(57)【要約】  アヘン剤の受容体を通じて媒介されるのではない健康状態又は疾患の処置のためのナルメフェン及びそれの類似体の使用が、開示される。このような健康状態及び疾患は、Ｂ型及びＣ型肝炎のようなウィルス性の感染、器官の損傷、敗血症性ショック、様々な癌、及び、超酸化物、ＴＮＦ−α及びｉＮＯＳの過剰生産と関連した健康状態を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウィルス感染、敗血症性ショック、器官の損傷、神経系の障害、神経変性の疾患、及び癌、並びに、超酸化物の陰イオン性のラジカル、ＴＮＦ−α又はｉＮＯＳの過剰生産と関連した疾患より選択された健康状態を予防する又は処置する方法であって、
当該方法は、式Ｒ−Ａ−Ｘの化合物の治療的な量を、それを必要とするヒト又は動物へ投与することを含み、
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、又は（ＣＨ２）ｍＲ４であり、
ｍは、０から６までであり、且つ、
Ｒ４は、環構造であることができ、
Ａは、
【化１】
2008512462.tif 000005
であり、
Ｘは、水素、アリル、シンナモイル、クロトニル、（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ５−４Ｆ、（ＣＨ２）ｎＣ＝ＣＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＲ３、（ＣＨ２）ｎＲ５、及び（ＣＨ２）ｍＣＨＲ６Ｒ７であることができ、
ｍは、０から６までであり、且つ、
ｎは、０から６までであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、又はＲ４と同じものであり、
Ｒ４は、上に記載されたものであり、且つ、
Ｒ５は、アルキル、ＣＮ、ＣＯＲ８、又は以下に続く構造：
【化２】
2008512462.tif 000006
、及び
【化３】
2008512462.tif 000007
からなる群より選択された構造であることができ、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮであることができ、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、上に定義されたようなＲ４と同じものであり；且つ、
Ｒ８は、アルキル、上に定義されたようなＲ４と同じもの、又は、Ｒ５が、上に記載された構造（ＩＸ−ＸＶＩＩＩ）であることができるとき、Ｒ５と同じものである、方法。
【請求項２】
前記化合物は、ナルメフェンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記健康状態は、器官の損傷の予防である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記器官の損傷は、肝臓の損傷である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記器官の損傷は、腎臓の損傷である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記器官の損傷は、肺の損傷である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記健康状態は、超酸化物、ＴＮＦ−α又はｉＮＯＳの過剰生産と関連した疾患である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
前記癌は、皮膚癌、小細胞肺癌、精巣の癌、食道の癌、乳癌、子宮体癌、卵巣の癌、中枢神経系の癌、肝臓癌、及び、前立腺の癌からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
前記健康状態は、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的な組成物は、経口的に投与される、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬学的な組成物は、非経口的に投与される、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物の治療的な効果は、アヘン剤の受容体を通じて媒介されるものではない、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式ＲＡＸの化合物は、他の治療薬との組み合わせで投与される、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記他の化合物は、鎮痛剤、麻酔剤、抗真菌薬、抗生物質、消炎剤、駆虫薬、解毒剤、制吐剤、抗ヒスタミン剤、抗圧薬、抗マラリア薬、抗菌剤、抗精神病薬、解熱剤、防腐剤、抗関節炎薬、抗結核薬、鎮咳薬、抗ウィルス剤、心臓作用性の薬物、瀉下薬、化学療法剤、副腎皮質ホルモン（ステロイド）、抗鬱剤、抑制剤、診断補助薬、利尿剤、酵素、去痰剤、ホルモン類、催眠剤、無機質、栄養補給剤、副交感神経様作用薬、カリウム補給剤、鎮静剤、スルホンアミド、興奮剤、交感神経様作用薬、精神安定剤、泌尿器の抗感染薬、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン類、キサンチン誘導体、及び同様のものより選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナルメフェン（nalmefene）のような６−メチレンモルヒナン（6-methylene morphinan）類の新しい医学的な使用に関係する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第０３／０９７６０８号パンフレット（特許文献１）において、我々は、ナルトレキソン（naltrexone）を含む、オピオド（opiod）及びオピオド様の（opiood-like）化合物の多くの新しい医学的な使用を記載してきた。
【０００３】
ナルメフェン（６−メチレン−６−デオキシ−Ｎ−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシジヒドロノルモルヒネ）は、純粋な拮抗薬の活性を備えた、長く作用する、経口的に利用可能な、効力のある麻薬性の拮抗薬である。それは、米国特許第３，８１４，７６８号明細書（特許文献２）及び米国特許第３，８９６，２２６号明細書（特許文献３）において（両方ともＦｉｓｈｍａｎの名前で）最初に特許された。
【０００４】
それは、多種多様な医学的な使用について提案されてきた。
【０００５】
関節炎の疾患又は関連した炎症を処置するためのナルメフェンの使用は、米国特許第４，８６３，９２８号明細書（特許文献４）（Ｂａｋｅｒ  Ｃｕｍｍｉｎｓへ譲渡されたＡｔｋｉｎｓｏｎ）に記載されたものである。言われた健康状態の中で、処置されるものは、リウマチ様関節炎、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、急性痛風性関節炎、ライター（Reiter）症候群、滑液嚢炎、及び、腱炎である。
【０００６】
米国特許第４，８７７，７９１号明細書（特許文献５）及び米国特許第４，９２３，８７５号明細書（特許文献６）において、ナルメフェン及びナルトレキソンのような純粋な麻薬性の拮抗薬が、膀胱の壁及び皮膚に見出された肥満細胞からのヒスタミンの解放を抑制することがあることは、開示されたことである。
【０００７】
米国特許第４，９９４，４６６号明細書（特許文献７）（Ｂａｋｅｒ  Ｃｕｍｍｉｎｓへ譲渡されたＳｈｅｒｍａｎ）は、症候性の軽減を達成する、省構成のフェーズの再発を予防する、及び、緩解を誘起することもある多発性硬化症のための処置の方法を記載する。この目的との調和を保つ際に、それは、純粋な麻薬性の拮抗薬、例、ナルメフェン又はナルトレキソンの約１から約１００ミリグラムまでの、多発性硬化症を患う患者への日々の投与を開示する。投与の経口的な経路は、患者の便宜、安楽、及び安全について好適なものであるが、しかし、投与の非経口的な及び他の方法が、利用されることもある。
【０００８】
米国特許第５，０１３，７４０号明細書（特許文献８）（Ｇｌｏｖｅｒ）は、心的外傷後ストレス障害と関連した“情動性のしびれ感”の処置のための及び昏睡を処置する際のナルメフェンの使用を示唆する。
【０００９】
米国特許第５，８１７，６６５号明細書（特許文献９）及び米国特許第５，８５６，３３２号明細書（特許文献１０）（Ｄａｎｔｅ）は、鬱病、強迫観念、不安を伴った鬱病、躁病、躁鬱病、躁病の発症を伴った鬱病、及び、カルバマゼピンによって阻害される発作を引き起こす病気との鬱病の随伴性によって特徴付けられた精神障害若しくは情動障害、又は、これらの精神的な若しくは情動的な病気のいずれの組み合わせ、又は、発作を伴った精神的な若しくは情動的な病気を処置するための一つ又はそれより多くのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン若しくは５−ＨＴ）又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び／又はリチウムとの組み合わせで、オピオイド拮抗薬、述べられるナルメフェンの使用を記載する。
【００１０】
米国特許第４，８７３，０７６号明細書（特許文献１１）（Ｆｉｓｈｍａｎ）は、ナルメフェンを含むアヘン剤の鎮痛剤との組み合わせでのベンゾジアゼピン類の投与による知覚脱失又は意識の鎮静を誘起する方法を記載する。
【００１１】
米国特許第４，８８０．８１４号明細書（特許文献１２）（Ｂａｋｅｒ  Ｃｕｍｍｉｎｓへ譲渡された、Ｆｒｏｓｔ）は、薬学的に許容可能な液体のビヒクルにおける、アレルギー性鼻炎を患う患者の鼻の通路へのナルメフェンの局所の投与を記載する。
【００１２】
米国特許第４，９４６，８４８号明細書（特許文献１３）（Ｂａｋｅｒ  Ｃｕｍｍｉｎｓへ譲渡された、Ｔｕｔｔｌｅ）は、約１から約２５ｍｇまでのナルメフェンを主体へ経口的に投与することによって、抗原に誘起されたもの又は疾患に誘起されたもののいずれであっても、そう痒症を処置する方法を記載する。
【００１３】
オピオイド剤の鎮静、呼吸抑制、及び、他の作用を拮抗する際のそれの有用性は別として、小児における運動亢進症（米国特許第４，４５４，１４２号明細書（特許文献１４））、老人性痴呆症（米国特許第４，５１１，５７０号明細書（特許文献１５））、乳幼児突然死症候群（米国特許第４，６３９，４５５号明細書（特許文献１６））、自己免疫疾患（米国特許第４，８５７，５３３号明細書（特許文献１７））、関節炎の及び炎症性の疾患（米国特許第４，８６３，９２８号明細書（特許文献４））、間質性膀胱炎（米国特許第４，８７７，７９１号明細書（特許文献５）及び欧州特許第３６７５３３号明細書（特許文献１８））、アレルギー性鼻炎（米国特許第４，８８０，８１３号明細書（特許文献１９）のような、多様な健康状態を処置することに有用なナルメフェンが、また見出されてきた。米国特許第４，９２３，８７５号明細書（特許文献６）において、開示されるものは、じんま疹、様々な湿疹、及び他の肥満細胞に媒介された皮膚科学的な疾患を処置する際の局所のナルメフェンの有用性であるが、しかし、全身性の肥満細胞の疾患における経口的なナルメフェンの使用ではない。国際特許出願ＵＳ８６／０２２６８において、開示されたものは、ナルメフェンが、肥満細胞の脱顆粒が、原因となる因子であることもあるところのものを含む、抗原に誘起されたアレルギー応答の処置に有用なものであることであった。
【００１４】
米国特許第５，０５７，３２２号明細書（特許文献２０）及び欧州特許第４７１，５２５号明細書（特許文献２１）（Ｂａｋｅｒ  Ｃｕｍｍｉｎｓへ譲渡された、Ｆｒｏｓｔ）は、肥満細胞の疾患を患う患者を処置するための純粋な麻薬性の拮抗薬、例、ナルメフェンの使用を記載する。
【００１５】
米国特許第４，８６３，９２８号明細書（特許文献４）は、麻薬性の拮抗薬ナルメフェン又はナルトレキソンの日々の投与を含む関節炎の疾患を患うヒト又は動物の患者を処置する方法を開示する。
【００１６】
米国特許第５，０８６，０５８号明細書（特許文献２２）は、アルコール中毒症を処置するための方法を開示する。その方法は、ナルメフェン、アヘン剤の拮抗薬が、脳におけるエタノールの正の強化の効果を遮断する一方で、患者にアルコール飲料を飲ませることを伴う。
【００１７】
上昇したインシュリンの濃度が、ナルメフェンの投与によって、黒色表皮症と共に多嚢胞性卵巣疾患を伴った四人の女性の抜粋した患者の集団において、数日の期間の間に、低減されてしまった（Ｊ．Ｒ．Ｇｉｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．＆Ｍｅｔａｂ．６４／２，１９８７，ｐｐ．３７７−３８２（非特許文献１））。ナルメフェンが、ナルトレキソンに類似の、しかし、増加した効能の、及び、肝臓の毒性無しに、相対的な受容体に結び付く特性を有することは、報告されたことである。この報告は、研究の間に、成長ホルモン（growth hormone）（ＧＨ）、黄体形成ホルモン（luteinizing hormone）（ＬＨ）濾胞刺激ホルモン（follicle stimulating hormone）（ＦＳＨ）、硫酸デヒドロエピアンドロステロン（dehydroepiandrosterone sulfate）（ＤＨＥＡＳ）、コルチゾル、テストステロン、及び、プロラクチン（prolactin）（ＰＲＬ）の水準のみならず、インシュリン及びグルコースの濃度、インシュリン抵抗性の尺度としてのインシュリン・グルコース比（insulin glucose ratio）（Ｉ／Ｇ）をカバーする。この報告は、しかしながら、血液の脂質、即ち、遊離脂肪酸（free fatty acid）（ＦＦＡ）、トリグリセリド（triglyceride）（ＴＧ）、及びコレステロールフラクションのいずれについてもいずれの値をも報告するものではない。
【００１８】
米国特許第５，８７８，７５０号明細書（特許文献２３）、米国特許第６，２６２，０６２号明細書（特許文献２４）、及び米国特許第６，５２８，５２０号明細書（特許文献２５）（Ｃｌｅｍｅｎｓ）は、慢性心疾患の危険因子を処置するためのナルメフェンの使用を示唆する。
【００１９】
米国特許第６，００４，９８０号明細書（特許文献２６）（Ｏ’’Ｍａｌｌｅｙ）は、喫煙をやめさせることを助ける際のナルメフェンの使用を示唆する。
【００２０】
米国特許第６５２２２５０６２号明細書（ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｆｏｒｎｉａへ譲渡された、Ｌｅｖｉｎｅ）は、ナロキソン（naloxone）、ナルトレキソン、及びナルメフェンより選択された低い薬用量のオピオイド拮抗薬と共に、相対的に低い薬用量で、カッパーオピオイド、ナルブフィン（nalbuphine）の組み合わせを使用することでヒトにおける痛覚を処置することを教示する。
【００２１】
米国特許第６，７３４，１８８号明細書（特許文献２７）（Ｒｈｏｄｅｓ）は、過敏な腸の症候群を処置するためのあまり好適なオピオイド拮抗薬ではないものの一つとしてナルメフェンを記載すると共に、このような目的のためのそれの使用の他の議論が、米国特許第６，７３７，４００号明細書（特許文献２８）（Ａｌｂｅｒｔ  Ｅｉｎｓｔｅｉｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅへ譲渡された、Ｃｒａｉｎ）に見出される。
【００２２】
この分野における先行する仕事は、概略、鎮痛薬、モルヒネの拮抗薬、又は鎮咳薬としてのこれらのモルヒネの誘導体の使用の調査に焦点を合わせてきた。しかしながら、最近の文献は、モルヒネの受容体を介在しないこともある、いくつかのモルヒネの誘導体に対して潜在的な新しい使用を報告してきている。
【００２３】
中枢神経系の神経変性疾患の研究で最近の発展は、オピオイドが、小グリア細胞において及び免疫に関連した神経変性の介在においてアラキドン酸の炎症性サイトカイン類、フリーラジカル、及び代謝産物のような炎症の因子の発現を調節する役割を果たすこともあることを、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４０２：２９−３３（１９９６）（非特許文献２）及びＭｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．１２：８５５−８５８（１９９７）（非特許文献３）において明らかにしてきた。小グリア細胞の活性及び超酸化物の発生の阻害を通じて炎症性の損傷に対してラットのドーパミン性ニューロンを保護するためのナロキソン、モルヒネの拮抗薬は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２９３，６０７−６１７（２０００）（非特許文献４）に開示されている。
【００２４】
繰り返されるオピオイドの使用に伴った許容範囲及び身体依存の発現に対する潜在性は、全てのオピオイドの薬物の特性であり、精神依存（すなわち、耽溺）を発現させる可能性は、オピオイドでの痛みの処置の使用における主要な関心事の一つである。オピオイドの使用と関連した別の主要な関心事は、気晴らしの目的で、痛みを持つ患者から（患者でない）別の人への、例えば常用者へのこれらの薬物の転用である。このように、ここに記載したような様々な傷害の予防又は処置に有用なオピオイド及びオピオイド様の化合物を提供することが望ましい。
【００２５】
好気性の生体は、それらが、酸素の還元からそれらのエネルギーを引き出すが、
酸素の代謝の間に、特にミトコンドリアの電子伝達系による酸素の還元において、不可避的に形成する、少量のＯ２−、ＯＨ、及びＨ２Ｏ２の損傷させる作用に対して影響を受けやすいものである。これらの三個の種は、脂質の過酸化における不安定な中間体と一緒に、活性酸素種（reactive oxygen species）（ＲＯＳ）と称される。アルツハイマー（Alzheimer）病、パーキンソン（Parkinson）病、老化、癌、心筋梗塞、アテローム硬化症、自己免疫疾患、放射線傷害、気腫、日焼け、及び関節の疾患のような、しかし、それらに限定されるものではない、多数の疾患（ａ．Ｅｖｅｒｙｔｈｉｎｇ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  ｂｅｙｏｎｄ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ：Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｓｐｅｃｉｅｓ（ＲＯＳ），Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  ２００３  （Ｃ）  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；ｂ．Ｃｈａｎｎｏｎ  ＫＭ，Ｇｕｚｉｋ  ＴＪ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｌｏｏｄ  ｖｅｓｓｅｌ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｒｉｃ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，５３（４），５１５−５２４（非特許文献５）；ｃ．Ｈｅｎｒｏｔｉｎ，ＹＥ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｉｎ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ．ＯｓｔｅｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２００３，１１，７４７−７５５（非特許文献６）；ｄ．Ａｒｚｉｍａｎｏｇｌｏｕ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ：Ａｎ  ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ．Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２００２，３，１７３−８２（非特許文献７）；ｅ．Ｓｅｉｄｍａｎ  ＭＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｏｎ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｏｔｏｌ  ２０００，２１（２）：１６１−７（非特許文献８））は、ラジカルを発生させる系とラジカルを除去する系との間の不均衡−酸化応力と呼ばれた条件の結果として、ＲＯＳからの損傷へ連係させられる。エリトロクプレイン（erythrocuprein）のスーパーオキシドジスムターゼ（superoxide dismutase）（ＳＯＤ）活性の、ＭｃＣｏｒｄ及びＦｒｉｄｏｖｉｃｈによる発見（ＭｃＣｏｒｄ，Ｊ．Ｍ．＆Ｉ．Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９６９，２４４：６０４９（非特許文献９））は、ほとんど全てのほ乳類の細胞がＳＯＤを含有することを見出すことと一緒に、少なくとも中央のＲＯＳ、超酸化物の生理学的な役割を示唆する。
【００２６】
ＴＮＦ−α（組織の壊死の因子）（tissue
necrosis factor）、身体の炎症反応を顕在化させる際に重大な役割を果たすと共にリウマチ関節炎を患う個体の関節に異常に高い水準で存在するものであるサイトカインは、免疫系における免疫性のモジュレーターとして関係するとみなされてきた。ＴＮＦ−αの阻害剤は、軟骨の破壊の進行を休止させると共に重症の関節炎の症候を軽減することが示されてきた。中位のから重症の関節炎の患者のおおよそ３０％は、これらの処置に対して反応性ではない（Ｆｅｌｄｍａｎ  Ｍ，Ｍａｉｎｉ  ＲＮ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＴＮＦ−α  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊｏｉｎｔ  Ｂｏｎｅ  Ｓｐｉｎｅ  ２００２，６９，１２−１８（非特許文献１０）；Ｌｉｐｓｋｙ  ＰＥ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０００，３４３  １９５４−１６０２（非特許文献１１））。ヒトにおいて行われた研究との関連における動物の研究は、クローン（Crohn）病、潰瘍性大腸炎、インシュリン抵抗性、多発性硬化症、多臓器不全症、肺線維症、及び、アテローム硬化症におけるＴＮＦのモジュレーションについての潜在的な役割を示す（Ｎｅｗｔｏｎ  ＲＣ，Ｄｅｃｉｃｃｏ  ＣＰ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２２９５−２３１４（非特許文献１２））。Ｂｉｓｗａｓ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．は、ＴＮＦ−αが、Ｕ９３７細胞のクローンにおけるＨＩＶ−１の複製を駆動することを報告した（Ｂｉｓｗａｓ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｄｒｉｖｅｓ  ＨＩＶ−Ｉ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｕ９３７  ｃｅｌｌ  ｃｌｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＣＸＣＲ４．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２００１，１３，５５−５９（非特許文献１３））。肝臓の損傷が、ＴＮＦ−αの解放と関連させられることが、最近、報告されてきた（ＭｃＣｌａｉｎ  ＣＪ，ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２００４，６，７１−７６（非特許文献１４））。
＜６＞
敗血症の過程において、一酸化窒素（ＮＯ）が、生産される。それの代謝産物は、上昇した内毒素の水準と合同して、正常な血管の反応性を害する。ＮＯシンターゼの阻害剤は、血圧を回復させる、心臓指数を低下させる、並びに、肺性の及び全身性の血管の抵抗性を増加させる。ｉＮＯＳに対して標的化された選択的なＮＯＳ阻害剤は、有益なものであることを証明することもある。ＮＯＳ作用の阻害剤、すなわち、メチレンブルーでの小さい研究は、それが、関連したグアニリルシクラーゼの酵素を阻害するが、敗血症性ショックを伴った患者における上に記載された心臓血管のパラメーターに対して有益な効果を示してきた［Ｐｒｅｉｓｅｒ，ＪＣ，Ｌｅｊｅｕｎｅ  Ｐ，Ｒｏｍａｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ：ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．Ｇｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２３：２５９−６４（１９９５）（非特許文献１５）；Ｇａｃｈｏｔ  Ｂ，  Ｂｅｄｏｓ  ＪＰ，Ｖｅｂｅｒ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｈｏｒｔ  ｔｅｒｍ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ  ｏｎ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｇａｓ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ，Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２１：１０２７−３１（非特許文献１６）；Ｖｉｎｃｅｎｔ，ＪＬ，Ｓｕｎ  Ｑ，Ｄｕｂｏｉｓ，Ｍ−Ｊ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｉｎ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｓｅｐｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｅｐｔｉｃ  Ｓｈｏｃｋ，ＣＩＤ，３４：１０８４−１０９３（２００２）（非特許文献１７）］。
【特許文献１】国際公開第０３／０９７６０８号パンフレット
【特許文献２】米国特許第３，８１４，７６８号明細書
【特許文献３】米国特許第３，８９６，２２６号明細書
【特許文献４】米国特許第４，８６３，９２８号明細書
【特許文献５】米国特許第４，８７７，７９１号明細書
【特許文献６】米国特許第４，９２３，８７５号明細書
【特許文献７】米国特許第４，９９４，４６６号明細書
【特許文献８】米国特許第５，０１３，７４０号明細書
【特許文献９】米国特許第５，８１７，６６５号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，８５６，３３２号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，８７３，０７６号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，８８０，８１４号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，９４６，８４８号明細書
【特許文献１４】米国特許第４，４５４，１４２号明細書
【特許文献１５】米国特許第４，５１１，５７０号明細書
【特許文献１６】米国特許第４，６３９，４５５号明細書
【特許文献１７】米国特許第４，８５７，５３３号明細書
【特許文献１８】欧州特許第３６７５３３号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，８８０，８１３号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，０５７，３２２号明細書
【特許文献２１】欧州特許第４７１，５２５号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，０８６，０５８号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，８７８，７５０号明細書
【特許文献２４】米国特許第６，２６２，０６２号明細書
【特許文献２５】米国特許第６，５２８，５２０号明細書
【特許文献２６】米国特許第６，００４，９８０号明細書
【特許文献２７】米国特許第６，７３４，１８８号明細書
【特許文献２８】米国特許第６，７３７，４００号明細書
【非特許文献１】Ｊ．Ｒ．Ｇｉｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．＆Ｍｅｔａｂ．６４／２，１９８７，ｐｐ．３７７−３８２
【非特許文献２】Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４０２：２９−３３（１９９６）
【非特許文献３】Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．１２：８５５−８５８（１９９７）
【非特許文献４】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２９３，６０７−６１７（２０００）
【非特許文献５】Ｃｈａｎｎｏｎ  ＫＭ，Ｇｕｚｉｋ  ＴＪ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，５３（４），５１５−５２４
【非特許文献６】Ｈｅｎｒｏｔｉｎ，ＹＥ  ｅｔ  ａｌ．ＯｓｔｅｏＡｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２００３，１１，７４７−７５５
【非特許文献７】Ａｒｚｉｍａｎｏｇｌｏｕ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２００２，３，１７３−８２
【非特許文献８】Ｓｅｉｄｍａｎ  ＭＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｏｔｏｌ  ２０００，２１（２）：１６１−７
【非特許文献９】ＭｃＣｏｒｄ，Ｊ．Ｍ．＆Ｉ．Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９６９，２４４：６０４９
【非特許文献１０】Ｆｅｌｄｍａｎ  Ｍ，Ｍａｉｎｉ  ＲＮ，Ｊｏｉｎｔ  Ｂｏｎｅ  Ｓｐｉｎｅ  ２００２，６９，１２−１８
【非特許文献１１】Ｌｉｐｓｋｙ  ＰＥ，ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０００，３４３  １９５４−１６０２
【非特許文献１２】Ｎｅｗｔｏｎ  ＲＣ，Ｄｅｃｉｃｃｏ  ＣＰ，．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２２９５−２３１４
【非特許文献１３】Ｂｉｓｗａｓ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２００１，１３，５５−５９
【非特許文献１４】ＭｃＣｌａｉｎ  ＣＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２００４，６，７１−７６
【非特許文献１５】Ｐｒｅｉｓｅｒ，ＪＣ，Ｌｅｊｅｕｎｅ  Ｐ，Ｒｏｍａｎ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２３：２５９−６４（１９９５）
【非特許文献１６】Ｇａｃｈｏｔ  Ｂ，  Ｂｅｄｏｓ  ＪＰ，Ｖｅｂｅｒ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２１：１０２７−３１
【非特許文献１７】Ｖｉｎｃｅｎｔ，ＪＬ，Ｓｕｎ  Ｑ，Ｄｕｂｏｉｓ，Ｍ−Ｊ，ＣＩＤ，３４：１０８４−１０９３（２００２）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、様々な疾患若しくは健康状態（condition）の処置（treatment）における、又は、このような健康状態の処置のための、医薬の生産のための、式Ｒ−Ａ−Ｘに従った化合物の使用に関係すると共に、Ｒは、酸素原子へ、及び、Ｘは、窒素原子へ、付けられるものであるが、そこでは：
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、又は（ＣＨ２）ｍＲ４であるが、そこでは、ｍは、０から６までであると共にＲ４は、環の構造であることができる。
【００２８】
Ａは、
【００２９】
【化４】
2008512462.tif 000002
であると共に、
Ｘは、水素、アリル、シンナモイル、クロトニル、（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ５−４Ｆ、（ＣＨ２）ｎＣ＝ＣＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＲ３、（ＣＨ２）ｎＲ５、及び（ＣＨ２）ｍＣＨＲ６Ｒ７であることができるが、そこでは、ｍは、０から６までであると共にｎは、０から６までである。Ｒ３は、Ｈ、アルキル、又はＲ４と同じものであることができるが、そこでは、Ｒ４は、上に記載されたものであると共にＲ５は、アルキル、ＣＮ、ＣＯＲ８、又は以下に続く構造：
【００３０】
【化５】
2008512462.tif 000003
、及び
【００３１】
【化６】
2008512462.tif 000004
からなる群より選択された構造であることができるが、そこでは、Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮであることができる。Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、上に定義されたようなＲ４と同じものである；並びに、Ｒ８は、アルキル、上に定義されたようなＲ４と同じもの、又は、Ｒ５が、上に記載された構造（ＩＸ−ＸＶＩＩＩ）であることができるときＲ５と同じもの、である。式Ｒ−Ａ−Ｘに従った新規な化合物は、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び薬学的に許容可能な塩であることができる。
【００３２】
Ｒ４を構成することができる環の構造は、例えば、フェニル、ナフチル、及びビフェニルであることができるが、そこでは、その環は、自由選択で、ハロゲン、アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、及び、低級のアルコキシからなる群より選択された一個から三個までの置換基で置換される、Ｒ４は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群より選択された一個又はより多くのヘテロ原子を有する五員の複素環であることができるが、そこでは、その複素環は、低級のアルキル又は置換されたフェニルの基で置換される；Ｒ４は、ピリジン環であることができるが、そこでは、そのピリジン環は、自由選択で、ハロゲン、アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、又はＮＲ１Ｒ２で置換されるが、そこでは、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結び付けられる窒素と一緒に、共同で環式の環を形成するが、そこでは、その環式の環は、その環に二重結合を自由選択で有する３員から７員までの脂環式の環である。Ｒ４は、キノリンであることができる。Ｒ４は、イソキノリンであることができる。Ｒ４は、４−シクロへキシルフェニルであることができる。Ｒ４は、環式の環であることができるが、そこでは、その環式の環は、その環に二重結合を自由選択で有する３員から７員までの脂環式の環である。
【００３３】
特に好適なものは、ナルメフェン、Ｘがシクロプロピルメチルであると共にＲが水素である化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明に従って生産された処置又は医薬は、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎のようなウィルス感染、並びに、敗血症性ショック、器官の損傷、神経系の障害、神経変性の疾患、癌、及び、超酸化物の陰イオン性のラジカル、ＴＮＦ−α又はｉＮＯＳの過剰生産と関連した疾患のような健康状態を予防する又は処置するためのものを含む。
【００３５】
本発明の他の実施形態に従って、本発明は、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を伴った患者におけるウィルス感染並びに敗血症性ショック、器官の損傷、神経系の障害、神経変性の疾患、癌、及び超酸化物、ＴＮＦ−α又はｉＮＯＳの過剰生産と関連した疾患のような健康状態を予防する又は処置する方法であって、指定された化合物の一つ又はより多くの治療的に有効な量を含む薬学的な組成物を、それを必要とする主体へ、投与することを含む、方法に関係する。
【００３６】
本発明の方法は、器官の損傷、特別には肝臓、腎臓、又は肺の損傷、皮膚癌、小細胞肺癌、精巣の癌、食道の癌、乳癌、子宮体癌、卵巣の癌、ＣＮＳの癌、肝臓癌、及び、前立腺の癌を含む処置されることもある癌、の予防又は処置における特定の使用のものであることもある。
【００３７】
今、本発明の前述の及び他の態様を、ここに記載した他の実施形態に関して、より詳細に記載することにする。本発明を、異なる形態で実施することができると共に、ここで述べた実施形態に限定するように解釈するべきではないことは、認識されるはずである。むしろ、これらの実施形態は、この開示が、徹底的且つ完全であることになると共に、当業者に本発明の範囲を十分に伝達することになるように、提供される。
【００３８】
本発明の記載に使用される用語法は、ここでは、特定の実施形態を説明する目的のためのみであり、且つ、本発明の限定であることは意図されてない。本発明及び添付した請求項の記載において使用されるように、単数の形態“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、同様に複数の形態を含むことが意図されている。
【００３９】
別に定義されない限り、ここで使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００４０】
ここで引用した全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照文献が与えられる文及び／又は段落に関連性のある教示のために、それら全体として参照によって組み込まれる。
【００４１】
ここで使用されるような用語“アルキル”は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンチル、へキセニル、オクテニル、ブタジエニル、及びアレニル基を含む、直鎖、分岐、又は環状の、飽和又は不飽和の炭化水素鎖を含めてＣ１−Ｃ２０を参照する。アルキル基は、置換されてない、又は一つ以上の妨害しない置換基、例えば、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、若しくは官能性を妨害しないようにするために保護基で適切に遮断されてきた他の官能性で置換されるか、いずれかであり得る。各々の置換基は、自由選択で、追加の妨害しない置換基で置換されてもよい。用語“妨害しない”は、この発明の工程に従って行われるいずれの反応にも悪影響を与えないような置換基を特徴付ける。
【００４２】
ここで使用されるような用語“低級アルキル”は、直鎖又は分岐及び飽和又は不飽和であってもよい、Ｃ１からＣ３まで、Ｃ１からＣ４まで、Ｃ１からＣ５まで、Ｃ１からＣ６まで、及びＣ１からＣ７までを含む、Ｃ１からＣ８までのアルキルを参照する。
【００４３】
ここで使用されるような用語“シクロアルキル”は、典型的には、Ｃ３、Ｃ４、又はＣ５又はＣ６又はＣ８のシクロアルキルである。
【００４４】
ここで使用されるような用語“アリール”は、フェニル、ベンジル、ナフチルなどのようなＣ６からＣ１０までの環状の芳香族基を参照し、且つ、トリルのような置換されたアリール基を含む。
【００４５】
ここで使用されるような用語“複素環”は、自由選択で置換されてない又はヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、及び他の妨害しない置換基で置換されることができる、単一の環又は複数の縮合環を有すると共に環内にＮ、Ｏ、又はＳのような少なくとも一つのへテロ原子を有する一価の飽和、不飽和、又は芳香族の炭素環基を参照する。窒素の複素環の例は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、及びインドリンを含むが、それらに限定されない。
【００４６】
ここで使用したような用語“ハロ”は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードのような、任意のハロゲン基を参照する。
【００４７】
ここで使用されるような用語“オピオイド”は、作動薬及び拮抗薬の活性を含む、オピウム又はモルヒネ様の性質を示す化合物を参照し、そこでは、このような化合物は、脳及び他の組織における立体特異的且つ飽和性の結合部位と相互作用することができる。薬理学的性質は、先に、眠気、呼吸抑制、気分における変化、及びの意識の結果として生じる喪失なしの意識混濁を含めておいた。ここで使用されるような用語“オピオイド様”は、構造及び／又は薬理学的側面において既知のオピオイドの化合物に類似する化合物を参照する。
【００４８】
ここで使用されるような“処置”又は“処置する”は、患者の健康状態における（例えば、一つ以上の症状における）改善、健康状態の進行における遅延、疾患の始まりの予防又は遅延などを含む、疾患に悩まされる患者に利益を分与するいずれのタイプの処置も参照する。
【００４９】
ここで使用されるように、（塩、担体、賦形剤、又は希釈剤のような）“薬学的に許容可能な”成分は、ここに記載した処置を達成するために、疾患の重症度及び処置の必要性に照らして、過度に有害な副作用なしに、化合物又は組成物が、主体に対する投与に適することを意味する。
【００５０】
ここで使用されるような“治療的に有効な量”は、関心のある健康状態の重症度を予防する、遅延する、又は減少させるために必要な量を参照し、且つ、また、正常な生理的機能を高めるために必要な量を含む。
【００５１】
上に記載された本発明の化合物のいくつかは、抗酸化剤の性質のみならず麻薬性の及び鎮痛性の性質を所持することができる。しかしながら、本発明の化合物のある一定の治療的な効果を、アヘン剤の受容体との相互作用を通じたもの以外の機構を通じて媒介することができる。
【００５２】
本発明の活性な化合物は、水溶性のものであることができると共に、また、知られた水溶性のオピオイド及びオピオイド様の誘導体を含むことができる。
【００５３】
本発明の化合物は、非対称的な炭素原子を所持することができると共に、従って、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することが可能なものである。このように、本発明の化合物は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩のみならずエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００５４】
本発明の活性な化合物は、単独で又は他の治療薬との組み合わせで投与されることができる。例えば、本発明の活性な化合物は、ウィルス感染、並びに、敗血症性ショック、炎症、器官の損傷、神経系の障害、神経変性の疾患、癌、及び心臓の障害、並びに、超酸化物の陰イオン性のラジカル、ＴＮＦ−α、及びｉＮＯＳの過剰生産と関連した疾患のような健康状態の予防及び／又は処置に有用なものであることが、今知られた、又は、後に識別された、化合物と、共に投与されることができる、例示的な化合物は、鎮痛剤、麻酔剤、抗真菌薬、抗生物質、消炎剤、駆虫薬、解毒剤、制吐剤、抗ヒスタミン剤、抗圧薬、抗マラリア薬、抗菌剤、抗精神病薬、解熱剤、防腐剤、抗関節炎薬、抗結核薬、鎮咳薬、抗ウィルス剤、心臓作用性の薬物、瀉下薬、化学療法剤、副腎皮質ホルモン（ステロイド）、抗鬱剤、抑制剤、診断補助薬、利尿剤、酵素、去痰剤、ホルモン類、催眠剤、無機質、栄養補給剤、副交感神経様作用薬、カリウム補給剤、鎮静剤、スルホンアミド、興奮剤、交感神経様作用薬、精神安定剤、泌尿器の抗感染薬、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン類、キサンチン誘導体、及び同様のものを含むが、しかし、それらに限定されるものではない。
【００５５】
オピオイド化合物及びオピオイド様の化合物は、中枢神経系における望まれない副作用を有し得る。従って、望ましくない副作用が、実在しないものまで最小限のものである、本発明の化合物は、好適なものである。
【００５６】
上に留意されたように、ナルメフェンは、良好に文書で証明された化合物且つ商業的に入手可能なものである。本発明における使用の他の化合物は、日常的な化学的な方法による又は国際公開第０３／０９７６０８号パンフレットに記載されたものに類似の技術の使用によるナルメフェンの変性によって、得られることもある。
【００５７】
ここで使用されるような用語“活性な薬剤”は、化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。薬学的に許容可能な塩は、親化合物の所望の生物活性を保有する塩であると共に、望まれない毒性の効果を分与しない。このような塩の例は、（ａ）、例えば塩化水素酸（塩酸）、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸と共に形成された酸付加塩、及び例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などのような有機酸と共に形成された塩、並びに（ｂ）塩素、臭素、及びヨウ素のような元素の陰イオンから形成された塩である。他の特定の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、リンゴ酸と共に形成される。特定の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、塩化水素酸と共に形成される。
【００５８】
あるいは、本発明のための組成物を調製するために使用される活性な薬剤は、活性な薬剤の薬学的に許容可能な遊離の塩基の形態であってもよい。化合物の遊離の塩基が、塩よりもあまり可溶ではないので、遊離の塩基の組成物が、標的の領域に対する活性な薬剤のより継続される放出を提供するために、用いられる。溶液中に入り込んできてない標的の領域に存在する活性な薬剤は、身体的な応答を誘導するためには、利用可能ではないが、溶液に徐々に入り込む生物が利用可能な薬物の貯蔵所として役立つ。
【００５９】
医薬品の調合物
本発明のオピオイド及びオピオイド様の化合物は、薬学的に活性な薬剤として有用であると共に、塊の形態で利用されることもある。しかしながら、より好ましくは、これらの化合物は、投与用の医薬品の調合物に配合される。多くの適切な医薬品の調合物のいずれも、本発明の化合物の投与用のビヒクルとして利用してもよい。
【００６０】
上式のある一定の化合物が、非対称的な単数又は複数の炭素原子をもつと共に、このように、エナンチオマーとして存在することが可能であることは、認識されると思われる。他に指定しない限り、この発明は、ラセミ化合物を含む、このようなエナンチオマーを含む。個々のエナンチオマーを、キラルの出発原料から合成してもよく、又はラセミ化合物を、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマーの塩の部分的な結晶化などのような化学の技術において周知である手順によって分割することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、様々な健康状態の処置用の投与のために配合されることもある。本発明による医薬品の調合物の製造において、本発明の化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩、又はいずれかの酸誘導体（以後、“活性な化合物”と呼ぶ）は、典型的には、とりわけ、許容可能な担体と混ぜられる。担体は、もちろん、調合物における任意の他の含有物と相溶性であるという意味において許容可能でなければならないと共に、患者に対して有害であってはならない。担体は、固体若しくは液体又はそれら両方であってもよく、且つ、好ましくは、単位薬用量の調合物、例えば、錠剤として、その化合物と共に配合され、その調合物は、０．５重量％から９５重量％までの活性な化合物を含有してもよい。一つの特定の実施形態においては、医薬品の組成物は、８０重量％未満の活性な化合物を含む。他の特定の実施形態においては、医薬品の組成物は、５０重量％未満の活性な化合物を含む。自由選択で一つ以上の副存の含有物を含む、本質的には成分を混ぜることからなる調剤の任意の周知の技術によって調製してもよい、活性な化合物の各々の一つ以上を、本発明の調合物に組み込んでもよい。
【００６２】
本発明の調合物は、任意の与えられた症例における最も適切な経路が、処置される健康状態の性質及び重症度に、及び使用されている特定の活性な化合物の性質に依存することになるが、経口的な、直腸の、局所的な、頬の（例えば、舌下の）、非経口的な（例えば、皮下の、筋肉内の、皮内の、又は静脈内の）、及び経皮的な投与に適切なものを含む。
【００６３】
経口的な投与に適切な調合物は、カプセル剤、カシェ剤、口内錠、錠剤、糖衣錠、又はシロップ剤のような、別個の単位で与えられることもあり、各々は、粉末若しくは顆粒として、水性若しくは非水性の液体における溶液若しくは懸濁液として、又は水中油若しくは油中水の乳濁液として、所定の量の活性な化合物を含有する。このような調合物は、活性な化合物及び（上記したような一つ以上の副存の含有物を含有してもよい）適切な担体を関連に至らせるステップを含む調剤の任意の適切な方法によって調製されることもある。
【００６４】
一般に、本発明の調合物は、液体若しくは微細に分割される固体の担体又はそれら両方と共に活性な化合物を均一に且つ完全に混ぜ、及び、そして、必要であれば、結果として生じる混合物を形作ることによって、調製される。例えば、錠剤は、自由選択で一つ以上の副存の含有物と共に、活性な化合物を含有する粉末又は顆粒を圧縮する又は成形することによって、調製されることもある。圧縮された錠剤は、適切な機械で、自由選択で結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、及び／又は単数又は複数の界面活性／分散剤と混合される、粉末又は顆粒のような、よどみなく動く形態で化合物を圧縮することによって、調製されることもある。成形された錠剤は、適切な機械で、不活性な液体の結合剤で湿らせられた粉末化された化合物を成形することによって、作られることもある。
【００６５】
頬の（舌下の）投与に適切な調合物は、風味をつけた基剤、通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムに活性な化合物並びにゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性な基剤に化合物を含む香錠を含む口内錠を含む。
【００６６】
非経口的な投与に適切な本発明の調合物は、都合の良いことに、活性な化合物の無菌の水性の製剤を含み、それらの製剤は、好ましくは、意図した受容者の血液と等張性である。これらの製剤は、皮下の、静脈内の、筋肉内の、又は皮内の注入によって、投与されることもある。このような製剤は、都合の良いことに、水又はグリシンの緩衝剤と化合物を混ぜると共に結果として生じる溶液を無菌にすると共に血液と等張にすることによって、調製されることもある。
【００６７】
直腸の投与に適切な調合物は、好ましくは、単位薬用量の坐薬として与えられる。これらは、一つ以上の従来の固体の担体、例えば、カカオ脂と活性な化合物を混ぜ、及び、そして、結果として生じる混合物を形作ることによって、調製されることもある。
【００６８】
皮膚への局所的な塗布に適切な調合物は、好ましくは、軟膏剤、乳剤、ローション剤、練り物、ゲル、噴霧、エーロゾル剤、又は油の形態をとる。
【００６９】
経皮的な投与に適切な調合物は、延長された期間の間に受容者の表皮との完全な接触のままであることに適合した別個の貼付剤として与えられることもある。また、経皮的な投与に適切な調合物は、イオン泳動によって搬送されることもあり（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（６）：３１８（１９８６）を参照のこと）、且つ、典型的には、自由選択で活性な化合物の緩衝水溶液の形態をとる。適切な調合物は、クエン酸塩若しくはビス／トリス緩衝剤（ｐＨ６）又はエタノール／水を含み、且つ、０．０１Ｍから０．２Ｍの活性な含有物を含有する。
【００７０】
また、本発明は、継続される放出の製剤に配合されることもある。継続される放出の組成物は、活性な含有物が、樹脂の放出の性質を変更するための拡散隔壁によって自由選択で被覆されるイオン交換樹脂に束縛されるものを含むが、それらに限定されない。
【００７１】
使用されることもある担体及び／又は希釈剤は、ワセリン、ラノリン、グリセリン、植物油、又は、脂肪の乳濁液、ポリエチレングリコール、アルコール類、経皮エンハンサー、天然若しくは硬化油、若しくはワックス、及びそれらの二つ以上の組み合わせを含む。
【００７２】
使用の方法
ここで記載した式の化合物に加えて、本発明は、有用な治療の方法もまた提供する。例えば、本発明は、ウィルス感染、並びに、敗血症性ショック、炎症、器官の損傷、神経系の傷害、神経変性の疾患、癌、及び心臓の障害、並びに、超酸化剤の陰イオン性のラジカル、ＴＮＦ−α、及びｉＮＯＳの過剰生産と関連した疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、ウィルス感染は、Ｂ型肝炎ウィルス及びＣ型肝炎ウィルスによる感染を含むが、しかし、それらに限定されるものではない。
【００７３】
特定の実施形態において、器官の損傷は、肝臓の損傷、腎臓の損傷、及び肺の損傷を含むが、それらに限定されない。このような損傷は、アルコールの過剰摂取、肝硬変症、肝炎、及び、細菌性感染又は四塩化炭素のような環境毒素から起こる敗血症のような敗血症性ショックを含むが、それらに限定されない原因から起こることもある。
【００７４】
他の特定の実施形態において、神経系の障害は、癲癇のような発作の障害、ツレット症候群、脳卒中、並びに、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知不足障害、記憶喪失、筋萎縮性側索硬化症、及び多発性硬化症を含むが、それらに限定されない神経変性の疾患を含むが、それらに限定されない。
【００７５】
特定の実施形態において、例示的な癌は、白血病、リンパ腫、結腸の癌、腎臓の癌、肝臓の癌、乳癌、肺癌、前立腺の癌、卵巣の癌、黒色腫、小細胞肺癌、精巣の癌、食道の癌、胃の癌、子宮体癌、中枢神経系の癌などを含むが、それらに限定されない。用語“癌”は、当技術においてそれの理解された意味を、例えば、身体の遠方の部位へ広がる（即ち、転移する）ことの可能性を有する組織の制御されない成長を有する。好適なのは、腫瘍を形成する癌を処置すると共に予防する方法である。また、用語“腫瘍”は、当技術において、例えば、多細胞生物内の区別されない細胞の異常な塊体として理解される。腫瘍は、悪性又は良性であり得る。好ましくは、ここに開示した本発明の化合物及び方法は、悪性腫瘍を予防すると共に処置するために使用される。
【００７６】
なおさらに他の特定の実施形態において、心臓の障害は、心臓の虚血、うっ血性心不全、及び高血圧を含むが、それらに限定されない。
【００７７】
他の特定の実施形態においては、超酸化物の陰イオン性のラジカル、ＴＮＦ−α、又はｉＮＯＳの過剰生産と関連した疾患は、アルツハイマー（Alzheimer）病、パーキンソン（Parkinson）病、老化、癌、心筋梗塞、アテローム硬化症、自己免疫疾患、放射線傷害、気腫、日焼け、関節の疾患、及び、酸化応力を含むが、それらに限定されるものではない。本発明によって処置される適切な主体は、鳥類の及び哺乳類の主体の両方を、好ましくは、哺乳類のものを含む。本発明による哺乳類は、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ウシ亜科の動物、ヤギのような動物、ウマ科の動物、羊のような動物、ブタのような動物、げっ歯動物（例えば、ラット及びマウス）、ウサギ目の動物、霊長類の動物などを含むが、それらに限定されず、且つ、子宮内の哺乳動物を包含する。ヒトは、好適である。
【００７８】
本発明による実例となる鳥類の動物は、鶏、アヒル、七面鳥、ガチョウ、ウズラ、キジ、平胸類の鳥（例えば、ダチョウ）、及び家畜化された鳥（例えば、オウム及びカナリヤ）を含み、且つ、卵内の鳥を含む。鶏及び七面鳥は、好適である。
【００７９】
本発明によって処置されることを必要とする任意の哺乳類の主体は、適切である。ヒトの主体は、好適である。両方の性の及び成長の任意の段階（すなわち、新生児、幼児、少年少女、青年、成人）におけるヒトの主体を、本発明によって処置することができる。
【００８０】
上記したように、本発明は、経口的な、直腸の、局所的な、頬の、非経口的な、筋肉内の、皮内の、静脈内の、及び経皮的な投与を含むが、それらに限定されない、投与の任意の適切な経路に対する薬学的に許容可能な担体における、ここに記載した式の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬品の調合物を提供する。
【００８１】
本発明によれば、この発明の方法は、主体へ有効な量の上述したような本発明の組成物を投与することを含む。有効な量の組成物は、それの使用が、本発明の範囲内にあるが、主体から主体へ若干変動することになり、且つ、主体の年齢及び健康状態並びに搬送の経路のような因子に依存することになる。このような投与量を、当業者に知られる日常的な薬理学的な手順に従って決定することができる。例えば、本発明の化合物を、組成物の約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．８０、０．９０、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０．６．０．７．０、８．０、９．０、又は１０重量％からの下限から組成物の約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００重量％からの範囲にわたる上限までの範囲にわたる量で、主体に投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、約０．０５重量％から約９５重量％までの組成物を含む。他の実施形態において、化合物は、約０．０５重量％から約６０重量％までの組成物を含む。さらに他の実施形態において、化合物は、約０．０５重量％から約１０重量％までの組成物を含む。
【００８２】
治療に有効な投与量の任意の特定の化合物は、化合物から化合物へ、患者から患者へ、若干変動することになり、且つ、患者の健康状態及び搬送の経路に依存することになる。一般的な提案として、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまでの投与量は、さらにより高い投与量が、経口的及び／又はエーロゾルの投与に用いられると共に、治療の効力を有することになる。より高い水準での毒性の関心は、静脈内の投与量を、約１０ｍｇ／ｋｇまでのような、より低い水準へ制限することもあり、全ての重量は、塩が用いられる場合を含む、活性な基剤の重量に基づいて計算される。典型的に、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇまでの投与量は、静脈内の又は筋肉内の投与に用いられることになる。約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまでの投与量は、経口的な投与に用いられることもある。
【００８３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、一日当たりから一日に四回までの分割した薬用量で又は継続された放出の形態で与えることができる、動物の体重のｋｇ当たり約０．１ｍｇから約２０ｍｇの一日当たりの投与量で投与されることもある。ヒトに対しては、合計の一日当たりの薬用量は、約５ｍｇから約１，４００ｍｇまでの範囲にあってもよく、及び、他の特定の実施形態においては、合計の一日当たりの薬用量は、約１０ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲にある。さらに他の実施形態においては、経口的な投与に適切な単位投与量の形態は、自由選択で固体又は液体の医薬品の担体又は希釈剤と混ぜられる、約２ｍｇから約１，４００ｍｇの化合物を含んでもよい。本発明の化合物を、直接関係のある本文及び文献の参照によって、及び／又は、日常的な実験法を使用することによって、当業者によって決定されるように処置されることが望まれる健康状態の処置のために、主体に投与するために適切な任意の量で投与することができる。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（９ｔｈ  Ｅｄ．１９９５）を参照のこと。）しかしながら、一般に、満足な結果は、本発明の化合物が、動物の体重のｋｇ当たり約０．１ｍｇから約２０ｍｇまでの一日当たりの投与量で投与され、好ましくは、一日に１から４回まで分割された薬用量で又は継続した放出の形態で与えられるときに、得られる。
【００８４】
前述のものは、本発明の実例となるものであり、且つ、それの限定として解釈されるものではない。本発明は、それに含まれる請求項の均等物と共に、引き続く請求項によって定義される。
【００８５】
この出願は、２００４年９月８日に出願された、米国特許出願シリアル番号１０／９３６，４３１からの優先権を主張する。