(57)【要約】  本発明は、固形癌または血液癌に罹患している対象等の免疫障害されている個体の予防的および／または治療的処置における、マンナン結合レクチン（ＭＢＬ）のサブユニットおよびオリゴマーの使用に関する。固形癌は、例えば、女性の癌、男性の癌、呼吸器系の癌、胃腸系、腎臓系およびさらに甲状腺癌および黒色腫に罹患している対象の癌を含む。血液癌は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含む。個体の免疫障害された状態は、本明細書で言及された癌という病気、または該癌という病気の処置によるものであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）固形癌または血液癌または／および該腫瘍または癌の医学的処置に起因する免疫障害された状態を有する個体、および／または
ｂ）固形癌または血液癌または／および該癌または腫瘍の医学的処置に起因する免疫障害された状態を獲得するリスクのある個体、
における感染症の予防および／または処置用の医薬の製造における、少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）サブユニット、または少なくとも１つのマンナン結合レクチンサブユニットを含む少なくとも１つのマンナン結合レクチンオリゴマーを含む組成物の使用。
【請求項２】
固形癌が、女性の癌、男性の癌、呼吸器系の癌、胃腸系の癌、腎臓系の癌、内分泌系の癌および黒色腫の群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
血液癌が、白血病、リンパ腫および骨髄腫の群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
組成物が、少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）サブユニットを含む、少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）オリゴマーを含む、請求項１−３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項５】
該オリゴマーが、４量体、５量体および／または６量体からなるオリゴマーの群から好ましくは選択される、請求項１−４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項６】
免疫障害された状態を有する個体が、50ng/ml血清を超える血清ＭＢＬレベルを有する、請求項１−５のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項７】
医学的処置に起因する免疫障害された状態を獲得するリスクを有する個体が、50ng/ml血清を超える血清ＭＢＬレベルを有する、請求項１−６のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項８】
血清ＭＢＬレベルが、機能的な血清ＭＢＬレベルである、請求項６および７に記載の組成物の使用。
【請求項９】
該免疫障害された状態が、好中球減少症である、請求項１−８のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１０】
該免疫傷害された状態が、自己免疫性好中球減少症である、請求項１−９のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１１】
医学的処置が手術である、請求項３に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
医学的処置が化学療法である、請求項３に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
医学的処置が放射線治療である、請求項３に記載の組成物の使用。
【請求項１４】
感染症が、微生物種に起因する感染症である、請求項１−１３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１５】
微生物種が、真菌である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
真菌が、カンジダ属である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
真菌が、アスペルギルス属である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
微生物種が、酵母である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
微生物種が、細菌である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
細菌種が、少なくとも１つの抗生物質の医薬に抵抗性である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
細菌種が、多重抵抗性である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
細菌種が、病原性である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
微生物種が、ウイルスである、請求項１４に記載の使用。
【請求項２４】
ウイルスが、単純ヘルペスウイルスである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
ウイルスが、インフルエンザウイルスである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
ウイルスが、ＳＡＲＳである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
ウイルスが、レトロウイルスである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
レトロウイルスが、ヒト免疫不全ウイルスである、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
微生物種の減衰および／または排除が可能である抗生物質の医薬を更に含むキットの部分における、請求項１に記載の使用。
【請求項３０】
抗生物質の医薬が、微生物種の減衰および／または排除が可能である抗生物質の医薬を含む、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、天然の宿主生物で生産される、請求項１に記載の使用。
【請求項３２】
天然の宿主生物が、ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーを天然に発現するヒト細胞である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、ＭＢＬポリペプチドを天然に発現しない宿主生物により生産される、請求項１に記載の使用。
【請求項３４】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、インビトロ組換えＤＮＡ技術の少なくとも１工程を含む方法により生産される、請求項１に記載の使用。
【請求項３５】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、天然でＭＢＬポリペプチドの発現に関連していない、発現制御配列により制御されている、請求項３３および３４のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、宿主生物から単離される、請求項３１−３５のいずれかに記載の使用。
【請求項３７】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、アフィニティークロマトグラフィーを伴う、少なくとも１工程を含む方法により単離される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
アフィニティークロマトグラフィーの工程が、ＭＢＬの４量体、５量体および／または６量体を、付加的なＭＢＬオリゴマーおよび／またはＭＢＬサブユニットを更に含む組成物から単離することができる、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
ＭＢＬサブユニットおよび／またはＭＢＬオリゴマーに、天然宿主生物中で生産されるとき、ＭＢＬに天然に関連するいずれかの不純物が存在しない、請求項３２−３８のいずれかに記載の使用。
【請求項４０】
ＭＢＬサブユニットが、哺乳類のＭＢＬサブユニットである、請求項１に記載の使用。
【請求項４１】
哺乳類のＭＢＬサブユニットが、ヒトＭＢＬサブユニットである、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
医薬が、個体における免疫障害された状態を導く他の医薬処置の前、間および／または後に個体に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項４３】
医薬が、個体における免疫障害された状態を導く医薬処置と同時に、連続して、または別々に個体に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項４４】
医薬が、該医学的処置の前、間および後に個体に投与される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４５】
処置が、予防的処置である、請求項１−４４のいずれかに記載の使用。
【請求項４６】
該医学的処置が、化学療法である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４７】
該医学的処置が、放射線療法である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４８】
該医学的処置が、手術である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４９】
医薬が、予め決められた最小のＭＢＬ血清レベルより上のＭＢＬ血清レベルを有する個体における、ＭＢＬ血清レベルを増加させるものである、請求項１−４８のいずれかに記載の使用。
【請求項５０】
個体が、予め決められた最大のＭＢＬ血清レベルより下のＭＢＬ血清レベルを有する、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
個体が、75ng/mlを超える、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−４９に記載の使用。
【請求項５２】
個体が、100ng/mlを超える、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−４９に記載の使用。
【請求項５３】
個体が、150ng/mlを超える、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−４９に記載の使用。
【請求項５４】
個体が、500ng/mlより少ない、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−５０に記載の使用。
【請求項５５】
個体が、400ng/mlより少ない、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−５０に記載の使用。
【請求項５６】
個体が、300ng/mlより少ない、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−５０に記載の使用。
【請求項５７】
個体におけるＭＢＬの血清または血漿のレベルが、定量的な分析により決定される、請求項１−５６のいずれかに記載の使用。
【請求項５８】
分析が、少なくとも１つのＥＬＩＳＡ、ＴＲＩＦＭＡ、ＲＩＡまたは比濁法を含む、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
固形癌が、女性の癌である、請求項２に記載の使用。
【請求項６０】
女性の癌が、乳癌、卵巣癌および子宮癌の群から選択される、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
固形癌が、男性の癌である、請求項２に記載の使用。
【請求項６２】
男性の癌が、前立腺癌および睾丸の癌の群から選択される、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
固形癌が、胃腸系の癌である、請求項２に記載の使用。
【請求項６４】
癌が、胃癌、膵臓癌、肝臓癌および、小腸癌、結腸癌、直腸、肛門および虫垂の癌を含む直腸結腸癌の群から選択される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
固形癌が、腎臓系の癌である、請求項２に記載の使用。
【請求項６６】
腎臓系の癌が、腎臓癌、尿道癌および膀胱癌の群から選択される、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
固形癌が、内分泌系から選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項６８】
固形癌が、黒色腫である、請求項２に記載の使用。
【請求項６９】
ａ）個体における血清ＭＢＬレベルを測定すること
ｂ）個体における重要な臨床感染症の発生の可能性を見積もること、および、場合によって、
ｃ）ＭＢＬ組成物を個体に投与すること、
の工程を含む、固形癌または血液癌、または／および該癌または腫瘍の処置、および／または該癌または腫瘍の処置により免疫傷害された個体における、感染症を予防しおよび／または低減するためのＭＢＬ組成物を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形癌または血液癌に罹患した患者等の免疫障害を持つ個体の予防および／または治療の処置における、マンナン結合レクチン（ＭＢＬ）のサブユニットおよびオリゴマーの使用に関する。固形癌は、例えば、女性の癌、男性の癌、呼吸器系の癌、胃腸系の癌、腎臓系の癌および、さらに甲状腺癌および黒色腫に罹患している対象を含む。血液癌は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含む。個体の免疫障害状態は、おそらく、本明細書で述べる癌という病気または当該癌という病気の治療によるであろう。
【背景技術】
【０００２】
固形癌
固形癌は血液、骨髄、またはリンパ系以外の体組織の癌である。固形癌の例には、乳癌、前立腺癌および肺、膀胱、腎臓、結腸および甲状腺癌を含む。固形癌と共に存在する癌は、女性の癌、男性の癌、呼吸器系の癌、胃腸系の癌、腎臓系の癌およびさらに記載される甲状腺癌および黒色腫と呼ばれるいくつかのグループに分けられることができる。
【０００３】
処置
上記の癌という病気のいずれかの処置には、手術、化学療法および／または放射線療法を含み得る。
【０００４】
処置される癌に依存して、手術は小さいかまたは大きいものとなり得る。胃癌のような癌の処置でしばしば適用される大きな手術では特に、回復が非常に複雑になる。患者は、虚弱、疲労、食欲不振およびその他の効果を経験し得る。外科的手技によって、さらに、リンパ球減少症−血液のリンパ球（白血球）の低い数を生じ得る。
【０００５】
化学療法は癌細胞を破壊するための薬剤を使用する全身的治療である。それは、特定の病気に対して局所処置が採用されるが、最も頻繁には、経口または静脈内投与される。化学療法は、また、消化管内、毛根、および血液細胞のような、健康な分裂細胞に影響を与える。したがって、癌の治療で使用される化学療法の副作用には、嘔気、嘔吐、虚弱、食欲の減退（食欲不振）、疲労、頭痛、感染症のリスクの上昇、髪の欠乏（脱毛症）、白血球減少症、好中球減少症および貧血が含まれる。貧血は赤血球の酸素運搬能力の低下、血液凝固能力の低下および経験される倦怠および虚弱を伴い得る免疫応答の低下により特徴付けられる。好中球減少症は、好中球および単球の欠損による貪食機能の低下により感染リスクが上昇することで特徴付けられる。さらに、例えば、胃癌、膀胱癌および尿道癌の処置の副作用には、下痢、口腫れ物、腹痛、膀胱炎、視力障害、息切れ、過剰な出血および挫傷が含まれる。
【０００６】
放射線は、癌細胞を破壊するため、そして症状を和らげるため（緩和医療と呼ばれる）に、高エネルギーＸ線を使用する。放射線療法の副作用は、影響を受ける局所領域に依存し、しばしば、皮膚炎、線維症、下痢、倦怠および吐き気を含む。例えば、膀胱癌の治療は、直腸の炎症（直腸炎）、失禁、血尿（尿中の血）、線維症、およびインポテンツを含むことができ、一方、尿道癌の処置の最も一般的な副作用は、異常な治癒がもたらす尿道の異常な通路（異常導管）、皮膚のヒリヒリ感（日焼けと似た）、膀胱の炎症（膀胱炎）、および尿道の狭小化（狭窄、放尿問題点を生じる）である。
【０００７】
したがって、上記の処置、手術、化学療法、放射線治療は体に重篤な影響を与え、個体の免疫系および貪食細胞の阻害を伴い、ここで、患者は、細菌、ウイルスおよび真菌の感染のような、微生物体による感染に罹りやすくなる。かかる感染は、癌という病気により既に虚弱している人に重篤な影響を与える可能性があり、よって、癌患者における感染症の予防および処置は、また、癌からの回復を改善し、それにより癌の治療となり得る。
【０００８】
ＭＢＬ
いくつかのグループのレクチン、つまり糖結合蛋白質が、ヒトにおいて知られている。１つのグループは、Ｃ型レクチンである。Ｃ型レクチンは、カルシウム依存性の糖認識ドメイン（Ｃ型ＣＲＤ）１を含む。マンナン結合レクチン（ＭＢＬ）は、マンノース結合レクチン、マンナン結合タンパク質またはマンノース結合タンパク質（ＭＢＰ）と同義であり、これらの可溶性タンパク質が、コラーゲンの柄に結合した３つのＣＲＤを提示するサブユニットからなるので、コレクチン類と呼ばれるＣ型レクチンのサブグループに属する２。ＭＢＬは、広範な微生物体の提示する糖鎖と相互作用し、蓄積された証拠により、それが先天性の免疫防御において重要な役割を果たすことが示されている３。糖鎖に結合するとき、ＭＢＬは補体系を活性化することができる。
【０００９】
補体系は３つの異なる経路：古典的経路、第２経路、そして新しく記載された第３の経路であって、微生物体によって提示された糖鎖へのＭＢＬの結合により開始されるマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）経路、により活性化され得る。第２経路およびＭＢＬ経路の要素は、天然または非クローンの（non-clonal）免疫防御とも呼ばれる先天性の免疫防御の部分であり、古典的経路は、特異的な免疫防御の抗体との共同を伴う４。
【００１０】
ヒトＭＢＬタンパク質は、１８個までの同一の３２ｋＤａポリペプチド鎖からなり２７、それぞれは、３個のシステイン残基を含む２１アミノ酸の短いＮ末端部分、それに続くＧｌｎ残基で中断されたコラーゲン様モチーフＧｌｙ−Ｘ−Ｙの７回繰り返し、それに続く、他のＧｌｙ−Ｘ−Ｙ１２回繰り返しを含む。小さい３４残基の「neck-領域」が、９３アミノ酸のＣ末端Ｃａ２＋依存性レクチンドメインとその分子のコラーゲン様部分とを結んでいる２８。
【００１１】
３つのポリペプチド鎖のコラーゲン様領域は、組み合わさって、ジスルフィド架橋で共有結合により安定化されたサブユニットを形成する。個々のサブユニットは、ジスルフィド架橋および非共有結合的相互作用により一体化される２７。
【００１２】
しかしながら、これらのジスルフィド架橋の位置は、十分に解析されていない。ＭＢＬの非還元状態下のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析は、推定上、３、４、５およびさらには６個の集合したサブユニットの塊を示す、２００ｋＤａ以上の見掛け分子量（ｍ．ｗ．）のバンドを示す２７。
【００１３】
天然のヒトＮＢＬタンパク質における実際のサブユニットの数は、議論の余地が残る。Lipscombeら（1995)は、超遠心を用いて、ヒト血清MBLの２５％が、２−３サブユニット、そして６サブユニットのサイズに達するほんの少量からなることを示唆するデータを得た。相対的な定量化が化学発光により展開されたウェスタンブロットのデンシトメトリーによりなされ２７、イオン交換クロマトグラフィーからのフラクションのＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により、共有結合されたＭＢＬサブユニット鎖の大部分の分子は４量体からなるが、５量体および６量体複合体のみが補体を活性化したことが分かった。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析は、対照的に、ＭＢＬがサイズにおいてＣ１複合体と比較可能であることを示唆する。ＧＰＣは、ＭＢＬ分子の形成において、弱いタンパク質−タンパク質相互作用の重要性を検討できる条件下で実施され得る。ＧＰＣフラクションにおけるＭＢＬ含量は、標準的なＭＢＬ試験技術により決定されることができる。
【００１４】
ＭＢＬは肝細胞により肝臓で作られ、血中に分泌される。それは、細菌、酵母、寄生原虫およびウイルス上の糖鎖に結合し、末端の、溶解補体成分の活性化または食作用の促進（オプソニン化）を介し、微生物体を殺傷することを通して、抗細菌活性を示す。ＭＢＬのセルティ型（sertiform）構造は、古典的経路における最初の成分の免疫グロブリン結合サブコンポーネントである、Ｃ１ｑのブーケ（bouquet）様構造と極似する３。Ｃ１ｑは２つのセリンプロテアーゼ、Ｃ１ｒおよびＣ１ｓと一体となってＣ１複合体を形成する。同様に、ＭＢＬは、２つのセリンプロテアーゼ、ＭＡＳＰ−１５およびＭＡＳＰ−２６、そしてＭａｐ１９７と呼ばれるさらなるタンパク質と一体となる。ＭＡＳＰ−１およびＭＡＳＰ−２は、Ｃ１ｒおよびＣ１ｓと同様の分子構造を有する６。ＭＢＬの糖鎖への結合は、ＭＡＳＰ−１およびＭＡＳＰ−２の活性化を惹起する。そして、ＭＡＳＰ−２は、Ｃ４およびＣ２の切断を介して、Ｃ３転換酵素、Ｃ４ｂＣ２ｂを生成する。報告により、ＭＡＳＰ−１は直接Ｃ３を活性化し得ることが示唆される。ＭＢＬ／ＭＡＳＰ複合体の化学量論および活性化シークエンスについては何も知られていない。ＭＢＬは、また、齧歯類、ウシ、トリおよびサル等の他の動物においても特徴付けされている。
【００１５】
ヒト血清におけるＭＢＬの濃度は、大部分は遺伝的に決定されるが、報告によれば、急性期反応の間３倍までに増加する８。構造変化を起こす３つの変異およびプロモーター領域における２つの変異が、ＭＢＬ障害と関連している９。ＭＢＬ障害は、あらゆる感染への罹りやすさに関連している。普通でない、重篤な感染症を有する５人の成人個体を試験したところ、３人がホモ接合性の構造的なＭＢＬ変異を、２人がヘテロ接合性であることが示された１０。ＨＩＶに関係しない免疫不全が原因でデンマーク国立病院に紹介された２２９人の子供を調査したところ、コントロール群で見られたのに比較し、１０倍の高頻度で構造的なＭＢＬ変異アレルのホモ接合性が示された１１。ロンドンのSt Mary's病院で連続的に入院する子供６１７人のアロタイピング（allo-typing）は、感染していない子供に比較し、感染している子供において変異アロタイプのホモ接合性およびヘテロ接合性の頻度が有意に高いことを示した１２。
【００１６】
広範囲の糖鎖がＭＢＬに結合できる。標的糖類は、通常、高い密度で哺乳類細胞表面に露出されないので、ＭＢＬは通常自己決定基を認識しないが、繰り返し糖鎖決定基を提示する微生物細胞表面との相互作用にとりわけよく適している。インビトロでは、酵母（カンジダ  アルビカンス（Candida albicans）およびクリプトコッカス  ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans））、ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＳＶ−２、およびあらゆる型のインフルエンザＡ）および多数の細菌がＭＢＬにより認識されることが示されている。いくつかの細菌の場合において、ＭＢＬとの結合は、被膜（capsule）存在により損なわれる１３。しかしながら、被膜化された細菌（ナイセリア  メニンギチディス（Neisseria meningitidis）であっても、ＭＢＬとの強い結合を示す１４。
【００１７】
ＭＢＬ障害個体に感染する微生物体は、多くの相違する種の細菌、ウイルスおよび真菌の起源を示す１２、１５−１７。障害は、また、習慣流産に関連する１８。事実、ＭＢＬはほとんどの細菌に対して一般的な防御分子であり得、よって、多くの細菌が非病原性である１つの理由と考えられる。
【００１８】
蓄積されたデータは、ＭＢＬの保護効果の概念を支持するが、いくつかの微生物体、とりわけ細胞内病原体の感染が、ＭＢＬ障害個体よりもＭＢＬが十分である個体により高頻度で達成することを示唆する観察もまた存在する１９、２０。このことは、ＨＳＶ−２の数の増加が、あらかじめヒトＭＢＬを注射されたマウスの肝臓で認められたという動物実験の結果と一致する２１。
【００１９】
臨床グレードのＭＢＬは血液ドナー血漿から得られ、注入において安全であることが示されている２２。天然ＭＢＬと同様の構造と活性をおそらく有する組換えＭＢＬの製造が成し遂げられている（特許出願PA 1999 00668/C5/KH）。
【発明の開示】
【００２０】
発明の要約
本発明は、固形癌または血液癌を有する個体、および／またはかかる癌という病気の医学的処置を受けている個体における、感染症の予防および／または処置のための、天然資源から、または組換え技術により、または他の好適なＭＢＬ−生産細胞系により生産された物質から精製される、ＭＢＬの使用を特色とする。したがって、感染症という病気は、治療、または、例えば、手術および細胞傷害性療法等の医学的処置に関連し得る。ＭＢＬは、医学的処置の開始の前または後、および好適とみなされるいずれかの期間で与えられることができる。
【００２１】
本発明は、また、正常なＭＢＬレベルを有する個体を処置することに関し、ここで、ＭＢＬ投与により、個体は利益を−いずれかの手術または細胞障害性療法の開始の前および／または後で−得ることができる。
【００２２】
したがって、一態様において、本発明は、免疫障害の状態となった個体における処置および／または予防、または免疫障害の状態の発生に関連することが知られている医療処置によって免疫障害になりそうな個体の処置に関する。
【００２３】
多くのタイプの癌の医学的処置は、しばしば、病的組織を取り除く上記したような手術を必要とする。手術は、良い結果を得るために化学療法と例えばＸ線療法等の放射線療法と組み合わせられるので、手術が唯一の処置であることはまれである。
【００２４】
術後の状態が、対象の免疫応答力を弱める痛み、虚弱、食欲不振および貧血を含み、そしてそれにより対象が感染によりかかりやすくなるので、手術は免疫抑制処置と考えられることができる。
【００２５】
化学療法および放射線療法が、病気の進行を遅くし、または治癒処置により該進行を元に戻すことを狙って、いくつかの形態の癌の治療の一部として、提供される。化学療法および放射線療法は、免疫系の細胞を死滅させ得るので、免疫障害を惹起する治療であり、よって、好中球減少症によって特に特徴付けられる免疫抑制状態を導く。細胞毒性処置は、また、全身の組織ダメージにより免疫系が正常に感染剤に反応することを妨げるので、間接的に免疫系に影響し、よって、患者を微生物種に対しより脆弱にさせる。
【００２６】
ＭＢＬは、そのオプソニン化活性（食作用のための微生物の調製）を主に介して抗微生物活性を発揮すると信じられている。この活性は、ＭＢＬが微生物表面に結合しＣ４ｂおよびＣ３ｂを微生物に付着させた後の補体の活性化に依存する。ＭＢＬは、補体の末端溶解系を活性化し膜内に膜攻撃複合体（ＭＡＣ）を挿入することを介して、直接的に補体が媒介する微生物の殺傷を、また促進できる。このメカニズムはあまり重要でないと考えられている。多くの微生物、例えばストレプトコッカスニューモウニャ（Streptococcus pneumonia）等のグラム陽性菌などは、ＭＡＣ抵抗性であるが、オプソニン食作用によって排除され得る。微生物のＭＢＬ媒介除去の主たるエフェクター機構と考えれば、ＭＢＬ処置が、最も重要な貪食細胞、例えば好中球の欠損している患者に対して利益となり得ることは驚かされる。
【００２７】
細胞毒性化学療法を受けている癌を有する個体における重篤な感染のリスクについての好中球減少症の重要性は、約３０年前に認識された２３。よって、化学療法および他の免疫障害を惹起する治療の介入を受ける癌患者において、感染症は大変しばしば起こる。集中的な化学療法の使用に伴って、感染症の問題が増加し、今は、対症療法における大きな課題である２４。したがって、全ての癌部門は、感染症との戦いに多くの資源を使用する。この戦いは、多重耐性微生物種の出現によって、着実により困難になってきている。
【００２８】
免疫障害状態を有し、または免疫障害を惹起する処置を受けており、免疫系の重要な細胞要素を欠いている個体は、補体系のような有効な生まれつきの体液性の免疫系に依存する。これは、好中球減少症の期間を経験する個体を含む。化学療法、放射線療法または他の免疫障害性の治療で処置される個体における、重篤な感染症のリスクの増加を予測することができる、十分に正確で、信頼できる予測因子は、現在のところ無い２４。したがって、医療処置により生ずる免疫障害された状態は、疑わしい個体をより高い感染症のリスクにさらすこととなり得る。本発明にしたがって、かかる状態を発生させることが知られている処置の前または間に免疫障害された状態を有する個体において感染症を予防的に処置できる。かかる状態を発生させることが知られている処置の前または間にＭＢＬで予防的に処置することによって、その後起こる感染を予防し、または、免疫障害された状態のために感染症にかかるリスクを低減させることが可能となる。個体が、例えば免疫障害された状態を導く処置に続いて感染症にかかれば、本発明によるＭＢＬ組成物を個体に投与することにより、感染症を処置することも、また、可能である。
【００２９】
本発明は、また、ＭＢＬの注入によりかかる障害を処置することに関する。さらに、本発明は、例えば、化学療法を受ける個体の感染のリスクを予測するためのＭＢＬ血漿濃縮物の使用に関する。
【００３０】
本発明の他の一つの態様は、少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）サブユニット、または少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）サブユニットを含む少なくとも１つのオリゴマーを含む組成物を、固形癌または血液癌、および／または該固形癌または血液癌の処置、および／または該固形癌または血液癌および／または該腫瘍または癌の医療処置から生ずる免疫障害された状態を獲得する危険性のある個体の治療により生ずる免疫障害された状態を有する個体における感染症を予防し、改善し、または治療する処置のための医薬の製造に使用することに関する。
【００３１】
一つの態様において、個体は始めに、50mg/mlを超える、血漿ＭＢＬレベルを有する。とりわけ、個体は、遺伝的にＭＢＬ欠損となりやすいか、または感染症に罹るリスクを増加させるＭＢＬ欠損を獲得する可能性がある。したがって、本発明はまた、ＭＢＬ産生および／またはＭＢＬ機能における欠損を含むマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）欠損に罹患する個体における感染症の処置に関する。
【００３２】
さらに他の態様では、固形癌または血液癌または該癌という病気の処置により免疫不全となった個体における、いずれかの臨床的に重要な感染症の発生の可能性を見積もる方法を提供し、該方法は、個体から得られた血漿または血清中のＭＢＬの濃度を測定する工程、および測定された濃度を基に可能性を見積もることを含む。
【００３３】
本明細書の文脈において、免疫障害されたは、通常の意味（例えば、通常の免疫防御系の要素の１またはそれ以上において、惹起されるか、または惹起されずに、第１のまたは第２の欠損により適当な免疫反応を喚起することができない個体）で、使用される。
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明は、固形癌または血液癌の処置がＭＢＬ処置により改善されること、そして更に、かかる癌に罹患した患者における同時に起こる感染症をＭＢＬ処置により予防できることを記載する。
【００３５】
以下において、女性の癌、男性の癌、呼吸器系の癌、胃腸系の癌、腎臓系の癌および、さらに甲状腺癌および黒色腫として言及される、いくつかの固形癌のグループを記載する。
【００３６】
女性の癌
最も一般的で重篤な女性特有の腫瘍は、胸部、卵巣、子宮内膜（子宮のライニング）、頸部、外陰部および膣に起こる。病気の下にあるエソロジーは異なり得るが、これらの起源の部位はしばしば単一グループとして考えられる。乳癌、子宮頸癌、子宮癌および卵巣癌を含む女性の癌は、現在、手術、放射線療法および／または化学療法により処置される、全て重篤な病気である。処置方法が十分有効でないので、いくつかの実験的な処置が、また、使用される。女性の癌を発生させるリスクは、エストロゲンを服用する女性；閉経後の女性；肥満の女性；または高血圧の女性で増加する。多くの女性の癌は遺伝性なので、通常のスクリーニングが癌を発生させるリスクの高い個体に使用され、それにより病気を初期およびより治療可能な段階で検出することができる。
【００３７】
男性の癌
最も一般的な男性の癌は、前立腺癌および睾丸の癌である。前立腺は精液を分泌する腺である。前立腺癌は、細胞が前立腺において異常に成長し腫瘍を形成するとき起こる。前立腺癌の成長は、男性ホルモン、テストステロンによりなされる。睾丸は、男性の繁殖系の部分であり、テストステロンを含むいくつかの男性ホルモンを産生する。そのホルモンは、繁殖系器官の成長を並びに他の男性的特徴をコントロールする。睾丸の癌は、最も治癒可能な形態の癌の一つである。睾丸の癌が広がるとき、癌細胞は血液またはリンパにより運ばれる。睾丸の癌の正確な原因は不明である。多くの睾丸の癌を有する男性が示唆されるリスクファクターを有していないが、考えられるリスクファクターには以下のものがある：年齢（１５から４０の年齢の間によく見られる癌）、停留｛ていりゅう｝睾丸、クラインフェルター症候群、家族歴、他の睾丸の個人的な癌病歴、人種および民族性（睾丸の癌の率は他の集団よりもコーカシアンで高い）およびＨＩＶ感染。男性の癌は、早い時点で診断されれば、現在、最も治癒可能な癌の一つである。使用される処置方法は、個体および病気のステージに依存する。抜本的な鼠径の睾丸摘出手術が、癌および睾丸を取り除くために使用され、化学療法および外部放射線療法もまた使用され得、そして、さらに高用量の化学療法の後に続く幹細胞の移植は、患者が健康な血液細胞を産生するのを助けるために使用され得る。
【００３８】
呼吸器系の癌
呼吸器系の組織は、我々が呼吸する空気により大きな影響を受ける。呼吸器系の癌の例には、本明細書の以下に記載するような、鼻咽腔癌および肺癌が含まれる。
【００３９】
鼻咽腔癌
鼻咽頭は鼻の後ろの咽喉の上部部分であり、鼻孔がそれに繋がり、そして鼻咽頭の両側の開口が耳に接続する。食餌（塩蔵肉類および魚類の調理のときに放出されるニトロソアミン類が、鼻咽頭の粘膜（鼻咽頭粘膜）上に分配される）、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）のようなウイルス類および遺伝感受性を含む、多くの因子が鼻咽腔癌の発生に影響し得る。その病気は、また、バーキットリンパ腫、免疫芽球性リンパ腫を含むある種の他の癌に関連する。放射線療法がほとんど全ての鼻咽喉癌の標準的な治療である。リンパ節関与の高い可能性により、処置は通常首の両側の放射線療法を含む。その病気の進んだ形態においては、放射線のみでは、腫瘍成長のコントロールにほとんど十分でない。進んだ癌の患者は、典型的には、化学療法と放射線の組合せで治療され、補助化学療法−原発部位の外に広がったと考えられる癌の患者のための付加的な薬剤療法−が続く。
【００４０】
肺癌
肺は、体の主な呼吸器官である。肺を構成する２つの重要な部分は、胸郭の中の肺のそれぞれの側にある。肺の気管気管支樹の上皮は、円柱上皮（円柱形の表面細胞）および、粘液および漿液（透明な血漿）を産生する腺からなる。繊毛（円柱上皮上の髪のような投射）、異物および感染生物を気道から排除するために打ち寄せるように（beating motion）一定に動く。喫煙および他の毒の暴露によって傷つけられた肺は、しばしば、絨毛に不具合または欠損があり、組織上皮において他の異常を示す。肺癌の主なリスクファクターは喫煙であり、付加的なリスクファクターには、間接喫煙、アスベスト、ラドン、職業上の被曝、年齢、人種、性別および遺伝を含み、肺癌の発生に役割を果たし得る。さらに、いくつかの研究は、カロチノイド、ビタミンＣ、ビタミンＥ、およびセレニウムなどの微量栄養素が良い効果を表すので、肺癌が食餌に影響され得ることを示唆する。
【００４１】
肺癌はしばしば２つのグループに分けられる：小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ここで、後者は、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌を含む。大細胞癌および腺癌は、通常、肺の周辺（外縁）に見出され、孤立結節、塊、または瘢痕癌として生じ得る。対照的に、扁平上皮癌および小細胞癌はしばしば中央に位置し、肺炎（肺の炎症）、肺拡張不全（肺の虚脱）、または穴のような塊（pit-like masses）であり得る。
【００４２】
化学療法および放射線療法の局所コントロールを含む全身のアプローチが採られる小細胞肺癌を除いて、癌の手術による摘出または除去が、一般的に、肺を超えて広がっていない病気の採られる処置方法である。癌がより攻撃的、および／または広がっている場合、化学療法および放射線療法（放射線治療）がまた必要となり得る。残念ながら、手術は、リンパ球減少症−血液中のリンパ球（白血球）の数の低下−の原因となる可能性があり、進んだ肺癌の患者の中には、より短い生存時間と関連する。肺癌の生存率は改善されてきたが、他の癌と比較して、生存率は低くいままである。
【００４３】
胃腸系の癌
胃、肝臓、膵臓、結腸、および脾臓等の器官は、腹部の空洞において、近接して位置する。また、腎臓および副腎もまた同様に位置し、これらの臓器の一つに影響する癌は、近接して存在する臓器の１またはそれ以上を容易に巻き込みうる。したがって、包含される癌は、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および肝臓癌である。また、腹膜癌もまた含まれる。
【００４４】
胃癌
胃の主要な機能は、食物の消化に関する。嚥下後、食物は一時的に胃に保たれる。胃の粘膜上皮は、酸性の胃液を分泌する。これらは食物に作用し、化学的にそれらを分解し始める。胃の定期的な収縮は、幽門弁の開閉を組み合わせられ、部分的に消化された食物を十二指腸へ移動させる。胃癌に関連する様々なリスクファクターがあり、例えば、年齢、人種、食餌（胃癌は乾燥され、および／または塩蔵された食物を高摂取と関連する可能性がある）、医学的因子（胃癌は以下の状態の履歴を有する個体の間でより一般的であるので：悪性貧血、萎縮性胃炎（メネット−リア病（Menet-rier's disease））、腸ポリープ（非癌性マッシュルーム形状増殖）、以前の胃癌およびヘリコバクター  ピロリによる感染（この種の細菌は胃潰瘍に関連し、しかし、胃潰瘍それ自体は胃癌に関連しないかもしれない））および喫煙。
【００４５】
膵臓癌
膵臓は胃および小腸の近くに位置する。膵臓の２つの主な機能は、食物産物の消化を助ける酵素の産生（外分泌機能）および様々な機能を有するいくつかのホルモンの産生（内分泌機能）である。膵臓の癌は外分泌膵臓で起こり得る（古典的な膵臓腺癌）または内分泌膵臓。膵臓癌の発生のリスクファクターには、喫煙、食餌、ガソリンおよびその関連化合物、並びにある種の殺虫剤等のある種の化学物質の長期間暴露等の環境因子、以下の状態の履歴等の医療／手術の因子：肝硬変（慢性肝疾患）、慢性膵炎、糖尿病または上部消化管への手術および遺伝因子が含まれる。診断の困難性、膵臓癌の生来の攻撃的な性質および利用可能な全身性処置の少ない選択がゆえに、膵臓癌の生存率は低い。
【００４６】
結腸直腸癌
胃腸管は、いくつかの部位の悪性により影響を受け得る。結腸および直腸は小腸と肛門の間の腹部に位置する。結腸および直腸は一緒になって大腸（large intestine）または大腸（large bowel）を形成する。虫垂は大腸（上行結腸）の始まりからの小さい嚢である。腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、および虫垂の癌等の胃腸管の癌は、したがって密接に関連する。
【００４７】
結腸直腸癌のリスクファクターには以下が含まれる：年齢、食餌、民族群、座りがちな生活スタイル、遺伝子の素因および以下の状態を有する個体の間に一般的な医学的因子：腸ポリープ（非癌性マッシュルーム形状増殖）、慢性炎症腸疾患（潰瘍性大腸炎またはクローン病）、および以前の結腸直腸癌。胸、子宮または卵巣の癌を有したことのある女性は、また結腸直腸癌を発生させるリスクがより高い。
【００４８】
肝胆道癌
肝臓、胆管および胆道、肝臓または胆嚢から胆汁を小腸へ運ぶ管、の癌は纏めて肝胆道癌と言われ、肝細胞癌（第一次肝癌）を含む。肝臓は腹部の右側に位置し、胸郭により保護されている。肝臓は生命に必要不可欠であり、例えば以下のような多くの機能を発揮する：血液の浄化、食物のエネルギーへの変換、適切な血液凝固および感染への抵抗に関連する血中の物質を運搬する必須の体内タンパク質の製造、体から毒性物質を排除し消化を助ける胆汁の生産、性ホルモン、甲状腺ホルモン、コルチゾンおよび他の副腎ホルモンのバランスの制御の補助、体コレステロールから他の必須物質への生産、排泄、および変換、必須ビタミン類、並びに、鉄および銅等のミネラル類の体内供給の制御。肝癌誘発物質は、自然発生物質である。これらの物質で最も研究され、最も強力なものは、カビ類アスペルギルス（aspergillus）により生産されるアフラトキシンＢ１で、それは多様な保存された穀物の中で見出され得る。他の自然発生物質には、セネキオ植物類（senecio plants）およびソテツ植物類（cycad plants）が含まれる。他のリスクファクターには、肝硬変およびメタボリック病等の医学的状態が含まれる。肝硬変は、例えば以下のような様々な状態により惹起される：肝臓のウイルス感染、主にＢ型肝炎およびＣ型肝炎；過剰のアルコール消費；自己免疫性慢性活動性肝炎；特発性肝硬変（病院が不明または未知の起源による肝硬変）。メタボリック病は、例えば以下であり得る：ヘモクロマトーシス（肝臓および他の臓器への鉄の蓄積）；糖原病；ウィルソン病（体内への銅の蓄積）；およびガラクトース血症（血液のガラクトースの蓄積）。リスクファクターは、さらに、例えば、以下の過剰暴露を含む；トロトラスト（かつてＸ線試験において、使用されるが、現在中断されるコントラスト剤）、アンドロゲンステロイド類およびポリ塩化ビニル。
【００４９】
胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌および肝臓癌等の胃腸系の癌のための選択的な処置は、通常手術である。他の可能な処置には、可能な処置には、化学療法、放射線療法および免疫治療およびそれらの組合せが含まれる。多くの場合、例えば胃癌のための手術には、腹部における大きな切除を要する。
【００５０】
腎臓系の癌
腎臓は尿路（腎盂、尿管、膀胱、尿道）と共に腎臓系を形成する。腎臓は、糸球体と呼ばれる約１００万個の微視的な“フィルタリング・パケット（filtering packet）”からなる。糸球体は尿毒性の不用な産物を血中から排除する。糸球体により作られた尿は尿細管を下って移動する。糸球体および尿細管はネフロンと呼ばれる単位を形成する。それぞれのネフロンは、萼と呼ばれるより大きな収集領域に達するまで、徐々に大きくなる尿細管の分岐に接続する。腎杯は、上部尿管（腎盂）のじょうご形状部分を形成する。尿は、膀胱に至り、そして最終的に尿道を通って体内から排泄される前に、尿管を通ってに腎盂から移動する。尿のろ過とは別に、腎臓は、以下の３つの重要なホルモン：エリスロポエチン（ＥＰＯ）、レニン、およびビタミンＤ、を産生する。腎臓系の癌のリスクファクターには以下が含まれる；喫煙、尿中の発癌物質の暴露、膀胱癌、慢性膀胱炎症（再発性尿路感染症、尿路結石）、ビルハルツ住血吸虫（多くの発展途上国で見られる寄生動物）による感染、アリストロキア  ファングチ（Aristolochia fangchi）（いくつかの体重低減製剤に使用される薬草）の消費、膀胱癌、ある種の薬剤（抗腫瘍剤、例えば、シクロホスファミドおよびアニリンを含む色素）での処置、またはその職場での暴露、年齢、性別、人種および食餌。
【００５１】
いくつかのタイプの癌が腎臓系で発生する可能性がある。腎細胞癌（ＲＣＣ）が、最も一般的な腎臓の癌形態である。ＲＣＣにおいて、癌（悪性）の細胞は、腎臓の尿細管の上皮で発生する。１または両方の腎臓の中で、１以上の腫瘍が発生するが、ほとんどの場合、単一の腫瘍が発生する。膀胱癌はしばしば起こるが、尿道癌はまれであり、しばしば浸潤性の膀胱癌と関連する。
【００５２】
腎臓系の癌の処置は、病気のステージ、癌のタイプ、および患者の年齢および全般的な健康に依存する。選択肢には、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン治療および免疫治療が含まれる。いくつかの場合において、処置は組み合わせられる。初期の膀胱癌の処置の場合、化学療法が尿道を介して膀胱の中に注入され得る（膀胱内化学療法と呼ばれる）。膀胱癌を処置するために一般的に用いられる薬剤には、バルルビシン（Valstar（登録商標））、チオテパ（Thioplex（登録商標））、マイトマイシン、およびドキソルビシン（Rubex（登録商標））が含まれる。尿道癌の処置には、シスプラチン（Platinol（登録商標））、ビンクリスチン（Oncovin（登録商標））、およびメトトレキサート（Trexall（登録商標））が一般的に使用される。
【００５３】
内分泌系の癌
副腎、上皮小体および甲状腺は、また、癌という病気の対象でもある。上皮小体の腺腫、副腎腫瘍、甲状腺癌は、内分泌系に癌の例である。
【００５４】
甲状腺癌
甲状腺は、首の、のど仏の下に位置する蝶の形をした腺である。甲状腺が産生するホルモンは、心拍、血圧、体温、代謝を制御し、神経系、筋肉および他の器官に影響を与える。したがって、甲状腺癌はいくつかの体機能に重篤な影響を及ぼし得る。４つの主なタイプの甲状腺癌：乳頭、濾胞腺、髄様、および退形成、がある。乳頭癌はホルモン産生細胞で発生する。乳頭癌は非常に遅く増殖し、健康甲状腺細胞に類似した細胞を含む。乳頭癌の処置はしばしば成功する。濾胞腺癌もまた、ホルモン産生細胞で発生する。多くの濾胞腺癌は、もし癌が血管管腔に浸潤するか、または首の構造物のすぐそばで増殖すると、病気の制御が困難かもしれないが、治癒され得る。髄様癌に関係する細胞はカルシトニンを産生する。癌が体の他の部分に広まる傾向があるので、髄様癌は、乳頭および濾胞腺の甲状腺癌よりも制御しにくい。退形成癌は甲状腺癌の最も増殖が早いタイプである。その癌細胞は極端に異常で、体内の他の部分に急速に広まる。４つの甲状腺癌のタイプのうち、退形成癌だけが明らかに遺伝性の性質を有する。この性質はＲＥＴ遺伝子の変異による。この変異を受け継ぐ個体は、彼らの生涯のある時期にほとんど確実に退形成甲状腺癌を発症する。
【００５５】
甲状腺癌のリスクファクターには、年齢、性別、人種、Ｘ線治療、放射性ヨウ素（主にＩ１３１）を含む、放射性産物を含む。
【００５６】
手術は、ほとんどのタイプの甲状腺癌に対する主要な処置であるが、有する甲状腺癌のタイプによって、放射性ヨウ素治療および放射線療法を含む他の治療も使用され得る。活性ヨウ素治療は２つの機能、手術後に残っているいずれかの正常組織を破壊すること、および甲状腺を超えて広まったいずれの癌を破壊することの両方を提供し得る。放射線ヨウ素治療は濾胞腺癌の標準的処置であり、ときどき、乳頭癌を有するヒトに使用される。
【００５７】
黒色腫
黒色腫は、メラニンを産生するあなたの皮膚の細胞（メラニン細胞）のほとんどで発生する。それは、また、眼内（眼球内黒色腫）に、そしてまれな場合、腸等の内部器官に形成する。黒色腫は、他の皮膚癌よりもより転移しやすく、よってより処置が難しい。メラノーマのリスクファクターには、紫外線（ＵＶ）照射の暴露（日光または日焼けランプ）、年齢、発癌物質および遺伝が含まれる。もし初期で発見されれば、メラノーマは成功的に処置され得る。皮膚を超えて広まってない黒色腫の標準的な治療は、単純な切除か、または、より浸潤的な腫瘍の場合は広い範囲の局所の切除のいずれかにより癌を取り除くための手術である。黒色腫が他の体の部位に広まっているとき、選択肢には、手術、化学療法、放射線治療、生物学的治療、実験的治療または組合せが含まれ得る。
【００５８】
血液癌
血液癌−白血病、リンパ腫および骨髄腫−は、異常な血液または骨髄細胞由来の癌である。
【００５９】
白血病
４つのタイプの白血病：急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）があり、５番目はより一般的でない白血病；ヘアリー細胞白血病である。慢性病は大変遅く進展し、一方、急性病は早く進展する。
【００６０】
骨髄腫においては、未成熟で適切に機能することができないにもかかわらず、過剰に多数の顆粒球（芽細胞）が産生され、血中に放出される。他のタイプの血液細胞の産生も、また、破壊され、例えば、白血球は異常に分裂し、成熟する。
【００６１】
リンパ球癌は、骨髄に満たされた未成熟なリンパ球の過剰生産であり、適切に赤血球を産生することを阻害する。リンパ球の増殖が早すぎであり、その生存が長すぎるので、血液中で循環するそれらは多すぎる。それらは、十分に成熟していなく、好適に働かない。期間にわたって、異常な細胞は、骨髄において、正常な白血球、赤血球および血小板を置換し、これにより赤血球および血小板の産生が影響を受ける。
【００６２】
リンパ腫
２つの主なタイプのリンパ腫がある。１つは、いわゆるホジキン病であり、他はいわゆる非ホジキンリンパ腫である。以下を含む約２０の異なる非ホジキンリンパ腫がある：未分化大細胞、濾胞性、小リンパ球、リンパ芽球性、節外性辺縁帯（ＭＡＬＴ）、外套細胞、縦隔原発大細胞型、脾性辺縁帯、節性辺縁帯、原発性滲出液、Ｂ細胞前リンパ球性、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性、節性辺縁帯Ｂ細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞、末梢Ｔ細胞、皮膚Ｔ細胞性、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（Waldenstroms macroglobulinaemia）（リンパ形質細胞）およびバーキット。
【００６３】
骨髄腫
骨髄腫、また、多発性骨髄腫または骨髄腫症として知られる、血漿細胞の癌である。癌細胞が骨髄を満たし、正常な白血球、赤血球および血小板の産生を抑制する。骨髄腫細胞は、通常、多量の、パラプロテインまたはＭプロテインと呼ばれる１タイプの異常な抗体を産生する。したがって、骨髄腫は免疫系を阻害する。骨髄腫は、骨髄を通して、そして、体のいくつかの部位の骨の硬い外被の中に広がる能力を有する。骨髄腫はほとんど治癒不能であり、処置は通常それを制御することができるのみであり、それにより状態の改善および生活の質の向上が導かれる。化学療法は、通常ステロイドと組み合わせられ、骨髄腫の主な処置である。幹細胞の移植はまた有用であり得る。放射線療法は、骨を強め、影響を受けた領域の痛みを低減させることができる。手術もまた、場合によって、弱められた骨を強めるため、骨折を予防するため、または、まれに、脊髄等の重要な領域を圧迫する骨髄腫の領域を除くために使用される。他の処置、例えば、骨の痛みを処置するための鎮痛剤、貧血の場合の輸血、または腎臓が障害された場合の腎臓透析が必要とされ得る。
【００６４】
ＭＢＬ
これまで、ＭＢＬは、50ng/mlより少ない自由裁量レベル、またはさらにしばしば見受けられるのは、多様なＭＢＬ試験系の感度としばしば同じである10ng/ml血清より下によって定義されるＭＢＬ欠損の処置に使用されてきており、したがって、そのレベルは、多様な従来技術の試験において、実質的に検出できないレベルに設定されてきた。
【００６５】
本発明によれば、多様な固形癌または血液癌の医学的処置等の疾患の処置によって、免疫障害を有する、または免疫障害になると予想される免疫障害を有する個体において、感染症を予防し、および／または処置することが記載されている。
【００６６】
固形癌または血液癌の医学的処置は、しばしば、個体の免疫系を阻害することを伴い、よって、患者は、細菌、ウイルスおよび真菌等の店異物感染による感染症に対する脆弱さが増加している可能性がある。かかる感染症は、既に癌という病気により弱ったヒトに重篤な衝撃を与える可能性があり、したがって、癌患者における感染症の予防または処置は、また、癌からの回復を改善することができ、それにより癌を処置することができる。慢性または再発性の感染症は、また、いくつかの癌のリスクファクターとして提案され、よって、ＭＢＬ処置は、癌の発生を予防する予防処置と考えられる。
【００６７】
したがって、ＭＢＬは、女性の癌、男性の癌、呼吸器系の癌、胃腸系の癌、腎臓系および更には甲状腺の癌および黒色腫等の固形癌の他の処置の前、同時、または後で、予防的にまたは治療的処置として使用され得る。
【００６８】
更に、ＭＢＬは、白血病、リンパ腫および骨髄腫、ここで白血病は、急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）またはヘアリー細胞白血病であり、リンパ腫は、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫である、血液癌の他の処置の前、同時、または後で、予防的にまたは治療的処置として使用され得る。
【００６９】
かかる処置は、免疫障害を有する個体の血清ＭＢＬレベルに依存する。とりわけ、感染症は、ＭＢＬを50ng/mlを超える血清ＭＢＬレベルを有する個体に投与するときに、免疫障害を有する個体において、感染症が予防され得る。同様に、75ng/mlを超える血清ＭＢＬを有する個体、例えば、100ng/mlを超える血清ＭＢＬレベルを有する個体、および150ng/mlを超える血清ＭＢＬレベルを有する個体にも、処置が必要であり得る。
【００７０】
また、ＭＢＬによる感染症の処置または予防は、関連のある抗体、抗ウイルス剤、または抗真菌剤と組み合わせて、これらの個体にＭＢＬを投与することによっても実施され得る。
【００７１】
とりわけ、医療処置によって免疫障害された状態を獲得するリスクのある個体は、免疫障害された状態に関連する病気、例えば、感染症を予防するために処置の前、間およびおそらく後も、ＭＢＬで予防的に処置することから利益を得る可能性がある。
【００７２】
一般的に、免疫障害を有する、または免疫障害となるリスクのある全ての個体は、彼らの特定のＭＢＬレベルに応じてＭＢＬで処置されるべきである。この理由は、感染症がＭＢＬ欠乏を導く可能性があり、したがって、最初にＭＢＬのレベルを増加させるＭＢＬブースターは、ＭＢＬが障害レベルより下のレベルにまで欠乏するリスクを低減させることができ、そして、これらの患者の免疫防御は、組換えまたは天然血漿由来ＭＢＬの投与により増強されることができる。とりわけ、感染症は、50ng/mlを超える血清ＭＢＬレベルを有する個体にＭＢＬを投与するとき予防され得る。また、75ng/mlを超える血清ＭＢＬを有する個体、例えば、100ng/mlを超える血清ＭＢＬレベルを有する個体、および150ng/mlを超える血清ＭＢＬレベルを有する個体にも、処置が必要であり得る。
【００７３】
本発明は、また、明細書において、とりわけ500ng/mlより少ない血清ＭＢＬレベルを有する個体が、免疫障害された状態に関連するＭＢＬ治療により利益を得ることができることを示している。結論として、とりわけ、400ng/mlより少ないＭＢＬレベルを有する個体、例えば、300ng/mlより少ないＭＢＬレベルを有する個体、例えば、250ng/mlより少ないＭＢＬレベルを有する個体、例えば、200ng/mlより少ないＭＢＬレベルを有する個体が利益を得る可能性がある。
【００７４】
よって、好ましい態様において、本発明は、血清中に50-500ng/mlの範囲、例えば、100-500ng/mlの範囲でＭＢＬレベルを有する個体に対する、感染症、とりわけ個体の免疫障害された状態に関連する感染症を処置および／または予防する医薬の製造のための、ＭＢＬの使用に関する。
【００７５】
免疫障害された状態は、上記の医学的処置、例えば、化学療法、放射線療法または他の免疫抑制性処置、例えば、ステロイド類、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロスポリン、および／またはラパマイシン、または癌処置で使用される他の薬剤等、による可能性がある。
【００７６】
また、手術は、回復期の間、患者が虚弱すること、そして、よって、感染症を獲得するリスクが増加することから、免疫抑制性処置と考えられ得る。
【００７７】
さらに、50ng/mlを超え、500ng/mlより少ないＭＢＬレベルを有する個体は、感染症、とりわけ慢性感染症を予防するために、一般的にＭＢＬ治療により利益を得る可能性がある。
【００７８】
感染症の予防および／または処置のためにＭＢＬ処置が必要な個体の１グループは、ＭＢＬレベルそのものに関係なく、機能的なＭＢＬレベルの低い個体である。これは、ＭＢＬサブユニットおよびそれらのオリゴマーが血清中で発現されているにもかかわらず、それらの機能が低いことが、ＭＢＬのある変異に対して見出されるという事実による。ＭＢＬの機能、または機能的活性は、補体系の活性化を導くＭＢＬ／ＭＡＳＰ複合体の形成能力により見積もられ得る。Ｃ４がＭＢＬ／ＭＡＳＰにより切断されるとき、活性なチオールエステルが露出され、Ｃ４はそばの求核基に共有結合するようになる。したがって、Ｃ４ｂの実質的な部分は、被覆されたプラスチックによく結合することができるようになり、抗Ｃ４抗体により検出され得る。
【００７９】
ＭＢＬ機能試験のための定量的なＴＲＩＦＭＡは、以下により構築される：１）１００ｍｌ緩衝液中の１ｍｇマンナンでマイクロタイターウェルをコーティングする；２）Ｔｗｅｅｎ−２０でブロッキングする；３）試験サンプル、例えば、希釈ＭＢＬ調製物、を添加する；４）ＭＢＬ欠乏血清を添加する（これによりＭＢＬ／ＭＡＳＰ複合体の形成が導かれる）；あるいは、ＭＢＬとＭＢＬ欠乏血清はマイクロタイターウェルに添加される前に混合される；５）精製された補体ファクターＣ４を5mg/mlで添加する；６）３７℃で１時間インキュベートする；７）Ｅｕ標識抗Ｃ４抗体を添加する；８）増強溶液を添加する；および９）時間分解蛍光測定によりＥｕを測定する。それぞれの工程の間、工程８および９を除いて、プレートは室温でインキュベートされ、そして洗浄される。
【００８０】
ＥＬＩＳＡによる測定も同様に実施することができ；例えば、工程７で、ビオチン標識抗Ｃ４を添加し；８）アルカリホスファターゼ標識アビジンを添加し；９）基質を添加し；１０）色の強度を測定する。
【００８１】
機能は、ＭＢＬの特異的な活性、例えば、ＭＢＬng当たりの１単位のＭＢＬ活性として表現され得る。非機能的ＭＢＬは、血漿ＭＢＬ特異的活性の５０％未満の特異的活性、例えば、血漿ＭＢＬ特異的活性の２５％未満、を有するＭＢＬとして定義されることができ、ここで、血漿ＭＢＬは、いずれかのＭＢＬ変異にかかっていない個体から精製される。とりわけ、対照の血漿ＭＢＬは、血漿プールLJ 6.57 28/04/97である。
【００８２】
したがって、本発明は、また、ＭＢＬ発現の低下および／または非機能的なＭＢＬの発現を導く、ＭＢＬ遺伝子の変異を有する個体における、感染の予防および／または治療に関する。
【００８３】
とりわけ、かかるＭＢＬ遺伝子の変異は、アミノ酸番号５２（ＭＢＬのリーダーペプチドを含む順番）のアルギニンからシステインへの変化、アミノ酸番号５４のグリシンからアスパラギン酸への変化、または番号７５のグリシンからグルタミン酸への変化へ導くことができる。
【００８４】
また、ＭＢＬ遺伝子のプロモーター領域の変異もＭＢＬの低減されたレベルを導く。とりわけ、位置２２１の変異は、ＭＢＬの発現に影響する。
ＭＢＬの配列は、swiss. protで受け入れ番号：１１２２６で見出せる。
【００８５】
本発明の１つの態様は、
ａ）固形癌または血液癌および／または該腫瘍または癌の医学的処置により惹起される免疫障害された状態を有する個体、および／または
ｂ）固形癌または血液癌および／または該腫瘍または癌の医学的処置により惹起される免疫障害された状態を獲得するリスクのある個体
における、感染症の予防および／または処置のための医薬の製造のための、少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）サブユニット、または少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）サブユニットを含む少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）オリゴマーを含む組成物の使用に関する。
【００８６】
ＭＢＬ医薬を製造するために使用されるＭＢＬ組成物は、いずれの入手可能なＭＢＬ資源から製造される。ＭＢＬ資源は天然ＭＢＬであり得、ここで、ＭＢＬは天然の宿主生物の中で製造され、つまり、ＭＢＬは通常にＭＢＬを発現する細胞により製造されることを意味する。ＭＢＬ組成物を製造する１つの通常の方法は、血清または血漿等のヒト体液からのＭＢＬの抽出によるが、ＭＢＬは、また肝細胞の培養物から回収され得る。
【００８７】
他の実施態様において、ＭＢＬオリゴマーは、組換え技術によるような、ＭＢＬポリペプチドを非天然に発現する宿主生物により製造される。
【００８８】
第１の実施態様において、ＭＢＬ資源は血清であり、血清、血漿、乳産物、初乳等から、マンノースまたはマンナン結合マトリックス等の糖誘導体化マトリックスを用いるアフィニティークロマトグラフィー等の好適な精製方法による精製により得られることができる。かかる方法は、WO99/64453に記載され、ここで、体液から精製されるタンパク質が有する大きな問題の一つが、所望のタンパク質と組み合わせて感染性物質を導入するリスクであることから、精製プロセスに、ＭＢＬ資源から感染性物質を除くために、ウイルス除去工程が続く。WO99/64453は、引用により、明細書に組み込まれる。
【００８９】
ＭＢＬ医薬を製造するために用いられるＭＢＬ組成物は、好ましくは、たとえば、血清のＭＢＬのサイズ分布プロファイルと少なくとも５０％同一であるサイズ分布プロファイルのような、血清のＭＢＬのサイズ分布とほぼ同一のサイズ分布を有するＭＢＬオリゴマーを含む。同一とは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび／またはウェスタンブロットにより解析したときに、少なくとも５０％のオリゴマーが２００ｋＤａより大きい見掛け分子量を有することを意味する。
【００９０】
より好ましい実施態様において、サイズ分布プロファイルは、血清のＭＢＬのサイズ分布プロファイルと少なくとも７５％同一であり、例えば、血清のＭＢＬのサイズ分布プロファイルと少なくとも９０％同一であり、そしてより好ましくは、血清のＭＢＬのサイズ分布プロファイルと少なくとも９５％同一である。
【００９１】
当初他のサイズ分布プロファイルを有するＭＢＬオリゴマー資源から精製するとき、ＭＢＬ資源から精製するために使用されるアフィニティークロマトグラフィーは、２００ｋＤａより大きい見掛け分子量を有するオリゴマーの精製を好むことが好ましい。これは、ＭＢＬのサブユニットおよび／またはダイマーにほとんど親和性がない糖誘導体化マトリックスを用いることで得られる。好ましくは、糖誘導体化マトリックスは、実質的に、４量体、５量体および／または６量体の組換えＭＢＬのみに親和性がある。
【００９２】
マトリックスは、ＭＢＬが結合し、そしてＭＢＬのより大きなオリゴマーの結合が好まれる、いずれかの糖または糖混合物で誘導体化され得る。糖誘導体化マトリックスは、好ましくは、ヘキソース誘導体化マトリックスであり、例えば、マンノースまたはＮ−アセチル−グルコサミン誘導体化マトリックス、最も好ましくは、マンノース誘導体化マトリックスである。
【００９３】
糖誘導体化マトリックスの選択性は、マトリックスそれ自体、つまり、非誘導体化マトリックスが実質的にＭＢＬポリペプチド、とりわけＭＢＬ３量体または小さいオリゴマーと親和性がないことを確保することで得られる。とりわけ、マトリックスは、セファロースまたはその同等物を含むべきでない。マトリックスが、Fractogel（登録商標）TSKビーズのような、ポリマー物質を含む、非糖からなることが好ましい。
【００９４】
マトリックスは、クロマトグラフィーに適したいずれかの形態であることができ、ほとんどが、プラスチックビーズ等のビーズである。
【００９５】
ＭＢＬ資源の適用の後、カラムは、好ましくは、ＭＢＬの大きなオリゴマーの溶出なしにタンパク質を排除する、組成、ｐＨおよびイオン強度を有する非変性緩衝液を使用することにより、洗浄される。かかる緩衝液は、ＴＢＳであり得る。ＭＢＬの溶出は、ＭＢＬの大きなオリゴマーを効率よく溶出できる選択的な脱着薬剤、例えば、ＥＤＴＡ（例えば５ｍＭ  ＥＤＴＡ）またはマンノース（例えば、５０ｍＭ  マンノース）のような脱着剤を含むＴＢＳで実行され、ＭＢＬオリゴマーが収集される。かかる精製法は、「組換えヒトマンナン結合レクチン」という題名の国際特許出願WO00/70043に記載されている。
【００９６】
好ましい態様において、臨床グレードのＭＢＬ組成物は、組換え技術により製造されたＭＢＬ資源を用いて得られ、ここで、ＭＢＬ資源は、ＭＢＬ生産細胞の培養からの培地である。
【００９７】
したがって、本発明は、以下の工程を含む、組換えマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）を製造する方法によって製造されたＭＢＬを包含する：
−ＭＢＬポリペプチドまたはその機能等価物をコードするＤＮＡ配列を含む遺伝子発現構築物を調製する、
−該構築物を宿主細胞に形質転換する、
−該宿主細胞を培養し、それにより、該ポリペプチドの発現および培地への分泌を得る、そして、続いて、
−ヒト組換えＭＢＬを含む培地を得る。
【００９８】
その後、ヒト組換えＭＢＬポリペプチドを含む培地を、上記したように、ＭＢＬ精製のために処理することができる。
【００９９】
ＭＢＬポリペプチドは、好ましくは、哺乳類のＭＢＬポリペプチドであり、例えば、より好ましくは、ヒトＭＢＬポリペプチドである。遺伝子発現構築物は、米国特許5,270,199号に記載されているような、当業者に知られる従来法により調製できる。
【０１００】
他の実施態様において、遺伝子発現構築物は、デンマーク特許出願番号PA 1999 00668または、同時に継続する国際特許出願00/70043号に記載されているように調製される。
【０１０１】
発現は、好ましくは、例えば、哺乳類細胞で実施され、本発明による製造は、ＭＢＬ遺伝子からのイントロン配列および少なくとも１つのエキソン配列を含む発現ベクターの使用からの結果である。発現系としてのトランスジェニック動物に関しては、この語は、この文脈で、遺伝的に修飾されて、ヒトＭＢＬ遺伝子またはその断片または擬似物を含みそして発現する動物である。
【０１０２】
精製方法に加えて、遺伝子発現構築物および宿主細胞は、また、大きなオリゴマーの生産を好むことが好ましく、これは、少なくとも１つのヒトＭＢＬ遺伝子またはその機能等価体由来のイントロン配列を含む遺伝子発現産物を使用することにより可能であることが分かってきている。
【０１０３】
とりわけ、ＭＢＬ組成物は、個体の免疫障害の状態に関連する感染の処置および／または予防に使用され、ここで、その状態は、固形癌または血液癌またはそれらの病気の処置に起因することができる。いずれの微生物感染、つまり、微生物種に起因するいずれの感染は、ＭＢＬにより処置および／または予防され得る。
【０１０４】
結局、ＭＢＬ組成物は、微生物種が、真菌、酵母、原虫および／または細菌である、免疫障害を有する個体における感染を予防し、および／または処置するために使用され得る。とりわけ、真菌種は、カンジダ属（Candida sp）およびアスペルギルス属（Aspergillus sp.）が考えられる。
【０１０５】
また、ＭＢＬ組成物は、微生物種が、通常の医薬に抵抗性である感染、例えば、微生物種が少なくとも１つの抗菌医薬に抵抗性である感染、を処置するために使用され得る。さらに重要なものは、微生物種が多重抵抗性である感染の予防および／または処置である。
【０１０６】
免疫障害を有する個体は、病原性細菌種、例えば、肺炎連鎖球菌、サルモネラおよびブドウ球菌種（Staphylococcal specie）に起因する感染に罹患し得る。
【０１０７】
しかしながら、とりわけ免疫障害を有する個体は、また、しばしば、通常は非病原的な細菌種、例えば、職場病原菌、例えば、大腸菌種により起因される感染症に罹患し得ることは良く知られ、これらの種の多くは、通常の抗菌処置に抵抗性である。
【０１０８】
免疫障害状態に関連する感染症は、また、ウイルス感染である可能性があり、かかるウイルス感染においては、ウイルスはレトロウイルスである。インフルエンザウイルスに起因するウイルス感染または単純ヘルペスウイルスに起因するウイルス感染は、免疫障害状態に関連し得る。さらに、ウイルスはＳＡＲＳウイルス（Severe Acute Respiratory Syndrome virus）を含む。
【０１０９】
また、免疫障害状態は、レトロウイルス  ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染であり得る。しかしながら、本発明により処置され、および／または予防されるウイルス感染は、通常、レトロウイルスではなく、例えば、ＤＮＡウイルスに起因し得る。
【０１１０】
医薬品は、アフィニティークロマトグラフィーからの溶離液を用いて製造され得る。しかしながら、溶離液は、使用される前に更なる精製工程に従う。
【０１１１】
ＭＢＬオリゴマー類に加えて、医薬は、医薬的に許容可能な担体物質および／またはビークルを含み得る。とりわけ、安定化剤は、ＭＢＬタンパク質を安定化させるために添加され得る。安定化剤は、糖アルコール、サッカリド類、タンパク質、および／またはアミノ酸類であり得る。安定化剤の例は、マルトースまたはアルブミンであり得る。
【０１１２】
他の慣用される付加剤も、また、例えば、投与形態に依存して医薬に加えられ得る。ある実施形態において、医薬は注射に適した形態である。等張の食塩水等の従来の担体物質も、また、使用され得る。
【０１１３】
他の実施態様において、医薬は、吸入用の粉体の形態または局所投与用のクリームまたは液体等の、経肺投与に適した形態である。
【０１１４】
投与形態は、静脈内、筋肉内、皮下または皮内等のいずれかの適した経路であり得る。また、経肺または局所投与が、本発明により想定される。
【０１１５】
ＭＢＬ組成物は、また、他の処置と同時に、連続してまたは別々に投与され得、該他の処置は、化学療法等の個体に免疫障害された状態をもたらすものである。医薬は、化学療法またはそれと同等のものの投与開始前、および化学療法の少なくとも１部の間の期間に投与され得る。
【０１１６】
ＭＢＬ組成物は好適な投与計画で投与され、とりわけ、それは、好適な間隔で繰り返し投与され、例えば、週１または２回、化学療法の開始前から始められ、そして、例えば、週１回、少なくとも化学療法期間の１部の間、好ましくは、全ての化学療法期間の間、間隔で維持される。
【０１１７】
処置される個体に依存して、通常、投与当たり1-100mg、例えば、約0.1mg/kg体重で投与される等、通常、例えば、2-10mg、ほとんどの場合投与当たり5-10mgで、投与される。
【０１１８】
ＭＢＬ組成物の使用は、また、抗真菌、抗酵母、抗細菌および／または抗ウイルス医薬のような、他の医薬を更に含むキットの部分（kit-of-parts）であり得る。
【０１１９】
抗ウイルス医薬は、ウイルス減衰および／または排除が可能な医薬であり得る。
【０１２０】
本発明は、また、個体が感染症を獲得するリスクおよびそれにより処置が必要であることを示す、予測マーカーとしてのＭＢＬレベルの測定を用いる態様に関する。とりわけ、500ng/mlより下のＭＢＬレベルは、ＭＢＬによる処置を示す予測マーカーであり、とりわけ、固形癌または血液癌を有し、それにより該腫瘍の処置のために免疫障害されているか、またはそのリスクがある個体に関わる。
【０１２１】
予測マーカーは、いずれの感染症にも関連することができるが、とりわけ、固形癌または血液癌の処置を受けている個体等の、免疫障害性の細胞毒性療法または手術処置を受ける個体における、敗血症または肺炎に対する予測マーカーとして関連する。
【０１２２】
したがって、本発明は、また、固形癌または血液癌を有する個体における感染症を予防し、および／または低減するためのＭＢＬ組成物の使用方法に関し、該方法は、以下の工程：
ｉ）個体の血清ＭＢＬレベルを測定する
ｉｉ）個体における重要な臨床感染の発生の可能性を見積もる、および場合により、
ＭＢＬ組成物を個体に投与する、
ことを含む。
【０１２３】
ＭＢＬレベルは血清または血漿で測定され、そして、時間分解蛍光試験（ＴＲＩＦＭＡ）、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡまたは比濁法により測定されることができる。
【０１２４】
また、ＭＢＬレベルは、ＭＢＬレベルの低下を導くＭＢＬ変異に関連する上記で議論されたＭＢＬ遺伝子の遺伝子型の解析から推論され得る。
【実施例】
【０１２５】
ＭＢＬの試験
ＭＢＬの濃度を時間分解蛍光試験で測定することができる。マイクロタイターウェル（fluoroNunc, Nunc, Kamstrup, Denmark)を、100μｌＰＢＳ（0.14 M NaCl, 10 mM リン酸, pH 7.4）中の、500ngの抗ヒトＭＢＬ抗体（Mab 131-1, Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark）で、室温、一晩インキュベーションすることにより抗体でコーティングする。Tween含有緩衝液（TBS, 0.14 M NaCl, 10 mM Tris/HCl, 7.5 mM NaN3, pH 7.4, 0.05% Tween 20含有）で洗浄した後、試験サンプル（血漿1/20）および校正希釈を、さらに0.5 MまでのNaClおよび10 mM EDTAを含むTBS/Tween中に添加する。
【０１２６】
４℃で一晩インキュベーションし、洗浄後、25μMＥＤＴＡ含有のTBS/Tween中で、展開ユウロピウム標識抗体（Wallac, Turku, Finland 製造、Eu含有キレート、イソチオシアナト-ベンゾイル-ジエチレン-トリアミン-テトラ酢酸、で標識されたMab131-1、12.5ng）を加える。
【０１２７】
２時間のインキュベーションおよび洗浄に続き、蛍光増強溶液を添加し（Wallac）、そして、プレートを時間分解蛍光計（Delfia 1232, Wallac）で測定した。キャリブレーション曲線を小分けに−８０℃保存されている一つの標準血漿の希釈を用いて作成する。血漿中のＭＢＬ濃度は、定量アミノ酸分析により定量化された、高度に精製されたＭＢＬと比較されて決定される。
【０１２８】
引用文献
1. Weis WI, Taylor ME and Drickamer K (1998) The C-type lectin superfamily in the immune system. Immunological Reviews 163: 19-34
2. Holmskov, U., Malhotra, R., Sim, R.B., and Jensenius, J.C. (1994) Collectins: collagenous C-type lectins of the innate immune defense system. Immunol.Today 15:67-74. 
3. Turner, M.W. (1996) Mannose-binding lectin: the pluripotent molecule of the innate immune system. Immunol.Today 17:532-540. 
4  Janeway CA, Travers P, Walport M and Capra JD (1999)  Immunobiology, the immune system in health and disease, Fourth Edition, Churchill Livingstone)
5. Matsushita, M. and Fujita, T (1992). Activation of the classical complement pathway by mannose-binding protein in association with a novel C1s-like serine protease. J.Exp.Med. 176:1497-1502. 
6. Thiel S, Vorup-Jensen T, Stover CM, Schwaeble W, Laursen SB, Poulsen K, Willis AC, Eggleton P, Hansen S, Holmskov U, Reid KB and Jensenius JC (1997) A second serine protease associated with mannan-binding lectin that activates complement. Nature, 386(6624): 506-510
7. Stover CM, Thiel S, Thelen M, Lynch NJ, Vorup-Jensen T, Jensenius JC and Schwaeble WJ (1999) Two constituents of the initiation complex of the mannan-binding lectin activation pathway of complement are encoded by a single structure gene. J Immunol 162: 3481-3490 
8. Thiel S, Holmskov U, Hviid L, Laursen SB and Jensenius JC (1992) The concentration of the C-type lectin, mannan-binding protein, in human plasma increases during an acute phase response. Clin Exp Immunol 90: 31-35
9. Madsen, H.O., Garred, P., Kurtzhals, J.A., Lamm, L.U., Ryder, L.P., Thiel, S., and Svejgaard, A. (1994) A new frequent allele is the missing link in the structural polymorphism of the human mannan-binding protein. Immunogenetics 40:37-44. 
10. Summerfield JA, Ryder S, Sumiya M, Thursz M, Gorchein A, Monteil MA and Turner MW (1995) Mannose binding protein gene mutations associated with unusual and severe infections in adults. Lancet 345: 886-889
11. Garred P, Madsen HO, Hofmann B and Svejgaard A (1995) Increased frequency of homozygosity of abnormal mannan binding protein alleles in patients with suspected immunodeficiency. Lancet 346: 941-943 
12. Summerfield JA, Sumiya M, Levin M and Turner MW (1997) Association of mutations in mannose-binding protein gene with childhood infection in consecutive hospital series. BioMed J 314: 1229-1232
13. van Emmerik, LC, Kuijper, EJ, Fijen, CAP, Dankert, J, and Thiel, S (1994) Binding of mannan-binding protein to various bacterial pathogens of meningitis. Clin.Exp.Immunol. 97:411-416.
14. Jack DL, Dodds AW, Anwar N, Ison CA, Law A, Frosch M, Turner MW and Klein NJ (1998) Activation of complement by Mannose-binding lectin on isogenic mutants of Neisseria meningitidis seroproup B. J Immunol 160: 1346-1353 
15. Miller, M.E., Seals, J., Kaye, R., and Levitsky, L.C. (1968) A familial, plasma-associated defect of phagocytosis. A new case of recurrent bacterial infections. The.Lancet :60-63. 
16. Super, M., Thiel, S., Lu, J., Levinsky, R.J., and Turner, M.W. (1989) Association of low levels of mannan-binding protein with a common defect of opsonisation. Lancet 2:1236-1239. 
17. Nielsen, S.L., Andersen, P.L., Koch, C., Jensenius, J.C., and Thiel, S. (1995) The level of the serum opsonin, mannan-binding protein in HIV-1 antibody-positive patients. Clin. Exp. Immunol. 100:219-222.
18.Christiansen, O.B., Kilpatrick, D.C., Souter, V., Varming, K., Thiel, S., Jensenius,J.C. (1999) Mannan-binding lectin deficiency is associated with unexplained recurrent miscarriage. Scand. J. Immunol., 49, 193-196
19. Garred, P, Harboe, M, Oettinger, T, Koch, C, and Svejgaard, A (1994) Dual role of mannanbinding protein in infections: Another case of heterosis ? Eur.J.Immunogen. 21:125-131. 
20. Hoal-Van Helden EG, Epstein J, Victor TC, Hon D, Lewis LA, Beyers N, Zurakowski D, Ezekowitz AB, Van Helden PD (1999) Mannose-binding protein B allele confers protection against tuberculous meningitis. Pediatr Res 45:459-64 
21. Fischer, PB, Ellerman-Eriksen, S, Thiel, S, Jensenius, JC, and Mogensen, SC (1994) Mannan-binding protein and conglutinin mediate enhancement of herpes simplex virus type-2 infection in mice. Scand J Immunol 39:439-445. 
22. Valdimarsson H, Stefansson M, Vikingsdottir T, Arason GJ, Koch C, Thiel S and Jensenius JC (1998) Reconstitution of opsonizing activity by infusion of mannan-binding lectin (MBL) to 
24. Pizzo, PA (1993), Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia, N Eng J Med, 328, 1323-1332.
25. Aittoniemi, J., Miettinen, A., Laine, S., Sinisalo, M., Laippala, P., Vilpo, L, Vilpo, J. (1999), Opsonising immunoglobulins and mannan-binding lectin in chronic lymphocytic leukemia, Leuk Lymphoma Jul;34(34):3815
26. Lehrnbecher T, Venzon D, de Haas M, Chanock SJ, Kuhl J. (1999) Assessment of measuring circulating levels of interleukin6, interleukin8, Creactive protein, soluble Fc gamma receptor type III, and mannosebinding protein in febrile children with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis, Aug;29(2):4149.
27. Lu, J., Thiel, S., Wiedemann, H., Timpl, R. & K.B.M. Reid (1990) Binding of the pentamer/hexamer forms of mannan-binding protein to zymosan activates the proenzyme C1r2C1s2 complex, of the classical pathway of complement without involvement of C1q. J. Immunol. 144:2287-2294.
28. Sastry, K., Herman, G.A., Day, L., Deignan, E., Bruns, G., Morton, C.C. & R.A.B. Ezekowitz (1989) The human mannose-binding protein gene. J. Exp. Med. 170:1175-1189.
29. Lipscombe, R.J., Sumiya, M., Summerfield, J.A. & M.W. Turner (1995) Distinct physicochemical characteristics of human mannose-binding protein expressed by individuals of differing genotype. Immunology 85:660-667.
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月7日(2007.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）固形癌または／および該癌の医学的処置に起因する免疫障害状態を有する個体、および／または
ｂ）固形癌または／および該癌の医学的処置に起因する免疫障害状態を獲得するリスクのある個体、
における感染症の予防および／または処置用の医薬の製造における、少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）サブユニット、または少なくとも１つのマンナン結合レクチンサブユニットを含む少なくとも１つのマンナン結合レクチンオリゴマーを含む組成物の使用。
【請求項２】
固形癌が、女性の癌、男性の癌、呼吸器系の癌、胃腸系の癌、腎臓系の癌、内分泌系の癌および黒色腫の群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
組成物が、少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）サブユニットを含む、少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）オリゴマーを含む、請求項１−２のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項４】
該オリゴマーが、４量体、５量体および／または６量体からなるオリゴマーの群から好ましくは選択される、請求項１−３のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項５】
免疫障害状態を有する個体が、50ng/ml血清を超える血清ＭＢＬレベルを有する、請求項１−４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項６】
医学的処置に起因する免疫障害状態を獲得するリスクを有する個体が、50ng/ml血清を超える血清ＭＢＬレベルを有する、請求項１−５のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項７】
血清ＭＢＬレベルが、機能的な血清ＭＢＬレベルである、請求項５または６に記載の組成物の使用。
【請求項８】
医学的処置が手術である、請求項１または２に記載の組成物の使用。
【請求項９】
感染症が、微生物種に起因する感染症である、請求項１−８のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１０】
微生物種が、真菌である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
真菌が、カンジダ属である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
真菌が、アスペルギルス属である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
微生物種が、酵母である、請求項９に記載の使用。
【請求項１４】
微生物種が、細菌である、請求項９に記載の使用。
【請求項１５】
細菌種が、少なくとも１つの抗生物質の医薬に抵抗性である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
細菌種が、多重抵抗性である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
細菌種が、病原性である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
微生物種が、ウイルスである、請求項９に記載の使用。
【請求項１９】
ウイルスが、単純ヘルペスウイルスである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ウイルスが、インフルエンザウイルスである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
ウイルスが、ＳＡＲＳである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
ウイルスが、レトロウイルスである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
レトロウイルスが、ヒト免疫不全ウイルスである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
微生物種の減衰および／または排除が可能である抗生物質の医薬を更に含むキットの部分における、請求項１に記載の使用。
【請求項２５】
抗生物質の医薬が、微生物種の減衰および／または排除が可能である抗生物質の医薬を含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、天然の宿主生物で生産される、請求項１に記載の使用。
【請求項２７】
天然の宿主生物が、ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーを天然に発現するヒト細胞である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、ＭＢＬポリペプチドを天然に発現しない宿主生物により生産される、請求項１に記載の使用。
【請求項２９】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、インビトロ組換えＤＮＡ技術の少なくとも１工程を含む方法により生産される、請求項１に記載の使用。
【請求項３０】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、天然でＭＢＬポリペプチドの発現に関連していない、発現制御配列により制御されている、請求項２８および２９のいずれかに記載の使用。
【請求項３１】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、宿主生物から単離される、請求項２６−３０のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
ＭＢＬサブユニットまたはＭＢＬオリゴマーが、アフィニティークロマトグラフィーを伴う、少なくとも１工程を含む方法により単離される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アフィニティークロマトグラフィーの工程が、ＭＢＬの４量体、５量体および／または６量体を、付加的なＭＢＬオリゴマーおよび／またはＭＢＬサブユニットを更に含む組成物から単離することができる、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
ＭＢＬサブユニットおよび／またはＭＢＬオリゴマーに、天然宿主生物中で生産されるとき、ＭＢＬに天然に関連するいずれかの不純物が存在しない、請求項２７−３３のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
ＭＢＬサブユニットが、哺乳類のＭＢＬサブユニットである、請求項１に記載の使用。
【請求項３６】
哺乳類のＭＢＬサブユニットが、ヒトＭＢＬサブユニットである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
医薬が、個体における免疫障害状態を導く他の医薬処置の前、間および／または後に個体に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３８】
医薬が、個体における免疫障害状態を導く医薬処置と同時に、連続して、または別々に個体に投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３９】
医薬が、該医学的処置の前、間および後に個体に投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
処置が、予防的処置である、請求項１−３９のいずれかに記載の使用。
【請求項４１】
該医学的処置が、手術である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
医薬が、予め決められた最小のＭＢＬ血清レベルより上のＭＢＬ血清レベルを有する個体における、ＭＢＬ血清レベルを増加させるものである、請求項１−４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
個体が、予め決められた最大のＭＢＬ血清レベルより下のＭＢＬ血清レベルを有する、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
個体が、75ng/mlを超える、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−４２に記載の使用。
【請求項４５】
個体が、100ng/mlを超える、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−４２に記載の使用。
【請求項４６】
個体が、150ng/mlを超える、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−４２に記載の使用。
【請求項４７】
個体が、500ng/mlより少ない、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−４３に記載の使用。
【請求項４８】
個体が、400ng/mlより少ない、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−４３に記載の使用。
【請求項４９】
個体が、300ng/mlより少ない、ＭＢＬ血清レベルを有する、請求項１−４３に記載の使用。
【請求項５０】
個体におけるＭＢＬの血清または血漿のレベルが、定量的な分析により決定される、請求項１−４９のいずれかに記載の使用。
【請求項５１】
分析が、少なくとも１つのＥＬＩＳＡ、ＴＲＩＦＭＡ、ＲＩＡまたは比濁法を含む、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
固形癌が、女性の癌である、請求項２に記載の使用。
【請求項５３】
女性の癌が、乳癌、卵巣癌および子宮癌の群から選択される、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
固形癌が、男性の癌である、請求項２に記載の使用。
【請求項５５】
男性の癌が、前立腺癌および睾丸の癌の群から選択される、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
固形癌が、胃腸系の癌である、請求項２に記載の使用。
【請求項５７】
癌が、胃癌、膵臓癌、肝臓癌および、小腸癌、結腸癌、直腸、肛門および虫垂の癌を含む直腸結腸癌の群から選択される、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
固形癌が、腎臓系の癌である、請求項２に記載の使用。
【請求項５９】
腎臓系の癌が、腎臓癌、尿道癌および膀胱癌の群から選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
固形癌が、内分泌系から選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項６１】
固形癌が、黒色腫である、請求項２に記載の使用。
【請求項６２】
ａ）個体における血清ＭＢＬレベルを測定すること
ｂ）個体における重要な臨床感染症の発生の可能性を見積もること、および、場合によって、
ｃ）ＭＢＬ組成物を個体に投与すること、
の工程を含む、固形癌または血液癌、または／および該癌または腫瘍の処置、および／または該癌または腫瘍の処置により免疫傷害された個体における、感染症を予防しおよび／または低減するためのＭＢＬ組成物を使用する方法。
【国際調査報告】
2008535872.tif 000002
2008535872.tif 000003