(57)【要約】  本発明は、式Ｉ［式中、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１及びＱｂのそれぞれは、本記載に定義される任意の意味を有する］のピリミジン誘導体；その製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
2008505876.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008505876.tif 000021
［式中：
Ｑａは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は、式：
Ｑ２−Ｘ２＿
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２、及びＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２より選択され、ここでＲ５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２、３又は４の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であるか、又はＱａは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ置換基を担い、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２Ｓ、及びＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）より選択され、ここでＲ６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ４−Ｒ７
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ８）より選択され、ここでＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中、Ｘ５は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ９）より選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そして、Ｑａの置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく（ここでＲ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）；
Ｇ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ１）であり（ここでＲ１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）、そしてＧ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ２）であり（ここでＲ２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）、
但し、Ｇ１とＧ２の一方はＮであり、そしてＧ１がＮであるならば、Ｇ２はＣ（Ｒ２）であり、又はＧ２がＮであるならば、Ｇ１はＣ（Ｒ１）であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
それぞれのＲ３基は、同じでも異なってもよく、（１−８Ｃ）アルキル又は式：
−Ｘ６−Ｒ１１
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）より選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基であり；
ｒは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ４基は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択され；
Ｘ１は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され（ここでＲ１３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）；そして
Ｑｂは、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱｂは、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１７）より選択され、ここでＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよい（ここでＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｑａが、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑが０であるか又はｑが１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒが０であるか又はｒが１であり、そしてＲ４基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３又は４位に位置し；
Ｘ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択され；そして
Ｑｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、又はホモピペラジニルメチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよく、そしてＱｂ基内のそのようなどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、及びピペラジニルメチルより選択される置換基を担ってもよい、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｑａが、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑが０であるか又はｑが１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒが０であるか又はｒが１であり、そしてＲ４基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択され；そして
Ｑｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、又は５−ジメチルアミノペンチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ピペリジニルオキシメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミンより選択される置換基を担ってもよく、Ｑｂ基内のそのようなどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、アミノメチル、メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択されるさらなる置換基を担ってもよい、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項４】
Ｑａが、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３位に位置し；
Ｘ１はＮＨＣＯであり；そして
Ｑｂは、メチル、アミノメチル、２−アミノプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、又はジメチルアミノメチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール−５−イル、チエン−３−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、イソインドリン−１−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びアミノメチルより選択される置換基を担ってもよい、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項５】
Ｑａが、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒが０であるか又はｒが１であり、そしてＲ４基は、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３又は４位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、イソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、２−イミダゾール−４−イルエチル、ピラゾール−１−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル、１，２，３−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラゾール−１−イルメチル、テトラゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリダジン−４−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−４−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、イソインドリン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチル、又は２−（ピペラジン−１−イル）エチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、及び１−メチルピペリジン−４−イルメチルより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってよい、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項６】
Ｑａが、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、又は５−ピリミジニルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び１−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３位に位置し；
Ｘ１はＮＨＣＯであり；そして
Ｑｂは、メチル、アミノメチル、２−アミノシクロペント−１−イル、４−アミノシクロへクス−１−イル、３−アミノシクロへクス−１−イルメチル、４−アミノメチルシクロへクス−１−イル、イミダゾール−１−イルメチル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルメチル、ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、又は４−メチルピペラジン−１−イルメチルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項７】
Ｑａが、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、４−ベンゾイミダゾリル、又は５−ベンゾイミダゾリルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び１−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３又は４位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり；そして
Ｑｂは、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、４−ヒドロキシピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、又はピペラジン−１−イルメチルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項８】
Ｑａが、５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル、又はベンゾイミダゾール−４−イルであり；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯであり；そして
Ｑｂは、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの製造の方法であって：
（ａ）式ＩＩ：
【化２】
2008505876.tif 000022
［式中、Ｌは、置換可能基であり、そしてＧ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項１に定義される任意の意味を有する］のピリミジンの、式ＩＩＩ：
【化３】
2008505876.tif 000023
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じでも異なってもよく、好適なリガンドであり、そしてＱａは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項１に定義される任意の意味を有する］の有機ホウ素試薬との反応（その後、存在する任意の保護基を外す）；
（ｂ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯである式Ｉの化合物の製造について、式ＩＶ：
【化４】
2008505876.tif 000024
［式中、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項１に定義される任意の意味を有する］のアミンの、式Ｖ：
ＨＯ２Ｃ−Ｑｂ      Ｖ
のカルボン酸又はその反応性誘導体（式中、Ｑｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項１に定義される任意の意味を有する）でのアシル化（その後、存在する任意の保護基を外す）；
（ｃ）式ＶＩ：
【化５】
2008505876.tif 000025
［式中、Ｌは、置換可能基であり、そしてＱａ、Ｇ１、Ｇ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項１に定義される任意の意味を有する］のピリミジンの、式ＶＩＩ：
【化６】
2008505876.tif 000026
［式中、ｑとＲ３は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のモルホリンとの反応（その後、存在する任意の保護基を外す）；
（ｄ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の製造について、ホスゲン、又はその化学的同等物の、式ＩＶ：
【化７】
2008505876.tif 000027
のアミンと、式ＶＩＩＩ：
Ｒ１３ＮＨ−Ｑｂ      ＶＩＩＩ
［式中、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｒ１３、及びＱｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項１に定義される任意の意味を有する］のアミンとのカップリング（その後、存在する任意の保護基を外す）；
（ｅ）式ＸＩＶ：
【化８】
2008505876.tif 000028
［式中、Ｌは、置換可能基であり、そしてＱａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項１に定義される任意の意味を有する］のピリミジンの式ＸＶ：
【化９】
2008505876.tif 000029
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じでも異なってもよく、ホウ素原子に適したリガンドであり、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項１に定義される任意の意味を有する］の有機ホウ素試薬との反応（その後、存在する任意の保護基を外す）；
（ｆ）Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の製造について、式ＶＩＩＩ：
Ｒ１３ＮＨ−Ｑｂ      ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ１３とＱｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項１に定義される任意の意味を有する］のアミンの、式ＸＶＩ：
【化１０】
2008505876.tif 000030
［式中、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項１に定義される任意の意味を有する］のカルボン酸又はその反応性誘導体でのアシル化（その後、存在する任意の保護基を外す）；又は
（ｇ）Ｘ１がＣＯであり、ＱｂがＮ連結ヘテロシクリル基である式Ｉの化合物の製造について、Ｎ含有複素環式化合物（式中、どの官能基も、必要ならば保護されている）の、式ＸＶＩ：
【化１１】
2008505876.tif 000031
［式中、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、請求項１に定義される任意の意味を有する］のカルボン酸又はその反応性誘導体でのアシル化（その後、存在する任意の保護基を外す）を含み；
そして、式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容される塩が必要とされるとき、それは、前記ピリミジン誘導体の好適な酸との反応によって入手してもよく；
そして、式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容されるプロドラッグが必要とされるとき、それは、慣用の手順を使用して入手してもよい、前記方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１２】
抗増殖効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を保有して、それ故にヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である、ある種の新規ピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグに関する。本方法はまた、前記ピリミジン誘導体の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、そして治療法における、例えば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
癌及び乾癬のような細胞増殖疾患の現行の治療方式の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。そのような化合物は、概して細胞に有毒であるが、腫瘍細胞のような迅速に分裂する細胞に対するその毒性効果が有益になる場合がある。ＤＮＡ合成の阻害以外の機序により作用する抗腫瘍剤への代替アプローチには、亢進された作用選択性を表示するポテンシャルがある。
【０００３】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子である）への形質変換により癌化する可能性があることが発見された。これは、（Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。いくつかのそのような腫瘍遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を生じる。増殖因子受容体複合体の活性化が、その後、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードすること、そしてある種の増殖因子受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが知られている（Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 第13章）。同定されたチロシンキナーゼの第一群は、そのようなウイルスの腫瘍遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）と正常細胞中の対応のチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）より現れた。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始させる生化学シグナルの伝達に重要である。それらは、大きな酵素であり、細胞膜を貫通して、表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子への細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化して細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を保有する。異なる受容体チロシンキナーゼへ結合する増殖因子のファミリーに基づいて、様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43−73）。この分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ、及びｅｒｂＢ受容体のような受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
また、ある種のチロシンキナーゼは、細胞内に位置して、腫瘍細胞の運動性、播種、及び浸潤、そしてその後の転移性の腫瘍増殖に影響を及ぼすような生化学シグナルの伝達に関与する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することが知られている。様々な非受容体チロシンキナーゼのクラスが知られていて、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、及びＹｅｓチロシンキナーゼのようなＳｒｃファミリーが含まれる。
【０００６】
また、ある種のキナーゼは、細胞内とチロシンキナーゼ活性化の下流に位置して、腫瘍細胞増殖に影響を及ぼすような生化学シグナルの伝達に関与するセリン／トレオニンキナーゼのクラスに属することが知られている。そのようなセリン／トレオニンシグナル伝達経路には、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケードと、ＰＤＫ−１、ＡＫＴ、及びｍＴＯＲのようなＰＩ３Ｋの下流にあるものが含まれる（Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355）。
【０００７】
また、ある種の他のキナーゼは、細胞内に位置して、腫瘍細胞増殖及び浸潤に影響を及ぼすような生化学シグナルの伝達にも関与する脂質キナーゼのクラスに属することが知られている。様々な脂質キナーゼのクラスが知られていて、ホスホイノシチド３−キナーゼ（以下、ＰＩ３Ｋと略す）ファミリー（あるいは、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーとして知られる）が含まれる。
【０００８】
今日、腫瘍遺伝子や腫瘍抑制遺伝子の脱調節が、例えば、細胞増殖の増加や細胞生存の増加により悪性腫瘍の形成に寄与することはよく理解されている。また、ＰＩ３Ｋファミリーにより仲介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存が含まれるいくつかの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これらの経路の脱調節が広いスペクトルのヒト癌や他の疾患の原因の因子になることも今日知られている。（Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617 及び Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040）。
【０００９】
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、ホスファチジルイノシトール（以下、ＰＩと略す）のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素の群である。その生理学的な基質特異性に従って分類される、ＰＩ３Ｋ酵素の３つの主要な軍が知られている（Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267）。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩだけをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩとＰＩ４−リン酸［以下、ＰＩ（４）Ｐと略す］の両方をリン酸化する。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、及びＰＩ４，５−ビスリン酸［以下、ＰＩ（４，５）Ｐ２と略す］をリン酸化するが、ＰＩ（４，５）Ｐ２だけは生理学的な細胞基質であると考えられている。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質のセカンドメッセンジャー、ＰＩ３，４，５−三リン酸［以下、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と略す］を産生する。このスーパーファミリーのより遠縁のメンバーは、ｍＴＯＲ及びＤＮＡ依存性キナーゼのような、タンパク基質内のセリン／トレオニン残基をリン酸化するクラスＩＶキナーゼである。これらの脂質キナーゼの中で最もよく研究されて理解されているのは、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１０】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットと調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーは、調節パートナーと調節の機序に基づいて、クラスＩａ及びクラスＩｂの酵素へさらに分割される。クラスＩａ酵素は、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、及びｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ）からなり、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して、多様なヘテロ二量体を形成することができる。一般に、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に反応して、この活性化された受容体又はＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基と調節サブユニットＳＨ２ドメインの相互作用を介して活性化される。ｐ１１０αとｐ１１０βがともにすべての細胞型で構成的に発現されるのに対し、ｐ１１０δの発現は、白血球集団と一部の上皮細胞により制限されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）系に反応して活性化されて、その発現は、白血球に限られるようである。
【００１１】
今日、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が多種多様なヒト癌において直接的又は間接的に腫瘍形成へ寄与することを示すかなりの証拠がある（Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102）及び頚部（Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744）の腫瘍のようなある種の腫瘍において増幅されている。より最近になって、ｐ１１０αの触媒部位内の活性化突然変異が結直腸領域と乳房及び肺の腫瘍のような他の様々な腫瘍と関連づけられている（Samuels et al., Science, 2004, 304, 554）。卵巣及び結腸の癌のような癌では、ｐ８５α中の腫瘍関連の突然変異も確認された（Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429）。直接効果だけでなく、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系、又はインテグリンのリガンド依存型又はリガンド非依存型の活性化により、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成イベントへ寄与すると考えられている（Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204）。そのような上流のシグナル伝達経路の例には、多様な腫瘍においてＰＩ３Ｋ仲介経路の活性化をもたらす受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114）と腫瘍遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548）が含まれる。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、様々な下流のシグナル伝達イベントにより引き起こされる腫瘍形成へ間接的に寄与する可能性がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への戻り変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの効果の消失は、ＰＩ３Ｋ仲介性のＰＩ（３，４，５）Ｐ３の産生の脱調節により、きわめて広い範囲の腫瘍と関連づけられている（Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41）。さらに、他のＰＩ３Ｋ仲介性シグナル伝達イベントの効果の増強は、例えばＡｋｔの活性化により、多様な癌へ寄与すると考えられている（Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395）。
【００１２】
腫瘍細胞における増殖及び生存のシグナル伝達に仲介する役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍関連の支質細胞におけるその機能を介した腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような好血管新生因子へ反応して内皮細胞における血管新生イベントに仲介することに重要な役割を担うことが知られている（Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、運動や遊走にも関与している（Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19）ので、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤及び転移の阻害を介した治療利益を提供するはずである。
【００１３】
加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、炎症細胞の好腫瘍形成効果へ寄与するＰＩ３Ｋ活性のある免疫細胞の調節において重要な役割を担っている（Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867）。
【００１４】
上記の知見は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌の疾患の治療に療法上有用であるはずであることを示唆する。特に、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と、前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に療法上有用であるはずである。
【００１５】
一般に、研究者は、ＰＩ３Ｋ阻害剤のＬＹ２９４００２及びウォルトマンニンを使用して、ＰＩ３Ｋ酵素ファミリーの生理学的及び病理学的な役割を探究してきた。これらの化合物の使用は、ある細胞のイベントではＰＩ３Ｋの役割を示唆するかもしれないが、それらは、ＰＩ３Ｋファミリー内で十分に選択的ではないので、このファミリーメンバーの個別の役割の精密な吟味を可能にしない。この理由から、より強力で選択的な医薬品のＰＩ３Ｋ阻害剤があれば、ＰＩ３Ｋ機能のより完全な理解を可能にして、有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
【００１６】
腫瘍形成に加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、他の疾患でもある役割を担っているという証拠がある（Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376）。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素と単一のクラスＩｂ酵素は、ともに、免疫系の細胞において重要な役割を有している（Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319）ので、それらは、炎症及びアレルギーの適応症の療法ターゲットとなる。ＰＩ３Ｋの阻害はまた、抗炎症効果を介して、又は心筋細胞に直接影響を及ぼすことによって、心臓血管系疾患を治療するのに有用である（Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212）。このように、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加えて、多種多様な疾患の予防及び治療に有用であると期待されている。
【００１７】
国際特許出願ＷＯ２００４／０４８３６５には、ある種のピリミジン誘導体がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を保有して、癌の治療に有用であることが開示されている。この開示は、アリールアミノおよびヘテロアリールアミノ置換ピリミジンに集中している。開示の範囲には、２−アリール置換ピリミジンが含まれない。
【００１８】
ヨーロッパ特許出願１  ２７７  ７３８には、多様な構造がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を保有して、癌の治療に有用であることが開示されている。この開示には、キナゾリン及びピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体のような４−モルホリノ置換二環系ヘテロアリール化合物とピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体として記載される化合物のような４−モルホリノ置換三環系ヘテロアリール化合物の言及が含まれる。開示の範囲には、単環系ピリミジン誘導体が含まれない。
【００１９】
今回、我々は、驚くべきことに、ある種のピリミジン誘導体が強力な抗腫瘍活性を保有し、悪性腫瘍疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害するのに有用であることを見出した。本発明に開示する化合物が単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ薬理学的活性を保有すると示唆することを望まないが、本化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害により、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害により、より特別には、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。
【００２０】
本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチと炎症性腸疾患）、線維症疾患（例えば、肝硬変と肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、皮膚の過敏性反応、血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症と再狭窄）、アレルギー喘息、インスリン依存型糖尿病、糖尿病性網膜症、及び糖尿病性腎症のような様々な非悪性疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害するのにも有用である。
【００２１】
一般に、本発明の化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して強力な阻害活性を保有する一方で、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ及び／又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）のようなチロシンキナーゼ酵素に対しても、Ｓｒｃのような非受容体チロシンキナーゼに対しても、さほど強力な阻害活性を保有しない。さらに、本発明のある種の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対するよりも、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して実質的に優る効力を保有する。そのような化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して十分な効力を保有するので、それらは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対してもほとんど活性を示さない一方で、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害する、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに十分な量で使用することができる。
【００２２】
本発明の１つの側面によれば、式Ｉ：
【００２３】
【化１】
2008505876.tif 000003
【００２４】
［式中：
Ｑａは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は、式：
Ｑ２−Ｘ２＿
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２、及びＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２より選択され、ここでＲ５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２、３又は４の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であるか、又はＱａは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ置換基を担い、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２Ｓ、及びＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）より選択され、ここでＲ６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ４−Ｒ７
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ８）より選択され、ここでＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中、Ｘ５は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ９）より選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そして、Ｑａの置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく（ここでＲ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）；
Ｇ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ１）であり（ここでＲ１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）、そしてＧ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ２）であり（ここでＲ２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）、
但し、Ｇ１とＧ２の一方はＮであり、そしてＧ１がＮであるならば、Ｇ２はＣ（Ｒ２）であり、又はＧ２がＮであるならば、Ｇ１はＣ（Ｒ１）であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
それぞれのＲ３基は、同じでも異なってもよく、（１−８Ｃ）アルキル又は式：
−Ｘ６−Ｒ１１
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）より選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基であり；
ｒは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ４基は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択され；
Ｘ１は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され（ここでＲ１３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）；そして
Ｑｂは、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱｂは、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１７）より選択され、ここでＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよい（ここでＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【００２５】
本明細書において、一般用語「（１−８Ｃ）アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基と、さらにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような（３−８Ｃ）シクロアルキル基、さらにシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、及び２−シクロヘキシルエチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖バージョンだけに特定され、「シクロペンチル」のような個別のシクロアルキル基への言及は、５員環だけに特定される。類似の慣例が他の一般用語に適用され、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基と（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ、及びシクロペンチルメトキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノには、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基と（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ、及びシクロペンチルメチルアミノが含まれ；そしてジ［（１−６Ｃアルキル］アミノには、ジ［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基とジ［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
【００２６】
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものが１以上の不斉炭素原子により光学活性又はラセミの形態で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において上記の活性を保有するそのようなどの光学活性又はラセミ型も含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。同様に、上記の活性は、以下に述べる標準実験技術を使用して評価してよい。
【００２７】
上記に定義される式Ｉのある種の化合物は、互変異性の現象を明示する場合があると理解されたい。特に、互変異性は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担う、Ｑａ及びＱｂ基内の複素環式基に影響を及ぼす場合があると理解されたい。本発明には、その定義において上記の活性を保有するそのようなどの互変異性型又はその混合物も含まれ、式図内に利用するか又は実施例において命名するどの１つの互変異性型にも限定されないと理解されたい。
【００２８】
−Ｘ１−Ｑｂ基は、Ｇ２がＮであるときに、ピリミジン環の２位に位置するフェニル基のどの利用可能な位置に位置してもよいと理解されたい。簡便には、−Ｘ１−Ｑｂ基は、前記フェニル基の３又は４位に位置する。より簡便には、−Ｘ１−Ｑｂ基は、前記フェニル基の３位に位置する。
【００２９】
Ｑａ基に存在するあらゆる置換基は、前記Ｑａ基のどの利用可能な位置に位置してもよいとさらに理解されたい。Ｑａ基に多数の置換基が存在する場合、前記置換基は、同じでも異なってもよい。簡便には、Ｑａ基には単一の置換基が存在する。
【００３０】
ピリミジン環の６位に位置するモルホリニル基に存在し得るどのＲ３基も、前記モルホリニル基のどの利用可能な位置に位置してもよいとさらに理解されたい。簡便には、単一のＲ３基が存在する。より簡便には、Ｒ３基は、存在しない（ｑ＝０）。
【００３１】
Ｇ２がＮであるときに、ピリミジン環の２位に位置するフェニル基に存在し得るどのＲ４基も、前記フェニル基のどの利用可能な位置に位置してもよいとさらに理解されたい。簡便には、単一のＲ４基が存在する。より簡便には、Ｒ４基は、存在しない（ｒ＝０）。
【００３２】
上記に言及した一般的な残基に適した意義には、以下に示すものが含まれる。
アリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ２〜Ｑ５及びＱｂ）のどの１つにも、また「Ｑ」基内のアリール基に適した意義は、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
【００３３】
（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合の「Ｑ」基（Ｑ２、Ｑ３及びＱｂ）のどの１つにも、また「Ｑ」基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基に適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、又はシクロオクチルであり、（３−８Ｃ）シクロアルケニルである場合の「Ｑ」基（Ｑ２、Ｑ３及びＱｂ）のどの１つにも、また「Ｑ」基内の（３−８Ｃ）シクロアルケニル基に適した意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、又はシクロオクテニルである。
【００３４】
ヘテロアリールである場合の「Ｑ」基（Ｑａ、Ｑ２〜Ｑ５、及びＱｂ）のどの１つにも、又は「Ｑ」基内のヘテロアリール基に適した意義は、例えば、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子がある、芳香族の５若しくは６員単環式環又は９若しくは１０員二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、又はナフチリジニルである。
【００３５】
ヘテロシクリルである場合の「Ｑ」基（Ｑ２〜Ｑ５、及びＱｂ）のどの１つにも、又は「Ｑ」基内のヘテロシクリル基に適した意義は、例えば、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子がある、非芳香族の飽和又は一部飽和３〜１０員単環式又は二環式環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、又はイソインドリニルである。１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担う、そのような基に適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００３６】
ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合の「Ｑ」基に適した意義は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル、及び３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の「Ｑ」基に適した対応の意義を含む。
【００３７】
「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ１７）のいずれにも、又はＱａ置換基内又はＲ３若しくはＲ４置換基内の様々な基に、又はＱｂに、又はＱｂ内の様々な基に適した意義には：
ハロゲノに：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１−８Ｃ）アルキルに：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、及び２−シクロプロピルエチル；
（２−８Ｃ）アルケニルに：ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブト−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルに：エチニル、２−プロピニル、及びブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシに：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシに：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに：メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルに：アセチル、プロピニル、及びイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに：アセトキシ及びプロピニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに：アクリルアミド、メタクリルアミド、及びクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに：Ｎ−メチルアクリルアミド及びＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに：プロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに：Ｎ−メチルプロピオルアミド；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイドに：Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドに：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイドに：Ｎ−メチルウレイド及びＮ−エチルウレイド；  Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドに：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイド、及びＮ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドに：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド、及びＮ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに：Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルに：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、及び３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；
メルカプト−（１−６Ｃ）アルキルに：メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプトエチル、及び３−メルカプトプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル、及び３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル、及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル、及び３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、及び３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、及び５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、及び３−メチルアミノプロピル；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、及び３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチル、及び１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル、及び１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、及び２−メトキシカルボニルアミノエチル；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ’−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル、及び１−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル；
Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル、及び１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ−メチルウレイド）エチル、及び１−（Ｎ−メチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル、及び１−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル、及び１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メタンスルホニルアミノメチル、２−（メタンスルホニルアミノ）エチル、及び１−（メタンスルホニルアミノ）エチル；そして
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル、及び１−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチルが含まれる。    
【００３８】
Ｑａ上の（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ置換基に適した意義は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ、又はエチレンジオキシであり、その酸素原子は、隣接する環位置を占める。
【００３９】
上記に定義されるように、Ｑａ置換基が式：Ｑ２−Ｘ２−の基を形成して、例えば、Ｘ２がＯＣ（Ｒ５）２連結器であるとき、Ｑａ環へ付くのは、ＯＣ（Ｒ５）２連結器の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子は、Ｑ２基へ付く。同様に、例えば、Ｑａ置換基内のＣＨ３基が式：−Ｘ３−Ｑ３の基を担い、そして例えば、Ｘ３がＣ（Ｒ６）２Ｏ連結器であるとき、ＣＨ３基へ付くのは、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ連結器の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子は、Ｑ３基へ付く。
【００４０】
上記に定義されるように、Ｑａ置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ１０）、又はＣ≡Ｃ基のような基の該鎖への挿入により分離されていてもよい。例えば、４−メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖へのＯ原子の挿入は、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基を生じ、例えば、２−ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖へのＣ≡Ｃの挿入は、４−ヒドロキシブト−２−イニルオキシ基を生じ、例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
【００４１】
上記に定義されるように、Ｑａ置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基もそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を担ってもよい場合、それぞれの前記ＣＨ基には、好適には１のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基が存在し、それぞれの前記ＣＨ２基には、好適には１又は２のそのような置換基が存在し、それぞれの前記ＣＨ３基には、好適には１、２又は３のそのような置換基が存在する。
【００４２】
上記に定義されるように、Ｑａ置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基もそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に上記に定義されるような置換基を担ってもよい場合、そのように形成される好適なＱａ置換基には、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ置換（１−８Ｃ）アルキル基、２−ヒドロキシプロポキシ及び３−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシ及び３−エトキシプロポキシのような（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、及び３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基が含まれる。
【００４３】
上記に定義されるように、Ｑａ置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基もそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に上記に定義されるような置換基を担ってもよい場合、そのような任意選択の置換基は、Ｑａ置換基内のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に存在し得る上記に定義される置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に存在してよいとさらに理解されたい。例えば、Ｑａ置換基に（１−８Ｃ）アルキル基により置換されるアリール又はヘテロアリール基が含まれるならば、その（１−８Ｃ）アルキル基は、その中のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上で、そのための上記に定義される置換基の１つによって置換されていてもよい。例えば、Ｑａ置換基に、例えば、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基により置換されるヘテロアリール基が含まれるならば、この（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端ＣＨ３基は、例えば、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基又は（２−６Ｃ）アルカノイル基によりさらに置換されていてもよい。例えば、Ｑａ置換基が、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基により置換されるチエニル基のようなヘテロアリール基であれば、Ｑａ置換基は、例えば、５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基である。さらに、例えば、Ｑａ置換基に、その窒素原子上で、例えば（２−６Ｃ）アルカノイル基により置換されるピペリジニル又はピペラジニル基のようなヘテロシクリル基が含まれるならば、この（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端ＣＨ３基は、例えば、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基によりさらに置換されていてもよい。例えば、Ｑａ置換基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であり得る。
【００４４】
同様の考察が−Ｘ１−Ｑｂ基内の付加及び置換へ適用される。例えば、上記に定義されるように、Ｑｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基もそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に上記に定義されるような置換基を担ってもよい場合、そのように形成される好適なＱｂ基には、例えば、１−アミノ−２−ヒドロキシエチル又は１−アミノ−２−ヒドロキシプロピルのようなヒドロキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、１−アミノ−２−メトキシエチルのような（１−６Ｃ）アルコキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基のような（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル−置換ヘテロアリール基、及びＮ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基のような（２−６Ｃ）アルカノイル−置換複素環式基が含まれる。
【００４５】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属の塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらに好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される塩である。
【００４６】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される溶媒和物は、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物のような水和物、又はその代替量である。
【００４７】
本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変するために使用してよい。プロドラッグは、特性修飾基を付けることができる好適な基又は置換基を本発明の化合物が含有するときに生成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成し得る in vivo 切断可能エステル誘導体と、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成し得る in vivo 切断可能アミド誘導体が含まれる。
【００４８】
従って、本発明には、有機合成により利用可能になる場合と、ヒト又は動物の体内においてそのプロドラッグの切断により利用可能になる場合の、上記に定義される式Ｉの化合物が含まれる。従って、本発明には、有機合成の手段により生成される式Ｉの化合物と、また、ヒト又は動物の体内において前駆体化合物の代謝により産生されるような化合物が含まれ、即ち、式Ｉの化合物は、合成により生成される化合物であっても、代謝的に産生される化合物であってもよい。
【００４９】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、望まれない薬理活性も不当な毒性も有さずにヒト又は動物の身体への投与に適しているという妥当な医学的判断に基づいたものである。
【００５０】
例えば、以下の文献には、様々な形態のプロドラッグが記載されている：
ａ）「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder et al. 監修（アカデミックプレス、1985）
ｂ）「プロドラッグの設計（Design of prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）；
ｃ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、p. 113-191（1991）；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；
ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
ｇ）T. Higuchi and V. Stella,「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-Drugs as Novel Delivery Systems）」Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、14巻；及び
ｈ）E. Roche（監修者）、「ドラッグデザインにおける生可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」ペルガモンプレス、1987。
【００５１】
カルボキシ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 切断可能エステルは、ヒト又は動物の体内で切断されて元の酸を産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、メチル、エチル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのような（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、及び、メトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
【００５２】
ヒドロキシ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 切断可能エステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元のヒドロキシ化合物を産生する医薬的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に適したさらなる医薬的に許容されるエステル形成基には、アセチルのような（１−１０Ｃ）アルカノイル基、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基、エトキシカルボニルのような（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、及び２−カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適した医薬的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
【００５３】
カルボキシ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド、例えば、アンモニアのようなアミン、メチルアミンのような（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン、又はジエチルアミンのようなジ（１−４Ｃ）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンのような（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン、ベンジルアミンのようなフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミン、及びグリシンのようなアミノ酸と形成されるアミド、又はそのエステルである。
【００５４】
アミノ基を保有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド誘導体である。アミノ基からの好適な医薬的に許容されるアミドには、例えば、アセチルのような（１−１０Ｃ）アルカノイル基、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基と形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００５５】
式Ｉの化合物の in vivo 効果は、式Ｉの化合物の投与の後でヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物により一部発揮される可能性がある。上記に述べたように、式Ｉの化合物の in vivo 効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝により発揮されてもよい。
【００５６】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式Ｉ［式中：
Ｑａは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は、式：
Ｑ２−Ｘ２＿
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２、及びＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２より選択され、ここでＲ５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２、３又は４の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であるか、又はＱａは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ置換基を担い、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２Ｓ、及びＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）より選択され、ここでＲ６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ４−Ｒ７
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ８）より選択され、ここでＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中、Ｘ５は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ９）より選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよい｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そして、Ｑａの置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよく（ここでＲ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）；
Ｇ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ１）であり（ここでＲ１は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）、そしてＧ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ２）であり（ここでＲ２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）、
但し、Ｇ１とＧ２の一方はＮであり、そしてＧ１がＮであるならば、Ｇ２はＣ（Ｒ２）であり、又はＧ２がＮであるならば、Ｇ１はＣ（Ｒ１）であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
それぞれのＲ３基は、同じでも異なってもよく、（１−８Ｃ）アルキル又は式：
−Ｘ６−Ｒ１１
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）より選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基であり；
ｒは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ４基は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択され；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され（ここでＲ１３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）；そして
Ｑｂは、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱｂは、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖への挿入により分離されていてもよい（ここでＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである）］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが提供される。
【００５７】
本発明の特に新規の化合物には、例えば、式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれ、ここで、他に述べなければ、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱｂのそれぞれは、上記、又は下記のパラグラフ（ａ）〜（ｗｗ）に定義される任意の意味を有する：
（ａ）Ｑａは、１、２又は３の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、Ｑａは、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子がある芳香族の５若しくは６員単環式環又は９若しくは１０員二環式環である；
（ｂ）Ｑａは、１、２又は３の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、Ｑａは、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子がある芳香族の５若しくは６員単環式環であり、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、又はピラジニルである；
（ｃ）Ｑａは、１、２又は３の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、Ｑａは、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子がある芳香族の９若しくは１０員二環式環であり、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、又はキノキサリニルである；
（ｄ）Ｑａは、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、Ｑａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、又はピラジニルである；
（ｅ）Ｑａは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ２−Ｘ２＿
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯより選択され、ここでＲ５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又は（Ｒ１）ｐは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基を担ってもよく、そしてここで、Ｑａの置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｆ）Ｑａは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロアリール基であり、
そしてここで、Ｑａの置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１、２又は３のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってもよい；
（ｇ）Ｑａは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノエチル、２−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノプロピル、２−アミノ−１，１−ジメチルエチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノエチル、２−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノプロピル、２−メチルアミノ−１，１−ジメチルエチル、２−メチルアミノ−２−メチルプロピル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチル、１−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドエチル、２−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドプロピル、２−アセトアミド−１，１−ジメチルエチル、及び２−アセトアミド−２−メチルプロピルより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロアリール基である；
（ｈ）Ｑａは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチル、及び１−アセトアミド−１−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシより選択される第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担ってもよいヘテロアリール基である；
（ｉ）Ｑａは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担うヘテロアリール基である；
（ｊ）Ｑａは、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択される単一の置換基を担うヘテロアリール基である；
（ｋ）Ｑａは、ヒドロキシ及びヒドロキシメチルより選択される単一の置換基を担うヘテロアリール基である；
（ｌ）Ｇ１はＣ（Ｒ１）であり、ここでＲ１は水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｇ２はＮである；
（ｍ）Ｇ１はＣＨであり、Ｇ２はＮである；
（ｎ）Ｇ１はＮであり、Ｇ２はＣ（Ｒ２）であり、ここでＲ２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである；
（ｏ）Ｇ１はＮであり、Ｇ２はＣＨである；
（ｐ）ｑは０である；
（ｑ）ｑは、１、２又は３であり、それぞれのＲ３基は、同じでも異なってもよく、メチル、エチル、又はプロピルである；
（ｒ）ｑは１であり、Ｒ３基はメチルである；
（ｓ）ｒは０である；
（ｔ）ｒは、１又は２であり、それぞれのＲ４基は、同じでも異なってもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される；
（ｕ）ｒは０であるか、又は、ｒは１又は２であり、それぞれのＲ４基は、同じでも異なってもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される；
（ｖ）ｒは０であるか、又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される；
（ｗ）ｒは０であるか、又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択される；
（ｘ）Ｘ１−Ｑｂ基は、３又は４位に位置する；
（ｙ）Ｘ１−Ｑｂ基は、３位に位置する；
（ｚ）Ｘ１−Ｑｂ基は、４位に位置する；
（ａａ）Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここでＲ１３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである；
（ｂｂ）Ｘ１は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここでＲ１３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである；
（ｃｃ）Ｘ１は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択される；
（ｄｄ）Ｘ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択される；
（ｅｅ）Ｘ１は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２Ｏより選択される；
（ｆｆ）Ｘ１は、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＮＨＣＯＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２Ｏより選択される；
（ｇｇ）Ｘ１は、ＮＨＣＯである；
（ｈｈ）Ｘ１は、ＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯである；
（ｉｉ）Ｘ１は、ＣＯＮＨである；
（ｊｊ）Ｘ１は、ＣＯＮＨ又はＣＯＮ（Ｍｅ）である；
（ｋｋ）Ｘ１は、ＣＯである；
（ｌｌ）Ｑｂは、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱｂは、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｍｍ）Ｑｂは、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱｂは、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１７）より選択され、ここでＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよいヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｎｎ）Ｑｂは、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱｂは、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１、２又は３のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であり、Ｒ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよい；
（ｏｏ）Ｑｂは、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱｂは、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよい；
（ｐｐ）Ｑｂは、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱｂは、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよい；
（ｑｑ）Ｑｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、又は５−ジエチルアミノペンチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、及び２−ジメチルアミノエチルより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよい；
（ｒｒ）Ｑｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メチルスルホニルプロピル、アセトアミドメチル、又は１−アセトアミドエチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジル、ピリミジニル、フリルメチル、２−フリルエチル、チエニルメチル、２−チエニルエチル、オキサゾリルメチル、２−オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、２−イソオキサゾリルエチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、２−ピラゾリルエチル、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、２−トリアゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、２−オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、２−チアジアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、２−テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジルメチル、２−ピリダジルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキソラニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピニル、ブチリル、ピバロイル、アセトアミド、プロピオンアミド、及びＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、及びホモピペラジニルメチルより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよい；
（ｓｓ）Ｑｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、又は５−ジメチルアミノペンチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される置換基を担ってもよく、Ｑｂ基内のそのようなどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、アミノメチル、メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される置換基をさらに担ってもよい；
（ｔｔ）Ｑｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、
３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジルメチル、２−ピリダジルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキソラニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、又はホモピペラジニルメチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピニル、ピバロイル、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよく、Ｑｂ基内のそのようなどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、及びピペラジニルメチルより選択される置換基を担ってもよい；
（ｕｕ）Ｘ１−Ｑｂ基は、α−アミノカルボキサミド基である；
（ｖｖ）Ｘ１−Ｑｂ基は、天然に存在するα−アミノカルボキサミド基である；そして
（ｗｗ）Ｘ１−Ｑｂ基は、グリシルアミノ、ザルコシルアミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ、グリシルグリシルアミノ、Ｌ−アラニルアミノ、２−メチルアラニルアミノ、（Ｎ−メチルアラニル）アミノ、（２Ｓ）−２−アミノブタノイルアミノ、Ｌ−バリルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ、２−アミノペント−４−イノイルアミノ、２−アミノペンタノイルアミノ、Ｌ−イソロイシルアミノ、Ｌ−ロイシルアミノ、２−メチル−Ｌ−ロイシルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）アミノ、セリルアミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ、Ｌ−トレオニルアミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル）アミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル）アミノ、Ｌ−メチオニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−リジル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル）アミノ、Ｄ−アスパラギニルアミノ、Ｄ−グルタミニルアミノ、Ｌ−チロシルアミノ、プロリルアミノ、及びヒスチジルアミノより選択される。
【００５８】
本発明の特別な化合物は、式Ｉ［式中：
Ｑａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑが０であるか又はｑが１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒが０であるか又はｒが１であり、そしてＲ４基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３又は４位に位置し；
Ｘ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択され；そして
Ｑｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、又はホモピペラジニルメチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってもよく、そしてＱｂ基内のそのようなどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、及びピペラジニルメチルより選択される置換基を担ってもよい］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００５９】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
Ｑａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑが０であるか又はｑが１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
ｒが０であるか又はｒが１であり、そしてＲ４基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択され；そして
Ｑｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、又は５−ジメチルアミノペンチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ピペリジニルオキシメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミンより選択される置換基を担ってもよく、Ｑｂ基内のそのようなどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、アミノメチル、メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択されるさらなる置換基を担ってもよい］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００６０】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
Ｑａは、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３位に位置し；
Ｘ１はＮＨＣＯであり；そして
Ｑｂは、メチル、アミノメチル、２−アミノプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、又はジメチルアミノメチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール−５−イル、チエン−３−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、１，２，４−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、イソインドリン−１−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、アミノ、メチル、メチルアミノ、及びアミノメチルより選択される置換基を担ってもよい］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００６１】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
Ｑａは、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシ、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシ−１−メチルエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒが０であるか又はｒが１であり、そしてＲ４基は、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３又は４位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はＱｂは、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、イソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、２−イミダゾール−４−イルエチル、ピラゾール−１−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル、１，２，３−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラゾール−１−イルメチル、テトラゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリダジン−４−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−４−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、イソインドリン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチル、又は２−（ピペラジン−１−イル）エチルであり、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここで、Ｑｂ基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、及び１−メチルピペリジン−４−イルメチルより選択される、同じでも異なってもよい、１又は２の置換基を担ってよい］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００６２】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
Ｑａは、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、又は５−ピリミジニルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び１−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３位に位置し；
Ｘ１はＮＨＣＯであり；そして
Ｑｂは、メチル、アミノメチル、２−アミノシクロペント−１−イル、４−アミノシクロへクス−１−イル、３−アミノシクロへクス−１−イルメチル、４−アミノメチルシクロへクス−１−イル、イミダゾール−１−イルメチル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルメチル、ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、又は４−メチルピペラジン−１−イルメチルである］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００６３】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
Ｑａは、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、４−ベンゾイミダゾリル、又は５−ベンゾイミダゾリルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び１−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３又は４位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり；そして
Ｑｂは、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、４−ヒドロキシピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、又はピペラジン−１−イルメチルである］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００６４】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
Ｑａは、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、４−ベンゾイミダゾリル、又は５−ベンゾイミダゾリルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び１−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３又は４位に位置し；
Ｘ１は、ＣＯＮＨ又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノ−１−メチルエチル、２−シアノエチル、５−シアノペンチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、４−アミノメチルフェニル、４−アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、５−メチルピラジン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、又は１，４−ジオキサン−２−イルメチルである］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００６５】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
Ｑａは、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、４−ベンゾイミダゾリル、又は５−ベンゾイミダゾリルであり、そしてＱａは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、及び１−ヒドロキシエチルより選択される第一の置換基を含み、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシより選択される任意選択の第二の置換基を含んでいてもよい１又は２の置換基を担い；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３又は４位に位置し；
Ｘ１は、ＣＯであり；そして
Ｑｂは、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノメチルピペリジン−１−イル、３−シアノメチルピペリジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル、又は５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イルである］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００６６】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
Ｑａは、５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、又は２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルであり；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯであり；そして
Ｑｂは、メチル又はピペリジン−４−イルである］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００６７】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
Ｑａは、５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル、５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル、又はベンゾイミダゾール−４−イルであり；
Ｇ１がＣＨであってＧ２がＮであるか、又はＧ１がＮであってＧ２がＣＨであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１−Ｑｂ基は、３位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯであり；そして
Ｑｂは、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルである］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００６８】
本発明の特別な化合物は、例えば、下記に示す実施例１〜６内に開示する式Ｉのピリミジン誘導体である。
【００６９】
本発明の特別な化合物は、例えば：
４−（５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）−ピリミジン、
２−（３−アセトアミドフェニル）−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリミジン、
２−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−６−モルホリノ−４−（３−ピペリジン−３−イルカルボニルアミノフェニル）−ピリミジン、又は
４−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）−ピリミジンより選択される式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【００７０】
式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグは、化学的に関連した化合物の製造へ適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。そのような方法は、式Ｉのピリミジン誘導体を製造するために使用するとき、本発明のさらなる特徴として提供されて、以下の代表的な方法のバリアント（variants）によって例示され、ここで他に述べなければ、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱｂは、上記に定義される任意の意味を有する。必要な出発材料は、有機化学の標準手順によって入手してよい。そのような出発材料の製法は、以下の代表的な方法のバリアントとともに、付帯の実施例の中で記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示のものに類似した手順によって入手可能である。
【００７１】
（ａ）式ＩＩ：
【００７２】
【化２】
2008505876.tif 000004
【００７３】
［式中、Ｌは、置換可能基であり、そしてＧ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のピリミジンの、式ＩＩＩ：
【００７４】
【化３】
2008505876.tif 000005
【００７５】
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じでも異なってもよく、好適なリガンドであり、そしてＱａは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］の有機ホウ素試薬との反応（その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段によって外す）；
好適な置換可能基、Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００７６】
アリール−ホウ素試薬のホウ素原子上に存在するリガンド、Ｌ１及びＬ２に適した意義には、例えば、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルリガンド、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチルリガンドが含まれる。あるいは、リガンド、Ｌ１及びＬ２は、それらが付くホウ素原子と一緒にそれらが環を形成するように連結してよい。例えば、Ｌ１とＬ２は、それらが付くホウ素原子と一緒にそれらが環式のボロン酸エステル基を形成するように、オキシ−（２−４Ｃ）アルキレン−オキシ基、例えば、オキシエチレンオキシ又はオキシトリメチレンオキシ基を一緒に規定してよい。特に好適な有機ホウ素試薬には、例えば、Ｌ１とＬ２のそれぞれが、ヒドロキシ、イソプロポキシ、又はエチル基である化合物が含まれる。
【００７７】
この反応に適した触媒には、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）、又はニッケル（ＩＩ）触媒のような金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が含まれる。さらに、簡便には、フリーラジカルのイニシエーター、例えば、アゾ（ビスイソブチロニトリル）のようなアゾ化合物を加えてよい。簡便には、この反応は、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は、例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、又は、例えば、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に行ってよい。
【００７８】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又は１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような芳香族溶媒、又はメタノール又はエタノールのようなアルコールの存在下に行って、そしてこの反応は、簡便には、例えば、１０〜２５０℃の範囲、好ましくは４０〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【００７９】
式ＩＩＩのヘテロアリール−ホウ素試薬は、有機化学者の通常の技量内にある有機化学の標準手順によって、例えば、ヘテロアリール−金属試薬（ここで金属は、例えば、リチウムであるか又はグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分である）の式：Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）（ここでＬは、上記に定義されるような置換可能基である）の有機ホウ素化合物との反応によって入手することができる。好ましくは、式：Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の化合物は、例えば、ホウ酸又は、ホウ酸トリイソプロピルのようなホウ酸トリ（１−４Ｃ）アルキルである。
【００８０】
代わりの手順では、式ＩＩＩのヘテロアリール−ホウ素試薬を式：ヘテロアリール−Ｍ（ここでＭは、金属原子又は金属性の基（即ち、好適なリガンドを担っている金属原子）である）の有機金属化合物に置き換えてよい。金属原子に適した意義には、例えば、リチウムと銅が含まれる。金属性の基に適した意義には、例えば、スズ、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀、又は亜鉛原子を含有する基が含まれる。そのような金属性の基内の好適なリガンドには、例えば、ヒドロキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチル基のような（１−６Ｃ）アルキル基、クロロ、ブロモ、及びヨード基のようなハロゲノ基、及び、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ基のような（１−６Ｃ）アルコキシ基が含まれる。式：ヘテロアリール−Ｍの特別な有機金属化合物は、例えば、式：ヘテロアリール−ＳｎＢｕ３の化合物のような有機スズ化合物、式：ヘテロアリール−Ｓｉ（Ｍｅ）Ｆ２の化合物のような有機ケイ素化合物、式：ヘテロアリール−ＺｒＣｌ３の化合物のような有機ジルコニウム化合物、式：ヘテロアリール−ＡｌＥｔ２の化合物のような有機アルミニウム化合物、式：ヘテロアリール−ＭｇＢｒの化合物のような有機マグネシウム化合物、式：ヘテロアリール−ＨｇＢｒの化合物のような有機水銀化合物、又は式：ヘテロアリール−ＺｎＢｒの化合物のような有機亜鉛化合物である。
【００８１】
一般に、保護基は、問題の基の保護に適していると文献に記載されているか又は熟練化学者に知られている基のいずれより選択してもよく、慣用法によって導入してよい。保護基は、問題の保護基の除去に適していると文献に記載されているか又は熟練化学者に知られているどの簡便法により外してもよく、そのような方法は、分子中の他所の基をほとんど妨害せずに保護基の除去をもたらすように選択される。
【００８２】
保護基の具体例を以下に便宜上示すが、ここで「低級」は、例えば、低級アルキルのように、それが適用される基が好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解されたい。保護基の除去の方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的ではない。具体的には言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
【００８３】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族又はアリール脂肪族アルコール、又はエステル形成性シラノールの残基であってよい（前記アルコール又はシラノールは、好ましくは、１〜２０の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖又は分岐鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属、又は酵素で触媒される切断が含まれる。
【００８４】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、及びアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【００８５】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル及び置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、及び２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ４−アニシルメチル、及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）、及びベンジリデン及び置換ベンジリデン基が含まれる。
【００８６】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基では、酸、塩基、金属、又は酵素で触媒される加水分解、ベンジルのような基では、水素化、そして２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基では、光分解が含まれる。
【００８７】
読者には、反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスについては、「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）」第４版（J. March 著）出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1992）、そして保護基に関する一般的なガイダンスについては「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第２版（T. Green, et al. 著）出版元：やはりジョン・ウィリー・アンド・サンズが参考になる。
【００８８】
さらに、例えば、Ｑａ、Ｒ３、又はＱｂ基内に官能基置換を担う式Ｉの化合物は、慣用の有機化学によって、上記に定義されるような式Ｉの本発明の化合物へ変換することができる。
【００８９】
例えば、Ｑａ基がヒドロキシ−（１−８Ｃ）アルキル置換基を担う式Ｉの化合物は、Ｑａ基がＯＨＣ−（０−７Ｃ）アルキル置換基を担う対応化合物の慣用手段による還元によって入手することができる；例えば、Ｑａ基がヒドロキシメチル置換基を担う式Ｉの化合物は、Ｑａ基がホルミル置換基を担う対応化合物の慣用手段による還元によって入手することができる。好適な還元剤は、例えば、ヒドリド還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルカリ金属アルミニウムであるか、又は、好ましくは、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリエチルホウ水素化ナトリウム、トリメトキシホウ水素化ナトリウム、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化アルカリ金属である。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤に対してはテトラヒドロフランとジエチルエーテル、そして、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム及びシアノホウ水素化ナトリウムのようなより強力でない還元剤に対しては塩化メチレン、又はメタノール及びエタノールのようなプロトン性溶媒において実施する。この反応は、例えば、１０〜８０℃の範囲の温度で、簡便には、周囲温度又はその付近で実施する。
【００９０】
例えば、Ｑａ基がハロゲノ置換基を担う式Ｉの化合物は、シアン化金属と反応して、Ｑａ基がシアノ基を担う式Ｉの化合物を生成することができる。簡便には、この反応は、好適な触媒の存在下に行ってよい。好適なシアン化金属は、例えば、シアン化亜鉛のようなシアン化重金属である。好適な触媒は、例えば、有機金属試薬、例えば、ジフェニルホスフィノフェロセンのような有機鉄化合物である。この変換反応は、簡便には、上記に定義されるよう好適な不活性希釈剤又は担体の存在下に、１０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは、１００℃又はその付近で行う。
【００９１】
例えば、Ｑａ基がハロゲノ置換基を担う式Ｉの化合物を（２−８Ｃ）アルキンと反応させて、Ｑａ基がエチニル基のような（２−８Ｃ）アルキニル基を担う式Ｉの化合物を生成することができる。この反応は、簡便には、上記に定義されるような好適な塩基の存在下と好適な触媒の存在下に行ってよい。この変換では、好適な触媒は、例えば、有機金属試薬、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような有機パラジウム化合物である。この変換反応は、簡便には、上記に定義されるよう好適な不活性希釈剤又は担体の存在下に、１０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは、６０℃又はその付近で行う。
【００９２】
例えば、Ｑａ基が２つのアミノ置換基を隣接の環位置に担うフェニル環である式Ｉの化合物は、Ｑａ基がベンゾイミダゾリル基である対応の化合物へ変換することができる。そのような変換は、慣用の手段により、例えば、ギ酸、又はギ酸エチル又はオルトギ酸トリエチルのようなその同等物との反応によって行ってよい。この反応は、簡便には、４−トルエンスルホン酸のような好適な酸性触媒の存在下に、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、過剰のオルトギ酸トリエチルを使用して、そして例えば、２０〜１４０℃の範囲の温度で、簡便には８０℃又はその付近で実施する。
【００９３】
例えば、Ｑａ基が（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を担う式Ｉの化合物は、簡便には、Ｑａ基が一級又は二級のアミノ基を担う式Ｉの化合物の、上記に定義されるような好適な塩基の存在下でのアルキル化。好適なアルキル化剤は、例えば、ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化、又はヨウ化（１−６Ｃ）アルキルであり、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下に、上記に定義されるような好適な不活性溶媒又は希釈剤において、そして、例えば、１０〜１４０℃の範囲の温度で、簡便には周囲温度又はその付近である。簡便には、還元アミノ化反応を利用してよい。例えば、Ｑａ基がメチルアミノ基を担う式Ｉの化合物の生成では、Ｑａ基がアミノ基を担う対応の化合物を好適な還元剤の存在下にホルムアルデヒドと反応させてよい。好適な還元剤は、例えば、ホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化アルカリ金属である。この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤において、例えば、塩化メチレン、又はメタノール及びエタノールのようなプロトン性溶媒において実施する。この反応は、例えば、１０〜８０℃の範囲の温度で、簡便には、周囲温度又はその付近で実施する。
【００９４】
式ＩＩのピリミジン出発材料は、下記に示す実施例に開示するような慣用の手順によって入手することができる。例えば、Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯである式ＩＩの化合物の生成では、式Ｘ：
【００９５】
【化４】
2008505876.tif 000006
【００９６】
［式中、Ｌ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のアミンを、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下に、式Ｖ：
ＨＯ２Ｃ−Ｑｂ      Ｖ
のカルボン酸又は、下記に定義されるようなその反応性誘導体（式中、Ｑｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する）でアシル化してよく、その後で、存在するあらゆる保護基を慣用の手段によって外す。
【００９７】
（ｂ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯである式Ｉの化合物の製造について、式ＩＶ：
【００９８】
【化５】
2008505876.tif 000007
【００９９】
［式中、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のアミンを、簡便には好適な塩基の存在下に、式Ｖ：
ＨＯ２Ｃ−Ｑｂ      Ｖ
のカルボン酸又はその反応性誘導体（式中、Ｑｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する）でアシル化して、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１００】
好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は、例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、又は、例えば、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムである。
【０１０１】
式Ｖのカルボン酸の好適な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、無機酸塩化物と酸の反応により生成する塩化アシル、例えば、塩化チオニル；混合無水物、例えば、クロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステルと酸の反応により生成する無水物；活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールと、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステルと、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールと酸の反応により生成するエステル；アジ化アシル、例えば、アジ化ジフェニルホスホリルのようなアジドと酸の反応により生成するアジド；シアン化アシル、例えば、シアン化ジエチルホスホリルのようなシアン化物と酸の反応により生成するシアン化物；又は、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドと、又は２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）のようなウロニウム化合物と酸の反応の生成物である。
【０１０２】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在下に行う。簡便には、この反応は、簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１０３】
式ＩＶのピリミジン出発材料は、下記に示す実施例に開示するような慣用の手順によって入手することができる。
【０１０４】
例えば、式ＸＩ：
【０１０５】
【化６】
2008505876.tif 000008
【０１０６】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のピリミジンを式ＶＩＩ：
【０１０７】
【化７】
2008505876.tif 000009
【０１０８】
［式中、ｑとＲ３は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のモルホリンと反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１０９】
あるいは、式ＸＩＩ：
【０１１０】
【化８】
2008505876.tif 000010
【０１１１】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のピリミジンを、簡便には、上記に定義されるような好適な触媒の存在下に、式ＩＩＩ：
【０１１２】
【化９】
2008505876.tif 000011
【０１１３】
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じでも異なってもよく、上記に定義されるような好適なリガンドであり、Ｑａは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］の有機ホウ素試薬と反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１１４】
（ｃ）式ＶＩ：
【０１１５】
【化１０】
2008505876.tif 000012
【０１１６】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、そしてＱａ、Ｇ１、Ｇ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のピリミジンの、式ＶＩＩ：
【０１１７】
【化１１】
2008505876.tif 000013
【０１１８】
［式中、ｑとＲ３は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のモルホリンとの反応。その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１１９】
この反応は、簡便には、好適な酸の存在下に、又は好適な塩基の存在下に行なってよい。好適な酸は、例えば、例えば塩酸又は臭化水素酸のような無機酸である。好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は、例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、又は、例えば、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムである。
【０１２０】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜２５０℃の範囲、好ましくは、２５〜１５０℃の範囲の温度で行う。
【０１２１】
典型的には、式ＶＩのピリミジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような非プロトン性溶媒の存在下に、簡便には、好適な塩基、例えば、炭酸カリウム又はナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下に、そして例えば、０〜２００℃の範囲、好ましくは、例えば、２５〜１５０℃の範囲の温度で式ＶＩＩのモルホリンと反応させてよい。
【０１２２】
式ＶＩのピリミジン出発材料は、下記に示す実施例に開示するような慣用の手順によって入手することができる。
【０１２３】
例えば、式ＸＩＩＩ：
【０１２４】
【化１２】
2008505876.tif 000014
【０１２５】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、Ｇ１、Ｇ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のピリミジンを、簡便には、上記に定義されるような好適な触媒の存在下に、式ＩＩＩ：
【０１２６】
【化１３】
2008505876.tif 000015
【０１２７】
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じでも異なってもよく、上記に定義されるような好適なリガンドであり、Ｑａは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］の有機ホウ素試薬と反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１２８】
（ｄ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の製造について、簡便には、上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、ホスゲン、又はその化学的同等物の、式ＩＶ：
【０１２９】
【化１４】
2008505876.tif 000016
【０１３０】
のアミンと、式ＶＩＩＩ：
Ｒ１３ＮＨ−Ｑｂ      ＶＩＩＩ
［式中、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｒ１３、及びＱｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のアミンとのカップリング、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１３１】
ホスゲンの好適な化学同等物は、例えば、式ＩＸ：
Ｌ−ＣＯ−Ｌ      ＩＸ
［式中、Ｌは、上記に定義されるような好適な置換可能基である］の化合物である。例えば、好適な置換可能基、Ｌは、例えば、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基、例えば、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。あるいは、ホスゲンの好適な化学同等物は、ジスクシンイミドカーボネート（disuccinimido carbonate）のようなカーボネート誘導体である。
【０１３２】
この反応は、簡便には、上記に定義されるような好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１３３】
（ｅ）式ＸＩＶ：
【０１３４】
【化１５】
2008505876.tif 000017
【０１３５】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、そしてＱａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のピリミジンの、簡便には、上記に定義されるような好適な触媒の存在下での、式ＸＶ：
【０１３６】
【化１６】
2008505876.tif 000018
【０１３７】
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じでも異なってもよく、上記に定義されるようなホウ素原子に適したリガンドであり、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］の有機ホウ素試薬との反応、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１３８】
簡便には、この反応は、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は、例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、又は、例えば、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に行なってよい。
【０１３９】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又は１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような芳香族溶媒、又はメタノール又はエタノールのようなアルコールの存在下に行って、この反応は、簡便には、例えば、１０〜２５０℃の範囲、好ましくは、４０〜１５０℃の範囲の温度で行う。
【０１４０】
式ＸＶのアリール−ホウ素試薬は、有機化学者の通常の技量内にある有機化学の標準手順によって、例えば、アリール−金属試薬（ここで金属は、例えば、リチウムであるか又はグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分である）の式：Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）（ここでＬは、上記に定義されるような置換可能基である）の有機ホウ素化合物との反応によって入手することができる。好ましくは、式：Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の化合物は、例えば、ホウ酸又は、ホウ酸トリイソプロピルのようなホウ酸トリ（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１４１】
代わりの手順では、式ＸＶのアリール−ホウ素試薬を式：アリール−Ｍ（ここでＭは、金属原子又は金属性の基（即ち、好適なリガンドを担っている金属原子）である）の有機金属化合物に置き換えてよい。金属原子に適した意義には、例えば、リチウムと銅が含まれる。金属性の基に適した意義には、例えば、スズ、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀、又は亜鉛原子を含有する基が含まれる。そのような金属性の基内の好適なリガンドには、例えば、ヒドロキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチル基のような（１−６Ｃ）アルキル基、クロロ、ブロモ、及びヨード基のようなハロゲノ基、及び、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ基のような（１−６Ｃ）アルコキシ基が含まれる。式：アリール−Ｍの特別な有機金属化合物は、例えば、式：アリール−ＳｎＢｕ３の化合物のような有機スズ化合物、式：アリール−Ｓｉ（Ｍｅ）Ｆ２の化合物のような有機ケイ素化合物、式：アリール−ＺｒＣｌ３の化合物のような有機ジルコニウム化合物、式：アリール−ＡｌＥｔ２の化合物のような有機アルミニウム化合物、式：アリール−ＭｇＢｒの化合物のような有機マグネシウム化合物、式：アリール−ＨｇＢｒの化合物のような有機水銀化合物、又は式：アリール−ＺｎＢｒの化合物のような有機亜鉛化合物である。
【０１４２】
式ＸＩＶのピリミジン出発材料は、下記に示す実施例に開示するような慣用の手順によって入手することができる。
【０１４３】
（ｆ）Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の製造について、式ＶＩＩＩ：
Ｒ１３ＮＨ−Ｑｂ      ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ１３とＱｂは、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］のアミンの、簡便には、上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、式ＸＶＩ：
【０１４４】
【化１７】
2008505876.tif 000019
【０１４５】
［式中、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］の上記に定義されるようなカルボン酸又はその反応性誘導体でのアシル化、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１４６】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在下に行う。簡便には、この反応は、簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１４７】
式ＸＶＩのピリミジン出発材料は、下記に示す実施例に開示するものに類似した慣用の手順によって入手することができる。
【０１４８】
（ｇ）Ｘ１がＣＯであり、ＱｂがＮ連結ヘテロシクリル基である式Ｉの化合物の製造について、簡便には、上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、Ｎ含有複素環式化合物（式中、どの官能基も、必要ならば保護されている）の、式ＸＶＩ：
【０１４９】
【化１８】
2008505876.tif 000020
【０１５０】
［式中、Ｑａ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護されていること以外は、上記に定義される任意の意味を有する］の、上記に定義されるようなカルボン酸又はその反応性誘導体でのアシル化、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１５１】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在下に行う。簡便には、この反応は、簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１５２】
式Ｉのピリミジン誘導体は、上記に記載のような方法バリアントより、遊離塩基の形態で入手しても、あるいは、式：Ｈ−Ｌ（ここでＬは、上記に定義される任意の意味を有する）の酸との塩の形態で入手してもよい。遊離塩基を塩より得ることが望まれる場合、塩は、好適な塩基、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムで処理してよい。
【０１５３】
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用の手順を使用する、好適な酸と前記ピリミジン誘導体の反応によって入手することができる。
【０１５４】
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容されるプロドラッグが必要とされる場合、それは、慣用の手順を使用して入手することができる。例えば、式Ｉのピリミジン誘導体の in vivo 切断可能エステルは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるアルコールとの反応によるか、又はヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるカルボン酸との反応によって入手することができる。例えば、式Ｉのピリミジン誘導体の in vivo 切断可能アミドは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるアミンとの反応によるか、又はアミノ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるカルボン酸との反応により入手することができる。
【０１５５】
本明細書に定義される中間体の多くは新規であり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩの多くの化合物は、新規化合物である。
【０１５６】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物のＰＩ３キナーゼ阻害剤として、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の活性化の in vitro 阻害剤として、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖の in vitro 阻害剤として、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８癌腫組織の異種移植片のヌードマウスにおける増殖の in vivo 阻害剤としての効果を測定することができる。
【０１５７】
（ａ）in vitro 酵素アッセイ
本アッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を使用して、組換えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素による脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０１５８】
標準の分子生物学とＰＣＲクローニング技術を使用して、ヒトＰＩ３Ｋ触媒及び調節サブユニットをコードするＤＮＡ断片をｃＤＮＡライブラリーより単離した。この選択ＤＮＡ断片を使用して、バキュロウイルス発現ベクターを作製した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０アイソフォーム（ＥＭＢＬ受入れ番号：１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δについて、それぞれＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）のそれぞれの全長ＤＮＡをｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ファウンティンドライブ、ペーズリー、イギリス）へサブクローニングした。このベクターは、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するＦａｓｔｂａｃ１のＧａｔｅｗａｙ適合バージョンである。アミノ酸残基１４４〜１１０２に対応するＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋｐ  １１０γアイソフォームの先端切断型（ＥＭＢＬ受入れ番号：Ｘ８３３６Ａ）と全長ヒトｐ８５α調節サブユニット（ＥＭＢＬ受入れ番号：ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターへサブクローニングした。Ｉａ型ｐ１１０構築体をｐ８５α調節サブユニットと同時発現させた。標準のバキュロウイルス発現技術を使用するバキュロウイルス系での発現に続いて、標準の精製技術を使用して、発現されたタンパク質を、Ｈｉｓエピトープタグを利用して精製した。
【０１５９】
標準の分子生物学とＰＣＲクローニング技術を使用して、ヒトＧｒｐ１  ＰＨドメインのアミノ酸２６３〜３８０に対応するＤＮＡをｃＤＮＡライブラリーより単離した。Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245 に記載されるように、生じるＤＮＡ断片を、ＧＳＴエピトープタグを含有するｐＧＥＸ  ４Ｔ１大腸菌発現ベクター（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，ラインハム、エセックス州、イギリス）へサブクローニングした。このＧＳＴタグ付きＧｒｐ１  ＰＨドメインを発現させて、標準技術を使用して精製した。
【０１６０】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、必要に応じて水へ希釈して、最終アッセイ濃度の範囲を得た。各化合物希釈液のアリコート（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｂｒｕｎｅｌ  Ｗａｙ，ストーンハウス、グローセスター州、イギリス、カタログ番号：７８４０７５）へ入れた。それぞれの選択された組換え精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ社、Ｋｉｎｎｅａｒ  Ｒｏａｄ，コロンバス、アメリカ、カタログ番号９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）、及び緩衝溶液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）緩衝液（４０ｍＭ，１０μｌ）、３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）、及び塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含んでなる］の混合物を周囲温度で２０分間激しく振り混ぜた。
【０１６１】
最大の酵素活性に対応する最小のシグナルをもたらす対照ウェルは、試験化合物の代わりに５％  ＤＭＳＯを使用することによって創出した。完全に阻害された酵素に対応する最大シグナルをもたらす対照ウェルは、試験化合物の代わりにウォルトマンニン（６μＭ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｄｇｅ  Ｒｏａｄ，Ｂｅｅｓｔｏｎ，ノッチンガム、イギリス、カタログ番号：６８１６７５）を加えることによって創出した。これらのアッセイ溶液も周囲温度で２０分間激しく振り混ぜた。
【０１６２】
ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，０．０４５％）及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）緩衝液（４０ｍＭ）の混合物の１０μｌの添加により各反応を止めた。
【０１６３】
ビオチニル化ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ社、カタログ番号：１０７）、組換え精製ＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）、及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ａｎｔｉ−ＧＳＴドナー及びアクセプタビーズ（１００ｎｇ；Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｏａｄ，Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ，バークシア、イギリス、カタログ番号：６７６０６０３Ｍ）を加えて、このアッセイプレートを暗所に周囲温度で約５〜２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起より発生する生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ機器を使用して読み取った。
【０１６４】
ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ３Ｋ仲介性のリン酸化の結果として、in situ で生成する。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ａｎｔｉ−ＧＳＴドナービーズと結合したＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨドメインタンパク質は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎストレプタビジンアクセプタビーズと結合するビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と複合体を形成する。酵素的に産生されるＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメインタンパク質への結合について、ビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、ドナービーズ：アクセプタビーズ複合体は、測定し得るシグナルを産生する。故に、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成するＰＩ３Ｋ酵素活性と後続のビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との競合により、減少したシグナルが生じる。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在下で、シグナル強度が回復する。
【０１６５】
所与の試験化合物についてのＰＩ３Ｋ酵素阻害をＩＣ５０値として表した。
【０１６６】
（ｂ）in vitro ホスホ−Ｓｅｒ４７３  Ａｋｔアッセイ
本アッセイは、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ技術（Ａｃｕｍｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、産生される映像の特徴をレーザー走査により速やかに定量化するために使用し得るプレートリーダーを使用して評価するように、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１６７】
ＡＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，Ｔｅｄｄｉｎｇｔｏｎ，ミドルセックス、イギリス、カタログ番号：ＨＴＢ−１３２）を５％  ＣＯ２とともに３７℃で定型的に維持して、１０％熱不活性化胎仔ウシ血清（ＦＣＳ；シグマ、プール、ドーセット、イギリス、カタログ番号：Ｆ０３９２）及び１％  Ｌ−グルタミン（ギブコ、カタログ番号：２５０３０−０２４）を含有するダルベッコ改良イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペーズリー、イギリス、カタログ番号：４１９６６−０２９）において７０〜９０％の集密度とした。
【０１６８】
このアッセイのために、標準の組織培養法を使用して、「Ａｃｃｕｔａｓｅ」（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ、カタログ番号：ＡＴ１０４）を使用して培養フラスコより上記細胞を剥離して、培地に再懸濁させて、１．７ｘ１０５細胞／ｍｌを得た。黒色Ｐａｃｋａｒｄ  ９６ウェルプレート（パーキンエルマー、マサチューセッツ州ボストン、アメリカ、カタログ番号：６００５１８２）の内側６０ウェルのそれぞれへアリコート（９０μｌ）を接種して、約１５０００細胞／ウェルの密度を得た。培養基のアリコート（９０μｌ）を外側ウェルへ入れて、エッジ効果を防いだ。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
【０１６９】
２日目、この細胞を試験化合物で処理して、５％  ＣＯ２とともに３７℃で一晩インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、必要に応じて増殖培地で連続希釈して、必要とされる最終試験濃度の１０倍である濃度の範囲を得た。各化合物希釈液のアリコート（１０μｌ）を（同一３検体で）ウェルに入れて、最終の必要濃度を得た。最小応答の対照として、各プレートに、１００μＭ  ＬＹ２９４００２（カルビオケム、ビーストン、イギリス、カタログ番号：４４０２０２）の最終濃度を有するウェルを含めた。最大応答の対照として、ウェルには、試験化合物の代わりに１％  ＤＭＳＯを含めた。インキュベーションに続き、１．６％ホルムアルデヒド水溶液（シグマ、プール、ドーセット、イギリス、カタログ番号：Ｆ１６３５）で、室温で１時間の処理により、プレートの内容物を固定した。
【０１７０】
その後のすべての吸引及び洗浄工程は、Ｔｅｃａｎ  ９６ウェルプレート洗浄機（吸引速度：１０ｍｍ／秒）を使用して行った。固定化溶液を除去して、プレートの内容物をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；ギブコ、カタログ番号：１００１００１５）で洗浄した。このプレートの内容物を、ＰＢＳ及び０．５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物からなる細胞浸透化緩衝液のアリコート（５０μｌ）で、周囲温度で１０分間処理した。「浸透化」緩衝液を除去して、ＰＢＳ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物中５％乾燥スキムミルクからなる遮断緩衝液［「Ｍａｒｖｅｌ」（登録商標）；Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ，スタッフォード、イギリス］のアリコート（５０μｌ）の周囲温度で１時間の処理により、非特異的な結合部位を遮断した。「遮断」緩衝液を除去して、「遮断」緩衝液ですでに５００倍希釈したウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（５０μｌ／細胞；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，Ｈｉｔｃｈｉｎ，ハーツ、イギリス、カタログ番号：９２７７）とともにこの細胞を周囲温度で１時間処理した。ＰＢＳ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物において、細胞を３回洗浄した。引き続き、「遮断」緩衝液ですでに５００倍希釈したＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８標識化ヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペーズリー、イギリス、カタログ番号：Ａ１１００８）とともに細胞を周囲温度で１時間インキュベートした。ＰＢＳ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物で細胞を３回洗浄した。ＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を各ウェルへ加えて、プレートを黒いプレートシーラーで密封して、蛍光シグナルを検出して、解析した。
【０１７１】
各化合物で入手した蛍光の用量応答データを解析して、Ａｋｔ中のセリン４７３の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
【０１７２】
（ｃ）in vitro ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖アッセイ
本アッセイは、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ技術を使用して評価されるように、細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，カタログ番号：ＨＴＢ−１３２）は、上記の生物学的アッセイ（ｂ）に記載のように定型的に維持した。
【０１７３】
この増殖アッセイでは、Ａｃｃｕｔａｓｅを使用して培養フラスコよりこの細胞を剥離して、１００μｌの完全増殖培地において８０００細胞／ウェルの密度で黒色Ｐａｃｋａｒｄ９６ウェルプレートの内側６０ウェルへ接種した。外側ウェルには、１００μｌの滅菌ＰＢＳを含めた。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
【０１７４】
２日目、この細胞を試験化合物で処理して、５％  ＣＯ２とともに３７℃で４８時間インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、必要に応じて増殖培地で連続希釈して、ある範囲の試験濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（５０μｌ）をウェルに入れて、この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で２日間インキュベートした。各プレートに試験化合物のない対照ウェルを含めた。
【０１７５】
４日目、ＢｒｄＵ標識化試薬（シグマ、カタログ番号：Ｂ９２８５）を１：１０００の最終希釈で加えて、この細胞を３７℃で２時間インキュベートした。培地を除去して、各ウェル中の細胞をエタノール及び氷酢酸の混合物（９０％エタノール、５％氷酢酸、及び５%水）の１００μｌでの周囲温度で３０分間の処理により固定化した。各ウェル中の細胞をＰＢＳ（１００μｌ）で２回洗浄した。各ウェルへ塩酸水溶液（２Ｍ，１００μｌ）を加えた。周囲温度で２０分後、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。過酸化水素（３％，５０μｌ；シグマ、カタログ番号：Ｈ１００９）を各ウェルへ加えた。周囲温度で１０分後、このウェルをＰＢＳで再び洗浄した。
【０１７６】
ＢｒｄＵ取込みは、１％  ＢＳＡ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳで４０倍希釈したマウス抗ＢｒｄＵ抗体（５０mｌ；Ｃａｌｔａｇ，カリフォルニア州バーリンゲーム、アメリカ、カタログ番号：ＭＤ５２００）との周囲温度で１時間のインキュベーションによって検出した。非結合の抗体をＰＢＳの２回の洗浄で除去した。取り込まれたＢｒｄＵの可視化のために、Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ４８８−標識化ヤギ抗マウスＩｇＧの１０００倍希釈液を含有するＰＢＳ（５０μｌ）及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０緩衝液で細胞を周囲温度で１時間処理した。細胞核の可視化のために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，カタログ番号：Ｈ３５７０）の１０００倍希釈液を加えた。各プレートをＰＢＳで順に洗浄した。引き続き、各ウェルへＰＢＳ（１００μｌ）を加えて、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓアレイスキャンを使用してプレートを分析して、全細胞数とＢｒｄＵ陽性細胞の数を評価した。
【０１７７】
各化合物で入手した蛍光の用量応答データを解析して、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
【０１７８】
（ｄ）in vivo ＭＤＡ−ＭＢ−４６８異種移植片増殖アッセイ
本試験は、無胸腺ヌードマウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ  ｎｕ／ｎｕ系統）において腫瘍として増殖するＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル（ベクトン・ディキンソン、カタログ番号：４０２３４）中の全数約５ｘ１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を各試験マウスの左脇腹へ皮下注射して、生じる腫瘍をそのまま約１４日間増殖させる。ノギスを使用して腫瘍サイズを週に２回測定して、理論容量を計算する。動物は、ほぼ等しい平均腫瘍容量の対照及び処置群を提供するように選択する。試験化合物は、１％ポリソルベート担体中のボールミル処理（ball-milled）懸濁液として調製して、約２８日の期間の間、１日１回経口で投薬する。腫瘍増殖に対する効果を評価する。
【０１７９】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予測されるように、構造変化に伴って変動するが、式Ｉの化合物により保有される活性は、概して、上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の１以上において以下の濃度又は用量で実証することができる：
試験（ａ）：ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０は、例えば、０．１〜５０μＭの範囲；
試験（ｂ）：例えば、０．１〜５０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、０．１〜５０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性。
【０１８０】
例えば、実施例１内で開示するピリミジン化合物は、試験（ａ）において、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対してほぼ１０μＭのＩＣ５０、そして試験（ｂ）において、ほぼ５０μＭのＩＣ５０の活性を保有し；実施例２内で開示するピリミジン化合物は、試験（ａ）においてほぼ１２μＭのＩＣ５０、そして試験（ｂ）においてほぼ２８μＭのＩＣ５０の活性を保有し；実施例４内で開示するピリミジン化合物は、試験（ａ）においてほぼ０．６μＭのＩＣ５０の活性を保有し；実施例５内で開示するピリミジン化合物は、試験（ａ）においてほぼ０．５μＭのＩＣ５０、そして試験（ｂ）においてほぼ１μＭのＩＣ５０の活性を保有する。
【０１８１】
上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を上記に定義される投与量範囲で投与するとき、望まれない毒性学的効果は、予測されない。
【０１８２】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１８３】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１８４】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１８５】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、１ｍｇ〜１ｇ（より好適には、１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）の活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。
【０１８６】
式Ｉの化合物の治療又は予防目的の用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理に従って、疾患状態の本質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、そして投与の経路に従って当然ながら変動するものである。
【０１８７】
式Ｉの化合物を治療又は予防の目的で使用するときには、分割量で求められるならば、一般に、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量を受けるように投与されるものである。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を一般に使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が、特に錠剤型において好ましい。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するだろう。
【０１８８】
上記に述べたように、ＰＩ３Ｋ酵素は、癌や他の細胞の増殖に仲介する、血管新生イベントに仲介する、及び、癌細胞の移動、遊走、及び浸潤に仲介する効果の１以上により腫瘍形成へ寄与することが知られている。我々は、本発明のピリミジン誘導体が、腫瘍細胞の増殖及び生存と転移する腫瘍細胞の浸潤及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）の１以上の阻害により得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。
【０１８９】
故に、本発明の誘導体は、抗腫瘍剤として、特に、腫瘍の増殖及び生存の阻害と転移性の腫瘍増殖の阻害をもたらす、哺乳動物の癌細胞の増殖、生存、移動、播種、及び浸潤の選択阻害剤として有用である。特に、本発明のピリミジン誘導体は、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗増殖及び抗浸潤剤として有用である。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存と転移する腫瘍細胞の遊走能力及び浸潤をもたらすシグナル伝達工程に関与するクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような多数のＰＩ３Ｋ酵素の１以上の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。さらに、本発明の化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のようなＰＩ３Ｋ酵素の阻害により単独で、又はそれに一部仲介される、腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待され、即ち、該化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用し得る。
【０１９０】
上記に述べたように、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と、前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病［急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる］、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に療法上有用であるはずである。
【０１９１】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが、ヒトのような温血動物における医薬品としての使用に提供される。
【０１９２】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用に提供される。
【０１９３】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としての使用に提供される。
【０１９４】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生への使用が提供される。
【０１９５】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１９６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤として使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１９７】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、抗増殖効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１９８】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療による抗浸潤効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１９９】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０２００】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療の方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２０１】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用に提供される。
【０２０２】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０２０３】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２０４】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）をもたらすことにおける使用に提供される。
【０２０５】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）をもたらすことに使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０２０６】
本発明のさらなる側面によれば、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）をもたらすための方法も提供され、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０２０７】
上記に述べたように、本発明のある化合物は、クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素に対するか、又はＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対するよりも、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して実質的に優る効力を保有する。そのような化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して十分な効力を保有するので、それらは、クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、又はＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を示さない一方で、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに十分な量で使用することができる。そのような化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素の選択阻害に有用である可能性があり、例えば、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素推進性の腫瘍の効果的な治療に有用である可能性がある。
【０２０８】
本発明のこの側面によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが、選択的なクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果をもたらすことの使用に提供される。
【０２０９】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、選択的なクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果をもたらすことに使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０２１０】
本発明のさらなる側面によれば、選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果をもたらすための方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０２１１】
「選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果」は、式Ｉのピリミジン誘導体が他のキナーゼ酵素に対するよりもクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対してより強力であることを意味する。特に、本発明による化合物の中には、受容体又は非受容体チロシンキナーゼ又はセリン／トレオニンキナーゼのような他のキナーゼに対するよりもクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対してより強力であるものがある。例えば、本発明による選択的クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、他のキナーゼに対するよりもクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して少なくとも５倍より強力、好ましくは少なくとも１０倍より強力、より好ましくは少なくとも１００倍より強力である。
【０２１２】
本発明のさらなる特徴によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療における使用に提供される。
【０２１３】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグが、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療における使用に提供される。
【０２１４】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０２１５】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に使用の医薬品の製造おける使用が提供される。
【０２１６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌をそのような治療が必要であるヒトのような温血動物において治療するための方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０２１７】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫をそのような治療が必要であるヒトのような温血動物において治療するための方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０２１８】
上記に述べたように、式Ｉの化合物の in vivo 効果は、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物によって一部発揮される場合がある。
【０２１９】
上記に定義される抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明のピリミジン誘導体に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ；ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）が含まれる；そのような阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、並びに、ＭＥＫ、ＡＫＴ及び／又はＰ１３Ｋキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０２２０】
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離の投薬により行ってよい。そのような組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０２２１】
本発明のこの側面によれば、上記に定義される式Ｉのピリミジン誘導体と上記に定義される追加の抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品が癌の併用治療に提供される。
【０２２２】
式Ｉの化合物は、（ヒトが含まれる）温血動物における使用の治療薬剤として主に有用であるが、それらはまた、ＰＩＫ３酵素の効果を阻害することが求められる場合はいつでも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発と新たな薬理剤の探索に使用の薬理学的標準品として有用である。
【０２２３】
これから本発明を以下の実施例に例示するが、ここでは：
（ｉ）他に述べなければ、各種操作は、周囲温度で、即ち１７〜２５℃の範囲で、そして窒素又はアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で行った；
（ｉｉ）マイクロ波照射下で行う反応は、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ（３００キロワット）を通常設定又は高設定のいずれかで使用して実施したが、この機器は、マイクロ波電力量を自動的に調整する温度プローブを利用して、必要とされる温度を維持する；
（ｉｉｉ）全般に、反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追跡した；示す反応時間は、必ずしも達成可能な最小値ではない；
（ｉｖ）必要な場合、有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、後処理手順は、残留固形物の濾過による除去の後で行い、蒸発は、真空でのロータリーエバポレーションにより行った；
（ｖ）収率は、提示する場合、必ずしも達成可能な最大値ではなく、必要な場合、より多量の反応生成物が必要とされるならば、反応を繰り返した；
（ｖｉ）全般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル技術により確定した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、陽イオンデータと陰イオンデータをともに獲得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ又はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を使用して入手し、一般に、元の構造に関するイオンのみを報告する；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ３００分光計を使用して、δスケールで測定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉｉ）他に述べなければ、不斉炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｖｉｉｉ）中間体は、必ずしも完全には精製しなかったが、その構造及び純度は、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析によって評価した：
（ｉｘ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）他に述べなければ、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）と中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｘ）分取用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカで、例えば、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で、極性が低くなる混合物、例えば、水（１％酢酸又は１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する）及びアセトニトリルの極性が低くなる混合物を溶出液として使用して実施した；
（ｘｉ）ある種の化合物を酸付加塩、例えば一塩酸塩又は二塩酸塩として得た場合、その塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数及び性質に基づいたものであり、その塩の正確な化学量論は、全般的には、例えば元素分析データにより決定しなかった。
【０２２４】
（ｘｉｉ）以下の略語を使用した：
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
【０２２５】
実施例１
４−（５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン
２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−４−クロロ−６−モルホリノピリミジン（０．０５４ｇ）、５−ヒドロキシメチルチエン−２−イルボロン酸（０．０２１ｇ）、フッ化セシウム（０．０４６ｇ）、塩化メチレンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の１：１複合体（３ｍｇ）、及びメタノール（２ｍｌ）の混合物を撹拌して、密封ガラス管において、窒素の雰囲気下にマイクロ波照射を２０分間使用して１２０℃まで加熱した。生じる反応混合物を蒸発させて、残渣を塩化メチレンと水の間に分画した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。塩化メチレン中０％〜５％メタノールの極性が増加する勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−４−（５−ヒドロキシメチルチエン−２−イル）−６−モルホリノピリミジンをゴムとして得た。このように入手した材料へトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えて、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を蒸発させて、水（１％の濃（ｄ＝０．８８）水酸化アンモニウム水溶液を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣにより残渣を精製した。このようにして、表題化合物（０．０１５ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.55-1.66 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 3.77 (d, 8H), 4.69 (d, 2H), 5.57 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.9-7.95 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.01 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 480。
【０２２６】
出発材料として使用する２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−４−クロロ−６−モルホリノピリミジンは、以下のように製造した：
ナトリウムメトキシド（２０．５ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）撹拌溶液へ３−ニトロベンゾアミジン塩酸塩（２０ｇ）を加えて、この混合物を窒素の雰囲気下に周囲温度で３０分間撹拌した。マロン酸ジエチル（２２．６ｍｌ）を３分にわたり滴下して、生じる混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させた。残渣を温水（４００ｍｌ）で処理して、不溶性の材料を濾過により除去した。濾液を酢酸でｐＨ５へ酸性化した。沈殿した固形物を採取して、水で洗浄した。生じる固形物を温エタノールで摩砕した。不溶性の材料を濾過により採取し、エタノールで洗浄して、真空で乾燥させた。このようにして、６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９．４ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 5.58 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
【０２２７】
６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ）及びオキシ塩化リン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌して、窒素の雰囲気下に３時間、１０５℃まで加熱した。生じる反応混合物を蒸発させ、トルエン（５０ｍｌ）を加えて、この混合物を再び蒸発させた。残渣を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶かし、過剰の固体炭酸カリウムを、発泡が止むまで少量ずつ加えて、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。イソヘキサン及び塩化メチレンの１：１混合物を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、４，６−ジクロロ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（４．３８ｇ）を白い固形物として得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 7.89 (t, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.0 (s, 1H)。
【０２２８】
４，６−ジクロロ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（８．１ｇ）、塩化第一スズ二水和物（２７．１ｇ）、及び酢酸エチル（１リットル）の混合物を撹拌して、窒素の雰囲気下に３時間加熱して還流させた。周囲温度へ冷却後、水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を激しく撹拌しながら加えて、スズ塩のスラリーを得た。この混合物を濾過して、酢酸エチル層をデカントした。水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。塩化メチレン中０％〜１００％酢酸エチルの極性が増加する溶媒勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−（３−アミノフェニル）−４，６−ジクロロピリミジン（５．４ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 5.4 (s, 2H), 6.76-6.81 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.88 (s, 1H)。
【０２２９】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．２３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ）、及びＤＭＡ（８０ｍｌ）の混合物へ２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（５．３６ｇ）を加えて、この混合物を窒素の雰囲気下に周囲温度で１時間撹拌した。２−（３−アミノフェニル）−４，６−ジクロロピリミジン（５ｇ）を加えて、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。生じる反応混合物を撹拌して、７０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を蒸発させて、塩化メチレン中０％〜３０％酢酸エチルの極性が増加する勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−４，６−ジクロロピリミジン（３．６ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 1.41 (s, 9H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.68-2.8 (m, 2H), 4.14 (d, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.21 (t, 1H)。
【０２３０】
２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−４，６−ジクロロピリミジン（３ｇ）及びトリエチルアミン（１．３６ｍｌ）の混合物へモルホリン（０．６５ｇ）を加えて、生じる混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、残渣を塩化メチレンと水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）の間に分画した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。塩化メチレン中０％〜２０％酢酸エチルの極性が増加する溶媒勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−４−クロロ−６−モルホリノピリミジン（３．８ｇ）をオイルとして得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.43 (s, 10H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.8 (d, 2H), 2.71-2.84 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 8H), 4.01 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 10.07 (s, 1H)。
【０２３１】
実施例２
２−（３−アセトアミドフェニル）−４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリミジン
２−（３−アセトアミドフェニル）−４−ブロモ−６−モルホリノピリミジン（０．０３７ｇ）、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸（０．０１９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３ｍｇ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）、及び１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）の混合物を撹拌して、窒素の雰囲気下に６０℃まで１８時間加熱した。それぞれの第二分量の２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸（０．０１９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｍｇ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）、及び１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）を加えて、生じる混合物を６０℃までさらに１８時間加熱した。生じる反応混合物を蒸発させて、残渣を塩化メチレン及びメタノールの５：１混合物（１ｍｌ）で摩砕した。「Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ」カラム（１ｇ；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，イギリス）を使用する逆相シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、はじめにカラムをメタノール（５ｍｌ）で洗浄することに続くメタノール、塩化メチレン、及び７Ｍメタノール性アンモニア溶液の５：３：２混合物での溶出により水溶性の材料を精製した。このように入手した材料を真空で乾燥させた。このようにして、表題化合物（０．０３４ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.05 (s, 3H), 3.66-3.8 (m, 8H), 3.97 (s, 3H), 7.3-7.37 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 9.98 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 407。
【０２３２】
出発材料として使用する２−（３−アセトアミドフェニル）−４−ブロモ−６−モルホリノピリミジンは、以下のように製造した：
５℃へ冷やした６−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ）、トリエチルアミン（１１．９ｍｌ）、及びアセトニトリル（２００ｍｌ）の撹拌混合物へ窒素の雰囲気下にオキシ臭化リン（４９．１ｇ）を少量ずつ加えた。この混合物をそのまま周囲温度へ温めてから、６５℃まで２時間加熱した。冷却後、この混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。トルエンを加えて、濾液の残渣を再蒸発させた。生じる残渣を塩化メチレンに懸濁させ、水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）及び水の１：１混合物で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。塩化メチレンを溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、４，６−ジブロモ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（１．４５ｇ）を得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 7.58-7.66 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.22 (s, 1H)。
【０２３３】
５℃へ冷却しておいた４，６−ジブロモ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（７．５ｇ）のＤＭＡ（７５ｍｌ）溶液へモルホリン（２．０ｇ）を５分にわたり滴下した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。さらなる分量のモルホリン（０．６ｍｌ，０．５ｍｌ、及び０．３ｍｌ）を順に加えて、すべての出発材料を消費させた。この反応混合物を蒸発させて、残渣を冷水酸化アンモニウム水溶液で摩砕した。生じる固形物を単離し、水で洗浄して、真空で乾燥させた。このようにして、４−ブロモ−６−モルホリノ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（８．４ｇ）を薄黄色の固形物として得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.66-3.81 (m, 8H), 7.15 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
【０２３４】
４−ブロモ−６−モルホリノ−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（８．２ｇ）、塩化第一スズ二水和物（１７．７ｇ）、及び酢酸エチル（５００ｍｌ）の混合物を撹拌して、窒素の雰囲気下に８時間加熱して還流させた。周囲温度へ冷却後、水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を激しく撹拌しながら５分にわたり加えて、スズ残渣の白いスラリーを得た。酢酸エチル層をデカントして、この水性スラリーを酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。塩化メチレン中０％〜２０％酢酸エチルの極性が増加する溶媒勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−６−モルホリノピリミジン（５．４９ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.7 (s, 8H), 5.24 (s, 2H), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (s, 1H)。
【０２３５】
２−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−６−モルホリノピリミジン（２．５ｇ）のＤＭＡ（５０ｍｌ）撹拌溶液へ無水酢酸（３０ｍｌ）を加えて、生じる混合物を窒素の雰囲気下に６０℃まで１時間加熱した。冷却後、この混合物を蒸発させて、残渣を真空で乾燥させた。このようにして、２−（３−アセトアミドフェニル）−４−ブロモ−６−モルホリノピリミジン（２．５４ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.06 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 7.04 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)。
【０２３６】
実施例３
４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン
２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−６−クロロ−４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリミジン（０．０７２ｇ）、モルホリン（０．０５６ｇ）、及びアセトニトリル（２．５ｍｌ）の混合物を窒素の雰囲気下に撹拌して、マイクロ波照射を使用して、１００℃まで５分間加熱した。この反応混合物を蒸発させた。トルエンを加えて、この混合物を再蒸発させた。このように入手した材料へトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えて、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を蒸発させた。トルエンを加え、この混合物を再蒸発させて、「Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ」カラム（１ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより、はじめにカラムを塩化メチレンで洗浄してから、メタノール（５ｍｌ）で、続いて７Ｍメタノール性アンモニア溶液での溶出により残渣を精製した。このように入手した材料を真空で乾燥させた．このようにして、表題化合物（０．０１９ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 1.68-1.84 (m, 2H), 1.91-2.0 (m, 2H), 2.37-2.5 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.14-3.27 (m, 2H), 3.74-3.91 (m, 8H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.37 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 506。
【０２３７】
出発材料として使用する２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−６−クロロ−４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリミジンは、以下のように製造した：
２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−４，６−ジクロロピリミジン（０．１９ｇ）、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（０．０８５ｇ）、フッ化セシウム（０．０６４ｇ）、塩化メチレンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の１：１複合体（０．０１ｇ）、及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を窒素の雰囲気下に撹拌し、１８時間加熱して還流させた。生じる反応混合物を蒸発させて、残渣を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。ヘキサン及び酢酸エチルの１：１混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−６−クロロ−４−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリミジン（０．０６７ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 1.48 (s, 9H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 2.43 (t, 1H), 2.74-2.87 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H)。
【０２３８】
実施例４
２−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−６−モルホリノ−４−（３−ピペリジン−３−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン
４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルカルボニルアミノ）フェニル］−２−（５−ホルミルフラン−２−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１１２ｇ）及びエタノール（５ｍｌ）の混合物へホウ水素化ナトリウム（０．０７６ｇ）を少量ずつ加えて、この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルカルボニルアミノ）フェニル］−２−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−６−モルホリノピリミジンを得て、これをさらに精製せずに使用した。このように入手した材料、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）、及び塩化メチレン（２．５ｍｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、４０℃まで１０分間加熱した。この混合物を蒸発させて、残渣を塩化メチレンと水の間に分画した。水層を分離し、水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）の添加により塩基性にして、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣによって残渣を精製した。このようにして、表題化合物（４．４ｍｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (CD3OD) 1.47-1.58 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.5-2.65 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.9-2.94 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 8H), 4.53 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.16 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 464。
【０２３９】
出発材料として使用する４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルカルボニルアミノ）フェニル］−２−（５−ホルミルフラン−２−イル）−６−モルホリノピリミジンは、以下のように製造した：
２，４，６−トリクロロピリミジン（３．６６ｇ）、３−ニトロフェニルボロン酸（３．３４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（６．３６ｇ）、及び１，２−ジメトキシエタン（６０ｍｌ）の混合物を撹拌して、窒素の雰囲気下に９０℃まで３０分間、そして８５℃まで１６時間加熱した。生じる反応混合物をそのまま周囲温度へ冷やした。沈殿を濾過により単離して、塩化メチレン（２０ｍｌ）で洗浄した。このようにして、２，６−ジクロロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（１．１ｇ）を得て、これをさらに特性決定せずに使用した。
【０２４０】
２，６−ジクロロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（１．１ｇ）、モルホリン（０．１７７ｇ）、及びＤＭＡ（５ｍｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を塩化メチレンに再懸濁させた。生じる固形物を濾過により採取して、少量の塩化メチレンで洗浄した。このようにして、２−クロロ−６−モルホリノ−４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（０．２６２ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。この材料のサンプル（０．０２ｇ）を、塩化メチレン中０％〜３％酢酸エチルの極性が増加する溶媒勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、精製された２−クロロ−６−モルホリノ−４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（０．０１４ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.74 (d, 8H), 7.55 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.92 (t, 1H)。
【０２４１】
先の工程を繰り返して、さらなる量の２−クロロ−６−モルホリノ−４−（３−ニトロフェニル）ピリミジンを得た。２−クロロ−６−モルホリノ−４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（４．２７ｇ）の酢酸エチル（２２０ｍｌ）撹拌懸濁液へ塩化第一スズ二水和物（１２ｇ）を加えて、生じる混合物を撹拌して、６０℃まで３．５時間加熱した。この反応混合物をそのまま冷やして、水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８；６０ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間激しく撹拌した後で、酢酸エチル層をデカントして取った。この有機溶媒を蒸発させて、塩化メチレン中０％〜３０％酢酸エチルの極性が増加する勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、４−（３−アミノフェニル）−２−クロロ−６−モルホリノピリミジン（１．２９ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.69 (s, 8H), 5.26 (s, 2H), 6.7 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (t, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 291。
【０２４２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１．２３ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（２．０４ｇ）、及びＤＭＡ（２０ｍｌ）の撹拌溶液へジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｇ）を加えて、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。４−（３−アミノフェニル）−２−クロロ−６−モルホリノピリミジン（１．２ｇ）を加えて、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、「Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−３」カラム（５０ｇ）を使用する逆相シリカ上へ残渣を吸着させて、そのまま５分間静置した。このカラムをはじめに塩化メチレン及びメタノールの１０：１混合物で溶出させた。このようにして、４−｛３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルカルボニルアミノ］フェニル｝−２−クロロ−６−モルホリノピリミジン（０．５２ｇ）を得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 1.41 (s, 9H),1.43-1.51 (m, 2H), 1.81-1.9 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.43-3.84 (m, 11H), 6.7 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.11 (s, 1H)。引き続き、このカラムを７Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶出させた。このようにして、２−クロロ−６−モルホリノ−４−（３−ピペリジン−３−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン（０．５２ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 1.69-1.82 (m, 3H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.62-3.82 (m, 11H), 6.75 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.04 (s, 1H)。
【０２４３】
４−｛３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルカルボニルアミノ］フェニル｝−２−クロロ−６−モルホリノピリミジン（０．５ｇ）、５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸（０．２８ｇ）、フッ化セシウム（０．３０４ｇ）、塩化メチレンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の１：１複合体（０．０４１ｇ）、及びメタノール（５ｍｌ）の混合物を窒素の雰囲気下に密封ガラス管へ入れて、１２０℃まで１５分間加熱した。この反応混合物をそのまま周囲温度へ冷やした。この混合物を蒸発させて、塩化メチレン及びメタノールの極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、４−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルカルボニルアミノ）フェニル］−２−（５−ホルミルフラン−２−イル）−６−モルホリノピリミジンを得て、これをさらに特性決定せずに使用した。
【０２４４】
実施例５
４−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−６−モルホリノ−２−（３−ピペリジン−４−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン
実施例４の記載に類似した手順を使用して、２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−４−（５−ホルミルフラン−２−イル）−６−モルホリノピリミジンを表題化合物へ収率２６％で変換した；NMR スペクトル: (DMSOd6 & CD3CO2D) 1.95-2.06 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 1H), 2.88-3.0 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.75 (s, 8H), 4.51 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.08-8.13 (m, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 464。
【０２４５】
出発材料として使用する２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−４−（５−ホルミルフラン−２−イル）−６−モルホリノピリミジンは、以下のように製造した：
出発材料の製造に関する実施例４の部分の最終パラグラフの記載に類似した手順を使用して、２−｛３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］フェニル｝−４−クロロ−６−モルホリノピリミジンを５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸と反応させた。このようにして、２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−４−（５−ホルミルフラン−２−イル）−６−モルホリノピリミジンをオイルとして得て、これをさらに特性決定せずに使用した。
【０２４６】
実施例６
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−６−モルホリノ−４−（３−ピペリジン−３−イルカルボニルアミノフェニル）ピリミジン
４−｛３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルカルボニルアミノ］フェニル｝−２−クロロ−６−モルホリノピリミジン（０．１５ｇ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．０７２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ）、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（０．１２７ｇ）、及び１，４−ジオキサン（１８ｍｌ）の混合物を窒素の雰囲気下に密封ガラス管に入れて、マイクロ波照射を使用して１４０℃まで１０分間加熱した。この反応混合物をそのまま周囲温度へ冷やした。この混合物を蒸発させて、残渣を塩化メチレン及びメタノールの１０：１混合物に懸濁させた。この上清溶液を無機材料よりデカントして、蒸発させた。生じる残渣を、塩化メチレン中０％〜５％メタノールの極性が増加する勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、２−（２，３−ジアミノフェニル）−４−｛３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルカルボニルアミノ］フェニル｝−６−モルホリノピリミジン（０．１７１ｇ）をゴムとして得た；質量スペクトル: M+H+ 574。
【０２４７】
このように入手した材料の一部（０．１４３ｇ）、オルトギ酸トリエチル（０．７ｍｌ）、及び４−トルエンスルホン酸（０．００５ｇ）の混合物を撹拌して、８０℃まで４５分間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やした。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を蒸発させた。残渣へトルエンを加えて、この混合物を蒸発させた。はじめに塩化メチレン及びメタノールの１０：１混合物を、引き続き塩化メチレン中１％〜１０％メタノール性アンモニア（７Ｍ）の極性が増加する勾配を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、表題化合物（０．０７７ｇ）をフォーム（泡沫）として得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.42-1.56 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.8 (t, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.75-3.88 (m, 8H), 7.25 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.32-8.38 (m, 2H), 8.7 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.88 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 484。
【０２４８】
出発材料として使用する３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンは、以下のように製造した：
３−アセトアミド−２−ニトロフェニルボロン酸（Bioconjugate Chem. 1991, 2, 317-322 ;１．５５ｇ）及び２Ｎ塩酸水溶液（２０ｍｌ）の混合物を撹拌して、９０℃まで１５分間加熱した。この反応混合物を蒸発させた。残渣を１，４−ジオキサンに懸濁させて、再び蒸発させた。生じる残渣を１，４−ジオキサンに懸濁させて、ピナコール（１．５８ｇ）を加えた。この反応混合物を撹拌して、８０℃まで２０分間加熱した。この混合物を蒸発させた。このようにして、２−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.3 (s, 12H), 6.54 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.47 (s, 2H)。
【０２４９】
このように入手した材料の一部（１．４ｇ）、１０％パラジウム担持活性炭触媒（０．５ｇ）、及び氷酢酸（１０ｍｌ）の溶液を水素の雰囲気下に撹拌して、４０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。塩化メチレン中０％〜１０％メタノールの極性が増加する勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４２ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: 1.31 (s, 12H), 6.37 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.79 (d, 1H)。
【国際調査報告】
2008505876.tif 000032
2008505876.tif 000033