(57)【要約】  本発明は、不安の感覚を緩和するために生理学的動因により引き起こされる適応症に関連する症候及び疾患を治療し、軽減するための方法及び組成物に関する。一治療方法では、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節するための方法及び組成物は、内因性神経ステロイドに対する生理学的耐性に関連する不安関連障害及び抑うつ障害を治療するために用いられる。
2008535852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不安障害、強迫性障害又は摂食障害を治療するための薬剤の製造におけるＧＡＢＡＡ受容体発現モジュレーターの使用。
【請求項２】
前記ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターがフルマゼニルである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記フルマゼニルが０．５〜１０ｍｇ／日で投与される、請求項２記載の使用。
【請求項４】
前記フルマゼニルが１．５〜２．５ｍｇ／日で投与される、請求項２記載の使用。
【請求項５】
不安障害、強迫性障害又は摂食障害を治療するための薬剤の製造における神経ステロイド産生阻害薬の使用。
【請求項６】
前記神経ステロイド産生阻害薬が５−α−レダクターゼ阻害薬である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
前記５−α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリドである、請求項６記載の使用。
【請求項８】
前記フィナステリドが約５ｍｇ／日で投与される、請求項７記載の使用。
【請求項９】
不安障害、強迫性障害又は摂食障害の治療方法であって、ＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物を投与するステップを包含する、方法。
【請求項１０】
ＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物がフルマゼニルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記フルマゼニルが治療的有効量で投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記フルマゼニルの治療的有効量が０．５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記フルマゼニルが所定の時間間隔にわたって０．１〜０．３ｍｇの割合で投与され、合計０．５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日で投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
前記所定の時間間隔が１〜１５分の範囲である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記フルマゼニルが所定の時間間隔にわたって０．１〜０．３ｍｇの割合で投与され、合計１．０ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日で投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
前記フルマゼニルが所定の時間間隔にわたって０．１〜０．３ｍｇの割合で投与され、合計１．５ｍｇ／日〜２．５ｍｇ／日で投与される、請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
ＧＡＢＡＡ受容体発現を調節する化合物を投与するステップの前に、神経ステロイド産生の阻害薬を投与するステップをさらに包含する、請求項９記載の方法。
【請求項１８】
前記神経ステロイド産生の阻害薬が５−α−レダクターゼ阻害薬である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記５−α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリドである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記フィナステリドが治療的有効量で投与される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
フィナステリドの前記治療的有効量が５ｍｇ／日である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
不安障害の治療方法であって、
治療適合性に関して患者を査定するステップと；
治療のために患者を準備するステップと；
ＧＡＢＡＡ受容体発現を調節する化合物を患者に投与するステップと
を包含する、方法。
【請求項２３】
前記治療のために患者を準備するステップが現行の治療から患者を離脱させることを包含する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記治療のために患者を準備するステップが患者を離脱状態に置くことを包含する、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が女性であり、該女性患者のプロゲステロンサイクルを避妊薬で活性化するように調節することにより該女性患者が離脱状態に置かれ得る、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
神経ステロイド産生の阻害薬を投与することにより前記患者が離脱状態に置かれ得る、請求項２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不安の感覚を緩和するために生理学的動因により引き起こされる適応症に関連する症候及び疾患を治療し、軽減するための方法及び組成物に関する。より詳細には、本発明は、内因性神経ステロイド離脱に関連する症候を治療し、軽減するための方法及び組成物に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本発明は、優先権に関して、米国特許仮出願第６０／６６９，０３３号（表題「物質乱用の治療のための改良型方法」）（２００５年４月７日出願）、米国特許仮出願第６０／７２８，９７９号（表題「物質乱用及び依存症の治療方法」）（２００５年１０月２１日出願）及び米国特許仮出願第６０／７２９，０１３号（表題「不安関連疾患の治療方法」）（２００５年１０月２１日出願）によっている。
【０００３】
本発明は、変更されたＧＡＢＡA受容体状態におけるヒトの診断方法にも関する。特に、当該方法は、患者におけるプロゲステロンレベル、さらに好ましくは患者の脳内のアロプレグナノロンレベルを定性的又は定量的に測定することにより、本発明の治療方法に対する患者の相対的受容性を確定することに関する。
【０００４】
本発明は、第一段階において、治療に対する患者の生理学的受容性を改善する治療方法にも関する。特に、当該方法は、内因性神経活性ステロイドの上方制御を防止すること、又は内因性神経活性ステロイドの産生を活性化するように下方制御して交差耐性を回避することに関する。本発明は、任意に、包括的治療計画において本発明の方法及び組成物と組合せて従来の治療プログラムを用いることにも関する。
【０００５】
本発明は、第二段階において、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節し、したがって包括的治療計画における内因性神経ステロイドに対する生理学的耐性に関連する離脱症候、例えば不安関連障害及び抑うつ障害（これらに限定されない）等を治療するための方法及び組成物を用いる治療方法にも関する。
【０００６】
より詳細には、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニットと比較してＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの発現を調節することによりＧＡＢＡＡを直接又は間接的に調節する一クラスの化合物からの薬学的組成物を用いるための方法、装置及び治療プロトコールに関する。
【０００７】
本発明は、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節する一クラスの化合物及びこのような化合物の同定方法にも関する。より詳細には、選択される化合物は、ａ）ＧＡＢＡＡの部分的アゴニストとして作用するもの；ｂ）ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの上方制御を抑制し、且つ／又はＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニット対ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの相対比を増大するもの；並びにｃ）当該組成物が患者の系中にもはや存在しなくなると、ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの上方制御を生じない、且つ／又はＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニット対ＧＡＢＡA受容体α4サブユニットの相対比の低減を生じないものである。
【背景技術】
【０００８】
ほとんどの不安障害及び抑うつ障害は治療に対して良好に応答するが、従来、再発を防止し、そして不安レベルを維持するために長期治療が必要とされる。大半の不安障害の治療への標準的最新アプローチは、認知行動療法（ＣＢＴ）と薬理学的化合物の組合せであ
る。一般的には、化合物は、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）又は三環式抗うつ薬を包含する。ライフスタイルの変化は、不安を軽減するための方策のほかに、運動、適切な休息及び適正な栄養を包含し得る。
【０００９】
患者は選択される薬剤治療、例えばベンゾジアゼピン又は選択的セロトニン再取込み阻害薬に頼るようになり、したがってストレス関連離脱症候を増強するため、薬剤療法は時として不利である。さらにまた、従来の治療方法は、不安関連疾患と共に生じる生理化学的変化を取り扱わないという点で十分でない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、必要なものは、不安関連障害を治療するための改良型方法、組成物及び治療プロトコールである。
【００１１】
さらに必要なものは、障害の根元にある病理学を取り扱う、不安関連障害を治療するための改良型方法、組成物及び治療プロトコールである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
［発明の概要］
本発明は、不安の感覚を緩和するために生理学的動因により引き起こされる適応症に関連する症候及び疾患を治療し、軽減するための方法及び組成物に関する。一治療方法では、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節するための方法及び組成物は、内因性神経ステロイドに対する生理学的耐性に関連する不安関連障害及び抑うつ障害を治療するか又は緩和するために用いられる。
【００１３】
より詳細には、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニットと比較してＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの発現を調節することによりＧＡＢＡＡを調節する一クラスの化合物からの薬学的組成物を用いるための方法、装置、及び治療プロトコールに関する。選択される治療は、ＧＡＢＡ受容体の、より詳細にはＧＡＢＡＡサブユニットの組成物プロフィールを正常又は前耐性状態にリセットするものである。
【００１４】
本発明の多段階治療方法は、生理化学的変化をリセットし、したがって脳の無意識動因により引き起こされる疾患状態を緩和するための１つ又は複数の化合物を用いて、内因性神経ステロイドの調節不全から生じる不安を緩和する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、内因性神経ステロイド「離脱」を取り扱うために動因から生じる適応症を治療することに関する。詳細には全身性不安障害、パニック障害；特定及び社会恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害；並びに摂食障害、例えば神経性食欲不振、神経性過食症及び過食障害のような疾患は、それらの原因の一部として、内因性神経ステロイド離脱によりもたらされる不安を取り扱うことに対する生物学的に有害な生理学的及び心理学的応答を有する。
【００１６】
本発明は、第一段階において、治療に対する個体の生理学的受容性を改善する方法も提供する。特に、当該方法は、内因性神経活性ステロイドの上方制御を防止すること、又は内因性神経活性ステロイドの産生を活性化するように下方制御して交差耐性を回避することに関する。
【００１７】
本発明は、第二段階において、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節し、したがって包括的治療計画における心理学的及び生理学的中毒及び依存性に関連する離脱症候を治療するための方法及び組成物を用いる方法も提供する。本発明は、任意に、包
括的治療計画において本発明の方法及び組成物と組合せて従来の治療プログラムを用いることにも関する。
【００１８】
ＧＡＢＡA受容体発現を調節するクラスの化合物からの一化合物を投与することにより不安障害を治療するための方法が提供される。
【００１９】
一実施形態では、当該方法は、治療適合性に関して患者を査定するステップと；治療のために患者を準備するステップと；そしてＧＡＢＡＡ受容体発現を調節するクラスの化合物からの一化合物を患者に投与するステップとを包含する。
【００２０】
ＧＡＢＡA受容体発現を調節するクラスの化合物からの一化合物を投与することにより強迫性障害を治療するための方法も提供される。
【００２１】
ＧＡＢＡA受容体発現を調節するクラスの化合物からの一化合物を投与することにより摂食障害を治療するための方法も提供される。
【００２２】
本発明は、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節する一クラスの化合物及びこのような化合物の同定方法も提供する。より詳細には、選択される化合物は、ａ）ＧＡＢＡＡの部分的アゴニストとして作用するもの；ｂ）ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの上方制御を抑制し、且つ／又はＧＡＢＡA受容体α1サブユニット対ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの相対比を増大するもの；並びにｃ）当該組成物が患者の系中にもはや存在しなくなると、ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの上方制御を生じない、且つ／又はＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニット対ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの相対比の低減を生じないものである。
【００２３】
したがって、神経ステロイドの形成を抑制するための方法及び組成物を提供することが、本発明の一目的である。
【００２４】
ＧＡＢＡＡ受容体のような塩素イオンチャネルを調節するための方法及び組成物を提供することが、本発明の別の目的である。
【００２５】
不安関連障害の症候を治療するための方法及び組成物を提供することが、本発明の別の目的である。
【００２６】
本発明の別の目的は、不安障害、強迫性障害又は摂食障害を治療するための薬剤の製造におけるＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターの使用を提供することである。
【００２７】
本発明の別の目的は、不安障害、強迫性障害又は摂食障害を治療するための薬剤の製造における神経ステロイド産生阻害剤の使用を提供することである。
【００２８】
本発明のこれらの並びに他の目的、特徴及び利点は、開示された実施形態及び特許請求の範囲についての以下の詳細な説明、並びに提示された図面の再検討後、明白になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
［発明の詳細な説明］
Ｉ．序論
不安関連疾患は、内因性神経ステロイド離脱中に経験される不安を管理し及び／又は回避するための強い欲求から生じる行動により引き起こされる。より詳細には、内因性神経ステロイドアロプレグナノロンは、種々の精神的及び適応不全性障害の発症及び経過に結
び付けられる。アロプレグナノロンは、ＧＡＢＡの作用に類似した急性及び慢性ストレス、不安、抑うつ、攻撃性、痙攣、感覚消失、睡眠、記憶、疼痛及び感情に対する行動的及び生化学的応答を調節する。アロプレグナノロンは、少なくとも２つのメカニズム、例えば間接的にはＧＡＢＡＡ受容体とのＧＡＢＡ結合を上方制御して、したがってイオンチャネルへの塩素イオンの流れを増大することによる、又は直接的にはイオンチャネルへの塩素イオンの流れを増大することによるメカニズムにより作用する。当該メカニズムは、以下でさらに詳細に記載される。
【００３０】
内因性神経ステロイド離脱を取り扱う一方法は、内因性神経ステロイド産生を増大する活性、例えばストレスを引き起こす活性等に関与することである。ストレスは適応応答を活性化し、そしてホメオスタシス−脳の内部平衡を乱す。ホメオスタシスは、自動修正して、その正常平衡を脳に回復させるか、又は脳を過剰覚醒状態又は覚醒以下状態にさせ得る。アロスタシスはこれらの適応応答を記載するために用いられる用語であり、そしてさらに変化により安定性又はホメオスタシスを維持する脳の能力により特性化される。アロスタシスに関与する系が必要とされない場合にこれを止められないか又は必要な場合に活性化されない場合、脳は、不安又は渇望の形態でしばしば示されるこの不活性な又は絶えず活性な状態を取り扱うための動因を経験する。
【００３１】
ストレスの増大は、身体中の内因性神経ステロイドのレベルを増大し、時として神経ステロイドに対する耐性を生じ得ることが示されている。不安は、この増大レベルの神経ステロイドからのその後の撤去の結果である。ストレスを引き起こす活動に関与することは内因性神経ステロイドのレベルを増大する一方、この現象は、特に誘導ストレスが生理学的に危険である場合、身体の安静に対して有害作用、即ち食欲不振の場合の飢餓、又は過食症の場合の嘔吐を有し得る。その結果として、多数のストレス関連、不安関連又は抑うつ性の疾患及び障害は、副作用を回避することの個体の必要性によりさらに特性化されそして引き起こされる疾患としてより正確に特性化され得る。抑制制御のこの損失は、結果と関係なく、渇望及び非合理的行動の一因となり、活動に関与する。
【００３２】
プロゲステロンの長期投与後の神経ステロイド３α、５α−アロプレグナノロンからの離脱は不安を増大し、そしてＧＡＢＡＡ受容体のα4サブユニット発現を調節する、ということが実証されている。非耐性被験者において、脳中の最も一般的なＧＡＢＡＡ受容体は、ベンゾジアゼピン感受性受容体とも呼ばれるα1β2γ2受容体である。内因性神経ステロイド離脱又はプロゲステロンのレベル低減時に、α1サブユニットの量はα4サブユニットの量に比して低減する。ＧＡＢＡ取り込みはＧＡＢＡA受容体α4サブユニットに比したＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニット数減少のために低減されるので、内因性神経ステロイドからの離脱は、しばしば抑うつ、不安及び衝動性の症候を引き起こす。したがって内因性神経ステロイド調節、より詳細にはアロプレグナノロンの変動は、種々の不安障害及び抑うつ性障害に関与する。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、内因性神経ステロイド「離脱」を取り扱うための動因から生じる適応症を治療することに関する。詳細には全身性不安障害；パニック障害；特定及び社会恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害；摂食障害、例えば神経性食欲不振、神経性過食症及び過食障害；多嚢胞性卵巣症候群及びその関連疾患状態；並びに代謝性症候群及びその関連疾患状態のような疾患は、それらの原因の一部として、内因性神経ステロイド離脱によりもたらされる不安を取り扱うことに対する生物学的に有害な生理学的及び心理学的応答を有する。
【００３４】
上記のように、或る種の抑うつ障害、例えば大うつ病性障害、気分変調性障害及び季節性感情障害（ＳＡＤ）（これらに限定されない）もアロプレグナノロンの変動に結び付けられ、そしてそれらの原因の一部として、内因性神経ステロイド離脱によりもたらされる
不安を取り扱うことに対する生物学的に有害な生理学的及び心理学的応答を有する。
【００３５】
したがってＧＡＢＡＡ受容体が調節不全の場合、この調節不全の臨床的症状発現は最初は不安である。さらに、不安はしばしば、強迫的行動を伴う。或る種の強迫的行動、例えば薬物乱用、賭博、強迫的性的活動、強迫的摂食及び強迫的ビデオゲーム遊戯（これらに限定されない）は、増大された多幸感、神経ステロイド産生及び脳刺激をもたらし得る。これらの活動のその後の中断は、不安増大及びＧＡＢＡA調節因子調節不全によりそれ自体を現す離脱症候を生じ得る。
【００３６】
強迫的摂食癖は、肥満をもたらし得る。過剰量の食物を摂食するという強迫は、一部は、或る種のＣＮＳ刺激食物の消費に起因すると考えられ得る。ＣＮＳ刺激食物は、内因性神経ステロイドレベル増大を生じる。或る種の食物に対する耐性及びその後の強迫的摂食癖の中断は、不安増大及びＧＡＢＡA調節因子調節不全によりそれ自体を現す離脱症候を生じ得る。耐性は、神経ステロイドを増大するためにＣＮＳ刺激を提供する特定の食物又は食物群の必要性の増大にも関連する。特定の食物又は食物群の離脱に関連する不安を治療することにより、或る種の食物に対するこの耐性を有効に低減するか又は排除することも可能であり得る。この結果は、体重減少のために有益である食物の必要性の低減である。
【００３７】
さらに、カロリー制限食に関連する不安を治療するに際して、より多くの患者のコンプライアンスを可能にする食事治療プロトコールを組み立てることも可能であり得る。例えば厳密な食事制限指針（これに限定されない）はしばしば、肥満手術後の維持治療の重要な一構成要素である。肥満手術は、強迫的摂食の背後の根本的生理学を取り扱うのではなく、むしろ身体的症候学を取り扱う。これらの食物からの離脱に関連する不安を治療することにより或る種の食物に関連する耐性を低減するか又は排除することは、肥満手術後の患者のコンプライアンスを維持する一方法である。
【００３８】
さらに、或る種の神経変性障害は、ＧＡＢＡＡ受容体調節不全に関係づけられ得る。ＧＡＢＡＡ受容体調節不全は、一実施形態では、α1サブユニットの量に比してα4サブユニットの量を増大させる。α4サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体は、ＧＡＢＡの作用に対して低感受性である。その結果、ＧＡＢＡの緊張レベルが増大して、神経細胞アポトーシス及び特殊脳細胞の求心路遮断（deafferation）をもたらし得る。結果は、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、加齢性痴呆、精神分裂症及びパーキンソン病（これらに限定されない）であり得る。
【００３９】
したがって本発明は、不安の感覚を緩和するために生理学的動因により引き起こされる適応症に関連する症候及び疾患を治療し、軽減するための方法及び組成物に関する。より詳細には、本発明は、内因性神経ステロイド離脱に関連する症候を治療し、軽減するための方法及び組成物に関する。
【００４０】
本発明は、変更されたＧＡＢＡA受容体状態におけるヒトの診断方法にも関する。特に当該方法は、患者におけるプロゲステロンレベル、さらに好ましくは患者の脳内のアロプレグナノロンレベルを定性的又は定量的に測定することにより、本発明の治療方法に対する患者の相対的受容性を確定することに関する。
【００４１】
本発明は、第一段階において、治療に対する患者の生理学的受容性を改善する治療方法にも関する。特に、当該方法は、内因性神経活性ステロイドの上方制御を防止すること、又は内因性神経活性ステロイドの産生を活性化するように下方制御して交差耐性を回避することに関する。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、任意に、包括的治療計画において本発明の方法及び組成物の前に、又はこれと組合せて従来の治療プログラムを用いることに関する。
【００４３】
本発明は、第二段階において、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節し、したがって内因性神経ステロイドに対する生理学的耐性に関連する離脱症候、例えば不安関連障害及び抑うつ障害を治療するための方法及び組成物を用いる治療方法にも関する。
【００４４】
より詳細には、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニットと比較してＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの発現を調節することによりＧＡＢＡＡを直接又は間接的に調節する一クラスの化合物からの薬学的組成物を用いるための方法、装置及び治療プロトコールに関する。
【００４５】
本発明は、或る種のＧＡＢＡA受容体サブユニットの発現を調節する一クラスの化合物及びこのような化合物の同定方法にも関する。より詳細には、選択される化合物は、ａ）ＧＡＢＡＡの部分的アゴニストとして作用するもの；ｂ）ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの上方制御を抑制し、且つ／又はＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニット対ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの相対比を増大するもの；並びにｃ）当該組成物が患者の系中にもはや存在しなくなると、ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの上方制御を生じない、且つ／又はＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニット対ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの相対比の低減を生じないものである。
【００４６】
ＩＩ．ＧＡＢＡ作動性系
ａ.  ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）
ＧＡＢＡは、脳及び脊髄中の抑制性シナプスで作用する神経伝達物質である。ＧＡＢＡ系は、他の場所の中でも特に、記憶形成に関連する脳の領域である海馬に見出される。グルタミン酸又はグルタミン酸塩は、興奮性神経伝達物質として、そしてＧＡＢＡ作動性ニューロン中でのＧＡＢＡの合成のための前駆体として、脳機能において重要である。グルタミン酸塩は、以下でさらに詳細に記載されるイオンチャネル型及び代謝型グルタミン酸受容体の両方を活性化する。ＧＡＢＡシグナルは、記憶形成の登録及び固定段階を妨害する。
【００４７】
ｂ．ＧＡＢＡ受容体タイプ
ＧＡＢＡ受容体は、それらの内因性リガンドとしてＧＡＢＡを有する受容体の一群である。イオンチャネルそれ自体であるイオンチャネル型受容体、及び中間体によりイオンチャネルを開放するＧプロテイン結合受容体である代謝型受容体を含むＧＡＢＡ受容体のいくつかのクラスが既知である。グルタミン酸塩及びＧＡＢＡは、それらの受容体の活性化によりそれらの作用を媒介する。
【００４８】
イオンチャネル型ＧＡＢＡ受容体（ＧＡＢＡＡ受容体）は、２１のサブユニットから成る８つのサブユニットファミリー（α1-6、β1-4、γ1-4、δ、ε、π、θ、ｐ1-3）の存在に基づいており、並外れた構造的不均質性を示す。ＧＡＢＡＡ受容体は、５つの円形に配列された均質サブユニットで構成され、薬剤作用の重要部位である。非常にしばしば、ＧＡＢＡＡ受容体異性体は、２つのαサブユニット、２つのβサブユニット及び１つのγサブユニットを含む。代謝型ＧＡＢＡ受容体（ＧＡＢＡB受容体）は、２つのサブユニット：即ちＧＡＢＡB1及びＧＡＢＡB2から成る。ＧＡＢＡB受容体の活性化後の生理学的応答は、ＧＡＢＡB1及びＧＡＢＡB2の共通アセンブリ（co-assembly）を要し、ＧＡＢＡC受容体も自然に存在する。
【００４９】
ｃ．ＧＡＢＡＡ受容体サブユニット
ＧＡＢＡＡ受容体系は、多数の中枢神経系障害に関与し、ＧＡＢＡＡ受容体リガンドを潜在的治療薬にする。ＧＡＢＡＡ受容体は、グリシン、ニコチン様コリン作動性及びセロトニン５ＨＴ3受容体と同一のスーパーファミリーの受容体に属するリガンド依存性イオンチャネルである。いくつかのＧＡＢＡA受容体の機能増強は、以下でさらに詳細に記載されるベンゾジアゼピンの主要作用を説明する。さらに、多数の化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体に対する機能的選択性を示している。
【００５０】
ＧＡＢＡA受容体複合体は、７つの異なるクラスからのサブユニットの共通アセンブリにより形成される五量体受容体タンパク質構造である。５つのサブユニットは、中心塩素イオン透過孔を囲む環状アレイ中に位置する。ニコチン様アセチルコリン受容体中のリガンド誘導性チャネル開口に関するメカニズムはリガンド結合ドメイン中のサブユニットの回転を包含する、ということが示唆されている。ＧＡＢＡＡ受容体がチャネル開口に関して同様のメカニズムを利用すると仮定すると、ＧＡＢＡA受容体はニコチン様アセチルコリン受容体と同一のスーパーファミリーに属するため、大型置換基はチャネル開口を妨げて（立体障害）、或る種の化合物のアンタゴニスト作用を生じ得る。さらに、ＧＡＢＡ受容体の活性化は、いくつかの他の系に影響を及ぼして、最終的には中枢神経系の全体的機能の全身性急性修飾を生じる。
【００５１】
サブユニットの特定の組合せは異なる薬理学的及び生理学的特性を有する受容体を生じるが、ＧＡＢＡＡ受容体組成物は不変ではない。ＧＡＢＡA受容体媒介性抑制を促すことによりそれらの作用を生じる抗不安薬ベンゾジアゼピンからの離脱は、皮質及び海馬の両方におけるα4及びβ1サブユニットｍＲＮＡの定常状態ｍＲＮＡレベルの増大を生じる。δサブユニットはしばしば、α4サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体サブタイプと関連づけられる、ということに留意すべきである。
【００５２】
ＧＡＢＡ及びＧＡＢＡＡ受容体は、発作、抑うつ、不安及び睡眠障害のような疾患状態に関与する。ＧＡＢＡ、並びに他の直接又は間接的に作用するＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（ＧＡＢＡ模倣物）（ぞれぞれアロプレグナノロン及びテトラヒドロデオキシコルチコステロンを含む）のうちのいくつかは、α及びβサブユニット間の界面に位置する認識部位に特異的に結合する。しかしながら古典的ベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム及びフルニトラゼパムは、αサブユニット及びγサブユニット間の界面に位置するアロステリック部位に結合する。
【００５３】
より詳細には、ＧＡＢＡは、αサブユニット及びβサブユニット間の間隙に結合し、その作用は塩素イオンチャネルをゲート開口して、細胞中への塩素イオンの流入を可能にする。これは、一般的には、細胞の膜電位をより負とすることにより、ニューロン活性に及ぼす抑制作用を有する細胞を過分極して、結果的に脱分極閾値を増大して、作用電位を生じる。
【００５４】
ほとんどの抑うつ及び鎮静薬、例えばベンゾジアゼピン精神安定薬、バルビツレート、麻酔薬及びアルコールは、細胞中に負荷電塩素イオンを蓄積する際に、それらがＧＡＢＡの作用を増強し得る独特の部位でＧＡＢＡＡ受容体に及ぼす調節作用を有し、鎮静又は麻酔作用を誘導する、と考えられる。
【００５５】
ＧＡＢＡの分子の種々の部分の立体構造制限及びアミノ酸の官能基の生物立体的置換は、広範囲の特異的ＧＡＢＡＡアゴニストをもたらす。これらの分子のいくつかは、ＧＡＢＡＡ受容体ファミリーの薬理学を理解するに際して重要な役割を果たす。
【００５６】
ＧＡＢＡＡ受容体中の特定のαサブユニットアイソフォームの非存在又は存在は、或る種の薬剤についての選択性を付与する。異なるαサブユニットは、ベンゾジアゼピンの別
個の薬理学的作用、例えば鎮静−催眠作用及び抗不安作用も媒介する。ベンゾジアゼピンの長期投与は、これらの薬剤の作用のいくつかに対する耐性の発現を生じ、したがってそれらの臨床的効能を低減する。これらの依存性に関する分子的基礎は依然として不明であるが、耐性及び依存性はベンゾジアゼピンの薬力学に関連づけられるようである。
【００５７】
ベンゾジアゼピンの長期投与は、種々のＧＡＢＡＡサブユニットをコードする遺伝子の発現を修飾する。遺伝子発現におけるこれらの変化は、ＧＡＢＡＡ受容体のそれらの薬理学的モジュレーターに対する感受性を変更し、それによりこれらの薬剤に対する耐性又は依存性の発現の基礎を成す。ＧＡＢＡＡ受容体のサブユニット組成物は、ベンゾジアゼピン受容体リガンドに対するそれらの親和性及びこれらのリガンドの効能を確定する。例えば古典的ベンゾジアゼピンアゴニスト（例えばジアゼパム）、イミダゾピリジン、イミダゾキノロン及びピラゾロピリミジンは、α4サブユニット又はα6サブユニットを含有するＧＡＢＡA受容体に対する親和性又はＧＡＢＡＡ受容体での効能を示さない。
【００５８】
ネイティブＧＡＢＡＡ受容体のサブユニット組成物は、それらの生理学的及び薬理学的機能を規定するに際して重要な役割を果たす。ＧＡＢＡＡ受容体のサブユニット組成物が調節されるメカニズムを理解することにより、ＧＡＢＡＡ受容体の生理学的、薬理学的及び病理学的役割を特性化することが可能である。したがって特異的ＧＡＢＡA受容体サブユニット遺伝子の発現は、種々の生理学的及び薬理学的モジュレーター、例えば薬理学的作用物質、内因性神経ステロイド及び食物（これらに限定されない）により影響を及ぼされ得る。
【００５９】
例えば、ベンゾジアゼピン、ザルペロン、ゾルピデム又は神経ステロイドへの長期曝露及びその後の離脱は、α4サブユニットｍＲＮＡの増大を含む特異的ＧＡＢＡA受容体ｍＲＮＡの及びポリペプチドサブユニットの発現における、並びに培養細胞中でのＧＡＢＡＡ受容体機能における選択的変化を生じる。ジアゼパム又はイミダゼニルからの離脱は、ＧＡＢＡ作用を強化するジアゼパムの能力低減及びＧＡＢＡ作用を強化するフルマゼニルの能力の両方に関連していた。長期ベンゾジアゼピン治療及びその後の離脱は受容体サブユニット組成物における変化をもたらし、そしてこれらの新規合成受容体は、ベンゾジアゼピンに対して低応答性である。しかしながらα4サブユニットの上方制御は、ベンゾジアゼピン依存の発生のために、必然的に他のサブユニットの下方制御とカップリングされ得る。
【００６０】
ザルペロン又はゾルピデムの離脱は、ジアゼパムの場合と同様に、α4サブユニットｍＲＮＡの量の顕著な増大を誘導した。ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子発現に及ぼすザルペロン及びゾルピデムのこれらの作用は、ジアゼパムの場合と比較してこれらの薬剤の耐性傾向低減と、並びに身体的依存及び離脱症候の両方を誘導するそれらの能力と一致する。
【００６１】
α4サブユニットｍＲＮＡ及びタンパク質の量のエタノール離脱誘導性増大は、ＧＡＢＡ及びベンゾジアゼピンに対するＧＡＢＡＡ受容体の感受性低減に関連する。アルコールの作用は、上記のように、脳中のほとんどの抑制性神経伝達を媒介するＣｌ-流をゲート制御するＧＡＢＡA受容体の機能を増強する薬剤の作用と類似する。短期的には、高用量のアルコールは、ネイティブ及び組換えＧＡＢＡＡ受容体の両方でＧＡＢＡゲート電流を強化し、そして長期的には、ＧＡＢＡＡ受容体発現を変更する。エタノールは、種々の受容体により媒介される神経伝達、特にＧＡＢＡＡ受容体により媒介される神経伝達の調節によりその中心的作用を引き出す。長期エタノール投与はサブユニット組成物にも、その結果としてネイティブＧＡＢＡＡ受容体の機能的特性にも影響を及ぼす、ということが示されている。エタノールの薬理学的プロフィールはベンゾジアゼピンのものと類似しており、そして交差耐性及び依存症の発現も生じる。
【００６２】
エタノール離脱の時点でのジアゼパムへの曝露は、多量のα4サブユニットｍＲＮＡの離脱誘導性増大と拮抗する。ジアゼパムによるエタノールの置換も、細胞代謝におけるエタノール離脱誘導性機能障害を遮断する。エタノール離脱の時点でＧＨＢに曝露された細胞は、多量のα4サブユニットｍＲＮＡの増大の抑制を生じる。
【００６３】
エタノールに曝露される細胞中のフルマゼニルの調節作用は、エタノールに曝露されない細胞中で測定されるものと類似する。しかしながらそれに対して、エタノール離脱細胞では、３μＭのフルマゼニルは、これらの細胞中でのα4サブユニットのエタノール離脱誘導性上方制御と一致してＧＡＢＡ惹起性Ｃｌ-流を強化する。エタノールとの１０μＭのジアゼパム又は１００ｍＭのＧＨＢの置換は、エタノール離脱により誘導される３μＭのフルマゼニルの正の調節を無効にした。
【００６４】
組換えＧＡＢＡＡ受容体中のα4サブユニットの存在は、古典的ベンゾジアゼピンアゴニストに対する、そしてゾルピデムに対する感受性低減と、フルマゼニルによる（アロステリック調節でないというよりむしろ正の）別個のパターンの調節とに関連する。
【００６５】
概して、ＧＡＢＡＡ受容体の異なる部位で作用するアゴニストによる長期治療は、大量の特異的受容体サブユニットｍＲＮＡの変化を伴う受容体の生化学的及び機能的特性における変化を引き起こす。さらに、神経ステロイド経路によりＧＡＢＡＡ機能を調節する物質を用いた長期治療は、大量の特異的受容体サブユニットｍＲＮＡの変化を伴う受容体の生化学的及び機能的特性の変化を引き起こす。培養小脳顆粒細胞中のα4サブユニット遺伝子の発現におけるエタノール離脱誘導性増大がジアゼパムにより防止されるという観察は、ベンゾジアゼピン治療がヒトにおけるアルコール離脱症候を治療するのに有効である、という事実と一致する。よって、エタノール離脱により誘導される大量のα4サブユニットにおける迅速且つ顕著な増大は、ヒトにおけるジアゼパム感受性離脱症候の発生に関与し得る。
【００６６】
ＩＩＩ．ＧＡＢＡ及び神経ステロイド
ＧＡＢＡＡ受容体の役割の特性化は、サブユニット組成物が調節されるメカニズムについての理解を要する。鎮静−催眠、抗不安又は抗痙攣薬の長期投与は、これらの受容体の薬剤感受性及び機能と同様に、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニット遺伝子の発現に影響を及ぼし得るが、これは、このような変化に関与するメカニズムも、神経ステロイドのような内因性化合物によるＧＡＢＡＡ受容体の生理学的調節の基礎となる、ということを示唆する。
【００６７】
神経活性ステロイド３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（アロプレグナノロン）及び３α，２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（アロテトラジヒドロデオキシコルチコステロン又はＴＨＤＯＣ）は、ベンゾジアゼピン及び他の抗不安薬と同様の抗不安、鎮静、催眠及び抗痙攣作用を誘導する。これらの神経ステロイドの濃度は、不安惹起、抗抑うつ又は抗精神病薬による治療に、並びに気分及び情緒的状態に影響を及ぼす生理学的又は病理学的条件（例えば抑うつ、ストレス、月経周期の黄体期、及び妊娠）の両方に応答してヒトの脳中で増大される。付加的研究は、ラット脳における基本的及びストレス誘導性ドーパミン放出の両方の生理学的調節物質としての内因性アロプレグナノロンに関係する。
【００６８】
ステロイド代謝産物はＧＡＢＡ受容体複合体と反応して、脳興奮性を変更する。これらのステロイドのいくつかは、副腎ステロイドの局所的合成後又は代謝後に脳中に蓄積する。神経ステロイドは、末梢神経系及び中枢神経系で、末梢供給源から輸入されるコレステロール又はステロイド前駆体から合成される。プロゲステロン及びエストロゲンはともに、中枢神経系のニューロンの興奮性を変更する。例えばエストロゲンはＧＡＢＡＡ受容体
で抑制を低減し、グルタミン酸受容体で興奮を増強し、そして興奮性ニューロンシナプスの数を増大する。これに対して、プロゲステロンはＧＡＢＡ媒介性抑制を増強し、ＧＡＢＡ合成を増大し、そしてＧＡＢＡA受容体の数を増大する。特に、プロゲステロン及びその代謝物質は、脳興奮性に及ぼす顕著な作用を有することが実証されている。プロゲステロン及びその代謝物質のレベルは、月経周期の時期に伴って変わり、月経開始前に低減する。プロゲステロンは、ヒト脳中で、アロプレグナノロン（３α−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−オン又は３α，５α−ＴＨＰ）に容易に転換される。アロプレグナノロン誘導性ＧＡＢＡA受容体調節不全は、主要な不安関連疾患と密接に結びついており、したがって不安をアロプレグナノロン「離脱」と結びつける。
【００６９】
神経ステロイドは、神経伝達物質依存性イオンチャネルとの相互作用により、ニューロン興奮性を急速に変更する。アロプレグナノロンはＧＡＢＡＡ受容体の陽電位モジュレーターであり、塩素イオンチャネルをゲート開口して、細胞中への塩素イオンの流入を可能にする作用を増強する。これは、一般的には、ニューロン活性に及ぼす抑制作用を有する細胞を過分極して、したがってアロプレグナノロンは鎮静又は抗不安薬として作用して、不安を低減する。
【００７０】
ＧＡＢＡＡ調節アロプレグナノロンは、上記のように、不安惹起性離脱症候の発生にも関与する。そこで示される離脱プロフィールは、他のＧＡＢＡA調節薬、例えばベンゾジアゼピン、バルビツレート及びエタノール等に関して報告されたものと類似する。したがって、脳中の伝統的伝達物質受容体に及ぼす神経活性ステロイドの作用は、受容体及び行動興奮性の固有のチャネル特性における変化を生じるＧＡＢＡA受容体サブユニット組成物の変更をもたらす。変化は、海馬中のＧＡＢＡＡ受容体のα4サブユニットに関するｍＲＮＡ及びタンパク質の両方における有意の増大にも関連する。プロゲステロンの長期投与は、ＧＡＢＡＡ受容体のα4サブユニットの上方制御を阻害し、且つ／又は受容体活性を抑制する、ということも実証されている。
【００７１】
したがって、内因性神経ステロイドアロプレグナノロンは、上記のように精神安定薬及びアルコールのようなＧＡＢＡモジュレーターと類似の離脱特性を示し、長期投与後の突然の中断後の不安感受性を増大する。ニューロン興奮性の増大は、ＧＡＢＡＡα4サブユニットの上方制御に起因すると考えられている。したがってα4β2γは、ホルモン離脱後に選択的に発現される。α4遺伝子転写物の遮断は、離脱特性を妨げる。
【００７２】
ＧＡＢＡA受容体α1サブユニットに比してのＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの発現の増大は、したがって、多数の因子に起因し得る。これらの例としては、１）離脱時に、ＧＡＢＡA受容体α1サブユニットに比してＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットを増大する、内因性及び外因性の両方の組成物；並びに２）ＧＡＢＡA受容体α4サブユニットの発現の増大又はＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニットの発現の低減を生じる、内因性又は外因性の両方の組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
或る種の物質（内因性及び外因性の両方）は、内因性神経ステロイド経路により、直接的又は間接的に、ＧＡＢＡAのアロスタティック制御における修飾を生じ得る。十分量で血液−脳関門を横断するほとんどの物質は、神経保護的神経ステロイド応答を刺激し得る。概して、物質が神経興奮性であるほど、より多くの神経ステロイド応答が達成される。神経ステロイドの上方制御を用いて、ＧＡＢＡＡ受容体活性が増強されて、一定状態の活性化を引き起こし、これは、時が経つにつれ、神経ステロイド耐性を生じ得る。したがって、神経興奮性物質がもはや存在しなくなると、脳の神経ステロイドレベルは天然レベルに低減して、個体を神経ステロイドからの「離脱」の状態を経験させる。
【００７４】
この「離脱」の経過において、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットは、不安のより
大きな感情に対してヒトの脳を感受性にさせるように、発現されるか又は抑制され得る。特に、ヒトの脳のＧＡＢＡA受容体α1サブユニットは、ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットに対して相対量で低減する。神経ステロイド「離脱」及びその後のα1サブユニットと比したα4サブユニットの上方制御の結果として、ＧＡＢＡ受容体はＧＡＢＡ5によりもはや有効に調節されず、したがって不安のより大きい感覚を経験するヒトを生じる。
【００７５】
一実施形態では、個体の思考全体を抑制性制御する程度の低下は、個体の脳における神経伝達物質ＧＡＢＡに対するシナプスＧＡＢＡA受容体の受容性の修飾により引き起こされる。例えば物質乱用はＧＡＢＡ受容性を減少させる；したがって外因性物質又は「薬剤」はＧＡＢＡＡ受容体を調節する。使用者が外因性物質の消費を中止すると、離脱時のＧＡＢＡＡ受容体組成物における変化（即ちＧＡＢＡA受容体α1サブユニットと比較した場合のＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの相対量増大）のために、受容体はＧＡＢＡにより有効に調節されず、したがって不安を引き起こす。
【００７６】
図１は、ＧＡＢＡAの直接及び／又は間接的アロステリック調節による抑制と脱抑制との間のスペクトルを示す。スペクトル１００はさらに、抑制１０５と脱抑制１１０との間の範囲を示す。ＧＡＢＡ又はＧＡＢＡＡ受容体１１５の機能を直接又は間接的に増強する外因性又は内因性物質の増大は、ＧＡＢＡアゴニズムの増大を生じ、したがって抑制、不安緩解、記憶喪失及び鎮静の増大、並びに昏睡状態増大さえ生じ得る。
【００７７】
しかしながら、詳細に上述したように、ストレス、薬剤使用、及び行動でさえもが、これらの適応応答を活性化し、そしてホメオスタシス、脳の内部平衡を乱す。内因性及び外因性物質の両方の離脱時に、スペクトル１５０で示されるようにＧＡＢＡＡ受容体１１５のａ1サブユニット１２５に比してα4サブユニット１２０の顕著な増大が認められる。ＧＡＢＡＡ受容体１１５のα4サブユニット１２０の増大は、受容体をベンゾジアゼピン、並びにＧＡＢＡ及びＧＡＢＡＡ受容体の機能に作用し且つ／又は増強する他の組成物に対して非感受性にさせる。したがってアロスタシスに関与する系が自己調節しない（即ち、必要でない場合に止めず、又は必要な場合に活性化しない）場合、しばしば不安又は渇望の形態で示されるこの不活性な又は絶えず活性な状態を取り扱うために、脳は補償的動因を経験する。
【００７８】
ＩＶ．不安及び抑制
不安は、いくつかの、しばしばあいまいな不運、身体的感覚、例えば動悸、胸痛及び／又は息切れをしばしば伴う恐怖、懸念及び心配の感情の複雑な組合せ、懸念、恐怖、神経衰弱或いは畏怖の感情（不穏若しくは緊張を伴う）、並びに／又は正常な生活機能を妨げる恐怖の衰弱状態の予期において経験される漠然とした不快な情動を含めて、複数の点で定義され得る。不安は、診断尺度、例えばハミルトン不安評価尺度（Guy, William, "048
HAMA Hamilton Anxiety Scale," ECDEU Assessment Manual, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service − Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration, Rev. 1976, pp. 194-198）又はベック不安尺度（Encephale. 1994 Jan-Feb; 20 (1): 47-55）（これらは参照により本明細書中で援用される）を用いて、臨床的に評価される。
【００７９】
一実施形態では、不安は、図１に関して上述したように、個体がその思考を抑制性制御する程度の低下を示す生理学的状態を含む。このような抑制性制御の程度低下は、ヒトの脳における内部思考フィルタリングメカニズムの中止、抑制又はそうでなければ下方制御により引き起こされ得る。図２を参照すると、内部思考フィルタリングメカニズム２００は、眼窩前頭皮質２１０（制御を発揮することに関与すると考えられる）及び前帯状回２１５（動機づけ及び動因衝撃に関与すると考えられる）を含めてヒトの前頭前野２０５内に或る種の中心を包含する。これらの脳中心は、例えば脳の側坐核２２０及び腹側被蓋野
２２５の領域を含む報酬回路のような或る種の生理学的入力により実質的に影響を及ぼされる。
【００８０】
正常に調節されると、眼窩前頭皮質２１０はヒトの思考の制御に力を発揮して、漠然とした不快な情動並びに恐怖、懸念及び心配の感情により「圧倒される」個々の感情を有することを回避し得る。しかしながらＧＡＢＡＡ受容体機能がいくらか損なわれる場合、ＧＡＢＡ調節不全が起こり、そしてヒトの思考の制御に力を発揮する眼窩前頭皮質２１０の能力減損を、したがって抑制制御の程度の低下を生じ得る。
【００８１】
その結果として、いかなる物質でも個体が得るのを確実にすることより、個体はこの不安を「取り扱う」よう強迫的に駆動されるようになるか、又は、不安の感情を排除するために、例えば個体の思考の抑制制御を回復するために、個体の脳が必要と考える活動には何でも関わるようになる。したがって、それは、自己破壊的と分類され得る行動、例えば物質乱用に意識的に個体を関わらせる不安の感情を取り扱うための生理学的動因である。
【００８２】
不安を取り扱うための解決法の非存在下では、ヒトは一定のストレス応答状態にあり、これが、不安に対する解決法を探し出しそして獲得するよう、心理学的及び生理学的にヒトに指図する。不安の感情を取り扱うための生理学的動因により引き起こされているとして、多数の適応症が包含される。下記のように、或る種の適応症は、内因性及び外因性の両方の種々の物質に関する心理学的中毒及び生理学的依存性により引き起こされる。
【００８３】
外因性物質、例えばオピオイド、ベンゾジアゼピン、大麻、カフェイン、ニコチン及び他の薬剤は、ＧＡＢＡA受容体機能に直接又は間接的に影響を及ぼし、そしてそれらの外因性物質が個体から差し止められると、ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニット（本明細書中では以後、α4サブユニットと一般的に呼ばれる）の発現を、ａ1サブユニットの発現に比して増大させる。
【００８４】
特に、使用中、このような物質は、神経ステロイド媒介性経路を介してＧＡＢＡAを直接又は間接的に刺激し得る。それらの物質が後に差し止められると、α4サブユニットの量がα1サブユニットに比して増大する。この比の変化はしばしば一過性であり、そして逆転を受ける。しかしながら逆転しなくなると、即ちα4サブユニットがａ1サブユニットに比してもはや下方制御しない場合、別個の病理生理学が出現する。上記のように、このような病理生理学が確立されると、ＧＡＢＡＡ受容体はしたがってベンゾジアゼピンに対して、並びに有効には、神経伝達物質ＧＡＢＡによる調節に対して低感受性になり、そして個体の思考及び行動の抑制制御を発揮できにくい。
【００８５】
一実施形態では、ほぼすべての物質に関するＧＡＢＡ活性ステロイドスコア（「ＧＳスコア」）を算定することが可能である。血液脳関門を横切る、又は中枢神経系で活性であるすべての物質に関して、ＧＡＢＡ活性ステロイドのレベルを有効に上げるためにその特定の物質の必要とされる最小閾値レベルが存在する。したがってＧＳスコアは、アロプレグナノロン（これに限定されない）のような神経ステロイド媒介性経路を介したＧＡＢＡＡの直接的アゴニズム及び間接的調節と相関する。例えばコカイン（これに限定されない）は、より強力であり、そしてＧＡＢＡ活性ステロイドのレベルを上げるためにより低い閾値用量のコカインを要するため、コカインはアスパルテームより低いＧＳスコアを有する。ＧＳスコアは、数値を測定し、物質の相対的中毒特性に割り当てるための一方法である。
【００８６】
図３ａを参照すると、ベンゾジアゼピン感受性ＧＡＢＡＡ受容体３００ａが示されている。ＧＡＢＡＡ受容体は、複数のサブユニット、例えば２つのβ2サブユニット３０５ａ、１つのγ2サブユニット３１０ａ及び２つのａ1サブユニット３１５ａを含む。受容体サ
ブユニットｍＲＮＡの機能及び発現に影響を及ぼすことにより、或る種の内因性及び外因性物質はＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの発現をα1サブユニットの発現に比して増大させる。図３ｂを参照すると、修飾ＧＡＢＡＡ受容体３００ｂは、複数のサブユニット、例えば２つのβ2サブユニット３０５ｂ、１つのγ2サブユニット３１０ｂ及び２つのα4サブユニット３１５ｂを含む。図３ｃに示されているように、ＧＡＢＡA受容体はしたがって、ベンゾジアゼピンに対して、並びに有効には、神経伝達物質ＧＡＢＡによる調節に対して低感受性になり、そして個体の思考及び行動の抑制制御を発揮できにくい。
【００８７】
内因性物質も、類似の作用を有し得る。詳細には、ＧＡＢＡ調節ステロイド、例えばプロゲステロン及びデオキシコルチコステロン（ＤＯＣ）並びにそれらの代謝物質アロプレグナノロン及びテトラヒドロデオキシコルチコステロンはそれぞれ、ＧＡＢＡＡ受容体機能に影響を及ぼし、したがってプロゲステロン又はＤＯＣが個体中で低減されるか又は「離脱される」と、ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの発現をOc1サブユニットの発現に比して増大させる。
【００８８】
さらに、内因性神経ステロイドのレベルの増大は、耐性と関連する。したがって神経ステロイド産生を増大する活性に関わることは、しばしば一過性解決法であるが、それは、上記のように、逆転しなくなると、即ちα4サブユニットがGC1サブユニットに比してもはや下方制御しない場合、別個の病理生理学が出現するためである。抑制制御のこの損失は、渇望に作用する個体の能力を損ない、したがって結果と関係なく活動に関わるよう不合理な行動に関与する。
【００８９】
身体内の多数の系は、脳中に存在するＧＡＢＡ作動性ニューロンによる抑制制御を受ける。内因性系がＧＡＢＡによる抑制フィードバックを受ける場合には、ＧＡＢＡａ受容体の調節不全がその特定の系の抑制低減又は脱抑制を生じ得る。したがって、主要な系が調節不全となり、よって脱抑制されるか否かが判定され、しばしば、患者が特定の適応症又は疾患状態を、より詳細には高レベルの内因性マーカーが存在する疾患状態を示すため留意される。例えば異常コレステロールレベル（これに限定されない）は、主要系の調節不全を示す。しかしながら主要系が調節不全でない場合には、抑制系が脱抑制されるか又は調節不全となるか否かが、そして内因性神経ステロイド、例えばアロプレグナノロン及びプロゲステロンの存在下で、その抑制系が回復されるか否かが判定され得る。
【００９０】
例えば、プロラクチン（これに限定されない）はドーパミンを阻害し、したがって、患者が低レベルのドーパミンを示す場合、プロラクチンは抑制フィードバックを受けておらず、プロラクチンのレベル増大を生じることが示唆される。プロラクチンレベル増大は、少なくとも一部はＧＡＢＡA受容体調節不全のためであり、したがって脱抑制のためであり得る。
【００９１】
Ｖ．本発明の新規の治療方法に用いられる組成物
本明細書中に記載される組成物、及び本明細書中に記載されるスクリーニング方法により同定される化合物は、下記の治療方法において薬剤として用いられるよう意図される。この説明において用いられる場合、薬剤という用語は、活性成分、及び任意に非活性の緩衝又は安定成分、例えば上記の薬学的組成物の投与の形態に適した薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤を含む処方又は非処方薬学的組成物及び／又は薬剤を指すために用いられる。薬剤の投与は、任意の適切な投与経路により、例えば経口的、吸入、肛門、舌下、頬、経皮的、鼻、インプラント又は非経口的に達成することができ、そのために、投与形態について適切な賦形剤を用いて処方される、と理解されるべきである。
【００９２】
表１は、本明細書中に記載される化合物のクラスの中の薬理学的化合物の例示的な一覧を提示する。しかしながら、表１は、本発明と共に用いられ得る組成物のすべての包括的
一覧というわけではなく、本発明はこのような化合物の使用に限定されない、ということに留意すべきである。
【００９３】
ａ．神経ステロイド産生を抑制する化合物
一実施形態では、本発明は、神経ステロイド産生を抑制する化合物（「神経ステロイド産生の阻害薬」）の一クラスからの化合物の使用方法に関する。一実施形態では、化合物は、プロゲステロンのその代謝物質アロプレグナノロンへの転換を抑制するものである。別の実施形態では、化合物は、プロゲステロン代謝物質５α−ジヒドロプロゲステロンのアロプレグナノロンへの転換を抑制するものである。
【００９４】
図４に示されるように、プロゲステロンは、まず、５α−レダクターゼと呼ばれる酵素により５α−ジヒドロプロゲステロンに転換される。５α−ジヒドロプロゲステロンは次に、３α−ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ酵素により５α，３α−プレグナノロン（アロプレグナノロン）に転換される。
【００９５】
ここで、本発明における使用のために神経ステロイド産生の特定のクラスの阻害薬が参照される。神経ステロイド産生のクラス及び阻害薬は本明細書中に概括的に記載されているが、当業者は、プロゲステロンのその代謝物質アロプレグナノロンへの転換を妨げる神経ステロイド産生の任意数の阻害薬が本発明に用いられ、そしてその一覧は包括的というわけではない、と理解するべきである。
【００９６】
一実施形態では、プロゲステロンのアロプレグナノロンへの転換を遮断する治療的有効量の５−α−レダクターゼ阻害薬を個体に投与する。１つの例示的な５−α−レダクターゼ阻害薬は、フィナステリド又はその類似体若しくは誘導体である。好ましくは５α−レダクターゼ阻害薬は、Ｉ型阻害薬、ＩＩ型阻害薬又はその組合せとして作用することができ、５α−レダクターゼ酵素がプロゲステロンを５α−ジヒドロプロゲステロンへ転換させないように、したがってプロゲステロン代謝物質アロプレグナノロンを作らせないようにし得る。
【００９７】
５−α−レダクターゼ阻害薬に関する現在許容される用量投与レジメンが存在する。アロプレグナノロンの産生を最大限低減し、そして治療に対して個体を最も受容性にするために、本発明は、現在許容される用量投与レジメンの最大限度内での操作を意図する。
【００９８】
一実施形態では、プロゲステロン代謝物質５α−ジヒドロプロゲステロンのアロプレグナノロンへの転換を遮断する治療的有効量の３−α−ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ阻害薬を個体に投与する。１つの例示的な３−α−ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼは、インドメタシン又はその類似体若しくは誘導体である。３−α−ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ阻害薬に関する現在許容される用量投与レジメンが存在する。アロプレグナノロンの産生を有効に低減し、そして治療に対して個体を最も受容性にするために、本発明は、一般的に許容される用量投与レジメンの最大限度内での操作を意図する。
【００９９】
Bitran他（1995）は、５−α−レダクターゼ阻害薬による治療がプロゲステロンのアロプレグナノロンへの転換を妨げ、そしてプロゲステロンの抗不安活性を排除する、ということを実証した。さらに、アロプレグナノロンの不安惹起性離脱特性は、インドメタシンのような３α−ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ遮断薬の予めの投与により防止され得る、ということが示唆された。
【０１００】
ｉ．５０Ｃ−レダクターゼ阻害薬
５α−レダクターゼ阻害薬は、５α−レダクターゼ酵素の量を有効に低減し、したがっ
て神経ステロイド産生を抑制する抗アンドロゲン活性を有する薬剤の一群である。
【０１０１】
１．フィナステリド
フィナステリドは、合成４−アザステロイド化合物であり、５α−還元酵素阻害剤である。フィナステリドは４−アザアンドロスト−１−エン−１７−カルボキサミド、４−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−，（５α，１７β）−である。フィナステリドの実験式はＣ23Ｈ36Ｎ2Ｏ2であり、その分子量は３７２．５５である。
【０１０２】
フィナステリドは、競合的及び特異的５α−レダクターゼ阻害薬である。フィナステリドは、アンドロゲン受容体に対する親和性を有せず、そしてアンドロゲン性、抗アンドロゲン性、エストロゲン性、抗エストロゲン性又はプロゲステロン性の作用を有しない。
【０１０３】
プロゲステロンは、５α−レダクターゼイソ酵素によりＧＡＢＡＡ受容体強化神経活性ステロイドアロプレグナノロンに代謝的に転換され、その後、３α−ヒドロキシステロイドオキシド還元される。フィナステリドは、競合的５α−レダクターゼ阻害薬として作用し、したがってプロゲステロンからのアロプレグナノロンの産生を遮断する。
【０１０４】
一実施形態では、フィナステリドは、１０ｍｇ未満、好ましくは５ｍｇ未満の総１日用量で少なくとも１つの経口錠剤を用いて送達される。規制当局により認可される範囲で、フィナステリドはまた、ゲルカプセルで、又は注射若しくは注入により送達され得る、と理解されるべきである。フィナステリドは、出産適齢の女性が用いるべきでない。フィナステリドの副作用としては、乳房拡張及び圧痛、皮膚発疹、口唇の膨潤、腹痛、背痛、性欲減退、射精容量減少、下痢、眩暈、頭痛、インポテンス及び精巣痛が挙げられる。
【０１０５】
２．デュタステリド
デュタステリドは、Ｉ型及びＩＩ型アイソフォーム両方のステロイド５α還元酵素（細胞内酵素）の選択的阻害剤である合成４−アザステロイド化合物である。デュタステリドは、化学的には（５α，１７β）−Ｎ−｛２，５ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−カルボキサミドと指定される。デュタステリドの実験式はＣ27Ｈ30Ｆ6Ｎ2Ｏ2であり、分子量は５２８．５を示す。
【０１０６】
競合的Ｉ型及びＩＩ型５α−レダクターゼ阻害薬として、デュタステリドは、プロゲステロンのアロプレグナノロンへの転換を抑制する。デュタステリドは、ヒトアンドロゲン受容体と結合しない。
【０１０７】
一実施形態では、デュタステリドは、１０ｍｇ未満、好ましくは０．５ｍｇ未満の総１日用量で少なくとも１つのカプセルを用いて送達される。規制当局により認可される範囲で、デュタステリドはまた、錠剤で、又は注射若しくは注入により送達され得る、と理解されるべきである。デュタステリドは、出産適齢の女性が用いるべきでない。デュタステリドの副作用としては、咳、嚥下困難、眩暈、動悸、蕁麻疹又はみみず腫れ、皮膚掻痒、目蓋若しくは眼周囲、顔面、口唇若しくは舌の脹れ又は膨潤、皮膚の赤味、息切れ、皮膚発疹、顔面、指、足及び／又は下肢の膨潤、胸の圧迫感、異常な疲労又は衰弱、喘鳴、射精異常、性交における関心低減、性的行為又は欲求の低減、インポテンス、勃起を有したり又は維持する能力なし、性的能力、欲求、欲動又は行為の損失、或いは乳房膨潤又は乳房のうずきが挙げられる。
【０１０８】
３．他の５α−レダクターゼ阻害薬
本発明は、他の５−αレダクターゼ阻害薬、例えばａ）４−アザ−４−メチル−５−α−プレグナン−３，２０−ジオン（ＡＭＰＤ）（下垂体プロゲステロン５−α還元を抑制する）、ｂ）シプロテロンアセテート、並びにｃ）スピロノラクトン（アンドロゲン又は
男性ホルモンの産生への２つの経路を遮断する利尿薬であり、そのうちの１つが５α−レダクターゼの抑制である）の使用も包含する。
【０１０９】
本発明は、ノコギリヤシのような有機供給源を含む５−αレダクターゼ抑制の有機供給源の使用も包含する。ノコギリヤシ（Serenoa repens）は、５α−レダクターゼ阻害薬の天然供給源である。いくつかの研究は、６ヶ月間摂取された場合、それがフィナステリドに匹敵し得る、ということを示唆している。ノコギリヤシは、１）副作用が実質的にない、そして２）費用効果的であるために、有益である。
【０１１０】
ｉｉ．神経ステロイド産生の他の阻害薬
本発明はさらに、３α−ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ遮断薬の使用を包含する。プロゲステロンの不安惹起性離脱特性は、３α−ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ遮断薬の先の投与により予防され、一実施形態ではインドメタシンが用いられるということを、Gallo及びSmith（1993）は示唆している。インドメタシンは、発熱、疼痛及び炎症を低減する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。それは、イブプロフェン及びナプロキセンと類似する。インドメタシンは、プロスタグランジンの産生を低減するに際して有効である。
【０１１１】
神経ステロイド産生を抑制するために用いられ得る任意の組成物が本発明に用いられ得ると理解されるべきであり、一実施形態では、化合物は好ましくは、それらが本発明の治療方法に用いられ得るか否かを判定するためにスクリーニングされる。
【０１１２】
詳細には、神経ステロイド産生の抑制をモデル化するために、適切な細胞モデルが用いられる。組成物の効率は、組成物の投与前及び組成物の投与後に、モデル中のプロゲステロン及びアロプレグナノロンの相対レベルを測定することにより測定される。プロゲステロン及びアロプレグナノロンの相対レベルが投与後に低減する場合、組成物は神経ステロイド産生に対する阻害薬として適切であり得る。
【０１１３】
ｂ．或る種のＧＡＢＡA受容体サブユニットの発現を調節する化合物
分子生物学研究は、ＧＡＢＡＡ受容体の高度の構造的不均質性を明示している。サブタイプの選択的又は特異的化合物の開発は、異なるＧＡＢＡ受容体サブタイプの生理学的及び病理学的役割についての理解のために重要であり、そして有益な治療薬をもたらし得る。機能的選択性が多数のＧＡＢＡＡアゴニストに関して得られる、ということが示されている。
【０１１４】
ＧＡＢＡA受容体の役割の特性化は、サブユニット組成物が調節されるメカニズムの理解を要する。鎮静−催眠、抗不安又は抗痙攣薬の長期投与は、これらの受容体の薬剤感受性及び機能と同様に、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニット遺伝子の発現に影響を及ぼし得るが、これは、このような変化に関与するメカニズムは、神経ステロイドのような内因性化合物によるＧＡＢＡＡ受容体の生理学的調節に従う、ということを示唆する。
【０１１５】
部分的アゴニスト／アンタゴニストの効能のレベルは、該当する疾患又は依存によるものである。したがって、受容体部位での部分的アゴニスト／アンタゴニストの効能又は活性のレベルを測定することにより、どんな疾患状態であるかを確定することができ、どんなコンホメーション変化がＧＡＢＡＡ受容体サブユニットにおいて起きているか確定し得る。この情報に基づいて、或る種の組成物は、それらがＧＡＢＡＡサブユニット中で引き起こす変化によって分類され得る。さらに、ＧＡＢＡA受容体中のＧＡＢＡ結合部位はαサブユニット及びβサブユニット間の界面に位置するため、ＧＡＢＡＡアンタゴニストは別個の不活性受容体コンホメーションと結合し、安定化し得る。
【０１１６】
したがって本発明は、或る種のＧＡＢＡA受容体サブユニットの発現を調節する化合物の一クラスに関する。より詳細には、化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体で、より詳細にはα4サブユニット又はα6サブユニットでアゴニストとして役立ち、そしてＧＡＢＡ流を積極的に強化し得るものである。
【０１１７】
より詳細には、選択される化合物は、ａ）ＧＡＢＡＡの部分的アゴニストとして作用するもの；ｂ）α4サブユニットの上方制御を抑制し、且つ／又はα4サブユニットの量に比してα1サブユニットの量を増大するもの；並びにｃ）化合物が患者の系中にもはや存在しなくなると、α4サブユニットの上方制御を生じない、且つ／又はａ1サブユニットの量に比してα4サブユニットの量を増大させないものである。
【０１１８】
ＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニットと比較した場合のＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの発現における変化は、多数の因子に起因し得る。これらの例としては、１）ＧＡＢＡＡ受容体ａ1サブユニットに対してＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニット（及びその逆）を形質転換する、内因性及び外因性の両方の組成物；２）ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの発現の低減又はＧＡＢＡＡ受容体ａ1サブユニットの発現の増大を生じる組成物；並びに３）現存するサブユニットレベルを修飾せず、むしろＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの上方制御を防止する組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
したがって選択される化合物は、α4サブユニットの発現に比して、ＧＡＢＡA受容体α1サブユニットの発現における増大を達成するものである。α1サブユニットの発現におけるこの増大は、以下のうちの１つ又は複数により達成され得る：ａ）α1サブユニットの発現を上方制御する；ｂ）α4サブユニットの発現を下方制御する；ｃ）α4サブユニットを遮蔽する；又はｄ）α4サブユニットの上方制御を防止する。
【０１２０】
したがって注目の中心は、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節する、そしてより詳細には、α4サブユニット対α1サブユニットの相対平衡を、異常アロスタティック状態から正常状態により近づける化合物のクラスからの一化合物を用いることにある。
【０１２１】
ｉ．フルマゼニル
一実施形態において、本発明は治療的に効果的な量の薬剤、及びより詳細には、薬物乱用の処置に対する方法における、フルマゼニル（これに限定されない）等のＧＡＢＡＡサブユニットの発現を調節するものの使用に関する。一実施形態では、この化合物は、或る特定のイミダゾベンゾジアゼピン及びエチル８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレートの誘導体を含む場合があり、これにはカルボン酸、エステル、塩化アシル、酸無水物、アミド、ニトリル、アルキル、アルカン、シクロアルカン、アルケン、アルコール、アルデヒド、ケトン、ベンゼン、フェニル、及びそれらの塩等のカルボン酸官能基の様々な置換物(substitution)が包含される。別の実施形態では、この化合物は、フルマゼニル又はカルボン酸、エステル、塩化アシル、酸無水物、アミド、ニトリル、アルキル、アルカン、シクロアルカン、アルケン、アルコール、アルデヒド、ケトン、ベンゼン、フェニル、及びそれらの塩を含む。
【０１２２】
フルマゼニルは、ＧＡＢＡＡの部分的アゴニストとして作用し、α4サブユニットの上方制御を抑制し、且つ／又はα4サブユニットの量に比してα1サブユニットの量を増大し、そして化合物が患者の系中にもはや存在しなくなると、α4サブユニットの上方制御を生じず、且つ／又はα1サブユニットの量に比してα4サブユニットの量を増大させない。
【０１２３】
ｉｉ．ミルチロン
別の実施形態では、化合物は、Mostallino et al., "Inhibition by miltirone of up-regulation of GABAA receptor α4 subunit mRNA by ethanol withdrawal in hippocampal neurons", European Journal of Pharmacology, 494 (2004) 83-90に記載されるように、ミルチロンを含み得る。
【０１２４】
ｉｉｉ．フラボノイド
別の実施形態では、化合物は、ＧＡＢＡＡの部分的アゴニストとして作用し、α4サブユニットの上方制御を抑制し、且つ／又はα4サブユニットの量に比してα1サブユニットの量を増大し、そして化合物が患者の系中にもはや存在しなくなると、α4サブユニットの上方制御を生じず、且つ／又はα1サブユニットの量に比してα4サブユニットの量を増大させない或る種のフラボノイドを含み得る。
【０１２５】
上記のように機能し得る任意の組成物が本発明に用いられ得る、と理解されるべきである。一実施形態では、化合物は好ましくは、それらが本発明の治療方法に用いられ得るか否かを判定するためにスクリーニングされる。一実施形態では、化合物がＧＡＢＡAの部分アゴニストとして機能し、α4サブユニットの上方制御を抑制し、そして化合物が患者の系中にもはや存在しなくなると、α4サブユニットの上方制御を生じないか否かを判定するために、実験が実行される。当業者はこのような実験を考案し得るが、このような実験の例示的な実施形態は、Mostallino et al., "Inhibition by miltirone of up-regulation of GABAA receptor α4 subunit mRNA by ethanol withdrawal in hippocampal neurons", European Journal of Pharmacology, 494 (2004) 83-90に提示されている。
【０１２６】
ＶＩ．新規の治療方法
本発明は、治療のために患者を準備し、そして或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節するための方法及び組成物を用いる包括的治療プロトコールに関する。したがって本発明は、行動及び／又は薬理学的治療の包括的治療計画の状況で、或る種のステロイド、特に内因性神経ステロイドに対する生理学的耐性及びそれからの離脱に関連する症候を治療する。
【０１２７】
より詳細には、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニットに比してＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの発現を調節することにより、ＧＡＢＡＡを調節する一クラスの化合物からの薬学的組成物を用いるための方法、装置及び治療プロトコールに関する。選択される治療は、ＧＡＢＡ受容体、より詳細にはＧＡＢＡＡサブユニットの組成物プロフィールを正常状態又は前耐性状態にリセットするものである。
【０１２８】
本発明の多段階治療方法は、生理化学的変化をリセットし、したがって脳の無意識動因により引き起こされる疾患状態を緩和するための１つ又は複数の化合物を用いて、内因性神経ステロイドの調節不全から生じる不安を緩和する。
【０１２９】
一実施形態では、本発明は、内因性神経ステロイド「離脱」を取り扱うために当該動因から生じる適応症を治療することに関する。詳細には不安関連障害、例えば全身性不安障害；パニック障害；特定及び社会恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害；並びに摂食障害、例えば神経性食欲不振、神経性過食症及び過食障害は、それらの原因の一部として、内因性神経ステロイド離脱によりもたらされる不安を取り扱うことに対する生物学的に有害な生理学的及び心理学的応答を有する。
【０１３０】
このような適応症の有効な治療は、種々の内因性神経ステロイドに対する心理学的及び生理学的耐性並びにそれからの離脱の基礎を成す不適応性行動、即ち、α1サブユニットと比較した場合のＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの発現増大を取り扱う必要がある。
【０１３１】
したがって本発明の治療方法は、１）ヒトが治療に対して受容状態であるか否かを判定し、及び／又は治療に対してヒトを受容状態にさせること、及び２）任意の解毒作用、処置及びアフターケアを含む前薬剤査定を包含する包括的治療プロトコールにおいて適切な薬剤を用いてヒトを治療することを含む。「受容状態」という用語は、本明細書中で用いる場合、患者が内因性及び外因性物質の両方から離脱される生理学的状態を指す。
【０１３２】
この説明で用いられる場合、患者という用語は、任意の人種、国籍、年齢、生理学的素質、遺伝的素質、疾患素因、身長又は体重の、そして任意の疾患状態、症候又は疾病を有する男性又は女性のヒトを指す。
【０１３３】
本発明の方法及びプロセスは、患者のデータを受容し、保存するためのデータ貯蔵庫、本発明の方法及びプロセスを含むプロトコールステップを保存するメモリー、上記のプロトコールステップに関して患者データを評価するためのプロセッサー、他のコンピューター装置とネットワークを介して通信するためのネットワークインターフェース、並びにユーザーに情報を送達するためのディスプレイを有するコンピューターシステムで実行され得る、とさらに理解されるべきである。一実施形態では、特定のプロトコールステップは、上記のメモリー中に保存され、そして患者データ、例えば行動的、心理学的又は生理学的プロフィールに対して比較して、どのプロトコールステップが適用されるべきかを判定する。比較の結果は、ネットワーク及び他のコンピューター装置又はディスプレイを介してユーザーに通信される。したがって本発明の方法は、任意のハードウェア・プラットフォーム上で動作するソフトウエアプログラムとしてアクセスされ、それに適合され、そして通信される。
【０１３４】
本発明の例示的な治療方法は、例示的な方法の種々の構成要素（component）をさらに含む治療前、治療と同時及び治療後の段階を包含する。本明細書中に記載されるように、治療方法の個々の段階の特定の構成要素が参照される。しかしながら、方法の、治療前、治療と同時及び治療後の各段階を含む個々の構成要素は互換性があり、可変的に実施され得るということに留意すべきであり、そして患者ごとに確定されるべきである。したがって、特定の順序での当該方法の段階の個々の構成要素を投与することに対する任意の参照は例示であり、そして方法の投与は患者の査定された必要性によって変わり得る、と当業者に理解されるべきである。さらに、本発明は特定の実施形態と共に記載されるが、一実施形態に本発明を限定するものではない。さらに、上記の方法の構成要素の多数の組合せが可能であり、したがって本発明は提示されるような実施例に限定されない。
【０１３５】
ａ．治療前／患者査定段階
本発明の治療プログラムに入る前に、各患者は治療前分析を受けるべきである。治療前分析は、患者が本発明の治療方法の候補であるか否かを判定するために用いられ得る。さらに、治療前プロセスは、本発明の治療方法に入るために患者を準備するために実施され得る。治療前段階としては、一般的には医療歴及び身体検査、心理学的査定及び行動的査定、必要な薬物治療の確定、並びに患者を治療受容状態にさせるために必要な場合は解毒が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
不安関連障害及び疾患状態のための治療方法は、組合せて、包括的及び統合的神経学的、生理学的及び心理学的アプローチを診断患者に提供する複数の段階及び構成要素を有する。各構成要素は、不安関連障害及び疾患状態、並びに神経学的回路における平衡を回復する目的で、内因性神経ステロイド離脱の対応する症候に関する特定の判定基準を取り扱うために選択されてきた。
【０１３７】
当該方法は、不安関連障害又は疾患状態に関連づけられ得る、患者自体又は他人に危害を及ぼす即時的危険がある患者のための、或いは緊急の注意を要する不安関連症候を体験
している患者のための治療プロトコールを取り扱わない。したがって、この治療のために用いられる任意の薬剤と即時的緊急治療のために用いられる薬剤との潜在的相互作用に関する正当な考察により、各患者が査定され、そして適切な治療が開始されて、即時的な患者の要求を取り扱う、ということが不可欠である。
【０１３８】
本発明の方法はあらゆる患者に適用され得るが、患者は１８歳以上であるのが好ましい。
【０１３９】
ｉ．完全身体検査
治療を開始する前に、患者は治療歴、身体検査及び実験室査定、例えば全血球算定、生化学的プロフィール［例えばクレアチニン、グルコース、尿素、コレステロール（ＨＤＬ及びＬＤＬ）、トリグリセリド、アルカリ性ホスファターゼ、ＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）及び総タンパク質］、肝機能検査［ＧＯＴ5ＧＰＴ、ＧＧＴ、ビリルビン］、心電図、並びに適切な場合には妊娠検査及びＸ線検査（これらに限定されない）を受ける。除外判定基準は、他の急性又は非補償性疾病が患者内に存在しないことを保証するために、そして用いられているＧＡＢＡＡ受容体調節化合物と禁忌である薬剤を患者が必要としないか又は現在は摂っていない、ということを保証するために適用される。
【０１４０】
さらに、或る種の除外判定基準は患者のスクリーニングに適用されるべきである、ということに留意すべきである。除外判定基準は、外来患者又は入院患者の治療シナリオに適合され得る。患者が、例えばスクリーニング医師に従って、即時的専門的評価及び治療を要する目下の医療的又は心理学的問題を有し、スクリーニング医師に従って、当該方法又はスタッフを用いて首尾よく作業して治療を投与することができないようにさせる目下の医療的又は心理学的問題を有し、或いは目下のベンゾジアゼピン及び他の鎮静−催眠−不安除去使用（尿毒物学は陰性でなければならない）を有する場合、不安関連障害に関して入院患者ごとに治療することは好ましくない。
【０１４１】
以下でさらに詳細に記載されるように、患者が目下不安関連障害のための薬理学的治療中である場合、患者は、治療医の指示下で安全に薬剤から離脱されるべきである。
【０１４２】
ｉｉ．不安関連障害の診断
不安関連及び精神的障害に関する承認判定基準、例えばDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edition（ＤＳＭ−ＩＶ）の少なくとも一部を患者が満たすことが好ましい。例えばＤＳＭ−ＩＶ判定基準は、不安障害は、全身性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ、社会恐怖症としても既知である）、特定の恐怖症及びパニック障害（ＰＤ）（広場恐怖症を伴う場合と伴わない場合がある）だけでなく、強迫性障害（ＯＣＤ）及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）も含む、ということを記述している。ＤＳＭ−ＩＶ判定基準は当業者に既知であるが、それらは以下の実施例の治療プロトコールに関して以下で略記される。
【０１４３】
ｂ．本発明のプロトコールによる治療のための患者の準備（治療のための受容性状態）
方法の準備段階を含む個々の構成要素は互換性であり且つ可変的に実施されることができ、患者に適合させるべきであるということに留意すべきである。したがって、特定の順序での当該方法の準備段階の個々の構成要素を実施することに対する任意の参照は例示であり、そして方法の実施は患者の査定された必要性によって変わり得る、と当業者に理解されるべきである。さらに、上記の方法の構成要素の多数の組合せが可能であり、したがって本発明は提示されるような実施例に限定されない。
【０１４４】
ｉ．患者の現行治療／業界規格治療アプローチの査定
一実施形態では、不安障害を有する患者はすでに、従来の治療方法、例えば選択的セロ
トニン再取込み阻害薬の使用（これに限定されない）による治療のプロセス中であり得る。別の実施形態では、患者は、標準及び／又は業界公認治療プロトコールで「前治療」され得る。患者が診断された不安障害のための従来の治療を患者が目下受けている場合、患者は好ましくは、本発明のプロトコールによる治療を開始する少なくとも２〜４週間前に、薬剤を離脱される。好ましくは治療開始前には、患者に残留する薬剤の量は実質的に少量である。したがって、患者が目下摂取中の薬剤の排除半減期を考慮することが重要である。いくつかの薬剤、例えばＳＳＲＴを用いると、用量投与が停止された場合でも、活性薬剤物質が数週間身体中に存続する（主として、個々の患者の特質、前の投薬レジメン、及び中断時の前の治療の長さによる）。本発明の治療プロトコールのために患者を準備する場合に、これらの因子が考慮される、ということが重要である。
【０１４５】
いくつかの例示的な治療プロトコールは、以下の節で手短に記載される。しかしながら、本明細書中に略記される治療プロトコールは例示的であり、そして任意数の治療プロトコールが本発明と共に用いられ得るが、但し、それらは本発明の治療プロトコールで用いるための任意の薬理学的化合物、例えばα4ＧＡＢＡＡサブユニット及び神経ステロイド産生の阻害薬に比してα1ＧＡＢＡAサブユニットの相対的発現を増大する化合物のクラスからの一化合物（これに限定されない）のいずれかの使用に関して禁忌でない、ということに留意すべきである。
【０１４６】
従来の治療プロトコールに関して記載される薬理学的化合物はＦＤＡ投与量ガイドライン（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に従って用いられるべきである、ということも留意すべきである。用量投与パラメーターは実施例治療プロトコールに関して以下で詳細に記載されないが、表１は、本明細書中に記載される薬理学的化合物の多くに関するいくつかの例示的な治療パラメーターを提示し、そしてその記載内容は参照により本明細書中で援用される。
【０１４７】
本明細書中で記載される従来のプロトコールの多くは、National Guideline Clearinghouseにより適合される。National Guideline Clearinghouse（商標）（ＮＧＣ）は、証拠ベースの臨床的実行ガイドライン及び関連文書の包括的データベースである。ＮＧＣは、米国保険社会福祉省の医療研究・品質調査機構（ＡＨＲＱ）のイニシャティブである。ＮＧＣは、American Medical Association及びAmerican Association of Health Plans（現在、America's Health Insurance Plans［ＡＨＩＰ］）と協同でＡＨＲＱにより最初に作製された。ＮＧＣの目的は、医者、看護士及び他の健康専門家、ヘルスケア・プロバイダー、保険計画、統合送達システム、購買者等に、臨床的実行ガイドラインに関する、並びにさらにそれらの普及、実行及び使用への客観的な詳細情報を得るための利用可能なメカニズムを提供することである。
【０１４８】
或る種の臨床的実行ガイドラインは、臨床医、政策担当者、行政官、ケース・マネージャー、精神衛生教育者、患者の代弁者、並びに臨床的及び医療サービス研究者により国中で用いられているエキスパートコンセンサスガイドライン（Expert Consensus Guidelines）からも適合されている。
【０１４９】
上記のように、業界承認治療プロトコールの使用は随意である。
【０１５０】
ｉｉ．患者を離脱状態に置くこと
患者が診断され、そして不安障害を治療するために従来の治療プロトコールで任意に治療された後、患者は離脱状態に置かれる。本明細書中で用いる場合、「離脱」という用語は、生物学的利用可能量の特定の物質を有しないことから、又は漸減的生物学的利用可能量の特定の物質を有することから逆の心理学的及び／又は生理学的作用を個体が有し始めた生理学的状態を指す。一実施形態では、特定の物質は、内因性神経ステロイドである。
別の実施形態では、特定の物質はアロプレグナノロンである。より詳細には、離脱は、ＧＡＢＡＡ受容体α1サブユニットと比較した場合のＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニット発現の増大に起因し得る。
【０１５１】
本発明の治療方法は、患者を離脱状態に置くという第一段階を包含する。一実施形態では、内因性神経ステロイドの上方制御を活性化するように抑制し、且つ／又は内因性神経ステロイドの下方制御を引き起こすことにより、治療のために、ヒトは受容状態に置かれる。神経ステロイドの上方制御は、多数の外部因子、例えば或る種の物質、例えばカフェイン若しくはニコチンの摂取又は投与、或いは心理学的ストレスにより引き起こされ得る。したがって本発明は、個体の神経ステロイドレベルの上方制御を生じ得るこのような活動すべてを回避するステップを包含する。
【０１５２】
別の実施形態では、内因性神経ステロイド及び／又はそれらの代謝物質の産生を遮断する神経ステロイド産生の阻害薬の投与によって内因性神経ステロイド、例えばアロプレグナノロンの下方制御を活性化するように生じることにより、治療のためにヒトは受容状態に置かれる。本発明は、ＧＡＢＡＡ−に及ぼす神経ステロイドの調節作用の抑制も包含する。そうすることにより、α1サブユニットに比して、α4サブユニットの曝露又は上方制御を加速し、そしてかなりの数のα4サブユニットが曝露され、その後の治療ステップの効能を増強するために利用可能である、ということを保証する。
【０１５３】
本発明はさらに、内因性神経ステロイド及び／又はそれらの代謝物質の産生を遮断する作用物質の投与により、内因性神経ステロイド、例えばアロプレグナノロンの下方制御を活性化するように生じるステップを包含する。本発明は、ＧＡＢＡＡに及ぼす神経ステロイドの調節作用の抑制も包含する。そうすることにより、α1サブユニットに比して、α4サブユニットの曝露又は上方制御を加速し、そしてかなりの数の望ましくないサブユニットが曝露され、薬物療法効率を向上するために利用可能である、ということを保証する。
【０１５４】
プロトコールの治療前部分における一貫したレベルに内因性神経ステロイド産生を基線化するための特定の方法は以下で考察されるが、治療プロトコールはこのような方法に限定されない。下記の方法に関しては、プロゲステロンの産生を最大限低減し、そして個体を治療に対して最も受容性にするために、本発明は確立された安全および効力の用量投与範囲での操作を意図する。
【０１５５】
１．ストレス誘導性活動の回避
一実施形態では、本発明は、個体の神経ステロイドレベルの上方制御を生じ得るような活動すべてを回避するステップ、及び内因性神経ステロイド、例えばアロプレグナノロンの下方制御を活性化するように生じるステップを包含する。ストレス誘導性活動は患者及び患者の全身状態による、ということに留意すべきである。したがって個々の推奨は、治療医により成され得る。
【０１５６】
２．活動を増強する神経ステロイド産生の回避
神経ステロイド産生を増大すると思われる活動に関わらないよう、又はそのように思われるあらゆる物質を摂取しないよう、患者は忠告される。そのような活動としては、性行動、ストレスの多い活動、格闘、激しい論争が挙げられる。そのような物質としては、チョコレート、非合法薬物、処方薬又は市販薬が挙げられる。
【０１５７】
これらの組成物は神経ステロイド産生を増大するのに役立ち得るため好ましくないが、或る場合には、ストレスを低減するために組成物を投与することが必要であり得る。
【０１５８】
一実施形態では、ストレス低減組成物はガバペンチンである。ガバペンチンは、一般的
には癲癇に罹患している患者に処方される抗不安及び抗痙攣薬であり（脳グルタミン酸濃度を有効に低下する）、そして不安障害、例えば社会不安障害及び強迫性障害の治療にも用いられてきた。患者にガバペンチンを投与する前に、相互作用及び禁忌に関して患者を査定することが不可欠である。ガバペンチンは、癲癇発作（部分的）の治療における補助療法に、そしてヘルペス感染後神経痛の管理のために用いられるべきものである。ガバペンチンは感知可能には代謝されず、そして変化せずに排出され、排出半減期は５〜７時間である。ガバペンチンの使用により考えられる副作用は、眩暈、傾眠、ＣＮＳの他の症候／徴候、例えば抑うつ、悪心、運動失調、振顫及び末梢性浮腫である。癲癇を有する患者において、急激な中断は、発作頻度を増大し得る。臨床的に有意の薬剤相互作用は、文献中で報告されていない。
【０１５９】
別の実施形態では、ストレス低減組成物は、Ｈ１ヒスタミン受容体アゴニスト、例えばヒドロキシジン（これに限定されない）である。ヒドロキシジンは、全身性不安障害症候群の治療のために、そして入院患者治療の初期段階及び退院後ケア（必要な場合）の両方の間の、物質依存症からの離脱の管理に用いるために、指示される。それは抗嘔吐性及び骨格筋弛緩という利益も有し、そして鎮静薬として用いられ得る。この鎮静作用は、アルコール依存症から回復中の患者においてしばしば認められる不眠症に関与する睡眠障害性呼吸及び周期的脚運動増大を治療するために有用であり得る。これは、或る患者たちに関して、その後のアルコール依存再発に有意に関連する進行中の不眠症の取り扱いを助ける。
【０１６０】
ヒドロキシジンは迅速に吸収され、そして経口投与後１５〜３０分以内に効果を生じる。さらに、ヒドロキシジンは、抗不安、抗悪心、弛緩及び種々の他の特性により物質離脱プロセスを手助けする。他の鎮静又は精神安定剤の作用はヒドロキシジンの投与と相乗的に増強され得る、ということに留意すべきである。これらの薬剤の商品名の例としては、アタラックス及びビスタリルが挙げられる。
【０１６１】
３．患者におけるプロゲステロンレベル増大の回避
任意の一実施形態では、高プロゲステロン周期を回避する仕方で治療を時間調節することにより、内因性神経ステロイド産生を最小限にすることができる。
【０１６２】
女性では、プロゲステロンレベルは月経周期の前排卵期中は低く、排卵後に上がり、そして黄体期中は高められる。特に、プロゲステロンレベルは、排卵前は＜２ｎｇ／ｍｌ、そして排卵後は＞５ｎｇ／ｍｌである傾向がある。妊娠が生じた場合、プロゲステロンレベルは最初に黄体レベルに維持される。妊娠の支持における黄体−胎盤シフトの開始に伴って、プロゲステロンレベルはさらに上昇し始め、そして期間中には１００〜２００ｎｇ／ｍｌに到達し得る。胎盤の分娩後そして授乳中、プロゲステロンレベルは低い。
【０１６３】
例えば（しかしこれらの例に限定されない）、プロゲステロンレベルは月経周期の黄体期中に最高であるため、この時間ウインドウ中に女性を治療しないことが好ましい。逆に、プロゲステロンレベルが低い月経周期の前排卵期中に女性を治療するのが好ましい。
【０１６４】
プロゲステロンレベルは、小児、男性及び閉経後女性においては低い。
【０１６５】
４．女性のプロゲステロンレベルの活性化するような調節
別の実施形態では、女性のプロゲステロンは、女性を一定のプロゲステロンレベルに維持する処方ホルモンの投与、例えばプロゲステロンによる避妊（これに限定されない）により活性化するように調節される。このような避妊は、プロゲスチン・インプラント及びレボノルゲストレル・インプラントを含む。これらの組成物の投与は、女性のプロゲステロンレベルを有効に一定にする。
【０１６６】
これらの避妊組成物の離脱時に、女性のホルモンレベルは低減し、それによりそのα4受容体サブユニットを「非遮蔽」して、治療に対して最も受容性の状態に女性を置く。
【０１６７】
本発明は、投与プロゲステロンが系を離れる場合と内因性プロゲステロン産生が再開する場合との間の時間の間隙を有益に用いる。一実施形態では、この最小プロゲステロンポイントウインドウは好ましくは、本発明の治療プロトコールが開始すべき時である。
【０１６８】
一実施形態では、プロゲステロンは、経口的に、舌下に、膣座薬により、注射により、局所的に、経皮的に又はインプラントにより送達され得る。プロゲステロンの吸収速度は、投与経路によって大きく変わる。用いられる型に関係なく、プロゲステロン、プロゲスチン又は他のプロゲステロン様化合物は、増大レベルのプロゲステロンを獲得するのに十分な量で投与され、そして次に治療前にプロゲステロンレベルを低減させるのに十分な時間で終了されるべきである。
【０１６９】
表１は、本明細書中に記載される化合物のクラス中の薬理学的化合物の例示的な一覧を提供する、ということにも留意すべきである。避妊及び推奨用量投与パラメーターのいくつかの例も、表１に列挙される。
【０１７０】
５．男性又は女性のプロゲステロン周期の活性化するような調節
上記のように、種々の神経ステロイド阻害薬は、プロゲステロンのアロプレグナノロンへの転換を防止する。内因性の症例では、アロプレグナノロンはＧＡＢＡＡ受容体の調節に関与する。不安及び不安関連症候の作用を補償することにより、内因性神経ステロイドは、増大された場合、ＧＡＢＡＡ受容体を「遮蔽」し、そしてフルマゼニルがそれらの受容体を「リセット」できないようにする。これらの薬剤の投与は、内因性神経ステロイドレベルを有効に抑え得る。
【０１７１】
一実施形態では、化合物は５α−レダクターゼ阻害薬である。好ましくは５α−レダクターゼ阻害薬は、Ｉ型阻害薬、ＩＩ型阻害薬又はその組合せとして作用することができ、５α−レダクターゼ酵素がプロゲステロンを５α−ジヒドロプロゲステロンに転換させないようにし、したがってプロゲステロン代謝物質アロプレグナノロンを作り出させないようにする。別の実施形態では、化合物は３α−ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ阻害薬であり、これは３α−ヒドロキシステロイドオキシドレダクターゼ酵素が５α−ジヒドロプロゲステロンを５α，３α−プレグナノロン（アロプレグナノロン）に転換させないようにする。
【０１７２】
神経ステロイド産生を抑制する化合物のクラスは詳細に上記されているが、化合物の例示的な一覧は、表１に詳細に記載される。しかしながら、本発明はこのような化合物に限定されず、そして内因性神経ステロイド産生、特にプロゲステロンのその代謝産物アロプレグナノロンへの転換を有効に抑制する任意の化合物が本発明と共に用いられ得る、ということに留意すべきである。
【０１７３】
ｃ．或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節する化合物のクラスからの一化合物の投与
任意の他の治療アプローチと関係なく用いられるにせよ、その一部として用いられるにせよ、本発明は、上記のように或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節する化合物のクラスからの一化合物を患者に投与する必要がある。一実施形態では、化合物は、ＧＡＢＡA受容体で、より詳細にはα4サブユニット又はα6サブユニットで、アゴニストとして役立ち、そしてＧＡＢＡ流を積極的に強化し得る。
【０１７４】
しかしながら、本発明はこのような化合物に限定されず、そして非一時的なやり方で、α4ＧＡＢＡＡサブユニットに比してα1ＧＡＢＡＡサブユニットの発現を有効に増大する任意の化合物が本発明と共に用いられ得る、ということに留意すべきである。
【０１７５】
本発明は、一実施形態では、当該治療方法の一部として、所定時間の間、多用量投与で、フルマゼニルのような或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節する化合物の使用に関する。本発明に従って投与される場合、治療的有効量の薬剤が患者中で維持され、それによりアロプレグナノロンの上方制御を有意に低減する。本発明の方法は、有意の副作用を伴わずに、フルマゼニルのような或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの発現を調節する化合物の投与も提供する。
【０１７６】
したがって、一実施形態では、不安関連障害及び疾患状態の治療のための方法であって、例えば患者の血圧、心拍数及び不安の感情の定量的及び／又は定性的査定により測定した場合、不安関連疾患状態を治療するためのフルマゼニルの治療的有効量が達成されるまで、所定期間／間隔中に多用量投与で、治療的有効量のフルマゼニルを上記の治療を必要とする患者に投与することを包含する方法が提供される。したがって、所望の治療的応答を得るために、可変用量でフルマゼニルを投与し、患者における副次的作用の危険を低減する（適用用量投与当たりの投与される薬剤の量の低減の結果として）ことが可能である。
【０１７７】
別の実施形態では、不安関連障害及び疾患状態の治療のための方法であって、０．１〜０．３ｍｇのフルマゼニルの多用量投与に分けられ、そして当該障害を治療するためのフルマゼニルの上記治療的有効量が達成されるまで、所定期間又は間隔中に投与するよう意図される治療的有効量のフルマゼニル、通常は０．５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日〜１５ｍｇ／日、詳細には１．０〜３．０ｍｇ／日、より詳細には１．５〜２．５ｍｇ／日のフルマゼニルの、上記治療を必要とする患者に投与することを包含する方法が提供される。一実施形態では、所定時間は１〜１５分間の範囲であり、そしてフルマゼニルの「用量投与当たり」の量は０．１〜０．３ｍｇである。
【０１７８】
個々の用量投与は量が変動する可能性があり、そして個々の用量投与間の時間間隔は量が変動する可能性があるが、但し、送達される総用量は１．０ｍｇ／日及び３．０ｍｇ／日の範囲であり、そして個々の用量は相対的に一貫した時間間隔で送達されることを当業者は理解するであろう。したがって時間間隔は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５分或いはその端数の範囲であり得る。各時期に送達され、時間間隔により分離される用量は、０．１〜０．３ｍｇ又はその端数であってもよく、送達される総薬剤は好ましくは３．０ｍｇ／日未満であることに留意されたい。したがって本発明は、実質的に一貫した時間間隔で送達される多数回、逐次的用量の送達を提供する。
【０１７９】
フルマゼニルの従来の使用は、短時間にわたる１回用量又はより多数回の用量投与を含み、麻酔の鎮静作用、意識的鎮静又はベンゾジアゼピン過剰用量を逆転することに関する。さらにロマジコン（Rocheにより市販されるフルマゼニルの商標名）は、アルコール、バルビツレート及び交差耐性鎮静薬に関する離脱症候の管理を複雑にすることが明白に示されており、そして神経系に及ぼす副作用を有して、動揺及び不安増大を引き起こすことが示されている。麻酔及び意識的鎮静を取り扱う１回用量投与のために、０．２ｍｇ〜１ｍｇのロマジコンの用量を用い、その後の用量は２０分以上であることが従来より推奨される。反復治療のためには、１ｍｇ用量が５分間にわたって、３ｍｇ用量まで１５分間にわたり送達され得る。ベンゾジアゼピンの過剰用量の状況では、より多くの用量が短時間の間投与され、例えば３ｍｇ用量が６分以内に投与され得る。フルマゼニルのこのような従来の使用は物質乱用の治療には向けられない、と当業者は理解する。
【０１８０】
さらに、本発明の投与方法はフルマゼニルのより良好な使用を提供して、離脱の症候を治療し、そして上記薬剤の不必要な消費を低減し、それにより患者の便利性及び生活の質を増大し、非常に短時間で患者を治療することにより経費を低減する。
【０１８１】
本発明により提供される不安関連障害及び疾患状態の治療方法は、治療が開始されるべき時に、フルマゼニルのような或る種のＧＡＢＡA受容体サブユニットの発現を調節する化合物による治療を有害にする医学的疾病を有しないか、又は或る種のＧＡＢＡA受容体サブユニットの発現を調節する化合物で禁忌にされる投薬を受けている任意の患者に適用可能である。
【０１８２】
一実施形態では、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニット、例えばフルマゼニルの発現を調節する化合物は、不安関連障害を示す定性的及び定量的パラメーターが許容可能な範囲に下げられるまで投与される。
【０１８３】
一実施形態では、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニット、例えばフルマゼニルの発現を調節する化合物は、ａ）患者が不安を感じ始める時（これは、プロゲステロンが実質的にもはやアロプレグナノロンに転換されない場合、受容体が「非遮蔽」される時である）、又はｂ）患者に施された前の薬剤に基づいて投与されることが安全である場合、のうちの後者で投与される。
【０１８４】
一実施形態では、或る種のＧＡＢＡＡ受容体サブユニット、例えばフルマゼニルの発現を調節する化合物は、任意の速度で投与されるが、但し、その速度は、症候についての患者の自己報告、或いは心拍数、心臓の律動又は血圧のような生理学的パラメーターにより確定した場合に患者に有害でない。
【０１８５】
ｄ．付加的な治療選択肢
いくつかの場合、治療中又は治療後に、治療プロトコールの以下の任意の構成要素を用いることが必要であり得る。以下の任意の構成要素は例示であり、そして種々の因子、例えば治療に対する患者の応答性、及び５−αレダクターゼ活性における持続性増大の指標が存在するか否か（これらに限定されない）によって変わる。
【０１８６】
ｉ．５−αレダクターゼ阻害薬
５−αレダクターゼ活性における持続性増大の指標が存在する場合、５−αレダクターゼ阻害薬で患者を継続的に治療することが必要であり得る。５−α−レダクターゼ阻害薬は上記で詳細に記載されており、ここでは繰り返し記載されない。
【０１８７】
ｉｉ．プロラクチン
いくつかの場合、プロゲステロン・フィードバックの低下により引き起こされるエストロゲンレベルの増大のための、プロラクチンの産生増大を解消するために患者を治療することが必要であり得る。プロラクチンレベルの持続性増大は、ドーパミン放出に関するより高い刺激閾値により特性化されるドーパミン機能性の減損をもたらす。例示的な薬剤としては、ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン、並びに処方アンフェタミン、例えばリタリン及びアデラルが挙げられる。
【０１８８】
ｅ．プロトコールの治療後段階
患者が首尾よく本発明の方法の治療段階を完了した後、各患者は治療後レジメンを処方されて、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進む。本発明の方法の治療後段階の構成要素は、以下でさらに詳細に記載される。
【０１８９】
退院前に、１つ又は複数の以下の組成物又は薬剤が処方され得る：ガバペンチン及びフルオキセチン塩酸塩。好ましくは組成物又は薬剤は、より多くの患者の遵守及び便利性を可能にするために、経口形態で投与され得る。本明細書中に記載される薬剤のいずれかがが本発明が実行されるべき管轄区域で利用可能でないのであれば、等価の機能性薬剤が用いられ得る、と理解されるべきである。
【０１９０】
心理療法行動療法及びカウンセリングは、薬理学的補助剤を用いる場合、不安関連及び／若しくは抑うつ障害及び疾患状態の上首尾のために重要であり得る。したがって当該方法は、投薬療法並びにケアプログラムを継続することにより患者がそれらの治療プロセスで継続する誘因を含む維持プログラムも提供する。不安関連障害及び疾患状態の複雑性のため、患者は、薬理学的及び行動的介入の組合せから最も利益を受ける。
【０１９１】
治療プログラムの一部として、頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう患者は任意に指図され得る。
【０１９２】
同様に、認知行動療法の半構造的追跡調査が任意に実行される。個人及び家族の心理療法は、患者の社会的、家族、仕事、個人的及び余暇の生活の建て直しを目標とした認知再構成法、仕事療法、再発防止、並びにストレス低減を含む複数の介入に注目する。
【０１９３】
初期検査の結果によって、普遍的又は患者特異的な食事計画が任意に当該方法と共に施され得る。初期検査の結果によって、普遍的又は患者特異的な運動プログラムが任意に当該方法と共に施され得る。
【０１９４】
以下の実施例は、本発明をさらに例証するのに役立つが、しかしながら同時に、本発明を限定するものではない。これに反して、本明細書中の説明を読んだ後に、本発明の精神を逸脱することなくそれ自体を当業者に示唆し得る種々の実施形態、修正形態及び均等物に対して方策が取られ得るということは、明らかに理解されるべきことである。
【実施例１】
【０１９５】
ＶＩＩ．全身性不安障害の治療のためのプロトコール
不安障害は、多数回のストレスで悪化されるそして身体のホルモンレベルの変化に関連し得るしばしば衰弱性の慢性症状である。これらのホルモン変化を補償するために、又は上記のようにプロゲステロンを増大するために、人はその生活においてより多くのストレスを作り出す傾向がある。ＧＡＢＡ調節ステロイド、例えばプロゲステロン及びその代謝物質アロプレグナノロンはＧＡＢＡ受容体機能に影響を及ぼし、したがってプロゲステロンが個体中で下方制御される場合、例えば当該症例が或る種の不安障害を伴う場合、ＧＡＢＡA受容体α4サブユニットの発現は、α1サブユニットの発現に比して増大される。ＧＡＢＡAを受容体サブユニットの正常レベルにリセットする（α4の量を低減し、そしてα1の量を増大する。これはＧＡＢＡ及びベンゾジアゼピンの結合に対してより感受性である）ことにより、根元的疾患状態を治療することが可能である。
【０１９６】
ａ．治療前／患者査定段階
上記のように、本発明の治療プログラムに入る前に、各患者は治療前分析を受ける必要がある。治療前分析を用いて、患者が本発明の治療方法の最適候補であるか否かを判定し得る。さらに治療前プロセスは、本発明の治療方法に入るために患者を準備するために施され得る。
【０１９７】
ｉ．全身性不安障害の診断
全身性不安障害は、ＤＳＭ−ＩＶ判定基準に従って、任意の特定の対象又は状況に注目しない長期持続性不安により特性化される。この障害を有する人は、多少の恐れを感じるが、特定の恐怖心を明確に表現できない。持続性筋肉緊張及び自動性恐怖反応のため、患者は頭痛、心悸亢進、眩暈及び不眠症を発症し得る。これらの身体的訴えは、激烈な長期不安と組合されて、正常な日常活動に対処するのを困難にする。診断判定基準を以下に挙げる：
・多数の事象又は活動（例えば仕事又は学校の成績）について、おそらくは少なくとも６ヶ月以下の間生じる過度の不安及び心配（気掛かりな予想）。
・人が心配を制御することが困難であると分かる。
・不安及び心配が以下の６つの症候（おそらくは過去６ヶ月以下の間存在する少なくともいくつかの症候を伴う）のうちの３つ（又はそれ以上）と関連する：落ち着かない又は緊張しているもしくは不安に感じること；疲れやすいこと；集中困難又は心がからっぽになること（mind going blank）；被刺激性；筋肉緊張；睡眠障害（睡眠に陥るか又は留まることが難しい、或いは不穏状態、不満足な睡眠）。
・不安及び心配の病巣は第一軸障害の特徴に限定されない、例えば不安又は心配は、パニック発作（パニック障害におけるような）を有すること、人前で狼狽させられること（社会恐怖症におけるような）、悪影響を及ぼされること(being contaminated)（強迫性障害におけるような）、家庭又は近親者から離れること（分離不安障害におけるような）、体重増加（神経性食欲不振におけるような）、多身体愁訴（身体化障害におけるような）或いは重症疾病を有すること（心気症におけるような）についてではなく、不安及び心配は専ら外傷後ストレス障害中に起こるというわけではない。
・不安、心配又は身体症候は、機能の社会的、職業的又は他の重要な領域における臨床的に有意の窮迫又は減損を引き起こす。
・撹乱は、物質の直接的生理学的作用（例えば薬物乱用、投薬）又は全身性医学症状（例えば甲状腺機能亢進）のためではなく、気分障害、精神性障害又は広汎性発達障害中に専ら起こるというわけではない。
【０１９８】
ｂ．本発明のプロトコールによる治療のための患者の準備
ｉ．付加的前治療
患者が診断され、そして不安障害に関する従来の治療で目下治療されている場合、患者は離脱状態に置かれる必要があり、この例としては、従来の治療プロトコールにより処方される一切の薬物療法から患者を引き離すことが挙げられるが、これに限定されない。例示的な１つのプロトコールは以下に記載され、したがって、本発明はこのようなプロトコールの使用に限定されるわけではない、ということに留意されるべきである。
【０１９９】
「Ulimcal guidelines tor the management ot anxiety: Management ot Anxiety panic disorder, with or without agoraphobia, and generalized anxiety disorder in adults in primary, secondary, and community care.」 （National Guideline Clearinghouse発行）は、参照により本明細書中で援用される。
【０２００】
全身性不安障害のための伝統的治療は、薬理学的治療選択肢、例えばベンゾジアゼピン（例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパム及び２−クロルデスメチルジアゼパム）、ブスピロン、抗うつ薬（例えば長期放出ベンラファキシン、パロキセチン、フルボキサミン及びシタロプラム）、並びに或る種の三環系薬（例えばイミプラミン及びクロミプラミン）を包含する。重症症例では、抗精神病薬が用いられ得る。
【０２０１】
ｉｉ．離脱状態に患者を置くこと
内因性神経ステロイドの上方制御を活性化するように抑制すること、及び／又は内因性神経ステロイドの下方制御を引き起こすことにより、患者は離脱状態に置かれ得る。前述のように、この治療ステップは、ａ）ストレス誘導性活動を回避すること、ｂ）神経ステ
ロイド産生増強活動を回避すること、ｃ）患者におけるプロゲステロンレベル上昇を回避すること、ｄ）女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節すること、又はｅ）神経ステロイド阻害薬の投与により男性又は女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節することにより達成され得る。
【０２０２】
ｃ．ＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物の投与
治療前プロトコールが固守され、そして完了されると、一般治療方法で上述したようなＧＡＢＡＡ受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物、例えばフルマゼニルを患者は投与される。
【０２０３】
ｄ．付加的な治療選択肢
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような付加的な治療選択肢が施され得る。
【０２０４】
ｅ．プロトコールの治療後段階
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような治療後プロトコールが施される。
【０２０５】
ｆ．仮説的治療例１
３０歳の男性が、ＤＳＭ  ＩＶ判定基準下で、全身性不安障害を有すると診断された。
【０２０６】
患者準備：  予定治療の４週間前に、５ｍｇ／日の予定フィナステリド投与で開始した。予定治療の３日前に、フィナステリド投与を終結し、いかなるストレス誘導性活動にも携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０２０７】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０２０８】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。
【０２０９】
治療３日目：  男性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０２１０】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進む。頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう男性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【０２１１】
ｇ．仮説的治療例２
３０歳の男性が、ＤＳＭ  ＩＶ判定基準下で、全身性不安障害を有すると診断された。彼は目下、必要な場合に基づいて、パロキセチン  ２０ｍｇ／日及びアルプラゾラム  ．２５ｍｇ／日を含む薬物投与（２４時間で最大４ｍｇ）による薬物療法下にある。
【０２１２】
患者準備ステップ１：  予定治療の６週間前に、パロキセチン投与量を２週間１０ｍｇ／日に低減するよう患者に指図する。予定治療の４週間前に、アルプラゾラム及びパロキセチンを含むすべての投薬を中止するよう患者に指図する。
【０２１３】
患者準備ステップ２：  予定治療の４週間前に、５ｍｇ／日の予定フィナステリド投与で開始した。予定治療の３日前に、フィナステリド投与を終結し、いかなるストレス誘導性活動にも携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０２１４】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０２１５】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。
【０２１６】
治療３日目：  男性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０２１７】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進む。頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう男性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【実施例２】
【０２１８】
ＶＩＩＩ．パニック障害の治療のためのプロトコール
パニック障害は、震え及び揺れ、眩暈及び呼吸困難を引き起こす強い恐怖及び懸念の短い発作により特性化される。パニック発作は時としてどこからともなく生じると思われるが、それらは一般に、恐怖経験、長期ストレス後又は運動後でさえ起こる。
【０２１９】
ａ．治療前／患者査定段階
上記のように、本発明の治療プログラムに入る前に、各患者は治療前分析を受ける必要がある。治療前分析を用いて、患者が本発明の治療方法の最適候補であるか否かを判定し得る。さらに治療前プロセスは、本発明の治療方法に入るために患者を準備するために施され得る。
【０２２０】
ｉ．パニック障害の診断
診断判定基準を以下に挙げる：以下の症候のうちの４つ（又はそれ以上）が突然発症し、そして１０分以内にピークに到達する強い恐怖又は不快の別個の期間：
・（１）及び（２）の両方：
○（１）再発性の予期せぬパニック発作
○（２）少なくとも１回の発作の後、以下のうちの１つ又は複数が１ヶ月（又はそれ以上）が続いた：
■付加的パニック発作を有することについての持続的心配
■発作又はその結果の意味についての心配
■発作に関連する行動における有意の変化
・広場恐怖症の存在又は非存在
・パニック発作が、物質（例えば乱用薬剤、医薬剤）の直接的生理学的作用又は全身的医学的状態（例えば甲状腺機能亢進）のためでない。
・パニック発作が別の心理的障害により良好に説明されない。
【０２２１】
ｂ．本発明のプロトコールによる治療のための患者の準備
ｉ．追加的前治療
患者が診断され、そして不安障害に関する従来の治療で目下治療されている場合、患者は離脱状態に置かれる必要があり、この例としては、従来の治療プロトコールにより処方される一切の薬物療法から患者を引き離すことが挙げられるが、これに限定されない。例示的な１つのプロトコールは以下に記載され、したがって、本発明はこのようなプロトコールの使用に限定されるわけではない、ということに留意されるべきである。
【０２２２】
「Clinical guidelines for the management of anxiety: Management of Anxiety panic disorder, with or without agoraphobia, and generalized anxiety disorder in adults in primary, secondary, and community care.」 （National Guideline Clearinghouse発行）は、参照により本明細書中で援用される。
【０２２３】
パニック障害のための伝統的治療は、薬理学的治療選択肢、例えばブスピロン、抗うつ薬（例えば長期放出ベンラファキシン、パロキセチン、フルボキサミン及びシタロプラム）、並びに或る種の三環系薬（例えばイミプラミン及びクロミプラミン）を包含する。重症症例では、抗精神病薬が用いられ得る。
【０２２４】
ｉｉ．離脱状態に患者を置くこと
内因性神経ステロイドの上方制御を活性化するように抑制すること、及び／又は内因性神経ステロイドの下方制御を引き起こすことにより、患者は離脱状態に置かれ得る。前述のように、この治療ステップは、ａ）ストレス誘導性活動を回避すること、ｂ）神経ステロイド産生増強活動を回避すること、ｃ）患者におけるプロゲステロンレベル上昇を回避すること、ｄ）女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節すること、又はｅ）神経ステロイド阻害薬の投与により男性又は女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節することにより達成され得る。
【０２２５】
ｃ．ＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物の投与
治療前プロトコールが固守され、そして完了されると、一般治療方法で上述したようなＧＡＢＡＡ受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物、例えばフルマゼニルを患者は投与される。
【０２２６】
ｄ．付加的な治療選択肢
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような付加的な治療選択肢が施され得る。
【０２２７】
ｅ．プロトコールの治療後段階
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような治療後プロトコールが施される。
【０２２８】
ｆ．仮説的治療例１
３２歳の男性が、ＤＳＭ  ＩＶ判定基準下で、パニック障害を有すると診断された。
【０２２９】
患者準備：  予定治療の４週間前に、５ｍｇ／日の予定フィナステリド投与で開始した。予定治療の３日前に、フィナステリド投与を終結し、いかなるストレス誘導性活動にも
携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０２３０】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０２３１】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。
【０２３２】
治療３日目：  男性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０２３３】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進む。頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう男性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【０２３４】
ｇ．仮説的治療例２
３２歳の男性が、ＤＳＭ  ＩＶ判定基準下で、パニック障害を有すると診断された。彼は目下、パロキセチン  ４０ｍｇ／日を受けている。
【０２３５】
患者準備ステップ１：  予定治療の８週間前に、パロキセチン投与量を２週間２０ｍｇ／日に低減するよう患者に指図する。予定治療の６週間前に、パロキセチン投与量を２週間１０ｍｇ／日にさらに低減するよう患者に指図する。予定治療の４週間前に、パロキセチンを含むすべての投薬を中止するよう患者に指図する。
【０２３６】
患者準備ステップ２：  予定治療の４週間前に、５ｍｇ／日の予定フィナステリド投与で開始した。予定治療の３日前に、フィナステリド投与を終結し、いかなるストレス誘導性活動にも携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０２３７】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０２３８】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。
【０２３９】
治療３日目：  男性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０２４０】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進む。頻
度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう男性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【実施例３】
【０２４１】
ＩＸ．特定の恐怖症及び社会恐怖症（社会不安障害）の治療のためのプロトコール
恐怖症は、強い不合理な恐怖並びに対象又は状況の回避である。患者は恐怖が不合理であることを知っているが、それでも不安は存続する。強い恐怖応答を引き出す特定の刺激又は状況が存在するため、恐怖障害は全身性不安障害及びパニック障害とは異なる。
【０２４２】
ａ．治療前／患者査定段階
上記のように、本発明の治療プログラムに入る前に、各患者は治療前分析を受ける必要がある。治療前分析を用いて、患者が本発明の治療方法の最適候補であるか否かを判定し得る。さらに治療前プロセスは、本発明の治療方法に入るために患者を準備するために施され得る。
【０２４３】
ｉ．特定の恐怖症の診断
・特定の対象の存在又は状況の予想により合図される（cued）過度の又は非理性的である顕著な且つ持続性の恐怖。
・恐怖刺激への曝露がほとんど常に即時不安応答を引き起こし、これは状況的に結び付けられるか又は状況的に素因を有するパニック発作の形態を取り得る。小児においては、不安は、泣き叫ぶ、腹を立てる、こわばる又はしがみつくという態度で表現され得る。
・恐怖は過度であるか又は非理性的である、と患者は認識する。小児では、これは存在しない。
・恐怖状況は回避されるか、或いはそうでなければ強い不安又は窮迫を伴って耐え抜かれる。
・恐怖状況における回避、心配、不安又は窮迫は、人の正常ルーチン、職業的（又は学術的）機能、又は社会活動若しくは関係を有意に妨害するか、或いは恐怖を有することについて顕著な窮迫が存在する。
・１８歳未満の個体では、持続期間は少なくとも６ヶ月である。
・特定の対象又は状況に関連する不安、パニック発作又は恐怖回避が、別の精神的障害により良好に説明されない。
【０２４４】
ｉｉ．社会恐怖（社会不安障害）の診断
・よく知らない人に曝されるか又は他人による考え得る監視に曝される１つ若しくは複数の社会的又は行為状況の顕著な且つ持続性の恐怖。屈辱的又は困惑的であるというやり方で（すなわち不安症状を示す）彼又は彼女が行なうことを、その個体は恐れる。
・恐ろしい社会状況への曝露がほとんど常に不安を引き起こし、これは状況的に結び付けられるか又は状況的に素因を有するパニック発作の形態を取り得る。
・恐怖は過度であるか又は非理性的である、と患者は認識する。小児では、この特徴は存在し得ない。
・恐ろしい社会的又は行為状況は回避されるか、或いはそうでなければ強い不安又は窮迫を伴って耐え抜かれる。
・恐ろしい社会的又は行為状況（複数可）における回避、心配、不安又は窮迫は、人の正常ルーチン、職業的（又は学術的）機能、又は社会活動若しくは関係を有意に妨害するか、或いは恐怖を有することについて顕著な窮迫が存在する。
・１８歳未満の個体では、持続期間は少なくとも６ヶ月である。
・恐怖又は回避が、物質（例えば乱用薬剤、医薬剤）の直接的生理学的作用又は全身的医学的状態のためでなく、別の心理的障害により良好に説明されない。
・全身性医学的状態又は別の精神障害が存在する場合、判定基準Ａの恐怖はそれに関連しない。
【０２４５】
ｂ．本発明のプロトコールによる治療のための患者の準備
ｉ．追加的前治療
患者が診断され、そして不安障害に関する従来の治療で目下治療されている場合、患者は離脱状態に置かれる必要があり、この例としては、従来の治療プロトコールにより処方される一切の薬物療法から患者を引き離すことが挙げられるが、これに限定されない。例示的な１つのプロトコールは以下に記載され、したがって、本発明はこのようなプロトコールの使用に限定されるわけではない、ということに留意されるべきである。
【０２４６】
恐怖は、最も一般的には薬物療法及び認知療法の組合せを用いて治療される。評判の良い薬物療法としては、ベンゾジアゼピン、ベータ遮断薬及び選択的セロトニン再取込み阻害薬が挙げられる。表１は、パニック障害を治療するために用いられ得る上記のクラス中の種々の化合物の用量投与情報を含む一覧及び例を提示するが、本明細書中では繰り返し記載しない。
【０２４７】
ｉｉ．離脱状態に患者を置くこと
内因性神経ステロイドの上方制御を活性化するように抑制すること、及び／又は内因性神経ステロイドの下方制御を引き起こすことにより、患者は離脱状態に置かれ得る。前述のように、この治療ステップは、ａ）ストレス誘導性活動を回避すること、ｂ）神経ステロイド産生増強活動を回避すること、ｃ）患者におけるプロゲステロンレベル上昇を回避すること、ｄ）女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節すること、又はｅ）神経ステロイド阻害薬の投与により男性又は女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節することにより達成され得る。
【０２４８】
ｃ．ＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物の投与
治療前プロトコールが固守され、そして完了されると、一般治療方法で上述したようなＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物、例えばフルマゼニルを患者は投与される。
【０２４９】
ｄ．付加的な治療選択肢
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような付加的な治療選択肢が施され得る。
【０２５０】
ｅ．プロトコールの治療後段階
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような治療後プロトコールが施される。
【０２５１】
ｆ．仮説的治療例１
２６歳の男性が、ＤＳＭ  ＩＶ判定基準下で、社会恐怖症（すなわち社会不安障害）を有すると診断された。
【０２５２】
患者準備：  予定治療の４週間前に、５ｍｇ／日の予定フィナステリド投与で開始した。予定治療の３日前に、フィナステリド投与を終結し、いかなるストレス誘導性活動にも携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０２５３】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の
定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０２５４】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。
【０２５５】
治療３日目：  男性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０２５６】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進む。頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう男性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【０２５７】
ｇ．仮説的治療例２
２６歳の男性が、ＤＳＭ  ＩＶ判定基準下で、社会不安障害を有すると診断された。彼は目下、必要な場合に基づいて、パロキセチン  ２０ｍｇ／日及びアルプラゾラム  ．２５ｍｇ／日を含む薬物投与（２４時間で最大４ｍｇ）による薬物療法下にある。
【０２５８】
患者準備ステップ１：  予定治療の６週間前に、パロキセチン投与量を２週間１０ｍｇ／日に低減するよう患者に指図する。予定治療の４週間前に、アルプラゾラム及びパロキセチンを含むすべての投薬を中止するよう患者に指図する。
【０２５９】
患者準備ステップ２：  予定治療の４週間前に、５ｍｇ／日の予定フィナステリド投与で開始した。予定治療の３日前に、フィナステリド投与を終結し、いかなるストレス誘導性活動にも携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０２６０】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０２６１】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。
【０２６２】
治療３日目：  男性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０２６３】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進む。頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう男性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【実施例４】
【０２６４】
ｘ．強迫性障害の治療のためのプロトコール
ａ．治療前／患者査定段階
上記のように、本発明の治療プログラムに入る前に、各患者は治療前分析を受ける必要がある。治療前分析を用いて、患者が本発明の治療方法の最適候補であるか否かを判定し得る。さらに治療前プロセスは、本発明の治療方法に入るために患者を準備するために施され得る。
【０２６５】
ｉ．強迫性障害（ＯＣＤ）の診断
強迫性障害は、強迫観念及び／又は衝動強迫により特性化される不安障害の一型である。強迫観念は、個体がしばしば無意味であると実感する窮迫、反復思考又は心象である。衝動強迫は、不安を軽減するために実行するよう強制された又は強要されたと感じる反復行動である。ＯＣＤは、以下のような強迫観念又は衝動強迫により特性化される：
・（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）により定義される強迫観念：
○  Ａ．邪魔になり且つ不適当として撹乱中に時々経験される、そして顕著な不安又は窮迫を引き起こす再発性及び持続性の思考、衝撃又は心象。
○  Ｂ．思考、衝撃又は心象が、実生活問題について単なる過度の心配というわけでない。
○  Ｃ．人は、このような思考、衝撃若しくは心象を無視又は抑圧しようとするか、或いはいくつかの他の思考又は行動でそれらを相殺しようとする。
○  Ｄ．強迫性思考、衝撃又は心象が彼又は彼女自身の心の産物である（思考挿入なしを強いられない）、と人が認識する。
・（Ａ）及び（Ｂ）により定義されるような衝動強迫：
○  Ａ．強制観念に応答して、或いは厳密に適用されなければならない規則に従って、遂行に至らされると感じる反復行動（例えば手を洗う、命令する、検査する）又は精神的行為（例えば祈る、計算する、単語を黙って反復する）。
○  Ｂ．行動又は精神的行為が、窮迫を防止するか又は低減することを、或いはいくつかの極度に恐ろしい事象又は状況を防止することに向けられる；しかしながらこれらの行動又は精神的行為は、相殺するか又は防止するようそれらが意図されたものと現実的方法で結び付けられないか、或いは明らかに過度である。
・障害の経過中のいくつかの時点で、強迫観念又は衝動強迫が過度であるか又は非理性的であると人は認識している。注：これは小児には当てはまらない。
・強迫観念又は衝動強迫は顕著な窮迫を引き起こし、時間を要する（１日１時間より多く）か、或いは人の正常ルーチン、職業的（又は学術的）機能、或いは通常の社会活動又は関係を有意に妨害する。
・別の第一軸障害が存在する場合、強迫概念又は衝動強迫の内容はそれに制限されない。
【０２６６】
５．撹乱は、物質又は医学的状態の直接的生理学的作用によるものではない。
ｂ．本発明のプロトコールによる治療のための患者の準備
ｉ．付加的前治療
患者が診断され、そして不安障害に関する従来の治療で目下治療されている場合、患者は離脱状態に置かれる必要があり、この例としては、従来の治療プロトコールにより処方される一切の薬物療法から患者を引き離すことが挙げられるが、これに限定されない。例示的な１つのプロトコールは以下に記載され、したがって、本発明はこのようなプロトコールの使用に限定されるわけではない、ということに留意されるべきである。
【０２６７】
以下のガイドラインは、「Obsessive-Compulsive Disorder Patient/Family Handout」（http://www.psychguides.com/oche.phpで公開）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）から適合される。
【０２６８】
ＯＣＤは、一般的には、認知−行動心理療法（ＣＢＴ）で、そして薬物療法による薬剤、通常は選択的セロトニン再取込み阻害薬で治療される。一般的薬剤としては、クロミプラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリンが挙げられる。
【０２６９】
高レベルの不安を有する患者においては、不安低減薬、例えばクロナゼパム又はアルプラゾラムで、ＳＳＲＩを補充することも有用であり得る。さらに、チック又は思考障害症候が存在する場合には、高効能神経弛緩薬、例えばハロペリドール又はリスペリドンが用いられ得る。
【０２７０】
患者がいかなる投薬も徐々に中止することが推奨される。
【０２７１】
ｉｉ．離脱状態に患者を置くこと
内因性神経ステロイドの上方制御を活性化するように抑制すること、及び／又は内因性神経ステロイドの下方制御を引き起こすことにより、患者は離脱状態に置かれ得る。前述のように、この治療ステップは、ａ）ストレス誘導性活動を回避すること、ｂ）神経ステロイド産生増強活動を回避すること、ｃ）患者におけるプロゲステロンレベル上昇を回避すること、ｄ）女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節すること、又はｅ）神経ステロイド阻害薬の投与により男性又は女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節することにより達成され得る。
【０２７２】
ｃ．ＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物の投与
治療前プロトコールが固守され、そして完了されると、一般治療方法で上述したようなＧＡＢＡＡ受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物、例えばフルマゼニルを患者は投与される。
【０２７３】
ｄ．付加的な治療選択肢
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような付加的な治療選択肢が施され得る。
【０２７４】
ｅ．プロトコールの治療後段階
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような治療後プロトコールが施される。
【０２７５】
ｆ．仮説的治療例１
２７歳の女性が、ＤＳＭ  ＩＶ判定基準下で、強迫性障害を有すると診断された。
【０２７６】
患者の準備：  予定治療の６週間前に、女性患者に経口避妊薬を投与する。予定治療の１週間前に、経口避妊薬の投与を終結する。予定治療の３日前に、いかなるストレス誘導性活動にも携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０２７７】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０２７８】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。
【０２７９】
治療３日目：  女性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０２８０】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進む。頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう女性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【０２８１】
ｇ．仮説的治療例２
２７歳の女性が、ＤＳＭ  ＩＶ判定基準下で、強迫性障害を有すると診断された。女性患者は目下、認知行動療法及び薬物療法を施されている。彼女は目下、パロキセチン４０ｍｇ／日を摂取中である。
【０２８２】
患者準備：  予定治療の８週間前に、パロキセチン投与量を２週間２０ｍｇ／日に低減するよう患者に指図する。予定治療の６週間前に、パロキセチン投与量を２週間１０ｍｇ／日にさらに低減するよう患者に指図する。
【０２８３】
予定治療の４週間前に、パロキセチンを含むこの治療経過の間のすべての薬剤を中止するよう患者を指図する。
【０２８４】
付加的患者準備：  予定治療の６週間前に、経口避妊薬を女性患者に投与する。予定治療の１週間前に、経口避妊薬の投与を終結する。予定治療の３日前に、いかなるストレス誘導性活動にも携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０２８５】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０２８６】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。
【０２８７】
治療３日目：  女性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０２８８】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進む。頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう女性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【実施例５】
【０２８９】
ＸＩ．外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）／急性ストレス障害の治療のためのプロトコール
発生研究は、多数の脳及びホルモン変化が初期長期外傷の結果として起こる可能性があり、そしてこれらの変化は記憶、学習並びに衝撃及び情動の調節に伴う困難に関与する、ということを明示しつつある。健常相互作用を促進しない破壊的、虐待的家庭環境と組合せると、これらの脳及びホルモン変化は重症な行動困難（例えば衝動性、攻撃性、性行動、摂食障害、アルコール／薬物乱用、及び自己破壊的行動）、情動調節困難（例えば強い怒り、抑うつ又はパニック）、並びに精神的困難（例えば極分裂思考、解離及び記憶喪失）に関与し得る。成人として、これらの個体はしばしば、抑うつ障害、人格障害又は解離障害を有すると診断される。急性ストレス障害の治療はしばしば、規則的ＰＴＳＤに関するより非常に長い時間を要し、非常に遅い速度で進行し、そして外傷専門家により送達される高感度の且つ構造化治療プログラムを要し得る。
【０２９０】
一般的にＰＴＳＤと同時に起こる精神医学的障害としては、抑うつ、アルコール／物質乱用、パニック障害、並びに他の不安障害が挙げられる。生存者又は他の者の安全性を脅かす重大局面は最初に取り扱われなければならないが、最良の治療結果は、ＰＴＳＤ及び他の障害（複数可）が、次々にというよりむしろ、一緒に治療される場合に達成される。これは特に、ＰＴＳＤ及びアルコール／物質乱用に関して言えることである。
【０２９１】
ａ．治療前／患者査定段階
上記のように、本発明の治療プログラムに入る前に、各患者は治療前分析を受ける必要がある。治療前分析を用いて、患者が本発明の治療方法の最適候補であるか否かを判定し得る。さらに治療前プロセスは、本発明の治療方法に入るために患者を準備するために施され得る。
【０２９２】
ｉ．外傷後ストレス障害の診断
・下記の両方が存在する外傷性事象に人が曝露された：
○  人は、実際の死若しくは死の恐怖又は重篤な損傷、或いは他の身体的統合性に対する脅威を包含する事象を経験し、目撃し、又は突きつけられた；そして
○  人の応答は、強い恐怖、無力感又は戦慄を包含する。注：小児では、これは、代わりに支離滅裂な又は興奮性行動により表現され得る。
・外傷性事象が、以下の方法のうちの１つ（又は複数）で持続的に再体験される：
○  心象、思考又は知覚を含む事象の再発性があり且つ邪魔になる窮迫性回想。注：幼児では、外傷の主題又は局面が表現される反復的な遊びが起こり得る。
○  事象の再発性窮迫性の夢。注：小児では、認識可能な内容を伴わないぞっとする夢が存在し得る。
○  外傷性事象が再発しているかのような行為又は感情（経験、幻想、幻覚及び解離性フラッシュバックエピソードを追体験する感覚、例えば目覚めた時又は中毒を生じた時に起きるものを含む）。注：幼児では、外傷特異的再現が起こり得る。
○  外傷性事象の局面を象徴するか又は類似する内的又は外的合図に曝されたときの強い生理学的窮迫。
○  外傷性事象の局面を象徴するか又は類似する内的又は外的合図に曝されたときの生理学的反応性。
・下記のうちの３つ（又はそれ以上）により示されるような、外傷性及び全身性応答性麻痺（外傷前には存在しない）に関連する刺激の持続的回避：
○  外傷に関連する思考、感情又は会話を回避する努力
○  外傷の回想を喚起する活動、場所又は人々を回避する努力
○  外傷の重要な局面を思い出すことができないこと
○  有意の活動に関心を持ったり参加することの顕著な減少
○  他人からの孤立又は疎遠の感情
○  情緒の範囲制限（例えばキャリア結婚、子供又は平均寿命を有することを期待しない）
・下記のうちの２つ（又はそれ以上）により示されるような、覚醒増大（外傷前には存在しない）の持続的症候：
○  就眠したり眠ったままでいることの困難性
○  怒りの被刺激性又は暴発
○  集中の困難性
○  過覚醒
○  過大驚愕応答
・撹乱（判定基準Ｂ、Ｃ及びＤにおける症候）の持続期間が１ヶ月より長い。
・撹乱が、機能の社会的、職業的又は他の重要な領域における臨床的に有意の窮迫又は減損を引き起こす。
・急性（症候の持続期間が３ヶ月未満）か、慢性（症候の持続期間が３ヶ月以上である）か、開始遅延を伴う（症候の開始がストレス要因後、少なくとも６ヶ月である）かを特定する。
【０２９３】
ｉｉ．急性ストレス障害の診断
・下記の両方が存在する外傷性事象に人が曝された：
○  人は、実際の死若しくは死の恐怖又は重篤な損傷、或いは自己又は他人の身体的統合性に対する脅威を包含する複数可の事象を経験し、目撃し、又は突きつけられた。
○  人の応答は、強い恐怖、無力感又は戦慄を包含する。
・窮迫事象を経験中又は経験後に、個体は下記の解離症候のうちの３つ（又はそれ以上）を有する：
○  情動応答性の麻痺、剥離又は非存在の主観的感覚
○  彼又は彼女の周囲の感知の低減（例えば「ボーッとしていること」）
○  現実感喪失
○  離人症
○  解離性記憶喪失（例えば外傷の重要な局面を思い出せないこと）
・外傷性事象が、下記の点のうちの少なくとも１つで持続的に再体験される：
再発性心象、思考、夢、幻想、フラッシュバックエピソード又は経験を追体験する感覚；或いは外傷事象を思い起こさせるものに曝された時の窮迫
・外傷の回想を喚起する刺激（例えば思考、感情、会話、活動、場所又は人々）の顕著な回避
・不安又は覚醒増大（例えば就眠困難、被刺激性、貧集中性、過覚醒、過大驚愕応答、運動不穏状態）の顕著な症候
・撹乱が、機能の社会的、職業的又は他の重要な領域における臨床的に有意の窮迫又は減損を引き起こすか、或いは必要な援助を得るか、又は外傷性体験について家族性員に告げることにより個人的素質を動員するといったようないくつかの必要な仕事を追跡する個体の能力を減じる。
・撹乱は最小で２日、最大で４週間持続し、外傷性事象の４週間以内に起こる。
・撹乱は、物質の直接的生理学的作用（例えば薬物乱用、投薬）又は全身性医学症状のためではなく、短期精神病性障害により良好に説明されるというわけではなく、そして単に既存の第一軸又は第二軸障害の悪化であるというわけではない。
【０２９４】
ｂ．本発明のプロトコールによる治療のための患者の準備
ｉ．追加的前治療
患者が診断され、そして不安障害に関する従来の治療で目下治療されている場合、患者は離脱状態に置かれる必要があり、この例としては、従来の治療プロトコールにより処方される一切の薬物療法から患者を引き離すことが挙げられるが、これに限定されない。例示的な１つのプロトコールは以下に記載され、したがって、本発明はこのようなプロトコールの使用に限定されるわけではない、ということに留意されるべきである。
【０２９５】
以下の治療勧告は、United States Department of Veterans Affairs, National Center for Post-Traumatic Stress Disorderにより提供されるガイドラインから適合された。より多くの情報については、http://www.ncptsd.va.gov/facts/treatment/fs#treatment.htmlを参照頂きたい。
【０２９６】
治療プロトコールは、心理学的治療及び薬理学的治療を包含する。薬物療法（投薬）は、ＰＴＳＤに伴ってしばしば経験される不安、抑うつ及び不眠症を低減することができ、そして場合によっては、それは、外傷記憶により引き起こされる窮迫及び情動麻痺を軽減するのを助け得る。数種類の抗うつ薬は、ほとんどの（しかしすべてではない）臨床試験における患者の改善に寄与したが、ＰＴＳＤのための限定的治療と判明した特定の薬剤はない。
【０２９７】
現在、急性ストレス反応のためのＦＤＡ認可薬剤はなく、ＰＴＳＤのための唯一のＦＤＡ認可薬剤はセルトラリンである。他の処方薬又は市販薬を摂取中である個体に関して考え得る薬剤相互作用を考察することも、非常に重要である。
【０２９８】
いくつかの場合、医学的及び精神医学的評価を完了する前でも、臨床医は向精神薬を処方する必要があり得る。薬剤の短期使用は、生存者が危険であるか、非常に興奮しているか、又は精神病性である場合、必要であり得る。このような状況では、個体は救急治療室を利用すべきである。救急治療室では、最小鎮静性、抗コリン作動性及び起立性副作用を伴う短期作用性ベンゾジアゼピン（例えばロラゼパム）又は高効能神経弛緩薬（例えばハルドール）が、有効であることを立証され得る。非定型的神経弛緩薬（例えばリスペリドン）は、比較的低用量では、衝動的攻撃を治療するのにも有用であり得る。外傷関連性覚醒の治療のための薬理学的作用物質としては、ベンゾジアゼピン及び抗アドレナリン作動薬、例えばクロニジン、グアンファシン及びプロプラノロールが挙げられる。
【０２９９】
低用量のプロプラノロールは、ストレスの身体的症状発現及び認知的症状発現を調節するため、気後れ及び遂行不安と闘うためにも首尾よく用いられてきた。しかしながら臨床医は、心臓血管性疾患を有する生存者のためには賢明に、クロニジン、グアンファシン及びプロプラノロールを処方すべきである。これは、これらの薬剤が血圧を低減し得るためである。さらに、稀な用量投与又は突然の中断のためにクライアントの血液レベルが低下した場合、クロニジンは高血圧反跳を誘導し得る。さらにこれらの作用物質は、低血糖に対する対抗制御的ホルモン応答を妨げ得るので、糖尿病患者に処方されるべきでない。
【０３００】
近年の外傷生存者は、抑うつの衰弱性症候も罹患し得る。ＰＴＳＤの３つの症候クラスターはすべて、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）に応答し、そして外傷後直ぐに生じる抑うつ症候がＰＴＳＤを予測し得るため、持続性外傷後抑うつのためにＳＳＲＩを考慮することが推奨される。さらにＳＳＲＩは、不安及び被刺激性を制御するために有用であり得る。外傷を受けた女性は、男性と比較して、ＳＳＲＩの有益な作用に特に応答性であり得る、ということに留意することは重要である。ＳＳＲＩ及び他の抗うつ薬は、個体によってはそれらに応答して不安又は動揺を増大して発症し得るため、「低用量で開始して徐々に進める」用量投与レジメンで投与されるべきである。さらに、個体は、ＳＳＲＩに応答して、精神病又は躁症候を時々発症する。
【０３０１】
個体によっては、外傷を経験した時点で、先在性精神医学的障害、例えば先在性ＰＴＳＤを有する。最新の外傷は、これらの先在性状態を悪化させて、それを個体の精神療法的及び薬理学的必要性を注意深く査定するのに不可欠にする。臨床医が任意の他の最新治療者と接触し、ケアの継続を維持する、ということは絶対必要である。
【０３０２】
ｉｉ．離脱状態に患者を置くこと
内因性神経ステロイドの上方制御を活性化するように抑制すること、及び／又は内因性神経ステロイドの下方制御を引き起こすことにより、患者は離脱状態に置かれ得る。前述のように、この治療ステップは、ａ）ストレス誘導性活動を回避すること、ｂ）神経ステロイド産生増強活動を回避すること、ｃ）患者におけるプロゲステロンレベル上昇を回避すること、ｄ）女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節すること、又はｅ）神経ステロイド阻害薬の投与により男性又は女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節することにより達成され得る。
【０３０３】
ｃ．ＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物の投与
治療前プロトコールが固守され、そして完了されると、患者は一般治療方法で上述したようなＧＡＢＡＡ受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物、例えばフルマゼニルを投与される。
【０３０４】
ｄ．付加的な治療選択肢
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような付加的な治療選択肢が施され得る。
【０３０５】
ｅ．プロトコールの治療後段階
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような治療後プロトコールが施される。
【０３０６】
ｆ．仮説的治療例１
４７歳の男性が、ＤＳＭ−ＩＶ判定基準下で、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を有すると診断された。
【０３０７】
患者準備：  予定治療の４週間前に、５ｍｇ／日の予定フィナステリド投与で開始した。予定治療の３日前に、フィナステリド投与を終結し、いかなるストレス誘導性活動にも携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０３０８】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０３０９】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。
【０３１０】
治療３日目：  男性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０３１１】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、例えば、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進める。頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう男性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【０３１２】
ｇ．仮説的治療例２
４７歳の男性が、ＤＳＭ  ＩＶ判定基準下で、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を有すると診断された。彼は目下、認知行動療法及び薬物療法下にあり、現在の投薬はパロキセチン  ２０ｍｇ／日である。
【０３１３】
患者準備ステップ１：  予定治療の６週間前に、パロキセチン投与量を２週間１０ｍｇ／日に低減するよう患者に指図する。予定治療の４週間前に、アルプラゾラム及びパロキセチンを含むすべての投薬を中止するよう患者に指図する。
【０３１４】
患者準備ステップ２：  予定治療の４週間前に、５ｍｇ／日の予定フィナステリド投与で開始した。予定治療の３日前に、フィナステリド投与を終結し、いかなるストレス誘導性活動にも携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０３１５】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０３１６】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、男性患者にフルマゼニルを投与する。
【０３１７】
治療３日目：  男性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０３１８】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、例えば、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進める。頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう男性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【実施例６】
【０３１９】
ＸＩＩ．摂食障害の治療のためのプロトコール
摂食障害（心理学的障害とも考えられる）は、一般的には不適応性摂食パターンの要素を含む。罹患者は、彼らの食事を突然変更した場合、離脱又は離脱様症候を経験し得る。神経性食欲不振、神経性過食症及び他の摂食障害、例えば過食は、その系内にストレスを人工的に作り出し、したがってプロゲステロン／アロプレグナノロンを増大し、それにより不安を低減するための方法であり得る。
【０３２０】
神経性食欲不振の主な生理学的特質は、自発的飢餓及び運動ストレスである。意図的飢餓のほかに、被験者は高レベルの身体活動にも参加する。神経性食欲不振は、免疫系及び中枢神経系（ＣＮＳ）に負の影響を及ぼし、そしてセロトニン異常及びドーパミン異常にも関連があると考えられる。
【０３２１】
食欲不振の開始は、遺伝的構成要素を有し、或る種の遺伝子が神経伝達物質化学物質セロトニンと共に異常に関連する。このような遺伝的特質は、場合によっては過度に高いセロトニンレベルに向かうより容易な経路と同じことであり、したがって不安及びストレスのレベル増大を浸透させ得る。生物学的には、人が飢餓の状態にある場合、彼らのセロトニンレベルは下がり、それがもとで、食物消費時に再び増大するが、これは、そこに含有
されるトリプトファン・アミノ酸のためである（トリプトファンは身体に用いられて、セロトニンを合成する）。したがって、食欲低下薬は、彼の又は彼女の不安を低減するために食物を避けるよう状態調節されると仮定される。したがって飢餓は、ストレス誘導因子であり、プロゲステロンの増大を引き起こす。摂食及び瀉下(purging)は共にストレスを短時間で誘導して、不安を正常化する。
【０３２２】
神経性過食症は、被験者が再発性過食とその後の、食物摂取を補償し、体重増加を防止するための、下記の１つ又は複数の意図的な実行に携わる心理学的状態である：嘔吐；下剤、浣腸、利尿薬又は他の薬剤の不適切な使用；過度の運動；及び断食。瀉下は、ストレスを、したがってプロゲステロンを増大するためのより迅速な方法である。瀉下への強迫は、ストレス誘導及び不安正常化を生じ、したがって個体におけるより大きな感情制御を生じる。
【０３２３】
人は、過食それ自体の最中でさえ、１回に人が正常に消費するよりも多くの量の食物を消費する場合、そしてこのような行動が３ヶ月間にわたって少なくとも週２回起こる場合、過食したいという衝動を制御できないと感じる場合に、過食症として特性化される。過食症はしばしば、食物に関しては少なく、深刻な心理学的問題及び制御の欠如という深い感情を扱うことが多い。
【０３２４】
以下の診断及び治療のガイドラインは、National Collaborating Centre for Mental Health（Eating disorders. Core interventions in the treatment and management of anorexia nervosa, bulimia nervosa and related eating disorders. Leicester (UK): British Psychological Society; 2004. 260p. [408 references]）から適合される。
【０３２５】
ａ．治療前／患者査定段階
上記のように、本発明の治療プログラムに入る前に、各患者は治療前分析を受ける必要がある。治療前分析を用いて、患者が本発明の治療方法の最適候補であるか否かを判定することができる。さらに治療前プロセスは、本発明の治療方法に入るために患者を準備するために施され得る。
【０３２６】
ｉ．摂食障害の診断
摂食障害を有する人の査定は包括的であるべきであり、そして身体的、心理学的及び社会的な要求、並びに自身に対する危険の包括的査定を包含する。患者の精神的及び身体的な健康に対する危険のレベルは、例えば体重増加後、又は神経性食欲不振の場合の有益な活動間の移行の時点で変化し得るため、治療が進行するにつれてモニタリングされるべきである。
【０３２７】
スクリーニングのための標的群は、年齢平均と比較して低肥満度指数（ＢＭＩ）を有する若い女性、過剰体重でない体重問題で相談中の患者、月経不順又は無月経の女性、消化器症候を有する患者、飢餓又は反復嘔吐の身体的徴候を有する患者、並びに成長不順小児を含む。
【０３２８】
摂食障害に関してスクリーニングする場合、特定の標的群を用いることに関して１つ又は２つの簡単な質問が考慮されるべきである（例えば「摂食問題を有すると思いますか？」及び「自身の体重について過度の心配をしていますか？」）。
【０３２９】
１型糖尿病を有し、質の悪い治療を継続している青年を、摂食障害の存在に関してスクリーニングし、査定すべきである。
【０３３０】
ｂ．本発明のプロトコールによる治療のための患者の準備
ｉ．付加的前治療
患者が診断され、そして不安障害に関する従来の治療で目下治療されている場合、患者は離脱状態に置かれる必要があり、この例としては、従来の治療プロトコールにより処方される一切の薬物療法から患者を引き離すことが挙げられるが、これに限定されない。例示的な１つのプロトコールは以下に記載され、したがって、本発明はこのようなプロトコールの使用に限定されるわけではない、ということに留意されるべきである。
【０３３１】
１．一般的な神経性食欲不振の治療
神経性食欲不振の薬理学的治療に関しては、非常に限定された証拠ベースが存在する。一連の薬剤が併存症状態の治療に用いられ得るが、神経性食欲不振を示す多数の人々の身体的脆弱性を前提とすると、それらの使用に際しては注意を払うべきである。
【０３３２】
薬物療法は、神経性食欲不振に対する単独の又は主要な治療として用いられるべきではない。体重増加単独で解決し得る場合、抑うつ又は強迫特徴のような併存症状態のための薬物療法の使用に際しては、注意を払うべきである。
【０３３３】
薬物療法を用いて神経性食欲不振者を治療する場合、神経性食欲不振を有する多数の人々の損なわれた（compromised）心臓血管機能のため、薬物治療の副作用（特に心臓性副作用）は注意深く考慮される必要がある。
【０３３４】
ヘルスケアの専門家は、心電図（ＥＣＧ）でＱＴｃ間隔を延長する薬剤の危険性について気づいているべきである（例えば抗精神病薬、三環系抗うつ薬、マクロライド系抗生物質及びいくつかの抗ヒスタミン薬）。心臓合併症の危険がある神経性食欲不振患者では、心機能を損ない得る副作用を有する薬剤の処方は、回避されるべきである。心機能を損ない得る薬剤の処方が不可欠である場合、ＥＣＧモニタリングが着手されるべきである。
【０３３５】
神経性食欲不振の診断を有する患者はすべて、副作用の危険に関する彼らの処方記録に警戒を記すべきである。
【０３３６】
神経性食欲不振を有するほとんどの患者において、入院患者設定における０．５〜１ｋｇの、そして外来患者設定における０．５ｋｇの平均週体重増加が、治療の目標であるべきである。これには、週に約３，５００〜７，０００の余分のカロリーを要する。
【０３３７】
定期的身体モニタリング、並びに場合によっては、入院患者及び外来患者の両方の体重回復中の神経性食欲不振を有する人のためには、経口形態での多ビタミン／多ミネラル補充による治療が推奨される。
【０３３８】
総非経口栄養は、有意の消化器機能不全が存在しない限り、神経性食欲不振を有する人々のために用いられるべきでない。
【０３３９】
目下の      を有する妊娠女性には、適切な出生前栄養及び胎児発達を保証するために、より徹底的な出生前ケアが必要であり得る。
【０３４０】
２．一般的な神経性過食症の治療
証拠に基づいた自助プログラムを用いることに対する代替的又は付加的な第一ステップとして、神経性過食症を有する成人は、抗うつ薬の試験を提供され得る。
【０３４１】
抗うつ薬は過食及び瀉下の頻度を低減し得るが、長期作用は不明であるということを患者は知らされるべきである。任意の有益な作用は迅速に明らかになる。
【０３４２】
選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）（特にフルオキセチン）は、許容可能性、耐容可能性及び症候の低減に関して、神経性過食症の治療のために第一に選択される薬剤である。神経性過食症を有する人に関しては、フルオキセチンの有効用量はうつ病（１日６０ｍｇ）に関するよりも高い。神経性過食症の治療のためには、抗うつ薬以外の薬剤は推奨されない。
【０３４３】
３．過食障害の一般的な治療
証拠に基づいた自助プログラムを用いることに対する代替的又は付加的な第一ステップとして、過食障害を有する患者にＳＳＲＩ抗うつ薬の試験を提供することが考慮されるべきである。
【０３４４】
ＳＳＲＩは過食を低減し得るが、長期作用は不明である、ということを過食障害を有する患者は知らされるべきである。抗うつ薬治療は、限定サブセットの患者のために十分な治療であり得る。
【０３４５】
ｉｉ．離脱状態に患者を置くこと
内因性神経ステロイドの上方制御を活性化するように抑制すること、及び／又は内因性神経ステロイドの下方制御を引き起こすことにより、患者は離脱状態に置かれ得る。前述のように、この治療ステップは、ａ）ストレス誘導性活動を回避すること、ｂ）神経ステロイド産生増強活動を回避すること、ｃ）患者におけるプロゲステロンレベル上昇を回避すること、ｄ）女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節すること、又はｅ）神経ステロイド阻害薬の投与により男性又は女性のプロゲステロンレベルを活性化するように調節することにより達成され得る。
【０３４６】
ｃ．ＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物の投与
治療前プロトコールが固守され、そして完了されると、患者は、一般治療方法で上述したようなＧＡＢＡＡ受容体発現を調節する化合物のクラスからの一化合物、例えばフルマゼニルを投与される。
【０３４７】
ｄ．付加的な治療選択肢
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような付加的な治療選択肢が施され得る。
【０３４８】
ｅ．プロトコールの治療後段階
治療プロトコールが施されると、一般治療方法で上述したような治療後プロトコールが施される。
【０３４９】
ｆ．仮説的治療例１  食欲不振、過食症又は過食障害
２６歳の女性が、ＤＳＭ−ＩＶ判定基準下で、摂食障害を、より詳細には食欲不振及び過食症を発症していると診断された。
【０３５０】
患者準備：  一実施形態では、予定治療の６週間前に、女性患者に経口避妊薬を投与する。予定治療の１週間前に、経口避妊薬の投与を終結する。予定治療の３日前に、いかなるストレス誘導性活動にも携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０３５１】
別の実施形態では、プロゲステロンレベルが女性患者において低い場合、本発明の治療プロトコールを開始する。好ましくは、この時間ウインドウは、月経当日に開始し、約１０日間持続する。最小プロゲステロンレベルの理想的な時間ウインドウは、上で詳細に記載している。主治医が各患者を個別に検査し、そして適切な診断試験及び患者歴を用いて
、その特定の患者のための最適な低プロゲステロン時間ウインドウがいつであるか決定するべきである。したがって本明細書中に概説されるプロトコールは例示である。
【０３５２】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０３５３】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。
【０３５４】
治療３日目：  女性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０３５５】
次に患者に、２８日で治療センターに戻るよう指図する。ここでも、治療医は、患者が最小プロゲステロン時間ウインドウにあることを保証すべきである。
【０３５６】
２８＋１日目の治療：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。健康についての患者自身の定性的査定、例えば不安の主観的感情（これに限定されない）と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０３５７】
２８＋２日目の治療：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。健康についての患者自身の定性的査定、例えば不安の主観的感情（これに限定されない）と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０３５８】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、例えば、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進める。頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう女性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【０３５９】
ｇ．仮説的治療例２−神経性過食症
２６歳の女性が、ＤＳＭ  ＩＶ判定基準下で、摂食障害を、より詳細には過食症を発症していると診断された。彼女は目下、治療中であり、午前中に投与される塩酸フルオキセチン６０ｍｇ／日を摂取中である。
【０３６０】
患者準備：  予定治療の１６週間前に、フルオキセチンの投与量を４週間３０ｍｇ／日に低減するよう患者に勧告する。予定治療の１２週間前に、投与量をさらに４週間、１０ｍｇ／日に下げる。予定治療の８週間前に、フルオキセチンを含むすべての薬剤の摂取を中止するよう患者に勧告する。
【０３６１】
付加的な患者準備：  一実施形態では、予定治療の６週間前に、女性患者に経口避妊薬を投与する。予定治療の１週間前に、経口避妊薬の投与を終結する。予定治療の３日前に、いかなるストレス誘導性活動にも携わらないよう、又は神経ステロイド産生を増大すると思われるいかなる物質も摂取しないよう患者に指図する。
【０３６２】
別の実施形態では、プロゲステロンレベルが女性患者において低い場合、本発明の治療プロトコールを開始する。好ましくは、この時間ウインドウは、月経当日に開始し、約１０日間持続する。最小プロゲステロンレベルの理想的な時間ウインドウは、上で詳細に記載している。主治医が各患者を個別に検査し、そして適切な診断試験及び患者歴を用いて、その特定の患者のための最適な低プロゲステロン時間ウインドウがいつであるかを確定すべきである。したがって本明細書中に概説されるプロトコールは例示である。
【０３６３】
治療１日目：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。不安の主観的感情（これに限定されない）を含む患者の健康についての患者自身の定性的査定と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０３６４】
治療２日目：  少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。
【０３６５】
治療３日目：  女性患者を評価して、第三日の治療が必要であるか否かを判定する。患者が不安又は渇望の感覚を報告し続ける場合、少なくとも２．５ｍｇ／日の割合で、注入により、患者にフルマゼニルを再び投与する。
【０３６６】
次に患者に、２８日で治療センターに戻るよう指図する。ここでも、治療医は、患者が最小プロゲステロン時間ウインドウにあることを保証すべきである。
【０３６７】
２８＋１日目の治療：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。健康についての患者自身の定性的査定、例えば不安の主観的感情（これに限定されない）と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０３６８】
２８＋２日目の治療：  １５ｍｇ／日未満の量で、注入により、女性患者にフルマゼニルを投与する。健康についての患者自身の定性的査定、例えば不安の主観的感情（これに限定されない）と共に、患者の心拍数及び血圧をモニタリングする。主治医により、患者の心拍数、血圧及び主観的報告の評価に基づいて、総用量及び割合が修正される。
【０３６９】
治療後：  治療段階の完了後、患者に治療後レジメンを処方して、例えば、薬学的組成物の投与、外来患者療法、食事プログラム及び運動レジメン（これらに限定されない）に進める。頻度を低減しながら［即ち、最初の３ヶ月間は週１回、次の３ヶ月間は２週ごとに１回、そしてその次の３ヶ月間は毎月１回］数ヶ月間、外来患者治療センターに通うよう女性患者に指図する。不安の感情が戻った場合、少なくとも１日、そして３日までのフルマゼニル治療を反復するよう、患者のスケジュールを立てる。
【０３７０】
上記の実施例は、本発明の系の多数の適用の例示に過ぎない。本発明の２〜３の実施形態のみを本明細書中に記載してきたが、本発明の精神又は範囲を逸脱することなく、本発明は多数の他の特定の形態で具体化され得ることが理解されるべきである。したがって本発明の実施例及び実施形態は、例証であると考えられるべきものであって、本発明はそれらに限定されず、そして本発明は、本明細書中に示された詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲の範囲内で修正され得る。上で引用された特許文献、刊行物及び要約はすべて、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０３７１】
【表１−１】
2008535852.tif 000003
【表１−２】
2008535852.tif 000004
【表１−３】
2008535852.tif 000005
【表１−４】
2008535852.tif 000006
【表１−５】
2008535852.tif 000007
【表１−６】
2008535852.tif 000008
【表１−７】
2008535852.tif 000009
【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
2008535852.tif 000012
【表１−１１】
2008535852.tif 000013
【表１−１２】
2008535852.tif 000014
【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【図面の簡単な説明】
【０３７２】
詳細な説明は、以下に簡単に説明する図面を鑑みて考察されるべきである。
【図１】ＧＡＢＡＡの直接的及び／又は間接的なアロステリック調節による抑制と実質的又は完全な抑制の低減との間の範囲を示す図である。
【図２】ヒトの脳における内部思考フィルタリングメカニズムを示す図である。
【図３ａ】複数のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの第一模式図である。
【図３ｂ】複数のＧＡＢＡA受容体サブユニットの第二模式図である。
【図３ｃ】ベンゾジアゼピンに対する調節ＧＡＢＡA受容体の非感受性の図解である。α１サブユニット：α１β２γ２含有ＧＡＢＡA受容体は脳中の最も一般的なＧＡＢＡ受容体であることに留意されたい。
【図４】神経ステロイド産生の阻害薬によるプロゲステロンのアロプレグナノロンへの転換の遮断についての化学図式である。
【図１】
2008535852.tif 000026
【図２】
2008535852.tif 000027
【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年5月15日(2008.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＡＢＡA受容体発現モジュレーターを含む、不安障害、強迫性障害又は摂食障害を治療するための薬学的組成物。
【請求項２】
前記ＧＡＢＡA受容体モジュレーターがフルマゼニルまたはミルチロンである、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ＧＡＢＡA受容体モジュレーターがフルマゼニルである、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記フルマゼニルが０．５〜１０ｍｇ／日の量で投与される、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記フルマゼニルが１．５〜２．５ｍｇ／日の量で投与される、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記フルマゼニルが所定の時間間隔にわたって０．１〜０．３ｍｇの割合で投与され、合計０．５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日で投与される、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記所定の時間間隔が１〜１５分の範囲である、請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項８】
神経ステロイド産生阻害薬を含む、不安障害、強迫性障害又は摂食障害を治療するための薬学的組成物。
【請求項９】
前記神経ステロイド産生阻害薬が５−α−レダクターゼ阻害薬である、請求項８記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記５−α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリドである、請求項９記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記フィナステリドが１０ｍｇ／日未満の量で投与される、請求項１０記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
ＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物および神経ステロイド産生阻害薬を薬学的に許容可能な担体中に含む、患者における不安障害、強迫性障害又は摂食障害を治療するための医薬。
【請求項１３】
前記ＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物がフルマゼニルまたはミルチロンである、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
前記ＧＡＢＡA受容体発現を調節する化合物がフルマゼニルである、請求項１２記載の医薬。
【請求項１５】
前記フルマゼニルが治療的有効量で投与される、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
前記フルマゼニルの治療的有効量が０．５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日である、請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
前記フルマゼニルが所定の時間間隔にわたって０．１〜０．３ｍｇの割合で投与され、合計０．５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日で投与される、請求項１４記載の医薬。
【請求項１８】
前記所定の時間間隔が１〜１５分の範囲である、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
前記フルマゼニルが所定の時間間隔にわたって０．１〜０．３ｍｇの割合で投与され、合計１．０ｍｇ／日〜３．０ｍｇ／日で投与される、請求項１４記載の医薬。
【請求項２０】
前記神経ステロイド産生の阻害薬が５−α−レダクターゼ阻害薬である、請求項１２〜１９のいずれか１項記載の医薬。
【請求項２１】
前記５−α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリドである、請求項２０記載の医薬。
【請求項２２】
前記フィナステリドが１０ｍｇ／日未満の量で投与される、請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
ＧＡＢＡA受容体発現モジュレーターを配合することを含む、不安障害、強迫性障害又は摂食障害を治療するための医薬の製造方法。
【請求項２４】
前記ＧＡＢＡA受容体モジュレーターがフルマゼニルまたはミルチロンである、請求項２３記載の製造方法。
【請求項２５】
前記ＧＡＢＡA受容体モジュレーターがフルマゼニルである、請求項２３記載の製造方法。
【請求項２６】
前記フルマゼニルが０．５〜１０ｍｇ／日の量で投与される、請求項２５記載の製造方法。
【請求項２７】
前記フルマゼニルが１．５〜２．５ｍｇ／日の量で投与される、請求項２５記載の製造方法。
【請求項２８】
前記フルマゼニルが所定の時間間隔にわたって０．１〜０．３ｍｇの割合で投与され、合計０．５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日で投与される、請求項２５記載の製造方法。
【請求項２９】
前記所定の時間間隔が１〜１５分の範囲である、請求項２８記載の製造方法。
【請求項３０】
神経ステロイド産生阻害薬を配合することを含む、不安障害、強迫性障害又は摂食障害を治療するための医薬の製造方法。
【請求項３１】
前記神経ステロイド産生阻害薬が５−α−レダクターゼ阻害薬である、請求項３０記載の製造方法。
【請求項３２】
前記５−α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリドである、請求項３１記載の製造方法。
【請求項３３】
前記フィナステリドが１０ｍｇ／日未満の量で投与される、請求項３２記載の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
しかしながら、詳細に上述したように、ストレス、薬剤使用、及び行動でさえもが、これらの適応応答を活性化し、そしてホメオスタシス、脳の内部平衡を乱す。内因性及び外因性物質の両方の離脱時に、スペクトル１５０で示されるようにＧＡＢＡＡ受容体１１５のα1サブユニット１２０に比してα4サブユニット１２５の顕著な増大が認められる。ＧＡＢＡＡ受容体１１５のα4サブユニット１２０の増大は、受容体をベンゾジアゼピン、並びにＧＡＢＡ及びＧＡＢＡＡ受容体の機能に作用し且つ／又は増強する他の組成物に対して非感受性にさせる。したがってアロスタシスに関与する系が自己調節しない（即ち、必要でない場合に止めず、又は必要な場合に活性化しない）場合、しばしば不安又は渇望の形態で示されるこの不活性な又は絶えず活性な状態を取り扱うために、脳は補償的動因を経験する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
内因性物質も、類似の作用を有し得る。詳細には、ＧＡＢＡ調節ステロイド、例えばプロゲステロン及びデオキシコルチコステロン（ＤＯＣ）並びにそれらの代謝物質アロプレグナノロン及びテトラヒドロデオキシコルチコステロンはそれぞれ、ＧＡＢＡＡ受容体機能に影響を及ぼし、したがってプロゲステロン又はＤＯＣが個体中で低減されるか又は「離脱される」と、ＧＡＢＡＡ受容体α4サブユニットの発現をα1サブユニットの発現に比して増大させる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
さらに、内因性神経ステロイドのレベルの増大は、耐性と関連する。したがって神経ステロイド産生を増大する活性に関わることは、しばしば一過性解決法であるが、それは、上記のように、逆転しなくなると、即ちα4サブユニットがα1サブユニットに比してもはや下方制御しない場合、別個の病理生理学が出現するためである。抑制制御のこの損失は
、渇望に作用する個体の能力を損ない、したがって結果と関係なく活動に関わるよう不合理な行動に関与する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
ｉ．５α−レダクターゼ阻害薬
５α−レダクターゼ阻害薬は、５α−レダクターゼ酵素の量を有効に低減し、したがって神経ステロイド産生を抑制する抗アンドロゲン活性を有する薬剤の一群である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
１．フィナステリド
フィナステリドは、合成４−アザステロイド化合物であり、５α−還元酵素阻害剤である。フィナステリドは４−アザアンドロスト−１−エン−１７−カルボキサミド、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−，（５α，１７β）−である。フィナステリドの実験式はＣ23Ｈ36Ｎ2Ｏ2であり、その分子量は３７２．５５である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
「Clinical guidelines for the management of anxiety: Management of Anxiety panic disorder, with or without agoraphobia, and generalized anxiety disorder in adults in primary, secondary, and community care.」 （National Guideline Clearinghouse発行）は、参照により本明細書中で援用される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３９】
目下のまたは緩和された神経性食欲不振を有する妊娠女性には、適切な出生前栄養及び胎児発達を保証するために、より徹底的な出生前ケアが必要であり得る。
【国際調査報告】
2008535852.tif 000032