(57)【要約】本発明は、新規β２アドレナリン受容体アゴニスト化合物を提供する。本発明はまた、このような化合物を含有する医薬組成物、このような化合物を使用してβ２アドレナリン受容体活性に関連した疾患を治療する方法、ならびにこのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を提供する。本発明は、アミジン置換アリールアニリン化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、このような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を調製するの方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体：
【化１】
2008512470.tif 000017
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、別個に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、ハロ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨＣＨＯから選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆの各々は、別個に、水素またはＣ１〜６アルキルである；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ−、および−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヒドロキシである；
ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであるか、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、５個〜７個の環原子を有し、そして１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウから選択されるか、あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって、Ｃ２〜４アルキレンを形成する；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲｚの各々は、別個に、水素またはＣ１〜６アルキルである、
化合物。
【請求項２】
次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2008512470.tif 000018
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｚは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項３】
次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2008512470.tif 000019
ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｚは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項４】
次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2008512470.tif 000020
ここで、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ２は、水素であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である；
Ｒａは、水素またはＣ１〜６アルキルである；そして
ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素、またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、５個〜７個の環原子を有し、そして１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウから選択される、
化合物。
【請求項５】
ＲｂおよびＲｃの各々が、別個に、水素またはメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、以下である、請求項４に記載の化合物：
４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝フェニルアミノ）ベンズアミジン；
４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝−フェニルアミノ）−フェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミジン；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）フェニルアミノ］−フェニル｝エチルアミノ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；あるいは
それらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
さらに、１種またはそれ以上の治療薬の治療有効量を含有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記他の治療薬が、コルチコステロイド、抗コリン薬、ＰＤＥ４阻害薬、別のβ２アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの混合物を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、吸入による投与のために処方される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と、１種またはそれ以上の他の治療薬とを含有する、配合。
【請求項１４】
治療で使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬に製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または請求項１３に記載の配合の使用。
【請求項１６】
前記医薬が、哺乳動物におけるβ２アドレナリン受容体活性に関連した疾患または病態を治療するためである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患または病態が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬が、吸入による投与に適当である、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
式ＩＦのアミジン置換アリールアニリン化合物を生成する方法：
【化５】
2008512470.tif 000021
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲｂおよびＲｃは、請求項１のように定義され、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式ＩＶのシアノ置換アリールアニリン化合物を生成するのに十分な条件下にて、
【化６】
2008512470.tif 000022
カップリング触媒の存在下で、
式ＩＩのアリール化合物を：
【化７】
2008512470.tif 000023
式ＩＩＩのシアノフェニル化合物と反応させる工程：
【化８】
2008512470.tif 000024
ここで、
Ｐ１は、ヒドロキシ−保護基であり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの各々は、それぞれ、請求項１のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同じであると定義されるか、あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかがヒドロキシ基またはアミノ基を含むとき、対応するＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａ基は、必要に応じて、保護ヒドロキシ基または保護アミノ基を含み、そして
ＡおよびＢの一方は、ハロであり、そしてＡおよびＢの他方は、−ＮＨ２である：
（ｂ）酸の存在下で、式ＶＩのイミノエステル化合物を生成するのに十分な条件下にて、式ＩＶの該シアノ置換アリールアニリン化合物を反応させる工程：
【化９】
2008512470.tif 000025
ここで、Ｒｗは、Ｃ１〜６アルキルである；
（ｃ）式ＩＧの化合物を生成するのに十分な条件下にて、式ＶＩのイミノエステル化合物と式ＨＮＲｂＲｃのアミン化合物とを反応させる工程；そして
【化１０】
2008512470.tif 000026
（ｄ）式ＩＦの該アミジン置換アリールアニリン化合物あるいはそれらの塩または立体異性体を生成するのに十分な条件下にて、必要に応じて、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａのいずれかに存在し得る任意のヒドロキシ−またはアミノ−保護基を除去する工程。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法により調製された、生成物。
【請求項２１】
β２アドレナリン受容体活性に関連した疾患または病態に罹った哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記疾患または病態が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記方法が、さらに、１種またはそれ以上の他の治療薬の治療有効量を投与する工程を包含する、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記他の治療薬が、コルチコステロイド、抗コリン薬、ＰＤＥ４阻害薬、別のβ２アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの混合物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
β２アドレナリン受容体を含有する生体系または試料を研究する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）該生体系または試料を請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程；および
（ｂ）該生体系または試料に対する該化合物により引き起こされる効果を測定する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アミジン置換アリールアニリン化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、このような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を調製するの方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
β２アドレナリン受容体アンタゴニストは、肺疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含めて））を治療するのに有効な薬剤であることが認められている。β２アドレナリン受容体アンタゴニストはまた、早産分娩を治療するのに有用であり、そして神経障害および心臓障害を治療するのに有用である可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ある種のβ２アドレナリン受容体アンタゴニストを使って成果が達成されているにもかかわらず、現在の薬剤は、所望の作用持続時間、効力、選択性および／または開始には達していない。
【０００４】
それゆえ、特性を改良した（例えば、改良された作用持続時間、効力、選択性および／または開始）新規β２アドレナリン受容体アゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する：
【０００６】
【化１１】
2008512470.tif 000002
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、別個に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲｅＲｆ、ハロ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよび−ＮＨＣＨＯから選択され、ここで、ＲｅおよびＲｆの各々は、別個に、水素またはＣ１〜６アルキルである；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ−、および−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはヒドロキシである；
ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜１０シクロアルキルであるか、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、５個〜７個の環原子を有し、そして１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウから選択されるか、あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって、Ｃ２〜４アルキレンを形成する；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲｚの各々は、別個に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０００７】
本発明の化合物は、種々の生理学的特性を持つ。本発明の化合物が示す生理学的特性のいくつかには、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性が挙げられる。本発明の化合物は、強力で選択的なβ２アドレナリン受容体アゴニストである。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
それに加えて、本発明は、式Ｉの化合物と１種またはそれ以上の他の治療薬とを含有する配合、および本発明の配合と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、β２アドレナリン受容体活性に関連した疾患または病気（例えば、肺疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患）、早産分娩、神経障害、心臓障害または炎症）に罹った哺乳動物を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。該方法は、典型的には、該哺乳動物に、式Ｉの化合物あるいは本明細書中で開示した式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。特に、本発明は、哺乳動物における喘息または慢性閉塞性肺疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と１種またはそれ以上の他の治療薬との配合の治療有効量を投与する工程を包含する治療方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、β２アドレナリン受容体活性が媒介する障害を治療する方法を提供し、該方法は、患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１３】
それに加えて、本発明は、式ＩＦのアミジン置換アリールアニリン化合物を生成する方法を提供する：
【００１４】
【化１２】
2008512470.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲｂおよびＲｃは、式Ｉのように定義され、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式ＩＶのシアノ置換アリールアニリン化合物を生成するのに十分な条件下にて、
【００１５】
【化１３】
2008512470.tif 000004
カップリング触媒の存在下で、
式ＩＩのアリール化合物を：
【００１６】
【化１４】
2008512470.tif 000005
式ＩＩＩのシアノフェニル化合物と反応させる工程：
【００１７】
【化１５】
2008512470.tif 000006
ここで、
Ｐ１は、ヒドロキシ−保護基であり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの各々は、それぞれ、式ＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同じであると定義されるか、あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかがヒドロキシ基またはアミノ基を含むとき、対応するＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａ基は、必要に応じて、保護ヒドロキシ基または保護アミノ基を含み、そして
ＡおよびＢの一方は、ハロであり、そしてＡおよびＢの他方は、−ＮＨ２である：
（ｂ）酸の存在下で、式ＶＩのイミノエステル化合物を生成するのに十分な条件下にて、式ＩＶの該シアノ置換アリールアニリン化合物を反応させる工程：
【００１８】
【化１６】
2008512470.tif 000007
ここで、Ｒｗは、Ｃ１〜６アルキルである；
（ｃ）式ＩＧの化合物を生成するのに十分な条件下にて、式ＶＩのイミノエステル化合物と式ＨＮＲｂＲｃのアミン化合物とを反応させる工程；そして
【００１９】
【化１７】
2008512470.tif 000008
（ｄ）式ＩＦの該アミジン置換アリールアニリン化合物を生成するのに十分な条件下にて、必要に応じて、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａのいずれかに存在し得る任意のヒドロキシ−またはアミノ−保護基を除去する工程。
【００２０】
本発明はまた、すなわち、生体系または試料を研究するため、または他の化学化合物の活性を研究するために、研究手段として、使用できる。従って、その方法局面の別のものでは、本発明は、生体系または試料を研究するためか新規なβ２アドレナリン受容体アゴニストを発見するための研究手段として、式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を使用する方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、本明細書中で記述した他の合成方法および中間体（これらは、本発明の化合物を調製するのに有用である）を提供する。
【００２２】
本発明はまた、医学療法での使用だけでなく、哺乳動物におけるβ２アドレナリン受容体活性に関連した疾患または病態（例えば、肺疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患）、早産、神経障害、心臓疾患、または炎症）を治療するための処方または医薬の製造における本発明の化合物の使用のための本明細書中で記述した化合物を提供する。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖状または分枝状であり得るものを意味する。特に定義しない限り、直鎖アルキル基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有し、そして分枝アルキル基は、典型的には、３個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００２４】
「アルコキシ」との用語は、式−Ｏ−アルキルの一価部分を意味し、ここで、アルキルは、上で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、などが挙げられる。
【００２５】
「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に定義しない限り、このような直鎖アルキレン基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有し、そして分枝アルキレン基は、典型的には、３個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、Ｈ−ブチレン、１−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレンなどが挙げられる。
【００２６】
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和または部分不飽和環状非芳香族炭化水素基を意味し、これは、単環式または多環式（すなわち、縮合または架橋した）であり得る。特に定義しない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、３個〜１０個の全環原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロシクリル」または「複素環」との用語は、一価飽和または部分不飽和環状非芳香族基を意味し、これは、一環式または多環式（すなわち、縮合または架橋した）であり得、そして少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）（これは、窒素、酸素およびイオウから選択される）を含有する。特に定義しない限り、このようなヘテロシクリル基は、典型的には、５個〜１０個の全環原子を含有する。代表的なヘテロシクリル基には、例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
【００２８】
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２９】
「ヒドロキシアルキル」との用語は、１個またはそれ以上（典型的には、１個）のヒドロキシ基で置換されたアルキル基（これは、上で定義した）を意味するが、但し、もし、２個またはそれ以上のヒドロキシ基が存在するなら、それらは、両方共に同じ炭素原子上にはない。特に定義しない限り、このようなヒドロキシアルキル基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、２−ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、１−ヒドロキシエチル（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）などが挙げられる。
【００３０】
「ハロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。特に定義しない限り、このようなハロアルキル基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なハロアルキル基には、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）などが挙げられる。
【００３１】
「治療有効量」とは、治療が必要な患者に投与したとき、治療を起こすのに十分な量を意味する。
【００３２】
本明細書中で使用する「治療」との用語は、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））における疾患または病態の治療を意味し、これには、以下が挙げられる：
（ａ）疾患または病態が起こるのを防止すること（すなわち、患者の予防的治療）；
（ｂ）疾患または病態を緩和すること（すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または病態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること）；または
（ｄ）患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
【００３３】
「β２アドレナリン受容体活性に関連した疾患」との語句は、β２アドレナリン受容体アゴニストで治療することにより改善される全ての病態を包含し、そしてβ２アドレナリン受容体活性に関連していることが現在認識されているか将来発見されるであろう全ての疾患状態および／または病気を含む。このような疾患状態には、肺疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含めて））だけでなく、神経障害および心臓障害が挙げられるが、これらに限定されない。（例えば、Ｅｍｉｌｉｅｎら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  β−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，５３，３８９−４０４を参照のこと）。β２アドレナリン受容体活性は、早産分娩（例えば、米国特許第５，８７２，１２６号を参照）およびある種の炎症（例えば、ＷＯ９９／３０７０３および米国特許第５，２９０，８１５号を参照）に関連していることが知られている。
【００３４】
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳動物）に投与することが許容できる塩基または酸から調製した塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機または有機塩基および薬学的に受容可能な無機または有機酸から誘導できる。
【００３５】
薬学的に受容可能な塩が誘導される酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、１，５−ナフタレンジスルホン酸などが挙げられる。フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、キナホイック酸および酒石酸から誘導された塩は、特に好ましい。
【００３６】
薬学的に受容可能な塩が誘導される無機塩基には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な塩が誘導される有機塩基には、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミンおよび天然に生じるアミンを含めて）が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなとが挙げられる。
【００３７】
「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、一般に、安全かつ非毒性であり、生物学的またはそれ以外のいずれでも有害ではない医薬組成物を調製する際に有用な賦形剤を意味し、これには、ヒトの医薬品用途だけでなく獣医学用途にも許容できる賦形剤が挙げられる。本明細書および請求の範囲で使用される「薬学的に受容可能な賦形剤」には、１種またはそれ以上のこのような賦形剤が含まれる。
【００３８】
「溶媒和物」との用語は、溶質（すなわち、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）の１個またはそれ以上の分子と溶媒の１個またはそれ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、典型的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は、水和物である。
【００３９】
「あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」との用語は、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての順列（例えば、式Ｉの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を含むと解釈されることが理解される。
【００４０】
「脱離基」との用語は、置換反応（例えば、求核置換反応）において他の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トリレート、ブロシレート、ノシレートなど）；およびアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
【００４１】
「アミノ保護基」との用語は、アミノ窒素との望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ホルミル；アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル）；アルコキシカルボニル基（例えば、第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）および第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））など。他の適当なアミノ保護基は、当業者に周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）（これらの内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと。
【００４２】
「ヒドロキシ保護基」との用語は、水酸基での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル基（例えば、メチル、エチルおよび第三級ブチル）；アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）および第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））など。他の適当なヒドロキシ保護基は、当業者に周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）（これらの内容は、本明細書中で参考として先に援用されている）を参照のこと。
【００４３】
化学反応を記述するとき、「治療する」、「接触させる」および「反応させる」との用語は、本明細書中にて、交換可能に使用され、そして適当な条件下にて、１種またはそれ以上の試薬を加えることを意味する。指定された生成物および／または所望生成物を生成する条件は、必ずしも、最初に加えられた２種の試薬の組み合わせから直接生じ得るのではない、すなわち、指定された生成物および／または所望生成物の形成を最終的に引き起こす混合物で生成される１種またはそれ以上の中間体が存在し得ることが理解できるはずである。
【００４４】
本明細書中で使用する「上で定義したもの」、「本明細書中で定義したもの」および「本明細書中で定義した」との用語は、交換可能に使用され、そして広い定義の変数だけでなく、もしあれば、狭い定義も含む。
【００４５】
（本発明の化合物）
本発明は、式Ｉの新規化合物を提供する。本開示全体を通じて、本発明の範囲しまた、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および立体異性体を包含することが理解できるはずである。それに加えて、式Ｉの化合物の異性体の種々の混合物もまた、本発明の範囲内である。ラジカル、置換基および範囲についての以下の代表的な値および好ましい値は、例示にすぎない；それらは、これらのラジカルおよび置換基について規定された他の値または規定された範囲内の他の値を除外するものではない。
【００４６】
本発明の特定の局面では、Ｒ１は、ハロ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＮＨＣＨＯである。
【００４７】
他の特定の局面では、Ｒ１は、クロロ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＮＨＣＨＯである；あるいはＲ１は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯである。
【００４８】
特定の局面では、Ｒ２は、水素である。
【００４９】
別の局面では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−を形成する。
【００５０】
特定の局面では、Ｒ３は、ヒドロキシまたはアミノである。
【００５１】
他の特定の局面では、Ｒ４は、水素またはハロである；あるいはＲ４は、水素またはクロロである。
【００５２】
特定の局面では、Ｒ１は、−ＮＨＣＨＯであり、Ｒ３は、ヒドロキシであり、そしてＲ２およびＲ４は、それぞれ、水素である。
【００５３】
別の局面では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３は、ヒドロキシであり、そしてＲ４は、水素である。
【００５４】
さらに別の特定の局面では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は、ヒドロキシであり、そしてＲ２およびＲ４は、それぞれ、水素である。
【００５５】
特定の局面では、Ｒ６は、水素である。
【００５６】
特定の局面では、Ｒ７は、水素である。
【００５７】
特定の局面では、Ｒ８は、水素である。
【００５８】
特定の局面では、Ｒ９は、水素である。
【００５９】
特定の局面では、Ｒｚは、水素である。
【００６０】
特定の局面では、Ｒａは、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００６１】
別の特定の局面では、Ｒａは、水素である。
【００６２】
特定の局面では、ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００６３】
別の局面では、ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素またはメチルである。
【００６４】
さらに別の特定の局面では、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、５個〜７個の環原子を有し、そして１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウから選択される。
【００６５】
さらに別の特定の局面では、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成する。
【００６６】
１局面では、本発明は、式ＩＡの化合物を提供する：
【００６７】
【化１８】
2008512470.tif 000009
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｚは、本明細書中で定義した値のいずれかをとる。
【００６８】
上記式ＩＡの化合物により明白に図示されているように、本発明の化合物は、水酸基が結合したアルキレン炭素でキラル中心を含有する。立体異性体の混合物が使用されるとき、水酸基を有するキラル中心で（Ｒ）配向を備えた立体異性体の量は、対応する（Ｓ）立体異性体の量よりも多いことが有利である。同じ化合物の立体異性体を比較するとき、（Ｒ）立体異性体は、（Ｓ）立体異性体よりも好ましい。
【００６９】
別の局面では、本発明は、式ＩＢの化合物を提供する：
【００７０】
【化１９】
2008512470.tif 000010
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｚは、本明細書中で定義したとおりである。
【００７１】
さらに別の局面では、本発明は、式ＩＣの化合物を提供する：
【００７２】
【化２０】
2008512470.tif 000011
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ６は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７３】
さらに別の局面では、本発明は、式ＩＤの化合物を提供する：
【００７４】
【化２１】
2008512470.tif 000012
ここで、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ２は、水素であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である；
Ｒａは、水素またはＣ１〜６アルキルである；そして
ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素、またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、５個〜７個の環原子を有し、そして１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウから選択される。
【００７５】
それに加えて、本発明は、ＲｂおよびＲｃの各々が、別個に、水素またはメチルである式ＩＤの化合物を提供する。
【００７６】
さらに、本発明は、ＲｂおよびＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノを形成する式ＩＤの化合物を提供する。
【００７７】
本発明の次の化合物が特に言及され得る：
４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝フェニルアミノ）ベンズアミジン；
４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］−エチル｝−フェニルアミノ）−フェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミジン；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）フェニルアミノ］−フェニル｝エチルアミノ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；この場合、化学命名法は、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から提供されたプログラムであるＡｕｔｏＮｏｍのものと一致している。
【００７８】
（一般合成手順）
本発明の化合物は、以下の方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できる。本発明の化合物の種々の置換基は、これらの出発物質に存在できるか、中間体のいずれか１つに付加できるか、あるいは最終生成物の形成後に、置換反応または変換反応の公知方法により、付加できる。例えば、ニトロ基は、ニトロ化により付加でき、ニトロ基は、他の基（例えば、還元によりアミノ、アミノ基のジアゾ化およびジアゾ基とハロゲン化との置換によりハロゲン）に変換できる。アシル基は、フリーデル−クラフツアシル化により、付加できる。次いで、このアシル基は、種々の方法（ウォルフ−キッシュナー（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）還元およびクレメンソン（Ｃｌｅｍｍｅｎｓｏｎ）還元を含めて）により、対応するアルキル基に変換できる。アミノ基は、アルキル化され、モノ−およびジ−アルキルアミノ基が形成できる；そしてメルカプト基およびヒドロキシ基は、アルキル化され、タイヤ宇するエーテルが形成できる。第一級アルコールは、当該技術分野で公知の酸化剤により酸化され、カルボン酸またはアルデヒドが形成でき、そして第二級アルコールは、酸化されて、ケトンが形成できる。それゆえ、これらの出発物質、中間体または最終生成物（単離された生成物を含めて）の分子全体にわたって、種々の置換基を提供するために、置換反応または変性反応が使用できる。
【００７９】
本発明の化合物は、必ず存在する特定の置換基を有し得るので、各置換基の導入は、もちろん、関与している特定の置換基およびそれらを形成するのに必要な化学反応に依存している。それゆえ、ある置換基が第二の置換基を形成するときに化学反応によってどうように影響されるかを考慮することには、当業者によく知られている技術が関与している。
【００８０】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要であり得る。特定の官能基に適当な保護基だけでなく保護および脱保護に適当な条件の選択は、当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこで引用された参考文献で記載されており、これらの全ての内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【００８１】
以下のスキームでは、本発明の特定の局面が図示されているものの、当業者は、本明細書中で記述された方法を使用して、または当業者な公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより、本発明の全ての局面が調製できることを認識する。典型的または好ましい処理条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の条件もまた使用できることもまた分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変えられ得るが、このような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により決定できる。これらの反応のいくつかについての反応時間が以下で示されているのに対して、当業者に公知の種々の技術（例えば、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、および他のクロマトグラフィー法）を使用して、反応の進行を容易にモニターできる。
【００８２】
１合成方法では、式Ｉの化合物は、スキームＡで図示しているように、調製される。（以下のスキームで示された置換基および変数は、特に明記しない限り、上で提供した定義を有する）。
【００８３】
【化２２】
2008512470.tif 000013
ここで、Ｐ１およびＰ２の各々は、別個に、ヒドロキシ保護基であり、Ｌは、脱離基（例えば、ハロ（例えば、ブロモ））であり、そしてＲｗＯＨは、アルコールである。典型的には、ヒドロキシ保護基Ｐ１およびＰ２は、異なる反応性を有し、それにより、適当な条件下にて、これらのヒドロキシ保護基の１つを選択的に除去することが可能となる。
【００８４】
スキームＡで示すように、式Ａ−１の化合物は、アリールアミン（Ａ−２）と反応されて、式Ａ−３のカップリング中間体生成物が提供される。典型的には、このカップリング反応は、有機溶媒中で、塩基および遷移金属触媒およびアリールホスフィン配位子の存在下にて、加熱しつつ行われる。アリール基をアリールアミンにカップリングするのに有用な遷移金属触媒には、パラジウム系触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０））が挙げられる。適当なアリールホスフィン配位子には、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが挙げられる。このカップリング反応は、典型的には、その反応混合物を約５０℃と約１２０℃の間の温度で加熱することにより、実行される。しばしば、反応時間は、約０．２５時間と約１２時間の間の範囲である。
【００８５】
保護基Ｐ１は、典型的には、酸に不安定なヒドロキシ保護基（例えば、シリル保護基）であって、これには、トリアルキルシリル（例えば、第三級ブチルジメチルシリル）が挙げられる。このようにして、Ｐ１は、シアノ基の酸加水分解と同じ反応条件下にて除去でき、式Ａ−４のイミデート化合物が得られる。このシアノ基をイミデート基に加水分解するために、多種多様な酸が使用できる。このシアノ基を加水分解できる代表的な酸には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などが挙げられる。典型的には、この加水分解反応は、アルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）中で、実行される。反応温度は、一般に、０℃〜約５０℃、しばしば、約１５℃〜約３０℃の範囲である。一般に、反応時間は、約１時間〜約２４時間の範囲であり、約６時間〜約１２時間が典型的な反応時間である。
【００８６】
次いで、式Ａ−４のイミデート化合物と式ＨＮＲｂＲｃのアミン化合物とを反応させると、式Ａ−５のアミジン化合物が得られる。式Ａ−４のイミデート化合物は、このアミン化合物と反応させる前に精製できるのに対して、一般に、粗（すなわち、未精製）式Ａ−４のイミデート化合物を使用することの方が好都合である。式Ａ−４のイミデート化合物から式Ａ−５のアミジン化合物を調製する反応条件は、このアミン化合物の反応性に依存している。しかしながら、典型的には、この反応は、アルコール性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で実行される。反応温度は、このアミン化合物の反応性に依存して、０℃から反応溶媒の沸点までのいずれかであり得る。しばしば、反応温度は、約１０℃〜約７０℃の範囲である。
【００８７】
次いで、式Ａ−５のアミジン化合物から保護基Ｐ２を除去すると、式Ａ−６の生成物が得られる。一般に、ヒドロキシ保護基Ｐ２は、ベンジル保護基であり、これは、典型的には、炭素上パラジウム触媒を使用する水素化により、式Ａ−５のアミジン化合物から除去されて、この生成物が得られる。
【００８８】
あるいは、式Ａ−１の化合物の脱離基Ｌと式Ａ−２の化合物のアミノ基とは、アミノ基が式Ａ−１における脱離基Ｌの場所を占めるように、また、脱離基Ｌが式Ａ−２におけるアミノ基の場所を占めるように、交換できる。
【００８９】
別の代替法では、式Ａ−１の化合物とＡ−２の化合物との間で間のカップリング反応の前に、（例えば、加水分解およびアミン化合物との反応によって）、このシアノ基をアミジン基に変換する。
【００９０】
式Ａ−１の中間体は、当該技術分野で公知の手順で調製され得、これらは、例えば、米国特許第６，６５３，３２３  Ｂ２号および第６，６７０，３７６  Ｂ１号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）およびそこで引用された参考文献で記載されている。
【００９１】
本発明の化合物を調製する別の方法は、スキームＢで図示する。（以下のスキームで示された置換基および変数は、特に明記しない限り、上で提供した定義を有する）。
【００９２】
【化２３】
2008512470.tif 000014
スキームＢで図示された方法では、Ｂ−１のチオカルボニル化合物は、メチル化さりて、チオイミデートＢ−２が生じる。そのイミデート基を式ＨＮＲｂＲｃのアミン化合物と反応させ、得られた中間体を脱保護すると、式Ｂ−３の化合物が得られる。次いで、スキームＡで上述のように、芳香環上のヒドロキシ保護基Ｐ１を除去すると、式Ｂ−４の化合物が得られる。この方法は、必要に応じて、これらの第二級アミンの一方または両方がアミノ保護基を持つチオカルボニル化合物を使用でき、そのアミノ保護基を除去する追加脱保護工程を含み得る。
【００９３】
式Ｂ−１の中間体は、例えば、式ＩＶの対応するニトリルをカルボキサミドに加水分解することに続いて、このカルボキサミドをローソン試薬を使用してチオアミドＢ−１に変換することにより、調製され得る。
【００９４】
Ｒ１が−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ２が水素である本発明の化合物を調製する別の方法は、以下のスキームＣで図示する。
【００９５】
【化２４】
2008512470.tif 000015
ここで、Ｐ１およびＰ２は、別個に、ヒドロキシ保護基であり、各Ｐは、別個に、アミノ保護基であり、そして代表的な試薬および条件は、明白に示されている。
【００９６】
スキームＣでは、化合物Ｃ−１は、上記スキームＡで記述したような２種の芳香環化合物のカップリング反応から誘導される。それらのアミノ基は、酸性条件に対して安定なアミノ保護基を使用して保護されて、式Ｃ−２の化合物が得られる。このような保護基は、当業者に周知であり、そして上で援用されたＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｚで開示されている。次いで、式Ｃ−２の化合物のシアノ基は、酸性条件（上記スキームＡの考察を参照）下にて加水分解されて、イミデート化合物Ｃ−３が得られる。スキームＣで示すように、このシアノ基を酸性加水分解すると、また、ホルミル基が除去される。次いで、イミデート化合物Ｃ−３とアミン化合物とを反応させると、式Ｃ−４のアミジン化合物が得られる。式Ｃ−４の化合物の遊離アミノ基を再形成すると、式Ｃ−５の化合物が得られる。式Ｃ−５の化合物にある２個のフェニル基の間に位置している窒素原子上の保護基Ｐを選択的に除去し、引き続いて、このアミノ基を官能化すると、この窒素原子上にて、所望の置換基が得られる（ここで、Ｒｚは、Ｃ１〜６アルキルである）。次いで、他のアミノ保護基Ｐを除去すると、式Ｃ−６の化合物が得られる。Ｒｚが水素である化合物について、両方のアミノ保護基Ｐは、単一の反応で除去できる。
【００９７】
他の官能基（例えば、シアノ基およびイミデート基）からアミジン官能基を生成する他の方法は、当業者に周知である。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，２００１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと。このようにして、式Ｉの化合物の合成には、多種多様な出発物質が使用できる。
【００９８】
（医薬組成物）
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。従って、この化合物（これは、典型的には、薬学的に受容可能な塩の形態である）は、任意の適当な投与形態（例えば、経口投与または非経口投与または吸入による投与）に処方できる。
【００９９】
例として、この化合物は、通常の薬学的に受容可能な賦形剤と混合され、そして粉剤、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で、使用できる。このような医薬組成物は、約０．０５〜約９０重量％、さらに好ましくは、約０．１〜約３０重量％の活性化合物を含有する。これらの医薬組成物は、通例の賦形剤（例えば、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）を含有し得る。本発明の処方で通例使用される崩壊剤には、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびアルギン酸が挙げられる。
【０１００】
液状組成物は、一般に、必要に応じて、懸濁剤、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）、防腐剤、界面活性剤、湿潤剤、香料または着色剤と共に、適当な担体（例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、オイルまたは水）中のこの化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。あるいは、液状処方は、再構成可能な粉剤から調製できる。
【０１０１】
例えば、活性化合物、懸濁剤、ショ糖および甘味料を含有する粉剤は、水で再構成され、懸濁液を形成できる；シロップは、活性成分、ショ糖および甘味料を含有する粉剤から調製できる。
【０１０２】
錠剤の形態の組成物は、固形組成物を調製するのに通常使用される任意の適当な薬学的に受容可能な賦形剤を使用して、調製できる。このような賦形剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロースおよび結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）が挙げられる。この錠剤はまた、着色フィルム被覆を備え付けることができるか、または色は、その賦形剤の一部として含まれる。それに加えて、活性化合物は、親水性または疎水性マトリックスを含有する錠剤として、徐放剤形で処方できる。
【０１０３】
カプセル形態の組成物は、例えば、硬質ゼラチンに活性化合物および賦形剤を取り込むことにより、通常のカプセル化手順を使用して、調製できる。あるいは、活性化合物および高分子量ポリエチレングリコールの半固形マトリックスが調製でき、硬質ゼラチンカプセルに充填できる；または活性化合物のポリエチレングリコール溶液または食用油（例えば、液状パラフィンまたは分取やし油）懸濁液が調製され、そして軟質ゼラチンカプセルに充填できる。
【０１０４】
含有できる錠剤には、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、デンプンおよびメチルセルロースがある。使用できる潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコーン液体、タルク、ワックス、オイルおよびコロイドシリカが挙げられる。
【０１０５】
香料（例えば、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料など）もまた、使用できる。さらに、外観を魅力的にするか生成物の確認を助ける剤形にする着色剤を加えることが望まれ得る。
【０１０６】
非経口的に投与して活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、筋肉内投与、くも膜下腔内投与または静脈内投与に処方できる。
【０１０７】
筋肉内投与またはくも膜下腔内投与に典型的な組成物は、活性成分のオイル（例えば、落花生油またはゴマ油）溶液または懸濁液からなる。静脈内投与またはくも膜下腔内投与に典型的な組成物は、無菌等張水溶液からなり、これは、例えば、活性成分と、ブドウ糖または塩化ナトリウム、またはブドウ糖および塩化ナトリウムの混合物からなる。他の例には、乳酸加リンガー溶液の注射、乳酸加リンガー溶液＋ブドウ糖の注射、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよびブドウ糖、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅ、アシル化リンガー溶液の注射などがある。この処方には、必要に応じて、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）；キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）；および抗酸化剤（例えば、メタ亜硫酸水素ナトリウム）が含有され得る。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与直前に、適当な溶媒で再構成される。
【０１０８】
局所投与時に活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、経皮組成物または経皮送達装置（「パッチ」）として、処方できる。このような組成物は、例えば、裏打ち、活性化合物レザバ、制御膜、ライナーおよびコンタクト接着剤を含む。このような経皮パッチは、本発明の化合物が制御量で連続注入または非連続注入されるように、使用され得る。薬剤を送達する経皮ハッチの構成および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号を参照。このようなパッチは、薬剤を連続送達、脈動送達または応需送達するように、構成され得る。
【０１０９】
本発明の化合物を投与する１つの好ましい様式は、吸入である。吸入は、気道に薬剤を直接送達する有効な手段である。３つの一般的な形式の薬剤吸入装置が存在している：噴霧吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）および計量用量吸入器（ＭＤＩ）。通常の噴霧装置は、高速の空気流れを生じ、これは、ミストとして治療剤を噴霧し、このミストは、患者の気道内に運ばれる。この治療剤は、液体形状（例えば、吸入可能サイズの微粉化粒子の溶液または懸濁液）に処方され、この場合、微粉化は、典型的には、その粒子の約９０％以上が約１０μｍ未満の直径を有するとして、定義される。
【０１１０】
通常の噴霧装置で使用するのに典型的な処方は、約０．０５μｇ／ｍＬと約１０ｍｇ／ｍＬの間の活性成分の濃度で、その活性成分の医薬塩の等張水溶液である。適当な噴霧装置は、例えば、ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎ）により、商業的に提供される。他の噴霧装置には、例えば、米国特許第６，１２３，０６８号で開示されている。
【０１１１】
ＤＰＩは、典型的には、遊離流動性粉末（これは、吸気時に患者の気流に分散できる）の形態で、治療剤を投与する。この粉末を分散するために外部エネルギー源を使用する代替ＤＰＩ装置もまた開発されている。遊離の流動性粉末を得るために、この治療剤は、適当な賦形剤（例えば、ショ糖またはデンプン）と処方できる。乾燥粉末処方は、例えば、乾燥乳糖粒子と適当な形状（典型的には、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩（すなわち、活性剤））の微粉化粒子とを混ぜ合わせることにより、そして乾燥ブレンドすることにより、製造できる。あるいは、この薬剤は、賦形剤なしで処方できる。その処方は、乾燥粉末ディスペンサに装填されるか、または乾燥粉末送達装置と併用するために、吸入カートリッジまたはカプセルに装填される。
【０１１２】
商業的に得られるＤＰＩ送達装置の例には、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照）が挙げられる。適当なＤＰＩ装置のさらに他の例は、米国特許第５，４１５，１６２号、第５，２３９，９９３号および第５，７１５，８１０号および本明細書中の参考文献で記述されている。
【０１１３】
ＭＤＩは、典型的には、圧縮した推進ガスを使用して、測定した量の治療剤を放出する。ＭＤＩ用の処方は、活性成分の液化推進剤溶液または懸濁液を含有する。従来、推進剤として、クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ３Ｆ）が使用されていたが、このような試薬がオゾン層に悪影響を与える懸念があるために、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ  ２２７）を使用する処方が開発された。ＭＤＩ投与用のＨＦＡ処方のさらに別の成分には、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ  ０７１７９８７  Ａ２およびＷＯ９２／２２２８６を参照）。
【０１１４】
それゆえ、ＭＤＩ投与に適当な処方は、約０．００１重量％〜約２重量％の本発明の化合物、約０重量％〜約２０重量％のエタノール、および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤を含有でき、残りは、ＨＦＡ推進剤である。１つのアプローチでは、この処方を調製するために、本発明の活性剤の医薬塩、エタノール（もし存在するなら）および界面活性剤（もし存在するなら）を含有するバイアルには、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンが加えられる。懸濁液を調製するためには、この医薬塩は、微粉粒子として提供される。その処方は、エアロゾルキャニスターに装填され、これは、ＭＤＩ装置の一部をなす。ＨＦＡ推進剤と併用するように特別に開発されたＭＤＩ装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号および第６，１４３，２２７号で提供されている。
【０１１５】
別の製剤では、活性化合物の医薬塩の微粉粒子上で界面活性剤の被覆を噴霧乾燥することにより、懸濁液処方が調製される。（例えば、ＷＯ  ９９／５３９０１およびＷＯ  ００／６１１０８を参照）。吸入可能粒子を調製する方法および吸入投薬に適当な処方および装置の別の例については、米国特許第６，２６８，５３３号、第５，９８３，９５６号、第５，８７４，０６３号および第６，２２１，３９８号、およびＷＯ  ９９／５５３１９およびＷＯ  ００／３０６１４を参照。
【０１１６】
これらの活性化合物は、β２アドレナリン受容体アゴニストとして有用であり、従って、哺乳動物におけるβ２アドレナリン受容体により媒介されるかβ２アドレナリン受容体活性に関連した疾患または病態（すなわち、β２アドレナリン受容体アゴニストで治療することにより改善される疾患）を治療するのに有用である。このような病態には、肺性疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患）、早産分娩、神経障害、心臓障害または炎症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
この活性化合物は、広い投薬範囲にわたって有効であり、一般に、治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連した状況（治療する病気、選択した投与経路、投与する実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度など）を考慮して、医師により決定されることが分かる。
【０１１８】
吸入投与に適当な用量の治療剤は、約０．０５μｇ／日〜約１０００μｇ／日、好ましくは、約０．１μｇ／日〜約５００μｇ／日の一般的な範囲である。特定の送達装置に特徴的な肺に送達される活性剤の画分は、吸入投与に適当な用量を決定する際に、考慮されることが理解される。
【０１１９】
ある化合物は、定期用量で、投与できる：毎週、１週間に複数回、毎日または１日に複数回。その治療レジメンでは、長期間にわたる投与（例えば、数週間または数ヶ月）、すなわち、長期投与が必要であり得る。経口投与に適当な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００μｇ／日、好ましくは、約０．５μｇ／日〜約１０００μｇ／日の一般的な範囲である。
【０１２０】
他の特性のうちで、本発明の化合物は、驚くべき予想外の作用持続時間を示す。以下の実施例で記述するように、本発明の化合物は、気管支保護の動物モデルにおいて、２４時間より長い作用持続時間を示した。さらに、本発明の化合物は、β２アドレナリン受容体の強力かつ選択的なアゴニストである。特に、本発明の化合物は、β１およびβ３アドレナリン受容体と比較したとき、β２アドレナリン受容体に対して選択的である。
【０１２１】
本発明は、それゆえ、β２アドレナリン受容体活性に関連した疾患または病態に罹った哺乳動物を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
【０１２２】
本発明の活性剤はまた、１種またはそれ以上の他の治療薬をさらに含有する配合の一部として、使用できる。例えば、本発明の薬剤は、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ））、抗コリン薬（特に、ムスカリン受容体）、他のβ２アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬（例えば、抗生物質または抗ウイルス薬）または抗ヒスタミン薬から選択される１種またはそれ以上の治療薬と併用して、投与できる。
【０１２３】
本発明は、それゆえ、さらなる局面において、１種またはそれ以上の他の治療薬（例えば、抗炎症薬、抗コリン薬、別のβ２アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬または抗ヒスタミン薬）と一緒に本発明の化合物を含有する配合を提供する。本発明の配合において、個々の化合物は、例えば、各治療薬に対して別個の隔室を使用する吸入送達装置において、別々に提供され得るか、あるいは単一医薬組成物中で一緒に処方され得る。
【０１２４】
他の治療薬は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用できる。適当なら、これらの他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として、使用できる。
【０１２５】
適当な抗炎症薬には、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤｓが挙げられる。本発明の化合物と併用され得る適当なコルチコステロイドには、経口および吸入コルチコステロイドならびに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグがある。例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−二プロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドには、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１b−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７a−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１b−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられ、さらに好ましくは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。
【０１２６】
適当なＮＳＡＩＤｓには、クロモグリク酸ナトリウム；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）；ロイコトリエン合成の阻害剤；ｉＮＯＳ阻害剤；タンパク質分解酵素阻害剤（例えば、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤）；ベータ−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体））具体的には、αＩＬ−４療法、αＩＬ−１３療法、またはそれらの組み合わせ）；またはサイトカイン合成の阻害剤が挙げられる。他の適当なβ２−アドレナリン受容体アゴニストには、サルメテロール（例えば、キナホイック酸塩（ｘｉｎａｆｏａｔｅ）として）、サルブタモール（例えば、硫酸塩または遊離塩基としてた）、フォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロールまたは
テルブタリンおよびそれらの塩が挙げられる。
【０１２７】
また、本発明の活性剤をホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤と併用することも、重要である。代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。他の代表的なＰＤＥ４または混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ３阻害剤には、以下が挙げられる：ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６で開示されたベンゾジオキソール化合物（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５で開示されたフタラジノン化合物（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在、Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）。
【０１２８】
適当な抗コリン薬には、ムスカリン受容体においてアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ１、Ｍ２またはＭ３受容体のアンタゴニストである化合物、またはそれらの組み合わせがある。代表的な化合物には、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどで例示されるようなベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられる；これらの化合物は、通常、塩として投与され、第三級アミンである。これらの薬剤（特に、塩形状）は、多数の企業から容易に入手できるか、あるいは文献データから製造または調製できる：
アトロピン−ＣＡＳ−５１−５５−８またはＣＡＳ−５１−４８−１（無水形状）、硫酸アトロピン−ＣＡＳ−５９０８−９９−６；酸化アトロピン−ＣＡＳ−４４３８−２２−６またはそのＨＣｌ塩−ＣＡＳ−４５７４−６０−１および硝酸メチルアトロピン−ＣＡＳ−５２−８８−０。
【０１２９】
ホマトロピン−ＣＡＳ−８７−００−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−５１−５６−９、臭化メチル塩−ＣＡＳ−８０−４９−９。
【０１３０】
ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）−ＣＡＳ−１０１−３１−５、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−３０６−０３−６および硫酸塩−ＣＡＳ−６８３５−１６−１。
【０１３１】
スコポラミン−ＣＡＳ−５１−３４−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−６５３３−６８−２、臭化メチル塩−ＣＡＳ−１５５−４１−９。
【０１３２】
好ましい抗コリン薬には、イプラトロピウム（例えば、その臭化物として）（これは、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、その臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、その臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が挙げられる。また、以下も重要である：メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、アニソトロピン臭化メチルまたはＶａｌｐｉｎ  ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾラート（米国特許第２，９１８，４０８号）、塩化トリジヘキシエチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、およびメチル硫酸ヘキソシクリウム（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）。また、塩酸シクロペントレート（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、塩酸トリヘキシフェニジル（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ  １１６、またはメトクトラミン、およびＷＯ０１／０４１１８で開示された化合物（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）も参照のこと。
【０１３３】
適当な抗ヒスタミン剤（これらはまた、Ｈ１−受容体アンタゴニストとも呼ばれる）には、Ｈ１−受容体を阻害する公知の多数のアンタゴニストであって、ヒトに使用して安全なものが挙げられる。全ては、ヒスタミンとＨ１−受容体との相互作用の可逆的で競合的な阻害剤である。これらの阻害剤の大部分（殆どは、第一世代アンタゴニスト）は、それらの核構造に基づいて、エタノールアミン、エチレンジアミンおよびアルキルアミンとして特徴付けられる。それに加えて、他の第一世代抗ヒスタミン剤には、ピペラジンおよびフェノチアジンに基づいて特徴付けることができるものが挙げられる。第二世代アンタゴニスト（これらは、非鎮静作用である）は、核エチレン基（アルキルアミン）を保持しているか、あるいはピペリジンまたはピペラジンとの第三級アミン基に似ているという点で、類似の構造−活性関係を有する。代表的なアンタゴニストは、次のとおりである：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート。
【０１３４】
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ  ａｍｌｅａｔｅ）、トリペレナミンＨＣｌおよびクエン酸トリペレナミン；
アルキルアミン：クロルフェニラミンおよびその塩（マレイン酸塩）、およびアクリバスチン。
【０１３５】
ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌおよびセチリジンＨＣｌ。
【０１３６】
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、テルフェナジン、および塩酸フェキソフェナジン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【０１３７】
塩酸アゼラスチンは、本発明の化合物と併用され得るさらに別のＨ１受容体アンタゴニストである。
【０１３８】
好ましい抗ヒスタミン剤の例には、メタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。
【０１３９】
本発明は、それゆえ、さらなる局面において、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体とコルチコステロイドとを含有する配合を提供する。特に、本発明は、このコルチコステロイドがプロピオン酸フルチカゾンである配合か、このコルチコステロイドが、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステルまたは６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルである配合を提供する。
【０１４０】
本発明は、それゆえ、さらなる局面において、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体とＰＤＥ４阻害剤とを含有する配合を提供する。
【０１４１】
本発明は、それゆえ、さらなる局面において、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と抗コリン薬とを含有する配合を提供する。
【０１４２】
本発明は、それゆえ、さらなる局面において、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と抗ヒスタミン剤とを含有する配合を提供する。
【０１４３】
本発明は、それゆえ、さらなる局面において、ＰＤＥ４阻害剤およびコルチコステロイドと一緒に式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含有する配合を提供する。
【０１４４】
本発明は、それゆえ、さらなる局面において、抗コリン薬およびコルチコステロイドと一緒に式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含有する配合を提供する。
【０１４５】
上記組み合わせで使用する「式Ｉの化合物」との用語は、それらの代表的な群（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤおよびＩＥの化合物）、ならびに任意の個々に開示された化合物を含む。
【０１４６】
従って、本発明の医薬組成物は、必要に応じて、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と上記のような１種またはそれ以上の他の治療薬との配合を含有できる。
【０１４７】
このような配合の個々の化合物は、別々のまたは組み合わせた医薬品処方において、順次または同時のいずれかで、投与され得る。公知の治療薬の適当な用量は、当業者に容易に理解される。従って、本発明の治療方法は、別々のまたは組み合わせた医薬品処方において、順次または同時のいずれかで、このような配合の個々の化合物の投与を包含する。
【０１４８】
それゆえ、さらなる局面に従って、本発明は、β２アドレナリン受容体活性に関連した疾患または病態に罹った哺乳動物を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と１種またはそれ以上の他の治療薬との配合の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１４９】
本発明の化合物は、β２アドレナリン受容体アゴニストであるので、このような化合物はまた、β２アドレナリン受容体を有する生体系または試料を研究する研究手段として、または新しいβ２アドレナリン受容体アゴニストを発見する研究手段として、有用である。さらに、本発明の化合物は、他のβ２アドレナリン亜型の受容体と比較したとき、β２アドレナリン受容体に対して選択性を示すので、このような化合物はまた、生体系または試料において、β２アドレナリン受容体の選択的アゴニズムの効果を研究するのに有用である。インビトロまたはインビボのいずれかで行われ得るこのような研究では、任意の適当なβ２アドレナリン受容体を有する生体系または試料が使用され得る。
【０１５０】
このような研究に適切な代表的な生体系または試料としては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。β２アドレナリン受容体をアゴナイズする効果は、通常の手順および装置（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能アッセイ、例えば、下記の細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の配位子媒介変換のためのアッセイまたは類似の性質のアッセイ）を使用して、測定される。本発明の化合物のβ２アドレナリン受容体アゴナイズ量は、典型的には、約１ナノモル〜約１０００ナノモルの範囲である。本発明の化合物が新しいβ２アドレナリン受容体アゴニストを発見を研究手段として使用されるとき、本発明はまた、別の実施態様として、（適当なアッセイを使用する）比較データの作成および対象試験化合物を同定する試験データの分析の両方を包含する。
【０１５１】
以下の非限定的な例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。本発明の活性化合物の処方に適当な追加担体はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００で見られる。
【０１５２】
（処方実施例Ａ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための代表的な医薬組成物を例示する。
【０１５３】
成分                               錠剤１個あたりの量（ｍｇ）
活性化合物                                         １
乳糖                                               １４８
ステアリン酸マグネシウム                           ２
上記成分を混合し、そして硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【０１５４】
（処方実施例Ｂ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための他の代表的な医薬組成物を例示する。
【０１５５】
成分                               錠剤１個あたりの量（ｍｇ）
活性化合物                                         １
コーンスターチ                                     ５０
乳糖                                               １４５
ステアリン酸マグネシウム                           ５
上記成分を十分に混合し、そしてプレスして、単一の錠剤にする。
【０１５６】
（処方実施例Ｃ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための代表的な医薬組成物の調製を例示する。
【０１５７】
以下の組成を有する経口懸濁液を調製する。
【０１５８】
成分
活性化合物                                         ３ｍｇ
フマル酸                                           ０．５ｇ
塩化ナトリウム                                     ２．０ｇ
メチルパラベン                                     ０．１ｇ
グラニュー糖                                       ２５．５ｇ
ソルビトール（７０％溶液）                         １２．８５ｇ
Ｖｅｅｇｕｍ  Ｋ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏ．）   １．０ｇ
香料                                               ０．０３５ｍＬ
着色剤                                             ０．５ｍｇ
蒸留水                                     ｑ．ｓ．〜１００ｍＬ
（処方実施例Ｄ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な医薬組成物の調製を例示する。以下の組成で、ｐＨ４に緩衝化した注射可能製剤を調製する：
成分
活性化合物                                         ０．１ｍｇ
酢酸ナトリウム緩衝液（０．４Ｍ）                   ２．０ｍＬ
ＨＣｌ（１Ｎ）                             ｑ．ｓ．〜ｐＨ４
水（蒸留水）                               ｑ．ｓ．〜２０ｍＬ
（処方実施例Ｅ）
本実施例は、本発明の化合物を注射するための代表的な医薬組成物の調製を例示する。
【０１５９】
本発明の化合物１ｍｇに滅菌水２０ｍＬを加えることにより、再構成溶液を調製する。次いで、使用前に、この溶液を静脈液（これは、その活性化合物と相溶性である）２００ｍＬで希釈する。このような液体は、５％ブドウ糖溶液、０．９％塩化ナトリウム、または５％ブドウ糖と０．９％塩化ナトリウムとの混合物から選択する。他の例には、乳酸加リンガー溶液、乳酸加リンガー溶液＋ブドウ糖の注射、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよびブドウ糖、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅおよびアシル化リンガー溶液の注射がある。
【０１６０】
（処方実施例Ｆ）
本実施例は、本発明の化合物を局所塗布する代表的な医薬組成物の調製を例示する。
【０１６１】
成分                                               グラム
活性化合物                                         ０．２〜１０
Ｓｐａｎ  ６０                                     ２
Ｔｗｅｅｎ  ６０                                   ２
鉱油                                               ５
ワセリン                                           １０
メチルパラベン                                     ０．１５
プロピルパラベン                                   ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）             ０．０１
水                                                 ｑ．ｓ．〜１００
水以外の上記成分の全てを混ぜ合わせ、そして攪拌しつつ、６０℃まで加熱する。次いで、６０℃で、激しく攪拌しつつ、十分な量の水を加えて、それらの成分を乳化し、次いで、水を加える（ｑ．ｓ．１００ｇ）。
【０１６２】
（処方実施例Ｇ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な医薬組成物の調製を例示する。
【０１６３】
活性化合物の医薬塩０．１ｍｇを０．９％塩化ナトリウム溶液（これは、クエン酸で酸性化した）に溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。その混合物を攪拌し、その活性塩が溶解するまで超音波処理する。ＮａＯＨをゆっくりと加えることにより、この溶液のｐＨを、３〜８の範囲の値に調節する。
【０１６４】
（処方実施例Ｈ）
本実施例は、吸入カートリッジで使用するための本発明の化合物を含有する乾燥粉末処方の調製を例示する。
【０１６５】
ゼラチン吸入カートリッジを、以下の成分を有する医薬組成物で満たす：
成分                                       ｍｇ／カートリッジ
活性化合物の医薬塩                                 ０．２
乳糖                                               ２５
活性化合物の医薬塩を、乳糖とブレンドする前に、微粉化する。これらのカートリッジの内容物を、粉末吸入器を使用して、投与する。
【０１６６】
（処方実施例Ｉ）
本実施例は、粉末吸入装置で使用するための本発明の化合物を含有する乾燥粉末処方の調製を例示する。
【０１６７】
１：２００の微粉化医薬塩：乳糖のバルク処方比を有する医薬組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入装置（これは、１用量あたり、約１０μｇと約１００μｇの間の活性薬剤成分を送達できる）に充填する。
【０１６８】
（処方実施例Ｊ）
本実施例は、計量用量吸入器で使用する本発明の化合物を含有する処方の調製を例示する。
【０１６９】
１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉化粒子としての活性化合物５ｇを、コロイド溶液（これは、脱イオン水１００ｍＬに溶解したトレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇから形成した）に分散することにより、活性化合物の医薬塩５％、レシチン０．５％およびトレハロース０．５％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
【０１７０】
（処方実施例Ｋ）
本実施例は、計量用量吸入器で使用する本発明の化合物を含有する処方の調製を例示する。
【０１７１】
１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉化粒子としての活性化合物１０ｇを、溶液（これは、脱イオン水２００ｍＬに溶解したレシチン０．２ｇから形成した）に分散することにより、活性化合物の医薬塩５％およびレシチン０．１％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，１，２，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンと共に、キャニスターに装填する。
【０１７２】
（生物学的アッセイ）
本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、生物学的活性を示し、医療処置に有用である。β２アドレナリン受容体に結合する化合物の能力、ならびにその選択性、アゴニスト効力および内因活性は、以下の試験Ａ−Ｂを用いて実証され得るか、または当該分野に公知の他の試験を用いて実証され得る。
【０１７３】
略語：
％Ｅｆｆ              効力％
ＡＴＣＣ              アメリカンタイプカルチャーコレクション
ＢＳＡ                ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ              アデノシン３’：５’−環状モノホスフェート
ＤＭＥＭ              ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ）
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ              エチレンジアミン四酢酸
Ｅｍａｘ              最大効力
ＦＢＳ                ウシ胎仔血清
Ｇｌｙ                グリシン
ＨＥＫ−２９３        ヒト胚腎臓−２９３
ＰＢＳ                リン酸緩衝生理食塩水
ｒｐｍ                １分あたりの回転数
Ｔｒｉｓ              トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（ヒトβ１アドレナリン受容体またはヒトβ２アドレナリン受容体を発現する細胞からの膜調製）
クローニングされたヒトβ１アドレナリン受容体またはヒトβ２アドレナリン受容体を定常発現するＨＥＫ−２９３由来細胞株をそれぞれ、５００μｇ／ｍＬのジェネテシンの存在下で１０％の透析したＦＢＳを含むＤＭＥＭ中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞単層を、細胞スクレーパーを用いてＶｅｒｓｅｎｅ１：５，０００（ＰＢＳ中０．２ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ）で浮遊させた。１，０００ｒｐｍでの遠心分離により、細胞を収集し、細胞ペレットを−８０℃にて凍結保存するか、または膜をすぐに調製した。膜の調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液（４℃での１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣＬ（ｐＨ７．４）、５０ｍＬの緩衝液につき「２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む完全なプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｗｉｔｈ  ２ｍＭ  ＥＤＴＡ）」（Ｒｏｃｈｅ  カタログ番号１６９７４９８，Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）の１つの錠剤）に再懸濁し、氷上でタイトフィットのＤｏｕｎｃｅガラス製ホモジナーザー（２０ストローク）を用いてホモジネートした。ホモジネートは、２０，０００×ｇで遠心分離し、ペレットを上記のように再懸濁および遠心分離によって溶解緩衝液で一度洗浄した。最終ペレットを、膜緩衝液（２５℃での７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ＭＭ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，７２，２４８−５４）によって決定した。膜を−８０℃でアリコート中に凍結保存した。
【０１７４】
（試験Ａ）
（ヒトβ１アドレナリン受容体およびヒトβ２アドレナリン受容体に対する放射性結合アッセイ）
アッセイ緩衝液（２５℃での７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ  ７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  ＢＳＡ）にヒトβ２アドレナリン受容体を含む膜について５μｇの膜タンパク質、またはヒトβ１アドレナリン受容体を含む膜について２．５μｇの膜タンパク質を含む１００μＬの総アッセイ体積にて、９６ウェルマイクロタイタープレート中で結合アッセイを行った。０．０１ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の１０の異なる濃度にて［３Ｈ］ジヒドロアルプレノロール（ＮＥＴ−７２０、１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、放射性リガンドのＫＤ値を決定するための飽和結合研究を行った。１ｎＭおよび４０ｐＭ〜１０μＭの範囲の１０の異なる濃度において［３Ｈ］ジヒドロアルプレノロールを用いて化合物のｐＫｉ値を決定するための置換アッセイを行った。化合物を、溶解緩衝液（５０％  ＤＭＳＯを含む２５ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣＬ（ｐＨ３．０））中に１０ｍＭの濃度に溶解させ、次いで、５０ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ（ｐＨ３．０）中で１ｍＭに希釈し、そこからアッセイ緩衝液中に連続的に希釈した。非特定的結合を、１０μＭの非標識のアルプレノロールの存在下で決定した。アッセイを、室温で９０分間インキュベートし、０．３％ポリエチレンイミン中で予浸したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）での急速濾過によって結合反応を終了した。繊維プレートを、濾過緩衝液（４℃での７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で３回洗浄して、非結合性の放射能を除去した。プレートを風乾し、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション流体（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を添加し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）でカウントした。１部位競合について３パラメーターのモデルを使用してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。曲線最小値を、１０μＭのアルプレノロールの存在下において決定されるような非特異的結合についての値に固定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ、およびＰｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７３，２２、２３，３０９９−１０８）を使用して放射性リガンドの観察されたＩＣ５０値およびＫＤ値から、化合物についてのＫｉ値を計算した。受容体サブタイプの選択性を、Ｋｉ（β１）／Ｋｉ（β２）の比として計算した。本発明の化合物は、β１アドレナリン受容体よりβ２アドレナリン受容体においてより高い結合を示した（すなわち、約３０より大きい選択性を有するＫｉ（β１）＞Ｋｉ（β２））。
【０１７５】
（試験Ｂ）
（ヒトβ１アドレナリン受容体、ヒトβ２アドレナリン受容体、およびヒトβ３アドレナリン受容体を異種的に発現する細胞株を用いる全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
クローニングされたヒトβ１アドレナリン受容体（クローンＨ３４．１）を定常発現するＨＥＫ−２９３細胞株を、１０％  ＦＢＳおよび５００μｇ／ｍＬのジェネテシンを補充したＤＭＥＭからなる培地中で約７０％〜９０％のコンフルエンシーまで増殖させた。クローニングされたヒトβ２アドレナリン受容体（クローンＨ２４．１４）を定常発現するＨＥＫ−２９３細胞株を、同じ培地中で完全なコンフルエンシーまで増殖させた。クローニングされたヒトβ３アドレナリン受容体を定常発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株を、全ての５回の継代に添加された１０％  ＦＢＳおよび８００μｇ／ｍＬのジェネテシンを補充したＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地中で約７０％〜９０％のコンフルエンシーまで増殖させた。アッセイの前の日に、培養を抗生物質を含まない同じ増殖培地に交換した。
【０１７６】
ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の指示に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを用いるフラッシュプレートアデニリルシクラーゼ活性システム（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して放射免疫測定様式において実施した。
【０１７７】
アッセイの日に、細胞をＰＢＳで１回リンスして、Ｖｅｒｓｅｎｃｅ１：５，０００（ＰＢＳ中の０．２ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ）で浮遊させ、カウントした。細胞を１，０００ｒｐＭで遠心分離によって収集し、３７℃に予熱した刺激緩衝液中で再懸濁した。β１アドレナリン受容体、１０ｎＭ  ＩＣＩ  １１８，５５１を刺激緩衝液に添加して、細胞を３７℃で１０分間、インキュベートした。β１アドレナリン受容体、β２アドレナリン受容体およびβ３アドレナリン受容体を発現する細胞について、それぞれ、３０，０００細胞／ウェル、４０，０００細胞／ウェルおよび７，０００細胞／ウェルの最終濃度で、細胞を使用した。化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度に溶解して、次いで、５０ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ（ｐＨ３．０）中に１ｍＭに希釈し、そこからアッセイ緩衝液（２５℃での７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  ＢＳＡ）中に連続的に希釈した。化合物を、１０μＭ〜９．５ｐＭの範囲の１１の異なる濃度でこのアッセイにおいて試験した。反応を３７℃で１０分間、インキュベートし、１００μｌの氷冷の検出緩衝液の添加によって停止させた。プレートを密閉して、４℃で一晩インキュベートして、トップカウントシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）において次の朝にカウントした。１ｍｌの反応あたり生成されたｃＡＭＰの量を、製造業者の使用説明書に記載されるように、サンプルおよびｃＡＭＰ標準物質について観察されたカウントに基づいて計算した。Ｓ字状の用量−応答（Ｈｉｌｌ勾配＝１）について３パラメーターのモデルを使用してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いた非線形回帰分析により、データを分析した。
【０１７８】
本発明の化合物は、約９より大きいｐＥＣ５０値によって証明されるように、このアッセイにおけるβ２アドレナリン受容体において強力な活性を示した。さらに、試験された化合物は、β１受容体およびβ３受容体における機能活性と比較してβ２受容体における機能活性において選択性を示した。特に、本発明の化合物は、約５０より大きいＥＣ５０（β１）／ＥＣ５０（β２）比および約４００より大きいＥＣ５０（β３）／ＥＣ５０（β２）比を示した。
【０１７９】
（試験Ｃ）
（ヒトβ２アドレナリン受容体を内因的に発現する肺上皮細胞株を用いる全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
β２アドレナリン受容体の内因性レベルを発現する細胞株におけるアゴニスト効力および効果（内因活性）の決定について、ヒトの肺上皮細胞株（ＢＥＡＳ−２Ｂ）（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９６０９、アメリカンタイプカルチャーコレクション、Ｍａｎａｓｓａ，ＶＡ）（Ｊａｎｕａｒｙ  Ｂら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９８，１２３，４，７０１−１１）を使用した。細胞を、完全な無血清培地（エピネフリンおよびレチノイン酸を含むＬＨＣ−９  ＭＥＤＩＵＭ（カタログ番号１８１−５００，Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ））中で７５〜９０％のコンフルエンシーまで増殖させた。アッセイの前の日に、培地をＬＨＣ−Ｓ（エピネフリンまたはレチノイン酸を含まない（カタログ番号１４１−５００，Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ））に交換した。
【０１８０】
ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の指示書に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを用いるフラッシュプレートアデニリルシクラーゼ活性システム（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して放射免疫測定様式において実施した。
【０１８１】
アッセイの日に、細胞をＰＢＳでリンスして、ＰＢＳ中の５ｍＭ  ＥＤＴＡでスクレープすることによって浮遊させ、カウントした。細胞を１，０００ｒｐＭで遠心分離によって収集し、６００，０００細胞／ｍＬの最終濃度で３７℃に予熱した刺激緩衝液中で再懸濁した。細胞をこのアッセイにおいて３０，０００細胞／ウェルの最終濃度で使用した。化合物を、溶解緩衝液（５０％  ＤＭＳＯを含む２５ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ（ｐＨ３．０））中で１０ｍＭの濃度に溶解し、次いで、５０ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ（ｐＨ３．０）中で１ｍＭに希釈し、そこからアッセイ緩衝液（２５℃での７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  ＢＳＡ）中で連続的に希釈した。
【０１８２】
化合物を、１０μＭ〜４０ｐＭの範囲の１０の異なる濃度でこのアッセイにおいて試験した。最大応答を、１０μＭのイソプロテレノールの存在下において決定した。反応を、３７℃で１０分間、インキュベートし、１００μｌの氷冷の検出緩衝液の添加によって停止させた。プレートを密閉して、４℃で一晩インキュベートして、トップカウントシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）において次の朝にカウントした。１ｍＬの反応あたり生成されたｃＡＭＰの量を、製造業者の指示書に記載されるように、サンプルおよびｃＡＭＰ標準物質について観察されたカウントに基づいて計算した。可変勾配を有するＳ字状の用量−応答について４パラメーターのモデルを使用してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いた非線形回帰分析により、データを分析した。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、約８より大きいｐＥＣ５０値を示した。
【０１８３】
化合物効力（％Ｅｆｆ）を、観察されたＥｍａｘ（近似曲線の頂部）と１０μＭのイソプロテレノールについて得られたと最大応答との比から計算し、イソプロテレノールに対する％Ｅｆｆとして表した。試験された化合物は、約５０より大きい％Ｅｆｆを示した。
【０１８４】
（試験Ｄ）
（モルモットモデルにおけるアセチルコリン誘導気管支痙攣に対する気管支保護のアッセイ）
体重２５０ｇと３５０ｇとの間の６匹の雄性モルモット（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ（ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の群を、ケージカードによって個々に識別した。研究の間、動物を、自由に試料と水を摂食可能とした。
【０１８５】
全身曝露投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ  Ｍｏｌｄｓ、Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）において、試験化合物を１０分間にわたって吸入により投与した。エアロゾルが、中央のマニホルドから６つの個々のチャンバに同時に送達されるように、投薬チャンバを準備した。６０分間順応させて注射用の噴霧水（ＷＦＩ）に１０分間曝露した後に、モルモットを試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）のエアロゾルに曝露した。２２ｐｓｉの圧力でガスの混合物（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％およびＮ２＝７４％）により推進されるＬＣ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＶＡ）を使用して、これらのエアロゾルを水溶液から作製した。この運転圧での噴霧器を介したガス流は、約３Ｌ／分であった。生じたエアロゾルを、陽圧によってチャンバ内に推進した。非希釈空気を、エアロゾル化溶液を送達する間に使用した。１０分間の噴霧の間に、約１．８ｍＬの溶液を噴霧した。この値を、充填した噴霧器の噴霧前の重さと噴霧後の重さとを比較することによって、重量測定した。
【０１８６】
吸入経由で投与した化合物の気管支保護効果を、投与の１．５時間後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に、全身プレチスモグラフィを使用して評価した。肺評価を開始する４５分前に、ケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射を用いて各モルモットを麻酔した。外科的部位を、剃毛し、７０％アルコールで消毒した後に、首腹側面の２〜５ｃｍの正中切開を施した。次いで、頚静脈を分離し、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）でカニューレ挿入して、０．１ｍｇ／ｍＬ溶液のアセチルコリン（ＡＣｈ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の静脈内注入を可能にした。次いで、気管を切開して分離し、１４Ｇのテフロン（登録商標）チューブ（＃ＮＥ−０１４、Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ、Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ、ＦＬ）でカニューレ挿入した。必要な場合、上述の麻酔用カクテルのさらなる筋肉内注射によって麻酔を維持した。麻酔の深さをモニタリングし、そして動物が、動物の足をつまむことに応答する場合、または呼吸数が、１００回呼吸／分よりも多い場合、麻酔の深さを調整した。
【０１８７】
一旦カニューレ挿入が完了した場合、動物を、プレチスモグラフ（＃ＰＬＹ３１１４、Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｈａｒｏｎ、ＣＴ）の中へ置き、食道圧カニューレを、挿入して肺性推進圧（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定した。テフロン（登録商標）気管チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付けて、モルモットにチャンバの外側からの室内空気を呼吸させた。次いで、チャンバを密閉した。加熱灯を使用して体温を維持し、１０ｍＬの較正シリンジ（＃５５２０  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｈａｎｓ  Ｒｕｄｏｌｐｈ、Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ、ＭＯ）を使用して４ｍＬの空気でモルモットの肺を３回膨張させて、下気道が、圧潰しないこと、および動物が過呼吸にならないことを確実にした。
【０１８８】
一旦ベースライン値が、コンプライアンスについて０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍ  Ｈ２Ｏの範囲内であること、および抵抗について１秒間あたり０．１〜０．１９９ｃｍ  Ｈ２Ｏ／ｍＬの範囲内であることを決定した場合、肺評価を開始した。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータプログラムにより、肺性値の収集および導出を可能にした。このプログラムを始めることにより、実験プロトコルおよびデータ収集を開始した。各呼吸でプレチスモグラフ内に生じる時間に対する体積の変化を、Ｂｕｘｃｏ圧力トランスデューサを介して測定した。時間に対してこのシグナルを積分することによって、流動（ｆｌｏｗ）の測定を各呼吸について計算した。このシグナルを、Ｓｅｎｓｙｍ圧力トランスデューサ（＃ＴＲＤ４１００）を使用して収集した肺性推進圧（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）変化とともに、Ｂｕｘｃｏ（ＭＡＸ  ２２７０）前置増幅器を介して、データ収集インタフェース（＃’ｓ  ＳＦＴ３４００および＃’ｓ  ＳＦＴ３８１３）に接続した。全ての他の肺のパラメータを、これら２つの入力から導いた。
【０１８９】
ベースライン値を５分間収集し、その後モルモットをＡＣｈでチャレンジした。以下の用量および実験開始からの所定時間で、ＡＣｈを、シリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ，Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から１分間静脈内に注入した：５分で１．９μｇ／分、１０分で３．８μｇ／分、１５分で７．５μｇ／分、２０分で１５．０μｇ／分、２５分で３０μｇ／分および３０分で６０μｇ／分。各ＡＣｈ投薬の３分後に、抵抗またはコンプライアンスがベースライン値に回復しなかった場合、１０ｍＬの較正シリンジからの４ｍＬの空気でモルモットの肺を３回膨張させた。記録した肺のパラメータは、呼吸数（呼吸／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍ  Ｈ２Ｏ）および肺抵抗（１秒あたりのｃｍ  Ｈ２Ｏ／ｍＬ）を含んだ（Ｇｉｌｅｓら、１９７１）。一旦このプロトコルの３５分で肺機能測定を完了すると、モルモットをプレチスモグラフから取り出し、ＣＯ２窒息によって安楽死させた。
【０１９０】
以下の式を使用して、ＡＣｈチャレンジの範囲にわたる流動（ｆｌｏｗ）および圧力（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）から導かれた肺抵抗値を使用して、量ＰＤ２（これは、ベースラインの肺抵抗を２倍に引き起こすために必要なＡＣｈの量として定義される）を計算した。これは、臨床所においてＰＣ２０値を計算するために使用される式から導いた（Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃ，２０００）。
【０１９１】
【化２５】
2008512470.tif 000016
ここで、
Ｃ１＝２回目から最後のＡｃｈ濃度（前のＣ２の濃度）
Ｃ２＝最後のＡｃｈ濃度（肺抵抗（ＲＬ）の２倍の増加を生じる濃度）
Ｒ０＝ベースラインＲＬ値
Ｒ１＝Ｃ１後のＲＬ値
Ｒ２＝Ｃ２後のＲＬ値。
【０１９２】
ＶａｒｉａｎｃｅのＯｎｅ−Ｗａｙ分析、続いてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定を使用するｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析を使用して、データの統計学的分析を行った。Ｐ値＜０．０５を有意とみなした。
【０１９３】
Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、用量−応答曲線を４つのパラメータロジスティック式にフィットさせた。
【０１９４】
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０^（（ｌｏｇ  ＥＤ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ勾配））
ここで、Ｘは用量の対数であり、Ｙは応答（ＰＤ２）であり、Ｙは、Ｍｉｎで始まり、Ｓ字状の形で漸近的にＭａｘに近づく。
【０１９５】
本発明の代表的な化合物は、投与後２４時間を越えた時点で顕著な気管支保護活性を有することが見出された。
【０１９６】
以下の合成実施例は、本発明を例示するために提供され、決して、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１９７】
一般：特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、例えば、業者、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）、およびＨｏｎｅｙｗｅｌｌ  ＢｕｒｄｉｃｋおよびＪａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇｏｎ，ＭＩ）から購入し、さらに精製することなく、使用した；反応は、窒素雰囲気下にて、実行した；反応混合物は、薄層クロマトグラフィー（シリカＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）または質量分析により、モニターした；反応混合物は、下記の一般的なプロトコルを使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、または分取ＨＰＬＣにより、精製した；ＮＭＲ試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、スペクトルは、標準パラメータ下にて、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００機器（３００ＭＨｚ）で獲得した；そして質量スペクトルの同定は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ機器（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ）を使って、エレクトロスプレーイオン化方法により、実行した。
【０１９８】
（実施例１）
本実施例は、４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）−２−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エチルアミノ］エチル｝−フェニルアミノ）ベンゾニトリルを調製する方法を説明する。
【０１９９】
４−アミノベンゾニトリル（０．６６１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、８−ベンジルオキシ−５−｛（Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ−１−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（３．０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド（２．０２ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、室温で、トリス（ジベンジリデンアセトン）−二パラジウム（０）（０．２１３ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．４３５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で、２時間加熱し、次いで、冷却した。その溶液を、水（５００ｍＬ）、１：１の飽和塩化ナトリウム水溶液：水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧で溶媒を除去して、暗褐色固形物として、表題化合物を得た。逆相ＨＰＬＣにより、そのトリフルオロ酢酸塩として、所望生成物を単離した。
【０２００】
（実施例２）
本実施例は、８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを調製する方法を説明する。
【０２０１】
実施例１のニトリルトリフルオロ酢酸塩をエタノールに溶解し、そして氷浴にて冷却した。その溶液が飽和するまで、ＨＣｌを泡立たせた。反応容器を密封し、そして室温で、一晩撹拌し、次いで、真空下にて溶媒を除去した。残渣をエタノールに吸収させ、そしてモルホリンを加えた。この反応が完結したと判断した後、生成物を抽出し、次いで、エタノールに溶解し、そして触媒として炭素上パラジウムを使って、水素雰囲気下にて、水素化した。逆相ＨＰＬＣにより、そのトリフルオロ酢酸塩として、所望生成物を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５２８．２６；実測値  ５２８．３。
【０２０２】
（実施例３）
本実施例は、４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミジンを調製する方法を説明する。
【０２０３】
実施例１のニトリルトリフルオロ酢酸塩をエタノールに溶解し、そして氷浴にて冷却した。その溶液が飽和するまで、ＨＣｌを泡立たせた。反応容器を密封し、そして室温で、一晩撹拌し、次いで、真空下にて溶媒を除去した。残渣に、メタノール中の２Ｍジメチルアミンを加え、それを６５℃まで加熱した。この反応が完結したと判断した後、生成物を抽出し、次いで、エタノールに溶解し、そして触媒として炭素上パラジウムを使って、水素雰囲気下にて、水素化した。逆相ＨＰＬＣにより、そのトリフルオロ酢酸塩として、所望生成物を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３についての計算値  ４８６．２５；実測値  ４８６．５。
【０２０４】
（実施例４）
本実施例は、４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−フェニルアミノ）−ベンズアミジンを調製する方法を説明する。
【０２０５】
実施例１のニトリルトリフルオロ酢酸塩をエタノールに溶解し、そして氷浴にて冷却した。その溶液が飽和するまで、ＨＣｌを泡立たせた。反応容器を密封し、そして室温で、一晩撹拌し、次いで、真空下にて溶媒を除去した。残渣をエタノールに吸収させ、酢酸アンモニウムを加え、そして得られた混合物を加熱した。この反応が完結したと判断した後、生成物を抽出し、次いで、エタノールに溶解し、そして触媒として炭素上パラジウムを使って、水素雰囲気下にて、水素化した。逆相ＨＰＬＣにより、そのトリフルオロ酢酸塩として、所望生成物を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての計算値  ４５８．２２；実測値  ４５８．５。
【０２０６】
本発明の前述の論述は、例示および説明の目的のために提供されている。前述のことは、本発明を本明細書中で開示された形態に限定するとは解釈されない。本発明の記述は、１種またはそれ以上の実施態様ならびに特定の変数および改良の記述を含むものの、例えば、本開示を理解した後、当業者の技術および知見の範囲内であり得る他の変数および改良は、本発明の範囲内である。本発明は、許容される範囲までの代替実施態様を含む権利を得ることを意図しており、これらには、請求されたものに対する代替、交換可能および／または等価な構造、機能、範囲または工程が、このような代替、交換可能および／または等価な構造、機能、範囲または工程が本明細書中で開示されているかどうかにかかわらず、また、いずれかの特許可能な対象を公共に捧げる意図なしで、含まれる。
【国際調査報告】
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