(57)【要約】  本発明は、癌療法に使用するためのヒドララジンの持続放出形態に関する。該ヒドララジン持続放出形態は、有効成分の一定した血中濃度を得るために使用でき、ヒドララジンの脱メチル化作用を、それの降圧作用を生ぜしめることなく、可能にするので、本発明の組成物は癌療法において使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としての塩酸ヒドララジン１０〜７０％、該有効成分の放出速度を制限するポリマー３〜５０％、希釈剤１５〜４０％、放出速度調節用親水性ポリマー５〜２０％および滑沢剤０．１〜２％からなるヒドララジン放出時間延長医薬組成物。
【請求項２】
該放出速度制限ポリマーがエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メタクリル酸誘導体またはカルボマー等の化合物の一種以上を含む請求項１に記載のヒドララジン放出時間延長医薬組成物。
【請求項３】
該希釈剤として、デンプン、乳糖、微結晶セルロース、一塩基性リン酸カルシウムまたはリン酸二カルシウム、ソルビトールやマンニトールなどの炭水化物から誘導されたアルコール類またはそれらの混合物を使用する請求項１に記載のヒドララジン放出時間延長医薬組成物。
【請求項４】
該放出速度調節用親水性ポリマーが、デンプンおよびその誘導体、メチルセルロースなどのセルロースのアルキル誘導体、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、アラビアゴムやキサンタンガムなどの天然ガム、ポリビニルピロリドン、カラゲニンまたは上記のいくつかまたはすべての混合物を主成分としている請求項１に記載のヒドララジン放出時間延長医薬組成物。
【請求項５】
該滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムなどの金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸などの長鎖脂肪酸またはそれらの混合物を使用する請求項１に記載のヒドララジン放出時間延長医薬組成物。
【請求項６】
水、短鎖有機アルコール、グリコールおよびトリオール等を主成分とする造粒用溶媒と混合されている請求項１〜５に記載のヒドララジン放出時間延長医薬組成物。
【請求項７】
２４時間につき７．５８ｍｇ／時までの放出速度で癌治療のために使用される請求項１〜６に記載のヒドララジン放出時間延長医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製品の分野に関し、より詳しくは、それは、癌などの悪性疾患の進行中は発現されないメチル化サプレッサー遺伝子の再活性化剤として有用なヒドララジンの長時間放出のための医薬剤形に関する。それゆえ、該徐放性医薬形態は癌療法における支援手段として使用できる。
【背景技術】
【０００２】
ヒドララジンは、実験レベルで、種々のサプレッサー遺伝子に対して脱メチル作用を示しており、このことは、該作用が単一の遺伝子に特異的なものではないことを示している。ヒドララジンのサプレッサー遺伝子に対する脱メチル化作用および再活性化作用はともにインビトロおよびインビボで確認されている。
【０００３】
錠剤は、一般には適当な添加剤と混合した１種以上の有効成分を含有する固形医薬剤形であり、いくつかの経路で投与される。錠剤は、適切なダイスとパンチとを備えた機械装置を用いて粉末または顆粒を圧縮して作り上げられる。希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤が、錠剤を処方するときに普通に使用される。着色料、着香料などの他の添加剤も存在していてよい。錠剤の製造には、湿式造粒法、乾式造粒法および直接圧縮法の３つの一般的方法が用いられる。
【０００４】
錠剤は、空気、湿気または光からの作用に対してその成分を保護するために、不快な味またはにおいを隠蔽するために、外観を改善するために、また、胃腸管での有効成分の放出部位を制御するために、被覆されていてもよい。
【０００５】
単純コーティング錠：場合により、錠剤は糖によって被覆され（糖衣錠）、それは水性懸濁液によって適用される。その後、被覆錠は、ワックスの溶媒（クロロホルムなど）中希薄溶液または粉末混合物を用いての艶出しに付される。糖衣の適用に先立って、セラックや酢酸フタル酸セルロースなどの物質からなるコーティングがしばしば適用される。
【０００６】
腸溶コーティング錠：有効成分が胃液による分解または中和を受けやすい場合やそれが胃粘膜層を刺激する可能性がある場合には、腸溶コーティングの利用が推奨される。かかるコーティングは、錠剤が胃を通過してしまうまで有効成分の放出を遅らせるよう設計される。遅延放出なる語は、メキシコ薬局方第７版で用いられており、関連各条に、有効成分の放出に関する試験法および規格が含まれている。
【０００７】
放出時間延長錠：これらは、用量投与後に有効成分の放出が延長された時間にわたって行なわれるよう処方される。かかる医薬剤形を記述するために、持続性放出；持続性作用；復効；持続放出（徐放）などの表現も使用される。しかし、薬局方での目的および放出必要条件については、放出時間延長なる語が用いられる。
【０００８】
経口用放出時間延長錠：慣用の医薬剤形（たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル）を用いてある薬物を経口投与し、その薬物の血漿濃度曲線を時間に関して分析すると、典型的なグラフが観察されるが、それによれば、治療に有効な薬物レベルが比較的短い間しか達成されない。ケース１：これが理想的な状況である。血漿薬物濃度が絶えず治療レベル内にある（安全域または治療係数）。ケース２：曲線のピークが中毒血中レベルに達し（ＭＴＣ（＝２０ｍｇ／ｍＬ）、薬物関連有害作用（ＡＲ）および中毒徴候が現れる可能性がある。ケース３：極小血漿濃度（ＭＰＣ＝１０ｍｇ／ｍＬ）が無効レベル内にある。
【０００９】
この不都合が生じるのを避けるために、また同時に上述の３つの基本目的を達成するために、医薬品研究の現在の趨勢は、従来の固体経口剤形の場合のように有効成分をいきなり放出されるのではなくて、緩和され、適当に制御された態様で放出する固形経口剤形を見出すことに向いている。放出制御剤形は、以下のように分類できる：
【００１０】
放出遅延剤形：有効成分が全体的に放出されるが、即座にではなく、投与（服用）後ある程度の時間（約２〜４時間）にわたって放出される。目標は、胃液分泌の作用を避け、経口剤形が腸管に到達してはじめて薬物を体液と接触させることである。
【００１１】
これらの剤形は、酸性の胃内環境では不溶性であるが、中性または若干アルカリ性の環境では可溶性である腸溶コーティングを有し、錠剤、糖衣錠またはゼラチンカプセルに上記溶解性特性をもつコーティング（セラックまたはニス剤）の薄層を塗布することによって調製される。
【００１２】
放出時間延長剤形：若干量の有効成分の初期放出ののち、その放出がある時間（少なくとも６〜８時間）続き、治療上有効な血漿薬物レベルが該時間中確保されるような剤形である。このタイプの放出系によって、用量を変更しなくても、あるいは投与の間隔が比較的長く（たとえば８〜１２時間）ても、常に治療範囲内の、変動しない治療レベルを得ることができる。
【００１３】
徐放（放出持続）性剤形：これらの系では、有効成分の初期の部分的放出があり、有効成分の放出が一様に、定常的に続き、比較的長時間（１２〜２４時間）にわたる薬物の治療上有効な血漿レベルが確保される。このタイプの経口薬剤によって、連続した治療上有効な血漿レベルを、常に安全域内で、ＯＲＯＳまたはプッシュプルシステムのように、１日１回というきわめて単純化された投与方式を可能ならしめるのに十分長い時間にわたって得ることができる。
【００１４】
経口投与形態においては明らかなとおり、薬剤の極大放出持続時間は、該剤形が患者の腸管に沿って移動するのに要する時間（２４〜４８時間）によって定まる。放出時間延長経口形態と徐放性経口形態との間の区別が困難なことがしばしばである。そのため、現在では、両システムは持続放出形態として同一視されており、「徐放」なる語は、薬剤の単回投与できわめて長い時間（数か月あるいは数年）にわたって持続性治療作用を可能ならしめる他の医薬剤形（とくに注射可能なデポ製剤または皮下植込剤）に対して使用されている。しかし、放出時間延長経口剤形と徐放性経口剤形との間には、遅延効果を達成するために適用される機構（すなわち、有効成分がゆっくりと徐々に放出される機構）に関して、かなりの差があるので、両放出形態（放出時間延長と徐放）によって得られる結果の差は実際よりもむしろ理論的なものであるが、かかる区別を維持することを選んだのである。
【００１５】
ヒドララジンの放出時間延長剤形に関しては、米国特許発明明細書ＵＳ，Ａ，４，６０６，９０９が、放出速度を制御するポリマーによって最終的に被覆される均質ペレットを基礎とした製剤処方を開示している。しかし、この文献の明細書に示されているところは、極大濃度ピークの出現が遅延させられるだけであるから、化学的な放出遅延形態に言及しているのであると認めることができる。これに関しては、小腸において、約６．５のｐＨで、コーティングの完全な侵食が起こったときにはじめて薬物全体が放出されるものであることを考慮に入れるべきである。
【００１６】
米国特許発明明細書ＵＳ，Ａ，４，６０６，９０９の方法によって開発された処方は、ペレットが互いに自由で、独立していることが不可欠であるから、カプセルへ充填するのに適しているだけである。このタイプの処方は、遅延放出系の方法として有用である傾向はあるが、制御された放出の方法としては有用ではない。
【００１７】
きわめて小さい寸法の微粒子または「ファーマソーム」を提供する米国特許発明明細書ＵＳ，Ａ，４，９５２，４０２に記載されているもののように、放出時間延長処方を調製、設計する他の方法がある。
【００１８】
【特許文献１】米国特許発明明細書ＵＳ，Ａ，４，６０６，９０９
【特許文献２】米国特許発明明細書ＵＳ，Ａ，４，９５２，４０２
【非特許文献１】ドゥエニャス（Ｄｕｅｎａｓ）等、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ第９巻、２００３年５月号、１５９６〜１６０３頁、論文「心血管薬ヒドララジンおよびプロカインアミドによる癌抑制遺伝子の再活性化と癌療法におけるそれらの可能な使用法」
【非特許文献２】Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ｔ．：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６３年１２月；５２巻：１１４５〜９頁、「持続作用投薬の機構。固体マトリックス中に分散させた固体薬物の放出速度の理論的解析。」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
先行技術には、いくつかの放出時間延長処方調製方法があるが、それらの処方の各々は、異なる特定のタイプの薬剤に適したものである。先行技術から既知の方法のいずれもが、癌を含めての異なる疾患において投与可能で、真に有用かつ有効なヒドララジン含有医薬組成物を得るために応用することはできない。
【００２０】
それゆえ、本発明の目的は、ポリマーマトリックス、有効成分および添加剤を含有する錠剤形態の製剤処方を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、当該有効成分を、該有効成分の一定の血中濃度に到達し、それを維持するのに必要な速度で放出する薬物放出延長系を提供することである。
【００２２】
本発明のさらに別の目的は、排泄／消失速度に等しい一定速度でヒドララジンを患者に投与したときの連続静脈内注入の類似濃度にそれの放出が均等となるようなヒドララジンなどの薬物の放出時間延長系を提供することである。
【００２３】
本発明のさらに追加の目的は、それの放出速度が剤形中に残っているヒドララジンの量とは無関係で、該放出速度が所定時間にわたってやはり一定であるヒドララジン放出時間延長系を提供することである。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、速やかに治療有効レベルに到達し、所定時間にわたり持続した一様な濃度にあり、投与形態が通常、薬物を直ちに放出する初回量および癌治療に適した延長された放出をもたらす維持量の２段階を包含するごとき、ヒドララジン製剤組成物に基づいた放出時間延長系を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、ヒドララジン放出時間延長医薬組成物に関する。本発明に従えば、求めるところは、速やかに治療有効レベルに到達でき、所定時間にわたり持続した一定濃度にでき、投与形態が通常、ヒドララジンを直ちに放出する初回量および当該医薬組成物が癌治療に有用でありうることを可能ならしめるような割合でヒドララジンの持続した放出をもたらす維持量の２段階からなるごとき、医薬組成物を得ることである。
【００２６】
上記を考慮して、本発明は、文献で報告されており、ヒドララジンの十分に確定されている薬物動態パラメータに基づいている。ドゥエニャス（Ｄｕｅｎａｓ）らの知見（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ第９巻、１５９６〜１６０３頁、２００３年５月号中の論文「心血管薬ヒドララジンおよびプロカインアミドによる癌抑制遺伝子の再活性化と癌療法におけるそれらの可能な使用法」）に基づけば、適切に要求されるのは、２４時間の間におよそ７．５８ｍｇ／時という放出速度であって、それが、所望の脱メチル化作用を維持し、降圧作用は回避するという報告されている治療に使用することを可能にしてくれるであろう。
【００２７】
本発明の主題である医薬組成物は以下からなる：有効成分としての塩酸ヒドララジン１０〜７０％；以下の化合物のいくつかまたはそれらの混合物のうちから選択された放出速度制限ポリマー３〜５０％：エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メタクリル酸誘導体またはカルボマーなど；デンプン、乳糖、微結晶セルロース、一塩基性リン酸カルシウムまたはリン酸二カルシウム、ソルビトールやマンニトールなどの炭水化物から誘導されたアルコール類あるいは上記すべての混合物から選ばれた希釈剤１５〜４０％；デンプンおよびその誘導体、メチルセルロースなどのセルロースのアルキル誘導体、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、アラビアゴムやキサンタンガムなどの天然ガム、ポリビニルピロリドン、カラゲニンまたは上記のいくつかまたはすべての混合物のうちから選ばれた放出速度調節用親水性ポリマー５〜２０％；金属ステアリン酸塩、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸などの長鎖脂肪酸あるいは上記のいくつかの混合物などの潤滑剤０．１〜２％および、所望により、水、短鎖有機アルコール、グリコール、トリオールなどを主成分とした造粒用溶媒。
【００２８】
本発明の添付図面のグラフに示されているところによれば、本発明の記述に従って調製された若干の放出時間延長薬剤からの結果が提供されているが、それらは、有効成分としてのヒドララジンの理想的な溶解プロファイルにこの上なく近いもののいくつかであると考えられる。
【実施例１】
【００２９】
本発明に従い、下記量を用いて、ヒドララジン放出時間延長組成物を調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰ      ４２〜４４％
微結晶セルロースＰＨ２００                            ２５〜２８％
ヒドララジン                                          １６〜２０％
事前糊化デンプン                                      １０．００％
ステアリン酸Ｍｇ                                      ０．１〜２％
【００３０】
この組成物の挙動の結果は、図１のグラフに示されており、それは、本発明に従った代表的な組成物の一つについて得られた典型的放出プロファイル（時間に対する放出された薬量［Ｑ］）を示しており、これが、およそ２０〜２２時間にわたる１０．８２３ｍｇ／時の一定した薬物放出速度とそれに続く２４時間目までの該放出速度の低下を示している。
【００３１】
このことは、本発明に従って調製されたこの組成物の図１に示した典型的放出プロファイルを、「持続作用投薬の機構。固体マトリックス中に分散させた固体薬物の放出速度の理論的解析。Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ｔ．：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６３年１２月；５２巻：１１４５〜９頁」に記載されており、薬物の放出量Ｑと時間の平方根ｔ１／２との関係を予測するＴ．ヒグチのマトリックスによる放出の理論に従って数学的に変換したものであり、この特定の場合について、かかる直線的関係が約２２時間まで保存されることを示している図２のグラフにおいて認めることができる。
【実施例２】
【００３２】
本発明に従い、下記量を用いて、ヒドララジン放出時間延長組成物を調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰ        ４４〜４６％
微結晶セルロースＰＨ２００                              ２７〜２９％
ヒドララジン                                            １６〜２０％
事前糊化デンプン                                        １０．００％
ステアリン酸Ｍｇ                                        ０．１〜２％
【００３３】
この組成物の挙動の結果は、図３のグラフに示されており、そこでは、本発明に従った代表的な組成物の一つについて得られた他の典型的放出プロファイル（時間に対する放出された薬量［Ｑ］）が示されており、これが、およそ２０〜２２時間の期間にわたる１０．３２３ｍｇ／時の一定した薬物放出速度とそれに続く２４時間目までの該放出速度の低下を示している。
【００３４】
さらに、図４は、本発明に従って調製されたこの組成物の図３に示した典型的放出プロファイルを、薬物の放出量Ｑと時間の平方根ｔ１／２との関係を予測するＴ．ヒグチのマトリックスによる放出の理論に従って数学的に変換したものであるが、この特定の場合について、かかる直線的関係が約２２時間まで保存されることを示している。
【００３５】
先に述べたとおり、ここに示した理想的な放出定数はほぼ７．５ｍｇ／時であるが、本発明の医薬組成物の上記の例で示された放出速度の場合、放出定数は１０ｍｇ／時である。
【００３６】
経口生体内利用率および薬力学的効果検定
本発明の主題である組成物の生体内利用特性を求めるために、健康な志願者を用いて臨床試験を実施し、本発明で開示した組成に従って調製した放出時間延長錠の形のヒドララジン組成物一回量の経口生体内利用率および薬力学的効果を測定した。この試験の目的は、本発明のヒドララジン放出時間延長組成物の単回投与計画における健康な志願者での生体内利用率を求めること；健康な志願者へ一回量を投与された本発明のヒドララジン放出時間延長組成物が惹起する血行力学的変化を確認すること；本発明のヒドララジン放出時間延長組成物の薬力学的挙動を比較すること、および、遅いまたは速いアセチレーターの表現型をもつ集団間の差を確認することである。これらの目的を達成するために、本発明のヒドララジン放出時間延長組成物を１８２ｍｇ錠の形で調製した。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、本発明に包含される組成物の一つから得られた典型的な放出プロファイル（放出薬物量［Ｑ］対時間）を示す。
【図２】図２は、図１に示した典型的放出プロファイルの数学的変換を示す。
【図３】図３は、本発明に従った組成物の一つから得られたもう一つ典型的な放出プロファイル（放出薬物量［Ｑ］対時間）を示す。
【図４】図４は、図３に示した典型的放出プロファイルの数学的変換を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2008512450.tif 000006
2008512450.tif 000007
2008512450.tif 000008
2008512450.tif 000009
2008512450.tif 000010
2008512450.tif 000011