(57)【要約】本発明は整形外科用途に適したセラミック前駆体組成物および化学結合セラミック（ＣＢＣ）材料、特にはカルシウム系、および複合生体材料に関するものである。ＣＢＣ系は結合相（化学セメント）と、初期強度に加え続く体液を含む生体組織との相互作用により吸収性あるいは部分吸収性生体材料を形成する能力を生体材料に付与する特定の化学的性質を備えた付加的な相とを含む。セラミック前駆体組成物は、Ｃａを主要陽イオンとして有する少なくとも１つのケイ酸塩を含み、その吸収速度は骨成長速度未満またはそれに等しい。前記ケイ酸塩は硬化材料の結合相を形成する。また、本発明はインプラントおよび表面被覆器具に関する。硬化材料の圧縮強度は１００ＭＰａを超える。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸収性または部分吸収性の高強度バイオエレメントの製造に使用するセラミック前駆体組成物であり、カルシウムを主要陽イオンとして有する、吸収速度が骨成長速度未満またはそれに等しい少なくとも１つのケイ酸塩を含み、この少なくとも１つのケイ酸塩が硬化材料の主結合相として機能し、この少なくとも１つのケイ酸カルシウムの量は５０重量％またはそれ以上であり、残余分は、ある場合、不活性相等の添加剤および／または硬化材料を放射線不透過性とする添加剤によって構成されているセラミック前駆体組成物。
【請求項２】
主結合相がさらにカルシウムのリン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、およびその組み合わせを含む、請求項１に記載のセラミック前駆体組成物。
【請求項３】
主結合相が３ＣａＯｘＳｉＯ２を含む、請求項１または２に記載のセラミック前駆体組成物。
【請求項４】
それがリン酸塩および／または硫酸塩をベースとした少なくとも１つの第二結合相を主結合相の２０重量％未満でさらに含む、先行の請求項のいずれかに記載のセラミック前駆体組成物。
【請求項５】
第二結合相が可溶性ガラス、例えばリン含有ガラス、アパタイト系材料、好ましくは可溶性リン酸水素カルシウムを含む、先行の請求項のいずれかに記載のセラミック前駆体組成物。
【請求項６】
それがガラス粒子、ファイバー、ウィスカおよび／または小片状の低速溶解性無機または不活性鉱物相、好ましくはケイ酸カルシウム系鉱物またはケイ酸カルシウムガラスおよび高放射線不透過性酸化物、好ましくは酸化ジルコニウムをさらに含む、先行の請求項のいずれかに記載のセラミック前駆体組成物。
【請求項７】
低速溶解性無機または不活性鉱物相の量が２０重量％未満である、請求項６に記載のセラミック前駆体組成物。
【請求項８】
それが主結合相に使用したものと同一または同様の相の水和物粒子を４０重量％未満でさらに含む、先行の請求項のいずれかに記載のセラミック前駆体組成物。
【請求項９】
それがアルミン酸カルシウム型の粉末セラミックを４０重量％未満でさらに含む、先行の請求項のいずれかに記載のセラミック前駆体組成物。
【請求項１０】
それが低量の、８重量％未満のポリアクリル酸系材料をさらに含む、先行の請求項のいずれかに記載のセラミック前駆体組成物。
【請求項１１】
１００ＭＰａを超える圧縮強度を有する吸収性または部分吸収性生体材料として使用する高強度バイオエレメント用の硬化化学結合セラミック材料であり、主結合相としての材料がカルシウムを主要陽イオンとして有する、吸収速度が骨成長速度未満またはそれに等しい少なくとも１つのケイ酸塩を含み、この少なくとも１つのケイ酸カルシウムの量は５０重量％より多く、残余分は、ある場合、不活性相等の添加剤および／または材料を放射線不透過性とする添加剤によって構成されている硬化セラミック材料。
【請求項１２】
主結合相がさらにカルシウムのリン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、およびその組み合わせを含む、請求項１１に記載の硬化セラミック材料。
【請求項１３】
主結合相が３ＣａＯｘＳｉＯ２の水和物を含む、請求項１１または１２に記載の硬化セラミック材料。
【請求項１４】
それがリン酸塩および／または硫酸塩をベースとした少なくとも１つの第二結合相を主結合相の２０重量％未満でさらに含む、請求項１１−１３のいずれかに記載の硬化セラミック材料。
【請求項１５】
第二結合相が可溶性ガラス、例えばリン含有ガラス、アパタイト系材料、好ましくは可溶性リン酸水素カルシウムを含む、請求項１４に記載のセラミック前駆体組成物。
【請求項１６】
それが低速溶解性無機または不活性鉱物相、好ましくはケイ酸カルシウム系鉱物またはケイ酸カルシウムガラスをさらに含む、請求項１１−１５のいずれかに記載の硬化セラミック材料。
【請求項１７】
低速溶解性無機または不活性鉱物相の量が２０重量％未満である、請求項１６に記載の硬化セラミック材料。
【請求項１８】
それがアルミン酸カルシウム水和物型の安定した化学結合セラミックを４０重量％未満でさらに含む、請求項１１−１７のいずれかに記載の硬化セラミック材料。
【請求項１９】
その材料が低量の、８重量％未満のポリアクリル酸系材料も含む、請求項１１−１８のいずれかに記載の硬化セラミック材料。
【請求項２０】
硬化液と混合した材料のｐＨが硬化中に１１−１２より高い値から１０未満へと６０分以内で変化する、請求項１１−１９のいずれかに記載の硬化セラミック材料。
【請求項２１】
材料の２４時間以内の圧縮強度が少なくとも４０ＭＰａである、請求項１１−２０のいずれかに記載の硬化セラミック材料。
【請求項２２】
材料の７日目以降の圧縮強度が１２０ＭＰａを超える、請求項１１−２１のいずれかに記載の硬化セラミック材料。
【請求項２３】
硬化後７日目以降の材料のＫＩＣ値が０．５ＭＰａｍ１／２を超える、請求項１１−２２のいずれかに記載の硬化セラミック材料。
【請求項２４】
材料の寸法変化が０．３線形％未満、および／または硬化中の膨張圧が５ＭＰａ未満である、請求項１１−２３のいずれかに記載の硬化セラミック材料。
【請求項２５】
セラミック材料の体内に挿入または注入された場合の水と体液中における硬化時間を通しての崩壊速度が緩慢である、つまり硬化時間５分後も９５％より多い挿入質量が保たれている、請求項１１−２４のいずれかに記載の硬化セラミック材料。
【請求項２６】
体内に挿入された場合、材料の６０重量％より多くが３年以内に溶解する、請求項１１−２５のいずれかに記載の硬化セラミック材料。
【請求項２７】
請求項１の未硬化セラミック前駆体組成物および／または請求項１１の硬化セラミック材料を含む医療用インプラント。
【請求項２８】
薬剤送達用のキャリア材料としての請求項２７の医療用インプラントの使用。
【請求項２９】
人工整形外科器具、脊椎インプラント、関節インプラント、取付部品、骨釘、骨ねじおよび骨強化板からなる群から選択された表面被覆器具または基板であり、請求項１の未硬化セラミック前駆体組成物および／または請求項１１の硬化セラミック材料によって被覆されている表面被覆器具または基板。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は整形外科用途に適したセラミック前駆体組成物および化学結合セラミック（ＣＢＣ）材料、特にはＣａ系、および複合生体材料に関するものである。ＣＢＣ系は結合相（化学セメント）と、初期強度に加え続く体液を含む生体組織との相互作用により吸収性あるいは部分吸収性生体材料を形成する能力を生体材料に付与する特定の化学的性質を備えた付加的な相とを含む。また、本発明は硬化セラミック材料、インプラント、および表面被覆器具に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
骨空隙部充填材として使用される材料は人体組織と相互作用しなくてはならず、生体材料を可能な限り生体適合性かつ生体活性にすることが有利である。これは主に少なくとも２つの方法によって達成可能である。つまり安定性のある生体適合性材料の開発、または新生骨細胞が生体材料と置き換わることを可能ならしめる吸収性材料を開発することである。より安定性のある材料、例えばＰＭＭＡ系材料またはアルミン酸カルシウム系材料を形成する第一方法は、骨粗しょう症の臨床症状に特に適している。活動性の高いあるいは若い患者には吸収性材料、例えば可溶ガラスおよびリン酸塩系材料が最も魅力的な手段であると思われ、生体組織との相互作用がより顕著である。アルミン酸カルシウムおよびケイ酸カルシウムの圧縮強度が現行の吸収性材料よりも遥かに高いことはよく知られている（約１００ＭＰａ）。
【０００３】
従来の吸収相はＣａとＰ（またはＳ）の酸化物を含有する。リン酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウムおよびＣａＯ、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２およびＮａ２Ｏを含有するガラスは、そういった低機械的強度に分類されるバイオエレメントの典型例である。
【０００４】
ＥＰ１１２３０８１Ｂ１およびＥＰ０５５５８０７には、薬剤用途向けの付加相（１０％未満）として、また代用骨製品用の追加の二価の化合物としてケイ酸カルシウムが記載されている。ケイ酸カルシウム材料の生体適合性に関しては、歯内治療材料プロルート（Proroot）またはＭＴＡおよび珪灰石材料についての研究がなされている。セイドン（Saidon）その他によるOral surgery medicine pathology、April(2003) 483-489に掲載のCells and tissue reactions to mineral trioxide aggregate and Portland cement」を参照のこと。珪灰石は、焼結セラミック片の形態での生体材料として認められている。骨セメントに関する調査としては、Journal of Materials Science: Materials in Medicine 14(2003) 923-938に掲載のＳ．Ｍ．ケニー（Kenny）およびＭ．バギー（Buggy）による「Bone cements and fillers: A Review」が挙げられる。
【０００５】
特には骨空隙部充填に使用するための従来材料を考えると、吸収性とその後はもとより適用直後に十分な高強度、それに伴う耐荷力を示す生体適合性材料に対する需要がある。
【発明の開示】
【０００６】
上述の需要を満たすために、本発明は上記の特徴を示すセラミック前駆体組成物と硬化製品とを提供するものである。
【０００７】
本発明の目的は、主相としての化学結合セラミックをベースとしたセラミック前駆体組成物を提供することであり、この組成物は硬化すると、十分に高い強度（圧縮強度１００−１５０ＭＰａ）を有するセラミック製品となる。この強度は、セラミック前駆体組成物のスラリー、ペースト、または半硬化混合物を欠陥部位に適用してすぐに得られる。初期強度の高さにより、吸収の段階で、欠陥部位に荷重をかけることが可能となり、新生骨細胞はその耐荷力を受け継ぐ。
【０００８】
硬化中、本発明の結合相は大量の水分を摂取または取り込むため、硬化したセラミック製品の残存空隙率は低く、これにより高い強度が得られる。
【０００９】
第一態様によると、少なくとも１つの粒子状ケイ素カルシウムと、リン酸塩、炭酸塩、硫酸塩から選択されたカルシウムを主要陽イオンとして有するその他の粒状カルシウム化合物およびその組み合わせをおそらくは含むセラミック前駆体組成物を提供する。前記化合物は硬化材料中において主結合相を形成する。セラミック前駆体組成物は請求項１によって定義される。
【００１０】
別の態様において、前記セラミック前駆体組成物は初期およびその後の双方における圧縮強度の高さに寄与する第二結合相（例えば、高強度アルミン酸カルシウム）も含む。
【００１１】
セラミック前駆体組成物の構成成分は、特に明記されない限り粒状物質である。硬化セラミック材料と同様に、前駆体組成物に関するパーセンテージは特に明記されない限り重量％である。
【００１２】
第二態様においては硬化セラミック材料を提供し、これは前駆体組成物と硬化液、つまり水とを混合することによって得られる。硬化セラミック材料は請求項１１によって定義される。
【００１３】
第三態様においては、本発明による未硬化セラミック前駆体組成物および／または硬化セラミック材料を含む医療用インプラントを提供する。医療用インプラントは請求項２７によって定義される。前記医療用インプラントは、薬物送達のためのキャリア材料として使用してもよい。この使用については請求項２８によって定義される。
【００１４】
第四態様においては、人工整形外科器具、脊椎インプラント、関節インプラント、取付部品、骨釘、骨ねじおよび骨強化板からなる群から選択された表面被覆器具が提供され、この器具または基板は本発明の未硬化セラミック前駆体および／または硬化セラミック材料によって被覆されている。被覆器具または表面は請求項２９によって定義される。
【００１５】
本発明の前駆体組成物、硬化材料および製品の主な利点は、体内に挿入または注入された時の吸収性の高さであり、これにより高い骨成長速度が得られる。吸収速度は骨成長速度未満またはそれに等しい。これは、全治療期間にわたって荷重能力を維持するにあたり重要である。
【００１６】
本発明の硬化材料で得られる圧縮強度レベルは、その他の吸収性生体材料の圧縮強度２０−６０ＭＰａと比較して、１００−１５０ＭＰａの範囲内にある。
【００１７】
本発明による生体材料の強度レベルは、ＰＭＭＡ系材料等の骨空隙充填用の吸収性は異なるが安定性のある生体材料の強度レベルに少なくとも等しい。
【００１８】
本発明のセラミック材料は、バイオガラス、ガラスアイオノマーセメント、純リン酸カルシウム系またはモノマー系充填材料等の従来の系／材料と比較すると、その生体活性を維持し、改善された初期強度を有し、かつ寸法安定性を有する、つまり既知の吸収性材料のように収縮する代わりに制限された膨張を示し組織との接触に有利である、という利点を有する。
【００１９】
本発明によるセラミック材料は、特には整形外科用の骨空隙充填材料として使用する生体材料用に開発されたものであるが、歯内治療学を含む歯科学分野において吸収性充填剤としても使用可能である。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
本発明は吸収性セラミックをベースとした生体活性セラミックに関するものである。しかしながら、これに加え、本発明は強度成長の時間的な側面と得られる強度のレベルについても詳細に扱うものである。従って、本発明は早い時点から持続する強度を有し、時間の経過とともに溶解し体組織と反応して新しい組織を形成する材料、好ましくは生体材料を提供することを目的とする。
【００２１】
基本形として、本発明のセラミック前駆体組成物はＣａを主要陽イオンとして有する化学結合セラミック、好ましくはケイ酸カルシウムの主結合相を含む。結合相は、好ましくは、Ｃ３Ｓ＝３（ＣａＯ）（ＳｉＯ２）、Ｃ２Ｓ＝２（ＣａＯ）（ＳｉＯ２）、およびＣＳ＝（ＣａＯ）（ＳｉＯ２）の１つ以上の相を含む。セラミック前駆体組成物の主結合相は少なくとも１つのケイ酸カルシウムを５０重量％より多く含む。さらに好ましい態様において、主結合相は３ＣａＯｘＳｉＯ２を含む。好ましい態様において、硬化セラミック材料の主結合相は３ＣａＯｘＳｉＯ２の水和物を含む。前記主結合相は、カルシウムのリン酸塩、炭酸塩、硫酸塩、およびその組み合わせも含んでいてもよい。残余部は、ある場合、不活性相等の添加剤および／または材料を放射線不透過性とする添加剤によって構成される。
【００２２】
３ＣａＯｘＳｉＯ２をベースとした可溶性化学結合セラミックの使用が好ましい。これは吸収性と多孔性を低下させる水分の初期消費つまり取り込みの高さとの双方により硬化液と混合させたセラミック前駆体組成物の適用後すぐに高い強度が得られるからである。
【００２３】
第二結合相として、セラミック前駆体組成物はさらにリン酸塩および／または硫酸塩をベースとしたカルシウム化合物を主結合相の２０重量％未満、好ましくは５−１０重量％で含んでいてもよい。前記第二結合相は可溶性ガラス、例えばリン含有ガラス、アパタイト系材料、好ましくは可溶性リン酸水素カルシウムを含んでいてもよい。
【００２４】
セラミック前駆体組成物は高い放射線不透過性を付与する添加剤、例えば硫酸バリウム等の硫酸塩、およびその他の超低速溶解性無機または不活性鉱物相を含んでいてもよい。放射線不透過性の高い酸化物、例えば酸化ジルコニウムが好ましい。これらの不活性相は、好ましくはケイ酸カルシウム系鉱物またはケイ酸カルシウムガラスを含む。これらのガラスは、好ましくは、フッ素およびリンを含有し、フルオロアパタイト形成に寄与するフッ化物およびリン酸塩イオンを生成する。前記添加剤は、組成物中にガラス粒子、ファイバー、ウィスカおよび／または小片状で、組成物全体に対して濃度２０重量％未満、さらに好ましくは５−１５重量％、最も好ましくは８−１２重量％で添加することができる。
【００２５】
セラミック前駆体組成物は、さらに、主結合相と同一または同様の組成の水和化学結合セラミック粒子を４０重量％未満、好ましくは１０−３０重量％含む。これにより微細構造の均質性が改善され、硬化の初期段階で反応化学結合セラミックと充填材料との間の結合が増強される。
【００２６】
初期強度特性をさらに増強するために、例えば半水和物ＣａＳＯ４ｘ1／２Ｈ２Ｏから石膏（ＣａＳＯ４ｘ２Ｈ２Ｏ）への、純水の取り込みによりセラミック材料の孔隙の初期閉鎖を改善する添加剤を含めてもよい。セラミック製品全体をまず固化させるために、リン酸と酸化亜鉛形成リン酸亜鉛との組み合わせを添加する。これらの相は中期または長期特性には寄与せず、初期孔隙閉鎖および初期強度を強化するだけである。
【００２７】
硬化反応の開始後数時間までの初期強度は、ポリアクリル酸（ＰＡ）系材料の添加によってさらに増強してもよい。生体材料として従来の（ＰＡ添加物を加えた）ガラスアイオノマーセメントを使用する場合の主な懸念の１つは第二相の低ｐＨと低化学安定性である。しかしながら、本発明のセラミック前駆体組成物において、純ＰＡ酸は８重量％未満、好ましくは５重量％未満、さらに好ましくは２−３重量％未満の低濃度でしか使用せず、従って、酸はセラミック前駆体組成物と水との混合物中において、初期段階において、高塩基性のケイ酸塩およびアルミン酸塩化合物の初めは１１−１２より高いｐＨをｐＨ１０未満へと６０分以内、好ましくは３０分以内で下げる薬剤として機能する。
【００２８】
長期機械的強度を改善するために、硬化材料中で水和物を形成する、その他の化学結合セラミックをベースとした高強度安定性添加剤、好ましくはアルミン酸カルシウムをセラミック前駆体組成物に４０重量％未満、好ましくは５−３０重量％で配合する。
【００２９】
硬化前のセラミック材料の粘度は、粉末材料と水和液との初期混合時に含水顆粒から注入可能なスラリーと広い範囲にわたって制御することができる。しかしながら、どんな所定の用途にも適した粘度を得るために、水：セメント（ｗ／ｃ）比は可能な限り低下させることが好ましい。ｗ／ｃ比は０．５５未満、さらに好ましくは０．３５−０．４５の範囲になくてはならない。整形外科用途の場合は、注入の容易な生体材料とするために、歯科充填材料の場合よりも若干高いｗ／ｃ比の使用が可能かつ望ましい。
【００３０】
また、材料は体内に挿入された場合、緩慢な崩壊速度を水と体液中で示す。つまり、硬化時間５分後、さらに好ましくは１０分後も９５％より多い挿入質量が保たれている。これは、材料が周囲の液体と混ざり過ぎることなく硬化できる時間を許容することが重要であることから有益である。硬化時間は５−１２分の範囲である。規定の部分および完全崩壊時間は、数ヶ月から数年の範囲で変更可能である。
【００３１】
硬化セラミック材料は、１００ＭＰａを超える圧縮強度を示す。２４時間以内の圧縮強度は少なくとも４０ＭＰａ、好ましくは１時間以内で５０ＭＰａより高く、２４時間以内で９０ＭＰａより高い。圧縮強度は７日目以降は１２０ＭＰａを超える。
【００３２】
硬化後７日目以降、硬化したセラミック材料のＫＩＣ値は０．５ＭＰａｍ１／２、好ましくは０．７ＭＰａｍ１／２、さらに好ましくは１．０ＭＰａｍ１／２を超える。
【００３３】
硬化中の材料の寸法変化は０．３線形％未満、および／または５Ｐａ未満、好ましくは３ＭＰａ未満の膨張圧を示す。
【００３４】
本発明の硬化セラミック製品の生体内に挿入時の吸収速度は骨成長速度より遅いまたはそれに等しい。材料の６０重量％より多くが３年以内に、好ましくは５０重量％より多くが２年以内に、さらに好ましくは４０重量％より多くが１２ヶ月以内に溶解する。
【００３５】
ここで使用の用語「バイオエレメント」は、体内に挿入することを目的とした全てのタイプのセラミックまたは被覆物体、例えば薬物送達用のキャリア材料を含む医療用インプラント、特には整形外科用インプラントを意味する。また、本発明のセラミック前駆体組成物は硬化液と混合してスラリー、ペーストまたはパテとして挿入してもよく、硬化後に前記バイオエレメントを形成する。
【実施例】
【００３６】
ケイ酸カルシウムを主結合相として含有する骨セメント製剤の吸収速度を動物モデルを用いて研究した。
【００３７】
原料の説明
使用した原料は以下のとおりである：ケイ酸三カルシウム（Ｃ３Ｓ）、ケイ酸二カルシウム（Ｃ２Ｓ）、ケイ酸一カルシウム（ＣＳ）（Nycominerals社）、アルミン酸一カルシウム（ＣＡ）、硫酸カルシウム半水和物（Merck社）、リン酸三カルシウム（Merck社）、リン酸二カルシウム（Merck社）、アパタイト（Merck社）、ノリアン（Norian）（Syntes Stratec社）。Ｃ３Ｓ、Ｃ２ＳおよびＣＡ粉末は社内で合成した。
【００３８】
材料の説明
上記原料から調製した数々の異なる粉末製剤を表１：１に示す。
表１：１  試験製剤の組成（容量％）
2008512176.tif 000002
【００３９】
試験の説明
混合装置（ロトミックス（Rotomix）３ＭＥＳＰＥ）とプラスチック瓶を用い、粉末製剤を水と硬化促進剤（３０重量％ＣａＣｌ２）にケイ酸カルシウム／水比０．４で混合した。水と粉末の混合により、注入可能なペーストが得られた。ペーストを時間の経過に伴うｐＨ変化と強度成長（圧縮強度として測定）について評価した。圧縮強度試験に供したサンプルを擬似体液内に貯蔵し（３日ごとに取替え）、それ以降１時間、２４時間、７日、３０日、３ヶ月、１２ヶ月後に測定した。ｐＨ試験に供したサンプルは擬似体液内に５分、３０分、２４時間、７日、３０日間貯蔵した。２重量％のＰＡ酸を一部の製剤（製剤１−２、５−６、１０−１１）に添加した。時間経過に伴うｐＨ変化を検出した。
【００４０】
各ペーストは動物モデルにも注入した。骨格的に成熟した雌ヤギの大腿遠位に左右対称の欠陥部位を形成した。内側大腿顆を露出させ、直径１０ｍｍの横方向の傷を中皮質から外側皮質壁にかけて形成した。この欠陥部位に移植片を設置した。各製剤は六ヶ所で試験された。動物モデルは５２週間後に死亡させた。内側顆を非脱灰組織分析に供した。サンプルを脱水し、メチルメタクリレートに漬け込み、前頭面で切断し、２０ミクロン厚さに研磨した。骨組織形態計測を行って、骨−欠陥部位面積、移植片−欠陥部位比、骨−移植片比を測定した。
【００４１】
結果
強度試験と吸収性研究の結果が表１：２と１：３に示されている。強度試験においては、市販のリン酸カルシウムセメント（ノリアン）も比較セラミックとして試験した。本発明による全ての製剤において、ｐＨは３０分後には最初の１１−１２からすぐに１０未満となり、１時間後には９未満となった。ＰＡ酸添加分を含むサンプルに関しては、ｐＨの中性への変化はより早かった。定常ｐＨは中性よりも高かった。
表１：２  試験製剤の時間経過ごとの圧縮強度（ＭＰａ）
2008512176.tif 000003
表１：３  １２ヶ月後の欠陥部位における骨と移植材料の割合
2008512176.tif 000004
【００４２】
結果から、全ての製剤が時間とともに吸収し、ケイ酸カルシウムのみを骨移植材料として使用すると最高強度でありながら最低吸収速度が得られることがわかる。
【国際調査報告】
2008512176.tif 000005
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