(57)【要約】  本発明は、置換ヘテロアリール及びフェニルスルファモイル化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及び、そのような化合物のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストとしての使用に関する。ＰＰＡＲαアクチベータ、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びに、高密度リポタンパク質−コレステロールが含まれるある種の血漿脂質レベルを上昇させて、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドのようなある種の他の血漿脂質レベルを低下させ、それにより低レベルのＨＤＬコレステロール及び／又は高レベルのＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドにより悪化される、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管系疾患のような疾患をヒトが含まれる哺乳動物において治療するためのそのような化合物の使用（に関する）。本化合物は、反芻動物における負のエネルギー収支（ＮＥＢ）と関連疾患の治療にも有用である。【選択図】図１
2008505170.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008505170.tif 000229
を有する化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩
［式中、
Ｑは、炭素であり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロ、１〜１１のハロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、１〜１１のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、１以上のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオであるか、又はＲ１は、２つの隣接炭素原子とともにＣ５−Ｃ６縮合した完全飽和、一部不飽和、又は完全不飽和の５若しくは６員炭素環式環を形成し｛ここで炭素鎖中の各炭素は、酸素及び硫黄より選択される１つのヘテロ原子で随意に置換されてよい｝；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、又は、以下：
ハロ、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ
からなる群より選択される１〜３の置換基で置換された又は非置換のベンジルであり；
Ｋは、−Ｏ−（ＣＺ２）ｔ−、−Ｓ−（ＣＺ２）ｔ−、−（ＣＺ２）ｕ−であるか、又はＫとＲ２は、一緒に、完全飽和又は一部不飽和の４〜６員環の炭素鎖を形成し｛ここでそれぞれのＺは、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ｔは、２、３又は４であり、そしてｕは、１、２、３又は４である｝；
Ｘは、−ＣＯＯＲ４、−Ｏ−（ＣＲ３２）−ＣＯＯＲ４、−Ｓ−（ＣＲ３２）−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−（ＣＲ５２）ｗ−ＣＯＯＲ４、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｅ−、又はチアゾリジンジオン−５−イル−Ｇ−であり｛ここでｗは、０、１又は２であり；Ｅは、（ＣＨ２）ｒであって、ｒは、０、１、２又は３であり、そしてＧは、（ＣＨ２）ｓ又はメチリデンであり、そしてｓは、０又は１である｝；
それぞれのＲ３は、独立して、水素、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は１以上のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＲ３とそれが付く炭素は、３、４、５、又は６員の炭素環式環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、又はｐ−ニトロベンジルであり；
それぞれのＲ５は、独立して、水素、１〜９のハロで、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１〜９のハロで、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであるか、又はＲ５とそれが付く炭素は、３、４、５、又は６員の炭素環式環を形成し｛ここで、この５若しくは６員環のどの炭素も酸素原子に置き換えてよい｝；
Ａｒ１は、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、又はフェニルであり｛ここでフェニルは、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、又はチエニルより選択されるメンバーへ随意に縮合する｝、ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換され、ここでぞれぞれのＺは、独立して、水素、ハロ、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオであり；
Ｂは、結合、ＣＯ、（ＣＹ２）ｎ、ＣＹＯＨ、ＣＹ＝ＣＹ、−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−、−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−、−Ｌ−（ＣＹ２）２−Ｌ−、ＮＹ−ＯＣ−、−ＣＯＮＹ−、−ＳＯ２ＮＹ−、−ＮＹ−ＳＯ２−であり｛ここでそれぞれのＬは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、それぞれのＹは、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、そしてｎは、０、１、２又は３である｝；
Ａｒ２は、結合、フェニル、フェノキシベンジル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、ベンジルオキシベンジル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、又は、以下：
フェニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、及びイミダゾリル
からなる群より選択される環へ縮合したフェニルであり；
それぞれのＪは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、又は、以下：
ハロ、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ
からなる群からの１〜４の置換基で置換された又は非置換のフェニルであり；そして
ｐとｑは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；そして
但し：
ａ）Ａｒ１がフェニルであり、Ｂが結合であり、Ａｒ２が結合又はフェニルであり、Ｋが（ＣＨ２）ｔであり、そしてＸが−ＣＯＯＨであるならば、ｑは０以外であり、そしてＪは水素以外であり；そして
ｂ）Ａｒ１がフェニルであり、Ｂが結合ではなく、Ａｒ２がフェニルであり、Ｋが−（ＣＨ２）ｔ−であり、Ｘが−ＣＯＯＲ４であるならば、Ｂは、Ｋに対してパラでＡｒ１へ付く］。
【請求項２】
Ａｒ１が：
【化２】
2008505170.tif 000230
［式中、Ｚは、水素、又は１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２が：
【化３】
2008505170.tif 000231
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、結合又は−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−又は−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−であり；
Ｌは、Ｏ又はＳであり；
Ｋは、−（ＣＨ２）ｕ−であり、そしてｕは、１、２、又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１、２、又は３であり、そして少なくとも１つのＲ１は、Ｑで付き；
Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり（ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換される）；そして
Ａｒ２は、フェニル又は結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＣＯＯＲ４であり；
Ｋは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−、又は−（ＣＨ２）ｕ−であり｛ここでｔは、２又は３であり、ｕは、１、２又は３である｝；
Ｂは結合であり；
ｐは、１、２、又は３であり、少なくとも１つのＲ１は、Ｑで付き；
Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり（ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換される）；そして  Ａｒ２は、結合であるか又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｋが−（ＣＨ２）ｕ−であり、そしてｕは、１、２、又は３であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ａｒ１は：
【化４】
2008505170.tif 000232
［式中、Ｚは、水素、又は１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＯＯＲ４であり；
Ｋは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−、又は−（ＣＨ２）ｕ−であり｛ここでｔは、２又は３であり、そしてｕは、１、２又は３である｝；
Ｂは、−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−又は−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−であり、そしてＬは、Ｏ又はＳであり、そしてｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１、２、又は３であり、そして少なくとも１つのＲ１は、Ｑで付き；
Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり（ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換される）；そして
Ａｒ２は、結合であるか又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｋが−（ＣＨ２）ｕ−であり；
ＬはＯであり、ｎは、０又は１であり；
ｐは、１又は２であり、そしてＲ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ａｒ１はフェニルであり；そして
Ａｒ２はフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２−イソプロピル−安息香酸；
５−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸；
２−イソプロピル−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルスルファモイル］−安息香酸；
５−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸；
５−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸；
５−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸；
５−｛２−［４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸；
５−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−エチル−安息香酸；
２−イソプロピル−５−［２−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−エチルスルファモイル］−安息香酸；
２−メチル−５−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸；
２−イソプロピル−５−［２−（２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イル）−エチルスルファモイル］−安息香酸；
２−イソプロピル−５−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸；
２−エチル−５−［２−（２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イル）−エチルスルファモイル］−安息香酸；
２−エチル−５−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸；
２−メチル−５−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸；
２−メチル−５−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピルスルファモイル｝−安息香酸；
２−エチル−５−｛３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピルスルファモイル｝−安息香酸；
２−エチル−５−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−安息香酸；
５−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸；及び
２−エチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸
からなる群より選択される化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１又は９の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによって、哺乳動物において脂質異常症、肥満、体重過多状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低αリポタンパク血症、メタボリックシンドローム、糖尿病（Ｉ型及び／又はＩＩ型）、高インスリン血症、糖耐性不全、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症、血栓症、末梢血管疾患、認知機能不全、又は鬱血性心不全を治療するための方法。
【請求項１１】
請求項１又は９の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体、運搬体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
第一の化合物（前記第一の化合物は、請求項１又は９の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である）；
第二の化合物（前記第二の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合せスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸分離剤、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である）；及び、
医薬的に許容される担体、運搬体、又は希釈剤
を含んでなる組成物の治療有効量を含んでなる、組合せ医薬組成物。
【請求項１３】
第二の化合物が、ロスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、又はセリバスタチン、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である、請求項１２の組合せ医薬組成物。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症を哺乳動物において治療するための方法であって、治療の必要な哺乳動物へ：
第一の化合物（前記第一の化合物は、請求項１又は９の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である）；及び
第二の化合物（前記第二の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合せスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸分離剤である）を投与することを含んでなり、ここで第一及び第二の化合物の量は、治療効果をもたらすものである、前記方法。
【請求項１５】
第二の化合物が、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、又はセリバスタチン、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である、請求項１４のアテローム性動脈硬化症を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景技術
本発明は、置換ヘテロアリール及びフェニルスルファモイル化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及び、そのような化合物のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストとしての使用に関する。本主題の化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストとして、そしてヒトが含まれる哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満、骨粗鬆症、及びＸ症候群（メタボリックシンドロームとしても知られる）を治療するために特に有用である。本化合物は、反芻動物における負のエネルギー収支（ＮＥＢ）と関連疾患の治療にも有用である。
【０００２】
アテローム性動脈硬化症は、動脈の疾患であり、米国及び西欧における死亡の主因であると認められている。アテローム性動脈硬化症と閉塞性心疾患へ導く病理学的な連鎖は、よく知られている。この連鎖の最も早い段階は、頚動脈、冠動脈、及び脳動脈に、そして大動脈における「脂肪縞」の形成である。これらの病巣は、平滑筋細胞内部と動脈及び大動脈の内膜層のマクロファージに主に見出される脂質沈積物の存在により色が黄色い。さらに、この脂肪縞内に見出されるほとんどのコレステロールが、やがて、脂肪が堆積して、細胞外の脂質、コラーゲン、エラスチン、及びプロテオグリカンにより囲まれた蓄積性の平滑筋細胞内膜からなる「線維プラーク」の発達をもたらすと考えられている。これらの細胞とマトリックスが線維状のキャップを形成して、これが細胞残滓のより深い沈積物とより多くの細胞外脂質を覆ってしまう。この脂質は、主に遊離コレステロールとエステル化コレステロールである。線維プラークはゆっくり形成されて、やがて石灰化して壊死性になる可能性があり、動脈閉塞症の原因になる「複雑病変」と、進行性アテローム性動脈硬化症を特徴づける壁在性血栓症及び動脈筋肉痙攣への傾向へ進行する。
【０００３】
疫学的な証拠は、高脂血症をアテローム性動脈硬化症による心臓血管系疾患（ＣＶＤ）を引き起こす第一の危険因子として確実に証明した。近年、医学界の指導者は、ＣＶＤの予防における必須のステップとして、血漿コレステロールレベル、特に低密度リポタンパクコレステロールを下げることに新たに重点を置いている。今日、「正常」の上限は、これまで理解されていたものよりずっと低いことが知られている。結果として、西洋の人口集団の大部分が、今日では、きわめて高いリスク状態にあると理解されている。追加の独立した危険因子には、糖耐性不全、左心室肥大、高血圧、及び男性であることが含まれる。心臓血管系疾患が糖尿病被検者に特に頻発するのは、少なくとも一部は、この集団に多数の独立した危険因子が存在するためである。故に、一般集団における、特に糖尿病被検者における高脂血症の上首尾の治療は、医療上きわめて重要である。
【０００４】
インスリンの早期の発見と、糖尿病の治療におけるその後続の使用の広がり、そして経口の血糖降下剤としてのスルホニル尿素、ビアグニド、及びトログリタゾン、ロシグリタゾン又はピオグリタゾンのようなチアゾリジンジオンの後の発見とその使用にもかかわらず、糖尿病の治療には、改善の余地がある。インスリンの使用は、典型的には、１日に多数の投薬を必要とする。インスリンの適切な投与量の決定には、尿又は血液中の糖の頻繁な評価が必要とされる。過剰用量のインスリンの投与は低血糖症を引き起こし、その効果は、血糖の軽度異常〜昏睡、又は死亡にも及ぶ。インスリン非依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）の治療は、通常、食事、運動、経口の血糖降下剤（例、チアゾリデンジオン）と、より重症な例ではインスリンの組合せからなる。しかしながら、臨床的に利用可能な血糖降下剤には、その使用を制限する副作用があり得る。インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）の症例では、通常、インスリンがその主要な治療クールである。
【０００５】
このように、多様な抗アテローム性動脈硬化症及び糖尿病の療法があるものの、この技術分野には、代わりの療法への継続的なニーズと継続的な探求がある。
さらに、負のエネルギー収支（ＮＥＢ）は、反芻動物、特に酪農牛において頻繁に遭遇する問題である。ＮＥＢは、雌牛の一生の間にいつでも体験され得るが、移行期の間に特に頻発する。反芻動物の移行期は、妊娠後期〜授乳初期に及ぶ期間として定義される。これは、分娩の前３週〜後３週として定義される場合もあるが、これまでは分娩前３０日〜分娩後７０日へ広げられてきた（J N Spain and W A Scheer, Tri-State Dairy Nutrition Conference(隣接３州の酪農栄養会議), 2001, 13）。
【０００６】
エネルギー収支は、「エネルギー摂取量−エネルギー出力量」として定義され、エネルギー摂取が維持及び生産（例、ミルク）の要求量を満たすのに不十分であれば、動物は負のエネルギー収支状態にあると記載される。ＮＥＢの雌牛はその不足を満たすためのエネルギーをその身体の蓄えから見出さなければならない。従って、ＮＥＢの雌牛は、身体状態と生体重を失う傾向があり、よりエネルギーが不足している雌牛ほどより速い速度で状態及び体重を失う傾向がある。雌牛のミネラル及びエネルギー収支と健康全般を移行期において良好に管理することは、この期間が酪農牛の後続の健康、生産、及び収益性にきわめて重要であるので、重要である。
【０００７】
長鎖脂肪酸（又は非エステル化脂肪酸、ＮＥＦＡ）も体脂肪より動員される。ＮＥＦＡは、分娩のほぼ７日前からすでに上昇するが、分娩後初期の間の雌牛にとって重要なエネルギー源であり、エネルギー不足が大きいほど、ＮＥＦＡの血中濃度が高くなる。ある研究者（Bell とその参考文献、上記参照）は、初期の乳汁分泌期において乳房がＮＥＦＡを取り込むのは、何らかの乳脂肪合成のためであると示唆している。循環ＮＥＦＡは、肝臓により取り込まれて、ミトコンドリアにより二酸化炭素又は３−ヒドロキシブチレートが含まれるケトン体へ酸化されるか又は、エステル化を介してトリグリセリドへ再変換されて、保存される。非反芻性の哺乳動物では、ＮＥＦＡのミトコンドリアへのエントリーが酵素、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ−１）により制御されていると考えられているが、反芻動物ではＣＰＴ−１の活性が移行期の間にほとんど変化しないことを示した研究もある（G. N. Douglas, J. K. Drackley, T. R. Overton, H. G. Bateman, J. Dairy Science, 1998, Supp 1, 81, 295)。さらに、超低密度リポタンパク質を合成して、トリグリセリドを肝臓から排出する反芻動物の肝臓の能力には、限界がある。
【０００８】
重要にも、ウシ肝臓によるＮＥＦＡ取込みが過剰になれば、ケトン体の蓄積がケトーシスをもたらす場合があり、トリグリセリドの過剰な保存は、脂肪肝をもたらす場合がある。脂肪肝は、他の障害の回復の長期化、健康問題の発生の増加、そして、死亡する「へたりウシ」の発生をもたらす場合がある。
【０００９】
このように、脂肪肝は、疾患抵抗性（皺胃転位、跛行）、免疫機能（乳房炎、子宮炎）、生殖能力（発情、分娩間隔、胎仔生存度、卵巣嚢、子宮炎、胎盤保持）、及び乳生産（ピーク乳量、３０５日の乳量）に負の影響を及ぼす移行期にある反芻動物、特に高生産性酪農牛の代謝性疾患である。脂肪肝は、概ね分娩後の日までに発症して、誘発される（続発性）ケトーシスに先行する。それは、通常、トリグリセリドを超低密度リポタンパク質として分泌する反芻動物の肝臓の能力が低いことと相俟って、血液より吸収されるＮＥＦＡのエステル化の増加より生じる。
【００１０】
エネルギー収支を改善することによるか又は負のエネルギー収支を治療することによって、後遺症の負の程度を抑えることができる。本発明の化合物は、このことに対処する。
【００１１】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2008505170.tif 000003
【００１３】
の化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物又はプロドラッグの医薬的に許容される塩に関する
［式中、
Ｑは、炭素であり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロ、１〜１１のハロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、１〜１１のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、１以上のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオであるか、又はＲ１は、２つの隣接炭素原子とともにＣ５−Ｃ６縮合した完全飽和、一部不飽和、又は完全不飽和の５若しくは６員炭素環式環を形成し｛ここで炭素鎖中の各炭素は、酸素及び硫黄より選択される１つのヘテロ原子で随意に置換されてよい｝；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、又はハロ、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオからなる群より選択される１〜３の置換基で置換された又は非置換のベンジルであり；
Ｋは、−Ｏ−（ＣＺ２）ｔ−、−Ｓ−（ＣＺ２）ｔ−、−（ＣＺ２）ｕ−であるか、又はＫとＲ２は、一緒に、完全飽和又は一部不飽和の４〜６員環の炭素鎖を形成し｛ここでそれぞれのＺは、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ｔは、２、３又は４であり、そしてｕは、１、２、３又は４である｝；
Ｘは、−ＣＯＯＲ４、−Ｏ−（ＣＲ３２）−ＣＯＯＲ４、−Ｓ−（ＣＲ３２）−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−（ＣＲ５２）ｗ−ＣＯＯＲ４、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｅ−、又はチアゾリジンジオン−５−イル−Ｇ−であり｛ここでｗは、０、１又は２であり；Ｅは、（ＣＨ２）ｒであって、ｒは、０、１、２又は３であり、そしてＧは、（ＣＨ２）ｓ又はメチリデンであり、そしてｓは、０又は１である｝；
それぞれのＲ３は、独立して、水素、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は１以上のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＲ３とそれが付く炭素は、３、４、５、又は６員の炭素環式環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、又はｐ−ニトロベンジルであり；
それぞれのＲ５は、独立して、水素、１〜９のハロで、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１〜９のハロで、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであるか、又はＲ５とそれが付く炭素は、３、４、５、又は６員の炭素環式環を形成し｛ここで、この５若しくは６員環のどの炭素も酸素原子に置き換えてよい｝；
Ａｒ１は、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、又はフェニルであり｛ここでフェニルは、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、又はチエニルより選択されるメンバーへ随意に縮合する｝、ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換され、ここでぞれぞれのＺは、独立して、水素、ハロ、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオであり；
Ｂは、結合、ＣＯ、（ＣＹ２）ｎ、ＣＹＯＨ、ＣＹ＝ＣＹ、−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−、−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−、−Ｌ−（ＣＹ２）２−Ｌ−、ＮＹ−ＯＣ−、−ＣＯＮＹ−、−ＳＯ２ＮＹ−、−ＮＹ−ＳＯ２−であり｛ここでそれぞれのＬは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、それぞれのＹは、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、そしてｎは、０、１、２又は３である｝；
Ａｒ２は、結合、フェニル、フェノキシベンジル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、ベンジルオキシベンジル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、又はフェニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、及びイミダゾリルからなる群より選択される環へ縮合したフェニルであり；
それぞれのＪは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、又は、ハロ、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオからなる群からの１〜４の置換基で置換された又は非置換のフェニルであり；そして
ｐとｑは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；そして
但し：
ａ）Ａｒ１がフェニルであり、Ｂが結合であり、Ａｒ２が結合又はフェニルであり、Ｋが（ＣＨ２）ｔであり、そしてＸが−ＣＯＯＨであるならば、ｑは０以外であり、そしてＪは水素以外であり；そして
ｂ）Ａｒ１がフェニルであり、Ｂが結合ではなく、Ａｒ２がフェニルであり、Ｋが−（ＣＨ２）ｔ−であり、Ｘが−ＣＯＯＲ４であるならば、Ｂは、Ｋに対してパラでＡｒ１へ付く］。
【００１４】
本出願はまた、請求項１〜１８のいずれかの化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物又はプロドラッグの医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによって、哺乳動物において脂質異常症、肥満、体重過多状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低αリポタンパク血症、メタボリックシンドローム、糖尿病（Ｉ型及び／又はＩＩ型）、高インスリン血症、糖耐性不全、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症、血栓症、末梢血管疾患、認知機能不全、又は鬱血性心不全を治療するための方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉの化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物又はプロドラッグの医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体、運搬体、又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
さらに、本出願は、
第一の化合物（前記第一の化合物は、式Ｉの化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物又はプロドラッグの医薬的に許容される塩である）；
第二の化合物（前記第二の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合せスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸分離剤、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物又はプロドラッグの医薬的に許容される塩である）；及び、
医薬的に許容される担体、運搬体、又は希釈剤
を含んでなる組成物の治療有効量を含んでなる、組合せ医薬組成物に関する。
【００１７】
さらに、本発明は、アテローム性動脈硬化症を哺乳動物において治療するための方法に関し、前記方法は、その治療の必要な哺乳動物へ：
第一の化合物（前記第一の化合物は、式Ｉの化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物又はプロドラッグの医薬的に許容される塩である）；及び
第二の化合物（前記第二の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合せスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸分離剤である）を投与することを含んでなり、
ここで第一及び第二の化合物の量は、治療効果をもたらす。
【００１８】
さらに、本出願はまた、式Ｉの化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物又はプロドラッグの医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる第一の治療薬剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸分離剤の治療有効量と医薬的に許容される担体を含んでなる第二の治療薬剤、及び治療効果を達成するための前記第一及び第二の薬剤の投与についての指示書を組合せ包装で含んでなる、哺乳動物において治療効果を達成するためのキットに関する。
【００１９】
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物の、反芻動物における負のエネルギー収支の緩和的、予防的、又は治癒的治療のための医薬品の製造における使用である。
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物の、反芻動物における負のエネルギー収支又は負のエネルギー収支と関連した反芻動物疾患の緩和的、予防的、又は治癒的治療（ここでは、トリグリセリドの肝臓組織における過剰蓄積が予防又は軽減される、及び／又は非エステル化脂肪酸の血清レベルの過剰上昇が予防又は軽減される）のための医薬品の製造における使用である。
【００２０】
本発明の別の側面は、本明細書の本発明の側面に記載されるように、反芻動物の負のエネルギー収支と関連した反芻動物の疾患に、脂肪肝症候群、難産、免疫機能不全、免疫機能低下、中毒、原発性及び続発性ケトーシス、へたりウシ症候群、消化不良、食欲不振、胎盤保持、皺胃転位、乳房炎、子宮（内膜）炎、不妊、低繁殖力、及び跛行、好ましくは脂肪肝症候群、原発性ケトーシス、へたりウシ症候群、子宮（内膜）炎、及び低繁殖力より独立して選択される１以上の疾患が含まれる場合である。
【００２１】
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物の、使役への返還率の低下、正常な月経周期、妊娠率の向上、胎仔生存度の向上が含まれる、繁殖力の改善における使用である。
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物の、分娩及び乳産生を供するのに有効なホメオレーシスの管理のための医薬品の製造における使用である。
【００２２】
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物の、移行期の間の反芻動物の肝臓機能と生体恒常性シグナルを改善又は維持するための医薬品の製造における使用である。
本発明の１つの側面では、式Ｉの化合物を分娩前３０日〜分娩後７０日の期間の間に投与する。
【００２３】
本発明の別の側面では、式Ｉの化合物を分娩前に、そして随意に、分娩時にも投与する。
発明のなお別の側面では、式Ｉの化合物を分娩後に投与する。
【００２４】
本発明のなお別の側面では、式Ｉの化合物を分娩時に投与する。
より好ましくは、式Ｉの化合物を分娩前３週〜分娩後３週の間に投与する。
本発明の別の側面では、式Ｉの化合物を分娩後最初の７日の間に３回まで投与する。
【００２５】
好ましくは、式Ｉの化合物を分娩後最初の２４時間の間に１回投与する。
本発明の別の側面では、式Ｉの化合物を分娩前と、分娩後４回まで投与する。
本発明の別の側面では、式Ｉの化合物を分娩時と、次いで分娩後４回まで投与する。
【００２６】
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物の、反芻動物における負のエネルギー収支の緩和的、予防的、又は治癒的治療のため、そして反芻動物の乳品質及び／又は乳量を高めるための医薬品の製造における使用である。本発明の好ましい側面では、反芻動物の乳中ケトン体レベルの低下時に、乳品質の増加が見られる。
【００２７】
本発明の別の側面では、ピーク乳量を高める。
好ましくは、反芻動物は、ウシ又はヒツジである。
本発明の別の側面では、反芻動物の乳量の全体増加をウシ授乳期の３０５日の間に得る。
【００２８】
本発明の別の側面では、反芻動物の乳量の全体増加をウシ授乳期の最初の６０日の間に得る。
好ましくは、反芻動物の乳量の全体増加、又はピーク乳量の増加、又は乳品質の増加を酪農牛より得る。
【００２９】
本発明の別の側面では、反芻動物の乳品質及び／又は乳量の増加を健常な反芻動物への式Ｉの化合物の投与の後で得る。
本発明の別の側面では、式Ｉの化合物を獣医学における使用に提供する。
【００３０】
上記の一般的な記載と以下の詳細な説明は、いずれも例示で説明にすぎず、特許請求されるように本発明を制限するものではないと理解されたい。
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明は、本発明の例示の態様の以下の詳しい説明とそこに含まれる実施例を参照にすることで、より容易に理解することができる。
【００３２】
本発明の化合物、組成物、及び方法を開示して記載する前に、当然ながら変動し得る特定の合成の作製法に本発明が制限されないことを理解されたい。また、本明細書に使用する用語は、特別な態様について記載するためだけのものであり、限定的であることを企図しないと理解されたい。
【００３３】
本発明はまた、本発明の化合物の医薬的に許容される酸付加塩に関する。本発明の上記の塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造するために使用する酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））のような薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００３４】
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。本来酸性である本発明の化合物の医薬的に許容される塩基性塩を製造するために試薬として使用し得る化学塩基は、そのような化合物と無毒の塩基性塩を形成するものである。そのような無毒の塩基性塩には、限定されないが、アルカリ金属カチオン（例、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例、カルシウム及びマグネシウム）のような薬理学的に許容されるカチオンより誘導されるもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウム又は水溶性アミンの付加塩、及び低級アルカノールアンモニウムや他の医薬的に許容される有機アミンの塩基性塩が含まれる。
【００３５】
通常の技量の化学者は、本発明のある化合物が、特別な立体化学又は幾何の配置にあり得る１以上の原子を含有して、立体異性体や配置異性体を生じることを認めるだろう。すべてのそのような異性体とその混合物が本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も含まれる。
【００３６】
本発明の化合物が２以上の立体産生（stereogenic）中心を保有して、その絶対的又は相対的な立体化学を名称で示す場合、指定語のＲ及びＳは、それぞれ、各分子についての慣用のＩＵＰＡＣ記数スキームに従って、上昇数の順序（１、２、３、等）でそれぞれの立体産生中心を意味する。本発明の化合物が１以上の立体産生中心を保有して、名称や構造に立体化学を示さない場合、この名称又は構造には、ラセミ型を含めて、その化合物のすべての形態が含まれると企図される。
【００３７】
本発明の化合物は、オレフィン様の二重結合を含有する場合がある。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓの配置とその混合物として存在する。用語「ｃｉｓ」は、２つの置換基の互いと環の面に関連した配置を意味する（ともに「上」又はともに「下」のいずれか）。同様に、用語「ｔｒａｎｓ」は、２つの置換基の互いと環の面に関連した配置を意味する（置換基は、環の反対側にある）。
【００３８】
アルファ（α）とベータ（β）は、環の面に関連した置換基の配置を意味する。βは、環の面の上であり、αは、環の面の下である。
本発明にはまた、特定の原子量又は質量数を有する１以上の原子に１以上の原子が置き換わっていること以外は、式Ｉ及びＩＩにより記載されるものと同一である、同位体標識化合物が含まれる。本発明の化合物へ取り込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌのような、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。上記の同位体、及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び該化合物又は該プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃのような放射活性同位体を取り込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）、及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、その製造の容易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば in vivo 半減期の増加）又は投与必要量の低下より生じるある種の治療上の利点を提供する場合があり、それ故に、ある環境において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物とそのプロドラッグは、一般に、容易に利用可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代用することによって、以下のスキーム及び／又は実施例に開示する手順を行うことによって製造することができる。
【００３９】
本明細書と以下に続く特許請求項において、参照されるいくつかの用語は、以下の意味を有すると定義される：
本明細書に使用する用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」には、予防的（例えば、防止）及び緩和的な治療が含まれる。
【００４０】
本明細書に使用するように、「化合物の治療有効量」は、本発明のやり方で使用するときに、妥当な利益／リスク比と釣り合って、哺乳動物被検者の活性部位で不当な有害副作用（不当な毒性、刺激、又はアレルギー応答のような）を伴わずに治療活性又は生物学的活性を明示するのに有効である量を意味する。
【００４１】
本明細書に使用する用語「脳血管系疾患」は、限定されないが、虚血性発作（例、一過性）、虚血性卒中（一過性）、急性卒中、脳卒中、出血性卒中、卒中後神経欠損、初回卒中、再発性卒中、卒中後回復時間の短縮、及び卒中への血栓溶解療法の提供からなる群より選択される。好ましい患者集団には、既存の卒中又は冠動脈性心疾患を伴うか又は伴わない患者が含まれる。
【００４２】
本明細書に使用する用語「冠動脈疾患」は、限定されないが、アテローム性動脈硬化プラーク（例、予防、退縮、安定化）、易損性プラーク（例、予防、退縮、安定化）、易損性プラーク領域（低下）、動脈石灰化（例、石灰形成性の大動脈狭窄）、冠動脈カルシウムスコアの増加、血管反応の機能不全、血管拡張障害、冠動脈痙攣、初回心筋梗塞、心筋の再梗塞、虚血性心筋症、ステント再狭窄、ＰＴＣＡ再狭窄、動脈再狭窄、冠バイパス移植片再狭窄、血管バイパス再狭窄、運動トラッドミル時間の減少、狭心症／胸痛、不安定型狭心症、労作性呼吸困難、運動能力の低下、虚血（への時間の縮小）、無症候性虚血（への時間の縮小）、虚血症状の重傷度及び頻度の増加、急性心筋梗塞への血栓溶解療法後の再潅流からなる群より選択される。
【００４３】
本明細書に使用する用語「高血圧」は、限定されないが、高血圧を伴う脂質障害、収縮期高血圧、及び拡張期高血圧からなる群より選択される。
本明細書に使用する用語「心室機能不全」は、限定されないが、収縮機能不全、拡張機能不全、心不全、鬱血性心不全、拡張性心筋症、突発性拡張性心筋症、及び非拡張性心筋症からなる群より選択される。
【００４４】
本明細書に使用する用語「心臓不整脈」は、限定されないが、心房性不整脈、上質性不整脈、心室性不整脈、及び突然死症候群からなる群より選択される。
本明細書に使用する用語「肺血管系疾患」は、限定されないが、肺性高血圧、末梢動脈ブロック、及び肺塞栓症からなる群より選択される。
【００４５】
本明細書に使用する用語「末梢血管系疾患」は、限定されないが、末梢血管系疾患と跛行からなる群より選択される。
本明細書に使用する用語「血管止血性疾患」は、限定されないが、深在性静脈血栓症、鎌状赤血球貧血の血管閉塞性合併症、静脈瘤、肺塞栓症、一過性虚血発作、人工心臓弁のある患者における卒中が含まれる塞栓イベント、右又は左心室補助デバイスのある患者における卒中が含まれる塞栓イベント、大動脈内バルーンポンプサポートのある患者における卒中が含まれる塞栓イベント、人工心臓のある患者における卒中が含まれる塞栓イベント、心筋症のある患者における卒中が含まれる塞栓イベント、心房細動又は心房粗動のある患者における卒中が含まれる塞栓イベントからなる群より選択される。
【００４６】
本明細書に使用する用語「糖尿病」は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性と関連した脂質障害、糖耐性不全、インスリン非依存型糖尿病、微小血管系糖尿病合併症、神経伝達速度の低下、視覚の低下又は喪失、糖尿病性網膜症、切断リスクの増加、腎機能低下、腎不全、インスリン抵抗性症候群、多代謝性症候群、中心性脂肪症（内臓）（上体）、糖尿病性脂質異常症、インスリン感作の低下、糖尿病性網膜症／神経症、糖尿病性腎症／ミクロ及びマクロ血管症及びミクロ／マクロアルブミン尿症、糖尿病性心筋症、糖尿病性胃麻痺、肥満、ヘモグロビングリコシル化の増加（ＨｂＡ１Ｃが含まれる）、糖調節の改善、腎機能不全（透析、末期）、及び肝機能不全（軽度、中等度、重度）が含まれるいくつかの糖尿病誘発状態のいずれも意味する。
【００４７】
本明細書に使用する用語「炎症性疾患、自己免疫障害、及び他の全身性疾患」は、限定されないが、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、骨関節炎、過敏性腸管症候群、過敏性腸管疾患、クローン病、大腸炎、脈管炎、紅斑性狼瘡、サルコイドーシス、アミロイドーシス、アポトーシス、及び補体系の障害からなる群より選択される。
【００４８】
本明細書に使用する用語「認知機能不全」は、限定されないが、アテローム性動脈硬化症に続発する痴呆、一過性の脳虚血発作、神経変性（パーキンソン病、ハンチントン病、アミロイド沈着、及び筋萎縮性側索硬化症が含まれる）、ニューロン欠損、及びアルツハイマー病の遅延発症又は進行からなる群より選択される。
【００４９】
「Ｘ症候群」としても知られる「メタボリックシンドローム」は、内臓肥満、高脂血症、脂質異常症、高血糖症、高血圧、及び潜在的に高尿酸血症の腎不全が含まれる他の障害と結び付いたインスリン濃度の増加の存在として定義される一般臨床症状を意味する。
【００５０】
「移行期」は、分娩前３０日〜分娩後７０日を意味する。
本明細書に使用する用語「治療すること」、「治療する」、「治療する」又は「治療」には、予防的、緩和的、又は治癒的な治療が含まれる。
【００５１】
本明細書に使用する「負のエネルギー収支」は、食物からのエネルギーが維持及び生産（乳）の必要量を満たさないことを意味する。
本明細書に使用する用語「雌牛」には、未経産、初産、及び経産の雌牛が含まれる。
【００５２】
「健常な反芻動物」は、反芻動物が以下の適応症の症状を示さない場合を意味する：脂肪肝症候群、難産、免疫機能不全、免疫機能低下、中毒、原発性及び続発性ケトーシス、へたりウシ症候群、消化不良、食欲不振、胎盤保持、皺胃転位、乳房炎、子宮（内膜）炎、不妊、低繁殖力、及び／又は跛行。
【００５３】
本明細書に使用する乳「品質」は、乳中のタンパク質、脂肪、乳糖、体細胞、及びケトン体のレベルを意味する。乳品質の増加は、脂肪、タンパク質、又は乳糖含量の増加、又は体細胞レベル又はケトン体レベルの減少で得られる。
【００５４】
乳量の増加は、乳固形物、乳脂肪、又は乳タンパク質含量の増加、並びに、又は代わりに、産生される乳量の増加を意味する。
本明細書に使用する「トリグリセリドの過剰な蓄積」は、肝臓組織において生理学的なトリグリセリド含量の１０％（ｗ／ｗ）より高い蓄積を意味する。
【００５５】
本明細書に使用する「非エステル化脂肪酸レベルの血清における過剰な上昇」は、血清中８００μモル／Ｌより高い非エステル化脂肪酸レベルを意味する。
他に特定しなければ、「分娩前」は、分娩日のまでの分娩前３週間を意味する。
【００５６】
他に特定しなければ、「分娩後」は、新生児が子宮より「排出」されてから、新生児が子宮より排出された後の６週間を意味する。
「分娩時」は、新生児が子宮より排出された後の２４時間を意味する。
【００５７】
「分娩前後」は、分娩前期間の始まりから分娩後期間の終わりまでの期間を意味する。
「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩が製剤の他の成分と適合可能でなければならず、そのレシピエントに対して有害ではないことを意味する。
【００５８】
本明細書に使用する「化合物」には、あらゆる医薬的に許容される誘導体又はバリエーションが含まれ、配置異性体（例、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体）とすべての光学異性体（例、エナンチオマーとジアステレオマー）、そのような異性体のラセミ、ジアステレオマー及び他の混合物、並びに溶媒和物、水和物、同形（isomorphs）、多形、互変異性体、エステル、塩型、及びプロドラッグが含まれる。「互変異性体」は、平衡状態にある異なる構造（異性体）の２以上の形態で存在し得る化学化合物を意味し、その形態は、通常、水素原子の位置が異なる。ケト−エノール、環−鎖、及び環−環の互変異性が含まれる、様々な種類の互変異性が起こり得る。表現「プロドラッグ」は、投与後に、何らかの化学又は生理学プロセスを介して薬物を in vivo で放出する薬物前駆体である化合物を意味する（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨへ持ち込まれるか又は酵素作用により、所望される薬物の形態へ変換される）。例示のプロドラッグは、切断時に、対応の遊離酸を放出して、本発明の化合物のそのような加水分解可能なエステル形成残基には、限定されないが、フリー水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルのような）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルに置き換えられたカルボキシル部分を有するものが含まれる。
【００５９】
以下のパラグラフは、本明細書に含まれる一般的な環の記述のために、例示の環について記載する。
酸素、窒素、及び硫黄より独立して選択される１又は２のヘテロ原子を随意に有する例示の５〜６員芳香族環には、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが含まれる。
【００６０】
酸素、硫黄、及び窒素より独立して選択される１〜４のヘテロ原子を随意に有する例示の一部飽和、完全飽和、又は完全不飽和の炭素環式環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びフェニルが含まれる。
【００６１】
さらに例示の５員炭素環式環には、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、及び１，３−オキサチオリルが含まれる。
【００６２】
さらに例示の６員炭素環式環には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル、及び１，３，５，２−オキサジアジニルが含まれる。
【００６３】
さらに例示の７員環には、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが含まれる。
さらに例示の８員炭素環式環には、シクロオクチル、シクロオクテニル、及びシクロオクタジエニルが含まれる。
【００６４】
窒素、硫黄、及び酸素より独立して選択される１〜４のヘテロ原子を随意に有する、独立して取られる、２つの縮合した一部飽和、完全飽和、又は完全不飽和の５若しくは６員環からなる例示の二環式環には、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル、及び４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルが含まれる。
【００６５】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分中の炭素原子の最小数及び最大数を指定する接頭辞により示され、即ち、接頭辞のＣｉ−Ｃｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」を含む炭素原子の部分を示す。従って、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１〜３を含む炭素原子のアルキル、又はメチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルと、そのすべての異性型と直鎖及び分岐鎖の形態を意味する。
【００６６】
「アリール」は、多芳香族環が含まれる、置換された又は非置換の６員芳香族環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる。
本明細書に使用する「ヘテロアリール」は、適切な炭素原子が窒素、硫黄、又は酸素により置換される、多芳香族環が含まれる、置換された又は非置換の５若しくは６員芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾチアゾール、及びベンゾオキサゾールが含まれる。
【００６７】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロを意味する。
「アルキル」は、直鎖の飽和炭化水素又は分岐鎖の炭化水素を意味する。そのようなアルキル基の例は（指定される長さに特別な例が含まれると仮定して）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、三級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、及びオクチルである。この用語には、末端炭素のそれぞれより水素原子が除去されている、飽和の炭化水素（直鎖又は分岐鎖）も含まれる。
【００６８】
本明細書に言及される「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖でよく、そしてそれらは、環式（例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）又は二環式であっても、環式基を含有してもよい。それらは、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓであり得る、１〜３の炭素−炭素二重結合を含有する。
【００６９】
「アルコキシ」は、オキシを介して結合する直鎖の飽和アルキル又は分岐鎖の飽和アルキルを意味する。そのようなアルコキシ基の例は（指定される長さに特別な例が含まれると仮定して）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、及びオクトキシである。
【００７０】
炭素環式又は複素環式の部分が特定の付加点を示さないで異なる環原子を介して指定の基質へ結合するか又は他のやり方で付くならば、炭素原子、又は例えば３価の窒素原子を介したすべての可能な点が企図されると理解されたい。例えば、用語「ピリジル」は、２、３又は４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、２又は３−チエニルを意味する、といった具合である。
【００７１】
用語「ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、グレンパスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、又はリバスタチン、又はこれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される。
【００７２】
用語「降圧剤」は、限定されないが、カルシウムチャネルブロッカー（限定されないが、ベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、アバニジピン、アムロジピン、アムロジピンベシラート、マニジピン、シリニジピン、レルカニジピン、及びフェロジピンが含まれる）、ＡＣＥ阻害剤（限定されないが、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、トランドラプリル、ラミプリル、ゼストリル、ゾフェノプリル、シラザプリル、テモカプリル、スピラプリル、モエキシプリル、デラプリル、イミダプリル、ラミプリル、テラゾシン、ウラピジン、インドラミン、アモルスラロール、及びアルフゾシンが含まれる）、Ａ−ＩＩアンタゴニスト（限定されないが、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、及びバルサルタンが含まれる）、利尿剤（限定されないが、アミロリド、及びベンドロフルメチアジドが含まれる）、β−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（カルベジロールのような）又はα−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、及びトリマゾシンが含まれる）、又はそのような化合物の医薬的に許容される塩より選択される。
【００７３】
本発明の１つの態様において、ｐは、１又は２であり、少なくとも１つのＲ１は、Ｑへ結合する。
本発明の別の態様において、Ａｒ１は：
【００７４】
【化２】
2008505170.tif 000004
【００７５】
［式中、Ｚは、水素であるか、又は、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］である。
本発明の別の態様において、Ａｒ２は：
【００７６】
【化３】
2008505170.tif 000005
【００７７】
である。
本発明の別の態様において、
Ａｒ１は、フェニルであるか、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニルであるか、又はフェニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイミダゾリルからなる群より選択される環へ縮合したフェニルである。
【００７８】
本発明の別の態様において、Ｋは、−（ＣＨ２）ｕ−である。
本発明の別の態様において、Ｂは、結合、又は−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−、又は−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−であり、Ｌは、Ｏ又はＳであり、そしてｎは、０、１又は２である。
【００７９】
別の態様において、
Ｂは、結合、又は−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−、又は−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−であり；
Ｌは、Ｏ又はＳであり；
Ｋは、−（ＣＨ２）ｕ−であり、ｕは、１、２、又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１、２、又は３であり、少なくとも１つのＲ１は、Ｑで付き；
Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニル又は結合である。
【００８０】
本発明の別の態様において、
Ｘは、−ＣＯＯＲ４であり；
Ｋは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−、−（ＣＨ２）ｕ−であり；
Ｂは、結合であり；
Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり；そして
Ａｒ２は、結合であるか又はフェニルである。
【００８１】
本発明の別の態様において、Ａｒ１は：
【００８２】
【化４】
2008505170.tif 000006
【００８３】
［式中、Ｚは、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］である。
Ａｒ１は：
【００８４】
【化５】
2008505170.tif 000007
【００８５】
［式中、Ｚは、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］である。
本発明の別の態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００８６】
本発明の別の態様において、Ｘは、−ＣＯＯＲ４であり；Ｋは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−、又は−（ＣＨ２）ｕ−であり（ここで、ｔは、２又は３であり、ｕは、１、２又は３である）；Ｂは、−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−又は−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−であり、そしてＬは、Ｏ又はＳであり、そしてｎは、０、１又は２であり；Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり；そしてＡｒ２は、結合であるか又はフェニルである。
【００８７】
本発明の別の態様において、Ａｒ１はフェニルであり；そして、Ａｒ２はフェニルである。
本発明の別の態様において、ＬはＯであり、ｎは、０又は１である。
【００８８】
別の態様において、Ｘは、−ＣＯＯＲ４であり；Ｋは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−、又は−（ＣＨ２）ｕ−であり（ここで、ｔは、２又は３であり、ｕは、１、２又は３である）；Ｂは結合であり；ｐは、１、２、又は３であり、少なくとも１つのＲ１は、Ｑで付き；Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり；そしてＡｒ２は、結合であるか又はフェニルである。
【００８９】
別の態様において、Ｋは、−（ＣＨ２）ｕ−であり、ｕは、１、２、又は３であり；ｐは、１又は２であり；Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして、Ａｒ１は：
【００９０】
【化６】
2008505170.tif 000008
【００９１】
［式中、Ｚは、水素であるか、又は、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］である。
本発明の方法の１つの態様では、アテローム性動脈硬化症を治療する。
【００９２】
本発明の方法の１つの態様では、末梢血管系疾患を治療する。
本発明の方法の１つの態様では、脂質異常症を治療する。
本発明の方法の１つの態様では、糖尿病を治療する。
【００９３】
本発明の方法の１つの態様では、低αリポタンパク血症を治療する。
本発明の方法の１つの態様では、高コレステロール血症を治療する。
本発明の方法の１つの態様では、高トリグリセリド血症を治療する。
【００９４】
本発明の方法の１つの態様では、肥満を治療する。
本発明の方法の１つの態様では、骨粗鬆症を治療する。
本発明の方法の１つの態様では、メタボリックシンドロームを治療する。
【００９５】
本発明の別の態様において、医薬組成物は、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療のためのものであり、該組成物は、式Ｉの化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物又はプロドラッグの医薬的に許容される塩のアテローム性動脈硬化症治療量と、医薬的に許容される担体、運搬体、又は希釈剤を含む。
【００９６】
本発明の組合せ医薬組成物、方法、及びキットの１つの態様において、第二の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はＣＥＴＰ阻害剤である。
本発明の組合せ医薬組成物、方法、及びキットの１つの態様において、第二の化合物はロスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、又はセリバスタチン、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物又はプロドラッグの医薬的に許容される塩である。
【００９７】
本発明の組合せ医薬組成物、方法、及びキットの１つの態様において、第二の化合物は、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、又は（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールである。
【００９８】
本発明の組合せ医薬組成物、方法、及びキットの１つの態様において、該組成物は、コレステロール吸収阻害剤をさらに含む。
本発明の組合せ医薬組成物、方法、及びキットの１つの態様において、コレステロール吸収阻害剤は、エゼチミベである。
【００９９】
本発明の組合せ医薬組成物、方法、及びキットの１つの態様において、該組成物は、降圧剤をさらに含む。
本発明の組合せ医薬組成物、方法、及びキットの１つの態様において、前記降圧剤は、カルシウムチャネルブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、利尿剤、β−アドレナリン作動性受容体ブロッカー、又はα−アドレナリン作動性受容体ブロッカーである。
【０１００】
本発明の組合せ医薬組成物、方法、及びキットの１つの態様において、降圧剤は、カルシウムチャネルブロッカーであり、前記カルシウムチャネルブロッカーは、ベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、アバニジピン、アムロジピン、アムロジピンベシラート、マニジピン、シリニジピン、レルカニジピン、又はフェロジピン、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物又はプロドラッグの医薬的に許容される塩である。
【０１０１】
一般に、本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学の技術分野で知られるものに類似した方法が含まれる方法によって、作製することができる。本発明の化合物の製造用のある方法は、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の反応スキームにより例示される。他の方法も、実験の節で記載する場合がある。
【０１０２】
本明細書に記載する反応スキームは、以下に示す実施例の多くの製造に利用する方法論の一般的な記載を提供するためのものである。しかしながら、実験の節で示す詳細な説明より、利用する製造の形式は、本明細書に記載する一般手順よりさらに広がることが明白であろう。特に、これらのスキームに従って製造する化合物をさらに修飾して、本発明の範囲内の新たな実施例を提供し得ることが注目される。例えば、当業者によく知られた手順をさらに使用してエステル官能性をさらに反応させて、別のエステル、アミド、酸、カルビノール、又はケトンを得ることができる。
【０１０３】
最初の注記として、本発明の化合物の製造には、本明細書に記載の化合物の製造に有用な製造法の中に、離れた官能基（例、中間体中の一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とするものがあると留意される。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質と製造法の条件に応じて変動して、当業者により容易に決定され得る。そのような保護／脱保護法の使用も当該技術分野の範囲内にある。保護基とそれらの使用についての一般的な記述については、T. W. Greene, 「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）を参照のこと。
【０１０４】
例えば、以下の反応スキームにおいて、ある種の化合物は、一級アミン又はカルボン酸の官能基を含有し、これは、保護しいままであると、分子の他の部位での反応に干渉する場合がある。故に、そのような官能基は、適正な保護基により保護してよく、それは後続の工程で外してよい。アミン及びカルボン酸の保護に適した保護基には、ペプチド合成において通常使用する、記載の反応条件下では概して化学的に反応せず、典型的には化合物中の他の官能性を化学的に改変せずに外すことができる保護基（アミンには、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、カルボン酸には、低級アルキル又はベンジルエステルのような）が含まれる。
【０１０５】
【化７】
2008505170.tif 000009
【０１０６】
スキーム１により、式１ｄの化合物（Ｘが−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ２がＨであり、Ｋ、Ｒ１、Ｂ、Ａｒ１．Ａｒ２、Ｊ、ｐ、及びｑは、上記に記載の通りである式１の化合物）を当該技術分野でよく知られた手順により製造する。例えば、安息香酸又はエステル（１ａ）（これは、市販されているか、文献に知られているか、又は当業者に馴染みの方法により製造することができる）を、約９０と１１０℃の間の温度、好ましくは１００℃で約１５分〜３時間（好ましくは、酸では２．５時間、そしてエステルでは１５分の間）クロロスルホン酸（ハロがクロロである）で処理して、ハロゲン化スルホニル（１ｂ）へ導く。
【０１０７】
スルホンアミド（１ｃ）を生成する、ハロゲン化スルホニル（１ｂ）の適正に置換されたアミン（１ｅ）（アミン（１ｅ）の製法は、スキーム６〜１２に記載する）との反応は、当業者によく知られた反応条件の下で実施してよい。例えば、ハロゲン化スルホニル（１ｂ）とアミン（１ｅ）の反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はアセトン及び水の混合物のような溶媒において、ピリジン、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、約２０℃と６５℃の間の温度、好ましくは室温で、約１０〜３６時間、好ましくは約２０時間の間実施してよい。（１ｂ）がクロロスルホニル安息香酸エステル（Ｒ４＝ＣＨ３であり、ハロはクロロである）であるならば、この反応は、テトラヒドロフランのような有機溶媒において、ピリジン及びトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下に実施することが好ましいかもしれない。
【０１０８】
エステル生成物（１ｃ）は、アルコール、好ましくはメタノールと水の混合物において、約５０℃〜１００℃の温度で約２〜３０時間の間、好ましくは還流温度で一晩、水酸化アルカリ金属、好ましくは水酸化ナトリウムで加水分解することで安息香酸（１ｄ）へ変換することができる。
【０１０９】
【化８】
2008505170.tif 000010
【０１１０】
反応スキーム２により、所望の式１の化合物（式中、Ｘは−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ２はＨであり、Ｋは−Ｌ−（ＣＨ２）２−であり（ここでＬは、Ｏ又はＳである）、そしてＲ１、Ａｒ１、Ｂ、Ａｒ２、Ｊ、ｐ、及びｑは、上記に記載される通りである）を当該技術分野でよく知られた手順により製造する。例えば、スキーム１において先に例示した反応条件を使用して、塩化スルホニル（２ａ）（ハロはクロロであり、Ｒ４＝メチルである）をブロモエチルアミンで処理して、ブロモエチルスルホンアミド（２ｂ）へ導く。
【０１１１】
式２ｃの所望の化合物は、ブロモエチルスルホンアミド（２ｂ）のフェノール（Ｌ＝Ｏ）又はチオフェノール（Ｌ＝Ｓ）（２ｄ）（これは、市販されているか、文献に知られているか、又は当業者に馴染みの方法により製造することができる）との、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下にテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、又はジメチルホルミドのような不活性溶媒において、約２０℃と８５℃の間の温度で約４〜３６時間の間、好ましくは、フェノール（２ｄ）ではナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジメチルホルムアミド中、８０℃で一晩、そしてチオフェノール（２ｄ）ではナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラヒドロフラン中、室温で一晩の反応によって生成する。エステル（２ｃ）は、スキーム１において先に記載した反応条件のような塩基性の加水分解によって、対応の酸へ変換することができる。
【０１１２】
【化９】
2008505170.tif 000011
【０１１３】
反応スキーム３ａにより、所望の式Ｉの化合物（式中、Ｘは−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ２はＨであり、Ｋは（ＣＨ２）２であり、Ａｒ１とＡｒ２はフェニルであり、Ｂは結合であり、そしてＲ１、Ｊ、ｐ、及びｑは、上記に記載される通りである）を当該技術分野でよく知られた手順により製造する。例えば、スキーム１において先に記載した反応条件を使用して、塩化スルホニル（３ａ）（Ｒ４＝メチルであり、ハロはクロロである）を４−ブロモフェニルエチルアミンで処理して、ブロモフェネチルスルホンアミド（３ｂ）へ導く。  当業者に知られた手順を使用する、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、又はジオキサン／水、好ましくはジオキサン／水のような溶媒における、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸ナトリウムのような塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下でのパラジウム触媒作用下、約８０℃と１１０℃の間の温度で約６〜３０時間、好ましくは、還流温度で一晩の、適正に置換されたベンゼンボロン酸と（３ｂ）の反応により、ビフェネチルスルホンアミド（３ｃ）へ導く。使用し得るパラジウム触媒、ホスフィンリガンド、溶媒、塩基、及び反応温度は、Chemical Reviews 102, 1359 (2002) に例示される。例えば、触媒量のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの存在下、炭酸カリウムを塩基として、ジオキサン水溶液を溶媒とする、ブロモフェネチルスルホンアミド（３ｂ）のアリールボロン酸（３ｄ）との反応により、ビフェネチルスルホンアミド（３ｃ）を得る。スキーム１に示すように、化合物（３ｃ）（Ｒ４＝メチル）のエステル基は、塩基性加水分解により酸基へ変換することができる。
【０１１４】
【化１０】
2008505170.tif 000012
【０１１５】
反応スキーム３ｂにより、所望の式Ｉの化合物（式中、Ｘは−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ２はＨであり、Ｂは結合であり、そしてＡｒ１とＡｒ２、Ｒ１、Ｊ、ｐ、及びｑは、上記に記載される通りである）は、スキーム３ａに例示する手順によって製造する。スキーム３ａに記載されるようなパラジウム触媒作用により仲介される、ブロモアリールスルホンアミド（３ｂａ）（スルホンアミド（３ｂ）の製造（スキーム３ａ）に使用したものに類似した方法により製造する）の、適正に置換されたベンゼンボロン酸（３ｄ）との反応により、式１の化合物（１ｅ３ｂ）へ導く。
【０１１６】
【化１１】
2008505170.tif 000013
【０１１７】
反応スキーム４により、所望の式Ｉの化合物（式中、Ｘは−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ２はＨであり、Ｋは（ＣＨ２）２であり、Ａｒ１とＡｒ２はフェニルであり、ＢはＯであり、そしてＲ１、Ｊ、ｐ、及びｑは、上記に記載される通りである）を、Tetrahedron Lett. 39, 2933-2936, 2937-2940 (1998)に教示されるような、当該技術分野でよく知られた手順により製造する。例えば、スキーム１で先に記載した反応条件を使用して、塩化スルホニル（４ａ）（Ｒ４＝メチルであり、ハロはクロロである）をチラミンで処理して、ヒドロキシフェネチルスルホンアミド（４ｂ）へ導く。塩化メチレン、アセトニトリル、又はトルエン、好ましくは塩化メチレンのような溶媒における、酢酸銅と三級アミン塩基、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンの存在下での適正に置換されたベンゼンボロン酸と（４ｂ）の反応により、ビフェニルエーテル（４ｃ）（Ｒ４＝メチル）へ導く。スキーム１に示すように、化合物４ｃ（Ｒ４＝メチル）のエステル基は、塩基性加水分解により酸基へ変換することができる。
【０１１８】
【化１２】
2008505170.tif 000014
【０１１９】
反応スキーム５により、所望の式Ｉの化合物（式中、Ｘは−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ２はＨであり、Ｋは（ＣＨ２）２であり、Ａｒ１とＡｒ２はフェニルであり、Ｂは−ＣＨ２Ｏ−であり、そしてＲ１、Ｊ、ｐ、及びｑは、上記に記載される通りである）を当該技術分野でよく知られた手順により製造する。例えば、ヒドロキシフェネチルスルホンアミド（４ｂ）（Ｒ４＝メチル）（スキーム４に記載される）の適正に置換されたベンジルアルコール（これは、市販されているか、又は当業者により容易に製造することができる）との、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、又はジオキサンのような溶媒において約１５℃〜３５℃で約１０〜３０時間、好ましくはテトラヒドロフランにおいて室温で一晩のMitsunobu（光延）反応（スキーム５）により、ベンジルオキシフェネチルスルホンアミド（５ｃ）へ導く。Mitsunobu 反応の反応条件、試薬、溶媒、温度、及び反応時間は、「有機反応（Organic reactions）」42巻、1992, 335, ジョン・ウィリー（2002）に概説されている。スキーム１に示すように、化合物５ｃ（Ｒ４＝メチル）のエステル基は、塩基性加水分解により酸基へ変換することができる。
【０１２０】
スキーム６〜１１は、スキーム１に示す合成経路で使用するアミン（１ｅ）の製造について記載する。あるいは、スキーム１のアミン（１ｅ）は、市販されているか、文献に知られているか、又は当該技術分野でよく知られた手順に従って製造することができる。
【０１２１】
【化１３】
2008505170.tif 000015
【０１２２】
所望の式１ｅの化合物（式中、Ｒ２は水素であり、Ｋは−（ＣＨ２）２−であり、Ａｒ２とＢは結合であり、Ａｒ１は、イミダゾール、オキサゾール、又はチアゾール環（Ｄは、Ｎ、Ｏ又はＳである）へ縮合したフェニル環であり、Ｊとｑは、上記に記載される通りである）は、適正に置換された２−アミノアニリン、２−アミノフェノール、又は２−アミノチオフェノール（６ａ）とＮ−フタロイル−β−アラニン（６ｂ）の反応（スキーム６）に続く生成物（６ｃ）の脱保護、又は当業者に馴染みの類似の合成経路によって製造することができる。スキーム６では、２−アミノフェノール、２−アミノチオフェノール、又は２−アミノアニリン誘導体（６ａ）をポリリン酸中のＮ−フタロイル−β−アラニン（６ｂ）と約１７０℃〜２００℃で約４〜１０時間、好ましくは１９０℃で６時間加熱して、対応のベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、又はベンゾイミダゾール誘導体（６ｃ）を得る。
【０１２３】
フタルイミド（６ｃ）のヒドラジン水和物との、アルコール性溶媒において約２５℃〜８５℃の間の温度で約３〜３０時間、好ましくはエタノールにおいて還流温度で３時間の反応により、アミン（１ｅ６）へ導く。あるいは、アミン（１ｅ６）は、フタルイミド（６ｃ）をマイクロ波オーブンにおいて高電力で、ヒドラジン水和物又は水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属とともにアルコール性溶媒において約１５０〜２００℃の温度で６〜２０分間、好ましくは、ヒドラジン水和物とともにエタノールにおいて１６０℃で２０分間、又は水酸化ナトリウムとともにエタノールにおいて２００℃で６分間照射することによって得ることができる。フタルイミドをアミンへ変換するための他の試薬、溶媒及び反応条件、及び温度への参考文献は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1999）に見出すことができる。
【０１２４】
【化１４】
2008505170.tif 000016
【０１２５】
あるいは、スキーム７に概説されるように、２−アミノフェノール又は２−アミノチオフェノール誘導体（７ａ）のＮ−フタロイル−a−アラニン酸クロリド（７ｂ）での、塩化メチレンのような不活性溶媒における、４−ジメチルアミノピリジンのようなアミン塩基の存在下に約２０℃〜５０℃で約１０〜３０時間の間、好ましくは室温で２０時間の間のアシル化により、対応するアミド（７ｃ）を得る。
【０１２６】
このアシル化反応条件下で、チオフェノール誘導体（７ｃ）（Ｄ＝Ｓ）は、自発的にベンゾチアゾール誘導体（７ｄ）（Ｄ＝Ｓ）へ環化する。フェノール誘導体（７ｃ）（Ｄ＝Ｏ）は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、又はジオキサンのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフランにおいて、約１５℃〜３５℃で約１０〜３０時間、好ましくは室温で一晩のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）での処理（Mitsunobu 反応）によって、ベンゾオキサゾール誘導体（７ｄ）（Ｄ＝Ｏ）へ環化することができる。Mitsunobu 反応の反応条件、試薬、溶媒、温度、及び反応時間は、「有機反応（Organic reactions）」42巻、1992, 335, ジョン・ウィリー（2002）に概説されている。所望のアミン（１ｅ７）は、フタルイミド（７ｄ）より、スキーム６に記載のものが含まれる、当業者に知られた方法によって製造することができる。
【０１２７】
【化１５】
2008505170.tif 000017
【０１２８】
所望の式１ｅの化合物（式中、Ｒ２は水素であり、Ｋは−ＣＨ２ＣＨ２Ｌ−であり、Ａｒ２とＢは結合であり、Ａｒ１はフェニル環であり、Ｊとｑは、上記に記載される通りである）は、適正に置換されたフェノール（Ｌ＝Ｏ）又はチオフェノール（Ｌ＝Ｓ）（８ａ）のヒドロキシエチルフタルイミド（８ｂ）との、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下に、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、又はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒において約１５℃〜３５℃の間の温度で約１０〜３０時間、好ましくはテトラヒドロフランにおいて室温で一晩のMitsunobu 反応によって製造することができる（スキーム８）。所望のアミン（１ｅ８）は、スキーム６に記載のものが含まれる、当業者に知られた方法によってフタルイミド（８ｃ）より製造することができる。
【０１２９】
【化１６】
2008505170.tif 000018
【０１３０】
所望の式１ｅの化合物（式中、Ｒ２は水素であり、Ｋは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ａｒ２とＢは結合であり、Ａｒ１はフェニル環であり、Ｊとｑは、上記に記載される通りである）は、スキーム９に示す反応順序によって製造することができる。適正に置換されたベンズアルデヒドとニトロメタン（９ｂ）の、酢酸アンモニウム又はブチルアミンのような塩基の存在下、ニトロメタン、酢酸、又はトルエンのような溶媒における、約９５℃〜１２９℃の温度で約１５分〜２時間の縮合により、ニトロオレフィン（９ｃ）へ導く。
【０１３１】
ニトロオレフィン（９ｃ）のアミン（１ｅ９）への還元は、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタンのような不活性溶媒における約２０℃〜４０℃の間の温度で約８〜３０時間の水素化アルミニウムリチウム、Ｒｅｄ−Ａｌ、又は水素化アルミニウムナトリウムのような還元剤、好ましくは、室温で一晩のテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの使用が含まれる、当業者に知られた方法によって行うことができる。あるいは、ニトロオレフィン（９ｃ）を、エタノールのようなアルコール性溶媒中のパラジウム担持カーボンのような触媒の存在下に、約１０〜５０ｐｓｉの水素圧、約２０℃〜３０℃で約３〜２４時間、好ましくは室温、４５ｐｓｉで一晩の接触水素化によってアミン（１ｅ９）へ変換してよい。
【０１３２】
【化１７】
2008505170.tif 000019
【０１３３】
所望の式１ｅの化合物（式中、Ｒ２は水素であり、Ｋは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ａｒ１はチアゾリル又はオキサゾリルであり、Ｂは結合であり、Ａｒ２はフェニルであり、Ｊとｑは、上記に記載される通りである）は、スキーム１０に示す反応順序により製造することができる。適正に置換されたチオベンズアミド（１０ｂ）（Ｄ＝Ｓ）（これは、市販されている、文献に知られている、又は当業者により容易に製造される）の適正に置換された４−ハロ−３−オキソエステル（１０ａ）（Ｚ＝Ｃｌ，Ｂｒ）（これは、市販されている、文献に知られている、又は当業者により容易に製造される）との、エタノール又はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒において約６０℃〜１００℃の温度で約２〜２４時間、好ましくはエタノールにおいて還流で２時間の反応により、チアゾリルエステル（１０ｃ（Ｄ＝Ｓ））へ導く。
【０１３４】
適正に置換されたベンズアミド（１０ｂ）（Ｄ＝Ｏ）（これは、市販されている、文献に知られている、又は当業者により容易に製造される）、適正に置換された４−ハロ−３−オキソエステル（１０ａ）（Ｚ＝Ｃｌ，Ｂｒ）、及び触媒量の酸（ｐ−トルエンスルホン酸のような）の混合物の、エタノール又はＮ−メチルピロリドンのような不活性溶媒において約１６０℃〜２００℃で約１５〜４０分、好ましくはエタノールにおいて１７０℃で２０分のマイクロ波オーブン（高電力）における照射により、オキサゾリルエステル（１０ｃ）（Ｄ＝Ｏ）を得る。
【０１３５】
エステル（１０ｃ）の水素化アルミニウムリチウム又はホウ水素化リチウムのような還元剤でのテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような不活性溶媒における約０℃〜２０℃の温度で約１〜１２時間、好ましくは、水素化アルミニウムリチウムでのテトラヒドロフランにおける０℃で２時間の還元により、アルコール（１０ｃ）へ導く。アルコール（１０ｃ）は、塩化メチレン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒において４−ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下に約１５℃〜３５℃の温度で約１５〜３０時間、好ましくは、塩化メチレンにおいて室温で一晩の塩化メタンスルホニルとの反応に続く、生じるメタンスルホネートの、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような溶媒における約６０℃〜９０℃の温度で約１５〜３０時間、好ましくは、ジメチルホルムアミドにおける８０℃で一晩のアジ化ナトリウムでの処理によって、アジド（１０ｄ）へ変換することができる。
【０１３６】
アミン（１ｅ１０）は、アジド（１０ｄ）を約１５〜５５ｐｓｉ、好ましくは５０ｐｓｉの気圧の水素で、アルコール性溶媒、好ましくはメタノールにおいて、パラジウム担持セライト又はパラジウム担持カーボンのような触媒、好ましくはパラジウム担持セライトの存在下に、約１８℃〜３０℃の温度で約５〜３０時間、好ましくは室温で一晩還元することによって入手する。
【０１３７】
【化１８】
2008505170.tif 000020
【０１３８】
あるいは、所望の式１ｅの化合物（式中、Ｒ２は水素であり、Ｋは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ａｒ１はチアゾリル又はオキサゾリルであり、Ｂは結合であり、Ａｒ２はフェニルであり、Ｊとｑは、上記に記載される通りである）は、スキーム１１に示す反応順序によって製造してよい。適正に置換されたチオベンズアミド（１０ｂ）（Ｄ＝Ｓ）のジクロロアセトン（１１ａ）（これは、市販されている）との、エタノール又はジメチルホルムアミドのような溶媒、好ましくはエタノールにおける約７０℃〜１００℃の温度で約２〜２４時間、好ましくは、８０℃で２時間の反応により、クロロメチルチアゾール（１１ｃ）（Ｄ＝Ｓ）へ導く。
【０１３９】
クロロメチルオキサゾール（１１ｃ）（Ｄ＝Ｏ）は、適正に置換されたベンズアミド（１０ｂ）（Ｄ＝Ｏ）をジクロロアセトン（１１ａ）とともに約１１０℃〜１５０℃の温度で約２〜８時間、好ましくは、１２０℃で２時間加熱することによって入手してもよい。クロロメチラゾール（１１ｃ）のシアン化ナトリウムとの、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドにおける約２０℃〜３５℃の温度で約１２〜３０時間、好ましくは、室温で一晩の反応により、ニトリル（１１ｄ）へ導く。
【０１４０】
アミン（１ｅ１０）は、ニトリル（１１ｄ）を約４５〜６０ｐｓｉ、好ましくは５０ｐｓｉの気圧の水素で、ラネー・ニッケルの存在下に、アンモニアを含有するアルコール性溶媒、好ましくはメタノール中のアンモニアにおいて約２０℃〜３０℃の温度で約１５〜３０時間、好ましくは室温で一晩還元することによって入手することができる。あるいは、ニトリル（１ｅ１０）の、テトラヒドロフランのような溶媒におけるホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸での還元により、アミン（１ｅ１０）へ導く。
【０１４１】
【化１９】
2008505170.tif 000021
【０１４２】
所望の式１ｅの化合物（１２ａ及び１２ｂとして図示する）（式中、Ｒ２は水素であり、Ｋは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ａｒ１はベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、Ｂは結合であり、Ａｒ２はフェニルであり、そしてＪとｑは、上記に記載される通りである）は、文献に知られている方法によって製造することができる。２−フェニル−５−アミノエチルベンゾチアゾール（１２ａ）と２−フェニル−５−アミノエチルベンゾオキサゾール（１２ｂ）誘導体（スキーム１２）の合成手順は、それぞれ、J. Med. Chem., 16, 930 (1973) と J. Med Chem., 18, 53 (1975) に報告されている。
【０１４３】
【化２０】
2008505170.tif 000022
【０１４４】
式Ｉ（式中、Ｘは、チアゾリジンジオン−５−イル−Ｇ−であり、Ｇは（ＣＨ２）ｓであり、ｓは０であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ（随意に存在する）は、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、Ｒ１、Ｋ、Ｂ、Ａｒ２、Ｊ、ｐ、及びｑは、上記に記載される通りである）の化合物は、J. Med. Chem., 29, 773 (1986) と Chem. Pharm. Bull., 30, 3601 (1982) に教示されるように、スキーム１３に概略化した合成順序によって製造することができる。適正に置換されたベンズアルデヒド（１３ａ）をシアン化トリメチルシリルと触媒量のヨウ化亜鉛で、無水塩化メチレン又はクロロホルムにおいて約２０℃〜３０℃で約１５〜３０時間、好ましくは、塩化メチレンにおいて室温で一晩処理して、シアノヒドリン（１３ｂ）（Ｚ＝ＯＨ）を得る。
【０１４５】
シアノヒドリン（１３ｂ）（Ｚ＝ＯＨ）は、クロロホルム又は塩化メチレンにおいて約３０℃〜６５℃で約３０〜６０分、好ましくは、クロロホルムにおいて還流温度で４５分間、塩化チオニルで処理して、クロロシアニド（１３ｂ）（Ｚ＝Ｃｌ）へ変換する。クロロシアニド（１３ｂ）（Ｚ＝Ｃｌ）のチオ尿素との、エタノールのようなアルコール性溶媒における約６０℃〜８０℃で約４〜１０時間、好ましくは、エタノールにおける還流温度で５時間の反応に続く、中間体のイミノチアゾリジノンの、酸水溶液、約９５℃〜１２０℃で約４〜１０時間、好ましくは６Ｎ塩酸水溶液、還流温度で５時間の加水分解により、チアゾリジンジオン（１３ｃ）へ導く。
【０１４６】
あるいは、適正なベンズアルデヒド（１３ａ）を、水、酢酸、及びエチレングリコールモノメチルエーテルの混合物において室温で約１．５時間、シアン化ナトリウムで処理して、続いてチオ尿素と濃塩酸を加えて、約１００℃で約１８時間加熱して、チアゾリジンジオン（１３ｃ）を得る（Chem. Pharm. Bull., 45, 1984 (1997)）。
【０１４７】
チアゾリジンジオン（１３ｃ）を純正クロロスルホン酸において約９０℃〜１１０℃で約１５〜３０分、好ましくは、１００℃で１５分加熱して、塩化スルホニル（１３ｄ）を得る。スキーム１に記載の反応のような、当業者に知られた手順を使用する、塩化スルホニル（１３ｄ）の適正に置換されたアミン（１ｅ）との反応により、所望のチアゾリジンジオン誘導体（１３ｅ）へ導く。
【０１４８】
【化２１】
2008505170.tif 000023
【０１４９】
式Ｉ（式中、Ｘは、チアゾリジンジオン−５−イル−Ｇ−であり、Ｇはメチリジン又は（ＣＨ２）ｓであり、ｓは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ（随意に存在する）は、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、Ｒ１、Ｋ、Ｂ、Ａｒ２、Ｊ、ｐ、及びｑは、上記に記載される通りである）の化合物は、Chem. Pharm. Bull., 45, 1984 (1997) により教示されるように、スキーム１４に概略化した反応順序によって合成することができる。適正に置換されたベンズアルデヒド（１４ａ）とチアゾリジンジオンの、酢酸又はエタノール中のピペリジン、又は酢酸中の酢酸アンモニウムにより、約１１０℃〜１２０℃で約８〜３０時間、好ましくは、酢酸中のピペリジンにより還流で約２０時間、又はトルエン中のピペリジン及び安息香酸により還流で約３〜１０時間仲介される縮合により、ベンジリデンチアゾリジンジオン（１４ｂ）へ導く。チアゾリジンジオン（１４ｂ）を純正クロロスルホン酸において約９０℃〜１１０℃で約１５〜２５分間、好ましくは、約１００℃で１５分間加熱することによって、塩化スルホニル（１４ｃ）を得る。
【０１５０】
スキーム１に記載の方法のような当業者に知られた手順を使用する、塩化スルホニル（１４ｃ）の適正に置換されたアミン（１ｅ）との反応により、ベンジリデンチアゾリジンジオン誘導体（１４ｄ）へ導く。
【０１５１】
ピリジン／テトラヒドロフラン中のホウ水素化リチウム、約６５℃〜９０℃で約２〜６時間、又はピリジン／テトラヒドロフラン中のホウ水素化ナトリウム／塩化リチウム、約６５℃〜９０℃で約３〜６時間、又は１，４−ジオキサン又はメタノール中１０％  Ｐｄ−Ｃ、約５０〜６０ｐｓｉで約３６〜６０時間の接触水素化といった当業者に馴染みの方法、好ましくはピリジン／テトラヒドロフラン中のホウ水素化リチウム、還流で３時間を使用する（１４ｄ）のオレフィン結合の還元により、所望のチアゾリジンジオン誘導体（１４ｅ）を得る。
【０１５２】
【化２２】
2008505170.tif 000024
【０１５３】
式Ｉ（式中、Ｘは−Ｏ−（ＣＲ３２）−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ（随意に存在する）は、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、そしてＢ、Ａｒ２、Ｒ４、Ｊ、及びｑは、上記に記載される通りである）の化合物は、Monat. Chem. 99, 2048 (1968) に教示されるように、スキーム１５に概略化した合成経路によって製造することができる。置換フェノール（１５ａ）の、酢酸における約２０〜３０℃で約３〜６時間、好ましくは室温で約３時間の四酢酸鉛との反応により、酢酸キノール（１５ｂ）を得る。
【０１５４】
水において約２０℃〜３０℃で約３〜６時間、好ましくは、室温で３時間、亜硫酸ナトリウムで処理して、酢酸キノール（１５ｂ）をスルホン酸（１５ｃ）へ変換する。
スルホン酸（１５ｃ）を五塩化リンとともに約１１０℃〜１３０℃で約２５〜５５分間、好ましくは約１２０℃で約３０分間加熱することによって、塩化スルホニル（１５ｄ）を製造する。
【０１５５】
スキーム１に記載の方法のような、当業者に知られた手順を使用する、塩化スルホニル（１５ｄ）の適正に置換されたアミン（１ｅ）との反応に続く、生じる酢酸塩のアルカリ加水分解により、スルホンアミド（１５ｅ）を得る。
【０１５６】
ジメチルホルムアミド又はエタノールにおいて約８０℃〜１００℃で約１２〜２４時間、好ましくはジメチルホルムアミドにおいて約９５℃で約１８時間の２−ブロモイソ酪酸エチル及び炭酸カリウムでのスルホンアミド（１５ｅ）のアルキル化に続く、生成物の塩基性加水分解により、所望の酸（１５ｆ）（式中、Ｒ４はＨである）へ導く。
【０１５７】
【化２３】
2008505170.tif 000025
【０１５８】
式Ｉ（式中、Ｘは−ＣＨ２（ＣＲ５ｗ）−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ５はＣＨ３ＣＨ２であり、ｗは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ（随意に存在する）は、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、そしてＲ１、Ｒ４、Ｋ、Ｂ、Ａｒ２、Ｊ、ｐ、及びｑは、上記に記載される通りである）の化合物は、スキーム１６に概略化した反応順序によって合成することができる。適正に置換されたベンズアルデヒド（１６ａ）の、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタン中のトリエチル−２−ホスホノブチレートとカリウムｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウムより生成するカルバニオンとの、約２０℃〜３０℃で約２〜５時間、好ましくは、室温で３時間の反応により、オレフィンエステル（１６ｂ）を得る。
【０１５９】
エステル（１６ｂ）を、クロロスルホン酸において約５５℃〜７０℃で約１５〜２５分間、好ましくは、約６０℃で約１５分間加熱することによって塩化スルホニル（１６ｃ）へ変換する。
【０１６０】
スキーム１に記載の方法のような、当業者に知られた方法を使用する、塩化スルホニル（１６ｃ）の適正に置換されたアミン（１ｅ）との反応により、スルホンアミド（１６ｄ）を得る。
【０１６１】
メタノール又はエタノール中のマグネシウム、約６０℃〜８５℃でマグネシウムが消費されるまで、又は１，４−ジオキサン又はメタノール中１０％  Ｐｄ−Ｃ、約５０〜６０ｐｓｉで約３６〜６０時間の接触水素化のような当業者に知られた手順、好ましくはメタノール中のマグネシウム、約６５℃を使用する、（１６ｃ）のオレフィン結合の還元に続く、生成物の加水分解により、所望の酸（１６ｅ）を得る。
【０１６２】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患／状態の治療のための他の医薬剤（例、ＬＤＬ−コレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤）と一緒に使用してもよい。例えば、それらは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、別のＰＰＡＲ変調剤と、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害剤、及び胆汁酸分離剤のような他のコレステロール低下剤と組み合わせて使用してよい。他の医薬剤には、以下も含めてよい：胆汁酸再取込み阻害剤、回腸胆汁酸輸送因子阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、降圧剤（ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）のような）、選択性エストロゲン受容体変調剤、選択性アンドロゲン受容体変調剤、抗生物質、抗糖尿病薬（メトホルミン、ＰＰＡＲγアクチベータ、スルホニル尿素、インスリン、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）、及びソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＩ）のような）、及びアスピリン（アセチルサリチル酸又は一酸化窒素放出アスピリン）。ナイアシンの徐放性製剤が利用可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であり、以下にさらに記載するスタチン（即ち、ロバスタチン）のような他の治療剤と組み合わせてもよい。この組合せ療法は、ＡＤＶＩＣＯＲ（登録商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）として知られている。組合せ療法の治療において、本発明の化合物と他の薬物療法は、いずれも慣用法によって哺乳動物（例、ヒト、男性又は女性）へ投与する。
【０１６３】
本発明の組合せの側面では、どのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤も使用してよい。３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロネートへの変換は、コレステロール生合成経路における初期の律速工程である。この工程は、酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒することを阻害する。以下のパラグラフは、例示のスタチンについて記載する。
【０１６４】
用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生体変換を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例、Meth. Enzymol. 1981; 71: 455-509 とそこに引用される参考文献）。多様なこれらの化合物を以下に記載して参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤も当業者に知られるであろう。米国特許第４，２３１，９３８号（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、アスペルギルス属に属する微生物の培養の後で単離される、ロバスタチンのようなある種の化合物を開示する。また、米国特許第４，４４４，７８４号（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、シンバスタチンのような、上記化合物の合成誘導体を開示する。また、米国特許第４，７３９，０７３号（この開示は、参照により組み込まれる）は、フルバスタチンのような、ある種の置換インドールを開示する。また、米国特許第４，３４６，２２７号（この開示は、参照により組み込まれる）は、プラバスタチンのようなＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示する。また、ＥＰ−４９１２２６Ａ（この開示は、参照により組み込まれる）は、セリバスタチンのような、ある種のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示する。さらに、米国特許第５，２７３，９９５号（この開示は、参照により組み込まれる）は、アトルバスタチンのようなある種の６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンとその医薬的に許容される形態（即ち、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））を開示する。追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、ロスバスタチンとピタバスタチンが含まれる。
【０１６５】
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２７３，９９５号に開示されるアトルバスタチンカルシウム（即ち、アトルバスタチンヘミカルシウム）は、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として現在販売されて、式：
【０１６６】
【化２４】
2008505170.tif 000026
【０１６７】
を有する。アトルバスタチンカルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡの選択的競合阻害剤である。アトルバスタチンカルシウムは、それ自体で、強力な脂質低下化合物である。アトルバスタチンの遊離カルボン酸型は、主に、式：
【０１６８】
【化２５】
2008505170.tif 000027
【０１６９】
のラクトンとして存在する場合があり、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，６８１，８９３号に開示されている。
スタチンには、Ｕ．Ｓ．ＲＥ３７，３１４Ｅに開示されるロスバスタチン、ＥＰ３０４０６３Ｂ１及びＵＳ５，０１１，９３０に開示されるピチバスタチン、参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．４，４４４，７８４に開示されるシンバスタチン；参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．４，３４６，２２７に開示されるプラバスタチン；参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．５，５０２，１９９に開示されるセリバスタチン；参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．３，９８３，１４０に開示されるメバスタチン；そのいずれも参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．４，４４８，７８４及びＵ．Ｓ．４，４５０，１７１に開示されるベロスタチン；参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．４，７３９，０７３に開示されるフルバスタチン；参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．４，８０４，７７０に開示されるコンパクチン；参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．４，２３１，９３８に開示されるロバスタチン；ヨーロッパ特許出願公開公報番号７３８５１０  Ａ２に開示されるダルバスタチン；ヨーロッパ特許出願公開公報番号３６３９３４  Ａ１に開示されるフルイドスタチン；及び、参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．４，４５０，１７１に開示されるジヒドロコンパクチンのような化合物も含まれる。
【０１７０】
どのＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も、本発明の組合せの側面において使用してよい。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤」は、酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより触媒されるアセチル−補酵素Ａ及びアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（Meth Enzymol. 1975; 35: 155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 とそこに引用される参考文献）。多様なこれらの化合物を以下に記載して参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も当業者に知られるであろう。米国特許第５，１２０，７２９号（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、ある種のβ−ラクタム誘導体を開示する。米国特許第５，０６４，８５６号（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、微生物を培養することによって製造されるある種のスピロ−ラクトン誘導体（ＭＦ５２５３）を開示する。米国特許第４，８４７，２７１号（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体のような、ある種のオキセタン化合物を開示する。
【０１７１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を減少させるどの化合物も、本発明の組合せの側面において使用してよい。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を阻止するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤であっても、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を妨げるか又は減少させる翻訳阻害剤であってもよい。そのような化合物は、転写又は翻訳に直接影響を及ぼしても、コレステロール生合成カスケードにおける１以上の酵素によって、上記の活性を有する化合物へ生体変換されても、上記の活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積をもたらしてもよい。そのような化合物は、サイト−１プロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）の活性を阻害するか又はオキシステロール受容体を作動させるか又はＳＣＡＰに拮抗することによってＳＲＥＢＰ（ステロール調節要素結合タンパク質）のレベルを減少させることによってこの効果を引き起こす場合がある。そのような調節は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（Meth. Enzymol. 1985; 110: 9-19）。いくつかの化合物を以下に記載して参照するが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の他の阻害剤も当業者に知られるであろう。米国特許第５，０４１，４３２号（この開示は、参照により組み込まれる）は、ある種の１５−置換ラノステロール誘導体を開示する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化ステロールが E. I. Mercer（Prog. Lip. Res. 1993; 32: 357-416）により考察されている。
【０１７２】
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するどの化合物も、本発明の組合せ療法の側面における第二の化合物として役立つ場合がある。用語「ＣＥＴＰ阻害剤」は、様々なコレステリルエステル及びトリグリセリドのＨＤＬからＬＤＬ及びＶＬＤＬへのコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）仲介性の輸送を阻害する化合物を意味する。そのようなＣＥＴＰ阻害活性は、当業者により、標準アッセイ（例、米国特許第６，１４０，３４３号）に従って容易に決定される。多様なＣＥＴＰ阻害剤が当業者に知られるであろう。例えば、同一人へ譲渡された米国特許第６，１４０，３４３号と同一人へ譲渡された米国特許第６，１９７，７８６号に開示されるものである。上記の特許に開示されるＣＥＴＰ阻害剤には、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（これは、トルセトラピブとしても知られる）のような化合物が含まれる。ＣＥＴＰ阻害剤は、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールが含まれるいくつかのＣＥＴＰ阻害剤を包含する米国特許第６，７２３，７５２号にも記載されている。さらに、本明細書に含まれるＣＥＴＰ阻害剤は、米国特許出願番号１０／８０７８３８（２００４年３月２３日出願）にも記載されている。米国特許第５，５１２，５４８号は、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するある種のポリペプチド誘導体を開示し、一方、ある種のＣＥＴＰ−阻害性ロセノノラクトン（rosenonolactone）誘導体とコレステリルエステルのリン酸含有類似体が、J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996) と Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-1954 (1996) にそれぞれ開示される。
【０１７３】
どのＰＰＡＲ変調剤も、本発明の組合せの側面において使用してよい。用語「ＰＰＡＲ変調剤」は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）活性を哺乳動物、特にヒトにおいて変調させる化合物を意味する。そのような変調は、当業者により、文献に知られている標準アッセイに従って容易に決定される。そのような化合物は、ＰＰＡＲ受容体を変調させることによって、脂肪酸酸化にあるような脂質及びグルコースの代謝に関与する主要な遺伝子と、さらに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）アセンブリーに関与する遺伝子の転写（例えば、アポリポタンパク質ＡＩ遺伝子の転写）を調節し、それにより体脂肪全体を低下させて、ＨＤＬコレステロールを高めると考えられている。それらの活性により、これらの化合物はまた、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、そしてアポリポタンパク質Ｂのようなそれらの関連成分の哺乳動物、特にヒトにおける血漿レベルを低下させて、同時にＨＤＬコレステロールとアポリポタンパク質ＡＩを増加させる。故に、これらの化合物は、低αリポタンパク血症及び高トリグリセリド血症が含まれる、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管系疾患の進展及び発症に関連していることが観察される様々な脂質異常症の治療及び矯正に有用である。多様なこれらの化合物を以下に記載して参照するが、当業者には、他のものも知られるであろう。国際特許公開公報番号ＷＯ０２／０６４５４９及び０２／０６４１３０と米国特許出願１０／７２０９４２（２００３年１１月２４日出願）及び米国特許出願６０／５５２１１４（２００４年３月１０日出願）（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、ＰＰＡＲαアクチベータである、ある種の化合物を開示する。
【０１７４】
他のどのＰＰＡＲ変調剤も、本発明の組合せの側面において使用してよい。特に、ＰＰＡＲβ及び／又はＰＰＡＲγの変調剤は、本発明の化合物との組合せにおいて有用であるかもしれない。ＰＰＡＲ阻害剤の例が、｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸としてＵＳ２００３／０２２５１５８に記載されている。
【０１７５】
どのＭＴＰ／アポＢ（ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質、及び／又はアポリポタンパク質Ｂ）分泌阻害剤も、本発明の組合せの側面において使用してよい。用語「ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤」は、トリグリセリド、コレステリルエステル、及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例、Wetterau, J. R. 1992; Science 258: 999）。多様なこれらの化合物を以下に記載して参照するが、当業者には、インプリタピド（バイエル）とＷＯ９６／４０６４０及びＷＯ９８／２３５９３（２つの例示の公開公報）に開示されるような追加の化合物が含まれる、他のＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤も知られるであろう。
【０１７６】
例えば、以下のＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤は、特に有用である：
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；及び
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド。
【０１７７】
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］；及び
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ベンジルメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１７８】
どのスクアレンシンテターゼ阻害剤も、本発明の組合せの側面において使用してよい。用語「スクアレンシンテターゼ阻害剤」は、酵素スクアレンシンテターゼにより触媒される、２モルのファルネシルピロリン酸のスクアレンを生成する縮合を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 及び Meth. Enzymol. 1985; 110: 359-373 とその中に含まれる参考文献）。多様なこれらの化合物を以下に記載して参照するが、他のスクアレンシンテターゼ阻害剤も当業者に知られるだろう。米国特許第５，０２６，５５４号（この開示は、参照により組み込まれる）は、ザラゴジ酸が含まれる、微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物を開示する。他の特許取得されたスクアレンシンテターゼ阻害剤の要約が編集されている（Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4）。
【０１７９】
どのスクアレンエポキシダーゼ阻害剤も、本発明の組合せの側面において使用してよい。用語「スクアレンエポキシダーゼ阻害剤」は、酵素スクアレンエポキシダーゼにより触媒される、スクアレン及び分子酸素のスクアレン−２，３−エポキシドへの生体変換を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（Biochim. Biophys. Acta 1984; 794: 466-471）。多様なこれらの化合物を以下に記載して参照するが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤も当業者に知られるだろう。米国特許第５，０１１，８５９号及び５，０６４，８６４号（これらの開示は、参照により組み込まれる）は、スクアレンのある種のフルオロ類似体を開示する。ＥＰ公開公報３９５，７６８Ａ（この開示は、参照により組み込まれる）は、ある種の置換アリルアミン誘導体を開示する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９３１２０６９Ａ（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、ある種のアミノアルコール誘導体を開示する。米国特許第５，０５１，５３４号（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、ある種のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示する。
【０１８０】
どのスクアレンシクラーゼ阻害剤も、本発明の組合せの側面の第二の成分として使用してよい。用語「スクアレンシクラーゼ阻害剤」は、酵素スクアレンシクラーゼにより触媒される、スクアレン−２，３−エポキシドのラノステロールへの生体変換を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（FEBS Lett. 1989; 244: 347-350）。さらに、以下に記載して参照する化合物はスクアレンシクラーゼ阻害剤であるが、他のスクアレンシクラーゼ阻害剤も、当業者に知られるであろう。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９４１０１５０（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８（β）−トリメチル−６（β）−イソキノリンアミンのような、ある種の１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８（β）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体を開示する。フランス特許公開公報２６９７２５０号（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、１−（１，５，９−トリメチルデシル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノールのような、ある種のβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体を開示する。
【０１８１】
どの配合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤も、本発明の組合せの側面の第二の成分として使用してよい。用語「配合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤」は、スクアレン−２，３−エポキシド中間体を介したスクアレンのラノステロールへの生体変換を阻害する化合物を意味する。あるアッセイでは、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレンシクラーゼ阻害剤を識別することが可能でないが、これらのアッセイは、当業者に認められている。このように、配合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤による阻害は、当業者により、スクアレンシクラーゼ又はスクアレンエポキシダーゼの阻害剤の上記の標準アッセイに従って容易に決定される。多様なこれらの化合物を以下に記載して参照するが、他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤も当業者に知られるだろう。米国特許第５，０８４，４６１号及び５，２７８，１７１号（これらの開示は、参照により組み込まれる）は、ある種のアザデカリン誘導体を開示する。ＥＰ公開公報４６８，４３４号（この開示は、参照により組み込まれる）は、２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシド及び２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドのようなある種のピペリジルエーテル及びチオ−エーテル誘導体を開示する。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９４０１４０４号（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンのようなある種のアシル−ピペリジンを開示する。米国特許第５，１０２，９１５号（この開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、ある種のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示する。
【０１８２】
本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるように作用する天然に存在する化合物と組み合わせて投与することもできる。これらの天然に存在する化合物は、一般に、ニュートラシューティカルと呼ばれて、例えば、ニンニク抽出物とナイアシンが含まれる。ナイアシンの徐放型が利用可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られる。ナイアシンは、ロバスタチンや別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のような他の療法剤と組み合わせてもよい。このロバスタチンとの組合せ療法は、ＡＤＶＩＣＯＲＴＭ（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）として知られている。
【０１８３】
どのコレステロール吸収阻害剤も、本発明の組合せの側面における追加物として使用することができる。用語「コレステロール吸収阻害」は、腸の内腔の内部に含まれるコレステロールが腸の細胞へ入ること、及び／又は腸の細胞の内部からリンパ系及び／又は血流へ通過することを妨げる化合物の能力を意味する。そのようなコレステロール吸収阻害活性は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例えば、J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395）。コレステロール吸収阻害剤は、当業者に知られていて、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９４／００４８０に記載されている。コレステロール吸収阻害剤の例は、ＺＥＴＩＡＴＭ（エゼチミベ）（シェリング・プラウ／メルク）である。
【０１８４】
どのＡＣＡＴ阻害剤も、本発明の組合せ療法の側面において使用してよい。用語「ＡＣＡＴ阻害剤」は、酵素、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を意味する。そのような阻害は、当業者により、Journal of Lipid Research., 24: 1127 (1983) に記載される Heider et al の方法のような標準アッセイに従って容易に決定され得る。多様なこれらの化合物が当業者に知られていて、例えば、米国特許第５，５１０，３７９号は、ある種のカルボキシスルホネートを開示し、一方、ＷＯ９６／２６９４８とＷＯ９６／１０５５９は、ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体をともに開示する。ＡＣＡＴ阻害剤の例には、Ａｖａｓｉｍｉｂｅ（ファイザー）、ＣＳ−５０５（三共）、及びＥｆｌｕｃｉｍｉｂｅ（イーライ・リリー及びピエール・ファブレ）のような化合物が含まれる。
【０１８５】
リパーゼ阻害剤を本発明の組合せ療法の側面において使用してよい。リパーゼ阻害剤は、食事トリグリセリド又は血漿リン脂質の遊離脂肪酸と対応のグリセリド（例、ＥＬ、ＨＬ、等）への代謝的な切断を阻害する化合物である。正常な生理学的条件下で、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化に関連する２工程のプロセスを介して起こる。これは、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の産生をもたらし、次いでこれが切断されて、ジグリセリドを放出する。さらなる脱アシル化に続いて、リパーゼ−脂肪酸中間体が切断され、遊離リパーゼ、グリセリド、及び脂肪酸を生じる。腸では、生じる遊離脂肪酸とモノグリセリドが胆汁酸−リン脂質のミセルへ取り込まれ、続いてこれが小腸の刷子縁のレベルで吸収される。このミセルは、最終的に、カイロミクロンとして末梢循環へ入る。このようなリパーゼ阻害活性は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例、Methods Enzymol. 286: 190-231）。
【０１８６】
膵臓リパーゼは、脂肪酸のトリグリセリドからの１及び３−炭素位置での代謝的な切断に仲介する。摂取された脂肪の代謝の主要部位は、十二指腸と近位空腸においてであり、通常、上部小腸における脂肪の分解に必要な量の大過剰で分泌される膵臓リパーゼによる。膵臓リパーゼは、食事トリグリセリドの吸収に必要とされる主要酵素であるので、阻害剤は、肥満と他の関連状態の治療に有用性を有する。そのような膵臓リパーゼ阻害活性は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例、Methods Enzymol. 286: 190-231）。
【０１８７】
胃リパーゼは、食事脂肪の消化のほぼ１０〜４０％に責任がある、免疫学的に別個のリパーゼである。胃リパーゼは、機械的な刺激、食物の摂取、脂肪食の存在に反応して、又は交感神経性の薬剤により分泌される。摂取した脂肪の胃での脂肪分解は、膵臓リパーゼ活性を腸において始動させるのに必要とされる脂肪酸の提供において生理学的に重要であり、膵機能不全に関連した多様な生理学的及び病理学的状態における脂肪吸収にとっても重要である。例えば、C. K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92, 125 (1987) を参照のこと。そのような胃リパーゼ阻害活性は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例えば、Methods Enzymol. 286:190-231）。
【０１８８】
多様な胃及び／又は膵臓リパーゼ阻害剤が当業者に知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタト）、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡ、及びエベラクトンＢからなる群より選択される阻害剤である。化合物、テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素とそれに関連した様々な尿素誘導体は、米国特許第４，４０５，６４４号に開示される。リパーゼ阻害剤、エステラシンは、米国特許第４，１８９，４３８号及び４，２４２，４５３号に開示される。リパーゼ阻害剤、シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシムとそれに関連した様々なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949) に記載のように製造することができる。
【０１８９】
多様な膵臓リパーゼ阻害剤を本明細書において以下に記載する。膵臓リパーゼ阻害剤リプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトンと、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタト）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトン、そしてその様々に置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体及び立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号に開示される。例えば、テトラヒドロリプスタチンは、例えば、米国特許第５，２７４，１４３号；５，４２０，３０５号；５，５４０，９１７号；及び５，６４３，８７４号に記載のように製造される。膵臓リパーゼ阻害剤、ＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノンとそれに関連した様々に置換されるスルホネート誘導体は、米国特許第４，４５２，８１３号に開示される。膵臓リパーゼ阻害剤、ＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレートと様々なカルバミン酸エステル、そしてそれに関連した医薬的に許容される塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；５，３９１，５７１号、及び５，６０２，１５１号に開示される。膵臓リパーゼ阻害剤、バリラクトンと、アクチノミセス株、ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその製造の方法は、Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987) に開示される。膵臓リパーゼ阻害剤、エベラクトンＡ及びエベラクトンＢと、アクチノミセス株、ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるそれらの製造の方法は、Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980) に開示される。モノグリセリド生成の抑制におけるエベラクトンＡ及びＢの使用は、日本特許公開公報０８−１４３４５７（１９９６年６月４日公開）に開示される。
【０１９０】
高コレステロール血症が含まれる高脂血症のために市販されていて、アテローム性動脈硬化症を予防又は治療することに役立つことを企図した他の化合物には、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）のような胆汁酸分離剤と；Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）のようなフィブル酸誘導体が含まれる。
【０１９１】
糖尿病は、糖尿病（具体的には、ＩＩ型）、インスリン抵抗性、糖耐性不全、メタボリックシンドローム、等、又はニューロパシー、腎障害、網膜症又は白内障のような糖尿病性合併症を有する患者へ本発明の化合物の治療有効量を、糖尿病を治療するために使用し得る他の薬剤（例、インスリン）と組み合わせて投与することによって治療することができる。これには、本明細書に記載する抗糖尿病剤（と特異的な薬剤）のクラスが含まれる。
【０１９２】
どのグリコゲンホスホリラーゼ阻害剤も、本発明の化合物との組合せにおける第二の薬剤として使用することができる。用語「グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤」は、酵素、グリコゲンホスホリラーゼにより触媒されるグリコゲンのグルコース−１−リン酸への生体変換を阻害する化合物を意味する。このようなグリコゲンホスホリラーゼ阻害活性は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例、J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938）。多様なグリコゲンホスホリラーゼ阻害剤が当業者に知られていて、ＷＯ９６／３９３８４及びＷＯ９６／３９３８５に記載されるものが含まれる。
【０１９３】
どのアルドースレダクターゼ阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。用語「アルドースレダクターゼ阻害剤」は、酵素、アルドースレダクターゼにより触媒される、グルコースのソルビトールへの生体変換を阻害する化合物を意味する。アルドースレダクターゼ阻害は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例えば、J. Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1980).「赤血球ソルビトール、糖尿病コントロールの指標（Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control」）。米国特許第６，５７９，８７９に記載されるように、６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが含まれる、多様なアルドースレダクターゼ阻害剤が当業者に知られている。
【０１９４】
どのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。用語「ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤」は、酵素、ソルビトールデヒドロゲナーゼにより触媒されるソルビトールのフルクトースへの生体変換を阻害する化合物を意味する。そのようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤活性は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例、Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331）。多様なソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤が知られていて、例えば、米国特許第５，７２８，７０４号及び５，８６６，５７８号は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することによって糖尿病合併症を治療又は予防するための化合物及び方法を開示する。
【０１９５】
どのグルコシダーゼ阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシドヒドロラーゼ、例えばアミラーゼ又はマルターゼによる、複合炭水化物の生体利用可能な単純な糖、例えばグルコースへ酵素的加水分解を阻害する。グルコシダーゼの迅速な代謝作用（特に、高レベルの炭水化物の摂取に続く）は、食事性高血糖症の状態をもたらし、これは、脂肪症及び糖尿病の被検者において、インスリンの分泌増加、脂肪合成の増加、及び脂肪分解の低下をもたらす。そのような高血糖症に続き、存在するインスリンのレベルの増強により、低血糖症がしばしば起こる。追加的に、胃に残留するキームスが胃液の産生を促進し、これが胃炎や十二指腸潰瘍の発症を始動させるか又はその傾向にすることが知られている。従って、グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物の胃の通過を促進して、グルコースの腸からの吸収を阻害するのに有用であることが知られている。さらに、炭水化物の脂肪組織の脂質への変換とその後の食物脂肪の脂肪組織沈着物への取込みがそれ故に低下又は遅延され、そのことより生じる有害な異常を低下させるか又は予防するという付随の利益を伴う。そのようなグルコシダーゼ阻害活性は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例、Biochemistry (1969) 8: 4214）。
【０１９６】
一般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤には、アミラーゼ阻害剤が含まれる。アミラーゼ阻害剤は、デンプン又はグリコゲンのマルトースへの酵素的分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。そのようなアミラーゼ阻害活性は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例、Methods Enzymol. (1955) 1: 149）。そのような酵素的分解の阻害は、グルコース及びマルトースが含まれる生体利用可能な糖の量と、それより生じる付随の有害状態を抑えるのに有益である。
【０１９７】
多様なグルコシダーゼ阻害剤が当業者に知られていて、例を以下に提供する。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート、トレスタチン、プラジマイシン−Ｑ、及びサルボスタチンからなる群より選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤、アカルボースとそれに関連した様々なアミノ糖誘導体は、米国特許第４，０６２，９５０号と４，１７４，４３９号にそれぞれ開示される。グルコシダーゼ阻害剤、アジポシンは、米国特許第４，２５４，２５６号に開示される。グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボース、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールとそれに関連した様々なＮ−置換プソイドアミノ糖は、米国特許第４，７０１，５５９号に開示される。グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオールとそれに関連した様々な３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３９，４３６号に開示される。グルコシダーゼ阻害剤、エミグリテート、ｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチルとそれに関連した様々な誘導体とその医薬的に許容される酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号に開示される。グルコシダーゼ阻害剤、ＭＤＬ−２５６３７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−へプチトール、それに関連した様々なホモ二糖とその医薬的に許容される酸付加塩は、米国特許第４，６３４，７６５号に開示される。グルコシダーゼ阻害剤、カミグリボース、６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドメチル三二水和物、それに関連したデオキシ−ノジリマイシン誘導体、その様々な医薬的に許容される塩とそれらの製造の合成法は、米国特許第５，１５７，１１６号及び５，５０４，０７８号に開示される。グリコシダーゼ阻害剤、サルボスタチンとそれに関連した様々なプソイド糖は、に開示される米国特許第５，０９１，５２４号に開示される。
【０１９８】
多様なアミラーゼ阻害剤が当業者に知られている。アミラーゼ阻害剤、テンダミスタトとそれに関連した様々な環状ペプチドは、米国特許第４，４５１，４５５号に開示される。アミラーゼ阻害剤、ＡＩ−３６８８とそれに関連した様々な環状ポリペプチドは、米国特許第４，６２３，７１４号に開示される。アミラーゼ阻害剤、トレスタチン（トレスタチンＡ、トレスタチンＢ、及びトレスタチンＣの混合物からなる）とそれに関連した様々なトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第４，２７３，７６５号に開示される。
【０１９９】
本発明の化合物との組合せにおける第二の薬剤として使用することができる、追加の抗糖尿病化合物には、例えば、以下が含まれる：ビグアニド（例、メトホルミン）、インスリン分泌促進薬（例、スルホニル尿素及びグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲβアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ｆ−１，６−ＢＰアーゼの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／三共）、ＧＬＰ−１／類似体（ＡＣ２９９３、エキセンディン−４としても知られる）、インスリンとインスリン模倣体（Ｍｅｒｃｋ天然産物）。他の例には、ＰＫＣ−β阻害剤とＡＧＥブレーカーを含めてよい。
【０２００】
本発明の化合物は、他の抗肥満剤と組み合わせて使用することができる。どの抗肥満剤もそのような組合せにおける第二の薬剤として使用することができて、例を本明細書に提供する。そのような抗肥満活性は、当業者により、当該技術分野で知られた標準アッセイに従って容易に決定される。
【０２０１】
好適な抗肥満剤には、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（アポＢ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤（例、ジブトラミン）、交感神経様作用剤、セロトニン作用剤、カンナビノイド−１受容体（ＣＢ−１）アンタゴニスト（例えば、米国特許第５，６２４，９４１号に記載されるリモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ）、米国特許公開公報番号２００４／００９２５２０に記載されるようなプリン化合物；米国非仮特許出願番号１０／７６３１０５（２００４年１月２１日出願）に記載されるようなピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物；及び、米国仮特許出願番号６０／５１８２８０（２００３年１１月７日出願）に記載されるような二環系のピラゾリル及びイミダゾリル化合物、ドパミンアゴニスト（例、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例、テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタト）、ボンベシンアゴニスト、食欲減退剤（例、ボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、チロキシン、甲状腺類似剤、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例、ＡｘｏｋｉｎｅＴＭ）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、等が含まれる。
【０２０２】
リモナバント（ＳＲ１４１７１６Ａ、サノフィ−サンテラボより入手可能な商品名ＡｃｏｍｐｌｉａＴＭでも知られる）は、米国特許第５，６２４，９４１号に記載のように製造することができる。他の好適なＣＢ−１アンタゴニストには、米国特許第５，７４７，５２４号、６，４３２，９８４号、及び６，５１８，２６４号；米国特許公開公報番号ＵＳ２００４／００９２５２０、ＵＳ２００４／０１５７８３９、ＵＳ２００４／０２１４８５５、及びＵＳ２００４／０２１４８３８；米国特許出願番号１０／９７１５９９（２００４年１０月２２日出願）；及び、ＰＣＴ特許公開公報番号ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／０７５６６０、ＷＯ０４／０４８３１７、ＷＯ０４／０１３１２０、及びＷＯ０４／０１２６７１に記載されるものが含まれる。
【０２０３】
抗肥満剤としての使用に好ましいアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（アポＢ／ＭＴＰ）阻害剤は、米国特許第６，７２０，３５１号に記載のジルロタピド；米国特許第５，５２１，１８６号及び５，９２９，０７５号に記載の４−（４−（４−（４−（（２−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−ｓｅｃ−ブチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｒ１０３７５７）；及び、米国特許第６，２６５，４３１号に記載のインプリタピド（ＢＡＹ１３−９９５２）のような腸選択的ＭＴＰ阻害剤である。本明細書に使用するように、用語「腸選択的」は、ＭＴＰ阻害剤が、全身性の曝露に対して、胃腸組織に対してより高い曝露を有することを意味する。
【０２０４】
どの甲状腺類似剤も、本発明の化合物との組合せにおける第二の薬剤として使用することができる。そのような甲状腺類似活性は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例、Atherosclerosis (1996) 126: 53-63）。多様な甲状腺類似剤、例えば、米国特許第４，７６６，１２１号；４，８２６，８７６号；４，９１０，３０５号；５，０６１，７９８号；５，２８４，９７１号；５，４０１，７７２号；５，６５４，４６８号；及び５，５６９，６７４号に開示されるものが当業者に知られている。他の抗肥満剤には、米国特許第４，９２９，６２９号に記載のように製造することができるジブトラミンと、米国特許第３，７５２，８１４号及び３，７５２，８８８号に記載のように製造することができるブロモクリプチンが含まれる。
【０２０５】
本発明の化合物はまた、他の降圧剤と組み合わせて使用してよい。どの降圧剤もそのような組合せにおける第二の薬剤として使用することができて、例を本明細書に提供する。そのような降圧活性は、当業者により、標準アッセイに従って容易に決定される（例、血圧測定）。
【０２０６】
アムロジピンと関連のジヒドロピリジン化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，５７２，９０９号に、強力な抗虚血及び降圧剤として開示される。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８７９，３０３号は、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（アムロジピンベシラートとも呼ばれる）を開示する。アムロジピンとアムロジピンベシラートは、強力で長期作用性のカルシウムチャネルブロッカーである。アムロジピン、アムロジピンベシラート、アムロジピンマレイン酸塩と、アムロジピンの他の医薬的に許容される酸付加塩は、それ自体、降圧剤として、そして抗虚血剤として有用である。アムロジピンベシラートは、現在、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として販売されている。アムロジピンは、式：
【０２０７】
【化２６】
2008505170.tif 000028
【０２０８】
を有する。
本発明の範囲内にあるカルシウムチャネルブロッカーには、限定されないが、米国特許第３，９６２，２３８号又は米国再発行番号３０，５７７に開示されるように製造することができるベプリジル；米国特許第４，５６７，１７５号に開示されるように製造することができるクレンチアゼム；米国特許第３，５６２，  号に開示されるように製造することができるジルチアゼム；米国特許第３，２６２，９７７号に開示されるように製造することができるフェンジリン；米国特許第３，２６１，８５９号に開示されるように製造することができるガロパミル；米国特許第４，８０８，６０５号に開示されるように製造することができるミベフラジル；米国特許第３，１５２，１７３号に開示されるように製造することができるプレニラミン；米国特許第４，７８６，６３５号に開示されるように製造することができるセモチアジル；米国特許第３，３７１，０１４号に開示されるように製造することができるテロジリン；米国特許第３，２６１，８５９号に開示されるように製造することができるベラパミル；米国特許第４，５７２，９０９号に開示されるように製造することができるアラニピン；米国特許第４，２２０，６４９号に開示されるように製造することができるバルニジピン；ヨーロッパ特許出願公開公報番号１０６，２７５に開示されるように製造することができるベニジピン；米国特許第４，６７２，０６８号に開示されるように製造することができるシルニジピン；米国特許第４，８８５，２８４号に開示されるように製造することができるエフォニジピン；米国特許第４，９５２，５９２号に開示されるように製造することができるエルゴジピン；米国特許第４，２６４，６１１号に開示されるように製造することができるフェロジピン；米国特許第４，４６６，９７２号に開示されるように製造することができるイスラジピン；米国特許第４，８０１，５９９号に開示されるように製造することができるラシジピン；米国特許第４，７０５，７９７号に開示されるように製造することができるレルカルニジピン；米国特許第４，８９２，８７５号に開示されるように製造することができるマニジピン；米国特許第３，９８５，７５８号に開示されるように製造することができるニカルジピン；米国特許第３，４８５，８４７号に開示されるように製造することができるニフェジピン；米国特許第４，３３８，３２２号に開示されるように製造することができるニルバジピン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示されるように製造することができるニモジピン；米国特許第４，１５４，８３９号に開示されるように製造することができるニソルジピン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示されるように製造することができるニトレジピン；米国特許第２，８８２，２７１号に開示されるように製造することができるシンナリジン；米国特許第３，７７３，９３９号に開示されるように製造することができるフルナリジン；米国特許第３，２６７，１０４号に開示されるように製造することができるリドフラジン；米国特許第４，６６３，３２５号に開示されるように製造することができるロメリジン；ハンガリー特許第１５１，８６５号に開示されるように製造することができるベンシクラン；ドイツ���許第１，２６５，７５８号に開示されるように製造することができるエタフェノン；及び、英国特許第１，０２５，５７８号に開示されるように製造することができるペルヘキシリンが含まれる。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。降圧剤を含有する現在市販の製品の例には、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）、ＤｙｎａＣｉｒｃ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｖａｓｃｏｒ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、及びＰｌｅｎｄｉｌ（登録商標）のようなカルシウムチャネルブロッカー；Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、Ａｌｔａｃｅ（登録商標）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）、Ｍａｖｉｋ（登録商標）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）、Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）、及びＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）のようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が含まれる。
【０２０９】
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）には、限定されないが、米国特許第４，２４８，８８３号に開示されるように製造することができるアラセプリル；米国特許第４，４１０，５２０号に開示されるように製造することができるベナゼプリル；米国特許第４，０４６，８８９号及び４，１０５，７７６号に開示されるように製造することができるカプトプリル；米国特許第４，４５２，７９０号に開示されるように製造することができるセロナプリル；米国特許第４，３８５，０５１号に開示されるように製造することができるデラプリル；米国特許第４，３７４，８２９号に開示されるように製造することができるエナラプリル；米国特許第４，３３７，２０１号に開示されるように製造することができるホシナプリル；米国特許第４，５０８，７２７号に開示されるように製造することができるイマダプリル；米国特許第４，５５５，５０２号に開示されるように製造することができるリシノプリル；ベルギー特許第８９３，５５３号に開示されるように製造することができるモベルトプリル；米国特許第４，５０８，７２９号に開示されるように製造することができるペリンドプリル；米国特許第４，３４４，９４９号に開示されるように製造することができるキナプリル；米国特許第４，５８７，２５８号に開示されるように製造することができるラミプリル；米国特許第４，４７０，９７２号に開示されるように製造することができるスピラプリル；米国特許第４，６９９，９０５号に開示されるように製造することができるテモカプリル；及び、米国特許第４，９３３，３６１号に開示されるように製造することができるトランドラプリルが含まれる。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１０】
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）には、限定されないが、米国特許第５，１９６，４４４号に開示されるように製造することができるカンデサルタン；米国特許第５，１８５，３５１号に開示されるように製造することができるエプロサルタン；米国特許第５，２７０，３１７号に開示されるように製造することができるイルベサルタン；米国特許第５，１３８，０６９号に開示されるように製造することができるロサルタン；及び、米国特許第５，３９９，５７８号に開示されるように製造することができるバルサルタンが含まれる。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１１】
本発明の範囲内にあるβ−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（ベータ又はβ−ブロッカー）には、限定されないが、米国特許第３，８５７，９５２号に開示されるように製造することができるアセブトロール；オランダ特許出願番号６，６０５，６９２に開示されるように製造することができるアルプレノロール；米国特許第４，２１７，３０５号に開示されるように製造することができるアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号に開示されるように製造することができるアロチノロール；米国特許第３，６６３，６０７号又は３，８３６，６７１号に開示されるように製造することができるアテノロール；米国特許第３，８５３，９２３号に開示されるように製造することができるベフノロール；米国特許第４，２５２，９８４号に開示されるように製造することができるベタキソロール；米国特許第３，８５７，９８１号に開示されるように製造することができるベバントロール；米国特許第４，１７１，３７０号に開示されるように製造することができるビソプロロール；米国特許第４，３４０，５４１号に開示されるように製造することができるボピンドロール；米国特許第３，６６３，５７０号に開示されるように製造することができるブクモロール；米国特許第３，７２３，４７６号に開示されるように製造することができるブフェトロール；米国特許第３，９２９，８３６号に開示されるように製造することができるブフラロール；米国特許第３，９４０，４８９号及び３，９６１，０７１号に開示されるように製造することができるブニトロロール；米国特許第３，３０９，４０６号に開示されるように製造することができるブプランドロール；フランス特許第１，３９０，０５６号に開示されるように製造することができる塩酸ブチリジン；米国特許第４，２５２，８２５号に開示されるように製造することができるブトフィロロール；ドイツ特許第２，２４０，５９９号に開示されるように製造することができるカラゾロール；米国特許第３，９１０，９２４号に開示されるように製造することができるカルテオロール；米国特許第４，５０３，０６７号に開示されるように製造することができるカルベジロール；米国特許第４，０３４，００９号に開示されるように製造することができるセリプロロール；米国特許第４，０５９，６２２号に開示されるように製造することができるセタモロール；ドイツ特許第２，２１３，０４４号に開示されるように製造することができるクロラノロール； Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670 に開示されるように製造することができるジレバロール；ヨーロッパ特許公開公報出願番号４１，４９１に開示されるように製造することができるエパノロール；米国特許第４，０４５，４８２号に開示されるように製造することができるインデノロール；米国特許第４，０１２，４４４号に開示されるように製造することができるラベタロール；米国特許第４，４６３，１７６号に開示されるように製造することができるレボブノロール； Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241 に開示されるように製造することができるメピンドロール；チェコスロバキア特許出願番号１２８，４７１に開示されるように製造することができるメチプラノロール；米国特許第��，８７３，６００号に開示されるように製造することができるメトプロロール；米国特許第３，５０１，７６９号に開示されるように製造することができるモプロロール；米国特許第３，９３５，２６７号に開示されるように製造することができるナドロール；米国特許第３，８１９，７０２号に開示されるように製造することができるナドキソロール；米国特許第４，６５４，３６２号に開示されるように製造することができるネビバロール；米国特許第４，３９４，３８２号に開示されるように製造することができるニプラジロール；英国特許第１，０７７，６０３号に開示されるように製造することができるオキシプレノロール；米国特許第３，５５１，４９３号に開示されるように製造することができるペルブトロール；スイス特許第４６９，００２号及び４７２，４０４号に開示されるように製造することができるピンドロール；米国特許第３，４０８，３８７号に開示されるように製造することができるプラクトロール；英国特許第９０９，３５７号に開示されるように製造することができるプロネタロール；米国特許第３，３３７，６２８号及び３，５２０，９１９号に開示されるように製造することができるプロプラノロール；Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88 に開示されるように製造することができるソタロール；ドイツ特許第２，７２８，６４１号に開示されるように製造することができるスフィナロール；米国特許第３，９３５，２５９号及び４，０３８，３１３号に開示されるように製造することができるタリンドール；米国特許第３，９６０，８９１号に開示されるように製造することができるテルタトロール；米国特許第４，１２９，５６５号に開示されるように製造することができるチリソロール；米国特許第３，６５５，６６３号に開示されるように製造することができるチモロール；米国特許第３，４３２，５４５号に開示されるように製造することができるトリプロロール；及び、米国特許第４，０１８，８２４号に開示されるように製造することができるキシベノロールが含まれる。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１２】
本発明の範囲内にあるα−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（アルファ又はα−ブロッカー）には、限定されないが、米国特許第４，２１７，３０７号に開示されるように製造することができるアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号に開示されるように製造することができるアロチノロール；米国特許第４，２５２，７２１号に開示されるように製造することができるダピプラゾール；米国特許第４，１８８，３９０号に開示されるように製造することができるドキサゾシン；米国特許第３，３９９，１９２号に開示されるように製造することができるフェンスピリド；米国特許第３，５２７，７６１号に開示されるように製造することができるインドラミン；上記に開示されるように製造することができるラベトロール；米国特許第３，９９７，６６６号に開示されるように製造することができるナフトピジル；米国特許第３，２２８，９４３号に開示されるように製造することができるニセルゴリン；米国特許第３，５１１，８３６号に開示されるように製造することができるプラゾシン；米国特許第４，７０３，０６３号に開示されるように製造することができるタムスロシン；米国特許第２，１６１，９３８号に開示されるように製造することができるトラゾリン；米国特許第３，６６９，９６８号に開示されるように製造することができるトリマゾシン；及び、当業者によく知られた方法に従って天然の供給源より単離することができるヨヒンビンが含まれる。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１３】
用語「血管拡張薬」は、本明細書に使用する場合、脳血管拡張薬、冠血管拡張薬、及び末梢血管拡張薬が含まれることを意味する。本発明の範囲内の脳血管拡張薬には、限定されないが、上記に開示されるように製造することができるベンシクラン；上記に開示されるように製造することができるシンナリジン； Kennedy et al., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250 に開示されるように天然の供給源より単離することができるか又は Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185 に開示されるように合成することができるシチコリン；米国特許第３，６６３，５９７号に開示されるように製造することができるシクランデレート；ドイツ特許第１，９１０，４８１号に開示されるように製造することができるシクロニケート（ciclonicate）；英国特許第８６２，２４８号に開示されるように製造することができるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン； Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540 に開示されるように製造することができるエブルナモニン；米国特許第４，６７８，７８３号に開示されるように製造することができるファスジル；米国特許第３，８１８，０２１号に開示されるように製造することができるフェノキセジル；米国特許第３，７７３，９３９号に開示されるように製造することができるフルナリジン；米国特許第３，８５０，９４１号に開示されるように製造することができるイブジラスト；米国特許第３，５０９，１６４号に開示されるように製造することができるイフェンプロジル；米国特許第４，６６３，３２５号に開示されるように製造することができるロメリジン；米国特許第３，３３４，０９６号に開示されるように製造することができるナフロニル；Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722 に開示されるように製造することができるニカメテート；上記に開示されるように製造することができるニセルゴリン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示されるように製造することができるニモジピン； Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371 に概説されるように製造することができるパパベリン；ドイツ特許第８６０，２１７号に開示されるように製造することができるペンチフィリン；米国特許第３，５６３，９９７号に開示されるように製造することができるチモフェドリン；米国特許第３，７７０，７２４号に開示されるように製造することができるビンカミン；米国特許第４，０３５，７５０号に開示されるように製造することができるビンポセチン；及び、米国特許第２，５００，４４４号に開示されるように製造することができるビキジル（viquidil）が含まれる。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１４】
本発明の範囲内の冠血管拡張薬には、限定されないが、米国特許第３，０１０，９６５号に開示されるように製造することができるアモトリフェン；J. Chem. Soc. 1958, 2426 に開示されるように製造することができるベンダゾール；米国特許第３，３５５，４６３号に開示されるように製造することができるベンフロジルヘミコハク酸塩；米国特許第３，０１２，０４２号に開示されるように製造することができるベンジオダロン；英国特許第７４０，９３２号に開示されるように製造することができるクロラシジン；米国特許第３，２８２，９３８号に開示されるように製造することができるクロモナール；英国特許第１，１６０，９２５号に開示されるように製造することができるクロベンフナール；当業者によく知られた方法（例えば、Annalen, 1870, 155, 165 を参照のこと）に従ってプロパンジオールより製造することができるクロニトレート（clonitrate）；米国特許第４，４５２，８１１号に開示されるように製造することができるクロリクロメン；米国特許第３，５３２，６８５号に開示されるように製造することができるジラゼップ；英国特許第．８０７，８２６号に開示されるように製造することができるジピリダモール；ドイツ特許第２，５２１，１１３号に開示されるように製造することができるドロプレニラミン；英国特許番号８０３，３７２及び８２４，５４７に開示されるように製造することができるエフロキセート；当業者によく知られた方法に従ってエリスリトールのニトロ化によって製造することができるエリスリチル四硝酸塩；ドイツ特許第１，２６５，７５８号に開示されるように製造することができるエタフェノン；米国特許第３，２６２，９７７号に開示されるように製造することができるフェンジリン；ドイツ特許第２，０２０，４６４号に開示されるように製造することができるフロレジル；ソ連邦特許第１１５，９０５号に開示されるように製造することができるガングレフェン；米国特許第２，３５７，９８５号に開示されるように製造することができるヘキセステロール；米国特許第３，２６７，１０３号に開示されるように製造することができるヘキソベンジン；スイス特許第１６８，３０８号に開示されるように製造することができるイトラミントシラート；Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S30 に開示されるように製造することができるケリン；米国特許第３，２６７，１０４号に開示されるように製造することができるリドフラジン；当業者によく知られた方法に従ってマンニトールのニトロ化によって製造することができるマンニトール六硝酸塩；米国特許第３，１１９，８２６号に開示されるように製造することができるメジバジン；ニトログリセリン；当業者によく知られた方法に従ってペンタエリスリトールのニトロ化によって製造することができるペンタエリスリトール四硝酸塩；ドイツ特許第．６３８，４２２−３号に開示されるように製造することができるペントリニトロール；上記に開示されるように製造することができるペルヘキシリン；米国特許第３，３５０，４００号に開示されるように製造することができるピメフィリン；米国特許第３，１５２，１７３号に開示されるように製造することができるプレニラミン；フランス特許第１，１０３，１１３号に開示されるように製造することができる硝酸プロパチル；東ドイツ特許第５５，９５６号に開示されるように製造することができるトラピジル；米国特許第２，７６９，０１５号に開示されるように製造することができるトリクロミル；米国特許第３，２６２，８５２号に開示されるように製造することができるトリメタジジン；当業者によく知られた方法に従ってトリエタノールアミンのニトロ化に続くリン酸での沈殿によって製造することができるリン酸トロニトレート（tronitrate phosphate）；米国特許第２，８１６，１１８号及び２，９８０，６９９号に開示されるように製造することができるビスナジンが含まれる。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１５】
本発明の範囲内の末梢血管拡張薬には、限定されないが、米国特許第２，９７０，０８２号に開示されるように製造することができるニコチン酸アルミニウム； Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894 に開示されるように製造することができるバメタン；上記に開示されるように製造することができるベンシクラン；Walter et al. Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771 に開示されるように製造することができるベタヒスチン；Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252 に開示されるように製造することができるブラジキニン；米国特許第４，１４６，６４３号に開示されるように製造することができるブロビンカミン；米国特許第３，５４２，８７０号に開示されるように製造することができるブフェニオド（bufeniode）；米国特許第３，８９５，０３０号に開示されるように製造することができるブフロメジル；米国特許第３，３３８，８９９号に開示されるように製造することができるブタラミン；フランス特許番号１，４６０，５７１に開示されるように製造することができるセチエジル；ドイツ特許第１，９１０，４８１号に開示されるように製造することができるシクロニケート；ベルギー特許第７３０，３４５号に開示されるように製造することができるシネパジド；上記に開示されるように製造することができるシンナリジン；上記に開示されるように製造することができるシクランデラート；上記に開示されるように製造することができるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；英国特許第９８４，８１０号に開示されるように製造することができるエレドイシン；上記に開示されるように製造することができるフェノキセジル；上記に開示されるように製造することができるフルナリジン；米国特許第３，３８４，６４２号に開示されるように製造することができるヘプロニケート；上記に開示されるように製造することができるイフェンプロジル；米国特許第４，６９２，４６４号に開示されるように製造することができるイロプロスト；Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907 に開示されるように製造することができるイノシトールナイアシネート；米国特許第３，０５６，８３６号に開示されるように製造することができるイソクスプリン；Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210に開示されるように製造することができるカリジン；ドイツ特許第１，１０２，９７３号に開示されるように製造することができるカリクレイン；ドイツ特許第９０５，７３８号に開示されるように製造することができるモキシシリト；上記に開示されるように製造することができるナフロニル；上記に開示されるように製造することができるニカメタート；上記に開示されるように製造することができるニセルゴリン；スイス特許第．３６６，５２３号に開示されるように製造することができるニコフラノース；米国特許第２，６６１，３７２号及び２，６６１，３７３号に開示されるように製造することができるニリドリン；上記に開示されるように製造することができるペンチフィリン；米国特許第３，４２２，１０７号に開示されるように製造することができるペントキシフィリン；米国特許第３，２９９，０６７号に開示されるように製造することができるピリベジル；「Merck Index（メルクインデッ���ス）」（第12版）Budaveri 監修、ニュージャージー、1996、1353頁に参照される方法のいずれによっても製造することができるプロスタグランジンＥ１；ドイツ特許第２，３３４，４０４号に開示されるように製造することができるスロクチジル；米国特許第２，１６１，９３８号に開示されるように製造することができるトラゾリン；及び、ドイツ特許第１，１０２，７５０号又は Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98. に開示されるように製造することができるキサンチノールナイアシネートが含まれる。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１６】
本発明の範囲内の用語「利尿剤」には、利尿性ベンゾチアジアピン誘導体、利尿性有機水銀、利尿性プリン、利尿性ステロイド、利尿性スルホンアミド誘導体、利尿性ウラシルと、オーストリア特許第１６８，０６３号に開示されるように製造することができるアマノジン；ベルギー特許第６３９，３８６号に開示されるように製造することができるアミロリド；Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303 に開示されるように製造することができるアルブチン；オーストリア特許第１６８，０６３号に開示されるように製造することができるクロラザニル；米国特許第３，２５５，２４１号に開示されるように製造することができるエタクリン酸；米国特許第３，０７２，６５３号に開示されるように製造することができるエトゾリン；英国特許第８５６，４０９号に開示されるように製造することができるヒドラカルバジン；米国特許第３，１６０，６４１号に開示されるように製造することができるイソソルビド；マンニトール；Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957 に開示されるように製造することができるメトカルコン；米国特許第４，０１８，８９０号に開示されるように製造することができるムゾリミン；上記に開示されるように製造することができるペルヘキシリン；米国特許第３，７５８，５０６号に開示されるように製造することができるチクリナフェン；米国特許第３，０８１，２３０号に開示されるように製造することができるトリアムテレン；及び、尿素のような他の利尿剤が含まれることを意味する。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１７】
本発明の範囲内の利尿性ベンゾチアジアピン誘導体には、限定されないが、英国特許第９０２，６５８号に開示されるように製造することができるアルチアジド；米国特許第３，２６５，５７３号に開示されるように製造することができるベンドロフルメチアジド；ベンズチアジド、McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting（アトランティックシティ、１９５９年９月）、論文抄録、１３−Ｏ頁；米国特許第３，１０８，０９７号に開示されるように製造することができるベンジルヒドロクロロチアジド；英国特許番号８６１，３６７号及び８８５，０７８号に開示されるように製造することができるブチアジド；米国特許第２，８０９，１９４号及び２，９３７，１６９号に開示されるように製造することができるクロロチアジド；米国特許第３，０５５，９０４号に開示されるように製造することができるクロルタリドン；ベルギー特許第５８７，２２５号に開示されるように製造することができるシクロペンチアジド；Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814 に開示されるように製造することができるシクロチアジド；米国特許第３，００９，９１１号に開示されるように製造することができるエピチアジド；英国特許第８６１，３６７号に開示されるように製造することができるエチアジド；米国特許第３，８７０，７２０号に開示されるように製造することができるフェンキゾン；米国特許第３，５６５，９１１号に開示されるように製造することができるインダパミド；米国特許第３，１６４，５８８号に開示されるように製造することができるヒドロクロロチアジド；米国特許第３，２５４，０７６号に開示されるように製造することができるヒドロフルメチアジド；Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132 に開示されるように製造することができるメチクロチアジド；フランス特許番号Ｍ２７９０及び１，３６５，５０４号に開示されるように製造することができるメチクラン；米国特許第３，３６０，５１８号に開示されるように製造することができるメトラゾン；ベルギー特許第６２０，８２９号に開示されるように製造することができるパラフルチジド；米国特許第３，００９，９１１号に開示されるように製造することができるポリチアジド；米国特許第２，９７６，２８９号に開示されるように製造することができるキネタゾン；Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132 に開示されるように製造することができるテクロチアジド；及び、deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113 に開示されるように製造することができるトリクロルメチアジドが含まれる。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１８】
本発明の範囲内の利尿性スルホンアミド誘導体には、限定されないが、米国特許第２，９８０，６７９号に開示されるように製造することができるアセタゾラミド；米国特許第３，１８８，３２９号に開示されるように製造することができるアンブシド；米国特許第３，６６５，００２号に開示されるように製造することができるアゾセミド；米国特許第３，６３４，５８３号に開示されるように製造することができるブメタニド；英国特許第７６９，７５７号に開示されるように製造することができるブタゾラミド；米国特許第２，８０９，１９４号、２，９６５，６５５号、及び２，９６５，６５６号に開示されるように製造することができるクロルアミノフェナミド；Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307 に開示されるように製造することができるクロフェナミド；米国特許第３，４５９，７５６号に開示されるように製造することができるクロパミド；米国特許第３，１８３，２４３号に開示されるように製造することができるクロレキソロン；英国特許第８５１，２８７号に開示されるように製造することができるジスルファミド；英国特許第７９５，１７４号に開示されるように製造することができるエトキソラミド；米国特許第３，０５８，８８２号に開示されるように製造することができるフロセミド；米国特許第３，３５６，６９２号に開示されるように製造することができるメフルシド；米国特許第２，７８３，２４１号に開示されるように製造することができるメタゾラミド；米国特許第４，０１０，２７３号に開示されるように製造することができるピレタニド；米国特許第４，０１８，９２９号に開示されるように製造することができるトラセミド；日本特許第７，３０５，５８５号に開示されるように製造することができるトリパミド；及び、米国特許第３，５６７，７７７号に開示されるように製造することができるキシパミドが含まれる。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１９】
骨粗鬆症は、低い骨量と骨組織の悪化を特徴として、結果として骨脆弱性と骨折への危険性が高まる、全身性の骨疾患である。米国では、この状態に、２５００万より多い人々が罹患していて、毎年１３０万件より多い骨折（年間５００，０００件の脊髄骨折、２５０，０００件の股関節骨折、及び２４０，０００件の手首骨折が含まれる）を引き起こしている。股関節骨折は、骨粗鬆症の最も重篤な結果であり、患者の５〜２０％が１年以内に死亡して、生存者の５０％より多くが身体障害者になる。
【０２２０】
高齢者は、骨粗鬆症のリスクが最も大きく、それ故に、この問題は、人口の高齢化に伴って有意に増加すると予測される。全世界の骨折発生数は、今後６０年にわたり３倍増加すると予測され、ある研究は、２０５０年度には全世界で４５０万件の股関節骨折があると推定している。
【０２２１】
女性は、男性より骨粗鬆症のリスクが高い。女性は、閉経後５年の間に急激に加速される骨損失を体験する。このリスクを高める他の要因には、喫煙、アルコール乱用、坐りがちの生活様式、低いカルシウム摂取が含まれる。
【０２２２】
当業者は、本発明の化合物と一緒に、抗再吸収剤（例えば、プロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチン配合剤、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、エストロン、エストリオール、又は１７α又は１７β−エチニルエストラジオール）を使用してよいことを理解されよう。
【０２２３】
例示のプロゲスチンが市販の供給源より利用可能であり、アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、ゲストノロンカプロエート、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメト、ノルゲストレル、フェンプロピオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、及びチゲストールが含まれる。
【０２２４】
好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲストロン、ノルエチンドロン、及びノルエチノドレルである。
例示の骨再吸収阻害性ポリホスホネートには、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，６８３，０８０号に開示される種類のポリホスホネートが含まれる。好ましいポリホスホネートは、ジェミナルジホスホネート（ビスホスホネートとも呼ばれる）である。チルドロネート二ナトリウムは、特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートとレジンドロネートは、特に好ましいポリホスホネートである。ゾレンドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸と１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸の形態でも、可溶性のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形態でも投与してよい。同様に、ポリホスホネートの加水分解可能エステルが含まれる。具体的な例には、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸と、その医薬的に許容されるエステル及び塩が含まれる。
【０２２５】
特に、本発明の化合物は、哺乳動物のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせてよい。どのエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の組合せの側面において使用してよい。用語「エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト」は、エストロゲン受容体と結合し、骨代謝回転を阻害し、及び／又は骨損失を予防する化合物を意味する。特に、エストロゲンアゴニストは、本明細書において、哺乳動物組織中のエストロゲン受容体部位へ結合して、１以上の組織においてエストロゲンの作用を模倣することが可能な化学化合物として定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本明細書において、哺乳動物組織中のエストロゲン受容体部位へ結合して、１以上の組織においてエストロゲンの作用を阻止することが可能な化学化合物として定義される。そのような活性は、当業者により、エストロゲン受容体結合アッセイ、標準の骨組織形態計測及び密度測定法、及び、Eriksen E. F. et al.,「骨組織形態計測法（Bone Histomorphometry）」ラヴェンプレス、ニューヨーク（1994）1-74頁；Grier S. J. et. al.,「二元エネルギーＸ線吸収測定法の動物における使用（The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals）」Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62；Wahner H. W. and FogelmanI.,「骨粗鬆症の評価：臨床業務における二元エネルギーＸ線吸収測定法（The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice）」Martin Dunitz 社、ロンドン（1994）1-296頁) が含まれる標準アッセイによって容易に決定することができる。多様なこれらの化合物を以下に記載して参照する。
【０２２６】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911 に開示される３−（４−（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。
【０２２７】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許４，５３６，５１６号にに開示される、タモキシフェン：（エタンアミン、２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））と関連化合物である。
【０２２８】
別の関連化合物は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，６２３，６６０号に開示される、４−ヒドロキシタモキシフェンである。
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，４１８，０６８号に開示される、ラロキシフェン：（メタノン，（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−塩酸塩）である。
【０２２９】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，９９６，２２５号に開示される、トレミフェン：（エタンアミン、２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）である。
【０２３０】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，８２２，２８７号に開示される、セントクロマン：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンである。また好ましいのは、レボルメロキシフェンである。
【０２３１】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８３９，１５５号に開示される、イドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンである。
【０２３２】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，４８８，０５８号に開示される、２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。
【０２３３】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，４８４，７９５号に開示される、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。
【０２３４】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、ファイザー社へ譲渡されたＰＣＴ公開公報番号ＷＯ９５／１０５１３に製造の方法とともに開示される、（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。
【０２３５】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、化合物、ＴＳＥ−４２４（ワイス・アイエスラボラトリーズ）とアラゾキシフェンが含まれる。
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、同一人へ譲渡された米国特許第５，５５２，４１２号に記載されるような化合物が含まれる。そこに記載の特に好ましい化合物は：
ｃｉｓ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（ラソフォキシフェンとしても知られる）；
ｃｉｓ−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
ｃｉｓ−１−（６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
ｃｉｓ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；及び、
１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０２３６】
他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許４，１３３，８１４号（その開示が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。米国特許４，１３３，８１４号は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェン及び２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示する。
【０２３７】
本発明の化合物と組み合わせて第二の薬剤として使用することができる他の抗骨粗鬆症剤には、例えば、以下が含まれる：副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨同化剤）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進薬（例えば、米国特許第６，１３２，７７４号を参照のこと）、特に、カルシウム受容体アンタゴニスト；カルシトニン；及び、ビタミンＤとビタミンＤ類似体。
【０２３８】
どの選択的アンドロゲン受容体変調剤（ＳＡＲＭ）も、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。選択的アンドロゲン受容体変調剤（ＳＡＲＭ）は、アンドロゲン活性を保有して、組織選択的な効果を発揮する化合物である。ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体アゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニスト、又はアンタゴニストとして機能することができる。好適なＳＡＲＭの例には、酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピロリジノ［３，２−ｇ］キノリン誘導体、１，２−ジヒドロピリジノ［５，６−ｇ］キノリン誘導体、及びピペリジノ［３，２−ｇ］キノリノン誘導体のような化合物が含まれる。
【０２３９】
（１ｂ，２ｂ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオンとしても知られるシプテロロンは、米国特許第３，２３４，０９３号に開示される。１７−（アセチルオキシ）−６−クロロプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンとしても知られるクロルマジノンは、その酢酸型において、抗アンドロゲンとして作用して、米国特許第３，４８５，８５２号に開示される。５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオンとして、そしてその商品名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）によっても知られるニルタミドは、米国特許第４，０９７，５７８号に開示される。２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパミドと商品名Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）としても知られるフルタミドは、米国特許第３，８４７，９８８号に開示される。４’−シアノ−ａ’，ａ’，ａ’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとその商品名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）としても知られるビカルタミドは、ＥＰ−１００１７２に開示される。ビカルタミドのエナンチオマーについて、Tucker and Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887 により考察されている。ほとんどの組織で知られるアンドロゲン受容体アンタゴニストのヒドロキシフルタミドは、Hofbauer et al. J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337 において開示されるように、造骨細胞によるＩＬ−６産生に対する効果についてＳＡＲＭとして機能すると示唆されている。追加のＳＡＲＭは、米国特許第６，０１７，９２４号；ＷＯ０１／１６１０８、ＷＯ０１／１６１３３、ＷＯ０１／１６１３９、ＷＯ０２／００６１７、ＷＯ０２／１６３１０、米国特許出願公開公報番号ＵＳ２００２／００９９０９６、米国特許出願公開公報番号ＵＳ２００３／００２２８６８、ＷＯ０３／０１１３０２、及びＷＯ０３／０１１８２４に開示された。上記の参考文献は、すべて参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４０】
本発明の上記化合物と配合剤の出発材料と試薬も容易に利用可能であるか、又は有機合成の慣用法を使用して、当業者により容易に合成することができる。例えば、本明細書に使用する化合物の多くは、大きな科学上の関心と商業上のニーズがある化合物に関連しているか又はそれより誘導されるので、多くのそのような化合物は、市販されているか、又は文献に報告されているか、又は文献に報告されている方法によって他の市販の物質より容易に製造される。
【０２４１】
本発明の化合物又はその合成における中間体の中には、不斉炭素原子を有するが故に、エナンチオマー又はジアステレオマーであるものがある。ジアステレオマー混合物は、その物理的、化学的な違いに基づいて、それ自体知られる方法によって、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分画結晶化によって、その個別のジアステレオマーへ分離することができる。エナンチオマーは、例えば、キラルＨＰＬＣ法によって、又は適切な光学活性化合物（例、アルコール）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換し、このジアステレオマーを分離して、個別のジアステレオマーを対応の純粋なエナンチオマーへ変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、酸性又は塩基性の部分を含有する本化合物のエナンチオマー混合物又はその合成における中間体は、光学的に純粋なキラル塩基又は酸（例、１−フェニル−エチルアミン又は酒石酸）とジアステレオマー塩を形成して、このジアステレオマーを分画結晶化により分離することに続く中和によりこの塩を壊すことによって対応の純粋なエナンチオマーをもたらすことによって、それらの複合した純粋なエナンチオマーへ分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びこれらの混合物が含まれるこのようなすべての異性体が本発明の一部とみなされる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例、置換ビアリール）であり、本発明の一部とみなされる。
【０２４２】
より具体的には、本発明の化合物は、塩基性中間体の光学的に純粋なキラル酸との分画結晶化によるジアステレオマー塩の形成によって入手することができる。中和技術を使用してこの塩を取り出して、エナンチオマーとして純粋な化合物を得る。あるいは、本発明の化合物は、最終化合物又はその合成における中間体（好ましくは、最終化合物）のラセミ体を、クロマトグラフィー（好ましくは、高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］）を不斉樹脂（好ましくは、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＴＭＡＤ又はＯＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ペンシルヴェニア州エクストン））に０と５０％の間（好ましくは、２と２０％の間）のイソプロパノールと０と５％の間のアルキルアミン（好ましくは、０．１％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（好ましくは、ヘプタン又はヘキサン）からなる移動相で利用して分割することによって、エナンチオマー濃縮型で入手してよい。生成物含有分画の濃縮により、所望の材料を得る。
【０２４３】
本発明の化合物のいくつかは酸性であり、それらは、医薬的に許容されるカチオンと塩を形成する。本発明の化合物のいくつかは塩基性であり、それらは、医薬的に許容されるアニオンと塩を形成する。そのようなすべての塩が本発明の範囲内にあり、それらは、酸性及び塩基性の実体を、通常は化学量論比で、水系、非水系、又は一部水系のいずれかの媒体において適宜配合することのような慣用法によって製造することができる。この塩は、適宜、濾過、非溶媒での沈殿に続く濾過、溶媒の蒸発、又は水溶液の場合は、凍結乾燥のいずれかにより回収する。化合物は、エタノール、ヘキサン、又は水／エタノール混合物のような適正な溶媒における溶解によって結晶型で入手することができる。
【０２４４】
本発明の化合物、それらのプロドラッグと、そのような化合物及びプロドラッグの塩は、いずれも、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）活性を哺乳動物、特にヒトにおいて活性化する薬剤としての治療使用に適用される。従って、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ受容体を活性化することによって、脂肪酸酸化に関与する主要遺伝子の転写と、さらに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）アセンブリーに関与する遺伝子の転写（例えば、アポリポタンパク質ＡＩ遺伝子の転写）を刺激して、それにより体脂肪全体を低下して、ＨＤＬコレステロールを高める。その作用によって、これらの薬剤はまた、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールとその関連成分の哺乳動物、特にヒトにおける血漿レベルを低下させて、同時にＨＤＬコレステロールとアポリポタンパク質ＡＩを高める。従って、これらの化合物は、低αリポタンパク血症及び高トリグリセリド血症が含まれる、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管系疾患の進展及び発症に関連していることが観察される様々な脂質異常症の治療及び矯正に有用である。
【０２４５】
本化合物はまた、沈殿により、又はアポタンパク質の含量、大きさ、密度、ＮＭＲプロフィール、ＦＰＬＣ及び電荷と粒子数、そしてその構成成分により測定されるようなＨＤＬサブタイプ（例えば、プレβ−ＨＤＬ、ＨＤＬ−１、２及び３の粒子の増加が含まれる）；及び、沈殿により、又はアポタンパク質の含量、大きさ、密度、ＮＭＲプロフィール、ＦＰＬＣ及び電荷により測定されるようなＬＤＬサブタイプ（ＬＤＬサブタイプ、例えば、低密度ＬＤＬ、酸化ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、アポ（ａ）及びＬｐ（ａ）を減少させることが含まれる）；リン脂質（例、ＨＤＬリン脂質の増加）；アポリポタンパク質（Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＶの増加、全体及びＬＤＬ  Ｂ−１００の減少、Ｂ−４８の減少、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩ、Ｅ、Ｊの変調）；パラオキソナーゼ（抗酸化効果、抗炎症効果の増加）のような血漿及び／又は血清又は組織の脂質又はリポタンパク質の変調；食後の（高）脂血症の減少；トリグリセリドの減少、非ＨＤＬの減少；低ＨＤＬの被検者におけるＨＤＬの上昇とＨＤＬ対ＬＤＬ比の最適化及び増加（例えば、０．２５より高く）にも有用である。
【０２４６】
血液中のトリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、及びそれらに関連したアポリポタンパク質の、心臓血管系、脳血管系、及び末梢血管系疾患の進展との正の相関性を仮定すれば、本発明の化合物、そのプロドラッグと、そのような化合物及びプロドラッグの塩は、その薬理学的作用により、アテローム性動脈硬化症とそれに関連した疾患状態の予防、阻止、及び／又は退縮に有用である。これらには、心臓血管系障害（例、脳血管系疾患、冠動脈疾患、心室機能不全、心臓不整脈、肺血管系疾患、血管止血性疾患、心臓虚血、及び心筋梗塞）と心臓血管系疾患による合併症、及び認知機能不全（限定されないが、アテローム性動脈硬化症に続発する痴呆、一過性の脳虚血発作、神経変性、ニューロン欠乏、及びアルツハイマー病の遅延発症又は進行が含まれる）が含まれる。
【０２４７】
従って、本発明の化合物、そのプロドラッグと、そのような化合物及びプロドラッグの塩の、血漿トリグリセリドと総血漿コレステロールを低下させて、血漿ＨＤＬコレステロールを高める能力を仮定すれば、それらは、先に記載したように、糖耐性不全、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性、及びメタボリックシンドロームが含まれる糖尿病の治療に有用である。さらに、本化合物は、多房性卵巣症候群の治療に有用である。また、本化合物は、本発明の化合物、そのプロドラッグと、そのような化合物及びプロドラッグの塩の、肝臓の脂肪酸酸化を高める能力を仮定すれば、肥満の治療に有用である。
【０２４８】
以下に記載する１以上の慣用アッセイと in vivo アッセイにおける本発明の化合物の活性により、哺乳動物（例えば、ヒト、男性又は女性）における上記の疾患／状態の治療における本発明の化合物、そのプロドラッグと、そのような化合物及びプロドラッグの塩の医療薬剤としての有用性が実証される。in vivo アッセイ（当該技術分野の技術で適宜修飾する）を使用して、本発明の化合物だけでなく他の脂質又はトリグリセリド調節剤の活性を定量することができる。従って、以下に記載するプロトコールはまた、本明細書に記載する薬剤（即ち、本発明の化合物）の組合せの有用性を実証するために使用することができる。さらに、そのようなアッセイは、本発明の化合物、そのプロドラッグと、そのような化合物及びプロドラッグの塩（又は、本明細書に記載する他の薬剤）の活性を互いに、そして他の既知の化合物の活性と比較することができる手段を提供する。これらの比較の結果は、そのような疾患の治療への、ヒトが含まれる哺乳動物における投与量レベルを決定するのに有用である。以下のプロトコールは、当然ながら、当業者により変更されてよい。
【０２４９】
ＰＰＡＲ  ＦＲＥＴアッセイ
核受容体−リガンド結合によるコアクチベータ動員の測定は、核受容体を介した機能性の応答を産生するリガンドの能力を評価するための方法である。ＰＰＡＲ  ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイは、核受容体とコアクチベータの間のリガンド依存性の相互作用を測定する。ＧＳＴ／ＰＰＡＲ（α、β、及びγ）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）をユーロピウムタグ付き抗ＧＳＴ抗体で標識する一方、アミノ末端の長鎖ビオチン分を含有するＳＲＣ−１（ステロール受容体コアクチベータ−１）合成ペプチドをストレプタビジン連結アロフィコシアニン（ＡＰＣ）で標識する。リガンドのＰＰＡＲ  ＬＢＤへの結合は、ＳＲＣ−１が結合することを可能にするコンホメーション変化を引き起こす。ＳＲＣ−１結合時に、ドナーのＦＲＥＴ分子（ユーロピウム）はアクセプタ分子（ＡＰＣ）に接近して、ドナー（３３７ｎｍ励起、６２０ｎｍ放射）とアクセプタ（６２０ｎｍ励起、６６５ｎｍ放射）の間で蛍光エネルギー転移を生じる。「６６５ｎｍ放射」対「６２０ｎｍ放射」の比の増加は、ＳＲＣ−１合成ペプチドを動員するリガンド−ＰＰＡＲ  ＬＢＤの能力の尺度であり、それ故に、ＰＰＡＲ受容体を介した機能性の応答を産生するリガンドの能力の尺度である。
【０２５０】
［１］ＧＳＴ／ＰＰＡＲ  ＬＢＤ発現。ｐＧＥＸ−６Ｐ−１のグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）（ファイザー社）のカルボキシ末端へヒトＰＰＡＲα  ＬＢＤ（アミノ酸２３５−５０７）を融合する。５０μＭ  ＩＰＴＧ誘導を室温で約１６時間使用して、このＧＳＴ／ＰＰＡＲα  ＬＢＤ融合タンパク質をＢＬ２１［ＤＥ３］ｐＬｙｓＳ細胞において発現させる（細胞は、約０．６のＡ６００で誘導する）。融合タンパク質をグルタチオンセファロース４Ｂビーズで精製し、１０ｍＭ還元型グルタチオンで溶出させ、１ｘＰＢＳに対して４℃で透析する。Bradford アッセイ（M. M. Bradford, Analst. Biochem. 72: 248-254; 1976）により融合タンパク質を定量して、４０％グリセロール及び５ｍＭジチオスレイトールを含有する１ｘＰＢＳにおいて−２０℃で保存する。
【０２５１】
［２］ＦＲＥＴアッセイ。ＦＲＥＴアッセイ反応ミックスは、２０ｎＭ  ＧＳＴ／ＰＰＡＲα  ＬＢＤを含有する１ｘＦＲＥＴ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ８．０，５０ｍＭ  ＫＣｌ，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，及び２ｍＭジチオスレイトール）、４０ｎＭのＳＲＣ−１ペプチド（アミノ酸６７６−７００、５’−長鎖ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＮＨ２、アメリカン・ペプチド社、カリフォルニア州サニーベールより購入）、２ｎＭのユーロピウム共役抗ＧＳＴ抗体（ワラック、メリーランド州ゲイサースブルグ）、４０ｎＭのストレプタビジン共役ＡＰＣ（ワラック）、並びに対照及び試験化合物からなる。最終容量を水で１００μｌとして、黒い９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｆｕｏｒ  Ｂ，Ｄｙｎｅｘ（バージニア州シャンティリー））へ移す。この反応ミックスを４℃で１時間インキュベートして、Ｖｉｃｔｏｒ  ２プレートリーダー（ワラック）で蛍光を読み取る。データは、６６５ｎｍでの放射の６１５ｎｍでの放射に対する比として提示する。
【０２５２】
マウスにおける脂質変調活性の評価
［１］トリグリセリド低下。本発明の化合物の低脂血症治療活性は、標準手順に基づいた方法によって実証することができる。例えば、血漿トリグリセリドレベルを減少させることにおけるこれらの化合物の in vivo 活性は、ハイブリッドＢ６ＣＢＡＦ１／Ｊマウスにおいて定量することができる。
【０２５３】
雄性Ｂ６ＣＶＡＦ１／Ｊマウス（８〜１１週齢）をジャクソン・ラボラトリーより入手して、ケージにつき４〜５匹で収容し、１２時間の明期／１２時間の暗期で維持する。動物は、Ｐｕｒｉｎａ齧歯動物食餌と水を自由に摂取させる。この動物に、担体（水又は０．５％メチルセルロース、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ８０）又は試験化合物を所望の濃度で含有する担体を経口ガバージュにより毎日（９時）投薬する。最終用量の投与（３日目）後２４時間で、後眼窩よりヘパリン添加ヘマトクリット管で採取した血液より、血漿トリグリセリドレベルを定量する。トリグリセリドの定量は、和光純薬（大阪、日本）より市販のＴｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  Ｅキットを使用して実施する。
【０２５４】
［２］ＨＤＬコレステロール上昇。高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の哺乳動物における血漿レベルを高める本発明の化合物の活性は、ヒトのアポＡＩ及びＣＥＴＰトランス遺伝子（ＨｕＡＩＣＥＴＰＴｇ）を発現するトランスジェニックマウスにおいて定量することができる。本試験における使用のためのトランスジェニックマウスは、Walsh et al., J. Lipid Res. 1993, 34: 617-623, Agellon et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 10796-10801 においてすでに記載されている。ヒトのアポＡＩ及びＣＥＴＰトランス遺伝子を発現するマウスは、ヒトアポＡＩトランス遺伝子（ＨｕＡＩＴｇ）を発現するトランスジェニックマウスをＣＥＴＰマウス（ＨｕＣＥＴＰＴｇ）と交配することによって得られる。
【０２５５】
雄性ＨｕＡＩＣＥＴＰＴｇマウス（８〜１１週齢）をそのヒトアポＡＩレベルに従って群分けして、Ｐｕｒｉｎａ齧歯動物食餌と水を自由に摂取させる。この動物に、担体（水又は０．５％メチルセルロース、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ８０）又は試験化合物を所望の濃度で含有する担体を経口ガバージュにより毎日、５日間投薬する。ＨＤＬ−コレステロールとヒトアポＡＩを、最初に（０日目）、そして投薬後９０分（５日目）で、標準手順に基づいた方法を使用して定量する。他所（Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37: 1268-1277）に記載のような硫酸デキストラン沈殿法によって、マウスＨＤＬをアポＢ含有リポタンパク質より分離する。コレステロールは、市販のコレステロール／ＨＰ試薬キット（ベーリンガー・インゲルハイム、インディアナ州インディアナポリス）を使用して酵素的に測定して、マイクロプレートリーダーで分光光学的に定量する。ヒトアポＡＩは、既報（Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37: 1268-1277）のように、サンドイッチ酵素結合性免疫吸着剤検定により測定する。
【０２５６】
ｏｂ／ｏｂマウスにおけるグルコース低下の測定
本発明の化合物の血糖低下活性は、雄性ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、試験化合物を含まない担体に対してグルコースレベルを低下させる試験化合物の量によって定量することができる。この試験はまた、そのような試験化合物について、そのようなマウスにおける血漿グルコース濃度の in vivo 低下の近似最小有効量（ＭＥＤ）の決定を可能にする。
【０２５７】
５〜８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（ジャクソン・ラボラトリー、メリーランド州バーハーバーより入手する）を標準の動物ケア実施下に各ケージ５匹で収容する。１週間の馴化期間の後で、動物を秤量し、あらゆる処置に先立って、２５マイクロリットルの血液を後眼窩より採取する。この血液試料を、０．０２５％ヘパリンナトリウムを含有する生理食塩水ですぐに１：５希釈して、代謝産物の分析のために氷上に保つ。動物は、各群が同様の血漿グルコース濃度の平均を有するように、処置群へ割り当てる。群割り当ての後で、動物に毎日４日間、以下のいずれかからなる担体を経口で投薬する：（１）ｐＨ補正しない水中０．２５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース；又は（２）ｐＨ補正しない０．１％生理食塩水中０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１０５  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ（ＢＡＳＦ社、ニュージャージー州パーシパニー）。５日目、動物を再び秤量してから、試験化合物又は担体単独を経口で投薬する。すべての化合物は、以下のいずれかからなる担体中で投与する：（１）水中０．２５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース；（２）ｐＨ補正しない０．１％生理食塩水中１０％  ＤＭＳＯ／０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）；又は３）ｐＨ補正しない純正ＰＥＧ４００。次いで、血液の代謝産物レベルの定量用に、動物を３時間後に後眼窩より出血させる。新鮮に採取した試料を室温で２分間、１０，０００ｘｇで遠心分離させる。上清についてグルコースを、１００ｍｇ／ｄｌ標準品を使用して、例えば、Ａｂｂｏｔｔ  ＶＰＴＭ（アボットラボラトリーズ、診断薬事業部門、テキサス州アービング）及びＶＰ  Ｓｕｐｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（アボットラボラトリーズ、テキサス州アービング）により、又はＡ−ＧｅｎｔＴＭＧｌｕｃｏｓｅ−ＵＶ  Ｔｅｓｔ試薬システム（アボットラボラトリーズ、テキサス州アービング）を使用するＡｂｂｏｔｔ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＣＣＸＴＭ（アボットラボラトリーズ、テキサス州アービング）（Richterich and Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101: 860 (1971) の方法の改良法）（ヘキソキナーゼ法）により分析する。次いで、血漿グルコースを以下の式により計算する：血漿グルコース（ｍｇ／ｄｌ）＝試料値ｘ８．１４（ここで８．１４は希釈倍率であり、血漿ヘマトクリットについて補正した：ヘマトクリットが４４％であると仮定する）。
【０２５８】
担体を投薬した動物は、実質的に不変の高血糖グルコースレベル（例、２５０ｍｇ／ｄｌ以上）を維持し、好適な用量で血糖低下活性を有する化合物で処理した動物は、有意に下降したグルコースレベルを有する。試験化合物の血糖低下活性は、５日目の試験化合物群と担体処理群の間の平均血漿グルコース濃度の統計解析（対応のないｔ−検定）によって実証される。ある範囲の用量の試験化合物で行う上記のアッセイにより、血漿グルコース濃度の in vivo 低下の近似最小有効量（ＭＥＤ）の値の決定が可能になる。
【０２５９】
ｏｂ／ｏｂマウスにおけるインスリン、トリグリセリド、及びコレステロールレベルの測定
本発明の化合物は、高インスリン血症逆転剤、トリグリセリド低下剤、及びコレステロール低下剤としての臨床使用に容易に適用される。そのような活性は、雄性ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、試験化合物を含まない対照担体に対してインスリン、トリグリセリド、又はコレステロールレベルを低下させる試験化合物の量によって定量することができる。
【０２６０】
コレステロールの血中濃度は、心臓血管系、脳血管系、又は末梢血管系の障害の進展に密接に関連しているので、本発明の化合物は、そのコレステロール低下作用により、アテローム性動脈硬化症を予防、阻止する、及び／又は退縮させる。
【０２６１】
インスリンの血中濃度は、血管系細胞増殖の促進と腎ナトリウム貯留の増加に関連し（他の作用、例えば、グルコース利用の促進に加えて）、これらの機能は、高血圧の既知の原因であるので、本発明の化合物は、そのインスリン低下作用により、高血圧を予防、阻止する、及び／又は退縮させる。
【０２６２】
トリグリセリドの血中濃度は、血中脂質の全体レベルへ寄与するので、本発明の化合物は、そのトリグリセリド低下、及び／又は遊離脂肪酸低下活性により、高脂血症を予防、阻止する、及び／又は退縮させる。
【０２６３】
遊離脂肪酸は、血中脂質の全体レベルへ寄与し、独立して、多様な生理学的及び病理学的状態におけるインスリン感受性と負の相関があるとされてきた。
５〜８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ／ｏｂマウス（ジャクソン・ラボラトリー、メリーランド州バーハーバーより入手する）を標準の動物ケア実施下に各ケージ５匹で収容して、標準の齧歯動物食を自由に摂らせる。１週間の馴化期間の後で、動物を秤量し、あらゆる処置に先立って、２５マイクロリットルの血液を後眼窩より採取する。この血液試料を、０．０２５％ヘパリンナトリウムを含有する生理食塩水ですぐに１：５希釈して、血漿グルコース分析のために氷上に保つ。動物は、各群が同様の血漿グルコース濃度の平均を有するように、処置群へ割り当てる。試験する化合物は、（１）ｐＨ補正しない０．１％生理食塩水中１０％  ＤＭＳＯ／０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１０５  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ（ＢＡＳＦ社、ニュージャージー州パルシッパニー）又は（２）ｐＨ補正しない水中０．２５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースのいずれかにおいて、約０．０２％〜２．０％溶液（重量／容量（ｗ／ｖ））として経口ガバージュにより投与する。あるいは、試験する化合物は、純正ＰＥＧ４００に溶かすか又は懸濁状態で経口ガバージュにより投与してよい。１日１回投与（ｓ．ｉ．ｄ．）又は１日２回投与（ｂ．ｉ．ｄ．）を１〜例えば１５日間維持する。対照マウスは、ｐＨ補正しない０．１％生理食塩水中１０％  ＤＭＳＯ／０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１０５、又はｐＨ補正しない水中０．２５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース、又はｐＨ補正しない純正ＰＥＧ４００を受ける。
【０２６４】
最終用量を投与して３時間後に動物を犠牲にして、３．６ｍｇの１：１（重量／重量）フッ化ナトリウム：シュウ酸カリウム混合物を含有する０．５ｍｌ血清分離管へ血液を採取する。この新鮮に採取した試料を室温で２分間、１０，０００ｇで遠心分離して、血清の上清を移して、ｐＨ補正しない０．１％生理食塩水中１ＴＩＵ／ｍｌのアプロチニン溶液で１：１（容量：容量）希釈する。
【０２６５】
次いで、この希釈した血清試料を分析まで−８０℃で保存する。融解した希釈血清試料について、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、及びコレステロールのレベルを分析する。血清インスリン濃度は、Ｂｉｎａｘ（メリーランド州サウスポートランド）より入手可能なＥｑｕａｔｅ（登録商標）ＲＩＡ  ＩＮＳＵＬＩＮキット（製造業者により特定されるような二重抗体法）を使用して定量する。アッセイ間の変動計数は、≦１０％である。血清トリグリセリドは、Ａｂｂｏｔｔ  ＶＰＴＭ及びＶＰ  Ｓｕｐｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）自動分析器（アボットラボラトリーズ、テキサス州アービング）、又はＡ−ＧｅｎｔＴＭＴｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  Ｔｅｓｔ試薬システム（アボットラボラトリーズ、診断薬事業部門、テキサス州アービング）を使用するＡｂｂｏｔｔ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＣＣＸＴＭ（アボットラボラトリーズ、テキサス州アービング）（リパーゼ共役酵素法：Sampson, et al., Clinical Chemistry 21: 1983 (1975) の方法の改良法）を使用して分析する。血清総コレステロールレベルは、１００及び３００ｍｇ／ｄｌの標準品を使用して、Ａｂｂｏｔｔ  ＶＰＴＭ及びＶＰ  Ｓｕｐｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）自動分析器（アボットラボラトリーズ、テキサス州アービング）、及びＡ−ＧｅｎｔＴＭＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｔｅｓｔ試薬システム（コレステロールエステラーゼ共役酵素法；Allain, et al. Clinical Chemistry 20: 470 (1974) の方法の改良法）を使用して定量する。血清遊離脂肪酸濃度は、Ａｂｂｏｔｔ  ＶＰＴＭ及びＶＰ  Ｓｕｐｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）自動分析器（アボットラボラトリーズ、テキサス州アービング）、又はＡｂｂｏｔｔ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＣＣＸＴＭ（アボットラボラトリーズ、テキサス州アービング）との使用に適応した、和光純薬（大阪、日本）からのキットを利用して定量する。次いで、血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、及び総コレステロールレベルを以下の式により計算する：血清インスリン（μＵ／ｍｌ）＝試料値ｘ２；血清トリグリセリド（ｍｇ／ｄｌ）＝試料値ｘ２；血清総コレステロール（ｍｇ／ｄｌ）＝試料値ｘ２；血清遊離脂肪酸（μＥｑ／ｌ）＝試料値ｘ２；ここで２は、希釈倍率である。
【０２６６】
担体を投薬した動物は、実質的に不変の上昇血清インスリン（例、２７５μＵ／ｍｌ）、血清トリグリセリド（例、２３５ｍｇ／ｄｌ）、血清遊離脂肪酸（１５００ｍＥｑ／ｍｌ）、及び血清総コレステロール（例、１９０ｍｇ／ｄｌ）レベルを維持する。試験化合物の血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、及び総コレステロール低下活性は、試験化合物群と担体処理対照群の間の平均血清インスリン、トリグリセリド、又は総コレステロール濃度の統計解析（対応のないｔ−検定）により決定する。
【０２６７】
ラットにおけるエネルギー消費の測定
当業者により理解されるように、エネルギー消費の増加の間、動物は、概してより多くの酸素を消費する。さらに、例えば、グルコースや脂肪酸のような代謝燃料は、ＣＯ２とＨ２Ｏへ酸化されて、当該技術分野で一般に熱産生と呼ばれる、熱の発生を伴う。従って、ヒト及び伴侶動物が含まれる動物における酸素消費の測定は、熱産生の間接的な尺度である。そのようなエネルギー消費を測定するには、通常、当業者は、動物（例、ヒト）において間接的な熱量測定を使用する。
【０２６８】
当業者は、エネルギー消費の増加と、熱の産生をもたらす代謝燃料の付随の燃焼が、例えば、肥満の治療に関して有効であり得ることを理解されよう。
発熱応答を産生する本発明の化合物の能力は、以下のプロトコールに従って実証することができる：この in vivo スクリーニングは、全身酸素消費の効果エンドポイント測定を使用して、ＰＰＡＲアゴニストである化合物の効果を評価するように設計されている。このプロトコールは、（ａ）脂肪性Ｚｕｃｋｅｒラットに約６日間投薬すること、そして（ｂ）酸素消費を測定することを伴う。試験の開始に先立って、約４００ｇ〜約５００の範囲の体重を有する雄性の脂肪性Ｚｕｃｋｅｒラットを標準実験条件下に個別ケージにおいて約３〜約７日の間収容する。本発明の化合物と担体を、経口ガバージュにより、午後３時頃〜午後６時頃の間に与える単回１日投薬として約６日間投与する。約０．２５％のメチルセルロースを含有する担体に本発明の化合物を溶かす。投薬量は、約１ｍｌである。
【０２６９】
化合物の最終用量を投与して約１日後に、オープン回路の間接熱量計（Ｏｘｙｍａｘ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，オハイオ州コロンバス、４３２０４）を使用して酸素消費を測定する。Ｏｘｙｍａｘガスセンサーは、各実験の前に、Ｎ２ガスとガス混合物（約０．５％のＣＯ２、約２０．５％のＯ２、約７９％のＮ２）で較正する。被検ラットをそのホームケージより取り出して、それらの体重を記録する。このラットをＯｘｙｍａｘの密閉チャンバ（４３ｘ４３ｘ１０ｃｍ）へ入れ、チャンバを活性モニターに入れてから、チャンバを通過する気流の速度を約１．６Ｌ／分〜約１．７Ｌ／分に設定する。次いで、Ｏｘｙｍａｘソフトウェアにより、チャンバを通過する空気の流速と入口及び出口での酸素含量の差に基づいて、ラットによる酸素消費（ｍＬ／ｋｇ／時間）を計算する。活性モニターは、各軸につき約１インチの間隔がある１５の赤外線ビームを有し、２つの連続ビームが壊されるときの移動活動（ambulatory activity）を記録して、この結果をカウントとして記録する。
【０２７０】
酸素消費と移動活性は、約５時間〜約６．５時間の間に約１０分ごとに測定する。個別のラットについて、最初の５回の数値と移動活性が約１００カウントを超える時期の間に得られる数値を除いた数値を平均することによって、安定した酸素消費を計算する。
【０２７１】
in vivo アテローム性動脈硬化症アッセイ
本発明の化合物の抗アテローム性動脈硬化効果は、ウサギの大動脈における脂質沈着を抑制するのに必要とされる化合物の量によって決定することができる。雄性ニュージーランド・シロウサギを、０．２％コレステロールと１０％ヤシ油を含有する食餌で４日間飼育する（食餌は、１日１回与える）。ウサギを耳縁静脈より出血させて、総血漿コレステロール値をこれらの試料より定量する。次いで、各群が総血漿コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、及びトリグリセリド濃度について類似した平均±ＳＤを有するように、このウサギを処置群へ割り当てる。群割り当ての後で、ウサギに、食餌の混合物として、又はゼラチンベースの糖菓剤の小片で与える化合物を毎日投薬する。対照のウサギは、食餌であれ、ゼラチン糖菓剤であれ、投薬担体だけを受ける。コレステロール／ヤシ油の食餌は、この試験を通して、化合物投与とともに継続する。血漿コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドの数値は、耳縁静脈から血液を得ることによって、この試験の間のどの時点でも定量してよい。３〜５ヶ月後、ウサギを犠牲にして、大動脈を胸弓から腸骨動脈の枝まで取り出す。この動脈から外膜を除去し、縦方向に開いてから、Holman et. al. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47) に記載されるように、スダンＩＶで染色する。Ｏｐｔｉｍａｓ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ；マサチューセッツ州ノースレディング）を使用するデンシトメトリーによって、染色された表面積の百分率を定量する。脂質沈着の低下は、対照のウサギと比較した化合物受容群で染色される表面積百分率の低下によって示される。
【０２７２】
本発明において有用な式Ｉ化合物、そのプロドラッグと、そのような化合物及びプロドラッグの塩の、上記に記載の疾患／状態の反芻動物における治療の薬剤としての有用性を以下に記載のアッセイにおける本発明の化合物の活性により追加的に実証する。
【０２７３】
負のエネルギー収支
負のエネルギー収支を決定するために、ＮＥＦＡ又はケトン体の血清濃度、又は肝臓組織中のトリグリセリドレベルを測定する。「正常」より高いレベルのＮＥＦＡ及び／又はトリグリセリド及び／又はケトン体は、負のエネルギー収支の指標である。「正常より高い」か又は「過剰」とみなされるレベルは、以下である：
ＮＥＦＡ＞血清中８００μモル／Ｌ。
トリグリセリド＞肝臓組織中１０％（ｗ／ｗ）。
ケトン体＞血清中１．２□モル／Ｌ。
【０２７４】
血中非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）濃度及び肝臓トリグリセリドレベルの変化の定量：
移行期において、実験種における in vitro 受容体アフィニティー試験の結果と畜牛における薬物動態評価を比較することによって有効であることが予測される用量レベルで化合物を１回又は数回投与する。ＮＥＦＡレベルは、例えば、市販のＷＡＫＯ  ＮＥＦＡキット（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、アメリカ、テキサス州ダラス、９９４−７５４０９）を使用して、標準実験法により定量し、肝臓トリグリセリド含量は、文献（J. K. Drackley、 J. J. Veenhuizen, M. J. Richard and J. W. Young, J Dairy Sci, 1991, 74, 4254）に記載の方法を使用して定量する。
【０２７５】
動物は、いずれも、分娩予定日に先立つほぼ３０日前に商業酪農場より入手することができる。この雌牛をその分娩予定日のほぼ１０〜１４日前に別の建屋へ移し、ＴＭＲ−Ｃｌｏｓｅ−Ｕｐ乾燥食へ切り換える。動物の試験への登録は、その分娩予定日のほぼ７日前に始める。この動物を「試験中」の檻へ移し、重量測定し、午前中は支柱へ繋ぐ。その時点で、適正な用量を投与して、適正な血液試料を入手する（本発明の範囲内にない化合物ＺのＰＰＡＲαアゴニストのサンプルデータについて、以下の表を参照のこと）。
【０２７６】
Ｔ０１に登録した動物は、分娩に先立つ推定−７日目から始めて隔日（ｅｏｄ）に担体対照で処理し、分娩日にもう一度処理した。Ｔ０２に登録した動物は、分娩に先立つ推定−７日目から始めて隔日に化合物Ｚで処理し、分娩日にもう一度処理した。
【０２７７】
【表１】
2008505170.tif 000029
【０２７８】
分娩後可能な限り速やかに（約３０分）、雌牛を次の予定搾乳（６：００時と１９：００時）のために自由牛舎の納屋へ移す。分娩後の動物に対する治療薬を８日目以降隔日に投与する。分娩の前及び後のＮＥＦＡ試料を、ＷＡＫＯ  ＮＥＦＡ−Ｃ試験キット（＃９９４−７５４０９）を使用して分析する。すべての雌牛に対して分娩後５、１０、及び１４日目に分娩後の肝生検を実施する。組織を氷上へ移して、−７０°Ｆで凍結保存する。試験の終了時に、Drackley, J. K. et al. (1991, J Dairy Sci (74): 4254-4264) に記載の方法を使用して、試料の肝臓トリグリセリドレベルを分析する。
【０２７９】
試験物質で処置した動物（Ｔ０２）は、対照と１〜８日目に比較して、５日目のＴ０２（ｐ＝０．１７）を除けば、いずれも有意により低い（ｐ＜０．１０）血清ＮＥＦＡレベルを示した。すべての処置方式は、測定したすべての時点（分娩後５、１０、及び１４日目）で、プラセーボに比較して肝臓トリグリセリドレベルを有意に低下させた。結果を図１に図示する。
【０２８０】
ケトン体
ケトン体の血清レベルは、当業者によく知られた標準法によって、例えば、シグマ  ＢＨＢＡキット（注文番号３１０−Ａ）が含まれる、この目的のための市販キットを使用することによって測定することができる。
【０２８１】
ミルク含量：
乳タンパク質、脂肪、又は乳糖の含量をアッセイするための機械が市販されている（Ｆｏｓｓ  Ｇｒｏｕｐより入手可能なＭｉｌｋｏＳｃａｎＴＭ  ５０、ＭｉｌｋｏＳｃａｎＴＭ  ４０００、ＭｉｌｋｏＳｃａｎＴＭ  ＦＴ６０００）。体細胞含量をアッセイするための機械も市販されている（Ｆｏｓｓ  Ｇｒｏｕｐより入手可能なＦｏｓｓｏｍａｔｉｃ  ＴＭ  ＦＣ、Ｆｏｓｓｏｍａｔｉｃ  ＴＭ  Ｍｉｎｏｒ）。
【０２８２】
本発明に使用する化合物は、単独で投与しても、本発明の１以上の他の化合物と組み合わせて、又は１以上の他の薬物（又はそのあらゆる組合せ）と組み合わせて投与してもよい。
【０２８３】
例えば、本発明の化合物はまた、鎮静薬、鎮痛薬、抗炎症薬、興奮薬、抗菌薬、止潟薬、抗エンドトキシン、抗真菌薬、呼吸興奮薬、コルチコステロイド、利尿剤、抗寄生虫薬、電解質調製物及び栄養補助剤、成長促進剤、ホルモン、及び代謝疾患治療薬より選択される１以上の生物学的に活性な化合物又は薬剤と混合して、さらに広い獣医学又は農業上の有用性のスペクトルをもたらすことができる。
【０２８４】
好適な活性化合物又は薬剤の例を以下に示す：
アミラーゼ阻害剤：アカルボース；
グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース；
鎮静薬：キシラジン；
鎮痛薬及び抗炎症薬：リグノカイン、プロカイン、フルニキン、オキシテトラサイクリン、ケトプロフェン、メロキシカム、及びカプロフェン；
興奮薬：エタミフィリン、ドキサプラム、ジプレノフィン、ヒヨスチン、ケトプロフェン、メロキシカム、ペチジン、キシラジン、及びブトルファノール；
抗菌薬：クロルテトラサイクリン、チロシン（Tylosin）、アモキシシリン、アンピシリン、アプロアマイシン、セフキノム、セファレキシン、クラブラン酸、フロルフェニコール、ダノフロキサシン、エンロフロキサシン、マルボフロキサシン、フラマイセチン、プロカインペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、ベンザチンペニシリン、スルファドキシン、トリメトプリム、スルファジミジン、バクロプリム、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシプリダジン、オキシテトラサイクリン、フルニキシン、チルミコシン、クロキサシリン、エチロマイシン、ネオマイシン、ナフシリン、オーレオマイシン、リネオマイシン、セフォペラゾン、セファロニウム、オキシテトラサイクリン、ホルモスルファチアゾール、スルファジアジン、及び亜鉛；
止潟薬：ヒヨスチン、ジピロン、木炭、アタプルギット、カオリン、Isphaghula husk；
抗エンドトキシン：フルニキシン、ケトプロフェン；
抗真菌薬：エニルコナゾール、ナタマイシン；
呼吸興奮薬：フロルフェニコール；
コルチコステロイド：デキサメタゾン、ベタメタゾン；
利尿剤：フルセミド；
抗寄生虫薬：アミトラツ、デルタメトリン、モキシデクチン、ドラメクチン、α−シペルメトリン、フェンバレレート、エプリノメクチン、ペルメトリン、イベルメクチン、アバメクチン、リコベンダゾール、レバミゾール、フェバンテル、トリクラベンダゾール、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、ネトビミン、オキシフェナゾール、オキシクリザニド、ニトロキシニル、モランテル；
電解質調製物及び栄養補助剤：デキストロース、ラクトース、プロピレングリコール、乳清、グルコース、グリシン、カルシウム、コバルト、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、リン、セリン、亜鉛、ビオチン、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、及び他のビタミン；
成長促進剤：モネンシン、フラボホスホリポール、バンベルマイシン、サリノマイシン、チロシン（tylosin）；
ホルモン：絨毛性ゴナドトロフィン、血清ゴナドトロフィン、アトロピン、メラトニン、オキシトシン、ジノプロスト、クロプロステノール、エチプロストン、ルプロスチオール、ブセレリン、エストラジオール、プロゲステロン、及びウシソマトトロピン；並びに
代謝疾患治療薬：グルコン酸カルシウム、ボログルコン酸カルシウム、プロピレングリコール、硫酸マグネシウム。
【０２８５】
本発明の化合物は、イミドカルブのような抗原虫薬、ジメチコン及びポロキサレンのような鼓腸症治療薬、並びに乳酸桿菌及び連鎖球菌のようなプロバイオティクス（probiotics）より選択される１以上の生物学的に活性な化合物又は薬剤と混合してもよい。
【０２８６】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身的及び／又は局所的に送達するどの方法によってもよい。これらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸内の経路、等が含まれる。一般に、本発明の化合物は経口投与されるが、例えば、経口投与が不適切である場合や、患者が薬物を摂取することができない場合は、非経口投与（例、静脈内、筋肉内、経皮、皮下、又は脊髄内）も利用してよい。
【０２８７】
一般に、所望される治療効果（例、脂質低下）をもたらすのに十分である本発明の化合物の量を使用する。
一般に、本発明の化合物、そのプロドラッグと、そのような化合物及びプロドラッグの塩の有効投与量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．００５〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【０２８８】
治療する適応症に有効である、ＰＰＡＲアゴニストと一緒に使用し得る配合医薬剤の投与量を使用する。そのような投与量は、上記に参照されて本明細書に提供されるような標準アッセイによって決定することができる。配合薬剤は、同時に投与しても、どの順序で連続的に投与してもよい。
【０２８９】
例えば、典型的には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に有用な投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
一般に、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１つを医薬的に許容される運搬体、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物の形態で投与する。このように、本発明の化合物は、あらゆる慣用の経口、非経口、直腸、又は経皮の剤形で、個別に、又は一緒に投与してよい。
【０２９０】
経口投与では、医薬組成物が、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、等の形態を取り得る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウムのような様々な賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、そして好ましくはジャガイモ又はタピオカデンプン、及びある種の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような結合剤と一緒に利用する。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。類似の種類の固体組成物も、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として利用され、これに関連した好ましい材料には、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。好ましい製剤は、軟ゼラチンカプセルに入った、オイル、例えばオリーブ油、ＭｉｇｌｙｏｌＴＭ、又はＣａｐｍｕｌＴＭ中の溶液剤又は懸濁液剤である。長期の分解を予防するために、抗酸化薬を適宜加えてよい。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望されるとき、本発明の化合物は、様々な甘味剤、芳香剤、着色剤、乳化剤、及び／又は懸濁剤、並びに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンとその様々な同様の組合せと組み合わせてよい。
【０２９１】
非経口投与の目的では、ゴマ油又は落花生油、又は水性プロピレングリコール中の溶液剤、並びに対応する水溶性塩の無菌水溶液剤を利用することができる。そのような水溶液剤は、必要ならば、好適に緩衝化してよく、はじめに液体希釈剤を十分な生理食塩水又はブドウ糖で等張にする。これらの水溶液剤は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の注射目的に特に適している。これに関連して、利用する無菌の水性媒体は、当業者によく知られた標準技術によりいずれも容易に入手可能である。
【０２９２】
経皮（例、局所）投与の目的では、他の点では上記の非経口溶液剤に類似した、希釈した無菌の水性又は一部水性の溶液剤（通常、約０．１％〜５％の濃度）を調製する。
ある量の有効成分を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、又は本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、マックパブリッシング・カンパニー、ペンシルヴェニア州イーストン、第１９版（１９９５年）を参照のこと。
【０２９３】
本発明による医薬組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発明の化合物を含有してよい。どの場合でも、投与する組成物又は製剤は、本発明による化合物の量を、治療すべき被検者の疾患／状態、例えば、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で含有する。
【０２９４】
本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、別々に投与し得る有効成分の組合せで治療することに関する側面を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形態で組み合わせることに関する。キットは、２つの別々の医薬組成物：本発明の化合物、そのプロドラッグと、そのような化合物又はプロドラッグの塩と上記のような第二化合物を含む。キットは、例えば、別々の組成物を含有するための、容器、分割ボトル、又は分割ホイルパケットのような手段を含む。典型的には、キットは、この別々の成分の投与についての説明書を含む。キット形態は、別々の成分を好ましくは異なる剤形（例、経口及び非経口）で投与するとき、異なる投与間隔で投与するとき、又は組合せの個別成分の増減が処方医により望まれるとき、特に有利である。
【０２９５】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界でよく知られていて、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤、等）の包装に広く使用されている。一般に、ブリスターパックは、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに窪みを形成する。この窪みは、包装する錠剤又はカプセル剤の大きさ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセル剤を窪みに入れて、窪みを形成した方向とは反対であるホイルの面で、プラスチックホイルに対して比較的堅い材料のシートをシールする。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間の窪みにシールされる。好ましくは、シートの強度は、窪みに手で圧力をかけることにより窪みの場所でシートに開口部を生じることによって、ブリスターパックより錠剤又はカプセル剤を取り出すことができるくらいである。従って、錠剤又はカプセル剤は、前記開口部より取り出すことができる。
【０２９６】
キットには、例えば、錠剤又はカプセル剤の隣にある数字の形態の記憶支援（ここでは、特定された剤形を服用すべき処方の日数に数字が対応する）を提供することが望ましい場合がある。そのような記憶支援の別の例は、例えば、以下のように、「第一週、月曜日、火曜日、・・・等・・・第二週、月曜日、火曜日、・・・等・・・」とカードに印刷されたカレンダーである。記憶支援の他のバリエーションは、容易に明らかであろう。「１日用量」は、所定の日に服用される、単一の錠剤又はカプセル剤でも、数個の丸剤又はカプセル剤でもよい。また、本発明の化合物の１日用量が１つの錠剤又はカプセル剤からなる一方で、第二の化合物の１日用量は数個の錠剤又はカプセル剤からなってよく、その逆でもよい。記憶支援は、こういったことを反映すべきである。
【０２９７】
本発明の別の特別な態様では、１日用量をその企図される使用の順序で一度に調合するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーに記憶支援を付与して、処方とのコンプライアンスをさらに促進する。そのような記憶支援の例は、すでに調合された１日用量の回数を示す機械カウンターである。そのような記憶支援の別の例は、液晶読取りと連動した電池式マイクロチップメモリーであるか、又は、例えば、最後の１日用量を服用した日付を読み出す、及び／又は次回の用量をいつ服用すべきかを思い出させる可聴通知信号である。
【０２９８】
一般に、本発明の化合物は、単独で、又は互いに、又は他の化合物と組み合わせて、簡便な製剤において投与する。以下の製剤の例は、例示に他ならず、本発明の範囲を制限することを企図しない。
【０２９９】
以下に続く製剤において、「有効成分」は、本発明の化合物を意味する。
製剤１：ゼラチンカプセル剤
硬ゼラチンカプセル剤は、以下を使用して調製する：
【０３００】
【表２】
2008505170.tif 000030
【０３０１】
錠剤製剤は、以下の成分を使用して調製する：
製剤２：錠剤
【０３０２】
【表３】
2008505170.tif 000031
【０３０３】
成分を混和し、圧縮して、錠剤を成型する。
あるいは、０．２５〜１００ｍｇの有効成分をそれぞれ含有する錠剤は、以下のように作製する：
製剤３：錠剤
【０３０４】
【表４】
2008505170.tif 000032
【０３０５】
有効成分、デンプン、及びセルロースを４５号メッシュＵ．Ｓ．篩いに通して、徹底的に混合する。生じる粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合してから、これを１４号メッシュＵ．Ｓ．篩いに通す。このように生産した顆粒を５０°〜６０℃で乾燥させて、１８号メッシュＵ．Ｓ．篩いに通す。次いで、６０号Ｕ．Ｓ．篩いにあらかじめ通した、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをこの顆粒へ加え、混合後、打錠機で圧縮して、錠剤を得る。
【０３０６】
５ｍｌ用量につき０．２５〜１００ｍｇの有効成分をそれぞれ含有する懸濁液剤は、以下のように作製する。
製剤４：懸濁液剤
【０３０７】
【表５】
2008505170.tif 000033
【０３０８】
有効成分を４５号メッシュＵ．Ｓ．篩いに通して、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して、滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、フレーバー、及び色素を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて、必要とされる容量を得る。
【０３０９】
以下の成分を含有するエアゾール溶液剤を調製する：
製剤５：エアゾール剤
【０３１０】
【表６】
2008505170.tif 000034
【０３１１】
有効成分をエタノールと混合して、この混合物をある分量の噴射剤２２へ加え、３０℃へ冷やして、充填デバイスへ移す。次いで、必要量をステンレススチール容器へ入れて、残りの希釈剤で希釈する。次いで、栓のユニットを容器へ適合させる。
【０３１２】
坐剤は、以下のように調製する：
製剤６：坐剤
【０３１３】
【表７】
2008505170.tif 000035
【０３１４】
有効成分を６０号メッシュＵ．Ｓ．篩いに通して、最小必要量の熱を使用してすでに融かした飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、この混合物を名目２ｇ容量の坐剤の型へ注ぎ、そのまま冷やす。
【０３１５】
静脈内製剤は、以下のように調製する：
製剤７：静脈内溶液剤
【０３１６】
【表８】
2008505170.tif 000036
【０３１７】
上記成分の溶液剤は、約１ｍＬ／分の速度で患者へ静脈内投与する。
軟ゼラチンカプセル剤は、以下を使用して調製する：
製剤８：オイル製剤入りの軟ゼラチンカプセル剤
【０３１８】
【表９】
2008505170.tif 000037
【０３１９】
上記の有効成分は、治療薬剤の組合せであってもよい。
【０３２０】
一般的な実験手順
以下の実施例は、本明細書において特許請求する化合物、組成物、及び方法を作製して評価する方法の開示と記載を当業者に提供するために示すのであって、本発明の純然たる例示であることを企図して、発明者がその発明としてみなすものの範囲を限定することを企図しない。他に示さなければ、百分率は、成分と組成物の全体重量が与えられる場合の重量百分率であり、温度は、℃であるか又は周囲温度であり、気圧は、大気圧か又はその付近である。市販の試薬は、さらに精製せずに利用した。室温又は周囲温度は、２０〜２５℃を意味する。非水系の反応は、いずれも簡便性のためと収率を高めるために窒素雰囲気下で実施した。真空での濃縮は、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。本発明の化合物の名称は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ  ＧｍｂＨ（ＩＳＢＮ３−８９５３６−９７６−４）からのＡｕｔｏｎｏｍ  ２．０  ＰＣ−バッチバージョンによって創出した。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。
【０３２１】
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００（Ｖａｒｉａｎ社、カリフォルニア州パロアルト）ＮＭＲ分光計を周囲温度で用いて記録した。化学シフトは、外部標準（テトラメチルシラン）に対する百万分率（δ）で表す。ピークの形状を以下のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項。接頭辞のｂｒは、広がったシグナルを示す。示すカップリング定数（Ｊ）データには、獲得されるスペクトルのデジタル化による±０．４１Ｈｚの最大誤差がある。質量スペクトルは、（１）Ｆｉｓｏｎｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ分光計又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＺＤ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，マンチェスター、イギリス）を使用する交流陽／陰イオン形式での大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）又は（２）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＺＤ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，マンチェスター、イギリス）をＧｉｌｓｏｎ  ＬＣ−ＭＳインターフェイス（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ウィスコンシン州ミドルトン）とともに使用する交流陽／陰イオン形式でのエレクトロスプレーイオン化、又は（３）エレクトロスプレーイオン化又は大気圧化学イオン化を利用する単一の陽／陰イオンモニタリング形式で作動するＱＰ−８０００質量分析計（島津製作所、京都、日本）により入手した。塩素又は臭素含有イオンの強度を記載する場合、予測される強度比が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンはほぼ３：１で、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンは１：１）、より低位の質量イオンだけの位置を示す。
【０３２２】
カラムクロマトグラフィーは、Ｂａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，ニュージャージー州フィリップスバーグ）又はＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（４０−６３μｍ）（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ニユージャージー州ギブスタウン）のいずれかで実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｆｌａｓｈ  １２又はＦｌａｓｈ  ４０カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｄｙａｒ社、バージニア州シャーロッツビル）を使用して実施した。分取用ＨＰＬＣ精製は、モデルＳＩＬ−１０Ａ自動サンプラーとモデル８Ａ  ＨＰＬＣポンプを使用するＳｈｉｍａｄｚｕ  １０Ａ分取用ＨＰＬＣシステム（島津製作所、京都、日本）で実施した。分取用ＨＰＬＣ−ＭＳは同一のシステムで実施したが、エレクトロスプレーイオン化又は大気圧化学イオン化を利用する単一の陽／陰イオンモニタリング形式で作動するＱＰ−８０００質量分析計に変更した。溶出は、０．１％ギ酸又は水酸化アンモニウムのいずれか一方を調節剤（modifier）として含有する水／アセトニトリル勾配液を使用して行った。酸性形式で使用した典型的なカラムには、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８，５μｍ，１９ｘ５０ｍｍ又は３０ｘ５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，５μｍ，５０ｘ５０（Ｗａｔｅｒｓ社、マサチューセッツ州ミルフォード）、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ４μｍ，５０ｘ５０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、カリフォルニア州トーランス）が含まれる。塩基性形式では、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ４μｍ，２１．２ｘ５０ｍｍ又は３０ｘ５０ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、カリフォルニア州トーランス）を使用した。旋光度は、Ｊａｓｃｏ  Ｐ−１０２０  偏光計（Ｊａｓｃｏ社、メリーランド州イーストン）を使用して定量した。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、及びジクロロメタンは、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ウィスコンシン州ミルウォーキー）より供給される無水グレードのものであった。他に特定しなければ、試薬は、市販の供給源より得られるまま使用した。用語「濃縮」及び「蒸発」は、１〜２００ｍｍの水銀圧、ロータリーエバポレーター上、４５℃未満の浴温での溶媒の除去を意味する。略語「ｍｉｎ」は「分」を表し、「ｈ」又は「ｈｒ」は「時間」を表す。略語「ｇｍ」又は「ｇ」はグラムを表す。略語「μｌ」又は「μＬ」は、マイクロリットルを表す。
【０３２３】
実施例１：２−イソプロピル−５−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０３２４】
【化２７】
2008505170.tif 000038
【０３２５】
３ｍｌアセトン中の２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミン（０．０９７ｇ，０．３４ミリモル）及び５−クロロスルホニル−２−イソプロピル安息香酸メチルエステル（０．１０３ｇ，０．３７ミリモル）の混合物へ溶解をもたらすのに十分なジメチルホルムアミド（〜１ｍｌ）を加えた。重炭酸ナトリウム（０．０８５ｇ，１．０１ミリモル）の１ｍｌ水溶液を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、アセトンを減圧で除去して、残渣を５０ｍｌ酢酸エチルと３０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液の間に分画した。酢酸エチル分画を３０ｍｌの水と３０ｍｌの塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮した。残渣の茶褐色オイル（０．１８ｇ）を４：１  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．１１ｇ，収率６１％）を黄色がかった固形物として得た。
ＭＳ：５２７．０（Ｍ＋１）。
【０３２６】
実施例２〜６５の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例１に類似した手順を使用して製造した。
【０３２７】
【表１０−１】
2008505170.tif 000039
【０３２８】
【表１０−２】
2008505170.tif 000040
【０３２９】
【表１０−３】
2008505170.tif 000041
【０３３０】
【表１０−４】
2008505170.tif 000042
【０３３１】
【表１０−５】
2008505170.tif 000043
【０３３２】
実施例３１：５−［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０３３３】
【化２８】
2008505170.tif 000044
【０３３４】
収率１３％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.67 (s, 3H), 3.4 (c, 2H), 3.92 (s+c, 5H), 6.65 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.4 (s, 1H)。
【０３３５】
実施例３２：５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０３３６】
【化２９】
2008505170.tif 000045
【０３３７】
収率２１％。
ＭＳ：４４９．０（Ｍ−１）。
【０３３８】
実施例３３：２−メチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０３３９】
【化３０】
2008505170.tif 000046
【０３４０】
収率５４％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.67 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.08 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 8.3 (d, 1H)。
【０３４１】
実施例３４：２−メチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０３４２】
【化３１】
2008505170.tif 000047
【０３４３】
収率５４％。
ＭＳ：５１９．０（Ｍ−１）。
【０３４４】
実施例３５：２−メチル−５−（２−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−エチルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル
【０３４５】
【化３２】
2008505170.tif 000048
【０３４６】
収率１７％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.68 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.1 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.59 (c, 4H), 7.81 (m, 1H), 7.94 (c, 4H), 8.32 (d, 1H), 8.40 (s, 1H)。
【０３４７】
実施例３６：２−メチル−５−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０３４８】
【化３３】
2008505170.tif 000049
【０３４９】
収率３６％。
ＭＳ：５１９．１（Ｍ−１）。
【０３５０】
実施例３７：２−メチル−５−［２−（５−メチル−２−ナフタレン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０３５１】
【化３４】
2008505170.tif 000050
【０３５２】
収率４２％。
ＭＳ：４８１．０（Ｍ＋１）。
【０３５３】
実施例３８：５−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０３５４】
【化３５】
2008505170.tif 000051
【０３５５】
収率６７％。
ＭＳ：５０５．０（Ｍ−１）。
【０３５６】
実施例３９：２−メチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０３５７】
【化３６】
2008505170.tif 000052
【０３５８】
収率５５％。
ＭＳ：５５５．０（Ｍ−１）。
【０３５９】
実施例４０：５−｛２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０３６０】
【化３７】
2008505170.tif 000053
【０３６１】
収率５３％。
ＭＳ：５４３．１（Ｍ＋１）。
【０３６２】
実施例４１：２−メチル−５−（２−｛４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−エチルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル
【０３６３】
【化３８】
2008505170.tif 000054
【０３６４】
収率４２％。
ＭＳ：５５１．０（Ｍ＋１）。
【０３６５】
実施例４２：５−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル−エチルスルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０３６６】
【化３９】
2008505170.tif 000055
【０３６７】
収率４０％。
ＭＳ：３７５．２（Ｍ＋１）。
【０３６８】
実施例４３：２−メチル−５−［２−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０３６９】
【化４０】
2008505170.tif 000056
【０３７０】
収率３０％。
ＭＳ：３８９．２（Ｍ＋１）。
【０３７１】
実施例４４：５−［２−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０３７２】
【化４１】
2008505170.tif 000057
【０３７３】
収率１９％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.66 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.39 (d, 1H)。
【０３７４】
実施例４５：５−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−エチルスルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０３７５】
【化４２】
2008505170.tif 000058
【０３７６】
収率３８％。
ＭＳ：３９１．１（Ｍ＋１）。
【０３７７】
実施例４６：２−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０３７８】
【化４３】
2008505170.tif 000059
【０３７９】
収率５６％。
ＭＳ：４５９．０（Ｍ＋１）。
【０３８０】
実施例４７：５−［２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０３８１】
【化４４】
2008505170.tif 000060
【０３８２】
収率４９％。
ＭＳ：４３２．２（Ｍ＋１）。
【０３８３】
実施例４８：５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０３８４】
【化４５】
2008505170.tif 000061
【０３８５】
収率４５％。
ＭＳ：４８７．１（Ｍ＋１）。
【０３８６】
実施例４９：５−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０３８７】
【化４６】
2008505170.tif 000062
【０３８８】
収率３６％。
ＭＳ：４８３．０（Ｍ＋１）。
【０３８９】
実施例５０：２−メチル−５−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０３９０】
【化４７】
2008505170.tif 000063
【０３９１】
収率４９％。
ＭＳ：４９９．０（Ｍ＋１）。
【０３９２】
実施例５１：２−エチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０３９３】
【化４８】
2008505170.tif 000064
【０３９４】
収率４０％。
ＭＳ：４２９．１（Ｍ＋１）。
【０３９５】
実施例５２：２−イソプロピル−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０３９６】
【化４９】
2008505170.tif 000065
【０３９７】
収率５１％。
ＭＳ：４４３．１（Ｍ＋１）。
【０３９８】
実施例５３：２，３−ジメチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０３９９】
【化５０】
2008505170.tif 000066
【０４００】
収率４７％。
ＭＳ：４２９．１（Ｍ＋１）。
【０４０１】
実施例５４：５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２−エチル−安息香酸メチルエステル
【０４０２】
【化５１】
2008505170.tif 000067
【０４０３】
収率４７％。
ＭＳ：５０１．１（Ｍ＋１）。
【０４０４】
実施例５５：５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０４０５】
【化５２】
2008505170.tif 000068
【０４０６】
収率４９％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.82 (c, 2H), 3.32 (c, 2H), 3.8 (s, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.75 (c, 2H), 8.09 (s, 1H)。
【０４０７】
実施例５６：５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２−イソプロピル−安息香酸メチルエステル
【０４０８】
【化５３】
2008505170.tif 000069
【０４０９】
収率４７％。
ＭＳ：５１５．１（Ｍ＋１）。
【０４１０】
実施例５７：２−エチル−５−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０４１１】
【化５４】
2008505170.tif 000070
【０４１２】
収率４５％。
ＭＳ：５１３．０（Ｍ＋１）。
【０４１３】
実施例５８：２，３−ジメチル−５−｛２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０４１４】
【化５５】
2008505170.tif 000071
【０４１５】
収率５２％。
ＭＳ：５１３．１（Ｍ＋１）。
【０４１６】
実施例５９：５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０４１７】
【化５６】
2008505170.tif 000072
【０４１８】
収率５４％。
ＭＳ：４６５．０（Ｍ＋１）。
【０４１９】
実施例６０：５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２−エチル−安息香酸メチルエステル
【０４２０】
【化５７】
2008505170.tif 000073
【０４２１】
収率４７％。
ＭＳ：４７９．１（Ｍ＋１）。
【０４２２】
実施例６１：５−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０４２３】
【化５８】
2008505170.tif 000074
【０４２４】
収率５９％。
ＭＳ：４７９．０（Ｍ＋１）。
【０４２５】
実施例６２：５−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２−エチル−安息香酸メチルエステル
【０４２６】
【化５９】
2008505170.tif 000075
【０４２７】
収率３４％。
ＭＳ：４９７．０（Ｍ＋１）。
【０４２８】
実施例６３：５−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０４２９】
【化６０】
2008505170.tif 000076
【０４３０】
収率５８％。
ＭＳ：４９５．０（Ｍ−１）。
【０４３１】
実施例６４：２−メチル−５−［３−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−プロピルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０４３２】
【化６１】
2008505170.tif 000077
【０４３３】
収率４％。
ＭＳ：４０３．４（Ｍ＋１）。
【０４３４】
実施例６５：２−エチル−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル
【０４３５】
【化６２】
2008505170.tif 000078
【０４３６】
収率５６％。
ＭＳ：２８６．１（Ｍ−１）。
【０４３７】
実施例６６：５−［２−（４−エチル−フェニルスルファニル）−エチルスルファモイル］−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０４３８】
【化６３】
2008505170.tif 000079
【０４３９】
５ｍｌテトラヒドロフラン中の２−（４−エチル−フェニルスルファニル）−エチルアミン（０．３１８ｇ，１．７６ミリモル）及び５−クロロスルホニル−２，３−ジメチル安息香酸メチルエステル（０．４６１ｇ，１．７６ミリモル）の混合物へピリジン（０．４２６ｍｌ，５．２３ミリモル）に続き、トリエチルアミン（０．２６９ｍｌ，１．９３ミリモル）を室温で滴下した。生じる混合物を、ジメチルホルムアミド（〜５ｍｌ）を加えて溶解をもたらしながら、７０℃へ加熱した。この反応混合物を７０℃で２時間加熱してから、室温へ冷やして、１００ｍｌ酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を８０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液、８０ｍｌ水、及び８０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮した。残渣（０．７４６ｇ）を８５：１５  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．６１８ｇ，収率８６％）を黄色がかったオイルとして得た。ＭＳ：４０８．３（Ｍ＋１）。
【０４４０】
実施例６７〜１４１の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例６６に類似した手順を使用して製造した。
【０４４１】
【表１１−１】
2008505170.tif 000080
【０４４２】
【表１１−２】
2008505170.tif 000081
【０４４３】
【表１１−３】
2008505170.tif 000082
【０４４４】
【表１１−４】
2008505170.tif 000083
【０４４５】
【表１１−５】
2008505170.tif 000084
【０４４６】
【表１１−６】
2008505170.tif 000085
【０４４７】
【表１１−７】
2008505170.tif 000086
【０４４８】
【表１１−８】
2008505170.tif 000087
【０４４９】
【表１１−９】
2008505170.tif 000088
【０４５０】
【表１１−１０】
2008505170.tif 000089
【０４５１】
【表１１−１１】
2008505170.tif 000090
【０４５２】
【表１１−１２】
2008505170.tif 000091
【０４５３】
【表１１−１３】
2008505170.tif 000092
【０４５４】
【表１１−１４】
2008505170.tif 000093
【０４５５】
【表１１−１５】
2008505170.tif 000094
【０４５６】
【表１１−１６】
2008505170.tif 000095
【０４５７】
実施例１４２：５−［２−（４−イソプロピル−フェニルスルファニル）−エチルスルファモイル］−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０４５８】
【化６４】
2008505170.tif 000096
【０４５９】
０℃へ冷やした４−イソプロピルチオフェノール（０．０８７ｇ，０．５７１ミリモル）の１０ｍｌ無水テトラヒドロフラン溶液へナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６ｇ，０．６２８ミリモル）をゆっくり加えた。室温で５分間撹拌後、５−（２−ブロモ−エチルスルファモイル）−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル（０．２０ｇ，０．５７１ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を１００ｍｌ酢酸エチルで希釈し、この酢酸エチル溶液を８０ｍｌの水と８０ｍｌの塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮した。残渣の黄色いオイル（０．１６８ｇ）を７：３  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させる分取用厚層（thick layer）クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、表題化合物（０．０８３２ｇ，収率３５％）を黄色がかったオイルとして得た。
ＭＳ：４２０．３（Ｍ−１）。
【０４６０】
実施例１４３〜１７１の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例１４２に類似した手順を使用して製造した。
【０４６１】
【表１２−１】
2008505170.tif 000097
【０４６２】
【表１２−２】
2008505170.tif 000098
【０４６３】
【表１２−３】
2008505170.tif 000099
【０４６４】
【表１２−４】
2008505170.tif 000100
【０４６５】
【表１２−５】
2008505170.tif 000101
【０４６６】
【表１２−６】
2008505170.tif 000102
【０４６７】
【表１２−７】
2008505170.tif 000103
【０４６８】
実施例１７２：２，３−ジメチル−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０４６９】
【化６５】
2008505170.tif 000104
【０４７０】
０℃へ冷やした４−トリフルオロメチルフェノール（０．０９２ｇ，０．５７ミリモル）の４ｍｌジメチルホルムアミド溶液へナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６ｇ，０．６２７ミリモル）を加えた。生じる溶液を室温で５分間撹拌してから、５−（２−ブロモ−エチルスルファモイル）−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル（０．２０ｇ，０．５７ミリモル）の１ｍｌジメチルホルムアミド溶液を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌してから、室温へ冷やして、８０ｍｌ酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を６０ｍｌ水、及び６０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮した。残渣の黄色いオイル（０．１５３ｇ）を７：３  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させる分取用厚層クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、表題化合物（０．０３４９ｇ，収率１４％）を黄色がかったオイルとして得た。ＭＳ：４３０．３（Ｍ−１）。
【０４７１】
実施例１７３：２，３−ジメチル−５−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０４７２】
【化６６】
2008505170.tif 000105
【０４７３】
４−トリフルオロメトキシフェノール（０．１０２ｇ，０．５７ミリモル）の４ｍｌジメチルホルムアミド溶液へ炭酸セシウム（０．３７２ｇ，１．１４ミリモル）を加えた。室温で１５分間撹拌後、５−（２−ブロモ−エチルスルファモイル）−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル（０．２ｇ，０．５７ミリモル）の１ｍｌジメチルホルムアミド溶液を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を８０ｍｌ酢酸エチルで希釈して、この酢酸エチル溶液を６０ｍｌ水、及び６０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮して、黄色いオイル（０．２１９ｇ）とした。この粗生成物を８５：１５ヘキサン／酢酸エチルで溶出させる分取用厚層クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、表題化合物（０．０４３ｇ，収率１７％）を黄色がかったオイルとして得た。ＭＳ：４４８．３（Ｍ＋１）。
【０４７４】
実施例１７４：２−メチル−５−［２−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０４７５】
【化６７】
2008505170.tif 000106
【０４７６】
５−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（０．２０ｇ，０．４８５ミリモル）、４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（０．２５ｇ，１．２１ミリモル）、炭酸カリウム（２Ｍ水溶液の０．４８５ｍｌ，０．９７１ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０１３ｇ，０．０２４ミリモル）、及びジクロロメタンとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（０．０１９８ｇ，０．０２４ミリモル）の１０ｍｌジオキサン溶液を脱気して、窒素を５回再充填した。この反応混合物を還流で一晩加熱してから、室温へ冷やして、７０ｍｌ水へ注いだ。この水溶液を２ｘ７０ｍｌ酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液を１００ｍｌ塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮した。残渣の褐色がかったオイル（０．２６２ｇ）を８５：１５  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．１４７ｇ，収率６２％）をオフホワイトの固形物として得た。。ＭＳ：４９４．０（Ｍ＋１）。
【０４７７】
実施例１７５〜１９１の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例１７４に類似した手順を使用して製造した。
【０４７８】
【表１３−１】
2008505170.tif 000107
【０４７９】
【表１３−２】
2008505170.tif 000108
【０４８０】
【表１３−３】
2008505170.tif 000109
【０４８１】
【表１３−４】
2008505170.tif 000110
【０４８２】
実施例１９２：５−｛２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０４８３】
【化６８】
2008505170.tif 000111
【０４８４】
５ｍｌ塩化メチレン中に５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（０．１６７ｇ，０．４８ミリモル）、４−クロロベンゼンボロン酸（０．１５ｇ，０．９６ミリモル）、トリエチルアミン（０．１３３ｍｌ，０．９６ミリモル）、及び酢酸銅（０．０８７ｇ，０．４８ミリモル）を含有する混合物を室温で４４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を３５ｍｌ塩化メチレンで希釈して、３０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液、３０ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム水溶液、３０ｍｌ水、及び３０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物（０．１８６ｇ）を８５：１５  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．１０５ｇ，収率４８％）を黄色がかったオイルとして得た。ＭＳ：４６０．１（Ｍ＋１）。
【０４８５】
実施例１９３〜２３４の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例１９２に類似した手順を使用して製造した。
【０４８６】
【表１４−１】
2008505170.tif 000112
【０４８７】
【表１４−２】
2008505170.tif 000113
【０４８８】
【表１４−３】
2008505170.tif 000114
【０４８９】
【表１４−４】
2008505170.tif 000115
【０４９０】
【表１４−５】
2008505170.tif 000116
【０４９１】
【表１４−６】
2008505170.tif 000117
【０４９２】
実施例２１７：５−｛２−［４−（４−エチル−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０４９３】
【化６９】
2008505170.tif 000118
【０４９４】
収率２１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.80 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.19(m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.37 (d, 1H)。
【０４９５】
実施例２１８：５−｛２−［４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０４９６】
【化７０】
2008505170.tif 000119
【０４９７】
収率１５％。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.80 (m, 4H), 6.98 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.37 (d, 1H)。
【０４９８】
実施例２１９：２−メチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０４９９】
【化７１】
2008505170.tif 000120
【０５００】
収率１８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.65 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.86 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.37(d, 1H)。
【０５０１】
実施例２２０：５−｛２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０５０２】
【化７２】
2008505170.tif 000121
【０５０３】
収率８％。ＭＳ：４８８．３（Ｍ＋１）。
【０５０４】
実施例２２１：２−メチル−５−［２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニルスルファニル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０５０５】
【化７３】
2008505170.tif 000122
【０５０６】
収率９％。ＭＳ：４７２．３（Ｍ＋１）。
【０５０７】
実施例２２２：５−｛２−［４−（４−イソプロポキシ−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０５０８】
【化７４】
2008505170.tif 000123
【０５０９】
収率７％。ＭＳ：５１４．２（Ｍ＋１）。
【０５１０】
実施例２２３：２，３−ジメチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５１１】
【化７５】
2008505170.tif 000124
【０５１２】
収率３９％。ＭＳ：５３８．３（Ｍ−１）。
【０５１３】
実施例２２４：２，３−ジメチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５１４】
【化７６】
2008505170.tif 000125
【０５１５】
収率３６％．ＭＳ：５５４．３（Ｍ−１）。
【０５１６】
実施例２２５：２，３−ジメチル−５−［２−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニルスルファニル）−エチルスルファモイル］−安息香酸メチルエステル
【０５１７】
【化７７】
2008505170.tif 000126
【０５１８】
収率２５％。ＭＳ：４８４．３（Ｍ−１）。
【０５１９】
実施例２２６：５−｛２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０５２０】
【化７８】
2008505170.tif 000127
【０５２１】
収率２９％。ＭＳ：４９８．４（Ｍ−１）。
【０５２２】
実施例２２７：５−｛２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０５２３】
【化７９】
2008505170.tif 000128
【０５２４】
収率２４％。ＭＳ：５００．４（Ｍ−１）。
【０５２５】
実施例２２８：５−｛２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０５２６】
【化８０】
2008505170.tif 000129
【０５２７】
収率２７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 8.10 (d, 1H)。
【０５２８】
実施例２２９：５−｛２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０５２９】
【化８１】
2008505170.tif 000130
【０５３０】
収率３８％。ＭＳ：４９０．４（Ｍ＋１）。
【０５３１】
実施例２３０：２，３−ジメチル−５−｛２−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５３２】
【化８２】
2008505170.tif 000131
【０５３３】
収率３９％。ＭＳ：５２２．４（Ｍ＋１）。
【０５３４】
実施例２３１：５−｛２−［４−（４−エチル−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０５３５】
【化８３】
2008505170.tif 000132
【０５３６】
収率２８％。ＭＳ：５００．４（Ｍ＋１）。
【０５３７】
実施例２３２：５−｛２−［４−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０５３８】
【化８４】
2008505170.tif 000133
【０５３９】
収率２７％。ＭＳ：５０４．４（Ｍ＋１）。
【０５４０】
実施例２３３：５−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０５４１】
【化８５】
2008505170.tif 000134
【０５４２】
収率３３％。ＭＳ：５２４．５（Ｍ）。
【０５４３】
実施例２３４：２，３−ジメチル−５−｛２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５４４】
【化８６】
2008505170.tif 000135
【０５４５】
収率１７％。ＭＳ：５２０．３（Ｍ−１）。
【０５４６】
実施例２３５〜２４０の表題化合物は、適正な出発材料より、特に、対応のボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルとピリジン−４−ボロン酸ピナコール環状エステルを使用して、実施例１９２に類似した手順を使用して製造した。
【０５４７】
実施例２３５：２−メチル−５−｛２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５４８】
【化８７】
2008505170.tif 000136
【０５４９】
収率２４％。ＭＳ：４２７．２（Ｍ＋１）。
【０５５０】
実施例２３６：２−エチル−５−｛２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５５１】
【化８８】
2008505170.tif 000137
【０５５２】
収率３９％。ＭＳ：４４１．２（Ｍ＋１）。
【０５５３】
実施例２３７：２，３−ジメチル−５−｛２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５５４】
【化８９】
2008505170.tif 000138
【０５５５】
収率２１％。ＭＳ：４４１．２（Ｍ＋１）。
【０５５６】
実施例２３８：２−メチル−５−｛２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５５７】
【化９０】
2008505170.tif 000139
【０５５８】
収率２１％。ＭＳ：４２７．２（Ｍ＋１）。
【０５５９】
実施例２３９：２−エチル−５−｛２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５６０】
【化９１】
2008505170.tif 000140
【０５６１】
収率１７％。ＭＳ：４４１．２（Ｍ＋１）。
【０５６２】
実施例２４０：２，３−ジメチル−５−｛２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５６３】
【化９２】
2008505170.tif 000141
【０５６４】
収率１８％。ＭＳ：４４１．２（Ｍ＋１）。
【０５６５】
実施例２４１及び２４２：２−メチル−５−（（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル及び２−メチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５６６】
【化９３】
2008505170.tif 000142
【０５６７】
５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（０．２４８ｇ，０．７１ミリモル）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．０９７ｍｌ，０．７１ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（０．１８６ｇ，０．７１ミリモル）の５ｍｌ無水テトラヒドロフラン溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（０．１１２ｍｌ，０．７１ミリモル）を滴下して、生じる溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物へ７０ｍｌ酢酸エチルを加えて、生じる溶液を５０ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液、５０ｍｌ水、及び５０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物（０．２７ｇ）を８５：１５  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカゲル）により精製して：
２−メチル−５−（（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル、収率７％；ＭＳ：６６７．３（Ｍ＋１）及び
２−メチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル、収率３５％；ＭＳ：５０８．２（Ｍ＋１）を得た。
【０５６８】
実施例２４３〜２４８の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例２４１及び２４２に類似した手順を使用して製造した。
【０５６９】
実施例２４３：５−（（４−クロロ−ベンジル）−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−スルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０５７０】
【化９４】
2008505170.tif 000143
【０５７１】
収率１３％。
ＭＳ：５９８．１（Ｍ＋１）。
【０５７２】
実施例２４４：５−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０５７３】
【化９５】
2008505170.tif 000144
【０５７４】
収率３４％。
ＭＳ：４７４．２（Ｍ＋１）。
【０５７５】
実施例２４５：５−｛ベンジル−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−スルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０５７６】
【化９６】
2008505170.tif 000145
【０５７７】
収率１９％。
ＭＳ：５３０．２（Ｍ＋１）。
【０５７８】
実施例２４６：５−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０５７９】
【化９７】
2008505170.tif 000146
【０５８０】
収率１５％。
ＭＳ：４４０．２（Ｍ＋１）。
【０５８１】
実施例２４７：２−メチル−５−（（４−メチル−ベンジル）−｛２−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル
【０５８２】
【化９８】
2008505170.tif 000147
【０５８３】
収率１７％。
ＭＳ：５５８．３（Ｍ＋１）。
【０５８４】
実施例２４８：２−メチル−５−｛２−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５８５】
【化９９】
2008505170.tif 000148
【０５８６】
収率９％。
ＭＳ：４５４．２（Ｍ＋１）。
【０５８７】
実施例２４９及び２５０：５−（（４−フルオロ−ベンジル）−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−スルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル及び５−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０５８８】
【化１００】
2008505170.tif 000149
【０５８９】
５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（０．３ｇ，０．８６ミリモル）、４−フルオロベンジルアルコール（０．０９３ｍｌ，０．８６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．２２５ｇ，０．８６ミリモル）、及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．１３５ｍｌ，０．８６ミリモル）の１ｍｌテトラヒドロフラン溶液をマイクロ波オーブン（高電力）において１２０℃で５分間照射した。この反応混合物を室温へ冷やして、３０ｍｌ酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を３０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液、３０ｍｌ水、及び３０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。残渣（０．２６６ｇ）を８５：１５  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカゲル）により精製して：
５−（（４−フルオロ−ベンジル）−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−スルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル、収率１２％；ＭＳ：５６６．０（Ｍ＋１）、及び
５−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル、収率４０％；ＭＳ：４５８．１（Ｍ＋１）を得た。
【０５９０】
実施例２５１〜２７３の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例２４９及び２５０に類似した手順を使用して製造した。
【０５９１】
実施例２５１：５−（（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−スルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０５９２】
【化１０１】
2008505170.tif 000150
【０５９３】
収率１１％。
ＭＳ：６０２．０（Ｍ＋１）。
【０５９４】
実施例２５２：５−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０５９５】
【化１０２】
2008505170.tif 000151
【０５９６】
収率３６％。
ＭＳ：４７６．０（Ｍ＋１）。
【０５９７】
実施例２５３：２−メチル−５−｛２−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０５９８】
【化１０３】
2008505170.tif 000152
【０５９９】
収率１６％。
ＭＳ：４６４．２（Ｍ＋１）
【０６００】
実施例２５４：５−（（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−スルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０６０１】
【化１０４】
2008505170.tif 000153
【０６０２】
収率１２％。
ＭＳ：６０２．１（Ｍ＋１）。
【０６０３】
実施例２５５：５−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０６０４】
【化１０５】
2008505170.tif 000154
【０６０５】
収率２１％。
ＭＳ：４７６．２（Ｍ＋１）。
【０６０６】
実施例２５６：５−（（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−スルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０６０７】
【化１０６】
2008505170.tif 000155
【０６０８】
収率１０％。
ＭＳ：６０２．２（Ｍ＋１）。
【０６０９】
実施例２５７：５−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０６１０】
【化１０７】
2008505170.tif 000156
【０６１１】
収率１５％。
ＭＳ：４７６．２（Ｍ＋１）。
【０６１２】
実施例２５８：５−（（３，５−ジメチル−ベンジル）−｛２−［４−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−スルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０６１３】
【化１０８】
2008505170.tif 000157
【０６１４】
収率１２％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.84 (m, 7H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.34 (d, 1H)。
【０６１５】
実施例２５９：５−｛２−［４−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【０６１６】
【化１０９】
2008505170.tif 000158
【０６１７】
収率１６％。
ＭＳ：４６８．３（Ｍ＋１）。
【０６１８】
実施例２６０：２，３−ジメチル−５−｛２−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０６１９】
【化１１０】
2008505170.tif 000159
【０６２０】
収率１４％。
ＭＳ：４７８．２（Ｍ＋１）。
【０６２１】
実施例２６１：２−エチル−５−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０６２２】
【化１１１】
2008505170.tif 000160
【０６２３】
収率３６％。
ＭＳ：４７２．２（Ｍ＋１）。
【０６２４】
実施例２６２：５−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０６２５】
【化１１２】
2008505170.tif 000161
【０６２６】
収率３３％。
ＭＳ：４７２．２（Ｍ＋１）。
【０６２７】
実施例２６３：２−エチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０６２８】
【化１１３】
2008505170.tif 000162
【０６２９】
収率３５％。
ＭＳ：５２２．２（Ｍ＋１）。
【０６３０】
実施例２６４：２，３−ジメチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０６３１】
【化１１４】
2008505170.tif 000163
【０６３２】
収率３４％。
５２２．３（Ｍ＋１）。
【０６３３】
実施例２６５：５−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−エチル−安息香酸メチルエステル
【０６３４】
【化１１５】
2008505170.tif 000164
【０６３５】
収率３９％。
ＭＳ：４７６．１（Ｍ＋１）。
【０６３６】
実施例２６６：５−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０６３７】
【化１１６】
2008505170.tif 000165
【０６３８】
収率３９％。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋１）。
【０６３９】
実施例２６７：５−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０６４０】
【化１１７】
2008505170.tif 000166
【０６４１】
収率２８％。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋１）。
【０６４２】
実施例２６８：５−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−エチル−安息香酸メチルエステル
【０６４３】
【化１１８】
2008505170.tif 000167
【０６４４】
収率３７％。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋１）。
【０６４５】
実施例２６９：５−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−エチル−安息香酸メチルエステル
【０６４６】
【化１１９】
2008505170.tif 000168
【０６４７】
収率３２％。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋１）。
【０６４８】
実施例２７０：５−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０６４９】
【化１２０】
2008505170.tif 000169
【０６５０】
収率３３％。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋１）。
【０６５１】
実施例２７１：２−エチル−５−｛２−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０６５２】
【化１２１】
2008505170.tif 000170
【０６５３】
収率１４％。
ＭＳ：４７８．２（Ｍ＋１）。
【０６５４】
実施例２７２：５−｛２−［４−（２，３−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−エチル−安息香酸メチルエステル
【０６５５】
【化１２２】
2008505170.tif 000171
【０６５６】
収率４５％。
ＭＳ：４８２．２（Ｍ＋１）。
【０６５７】
実施例２７３：５−｛２−［４−（２，３−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０６５８】
【化１２３】
2008505170.tif 000172
【０６５９】
収率２６％。
ＭＳ：４８２．３（Ｍ＋１）。
【０６６０】
実施例２７４：２−メチル−５−｛２−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
表題化合物は、５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステルの代わりに５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル安息香酸メチルエステルを使用すること以外は、実施例２４９及び２５０に類似した手順を使用して製造した。
【０６６１】
【化１２４】
2008505170.tif 000173
【０６６２】
収率２３％。
ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋１）。
【０６６３】
実施例２７５：５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−エチルスルファモイル］−２−エチル−安息香酸メチルエステル
【０６６４】
【化１２５】
2008505170.tif 000174
【０６６５】
２−エチル−５−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル（０．２ｇ，０．６９７ミリモル）、ｔ−ブチルフェノール（０．１０５ｇ，０．６９７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．２０１ｇ，０．６９７ミリモル）、及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．１３５ｍｌ，０．６９７ミリモル）の１ｍｌテトラヒドロフラン溶液をマイクロ波オーブン（高電力）において１２０℃で５分間照射した。この反応混合物を室温へ冷やして、３０ｍｌ酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を３０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液、３０ｍｌ水、及び３０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。残渣（０．１６１ｇ）を８５：１５  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．０２８ｇ，収率１０％）を白い固形物として得た。ＭＳ：４１８．２（Ｍ−１）。
【０６６６】
実施例２７６：５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸
【０６６７】
【化１２６】
2008505170.tif 000175
【０６６８】
５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル（０．１ｇ，０．２２ミリモル）の１０ｍｌメタノール溶液へ０．３３ｍｌ（０．３３ミリモル）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩加熱してから、室温へ冷やして、減圧で濃縮した。固形の残渣を５ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液で処理し、濾過し、５ｍｌ水で洗浄し、吸引下に乾燥させて、表題化合物（０．２１ｇ，収率５３％）を白い固形物として得た。
ＭＳ：４４３．１（Ｍ＋１）。
【０６６９】
実施例２７７〜５５０の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例２７６に類似した手順を使用して製造した。
【０６７０】
【表１５−１】
2008505170.tif 000176
【０６７１】
【表１５−２】
2008505170.tif 000177
【０６７２】
【表１５−３】
2008505170.tif 000178
【０６７３】
【表１５−４】
2008505170.tif 000179
【０６７４】
【表１５−５】
2008505170.tif 000180
【０６７５】
【表１５−６】
2008505170.tif 000181
【０６７６】
【表１５−７】
2008505170.tif 000182
【０６７７】
【表１５−８】
2008505170.tif 000183
【０６７８】
【表１５−９】
2008505170.tif 000184
【０６７９】
【表１５−１０】
2008505170.tif 000185
【０６８０】
【表１５−１１】
2008505170.tif 000186
【０６８１】
【表１５−１２】
2008505170.tif 000187
【０６８２】
【表１５−１３】
2008505170.tif 000188
【０６８３】
【表１５−１４】
2008505170.tif 000189
【０６８４】
【表１５−１５】
2008505170.tif 000190
【０６８５】
【表１５−１６】
2008505170.tif 000191
【０６８６】
【表１５−１７】
2008505170.tif 000192
【０６８７】
【表１５−１８】
2008505170.tif 000193
【０６８８】
【表１５−１９】
2008505170.tif 000194
【０６８９】
【表１５−２０】
2008505170.tif 000195
【０６９０】
【表１５−２１】
2008505170.tif 000196
【０６９１】
【表１５−２２】
2008505170.tif 000197
【０６９２】
【表１５−２３】
2008505170.tif 000198
【０６９３】
【表１５−２４】
2008505170.tif 000199
【０６９４】
【表１５−２５】
2008505170.tif 000200
【０６９５】
【表１５−２６】
2008505170.tif 000201
【０６９６】
【表１５−２７】
2008505170.tif 000202
【０６９７】
【表１５−２８】
2008505170.tif 000203
【０６９８】
【表１５−２９】
2008505170.tif 000204
【０６９９】
【表１５−３０】
2008505170.tif 000205
【０７００】
【表１５−３１】
2008505170.tif 000206
【０７０１】
【表１５−３２】
2008505170.tif 000207
【０７０２】
【表１５−３３】
2008505170.tif 000208
【０７０３】
【表１５−３４】
2008505170.tif 000209
【０７０４】
【表１５−３５】
2008505170.tif 000210
【０７０５】
【表１５−３６】
2008505170.tif 000211
【０７０６】
【表１５−３７】
2008505170.tif 000212
【０７０７】
【表１５−３８】
2008505170.tif 000213
【０７０８】
【表１５−３９】
2008505170.tif 000214
【０７０９】
【表１５−４０】
2008505170.tif 000215
【０７１０】
【表１５−４１】
2008505170.tif 000216
【０７１１】
【表１５−４２】
2008505170.tif 000217
【０７１２】
【表１５−４３】
2008505170.tif 000218
【０７１３】
【表１５−４４】
2008505170.tif 000219
【０７１４】
【表１５−４５】
2008505170.tif 000220
【０７１５】
【表１５−４６】
2008505170.tif 000221
【０７１６】
【表１５−４７】
2008505170.tif 000222
【０７１７】
【表１５−４８】
2008505170.tif 000223
【０７１８】
【表１５−４９】
2008505170.tif 000224
【０７１９】
註１，実施例５００：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.38 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 6.97 m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.03 (d, 1H)。
【０７２０】
註２，実施例５２６：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.37 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.66 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 8.04 (d, 1H)。
【０７２１】
実施例５５１：４−メトキシ−２−メチル−５−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−安息香酸
【０７２２】
【化１２７】
2008505170.tif 000225
【０７２３】
２０ｍｌ無水テトラヒドロフラン及び４ｍｌジメチルホルムアミド中の４−フェノキシフェネチルアミン（０．２８１ｇ，１．３２ミリモル）、５−クロロスルホニル−４−メトキシ−２−メチル−安息香酸（０．３５ｇ，１．３２ミリモル）、及びピリジン（０．３２１ｍｌ，３．９６ミリモル）の混合物を６０℃で３時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして、１２０ｍｌ酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を９０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液、９０ｍｌ水、及び９０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。アセトニトリル中０．１％ギ酸の勾配溶出を使用するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ（逆相カラム）で残渣を精製して、表題化合物（０．１ｇ，収率１７％）を得た。
【０７２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.69 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.58 (s, 1H)。
【０７２５】
実施例５５２の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５５１に類似した手順を使用して製造した。
【０７２６】
実施例５５２：５−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−４−メトキシ−２−メチル−安息香酸
【０７２７】
【化１２８】
2008505170.tif 000226
【０７２８】
収率１１％。
ＭＳ：４８６．０（Ｍ＋１）。
【０７２９】
実施例５５３：２−メチル−５−［２−（４−ｐ−トリルスルファニル−フェニル）−エチルスルファモイル］−安息香酸
【０７３０】
【化１２９】
2008505170.tif 000227
【０７３１】
オーブン乾燥した三つ首フラスコへ４−メチルベンゼンチオール（３２．５ｍｇ，０．２６ミリモル）、ヨウ化銅（８．３ｍｇ，０．０４３ミリモル）、リン酸カリウム（１１５．５ｍｇ，０．５４４ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（４．５ｍｇ，０．０４３ミリモル）を入れ、真空にして、窒素を再充填した。次いで、５−［２−（４−ヨード−フェニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２１８ミリモル）の０．４４ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加えて、この混合物を１２０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、５０ｍｌ酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を４０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液と４０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物をヘキサン中１５％酢酸エチルに続いてクロロホルム中２％メタノールで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（８ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ，収率１０％）をオフホワイトの固形物として得た。この反応条件の下で、はじめに生成したメチルエステルは、表題化合物へ加水分解された。
ＭＳ：４４０．３（Ｍ−１）。
【０７３２】
実施例５５４の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５５３に類似した手順を使用して製造した。
【０７３３】
実施例５５４：２−メチル−５−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−安息香酸
【０７３４】
【化１３０】
2008505170.tif 000228
【０７３５】
収率８％。
ＭＳ：４９４．２（Ｍ−１）。
【０７３６】
実施例５５５：５−（２−ブロモ−エチルスルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル
０℃へ冷やした１２ｍｌ水及び１８ｍｌアセトンの混合物中の臭化水素酸２−ブロモエチルアミン（５．０ｇ，２４．４ミリモル）の溶液へ重炭酸ナトリウム（６．１５ｇ，７３．２ミリモル）を加え、５−クロロスルホニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（６．０５ｇ，２４．４ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、１５０ｍｌ水で希釈した。この水性混合物を１５０ｍｌ酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチル溶液を１００ｍｌ塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物を４：１  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（６．１４ｇ，収率７５％）を無色のオイルとして得た。ＭＳ：３３６．９（Ｍ＋１）。
【０７３７】
実施例５５６〜５５７の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５５５に類似した手順を使用して製造した。
【０７３８】
実施例５５６：５−（２−ブロモ−エチルスルファモイル）−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
収率９０％。ＭＳ：３５１．２（Ｍ＋１）。
【０７３９】
実施例５５７：５−（２−ブロモ−エチルスルファモイル）−２−エチル−安息香酸メチルエステル
収率６２％。ＭＳ：３５０．３（Ｍ）。
【０７４０】
実施例５５８：５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
水酸化ナトリウム（０．６ｇ，１４．９ミリモル）の５ｍｌメタノール溶液へ４−メルカプトフェノール（２．０６ｇ，１６．４ミリモル）の５ｍｌメタノール溶液を加えて、５−（２−ブロモエチルスルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル（５．０ｇ，１４．９ミリモル）の添加を続けた。生じる溶液を還流で８０分間加熱してから、減圧で濃縮乾固させた。残渣を１００ｍｌ酢酸エチルに溶かして、この酢酸エチル溶液を９０ｍｌ水（１Ｎ塩酸水溶液で酸性化した）と２ｘ９０ｍｌの塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物（５．９２ｇ）を１：２  酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲル（１９０ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．３１ｇ，収率７６％）を白い固形物として得た。
ＭＳ：３８０．３（Ｍ−１）。
【０７４１】
実施例５５９：５−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
４０ｍｌテトラヒドロフラン及び３０ｍｌジメチルホルムアミドの混合物中の５−クロロスルホニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２．４８ｇ，１０ミリモル）、４−ブロモフェネチルアミン（２．０ｇ，１０ミリモル）、及びピリジン（２．４２ｍｌ，３０ミリモル）の溶液を７０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を３５０ｍｌ酢酸エチルで希釈して、この酢酸エチル溶液を２００ｍｌ  １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、２００ｍｌ水、及び２００ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物を８５：１５  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（１．５２ｇ，収率３７％）を無色のオイルとして得た。
ＭＳ：４１３．０（Ｍ＋１）。
【０７４２】
実施例５６０の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５５９に類似した手順を使用して製造した。
【０７４３】
実施例５６０：５−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルスルファモイル］−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
収率５１％。ＭＳ：４２７．３（Ｍ＋１）。
【０７４４】
実施例５６１：５−［２−（４−ヨード−フェニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
表題化合物は、適正な出発材料を使用して、特に、２−（４−ヨード−フェニル）−エチルアミン及び５−クロロスルホニル−２−メチル−安息香酸メチルエステルを反応体として使用して、実施例６６に類似した手順を使用して製造した。
収率４５％。ＭＳ：４６０．３（Ｍ＋１）。
【０７４５】
実施例５６２：５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−エチルスルファモイル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
ナトリウムメトキシド（０．６ｇ，１４．９ミリモル）の５ｍｌメタノール溶液へ４−メルカプトフェノール（２．０６ｇ，１６．４ミリモル）の５ｍｌメタノール溶液を加えた。次いで、５−（２−ブロモ−エチルスルファモイル）−２−メチル−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ，１４．９ミリモル）を加えて、生じる溶液を還流で８０分間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして、減圧で濃縮乾固させた。残渣を１００ｍｌ酢酸エチルに溶かして、この酢酸エチル溶液を９０ｍｌ希塩酸水溶液と２ｘ９０ｍｌの塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物（５．９２ｇ）を２：１  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（１９０ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（４．３１ｇ，収率７６％）を得た。ＭＳ：３８０．３（Ｍ−１）。
【０７４６】
実施例５６３の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５６２に類似した手順を使用して製造した。
【０７４７】
実施例５６３：５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−エチルスルファモイル］−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
収率８０％。ＭＳ：３９４．３（Ｍ−１）。
【０７４８】
実施例５６４：２−［２−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
２０ｍｌポリリン酸中のＮ−フタロイル−β−アラニン（１．０ｇ，４．５６ミリモル）及び５−クロロ−２−ヒドロキシアニリン（０．６５ｇ，４．５６ミリモル）の混合物を１９０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、１００ｍｌの水を加えて、ポリリン酸を溶かした。生じる混合物を濾過して、固体生成物を５０ｍｌ酢酸エチルに溶かした。この酢酸エチル溶液を２ｘ４０ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム水溶液、４０ｍｌ水、及び４０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させて、表題化合物（１．１３ｇ，収率７６％）を黄色がかった固形物として得た。ＭＳ：３２７．１（Ｍ＋１）。
【０７４９】
実施例５６５〜５６６の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５６４に類似した手順を使用して製造した。
【０７５０】
実施例５６５：２−［２−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
収率７１％。ＭＳ：３０７．０（Ｍ＋１）。
【０７５１】
実施例５６６：２−［２−（５−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
収率７６％．ＭＳ：２９３．２（Ｍ＋１）。
【０７５２】
実施例５６７〜５６８の表題化合物は、フェノールの代わりに適正なチオフェノールを使用すること以外は、実施例５６４及び５６６に類似した手順を使用して製造した。
【０７５３】
実施例５６７：２−［２−（５−ベンゾチアゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
収率８７％。ＭＳ：３０９．２（Ｍ＋１）。
【０７５４】
実施例５６８：２−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
収率６６％。ＭＳ：３７７．１（Ｍ＋１）。
【０７５５】
実施例５６９：２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド
１０ｍｌ塩化チオニルへＮ−フタロイルβ−アラニン（１．０ｇ，４．５６ミリモル）を加えて、この反応混合物を還流で３時間加熱し、室温へ冷やし、減圧で濃縮乾固させて、対応の酸クロリド（１．０８ｇ，収率１００％）を得た。この酸クロリド（０．３５ｇ，１．４７ミリモル）を１０ｍｌ塩化メチレンに溶かしてから、生じる溶液へ２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（０．２４３ｇ，１．４７ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（０．１９８ｇ，１．６２ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、この反応混合物へ４０ｍｌ塩化メチレンを加えて、この塩化メチレン溶液を４０ｍｌ水、及び４０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物（０．５５ｇ）を７：３  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．４２ｇ，収率７８％）を黄色がかった固形物として得た。ＭＳ：３６５．１（Ｍ−１）。
【０７５６】
２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド（０．４２３ｇ，１．１５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．３３３ｇ，１．２７ミリモル）の５ｍｌテトラヒドロフラン溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（０．２０ｍｌ，１．２７ミリモル）を撹拌しながら滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、５０ｍｌ酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を４０ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム水溶液、４０ｍｌ水、及び４０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物を８５：１５  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．２８７ｇ，収率７１％）を黄色がかった固形物として得た。ＭＳ：３４９．１（Ｍ＋１）。
【０７５７】
実施例５７０の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５６９に類似した手順を使用して製造した。
【０７５８】
実施例５７０：２−［２−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−プロピオンアミド
収率７３％。ＭＳ：３８７．１（Ｍ＋１）。
【０７５９】
２−［２−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
収率７４％。ＭＳ：３６９．１（Ｍ＋１）。
【０７６０】
実施例５７１：２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチルアミン
５ｍｌマイクロ波バイアル中の２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．０８７ｇ，０．２４９ミリモル）及びヒドラジン一水和物（０．０１３ｍｌ，０．２７４ミリモル）の３ｍｌエタノール溶液をマイクロ波オーブン（高電力）において１６０℃で２０分間照射した。冷やした反応混合物を２ｍｌエタノールで希釈して、室温で５分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過して、濾液を減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物（０．０７２ｇ）を９：１  クロロホルム／メタノールで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇ，シリカゲル）により精製して、表題化合物（０．０４３ｇ，収率８０％）を黄色がかったオイルとして得た。ＭＳ：２１９．１（Ｍ＋１）。
【０７６１】
実施例５７２〜５７９の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５７１に類似した手順を使用して製造した。
【０７６２】
実施例５７２：２−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチルアミン
収率８３％。ＭＳ：１７７．１（Ｍ＋１）。
【０７６３】
実施例５７３：２−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチルアミン
収率９２％。ＭＳ：１９７．１（Ｍ＋１）。
【０７６４】
実施例５７４：２−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチルアミン
収率２０％。ＭＳ：２３９．１（Ｍ＋１）。
【０７６５】
実施例５７５：２−（ベンゾオキサゾール−２−イル）エチルアミン
収率４０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.1 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.64 (m, 1H)。
【０７６６】
実施例５７６：２−（ベンゾチアゾール−２−イル）エチルアミン
収率２７％。ＭＳ：１７９．１（Ｍ＋１）。
【０７６７】
実施例５７７：２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）エチルアミン
収率６６％。ＭＳ：２４７．２（Ｍ＋１）。
【０７６８】
実施例５７８：２−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−エチルアミン
収率６９％。ＭＳ：２２２．２（Ｍ＋１）。
【０７６９】
実施例５７９：２−（４−シクロヘキシル−フェノキシ）−エチルアミン
収率７７％。ＭＳ：２２０．３（Ｍ＋１）。
【０７７０】
実施例５８０：２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１ｇ，６．６６ミリモル）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド（１．２７ｇ，６．６６ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（１．９２ｇ，７．３２ミリモル）の３０ｍｌテトラヒドロフラン溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（１．１５ｍｌ，７．３２ミリモル）を滴下して、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、１２０ｍｌ酢酸エチルを加えて、この酢酸エチル溶液を１００ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１００ｍｌ水、及び１００ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物を７：３  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．４３ｇ，収率２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (s, 9H), 4.13 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 6.78 (m, 4H), 7.26 (m, 4H)。
【０７７１】
実施例５８１：２−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
表題化合物は、反応混合物を１５０ｍｌメタノールへ注ぎ、この混合物を濾過することによって表題化合物を入手するという後処理以外は、実施例５８０に類似した手順を使用して製造した。収率５７％。1H NMR (400MHz, CDCl3)：δ 4.13 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.72 (m, 2H), 7.86 (m, 2H)。
【０７７２】
実施例５８２：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−エチルアミン
５ｍｌマイクロ波バイアル中の４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ，１２ミリモル）中の２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．４２７ｇ，１．３２ミリモル）の混合物をマイクロ波オーブン（高電力）において２００℃で６分間照射した。冷やした反応混合物を１００ｍｌメタノールで希釈して、濾過した。濾液を減圧で濃縮乾固させて、残渣を５０ｍｌ酢酸エチルで摩砕して、濾過した。濾液を濃縮乾固させて、表題化合物（０．０８ｇ，収率３１％）を得た。ＭＳ：１９４．１（Ｍ＋１）。
【０７７３】
実施例５８３の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５８２に類似した手順を使用して入手した。
【０７７４】
実施例５８３：２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エチルアミン
収率８９％。ＭＳ：２１４．１（Ｍ＋１）。
【０７７５】
実施例５８４：［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１．０ｇ，４．４８ミリモル）及び４−（トリフルオロメチル）チオベンズアミド（０．９１９ｇ，４．４８ミリモル）の２０ｍｌエタノール溶液を８０℃で２時間加熱した。冷やした反応混合物を１００ｍｌ水へ注いで、この水性混合物を１３０ｍｌ酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を８０ｍｌ塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物（１．４２ｇ）を９３：７  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．９ｇ，収率６１％）を黄色がかった固形物として得た。
【０７７６】
実施例５８５〜５８９の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５８４に類似した手順を使用して製造した。
【０７７７】
実施例５８５：［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
収率６９％。ＭＳ：２９６．１（Ｍ＋１）。
【０７７８】
実施例５８６：［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
収率５５％。ＭＳ：３１４．１（Ｍ＋１）。
【０７７９】
実施例５８７：［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
収率７９％。ＭＳ：３１８．２（Ｍ＋１）。
【０７８０】
実施例５８８：｛５−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
収率６４％。ＭＳ：４２３．３（Ｍ＋１）。
【０７８１】
実施例５８９：［５−メチル−２−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
収率７０％。ＭＳ：３２７．３（Ｍ＋１）。
【０７８２】
実施例５９０〜５９５の表題化合物は、４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルの代わりに４−クロロアセト酢酸エチルを使用すること以外は、実施例５８４及び５８９に類似した手順を使用して製造した。
【０７８３】
実施例５９０：［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
収率８２％。ＭＳ：３０４．３（Ｍ＋１）。
【０７８４】
実施例５９１：［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
収率９６％。ＭＳ：２８４．３（Ｍ＋１）。
【０７８５】
実施例５９２：（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル
収率１００％。ＭＳ：２６２．３（Ｍ＋１）。
【０７８６】
実施例５９３：［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
収率９０％。ＭＳ：２６６．３（Ｍ＋１）。
【０７８７】
実施例５９４：［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
収率７６％。ＭＳ：３００．２（Ｍ＋１）。
【０７８８】
実施例５９５：［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
収率８０％。ＭＳ：３１６．１（Ｍ＋１）。
【０７８９】
実施例５９６：３−［２−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル
５−ブロモ−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（１．０１ｇ，４．８３ミリモル）及び４−フルオロチオベンズアミド（０．５ｇ，３．２２ミリモル）の２０ｍｌエタノール溶液を８０℃で４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、１００ｍｌ水へ注いで、この水性混合物を１３０ｍｌ酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を８０ｍｌ塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物（１．２４ｇ）を９３：７  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．９２ｇ，収率１００％）を黄色がかったオイルとして得た。この反応の間に元の生成物のエステル交換が生じて、エチルエステルを生成物として得た。ＭＳ：２８０．３（Ｍ＋１）。
【０７９０】
実施例５９７〜５９８の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５９６に類似した手順を使用して製造した。
【０７９１】
実施例５９７：３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル
収率７０％。ＭＳ：３３０．４（Ｍ＋１）。
【０７９２】
実施例５９８：３−［２−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル
収率４５％。ＭＳ：２８０．３（Ｍ＋１）。
【０７９３】
実施例５９９：［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
２ｍｌエタノール中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１．０ｇ，５．６４ミリモル）、４−クロロアセト酢酸エチル（１．１６ｇ，７．０５ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１９４ｇ，１．１３ミリモル）の混合物をマイクロ波オーブン（高電力）において１７０℃で２０分間照射した。この反応混合物を室温へ冷やして、４０ｍｌ酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を３０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液、３０ｍｌ水、及び３０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させて、表題化合物（１．５３ｇ，収率９３％）を褐色がかったオイルとして得た。ＭＳ：３００．１（Ｍ＋１）。
【０７９４】
実施例６００〜６０１の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例５９９に類似した手順を使用して製造した。
【０７９５】
実施例６００：［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
収率９５％。ＭＳ：２８８．２（Ｍ＋１）。
【０７９６】
実施例６０１：（２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル
収率６４％。ＭＳ：２３８．２（Ｍ＋１）。
【０７９７】
実施例６０２：［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
５ｍｌエタノール中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１．０ｇ，５．６４ミリモル）、４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１．２６ｇ，５．６４ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１９４ｇ，１．１３ミリモル）の混合物を還流で６５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、６０ｍｌ酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を４０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液、４０ｍｌ水、及び４０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸塩）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物を９７：３  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．２３２ｇ，収率１４％）を得た。ＭＳ：３０２．４（Ｍ＋１）。
【０７９８】
実施例６０３：２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
０℃へ冷やした水素化アルミニウムリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液の１．２４ｍｌ，１．２４ミリモル）の４ｍｌテトラヒドロフラン溶液へ［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（０．８１４ｇ，２．４７ミリモル）の１ｍｌテトラヒドロフラン溶液を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌してから、６．５ｍｌジエチルエーテル、０．０９ｍｌ水、０．０９ｍｌ  １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、及び０．２３１ｍｌ水の連続添加により室温で失活させた。生じる混合物を室温で１５分間撹拌してから、濾過した。濾液を減圧で濃縮乾固させて、表題化合物（０．６７４ｇ，収率９５％）を白い固形物として得た。ＭＳ：２８８．１（Ｍ＋１）。
【０７９９】
実施例６０４〜６１５の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例６０３に類似した手順を使用して製造した。
【０８００】
実施例６０４：２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エタノール
収率１００％。ＭＳ：２５４．１（Ｍ＋１）。
【０８０１】
実施例６０５：２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エタノール
収率１００％。ＭＳ：２７２．１（Ｍ＋１）。
【０８０２】
実施例６０６：２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール
収率１００％。ＭＳ：２２０．１（Ｍ＋１）。
【０８０３】
実施例６０７：２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エタノール
収率９２％。ＭＳ：２７６．２（Ｍ＋１）。
【０８０４】
実施例６０８：２−｛５−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−チアゾール−４−イル｝−エタノール
収率１００％。ＭＳ：３８１．３（Ｍ＋１）。
【０８０５】
実施例６０９：２−［５−メチル−２−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
収率９１％。ＭＳ：２８５．３（Ｍ＋１）。
【０８０６】
実施例６１０：２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
収率８７％。ＭＳ：２４２．２（Ｍ＋１）。
【０８０７】
実施例６１１：２−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エタノール
収率９０％。ＭＳ：２２０．３（Ｍ＋１）。
【０８０８】
実施例６１２：２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
収率１００％。ＭＳ：２２４．２（Ｍ＋１）。
【０８０９】
実施例６１３：２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
収率５０％。ＭＳ：２５８．２（Ｍ＋１）。
【０８１０】
実施例６１４：２−（２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イル）−エタノール
収率６９％。ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋１）。
【０８１１】
実施例６１５：２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール
収率８６％。ＭＳ：２６０．４（Ｍ＋１）。
【０８１２】
実施例６１６〜６２１の表題化合物は、適正な出発材料より、７：３  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すること以外は、実施例６０２に類似した手順を使用して製造した。
【０８１３】
実施例６１６：２−（５−メチル−２−ナフタレン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エタノール
収率８７％。ＭＳ：２７０．１（Ｍ＋１）。
【０８１４】
実施例６１７：２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
収率７４％。ＭＳ：２７４．２（Ｍ＋１）。
【０８１５】
実施例６１８：２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
収率８９％。ＭＳ：２６２．３（Ｍ＋１）。
【０８１６】
実施例６１９：３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
収率６０％。ＭＳ：２８８．３（Ｍ＋１）。
【０８１７】
実施例６２０：２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エタノール
収率９％。ＭＳ：２５８．１（Ｍ＋１）。
【０８１８】
実施例６２１：２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エタノール
収率３２％。ＭＳ：２４６．２（Ｍ＋１）。
【０８１９】
実施例６２２：４−（２−アジド−エチル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
０℃へ冷やした２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（０．６７４ｇ，２．３５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４９ｍｌ，３．５２ミリモル）の１０ｍｌ塩化メチレン溶液へ塩化メタンスルホニル（０．２０ｍｌ，２．５８ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、３０ｍｌ塩化メチレンで希釈した。この塩化メチレン溶液を４０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液、４０ｍｌ水、及び４０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させて、対応のメタンスルホネートを得た。このメタンスルホネートを１０ｍｌジメチルホルムアミドに溶かし、アジ化ナトリウム（０．１６５ｇ，２．３０ミリモル）を加えて、この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、８０ｍｌ酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を７０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液、７０ｍｌ水、及び７０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させて、表題化合物（０．６６８ｇ，収率９１％）を黄色がかった固形物として得た。ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋１）。
【０８２０】
実施例６２３〜６４０の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例６２２に類似した手順を使用して製造した。
【０８２１】
実施例６２３：４−（２−アジド−エチル）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール
収率８６％。ＭＳ：２７９．１（Ｍ＋１）。
【０８２２】
実施例６２４：４−（２−アジド−エチル）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール
収率６４％。ＭＳ：２９７．１（Ｍ＋１）。
【０８２３】
実施例６２５：４−（２−アジド−エチル）−５−メチル−２−ナフタレン−２−イル−チアゾール
収率１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.49 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.39 (s, 1H)。
【０８２４】
実施例６２６：４−（２−アジド−エチル）−５−メチル−２−フェニル−チアゾール
収率９６％。ＭＳ：２４５．１（Ｍ＋１）。
【０８２５】
実施例６２７：４−（２−アジド−エチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール
収率９５％。ＭＳ：３０１．２（Ｍ＋１）。
【０８２６】
実施例６２８：２−｛４−［４−（２−アジド−エチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−フェノキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン
収率８０％。ＭＳ：４０６．３（Ｍ＋１）。
【０８２７】
実施例６２９：４−（２−アジド−エチル）−５−メチル−２−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−チアゾール
収率９１％。ＭＳ：３１０．３（Ｍ＋１）。
【０８２８】
実施例６３０：４−（２−アジド−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
収率１００％。ＭＳ：２９９．１（Ｍ＋１）。
【０８２９】
実施例６３１：４−（２−アジド−エチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−チアゾール
収率７８％。ＭＳ：２８７．３（Ｍ＋１）。
【０８３０】
実施例６３２：４−（２−アジド−エチル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール
収率９３％。ＭＳ：２６７．３（Ｍ＋１）。
【０８３１】
実施例６３３：４−（２−アジド−エチル）−２−ｐ−トリル−チアゾール
収率７５％。ＭＳ：２２０．３（Ｍ＋１）。
【０８３２】
実施例６３４：４−（２−アジド−エチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール
収率７６％。ＭＳ：２４９．３（Ｍ＋１）。
【０８３３】
実施例６３５：４−（２−アジド−エチル）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール
収率１００％。ＭＳ：２８３．２（Ｍ＋１）。
【０８３４】
実施例６３６：４−（３−アジド−プロピル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
収率４２％。ＭＳ：３１３．３（Ｍ＋１）。
【０８３５】
実施例６３７：４−（２−アジド−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール
収率６７％。ＭＳ：２８３．１（Ｍ＋１）。
【０８３６】
実施例６３８：４−（２−アジド−エチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサゾール
収率９２％。ＭＳ：２７１．３（Ｍ＋１）。
【０８３７】
実施例６３９：４−（２−アジド−エチル）−２−シクロヘキシル−オキサゾール
収率５５％。ＭＳ：２２１．２（Ｍ＋１）。
【０８３８】
実施例６４０：４−（２−アジド−エチル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール
収率９４％。ＭＳ：２８５．４（Ｍ＋１）。
【０８３９】
実施例６４１：２−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
４−（２−アジド−エチル）−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（０．６６８ｇ，２．１４ミリモル）及び０．６６８ｇ  １０％パラジウム担持セライトを３０ｍｌメタノールに含有する混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、この反応混合物を濾過して、濾液を減圧で濃縮乾固させて、表題化合物（０．５７９ｇ，収率９４％）を黄色がかった固形物として得た。ＭＳ：２８７．２（Ｍ＋１）。
【０８４０】
実施例６４２〜６５８の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例６４１に類似した手順を使用して製造した。
【０８４１】
実施例６４２：２−（５−メチル−２−ナフタレン−２−イル−チアゾール−４−イル）−エチルアミン
収率６６％。ＭＳ：２６９．１（Ｍ＋１）。
【０８４２】
実施例６４３：２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチルアミン
収率７５％。ＭＳ：２１９．１（Ｍ＋１）。
【０８４３】
実施例６４４：２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
収率９５％。ＭＳ：２７５．２（Ｍ＋１）。
【０８４４】
実施例６４５：２−｛５−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−チアゾール−４−イル｝−エチルアミン
収率９７％。ＭＳ：３８０．３（Ｍ＋１）。
【０８４５】
実施例６４６：２−［５−メチル−２−（３−ピロール−１−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
収率１００％。ＭＳ：２８４．３（Ｍ＋１）。
【０８４６】
実施例６４７：３−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−プロピルアミン
収率７２％。ＭＳ：２８７．３（Ｍ＋１）。
【０８４７】
実施例６４８：２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
収率７６％。ＭＳ：２７３．１（Ｍ＋１）。
【０８４８】
実施例６４９：２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
収率７５％。ＭＳ：２６１．３（Ｍ＋１）。
【０８４９】
実施例６５０：２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
収率９９％。ＭＳ：２４１．３（Ｍ＋１）。
【０８５０】
実施例６５１：２−（２−ｐ−トリル−チアゾール−４−イル）−エチルアミン
収率１００％。ＭＳ：２１９．３（Ｍ＋１）。
【０８５１】
実施例６５２：２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
収率１００％。ＭＳ：２２３．２（Ｍ＋１）。
【０８５２】
実施例６５３：２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
収率６５％。ＭＳ：２５７．０（Ｍ＋１）５０６。
【０８５３】
実施例６５４：２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エチルアミン
収率４０％。ＭＳ：２５７．１（Ｍ＋１）。
【０８５４】
実施例６５５：２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エチルアミン
収率１００％。ＭＳ：２４５．２（Ｍ＋１）。
【０８５５】
実施例６５６：２−（２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン
収率２２％。ＭＳ：１９５．２（Ｍ＋１）。
【０８５６】
実施例６５７：２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン
収率７５％。ＭＳ：２０３．１（Ｍ＋１）。
【０８５７】
実施例６５８：２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルアミン
収率８６％。ＭＳ：２５９．４（Ｍ＋１）。
【０８５８】
実施例６５９〜６６０の表題化合物は、適正な出発材料より、１０％パラジウム担持セライトの代わりにＬｉｎｄｌａｒ触媒を使用すること以外は、実施例６４２に類似した手順を使用して製造した。
【０８５９】
実施例６５９：２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
収率９３％。ＭＳ：２５３．１（Ｍ＋１）。
【０８６０】
実施例６６０：２−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
収率９７％。ＭＳ：２７１．１（Ｍ＋１）。
【０８６１】
実施例６６１：［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−アセトニトリル
４−クロロチオベンズアミド（１．０ｇ，５．８２ミリモル）及び１，３−ジクロロアセトン（０．８８ｇ，７．０ミリモル）の１０ｍｌエタノール溶液を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、５０ｍｌ水へ注いだ。この水性混合物を５０ｍｌ酢酸エチルで抽出して、この酢酸エチル溶液を４０ｍｌ塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させて、減圧で濃縮乾固させた。残渣を５ｍｌジメチルホルムアミドに溶かし、シアン化ナトリウム（０．３５ｇ，７．１４ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を５０ｍｌ水へ注いで、この水性混合物を６０ｍｌ酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を５０ｍｌ塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させて、表題化合物（１．５３ｇ，収率１００％）を茶褐色の固形物として得た。
【０８６２】
実施例６６２：［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−アセトニトリル
表題化合物は、実施例６６１に類似した手順を使用して製造した。収率１００％。ＭＳ：２８５．１（Ｍ＋１）。
【０８６３】
実施例６６３：２−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
ホウ水素化ナトリウム（０．２４６ｇ，６．５ミリモル）の３０ｍｌテトラヒドロフラン懸濁液へトリフルオロ酢酸（０．５０２ｍｌ，６．５ミリモル）の５ｍｌテトラヒドロフラン溶液に続いて、［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル−アセトニトリル（１．５３ｇ，６．５ミリモル）の５ｍｌテトラヒドロフラン溶液を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、１５０ｍｌ水へ注いだ。この水性混合物を２００ｍｌ酢酸エチルで抽出して、この酢酸エチル溶液を２ｘ１００ｍｌ水と１００ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸塩）させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物（１．６８ｇ）を４：１  クロロホルム／メタノールで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル）により精製して、表題化合物（０．０６５ｇ，収率４％）を黄色がかったオイルとして得た。
ＭＳ：２３９．１（Ｍ＋１）。
【０８６４】
実施例６６４：２−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルアミン
表題化合物は、適正な出発材料より、実施例６６３に類似した手順を使用して製造した。収率１３％。ＭＳ：２８９．１２（Ｍ＋１）。
【０８６５】
実施例６６５：２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチルアミン
７０ｍｌメタノール中の４−フェノキシルフェニルアセトニトリル（１．０ｇ，４．７８ミリモル）の混合物へアンモニア（２．０８ｇ）を泡立てて入れた。次いで、ラネー・ニッケル（０．６９ｇ）を加えて、この混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、この混合物を濾過して、濾液を減圧で濃縮乾固させた。残渣を４０ｍｌ酢酸エチルに溶かして、この酢酸エチル溶液を３０ｍｌ水、及び３０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させて、表題化合物（１．０ｇ，収率１００％）を黄色がかったオイルとして得た。ＭＳ：２１４．１（Ｍ＋１）。
【０８６６】
実施例６６６〜６６７の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例６６５に類似した手順を使用して製造した。
【０８６７】
実施例６６６：２−（４−ベンジル−フェニル）−エチルアミン
収率７０％。ＭＳ：２１２．１（Ｍ＋１）。
【０８６８】
実施例６６７：２−ナフタレン−２−イル−エチルアミン
収率７１％。ＭＳ：１７２．０（Ｍ＋１）。
【０８６９】
実施例６６８：ｔｒａｎｓ−４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−β−ニトロスチレン
１０ｍｌニトロメタン中の４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１ｇ，３．８２ミリモル）及び酢酸アンモニウム（０．２９４ｇ，３．８２ミリモル）の混合物を１１０℃で１５分間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして、減圧で濃縮した。残渣を１５０ｍｌ水と１５０ｍｌ酢酸エチルの間に分画した。この水層を１００ｍｌ酢酸エチルで抽出して、合わせた酢酸エチル抽出液を１５０ｍｌ塩水で洗浄した。この酢酸エチル溶液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させて、表題化合物（０．９２２ｇ，収率７８％）を得た。
ＭＳ：３０８．０（Ｍ＋１）。
【０８７０】
実施例６６９：ｔｒａｎｓ−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−β−ニトロスチレン
表題化合物は、適正な出発材料より、実施例６６８に類似した手順を使用して製造した。収率１００％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17 (m, 3H), 7.26 (c, 2H), 7.3-7.55 (c, 4H), 7.96 (d, 1H)。
【０８７１】
実施例６７０：２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン
水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ溶液の２２．４ｍｌ，２２．４ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液へｔｒａｎｓ−４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−β−ニトロスチレン（２．０ｇ，７．０１ミリモル）の２０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、１ｍｌ  １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と３ｍｌ水の連続滴下により失活させた。生じる沈殿を濾過してから、濾液を減圧で濃縮乾固させて、表題化合物（１．５３ｇ，収率８５％）を黄色がかったオイルとして得た。ＭＳ：２５８．１（Ｍ＋１）。
【０８７２】
実施例６７１〜６７３の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例６７０に類似した手順を使用して製造した。
【０８７３】
実施例６７１：２−ナフタレン−１−イル−エチルアミン
収率１００％。ＭＳ：１７０．０（Ｍ−１）。
【０８７４】
実施例６７２：２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−エチルアミン
収率１００％。ＭＳ：２８２．１（Ｍ＋１）。
【０８７５】
実施例６７３：２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミン
収率１００％。ＭＳ：２８０．０（Ｍ＋１）。
【０８７６】
実施例６７４：２−（６−フェニル−ピリダジン−３−イルスルファニル）−エチルアミン
氷浴に冷やした２−アミノエタンチオール塩酸塩（１．０ｇ，８．８ミリモル）の２０ｍｌ無水テトラヒドロフラン溶液へナトリウムｔ−ブトキシド（１．６９ｇ，１７．６ミリモル）を加えた。氷浴を外して、この溶液を室温で１０分間撹拌した。３−クロロ−６−フェニルピリダジン（１．０ｇ，５．２ミリモル）の３ｍｌテトラヒドロフラン溶液を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物へ１５０ｍｌ酢酸エチルを加えて、生じる溶液を８０ｍｌ水、及び８０ｍｌ塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させて、表題化合物（１．２ｇ，収率９８％）を黄色がかった固形物として得た。ＭＳ：２３２．３（Ｍ＋１）。
【０８７７】
実施例６７５及び６７６：２−イソプロピル安息香酸及びメチルエステル
２−イソプロピルベンゾニトリル
ｏ−イソプロピルヨードベンゼン（８ｇ，３２．５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３［ｔｒｉｓ（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム］（１．１９ｇ，１．３ミリモル）、ＤＰＰＦ（（ジフェニルホスフィノフェロセン））（２．８８ｇ，５．２ミリモル）、シアン化テトラエチルアンモニウム（５．２ｇ，３２．５ミリモル）、及びシアン化銅（１）（１１．６ｇ，１３０ミリモル）を１００ｍｌ無水テトラヒドロフランに溶かした。この反応物を還流で１．５時間加熱してから、室温へ冷やした。この溶液を減圧で半量まで濃縮し、２５０ｍｌ酢酸エチルで希釈して、生じる溶液を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドに通して濾過した。濾液を１５０ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧で濃縮乾固させた。この粗生成物を９９：１  ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４．９ｇ，収率１００％）を得た。ＭＳ：１４６．０（Ｍ＋１）。
【０８７８】
２−イソプロピル安息香酸
２−イソプロピルベンゾニトリル（２．５ｇ，１７．５ミリモル）及び水酸化カリウム（３．２４ｇ，５７．７ミリモル）の１５ｍｌエチレングリコール溶液を１７０℃で３．５時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を１２０ｍｌの水と１２０ｍｌの酢酸エチルへ注いで、振り混ぜた。酢酸エチル層を捨て、水層を６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ１へ酸性化して、３ｘ９０ｍｌ酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を１５０ｍｌ水、及び１５０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させて、固化する、褐色がかったオイル（２．５ｇ，収率８７％）とした。ＭＳ：１６４．１（Ｍ＋１）。
【０８７９】
２−イソプロピル安息香酸メチルエステル
４．８ｍｌ塩化チオニルへ２−イソプロピル安息香酸（２．４９グラム、１５．２ミリモル）に続き、２滴のジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を還流で３時間加熱し、冷やして、減圧で濃縮乾固させた。残渣へ１０ｍｌ塩化メチレンを加えて、生じる溶液を減圧で濃縮乾固させた。この手順を２回繰り返して、最後の微量の塩化チオニルを除去した。この残渣へ２５ｍｌ無水メタノールに続いて、１．２９ｍｌ（１５．９ミリモル）のピリジンを加えた。生じる溶液を還流で一晩加熱してから、室温へ冷やして、減圧で濃縮乾固させた。残渣を１３０ｍｌ酢酸エチルに溶かし、この酢酸エチル溶液を９０ｍｌ水、９０ｍｌ  １Ｎ塩酸水溶液、９０ｍｌ水、及び９０ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮乾固させて、褐色がかったオイル（２．３グラム、収率８５％）とした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, 6H), 3.70 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.71 (m, 1H)。
【０８８０】
実施例６７７：５−クロロスルホニル−２−メチル−安息香酸
ｏ−トルイル酸（１５ｇ，０．１１ｍｏｌ）及びクロロスルホン酸（３０ｍｌ）の混合物を窒素下に１００℃で２．５時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷（５００ｍｌ）へ注ぎ、生じる沈殿を濾過して、表題化合物（２０ｇ，収率７８％）をオフホワイトの固形物として得た。融点１５１〜１５５℃。ＭＳ：２３３．４（Ｍ−１）。
【０８８１】
実施例６７８〜６８０の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例６７７に類似した手順を使用して製造した。
【０８８２】
実施例６７８：３−クロロスルホニル−２，６−ジメチル−安息香酸
収率２８％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.44 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.41 (d, 1H), 8.02 (d, 1H)。
【０８８３】
実施例６７９：５−クロロスルホニル−２，３−ジメチル−安息香酸
収率７７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)。
【０８８４】
実施例６８０：５−クロロスルホニル−２−エチル−安息香酸
収率７６％。ＭＳ：２４７．０（Ｍ−１）。
【０８８５】
実施例６８１：５−クロロスルホニル−２−メチル−安息香酸メチルエステル
クロロスルホン酸（１０６．２ｍｌ）を窒素下に撹拌しながら２−メチル−安息香酸メチルエステル（５５．９ｍｌ，０．４モル）へ１分にわたり慎重に加えた。この反応混合物を１００℃へ予熱した油浴へ１５分間入れてから、氷（１０００ｍｌ）上へ注いだ。生じる沈殿を濾過して、酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶かした。この酢酸エチル溶液を１０ｘ３００ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム水溶液、３００ｍｌ水、及び３００ｍｌ塩水で連続的に洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧で濃縮して、表題化合物（３７．３ｇ，収率３７％）を黄色がかったオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 2.74 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.52 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.58 (d, 1H)。
【０８８６】
実施例６８２〜６８６の表題化合物は、適正な出発材料より、実施例６８１に類似した手順を使用して製造した。
【０８８７】
実施例６８２：５−クロロスルホニル−２−エチル−安息香酸メチルエステル
収率４２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, 3H), 3.11 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.54 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.53 (d, 1H)。ＭＳ：２４９．５（Ｍ＋１）。
【０８８８】
実施例６８３：５−クロロスルホニル−２−イソプロピル−安息香酸メチルエステル
収率４７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (d, 6H), 3.87 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.67 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.41 (d, 1H)。
【０８８９】
実施例６８４：５−クロロスルホニル−２，３−ジメチル−安息香酸メチルエステル
収率４１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.92 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
【０８９０】
実施例６８５：５−クロロスルホニル−２−エトキシ−安息香酸エチルエステル
収率１０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, 3H), 1.52 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 4.40 (q, 2H), 7.10 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.43 (d, 1H)。
【０８９１】
実施例６８６：５−クロロスルホニル−２−メチルスルファニル−安息香酸メチルエステル
収率５８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.64 (d, 1H)。
【０８９２】
本明細書を通して、様々な公表文献を参照する。これらの公表文献の開示は、その全体において、すべての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
当業者には、本発明の範囲又は精神より逸脱することなく、様々な修飾及び変更を本発明においてなし得ることが明らかであろう。当業者には、本明細書と本明細書に開示する本発明の実地応用の考察より、本発明の他の態様が明らかであろう。本明細書及び実施例は例示としてのみ考慮されるべきであり、本発明の真の範囲及び精神は、以下の特許請求項により示されると企図される。
【図面の簡単な説明】
【０８９３】
【図１】図１は、化合物Ｚ：例示のＰＰＡＲα化合物（本発明の範囲内にはない）を投与した移行期の雌牛の血清ＮＥＦＡレベルを対照と比較して示す。
【図１】
2008505170.tif 000233
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月2日(2007.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008505170.tif 000234
を有する化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩
［式中、
Ｑは、炭素であり；
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロ、１〜１１のハロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、１〜１１のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、１以上のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオであるか、又はＲ１は、２つの隣接炭素原子とともにＣ５−Ｃ６縮合した完全飽和、一部不飽和、又は完全不飽和の５若しくは６員炭素環式環を形成し｛ここで炭素鎖中の各炭素は、酸素及び硫黄より選択される１つのヘテロ原子で随意に置換されてよい｝；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、又は、以下：
ハロ、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ
からなる群より選択される１〜３の置換基で置換された又は非置換のベンジルであり；
Ｋは、−Ｏ−（ＣＺ２）ｔ−、−Ｓ−（ＣＺ２）ｔ−、−（ＣＺ２）ｕ−であるか、又はＫとＲ２は、一緒に、完全飽和又は一部不飽和の４〜６員環の炭素鎖を形成し｛ここでそれぞれのＺは、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ｔは、２、３又は４であり、そしてｕは、１、２、３又は４である｝；
Ｘは、−ＣＯＯＲ４、−Ｏ−（ＣＲ３２）−ＣＯＯＲ４、−Ｓ−（ＣＲ３２）−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−（ＣＲ５２）ｗ−ＣＯＯＲ４、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｅ−、又はチアゾリジンジオン−５−イル−Ｇ−であり｛ここでｗは、０、１又は２であり；Ｅは、（ＣＨ２）ｒであって、ｒは、０、１、２又は３であり、そしてＧは、（ＣＨ２）ｓ又はメチリデンであり、そしてｓは、０又は１である｝；
それぞれのＲ３は、独立して、水素、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は１以上のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＲ３とそれが付く炭素は、３、４、５、又は６員の炭素環式環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、又はｐ−ニトロベンジルであり；
それぞれのＲ５は、独立して、水素、１〜９のハロで、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１〜９のハロで、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであるか、又はＲ５とそれが付く炭素は、３、４、５、又は６員の炭素環式環を形成し｛ここで、この５若しくは６員環のどの炭素も酸素原子に置き換えてよい｝；
Ａｒ１は、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、又はフェニルであり｛ここでフェニルは、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、又はチエニルより選択されるメンバーへ随意に縮合する｝、ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換され、ここでぞれぞれのＺは、独立して、水素、ハロ、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオであり；
Ｂは、結合、ＣＯ、（ＣＹ２）ｎ、ＣＹＯＨ、ＣＹ＝ＣＹ、−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−、−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−、−Ｌ−（ＣＹ２）２−Ｌ−、ＮＹ−ＯＣ−、−ＣＯＮＹ−、−ＳＯ２ＮＹ−、−ＮＹ−ＳＯ２−であり｛ここでそれぞれのＬは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、それぞれのＹは、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、そしてｎは、０、１、２又は３である｝；
Ａｒ２は、結合、フェニル、フェノキシベンジル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、ベンジルオキシベンジル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、又は、以下：
フェニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、及びイミダゾリル
からなる群より選択される環へ縮合したフェニルであり；
それぞれのＪは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、又は、以下：
ハロ、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ
からなる群からの１〜４の置換基で置換された又は非置換のフェニルであり；そして
ｐとｑは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；そして
但し：
ａ）Ａｒ１がフェニルであり、Ｂが結合であり、Ａｒ２が結合又はフェニルであり、Ｋが（ＣＨ２）ｔであり、そしてＸが−ＣＯＯＨであるならば、ｑは０以外であり、そしてＪは水素以外であり；そして
ｂ）Ａｒ１がフェニルであり、Ｂが結合ではなく、Ａｒ２がフェニルであり、Ｋが−（ＣＨ２）ｔ−であり、Ｘが−ＣＯＯＲ４であるならば、Ｂは、Ｋに対してパラでＡｒ１へ付く］。
【請求項２】
Ａｒ１が：
【化２】
2008505170.tif 000235
［式中、Ｚは、水素、又は１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２が：
【化３】
2008505170.tif 000236
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、結合又は−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−又は−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−であり；
Ｌは、Ｏ又はＳであり；
Ｋは、−（ＣＨ２）ｕ−であり、そしてｕは、１、２、又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１、２、又は３であり、そして少なくとも１つのＲ１は、Ｑで付き；
Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり（ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換される）；そして
Ａｒ２は、フェニル又は結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＣＯＯＲ４であり；
Ｋは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−、又は−（ＣＨ２）ｕ−であり｛ここでｔは、２又は３であり、ｕは、１、２又は３である｝；
Ｂは結合であり；
ｐは、１、２、又は３であり、少なくとも１つのＲ１は、Ｑで付き；
Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり（ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換される）；そして  Ａｒ２は、結合であるか又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｋが−（ＣＨ２）ｕ−であり、そしてｕは、１、２、又は３であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ａｒ１は：
【化４】
2008505170.tif 000237
［式中、Ｚは、水素、又は１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＯＯＲ４であり；
Ｋは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−、又は−（ＣＨ２）ｕ−であり｛ここでｔは、２又は３であり、そしてｕは、１、２又は３である｝；
Ｂは、−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−又は−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−であり、そしてＬは、Ｏ又はＳであり、そしてｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１、２、又は３であり、そして少なくとも１つのＲ１は、Ｑで付き；
Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり（ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換される）；そして
Ａｒ２は、結合であるか又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｋが−（ＣＨ２）ｕ−であり；
ＬはＯであり、ｎは、０又は１であり；
ｐは、１又は２であり、そしてＲ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ａｒ１はフェニルであり；そして
Ａｒ２はフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
５−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸；及び
５−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル、
又は前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１又は９の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによって、哺乳動物において脂質異常症、肥満、体重過多状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低αリポタンパク血症、メタボリックシンドローム、糖尿病（Ｉ型及び／又はＩＩ型）、高インスリン血症、糖耐性不全、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症、血栓症、末梢血管疾患、認知機能不全、又は鬱血性心不全を治療するための方法。
【請求項１１】
請求項１又は９の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体、運搬体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
第一の化合物（前記第一の化合物は、請求項１又は９の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である）；
第二の化合物（前記第二の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合せスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸分離剤、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である）；及び、
医薬的に許容される担体、運搬体、又は希釈剤
を含んでなる組成物の治療有効量を含んでなる、組合せ医薬組成物。
【請求項１３】
第二の化合物が、ロスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、又はセリバスタチン、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である、請求項１２の組合せ医薬組成物。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症を哺乳動物において治療するための方法であって、治療の必要な哺乳動物へ：
第一の化合物（前記第一の化合物は、請求項１又は９の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である）；及び
第二の化合物（前記第二の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合せスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸分離剤である）を投与することを含んでなり、ここで第一及び第二の化合物の量は、治療効果をもたらすものである、前記方法。
【請求項１５】
第二の化合物が、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、又はセリバスタチン、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である、請求項１４のアテローム性動脈硬化症を治療するための方法。
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月11日(2007.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008505170.tif 000238
を有する化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩
［式中、
それぞれのＲ１は、独立して、水素、ハロ、１〜１１のハロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、１〜１１のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、１以上のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオであるか、又はＲ１は、２つの隣接炭素原子とともにＣ５−Ｃ６縮合した完全飽和、一部不飽和、又は完全不飽和の５若しくは６員炭素環式環を形成し｛ここで炭素鎖中の各炭素は、酸素及び硫黄より選択される１つのヘテロ原子で随意に置換されてよい｝；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、又は、以下：
ハロ、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ
からなる群より選択される１〜３の置換基で置換された又は非置換のベンジルであり；
Ｋは、−（ＣＺ２）ｕ−であり｛ここでそれぞれのＺは、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、そしてｕは、１、２、３又は４である｝；
Ｘは、−ＣＯＯＲ４、−Ｏ−（ＣＲ３２）−ＣＯＯＲ４、−Ｓ−（ＣＲ３２）−ＣＯＯＲ４、−ＣＨ２−（ＣＲ５２）ｗ−ＣＯＯＲ４、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｅ−、又はチアゾリジンジオン−５−イル−Ｇ−であり｛ここでｗは、０、１又は２であり；Ｅは、（ＣＨ２）ｒであって、ｒは、０、１、２又は３であり、そしてＧは、（ＣＨ２）ｓ又はメチリデンであり、そしてｓは、０又は１である｝；
それぞれのＲ３は、独立して、水素、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は１以上のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであるか、又はＲ３とそれが付く炭素は、３、４、５、又は６員の炭素環式環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル、又はｐ−ニトロベンジルであり；
それぞれのＲ５は、独立して、水素、１〜９のハロで、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１〜９のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１〜９のハロで、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであるか、又はＲ５とそれが付く炭素は、３、４、５、又は６員の炭素環式環を形成し｛ここで、この５若しくは６員環のどの炭素も酸素原子に置き換えてよい｝；
Ａｒ１は、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、又はフェニルであり｛ここでフェニルは、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピリジン、ピリミジン、フェニル、又はチエニルより選択されるメンバーへ随意に縮合する｝、ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換され、ここでぞれぞれのＺは、独立して、水素、ハロ、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオであり；
Ｂは、結合、ＣＯ、（ＣＹ２）ｎ、ＣＹＯＨ、ＣＹ＝ＣＹ、−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−、−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−、−Ｌ−（ＣＹ２）２−Ｌ−、ＮＹ−ＯＣ−、−ＣＯＮＹ−、−ＳＯ２ＮＹ−、−ＮＹ−ＳＯ２−であり｛ここでそれぞれのＬは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、それぞれのＹは、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、そしてｎは、０、１、２又は３である｝；
Ａｒ２は、結合、フェニル、フェノキシベンジル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、ベンジルオキシベンジル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、又は、以下：
フェニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、及びイミダゾリル
からなる群より選択される環へ縮合したフェニルであり；
それぞれのＪは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、１〜１７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルチオ、又は、以下：
ハロ、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ
からなる群からの１〜４の置換基で置換された又は非置換のフェニルであり；そして
ｐとｑは、それぞれ独立して、０、１、２又は３であり；そして
但し：
ａ）Ａｒ１がフェニルであり、Ｂが結合であり、Ａｒ２が結合又はフェニルであり、Ｋが（ＣＨ２）ｕであり、そしてＸが−ＣＯＯＨであるならば、ｑは０以外であり、そしてＪは水素以外であり；そして
ｂ）Ａｒ１がフェニルであり、Ｂが結合ではなく、Ａｒ２がフェニルであり、Ｋが−（ＣＨ２）ｕ−であり、Ｘが−ＣＯＯＲ４であるならば、Ｂは、Ｋに対してパラでＡｒ１へ付く］。
【請求項２】
Ａｒ１が：
【化２】
2008505170.tif 000239
［式中、Ｚは、水素、又は１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２が：
【化３】
2008505170.tif 000240
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、結合又は−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−又は−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−であり；
Ｌは、Ｏ又はＳであり；
Ｋは、−（ＣＨ２）ｕ−であり、そしてｕは、１、２、又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１、２、又は３であり、そして少なくとも１つのＲ１は、Ｑで付き；
Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり（ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換される）；そして
Ａｒ２は、フェニル又は結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＣＯＯＲ４であり；
Ｋは、−（ＣＨ２）ｕ−であり、ｕは、１、２又は３であり；
Ｂは結合であり；
ｐは、１、２、又は３であり、少なくとも１つのＲ１は、Ｑで付き；
Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり（ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換される）；そして  Ａｒ２は、結合であるか又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｋが−（ＣＨ２）ｕ−であり、そしてｕは、１、２、又は３であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ａｒ１は：
【化４】
2008505170.tif 000241
［式中、Ｚは、水素、又は１〜７のハロで置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＯＯＲ４であり；
Ｋは、−（ＣＨ２）ｕ−であり、ｕは、１、２又は３であり；
Ｂは、−Ｌ−（ＣＹ２）ｎ−又は−（ＣＹ２）ｎ−Ｌ−であり、そしてＬは、Ｏ又はＳであり、そしてｎは、０、１又は２であり；
ｐは、１、２、又は３であり、そして少なくとも１つのＲ１は、Ｑで付き；
Ａｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、又はオキサゾリル又はチアゾリルへ縮合したフェニルであり（ここでＡｒ１は、Ｚで随意に一、二、又は三置換される）；そして
Ａｒ２は、結合であるか又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｋが−（ＣＨ２）ｕ−であり；
ＬはＯであり、ｎは、０又は１であり；
ｐは、１又は２であり、そしてＲ４は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ａｒ１はフェニルであり；そして
Ａｒ２はフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
５−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸；及び
５−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−エチルスルファモイル｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル、
又は前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１又は９の化合物又は前記化合物の医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体、運搬体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
第一の化合物（前記第一の化合物は、請求項１又は９の化合物、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である）；
第二の化合物（前記第二の化合物は、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合せスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸分離剤、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である）；及び、
医薬的に許容される担体、運搬体、又は希釈剤
を含んでなる組成物の治療有効量を含んでなる、組合せ医薬組成物。
【請求項１２】
第二の化合物が、ロスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、又はセリバスタチン、又は前記化合物の医薬的に許容される塩である、請求項１１の組合せ医薬組成物。
【国際調査報告】
2008505170.tif 000242
2008505170.tif 000243
2008505170.tif 000244