(57)【要約】  本発明は、ヒトもしくは他の宿主動物における乾癬や炎症性腸疾患などの異常細胞増殖および／または炎症の障害を治療するための組成物ならびに方法を提供する。
2008512490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物またはその製薬上許容可能な塩：
【化１】
2008512490.tif 000038
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり、
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【請求項２】
製薬上許容可能な担体をさらに含んで組成物を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記製薬上許容可能な担体が、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、またはシクロデキストリンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
第２の治療剤をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記第２の治療剤が抗新生物剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
有効量の以下の式の化合物またはその製薬上許容可能な塩を抗新生物剤と組み合わせて投与することを含む、異常細胞増殖の治療方法：
【化２】
2008512490.tif 000039
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり、
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【請求項７】
前記第２の薬剤が、抗血管新生剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤および細胞毒性剤、抗関節リウマチ剤からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の薬剤が、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛剤、コルチコステロイドおよび疾患修飾性抗リウマチ剤からなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
前記疾患修飾性抗リウマチ剤が、ＴＮＦ遮断剤である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＴＮＦ遮断剤が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブおよびＣＤＰ−８７０からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第２の治療剤が、抗自己免疫疾患剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第２の治療剤が、リツキシマブ、アバタセプト、アクテムラ、レフルノミドおよびメトトレキサートからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項１３】
前記式（ＩＩ）の化合物および前記第２の薬剤を同時に投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＩＩ）の化合物および前記第２の薬剤を別々に投与する、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、宿主における異常細胞増殖によって特徴づけられる疾患または障害の治療方法：
【化３】
2008512490.tif 000040
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり、
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、前記障害が腫瘍である場合、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【請求項１６】
前記疾患または障害が乾癬である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患または障害が新生物疾患である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、宿主における炎症性疾患または障害の治療方法：
【化４】
2008512490.tif 000041
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり、
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【請求項１９】
前記炎症性疾患または障害が、炎症性腸疾患である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または障害が、クローン病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患または障害が、潰瘍性大腸炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記式（ＩＩ）の化合物を胃腸管に送達されるように処方する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、宿主における自己免疫疾患または障害の治療方法：
【化５】
2008512490.tif 000042
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【請求項２４】
前記自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
有効量の以下の式の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、宿主における心血管病または心血管障害の治療方法：
【化６】
2008512490.tif 000043
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【請求項２６】
前記疾患または障害がアテローム性動脈硬化症または再狭窄である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、乾癬の治療方法：
【化７】
2008512490.tif 000044
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【請求項２８】
前記化合物を経口投与または局所投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が：
【化８】
2008512490.tif 000045
（式中、ＸはＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、またはＮＣＨ3である）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
ＸがＣＨ2である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、炎症性腸疾患の治療方法：
【化９】
2008512490.tif 000046
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【請求項３２】
前記化合物を経口投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患または障害がクローン病である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または障害が潰瘍性大腸炎である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、
【化１０】
2008512490.tif 000047
（式中、ＸはＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、またはＮＣＨ3である）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
ＸがＣＨ2である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、宿主における多発性硬化症の治療方法：
【化１１】
2008512490.tif 000048
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【請求項３８】
前記化合物を経口投与する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、
【化１２】
2008512490.tif 000049
（式中、ＸはＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、またはＮＣＨ3である）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ＸがＣＨ2である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
以下の式の化合物の製薬上許容可能な塩：
【化１３】
2008512490.tif 000050
（式中、ＸはＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、またはＮＣＨ3である）。
【請求項４６】
ＸがＣＨ2である、請求項４５に記載の塩。
【請求項４８】
製薬上許容可能な担体をさらに含む、請求項４６に記載の塩。
【請求項４９】
第２の治療剤をさらに含む、請求項４８に記載の塩組成物。
【請求項５０】
前記第２の治療剤が抗新生物剤である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記抗新生物剤が、抗血管新生剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤および細胞毒性剤からなる群から選択される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
異常細胞増殖を治療するための、抗新生物剤と組み合わせた以下の式の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用：
【化１４】
2008512490.tif 000051
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【請求項５３】
宿主における異常細胞増殖によって特徴づけられる疾患または障害を治療するための、式（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用：
【化１５】
2008512490.tif 000052
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、障害が腫瘍である場合、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【請求項５４】
宿主における炎症性疾患または障害を治療するための、式（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用：
【化１６】
2008512490.tif 000053
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【請求項５５】
宿主における自己免疫疾患または障害を治療するための、式（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用：
【化１７】
2008512490.tif 000054
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【請求項５６】
宿主における心血管病または心血管障害を治療するための、以下の式の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用：
【化１８】
2008512490.tif 000055
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【請求項５７】
乾癬を治療するための、以下の式の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用：
【化１９】
2008512490.tif 000056
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【請求項５８】
炎症性腸疾患を治療するための、以下の式の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用：
【化２０】
2008512490.tif 000057
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、ＸはＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、またはＮＣＨ3である）。
【請求項５９】
宿主における多発性硬化症を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用：
【化２１】
2008512490.tif 000058
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【請求項６０】
前記宿主がヒトである、請求項６、１５、１８、２３、２５、２７、３１または３７に記載の方法。
【請求項６１】
前記宿主がヒトである、請求項５２から５９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている２００４年９月８日出願の米国仮出願第６０／６０７，８８３号、および２００４年９月２０日出願の第６０／６１１，４８２号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、製薬化学分野に関し、具体的には、乾癬やクローン病などの異常細胞増殖および／または炎症の障害を予防ならびに治療するための、代謝的に不活性なetiolate化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
異常細胞増殖の障害は、一以上の細胞種の不適切な成長または増加によって特徴づけられる。それらには、悪性の障害（すなわち癌）および悪性でない障害が含まれる。これらの疾患の多くには、炎症性の要素も含まれる。乾癬は異常細胞増殖の悪性でない障害の一種を表す。この障害は、非常に局在化された、調節が解除された成長および炎症の部位を示す乾癬皮膚溶菌斑によって特徴づけられる。乾癬の原因はよく理解されていないが、遺伝的および環境的要素がどちらも関与していると考えられている。従来、中等度から重篤な乾癬は、シクロスポリン、メトトレキサート、レチノイド、および光線療法（すなわち、紫外線Ｂ、ソラレン＋紫外線Ａ）などの全身療法で治療されてきた。しかし、従来の治療には、顕著な副作用、耐久性のある有効性の欠如、および不便な投与スケジュールを含む限定が欠点として存在した。
【０００４】
制御されていない、または不適切な慢性炎症反応は、様々な疾患および障害の特徴である。クローン病および潰瘍性大腸炎がどちらも含まれる炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が炎症性障害の一例を提供する。ＩＢＤは百万人を超える米国人の生活の質に影響を与えている。現在、アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、コルチコステロイド、免疫調整剤および抗生物質がクローン病の治療に用いられている。しかし、現在の治療は多くの患者において効果がなく、作用開始が遅く、毒性を含む顕著な副作用を示す。
【０００５】
葉酸拮抗剤は、葉酸代謝の様々な段階に干渉する化合物である。無傷の葉酸酵素経路は、ＤＮＡの構成単位および重要なアミノ酸のｄｅ  ｎｏｖｏ合成を維持するために重要である。葉酸拮抗剤の標的には、（ｉ）ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）；（ｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）；（ｉｉｉ）葉酸ポリグルタミルシンターゼ（ｆｏｌｙｌｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｙｌ  ｓｙｎｔｈａｓｅ）；および（ｉｖ）グリシンアミドリボヌクレオチド（ＧＡＲ）を含む葉酸代謝に関与している様々な酵素、ならびにアミノイミダゾールカルボキシアミドリボヌクレオチド（ＡＩＣＡＲ）トランスホルミラーゼが含まれる。
【０００６】
葉酸拮抗剤は葉酸類似体である。葉酸拮抗剤の一般的な総説には、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  ＪＡおよびＰｉｐｅｒ  Ｊｒ．，代謝拮抗剤としての葉酸類似体の設計および合成（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｏｌａｔｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）、治療剤としての葉酸拮抗剤（Ｆｏｌａｔｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ）、第１巻：生化学、分子作用および合成設計（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ）、Ｓｉｒｏｔｎａｋ  ＦＭ、Ｂｕｒｃｈａｌｌ  ＪＪ、Ｅｎｓｍｉｎｇｅｒ  ＷＤおよびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  ＪＡ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ページ２１９〜２６１、１９８４；Ｔｈｏｍａｓ  Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ（２００３）５：１１４〜１２５；Ｇｒａｆｆｎｅｒ  ＮＭ．，ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤のソフトドラッグ類似体の手法（Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｓｏｆｔ  Ｄｒｕｇ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ウプサラ大学薬学部学位論文の包括的な概要（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｕｐｐｓａｌａ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、２５２（２００１）；Ｂｅａｌｅ，Ｐ．およびＣｌａｒｋｅ，Ｓ．，トムデックス、臨床開発（Ｔｏｍｕｄｅｘ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、Ａ．Ｌ．Ｊａｃｋｍａｎ（編）、癌治療における葉酸代謝拮抗薬（Ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、ページ１６７〜１９１、Ａｌｌｅｇｒａ  ＣＪ：葉酸拮抗剤（Ａｎｔｉｆｏｌａｔｅｓ）、Ｃｈａｂｎｅｒ  ＢＡ、Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＪＭ（編）：癌の化学療法：原理および実施（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、ページ１１０〜１５３、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、１９９０を参照されたい。
【０００７】
葉酸は、プテリジン環、パラアミノ安息香酸およびグルタミン酸残基を含む。
【０００８】
【化１】
2008512490.tif 000003
【０００９】
ＤＨＦＲ阻害剤であるメトトレキサートは、最も初期の葉酸拮抗剤の１つである。これは典型的な葉酸拮抗剤であり、このことは、ｐ−アミノベンゾイルグルタミン酸側鎖によって特徴づけられており、かつ葉酸分子に非常に類似していることを意味する。ＭＴＸは、プテリジン環の４位においてアミノ基がヒドロキシルに置換されていること、およびパラ−アミノ安息香酸部分のアミンがメチル化されていることが、葉酸と異なる。プテリジン環の４位においてアミノ基がヒドロキシルに置換されていることにより、酵素基質が密接に結合するＤＨＦＲ阻害剤に変化する。
【００１０】
【化２】
2008512490.tif 000004
【００１１】
ＭＴＸおよび天然に存在する葉酸化合物はどちらも細胞内代謝を受けてポリグルタミン酸誘導体となる。このポリグルタミル化は葉酸ポリグルタミルシンターゼ（ＦＰＧＳ）という酵素によって触媒され、これは、６個までのグルタミン酸残基を分子に付着させて、それを細胞内に捕捉することを支援する。ＭＴＸのポリグルタメーションは天然に存在する葉酸拮抗剤よりもゆっくりと起こるが、生じるメトトレキサートポリグルタミレートは極めて長い細胞内半減期を有し、一部の組織中では、１回の薬物投与の数カ月以上後に検出することができる（Ｔａｋｉｍｏｔｏ  ＣＨ他、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９５）９（７）：６４９〜６５６）。
【００１２】
ＭＴＸの最も一般的な使用は抗癌薬としての使用である。ＭＴＸは絨毛癌およびバーケットリンパ腫の治療剤である。また、これはヒト癌の様々な形態を治療するために単独の薬剤として、または他の薬物と組み合わせて、幅広く使用されている。より最近では、ＭＴＸは、抗炎症性および免疫抑制性の特性、ならびにそれに伴う自己免疫疾患に対する活性を有することが示されている。現在、ＭＴＸは関節リウマチを含む自己免疫疾患の治療において免疫抑制剤として広く処方されている（Ｗｅｉｎｂｌａｔｔ  ＭＥ他、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９８５）３１２：８１８；Ｗｉｌｋｅ  ＷＳ（編）、リウマチ性疾患におけるメトトレキサート治療（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９８９））。しかし、ＭＴＸおよび他の葉酸拮抗剤類似体に対する内因性ならびに後天性の耐性により、それらの臨床的有効性が制限される。耐性以外では、ＭＴＸ治療の主な制限には、骨髄毒性、胃腸管系潰瘍形成ならびに肝臓および腎臓の損傷が含まれる。
【００１３】
これらの制限に打ち勝つためにいくつかの葉酸拮抗剤が設計されている。合理的な設計は、例えば、メトトレキサートよりも高い脂質溶解度および／または改善された輸送特徴を有する葉酸拮抗剤の開発に焦点を置いている（Ｔａｋｉｍｏｔｏ  ＣＨ他、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９５）９（７）；６４９〜６５６）。代表的な典型的でない薬剤にはトリメトレキセートおよびピリトレキシムが含まれる（Ｋａｍｅｎ  ＢＡ他、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８４）３３：１６９７〜１９８４；Ｄｕｃｈ  ＤＳ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９８２）４２：３９８７〜３９９４）。典型的な葉酸拮抗剤とは異なり、典型的でない葉酸拮抗剤はグルタミン酸部分を欠いており、したがって担体に媒介される細胞取込みを必要としない。これらの親油性葉酸拮抗剤は、ＡＩＤＳ免疫系の他の障害に罹患している個体において日和見感染症（例えば、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｉｎｉｉ）肺炎、ＰＣＰ）に対して用いられ、抗癌剤として大規模な臨床治験を経ている。
【００１４】
【化３】
2008512490.tif 000005
【００１５】
【化４】
2008512490.tif 000006
【００１６】
臨床開発中の他の葉酸拮抗剤はＴＳまたはＧＡＲＦＴなどの葉酸依存性酵素を特異的に標的とし、それによりＤＮＡ合成に利用可能なヌクレオチドのプールに直接影響を与える（Ｔａｋｅｍｕｒａ  Ｙ．他、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ（１９９７）８：３〜１６；Ｈａｂｅｃｋ  ＬＬ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９４）５４：１０２１〜１０２６）。直接的かつ特異的なＴＳ阻害剤が潜在的な抗癌薬として研究されている（Ｓｔｏｕｔ  ＴＪ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）３８：１６０７〜１６１７）。これらのうち、トムデックス（ラルチトレキセド；ＺＤ１６４９）、［Ｎ−｛５−［Ｎ−（３−，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル−メチル）−Ｎ−メチルアミン］−２−セロイル｝−Ｌ−グルタミン酸］は、最も広範に評価されているものの１つであり、欧州において治療用に認可されている（Ｖａｎ  Ｃｕｓｔｏｍ、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、（１９９９）３５（補遺１）：１〜２；Ｊａｃｋ  ｍａｎ  ＡＬ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、（１９９６）１４：３０５〜３１６）。コムデックス（Ｃｏｍｄｅｘ）は細胞内で相当量のポリグルタメーションを受ける。コムデックスおよびそのポリグルタミン酸塩はＤＨＦＲ、ＧＡＲまたはＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼを阻害しないと考えられており、これは、この薬物は純粋なＴＳ阻害剤であることを示唆している。
【００１７】
【化５】
2008512490.tif 000007
【００１８】
グリシンアミドリボチドホルミル転移酵素（ＧＡＲＦＴ）の阻害剤も開発されている。ロメトレキソール（（５，１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸［ＤＤＡＴＨＦ］）は抗腫瘍特性を示す特異的なＧＡＲＦＴ阻害剤である（Ｈａｂｅｃｋ  ＬＬ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９４）５４：１０２１〜１０２６）。しかし、初期の臨床治験は累積性の骨髄抑制によって混乱させられ、これにより繰り返し投与が妨げられた（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＪＤ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０００）４５（２）：１０３〜１０）。ＬＹ３０９８８７（６Ｒ−２’，５’−チエニル−５，１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸）はロメトレキソールのチオフェン類似体であり、第二世代ＧＡＲＦＴ阻害剤である（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ＬＧ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ（１９９６）１４：２８７〜２９４）。
【００１９】
【化６】
2008512490.tif 000008
【００２０】
１９９１年にＮａｉｒ他は、広く受け入れられている考えとは反対に、典型的な葉酸拮抗剤のポリグルタメーションは抗腫瘍活性に必須ではなく、さらに、薬物の薬理学的制御および標的特異性の損失をもたらし得るのでこの代謝性の変換は実際には望ましくないことを実証した（Ｎａｉｒ  ＭＧ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９９１）３４：２２２〜２２７）。この新しい発見は、いくつかのポリグルタメーションできない（unpolyglutamylatable）典型的な葉酸拮抗剤の発見をもたらした（Ｎａｉｒ  ＭＧ他、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ．（１９９８）３９：４３１）。
【００２１】
米国特許第５，０７３，５５４号（Ｎａｉｒ）は、ポリグルタメーション可能でない葉酸代謝拮抗化合物であるメチレン−１−デアザアミノプテリン（ＭＤＡＭ）について記載している。ＭＤＡＭはヒト固形腫瘍を治療するための実験的抗癌薬として開発された（Ｃａｏ  Ｓ．他、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９６）２（４）：７０７〜７１２）；Ｊｏｈａｎｓｅｎ  Ｍ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００４）５３（５）：３７０〜６）。米国特許第５，５５０，１２８号（Ｎａｉｒ他）は、ＭＤＡＭの活性のある鏡像異性体はＬ−立体配置を有するものであると記載している。
【００２２】
【化７】
2008512490.tif 000009
【００２３】
Ｎａｉｒ他による、特定のポリグルタメーション可能でない葉酸拮抗剤の代謝性性質のさらなる調査により、４−メチレングルタミン酸部分の存在が、このような化合物と対応する７−ヒドロキシ誘導体への酸化的失活化を媒介する肝臓酵素アルデヒドオキシダーゼとの結合を調整するという予想外の発見がもたらされた（Ｃｅｌｌｕｌａｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９６）３：２９）。米国特許第５，９１２，２５１号（Ｎａｉｒ）は、４−アミノ−４−デオキシ−５，８，１０−トリデアザプテロイル−４’−メチレングルタミン酸を含む代謝的に不活性な典型的な葉酸拮抗剤について記載しており、これらはポリグルタメーション可能でなく、かつヒドロキシル化可能でない。これらは、新生物疾患（白血病、腹水腫瘍、固形腫瘍）、喘息および関連する抗炎症性疾患の治療、ならびに関節リウマチおよび他の自己免疫疾患の治療に有用であるといわれている。
【００２４】
【化８】
2008512490.tif 000010
（式中、ＸはＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、またはＮＣＨ3である。）
【００２５】
【化９】
2008512490.tif 000011
（式中、ＸはＣＨ2である。）
【００２６】
ＭＴＲＥＸ
Ｎａｉｒの米国特許第５，９１２，２５１号は、新生物疾患、喘息、および／または関節リウマチを治療するための特定の葉酸代謝拮抗化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
異常細胞増殖および／または炎症の疾患ならびに障害を治療するための有効な薬剤を提供する強い必要性が依然として存在する。
【００２８】
したがって、本発明の目的は、乾癬などの異常細胞増殖によって特徴づけられる疾患および障害を治療するための組成物ならびに方法を提供することである。
【００２９】
本発明のさらなる目的は、炎症性腸疾患を含む炎症によって特徴づけられる疾患および障害を治療するための組成物ならびに方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明は、乾癬やクローン病などの異常細胞増殖および／もしくは炎症によって特徴づけられる障害の予防ならびに治療で用いるための代謝的に不活性な葉酸代謝拮抗化合物、またはこれらの化合物を含む製薬上許容可能な処方物を提供する。
【００３１】
有効量の本発明の代謝的に不活性な葉酸代謝拮抗化合物を、任意選択的に製薬上許容可能な担体中、単独でまたは別の抗増殖剤もしくは抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む、異常細胞増殖および／または炎症によって特徴づけられる障害の治療方法も開示する。
【００３２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を提供し、また、非新生物性異常細胞増殖、炎症性腸疾患（例えばクローン病）および／もしくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むがこれらには限定されない非喘息性炎症、ならびに／または、乾癬、骨関節炎、および／もしくは多発性硬化症（ＭＳ）を含むがこれらには限定されない非関節リウマチ性自己免疫疾患によって特徴づけられる疾患あるいは障害に罹患している宿主の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2008512490.tif 000012
あるいはその製薬上許容可能な塩、エステル、エステルの塩、アミド、アミドの塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはその立体異性体、互変異性体もしくは多型を治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する：
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【００３３】
本発明の一実施形態では、非新生物性異常細胞増殖によって特徴づけられる疾患または障害に罹患している宿主の治療方法を提供する。非新生物性異常細胞増殖によって特徴づけられる疾患または障害には、（ｉ）乾癬（すべての種類）、湿疹、ざ瘡、尋常性ざ瘡、化膿性汗腺炎（acne inverse）、酒さ、尋常性疣贅、肛門性器（性病性）疣贅、ループス関連皮膚病変、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎および日光皮膚炎など）、角化症（例えば、脂漏性角化症、毛包性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘導性角化症）、皮膚老化（例えば、光誘導性皮膚老化）、ケロイド、白板症、扁平苔癬、角膜炎、蕁麻疹、そう痒症、汗腺炎、尋常性天疱瘡を含むが、これらには限定されない皮膚障害；（ｉｉ）腸障害；（ｉｉｉ）虚血性再灌流関連の脳浮腫および傷害、皮質虚血、卵巣過形成および血管過剰増生、（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに未熟児網膜症（水晶体後線維増殖性）、黄斑変性症、角膜移植拒絶、神経血管緑内障およびOsler Weber症候群などの他の眼球血管新生病を含むがこれらには限定されない血管障害；（ｉｖ）例えば、高血圧、血管閉塞性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症および血管形成術後の再狭窄）、急性冠状動脈症候群（例えば、不安定狭心症、心筋梗塞、虚血性および非虚血性心筋症、ＭＩ後心筋症および心筋線維症、ならびに物質誘発性心筋症）、虚血性心疾患を含む心血管障害；（ｖ）完全にまたは部分的に線維芽細胞の増殖の結果生じる線維症および線維症の他の内科的合併症、ならびに肝硬変を含むが、それらには限定されない線維障害；（ｖｉ）糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶、および糸球体症などのヒト腎臓病を含むが、それらには限定されないメサンギウム障害；（ｖｉｉ）移植片対宿主拒絶；（ｖｉｉｉ）子宮内膜症、良性前立腺肥大、平滑筋腫、多嚢胞性腎臓病、および糖尿病性腎症を含むが、これらには限定されない泌尿生殖器障害；（ｉｘ）レイノー現象／疾患、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、血管炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎、線維筋痛症を含むが、これらには限定されない組織および関節の障害；（ｘ）パーキンソン病およびアルツハイマー病などの退行性神経障害；（ｘｉ）例えば、ヒトパピローマウイルス誘発性疾患（例えばヒトパピローマウイルス感染によって引き起こされる病変）、エプスタイン・バーウイルス誘発性疾患、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）誘発性疾患、瘢痕形成、陰部疣贅、皮膚疣贅などを含むウイルス誘発性過剰増殖性疾患；（ｘｉｉ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、反応性気道疾患、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）肺高血圧を含むが、これらには限定されない肺障害；（ｘｉｉｉ）ベーチェット症候群、乳腺線維嚢胞症、線維腺腫、慢性疲労症候群、透析後症候群、血管炎、脂質組織球症、敗血症性ショック、およびガードナー症候群などの家族性腸ポリープ症を含む他の疾患ならびに障害が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは一以上の他の抗増殖剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で、非新���物性異常細胞増殖によって特徴づけられる疾患または障害を治療するために投与することができる。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、非喘息性炎症によって特徴づけられる疾患または障害に罹患している宿主の治療方法を提供する。異常細胞増殖に関連する非喘息性炎症性疾患によって特徴づけられる障害には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ））、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＤ）、サルコイドーシス、非関節リウマチ（例えば、線維筋痛症、結合組織炎、筋膜痛、上腕骨上顆炎、凍結肩、ティーツェ症候群、筋膜炎、腱炎、滑液鞘炎、滑液包炎、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、高尿酸血症、ならびに急性痛風、慢性痛風および全身性ループスエリテマトーデス関連の関節炎、骨関節炎）、多発性硬化症（ＭＳ）、増殖性糸球体腎炎、エリテマトーデス、強皮症、側頭動脈炎、閉塞性血栓血管炎、粘膜皮膚リンパ節症候群、宿主対移植片、甲状腺炎、グレーブス病、抗原誘発性気道活動過多、肺好酸球増加症、ギラン−バレー症候群、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、Ｉ型ヒトＴリンパ増殖性ウイルス関連骨髄障害、単純ヘルペス脳炎、炎症性筋疾患、グッドパスチャー症候群、連鎖球菌感染後腎不全および自己免疫性腎不全、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、毒物注入、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、インスリン依存性真性糖尿病、リウマチ性発熱、骨盤炎症性疾患（ＰＩＤ）、結膜炎、皮膚炎、気管支炎、鼻炎、ならびに再狭窄、アテローム性動脈硬化症、溶菌斑の破裂から生じるアテローム性動脈硬化性の合併症、重篤な組織虚血、および心不全を含む心血管病が含まれるが、これらには限定されない。式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは一以上の他の抗増殖剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で、非喘息性炎症の障害を治療するために投与することができる。
【００３５】
一実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗乾癬剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における乾癬の治療方法を開示する。
【００３６】
別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗炎症性腸疾患剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における炎症性腸疾患の治療方法を開示する。一実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。別の実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。
【００３７】
別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗骨関節炎剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における骨関節炎の治療方法を開示する。
【００３８】
さらに別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗ＣＯＰＤ剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法を開示する。
【００３９】
別の好ましい実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗ＭＳ剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における多発性硬化症（ＭＳ）の治療方法を開示する。
【００４０】
代替実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が提供される。また、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法であって、式（ＩＩ）の化合物：
【化１１】
2008512490.tif 000013
あるいはその製薬上許容可能な塩、エステル、エステルの塩、アミド、塩もしくはアミド、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはその立体異性体、互変異性体もしくは多型を治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する：
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【００４１】
一実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗異常細胞増殖剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における異常細胞増殖の治療方法を開示する。
【００４２】
一実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独でまたは自己免疫疾患の治療に有効な一以上の他の薬剤と組み合わせて投与することを含む、ヒトを含む宿主における自己免疫疾患の治療方法を開示する。
【００４３】
別の実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗炎症剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における炎症性疾患の治療方法を開示する。
【００４４】
別の実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗乾癬剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における乾癬の治療方法を開示する。
【００４５】
別の実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗炎症性腸疾患剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における炎症性腸疾患の治療方法を開示する。一実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。別の実施形態では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。
【００４６】
別の実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗骨関節炎剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における骨関節炎の治療方法を開示する。
【００４７】
さらに別の実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗ＣＯＰＤ剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法を開示する。
【００４８】
別の実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独でまたは一以上の他の抗ＭＳ剤と組み合わせて、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における多発性硬化症（ＭＳ）の治療方法を開示する。
【００４９】
本発明の化合物は、例えば、非経口、腹腔内、静脈内、皮内、硬膜外、脊髄内、胸骨内、関節内、滑膜内、くも膜下腔内、動脈内、心臓内、筋肉内、鼻腔内、皮下、眼窩内、関節内、局所的、経皮パッチ、坐薬を含む直腸、経膣もしくは尿道投与、経皮的、鼻腔スプレー、外科的移植、内部外科的塗料（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐａｉｎｔ）、注入ポンプ投与、またはカテーテル、ステント、バルーンもしくは他の送達装置によって投与することができる。一実施形態では、モノリシックマトリックス装置（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  ｍａｔｒｉｘ  ｄｅｖｉｃｅ）などの徐放性処方物中で薬剤および担体を投与することができる。別の実施形態では、本明細書中に記載の化合物および組成物を結晶セルロース錠として投与することができる。特定の一実施形態では、本明細書中に記載の化合物および組成物を静脈内投与することができる。本発明の特定の一実施形態では、本明細書中に記載の化合物および／または組成物を局所投与することができる。一実施形態では、異常細胞増殖の障害、例えば乾癬を治療するために化合物および組成物を局所投与することができる。別の特定の実施形態では、乾癬を治療するために本明細書中に記載の化合物および／または組成物を例えばクリームとして局所投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本明細書中では、ヒトや他の宿主動物における異常細胞増殖および／または炎症を治療するための化合物、方法ならびに組成物を開示する。この方法には、本明細書中に記載の化合物を抗増殖または抗炎症に有効な量で投与することが含まれる。本発明の化合物は、抗増殖性および／もしくは抗炎症性の活性を有するか、またはそのような活性を示す化合物へと代謝される。本発明の一実施形態では、組成物および方法を用いて乾癬を治療する。代替実施形態では、組成物および方法を用いてクローン病などの炎症性腸疾患を治療する。
【００５１】
Ｉ．化合物
本発明の組成物は、代謝的に不活性な葉酸拮抗剤である。用語「代謝的に不活性な葉酸拮抗剤」には、（ｉ）葉酸代謝を乱すことができる葉酸類似体である；（ｉｉ）ポリグルタメーションできない；および（ｉｉｉ）ヒドロキシル化できない化合物が含まれることが意図される。特定の置換しうる実施形態について例示した本発明の化合物の代謝的に不活性な特徴の提示を、図１に提供する。
【００５２】
葉酸拮抗剤は、葉酸代謝の様々な段階に干渉する化合物である。無傷の葉酸酵素経路は、ＤＮＡの構成単位および重要なアミノ酸のｄｅ  ｎｏｖｏ合成を維持するために重要である。葉酸拮抗剤の標的には、（ｉ）ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）；（ｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）；（ｉｉｉ）葉酸ポリグルタミルシンターゼ；および（ｉｖ）グリシンアミドリボヌクレオチド（ＧＡＲ）を含む葉酸代謝に関与している様々な酵素、ならびにアミノイミダゾールカルボキシアミドリボヌクレオチド（ＡＩＣＡＲ）トランスホルミラーゼが含まれる。
【００５３】
葉酸拮抗剤は葉酸類似体である。葉酸拮抗剤の一般的な総説には、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  ＪＡおよびＰｉｐｅｒ  Ｊｒ．，代謝拮抗剤としての葉酸類似体の設計および合成（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｏｌａｔｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）、治療剤としての葉酸拮抗剤（Ｆｏｌａｔｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ）、第１巻：生化学、分子作用および合成設計（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ）、Ｓｉｒｏｔｎａｋ  ＦＭ、Ｂｕｒｃｈａｌｌ  ＪＪ、Ｅｎｓｍｉｎｇｅｒ  ＷＤおよびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  ＪＡ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ページ２１９〜２６１、１９８４；Ｔｈｏｍａｓ  Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ（２００３）５：１１４〜１２５；Ｇｒａｆｆｎｅｒ  ＮＭ．，ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤のソフトドラッグ類似体の手法（Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｓｏｆｔ  Ｄｒｕｇ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ウプサラ大学薬学部学位論文の包括的な概要（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｕｐｐｓａｌａ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、２５２（２００１）；Ｂｅａｌｅ，Ｐ．およびＣｌａｒｋｅ，Ｓ．，トムデックス、臨床開発（Ｔｏｍｕｄｅｘ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、Ａ．Ｌ．Ｊａｃｋｍａｎ（編）、癌治療における葉酸代謝拮抗薬（Ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、ページ１６７〜１９１、Ａｌｌｅｇｒａ  ＣＪ：葉酸拮抗剤（Ａｎｔｉｆｏｌａｔｅｓ）、Ｃｈａｂｎｅｒ  ＢＡ、Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＪＭ（編）：癌の化学療法：原理および実施（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、ページ１１０〜１５３、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、１９９０を参照されたい。
【００５４】
葉酸は、プテリジン環、パラ−アミノ安息香酸およびグルタミン酸残基を含む。
【００５５】
【化１２】
2008512490.tif 000014
【００５６】
ＤＨＦＲ阻害剤であるメトトレキサートは、最も初期の葉酸拮抗剤の１つである。これは典型的な葉酸拮抗剤であり、このことは、ｐ−アミノベンゾイルグルタミン酸側鎖によって特徴づけられており、かつ葉酸分子に非常に類似していることを意味する。ＭＴＸは、プテリジン環の４位においてアミノ基がヒドロキシルに置換されていること、およびパラ−アミノ安息香酸部分のアミンがメチル化されていることが、葉酸と異なる。プテリジン環の４位においてアミノ基がヒドロキシルに置換されていることにより、酵素基質が密接に結合するＤＨＦＲ阻害剤に変化する。
【００５７】
【化１３】
2008512490.tif 000015
【００５８】
ＭＴＸおよび天然に存在する葉酸化合物はどちらも細胞内代謝を受けてポリグルタミン酸誘導体となる。このポリグルタメーションは葉酸ポリグルタミルシンターゼ（ＦＰＧＳ）という酵素によって触媒され、これは、６個までのグルタミン酸残基を分子に付着させて、それを細胞内に捕捉することを助ける。ＭＴＸのポリグルタメーションは天然に存在する葉酸拮抗剤よりもゆっくりと起こるが、生じるメトトレキサートポリグルタミレートは極めて長い細胞内半減期を有し、一部の組織中では、１回の薬物投与の数カ月以上後に検出することができる（Ｔａｋｉｍｏｔｏ  ＣＨ他、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９５）９（７）：６４９〜６５６）。
【００５９】
ＭＴＸの最も一般的な使用は抗癌薬としての使用である。ＭＴＸは絨毛癌およびバーキットリンパ腫の治療剤である。また、これはヒト癌の様々な形態を治療するために単独の薬剤として、または他の薬物と組み合わせて、幅広く使用されている。より最近では、ＭＴＸは、抗炎症性および免疫抑制性の特性、ならびにそれに伴う自己免疫疾患に対する活性を有することが示されている。現在、ＭＴＸは関節リウマチを含む自己免疫疾患の治療において免疫抑制剤として広く処方されている（Ｗｅｉｎｂｌａｔｔ  ＭＥ他、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９８５）３１２：８１８；Ｗｉｌｋｅ  ＷＳ（編）、リウマチ性疾患におけるメトトレキサート治療（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９８９）。しかし、ＭＴＸおよび他の葉酸拮抗剤類似体に対する内因性ならびに後天性の耐性により、それらの臨床的有効性が制限される。耐性以外では、ＭＴＸ治療の主な制限には、骨髄毒性、胃腸管の潰瘍形成ならびに肝臓および腎臓の損傷が含まれる。
【００６０】
これらの制限を克服するためにいくつかの葉酸拮抗剤が設計されている。合理的な設計は、例えば、メトトレキサートよりも高い脂質溶解度および／または改善された輸送特徴を有する葉酸拮抗剤の開発に焦点を置いている（Ｔａｋｉｍｏｔｏ  ＣＨ他、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９５）９（７）；６４９〜６５６）。代表的な典型的でない薬剤にはトリメトレキセートおよびピリトレキシムが含まれる（Ｋａｍｅｎ  ＢＡ他、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８４）３３：１６９７〜１９８４；Ｄｕｃｈ  ＤＳ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９８２）４２：３９８７〜３９９４）。典型的な葉酸拮抗剤とは異なり、典型的でない葉酸拮抗剤はグルタミン酸部分を欠いており、したがって担体に媒介される細胞取込みを必要としない。これらの親油性の葉酸拮抗剤は、ＡＩＤＳ免疫系の他の障害に罹患している個体において日和見感染症（例えば、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｉｎｉｉ）肺炎、ＰＣＰ）に対して用いられ、抗癌剤として大規模な臨床治験を経ている。
【００６１】
【化１４】
2008512490.tif 000016
【００６２】
【化１５】
2008512490.tif 000017
【００６３】
臨床開発中の他の葉酸拮抗剤はＴＳまたはＧＡＲＦＴなどの葉酸依存性酵素を特異的に標的とし、それによりＤＮＡ合成に利用可能なヌクレオチドのプールに直接影響を与える（Ｔａｋｅｍｕｒａ  Ｙ．他、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ（１９９７）８：３〜１６；Ｈａｂｅｃｋ  ＬＬ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９４）５４：１０２１〜１０２６）。直接的かつ特異的なＴＳ阻害剤が潜在的な抗癌薬として研究されている（Ｓｔｏｕｔ  ＴＪ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）３８：１６０７〜１６１７）。これらのうち、トムデックス（ラルチトレキセド；ＺＤ１６４９）、［Ｎ−｛５−［Ｎ−（３−，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル−メチル）−Ｎ−メチルアミン］−２−セロイル｝−Ｌ−グルタミン酸］は、最も広範に評価されているものの１つであり、欧州において治療用に認可されている（Ｖａｎ  Ｃｕｓｔｏｍ、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、（１９９９）３５（補遺１）：１〜２；Ｊａｃｋ  ｍａｎ  ＡＬ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、（１９９６）１４：３０５〜３１６）。コムデックス（Ｃｏｍｄｅｘ）は細胞内で相当量のポリグルタメーションを受ける。コムデックスおよびそのポリグルタミン酸塩はＤＨＦＲ、ＧＡＲまたはＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼを阻害しないと考えられており、これは、この薬物は純粋なＴＳ阻害剤であることを示唆している。
【００６４】
【化１６】
2008512490.tif 000018
【００６５】
グリシンアミドリボチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）の阻害剤も開発されている。ロメトレキソール（（５，１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸［ＤＤＡＴＨＦ］）は抗腫瘍特性を示す特異的なＧＡＲＦＴ阻害剤である（Ｈａｂｅｃｋ  ＬＬ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９４）５４：１０２１〜１０２６）。しかし、初期の臨床治験は度重なる骨髄抑制によって複雑化し、これにより反復的な投与は回避された（Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＪＤ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０００）４５（２）：１０３〜１０）。ＬＹ３０９８８７（６Ｒ−２’，５’−チエニル−５，１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸）はロメトレキソールのチオフェン類似体であり、第二世代ＧＡＲＦＴ阻害剤である（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ＬＧ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ（１９９６）１４：２８７〜２９４）。
【００６６】
【化１７】
2008512490.tif 000019
【００６７】
１９９１年にＮａｉｒ他は、広く受け入れられている考えとは反対に、典型的な葉酸拮抗剤のポリグルタメーションは抗腫瘍活性に必須ではないことを実証した。さらに、薬物の薬理学的制御および標的特異性の損失をもたらし得るため、この代謝性の変換は実際には望ましくないことを実証した（Ｎａｉｒ  ＭＧ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９９１）３４：２２２〜２２７）。この新しい発見は、いくつかのポリグルタメーションできない典型的な葉酸拮抗剤の発見をもたらした（Ｎａｉｒ  ＭＧ他、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ．（１９９８）３９：４３１）。
【００６８】
米国特許第５，０７３，５５４号（Ｎａｉｒ）は、ポリグルタメーションできない葉酸代謝拮抗化合物であるメチレン−１−デアザアミノプテリン（ＭＤＡＭ）について記載している。ＭＤＡＭはヒト固形腫瘍を治療するための実験的抗癌薬として開発された（Ｃａｏ  Ｓ．他、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９６）２（４）：７０７〜７１２）；Ｊｏｈａｎｓｅｎ  Ｍ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００４）５３（５）：３７０〜６）。米国特許第５，５５０，１２８号（Ｎａｉｒ他）は、ＭＤＡＭの活性のある鏡像異性体はＬ−立体配置を有するものであると記載している。
【００６９】
【化１８】
2008512490.tif 000020
【００７０】
Ｎａｉｒ他による、あるポリグルタメーションできない葉酸拮抗剤の代謝性性質のさらなる調査により、４−メチレングルタミン酸部分の存在が、このような化合物と対応する７−ヒドロキシ誘導体への酸化的失活化を媒介する肝臓の酵素アルデヒドオキシダーゼとの結合を調節するという予想外の発見がもたらされた（Ｃｅｌｌｕｌａｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９６）３：２９）。米国特許第５，９１２，２５１号（Ｎａｉｒ）は、４−アミノ−４−デオキシ−５，８，１０−トリデアザプテロイル−４’−メチレングルタミン酸を含む代謝的に不活性な典型的な葉酸拮抗剤について記載しており、これらはポリグルタメーション可能でなく、かつヒドロキシル化可能でない。これらは、新生物疾患（白血病、腹水腫瘍、固形腫瘍）、喘息および関連する抗炎症性疾患の治療、ならびに関節リウマチおよび他の自己免疫疾患の治療に有用であるといわれている。
【００７１】
【化１９】
2008512490.tif 000021
（式中、ＸはＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、またはＮＣＨ3である。）
【００７２】
【化２０】
2008512490.tif 000022
（式中、ＸはＣＨ2である。）
【００７３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を提供し、また、非新生物性異常細胞増殖、それだけには限定されないが炎症性腸疾患（例えばクローン病）および／もしくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む非喘息性炎症、ならびに／または、それだけには限定されないが乾癬、骨関節炎、および／もしくは多発性硬化症（ＭＳ）を含む非関節リウマチ性自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化２１】
2008512490.tif 000023
あるいはその製薬上許容可能な塩、エステル、エステルの塩、アミド、塩もしくはアミド、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはその立体異性体、互変異性体もしくは多型を治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する：
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【００７４】
別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独で、または一以上の他の抗乾癬剤と組み合わせて、および／または一以上の他の抗乾癬剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における乾癬の治療方法を開示する。
【００７５】
別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独で、または一以上の他の抗炎症性腸疾患剤と組み合わせて、および／または一以上の他の抗炎症性腸疾患剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における炎症性腸疾患の治療方法を開示する。一実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独で、または一以上の複数の他の抗骨関節炎剤と組み合わせて、および／または一以上の複数の他の抗骨関節炎剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における骨関節炎の治療方法を開示する。
【００７７】
さらに別の好ましい実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独で、または一以上の他の抗ＣＯＰＤ剤と組み合わせて、および／または一以上の他の抗ＣＯＰＤ剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法を開示する。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独で、または一以上の複数の他の抗ＭＳ剤と組み合わせて、および／または一以上の複数の他の抗ＭＳ剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における多発性硬化症（ＭＳ）の治療方法を開示する。
【００７９】
代替実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を提供し、また、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法であって、式（ＩＩ）の化合物：
【化２２】
2008512490.tif 000024
あるいはその製薬上許容可能な塩、エステル、エステルの塩、アミド、塩もしくはアミド、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはその立体異性体、互変異性体もしくは多型を治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する：
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【００８０】
本発明の特定の一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が提供される。また、式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法も提供する：
（式中、
ＸはＮＲ7であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
Ｒ7は、独立して、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【００８１】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を提供する。また、式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法も提供する：
（式中、
ＸはＮＲ7であり
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基であり；
Ｒ7は、独立して、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1およびＹ2はＯであり
各Ｙ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏであり；
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【００８２】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を提供する。また、式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法も提供する：
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではなく；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【００８３】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を提供する。また、式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法も提供する：
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｖ1およびＶ2のうちの少なくとも１つはＯではなく；
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【００８４】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を提供する。また、式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法も提供する：
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
ここで、Ｒ5およびＲ6のうちの少なくとも１つはＨではなく；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【００８５】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を提供し、また、式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法も提供する：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7のうちの少なくとも１つは、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、アミノ酸のアシル残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンを提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1およびＹ2はＯであり；
各Ｖ1およびＶ2はＯである）。
【００８６】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を提供し、また、式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法も提供する：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7のうちの少なくとも１つは、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはアミノ酸のアシル残基もしくは誘導体から選択され；
各Ｙ1およびＹ2はＯであり；
各Ｖ1およびＶ2はＯである）。
【００８７】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を提供し、また、式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法も提供する：
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7のうちの少なくとも１つは、任意選択的にアシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、またはアミノ酸のアシル残基もしくは誘導体から選択され；
各Ｙ1およびＹ2はＯであり；
各Ｖ1およびＶ2はＯである）。
【００８８】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を提供し、また、式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法も提供する：
（式中、
Ｒ5およびＲ6のうちの少なくとも１つは、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1およびＹ2はＯであり；
各Ｖ1およびＶ2はＯである）。
【００８９】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を提供し、また、式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法も提供する：
（式中、
Ｒ5およびＲ6のうちの少なくとも１つは、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1およびＹ2はＯであり；
各Ｖ1およびＶ2はＯである）。
【００９０】
本発明の別の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を提供し、また、式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で投与することを含む、異常細胞増殖、炎症、および／または自己免疫疾患によって特徴づけられる障害に罹患している宿主の治療方法も提供する：
（式中、
Ｒ5およびＲ6のうちの少なくとも１つは、低級アルキルを含む任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、またはアミノ酸の残基もしくは誘導体から選択され；
各Ｙ1およびＹ2はＯであり；
各Ｖ1およびＶ2はＯである）。
【００９１】
一実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独で、または一以上の他の抗異常細胞増殖剤と組み合わせておよび／または一以上の他の抗異常細胞増殖剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における異常細胞増殖の治療方法を開示する。
【００９２】
一実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独で、または自己免疫疾患の治療に有効な一以上の他の薬剤と組み合わせてかつ／または自己免疫疾患の治療に有効な一以上の他の薬剤と交互に投与することを含む、ヒトを含む宿主における異常細胞増殖の治療方法を開示する。
【００９３】
別の実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独で、または一以上の他の抗炎症剤と組み合わせてかつ／または一以上の他の抗炎症剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における炎症性疾患の治療方法を開示する。
【００９４】
別の実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独で、または一以上の他の抗乾癬剤と組み合わせてかつ／または一以上の他の抗乾癬剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における乾癬の治療方法を開示する。
【００９５】
別の実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独で、または一以上の他の抗炎症性腸疾患剤と組み合わせてかつ／または一以上の他の抗炎症性腸疾患剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における炎症性腸疾患の治療方法を開示する。一実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独で、または一以上の他の抗骨関節炎剤と組み合わせてかつ／または一以上の他の抗骨関節炎剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における骨関節炎の治療方法を開示する。
【００９７】
さらに別の好ましい実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独で、または一以上の他の抗ＣＯＰＤ剤と組み合わせてかつ／または一以上の他の抗ＣＯＰＤ剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法を開示する。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、有効量の式（ＩＩ）の化合物を、単独で、または一以上の他の抗ＭＳ剤と組み合わせてかつ／または一以上の他の抗ＭＳ剤と交互に、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で投与することを含む、ヒトを含む宿主における多発性硬化症（ＭＳ）の治療方法を開示する。
【００９９】
他の特定の実施形態には、以下の式の化合物またはその製薬上許容可能な塩が含まれる：
【化２３】
2008512490.tif 000025
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【０１００】
有効量の以下の式の化合物またはその製薬上許容可能な塩を抗新生物剤と組み合わせて投与することを含む、異常細胞増殖の治療方法：
【化２４】
2008512490.tif 000026
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【０１０１】
有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、宿主における異常細胞増殖によって特徴づけられる疾患または障害の治療方法：
【化２５】
2008512490.tif 000027
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、前記障害が腫瘍である場合、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【０１０２】
有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、宿主における炎症性疾患または障害の治療方法：
【化２６】
2008512490.tif 000028
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【０１０３】
有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、宿主における自己免疫疾患または障害の治療方法：
【化２７】
2008512490.tif 000029
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【０１０４】
有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、乾癬の治療方法：
【化２８】
2008512490.tif 000030
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【０１０５】
有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、炎症性腸疾患の治療方法：
【化２９】
2008512490.tif 000031
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノである）。
【０１０６】
有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含む、宿主における多発性硬化症の治療方法：
【化３０】
2008512490.tif 000032
（式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、ＮＣＨ3、またはＮＲ7であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ7は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルキニル）、−Ｃ（＝Ｙ3）Ｖ3、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸残基もしくはアミノ酸のアシル残基から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニルもしくはアルキニル、脂質、リン脂質、炭水化物、ペプチド、コレステロール、アミノ酸の残基もしくは誘導体、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に−Ｃ（＝Ｙ）Ｖ-もしくは−Ｃ（＝Ｙ）ＶＨ部分を提供することができる他の製薬上許容可能な脱離基から選択され；
各Ｙ1、Ｙ2、およびＹ3は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり；
各Ｖ1およびＶ2は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＪ1であり
各Ｖ3は、独立して、ＯＨ、ＯＪ1、ＳＨ、ＳＪ1、ＮＨ2、ＮＨＪ1、ＮＪ1Ｊ2、ＣＨ3、ＣＨ2Ｒ101、ＣＨＲ101Ｒ102、またはＣＲ101Ｒ102Ｒ103であり；
各Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、シクロアルキル、アリール、シクロアリール、ヘテロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアミンであり；
各Ｒ100、Ｒ101、Ｒ102、およびＲ103は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、芳香族複素環、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、アジド、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ2、ＳＯ3、チオアルキル、またはアミノであり；
ここで、Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素であり、かつＶ1およびＶ2がどちらも酸素である場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうちの少なくとも１つはＨではない）。
【０１０７】
以下の式の化合物の製薬上許容可能な塩：
【化３１】
2008512490.tif 000033
（式中、ＸはＣＨ2、ＣＨＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＨ、またはＮＣＨ3である）。
【０１０８】
ＩＩ．定義
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、別段に指定しない限りは、例えばＣ1〜Ｃ10の、飽和の直鎖状、分枝状、または環状の、第一級、第二級、または第三級の炭化水素をいい、具体的には、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが含まれる。この用語「アルキル」には、置換されたアルキル基および置換されていないアルキル基がどちらも含まれる。アルキル基が１つまたは複数の置換基で置換されていることができる部分は、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩを含むハロ（例えば、ＣＦ3、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＦ3、もしくはＣＦ2ＣＦ3を形成する）；ヒドロキシル、例えばＣＨ2ＯＨ；アミノ、例えば、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＨ3、もしくはＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2；カルボン酸；カルボキシアミド；アルキルアミノ；アリールアミノ；アルコキシ；アリールオキシ；ニトロ；アジド、例えばＣＨ2Ｎ3；シアノ、例えばＣＨ2ＣＮ；チオ；スルホン酸；サルフェート；ホスホン酸；ホスフェート；およびホスホネートからなる群から選択され、これは保護されていないか、または必要に応じて、当業者に知られている、例えば本明細書中に参考として組み込まれているＧｒｅｅｎｅ他、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版（１９９１）に教示されているように保護されている。
【０１０９】
本明細書中で使用する用語「低級アルキル」とは、別段に指定しない限りは、Ｃ1〜Ｃ6の飽和の直鎖状、分枝状、または適切な場合は環状（例えばシクロプロピル）のアルキル基をいい、置換された形態および置換されていない形態がどちらも含まれる。本出願中に具体的に記述しない限りは、アルキルが適切な部分である場合は、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが好適な部分である場合は、非置換のアルキルまたは低級アルキルが好ましい。
【０１１０】
用語アルケニルおよびアルキニルとは、少なくとも１つの飽和Ｃ−Ｃ結合が二重結合または三重結合で置き換えられているアルキル部分をいう。したがって、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニルであることができる。同様に、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルであることができる。
【０１１１】
例外は注記したとおりであるが、本明細書中で使用する「アリール」とは、各環中に８員までを有する任意の安定した単環、二環または三環式の炭素環を意味することを意図し、ヒュッケルの４ｎ＋２規則に定義されるように少なくとも１つの環は芳香族である。アリール環系の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびビフェニルが含まれる。アリール基は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸；サルフェート；ホスホン酸；ホスフェート；およびホスホネートからなる群から選択される一以上の部分で置換されていてよく、これは、保護されていないか、または必要に応じて、当業者に知られているように、例えばＧｒｅｅｎｅ他、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１に教示されているように保護されている。
【０１１２】
本明細書中で使用する用語「アラルキル」および「アリールアルキル」とは、別段に指定しない限りは、上記で定義したアルキル基によって分子に連結された、上記で定義したアリール基をいう。
【０１１３】
本明細書中で使用する用語「アルカリル」および「アルキルアリール」とは、別段に指定しない限りは、上記で定義したアリール基によって分子に連結された、上記で定義したアルキル基をいう。
【０１１４】
本明細書中で使用する用語アルコキシとは、別段に指定しない限りは、構造−Ｏ−アルキルの部分をいい、アルキルは上記で定義したとおりである。
【０１１５】
本明細書中で使用する用語「ハロ」には、ブロモ、クロロ、ヨードおよびフルオロが含まれる。
【０１１６】
用語「アシル」とは、エステル基のカルボニルでない部分が、直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキルまたは低級アルキル；メトキシメチルを含むアルコキシアルキル；ベンジルを含むアラルキル；フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル；任意選択的にハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシで置換されているフェニルを含むアリール；メタンスルホニルを含むアルキルまたはアラルキルスルホニルなどのスルホネートエステル；リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル；トリチルまたはモノメトキシトリチル；置換ベンジル；例えばジメチル−ｔ−ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルなどのトリアルキルシリルから選択される、カルボン酸エステルをいう。エステル中のアリール基は、最適には、フェニル基を含む。
【０１１７】
用語「低級アシル」とは、カルボニルでない部分が低級アルキルであるアシル基をいう。
【０１１８】
本明細書中で使用する用語アミノとは、構造−ＮＲ2で表される部分をいい、第一級アミン、ならびにアルキルで置換された第二級および第三級アミン（すなわちアルキルアミノ）が含まれる。したがって、Ｒ2は２つの水素、２つのアルキル部分、または１つの水素および１つのアルキル部分を表し得る。
【０１１９】
用語「アルキルアミノ」および「アリールアミノ」とは、それぞれ１つもしくは２つのアルキル置換基またはアリール置換基を有するアミノ基をいう。
【０１２０】
本明細書中で使用する用語「保護されている」とは、別段に定義しない限りは、酸素、窒素またはリン原子がさらに反応することを防ぐため、もしくは他の目的のために酸素、窒素またはリン原子に付加する基をいう。多数の酸素および窒素の保護基が有機合成の当業者に知られている。
【０１２１】
本明細書中で使用する用語アミドとは、構造−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2によって表される部分をいい、Ｒ2はアミノについて定義したとおりである。
【０１２２】
本明細書中で使用する「アミノ酸」とは、ＤもしくはＬ型の天然アミノ酸残基（例えばＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）、または一以上の空いた価数（open valence）を有する非天然アミノ酸（例えばホスホセリン；ホスホスレオニン；ホスホチロシン；γ−カルボキシグルタミン酸；馬尿酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；スタチン；１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；ペニシラミン；オルニチン；シトルリン；α−メチル−アラニン；パラ−ベンゾイルフェニルアラニン；フェニルグリシン；プロパルギル−グリシン；サルコシン；およびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）残基である。他の非天然アミノ酸には、式ＮＨ2（ＣＨ2）yＣＯＯＨで表されるものが含まれ（式中、ｙ＝２〜２０、好ましくは２〜１２である）、ε−アミノカプロン酸（Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）5−ＣＯＯＨ）などのアミノアルカン酸が含まれる。
【０１２３】
また、この用語は、アセチル、アシル、トリフルオロアセチル、およびベンジルオキシカルボニルなどのアミノ保護基を保有する天然および非天然のアミノ酸、ならびにＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジルエステルおよびアミドなどの保護基でカルボキシが保護されている天然および非天然のアミノ酸も含む。他の適切なアミノおよびカルボキシの保護基が当業者に知られている。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１；Ｄ．Ｖｏｅｔ、生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９０；Ｌ．Ｓｔｒｙｅｒ、生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、（第３版）、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７５；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、先進有機化学、反応、機構および構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）、（第２版）、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７７；Ｆ．ＣａｒｅｙおよびＲ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、先進有機化学、パートＢ：反応および合成（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（第２版）、Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７７；ならびにそれらの中で引用される参考文献を参照されたい。
【０１２４】
用語ヘテロアルキルとは、アルキル鎖中にＯ、Ｓ、Ｎ、またはＰを含むヘテロ原子を含むアルキル基をいい、ヘテロ原子は価数を完全にする（complete the valence）ために他の置換基に結合していることができる。ヘテロアルキル部分の非限定的な例には、ポリオキシアルキレンが含まれ、二価の場合は、−（ＣＨ2Ｏ）n−が含まれる（式中、ｎは０〜２０の整数である）。
【０１２５】
本明細書中で使用する用語複素環または複素環式とは、注記した場合以外は、飽和もしくは不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり；窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよい、安定した５〜７員の単環または安定した８〜１１員の二環式の複素環を表し、上記で定義した複素環のうちの任意のものがベンゼン環に融合している任意の二環式基が含まれる。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で付着していてよく、これが安定した構造の生成をもたらす。
【０１２６】
本明細書中で使用する用語ヘテロアリールまたは芳香族複素環式とは、芳香環中に少なくとも１つの硫黄、酸素、窒素またはリンが含まれる芳香族部分をいう。用語複素環式とは、環中に少なくとも１つの酸素、硫黄、窒素、またはリンなどのヘテロ原子が存在する、非芳香族環式の基をいう。ヘテロアリールおよび複素環式基の非限定的な例には、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル（ｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、ヒポキサンチニル（ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジンまたはピリダジン、およびプテリジニル、アジリジン、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサジラン（ｏｘａｚｉｒａｎｅ）、フェナジン、フェノチアジン、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｙｌ）、５−アザウラシリル（ａｚａｕｒａｃｉｌｙｌ）、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ6−アルキルプリン、Ｎ6−ベンジルプリン、Ｎ6−ハロプリン、Ｎ6−ビニルプリン、Ｎ6−アセチレンプリン、Ｎ6−アシルプリン、Ｎ6−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ6−チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ5−アルキル−ピリミジン、Ｎ5−ベンジルピリミジン、Ｎ5−ハロピリミジン、Ｎ5−ビニル−ピリミジン、Ｎ5−アセチレンピリミジン、Ｎ5−アシルピリミジン、Ｎ5−ヒドロキシアルキルプリン、およびＮ6−チオアルキルプリン、ならびにイソオキサゾリルが含まれる。芳香族複素環式および複素環式の部分は、アリールについて上述したように任意選択的に置換されていてもよく、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択された１つまたは複数の置換基による置換が含まれる。芳香族複素環は、所望により、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。非限定的な例として、ピリジンの替わりにジヒドロピリジンを用いることができる。ヘテロアリール基上の官能的酸素基および窒素基は、必要または所望に応じて保護されていてもよい。適切な保護基は当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジ−メチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、ア��キル基、アセチルおよびプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、ならびにｐ−トルエンスルホニルが含まれる。
【０１２７】
本明細書中で使用する用語「実質的に含まない」および「実質的に非存在下で」とは、その化合物の指定した鏡像異性体が少なくとも８５〜９０重量％、好ましくは９５％〜９８重量％、より好ましくは９９％〜１００重量％含まれる組成物をいう。好ましい実施形態では、本発明の方法および化合物に記載した化合物は、指定したもの以外の鏡像異性体を実質的に含まない。
【０１２８】
同様に、用語「単離された」とは、化合物の少なくとも８５％〜９０重量％、好ましくは９５％〜９８重量％、より好ましくは９９％〜１００重量％が含まれる組成物をいい、残りは他の化学種または鏡像異性体を含む。
【０１２９】
用語「独立して」とは、本明細書中では、同一化合物内でそれと同じまたは異なる定義を有する変数が存在しているか存在していないかにかかわらず、変数が任意の一事例に適用されることを示すために使用する。したがって、Ｒ”が２回現れ、「独立して炭素または窒素である」と定義されている化合物においては、両方のＲ”が炭素であってよく、両方のＲ”が窒素であってもよく、または、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
【０１３０】
本明細書中で使用する用語「宿主」とは、異常細胞増殖を模倣されうる単細胞生物または多細胞生物をいう。用語宿主とは、具体的には、天然または非天然の原因のどちらかにより（例えば、それぞれ遺伝子突然変異または遺伝子操作により）異常に増殖する細胞、ならびに動物、特に霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトをいう。本発明のほとんどの動物の応用では、宿主はヒトの患者である。しかし、特定の適応症における獣医学上の応用は、明らかに本発明によって予想される。
【０１３１】
ＩＩＩ．プロドラッグおよび誘導体
活性化合物は、レシピエントに投与されると親化合物を直接もしくは間接的に提供することができる、またはそれ自体が活性を示す、任意の塩あるいはプロドラッグとして投与することができる。
【０１３２】
Ａ．製薬上許容可能な塩
化合物が、安定した無毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合は、製薬上許容可能な塩としての化合物の投与が適切であり得る。
【０１３３】
用語「製薬上許容可能な塩」とは、化合物が、製薬上許容可能な対イオンを有しており、親化合物の所望の生物活性を保っており、望ましくない毒性効果を示す場合は最小限しか示さない、活性化合物の塩または複合体をいう。本明細書中に含まれる化合物の所望の生物活性を保っており、かつ望ましくないもしくは毒性の効果を最小限しか示さないまたはまったく示さない任意の塩が本明細書中に含まれることを意図する。
【０１３４】
製薬上許容可能な塩は、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させることで生理的に許容される陰イオンを得る、当分野で周知の標準の手順を用いて得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作製することができる。
【０１３５】
このような塩の非限定的な例は、（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、重炭酸、炭酸など）を用いて形成した酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マレイン酸、サリチル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、トシル酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マロン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロホスホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−ジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸などの有機酸を用いて形成した塩；（ｂ）ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどのカチオンを用いて形成した塩基付加塩、または、有機カチオン、例えば、アンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−エチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、もしくはエチレンジアミンなどのアミンを用いて形成した塩基付加塩；あるいは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組合せ、例えばタンニン酸亜鉛の塩などである。
【０１３６】
Ｂ．プロドラッグ
本明細書中に記載の任意の化合物は、活性、生体利用度、安定性を増大させるため、または他の様式で化合物の特性を変化させるために、プロドラッグとして投与することができる。製薬上許容可能なプロドラッグとは、宿主内で代謝されて（すなわち、例えば加水分解または酸化されて）本発明の化合物を形成する化合物をいう。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の機能的な部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、逆加水分解（dehydrolyzed）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて活性化合物を生じうる化合物が含まれる。本発明の化合物は、異常に増殖する細胞に対して抗増殖性活性を有するか、またはそのような活性を示す化合物へと代謝される。
【０１３７】
いくつかのプロドラッグリガンドが知られている。一般に、遊離アミン基やカルボン酸基などの化合物の一以上のヘテロ原子のアルキル化、アシル化または他の親油性の修飾は、極性を低下させ、細胞内への通過を可能にする。遊離アミンおよび／またはカルボン酸部分上の一以上の水素を置き換えることができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、１，２−ジアシルグリセロール、アルコール、アシル（低級アシルを含む）；アルキル（低級アルキルを含む）；メタンスルホニルおよびベンジル（式中、フェニル基は本明細書中に示すアリールの定義において規定した一以上の置換基で任意選択的に置換されている）を含む、アルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル；任意選択的に置換されているアリールスルホニル；リン脂質を含む脂質；ホスファチジルコリン、ホスホコリン、アミノ酸の残基または誘導体；アミノ酸のアシル残基または誘導体；炭水化物；ペプチド；コレステロール；あるいは、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与した場合に遊離アミンおよび／またはカルボン酸部分を提供する他の製薬上許容可能な脱離基である。これらのうちの任意のものを開示した化合物と組み合わせて用いて、所望の効果を達成することができる。
【０１３８】
Ｃ．立体化学
本明細書中に開示した化合物はキラル中心を含み得ることを理解されたい。そのようなキラル中心は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体配置のどちらかであるか、またはそれらの混合物であり得る。したがって、本明細書中に提供する化合物は鏡像異性的に純粋であるか、または立体異性体もしくはジアステレオマーの混合物であり得る。本明細書中の化合物の開示には任意のラセミ体、光学活性体、多型、もしくは立体異性体、またはそれらの混合物が包含され、それが好ましくは本明細書中に記載の有用な特性を有し、どのように光学活性型を調製するか、および本明細書中に記載の標準の試験または当分野で周知の他の類似の試験を用いてどのように活性を決定するかは当分野で周知であることが理解されよう。化合物の光学異性体を得るために使用することができる方法の例には、以下が含まれる：
ｉ）結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、個別の鏡像異性体の結晶が存在する場合、すなわち、物質が集塊状であり、かつ結晶が視覚的に区別可能である場合に用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化−個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶化させる技術であり、後者が固体状態で集塊状である場合にのみ可能である；
ｉｉｉ）酵素的分離−鏡像異性体と酵素との反応速度がそれぞれ異なるために、ラセミ体が部分的または完全に分離される技術
ｉｖ）酵素的不斉合成、合成の少なくとも１つのステップで酵素反応を用いて所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋なまたは富化された合成前駆体を得る合成技術；
ｖ）化学的不斉合成−生成物に不斉性（すなわちキラリティ）を生じさせる条件下でアキラル前駆体から所望の鏡像異性体を合成する合成技術であり、キラル触媒またはキラル補助剤を用いて行い得る；
ｖｉ）ジアステレオマーの分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーへと変換させる鏡像異性的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後、その結果生じるジアステレオマーを、よりはっきりと区別可能となっている構造的差異によりクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、のちにキラル補助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る；
ｖｉｉ）一次および二次不斉転換  ラセミ体からのジアステレオマーを平衡化させて、溶液中で所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優勢を得るか、または所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的な結晶化により平衡を撹乱させ、最終的に原理上はすべての材料が所望の鏡像異性体からの結晶性ジアステレオマーに変換される技術。その後、所望の鏡像異性体がジアステレオマーから分離される；
ｖｉｉｉ）動力学的分離−この技術は、動力学的条件下における鏡像異性体とキラル、非ラセミ試薬または触媒との反応速度が同じでないことによる、ラセミ体の部分的もしくは完全な分離（または部分的に分割された化合物のさらなる分離）の達成をいう；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的な合成−所望の鏡像異性体が非キラル出発物質から得られる合成技術であり、立体化学的な完全性は合成の過程中に損なわれない、または最小限にしか損なわれない；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー、ラセミ体の複数の鏡像異性体の静止相との相互作用がそれぞれ異なるために、液体移動相中で分離される技術。相互作用の差異を誘発させるために、静止相がキラル材料から作製されているか、移動相が追加のキラル材料を含むことができる；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー、ラセミ体を揮発させ、気体移動相中での固定非ラセミキラル吸着相を含むカラムとの複数の鏡像異性体の相互作用がそれぞれ異なるおかげで、ラセミ体を揮発させて鏡像異性体が分離される技術；
ｘｉｉ）キラル溶媒を用いた抽出−一方の鏡像異性体が特定のキラル溶媒中に優先的に溶解されるために、鏡像異性体が分離される技術；ならびに
ｘｉｉｉ）キラル膜を通過する輸送−ラセミ体を薄膜障壁と接触させる技術。典型的には、障壁は一方がラセミ体を含む２つの混和性流体を隔て、濃度または圧力の差異などの駆動力により膜障壁を通過する優先的な輸送が引き起こされる。分離は、ラセミ体の一方の鏡像異性体のみを通過させる膜の非ラセミキラル性質の結果として起こる。
【０１３９】
前記化合物は、任意選択的に、鏡像異性的に濃縮されている組成物、例えば、一方の鏡像異性体が過剰に、例えば９５％以上まで、または１００％を含めて９８％以上まで存在する鏡像異性混合物中で提供し得る。
【０１４０】
ＩＶ．合成
図２に示すように、式（Ｉ）の化合物の補助的な実施形態を合成するための本発明のプロセスは、標準の手順によって市販の５−メチル−２−ニトロ安息香酸を対応するアミド（２）に変換すること、およびそれを次いで５−メチル−２−ニトロベンゾニトリル（３）に変換することで開始される。ＤＭＦ中、窒素下、ジアザビシクロオクタンなどの有機塩基の存在下において（３）とｐ−ホルミルメチルベンゾエートとの反応を数時間行うことで、後処理ののちにオレフィン（４）が幾何異性体の混合物として得られた。オレフィン（４）は、メタノール中、塩基としてナトリウムメトキシドを用いて、（３）をｐ−ホルミルメチルベンゾエートと反応させることによっても調製することができる。一般に、この反応は、任意の適切な有機溶媒中で、一般的に使用される有機または無機塩基を用いて行うことができる。亜ジチオン酸ナトリウムなどの還元剤を用いた（４）の還元によりアミノニトリル（５）が得られ、グアニジンを用いてこれを環化して対応するプテロアート（ｐｔｅｒｏａｔｅ）類似体（６）とし、その後、触媒水素化および加水分解ののちに４−アミノ−４−デオキシ−５，８，１０−トリデアザプテロイン酸（７）が得られた。ＮａｉｒおよびＢａｕｇｈ［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７３）１２：３９２３〜３９２７］によって以前に記述されているクロロギ酸イソブチルの方法による（７）とジエチル−４−メチレングルタミン酸のカップリング、次いで生じたジエステルの緩和な加水分解により粗（１）が得られ、水中に１２％のアセトニトリルを溶出溶媒として用いたＣ−１８シリカゲル上の逆相クロマトグラフィーによってこれを精製した［スキーム１］。
【０１４１】
オレフィン（４）を調製するための代替手順は、（３）のアリルブロム化を行って対応する臭化ベンジル（３ｂ）とし、次いでそれをトリフェニルホスフィンと反応させてウィティッヒ塩とすることである。典型的なウィティッヒ反応において、有機溶媒（例えばＤＭＦ）中、有機塩基を用いて、このウィティッヒ塩をｐ−ホルミルメチルベンゾエートで処理することで、（４）が中程度の収量で得られた。この反応には、任意の好適な有機溶媒、および溶媒と適合性のある有機または無機塩基を用いることができる。
【０１４２】
（３）を用いた上記反応においてｐ−ホルミルメチルベンゾエートをｐ−カルボメトキシアセトフェノンで置き換えることで、対応するメチル置換のオレフィンが得られ、亜ジチオン酸塩による還元、グアニジンによる環化、水素化、加水分解、ジエチル−４−メチレングルタミン酸とのカップリング、次いで加水分解ののち、１０−メチル誘導体（１ａ）が得られる。同様に、（３）を用いた反応においてｐ−ホルミルメチルベンゾエートをｐ−カルボメトキシ−プロピオフェノンで置き換えることで、上述と同様の後処理ののちに１０−エチル誘導体（１ｂ）が得られるはずである。
【０１４３】
（３）のベンジルブロム化により対応するブロモメチル誘導体（３ｂ）が得られ、ｐ−メチルアミノメチベンゾエートおよびメチル−ｐ−メチルアミノベンゾエートとの反応ののち、対応するアミノニトリルが得られ、さらに亜ジチオン酸塩による還元、グアニジンによる環化および加水分解ののち、プテロアート類似体（３）および（９）が得られた。上述の４−メチレングルタミン酸とのカップリングおよび加水分解により、それぞれ１０−ノル−メチルアミノ（１ｃ）および１０−ノル−アミノ誘導体（１ｄ）が得られた。
【０１４４】
Ｖ．薬剤組成物および投与
上述の状態のうちの任意のものを患っている、患者、哺乳動物、具体的にはヒトを含む任意の宿主生物は、有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬上許容可能な塩、プロドラッグもしくはエステルを、任意選択的に製薬上許容可能な担体中で含む組成物を投与することによって、治療することができる。用語「担体」には、それだけには限定されないが、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、およびコーティング組成物が含まれる。
【０１４５】
本明細書中に記載した状態のうちの任意のものに有効な用量は、慣用技術を用いることによって、および類似した状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定することができる。有効な用量を決定するにあたって、それだけには限定されないが、患者の種類；患者のサイズ、年齢および総体的な健康；関与している具体的な疾患；疾患の関与程度または重篤度；個々の患者の応答；投与する詳細な化合物；投与様式；投与する調製物の生体利用度の特徴；選択した用量レジメン；ならびに併用薬の使用を含むいくつかの要素を考慮する。化合物は、治療する状態に関連する望ましくない症状および臨床的徴候を緩和させるのに十分な期間の間投与する。
【０１４６】
活性化合物は、製薬上許容可能な担体または希釈剤中に、重篤な毒性効果が存在せずに患者に治療的な量の化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで送達するのに十分な量で含まれる。薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、失活、および排泄の速度ならびに当業者に知られている他の要素に依存する。なお、用量の値は緩和させる状態の重篤度に応じても変化する。さらに、任意の特定の対象において、具体的な用量レジメンは個体の要求および投与している人または組成物の投与を監督している人の専門的な判断に応じて時間とともに調整すべきであり、また、本明細書中で設定した用量範囲は例示的なものにすぎず、特許請求した組成物の範囲または実施を限定することを意図しないことを理解されたい。活性成分は一度に投与してもよく、またはいくつかのより小さな用量に分割して様々な時間間隔で投与してもよい。
【０１４７】
また、化合物は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補う物質と混合することもできる。詳細な説明については、例えば、セクションＶＩＩの「組合せ療法」を参照されたい。
【０１４８】
本明細書中に記載の薬剤組成物の処方物は、薬理学分野で知られているまたは今後開発される任意の方法によって調製し得る。一般に、そのような調製方法には、治療化合物を担体または一以上の他の補助成分と関連付けるステップと、その後、必要または望ましい場合は、生成物を所望の単一もしくは複数用量単位へと成形または梱包するステップが含まれる。
【０１４９】
一実施形態では、化合物を不活性希釈剤または可食担体などの製薬上許容可能なビヒクルと組み合わせて経口投与し得る。経口組成物は、硬殻ゼラチンカプセルもしくは軟殻ゼラチンカプセル内に封入する、錠剤に圧縮する、または患者の食事の食品とともに直接取り込ませてもよい。経口治療投与の目的のために、化合物は一以上の賦形剤とともに取り込ませ、錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤などの形態で用いることができる。組成物および調製物の割合は変動させてもよく、好都合には所定の単位剤形の重量の約２％〜約６０％であってよい。このような治療上有用な組成物中の物質の量は、有効な用量レベルが得られる量である。
【０１５０】
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、すなわち、結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステローツ（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料などの香味料のうちの任意のもの、あるいは同様の性質の化合物を含んでいることができる。特定の一実施形態では、本明細書中に開示した化合物および組成物を結晶セルロース錠として処方することができる。
【０１５１】
化合物を含む硬カプセルは、ゼラチンなどの生理的に分解可能な組成物を用いて作製し得る。このような硬カプセルは、化合物を含み、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤を含む追加の成分をさらに含み得る。化合物を含む軟ゼラチンカプセルは、ゼラチンなどの生理的に分解可能な組成物を用いて作製し得る。このような軟カプセルは、水またはピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油媒体と混合されていてもよい化合物を含む。
【０１５２】
舌下錠は非常に迅速に溶解するように設計されている。そのような処方物の例には、酒石酸エルゴタミン、二硝酸イソソルビド、イソプロテレノールＨＣＬが含まれる。これらの錠剤の処方物は、薬物に加えて、制限された数の可溶性賦形剤を含み、これは通常はラクトースおよび粉末スクロース、場合によってはデキストロースおよびマンニトールである。
【０１５３】
本発明の固体剤形は任意選択的にコーティングされていてもよい。適切なコーティング材料の例には、それだけには限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースポリマー；ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ．ＲＴＭ．（Ｒｏｔｈ  Ｐｈａｒｍａ、ドイツ、Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ）の下で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、シェラック、および多糖類が含まれる。
【０１５４】
本発明の薬剤調製物の散剤および顆粒処方物を、既知の方法を用いて調製し得る。このような処方物は、患者に直接投与してもよく、例えば、錠剤を形成する、カプセルを充填する、あるいはそれに水性もしくは油性ビヒクルを加えることによって水性もしくは油性懸濁液または溶液を調製することで使用する。これらの処方物のそれぞれは、１つまたは複数の分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および保存料をさらに含んでいてもよい。追加の賦形剤（例えば、充填剤および甘味料、香味料、または着色料）もこれらの処方物中に含まれていてもよい。
【０１５５】
経口投与に適した本発明の薬剤組成物の液体処方物を調製し、梱包し、液体形態または使用前に水もしくは別の適切なビヒクルで再構成することを意図する乾燥製品の形態のどちらかで販売し得る。
【０１５６】
液体懸濁液は、従来の方法を用いて調製して、化合物および水性または油性ビヒクルの懸濁液を得ることができる。水性ビヒクルには、例えば水および等張生理食塩水が含まれる。油性ビヒクルには、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が含まれる。液体懸濁液は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存料、緩衝液、塩、香味料、着色料、および甘味剤を含む一以上の追加の成分も含み得るが、これらには限定されない。油性懸濁液は、増粘剤をさらに含み得る。懸濁剤には、例えば、ソルビトールシロップ、水素化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が含まれ得る。分散剤または湿潤剤には、例えば、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、長鎖脂肪族アルコール、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステル、または脂肪酸およびヘキシトール酸無水物に由来する部分エステルを有するアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、それぞれステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれ得る。乳化剤には、それだけには限定されないが、レシチンおよびアカシアが含まれる。保存料には、例えば、メチル、エチル、またはｎ−プロピル−パラ−ヒドロキシ安息香酸、アスコルビン酸、およびソルビン酸が含まれ得る。甘味剤には、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンが含まれる。油性懸濁液の増粘剤には、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、およびアセチルアルコールが含まれる。
【０１５７】
水性または油性溶媒中の活性成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同様の様式で調製し得るが、活性成分を溶媒に懸濁させる代わりに溶解させる。本発明の薬剤組成物の液体溶液は、不要である懸濁剤以外は、液体懸濁液について記載した成分のそれぞれを含み得る。水性溶媒には、例えば水および等張生理食塩水が含まれる。油性溶媒には、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が含まれる。
【０１５８】
投与
組成物は、それだけには限定されないが、経口、局所的、非経口、静脈内、皮内、関節内、滑膜内、くも膜下腔内、動脈内、心臓内、筋肉内、皮下、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内、局所的、経皮パッチ、直腸経由、経膣もしくは尿道の坐薬によって、腹膜、経皮的、鼻腔スプレー、外科的移植、内部外科的塗料、注入ポンプ、またはカテーテル、ステント、バルーンもしくは他の送達装置を含む任意の所望の様式で投与することができる。
【０１５９】
薬剤組成物の非経口投与には、対象の組織の物理的侵害によって特徴づけられる任意の投与経路、および組成物の注射、外科的切開による組成物の施用、組織貫通性の非外科的創傷による組成物の施用などによる薬剤組成物の投与など、組織の侵害による薬剤組成物の投与が含まれる。
【０１６０】
非経口投与に適した薬剤組成物の処方物は、化合物を無菌的な水または無菌的な等張生理食塩水などの製薬上許容可能な担体と組み合わせて含む。非経口投与に適した処方物には、例えば、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳剤が含まれる。このような処方物は、懸濁剤、安定化剤、または分散剤を含む一以上の追加の成分をさらに含み得るが、これらには限定されない。非経口投与用処方物の一実施形態では、化合物を、適切なビヒクル（例えば無菌的な発熱物質を含まない水）で再構成したのちに再構成した組成物を非経口投与する、乾燥（すなわち散剤または顆粒）形態で提供する。
【０１６１】
一実施形態では、輸液または注射によって化合物を静脈内または腹腔内投与する。輸液または注射に適した製薬剤形には、任意選択的にリポソームにカプセル封入した無菌的な注射用または輸液用の溶液もしくは分散液の即時調製に適応した、物質を含む無菌的な水溶液もしくは分散液または無菌的な散剤が含まれうる。いずれの場合でも、最終的な剤形は貯蔵または製造の条件下で無菌的、流体状、かつ安定していなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、通常生理食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であることができる。適切な流動性は、例えば、リポソームを形成することによって、分散液の場合は所要の粒子径を維持することによって、または界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の妨害は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射用組成物の持続吸収は、組成物中で吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを用いることによってもたらすことができる。
【０１６２】
無菌的な注射用溶液は、物質を所要量で、適切な溶媒中に、必要に応じて上記に列挙した他の成分のうちの様々なものとともに取り込ませ、次いで濾過滅菌を行うことによって調製する。無菌的な注射用溶液を調製するための無菌的な散剤の場合は、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分および前述の濾過滅菌した溶液中に存在する任意の追加の所望する成分の散剤が得られる。
【０１６３】
注射用溶液は治療組成物の局所投与に特に有用である。特に、治療組成物を腫瘍性増殖に直接送達するために実質内注射を用いることができる。関節内注射は、関節炎において、従事者が１箇所または数箇所のみ（２〜６箇所など）の関節を治療することを望む場合に、好ましい代替方法である。さらに、適切な場合は、治療化合物を病変内に直接注射する（病変内投与）。皮膚病変においては皮内投与が代替方法である。
【０１６４】
本発明の化合物は任意選択的に局所投与する。局所投与に適した処方物には、例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏もしくはペーストなどの水中油または油中水乳剤、および溶液または懸濁液が含まれる。軟膏とは、典型的にはペトロラタムまたは他の石油誘導体を基剤とする半固体調製物である。化合物を含むクリームは、典型的には粘稠液体または半固体乳剤であり、多くの場合は水中油または油中水のどちらかである。クリーム基剤は典型的には水洗性であり、油相、乳化剤および水相を含む。時折「内部」相とも呼ばれる油相は、一般にペトロラタムおよびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールからなり、水相は、必ずではないが通常は体積が油相を上回り、一般に湿潤剤を含む。クリーム処方物中の乳化剤は一般に非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤である。当業者には理解されるように、用いる具体的な軟膏またはクリーム基剤は、最適な薬物送達を提供するものである。他の担体またはビヒクルと同様、軟膏基剤は、不活性であり、安定しており、非刺激性であり、かつ非感作性であるべきである。局所投与用の処方物は、本明細書中に記載の１つまたは複数の追加の成分をさらに含み得る。
【０１６５】
一実施形態では、経皮薬物送達系を用いることで皮膚を通して化合物を送達する。具体的な実施形態では、皮膚に固定する薬物送達装置として役割を果たす層状構造、例えばパッチ内に活性成分を含める。このような構造では、薬物組成物が典型的には上部の裏地層下にある層、すなわち「リザーバ」中に含まれる。パッチは、単一のリザーバを含むか、または複数のリザーバを含み得る。
【０１６６】
本発明の特定の一実施形態では、本明細書中に記載の化合物および／または組成物を、異常細胞増殖の障害を治療するために局所投与することができる。一実施形態では、障害は乾癬であることができる。別の特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物および／または組成物を、乾癬を治療するために例えばクリームとして局所投与することができる。
【０１６７】
肺送達には、化合物を任意の適切な手段によって対象の肺に投与し得るが、好ましくは、活性化合物からなる呼吸用粒子のエアロゾル懸濁液を投与し、これを対象が吸入することによって投与する。呼吸用粒子は液体または固体であり得る。活性化合物は、それだけには限定されないが、乾燥散剤吸入剤、定量吸入剤、または液体／液体懸濁液などの様々な形態でエアロゾル化することができる。
【０１６８】
一実施形態では、処方物は乾燥粒子の形態の化合物を含み得る。このような組成物は、好都合に、散剤が分散されるように噴霧剤流を導き得る乾燥散剤リザーバを含む装置、または低沸点の噴霧剤に溶解もしくは懸濁させた化合物を密封容器中に含む装置などの自己推進溶媒／散剤分注容器を用いて投与するための、乾燥散剤の形態にある。乾燥散剤組成物には、好ましくは糖などの固体微散剤希釈剤が含まれ、単位剤形で好都合に提供する。
【０１６９】
一実施形態では、肺送達用の処方物は化合物を溶液または懸濁液の液滴の形態で提供する。このような処方物は、任意選択的に無菌的な、活性成分を含む水性もしくは希釈アルコール溶液または懸濁液として調製、梱包、あるいは販売してよく、任意の噴霧化または微粒化装置を用いて好都合に投与し得る。このような処方物は、例えば、サッカリンナトリウムなどの香味料、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの保存料を含む一以上の追加の成分をさらに含み得る。
【０１７０】
活性化合物を含む固体粒子のエアロゾルは、任意の固体粒子状医薬品のエアロゾル発生器を用いて生成し得る。対象に固体粒子状医薬品を投与することに適したエアロゾル発生器では、呼吸用の粒子を生成し、事前に決定された一定量の医薬品を含む一定体積のエアロゾルをヒト投与に適した速度で生じる。代表的な固体粒子状エアロゾル発生器は注入器（insufflator）である。注入による投与に適した処方物には、注入器によって送達するか、または嗅剤の様式で鼻腔内に取り込んでもよい、細かく微粉砕した散剤が含まれる。注入器では、散剤（例えば本明細書中に記載の治療を実施するために有効なその一定量）は、典型的にはゼラチンもしくはプラスチックから作製されるカプセルまたはカートリッジ中に含まれ、ｉｎ  ｓｉｔｕでこれに穴を開けるかまたはこれを開封し、吸入した際または手動操作のポンプによって装置に吸い込まれた空気によって散剤が送達される。注入器に用いられる散剤は、完全に活性成分のみからなるか、または活性成分、ラクトースなどの適切な散剤希釈剤、および任意選択の界面活性剤を含む散剤混合物からなる。活性成分は、典型的には処方物の０．１〜１００ｗ／ｗを構成する。
【０１７１】
定量吸入器が固体粒子状エアロゾル発生器の第２の例を提供する。定量吸入器は加圧エアロゾル分注器であり、典型的には液化した噴霧剤中に活性成分の懸濁液または溶液状の処方物を含む。使用中、これらの装置は一定体積、典型的には１０〜２００μＬを送達するように適応させた弁から処方物を放出し、活性成分を含む微粒子スプレーが生じる。適切な噴霧剤には、例えば、クロロフルオロカーボン化合物（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびそれらの混合物）が含まれる。処方物は、１つまたは複数の共溶媒、例えば、エタノール、オレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤、抗酸化剤および適切な香味料をさらに含み得る。
【０１７２】
活性化合物を含む液体粒子のエアロゾルは、圧力駆動ジェットエアロゾル噴霧器または超音波噴霧器を用いるなどの任意の適切な手段によって生成し得る。例えば米国特許第４，５０１，７２９号を参照されたい。噴霧器は、圧縮ガス、典型的には空気もしくは酸素を狭いベンチュリ開口部を通して加速させることによって、または超音波攪拌によって、活性成分の溶液あるいは懸濁液を治療エアロゾルの霧へと変換させる。噴霧器中で用いるための適切な処方物は液体担体中の活性成分からなり、活性成分は処方物の４０％ｗ／ｗまで、好ましくは２０％ｗ／ｗ未満を構成する。
【０１７３】
固体または液体の粒子状の薬剤処方物には、そのような治療を必要としている患者の肺状態を治療するために、肺または気道中に治療上有効な量を堆積させるのに適した範囲内、例えば約１〜１０ミクロンの粒子サイズが含まれるべきである。エアロゾル中に含まれるそれよりも大きな粒子サイズは、咽頭に堆積されて嚥下される傾向があり、エアロゾル中の非呼吸用粒子の量が好ましくは最小限となる。
【０１７４】
肺送達に有用であると本明細書中に記載した処方物は、本発明の薬剤組成物の鼻腔内送達にも有用である。経鼻投与には、鼻腔内での保持を確実にするために１０〜５００ミクロンの範囲の粒子径が好ましい。
【０１７５】
眼用途には、治療化合物を眼における使用に適した溶液、懸濁液、および軟膏に処方する。眼処方物には、Ｍｉｔｒａ（編）、眼薬の送達系（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク州Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）、およびＨａｖｅｎｅｒ，Ｗ．Ｈ．，眼球薬理学（Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、Ｃ．Ｖ．Ｍｏｓｂｙ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ（１９８３）も参照されたい。
【０１７６】
本発明の一実施形態では、徐放性処方物などの体内からの迅速な排出に対して化合物を保護する担体とともに化合物を調製する。徐放性処方物には、例えば遅延放出または持続放出処方物が含まれる。化合物の徐放性は、所望の結果を達成するために適した任意の方法で制御することができる。４−ＰＢＡの送達に適した制御送達方法について記載した書籍には、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｓ．Ｌａｎｇｅｒ、Ｄｏｎａｌｄ  Ｌ．Ｗｉｓｅ編；徐放性の医療的応用（Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）（第１巻および２巻）；フロリダ州Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９８４；ならびにＷｉｌｌｉａｍ  Ｊ．Ｍ．Ｈｒｕｓｈｅｓｋｙ、Ｒｏｂｅｒｔ  ＬａｎｇｅｒおよびＦｅｌｉｘ  Ｔｈｅｅｕｗｅｓ編；薬物送達の時間的制御（Ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）（シリーズ）；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９１が含まれる。本発明における使用に適した代表的な非限定的な系には、拡散律速の系、溶媒制御系および化学的に制御された系が含まれる。
【０１７７】
本発明における使用に適した拡散律速の系には、（ｉ）膜を通る拡散；および（ｉｉ）バルクポリマーを通る拡散を含む系が含まれる。リザーバ装置としても知られる膜系では、ポリマー膜を通る水の拡散が、速度を決定するステップである。リザーバ装置には、例えば経口系、移植可能な系または経皮系が含まれる。本発明の一実施形態では、活性成分をポリマーフィルムまたはコーティング内にカプセル封入する。代表的な非限定的なポリマーには、セルロースエステル、セルロースエーテル、アクリルポリマー、またはポリマーの混合物が含まれる。
【０１７８】
本発明の一実施形態では、マイクロカプセル封入によって化合物の持続放出を達成する。マイクロカプセルとは、外部ポリマーシェルが別の物質（本件では、本発明の化合物の核）を取り囲んでいる微粒子と定義される。マイクロカプセルの大きさは、わずか数ミクロンから数ミリメートルまで変動することができる。マイクロカプセル封入薬物送達系は、タンパク質、多糖類、デンプン、ワックス、脂肪、ポリマーおよび樹脂を含むいくつかの保護壁または被覆物質のうちの任意のものを利用し得る。
【０１７９】
本発明の一実施形態では、一体型（マトリックス）装置を用いて化合物の徐放性を達成する。放出は、ポリマーマトリックス核からの薬物の連続的な浸出による。一体型装置は、例えばポリマー／薬物混合物の圧縮または溶解もしくは融解によって形成し得る。マトリックス処方物の一種はマトリックス錠であり、これは錠剤形態のマトリックス処方物である。バルクポリマーを通る放出速度は、特定の時点に存在する薬物の量に依存し、したがって時間依存性である。
【０１８０】
マトリックス装置の調製における使用に適した材料の主要な３種には、（ｉ）不溶性プラスチック；（ｉｉ）親水性ポリマー；および（ｉｉｉ）脂肪族化合物が含まれる。プラスチックマトリックスは化学的に不活性であり、良好な薬物包埋能を有する。適切な熱可塑性ポリマーの例は、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、酸無水物、アミド、ウレタン、エステルアミド、オルトエステル、ジオキサノン、アセタール、ケタール、カーボネート、ホスファゼン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、アルキレンオキサレート、アルキレンスクシネート、およびアミノ酸などの単量体単位が組み込まれている式を有するものである。ラクチド、カプロラクトン、およびグリコリド単量体単位の任意の組合せのコポリマーが好ましい。
【０１８１】
ポリマーマトリックスにおける使用に適した代表的な親水性ポリマーには、セルロース誘導体、非セルロース多糖類、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコールおよびアクリル酸コポリマーが含まれる。セルロース誘導体の代表的な非限定的な例には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキソメチルセルロース、ヘミセルロース、およびメチルセルロースが含まれる。
【０１８２】
脂肪族化合物には、それだけには限定されないが、グリセリド（例えば、ステアリン、パルミチン、ラウリン、ミリスチン、水素化ヒマシ油もしくは綿実油、プレシロール（ｐｒｅｃｉｒｏｌ）などのモノ−、ジ−またはトリグリセリド）、脂肪酸およびアルコール（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸またはラウリン酸；ステアリル、セチルまたはセトステアリルアルコール）、脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールおよびスクロースのモノステアリン酸エステル、スクロースのジステアリン酸エステル）ならびにワックス（例えば、白蝋、マッコウクジラワックス）を含む脂肪族賦形剤が含まれる。
【０１８３】
マトリックスには、単一ポリマー種または複数ポリマー種（すなわちポリマー混合物）が含まれ得る。ポリマー混合物を開示している代表的な米国特許には、米国特許第５，１２８，１４３号（Ｂａｉｃｈｗａｌ他）、題名「持続放出の賦形剤および錠剤の形成（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」；米国特許第４，８４２，８６６号（Ｈｏｒｄｅｒ他）、題名「徐放性固体調製物（Ｓｌｏｗ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」；米国特許第５，８１１，１２６号（Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ）、題名「薬剤の徐放性基質（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）」；米国特許第３，９６５，２５６号（Ｌｅｓｌｉｅ）、題名「徐放性薬剤組成物（Ｓｌｏｗ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」；および米国特許第４，２３５，８７０号（Ｌｅｓｌｉｅ）、題名「徐放性薬剤組成物（Ｓｌｏｗ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」が含まれる。ポリマー混合物では、２つのポリマー種の比は同じまたは異なっていてよい。親水性ポリマー混合物の代表的な非限定的な例は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）系のマトリックスである。
【０１８４】
上述の様々な薬物放出機構を有する装置を、単一または複数の単位を含む最終剤形で組み合わせることができる。複数単位の例には、多層錠剤、錠剤を含むカプセル、ビーズ、顆粒などが含まれる。
【０１８５】
浸透圧制御系も本発明における使用に適している。このような系の１つは浸透圧ポンプである。これは、リザーバ装置に類似しているが、半透膜を介して周辺媒体から水を吸収する作用を有する浸透物質（例えば塩形態の活性薬剤）を含む。Ｔｈｅｅｕｗｅｓ  Ｆ．，単純浸透圧ポンプ（Ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｐｕｍｐ）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４（１２）、１９８７〜１９９１、１９７５参照。
【０１８６】
化学的に制御された系も本発明における使用に適している。化学的に制御された系には、（ｉ）浸食に基づいた系；および（ｉｉ）ペンダント系（すなわち、ペンダント基の加水分解とバルクポリマーからの拡散との組合せ）が含まれる。浸食に基づいた系の一種は、生分解性ポリマーに基づいた系である。生分解性ポリマーの代表的な非限定的な例には、アルギネート、デキストリン、セルロース、コラーゲン、キトサンなどの天然に存在する生分解性ポリマー；化学的または酵素的に修飾された天然に存在する生分解性ポリマー；ならびに、ポリ酸無水物、ポリエステル、ポリアクリル酸、ポリウレタン、ポリホスホエステルおよびポリホスファゼンおよびポリ（メチルメタクリレートなどの合成生分解性ポリマーが含まれる。
【０１８７】
徐放性処方物について記載している米国特許の非限定的な例は、米国特許第５，３５６，６３０号、Ｌａｕｒｅｎｃｉｎ他（生物活性因子を徐放するための送達系（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｆａｃｔｏｒｓ））；米国特許第５，７９７，８９８号、Ｓａｎｔｉｎｉ，Ｊｒ．他（マイクロチップ薬物送達装置（Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））；米国特許第５，８７４，０６４号、Ｅｄｗａｒｄｓ他（肺への薬物送達のための空気力学的に軽量な粒子（Ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ  Ｌｉｇｈｔ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ））；米国特許第５，５４８，０３５号、Ｋｉｍ他（ポリエチレンオキシドおよび脂肪族ポリエステルのブロックを含む薬物送達マトリックスとしての生分解性コポリマー（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  Ａｌｉｐｈａｔｉｃ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ  Ｂｌｏｃｋｓ））；米国特許第５，５３２，２８７号、Ｓａｖａｇｅ他（放射線硬化性の薬物放出制御膜（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｃｕｒｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ））；米国特許第５，２８４，８３１号、Ｋａｈｌ他（薬物送達ポルフィリン組成物および方法（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ））；米国特許第５，７４１，３２９号、Ａｇｒａｗａｌ他（生分解性移植片の近傍におけるｐＨの制御方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐＨ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｉｃｉｎｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ））；米国特許第５，８２０，８８３号、Ｔｉｃｅ他（粘膜関連リンパ組織内およびそれを通過して生物活性剤を送達する方法ならびにその放出の制御（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎｔｏ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  Ｍｕｃｏｓａｌｌｙ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ  Ｔｉｓｓｕｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｌｅａｓｅ））；米国特許第５，９５５，０６８号、Ｇｏｕｉｎ他（胆汁酸二量体由来の生分解性ポリ酸無水物および制御された薬物放出系としてのその使用（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｄｉｍｅｒｓ  ｏｆ  Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ））；米国特許第６，００１，３９５号、Ｃｏｏｍｂｅｓ他（薬物送達用の高分子層状基質粒子（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｌａｍｅｌｌａｒ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ））；米国特許第６，０１３，８５３号、Ａｔｈａｎａｓｉｏｕ他（連続放出高分子移植片担体（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ））；米国特許第６，０６０，５８２号、Ｈｕｂｂｅｌｌ他（組織接触物質および徐放性担体としての光重合可能な生分解性ヒドロゲル（Ｐｈｏｔｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｂｌｅ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ａｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ））；米国特許第６，１１３，９４３号、Ｏｋａｄａ他（生理活性物質を放出することができる持続放出調製物（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｃａｐａｂｌｅ  ｏｆ  Ｒｅｌｅａｓｅｉｎｇ  ａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ））；およびＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９９／５９５４８号、Ｏｈ他（薬物と生分解性ポリエステルとのコンジュゲーションを用いた制御された薬物送達系（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｔｏ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ））；米国特許第６，１２３，８６１号（マイクロチップ薬物送達装置の製作（Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））；米国特許第６，０６０，０８２号（Ｍ細胞を標的とし、経口または粘膜薬物送達に有用な重合化リポソーム（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚｅｄ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  Ｍ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  ｏｒ  Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ））；米国特許第６，０４１，２５３号（経皮薬物送達における電界および超音波の影響（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｄ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ））；米国特許第６，０１８，６７８号（低周波超音波療法を用いた経皮タンパク質の送達または測定（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ｌｏｗ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））；米国特許第６，００７，８４５号、非直鎖状の親水性−疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子および微粒子（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｌｉｎｅａｒ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  Ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）；米国特許第６，００４，５３４号、改善された薬物送達のための標的化された重合化リポソーム（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚｅｄ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）；米国特許第６，００２，９６１号、低周波超音波療法を用いた経皮タンパク質送達（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｌｏｗ−Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）；米国特許第５，９８５，３０９号、吸入用粒子の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）；米国特許第５，９４７，９２１号、化学的および物理的エンハンサーならびに経皮薬物を送達するための超音波（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ���  Ａｎｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｄ  Ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）；米国特許第５，９１２，０１７号、複数壁高分子ミクロスフェア（Ｍｕｌｔｉｗａｌｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）；米国特許第５，９１１，２２３号、電気穿孔による皮膚内への改質剤の導入（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎｔｏ  Ｓｋｉｎ  Ｂｙ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）；米国特許第５，８７４，０６４号、肺への薬物送達のための空気力学的に軽量な粒子（Ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ  Ｌｉｇｈｔ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）；米国特許第５，８５５，９１３号、肺に薬物を送達するための界面活性剤を取り込ませた粒子（Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  Ｆｏｒ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）；米国特許第５，８４６，５６５号、固形腫瘍を治療するための化学療法剤の制御された局所送達（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｌｏｃａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）；米国特許第５，８３７，７５２号、半相互貫入ポリマーネットワーク（Ｓｅｍｉ−Ｉｎｔｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ）；米国特許第５，８１４，５９９号、カプセル封入した薬物の経皮送達（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｏｆ  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  Ｄｒｕｇｓ）；米国特許第５，８０４，１７８号、腸間膜、網または腹膜組織に隣接した細胞−マトリックス構造体の移植（Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｃｅｌｌ−Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｄｊａｃｅｎｔ  Ｍｅｓｅｎｔｅｒｙ，Ｏｍｅｎｔｕｍ  Ｏｒ  Ｐｅｒｉｔｏｎｅｕｍ  Ｔｉｓｓｕｅ）；米国特許第５，７９７，８９８号、マイクロチップ薬物送達装置（Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）；米国特許第５，７７０，４１７号、血管新生化した組織をｉｎ  ｖｉｖｏで生成するための付着した細胞を含む三次元の線維状骨格（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｆｉｂｒｏｕｓ  Ｓｃａｆｆｏｌｄ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ａｔｔｃｈｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ）；米国特許第５，７７０，１９３号、血管新生化した組織をｉｎ  ｖｉｖｏで生成する細胞を付着させる三次元の線維状骨格の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｆｉｂｒｏｕｓ  Ｓｃａｆｆｏｌｄ  Ｆｏｒ  Ａｔｔａｃｈｉｎｇ  Ｃｅｌｌｓ  Ｔｏ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  Ｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ）；米国特許第５，７６２，９０４号、重合化リポソームを用いたワクチンの経口送達（Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｏｆ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚｅｄ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）；米国特許第５，７５９，８３０号、血管新生化した組織をｉｎ  ｖｉｖｏで生成するための付着した細胞を含む三次元の線維状骨格（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｆｉｂ���ｏｕｓ  Ｓｃａｆｆｏｌｄ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ａｔｔｃｈｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ）；米国特許第５，７４９，８４７号、電気穿孔による生物内へのヌクレオチドの送達（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｓｍｓ  Ｂｙ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）；米国特許第５，７３６，３７２号、軟骨性構造体をｉｎ  ｖｉｖｏ産生するための軟骨細胞を含む生分解性合成高分子線維状マトリックス（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｆｉｂｒｏｕｓ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ  Ｆｏｒ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ａ  Ｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）；米国特許第５，７１８，９２１号、それ中に分散されたポリマーおよび薬物を含むミクロスフェア（Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ  Ｔｈｅｒｅ  Ｗｉｔｈｉｎ）；米国特許第５，６９６，１７５号、細胞移植用の不織構造体の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｂｏｎｄｅｄ  Ｆｉｂｅｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）；米国特許第５，６６７，４９１号、組織にわたる分子輸送の迅速な時間的制御の方法（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｒａｐｉｄ  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ａｃｒｏｓｓ  Ｔｉｓｓｕｅ）；米国特許第５，６５４，３８１号、官能化ポリエステル移植片コポリマー（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ  Ｇｒａｆｔ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）；米国特許第５，６５１，９８６号、固形腫瘍を治療するための化学療法剤の制御された局所送達（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｌｏｃａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）；米国特許第５，６２９，００９号、生物活性因子を徐放するための送達系（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｏｒ  Ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｆａｃｔｏｒｓ）；米国特許第５，６２６，８６２号、固形腫瘍を治療するための化学療法剤の制御された局所送達（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｌｏｃａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）；米国特許第５，５９３，９７４号、局所的オリゴヌクレオチド治療（Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）；米国特許第５，５７８，３２５号、非直鎖状親水性−疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子および微粒子（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｌｉｎｅａｒ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  Ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）；米国特許第５，５６２，０９９号、イメージング用の薬剤を含む高分子微粒子（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ）；米国特許第５，５４５，４０９号、生物活性因子を徐放するための送達系（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｆａｃｔｏｒｓ）；米国特許第５，５４３，１５８号、生分解性注射用ナノ粒子（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）；米国特許第５，５１４，３７８号、生体適合性ポリマー膜および三次元膜構造体の調製方法（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｔｈｒｅｅ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）；米国特許第５，５１２，６００号、細胞移植用の不織構造体の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｂｏｎｄｅｄ  Ｆｉｂｅｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）；米国特許第５，５００，１６１号、疎水性高分子微粒子の作製方法（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）；米国特許第５，４８７，３９０号、超音波イメージング用の気体充填ポリマー微気泡（Ｇａｓ−ｆｉｌｌｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ  ｆｏｒ  ｕｌｔｒａｓｏｕｄ  ｉｍａｇｉｎｇ）；米国特許第５，３９９，６６５号、細胞移植用の生分解性ポリマー（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）；米国特許第５，３５６，６３０号、生物活性因子を徐放するための送達系（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒｓ）；米国特許第５，３３０，７６８号、ポリマー／プルロニック混合物を用いた制御された薬物送達（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒ／ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ｂｌｅｎｄｓ）；米国特許第５，２８６，７６３号、骨中に薬物送達するための生体内分解性ポリマー（Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  ｂｏｎｅ）；米国特許第５，１４９，５４３号、イオン架橋結合させた高分子マイクロカプセル（Ｉｏｎｉｃａｌｌｙ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ）；米国特許第５，１２８，４２０号、一次アミドポリマーからのヒドロキサム酸ポリマーの作製方法（Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｍａｋｉｎｇ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｒｏｍ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｍｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）；米国特許第５，１２２，３６７号、安定化成長ホルモンを投与するためのポリ酸無水物の生体内分解性の徐放性移植片（Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ｆｏｒ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ）；米国特許第５，１００，６６８号、ヘパリンおよび成長因子を含む徐放系（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｈｅｐａｒｉｎ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ）；米国特許第５，０１９，３７９号、不飽和ポリ酸無水物（Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）；米国特許第５，０１０，１６７号、生物学的用途用のポリ（アミドおよびイミドコ酸無水物）（Ｐｏｌｙ（ａｍｉｄｅ−ａｎｄ  ｉｍｉｄｅ−ｃｏ−ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）  ｆｏｒ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）；米国特許第４，９４８，５８７号、超音波による経口腔薬物送達の増進（Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）；米国特許第４，９４６，９２９号、予測可能な分解速度を有する移植片および人工装具として有用な生体内分解性物質（Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ａｒｔｉｃｌｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｒａｔｅｓ）；米国特許第４，９３３，４３１号、ポリ（アミド−酸無水物）の１ステップ調製（Ｏｎｅ  ｓｔｅｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ａｍｉｄｅ−ａｎｈｙｄｒｉｄｅ））；米国特許第４，９３３，１８５号、生物活性化合物の徐放系（Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）；米国特許第４，９２１，７５７号、生物活性物質の遅延および律動放出系（Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｄｅｌａｙｅｄ  ａｎｄ  ｐｕｌｓｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）；米国特許第４，９１６，２０４号、ジカルボン酸およびカップリング剤からの純ポリ酸無水物（Ｐｕｒｅ  ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ｆｒｏｍ  ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；米国特許第４，９０６，４７４号、制御された薬物送達用の生体内分解性ポリ酸無水物（Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）；米国特許第４，９００，５５６号、生物活性物質の遅延および律動放出系（Ｓｙｓｔ��ｍ  ｆｏｒ  ｄｅｌａｙｅｄ  ａｎｄ  ｐｕｌｓｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）；米国特許第４，８９８，７３４号、徐放性または膜形成のためのポリマー複合材料（Ｐｏｌｙｍｅｒ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）；米国特許第４，８９１，２２５号、制御された薬物送達用の生体内分解性ポリ酸無水物（Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）；米国特許第４，８８８，１７６号、制御された薬物送達高分子量ポリ酸無水物（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｈｉｇｈ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ）；米国特許第４，８８６，８７０号、予測可能な分解速度を有する移植片および人工装具として有用な生体内分解性物質（Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ａｒｔｉｃｌｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｒａｔｅｓ）；米国特許第４，８６３，７３５号、アジュバント活性を有する生分解性高分子薬物送達系（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｗｉｔｈ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）；米国特許第４，８６３，６１１号、固定した種を含む体外リアクター（Ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ  ｒｅａｃｔｏｒｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｓｐｅｃｉｅｓ）；米国特許第４，８６１，６２７号、複数壁高分子マイクロカプセルの調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｗａｌｌ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ）；米国特許第４，８５７，３１１号、改善された加水分解性の分解特性を有するポリ酸無水物（Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）；米国特許第４，８４６，７８６号、懸濁かつ固定した種を含むバイオリアクター（Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ，ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｓｐｅｃｉｅｓ）；米国特許第４，８０６，６２１号、生体適合性、生体内分解性、疎水性の、移植可能なポリイミノカーボネート物質（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ，ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ，ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ，ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｐｏｌｙｉｍｉｎｏ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ａｒｔｉｃｌｅ）；米国特許第４，７８９，７２４号、酸無水物コポリマーの調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）；米国特許第４，７８０，２１２号、超音波による膜透過性の増進（Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）；米国特許第４，７７９，８０６号、組成物を送達するための超音波調整する高分子装置（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）；米国特許第４，７６７，４０２号、超音波による経皮薬物送達の増進（Ｕｌｔｒａｓｏｕｄ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）；米国特許第４，７５７，１２８号、高分子量ポリ酸無水物およびその調製（Ｈｉｇｈ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒｅｏｆ）；米国特許第４，６５７，５４３号、組成物を送達するための超音波調整する高分子装置（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）；米国特許第４，６３８，０４５号、非ペプチド性ポリアミノ酸生体内分解性ポリマー（Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｏｌｙａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）；米国特許第４，５９１，４９６号、巨大分子を徐放させるための系を作製するプロセス（Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｍａｋｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）である。
【０１８８】
ステント、バルーンまたは他の装置での薬物送達
本発明の化合物および組成物は医療装置を介して送達することができる。任意の挿入可能または移植可能な医療装置には、ステント、カテーテル、バルーンカテーテル、シャントもしくはコイルが含まれるが、これらには限定されない。一実施形態では、本発明は、その表面を本明細書中に記載の化合物または組成物でコーティングしたステントなどの医療装置を提供する。本発明の医療装置は、例えば、本明細書中に開示した疾患などの疾患もしくは組織または臓器不全を治療、予防、あるいは他の様式でその経過に影響を与える任意の用途で用いることができる。ステントとは、身体の開口部もしくは体腔を維持または補助するために用いる任意の管状構造であることができる。ステントとは、体内の通路の閉鎖もしくは再閉鎖を防ぐために、疾患プロセスによって狭窄した、不規則に輪郭形成された、塞がれた、もしくは閉塞された体内の通路あるいは体内の通路の一部分に挿入することができる、通常は円柱形状の足場材料であることができる。ステントは、それを挿入した体内の通路の壁を物理的に開いておくことによって作用する。バルーンカテーテルとは、体内に挿入したあと、取り外さずに膨張または収縮させることができる１つのバルーンもしくは複数のバルーンを備えた管状装置であることができる。
【０１８９】
移植可能な医療装置の追加の例には、ステント、ステント移植片、ステントカバー、カテーテル、人工心臓弁および心臓弁骨格（ｈｅａｒｔ  ｖａｌｖｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ）、静脈アクセス装置、大静脈フィルター、腹膜アクセス装置、経皮内視鏡的胃瘻造設術で用いる経腸栄養装置、人工関節および人工靱帯ならびに腱が含まれるが、これらには限定されない。ステントには、食道ステント、血管ステント、胆管ステント、膵臓ステント、輸尿管および尿道ステント、涙腺ステント、耳管ステント、輸卵管ステントおよび気管／気管支ステントが含まれるが、これらには限定されない。ステントは、コイル状であるか、あるいは、線維やフィラメントの編まれたもしくは織られたオープンネットワークとして、または、例えば連接可能なセグメントの相互接続したオープンネットワークとしてパターン形成されていてもよい。このようなステントの設計は、冠状動脈などの体内の管腔の開存性を維持するために有用である可能性がある。主に体内の管腔を補助するために適応されたステントとは対照的に、主に排液をもたらすために適応されたステントは、オープンネットワークの壁構造とは対照的に、連続的な壁構造を有することができる。
【０１９０】
ステントは、市販している供給者から容易に得るか、または周知の技術に従って作製することができる。ステントの代表的な例には、米国特許第４，７６８，５２３号、題名「ヒドロゲル接着剤（Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ）」；米国特許第４，７７６，３３７号、題名「拡大可能な管腔内移植片、ならびに拡大可能な管腔内移植片を移植するための方法および装置（Ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ  Ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ  Ｇｒａｆｔ，ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｌａｎｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ  Ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ  Ｇｒａｆｔ）」；米国特許第５，０４１，１２６号、題名「血管内ステントおよび送達系（Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）」；米国特許第５，０５２，９９８号、題名「留置ステントおよび使用方法（Ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｕｓｅ）」；米国特許第５，０６４，４３５号、題名「安定した軸方向の長さを有する自己拡大性人工装具（Ｓｅｌｆ−Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｓｔａｂｌｅ  Ａｘｉａｌ  Ｌｅｎｇｔｈ）」；米国特許第５，０８９，６０６号、題名「医療用途用の水不溶性多糖ヒドロゲル泡沫（Ｗａｔｅｒ−ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｆｏｒｍ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」；米国特許第５，１４７，３７０号、題名「中空の体内導管用のニチノールステント（Ｎｉｔｉｎｏｌ  Ｓｔｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｏｌｌｏｗ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｎｄｕｉｔｓ）」；米国特許第５，１７６，６２６号、題名「留置ステント（Ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ）」；米国特許第５，２１３，５８０号、題名「生分解性高分子管腔内密閉プロセス（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｅｎｄｏｌｕｍｉｎａｌ  Ｓｅａｌｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｓｓ）」；ならびに米国特許第５，３２８，４７１号、題名「中空管状器官および他の組織管腔における限局性疾患を治療するための方法ならびに装置（Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｏｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｈｏｌｌｏｗ  Ｔｕｂｕｌａｒ  Ｏｒｇａｎｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｌｕｍｅｎｓ）」に記載のものが含まれる。
【０１９１】
ステントは、（ａ）ステントに本明細書中に記載の化合物もしくは組成物を直接固定すること（例えば、ステントにポリマー／薬物フィルムを噴霧すること、またはステントをポリマー／薬物溶液中に浸漬することによる）、（ｂ）ステントをヒドロゲルなどの物質でコーティングし、次にこれに化合物または組成物を吸収させること、（ｃ）化合物もしくは組成物でコーティングした糸（またはポリマー自体を糸として形成したもの）を織り合わせてステント構造体にすること、（ｄ）ステントを、本発明の化合物もしくは組成物からなるか、それをコーティングしたスリーブまたはメッシュ内に挿入すること、あるいは（ｅ）ステント自体を本明細書中に記載の化合物もしくは組成物で作製することを含むが、これらには限定されない当業者に知られている様々な様式によって、本発明の化合物および組成物でコーティングすることができる。したがって、本発明の一実施形態では、知られている方法によって化合物をステントに塗布、付着、浸漬および／または包埋する。本発明の特定の実施形態では、組成物は貯蔵中および挿入時にステントに堅く接着しているべきであり、折りたたんだサイズからその完全に拡大したサイズまで直径を拡大させた際にステントから剥がれ落ちてはならない。また、組成物は、貯蔵中、挿入前、または体内で拡大させたのちに体温まで加温された際に好ましくは分解されるべきでない。さらに、組成物はステントを滑らかかつ均等にコーティングすることができ、化合物が均一に分布されている一方で、ステントの外形を変化させない。
【０１９２】
一実施形態では、ステント構造体は複数の穴を含むことができ、または別の実施形態では、リザーバとして作用して薬物を装填することができる複数のくぼみを含むことができる。ステントは、薬物もしくは複数の薬物を、任意選択的に生分解性または非生分解性マトリックスとともに取り込むことができる特定の部位を備えるように設計することができる。この部位は、薬物で充填するか、または薬物で部分的に充填することができる、ステント構造体中のレーザー穿孔した穴などの穴、もしくはくぼみであることができる。一実施形態では、穴の一部分を他の治療剤、または薬物もしくは複数の薬物の放出を調節する物質で充填する。この系の一利点は、薬物を装填したり放出したりすることができるという追加の要件なしに、コーティングの特性を生体適合性および接着特性に最適化できることである。リザーバの大きさ、形状、位置、および数を用いて、薬物の量、ひいては送達する量を制御することができる。
【０１９３】
本発明の別の態様中では、体内の通路が拡大されるようにステントを通路内に挿入することを含む、体内の通路の管腔を拡大させる方法を提供し、ステントは一般に管状構造を有し、構造体の表面は本発明の化合物または組成物でコーティングされている。
【０１９４】
一般に、ステントは、当業者に知られている技術などによって、治療する部位または疾患にかかわらず同様の様式で挿入することができる。手短に述べると、一般に、ステント挿入の適切な位置決定を行うために、挿入前の検査、通常は診断的イメージング手順、内視鏡検査、または手術時における直接の視覚化を最初に行う。その後、ガイドワイヤーを病変または提案された挿入部位内に進め、送達カテーテルをこれに被せて通し、これにより、折りたたんだ形態のステントが挿入される。典型的には、ステントは、小さなカテーテルを介して極めて小さな腔に挿入することができるように圧縮することができ、その後、それが所望の位置に配置されたのちにより大きな直径へと拡大させる。拡大させたのち、ステントは通路の壁を物理的に引き離して開いたまま保つ。このようにして、これらは小さな開口部から挿入可能であり、それでも大きな直径の腔または通路を開いたまま保つことができる。ステントは自己拡大性（例えば、ウォールステントおよびジアンツルコ（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ）ステント）、バルーンで拡大可能（例えば、パルマッツステントおよびストレッカーステント）、または温度変化によって移植される（例えばニチノールステント）ものであることができる。
【０１９５】
ステントは、放射線学的または直接視覚的な制御によって所定の位置まで操作することができ、ステントを治療する器官内の狭窄中に正確に配置するように特別な注意を払う。その後、送達カテーテルを取り外し、ステントをそれ自身が骨格となるようにして残す。しばしば、挿入後の検査、通常はＸ線を利用して、適切な配置を確認する。
【０１９６】
ＶＩ．治療上の使用
本発明の化合物を含む処方物はいくつかの治療用途に用いることができる。特に、この化合物は異常細胞増殖、炎症、または異常増殖および炎症の両方によって特徴づけられる障害の治療に用いることができる。
【０１９７】
Ａ．異常細胞増殖の障害
本発明の組成物は異常細胞増殖の治療または予防に有用である。本明細書中で使用する「異常細胞増殖の障害」とは、疾患あるいは障害であって、一以上の細胞種が、その疾患あるいは障害を患っていない個体におけるその細胞種もしくは複数の細胞種の成長と比べて、成長または増加が不適切であることによって特徴づけられる疾患あるいは障害をいう。異常細胞増殖は、癌および健康を深刻に脅かす非癌性障害を含む多くの疾患および障害の根源であることが示されている。
【０１９８】
用語「治療」とは、異常増殖性細胞の塊や集団もしくは腫瘍や癌性増殖の大きさの成長または増大を停止、阻害、もしくは遅延させる方法、異常増殖性細胞集団の細胞の数を減少させる方法、あるいは異常増殖性細胞が他の解剖学的部位へと拡大することを阻止する方法、ならびに異常増殖性細胞の成長の大きさを低減させる方法をいう。用語「治療」とは、必ずしも異常細胞増殖の障害の治癒または完全な消滅を暗示することを意味しない。用語「予防」とは、治療が存在しない場合に起こる場合と比較して、異常細胞増殖の障害の発生率もしくは発症の可能性を減速させる、遅延させる、制御する、または低減させる方法である。
【０１９９】
異常細胞増殖、特に過剰増殖は、遺伝子突然変異、感染症、毒素への暴露、自己免疫疾患、および良性または悪性の腫瘍誘発を含む様々な要素の結果として起こることができる。過剰増殖性細胞障害には、それだけには限定されないが、皮膚障害、血管障害、心血管障害、線維障害、メサンギウム障害、自己免疫疾患、移植片対宿主拒絶、腫瘍および癌が含まれる。
【０２００】
非新生物性異常細胞増殖の障害
細胞の過剰増殖に関与している皮膚障害には、それだけには限定されないが、乾癬（すべての種類）、湿疹、尋常性ざ瘡、ざ瘡、酒さ、尋常性疣贅、肛門性器（性病性）疣贅、湿疹；ループス関連皮膚病変；アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎および日光皮膚炎などの皮膚炎；脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘導性角化症、光誘導性皮膚老化を含む皮膚老化、毛包性角化症などの角化症；ケロイド、白板症、扁平苔癬、角膜炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒症、汗腺炎、および化膿性汗腺炎；尋常性天疱瘡、光線性角化症、基底細胞癌および扁平細胞癌が含まれる。
【０２０１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は乾癬の治療に有用である。乾癬とは、皮膚中で起こる、抗原提示細胞（ＡＰＣ）による慢性のＴ細胞刺激によって特徴づけられる免疫媒介性の皮膚障害である。世界人口の約２〜３％が乾癬を患っている。乾癬の原因は依然としてよく理解されていないが、これは遺伝的および環境的要素の組合せの結果として生じると考えられている。乾癬の様々な種類には、例えば、溶菌斑乾癬（すなわち尋常性乾癬）、膿疱性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、紅皮症乾癬、乾癬性関節炎、頭皮乾癬および爪乾癬が含まれる。乾癬は、自発性の寛解および再燃によって特徴づけられる生涯にわたる疾患である。乾癬の一般的な全身治療にはメトトレキサート、シクロスポリンおよび経口レチノイドが含まれるが、それらの使用は毒性によって制限されている。乾癬に罹患している患者の４０％までが乾癬性関節炎も発生する（Ｋｏｒｍｅｉｌｉ  Ｔ他、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００４）１５１（１）：３〜１５。
【０２０２】
血管増殖性の障害には、血管の異常増殖をもたらす脈管形成（形成）および血管新生（拡大）障害が含まれる。他の血管増殖性障害には、関節炎および糖尿病性網膜症などの眼疾患が含まれる。異常血管新生は固形腫瘍にも関与している。特定の実施形態では、本発明の化合物は制御されていない血管新生に関与している疾患の治療に有用である。代表的な非限定的な異常血管新生の疾患には、例えば、関節リウマチ、虚血性−再灌流関連の脳浮腫および傷害、皮質虚血、卵巣過形成および血管過剰増生、（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに未熟児網膜症（水晶体後線維増殖性）、黄斑変性症、角膜移植拒絶、神経血管緑内障およびOsler Weber症候群などの他の眼球血管新生病が含まれる。異常血液細胞増殖に関与している癌には、血管内皮腫、血管腫およびカポジ肉腫が含まれる。異常血球増殖を伴う癌には、血管内皮腫、血管腫およびカポジ肉腫が含まれる。
【０２０３】
異常細胞増殖に関与する心血管系の障害には、例えば、高血圧、血管閉塞性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症および血管形成術後の再狭窄）、不安定狭心症、心筋梗塞、虚血性および非虚血性心筋症、ＭＩ後心筋症および心筋線維症、物質誘発性心筋症などの急性冠状動脈症候群が含まれる。
【０２０４】
アテローム性動脈硬化症は異常平滑筋細胞増殖の一種を表す。本明細書中で使用する、アテローム性動脈硬化症とは、糖尿病の血管合併症を含む望ましくない内皮および／または血管の平滑筋細胞増殖によって特徴づけられる典型的なアテローム性動脈硬化症、加速化アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化性病変ならびに任意の他の動脈硬化性状態をいう。典型的なアテローム性動脈硬化症は血管平滑筋細胞の増殖によって特徴づけられる。内皮細胞から放出される成長因子が内膜下の平滑筋の増殖を刺激すると考えられており、立ち代ってこれが動脈の内径を縮小させて最終的に閉塞させる。本発明はこのような増殖を阻害し、したがってこのような増殖の発症を遅延させる、その進行を阻害する、またはさらにはその進行を停止さえするために有用である。加速化アテローム性動脈硬化症は、拒絶反応のない多くの心臓移植に失敗する原因である。ここでも、増殖は成長因子に媒介され、冠状動脈の閉塞を生じさせることができる。
【０２０５】
血管損傷も内皮および血管の平滑筋細胞増殖をもたらすことができる。傷害は、外傷的な事象または診療行為（例えば、血管形成術、血管移植、吻合、器官移植）によって引き起こされる恐れがある（Ｃｌｏｗｅｓ  Ａ他、Ａ．Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ（１９９１）１３：８８５）。再狭窄（例えば冠状動脈、頸動脈、および大脳の病変）が成功した冠状動脈のバルーン血管形成術の主な合併症である。これは、冠状動脈の内側を覆っている内皮細胞の機械的な傷害の結果として、成長因子の放出によって引き起こされると考えられている。
【０２０６】
本発明によって治療または予防することができる他のアテローム性動脈硬化性状態には、糖尿病の合併症、糖尿病性糸球体硬化症および糖尿病性網膜症を含む内皮ならびに／または血管平滑筋細胞の増殖に関与する動脈壁の疾患が含まれる。
【０２０７】
エンドクリン系に関連している異常細胞増殖の障害には、例えば、肥満症、真性糖尿病（１型および２型）、糖尿病性網膜症、糖尿病関連の黄斑変性症、妊娠糖尿病、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群を含むインスリン耐性状態；骨粗鬆症、骨減少症、ウェルナー症候群を含む組織および器官の老化促進が含まれる。
【０２０８】
本発明の組成物および方法は、異常細胞増殖に関与している炎症性疾患の治療にも有用である。これらには、それだけには限定されないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、増殖性糸球体腎炎、エリテマトーデス、強皮症、側頭動脈炎、閉塞性血栓血管炎、粘膜皮膚リンパ節症候群、喘息、宿主対移植片、甲状腺炎、グレーブス病、抗原誘発性気道活動過多、肺好酸球増加症、ギラン−バレー症候群、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、１型ヒトＴリンパ増殖性ウイルス関連骨髄障害、単純ヘルペス脳炎、炎症性筋疾患；アテローム性動脈硬化症、およびグッドパスチャー症候群が含まれる。これらの疾患は以下の「炎症障害」の下でさらに詳細に検討する。
【０２０９】
泌尿生殖系の異常細胞増殖の障害も本発明に従って治療することができる。これらには、例えば、子宮内膜症、良性前立腺肥大、平滑筋腫、多嚢胞性腎臓病、および糖尿病性腎症が含まれる。
【０２１０】
線維障害の治療が本発明において企図される。本明細書中で使用する線維障害とは、完全にまたは部分的に線維芽細胞の増殖の結果生じる線維症および線維症の他の内科的合併症をいう。線維症に関与する病状には、手術または傷害の結果として生じる望ましくない組織接着が含まれる。線維障害の非限定的な例には、肝硬変およびメサンギウム増殖性細胞障害が含まれる。
【０２１１】
例えば、レイノー現象／疾患、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、血管炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎、線維筋痛症を含む組織および関節の異常細胞増殖の障害を、本発明に従って治療することができる。
【０２１２】
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶、および糸球体症などの様々なヒト腎臓病が含まれる。
【０２１３】
例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、反応性気道疾患、肺線維症、肺高血圧を含む肺系の異常細胞増殖の障害も、本発明に従って治療することができる。
【０２１４】
異常な細胞増殖性の要素を含み得る他の障害には、ベーチェット症候群、乳腺線維嚢胞症、線維腺腫、慢性疲労症候群、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質組織球症、敗血症性ショック、ガードナー症候群などの家族性腸ポリープ症が含まれる。
【０２１５】
本発明の組成物および方法によって治療し得る障害の範囲には、例えば、ヒトパピローマウイルス誘発性疾患（例えばヒトパピローマウイルス感染によって引き起こされる病変）、エプスタイン−バーウイルス誘発性疾患、瘢痕形成、陰部疣贅、皮膚疣贅などを含むウイルス誘発性過剰増殖性疾患も含まれる。
【０２１６】
新生物性異常細胞増殖の障害
異常細胞増殖の疾患には、原発性腫瘍および腫瘍転移などの様々な種類の癌が含まれる。用語「癌」には、腫瘍形成性癌または非腫瘍形成性癌がどちらも含まれる。本明細書中で使用する用語「腫瘍」とは、多細胞生物内の異常な細胞塊を意味する。一般に、腫瘍の異常細胞の成長は正常細胞のそれを上回っており、かつそれと非協調的である。さらに、腫瘍細胞の異常成長は、一般に、最初に細胞成長の異常性を引き起こした刺激が停止したあとも異常な（すなわち過剰の）様式で持続する。腫瘍は悪性または良性であり得る。良性腫瘍とは、その分化した特長を保っており、完全に非制御の様式では分裂しない細胞によって特徴づけられる。良性腫瘍は通常、局所的かつ非転移性である。本発明を用いて治療することができる良性腫瘍の具体的な種類には、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節状過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマおよび化膿性肉芽腫が含まれる。
【０２１７】
悪性腫瘍（すなわち癌）は、未分化の、身体の成長制御シグナルに応答せず、非制御の様式で増殖する細胞によって特徴づけられる。悪性腫瘍は侵襲性であり、転移することができる。代表的な非限定的な癌には、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、頭頸部癌、結腸癌、胃癌、気管支癌、腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭性の型の扁平細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、骨細網細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石症、島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ性および顆粒球性腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜ニューローマ、腸管ガングリオンニューローマ、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン様体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍、頸部異形成および上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟組織肉腫、悪性カルチノイド、局所的皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性多血症、腺癌、多形性膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれる。
【０２１８】
本発明の化合物は、拒絶もしくは他の合併症に貢献する器官移植関連の増殖性応答の予防または治療にも有用である。例えば、増殖性応答は心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体器官または器官系の移植中に起こり得る。
【０２１９】
Ｂ．炎症障害
本発明の化合物は、炎症によって特徴づけられる疾患の治療にも有用である。顕著な炎症性要素を有する疾患および障害は広範に分布しており、例えば、皮膚障害、腸障害、特定の退行性神経障害、関節炎、自己免疫疾患および様々な他の病気が含まれる。これらの疾患の一部は、上記の「異常細胞増殖」の下で記載したように炎症性および増殖性の要素をどちらも有している。
【０２２０】
（ｉ）炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）には、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含むいくつかの慢性炎症状態が含まれる。これらの疾患は合計で１〜２百万人の米国人を患わせており、生活の質および機能する能力を損なう症状をもたらしている。ＣＤおよびＵＣはどちらも、その病因学が知られていないために「特発性」とみなされている。クローン病および潰瘍性大腸炎では多くの症状が共通しているが（例えば、下痢、腹痛、発熱、疲労）、潰瘍性大腸炎は結腸に限定されており、クローン病は胃腸管の任意の部分を含み得る。どちらの疾患も、関節炎、眼疾患（例えば、上強膜炎および虹彩炎）、皮膚疾患（例えば、結節性紅斑および壊疽性膿皮症）、泌尿器合併症、胆石症および貧血を含む腸管外の徴候を含み得る。多くの患者が凝固性亢進状態にあるので、脳卒中、網膜血栓、および肺栓塞は珍しくない。
【０２２１】
ＩＢＤの病因学は不明確であるが、環境的、感染的、遺伝的、自己免疫的、および宿主的な要素の組合せが疑われている。これらの要素間の相互作用がより重要であり得る。遺伝的観点からは、ＩＢＤは、これ以外の場合は無害である管腔抗原に対する、遺伝的に決定された、調節が解除された免疫応答に関与すると考えられている（Ｒｅｖ  Ｌｉｍ  ＷＣ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ．（２００４）４（２）：６６〜８５）。ＩＢＤを引き起こすことができる細菌生物には、例えば、赤痢菌、サルモネラ菌、カンピロバクター、Ｈ．ピロリ、および一部の大腸菌が含まれる。細菌は、慢性変化のない急性自己限定性大腸炎−活性ＩＢＤの一般的な原因である。最近では、潰瘍性大腸炎の複雑な経過とサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の存在との明らかな関連が確立されている（Ｈｏｍｍｅｓ  ＤＷ．，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．（２００４）１０（３）：２４５〜５０）。
【０２２２】
特定の実施形態では、その製薬上許容可能な塩、プロドラッグおよびエステルを含む本発明の化合物は、炎症性腸疾患の治療に有用である。好ましい実施形態では、炎症性腸疾患はクローン病である。
【０２２３】
（ｉｉ）慢性閉塞性肺疾患
慢性閉塞性肺疾患、すなわちＣＯＰＤは、進行性かつ肺の異常炎症性反応に関与している完全に可逆的ではない気流の制限によって特徴づけられる。これは成人における最も一般的な呼吸性状態の１つであり、慢性罹患率および死亡率の主要な原因であり、世界中の相当の経済的および社会的負担を代表している（Ｐａｕｗｅｌｓ  ＲＡ．，Ｌａｎｃｅｔ．（２００４）３６４（９４３４）：６１３〜２０）。米国では、ＣＯＰＤは現在、死因の第４位となっている（Ｍｏｌｆｉｎｏ  ＮＡ．，Ｃｈｅｓｔ．（２００４）１２５（５）：１９２９〜４０）。ＣＯＰＤ発生の主な危険因子は、煙などの毒性物質の吸入である。この障害の他の名称には、例えば、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性気流制限（ＣＡＬまたはＣＡＦＬ）および慢性気流閉塞（ＣＯＡ）が含まれる。
【０２２４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）ＣＯＰＤは、気道、実質、および肺の血管構造にわたる慢性炎症によって特徴づけられる。この炎症は多数の細胞、介在物質、および炎症性効果に関与する。介在物質には、例えば、介在物質には、プロテアーゼ、酸化剤および毒性ペプチドが含まれる。時間とともに、炎症は肺を損傷してＣＯＰＤに特徴的な病理変化をもたらす。疾患の徴候には、慢性気管支炎および気腫がどちらも含まれる。慢性気管支炎とは、大量の粘液を産生させて喘鳴および感染症を引き起こす、長期にわたる気道の炎症である。対象が年間に少なくとも３カ月間、２年間続けて定期的に咳嗽および粘液を有する場合は慢性とみなされる。気腫とは、肺胞および／または気管支を破壊し、気嚢の肥大を引き起こして呼吸を困難にする疾患である。ＣＯＰＤ患者に最も一般的なのは小葉中心性肺気腫である。
【０２２５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は慢性閉塞性肺疾患の治療に有用である。
【０２２６】
（ｉｉｉ）サルコイドーシス
サルコイドーシスは、関連する異常細胞増殖のあるさらに別の慢性炎症性疾患である。サルコイドーシスとは、多系統肉芽腫障害である。肉芽腫は、炎症細胞の常時供給を提供する血管新生性の毛細出芽によって作られる。やはり慢性かつ再発性の炎症性疾患である乾癬は、様々な大きさの丘疹および溶菌斑によって特徴づけられる。本発明の化合物を用いた治療により、特徴的な病変を維持するために必要な新しい血管の形成が阻止されるであろう。
【０２２７】
（ｉｖ）喘息
近年、喘息の根底にある主な病理が気道組織炎症であることが明らかとなっている（Ｌｅｍａｎｋｅ  ＲＦ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．（２００２）１０９（２）：３６８〜３７２；Ｎａｇａｙａｍａ  Ｙ他、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５）６：２０４〜２０８）。喘息は、喘鳴、咳、胸苦しさ、息切れおよび痰生成を含む広範囲の症状および徴候に関与している。気道炎症は、喘息の病因およびその臨床徴候の主要な特徴である。肥満細胞、好酸球、およびリンパ球を含む炎症細胞は、緩和な喘息に罹患している若い患者の気道にさえも存在している。炎症はまた、喘息を伴うまたは伴わない喘鳴障害においても役割を果たす。
【０２２８】
（ｖ）関節炎および骨関節炎
関節炎とは関節の炎症を意味する。４千万以上の米国人が、１００種を超えるリウマチ性疾患（すなわち、腱、軟骨、血管、および内部器官を含む身体の様々な構造を構成または補助する関節、筋肉、ならびに結合組織を冒す疾患）を含む様々な形態の関節炎を患っている。代表的な関節炎の種類には、リウマチ（軟組織リウマチおよび非関節性リウマチなど）、線維筋痛症、結合組織炎、筋肉リウマチ、筋膜痛、上腕骨の上顆炎、凍結肩、ティーツェ症候群、筋膜炎、腱炎、滑液鞘炎、滑液包炎）、若年性慢性、脊椎関節症（強直性脊椎炎）、骨関節炎、高尿酸血症ならびに急性痛風、慢性痛風および全身性エリテマトーデス関連の関節炎が含まれる。
【０２２９】
関節炎の最も一般的な形態は、肥大性関節炎または骨関節炎である。これは関節の軟骨の崩壊によって特徴づけられる。骨関節炎は６５歳以上の人に一般的であるが、数十年早く現れる場合もある。軟骨の崩壊により骨が互いに擦れ、疼痛および運動の損失が引き起こされる。近年、炎症が骨関節炎に重要な役割を果たすという証拠が増加している。骨関節炎（ＯＡ）の関節置換手術を受ける準備が整っている患者のほぼ１／３が、関節を取り囲んでそれを保護する潤滑液において重篤な炎症を起こしていた。
【０２３０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は骨関節炎の治療に有用である。
【０２３１】
関節炎の２番目に一般的な形態は関節リウマチである。これは、全身に影響を与える恐れがある自己免疫疾患であり、衰弱、疲労、食欲不振、および筋肉痛を引き起こす。発症年齢は典型的には骨関節炎よりもはるかに早く、２０〜５０歳である。炎症は滑膜の裏打ちにて始まり、関節全体へと拡大することができる。
【０２３２】
関節炎の他の形態には、例えば、痛風、強直性脊椎炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、感染性関節炎、強皮症、および線維筋痛症候群が含まれる。喘息は時折、職業性喘息、運動誘発性喘息、夜間喘息、もしくはステロイド耐性喘息など、喘息発症（もしくは喘息発作）を引き起こし得るトリガーまたは特定の個体において喘息を悪化させるものによって分類される。
【０２３３】
（ｖｉｉ）心血管病
上に注記したように、炎症は、再狭窄、溶菌斑の破裂から生じるアテローム性動脈硬化性の合併症、重篤な組織虚血、および心不全を含む心血管病の病因においても重要な役割を果たす。例えば、動脈壁中の炎症性変化が再狭窄およびアテローム性動脈硬化症の発生に主要な役割を果たしていると考えられている（Ｒｏｓｓ  Ｒ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．（１９９９）３４０：１１５〜１２６）。溶菌斑の形成において起こる局所的な炎症も進行した溶菌斑の線維状キャップの脆弱化に貢献し、その結果、最終的には溶菌斑の破裂および急性冠状動脈症候群をもたらす（Ｌｉｎｄ  Ｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．（２００３）１６９（２）：２０３〜１４。証拠により、接着分子、ケモカインおよびサイトカインなどの介在物質がアテローム性動脈硬化性病変の開始ならびに進行に関与していることが示唆されている。冠状動脈アテローム性動脈硬化斑の動的不安定性が不安定狭心症および心筋梗塞の発生の根底であると理解されている（Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．（２００１）１０４（７）：７４６〜９。
【０２３４】
（ｉｘ）多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）とは、中枢神経系を冒す、慢性の、しばしば衰弱性の自己免疫疾患である。ＭＳは、身体が、抗体ならびに白血球を、脳および脊髄内の神経を絶縁している脂肪質であるミエリン鞘中のタンパク質に向けた場合に起こる炎症によって特徴づけられる。その結果は、筋肉の協調性、視覚および他の神経シグナルを遅らせるまたは遮断する複数領域の瘢痕（硬化症）であり得る。疾患の重篤度はばらつき得る。ほとんどのＭＳ患者は再発形態の疾患を患っており、これは突然（すなわち２４時間以内）に症状が現れる症状再燃を含む。Ｔ細胞がミエリンタンパク質をこれらの抗原と間違えることを引き起こす細菌感染もしくはウイルス感染、細菌スーパー抗原、物理的傷害、またはストレスのたまる生活上の出来事を含む再燃の様々な「トリガー」が提案されている（Ｈｏｈｌｆｅｌｄ  Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９５）４５（６補遺６）：Ｓ３３〜８）。
【０２３５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は多発性硬化症の治療に有用である。
【０２３６】
（ｘ）神経系疾患
炎症は、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経系疾患の病因に関与していることが示されている（Ｍｉｒｚａ  Ｂ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）９５（２）：４２５〜３２；Ｇｕｐｔａ  Ａ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．（２００３）５７（１）：３６〜９；Ｇｈａｔａｎ  Ｅ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ．（１９９９）２３（５）：６１５〜３３）。
【０２３７】
（ｉｘ）他の炎症性疾患
本発明は、例えば、アレルギー性障害、アレルギー性鼻炎、皮膚障害、移植片拒絶、連鎖球菌感染後腎不全および自己免疫性腎不全、敗血症性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、毒物注入、ループスエリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、インスリン依存性真性糖尿病、糸球体腎炎、およびリウマチ性発熱、骨盤炎症性疾患（ＰＩＤ）、結膜炎、皮膚炎、気管支炎、および鼻炎の治療に有用である。
【０２３８】
ＶＩＩ．組合せ療法
標的の障害に対する有効性を増大させるために、本明細書中に開示した化合物のうちの任意のものを、第２のおよび場合によっては第３の生物活性薬剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与することができる。組合せ療法では、有効用量の２つ以上の薬剤を一緒に投与する。交互治療では、有効用量のそれぞれの薬剤を繰り返して投与する。
【０２３９】
一般に、組合せ療法の方が、状態に複数の同時ストレスを誘発させるので交互治療よりも好ましい。患者に治療を提供する任意の交互の方法を用いることができる。交互パターンの非限定的な例には、有効量の１つの薬剤の１〜６週間の投与、次いで有効量の第２の薬剤の１〜６週間の投与が含まれる。交互スケジュールには、治療を行わない期間を含むことができる。一般に、組合せ療法には、２つ以上の活性薬剤の有効な用量比の同時投与が含まれる。
【０２４０】
本発明の化合物と組み合わせて、またはそれと交互に用いることができる具体的な薬剤の例示的な例を以下に記載する。あるいはこれらの薬剤を本発明の化合物と組み合わせて、上記セクションＦに記載の他の障害のうちの任意のものに罹患している宿主を治療することができる。
【０２４１】
Ａ．異常細胞増殖
本発明の化合物は、抗増殖剤と組み合わせて、または抗増殖剤と交互に用いることができる。本明細書中で使用する抗増殖剤とは、細胞の過剰増殖を減少させる化合物である。増殖性障害は、現在、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物、酵素、生物学的反応修飾物質、その他の薬剤、放射性医薬品（例えば、ホルモンまたは抗体にタグ付けしたＹ−９０）、ホルモンおよび拮抗剤を含む様々な化合物のクラスによって治療されている。以下に記載の抗増殖剤のうちの任意のもの、または、例えば、ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．Ｔ．，Ｊｒ．，Ｈｅｌｌｍａｎｎ，Ｓ．，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．；癌：腫瘍学の原理および実施（Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第５版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９７）に記載の任意の他のこのような治療剤および原理を、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。
【０２４２】
（ｉ）抗血管新生剤
本発明の化合物と組み合わせた使用に適した抗血管新生剤の代表的な非限定的な例には、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）タンパク質、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）タンパク質、スラミン、スクワラミン、メタロプロテイナーゼ−Ｉの組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの甲羅から調製）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えば、プロリン類似体（（Ｉ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、α，α−ジピリジル、フマル酸β−アミノプロピオニトリル、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロンを含むマトリクス代謝の調節物質；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、テトラデカ硫酸β−シクロデキストリン、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニリン酸二ナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サリドマイド；アンジオスタティックステロイド、カルボキシアミノイミダゾール；ＢＢ９４などのメタロプロテイナーゼ阻害剤が含まれるが、これらには限定されない。他の抗血管新生剤には、抗体、好ましくは以下の血管新生成長因子、すなわちｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が含まれる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．およびＡｌｉｔａｌｏ，Ｋ．，「血管新生成長因子およびそれらの阻害剤の臨床的応用（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５：１３５９〜１３６４。
【０２４３】
（ｉｉ）アルキル化剤
本発明の化合物と組み合わせた使用に適したアルキル化剤の代表的な非限定的な例には、メクロレタミン（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、シクロホスファミド、イホスファミド（急性および慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳房、卵巣、肺、ウィルムス腫瘍、子宮頸部、精巣、軟組織肉腫）、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）（多発性骨髄腫、乳房、卵巣）、クロラムブシル（慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）などの窒素マスタード；ヘキサメチルメラミン（卵巣）、チオテパ（膀胱、乳房、卵巣）などのエチレンイミンおよびメチルメラミン；ブスルファン（慢性顆粒球白血病）などのアルキルスルホン酸；カルムスチン（ＢＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、多発性骨髄腫、悪性黒色腫）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性脳腫瘍、小細胞肺）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）（原発性脳腫瘍、胃、結腸）、ストレプトゾシン（ＳＴＲ）（悪性膵臓膵島細胞腫、悪性カルシノイン）などのニトロソ尿素；ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾール−カルボキシアミド）（悪性黒色腫、ホジキン病、軟組織肉腫）などのトリアゼンが含まれるが、これらには限定されない。
【０２４４】
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤
本発明の化合物と組み合わせた使用に適した代謝拮抗剤の代表的な非限定的な例には、メトトレキサート（アメトプテリン）（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳房、頭頸部、肺、骨原性肉腫）などの葉酸類似体；ピリミジン類似体：フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）フロキシウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦＵｄＲ）（乳房、結腸、胃、膵臓、卵巣、頭頸部、膀胱、前悪性皮膚病変）（局所的）、シタラビン（シトシンアラビノシド）（急性顆粒球性および急性リンパ性白血病）；メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）（急性リンパ性、急性顆粒球性および慢性顆粒球性白血病）、チオグアニン（６−チオグアニン：ＴＧ）（急性顆粒球性、急性リンパ性および慢性顆粒球性白血病）、ペントスタチン（２’−デオキシシオホルマイシン）（有毛細胞白血病、菌状息肉腫、慢性リンパ性白血病）などのプリン類似体ならびに関連阻害剤；ビンブラスチン（ＶＬＢ）（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、乳房、精巣）、ビンクリスチン（急性リンパ性白血病、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺）などのビンカアルカロイド；エトポシド（精巣、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）、テニポシド（精巣、小細胞肺および他の肺、乳房、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球性白血病、カポジ肉腫）などのエピポドフィロトキシンが含まれるが、これらには限定されない。
【０２４５】
（ｉｖ）細胞毒性剤
代表的な細胞毒性剤には、それだけには限定されないが、ドキソルビシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シタラビンＵＳＰ、シクロホスファミド、エストラムチンリン酸ナトリウム、アルトレタミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、プロカルバジン、マイトマイシン、ブスルファン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロンα−２ａ組換え体、パクリタキセル、テニポシド、およびストレプトゾシンが含まれる。医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、第５０版、１９９６。
【０２４６】
（ｖ）天然産物
代表的な天然産物には、それだけには限定されないが、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）（絨毛癌、ウィルムス腫瘍横紋筋肉腫、精巣、カポジ肉腫）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）（急性顆粒球性および急性リンパ性白血病）、ドキソルビシン（軟組織、骨原性、および他の肉腫；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性白血病、乳房、泌尿生殖系甲状腺、肺、胃、神経芽細胞腫）、ブレオマイシン（精巣、頭頸部、皮膚および食道肺、ならびに尿生殖路、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、プリカマイシン（ミトラマイシン）（精巣、悪性カルシウム過剰血症）、マイトマイシン（マイトマイシンＣ）（胃、子宮頸部、結腸、乳房、膵臓、膀胱、頭頸部）などの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼ（急性リンパ性白血病）などの酵素；インターフェロン−α（有毛細胞白血病、カポジ肉腫、黒色腫、カルチノイド、腎細胞、卵巣、膀胱、非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、多発性骨髄腫、慢性顆粒球性白血病）などの生物学的反応修飾物質が含まれる。
【０２４７】
（ｖｉ）その他の薬剤
本明細書中に開示した化合物および組成物と組み合わせて、またはそれと交互に用いることができる追加の薬剤には、それだけには限定されないが、シスプラチン（シス−ＤＤＰ）カルボプラチン（精巣、卵巣、膀胱、頭頸部、肺、甲状腺、子宮頸部、子宮内膜、神経芽細胞腫、骨原性肉腫）などの白金配位錯体；ミクストザントロン（急性顆粒球性白血病、乳房）などのアントラセネジオン；ヒドロキシ尿素（慢性顆粒球性白血病、真性赤血球増加症、本能性血小板増加症、悪性黒色腫）などの置換尿素；プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン、ＭＩＨ）（ホジキン病）などのメチルヒドラジン誘導体；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）（副腎皮質）、アミノグルテチミド（乳房）などの副腎皮質抑制剤；プレドニソン（急性および慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳房）などのアドレノコルチコステロイド；カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（子宮内膜、乳房）などのプロゲスチン；リン酸ベータメタゾンナトリウムおよび酢酸ベータメタゾンなどのステロイドが含まれる。
【０２４８】
（ｖｉｉ）ホルモンおよび拮抗剤
本発明の化合物と組み合わせた使用に適したホルモンおよび拮抗剤の代表的な非限定的な例には、エストロゲン：ジエチルスチベストロールエチニルエストラジオール（乳房、前立腺）；抗エストロゲン：タモキシフェン（乳房）；アンドロゲン：プロピオン酸テストステロンフルクソミエステロン（Ｆｌｕｘｏｍｙｅｓｔｅｒｏｎｅ）（乳房）；アンドロゲン：フルタマイド（前立腺）；ゴナドトロピン放出ホルモン類似体：ロイプロリド（前立腺）が含まれる。他のホルモンには、酢酸メドロキシプロゲステロン、エストラジオール、酢酸メゲストロール、酢酸オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール二リン酸、テストラクトン、および酢酸ゴセレリンが含まれるが、これらには限定されない。医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、第５０版、１９９６。
【０２４９】
Ｂ．抗乾癬剤
本発明の化合物は、それだけには限定されないが以下を含む乾癬の治療に用いられる薬剤と組み合わせて、またはそれと交互に用いることができる：
【０２５０】
局所治療：コルチコステロイド（コルチゾン）、カルシポトリエン（ビタミンＤ3の合成型）；コールタール；アントラリン；局所用レチノイド（例えばタザロテン、すなわちＴａｚｏｒａｃ）、ＵＶ光治療。
【０２５１】
全身薬：Ａｍｅｖｉｖｅ（アレファセプト、ＬＦＡ３ＴＩＰ）、Ｅｎｂｒｅｌ（エタネルセプト）、およびＲａｐｔｉｖａ（エファリツマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｈｕｍｉｒａ、ＡＢＸ−ＩＬ８、Ｘａｎｅｌｉｍ、ソラレン、メトトレキサート、Ｔｅｇｉｓｏｎ、抗ＣＤ４、抗ＩＬ２Ｒ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）、バシリキシマブ）、融合タンパク質、ＨｕｍａＴ４、ＨｕＭａｘ−ＣＤ４、ＨｕＭａｘ−ＩＬ１５、ＩＤＥＣ−１１４、ＩＳＩＳ２３０２、ＬＦＡ−１拮抗剤、メトトレキサート、ＭＥＤＩ−５０７（シプリズマブ）、ｐ３８キナーゼ阻害剤、Ｘｅｒｅｃｅｐｔ（登録商標）（ｈＣＲＦ）、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）（抗ＣＤ２５、ダクリツマブ）、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ．ＲＴＭ．）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ．ＲＴＭ．）、レチノイド（例えばアシトレチン（Ｓｏｒｉａｔａｎｅ．ＲＴＭ．））および抗生物質。
【０２５２】
Ｃ．抗炎症性腸疾患（ＩＢＤ）剤
本発明の化合物は、例えば、アミノサリチル酸、コルチコステロイド、抗生物質および免疫調節物質を含む、ＩＢＤの治療に用いられる薬物または他の薬剤と組み合わせて、またはそれと交互に用いることができる。代表的な非限定的な抗ＩＢＤ剤には以下のものが含まれる：
【０２５３】
コルチコステロイド：プレドニソン、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ  ＥＣ）。
【０２５４】
アミノサリチル酸：スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、Ｒｏｗａｓａ、オルサラジン（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標））、メサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標））、およびバルサラジド（Ｃｏｌａｚａｌ（商標））、バルサラジド（Ｃｏｌａｚａｌ（商標））。
【０２５５】
免疫系調節物質：アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、６メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）；シクロスポリンＡ（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））。
【０２５６】
生物療法：インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）
【０２５７】
抗生物質：シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、アンピシリン、スルホンアミド、セファロスポリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、バンコマイシン、トブラマイシン。
【０２５８】
抗ＴＮＦ、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターフェロンβ、メトトレキサート、亜鉛、タクロリムス（ＦＫ５０６）、ミコフェノール酸モフェチル、ヘパリン、必須脂肪酸（例えば、ω−３脂肪酸（Ｅｐａｎｏｖａ（商標））、６−脂肪酸）、単鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）（例えばブチレート）、グルタミン、ホスファチジルコリン／ホスファチジルイノシトール（ＰＣ／ＰＩ）、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、ロシグリタゾン、クロトリマゾール、Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標）（ナタリズマブ）、ＣＮＩ−１４９３、ＳＴＡ−５３２６、アダリムマブ、Ｇ−ＣＳＦ、メラトニン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、Ｋ、カロテノイド、葉酸、カルシウム、鉄、マグネシウム、セレン、メタロチオネイン、銅、線維、プロバイオティックス（例えば、乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ビフィズス菌（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）、大腸菌（ｅ  ｃｏｌｉ））、植物およびフラビノイド（例えば、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）、カンラン（ｂｏｓｗｅｌｌｉａ  ｓｅｒｒａｔａ）、ボルドア（ｐｅｕｍｕｓ  ｂｏｌｄｕｓ）、植物ステロールおよびステロリン、ブロメライン、ケルセチン、ルチン）を含む他の薬剤。
【０２５９】
Ｄ．抗関節炎剤および抗骨関節炎剤
本発明の化合物は、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、生物学的反応修飾物質、コルチコステロイドまたはステロイド、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、線維筋痛症薬、骨粗鬆症薬、および痛風薬を含む関節炎の治療に用いられる治療剤と組み合わせて、またはそれと交互に用いることができる。
【０２６０】
ＮＳＡＩＤ：カルボン酸、プロピオン酸、フェナメート、酢酸、ピラゾロン、オキシカン、アルカノン、金化合物、およびプロスタグランジン合成を阻害する（好ましくはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を選択的に阻害することによる）他のものが含まれる。ＣＯＸ−２阻害剤の一部の非限定的な例はＣｅｌｅｂｒｅｘ（セレコキシブ）およびＶｉｏｘｘ（ロファコキシブ（ｒｏｆａｃｏｘｉｂ））である。ＮＳＡＩＤの一部の非限定的な例は、アスピリン（アセチルサリチル酸）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（ジフルニサル）、Ｄｉｓａｌｃｉｄ（サルサレート、サリチルサリチル酸）、Ｔｒｉｓｉｌａｔｅ（コリンマグネシウム三サリチル酸）、サリチル酸ナトリウム、Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ（ペニシラミン）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（トルメチン）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ、Ａｄｖｉｌ、Ｎｕｐｒｉｎ、Ｒｕｆｅｎ）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（ナプロキセン、Ａｎａｐｒｏｘ、ナプロキセンナトリウム）、Ｎａｌｆｏｎ（フェノプロフェン）、Ｏｒｕｄｉｓ（ケトプロフェン）、Ａｎｓａｉｄ（フルルビプロフェン）、Ｄａｙｐｒｏ（オキサプロジン）、メクロフェナメート（メクロフェナム酸、Ｍｅｃｌｏｍｅｎ）、メフェナム酸、Ｉｎｄｏｃｉｎ（インドメタシン）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（スリンダク）、トルメチン、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（ジクロフェナク）、Ｌｏｄｉｎｅ（エトドラク）、ケトロラク、Ｂｕｔａｚｏｌｉｄｉｎ（フェニルブタゾン）、Ｔａｎｄｅａｒｉｌ（オキシフェンブタゾン）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、Ｒｅｌａｆｅｎ（ナブメトン）、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（金チオリンゴ酸ナトリウム）、Ｒｉｄａｕｒａ（アウラノフィン）、Ｓｏｌｇａｎａｌ（アウロチオグルコース）、アセトアミノフェン、コルヒチン、Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（アロプリノール）、Ｂｅｎｅｍｉｄ（プロベネシド）、Ａｎｔｕｒａｎｅ（スルフィンピラゾン）、Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（ヒドロキシクロロキン）、アセクロフェナク、アセメタシン、アセトアニリド、アクタリット、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アスピリンアルミニウム、アンフェナクナトリウム、アミドピリン、アミノプロピロン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、サリチル酸アミル、アニロラク（Ａｎｉｒｏｌａｃ）、アスピリン、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アウロチオプロール（Ａｕｒｏｔｉｏｐｒｏｌ）、アザプロパゾン、ベンダザック（ベンダザックリシン）、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、塩酸ベンジダミン、サリチル酸ボミル（Ｂｏｍｙｌ）、ブロムフェナクナトリウム、ブフェキサマク、ブマジゾンカルシウム、ブチブフェンナトリウム、カプサイシン、カルバスピリン（Ｃａｒｂａｓｐｉｒｉｎ）カルシウム、カルプロフェン、クロルテノキサジン、コリンマグネシウム三サリチル酸、サリチル酸コリン、シンメタシン、クロフェキサミド、クロフェゾン、クロメタシン、クロニキシン、クロラセタドール、シメン、ジアセレイン、ジクロフェナク（ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム）、サリチル酸ジエチルアミン、ジエチルサリチルアミド、ジフェンピラミド、ジフルニサル、ジピロン、ドロキシカム、エピリゾール、エテンザミド、エテルサラート、サリチル酸エチル、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナミック（Ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ）、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン（フルルビプロフェンナトリウム）、フォスフォサル、フルプロフェン（Ｆｕｒｐｒｏｆｅｎ）、グラフェニン、グルカルネタシン（Ｇｌｕｃａｒｎｅｔａｃｉｎ）、サリチル酸グリコール、ゴールドケラチネート（Ｇｏｌｄ  Ｋｅｒａｔｉｎａｔｅ）、デビルズクロウ（Ｈａｒｐａｇｏｐｈｙｔｕｍ  Ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ）、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン（インドメタシンナトリウム）、インドプロフェン、イサミファゾン（Ｉｓａｍｉｆａｚｏｎｅ）、イソニキシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタモール、サリチル酸リチウム、ロナゾラクカルシウム、ロルノキシカム、ロキソプロフェンナトリウム、リシンアスピリン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナメエ（Ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｅ）ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ブテチサリチル酸メチル、ゲンチシン酸メチル、サリチル酸メチル、メチアジン酸、メチフェナゾン、モフェブタゾン、モフェゾラク、塩酸モラゾン、モルニフルマート、サリチル酸モルホリン、ナブメトン、ナプロキセン（ナプロキセンナトリウム）、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシンダナク、オキシフェンブタゾン、パルサルミド、フェニブタゾン、塩酸フェニラミドール、塩酸ピセナドール、サリチル酸ピコラミン、ピケトプロフェン、ピラゾラク、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プラノサール、マレイン酸プログルメタシン、プロクアゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、サラセタミド、サラミド酢酸（Ｓａｌａｍｉｄａｃｅｔｉｃ  Ａｃｉｄ）、サリチルアミド、サリックス、サロール、サルサレート、アウロチオリンゴ酸ナトリウム、ゲンチシン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、チオサリチル酸ナトリウム、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ（オルゴテイン、ペグオルゴテイン（Ｐｅｇｏｒｇｏｔｅｉｎ）、スジスマーゼ）、スプロフェン、スキシブゾン、テニダップナトリウム、テノキシカム、テトリダミン、サリチル酸スルフィル（Ｔｈｕｒｆｙｌ）、チアプロフェニック（Ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ）、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、トルフェナム酸、トルメチンナトリウム、サリチル酸トリエタノールアミン、ウフェナマート、ザルトプロフェン、ジドメタシンおよびゾメピラックナトリウム。
【０２６１】
鎮痛剤：アセトアミノフェン、オピオイド鎮痛剤、経皮フェンタニル
【０２６２】
生物学的反応修飾物質：エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）
【０２６３】
コルチコステロイド：糖質コルチコイド（ＧＣ）、Ａｅｒｏｂｉｄ（Ａｅｒｏｂｉｄ−Ｍ、フルニソリド）、Ａｚｍａｃｏｒｔ（トリアムシノロンアセトニド）、Ｂｅｃｌｏｖｅｔ（Ｖａｎｃｅｒｉｌ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（フルチカゾン）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（ブデソニド）、プレドニソロン、ヒドロコルチゾン、アドレナリン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベンダコート（Ｂｅｎｄａｃｏｒｔ）、ベータメタゾン（酢酸ベータメタゾン、安息香酸ベータメタゾン、ジプロピオン酸ベータメタゾン、リン酸ベータメタゾンナトリウム、吉草酸ベータメタゾン）、ブデソニド、シクロメタゾン（Ｃｉｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、シプロシノニド（Ｃｉｐｒｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、ピバリン酸クロコルトロン、クロプレドノール、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、酢酸デオキシコルトン（ピバリン酸デオキシコルトン）、デプロドン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン（酢酸デキサメタゾン、イソニコチン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、デキサメタゾンメタスルホ安息香酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム）、酢酸ジクロリゾン、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、ドモプレドネート、エンドリソン、フルアザコルト、フルクロロロン（Ｆｌｕｃｌｏｒｏｌｏｎｅ）アセトニド、酢酸フルドロコルチゾン、フルメタゾン（ピバリン酸フルメタゾン）、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン（ヘキサン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン）、フルオロメトロン（酢酸フルオロメトロン）、酢酸フルプレドニデン（Ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ）、フルプレドニソロン、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタル（Ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、塩酸ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン（酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ナトリウムヒドロコルチゾン、コハク酸ナトリウムヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン（酢酸メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロン、ヘミコハク酸塩、コハク酸ナトリウムメチルプレドニソロン）、フロ酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニカルバート（Ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、塩酸プレドニソラマート（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌａｍａｔｅ）、プレドニソロン（酢酸プレドニソロン、ヘミコハク酸プレドニソロン、ヘキサン酸プレドニソロン、ピバリン酸プレドニソロン、メタスルホ安息香酸ナトリウムプレドニソロン、リン酸ナトリウムプレドニソロン、コハク酸ナトリウムプレドニソロン、プレドニソロンステアグレート（Ｓｔｅａｇｌａｔｅ）、プレドニソロンテブテート）、プレドニソン（酢酸プレドニソン）、プレドニリデン、プロシノニド（Ｐｒｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、リメキソロン、副腎皮質。
【０２６４】
ＤＭＡＲＤ：ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、シクロスフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、金化合物アウラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）およびミノサイクリン（Ｄｙｎａｃｉｎ、Ｍｉｎｏｃｉｎ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、Ｎｅｏｒａｌ）、トール様受容体作用剤および拮抗剤が含まれる。ＤＭＡＲＤの他の形態には、免疫抑制剤および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断剤が含まれる。代表的な非限定的なＴＮＦ遮断剤には、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）。
【０２６５】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適した別の抗リウマチ薬は、インターロイキン−１受容体拮抗剤（ＩＬ−１Ｒａ）である。
【０２６６】
線維筋痛症薬：アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ、Ｅｎｄｅｐ）およびフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）；シクロベンザプリン（Ｃｙｃｌｏｆｌｅｘ、Ｆｌｅｘｅｒｉｌ）、トラマドール（Ｕｌｔｒａｍ）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、および二重再取込み阻害剤。
【０２６７】
骨粗鬆症薬：エストロゲン、副甲状腺ホルモン（カルシトニン）ビスホスホネート（アレンドロン酸ナトリウムおよびリセドロン酸ナトリウム）、選択的受容体分子（塩酸ラロキシフェン）および骨形成剤（テリパラチド）。
【０２６８】
痛風薬：アロプリノール（Ｌｏｐｕｒｉｎ、Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）、プロベネシド（Ｂｅｎｅｍｉｄ、Ｐｒｏｂａｌａｎ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ、Ｈｙｚａａｒ）、フェノフィブラート（Ｔｒｉｃｏｒ）。
【０２６９】
骨関節炎の治療に用いられる薬剤であって、以下のものを含むが、これらには限定されない：
鎮痛剤（例えばアセトアミノフェン）、Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ、デキストロプロポキシフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ  ＩＢ、Ａｌｅｖｅ、ケトプロフェン、イブプロフェンおよびナプロキセン、アスピリン）、コルチコステロイド、ドキシサイクリン、Ｋｉｎｅｒｅｔ、ＭＭＰ阻害剤、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）グルコサミン、コンドロイチン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばＶｉｏｘｘ（登録商標）（ロフェコキシブ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（登録商標）（バルデコキシブ）、ヒアルロナン、Ｈｙａｌｇａｎ（登録商標）（ヒアルロナン）、Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）（ｈｙｌａｎ  Ｇ−Ｆ２０）、局所治療剤（非ステロイド性抗炎症薬、カプサイシン）。
【０２７０】
Ｅ．抗慢性閉塞性肺疾患剤
本発明の化合物は、以下が含まれるが、それらには限定されない慢性閉塞性肺疾患の治療に用いられる治療剤と組み合わせて、またはそれと交互に用いることができる：
【０２７１】
気管支拡張治療：Ｂ２アドレナリン受容体作用剤（例えば、サルブタモール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）、Ｖｅｎｔｏｄｉｓｋ（登録商標））および硫酸テルブタリン（Ｂｒｉｃａｎｙｌ）、フェノテロール臭化水素酸塩（Ｂｅｒｏｔｅｃ（登録商標））、リミテロール臭化水素酸塩（Ｐｕｌｍａｄｉｌ（登録商標））、ピルブテロール（Ｅｘｉｒｅｌ（登録商標））、塩酸レプロテロール（Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌ（登録商標））および塩酸ツロブテロール（Ｂｒｅｌｏｍａｘ（登録商標）））、抗コリン剤（臭化イプラトロピウム、Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）、ならびに臭化オキシトロピウム、Ｏｘｉｖｅｎｔ（登録商標）、（臭化チオトロピウム、Ｂａ６７９ＢＲ）。
【０２７２】
テオフィリン（Ｔｈｅｏ−ｄｕｒ（登録商標）、Ｐｈｙｌｌｏｃｏｎｔｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌｌｉｎ（登録商標））を含むメチルキサンチン。
【０２７３】
ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｏｔｉｄｅ（登録商標）、Ｂｅｃｌｏｆｏｒｔｅ（登録商標））およびブデソニド（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド吸入剤、トリアムシノロン吸入剤、フルチカゾン吸入剤、ベクロメタゾン吸入剤、プレドニソン、メチルプレドニソロンを含むコルチコステロイド。
【０２７４】
他の薬剤には、例えば、Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ（イプラトロピウム／サルブタモール）、Ａｄｖａｉｒ／Ｓｅｒｅｔｉｄｅ（フルチカゾン／サルメテロール）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（フォルモテロール／ブデソニド）、Ａｓｍａｎｅｘ（フロ酸モメタゾン）、Ｆｏｒａｄｉｌ、Ａｒｉｆｌｏ（シロミラスト）、ＯＮＯ６１２６、タルネタント、８４２４７０／ＡＷＤ１２２８１、ＩＣ４８５、ＣＰ６７１３０５が含まれる。
【０２７５】
Ｆ．抗喘息剤
本発明の化合物は、例えば、以下を含む喘息の治療に用いられる治療剤と組み合わせて、またはそれと交互に用いることができる：
【０２７６】
抗アレルギー剤：クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ、Ｌｏｍｕｄａｌ、Ｎａｓａｌｃｒｏｍ、Ｎｏｖｏ−Ｃｒｏｍｏｌｙｎ、Ｒｙｎａｃｒｏｍ、フマル酸ケトチフェン（フマル酸ケトチフェン）。
【０２７７】
抗炎症剤：非ステロイド性およびステロイド性がどちらも含まれる。非ステロイド性抗炎症剤には、例えば、ネドクロミル（Ｔｉｌａｄｅ）が含まれる。ステロイド性抗炎症剤には、例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ａｅｒｏｂｅｃ、Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ、Ｂｅｃｌｏｄｉｓｋ、Ｂｅｃｌｏｆｏｒｔｅ、Ｂｅｃｏｄｉｓｋ）、ブデソニド（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ、Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ）、デキサメタゾンリン酸ナトリウム（Ｄｅｃａｄｒｏｎリン酸塩）、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ、Ｂｒｏｎａｌｉｄｅ、Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ、Ｎａｓａｃｏｒｔ）が含まれる。
【０２７８】
抗コリン剤：臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）ベラドンナアルカロイド、Ａｔｒｏｖｅｎｔ（臭化イプラトロピウム）、アトロピン、および臭化オキシトロピウム。
【０２７９】
抗ヒスタミン剤：アルキルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、ピペリジンまたはフェノチアジン；クロルトリンメトン（Ｃｈｌｏｒｔｒｉｎｍｅｔｏｎ）（Ｔｅｌｄｒｉｎ、クロルフェニルアミン）、Ａｔｒｏｈｉｓｔ（ブロムフェニラミン、Ｂｒｏｍａｒｅｓｔ、Ｂｒｏｍｆｅｄ、Ｄｉｍｅｔａｎｅ）、Ａｃｔｉｄｉｌ（トリプロリジン）、Ｄｅｘｃｈｌｏｒ（Ｐｏｌａｄｅｘ、Ｐｏｌａｒａｍｉｎｅ、デキスクロルフェニルアミン）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（ジフェン−ヒドラミン）、Ｔａｖｉｓｔ（クレマスチン）、Ｄｉｍｅｔａｂｓ（ジメンヒドリナート、Ｄｒａｍａｍｉｎｅ、Ｍａｎｎｉｎｅ）、ＰＢＺ（トリペレナミン）、ピリラミン、Ｍａｒｅｚｉｎｅ（シクリジン）、Ｚｙｒｔｅｃ（セチリジン）、ヒドロキシジン、Ａｎｔｉｖｅｒｔ（メクリジン、Ｂｏｎｉｎｅ）、Ａｌｌｅｇｒａ（フェキソフェナジン）、Ｈｉｓｍａｎａｌ（アステミゾール）、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（ロラタジン）、Ｓｅｌｄａｎｅ（テルフェナジン）、Ｐｅｒｉアクチン（シプロヘプタジン）、Ｎｏｌａｍｉｎｅ（フェニンダミン、Ｎｏｌａｈｉｓｔ）、Ｐｈｅｎａｍｅｔｈ（プロメタジン、Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）、Ｔａｃアリール（メトジラジン）およびＴｅｍａｒｉｌ（トリメプラジン）。
【０２８０】
β2−アドレナリン作用剤（β作用剤）：アルブテロール（サルブタモール、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ）、テルブタリン、Ｍａｘａｉｒ（ピルブテロール）、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（サルメテロール）、エピネフリン、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ、Ｍｅｔａｐｒｅｌ）、Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（Ｂｒｉｃａｎｙｌ、Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ、硫酸テルブタリン）、Ｔｏｒｎａｌａｔｅ（ビトルテロール）、イソプレナリン、臭化イプラトロピウム、塩酸バンブテロール、メシル酸ビトルテロール、ブロキサテロール、塩酸カルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸エフィルモテロール（ｅｆｉｒｍｏｔｅｒｏｌ）、マオウ（アルカロイド源）、エフェドリン（塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン）、塩酸エタフェドリン、塩酸エチルノルアドレナリン、塩酸フェノテロール、塩酸ヘキソプレナリン、塩酸イソエタリン、イソプレナリン、マブテロール、塩酸メトキシフェナミン、塩酸メチルエフェドリン、硫酸オルシプレナリン、酒石酸フェニレフリン酸、フェニルプロパノールアミン（フェニルプロパノールアミンポリスチレックス（ｐｏｌｉｓｔｉｒｅｘ）、硫酸フェニルプロパノールアミン）、酢酸ピルブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸プロトキロール、プソイドエフェドリン（プソイドエフェドリンポリクスティレックス（ｐｏｌｉｘｔｉｒｅｘ）、タンニン酸プスエドエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン）、塩酸レプロテロール、リミテロール臭化水素酸塩、塩酸リトドリン、キシナホ酸サルメテロール、硫酸テルブタリン、トレトキノール水和物および塩酸ツロブテロール。
【０２８１】
ロイコトリエン受容体拮抗剤：ザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ）；ジロートンモンテルカスト（Ｚｙｆｌｏ、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）。
【０２８２】
キサンチン（気管支拡張剤）：テオフィリン（例えば、Ａｅｒｏｌａｔｅ、Ｒｅｓｐｂｉｄ、Ｓｌｏ−ｂｉｄ）、ダイフィリン、オクストリフィリン。
【０２８３】
組合せ医薬品：Ａｄｖａｉｒ（サルメテロール、フルチカゾン）、Ａｅｒｏｃｒｏｍ（クロモリンナトリウム、アルブテロール）、Ａｓｂｒｏｎ  Ｇ（テオフィリンナトリウムグリシネート、グアイフェネシン（去痰剤）、Ｂｅｒｏｄｕａｌ（イプラトロピウムＨＢｒ、フェノテロールＨＢｒ）、Ｂｒｏｎｋａｉｄ  Ｃａｐｌｅｔｓ（硫酸エフェドリン、グアイフェネシン）、Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ（サルブタモール（アルブテロール）、臭化イプラトロピウム）、Ｃｏｎｇｅｓｓ（グアイフェネシン、プソイドエフェドリン）、Ｄｕｏ−Ｍｅｄｉｈａｌｅｒ（塩酸イソプロテレノール、酒石酸水素フェニルエフリン）、Ｄｕｏｖｅｎｔ（フェノテロール臭化水素酸塩、臭化イプラトロピウム）、Ｍａｒａｘ（硫酸エフェドリン、テオフィリン、Ａｔａｒａｘ（ヒドロキシジンＨＣｌ））、Ｐｒｉｍａｔｅｎｅ  Ｔａｂｌｅｔｓ（テオフィリン、エフェドリンＨＣｌ）、Ｑｕａｄｒｉｎａｌ（テオフィリンカルシウムサリチレート、エフェドリンＨＣｌ、フェノバルビタール、ヨウ化カリウム）、Ｒｙｎａｔｕｓｓ（タンニン酸カルベタペンタン、タンニン酸クロルフェニルアミン、タンニン酸エフェドリン、タンニン酸フェニルエフリン）、Ｔｅｄｒａｌ（テオフィリン、エフェドリンＨＣｌ、フェノバルビタール）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ−Ｐｌｕｓ（アルブテロール、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸塩）。
【０２８４】
本発明の葉酸拮抗剤と組み合わせて、またはそれと交互に使用するのに適した他の抗喘息剤には、Ｔｈｅｏ−２４（テオフィリン、Ｓｌｏ−Ｐｈｙｌｌｉｎｅ、Ｕｎｉｐｈｙｌｌｉｎ、Ｓｌｏｂｉｄ、Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ）、Ｃｈｏｌｅｄｙｌ（オキシトリフィリン）、アミノフィリンなどのキサンチンおよびメチルキサンチン；ザルダベリンなどのホスホジエステラーゼ阻害剤；ニフェジピンなどのカルシウム拮抗剤；ならびにクロマカリムなどのカリウム活性化剤が含まれる。
【０２８５】
一実施形態では、一以上の予防剤と組み合わせて、またはそれと交互に化合物を投与する。交互療法または組合せ療法で使用することができる予防剤の例には、それだけには限定されないが、クロモグリク酸ナトリウム、Ｉｎｔａｌ（クロモリンナトリウム、Ｎａｓａｌｃｒｏｍ、Ｏｐｔｉｃｒｏｍ、Ｃｒｏｌｏｍ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｃｒｏｌｏｍ）、Ｔｉｌａｄｅ（ネドクロミル、ネドクロミルナトリウム）およびケトチフェンが含まれる。
【０２８６】
Ｇ．抗多発性硬化症剤
本発明の葉酸拮抗剤は、例えば、ＲｅＶｉａ（ナルトレキソン）、Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（酢酸グラチラメル（Ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ））、Ｐｒｏｖｉｇｉｌ（モダフィニル）、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（アマンタジン）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）、ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（静脈投与用メチルプレドニソロン）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（インターフェロンβ−１ｂ）を含む多発性硬化症の治療に用いられる薬剤と組み合わせて、またはそれと交互に用いることができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するための他の代表的な抗多発性硬化剤には、以下のものが含まれる：
【０２８７】
化学療法剤：ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）、メトトレキサート、クラドリビン。
【０２８８】
コルチコステロイドおよびＡＣＴＨ：メチルプレドニソロン（Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ）、プレドニソン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ）、プレドニソロン（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ）、デキサメタゾン（Ｍｅｄｒｏｌ、Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびコルチコトロピン（Ａｃｔｈａｒ）。
【０２８９】
感覚異常化剤：カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ、Ｅｐｉｔｏｌ、Ａｔｒｅｔｏｌ、Ｃａｒｂａｔｒｏｌ）、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｔｏｎｉｎ）、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ）、ゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）、イミプラミン、イミプラミン、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ、Ａｄａｐｉｎ、Ｔｒｉａｄａｐｉｎ、Ｚｏｎａｌｏｎ）、プロトリプチリン（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）、ペントキシフィリン（Ｔｒｅｎｔａｌ）、イブプロフェン（Ｎｅｕｒｏｆｅｎ）、アスピリン、アセトアミノフェン、ヒドロキシジン。
【０２９０】
鬱病および不眠症の治療に用いられる薬剤：フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、ベンラファクシン、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、パロセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ）、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ、Ｔｒｉａｌｏｄｉｎｅ）、ノルトリプチリン、イミプラミン、ドチエピン、ロフェプラミン、トラニルシプロミン、モクロベミド、ネファゾドン、ミルタザピン、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ）、アルプラゾラム、ブスピロン。
【０２９１】
疲労の治療に用いられる薬剤：例えば、アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ペモリン（Ｃｙｌｅｒｔ）、およびモダフィニル。
【０２９２】
痙縮および筋肉痙攣の治療に用いられる薬剤：ジアゼパム、クロナゼパム、バクロフェン、ダントロレンナトリウム、ダントロレンナトリウム、クロニジン、およびボツリヌス毒素。
【０２９３】
振戦の治療に用いられる薬剤：クロナゼパム、ガバペンチン、プリミドン、ボツリヌス毒素、アセタゾラミド、レボドパシー（Ｌｅｖｏｄｏｐａｓｈｙ）、カルビドパ、およびイソニアジド。
【０２９４】
嘔気および眩暈の治療に用いられる薬剤：メクリジン、ジメンヒドリナート、プロクロルペラジン、スコポラミン、およびジフェンヒドラミン。
【０２９５】
抗ウイルス剤およびワクチン接種剤：インフルエンザ接種およびアシクロビル。
【０２９６】
泌尿器系の問題の治療に用いられる薬剤：オキシブチニン、デスモプレシン、バソプレシン、トルテロジン、カルバマゼピン、イミプラミン、ベタン（Ｂｅｔｈａｎｅ）、フェノキシベンザミン、テラゾシン、プロパテリン、オキシブチニン、ヒヨスチアミン、ヒヨスチアミン、ジアゼパム、メセナミン、ニトロフラントイン、フェナゾピリジン、シプロフロキサシン。また、例えば、ビサコジルおよび車前子親水性粘漿薬を含む、腸の問題の治療に用いられる薬剤。
【０２９７】
他の薬剤および治療剤には、例えば、カリウムチャネル遮断剤（例えば、４−アミノピリジン（４−ＡＰおよびＦａｍｐｒｉｄｉｎｅ）、３，４ジアミノピリジン、α−インターフェロン、アレムツズマブ、抗Ｔ細胞モノクローナル抗体、抗リンパ球グロブリン、ＩＶ免疫グロブリン、Ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ、経口ミエリン（Ｍｙｌｏｒａｌ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ、２−ＣＤＡ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、ナタリズマブ、γ−インターフェロン、ＩＬ−２−毒素、ミトキサントロン、ガバペンチン、およびメチルプレドニソロン、メトトレキサート、Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ、Ｐｒｏｃａｒｉｎ（経皮ヒスタミン）、血漿瀉血（血漿交換）、ＰＵＶＡ（ソラレン紫外光）、ｔ細胞受容体治療、ｔ細胞ワクチン接種、全身リンパ組織放射線照射、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ）、腫瘍壊死因子拮抗剤、およびＺｉｃｏｎｏｔｉｄｅが含まれる。
【０２９８】
例示によって、本発明を以下の実施例において説明する。当業者には、これらの実施例はいかなる様式でも限定するものではなく、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに詳細の変形を行うことができることが、理解されよう。
〔実施例〕
【実施例１】
【０２９９】
ジヒドロ葉酸還元酵素およびチミジル酸シンターゼの阻害
Ｍ−ＴＲＥＸが組換えジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＲ）およびチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害する能力を、他の葉酸代謝拮抗薬と比較して研究した。結果を表Ｉに要約する：
【０３００】
【表１】
2008512490.tif 000034
【０３０１】
これらの結果により、Ｍ−ＴＲＥＸがＤＨＦＲおよびＴＳのどちらに対しても強力な阻害剤であることが確立された。
【実施例２】
【０３０２】
微結晶セルロースカプセル中でのＭＴＲＥＸの処方
材料
カプセルに充填する前に、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１を用いて薬物を所要の用量力価まで希釈する。追加の材料を表１に示す。
【０３０３】
【表２】
2008512490.tif 000035
【０３０４】
Ｆｅｔｏｎ  Ｐｌａｔｅなどの半自動カプセル充填機およびＴｕｒｂｕｌａドラムなどの混合機を用いて薬物を処方する。
【０３０５】
方法
ＬＯＤ乾燥減量
ＬＯＤは、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＭＡ４５赤外線天秤を用いて測定する。分析用に選択するプログラムは、薬物の物理特性に依存する。適切な試料サイズをＬＯＤ天秤のアルミニウム製トレイ上に測り取る。試料が平らなトレイの中央に配置され、隙間がないように注意を払う。適切な方法を用いて、乾燥減量分析を行う。ＬＯＤ値はパーセントで記録する。
【０３０６】
Ｃａｒｒの圧縮性指数−バルク／タップ（ｔａｐ）密度
試料を測定シリンダーに適切な体積まで入れる。試料の重量および体積をＷｐおよびＶｐ、すなわちそれぞれ注いだ重量および注いだ体積として記録する。シリンダーを振動体積計上に置き、適切なタップ回数で揺動する。試料の最終体積をＶt、すなわちタップ体積として記録する。式１〜３に従って以下の計算を行う。
注いだ密度（Ｐp）＝（Ｗp／Ｖp）                                      式１
タップ密度（Ｐt）＝（Ｗp／Ｖt）                                      式２
Ｃａｒｒの圧縮性指数（ＣＣＩ）＝［（Ｐr−Ｐp）／Ｐt］×１００        式３
【０３０７】
半自動カプセル充填方法
適切な混合時間を設定したＴｕｒｂｕｌａドラム混合機を用いて表３に詳述したプラセボ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１のみ）を含むプローブ処方物を製造する。半自動カプセル充填機−Ｆｅｔｏｎ  ｐｌａｔｅを用いて、各処方物でカプセル封入プロセスの実現可能性研究を行う。散剤混合物および充填したカプセルの内容物均一性のデータを決定する。
【０３０８】
カプセルは最高および最低の用量力価で調製し、これらの加速安定性を行う。詳述した、ＬＯＤおよびカー指数などの追加の散剤混合物の特徴づけも行う。
【０３０９】
【表３】
2008512490.tif 000036
【０３１０】
加速安定性試験
表４に概要を示した加速安定性試験を行う。処方した薬物の試料を２５℃／６０％の相対湿度および４０℃／７５％の相対湿度で、８週間まで置く。活性薬物ＭＴＲＥＸの外見、アッセイおよび分解の試験を、開始時点、４週間時点および８週間時点に行う。すべての分析はＱｕｉｎｔｉｌｅｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔグループによって行われることに注記されたい。これらの方法の詳細は、このグループの別の文書に記載されている。
【０３１１】
【表４】
2008512490.tif 000037
【０３１２】
本明細書中で開示および特許請求したすべての組成物、方法、ならびに／またはプロセスは、本開示に鑑みて過度の実験を行うことなく、製造し、および実施することができる。本発明の組成物および方法は好ましい実施形態に関して説明したが、当業者には、本発明の概念および範囲から逸脱することなく、組成物、方法および／またはプロセスならびに本明細書中に記載の方法のステップもしくは一連のステップに変形を適用させ得ることが明らかであろう。より具体的には、本明細書中に記載の薬剤を化学的および生理的に関連性のある特定の薬剤で置き換えてもよく、同一または同様の結果が達成されることが明らかであろう。当業者に明らかなこのような類似の置換および改変はすべて、本発明の範囲および概念内にあるとみなされる。
【図面の簡単な説明】
【０３１３】
【図１】式Ｉの化合物の代謝的に不活性な特徴を例示する図である。
【図２】式Ｉの化合物の補助的な実施形態の合成を例示する図である。
【図１】
2008512490.tif 000059
【図２】
2008512490.tif 000060
【国際調査報告】
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