものではないが、血管腫および眼疾患により特徴付けられる疾患が含まれる。
【０１１９】
本明細書において用いられる用語「不適切な脈管形成」には、限定するものではないが、癌、転移、関節炎およびアテローム性動脈硬化症において生じるような組織増殖を伴う小胞増殖により特徴付けられる疾患が含まれる。
【０１２０】
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ＣＳＢＰキナーゼ介在疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療に用いるため、標準的な薬務に従って医薬組成物に一般的に製剤化されよう。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の有効な無毒性な量および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０１２２】
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物は、有利には、投薬のために慣用的に用いられるいずれかの経路により、例えば、経口、局所、非経口または吸入により投与できる。
【０１２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、慣用方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与できる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、既知の第２の治療上の活性化合物と組合せて慣用の投薬量で投与できる。これらの手順は、所望の調製物に適するように、成分を混合、造粒および圧縮または溶解することを含む。医薬上許容される特性または希釈剤の剤型および特性が、それと組み合わせる活性成分の量、投与経路および他の周知の可変要素に影響されることは理解されよう。担体（複数でも可）は、製剤中の他の成分と適合し、かつ受容者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【０１２４】
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、および水などである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの、当分野で周知の時間遅延物質を単独でまたはワックスと共に含んでいてもよい。
【０１２５】
広範囲の医薬剤型を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、製剤は、錠剤化されるか、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に入れられるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の剤型であってよい。固体担体の量は、広範囲に及ぶ様々な値をとり得るが、好ましくは約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル剤のような滅菌注射用液剤または非水性液体懸濁剤の剤型であろう。
【０１２６】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、非全身投与により局所的に投与してもよい。これは、化合物が血流に著しく侵入しないように、式（Ｉ）で示される化合物の、表皮もしくは口腔への外部からの局所的な塗布、または耳、眼および鼻への化合物の点滴を含む。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【０１２７】
局所投与に適した製剤としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤など、皮膚を通じて炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体製剤、ならびに眼、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。活性成分は、局所投与の場合、製剤重量の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％で含んでいてもよい。しかしながら、製剤の１０％ｗ／ｗ、好ましくは、一般に５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗ含まれうる。
【０１２８】
本発明のローション剤には、皮膚または眼への適用に適したものが含まれる。眼ローション剤は、殺菌剤を含んでいてもよい滅菌水溶液を含んでいてもよく、滴剤の調製方法と類似の方法により調製することができる。皮膚に適用するためのローション剤またはリニメント剤はまた、アルコールまたはアセトンなど、皮膚の乾燥を促進し冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などの油を含んでいてもよい。
【０１２９】
本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用の活性成分の半固体製剤である。これらは、適当な機械を活用して、活性成分を、微細化または粉末化された形態にて、単独でまたは水性または非水性流体中溶液または懸濁液中で、脂肪性基剤もしくは非脂肪性基剤と混合して作製することができる。基剤は、炭化水素、例えば、固形、軟もしくは流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはプロピレングリコールのようなアルコールまたはマクロゲルとともにステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含んでいてもよい。前記製剤は、適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでいてもよい。懸濁化剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカ、および他の成分、例えばラノリンを含んでいてもよい。
【０１３０】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶剤または懸濁剤を含み、それらは活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適切な防腐剤の適切な水溶液中に溶解させることで調製することができ、好ましくは界面活性剤を含んでいてもよい。ついで、得られた溶液を、濾過により清澄化し、適切な容器に移し、ついで、これを密封し、オートクレーブにかけるか、または９８〜１００℃にて３０分間維持することにより滅菌処理してもよい。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に含ませるのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例としては、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０１３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、非経口、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔、直腸内、膣内または腹腔内投与により、投与してもよい。非経口投与の皮下および筋肉内形態が一般的には好ましい。かかる投与に適した剤形は、慣用的な技術により調製することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物は、吸入により、すなわち、鼻腔および蛍光吸入投与により投与してもよい。かかる投与に適した剤形、例えばエアロゾール処方または定量吸入は、慣用的な技術により調製することができる。
【０１３２】
本発明の一の具体例において、本発明の薬物は、経口吸入または鼻腔内投与を介してデリバリーされる。そのような投与についての適当な剤形、例えばエアロゾル剤型または定量噴霧吸入器は、従来技術により調製することができる。
【０１３３】
吸入による投与について、化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えばテトラフルオロエタンもしくはヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の適切な気体を用いて、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー投与形態の剤型でデリバリーされてよい。加圧エアロゾルの場合、その投与単位は、一定量をデリバリーするためのバルブを提供することにより決定できる。カプセル剤および吸入器または吹送器に使用するための、例えばゼラチン製のカートリッジは、本発明の化合物とラクトースまたは澱粉などの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方することができる。
【０１３４】
吸入による肺への局所デリバリー用の乾燥粉末組成物は、吸入において使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジまたは例えば薄晴海ニウムホイルのブリスター中に存在してもよく、粉末ブレンド処方は、一般的には、本発明の化合物および適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えばモノ−、ジまたはポリ−サッカライド（例えば、ラクトースまたはスターチ）の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。
【０１３５】
個々のカプセルまたはカートリッジは、一般的には、所望により他の治療的に活性な成分と混合して、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を含有することができる。別法として、本発明の化合物は、賦形剤なしで存在してもよい。
【０１３６】
適当には、パッキング／薬剤ディスペンサは、リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、複数投与乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）、および定量吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択される型のものである。
【０１３７】
リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）は、乾燥粉末形態の複数（未計量）の薬剤を備えるのに適切なリザーバ形態のパックを有し、かつリザーバからデリバリー位置への薬剤投与量を計量する手段を含む吸入器を意味する。計量手段は、例えば、計量カップを備えることが可能であり、計量カップは、カップがリザーバからの薬剤で充填されることが可能である第１位置から、計量された薬剤投与量が吸入のために患者に利用可能となる第２位置まで可動である。
【０１３８】
複数投与乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）は、乾燥粉末形態の薬剤を計量分配するのに適切な吸入器を意味し、薬剤は、薬剤の複数の所定の投与量（またはその一部）を包含する（またはそうでない場合は搬送する）複数投与パック内に含まれる。好ましい態様では、キャリアは、ブリスターパックの形態を有するが、たとえば、印刷、塗装、および真空引きを含むあらゆる適切なプロセスによって薬剤が上に加えられているカプセルベースのパックの形態またはキャリアを備えることもできる。
【０１３９】
複数回投与デリバリーの場合、処方は、予備計量（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ，ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，６３２，６６６号、第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ，ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、第４，８１１，７３１号、第５，０３５，２３７号（出典明示により本明細書に組み入れる））または使用時に計量（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＥＰ６９７１５を参照）または米国特許第６，３２１，７４７号に記載のデバイス（出典明示により本明細書に組み入れる））することができる。単位投与デバイスの例としては、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６および米国特許第４，３５３，６５６号（出典明示により本明細書に組み入れる））が挙げられる。
【０１４０】
Ｄｉｓｋｕｓ吸入デバイスは、長手方向に沿って複数の凹んだ空間を有するベースシートおよび複数のコンテナを規定するように密閉し、またはがすことができるリッドシートから形成され、個々のコンテナは式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を、好ましくはラクトースと組み合わせて含有する吸入可能な処方を有する細長いストリップを含む。好ましくは、ストリップは、創傷を包み込むのに十分な柔軟性を有する。リッドシートおよびベースシートは、好ましくは、互いにシールされていない先端部を有し、少なくとも１つの先端部が巻き取り手段に取り付けられるように構成されている。また、好ましくは、ベースとリッドシート間の密封シールは、横幅全体にわたっている。リッドシートは、好ましくは、ベースシートの最初の末端から長手方向にベースシートからはがすことができる。
【０１４１】
一の態様において、複数回投与パックは、乾燥粉末形態で医薬を格納するための複数のブリスターを含むブリスターパックである。このブリスターは、典型的には、それらの形態の医薬の放出を容易にするために、規則的に配列される。
【０１４２】
一の態様において、複数回投与ブリスターパックは、一般的にディスク型のブリスターパック上に円形に配列された複数のブリスターを含む。他の態様において、複数回投与ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープのような細長い形態である。
【０１４３】
好ましくは、複数回投与ブリスターパックは、互いにはがすことができるように固定された２つの構成部間に決定される。米国特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、この一般的な型の医薬パックを記載している。この態様において、デバイスは、通常、個々の投与医薬に別個にアクセスするために構成部をはがすための剥離手段を有する開放ステーションを備えている。適当には、はがすことができる構成部が細長いシートであり、長手方向に沿って並んだ複数の医薬コンテナを定義し、順次個々のコンテナを指標付けるインデックス手段を備えているデバイスが、使用に適している。より好ましくは、１つのシートが複数のポケットを有するベースシートであり、他のシートがリッドシートであり、個々のポケットおよびリッドシートの隣接部が個々のコンテナを規定し、開放ステーションで、リッドシートおよびベースシートをはがすためのドライビング手段を含むデバイスが、使用に適している。
【０１４４】
計量投与吸入器（ＭＤＩ）は、エアロゾールの形態の薬剤を計量分配するのに適切な薬剤ディスペンサを意味し、薬剤は、噴射剤ベースのエアロゾール処方を包含するのに適切なエアロゾールコンテナに含まれる。エアロゾールコンテナは、通常、例えばエアロゾール形態の処方を患者へ放出するための、スライドバルブなどの計量バルブを備える。エアロゾールコンテナは、一般的に、バルブが作動されるたびに、薬剤の所定の投与量をデリバリーするように設計される。バルブは、容器が静止している間、バルブを押し込むことによって、またはバルブが静止している間、容器を押し込むことによって、開放することができる。
【０１４５】
薬剤コンテナがエアロゾールコンテナである場合、バルブは、典型的には、薬剤エアロゾール処方が通ってバルブ本体に入ることが可能である入口ポート、エアロゾールが通ってバルブ本体を出ることが可能である出口ポート、および前記出口ポートを通る流れを制御可能であるオープン／クローズ機構を有するバルブ本体を備える。
【０１４６】
バルブは、スライドバルブとすることが可能であり、オープン／クローズ機構は、封止リングと、封止リングによって受けることが可能である、分配通路を有するバルブステムとを備え、バルブステムは、バルブ閉鎖位置から、バルブ本体の内部が分配通路を介してバルブ本体の外部と連絡するバルブ開放位置まで、リング内をスライドして可動である。典型的には、バルブは軽量バルブである。計量した容量は、典型的には、１０〜１００μｌ、例えば２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。バルブ本体は、ある量の医薬処方を計量する計量チャンバーと、入口ポートを経て計量チャンバーまでの流れを制御可能であるオープン／クローズ機構とを画定することが適切である。好ましくは、バルブ本体は、第２入口ポートを介して計量チャンバーと連絡するサンプリングチャンバーを有し、前記入口ポートは、オープン／クローズ機構によって制御可能であり、それにより、計量チャンバー内への医薬処方の流れを制御できる。
【０１４７】
バルブは、また、チャンバーおよびチャンバー内に延びるバルブステムを有し、かつ計量位置と非計量位置との間においてチャンバーに対して可動である「フリーフローエアロゾールバルブ（free flow aerosol valve）」をも備えることが可能である。計量容積がバルブステムとチャンバーとの間において画定され、かつ計量位置と非計量位置との間を移動中に、バルブステムが、順次、（ｉ）チャンバー内へのエアロゾル処方の自由な流れを可能にする、（ｉｉ）バルブステムの外表面とチャンバーの内表面との間において、加圧エアロゾル処方の閉鎖された計量容積を画定する、および（ｉｉｉ）計量容積が出口通路と連絡して、それにより、加圧エアロゾル処方の計量容積の計量分配が可能になるまで、閉じた計量容積の容積を低減せずに、チャンバー内において閉鎖された計量容積で移動するように、バルブステムは構成を有し、チャンバーは内部構成を有する。このタイプのバルブが、米国特許第５７７２０８５号に記載されている。加えて、本発明の鼻腔デリバリーが効果的である。
【０１４８】
効果的な医薬鼻腔組成物を処方するために、医薬は、薬理作用が発揮される鼻腔のすべての部位（標的組織）に容易にデリバリーされなければならない。加えて、医薬は、比較的長い時間標的組織に接触したままであるべきである。より長く医薬を標的組織に接触した状態にするには、鼻から粒子を除去する作用を有する鼻道における力に対抗することができなければならない。「膜毛様体クリアランス」とも称されるかかる力は、粒子が鼻に入ってからすぐに、例えば１０〜３０分以内で、鼻から粒子を非常に効果的に除去することができると認識されている。
【０１４９】
鼻腔組成物の他の望ましい特徴は、使用者を不快にする成分を含有してはならないこと、十分に安定な貯蔵特性を有すること、および環境に有害な成分、例えばオゾン破壊物質を含まないことである。
【０１５０】
鼻に投与される場合の本発明の処方に適した投与型としては、鼻腔をきれいにした後で、患者が強く吸入する。吸入の間、患者は、他方の鼻を手で押しつけて、１つの鼻に適用する。ついで、このプロシージャは、もう一方の鼻にも繰り返される。
【０１５１】
本発明の処方の鼻腔への適用に好ましい手段は、予圧ポンプを使用する。最も好ましくは、予圧ポンプは、Ｖａｌｏｉｓ  ＳＡにより製造されているＶＰ７モデルである。かかるポンプは、少ない投与量で適用されないように十分な力が適用されるまで処方を放出しないことを確実にするのに有利である。予圧ポンプの他の利点は、処方が放出しないように、スプレーを効果的に噴霧化する圧力閾値が達成されるまで、スプレーの噴霧化を確実にすることである。典型的には、ＶＰ７モデルは、１０〜５０ｍｌの処方を保持することができるボトルを使用することができる。個々のスプレーは、典型的には、５０〜１００μｌの処方をデリバリーするだろう；したがって、ＶＰ７モデルは、少なくとも１００定量を提供することができる。
【０１５２】
吸入による肺への局所デリバリー用のスプレー組成物は、例えば、適当な液化推進剤を使用する加圧パック、例えば定量吸入器からデリバリーされる水溶液または懸濁液またはエアロゾールとして処方してもよい吸入に適したエアロゾール組成物は、懸濁液または溶液のいずれであってもよく、一般的に、他の治療活性成分および適当な推進剤、例えばフルオロカーボンまたは水素−含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物と組み合わせてもよい、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を含有する。また、二酸化炭素または他の適当なガスを推進剤として用いることができる。エアロゾール組成物は、賦形剤を含んでいなくてもよく、あるいは、当該分野でよく知られたさらなる処方賦形剤、例えば界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールを含有していてもよい。加圧処方は、一般的には、バルブ（例えば、計量バルブ）を有し、吸い口を提供するアクチュエーターに固定される、筒（例えば、アルミニウム筒）中に保持されている。
【０１５３】
吸入で投与される医薬は、望ましくは、制御された粒度を有する。気道系への吸入に最適な粒度は、通常、１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。約２０μｍの大きさである粒子は、一般的に、吸入して末梢気道に到達するにのには大きすぎる。これらの粒度を得るために、製造される活性成分の粒子は、慣用的な手段、例えば微粉化により大きさを小さくしてもよい。望ましいフラクションを、空気分級またはまたはふるいにより分離することができる。適当には、粒子は、結晶形態であるだろう。賦形剤、例えばラクトースを用いる場合、一般的には、本賦形剤の粒度は、本発明の吸入医薬よりも大きくなるだろう。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、それはミル化ラクトースとして与えられ、８５％未満のラクトース粒子が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、少なくとも１５％が、１５μｍ未満のＭＭＤを有するだろう。
【０１５４】
鼻腔スプレーは、増粘剤、緩衝塩または酸またはｐＨを調節するためのアルカリ、等張性調節剤または抗酸化剤のような薬剤を加えて、水性または非水性ビヒクルを用いて処方することができる。
【０１５５】
噴霧器による吸入用の溶液は、酸またはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌剤のような薬剤を添加して、水性ビヒクルを用いて処方することができる。これらは、濾過またはオートクレーブで加熱することにより滅菌することができ、あるいは非滅菌生成物として提供することができる。
【０１５６】
式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書に開示されるすべての使用方法に関して、１日あたりの経口投与計画は、好ましくは、約０．０５〜約８０ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。１日あたりの非経口投与計画は、約０．１〜約８０ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは約０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。１日あたりの局所投与計画は、好ましくは０．０１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。１日あたりの吸入投与計画は、１日あたり約０．０５マイクログラム／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２マイクログラム／ｋｇ〜約２０マイクログラム／ｋｇであり、１日１回またはそれ以上で投与されるだろう。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の最適な投与量および投与間隔は、治療すべき症状の性質および重篤度、投与の形態、経路および部位および治療する特定の患者により決定され、かかる最適化は、慣用的な方法により決定できることは、当業者には明らかだろう。また、治療の最適なコース、すなわち、所定の日数の間、１日あたりに与えられる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療決定試験を用いて、当業者により決定されることは、明らかだろう。
【０１５７】
また、式（Ｉ）で示される新規化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８またはサイトカイン産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医的治療に関連して使用することができる。特に、動物において治療的または予防的に治療されるＣＳＢＰ／ｐ３８介在疾患は、治療方法のセクションに記載した病態、特にウイルス感染症を含む。かかるウイルス感染症の例としては、限定するものではないが、レンチウイルス、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディ（ｍａｅｄｉ）ウイルスまたはレトロウイルス、例えば、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症
【０１５８】
本発明の別の態様は、ヒトにおける、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる普通感冒または呼吸器ウイルス感染症の治療方法であって、該ヒトに有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を投与することを含む方法である。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるインフルエンザ誘発肺炎の予防を含む治療方法であって、該ヒトに、有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を投与することを含む方法である。
【０１５９】
また、本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスのウイルス感染症に付随する炎症の予防を含む治療のための、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
【０１６０】
特に、本発明は、ヒトにおける、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる、ウイルス感染症の治療に関する。特に、本発明は、喘息（かかる感染症により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎を悪化させる、呼吸器ウイルス感染症に関する。ＩＬ−８または他のサイトカインの阻害がライノウイルスの治療に有益であることが知られているが、普通感冒を引き起こすＨＲＶまたは他の呼吸器ウイルス感染症の治療のためのｐ３８キナーゼの阻害の使用は新規である。
【０１６１】
また、治療される呼吸器ウイルス感染症は、第２の感染症、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎に関連しうることは注目される。
本明細書における使用に関して、治療は、かかる感染症に感受性である治療群における使用に対する予防も含みうる。また、患者の兆候の軽減、兆候の緩和、重症度の低下、発病の減少、または治療の結果改善される症状の他の変化を含む。
【０１６２】
本明細書における治療は、自体の排除または処理に関しないが、他の疾患、例えば喘息（かかる感染症により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎または疾患の兆候を悪化させる呼吸器ウイルス感染症の治療に関することに注目すべきである。
【０１６３】
上記に記載した成分に加えて、本発明の処方は、目的の処方の型に関して当該分野で慣用的な他の薬剤を含んでいてもよく、例えば経口投与に適したものは、フレーバー剤を含んでいてもよいことは理解されるだろう。
【０１６４】
本発明の化合物および医薬処方は、抗炎症剤、抗コリン作用剤（特に、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ１／Ｍ２またはＭ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）、または抗ヒスタミン剤から選択される、１種またはそれ以上の治療剤を組み合わせて、または含んでいてもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、例えば、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、抗コリン作用剤、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）、または抗ヒスタミン剤から選択される１種またはそれ以上の治療活性剤を含む組合せを提供する。本発明の一の態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体と、コルチコステロイドおよび／また抗コリン作用剤、および／またはＰＤＥ−４阻害剤を一緒に含む組合せである。好ましい組合せは、１または２種の治療剤を含むものである。
【０１６５】
治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば、溶解度）を最適化するために、要すれば、他の治療成分（複数でも可）を、塩（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩または酸付加塩）またはプロドラッグまたはエステル（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば、水和物）の形態で用いることができることは、当業者には明らかだろう。適当な場合、治療成分は、光学活性形態で用いられることは明らかだろう。
【０１６６】
適当な抗炎症剤としては、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なコルチコステロイドとしては、抗炎症活性を有する、経口および吸入コルチコステロイド、およびそのプロドラッグが挙げられる。例としては、限定するものではないが、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、ブチキソコート（butixocort）プロピオナート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが、さらに好ましくは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。
【０１６７】
適当なＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト）またはサイトカイン合成阻害剤が挙げられる。適当な他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、サルメテロール（例えば、キシナホエートとして）、サルブタモール（例えば、スルフェートまたは遊離塩基として）、フォルモテロール（例えば、フマレートとして）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびその塩が挙げられる。
【０１６８】
本発明の他の具体例は、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物の、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせての使用である。本発明のこの態様に有用なＰＤＥ４−特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているいずれの化合物、またはＰＤＥ４阻害剤として活性であることが見出されたいずれの化合物であってもよく、ＰＤＥ４阻害剤だけでなく、ＰＤＥファミリーの他のメンバーならびにＰＤＥ４を阻害する化合物であってもよい。一般的には、高アフィニティーであるロリプラムに結合するＰＤＥ４触媒形態に関するＩＣ５０を、低アフィニティーであるロリプラムに結合する形態に関するＩＣ５０で除したものに関する、約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤を用いることが好ましい。この開示の目的に関して、ＲおよびＳロリプラムに低アフィニティーで結合するｃＡＭＰ触媒部位は、「低アフィニティー」結合部位（ＬＰＤＥ４）と称し、ロリプラムに低アフィニティーで結合するこの触媒部位の他の形態を「高アフィニティー」結合部位（ＨＰＤＥ４）と称する。この用語「ＨＰＤＥ４」は、ヒトＰＤＥ４を意味して用いられる用語「ｈＰＤＥ４」と混同すべきではない。
【０１６９】
ＩＣ５０比の測定方法は、米国特許第５，９９８，４２８号（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。また、該アッセイに関する別の記載としてＰＣＴ出願ＷＯ００／５１５９９を参照のこと。一の具体例において、本発明において使用するＰＤＥ４阻害剤は、治療上有効な比を有する化合物であり、すなわち、酵素が低アフィニティーのロリプラムに結合する形態であるｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害し、それにより、外見上、高アフィニティーでロリプラムに結合する形態の阻害に関連する副作用を減少させることができる化合物である。このことを別に表現すると、化合物は約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比（高アフィニティーであるロリプラムに結合するＰＤＥ４触媒形態に関するＩＣ５０を、低アフィニティーであるロリプラムに結合する形態に関するＩＣ５０で除したものに関する）を有する。
【０１７０】
この基準をさらに表現すると、ＰＤＥ４阻害剤は約０．１またはそれ以上のＩＣ５０比を有する；該比は、基質として１μＭの［３Ｈ］−ｃＡＭＰを用いる、低アフィニティーでロリプラムに結合する形態のＰＤＥ４触媒活性の阻害に関するＩＣ５０値に対する、１ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−ロリプラムの高アフィニティーでロリプラムに結合するＰＤＥ４の形態に対するＩＣ５０値の比である。
【０１７１】
適当なＰＤＥ化合物は、ｃｉｓ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロｏメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］であり；これらは、低アフィニティー結合部位に優先的に結合し、０．１またはそれ以上のＩＣ５０比を有する化合物の例である。
【０１７２】
他の目的の化合物としては、米国特許第５，５５２，４３８号（１９９６年９月３日発行）（この特許および開示されている化合物は、出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている化合物が挙げられる。米国特許第５，５５２，４３８号に開示されている具体的な目的の化合物としては、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロマラスト（cilomalast）としても知られている）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理形態；ｅｌｂｉｏｎ社のＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst. P.98；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）である９−ベンジルアデニン誘導体；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；Ｐｆｉｚｅｒからの、ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として同定されるベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋによりＷＯ９９／１６７６６において開示されているベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏからのＫ−３４；ＮａｐｐからのＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎからのロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（pthalazinone）（ＷＯ９９／４７５０５（出典明示により本明細書に組み入れる））；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在はＡｌｔａｎａにより調製され、公開されている混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であるフマフェントリン（Pumafentrine）、（−）−ｐ−［（４ａＲ＊、１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発されたアロフィルリン（arofylline）；ＶｅｒｎａｌｉｓからのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162）、およびＴ２５８５が挙げられる。他の可能性あるＰＤＥ−４および混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤としては、ＷＯ０１／１３９５３（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載のものが挙げられる。
【０１７３】
適当な抗コリン作用剤は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１およびＭ２受容体のアンタゴニストである化合物である。代表的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどにより説明される、ベラドンナのアルカロイドが挙げられ；これらの化合物は、通常、第四級アミンであり、塩として投与される。これらの薬剤、特に塩形態は市販されているか、容易に、文献の記載から調製することができる。
【０１７４】
アトロピン−ＣＡＳ−５１−５５−８またはＣＡＳ−５１−４８−１（無水形態）、アトロピンスルフェート−ＣＡＳ−５９０８−９９−６；アトロピンオキシド−ＣＡＳ−４４３８−２２−６またはそのＨＣｌ塩−ＣＡＳ−４５７４−６０−１およびメチルアトロピンニトレート−ＣＡＳ−５２−８８−０；ホマトロピン−ＣＡＳ−８７−００−３、塩酸塩−ＣＡＳ−５１−５６−９、メチルブロマイド塩−ＣＡＳ−８０−４９−９；ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）−ＣＡＳ−１０１−３１−５、臭化水素塩−ＣＡＳ−３０６−０３−６および硫酸塩−ＣＡＳ−６８３５−１６−１；およびスコポラミン−ＣＡＳ−５１−３４−３、臭化水素塩−ＣＡＳ−６５３３−６８−２、メチルブロマイド塩−ＣＡＳ−１５５−４１−９。
【０１７５】
本発明で用いるのに適当な抗コリン作動剤としては、限定するものではないが、Ａｔｒｏｖｅｎｔとして販売されているイプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が挙げられる。また、メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、臭化アニソトロピンメチルまたはＶａｌｐｉｎ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（copyrrolate）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾラート（米国特許第２、９１８、４０８号）、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、およびヘキソシクリウムメチルスルフェート（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）が挙げられる。また、塩酸シクロペントレート（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、塩酸トリヘキシフェニジル（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ１１６、またはメトクトラミン（methoctramine）およびＷＯ０１／０４１１８（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の化合物を参照のこと。
【０１７６】
適当な抗ヒスタミン剤（Ｈ１−受容体アンタゴニストとも称される）としては、Ｈ１−受容体を阻害し、ヒトへの使用が安全であることが知られている多数のアンタゴニストの１つまたはそれ以上が挙げられる。すべて可逆的であり、ヒスタミンのＨ１−受容体との相互作用の競合的阻害剤である。多くは第一世代アンタゴニストであるこれらの阻害剤のほとんどは、下記式：
【化４】
2008535822.tif 000005
で示される核構造を有する。
【０１７７】
この一般化された構造は、一般的に入手可能な３種の型：エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンを意味する。加えて、他の第一世代交ヒスタミン剤は、ピペラジンおよびフェノチアジンに基づいて特徴づけられるものを含む。非鎮痛作用である、第二世代のアンタゴニストは、核のエチレン基（アルキルアミン）を残した同様の構造−活性関連を有し、またはピペリジンまたはピペリジンを有する第四級アミン基と類似である。代表的なアンタゴニストは下記のものである：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、ジフェニル塩酸ヒドラミンおよびジメンヒドリナート；
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンＨＣｌ、およびクエン酸トリペレナミン；
アルキルアミン：クロロフェニラミンおよびその塩、例えばマレイン酸塩およびアクリバスチン；
ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌ、およびセチリジンＨＣｌ；
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログおよびテルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは他の医薬上許容される塩。
【０１７８】
塩酸アゼラスチンは、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて用いることができる他のＨ１受容体アンタゴニストである。
上記した組合せは、有利には、医薬処方の形態で用いるために提供されてもよく、かくして、上記の組合せを医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬処方は、さらなる本発明の態様である。
かかる組合せの個々の化合物は、別個の医薬処方で連続してもしくは同時に投与してもよく、または組み合わせ医薬処方で投与してもよい。公知の治療剤の適当な投与量は、当業者には明らかだろう。
【０１７９】
本発明を、以下の生物学的実施例に言及することにより記載するが、これは単に説明するためのものであって、本発明の範囲をなんら限定するものではない。
【０１８０】
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイによって決定することができる：
【０１８１】
インターロイキン−１（ＩＬ−１ベータ）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦアルファ）についてのアッセイは当該技術分野においてよく知られており、数多くの刊行物および特許において見ることができる。本明細書において使用するための代表的な適当なアッセイはＡｄａｍｓｅｔａｌ．の米国特許第５，５９３，９９２号（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
本明細書に記載の代表的なアッセイは、式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される特定の化合物に対して、多重化して行ってもよいことは明らかだろう。これらの方法で記録される活性の測定値は、これらの値の平均値または中央値に基づくだろう。
【０１８２】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）
Colotta et al., J Immunol, 132, 936 (1984)の方法、または他の適当な方法、例えばＭＡＣＳ  ＣＤ１４＋ビーズを用いるポジティブセレクション法に従って、ボランティアドナーからの新鮮な血液製剤または血液銀行バフィーコートからヒト末梢血単球を単離し精製する。これらの単球（１×１０６）を２４、４８、９６または３８４ウェルプレート中にてウェル１個につき１〜２×１０６／ｍｌの濃度でプレーティングする。該細胞を２時間付着させ、その後、穏やかに洗浄することにより付着していない細胞を除去することができる。ついで、該細胞に試験化合物を添加してから１時間後にリポ多糖（５０〜２００ｎｇ／ｍｌ）を添加し、培養液を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。この期間の最後に、培養上清を取り出し、細胞および全ての残骸を浄化する。ついで、細胞不含上清におけるＩＬ−１ベータレベルを、酵素結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または他の抗体に基づく方法により測定する。
【０１８３】
インビボＴＮＦアッセイ：
（１）Griswold et al., Drugs Under Exp.およびClinical Res., XIX (6), 243-248 (1993)；または
（２）Boehm, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)
（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）
【０１８４】
マウスおよびラットにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生
齧歯動物におけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生のインビボ阻害を評価するために、マウスおよびラットのどちらにもＬＰＳを注射する。
【０１８５】
マウス方法
チャールス・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）からの雄性のＢａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで予備処理（３０分）する。３０分間の予備処理時間の後、このマウスに、マウス１匹につき、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）２５μｌ中のＬＰＳ（ミズリー州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Co.）、エシェリヒア・コリ血清型０５５−Ｂ５由来のリポ多糖）２５μｇを腹腔内投与する。２時間後、マウスをＣＯ２吸入により屠殺し、ヘパリン処理した血液採集管への全血採取により血液試料を採集し、氷上で貯蔵する。血液試料を遠心分離に付し、血漿を集め、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαについてアッセイするまで−２０℃で貯蔵する。
【０１８６】
ラット方法
チャールス・リバー・ラボラトリーズからの雄性のルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットを化合物またはビヒクルで様々な時点で予め処理する。所定の予備処理時間の後、該ラットにＬＰＳ（ミズリー州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー、エシェリヒア・コリ血清型０５５−Ｂ５由来のリポ多糖）３．０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。ＬＰＳ注射の９０分後、ラットをＣＯ２吸入により屠殺し、心臓を穿刺して各ラットからヘパリン処理した全血を採集する。血液試料を遠心分離に付し、ＴＮＦαレベルについてのＥＬＩＳＡによる分析のために血漿を回収する。
【０１８７】
ＥＬＩＳＡ法
捕獲抗体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州ボストンのジェンザイム（Genzyme））および第２抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦａ（ジェンザイム）を用いて、サンドイッチＥＬＩＳＡ法を用いてＴＮＦαレベルを測定した（Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306 (1992)（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる））。検出のため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州ロックホードのピアース（Pierce））を添加し、ついで、ペルオキシダーゼに対する基質（過酸化尿素１％を含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を添加した。各動物からの血漿試料中のＴＮＦαレベルを、組換えネズミＴＮＦα（ジェンザイム）を用いて作成した標準曲線より算出した。
【０１８８】
ヒト全血におけるＬＰＳ刺激サイトカイン産生
アッセイ：１０Ｘ濃度の試験化合物濃縮物を調製し、ＬＰＳを１ｕｇ／ｍＩ（最終濃度５０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ）で調製し、体積５０ｕＬを１．５ｍＬのエッペンドルフ管に添加した。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティアから採取し、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフ管中またはマルチウェルプレート中に０．２〜０．４ｍＬ容量ずつ分配し、該管を３７℃でインキュベートした。いくつかの研究においては、化合物をＬＰＳの添加の前に、３０分までの間、血液とインキュベートした。４時間インキュベートした後、該管またはプレートを遠心分離し、細胞および血漿を取り除いて−８０℃で冷凍した。
【０１８９】
サイトカイン測定：標準的なＥＬＩＳＡ法または同様の技術を用いてＩＬ−Ｉベータおよび／またはＴＮＦアルファを定量化した。適当なサイトカインの標準曲線からＩＬ−１ベータまたはＴＮＦアルファの濃度を決定し、直線回帰分析により試験化合物についてのＩＣ５０値（ＬＰＳ刺激サイトカイン産生の５０％を阻害した濃度）を算出した。
【０１９０】
結果
化合物は、１０ｕＭ未満のＩＣ５０、約０．０００１ｕＭのＩＣ５０までを示す場合、このアッセイにおいて活性であるとされる。
式（Ｉ）で示される代表的な化合物、実施例１０をこのアッセイにおいて試験し、活性が見られた。
【０１９１】
ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ活性：
このアッセイは、３２Ｐの、［ａ−３２Ｐ］ＡＴＰから、以下の配列：
ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（残基６６１−６８１）
を有する上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）由来ペプチド中のスレオニン残基（Ｔ６６９）へのＣＳＢＰ／ｐ３８触媒性移動を測定する（Gallagher et al.,「Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase」, BioOrganic ＆ Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64を参照）。
【０１９２】
反応は容量３０ｍｌの丸底９６ウェルプレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）から）中にて行った。反応は以下のものを含有する（最終濃度）：２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）；８ｍＭのＭｇＣｌ２；０．１７ｍＭのＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ［ＡＴＰ］（Lee et al., Nature 300, n72pg. 639-746（１９９４年１２月）を参照のこと）；２．５ｕＣｉの［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０．２ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム；１ｍＭのＤＴＴ；０．１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０．６７ｍＭのＴ６６９ペプチド；および２−４ｎＭの酵母発現し活性化し精製したｐ３８。［γ−３２Ｐ］Ｍｇ／ＡＴＰの添加により反応を開始し、３７℃で２５分間インキュベートする。該反応混合物と一緒に阻害剤（ＤＭＳＯに溶解した）を氷上で３０分間インキュベートした後、３２Ｐ−ＡＴＰを添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１６％であった。０．３Ｍリン酸１０μｌを添加して反応を停止させ、ｐ８１ホスホセルロースフィルター上でリン酸化ペプチドを捕獲することにより、反応からリン酸化ペプチドを単離する。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、ベータシンチレーションカウンターを用いて、結合した３２Ｐを定量化する。これらの条件下で、ｐ３８の比活性を測定し、酵素１ｐｍｏｌ当たり一般的に４００〜４５０ｐｍｏｌであり、該活性は２時間までのインキュベーションの間線形である。合計数値の１０〜１５％である基質の不在下で得た値を減じた後にキナーゼ活性の値を得る。
【０１９３】
結果
化合物は、１６．７ｕＭ未満のＩＣ５０、約０．０００１ｕＭのＩＣ５０までを示す場合、このアッセイにおいて活性であるとされる。
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される代表的な化合物、実施例１０〜１２をこのアッセイにおいて試験し、活性が見られた。
【０１９４】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ標準容量
試験化合物の不在下にて蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０×Ｋi）の有効阻害剤の存在下にて未結合蛍光リガンドの異方性が該結合値とは測定可能に異なるような条件下にて、キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして熱力学的平衡に到達させる。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、≧２×Ｋfである。必要な蛍光リガンドの濃度は、使用する計測手段、ならびに蛍光特性および物理化学的特性に依存する。使用濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満である。
【０１９５】
蛍光リガンドは、５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される下記化合物である：
【化５】
2008535822.tif 000006
【０１９６】
組み換えヒトｐ３８αをＧＳＴ−タグタンパク質として発現させた。このタンパク質の活性化のため、３．５μＭ不活性化ｐ３８αを、２００ｎＭのＭＢＰ−ＭＫＫ６ＤＤを含有する、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％の２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭのバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭのＭｇＡｃ、０．１ｍＭのＡＴＰ中で、３０℃で３０分間インキュベートした。活性に続き、ｐ３８αを再び生成し、活性を標準的なフィルター−結合アッセイを用いて評価した。
【０１９７】
プロトコルは：全ての成分を、組成６２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１．２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２の緩衝液中に、最終濃度１２ｎＭのｐ３８αおよび５ｎＭの蛍光リガンドと溶解する。３０μｌの反応混合物を、ＮＵＮＣ３８４ウェルブラックマイクロタイターの１μｌの種々の濃度の試験化合物（最終０．２８ｎＭ〜１６．６μＭ）またはＤＭＳＯビヒクル（最終３％）を含有するウェルに加え、３０〜６０分間、室温にて平衡化させる。蛍光異方性をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｃｑｕｅｓｔ（励起４８５ｎｍ／発光５３５ｎｍ）にて読み取る。
定義：Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数
【０１９８】
蛍光異方性キナーゼ結合低容量アッセイ
試験化合物の不在下にて蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０×Ｋｉ）の有効阻害剤の存在下にて未結合蛍光リガンドの異方性が該結合値とは測定可能に異なるような条件下にて、キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして熱力学的平衡に到達させる。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、２×Ｋｆである。必要な蛍光リガンドの濃度は、使用する計測手段、ならびに蛍光特性および物理化学的特性に依存する。使用濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満である。
【０１９９】
蛍光リガンドは、５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよびローダミングリーンから誘導される下記化合物である：
【化６】
2008535822.tif 000007
【０２００】
組み換えヒトｐ３８αをＧＳＴ−タグタンパク質として発現させた。このタンパク質の活性化のため、３．５μＭ不活性化ｐ３８αを、２００ｎＭのＭＢＰ−ＭＫＫ６ＤＤを含有する、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％の２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭのバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭのＭｇＡｃ、０．１ｍＭのＡＴＰ中で、３０℃で３０分間インキュベートした。活性に続き、ｐ３８αを再び生成し、活性を標準的なフィルター−結合アッセイを用いて評価した。
【０２０１】
プロトコルは：全ての成分を、組成６２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１．２５ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２の緩衝液中に、最終濃度１２ｎＭのｐ３８αおよび５ｎＭの蛍光リガンドと溶解する。３０μｌの反応混合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ低容量ウェルブラックマイクロタイターの１μｌの種々の濃度の試験化合物（最終０．０２ｎＭ〜２５μＭ）またはＤＭＳＯビヒクル（最終１．７％）を含有するウェルに加え、３０〜６０分間、室温にて平衡化させる。蛍光異方性をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｃｑｕｅｓｔ（励起４８５ｎｍ／発光５３５ｎｍ）にて読み取る。
定義：Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数
【０２０２】
上記に示すように、蛍光異方性キナーゼ結合アッセイには２種のアッセイフォーマットがあることに注目すべきである。これら２種のアッセイの違いは、使用する容量とプレートの種類である。２種のフォーマット間の性能の違いは無く、アッセイは同等のものであると考えることができることが示されている。本明細書に記載する結果は、いずれかのアッセイフォーマットで行われたものであり、他のものとの差異はない。
【０２０３】
結果
化合物は、４．６以上のｐＩＣ５０、９．０以上のｐＩＣ５０を示せば、活性であると考えられる。実施例１０〜１２、１３（ｄ）、１４（ｅ）、１５（ｃ）、および１６（ｃ）に記載のような式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される代表的な化合物を上記アッセイで試験し、活性が見出された。
【０２０４】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼ標準アッセイ
組み換えヒトｐ３８αをＨｉｓ−タグ化タンパク質として発現する。このタンパク質を活性化するために、３μＭ不活性ｐ３８αを、２００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、６２５ｍＭのＮａＣｌ、２７ｎＭの活性ＭＫＫ６（Ｕｐｓｔａｔｅ）を含有する１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＡＴＰおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２中でインキュベートする。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価する。
【０２０５】
アッセイ緩衝液（４０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．４、１ｍＭのＤＴＴ）中の、ビオチン化−ＧＳＴ−ＡＴＦ２（残基１９−９６、最終４００ｎＭ）、ＡＴＰ（最終１２５Ｍ）およびＭｇＣｌ２（最終５ｍＭ）を、ＮＵＮＣ３８４ウェルブラックプレートにおいて、１ｕｌの種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終３％）を含有するウェルに加える。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８（最終１００ｐＭ）を、総容量３０ｕｌになるまで加えて反応を開始する。反応物を１２０分室温にてインキュベートし、ついで、１５μｌの１００ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を添加して反応を停止させる。Ｗ−１０２４ユウロピウムキレート（Wallac OY, Turku, Finland）で標識化した抗ホスホスレオニン−ＡＴＦ２−７１ポリクローナル抗体（Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA）を含有する緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ）中の検出試薬（１５μｌ）およびＡＰＣ−標識化ストレプトアビジン（Prozyme, San Leandro, California, USA）を加え、反応物をさらに６０分室温にてインキュベートする。ＧＳＴ−ＡＴＦ２のリン酸化の程度を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Perkin-Elmer Life Sciences, Pangbourne, UK）を用いて、ユウロピウム６２０ｎｍシグナルに対する、特定の６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの比として測定した。
【０２０６】
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼ低容量アッセイ
組み換えヒトｐ３８αをＨｉｓ−タグ化タンパク質として発現する。このタンパク質を活性化するために、３μＭ不活性ｐ３８αを、２００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、６２５ｍＭのＮａＣｌ、２７ｎＭの活性ＭＫＫ６（Ｕｐｓｔａｔｅ）を含有する１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭＡＴＰおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２中でインキュベートする。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８αの活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価する。
【０２０７】
アッセイ緩衝液（４０ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．４、１ｍＭのＤＴＴ）中の、ビオチン化−ＧＳＴ−ＡＴＦ２（残基１９−９６、最終４００ｎＭ）、ＡＴＰ（最終１２５μＭ）およびＭｇＣｌ２（最終５ｍＭ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ低容量３８４ウェルブラックプレートにおいて、０．１ｕｌの種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終１．７％）を含有するウェルに加える。ＭＫＫ６−活性化ｐ３８（最終１００ｐＭ）を、総容量６μｌになるまで加えて反応を開始する。反応物を１２０分室温にてインキュベートし、ついで、Ｗ−１０２４ユウロピウムキレート（Wallac OY, Turku, Finland）で標識化した抗ホスホスレオニン−ＡＴＦ２−７１ポリクローナル抗体（Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA）を含有する緩衝液（（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１００ｍＭのＥＤＴＡ）中の３μｌの検出試薬（１５μｌ）およびＡＰＣ−標識化ストレプトアビジン（Prozyme, San Leandro, California, USA）を加えて反応物を停止させる。反応をさらに６０分室温にてインキュベートする。ＧＳＴ−ＡＴＦ２のリン酸化の程度を、ＢＭＧＲｕｂｙｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ、ＵＫ）を用いて、ユウロピウム６２０ｎｍシグナルに対する、特定の６６５ｎｍエネルギー移動シグナルの比として測定する。
【０２０８】
上記に示すように、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動キナーゼアッセイには２種のアッセイフォーマットがあることに注目すべきである。これら２種のアッセイの違いは、使用する容量とプレートの種類である。２種のフォーマット間の性能の違いは無く、アッセイは同等のものであると考えることができることが示されている。記録された結果は、いずれかのアッセイフォーマットで行われたものであり、他のものとの差異はない。
【０２０９】
ヒト好中球からのＴＮＦ−刺激ＩＬ−８産生
ヒト好中球によるＴＮＦ−刺激ＩＬ８産生に対する試験化合物の効果を、下記のように測定する。好中球を、標準的な方法を用いて、同意を得たドナーから得た血液から調製する。血液をヘパリン化シリンジ中に回収し、ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（３０ｍｌ／２０ｍｌ）上に層状にする。遠心分離した後、赤血球ペレットをＰＢＳ中に再懸濁し、デキストラン勾配で精製する。赤血球を４０秒間水で溶解し、遠心分離により残った顆粒球を回収し、１．５Ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁する。細胞（０．５〜１ｍｌ）を、すでにニートＤＭＳＯまたは１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０中、１０％ＤＭＳＯ中１０００Ｘ最終濃度で化合物を含有している４８ウェルプレートに加える。ＴＮＦ（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を刺激剤として用いる。細胞を、約２０時間３７℃で、５％ＣＯ２雰囲気下でインキュベートする。細胞不含上清中のＩＬ−８のレベルを、サンドイッチＥＬＩＳＡにより測定し、ＤＭＰＯを含むが化合物を含まない対象に対する阻害を計算する。
【０２１０】
結果
化合物は、１０ｕＭ未満のＩＣ５０、約０．０００１ｕＭ未満のＩＣ５０までを示す場合、このアッセイにおいて活性であるとされる。
式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される代表的な化合物、実施例１０をこのアッセイにおいて試験し、活性が見られた。
【０２１１】
ラットＬＰＳ好中球モデル
ＬＰＳ−チャレンジラットにおける好中球の肺への流入に対する化合物の効果を以下のように評価する。試験化合物を、下記溶液：０．５％のｔｗｅｅｎ８０／ＰＢＳ、０．５％のｔｗｅｅｎ８０／セイライン、１０％ＥｔＯＨ／セイライン（ｐＨをＨＣｌで２．０または８．０に調節、または未調節）、セイライン（ｐＨ２．０、６．５または８．０）０．５％トラガカント、１％のＤＭＳＯ／２０％エンカプシン／セイライン、または酸性化５％トラガカントの１つに懸濁する。懸濁工程を、グラスホモジナイザーを用いて補助する。気管内投与に関して、動物をイソフルレン吸入により麻酔し、仰臥位に置き、気管に、スチールの投与針（１．５インチ、２２内径、小球）またはＰｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒ  Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ（ｍｏｄｅｌ  ＩＡ−１Ｂ）で挿管し、２００ｕｌの投与溶液をデリバリーする。動物を、典型的に２分以内に生じる回復プロセスの間視覚的に観察する。試験化合物を、適当な賦形剤、例えばラクトースとの乾燥粉末ブレンドでマイクロスプレイヤーで、別に投与してもよい。
【０２１２】
化合物またはビヒクルで試験したラット（１５分〜２４時間前処理）を、ＬＰＳエアロゾール（１００ｕｇ／ｍｌ）に１５分間曝露する。４時間後、ラットを、ペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で安楽死させ、気道を５ｍｌのリン酸緩衝セイラインで５回洗浄する。回収した細胞を染色し（Ｄｉｆｆｑｕｉｃｋ）、計数して、総細胞および分画細胞データを測定する。典型的な研究において、マクロファージは、総細胞の４０〜７０％であり、多形核細胞は総細胞の３０〜６０％である。化合物なしの対象に対する好中球の阻害レベルを、分画数に基づいて計算する。
【０２１３】
このアッセイは、例えば、濃度前処理時間、化合物の形態（結晶、アモルファス、塩、微小化）および化合物の湿ったまたは乾燥した状態での適用など条件を変化させる。
【０２１４】
データは、特定の濃度および前処理時間を用いて、阻害％として得る。多くの化合物は、統計的に有意でなかったが（ｐ＞０．０５）、濃度の増加および／または前処理時間の変更により再試験すると、それらのいくつかは統計的に有意（ｐ＜０．０５）となりうることが期待される。
【０２１５】
外傷性脳損傷におけるＴＮＦ−αアッセイ
このアッセイはラットにおける実験的に誘発させた側方流体打撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現の実験を行う。ＴＮＦ−αは神経増殖因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、他のサイトカインの活性アストロサイトからの放出を刺激することができるので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現のこの外傷後変化はＣＮＳ外傷に対する急性応答および修復性応答のどちらにおいても重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ９７／３５８５６において見ることができる（記載内容は出典明示により本明細書の記載とする）。
【０２１６】
ＩＬ−β  ｍＲＮＡについてのＣＮＳ損傷モデル
このアッセイはラットにおける実験的側方流体打撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として起こる特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの領域的発現を特徴とする。これらのアッセイからの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β  ｍＲＮＡの側頭部の発現が特定の脳領域において局所的に刺激されることを示している。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの領域的変化は脳損傷の外傷後病理的または修復性続発症において役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ９７／３５８５６において見ることができる（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）。
【０２１７】
血管形成アッセイ：
ＷＯ９７／３２５８３（記載内容は出典明示により本明細書に組み入れる）には、サイトカイン阻害によって血管の過剰または不適当な増殖の組織破壊が停止することを示すのに使用できる炎症性血管形成の測定についてのアッセイが開示されている。
【０２１８】
ライノウイルス／インフルエンザアッセイ：
ライノウイルス血清型３９およびインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４の細胞系をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。クローンティクス・コーポレーション（Clonetics Corp.）から購入したＢＥＧＭ（気管支上皮成長培地）を使用して、ＡＴＣＣにより提供された使用説明書に従ってＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を培養した。ウイルスの検出および力価決定のために使用するＨＥＬＡ細胞培養物を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのｌ−グルタミンおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ＭＥＭ）を含有するイーグル最少必須培地中に維持した。
【０２１９】
ヒト気管支上皮細胞のライノウイルスによるインビトロ感染のための上記のSubauste et al. によって報告された方法の変法をこれらの実験に使用した。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（２×１０５／ウェル）をコラーゲン塗布ウェル中にて２４時間培養した後、ライノウイルスに感染させた。細胞培養物にライノウイルス血清型３９を添加して３４℃で１時間インキュベートし、その後、接種材料を新鮮な培地と取り替え、培養物を３４℃でさらに７２時間インキュベートした。感染の７２時間後に回収した上清を市販のキット（R&D Systems）を使用してＥＬＩＳＡによりサイトカインタンパク質濃度についてアッセイした。ＨＥＬＡ細胞培養物において微量滴定アッセイを使用して培養上清からウイルス生産量を測定した（上記のSubauste et al. 1995）。ｐ３８キナーゼ阻害剤で処置した培養物において、薬物を添加して３０分後に感染させた。化合物の貯蔵物をＤＭＳＯ中にて調製し（１０ｍＭ薬物）、−２０℃で貯蔵した。
【０２２０】
ｐ３８キナーゼの検出のために、増殖因子および添加剤を含まない基本培地中にて培養物をインキュベートして、活性ｐ３８キナーゼの内在レベルを減少させた。ライノウイルス添加後の様々な時点で細胞を回収した。イムノブロットによるチロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの検出を市販のキットにより分析し、製造者の使用説明書に従って行った（ＰｈｏｓｐｈｏＰｌｕｓ ｐ３８ ＭＡＰＫ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｋｉｔ：New England BioLabs Inc.）。
【０２２１】
いくつかの実験では、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞をライノウイルスの代わりにインフルエンザウイルスα（Ａ／ＰＲ／８／３４株）に感染させた。培養上清を感染の４８時間後および７２時間後に収集し、上記したようにサイトカインについてＥＬＩＳＡにより試験した。
【０２２２】
細胞およびウイルス：インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４サブタイプＨ１Ｎ１（ＶＲ−９５；American Type Culture Collection, Rockville, MD）を１０日齢の鶏卵の尿膜腔中にて増殖させた。３７℃でインキュベートし、４℃で２．５時間冷蔵した後、尿膜液を回収し、プールし、遠心分離して（１、０００ｒｃｆ；１５分間；４℃）細胞を除去した。上清からアリコートを取り、−７０℃で貯蔵した。ウイルスの貯蔵培養液の力価は１．０×１０１０の組織培養感染用量／ｍｌ（ＴＣＩＤ５０）であった。
【０２２３】
接種方法：チャールズ・リバー（Charles River, Raleigh, NC）から４〜６週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃＡｎＮｃｒｌＢｒマウスを入手した。該動物を鼻腔内感染させた。ケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ；Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ；Miles, Shawnee Mission, Ks）を腹腔内注射することによりマウスに麻酔をかけ、ついで、ＰＢＳで希釈した１００ＴＣＩＤ５０のＰＲ８を２０ｕｌ接種した。感染の徴候について動物を毎日観察した。全ての動物実験は、SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee により承認された。
【０２２４】
ウイルス力価決定：感染後の様々な時点で、動物を屠殺し、肺を無菌的に回収した。１ミクロンのガラスビーズ（Biospec Products, Bartlesville, OK）およびイーグル最少必須培地１ｍｌを入れたバイアル中にて組織をホモジナイズした。４℃にて１、０００ｒｃｆで１５分間遠心分離することにより細胞残骸を取り除き、上清でＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を連続希釈した。３７℃（５％ＣＯ２）で５日間インキュベートした後、ウェル１個につき０．５％ニワトリ赤血球５０μｌを添加し、室温で１時間後、凝集を読み取った。ロジスティック回帰によって算出した５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）でウイルス力価を表す。
【０２２５】
ＥＬＩＳＡ：市販のキットを使用して定量的ＥＬＩＳＡによりサイトカインレベルを測定した。ＰＢＳ中にて組織ミンサーを使用して耳の試料をホモジナイズした。１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより細胞残骸を除去した。製造者によって記載されたようにして、サイトカイン濃度および閾値を決定した；ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、およびＫＣ（R&D Systems, Minneapolis, MＮ）。
【０２２６】
ミエロペルオキシダーゼアッセイ：Bradley et al. (1982）によって記載されているようにしてミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を動態学的に決定した。簡単に説明すると、０．５ｍリン酸カリウム緩衝液（J.T. Baker Scientific,  Phillipsburg, NJ）に溶解したヘキサデシルトリメチル−アンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）中にてウサギ角膜をホモジナイズした。均質化後、該試料に凍結−融解−超音波処理（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ８８５３、Cole-Parmer, Vernon Hills, Il）を３回行った。ついで、４℃にて１２，５００×ｇで１５分間遠心分離することにより懸濁液を清澄化した。Ｏ−ジアニシジン・二塩酸塩（ＯＤＩ）０．１７５ｍｇ／ｍｌ（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）と．０００２％過酸化水素（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）との反応の間の吸光度の比色変化によってＭＰＯ酵素活性を決定した。温度制御装置を装着したＢｅｃｋｍａｎ Ｄｕ ６４０ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Fullerton, Ca.）を使用することによって測定を行った。ＯＤＩの９５０ｕｌにアッセイすべき材料５０ｕｌを添加し、２５℃にて２分間４６０ｎｍの波長で吸光度の変化を測定した。
【０２２７】
全身プレチスモグラフィ：約３５０ｍｌの内部容積を有する全身プレチスモグラフボックス中にインフルエンザウイルスに感染したマウスを置いた。該ボックスに１リットル／分のバイアス気流を与え、Ｂｕｘｃｏ  ＸＡデータ取得および呼気分析システム（Buxco Electronics, Sharon, CT）を用いて流れの変化を測定して記録した。気流データを記録する前に２分間動物をプレチスモグラフボックスに順応させた。気道測定値をＰｅｎｈ（増強された休止）として算出した。Ｐｅｎｈは、以前に気道閉塞のインデックスとして示されており、増加した胸膜腔内圧と相関関係にある。Ｐｅｎｈ算出に対するアルゴリズムは以下のとおりである：Ｐｅｎｈ＝［（呼吸時間／休止時間）−１］×（ピーク呼気流／ピーク吸気流）（ここで、休止時間は、一回呼吸量の７０％を吐くのに必要とされる時間の量である）。
【０２２８】
動脈酸素飽和化の決定：Sidwell et al. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473-476に記載されるようにして、舌状センサーを有するNonin veterinary hand held pulse oximeter ８５００Ｖ（Nonin Medical, Inc., Plymouth MN）を使用して動脈酸素飽和化％ＳｐＯ２を毎日測定した。
【０２２９】
さらなるデータおよびアッセイの改良は、２０００年９月１５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ００／２５３８６（ＷＯ０１／１９３２２）に見ることができる（記載内容は全体として出典明示により本明細書の記載とする）。
【０２３０】
合成実施例
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により調製することができる。先に定義した変数はいずれも、特記しない限り、その定義と同意義であるものとする。例示的な一般合成法を以下に記載し、ついで本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
【０２３１】
本発明の化合物の調製の説明を、下記スキームに示す。
【化７】
2008535822.tif 000008
【０２３２】
スキーム１は、中間体化合物Ａからの、２つの可能性ある経路によるキー中間体化合物Ｂの合成を説明する。かくして、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド、１、（Santilli, et al J. Heterocycl. Chem, 1971, 8, 445-453）を、スキーム１に示していない反応により、ＤＭＳＯ中ＮａＨの存在下で１当量のアミンと置換して(Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. 1971 445-53）、所望の化合物化合物Ａをイミンと一緒に得る。イミン副生成物を、ＴＨＦ中の水性ＨＣｌで処理することにより化合物Ａに変換してもよい。副生成物を伴わない化合物１の化合物Ａへの直接変換は、スキーム１に記載のように、トリエチルアミンおよびクロロホルム中の所望のアミンを用いて、室温にて１０分間で得ることができる。反応は、アルキルアミンの範囲に関しては非常に効率的である（７８−９５％収率）。アリールアミンに関しては、高温（還流）およびより長い反応時間（２４時間）が、反応の完了に必要となる。塩基の使用、３当量またはそれ以上のアミンを用いる場合に認められる。他の適当な塩基は、限定するものではないが、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピロリジンを含む、また、限定するものではないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジオキサンを含む適当な有機溶媒中で用いることができる。
【０２３３】
ついで、中間体化合物Ａを、スキーム１に説明する２つの経路により化合物Ｂに変換することができる。経路Ｉにおいて、モノクロロピリミジンＡを、最初に、ボロン酸またはエステルと、ＰＤＰｄ０触媒存在下で反応させて（スズキ反応）、スキーム１における化合物２を得る。これらの反応は、特定の化合物に関して、触媒、溶媒ならびに温度およびマイクロ波の使用または熱条件を変更することにより最適化してもよい。別法として、化合物Ａのビアリールカップリング反応を、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズまたは他の公知の有機金属を用いて行って、ビアリールクロスカップリング生成物、例えば２−スキームＩを得ることができる［例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68を参照］。また、Ａ−スキームＩにおける塩素の置換は、窒素求核剤［関連するアミノ化に関して、米国特許第３，６３１，０４５号および第３，９１０，９１３号を参照］、硫黄求核剤［ Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705を参照］、酸素求核剤またはアルキル求核剤を用いてもよい。
【０２３４】
経路１での化合物Ｂへの変換は、中間体３を介する、化合物２におけるホスホノ酢酸トリエチルのアルデヒドとのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応（Wadsworth, Org. Reactions, 1977, 25, 73  253.）。得られたトランスエステル３を密閉チューブ中で２２０℃で加熱して、キー中間体化合物Ｂを得る。別法として、中間体化合物２は、一工程で、ピリジンおよび無水酢酸中の化合物２の溶液を還流温度に加熱することにより化合物Ｂに変換することができる（ＷＯ０２０５９０８３）。
【０２３５】
経路２により、化合物Ａを、マイクロ波加熱により無水酢酸中で環化して、４−クロロ−ピリド［２，３，ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）オン、４を得る。化合物４の化合物Ｂへの変換は、化合物Ａの化合物２への変換に関する上記条件下で行うことができる。
【０２３６】
【化８】
2008535822.tif 000009
【０２３７】
キー中間体Ｂを、標的シアノグアニジンに、スキーム２に記載のような方法により変換する。Ｂのスルフィドを、適当な酸化剤、例えばオキソンまたはメタ−３−クロロペル安息香酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）または過ヨウ素酸ナトリウム、Ｈ２Ｏ２または他の酸化剤により酸化して、スルホンまたはスルフィド５（例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms amd Structure.  Third Edition 1985, John Wiley  and Sons, p 1089.）を得る。スルホンまたはスルホキシドのいずれも、容易に、過剰のジアミンにより置換することでき、非対称置換ジアミノアナログ６が得られる。アナログ６をジフェニルＮ−シアノカルボンイミデート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させて、中間体３−アミノ−３−フェニルオキシ−２−プロペンニトリルを得る（ＬＣＭＳで検出できるが、単離していない）系内で、密閉容器中、アミンに応じて種々の温度および時間で第２級アミンを用いて処理して、非対称置換シアノグアニジン８を得る。マイクロ波照射により、最終生成物に関して収率が改善され、反応時間が減少できた。アミンのジフェニルシアノカルボンイミデートへの添加の順番は、所望の生成物に応じて変化しうる。
【０２３８】
シアノグアニジンの別の合成法は、Atwalら（Atwal, KS, et al Tetrahedron Lett 1989, 30, 7313-7316）の方法を利用する。この方法により、アミン６を、イソチオシアネートに変換し、ついで、ナトリウムシアナミドで処理して、Ｎ−シアノチオウレアを得る。ついで、これらの中間体を、Atwalに記載のように、Ｒ２Ｒ’２ＮＨと、ＥＤＣの存在下で反応させて、所望のシアノグアニジン８を得る。アミンの添加の順番は、所望の生成物に応じて変化しうる。
【０２３９】
本発明のさらなる具体例は、シアノグアニジン８を得る合成法である。この合成法は、本質的に、ジフェニルＮ−シアノカルボンイミデートで生成物８を得るための本明細書に記載の方法により、ジメチルＮ−シアノジチオイミノ−カルボネート（Sigma-Aldrich）を利用する。
【０２４０】
合成実施例
本発明は、以下の実施例の言及により記載され、それらは単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。全ての温度は摂氏にて示され、全ての溶媒は利用可能な最高純度のものであり、全ての反応は、特記しない限りアルゴン雰囲気中、無水状態下で実施した。
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法を用いるオープンアクセスＬＣ−ＭＳシステムで行った。ＬＣ条件：３．２分で４．５％〜９０％ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）、０．４分保持および１．４分再平衡；ＭＳによる検出、ＵＶ２１４ｎｍ、および光散乱検出器（ＥＬＳ）。カラム：１Ｘ４０ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）。１Ｈ−ＮＭＲ（以降、「ＮＭＲ」）スペクトルは、４００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ  ４００スペクトロメータまたはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ４００を用いて記録した。多重度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットを示し、ｂｒはブロードなシグナルを示す。分取（ｐｒｅｐ）ｈｐｌｃに関して；５００ｕＬのＤＭＳＯ中約５０ｍｇの最終生成物を注入する（５０Ｘ２０ｍｍＩ．Ｄ．ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａカラム、２０ｍＬ／分、１０分で、１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）〜Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中９０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）勾配および２分保持（特記しない限り））。フラッシュクロマトグラフィーは、特記しない限り、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００ｍｅｓｈ）を用いて、種々の相対濃度のジクロロメタンおよびメタノール、またはＥｔＯＡｃ、およびヘキサンを含有する溶媒混合物で行う。上記したように（Desai, HK; Joshi, BS; Panu, AM; Pelletier, SW J. Chromatogr. 1985 223-227.）、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎクロマトグラフィーは、Ａｎａｌｔｅｃｈ、Wilmington DE, USAから入手可能なＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎプレートで行う。
【０２４１】
【表１】
2008535822.tif 000010
他の略語は、ACS Style Guide（American Chemical Society, Washington, DC, 1986）に記載の通りである。
【０２４２】
実施例１
【化９】
2008535822.tif 000011
４−クロロ−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド
ＣＨＣｌ３（１００ミリリットル（以降、「ｍＬ」））中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１１．１グラム（以降、「ｇ」）、５０ミリモル（以降、「ｍｍｏｌ」））の溶液に、２，６−ジフルオロアニリン（８．０７ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、１．５当量（以降、「ｅｑ」））、ついで、Ｅｔ３Ｎ（１０．４３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物が黄色に変わり、２４時間加熱還流し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を蒸発させ、粗生成物を２００ｍＬのメタノール：Ｈ２Ｏ混合物（２：１）から再結晶して、１２．０３ｇ（７６％）の純粋な４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ：δ２．２１（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１６（ＭＨ＋）
【０２４３】
実施例２
【化１０】
2008535822.tif 000012
２−（メチルチオ）−４−フェニル−６−（フェニルアミノ）−５−ピリミジンカルバルデヒド
ジオキサン（２１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（４４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ついで、フェニルボロン酸（１９６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。ついで、反応混合物を２４時間加熱還流し、２３℃に冷却し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、ついで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、飽和（以降、「ａｑ」）ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。ついで、黄色溶液を蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィーまたは１０ｍＬのイソプロパノール：Ｈ２Ｏ（２：１）からの結晶化により精製して、２４０ｍｇ（７０％収率）の純粋な２−メチルスルファニル−４−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルバルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲδ２．６０（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．８１（ｍ，９Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２２（ＭＨ＋）
【０２４４】
実施例３
【化１１】
2008535822.tif 000013
４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド
４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドおよび４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸から開始して実施例２において記載したように調製して、標題化合物４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ：δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９０（ＭＨ＋）
【０２４５】
実施例４
【化１２】
2008535822.tif 000014
（２Ｅ）−３−［４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジニル］−２−プロペン酸エチル
１２０ｍＬの無水ＴＨＦ中のトリエチルホスホノアセテート（８．１８ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ（２．０５ｇ、６０％鉱油中分散液、５１．４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、反応混合物を３０分間２３℃で撹拌した。この溶液に、４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（８ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液として加え、反応混合物を３時間加熱還流し、その間ＨＰＬＣでモニターした。完了後、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を合した。有機層をＨ２ＯおよびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、１００ｍＬのメタノール：Ｈ２Ｏ（１：１）から再結晶して、８．１ｇ（８８％）の純粋な（Ｅ）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６０（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝２．４９分
【０２４６】
実施例５
【化１３】
2008535822.tif 000015
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
実施例４の生成物［（Ｅ）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸エチルエステル］（８．１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水トルエン中に溶解させた。反応混合物を、密閉チューブ中で２２０℃で４８時間加熱し、トルエンを蒸発させ、黄色残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７．１ｇ（９６％）の８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．０３−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１４（ＭＨ＋）
【０２４７】
実施例６
【化１４】
2008535822.tif 000016
４，８−ビス（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−ペルオキシ安息香酸（５４９ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応混合物を、２３℃で５時間撹拌し、ついで、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５５０ｍｇ、８９％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１５（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．８０（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４６（ＭＨ＋）
【０２４８】
実施例７
【化１５】
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８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
上記実施例６と同様の方法で、８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから開始して、標題化合物８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メタン−スルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４６（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝２．１３分
【０２４９】
実施例８
【化１６】
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２−［（２−アミノエチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
乾燥ＴＨＦ中の実施例７の標題化合物［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン］（０．８９ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下２３℃で撹拌し、エチレンジアミン（６６８ｕＬ、０．０１ｍｏｌ）で処理した。色が明橙色になった。ＬＣＭＳは、５分後に出発物質を示さなくなった。反応物を乾燥させ、残渣を酢酸エチル−水中に注いだ。層を分離し、水相を１０％ＮａＯＨでｐＨ１０．５に調整した。水相を、酢酸エチルで２回抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ついで、蒸発させて、０．７６２ｇ（８９％）の標題化合物を、琥珀色ガラスとして得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２６（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝１．５２分
【０２５０】
実施例９
【化１７】
2008535822.tif 000019
フェニルＮ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）イミドカルバメート
実施例８からの標題化合物［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン］（０．３８２ｇ、０．０００９ｍｏｌ）を、イソプロパノール（５ｍＬ）中ジフェニルシアノカルボンイミデート（０．２１４ｇ、０．０００９ｍｏｌ）と撹拌して処理した。２３℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、溶液中に、所望の生成物に対応する新たなメジャーピークを示し、出発物質を示さなかった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝２．２４分
【０２５１】
実施例１０
【化１８】
2008535822.tif 000020
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−［Ｎ’−シアノグアナジノ］−アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン，または，Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン
イソプロパノール（５ｍＬ）中の実施例９からの標題化合物［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−Ｎ−［（２−［１−フェノキシ−２−シアノ−２−アザエチレン］アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン］（０．０００９ｍｏｌ）を、ＮＨ３（ｇ）で飽和させ、ついで、一晩密閉チューブ中で２３℃で撹拌した。溶液を揮散させ赤みがかった残渣を得た。これをＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（商標）ロータープレート（シリカゲル）塩化メチレン−メタノール（９４：６）により精製し、溶出された生成物フラクションを合し、揮散させて乾燥し、少量のメタノールを含有するエーテル中に注ぎ、超音波処理し、桃色の微結晶固体を得、これを乾燥して、１９５ｍｇ（４４％）の標題化合物を得た。［ｍ．ｐ．２０４℃−２０６℃］ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９３（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝１．７９分
【０２５２】
実施例１１
【化１９】
2008535822.tif 000021
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−［Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−メチルグアナジノ］−アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン，または、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−Ｎ’’−ｍエチルグアニジン
イソプロパノール（４ｍＬ）中の実施例９からの標題化合物［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−Ｎ−［（２−［１−フェノキシ−２−シアノ−２−アザエチレン］アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン］（０．０００６４ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１Ｍのメチルアミンで処理し、ついで、一晩２３℃℃で密閉チューブ中で撹拌した。溶液を揮散させて残渣を得た。これを、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（商標）ロータープレート（シリカゲル）塩化メチレン−メタノール（９４：６）により精製し、溶出された生成物フラクションを合し、揮散させて、乾燥して、１３５．３ｍｇ（４４％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０７（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝１．９０分
【０２５３】
実施例１２
【化２０】
2008535822.tif 000022
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−［Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−エチルグアナジノ］−アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン，または，Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−Ｎ’’−エチルグアニジン
イソプロパノール（４ｍＬ）中の実施例９からの標題化合物［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−Ｎ−［（２−［１−フェノキシ−２−シアノ−２−アザエチレン］アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン］（０．０００６４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１Ｍのエチルアミンで処理し、ついで、密閉チューブ中で一晩２３℃で撹拌した。反応は、ＬＣ／ＭＳによると５０％だけ完了し、したがって、反応物を６０℃に３時間加温し、反応を完了させた。溶液を揮散させて残渣を得た。これをＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（商標）ロータープレート（シリカゲル）塩化メチレン−メタノール（９４：６）により精製して、溶出された生成物フラクションを合し、揮散させて乾燥して、１０７ｍｇ（３４％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２１．２（ＭＨ＋）．Ｒｔ＝２．１３分．
【０２５４】
実施例１３
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン
ａ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化２１】
2008535822.tif 000023
工程ａで２−フルオロアニリンを代わりに用いること以外は、ＷＯ０３／０８８９７２（出典明示により本明細書に組み入れる）の実施例１の工程ａ、ｂ、ｃおよびｄの方法に従って標題化合物を調製した。また、ＷＯ０２／０５９０８３の（出典明示により本明細書に組み入れる）記載を参照のこと。
【０２５５】
ｂ）２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化２２】
2008535822.tif 000024
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレンジアミン（２３ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。初期に形成した白色沈殿物を撹拌して溶解させた。混合物を約１５分約２０℃で撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質を示さなかった。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解した。層を分離し、水相を、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ）で塩基性化した。水相をＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出し、合した有機層を蒸発させて、２８ｍｇ（１００％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１９分（保持時間）
【０２５６】
ｃ）フェニルＮ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）イミドカルバメート
【化２３】
2008535822.tif 000025
イソプロパノール（２ｍＬ）中の２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミデート（１７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、約３０分約２０℃で撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、溶液中の所望の生成物に対応する新たなピークを示し、出発物質は示さなかった。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋、３．２４分（保持時間）
【０２５７】
ｄ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン
【化２４】
2008535822.tif 000026
イソプロパノール（２ｍＬ）中のフェニルＮ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−エチル）イミドカルバメートの溶液に、イソプロパノール中２Ｍのアンモニア溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物にマイクロ波を照射して、約２０分間約６０℃にした。ＬＣ／ＭＳは、約２５％の生成物および７５％の出発物質を含有する混合物を示した。混合物を密閉チューブ中で６日間保持した。ＬＣ／ＭＳは、１００％の生成物を示した。溶媒を蒸発させ、残渣を精製して、標題化合物（２０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋、２．８４分（保持時間）
【０２５８】
実施例１４
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジンａ）４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化２５】
2008535822.tif 000027
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）および無水酢酸（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器で約３０分間加熱した（１６０℃）。得られた混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５）により標題化合物（１０９ｍｇ、５０％）を得た：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．２４（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５９】
ｂ）８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化２６】
2008535822.tif 000028
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム（２ｍＬ）を、４−クロロ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、固体担持テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンボロン酸（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物にマイクロ波を、約２０分、約１５０℃で照射し、ついで、濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に溶解した。層を分離し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル含有シクロヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２５ｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、３．５５分（保持時間）
【０２６０】
ｃ）８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化２７】
2008535822.tif 000029
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．３３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で約１６時間撹拌させた。１Ｍ炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を蒸発させて、標題生成物を得た（０．２８ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、３．１４分（保持時間）
【０２６１】
ｄ）２−［（２−アミノエチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化２８】
2008535822.tif 000030
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンから、実施例１３ｂの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３０分（保持時間）
【０２６２】
ｅ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン
【化２９】
2008535822.tif 000031
イソプロパノール（２ｍＬ）中の２−［（２−アミノエチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミデート（１２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１時間約２０℃で撹拌した。２Ｍのイソプロパノール中アンモニア溶液（２ｍｌ）を加え、混合物を約２０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｍのイソプロパノール中アンモニア（２ｍＬ）に溶解した。混合物を、約４０分間、約６０℃でマイクロ波を照射した。混合物を密閉チューブ中に７日間保存した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を精製して、標題化合物（１４ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋、２．９３分（保持時間）
【０２６３】
実施例１５
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン
ａ）８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化３０】
2008535822.tif 000032
４−フルオロベンゼンボロン酸をスズキクロスカップリング反応に用いる以外は、実施例１４ｂおよび１４ｃの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、３．１０分（保持時間）．
【０２６４】
ｂ）２−［（２−アミノエチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化３１】
2008535822.tif 000033
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンから、実施例１３ｂの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．３０分（保持時間）
【０２６５】
ｃ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン
【化３２】
2008535822.tif 000034
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンから、実施例１４ｅの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋、２．９４分（保持時間）
【０２６６】
実施例１６
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン
ａ）４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化３３】
2008535822.tif 000035
２，４−ジフルオロｏベンゼンボロン酸をスズキクロスカップリング反応に用いる以外は、実施例１４ｂおよび１４ｃの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、３．１１分（保持時間）
【０２６７】
ｂ）２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化３４】
2008535822.tif 000036
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンから、実施例１３ｂの方法に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３１分（保持時間）
【０２６８】
ｃ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）グアニジン
【化３５】
2008535822.tif 000037
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンから、実施例１４ｅの方法に従って標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋、２．９３分（保持時間）
【０２６９】
限定するものではないが、特許および特許出願を含む本明細書中で引用される全ての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
上記の記載は、その好ましい実施形態を含め、本発明を十分に開示する。本明細書に詳細に開示される実施形態の改変および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。さらなる労力を要することなく、当業者であれば、上記の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると考えられる。したがって、本明細書に記載の実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲をいかようにも制限するものではないと解釈されるべきである。独占的な権利または特権が請求される本発明の実施形態は、添付のように定義される。
【国際調査報告】
2008535822.tif 000039
2008535822.tif 000040