(57)【要約】本発明は、ペプチド受容体モジュレーター、たとえばペプチド受容体のアゴニストもしくは部分アゴニストの製造に有用なアミノ酸の製造に有用な中間体の有用な製造法を提供する。かかるペプチド受容体モジュレーターには、たとえば糖尿病性症状の回復に有用なグルカゴン様ペプチド−１受容体モジュレーターが包含される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008505180.tif 000014
の化合物の製造法であって、
３−エチルフェノールのメチル化で３−エチルアニソールを生成し；
該３−エチルアニソールのメトキシ基に対しパラ位の臭素化で、４−ブロモ−３−エチルアニソールを生成し；
（ａ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールをｎ−ブチルリチウムと反応させて、４−ブロモ−３−エチルアニソールの対応アニオンのリチウム塩を生成し、（ｂ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールのアニオンのリチウム塩をホウ酸トリ−ｎ−ブチルと反応させ、次いで（ｃ）水性酸で反応を抑えて、上記４−ブロモ−３−エチルアニソールを変換する
工程から成ることを特徴とする製造法。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2008505180.tif 000015
の化合物の製造法であって、反応式１：
【化３】
2008505180.tif 000016
に従って行なうことを特徴とする製造法。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化４】
2008505180.tif 000017
の化合物の製造法であって、
３−エチルフェノールのメチル化で３−エチルアニソールを生成し；
該３−エチルアニソールのメトキシ基に対しパラ位の臭素化で、４−ブロモ−３−エチルアニソールを生成し；
（ａ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールをｎ−ブチルリチウムと反応させて、４−ブロモ−３−エチルアニソールの対応アニオンのリチウム塩を生成し、（ｂ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールのアニオンのリチウム塩をホウ酸トリ−ｎ−ブチルと反応させ、次いで（ｃ）水性酸で反応を抑えて、上記４−ブロモ−３−エチルアニソールを変換し；
得られる２−エチル−４−メトキシフェニルボロン酸をパラジウム触媒の存在下、保護されたチロシンアミノ酸の無水トリフルオロメタンスルホン酸塩と反応させ（スズキカップリング）；次いで
得られるビフェニルアミノ酸からカルボキシル保護基を脱離して、ペプチド受容体モジュレーターへの導入に用いるアミノ保護アミノ酸を生成する
工程から成ることを特徴とする製造法。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化５】
2008505180.tif 000018
の化合物の製造法であって、反応式２：
【化６】
2008505180.tif 000019
に従って行なうことを特徴とする製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチド受容体モジュレーター、たとえばペプチド受容体のアゴニストもしくは部分アゴニストの製造に有用なアミノ酸の製造に有用な中間体の有用な製造法を提供する。かかるペプチド受容体モジュレーターには、たとえば糖尿病性症状の回復に有用なグルカゴン様ペプチド−１受容体モジュレーターが包含される。
【背景技術】
【０００２】
ペプチド受容体の本来の活性に影響を及ぼし、従って、該受容体が関係する生物学的経路に影響を及ぼすのに使用しうる、ペプチド受容体モジュレーターの開発が望まれている。
たとえば、ＧＬＰ−１は、グルコース代謝や胃腸分泌および代謝において調節機能を持つ重要な腸ホルモンであって、インスリン放出の非常に強力でよく効く刺激薬とみなされている。そのため、ペプチド受容体、たとえばＧＬＰ−１受容体のモジュレーターであって、該受容体の本来の活性に影響を及ぼし、所望の生物学的応答をもたらすものの開発が望まれる。
【発明の開示】
【０００３】
すなわち、本発明は、ペプチド受容体モジュレーター、たとえばＧＬＰ−１受容体モジュレーター（アゴニストもしくは部分アゴニストを含む）の製造に使用しうるアミノ酸の製造に有用な中間体の製造の新規な方法を提供する。
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、１つの側面において、式Ｉ：
【化１】
2008505180.tif 000002
の化合物の製造法であって、
３−エチルフェノールのメチル化で３−エチルアニソールを生成し；
該３−エチルアニソールのメトキシ基に対しパラ位の臭素化で、４−ブロモ−３−エチルアニソールを生成し；
（ａ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールをｎ−ブチルリチウムと反応させて、４−ブロモ−３−エチルアニソールの対応アニオンのリチウム塩を生成し、（ｂ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールのアニオンのリチウム塩をホウ酸トリエチルと反応させ、次いで（ｃ）水性酸で反応を抑えて、上記４−ブロモ−３−エチルアニソールを変換する
工程から成ることを特徴とする製造法に指向される。
【０００５】
本発明は、別の側面において、式Ｉ：
【化２】
2008505180.tif 000003
の化合物の製造法であって、反応式１：
【化３】
2008505180.tif 000004
に従って行なうことを特徴とする製造法に指向される。
【０００６】
また本発明は、別の側面において、式ＩＩ：
【化４】
2008505180.tif 000005
の化合物の製造法であって、
３−エチルフェノールのメチル化で３−エチルアニソールを生成し；
該３−エチルアニソールのメトキシ基に対しパラ位の臭素化で、４−ブロモ−３−エチルアニソールを生成し；
（ａ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールをｎ−ブチルリチウムと反応させて、４−ブロモ−３−エチルアニソールの対応アニオンのリチウム塩を生成し、（ｂ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールのアニオンのリチウム塩をホウ酸トリ−ｎ−ブチルと反応させ、次いで（ｃ）水性酸で反応を抑えて、上記４−ブロモ−３−エチルアニソールを変換し；
得られる２−エチル−４−メトキシフェニルボロン酸（boronic acid）をパラジウム触媒の存在下、保護されたチロシンアミノ酸の無水トリフルオロメタンスルホン酸塩と反応させ（スズキカップリング）；次いで
得られるビフェニルアミノ酸からカルボキシル保護基を脱離して、ペプチド受容体モジュレーターへの導入に用いるアミノ保護アミノ酸を生成する
工程から成ることを特徴とする製造法に指向される。
【０００７】
さらに本発明は、別の側面において、式ＩＩ：
【化５】
2008505180.tif 000006
の化合物の製造法であって、反応式２：
【化６】
2008505180.tif 000007
に従って行なうことを特徴とする製造法に指向される。
【０００８】
（発明の詳細）
本発明は、ペプチド受容体モジュレーター、たとえばＧＬＰ−１受容体モジュレーター（アゴニストもしくは部分アゴニストを含む）の製造に有用なアミノ酸の製造に有用な中間体の製造法に指向される。
かかるペプチド受容体モジュレーターは、ペプチド受容体の本来の活性に影響を及ぼし、従って、該受容体が関係する生物学的経路に影響を及ぼすのに使用しうる。たとえば、ＧＬＰ−１は、グルコース代謝や胃腸分泌および代謝において調節機能を持つ重要な腸ホルモンであって、インスリン放出の非常に強力でよく効く刺激薬とみなされている。
【０００９】
本発明の製造法は、式Ｉ：
【化７】
2008505180.tif 000008
の化合物Ｉの製造に有用であって、該化合物Ｉは、式ＩＩ：
【化８】
2008505180.tif 000009
のアミノ酸ＩＩの製造に有用である。
アミノ酸ＩＩは、ペプチド受容体モジュレーターの製造に有用である。
【実施例】
【００１０】
実施例１：（２−エチル−４−メトキシ）フェニルボロン酸の合成
（２−エチル−４−メトキシ）フェニルボロン酸（式Ｉ）は、下記反応式１で示されるように、以下の手順で製造、すなわち、（１）３−エチルフェノールのメチル化で３−エチルアニソールを生成し；（２）該３−エチルアニソールのメトキシ基に対しパラ位の臭素化で、４−ブロモ−３−エチルアニソールを生成し；（３）（ａ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールをｎ−ブチルリチウムと反応させて、４−ブロモ−３−エチルアニソールの対応アニオンのリチウム塩を生成し、（ｂ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールのアニオンのリチウム塩をホウ酸トリ−ｎ−ブチルと反応させ、次いで（ｃ）水性酸で反応を抑えて、上記４−ブロモ−３−エチルアニソールを変換することによって製造される。
【００１１】
すなわち、乾燥アセトン（５００ｍＬ）中の３−エチルフェノール（５０ｇ、０．４モル、純度９８％、Fluka）およびＫ２ＣＯ３（２８３ｇ、２．０５モル）の混合物に、沃化メチル（２９０ｇ、２．０５モル）を加える。反応混合物をオートクレーブに移し、７０℃で一夜還流する。反応混合物をセライト（Celite）パッドで濾過する。該パッドをアセトンで洗い、濾液と洗液をコンバインし、これを濃縮する。生成物をＤＣＭに溶解し、濾過し、蒸発乾固する。収量：５０ｇ（９０％）、褐色液体。
３−エチルアニソール（５０ｇ、０．３６７６モル）とＮ−ブロモスクシンイミド（７２ｇ、０．４モル）をアセトニトリル（１Ｌ）中、暗所下でＲＴにて８ｈｒ攪拌する。反応混合物を４０℃以下で濃縮し、得られる残渣をＣＣｌ４に再溶解し、濾過する。濾液を濃縮し、生成物を分別蒸留で精製する。収量：３５ｇ（４３％）、淡黄色液体。
【００１２】
４−ブロモ−３−エチルアニソール（９４ｇ、０．４３７モル）／ＴＨＦ（９００ｍＬ）の溶液を、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（２４９ｍＬ、０．５５モル）を、同温度で滴下する。攪拌を−７８℃で１ｈｒ続ける。ホウ酸トリ−ｎ−ブチル（１７７ｍＬ、０．６５５モル）を、−７８℃でゆっくり加える。冷却浴を取除き、反応混合物を０℃に加温せしめ、０℃にて１．５Ｎ塩酸で反応を抑える。有機層を分離する。水性層を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機層を塩水で洗い、濃縮する。得られる残渣を、石油エーテル中で３０分間攪拌する。得られる固体を濾別し、減圧乾燥する。収量：６５ｇ（８２％）、白色固体。
【００１３】
反応式１：
【化９】
2008505180.tif 000010
【００１４】
実施例２：アミノ酸合成
得られる（２−エチル−４−メトキシ）フェニルボロン酸を用い、下記反応式２に従って、式ＩＩ：
【化１０】
2008505180.tif 000011
のアミノ酸を製造する。
【００１５】
反応式２：
【化１１】
2008505180.tif 000012
【００１６】
実施例ＩＩＩ：ペプチド受容体モジュレーター合成
上記式ＩＩの化合物によって生成しうるペプチド受容体モジュレーターとしては、式ＩＩＩ：
【化１２】
2008505180.tif 000013
のＧＬＰ−１受容体モジュレーターが包含される。
【００１７】
式中、Ｘａａ１はＨ；
Ｘａａ２はＡｉｂ；
Ｘａａ３はＥ；
Ｘａａ４はＧ；
Ｘａａ５はＴ；
Ｘａａ６はＬ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ（２−フルオロ）；
Ｘａａ７はＴ；
Ｘａａ８はＳ；
Ｘａａ９はＤ；
Ｘａａ１０は式ＩＩの化合物；および
Ｘａａ１１は４−（２’−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン−ＮＨ２である。
上記略語アミノ酸とは、一般に当該分野で理解されるものを指称する。
【００１８】
本発明の方法で製造される中間体から生成されるペプチド受容体モジュレーターは、ペプチド化学の当業者が認識する適当な方法によって製造しうる。たとえば、ペプチド化合物は不溶性のポリマー支持体（“レジン”と称することもある）上で、ペプチドのＣ−末端を出発とし、段階を追って合成することができる。合成は、アミドまたはエステル結合を介して、ペプチドのＣ−末端アミノ酸をレジンに付加することにより開始する。
【００１９】
これはそれぞれ、Ｃ−末端アミドまたはカルボン酸として、生成ペプチドの最後の分離（release)を可能にする。別法として、Ｃ−末端アミノアルコールが存在する場合、Ｃ−末端残基を２−メトキシ−４−アルコキシベンジルアルコールレジン（ＳＡＳＲＩＮ（登録商標）、ＰＡ、キング・オブ・プロシアのBachem Bioscience Inc.）に対し、本明細書の記載に準じかつペプチド配列アセンブリーの完了後に結合させることができ、得られるペプチドアルコールを、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４で分離する（上記 J. M. Stewart および J. D. Young の文献の９２頁参照）。またペプチド合成装置、たとえばAdvanced Chemtech Multiple Peptide Synthesizer（ＭＰＳ３９６）または Applied Biosystems Inc.のペプチド合成装置（ＡＢＩ４３３Ａ）を使用してもよい。
【００２０】
本明細書で以下に示す略語が使用される。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝ｎ−プロピル
Ｂｕ＝ｎ−ブチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００２１】
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬまたはｍｌ＝ミリリットル
μＬ＝ミクロリットル
【００２２】
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｒｔ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ｍｐ＝融点
Ｂｉｐ＝ビフェニルアラニン
ＬｉＢＨ４＝ホウ水素化リチウム
【００２３】
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメトキシカルボニル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳまたは Mass Spec＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
【００２４】
ペプチド化学の当業者は、アミノ酸残基がＤおよびＬ異性体の両方で生じること、および本発明が、本明細書記載のペプチド合成に導入されるアミノ酸残基としていずれかの異性体またはその混合異性体の使用を包含することを承知する。
本発明は、本発明の個々の側面の１つの実例が意図される、上記の特定実施態様によってその技術的範囲が制限されることはない。本明細書の記載で示されるもの以外の、機能上等価の方法および成分は、上記説明から当業者にとって自明であろう。このような改変も、特許請求の範囲の技術的範囲に属することが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月5日(2007.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008505180.tif 000020
の化合物の製造方法であって、該方法は、
３−エチルフェノールのメチル化で３−エチルアニソールを生成し；
該３−エチルアニソールのメトキシ基に対しパラ位の臭素化で、４−ブロモ−３−エチルアニソールを生成し；
（ａ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールをｎ−ブチルリチウムと反応させて、４−ブロモ−３−エチルアニソールの対応アニオンのリチウム塩を生成し、（ｂ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールのアニオンのリチウム塩をホウ酸トリ−ｎ−ブチルと反応させ、次いで（ｃ）水性の酸で反応を抑えて、上記４−ブロモ−３−エチルアニソールを変換する
工程を含む方法。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2008505180.tif 000021
の化合物の製造方法であって、反応式１：
【化３】
2008505180.tif 000022
に従って行なうことを特徴とする製造方法。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化４】
2008505180.tif 000023
の化合物の製造方法であって、該方法は、
３−エチルフェノールのメチル化で３−エチルアニソールを生成し；
該３−エチルアニソールのメトキシ基に対しパラ位の臭素化で、４−ブロモ−３−エチルアニソールを生成し；
（ａ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールをｎ−ブチルリチウムと反応させて、４−ブロモ−３−エチルアニソールの対応アニオンのリチウム塩を生成し、（ｂ）該４−ブロモ−３−エチルアニソールのアニオンのリチウム塩をホウ酸トリ−ｎ−ブチルと反応させ、次いで（ｃ）水性の酸で反応を抑えて、上記４−ブロモ−３−エチルアニソールを変換し；
得られる２−エチル−４−メトキシフェニルボロン酸をパラジウム触媒の存在下、適当に保護されたチロシンアミノ酸の無水トリフルオロメタンスルホン酸塩と反応させ（スズキカップリング）；次いで
得られるビフェニルアミノ酸からカルボキシル保護基を除去して、ペプチド受容体モジュレーターへの導入に有用なアミノ保護アミノ酸を生成する
工程を含む方法。
【国際調査報告】
2008505180.tif 000024