(57)【要約】  本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有し、したがって、その抗癌活性のために有用であり、よってヒトまたは動物の身体の処置方法において有用である、式（Ｉ）：2008505166.tif 000050の化学化合物、または医薬として許容なその塩に関する。本発明はまた、前記化学化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗癌活性の創出において使用の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
2008505166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008505166.tif 000041
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ４−またはヘテロシクリル−Ｒ５−から選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ８−またはヘテロシクリル−Ｒ９−から選択され；ここで、Ｒ２は、１以上のＲ１０により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ１１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｘ１はＮであり、およびＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立にＣＲ１２であり；または２つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＮであり、その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立に、ＣＲ１２であり；
ｎは０〜４から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ６およびＲ１０は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−またはヘテロシクリル−Ｒ１４−から選択され；ここで、お互い独立なＲ６およびＲ１０は、１以上のＲ１５により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ１６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２１−またはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）−または−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｓは０〜２であり；
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２４は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ１５およびＲ２３は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］
の化合物（但し、前記化合物は、４−アミノ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミドではない）、または医薬として許容なその塩。
【請求項２】
環Ａがフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項３】
Ｒ１が炭素上の置換基であり、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ６は、ハロ、シアノまたはヘテロシクリル−Ｒ１４−から選択され；およびＲ１４は、直接結合である、請求項１または２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項５】
Ｘ１はＮであり、その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０である）、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、水素から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２３はヒドロキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項６】
ｎが１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義が同一であっても異なっていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化２】
2008505166.tif 000042
［式中、環Ａはフェニルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、トリフルオロメチル、１−シアノ−１−メチルエチルまたは２−（モルホリノ）エトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ１はＮであり、その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、Ｎ−メチルアミノ、イミダゾール−２−イルメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、メチルチオ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、２−オキソピペラジン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルアミノ、４−シアノイミダゾール−５−イルアミノ、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ、ピラゾール−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルから選択され；
ｎは１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい］
の化合物（但し、前記化合物は、４−アミノ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミドではない）、または医薬として許容なその塩。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化３】
2008505166.tif 000043
の化合物であって、
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−６−（シクロプロピルアミノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−６−（シクロプロピルアミノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−６−（メチルアミノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ１−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］−Ｎ３−［２−（モルホリノ）ピリミジン−６−イルカルボニル］−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン；
Ｎ１−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］−Ｎ３−［２−（モルホリノ）−４−メチルピリミジン−６−イルカルボニル］−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン；および
Ｎ１−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］−Ｎ３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４−メチルピリミジン−６−イルカルボニル］−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン；
から選択される前記化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項９】
請求項１に記載した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の製造方法であって、前記方法（特定がなければ可変基および変数は請求項１に定義したとおりである）が、
工程ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
2008505166.tif 000044
のアミンを、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008505166.tif 000045
の酸またはその活性化酸誘導体と反応させること；
工程ｂ）  式（ＶＩ）：
【化６】
2008505166.tif 000046
のアミンを、式（Ｖ）：
【化７】
2008505166.tif 000047
の酸またはその活性化酸誘導体と反応させること；
を含み、およびその後、必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬として許容な塩を形成すること
を含んでもよい、前記方法。
【請求項１０】
医薬として許容な希釈剤または担体と共に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化８】
2008505166.tif 000048
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ４−またはヘテロシクリル−Ｒ５−から選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ８−またはヘテロシクリル−Ｒ９−から選択され；ここで、Ｒ２は、１以上のＲ１０により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ１１から選択される基により置換されていてもよく；
１つ又は２つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立に、ＣＲ１２であり；
ｎは０〜４から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ６およびＲ１０は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−またはヘテロシクリル−Ｒ１４−から選択され；ここで、お互い独立なＲ６およびＲ１０は、１以上のＲ１５により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ１６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２１−またはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）−または−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｓは０〜２であり；
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２４は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ１５およびＲ２３は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩の使用であって、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出において使用するために医薬の製造における前記使用。
【請求項１３】
環Ａがフェニルである、請求項１２に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１４】
Ｒ１が炭素上の置換基であり、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｒ１が１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ６が、ハロ、シアノまたはヘテロシクリル−Ｒ１４−から選択され；およびＲ１４が直接結合である、請求項１２または請求項１３のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１５】
Ｒ２が水素である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１６】
Ｘ１はＮであり、その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり、その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり、その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；ここで：
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０である）、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、水素から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２３はヒドロキシである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１７】
ｎは１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化９】
2008505166.tif 000049
［式中、環Ａはフェニルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、トリフルオロメチル、１−シアノ−１−メチルエチルまたは２−（モルホリノ）エトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ１はＮであり、その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり、その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり、その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、Ｎ−メチルアミノ、イミダゾール−２−イルメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、メチルチオ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、２−オキソピペラジン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルアミノ、４−シアノイミダゾール−５−イルアミノ、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ、ピラゾール−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルから選択され；
ｎは１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩の使用であって、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出のために使用する医薬の製造における前記使用。
【請求項１９】
ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出において使用するための医薬の製造における、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項２０】
メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項２１】
処置を必要とするヒトなどの温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出方法であって、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の有効量を、前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
処置を必要とするヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出方法であって、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の有効量を、前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
処置を必要とするヒトなどの温血動物における、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置方法であって、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
ヒトなどの温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出に使用するための医薬組成物であって、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む前記組成物。
【請求項２５】
ヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出に使用するための医薬組成物であって、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む前記組成物。
【請求項２６】
医薬として許容な希釈剤または担体と共に、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物における、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置において使用される、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有し、抗癌活性のために、およびヒトまたは動物の生体の処置方法において有用である、化学化合物、または医薬として許容なその塩に関する。本発明はまた、前記化学化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出に使用する医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
古典的なＲａｓ、Ｒａｆ、ＭＡＰプロテインキナーゼ／細胞外シグナル−制御キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、細胞外シグナル−制御キナーゼ（ＥＲＫ）経路は、細胞増殖、分化、生存、不死化および血管新生を含む、細胞状況に依存する種々の細胞機能の制御において中心的役割を果たす（ＰｅｙｓｓｏｎｎａｕｘおよびＥｙｃｈｅｎｅ、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、２００１年、第９３巻，第３〜６２頁に総説されている）。この経路で、Ｒａｆファミリータンパク質は、グアノシントリホスフェート（ＧＴＰ）結合Ｒａｓに結合して細胞膜に取り込まれ、Ｒａｆタンパク質のリン酸化および活性化が起こる。活性化されたＲａｆは、その後、ＭＥＫをリン酸化および活性化し、それは次に、ＥＲＫをリン酸化および活性化する。活性化されて、ＥＲＫは細胞質から核へ転位し、その結果、Ｅｌｋ−１およびＭｙｃなどの転写因子のリン酸化および活性化の制御が起こる。
【０００３】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子非依存性増殖、増殖阻害シグナルに対する非感受性、浸潤および転移の能力、血管新生の促進およびアポトーシスの阻害を誘発することにより、腫瘍形成の表現形に寄与すると報告されている（Ｋｏｌｃｈら、Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２００２年、第２５巻、４月、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｘｐｅｒｔｒｅｖｉｅｗｓ．ｏｒｇ／０２００４３８６ｈ．ｈｔｍに総説されている）。実際、ＥＲＫリン酸化は、すべてのヒト腫瘍の約３０％において増強している（Ｈｏｓｈｉｎｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、第１８巻、第８１３〜８２２頁）。これは、当該経路の鍵タンパク質の過剰発現および／または変異の結果である可能性がある。
【０００４】
３つのＲａｆセリン／トレオニンプロテインキナーゼイソフォームは、Ｒａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆと報告されており（ＭｅｒｃｅｒおよびＰｒｉｔｃｈａｒｄ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、２００３年、第１６５３巻、第２５〜４０頁に総説されている）、それらの遺伝子は、遺伝子重複により生じたと考えられている。３つのＲａｆ遺伝子のすべては、神経組織でのＢ−Ｒａｆおよび泌尿生殖組織でのＡ−Ｒａｆの高レベル発現を伴って、ほとんどの組織で発現している。高度に相同のＲａｆファミリータンパク質は、重複するが、区別される生化学的活性および生物学的機能を有する（ＨａｇｅｍａｎｎおよびＲａｐｐ、Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９９年、第２５３巻、第３４〜４６頁）。３つのＲａｆ遺伝子すべての発現が正常マウスの発達に要求されるが、ｃ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは、妊娠の達成に要求される。Ｂ−Ｒａｆ−／−マウスは、内皮細胞のアポトーシスの増加により起こる血管出血により、Ｅ１２．５で死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．、１９９７年、第１６巻、第２９３〜２９７頁）。Ｂ−Ｒａｆは、細胞増殖に関与する主たるイソフォームであり、発ガン性Ｒａｓの第一のターゲットであると報告されている。Ｂ−Ｒａｆについてのみ、悪性皮膚黒色腫において６６％の頻度で起こり（Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、第４１７巻、第９４９〜９５４頁）、限定はされないが甲状腺乳頭腫瘍（Ｃｏｈｅｎら、Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、２００３年、第９５巻、第６２５〜６２７頁）、胆管癌（Ｔａｎｎａｐｆｅｌら、Ｇｕｔ、２００３年、第５２巻、第７０６〜７１２頁）、大腸癌および子宮癌を含む広い範囲のヒトの癌においても存在する、体細胞ミスセンス変異の活性化が確認されていると報告されている。Ｂ−Ｒａｆにおける最も頻繁な変異（８０％）は６００位のグルタミン酸のバリンへの置換である。これらの変異はＢ−Ｒａｆの基本的キナーゼ活性を増大させ、Ｒａｓを含む上流の誘因要素およびＥＲＫの構造的活性化をもたらす増殖因子受容体活性化から、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナルを断絶させる考えられている。変異したＢ−Ｒａｆタンパク質はＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、第４１７巻、第９４９〜９５４頁）およびメラニン細胞（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００４年、第６４巻、第２３３８〜２３４２頁）において形質転換し、メラノーマ細胞の生存能力および形質転換のために本質的であることが示されている（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００３年、第６３巻、第５１９８〜５２０２頁）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナルカスケードの鍵となる推進要素として、Ｂ−Ｒａｆは、この経路に依存する腫瘍における介入の有望なポイントに相当する。
【０００５】
アストラゼネカの出願ＷＯ００／１８７３８およびＷＯ００／０７９９１は、ＴＮＦ（特に、ＴＮＦα）、および種々のインターロイキン（特に、ＩＬ−１）などのサイトカインの生産の阻害剤である、特定のベンゼン−１，３−アミノカルボニル化合物を開示する。本発明者らは、驚くべきことに、その他の特定の新規ベンゼン−１，３−アミノカルボニル化合物が、強力なＢ−Ｒａｆ阻害剤であり、そのため、腫瘍性疾患の処置において有用であると考えられることを見いだした。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2008505166.tif 000003
【０００８】
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ４−またはヘテロシクリル−Ｒ５−から選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ８−またはヘテロシクリル−Ｒ９−から選択され；ここで、Ｒ２は、１以上のＲ１０により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ１１から選択される基により置換されていてもよく；
Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立に、ＣＲ１２であり；または２つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＮであり；他のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立に、ＣＲ１２であり；
ｎは０〜４から選択され；ここで、Ｒ１の意義は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ６およびＲ１０は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−またはヘテロシクリル−Ｒ１４−から選択され；ここで、お互い独立なＲ６およびＲ１０は、１以上のＲ１５により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ１６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１２は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２１−またはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）−または−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｓは０〜２であり；
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２４は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ１５およびＲ２３は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩
（ただし、当該化合物は、４−アミノ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミドではない）を提供する。
【０００９】
本発明のさらなる側面によれば、既に記載した式（Ｉ）：
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ４−またはヘテロシクリル−Ｒ５−から選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ８−またはヘテロシクリル−Ｒ９−から選択され；ここで、Ｒ２は、１以上のＲ１０により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ１１から選択される基により置換されていてもよく；
１または２のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立に、ＣＲ１２であり；
ｎは０〜４から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ６およびＲ１０は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−またはヘテロシクリル−Ｒ１４−から選択され；ここで、お互い独立なＲ６およびＲ１０は、１以上のＲ１５により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ１６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１２は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２１−またはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）−または−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｓは０〜２であり；
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２４は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ１５およびＲ２３は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩の使用であって、ヒトなどの温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害の創出に使用するための医薬の製造における前記使用が提供される。
【００１０】
本発明のさらなる側面によれば、既に記載した式（Ｉ）：
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ３から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ４−またはヘテロシクリル−Ｒ５−から選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ７から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ８−またはヘテロシクリル−Ｒ９−から選択され；ここで、Ｒ２は、１以上のＲ１０により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ１１から選択される基により置換されていてもよく；
１または２のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；
ｎは０〜４から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ６およびＲ１０は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１３−またはヘテロシクリル−Ｒ１４−から選択され；ここで、お互い独立なＲ６およびＲ１０は、１以上のＲ１５により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ１６から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１２は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２１−またはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２４から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）−または−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｓは０〜２であり；
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ２０およびＲ２４は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
Ｒ１５およびＲ２３は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００１１】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキル基の両方を含む。「プロピル」などの個別のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個別の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。同様の解釈は、その他の基にも適用され、例えば「フェニルＣ１−６アルキル」は、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１２】
任意の置換基が「１以上の」基から選択される場合、この定義は、すべての置換基が特定された基の一つから選ばれること、または置換基が特定された基の２以上から選ばれることを含むと理解されるべきである。
【００１３】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される４〜１２原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の単環またはビシクロ環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む）を形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の例および好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「ヘテロ環基」のさらなる例および好適な意義は、ピペリジニル、１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、イミダゾリル、２−オキソピペラジニル、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、３，６−ジヒドロピリジン（２Ｈ）−イルおよびモルホリノである。用語「ヘテロシクリル」の特定の例は、ピラゾリルである。本発明のさらなる面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される５または６原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、特に指定のない場合には炭素または窒素で連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ得るものであり、環の硫黄原子は場合によっては酸化され、Ｓ−オキシド（２酸化物以上の酸化物も含む）を形成してもよい。
【００１４】
「カルボシクリル」は、飽和、部分的に飽和または不飽和の、３〜１２原子を含む単環またはビシクロ環式の炭素環を意味し；ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられ得る。特に、「カルボシクリル」は、５もしくは６原子を含む単環式環、または９もしくは１０原子を含むビシクロ環式環である。「カルボシクリル」の好適な意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の特定の例は、フェニルである。
【００１５】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびイソプロピルスルホニルアミノである。
【００１６】
本発明の化合物の医薬として許容な好適な塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば無機または有機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸など）との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の医薬として許容な好適な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩または生理的に許容なカチオンを生じさせる有機塩基の塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
【００１７】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、不斉中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有していてもよく、本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有するそのようなすべての光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含すると理解されるべきである。本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいかなるおよびすべての互変異性型に関する。
【００１８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、非溶媒和型と同様に、例えば水和型のような溶媒和型として存在しうるとも了解されるべきである。本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有するすべてのそのような溶媒和型を包含すると了解されるべきである。
【００１９】
種々の基の特定の意義は以下の通りである。そのような意義は、本明細書で既に、または後に明示されるいかなる定義、請求項または態様においても、必要に応じて使用されうる。
【００２０】
環Ａは、カルボシクリルである。
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ３から選択される基により置換されていてもよい。
【００２１】
環Ａは、フェニルである。
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ６は、ハロ、シアノまたはヘテロシクリル−Ｒ１４−から選択され；およびＲ１４は直接結合である。
【００２３】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ６は、ハロまたはシアノから選択される。
【００２４】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ６は、フルオロ、シアノまたはモルホリノから選択される。
【００２５】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ６は、フルオロまたはシアノから選択される。
【００２６】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、トリフルオロメチルまたは１−シアノ−１−メチルエチルである。
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、トリフルオロメチル、１−シアノ−１−メチルエチルまたは２−（モルホリノ）エトキシである。
【００２７】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、１−シアノ−１−メチルエチルである。
Ｒ２は、水素である。
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２である。
【００２８】
Ｘ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２である。
Ｘ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２である。
Ｘ１およびＸ２はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２である。
【００２９】
Ｘ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２である。
Ｘ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２である。
Ｘ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２である。
【００３０】
Ｘ２およびＸ３はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２である。
Ｘ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２である。
Ｘ２およびＸ５はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２である。
【００３１】
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；ここで：
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０である）、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、水素から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２３は、ヒドロキシである。
【００３２】
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；ここで：
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０である）、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、水素から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２３はヒドロキシである。
【００３３】
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；ここで、
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；
Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合または−Ｎ（Ｒ２５）−から選択され；ここで、Ｒ２５は、水素から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される。
【００３４】
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；ここで：
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、メチルチオ、シクロプロピル−Ｒ１７−、ピペリジン−１−イル−Ｒ１８−、ピペリジン−４−イル−Ｒ１８−、１，４−オキサゼパン−４−イル−Ｒ１８−、テトラヒドロピラン−４−イル−Ｒ１８−、ピペラジン−４−イル−Ｒ１８−、イミダゾール−４−イル−Ｒ１８−、イミダゾール−５−イル−Ｒ１８−、２−オキソピペラジン−４−イル−Ｒ１８−、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−Ｒ１８−、ピラゾール−４−イル−Ｒ１８−、ピロリジン−１−イル−Ｒ１８−、ピリジン−３−イル−Ｒ１８−、ピリジン−４−イル−Ｒ１８−、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル−Ｒ１８−またはモルホリノ−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、イミダゾール−２−イル−Ｒ２２−またはピロリジン−１−イル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、水素から選択され；
Ｒ２０は、メチルおよびｔ−ブトキシカルボニルから選択され；
Ｒ２３はヒドロキシである。
【００３５】
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；ここで：
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、メチルチオ、シクロプロピル−Ｒ１７−、ピペリジン−１−イル−Ｒ１８−、ピペリジン−４−イル−Ｒ１８−、１，４−オキサゼパン−４−イル−Ｒ１８−、テトラヒドロピラン−４−イル−Ｒ１８−、ピペラジン−４−イル−Ｒ１８−、イミダゾール−４−イル−Ｒ１８−、イミダゾール−５−イル−Ｒ１８−、２−オキソピペラジン−４−イル−Ｒ１８−、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−Ｒ１８−、ピラゾール−４−イル−Ｒ１８−、ピロリジン−１−イル−Ｒ１８−、ピリジン−３−イル−Ｒ１８−、ピリジン−４−イル−Ｒ１８−、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル−Ｒ１８−またはモルホリノ−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、イミダゾール−２−イル−Ｒ２２−またはピロリジン−１−イル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、水素から選択され；
Ｒ２０は、メチルおよびｔ−ブトキシカルボニルから選択され；
Ｒ２３は、ヒドロキシである。
【００３６】
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；ここで
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、メチル、エチル、メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イルアミノから選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、任意のピペラジン−１−イルは、Ｒ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシまたはピロリジン−１−イルから選択され；
Ｒ２０は、メチルまたはｔ−ブトキシカルボニルから選択される。
【００３７】
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；ここで：
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、Ｎ−メチルアミノ、イミダゾール−２−イルメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、メチルチオ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、２−オキソピペラジン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルアミノ、４−シアノイミダゾール−５−イルアミノ、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ、ピラゾール−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルから選択される。
【００３８】
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；ここで：
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、Ｎ−メチルアミノ、イミダゾール−２−イルメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、メチルチオ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、２−オキソピペラジン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルアミノ、４−シアノイミダゾール−５−イルアミノ、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ、ピラゾール−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルから選択される。
【００３９】
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；ここで、
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、メチルアミノ、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、１，４−オキサゼパン−４−イルまたはＮ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノから選択される。
【００４０】
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい。
ｎは１である。
【００４１】
ｎは１であり；環Ａはフェニルであり；Ｒ１は炭素上の置換基であり、トリフルオロメチルまたは１−シアノ−１−メチルエチルである。
ｎは１であり；環Ａはフェニルであり；Ｒ１は炭素上の置換基であり、１−シアノ−１−メチルエチルである。
【００４２】
ｎは１であり；環Ａはフェニルであり；Ｒ１は、炭素上の置換基であり、トリフルオロメチルまたは１−シアノ−１−メチルエチルであり、およびＲ１は、式（Ｉ）の環Ａに結合する−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基に対してメタである。
【００４３】
ｎは１であり；環Ａはフェニルであり；Ｒ１は炭素上の置換基であり、１−シアノ−１−メチルエチルであり、およびＲ１は、式（Ｉ）の環Ａに結合する−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基に対してメタである。
【００４４】
ｎは２であり；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０である）、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、水素から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２３は、ヒドロキシである。
【００４５】
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、メチルチオ、シクロプロピル−Ｒ１７−、ピペリジン−１−イル−Ｒ１８−、ピペリジン−４−イル−Ｒ１８−、１，４−オキサゼパン−４−イル−Ｒ１８−、テトラヒドロピラン−４−イル−Ｒ１８−、ピペラジン−４−イル−Ｒ１８−、イミダゾール−４−イル−Ｒ１８−、イミダゾール−５−イル−Ｒ１８−、２−オキソピペラジン−４−イル−Ｒ１８−、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−Ｒ１８−、ピラゾール−４−イル−Ｒ１８−、ピロリジン−１−イル−Ｒ１８−、ピリジン−３−イル−Ｒ１８−、ピリジン−４−イル−Ｒ１８−、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル−Ｒ１８−またはモルホリノ−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、イミダゾール−２−イル−Ｒ２２−またはピロリジン−１−イル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、水素から選択され；
Ｒ２０は、メチルおよびｔ−ブトキシカルボニルから選択され；
Ｒ２３はヒドロキシである。
【００４６】
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、Ｎ−メチルアミノ、イミダゾール−２−イルメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、メチルチオ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、２−オキソピペラジン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルアミノ、４−シアノイミダゾール−５−イルアミノ、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ、ピラゾール−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルから選択される。
【００４７】
したがって、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（既に記載した）：
［式中、環Ａはカルボシクリルであり；
Ｒ１は炭素上の置換基であり、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；
Ｒ６は、ハロ、シアノまたはヘテロシクリル−Ｒ１４−から選択され；
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０である）、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１４は直接結合であり；
Ｒ１９は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、水素から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２３はヒドロキシであり；
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩；
（ただし、前記化合物は、４−アミノ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミドではない）
が提供される。
【００４８】
したがって、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（既に記載した）：
［式中、環Ａはカルボシクリルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；
Ｒ６は、ハロ、シアノまたはヘテロシクリル−Ｒ１４−から選択され；
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０である）、カルボシクリル−Ｒ１７−またはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１４は直接結合であり；
Ｒ１９は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；ここで、Ｒ１９は、１以上のＲ２３により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合、−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立に、水素から選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２３はヒドロキシであり；
ｎは１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい］
の化合物の使用であって、ヒトなどの温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出に使用する医薬の製造における前記使用が提供される。
【００４９】
したがって、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（既に記載した）：
［式中、環Ａは、カルボシクリルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ６は、ハロまたはシアノから選択され；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；
Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合または−Ｎ（Ｒ２５）−から選択され；ここで、Ｒ２５は、水素から選択され；および
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００５０】
したがって、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（既に記載した）：
［式中、環Ａは、カルボシクリルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、Ｃ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１は、１以上のＲ６により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ６は、ハロまたはシアノから選択され；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり２；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；
ｎは０〜４から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ１２は独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ１８−から選択され；ここで、お互い独立なＲ１２は、１以上のＲ１９により炭素上を置換されていてもよく；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲ２０から選択される基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヘテロシクリル−Ｒ２２−から選択され；
Ｒ１８およびＲ２２は、独立に、直接結合または−Ｎ（Ｒ２５）−から選択され；ここで、Ｒ２５は、水素から選択され；および
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００５１】
したがって、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（既に記載した）：
［式中、環Ａはフェニルであり；
Ｒ１は炭素上の置換基であり、トリフルオロメチル、１−シアノ−１−メチルエチルまたは２−（モルホリノ）エトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、Ｎ−メチルアミノ、イミダゾール−２−イルメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、メチルチオ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、２−オキソピペラジン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルアミノ、４−シアノイミダゾール−５−イルアミノ、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ、ピラゾール−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルから選択され；
ｎは１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩：
（ただし、前記化合物は、４−アミノ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミドではない）
が提供される。
【００５２】
したがって、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（既に記載した）：
［式中、環Ａはフェニルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、トリフルオロメチル、１−シアノ−１−メチルエチルまたは２−（モルホリノ）エトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ５はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、Ｎ−メチルアミノ、イミダゾール−２−イルメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ、Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、メチルチオ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ、ピペラジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、２−オキソピペラジン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イルアミノ、４−シアノイミダゾール−５−イルアミノ、５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ、ピラゾール−４−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、イミダゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルから選択され；
ｎは１または２から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩の使用であって、ヒトなどの温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出に使用するための医薬の製造における前記使用が提供される。
【００５３】
したがって、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（既に記載した）：
［環Ａはフェニルであり；
Ｒ１は炭素上の置換基であり、トリフルオロメチルまたは１−シアノ−１−メチルエチルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；および
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、メチルアミノ、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、１，４−オキサゼパン−４−イルまたはＮ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００５４】
したがって、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（既に記載した）：
［式中、環Ａはフェニルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、トリフルオロメチルまたは１−シアノ−１−メチルエチルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｘ１はＮであり；その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ２はＮであり；その他のＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ３はＮであり；その他のＸ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ３はＮであり；Ｘ２、Ｘ４およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ４はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；またはＸ１およびＸ５はＮであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１２であり；またはＸ２およびＸ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲ１２であり；および
ｎは０〜４から選択され；ここで、Ｒ１の意義は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ１２は独立に、水素、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、メチルアミノ、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イルアミノ、１，４−オキサゼパン−４−イルまたはＮ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノから選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００５５】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例の任意の化合物、または医薬として許容なその塩である。
本発明の別の側面において、本発明の特定の化合物は、実施例７、１１、３０、３１、３５、３６、４７、５９および７３、または医薬として許容なその塩である。
【００５６】
本発明の別の側面により、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩の調製方法であって（特に特定がなければ、可変基および変数は式（Ｉ）について定義したとおりである）、
工程ａ）式（ＩＩ）：
【００５７】
【化２】
2008505166.tif 000004
【００５８】
のアミンを、式（ＩＩＩ）：
【００５９】
【化３】
2008505166.tif 000005
【００６０】
の酸、またはその活性化酸誘導体と反応させること；
工程ｂ）式（ＶＩ）：
【００６１】
【化４】
2008505166.tif 000006
【００６２】
のアミンを、式（Ｖ）：
【００６３】
【化５】
2008505166.tif 000007
【００６４】
の酸、またはその活性化酸誘導体と反応させること；
およびその後に必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬として許容なその塩を形成すること；
を含む、前記方法が提供される。
【００６５】
上記反応の具体的な反応条件は以下の通りである。
工程ａ）および工程ｂ）  アミンおよび酸は、好適なカップリング試薬の存在下、一緒にカップリングすることができる。当該技術分野で知られている標準的なペプチドカップリング試薬（例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミド）を好適なカップリング試薬として、場合によってはジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下、場合によっては塩基（例えば、トリメチルアミン、ピリジン、または２，６−ジアルキルピリジン（２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなど）の存在下、使用することができる。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。当該カップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００６６】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハライド（例えば、酸クロリド）、および活性化エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）が含まれる。これらのタイプの化合物のアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、塩基（例えば、上述したもの）の存在下、好適な溶媒（例えば、上述したもの）中で反応させることができる。当該反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００６７】
式（ＩＩ）のアミンは、スキーム１に従って調製することができる：
【００６８】
【化６】
2008505166.tif 000008
【００６９】
式（ＩＶ）のアミンは、スキーム２に従って調製することができる：
【００７０】
【化７】
2008505166.tif 000009
【００７１】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩａ）および（ＩＶａ）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは、当該技術分野で既知の標準的方法により調製することができる。
【００７２】
本発明の化合物において種々の環置換基の特定のものは、上述の製造方法の前または直後のいずれかに、標準的な芳香族置換反応により導入され、または慣用の官能基修飾により形成されうるものであり、それ自体が本発明の製造方法の側面に含まれることは了解されるであろう。当該反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。当該手法のための試薬および反応条件は、化学の技術分野において周知である。芳香族置換反応の特定の例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハライドおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウムなど）を使用してのフリーデルクラフツ条件下でのアシル基の導入；例えばアルキルハライドおよびルイス酸（例えば、三塩化アルミニウムなど）を使用してのフリーデルクラフツ条件下でのアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の特定の例には、例えば、ニッケル触媒による触媒的水素化、または塩酸存在下で加熱する鉄による処理、などによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオ基のアルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基への酸化が含まれる。
【００７３】
本明細書で言及される反応のいくつかにおいて、化合物の任意の感受性基を保護することが必要である／望ましい場合があることもまた了解されるであろう。保護が必要である、または望ましい場合の例および保護のための好適な方法は、当該技術分野の当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的手法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１年を参照）に従って使用されうる。よって、反応剤が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書において言及されるいくつかの反応においては当該基を保護することが望ましいであろう。
【００７４】
アミノまたはアルキルアミノ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基）、またはアロイル基（例えば、ベンゾイル基））などである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理により除去されうるものであり、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により、または例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸による処理により除去されうる。１級アミノ基の好適な代替の保護基は、例えば、アルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミンなど）、またはヒドラジンなどによる処理により除去されうるフタロイル基である。
【００７５】
ヒドロキシ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基（例えば、ベンゾイル基））またはアリールメチル基（例えば、ベンジル基）である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変動する。よって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる。
【００７６】
カルボキシ基についての好適な保護基は、例えばメチルまたはエチル基（例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去されうる）または例えばｔ−ブチル基（例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸による処理により除去されうる）または例えばベンジル基（例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる）などのエステル化基である。
【００７７】
保護基は、化学の技術分野において周知の慣用の技術を使用して、合成における任意の便宜的な段階において除去されうる。
本明細書で述べたとおり、本発明において定義される化合物は、当該化合物のＢ−Ｒａｆ阻害活性から生じると考えられる、抗癌活性を有する。この特性は、例えば以下のアッセイを使用して評価されうる。
【００７８】
Ｂ−ＲａｆインビトロＥＬＩＳＡアッセイ
ヒト組み替え、精製野生型Ｈｉｓ−Ｂ−Ｒａｆプロテインキナーゼの活性を、Ｂ−Ｒａｆの基質、ヒト組み替え、精製野生型Ｈｉｓ−由来（タグ除去（ｄｅｔａｇｇｅｄ））ＭＥＫ１のリン酸化を測定する、酵素免疫測定吸着法（ＥＬＩＳＡ）のアッセイフォーマットを使用してインビトロで測定した。反応は、４０ｍＭ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸ヘミナトリウム塩（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および０．２Ｍ  ＮａＣｌ（１ｘＨＥＰＥＳバッファー）中での、種々の濃度の化合物を伴う、または伴わない、３８４ウェルプレートで合計反応液量が２５μＬでの、２．５ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ、０．１５μＭ  ＭＥＫ１および１０μＭアデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）を利用した。Ｂ−Ｒａｆおよび化合物を、２５℃で１時間、１ｘＨＥＰＥＳバッファーにプレインキュベーションした。１ｘＨＥＰＥＳ中のＭＥＫ１およびＡＴＰを加えて反応を開始し、２５℃で５０分間インキュベーションし、１ｘＨＥＰＥＳバッファー中の１０μＬの１７５ｍＭ  ＥＤＴＡ（最終濃度５０ｍＭ）を加えて反応を停止した。その後、５μＬのアッセイ混合物を、５０ｍＭ  ＥＤＴＡの１ｘＨＥＰＥＳバッファー溶液に、１：２０に希釈し、３８４ウェル黒色高タンパク質結合プレートに移し、４℃で一晩インキュベーションした。プレートを０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）を含むトリス緩衝食塩水で洗浄し、５０μＬのＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）で１時間２５℃でブロッキングし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳＴ中に１：１０００に希釈した５０μＬのウサギポリクローナル抗−ホスホ−ＭＥＫ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を２時間２５℃でインキュベーションし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳＴ中に１：２０００に希釈した５０μＬのヤギ抗−ウサギホースラディッシュペルオキシダーゼ−結合抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を１時間２５℃でインキュベーションし、ＴＢＳＴで洗浄した。５０μＬの蛍光性ペルオキシダーゼ基質（Ｑｕａｎｔａｂｌｕ−Ｐｉｅｒｃｅ）を加え、４５〜６０分インキュベーションし、５０μＬのＱｕａｎｔａｂｌｕＳＴＯＰ（Ｐｉｅｒｃｅ）を加えた。青色蛍光生成物をＴＥＣＡＮ  Ｕｌｔｒａプレートリーダーを使用して、励起３２５、放射４２０で検出した。データをグラフにし、ＩＣ５０をＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して計算した。
【００７９】
上記のインビトロアッセイで試験した場合、本発明の化合物は３０μＭ未満の活性を示した。たとえば、以下の結果を得た：
【００８０】
【表１】
2008505166.tif 000010
【００８１】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００８２】
当該組成物は、経口投与（例えば、錠剤またはカプセル）、無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとしての非経口的注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、軟膏またはクリームとしての局所投与、または座剤としての直腸内投与に適した形であってもよい。
【００８３】
一般に、上記組成物は、慣用の賦形剤を使用しての慣用の方法により調製されうる。
式（Ｉ）の化合物は、通常、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位薬量で温血動物に投与されるであろう。また、これにより、通常、治療有効量が与えられる。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が用いられる。しかし、日薬量は、処置する対象、具体的な投与経路、および処置する疾患の重篤度に依存して必然的に変動するであろう。したがって、最適な用量は、具体的な患者を処置している実務者により決定されうる。
【００８４】
本発明のさらなる側面によれば、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法において使用するための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００８５】
我々は、本発明において定義される化合物または医薬として許容なその塩が効果的な抗癌剤であり、その特性がそれらのＢ−Ｒａｆ阻害特性から生じると考えられることを見いだした。したがって、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆ単独によりまたは部分的にＢ−Ｒａｆにより媒介される疾患または医学的状態の処置において有用であると考えられる。すなわち、当該化合物は、当該処置を必要とする温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害効果を創出するために使用されうる。
【００８６】
よって、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害により特徴づけられる癌の処置方法を提供する。すなわち、当該化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害によって部分的に、またはそれ単独で媒介される抗癌効果を創出するために使用されうる。
【００８７】
限定はされないが、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌および肺癌を含む多くのヒトの癌において、Ｂ−Ｒａｆにおける変異の活性化が観察されていることから、本発明の当該化合物は、広い範囲の抗癌特性を有するであろうと考えられる。よって、本発明の化合物はこれらの癌に対する抗癌活性を有するであろうと考えられる。さらに、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓などの組織の、上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍などの一連の白血病、リンパ性悪性疾患および充実性腫瘍に対する活性を有するであろうと考えられる。特に、本発明の化合物は、例えば、皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の増殖を有益に遅延させると考えられる。さらに具体的に、本発明の化合物、または医薬として許容なその塩は、Ｂ−Ｒａｆと関連するそれらの原発性および再発性充実性腫瘍、とりわけ、それらの増殖および拡散のためにＢ−Ｒａｆに有意に依存するそれらの腫瘍（例えば、皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の特定の腫瘍を含む）の増殖を阻害すると考えられる。特に、本発明の化合物は、メラノーマの処置において有用である。
【００８８】
ここで、「抗癌効果」の創出が言及される場合、この用語は癌の予防または治療の両方を含む。癌の予防および治療には、原発性腫瘍、二次性腫瘍および任意の転移の予防および治療が含まれる。
【００８９】
よって、本発明のこの側面によれば、医薬として使用される、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出に使用するための医薬の製造における、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００９０】
本発明のこの側面によれば、ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用するための医薬の製造における、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００９１】
本発明のさらなる特徴によれば、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置において使用するための医薬の製造における、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出のための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００９３】
本発明のこの側面によれば、ヒトなどの温血動物における抗癌効果の創出のための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００９４】
本発明のさらなる特徴によれば、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置のための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用が提供される。
【００９５】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果を創出するための方法であって、有効量の既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を前記動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００９６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物における抗癌効果を創出するための方法であって、有効量の既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を前記動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００９７】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物における、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置方法であって、有効量の本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を前記動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【００９８】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ阻害効果の創出に使用するための、医薬として許容される希釈剤または担体と共に、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００９９】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物での抗癌効果の創出に使用するための、医薬として許容される希釈剤または担体と共に、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１００】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物での、メラノーマ、乳頭甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、子宮癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の上皮悪性腫瘍および非上皮悪性腫瘍、および皮膚、大腸、甲状腺、肺および子宮の原発性および再発性充実性腫瘍の処置において使用するための、医薬として許容される希釈剤または担体と共に、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１０１】
疑義をさけるために、処置方法、医薬の製造、Ｂ−Ｒａｆ阻害効果の創出、抗癌効果の創出またはある種の特定された癌の処置において、式（Ｉ）の化合物の使用に言及する場合、これは、本明細書で示される式（Ｉ）の化合物の任意の定義に言及するものと理解される。
【０１０２】
例えば、医薬として、処置方法において、医薬の製造において、医薬組成物において、Ｂ−Ｒａｆ阻害効果の創出において、抗癌効果の創出またはある種の特定された癌の処置において、式（Ｉ）の化合物の使用に言及する場合の本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物には、４−アミノ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミドが含まれる。
【０１０３】
本明細書で定義されるＢ−Ｒａｆ阻害処置は、単独療法として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。当該化学療法は、１以上の抗腫瘍剤の以下のカテゴリーを含んでもよい。
【０１０４】
（ｉ）例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレアなど）；代謝拮抗剤（例えば、フルオロピリミジン（５−フルオロウラシルおよびテガフールなど）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどの葉酸拮抗剤など）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなど）；抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイドなど）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アンサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンなど）などの臨床腫瘍学において使用される抗増殖薬／抗腫瘍薬およびその組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエグゼメスタン）およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの、細胞増殖阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテインナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤（当該阻害剤は、例えば、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］および抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤）などを含む）；
（ｖ）血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害する薬剤（例えば、抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているような化合物）およびその他の作用機序により働く化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）などの血管新生阻害剤；
（ｖｉ）コンブレタスチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）例えば、上記のターゲットを目的とするものなど（例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスなど）のアンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法、ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ）アプローチ、および例えば多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるアプローチなどを含む、遺伝子療法アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるための生体外および生体内アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を使用するアプローチおよび抗−イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
（ｘ）例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール）およびその他の細胞周期チェックポイント（例えば、チェックポイントキナーゼ）の阻害剤；オーロラキナーゼおよび有糸分裂および細胞質分裂制御に関与するその他のキナーゼ（例えば、有糸分裂キナーゼ）の阻害剤；およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、細胞周期阻害剤。
（ｘｉ）エンドセリンＡアンタゴニスト、エンドセリンＢアンタゴニストおよびエンドセリンＡおよびＢアンタゴニスト（例えば、ＺＤ４０５４およびＺＤ１６１１（ＷＯ９６／４０６８１）、アトラセンタンおよびＹＭ５９８）を含む、エンドセリンアンタゴニスト。
【０１０５】
当該組み合わせ処置は、処置の個々の要素の、同時の、連続のまたは別々の投薬により達成されうる。当該組み合わせ製剤には、本明細書に記載した薬量範囲内の本発明の化合物および他の医薬的に活性な薬剤がその認可された薬量範囲内で使用される。
【０１０６】
治療用医薬におけるそれらの使用のほかに、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容なそれらの塩はまた、新たな治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＢ−Ｒａｆの阻害効果の評価のための、インビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１０７】
上記のほかの医薬組成物、製法、方法、使用および医薬製造の特徴において、本明細書に記載された本発明の化合物の代替のおよび好ましい態様もまた適用される。
【０１０８】
実施例
本発明は、ここで以下の非限定的実施例により説明される。そこで特に言及がなければ：
（ｉ）温度はセルシウス温度（℃）により示され；操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行われる。
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機溶媒のエバポレーション（留去、濃縮）は減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃までのバス温でロータリーエバポレーターを使用して行った。
（ｉｉｉ）一般に、反応の経過は、ＴＬＣで追跡した。反応時間は例示としてのみ示す。
（ｉｖ）最終生成物はプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／またはマススペクトルデータで確認された。
（ｖ）収率は例示としてのみ示され、必ずしも、十分なプロセス開発により得ることができるものではない。さらに原料が必要な場合は調製を繰り返して行った。
（ｖｉ）示されている場合は、ＮＭＲデータは、主な特徴的プロトンについてのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示され、特に言及がなければ溶媒としてパーデューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して、４００ＭＨｚで測定する。
（ｖｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味を有する。ＳＩ単位および記号を使用する。
（ｖｉｉｉ）溶媒の比率は容積：容積（ｖ／ｖ）の表現で示す。
（ｉｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した。示した場合は、イオン化を電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行った。ｍ／ｚの値を示す。一般に、親の質量を示すイオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ）＋である；
（ｘ）合成が、先の実施例に記載されたものと同様であるとの記載されている場合は、使用量は、先の実施例で使用されたものとミリモル比が同等である。
（ｘｉ）以下の略称を使用した：
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＥＤＣＩ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート；
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン；
ｍＣＰＢＡ    ３−クロロ過安息香酸；
ＳＭ          出発物質；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；および
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド。
（ｘｉｉ）「ＩＳＣＯ」は、ＩＳＣＯ、Ｉｎｃ（４７００  Ｓｕｐｅｒｉｏｒ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＵＳＡ）から得た製造者説明書にしたがって使用した、プレパックの１２ｇおよび４０ｇのシリカゲルカートリッジを用いる順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。および
（ｘｉｉｉ）「ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ」は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （現在のＢｉｏｔａｇｅ）により製造され、Ｂｉｏｔａｇｅ（１７２５  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｒｉｖｅ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ２２９１１、ＵＳＡ）から得た製造者説明書にしたがって使用したマイクロウェーブオーブンを意味する。
【０１０９】
実施例１
Ｎ１−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］−Ｎ３−［２−（ピペリジン−１−イル）−４−メチルピリミジン−６−イルカルボニル］−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法５９；０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−カルボン酸（方法１９；０．０７５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を８ｍＬ無水ＤＭＦ中で合わせ、反応混合物を１５時間２５℃で攪拌した。減圧下、反応混合物を濃縮し、逆相セミ分取クロマトグラフィーにより精製した。
【０１１０】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．５４−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５５（ｍ、４Ｈ）、ｍ／ｚ  ４９９。
【０１１１】
実施例２〜４７
以下の化合物は、適当なカルボン酸（特に示されていなければ、購入により入手可能）およびＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法５９）またはＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンズアミド（方法６０）を出発物質として使用し、実施例１の手法により調製した。
【０１１２】
【表２−１】
2008505166.tif 000011
【０１１３】
【表２−２】
2008505166.tif 000012
【０１１４】
【表２−３】
2008505166.tif 000013
【０１１５】
【表２−４】
2008505166.tif 000014
【０１１６】
【表２−５】
2008505166.tif 000015
【０１１７】
【表２−６】
2008505166.tif 000016
【０１１８】
【表２−７】
2008505166.tif 000017
【０１１９】
【表２−８】
2008505166.tif 000018
【０１２０】
【表２−９】
2008505166.tif 000019
【０１２１】
【表２−１０】
2008505166.tif 000020
【０１２２】
実施例４８〜５８
以下の化合物は、適当なカルボン酸（特に示されていなければ、購入により入手可能）およびＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（方法６６）を出発物質として使用し、実施例１の手法により調製した。
【０１２３】
【表３−１】
2008505166.tif 000021
【０１２４】
【表３−２】
2008505166.tif 000022
【０１２５】
【表３−３】
2008505166.tif 000023
【０１２６】
実施例５９
Ｎ１−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］−Ｎ３−［２−（モルホリノ）ピリミジン−６−イルカルボニル］−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン
２０ｍＬの無水ＥｔＯＡｃおよび０．０８ｍＬのトリエチルアミン中のＮ１−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］−Ｎ３−［２−（モルホリノ）−５−クロロピリミジン−６−イルカルボニル］−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（実施例３；０．０５０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら、活性炭担持パラジウム（１０重量％、０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で６時間攪拌した。反抗混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相セミ分取クロマトグラフィーで生成した。
【０１２７】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：１０．２９（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．０６−８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４８５。
【０１２８】
実施例６０
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ１−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］−Ｎ３−［２−クロロ−４−（モルホリノ）ピリミジン−６−イルカルボニル］−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（実施例１０）を出発物質として使用して、表題化合物を実施例５９の手法で調製した。
【０１２９】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：１０．３１（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、８Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４８５。
【０１３０】
実施例６１
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−６−メチル−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−カルボキサミド
４ＮのＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍＬ）中のＮ１−［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］−Ｎ３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−４−メチルピリミジン−６−イルカルボニル］−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（実施例１５；０．１５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題の化合物を得た。
【０１３１】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：１０．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．０３−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．１９（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４９８。
【０１３２】
実施例６２
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ニコチンアミド
２ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の６−クロロ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ニコチンアミド（実施例２４；５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１ｍＬ、０．９１１ｍｍｏｌ）を続けて加えた。得られた溶液を７０℃で１６時間加熱した。揮発物のエバポレーションおよび逆相セミ分取クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１５分）による精製により、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。
【０１３３】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１０．３７（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７０−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、３．０１−３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４８５。
【０１３４】
実施例６３〜６６
適当なアミン（購入により入手可能）および６−クロロ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ニコチンアミド（実施例２４）を出発物質として使用して、以下の化合物を実施例６２の手法により調製した。
【０１３５】
【表４】
2008505166.tif 000024
【０１３６】
実施例６７
６−（アミノメチル）−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ニコチンアミド
２ｍＬの無水ＴＨＦ中の６−シアノ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ニコチンアミド（実施例２２；４６．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．５ｍＬ、１Ｍ、ＴＨＦ溶液）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。ガスの発生が止まった後に、得られた混合物を２５℃に昇温し、１０時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、析出物が形成するまで、１Ｍの酒石酸溶液で注意深く処理した。固体を濾過し、得られた塊をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。揮発物のエバポレーションにより黄色の油状物を得て、これを逆相セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
【０１３７】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１０．２９（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、１Ｈ）、８．２０−８．４４（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｔ、１Ｈ）、７．７９−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、４．２１−４．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４２８。
【０１３８】
実施例６８
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチンアミド
マイクロウェーブチューブ内の５ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１  ｖ／ｖ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ニコチンアミド（実施例２４；５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで２０分間１５０℃に加熱した。当該混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。有機層を、食塩水、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。揮発物のエバポレーションにより褐色の油状物を得て、それを逆相セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
【０１３９】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、１Ｈ）、８．１９−８．２９（ｍ、３Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４６５。
【０１４０】
実施例６９
適当なボロン酸またはボロン酸エステル（購入により入手可能）および５−ブロモ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド（実施例８１）を出発物質として使用して、以下の化合物を実施例６８の手法により調製した。
【０１４１】
【表５】
2008505166.tif 000025
【０１４２】
実施例７０
５−｛［（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ニコチン酸
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法５９；１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５−カルボキシニコチン酸（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＤＭＦ中で合わせ、当該反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相セミ分取クロマトグラフィーで精製した；ｍ／ｚ  ４４３。
【０１４３】
実施例７１
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−Ｎ’−メチルピリジン−３，５−ジカルボキサミド
５−｛［（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ニコチン酸（実施例７０；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水ＤＭＦ中で合わせ、当該反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
【０１４４】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１０．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、１Ｈ）、８．７９−８．９２（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｔ、１Ｈ）、８．０３−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４５６。
【０１４５】
実施例７２
適当なアミンおよび５−｛［（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝ニコチン酸（実施例７０）を出発物質として使用して、以下の化合物を実施例７１の手法により調製した。
【０１４６】
【表６】
2008505166.tif 000026
【０１４７】
実施例７３
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法５９；１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、６−クロロピコリン酸（ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＭＦ中で合わせ、当該反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらなる精製なしで次の工程に使用した。マイクロウェーブチューブ内で、この化合物を５ｍＬのＮＭＰに溶解し、モルホリン（０．２１０ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、ＳｍｉｔｈＴＭ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅで１６０℃に２２００秒間加熱した。逆相セミ分取クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１５分）による精製により、表題の化合物を得た。
【０１４８】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９７−８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、３．５９−４．００（ｍ、８Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４８４。
【０１４９】
実施例７４
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド
０．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の３−アミノ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例２５；４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、イミダゾール−２−カルボキサルデヒド（２８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相セミ分取クロマトグラフィーにより精製した。
【０１５０】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１０．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｔ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．９８−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、２．２０−２．３３（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４９４。
【０１５１】
実施例７５
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［（３−｛［（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−イル）アミノ］エチル｝カーバメート
０．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の３−アミノ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例２５；４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カーバメート（４６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間攪拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。反応混合物を減圧下で濃縮し、更なる精製なしで次の工程に使用した；ｍ／ｚ  ５５８。
【０１５２】
実施例７６
３−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［（３−｛［（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−イル）アミノ］エチル｝カーバメート（実施例７５；２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解し、１ｍＬのＨＣｌジオキサン溶液（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。揮発物のエバポレーションにより表題の化合物を得た。
【０１５３】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：０．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｄ、１Ｈ）、８．５４−８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．０４−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．９３−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４５８。
【０１５４】
実施例７７
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド
３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（方法９２；３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、１ｍＬのＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）で処理し、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相セミ分取クロマトグラフィーにより精製した。
【０１５５】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１０．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８５−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、３．４５−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４５９。
【０１５６】
実施例７８
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
アセトン／水（２ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）中のＮ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（実施例２９；１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭＯ（１００ｍｇ）、その後ＯｓＯ４（０．１００ｍＬ、５％ｗ／ｖ  ｔ−ＢｕＯＨ溶液）を加えた。得られた暗色の溶液を２５℃で１６時間攪拌し、その後すぐ１０ｍＬの１Ｎチオスルフェート溶液でクエンチした。混合物を２５℃で２時間攪拌し、その後、水層をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下での揮発物のエバポレーションにより暗色の油状物を得た。逆相セミ分取クロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た。
【０１５７】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．４６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．４７−４．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ  ５５１。
【０１５８】
実施例７９
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
２Ｍジメチルアミンを含むＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例８３；０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、密閉した容器内で１５時間６５℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相セミ分取クロマトグラフィーにより精製した。
【０１５９】
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．８６−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ４４２。
【０１６０】
実施例８０
適当なアミン（特に表示がなければ購入により入手可能）および６−ブロモ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド（実施例８３）を出発物質として使用して、以下の化合物を、実施例７９の手法により調製した。
【０１６１】
【表７】
2008505166.tif 000027
【０１６２】
実施例８１
５−ブロモ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド
５．８ｍＬのＤＣＭ中の５−ブロモ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例８２；９０２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（７７％、０．７１０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、濁った溶液を０℃で３０分間攪拌した。その後、モルホリン（０．１５ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、得られた混合物を２５℃まで昇温し、１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、有機層を、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下での溶媒のエバポレーションにより、更なる精製なしで次の工程に使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。
【０１６３】
実施例８２
５−ブロモ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法５９；０．４２３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（０．３５８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８２３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７７ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの無水ＤＭＦ中で合わせ、反応混合物を２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、有機層を食塩水、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下での揮発物のエバポレーションにより、目的の生成物を得た；ｍ／ｚ  ５２５。
【０１６４】
実施例８３
６−ブロモ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド
６−ブロモピリジン−２−カルボニルクロリド（方法９１；０．１１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＤＣＭ中のＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法５９；０．１５０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に加え、反応混合物を２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後、水、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥した。減圧下溶媒を除去し、表題の化合物を得て、それを更なる精製なしで使用した；ｍ／ｚ  ４７８。
【０１６５】
出発物質の調製
方法１
エチル  ６−メチル−２−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−カボキシレート
メチル  ２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カボキシレート（１．４５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．７６８ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２５ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を２０時間還流下で攪拌した。当該反応混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。その後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄した。その後有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した；ｍ／ｚ  ２５０。
【０１６６】
方法２〜１８
適当なアミン（特に表示がなければ購入により入手可能）およびエステルを出発物質として使用して、以下の化合物を方法１の手法により調製した。
【０１６７】
【表８−１】
2008505166.tif 000028
【０１６８】
【表８−２】
2008505166.tif 000029
【０１６９】
方法１９
６−メチル−２−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−カルボン酸
６ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１）中のエチル  ６−メチル−２−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−カボキシレート（方法１；０．１００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．０３４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物を得て、それを更なる精製なしで使用した；ｍ／ｚ  ２２２。
【０１７０】
方法２０〜４９
適当なアルキルエステルを出発物質として使用して、以下の化合物を方法１９の手法により調製した。
【０１７１】
【表９−１】
2008505166.tif 000030
【０１７２】
【表９−２】
2008505166.tif 000031
【０１７３】
【表９−３】
2008505166.tif 000032
【０１７４】
方法５０
３−シアノメチル安息香酸  メチルエステル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル  ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１３．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（４．３３ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、７．２ｇ（７０％）の無色の油状物を得た。
【０１７５】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ  １７５。
【０１７６】
方法５１
適当な出発物質およびシアン化ナトリウムを使用して、方法５０の手法により以下の化合物を調製した。
【０１７７】
【表１０】
2008505166.tif 000033
【０１７８】
方法５２
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸  メチルエステル
無水ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の３−シアノメチル安息香酸  メチルエステル（方法５０；７．２ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（６０％、４．９ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で処理した。その後、０℃でヨウ化メチルを滴下して加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５．５ｇ（６６％）の無色の油状物を得た。
【０１７９】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ２０３。
【０１８０】
方法５３
適当な出発物質およびヨウ化メチルを使用して、以下の化合物を方法５２の手法により調製した。
【０１８１】
【表１１】
2008505166.tif 000034
【０１８２】
方法５４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸
１００ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸  メチルエステル（方法５２；５．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍＬの水中の水酸化リチウム（１．９５ｇ）で処理した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。揮発性の溶媒を蒸留により除去し、得られた溶液を水で希釈し、その後、ｐＨ＝１〜３まで１０％ＨＣｌで酸性化した。得られた白色の固体（４．８３ｇ、９４％）を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
【０１８３】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：１３．００（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  １８９。
【０１８４】
方法５５〜５６
適当な出発物質および水酸化リチウムを使用して、方法５４の手法により以下の化合物を調製した。
【０１８５】
【表１２】
2008505166.tif 000035
【０１８６】
方法５７
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロアニリン（２．７４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（方法５４；３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後、水、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥した。減圧下溶媒を除去し、得られた生成物をＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．４ｇ（５３％）を得た。
【０１８７】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．９５（ｍ、６Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３２３。
【０１８８】
方法５８
適当な出発物質を使用して、以下の化合物を方法５７の手法により調製した。
【０１８９】
【表１３】
2008505166.tif 000036
【０１９０】
方法５９
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
ヒドラジン水和物（１００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）ベンズアミド（方法５７；４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および５％炭素担持パラジウムの懸濁液を３時間加熱還流し、その後、８０℃で１２時間攪拌した。パラジウム／炭素を濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．７ｇ（９１％）の橙色のゴム状物質を得た。
【０１９１】
２５℃  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ２９３。
【０１９２】
方法６０
適当な出発物質を使用して、以下の化合物を方法５９の手法により調製した。
【０１９３】
【表１４】
2008505166.tif 000037
【０１９４】
方法６１
メチル  ５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カボキシレート
６０ｍＬの無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（３．７０ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０滴）の攪拌中の溶液にオキサリルクロリド（７．９０ｍＬ、９０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応を減圧下濃縮し、窒素雰囲気下０℃で無水メタノール（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。その後、反応混合物を２５℃まで昇温した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物を得て、それを更なる精製なしに使用した；ｍ／ｚ  ２１９。
【０１９５】
方法６２〜６３
適当なカルボン酸を出発物質として使用して、方法６１の手法により以下の化合物を調製した。
【０１９６】
【表１５】
2008505166.tif 000038
【０１９７】
方法６４
メチル  ５−クロロ−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カボキシレート
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のメチル  ５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カボキシレート（方法６１；２．１０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液にｍＣＰＢＡ（３．６５ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１５分間攪拌した。その後、反応を無水ジオキサン（２５ｍＬ）で希釈し、モルホリンを加えた。その後、反応混合物をさらに３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した；ｍ／ｚ  ２５８。
【０１９８】
方法６５
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミン（３．６４ｇ、２４ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（４．８５ｇ、４８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で２０分間攪拌した。その後、反応を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、１５分間攪拌した。固体を減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。濾液から固体の２次晶を回収し、合計収量７．７８ｇ（１００％）の白っぽい明黄色の固体を得た。
【０１９９】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３２４。
【０２００】
方法６６
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド（方法６５；３２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（１．３３ｇ、７ｍｍｏｌ）の懸濁液を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を２５％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２７０ｍｇ（９２％）を白色固体として得た。
【０２０１】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２９４。
【０２０２】
方法６７
メチル  ２−（メチルアミノ）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カボキシレート
８ｍＬの２Ｎメチルアミン／メタノール溶液中のエチル  ２−クロロ−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カボキシレート（方法１１；０．３４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物を得て、それを更なる精製なしに使用した。Ｍ／ｚ  ２７２。
【０２０３】
方法６８
２−（メチルアミノ）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボン酸
４０ｍＬの１Ｎ  ＫＯＨ水溶液中のメチル  ２−（メチルアミノ）−６−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カボキシレート（方法６７；０．３１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）１１０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題の化合物を水から再結晶した。Ｍ／ｚ  ２３９。
【０２０４】
方法６９
６−メチル−２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−カルボン酸
２０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の４−ピリジニルアミジン塩酸塩（０．５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル  ２，４−ジオキソペンタノエート（０．４５ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）、その後ナトリウムメトキシド（３８ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍメタノール溶液）を加えた。得られた濁った溶液を２４時間周囲温度で攪拌した。溶媒のエバポレーションにより、表題のカルボン酸を得た；ｍ／ｚ  ２１６。
【０２０５】
方法７０
適当なピリジニルアミジンを出発物質として使用して、以下の化合物を方法６９の手法により調製した。
【０２０６】
【表１６】
2008505166.tif 000039
【０２０７】
方法７１
エチル  ４−（シクロプロピルアミノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カボキシレート
１０ｍＬのＤＣＭ中のエチル  ４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カボキシレート（方法７２；方法７２の残渣）の０℃の溶液にｍＣＰＢＡ（６０％、３．５６ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を加え、濁った溶液をこの温度で３０分間攪拌した。モルホリン（０．７５ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、得られた混合物を室温まで昇温し、１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、有機層を、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下での溶媒のエバポレーションにより、表題の化合物を得て、更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０２０８】
方法７２
エチル  ４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カボキシレート
メチル  ４−クロロ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カボキシレート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．４５０ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を密封容器中で１２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、更なる精製なしで、次の工程に使用した。
【０２０９】
方法７３
メチル  ４−メチル−２−モルホリノ−ピリミジン−５−カボキシレート
５ｍＬのＤＣＭ中のメチル  ４−メチル−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カボキシレート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍＣＰＢＡ（６０％、４０７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、濁った溶液をこの温度で３０分間攪拌した。モルホリン（０．１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、得られた混合物を室温まで昇温し、１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、有機層を、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下での溶媒のエバポレーションにより、更なる精製なしで次の工程に使用するのに十分な純度の、メチル  ４−メチル−２−モルホリノ−ピリミジン−５−カボキシレートを得た。
【０２１０】
方法７４
メチル  ２−モルホリン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カボキシレート
メチル  ２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カボキシレート（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．４４０ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）で合わせ、反応混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、更なる精製なしで次の工程に使用した。
【０２１１】
方法７５
エチル  ６−（シクロプロピルアミノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カボキシレート
メチル  ２，４−ジクロロ−ピリミジン−６−カボキシレート（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．３７０ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１９ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を再度無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、モルホリン（０．４２２ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間加熱還流した。揮発物を留去し、その後残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄した。その後、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した；ｍ／ｚ  ２９３。
【０２１２】
方法７６〜８３
メチル  ２，４−ジクロロ−ピリミジン−６−カボキシレート、モルホリンおよび適当なアミン（特に表示がなければ、購入により入手可能）を出発物質として使用して、以下の化合物を方法７５の手法により調製した。
【０２１３】
【表１７】
2008505166.tif 000040
【０２１４】
方法８４
４−（シクロプロピルアミノ）−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボン酸
６．５ｍＬの無水ＥｔＯＨ中のエチル  ２，４−ジクロロ−ピリジン−６−カボキシレート（７００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルアミン（０．２２ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた淡黄色の溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物のエバポレーションにより、目的の化合物を淡黄色の固体として得た。その後、この化合物（６００ｍｇ）をマイクロウェーブチューブ内で１０ｍＬのＮＭＰに溶解し、モルホリン（０．２１０ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＳｍｉｔｈＴＭ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅに、おいて、２２００秒間１６０℃に加熱した。逆相セミ分取クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１５分）による精製により、表題の化合物を得た。当該エステル（３５０ｍｇ）を２０ｍＬの含水ＭｅＯＨに溶解し、ＬｉＯＨ（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。析出物を濾過し、濾液を濃縮し、黄色の固体を得て、それを逆相セミ分取クロマトグラフィー（５〜２０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、１５分）により精製した；ｍ／ｚ  ２６５。
【０２１５】
方法８５
６−［（メチルアミノ）カルボニル］ニコチン酸
５ｍＬの無水ＤＭＦ中の５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．５７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）、その後ＭｅＮＨ２（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた黄色の溶液を２５℃で８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、食塩水、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒のエバポレーションにより黄色の残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｈｏｒｉｚｏｎｓ−ＳｉＯ２カラム  １２Ｍ−溶出３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、メチル  ６−［（メチルアミノ）カルボニル］ニコチネートを黄色の固体（２００ｍｇ）として得た。この物質を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、２ｍＬのＮａＯＨ（５０％ｗ／ｗ）を加えた。得られた濁った溶液を７０℃で１時間加熱した。溶媒の除去およびｐＨの約２への調整の後に、６−［（メチルアミノ）カルボニル］ニコチン酸（１１０ｍｇ）を黄色の固体として単離した。
【０２１６】
方法８６
３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸  メチルエステル
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（方法５５；４．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下０℃で、ＢＨ３−ジメチルスルヒド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、９．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後６０℃で６時間加熱した。反応をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を減圧下濃縮した。その後、残渣を、ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．７３ｇ（８７％）の無色の油状物を得た。
【０２１７】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．６８（ｍ、７Ｈ）、５．５５（ｔ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ  ２７３。
【０２１８】
方法８７
５−ベンジルオキシ−イソフタル酸  ジメチルエステル
５０ｍＬの無水ＤＭＦ中のジメチル  ５−ヒドロキシイソフタレート（１０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ベンジルブロミド（７．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応を窒素雰囲気下室温で１２時間攪拌した。反応を砕いた氷でクエンチし、得られた固体を減圧濾過により回収した。固体を水で洗浄し、空気中で乾燥し、目的の生成物（１４ｇ、９５％）を得た。
【０２１９】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ８．２（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．２−７．６（ｍ、５Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ３０１。
【０２２０】
方法８８
３−ベンジルオキシ−５−メタンスルホニルオキシメチル−安息香酸  メチルエステル
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸  メチルエステル（方法８６；３．７３ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（４．２ｇ、４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびメタンスルホニルクロリド（３．１９ｇ、２８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を各々加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。生じた塩を濾別し、ＤＣＭおよびヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、その後、ＩＳＣＯシステム（酢酸エチル−ヘキサン）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の生成物としての３．７９の無色の油状物（７７％）を得た。
【０２２１】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．１２−７．４０（ｍ、８Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３５１。
【０２２２】
方法８９
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−ヒドロキシ−安息香酸  メチルエステル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−５−（シアノ−ジメチル−メチル）−安息香酸  メチルエステル（方法５３；１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０％炭素担持Ｐｄ（８０ｍｇ）で処理した。その後、反応を、４８ｐｓｉで３時間、Ｐａｒｒ水素化装置に付した。その後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下濾過し、白色の固体１．２ｇ（１００％）を得た。
【０２２３】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、６Ｈ）；ｍ／ｚ  ２２０。
【０２２４】
方法９０
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）安息香酸  メチルエステル
アセトン中の３−（シアノ−ジメチル−メチル）−５−ヒドロキシ−安息香酸  メチルエステル（方法８９；５００ｍｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）、モルホリノプロピルクロリド塩酸塩（５９４ｍｇ、２．９７ｍｏｌ、１．３ｅｑ）、炭酸カリウム（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）およびヨウ化ナトリウム（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の懸濁液を５時間加熱還流した。塩を濾別し、濾液を濃縮して目的の生成物を得た。
【０２２５】
方法９１
６−ブロモピリジン−２−カルボニルクロリド
オキサリルクロリド（２．４６ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ無水ＤＣＭ中の６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（０．８７５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）の溶液に加え、反応混合物を１．５時間２５℃で攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題の化合物を得て、それを更なる精製なしで使用した。
【０２２６】
方法９２
３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
０．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の３−アミノ−Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例２５；４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、ＴＢＳで保護された２−ヒドロキシアセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。反応混合物を減圧下濃縮し、更なる精製なしで次の工程に使用した；ｍ／ｚ  ５７３。
【国際調査報告】
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