(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、式（II）であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、明細書中に定義されたとおりである］で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルに関連する。本発明は、更に、そのような化合物を含有する薬学的組成物、その製造、ならびにＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／または予防のためのその使用に関する。
2008505138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008505138.tif 000035
［式中、
Ｘ1は、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ8は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群より選ばれ；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群より選ばれ；
そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化２】
2008505138.tif 000036
（式中、
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯおよび（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9からなる群より選ばれ；
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれるか；あるいは、
Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し；
ｍ、ｏ、ｐは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２または３であり；ｍ、ｎおよびｏの合計は、１〜５であり；
Ｒ12は、アリールまたはヘテロアリールである）で示される］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）：
【化３】
2008505138.tif 000037
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ5およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群より選ばれる］
を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項３】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つが、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシおよびハロゲンからなる群より選ばれる、請求項２記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシからなる群より選ばれる、請求項３記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｘ1がＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3がＣ1〜Ｃ7アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ2およびＲ3が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｘ2が、Ｓ、ＯおよびＮＲ9からなる群より選ばれ、ここでＲ9が、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｘ2がＳまたはＯである、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｘ2がＳである、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｘ2がＯである、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
ｍが０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ｍが０であり、ｎとｏの合計が、１、２または３である、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
ｎとｏの合計が、２または３である、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｘ2が、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯまたは（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、Ｒ9が、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ、整数ｐが０、１または２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ12が、非置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシおよびシアノからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されたフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ12が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはフルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ12が、非置換ピリジル、またはＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシおよびシアノからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されたピリジルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ12が、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはフルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシで置換されたピリジルである、請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸、
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸、
｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸、
［２−メチル−４−（３−フェニルプロパ−２−イニルスルファニル）フェノキシ］酢酸、
｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝−酢酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝酢酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、  ２−メチル−２−（４−｛［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイルアミノ］メチル｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛メチル−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイル］−アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピオン酸、
rac−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛３−フルオロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロプロピルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
からなる群より選ばれる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２２】
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸、
からなる群から選ばれる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（II）：
【化４】
2008505138.tif 000038
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1およびＲ2〜Ｒ8は、請求項１に定義されたとおりであり、ここでＲ5、Ｒ6またはＲ7の一つは、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ9（Ｒ9は請求項１に定義されたとおりである）から選ばれる］
で示される化合物を、式（III）：
【化５】
2008505138.tif 000039
［式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ13は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは他の離脱基である］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【化６】
2008505138.tif 000040
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化７】
2008505138.tif 000041
（式中、Ｘ2は、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ12ならびにｍ、ｎおよびｏは、請求項１に定義されたとおりである）で示される］
で示される化合物を得て、場合によりエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは
（ｂ）式（IV）：
【化８】
2008505138.tif 000042
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の一つは、−（ＣＨ2）p−ＮＨＲ9（ここでＲ9およびｐは、請求項１に定義されたとおりである）である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化９】
2008505138.tif 000043
［式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【化１０】
2008505138.tif 000044
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化１１】
2008505138.tif 000045
（式中、Ｘ2は、−（ＣＨ2）p−ＮＲ9ＣＯ−であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ12ならびにｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に定義されたとおりである）で示される］
で示される化合物を得て、場合によりエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは
（ｃ）式（VI）：
【化１２】
2008505138.tif 000046
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の一つは、−（ＣＨ2）p−ＣＯＯＨであり、ｐは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を、式（VII）：
【化１３】
2008505138.tif 000047
［式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−３）：
【化１４】
2008505138.tif 000048
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化１５】
2008505138.tif 000049
（式中、Ｘ2は、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ12ならびにｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に定義されたとおりである）で示される］
で示される化合物を得て、場合によりエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得る
工程を含む方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法によって製造されたときの、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／またはアジュバントを含む薬学的組成物。
【請求項２６】
ＰＰＡＲδならびに／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／もしくは予防のための、請求項２５記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＰＰＡＲδならびに／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／もしくは予防のための治療活性物質として用いるための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＰＰＡＲδならびに／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／もしくは予防のための医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患を治療ならびに／もしくは予防する方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与する段階を含む方法。
【請求項３１】
糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、肥満症、上昇した血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、ならびに増殖性疾患の治療および／もしくは予防のための、請求項２９記載の使用。
【請求項３２】
低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベルならびに代謝症候群（Ｘ症候群）の治療および／または予防のための、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
実質的に本明細書に先に記載されたとおりの、新規な化合物、そのような化合物の工程および方法ならびに使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１６】
2008505138.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｘ1は、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ8は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選ばれ；
そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノＣ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選ばれ；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【０００４】
【化１７】
2008505138.tif 000004
【０００５】
（式中、
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯおよび（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9からなる群より選ばれ；
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれるか；あるいは、
Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し；
ｍ、ｏ、ｐは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２または３であり；ｍ、ｎおよびｏの合計は、１〜５であり；
Ｒ12は、アリールまたはヘテロアリールである）で示される］
で示される、アセチレン基を含む新規なフェニル誘導体、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルに関する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、脂質モジュレーターおよびインスリンセンシタイザーとして役立つことが見出されている。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲ活性化因子である。
【０００７】
ペルオキシソーム増殖剤応答性の活性化されたレセプター（ＰＰＡＲ）は、核ホルモンレセプタースーパーファミリーの一員である。ＰＰＡＲは、リガンドで活性化される転写因子であって、遺伝子発現を調節し、多くの代謝経路を制御する。３種類のサブタイプ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβとしても知られる）およびＰＰＡＲγ）が記載されている。ＰＰＡＲδは、遍在的に発現される。ＰＰＡＲαは、肝臓、腎臓および心臓でもっぱら発現される。ＰＰＡＲγには少なくとも二つの主要なイソ型が存在する。ＰＰＡＲγ１は、大部分の組織で発現され、より長いイソ型であるＰＰＡＲγ２は、脂肪組織でほぼ独占的に発現される。ＰＰＡＲは、グルコース−および脂質−ホメオスタシスならびに代謝の調節、エネルギーバランス、細胞分化、炎症、ならびに心血管系事象をはじめとする、様々な生理学的応答を調節する。
【０００８】
冠状動脈疾患の全患者の約半数では、血漿コレステロールの濃度が低い。ほぼ２５年前に、ＨＤＬのアテローム防護機能が初めて注目され、ＨＤＬレベルに影響する遺伝的および環境的要因の探求が刺激された。ＨＤＬの防護機能は、逆コレステロール輸送と呼ばれる過程におけるその役割に由来する。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム性硬化症の病巣におけるそれをはじめとする、末梢組織における細胞からのコレステロールの除去に介在する。そうして、ＨＤＬは、そのコレステロールを肝臓およびステロール代謝臓器に送達して、胆汁へと転換し、除去する。フラミンガムにおける研究からのデータは、ＨＤＬ−Ｃレベルが、ＬＤＬ−Ｃレベルとは無関係に、冠状動脈疾患の危険率を予報することを示した。３５mg/dl未満のＨＤＬ−Ｃを有する２０歳以上の米国人の間で推計される、年齢調整後の有病率は、１６％（男子）および５．７％（女子）である。ＨＤＬ−Ｃの実質的増加は、現在では、様々な処方でのニコチン酸の投与によって達成される。しかし、実質的な副作用が、この取組方の治療上の潜在的可能性を限定している。
【０００９】
米国における２型糖尿病と診断された１，４００万の患者の９０％もの多数が、超過体重または肥満症であり、高率の２型糖尿病患者で、リポタンパク質の濃度が異常である。＞２４０mg/dlの全コレステロールの有病率は、糖尿病の男子で３７％、女子で４４％である。＞１６０mg/dlのＬＤＬ−Ｃについての各々の率は、それぞれ、３１％および４４％であり、＜３５mg/dlのＨＤＬ−Ｃについては、それぞれ、２８％および１１％である。糖尿病は、インスリンの作用に対する応答に部分的欠陥があるために、患者の血中グルコースレベルを制御できる能力が低下する疾患である。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国における全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患している。Ｔ２Ｄでは、膵臓のランゲルハンス島がインスリンを産生し続ける。しかし、インスリン作用の標的器官、主として筋、肝臓および脂肪組織は、インスリンの刺激に対して強い抵抗性を示す。身体は、非生理学的に高いレベルのインスリンを産生することによって補償し続けるが、究極的には、膵臓のインスリン産生能の枯渇および破綻のために、このレベルは疾患の後期に低下する。そのため、Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧、内皮機能不全および炎症性アテローム性動脈硬化症をはじめとする、多発性併存疾患と結び付いた心血管系代謝症候群である。
【００１０】
異常脂質血症および糖尿病に対する第一線の処置は、一般的には、低脂肪および低グルコース食、運動および体重減少を含む。しかし、コンプライアンスは程々であることがあり、疾患が進行するにつれて、たとえば異常脂質血症に対するスタチンおよびフィブラートのような脂質調節薬、ならびに低血糖薬、たとえばスルホニル尿素、またはインスリン抵抗性に対するメトホルミンによる、様々な代謝不足の処置が必要となる。最近では、有望な新たな一群の薬物が導入されていて、それらは、患者に、彼ら自身のインスリンに対する感受性を再付与し（インスリンセンシタイザー）、それによって血中グルコースおよびトリグリセリドのレベルを正常にまで回復し、多くの場合、外来インスリンの必要性を未然に防ぐか、または軽減する。ピオグリタゾン（Actos（商標））およびrosiglitazone（Avandia（商標））は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）群のＰＰＡＲγアゴニストに属し、その群中では、いくつかの国でＮＩＤＤＭに対して認可されようとする最初のものであった。しかし、これらの化合物は、（troglitazoneで見られるような）稀ではあるが重篤な肝毒性をはじめとする副作用という短所がある。また、患者の体重を増加させる。したがって、より大きい安全性、およびより少ない副作用を有する、より効果的な新規薬物が、緊急に必要とされている。最近の研究は、ＰＰＡＲδの拮抗作用が、高められた治療の可能性を有する化合物を招くであろうという証拠を与える。すなわち、そのような化合物は、最新の処置に比して優れたＨＤＬ−Ｃ上昇に対する効果、およびインスリンレベルの正常化に対する更なる積極的効果とともに、脂質プロフィールを改善するはずである［Oliverら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 5306-11］。最近の観察は、トリグリセリドを削減する際のその周知の役割に加えて、インスリン増感作用に対する、ＰＰＡＲαが介在する独立の効果が存在することも示唆する［Guerre-Milloら, J. Biol. Chem. 2000; 275: 16638-16642］。したがって、選択的なＰＰＡＲδアゴニスト、またはＰＰＡＲα活性を更に有するＰＰＡＲδアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニストに見られる体重増加のような副作用なしに、優れた治療上の薬効を示し得る。
【００１１】
本発明の新規化合物は、ＰＰＡＲδに結合し、かつ選択的に活性化するか、またはＰＰＡＲδアゴニストおよびＰＰＡＲαを同時に、かつ非常に効率的に同時活性化し、しかもそれをはるかに改良された薬物動態学的特性で行うため、当技術に公知の化合物を超越する。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲα活性化の抗異常脂質血症ならびに抗血糖効果を、ＰＰＡＲγに対する影響なしに結合する。その結果、ＨＤＬコレステロールは増加し、トリグリセリドは低下し（＝改善された脂質プロフィール）、血漿グルコースおよびインスリンは減少する（インスリン増感作用）。加えて、そのような化合物は、ＬＤＬコレステロールを低減し、血圧を降下し、炎症性アテローム性動脈硬化症に対抗する可能性もある。更に、そのような化合物は、関節リウマチ、骨関節炎および乾癬のような炎症性疾患を処置するにも役立ち得る。複合異常脂質血症およびＴ２Ｄ疾患症候群の多面的な様相がＰＰＡＲδ選択的アゴニスト、ならびにＰＰＡＲδおよびα同時アゴニストの対象とされることから、それらは、当技術に既知の化合物に比して増強された治療上の潜在的可能性を有することが期待される。
【００１２】
更に、本発明の化合物は、公知化合物に比して改良された薬理学的特性を示す。
【００１３】
別途指示されない限り、以下の定義は、発明を記載するために本明細書に用いられる、様々な用語の意味および範囲を説明かつ規定するために記述される。
【００１４】
用語「アルキル」は、単独でか、または他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、１価の直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素の基を意味する。
【００１５】
用語「低級アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ7アルキル」は、単独でか、または他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、１価の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、および本明細書に具体的に例示される基のような基によって更に例示される。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１７】
用語「フルオロ低級アルキル」または「フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル」は、フッ素でモノまたは多置換された低級アルキル基を意味する。フルオロ低級アルキル基の例は、たとえば、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2、および本明細書に具体的に例示される基である。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキルである基Ｒ’−Ｏ−を意味する。用語「低級アルコキシ」または「Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである基Ｒ’−Ｏ−を意味する。低級アルコキシ基の例は、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシである。好ましいのは、本明細書に具体的に例示される低級アルコキシ基である。
【００１９】
用語「低級アルケニル」または「Ｃ2〜Ｃ7アルケニル」は、単独でか、または組合せで、オレフィン結合を含み、７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好適な例は、２−プロペニルである。
【００２０】
用語「低級アルキニル」または「Ｃ2〜Ｃ7アルキニル」は、単独でか、または組合せで、三重結合を含み、７個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素残基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニルまたは２−プロピニルである。
【００２１】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００２２】
用語「アリール」は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシル、アミノカルボニル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、低級アルコキシ、低級フルオロアルコキシ、アリールおよび／またはアリールオキシで場合によりモノまたは多置換され、特にモノもしくはジ置換されていることができる、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。好適な置換基は、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、低級アルキルおよび／または低級アルコキシである。好ましいのは、具体的に例示されるアリール基である。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１、２もしくは３個の原子を含むことができる、芳香族の５または６員環、たとえばフリル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはピロリルを意味する。用語「ヘテロアリール」は、更に、たとえばインドールもしくはキノリンのような、一方または双方の環が、窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれる１、２もしくは３個の原子を含むことができる、二つの５もしくは６員環を有する二環芳香族の基、あるいはたとえばインドリニルのような、部分的に水素化された二環芳香族の基を意味する。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して前述したような置換形態を有してもよい。好適なヘテロアリール基は、たとえばピリジル、チエニルおよびフリルであって、場合により、上記のように、好ましくはハロゲン、−ＣＦ3のような低級フルオロアルキル、−ＯＣＦ3のような低級フルオロアルコキシ、低級アルキルおよび／または低級アルコキシで置換されていることができる。
【００２４】
用語「保護基」は、たとえばアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリルまたはイミン誘導体のような、官能基の反応性を一時的に遮断するのに用いられる基を意味する。周知の保護基は、たとえば、アミノ基の保護に用いることができるtert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニルもしくはジフェニルメチレン、またはカルボキシル基の保護に用いることができる低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−およびβ−トリクロロエチル−エステルである。
【００２５】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または空間内での原子の配置が異なる化合物である。空間内での原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、またはときには光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合された炭素原子は、「不斉中心」と呼ばれる。
【００２６】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、式（Ｉ）の化合物と、アルカリ塩、たとえばＮａおよびＫ塩、アルカリ土類塩、たとえばＣａおよびＭｇ塩、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩、たとえばトリエチルアンモニウム塩のような薬学的に許容され得る塩基との塩を包含する。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩にも関する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和する、たとえば水和することもできる。溶媒和は、製造工程の途中で実施することができるか、またはたとえば、当初は無水である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として生じる（水和）ことができる。用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る溶媒和も包含する。
【００２８】
用語「薬学的に許容され得るエステル」は、カルボキシル基がエステルに転換された、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキルおよびアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルが好適なエステルである。メチルおよびエチルエステルが特に好ましい。用語「薬学的に許容され得るエステル」は、更に、生体に無害である無機または有機酸、たとえば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによって対応するエステルへとヒドロキシル基が転換された、式（Ｉ）の化合物も包含する。
【発明の開示】
【００２９】
詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【００３０】
【化１８】
2008505138.tif 000005
【００３１】
［式中、
Ｘ1は、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ8は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群から選ばれ；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群より選ばれ；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【００３２】
【化１９】
2008505138.tif 000006
【００３３】
（式中、
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯおよび（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9からなる群より選ばれ；
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシＣ1〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれるか；あるいは、
Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し；
ｍ、ｏ、ｐは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２または３であり；ｍ、ｎおよびｏの合計は、１〜５であり；
Ｒ12は、アリールまたはヘテロアリールである）で示される］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルに関する。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の好適な化合物は、式（Ｉ−Ａ）：
【００３５】
【化２０】
2008505138.tif 000007
【００３６】
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、本明細書で以前に定義されたとおりであり；
Ｒ5およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群より選ばれる］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルである。
【００３７】
より好適なのは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つが、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシおよびハロゲンからなる群より選ばれる、本発明による式（Ｉ−Ａ）の化合物であって、Ｒ4が、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである式（Ｉ−Ａ）の化合物が特に好ましい。はるかに好適なのは、Ｒ4およびＲ5の一方がメチルであり、他方が水素である式（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【００３８】
また好適なのは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つがハロゲンである、式（Ｉ−Ａ）の化合物であって、ハロゲンがクロロを意味する式（Ｉ−Ａ）の化合物が特に好ましく、Ｒ4およびＲ7がクロロである式（Ｉ−Ａ）の化合物がより好ましい。
【００３９】
やはり好適なのは、式（Ｉ−Ｂ）：
【００４０】
【化２１】
2008505138.tif 000008
【００４１】
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、本明細書で以前に定義されたとおりであり；
Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群より選ばれる］
を有する式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルである。
【００４２】
より好適なのは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8の少なくとも一つが、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシからなる群より選ばれる、本発明による式（Ｉ−Ｂ）の化合物であって、Ｒ4がＣ1〜Ｃ7アルキル、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである式（Ｉ−Ｂ）の化合物が特に好ましい。はるかに好適なのは、Ｒ4およびＲ8の少なくとも一方がメチルであり、他方が水素である式（Ｉ−Ｂ）の化合物である。
【００４３】
更に好適な式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：
【００４４】
【化２２】
2008505138.tif 000009
【００４５】
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、本明細書で以前に定義されたとおりであり；
Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群より選ばれる］
を有するもの、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルである。
【００４６】
より好適なのは、Ｒ4、Ｒ６、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つが、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシからなる群から選ばれる、本発明による式（Ｉ−Ｃ）の化合物であって、Ｒ4がＣ1〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシである式（Ｉ−Ｃ）の化合物が特に好ましい。はるかに好適なのは、Ｒ4およびＲ8の一方がメチルであり、他方が水素である、式（Ｉ−Ｃ）の化合物である。
【００４７】
式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1が水素であるようなそれである。
【００４８】
Ｘ1は、ＯまたはＳから選ばれる。Ｘ1がＯである式（Ｉ）の化合物が好ましい。より好適なのは、Ｘ1がＯであり、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方がＣ1〜Ｃ7アルキルである式（Ｉ）の化合物であって、Ｘ1がＯであり、Ｒ2およびＲ3がＣ1〜Ｃ7アルキルである式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
【００４９】
したがって、Ｒ2およびＲ3がＣ1〜Ｃ7アルキルである化合物が好ましく、Ｒ2およびＲ3がメチルである化合物が、特に好ましい。
【００５０】
やはり好適なのは、Ｒ2およびＲ3が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯおよび（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9からなる群より選ばれ、ここでＲ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれる。
【００５２】
好適なのは、Ｘ2が、Ｓ、ＯおよびＮＲ9からなる群より選ばれ、ここでＲ9が、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルからなる群から選ばれる、式（Ｉ）の化合物であって、Ｘ2がＳまたはＯである式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
【００５３】
式（Ｉ）の特に好適な化合物の一群は、Ｘ2がＳであるそれである。
【００５４】
化合物の特に好適なもう一つの群は、Ｘ2がＯであるそれである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のもう一つの群は、Ｘ2が（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯまたは（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、Ｒ9が、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ、整数ｐが０、１または２であるそれである。好ましくは、Ｒ9は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルである。好適なｐは、１である。
【００５６】
Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ、Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれるか；またはＲ10およびＲ11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成する。好適なのは、Ｒ10が、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ、Ｒ11が水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
整数ｍは、０、１または２である。好適なのは、ｍが０である式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
整数ｎは、０、１、２または３であり、整数ｏは、０、１または２である。特に好適なのは、Ｘ2がＳまたはＯであり、ｍが０であり、ｎとｏの合計が、１、２または３である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
更に、Ｒ12がアリールである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。より好適なのは、Ｒ12が、非置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシおよびシアノからなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ12が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはフルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシで置換されたフェニルである化合物が、特に好ましい。特に好適なのは、Ｒ12が、トリフルオロメトキシで置換されたフェニルである化合物である。
【００６０】
式（Ｉ）の好適な化合物のもう一つの群は、Ｒ12がヘテロアリールであるそれである。特に好適なのは、Ｒ12が、非置換ピリジル、またはＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシおよびシアノからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されたピリジルである、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ12が、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはフルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシで置換されたピリジルであるような化合物が、特に好ましい。
【００６１】
式（Ｉ）の好適な化合物の例は、下記のもの：
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸、
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸、
｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸、
［２−メチル−４−（３−フェニルプロパ−２−イニルスルファニル）フェノキシ］酢酸、
｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝酢酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、  ２−メチル−２−（４−｛［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイルアミノ］メチル｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛メチル−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イノイル］−アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピオン酸、
rac−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛３−フルオロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロプロピルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルである。
【００６２】
特に好適なのは、本発明の下記の式（Ｉ）の化合物：
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸、
ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステルである。
【００６３】
更に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩、および式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得るエステルは、個別に、本発明の好適実施態様を構成する。
【００６４】
式（１）の化合物は、一つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、たとえばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、またはジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、たとえば、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着剤または溶離剤によるクロマトグラフィー）による、ラセミ化合物の分割によって得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、Ｃ1〜Ｃ7アルケニル基も有し得る。cis−およびtrans−異性体のすべての形態が、本発明によって包含される。
【００６６】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、in vivoで親化合物へと転換して戻すことができる誘導体を与えるように、官能基において誘導体化し得ることが理解されよう。in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生じることができる、生理学的に許容され得る、かつ代謝上不安定である誘導体も、本発明の範囲内にある。
【００６７】
本発明の更なる態様は、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（II）：
【００６８】
【化２３】
2008505138.tif 000010
【００６９】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1およびＲ2〜Ｒ8は、本明細書で以前に定義されたとおりであり、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の一つは、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ9（Ｒ9は、本明細書で以前に定義されたとおりである）から選ばれる］
で示される化合物を、式（III）：
【００７０】
【化２４】
2008505138.tif 000011
【００７１】
［式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、本明細書で以前にに定義されたとおりであり、Ｒ13は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは他の離脱基である］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【００７２】
【化２５】
2008505138.tif 000012
【００７３】
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【００７４】
【化２６】
2008505138.tif 000013
【００７５】
［式中、Ｘ2は、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ12ならびにｍ、ｎおよびｏは、本明細書で以前に定義されたとおりである］で示される］
で示される化合物を得て、場合によりエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは
【００７６】
（ｂ）式（IV）：
【００７７】
【化２７】
2008505138.tif 000014
【００７８】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、本明細書で以前に定義されたとおりであり、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の一つは、−（ＣＨ2）p−ＮＨＲ9（ここでＲ9およびｐは、本明細書で以前に定義されたとおりである）である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００７９】
【化２８】
2008505138.tif 000015
【００８０】
［式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、本明細書で以前に定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【００８１】
【化２９】
2008505138.tif 000016
【００８２】
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【００８３】
【化３０】
2008505138.tif 000017
【００８４】
（式中、Ｘ2は、−（ＣＨ2）p−ＮＲ9ＣＯ−であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ12ならびにｍ、ｎ、ｏおよびｐは、本明細書で以前に定義されたとおりである）で示される）］
で示される化合物を得て、場合によりエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは
【００８５】
（ｃ）式（VI）：
【００８６】
【化３１】
2008505138.tif 000018
【００８７】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、本明細書で以前に定義されたとおりであり、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の一つは、−（ＣＨ2）p−ＣＯＯＨであり、ｐは、本明細書で以前に定義されたとおりである］
で示される化合物を、式（VII）：
【００８８】
【化３２】
2008505138.tif 000019
【００８９】
［式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、本明細書で以前に定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−３）：
【００９０】
【化３３】
2008505138.tif 000020
【００９１】
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【００９２】
【化３４】
2008505138.tif 000021
【００９３】
（式中、Ｘ2は、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ12ならびにｍ、ｎ、ｏおよびｐは、本明細書で以前に定義されたとおりである）で示される］
で示される化合物を得て、場合によりエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得る
工程を含む方法である。
【００９４】
上記のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲδならびに／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／もしくは予防のための医薬として用いることができる。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、上昇した血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（たとえばクローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁分泌停止／線維症、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬その他の皮膚疾患、およびたとえばアルツハイマー病、または損傷した／改善できない認知機能のような、炎症性成分を有する疾患）、ならびに増殖性疾患（たとえば脂肪肉腫、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌および乳癌のような癌）である。低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＨＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベルおよび代謝症候群（Ｘ症候群）の処置のための医薬としての使用が好ましい。
【００９５】
したがって、本発明は、上記に定義されたとおりの化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／またはアジュバントを含む薬学的組成物にも関する。
【００９６】
更に、本発明は、治療活性物質、特にＰＰＡＲδならびに／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／もしくは予防のための治療活性物質として用いるための、上記に定義されたとおりの化合物に関する。そのような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、上昇した血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、関節リウマチ、骨関節炎および乾癬その他の皮膚障害のような炎症性疾患、ならびに増殖性疾患である。
【００９７】
もう一つの実施態様では、本発明は、ＰＰＡＲδならびに／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／もしくは予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒトまたは動物に投与する工程を含む方法に関する。そのような疾患の好適な例は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、上昇した血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、関節リウマチ、骨関節炎および乾癬その他の皮膚障害のような炎症性疾患、ならびに増殖性疾患である。
【００９８】
本発明は、更に、ＰＰＡＲδならびに／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／もしくは予防のための、上記に定義されたとおりの化合物の使用に関する。そのような疾患の好適な例は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、上昇した血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、関節リウマチ、骨関節炎および乾癬その他の皮膚障害のような炎症性疾患、ならびに増殖性疾患である。
【００９９】
加えて、本発明は、ＰＰＡＲδならびに／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／もしくは予防のための医薬を製造するための、上記に定義されたとおりの化合物の使用に関する。そのような疾患の好適な例としては、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、上昇した血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、関節リウマチ、骨関節炎および乾癬その他の皮膚障害のような炎症性疾患、ならびに増殖性疾患である。そのような医薬は、上記に定義されたとおりの化合物を含む。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法によってか、実施例に示す方法によってか、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。出発材料は、商業的に入手可能であるか、あるいは以下に示す方法に類似の方法によってか、本文もしくは実施例に引用された参考文献に記載された方法によってか、または当技術に公知の方法によって製造することができるかのいずれかである。
【０１０１】
一般的な構造Ｉを有する化合物、特に式（Ｉａ）〜（Ｉｋ）による化合物の合成を、スキーム１〜５に記載する。スキーム６〜８は、構成単位１１および１２（スキーム３）、６および７（スキーム５）と同一のアルキンである構成単位５および６（スキーム１）、ならびに酸５およびアミン６（スキーム４）の合成を記載している。
【０１０２】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、特にＸ1およびＸ2が酸素に等しい式（Ｉａ）による化合物の合成は、スキーム１に従って達成することができる。
【０１０３】
ヒドロキシアルデヒドまたはヒドロキシアリールアルキルケトンＩは、公知であるか、または当技術に公知の方法によって、たとえば、下記の反応順序を、場合によりＲ4、Ｒ5、Ｒ7またはＲ8がフッ素原子である、フェノール１に適用することによって製造することができる。すなわち、（ｉ）フェノール性ヒドロキシル基をメトキシ基として保護し；（ii）カルボニル基をアセタールまたはケタールとして保護し；（iii）脱プロトンおよびアルキル化して、置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7またはＲ8を追加的に導入し；（iv）全体的または逐次的に脱保護する。フェノール１と式２のα−ハロエステルとの、炭酸カリウムまたはセシウムのような塩基の存在下、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温ないし１４０℃の温度範囲での反応は、対応するエーテル化合物３へと導く（工程ａ）。たとえばジクロロメタンのような溶媒中でのｍ−クロロ過安息香酸による、バイエル−フィリガー酸化、次いでエステル開裂は、化合物４へと導く（工程ｂ）。アルキン５（スキーム６〜８に概略を示したとおりに製造）を、周知の手順に従って、フェノール４と縮合する（工程ｃ）；Ｒ13がヒドロキシル基を表すならば、たとえば、試薬としてのトリフェニルホスフィン、およびジ−tert−ブチル−、ジイソプロピル−またはジエチル−アゾジカルボキシラートとともに、光延（Mitsunobu）反応を経由し、この変換は、好ましくは、トルエン、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、常温で実施する。
【０１０４】
【化３５】
2008505138.tif 000022
【０１０５】
あるいは、Ｒ13がハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラート部分を表すならば、アルキン５を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトンまたはメチルエチルケトンのような溶媒中、炭酸セシウムまたはカリウムのような弱塩基の存在下、室温ないし１４０℃にわたる温度、好ましくは５０℃前後でフェノール４と反応させて、エーテル化合物Ｉａを得ることができる（工程ｃ）。Ｒ12は、保護基、たとえばトリメチルシリル基を表すこともできる。たとえばｎ−Ｂｕ4ＮＦの使用による保護基の除去は、遊離アセチレンを形成して、これを、以下に述べるようなSonogashira反応を通じて改変して、新たなエーテル化合物Ｉａを得ることができる。この変換は、エステルＩａ（Ｒ12＝Ｈ、Ｒ1＝アルキル）または酸Ｉａ（Ｒ12＝Ｈ、Ｒ1＝Ｈ）のいずれに対して実施することもできる。あるいは、フェノール４をアルキン６（スキーム６〜８に概略を示したとおりに製造）と反応させて、アルキン７を得ることもできる（工程ｄ）。Ｒ13＝ＯＨであるアルキン５または６も、ジクロロメタン中、０℃ないし室温での無水トリフルオロメタンスルホン酸／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンによる処理によって、対応するトリフラートへとin situで変換することができる。次いで、これらのトリフラートを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトンまたはメチルエチルケトンのような溶媒中、炭酸セシウムまたはカリウムのような弱塩基の存在下、室温ないし１４０℃にわたる温度範囲、好ましくは５０℃前後でフェノール４と反応させて、それぞれ、エーテル化合物Ｉａ（工程ｃ）または７（工程ｄ）を得る。中間体７は、更に、Sonogashiraカップリング条件に付して［たとえば、スキーム６および７、またはNatchus, Michael G.；Bookland, Roger G.；Laufersweiler, Matthew J.；Pikul, Staszek；Almstead, Neil G.；De, Biswanath；Janusz, Michael J.；Hsieh, Lily C.；Gu, Fei；Pokross, Matthew E.；Patel, Vikram S.；Garver, Susan M.；Peng, Sean X.；Branch, Todd M.；King, Selane L.；Baker, Timothy R.；Foltz, David J.；Mieling, Glen E., Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071の記載を参照されたい］、最終化合物Ｉａを得ることができる（工程ｅ）。式Ｉａのエステルは、場合により、標準的な手順に従って、たとえばテトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でのＬｉＯＨまたはＮａＯＨのような水酸化アルカリによる処理によって加水分解して、カルボン酸Ｉａへと導くことができる。
【０１０６】
同じ反応順序での類似の反応スキームが、異性体化合物系列にも該当して、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｂ）による化合物へと導く。
【０１０７】
【化３６】
2008505138.tif 000023
【０１０８】
一般的な構造Ｉを有する化合物、特に、Ｘ1がＯに等しく、Ｘ2が窒素に等しい式（Ｉｃ）による化合物の合成は、スキーム２および３に従って達成することができる。
【０１０９】
【化３７】
2008505138.tif 000024
【０１１０】
スキーム２のニトロフェノール２は、商業的に入手可能であるか、公知であるか、または酢酸中、室温ないし１２０℃での６２％ＨＢｒ水溶液による脱メチル化によって、アニソール１から合成することができる（工程ａ）。あるいは、フェノール３を、充分に確立した方法に従って、たとえば、ＥｔＯ2のような溶媒中、水／濃塩酸中のＮａＮＯ3の溶液でパラ位をニトロ化した後、室温で無水酢酸を付加して［P. Keller, Bull. Soc. Fr., 1994, 131: 27-29の手順を追う］、フェノール２へと導くことができる（工程ｂ）。次いで、ニトロフェノール２を、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨのようなアルコール中、Ｐｄ／Ｃ、および場合によりＨＣｌまたはＡｃＯＨのような酸の存在下、室温で水素化して、アニリン４を得る（工程ｃ）。次いで、中間体４を、Ｋ2ＣＯ3またはＣｓＣＯ3の存在下、アセトニトリルまたはアセトンのような溶媒中、１０〜６０℃の間、好ましくは室温で、化合物５、たとえばブロモ酢酸５でＯ−アルキル化して、スキーム２の中間体６を得る（工程ｄ）。活性化されたエステル５は、商業的に入手可能であるか、または当技術に公知の方法によって合成することができる。トリフラート５は、対応するアルコールから製造することができる。アニリン６は、あるいは、化合物５とニトロフェノール２から２工程の手順で：すなわち、初めに上記のようなＯ−アルキル化によって、次いで場合によりＡｃＯＨまたはＨＣｌの存在下、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのようなアルコール中で、触媒量のＰｄ／Ｃを用いる水素化によって、合成することができる（工程ｅ）。テトラヒドロフラン中、室温ないし溶媒の還流温度の温度でのジ−tert−ブチルジカルボナートによるＢＯＣ保護は、化合物７を生じる（工程ｆ）。化合物７は、化合物５とＢＯＣ保護されたアニリン８（たとえば、標準的条件下でのジ−tert−ブチルジカルボナートによるアニリン４の処理をによって到達できる）から、化合物６の合成について記載したようにＫ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3により直接合成することもできる（工程ｇ）。
【０１１１】
スキーム３の中間体７（スキーム２の化合物７と等しい）を、場合により、水素化ナトリウム、および反応性Ｒ9ハロゲン化物／メシラートまたはトリフラートを用いて、窒素の位置でアルキル化して、化合物９を得ることができる（工程ｈ、スキーム３）。０℃ないし室温での標準的なＢＯＣ保護（ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、またはジオキサン中のＨＣｌ）は、アニリン１０を与える（工程ｉ、スキーム３）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフラン中で水素化ナトリウム、または炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウムを用いる、０℃ないし室温での活性化されたアルキン１１（Ｒ13がハロゲン化物、メタンスルホナートまたはトリフラートである）との反応は、化合物Ｉｃへと導く（工程ｋ）。Ｒ12は、保護基、たとえばトリメチルシリル基を表すこともできる。たとえばｎ−Ｂｕ4ＮＦの使用による、この保護基の除去は、遊離アセチレンを形成して、これを、以下に述べるようなSonogashira反応を経由して改変して、新たなエーテル化合物Ｉｃを得ることができる。この変換は、エステルＩｃ（Ｒ12＝Ｈ、Ｒ1＝アルキル）または酸Ｉｃ（Ｒ12＝Ｈ、Ｒ1＝Ｈ）のいずれに対して実施することもできる。第二級アニリン化合物Ｉｃ（Ｒ9＝Ｈ）は、ＮａＨ2ＰＯ3とホルムアルデヒドの水溶液により、室温ないし６５℃で還元的にメチル化して［Loibner, H., Pruckner, A., Stuetz, A., Tetrahedron Lett., 1984, 25: 2535-2536］、Ｒ9＝Ｍｅである化合物Ｉｃを得ることができる。あるいは、アニリン１０を、アルキン１２（スキーム６〜８に概略を示したとおりに製造）と反応させて（工程ｌ）、アルキン１３を得ることができる。中間体１３は、更にSonogashiraカップリング条件に付して［たとえば、スキーム６および７、またはNatchus, Michael G.；Bookland, Roger G.；Laufersweiler, Matthew J.；Pikul, Staszek；Almstead, Neil G.；De, Biswanath；Janusz, Michael J.；Hsieh, Lily C.；Gu, Fei；Pokross, Matthew E.；Patel, Vikram S.；Garver, Susan M.；Peng, Sean X.；Branch, Todd M.；King, Selane L.；Baker, Timothy R.；Foltz, David J.；Mieling, Glen E., Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071の記載を参照されたい］、最終化合物Ｉｃを得ることができる（工程ｍ）。テトラヒドロフラン／ＥｔＯＨまたは他の適切な溶媒中でのＬｉＯＨ、ＮａＯＨもしくはＫＯＨ水溶液によるその後の加水分解は、スキーム３の化合物Ｉｃを遊離酸の形態で生成する。
【０１１２】
【化３８】
2008505138.tif 000025
【０１１３】
同じ反応順序での類似の反応スキームが、異性体化合物系列に該当して、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｄ）による化合物へと導く。
【０１１４】
【化３９】
2008505138.tif 000026
【０１１５】
スキーム２に記載された順序に対する代替策として、窒素を含む中間体を、フェノール性ヒドロキシル部分を有する適切な中間体から製造することができる。そのような中間体（場合により一つまたはそれ以上の保護機能を有する）では、フェノール性ＯＨ基を、当技術に公知の方法によって、対応する芳香族ＮＨ2機能で置き換えることができる。たとえば、Tetrahedron Letters, 43(42): 7617-7619 (2002)に記載されたような３工程の順序、すなわち（ｉ）フェノール部分のそのトリフルオロメタンスルホナートへの変換（トリフルオロメタンスルホン酸無水物、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン、０℃ないし室温）；（ii）ベンゾフェノンイミン、ジパラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）錯体、Ｓ−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、炭酸セシウム、トルエンによる、シュレンク管内、１２０℃前後の温度でのトリフラートの処理；（iii）芳香族ＮＨ2部分を遊離させるための、好ましくは室温での湿テトラヒドロフラン中での触媒量の塩酸による処理による。
【０１１６】
一般的な構造Ｉを有する化合物、特にＸ1がＯに等しく、Ｘ2が（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯまたは（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9に等しい、式（Ｉａ）および（Ｉｆ）による化合物の合成は、スキーム４に従って達成することができる。
【０１１７】
ニトリル１およびアルデヒド２は、対応するシアノ−またはホルミル−フェノール（公知であるか、商業的に入手可能であるか、または当技術に公知の方法によって製造することができる）から、活性化されたエステル（スキーム２の化合物５）との、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中での、室温ないし１４０℃の温度範囲での反応によって製造することができる。たとえば酢酸とエタノールの混合物中での木炭担持パラジウムによる、ニトリル化合物１の水素化は、ｐ＝１である化合物３へと導く（工程ａ）。ｐ＝０である化合物３の製造は、スキーム２および３に記載されている（スキーム２の化合物６およびスキーム３の化合物１０）。
【０１１８】
ｐ＝２である化合物３は、化合物２から２工程の手順；すなわち（ｉ）酢酸中でのニトロメタンおよび酢酸アンモニウムによる１１０℃前後の温度での、対応するニトロスチレン化合物を形成する処理；（ii）エタノールまたは酢酸のような溶媒中での硫酸もしくは塩化水素のような強酸の存在下での、室温ないし１００℃の温度範囲での木炭担持パラジウムによる水素化で製造することができる（工程ｃ）。置換基Ｒ9を導入するには、化合物３のＢＯＣ保護、次いで、アルキル化、およびその後のＢＯＣ基の除去を、スキーム２および３に記載されたのと同様にして実施することができる。ｐ＝０である化合物４は、芳香族の酸４への標準的条件下で（たとえば、tert−ブタノールおよび水の混合物中、３−メチル−２−ブテンの存在下、室温前後の温度での亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムによる）アルデヒド２を酸化することによって製造することができる（工程ｂ）。
【０１１９】
【化４０】
2008505138.tif 000027
【０１２０】
ｐ＝１である化合物４は、化合物２から、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドを試薬として用いるウィッティッヒ反応、酸によるウィッティッヒ生成物の処理、および形成されたアルデヒドの、対応する酸への酸化によって製造することができる（工程ｂ）。ｐ＝２である化合物４は、化合物２から、たとえばホスホン酸ジメチル（ベンジルオキシカルボニル）メチルによるホルナー−エモンス反応、次いで、たとえば木炭担持パラジウムを用いた水素化による、併存する二重結合の還元およびエステル機能の遊離によって製造することができる（工程ｂ）。酸５またはアミン６とのアミン３または酸４の縮合は、アミド形成のための周知の手順、たとえばジクロロメタン中、０℃ないし室温の温度での塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジンの使用を用いて実施することができて、化合物Ｉｅ（工程ｄ）またはＩｆ（工程ｅ）を生じる。Ｒ12は、保護基、たとえばトリメチルシリル基を表すこともできる。たとえばｎ−Ｂｕ4ＮＦを用いることによる、保護基の除去は、遊離アセチレンを形成して、これを、以下に記載するようなSonogashira反応を通じて改変して、新たなエーテル化合物ＩｅまたはＩｆを与えることができる。この変換は、エステルＩｅ（Ｒ12＝Ｈ、Ｒ1＝アルキル）または酸Ｉｆ（Ｒ12＝Ｈ、Ｒ1＝Ｈ）のいずれに対して実施することもできる。あるいは、アミン３または酸４は、Ｒ12＝Ｈ（スキーム６〜８に概略を示したとおりに製造）であるアルキン５または６と縮合させて、アルキンＩｅ（Ｒ12＝Ｈ）（工程ｄ）またはＩｆ（Ｒ12＝Ｈ）（工程ｅ）を得ることができる。中間体であるＩｅ（Ｒ12＝Ｈ）またはＩｆ（Ｒ12＝Ｈ）は、スキーム６および７に記載したようなSonogashiraカップリングを通じて、最終化合物であるＩｅまたはＩｆへと更に処理することができる［たとえば、スキーム６および７、またはNatchus, Michael G.；Bookland, Roger G.；Laufersweiler, Matthew J.；Pikul, Staszek；Almstead, Neil G.；De, Biswanath；Janusz, Michael J.；Hsieh, Lily C.；Gu, Fei；Pokross, Matthew E.；Patel, Vikram S.；Garver, Susan M.；Peng, Sean X.；Branch, Todd M.；King, Selane L.；Baker, Timothy R.；Foltz, David J.；Mieling, Glen E., Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071の記載を参照されたい］。式ＩｅまたはＩｆのエステルは、場合により、標準的な手順に従って、たとえばテトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でのＬｉＯＨまたはＮａＯＨのような水酸化アルカリによる処理によって加水分解して、カルボン酸ＩｅまたはＩｆを得ることができる。
【０１２１】
同じ反応順序での類似の反応スキームが、異性体化合物系列にも該当して、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｇ）および（Ｉｈ）による化合物へと導く。
【０１２２】
【化４１】
2008505138.tif 000028
【０１２３】
一般的な構造Ｉを有する化合物、特に、Ｘ1および／またはＸ2がＳに等しい式（Ｉｉ）による化合物（スキーム５）は、Ｘ1および／またはＸ2が酸素である、対応する類似体の合成とほぼ同様にして達成することができる（スキーム１）。
【０１２４】
【化４２】
2008505138.tif 000029
【０１２５】
硫黄を含む適切な中間体１（Ｒ14＝ＳＨまたはＳＣＮ）は、公知であるか、当技術に公知の方法によって製造することができるか、またはフェノール性中間体から、W, Zhi-LianおよびA.P. Kozikowski［Journal of Organic Chemistry (2003), 68(23): 9116-9118］が記載したとおりに製造することができる：すなわち、メタノールのような溶媒中、好ましくは０℃ないし室温でのチオシアン酸ナトリウム、臭化ナトリウムおよび臭素によるフェノール性中間体の処理が、対応する４−チオシアナトフェノールを与え；次いで、テトラヒドロフランのような溶媒中、０℃前後の温度での水素化アルミニウムリチウムによる還元が、対応する４−メルカプトフェノール（Ｒ14＝ＳＨ）を遊離させる。あるいは、芳香族ＳＨ部分を有する中間体は、フェノール性ヒドロキシル機能を有する適切な中間体から製造することができる。場合により一つまたはそれ以上の保護機能を有する、そのような中間体では、フェノール性ＯＨ基は、当技術に公知の方法によって、対応する芳香族ＳＨ機能で置き換えることができる。たとえば、J. Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 43(7): 683-691 (2000)に記載されたような３工程の順序、すなわち（ｉ）フェノール部分のそのトリフルオロメタンスルホン酸塩への変換（トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリエチルアミン、ジクロロメタン、低い温度、好ましくは−３０℃前後で）；（ii）トルエンおよびテトラヒドロフランのような溶媒混合物中、６０〜１５０℃の温度範囲での、トリイソプロピルシランチオラート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）によるトリフラートの処理；（iii）フェノール性ＳＨ部分を遊離させるための、メタノール中、好ましくは０℃前後での塩化水素による硫化シリルの処理による。あるいは、チオシアナトフェノール１を、水中、室温ないし還流温度でＮａＯＨを用いて加水分解し、ＤＭＳＯ中、より高い温度、好ましくは９５℃前後でジチオール２へと酸化することができる（工程ａ）。上記のチオフェノール１を、ジチオール２へと酸化することもできる（工程ａ）。フェノール２と式３のα−ハロエステルまたはトリフラートとの、炭酸カリウムまたはセシウムのような塩基の存在下、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温ないし１００℃の温度範囲での反応は、対応するエーテル化合物４へと導く（工程ｂ）。文献［Netherton, Matthew R.；Gregory C., Organic letters (2001), 3(26), 4295-4298］に記載されたような、ＤＭＦ中、室温での（ｎ−Ｂｕ3ＰＨ）ＢＦ4およびヒューニッヒ（Hunig）塩基によるジチオール還元は、チオフェノール５（Ｒ15＝Ｈ）を生じる（工程ｃ）。この反応は、無水酢酸で実施して、安定的な化合物５（Ｒ15＝Ａｃ）を与えることもできる（工程ｃ）。
【０１２６】
アルキン６（スキーム６〜８に概略を示したとおりに製造）を、周知の手順に従って、チオフェノール５（Ｒ15＝Ｈ）と縮合する（工程ｄ）；すなわち、Ｒ13がヒドロキシル基を表すならば、たとえば、試薬としてのトリフェニルホスフィンおよびジ−tert−ブチル−、ジイソプロピル−またはジエチル−アゾジカルボキシラートとともに、光延反応を経由し、この変換は、好ましくは、トルエン、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、常温で実施する。あるいは、Ｒ13がハロゲン化物、メシラート、トシラートまたはトリフラート部分を表すならば、アルキン６は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトンまたはメチルエチルケトンのような溶媒中、メタノール、および炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような弱塩基の存在下、０〜１４０℃の温度範囲、好ましくは室温前後で、Ｓ−アセチル保護された５（Ｒ15＝Ａｃ）と反応させて、エーテル化合物Ｉｉを得ることができる（工程ｄ）。Ｒ12は、保護基、たとえばトリメチルシリル基を表すこともできる。たとえばｎ−Ｂｕ4ＮＦの使用による、この保護基の除去は、遊離アセチレンを形成して、これを、以下に述べるようなSonogashira反応を通じて改変して、新たなエーテル化合物Ｉｉを得ることができる。この変換は、エステルＩｉ（Ｒ12＝Ｈ、Ｒ1＝アルキル）または酸Ｉｉ（Ｒ12＝Ｈ、Ｒ1＝Ｈ）のいずれに対して実施することもできる。あるいは、化合物５（Ｒ15＝ＨまたはＡｃ）を、工程ｄに記載した変換と同様にして、アルキン７と反応させて、アルキン８を得ることもできる（工程ｅ）。中間体８は、Sonogashiraカップリング条件に付して［たとえば、スキーム６および７、またはNatchus, Michael G.；Bookland, Roger G.；Laufersweiler, Matthew J.；Pikul, Staszek；Almstead, Neil G.；De, Biswanath；Janusz, Michael J.；Hsieh, Lily C.；Gu, Fei；Pokross, Matthew E.；Patel, Vikram S.；Garver, Susan M.；Peng, Sean X.；Branch, Todd M.；King, Selane L.；Baker, Timothy R.；Foltz, David J.；Mieling, Glen E., Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071の記載を参照されたい］、最終化合物Ｉｉを得ることができる（工程ｆ）。Ｒ13＝ＯＨであるアルキン６または７も、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃ないし室温での無水トリフルオロメタンスルホン酸／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンによる処理によって、対応するトリフラートへとin situで変換することができる。次いで、これらのトリフラートを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトンまたはメチルエチルケトンのような溶媒中、炭酸セシウムまたはカリウムのような弱塩基の存在下、室温ないし１４０℃にわたる温度、好ましくは５０℃前後でチオフェノール５（Ｒ15＝Ｈ）と反応させて、エーテル化合物Ｉｉを得る（工程ｄまたはｅ）。式Ｉｉのエステルは、場合により、標準的な手順に従って、たとえばテトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でのＬｉＯＨまたはＮａＯＨのような水酸化アルカリによる処理によって加水分解して、カルボン酸Ｉｉへと導くことができる。
【０１２７】
同じ反応順序での類似の反応スキームが、異性体化合物系列にも該当して、一般式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉｋ）による化合物へと導く。
【０１２８】
【化４３】
2008505138.tif 000030
【０１２９】
Ｘ1＝Ｓである一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体が、上記の方法を適用して、適切なフェノール中間体を対応するチオフェノールへと転換することによって得ることができる、適切なチオフェノール前駆体から製造することができる。
【０１３０】
一般式（Ｉ）の化合物は、一つまたはそれ以上の立体中心を有することができ、場合により、光学的に純粋な鏡像異性体またはジアステレオ異性体へと、当技術に周知の方法によって、たとえば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルなＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラルな溶離剤を用いるクロマトグラフィーによってか、または光学的に純粋なアルコールを用いて誘導体化して、エステル（慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、次いで鏡像異性体として純粋な酸Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）へと逆に転換することができる）を形成することによって分離することができる。加えて、ラセミ化合物は、たとえば（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）もしくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルエチルアミン、ブルシン、キニンまたはキニジンのような光学的に純粋なアミンとの晶出によって、ジアステレオ異性体塩を経てそれらの対掌体へと分離することができる。
【０１３１】
スキーム６〜８は、アルキンである構成単位５および６（スキーム１）［１１および１２（スキーム３）、６および７（スキーム５）と同一］、ならびに酸である５およびアミンである構成単位６（スキーム４）の合成を記載している。
【０１３２】
【化４４】
2008505138.tif 000031
【０１３３】
ヒドロキシアルキン１（Ｒ16＝ＯＨ）もしくはアミノアルキン１（Ｒ16＝ＮＨＲ9またはＮ−保護されたＮＲ9）、またはアルキンエステル１（Ｒ16＝ＣＯＯ−アルキル）は、公知であるか、または当技術に公知の方法によって製造することができる。アルキン１を、ハロアリールまたはハロヘテロアリールとのパラジウムおよび銅が介在するカップリング反応に付して、Ｒ12がアリールまたはヘテロアリールであるアルキン２を得る（工程ａ）。これらのSonogashiraカップリングは、好ましくは、文献の手順［Stara, Irena G.；Stary, Ivo；Kollarovic, Adrian；Teply, Filip；Saman, David；Fiedler, Pavel, Collect. Czech. Chem. Commun. (1999), 64(4): 649-672］と同様にして、ピペリジン中４５〜８０℃で触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4／ＣｕＩか、ＤＭＦ中、室温でＰｄ（ＰＰｈ3）4／ＣｕＩ／Ｅｔ3Ｎか［Natchus, Michael G.；Bookland, Roger G.；Laufersweiler, Matthew J.；Pikul, Staszek；Almstead, Neil G.；De, Biswanath；Janusz, Michael J.；Hsieh, Lily C.；Gu, Fei；Pokross, Matthew E.；Patel, Vikram S.；Garver, Susan M.；Peng, Sean X.；Branch, Todd M.；King, Selane L.；Baker, Timothy R.；Foltz, David J.；Mieling, Glen E., Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071］、またはアセトニトリルもしくはＴＨＦ中、室温でＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2／ＣｕＩ／Ｅｔ3Ｎを［Thorand, Stephan；Krause, Norbert, Journal of Organic Chemistry (1998), 63(23): 8551-8553］用いて実施する（工程ａ）。
【０１３４】
最後に、スキーム６のアルコール２（Ｒ16＝ＯＨ）は、たとえば、ジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃ないし室温の間の温度でのメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドによる処理、またはジクロロメタン中、０℃ないし室温での塩化チオニルによる処理、またはテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲での四塩化炭素または四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの反応、またはジクロロメタン中、−３０℃ないし室温での無水トリフルオロメタンスルホン酸、２，６−ルチジンおよび４−ジメチルアミノピリジンによる処理によって、式３の化合物（Ｒ16＝Ｏ−メシラート、Ｏ−ｐ−トシラート、ハロゲン化物またはトリフラート）へと転換して、こうして、式３の化合物をメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩化物、臭化物またはトリフラートとして得ることができる（工程ｂ）。エステル２（Ｒ16＝ＣＯＯ−アルキル）またはアミン２（Ｒ16＝Ｎ保護されたＮＲ9）の脱保護は、酸３（Ｒ16＝ＣＯＯＨ）またはアミンＲ16＝ＮＨＲ9）を生じ、当技術に周知の手順を用いて達成することができる（工程ｂ）。スキーム６に記載された反応は、すべて、末端アルキンと両立可能であり、そのため、スキーム６で、Ｒ12は水素原子であることもできる。
【０１３５】
【化４５】
2008505138.tif 000032
【０１３６】
α−モノ−もしくはジ−置換エステル２（Ｒ10および／またはＲ11≠Ｈ）は、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中でのＬＤＡまたはＨＭＤＳのような塩基によるエステル１（Ｒ16≠Ｈ）の処理、次いで、−７８℃ないし室温の温度での、場合によりＤＭＰＵまたはＨＭＰＡを共溶媒として用いる、一つまたは逐次的に二つの異なるハロゲン化アルキル、および一つのハロゲン化アルキン（ｏ＞０）の付加を通じて合成することができる（工程ａ、スキーム７）。ｏが０であるアルキン２を合成するには、３−ブチン酸誘導体を、当技術に公知の方法によって、Ｒ10−および／またはＲ11−ハロゲン化アルキルで、α炭素原子の位置でアルキル化することができる。スキーム６の工程ａに記載したようなSonogashiraカップリングは、アルキン３を与える（工程ｂ）。あるいは、アルキン３は、適切なハロゲン化アルキンを用いて、エステル１から直接合成することもできる。Ｒ12は、保護基、たとえばトリメチルシリル基を表すこともできる。たとえばｎ−Ｂｕ4ＮＦの使用による、この保護基の除去を、場合により中間体３、４または７のそれぞれに対して実施して、遊離アセチレンを与えることができて、これを、スキーム６の工程ａに記載したようなSonogashira反応を通じて改変して、新たな中間体３、４または７を形成することができる。エステル２または３の加水分解は、酸２または３（Ｒ16＝Ｈ；スキーム４で用いた酸の構成単位５）への到達手段を与える。化合物２または３は、キラルであることができ、場合により、当技術に周知の方法、たとえば、キラルなＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによってか、または光学的に純粋なアルコールを用いて誘導体化して、エステル（慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、次いで鏡像異性体として純粋な酸へと逆に転換することができる）を形成することによって、光学的に純粋な対掌体へと分離することができる。加えて、化合物１は、キラルなアミドへと転換させることができ、これを、当業者に周知である不斉アルキル化に用いることができる。次いで、エステル３を、ＴＨＦのような溶媒中、−７８〜０℃、好ましくは−２０℃で水素化アルミニウムリチウムにより還元して、アルコール４（Ｒ10'＝Ｒ11'＝Ｈ）を得ることができる（工程ｃ）。エステル３（Ｒ16≠Ｈ）は、更に、好ましくは、テトラヒドロフランまたはエーテルのような溶媒中、好ましくは−１５℃ないし溶媒の還流温度でアルキルグリニャール化合物を用いて、アルキル有機金属試薬との反応を通じて、Ｒ10'＝Ｒ11'である第三級アルコール４へと転換することができる（工程ｃ）（Ｒ10'およびＲ11'は、Ｒ10およびＲ11について定義されたとおりの置換基を表す）。Ｒ10'がＲ11'に等しくないアルコール４は、逐次的な手順；すなわち、（ｉ）酸への鹸化；（ii）エーテルまたはテトラヒドロフラン中、場合によりＣｕ（Ｉ）塩の存在下での、Ｒ10'Ｌｉによるアルキルケトン−ＣＯＲ10'を得るための処理；（iii）次いで、エーテルまたはテトラヒドロフラン中でのＲ11'Ｌｉまたは水素化アルミニウムリチウムとの反応によって製造することができる（工程ｃ）。加えて、エステル３は、第二級アルコール４（Ｒ10'≠Ｈ；Ｒ11'＝Ｈ）へと、２工程の手順；すなわち、（��）当技術に公知の方法によって、たとえば好ましくは−７０℃前後の温度での水素化ジイソブチルアルミニウムによる処理による、対応するアルデヒドへの還元；（ii）好ましくは、上記の第三級アルコール４へのエステル３の変換のために示される条件下での、アルキル有機金属化合物との反応を通じての、対応する第二級アルコール４へのアルデヒドの転換によって転換することができる（工程ｃ）（この工程は、場合により、当業者に周知の方法を用いて、鏡像異性選択的またはジアステレオ異性選択的な様式で実施することができる）。エステル３は、標準的なヴァインレプ（Weinreb）合成；すなわち（ｉ）酸への鹸化；（ii）メトキシメチルアミンによるヴァインレプアミド形成；（iii）有機リチウム試薬との反応、次いでアルコール４への水素化ジイソブチルアルミニウム還元によって、第二級アルコール４へと転換することもできる（工程ｃ）。あるいは、アルキン２を、初めに水素化アルミニウムリチウムで還元して、アルコール５を形成し（工程ｄ）、これを、スキーム６の工程ａに記載したようなSonogashira反応に付して、構成単位４を得ることもできる（工程ｅ）。アルコール４および５は、式（６）の活性化された構成単位（Ｒ13＝Ｏ−メシラート、Ｏ−ｐ−トシラート、ハロゲン化物またはトリフラート）へと、たとえば、ジクロロメタン中、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃ないし室温の温度範囲での塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルによる処理、次いで、あり得る場合の２−ブタノン中、還流温度でのヨウ化ナトリウムとのフィンケルシュタイン（Finkelstein）反応、またはＣＨ2Ｃｌ2中、０℃での無水トリフルオロメタンスルホン酸／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンによる、化合物６をそれぞれメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ヨウ化物またはトリフラートとして得るための処理によって転換することができる（工程ｆ）。式（６）の化合物は、更に、ＤＭＡ、ＤＭＦまたはジクロロメタン中、室温で、対応する過剰量のアミンを用いて、アミン７へと転換することができる（工程ｇ）。スキーム７に記載された反応は、すべて、末端アルキンと両立可能であり、そのため、スキーム７では、Ｒ12は水素原子であることもできる。
【０１３７】
【化４６】
2008505138.tif 000033
【０１３８】
ｍ、ｎおよびｏの鎖長を含むアルコール１（スキーム６のアルコール２、およびスキーム７のアルコール４または５）は、ｍ＋１またはｎ＋１炭素原子の鎖長を有する類似体へと、当技術に周知の方法によって、たとえば、適切な離脱基、たとえばハロゲン化物２への１の第一級ヒドロキシル基の転換（工程ａ）、次いで、ニトリル３を形成するためのシアン化物との反応（工程ｂ）、および酸４への鹸化（工程ｃ）によって転換することができる。酸４は、更に、たとえば、エステル化、次いで水素化アルミニウムリチウム還元（工程ｄ）を通じて、第一級アルコール５（Ｒ10'＝Ｈ、Ｒ11'＝Ｈ）へと変換することができる。場合により、そのようなアルコール５は、アルコール１からのアルコール５の合成について記載された反応順序を繰り返すことによって、ｎ＋１個の炭素原子の鎖長まで延長することができる。一つまたはそれ以上のキラル中心を有するアルコール化合物５は、場合により、光学的に純粋な鏡像異性体またはジアステレオ異性体へと、当技術に周知の方法によって、たとえば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルなＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーを通じてか、または光学的に純粋な酸を用いて誘導体化してエステル（慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離することができる）を形成することによって分離することができる。α−モノ−もしくはジ−置換酸６（Ｒ10'および／またはＲ11'≠Ｈ；初めに定義されたとおり、Ｒ10'＝Ｒ10；初めに定義されたとおり、Ｒ11'＝Ｒ11）は、対応するエステルへの酸４の変換、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中でのＬＤＡまたはＨＭＤＳのような塩基によるそれらの処理、次いで、好ましくは−７８℃ないし室温の温度で実施する、一つか、または逐次的な異なる二つのハロゲン化アルキルの付加、次いで酸６を得るためのエステル加水分解を経由して合成することができる（工程ｅ）。酸６の対応するエステルは、スキーム７の工程ｃに記載したような、追加の置換基Ｒ10'およびＲ11'を導入するための出発材料として役立つことができる。
【０１３９】
化合物６は、一つまたはそれ以上の不斉中心を有することができ、場合により、光学的に純粋な鏡像異性体またはジアステレオ異性体へと、当技術に周知の方法によって、たとえば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルなＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによって分離するか、または光学的に純粋なアルコールを用いて誘導体化してエステル（慣用のＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、次いで鏡像異性体として純粋な酸６へと逆に転換することができる）を形成することによって分離することができる。加えて、化合物４は、キラルなアミドへと転換することができて、これを、当業者には周知である不斉アルキル化反応に用いることができる。酸６のエステル化、次いで水素化アルミニウムリチウム還元は、アルコール５を与える（工程ｆ）。酸６は、標準的なヴァインレプ（Weinreb）合成；すなわち（ｉ）メトキシメチルアミンによるヴァインレプアミド形成；（ii）有機リチウム試薬との反応、次いでアルコール５への水素化ジイソブチルアルミニウム還元によって、第二級アルコール５へと転換することもできる（工程ｆ）。この工程は、場合により、当業者に周知の方法を用いて、鏡像異性選択的またはジアステレオ異性選択的な様式で実施することもできる。アルコール５は、式（７）の活性化された構成単位（Ｒ13＝Ｏ−メシラート、Ｏ−ｐ−トシラート、ハロゲン化物またはトリフラート）へと、たとえば、ジクロロメタン中、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃ないし室温の温度範囲での塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルによる処理、次いで、場合により、２−ブタノン中、還流温度でのヨウ化ナトリウムとのフィンケルシュタイン（Finkelstein）反応、またはＣＨ2Ｃｌ2中、０℃での無水トリフルオロメタンスルホン酸／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンによる、化合物７をそれぞれメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ヨウ化物またはトリフラートとして得るための処理によって転換することができる（工程ｇ）。式（７）の化合物は、更に、ＤＭＡ、ＤＭＦまたはジクロロメタン中、室温で、対応する過剰量のアミンを用いて、アミン８へと転換することができる（工程ｈ）。アミン８は、酸４または６から、対応するアミドを形成し、次いでこれを、当業者に周知の方法を用いて還元することを通じて合成することもできる（工程ｉ）。スキーム８に記載された反応は、末端アルキンが当技術に周知の方法、たとえばトリメチルシリル保護基の使用を適用して保護される必要がある場合以外は、すべて、末端アルキンと両立可能である（Ｒ12＝Ｈ）。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。
【０１４１】
実施されたアッセイに関する背景情報は、Nichols, J.S. ら、"Development of scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見出すことができる。
【０１４２】
ヒトＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαならびにマウスＰＰＡＲγに対する完全長ｃＤＮＡクローンを、それぞれ、ヒト脂肪組織およびマウス肝ｃＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによって入手し、プラスミドベクター内にクローニングし、ＤＮＡ配列決定によって確認した。細菌および哺乳動物の発現ベクターを構成して、ＰＰＡＲδ（第１３９〜第４４２アミノ酸）、ＰＰＡＲγ（第１７４〜第４７６アミノ酸）およびＰＰＡＲα（第１６７〜第４６９アミノ酸）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合させた、グルタチオントランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびＧａｌ４ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を生成した。これを達成するには、ＬＢＤをコード化しているクローニングされた部分を、ＰＣＲによって完全長ｃＤＮＡクローンから増幅し、次いで、プラスミドベクター中にサブクローニングした。最終クローンは、ＤＮＡ配列分析によって確認した。
【０１４３】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現および精製は、E.coliのＢＬ２１株（ｐＬｙｓＳ）の細胞で、標準的な方法によって実施した［Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.を参照されたい］。
【０１４４】
放射性リガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲδレセプター結合を、ＨＮＭ１０（５０mMＨＥＰＥＳ、pH７．４、１０mMＮａＣｌ、５mMＭｇＣｌ2、０．１５mg/ml無脂肪酸ＢＳＡおよび１５mMＤＴＴ）中で検定した。９６穴の反応のそれぞれについて、５００ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ融合タンパク質および放射性リガンド、たとえば２０，０００dpmの｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルジトリチオメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸を、５０μlの最終体積としたＳＰＡビーズ（PharmaciaAmersham）１０μgに、振盪によって結合した。得られたスラリーを、室温で１時間インキュベーションし、１，３００ｘgで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上清を除去し、レセプター被覆されたビーズを含む半乾燥状態のペレットを、ＨＮＭ５０μlに再懸濁させた。放射性リガンドを加え、反応を室温で１時間インキュベーションし、試験化合物の存在下で実施したシンチレーション近接計数を決定した。結合アッセイは、すべて、９６穴プレートで実施し、結合リガンドの量は、OptiPlatesを用いたPackard TopCount（Packard）で測定した。用量応答曲線は、１０-10〜１０-4Mの濃度範囲内で三重に実施した。
【０１４５】
ＰＰＡＲαレセプターの結合は、ＴＫＥ５０（５０mMトリスＨＣｌ、pH８、５０mMＫＣｌ、２mMＥＤＴＡ、０．１mg/ml無脂肪酸ＢＳＡおよび１０mMＤＴＴ）中で検定した。９６穴の反応のそれぞれについて、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質を、５０μlの最終体積としたＳＰＡビーズ（PharmaciaAmersham）１０μgに、振盪によって結合した。得られたスラリーを、室温で１時間インキュベーションし、１，３００ｘgで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上清を除去し、レセプター被覆されたビーズを含む半乾燥ペレットを、ＴＫＥ５０μlに溶解した。放射性リガンドの結合については、たとえば、５０μl中の１０，０００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイルフェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸または２，３−ジトリチオ−２（Ｓ）−メトキシ−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル｝プロピオン酸を加え、反応を室温で１時間インキュベーションし、シンチレーション近接計数を実施した。結合アッセイは、すべて、９６穴プレートで実施し、結合リガンドの量は、OptiPlatesを用いたPackard TopCount（Packard）で測定した。非特異的結合は、１０-4Mの非ラベル化合物の存在下で決定した。用量応答曲線は、１０-10〜１０-4Mの濃度範囲内で三重に実施した。
【０１４６】
ＰＰＡＲγレセプターの結合は、ＴＫＥ５０（５０mMトリスＨＣｌ、pH８、５０mMＫＣｌ、２mMＥＤＴＡ、０．１mg/ml無脂肪酸ＢＳＡおよび１０mMＤＴＴ）中で検定した。９６穴の反応のそれぞれについて、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質を、５０μlの最終体積としたＳＰＡビーズ（PharmaciaAmersham）１０μgに、振盪によって結合した。得られたスラリーを、室温で１時間インキュベーションし、１，３００ｘgで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上清を除去し、レセプター被覆されたビーズを含む半乾燥ペレットを、ＴＫＥ５０μlに溶解した。放射性リガンドの結合については、たとえば、５０μl中の１０，０００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイルフェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸を加え、反応を室温で１時間インキュベーションし、シンチレーション近接計数を実施した。結合アッセイは、すべて、９６穴プレートで実施し、結合リガンドの量は、OptiPlatesを用いたPackard TopCount（Packard）で測定した。非特異的結合は、１０-4Mの非ラベル化合物の存在下で決定した。用量応答曲線は、１０-10〜１０-4Mの濃度範囲内で三重に実施した。
【０１４７】
ルシフェラーゼ転写リポーター遺伝子アッセイ（トランス活性化アッセイ）
仔ハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１：ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、１０ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中、３７℃、９５％Ｏ2：５％ＣＯ2の雰囲気下で成長させた。細胞を、６穴プレートに１０5細胞／ウエルの密度で播種し、次いで、リポータープラスミドを加えた、ｐＦＡ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤまたはｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現ベクターのいずれかでバッチ−トランスフェクションした。トランスフェクションは、Fugene 6試薬（Roche Molecular Biochemicals）により、示唆されたプロトコールに従って達成した。トランスフェクションの６時間後、細胞を、トリプシン消化によって採集し、９６穴プレートに１０4細胞／ウエルの密度で播種した。２４時間後、細胞の付着を許すために、培地を除去し、試験物質または対照リガンドを（０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度で）含有するフェノールレッド不在培地１００μlと置き換えた。細胞を物質とともに２４時間インキュベーションした後、上清５０μlを棄て、次いで、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始するためのLuciferaze Constan-Light Reagent（Roche Molecular Biochemicals）５０μlを加えた。ルシフェラーゼに関する発光を、Packard TopCount内で測定した。試験物質の存在下での転写活性化を、該物質の不在下でインキュベーションした細胞に対する活性化の倍数として表した。ＥＣ50値は、ＸＬｆｉｔなるプログラム（ID Business Solutions Ltd、英国）を用いて算出した。
【０１４８】
本発明の化合物の遊離酸（Ｒ1が水素である）は、ＰＰＡＲδについて０．５nM〜１０μM、好ましくは１〜２５０nMのＩＣ50値、およびＰＰＡＲαについて１nM〜１０μM、好ましくは５〜５００nMのＩＣ50値を示した。Ｒ1が水素ではない化合物は、Ｒ1が水素である化合物にin vivoで転換される。下記の表は、選ばれたいくつかの本発明の化合物について測定された値を示す。
【０１４９】
【表１】
2008505138.tif 000034
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルは、医薬として、たとえば経口、非経口または局所投与向けの薬学的製剤の形態で、用いることができる。それらは、たとえば、経口的には、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤の形態で、経直腸的には、たとえば坐剤の形態で、非経口的には、たとえば注射液もしくは輸注液の形態で、または局所的には、たとえば軟膏、クリーム剤もしくは油剤の形態で投与することができる。
【０１５１】
薬学的製剤の製造は、当業者に熟知されていると思われる方式で、記載された式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るものを、治療になじみ得る、適切な、無害、不活性の固体または液体の担体材料、および望みであれば常用の薬学的アジュバントとともに、ガレヌス投与形態にすることによって実施することができる。
【０１５２】
適切な担体材料は、無機担体材料ばかりでなく、有機担体材料でもある。すなわち、たとえば乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、被覆錠剤およびハードゼラチンカプセル剤のための担体材料として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、たとえば植物油、ろう、脂肪、ならびに半固体および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質によっては、ソフトゼラチンカプセル剤の場合に担体を必要としない）。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、たとえば水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体材料は、たとえば水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、たとえば天然または硬化油、ろう、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体のろう、流動パラフィン、液体の脂肪族アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
【０１５３】
常用の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、軟度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤および遮蔽剤ならびに抗酸化剤が、薬学的アジュバントとして考慮に入れられる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の投与量は、コントロールしようとする疾患、患者の年齢および個人的条件、ならびに投与方式に応じて広い限度内で変動することができ、当然、特定の症例のそれぞれにおける個別的必要条件に適合させることになる。成人の患者については、約１〜約１，０００mg、特に約１〜約１００mgの日次投与量が、考慮に入れられる。投与量によっては、日次投与量をいくつかの投与量単位として投与するのが好都合である。
【０１５５】
薬学的製剤は、好都合には、約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１５６】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例示するのに役立つ。しかし、それらは、その範囲をどのようにも限定しようとするものではない。
【０１５７】
実施例
略語：
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＥＤＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液＝水素化ジイソブチルアルミニウム溶液、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ｅｑ．＝当量、ｈ＝時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド、ｉ．ｖ．＝真空下、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2＝ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン、ＲＴ＝室温、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１５８】
実施例１
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］４，４’−ジチオジ−ｏ−クレゾール
水２００ml中のＮａＯＨ  ３３．０ｇ（８２５．６mmol）の撹拌されている溶液に、２−メチル−４−チオシアナートフェノール４４．０ｇ（２６６．３mmol）を８５℃で加えた［Wei, Zhi-Liang; Kozikowski, Alan P., A Short and Efficient Synthesis of the Pharmacological Research Tool GW5015156 for the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor delta, Journal of Organic Chemistry（2003）, 68(23), 9116-9118］。温度を９５℃に上げて、混合物を一晩撹拌した。冷却した後（１０℃）、エーテルおよび濃ＨＣｌ水溶液９０mlを加えた。水相をエーテルで抽出した（２回）。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ  ３００mlに溶解し、９５℃で２時間加熱した。続いて、溶液を氷水に注ぎ、ＴＢＭＥ  １Ｌで３回抽出した。有機層を水７００mlで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標記化合物４２．１ｇを得た。
【０１５９】
Ｂ］２−｛４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニルジスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ６００ml中の４，４’−ジチオジ−ｏ−クレゾール２５．０ｇ（８９．８mmol）およびブロモイソ酪酸エチル５２．７ml（３６０mmol）の溶液に、炭酸セシウム１１７ｇ（３６０mmol）を４５℃でゆっくりと加えた。反応混合物を５時間４５℃で撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させ、次にＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃで２回抽出し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）に付して、純粋な標記化合物２１．６ｇを得た。
【０１６０】
Ｃ］２−（４−アセチルスルファニル−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  １５０ml（アルゴンで脱気）中の［（ｎ−Ｂｕ）3ＰＨ］ＢＦ4［Netherton, Matthew R.; Fu Gregory C., Air-Stable Trialkylphosphonium Salts: Simple, Practical, and Versatile Replacements for Air-Sensitive Trialkylphosphines. Applications in Stoichiometric and Catalytic Processes, Organic Letters(2001), 3(26), 4295-4298］９．２ｇ（３１．７mmol）の溶液を、２−｛４−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）−３−メチルフェニルジスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル１１．５ｇ（２２．６mmol）に加えた。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５．４３ml（３１．７mmol）および水０．４１６ml（２３．１mmol）を加えた。２時間４０分後、無水酢酸５．１４ml（５４．４mmol）を加え、１時間２０分後、反応物を酢酸イソブチルで希釈し、０．１N  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：４を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１２．５６ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１６１】
Ｄ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
メタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステル（実施例１Ｇ））０．１５０ｇ（０．４７mmol）および２−（４−アセチルスルファニル−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１Ｃ））０．１１５ｇ（０．３９mmol）を、アセトニトリル１．０mlおよびＭｅＯＨ  ０．１mlに溶解し、ＮａＩ  ０．０７ｇ（０．４７mmol）およびＣｓ2ＣＯ3  ０．１７７ｇ（０．５４mmol）で処理した。周囲温度で２日間激しく撹拌し、濾過した後、溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンに再溶解し、再度濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記化合物０．１１８ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４８０．２（Ｍ）＋
【０１６２】
Ｅ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸
上記で調製した２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル０．１０５ｇ（０．２２mmol）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）４mlに溶解し、１N  ＬｉＯＨ  ０．６６ml（０．６６mmol）で０℃にて処理し、周囲温度で２２時間保持した。反応混合物をエーテルに取り、１０％ＫＨＳＯ4水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をエーテルで抽出した（２回）。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をペンタン（室温〜４℃）中で沈殿させ、デカントして、標記化合物２８mgを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４５１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１６３】
１Ｄ］で使用したメタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステルを、以下のように調製した。
【０１６４】
Ｆ］５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
ピペリジン１３０ml中の１−ヨード−３−トリフルオロメトキシベンゼン５ｇ（１７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4  ９７３mg（１mmol）およびヨウ化第一銅１６０mg（１mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下５０℃で３０分間撹拌した。４−ペンチン−１−オール２．１２５ｇ（２５mmol）を５０℃で６０分以内に加えた。温度を８０℃に上げて、混合物を３時間この温度で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和１０％ＫＨＳＯ4水溶液／氷水  １／１に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し（２回）、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物３．４ｇを橙色の油状物として得た。
ＭＳ：２４４．２（Ｍ）＋
【０１６５】
Ｇ］メタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステル
ジクロロメタン１００ml中の５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール２．０２ｇ（８．３mmol）およびＥｔ3Ｎ  １．７３ml（１２．４mmol）の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド０．６７ml（８．７mmol）を、１５分以内に温度を０〜１０℃に保ちつつ撹拌しながら加えた。反応混合物を１時間１５分室温で撹拌した。水を加えて５分後、次に反応物をエーテルおよび水に分配した。水をエーテルで再度抽出し（２回）、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、標記化合物２．５０ｇを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：３２２．１（Ｍ）＋
【０１６６】
実施例２
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
実施例１Ｄ］に記載された手順と同様に、２−（４−アセチルスルファニル−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例１Ｃ］）を、１−（４−ヨードブタ−１−イニル）−４−トリフルオロメチルベンゼン（実施例２Ｅ］）と反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４５０．２（Ｍ）＋
【０１６７】
Ｂ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルを鹸化して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４２１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１６８】
２Ａ］で使用した１−（４−ヨードブタ−１−イニル）−４−トリフルオロメチルベンゼンを、以下のように調製した。
【０１６９】
Ｃ］４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イン−１−オール
Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel, Coupling reactions of halobenzenes with alkynes、フェニルアセチレン類および対称または非対称の１，２−ジフェニルアセチレン類の合成、 Collect. Czech. Chem. Commun.(1999), 64(4), 649-672の手順に従って合成を実施した。ピペリジン６５ml中の１−ヨード−４−トリフルオロメチルベンゼン５．０ｇ（１７．８３mmol）の脱気（アルゴン）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4  １．０３ｇ（０．８９mmol）およびＣｕＩ  ０．１７ｇ（０．８９mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１０分間撹拌し、次にブタ−３−イン−１−オール２．０３ml（２６．７５mmol）を１時間以内に滴下した。ブタ−３−イン−１−オールの添加中、開始３０分後から油浴を８０℃にゆっくりと加熱した。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、次に冷却した１０％ＫＨＳＯ4水溶液／Ｅｔ2Ｏで抽出した（３回）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜４：１）により精製して、標記化合物３．５８ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ：２１４．０（Ｍ）＋
【０１７０】
Ｄ］メタンスルホン酸４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルエステル
実施例１Ｇ］に記載された手順と同様に、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブタ−３−イン−１−オールと塩化メタンスルホニルより、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２９１．７（Ｍ）＋
【０１７１】
Ｅ］１−（４−ヨードブタ−１−イニル）−４−トリフルオロメチルベンゼン
２−ブタノン１００ml中のメタンスルホン酸４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルエステル３．１６ｇ（１０．８１mmol）の溶液に、ＮａＩ  ３．２４ｇ（２１．６２mmol）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタンに懸濁し、エーテルを加え、懸濁液を濾過した。有機相から溶媒を蒸発させて、標記化合物３．４６ｇを橙色の液体として得た。
ＭＳ：３２３．９（Ｍ）＋
【０１７２】
実施例３
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
実施例１Ｄ］に記載された手順と同様に、２−（４−アセチルスルファニル−２−メチルフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１Ｃ））を、メタンスルホン酸５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステル（実施例３Ｄ］）と反応させ、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：４８０．３（Ｍ）＋
【０１７３】
Ｂ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルを鹸化して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４５１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１７４】
３Ａ］で使用したメタンスルホン酸５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステルを、以下のように調製した。
【０１７５】
Ｃ］５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
実施例１Ｆ］に記載した手順と同様に、１−ヨード−３−トリフルオロメトキシベンゼンとペンタ−４−イン−１−オールより、標記化合物を赤色の液体として得た。
ＭＳ：２４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
Ｄ］メタンスルホン酸５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステル
実施例１Ｇ］に記載された手順と同様に、５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン−１−オールと塩化メタンスルホニルより、標記化合物を明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２４３．１（Ｍ−ＣＨ3ＳＯ2）＋
【０１７７】
実施例４
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Ａ］（４−アセチルスルファニル−２−メチルフェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
実施例１Ｂ］および実施例１Ｃ］と同様に、４，４’−ジチオジ−ｏ−クレゾール（実施例１Ａ））とブロモ酢酸tert−ブチルより、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１７８】
Ｂ］｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステル
実施例１Ｄ］に記載された手順と同様に、（４−アセチルスルファニル−２−メチルフェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例４Ａ］）を、メタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステル（実施例１Ｇ］）と反応させ、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４８０．３（Ｍ）＋
【０１７９】
Ｃ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステルを鹸化し、続いて結晶化して（エーテル／ｎ−ペンタン）、標記化合物を融点９４〜９５℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４２３．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１８０】
実施例５
｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Ａ］（２−メチル−４−プロパ−２−イニルスルファニルフェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル
（４−アセチルスルファニル−２−メチルフェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル（実施例４Ａ））３．５０ｇ（１１．８１mmol）および臭化プロパルギル１．９７ml（１７．７１mmol）を、アセトニトリル６０mlおよびＭｅＯＨ  ３mlに溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3  ６．６２ｇ（１４．１７mmol）で処理した。周囲温度で３時間激しく撹拌し、濾過した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解した。有機相を１N  ＮａＯＨ水溶液（２回）および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出（２回）した後、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標記化合物３．４８ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
Ｂ］｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ  １ml中の（２−メチル−４−プロパ−２−イニルスルファニルフェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル９６．０mg（０．３３mmol）、１−ヨード−４−トリフルオロメチルベンゼン０．０５３ml（０．３６mmol）およびＥｔ3Ｎ  ０．０８６（０．６２１mmol）の脱気した（アルゴン）溶液を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4  ３７．９mg（０．０３mmol）およびＣｕＩ  １２．５mg（０．０７mmol）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応物を１N  ＨＣｌとエーテルに分配した（３回）。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １〜５％）に付して、標記化合物７６mgを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
Ｃ］｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
ジクロロメタン２ml中の上記で調製した｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステル７５mg（１．７mmol）の溶液を、ＴＦＡ  ０．４mlで０℃にて処理し、室温で３時間撹拌した。反応物から溶媒を蒸発させ、トルエンに溶解し、再度溶媒を蒸発させた（２回）。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８：２〜９：１）の勾配を用いるＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３０mgを融点１３０〜１３１℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：３７９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１８３】
実施例６
｛２−メチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Ａ］｛２−メチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステル
実施例５Ｂ］に記載された手順と同様に、（２−メチル−４−プロパ−２−イニルスルファニルフェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル（実施例５Ａ））と１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼンより、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
Ｂ］｛２−メチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
実施例５Ｃ］に記載された手順と同様に、｛２−メチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステルより、標記化合物を融点８１〜８２℃の白色の固体として得た。
ＭＳ：３７９．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１８５】
実施例７
｛２−メチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Ａ］｛２−メチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステル
実施例５Ｂ］に記載された手順と同様に、（２−メチル−４−プロパ−２−イニルスルファニルフェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル（実施例５Ａ））と１−ヨード−２−トリフルオロメチルベンゼンより、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
Ｂ］｛２−メチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
実施例５Ｃ］に記載した手順と同様に、｛２−メチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステルより、標記化合物を融点９５〜９７℃のオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：３７９．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１８７】
実施例８
｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
Ａ］｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステル
実施例５Ｂ］に記載された手順と同様に、（２−メチル−４−プロパ−２−イニルスルファニルフェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル（実施例５Ａ））と１−クロロ−４−ヨード−ベンゼンより、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４０３．３（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋
【０１８８】
Ｂ］｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
実施例５Ｃ］に記載された手順と同様に、｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステルより、標記化合物を融点１０６〜１０８℃の明褐色の固体として得た。
ＭＳ：３４５．０（Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ）−
【０１８９】
実施例９
｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
Ａ］｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
実施例５Ｂ］に記載された手順と同様に、（２−メチル−４−プロパ−２−イニルスルファニルフェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル（実施例５Ａ））と１−ヨード−４−メトキシベンゼンより、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
Ｂ］｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステルより、標記化合物を融点１４３〜１４４℃の橙色の固体として得た。
ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
実施例１０
［２−メチル−４−（３−フェニルプロパ−２−イニルスルファニル）フェノキシ］酢酸
Ａ］［２−メチル−４−（３−フェニルプロパ−２−イニルスルファニル）フェノキシ］酢酸tert−ブチルエステル
実施例５Ｂ］に記載された手順と同様に、（２−メチル−４−プロパ−２−イニルスルファニルフェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル（実施例５Ａ））とヨード−ベンゼンより、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
Ｂ］［２−メチル−４−（３−フェニルプロパ−２−イニルスルファニル）フェノキシ］酢酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、［２−メチル−４−（３フェニルプロパ−２−イニルスルファニル）フェノキシ］酢酸tert−ブチルエステルより、標記化合物を融点９０〜９２℃の黄色の固体として得た。
ＭＳ：３１１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１９３】
実施例１１
｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
Ａ］｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステル
実施例５Ｂ］に記載された手順と同様に、（２−メチル−４−プロパ−２−イニルスルファニルフェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル（実施例５Ａ））と１−フルオロ−４−ヨードベンゼンより、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
Ｂ］｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステルより、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３２９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１９５】
実施例１２
｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
Ａ］（４−ブタ−３−イニルスルファニル−２−メチルフェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル
実施例５Ａ］に記載された手順と同様に、（４−アセチルスルファニル−２−メチル−フェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル（実施例４Ａ））と４−クロロブタ−１−インより、標記化合物を橙色の油状物として得た。
ＭＳ：３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
Ｂ］｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステル
実施例５Ｂ］に記載された手順と同様に、（４−ブタ−３−イニルスルファニル−２−メチルフェノキシ）酢酸tert−ブチルエステル（実施例１２Ａ））と１−フルオロ−４−ヨードベンゼンより、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４５０．２（Ｍ）＋
【０１９７】
Ｃ］｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸tert−ブチルエステルより、標記化合物を融点１２９〜１３０℃の白色の粉末として得た。
ＭＳ：３９２．９（Ｍ−Ｈ）−
【０１９８】
実施例１３
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−（２−メチル−４−ペンタ−４−イニルオキシフェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル２０ml中の２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．９５ｇ（４．０mmol）および５−クロロペンタ−１−イン０．４２ml（４．０mmol）の溶液に、ＮａＩ  ０．６０ｇ（４．０mmol）およびＣｓ2ＣＯ3  １．５６ｇ（４．８０mmol）を加えた。混合物を５０℃で３日間撹拌し、５−クロロペンタ−１−イン０．４２ml（４．０mmol）およびＣｓ2ＣＯ3  １．５６ｇ（４．８０mmol）を毎日加えた（２回）。更に２日間周囲温度で撹拌し、濾過した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再溶解し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２．５〜５％）により精製して、標記化合物１．１１ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３０４．１（Ｍ）＋
【０１９９】
Ｂ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel, Coupling reactions of halobenzenes with alkynes、フェニルアセチレン類および対称または非対称の１，２−ジフェニルアセチレン類の合成、Collect. Czech. Chem. Commun.(1999), 64(4), 649-672の手順に従って、合成を実施した。ピペリジン２ml中の１−ヨード−４−トリフルオロメトキシベンゼン１７８mg（０．６０mmol）の脱気（アルゴン）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4  ２９mg（０．０３mmol）およびＣｕＩ  ５mg（０．０３mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１０分間撹拌し、次にピペリジン２ml中の２−メチル−２−（２−メチル−４−ペンタ−４−イニルオキシフェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（実施例１３Ａ））１５２mg（０．５０mmol）の溶液を１時間以内に滴下した。添加中、開始３０分後から油浴を８０℃にゆっくりと加熱した。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、次に冷却した１０％ＫＨＳＯ4水溶液／Ｅｔ2Ｏで抽出した（３回）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎｓ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜９：１）により精製して、標記化合物１９０mgを明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４６４．３（Ｍ）＋
【０２００】
Ｃ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を融点９０〜９１℃（分解）の白色の粉末として得た。
ＭＳ：４３５．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２０１】
実施例１４
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
実施例１３Ｂ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−（２−メチル−４−ペンタ−４−イニルオキシフェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（実施例１３Ａ））と１−ヨード−４−トリフルオロメチルベンゼンより、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４４８．３（Ｍ）＋
Ｂ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を融点１１４〜１１５℃（分解）の白色の粉末として得た。
ＭＳ：４１９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２０２】
実施例１５
２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
Ａ］２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
実施例１３Ｂ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−（２−メチル−４−ペンタ−４−イニルオキシフェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（実施例１３Ａ））と１−クロロ−４−ヨードベンゼンより、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４１４．３（Ｍ、１Ｃｌ）＋
【０２０３】
Ｂ］２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を融点１１９〜１２０℃（分解）のオフホワイトの粉末として得た。
ＭＳ：３８５．１（Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ）−
【０２０４】
実施例１６
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］２−（４−ブタ−３−イニルオキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）２．３８ｇ（１０．００mmol）およびＣｓ2ＣＯ3  １．６３ｇ（５．００mmol）を、アセトニトリル２５ml中で５分間加熱還流した。３−ブチニルトシラート２．３４（１０．０mmol）を加え、２．５時間加熱を続けた。次にＣｓ2ＣＯ3  １．６３ｇ（５．００mmol）および３−ブチニルトシラート２．３４（１０．０mmol）を加え、混合物を６０℃で撹拌した（２．５時間）。温度を９５℃に上げて、１２時間撹拌を続けた。３時間ごとに、Ｃｓ2ＣＯ3  １．６３ｇ（５．０mmol）および３−ブチニルトシラート２．３４ｇ（１０．０mmol）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再溶解し、乾燥し（Ｎｓ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２．５％）により精製して、標記化合物０．６７ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２９０．２（Ｍ）＋
【０２０５】
Ｂ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
実施例１３Ｂ］に記載された手順と同様に、２−（４−ブタ−３−イニルオキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例１６Ａ））と１−ヨード−４−トリフルオロメチルベンゼンより、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４３４．２（Ｍ）＋
【０２０６】
Ｃ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４０５．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２０７】
実施例１７
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
実施例１３Ｂ］に記載された手順と同様に、２−（４−ブタ−３−イニルオキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例１６Ａ］）および１−ヨード−４−トリフルオロメトキシベンゼンより、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４５０．２（Ｍ）＋
【０２０８】
Ｂ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を融点６２−７１℃（徐々に分解）の白色の粉末として得た。
ＭＳ：４２１．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２０９】
実施例１８
２−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
Ａ］２−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
実施例１３Ｂ］に記載された手順と同様に、２−（４−ブタ−３−イニルオキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例１６Ａ））と１−クロロ−４−ヨードベンゼンより、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４００．２（Ｍ、１Ｃｌ）＋
【０２１０】
Ｂ］２−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を融点６８−６９℃（分解）の白色の粉末として得た。
ＭＳ：３７１．０（Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ）−
【０２１１】
実施例１９
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル５ml中の２−メチル−２−（２−メチル−４−ペンタ−４−イニルオキシフェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（実施例１３Ａ））１５２mg（０．５０mmol）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン１２４mg（０．５５mmol）およびＥｔ3Ｎ  ０．２１ml（１．５mmol）の脱気した（アルゴン）溶液を、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2  １８mg（０．０３mmol）およびＣｕＩ  ３mg（０．０３mmol）で処理した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を冷１０％ＫＨＳＯ4水溶液とエーテルに分配した（３回）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜９：１）に付して、標記化合物１７０mgを黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
Ｂ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を橙色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４２０．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２１３】
実施例２０
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝酢酸
Ａ］｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステル
アセトニトリル５ml中の（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルエステル（WO 02092590）１１０mg（０．５２mmol）およびメタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステル（実施例１Ｇ））１６９mg（０．５２mmol）の溶液に、ＮａＩ  １５．７mg（０．１０mmol）およびＣｓ2ＣＯ3  １８８mg（０．５８mmol）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、４．７５時間還流した。濾過した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再溶解し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、標記化合物１４３mgを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４３６．２（Ｍ）＋
【０２１４】
Ｂ］｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝酢酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝酢酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を融点１２４．６〜１２６．７℃の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４０８．２（Ｍ）＋
【０２１５】
実施例２１
２−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
Ａ］安息香酸２，５−ジクロロ−４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）フェニルエステル
アセトニトリル８０ml中の安息香酸２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルエステル（D. Koike, Gunma Daigaku Kyoyobu Kiyo 1968, 2, 13-28）１．４ｇ（５mmol）、炭酸セシウム２．６ｇ（７．９mmol）および微量のヨウ化カリウムの懸濁液に、アルゴン雰囲気下でブロモ酢酸エチルエステル１．１ml（７．４mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、１N  ＨＣｌ／氷水  １／１に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン／水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物０．５ｇ（１．３mmol、２５％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：３９６．１（Ｍ、１Ｃｌ）＋
【０２１６】
Ｂ］２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
メタノール１１．５ml中の安息香酸２，５−ジクロロ−４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ）−フェニルエステル５００mg（１．３mmol）の氷冷溶液に、メタノール１１．５ml中のナトリウム１４５mg（６．３mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で５分以内に加えた。溶液を周囲温度で４時間撹拌し、０℃に冷却し、注意深く１N  ＨＣｌで中和した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびブライン／氷水  １／１に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２１９mg（０．８mmol、６２％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋
【０２１７】
Ｃ］２−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
実施例２０Ａ］に記載された手順と同様に、２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを、アセトニトリル中のメタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステル（実施例１Ｇ））で、溶媒の還流温度において３時間処理し、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５０５．３（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ）＋
【０２１８】
Ｄ］２−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：５０８．５（Ｍ＋ＮＨ4、１Ｃｌ）＋
【０２１９】
実施例２２
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン５ml中の２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）５０mg（０．２１mmol）、５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール（実施例３Ｃ］）４８mg（０．２１mmol）およびトリブチルホスフィン７０μl（０．２５mmol）（５０ １９μmol）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド４３mg（０．２５mmol）を加えた。冷浴を取り外し、１４時間撹拌を続けた。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物３４mg（８０μmol、３６％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
Ｂ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４３５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２２１】
実施例２３
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
実施例１Ｆ］に記載された手順と同様に、１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを、４−ペンチン−１−オールとＰｄ（ＰＰｈ3）4およびヨウ化第一銅の存在下に反応させ、標記化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２２８．２（Ｍ）＋
【０２２２】
Ｂ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
実施例２１Ａ］に記載の手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシアミドおよびトリブチルホスフィンの存在下、５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イン−１−オールと反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
Ｃ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
実施例２４
２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
Ａ］２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2  ０．３ml中の２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール（実施例２４Ｅ））０．０８２ｇ（０．３０mmol）の溶液を、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン０．０８ml（０．３６mmol）および無水トリフルオロメタンスルホン酸０．０５ml（０．３３mmol）で０℃において処理した。０℃で２．５時間、および室温で０．５時間後に溶液から溶媒を蒸発させ、アセトニトリル１mlに溶解し、アセトニトリル２ml中の２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．０７１ｇ（０．３０mmol）およびＣｓ2ＣＯ3  ０．２０５ｇ（０．６３mmol）の溶液に溶解した。混合物を室温で２０時間、還流温度で１時間撹拌した。濾過した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２％）により精製して、標記化合物０．０９６ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４９２．３（Ｍ）＋
【０２２５】
Ｂ］２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを鹸化して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４６３．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２２６】
２４Ａ］で使用した２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン−１−オールを以下のように調製した。
【０２２７】
Ｃ］２，２−ジメチルペンタ−４−イン酸エチルエステル
Crimmins, Michael T.; Mascarella, S. Wayne; DeLoach, Joe A., Journal of Organic Chemistry 1984, 49(16), 3033-5の手順に従って、合成を実施した。
ＴＨＦ  ４０ml中のＬＤＡ  ２２．０ml（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２．０M、４４mmol）の溶液を、ＴＨＦ  ４．７ml中のエチルイソブチラート５．４７ml（４０mmol）で、−７８℃において１０分間処理した。この温度で１時間後、ＴＨＦ  ７．５ml中の臭化プロパルギル４．９０ml（トルエン中８０重量％、４４mmol）の溶液を滴下した。溶液を自然に０℃に温め、２時間後に１０％ＫＨＳＯ4水溶液で注意深く処理し、エーテルで抽出した（３回）。有機相を１０％ＫＨＳＯ4水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標記化合物５．７０ｇを揮発性の橙色の液体として得た。
ＧＣ／ＭＳ：１５４（Ｍ）＋
【０２２８】
Ｄ］２，２−ジメチルペンタ−４−イン−１−オール
無水ＴＨＦ  ２００ml中の上記で合成した２，２−ジメチルペンタ−４−イン酸エチルエステル３．８６ｇ（２５mmol）を、−２０℃に冷却し、ＬＡＨ溶液３０ml（ＴＨＦ中１．０M、３０mmol）でゆっくりと処理した（１５分）。反応物をこの温度で２０分間撹拌し、冷却し（−７８℃）、１０％ＫＨＳＯ4水溶液１３ml中のＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ  ８．３ｇ、シリカゲル８．３ｇの懸濁液で加水分解した。冷浴を取り外し、ＴＨＦおよび水を加え、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、標記化合物２．７５ｇを揮発性の橙色の液体として得た。
ＧＣ／ＭＳ：１１２（Ｍ）＋
【０２２９】
Ｅ］２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel, Collect. Czech. Chem. Commun. 1999, 64(4), 649-672の手順に従って、合成を実施した。
ピペリジン４０ml中の１−ヨード−４−トリフルオロメトキシベンゼン３．５６ｇ（１２．００mmol）の脱気（アルゴン）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4  ０．５８ｇ（０．５０mmol）およびＣｕＩ  ０．０９５ｇ（０．５０mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１０分間撹拌し、次にピペリジン２０ml中の上記で合成した２，２−ジメチルペンタ−４−イン−１−オール１．２５ｇ（１０．００mmol）を１時間以内に滴下した。添加中、開始３０分後から油浴を８０℃にゆっくりと加熱した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、次に冷却した１０％ＫＨＳＯ4水溶液／エーテルで抽出した（３回）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１）により精製して、標記化合物１．９１ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２７２．２（Ｍ）＋
【０２３０】
実施例２５
２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
Ａ］２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2  ０．４ml中の２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン−１−オール（実施例２４Ｅ））０．１０９ｇ（０．４０mmol）の溶液を、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン０．１１ml（０．４８mmol）および無水トリフルオロメタンスルホン酸０．０７ml（０．４４mmol）で、０℃において処理した。０℃で１．５時間後、溶液から溶媒を蒸発させ、アセトニトリル１．５mlに溶解し、アセトニトリル２．５mlおよびＭｅＯＨ  ０．１ml中の２−（４−アセチルスルファニル−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例１Ｃ））０．１４２ｇ（０．４８mmol）およびＣｓ2ＣＯ3  ０．２７４ｇ（０．８４mmol）の懸濁液に加えた。周囲温度で２０時間激しく撹拌し、濾過した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再溶解し、再度濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２．５％）により精製して、標記化合物０．１８ｇを無色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：５０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
Ｂ］２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを鹸化して、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４７９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２３２】
実施例２６
２−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
Ａ］２−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
アセトニトリル４ml中の１−フルオロ−３−ヨードベンゼン０．０９８ｇ（０．４４mmol）の脱気した（アルゴン）溶液を、２−メチル−２−（２−メチル−４−ペンタ−４−イニルオキシフェノキシ）プロピオン酸（実施例２６Ｂ））０．１１１ｇ（０．４０mmol）、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2  ０．０１４ｇ（０．０２mmol）、ＣｕＩ  ０．００４ｇ（０．０２mmol）およびトリエチルアミン０．１７ml（１．２０mmol）で処理した。反応物を２．５時間撹拌し、次に冷却した１０％ＫＨＳＯ4水溶液／エーテルで抽出した（３回）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１．ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１および２．ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ２％〜１０％）により精製を行った。純粋な画分から溶離剤を蒸発させ、エーテルに溶解し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／エーテルで洗浄した（３回）。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標記化合物０．１０ｇを橙色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：３６９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２３３】
２６Ａ］で使用した２−メチル−２−（２−メチル−４−ペンタ−４−イニルオキシフェノキシ）プロピオン酸を、以下のように調製した。
【０２３４】
Ｂ］２−メチル−２−（２−メチル−４−ペンタ−４−イニルオキシフェノキシ）プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−（２−メチル−４−ペンタ−４−イニルオキシフェノキシ）プロピオン酸エチルエステル（実施例１３Ａ］）を鹸化して、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：２７５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２３５】
実施例２７
２−｛４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
実施例２４Ｅ］に記載された手順と同様に、１−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼンと２−メチル−２−（２−メチル−４−ペンタ−４−イニルオキシフェノキシ）プロピオン酸（実施例２６Ｂ））より、続いて実施例２６Ａ］に記載の精製により、標記化合物を融点１０６〜１０７℃（分解）のオフホワイトの粉末として得た。
ＭＳ：４０３．３（Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ）−
【０２３６】
実施例２８
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例２４Ｅ］に記載された手順と同様に、５−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン（実施例２８Ｂ））および２−メチル−２−（２−メチル−４−ペンタ−４−イニルオキシフェノキシ）プロピオン酸（実施例２６Ｂ））を、続くフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ２．５〜１０％）に付し、エーテル／ｎ−ペンタンにより沈殿させて、標記化合物を融点９５〜９７℃（分解）の白色の粉末として得た。
ＭＳ：４２１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２３７】
２８Ａ］で使用した５−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジンを、以下のように調製した。
【０２３８】
Ｂ］５−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン
アセトニトリル７０ml中のトリフルオロアセトアミド４．７０ｇ（８５％純度、３５．６５mmol）および（（Ｚ）−２−クロロ−３−ジメチルアミノアリリデン）ジメチル−アンモニウム；ヘキサフルオロリン酸［Davies, Ian W.; Marcoux, Jean-Francois; Wu, Jimmy; Palucki, Michael; Corley, Edward G.; Robbins, Michael A.; Tsou, Nancy; Ball, Richard G.; Dormer, Peter; Larsen, Robert D.; Reider, Paul J, Journal of Organic Chemistry 2000, 65(15), 4571-4574］１０．９３ｇ（３５．６５mmol）の溶液を、トリエチルアミン４．３３ml（４２．７８mol）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応物を水２５０mlに注ぎ、エーテルで抽出した（３回）。有機相を水で洗浄し（２回）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、注意深く溶媒を蒸発させて、標記化合物３．６６ｇを橙色の揮発性液体として得た。
ＭＳ：１８２．０（Ｍ、１Ｃｌ）＋
【０２３９】
実施例２９
２−メチル−２−（４−｛［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイルアミノ］メチル｝フェノキシ）プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−（４−｛［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイルアミノ］メチル｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
２−（４−アミノメチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル［PCT Int. Appl. WO 2002/096895 A1］０．１６ｇ（０．６８mmol）および５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン酸（実施例２９Ｄ））０．１６ｇ（０．６２mmol）を、ジクロロメタン４mlに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、次にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１４ｇ（０．７４mmol）を加え、反応物を周囲温度で２８時間撹拌した。続いてそれを１０％ＫＨＳＯ4水溶液／エーテルに注ぎ、エーテルで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９：１〜１：２）により精製して、標記化合物０．１４ｇを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
Ｂ］２−メチル−２−（４−｛［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイルアミノ］メチル｝フェノキシ）プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−（４−｛［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイルアミノ］メチル｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステルを鹸化して、標記化合物を融点１２７〜１２８℃（分解）の白色の結晶として得た。
ＭＳ：４６７．１（Ｍ＋ＮＨ4）＋
【０２４１】
２９Ａ］で使用した５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン酸を、以下のように調製した。
【０２４２】
Ｃ］５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸メチルエステル
実施例１９Ａ］に記載された手順と同様に、ペンタ−４−イン酸メチルエステル［Wulff, W． D．, McCallum, J., Stuart; Kunng, Fen Ann, Journal of the American Chemical Society 1988, 110(22), 7419-34］と１−ヨード−４−トリフルオロメトキシベンゼンより、標記化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２７２．１（Ｍ）＋
【０２４３】
Ｄ］５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン酸メチルエステルを鹸化して、標記化合物を明褐色の結晶として得た。
ＭＳ：２５６．９（Ｍ−Ｈ）−
【０２４４】
実施例３０
２−メチル−２−［４−（｛メチル−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピオン酸
Ａ］（４−ヒドロキシベンジル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン１７mlおよび水４ml中の４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩４．３ｇ（２１mmol）およびＮａＨＣＯ3  ５．４９ｇ（６５mmol）の溶液を、ジ−tert−ブチルジカルボナート５．０６ｇ（２３mmol）で処理し、室温で４時間撹拌した。有機相を水／ジクロロメタンで抽出し（２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標記化合物４．７５ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２２３．１（Ｍ＋）
【０２４５】
Ｂ］２−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
（４−ヒドロキシベンジル）カルバミン酸tert−ブチルエステル５．８５ｇ（２６mmol）およびエチル−ブロモイソ酪酸１０．１４ml（６８mmol）を、アセトニトリル７０mlに溶解した。次に炭酸カリウム１０．８６ｇ（７９mmol）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した（還流）。次にそれを周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水とエーテルに分配し、エーテルで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）により精製して、最終的に標記化合物８．０５ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３３７．１（Ｍ）＋
【０２４６】
Ｃ］２−｛４−［（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ３７ml中の上記で調製した２−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル４．０ｇ（１２mmol）の氷冷して撹拌した溶液を冷却し（０℃）、水素化ナトリウム０．７８ｇ（油中５５％、１８mmol）で、３０分後にＣＨ3Ｉ  ５．９３ml（９５mmol）で処理した。反応物を０℃〜室温で１６時間撹拌した。続いて、溶液を氷水に注ぎ、（１N  ＨＣｌ水溶液で）ｐＨ１に調整し、エーテルで抽出した（２回）。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９：１）により精製して、最終的に標記化合物３．６８ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：３５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４７】
Ｄ］２−メチル−２−（４−メチルアミノメチルフェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
ジクロロメタン５０ml中の上記で調製した２−｛４−［（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル３．６６ｇ（１０mmol）の溶液を、ＴＦＡ  ３．９８mlで０℃において処理し、室温で１６時間撹拌した。反応物から溶媒を蒸発させ、氷水で処理し、ＮａＨＣＯ3（ｐＨ＝８）で中和し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、粗生成物２．７７ｇを得た。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．９５ｇを褐色−黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４８】
Ｅ］２−メチル−２−［４−（｛メチル−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピオン酸エチルエステル
実施例２９Ａ］に記載した手順と同様に、２−メチル−２−（４−メチルアミノメチルフェノキシ）プロピオン酸エチルエステルを５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン酸（実施例２９Ｄ］）と反応させ、標記化合物を明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
Ｆ］２−メチル−２−［４−｛メチル−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−［４−（｛メチル−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイル］アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピオン酸エチルエステルを鹸化して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。
ＭＳ：４６４．１（Ｍ＋ＮＨ4）＋
【０２５０】
実施例３１
rac−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
Ａ］rac−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
実施例２４Ａ］に記載された手順と同様に、rac−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヘキサ−５−イン−２−オール（実施例３１Ｅ））と２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）より、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４７８．２（Ｍ）＋
【０２５１】
Ｂ］rac−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、rac−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステルを鹸化して、続く実施例２６Ａ］に記載の精製により、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４４９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２５２】
３１Ａ］で使用したrac−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヘキサ−５−イン−２−オールを、以下のように調製した。
【０２５３】
Ｃ］５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン酸メトキシメチルアミド
ＣＨ2Ｃｌ2  ５０ml中の５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン酸（実施例２９Ｄ））１．００ｇ（３．８７mmol）の溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．４５ｇ（４．６５mmol）、Ｎ−メチルモルホリン０．５５ml（５．０３mmol）、および０℃においてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）０．９７ｇ（５．０３mmol）で処理した。反応物を一晩自然に周囲温度に温め、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／エーテルに分配した（３回）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、１０％ＮａＣｌで洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、標記化合物１．１６５ｇを褐色の油状物として得た。
ＭＳ：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
Ｄ］６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヘキサ−５−イン−２−オン
エーテル４ml中のメチルマグネシウムブロミド１．１１ml（エーテル中３M、３．３２mmol）の冷却溶液（０℃）に、エーテル４ml中の５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イン酸メトキシメチルアミド０．７７ｇ（２．５６mmol）の溶液を滴下した。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、エーテルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、１０％ＫＨＳＯ4水溶液および１０％ＮａＣｌ溶液で洗浄した。水相をエーテルで抽出し（２回）、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標記化合物０．６８ｇを黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２５６．１（ＭＨ）＋
【０２５５】
Ｅ］rac−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヘキサ−５−イン−２−オール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  １．４６ml（トルエン中１．２M、１．７５mmol）を、ＴＨＦ  ４ml中の６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヘキサ−５−イン−２−オン０．２３ｇ（０．８８mmol）の、ドライアイスで冷却した（−３０℃）溶液に１５分以内に滴下した。反応物を温め（１時間１０分で０℃）、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で中和した。混合物をエーテルで抽出し（３回）、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標記化合物０．２４ｇを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２５８．１（Ｍ）＋
【０２５６】
実施例３２
２−｛３−フルオロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
Ａ］２−｛３−フルオロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
実施例２０Ａ］に記載された手順と同様に、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例３２Ｅ））とメタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステル（実施例１Ｇ］）より、標記化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：４６８．２（Ｍ）＋
【０２５７】
Ｂ］２−｛３−フルオロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−｛３−フルオロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを加水分解して、実施例２６Ａ］に記載されたように精製後、標記化合物を融点６５．５〜６８．５℃の黄色の固体として得た。
ＭＳ：４３９．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２５８】
３２Ａ］で使用した２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを、以下のように調製した。
【０２５９】
Ｃ］２−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ２００ml中の２−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン１２．０ｇ（７７．９mmol）、炭酸セシウム２７．９ｇ（８５．６mmol）および２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル１１．６ml（７７．９mmol）の懸濁液を、５０℃で３日間加熱した。追加の炭酸セシウム１２．７ｇ（３８．９mmol）および２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル５．８ml（３８．９mmol）を、１日２回加えた（合計２．５当量）。混合物を１０％ＫＨＳＯ4水溶液で中和し、エーテルで抽出した（３回）。有機相を１０％ＫＨＳＯ4水溶液、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜６：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１６．７ｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：２６８．２（Ｍ）＋
【０２６０】
Ｄ］２−（４−アセトキシ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ジクロロメタン３０ml中の２−（４−アセチル−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル３．０ｇ（１１．２mmol）の溶液を、３−クロロ過安息香酸４．１ｇ（７０％、１６．８mmol）で処理した。反応物を室温で撹拌した。１日後に追加の１．２ｇ（７０％、４．７mmol）、２日後に０．８ｇ（７０％、３．１mmol）、３日後に０．６ｇ（７０％、２．３mmol）の３−クロロ過安息香酸を加えた。混合物を氷／１０％ピロ亜硫酸二ナトリウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した（３回）。有機相を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、標記化合物３．２ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３０２．２（Ｍ＋ＮＨ4）＋
【０２６１】
Ｅ］２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
エタノール３０ml中の２−（４−アセトキシ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル３．１０ｇ（１０．９mmol）の溶液を、Ｋ2ＣＯ3  ２．２６ｇ（１６．４mmol）で０℃において処理した。混合物を室温で１日撹拌し、次に１０％ＫＨＳＯ4水溶液で中和し、エーテルで抽出した（３回）。有機相を１０％ＫＨＳＯ4水溶液、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９７．５：２．５〜４：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．４８ｇを無色の結晶として得た。
ＭＳ：２４２．３（Ｍ）＋
【０２６２】
実施例３３
２−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
Ａ］２−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
実施例２０Ａ］に記載された手順と同様に、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例３３Ｈ））とメタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステル（実施例１Ｇ］）より、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：４８２．２（Ｍ）＋
【０２６３】
Ｂ］２−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを加水分解して、標記化合物を融点１１６〜１１８℃の白色の粉末として得た。
ＭＳ：４５３．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２６４】
３３Ａ］で使用した２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを、以下のように調製した。
Ｃ］２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン
トルエン５０ml中の２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン５．００ｇ（３０．００mmol）、エチレングリコール１．１１ml（３３．００mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物０．２８ｇ（１．４９mmol）の溶液を、Dean-Stark装置中で２．５日間還流した。０．５日後および１．５日後に、追加のエチレングリコール１．１１ml（３３．００mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸水和物０．２８ｇ（１．４９mmol）を加えた。冷却した後、反応物をエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液（２回）および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をエーテルで抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５）により精製して、標記化合物４．９０ｇを褐色の液体として得た（約１０％の出発物質を含有、１Ｈ−ＮＭＲ参照）。
ＭＳ：２１２．２（Ｍ）＋
【０２６５】
Ｄ］１−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノン
ｎ−ＢｕＬｉ  １７．６９ml（ｎ−ヘキサン中１．６M、２８．３０mmol）を、ＴＨＦ  １００ml中の上記で調製した２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−［１，３］−ジオキソラン４．２９ｇ（２０．２１mmol）の冷却した溶液（−７８℃）にゆっくりと加えた。反応物をこの温度で３０分間撹拌した。次にヨードメタン５．０３ml（８０．８６mmol）を２０分かけて加え、６時間後、−７８℃において反応をエーテル５ml中の酢酸３．２４ml（５６．６０mmol）で停止した。反応混合物をエーテルに取り、１０％ＫＨＳＯ4水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をエーテルで抽出した（２回）。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジオキサン３０mlに溶解し、６M  ＨＣｌ水溶液６．７４mlでゆっくりと処理した。２時間後、反応物をエーテルに取り、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した（２回）。水相をエーテルで抽出した（２回）。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ｎ−ヘプタン／ＣＨ2Ｃｌ2＝４：１）により精製して、標記化合物１．６０ｇを得た。
ＭＳ：１８２．１（Ｍ）＋
【０２６６】
Ｅ］１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン
１−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノン１．０９ｇ（５．９６mmol）の溶液を、酢酸１２mlおよび６２％ＨＢｒ水溶液６mlに溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１２０℃に６時間加熱し、冷却し、エーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（ｐＨ＝８）で注意深く中和した。水相をエーテルで抽出し（２回）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、粗生成物０．７８ｇを暗赤色のガム状物として得た。
ＭＳ：１６７．３（Ｍ−Ｈ）−
【０２６７】
Ｆ］２−（４−アセチル−３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ  ５ml中の粗１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン０．２１ｇ（０．６２mmol）、炭酸セシウム０．４５ｇ（１．３７mmol）および２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル０．２４ml（１．２５mmol）の懸濁液を、５０℃で７時間加熱した。追加の炭酸セシウム０．１０ｇ（０．３１mmol）および２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル０．０６ml（０．３１mmol）を加え、５０℃で１１時間撹拌した。混合物を１０％ＫＨＳＯ4水溶液で中和し、エーテルで抽出した（３回）。有機相を１０％ＫＨＳＯ4水溶液、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０４８ｇを黄色の液体として得た。
ＭＳ：２８２．１（Ｍ）＋
【０２６８】
Ｇ］２−（４−アセトキシ−３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
実施例３２Ｄ］に記載された手順と同様に、２−（４−アセチル−３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを、合計４．５当量の３−クロロ過安息香酸で６日間酸化して、標記化合物を橙色の半固体残渣として得た。
ＭＳ：１４２．１（Ｍ）＋
【０２６９】
Ｈ］２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
実施例３２Ｅ］に記載された手順と同様に、２−（４−アセトキシ−３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを、８８時間加水分解して、標記化合物を褐色の半固体残渣として得た。
ＭＳ：２５６．２（Ｍ）＋
【０２７０】
実施例３４
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］−シクロブチルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル２ml中の１−［３−（１−ヨードメチルシクロブチル）プロパ−１−イニル］−４−トリフルオロメトキシベンゼン（実施例３４Ｇ））０．１００ｇ（０．２５mmol）、２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）０．０６０ｇ（０．２５mmol）およびＣｓ2ＣＯ3  ０．０９９ｇ（０．３０mmol）の懸濁液を、１６時間室温で、７時間還流温度で撹拌した。Ｃｓ2ＣＯ3  ０．０４１ｇ（０．１５mmol）を加え、還流温度で１２時間撹拌した。濾過した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ｎ−ヘプタン、次にｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５％）により精製して、標記化合物０．１３９ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：５０４．３（Ｍ）＋
【０２７１】
Ｂ］２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステルを鹸化し、続いて実施例２６Ａ］に記載の精製により、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４７５．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２７２】
３４Ａ］で使用した１−［３−（１−ヨードメチルシクロブチル）プロパ−１−イニル］−４−トリフルオロメトキシベンゼンを、以下のように調製した。
【０２７３】
Ｃ］１−プロパ−２−イニルシクロブタンカルボン酸エチルエステル
実施例２４Ｃ］に記載された手順と同様に、ブチルカルボン酸エチルと臭化プロパルギルの反応により、標記化合物を褐色の液体として得た。
ＭＳ：１６６．１（Ｍ）＋
【０２７４】
Ｄ］１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブタンカルボン酸エチルエステル
実施例２４Ｅ］に記載された手順と同様に、１−プロパ−２−イニルシクロブチルカルボン酸エチルエステルと１−ヨード−４−トリフルオロメトキシベンゼンの反応により、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３２６．２（Ｍ）＋
【０２７５】
Ｅ］｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチル｝メタノール
実施例３１Ｅ］に記載された手順と同様に、１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルカルボン酸エチルエステルを３当量のＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．２M溶液）で還元して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２８４．１（Ｍ）＋
【０２７６】
Ｆ］メタンスルホン酸１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルメチルエステル
実施例１Ｇ］に記載された手順と同様に、｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチル｝メタノールと塩化メタンスルホニルより、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３６２．１（Ｍ）＋
【０２７７】
Ｇ］１−［３−（１−ヨードメチルシクロブチル）プロパ−１−イニル］−４−トリフルオロメトキシベンゼン
２−ブタノン３０ml中のメタンスルホン酸１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルメチルエステル０．７８ｇ（２．１５mmol）の溶液に、ＮａＩ  ０．６５ｇ（４．３０mmol）を加えた。混合物を９０℃で９時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに懸濁し、エーテルを加え、懸濁液を濾過した。有機相から溶媒を蒸発させて、標記化合物０．７４ｇを暗褐色の油状物として得た。
ＭＳ：３９４．１（Ｍ）＋
【０２７８】
実施例３５
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロプロピルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
Ａ］２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロプロピルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステル
実施例２４Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−［２−メチル−４−（１−プロパ−２−イニルシクロプロピルメトキシ）フェノキシ］プロピオン酸エチルエステル（実施例３５Ｉ））と１−ヨード−４−トリフルオロメトキシベンゼンの反応により、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ）＋
【０２７９】
Ｂ］２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロプロピルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロプロピルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸エチルエステルを鹸化して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４６１．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２８０】
３５Ａ］で使用した２−メチル−２−［２−メチル−４−（１−プロパ−２−イニルシクロプロピルメトキシ）フェノキシ］プロピオン酸エチルエステルを、以下のように調製した。
【０２８１】
Ｃ］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
Wright, Stephen W.; Hageman, David L.; Wright, Ann S.; Mc Clure, Lester D., Tetrahedron Letters 1997, 38(42), 7345-7348に記載の条件に従ってエステル化を実施した。濃硫酸８．０４ml（１５０mmol）をＣＨ2Ｃｌ2  ４５０ml中のＭｇＳＯ4  ７２．２２ｇ（６００mmol）の激しく撹拌した懸濁液に加えた。混合物を２０分間撹拌した後、シクロプロパンカルボン酸１１．９０ml（１５０mmol）を加えた。最後にtert−ブタノール５５．５９ml（７５０mmol）を加えた。混合物を密封し、室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、全てのＭｇＳＯ4が溶解するまで撹拌した。有機相をエーテルで抽出した（２回）。有機相を水（５×）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、標記化合物１０．３８ｇを揮発性の明黄色の液体として得た。
【０２８２】
Ｄ］１−（３−トリメチルシラニルプロパ−２−イニル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ  １００ml中のＬＤＡ  １４．０ml（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２．０M、２８mmol）の溶液を、ＴＨＦ  ２０ml中のシクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル２．８４ｇ（２０mmol）で、−７８℃において１５分間処理した。−７８℃で６時間後、ＴＨＦ  ４０ml中の３−（トリメチルシリル）臭化プロパルギルおよびＤＭＰＵ  ２９mlの溶液を２０分で加えた。一晩で、溶液を室温に自然に温め、氷／飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した（３回）。有機相を１０％ＫＨＳＯ4水溶液、水（５×）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、標記化合物５．５９ｇを揮発性の暗褐色の液体として得た。
ＭＳ：２５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
Ｅ］［１−（３−トリメチルシラニルプロパ−２−イニル）シクロプロピル］メタノール
実施例２４Ｄ］に記載された手順と同様に、粗１−（３−トリメチルシラニルプロパ−２−イニル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステルをＬＡＨ（ＴＨＦ中１M）で還元し、周囲温度に自然に温めた後（２．７５時間）、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＧＣ／ＭＳ：１８２（Ｍ）＋
【０２８４】
Ｆ］メタンスルホン酸１−（３−トリメチルシラニルプロパ−２−イニル）シクロプロピルメチルエステル
実施例１Ｇ］に記載された手順と同様に、［１−（３−トリメチルシラニルプロパ−２−イニル）シクロプロピル］メタノールと塩化メタンスルホニルより、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２７８．３（Ｍ＋ＮＨ4）＋
【０２８５】
Ｇ］［３−（１−ヨードメチル−シクロプロピル）プロパ−１−イニル］トリメチルシラン
実施例３４Ｇ］に記載された手順と同様に、メタンスルホン酸１−（３−トリメチルシラニルプロパ−２−イニル）シクロプロピルメチルエステルとＮａＩより、還流温度で３０分後に標記化合物を橙色の油状物として得た。
ＧＣ／ＭＳ：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
Ｈ］２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３−トリメチルシラニルプロパ−２−イニル）シクロプロピルメトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル
実施例２０Ａ］に記載された手順と同様に、［３−（１−ヨードメチルシクロプロピル）プロパ−１−イニル］トリメチルシランと２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（WO 02/092590に記載）より、室温で１８時間後に標記化合物を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４０２．３（Ｍ）＋
【０２８７】
Ｉ］２−メチル−２−［２−メチル−４−（１−プロパ−２−イニルシクロプロピルメトキシ）フェノキシ］プロピオン酸エチルエステル
ＴＨＦ  ５ml中の２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−（３−トリメチルシラニルプロパ−２−イニル）シクロプロピルメトキシ］フェノキシ｝プロピオン酸エチルエステル０．２０１（０．５０mmol）の溶液を、ｎ−Ｂｕ4ＮＦ  ０．５５ml（ＴＨＦ中１M溶液、０．５５mmol）で、０℃において処理し、この温度で１．５時間撹拌した。次に反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した（３回）。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標記化合物０．１５２ｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３３０．２（Ｍ）＋
【０２８８】
実施例３６
２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
Ａ］１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）エタノン
塩化アセチル１．１６ml（１６mmol）を、１，２−ジクロロエタン５ml中のＡｌＣｌ3  ２．４ｇ（１６．４mmol）の氷冷懸濁液にアルゴン雰囲気下５分以内に加えた。１，２−ジクロロエタン２．４ml中の５−メトキシ−２−メチルフェノール（PCT Int. Appl. WO 2003/084916 A2）１．１３ｇ（８．２mmol）の溶液を、５分以内に加えた。混合物を周囲温度に自然に温め、４時間後に氷水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／０．５M  ＮａＯＨ溶液  １／１およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物を得て、それをメタノール３．５ml、ＴＨＦ  ７mlおよび１M  ＬｉＯＨ溶液７mlの混合物に溶解した。溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で部分的に除去した。氷水／１M  ＨＣｌ溶液  １／１を加え、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をを蒸発すると黄色の固体が残り、それをジクロロメタン／メタノール／ヘプタンから結晶化して、標記化合物４４１mg（２．４５mmol、３０％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：１７９．４（Ｍ−Ｈ）−
【０２８９】
Ｂ］２−（４−アセチル−５−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル２５ml中の１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）エタノン４１６mg（２．３mmol）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル０．６９ml（４．６mmol）、炭酸セシウム１．５８ｇ（４．９mmol）および微量のヨウ化カリウムの懸濁液を、還流条件下で１４時間加熱した。混合物を１M  ＨＣｌ溶液／氷水  １／１に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブライン／氷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物４５０mg（１．５mmol、６６％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：２９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９０】
Ｃ］２−（４−アセトキシ−５−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
ジクロロメタン２４ml中の２−（４−アセチル−５−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル５３１mg（１．８mmol）、３−クロロ過安息香酸５４５mg（３．２mmol）および４−トルエンスルホン酸３４mg（０．２mmol）の溶液を、還流条件下で７２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水／ヨウ化ナトリウム溶液で２回、氷水／ＮａＨＳＯ3水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色の固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２３５mg（０．８mmol、４２％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
Ｄ］２−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
メタノール５．４ml中のナトリウム９１mg（４mmol）の新たに調製した溶液を、メタノール５．４ml中の２−（４−アセトキシ−５−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル２３５mg（０．８mmol）の氷冷溶液に５分以内に加えた。溶液を自然に周囲温度に温め、５時間後に溶媒を減圧下で除去した。氷水／１M  ＨＣｌ  １／１を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物１５３mg（０．６mmol、７６％）を褐色の油状物として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
ＭＳ：２５４．２（Ｍ）＋
【０２９２】
Ｅ］２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
実施例１Ｄ］に記載された手順と同様に、２−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、アセトニトリル中のＮａＩとＣｓ2ＣＯ3の存在下、メタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルエステル（実施例１Ｇ］）と還流条件下で４時間反応させ、２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９３】
Ｆ］２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸
実施例１Ｅ］に記載された手順と同様に、２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを鹸化して、標記化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：４６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤を、常法により製造することができる。
成分                                      １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０２９５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの水溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０mgまたは３５０mgの核を得る。上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０２９６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造できる。
成分                                    １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０２９７】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２９８】
実施例Ｃ
注射液は、下記の組成を有してよい。
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ゼラチン                                １５０．０mg
フェノール                                  ４．７mg
炭酸ナトリウム                              最終ｐＨ７を得る量
注射液用水                                  １．０mlになる量
【０２９９】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造できる。
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄色ろう                                  ８．０mg
水素化大豆油                              ８．０mg
部分水素化植物油                        ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセリン（８５％）                    ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０３００】
活性成分を、加温されて溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０３０１】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤を、常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102)       １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０３０２】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月5日(2007.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008505138.tif 000050
［式中、
Ｘ1は、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ7アルキルであり；
Ｒ4およびＲ8は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群より選ばれ；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群より選ばれ；
そしてＲ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化２】
2008505138.tif 000051
（式中、
Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ9、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯおよび（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9からなる群より選ばれ；
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ10は、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれるか；あるいは、
Ｒ10およびＲ11は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し；
ｍ、ｏ、ｐは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２または３であり；ｍ、ｎおよびｏの合計は、１〜５であり；
Ｒ12は、アリールまたはヘテロアリールである）で示される］
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）：
【化３】
2008505138.tif 000052
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ5およびＲ7は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびシアノからなる群より選ばれる］
を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項３】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8の少なくとも一つが、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシおよびハロゲンからなる群より選ばれる、請求項２記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ4が、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ハロゲンおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシからなる群より選ばれる、請求項３記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｘ1がＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3がＣ1〜Ｃ7アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ2およびＲ3が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｘ2が、Ｓ、ＯおよびＮＲ9からなる群より選ばれ、ここでＲ9が、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｘ2がＳまたはＯである、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｘ2がＳである、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｘ2がＯである、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
ｍが０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ｍが０であり、ｎとｏの合計が、１、２または３である、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
ｎとｏの合計が、２または３である、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｘ2が、（ＣＨ2）pＮＲ9ＣＯまたは（ＣＨ2）pＣＯＮＲ9であり、Ｒ9が、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ7アルキルからなる群より選ばれ、整数ｐが０、１または２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ12が、非置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシおよびシアノからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されたフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ12が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはフルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ12が、非置換ピリジル、またはＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシおよびシアノからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されたピリジルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ12が、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルまたはフルオロ−Ｃ1〜Ｃ7アルコキシで置換されたピリジルである、請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝プロピオン酸、
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸、
｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸、
［２−メチル−４−（３−フェニルプロパ−２−イニルスルファニル）フェノキシ］酢酸、
｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸、
｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルスルファニル］フェノキシ｝−酢酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝酢酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、  ２−メチル−２−（４−｛［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイルアミノ］メチル｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−メチル−２−［４−（｛メチル−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イノイル］−アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピオン酸、
rac−２−メチル−２−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛３−フルオロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロプロピルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸、
２−｛５−メトキシ−２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
からなる群より選ばれる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２２】
｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］フェノキシ｝酢酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ブタ−３−イニルオキシ］フェノキシ｝プロピオン酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルオキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−｛４−［２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ペンタ−４−イニルスルファニル］−２−メチルフェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、
２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロパ−２−イニル］シクロブチルメトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸、
からなる群から選ばれる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩および／またはエステル。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（II）：
【化４】
2008505138.tif 000053
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1およびＲ2〜Ｒ8は、請求項１に定義されたとおりであり、ここでＲ5、Ｒ6またはＲ7の一つは、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨＲ9（Ｒ9は請求項１に定義されたとおりである）から選ばれる］
で示される化合物を、式（III）：
【化５】
2008505138.tif 000054
［式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ13は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは他の離脱基である］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−１）：
【化６】
2008505138.tif 000055
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化７】
2008505138.tif 000056
（式中、Ｘ2は、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ12ならびにｍ、ｎおよびｏは、請求項１に定義されたとおりである）で示される］
で示される化合物を得て、場合によりエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは
（ｂ）式（IV）：
【化８】
2008505138.tif 000057
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の一つは、−（ＣＨ2）p−ＮＨＲ9（ここでＲ9およびｐは、請求項１に定義されたとおりである）である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化９】
2008505138.tif 000058
［式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−２）：
【化１０】
2008505138.tif 000059
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化１１】
2008505138.tif 000060
（式中、Ｘ2は、−（ＣＨ2）p−ＮＲ9ＣＯ−であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ12ならびにｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に定義されたとおりである）で示される］
で示される化合物を得て、場合によりエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは
（ｃ）式（VI）：
【化１２】
2008505138.tif 000061
［式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ8は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7の一つは、−（ＣＨ2）p−ＣＯＯＨであり、ｐは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を、式（VII）：
【化１３】
2008505138.tif 000062
［式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎおよびｏは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−３）：
【化１４】
2008505138.tif 000063
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つは、
【化１５】
2008505138.tif 000064
（式中、Ｘ2は、−（ＣＨ2）p−ＣＯＮＲ9であり、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、Ｘ1、Ｒ2〜Ｒ12ならびにｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に定義されたとおりである）で示される］
で示される化合物を得て、場合によりエステル基を加水分解して、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物を得る
工程を含む方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法によって製造されたときの、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／またはアジュバントを含む薬学的組成物。
【請求項２６】
ＰＰＡＲδならびに／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／もしくは予防のための、請求項２５記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＰＰＡＲδならびに／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／もしくは予防のための治療活性物質として用いるための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＰＰＡＲδならびに／またはＰＰＡＲαアゴニストによって調節される疾患の治療および／もしくは予防のための医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、上昇した脂質およびコレステロールレベル、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリドレベル、アテローム性動脈硬化疾患、代謝症候群（Ｘ症候群）、肥満症、上昇した血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患、ならびに増殖性疾患の治療および／もしくは予防のための、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
低ＨＤＬコレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリドレベルならびに代謝症候群（Ｘ症候群）の治療および／または予防のための、請求項３０記載の使用。
【国際調査報告】
2008505138.tif 000065
2008505138.tif 000066
2008505138.tif 000067