(57)【要約】  本発明は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸のうちの少なくとも一つを含む活性薬剤を含む経口製剤に関するものである。
2008535851.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが３０分で７０％以下である固体製剤。
【請求項２】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが３０分で少なくとも０．９％および３０分で７０％以下である固体製剤。
【請求項３】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが６０分で８０％以下である固体製剤。
【請求項４】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが６０分で少なくとも７．０％および６０分で８０％以下である固体製剤。
【請求項５】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが３０分で少なくとも０．９％および７０％以下であり、６０分で少なくとも７．０％および８０％以下である固体製剤。
【請求項６】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが９０分で９０％以下である固体製剤。
【請求項７】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが３０分で少なくとも０．９％および７０％以下、６０分で少なくとも７．０％および８０％以下、９０分で９０％以下である固体製剤。
【請求項８】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の固体製剤。
【請求項９】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘを示す請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の固体製剤。
【請求項１０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２５％である請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の固体製剤。
【請求項１１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２０％である請求項１０に記載の固体製剤。
【請求項１２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１５％である請求項１１に記載の固体製剤。
【請求項１３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１０％である請求項１２に記載の固体製剤。
【請求項１４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１０５％である請求項１３に記載の固体製剤。
【請求項１５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１００％である請求項１４に記載の固体製剤。
【請求項１６】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９５％である請求項１５に記載の固体製剤。
【請求項１７】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９０％である請求項１６に記載の固体製剤。
【請求項１８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物の少なくとも８５％である請求項１７に記載の固体製剤。
【請求項１９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物の投与後の前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である請求項１８に記載の固体製剤。
【請求項２０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが、基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％である請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の固体製剤。
【請求項２１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが、基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％である請求項２０に記載の固体製剤。
【請求項２２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが、基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％である請求項２１に記載の固体製剤。
【請求項２３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％である請求項２２に記載の固体製剤。
【請求項２４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％である請求項２３に記載の固体製剤。
【請求項２５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％である請求項２４に記載の固体製剤。
【請求項２６】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％である請求項２５に記載の固体製剤。
【請求項２７】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％である請求項２６に記載の固体製剤。
【請求項２８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％である請求項２７に記載の固体製剤。
【請求項２９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％である請求項２８に記載の固体製剤。
【請求項３０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％である請求項２９に記載の固体製剤。
【請求項３１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％である請求項３０に記載の固体製剤。
【請求項３２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である請求項３１に記載の固体製剤。
【請求項３３】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが０．５時間で少なくとも０．９％から６２．０％以下である固体製剤。
【請求項３４】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で少なくとも７．０％から７１．０％以下である固体製剤。
【請求項３５】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが０．５時間で少なくとも０．９％から６２．０％以下、１時間で少なくとも７．０％から７１．０％以下である固体製剤。
【請求項３６】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す請求項３３、３４または３５に記載の固体製剤。
【請求項３７】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に基準医薬組成物のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘを示す請求項３３、３４または３５に記載の固体製剤。
【請求項３８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２５％である請求項３３、３４または３５に記載の固体製剤。
【請求項３９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２０％である請求項３８に記載の固体製剤。
【請求項４０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１５％である請求項３９に記載の固体製剤。
【請求項４１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１０％である請求項４０に記載の固体製剤。
【請求項４２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１０５％である請求項４１に記載の固体製剤。
【請求項４３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１００％である請求項４２に記載の固体製剤。
【請求項４４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９５％である請求項４３に記載の固体製剤。
【請求項４５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９０％である請求項４４に記載の固体製剤。
【請求項４６】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物の少なくとも８５％である請求項４５に記載の固体製剤。
【請求項４７】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが、前記基準医薬組成物投与後の前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である請求項４６に記載の固体製剤。
【請求項４８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％である請求項３３、３４または３５に記載の固体製剤。
【請求項４９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％である請求項４８に記載の固体製剤。
【請求項５０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％である請求項４９に記載の固体製剤。
【請求項５１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％である請求項５０に記載の固体製剤。
【請求項５２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％である請求項５１に記載の固体製剤。
【請求項５３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％である請求項５２に記載の固体製剤。
【請求項５４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％である請求項５３に記載の固体製剤。
【請求項５５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％である請求項５４に記載の固体製剤。
【請求項５６】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％である請求項５５に記載の固体製剤。
【請求項５７】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％である請求項５６に記載の固体製剤。
【請求項５８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％である請求項５７に記載の固体製剤。
【請求項５９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％である請求項５８に記載の固体製剤。
【請求項６０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である請求項５９に記載の固体製剤。
【請求項６１】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で少なくとも７．０％である固体製剤。
【請求項６２】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが２時間で少なくとも１６．０％である固体製剤。
【請求項６３】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが３時間で少なくとも２４．０％である固体製剤。
【請求項６４】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが３．５時間で少なくとも２８．０％である固体製剤。
【請求項６５】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが４時間で少なくとも２９．０％である固体製剤。
【請求項６６】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で少なくとも７．０％であり、２時間で少なくとも１６．０％である固体製剤。
【請求項６７】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で少なくとも７．０％であり、２時間で少なくとも１６．０％であり、３時間で少なくとも２４．０％である固体製剤。
【請求項６８】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で少なくとも７．０％であり、２時間で少なくとも１６．０％であり、３時間で少なくとも２４．０％であり、３．５時間で少なくとも２８．０％である固体製剤。
【請求項６９】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で少なくとも７．０％であり、２時間で少なくとも１６．０％であり、３時間で少なくとも２４．８％であり、３．５時間で少なくとも２８．０％であり、４時間で少なくとも２９．０％である固体製剤。
【請求項７０】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で４１．０％以下である固体製剤。
【請求項７１】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが２時間で７９．０％以下である固体製剤。
【請求項７２】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で４１．０％以下であり、２時間で７９．０％以下である固体製剤。
【請求項７３】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で７．０％〜４１．０％である固体製剤。
【請求項７４】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが２時間で１６．０％〜７９．０％である固体製剤。
【請求項７５】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で７．０％〜４１．０％であり、２時間で１６．０％〜７９．０％である固体製剤。
【請求項７６】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す請求項６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４または７５に記載の固体製剤。
【請求項７７】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘを示す請求項６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４または７５に記載の固体製剤。
【請求項７８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２５％である請求項６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４または７５に記載の固体製剤。
【請求項７９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２０％である請求項７８に記載の固体製剤。
【請求項８０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１５％である請求項７９に記載の固体製剤。
【請求項８１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１０％である請求項８０に記載の固体製剤。
【請求項８２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１０５％である請求項８１に記載の固体製剤。
【請求項８３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１００％である請求項８２に記載の固体製剤。
【請求項８４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９５％である請求項８３に記載の固体製剤。
【請求項８５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９０％である請求項８４に記載の固体製剤。
【請求項８６】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物の少なくとも８５％である請求項８５に記載の固体製剤。
【請求項８７】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物投与後の前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である請求項８６に記載の固体製剤。
【請求項８８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％である請求項６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４または７５に記載の固体製剤。
【請求項８９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％である請求項８８に記載の固体製剤。
【請求項９０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％である請求項８９に記載の固体製剤。
【請求項９１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％である請求項９０に記載の固体製剤。
【請求項９２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％である請求項９１に記載の固体製剤。
【請求項９３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％である請求項９２に記載の固体製剤。
【請求項９４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％である請求項９３に記載の固体製剤。
【請求項９５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％である請求項９４に記載の固体製剤。
【請求項９６】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％である請求項９５に記載の固体製剤。
【請求項９７】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％である請求項９６に記載の固体製剤。
【請求項９８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％である請求項９７に記載の固体製剤。
【請求項９９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％である請求項９８に記載の固体製剤。
【請求項１００】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である請求項９９に記載の固体製剤。
【請求項１０１】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で少なくとも９．０％である固体製剤。
【請求項１０２】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが２時間で少なくとも２１．０％である固体製剤。
【請求項１０３】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが３時間で少なくとも３４．０％である固体製剤。
【請求項１０４】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが３．５時間で少なくとも３９．０％である固体製剤。
【請求項１０５】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが４時間で少なくとも４４．０％である固体製剤。
【請求項１０６】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセント１時間で少なくとも９．０％であり、２時間で少なくとも２１．０％である固体製剤。
【請求項１０７】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で少なくとも９．０％であり、２時間で少なくとも２１．０％であり、３時間で少なくとも３４．０％である固体製剤。
【請求項１０８】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で少なくとも９．０％であり、２時間で少なくとも２１．０％であり、３時間で少なくとも３４．０％であり、３．５時間で少なくとも３９．０％である固体製剤。
【請求項１０９】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で少なくとも９．０％であり、２時間で少なくとも２１．０％であり、３時間で少なくとも３４．０％であり、３．５時間で少なくとも３９．０％であり、４時間で少なくとも４４．０％である固体製剤。
【請求項１１０】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で９．０％〜４１．０％である固体製剤。
【請求項１１１】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが２時間で２１．０％〜７９．０％である固体製剤。
【請求項１１２】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが１時間で９．０％〜４１．０％であり、２時間で２１．０％〜７９．０％である固体製剤。
【請求項１１３】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す請求項１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の固体製剤。
【請求項１１４】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘを示す請求項１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の固体製剤。
【請求項１１５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２５％である請求項１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の固体製剤。
【請求項１１６】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２０％である請求項１１５に記載の固体製剤。
【請求項１１７】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１５％である請求項１１６に記載の固体製剤。
【請求項１１８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１０％である請求項１１７に記載の固体製剤。
【請求項１１９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１０５％である請求項１１８に記載の固体製剤。
【請求項１２０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１００％である請求項１１９に記載の固体製剤。
【請求項１２１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９５％である請求項１２０に記載の固体製剤。
【請求項１２２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９０％である請求項１２１に記載の固体製剤。
【請求項１２３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８５％である請求項１２２に記載の固体製剤。
【請求項１２４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが、前記基準医薬組成物投与後の前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％であるである請求項１２３に記載の固体製剤。
【請求項１２５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％である請求項１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１または１１２に記載の固体製剤。
【請求項１２６】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％である請求項１２５に記載の固体製剤。
【請求項１２７】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％である請求項１２６に記載の固体製剤。
【請求項１２８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％である請求項１２７に記載の固体製剤。
【請求項１２９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％である請求項１２８に記載の固体製剤。
【請求項１３０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％である請求項１２９に記載の固体製剤。
【請求項１３１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％である請求項１３０に記載の固体製剤。
【請求項１３２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％である請求項１３１に記載の固体製剤。
【請求項１３３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％である請求項１３２に記載の固体製剤。
【請求項１３４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％である請求項１３３に記載の固体製剤。
【請求項１３５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％である請求項１３４に記載の固体製剤。
【請求項１３６】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％である請求項１３５に記載の固体製剤。
【請求項１３７】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である請求項１３６に記載の固体製剤。
【請求項１３８】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが０．５時間で少なくとも１５．０％および７１．０％未満であり、１時間で少なくとも４０．０％および８１．０％未満であり、さらには前記固体製剤の溶解が時間平方根プロファイルに従う固体製剤。
【請求項１３９】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが０．５時間で少なくとも１５．０％および５７．０％未満であり、１時間で少なくとも４０．０％および７０．０％未満であり、さらに前記固体製剤の溶解が時間平方根プロファイルに従う固体製剤。
【請求項１４０】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す請求項１３８または１３９に記載の固体製剤。
【請求項１４１】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘを示す請求項１３８または１３９に記載の固体製剤。
【請求項１４２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２５％である請求項１３８または１３９に記載の固体製剤。
【請求項１４３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２０％である請求項１４２に記載の固体製剤。
【請求項１４４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１５％である請求項１４３に記載の固体製剤。
【請求項１４５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１０％である請求項１４４に記載の固体製剤。
【請求項１４６】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１０５％である請求項１４５に記載の固体製剤。
【請求項１４７】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１００％である請求項１４６に記載の固体製剤。
【請求項１４８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９５％である請求項１４７に記載の固体製剤。
【請求項１４９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９０％である請求項１４８に記載の固体製剤。
【請求項１５０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物の少なくとも８５％である請求項１４９に記載の固体製剤。
【請求項１５１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが、前記基準医薬組成物投与後の前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である請求項１５０に記載の固体製剤。
【請求項１５２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％である請求項１５１に記載の固体製剤。
【請求項１５３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％である請求項１５２に記載の固体製剤。
【請求項１５４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％である請求項１５３に記載の固体製剤。
【請求項１５５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％である請求項１５４に記載の固体製剤。
【請求項１５６】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％である請求項１５５に記載の固体製剤。
【請求項１５７】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％である請求項１５６に記載の固体製剤。
【請求項１５８】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％である請求項１５７に記載の固体製剤。
【請求項１５９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％である請求項１５８に記載の固体製剤。
【請求項１６０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％である請求項１５９に記載の固体製剤。
【請求項１６１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％である請求項１６０に記載の固体製剤。
【請求項１６２】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％である請求項１６１に記載の固体製剤。
【請求項１６３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％である請求項１６２に記載の固体製剤。
【請求項１６４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である請求項１６３に記載の固体製剤。
【請求項１６５】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、前記固体製剤が二重ｐＨでのイン・ビトロ溶解と単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解との差：−１０．０〜１７．０を示し、さらには前記二重ｐＨおよび前記単一ｐＨでの前記溶解がそれぞれ２時間目に測定されるものである固体製剤。
【請求項１６６】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、前記固体製剤が二重ｐＨでのイン・ビトロ溶解と単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解との差：−１０．０〜９．０を示し、さらには前記二重ｐＨおよび前記単一ｐＨでの前記溶解がそれぞれ２時間目に測定されるものである固体製剤。
【請求項１６７】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、前記固体製剤が二重ｐＨでのイン・ビトロ溶解と単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解との差：−１０．０〜２．０を示し、さらには前記二重ｐＨおよび前記単一ｐＨでの前記溶解がそれぞれ２時間目に測定されるものである固体製剤。
【請求項１６８】
絶食状態でヒト被験者に経口投与した際の製剤のＡＵＣと、摂食状態でヒト被験者に経口投与した時の前記製剤のＡＵＣが実質的に差がない請求項１６５、１６６または１６７に記載の固体製剤。
【請求項１６９】
摂食条件下での製剤のＡＵＣを絶食条件下での前記製剤のＡＵＣで割った値が０．７０〜１．４３である請求項１６５、１６６または１６７に記載の固体製剤。
【請求項１７０】
摂食条件下での製剤のＡＵＣを絶食条件下での前記製剤のＡＵＣで割った値が０．８０〜１．２５である請求項１６７に記載の固体製剤。
【請求項１７１】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、前記固体製剤が−０．２〜＋０．８の予測Δ相対Ｃｍａｘを有する固体製剤。
【請求項１７２】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、前記固体製剤が−０．２〜＋０．２の予測Δ相対Ｃｍａｘを有する固体製剤。
【請求項１７３】
絶食状態でヒト被験者に経口投与した際の製剤のＡＵＣと、摂食状態でヒト被験者に経口投与した時の前記製剤のＡＵＣが実質的に差がない請求項１７１または１７２に記載の固体製剤。
【請求項１７４】
摂食条件下での製剤のＡＵＣを絶食条件下での前記製剤のＡＵＣで割った値が０．７０〜１．４３である請求項１７１または１７２に記載の固体製剤。
【請求項１７５】
摂食条件下での製剤のＡＵＣを絶食条件下での前記製剤のＡＵＣで割った値が０．８０〜１．２５である請求項１７２に記載の固体製剤。
【請求項１７６】
活性薬剤を含む経口製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つである経口製剤。
【請求項１７７】
活性薬剤を含む放出調節経口製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つである放出調節経口製剤。
【請求項１７８】
活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸である請求項１７７に記載の製剤。
【請求項１７９】
活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩である請求項１７７に記載の製剤。
【請求項１８０】
２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩がコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、トロメタミン、リジン、ピペラジン、カルシウムおよびトロメタミンからなる群から選択される請求項１７９に記載の製剤。
【請求項１８１】
２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩がコリンである請求項１８０に記載の製剤。
【請求項１８２】
製剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つの混合物を含む請求項１７７に記載の製剤。
【請求項１８３】
少なくとも一つの速度制御機構をさらに含む請求項１７７に記載の製剤。
【請求項１８４】
少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項１７７に記載の製剤。
【請求項１８５】
核をさらに含む請求項１７７に記載の製剤。
【請求項１８６】
核が少なくとも一つの活性薬剤を含む請求項１８５に記載の製剤。
【請求項１８７】
核が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸を含む請求項１８６に記載の製剤。
【請求項１８８】
核が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩を含む請求項１８６に記載の製剤。
【請求項１８９】
２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩がコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、トロメタミン、リジン、ピペラジン、カルシウムおよびトロメタミンからなる群から選択される請求項１８８に記載の製剤。
【請求項１９０】
２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩がコリンである請求項１８９に記載の製剤。
【請求項１９１】
核が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つの混合物を含む請求項１８６に記載の製剤。
【請求項１９２】
核を取り囲む少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項１８６に記載の製剤。
【請求項１９３】
核がさらに少なくとも一つの速度制御機構を含む請求項１８６に記載の製剤。
【請求項１９４】
核を取り囲む少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項１９３に記載の製剤。
【請求項１９５】
核を取り囲むか該核上にコーティングされた少なくとも一つの速度制御をしない層をさらに含む請求項１９３に記載の製剤。
【請求項１９６】
少なくとも一つの速度制御をしない層を取り囲む少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項１９５に記載の製剤。
【請求項１９７】
核を取り囲むか該核上にコーティングされた少なくとも一つの速度制御機構をさらに含む請求項１８６に記載の製剤。
【請求項１９８】
少なくとも一つの速度制御機構を取り囲む少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項１９７に記載の製剤。
【請求項１９９】
核と少なくとも一つの速度制御機構との間に存在する速度制御をしない層をさらに含む請求項１９７に記載の製剤。
【請求項２００】
少なくとも一つの速度制御機構を取り囲む少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項１９９に記載の製剤。
【請求項２０１】
少なくとも一つの速度制御機構を取り囲むかその機構上にコーティングされた少なくとも一つの速度制御をしない層をさらに含む請求項１９７に記載の製剤。
【請求項２０２】
少なくとも一つの速度制御をしない層を取り囲む少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項２０１に記載の製剤。
【請求項２０３】
核が不活性基質を含む請求項１８５に記載の製剤。
【請求項２０４】
基質が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩類または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つでコーティングされている請求項２０３に記載の製剤。
【請求項２０５】
基質を取り囲む少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項２０４に記載の製剤。
【請求項２０６】
基質を取り囲むか該基質上にコーティングされた少なくとも一つの速度制御機構をさらに含む請求項２０４に記載の製剤。
【請求項２０７】
少なくとも一つの速度制御層を取り囲むか該層上にコーティングされた少なくとも一つの速度制御をしない層をさらに含む請求項２０６に記載の製剤。
【請求項２０８】
少なくとも一つの速度制御機構を取り囲む少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項２０６に記載の製剤。
【請求項２０９】
少なくとも一つの速度制御をしない層を取り囲む少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項２０７に記載の製剤。
【請求項２１０】
基質を取り囲むか該基質上にコーティングされた少なくとも一つの速度制御をしない層をさらに含む請求項２０４に記載の製剤。
【請求項２１１】
少なくとも一つの速度制御をしない層を取り囲む少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項２１０に記載の製剤。
【請求項２１２】
少なくとも一つの速度制御をしない層を取り囲むか該層上にコーティングされた少なくとも一つの速度制御機構をさらに含む請求項２１０に記載の製剤。
【請求項２１３】
少なくとも一つの速度制御機構を取り囲む少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項２１２に記載の製剤。
【請求項２１４】
少なくとも一つの速度制御機構が親水性薬剤、疎水性薬剤またはそれらの組み合わせである請求項１８３、１９３、１９７、２０６または２１２に記載の製剤。
【請求項２１５】
親水性薬剤がセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、アルギン酸類、ポリビニルピロリドン、デンプン、アクリル酸の架橋ホモポリマーまたはコポリマーである請求項２１４に記載の製剤。
【請求項２１６】
セルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースである請求項２１５に記載の製剤。
【請求項２１７】
疎水性薬剤がロウまたは水不溶性薬剤である請求項２１６に記載の製剤。
【請求項２１８】
ロウが天然または合成ロウである請求項２１７に記載の製剤。
【請求項２１９】
水不溶性薬剤がアミノメタクリレートコポリマー、酢酸セルロース、セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メタクリル酸エステルコポリマー、微結晶セルロースまたはリン酸二カルシウムである請求項２１７に記載の製剤。
【請求項２２０】
速度制御をしない層が１以上のポリマーからなる請求項１９５、１９９、２０１、２０７または２１０に記載の製剤。
【請求項２２１】
腸溶コーティングが１以上のメタクリル酸コポリマー類、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロースまたはシェラックである請求項１８１、１８４、１９２、１９４、１９６、２００、２０２、２０４、２０８、２０９、２１１または２１３に記載の製剤。
【請求項２２２】
少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤をさらに含む請求項１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１，２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２または２１３に記載の製剤。
【請求項２２３】
少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤が充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、溶解度向上剤、懸濁剤、甘味剤および／または香味剤、保存剤、緩衝液、湿展剤、崩壊剤、発泡剤、界面活性剤、保湿剤、溶媒またはそれらの組み合わせである請求項２２１に記載の製剤。
【請求項２２４】
脂質調節剤をさらに含む請求項１７７に記載の製剤。
【請求項２２５】
脂質調節剤がアトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、クロフィブリン酸、ナイアシン／ニコチン酸、トルセトラピブ、コレスチポール、オメガ−３酸エチルエステル類、コレセベラム、コレスチラミン、エゼチミベ、ＭＤ−０７２７、ゲムフィブロジルまたはプロブコールである請求項２２４に記載の製剤。
【請求項２２６】
抗高血圧剤をさらに含む請求項１７７に記載の製剤。
【請求項２２７】
抗高血圧剤がアムロジピン、ベナゼプリル、ベニジピン、カンデサルタン、カプトプリル、カルベジロール、ダロジピン、ジルチアゼム、ジアゾキシド、ドキサゾシン、エナラプリル、エプレロノン、エプロサルタン、フェロジピン、フェノルドパム、フォシノプリル、グアナベンズ、イロプロスト、イルベサルタン、イスラジピン、レルカルジニピン、リシノプリル、ロサルタン、ミノキシジル、ネビボロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、オマパトリラット、フェノキシベンゾアミン、プラゾシン、キナプリル、レセルピン、セモチアジル、シタクスセンタン、テラゾシン、テルミサルタン、ラベトロール、バルサルタン、トリアムテレン、メトプロロール、メチルドーパ、ラミプリル、オルメサルタン、チモロール、ベラパミル、クロニジン、ナドロール、ベンドロメチアジド、トルセミド、ヒドロクロロチアジド、スピンロノラクトン、ペリンドプリル、ヒドララジン、ベタキソロール、フロシミド、ペンブトロール、アセブトロール、アテノルール、ビソプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、インダパミド、トランドプリル、アミロリド、モエキシプリル、メトロゾンまたはバルサルタンである請求項２２６に記載の製剤。
【請求項２２８】
抗糖尿病薬をさらに含む請求項１７７に記載の製剤。
【請求項２２９】
抗糖尿病薬がアカルボース、経口インシュリン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、シグリタゾン、ファルグリタザル、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、グリメピリド、ミグリトール、ピオグリタゾン、ナテグリニド、ピマゲジン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トリアムプテリンまたはトログリタゾンである請求項２２８に記載の製剤。
【請求項２３０】
体重減少薬をさらに含む請求項１７７に記載の製剤。
【請求項２３１】
体重減少薬がフェンテルミン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、シブトラミン、オルリスタットまたはリモナバントである請求項２３０に記載の製剤。
【請求項２３２】
抗レトロウィルス薬をさらに含む請求項１７７に記載の製剤。
【請求項２３３】
抗レトロウィルス薬がアンプレナビル、チプリナビル、ラミブジン、インディナビル、エムトリシタビン、アバカビル、エンフビルチド、サクイナビル、ロピナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、メシル酸デラビラジン、ジドブジン、アタザナビル、エファビレンツ、テノフィビル、エムトリシタビン、ディダノシン、ネルフィナビル、ネビラピンまたはスタブジンである請求項２３２に記載の製剤。
【請求項２３４】
抗血小板薬をさらに含む請求項１７７に記載の製剤。
【請求項２３５】
抗血小板薬がアスピリン、シロスタゾールまたはペントキシフィリンである請求項２３４に記載の製剤。
【請求項２３６】
ビタミン、ミネラルまたはビタミンとミネラルの組み合わせをさらに含む請求項１７７に記載の製剤。
【請求項２３７】
ビタミンまたはミネラルが葉酸、カルシウムまたは鉄である請求項１３６に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つを含む固体製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フィブラート類のファミリーからの「フェノフィブラート」とも称される２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸１−メチルエチルエステルは、脂質調節剤である。フェノフィブラートは、例えば米国特許第３９０７７９２号、４８９５７２６号、６０７４６７０号および６２７７４０５号に記載されている。フェノフィブラートは、各種の異なる製剤で市販されており、成人内因性高脂血症、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の治療で使用される。フェノフィブラートの活性代謝物質は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸であり、それはフェノフィブリン酸とも称される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
フェノフィブラートなどのフィブラート類に関連する問題の一つは、これらの化合物が疎水性で、水にほとんど溶けないという点である。従って、これら化合物の生物学的利用能（すなわち、それらの消化管での吸収）は低いものとなり得る。フェノフィブラートの水での疎水性および低い溶解度のために、被験者の消化管でのフェノフィブラートの吸収は、被験者の食物摂取後に高くなる（絶食条件下で被験者がフェノフィブラートを摂取する場合と比較した場合）。絶食条件と摂取したフェノフィブラートの生物学的利用能を比較した場合に、この食物効果は望ましくない。さらに、患者が食物摂取とともに薬剤投与を行う必要があることから、被験者の服用遵守が、食物効果を有する薬剤での問題である。最近、複雑な技術を用いて、フェノフィブラートに関連する食物効果問題の克服が行われている。
【０００４】
フェノフィブラートとは対照的に、フェノフィブリン酸は小腸領域で相対的に高い溶解度を有する。しかしながら、この溶解度上昇によって、フェノフィブリン酸、フェノフィブリン酸の塩または緩衝フェノフィブリン酸の送達制御に関連する問題が生じる可能性がある（例えば、Ｃｍａｘがフェノフィブラートを含む基準医薬組成物の許容（承認）限界を超える可能性）。例えば、非晶質フェノフィブリン酸を含む即時放出製剤が、例えば米国特許出願第２００５／０１４８５９４号に記載されている。そこに報告されているように、非晶質フェノフィブリン酸を含む製剤は、被験者に投与した場合に、前記公開特許出願の実施例６に記載のフェノフィブラート含有カプセル製剤の２倍の生物学的利用能を示す。その結果、溶解度における上記の差を考慮すると、有効成分、すなわちフェノフィブラートを、そのような製剤でフェノフィブリン酸と簡単に置き換えることはできない。そこで、固体製剤を患者に投与した時に、前記固体製剤のＣｍａｘがフェノフィブラートを含む基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないように、フェノフィブリン酸、フェノフィブリン酸の塩および／またはフェノフィブリン酸の緩衝液の放出が制御される、フェノフィブリン酸、フェノフィブリン酸の塩および／または緩衝フェノフィブリン酸を含む固体製剤が、当業界では必要とされている。前記固体製剤のＣｍａｘが基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないと、前記固体製剤が基準医薬組成物と同等の安全性プロファイルを与えるものと予想され得る。効力上の理由から、そのような基準医薬組成物のＡＵＣと同様のＡＵＣを示すフェノフィブリン酸、フェノフィブリン酸の塩および／またはフェノフィブリン酸の緩衝液の固体製剤も、当業界では必要とされている。
【０００５】
さらに、摂食条件下または絶食条件下で患者に投与した場合に、あまり食物効果を示さないフェノフィブリン酸、フェノフィブリン酸の塩および／または緩衝フェノフィブリン酸の固体製剤が当業界では必要とされている。そのような固体製剤は、摂食条件下または絶食条件下のいずれでも前記固体製剤を服用する柔軟性を患者に与えることで、患者の服用遵守を高めるものと考えられる。そうではあっても、これらの固体製剤を開発する上で必要な時間および資源は非常にかなりのものである。固体製剤は、適切な動物モデルおよび／またはヒト被験者での試験を必要とする。固体製剤が適切なＣｍａｘおよび／またはＡＵＣを達成しない場合は、次の回のイン・ビトロ試験およびイン・ビボ試験が必要となり得る。従って、１以上のモデルが開発されてその関係を説明し、固体製剤のイン・ビトロ特性とイン・ビボ応答（例えば、食物効果、生物学的利用能およびＣｍａｘなど）との間の相関を提供することができるようになれば、当業者には有用であると考えられる。そのようなモデルは、そのような固体製剤を開発するのに必要な時間および資源の量を低減するものと考えられる。さらに、そのようなモデルは、固体製剤を開発およびスクリーニングする上での指針を製剤者に提供し得るものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１態様において本発明は、活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている前記製剤のパーセントが、（ａ）３０分で７０％以下；（ｂ）３０分で少なくとも０．９％および３０分で７０％以下；（ｃ）６０分で８０％以下；（ｄ）６０分で少なくとも７．０％および６０分で８０％以下；（ｅ）３０分で少なくとも０．９％および７０％以下および６０分で少なくとも７．０％および８０％以下；（ｆ）９０分で９０％以下；または（ｇ）３０分で少なくとも０．９％および７０％以下、６０分で少なくとも７．０％および８０％以下および９０分で９０％以下である固体製剤に関するものである。
【０００７】
上記製剤（すなわち、（ａ）〜（ｇ））は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す。具体的には、上記製剤（すなわち（ａ）〜（ｏ））のＣｍａｘは、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物のＣｍａｘ未満；（２）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２５％；（３）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２０％；（４）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１５％；（５）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１０％；（６）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１０５％；（７）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１００％；（８）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９５％；（９）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９０％；（１０）前記基準医薬組成物の少なくとも８５％；または（１１）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である。
【０００８】
さらに、上記製剤（すなわち、（ａ）〜（ｇ））のＡＵＣが、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％；（２）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％；（３）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％；（４）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％；（５）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％；（６）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％；（７）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％；（８）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％；（９）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％；（１０）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％；（１１）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％；（１２）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％；または（１３）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である。
【０００９】
別の態様において本発明は、活性薬剤を含む固体製剤であって前記活性薬剤が、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている前記製剤のパーセントが、（ａ）０．５時間で少なくとも１５．０％および５７．０％以下であり；（ｂ）１時間で少なくとも４０．０％および７０．０％以下であり；または（ｃ）０．５時間で少なくとも１５．０％および５７．０％以下であり、１時間で少なくとも４０．０％および７０．０％以下であり、さらには前記固体製剤の溶解プロファイルが時間の平方根に従う固体製剤に関するものである。
【００１０】
上記製剤は、絶食条件下にヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％；（２）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％；（３）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％；（４）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％；（５）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％；（６）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％；（７）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％；（８）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％；（９）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％；（１０）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％；（１１）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％；（１２）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％；または（１３）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である。
【００１１】
さらに、上記製剤のＡＵＣは、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％；（２）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％；（３）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％；（４）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％；（５）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％；（６）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％；（７）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％；（８）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％；（９）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％；（１０）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％；（１１）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％；（１２）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％；または（１３）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である。
【００１２】
別の態様において本発明は、活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている前記製剤のパーセントが、（ａ）０．５時間（３０分）で少なくとも０．９％および以下６２％；（ｂ）１時間で少なくとも７．０％および７１．０％以下；または（ｃ）０．５時間（３０分）で少なくとも０．９％および６２％以下および１時間で少なくとも７．０％および７１．０％以下である固体製剤に関するものである。
【００１３】
上記製剤（すなわち、（ａ）〜（ｃ））は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す。具体的には、上記製剤（すなわち（ａ）〜（ｏ））のＣｍａｘは、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物Ｃｍａｘ未満；（２）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２５％；（３）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２０％；（４）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１５％；（５）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１０％；（６）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１０５％；（７）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１００％；（８）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９５％；（９）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９０％；（１０）前記基準医薬組成物の少なくとも８５％；または（１１）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である。
【００１４】
さらに、上記製剤（すなわち、（ａ）〜（ｃ））のＡＵＣは、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％；（２）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％；（３）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％；（４）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％；（５）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％；（６）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％；（７）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％；（８）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％；（９）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％；（１０）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％；（１１）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％；（１２）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％；または（１３）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である。
【００１５】
別の態様において本発明は、活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが、（ａ）１時間で少なくとも７．０％であり；（ｂ）２時間で少なくとも１６．０％であり；（ｃ）３時間で少なくとも２４．０％であり；（ｄ）３．５時間で少なくとも２８．０％であり；（ｅ）４時間で少なくとも２９．０％であり；（ｆ）１時間で少なくとも７．０％および２時間で少なくとも１６．０％であり；（ｇ）１時間で少なくとも７．０％、２時間で少なくとも１６．０％および３時間で少なくとも２４．０％であり；（ｈ）１時間で少なくとも７．０％、２時間で少なくとも１６．０％、３時間で少なくとも２４．０％および３．５時間で少なくとも２８．０％であり；（ｉ）１時間で少なくとも７．０％、２時間で少なくとも１６．０％、３時間で少なくとも２４．０％、３．５時間で少なくとも２８．０％および４時間で少なくとも２９．０％であり；（ｊ）１時間で４１．０％以下であり；（ｋ）２時間で７９．０％以下であり；（ｌ）１時間で４１．０％以下および２時間で７９．０％以下であり；（ｍ）１時間で７．０％〜４１．０％であり；（ｎ）２時間で１６．０％〜７９．０％であり；または（ｏ）１時間で７．０％〜４１．０％および２時間で１６．０％〜７９．０％である固体製剤に関する。
【００１６】
上記製剤（すなわち、（ａ）〜（ｏ））は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す。具体的には、上記製剤（すなわち（ａ）〜（ｏ））のＣｍａｘは、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物のＣｍａｘ未満；（２）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２５％；（３）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２０％；（４）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１５％；（５）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１０％；（６）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１０５％；（７）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１００％；（８）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９５％；（９）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９０％；（１０）前記基準医薬組成物の少なくとも８５％；または（１１）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である。
【００１７】
さらに、上記製剤（すなわち、（ａ）〜（ｏ））のＡＵＣは、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％；（２）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％；（３）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％；（４）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％；（５）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％；（６）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％；（７）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％；（８）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％；（９）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％；（１０）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％；（１１）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％；（１２）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％；または（１３）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である。
【００１８】
さらに別の態様において本発明は、固体製剤でに関する。活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている製剤のパーセントが、（ａ）１時間で少なくとも９．０％であり；（ｂ）２時間で少なくとも２１．０％であり；（ｃ）３時間で少なくとも３４．０％であり；（ｄ）３．５時間で少なくとも３９．０％であり；（ｅ）４時間で少なくとも４４．０％であり；（ｆ）１時間で少なくとも７．０％および２時間で少なくとも２１．０％であり；（ｇ）１時間で少なくとも９．０％、２時間で少なくとも２１．０％および３時間で少なくとも３４．０％であり；（ｈ）１時間で少なくとも９．０％、２時間で少なくとも２１．０％、３時間で少なくとも３４．０％および３．５時間で少なくとも３９．０％であり；（ｉ）１時間で少なくとも９．０％、２時間で少なくとも２１．０％、３時間で少なくとも３４．０％、３．５時間で少なくとも３９．０％および４時間で少なくとも４４．０％であり；（ｊ）１時間で９．０％〜４１．０％であり；（ｋ）２時間で２１．０％〜７９．０％であり；または（ｌ）１時間で９．０％〜４１．０％および２時間で２１．０％〜７９．０％である。
【００１９】
上記製剤（すなわち、（ａ）〜（ｌ））は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す。具体的には、上記製剤（すなわち（ａ）〜（ｏ））のＣｍａｘは、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物のＣｍａｘ未満；（２）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２５％；（３）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２０％；（４）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１５％；（５）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１０％；（６）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１０５％；（７）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１００％；（８）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９５％；（９）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９０％；（１０）前記基準医薬組成物の少なくとも８５％；または（１１）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である。
【００２０】
さらに、上記製剤（すなわち、（ａ）〜（ｌ））のＡＵＣは、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％；（２）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％；（３）基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％；（４）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％；（５）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％；（６）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％；（７）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％；（８）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％；（９）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％；（１０）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％；（１１）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％；（１２）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％；または（１３）前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である。
【００２１】
さらに別の態様において本発明は、活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、前記固体製剤が示す二重ｐＨでのイン・ビトロ溶解と単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解の間の差が（ａ）−１０．０〜１７．０；（ｂ）−１０．０〜９．０；または（ｃ）−１０．０〜２．０であり；さらには、前記二重ｐＨおよび前記単一ｐＨでの前記溶解がそれぞれ２時間で測定されるものである固体製剤に関する。上記固体製剤のＡＵＣは、摂食状態でヒト被験者に経口投与した時に、絶食状態でヒト被験者に経口投与時の前記製剤のＡＵＣと比較して、ほとんど変わらない。さらに、摂食条件下での前記製剤のＡＵＣを絶食条件下での前記製剤のＡＵＣで割った値は、（ａ）０．７〜１．４３；または（ｂ）０．８０〜１．２５である。さらに、上記製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す。具体的には、上記製剤のＣｍａｘは、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物Ｃｍａｘ未満；（２）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２５％；（３）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２０％；（４）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１５％；（５）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１０％；（６）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１０５％；（７）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１００％；（８）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９５％；（９）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９０％；（１０）前記基準医薬組成物の少なくとも８５％；または（１１）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である。
【００２２】
さらに別の態様において本発明は、活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、前記固体製剤が予想Δ相対Ｃｍａｘ（ａ）−０．２〜＋０．８；または（ｂ）−０．２〜＋０．２を有する固体製剤に関する。上記固体製剤のＡＵＣは、摂食状態でヒト被験者に経口投与した時に、絶食状態でヒト被験者に経口投与時の前記製剤のＡＵＣと比較して、ほとんど変わらない。さらに、摂食条件下での前記製剤のＡＵＣを絶食条件下での前記製剤のＡＵＣで割った値は、（ａ）０．７〜１．４３；または（ｂ）０．８０〜１．２５である。さらに上記製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す。具体的には、上記製剤のＣｍａｘは、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、（１）基準医薬組成物のＣｍａｘ未満；（２）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２５％；（３）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１２０％；（４）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１５％；（５）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１１０％；（６）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１０５％；（７）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも１００％；（８）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９５％；（９）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも９０％；（１０）前記基準医薬組成物の少なくとも８５％；または（１１）前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である。
【００２３】
さらに別の態様において本発明は、少なくとも一つの活性薬剤を含む新規な経口医薬製剤であって、前記活性薬剤が、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩、緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸または２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩もしくは緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つの混合物のうちの少なくとも一つである経口医薬製剤に関するものある。
【００２４】
さらに別の態様において本発明は、少なくとも一つの活性薬剤を含む新規な放出調節経口医薬製剤であって、前記活性薬剤が、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩、緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸または２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩もしくは緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つの混合物のうちの少なくとも一つである放出調節経口医薬製剤に関する。適宜に、前記製剤は、少なくとも一つの速度制御機構、少なくとも一つの腸溶コーティング、または少なくとも一つの速度制御機構および少なくとも一つの腸溶コーティングの組み合わせを含むことができる。
【００２５】
別の態様において、本発明の放出調節経口医薬組成物は、少なくとも一つの核を含むことができる。本発明の製剤の核は、少なくとも一つの活性薬剤を含むことができる。例えば前記核は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つを含むことができる。あるいは前記核は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の少なくとも一つの混合物を含むことができる。適宜に、前記核は、少なくとも一つの速度制御機構を含むこともできる。
【００２６】
上記核は、少なくとも一つの速度制御をしない層、少なくとも一つの速度制御機構、少なくとも一つの腸溶コーティングまたはそれらのいずれかの組み合わせで囲まれているかコーティングされていることができる。例えば前記核は、腸溶コーティングによって囲まれていることができる。あるいは、前記核は、速度制御をしない層で囲まれているかコーティングされていることができる。適宜に、この速度制御をしない層は、速度制御機構、腸溶コーティングまたは速度制御機構および腸溶コーティングの組み合わせで囲まれているかコーティングされていることができる。あるいは、前記核は、速度制御機構で囲まれているかコーティングされていることができる。この速度制御機構は、速度制御をしない層、腸溶コーティングまたは非速度制御機構および腸溶コーティングの組み合わせで囲まれているかコーティングされていることができる。
【００２７】
別の態様において前記核は、不活性基質を含むことができる。この不活性基質は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩、緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸または２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩もしくは緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の少なくとも一つの混合物のうちの少なくとも一つでコーティングされていることができる。このコーティングされた基質は、少なくとも一つの速度制御をしない層、少なくとも一つの速度制御機構、少なくとも一つの腸溶コーティングまたはそれらのいずれかの組み合わせで囲まれているかコーティングされていることができる。例えば前記核は、腸溶コーティングによって囲まれていても良い。あるいは前記基質は、速度制御をしない層で囲まれているかコーティングされていることができる。適宜に、この速度制御をしない層は、速度制御機構、腸溶コーティングまたは速度制御機構および腸溶コーティングの組み合わせで囲まれているかコーティングされていることができる。あるいは前記基質は、速度制御機構で囲まれているかコーティングされていることができる。この速度制御機構は、速度制御をしない層、腸溶コーティングまたは非速度制御機構および腸溶コーティングの組み合わせで囲まれているかコーティングされていることができる。本明細書に記載の放出調節製剤は、少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤を含むことができる。本発明の製剤で使用に適切である製薬上許容される賦形剤を使用または包含させることができ、それには充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、溶解度向上剤、懸濁剤、甘味剤および／または香味剤、保存剤、緩衝剤、湿展剤、崩壊剤、発泡剤、界面活性剤、保湿剤、溶解遅延剤およびそれらの組み合わせなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書に記載の前記少なくとも一つの速度制御機構は、活性薬剤またはその活性薬剤を囲むコーティング（膜）を含む混合物で用いることができる。活性薬剤を含む混合物として用いられる場合、本発明の製剤で使用される速度制御機構は、親水性薬剤、疎水性薬剤またはそれらの組み合わせであることができる。さらに、本発明の速度制御機構は、親水性薬剤および／または疎水性薬剤の親水性および／または疎水性を調節する上で役立ち得る製薬上許容される賦形剤を含んでいても良い。使用可能な親水性薬剤の例には、セルロース類（ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース類など）、ポリエチレンオキサイド類、ポリエチレングリコール類、キサンタンガム類、アルギン酸類、ポリビニルピロリドン類、デンプン類、アクリル酸の架橋ホモポリマーおよびコポリマー、ならびにそれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。使用可能な疎水性薬剤には、ロウ類または水不溶性薬剤などがあるが、それらに限定されるものではない。使用可能なロウ類の例には、カルナウバロウ、蜜ロウ、カンデリラロウ、パラフィンロウ類などの天然および合成ロウ類、ならびにそれらの組み合わせなどがあるが、それらに限定されるものではない。使用可能な水不溶性薬剤には、アンモニオメタクリレートコポリマー類（オイドラギット（Eudragit；登録商標）ＲＬ１００およびＲＳ１００など）、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース類、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メタクリル酸エステルコポリマー類（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄなど）、微結晶セルロースおよびリン酸二カルシウムおよびそれらの組み合わせなどがあるが、それらに限定されるものではない。活性薬剤を囲むコーティング（膜）を用いる場合、速度制御機構には、エチルセルロース（シュアリース（Surelease；登録商標）およびアクアコート（Aquacoat；登録商標）ＥＣＤなど）、アンモニオメタクリレートコポリマー類（オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＲＳ３０Ｄなど）およびメタクリル酸エステルコポリマー類（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄなど）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書において前述のように、本発明製剤は、１以上の速度制御をしない層、膜またはコーティングを含むことができる。製剤中の速度制御をしない層の位置はあまり重要ではない。例えば、速度制御をしない層は少なくとも一つの核と腸溶コーティングもしくは速度制御機構との間に存在していても良い。あるいは、速度制御をしない層は、腸溶コーティングまたは速度制御機構を取り囲んだり、コーティングしていることができる。速度制御をしない層は、１以上のポリマー、ならびに可塑剤、顔料／乳白剤など（それらに限定されるものではない）の当業界で公知の他の成分で構成されていることができる。使用可能なポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールなどがあるが、それらに限定されるものではない。使用可能な可塑剤の例には、ポリエチレングリコール（類）、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチルおよび鉱油などがあるが、それらに限定されるものではない。使用可能な顔料／乳白剤の例には、水溶性染料、顔料および天然物などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００３０】
やはり本明細書において前述したように、本発明の製剤は少なくとも一つの腸溶コーティングを含むこともできる。本発明においてはいかなる腸溶コーティングも使用可能であり、それにはメタクリル酸およびメタクリル酸エステルコポリマー類、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、アクリル酸エチル／メタクリル酸コポリマー類、酢酸トリメリト酸セルロース、シェラックおよびそれらの組み合わせの溶液または分散液などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の製剤で使用される腸溶コーティングは、単一層または複数層で形成することができる。コーティングの厚さは、当業者が容易に決定することができるが、胃の酸性環境で製剤を保護できるだけのものでなければならない。
【００３１】
本発明の製剤はさらに、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸以外の活性薬剤を含むことができる。これらの他薬剤の製剤内での位置はあまり重要ではない。あるいは本発明の製剤は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩および／または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸以外の１以上の薬剤を含む１以上の別の製剤と併用投与することができる。使用可能な２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸以外の他薬剤の例には、脂質調節剤類（アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、クロフィブリン酸、ナイアシン／ニコチン酸、トルセトラピブ、コレスチポール、オメガ−３酸エチルエステル類、コレセベラム、コレスチラミン、エゼチミベ、ＭＤ−０７２７、ゲムフィブロジルまたはプロブコールなどがあるが、それらに限定されるものではない）；抗高血圧剤（アムロジピン、ベナゼプリル、ベニジピン、カンデサルタン、カプトプリル、カルベジロール、ダロジピン、ジルチアゼム、ジアゾキシド、ドキサゾシン、エナラプリル、エプレロノン（epleronone）、エプロサルタン、フェロジピン、フェノルドパム、フォシノプリル、グアナベンズ、イロプロスト、イルベサルタン、イスラジピン、レルカルジニピン（lercardinipine）、リシノプリル、ロサルタン、ミノキシジル、ネビボロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、オマパトリラット、フェノキシベンゾアミン、プラゾシン、キナプリル、レセルピン、セモチアジル、シタクスセンタン、テラゾシン、テルミサルタン、ラベトロール、バルサルタン、トリアムテレン、メトプロロール、メチルドーパ、ラミプリル、オルメサルタン、チモロール、ベラパミル、クロニジン、ナドロール、ベンドロメチアジド（bendromethiazide）、トルセミド、ヒドロクロロチアジド、スピンロノラクトン（spinronolactone）、ペリンドプリル、ヒドララジン、ベタキソロール、フロシミド（furosimide）、ペンブトロール、アセブトロール、アテノルール、ビソプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、インダパミド、トランドプリル、アミロリド、モエキシプリル、メトロゾン（metolozone）またはバルサルタンなどがあるが、それらに限定されるものではない）；抗糖尿病薬（アカルボース、経口インシュリン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、シグリタゾン、ファルグリタザル、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、グリメピリド、ミグリトール、ピオグリタゾン、ナテグリニド、ピマゲジン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トリアムプテリン（triampterine）またはトログリタゾンなどがあるが、それらに限定されるものではない）；体重減少薬（フェンテルミン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、シブトラミン、オルリスタットまたはリモナバントなどがあるが、それらに限定されるものではない）；抗レトロウィルス薬（アンプレナビル、チプリナビル（tiprinavir）、ラミブジン、インディナビル、エムトリシタビン、アバカビル、エンフビルチド、サクイナビル、ロピナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、メシル酸デラビラジン、ジドブジン、アタザナビル、エファビレンツ、テノフィビル（tenofivir）、エムトリシタビン、ディダノシン、ネルフィナビル、ネビラピンまたはスタブジンなどがあるが、これらに限定されるものではない）；抗血小板薬（アスピリン、シロスタゾールまたはペントキシフィリンなどがあるが、これらに限定されるものではない）；またはビタミン類、ミネラル類またはビタミンとミネラルの組み合わせ（葉酸、カルシウムまたは鉄などがあるが、これらに限定されるものではない）などがあるが、それらに限定されるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
Ｉ．定義
本明細書および添付の特許請求で使用される場合、単数形の「一つの」、「ある」および「その」という用語は、文脈が別の意味を明瞭に示していない限り、複数での言及を含むものである。そこで例えば、「（一つの）活性薬剤」という場合は単一の活性薬剤ならびに２以上の異なる活性薬剤の組み合わせが含まれ、「（一つの）賦形剤」という場合は２以上の賦形剤の混合物ならびに単一の賦形剤などが含まれる等である。
【００３３】
本発明を説明および特許請求するにおいて、下記の用語を、下記で示した定義に従って使用する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、「大体」という用語と同義で使用される。説明すると、「約」という用語の使用は挙げられている値の若干外側の値、すなわち±１０％を含むものである。従ってそのような用量は、「約」および「大体」という用語を使う特許請求の範囲によって包含される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」という用語は、台形法則を用いて計算される活性薬剤の血漿濃度時間曲線下の面積を指す。「ＡＵＣｔ」という用語は、台形法則を用いて計算される単位ｎｇ・ｈ／ｍＬで投与後０〜１２０時間の血漿濃度時間曲線下の面積を意味する。「ＡＵＣ∞」という用語は、０〜無限時間の血漿濃度時間曲線下の面積を意味する。ＡＵＣ∞はＡＵＣｔ＋ＬＭＴ／（−β）として計算され、「ＬＭＴ」は、最終測定可能血漿濃度であり、βは最終相排出速度定数である。本明細書において別段の断りがない限り、あＵＣについての報告値はＡＵＣの中央値である。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「活性薬剤」、「薬理的に活性な薬剤」、および「医薬」という用語は、本明細書において互換的に、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸を指すのに用いられる。その用語は、塩類および緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸も包含する。「活性薬剤」、「薬理的に活性な薬剤」、および「医薬」という用語を用いる場合、理解すべき点として、本願人らは２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸自体、ならびに塩類および緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸を含むことを意図している。２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩類には、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、トロメタミン、リジン、ピペラジン、カルシウムおよびトロメタミンなどがあるが、それらに限定されるものではない。緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸を提供するのに用いることができる対イオンの例には、水酸化カルシウム、水酸化コリン、ジエチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、グアニジン、水酸化マグネシウム、メグルミン、エタノールアミン、ピペラジン、ピペリジン、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、トロメタミン、ベンザチン、ベンゼン−エタンアミン、アデニン、水酸化アルミニウム、水酸化アンモニウム、シトシン、ジエチルアミン、グルコサミン、グアニン、ニコチンアミド、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、ヒドラバミン、トリブチルアミン、デアノル、エポラミン、水酸化リチウム、プロカイン、ピリドキシン、トリエタノールアミン、オルニチン、グリシン、リジン、アルギニン、バリン、セリン、プロリン、アスパラギン酸、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンまたはトレオニンなどがあるが、それらに限定されるものではない。本発明の固体製剤を製造するのに用いられる活性薬剤の固体形態はあまり重要ではない。例えば、固体製剤を製造するのに用いられる活性薬剤は、非晶質または結晶性であることができる。最終製剤は、少なくとも検出できる量の結晶性活性薬剤を含む。活性薬剤の結晶性は、粉末Ｘ線回折分析、示差走査熱量測定またはいずれか当業界で公知の他の技術を用いて検出することができる。
【００３７】
本明細書に記載されている場合、２つの製剤間のＡＵＣを比較するための９０％信頼区間（「ＣＩ」）が０．７０〜１．４３である場合、より好ましくはＣＩが０．８０〜１．２５である場合に、２つの製造物、固体製剤または方法は「生理的に等価」と見なされる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ＣＬ／Ｆ」という用語は、見かけの経口クリアランスを指し、用量をＡＵＣによって割ることで計算される。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「Ｃｍａｘ」という用語は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の最大血漿濃度を指す。本明細書において別段の断りがない限り、Ｃｍａｘについての報告値はＣｍａｘの中央値である。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「遅延放出」という用語は、医薬製剤がその医薬製剤の経口投与とその製剤からの医薬の放出との間で時間的遅れを示す一種の放出調節を指す。当業者には公知のパルス放出系（「パルス医薬放出」とも称される）および腸溶コーティングの使用は、遅延放出機構の例である。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「デルタ溶解時間」または「Δｄｉｓｓｔ」という表現は、下記式を指す。
【００４２】
Δｄｉｓｓｔ＝時間ｔでの溶解（二重ｐＨ法を使用）−時間ｔでの溶解（単一ｐＨ法を使用）。
【００４３】
例えば、時間（「ｔ」）は、０．５時間（３０分）、１．０時間、２．０時間などであることができる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「Δｄｉｓｓ０．５ｈｒ」は、ある製剤についての０．５時間（３０分）での二重ｐＨのイン・ビトロ溶解試験を用いた場合と同じ製剤についての０．５時間（３０分）での単一ｐＨのイン・ビトロ溶解を用いた場合での測定された放出における差から得られる値または数字を指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「Δｄｉｓｓ１．０ｈｒ」は、ある製剤についての１時間での二重ｐＨのイン・ビトロ溶解試験を用いた場合と同じ製剤についての１時間での単一ｐＨのイン・ビトロ溶解を用いた場合での測定された放出における差から得られる値または数字を指す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「Δｄｉｓｓ２．０ｈｒ」は、ある製剤についての２時間での二重ｐＨのイン・ビトロ溶解試験を用いた場合と同じ製剤についての２時間での単一ｐＨのイン・ビトロ溶解を用いた場合での測定された放出における差から得られる値または数字を指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、本明細書で互換的に使用される「二重ｐＨでの溶解」、「二重ｐＨ」または「二重ｐＨ系」という表現は、下記の表１に記載の方法を指す。
【００４８】
【表１】
2008535851.tif 000003
【００４９】
疑問を回避するため、二重ｐＨ系では、前記系に溶解した活性薬剤のパーセント（％）の測定は、製剤または組成物を酸段階媒体ｐＨ３．５で２時間曝露してから開始する。例えば、二重ｐＨ系に３０分で溶けている活性薬剤Ｘの量を、酸段階媒体を加えてから２時間３０分後に測定する。活性薬剤Ｘを含む製剤または組成物は、最初の２時間は酸段階で経過させる。製剤をｐＨ３．５の酸段階に２時間曝露した後、０．０５Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ約１１．５）４００ｍＬを、０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液＋０．２Ｍ  ＮａＣｌ（ｐＨ３．５）５００ｍＬに加えて、０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．８±０．０５を得る。溶解した活性薬剤の量（すなわち溶解パーセント（％））を、緩衝液段階媒体を加えてから３０分後に測定する。この二重ｐＨ法下で測定された溶解パーセント（％）を、製剤の強度に正規化した。
【００５０】
本明細書で使用される場合、本明細書で互換的に使用される「単一ｐＨでの溶解」、「単一ｐＨ」または「単一ｐＨ系」という表現は、下記の表２に記載の方法を指す。
【００５１】
【表２】
2008535851.tif 000004
【００５２】
この二重ｐＨ法下で測定された溶解パーセント（％）を、製剤の強度に正規化した。
【００５３】
「有効量」または「治療上有効量」の活性薬剤とは、無毒性であるが所望の効果を提供する上で十分な量の活性薬剤を意味する。「有効」な活性薬剤の量は、被験者ごとに変わるものであって、個人の年齢および全身の状態、特定の単一または複数の活性薬剤などによって決まる。そこで、正確な「有効量」を具体的に記載することが常に可能であるとは限らない。しかしながら、個々の場合での適切な「有効量」は、通常の実験を用いて当業者が決定することが可能である。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「延長放出」または「徐放」という用語は、長期間にわたって薬剤を徐々に放出する薬物製剤を指す。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「絶食」患者、「絶食状態」または「絶食」とは、摂食していない患者、すなわち少なくとも一つの活性薬剤を含む本発明の経口製剤の投与前の少なくとも１０時間にわたって絶食しており、製剤投与から少なくとも４時間にわたって食物を摂取せず、絶食を継続する患者を指す。その製剤は好ましくは、絶食期間中は水２４０ｍＬとともに投与し、水は摂取の前１時間までおよび１時間後は自由に摂取しても良い。
【００５６】
本明細書で使用される場合に、「摂食患者」、「摂食状態」または「摂食」とは、少なくとも１０時間の終夜にわたって絶食しており、その後全試験食を消費してから、３０分後に試験製剤の最初の服用を行った患者を指す。本発明の製剤は、食事完了から５分以内に水２４０ｍＬとともに投与する。その後、投与から少なくとも４時間は食物摂取はできない。水は摂取の前１時間までおよび１時間後は自由に摂取しても良い。高脂肪試験食は、カロリー含有量の約５０％が食事の脂肪含有量由来のものである患者に約１０００カロリーを提供するものである。代表的な高脂肪高カロリー試験食には、１５０タンパク質カロリー、２５０炭水化物カロリーおよび５００〜６００脂肪カロリーを提供するバターで揚げた卵２個、ベーコン２片、バターを塗ったトースト２切れ、ハッシュブラウンポテト４オンスおよび全乳８オンスが含まれる。高脂肪食は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の食品試験の臨床効果で用いることができる。そのような高脂肪試験食を摂る患者は、本明細書において「高脂肪摂食条件」下にあると称される。低脂肪試験食は、カロリー含有量の約３０％が食事の脂肪含有量由来である患者に対して約５００カロリーを提供するものである。そのような低脂肪試験食を摂る患者は、本明細書において「低脂肪摂食条件」下にあると称される。
【００５７】
本明細書で使用される場合、本明細書で互換的に使用される「製剤」、「形態」または「投与剤」という用語は、所望の治療効果を達成するだけの量の活性薬剤を含む医薬組成物の形態を示すものである。過量投与となることなく効率的に最も有効な結果を与える投与回数は、特定の活性薬剤の薬理的特性およびそれの物理的特性などのその活性薬剤の特性によって変わるものである。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「不活性基質」という用語は、（ａ）異なるオキサイド類、セルロース類、有機ポリマーおよび他の材料を単独もしくは混合物で含む水不溶性の基質またはシード；または（ｂ）異なる無機塩、糖類、ノンパレイユおよび他の材料を単独もしくは混合物で含む水溶性の基質またはシードを指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「膜」という用語は、水溶液または体液に対して浸透性で、活性薬剤に対しても浸透性であり得るフィルムまたは層を指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「調整」という用語は、薬剤放出が即時ではない薬剤含有製剤を指す（例えば、Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution, Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S. Department of Health and Human services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (″CDER″), September 1997 CMC 8, page 34を参照する。参照によって本明細書に組み込まれる）。調整製剤では、前記製剤の投与によって、薬剤や活性薬剤の吸収プールへの即時放出は生じない。その用語は、レミングトンの著作（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)）で定義の「非即時放出」と互換的に使用される。本明細書で使用される場合、「放出調節」という用語は、長期放出製剤、持続製剤、遅延放出製剤および徐放製剤を含む。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「観察ΔＲｅｌａｔｉｖｅＣｍａｘ」という表現は、下記式を指す。
【００６２】
観察ΔＲｅｌａｔｉｖｅＣｍａｘ＝摂食条件下での相対Ｃｍａｘ−絶食条件下での相対Ｃｍａｘ
本明細書で使用される場合、「製薬上許容される賦形剤」または「製薬上許容される添加剤」と言う場合などでの「製薬上許容される」という表現は、無毒性であるか他の形態で生理的に許容される材料を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「基準医薬組成物」または「基準薬」という用語は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸・１−メチルエチルエステル２００ｍｇを含むカプセルを指す。基準医薬組成物は、低脂肪摂食条件下でヒト被験者に経口投与される。基準医薬組成物は、トリコール（登録商標）（Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois）である。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「相対Ｃｍａｘ」という用語は下記の式を指す。
【００６５】
相対Ｃｍａｘ＝（観察Ｃｍａｘ）／（基準医薬組成物で観察されるＣｍａｘ）
上記式における「観察Ｃｍａｘ」は、試験製剤（摂食もしくは絶食条件下での経口投与後の本発明の製剤などがあるが、それらに限定されるものではない）のＣｍａｘである。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「類似性係数」または「ｆ２」という用語は、下記式を指す。
【００６７】
【数１】
2008535851.tif 000005
式中、ＬＯＧ＝底１０に対する対数、ｎ＝サンプリング時間点数、Σ＝時間点全体での合計、Ｒｔ＝基準医薬製剤の時間点ｔでの平均溶解およびＴｔ＝試験製剤（本発明の固体製剤などがあるが、それらに限定されるものではない）の時間点ｔでの平均溶解である。
【００６８】
５０〜１００のｆ２値は、２つの溶解プロファイルが類似していることを示唆する。類似性係数またはｆ２についての詳細な説明が文献にある（the Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution, Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S. Department of Health and Human services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (″CDER″), September 1997 CMC 8, pages 32-33；参照によって本明細書に組み込まれる）。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「被験者」という用語は、動物、好ましくはヒトもしくは非ヒトなどの哺乳動物を指す。患者および被験者という用語は、本明細書において互換的に用いることができる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「Ｔｍａｘ」という用語は、最大観察血漿濃度までの時間を指す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「処置」および「治療」という用語は、症状の重度および／または頻度の低減、症状および／または基礎原因の消失、症状および／またはそれの基礎原因の発生の予防、および損傷の改善もしくは修復を指す。そこで、例えば、患者「の治療」には、感受性個体における特定の障害もしくは有害生理事象の予防ならびに障害もしくは疾患を阻害もしくは退行を引き起こすことによる臨床的に症候性の個体の治療が関与する。
【００７２】
本発明は、少なくとも一つの活性薬剤を含む固体製剤に関する。本発明の固体製剤は、多くの目的を達成するものである。最初に、本発明の固体製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した場合、基準医薬組成物のＣｍａｘを超えないＣｍａｘを達成する。そのような固体製剤は、基準医薬組成物と同等の安全性プロファイルを提供する。第２に、本発明の固体製剤の中には、ヒト被験者に投与した場合に、基準医薬組成物ＡＵＣとほとんど変わらないＡＵＣを示すものもある。そこで、そのような固体製剤は、基準医薬組成物と同様の効力を示す。第３に、本発明の固体製剤の中には、摂食および絶食条件下で被験者に投与した場合にほとんど食物効果を示さないものもある。そのような固体製剤によって、食中での服用や食事なしでの服用を確実に行う必要がないことから、被験者の簡便性が高くなり、それにより被験者の服用遵守が高まる。被験者の服用遵守性が低い場合には、薬剤を処方する医学的状態が適切に管理できない可能性があることから、この点は重要である。
【００７３】
本発明はさらに、新たに開発された固体製剤が、イン・ビトロ溶解と生物学的等価性との間の相関に基づいて基準医薬組成物と生理的に等価である可能性があるか否かを決定するためのモデルを提供するものである。さらに本発明は、新たに開発された固体製剤がヒト被験者に投与された場合に有意な食物効果を示す可能性があるか否かを決定するためのモデルを提供するものである。さらに本発明は、イン・ビトロ溶解とＣｍａｘとの間の相関に基づいて新たに開発された固体製剤のＣｍａｘを予測するためのモデルをも提供する。本明細書に記載のモデルは、そのような固体形態を開発するのに必要な時間および資源を削減するものである。
【００７４】
ＩＩ．本発明の製剤
Ａ．溶解
本明細書に示した溶解値は、別段の断りがない限り、活性薬剤１３０ｍｇまたは１３５ｍｇのいずれかを含む従来の製剤を用いて測定した。
【００７５】
１態様において本発明は、少なくとも一つの活性薬剤を含む製剤であって、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶解している前記製剤の前記活性薬剤のパーセント（％）が下記の表３および４に示したものである製剤に関する。表３に示した溶解値は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸（以下、「無希釈薬剤」と称する）１３５ｍｇを含む従来のカプセルでの単一ｐＨ法を用いて測定した。実施例における表２５〜３０中のＣｍａｘ値に基づくと、無希釈医薬のＣｍａｘは、基準医薬組成物のＣｍａｘを超えると予想される。表４に示した溶解値の上限は、表３からのものである。表４に示した溶解値の下限は、製剤１〜２および５〜１３を用いる類似性係数計算に基づいて求めた（実施例に記載）。溶解値は、上記製剤についての全ての計算類似性係数の最低値を表している。
【００７６】
【表３】
2008535851.tif 000006
【００７７】
【表４】
2008535851.tif 000007
【００７８】
上記の製剤はいずれも、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを有する。好ましくは、上記の製剤はいずれも、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物Ｃｍａｘ未満であるＣｍａｘを有する。さらに、上記の製剤は、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１２５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１２０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１１５％であるＣｍａｘ、基準医薬組成物Ｃｍａｘの約１１０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１０５％であるＣｍａｘまたは前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１００％であるＣｍａｘを有することができる。さらに、上記の製剤は、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約９５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約９０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約８５％であるＣｍａｘ、または前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約８０％であるＣｍａｘを有する。そこで本明細書に記載の製剤は、基準医薬組成物と同様以上の安全性プロファイルを提供するものと予想される。
【００７９】
さらに、上記の製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％であるＡＵＣを示す。より具体的には、上記の製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％であるＡＵＣを示し、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％；または前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％であるＡＵＣを示す。
【００８０】
第２の態様において本発明は、前記固体製剤からの少なくとも一つの活性薬剤の放出特性が単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解における時間（ｔ）の平方根に従う固体製剤に関する。時間の平方根に従う溶解プロファイルは当業界では公知であり、文献に記載されている（例えば、T. Higuchi, J. Pharm. Sci., 52:1145 (1963)；Peppas et al., Pharm. Aata. HeIv., 60:110-111 (1985)；およびJ.L. Ford et al., Int. J. Pharm., 71:95-104 (1991)）。本明細書で使用される時間平方根プロファイルは下記式を有する。
【００８１】
溶解％＝Ａ＋Ｂ（ｔｎ）
式中、Ａは溶解％の単位での推定Ｙ切片である。Ｂは、溶解速度に関係する定数である。ＡおよびＢは、少なくとも一つの活性薬剤を含む特定の固体製剤の特性であり、ｔは時間（時間）であり、ｎは拡散指数である。本発明の固体製剤の場合、ｎは約０．４〜約０．８、好ましくは約０．４〜約０．７である。
【００８２】
単一ｐＨにてイン・ビトロ溶解で溶けている製剤の活性薬剤のパーセント（％）を、下記の表５に示してある。
【００８３】
【表５】
2008535851.tif 000008
【００８４】
単一ｐＨでの前記イン・ビトロ溶解における活性薬剤の溶解を、溶解パーセントが約８０％となる前に選択される最低３つの時間点で測定される。好ましくはこれらの測定は、少なくとも３回の繰り返しで（ただし、さらに大きい繰り返し数を用いることが可能である）行い、これら測定値の平均値（平均とも称される）を時間平方根式で用いる。上記の製剤はいずれも、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを有する。好ましくは、上記の製剤はいずれも、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘを有する。さらに、上記の製剤は、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１２５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１２０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１１５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１１０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１０５％であるＣｍａｘ、または前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１００％であるＣｍａｘを有することができる。さらに、上記の製剤は、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約９５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約９０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約８５％であるＣｍａｘ、または前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約８０％であるＣｍａｘを有する。そこで、本明細書に記載の製剤は、基準医薬組成物に匹敵する以上の安全性プロファイルを提供するものと予想される。
【００８５】
さらに、上記の製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％であるＡＵＣを示す。より具体的には、上記の製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％であるＡＵＣを示し、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％であるＡＵＣを示し、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％；または前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％であるＡＵＣを示す。
【００８６】
第３の態様において本発明は、少なくとも一つの活性薬剤を含む製剤であって、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けていてる前記製剤の前記活性薬剤のパーセント（％）が下記の表に示した通りである製剤に関する。下記の表６に示した溶解値は、類似性係数を用いて測定したものである。表６で示した溶解値の下限は、製剤１〜２および５〜１３を用いる類似性係数計算に基づいて決定したものである。前記溶解値は、上記製剤についての全ての類似性係数計算値の最低値を表す。表６で示した溶解値の上限は、無希釈医薬を用いての類似性係数計算に基づいて求めたものである。その溶解値は、無希釈医薬についての類似性係数計算値の相対的に低い値を表すものである。
【００８７】
【表６】
2008535851.tif 000009
【００８８】
上記の製剤はいずれも、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを有する。好ましくは、上記の製剤はいずれも、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘを有する。さらに、上記の製剤は、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１２５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１２０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１１５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１１０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１０５％であるＣｍａｘまたは前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１００％であるＣｍａｘを有する。さらに、上記の製剤は、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約９５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約９０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約８５％であるＣｍａｘ、または前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約８０％であるＣｍａｘを有する。そこで、本明細書に記載の製剤は、基準医薬組成物と同等以上の安全性プロファイルを提供するものと予想される。
【００８９】
さらに、上記の製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％であるＡＵＣを示す。より具体的には、上記の製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％であるＡＵＣを示し、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％；または前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％であるＡＵＣを示す。
【００９０】
第４の態様において本発明は、少なくとも一つの活性薬剤を含む製剤であって、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている前記製剤の前記活性薬剤のパーセント（％）が下記の表７、８、９、１０、１１および１２に示した通りである製剤に関するものである。下記の表７、８、９、１０、１１および１２で示した溶解値は、類似性係数を用いて求めたものである。表７、８、１１および１２に示した溶解値の下限は、製剤１〜２および５〜１３を用いる類似性係数計算に基づいて求めたものである。その溶解値は、上記製剤についての全ての類似性係数の計算値のうちの最低値を表すものである。表９、１０、１１および１２に示した溶解値の上限は、製剤１〜２および５〜１３を用いる類似性係数計算に基づいて求めたものである。その溶解値は、上記製剤についての全ての類似性係数計算値の最高値を表す。
【００９１】
【表７】
2008535851.tif 000010
【００９２】
【表８】
2008535851.tif 000011
【００９３】
【表９】
2008535851.tif 000012
【００９４】
【表１０】
2008535851.tif 000013
【００９５】
【表１１】
2008535851.tif 000014
【００９６】
【表１２】
2008535851.tif 000015
【００９７】
上記の製剤はいずれも、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを有する。好ましくは、上記の製剤はいずれも、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘを有する。さらに、上記の製剤は、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１２５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１２０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１１５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１１０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１０５％であるＣｍａｘまたは前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１００％であるＣｍａｘを有することができる。さらに、上記の製剤は、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約９５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約９０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約８５％であるＣｍａｘ、または前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約８０％であるＣｍａｘを有する。そこで、本明細書に記載の製剤は、基準医薬組成物と同等以上の安全性プロファイルを提供するものと予想される。
【００９８】
さらに、上記の製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％であるＡＵＣを示す。より具体的には、上記の製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％であるＡＵＣを示し、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％；または前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％であるＡＵＣを示す。
【００９９】
第５の態様において本発明は、少なくとも一つの活性薬剤を含む製剤であって、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で溶けている前記製剤の前記活性薬剤のパーセント（％）が下記の表１３、１４、１５および１６に示した通りである製剤に関するものである。下記の表１３、１４、１５および１６に示した溶解値は、類似性係数を用いて求めたものである。表１３および１４に示した溶解値の下限は、製剤１、５、８および９〜１３を用いる類似性係数計算に基づいて求めたものである。その溶解値は、上記製剤についての全ての類似性係数計算値のうちの最低値を表す。表１５および１６に示した溶解値の上限は、製剤１、５、８および９〜１３を用いる類似性係数計算に基づいて求めたものである。その溶解値は、上記製剤についての全ての類似性係数計算値のうちの最高値を表す。
【０１００】
【表１３】
2008535851.tif 000016
【０１０１】
【表１４】
2008535851.tif 000017
【０１０２】
【表１５】
2008535851.tif 000018
【０１０３】
【表１６】
2008535851.tif 000019
【０１０４】
上記で示した溶解値を有する製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＡＵＣと同様のＡＵＣを示す（すなわち、それらは生理的に等価である）。そこで、本明細書に記載の製剤は、基準医薬組成物と同等の効力を提供するものと予想される。
【０１０５】
さらに、上記の製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％であるＡＵＣを示す。より具体的には、上記の製剤は、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７０％であるＡＵＣを示し、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも７５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも８５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも９５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１００％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１０５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１０％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１１５％、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２０％；または前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％であるＡＵＣを示す。
【０１０６】
上記の製剤はいずれも、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを有する。好ましくは、上記の製剤はいずれも、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、前記基準医薬組成物のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘを有する。さらに、上記の製剤は、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１２５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１２０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１１５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１１０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１０５％であるＣｍａｘまたは前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約１００％であるＣｍａｘを有することができる。さらに、上記の製剤は、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約９５％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約９０％であるＣｍａｘ、前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約８５％であるＣｍａｘ、または前記基準医薬組成物のＣｍａｘの約８０％であるＣｍａｘを有する。そこで、本明細書に記載の製剤は、前記基準医薬組成物と同等以上の安全性プロファイルを提供するものと予想される。
【０１０７】
Ｂ．経口投与に対する有意な食物効果の欠如
本発明はまた、少なくとも一つの活性薬剤を含む固体製剤であって、処置を必要とする１以上の被験者に対して前記製剤を経口投与した時に有意な食物効果を持たない製剤に関する。本明細書で使用される場合、「有意な食物効果がない」という用語は、（ａ）活性薬剤を含む本発明の固体製剤を、摂食条件下でヒト被験者に経口投与した時に、その製剤が、絶食条件下でヒト被験者に経口投与した後の前記製剤のＡＵＣと同様（またはそれとほとんど変わらない）のＡＵＣを示す（摂食条件下でヒト被験者に経口投与下後の本発明の製剤のＡＵＣが食物によって影響されないことを意味する）こと；または（ｂ）摂食または絶食条件下でヒト被験者に経口投与した後の本発明の固体製剤のＣｍａｘ（以下、「ＣｍａｘＰ．Ｉ．」）を基準医薬組成物のＣｍａｘ（以下、「ＣｍａｘＲ．Ｐ．Ｃ．」）で割った時に、得られる比が１．２５未満（すなわち、［ＣｍａｘＰ．Ｉ．（摂食または絶食）／ＣｍａｘＲ．Ｐ．Ｃ．（低脂肪摂食条件）］＜１．２５）であることを意味する。好ましくは、本発明の固体製剤は、摂食または絶食状態のヒト被験者に経口投与すると、０．７０〜１．４３、より好ましくは０．８０〜１．２５であるＡＵＣ（摂食）／ＡＵＣ（絶食）を有する。
【０１０８】
１態様において本発明は、活性薬剤を含む製剤であって、前記製剤が−１０．０〜１７．０、好ましくは−１０．０〜９．０、より好ましくは−１０．０〜２．０のΔｄｉｓｓ２．０ｈｒを示す製剤に関する。−１０．０〜１７．０、好ましくは−１０〜９．０、より好ましくは、−１０．０〜２．０のΔｄｉｓｓ２．０ｈｒ（以下、「Δ溶解範囲」と称する）を示す製剤は、摂食条件下でのヒト被験者に対する経口投与時に有意な食物効果を持たないことが認められている。Δ溶解範囲を示す製剤が経口投与時の有意な食物効果を示さないだけでなく、前述の相関、すなわちΔｄｉｓｓｔを用いて測定される放出における差が固体製剤のイン・ビトロ特性（すなわち溶解）とイン・ビボ特性、すなわち食物効果との間の関係を説明するのに用いることができる予測モデルを提供するものでもある。このモデルを用いて、前記有効成分を含む新たな固体製剤の開発を支援することができる。具体的には、このモデルによって製剤者は、比較的迅速なイン・ビトロ溶解試験を行って、より多くの経費を要するイン・ビボ（すなわちヒト）試験を実施する必要なく、有効成分を含む新たに開発された製剤が、摂食条件下での被験者に経口投与した時に有意な食物効果を示す可能性があるか否かを確認することができる。このモデルを用いると、経口投与時に有意な食物効果を示さない可能性があると確認された製剤を、それ以降の製品開発の対象とすることができるが、有意な食物効果を示す可能性があると確認された製剤は、それ以上の開発を中止することができる。
【０１０９】
上記モデルは最初に、少なくとも一つの活性薬剤を含む７種類の製剤（すなわち、実施例でより詳細に記載されている製剤１、２、５、６、７、８および１０）のそれぞれについてのΔｄｉｓｓ２．０ｈｒを求めることで開発された。各製剤について得られたΔｄｉｓｓ２．０ｈｒは、Ｃｍａｘに関するイン・ビボ食物効果の予測因子と考えられた。
【０１１０】
Δｄｉｓｓ２．０ｈｒ以外に、上記の７種類の製剤のそれぞれについて観察Δ相対Ｃｍａｘを求めた。各製剤について得られた観察Δ相対Ｃｍａｘ値を、単純線形回帰を用いてΔｄｉｓｓ２．０ｈｒについて回帰させることで、勾配と切片のみが関与する最小二乗回帰予測式を得た。この回帰予測式を用いて、予測Δ相対Ｃｍａｘ（以下、「予測Δ相対Ｃｍａｘ」）を得た。最小および最大予測Δ相対Ｃｍａｘ値を、予測Δ相対Ｃｍａｘについての許容範囲とした。予測Δ相対Ｃｍａｘについての最小範囲および最大範囲でΔｄｉｓｓ２．０ｈｒについての回帰予測式の解を求めることで、Δｄｉｓｓ２．０ｈｒについての関連許容範囲（すなわち、上記のΔ溶解範囲）を得た（図２参照）。
【０１１１】
別の態様において本発明は、活性薬剤を含む製剤であって、前記製剤が−０．２〜＋０．８、好ましくは−０．２〜＋０．２の予測Δ相対Ｃｍａｘ（以下、「予測Δ相対Ｃｍａｘ範囲」と称する）を有する製剤に関する。ある固体製剤が−０．２〜＋０．８の予測Δ相対Ｃｍａｘを有するか否かを確認するには、下記の式を用いる。
【０１１２】
予測Δ相対Ｃｍａｘ＝０．０９６−０．０３５Δｄｉｓｓ０．５ｈ＋０．０８２Δｄｉｓｓ１．０ｈ＋０．０３７Δｄｉｓｓ２．０ｈ。
【０１１３】
上記予測Δ相対Ｃｍａｘ範囲（すなわち、−０．２〜＋０．８、好ましくは−０．２〜＋０．２）内にある予測Δ相対Ｃｍａｘを有する製剤は、摂食または絶食条件下で被験者に経口投与した時に有意な食物効果を持たない。上記予測Δ相対Ｃｍａｘ範囲内の値を有する製剤が経口投与時の有意な食物効果を示さないだけでなく、前述の相関が固体製剤のイン・ビトロ特性（すなわち溶解）とイン・ビボ特性、すなわち食物効果との間の関係を説明するのに用いることができる予測モデルを提供するものでもある。このモデルを用いて、前記有効成分を含む新たな固体製剤の開発を支援することができる。具体的には、このモデルによって製剤者は、比較的迅速なイン・ビトロ溶解試験を行って、より多くの経費を要するイン・ビボ（すなわちヒト）試験を実施する必要なく、有効成分を含む新たに開発された製剤が、摂食条件下での被験者に経口投与した時に有意な食物効果を示す可能性があるか否かを確認することができる。このモデルを用いると、経口投与時に有意な食物効果を示さない可能性があると確認された製剤を、それ以降の製品開発の対象とすることができるが、有意な食物効果を示す可能性があると確認された製剤は、それ以上の開発を中止することができる。
【０１１４】
上記モデルは最初に、７種類の製剤（すなわち、実施例でより詳細に記載されている製剤１、２、５、６、７、８および１０）についてのΔｄｉｓｓ０．５ｈｒ、Δｄｉｓｓ１．０ｈｒおよびΔｄｉｓｓ２．０ｈｒを求めることで開発された。これらの各時間点での各製剤について得られたΔｄｉｓｓ０．５ｈｒ、Δｄｉｓｓ１．０ｈｒおよびΔｄｉｓｓ２．０ｈｒは、Ｃｍａｘに関するイン・ビボ食物効果の予測因子と考えられた。
【０１１５】
上記のΔｄｉｓｓ０．５ｈｒ、Δｄｉｓｓ１．０ｈｒおよびΔｄｉｓｓ２．０ｈｒに加えて、上記の７種類の製剤のそれぞれについて観察Δ相対Ｃｍａｘを求めた。各製剤についての観察Δ相対Ｃｍａｘを、多重線形回帰を用いてΔｄｉｓｓ０．５ｈｒ、Δｄｉｓｓ１．０ｈｒおよびΔｄｉｓｓ２．０ｈｒについて回帰させることで、最小二乗回帰予測式を得た。
【０１１６】
得られた回帰予測式（以下「ＲＰＥ」）は、本明細書に記載の予測Δ相対Ｃｍａｘに関して用いたものと同じ式であった（すなわち、予測Δ相対Ｃｍａｘ＝０．０９６−０．０３５Δｄｉｓｓ０．５ｈ＋０．０８２Δｄｉｓｓ１．０ｈ＋０．０３７Δｄｉｓｓ２．０ｈ）。従って、この等式を用いて予測Δ相対Ｃｍａｘを得た。最小および最大予測Δ相対Ｃｍａｘ値を、予測Δ相対Ｃｍａｘについての許容範囲とした。最小および最大予測Δ相対Ｃｍａｘ（Ｘ軸上）に対する観察Δ相対Ｃｍａｘ（Ｙ軸上）の相関プロットを図１に示してある。相関係数は０．９８６であると確認された。
【０１１７】
ＩＩＩ．本発明の製剤を製造するための組成物および方法
本発明の製剤の利点は、活性薬剤の放出調節を提供する製剤を用いて得ることができる。使用可能なそのような 製剤の例には、マトリクス系、膜制御系（「貯留系」とも称される）、パルス放出系または浸透圧ポンプなどがあるが、それらに限定されるものではない。これら各系について本明細書でさらに詳細に説明する。そのような製剤についての詳細な議論は、（ｉ）ワイズらの著作（Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, ed. D. L. Wise, et al., Marcel Dekker, Inc., New York, New York (2000)）および（ｉｉ）キドニエウスらの著作（Treatise on Controlled Drug Delivery, Fundamentals, Optimization, and Applications, ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc., New York, New York (1992)）にもある。
【０１１８】
マトリクス系は当業者には公知である。本発明の製剤の場合、少なくとも一つの活性薬剤を、少なくとも一つの速度制御機構に、そして適宜に少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤とともに均一に分散させる。この混合物を、粉剤、粒剤、ビーズ、ペレット、粒子、錠剤、ミニ錠剤または凝集体など（それらに限定されるものではない）に製剤することができる。本発明は、粉剤、粒剤、ビーズ、ペレット、粒子、粒剤、ミニ錠剤または凝集体など（それらに限定されるものではない）の製剤を、食物の上に振りかけたり、適切な飲料に溶かしたりして被験者に消費させることが可能であることも想到するものである。本発明はさらに、前記製剤を製造した後に、それを本明細書でさらに詳細に説明する１以上の速度制御層および／または１以上の腸溶コーティングで囲んだり、コーティングできることも想到するものである。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「少なくとも一つの速度制御機構」という用語は、製剤からの活性薬剤の放出速度を制御または調節する薬剤を指す。少なくとも一つの速度制御機構が、少なくとも部分的に、通常は実質的に完全に使用環境で浸食可能な不活性で無毒性の材料を含む。本発明の速度制御機構に好適な材料の選択は、当業者には公知の製剤からの活性薬剤の放出の所望の期間によって決まる。
【０１２０】
マトリクス製剤で使用される速度制御機構は、親水性薬剤、疎水性薬剤またはそれらの組み合わせであることができる。さらに、速度制御機構は適宜に、親水性および／または疎水性薬剤の親水性および／または疎水性を調節する上で役立つ製薬上許容される賦形剤を含むことができる。使用可能な親水性薬剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール類（「ＰＥＧ」）、キサンタンガム、アルギン酸類、ポリビニルピロリドン、デンプン類、アクリル酸の架橋ホモポリマーおよびコポリマーならびに膨潤性および／またはゲル形成性を有する他の製薬上許容される物質およびそれらの組み合わせなどがあるが、それらに限定されるものではない。使用可能な疎水性薬剤には、ロウ類および水不溶性剤などがあるが、それらに限定されるものではない。使用可能なロウ類の例には、カルナウバロウ、蜜ロウ、カンデリラロウ、パラフィンロウ類およびそれらの組み合わせのような天然および合成ロウ類などがあるが、それらに限定されるものではない。水不溶性薬剤には、アンモニオメタクリレートコポリマー類（オイドラギット（登録商標）ＲＬ１００およびＲＳ１００など）、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース類、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メタクリル酸エステルコポリマー類（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄなど）、微結晶セルロースおよびリン酸二カルシウムおよびそれらの組み合わせなどがあるが、それらに限定されるものではない。コーティングまたは膜の形態で使用される速度制御機構の例には、エチルセルロース（シュアリース（登録商標）およびアクアコート（登録商標）ＥＣＤなど）、アンモニオメタクリレートコポリマー類（オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＲＳ３０Ｄなど）およびメタクリル酸エステルコポリマー類（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄなど）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
当業者であれば、そのようなマトリクス製剤に好適で適切であると考えられる製薬上許容される賦形剤の種類および量を決定することが可能であると考えられる。本発明の製剤で使用可能な製薬上許容される賦形剤の例には、１以上の充填剤、結合剤、潤滑剤／流動促進剤、溶解度向上剤、懸濁剤、甘味剤および／または香味剤、保存剤、緩衝剤、湿展剤、崩壊剤、発泡剤、界面活性剤、保湿剤、溶解遅延剤、吸収剤、溶媒、他の製薬上許容される添加剤ならびにそれらの組み合わせなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２２】
本発明で使用可能な充填剤には、デンプン類、乳糖、微結晶セルロース、ショ糖、グルコース、ソルビトール、マンニトールおよびそれらの組み合わせなどがあるが、それらに限定されるものではない。使用可能な充填剤の例は、アビセル（Avicel；登録商標）ＰＨ１０１およびアビセル（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶セルロース；乳糖・１水和物、無水乳糖およびファーマトシー（Pharmatosee）ＤＣＬ２１などの乳糖；エムコンプレス（Emcompress；登録商標）などのリン酸二カルシウムがある。
【０１２３】
本発明で使用可能な結合剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロースなどのセルロース類、ポリビニルピロリドン、デンプン類および他の製薬上許容される凝集性を有する物質などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２４】
本発明で使用可能な潤滑剤および流動促進剤には、エアロジル（Aerosil；登録商標）２００などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコール類、フマル酸ナトリウムステアリル、シリカゲルおよびそれらの混合物ならびに潤滑性および滑り性を有する他の物質などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２５】
使用可能な溶解度向上剤には、エタノールまたはプロピレングリコールなどの共溶媒、ポリソルベート類、ポリアルキレングリコール類、ポロキサマー類またはポリビニルピロリドンなどの界面活性剤およびポリマー性物質、ならびにリノール酸またはモノラウリン酸グリセリルなどの油性脂肪酸類またはそれらのモノもしくはジグリセリルエステル類などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２６】
使用可能な懸濁剤には、カルボキシメチルセルロース、ビーガム（veegum）、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロースおよびポリエチレングリコール類などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２７】
本発明で使用可能な甘味料は天然または人工甘味料であり、それにはショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテームおよびアセサルフェームなどがあるが、それらに限定されるものではない。香味剤の例にはマグナスイート（Magnasweet；登録商標））、風船ガム香味料、フルーツ香味料などがある。
【０１２８】
本発明で使用可能な保存剤には、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびそれの塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール類、フェノールなどのフェノール系化合物または塩化ベンザルコニウムなどの４級化合物などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２９】
本発明で使用可能な好適な緩衝剤には、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩およびヒスチジン緩衝剤などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３０】
本発明で使用可能な湿展剤には、ラウリル硫酸アンモニウムおよびラウリル硫酸ナトリウムなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３１】
本発明で使用可能な好適な崩壊剤には、架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよび調整デンプン類、寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、アルギン酸類、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロースおよびそれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３２】
本発明で使用可能な好適な発泡剤は、発泡性の組み合わせであり、それには有機酸と炭酸塩もしくは重炭酸塩などがあるが、それらに限定されるものではない。好適な有機酸には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸類ならびに無水物および酸の塩類などがあるが、それらに限定されるものではない。好適な炭酸塩および重炭酸塩には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジンおよび炭酸アルギニンなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３３】
「界面活性剤」という用語は、本発明において従来の意味で使用される。両性、ノニオン系、カチオン系またはアニオン系のいずれであるかは問わず、あらゆる界面活性剤が好適である。好適な界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエート、モノラウレート、モノパルミテート、モノステアレートまたはポリオキシエチレンソルビタンの別のエステル（例：Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ICI Speciality Chemicals）などの市販のＴｗｅｅｎ類（登録商標））などのポリソルベート類、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、レシチン、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシンオイル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類、ポロキサマー類（例：エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーであるプルロニクＦ６８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標））；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体またはそれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３４】
使用可能な保湿剤の例には、グリセリン、ソルビトール、ペンタトール、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３５】
使用可能な吸収剤の例には、カオリンおよびベントナイトなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３６】
前記製剤は、少なくとも一つの速度制御をしない層で囲まれているかコーティングされていても良い。速度制御をしない層の機能には、活性薬剤の安定化提供、プロセス助剤としての機能および／または製剤用の化粧性向上としての機能などがあるが、それらに限定されるものではない。速度制御をしない層は、単一層、コーティングまたは膜または複数の単一層、コーティングもしくは膜として形成することができる。
【０１３７】
製剤が速度制御をしない層を含む場合、前記速度制御をしない層は１以上のポリマー、ならびに可塑剤、顔料／乳白剤、ロウ類など（それらに限定されるものではない）の当業界で公知の他の成分で形成されていても良い。使用可能なポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールなどがあるが、それらに限定されるものではない。使用可能な可塑剤の例には、ポリエチレングリコール（類）、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、および鉱油などがあるが、これらに限定されるものではない。使用可能な顔料／乳薄剤の例には、水溶性染料（例えば、サンセットイエロー、キノリンイエロー、エリトロシン、およびタルトラジン）、顔料（例えば、アルミニウム・レーキ類、二酸化チタン類、鉄酸化物類およびタルク）、および天然物（例えば、リボフラビン、カルテノイド類、クロロフィル、アントシアニン類、およびカルミン）などがあるが、それらに限定されるものではない。使用可能なロウの例には、パラフィンロウがある。
【０１３８】
マトリクス製剤は、当業者には公知の標準的な技術を用いて製造することができ、それには直接混合、乾式造粒（ローラー圧縮）、湿式造粒（高剪断造粒）、粉砕または篩分け、乾燥（湿式造粒を用いる場合）、押出／球形化、ボーリング（balling）または圧縮、ならびに適宜にコーティングがある。例えばそのような製剤は、少なくとも一つの活性薬剤、少なくとも一つの速度制御機構および適宜に少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤を混合することで粉末混合物を得ることによって製造することが可能である。次に、その粉末混合物をカプセルに充填するか、圧縮して錠剤とすることができる。さらに、その粉末混合物について、さらに造粒もしくは押出を行うことができるか、当業界で公知の通常の技術を用いて、造粒物または押出物を錠剤に成形したり、カプセルに充填することができる。そのようなマトリクス製剤は、製剤の最終重量に基づいた重量基準で約１０〜約８５％の料で活性薬剤を含むことができる。製剤の残りの部分は、調節して所望の活性薬剤放出プロファイルを達成することが可能な量で上記成分を含むことができ、それらの技術は当業界では公知である。
【０１３９】
本発明はさらに、本明細書に記載のマトリクス製剤が、カプセルへの充填または圧縮による錠剤化の後などに、１以上の腸溶コーティングでコーティングすることができることを想到するものである。そのようなコーティングに使用可能な腸溶コーティングについて、本明細書においてより詳細に説明する。例えばそのような製剤は、少なくとも一つの活性薬剤および少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤を混合して粉末混合物を得ることで製造することができる。次にその粉末混合物を腸溶コーティングすることができ、腸溶コーティング可能な錠剤に圧縮することができるか、腸溶コーティング可能なカプセルに充填することができる。さらに、その粉末混合物について、当業界で公知の通常の技術を用いてさらに造粒することができ、得られた造粒物を腸溶コーティングすることができる。次に、得られた造粒物をカプセルに充填して、そのカプセルを、当業界で公知の通常の技術を用いて少なくとも一つの腸溶コーティングでコーティングすることができる。
【０１４０】
本発明の製剤を製造するのに用いることができる別の系は、貯留部系である。この系では、少なくとも一つの活性薬剤を含有もしくは含む少なくとも一つの核を、少なくとも一つの製薬上許容されるコーティング、層または膜でコーティングまたは層化する。そのコーティング、層または膜、およびそれの相対量は、貯留部から消化管への活性薬剤の拡散に対して所定の抵抗を与えるものである。従ってその活性薬剤は、核から消化管中に徐々に放出されることで、少なくとも一つの活性薬剤の所望の徐放を提供する。
【０１４１】
上記で簡単に言及したように、貯留部系およびそのような製剤の製造方法は当業界で公知である。例えば、米国特許第５２８６４９７号および５７３７３２０号（そのいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）には、そのような製剤およびそれらの製造方法が記載されている。本発明の製剤では、核は顆粒、ビーズ、ペレット、粒子、ミクロスフィア、ミニ錠剤、錠剤または凝集体であることができる。その核は、各種の異なる方法で製造することができる。例えば核は、少なくとも一つの活性薬剤および少なくとも一つの本明細書で前述した速度制御機構および適宜に少なくとも一つの本明細書で前述した製薬上許容される賦形剤の混合物を含むことができる。あるいは核は、少なくとも一つの活性薬剤および適宜に少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤を含むことができ、少なくとも一つの速度制御機構でさらに囲まれているかコーティングされていることができる。あるいは核は、少なくとも一つの活性薬剤が表面に付与される不活性基質および適宜に少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤を含むことができる。さらにその基質は、少なくとも一つの速度制御機構、少なくとも一つの速度制御をしない層、少なくとも一つの腸溶コーティングまたはそれらのいずれかの組み合わせでさらに囲まれているかコーティングされていることができる。
【０１４２】
適宜に核は、本明細書において前述した１以上の速度制御をしない層をも含むことができる。製剤中での速度制御をしない層の位置はあまり重要ではない。例えば速度制御をしない層は、核と腸溶コーティングその他のポリマー性コーティングの間に存在することができる。あるいは、速度制御をしない層が、腸溶コーティングその他のポリマー性コーティングを取り囲んだり、コーティングしていることができる。
【０１４３】
核は、核の最終重量に基づいて重量基準で約１０〜約９９％の量で活性薬剤を含むことができる。核の残りの部分は、調節して所望の活性薬剤放出プロファイルを達成することが可能な量で上記成分を含むことができ、それらの技術は当業界では公知である。核は、当業界では公知の通常の技術を用いて製造することができ、それには直接混合、乾式造粒（ローラー圧縮）、湿式造粒（高剪断造粒）、粉砕または篩分け、乾燥（湿式造粒を用いる場合）、押出／球形化、ボーリング（balling）または圧縮、ならびに適宜にコーティングがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１４４】
貯留部系の第２の主要な成分は、製剤からの活性薬剤の放出を制御するのに用いられる少なくとも一つのコーティング、層または膜である。使用可能なコーティング、層または膜の１例はポリマーコーティングである。使用可能な好適なポリマーの例には、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中程度または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリ酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（テレフタル酸エチレン）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）またはポリウレタンまたはこれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１４５】
ポリマーコーティングは、当業界で公知の方法および技術を用いて核に施すことができる。好適なコーティング装置の例には、流動床コーターおよびパンコーターなどがある。その塗布技術については、ｉ）マクギニティらの編著（Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical compositions, ed. J. W. McGinity, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (1997)）およびｉｉ）リーベルマンらの編著（Pharmaceutical compositions: 錠剤s Vol. 3. ed. H. A. Lieberman, L. Lachman and J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc. New York, New York pp. 77-287, (1990)）により詳細に記載されている。
【０１４６】
核に施すことが可能な別のコーティング、層または膜は、少なくとも一つの腸溶コーティングである。１以上の腸溶コーティングを核に施すことができる（核は、１以上の速度制御層、速度制御をしない層または速度制御層もしくは速度制御をしない層の組み合わせを含んでいても含んでいなくても良い）。例えば、腸溶コーティングは、水または好適な有機溶媒のいずれかに分散もしくは溶解させ、次に核に噴霧するか、核にドライコーティングとして塗布することができる。いずれの腸溶コーティングも本発明において用いることができ、それにはメタクリル酸およびメタクリル酸エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、アクリル酸エチル／メタクリル酸コポリマー、酢酸トリメリト酸セルロース、シェラックおよびそれらの組み合わせの溶液または分散液などがあるが、これらに限定されるものではない。環境上の理由から、本発明では水系のコーティングも使用可能である。使用可能な水系コーティングの例には、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルコポリマー、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸エチル／メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロースおよびそれらの組み合わせなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１４７】
腸溶コーティングは、単一層または複数層として形成することが可能である。コーティングの厚さは、当業者であれば容易に決定することが可能であるが、胃の酸性環境で製剤を保護するだけのものでなければならない。
【０１４８】
腸溶コーティングは、１以上の製薬上許容される可塑剤を含むことができ（可撓性向上および腸溶コーティング強度（それらに限定されるものではない）などの所望の機械特性を得るため）、それにはトリアセチン、クエン酸エステル類、フタル酸エステル類、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール類、ポリソルベート類などがあるが、それらに限定されるものではない。使用される可塑剤の種類および量は、腸溶コーティングの所期の組成によって決まり、当業者であれば容易に決定することができる。１以上の可塑剤に加えて、腸溶コーティングはタルクなどの固化防止剤、ならびに分散剤、着色剤、顔料、消泡剤そして腸溶コーティングの厚さの増加および／または酸性胃液の核中への拡散の制御もしくは調節のための他の製薬上許容される薬剤を含むこともできる。
【０１４９】
１以上の腸溶コーティングを用いる場合、核と腸溶コーティングとの間のコーティングも用いることが可能である（そのようなコーティングは非常に多くの場合、「サブコーティング」と称される）。サブコーティングとしては、いずれのフィルム形成ポリマーも用いることができる。例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーを用いることができる。
【０１５０】
浸透圧ポンプ系では、核が少なくとも一つのオリフィスを有する半透膜の中に入っている。その半透膜は水に対して透過性であるが、活性薬剤に対しては不透性である。その系が体液に曝露されると、水が半透膜を通過して、浸透圧賦形剤および少なくとも一つの活性薬剤を含む錠剤核に入る。製剤内で浸透圧が上昇して、圧力を等しくしようとして活性薬剤がオリフィスから放出される。
【０１５１】
より複雑なポンプでは、核が複数の内部コンパートメントを含むことができる。例えば、第１のコンパートメントは少なくとも一つの活性薬剤を含むことができ、第２のコンパートメントは少なくとも一つの流体と接触すると膨潤するポリマーを含むことができる。摂取後、ポリマーが所定の速度で膨潤して活性薬剤含有コンパートメントに入り、その速度で製剤から活性薬剤を強制的に出す。
【０１５２】
パルス放出系も当業者には公知である。パルス放出系は、少なくとも一つの活性薬剤をパルスで（すなわち、異なる時間点で）放出する。パルス放出系は、即時放出および長期放出の組み合わせを含むこともできる。活性薬剤のパルス放出製剤には、複数の構成が好適である。
【０１５３】
浸透圧ポンプは当業界で公知であり、文献に記載されている。例えば、米国特許第４０８８８６４号、４２０００９８号および５５７３７７６号（これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）には、浸透圧ポンプとそれの製造方法が記載されている。
【０１５４】
浸透圧ポンプは代表的には、浸透圧的に活性な薬剤（または浸透圧的に活性な薬剤またはオスマゲント（osmagent）と組み合わせた浸透圧的に不活性な薬剤）の錠剤を圧縮し、次に外部の水系液に対して浸透性であるが薬剤および／またはオスマゲントの通過に対しては不透性である半透膜でその錠剤をコーティングすることで形成される。１以上の送達オリフィスを、半透膜壁に開けることができる。あるいは、壁を通るオリフィスは、壁に浸出可能孔形成材料を組み込むことでイン・サイツで形成するすることができる。使用においては、外部水系液が半透膜壁を通って吸収され、少なくとも一つの活性薬剤と接触して活性薬剤の溶液または懸濁液を形成する。次に、新鮮な液が半透膜を通って吸収されるに連れて、活性薬剤溶液または懸濁液がオリフィスを通って「ポンプ」出しされる。
【０１５５】
本明細書で以前に言及したように、浸透圧ポンプは複数の異なるコンパートメントを含むことができる。第１のコンパートメントは上記の活性薬剤を含むことができ、第２のコンパートメントは、活性薬剤が占有する体積を低減するように作用することで長期間にわたって制御された速度で機器から活性薬剤を送達する膨潤可能な親水性ポリマーの層からなる膨張性駆動部材を含むことができる。あるいは、コンパートメントは、少なくとも一つの活性薬剤の別々の用量を含むことができる。
【０１５６】
使用可能な半透膜には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸寒天、三酢酸アミロース、β−グルカン・アセテート、アセトアルデヒド・ジメチルアセテート、酢酸セルロース・エチルカーバメート、ポリアミド類、ポリウレタン類、スルホン化ポリスチレン類、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース・メチルカーバメート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸セルロース・エチルカーバメート、酢酸クロル酢酸セルロース、ジパルミチン酸セルロース、ジオクタン酸セルロース、ジカプロン酸セルロース、セルロース・ジペンタンレート（dipentanlate）、酢酸吉草酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、メチルセルロース、酢酸ｐ−トルエンスルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、米国特許第３１７３８７６号、３２７６５８６号、３５４１００５号、３５４１００６号および３５４６１４２号に開示のポリアニオンとポリカチオンの共沈によって形成される架橋選択的半透性ポリマー、米国特許第３１３３１３２号でレーブら（Loeb and Sourirajan）が開示している半透性ポリマー、軽架橋ポリスチレン誘導体、架橋ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリ（塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）、置換度１以下およびアセチル含有率５０％以下の酢酸セルロース、置換度１〜２およびアセチル含有率２１〜３５％の二酢酸セルロース、米国特許第４１６００２０号に開示されている置換度２〜３およびアセチル含有率３５〜４４．８％の三酢酸セルロースなどの当業界で浸透膜および逆浸透膜として知られる半透ポリマーなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１５７】
前記少なくとも一つの活性薬剤自体が十分に浸透圧的に活性ではない場合に使用可能なポンプに存在する浸透圧剤は、ポンプに進入する流体に可溶な浸透圧的に有効な化合物であり、外部流体に対して半透壁横断方向に浸透圧勾配を示すものである。本発明に関して有用な浸透圧的に効果的なオスマゲントには、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、ショ糖、グルコース、セルロースポリマーなどの親水性ポリマー、それらの混合物などがある。オスマゲントは過剰量で存在させることができ、それは粒子、粉末、顆粒などのいかなる物理的形態のものであっても良い。本発明に好適なオスマゲント雰囲気下での浸透圧は、ゼロより大きく、通常は約５００気圧またはそれより高い。
【０１５８】
膨張性駆動部材は、水および水系体液と相互作用し、膨潤もしくは膨張して平衡状態となる膨潤性の親水性ポリマーであることができる。そのポリマーは水中で膨潤する能力を示し、ポリマー構造中に吸収された水のかなりの部分を保持する。そのポリマーは非常に高度に膨潤または膨張して、通常は２〜５０倍の体積増加を示す。そのポリマーは架橋することができるか、架橋していなくても良い。その膨潤性で親水性のポリマーは、例えば共有イオン性結合または水素結合によって架橋が形成されているように、軽く架橋されていても良い。そのポリマーは、植物、動物または合成起源のものであることができる。本発明で使用可能な親水性ポリマーには、分子量が３００００〜５００００００であるポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）；κ−カラギーナン、分子量が１００００〜３６００００であるポリビニルピロリドン；アニオン系およびカチオン系ヒドロゲル類；多価電解質錯体；グリオキサール、ホルムアルデヒドもしくはグルタルアルデヒドと架橋した低アセテート残基を有し、重合度が２００〜３００００であるポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロースの混合物；架橋寒天およびカルボキシメチルセルロース；コポリマー中マレイン酸無水物１モル当たり０．００１〜約０．５モルの飽和架橋剤と架橋したスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレンとマレイン酸無水物の微粉砕コポリマーの分散液を形成することで製造される水不溶性で水膨潤性のコポリマー；Ｎ−ビニルラクタム類の水膨潤性ポリマーなどがある。
【０１５９】
本明細書で使用される「オリフィス」という用語は、浸透圧系からの少なくとも一つの活性薬剤の放出に好適な手段および方法に関する。その表現は、機械的手順によって半透膜を通って開けられた１以上の開口またはオリフィスを含むものである。あるいはオリフィスは、半透膜にゼラチン栓などの浸食性要素を組み込むことで形成することができる。半透膜が活性薬剤の通過に対して十分透過性である場合、膜にある孔は、血漿閾値を満足するだけの量で少なくとも一つの活性薬剤を放出する上で十分なものとなり得る。そのような場合、「通路」という用語は、例え穴その他のオリフィスが貫通して開けられていなくとも、膜壁内の孔を指すものである。浸透圧通路ならびに通路の最大および最小寸法についての詳細な説明が、米国特許第３８４５７７０号および３９１６８９９号（これらの開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【０１６０】
浸透圧ポンプは、当業者には公知の通常の技術を用いて作ることができる。例えば１実施形態において、少なくとも一つの活性薬剤、少なくとも一つの速度制御機構および適宜に少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤を、通路に隣接するコンパートメントの一つの領域に収容することができ、少なくとも一つの活性薬剤が占有するコンパートメントの領域の内部寸法に相当する寸法を有する固体にプレスするか、または活性薬剤、速度制御機構および賦形剤および溶媒を、ボールミル粉砕、カレンダー処理、攪拌またはロールミル粉砕など（それらに限定されるものではない）の従来の方法によって混合して固体または半固体とし、次に所定の形状にプレスする。次に、親水性ポリマーの層を同様にして薬剤層と接触するように置き、その２層を半透性の壁で囲む。薬剤製剤および親水性ポリマーの層化は、従来の２層プレス法によって行うことができる。その壁は、成形、噴霧またはプレス成形物の壁形成材料への浸漬によって設けることができる。壁を設けるのに用いることができる別の技術は、空気懸濁法である。この手順は、壁が薬剤−親水性ポリマー複合材料に設けられるまで、圧縮薬剤および乾燥親水性ポリマーを空気および壁形成組成物の流れの中で懸濁および転動させる操作からなるものである。その空気懸濁手順は、米国特許第２７９９２４１号；J. Am. Pham. Assoc., 48: 451-459 (1979)に記載されている。他の製造手順が、文献に記載されている（Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70 (1969)およびPharmaceutical Sciences, by Remington, Fourteenth Edition, pp. 1626-1678 (1970), published by Mack Publishing Company, Easton, PA.）。
【０１６１】
本明細書において前述したように本発明は、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤など（これらに限定されるものではない）の経口投与に好適な製剤を包含するものである。経口投与用の液体製剤も本発明においては想到され、それには製薬上許容される乳濁液、溶液、懸濁液またはシロップなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１６２】
当業者には、いずれかの製剤に含まれる少なくとも一つの活性薬剤の有効量を、通常の実験を用いて経験的に決定することが可能であることは明らかであろう。本発明の製剤中の活性薬剤の実際の用量レベルを変動させて、所望の治療応答を得る上で有効な活性薬剤量を得ることができる。選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与される活性薬剤の効力、所望の治療期間および他の要素によって決まる。
【０１６３】
ＩＶ．他の製薬上許容される活性薬剤および併用療法
本発明の固体製剤は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩および／または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸以外の製薬上許容される活性薬剤を含むこともできる（前記の２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩および／または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸以外の活性薬剤は、本明細書において「他薬剤」と総称される）。さらに、これらの他薬剤は、本発明の製剤と一緒に包装することができるか、本発明の固体製剤とともに１以上の別の製剤もしくは異なる製剤として同時投与することができる。これら他薬剤は、活性薬剤と同じ治療薬分類からのもの（例えば、脂質調節医薬）であることができるか、異なる治療薬分類からのもの（例えば、抗高血圧医薬）であることができる。本発明の製剤中もしくはそれの一部として含むことができるか、本発明の製剤と併用投与できる他薬剤の例には、脂質調節剤、抗高血圧剤、抗糖尿病薬、体重減少薬、抗レトロウィルス薬、抗血小板薬またはビタミン類およびミネラル類などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１６４】
そのような他の活性薬剤の例には、
・脂質調節剤（アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、クロフィブリン酸、ナイアシン／ニコチン酸、トルセトラピブ、コレスチポール、オメガ−３酸エチルエステル類、コレセベラム、コレスチラミン、エゼチミベ、ＭＤ−０７２７、ゲムフィブロジルまたはプロブコールなどがあるが、それらに限定されるものではない）；
・抗高血圧剤（アムロジピン、ベナゼプリル、ベニジピン、カンデサルタン、カプトプリル、カルベジロール、ダロジピン、ジルチアゼム、ジアゾキシド、ドキサゾシン、エナラプリル、エプレロノン、エプロサルタン、フェロジピン、フェノルドパム、フォシノプリル、グアナベンズ、イロプロスト、イルベサルタン、イスラジピン、レルカルジニピン、リシノプリル、ロサルタン、ミノキシジル、ネビボロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、オマパトリラット、フェノキシベンゾアミン、プラゾシン、キナプリル、レセルピン、セモチアジル、シタクスセンタン、テラゾシン、テルミサルタン、ラベトロール、バルサルタン、トリアムテレン、メトプロロール、メチルドーパ、ラミプリル、オルメサルタン、チモロール、ベラパミル、クロニジン、ナドロール、ベンドロメチアジド、トルセミド、ヒドロクロロチアジド、スピンロノラクトン、ペリンドプリル、ヒドララジン、ベタキソロール、フロシミド、ペンブトロール、アセブトロール、アテノルール、ビソプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、インダパミド、トランドプリル、アミロリド、モエキシプリル、メトロゾンまたはバルサルタンなどがあるが、それらに限定されるものではない）；
・抗糖尿病薬（アカルボース、経口インシュリン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、シグリタゾン、ファルグリタザル、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、グリメピリド、ミグリトール、ピオグリタゾン、ナテグリニド、ピマゲジン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トリアムプテリンまたはトログリタゾンなどがあるが、それらに限定されるものではない）；
・体重減少薬（フェンテルミン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、シブトラミン、オルリスタットまたはリモナバントなどがあるが、それらに限定されるものではない）；
・抗レトロウィルス薬（アンプレナビル、チプリナビル、ラミブジン、インディナビル、エムトリシタビン、アバカビル、エンフビルチド、サクイナビル、ロピナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、メシル酸デラビラジン、ジドブジン、アタザナビル、エファビレンツ、テノフィビル、エムトリシタビン、ディダノシン、ネルフィナビル、ネビラピンまたはスタブジンなどがあるが、これらに限定されるものではない）；
・抗血小板薬（アスピリン、シロスタゾールまたはペントキシフィリンなどがあるが、これらに限定されるものではない）；または
・ビタミン類、ミネラル類またはビタミンとミネラルの組み合わせ（葉酸、カルシウムまたは鉄などがあるが、これらに限定されるものではない）
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
本明細書において簡単に示唆したように、本発明の製剤に他薬剤を含有させることができる。本発明の製剤に含有させる他薬剤の正確な位置および量は、当業者が容易に決定することができ、投与される他薬剤および提供される治療によって決まる。本発明の製剤に他薬剤を含有させる場合、活性薬剤（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩および／または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つ）および他薬剤は単一製剤で投与される。あるいは、他薬剤および活性薬剤をそれぞれ別個の製剤に含有させて、同時または順次投与することができる。
【０１６６】
Ｖ．本発明の製剤の使用方法
本発明の経口製剤は、多様な状態の治療に用いることができる。本発明の経口製剤が少なくとも一つの活性薬剤およびそれらの組み合わせを含む場合、そのような製剤を、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、心血管障害、冠状動脈性心臓病、末梢血管疾患（症候性頸動脈疾患など）および代謝障害（肥満、糖尿病、過食症、内分泌異常、トリグリセリド貯蔵疾患、バルデー・ビードル症候群、ローレンス・ムーン症候群、プラダー・ウィリー症候群、食欲不振、拒食症および悪液質などがあるが、それらに限定されるものではない）などの状態の治療において用いることができる。さらに、これらの製剤は、原発性高コレステロール血症または混合型異脂肪血症（フレドリクソンＩＩａ型およびＩＩｂ型）の成人被験者での低密度リポタンパク質コレステロール（以下、「ＬＤＬ−Ｃ」）、総コレステロール（以下、「総−Ｃ」）、トリグリセリド類およびアポリポタンパク質Ｂ（以下、「アポＢ」）の低減のための補助療法として用いることができる。これらの組成物は、高トリグリセリド血症（フレドリクソンＩＶ型およびＶ型高脂血症）の成人被験者の治療のための補助療法としても用いることができる。顕著に高レベルの血清トリグリセリド（例えば、＞２０００ｍｇ／ｄＬ）は、膵炎発症のリスクを高め得る。さらにこれらの製剤は、脂質調節剤が通常使用される他の適応症にも用いることができる。
【０１６７】
例として、本発明の実施例を下記に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１６８】
実施例１：医薬製剤
（ａ）２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸を含む３種類のミニ錠剤製剤（それぞれ、腸溶コーティングは含まない）（製剤１、２、および８）；（ｂ）２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のコリン塩を含む６種類の腸溶コートミニ錠剤製剤（製剤５および９〜１３）；（ｃ）２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のコリン塩を含む１単位腸溶コート錠剤（製剤６）；および（ｄ）カプセルに２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸が入ったコート粒剤（製剤７）という製剤を調製し、イン・ビトロならびに健常ヒト被験者で試験を行った。製剤３および４（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のコリン塩を含有）を調製し、イン・ビトロでの試験を行ったが、ヒト被験者での試験は行わなかった。さらに、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のコリン塩を含む試作の浸透圧ポンプについてイン・ビトロ試験を行ったが、ヒトでの試験は行わなかった。
【０１６９】
上記製剤の組成を下記の表１５〜２４に挙げた（これらの製剤は、後述の実施例において、それぞれ「製剤１」もしくは「剤型１」、「製剤５」もしくは「剤型５」、または「製剤１０」もしくは「剤型１０」などと称される）。製剤はいずれも、コーティング工程を除いて同様の製造方法を用いて製造される。具体的には、高剪断造粒法を用いて、有効成分および製薬上許容される賦形剤を粒剤中に組み込む。その顆粒を篩分けし、乾燥し、篩分け（または粉砕）し、残りの成分と混合して微粉末混合物を形成する。それから、各種工程を行う。製剤７を除く全ての製剤において、最終粉末混合物を、各種回転圧縮機を用いてさらに圧縮して、錠剤を製造する。製剤５〜６および９〜１３の場合、錠剤を腸溶コーティングでコーティングする。製剤１、２、３および８はコーティングしなかった。製剤７からの粉末混合物および製剤４のミニ錠剤は、速度制御機構（すなわち、速度制御ポリマー）でコーティングした。
【０１７０】
下記において、全ての製造工程の詳細な説明を行う。
【０１７１】
表１５
製剤１（カプセルに入った腸溶コーティングのないミニ錠剤）の組成。各錠剤の大きさは、直径約２ｍｍである。各カプセルの用量強度は、遊離酸１３０ｍｇと等価である。
【０１７２】
【表１７】
2008535851.tif 000020
【０１７３】
製剤１の製造方法
【０１７４】
【表１８】
2008535851.tif 000021
【０１７５】
表１６
製剤２（カプセルに入った腸溶コーティングのないミニ錠剤）の組成。各錠剤の大きさは、直径約３．２ｍｍである。各カプセルの用量強度は、遊離酸１３０ｍｇと等価である。
【０１７６】
【表１９】
2008535851.tif 000022
【０１７７】
製剤２の製造方法
【０１７８】
【表２０】
2008535851.tif 000023
【０１７９】
表１７
製剤３（コーティングのない１単位のＨＰＭＣに基づく錠剤）の組成。各カプセルの用量強度は、遊離酸１３０ｍｇと等価である。
【０１８０】
【表２１】
2008535851.tif 000024
【０１８１】
製剤３の製造方法
【０１８２】
【表２２】
2008535851.tif 000025
【０１８３】
表１８
製剤４（カプセル中のコートミニ錠剤）の組成。各カプセルの用量強度は、遊離酸１３０ｍｇと等価である。
【０１８４】
【表２３】
2008535851.tif 000026
【０１８５】
製剤４の製造方法
【０１８６】
【表２４】
2008535851.tif 000027
【０１８７】
表１９
製剤５（カプセルに入った腸溶コートミニ錠剤）の組成。各錠剤の大きさは、直径約３．２ｍｍである。各カプセルの用量強度は、遊離酸１３０ｍｇと等価である。
【０１８８】
【表２５】
2008535851.tif 000028
【０１８９】
製剤５の製造方法
【０１９０】
【表２６】
2008535851.tif 000029
【０１９１】
表２０
製剤６（１単位腸溶コート錠剤）の組成。各カプセルの用量強度は、遊離酸１３０ｍｇと等価である。
【０１９２】
【表２７】
2008535851.tif 000030
【０１９３】
製剤６の製造方法
【０１９４】
【表２８】
2008535851.tif 000031
【０１９５】
表２１
製剤７（カプセル中のコート粒剤）の組成。各カプセルの用量強度は、遊離酸１３０ｍｇと等価である。
【０１９６】
【表２９】
2008535851.tif 000032
【０１９７】
製剤７の製造方法
【０１９８】
【表３０】
2008535851.tif 000033
【０１９９】
表２２
製剤８（カプセル中のコーティングなしのミニ錠剤）の組成。各錠剤の大きさは直径約２．０ｍｍである。各カプセルの用量強度は、遊離酸１３０ｍｇと等価である。
【０２００】
【表３１】
2008535851.tif 000034
【０２０１】
製剤８の製造方法
【０２０２】
【表３２】
2008535851.tif 000035
【０２０３】
表２３
製剤９、１０および１１（カプセルに入った腸溶コートミニ錠剤）の組成。各錠剤の大きさは直径約３ｍｍである。各カプセルの用量強度は、遊離酸１３５ｍｇと等価である。
【０２０４】
製剤９、１０および１１の組成
【０２０５】
【表３３】
2008535851.tif 000036
【０２０６】
製剤９、１０および１１の製造方法
【０２０７】
【表３４】
2008535851.tif 000037
【０２０８】
表２４
製剤１２および１３（カプセル中の腸溶コートミニ錠剤）の組成。各錠剤の大きさは、それぞれ約３および４ｍｍである。各カプセルの用量強度は、遊離酸１３５ｍｇと等価である。
【０２０９】
製剤１２および１３の組成
【０２１０】
【表３５】
2008535851.tif 000038
【０２１１】
製剤１２および１３の製造方法
【０２１２】
【表３６】
2008535851.tif 000039
【０２１３】
実施例２：溶解方法
実施例１に記載の製剤１〜２および５〜１３からの溶解データを集め、それを単一ｐＨ法を用いて図３に示してある。
【０２１４】
実施例１に記載の製剤１〜２および５〜１３からの溶解データを集め、それを二重ｐＨ法を用いて図４に示してある。
【０２１５】
実施例３：ヒト生体試験
実施例４、５、６および７に記載の試験の目的は、製剤１〜２および５〜１３の生物学的利用能を確認することにあった。これらは、交差デザインに従って実施されるＩ相単回投与非盲検試験を用いたものであった。被験者数は試験ごとに変動した。これらの試験に登録し、試験の少なくとも一部を完了した被験者数を、本明細書に記載の各実施例に示してある。被験者は試験に登録し、各試験期間において（１）基準薬；（２）高脂肪摂食条件下での試験製剤；または（３）絶食条件下での試験製剤という投与法のいずれかを受けるように割り当てられた。投与法の順序は、所定数の被験者が試験完了時に全ての投与法を受け、他の被験者は投与法の一部を受けるようにした。代表的には約１４日のウォッシュアウト期間によって、投与を二つの連続する期間に分けた。健康状態がほぼ良好な成人男性被験者および女性被験者を選択して、試験に参加させた。
【０２１６】
代表的な試験では、被験者を試験施設に拘束し、各試験期間において約６日間監督した。各期間における拘束は、試験第−１日（投与日の１日前）の午後に開始し、１２０時間採血後に終了し、試験第６日の午前に予定の試験手順を完了した。拘束中の活発な活動は許可しなかった。
【０２１７】
各期間の試験第１日の朝食を除き、拘束中の全ての食事において、被験者には１日当たり脂肪から約３４％のカロリーを提供する標準食を与えた。絶食条件下で試験製剤を投与された被験者の場合、薬剤投与１０時間前から開始して、翌日（試験第１日）の４時間血液検体の採取後まで、渇きを癒すための水を除いて、食物や飲料の摂取を許可しなかった。投与前１時間および投与後１時間は、液体を許可しなかった。各期間における第１日の朝食については、被験者には、割り当てられた投与法に応じて、食事を与えたり、与えなかったりした。摂食条件下で試験製剤を投与されるよう割り当てられた被験者には、薬剤投与の３０分前に開始して、約１０００Ｋｃａｌおよび脂肪からカロリーの５０％を提供する高脂肪朝食を与えた。
【０２１８】
試験第１日には、全ての被験者に、４時間採血後に昼食を与え、１０時間採血後に夕食を与え、夕食から約４時間後に間食を与えた。朝食を除くて食事の内容は、４つの全期間のうちの集中薬物動態サンプリング日（試験第１日）には同一とした。
【０２１９】
代表的には、投与前ならびに各期間における投与から０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、４８、７２、９６および１２０時間後に、被験者からの採血を行った。血液検体は遠心して血漿を分離した。血漿献体は分析まで冷凍保存した。
【０２２０】
質量分析検出を行うバリデーションされた液体クロマトグラフィー法を用いて、フェノフィブリン酸の血漿濃度を測定した。
【０２２１】
非コンパートメント法を用いて、フェノフィブリン酸の薬物動態パラメータの値を計算した。最初に、最大観察血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘまでの時間（ピーク時間、Ｔｍａｘ）を、血漿濃度−時間データから直接求めた。第２に、プロファイルの最終対数−直線相からの血漿濃度−時間データの対数の最小二乗線形回帰の傾きから、最終相排出速度定数の値（λｚ）を得た。３つの濃度−時間データ点の最小値を用いて、λｚを求めた。最終相排出半減期（ｔ１／２）を、ｌｎ（２）／λｚとして計算した。第３に、時間０から最終計測可能濃度時間までの血漿濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣｔ）を、線形台形法則によって計算した。最終測定可能血漿濃度（Ｑ）をλｚで割ることでＡＵＣを無限時間に外挿して、時間０から無限時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ∞）を得た。
【０２２２】
ＴｍａｘならびにＣｍａｘおよびＡＵＣの自然対数について分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。そのモデルには、順序、順序内に入っている被験者、期間および投与法についての効果を含めた。順序、期間および投与法の効果を固定しながら、被験者の効果をランダムとした。順序効果に関する検定の場合、Ｆ統計量についての分母平方和を、順序内に入る被験者についての平方和とした。期間効果および投与法効果に関する検定では、分母平方和は残差平方和とした。統計的検定は、有意水準０．０５で行った。
【０２２３】
絶食投与法の場合と比較した高脂肪食投与法の生物学的利用能を、９０％信頼区間による２つの片側検定法によって評価した。投与後のフェノフィブリン酸の薬物動態パラメータについて観察された平均±標準偏差（ＳＤ）ならびに最小および最大値を、実施例４、５、６または７に示した表に挙げてある。実施例４、５、６および７に示した表では、別段の断りがない限り、各セルで示した上の値は平均±標準偏差である。各セルで示した中央の値は最小値である。各セルで示した下の値は最大値である。
【０２２４】
実施例４：食物効果−製剤１、２、５、６、７および８
製剤１および２、５および６、７および８について、実施例３に記載のように絶食および摂食健常被験者での試験を行った。各検体について、血漿中のフェノフィブリン酸含有量を測定した。これらの試験からのデータを、下記の表２５〜２７にまとめてある。
【０２２５】
【表３７】
2008535851.tif 000040
【０２２６】
【表３８】
2008535851.tif 000041
【０２２７】
【表３９】
2008535851.tif 000042
【０２２８】
実施例５−製剤１０の食物効果
絶食および高脂肪摂食条件下の健常被験者で、製剤１０の試験を行った。その製剤を、実施例３に記載のように単回投与非盲検無作為化交差試験で用いた。各検体について、血漿中のフェノフィブリン酸含有量を測定した。これらの試験からのデータを、下記の表２８にまとめてある。
【０２２９】
【表４０】
2008535851.tif 000043
【０２３０】
実施例６−製剤９、１０および１１の生物学的等価性
製剤９、１０および１１について、実施例３に記載のように単回投与非盲検無作為化３期間交差試験で絶食健常被験者で試験を行った。各検体について、血漿中のフェノフィブリン酸含有量を測定した。これらの試験からのデータを、下記の表２９にまとめてある。
【０２３１】
【表４１】
2008535851.tif 000044
【０２３２】
実施例７−製剤１０、１２および１３の生物学的等価性
製剤１０、１２および１３について、絶食条件下の健常被験者で試験を行った。各製剤を、実施例３に記載のように単回投与非盲検無作為化交差試験で用いた。各検体について、血漿中のフェノフィブリン酸含有量を測定した。これらの試験からのデータを下記の表３０にまとめてある。留意すべき点として、表３０で言及されている「基準薬」製品は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸１３５ｍｇを含む従来のカプセルである（これは、本明細書において「無希釈医薬」とも称されている）。
【０２３３】
【表４２】
2008535851.tif 000045
【０２３４】
実施例８−薬物動態パラメータのまとめ
下記の表３１は、実施例４〜７に記載の試験における製剤１、２、５、６、７、８、９、１０、１１、１２および１３についてのＣｍａｘおよびＡＵＣの点推定値のまとめを提供するものである。
【０２３５】
【表４３】
2008535851.tif 000046
【０２３６】
実施例９−浸透圧ポンプ製剤
本実施例は、フェノフィブリン酸コリン塩を含む浸透圧ポンプ製剤の製造方法を説明するものである。各錠剤の大きさは、直径約２ｍｍである。その製剤は、下記の表３２に挙げた成分を含む。
【０２３７】
【表４４】
2008535851.tif 000047
上記浸透圧ポンプ製剤の製造方法は下記の通りである。
【０２３８】
【表４５】
2008535851.tif 000048
【０２３９】
下記の表３３に示した攪拌速度１００ＲＰＭでの単一ｐＨ溶解媒体から上記で得られた上記浸透圧ポンプ製剤の溶解値（溶解値は、２連測定の平均を取ることで求めた）。表３３からわかるように、試作浸透圧ポンプからの溶解速度（放出％）は、治療上有効な固体製剤に好適なイン・ビボ特性を達成しないと予想される。そうではあっても、改良および／または至適化を行うことで、穴面積の増加（すなわち、穴が有する直径の増加または穴の数の増加のいずれかまたは両方）または腸溶コーティングおよび速度制御機構のいずれかもしくは両方の厚さの変更など（これらに限定されるものではない）の浸透ポンプの溶解速度を高めることができることは、当業者には理解できるものと考えられる。
【０２４０】
【表４６】
2008535851.tif 000049
【０２４１】
実施例１０−製剤３および４についての溶解値
下記の表３４に示したように、７５ＲＰＭ（製剤３）または１００ＲＰＭ（製剤４）の攪拌速度で単一ｐＨ溶解媒体からの６連の測定の平均を取ることで、製剤３および４についての溶解値を求めた。
【０２４２】
【表４７】
2008535851.tif 000050
【０２４３】
本発明が、前記の目的を果たし、言及されている目的および利点ならびに本明細書に固有のものであるそれらを得る上で良好に作られていることは当業者には明らかであると考えられる。本明細書に記載の組成物、製剤、方法、手順、処理、分子、具体的な化合物は、現時点で好ましい実施形態を代表するものであり、例示的なものであって、本発明の範囲に対して限定を行うものではない。本発明の範囲および精神を逸脱しない限りにおいて、本明細書に開示されている本発明に対して多様な置き換えや変更を加えることが可能であることは、当業者には容易に明らかになろう。
【０２４４】
本明細書で言及されている全ての特許および刊行物は、本発明が関係する当業界の技術者のレベルを示すものである。全ての特許および刊行物は、あたかも参照によって各個々の刊行物が具体的かつ個別に組み込まれたことを示しているのと同程度に参照によって本明細書に組み込まれるものである。
【０２４５】
本明細書に説明的に記載されている本発明は好適には、本明細書に具体的に開示されていない要素もしくは複数の要素、限定もしくは複数の限定なしに実行することができる。そこで例えば、本明細書における各場合で、「含む」、「本質的に・・・からなる」および「からなる」という用語はいずれも、他の２つの用語のいずれかで置き換えることが可能である。使用されている用語および表現は、説明用語として用いられるものであって、限定の用語として用いられるものではなく、そのような用語および表現の使用は、示されたり記載されている特徴の均等物およびそれの部分を排除するものではなく、特許請求されている発明の範囲内で各種の変更が可能であることは明らかである。そこで理解すべき点として、好ましい実施形態および適宜の特徴によって本発明が具体的に開示されているが、当業者が本明細書に開示の概念の修正および変更を行うことができ、そのような修正および変更が添付の特許請求によって定義される本発明の範囲に含まれるものと見なされる。
【図面の簡単な説明】
【０２４６】
【図１】０．５時間、１．０時間および２．０時間の点でのイン・ビトロ溶解差からのイン・ビボＣｍａｘ食物効果の予測を示す図である。
【図２】２．０時間でのイン・ビトロ溶解差からのイン・ビボＣｍａｘ食物効果の予測を示す図である。
【図３】単一ｐＨ法を用いる製剤１〜１３の溶解プロファイルを示す図である。
【図４】二重ｐＨ法を用いる製剤１〜１３の溶解プロファイルを示す図である。
【図１】
2008535851.tif 000051
【図２】
2008535851.tif 000052
【図３】
2008535851.tif 000053
【図４】
2008535851.tif 000054
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月6日(2007.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で解けている製剤のパーセントが３０分で少なくとも０．９％および７０％以下であり、６０分で少なくとも７．０％および８０％以下であり、９０分で９０％以下である固体製剤。
【請求項２】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す請求項１に記載の固体製剤。
【請求項３】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物の投与後の前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である請求項１に記載の固体製剤。
【請求項４】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％である請求項１に記載の固体製剤。
【請求項５】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である請求項１に記載の固体製剤。
【請求項６】
固体製剤が、処置が必要な患者に投与したときに食物効果を示さない請求項１に記載の固体製剤。
【請求項７】
活性薬剤を含む固体製剤であって、前記活性薬剤が２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩または緩衝２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸のうちの少なくとも一つであり、単一ｐＨでのイン・ビトロ溶解で解けている製剤のパーセントが０．５時間で少なくとも１５．０％および５７．０％未満であり、１時間で少なくとも４０．０％および７０．０％未満であり、さらに前記固体製剤の溶解が時間平方根プロファイルに従う固体製剤。
【請求項８】
固体製剤が、絶食条件下でヒト被験者に投与した後に、基準医薬組成物のＣｍａｘの１２５％を超えないＣｍａｘを示す請求項７に記載の固体製剤。
【請求項９】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＣｍａｘが前記基準医薬組成物の投与後の前記基準医薬組成物のＣｍａｘの少なくとも８０％である請求項７に記載の固体製剤。
【請求項１０】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも６５％である請求項７に記載の固体製剤。
【請求項１１】
絶食条件下でヒト被験者に投与した後の固体製剤のＡＵＣが、前記基準医薬組成物のＡＵＣの少なくとも１２５％である請求項７に記載の固体製剤。
【請求項１２】
固体製剤が、処置が必要な患者に投与したときに食物効果を示さない請求項７に記載の固体製剤。
【請求項１３】
活性薬剤を含む放出調節経口製剤であって、前記活性薬剤がコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、トロメタミン、リジン、ピペラジン、カルシウムおよびトロメタミンからなる群から選択される２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩のうちの少なくとも一つである放出調節経口製剤。
【請求項１４】
２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸の塩がコリンである請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
少なくとも一つの速度制御機構をさらに含む請求項１３に記載の製剤。
【請求項１６】
少なくとも一つの腸溶コーティングをさらに含む請求項１３に記載の製剤。
【請求項１７】
少なくとも一つの速度制御機構が親水性薬剤、疎水性薬剤またはそれらの組み合わせである請求項１５に記載の製剤。
【請求項１８】
親水性薬剤がセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、アルギン酸類、ポリビニルピロリドン、デンプン、アクリル酸の架橋ポリマーまたはコポリマーである請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
腸溶コーティングが１以上のメタクリル酸コポリマー類、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸トリメリト酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロースまたはシェラックである請求項１６に記載の製剤。
【請求項２０】
少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤をさらに含む請求項１３、１４、１５または１６に記載の製剤。
【請求項２１】
少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤が充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、溶解度向上剤、懸濁剤、甘味剤および／または香味剤、保存剤、緩衝液、湿展剤、崩壊剤、発泡剤、界面活性剤、保湿剤、溶媒またはそれらの組み合わせである請求項１３に記載の製剤。
【請求項２２】
抗高血圧剤をさらに含む請求項１３に記載の製剤。
【請求項２３】
抗高血圧剤がアムロジピン、ベナゼプリル、ベニジピン、カンデサルタン、カプトプリル、カルベジロール、ダロジピン、ジルチアゼム、ジアゾキシド、ドキサゾシン、エナラプリル、エプレロノン、エプロサルタン、フェロジピン、フェノルドパム、フォシノプリル、グアナベンズ、イロプロスト、イルベサルタン、イスラジピン、レルカルジニピン、リシノプリル、ロサルタン、ミノキシジル、ネビボロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、オマパトリラット、フェノキシベンゾアミン、プラゾシン、キナプリル、レセルピン、セモチアジル、シタクスセンタン、テラゾシン、テルミサルタン、ラベトロール、バルサルタン、トリアムテレン、メトプロロール、メチルドーパ、ラミプリル、オルメサルタン、チモロール、ベラパミル、クロニジン、ナドロール、ベンドロメチアジド、トルセミド、ヒドロクロロチアジド、スピンロノラクトン、ペリンドプリル、ヒドララジン、ベタキソロール、フロシミド、ペンブトロール、アセブトロール、アテノルール、ビソプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、インダパミド、トランドプリル、アミロリド、モエキシプリル、メトロゾンまたはバルサルタンである請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
抗糖尿病薬をさらに含む請求項１３に記載の製剤。
【請求項２５】
抗糖尿病薬がアカルボース、経口インシュリン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、シグリタゾン、ファルグリタザル、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、グリメピリド、ミグリトール、ピオグリタゾン、ナテグリニド、ピマゲジン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トリアムプテリンまたはトログリタゾンである請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
体重減少薬をさらに含む請求項１３に記載の製剤。
【請求項２７】
体重減少薬がフェンテルミン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、シブトラミン、オルリスタットまたはリモナバントである請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
抗レトロウィルス薬をさらに含む請求項１３に記載の製剤。
【請求項２９】
抗レトロウィルス薬がアンプレナビル、チプリナビル、ラミブジン、インディナビル、エムトリシタビン、アバカビル、エンフビルチド、サクイナビル、ロピナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、メシル酸デラビラジン、ジドブジン、アタザナビル、エファビレンツ、テノフィビル、エムトリシタビン、ディダノシン、ネルフィナビル、ネビラピンまたはスタブジンである請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
抗血小板薬をさらに含む請求項１３に記載の製剤。
【請求項３１】
抗血小板薬がアスピリン、シロスタゾールまたはペントキシフィリンである請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
ビタミン、ミネラルまたはビタミンとミネラルの組み合わせをさらに含む請求項１３に記載の製剤。
【請求項３３】
ビタミンまたはミネラルが葉酸、カルシウムまたは鉄である請求項３２に記載の製剤。
【請求項３４】
製剤が、処置が必要な患者に投与したときに食物効果を示さない請求項１３に記載の製剤。
【国際調査報告】
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