(57)【要約】  本発明は、一般式（I）のアニリン誘導体またはその塩、およびそれらの使用方法に関し、これらのKCNQカリウムイオンチャネル開口活性に関する。
2008512402.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I
【化１】
2008512402.tif 000025
で表される化合物またはその塩であって、
式中、ZがOまたはSであり；そして
qが0または1であり；そして
R1およびR2がそれぞれ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）オキシからなる群から独立して選択され；そして
R3がC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；そして
R4がハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、NR5R6およびR7NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；
R5およびR6が水素、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され、ただし、R5およびR6は同時に水素ではないことを条件とし；そして、
R7がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびヘテロアリールからなる群から選択される、前記化合物またはその塩。
【請求項２】
R1およびR2が、ハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリールおよびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される請求項1記載の化合物。
【請求項３】
qが0である、請求項1または2のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項４】
qが1である、請求項1または2のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
Zが酸素原子である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R3がC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびアミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
R4がハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール、アリール-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、NR5R6およびR7NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
R4がNR5R6であり、R5およびR6が水素、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され、ただし、R5およびR6は同時に水素ではないことを条件とする、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R4がR7NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり、R7がアリールである、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールが、場合によりアミノ、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-NH-およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホンアミドからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、または2つの隣接する置換基がそれらが結合するアリール基と一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含み、かつ、場合により1つまたはそれ以上のC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）基で置換される4〜8員環を形成することができる、請求項1〜9のいずれか1つに記載される化合物。
【請求項１１】
単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールが、場合によりハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される、請求項1〜9のいずれか1つに記載される化合物。
【請求項１２】
前記化合物が以下：
ヘキサン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド,
N-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-(2-ブロモ-4,6-ジメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-(2-ブロモ-4,6-ジメチル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド,
N-(2-ブロモ-4,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド,
N-(2-ブロモ-4,6-ジクロロ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド,
N-(2-ブロモ-4,6-ジクロロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-(2-ブロモ-4,6-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド,
ヘプタン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド,
シクロヘキサンカルボン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド,
N-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド,
2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド,
N-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アセトアミド,
ペンタン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド,
オクタン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド,
N-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド,
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,4-ジフルオロ-6-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド,
(S)-2-アミノ-N-{2,6-ジメチル-4-[メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-3-メチル-ブチルアミド,
(S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン酸{2,6-ジメチル-4-[メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-アミド,
(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル,
(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸プロピルエステル,
N-(2-アミノ-4-ブロモ-6-メチル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド,
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-アセトアミド,
N-(4-アゼパン-1-イル-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-ピロール-1-イル-フェニル)-アセトアミド,
N-(3'-アミノ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-(4'-ジメチルアミノ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-(2,4-ジメチル-6-キノリン-3-イル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(4'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド,
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(3'-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド,
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(2'-メタンスルホニルアミノ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド,
N-(4'-イソプロピル-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド,
2-シクロペンチル-N-(3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド,
N-(4'-フルオロ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-(3,5-ジメチル-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-(3'-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(2'-メトキシ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド,
N-(3,5-ジメチル-4'-ビニル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-(3'-シアノ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-(3,5-ジメチル-3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-4,6-ジメチル-フェニル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-[2,4-ジメチル-6-(2,2,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-フェニル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-[2,6-ジメチル-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-フェニル]-アセトアミド,
N-{2,6-ジメチル-4-[メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-アセトアミド,
{4-[(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル,
[4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2,6-ジメチル-フェニル]-カルバミン酸プロピルエステル,
[2,6-ジメチル-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸プロピルエステル,
[4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジメチル-フェニル]-カルバミン酸プロピルエステル,
{2,6-ジメチル-4-[(4-メチル-2-フェニル-ピリミジン-5-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル,
{2,6-ジメチル-4-[(6-p-トリルオキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル,
{4-[(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル,
{4-[(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル,
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-フェニル]-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-アセトアミド,
N-{2,6-ジメチル-4-[(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3,3-ジメチル-ブチルアミド,
N-{2-ブロモ-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-6-トリフルオロメチル-フェニル}-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド,
{4-[(3-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル,
{2,6-ジメチル-4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル,
2-シクロペンチル-N-{4-[(3-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド,
N-{4-[(3-クロロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-{4-[(3-メトキシ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド,
N-{4-[(4-クロロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-{4-[(3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-{4-[(3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド,
{4-[(4-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル,
{4-[(4-クロロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル,
{2,6-ジメチル-4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル,
{4-[(3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル,
{4-[(3-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル,
N-(4-ブロモ-2-メチル-6-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド,
{4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチルフェニル}-カルバミン酸プロピルエステル,
(R)-2-アミノ-4-メチルペンタン酸[2,6-ジメチル-4-(4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-フェニル]-アミド,
ペンタン酸{4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチルフェニル}-アミド,
2-(4-クロロフェニル)-N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチルフェニル}-アセトアミド,
{2,6-ジメチル-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシエチルエステル,
N-{4-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチルフェニル}-2-シクロペンチルアセトアミド,
2-シクロペンチル-N-{4-[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチルフェニル}-アセトアミド,
N-{2-クロロ-6-メチル-4-[(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド,
N-[2-クロロ-6-トリフルオロメチル-4-(4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-フェニル]-2-シクロペンチルアセトアミド,
[2-アミノ-6-メチル-4-(4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル,
3,3-ジメチル-N-[2-メチル-6-モルホリン-4-イル-4-(4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-フェニル]-ブチルアミド,
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジクロロ-4-[(4-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-{2,6-ジクロロ-4-[(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ)-メチル]-フェニル}-アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか1つに記載される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、および、一般式I
【化２】
2008512402.tif 000026
で表される化合物またはその塩であって、
式中、ZがOまたはSであり；そして
qが0または1であり；そして
R1およびR2がそれぞれ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）オキシからなる群から独立して選択され；そして
R3がC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；そして
R4がハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、NR5R6およびR7NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；
R5およびR6が水素、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され、ただし、R5およびR6は同時に水素ではないことを条件とし；そして、
R7がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびヘテロアリールからなる群から選択される、
前記の化合物またはその塩を含む医薬調合物。
【請求項１４】
哺乳類、例えば、ヒトにおけるカリウムチャネルでのイオンの流れを増加させるために請求項13記載の医薬調合物を使用する方法。
【請求項１５】
カリウムチャネルでのイオンの流れの増加に応答する障害または疾患の治療のための請求項14記載の使用方法であって、このような障害または疾患が、好ましくは、中枢神経系の障害または疾患である、前記使用方法。
【請求項１６】
治療される障害または疾患が、発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害、神経変性障害、脳卒中、コカイン乱用、ニコチン離脱症状、エタノール離脱症状、および耳鳴からなる群から選択される、請求項15記載の使用方法。
【請求項１７】
発作性障害が急性発作、痙攣、てんかん重積状態およびてんかん、例えば、てんかん症候群およびてんかん性発作からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
【請求項１８】
不安障害が不安、およびパニック不安、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害（panic disorder with agoraphobia）、広場恐怖症を伴わないパニック障害（panic disorder without agoraphobia）、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症（specific phobias）、対人恐怖症およびその他の特定恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患（general medical condition）のための不安障害、物質誘発性不安障害（substance-induced anxiety disorder）、分離不安障害、適応障害、パフォーマンス不安（performance anxiety）、心気症障害、その他の特定されていない一般身体疾患のための不安障害および物質誘発性不安障害および不安障害に関連する障害および疾患からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
【請求項１９】
神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害が異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛（phantom pain）、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、三叉神経痛に関連する神経因性疼痛および片頭痛に関連する神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
【請求項２０】
神経変性障害がアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、AIDSによりまたは風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体による感染により誘発される脳症、外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）、薬物離脱症状（medicament withdrawal）におけるもしくは中毒によるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）、および末梢神経系の神経変性疾患、例えば多発性神経障害および多発性神経炎（polyneuritides）からなる群から選択される、請求項16記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルの開口薬である化合物に関する。該化合物は、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルの開口に応答する障害および疾患の治療に有用であり、このような疾患の1つはてんかんである。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、カリウム、カルシウム、クロリドおよびナトリウムを含むイオンの細胞内外への流れを制御する、細胞のタンパク質である。前記チャネルはすべての動物およびヒト細胞に存在し、そして神経伝達、筋収縮および細胞分泌を含む種々の過程に影響を及ぼす。
【０００３】
ヒトは、構造および機能の両方に関して大きな多様性を持つ、70を超えるカリウムチャネルサブタイプをコードする遺伝子を有する（非特許文献1）。脳で見られるニューロンのカリウムチャネルは主に、活動電位に続く膜再分極の制御と同様、負の静止膜電位の維持に関連する。
【０００４】
カリウムチャネル遺伝子の1つのサブセットがKCNQファミリーである。5つのKCNQ遺伝子のうち4つにおける突然変異が、心不整脈、難聴およびてんかんを含む疾患において見られることが示されている（非特許文献1）。
【０００５】
KCNQ4遺伝子は、蝸牛の外有毛細胞および前庭器のＩ型有毛細胞で見られるカリウムチャネル関連の分子をコードしており、この遺伝子の突然変異により遺伝性難聴が形成されると考えられる。
【０００６】
KCNQ1(KvLQT1)は、心筋遅延整流性Ｋ(+)電流（cardiac-delayed rectifier-like K(+) current）を形成するために、心臓でKCNE1（最小のK(+)-チャネルタンパク質）遺伝子産物と共に会合する。このチャネルにおける突然変異は、難聴の形成に関連するのと同様、遺伝性ＱＴ延長症候群1型（LQT1）の一形態を引き起こしうる（非特許文献2）。
【０００７】
KCNQ2とKCNQ3遺伝子は1988年に発見され、良性家族性新生児痙攣として知られるてんかんの遺伝形態において、突然変異が見られる（非特許文献3）。KCNQ2およびKCNQ3遺伝子によってコードされるタンパク質は、ヒトの、発作の発生および伝播に関連する脳の部位である皮質および海馬の錐体神経に局在している（非特許文献4）。
【０００８】
KCNQ2とKCNQ3は、インビトロで発現させると「Ｍ電流」を形成する、2つのカリウムチャネルサブユニットである。M電流は多くの神経細胞のタイプで見られる非不活化（non-inactivating）カリウム電流である。どの細胞のタイプにおいても、主に活動電位開始の領域における持続性電流のみによって膜興奮性は制御される（非特許文献5）。M電流の変調（Modulation）は、神経の興奮性に劇的な効果を及ぼし、例えば前記電流の活性化は神経の興奮性を減少させる。これらのKCNQチャネル開口薬またはM電流のアクチベーターは、過剰な神経活性を減少させ、発作およびその他の疾患の治療、ならびに、痙攣性疾患、てんかんおよび神経因性疼痛を含む神経の異常興奮性のような過剰な神経活性を特徴とする障害の治療に使用することができる。
【０００９】
レチガビン（Retigabine）（D-23129; N-(2-アミノ-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-フェニル) カルバミン酸エチルエステル）およびその類似体は特許文献1に開示されている。レチガビンは、インビトロおよびインビボの両方で、作用の広いスペクトルおよび強力な抗痙攣特性を持つ抗痙攣性の化合物である。それは、電気的に誘導される発作、ペンチレンテトラゾール（pentylenetetrazole）、ピクロトキシン（picrotoxin）およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）により化学的に誘導される発作を含む抗痙攣薬試験の範囲内におけるラットおよびマウス、および遺伝的動物モデルであるDBA/2マウスでの経口および腹腔内投与後に活性を有する（非特許文献6）。加えて、レチガビンは複雑部分発作の扁桃核キンドリング（amygdala kindling）モデルにおいて活性であり、さらにこの化合物が抗痙攣治療に効力を有することを示している。臨床試験において、レチガビンは最近、てんかん患者における発作の発生率を減少させる効果を示している（非特許文献7）。
【００１０】
レチガビンは、神経細胞においてK(+)電流を活性化し、この誘導される電流の薬理学は、近年KCNQ2／3K(+)チャネルへテロ多量体と関連付けて発表されているM-チャネルの薬理学との一致を示す。このことは、KCNQ2／3チャネルの活性化が、この薬剤の一部の抗痙攣活性の原因となっており（非特許文献8）、そして、その他の同じ機構で作用する薬剤が類似の用途を持つことを示唆している。
【００１１】
KCNQ2および3チャネルは、神経因性疼痛のモデルにおいてアップレギュレートされることが報告されており（非特許文献9）、カリウムチャネルモジュレーターは、神経因性疼痛およびてんかんの両方において活性であると予想されている（非特許文献10）。
【００１２】
レチガビンは、神経因性疼痛の動物モデルにおいても有効であることが示されており（非特許文献11）、KCNQチャネルの開口薬が神経因性疼痛を含む疼痛性障害の治療に使用することができると考えられる。
【００１３】
KCNQチャネルmRNAの局在化が、脳および痛みに関連するその他の中枢神経系領域において報告されている（非特許文献12）。
【００１４】
神経因性疼痛における役割に加えて、三叉神経および後根神経節および三叉神経尾側核（trigeminal nucleus caudalis）におけるKCNQ2〜5のmRNAの発現は、これらのチャネルの開口薬が片頭痛（migraine pain）の感覚的な過程にも影響を及ぼしていることを示唆するものである（非特許文献12）。
【００１５】
最近の報告では、KCNQ2に加えてKCNQ3および5のｍRNAが星状およびグリア細胞で発現していることが示されている。従って、KCNQ2、3および5チャネルは、CNSにおけるシナプス活性の調節を助け、KCNQチャネル開口薬の神経保護効果に貢献している（非特許文献13）。
【００１６】
従って、レチガビンおよびその他のKCNQモジュレーターは、レチガビンがラットにおいて辺縁系の神経変性、およびカイニン酸（kainic acid）が誘導するてんかん重積状態に続くアポトーシスマーカーの発現を妨げることが示されているように、てんかんの神経変性の側面に対する保護を示す（非特許文献14）。これは、患者におけるてんかんの進行の予防、すなわち、抗てんかん誘発に関連する。レチガビンは、てんかん進行のさらなるモデルであるラットにおける海馬キンドリング（hippocampal kindling）の進行を遅らせることが示されている（非特許文献15）。
【００１７】
従って、レチガビンおよびその他のKCNQモジュレーターのこれらの特性により、過剰な神経活性化によって誘導される神経の損傷を予防することができ、神経変性疾患の治療、およびてんかん患者における予防維持（または抗てんかん誘発）に使用することができると考えられる。
【００１８】
ベンゾジアゼピン（benzodiazepines）およびクロルメチアゾール（chlormethiazole）のような抗痙攣薬化合物が、エタノール離脱症候群（エタノール離脱症状 syndrome）の治療に臨床的に使用され、その他の抗痙攣薬化合物、例えばガバペンチン（gabapentin）がこの症候群の動物モデル（非特許文献16）に非常に有効であるならば、KCNQ開口薬のようなその他の抗痙攣薬化合物がこの状態においても有効であると期待される。
【００１９】
KCNQ2および3サブユニットのmRNAは、不安、および双極性障害のような情動行動と関連する脳の領域、例えば海馬および扁桃において見られ （非特許文献17）、そして、レチガビンは報告されるところによれば、不安様行動のいくつかの動物モデルで活性であり（非特許文献18）、その他の臨床的に使用される抗痙攣薬化合物は、双極性障害の治療に使用されている。従って、KCNQ開口薬は、不安障害および双極性障害の治療に有用である。
【００２０】
特許文献2には、KCNQ2およびKCNQ3遺伝子の発現によって形成されるM電流のモジュレーターを、不眠症のために使用する方法が開示されており、さらに特許文献3には、KCNQ5のモジュレーターが睡眠障害の治療に利用できることが開示されている。
【００２１】
特許文献4には、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛（phantom pain）のような神経因性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、および片頭痛に関連する神経因性疼痛の予防および治療のために、レチガビンを使用する方法が記載されている。
【００２２】
特許文献5には、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖、パフォーマンス不安（performance anxiety）、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応（acute stress reaction）、適応障害、心気症障害（hypochondriacal disorders）、分離不安障害（separation anxiety disorder）、広場恐怖症および特定恐怖症（specific phobias）のような不安障害の治療のために、レチガビンを使用する方法が記載されている。
【００２３】
特許文献6には、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような硬化症；クロイツフェルト・ヤコブ病；パーキンソン病；AIDSによって、または風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体による感染によって誘発される脳症；外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）；薬物離脱症状（medicament withdrawal）または中毒におけるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）；および多発性神経障害および多発性神経炎（polyneuritides）のような末梢神経系の神経変性障害を治療するために、レチガビンを使用する方法が記載されている。
【００２４】
KCNQチャネル開口薬が脳卒中の治療に有効であることも見出され、従って、選択的なKCNQ開口薬は、脳卒中の治療に有効であると期待される（非特許文献19；非特許文献20；非特許文献21）。
【００２５】
KCNQチャネルは、脳の報酬系に関連する脳のドーパミン作動性およびコリン作動性回路、特に腹側被蓋野において発現することが示されている（非特許文献22）。従って、KCNQチャネル開口薬は、脳の報酬系に関連する興奮性亢進障害、例えば、コカイン乱用、ニコチン離脱症状およびエタノール離脱症状に有効であると期待される。
【００２６】
KCNQ4サブユニットを含むカリウムチャネルは内耳に発現しており（非特許文献23）、従って、これらのチャネルの開口は耳鳴を治療すると期待される。
【００２７】
従って、カリウムチャネルのKCNQファミリーの強力な開口薬である新規化合物が切望されている。
【００２８】
レチガビンのようなKCNQファミリーカリウムチャネルの開口薬である公知の化合物と比較して、改善された特性をもつ新規化合物もまた切望されている。以下のパラメーター：半減期、クリアランス（clearance）、選択性、他の薬剤との相互作用、生物学的利用能（bioavailability）、有効性（potency）、製剤化性（formulability）、化学的安定性、代謝安定性、膜透過性、溶解度および治療指数（therapeutic index）、のうちの1つまたは2つ以上の改善が所望されている。これらのパラメーターの改善は、以下：
・一日の必要用量を減少することによる、改善した用量での療法
・多剤治療の患者への投与の軽減
・副作用の減少
・治療指数の増大
・忍容性（tolerability）の改善、または
・コンプライアンス（compliance）の改善、
のような改善をもたらす。
【特許文献１】欧州特許（EP）第554543号明細書
【特許文献２】国際公開第200196540号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2001092526号パンフレット
【特許文献４】国際公開第01/022953号パンフレット
【特許文献５】国際公開第02/049628号パンフレット
【特許文献６】国際公開第97/15300号パンフレット
【非特許文献１】Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30
【非特許文献２】Robbins Pharmacol Ther 2001, 90, 1-19
【非特許文献３】Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398
【非特許文献４】Cooper et   al. Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919
【非特許文献５】Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504
【非特許文献６】Rostock et al. Epilepsy Research 1996, 23, 211-223
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【非特許文献９】Wickenden et al. Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7
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【非特許文献１２】Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8
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【非特許文献１４】Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl 5, 86-95
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【非特許文献１７】Saganich et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624
【非特許文献１８】Hartz et al. Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl 3, A28,B16
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【非特許文献２３】Kubisch et al., Cell., 1999 Feb 5;96(3):437-46
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
本発明の目的の1つは、KCNQファミリーカリウムチャネルの強力な開口薬である化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明の化合物は、以下の式I
【００３１】
【化１】
2008512402.tif 000003
【００３２】
で表される置換されたアニリン誘導体であって、
式中、R1、R2、R3、R4、Zおよびq が以下に定義されるとおりである、前記アニリン誘導体またはその塩である。
【００３３】
本発明は、薬剤として使用するための式Iの化合物を提供する。
【００３４】
本発明は、式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物を提供する。
【００３５】
本発明は、発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害、神経変性障害、脳卒中、コカイン乱用、ニコチン離脱症状、エタノール離脱症状、または耳鳴の治療用薬剤の製造に式Iの化合物を使用する方法を提供する。
【００３６】
本発明はさらに、発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害、神経変性障害、脳卒中、コカイン乱用、ニコチン離脱症状、エタノール離脱症状、または耳鳴の治療方法において、式Iの化合物を使用する方法に関する。
【００３７】
＜置換基の定義＞
ヘテロ原子という語句は窒素、酸素または硫黄原子を表す。
【００３８】
ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３９】
アミノはNH2を意味する。
【００４０】
「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル基を意味する。「C1-6-アルキル」という語句は、メチル、エチル、プロプ-1-イル、プロプ-2-イル、2-メチル-プロプ-1-イル、2-メチル-プロプ-2-イル、2,2-ジメチル-プロプ-1-イル、ブト-1-イル、ブト-2-イル、3-メチル-ブト-1-イル、3-メチル-ブト-2-イル、ペント-1-イル、ペント-2-イル、ペント-3-イル、ヘキシ-1-イル、ヘキシ-2-イルおよびヘキシ-3-イルを含むがこれらに限定されない、1〜6個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。「C2-6-アルケニル」という語句は、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含むがこれらに限定されない、2〜6個の炭素原子および1個の二重結合を有する前記の基を表す。「C2-6-アルキニル」という語句は、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがこれらに限定されない、2〜6個の炭素原子および1個の三重結合を有する前記の基を表す。
【００４１】
「C1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現は、C1-8-アルキル、C2-8-アルケニルまたはC2-8-アルキニルを意味する。「C1-8-アルキル」という語句は、限定はされないがメチル、エチル、プロプ-1-イル、プロプ-2-イル、2-メチル-プロプ-1-イル、2-メチル-プロプ-2-イル、2,2-ジメチル-プロプ-1-イル、ブト-1-イル、ブト-2-イル、3-メチル-ブト-1-イル、3-メチル-ブト-2-イル、ペント-1-イル、ペント-2-イル、ペント-3-イル、ヘキシ-1-イル、ヘキシ-2-イルおよびヘキシ-3-イル、1-ヘプチル、2-ヘプチル、3-ヘプチルおよび4-ヘプチルを含む、1〜8個の炭素原子を含有する分岐または非分岐アルキル基を示す。「C2-8-アルケニル」という語句は、限定はされないがエテニル、プロペニルおよびブテニルを含む、2〜8個の炭素原子および1つの二重結合を有する前記の基を表す。「C2-8-アルキニル」という語句は、限定はされないがエチニル、プロピニルおよびブチニルを含む、2〜8個の炭素原子および1つの三重結合を有する前記の基を表す。
【００４２】
「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」という表現は、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルケニルを意味する。「C3-8-シクロアルキル」という語句は、限定はされないがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロヘプチル、例えば、2-ビシクロ[2.2.1]ヘプチルを含む、3〜8個の炭素原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。「C3-8-シクロアルケニル」という語句は、限定はされないがシクロプロペニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む、3〜8個の炭素原子および1個の二重結合を有する単環式または二環式の炭素環を表す。
【００４３】
「C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）」という語句は、C3-8-ヘテロシクロアルキルまたはC3-8-ヘテロシクロアルケニルを意味する。「C3-8-ヘテロシクロアルキル」という語句は、環が、2〜7個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子（N、SまたはOから独立して選択される）から選択される3〜8個の原子から形成される単環式または二環式の環系を表す。C3-8-ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジン、アゼパン、モルホリンおよびピペリジンが挙げられる。「C3-8-ヘテロシクロアルケニル」という語句は、環が、2〜7個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子（N、SまたはOから独立して選択される）から選択される3〜8個の原子から形成される単環式または二環式の環系を表す。
【００４４】
アリールという語句は、限定はされないがフェニルおよびナフチルを含む、5〜10個の炭素原子の単環式または二環式の芳香系を示す。単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールは、場合により置換され、従って、1個またはそれ以上の置換基、例えば0、1、2、3または4個の置換基で置換され得る。従って、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールは、アミノ、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、C1-6-アルキル-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-NH-おおびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホンアミドからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または2つの隣接する置換基がそれらが結合するアリール基と一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含み、かつ、場合により1つまたはそれ以上のC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）基で置換される4〜8員環を形成することができる。2つの隣接する置換基が、それらが結合するアリール基と一緒に場合により1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む4〜8員環を形成する場合には、環系は、3〜8個の炭素原子および0〜2個のヘテロ原子（N、SまたはOから独立して選択される）から選択される4〜8個の原子により形成される。このような2つの隣接する置換基は一緒に以下：mが1、2または3であり、nが2、3または4であり、pが1または2である-(CH2)n-O-、-O-(CH2)m-O-、-CH2-O-(CH2)p-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-O-C(CH3)2-(CH2)m-、-(CH2)n-S-、-S-(CH2)m-S-、-CH2-S-(CH2)p-S-または-CH2-S-CH2-S-CH2-、-S-C(CH3)2-(CH2)m-、を形成することができる。
【００４５】
「ヘテロアリール」という語句は、限定はされないがピリジン、ピロール、ピリミジン、キノリン、インドール、チオフェン、フラン、3H-イミダゾールおよび1H-イミダゾールのようなイミダゾール、[1,2,3]トリアゾールおよび[1,2,4]トリアゾールのようなトリアゾール、2H-テトラゾールのようなテトラゾール、ならびにオキサゾールを含む、1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子および1、2、3または4個のヘテロ原子（N、SまたはOから独立して選択される）から選択される5〜10個の原子の単環式または二環式の複素芳香族系を示す。単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールは、場合により置換され、従って、1個またはそれ以上の置換基、例えば0、1、2、3または4個の置換基で置換され得る。従って、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、アミノ-フェノキシ、ハロ-フェノキシ、シアノ-フェノキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、C1-6-アルキル-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、ヒドロキシ-フェノキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ-フェノキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ-フェノキシ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ-フェノキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-NH-フェノキシおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホンアミド-フェノキシからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という語句は、限定はされないがトリフルオロメチルおよび3,3,3-トリフルオロ-1-プロピルを含む、1つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されるC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）を表す。同様に、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）は、1つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されるC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）を表し、「ハロ-フェノキシ」は、1つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されるフェノキシを表す。
【００４７】
「アミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という語句は、限定はされないが1-アミノ-2-メチル-プロプ-1-イルおよび1-アミノ-3-メチル-ブト-1-イルを含む、1つのアミノ基で置換されるC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） を表す。同様に、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）は、1つのアミノ基で置換されるC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）を表し、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）は、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）が1つのアミノ基で置換されるC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）を表す。
【００４８】
C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、アミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、R7NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-NH-、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホンアミド C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、ハロ-フェノキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、C1-6-アルキル-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ-フェノキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル���アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ-フェノキシ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ-フェノキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-NH-フェノキシおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホンアミド-フェノキシという表現における、「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」、「C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」、「ハロ-フェノキシ」、「アミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」および「アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という語句は、上記に定義されるとおりである。
【００４９】
単独でまたは大きな置換基の一部分として記載されるC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）はいずれも、独立して1、2、3、4、5または6 個の炭素原子を含む。
【００５０】
単独でまたは大きな置換基の一部分として記載されるC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）はいずれも、独立して1、2、3、4、5、6、7または8 個の炭素原子を含む。
【００５１】
単独でまたは大きな置換基の一部分として記載されるC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）はいずれも、独立して3、4、5、6、7または8 個の炭素原子を含む。
【００５２】
単独でまたは大きな置換基の一部分として記載されるC3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）はいずれも、独立して2、3、4、5、6または7個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子を含む。
【００５３】
単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールはいずれも、独立して5、6、7、8、9または10 個の炭素原子を含む。
【００５４】
単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールはいずれも、独立して1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子および1、2、3または4 個のヘテロ原子から選択される5、6、7、8、9または10個の原子を含む。
【００５５】
＜本発明の詳細な説明＞
本発明は、KCNQカリウムチャネルの強力な開口薬である置換されたアニリン誘導体に関する。
【００５６】
本発明は、一般式I
【００５７】
【化２】
2008512402.tif 000004
【００５８】
で表される化合物またはその塩であって、
式中、ZがOまたはSであり；
qが0または1であり；
R1およびR2がそれぞれ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）オキシからなる群から独立して選択され；
R3がC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；
R4がハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、NR5R6およびR7NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；
R5およびR6が水素、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され、ただし、R5およびR6は同時に水素ではないことを条件とし；そして、
R7がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびヘテロアリールからなる群から選択される、前記化合物またはその塩に関する。
【００５９】
式Iの化合物の1つの実施態様において、R1はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）オキシからなる群から選択され；式Iの化合物のさらなる実施態様において、R1はハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択され；式Iの化合物のさらなる実施態様において、R1はハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択される。
【００６０】
典型的には、R1はハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリールおよびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００６１】
式Iの化合物の1つの実施態様において、R2はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）オキシからなる群から選択され；式Iの化合物のさらなる実施態様において、R2はハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択され；式Iの化合物のさらなる実施態様において、R2はハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシからなる群から選択される。
【００６２】
典型的には、R2はハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリールおよびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００６３】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、R1またはR2がハロゲン、例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロである前記化合物に関し；
さらなる実施態様において、R1およびR2は独立して選択されるハロゲン原子、例えばクロロまたはブロモであり；
さらなる実施態様において、R1またはR2はアミノであり；
さらなる実施態様において、R1またはR2はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） 、例えばメチルであり；
さらなる実施態様において、R1およびR2はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） 、例えばメチルであり；
さらなる実施態様において、R1またはR2はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） 、例えばメチルであり、R1およびR2のうちの残りがハロゲン 、例えばクロロまたはブロモであり；
さらなる実施態様において、R1またはR2はC3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、例えばモルホリニルであり;
さらなる実施態様において、R1またはR2は場合により置換されるアリール、例えば、場合により置換されるフェニルであり；
さらなる実施態様において、R1またはR2はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルであり、R1およびR2の残りが場合により置換されるアリール、例えば、場合により置換されるフェニルであり；
さらなる実施態様において、R1またはR2は場合により置換されるヘテロアリール 、例えば、場合により置換されるキノリニルであり；
さらなる実施態様において、R1またはR2はハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えば、トリフルオロメチルである。
【００６４】
式Iの化合物の1つの実施態様において、qは0であり、さらなる実施態様においてqは1である。
【００６５】
式Iの化合物の1つの実施態様において、qは1であり、そしてZは酸素原子であり；さらなる実施態様においてqは1であり、そしてZは硫黄原子である。
【００６６】
式Iの化合物の1つの実施態様において、R3はC3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００６７】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R3はC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アミノ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００６８】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R3はC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００６９】
典型的には、R3はC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびアミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００７０】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、R3が1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含むC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）である前記化合物に関し；
さらなる実施態様において、R3はC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、例えば、シクロヘキシルであり；
さらなる実施態様において、R3はC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えば、シクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-エチルまたはビシクロヘプチル-メチルであり；
さらなる実施態様において、R3は、アリールが場合により置換されるアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えば、フェニルが場合により置換されるフェニル-メチルであり；
さらなる実施態様において、R3は、アリールが場合により置換されるアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、例えば、フェニルが場合により置換されるフェニル-シクロプロピルであり；
さらなる実施態様において、R3は、ヘテロアリールが場合により置換されるヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えば、チオフェニルがが場合により置換されるチオフェニル-メチルであり；
さらなる実施態様において、R3はアミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えば、1-アミノ-2-メチル-プロプ-1-イルまたは1-アミノ-3-メチル-ブト-1-イルである。
【００７１】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、R3がC3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えば、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-メチルでない式Iで表される前記化合物に関し；
さらなる実施態様において、R3はハロ-メチル（ハロは例えばクロロまたはブロモを表す）ではなく；
さらなる実施態様において、R3はメチルではなく；
さらなる実施態様において、qは1であり、ZはOであり、R3は2-メチル-プロプ-2-イルとは異なる。
【００７２】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R4はハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；
さらなる実施態様において、R4はハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、NR5R6およびR7NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；
さらなる実施態様において、R4はハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール、アリール-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、NR5R6およびR7NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００７３】
典型的には、R4はハロゲン、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール、アリール-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、NR5R6およびR7NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００７４】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、R4がハロゲン、例えば、ブロモ、クロロまたはフルオロである前記化合物に関し；
さらなる実施態様において、R4はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えば、メチルであり；
さらなる実施態様において、R4はC3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、例えば、アゼパニルであり；
さらなる実施態様において、R4はヘテロアリール、例えば、ピロリルであり；
さらなる実施態様において、R4は、アリールが場合により置換されるアリール-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、例えば、フェニルが場合により置換されるフェニル-ピロリジニルであり；
さらなる実施態様において、R4はNR5R6であり；
さらなる実施態様において、R4はR7NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である。
【００７５】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、3つの置換基R1、R2およびR4のうちの多くても2個が同一である式Iの前記化合物に関する。
【００７６】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R5およびR6はアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され；
さらなる実施態様において、R5またはR6がアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され；R5およびR6のうちの残りが水素、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【００７７】
典型的には、R5およびR6は水素、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択され、ただし、R5およびR6は同時に水素ではないことを条件とする。
【００７８】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、R5またはR6が水素である前記化合物に関し；
さらなる実施態様において、R5またはR6はアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばフェニル-メチルであり；
さらなる実施態様において、R5またはR6はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチルであり；
さらなる実施態様において、R5またはR6はヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えば、チオフェニル-メチル、ピリミジニル-メチルまたはピリジニル-メチルであり；
さらなる実施態様において、R5およびR6のうちの一方が水素またはC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） 、例えばメチルであり、R5およびR6の残りがフェニル-メチルのようなアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、または、チオフェニル-メチル、ピリミジニル-メチルもしくはピリジニル-メチルのようなヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である。
【００７９】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、R7はC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００８０】
典型的には、R7はアリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００８１】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、R7がアリール、例えばフェニルである前記化合物に関する。
【００８２】
式Iの化合物のさらなる実施態様においては、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールが、場合により、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、C1-6-アルキル-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される。
【００８３】
典型的には、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールが、場合により、アミノ、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-NH-およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホンアミドからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるか；または2つの隣接する置換基がそれらが結合するアリール基と一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含み、かつ、場合により1つまたはそれ以上のC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）基で置換される4〜8員環を形成することができる。
【００８４】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールは置換されず；
さらなる実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールは一置換され；
さらなる実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールは二置換され；
さらなる実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールは三置換される。
【００８５】
式Iの化合物のさらなる実施態様においては、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールが、場合により置換され；さらなる実施態様においては、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールが置換されず；さらなる実施態様においては、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のフェニルが、例えば、オルト位においてまたはメタ位においてまたはパラ位において一置換され；さらなる実施態様においては、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のフェニルが、例えば、メタ位においておよびパラ位においてまたは両メタ位において二置換され；さらなる実施態様においては、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のフェニルが三置換される。
【００８６】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、置換基R1またはR2において単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールが、場合によりアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはシアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチル、エテニルまたはイソプロピル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、例えばメトキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、例えばジメチルアミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-NH-、例えばCH3-CO-NH-、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホンアミド、例えばメチルスルホンアミドからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるか；または、2つの隣接する置換基がそれらが結合するアリール基と一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含み、かつ、場合により1つまたはそれ以上のC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）基で置換された4〜8員環を形成することができ、このような2つの隣接する置換基が一緒に、例えば-O-CH2-CH2-O-または-O-C(CH3)2-CH2-を形成できる、前記化合物に関する。
【００８７】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、R3において単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールが、場合により1つまたはそれ以上のハロゲン原子、例えば、フルオロまたはクロロ原子で置換される、前記化合物に関する。
【００８８】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、R5またはR6において単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールが、場合によりハロゲン、例えばフルオロ、およびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される、前記化合物に関する。
【００８９】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、R7において単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールが、場合によりハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチル、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばトリフルオロメチル、およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、例えばメトキシからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される、前記化合物に関する。
【００９０】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールは、場合によりシアノ、アミノ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、アミノ-フェノキシ、ハロ-フェノキシ、シアノ-フェノキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、C1-6-アルキル-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-フェノキシ、ヒドロキシ-フェノキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ-フェノキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ-フェノキシ、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ-フェノキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ-フェノキシ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ-フェノキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-NH-フェノキシおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホンアミド-フェノキシからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される。
【００９１】
典型的には、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールは、場合によりハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される。
【００９２】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールが置換されていない前記化合物に関し；
さらなる実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールが一置換され；
さらなる実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールが二置換され；
さらなる実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールが三置換される。
【００９３】
本発明を限定することなくさらに説明するための1つの実施態様は、R5またはR6において単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールが、場合によりハロゲン、例えばクロロ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばトリフルオロメチル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、例えばメチル、アリール、例えばフェニル、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、例えばメトキシ、およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシ、例えばメチル-フェノキシからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基である前記化合物に関する。
【００９４】
本発明を限定することなくさらに説明するための式Iの1つの実施態様は、一般式XXVI：
【００９５】
【化３】
2008512402.tif 000005
【００９６】
を有する化合物であって、
式中、Z、q、R1、R2およびR3が上記のように定義され；そして
R8およびR9が水素、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびヘテロアリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択され、ただし、R8およびR9が同時に水素ではないことを条件とする、前記化合物またはその塩に関する。
【００９７】
式XXVIの化合物の1つの実施態様において、R1およびR2はハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリールおよびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される。
【００９８】
式XXVIの化合物の1つの実施態様において、qは0である。
【００９９】
式XXVIの化合物の1つの実施態様において、qは1である。
【０１００】
式XXVIの化合物の1つの実施態様において、Zは酸素原子である。
【０１０１】
式XXVIの化合物の1つの実施態様において、R3はC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびアミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【０１０２】
式XXVIの化合物の1つの実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールは、場合によりアミノ、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-NH-およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホンアミドからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるか；または2つの隣接する置換基がそれらが結合するアリール基と一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含み、かつ、場合により1つまたはそれ以上のC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）基で置換される4〜8員環を形成することができる。
【０１０３】
式XXVIの化合物の1つの実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される。
【０１０４】
本発明を限定することなくさらに説明するための式Iの1つの実施態様は、一般式XXVII：
【０１０５】
【化４】
2008512402.tif 000006
【０１０６】
を有する化合物であって、
式中、Z、q、R1、R2およびR3が上記のように定義され；そして
R10がハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される、前記化合物またはその塩に関する。
【０１０７】
式XXVIIの化合物の1つの実施態様において、R1およびR2はハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリールおよびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される。
【０１０８】
式XXVIIの化合物の1つの実施態様において、qは0である。
【０１０９】
式XXVIIの化合物の1つの実施態様において、qは1である。
【０１１０】
式XXVIIの化合物の1つの実施態様において、Zは酸素原子である。
【０１１１】
式XXVIIの化合物の1つの実施態様において、R3はC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびアミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【０１１２】
式XXVIIの化合物の1つの実施態様において、R10はシアノ、ハロゲン、好ましくはブロモまたはクロロおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、好ましくはメチルからなる群から選択される。
【０１１３】
式XXVIIの化合物の1つの実施態様において、R10はC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【０１１４】
式XXVIIの化合物の1つの実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールは、場合によりアミノ、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-NH-およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホンアミドからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるか；または2つの隣接する置換基がそれらが結合するアリール基と一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含み、かつ、場合により1つまたはそれ以上のC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）基で置換される4〜8員環を形成することができる。
【０１１５】
式XXVIIの化合物の1つの実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される。
【０１１６】
本発明を限定することなくさらに説明するための式Iの1つの実施態様は、一般式XXVIII：
【０１１７】
【化５】
2008512402.tif 000007
【０１１８】
を有する化合物であって、
式中、Z、q、R1、R2およびR3が上記のように定義され；そして
R11がR7NH-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；R7がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびヘテロアリールからなる群から選択される、前記化合物またはその塩に関する。
【０１１９】
式XXVIIIの化合物の1つの実施態様において、R1およびR2はハロゲン、アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリールおよびハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から独立して選択される。
【０１２０】
式XXVIIIの化合物の1つの実施態様において、qは0である。
【０１２１】
式XXVIIIの化合物の1つの実施態様において、qは1である。
【０１２２】
式XXVIIIの化合物の1つの実施態様において、Zは酸素原子である。
【０１２３】
式XXVIIIの化合物の1つの実施態様において、R3 はC1-8-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ヘテロアリール-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびアミノ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）からなる群から選択される。
【０１２４】
式XXVIIIの化合物の1つの実施態様において、R7はアリールである。
【０１２５】
式XXVIIの化合物の1つの実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のアリールは、場合によりアミノ、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ジ-(C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-NH-およびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホンアミドからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるか；または2つの隣接する置換基がそれらが結合するアリール基と一緒に、場合により1つまたは2つのヘテロ原子を含み、かつ、場合により1つまたはそれ以上のC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）基で置換される4〜8員環を形成することができる。
【０１２６】
式XXVIIIの化合物の1つの実施態様において、単独でまたは大きな置換基の一部分として記載される任意のヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-フェノキシから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される。
【０１２７】
式Iの化合物のさらなる実施態様において、前記化合物は以下のリストの化合物またはその塩から選択される。
【０１２８】
【表１】
2008512402.tif 000008
2008512402.tif 000009
2008512402.tif 000010
これらの化合物はそれぞれ特定の実施態様であり、個々の請求項に含めることもできる。
【０１２９】
本発明はまた、本発明化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。本発明の塩には、酸付加塩、金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩が含まれる。
【０１３０】
本発明の塩は好ましくは酸付加塩である。本発明の酸付加塩は、好ましくは、非毒性の酸で形成される本発明化合物の薬学的に許容される塩である。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適当な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が含まれる。適当な有機酸の例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸（theophylline acetic acids）、および8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリン等が含まれる。薬学的に許容される無機酸または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照することにより本明細書に組み込まれる「J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2」に記載されている薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３１】
本発明化合物が形成することができる水和物も、薬学的に許容される酸付加塩として考えられる。
【０１３２】
金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等が含まれる。
【０１３３】
アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【０１３４】
さらに、本発明の化合物は、水、エタノール等のような薬学的に許容される溶剤とともに溶媒和体（solvated forms）で存在するものと同様に、溶媒和されないで存在し得る。概して、本発明の目的においては、溶媒和体は非溶媒和体（unsolvated forms）と同等であると考えられる。
【０１３５】
本発明の化合物は1つまたは2つ以上の不斉中心を有し、このことは、分割され、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体およびそれらのラセミ混合物を含む混合物、すなわち立体異性体の混合物のような光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）がいずれも本発明の範囲に含まれることを意味する。
【０１３６】
ラセミ体は、公知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の光学活性な酸を用いる分離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学対掌体への分割のもう１つの方法は、光学活性なマトリックスを用いたクロマトグラフィーに基づくものである。本発明のラセミ化合物はまた、例えば、分別晶出（fractional crystallization）によってもその光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。さらに、当業者に公知の光学対掌体の分割方法を使用することもできる。このような方法には、「J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981) 」により議論されている方法が含まれる。光学活性化合物はまた、光学活性な出発物質から、または立体選択的合成により製造することもできる。
【０１３７】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合には、幾何異性体が形成される。分離され、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物のようないずれの幾何異性体も、本発明の範囲に含まれる。同様に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成し得る。これらもまた、本発明の範囲に含まれる。
【０１３８】
さらに、いくつかの本発明化合物は、異なる互変異性型で存在することができ、前記化合物が形成することができる互変異性型はいずれも、本発明の範囲に含まれる。
【０１３９】
本発明は、投与において、薬学的な活性物質となる前に代謝過程により化学的変換を受ける、本発明化合物のプロドラッグもまた包含する。概して、前記のプロドラッグは一般式Iの化合物の機能的な誘導体であり、生体内において容易に、所望である式 Iの化合物に変換される。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する慣用的な手段は、例えば「Design of Prodrugs」（ed.H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。
【０１４０】
本発明は、本発明化合物の活性代謝産物（active metabolites）もまた包含する。
【０１４１】
本発明の化合物は、下記の「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合に、KCNQ2受容体サブタイプに対するアフィニティーを有し、15000 nM未満、例えば10000 nM未満のEC50を示す。1つの実施態様は、下記の「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合に、KCNQ2受容体サブタイプに対するアフィニティーを有し、2000 nM未満、例えば1500 nM未満のEC50を示す式Iの化合物に関する。本発明を限定することなくさらに説明するための実施態様は、下記の「KCNQ2チャネルを通る相対流量」試験によって測定した場合に、KCNQ2受容体サブタイプに対するアフィニティーを有し、200 nM未満、例えば150 nM未満のEC50を示す式Iの化合物に関する。
【０１４２】
1つの実施態様は、下記の「最大電気ショック」試験において15mg／kg未満のED50を有する式Iの化合物に関する。本発明を限定することなくさらに説明するための実施態様は、下記の「最大電気ショック」試験において5mg／kg未満のED50を有する前記の化合物に関する。
【０１４３】
1つの実施態様は、下記の「電気的発作閾値試験」および「化学的発作閾値試験」において5mg／kg未満のED50を有する式Iの化合物に関する。
【０１４４】
1つの実施態様は、ほとんど副作用を示さないか、または臨床的に重要でない副作用を示す式Iの化合物に関する。従って、本発明の一部の化合物は、不要な鎮痛、体温降下および運動失調作用のモデルにおいて試験が行われる。
【０１４５】
1つの実施態様は、回転棒（rotating rod）での行動により測定を行った場合に、抗痙攣効果と副作用、例えば、自発運動（locomotor activity）の障害もしくは運動失調効果との間で大きな治療指数を有する式Iの化合物に関する。このような化合物は、副作用が現れる前に、患者に高用量で使用することができる。従って、治療におけるコンプライアンスは良好であり、他の薬剤では副作用が現れる患者において、より有効な治療である高用量の投与が可能であると期待される。
【０１４６】
すでに述べたように、本発明の化合物は、KCNQファミリーのカリウムチャネル、特にKCNQ2サブユニットにおいて効果を有し、従って、これらは哺乳類、例えば、ヒトにおける電位依存性カリウムチャネルでのイオンの流れを増加させるために有用であると考えられる。本発明化合物は、カリウムチャネル、例えば、KCNQファミリーカリウムイオンチャネルでのイオンの流れの増加に応答する障害または疾患の治療に適用可能であると考えられる。このような障害または疾患は、好ましくは中枢神経系の障害または疾患である。
【０１４７】
1つの態様において、本発明の化合物は、治療的に有効な化合物のみで投与することができる。
【０１４８】
別の態様において、本発明化合物は併用療法の一部分として投与することができ、すなわち、本発明化合物は、例えば、抗痙攣特性を有するその他の治療的に有効な化合物と組み合わせて投与することができる。このような抗痙攣特性を有するその他の化合物の効果には、限定はされないが以下：
・イオンチャネル、例えば、ナトリウム、カリウム、またはカルシウムチャネル
・興奮性アミノ酸系、例えば、NMDA受容体の遮断または変調
・抑制性神経伝達物質系、例えば、GABA放出、またはGABA取り込みの遮断、または
・膜安定化効果
における活性が含まれる。
【０１４９】
現在用いられている抗痙攣薬剤には、限定はされないが、チアガビン（tiagabine）、カルバマゼピン（carbamazepine）、ナトリウムバルプロエート（valproate）、ラモトリジン（lamotrigine）、ガバペンチン（gabapentin）、プレガバリン（pregabalin）、エトスクシミド（ethosuximide）、レベチラセタム（levetiracetam）、フェニトイン（phenytoin）、トピラメート（topiramate）、ゾニサミド（zonisamide）、ならびにベンゾジアゼピン（benzodiazepine）およびバルビツール酸誘導体（barbiturate）類のメンバーが含まれる。
【０１５０】
本発明の態様は、薬剤として使用するための式Iの化合物またはその塩を提供する。
【０１５１】
1つの実施態様において、本発明は、治療方法において式Iの化合物またはその塩を使用する方法に関する。
【０１５２】
本発明の実施態様は、式Iの化合物またはその塩、および1種またはそれ以上の薬学的に許容されるキャリアーもしくは希釈剤を含む医薬調合物に関する。該調合物は、上記のような式Iの実施態様のいずれをも含み得る。
【０１５３】
本発明の更なる実施態様は、式Iの化合物またはその塩を、KCNQカリウムチャネル開口薬、例えば、KCNQ2カリウムチャネル開口薬が有益な疾患又は障害の治療用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。通常、このような疾患又は障害は、発作性障害、不安障害、神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害、または神経変性障害からなる群から選択される。
【０１５４】
本発明の更なる実施態様は、式Iの化合物またはその塩を、発作性障害の治療用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。
【０１５５】
通常、治療される発作性障害は、急性発作、痙攣、てんかん重積状態およびてんかん、例えば、てんかん症候群およびてんかん性発作からなる群から選択される。
【０１５６】
本発明の更なる実施態様は、式Iの化合物またはその塩を、不安障害の治療用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。
【０１５７】
通常、治療される不安障害は、不安、および、パニック不安、広場恐怖症、広場恐怖症を伴うパニック障害（panic disorder with agoraphobia）、広場恐怖症を伴わないパニック障害（panic disorder without agoraphobia）、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症（specific phobias）、対人恐怖症およびその他の特定恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患（general medical condition）のための不安障害、物質誘発性不安障害（substance-induced anxiety disorder）、分離不安障害、適応障害、パフォーマンス不安（performance anxiety）、心気症障害、一般身体疾患のための不安障害および物質誘発性不安障害、およびその他の特定されていない不安障害、に関連する障害および疾患からなる群から選択される。
【０１５８】
本発明の更なる実施態様は、式Iの化合物またはその塩を、神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害の治療用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。
【０１５９】
通常、治療される神経因性疼痛および片頭痛の疼痛性障害は、異痛、痛覚過敏（hyperalgesic pain）、幻想痛（phantom pain）、糖尿病性神経障害に関連する神経因性疼痛、三叉神経痛に関連する神経因性疼痛および片頭痛に関連する神経因性疼痛からなる群から選択される。
【０１６０】
本発明の更なる実施態様は、式Iの化合物またはその塩を、神経変性障害の治療用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。
【０１６１】
通常、治療される神経変性障害は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、AIDSによりまたは風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア菌および未知の病原体による感染により誘発される脳症、外傷誘発性神経変性（trauma-induced neurodegenerations）、薬物離脱症状（medicament withdrawal）におけるもしくは中毒によるような神経の過興奮状態（hyperexcitation states）、および末梢神経系の神経変性疾患、例えば多発性神経障害および多発性神経炎（polyneuritides）からなる群から選択される。
【０１６２】
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物またはその塩を、脳卒中、コカイン乱用、ニコチン離脱症状、エタノール離脱症状または耳鳴の治療用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。
【０１６３】
本明細書において疾患または障害と関連して使用される場合に、「治療」という語句には、場合により、予防、抑制および改善もまた含まれる。
【０１６４】
本発明は、以下の試験のうちの1つまたは2つ以上において効果を示す化合物を提供する：  
・「KCNQ２チャネルを通る相対流量」
これは、標的チャネルにおける化合物の有効性を測定するものである
・「最大電気ショック（Maximum electroshock）」
これは、電気的手段による非特異的CNS刺激によって誘導される発作を測定するものである
・「ピロカルピン（Pilocarpine）誘導性発作」
ピロカルピンによって誘導される発作は、しばしば多くの既存の抗発作薬剤により治療することが困難であるので、「薬剤耐性発作」のモデルを反映する
・「電気的発作閾値試験（Electrical seizure-threshold tests）」および「化学的発作閾値試験（Chemical seizure-threshold tests）」
これらのモデルは、発作が開始する閾値を測定し、化合物が発作開始を遅らせることができるかを検出するモデルである
・「扁桃核キンドリング（Amygdala kindling）」
このモデルにおいては、正常動物がさらなる刺激を受けると該動物において発作がより重篤になるので、疾患の進行を測定するために用いられる。
【０１６５】
＜医薬調合物＞
本発明はまた、医薬調合物に関する。本発明の化合物またはその塩は、単回または複数回投与で、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。本発明による医薬調合物は、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤ならびに他の公知の佐剤および賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような慣用の技術に従って製剤化することができる。
【０１６６】
前記の医薬調合物は、具体的には経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔および舌下腺（sublingual）を含む）、経皮、嚢内（intracisternal）、腹腔内、膣および非経口 （皮下、筋肉内、髄腔内（intrathecal）、静脈内および皮内を含む）経路のような適切な経路、好ましくは経口経路による投与のために製剤化されてもよい。好ましい経路は、治療対象者の一般的な状態および年齢、治療されるべき障害または疾患の性質および選択される有効成分に依存するということは認識されるだろう。
【０１６７】
そして、本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアーを組み合わせることにより形成される医薬調合物は、開示された投与経路に適した種々の剤形で容易に投与することができる。前記の調合物は、都合よくは、本技術分野において公知の方法によって単位剤形（unit dosage form）で存在することができる。
【０１６８】
本発明の化合物は、通常、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例としては、遊離塩基が有効性を有する化合物の酸付加塩が挙げられる。本発明化合物が遊離塩基を含む場合には、前記の塩は、本発明の遊離塩基の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容される酸と処理することにより、慣用の方法で製造される。代表的な例は上述したとおりである。
【０１６９】
経口投与のための医薬調合物は固体または液体でよい。経口投与のための固体剤形には、例えば散剤または小丸薬（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されているか、またはトローチ剤またはロゼンジ（lozenge）の形態にある、例えばカプセル剤、錠剤、糖衣錠（dragees）、丸剤（pills）、ロゼンジ、散剤、顆粒剤、錠剤が含まれる。適当な場合には、経口用医薬調合物は、腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを伴って製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように公知の方法によって製剤化することもできる。経口投与のための液体の剤形には、例えば液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【０１７０】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤または錠剤のような個別の単位として存在することができ、それらは適当な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に利用することができる製剤は、散剤または顆粒剤、水系もしくは非水系液体での液剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態でよい。
【０１７１】
適当な薬学的キャリアーには、不活性な固体の希釈剤または増量剤、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。固体キャリアーの例としては、ラクトース、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タルク（talc）、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、とうもろこしでんぷん、ジャガイモでんぷん、増粘剤（gums）等が挙げられる。液体のキャリアーの例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。
【０１７２】
前記のキャリアーまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような本技術分野で公知の徐放物質を、単独でまたはワックスと混合して含むことができる。
【０１７３】
このような目的のために通常使用される、着色剤、香料（flavourings）、保存剤等のような佐剤または添加剤はいずれも、有効成分と適合するならば使用することができる。
【０１７４】
固体のキャリアーの量は変化し得るが、通常、約25 mg〜約1 gである。
【０１７５】
液体のキャリアーが使用される場合には、調合物はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水系もしくは非水系の液体懸濁液もしくは溶液のような注射用滅菌液体の形態でよい。
【０１７６】
錠剤は、通常の佐剤または希釈剤とともに活性成分を混合し、引き続き、該混合物を慣用の打錠機において圧縮することにより製造することができる。
【０１７７】
非経口投与のための医薬調合物には、使用に先立って注射用滅菌溶液または分散剤で再構成される滅菌散剤と同様に、滅菌した水系および非水系の注射溶液、分散剤 、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射製剤（Depot injectable formulations）もまた本発明の範囲に含まれるものとして考えられる。
【０１７８】
非経口投与のために、本発明化合物の溶液は、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマ油もしくはピーナッツ油において使用される。前記水溶液は必要な場合には適当に緩衝され、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤によりまず等張化される。前記水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。使用される前記滅菌された水系媒体はすべて当業者に公知の標準的な技術により、容易に利用することができる。
【０１７９】
注射溶液は、注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部に有効成分および可能な添加剤を溶解させ、該溶液を所望の容量に調整し、該溶液を滅菌してそれを適当なアンプルまたはバイアルに満たすことにより製造することができる。本技術分野で慣用的に用いられる適当な添加剤、例えば等張化剤（tonicity agents）、防腐剤、酸化防止剤等を添加することができる。
【０１８０】
その他の適当な投与形態としては、坐剤、スプレー剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ剤（dermal patches）、インプラント等が含まれる。
【０１８１】
典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mg、好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.01〜約50 mg、さらに好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.05〜約10 mgの範囲内で、1〜3回投与のように1回以上投与される。正確な用量は、投与の頻度および形態、投与対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される障害または疾患の性質および重篤度、および治療される付随する疾患、および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
【０１８２】
製剤は、都合よくは、当業者に公知の方法により、単位剤形（unit dosage form）で存在することができる。1日あたり１から3回までのような1日あたり1回以上の経口投与のための典型的な単位剤形は、約0.01〜約1000 mg、約0.01〜約100 mg、好ましくは約0.05〜約500 mg、およびさらに好ましくは約0.5〜約200 mgを含むことができる。
【０１８３】
静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は、典型的には経口投与で用いられる用量のほぼ半分である。
【０１８４】
本発明の製剤化のための処方の典型的な例は以下のとおりである：
1）遊離塩基として計算して5.0 mgの本発明化合物を含む錠剤：
本発明化合物                                      5.0 mg
ラクトース                                         60 mg
メイズスターチ（Maize starch）                     30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース                      2.4 mg
微晶性セルロース（Microcrystalline cellulose）   19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA               2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム                         0.84 mg
2）遊離塩基として計算して0.5 mgの本発明化合物を含む錠剤：
本発明化合物                                      0.5 mg
ラクトース                                       46.9 mg
メイズスターチ                                   23.5 mg
ポビドン（Povidone）                              1.8 mg
微晶性セルロース                                 14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA               1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム                         0.63 mg
3）1ミリリットルあたりに以下を含むシロップ剤：
本発明化合物                                       25 mg
ソルビトール（Sorbitol）                          500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース                       15 mg
グリセロール                                       50 mg
メチル-パラベン                                     1 mg
プロピル-パラベン                                 0.1 mg
エタノール                                      0.005 mL
フレイバー                                       0.05 mg
サッカリンナトリウム                              0.5 mg
水で1 mLに
4）1ミリリットルあたりに以下を含む注射溶液：    
本発明化合物                                      0.5 mg
ソルビトール                                      5.1 mg
酢酸                                             0.05 mg
サッカリンナトリウム                              0.5 mg
水で1 mLに
本発明化合物のこのような例は、本明細書において記載される式Iの実施態様のうちのいずれか1つを意味する。
【０１８５】
さらなる態様において、本発明は、以下に記載されるような本発明化合物の製造方法に関する。
【０１８６】
＜本発明化合物の製造方法＞
q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7が上記のように定義される一般式Iの本発明化合物は、スキームに記載されるような方法、および以下に記載されるような方法によって製造することができる。
【０１８７】
一般式I〜XXVの化合物において、q、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は式Iで定義されるとおりである。
【０１８８】
一般式II、III、V、VII、XV、XXI、XXII、XXIII、XXIVおよびXXVの化合物は、市販の製品から得られるか、または当業者に公知の標準的方法により製造される。
【０１８９】
＜方法の概要＞
【０１９０】
【化６】
2008512402.tif 000011
一般式Ｉの化合物（スキームＩ）は、一般式ＩＩの化合物を、適当な温度、例えば、室温または還流温度下で、適当な溶剤、例えば、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジエチルエーテル中において、塩基、例えば、ピリジン、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、またはリチウム-、ナトリウム-、もしくはカリウムアルコラートの添加を伴ってまたは伴わないで、適当な求電子試薬、例えば、限定はされないが、適当に置換されたカルボン酸フロリド、カルボン酸クロリド、カルボン酸ブロミド、カルボン酸ヨード、カルボン酸無水物、活性化エステル、クロロホルメート、クロロチオホルメートと反応させることにより製造することができる。活性化エステルおよびカルボン酸無水物は、「F. Albericio and L.A. Carpino, “Coupling reagents and activation” in Methods in enzymology: Solid-phase peptide synthesis, pp. 104-126, Academic Press, New   York, 1997」に記載されるような当業者に公知の条件下で、適当に置換されたカルボン酸から製造することができる。カルボン酸ハライドは、当業者に公知の条件下での、限定はされないが塩化チオニル、塩化オキサリル、三臭化リンまたは三ヨウ化リンのような試薬を用いる活性化により、適当に置換されたカルボン酸から製造することができる。
【０１９１】
【化７】
2008512402.tif 000012
一般式IVの化合物（スキーム2）は、一般式IIIの化合物を、一般式Iの化合物の製造に関するスキーム1に記載されるような適当な求電子試薬と反応させることにより製造することができる。
【０１９２】
R4がC3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、Ar-C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）、HetまたはNR5R6である一般式Iの化合物（スキーム2）は、「S. L. Buchwald et al. (M. C. Harris, X. Hang and S. L. Buchwald, Org.Lett., 2002, 4, 2885 and A. Kiyomori, J.F. Marcoux and S.L. Buchwald, Tet.Lett., 1999, 40, 2657)」に記載されるように、適当な温度、例えば、室温または還流温度下、適当な溶剤、例えば、トルエンまたはテトラヒドロフラン中において、塩基、例えば、炭酸カリウムまたはリチウム-、ナトリウム-、もしくはカリウムアルコラートの存在下で、適当なリガンド、例えば、(2'-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル)-ジメチル-アミンまたは1,10-フェナントロリンの添加を伴って、パラジウムまたは銅触媒、例えば、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムまたは銅(II)トリフルオロメタンスルホネートの存在下で、一般式IVの化合物を、適当に置換された窒素含有化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１９３】
さらに、R4がArまたはHetである一般式Iの化合物（スキーム2）は、当業者に公知のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、Stilleカップリング、またはその他の遷移金属が触媒するクロスカップリング反応（D.W. Knight, “Coupling reactions between sp2 carbon centers” in Comprehensive Organic Synthesis, v. 3, pp. 481-520, Pergamon Press, 1991）によって、一般式IVの化合物から製造することができる。
【０１９４】
さらに、R4がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、ハロ-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、Ar-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）またはAr-C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である一般式Iの化合物（スキーム2）は、当業者に公知のクロスカップリング反応、例えば、根岸カップリング（E.-I. Negishi, A.O. King and N. Okukado, J.Org.Chem., 1977, 42, 1821）、薗頭カップリング（K. Sonogashira, Y. Tohda and N. Hagihara, Tet.Lett., 1975, 16, 4467）、または、その他の遷移金属が触媒するcross-coupling反応、例えば、銅が触媒する反応（W. Dohle, D.M. Lindsay and P. Knochel, Org.Lett., 2001， 3, 2871）によって、一般式IVの化合物から製造することができる。
【０１９５】
さらに、R4がシアノである一般式Iの化合物（スキーム2）は、「L. Cassar, J.Organomet.Chem., 1973, 54, C57-C58」に記載されるような当業者に公知のニッケルが触媒するシアノ化反応により、一般式IVの化合物から製造することができる。
【０１９６】
【化８】
2008512402.tif 000013
一般式VIの化合物（スキーム3）は、一般式Vの化合物を、一般式Iの化合物の製造のためのスキーム1で記載されるような適当な求電子試薬と反応させることにより製造することができる。
【０１９７】
一般式Iの化合物（スキーム3）は、一般式Iの化合物の製造のためのスキーム2で記載されるようなクロスカップリング反応またはシアノ化反応によって、一般式VIの化合物から製造することができる。
【０１９８】
R1 = R2である一般式Iの化合物（スキーム3）は、一般式Iの化合物の製造のためのスキーム2で記載されるようなクロスカップリング反応またはシアノ化反応によって、R1 = R2 = Brである一般式VIの化合物から製造することができる。
【０１９９】
【化９】
2008512402.tif 000014
一般式VIIIの化合物（スキーム4）は、一般式VIIの化合物を、一般式Iの化合物の製造のためのスキームIで記載されるような適当な求電子試薬と反応させることにより製造することができる。
【０２００】
一般式IXの化合物（スキーム4）は、当業者に公知のニトロ化反応、例えば、「P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, “Preparative methods of nitration” in Aromatic substitutions, pp. 48-56, Butterworths Scientific Publications, London, 1959」に記載されるような、適当な温度下、適当な溶剤、例えば氷酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸またはこれらの混合物中において、濃硝酸または亜硝酸ナトリウムを用いる反応  によって、一般式VIIIの化合物から製造することができる。
【０２０１】
一般式Xの化合物（スキーム4）は、酸、例えば、酢酸または塩酸水溶液の存在下で適当な還元剤、例えば、亜鉛または鉄粉を用いるか、または、適当な温度または超音波照射下、適当な溶剤、例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン中の、適当な水素化触媒、例えば、パラジウム・活性炭の存在下における水素ガスまたはギ酸アンモニウムによる、ニトロ基のアミノ基への還元によって、一般式IXの化合物から製造することができる。あるいは、当業者に公知の条件下で塩化スズ (II)または亜ジチオン酸ナトリウムを還元剤として使用することができる。
【０２０２】
一般式XIの化合物（スキーム4）は、適当な温度下で、触媒量の酸、例えば、酢酸の添加を伴うまたは伴わない、適当な溶剤、例えば、メタノール、エタノール、THF、水、ジオキサンまたはこれらの混合物中における、適当な水素化触媒、例えばパラジウム・活性炭の存在下での、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素ガスを用いる、適当に置換されたアルデヒドまたはケトンとの、当業者に公知の還元アルキル化反応によって、一般式Xの化合物から製造することができる。
【０２０３】
あるいは、一般式Xの化合物（スキーム4）を、適当な温度下、触媒量の酸、例えば、酢酸または酸性イオン交換樹脂の添加を伴ってまたは伴わずに、適当な溶剤、例えば、メタノール、エタノール、THF、ジオキサン、キシレン、またはこれらの混合物中において、適当に置換されたアルデヒドまたはケトンと反応させることによってイミンが形成し、これを結晶化により、または溶剤の蒸発により単離することができる。その後、該イミンを上記のような還元剤を用いて還元することにより、一般式XIの化合物を形成させることができる。
【０２０４】
一般式XIIの化合物（スキーム4）は、還元アルキル化反応、または、イミン形成、それに続く上記のような還元により、一般式XIの化合物から製造することができる。
【０２０５】
あるいは、一般式XIIの化合物（スキーム4）は、過剰量の還元剤の存在下における、適当に置換されたアルデヒドまたはケトンを用いる還元アルキル化反応（R5の導入）、それに続く、別の適当に置換されたアルデヒドまたはケトンの添加（R6の導入）により、一般式Xの化合物から製造することができる。
【０２０６】
【化１０】
2008512402.tif 000015
一般式XIIIの化合物（スキーム5）は、「L.E. Overman and S.E. Angle, J.Org.Chem., 1985， 50, 4021」に記載されるように、適当な温度で、一般式IVの化合物を適当な塩基、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドまたはメチルリチウムと反応させ、引き続き、アルキルもしくはアリールリチウム誘導体、例えばtert-ブチルリチウムを添加し、適当な求電子物質、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドでクエンチ（quenching）することによって製造することができる。
【０２０７】
一般式XIVの化合物（スキーム5）は、適当な温度下、触媒量の酸、例えば酢酸の添加を伴うまたは伴わない、適当な溶剤、例えば、メタノール、エタノール、THF、水、ジオキサン、またはこれらの混合物中における、適当な水素化触媒、例えば、パラジウム・活性炭の存在下での、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素ガスを用いる、適当に置換されたアミンでの当業者に公知の還元アルキル化反応により、一般式XIIIの化合物から製造することができる。
【０２０８】
あるいは、一般式XIIIの化合物（スキーム5）を、適当な温度下、触媒量の酸、例えば、酢酸または酸性イオン交換樹脂の添加を伴ってまたは伴わないで、適当な溶剤、メタノール、エタノール、THF、ジオキサン、キシレンまたはこれらの混合物中で、適当に置換されたアミンと反応させることにより、イミンを形成させることができ、これは、結晶化により、または溶剤の蒸発により単離することができる。その後、イミンを上記のような還元剤を用いて還元することにより、一般式XIVの化合物が形成する。
【０２０９】
【化１１】
2008512402.tif 000016
一般式XVIの化合物（スキーム6）は、一般式XVの化合物を、一般式Iの化合物の製造に関するスキーム1に記載されるような、適当な求電子試薬と反応させることにより製造することができる。
【０２１０】
一般式XVIIの化合物（スキーム6）は、一般式Xの化合物の製造に関するスキーム4に記載されるように、ニトロ基を還元することによって、一般式XVIの化合物から製造することができる。
【０２１１】
R2が4-モルホリニルである一般式Iの化合物（スキーム6）は、一般式XVIIの化合物を、適当な温度、例えば、還流温度下、適当な溶剤、例えば、ジメチルスルホキシドまたはN,N-ジメチルホルムアミドにおいて、塩基、例えば、トリアルキルアミン、炭酸カリウムまたはリチウム-、ナトリウム-、もしくはカリウムアルコラートの添加を伴ってまたは伴わないで、適当に置換されたビス-(2-ハロエチル)エーテルと反応させることにより製造することができる。
【０２１２】
【化１２】
2008512402.tif 000017
一般式XVIIIの化合物（スキーム7）は、一般式IXの化合物の製造に関するスキーム4に記載されるように、無水酢酸中でのニトロ化によって、一般式VIIの化合物から製造することができる。
【０２１３】
一般式XIXの化合物（スキーム7）は、適当な温度、例えば、室温または還流温度下、適当な強酸、例えば、濃塩酸を用いるアミド加水分解によって、一般式XVIIIの化合物から製造することができる。
【０２１４】
一般式IXの化合物（スキーム7）は、一般式XIXの化合物を、一般式Iの化合物の製造に関するスキーム1に記載されるような適当な求電子試薬と反応させることにより製造することができる。
【０２１５】
【化１３】
2008512402.tif 000018
一般式IIの化合物（スキーム8）は、一般式XIXの化合物の製造に関するスキーム7に記載されるように、適当な強酸を用いるアミド加水分解により、一般式XXの化合物から製造することができる。
【０２１６】
【化１４】
2008512402.tif 000019
R4がCl、BrまたはIである一般式IIの化合物（スキーム9）の化合物は、「P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, “Preparative methods of aromatic halogenation” in Aromatic substitutions, pp. 105-115, Butterworths Scientific Publications, London, 1959」に記載されるように、適当な溶剤、例えば、酢酸における、適当な求電子物質、例えば、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素、またはヨードクロリドを用いる、当業者に公知の求電子芳香族置換によって、一般式VIIの化合物から製造することができる。
【０２１７】
あるいは、R2がCl、BrまたはIである一般式IIの化合物（スキーム9）は、上記のような求電子芳香族置換によって、一般式XXIの化合物から製造することができる。
【０２１８】
【化１５】
2008512402.tif 000020
一般式XXIIIの化合物（スキーム10）は、一般式IXの化合物の製造に関するスキーム4に記載されるようなニトロ化反応によって、一般式XXIIの化合物から製造することができる。
一般式IIの化合物（スキーム10）は、一般式Xの化合物の製造に関するスキーム4に記載されるようにニトロ基を還元することによって、一般式XXIIIの化合物から製造することができる。
【０２１９】
【化１６】
2008512402.tif 000021
R2がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）オキシまたはC3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）である一般式XXIIIの化合物（スキーム11）は、適当な温度、例えば室温または還流温度下、適当な溶剤、例えば、ジメチルスルホキシドまたはN,N-ジメチルホルムアミド中における、塩基、例えば、ピリジン、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、酸化マグネシウムまたはリチウム-、ナトリウム-、もしくはカリウムアルコラートの添加を伴う又は伴わない、適当な求核試薬、例えば、中性もしくは脱プロトン化形態のアルコール、フェノール、アミンまたはアニリンを用いる求核芳香族置換によって、一般式XXIVの化合物から製造することができる。
【０２２０】
【化１７】
2008512402.tif 000022
R4がC1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル）オキシまたはC3-8-ヘテロシクロアルキル（シクロアルケニル） である一般式XXIIIの化合物（スキーム12）は、一般式XXIIIの化合物の製造のためのスキーム11に記載されるような求核芳香族置換によって、一般式XXVの化合物から製造することができる。
【０２２１】
さらに、R1、R2の別のバリエーション、ArおよびHet基に関して、メトキシ基を含む化合物は、当業者に公知の方法、例えば、適当な温度、例えば、0℃または室温下での、適当な溶剤、例えば、ジクロロメタン中における、三臭化ホウ素との処理により脱メチル化することができる。その後、得られたフェノールは、当業者に公知の方法により、アルキル化またはアリール化することができる。このような方法には、（a）適当な温度、例えば、室温または還流温度下、適当な溶剤、例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、または1,2-ジクロロエタン中における、適当な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下での、求電子物質、例えば塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル、炭酸クロリド、炭酸ブロミドまたは炭酸無水物を用いる反応；（b）光延反応（O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1）として公知の条件下でのアルキルアルコール、ベンジルアルコールまたはヘテロアリールアルキルアルコールとの反応、が含まれる。
【０２２２】
示されたような反応条件に適合しない官能基、例えばヒドロキシ基およびアミノ基を含む化合物は、「T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley Interscience, 1991」に記載されるような当業者に公知の方法によって、保護および脱保護を行うことができる。特に、アミノ基は、限定はされないがtert-ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フルオレニルメチルオキシカルボニルのような基によって保護するか、またはニトロ基としてマスクすることができ、そして、ヒドロキシ基は、限定はされないが、メチル-、tert-ブチル-、トリアルキルシリル-、トリアリールシリル-、アリル-またはトリチルエーテルとして保護することができる。
【０２２３】
薗頭反応により製造されるアルキンは、「S. Siegel, “Heterogeneous catalytic hydrogenation of C=C and alkynes” in Comprehensive Organic Synthesis, v. 8, pp. 417-442, Pergamon Press, 1991」に記載されるように、適当な温度下、適当な溶剤、例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランにおいて、適当な水素化触媒、例えば、パラジウム・活性炭または白金・活性炭の存在下で、水素ガスまたはギ酸アンモニウムを用いる反応により、アルケンまたはアルカンに還元することができる。
【０２２４】
適当に置換されたアリールハライドは、「W. Gerrard, The chemistry of boron, Academic Press, New York, 1961 and T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J.Org.Chem., 1995, 60, 7508」により記載されるような当業者に公知の方法によって、ボロン酸またはボロン酸エステルに転化することができる。
【０２２５】
適当に置換されたカルボン酸は、「R.A.W. Johnstone, “Reduction of carboxylic acids to aldehydes by metal hydrides” in Comprehensive Organic Synthesis, v. 8, pp. 259-281, Pergamon Press, 1991」により記載されるような当業者に公知の方法によって、アルデヒドに転化することができる。
【０２２６】
適当に置換されたカルボン酸は、「A.G.M. Barrett, “Reduction of carboxylic acid derivatives to alcohols, ethers and amines” in Comprehensive Organic Synthesis, v. 8, pp. 235-257, Pergamon Press, 1991」により記載されるような当業者に公知の方法によって、アルコールに転化することができる。
【０２２７】
適当に置換されたアルコールは、「T.V. Lee, “Oxidation adjacent to oxygen of alcohols by activated DMSO methods” in Comprehensive Organic Synthesis, v. 7, pp. 291-303, Pergamon Press, 1991」により記載されるような当業者に公知の方法によって、アルデヒドに転化することができる。
【実施例】
【０２２８】
＜中間体の製造＞
分析LC-MSデータは、大気圧光イオン化を装備したPE Sciex API 150EX装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムで得た。カラム: 粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム；溶剤系: A = 水/トリフルオロ酢酸 (100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03)；方法：4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度はUV (254 nm) およびELSD トレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間 (tR) は分で表す。
【０２２９】
分取LC-MS-精製（Preparative LC-MS-purification）は大気圧化学イオン化を用いる同一の装置で行った。カラム: 粒子サイズ5 μmの 50 X 20 mm YMC ODS-A；方法：7分間で80% A から100% Bまでおよび流速22.7 mL/分の直線的勾配による溶出。フラクションの回収は分流MS検出（split-flow MS detection）により行った。
【０２３０】
分析LC-MS-TOF （TOF＝飛行時間型）データは、Waters 2488/Sedex 754検出システムを装備したmicromass LCT 4-ways MUXにより得た。カラム：粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム；溶剤系: A = 水/トリフルオロ酢酸(100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03)；方法：4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度は、UV (254 nm) およびELSDトレースの積分により決定した。保持時間（tR）は分で表す。
【０２３１】
Varian社製Varian Saturn 2000イオントラップマススペクトロメーターと連結したPhenomenex社製カラム（Zebron ZB-5、長さ：15メートル、内径：0.25 mm）を取り付けたVarian社製 CP 3800ガスクロマトグラフにおいて、GC-MSデータを得た。方法：時間−15分、カラム流速−1.4 mL/分（キャリアガスはヘリウムであった）、オーブンの勾配：0〜1分、60℃；1〜13分、60〜300℃；13〜15分、300℃であった。
【０２３２】
1H NMRスペクトルはブルカ社製Avance DRX500装置において、500.13 MHzで記録した。重水素置換クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド（99.8%D）を溶剤として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフトはppm値で表す。以下の略語：s =シングレット（singlet）、d =ダブレット（doublet）、t =トリプレット（triplet）、q = カルテット（quartet）、qui = クインテット（quintet）、h = ヘプテット（heptet）、dd = ダブルダブレット（double doublet）、ddd = ダブルダブルダブレット（double double doublet）、dt =ダブルトリプレット（double triplet）、dq = ダブルカルテット（double quartet）、tt = トリプレットのトリプレット（triplet of triplets）、m = マルチプレット（multiplet）および b = ブロード（broad）なシングレット、をNMRシグナルの多重度に対して使用する。
【０２３３】
＜中間体の製造＞
(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル
アルゴン下で乾燥テトラヒドロフラン（25 mL）に溶解した(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル（1t, 1.0 g）に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフランにおいて2M、1.9 mL）を5分かけて添加し、その後、30分間撹拌した。この反応混合物を-78℃に冷却し、tert-ブチルリチウム（ヘプタンにおける1.7 M、4.5 mL）を滴加し、内部温度を-65℃以下に維持した。添加の完了後に反応温度を-10℃に上昇させ、その後、再び-78℃に冷却し、引き続いてN,N-ジメチルホルムアミド（0.6 mL）を添加した。反応を-78℃で30分間、25℃で30分間撹拌し、その後、クラッシュアイス上に加え、酢酸（25 mL）と混合した。該混合物を30分間撹拌し、酢酸エチル（3x 100 mL）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、0.60 g（収率73%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 222 (MH+); tR = 2.14, (UV, ELSD) 86%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.30 (t, 3H), 2.34 (s, 6H), 4.21 (q, 2H), 6.28 (b, 1H), 7.59 (s, 2H), 9.92 (s, 1H)。
【０２３４】
以下の化合物を同様に製造した：
(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸プロピルエステル
収率：60%。LC-MS (m/z) 236 (MH+); tR= 2.42, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.92 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 4.02 (t, 2H), 7.62 (s, 2H), 9.02 (b, 1H), 9.91 (s, 1H)。
【０２３５】
2-シクロペンチル-N-(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-アセトアミド
収率：66%。LC-MS (m/z) 260 (MH+); tR= 2.52, (UV, ELSD) 97%, 97%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.23 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.27 (m, 1H), 2.35 (d, 2H), 7.61 (s, 2H), 9.46 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。
【０２３６】
ペンタン酸(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド
収率：94%。LC-MS (m/z) 234 (MH+); tR= 2.27, (UV, ELSD) 95%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.92 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.35 (t, 2H), 7.60 (s, 2H), 9.45 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)。
【０２３７】
2-(4-クロロ-フェニル)-N-(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-アセトアミド
収率：53%。LC-MS (m/z) 302 (MH+); tR= 2.72, (UV, ELSD) 96%, 95%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.17 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.60 (s, 2H), 9.75 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)。
【０２３８】
(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル
収率：47%。LC-MS (m/z) 252 (MH+); tR = 1.81, (UV, ELSD) 93%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.35 (m, 6H), 3.35 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.35 (broad s, 1H), 7.60 (s, 2H), 9.95 (s, 1H)。
【０２３９】
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジクロロ-4-ホルミル-フェニル)-アセトアミド
収率：85%。LC-MS (m/z) 300 (MH+); tR = 2.89, (UV, ELSD) 96%, 98%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.50 (d, 2H), 7.17 (broad, 1H), 7.83 (s, 2H), 9.90 (s, 1H)。
【０２４０】
(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル
4-ブロモ-2,6-ジメチル-アニリン（2.00 g）およびクロロギ酸2-メトキシエチルエステル（1.52 g）をアセトニトリル（25 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアルにおいて130℃に15分間加熱した。水（25 mL）を反応混合物に添加し、生成物をろ過により回収し、水（25 mL）およびヘプタン（25 mL）で洗浄することにより、2.48 g（収率82%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 304 (MH+); tR = 2.93, (UV, ELSD) 96%, 97%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.36 (m, 6H), 3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.55 (broad s, 1H), 7.45 (s, 2H)。
【０２４１】
N-(4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
4-ブロモ-2,6-ジクロロアニリン（12.1 g）およびシクロペンチルアセチルクロリド（8.1 g）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解し、炭酸ナトリウム（6.4 g）を添加し、引き続いて、6時間加熱還流した。反応混合物を常温に冷却し、ろ過し、水（250 ml）で希釈した。抽出後、合わせた有機相を減圧下で濃縮することにより、14.0 g（収率80%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 352 (MH+); tR = 3.47, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.12 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.50 (d, 2H), 5.70 (broad s, 1H), 7.45 (s, 2H)。
【０２４２】
N-(2,6-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド
2,6-ジメチルアニリン（30.2 g）をゆっくりと無水酢酸（200 mL）に添加し、10分間かけて0℃に冷却した。30分後、酢酸（40 mL）および発煙硝酸（15 mL）を該反応混合物に添加し、冷却をやめた。この反応混合物を1時間後にろ過し、結晶を水で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、5.20 g（収率30%）の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.10 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 7.98 (s, 2H), 9.61 (s, 1H)。
【０２４３】
N-(4-アミノ-2,6-ジメチル-フェニル)-アセトアミド
0℃に冷却したテトラヒドロフラン（200 mL）および酢酸（60 mL）中のN-(2,6-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド（5.09 g）に、亜鉛粉（30 g）を10分かけて少量ずつ添加した。反応混合物を30分後にシリカ（50 g）によりろ過し、メタノール／酢酸エチル（20:80、100 mL）で洗浄した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100 mL）で洗浄し、表題化合物が沈殿するまでヘプタンで処理し、それを回収してヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥することにより、1.20 g（収率28%）の表題化合物を淡赤色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.95 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 4.82 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 8.79 (s, 1H)。
【０２４４】
2,6-ジメチル-4-ニトロ-フェニルアミン
濃塩酸（17.5 mL）をN-(2,6-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド（5.05 g）に添加し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において140℃に30分間加熱した。該反応混合物を水中の炭酸ナトリウムで中和し、沈殿した生成物をろ過により回収して、水（100 mL）で洗浄することにより、3.93 g（収量97%）の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.15 (s, 6H), 6.15 (b, 2H), 7.79 (s, 2H)。
【０２４５】
2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド
2,6-ジメチル-4-ニトロ-フェニルアミン（0.98 g）およびシクロペンチルアセチルクロリド（0.99 mL）をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に5分間加熱した。水（10 mL）を反応混合物に添加し、生成物をろ過により回収して、水（20 mL）およびヘプタン（20 mL）で洗浄することにより、1.45 g（収率89%）の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.24 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.27 (m, 1H), 2.36 (d, 2H), 7.98 (s, 2H), 9.56 (s, 1H)。
【０２４６】
以下の化合物を同様に製造した：
N-(2,6-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
収率： 96%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.07 (s, 9H), 2.26 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 7.98 (s, 2H), 9.52 (s, 1H)。
【０２４７】
N-(2-クロロ-6-メチル-4-ニトロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
LC-MS (m/z) 323 (MH+); tR = 2.85, (UV, ELSD) 57%, 98%。
【０２４８】
N-(2-クロロ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
LC-MS (m/z) 351 (MH+); tR = 3.10, (UV, ELSD) 97%, 98%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.20 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.50 (d, 2H), 7.1 (broad, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.55 (d, 1H)。
【０２４９】
N-(4-アミノ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
0℃に冷却したテトラヒドロフラン（40 mL）および酢酸（10 mL）中の2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド（1.45 g）に、亜鉛粉（10 g）を10分かけて少量ずつ添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、固体の炭酸ナトリウムで中和して、シリカ（50 g）によりろ過し、それを酢酸エチル（200 mL）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮することにより、1.15 g（収率89%）の表題化合物を明るい橙色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.20 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.23 (d, 2H), 4.81 (b, 2H), 6.23 (s, 2H), 8.74 (s, 1H)。
【０２５０】
以下の化合物を同様に製造した：
N-(4-アミノ-2,6-ジメチル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
収率：96%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 9H), 1.98 (s, 6H), 2.13 (s, 2H), 4.81 (b, 2H), 6.24 (s, 2H), 8.69 (s, 1H)。
【０２５１】
N-(4-アミノ-2-クロロ-6-メチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
LC-MS (m/z) 293 (MH+); tR = 1.77, (UV, ELSD) 98%, 99%。
【０２５２】
N-(4-アミノ-2-クロロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
LC-MS (m/z) 321 (MH+); tR = 2.52, (UV, ELSD) 92%, 96%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.15 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 9.20 (s, 1H)。
【０２５３】
N-(4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロ-フェニルアミン（2.22 g）およびtert-ブチルアセチルクロリド（1.30 g）をアセトニトリル（3 mL）中で混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において140℃に40分間加熱した。水（5 mL）を添加し、生成物をろ過により回収し、水およびヘプタンで洗浄することにより、2.80 g（収率86%）の表題化合物を黄色固体として得た。LC-MS (m/z) 329 (MH+); tR = 3.07, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.01 (s, 9H), 2.21 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.77 (s, 1H)。
【０２５４】
2,6,N'-トリメチル-N'-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ベンゼン-1,4-ジアミン
濃塩酸水溶液（2 mL）をN-{2,6-ジメチル-4-[メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-アセトアミド（0.20 g）に添加し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において130℃に80分間加熱した。粗製混合物を氷と混合した固体の水酸化カリウム（2 g）に加えた。生成物を1,2-ジクロロエタン（100 mL）で抽出し、有機相を固体の炭酸ナトリウム（5 g）によりろ過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮することによって、0.10 g（収率57%）の表題化合物を淡い茶色の油状物をして得た。LC-MS (m/z) 309 (MH+); tR = 2.11, (UV, ELSD) 99%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.03 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.94 (b, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.65 (d, 2H)。
【０２５５】
(2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸プロピルエステル
2,6-ジメチルアニリン（3.0 mL）およびクロロギ酸プロピル（4.1 mL）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、4.79 g（収率95%）の表題化合物を茶色の固体として得た。粗製生成物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.98 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 4.10 (t, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.07 (m, 3H)。
【０２５６】
(2,6-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-カルバミン酸プロピルエステル
濃硝酸（6.4 mL）の水溶液（30 mL）に、(2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸プロピルエステル（2.72 g）、酢酸（30 mL）および亜硝酸ナトリウム（1.0 g）を添加した。反応混合物を16時間還流し、水（200 mL）を添加して、該混合物を0℃に冷却した。生成物をろ過により回収し、減圧下で乾燥することにより、1.40 g（収率42%）の表題化合物を黄色の固体として得た。粗製生成物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.92 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 4.04 (t, 2H), 7.98 (s, 2H), 9.11 (b, 1H)。
【０２５７】
(4-アミノ-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸プロピルエステル
塩酸水溶液（6 M, 8.3 mL）を、0℃に冷却したテトラヒドロフラン（50 mL）における亜鉛粉 （4.9 g）および(2,6-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-カルバミン酸プロピルエステル（1.26 g）の混合物にゆっくりと添加した。その後、該混合物を25℃で5時間撹拌し、pHを25%アンモニア水溶液でpHを10に調節した。生成物を酢酸エチル（3x 50 mL）で抽出し、合わせた相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、1.1 g（収率99%）の表題化合物を暗色の油状物として得た。粗製生成物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.91 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 3.95 (t, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 8.14 (s, 1H)。
【０２５８】
4-(3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-フェニル)-モルホリン
2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン（4.95 g）および炭酸カリウム（4.63 g）を乾燥ジメチルスルホキシド（40 mL）中で混合し、アルゴン下、10℃に冷却した。モルホリン（2.56 mL）を添加し、反応混合物を25℃に温め、そして、アルゴン下で16時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、ブライン（50 mL）を添加して、生成物を酢酸エチル（3x 50 mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、3.69 g（収率54%）の表題化合物を黄色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.02 (t, 4H), 3.66 (t, 4H), 7.08 (dt, 1H), 7.22 (m, 1H)。
【０２５９】
2,4-ジフルオロ-6-モルホリン-4-イル-フェニルアミン
0℃に冷却したテトラヒドロフラン（40 mL）における亜鉛粉（4.9 g）および4-(3,5-ジフルオロ-2-ニトロ-フェニル)-モルホリン（3.69 g）の混合物に、濃塩酸（6.3 mL）をゆっくりと添加した。その後、該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、25℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライト（10 g）によりろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、1.76 g（収率54%）の表題化合物を橙色の固体として得た。GC-MS (m/z) 215 (M+); tR = 5.11。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.81 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.52 (s, 2H), 6.66 (dt, 1H), 6.82 (m, 1H)。
【０２６０】
2-ブロモ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
酢酸（11 mL）に溶解した臭素（0.60 mL）を、酢酸（12 mL）における4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミン（2.4 g）の溶液に滴加した。反応混合物を120℃に2.5時間加熱し、水（400 mL）に入れ、ろ過した。回収した固体を水（200 mL）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、3.03 g（収率91%）の表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.08 (s, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.51 (d, 1H)。
【０２６１】
N-(2-ブロモ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド
2-ブロモ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン（2.0 g）およびシクロヘキシルプロピオニルクロリド（1.30 mL）をアセトニトリル（10 mL）中で混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱した。反応液を0℃に冷却し、生成物をろ別して、冷アセトニトリル（50 mL）で洗浄することにより、0.97 g（収率33%）の表題化合物を黄色の固体として得た。粗製生成物をさらに精製することなく使用した。LC-MS (m/z) 424 (MH+); tR = 3.53, (UV, ELSD) 95%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.68 (m, 5H), 2.38 (t, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 10.17 (s, 1H)。
【０２６２】
N-(4-アミノ-2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド
テトラヒドロフラン（40 mL）における亜鉛粉（7.88 g）およびN-(2-ブロモ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド（1.99 g）の混合物に、酢酸（3.70 mL）をゆっくりと添加した。その後、反応混合物を25℃で1.5時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（400 mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（3x 100 mL）。合わせた有機相を水（100 mL）、ブライン（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、1.85 g（収率100%）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS (m/z) 394 (MH+); tR = 3.22, (UV, ELSD) 92%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.86 (q, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.46 (q, 2H), 1.67 (m, 5H), 2.40 (t, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 9.27 (s, 1H)。
【０２６３】
[2-メチル-6-ニトロ-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
(4-アミノ-2-メチル-6-ニトロ-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル（0.50 g）および4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド（0.29 mL）をエタノール（10 mL）に溶解し、16時間還流した。反応混合物を水（75 mL）に入れ、沈殿物をろ過により回収した。水素化シアノホウ素ナトリウム（0.3 g）および酢酸（0.5 mL）をメタノール（10 mL）中に分散させた前記沈殿物に添加し、60分間撹拌した。反応混合物をろ過し、水（50 mL）を添加して、橙色の溶剤を減圧下で除去した。生成物を25℃で沈殿させ、ろ過により回収し、水（100 mL）で洗浄することにより、0.47 g（収率75%）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS (m/z) 398 (MH+); tR = 3.18, (UV, ELSD) 86%, 94%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.20 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 8.75 (s, 1H)。
【０２６４】
(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
エタノール（150 mL）における(3,5-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（9.5 g）に、亜鉛粉（22 g）および酢酸（13 mL）を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、その後にろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（100 mL）に再溶解し、水（2x50 mL）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物をオフホワイトの化合物として得た。収量：6.5 g (78%)。LC-MS (m/z) 395 (MH+); tR = 3.06, (UV, ELSD) 89%, 96%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.40 (s, 9H), 2.10 (s, 6H), 3.50 (broad, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.55 (d, 2H)。
【０２６５】
(3,5-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
アセトニトリル（150 mL）における(3,5-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン（7.7 g）に、4-ジメチルアミノピリジン（1.45 g）、トリエチルアミン（4.95 mL）およびジ-tert-ブチルジカルボネート（5.71 g）を添加した。反応混合物を12時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、9.6 g（収率95%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 299 (MH+); tR = 3.09, (UV, ELSD) 100%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.93 (t, 3H), 1.39 (m, 4H), 1.76 (qui, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.40 (t, 2H), 6.57 (b, 1H), 7.23 (s, 2H)。
【０２６６】
(3,5-ジメチル-4-ニトロ-フェニル)-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン
3,5-ジメチル-4-ニトロ-フェニルアミン（3.95 g）および4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド（4.87 mL）をエタノール（50 mL）に溶解し、16時間還流した。反応混合物を水（75 mL）に入れ、沈殿物をろ過により回収した。水素化シアノホウ素ナトリウム（3.1 g）および酢酸（7.0 mL）をメタノール（130 mL）中に分散させた沈殿物に添加し、60分間撹拌した。反応混合物をろ過し、水（350 mL）を添加して、橙色の溶剤を減圧下で除去した。生成物を25℃で沈殿させ、ろ過により回収し、水（300 mL）で洗浄することにより、6.7 g（収率85%）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS (m/z) 325 (MH+); tR = 2.00, (UV, ELSD) 92%, 93%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.30 (s, 6H), 4.45 (broad, 3H), 6.25 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)。
【０２６７】
2-クロロ-4-ニトロ-6-トリフルオロメチルアニリン
アセトニトリル（100 ml）に溶解した4-ニトロ-2-トリフルオロメチルアニリン（15 g）およびN-クロロスクシンイミド（10.7 g）を密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に15分間加熱した。反応混合物を常温に冷却し、5%水酸化ナトリウム（500 ml）および酢酸エチル（400 ml）に加えた。分離した後に有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮し、引き続いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、17.0 g（収率97%）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS (m/z) 240 (MH+); tR =4.76, (UV, ELSD) 97%, 96%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.15 (s, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.40 (d, 1H)。
【０２６８】
以下の化合物を同様に製造した：
2-クロロ-6-メチル-4-ニトロ-フェニルアミン
LC-MS (m/z) 186 (MH+); tR = 6.40, (UV, ELSD) 97%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.20 (s, 3H), 6.55 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.00 (d, 1H)。
【０２６９】
＜本発明化合物＞
本発明化合物の酸付加塩は、当業者に公知の方法により容易に形成させることができる。
【０２７０】
＜実施例1＞
1a ヘキサン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド
4-ブロモ-2,6-ジメチル-アニリン（0.50 g）およびヘキサノイルクロリド（0.45 mL）をアセトニトリル（4 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、0.37 g（収率50%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 299 (MH+); tR = 3.09, (UV, ELSD) 100%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.93 (t, 3H), 1.39 (m, 4H), 1.76 (qui, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.40 (t, 2H), 6.57 (b, 1H), 7.23 (s, 2H)。
【０２７１】
以下の化合物を同様に製造した：
1b N-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率：24%。LC-MS (m/z) 337 (MH+); tR= 3.04, (UV, ELSD) 97%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.05 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.38 (t, 2H), 9.46 (s, 1H)。
【０２７２】
1c N-(2-ブロモ-4,6-ジメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
2-ブロモ-4,6-ジメチル-アニリン（600 mg）および (4-フルオロ-フェニル)-アセチルクロリド（543 mg）をアセトニトリル（6 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱した。反応を0℃に冷却し、生成物をろ別して、冷アセトニトリル（50 mL）で洗浄することにより、665 mg（収率66%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 337 (MH+); tR = 2.93, (UV, ELSD) 90%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.05 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 7.05 (b, 1H), 7.15 (dt, 2H), 7.32 (b, 1H), 7.40 (dt, 2H), 9.67 (s, 1H)。
【０２７３】
以下の化合物を同様に製造した：
1d N-(2-ブロモ-4,6-ジメチル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
収率：98%。LC-MS (m/z) 299 (MH+); tR= 3.06, (UV, ELSD) 77%, 97%。
【０２７４】
1e N-(2-ブロモ-4,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
収率75%。LC-MS (m/z) 311 (MH+); tR = 3.08, (UV, ELSD) 77%, 99%。
【０２７５】
1f N-(2-ブロモ-4,6-ジクロロ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
収率70%。LC-MS (m/z) 340 (MH+); tR = 3.17, (UV, ELSD) 82%, 98%。
【０２７６】
1g N-(2-ブロモ-4,6-ジクロロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率80%。LC-MS (m/z) 378 (MH+); tR = 3.07, (UV, ELSD) 99%, 98%。
【０２７７】
1h N-(2-ブロモ-4,6-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
収率66%。LC-MS (m/z) 352 (MH+); tR = 3.18, (UV, ELSD) 94%, 99%。
【０２７８】
1i ヘプタン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド
アセトニトリルに溶解した4-ブロモ-2,6-ジメチル-アニリン（20 mg）に、ヘプタノイルクロリド（16 mg）を添加し、70℃に16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジメチルスルホキシド／メタノール（1:1、0.5 mL）に再溶解して、分種LC-MS精製に付すことにより、10 mg（収率33%）の表題化合物を油状物として得た。LC-MS (m/z) 313 (MH+); tR = 3.33, (UV, ELSD) 93%, 100%。
【０２７９】
以下の化合物を同様に製造した：
1j シクロヘキサンカルボン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド
収率22%。LC-MS (m/z) 311 (MH+); tR = 3.06, (UV, ELSD) 97%, 100%。
【０２８０】
1k N-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド
収率14%。LC-MS (m/z) 325 (MH+); tR = 2.85, (UV, ELSD) 97%, 100%。
【０２８１】
1l 2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド
収率15%。LC-MS (m/z) 345 (MH+); tR = 3.22, (UV, ELSD) 97%, 100%。
【０２８２】
1m N-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アセトアミド
収率49%。LC-MS (m/z) 353 (MH+); tR = 3.16, (UV, ELSD) 99%, 100%。
【０２８３】
1n ペンタン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド
収率54%。LC-MS (m/z) 285 (MH+); tR = 2.81, (UV, ELSD) 99%, 100%。
【０２８４】
1o オクタン酸(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-アミド
収率44%。LC-MS (m/z) 327 (MH+); tR = 3.58, (UV, ELSD) 100%, 100%。
【０２８５】
1p N-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
4-ブロモ-2,6-ジメチル-アニリン（4.3 g）およびシクロペンチルアセチルクロリド（3.46 g）をアセトニトリル（50 mL）およびテトラヒドロフラン（20 mL）中で混合し、反応混合物を1時間加熱還流した。炭酸カリウム（4.5 g）を添加し、反応混合物を1時間還流し、その後、クラッシュ・アイスおよび飽和炭酸カリウム水溶液（50 mL）に加えた。生成物をろ過により回収し、水（100 mL）で洗浄することにより、6.6 g（収率100%）の表題化合物を固体として得た。LC-MS (m/z) 311 (MH+); tR = 3.07, (UV, ELSD) 100%, 100%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.25 (m, 1H), 2.31 (d, 2H), 7.27 (s, 2H), 9.23 (s, 1H)。
【０２８６】
1q 2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-(2,4-ジフルオロ-6-モルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド
ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-酢酸（0.20 mL）、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.50 mL）およびN-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イル-メチレン]-N-メチル-メタンアミニウムヘキサフルオロ-ホスフェートN-オキシド（0.55 g）を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）において混合し、アルゴン下で2分間撹拌した。 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解した2,4-ジフルオロ-6-モルホリン-4-イル-フェニルアミン（0.20 g）を反応混合物に添加し、これをアルゴン下、60℃で16時間撹拌した。酢酸エチル（20 mL）を添加し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液／水（1:1, 20 mL）、水（20 mL）、ブライン／水（1:1, 20 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、0.17 g（収率51%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 351 (MH+); tR = 2.94, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.12 (m, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 1.99 (d, 2H), 2.13 (dd, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H), 2.88 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 6.72 (m, 1H), 6.89 (dt, 1H), 9.10 (s, 1H)。
【０２８７】
1r (S)-2-アミノ-N-{2,6-ジメチル-4-[メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-3-メチル-ブチルアミド
Tert-ブチルオキシカルボニル-L-バリン（21.7 mg）、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（35 μL）、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イル-メチレン]-N-メチル-メタンアミニウムヘキサフルオロ-ホスフェートN-オキシド（0.38 g）および2,6,N'-トリメチル-N'-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ベンゼン-1,4-ジアミン（15.4 mg）を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（0.2 mL）中で混合し、アルゴン下で2時間撹拌した。ブライン（2 mL）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（2x 2 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。15.4 mg（収率61%）のN-Boc保護された表題化合物を単離し、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（1:1, 2 mL）に溶解し、25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、18 mg（収率96%）の表題化合物を得た。LC-MS-TOF (m/z) 408 (MH+); tR = 2.19, (UV, ELSD) 93%, 98%。
【０２８８】
以下の化合物を同様に製造した：
1s (S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン酸{2,6-ジメチル-4-[メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-アミド
収率59%。LC-MS-TOF (m/z) 422 (MH+); tR = 2.34, (UV, ELSD) 97%, 99%。
【０２８９】
1w (R)-2-アミノ-4-メチルペンタン酸[2,6-ジメチル-4-(4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-フェニル]-アミド
収率43 %. %。LC-MS-TOF (m/z) 408 (MH+); tR = 2.14, (UV, ELSD) 96%, 97%。
【０２９０】
1t (4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル
4-ブロモ-2,6-ジメチル-アニリン（10 g）、クロロギ酸エチル（5.4 g）および炭酸カリウム（10.4 g）をテトラヒドロフラン（100 mL）中で混合し、16時間加熱還流し、冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン（200 mL）を粗製生成物に添加し、これを70℃で30分間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮することにより、12 g（収率88%）の表題化合物を固体として得た。LC-MS (m/z) 273 (MH+); tR = 2.95, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.31 (t, 3H), 2.24 (s, 6H), 4.19 (q, 2H), 5.92 (b, 1H), 7.22 (s, 2H)。
【０２９１】
1u (4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸プロピルエステル
4-ブロモ-2,6-ジメチル-アニリン（4.3 g）およびクロロギ酸プロピル（2.70 mL）をアセトニトリル（50 mL）およびテトラヒドロフラン（20 mL）中で混合し、反応混合物を1時間加熱還流した。炭酸カリウム（4.5 g）を添加し、反応混合物を1時間還流し、その後、クラッシュ・アイスおよび飽和炭酸カリウム水溶液（50 mL）に加えた。生成物をろ過により回収し、水（100 mL）で洗浄することにより、5.26 g（収率86%）の表題化合物を固体として得た。LC-MS (m/z) 287 (MH+); tR = 3.18, (UV, ELSD) 99%, 95%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.93 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 4.00 (t, 2H), 7.28 (s, 2H), 8.74 (b, 1H)。
【０２９２】
1v N-(2-アミノ-4-ブロモ-6-メチル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
0℃に冷却したテトラヒドロフラン（50 mL）および酢酸（12 mL）におけるN-(4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロ-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド （2.74 g）に、亜鉛粉（16 g）を2時間かけて少量ずつ添加し、その後、25℃で30分間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム（16 g）のテトラヒドロフランにおける懸濁液に入れ、シリカ（50 g）によりろ過し、これを酢酸エチル（100 mL）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮することにより、2.47 g（収率100%）の表題化合物を淡赤色の固体として得た。LC-MS (m/z) 300 (MH+); tR = 2.54, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.04 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 8.85 (s, 1H)。
【０２９３】
1x [2-アミノ-6-メチル-4-(4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（5 mL）における[2-メチル-6-ニトロ-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル（0.45 g）に、水（5 mL）中における亜ジチオン酸ナトリウム（1.8 g）を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を淡黄色の固体として得た。LC-MS (m/z) 368 (MH+); tR = 2.39, (UV, ELSD) 95%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.20 (t, 3H), 1.90 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (s, 1H)。
【０２９４】
＜実施例2＞
2a 2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-アセトアミド
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（3.6 mg）および(2'-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル)-ジメチルアミン（3.7 mg）を、アルゴン下、乾燥トルエン（2 mL）中で5分間混合した。この混合物に、炭酸セシウム（41 mg）、2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン（15 mg）およびN-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド（1p, 20 mg）を添加し、アルゴン下、密封した4 mLバイアル中において、反応を110℃に48時間加熱した。重炭酸ナトリウム水溶液（5 mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（3x 3 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を真空液体クロマトグラフィーにより精製することによって、7.6 mg（収率27%）の表題化合物を油状物として得た。LC-MS-TOF (m/z) 445 (MH+); tR = 3.91, (UV, ELSD) 98%, 99%。
【０２９５】
2b N-(4-アゼパン-1-イル-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド
ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（2.8 mg）および(2'-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル)-ジメチルアミン（3.8 mg）を、アルゴン下、乾燥トルエン（2.5 mL）において5分間混合した。この混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド（6 mg）、アザシクロヘプタン（7.5 mg）およびN-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド（1p, 15 mg）を添加し、アルゴン下、密封した4 mLバイアル中において、反応を110℃に48時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水酸化ナトリウム（2 M, 1.5 mL）を添加し、生成物を酢酸イソプロピル（3x 1.5 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、7.9 mg（収率50%）の表題化合物を油状物として得た。LC-MS-TOF (m/z) 329 (MH+); tR = 2.08, (UV, ELSD) 90%, 99%。
【０２９６】
2c 2-シクロペンチル-N-(2,6-ジメチル-4-ピロール-1-イル-フェニル)-アセトアミド
ジベンジリデンアセトン（1.1 mg）および1,10-フェナントロリン（17 mg）を、アルゴン下、乾燥トルエン（1 mL）中で5分間混合し、引き続き、銅(II)トリフルオロメタンスルホネート（1.8 mg）、炭酸セシウム（35 mg）、ピロール（10 mg）およびN-(4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド（1p, 30 mg）を添加して、アルゴン下、密封した4 mLバイアル中において、反応を110℃に48時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水酸化ナトリウム（2 M, 1.5 mL）を添加して、生成物を酢酸イソプロピル（3x 1.5 mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ジメチルスルホキシド（0.50 mL）に再溶解させ、このうちの0.25 mLを分取LC-MS精製に付すことにより、1.3 mg（収率9%）の表題化合物を油状物を得た。LC-MS-TOF (m/z) 297 (MH+); tR = 3.11, (UV, ELSD) 97%, 99%。
【０２９７】
2d 3,3-ジメチル-N-[2-メチル-6-モルホリン-4-イル-4-(4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-フェニル]-ブチルアミド
N-(4-ブロモ-2-メチル-6-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド （0.030 g, 6a）、4-トリフルオロベンジルアミン（0.056 g）、パラジウム(II)アセテート（0.009 g）、rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（0.0028 g）およびカリウムtert-ブトキシド（0.010 g）を乾燥ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において180℃に15分間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム（20 mL）を添加し、該混合物を酢酸エチル（3x10 mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、0.014 g（収率37%）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS (m/z) 464 (MH+); tR = 3.02, (UV, ELSD) 89%, 99%。
【０２９８】
＜実施例3＞
3a N-(3'-アミノ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
N-(2-ブロモ-4,6-ジメチル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド（1c, 15.1 mg）、3-アミノベンゼンボロン酸（30.8 mg）、炭酸カリウム水溶液（5 M, 90μL）およびパラジウム(II)アセテート（1 mg）をアセトン中で混合し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において125℃に15分間加熱した。反応混合物をシリカ（500 mg）によりろ過し、減圧下で濃縮し、ジメチルスルホキシド（0.5 mL）に再溶解し、分取LC-MS精製に付すことにより、14.9 mg（収率95%）の表題化合物を油状物として得た。LC-MS (m/z) 349 (MH+); tR = 1.92, (UV, ELSD) 98%, 99%。
【０２９９】
以下の化合物を同様に製造した：
3b N-(4'-ジメチルアミノ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率12%。LC-MS (m/z) 377 (MH+); tR= 2.00, (UV, ELSD) 99%, 99%。
【０３００】
3c N-(2,4-ジメチル-6-キノリン-3-イル-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率34%。LC-MS (m/z) 384 (MH+); tR= 1.95, (UV, ELSD) 97%, 99%。
【０３０１】
3d 2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(4'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド
収率15%。LC-MS (m/z) 380 (MH+); tR= 2.71, (UV, ELSD) 91%, 78%。
【０３０２】
3e 2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(3'-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド
収率52%。LC-MS (m/z) 350 (MH+); tR= 2.73, (UV, ELSD) 94%, 90%。
【０３０３】
3f 2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(2'-メタンスルホニルアミノ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド
収率22%。LC-MS (m/z) 427 (MH+); tR = 2.90, (UV, ELSD) 93%, 99%。
【０３０４】
3g N-(4'-イソプロピル-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
収率19%。LC-MS (m/z) 338 (MH+); tR = 3.81, (UV, ELSD) 99%, 99%。
【０３０５】
3h 2-シクロペンチル-N-(3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド
収率35%。LC-MS (m/z) 308 (MH+); tR = 3.32, (UV, ELSD) 98%, 99%。
【０３０６】
3i N-(4'-フルオロ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率23%。LC-MS (m/z) 352 (MH+); tR = 3.20, (UV, ELSD) 99%, 96%。
【０３０７】
3j N-(3,5-ジメチル-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率9%。LC-MS (m/z) 470 (MH+); tR = 3.79, (UV, ELSD) 99%, 99%。
【０３０８】
3k N-(3'-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率23%。LC-MS (m/z) 391 (MH+); tR = 2.60, (UV, ELSD) 95%, 99%。
【０３０９】
3l 2-(4-フルオロ-フェニル)-N-(2'-メトキシ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-アセトアミド
収率12%。LC-MS (m/z) 364 (MH+); tR = 3.20, (UV, ELSD) 95%, 99%。
【０３１０】
3m N-(3,5-ジメチル-4'-ビニル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率20%。LC-MS (m/z) 360 (MH+); tR = 3.41, (UV, ELSD) 99%, 99%。
【０３１１】
3n N-(3'-シアノ-3,5-ジメチル-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率6%。LC-MS (m/z) 359 (MH+); tR = 3.01, (UV, ELSD) 81%, 95%。
【０３１２】
3o N-(3,5-ジメチル-3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率20%。LC-MS (m/z) 418 (MH+); tR = 3.55, (UV, ELSD) 99%, 99%。
【０３１３】
3p N-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-4,6-ジメチル-フェニル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率58%。LC-MS (m/z) 392 (MH+); tR = 3.06, (UV, ELSD) 99%, 99%。
【０３１４】
3q N-[2,4-ジメチル-6-(2,2,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-フェニル]-2-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
収率9%。LC-MS (m/z) 418 (MH+); tR = 3.80, (UV, ELSD) 99%, 99%。
【０３１５】
＜実施例4＞
4a N-[2,6-ジメチル-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-フェニル]-アセトアミド
N-(4-アミノ-2,6-ジメチル-フェニル)-アセトアミド（1.2 g）および4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド（1.3 g）をエタノール（100 mL）に溶解し、16時間還流した。反応混合物を水（3 L）に入れ、沈殿物をろ過により回収した。水素化シアノホウ素ナトリウム（2 g）および酢酸（2 mL）をメタノール（50 mL）中に分散させた該沈殿物に添加し、15分間撹拌した。該反応混合物をろ過し、水（100 mL）を添加し、有機溶剤を減圧下で除去した。生成物を25℃で沈殿させ、ろ過により回収し、水（200 mL）で洗浄することにより、0.68 g（収率30%）の表題化合物を淡黄色固体として得た。LC-MS (m/z) 337 (MH+); tR = 2.39, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.95 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 4.34 (d, 2H), 6.18 (t, 1H), 6.25 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.81 (s, 1H)。
【０３１６】
4b N-{2,6-ジメチル-4-[メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-アセトアミド
メタノール（20 mL）および酢酸（1 mL）におけるN-[2,6-ジメチル-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-フェニル]-アセトアミド（4a, 1.0 g）およびホルムアルデヒド（1 mL）の溶液に、撹拌しながら水素化シアノホウ素ナトリウム（0.30 g）をゆっくりと添加した。15分後に、反応混合物を5℃に16時間冷却することにより、生成物を沈殿させ、これをろ過により回収し、水（100 mL）で洗浄することにより、0.63 g（収量60%）の表題化合物を淡黄色固体として得た。LC-MS-TOF (m/z) 351 (MH+); tR = 2.58, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.97 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 2.97 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.88 (s, 1H)。
【０３１７】
4c {4-[(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル
(4-アミノ-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸プロピルエステル（84 mg）および5-クロロチオフェン-2-カルバルデヒド（48μL）をメタノール（3 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアルにおいて130℃に5分間加熱した。水素化シアノホウ素ナトリウム（95 mg）を添加し、密封したマイクロ波プロセスバイアルにおいて該反応混合物を130℃に5分間加熱し、引き続いて水／ブライン（1:1, 3 mL）を添加した。生成物を酢酸エチル（3x 3 mL）で抽出し、有機相を合わせてブライン（5 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、66 mg（収率49%）の表題化合物を油状物として得た。LC-MS (m/z) 353 (MH+); tR = 3.06, (UV, ELSD) 87%, 87%。
【０３１８】
以下の化合物を同様に製造した：
4d [4-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-2,6-ジメチル-フェニル]-カルバミン酸プロピルエステル
収率71%。LC-MS (m/z) 331 (MH+); tR= 2.57, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.91 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 3.96 (t, 2H), 4.11 (b, 1H), 4.28 (b, 2H), 6.47 (s, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.41 (t, 2H), 8.32 (s, 1H)。
【０３１９】
4e [2,6-ジメチル-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸プロピルエステル
収率73%。LC-MS (m/z) 381 (MH+); tR= 3.17, (UV, ELSD) 98%, 95%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.91 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 3.95 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.48 (b, 1H), 6.36 (s, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.25 (s, 1H)。
【０３２０】
4f [4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジメチル-フェニル]-カルバミン酸プロピルエステル
収率61%。LC-MS (m/z) 399 (MH+); tR = 3.46, (UV, ELSD) 95%, 95%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.91 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.35 (b, 1H), 6.26 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.19 (s, 1H)。
【０３２１】
4g {2,6-ジメチル-4-[(4-メチル-2-フェニル-ピリミジン-5-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル
(4-アミノ-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸プロピルエステル（22 mg）および4-メチル-2-フェニル-5-ピリミジンカルバルデヒド（20 mg）をメタノール（0.5 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において170℃に10分間加熱した。水素化シアノホウ素ナトリウム（メタノールにおいて2 M、250μL）および酢酸（100μL）を添加し、反応混合物を50℃に2時間加熱した。炭酸ナトリウム水溶液（10%, 1 mL）を添加し、生成物を酢酸エチル（2x 1 mL）で抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮した。粗製生成物をジメチルスルホキシド（0.5 mL）に再溶解し、そのうちの0.25 mLを分取LC-MS精製に付すことによって、6.6 mg（収率33%）の表題化合物を油状物として得た。LC-MS (m/z) 405 (MH+); tR = 3.12, (UV, ELSD) 84%, 99%。
【０３２２】
以下の化合物を同様に製造した：
4h {2,6-ジメチル-4-[(6-p-トリルオキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル
収率25%。LC-MS (m/z) 420 (MH+); tR= 2.90, (UV, ELSD) 83%, 99%。
【０３２３】
4i {4-[(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル
収率22%。LC-MS (m/z) 344 (MH+); tR= 2.02, (UV, ELSD) 66%, 95%。
【０３２４】
4j {4-[(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル
[4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-2,6-ジメチル-フェニル]-カルバミン酸プロピルエステル（4f, 22 mg）およびホルムアルデヒド（0.1 mL）をメタノール（1 mL）において3時間還流した。水素化シアノホウ素ナトリウム（35 mg）を添加し、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、引き続いて水（3 mL）を添加した。生成物を酢酸エチル（3x 3 mL）で抽出し、有機相を合わせてブライン（5 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取LC-MS精製に付すことにより、9.7 mg（収率43%）の表題化合物を固体として得た。LC-MS (m/z) 413 (MH+); tR = 3.68, (UV, ELSD) 88%, 96%。
【０３２５】
4k 2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-フェニル]-アセトアミド
N-(4-アミノ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド（207 mg）および4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド（125 μL）をアセトニトリル（2 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に5分間加熱した。水素化シアノホウ素ナトリウム（メタノールにおける0.7 M、5 mL）および酢酸（500μL）を添加し、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（10%, 25 mL）を添加し、生成物をろ過により回収することによって、0.31 g（収率91%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 405 (MH+); tR = 3.19, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.19 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 2.22 (m, 3H), 4.34 (d, 2H), 6.18 (t, 1H), 6.25 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.76 (s, 1H)。
【０３２６】
4l 2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-アセトアミド
メタノール（20 mL）および酢酸（2 mL）に溶解した2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-フェニル]-アセトアミド（4k, 150 mg）に、水素化シアノホウ素ナトリウム（175 mg）およびホルムアルデヒド（200μL）を添加し、該反応混合物を25℃で70分間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチ（quenched）し、生成物をろ過により回収することによって、151 mg（収率97%）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS (m/z) 419 (MH+); tR = 3.39, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.20 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 2.24 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.83 (s, 1H)。
【０３２７】
4m 2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-アセトアミド
N-(4-アミノ-2,6-ジメチル-フェニル)-2-シクロペンチル-アセトアミド（204 mg）および6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-カルバルデヒド（163 mg）をアセトニトリル（3 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において150℃に10分間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（5 mL）に再溶解し、引き続いて、酢酸（0.5 mL）および水素化シアノホウ素ナトリウム（244 mg）を添加し、25℃で16時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（10%, 25 mL）を添加し、生成物をろ過により回収することによって、0.311 g（収率92%）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS (m/z) 406 (MH+); tR = 2.90, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.20 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 2.22 (m, 3H), 4.39 (d, 2H), 6.20 (t, 1H), 6.28 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H)。
【０３２８】
以下の化合物を同様に製造した：
4n N-{2,6-ジメチル-4-[(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-3,3-ジメチル-ブチルアミド
収率91%。LC-MS (m/z) 394 (MH+); tR = 2.87, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.03 (s, 9H), 1.99 (s, 6H), 2.13 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 6.21 (t, 1H), 6.29 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)。
【０３２９】
4o N-{2-ブロモ-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-6-トリフルオロメチル-フェニル}-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド
N-(4-アミノ-2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド（1.03 g）および5-クロロ-チオフェン-2-カルバルデヒド（310μL）をメタノール（16 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において130℃に8分間加熱した。水素化シアノホウ素ナトリウム（800 mg）を添加し、反応混合物を密封したマイクロ波プロセスバイアル中において130℃に5分間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100 mL）を添加し、生成物を酢酸エチル（3x 50 mL）で抽出し、有機相を合わせて水（2x 100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、517 mg（収率33%）の表題化合物を黄色の固体として得た。LC-MS (m/z) 524 (MH+); tR = 4.09, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.86 (q, 2H), 1.15 (m, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.46 (q, 2H), 1.65 (m, 5H), 2.24 (t, 2H), 4.89 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 9.32 (s, 1H)。
【０３３０】
以下の化合物を同様に製造した：
4p N-{2-クロロ-6-メチル-4-[(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-2-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミド
LC-MS (m/z) 452 (MH+); tR = 3.06, (UV, ELSD) 96%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.95 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 935 (s, 1H)。
【０３３１】
4q N-[2-クロロ-6-トリフルオロメチル-4-(4-トリフルオロメチルベンジルアミノ)-フェニル]-2-シクロペンチルアセトアミド
LC-MS (m/z) 481 (MH+); tR = 3.52, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.15 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 4.55 (d, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.75 (d, 2H)。
【０３３２】
＜実施例5＞
5a {4-[(3-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
乾燥エタノール（25 mL）に溶解した(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェニル)-カルバミン酸エチルエステル（230 mg）および3-フルオロアニリン（122 mg）に、3オングストロームの分子ふるい（0.5 g）を添加し、反応混合物をアルゴン下で16時間還流した。25℃に冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム（320 mg）および酢酸（3 mL）を添加し、1時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウムの第２のバッチ（320 mg）を添加し、該混合物をさらに1時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム（5 mL）を添加し、該混合物を1時間撹拌し、水（50 mL）を添加して、混合物を酢酸エチル（3x 25 mL）で抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、95 mg（収率29%）の表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS-TOF (m/z) 317 (MH+); tR = 3.37, (UV, ELSD) 99%, 96%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.31 (b, 3H), 2.25 (s, 6H), 4.20 (m, 5H), 5.98 (b, 1H), 6.30 (dt, 1H), 6.39 (m, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.08 (q, 1H)。
【０３３３】
以下の化合物を同様に製造した：
5b {2,6-ジメチル-4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸エチルエステル
収率20%。LC-MS-TOF (m/z) 367 (MH+); tR = 3.62, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.31 (b, 3H), 2.25 (s, 6H), 4.21 (d, 2H), 4.25 (b, 2H), 4.37 (b, 1H), 5.99 (b, 1H), 6.61 (d, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.38 (d, 2H)。
【０３３４】
5c 2-シクロペンチル-N-{4-[(3-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド
収率33%。LC-MS (m/z) 355 (MH+); tR= 3.22, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.36 (m, 1H), 2.40 (d, 2H), 4.14 (b, 1H), 4.18 (b, 2H), 6.29 (dt, 1H), 6.38 (dt, 2H), 6.77 (b, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.08 (q, 1H)。
【０３３５】
5d N-{4-[(3-クロロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド
収率46%。LC-MS (m/z) 371 (MH+); tR= 3.43, (UV, ELSD) 99%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.24 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.38 (d, 2H), 4.11 (b, 1H), 4.16 (b, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.84 (b, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.05 (m, 1H)。
【０３３６】
5e 2-シクロペンチル-N-{4-[(3-メトキシ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド
収率32%。LC-MS (m/z) 367 (MH+); tR= 2.73, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.39 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.99 (b, 1H), 4.19 (b, 2H), 6.18 (m, 1H), 6.25 (dq, 2H), 6.76 (b, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.07 (m, 1H)。
【０３３７】
5f N-{4-[(4-クロロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-2-シクロペンチル-アセトアミド
収率25%。LC-MS (m/z) 371 (MH+); tR= 3.31, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.26 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.36 (m, 1H), 2.40 (d, 2H), 4.03 (b, 1H), 4.18 (b, 2H), 6.53 (d, 2H), 6.72 (b, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.09 (d, 2H)。
【０３３８】
5g 2-シクロペンチル-N-{4-[(3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド
収率31%。LC-MS (m/z) 373 (MH+); tR= 3.27, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.36 (m, 1H), 2.39 (d, 2H), 4.02 (b, 1H), 4.14 (b, 2H), 6.26 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.78 (b, 1H), 6.92 (q, 1H), 7.03 (s, 2H)。
【０３３９】
5h 2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-アセトアミド
収率22%。LC-MS (m/z) 405 (MH+); tR= 3.56, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.26 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.40 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.38 (t, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.72 (b, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.38 (d, 2H)。
【０３４０】
5i 2-シクロペンチル-N-[2,6-ジメチル-4-(p-トリルアミノ-メチル)-フェニル]-アセトアミド
収率10%。LC-MS (m/z) 351 (MH+); tR= 2.23, (UV, ELSD) 78%, 91%。
【０３４１】
5j 2-シクロペンチル-N-{2,6-ジメチル-4-[(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-アセトアミド
収率10%。LC-MS (m/z) 405 (MH+); tR= 3.60, (UV, ELSD) 75%, 99%。
【０３４２】
5k 2-シクロペンチル-N-{4-[(3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-アセトアミド
収率10%。LC-MS (m/z) 373 (MH+); tR= 3.44, (UV, ELSD) 73%, 99%。
【０３４３】
5l {4-[(4-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル
収率86%。LC-MS (m/z) 331 (MH+); tR= 2.53, (UV, ELSD) 95%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.99 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 3.95 (b, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.19 (s, 2H), 5.97 (b, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.88 (dt, 2H), 7.07 (s, 2H)。
【０３４４】
5m {4-[(4-クロロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル
収率64%。LC-MS (m/z) 347 (MH+); tR= 3.43, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.99 (b, 3H), 1.70 (b, 2H), 2.25 (s, 6H), 4.11 (m, 3H), 4.20 (b, 2H), 5.97 (b, 1H), 6.54 (d, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.10 (d, 2H)。
【０３４５】
5n {2,6-ジメチル-4-[(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル
収率61%。LC-MS (m/z) 381 (MH+); tR= 3.56, (UV, ELSD) 97%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.99 (b, 3H), 1.70 (b, 2H), 2.26 (s, 6H), 4.12 (m, 3H), 4.27 (b, 2H), 5.98 (b, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.39 (d, 2H)。
【０３４６】
5o {4-[(3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル
収率42%。LC-MS (m/z) 349 (MH+); tR= 3.39, (UV, ELSD) 94%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.99 (b, 3H), 1.70 (b, 2H), 2.26 (s, 6H), 4.11 (m, 3H), 4.19 (b, 2H), 5.99 (b, 1H), 6.11 (m, 3H), 7.04 (s, 2H)。
【０３４７】
5p {4-[(3-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチル-フェニル}-カルバミン酸プロピルエステル
収率62%。LC-MS (m/z) 331 (MH+); tR= 3.22, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.99 (b, 3H), 1.70 (b, 2H), 2.26 (s, 6H), 4.11 (m, 3H), 4.21 (b, 2H), 5.97 (b, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.09 (m, 1H)。
【０３４８】
5q {4-[(4-メトキシフェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチルフェニル}-カルバミン酸プロピルエステル
収率41%。LC-MS (m/z) 341  (MH+); tR = 1.94, (UV, ELSD) 89%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.00 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (broad, 1H), 4.10 (broad s, 2H), 4.35 (s, 2H), 5.95 (broad, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.10 (s, 2H)。
【０３４９】
5r ペンタン酸{4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチルフェニル}-アミド
収率64%。LC-MS (m/z) 345  (MH+); tR = 3.10, (UV, ELSD) 98%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.00 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.43 (t, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.51 (d, 2H), 6.65 (b, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.15 (d, 2H)。
【０３５０】
5s 2-(4-クロロフェニル)-N-{4-[(4-クロロフェニルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチルフェニル}-アセトアミド
収率43%。LC-MS (m/z) 415  (MH+); tR = 3.52, (UV, ELSD) 97%, 98%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.00 (s, 6H), 4.15 (broad, 5H), 6.62 (d, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.40 (m, 4H)。
【０３５１】
5t {2,6-ジメチル-4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシエチルエステル
収率42%。LC-MS (m/z) 397 (MH+); tR= 3.22, (UV, ELSD) 97%, 96%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.25 (s, 6H), 3.40 (b, 3H), 3.65 (b, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.35 (b, 3H), 6.10 (b, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.40 (d, 2H)。
【０３５２】
5u N-{4-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチルフェニル}-2-シクロペンチルアセトアミド
収率63%。LC-MS (m/z) 372 (MH+); tR = 1.93, (UV, ELSD) 97%, 100%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (d, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.95 (broad t, 1H),  6.35 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 8.05 (s, 1H)。
【０３５３】
5v 2-シクロペンチル-N-{4-[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルアミノ)-メチル]-2,6-ジメチルフェニル}-アセトアミド
収率47%。LC-MS (m/z) 406 (MH+); tR = 3.18, (UV, ELSD) 96%, 96%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (d, 2H), 4.25 (d, 2H), 4.60 (s, 1H),  6.40 (s, 2H), 6.85 (broad, 1H), 7.10 (s, 2H)。
【０３５４】
5w 2-シクロペンチル-N-{2,6-ジクロロ-4-[(4-フルオロ-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-アセトアミド
収率52%。LC-MS (m/z) 395 (MH+); tR = 3.31, (UV, ELSD) 96%, 99%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (d, 2H), 4.05 (broad, 1H), 4.25 (broad, 2H),  6.50 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 7.40 (s, 2H)。
【０３５５】
5x 2-シクロペンチル-N-{2,6-ジクロロ-4-[(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ)-メチル]-フェニル}-アセトアミド
収率47%。LC-MS (m/z) 446 (MH+); tR = 3.10, (UV, ELSD) 95%, 98%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.30 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (d, 2H), 4.50 (broad, 1H), 4.65 (broad, 2H),  6.50 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.40 (s, 1H)。
【０３５６】
＜実施例6＞
6a N-(4-ブロモ-2-メチル-6-モルホリン-4-イル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド
N-(2-アミノ-4-ブロモ-6-メチル-フェニル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド（1v, 1.01 g）、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（1.80 mL）およびビス(2-ブロモエチル)エーテル（0.50 mL）を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、密封したマイクロ波プロセスバイアル中において180℃に50分間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20 mL）を添加し、該混合物を酢酸エチル（3x 20 mL）で抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、0.740 g（収率60%）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS (m/z) 370 (MH+); tR = 3.05, (UV, ELSD) 95%, 99%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.05 (s, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.80 (t, 4H), 3.69 (t, 4H), 7.03 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
【０３５７】
【表２】
2008512402.tif 000023
2008512402.tif 000024
＜生体外（In vitro）および生体内（in vivo）試験＞
本発明の化合物の試験を行い、以下の1つまたは２つ以上のモデルにおいて効果が示された。
【０３５８】
＜KCNQ2チャネルを通る相対流量＞
ここでは本発明化合物を評価するためのKCNQ2スクリーニングプロトコールを説明する。このアッセイは、KCNQ2チャネルを通る相対流量を測定し、hERGカリウムチャネルに関して「Tang et al. (Tang, W. et. al., J. Biomol. Screen. 2001, 6, 325-331)」に記載されている方法に以下の記載のように改良を加えて実施した。
【０３５９】
電位依存性KCNQ2チャネルを安定発現するCHO細胞を、実験を行う日に一層のコンフルエントな層を得るために十分な密度でプレートに適当な数播種した。細胞は実験を行う前日に播種し、1 μCi/ml の[86Rb] で一晩ロード（loaded）した。実験当日に細胞をHBSS含有緩衝液で洗浄した。細胞を薬剤と共に30分間プレインキュベートし（pre-incubated）、薬剤を引き続き30分間存在させた中で、最大下濃度（submaximal concentration）の15 mM KCl によって86Rb+流出を刺激した。適当な時間のインキュベーションの後、上清を除去して、液体シンチレーションカウンター（Tricarb製）で計測した。細胞を2 mM NaOH で溶解し、86Rb+量を計測した。相対的流量を計算した((CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))Cmpd/ (CPMsuper/(CPMsuper+ CPMcell))15mM KCl)*100-100 。
【０３６０】
本発明の化合物は20000nM 未満のEC50を有し、ほとんどの場合で2000nM 未満のEC50、そして多くの場合で200nM 未満のEC50を有していた。従って、本発明の化合物はKCNQ ファミリーカリウムチャネルと関連する疾患の治療において有用であると考えられる。
【０３６１】
＜電気生理学的パッチクランプ記録＞
電位活性化型KCNQ2電流を、全細胞パッチクランプ法における慣用のパッチクランプ記録技術を用いることによって、哺乳類CHO細胞から記録した（Hamill OP et.al. Pfluegers Arch 1981; 391: 85-100）。電位活性化型KCNQ2チャネルを安定発現するCHO細胞を、CO2インキュベーター中、通常の細胞培養条件下で培養し、播種から1〜7日後に電気生理学的な記録のために使用した。KCNQ2カリウムチャネルは、電圧を- 100 mV〜- 40 mVの膜の保持電位から5〜20 mVずつ増加させることで（またはランププロトコールを用いて）+ 80 mV まで上げることにより活性化させた（Tatulian L et al. J Neuroscience 2001; 21 (15): 5535-5545）。化合物により誘導される電気生理学的効果について、電位活性化型KCNQ2電流の種々のパラメーターにより評価を行った。特に、電流に対する活性化閾値および最大の誘導電流における効果について検討した。
【０３６２】
本発明のいくつかの化合物についてこの試験における試験を行った。活性化閾値の左方移動または最大誘導カリウム電流の増加は、神経ネットワークにおける活性を減少させ、従って、前記化合物はてんかんのような神経活性の増加を伴う疾患に有用であると期待される。
【０３６３】
＜最大電気ショック＞
緊張性の後肢伸張（tonic hind limb extension）により特徴付けられる痙攣を誘導するために、角膜電極および26 mAで0.4秒間の方形波電流処理を用いて、雄マウスの群で試験を実施した(Wlaz et al. Epilepsy Research 1998, 30, 219-229)。
【０３６４】
＜ピロカルピン誘導性発作＞
ピロカルピン誘導性発作を、雄マウスの群への250 mg/kgピロカルピンの腹腔内注射により誘導させて、30分以内の姿勢保持の喪失（loss of posture）を生じる発作活性を観察した（Starr et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1993, 45, 321-325）。
【０３６５】
＜電気的発作−閾値試験＞
上下変動法（up-and-down method）（Kimball et a., Radiation Research 1957, 1-12）の改法を、雄マウス群において、角膜電気ショックに応答する緊張性の後肢伸張（tonic hind-limb extension）を誘導する閾値中央値を測定するために使用した。14 mA（0.4 s, 50 Hz）の電気ショックを受けたそれぞれの群の最初のマウスの発作活性を観察した。発作が観察された場合は、次のマウスに対する電流を1mA ずつ減少させるが、発作が観察されなかった場合は、電流を1mA ずつ増加させた。この工程を処置群における15匹のマウス全てに対して繰り返した。
【０３６６】
＜化学的発作−閾値試験＞
間代性痙攣を誘導するために必要なペンチレンテトラゾール（pentylenetetrazole）の閾値用量を、ペンチレンテトラゾールの雄マウス群の外側尾（lateral tail）静脈への持続注入（0.5 mL/分で5mg/mL）により測定した（Nutt et al. J Pharmacy and Pharmacology 1986, 38, 697-698）。
【０３６７】
＜扁桃核キンドリング（Amygdala kindling）＞
ラットの外側扁桃体に三極電極を植え込むために外科処置を行った。外科処置後、ラット群が各用量の試験化合物または薬剤のビヒクルのどちらか一方を受ける前に、動物を回復させた。この動物を、閾値である+ 25 μAでの放電後、3〜5週の間、連日初期と同じ電流で刺激し、そのたびごとに発作重症度、発作継続時間、および放電後の電気の継続時間を観察した（Racine. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology  1972, 32, 281-294）。
【０３６８】
＜副作用＞
中枢神経系の副作用を、マウスがロータロッド装置に留まる時間を測定することにより（Capacio et al. Drug and Chemical Toxicology 1992, 15, 177-201）；または、試験ケージ中を横切る赤外線の数の計測によって自発運動を測定すること（Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375）により測定した。化合物の動物中核体温における体温降下作用を、直腸プローブまたは温度を測定できるインプラントの遠隔送信機により測定した（Keeney et al. Physiology and  Behaviour 2001, 74, 177-184）。
【０３６９】
＜薬物動態＞
前記化合物の薬物動態特性を、Spraque Dawleyラットへの静脈注射（i.v.）および経口（p.o.）投与およびその後20時間にわたって採取した血液サンプルによって決定した。血漿濃度をLC/MS/MSで測定した。
【国際調査報告】
2008512402.tif 000027
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2008512402.tif 000029
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