(57)【要約】  本発明は、式(I)：【化１】2008535884.tif 000091〔式中、  A1は2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル、5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルまたは5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルであり；  Xは-C(R3)-または窒素であり；  Xが-C(R3)-であり、R2が水素でありかつR1がフッ素である場合、R3は水素またはフッ素であり、  Xが-C(R3)-でありかつR2およびR1が各々水素である場合、R3は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素であり、  Xが-C(R3)-でありかつR2がヒドロキシ、メトキシ、-CO2CH3または-CO2CH2CH3である場合、R1およびR3は各々水素であり、  Xが窒素である場合、R1およびR2は各々水素であり；そして  YはHまたはメチルである〕 の化合物、ならびにその生理機能性誘導体、該化合物を含む医薬組成物および製剤、特に炎症および／もしくはアレルギー症状ならびに／または皮膚疾患治療用の医薬を製造するための該化合物の使用、該化合物を調製する方法、ならびに該化合物を調製する方法における化学的中間体を対象とする。
2008535884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008535884.tif 000084
〔式中、
A1は、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル、5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルもしくは5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルであり；
Xは-C(R3)-もしくは窒素であり；
Xが-C(R3)-であり、R2が水素でありかつR1がフッ素である場合、R3は水素もしくはフッ素であり、
Xが-C(R3)-でありかつR2およびR1が各々水素である場合、R3は水素、ヒドロキシ、メトキシもしくはフッ素であり、
Xが-C(R3)-でありかつR2がヒドロキシ、メトキシ、-CO2CH3もしくは-CO2CH2CH3である場合、R1およびR3は各々水素であり、
Xが窒素である場合、R1およびR2は各々水素であり；そして
YはHもしくはメチルである〕
の化合物、またはその生理機能性誘導体。
【請求項２】
A1が5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
A1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Xが-C(R3)-であり、R2が水素であり、R1がフッ素であり、かつR3が水素またはフッ素である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５】
R3がフッ素である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
Xが-C(R3)-であり、R2およびR1が各々水素であり、かつR3が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
Xが-C(R3)-であり、R2がヒドロキシ、メトキシ、-CO2CH3または-CO2CH2CH3であり、かつR1およびR3が各々水素である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８】
Xが窒素であり、かつR2およびR1が各々水素である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項９】
Yがメチルである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１０】
実施例1〜28のいずれか１つに記載の化合物、またはその生理機能性誘導体。
【請求項１１】
以下：
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体B)；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール(鏡像異性体B)； 
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体A)；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール； 
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール(鏡像異性体B)；
4-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェノール； 
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-({[1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール； 
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-({[1-(3-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール； 
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-({[1-(3-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール(鏡像異性体B)； 
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体A)； 
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体B)
である化合物、またはその生理機能性誘導体。
【請求項１２】
ヒト用または動物用医薬品に使用するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物、またはその生理機能性誘導体。
【請求項１３】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎などの炎症および／またはアレルギー症状の治療に使用するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物、またはその生理機能性誘導体。
【請求項１４】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症および／または過敏反応などの皮膚疾患を患う患者の治療に使用するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物、またはその生理機能性誘導体。
【請求項１５】
関節リウマチ、喘息、アレルギーおよび／または鼻炎などの炎症および／またはアレルギー症状を有する患者の治療用医薬を製造するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物またはその生理機能性誘導体の使用。
【請求項１６】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症および／または過敏反応などの皮膚疾患を患う患者の治療用医薬を製造するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物またはその生理機能性誘導体の使用。
【請求項１７】
炎症および／またはアレルギー症状を有するヒトまたは動物被験体を治療する方法であって、該ヒトまたは動物被験体に、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物またはその生理機能性誘導体を有効量で投与することを含む前記方法。
【請求項１８】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症および／または過敏反応などの皮膚疾患を患うヒトまたは動物被験体を治療する方法であって、該ヒトまたは動物被験体に、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物またはその生理機能性誘導体を有効量で投与することを含む前記方法。
【請求項１９】
請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物またはその生理機能性誘導体を、必要に応じて、1種以上の生理的に許容される希釈剤または担体との混合物として含む、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物またはその生理機能性誘導体と、噴射剤としてのフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物とを、場合によって界面活性剤および／または共溶媒と共に含む、医薬用エアゾール製剤。
【請求項２１】
前記噴射剤が、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンおよびそれらの混合物から選択されるものである、請求項20記載の医薬用エアゾール製剤。
【請求項２２】
別の治療上有効な薬剤をさらに含む、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記の別の治療上有効な薬剤がβ2-アドレナリン受容体アゴニストである、請求項22記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物またはその生理機能性誘導体と、PDE4阻害剤との組み合わせを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物またはその生理機能性誘導体を、1種以上の他の治療上有効な薬剤と共に含む、組み合わせ。
【請求項２６】
前記の治療上有効な薬剤がβ2-アドレナリン受容体アゴニストである、請求項25記載の組み合わせ。
【請求項２７】
前記の治療上有効な薬剤がPDE4阻害剤である、請求項25記載の組み合わせ。
【請求項２８】
請求項1〜11のいずれか1項記載の式(I)の化合物、またはその生理機能性誘導体を調製する方法であって、
(a)  式(II)：
【化２】
2008535884.tif 000085
〔式中、A1は請求項1で定義した通りである〕
のエポキシドと、式(III)：
【化３】
2008535884.tif 000086
〔式中、R1、R2、XおよびYは、請求項1で定義した通りである〕
の4-アミノ-1-アリールインダゾールとの反応、または
(b)  A1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルである式(I)の化合物の、A1が5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルである式(I)の化合物への変換
を含む前記方法。
【請求項２９】
請求項1〜11のいずれか1項記載の式(I)の化合物、またはその生理機能性誘導体を調製する方法であって、
(a)  式(VII)：
【化４】
2008535884.tif 000087
〔式中、A1は請求項1で定義した通りである〕
のアミンと、式(VIII)：
【化５】
2008535884.tif 000088
〔式中、R1、R2、XおよびY は、請求項1で定義した通りである〕
の4-ブロモ-1-アリールインダゾールとの反応
を含む前記方法。
【請求項３０】
式(III)：
【化６】
2008535884.tif 000089
〔式中、
Xは-C(R3)-または窒素であり；
Xが-C(R3)-であり、R2が水素でありかつR1がフッ素である場合、R3は独立して水素またはフッ素であり；
Xが-C(R3)-でありかつR2およびR1が各々水素である場合、R3は独立して水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素であり；
Xが-C(R3)-でありかつR2がヒドロキシ、メトキシ、-CO2CH3または-CO2CH2CH3である場合、R1およびR3は各々独立して水素であり； 
Xが窒素である場合、R1およびR2は水素であり；そして
YはHまたはメチルである〕
の化合物。
【請求項３１】
式(VIII)：
【化７】
2008535884.tif 000090
〔式中、
Xは-C(R3)-または窒素であり；
Xが-C(R3)-であり、R2が水素でありかつR1がフッ素である場合、R3は独立して水素またはフッ素であり；
Xが-C(R3)-でありかつR2およびR1が各々水素である場合、R3は独立して水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素であり；
Xが-C(R3)-でありかつR2がヒドロキシ、メトキシ、-CO2CH3または-CO2CH2CH3である場合、R1およびR3は各々独立して水素であり； 
Xが窒素である場合、R1およびR2は水素であり；そして
YはHまたはメチルである〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド性化合物、該化合物を含む医薬組成物、および特に炎症治療用の医薬を製造するための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は、遺伝子発現の調節に関与する、構造的に関連し合うタンパク質群である。ステロイドホルモン受容体はこのファミリーのサブセットであり、その天然リガンドには、典型的には、エストラジオール(エストロゲン受容体)、プロゲステロン(プロゲステロン受容体)およびコルチゾール(グルココルチコイド受容体)などの内因性ステロイドが含まれる。これらの受容体に対する人工リガンド、特に多様な炎症症状を治療するためのグルココルチコイドアゴニストの使用は、ヒトの健康において重要な役割を果たしている。
【０００３】
グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体(GR)において、少なくとも2つの細胞内機構、トランス活性化およびトランス抑制を介して作用する(Schacke, H., Docke, W-D.およびAsadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43；Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E.およびRay, P. (1995) Chest 107:139S；ならびにKonig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J.およびHerrlich, P. (1992) EMBO J 11:2241-2246を参照されたい)。トランス活性化は、遺伝子プロモーター内の別個のデオキシリボ核酸(DNA)グルココルチコイド応答配列(GRE)へのグルココルチコイド受容体の直接結合を必要とし、常にではないが通常は、下流遺伝子産物の転写を高める。最近になって、GRが、該GRがDNAに直接結合することのない追加経路(トランス抑制)を介した遺伝子発現もまた調節しうることが明らかとなった。この機構は、GRと他の転写因子、特にNFκBおよびAP1との相互作用と、それに伴う該転写因子の転写前(pro-transcriptional)活性の阻害を必要とする(Schacke, H., Docke, W-D.およびAsadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43；ならびにRay, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E.およびRay, P. (1995) Chest 107:139S)。炎症反応に関与する遺伝子の多くはNFκBおよびAP1経路を介して転写活性化されるため、グルココルチコイドによるこの経路の阻害により、それらの抗炎症作用を説明することができる(Barnes, P.J.およびAdcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14:436-441；ならびにCato, A.C.およびWade, E. (1996) Bioessays 18: 371-378を参照されたい)。
【０００４】
多様な症状の治療におけるグルココルチコイドの有効性にもかかわらず、内因性コルチゾールの病的な増加、または外因性の、特に全身投与されるグルココルチコイドの使用には多くの副作用が伴う。これらの副作用としては、骨密度の低下(Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J.ら(2000) Lancet 355:1399-1403)、成長の遅れ(Allen, D.B. (2000) Allergy 55: suppl 62, 15-18)、皮膚の紫斑(Pauwels, R.A., Lofdahl, C.G., Latinen, L.A.ら(1999) N Engl J Med 340:1948-1953)、白内障の発症(Cumming, R.G., Mitchell, P.およびLeeder, S.R. (1997) N Engl J Med 337:8-14)ならびに脂質およびグルコース代謝の調節異常(Faul, J.L., Tormey, W., Tormey, V.およびBurke, C. (1998) BMJ 317:1491；ならびにAndrews, R.C.およびWalker, B.R. (1999) Clin Sci 96:513-523)が挙げられる。該副作用は、基礎病変を治療するために使用しうるグルココルチコイドの投与量を制限しなければならないほど深刻であることが多く、このことが治療効果の低下を招いている。
【０００５】
トランス活性化-GRE経路の過剰活性化がこれらの副作用のうちの一部を仲介している可能性があることが示唆されている(Schacke, H., Docke, W-D.およびAsadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43を参照されたい)。このため、トランス抑制経路に比べてトランス活性化経路を選択的にモジュレートするグルココルチコイドを開発すれば、副作用治療指数よりも高い抗炎症治療指数を示すようになり、患者をより効果的かつ安全に治療することが可能となるだろう。かかるグルココルチコイドを使用すれば、今は現存のグルココルチコイドで治療されているあらゆる疾患をより効果的かつ安全に治療できるかもしれない。
【０００６】
現在公知のグルココルチコイドは、炎症、組織拒絶反応、自己免疫、白血病およびリンパ腫などの様々な悪性腫瘍、クッシング症候群、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、HPA軸の抑制および調節、高コルチゾール血症(hypercortisolemia)、Th1/Th2サイトカインバランスのモジュレーション、慢性腎疾患、卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、二次性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症ならびにリトル症候群の治療に有用であることが分かっている。
【０００７】
グルココルチコイドは、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、季節性鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎および肝硬変などの全身性炎症を伴う病状に特に有用である。またグルココルチコイドは、免疫賦活剤および抑制剤、ならびに創傷治癒剤および組織修復剤としても使用されている。
【０００８】
またグルココルチコイドは、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、1型反応性ハンセン病、毛細血管性血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、ざ瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形紅斑および皮膚T細胞リンパ腫などの疾患の治療における用途も見出されている。
【０００９】
WO00/32584、WO02/10143、WO03/082827、WO03/082280、DE10261874、WO05/003098およびWO05/030213には、幾つかの非ステロイド性抗炎症薬が開示されている。
【発明の開示】
【００１０】
ある実施形態では、本発明は、式(I)：
【化１】
2008535884.tif 000003
【００１１】
〔式中、
A1 は、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル、5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルまたは5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルであり；
Xは-C(R3)-または窒素であり；
Xが-C(R3)-であり、R2が水素でありかつR1がフッ素である場合、R3は水素またはフッ素であり、
Xが-C(R3)-でありかつR2およびR1が各々水素である場合、R3は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素であり、
Xが-C(R3)-でありかつR2がヒドロキシ、メトキシ、-CO2CH3または-CO2CH2CH3である場合、R1およびR3は各々水素であり、
Xが窒素である場合、R1およびR2は各々水素であり；そして
YはHまたはメチルである〕
の化合物、
ならびにその生理機能性誘導体(以下「本発明の化合物」)を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、式(IA)：
【化２】
2008535884.tif 000004
【００１３】
〔式中、
A1は、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル、5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルまたは5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルであり；
Xは-C(R3)-または窒素であり；
Xが-C(R3)-であり、R2が水素でありかつR1がフッ素である場合、R3は水素またはフッ素であり、
Xが-C(R3)-でありかつR2およびR1が各々水素である場合、R3は水素、メトキシまたはフッ素であり、
Xが-C(R3)-でありかつR2が-CO2CH3または-CO2CH2CH3である場合、R1およびR3は各々水素であり、
Xが窒素である場合、R1およびR2は各々水素であり；そして
YはHまたはメチルである〕
の化合物、
ならびにその生理機能性誘導体を提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、式(IB)：
【化３】
2008535884.tif 000005
【００１５】
〔式中、
A1は、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルまたは5-フルオロ-2-(メトキシ)-フェニルであり；
Xは-C(R3)-または窒素であり；
Xが-C(R3)-であり、R2が水素でありかつR1がフッ素である場合、R3は水素またはフッ素であり、
Xが-C(R3)-でありかつR2およびR1が各々水素である場合、R3は水素、メトキシまたはフッ素であり、
Xが-C(R3)-でありかつR2が-CO2CH3または-CO2CH2CH3である場合、R1およびR3は各々水素であり、
Xが窒素である場合、R1およびR2は各々水素であり；そして
YはHまたはメチルである〕
の化合物、
ならびにその生理機能性誘導体を提供する。
【００１６】
さらなる実施形態では、本発明は、式(IC)：
【化４】
2008535884.tif 000006
【００１７】
〔式中、
A1は、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルまたは5-フルオロ-2-(メトキシ)-フェニルであり；
Xは炭素または窒素であり；
Xが炭素でありかつR2が水素でありかつR1がフッ素である場合、R3は水素またはフッ素であり；
Xが炭素でありかつR2およびR1が水素である場合、R3は水素、メトキシまたはフッ素であり；
Xが炭素でありかつR2が-CO2Etである場合、R1およびR3は各々水素であり；
Xが窒素である場合、R1およびR2は水素である〕
の化合物を提供する。
【００１８】
式(IC)の化合物においてXが窒素である場合、R3基が存在しないことは理解されよう。
【００１９】
式(I)の化合物は、1個のキラル中心を含有している。単一の鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物(例えば、ラセミ混合物)が好ましい場合がある。ある実施形態では、本発明は、2R配置をとる式(I)の化合物を提供する。
【００２０】
ある実施形態では、本発明は、A1が2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルまたは5-フルオロ-2-(メトキシ)-フェニルである式(I)の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、A1が5-フルオロ-2-(メトキシ)-フェニルである式(I)の化合物を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、A1が5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルである式(I)の化合物を提供する。
【００２１】
ある実施形態では、本発明は、Xが-C(R3)-である式(I)の化合物を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、Xが窒素である式(I)の化合物を提供する。
【００２２】
ある実施形態では、本発明は、Xが-C(R3)-であり、R2が水素であり、R1がフッ素でありかつR3が水素またはフッ素である式(I)の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、Xが-C(R3)-であり、R2が水素であり、R1がフッ素でありかつR3がフッ素である式(I)の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、Xが-C(R3)-であり、R2およびR1が各々水素でありかつR3が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素である式(I)の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、Xが-C(R3)-であり、R2およびR1が各々水素でありかつR3が水素、メトキシまたはフッ素である式(I)の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、Xが-C(R3)-であり、R2がヒドロキシ、メトキシ、-CO2CH3または-CO2CH2CH3であり、かつR1およびR3が各々水素である式(I)の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、Xが-C(R3)-であり、R2が-CO2CH3または-CO2CH2CH3であり、かつR1およびR3が各々水素である式(I)の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、Xが-C(R3)-であり、R2が-CO2CH2CH3であり、かつR1およびR3が各々水素である式(I)の化合物を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、Xが窒素であり、かつR2およびR1が各々水素である式(I)の化合物を提供する。
【００２３】
ある実施形態では、本発明は、Yが水素である式(I)の化合物を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、Yがメチルである式(I)の化合物を提供する。
【００２４】
ある実施形態では、式(I)の化合物は、以下：
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-[({1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール；
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-({[1-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール；
エチル3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール；
エチル3-(4-{[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール；
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ペンタノール；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-({[1-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール；
メチル3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール；
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール；
2-[3-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-[({6-メチル-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール；
4-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-({[1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-[({6-メチル-1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール；
3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-({[1-(3-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール；
エチル3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-[({1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール
またはその生理機能性誘導体である。
【００２５】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、以下：
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-[({1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール；
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-({[1-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール；
エチル3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール
またはその生理機能性誘導体である。
【００２６】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、以下：
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体B)；
エチル3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート(鏡像異性体B)；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール(鏡像異性体B)；
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体A)
またはその生理機能性誘導体である。
【００２７】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、以下：
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体B)；
エチル3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート(鏡像異性体B)；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール(鏡像異性体B)；
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体A)；
2-[3-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール
またはその生理機能性誘導体である。
【００２８】
さらなる実施形態では、式(I)の化合物は、以下：
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体B)；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール(鏡像異性体B)；
2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体A)；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール；
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール(鏡像異性体B)；
4-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-({[1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-({[1-(3-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-({[1-(3-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール(鏡像異性体B)；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体A)；
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール(鏡像異性体B)
またはその生理機能性誘導体である。
【００２９】
本発明は、式(I)の化合物の生理機能性誘導体を含む。「生理機能性誘導体」という用語は、式(I)の遊離化合物と(例えば、体内で該遊離化合物に変換されうるという点で)同じ生理機能を持つ式(I)の化合物の化学的誘導体を意味しており、例として、レシピエントへの投与時に(直接的もしくは間接的に)式(I)の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を提供しうる、式(I)の化合物の製薬上許容されるあらゆるエステル、カーボネート、カルバメート、塩および溶媒和物、ならびに式(I)の化合物の製薬上許容されるあらゆるエステル、カーボネート、カルバメートまたは塩の溶媒和物が挙げられる。従って、本発明のある実施形態は、式(I)の化合物ならびにその塩および溶媒和物を包含する。本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物およびその塩を包含する。本発明のさらなる実施形態は、式(I)の化合物を包含する。
【００３０】
医薬品に使用するための式(I)の化合物およびその生理機能性誘導体の塩および溶媒和物は、その対イオンまたは関連溶媒が製薬上許容されるものである塩および溶媒和物である。しかし、製薬上許容できない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物であっても、例えば、式(I)の他の化合物ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理機能性誘導体の調製時に中間体として使用するのであれば、本発明の範囲内にある。
【００３１】
本発明によれば、適切な塩として、有機および無機の酸または塩基両方で形成された塩が挙げられる。製薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、桂皮酸、置換桂皮酸(例えば、4-メチルおよび4-メトキシ桂皮酸を含むフェニル、メチル、メトキシまたはハロ置換桂皮酸)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)ならびにイセチオン酸から形成された酸付加塩が挙げられる。製薬上許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。  
溶媒和物の具体例としては、水和物が挙げられる。
【００３２】
本発明の化合物は、特に局所投与時に、例えば、グルココルチコイド受容体に結合し、該受容体を介して応答を引き出すその能力によって実証される、潜在的に有益な抗炎症または抗アレルギー効果を有するものと予想される。よって、本発明の化合物は、炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療に有用である可能性がある。
【００３３】
本発明の化合物が役に立つと予想される病状の具体例としては、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症および過敏反応などの皮膚疾患；喘息(例えば、アレルゲン誘発性喘息反応)、鼻炎(例えば、枯草熱)、鼻茸、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患、および繊維症などの鼻、咽喉または肺の炎症症状；潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患；ならびに関節リウマチなどの自己免疫疾患が挙げられる。
【００３４】
当業者であれば、治療に関して本明細書中で言及した事項を、既に確立された症状の治療だけでなくその予防にも適用しうることが理解されよう。
【００３５】
先に述べたように、本発明の化合物は、ヒト用または動物用医薬品において、特に抗炎症および／または抗アレルギー薬として有用であると考えられる。
【００３６】
従って、本発明のさらなる態様として、ヒト用または動物用医薬品に、特に関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎などの炎症および／またはアレルギー症状を有する患者の治療に使用するための、本発明の化合物が提供される。
【００３７】
さらに、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症および／または過敏反応などの皮膚疾患を患う患者の治療に使用するための、本発明の化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の態様によれば、関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎などの炎症および／またはアレルギー症状を有する患者の治療用医薬を製造するための、本発明の化合物の使用が提供される。
【００３９】
本発明のさらに別の態様によれば、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症および／または過敏反応などの皮膚疾患を患う患者の治療用医薬を製造するための、本発明の化合物の使用が提供される。
【００４０】
さらなる、または代替的な態様では、関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎などの炎症および／またはアレルギー症状を有するヒトまたは動物被験体を治療する方法であって、該ヒトまたは動物被験体に本発明の化合物を有効量で投与することを含む方法が提供される。
【００４１】
またさらなる、または代替的な態様では、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症および／または過敏反応などの皮膚疾患を患うヒトまたは動物被験体を治療する方法であって、該ヒトまたは動物被験体に本発明の化合物を有効量で投与することを含む方法が提供される。
【００４２】
本発明の化合物は、投与を目的として都合の良い方法で製剤化することが可能であり、またそれ故に本発明は、本発明の化合物を、必要に応じて1種以上の生理的に許容される希釈剤または担体との混合物として共に含む医薬組成物もまたその範囲内に含む。
【００４３】
さらに、前記成分を混合することを含む、前記医薬組成物を調製する方法が提供される。
【００４４】
本発明の化合物は、例えば、経口、口腔内、舌下、非経口、局所直腸投与または他の局所投与を目的として製剤化してもよい。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、局所投与には、注入および吸入による投与が含まれる。局所投与用の各種調製物の具体例としては、軟膏、ローション剤、乳剤、ゲル剤、発泡剤、経皮パッチ剤による送達を目的とした調製物、散剤、噴霧剤、エアゾール剤、吸入器または注入器または点滴剤(例えば、点眼もしくは点鼻剤)用のカプセル剤またはカートリッジ製剤、噴霧療法用の液剤／懸濁液剤、坐剤、膣坐剤、停留浣腸および咀嚼可能もしくは吸引可能な錠剤もしくはペレット剤(例えば、アフタ性潰瘍治療用のもの)またはリポソームもしくはマイクロカプセル調製物が挙げられる。
【００４６】
鼻に(例えば、鼻炎の治療を目的として)局所投与するための製剤としては、加圧ポンプにより鼻に投与される加圧されたエアゾール製剤および水性製剤が挙げられる。加圧されておらず、かつ鼻腔に局所投与されるよう改良された製剤が特に興味深い。適切な製剤は、この目的のために希釈剤または担体として水を含有している。肺または鼻に投与するための水性製剤は、緩衝剤、張性変更剤(tonicity modifying agents)などといった従来の賦形剤と共に提供してもよい。また水性製剤は、噴霧療法により鼻に投与してもよい。
【００４７】
本発明の化合物は、流体ディスペンサー(例えば、分配ノズルまたは分配オリフィスを有しており、使用者の力が流体ディスペンサーのポンプ機構に加わると一定用量の液体製剤が該分配ノズルまたは該分配オリフィスを通して分配される該流体ディスペンサー)からの送達を目的とする液体製剤として製剤化してもよい。かかる流体ディスペンサーは、一般に、複数用量の液体製剤の貯蔵器を備えており、連続的にポンプを作動させることで該用量を分配することができる。分配ノズルまたは分配オリフィスは、液体製剤を鼻腔内に噴霧分配するために使用者の鼻孔内へ挿入できるように設計されていてもよい。前述のタイプの流体ディスペンサーはWO05/044354に記載および例示されており、その全記載内容は参照により本明細書中に含まれるものとする。該ディスペンサーは、液体製剤を含有させるための容器に取り付けられている圧縮ポンプを備えた流体吐出装置を内蔵したハウジングを有する。該ハウジングは、該容器をハウジング内上方にカム移動させて(cam)ポンプ送りを作動させることにより一定用量の製剤をポンプ軸から該ハウジングの鼻ノズルを通して圧縮し送り出すための、ハウジングに対して内側に動かせる指操作式サイドレバーを少なくとも1つ有する。ある実施形態では、流体ディスペンサーは、WO05/044354の図30〜40に例示されている一般型のものである。
【００４８】
軟膏、乳剤およびゲル剤は、例えば、適切な増粘および／もしくはゲル化剤ならびに／または溶媒を加え、水性または油性基剤を用いて製剤化できる。従って、かかる基剤としては、例えば、水および／あるいは流動パラフィンまたは落花生油もしくはヒマシ油などの植物油といった油、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒を挙げることができる。基剤の性質に応じて使用しうる増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロースの誘導体、ならびに／またはモノステアリン酸グリセリンおよび／もしくは非イオン性の乳化剤が挙げられる。
【００４９】
ローション剤は水性または油性基剤を用いて製剤化でき、また一般に、1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤をさらに含有している。
【００５０】
外用散剤は、任意の適切な粉末基剤、例えば、タルク、乳糖またはデンプンを利用して作成できる。点滴剤は、1種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤をさらに含む水性または非水性基剤を用いて製剤化できる。
【００５１】
噴霧組成物は、例えば、適切な液化噴射剤を使用して定量吸入器などの加圧パックから送達される水溶液もしくは懸濁液として、またはエアゾールとして製剤化できる。吸入用のエアゾール組成物は懸濁液であっても溶液であってもよく、一般に、式(I)の化合物と、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、とりわけ1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはそれらの混合物などの適切な噴射剤とを含有している。エアゾール組成物は、場合によっては、界面活性剤、例えば、オレイン酸、レシチンもしくはオリゴ乳酸または例えばWO94/21229およびWO98/34596に記載されている誘導体、ならびに共溶媒(例えば、エタノール)などの、当分野で周知の追加の製剤用賦形剤を含有していてもよい。
【００５２】
従って、本発明のさらなる態様として、本発明の化合物と、噴射剤としてのフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンとを、場合によって界面活性剤および／または共溶媒と共に含む医薬用エアゾール製剤が提供される。
【００５３】
本発明の別の態様によれば、前記噴射剤が1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンおよびそれらの混合物から選択されるものである、前記医薬用エアゾール製剤が提供される。
【００５４】
本発明の製剤は、適切な緩衝剤の添加により緩衝されていてもよい。
【００５５】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル剤およびカートリッジ製剤(例えばゼラチン製のもの)は、本発明の化合物と乳糖またはデンプンなどの適切な粉末基剤との吸入用粉末混合物を含有するように製剤化できる。各カプセル剤またはカートリッジ製剤は、一般に、20μg〜10 mgの式(I)の化合物を含有していてもよい。あるいは、本発明の化合物を、乳糖などの賦形剤を使用せずに存在させてもよい。
【００５６】
本発明によれば、局所用組成物に占める式(I)の活性化合物の割合は、調製する製剤の正確な種類によって異なるものの、一般には0.001〜10重量％の範囲内とする。一般に、殆どの種類の調製物の場合、その使用割合は0.005〜1％の範囲内、例えば0.01〜0.5％とする。しかし、吸入または注入用の散剤では、その使用割合は通常0.1〜5％の範囲内とする。
【００５７】
エアゾール製剤は、計量用量または「一吹き(puff)」毎のエアゾールが20μg〜10 mg、好ましくは20μg〜2000μg、より好ましくは20μg〜500μgの式(I)の化合物を含有するように調整されていることが好ましい。投与は1日1回または1日数回、例えば2, 3, 4もしくは8回としてもよく、毎回例えば1, 2または3用量を与えてもよい。エアゾールを用いたときの1日当たりの総用量は、100μg〜10 mg、好ましくは200μg〜2000μgの範囲内とする。吸入器または注入器内のカプセル剤およびカートリッジ製剤により送達される1日当たりの総用量および計量用量は、一般に、エアゾール製剤を用いて送達される量の2倍である。
【００５８】
懸濁エアゾール製剤の場合、粒状(例えば、微粉化)薬物の粒径は、該エアゾール製剤の投与時に実質的に全ての薬物が肺に吸入されるような粒径とすべきであるため、100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、特に1〜10ミクロン、例えば1〜5ミクロン、より好ましくは2〜3ミクロンの範囲内とする。
【００５９】
本発明の製剤は、例えば超音波処理または高剪断ミキサーを利用して、本発明の医薬および化合物を適当な容器内の選択された噴射剤中に分散または溶解させることにより調製してもよい。この方法は、制御された湿度条件下で実施することが望ましい。
【００６０】
本発明のエアゾール製剤の化学的および物理的安定性ならびに製薬許容性は、当業者に周知の技術により調査できる。従って、例えば、構成成分の化学的安定性を、例えばその製品を長期間保管した後に、HPLCアッセイで調べてもよい。物理的安定性データは、他の従来の分析技術から、例えば、漏れ試験、バルブデリバリーアッセイ(valve delivery assay)(平均射出重量／作動)、用量再現性アッセイ(活性成分／作動)および噴霧分布解析などにより得てもよい。
【００６１】
本発明の懸濁エアゾール製剤の安定性は、従来の技術により、例えば、後方光散乱装置を使用してフロキュレーションサイズの分布を測定することにより、またはカスケードインパクションもしくは「ツインインピンジャー」分析法で粒径分布を測定することにより、測定してもよい。本明細書中で使用する場合、「ツインインピンジャー」アッセイと言えば、英国薬局方(1988, A204〜207頁, Appendix XVIIC)に定められている“Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A”を意味する。かかる技術により、エアゾール製剤の「呼吸性画分(respirable fraction)」を算出することが可能となる。この「呼吸性画分」を算出する際に利用されるある方法は、上記ツインインピンジャー法を利用して作動毎に送達される活性成分の総量に対する割合として表される、作動毎に下部インピンジメントチャンバーに捕集される活性成分の量である「微粒子画分(fine particle fraction)」を基準とする。
【００６２】
MDIキャニスタは、一般に、プラスチック瓶もしくはプラスチックでコーティングされたガラス瓶、または好ましくは金属製の缶、例えば、陽極酸化、ラッカーコーティングおよび／もしくはプラスチックコーティングされていてもよいアルミニウム製もしくはその合金製の缶などの、使用する噴射剤の蒸気圧に耐えうる容器(例えば、内面の一部または全部が1種以上のフルオロカーボン重合体で、場合によっては1種以上の非フルオロカーボン重合体と共にコーティングされている容器(WO96/32099を参照することにより本明細書中に含まれるものとする))を含んでおり、該容器は定量バルブで閉じられている。キャップは、超音波溶接、ネジ止めまたは圧着によって缶上に固定されていてもよい。本明細書中に教示したMDIは、当分野の方法により調製することができる(例えば、Byron、上記およびWO96/32099を参照されたい)。前記キャニスタにはキャップ部が付いており、薬物定量バルブが該キャップの内部にあり、さらに該キャップがしかるべき位置に圧着されていることが好ましい。
【００６３】
定量バルブは、作動毎に一定量の製剤を送達し、かつ該バルブを通して噴射剤が漏れるのを防ぐためのガスケットを内蔵するよう設計されている。該ガスケットは、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒色および白色のブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴムならびにネオプレンなどの任意の適切なエラストマー材料を含んでいてもよい。適切なバルブは、エアゾール業界で周知の製造業者から、例えば、Valois, France (例えば、DF10、DF30、DF60)、Bespak plc, UK(例えば、BK300、BK357)および3M-Neotechnic Ltd, UK(例えば、Spraymiser(商標))から市販されている。
【００６４】
医薬用エアゾール製造業者には周知である従来のバルク製造法および製造機を、充填済キャニスタを量産するための大型バッチの調製に利用してもよい。従って、例えば、懸濁エアゾール製剤を調製するためのあるバルク製造法では、定量バルブをアルミニウム缶上に圧着させることによって空のキャニスタを形成する。粒状医薬を装薬器(charge vessel)に加え、該装薬器を通して、液化噴射剤を任意の賦形剤と共に製造器(manufacturing vessel)に加圧充填する。この薬物懸濁液を混合してから充填機に再循環させた後、該薬物懸濁液のアリコートを、定量バルブを通してキャニスタに充填する。エアゾール溶液製剤を調製するためのある具体的なバルク製造法では、定量バルブをアルミニウム缶上に圧着させることによって空のキャニスタを形成する。液化噴射剤は、任意の賦形剤および溶解させた医薬と共に、装薬器を通して製造器に加圧充填する。
【００６５】
代替方法では、液化製剤のアリコートを、該製剤が気化しないと保証できるほど低温の条件下で蓋のないキャニスタに加え、その後定量バルブを該キャニスタ上に圧着させる。
【００６６】
典型的には、製薬用として調製したバッチの場合、各充填済キャニスタの重さを量り、バッチ番号を付けてコード化し、保管用トレイに積み込んでから、リリース試験を行う。
【００６７】
局所用調製物は、患部に1日1回以上塗布することにより投与してもよく、皮膚領域への密封包帯法を利用すると有利な場合がある。接着性の貯蔵系により連続的または持続的な送達を達成してもよい。
【００６８】
内部投与の場合は、本発明の化合物を、例えば、経口、非経口または直腸投与を目的として従来の手法で製剤化してもよい。経口投与用の製剤としては、シロップ剤、エリキシル剤、散剤、顆粒剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられ、これらは典型的には、必要に応じて、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、緩衝塩、香味剤、着色剤および／または甘味剤などの従来の賦形剤を含有している。下記の投与単位形態が好ましい場合がある。
【００６９】
本発明の化合物は、一般に、全身グルココルチコイド受容体アゴニスト療法が必要とされる場合には内部投与により投与されることがある。
【００７０】
徐放性または腸溶性の製剤は、特に炎症性腸疾患の治療に有利な場合がある。
【００７１】
幾つかの実施形態では、式(I)の化合物は、経口投与を目的として製剤化される。他の実施形態では、式(I)の化合物は、吸入投与を目的として製剤化される。
【００７２】
本発明の化合物および医薬用製剤は、例えば抗炎症薬、抗コリン薬(特にM1／M2／M3受容体アンタゴニスト)、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬(例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス薬)、または抗ヒスタミン薬から選択される1種以上の他の治療薬と併用しても、あるいは該治療薬を含んでいてもよい。従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体を、例えば抗炎症薬(例えば、コルチコステロイドもしくはNSAID)、抗コリン薬、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬(例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス薬)、または抗ヒスタミン薬から選択される1種以上の他の治療上有効な薬剤と共に含む組み合わせを提供する。本発明のある実施形態は、本発明の化合物を、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、および／または抗コリン薬、および／またはPDE-4阻害剤と共に含む組み合わせを包含する。
【００７３】
本発明のある実施形態は、1種または2種の他の治療薬を含む組み合わせを包含する。
【００７４】
適当であれば、他の治療成分(1種または数種)を塩の形で、例えば、アルカリ金属もしくはアミンの塩として、または酸付加塩として、またはプロドラッグとして、またはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、または溶媒和物(例えば、水和物)として使用することにより、該治療成分の活性および／または安定性および／または溶解度などの物理的特性を最適化しうることは、当業者には自明であろう。また、適当であれば前記治療成分を光学的に純粋な形で使用しうることも自明であろう。
【００７５】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物とβ2-アドレナリン受容体アゴニストを含む組み合わせを包含する。
【００７６】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの具体例としては、サルメテロール(ラセミ化合物もしくは単一の鏡像異性体、例えばR-鏡像異性体であってもよい)、サルブタモール(例えば、ラセミ化合物もしくは単一の鏡像異性体、例えばR-鏡像異性体)、ホルモテロール(例えば、ラセミ化合物もしくは単一のジアステレオマー、例えばR,R-ジアステレオマー)、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレロブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート)塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、またはホルメテロールのフマル酸塩が挙げられる。ある実施形態では、β2-アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、24時間にわたって治療効果を発揮するβ2-アドレナリン受容体アゴニストである。
【００７７】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの具体例としては、WO02/66422A、WO02/270490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO 03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193号およびWO03/042160に記載されているものを挙げることができる。
【００７８】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの具体例としては、以下：
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド、
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン、および
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
ならびにそれらの塩が挙げられる。
【００７９】
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸および4-フェニル安息香酸から選択される製薬上許容される酸との間に形成された塩の形であってもよい。
【００８０】
抗炎症薬の具体例としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が挙げられる。
【００８１】
NSAIDの具体例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤もしくはPDE3／PDE4混合型阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼの阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニストならびにアデノシン受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、CCR3アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト)またはサイトカイン合成の阻害剤、または5-リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。iNOS(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤)は経口投与に向いている。適切なiNOS阻害剤としては、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534およびWO99/62875に開示されているものが挙げられる。適切なCCR3阻害剤としては、WO02/26722に開示されているものが挙げられる。
【００８２】
ある実施形態では、本発明は、例えば吸入に適した製剤における、本発明の化合物の、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤との組み合わせとしての使用を提供する。このPDE4特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているかまたはPDE4阻害剤として作用することが見出されていて、かつPDE4のみの阻害剤である化合物であって、PDE4だけでなくPDE3およびPDE5などのPDEファミリーの他のメンバーも阻害する化合物でなければよい。
【００８３】
化合物としては、シス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]が挙げられる。別の化合物は、1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号に記載されているシス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても知られている)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態であり、この特許およびこれらの化合物については、その開示内容は全て参照により本明細書中に含まれるものとする。
【００８４】
他の化合物としては、ElbionからのAWD-12-281(Hofgen, N.ら、15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98；CAS照会番号247584020-9)；NCS-613と命名された9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM)；ChiroscienceおよびSchering-PloughからのD-4418；CI-1018(PD-168787)と同定され、かつPfizerに帰属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤；WO99/16766において協和発酵により開示されたベンゾジオキソール誘導体；協和発酵からのK-34；NappからのV-11294A(Landells, L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28)：Abst P2393)；Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS照会番号162401-32-3)およびフタラジノン(その開示内容が参照により本明細書中に含まれるWO99/47505)；以前はByk-Gulden、現在はAltanaにより製造および発表されているPDE3／PDE4混合型阻害剤であるプマフェントリン(Pumafentrine)、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarmaが開発中のアロフィリン(arofylline)；VernalisからのVM554/UM565；またはT-440(田辺製薬；Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)、およびT2585が挙げられる。
【００８５】
さらなる化合物は、公開された国際特許出願であるWO04/024728(Glaxo Group Ltd)、PCT/EP2003/014867(Glaxo Group Ltd)およびPCT/EP2004/005494(Glaxo Group Ltd)に開示されている。
【００８６】
抗コリン薬の具体例は、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特に、M1もしくはM3受容体のアンタゴニスト、M1／M3もしくはM2／M3受容体の二重(dual)アンタゴニスト、またはM1／M2／M3受容体の総(pan-)アンタゴニストである化合物である。吸入投与用の例示的な化合物としては、イプラトロピウム(例えば、Atroventという製品名で販売されている臭化物、CAS 22254-24-6)、オキシトロピウム(例えば、臭化物、CAS 30286-75-0)およびチオトロピウム(例えば、Spirivaという製品名で販売されている臭化物、CAS 136310-93-5)が挙げられる。同様に興味深いのは、レバトロパン酸塩(revatropate)(例えば、臭化水素酸塩、CAS 262586-79-8)およびWO01/04118に開示されているLAS-34273である。経口投与用の例示的な化合物としては、ピレンゼピン(例えば、CAS 28797-61-7)、ダリフェナシン(例えば、CAS 133099-04-4、もしくはEnablexという製品名で販売されている臭化水素酸塩であればCAS 133099-07-7)、オキシブチニン(例えば、Ditropanという製品名で販売されているCAS 5633-20-5)、テロジリン(例えば、CAS 15793-40-5)、トルテロジン(例えば、CAS 124937-51-5、もしくはDetrolという製品名で販売されている酒石酸塩であればCAS 124937-52-6)、オチロニウム(例えば、Spasmomenという製品名で販売されている臭化物、CAS 26095-59-0)、塩化トロスピウム(例えば、CAS 10405-02-4)およびソリフェナシン(例えば、CAS 242478-37-1、もしくはCAS 242478-38-2、もしくはYM-905としても知られておりかつVesicareという製品名で販売されているコハク酸塩)が挙げられる。
【００８７】
他の抗コリン薬としては、米国特許出願第60/487981号に開示されている式(XXI)：
【化５】
2008535884.tif 000007
【００８８】
の化合物が挙げられ、
式中、トロパン環に結合しているアルキル鎖の好ましい配向はエンド形であり； 
R31およびR32は 、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状低級アルキル基、5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、6〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル-アルキル、2-チエニル、2-ピリジル、フェニル、4個を超えない炭素原子を有するアルキル基で置換されたフェニル、および4個を超えない炭素原子を有するアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群より独立して選択され；
X-は、N原子の正電荷と結合するアニオンである。X-は、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ベンゼンスルホネート、およびトルエンスルホネートであってもよいが、これらに限定されず、該化合物には、例えば以下：
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホネート；
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；および／または
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が含まれる。
【００８９】
さらなる抗コリン薬として、米国特許出願第60/511009号に開示されている式(XXII)または(XXIII)：
【化６】
2008535884.tif 000008
【００９０】
〔式中、
矢印で示されているH原子はエキソ位にあり；
R41-はN原子の正電荷に結合するアニオンであり；R41-はクロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ベンゼンスルホネートおよびトルエンスルホネートであってもよいがこれらに限定されず；
R42およびR43は、直鎖状または分枝鎖状低級アルキル基(好ましくは1〜6個の炭素原子を有するもの)、シクロアルキル基(5〜6個の炭素原子を有するもの)、シクロアルキル-アルキル(6〜10個の炭素原子を有するもの)、ヘテロシクロアルキル(5〜6個の炭素原子およびヘテロ原子としてのNまたはOを有するもの)、ヘテロシクロアルキル-アルキル(6〜10個の炭素原子およびヘテロ原子としてのNまたはOを有するもの)、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ならびに置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
R44は、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリール、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、-CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、-CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47)からなる群より選択され；
R45は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され；
R46は、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され；
R47およびR48は、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル-アリール、および(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群より独立して選択される〕
の化合物が挙げられ、該化合物には、
例えば、以下：
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンイオジド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル；
(エンド)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンイオジド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール；
N-ベンジル-3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド；
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンイオジド；
1-ベンジル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
1-エチル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンイオジド；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド；
[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド；および／または
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が含まれる。
【００９１】
さらなる化合物としては、以下：
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンイオジド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンイオジド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンイオジド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンイオジド；および／または
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられる。
【００９２】
抗ヒスタミン薬(H1-受容体アンタゴニストとも称される)の具体例としては、H1-受容体を阻害し、かつヒトに使用しても安全であることが知られている数多くのアンタゴニストのうちのいずれか1種または数種が挙げられる。第1世代のアンタゴニストとしては、エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンの誘導体、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、クレマスチン、クロルフェニラミンが挙げられる。鎮静作用のない第2世代のアンタゴニストとしては、ロラチジン、デスロラチジン(desloratidine)、テルフェナジン、アステミゾール、アクリバスチン、アゼラスチン、レボセチリジン、フェキソフェナジンおよびセチリジンが挙げられる。
【００９３】
抗ヒスタミン薬の具体例としては、ロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジンが挙げられる。
【００９４】
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および／またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体をPDE4阻害剤と共に含む組み合わせを提供する。
【００９５】
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および／またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体をβ2-アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
【００９６】
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および／またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体を抗コリン薬と共に含む組み合わせを提供する。
【００９７】
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および／またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体を抗ヒスタミン薬と共に含む組み合わせを提供する。
【００９８】
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および／またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体を、PDE4阻害剤およびβ2-アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
【００９９】
従って本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物および／またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体を、抗コリン薬およびPDE-4阻害剤と共に含む組み合わせを提供する。
【０１００】
上述の組み合わせは、医薬用製剤の形での使用に合わせて提供すると都合が良い場合があり、このため、先に定義した組み合わせを製薬上許容される希釈剤または担体と共に含む医薬用製剤は、本発明のさらなる態様であると言える。
【０１０１】
かかる組み合わせの個々の化合物は、別個のまたは混合した医薬用製剤として、連続的にまたは同時に投与してもよい。ある実施形態では、個々の化合物を、混合した医薬用製剤として同時に投与する。既知の治療薬の適当な用量は、当業者であれば容易に理解されよう。
【０１０２】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と別の治療上有効な薬剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とPDE4阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１０４】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物とβ2-アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
式(I)の化合物を調製するための本発明の方法は、式(II)：
【化７】
2008535884.tif 000009
【０１０６】
〔式中、A1は式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
のエポキシドと式(III)：
【化８】
2008535884.tif 000010
【０１０７】
〔式中、R1、R2、XおよびYは、式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
の4-アミノ-1-アリールインダゾールとの反応を含む。
【０１０８】
エポキシド開環反応は、カリウムt-ブトキシドなどの強塩基の存在下、0〜100℃の範囲の極端ではない温度、最も一般的には20℃(または室温)で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で実施できる。あるいは、これらのエポキシド開環反応を、100〜200℃の範囲の高温、最も一般的には150℃で、溶媒の非存在下またはN-メチルピロリジノンなどの高沸点非求核性溶媒を少量用いて、マイクロ波反応器内で実施してもよい。あるいは、該エポキシド開環反応を、Synthetic Communications 2003, 33, 2989-2994およびBioorg. Med. Chem. Letters. 2001, 11, 1625-1628に記載の通りにイッテルビウム(III)トリフラートを加えることによって触媒してもよい。
【０１０９】
A1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルまたは2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルである式(II)の化合物は、WO04/063163にラセミ体として記載されている。またA1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルである式(II)の化合物は、WO 05/234250、WO05/040145およびBioorg. Med. Chem. Letters. 2006, 16, 654-657に分離された鏡像異性体として記載されている。
【０１１０】
式(III)の化合物は新規であって、本発明の別の態様を成しており、該化合物は1H-インダゾール-4-アミン(IV)：
【化９】
2008535884.tif 000011
【０１１１】
〔式中、Yは式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
と式(V)
【化１０】
2008535884.tif 000012
【０１１２】
〔式中、R1、R2およびXは、式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
のヨウ化アリールとの反応により調製できる。
【０１１３】
(IV)と(V)との反応は、60〜160℃の範囲の温度、最も典型的には110℃で、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドを含む様々な溶媒中、銅(I)触媒(例えば、ヨウ化銅(I))および弱塩基(例えば、炭酸カリウムまたはリン酸カリウム)およびアミン配位子(例えば、L-プロリン、シクロヘキサンジアミン、N,N’-ジメチルシクロヘキサンジアミンまたはN,N’-ジメチルエチレンジアミン)の存在下で実施できる。代表的な手順は、次の文献：Synthesis 2005, 3, 496-499, J. Org. Chem., 2004, 69, 5578-5587およびJ. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727-7729に報告されている。
【０１１４】
あるいは、式(III)の化合物は、4-ニトロ-1H-インダゾール(VI)
【化１１】
2008535884.tif 000013
【０１１５】
〔式中、Yは式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
とヨウ化アリール(V)との前記同様の反応と、その後のニトロ基の(例えば、パラジウム炭素を用いた水素化による)還元により調製できる。
【０１１６】
式(I)の化合物を調製するための代替方法は、式(VII)：
【化１２】
2008535884.tif 000014
【０１１７】
〔式中、A1は式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
のアミンと式(VIII)：
【化１３】
2008535884.tif 000015
【０１１８】
〔式中、R1、R2、XおよびYは、式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
の4-ブロモ-1-アリールインダゾールとの反応を含む。
【０１１９】
このカップリング反応は、BuchwaldがTopics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209に記載したタイプのパラジウム触媒を使用して実施すると都合が良い場合がある。例えば、該カップリング反応を、還流温度でまたはマイクロ波加熱を利用して、トルエン中でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ラセミ-BINAP (2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)およびナトリウムt-ブトキシドを使用して行ってもよい。
【０１２０】
A1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルである式(VII)の化合物はラセミ体であることが知られている(WO05/003098、WO03/082827)。式(VII)の化合物を同様に、式(II)のエポキシドのベンジルアミンによる開環と、その後の(例えば、触媒としてパラジウム炭素を使用する)水素化分解によるベンジル基の除去によって調製できる。
【０１２１】
式(VII)の化合物の個々の鏡像異性体は、例えば、ラセミ物質(VII)またはその保護型(IX)；
【化１４】
2008535884.tif 000016
【０１２２】
〔式中、A1基は式(I)の化合物について先に定義した通りであり、かつPは鏡像異性体の分離後に除去される保護基である〕
の、キラルカラムでのHPLC分離により取得できる。
【０１２３】
ある実施形態では、Pは、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、またはベンジル保護基である。しかし、当業者であれば、他の保護基を代替物として使用しうることが予想されよう。CBZまたはベンジル保護基は、例えば、パラジウム炭素などの適切な触媒を用いる水素化分解により除去できる。
【０１２４】
化合物(IX)中のこの保護基Pが、例えば(R)-1-フェニルエチルアミン誘導体(X)
【化１５】
2008535884.tif 000017
【０１２５】
〔式中、A1基は式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
において規定の空間的配置をとる追加のキラル中心を含有している場合には、得られるジアステレオマーは、非キラルまたはキラルな支持体上でクロマトグラフィーにより分離できる。既に述べたように、水素化分解による脱保護とその後の異性体分離により、化合物(VII)の単一鏡像異性体が得られる。
【０１２６】
式(IX)の化合物は、ラセミアミン(VII)の保護により直接調製してもよい。あるいは、式(IX)および(X)の中間体を、エポキシド(II)とアミンP-NH2との反応により調製してもよい。
【０１２７】
エポキシド開環反応は、カリウムt-ブトキシドなどの強塩基の存在下、0〜100℃の範囲の極端ではない温度、最も一般的には20℃(または室温)で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で実施できる。あるいは、これらのエポキシド開環反応を、100〜200℃の範囲の高温、最も一般的には150℃で、溶媒の非存在下またはN-メチルピロリジノンなどの高沸点非求核性溶媒を少量用いて、マイクロ波反応器内で実施してもよい。(R)-(+)-1-フェニルエチルアミンとの反応に関して言えば、(X)を与えるエポキシド開環をエタノール溶液中50℃で実施すると都合が良い場合がある。
【０１２８】
式(VIII)の化合物は新規であって、本発明の別の態様を成しており、該化合物は、式(XI)
【化１６】
2008535884.tif 000018
【０１２９】
〔式中、R1、R2、XおよびYは、式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
のヒドラゾンの環化により調製できる。
【０１３０】
この分子内N-アリール化は、BuchwaldがTopics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209に記載したタイプのパラジウム触媒を使用して実施できる。例えば、該環化を、還流温度で、トルエンまたは1,4-ジオキサン中、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ラセミ-BINAP(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)およびリン酸三カリウムを使用して達成できる。
【０１３１】
式(XI)のヒドラゾンは、式(XII)
【化１７】
2008535884.tif 000019
【０１３２】
〔式中、Yは式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
のアルデヒドと式(XIII)
【化１８】
2008535884.tif 000020
【０１３３】
〔式中、R1、R2およびXは、式(I)の化合物について先に定義した通りである〕
のアリールヒドラジンとの反応により調製できる。
【０１３４】
式(XII)のアルデヒドは公知であり、LulinskiおよびSerwatowskiがJ. Org. Chem., 2003, 68, 5384-5387に記載した通りに調製することができる。
【０１３５】
アリールヒドラジン(XIII)は市販されているが、標準的な文献の手順(例えば、J Med Chem 1991, 34, 2895； J Med Chem 2000 43: 4707, J Med Chem 2003 46: 2012を参照されたい)に従い、その対応するアニリンから、亜硝酸ナトリウムからin situで生成させた亜硝酸で処理し、その後得られたアリールジアゾニウムイオンを塩化スズ(II)で引き続き還元することにより調製してもよい。
【０１３６】
A1が5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルである式(I)の化合物は、A1が5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルである式(I)の化合物と、例えばジクロロメタン溶液中の三臭化ホウ素との反応により、または220℃のマイクロ波加熱を利用したN-メチルピロリジノン中のヨウ化リチウムでの処理により、調製してもよい。
【０１３７】
式(I)の化合物は、異性体の混合物を合成時の中間体として使用する場合には、鏡像異性体の混合物として調製してもよい。例えば、式(II)または(VII)の化合物を鏡像異性体のラセミ混合物として使用すると、最終生成物として鏡像異性体の混合物が得られる。これらの異性体は、必要に応じて、従来の方法(例えば、キラルカラムでのHPLC)により分離してもよい。
【０１３８】
あるいは、異性体の分離を合成の早期に実施してもよく、例えば、式(II)または(VII)の化合物の個々の異性体を利用することで、合成の最終段階として異性体の分離を実施する必要性を省くことができる。後述の方法の方が理論上効率的であるため好ましい。
【０１３９】
本発明の化合物を含む組成物もまた、本発明の態様を構成する。
【０１４０】
さらに、1種以上の式(I)の化合物を含む製剤を調製する方法も本発明の態様を成す。
【０１４１】
生理的に許容できない式(I)の化合物、その生理機能性誘導体またはその塩の溶媒和物も、他の式(I)の化合物、その生理機能性誘導体またはその塩を調製する際の中間体としては有用な場合もある。
【０１４２】
本発明の化合物は、予測可能な薬物動態学的および薬力学的挙動と併せて、優れた抗炎症性を示すことが予想される。また、それらは、例えばプロゲステロン受容体よりもグルココルチコイド受容体に対する選択性が増大していることによって実証される魅力的な副作用プロフィールを持つことも予想され、さらにヒト患者にとって都合の良い治療計画と両立しうることも予想される。
【０１４３】
ここに本発明を、以下の非限定的実施例をより例示する。
【実施例】
【０１４４】
合成実験
略語
【表１】
2008535884.tif 000021
【０１４５】
クロマトグラフィー精製
クロマトグラフィー精製は、充填済みシリカゲルカートリッジを使用し、多くの場合はFlashmaster IIシステムを利用して実施した。Flashmaster IIは、使い捨ての順相SPE カートリッジ(2 g〜100 g)を利用した、Argonaut Technologies Ltdから入手可能な、マルチユーザー向けの自動フラッシュクロマトグラフィーシステムである。このシステムは4成分系オンライン溶媒混合を提供するため、勾配法を実行することが可能となる。試料は、溶媒、流速、勾配プロフィールおよび回収条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを利用して待ち行列に入れられる。このシステムはKnauer可変波長UV検出器および2つのGilson FC204フラクションコレクターを備えているので、ピークのカット、回収および追跡を自動で行うことができる。
【０１４６】
NMR
1H NMRスペクトルは、CDCl3またはDMSO-d6 中、Bruker DPX 400またはBruker Avance DRX またはVarian Unity 400分光計(いずれも400 MHzで操作)で記録した。内部標準として、テトラメチルシラン、または残留プロトン化溶媒(CDCl3の場合は7.25 ppm、DMSO-d6の場合は2.50 ppm)を使用した。
【０１４７】
マイクロ波加熱
マイクロ波による加熱は、CEMから提供されたExplorer System Discoverオーブンで行った。
【０１４８】
質量分析計直結型自動分取HPLC(Mass Directed Autopreparative HPLC)
精製は、Micromass ZQプラットフォームを利用して行った。このカラムは100 mm×20 mmのSupelco LCABZ++であり、その固定相の粒径は5μmであった。
【０１４９】
溶媒：A：水＋0.1％ギ酸
B：MeCN：水 95：5＋0.05％ギ酸
勾配  B 50〜90％(10分)
流速  20 mL／分
LCMS系
使用したLCMS系は次の通りである：
＊カラム：3.3 cm×4.6 mm ID、3μm ABZ+PLUS(Supelco社製)
＊流速：3 mL／分 
＊注入量：5μL 
＊温度：RT 
＊UV検出範囲：215〜330 nm 
溶媒：A：0.1％ギ酸＋10mM酢酸アンモニウム
B：95％アセトニトリル＋0.05％ギ酸
【表２】
2008535884.tif 000022
【０１５０】
中間体1：1-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化１９】
2008535884.tif 000023
【０１５１】
1H-インダゾール-4-アミン(1.83 g, 10 mmol)、ヨウ化銅(I)(95 mg, 0.5 mmol)およびリン酸カリウム(4.46 g, 21 mmol)を一緒に攪拌した。このフラスコの空気を抜き、アルゴンを２回充填した。その後、該フラスコにトランス-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(320μL, 2 mmol)、2-フルオロ-1-ヨードベンゼン(2.66 g, 12 mmol)およびトルエン(30 mL)を加え、この混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、Celiteに通して濾過することにより無機物を除去してから、このCeliteパッドを溶媒が透明になるまで引き続きEtOAcで洗浄した。該反応混合物を濃縮してから、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：EtOAc 9：1で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製することで、表題化合物を黄色の油(1.19g)として得た。該化合物を静置すると凝固した。
【０１５２】
1H-NMR：(DMSO-d6, 400 MHz) δ8.41 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.98 (s, 2H)
【０１５３】
中間体2：1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化２０】
2008535884.tif 000024
【０１５４】
1H-インダゾール-4-アミンおよび4-フルオロ-1-ヨードベンゼンから、中間体1と同様に調製した。
【０１５５】
1H-NMR：(DMSO-d6, 400 MHz) δ8.40 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.0 (s, 2H)
【０１５６】
中間体3：1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-アミン
【化２１】
2008535884.tif 000025
【０１５７】
1H-インダゾール-4-アミンおよび1-ヨード-4-(メチルオキシ)ベンゼンから、中間体1と同様に調製した。
【０１５８】
1H-NMR：(DMSO-d6, 400 MHz) δ8.35 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
【０１５９】
中間体4：1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化２２】
2008535884.tif 000026
【０１６０】
1H-インダゾール-4-アミンおよび2,4-ジフルオロ-1-ヨードベンゼンから、中間体1と同様に調製した。
【０１６１】
1H-NMR：(DMSO-d6, 400 MHz) δ8.40 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.0 (s, 2H)
【０１６２】
中間体5：1-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-アミン
【化２３】
2008535884.tif 000027
【０１６３】
1H-インダゾール-4-アミンおよび4-ヨードピリジンから、中間体1と同様に調製した。
【０１６４】
1H-NMR：(DMSO-d6, 400 MHz) δ8.68 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.11 (s, 2H)
【０１６５】
中間体6：エチル3-(4-アミノ-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート
【化２４】
2008535884.tif 000028
【０１６６】
1H-インダゾール-4-アミンおよびエチル3-ヨードベンゾエートから、中間体1と同様に調製した。
【０１６７】
1H-NMR：(DMSO-d6, 400 MHz) δ8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.93 (m,1H), 7.72 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.38 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)
【０１６８】
中間体7：4-ニトロ-1-フェニル-1H-インダゾール
【化２５】
2008535884.tif 000029
【０１６９】
2,6-ジニトロベンズアルデヒド(2.8 g, 14 mmol)(Reich, Gaigailian, Chem. Ber., 46, (1913), 2382に従って調製することができる)およびフェニルヒドラジン(1.7 g, 17 mmol)を、EtOH(20 mL)とAcOH(2 mL)との混合物に溶かして赤色の溶液とした。2時間攪拌した後、該溶液を濃縮して赤色の固体としてからこれをEtOH (250 mL)に溶かし、さらに水(30 mL)中のKOH(2 g)の溶液を加えた。2時間攪拌した後、該溶液を濃縮して黒色の固体としてからこれをEtOAc(1 L)に溶かし、1N HCl (3×500 mL)、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水(250 mL)で洗浄した。この有機溶液を乾燥させてから濃縮して褐色の固体とし、これをシリカカラムに加えた。ヘキサン中10％〜50％のEtOAc勾配で溶出させることにより、表題化合物を黄色の固体として単離した。
【０１７０】
1H-NMR：(CDCl3, 400 MHz) δ8.85 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.46 (m, 1H)
【０１７１】
中間体8：1-フェニル-1H-インダゾール-4-アミンヒドロクロリド  
【化２６】
2008535884.tif 000030
【０１７２】
4-ニトロ-1-フェニル-1H-インダゾール(中間体7)をEtOAc (200 mL)に溶かし、その後10％Pd/C(500 mg)を加えてから、この混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌した。Celiteに通しての濾過および濾液の濃縮により黄色の油を得てから、これをエーテル(100 mL)に溶かした。ジオキサン(10 mL)中の4N HClの溶液を徐々に加えて黄色の析出物を生じさせてから、これを濾過して取り出すことにより、表題化合物を黄色の固体(2.5 g)として得た。
【０１７３】
1H-NMR：(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.4 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.40 (ブロード s)
【０１７４】
中間体9：メチル3-(4-アミノ-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート 
【化２７】
2008535884.tif 000031
【０１７５】
1H-インダゾール-4-アミン(81 mg, 0.61 mmol)およびメチル3-ヨードベンゾエート(160 mg, 0.61 mmol)を、マイクロ波管中のDMF(1 mL)に溶かした。ヨウ化銅(I)(23 mg, 0.12 mmol)、トランス-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(34 mg, 0.24 mmol)および炭酸カリウム(169 mg, 1.22 mmol)を加え、この混合物をマイクロ波(250 W)により100℃で20分間加熱した。該混合物をカートリッジに通して濾過し、DCM(5 mL)で洗浄し、さらに濾液を蒸発乾固させてから、質量分析計直結型自動分取法により精製した。適当な画分を濃縮して、DCM(10 mL)に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに濃縮することにより、表題化合物(32.7 mg)を得た。
【０１７６】
LCMS：tRET = 3.17 分；MH+ = 268
中間体10：6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-アミン
【化２８】
2008535884.tif 000032
【０１７７】
6-メチル-1H-インダゾール-4-アミンおよびヨードベンゼンから、中間体9と同様に調製した。LCMS：tRET = 3.28 分；MH+ = 224
【０１７８】
中間体11：1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-アミン
【化２９】
2008535884.tif 000033
【０１７９】
6-メチル-1H-インダゾール-4-アミンおよび2,4-ジフルオロヨードベンゼンから、中間体9と同様に調製した。LCMS：tRET = 3.22 分；MH+ = 260
【０１８０】
中間体12：2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(2,4-ジフルオロフェニル)ヒドラゾン
【化３０】
2008535884.tif 000034
【０１８１】
2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(89.5 g, 0.322 mol)、(2,4-ジフルオロフェニル)ヒドラジンヒドロクロリド(58.25 g, 0.322 mol)および酢酸ナトリウム(26.9 g, 0.328 mol)を、メタノール(1.25 L)中で3.5時間加熱還流した。この混合物を冷まし、析出物を濾過により回収してから、酢酸エチル(750 mL)と水(250 mL)に分配した。酢酸エチル層を2回目の酢酸エチル抽出物と合わせ、水および塩水で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下で濃縮することにより、表題化合物をオフホワイト色の固体(97.5 g)として得た。LCMS：tRET = 4.07分；MH+ = 403/405/407
【０１８２】
中間体13：4-ブロモ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール
【化３１】
2008535884.tif 000035
【０１８３】
2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(2,4-ジフルオロフェニル)ヒドラゾン(中間体12, 67.4 g, 0.167 mol)、リン酸三カリウム(88.8 g, 0.418 mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.4 g, 3.71 mmol)およびラセミBINAP(2.09 g, 3.27 mmol)を脱気1,4-ジオキサン(1.125 L)中で4日間加熱還流した。この混合物をCeliteに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することにより暗褐色の残渣を得てこれをジクロロメタンに溶かし、シリカゲルに吸着させて、シリカゲルカラム(1 kg)に加えてから、ヘキサン中10〜35％のジクロロメタン勾配で溶出させた。生成物含有画分を合わせて濃縮することにより、表題化合物を赤色の固体(17.8 g)として得た。
【０１８４】
1H-NMR：(CDCl3, 400 MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02-7.13 (m, 3H), 2.47 (s, 3H)
【０１８５】
中間体14：2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド[4-(メチルオキシ)フェニル]ヒドラゾン
【化３２】
2008535884.tif 000036
【０１８６】
炭酸水素ナトリウム(0.84 g, 10 mmol)を、メタノール(60 mL)中の2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(2.62 g, 9.43 mmol)および[4-(メチルオキシ)フェニル]ヒドラジンヒドロクロリド(1.65 g, 9.45 mmol)の溶液に加え、この混合物を15分間加熱還流した。その後、該混合物を冷ましてから濃縮することにより粗表題化合物を得て、これを精製せずに使用した。LCMS：tRET = 3.97 分；MH+ = 397/399/401
【０１８７】
中間体15：4-ブロモ-6-メチル-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール
【化３３】
2008535884.tif 000037
【０１８８】
粗2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド[4-(メチルオキシ)フェニル]ヒドラゾン(2.62 gの2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒドから調製した中間体14)をトルエン(100 mL)に溶かし、リン酸三カリウム(5 g, 23.55 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(196 mg, 0.214 mmol)およびラセミBINAP(122 mg, 0.196 mmol)で処理した。この混合物を17時間加熱還流した後に冷まし、celiteに通して濾過してから減圧下で濃縮した。残渣を、Flashmaster II(100 gのカートリッジ)を利用して60分かけて100：0〜0：100のシクロヘキサン：ジクロロメタン勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、粗生成物(801 mg)を得た。Flashmaster II(50 gのカートリッジ)を利用して50分かけて100：0〜75：25のシクロヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、表題化合物を無色の固体(499 mg)として得た。LCMS：tRET = 3.82 分；MH+ = 317/319
【０１８９】
中間体16：4-ブロモ-6-メチル-1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール
【化３４】
2008535884.tif 000038
【０１９０】
2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(3.91 g, 14.07 mmol)、炭酸水素ナトリウム(1.2 g, 14.29 mmol)および[3-(メチルオキシ)フェニル]ヒドラジンヒドロクロリド(2.61 g, 14.95 mmol)の混合物を、メタノール(125 mL)中で45分間加熱還流した。この混合物を冷まし、減圧下で濃縮することにより粗製中間体ヒドラゾンを得て、これを減圧下で1時間乾燥させた後、トルエン(125 mL)に溶かした。次いで、リン酸三カリウム(7.5 g, 35.33 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(257 mg, 0.281 mmol)およびラセミBINAP(175 mg, 0.281 mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気下で41時間加熱還流した後に冷ました。該混合物をトルエン(200 mL)で希釈し、水(2×150 mL)で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下で濃縮した。残渣を、Flashmaster IIを利用して3つの連続的シリカゲルクロマトグラフィー手順；40分かけて100：0〜50：50のシクロヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出させる第1段階(2×70 gのカートリッジ)、60分かけて100：0〜0：100のシクロヘキサン：ジクロロメタン勾配で溶出させる第2段階(100 gのカートリッジ)、80分かけて100：0〜25：75のシクロヘキサン：ジクロロメタン勾配で溶出させる第3段階(100 gのカートリッジ)により精製することで、表題化合物(850 mg)を得た。  
LCMS：tRET = 3.89 分；MH+ = 317/319
【０１９１】
中間体17：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール
【化３５】
2008535884.tif 000039
【０１９２】
ベンジルアミン(38.6 mL, 0.353 mol)を、20℃でエタノール(500 mL)中のラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(WO04/063163に従って調製することができる、50 g, 0.171 mol)の攪拌溶液に一度に加え、得られた混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油をシクロヘキサン中4％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物を白色の固体(65.1 g)として得た。  
LCMS：tRET = 2.83 分；MH+ = 400
【０１９３】
中間体18：2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール
【化３６】
2008535884.tif 000040
【０１９４】
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール(中間体17、63 g, 0.158 mol)を、窒素でパージした容器内で20℃でエタノール(1.07 L)中10％のPd/C (12.6 g, 50％wet)の攪拌溶液に加えた。この混合物を、水素の取り込みが見られなくなるまで20℃で大気圧にて水素化した。その後、この懸濁液をCeliteおよびガラス繊維濾紙に通して濾過することで触媒を除去し、そのケーキをエタノール(120 mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮することにより、表題化合物をライトグレー色の固体(47.5 g)として得た。LCMS：tRET = 2.37 分；MH+ = 310
【０１９５】
中間体19および20：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール
【化３７】
2008535884.tif 000041
【０１９６】
無水EtOH(3 mL)中のラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(600 mg, 2.05 mmol)(WO04/063163に従って調製することができる)の攪拌溶液に、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン(1.31 mL, 10.3 mmol)を加えた。その後、この反応混合物を窒素下で5日間50℃で攪拌加熱し、室温まで冷まし、さらに真空で濃縮した。残渣を70 gのシリカSPEカートリッジに加え、トルエン中0.5％のNH3で溶出させた。適当な画分を合わせて真空で濃縮することにより、無色の油を得た(991 mg)。この油710 mgを、2インチ×15 cmのChiralpak ADカラムで流速を70 mL／分として25％アセトニトリル／リン酸アンモニウム(pH 4.9)で溶出させるキラルHPLCにより分離することで、17.5分後に中間体19(2S異性体、230 mg)を、また24.8分後に中間体20(2R異性体、200 mg)を得た。
【０１９７】
中間体19(2S異性体)：
酢酸エチルを徐々に蒸発させることにより取得した斜方晶に対する単結晶X線構造により、その2S配置を確認した。
【０１９８】
LCMS：tRET = 2.81 分；MH+ = 414
中間体20(2R異性体)：
LCMS：tRET = 2.91 分；MH+ = 414
【０１９９】
中間体21：(2R)-2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール
【化３８】
2008535884.tif 000042
【０２００】
(2R)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール(中間体20)(200 mg, 0.48 mmol)をEtOH(8 mL)に溶かし、10％パラジウム担持木炭(100 mg)で53 psiおよび室温にて16時間水素化した。触媒を、celiteに通して濾過することにより除去した。該celiteをEtOHで数回洗浄した。濾液を真空内で濃縮することにより、表題化合物を淡黄色の油(158 mg)として得た。LCMS：tRET = 2.38 分；MH+ = 310
【０２０１】
中間体22および23：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール
【化３９】
2008535884.tif 000043
【０２０２】
無水EtOH(3 mL)中の(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン(4.43 mL, 34.9 mmol)の氷冷溶液に、ラセミ7-{1,1-ジメチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(1 g, 3.49 mmol)(WO04/063163に従って調製することができる)を滴加した。その後、この反応混合物を50℃で一晩加熱し、室温まで冷ましてから真空で濃縮した。残渣を50 gのシリカSPEカートリッジに加え、トルエン中0.5％のNH3で溶出させた。適当な画分を合わせて真空で濃縮することにより、無色の油(1.486 g)を得た。この油を質量分析計直結型自動分取法に供することで、中間体22(2S異性体、314 mg)、中間体23(2R異性体、334 mg)、および混合画分(480 mg)を得た。該混合画分を質量分析計直結型自動分取法に再び供することで、さらに中間体22(90 mg)、中間体23(125 mg)、および混合画分(160 mg)を得た。中間体22を含有する画分を合わせ、中間体23を含有する画分も同様にした。
【０２０３】
中間体22(2S異性体)：
イソプロパノールを徐々に蒸発させることにより取得した三斜晶系結晶に対する単結晶X線構造により、その2S配置を確認した。  
LCMS：tRET = 2.86 分；MH+ = 408；融点65〜68℃
中間体23(2R異性体)：
LCMS：tRET = 2.94 分；MH+ = 408
【０２０４】
中間体24：(2R)-2-(アミノメチル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ペンタノール
【化４０】
2008535884.tif 000044
【０２０５】
(2R)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール(中間体23)(480 mg, 1.178 mmol)をEtOH(13 mL)に溶かし、10％パラジウム担持木炭(119 mg)で50 psiおよび室温にて5時間水素化した。触媒を、マイクロファイバー製フィルターパッドおよびCeliteに通して濾過することにより除去した。該CeliteをEtOHで数回洗浄した。濾液を真空で濃縮することにより、表題化合物をペールグレー色の固体(330 mg)として得た。  
LCMS：tRET = 2.43 分；MH+ = 304 
【０２０６】
中間体25：2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(2-フルオロフェニル)ヒドラゾン
【化４１】
2008535884.tif 000045
【０２０７】
2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(600 g, 2.16 mmol)、(2-フルオロフェニル)ヒドラジンヒドロクロリド(351 mg, 2.16 mmol)および酢酸ナトリウム(180 mg, 2.19 mmol)を、メタノール中(15 mL)で2時間加熱還流した。メタノールを蒸発させてから、残渣をジクロロメタン(30 mL)と塩水(30 mL)に分配した。有機相を分離し、追加のジクロロメタン抽出物(2×15 mL)と合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液(2×15 mL)で洗浄し、疎水性フリットに通してから濃縮して表題化合物(767 mg)とした。LCMS：tRET = 4.24 分；MH+ = 387
【０２０８】
中間体26：4-ブロモ-1-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール
【化４２】
2008535884.tif 000046
【０２０９】
2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(2-フルオロフェニル)ヒドラゾン(中間体25、767 mg, 1.99 mmol)、リン酸三カリウム(1.06 g, 4.98 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(73 mg, 0.08 mmol)およびラセミBINAP (50 mg, 0.08 mmol)をトルエン(26 mL)に溶かし、窒素雰囲気中で16時間加熱還流した。その後この混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を、Flashmaster II(100 gのカートリッジ)を利用して40分かけて100：0〜0：100のシクロヘキサン：ジクロロメタン勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物(249 mg)を得た。  
LCMS：tRET = 3.76 分；MH+ = 305/307
【０２１０】
中間体27：2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(4-フルオロフェニル)ヒドラゾン
【化４３】
2008535884.tif 000047
【０２１１】
2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒドおよび(4-フルオロフェニル)ヒドラジンヒドロクロリドから、中間体25と同様に調製した。LCMS：tRET = 4.23 分；MH+ = 387
【０２１２】
中間体28：4-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール
【化４４】
2008535884.tif 000048
【０２１３】
2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(4-フルオロフェニル)ヒドラゾン(中間体27)から、中間体26と同様に調製した。LCMS：tRET = 3.90 分；MH+ = 305/307
【０２１４】
中間体29：フェニルメチル3-(4-アミノ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート
【化４５】
2008535884.tif 000049
【０２１５】
6-メチル-1H-インダゾール-4-アミンヒドロクロリド(0.5 g, 2.7 mmol)、フェニルメチル3-ヨードベンゾエート(0.9 g, 2.6 mmol)、ヨウ化銅(I)(14 mg, 0.07 mmol)、炭酸カリウム(1.2 g, 8.68 mmol)およびトランス-N,N'-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン(20 mg, 0.14 mmol)を、DMF(5 mL)中で一晩一緒に加熱還流した。この混合物を冷まし、水と酢酸エチルとの混合物に注ぎ入れてから、celiteに通して濾過した。有機相を分離し、2回目の酢酸エチル抽出物と合わせ、水および塩水で続けて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中1〜5％の酢酸エチル勾配で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(75 g)により精製することで、表題化合物(0.3 g)を得た。
【０２１６】
1H-NMR：(CDCl3, 400 MHz) δ8.46 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
【０２１７】
中間体30：フェニルメチル3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート
【化４６】
2008535884.tif 000050
【０２１８】
アセトニトリル(2 mL)中のラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(WO04/063163に従って調製することができる、350 mg, 1.2 mmol)、フェニルメチル3-(4-アミノ-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート(中間体29、357 mg, 1.0 mmol)およびイッテルビウム(III)トリフラート(124 mg, 0.2 mmol)の混合物を85℃で18時間加熱し、温度を還流温度まで上げてからさらに21時間加熱し続けた。該混合物を室温まで冷まし、ジクロロメタン(50 mL)と炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)に分配した。水層を再びジクロロメタン(50 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから濃縮した。残渣を、Flashmaster II(50 gのカートリッジ)を利用して40分かけて1：1のシクロヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物を白色の固体(424 mg)として得た。
【０２１９】
1H-NMR：(CDCl3, 400 MHz) δ8.40 (t, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.91 (ddd, 1 H), 7.60 (t, 1 H), 7.46 - 7.49 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 4 H), 7.17 (dd, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H), 6.85 (dd, 1 H), 5.70 (ブロードなs , 1 H), 5.42 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.35 (d, 1 H), 3.12 (d, 1 H), 2.88 (d, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.28 (d,1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H)
【０２２０】
中間体31：(2S)-2-(アミノメチル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ペンタノール
【化４７】
2008535884.tif 000051
【０２２１】
(2S)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール(中間体22)の水素化分解により、中間体24と同様に調製した。LCMS：tRET = 2.40 分；MH+ = 304
【０２２２】
中間体32：2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン
【化４８】
2008535884.tif 000052
【０２２３】
2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒドおよびフェニルヒドラジンヒドロクロリドから、中間体25と同様に調製した。LCMS：tRET = 4.21 分；MH+ = 369
【０２２４】
中間体33：4-ブロモ-6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール
【化４９】
2008535884.tif 000053
【０２２５】
2,6-ジブロモ-4-メチルベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン(中間体32)から、中間体26と同様に調製した。LCMS：tRET = 3.90 分；MH+ = 287/289
【０２２６】
実施例1：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール 
【化５０】
2008535884.tif 000054
【０２２７】
ラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(WO04/063163に従って調製することができる、29 mg, 0.1 mmol)と1-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-アミン(中間体1、23 mg, 0.1 mmol)との混合物を、マイクロ波(300W)により150℃で30分間加熱した。この粗生成物を冷まし、DMSOに溶かしてから、質量分析計直結型自動分取法により精製した。適当な画分を濃縮することにより、表題化合物(7.2 mg)を得た。LCMS：tRET = 4.01 分；MH+ = 520
【０２２８】
同様に調製したラセミ物質69 mgを、1インチ×25cmのChiralcel OJカラムで流速を20 mL／分としてヘプタン：EtOH 7：3 で溶出させるキラルHPLCにより分離することで、実施例1-A(鏡像異性体A、24 mg)および実施例1-B(鏡像異性体B、26 mg)を得た。
【０２２９】
実施例1-A(鏡像異性体A)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OJカラム、ヘプタン：EtOH 7：3、1 mL／分で溶出)：tRET = 6.02分
LCMS：tRET = 3.99 分；MH+ = 520
実施例1-B(鏡像異性体B)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OJカラム、ヘプタン：EtOH 7：3、1 mL／分で溶出)：tRET = 12.57分
LCMS：tRET = 3.99 分；MH+ = 520
【０２３０】
実施例2：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール 
【化５１】
2008535884.tif 000055
【０２３１】
ラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシランおよび1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-アミン(中間体2)から、実施例1と同様に調製した。LCMS：tRET = 4.10 分；MH+ = 520
【０２３２】
このラセミ物質43 mgを、25×2 cmのChiralcel ODカラムで流速を15 mL／分としてヘプタン：EtOH 7：3で溶出させるキラルHPLCにより分離することで、実施例2-A(鏡像異性体A、13 mg)および実施例2-B(鏡像異性体B、13 mg)を得た。
【０２３３】
実施例2-A(鏡像異性体A)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel ODカラム、ヘプタン：EtOH 7：3、1 mL／分で溶出)：tRET = 4.08分
LCMS：tRET = 4.13 分；MH+ = 520
実施例2-B(鏡像異性体B)：キラルHPLC分析(25×46 cmのChiralcel ODカラム、ヘプタン：EtOH 7：3、1 mL／分で溶出)：tRET = 6.09分
LCMS：tRET = 4.13 分；MH+ = 520
【０２３４】
実施例3：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-[({1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール
【化５２】
2008535884.tif 000056
【０２３５】
ラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシランおよび1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-アミン(中間体3)から、実施例1と同様に調製した。LCMS：tRET = 3.94 分；MH+ = 532
【０２３６】
実施例4：2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール
【化５３】
2008535884.tif 000057
【０２３７】
ラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシランおよび1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-アミン(中間体4)から、実施例1と同様に調製した。LCMS：tRET = 3.94 分；MH+ = 538
【０２３８】
このラセミ物質60 mgを、1インチ×25 cmのChiralcel ODカラムで流速を20 mL／分としてヘプタン：EtOH 95：5で溶出させるキラルHPLCにより分離することで、実施例4-A(鏡像異性体A、14 mg)および実施例4-B(鏡像異性体B、12 mg)を得た。
【０２３９】
実施例4-A(鏡像異性体A)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OD-Hカラム、ヘプタン：EtOH 7：3、1 mL／分で溶出)：tRET = 3.99分
LCMS：tRET = 4.03 分；MH+ = 538
実施例4-B(鏡像異性体B)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel ODカラム、ヘプタン：EtOH 7：3、1 mL／分で溶出)：tRET = 5.19分
LCMS：tRET = 4.03 分；MH+ = 538
【０２４０】
実施例5：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-({[1-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール
【化５４】
2008535884.tif 000058
【０２４１】
ラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシランおよび1-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-アミン(中間体5)から、実施例1と同様に調製した。LCMS：tRET = 3.27 分；MH+ = 503
【０２４２】
実施例6：エチル3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート
【化５５】
2008535884.tif 000059
【０２４３】
ラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシランおよびエチル3-(4-アミノ-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート(中間体6)から、実施例1と同様に調製した。LCMS：tRET = 4.07 分；MH+ = 574
【０２４４】
このラセミ物質42 mgを、25×2 cmのChiralcel ODカラムで流速を15 mL／分としてヘプタン：EtOH 8：2で溶出させるキラルHPLCにより分離することで、実施例6-A(鏡像異性体A、14 mg)および実施例6-B(鏡像異性体B、14 mg)を得た。
【０２４５】
実施例6-A(鏡像異性体A)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OD-Hカラム、ヘプタン：EtOH 8：2、1 mL／分で溶出)：tRET = 5.73分
LCMS：tRET = 4.25 分；MH+ = 574
実施例6-B(鏡像異性体B)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OD-Hカラム、ヘプタン：EtOH 8：2、1 mL／分で溶出)：tRET = 7.34分
LCMS：tRET = 4.25 分；MH+ = 574
【０２４６】
実施例7：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール
【化５６】
2008535884.tif 000060
【０２４７】
ラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシランおよび1-フェニル-1H-インダゾール-4-アミンヒドロクロリド(遊離塩基、中間体8)から、この反応混合物に約5滴のNMPを加えたことを除いては実施例1と同様に調製した。LCMS：tRET = 4.09 分；MH+ = 502
【０２４８】
実施例8：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-{[(1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール  
【化５７】
2008535884.tif 000061
【０２４９】
ラセミ7-{1,1-ジメチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(WO04/063163に従って調製することができる)および1-フェニル-1H-インダゾール-4-アミンヒドロクロリド(遊離塩基、中間体8)から、実施例7と同様に調製した。LCMS：tRET = 4.19 分；MH+ = 496
【０２５０】
実施例9：エチル3-(4-{[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート
【化５８】
2008535884.tif 000062
【０２５１】
ラセミ7-{1,1-ジメチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(WO04/063163に従って調製することができる)およびエチル3-(4-アミノ-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート(中間体6)から、実施例1と同様に調製した。LCMS：tRET = 4.17 分；MH+ = 568
【０２５２】
実施例10：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール
【化５９】
2008535884.tif 000063
【０２５３】
ラセミ7-{1,1-ジメチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(WO04/063163に従って調製することができる)および1-(2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-アミン(中間体1)から、実施例1と同様に調製した。LCMS：tRET = 3.99 分；MH+ = 514
【０２５４】
実施例11：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール
【化６０】
2008535884.tif 000064
【０２５５】
ラセミ7-{1,1-ジメチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(WO04/063163に従って調製することができる)および1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-アミン(中間体2)から、実施例1と同様に調製した。LCMS：tRET = 4.06 分；MH+ = 514
【０２５６】
実施例12：2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ペンタノール
【化６１】
2008535884.tif 000065
【０２５７】
ラセミ7-{1,1-ジメチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(WO04/063163に従って調製することができる)および1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-アミン(中間体4)から、実施例1と同様に調製した。LCMS：tRET = 3.95 分；MH+ = 532
【０２５８】
実施例13：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-({[1-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-2-ペンタノール
【化６２】
2008535884.tif 000066
【０２５９】
ラセミ7-{1,1-ジメチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(WO04/063163に従って調製することができる、27 mg, 0.095 mmol)と1-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-アミン(中間体5)(20 mg, 0.095 mmol)との混合物を、マイクロ波(200W)により150℃で20分間加熱した。この粗生成物を冷まし、DMSO／MeOHに溶かしてから、質量分析計直結型自動分取法により精製した。適当な画分を濃縮することにより、表題化合物(4 mg)を得た。LCMS：tRET = 3.59 分；MH+ = 497 
【０２６０】
実施例14：メチル3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート 
【化６３】
2008535884.tif 000067
【０２６１】
ラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(WO04/063163に従って調製することができる、35 mg, 0.12 mmol)とメチル3-(4-アミノ-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート(中間体9)(32.7 mg, 0.12 mmol)との混合物を、マイクロ波(250W)により170℃で45分間加熱した。この粗生成物を冷まし、DMSO／MeOHに溶かしてから、質量分析計直結型自動分取法により精製した。適当な画分を濃縮して、DCMに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通してから濃縮することにより、表題化合物(16.7 mg)を得た。  
LCMS：tRET = 4.10 分；MH+ = 560
【０２６２】
同様に調製したラセミ物質40 mgを、2インチ×20 cmのChiralcel OD-Hカラムで流速を75 mL／分としてヘプタン：EtOH 9：1で溶出させるキラルHPLCにより分離することで、実施例14-A(鏡像異性体A、16 mg)および実施例14-B(鏡像異性体B、10 mg)を得た。
【０２６３】
実施例14-A(鏡像異性体A)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OD-Hカラム、ヘプタン：EtOH 4：1、1 mL／分で溶出)：tRET = 6.28分
LCMS：tRET = 4.09 分；MH+ = 560
実施例14-B(鏡像異性体B)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OD-Hカラム、ヘプタン：EtOH 4：1、1 mL／分で溶出)：tRET = 7.92分
LCMS：tRET = 4.09 分；MH+ = 560
【０２６４】
実施例15：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール
【化６４】
2008535884.tif 000068
【０２６５】
ラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(WO04/063163に従って調製することができる)および6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-アミン(中間体10)から、実施例14と同様に調製した。LCMS：tRET = 4.20 分；MH+ = 516 
【０２６６】
このラセミ物質37 mgを、25×2 cmのChiralcel ODカラムで流速を15 mL／分としてヘプタン：EtOH 4：1で溶出させるキラルHPLCにより分離することで、実施例15-A(鏡像異性体A、9.4 mg)および実施例15-B(鏡像異性体B、9.8 mg)を得た。 
実施例15-A(鏡像異性体A)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OD-Hカラム、ヘプタン：EtOH 4：1、1 mL／分で溶出)：tRET = 5.50分
LCMS：tRET = 4.13 分；MH+ = 516
実施例15-B(鏡像異性体B)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OD-Hカラム、ヘプタン：EtOH 4：1、1 mL／分で溶出)：tRET = 6.64分
LCMS：tRET = 4.15 分；MH+ = 516
【０２６７】
実施例16：2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール
【化６５】
2008535884.tif 000069
【０２６８】
方法A
ラセミ2-{2-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-メチルプロピル}-2-(トリフルオロメチル)オキシラン(WO04/063163に従って調製することができる、53 mg, 0.18 mmol)と1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-アミン(中間体11、47 mg, 0.18 mmol)との混合物を、マイクロ波(250W)により170℃で45分間、その後は300Wおよび170℃でさらに45分間加熱した。この混合物を冷まし、DMSO／MeOH(1：1)で希釈してから、質量分析計直結型自動分取法により精製した。もう1つの反応を前記と同じ規模で行い、300Wのマイクロ波により170℃で45分間加熱してから前記と同じやり方で精製した。2つの反応で得た適当な画分を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)で中和してから、DCM(×2)で抽出した。合わせたDCM抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから濃縮することにより、表題化合物(32.1 mg)を得た。LCMS：tRET = 4.17 分；MH+ = 552
【０２６９】
このラセミ物質26 mgを、25×2 cmのChiralpak ADカラムで流速を15 mL／分としてヘプタン：EtOH 4 ：6で溶出させるキラルHPLCにより分離することで、実施例16-A(鏡像異性体A、9.2 mg)および実施例16-B(鏡像異性体B、9.2 mg)を得た。
【０２７０】
実施例16-A(鏡像異性体A、2R異性体)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralpak ADカラム、ヘプタン：EtOH 4：6、1 mL／分で溶出)：tRET = 6.1分
LCMS：tRET = 4.17 分；MH+ = 552
実施例16-B(鏡像異性体B、2S異性体)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralpak ADカラム、ヘプタン：EtOH 4：6、1 mL／分で溶出)：tRET = 11.0分
LCMS：tRET = 4.16 分；MH+ = 552
【０２７１】
方法B
トルエン(95 mL)中の4-ブロモ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール(中間体13、13.4 g, 41.47 mmol)の攪拌溶液に、窒素下20℃で、2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(中間体18、14.1 g, 45.58 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.7 g, 4.04 mmol)、ラセミ-BINAP(2.5 g, 4.01 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(5.6 g, 58.27 mmol)を続けて加えた。この混合物を110℃まで3時間加熱し、その後20℃まで冷ました。その後、該反応混合物を酢酸エチル(200 mL)に注ぎ入れ、Celiteに通して濾過した。そのケーキを酢酸エチル(50 mL)で洗浄し、合わせた酢酸エチル相を減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中20％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物を薄茶色の固体(15.0 g)として得た。  
LCMS：LCMS：tRET = 4.16 分；MH+ = 552
【０２７２】
実施例16-A：(2R)-2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール 
【化６６】
2008535884.tif 000070
【０２７３】
トルエン(0.4 mL)中の(2R)-2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(中間体21、20 mg, 0.065 mmol)、4-ブロモ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール(中間体13、18.3 mg, 0.057 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.6 mg, 0.0028 mmol)、ラセミ-BINAP(3.6 mg, 0.0056 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(7.7 mg, 0.081 mmol)の溶液を、マイクロ波により120℃で15分間加熱した。その後、この混合物を冷まし、酢酸エチル(20 mL)と塩化アンモニウム水(20 mL)に分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で続けて洗浄し、疎水性フリットに通してから濃縮した。残渣を質量分析計直結型自動分取法により精製することで、表題化合物(6.5 mg)を得た。
【０２７４】
LCMS：tRET = 4.16 分；MH+ = 552 キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralpak ADカラム、ヘプタン：EtOH 4：6、1 mL／分で溶出)：tRET = 6.1分
【０２７５】
実施例17：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール
【化６７】
2008535884.tif 000071
【０２７６】
ラセミ7-{1,1-ジメチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(WO04/063163に従って調製することができる)および6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-アミン(中間体10)から、実施例14と同様に調製した。
【０２７７】
LCMS：tRET = 4.17 分；MH+ = 510 キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OD-Hカラム、ヘプタン：EtOH 95：5、1 mL／分で溶出)：tRET = 14.2分および17.7分
【０２７８】
実施例17-A：(2S)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール
【化６８】
2008535884.tif 000072
【０２７９】
トルエン(3.5 mL)中の(2S)-2-(アミノメチル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ペンタノール(中間体31、87 mg, 0.3 mmol)と4-ブロモ-6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール(中間体33、92 mg, 0.32 mmol)との混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(35 mg, 0.04 mmol)、ラセミ-BINAP(28 mg, 0.04 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(45 mg, 0.47 mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波により120℃で15分間加熱し、その後冷ましてから、酢酸エチル(30 mL)と水(20 mL)に分配した。有機層を分離し、水(20 mL)で洗浄し、疎水性フリットに通してから濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル(1：6〜1：4)勾配で溶出させる2連続SPEカートリッジ精製により精製することで、表題化合物を黄色の泡状物質(43 mg)として得た。
【０２８０】
LCMS：tRET = 4.06 分；MH+ = 510 キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OD-Hカラム、ヘプタン：EtOH 95：5、1 mL／分で溶出)：tRET = 13.9分(93％)
【０２８１】
実施例17-B：(2R)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-{[(6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ]メチル}-2-ペンタノール
【化６９】
2008535884.tif 000073
【０２８２】
(2R)-2-(アミノメチル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ペンタノール(中間体24)および4-ブロモ-6-メチル-1-フェニル-1H-インダゾール(中間体33)から、実施例17-Aと同様に調製した。
【０２８３】
LCMS：tRET = 4.08 分；MH+ = 510 キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OD-Hカラム、ヘプタン：EtOH 95：5、1 mL／分で溶出)：tRET = 17.2分(97.3％)
【０２８４】
実施例18：2(R)-2-[3-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール 
【化７０】
2008535884.tif 000074
【０２８５】
方法A
(2R)-2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(実施例16-A、325 mg, 0.59 mmol)を無水ジクロロメタン(1 mL)に溶かしてから、窒素下で-78℃(ドライアイス／アセトン浴)まで冷ました。その後、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0 M)(4.9 mL, 4.9 mmol)を滴加し、5分後にこの混合物を室温まで温めた。反応物を室温で23時間攪拌し、再び-78℃まで冷ましてから、メタノール(3 mL)でクエンチした。該反応物を室温まで温め、ジクロロメタン(20 mL)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20 mL)に分配し、疎水性フリットに注ぎ、ジクロロメタン層を回収して真空で濃縮すると、粗製物質が生じた。この粗生成物を質量分析計直結型自動分取法により精製した。適当な画分を、炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して中和し、ジクロロメタンに抽出した。有機層を分離し、水相をさらなるジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水、その後は塩水で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過してから真空で濃縮することにより、表題化合物(112 mg)を得た。  
LCMS：tRET = 3.89 分；MH+ = 538
【０２８６】
方法B
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1 M)(250 mL, 250 mmol)を、窒素下-78℃で、ジクロロメタン(125 mL)中の(2R)-2-({[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(実施例16-A、14.0 g, 25.4 mmol)の攪拌溶液に30分かけて加えた。この混合物を20℃まで温めてから5日間攪拌した。その後、該混合物を-78℃まで冷やし、メタノール(200 mL)を加えた。この反応混合物を20℃まで温めてから、水(280 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(200 mL)で続けて洗浄し、減圧下で濃縮した。残留固体をメタノール(1 L)に溶かし、ガラス繊維濾紙に通して濾過してから減圧下で濃縮した。該残留固体を40℃のメタノール(30 mL)中で粉砕し、濾過により回収し、メタノール(60 mL)で洗浄してから40℃で一晩真空乾燥させることにより、表題化合物をベージュ色の固体(11.0 g)として得た。
【０２８７】
LCMS：LCMS：tRET = 3.99 分；MH+ = 538, 1H-NMR：(DMSO-d6, 400 MHz) δ9.77 (s, 1 H), 8.20 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=11.0, 3.0 Hz, 1 H), 6.90 (td, J=8.5, 3.0 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1 H), 6.27 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 3.19 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J=13.5, 2.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.5, 7.0 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.91 (d, J=14.5 Hz, 1 H), 1.56 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H)
【０２８８】
実施例19：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-[({6-メチル-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール
【化７１】
2008535884.tif 000075
【０２８９】
トルエン(3 mL)中の2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(中間体18、200 mg, 0.65 mmol)と4-ブロモ-6-メチル-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール(中間体15、190 mg, 0.6 mmol)との混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(28 mg, 0.03 mmol)、ラセミ-BINAP(37 mg, 0.06 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(85 mg, 0.84 mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波により120℃で30分間加熱し、その後冷ましてから、酢酸エチル(60 mL)と1M 塩酸(60 mL)に分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)および塩水(30 mL)で続けて洗浄し、疎水性フリットに通してから減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(1.5 mL)に溶かし、シリカSPEカートリッジに載せて酢酸エチル：石油エーテル(1：9〜1：4)勾配で溶出させることにより、表題化合物(194 mg)を得た。  
LCMS：tRET = 4.05 分；MH+ = 545
【０２９０】
実施例20：4-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェノールおよび実施例21：4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-({[1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール
【化７２】
2008535884.tif 000076
【０２９１】
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-[({6-メチル-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール(実施例19、38 mg, 0.07 mmol)を無水ジクロロメタン(8 mL)に溶かし、-78℃(ドライアイス／アセトン浴)まで冷やした。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0 M, 0.15 mL, 0.15 mmol)を加え、この混合物を2時間かけて室温まで温めた後、さらに21時間攪拌した。該混合物を-70℃まで冷やし、追加の三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0 M, 0.1 mL, 0.1 mmol)を加え、この混合物を室温まで温めてから、さらに3時間攪拌した。その後、該混合物をジクロロメタン(20 mL)で希釈し、氷冷してから、メタノール(3 mL)でクエンチした。さらに5分後、追加のジクロロメタン(15 mL)を加え、この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20 mL)で洗浄し、疎水性フリットに通してから減圧下で濃縮すると、粗製物質が生じた。この粗生成物を質量分析計直結型自動分取法により精製することで、実施例20(12 mg)(LCMS：tRET = 3.92 分；MH+ = 532)および実施例21(13 mg)(LCMS：tRET = 3.72 分；MH+ = 518)を得た。
【０２９２】
実施例22：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-[({6-メチル-1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール
【化７３】
2008535884.tif 000077
【０２９３】
トルエン(30 mL)中の2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(中間体18、743 mg, 2.4 mmol)、4-ブロモ-6-メチル-1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール(中間体16、657 mg, 2.07 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(117 mg, 0.13 mmol)、ラセミ-BINAP(141 mg, 0.23 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(429 mg, 4.46 mmol)の混合物を、窒素雰囲気中で2時間加熱還流した。該混合物を冷まし、前記同様ではあるがより小規模な調製(中間体18を260 mg投入)から得た粗生成物と合わせてから、トルエン(100 mL)および酢酸エチル(50 mL)で希釈した。得られた溶液を1M 塩酸(75 mL)、8％炭酸水素ナトリウム水溶液(75 mL)および塩水(75 mL)で続けて洗浄し、疎水性フリットに通してから減圧下で濃縮した。残渣を、Flashmaster II(70 gのカートリッジ)を利用して60分かけて0：100〜50：50のシクロヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、不純生成物(970 mg)を得た。Flashmaster II(100 gのカートリッジ)を利用して50分かけて100：0〜75：25のジクロロメタン：t-ブチルメチルエーテル勾配で溶出させるさらなる精製により、表題化合物(72 mg)を得た。また、純度の劣る物質も多量に(137 mg)得られた。
【０２９４】
1H-NMR：(CDCl3, 400 MHz) δ7.91 (s, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 6.97 (ddd, 1 H), 6.94 (ブロード, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 2 H), 6.86 (dd, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 4.08 (dd, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.34 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.90 (d, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.26 (d, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H)
【０２９５】
実施例23：3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)フェノール
【化７４】
2008535884.tif 000078
【０２９６】
1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-[({6-メチル-1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール(実施例22、46 mg, 0.085 mmol)を無水ジクロロメタン(4 mL)に溶かしてから、-70℃(ドライアイス／アセトン浴)まで冷やした。三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0 M, 0.15 mL, 0.15 mmol)を加え、この混合物を2時間かけて室温まで温めた後、さらに20時間攪拌した。該混合物を-70℃まで冷やし、追加の三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0 M, 0.1 mL, 0.1 mmol)を加え、この混合物を室温まで温めてから、さらに20時間攪拌した。該混合物を再び-70℃まで冷やし、追加の三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0 M, 0.1 mL, 0.1 mmol)を加え、この混合物を室温まで温めてから、さらに32時間攪拌した。その後、該混合物をジクロロメタン(15 mL)で希釈し、氷冷してから、メタノール(3 mL)でクエンチした。さらに15分後、該混合物をジクロロメタン(35 mL)と炭酸水素ナトリウム水溶液(35 mL)に分配した。有機相を再び炭酸水素ナトリウム水溶液(35 mL)で洗浄し、疎水性フリットに通してから減圧下で濃縮すると、粗製物質が生じた。この粗生成物を質量分析計直結型自動分取法により精製することで、表題化合物(9 mg)を得た。LCMS：tRET = 3.90 分；MH+ = 532
【０２９７】
実施例24：4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-({[1-(3-ヒドロキシフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール
【化７５】
2008535884.tif 000079
【０２９８】
N-メチルピロリジノン(6 mL)中の1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-[({6-メチル-1-[3-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール(実施例22、137 mg, 0.25 mmol)とヨウ化リチウム(1 g, 7.5 mmol)との混合物を、マイクロ波により220℃で55分間加熱した。溶媒を真空遠心分離機を使用して除去し、残渣を水(25 mL)とジクロロメタン(50 mL)に分配してから、疎水性フリットに通した。有機濾液を減圧下で濃縮してから、30分かけて100：0〜0:100のシクロヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(20 gのカートリッジ)により精製することで、表題化合物(41 mg)を得た。  
LCMS：tRET = 3.70 分；MH+ = 518
【０２９９】
同様に調製したラセミ物質9 mgを、25×2 cmのChiralpak ADカラムで流速を15 mL／分としてヘプタン：EtOH 3：1で溶出させるキラルHPLCにより分離することで、実施例24-A(鏡像異性体A、1.4 mg)および実施例24-B(鏡像異性体B、1.5 mg)を得た。
【０３００】
実施例24-A(鏡像異性体A)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralpak ADカラム、ヘプタン：EtOH 3：1、1 mL／分で溶出)：tRET = 9.54分
LCMS：tRET = 3.89 分；MH+ = 518
実施例24-B(鏡像異性体B)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralpak ADカラム、ヘプタン：EtOH 3：1、1 mL／分で溶出)：tRET = 13.77分
LCMS：tRET = 3.90 分；MH+ = 518
【０３０１】
実施例25：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール
【化７６】
2008535884.tif 000080
【０３０２】
トルエン(0.75 mL)中の2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(中間体18、49.5 mg, 0.16 mmol)と4-ブロモ-1-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール(中間体26、45.8 mg, 0.15 mmol)との混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.9 mg, 0.075 mmol)、ラセミ-BINAP(9.3 mg, 0.015 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(18.5 mg, 0.192 mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波により120℃で30分間加熱し、その後冷ましてから、水とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、乾燥させて、Flashmaster II(20 gのカートリッジ)を利用して60分かけて0：100のシクロヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで粗生成物(43.6 mg)を得てから、これを質量分析計直結型自動分取法によりさらに精製することで、表題化合物(18 mg)を得た。LCMS：tRET = 4.14 分；MH+ = 534
【０３０３】
このラセミ物質を、25×2 cmのChiralcel OJカラムで流速を15 mL／分としてヘプタン：EtOH 7：3で溶出させるキラルHPLCにより分離することで、実施例25-A(鏡像異性体A、7.0 mg)および実施例25-B(鏡像異性体B、7.4 mg)を得た。
【０３０４】
実施例25-A(鏡像異性体A)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OJカラム、ヘプタン：EtOH 7：3、1 mL／分で溶出)：tRET = 7.4分
LCMS：tRET = 4.14 分；MH+ = 534
実施例25-B(鏡像異性体B)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel OJカラム、ヘプタン：EtOH 7：3、1 mL／分で溶出)：tRET = 14.1分
LCMS：tRET = 4.14 分；MH+ = 534
【０３０５】
実施例26：1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-({[1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}メチル)-4-メチル-2-ペンタノール
【化７７】
2008535884.tif 000081
【０３０６】
2-(アミノメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-4-メチル-2-ペンタノール(中間体18)および4-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-インダゾール(中間体28)から、実施例25と同様に調製した。Flashmaster II(20 gのカートリッジ)を利用して40分かけて100：0〜50：50のシクロヘキサン：酢酸エチル勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行うことで、表題化合物(26.7 mg)を得た。LCMS：tRET = 4.22 分；MH+ = 534
【０３０７】
このラセミ物質を、25×2 cmのChiralcel ODカラムで流速を15 mL／分としてヘプタン：EtOH 85：15で溶出させるキラルHPLCにより分離することで、実施例26-A(鏡像異性体A、6.3 mg)および実施例26-B(鏡像異性体B、6.2 mg)を得た。
【０３０８】
実施例26-A(鏡像異性体A)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel ODカラム、ヘプタン：EtOH 85：15、1 mL／分で溶出)：tRET = 5.0分
LCMS：tRET = 4.22 分；MH+ = 534
実施例26-B(鏡像異性体B)：キラルHPLC分析(25×0.46 cmのChiralcel ODカラム、ヘプタン：EtOH 85：15、1 mL／分で溶出)：tRET = 6.8分
LCMS：tRET = 4.22 分；MH+ = 534
【０３０９】
実施例27：エチル3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート
【化７８】
2008535884.tif 000082
【０３１０】
ナトリウムt-ブトキシド(4 mg, 0.042 mmol)を、エタノール(3 mL)中のフェニルメチル3-(4-{[4-[5-フルオロ-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]アミノ}-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)ベンゾエート(中間体30、23 mg, 0.035 mmol)の溶液に加え、この混合物を室温で75分間攪拌した。その後、該混合物をジクロロメタン(20 mL)と塩化アンモニウム水(20 mL)に分配した。有機層を分離し、疎水性フリットに通してから濃縮して、残渣を質量分析計直結型自動分取法により精製することで、表題化合物(12 mg)を得た。LCMS：tRET = 4.35 分；MH+ = 588
【０３１１】
実施例28：4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-[({1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}アミノ)メチル]-2-ペンタノール
【化７９】
2008535884.tif 000083
【０３１２】
ラセミ7-{1,1-ジメチル-2-[2-(トリフルオロメチル)-2-オキシラニル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(WO04/063163に従って調製することができる)および1-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-アミン(中間体3)から、実施例1と同様に調製した。LCMS：tRET = 3.99 分；MH+ = 526
【０３１３】
生物学的実験
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
化合物がグルココルチコイド受容体に結合するその能力を、Alexa 555蛍光標識デキサメタゾン誘導体と競合する該化合物の能力を評価することによって調べた。化合物を溶媒和させてからDMSOで希釈し、アッセイプレートに直接移し入れた。蛍光デキサメタゾンおよび部分的に精製された完全グルココルチコイド受容体を、GRタンパク質を安定させるための緩衝成分と共に前記プレートに加え、暗所で2時間、室温でインキュベートした。各化合物の結合は、混合物からの蛍光偏光シグナルの低下を測定することにより蛍光リガンドの移動を分析することで評価した。
【０３１４】
実施例1、1-A、2、2-B、3、4、4-B、5、6、6-A、7〜14、14-B、15、15-B、16、16-A、17、17-A、17-B、18〜24、24-A、24-B、25、25-A、26-B、27および28のグルココルチコイド結合は、本アッセイでは、7を上回るpIC50を示した。
【０３１５】
NFκB活性のグルココルチコイド媒介性トランス抑制
ヒトA549肺上皮細胞を、以前にRay, K.P., Farrow, S., Daly, M., Talabot, F.およびSearle, N. “Induction of the E-selectin promoter by interleukin 1 and tumour necrosis factor alpha, and inhibition by glucocorticoids” Biochemical Journal (1997) 328：707-15に記載された通りに操作して、NFκB依存性ELAMプロモーターの末端領域の制御下にある分泌型胎盤性アルカリホスファターゼ遺伝子を含有させた。
【０３１６】
化合物を溶媒和させてからDMSOで希釈し、これをアッセイプレートに直接移し入れて、DMSOの最終濃度が0.7％となるようにした。細胞(ウェル当たり40K)を加えた後、プレートを1時間インキュベートしてから、3 ng／mLのヒト組換えTNFαを加えた。引き続き16時間インキュベートしてから、0.7容量のアッセイ緩衝液(1M ジエタノールアミン、0.28M NaCl、0.5mM MgCl2に溶かした1 mg／mLのp-ニトロフェニルホスフェート)を加えた後の405 nMにおける光学密度変化を経時的に測定することにより、アルカリホスファターゼの活性を調べた。用量反応曲線を作成し、該曲線からEC50値を概算した。
【０３１７】
実施例1、1-A、2、2-B、3、4、4-B、5、6、6-B、7〜14、14-B、15、15-B、16、16-A、17、17-B、18〜24、24-B、25、25-A、26-B、27および28は、本アッセイでは、8.5を上回るpEC50を示した。
【０３１８】
実施例4-B、15-B、16-A、17、17-B、20、21、24、24-B、25-Aおよび26Bは、本アッセイでは、9.5を上回るpEC50を示した。 
プロゲステロン受容体活性のアッセイ
密度が80％コンフルエントに達したCV-1細胞入りのT225フラスコをPBSで洗浄し、0.25％トリプシンを使用して該フラスコから剥がし、さらにSysmex KX-21Nを使用して計数した。細胞を、10％Hyclone、2mM L-グルタミン酸塩および1％Pen／Strepを含有するDMEMで140細胞／μLとなるように希釈してから、10％PRb-BacMamおよび10％MMTV-BacMamを導入した。70 mLの懸濁細胞を、所要濃度の化合物を含有する白色Nunc 384ウェルプレートの各ウェルに分注した。24時間後、10μLのSteady Gloを該プレートの各ウェルに加えた。プレートを暗所で10分間インキュベートしてから、Viewluxリーダーで該プレートを読み取った。用量反応曲線を作成し、該曲線からpEC50値を概算した。
【０３１９】
実施例2A、3、4A、5、6A、7、15A、16B、24A、25Bおよび26Aは、本アッセイでは、5を上回るpEC50を示した。
【０３２０】
上記アッセイにおいて、好ましいかまたはより好ましい実施例をそれらの活性に照らして記載するにあたり、異性体混合物(例えば、ラセミ化合物)中の少なくとも1つの異性体、例えば鏡像異性体が前記活性を持つことは理解されよう。他方の鏡像異性体は、同様の活性を持つか、活性が劣るか、活性を持たない可能性があり、また機能アッセイの場合には幾らかのアンタゴニスト活性を持つ可能性がある。
【０３２１】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味が求められている場合を除き、「含む(comprise)」という言葉、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」といったその変化語は、明示した整数または段階または整数群を含むことを意味しているのであって、他の整数または段階または整数群を除外することを意味しているわけではないことを理解されたい。
【０３２２】
本記載内容および特許請求の範囲からなる本出願は、あらゆる後願に関して優先権の基礎として使用しうる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書中に記載されているいずれかの特徴または特徴の組み合わせを対象としている可能性がある。それらは生成物、組成物、方法または使用クレームという形をとる可能性があり、例えば、限定するものではないが、添付の特許請求の範囲を挙げることができる。
【０３２３】
本出願において記載した特許および特許出願は、参照により本明細書中に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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