(57)【要約】  本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、式Ｉ2008512456.tif 000105（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ、Ｋ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、ｍおよびｎは、本明細書の中で定義されている）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
2008512456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008512456.tif 000092
（式中、
Ａ１およびＡ２は、結合および−ＣＲ１３Ｒ１４から、各々、独立して選択され、この場合、Ａ１およびＡ２のうちの一方は、場合によっては不在であり、
Ｂ１およびＢ４は、
【化２】
2008512456.tif 000093
から、各々、独立して選択され、
Ｂ２およびＢ３は、結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、この場合、Ｂ２およびＢ３のうちの一方は、場合によっては不在であり、
Ｄ１およびＤ２は、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、
Ｊは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、−ＣＲ１３Ｒ１４−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｋは、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＲ１３Ｒ１４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ６ｂ）−から選択され、
Ｔ、ＵおよびＶは、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から、各々、独立して選択され、この場合、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ１）−であり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３およびオキソから各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素、−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから、独立して選択される）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（この場合、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１２および非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される）、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２（この場合、Ｒ１２は、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される）、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから、各々、独立して選択されるか、または
Ｒ１０ａとＲ１１ａが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニルおよびベンジルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａおよび
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル］、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル］、
（４）−Ｃ２−６アルキニル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル］、
（５）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
（ａ）非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）オキソ
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、および
（ｏ）−ＣＮ］、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）ヒドロキシ、
（９）非置換または、１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＯ２Ｒ９、
（１２）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１４）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１５）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１６）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１７）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１８）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１９）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２０）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９、および
（２１）−（ＮＲ１０）（ＣＯ）Ｒ９
から、各々、独立して選択され、
Ｒ４は、水素、非置換または、１から６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−ＣＮから、各々、独立して選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
（ａ）非置換または、１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）非置換または、１から５個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｆ）フェニル］
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）非置換または、１から５個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から、各々、独立して選択されるか、あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、以下
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９）、
（ｂ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキルおよび非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）非置換または、１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｏ）オキソ
から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ハロおよび非置換または、１から６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキルから、各々、独立して選択され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２である）
の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
2008512456.tif 000094
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化４】
2008512456.tif 000095
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化５】
2008512456.tif 000096
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化６】
2008512456.tif 000097
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化７】
2008512456.tif 000098
を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項７】
Ａ１が、ＣＨ２であり、ならびにＡ２が、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂ１およびＢ４が、
【化８】
2008512456.tif 000099
から各々、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ２が、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ３が、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄ１が、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｎ（Ｒ１）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄ２が、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｎ（Ｒ１）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔが、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から選択され；Ｕが、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から選択され；Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−であり；ならびにＷが、結合、ＣＲ１Ｒ２および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｙが、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、ならびにＺが、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、
これは、非置換または、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素および−Ｃ１−４アルキルから、独立して選択される）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（この場合、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、非置換または、１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＲ９および−ＳＯ２Ｒ１２から、各々、独立して選択される）、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素、非置換または、１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ５−６シクロアルキルから、各々、独立して選択されるか、あるいは
Ｒ１０ａとＲ１１ａが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｉ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９］、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（４）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、これは、非置換または、非置換または、１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）非置換または、１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｊが、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−および−ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｋが、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、水素および非置換または、フルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロからから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換または、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、非置換または、１から３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、および非置換または、１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、
（７）非置換または、１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から、各々、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される環を形成し、この環が、非置換または、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換または、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｂ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、非置換または、１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、非置換または、１から３個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）非置換または、１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｉ）オキソ
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
【化９】
2008512456.tif 000100
2008512456.tif 000101
2008512456.tif 000102
2008512456.tif 000103
2008512456.tif 000104
から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２３】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御もしくは改善、またはリスクの低減を、こうした必要がある哺乳動物患者において行うための方法。
【請求項２６】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗高血圧薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項２７】
前記第二の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、５ＨＴ１Ｄ作動薬および５ＨＴ１Ｆ作動薬から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第二の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０およびＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記第二の薬剤が、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記第二の薬剤が、アスピリンまたはアセトアミノフェンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記第二の薬剤が、グルココルチコイドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記第二の薬剤が、非ステロイド性抗炎症薬である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記第二の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンおよびスルファサラジンから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記第二の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプレックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジンおよびチアガビンから選択される抗痙攣薬である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記第二の薬剤が、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびレニン阻害剤から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項３７】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項３８】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびＮＥ再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項３９】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
ボツリヌス毒素ＡまたはＢから選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項４０】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン１拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項４１】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンＨ１拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項４３】
前記第二の薬剤が、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、５ＨＴ１Ｄ作動薬および５ＨＴ１Ｆ作動薬から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記第二の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、ＬＹ３３４３７０およびＰＮＵ−１４２６３３から選択される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記第二の薬剤が、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
前記第二の薬剤が、アスピリンまたはアセトアミノフェンである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４７】
前記第二の薬剤が、グルココルチコイドである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４８】
前記第二の薬剤が、非ステロイド性抗炎症薬である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４９】
前記第二の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンおよびスルファサラジンから選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記第二の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプレックスナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジンおよびチアガビンから選択される抗痙攣薬である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびレニン阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項５２】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびＮＥ再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
ボツリヌス毒素ＡまたはＢから選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン１拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項５７】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、および
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンＨ１拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的オルタナティブプロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系に広く分布している、天然３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、主として求心性および中枢性感覚ニューロンに局在し、血管拡張をはじめとする幾つかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、アルファ形およびベータ形で発現され、ラットおよびヒトでは、それぞれ１つおよび３つのアミノ酸によってこれらの形が変わる。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を提示する。細胞から放出されたとき、ＣＧＲＰは、特異的細胞表面受容体への結合によりこの生体応答を開始し、これらは、多分にアデニリルシクラーゼの活性化と連動する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものをはじめとする幾つかの組織および細胞において、同定および薬理評価されている。
薬理特性に基づき、これらの受容体は、少なくとも２つのサブタイプ（ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２を指す）に分けられる。ヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）［７つのＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメント］は、ＣＧＲＰ１の選択的拮抗薬であり、これに対してＣＧＲＰの線状類似体［ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）］は、ＣＧＲＰ２の選択的作動薬である。ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の症状に関連付けられている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、頚静脈におけるＣＧＲＰのレベル上昇が、偏頭痛発作中に発生することが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して血管拡張増加を導き、これが、偏頭痛発作中の頭痛の主発生源と考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中硬膜動脈（硬膜内の主動脈）は、ＣＧＲＰをはじめとする幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維による刺激を受ける。ネコでは、三叉神経節刺激の結果、ＣＧＲＰのレベルが上昇し、ヒトでは、三叉神経系の活性化に起因して、顔が潮紅し、外頚静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、この効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）［ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬］の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて、三叉者神経節刺激は、顔の血流を増加させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて、三叉神経節の電気刺激は、顔の血流増加を生じさせ、これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、防止または反転させることができる。
ＣＧＲＰにより媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、尾三叉神経核のニューロンを感作することが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡大は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛をはじめとする一部の偏頭痛関連症状は、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の影響を減弱、防止または反転させる際に有益であり得る。
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。こうした疾患としては、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。偏頭痛の治療についてのＣＧＲＰ拮抗薬の効力の注目すべき証拠が、静脈内投与ＢＩＢＮ４０９６ＢＳを用いる臨床試験により提供された。このＣＧＲＰ拮抗薬は、偏頭痛にとっての安全で有効な急性治療薬であることが判明した（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０（１１），１１０４−１１１０）。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特に、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用である化合物、これらを調製するためのプロセス、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物、およびこれらを使用する治療方法に関する。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば偏頭痛の治療または予防に有用である化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１０】
2008512456.tif 000003
（式中、
Ａ１およびＡ２は、結合および−ＣＲ１３Ｒ１４から、各々、独立して選択され、この場合、Ａ１およびＡ２のうちの一方は、場合によっては不在であり；Ｂ１およびＢ４は、
【０００６】
【化１１】
2008512456.tif 000004
から、各々、独立して選択され、
Ｂ２およびＢ３は、結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、この場合、Ｂ２およびＢ３のうちの一方は、場合によっては不在であり、
Ｄ１およびＤ２は、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、
Ｊは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、−ＣＲ１３Ｒ１４−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｋは、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、−ＣＲ１３Ｒ１４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ６ｂ）−から選択され、
Ｔ、ＵおよびＶは、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から、各々、独立して選択され、この場合、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ１）−であり、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、結合、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から、各々、独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３およびオキソから各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素、−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから、独立して選択される）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（この場合、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１２および（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される）、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２（この場合、Ｒ１２は、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される）、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから、各々、独立して選択されるか、
Ｒ１０ａとＲ１１ａが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニルおよびベンジルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａおよび
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル］、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル］、
（４）−Ｃ２−６アルキニル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、および
（ｅ）非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニル］、
（５）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
（ａ）非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）オキソ
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、および
（ｏ）−ＣＮ］、
（６）ハロ、
（７）オキソ、
（８）ヒドロキシ、
（９）非置換または、１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＯ２Ｒ９、
（１２）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１４）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１５）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１６）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１７）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１８）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１９）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２０）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９、および
（２１）−（ＮＲ１０）（ＣＯ）Ｒ９
から、各々、独立して選択され、
Ｒ４は、水素、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−ＣＮから、各々、独立して選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
（ａ）非置換または、１から５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）非置換または、１から５個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｆ）フェニル］
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）非置換または、１から５個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から、各々、独立して選択されるか、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｘ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９）、
（ｂ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルおよび（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）非置換または、１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｏ）オキソ
から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ハロおよび（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２である）
の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【０００７】
以下の例は、式Ｉの定義の範囲内に入る幾つかの構造を例証するために提供するものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない。
【０００８】
例えば、Ａ１が、−ＣＨ２−であり、Ａ２が、結合であり、Ｂ１が、
【０００９】
【化１２】
2008512456.tif 000005
であり、Ｂ４が、
【００１０】
【化１３】
2008512456.tif 000006
であり、Ｂ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｂ３が、結合であり、Ｄ１が、−ＣＨ２−であり、Ｄ２が、−Ｎ（Ｍｅ）−であり、Ｊが、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｋが、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｕが、＝Ｃ（Ｍｅ）−であり、Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが、結合であり、Ｙが、結合であり、Ｚが、結合であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、水素であり、Ｒ５ｃが、水素であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している炭素原子（単数または複数）とが一緒になって非置換ピリジル環を形成し、ｍが、１であり、ならびにｎが、１であるとき、次の構造を得ることができる：
【００１１】
【化１４】
2008512456.tif 000007
【００１２】
もう１つの例として、Ａ１が、−ＣＨ２−であり、Ａ２が、結合であり、Ｂ１が、
【００１３】
【化１５】
2008512456.tif 000008
であり、Ｂ４が、
【００１４】
【化１６】
2008512456.tif 000009
であり、Ｂ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｂ３が、結合であり、Ｄ１が、−ＣＨ２−であり、Ｄ２が、−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｊが、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｋが、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、Ｔが、＝Ｎ−であり、Ｕが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが、結合であり、Ｙが、結合であり、Ｚが、結合であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、水素であり、Ｒ５ｃが、水素であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している炭素原子（単数または複数）とが一緒になって非置換ピリジル環を形成し、ｍが、１であり、ならびにｎが、１であるとき、次の構造を得ることができる：
【００１５】
【化１７】
2008512456.tif 000010
【００１６】
もう１つの例として、Ａ１が、−ＣＨ２−であり、Ａ２が、結合であり、Ｂ１が、
【００１７】
【化１８】
2008512456.tif 000011
であり、Ｂ４が、
【００１８】
【化１９】
2008512456.tif 000012
であり、Ｂ２が、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｂ３が、結合であり、Ｄ１が、−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｄ２が、−ＣＨ２−であり、Ｊが、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｋが、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｕが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが、結合であり、Ｙが、結合であり、Ｚが、結合であり、
Ｒ４が、水素であり、Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、水素であり、Ｒ５ｃが、水素であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している炭素原子（単数または複数）とが一緒になって非置換ピリジル環を形成し、ｍが、１であり、ならびにｎが、１であるとき、次の構造を得ることができる：
【００１９】
【化２０】
2008512456.tif 000013
【００２０】
もう１つの例として、Ａ１が、−ＣＨ２−であり、Ａ２が、結合であり、Ｂ１が、
【００２１】
【化２１】
2008512456.tif 000014
であり、Ｂ４が、
【００２２】
【化２２】
2008512456.tif 000015
であり、Ｂ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｂ３が、結合であり、Ｄ１が、−ＣＨ２−であり、Ｄ２が、−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｊが、−ＣＨ２−であり、Ｋが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｕが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが、結合であり、Ｙが、結合であり、Ｚが、結合であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、水素であり、Ｒ５ｃが、水素であり、ｍが、１であり、ならびにｎが、１であるとき、次の構造を得ることができる：
【００２３】
【化２３】
2008512456.tif 000016
【００２４】
もう１つの例として、Ａ１が、−ＣＨ２−であり、Ａ２が、結合であり、Ｂ１が、
【００２５】
【化２４】
2008512456.tif 000017
であり、Ｂ４が、
【００２６】
【化２５】
2008512456.tif 000018
であり、Ｂ２が、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｂ３が、結合であり、Ｄ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｄ２が、−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｊが、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｋが、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｃｌ）−であり、Ｕが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが、結合であり、Ｙが、結合であり、Ｚが、結合であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、水素であり、Ｒ５ｃが、水素であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している炭素原子（単数または複数）とが一緒になって非置換ピリジル環を形成し、ｍが、１であり、ならびにｎが、１であるとき、次の構造を得ることができる：
【００２７】
【化２６】
2008512456.tif 000019
【００２８】
もう１つの例として、Ａ１が、−ＣＨ２−であり、Ａ２が、結合であり、Ｂ１が、
【００２９】
【化２７】
2008512456.tif 000020
であり、Ｂ４が、
【００３０】
【化２８】
2008512456.tif 000021
であり、Ｂ２が、−ＣＨ２−であり、Ｂ３が、結合であり、Ｄ１が、−ＣＨ２−であり、Ｄ２が、−Ｎ（Ｍｅ）−であり、Ｊが、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、Ｋが、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｕが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｖが、＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｗが、−ＣＨ２−であり、Ｘが、−ＣＨ２−であり、Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚが、結合であり、Ｒ４が、水素であり、Ｒ５ａが、水素であり、Ｒ５ｂが、水素であり、Ｒ５ｃが、水素であり、Ｒ６ａおよＲ６ｂとこれらが結合している炭素原子（単数または複数）とが一緒になって非置換ピリジル環を形成し、ｍが、１であり、ならびにｎが、１であるとき、次の構造を得ることができる：
【００３１】
【化２９】
2008512456.tif 000022
【００３２】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａ：
【００３３】
【化３０】
2008512456.tif 000023
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ、Ｋ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、ｍ、およびｎは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００３４】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｂ：
【００３５】
【化３１】
2008512456.tif 000024
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ、Ｋ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００３６】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｃ：
【００３７】
【化３２】
2008512456.tif 000025
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ、Ｋ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００３８】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｄ：
【００３９】
【化３３】
2008512456.tif 000026
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｊ、Ｋ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００４０】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｅ：
【００４１】
【化３４】
2008512456.tif 000027
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００４２】
Ｂ１およびＢ４は、
【００４３】
【化３５】
2008512456.tif 000028
から、各々、独立して選択される。
【００４４】
本発明の１つの実施形態において、Ａ１は、ＣＨ２である。
【００４５】
本発明の１つの実施形態において、Ａ２は、結合である。
【００４６】
本発明の１つの実施形態において、Ｂ１は、
【００４７】
【化３６】
2008512456.tif 000029
から選択され、この場合のＲ１は、本明細書の中で定義されている。本発明のもう１つの実施形態において、Ｂ１は、
【００４８】
【化３７】
2008512456.tif 000030
から選択される。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、Ｂ４は、
【００５０】
【化３８】
2008512456.tif 000031
から選択される。本発明のもう１つの実施形態において、Ｂ４は、
【００５１】
【化３９】
2008512456.tif 000032
である。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、Ｂ２は、＝Ｃ（Ｒ１）−；−ＣＲ１Ｒ２−；および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。本発明のもう１つの実施形態において、Ｂ２は、＝Ｃ（Ｈ）−；−ＣＨ２−；および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００５３】
本発明の１つの実施形態において、Ｂ３は、結合である。
【００５４】
本発明の１つの実施形態において、Ｄ１は、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｎ（Ｒ１）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。本発明もう１つの実施形態において、Ｄ１は、−ＣＨ２−および−Ｎ（Ｈ）−から選択される。本発明のさらにもう１つの実施形態において、Ｄ１は、−ＣＨ２−である。
【００５５】
本発明の１つの実施形態において、Ｄ２は、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｎ（Ｒ１）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。本発明もう１つの実施形態において、Ｄ２は、−ＣＨ２−；−Ｎ（Ｈ）−；および−Ｎ（Ｍｅ）−から選択される。本発明のさらにもう１つの実施形態において、Ｄ２は、−Ｎ（Ｈ）−である。
【００５６】
本発明の１つの実施形態において、Ｔは、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から選択され、この場合のＲ１は、本明細書の中で定義されている。本発明のもう１つの実施形態において、Ｔは、＝Ｃ（Ｈ）−および＝Ｎ−から選択される。
【００５７】
本発明の１つの実施形態において、Ｕは、＝Ｃ（Ｒ１）−および＝Ｎ−から選択され、この場合のＲ１は、本明細書の中で定義されている。本発明のもう１つの実施形態において、Ｕは、＝Ｃ（Ｈ）−；＝Ｃ（Ｍｅ）−；および＝Ｎ−から選択される。
【００５８】
本発明の１つの実施形態において、Ｖは、＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００５９】
本発明の１つの実施形態において、Ｗは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。本発明のもう１つの実施形態において、Ｗは、結合、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。本発明のさらにもう１つの実施形態において、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００６０】
本発明の１つの実施形態において、Ｘは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。本発明のもう１つの実施形態において、Ｘは、結合、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００６１】
本発明の１つの実施形態において、Ｙは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。本発明のもう１つの実施形態において、Ｙは、結合、−ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００６２】
本発明の１つの実施形態において、Ｚは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ１およびＲ２は、本明細書の中で定義されている。本発明のもう１つの実施形態において、Ｚは、結合である。
【００６３】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、
これは、非置換または、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ３から各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（この場合、Ｒ９は、水素および−Ｃ１−４アルキルから、独立して選択される）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（この場合、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＲ９および−ＳＯ２Ｒ１２から、各々、独立して選択される）、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（この場合、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素、（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキル、および−Ｃ５−６シクロアルキルから、各々、独立して選択されるか、
Ｒ１０ａとＲ１１ａが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｉ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９］、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（４）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、これは、非置換または、（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキル、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）非置換または、１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から、独立して選択される。
【００６４】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、アゼチジニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロおよびヒドロキシから各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｅ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ］、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）非置換または、１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａおよび
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から、独立して選択され、
Ｒ９は、水素および−Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素および（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択され；ならびに
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、水素および（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択されるか、Ｒ１０ａとＲ１１ａが一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成する。
【００６５】
本発明の１つの実施形態において、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−および−ＣＨ２−から選択され、この場合のＲ６ａは、本明細書の中で定義されている。本発明のもう１つの実施形態において、Ｊは、−ＣＨ２−である。本発明のさらにもう１つの実施形態において、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、この場合のＲ６ａは、本明細書の中で定義されている。
【００６６】
本発明の１つの実施形態において、Ｋは、＝Ｃ（Ｒ６）−；−ＣＨ２−；および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ６ｂは、本明細書の中で定義されている。本発明のもう１つの実施形態において、Ｋは、−ＣＨ２−である。本発明のさらにもう１つの実施形態において、Ｋは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）−であり、この場合のＲ６ａは、本明細書の中で定義されている。
【００６７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４は、水素および（非置換または、フルオロで置換されている）−Ｃ１−６アルキルから選択される。本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【００６８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロから、独立して選択される。本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素およびハロから、独立して選択される。本発明のさらにも１つの実施形態において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素である。
【００６９】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換または、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキル、および非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、
（７）非置換または、１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から、独立して選択される。
【００７０】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素、（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキル、およびフェニルまたは複素環から、各々、独立して選択され、この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される。
【００７１】
本発明のさらにもう１つの実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換または、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｂ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、（非置換または、１から５個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキル、（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）非置換または、１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、および
（ｉ）オキソ
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００７２】
本発明の代替実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の一定の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、ピリジルおよびピリミジニルから選択される環を形成する。
【００７３】
本発明の１つの実施形態において、ｍは、１である。
【００７４】
本発明の１つの実施形態において、ｎは、１である。
【００７５】
本発明の１つの実施形態において、ｎは、２である。
【００７６】
上で述べた構造またはサブ構造の１つ以上が、同じ呼称を有する多数の置換基を述べている場合、各々のこうした可変項は、各々の同様に呼ばれている可変項と同じである場合もあり、異なる場合もあることは、理解されるはずである。
【００７７】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。各々のこうした不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、混合物でのおよび純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると解釈する。本発明は、これらの化合物のすべてのこうした異性体形を包含ものとする。
【００７８】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に別の指定がなければ、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。
【００７９】
これらのジアステレオマーの独立した合成およびこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書の中で開示する方法論を適切に変更することにより、当該技術分野において知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬で誘導体化させた結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって判定することができる。
【００８０】
所望される場合、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とをカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該技術分野では周知の方法により行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、これらのジアステレオマー誘導体は、付加させたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当該技術分野において周知である。
【００８１】
または、当該技術分野では周知の方法による、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００８２】
当業者には理解されるように、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａ置換基または環を形成すると述べられている他の置換基のすべてが、かならずしも環構造を形成できるとは限らない。さらに、環を形成することができる置換基でさえ、環構造を形成することもあり、しないこともある。
【００８３】
また、当業者には理解されるように、ここで用いるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含すると解釈する。
【００８４】
ここで用いる「アルキル」は、二重結合および三重結合を有さない線状、分枝状および環状構造を意味すると解釈する。従って、Ｃ１−６アルキルは、線状または分枝状配置の１、２、３、４、５または６個の炭素を有すると、この基を特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、この一部またはすべてが原子数３以上の環を形成している、アルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義する。
【００８５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、指示されている炭素原子数の線状または分枝状構造およびこれらの組み合わせを意味する。従って、Ｃ２−６アルキニルは、線状または分枝状配置の２、３、４、５または６個の炭素を有すると、この基を特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ２−６アルキニルとしては、２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルが挙げられる。
【００８６】
ここで用いる「アリール」は、各環の構成員数が７以下であり、少なくとも１つの環が芳香族である、あらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味すると解釈する。こうしたアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。
【００８７】
注記のある場合を除き、ここで用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和しているか、不飽和であり、ならびに炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な４から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環構造を表し、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されているされていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環がベンゼン環に融合しているあらゆる二環式の環を包含する。複素環は、結果として安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。こうした複素環基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの場合のような用語「アルコキシ」は、直線状、分枝状および環状立体構造の炭素原子数１から６のアルコキシ基を包含することを指すと解釈する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００８９】
「医薬的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に見合っている、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すためにここでは用いる。
【００９０】
ここで用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がこの酸または塩基の塩を作ることにより変性されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、従来の非毒性の塩、または例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を包含する。例えば、こうした従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。
【００９１】
用語「結合」および「不在」は、本明細書中の一定の事例において、本発明の特定の実施形態には存在しない原子（または化学的部分）を指すために、同義で用いている。こうした実施形態において、「結合」または「不在」原子に隣接する原子は、単に互いに結合している。例えば、ここに記載および特許請求する本発明の一定の実施形態において、式中のＡ２は、「不在」と記載されている。こうした分子では、Ａ１が、−Ｃ（＝Ｏ）部分に直接結合し、この結果、サブ構造Ｂ４−Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）が生じると理解する。特定の原子または部分、特に、他の原子または部分に結合または連結するために役立つ原子または部分の不在には、こうした他の原子または部分が結合していないという含意はない。
【００９２】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。ここで用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も包含することは理解されるであろう。
【００９３】
実施例および本明細書に開示する化合物の使用は、本発明のよい例となる。本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物およびこれらの医薬的に許容される塩およびこれらの個々のジアステレオマーから成る群より選択される化合物が挙げられる。
【００９４】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗をこうした拮抗が必要な哺乳動物などの患者において行う方法において有用であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００９５】
本発明のもう１つの実施形態は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関係する疾病もしくは疾患の治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは疾患のリスクの低減のための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物の治療有効量をこの患者に投与することを含む。
【００９６】
本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体に拮抗するための医薬品の製造方法にさらに関し、この方法は、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と併せることを含む。
【００９７】
本発明において治療される被験者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望ましい哺乳動物、例えば、ヒト、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を惹起する本化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、挙げられている状態の、特にこうした疾病または疾患の素因を有する患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。
【００９８】
ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関してこうした用語は、活性成分（単数または複数）および担体を構成する不活性成分（単数または複数）を含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集により、または１つもしくはそれ以上の成分の解離により、または１つもしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、またこの受容者に有害でないという意味である。
【００９９】
化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要がある個体に供給することを意味すると理解すべきである。
【０１００】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明の化合物の使用効果は、当該技術分野において公知の方法論により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、次のように判定した：
天然受容体結合アッセイ：  本質的には記載されているとおりに（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび拮抗薬を含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用することによりデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによりＫｉを決定した。
【０１０１】
天然受容体機能アッセイ：  ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ２で成長させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞数５ｘ１０５／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、無血清ＭＥＭ中３００μＭのイソブチルメチルキサンチンとともに３０分間、３７℃でプレインキュベートした。拮抗薬を添加し、これらの細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。さらに１５分間インキュベーションを続け、次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ判定のために処理した。基底状態に対する最大刺激を１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて定義した。Ｐｒｉｓｍに使用により用量応答曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、これらを用いて完全Ｓｃｈｉｌｄプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。
【０１０２】
組換え受容体：  Ｈｕｍａｎ  ＣＲＬＲ（ジェンバンクアクセッション番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。Ｈｕｍａｎ  ＲＡＭＰ１（ジェンバンクアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１０ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ  グルタミンを有するＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを伴う０．２５％トリプトファンでの処理により、細胞を２次培養した。７５ｃｍ２フラスコの中で１０ｕｇのＤＮＡを３０ｕｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコトランスフェクトすることにより、安定な細胞株の作製を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構築物を同量でコトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を希釈し、選択培地（成長培地  ＋  ３００ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシン）を翌日添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単個細胞堆積により、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、成長培地を１５０ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシンに調整した。
【０１０３】
組換え受容体結合アッセイ：  組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する回収バッファに回収した。この細胞浮遊液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。これらのペレットを回収バッファ＋２５０ｍＭ  スクロースに再び浮遊させ、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および拮抗薬を含有する１ｍＬ  結合バッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）中で３時間、室温でインキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウエル・ＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過により、アッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートをカウントした。非特異的結合を判定し、データ解析を行い、下の式にこの結合ＣＰＭデータを代入する非線形最小二乗の使用により見掛けの解離定数（Ｋｉ）を決定した：
【０１０４】
【数１】
2008512456.tif 000033
【０１０５】
この式中、Ｙは、結合したＣＰＭの実測値であり、Ｙｍａｘは、全結合数であり、Ｙ  ｍｉｎは、非特異的結合数であり、（Ｙ  ｍａｘ  −  Ｙ  ｍｉｎ）は、特異的結合数であり、％Ｉ  ｍａｘは、最大阻害率であり、％Ｉ  ｍｉｎは、最小阻害率であり、放射性標識は、プローブであり、ならびにＫｄは、Ｈｏｔ飽和試験により判定したときの受容体についての放射性リガンドについての見掛けの解離定数である。
【０１０６】
組換え受容体機能アッセイ：  完全成長培地中の細胞を、９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、細胞数８５，０００／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを伴うＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤とともにインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしながら放置した。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ判定のために処理した。用量応答曲線をプロットし、式  ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ［式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、およびｂ＝傾き］により定義されるような４変数論理代入によりＩＣ５０値を決定した。
【０１０７】
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有し、一般に、約５０μＭより低いＫｉまたはＩＣ５０値を有した。こうした結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として使用する際の本化合物の固有活性を示している。
【０１０８】
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物のこの能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。
【０１０９】
本発明の化合物は、次の状態または疾病のうちの１つ以上の治療、予防、改善もしくは制御、または次の状態または疾病のうちの１つ以上に関するリスクの低減に有用である：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支反応亢進、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防することができる他の状態。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。
【０１１０】
さらに、本化合物は、本明細書で述べる疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または前記疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【０１１１】
さらに、本化合物は、他の薬物と併用で、上述の疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または上述の疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【０１１２】
本発明の化合物は、１つ以上の他の薬物と、式Ｉの化合物または前記他の薬物が有用であり得る疾病もしくは状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減の際に併用することができ、この場合、前記薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全または有効である。こうした他の薬物（単数または複数）は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、こうした他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、本併用療法は、式Ｉの化合物と１つ以上の他の薬物を重なりのある別スケジュールで投与する治療法も包含する。１つ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物と他の活性成分は、各々を単独で使用するときより低い用量で使用できることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【０１１３】
例えば、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、もしくは他のセロトニン拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン）、５ＨＴ１Ｄ作動薬（例えば、ＰＮＵ−１４２６３３）、および５ＨＴ１Ｆ作動薬（例えば、ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬もしくはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物と；またはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンとともに投与することができる。
【０１１４】
加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘン剤作動薬、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポオキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体拮抗薬、例えば、インドラミン；アルファ受容体作動薬；バニロイド受容体拮抗薬；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗薬；エンドセリン拮抗薬；ノルエピネルフィン前駆体；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗薬；オピオイド作動薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５作動薬、拮抗薬または強化薬；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレータ、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチン酸性拮抗薬または作動薬（ニコチンを含む）；ムスカリン性作動薬または拮抗薬；選択的セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト；窒素酸化物の阻害剤または窒素酸化物合成の阻害剤と併用することができる。
【０１１５】
また、本化合物は、ギャップジャンクション阻害剤；神経性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体作動薬；およびビタミンＢ２と併用することができる。
【０１１６】
また、本化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外のエルゴット麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセリジドと併用することができる。
【０１１７】
加えて、本化合物は、ベータ−アドレナリン拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット、カラベルサット（ｃａｒｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプレックスナトリウム；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルべサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル）；またはボツリヌス毒素Ａ型またはＢ型と併用することができる。
【０１１８】
本化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用することができる。本化合物は、制吐薬とも併用することができる。
【０１１９】
特に好ましい実施形態において、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作動薬、とりわけ５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、ならびに他のセロトニン作動薬；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。
【０１２０】
上記併用は、本化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく２つ以上の他の活性化合物との併用を包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病もしくは状態の予防、治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減において使用される他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
【０１２１】
本発明の化合物の他の活性成分（単数または複数）に対する重量比は、変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００にわたるであろう。本発明の化合物と他の活性成分の併用も、一般に、上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１２２】
こうした併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与される場合もあり、一緒に投与される場合もある。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（単数または複数）の投与の前である場合もあり、投与と同時である場合もあり、投与の後である場合もあり、ならびに同じ投与経路による場合もあり、異なる投与経路による場合もある。
【０１２３】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーによる投与、経鼻投与、経膣投与、直腸内投与、舌下投与、または局所投与経路により投与することができ、ならびに各投与経路に適する従来どおりの非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投薬単位調合物で、単独でまたは一緒に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【０１２４】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、１つ以上の補助成分を構成する担体と活性薬剤を会合させる段階を含む。一般に、本医薬組成物は、液体担体もしくは微粉固体担体または両方と活性成分を均一、および、均質に会合させること、およびこの後、必要な場合この生成物を所望の調合物に成形することにより、調製することができる。医薬組成物には、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために充分な量で活性化合物が含まれる。ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。
【０１２５】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用するための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野には公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、医薬として上品で美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つ以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物の状態で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があり、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすために公知の技法によりコーティングされている場合もある。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用することができる。これらを米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によりコーティングして、制御放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、ファストメルト錠もしくはウェハース、急速溶解錠または急速溶解フィルムのように、即時放出用に調合することもできる。
【０１２６】
経口使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１２７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物の状態で活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）であってもよいし、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）であってもよいし、長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）であってもよいし、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）であってもよいし、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は、１つ以上の保存薬（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含有することがある。
【０１２８】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。甘味剤（例えば、上に示したもの）および着香剤を添加して、美味な経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸の添加により、保存することができる。
【０１２９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存薬との混合物の状態の活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、例えば上で既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在する場合もある。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態である場合もある。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）であってもよいし、鉱物油（例えば、液体パラフィン）であってもよいし、これらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有することがある。
【０１３１】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、粘滑薬、保存薬、着香剤および着色剤も含有することがある。
【０１３２】
本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態である場合もある。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的には、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用の製剤として使用されている。
【０１３３】
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸内温度では液体であり、従って、直腸内で溶融してこの薬物を放出する、適する無刺激賦形剤と混合することにより、作製することができる。こうした材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１３４】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを利用する。同様に、経皮パッチも局所投与に用いることができる。
【０１３５】
本発明の医薬組成物および方法は、上に挙げた病的状態の治療に通常適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を、さらに含むことができる。
【０１３６】
ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記状態のリスクの低減において適切な投薬レベルは、一般に、１日つき患者の体重のｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇであろう（これを１回量または複数回分の用量で投与することができる）。適する投薬レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇである場合もある。経口投与のための組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、詳細には、治療する患者への投薬量を症状に基づき調整するのために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日に１回から４回の計画で投与してもよいし、１日１回または２回投与してもよい。
【０１３７】
頭痛、偏頭痛、群発性頭痛もしくは本発明の化合物が指示される他の疾病を治療、予防、制御もしくは改善またはこれらのリスクを低減する際、一般に、本発明の化合物を動物の体重のキログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与する（１日１回量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形で与える）と、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【０１３８】
しかし、いずれの特定の患者についてもこの具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができること、およびそれが、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事および投与時間、排泄率、薬の組み合わせ、この特定の状態の重症度ならびに治療を受ける宿主をはじめとする様々な因子に依存するであろうことは、理解されるであろう。
【実施例】
【０１３９】
本発明の化合物の幾つかの調製方法を以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、当該技術分野において公知の手順に従ってまたは本明細書で説明するとおり製造する。
【０１４０】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および従来どおりの合成手順を用い、以下の図式および特定の実施例またはこれらの変法に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、あまり詳細には触れていないが、これら自体、通常の当業者には公知である変形を用いることもできる。本発明において特許請求する化合物を製造するための一般手順は、以下の図式を見ることで当業者には容易に理解することができ、正しく認識することができる。
【０１４１】
アニリン中間体の合成は、図式１から５に記載するとおり行うことができる。Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃを有するアニリン中間体は、適切に置換された出発原料を利用することにより、または所望される場合には当該技術分野では公知の方法による任意の中間体および／もしくは最終生成物の誘導体化により、調製することができる。
【０１４２】
【化４０】
2008512456.tif 000034
【０１４３】
代表的なスピロラクタムアニリン（６）の合成を図式１に図示する。既知インダン−２−カルボン酸エチル（１、Ｓｃｈａａｆら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，３２８−３３４）を、臭化アリルおよびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用してアルキル化して、２を形成する。このアリル基をオゾンで酸化することにより、アルデヒド３を生成させる。これは、酢酸アンモニウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、トルエン中で加熱すると、環化してラクタム４になる。アンモニア以外のアミンでのアルデヒド３の還元アミノ化を用いて、ラクタム４の様々なＮ保護類似体を生じさせることができ、これらは、ラクタムの保護基を除去する前に、後続の化学段階を助長することができる。この中間体ラクタムは、例えば７０％硝酸を使用して、ニトロ化することができ、得られたニトロ化合物５を、接触水素化などの様々な周知方法論を用いて還元して、アニリン中間体６を生じさせることができる。この方法論の簡単な変法を用いて、他のスピロラクタム中間体、例えば他のラクタム環サイズを有するものを入手することができることは、有機合成技術分野の技術者には理解されるであろう。加えて、インダン１に代わる出発原料の使用を用いて、異なる生成物、例えばテトラリン系スピロラクタムを生じさせることができる。
【０１４４】
【化４１】
2008512456.tif 000035
【０１４５】
図式２には、スピロオキシインドール中間体の合成例を示す。オキシインドール（７）をブチルリチウムおよびテトラメチルエチレンジアミンで処理し、次いで、二ハロゲン化物またはこの等価物、例えば４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン［Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４（９），１５１９−１５３３］で処理することにより、スピロオキシインドール９に至る。この臭化物は、臭化エチルマグネシウムおよびｔ−ブチルリチウムで処理し、得られた有機リチウム種を二酸化炭素でクエンチングすることにより、カルボン酸（１０）に転化させることができる。ｔ−ブタノール中のアジ化ジフェニルホスホリルを使用するクルティウス転位、続く塩酸での脱保護により、アニリン１１を生じさせることができる。濃硫酸中のアジ化ナトリウムでの酸１０の処理などの代替条件を用いてアニリン１１を生じさせることもできる。
【０１４６】
図式３は、図式１に示したものに類似した方法論を用いる、スピロイミド誘導体１６への経路を図示するものである。インダン−２−カルボン酸エチル（１）をブロモ酢酸ｔ−ブチルでアルキル化して、ジエステル１２を形成する。１２を塩基条件に付し、続いて、酸性、加水分解条件に付すことにより、二酸１３を生じさせることができる。この二酸１３を多数の異なる試薬で処理することにより、イミド１４またはこの誘導体を生じさせることができる。図式３では、塩化アセチルの存在下で１３を加熱し、次いで、アンモニアと反応させることにより、スピロイミド１４を得る。トリフルオロ酢酸中で亜硝酸ナトリウムと反応させ、次いで、パラジウムで水素化することにより、アニリン１６を生じさせることができる。
【０１４７】
【化４２】
2008512456.tif 000036
【０１４８】
スピロアザオキシインドール中間体の代表的な合成を図式４に示す。７−アザインドール（１７）は、様々な保護基、例えば、図式４に示す（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護することができる。ＭａｒｆａｔおよびＣａｒｔｅｒ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４０２７−４０３０）の方法に従って、過臭化臭化水素酸ピリジンで１８を処理することにより、ジブロモアザオキシインドール１９を生じさせ、これを、亜鉛との反応により対応するアザオキシインドール２０に還元することができる。ＤＭＦ中の炭酸セシウムを使用することにより１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（２１、Ｃａｖａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，５４１３−５４１５）での２０の基本的アルキル化を行って、スピロアザオキシインドール２２を生じさせる。様々な他の塩基および溶媒をこのアルキル化反応で利用することができ、ここで示す二臭化物とは異なるアルキル化剤の使用により、他の生成物を導くことができる。例えばパラジウムでの水素化を用いる、ニトロ化合物２２の還元、および二段階脱保護により、対応するアニリン２４が得られる。図式４に示す方法論は、２０などのアザオキシインドールに限定されるものではなく、様々な適切に保護された複素環系に適用して対応するスピロ化合物を得ることができる。
【０１４９】
【化４３】
2008512456.tif 000037
【０１５０】
図式４に図示するものなどのスピロアザオキシインドール中間体は、当業者によく知られている技法を用いることにより、分割して純粋なエナンチオマーを得ることができる。例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラムでの保護中間体２３のクロマトグラフィーを用いて、個々のエナンチオマー（＋）−２３および（−）−２３を生じさせることができ、これらのエナンチオマーは、二段階脱保護により対応するアニリン［（＋）−２４および（−）−２４］に転化させることができる。化合物２４の場合、この右旋性異性体は、（Ｒ）−エナンチオマーであり、左旋性異性体は、（Ｓ）−エナンチオマーであり、すなわち、（＋）−２４は、（Ｒ）−２４であり、（−）−２４は、（Ｓ）−２４である。エナンチオマー的に純粋なアニリンを使用する標準的なカップリング手順を用いることにより、最終生成物の個々のエナンチオマーを生じさせることができる。分割は、他の方法論、例えばジアステレオマー塩の分別結晶化により行ってもよく、他の合成中間体または最終生成物に対して行ってもよい。または、重要中間体の不斉合成を用いて、エナンチオマー的に富化された最終生成物を生じさせることができる。
【０１５１】
代替のアルキル化反応条件を用いる、図式４に記載したものに関連した方法論の一例として、スピロジアザオキシインドール化合物の合成の概略を図式５に示す。刊行物に掲載されている方法論を用いて、６−クロロ−デアザプリンを４−クロロ−ジアゾオキシインドール２５（図式５における出発原料）に転化させる（Ｓｕｎら，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００２，１２，２１５３−２１５７）。
【０１５２】
【化４４】
2008512456.tif 000038
【０１５３】
図式２に示したものに類似した条件下、二臭化物２１でのアルキル化により、スピロジアザオキシインドール２６を生じさせることができる。３０ｐｓｉ（約０．２Ｍｐａ）での２時間の水素化により、アニリン２７を生じさせることができる一方で、より高い圧力（５５ｐｓｉ（約０．４Ｍｐａ））およびより長い反応時間（１８０時間）での水素化により、脱クロロ類似体２８を生じさせることができる。
【０１５４】
図式１から５に記載したものなどのアニリン中間体を様々なカルボン酸またはカルボン酸誘導体とカップリングさせて、アミド最終生成物を生じさせることができる。
【０１５５】
【化４５】
2008512456.tif 000039
【０１５６】
このように、アミンＡとカルボン酸、Ｒ’ＣＯ２Ｈとのカップリングを用いて、アミドＢを得ることができる。他の標準的なカップリング条件、例えば、ＰｙＢＯＰのような代替カップリング試薬の使用または酸無水物もしくは酸塩化物としてのカルボン酸の活性化を、こうしたアミドの合成に利用してもよい。ホスゲン、１，１’−カルボニルジミダゾール、クロロギ酸４−ニトロフェニルまたは同様の試薬の使用により、アニリンＡおよび適切なアミンから尿素を合成することもできる。
【０１５７】
本発明の化合物の製造に使用される酸（Ｒ’ＣＯ２Ｈ）の大部分は、容易に入手できる。これらは、市場の供給業者から得ることができ、または当業者によく知られているか化学文献に記載されているような方法論により合成することができる。図式７から１２に概要を示す方法論を用いて、多数の酸を合成した。
【０１５８】
図式７は、置換ベンゾイミダゾール三環式カルボン酸Ｉへの一般経路を図示するものである。刊行物に記載されている様々な経路および公知の方法論（Ｌｅｉｂｉｇｓ  Ａｎｎ，Ｃｈｅｍ．１９８９，５３９−５４４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３６７−４３７９）から得ることができる、適切に置換された３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン出発原料Ｃで出発して、ホスゲン、または多数のカルボニル化試薬（カルボニルジミダゾールおよび尿素を含む）のうちの１つでの処理により、ニトロベンゾイミダゾロンＤを合成することができる。または、置換ベンゾイミダゾロンをニトロ化して、Ｄを生じさせることができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１５６５−１５８２）。
【０１５９】
【化４６】
2008512456.tif 000040
【０１６０】
塩基性条件下、適するブロモ酢酸エステル、例えばブロモ酢酸ｔ−ブチルでのニトロベンゾイミダゾロンＤのアルキル化により、モノアセチル誘導体Ｅを得ることができる。例えば水素化ナトリウムを塩基として使用し、次いで、適する臭化物を使用することによりベンゾイミダゾールのさらなるアルキル化を達成して、ベンゾイミダゾロンＦを得る。示した例では、異なる鎖長を有するブロモエステルを使用して、多数の異なる生成物を生じさせることができる。場合によっては、Ｒ１の選択に依存して、これらのアルキル化の結果として位置異性体の混合物が得られることがあり、ＥまたはＦの混合物は、クロマトグラフィーにより分離することができる。ニトロ化合物Ｆの対応するアニリンへの還元は、多数の標準的な方法、例えば接触水素化により達成することができ、このアニリンを酸性条件下で環化してアニリドＧを得ることができる。図式７では、得られたアニリドをＮ−アルキル化して、Ｈを得る。例えば、Ｒ１Ｘが、ヨードメタンであるときには、Ｎ−メチル類似体が得られる。または、充分に前例のある方法論、例えば、臭化アリールおよび銅またはｐラジウム触媒での処理（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，１１０１−１１０４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７−７７２９）を用いて、このアニリド窒素をアリール化することができる。Ｉの酸官能基を暴露するためのこのエステルの加水分解は、エステル中間体Ｈの性質に依存して酸性または塩基性条件を用いることにより、達成することができる。図式７では、トリフルオロ酢酸を使用して、このｔ−ブチルエステルを除去する。
【０１６１】
【化４７】
2008512456.tif 000041
【０１６２】
図式７におけるフェニレンジアミン出発原料Ｃは、多数の方法で調製することができる。例えば、図式８において、３−ニトロ−４−置換フェニレンジアミンＭは、４−置換１，２−フェニレンジアミンＪ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４３６７−４３７９）からセレナゾールＫを最初に形成することにより、調製する。標準的な試薬、例えば硝酸と硫酸の組み合わせでこのセレナゾールの３位を選択的にニトロ化して、Ｌを得る。ヨウ化水素酸と塩酸の混合物を使用してこのセレナゾールを除去することにより、フェニレンジアミンを生じさせ、これを三環式カルボン酸Ｉの合成において出発原料として使用してもよい。
【０１６３】
【化４８】
2008512456.tif 000042
【０１６４】
アザベンゾイミダゾロン中間体の代替合成を図式９に図示する。４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（Ｎ）のニトロ化は、硝酸と硫酸の混合物で処理し、次いで、硫酸中で加熱することにより達成する（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６５，２，１９６）。クロロ置換基を無傷で残すためにラネーニッケルを使用して、このニトロアニリンＯを１，２−ジアミンＰに還元する。Ｐを１６５℃の尿素溶融物で処理することにより、ベンゾイミダゾロンＱを形成する。Ｑを標準的な条件下でニトロ化して化合物Ｒを得ることができ、炭酸セシウムおよびブロモ酢酸エステルを使用してこれをビスアルキル化して、ジエステルＳを生じさせることができる。アリールクロロ置換基の同時除去およびニトロ基の還元は、パラジウム触媒での水素化により達成することができる。この合成は、得られたアミノピリジンを酸性条件下で環化し、次いで、このメチルエステル部分を鹸化して酸Ｔを生じさせることにより、完了する。以前に概要が説明されており、当業者によく知られている化学的手順を用いることにより、図式９の化学的手順を多数の方法で修飾して、異性体アザベンゾイミダゾロン中間体を生じさせてもよい。例えば、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンを硝酸と反応させると、この主生成物は、４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンであり、これをＲ−Ｔと同様に化学的に修飾して、アザベンゾイミダゾロンＴの別の立体異性体を得ることができる。
【０１６５】
【化４９】
2008512456.tif 000043
【０１６６】
図式１０は、置換インドール三環式誘導体ＢＢへの一般経路を図示するものである。ニトロインドールＵは、二段階の作用順序（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタンとのマンニッヒ反応、続くシアン化カリウムでの処理）によりニトリルＷに転化させることができる。または、マイクロ波反応装置でのニトロインドールＵとジメチルアミンおよびホルムアルデヒドとの反応により、ジメチルアミン誘導体Ｖを形成することができる。塩基性条件下、適切なアルキル化剤での処理によりＷのＮ−アルキル化を遂行して、一般形Ｘのエステルを得ることができる。過剰な水酸化ナトリウムでのＸの処理を用いてこのニトリル基とエステル基の両方を加水分解して、二酸Ｙを得ることができる。ＥｔＯＨおよびＨ２ＳＯ４を使用する伝統的なエステル化にこの二酸を付すことにより、対応するジエステルＺに転化させる。このニトロ部分は、接触水素化などの様々な条件下で還元することができ、得られたアニリンを酸性条件下で加熱して、三環式インドールＡＡを得ることができる。次に、標準的な条件下でこのエステルの鹸化を遂行して、酸中間体ＢＢを生じさせる。
【０１６７】
【化５０】
2008512456.tif 000044
【０１６８】
置換インドリン三環式誘導体の調製の概要を図１１に示す。Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ法を用いるニトロインドールＵのアシル化により、３−置換インドールＣＣを生じさせる。酸性条件下でトリエチルシランを使用することによりこのケトンおよびインドールの同時還元を遂行して、インドリンＤＤを得ることができる。炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムの存在下、過剰なブロモ酢酸エチルでの処理によりＤＤのＮ−アルキル化を達成して、エステルＥＥを得ることができる。ＥＥのさらなる加工を前の図式と類似に行って、インドリン酸中間体ＨＨを生じさせることができる。
【０１６９】
【化５１】
2008512456.tif 000045
【０１７０】
ＯＯタイプのインドール三環式誘導体を合成するための方法論を図式１２に示す。Ｎ−保護ブロモインドールＪＪを、触媒としてパラジウムを用いるカップリング反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１２５５７−１２５６５）に付して、置換インドールＫＫを得る。無水酢酸中の硝酸での処理により、インドールの３位でのニトロ化を遂行する。このスルホンアミド保護基をインドールから除去し、前の図式に記載したものに類似したアルキル化法を用いて、ジエステルＮＮを生じさせる。酢酸中、鉄を使用してワンポットでこのニトロ基の還元および環化を遂行してＯＯを生じさせ、これを標準的な条件下で鹸化して、対象となる酸中間体を生じさせる。
【０１７１】
図式１０から１２における図式中のものなどのインドールおよびインドリン化合物は、様々な方法で置換または誘導体化することができる。例えば、伝導的なＦｉｓｃｈｅｒインドール合成、ならびに有機合成技術分野の技術者によく知られている変法を用いて、様々な適するインドール出発原料を生じさせることができる。パラジウム媒介カップリングを用いて２−ブロモインドール誘導体をさらに変性する、もう１つの可能な戦略を図式１３に図示する。ニトリルＷの加水分解、続くエステル化によりインドールＰＰを生じさせ、これを、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して臭素化することができる。得られた２−ブロモインドールＱＱは、２−置換インドールを生じさせるための様々なカップリング法、例えばＲ２Ｘがボロン酸であるときには鈴木カップリング、に有用である。
【０１７２】
【化５２】
2008512456.tif 000046
【０１７３】
図式１４は、三環式インドリンＷＷへの経路を図示するものである。Ｎ−クロロスクシンイミドを使用して４−ニトロインドールＵを酸化し、次いで、酢酸中のリン酸で処理して、対応するオキシインドールＳＳを得ることができる。塩基として水素化ナトリウムを使用するＤＭＦ中でのワンポットトリアルキル化手順を用いて、ジエステル中間体ＴＴを生じさせることができる。この方法を用いて様々なＲ２値環基を組み込むことができる。例えば、Ｒ２Ｘがヨードメタンであるときには、３−メチルオキシインドール誘導体（ＴＴ；Ｒ２＝Ｍｅ）が得られる。オキシインドールＴＴをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することにより、対応するチオアミドＵＵを生じさせることができ、例えば活性化ラネーニッケルを使用して、この窒素基とチオアミドを同時に還元することにより、アニリンＶＶを導く。キシレン中、酸の存在下で加熱し、次いで、この中間体エステルを鹸化することにより通常行われるＶＶの環化を行うことによって、三環式インドリンＷＷを得る。
【０１７４】
【化５３】
2008512456.tif 000047
【０１７５】
図式１５では、図式１４で示したものに関連した化学作用を利用して、ＺＺなどの類似三環式オキシインドールを生じさせる。前の図式の変形で、ワンポットジアルキル化手順を用いて、エステル中間体ＸＸを生じさせることができる。接触水素化によるこのニトロ基の還元により、アニリンＹＹを生じさせる。このニトロ還元は、酸性条件下での亜鉛、鉄もしくは錫の使用またはラネーニッケルでの還元をはじめとする当業者には周知の広範な条件を用いて行うこともできる。キシレン中、酸の存在下で加熱することにより通常行われるＹＹの環化によって三環式オキシインドールＺＺを得、これを加工して、上記図式と類似に本発明の化合物を得ることができる。
【０１７６】
【化５４】
2008512456.tif 000048
【０１７７】
異なる保護基戦略、充分に先例のある方法論の適用、ならびに上記図式に記載したもの以外の出発原料および試薬をはじめとする、これらの経路の簡単な変形を用いて、対象となる他の酸、例えば、中間体２７から４１（下記参照）で詳述するものを生じさせることができる。
【０１７８】
場合によっては、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を回避するために、上記反応図式を行う順序を変えてもよい。本発明をさらに充分に理解できるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は、単なる例証であり、いかなる点においても本発明を制限するものと解釈すべきでない。
【０１７９】
中間体１
【０１８０】
【化５５】
2008512456.tif 000049
【０１８１】
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
段階Ａ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液に２５分かけて少しずつ添加し、この混合物を１時間攪拌した。次に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、１５分かけてゆっくりと添加した。１時間後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応を停止させ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１８２】
段階Ｂ．  ３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の段階Ａからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（３００ｍＬ）中の過臭化臭化水素酸ピリジン（２７７ｇ、０．８６８ｍｏｌ）の懸濁液に、３０分かけて１滴ずつ添加した。オーバーヘッド攪拌機を使用してこの反応物を周囲温度で攪拌した。６０分後、この二相反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏ（４ｘ３００ｍＬ；最終洗液は、ｐＨ５から６であった）で洗浄し、次にブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液を、シリカのプラグにより、暗赤色がこのプラグから完全に溶出してしまうまでＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながら濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１８３】
段階Ｃ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８８０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（２２０ｍＬ）中の段階Ｂからの３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配し、この結果、白色の沈殿が形成した。両方の層をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２−１：９で溶出しながらシリカゲルのプラグに通して濾過し、溶出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１８４】
中間体２
【０１８５】
【化５６】
2008512456.tif 000050
【０１８６】
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
段階Ａ．  （４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４−ニトロフタル酸（４０ｇ、１８９．５ｍｍｏｌ）を、反応温度を０℃と５℃の間に維持しながら、ボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍ、４９０ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）の溶液に１．５時間かけて１滴ずつ添加した。添加後、この反応物を放置してゆっくりと周囲温度に温め、１８時間攪拌した。メタノール（１００ｍＬ）を注意深く添加し、沈殿した固体を溶解した。この混合物を真空下で約５００ｍＬに濃縮し、０℃に冷却し、１０Ｎ水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨを１０から１１に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−ＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０１８７】
段階Ｂ．  １，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
エーテル（５０ｍＬ）中の三臭化リン（３．９ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を、エーテル（１５０ｍＬ）中の段階Ａからの（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（６．８５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液に１．５時間かけて１滴ずつ添加した。１８時間後、この反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で反応を停止させた。層を分離し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ）。
【０１８８】
中間体３
【０１８９】
【化５７】
2008512456.tif 000051
【０１９０】
（−）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．  （±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２Ｌ）中の１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４０．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ、中間体２で説明したもの）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３１．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ、中間体１で説明したもの）の溶液に、炭酸セシウム（１２９ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ添加した。１８時間後、酢酸（７．６ｍＬ）を添加し、この混合物を約５００ｍＬの体積に濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）とＨ２Ｏ（１Ｌ）とで分配した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、次にブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０１９１】
段階Ｂ．  （−）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）と段階Ａからの（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オン（１９．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中、水素雰囲気（約１気圧）下で激しく攪拌した。１８時間後、この混合物を、ＭｅＯＨで大々的に洗浄しながらＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、この濾液を濃縮して、粗製ラセミ化合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを利用し、ＭｅＯＨで溶出するＨＰＬＣにより、これらのエナンチオマーを分割した。溶出する最初の主要ピークは、（−）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、表題化合物であり、溶出する二番目の主要ピークは、（＋）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
段階Ｃ．  （−）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
メタノール（３００ｍＬ）中の段階Ｂからの（−）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１３．７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ガス）で飽和させた。出発原料が消費されるまで、この混合物をＨＣｌ（ガス）で再び飽和させ、次いで、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（２．４ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム（７．２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物をｐＨ１０に調整した。３０分後、この混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２ｘ１Ｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と研和して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。
【０１９３】
中間体４
【０１９４】
【化５８】
2008512456.tif 000052
【０１９５】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
段階Ａ．  ５，５−ジブロモ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
過臭化臭化水素酸ピリジン（１５．６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の４０℃の６−クロロ−７−デアザプリン（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３回で添加した。３時間後、追加量の過臭化臭化水素酸ピリジン（５．１９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋１）。
【０１９６】
段階Ｂ．  ４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
亜鉛（６．０５ｇ、９２．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）中の段階Ａからの５，５−ジブロモ−４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３．０３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋１）。
【０１９７】
段階Ｃ．  （±）−４’−クロロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６’（７’Ｈ）−オン
ブチルリチウム（０．２９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の−７８℃の段階Ｂからの４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。ブチルリチウムの添加完了後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間後、１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（９１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、中間体２において説明したもの）を添加し、この反応物を周囲温度に温めた。８時間後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０１９８】
段階Ｄ．  （±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−４’−クロロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６’（７’Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて５０ｐｓｉの水素で水素化した。２４時間後および９０時間後に追加量の炭素担持パラジウム（１００ｍｇ）をこの反応混合物に添加し、合計１８０時間にわたって水素化を継続した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより残留物を精製した。凍結乾燥により表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１９９】
中間体５
【０２００】
【化５９】
2008512456.tif 000053
【０２０１】
（±）−５−アミノ−４’−クロロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（±）−４’−クロロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−６’（７’Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、中間体４において説明したもの）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を用いて３０ｐｓｉの水素で水素化した。２時間後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより残留物を精製した。凍結乾燥により表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）。
【０２０２】
中間体６
【０２０３】
【化６０】
2008512456.tif 000054
【０２０４】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロロリジン］−２’−オン
段階Ａ．  ２−アリルインダン−２−カルボン酸エチル
−７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のインダン−２−カルボン酸エチル［Ｓｃｈａａｆら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，３２８−３３４］（６．８７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３９．７ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて１滴ずつ添加した。得られた黄色の溶液を１時間攪拌し、次いで、臭化アリル（３．７５ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。−７８℃で１．５時間にわたって攪拌を継続し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により反応を停止させ、周囲温度に温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７５：２５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０２０５】
段階Ｂ．  ２−（２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸エチル
段階Ａからの２−アリルインダン−２−カルボン酸エチル（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。オゾンを１５分間、この溶液に通してバブリングし、このとき淡青色が存続した。トリエチルアミン（３．６３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とで分配した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０２０６】
段階Ｃ．  １，３−ジヒドロ−２Ｈ’−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン
段階Ｂからの２−（２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸エチル（３．０３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（５０．２ｇ、６５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で４時間、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌を継続した。この反応混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とで分配した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。この粗製油をトルエン（１００ｍＬ）中で１．５時間加熱して還流させ、次いで、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋１）。
【０２０７】
段階Ｄ．  （±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロロリジン］−２’−オン
氷浴で冷却した段階Ｃからの１，３−ジヒドロ−２Ｈ’−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’−オン（１１４ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）に７０％ＨＮＯ３（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４５分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０２０８】
段階Ｅ．  （±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロロリジン］−２’−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ｄからの（±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロロリジン］−２’−オン（９７．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。この反応混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で１．５時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）。
【０２０９】
中間体７
【０２１０】
【化６１】
2008512456.tif 000055
【０２１１】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．  （±）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の−７８℃のオキシインドール（３６３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液にブチルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ、２．２９ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、次いで、テトラメチルエチレンジアミン（０．９０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。この溶液を１時間、−７８℃で攪拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン［Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４（９），１５１９−１５３３］（１．８７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。この反応溶液を−１０℃から−２０℃で２時間、および周囲温度で１６時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。
【０２１２】
段階Ｂ．  （±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を−６０℃未満に維持しながら臭化エチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ、０．４６７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。次に、反応温度を−６０℃未満に維持しながらｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１．６５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。この反応溶液を５分間、−７８℃で攪拌し、次いで、ＣＯ２（ガス）を１５分間この溶液に通してバブリングした。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、周囲温度に温めた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とで分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）でさらに抽出した。併せた水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１２ＭのＨＣｌで酸性化した。併せた水性層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。エーテル層に不溶性である白色の沈殿が形成し、これを濾過により回収した。併せたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を回収した沈殿と併せて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１）。
【０２１３】
段階Ｃ．  （±）−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−カルボン酸（６５．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．０６０ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して３時間還流させた。この反応混合物を真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０２１４】
段階Ｄ．  （±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
ＨＣｌ（ガス）を、１５分間、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドール］−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１９．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に通してバブリングした。この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して表題化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）。
【０２１５】
中間体８
【０２１６】
【化６２】
2008512456.tif 000056
【０２１７】
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’５’−ジオン
段階Ａ．  ２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキシエチル）インダン−２−カルボン酸エチル
−７８℃でＴＨＦ中のインダン−２−カルボン酸エチル（Ｓｃｈａａｆら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，３２８−３３４）（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液１５．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて１滴ずつ添加した。この混合物を１５分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（３．０８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて１滴ずつ添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、ブライン（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２１８】
段階Ｂ．  ２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸
段階Ａからの２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキシエチル）インダン−２−カルボン酸エチル（２．４８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）中１．０Ｎの水酸化ナトリウム（８．９６ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を塩酸で約ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２１９】
段階Ｃ．  ２−（カルボキシメチル）インダン−２−カルボン酸
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の段階Ｂからの２−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）インダン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ガス）で飽和させ、周囲温度で１時間放置し、次いで、真空下で濃縮乾固させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２２０】
段階Ｄ．  １，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’５’−ジオン
塩化アセチル（１８ｍＬ）中の段階Ｃからの２−（カルボキシメチル）インダン−２−カルボン酸（１．１０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流させながら加熱し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をトルエンから再結晶させて、１’，３’−ジヒドロスピロ［フラン−３，２’−インデン］−２，５（４Ｈ）−ジオンを象牙色の固体として得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３（ガス）を２０分間、この混合物に通してバブリングした。さらに３０分後、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた固体を高真空下で１時間乾燥させ、次いで、塩化アセチル（２０ｍＬ）に溶解し、加熱して１８時間還流させた。真空下で溶媒を除去し、この粗製固体をＥｔＯＨ：Ｅｔ２Ｏから再結晶させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０２２１】
段階Ｅ．  （±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’５’−ジオン
ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１０ｍＬ）中の段階Ｄからの１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’５’−ジオン（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（４１１ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間、５５℃に加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（±）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’５’−ジオンを得、これは、異性体（±）−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−２’５’−ジオンを含有していた。この固体をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＡｃＯＨ（０．５５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）を添加した。この混合物を２時間、水素雰囲気（約１気圧）下で激しく攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９５：５から１０：９０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）。
【０２２２】
中間体９
【０２２３】
【化６３】
2008512456.tif 000057
【０２２４】
（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
段階Ａ．  ４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
トリホスゲン（５６ｇ、１８８．８ｍｏｌ）を、０℃でＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（２５．５ｇ、１６７ｍｏｌ）の溶液に１５分かけて少しずつ添加し、この混合物を放置して３０分後には周囲温度にした。この混合物を真空下で濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、固体沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋１）。
【０２２５】
段階Ｂ．  ２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル
炭酸セシウム（３．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の段階Ａからの４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（９９０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（１．０５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、固体沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）。
【０２２６】
段階Ｃ．  （２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｂからの２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で攪拌した。２時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。この粗製固体をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間還流させながら加熱し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０２２７】
段階Ｄ．  （２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の段階Ｃからの（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（３６７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム（２．８２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０２２８】
中間体１０
【０２２９】
【化６４】
2008512456.tif 000058
【０２３０】
（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
段階Ａ．  （６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体９において説明したもの）の溶液に、炭酸セシウム（７４８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３２６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）。
【０２３１】
段階Ｂ．  （６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ａからの（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（２２５ｍｇ、０．８１７ｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、この反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０２３２】
中間体１１
【０２３３】
【化６５】
2008512456.tif 000059
【０２３４】
（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
段階Ａ．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタナミン
酢酸（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（２．２ｍＬ、１５．６ｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）中の４−ニトロインドール（２．３０ｇ、１４．２ｍｏｌ）の溶液に６０分かけて１滴ずつ添加した。３．５時間後、この反応物を０℃に冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを１１に調整した。この混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋１）。
【０２３５】
段階Ｂ．  （４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中のシアン化カリウム（９．２０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の段階ＡからのＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタナミン（３．１０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を１時間還流させながら加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０２３６】
段階Ｃ．  ［３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物１９８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の段階Ｂからの（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（９１０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．８０１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、この反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【０２３７】
段階Ｄ．  ２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸
エタノール（５０ｍＬ）中の段階Ｃからの［３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル（９２０ｍｇ、２．９２ｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１８時間還流させながら加熱した。追加量の１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加し、大部分のＥｔＯＨをこのフラスコから蒸留により除去し、この混合物をさらに２１時間還流させながら加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを添加して、ｐＨを１から２に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）。
【０２３８】
段階Ｅ．  ２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル
濃硫酸（０．０２ｍＬ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の段階Ｄからの２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（７４２ｍｇ、２．６７ｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を９時間還流させながら加熱した。この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、真空下で３０ｍＬの体積に濃縮した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とで分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。
【０２３９】
段階Ｆ．  ２，２’−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の段階Ｅからの２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル（１４０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で攪拌した。１．５時間後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。
【０２４０】
段階Ｇ．  （４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸エチル
トルエン（８ｍＬ）中の段階Ｆからの２，２’−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル（８３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流させながら加熱した。２時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９２：８の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）。
【０２４１】
段階Ｈ．  （４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
エタノール（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の段階Ｇからの（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸エチル（７９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。５分後、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加してこの混合物をｐＨ７に調整し、この溶液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０２４２】
中間体１２
【０２４３】
【化６６】
2008512456.tif 000060
【０２４４】
（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム、エナンチオマーＢ
段階Ａ．  （４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸メチル
塩化ジホスホリル（０．９３８ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を、０℃で４−ニトロインドール（１．００ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびピロリジニルグリオキシル酸メチル（Ｄｏｗｎｉｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９，４０１５−４０４３）（１．１０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ添加し、この混合物を３時間にわたって放置して周囲温度に温めた。ＭｅＯＨ、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を０℃でこの反応物に添加し、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、結晶が形成するまで真空下で濃縮した。これらの結晶を真空濾過により回収し、さらに２収量を濾液から単離して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２４５】
段階Ｂ．  （±）−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチル
トリエチルシラン（１３ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）中の段階Ａからの（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸メチル（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０から９８：２の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋１）。
【０２４６】
段階Ｃ．  （±）−２，２’−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸エチルメチル
アセトン（１５ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチル（７００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（９．９ｍＬ、８８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間還流させながら加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）とで分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で５０ｍＬの体積に濃縮した。ヘキサンをこのＥｔＯＡｃ溶液に添加し、沈殿が形成した。真空濾過により所望の結晶を回収して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）。
【０２４７】
段階Ｄ．  （±）−２，２’−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸エチルメチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−２，２’−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸エチルメチル（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で攪拌した。３時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）。
【０２４８】
段階Ｅ．  （４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＢ
トルエン（３５ｍＬ）中の段階Ｄからの（±）−２，２’−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸エチルメチル（４９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４８時間還流させながら加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬとＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から４０：６０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、ラセミ生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムを利用し、ＭｅＯＨで溶出するＨＰＬＣにより、これらのエナンチオマーを分割した。溶離する最初の主要ピークは、（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＡであり、溶出する二番目の主要ピークは、（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＢ、表題化合物であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０２４９】
段階Ｆ．  （４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム、エナンチオマーＢ
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の段階Ｅからの（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＢ（５５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．２３２ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加してこの溶液をｐＨ７に調整し、この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０２５０】
中間体１３
【０２５１】
【化６７】
2008512456.tif 000061
【０２５２】
（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
段階Ａ．  （４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸ｔ−ブチル
炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（８００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、中間体９において説明したもの）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．７９１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応を停止させ、固体沈殿物を濾過により回収した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９５：５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）。
【０２５３】
段階Ｂ．  ４−［３−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物２６．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階Ａからの（４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸ｔ−ブチル（９６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、４−ブロモ酪酸メチル（１７８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１８時間攪拌した。この混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより、この残留物を精製した。凍結乾燥により表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）。
【０２５４】
段階Ｃ．  ４−［７−アミノ−３−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の段階Ｂからの４−［３−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で攪拌した。１時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。
【０２５５】
段階Ｄ．  （２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル
トルエン（５ｍＬ）中の段階Ｃからの４−［７−アミノ−３−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタン酸メチル（１１９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流させながら加熱した。３時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。
【０２５６】
段階Ｅ．  （２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の段階Ｄからの（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２時間後、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）。
【０２５７】
中間体１４
【０２５８】
【化６８】
2008512456.tif 000062
【０２５９】
（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
段階Ａ．  （８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル
炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、中間体１３において説明したもの）の溶液に添加した。１８時間後、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより、この混合物を直接精製した。凍結乾燥により、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋１）。
【０２６０】
段階Ｂ．  （８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の段階Ａからの（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｆｇ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。２時間後、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）。
【０２６１】
中間体１５
【０２６２】
【化６９】
2008512456.tif 000063
【０２６３】
（７−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
段階Ａ．  ２，５−ジメチル−３−ニトロアニリン
冷却浴で冷却した濃硫酸（２０ｍＬ）中のｐ−キシレン（１０．４ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、９０％硝酸（１２．４ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を５０分かけて１滴ずつ添加した。得られた混合物を２時間、８０℃に加熱し、次いで、氷の上に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を部分精製した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させて、２，５−ジメチル−１，３−ジニトロベンゼンを得た。２，５−ジメチル−１，３−ジニトロベンゼン（３．６８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（１．９５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間、１１０℃に加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して溶媒の大部分を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋１）。
【０２６４】
段階Ｂ．  ６−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
新たに蒸留したオルトギ酸トリエチル（１．６５ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）中の段階Ａからの２，５−ジメチル−３−ニトロアニリン（１．２１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を、蒸留装置で４５分間、１２０℃で加熱し、約０．４ｍＬのＥｔＯＨを蒸留除去した。残留溶液の真空蒸留により、２，５−ジメチル−３−ニトロフェニルイミドギ酸エチル（沸点＝１４６℃、約２ｍｍＨｇ）を淡黄色の固体として得た。０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（８６８ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムエトキシド（４３５ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２，５−ジメチル−３−ニトロフェニルイミドギ酸エチル（８８０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を４０℃で１時間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋１）。
【０２６５】
（７−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
４−ニトロインドールの代わりに４−ニトロ−１Ｈ−インドールを使用したが、本質的には中間体１１について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）。
【０２６６】
中間体１６
【０２６７】
【化７０】
2008512456.tif 000064
【０２６８】
（７−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム、エナンチオマーＢ
４−ニトロインドールの代わりに６−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（中間体１５において説明したもの）を使用したが、本質的には中間体１２について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０２６９】
中間体１７
【０２７０】
【化７１】
2008512456.tif 000065
【０２７１】
（６−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
段階Ａ：  ［４−アミノ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の［３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体１１において説明したもの）と１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で攪拌した。４時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）。
【０２７２】
段階Ｂ．  ［４−アミノ−５−クロロ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の段階Ａからの［４−アミノ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（７０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）とで分配した。水性相をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。これは、次の段階で使用するために充分な純度のものであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１）。
【０２７３】
（６−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
［３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔ−ブチルの代わりに［４−アミノ−５−クロロ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸ｔ−ブチルを使用したが、本質的には中間体１１について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０２７４】
中間体１８
【０２７５】
【化７２】
2008512456.tif 000066
【０２７６】
（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｉｊ］イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
段階Ａ．  ４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
周囲温度でＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモインドール（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物２２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５分間攪拌し、次いで、塩化ベンゼンスルホニル（９０１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌を継続した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＣＨＣｌ３（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。
【０２７７】
段階Ｂ．  ［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔ−ブチル
テトラフルオロホウ酸１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウム（９４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）とリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ｔ−ＢｕＯＭｅ中１．３７Ｍ、１１．０ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、段階Ａからの４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．２０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、酢酸ｔ−ブチル（９８８ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から８５：１５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０２７８】
段階Ｃ．  ［３−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔ−ブチル
０℃の無水酢酸（５ｍＬ）に、９０％硝酸（０．１８３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０分間熟成し、次いで、−７８℃で無水酢酸（５ｍＬ）中の段階Ｂからの［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔ−ブチル（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ添加した。この反応混合物を−７８℃で６時間攪拌し、次いで、−２０℃で１６時間熟成させ、次いで、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０２７９】
段階Ｄ．  ［３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔ−ブチル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の段階Ｃからの［３−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔ−ブチル（７３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．２５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）との間で分配し、ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０２８０】
段階Ｅ：  ［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔ−ブチル
周囲温度でＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階Ｄからの［３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔ−ブチル（３８５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル（２５６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌を継続した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させ、ＣＨＣｌ３（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から４０：６０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０２８１】
段階Ｆ．  ［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の段階Ｅからの［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸ｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６３ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）。
【０２８２】
段階Ｇ．  （４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｉｊ］イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸エチル
ＡｃＯＨ（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の段階Ｆからの［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル］酢酸（２５０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（４５６ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮して溶媒の大部分を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。これは、次の段階で使用するために充分な純度のものであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）。
【０２８３】
段階Ｈ．  （４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｉｊ］イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の段階Ｇからの（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［２，３，４−ｉｊ］イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎの水酸化リチウム（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加してこの溶液をｐＨ７に調整し、この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０２８４】
中間体１９
【０２８５】
【化７３】
2008512456.tif 000067
【０２８６】
５−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、エナンチオマーＢ
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（−）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１５４ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、中間体３において説明したもの）と１−（ヒドロキシメチル）ベンゾトリアゾール（９３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流させながら加熱し、次いで、減圧下で濃縮乾固させた。この残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６時間、７０℃に加熱し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。これは、次の段階で使用するために十分な純度のものであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋１）。
【０２８７】
中間体２０
【０２８８】
【化７４】
2008512456.tif 000068
【０２８９】
（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸、エナンチオマーＡ
段階Ａ．  ４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸エチル
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の４−ニトロインドール（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、１４．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間攪拌した。４−クロロ−４−オキソ酪酸３チル（２．４４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、得られた混合物を放置してゆっくりと周囲温度に温め、１８時間攪拌した。この反応混合物を１０％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）で注意深く反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：から６５：３５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を部分精製し、得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから再結晶させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０２９０】
段階Ｂ．  ４−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチル
トリエチルシラン（１１ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の段階Ａからの４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸エチル（９６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０から９４：６の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を部分精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）。
【０２９１】
段階Ｃ．  ４−［１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸エチル
アセトン（１０ｍＬ）中の段階Ｂからの４−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸エチル（１．１０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６２８ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１３１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１７．５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間還流させながら加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。この残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）とで分配し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から６５：３５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０２９２】
段階Ｄ．  ４−［４−アミノ−１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸エチル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の段階Ｃからの４−［１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸エチル（１．１０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で攪拌した。１８時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋１）。
【０２９３】
段階Ｅ．  ４−［４−アミノ−１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸リチウム
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の段階Ｄからの４−［４−アミノ−１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸エチル（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１Ｎの水酸化リチウム（２．７６ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加してこの溶液をｐＨ７に調整し、この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。これは、次の段階で使用するために充分な純度のものであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。
【０２９４】
段階Ｆ．  （６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル、エナンチオマーＡ
段階Ｅからの４−［４−アミノ−１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン酸リチウム（９００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（１．２９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）とＨＯＡＴ（９１６ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中、周囲温度で４時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配した。有機層をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、次に１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−８０：２０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、ラセミ生成物を得た。Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＡＳカラムを利用し、ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ−２５：７５で溶出するＨＰＬＣによりこれらのエナンチオマーを分割した。溶出する最初の主要ピークは、（６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル、エナンチオマーＡ、表題化合物であり、溶出する二番目の主要ピークは、（６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル、エナンチオマーＢであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０２９５】
段階Ｇ．  （７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル、エナンチオマーＡ
周囲温度でＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の段階Ｆからの（６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル、エナンチオマーＡの溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（１０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌を継続した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。
【０２９６】
段階Ｈ．  （７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸、エナンチオマーＡ
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の段階Ｇからの（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル、エナンチオマーＡ（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ガス）で飽和し、周囲温度で１０分間熟成し、次いで、ＨＣｌ（ガス）で再び飽和させた。さらに１０分後、この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０２９７】
中間体２１
【０２９８】
【化７５】
2008512456.tif 000069
【０２９９】
（５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸
段階Ａ．  ４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸エチル
４−ニトロインドール（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）とＭｅｌｄｒｕｍ酸（８８９ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）とプロリン（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、０．５０ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）との混合物をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中、周囲温度で１８時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。高真空下で乾燥させた後、固体残留物をピリジン（１６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に銅粉（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間還流させながら加熱し、次いで、放置して冷却した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２−２０：８０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０３００】
段階Ｂ．  ３−［１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の段階Ａからの４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸エチル（８６０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物１４２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．５８１ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、この反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、ＣＨＣｌ３（３ｘ３５ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２−９０：１０から３０：７０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０３０１】
段階Ｃ．  ３−［４−アミノ−１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチル
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の段階Ｂからの３−［１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチル（１．２０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で攪拌した。１時間後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋１）。
【０３０２】
段階Ｄ．  （５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸ｔ−ブチル
トルエン（５０ｍＬ）中の段階Ｃからの３−［４−アミノ−１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチル（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流させながら加熱した。２時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９２：８の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋１）。
【０３０３】
段階Ｅ．  （５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸
（１ｍＬ）中の段階Ｄからの（５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）。
【０３０４】
中間体２２
【０３０５】
【化７６】
2008512456.tif 000070
【０３０６】
（５−オキソ−２，２ａ，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸、エナンチオマーＡ
段階Ａ．  （±）−３−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸エチル
トリエチルシラン（１６ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２５ｍＬ）中の４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸エチル（１．３０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、中間体２１において説明したもの）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０から９４：６の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０３０７】
段階Ｂ．  （±）−３−［１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチル
アセトン（１０ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−３−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸エチル（９８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（５９０ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（１２３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１６．４ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間還流させながら加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）とで分配し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から６５：３５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）。
【０３０８】
（５−オキソ−２，２ａ，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１−イル）酢酸、エナンチオマーＡ
３−［１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチルの代わりに（±）−３−［１−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン酸エチルを使用し、ならびに中間体１２と類似にラセミ体を純粋なエナンチオマーに分割したが、本質的には中間体２１について説明した手順に従って表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０３０９】
中間体２３
【０３１０】
【化７７】
2008512456.tif 000071
【０３１１】
（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
段階Ａ．  ５−クロロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して還流させ、二酸化セレン（１．２８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間還流させ、周囲温度に冷却した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２Ｏで徹底的に洗浄し、高真空化で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋１）。
【０３１２】
段階Ｂ．  ５−クロロ−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール
濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）中の段階Ａからの５−クロロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール（８００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、９０％ＨＮＯ３（０．８ｍＬ）を添加した。３０分後、この反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過して除去し、冷Ｈ２Ｏで洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋１）。
【０３１３】
段階Ｃ．  ５−クロロ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
濃ＨＣｌ（４ｍＬ）および４８％ＨＩ水溶液（２ｍＬ）中の段階Ｂからの５−クロロ−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール（６５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２時間攪拌した。この反応物をＮａＨＳＯ４とＮａ２ＣＯ３の１：１飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、１０ＭのＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた暗赤色の固体をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、ホスゲン（トルエン中の２０％溶液、１．５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次いで、トルエンで希釈した。得られた固体を濾過することにより、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋１）。
【０３１４】
段階Ｄ．  ２，２’−（５−クロロ−４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル
炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階Ｃからの５−クロロ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（０．２３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応を停止させ、固体沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋１）。
【０３１５】
段階Ｅ．  （７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の段階Ｄからの２，２’−（５−クロロ−４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に細粒状鉄（７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、このスラリーを７０℃で１時間加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、濃縮し、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。このＤＭＦ溶液を攪拌しながらＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に１滴ずつ添加し、沈殿を濾過により単離して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。
【０３１６】
段階Ｆ．  （７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルの代わりに（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルを使用したが、本質的には中間体１０について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０３１７】
中間体２４
【０３１８】
【化７８】
2008512456.tif 000072
【０３１９】
（２，４−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
段階Ａ．  ２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン
氷−アセトン浴内、０℃、濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に９０％ＨＮＯ３（１０ｍＬ）を１滴ずつ添加した。この反応混合物を周囲温度に温め、１時間攪拌し、次いで、氷（１００ｇ）上に注入した。固体沈殿物を濾過により単離し、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた。得られた固体を濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）に溶解し、１００℃で２０分間加熱した。この反応混合物を氷（１５０ｇ）上に注入し、温度を２０℃未満に維持しながら濃ＮＨ４ＯＨで中和した。沈殿を濾過により回収し、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋１）。
【０３２０】
段階Ｂ．  ２，６−ジクロロ−ピリジン−３，４−ジアミン
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の段階Ａからの２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン（２．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル触媒（２ｇ）を添加し、この反応物を２時間、Ｐａｒｒ装置（３５ｐ．ｓ．ｉ．）内での水素雰囲気下で熟成させた。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋１）。
【０３２１】
段階Ｃ．  ４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
段階Ｂからの２，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロピリジン−３，４−ジアミン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と尿素（１．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃で４時間、溶融物として攪拌し、次いで、冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。この水性混合物を、すべての固体が溶解するまで還流させながら加熱し、この溶液を放置して冷却し、１８時間熟成させた。沈殿物を濾過により単離して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋１）。
【０３２２】
段階Ｄ．  ４，６−ジクロロ−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）中の段階Ｃからの４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（０．６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（２．９７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１２５℃で２時間加熱した。冷却後、この反応物を氷と混合し、固体沈殿物を濾過により単離し、冷Ｈ２Ｏで洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０３２３】
段階Ｅ．  ２，２’−（４，６−ジクロロ−７−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル
炭酸セシウム（２．３９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階Ｄからの４，６−ジクロロ−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（６１０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（０．４７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応を停止させ、固体沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋１）。
【０３２４】
段階Ｆ．  （２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の段階Ｅからの２，２’−（４，６−ジクロロ−７−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下で６時間攪拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料をトルエン（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中、８０℃で２時間加熱し、次いで、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０３２５】
段階Ｇ．  （２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルの代わりに（６，８−ジクロロ−２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチルを使用したが、本質的には中間体９について説明した同じ手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０３２６】
中間体２５
【０３２７】
【化７９】
2008512456.tif 000073
【０３２８】
（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，６−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
段階Ａ．  １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
ピリジン−３，４−ジアミン（１．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）と尿素（３．３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）とを併せたものを１６５℃で４時間、溶融物として攪拌し、次いで、冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。この水性混合物を、すべての固体が溶解するまで還流させながら加熱し、この溶液を放置して冷却し、１８時間熟成させた。沈殿を濾過により単離して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３６（Ｍ＋１）。
【０３２９】
段階Ｂ．  （２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，６−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム
４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンの代わりに１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンを使用したが、本質的には中間体２４について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０３３０】
中間体２６
【０３３１】
【化８０】
2008512456.tif 000074
【０３３２】
（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）酢酸ナトリウム
段階Ａ．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタナミン
７−ニトロ−１Ｈ−インドール−（３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）と４０％ジメチルアミン水溶液（３．１２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．５７ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物を３日間、周囲温度で攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、１５％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、次の段階で使用するために充分な純度で表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋１）。
【０３３３】
段階Ｂ．  （７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびヨードメタン（２．８５ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）中の段階ＡからのＮ，Ｎ−ジメチル−１−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタナミン（３．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、白色の沈殿が形成されるように、１５分間還流させながら加熱した。シアン化カリウム（６．０ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流を継続した。この冷却した溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨと研和して、（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルを黄色の固体として得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこの固体の懸濁液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ガス）で３０分間、ゆっくりとバブリングした。この反応混合物を１時間熟成し、次いで、真空下で濃縮した。この残留物に６ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋１）。
【０３３４】
段階Ｃ．  ２，２’−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチル
段階Ｂからの（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチル（５４５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（９２７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（０．２６ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応を停止させた。固体沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）。
【０３３５】
段階Ｄ．  （２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）酢酸ナトリウム
２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチルの代わりに２，２’−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジメチルを使用したが、本質的には中間体９について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０３３６】
中間体２７から４１
中間体９から２６について略述したものに類似した手順に本質的には従って、表１に記載する化合物を調製した。各中間体に最も関連した類似手順を表１に記載する。必要な出発原料は、市販されていたか、文献に記載されていたか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。表に列挙する参考文献は、関連合成法のガイドとして提供するものである。
【０３３７】
【表１】
2008512456.tif 000075
2008512456.tif 000076
【０３３８】
中間体４２
【０３３９】
【化８１】
2008512456.tif 000077
【０３４０】
（２−イソプロピル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
段階Ａ．  （２Ｅ）−３−メチルブタン−２−オン（３−ニトロフェニル）ヒドラゾン
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のイソプロピルメチルケトン（２．５ｇ、２９ｍｏｌ）と塩酸３−ニトロフェニルヒドラジン（６．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム・三水和物（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）とで分配した。有機層を除去し、水性相をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１）。
【０３４１】
段階Ｂ．  ２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
段階Ａからの（２Ｅ）−３−メチルブタン−２−オン（３−ニトロフェニル）ヒドラゾン（６．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）とポリリン酸（２５ｍＬ）の混合物を、機械攪拌しながら、９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＯＨ希薄水溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、次の段階で使用するために充分な純度で表題化合物をを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋１）。
【０３４２】
段階Ｃ．  （２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
４−ニトロインドールの代わりに段階Ｂからの２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールを使用したが、本質的には中間体１１について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋１）。
【０３４３】
段階Ｄ．  （２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
３ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）中の段階Ｃからの（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（１．２０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液を７２時間、９５℃に加熱した。冷却した混合物を１０ＮのＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。これは、次の段階で使用するために充分な純度のものであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０３４４】
段階Ｅ．  （２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の段階Ｄからの（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）の溶液を１時間還流させながら加熱した。冷却した混合物を真空下で部分濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により塩基性にし、ＣＨＣｌ３（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。これは、次の段階で使用するために充分な純度のものであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０３４５】
段階Ｆ．  ２，２’−（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の段階Ｅからの（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、ブロモ酢酸エチル（０．１２６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、この反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨＣｌ３（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋１）。
【０３４６】
（２−イソプロピル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル）酢酸リチウム
２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチルの代わりに段階Ｆからの２，２’−（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチルを使用したが、本質的には中間体１１について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋１）。
【０３４７】
中間体４３
【０３４８】
【化８２】
2008512456.tif 000078
【０３４９】
［２−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル］酢酸リチウム
段階Ａ．  （４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル
（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルの代わりに（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（中間体１１において説明したもの）を使用したが、本質的には中間体４２について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０３５０】
段階Ｂ．  （２−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の段階Ａからの（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（７８９ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を３０分かけて１滴ずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）。
【０３５１】
段階Ｃ．  ［２−（２−メチルフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の段階Ｂからの（２−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（１５６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の脱酸素溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間還流させながら加熱した。冷却した混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋１）。
【０３５２】
［２−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル］酢酸リチウム
（２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチルの代わりに段階Ｃからの［２−（２−メチルフェニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチルを使用したが、本質的には中間体４２について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）。
【０３５３】
中間体４４
【０３５４】
【化８３】
2008512456.tif 000079
【０３５５】
（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム、エナンチオマーＡ
段階Ａ．  ４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中の４−ニトロインドール（１２．２ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（６．０７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間還流させながら加熱し、減圧下で濃縮して、橙色の固体を得た。この固体をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を７０℃に温め、次いで、８５％Ｈ３ＰＯ４（８０ｍＬ）を２分間かけて添加した。この混合物を加熱して９０分間還流させ、次いで、氷で冷却した。冷却した混合物を、温度を３０℃未満に維持しながら、１０ＮのＮａＯＨ（４５０ｍＬ）の添加、続いてＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ６に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）で抽出し、併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を部分精製し、次いで、ＭｅＯＨと研和して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋１）。
【０３５６】
段階Ｂ．  （±）−２，２’−（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル
０℃でＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の段階Ａからの４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３．８３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；９０３ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間攪拌した。ヨードメタン（１．３４ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を１滴すつ添加し、この混合物を０℃で１時間攪拌した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１．８０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０分間放置して周囲温度に温め、次いで、再び０℃に冷却した。ブロモ酢酸エチル（５．２３ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を５分かけて１滴ずつ添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で反応を停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）。
【０３５７】
段階Ｃ．  （±）−２，２’−（３−メチル−４−ニトロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル
段階Ｂからの（±）−２，２’−（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル（２．３０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．５３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の混合物をキシレン（１２０ｍＬ）中、１５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋１）。
【０３５８】
段階Ｄ．  （±）−２，２’−（４−アミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−２，２’−（３−メチル−４−ニトロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル（９００ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（約４ｇ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。この反応混合物を、ＴＨＦで洗浄しながら、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を濾液に添加し、この混合物を減圧下で約１００ｍＬの体積に濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）。
【０３５９】
段階Ｅ．  （２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＡ
トルエン（１００ｍＬ）中の段階Ｄからの２，２’−（４−アミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸ジエチル（４１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流させながら加熱した。２０分後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、ラセミ生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムを利用し、ヘキサン：ＥｔＯＨ  ４０：６０で溶出するＨＰＬＣによりこれらのエナンチオマーを分割した。溶出する最初の主要ピークは、（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＡ、表題化合物であり、溶出する二番目の主要ピークは、（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＢであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０３６０】
段階Ｆ．  （２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム、エナンチオマーＡ
（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＢの代わりに段階Ｅからの（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル、エナンチオマーＡを使用したが、本質的には中間体１２について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０３６１】
中間体４５
【０３６２】
【化８４】
2008512456.tif 000080
【０３６３】
［２−（３−ピリジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（３Ｈ）−イル］酢酸リチウム
２−メチルフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジンボロン酸を使用したが、本質的には中間体４３について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）。
【０３６４】
中間体４６
【０３６５】
【化８５】
2008512456.tif 000081
【０３６６】
（±）−（２ａ−メチル−２，４−ジオキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
段階Ａ．  （±）−（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル
０℃でＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６．９５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、中間体４４において説明したもの）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１．７２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヨードメタン（２．４３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて１滴ずつ添加し、この混合物を０℃で１時間攪拌した。さらなる当量の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１．５６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌を継続した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（３．４６ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を２０分かけて１滴ずつ添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）で反応を停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）。
【０３６７】
段階Ｂ．  （±）−（４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル
段階Ａからの（±）−（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル（２．６６ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で激しく攪拌した。３時間後、この混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０３６８】
段階Ｃ．  （±）−２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
段階Ｂからの（±）−（４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸エチル（２．３７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物をキシレン（１０ｍＬ）中で２４時間還流させながら加熱し、次いで、減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：９：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を部分精製して、表題化合物の粗製サンプルを得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）。
【０３６９】
段階Ｄ．  （±）−（２ａ−メチル−２，４−ジオキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２９８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．２１９ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０３７０】
段階Ｅ．  （±）−（２ａ−メチル−２，４−ジオキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−テトラヒドロアゾシノ［４，３，２−ｃｄ］インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチルの代わりに段階Ｅからの（±）−（２ａ−メチル−２，４−ジオキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔ−ブチルを使用したが、本質的には中間体２０について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０３７１】
（実施例１）
【０３７２】
【化８６】
2008512456.tif 000082
【０３７３】
２−（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アセトアミド、ジアステレオマーＢ
（−）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１０８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、中間体３において説明したもの）と（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸リチウム、エナンチオマーＢ（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、中間体１２において説明したもの）とＥＤＣ（１０７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（８６ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）中、周囲温度で１８時間攪拌した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより、この反応混合物を直接精製した。純粋な生成物含有画分を併せ、真空下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．１９１３；Ｃ２７Ｈ２４Ｎ５Ｏ３についての計算値ｍ／ｚ＝４６６．１８７４。
【０３７４】
（実施例２）
【０３７５】
【化８７】
2008512456.tif 000083
【０３７６】
２−（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アセトアミド、エナンチオマーＢ
５−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、エナンチオマーＢ（１４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、中間体１９において説明したもの）と（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（１４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、中間体９において説明したもの）とＰｙＢＯＰ（４１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中、５０℃で２０時間攪拌した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより、この反応混合物を直接精製した。純粋な生成物含有画分を併せ、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．１７７８；Ｃ２７Ｈ２３Ｎ６Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ＝４９５．１７７６。
【０３７７】
（実施例３）
【０３７８】
【化８８】
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【０３７９】
２−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）中の（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）酢酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、中間体２６において説明したもの）、（−）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、中間体３において説明したもの）、ＥＤＣ（７５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間攪拌した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより、この反応混合物を直接精製した。純粋な生成物含有画分を併せ、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．１５２４；Ｃ２７Ｈ２０Ｎ５Ｏ４についての計算値ｍ／ｚ＝４７８．１５１０。
【０３８０】
（実施例４）
中間体３の代わりに中間体８を使用したが、本質的には実施例１について略述した手順に従って、表２に記載する化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論（上記参照）に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。
【０３８１】
【表２】
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【０３８２】
（実施例５から６）
中間体３の代わりに中間体４を使用したが、本質的には実施例１について略述した手順に従って、表３に記載する化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論（上記参照）に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。
【０３８３】
【表３】
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【０３８４】
（実施例７から３７）
実施例１について略述した手順に本質的に従って、表４に記載する化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論（上記参照）に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。
【０３８５】
【表４】
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【０３８６】
本発明のある特定の実施形態を参照して本発明を説明および例証したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修飾、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解されるであろう。例えば、上に示した本発明の化合物で任意の適応症の治療を受ける哺乳動物の反応の変化の結果として、本明細書に記載する特定の投薬量以外の有効な投薬量が適用可能である場合もある。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに利用される調合物のタイプおよび投与方式に従っておよび依存して変わることがあり、結果に関するこうした予想される変化または違いは、本発明の目的および実施に従って熟慮される。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲により定義されるものとし、こうした特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈するものとする。
【国際調査報告】
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