(57)【要約】  本発明は、低毒性ホウ素化化合物及び腫瘍の治療、視覚化及び診断におけるそれらの使用方法に関する。より具体的には、本発明は、低毒性カルボラン含有５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリン化合物及び特に、脳、頭及び首の腫瘍を治療するためにホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）及び光線力学療法（ＰＤＴ）においてそれらを使用し、及び組織を包囲する方法に関する。本発明は、また、これらのカルボラン含有テトラフェニルポルフィリン化合物を、腫瘍イメージ化及び／又は診断、例えば、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴに用いることに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
2008505983.tif 000018
（式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、独立して、フェニル環においてオルト、メタ又はパラ位にあり、及び独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9、又はポリ−アルキレンオキシドより選ばれる１〜４個の親水基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリール基；又は式（２）：
−Ｘ−（ＣＲ1Ｒ2）r−Ｚ  （２）
により表される置換基であり、但し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の少なくとも１つは、式（２）を表し；
Ｘは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素及びＣ1-4アルキルより選ばれ；
Ｚは、かご構造内に、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも３個のホウ素原子、又は少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも５個のホウ素原子を含むカルボランクラスターであり；
ｒは、０又は１〜２０の整数であり；
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4は、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9、又はポリ−アルキレンオキシドより独立して選ばれる親水基であり；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して、１〜４の整数を表し；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、独立して、０又は１〜４の整数であり；
但し、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの少なくとも１個は、０でなく、及び合計ａ＋ｍ、ｂ＋ｎ、ｃ＋ｐ、及びｄ＋ｑの各々は、独立して、１〜５の整数を表し；及び
Ｍは、２個の水素イオン；単一の一価金属イオン；２個の一価金属イオン；二価金属イオン；三価金属イオン；四価金属イオン；五価金属イオン；六価金属イオン；ラジオアイソトープ介在放射線治療において有用な又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）によりイメージ化可能な放射性金属イオン；磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）により検出可能な常磁性金属イオン；ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）又は光線力学療法（ＰＤＴ）に適する金属イオン；又はそれらの組み合わせのいずれかであり；ここで、単一の一価金属イオンより誘導されるポルフィリン−金属錯体は、対カチオンにより荷電平衡化され、及び三価、四価、五価、六価金属イオンより誘導されるポルフィリン−金属錯体は、適切な数の対アニオン、ジアニオン又はトリアニオンにより荷電平衡化される）。
【請求項２】
Ｚが、カルボラン−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10（式中、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10は、ニドオルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、及び−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10は、クロソオルト−、メタ−又はパラ−カルボランである）より選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｍが、バナジウム、マンガン、鉄、ルテニウム、テクネチウム、クロム、白金、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ゲルマニウム、インジウム、錫、イットリウム、金、バリウム、タングステン又はガドリニウムである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ａ、ｂ、ｃ及びｄが１であり、及びＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が−Ｘ−（ＣＲ1Ｒ2）r−Ｚ  （２）により表される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、カルボラン−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10（式中、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10は、ニドオルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、及び−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10は、クロソオルト−、メタ−又はパラ−カルボランである）より選ばれる請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍが、バナジウム、マンガン、鉄、ルテニウム、テクネチウム、クロム、白金、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ゲルマニウム、インジウム、錫、イットリウム、金、バリウム、タングステン又はガドリニウムである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯであり；Ｒ1及びＲ2がＨであり；ｒが１であり；及びｍ、ｎ、ｐ及びｑの各々が１である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、フェニル環においてパラ位にあり、及びＷ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4が、独立して、ヒドロキシ又はアルコキシ基である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4がアルコキシ基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
アルコキシ基がメトキシ基である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
メトキシ基がフェニル環のメタ位にある請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4がヒドロキシ基である請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
ヒドロキシ基がフェニル環のメタ位にある請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
被検体に、請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与すること；及び該被検体をイメージ化することを含む被検体における腫瘍及び周辺の組織をイメージ化する方法。
【請求項１５】
被検体に、請求項１１に記載の化合物を含む組成物を投与すること；及び該被検体をイメージ化することを含む被検体における腫瘍及び周辺の組織をイメージ化する方法。
【請求項１６】
被検体に、請求項１３に記載の化合物を含む組成物を投与すること；及び該被検体をイメージ化することを含む被検体における腫瘍及び周辺の組織をイメージ化する方法。
【請求項１７】
前記イメージ化が、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）より選ばれる方法による請求項１４、１５又は１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
被検体に、請求項１に記載の化合物を含む組成物を投与すること；及び該被検体に放射線照射することを含む被検体における二項性の癌治療の方法。
【請求項１９】
被検体に、請求項１１に記載の化合物を含む組成物を投与すること；及び該被検体に放射線照射することを含む被検体における二項性の癌治療の方法。
【請求項２０】
被検体に、請求項１３に記載の化合物を含む組成物を投与すること；及び該被検体に放射線照射することを含む被検体における二項性の癌治療の方法。
【請求項２１】
前記放射線照射が、熱又は熱外中性子を用いる方法、又はレーザーレッドライトによる請求項１８、１９又は２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記二項性の癌治療がホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）を含む請求項１８、１９又は２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記二項性の癌治療が光線力学療法（ＰＤＴ）を含む請求項１８、１９又は２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記二項性の癌治療が単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を利用し、ここで、Ｍが、ＳＰＥＣＴ−及び／又はＰＥＴ−イメージ可能な放射性金属イオンである請求項１８、１９又は２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記二項性の癌治療が磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を利用し、ここで、Ｍが、常磁性金属イオンである請求項１８、１９又は２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
対ジアニオンが、二価の負電荷を含むポルフィリン化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
二価の負電荷を含むポルフィリン化合物が請求項１の化合物であり、但し、Ｍが存在しない請求項２６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、米国エネルギー省により獲得された、付与No. DE-AC02-98CH10886の下に政府支援でなされたものである。米国政府は、本発明におけるいくつかの権利を有する。
発明の背景
癌の治療における放射線及び化学的方法の効果は、治療剤による腫瘍細胞の選択的ターゲティングの欠如により制限されている。通常組織に危害を加えない努力において、現在の腫瘍治療方法は、従って、放射線及び／又は化学治療投与量を最適又は臨床的に適切なレベルよりかなり低いレベルにまで制限している。従って、腫瘍細胞を選択的にターゲティングし及び破壊することが、単独で又は治療方法の一部として可能である化合物を作り出すことが精力的に研究される分野である。
ポルフィリンの新生物組織への既知の親和性のために、ポルフィリンをデリバリー剤として脳、頭及び首及び関連腫瘍における新生物の治療に用いることに強い興味があった。ポルフィリンは、一般に、有色の芳香族系テトラピロール化合物に属し、そのうちのいくつかは、天然に植物及び動物、例えば、クロロフィル及びヘムのそれぞれにみられる。
【０００２】
比較的長いシングレットライフタイムを有するポリフィリン及び他のテトラピロールは、既に、使用されて、光線力学療法（ＰＤＴ）を用いて悪性腫瘍が治療されている。ＰＤＴにおいては、患者は、最初に、感光剤、典型的には、ポルフィリンを注射される。感光性にされた腫瘍細胞は、レーザーレッドライト(laser red light)の強力なビームに付されたとき崩壊されやすい。ＰＤＴにおける細胞ダメージの生化学的メカニズムは、一重項酸素により大きく介在されると考えられ、それは、光で励起したポルフィリン分子から酸素分子へのエネルギーの移行により生じる。しかしながら、ＰＤＴは、主に、感光性化合物により制限されており、それは、腫瘍細胞への適切な選択性より低く、通常組織への最適な毒性より高い。
癌治療の新しい形態の見込みは、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）である。ＢＮＣＴは、腫瘍においてホウ素−１０、又は10Ｂとして知られるホウ素の安定核種の選択的蓄積をベースとする二項性の癌治療であり、熱中性子での腫瘍の照射が続く。熱中性子はホウ素−１０と衝突し、核分裂を引き起こす（崩壊反応）。核分裂反応は、高い線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線の形態において大量のエネルギーの高度に局所化した放出を引き起こし、それは、低ＬＥＴ放射線、例えばｘ線より一層効率的に（より高い相対的生物学的効果で）細胞を死滅させることができる。
【０００３】
ＢＮＣＴにおいては、ホウ素含有化合物が、治療的有効量で投与されるとき非毒性又は低毒性でなければならず及び癌組織に選択的に集積可能でなければならない。例えば、悪性脳腫瘍のための臨床的ＢＮＣＴは、ホウ素キャリヤーとしてｐ−ホウ素化フェニルアラニン（ＢＰＡ）を用いてBrookhaven National Laboratory Medical Departmentで行われた（Chananaら, Neurosurgery, 44, 1182-1192, 1999）。ＢＰＡは、低化学毒性の利点を有するが、それは、望ましいより低いレベルで危機的に(critical)通常組織に集積する。特に、腫瘍対通常脳及び腫瘍対血液ホウ素濃度は、約３：１の比にある。そのような低特異性は、腫瘍へのＢＰＡの最大投与量を制限し、なぜなら、通常組織への可能な投与量が制限因子であろうからである。
テトラフェニルポルフィリンとして知られる合成ポルフィリンの特定のクラスは、ＢＮＣＴのための新規ホウ素キャリヤ化合物のデザインに強い興味を獲得した。テトラフェニルポルフィリン（ＴＰＰ）は、典型的には、ポルフィリン環の５、１０、１５及び２０位に４つのフェニル環を含む。ＴＰＰの利点は、それらの合成の容易さにある。
【０００４】
ＴＰＰの溶解性は、一般には、フェニルの位置における置換基により制御することができる。スルホネート又はカルボキシレートを含むそのようなＴＰＰは水溶性である。しかしながら、カルボラン含有ＴＰＰのいくつかは、高い親油性を有し、それは、動物に投与するまえに多量の非水性賦形剤を必要とし得る。多量の賦形剤は、それが、細胞のいたるところに均一に分布されるかわりに膜にみられるように、例えば、腫瘍細胞においてミクロ局在性を変更することにより、ポルフィリンの生物学的効果を低減し得る。また、炭素−炭素結合より有意に親水性だけれども、より親水性の結合、例えば、アミド、エステル、ウレア結合の使用が、多くのタイプの条件下で加水分解するために知られている。そのような加水分解は、そのような親水性結合が、カルボラニル基をポルフィリン分子に結合させるために使用されるときにとくに問題であり、なぜなら、加水分解により、標的に到達するまえにカルボニル基の損失を生じるからである。
従って、それらの化学的安定性を損なわないでＴＰＰの親水性挙動を低減する努力が続いている。例えば、ビセンテ(Vicente)らの国際特許出願No. WO 01/85736は、親水基を含むテトラフェニルポルフィリン化合物の合成及び使用を記載する。ビセンテ化合物の特徴は、排他的に、炭素−炭素結合によるカルボラニル基のフェニル基への結合である。そのような炭素−炭素結合は、加水分解又は他の化学的攻撃をうけがちでないが、そのような結合は、有意に、疎水性である。
【０００５】
ポルフィリンは、また、その内部に金属イオンをキレート化する能力を有する利点がある。そのようなキレート化ポルフィリンは、付加的に、ポルフィリン濃度及び／又は診断用薬をリアルタイムでモニターするための視覚化ツールとして機能し得る。例えば、常磁性金属イオンにキレート化されるとき、ポルフィリンは、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）において造影剤として機能し得、及び放射性金属イオンにキレート化されるとき、ポルフィリンは、単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）のための造影剤として機能し得る。
また、ＢＮＣＴにおいてキレート化されたホウ素含有ポルフィリンを使用することにより、放射線照射治療容量内の腫瘍及び全組織における及び周囲のホウ素濃度及び分布は、正確に及び迅速に、放射線照射の前及び間に非侵襲的に測定され得る。そのような診断情報は、ＢＮＣＴ治療が、高レベルのホウ素を含むことが知られる組織の領域において熱外中性子の暴露を低減することにより、より急速に、正確に、及び安全に行うことを可能にする。短い放射線照射は、リアクターポート(reactor port)での長期及び頻繁な不器用な頭のポジショニングの患者への不便さ及び不快を取り除くであろう。しかしながら、加速器が生成した中性子の予期される使用は、おそらく、有意に低いフラックスを生成し、これにより長い放射線照射時間をもたらし、長い腫瘍保持時間を有する化合物は危機的になるであろう。
従って、腫瘍においてより長い保持時間を有し、及び通常組織へのダメージが最小で腫瘍細胞を選択的にターゲットとし及び破壊する新規化合物、特には、ホウ素含有ポルフィリンが必要とされる。また、脳、頭及び首及び関連腫瘍の治療のためのより効果的な方法、及びより具体的には、より効果的なＢＮＣＴ治療及びその中において使用されるホウ素−デリバリー化合物が必要とされる。
【０００６】
発明の概要
本発明は、低毒性ホウ素化化合物及び腫瘍の治療、視覚化及び診断においてそれらを使用する方法に関する。より具体的には、本発明は、低毒性のホウ素化５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリン化合物及び脳、頭及び首及び周辺の組織の腫瘍の治療のためにホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）又は光線力学療法（ＰＤＴ）においてそれらを使用する方法に関する。
特には、本発明は、式（１）のホウ素含有５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリンに関する：
【０００７】
【化１】
2008505983.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、独立して、フェニル環においてオルト、メタ又はパラ位にあり、及び独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9、又はポリ−アルキレンオキシドより選ばれる１〜４個の親水基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリール基；又は式（２）：
−Ｘ−（ＣＲ1Ｒ2）r−Ｚ  （２）
により表される置換基であり、但し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の少なくとも１つは、式（２）を表し；
Ｘは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素及びＣ1-4アルキルより選ばれ；
Ｚは、かご構造内に、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも３個のホウ素原子、又は少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも５個のホウ素原子を含むカルボランクラスター(cluster)であり；
ｒは、０又は１〜２０の整数であり；
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4は、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9、又はポリ−アルキレンオキシドより独立して選ばれる親水基であり；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して、１〜４の整数を表し；
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、独立して、０又は１〜４の整数であり；
但し、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの少なくとも１個は、０でなく、及び合計ａ＋ｍ、ｂ＋ｎ、ｃ＋ｐ、及びｄ＋ｑの各々は、独立して、１〜５の整数を表し；及び
Ｍは、２個の水素イオン；単一の一価金属イオン；２個の一価金属イオン；二価金属イオン；三価金属イオン；四価金属イオン；五価金属イオン；六価金属イオン；ラジオアイソトープ介在放射線治療において有用な又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）によりイメージ化可能な放射性金属イオン；磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）により検出可能な常磁性金属イオン；ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）又は光線力学療法（ＰＤＴ）に適する金属イオン；又はそれらの組み合わせのいずれかであり；ここで、単一の一価金属イオンより誘導されるポルフィリン−金属錯体は、対カチオンにより荷電平衡化(charge-balance)され、及び三価、四価、五価、六価金属イオンより誘導されるポルフィリン−金属錯体は、適切な数の対アニオン、ジアニオン又はトリアニオンにより荷電平衡化される）。
【０００９】
Ｚは、好ましくは、カルボラン−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10（式中、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10は、ニド(nido)オルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、及び−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10は、クロソ(closo)オルト−、メタ−又はパラ−カルボランである）より選ばれる。
Ｍは、好ましくは、バナジウム（Ｖ）、マンガン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、ルテニウム（Ｒｕ）、テクネチウム（Ｔｃ）、クロム（Ｃｒ）、白金（Ｐｔ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、銅（Ｃｕ）、亜鉛（Ｚｎ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、インジウム（Ｉｎ）、錫（Ｓｎ）、イットリウム（Ｙ）、金（Ａｕ）、バリウム（Ｂａ）、タングステン（Ｗ）又はガドリニウム（Ｇｄ）である。より好ましい実施態様においては、Ｍは、銅（Ｃｕ）又はニッケル（Ｎｉ）である。
好ましい実施態様においては、ａ、ｂ、ｃ及びｄが１であり、及びＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が−Ｘ−（ＣＲ1Ｒ2）r−Ｚ  （２）により表される。
更に好ましい実施態様においては、ＸがＯであり；Ｒ1及びＲ2がＨであり；ｒが１であり；及びｍ、ｎ、ｐ及びｑの各々が１である。
ある実施態様においては、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、フェニル環においてパラ位にあり、及びＷ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4が、独立して、ヒドロキシ又はアルコキシ基である。より好ましくは、ヒドロキシ又はアルコキシ基は、フェニル環のメタ位にある。
好ましくは、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4がメトキシ基である。より好ましくは、メトキシ基は、フェニル環のメタ位にある。
【００１０】
別の実施態様においては、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、−Ｘ−（ＣＲ1Ｒ2）r−Ｚ  （２）により表され及びフェニル環においてパラ位にあり；ＸがＯであり；Ｒ1及びＲ2がＨであり；ｒが１であり；ｍ、ｎ、ｐ及びｑの各々が１であり、及びＷ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4がヒドロキシである。更に別の実施態様においては、ポルフィリン化合物が対ジアニオンを要求するとき、対ジアニオンは、二価の負電荷を含むポルフィリン化合物である。二価の負電荷を含むポルフィリン化合物は、本発明のカルボラン含有ポルフィリン化合物であってもよく、但し、Ｍは存在しない。
本発明は、また、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ又はＭＲＩによる腫瘍イメージ化方法、及び二項性の癌治療の方法、例えば、ＢＮＣＴ及びＰＤＴを含み、それらは、被検体(subject)に上記ポルフィリン化合物の１又はそれより多くを含む組成物を投与することを要求する。好ましい実施態様においては、組成物は、本質的に、上記ポルフィリン化合物の１又はそれより多くである。
【００１１】
発明の詳細な記載
本発明は、式（１）：
【化２】
2008505983.tif 000003
を有するホウ素含有５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリンに関する。
【００１２】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、独立して、フェニル環におけるオルト、メタ又はパラ位にある。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又は−Ｘ−（ＣＲ1Ｒ2）r−Ｚ  （２）により表される置換基である。
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のいずれかがアルキルであるとき、アルキルは、場合により、３個までの二重結合又は三重結合を含んでいてもよい、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基である。アルキル基のいくつかの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−ブチニル、２−メチル−２−ブテニル、ｎ−ペンチル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、及びエイコシルが挙げられる。
アルキル基は、未置換であっても又は１〜４個の親水基で置換されていてもよい。適切な親水基のいくつかの例としては、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9、又はポリ−アルキレンオキシドが挙げられる。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素及びＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9についてのアルキル基が１〜４個の炭素原子を含むことを除いては、上記で定義したようなアルキル基より選ばれる。
【００１３】
アルキル基の炭素原子は、また、１〜４個のヘテロ原子で置換されていてもよい。本件明細書において、ヘテロ原子とは、Ｏ、Ｎ又はＳである。ヘテロ原子は、隣接しておらず、及び少なくとも１個の炭素原子により分離されている。
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のいずれかがシクロアルキルであるとき、シクロアルキル環は、４、５、６又は７員のシクロアルキル環である。環は、飽和されていてもよく、又は１〜４個の不飽和（即ち、二重又は三重）結合を含んでいてもよい。飽和シクロアルキル環のいくつかの例としては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、及びシクロペンタン環が挙げられる。不飽和シクロアルキル環のいくつかの例としては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、及び１，３−シクロヘプタジエン環が挙げられる。
シクロアルキル環は、場合により、Ｏ、Ｎ又はＳの１〜４個のヘテロ原子で置換されていてもよい。ヘテロ原子で置換されたシクロアルキル環のいくつかの例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、１，３−オキサゾリジン、イミダゾール、及びピロール環が挙げられる。シクロアルキル環は、場合により、上記アルキルで、又は上で定義したように１〜４個の親水基で置換されていてもよい。
【００１４】
シクロアルキル環は、縮合して、１〜３個の更なる４、５、６又は７員のシクロアルキル又はフェニル環であってもよい。縮合シクロアルキル環のいくつかの例としては、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、トリフェニレン、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン環が挙げられる。
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4のいずれかがアリールであるとき、アリールは、５、６又は７員の芳香族環、好ましくはフェニル環である。アリール環は、場合により、上記で定義したアルキルで置換されて、アルキルアリール又はアリールアルキル基を生成してもよい。アリール、アルキルアリール及びアリールアルキル基は、上記で定義したように、１〜４個の親水基で置換されていてもよい。
アリール環は、場合により、Ｏ、Ｎ又はＳの１〜４個のヘテロ原子で置換されて、ヘテロアリール環を生じてもよい。ヘテロアリール環のいくつかの例としては、チオフェン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、及びピラジン環が挙げられる。ヘテロアリール環は、上記で定義したように、１〜４個の親水基で置換されていてもよい。
【００１５】
アリール又はヘテロアリール環は、また、縮合されて、１〜３個の付加的な５、６又は７員のアリール又はヘテロアリール環となってもよい。縮合されたアリール及びヘテロアリール環のいくつかの例としては、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、トリフェニレン、クリセン、インドリン、キノリン、及びテトラアザナフタレン（プテリジン）環が挙げられる。
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の少なくとも１つは、式−Ｘ−（ＣＲ1Ｒ2）r−Ｚ  （２）により表される。式（２）においては、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｒ1及びＲ2についてのアルキル基が１〜４個の炭素原子を含むことを除いては、水素及び上記で定義したようなアルキル基より選ばれる。下付き文字ｒは、０又は１〜２０の整数である。
Ｚは、ケージ構造内に、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも３個のホウ素原子、又は少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも５個のホウ素原子を含むカルボランクラスターである。カルボランクラスターのいくつかの例としては、クロソ構造としても知られる、規則正しい多面体カルボランクラスター、及びニド構造としても知られる、多面体クラスターのイオン化フラグメントが挙げられる。本発明の好ましいカルボランのいくつかの例としては、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10（式中、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10は、ニドオルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、及び−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10は、クロソオルト−、メタ−又はパラ−カルボランである）が挙げられる。
【００１６】
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4は、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9、又はポリアルキレンオキシドより独立して選ばれる親水基であり、ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、先に定義したものである。
本件明細書において、アルコキシ基は、上記で定義したアルキル部分を含む。アルコキシ基のいくつかの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びドデシルオキシが挙げられる。
ポリアルキレンオキシドは、式−（ＣＨ2）d−Ｏ−［（ＣＨ2）e−Ｏ−］x−［（ＣＨ2）f−Ｏ−］y−（ＣＨ2）g−ＯＲ’に従って定義され、式中、独立して、ｄは０又は１〜１０の整数であり、ｅは０又は１〜１０の整数であり、ｆは１〜１０であり、ｇは１〜１０であり、ｘ及びｙは、各々、独立して、１又は０であり、及びＲ’はＨ又は先に定義したアルキル基であり、但し、ｅが０のとき、ｘは０であり；ｆが０のとき、ｙは０であり；ｅが０でないとき、ｘは１であり；及びｆが０でないとき、ｙは１である。
【００１７】
本発明の好ましいポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシドである。ポリエチレンオキシドは、式−（ＣＨ2）d−Ｏ−［（ＣＨ2）e−Ｏ−］x−［（ＣＨ2）f−Ｏ−］y−（ＣＨ2）g−ＯＲ’に従って定義され、式中、独立して、ｄは０又は２であり、ｅは０又は２であり、ｆは１又は２であり、ｇは２であり、ｘ及びｙは、各々、独立して、１又は０であり、及びＲ’はＨ又はエチル基であり、但し、ｅが０のとき、ｘは０であり；ｆが０のとき、ｙは０であり；ｅが０でないとき、ｘは１であり；及びｆが０でないとき、ｙは１である。
下付き文字ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、独立して、０又は１〜４の整数であり、但し、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの少なくとも１個は０でなく；下付き文字ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して、１〜４の整数を表し；但し、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの少なくとも１個は０でなく、合計ａ＋ｍ、ｂ＋ｎ、ｃ＋ｐ、及びｄ＋ｑの各々は、独立して、１〜５の整数を表す。
【００１８】
式（１）においては、Ｍは、２個の水素イオン、１個の一価金属イオン、又は２個の一価金属イオンであってもよい。適切な一価金属イオンのいくつかの例としては、Ｌｉ+1、Ｎａ+1、Ｋ+1、Ｃｕ+1、Ａｇ+1、Ａｕ+1、及びＴｉ+1が挙げられる。Ｍが、単一の一価金属イオンであるとき、得られるポルフィリン金属錯体アニオンは、対カチオンにより荷電平衡化される。
対カチオンのいくつかの例としては、先の一価金属イオンのいずれか、アンモニウム及びホスホニウムカチオン、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、及びテトラフェニルアンモニウムが挙げられる。対カチオンは、ポルフィリン金属錯体についてのいくつかの形態において結合又は関連していてもよい。
Ｍは、また、二価の金属イオンであってもよい。適切な二価の金属イオンのいくつかの例としては、Ｖ+2、Ｍｎ+2、Ｆｅ+2、Ｒｕ+2、Ｃｏ+2、Ｎｉ+2、Ｃｕ+2、Ｐｄ+2、Ｐｔ+2、Ｚｎ+2、Ｃａ+2、Ｍｇ+2、Ｓｒ+2、及びＢａ+2が挙げられる。
【００１９】
あるいはまた、Ｍは、三価、四価、五価、又は六価の金属イオンであってもよい。適切な三価の金属イオンのいくつかの例としては、Ｇｄ+3、Ｙ+3、Ｉｎ+3、Ｃｒ+3、Ｇａ+3、Ａｌ+3、Ｅｕ+3、及びＤｙ+3が挙げられる。適切な四価の金属イオンのいくつかの例としては、Ｔｃ+4、Ｇｅ+4、Ｓｎ+4、及びＰｔ+4が挙げられる。適切な五価の金属イオンの例は、Ｔｃ+5である。適切な六価の金属イオンのいくつかの例としては、Ｗ+6、Ｔｃ+6、及びＭｏ+6が挙げられる。得られるポルフィリン金属錯体カチオンは、適切な数の対アニオン、ジアニオン、又はトリアニオンにより荷電平衡化される。例えば、五価の金属イオンより誘導されるポルフィリン金属錯体カチオンは、単一の対アニオンにより荷電平衡化され得、及び四価の金属イオンより誘導されるそのような錯体は、例えば、単一の対ジアニオン又は２個の対アニオンなどにより荷電平衡化される。
適切な対アニオンのいくつかの例としては、塩化物、過塩素酸塩、サルフェート、ニトレート、及びテトラフルオロボレートが挙げられる。適切な対ジアニオンのいくつかの例としては、オキシド、スルフィド、又は二価の負電荷を含むポルフィリン化合物が挙げられる。二価の負電荷を含むポルフィリン化合物は、本発明のポルフィリン化合物であってもよく、但し、Ｍが存在しない。適切な対トリアニオンの例としては、ホスフェートが挙げられる。
【００２０】
対アニオン、ジアニオン又はトリアニオンは、本発明のカルボラン含有ポルフィリン化合物といくつかの形態で結合又は関連していてもよい。カルボラン含有ポルフィリン化合物は、また、天然荷電分子、溶媒化の分子、例えば、水、アセトニトリル、メタノールなどと結合又は関連していてもよい。
また、Ｍは、単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）によりイメージ化可能な放射性金属イオンであってもよい。ＳＰＥＣＴに適する放射性金属のいくつかの例は、67Ｃｕ、99mＴｃ，111Ｉｎであり、及びＰＥＴについての例としては、64Ｃｕ、55Ｃｏが挙げられる。Ｍは、また、治療のための放射性医薬品として有用な放射性金属であってもよい。そのような治療に適する放射性金属のいくつかの例としては、90Ｙ、188Ｒｅ、67Ｃｕが挙げられる。
Ｍは、また、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）により検出可能な常磁性金属であってもよい。そのような金属のいくつかの例としては、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ及びＧｄが挙げられる。
また、Ｍは、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）又は光線力学療法（ＰＤＴ）に適する金属イオン；又はそれらの組み合わせであってもよい。ＢＮＣＴに適する金属イオンとしては、光能動的なもの、例えば、Ｚｎ及びＳｎを除いて、これまでに記載したものが挙げられる。そのような光能動的な金属、及び特には、長寿命三重項状態のものが、ＰＤＴに好ましい。ＢＮＣＴの投与量が、ＰＤＴの投与量より１００〜１０００倍高いので、皮膚における光能動的な金属の有意な蓄積が、そのような光能動的な金属がＢＮＣＴに使用された場合に生じ得る。光能動的な金属のそのような蓄積は、生物学的ダメージを生じ得る。
【００２１】
本発明は、また、腫瘍の治療方法に関する。好ましい実施態様においては、悪性腫瘍、特には脳腫瘍を治療する方法は、ＢＮＣＴを介する。ＢＮＣＴは、腫瘍におけるホウ素−１０、又は10Ｂとして知られるホウ素の安定核種の選択的蓄積をベースとする二項性の癌治療であり、熱中性子での腫瘍の放射線照射が続く。熱中性子は、ホウ素−１０に影響を与え、核分裂反応を引き起こす。核分裂は、高い線エネルギー付与（ＬＥＴ）の解体において多量のエネルギーの高度に局所的な放出を引き起こし、それは、低ＬＥＴ放射線、例えばｘ線より、細胞を、より効果的に、死滅させ得る。
ホウ素−１０は、熱中性子により捕獲されるとき以下の核反応を受ける：
【化３】
2008505983.tif 000004
この核反応においては、ホウ素−１０核が、準安定性核種11Ｂを形成する中性子を捕獲し、それは、自然に及びほとんど瞬間的に4Ｈｅ及び7Ｌｉ粒子に分解し、それは、一緒に、２．３４ＭｅＶの平均全運動エネルギーを有する。これらの２つのイオン化粒子は、軟組織において反対方向に、それぞれ、約９μｍ及び５μｍをトラベルする（７±２μｍ）。
【００２２】
4Ｈｅ及び7Ｌｉ粒子によりトラベルされる距離は、多くの腫瘍及び腫瘍関連細胞の直径に匹敵する。従って、ＢＮＣＴの効果は、腫瘍内における、高度に局在化された、高ＬＥＴイオン化放射線の生成にある。対象とされる腫瘍は、従って、周囲の通常組織に危害を加えない(spare)で、多量の放射線を受ける。
脳腫瘍のケースにおいては、ホウ素化合物の投与後、患者の頭が、脳腫瘍の一般領域において、入射ビーム又は熱外（０．５ｅＶ−１０ｋｅＶ）中性子のフィールドを用いて放射線照射される。中性子は、それらが、頭の深くに侵入するので、徐々に熱中性子化されるようになる（平均エネルギー約０．０４ｅＶ）。中性子が熱中性子化されるようになるので、それらは、腫瘍細胞及び／又は腫瘍支持組織において集中されたホウ素−１０により容易に捕獲され、なぜなら、捕獲断面が、中性子速度に逆比例するからである。本発明の方法に続く悪性脳腫瘍のＢＮＣＴにおいては、患者は、最初に、式（１）のカルボラン含有ポルフィリンの注入を受け、それは、ホウ素−１０が高度に濃縮されている。カルボラン含有ポルフィリンは、次いで、好ましくは、脳腫瘍内において、効果的な照射量内で濃縮され、それは、脳腫瘍について、脳の要部であってもよい。脳の一方の半球のほとんど又は全て又は反対側の半球のいくらか又は全てにおいて位置する腫瘍は、ホウ素化ポルフィリンを蓄積する。
【００２３】
腫瘍領域は、次いで、熱中性子（主には照射）で照射され、そのうちのいくらかは、腫瘍において濃縮されたホウ素−１０により捕獲される。ゆっくり動く熱中性子がホウ素−１０核種により捕獲されるであろう相対的確率は、哺乳類の組織において通常存在するほかの核種の全てによる捕獲の確率に比べ高く、但し、腫瘍組織におけるホウ素−１０濃度は、３０μｇ／ｇより高い。
腫瘍内及び周囲のホウ素−１０核のきわめて少ない割合が、中性子の捕獲直後に核反応を受ける。従って、対象とされる組織においてホウ素−１０の濃度を最大化するため、カルボランクラスターは、ホウ素−１０が高度に豊かである。特に、カルボランクラスターにおけるホウ素は、ホウ素−１０が少なくとも９５原子％まで豊富である。
癌治療についての従来技術を越える本発明の利点は、本発明のホウ素含有ポルフィリンが、他の既知のホウ素含有化合物より、選択的に、新生物においてより好ましい比で蓄積することにある。
また、インビボで試験された本発明のポルフィリン化合物は、理論上治療的に有効な投与量で非毒性である。本発明のカルボラン含有ポルフィリンの高い選択性及び低い毒性により、放射線照射した際の通常組織及び組織機能の破壊が最小で腫瘍組織の選択的破壊が可能となる。
【００２４】
本発明のカルボラン含有ポルフィリンの他の利点は、フェニル環における極性基Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4を介して付与される、それらの上昇された極性である。そのような基のより高い極性は、テトラフェニルポルフィリン化合物の親油性をより低くし、それは、投与の間の共溶媒を乳化する量の低減に作用する。従って、腫瘍細胞内のミクロ局在性が改良されて、より高い相対的生物学的効果が生じる。
また、本発明のカルボラン含有ポルフィリンにおけるエーテル結合は、炭素−炭素結合より極性が高く、及び従って、更に、親油性が低減される。同時に、エーテル結合は、炭素−炭素結合とほぼ同一の、加水分解及び他の形態の化学的攻撃に対する抵抗性を有する。
本発明のカルボラン含有ポルフィリンは、８個のカルボランクラスターを越えて含んでいてもよい（８０ホウ素原子）。実際、本発明は、現在知られているカルボラン含有ポルフィリンより高い、１６個のカルボランクラスターを含むカルボラン含有ポルフィリン分子を含む。そのような高カルボラン含有ポルフィリン分子は、より多くのホウ素を対象に運び、即ち、より強力であるので、それらは、従来技術におけるポルフィリン化合物と比べて、より低い所定モル投与量のポルフィリンが可能となる。より低いモル投与量のカルボラン含有ポルフィリンは、血液ポルフィリン濃度を毒性閾値未満に良好に維持しつつ、対象でのホウ素の量を有意に上昇させることが可能にする。
【００２５】
腫瘍内に本発明の化合物の必要量を蓄積させるために、一般に、医薬的に許容可能なキャリヤ内に体重ｋｇあたり約１０〜５０ｍｇのホウ素−１０の全身的に注入された又は注ぎ込まれた投与量が、患者に投与される。キャリヤは、Cremophor EL、プロピレングリコール、Tween 80、ポリエチレングリコール又はリポソームのようなそのような商業的に入手可能な溶剤を含んでいてもよい。化合物は、１又はそれより多くの投与量で投与され、最後の(last)投与量は、熱外中性子照射前約１時間から１週間の間で与えられる。
中性子暴露のタイミングは、血液内のポルフィリンの濃度に依存し、それは、腫瘍内のポルフィリン濃度より急速に時間を低減する。しかしながら、カルボラン含有ポルフィリンを投与するタイミングは、臨床ＢＮＣＴの技術分野における当業者によく知られる種々の事柄に依存し、化合物の薬物動態挙動(pharmacokinetic behavior)（例えば、腫瘍への及び腫瘍脈管構造への化合物の吸収速度）及び化合物を吸収する腫瘍及び種々のほかの組織における化合物の排出及び／又は代謝速度を含む。
【００２６】
他の好ましい実施態様においては、本発明の悪性腫瘍を治療する方法は、ＰＤＴを介する。ＰＤＴは、腫瘍内におけるポルフィリンの選択的蓄積をベースとする二項性の癌治療であり、レーザーレッドライト(laser red light)での腫瘍の照射が続く。光での活性化の際、ポルフィリンの電子は、一重項基底状態から一重項励起状態へ励起される。電子は、次いで、光発生蛍光(light causing fluorescence)の放出で一重項基底状態へ戻り、又はそれは、そのスピンをシステム間を介して三重項状態へクロッシング(crossing)し得る。基底状態一重項への三重項のバックダウン(back down)の遅延において、それは、エネルギーを基底状態三重項二酸素へ移行することができ、それは、高度に反応性の一重項酸素を形成する。一重項酸素と最も容易に反応する生体分子は、不飽和脂質及びαアミノ酸残基を含み、その双方が、生物学的膜の主要構成物質である。あるリバーシブルの又は修復可能な境界を越えて、膜への、特には内皮細胞膜へのダメージは、局所血管内血栓を引き起こし及び血液循環をシャットダウンする。
本発明においてＰＤＴを用いる際、患者は、最初に、式（１）の感光カルボラン含有ポルフィリンの注入又は注ぎ込みがなされる。光ファイバープローブをその後使用して、腫瘍組織を照射する。悪性腫瘍について、ＰＤＴ感光剤が、腫瘍の深さへの最大限の侵入に十分に長い波長で光学的吸収ピークを有するのが好ましい。
【００２７】
好ましい実施態様においては、悪性腫瘍の治療的処理は、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴの使用により拡大される。ＳＰＥＣＴにおいては、患者は、最初に、式（１）の化合物の注入又は注ぎ込みを受け、式中、Ｍは、γ放出放射性金属イオンである。患者の頭は、次いで、非侵襲的にスキャンされ、及び、放射性核種濃度、及び従って、間接的に、平均ホウ素濃度が、脳又は脳腫瘍組織を表すピクセル又はボクセルの各々において、イメージ化される。同等ホウ素−１０濃度のゾーンを表す等高線は、それによって、脳の各イメージにおいて描かれ得る。
脳のＳＰＥＣＴは、従来のＸ線写真術又はコンピュータ断層撮影であるより、少なくとも１オーダーの規模で同位体トレーサーに感受性である。また、ＳＰＥＣＴの結果は、従来のＸ線写真術での結果とは対照的に、分析されて、脳イメージの定義済みの容量又はボクセルにおいて、ＢＮＣＴ治療計画及び履行に関連するホウ素濃度において定量的情報を提供することができる。ＳＰＥＣＴスキャンは、患者における腫瘍の存在、及び体内における脳又は他の部位におけるその位置を示し得る。
しかしながら、陽電子放出ＰＥＴイメージ可能なラジオアイソトープＣｕ−６４は、ＳＰＥＣＴにおいて使用されるＣｕ−６７より容易に入手可能である。Ｃｕ−６４の入手が非常に容易なため、Ｃｕ−６４ラベルしたポルフィリンを用いて臨床前のＰＥＴ研究を行った。
【００２８】
別の好ましい実施態様においては、悪性腫瘍の治療的処理は、ＭＲＩの使用により拡大される。ＭＲＩにおいては、患者は、最初に、適切な常磁性金属イオンにキレート化された式（Ｉ）のカルボラン含有ポルフィリンを含む溶液を注入又は注ぎ込みされる。脳腫瘍について、患者の頭は、次いで、スキャンされ及び脳内の常磁性金属イオン濃度、及び従って、ホウ素濃度がイメージ化及び定量化される。本発明の化合物を利用するＭＲＩは、ホウ素化化合物が、血液、腫瘍及び健康な組織内に再分配されているとき、注入前、その間及びその後のＢＮＣＴにおいて、中性子照射のための急速に強化されたターゲッティング(targeting)及び治療計画を許可し得る。
本発明のカルボラン含有ポルフィリンは、一連の別々の工程を介して合成される。以下に提供されるのは、最初に、本発明の好ましいカルボラン含有ポルフィリンの製造のために必要とされる合成工程の概要であり、式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、式−Ｘ−（ＣＲ1Ｒ2）r−Ｚ  （２）により表される。合成の概要は、本発明の化合物を合成するための一般的方法を提供し、及びそれによって、ある合成を達成するためのいくつかの異なる特定の方法を含む。例えば、異なる出発材料を使用して、同一の生成物を合成することができ、及び各々の出発材料は、異なる一連の反応条件、例えば、温度、反応時間、溶剤、及び抽出及び精製手順を要求し得る。
具体例は、本発明の化合物を合成する好ましい方法を記載する。本発明の範囲は、いかなる場合においても、本件明細書に記載の実施例により制限されない。例えば、非対称のカルボラン含有テトラフェニルポルフィリン化合物は、異なるベンズアルデヒド又はジベンズアルデヒド出発材料の混合物を用いること及び反応式６に示されるように類似の合成反応を進行させることにより合成することができる。
【００２９】
反応スキーム１
【化４】
2008505983.tif 000005
（式中Ｘは、Ｏ又はＳのいずれかであり、Ｄは、ハロゲンであり、溶剤Ａは、好ましくは極性非プロトン性溶媒例えばアセトンであり；Ｗ1は、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバメート、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9、ポリ-アルキレンオキシドであり、その中において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素及びＣ1〜4アルキルから選択され；及びｍは、０又は整数１〜４である。）
【００３０】
反応スキーム２
【化５】
2008505983.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｗ1及びｍは、上記され、溶剤Ｂは、好ましくは、プロトン補捉剤、例えばピリジンであり、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、又はアリール基である。）
【００３１】
反応スキーム３
【化６】
2008505983.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｗ1、ｍ及びＲ’は、前に記載され、溶剤Ｃは、好ましくは、高煮沸炭化水素例えばトルエンである。）ボランクラスターは、かご構造内に、少なくとも３個のホウ素原子、又は少なくとも１個の炭素原子及少なくとも５個のホウ素原子を含むいくつかのクラスターである。例えば、ボランクラスターは、デカボラン、Ｂ10Ｈ14であってもよい。ボランカルスターは、プロパルギル出発物質の三重結合と反応して、カルボラニル製品を形成する。従って、デカボランのケースにおいて、Ｚは、カルボラン−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10を表す。Ｚは、かご構造内に、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも３個のホウ素原子、又は少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも５個のホウ素原子を含むいくつかのカルボランカルスターを表す。例えば、カルボランカルスターは、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10であってもよく、その中において、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10は、ニドオルト-、メタ-又はパラ-カルボランであり、及び−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10は、クロソオルト-、メタ-、又はパラ-カルボランである。）
【００３２】
反応スキーム４
【化７】
2008505983.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｗ1、ｍ、Ｒ’及びＺは、前に記載される。）プロトン化した酸は、いくつかの酸、酸混合物、又はエステルをアルコール製品内に転換し得る酸添加配列である。プロトン性溶媒は、例えば、アルコール例えばメタノールであってもよい。
【００３３】
反応スキーム５
【化８】
2008505983.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｗ1、ｍ、Ｚは、前に記載され、溶剤Ｄは、極性非プロトン性溶媒、好ましくは、ジクロロメタンであり、及び酸化剤は、選択的に、第一級アルコールをアルデヒド、好ましくは２，３−ジヒドロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又はクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）に変換することができる酸化化合物である。）
【００３４】
反応スキーム６
【化９】
2008505983.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｗ1、ｍ、及びＺは、前に記載される。連結組織は、好ましくは、ルイス酸（電子受容体）例えば三フッ化ホウ素（ＢＦ3）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んで、ピロール及びベンズアルデヒド及び酸化剤例えば２，３−ジクロロー５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）から中間体ポルフィリノゲンを形成して、ポルフィリノゲンをポルフィリンに酸化する。溶剤Ｅは、非極性非プロトン溶媒、好ましくはジクロロメタンである。）
【００３５】
反応スキーム７
【化１０】
2008505983.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｗ1、ｍ及びＺは、前に記載される。好ましい実施態様において、Ｍは、バナジウム（Ｖ）、マグネシウム（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、ルテニウム（Ｒｕ）、テクネチウム（Ｔｃ）、クロム（Ｃｒ）、白金（Ｐｔ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、銅（Ｃｕ）、亜鉛（Ｚｎ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、インジウム（Ｉｎ）、スズ（Ｓｎ）、イットリウム（Ｙ）、金（Ａｕ）、バリウム（Ｂａ）、タングステン（Ｗ）、及びガドリニウム（Ｇｄ）からなる群より選択される。より好ましい実施態様において、Ｍは、銅（Ｃｕ）又はニッケル（Ｎｉ）である。使用される金属塩は、ポルフィリンにキレートされる金属イオンＭを含む。例えば、Ｍが、銅、酢酸銅であることが所望である化合物、即ち、Ｃｕ（ＯＡｃ）2・Ｈ2Ｏは、金属塩として使用され得る。溶剤Ｆは、少なくとも部分的にポルフィリン及び金属塩を可溶化し得るいくつかの溶剤又は溶剤混合物であり、及びそれは、金属をポルフィリン内に導入することを妨げない。
【００３６】
実施例
実施例を、例示の目的のために下に及び現時点で本発明の最良の態様を記載するために説明している。本発明の範囲は、本件明細書以後設定される実施例によるいずれかの方法において制限されるベきではない。
実施例１
３−メトキシ−４−プロパルギルオキシベンジルアルコール（Ｉ）の合成
微粉状Ｋ2ＣＯ3、１０．４ｇ（０．０７５ｍｏｌ）及びＫｌ、９．１ｇ（０．０６０ｍｏｌ）を、磁気攪拌バーを備えた３００ｍＬの丸底フラスコに置き、及び１５０ｍＬのアセトンを、添加した。３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジルアルコール、７．７１ｇ（０．０５０ｍｏｌ）及び塩化プロパルギル４．１０ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を、次いで添加し及び混合物を攪拌し及び約４８時間還流した。薄層クロマトグラフィからの結果は、出発物質（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジルアルコール）を示さず及び新規化合物の存在を示した。溶液を、次いでろ過した。得られたろ液のアセトンを、回転蒸発により除去し、油の残りを残した。油の残りを、５０ｍＬのジクロロメタンにおいて溶解し及び水（３０ｍＬ×２）で洗浄し及び次いで無水炭酸カリウムの上で乾燥した。有機相をろ過した後、溶剤を、回転蒸発により除去し、液体製品を残した。９ｇの製品を得、それは、９４％収量に相当した。
【００３７】
製品は、ｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3溶剤において）以下のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを得た：２．４９（三重、１Ｈ、アルキニル）；２．５７（一重、１Ｈ、ヒドロキシル）；３．８１（一重、３Ｈ、メチル）；４．５５（二重、２Ｈ、メチレン）；６．８３（多重、１Ｈ、アリール）；６．８９（多重、１Ｈ、アリール）；６．９４（多重、１Ｈ、アリール）。製品は、ｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3溶剤において）以下のプロトン分離炭素−１３核磁気共鳴（13Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルを得た：５５．８（メチレン）；５６．８（メチル）；６４．８（メチレン）；７５．８（アルキニル）；７８．５（アルキニル）；１１０．２（アリール）；１１４．３（アリール）；１１９．０（アリール）；１３５．２（アリール）；１４６．０（アリール）；１４９．７（アリール）。質量スペクトル（ＦＡＢ）は、化合物の分子量に匹敵する１９２．１の親イオンピークを示した。
【００３８】
実施例２
３−メトキシ−４−プロパルギルオキシベンジルアセトン（II）の合成
塩化アセチル１．３８ｇ（０．０１７６ｍｏｌ）を、氷浴において冷却した１００ｍＬの丸底フラスコ中の１０ｍＬのピリジンにおいて溶解した。１５ｍＬのピリジンにおいて２，８２ｇ（０．０１４６ｍｏｌ）の(Ｉ)を溶解するにより製造した３−メトキシ−４−プロパルギルオキシベンジルアルコール(Ｉ)の溶液を、フラスコ内に滴下した。混合物を、５時間攪拌しその後、溶剤を、回転蒸発により除去した。得られた残りを、室温に冷却し、及び次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）において溶解した。有機相を、水性３Ｎ  ＨＣｌ及び次いで水で洗浄し、及び無水硫酸マグネシウムの上で乾燥した。ろ過後、有機相の溶剤を、回転蒸発により除去し、起立上凝固される黄色油を残した。メタノールにおける再結晶化は、８５％収量に相当する、２．９１ｇの白色結晶固体を生産した。
【００３９】
製品は、６９〜７１℃の融点を有し及びｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3溶剤おいて）以下の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを得た：２．０９（一重、３Ｈ、メチル）；２．５０（三重、１Ｈ、アルキニル）；３．８９（一重、３Ｈ、メチル）；４．７６(二重、２Ｈ、メチレン)；５．０５（一重、２Ｈ、メチレン）；６．９２（一重、１Ｈ、アリール）；６．９３（多重、１Ｈ、アリール）；７．０１（二重、１Ｈ、アリール）。製品は、ｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3溶剤おいて）以下のプロトン分離炭素−１３核磁気共鳴（13Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルを得た：２１．２（メチル）；５６．１（メチル）；５６．９（メチレン）；６６．６（メチレン）；７６．０（アルキニル）；７８．６（アルキニル）；１１２．４（アリール）；１１４．３（アリール）；１２１．１（アリール）；１３０．０（アリール）；１４７．０（アリール）；１４９．８（アリール）；１７１．０（カルボニル）。質量スペクトル（ＦＡＢ）は、化合物の分子量に匹敵する２３４．６の親イオンピークを示した。
【００４０】
実施例３
３−メトキシ−４−ｏ−オキシメチルカルボラニルベンジルアセテート（III）の合成
デカボラン２．０７ｇ（０．０１７ｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコでの１００ｍＬのトルエンにおいて、アルゴン雰囲気下で室温で攪拌した。アセトニトリル２．１ｍＬ（０．０４０ｍｏｌ）を、注射器により添加した。混合物を、３時間攪拌しておいた。３−メトキシ−４−プロパルギルオキシベンジルアセテート（II）３．８２ｇ（０．０１６３ｍｏｌ）を添加し、及び混合物を、ゆっくり８０〜９０℃に加熱した。混合物を、３日間アルゴン雰囲気下で８０〜９０℃の温度で維持し、その後、薄層クロマトグラフィからの結果は、出発物質（II）の存在を示さず及び新種化合物の存在を示した。混合物からの溶剤を、次いで回転蒸発により除去した。得られた残りを、５０ｍＬのジクロロメタンにおいて溶解し、それを、２０ｍＬの１０％重炭酸ナトリウムで及び次いで２回水（各２０ｍＬ）で洗浄し、及び次いで、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した。有機相をろ過後、溶剤を、回転蒸発により除去し、起立性上結晶化した黄色油を残した。４．６４ｇの製品を得、それは、８０％収量に相当した。
【００４１】
製品は、８４〜８５℃の融点を有し、及びｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3溶剤において）1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを得た：２．００（一重、３Ｈ、ＣＨ3）；３．７６（一重、３Ｈ、ＯＣＨ3）；４．２９（一重、１Ｈ、ＣＨ）；４．５４（一重、２Ｈ、ＣＨ2ＣＣＨＢ10Ｈ10）；４．９５（一重、２Ｈ、ＡｒＣＨ2）；６．７４（多重、２Ｈ、ＡｒＨ）；７．１７（一重、１Ｈ、ＡｒＨ）。製品は、ｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3溶剤において）以下のプロトン分離13ＣＮＭＲスペクトラを得た：２１．１（ＯＣＨ3）；５６．０（ＡｒＯＣＨ2）；５８．８（ＯＣＨ3）；６６．４（ＡｒＣＨ2）；７１．６（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；７２．１（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；１１２．８（アリール）；１１６．８（アリール）；１２１．２（アリール）；１３２．０（アリール）；１４６．８（アリール）；１５０．４（アリール）；１７１．０（ＣＯ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）は、化合物の分子量に匹敵する３５２．８の親イオンピークを示した。
【００４２】
実施例４
３−メトキシ−４−ｏ−オキシメチルカルボラニルベンジルアルコール（IV）の合成
濃塩酸２ｍＬを、５０ｍＬのメタノール中の４ｇ（１１ｍｍｏｌｅｓ）の３−メチル−４−ｏ−オキシメチルカルボラニルベンジルアセテート（III）から成る溶液に添加した。混合物を、３時間還流し、その後、薄層クロマトグラフィからの結果は、出発物質(III)の存在を示さず、及び新種化合物の存在を示した。溶剤を、次いで、回転蒸発により除去し、金色の油を残した。室温で起立性上、油は、半固体に凝固した。３．５０ｇの製品を得、それは、９９％収量に相当した。
製品は、ｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3において）以下のプロポン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを得た：３．３９（一重、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．８５（一重、２Ｈ、ＡｒＣＨ2）；４．３３（一重、１Ｈ、ＣＨ）；４．３９（一重、２Ｈ、ＣＨ2ＣＣＨＢ10Ｈ10；６．８５（多重、２Ｈ、ＡｒＨ）；６．９２（多重、１Ｈ、ＡｒＨ）。製品は、ｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3溶剤において）以下のプロトン分離13ＣＮＭＲスペクトルを得た：５５．９（ＡｒＯＣＨ3）；５８．０（ＯＣＨ3）５８．３（ＡｒＣＨ2）；７１．７（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；７４．４（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；１１２．０（アリール）；１１７．０（アリール）；１２０．３（アリール）；１３４．５（アリール）；１４６．４（アリール）；１５０．５（アリール）。
【００４３】
実施例５
３−メトキシ−４−ｏ−オキシメチルカルボラニルベンズアルデヒド（Ｖ）の合成
方法１：クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）２．３ｇ（１１ｍｍｏｌ）を、氷浴で浸されるフラスコにおいて２５ｍＬのジクロロメタンにおいて攪拌した。２５ｍＬのジクロロメタンにおいて溶解された１．７１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−４−オキシメチルカルボラニルベンジルアルコール（IV）の溶液を、冷却したＰＣＣ溶液に滴下した。得られた混合物を、２時間攪拌し、その後、薄層クロマトグラフィは、出発物質（IV）の存在を示さず、及び新規化合物の存在を示した。得られた黒色不均質溶液を、シリカを含む焼結ガラス漏斗（２ｃｍ）を通してろ過した。シリカを、追加のジクロロメタンで十分に洗浄して、製品を抽出した。溶剤を、回転蒸発によりろ液から除去し、残油を残し、それを、起立性上凝固させた。１．６ｇの製品を得、それは、９４％の収量に相当した。
【００４４】
方法２：（IV）及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）の等モル量を、１時間ジオキサンにおいて攪拌した。溶剤を、次いで、回転蒸発により除去した。ジクロロメタンを、次いで添加して、選択的に製品を抽出した。不溶性ＤＤＱＨ2サイド製品を、ろ過により除去した。得られたろ液の回転蒸発により、最終製品を生産した。
製品は、１４６〜１４７℃の融点を有し及びｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3溶剤において）以下の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを得た：３．９２（一重、３Ｈ、ＯＣＨ3）；４．２８（一重、１Ｈ、ＣＨ）；４．５１（一重、２Ｈ、ＣＨ2ＣＣＨＢ10Ｈ10）；６．９２（一重、１Ｈ、ＡｒＨ）；７．４４（多重、２Ｈ、ＡｒＨ）；９．８８（一重、１Ｈ、ＣＨＯ）。製品は、ｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3溶剤において）以下のプロトン分離炭素−１３核磁気共鳴（13Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルを得た：５６．２（ＡｒＯＣＨ2）；５８．１（ＯＣＨ3）；７０．６（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；７１．４（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；１１０．３（アリール）；１１４．４（アリール）；１２６．０（アリール）；１３２．３（アリール）；１５０．６（アリール）；１９０．９（ＣＯ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）は、化合物の分子量に匹敵する３０９．７の親イオンピークを示した。
【００４５】
実施例６
メソ−５，１０，１５，２０−テトラキス[３−メトキシ−４−ｏ−オキシメチルカルボラニルフェニル]の合成
ポルフィリン（VI）
３−メトキシ−４−ｏ−オキシメチルカルボラニルベンズアルデヒド（Ｖ）５０ｍｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）を、乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに置き、及びゴム中隔で栓をした。新たに蒸留したピロールの溶液、４０ｍＬのジクロロメタン中の９．５ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｒｓ（０．１３６ｍｍｏｌ）のピロールを、（Ｖ）を含むフラスコに注射器により移送した。得られた混合物を、１５〜２０分間攪拌しながら、溶液内に直接アルゴンを泡立てる事（中隔において出口の針を用いて）により酸素を除去した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、５．４ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｒｓ（０．０４５ｍｍｏｌ）を、マイクロリットル注射器を使用して混合物に添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩攪拌しておいた。ＤＤＱ、３４ｍｇ（０．１４９ｍｍｏｌ）を、次いで添加し、それは、すぐに、溶液をかなり濃く変化させた。溶液を、１時時間還流した。溶液を、次いで約２０ｍＬのシリカを含む３０ｍＬの焼結ガラス漏を使用して精製した。得られた濃いろ液を、回転蒸発して、乾燥した。薄層クロマトグラフィからの結果により、ピリジン製品及びいくかの汚染物質の存在が確認された。固体を、ジクロロメタンにおいて再溶解し、及び次いでジクロロメタン対ヘキサンが１：１の溶剤混合物を用いて溶離する別のシリカの短柱を使用して更に精製した。薄層クロマトグラフィからの結果により、汚染物の欠乏が確認された。得られた濃いろ液を、回転蒸発して、乾燥し、３１％収量に相当する、製品の１５ｍｇを得た。
【００４６】
製品は、ｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3溶剤において）以下のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを得た：−２．７７（一重、２Ｈ、ＮＨ）；３．９４（一重、１２Ｈ、ＯＣＨ3）；４．５０（一重、４Ｈ、ＣＨ）；４．７４（一重、８Ｈ、ＣＨ2ＣＣＨＢ10Ｈ10）；７．２１（二重、４Ｈ、ＡｒＨ）；７．７２（二重、４Ｈ、ＡｒＨ）；７．７７（一重、４Ｈ、ＡｒＨ）；８．８５（一重、８Ｈ、ピロール−Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）は、化合物の分子量に匹敵する１４２４．７の親イオンピークを示した。ジクロロメタンにおける製品の紫外・可視吸光度スペクトルは、波長のナノメートルにおいて以下のピークを示した：４２３、５１７、５４４、５９３及び６４８。
【００４７】
実施例７
銅メソ−５，１０，１５，２０−テトラキス[３−メトキシ−４−ｏ−オキシメチルカルボラニルフェニル]ポルフィリン（VII）の合成
５ｍＬのメタノール中のＣｕ（ＯＡｃ）2・Ｈ2Ｏ（２０ｍｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、１０ｍＬのジクロロメタン中のポルフィリン化合物（VI）（１３０ｍｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液内に添加した。混合物を、２０分間攪拌した。溶剤を、次いで回転蒸発により除去した。得られた残りを、ジクロロメタンにおいて溶解し、水で洗浄し及び次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を、ろ過した。ろ液の溶剤を、回転蒸発により除去し、赤色固形残さを残した。固体を、ジクロロメタンにおいて再溶解し、及びヘキサン対ジクロロメタンが１：１の溶剤混合物を用いて溶離するシリカパッドを使用して精製した。溶剤を、回転蒸発により除去し、９８％収量に相当する、赤色銅ポルフィリン化合物、１３２ｍｇを残した。
質量スペクトル（ＦＡＢ）は、化合物の分子量に匹敵する１４８６．３の親イオンピークを示した。製品の紫外・可視吸光度スペクトルは、波長のナノメートルにおいて（ジクロロメタン溶剤において）以下のピークを示した：４１８、５４２。
【００４８】
実施例８
メソ−５，１０，１５，２０−テトラキス[３−ヒドロキシ−４−ｏ−オキシメチルカルボラニルフェニル]の合成
ポルフィリン（VIII）
ポルフィリン化合物（VI）、４４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥した５０ｍＬフラスコ及びゴム中隔でシールされたそのフラスコに置いた。乾燥ジクロロメタン、１５ｍＬを、注射器により添加して、ポルフィリン化合物（VI）を溶解した。ジクロロメタン（１．０ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素、１ｍＬの１Ｍ溶液を、注射器によりポルフィリン化合物（VI）を含む溶液に移送した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。過剰三臭化ホウ素を、約１０ｍＬの希薄１０％重炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより破壊した。溶液を３０分間攪拌し、及び次いで十分な希薄ＨＣｌで中性化して、約６にｐＨを調節した。有機相を、水相から分離し、１０％水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、及び次いで無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した。得られた緑色の溶液を、シリカパッドを使用して精製し、及び５：１のアセトン対メタノール溶剤混合物で溶離した。溶剤を、回転蒸発により除去し、黒味を帯びた赤茶色の固体を残した。黒味を帯びた赤茶色の固体が、見つけられ、ジクロロメタン及びクロロフォルムにおいてより極性有機溶媒例えばメタノール及びアセトンにおいてより可溶だった。３８ｍｇの製品を得、９１％収量に相当した。
【００４９】
製品は、ｐｐｍにおいて（ＣＤＣｌ3溶剤において）以下のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを得た：−２．８８（一重、２Ｈ、ＮＨ）；４．０４（一重、４Ｈ、ＣＨ）；４．７１（一重、８Ｈ、ＣＨ2ＣＣＨＢ10Ｈ10）；５．６４（一重、４Ｈ、ＡｒＯＨ）；７．１０（一重、４Ｈ、ＡｒＨ）７．６３（一重、４Ｈ、ＡｒＨ）；７．７７（一重、４Ｈ、ＡｒＨ）；８．８２（一重、８Ｈ、ピロール−Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）は、化合物の分子量に匹敵する１３６８．０の親イオンピークを示した。製品の紫外可吸光度スペクトルは、波長のｎｍにおいて（アセトン溶剤において）以下のピークを示した：４２０、５１３、５４９、５９１、６４８。
【００５０】
実施例９
銅メソ−５，１０，１５，２０−テトラキス[３−ヒドロキシ−４−ｏ−オキシメチルカルボラニルフェニル]ポルフィリン（IX）の合成
ポルフィリン化合物（VIII）（５０ｍｇ、３６．５ｍｍｏｌ）対Ｃｕ（ＯＡｃ）2・Ｈ2Ｏ（８ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）対Ｃｕ（ＯＡｃ）2Ｈ2Ｏが１：１．１のモル溶液を、メタノールにおいて２つの化合物を溶解することにより分離した。得られた紫色の溶液を、２０分間攪拌し、その間色が赤に変化した。溶剤を、次いで回転蒸発により除去した。得られた残りを、ジクロロメタンにおいて溶解して、有機相を作り、それを、水で洗浄し及び次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相の溶剤を、回転蒸発により除去し、赤色銅ポルフィリン化合物を残した。化合物を、ジクロロメタンにおいて再溶解し、及びヘキサン対ジクロロメタン対アセトンが３：１：１の溶剤混合物で溶離するシリカパッド上で精製した。有機相の溶剤を、回転蒸発により除去し、３６ｍｇの銅ポルフィリン化合物（IX）（７０％収量）を残した。
質量スペクトル（ＦＡＢ）は、化合物の分子量に匹敵する１４２８．０の親イオンピークを示した。製品の紫外−可視吸光度スペクトルは、波長のナノメートルにおいて（アセトンにおいて）以下のピークを示した：４１７、５３４。
【００５１】
実施例１０
ホウ素化ポルフィリン溶液の製造
ポルフィリン化合物（VII）を、生理食塩水（０．９％の塩化ナナトリウム）中の９％のクレモホールＥＬにおいて及び１８％のプロピレングリコールにおいて乳化した。ポルフィリン化合物（IX）を、生理食塩水中の３％のクレモホール及び６％のプロピレングリコールにおいて乳化した。
９％のクレモホールＥＬ（ＣＲＭ）及び１８％のプロピレングリコール（ＰＲＧ）において〜３．３ｍｇ／ｍＬのポルフィリン溶液を製造するために、ポルフィリンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（全体の容積の１．５％）において溶解し及び次いで４０℃に15分間加熱した。ＣＲＭ（全体の容積の９％）を、次いで添加し及び混合物を、６０℃に２時間加熱し、それは、ＴＨＦのほとんどを除去した。室温に冷却後、ＰＲＧ（全体の容積の１８％）を、添加し、次いで早い攪拌を伴う生理食塩水（全体の容積の７１。５％）をゆっくり滴下した。溶液を、真空下（−３０ｍｍ  Ｈｇ）で３０〜６０分間攪拌することにより脱水し及び次いでろ過した（ミリポア、８μｍ）。
３％ＣＲＭ／６％ＰＲＧ溶液の製造は、３％ＣＲＭ（全体の容積の３％）及び６％ＰＲＧ（全体の容積の６％）が、使用されることを除いては、上のように同一のプロトコールということになる。
【００５２】
実施例１１
マウスベアリングＥＭＴ−６癌におけるポルフィリンVIIの生体内分布
背面胸部に移植されたＥＭＴ−６乳癌を皮下に移植されたＢＡＬＢ／ｃマウスベアリングに、ｋｇ体重（各々３２又は５４ｍｇ  Ｂ／ｋｇ）あたり、総量１１０又は１８５ｍｇのポルフィリン化合物（VII）を与えた。最後の注射２及び４日後で、マウスを、安楽死させ、及び腫瘍、血液、脳及び肝臓を、ホウ素分析のために除去した。血液を、最初、それが、ホウ素について分析される前に、毒性を示す血液パラメーターについて分析した。下の表１及び２は、ＢＡＬＢ／ｃマウス（５／時点）から異なるタイプの組織について平均ホウ素濃度を示した。
【００５３】
表１
８時間にわたって、３ｉ．ｐ．注射での１１０ｍｇ／ｋｇのポルフィリンVII（３２ｍｇ  Ｂ／ｋｇ）を与えられたマウス（ｎ＝５）の種々の組織における平均ホウ素濃度（μｇ／ｇ湿潤組織）。
2008505983.tif 000012
【００５４】
表２
３２時間にわたって６ｉ．ｐ．注射での１８５ｍｇ／ｋｇポルフィリンVII（５４ｍｇ  Ｂ／ｋｇ）を与えられたマウス（ｎ＝５）の種々の組織における平均ホウ素濃度（μｇ／ｇ湿潤組織）。
2008505983.tif 000013
腫瘍におけるホウ素濃度は、相対的に低いホウ素注入用量を極度に高く考慮している。〜１２％の得られた％注入量が、私たちの研究所でのＥＭＴ−６癌において今までで最も高く観察された。他の脂溶性のテトラフェニルポルフィリンと同様に、血液中及び脳におけるホウ素は、とても高い腫瘍血液及び腫瘍脳ホウ素の比を生産する最終注射の２日後までごくわずかだった。
【００５５】
実施例１２
ポルフィリンVIIからの重量変化及び血液パラメーター
表３
最終注射の２又は４日後で１１０ｍｇ／ｋｇのプロフィリンVII（３２ｍｇＢ  ／ｋｇ）又は溶剤のみ（生理食塩水中の９％クレモフォール及び１８％プロピレングリコール）を与えられたマウスにおける重量変化及び血液パラメーター。値は、中央値(及び範囲)として記録する。
2008505983.tif 000014
【００５６】
表４
最終注射の２又は４日後で１８５ｍｇ／ｋｇのポルフィリンVII（５４ｍｇ  Ｂ／ｋｇ）又は溶剤のみ（生理食塩水中の９％クレモフォール及び１８％プロピレングリコール）を与えられたマウスにおける重量変化及び血液パラメーター。
2008505983.tif 000015
【００５７】
可視の毒性効果は、ポルフィリン投与の間及びその後、物理的又は行動的のいずれかでマウスにおいて言及されなかった。検死で、全細胞は、正常に現れた。表３及び４は、ｋｇの体重あたり生理食塩水中の９％クレモフォール及び１８％プロピレングリコールにおいて１１０又は１８５ｍｇのポルフィリン化合物VIIを与えられた、実施例１１において記載されるＢＡＬＢ／ｃマウスの重量変化及び血液パラメーター、及び溶剤のみを与えられた対照マウスとの比較を示す。重量損失は、調整より双方の用量でポルフィリンVIIを与えられたマウスにおいて、より有意であり、及び高いポルフィリン用量で大きかった。減少プレートレット（血小板減少症）はまた、調整よりポルフィリンVIIを与えられたマウスにおいて広まった。数は、高ポルフィリン用量で調整のものに驚くほど近かった。重量損失及び低減プレートレットの双方は、４日の時点で述べられるのは少なく、小さいが有意な偏差が、可逆であることを示した。
【００５８】
実施例１３
マウスベアリングＥＭＴ−６癌におけるポルフィリンIXの生体内分布
背面胸部に移植されたＥＭＴ−６乳癌を皮下に移植されたＢＡＬＡ／ｃマウスベアリングを、ｋｇ体重あたり総量１１８ｍｇのポルフィリン化合物（IX）（各３６ｍｇ  Ｂ／ｋｇ）を、与えた。最終注射の２及び４日後で、マウスを、安楽死させ、及び腫瘍、血液、脳及び肝臓を、ホウ素分析のために除去した。血液を、最初、それが、ホウ素について分析される前に、毒性を示す血液パラメーターについて分析した。表５は、ＢＡＬＢ／ｃマウスからの異なるタイプの組織について平均ホウ素濃度を示した（５／時点）。
【００５９】
表５
１１８ｍｇ／ｋｇのポルフィリンIX（３６ｍｇ  Ｂ／ｋｇ）を与えられたマウスの種々の組織における平均ホウ素濃度
2008505983.tif 000016
【００６０】
表６
１１８ｍｇ／ｋｇのポルフィリン（IX）（３６ｍｇ  Ｂ／ｋｇ）又は溶剤のみ（食塩水中の３％クレモフォール及び６％プロピレングリコール）を与えられたマウスにおける重量変化及び血液パラメーター。値を、中央値及び（範囲）の双方において得る。
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【００６１】
事前の生体内分布の研究結果は、ポルフィリンIXについての平均腫瘍ホウ素濃度は、ポルフィリンVIIについてのものより低いけれども、これらの値は、最も恐らく、治療研究に適すると考えられ得ることを示した。ポルフィリンIXの微細局在特性は、そのより極性な性質に起因して、ポルフィリンVIIのものと異なりやすい。腫瘍対血液及び腫瘍対脳のポルフィリンIXについてのホウ素比は、１００：１より多くで、最終注射２日後非常に高い。血液及び重量のデータは、溶剤のみを与えられた調整と比較する時、メトキシ類似体、ポルフィリンVIIについて観察された、より大きい重量損失も血小板減少症も示さなかった。従って、用量は、恐らく、有意な増加する毒性なしで、段階的に増大し得る。
従って、本発明の好ましい実施態様を記載しているが、当該技術分野における当業者は、他の実施態様が、本発明の精神から逸脱することなくなされ得、それは、本件明細書以後で設定されるクレームの正確な範囲内に入るすべてのそのような更なる改良及び変化を含むということを悟るであろう。
【国際調査報告】
2008505983.tif 000019