(57)【要約】  本発明は、ロフルミラストとｓｙｋインヒビターとの組合せ物を含有する医薬製剤並びに、医学において、特に呼吸器疾病の予防及び治療におけるかかる医薬組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｓｙｋインヒビターと組み合わせて、ロフルミラスト、ロフルミラストの製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又はその生理学的に機能的な誘導体及び製剤学的に認容性の担体及び／又は１種以上の賦形剤並びに場合により１種以上の他の治療成分からなる群から選択される化合物である有効医薬成分を含有する医薬組成物。
【請求項２】
ｓｙｋインヒビターとロフルミラストとが同じ医薬製剤中に含まれている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｓｙｋインヒビターとロフルミラストとが異なる医薬製剤中に含まれている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンザミド、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル １−オキシド）ベンザミド及びそれらの塩又は溶媒和物からなる群から選択される化合物を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
ｓｙｋインヒビターとロフルミラストとを、哺乳動物における、ＰＤＥ４インヒビター及びｓｙｋインヒビターの適応となる臨床状態の一日二回又は一日一回の治療に効果的である量と比で含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
吸入による投与に適している、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
鼻内投与に適している、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
ロフルミラストが経口投与形で存在し、かつｓｙｋインヒビターが吸入による投与又は鼻内投与に適した形で存在する、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項９】
製剤が乾燥粉末であり、担体が糖類である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項１０】
担体がラクトース一水和物である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における、ＰＤＥ４インヒビター及び／又はｓｙｋインヒビターの適応となる臨床状態の予防又は治療のための方法において、（ａ）ロフルミラスト又はその製剤学的に認容性の塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療学的に効果的な量と組み合わせて、（ｂ）ｓｙｋインヒビターを、同時に又は連続的に投与することを含む方法。
【請求項１２】
臨床状態が、喘息、夜間喘息、運動誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性の喘鳴性の気管支炎、肺気腫、気道感染症及び上部気道疾病、鼻炎、アレルギー性鼻炎及び季節性鼻炎の群から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
一日二回の投与計画を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
一日一回の投与計画を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
ｓｙｋインヒビターとロフルミラストとを同じ投与形において吸入器からの吸入によって同時に投与することを含み、かつ前記吸入器の各動作が、一日二回の投与計画又は一日一回の投与計画に治療学的に有効な用量を提供する、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
請求項１記載の医薬組成物を含む乾燥粉末吸入製品。
【請求項１７】
ｓｙｋインヒビターが、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（４−アミノブチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ニトロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３，５−ジメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−ナフチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジクロロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、及び
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
又はそれらの塩
からなる群から選択される、請求項１から１０までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ｓｙｋインヒビターが、
Ｎ２，Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−アミノフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−６−イル］−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２−Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（インドール−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルベンゾフラン−５−イル］−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ４−［４−（３−フェニル−１，２−４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３−ｔ−ブチルカルボニルアミノフェニル）−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−Ｎ４−（３−イソプロピルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［４−（シアノメチレンオキシ）フェニル］−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−ピペラジノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン二塩酸塩、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（＋／−）−５−フルオロ−Ｎ２−［（Ｎ−メチルアセトアミド−２）−３−フェノキシ］−Ｎ４−（２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［４−メチル−３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−５−イル］−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（メトキシカルボニル）メチル−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−［（２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ２−［１−［２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチルインダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−５−ピリドール−１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、及び
Ｎ４−（３−メチルカルボニルオキシムフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
又はそれらの塩
からなる群から選択される、請求項１から１０までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ｓｙｋインヒビターが、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（４−アミノブチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ニトロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３，５−ジメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−ナフチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジクロロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、及び
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
又はそれらの塩
からなる群から選択される、請求項１１から１５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
ｓｙｋインヒビターが、
Ｎ２，Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−アミノフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−６−イル］−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２−Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（インドール−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルベンゾフラン−５−イル］−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ４−［４−（３−フェニル−１，２−４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３−ｔ−ブチルカルボニルアミノフェニル）−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−Ｎ４−（３−イソプロピルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［４−（シアノメチレンオキシ）フェニル］−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−ピペラジノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン二塩酸塩、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（＋／−）−５−フルオロ−Ｎ２−［（Ｎ−メチルアセトアミド−２）−３−フェノキシ］−Ｎ４−（２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［４−メチル−３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−５−イル］−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（メトキシカルボニル）メチル−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−［（２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ２−［１−［２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチルインダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−５−ピリドール−１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、及び
Ｎ４−（３−メチルカルボニルオキシムフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
又はそれらの塩
からなる群から選択される、請求項１１から１５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
請求項１記載の医薬組成物を含む乾燥粉末吸入製品であって、ｓｙｋインヒビターが、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（４−アミノブチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ニトロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３，５−ジメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−ナフチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジクロロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、及び
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
又はそれらの塩
からなる群から選択される乾燥粉末吸入製品。
【請求項２２】
請求項１記載の医薬組成物を含む乾燥粉末吸入製品であって、ｓｙｋインヒビターが、
Ｎ２，Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−アミノフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−６−イル］−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２−Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（インドール−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルベンゾフラン−５−イル］−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ４−［４−（３−フェニル−１，２−４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３−ｔ−ブチルカルボニルアミノフェニル）−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−Ｎ４−（３−イソプロピルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［４−（シアノメチレンオキシ）フェニル］−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−ピペラジノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン二塩酸塩、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（＋／−）−５−フルオロ−Ｎ２−［（Ｎ−メチルアセトアミド−２）−３−フェノキシ］−Ｎ４−（２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［４−メチル−３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−５−イル］−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（メトキシカルボニル）メチル−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−［（２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ２−［１−［２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチルインダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−５−ピリドール−１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、及び
Ｎ４−（３−メチルカルボニルオキシムフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
又はそれらの塩
からなる群から選択される乾燥粉末吸入製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロフルミラストとｓｙｋインヒビターとの組合せ物、特にロフルミラストとｓｙｋインヒビターとの組合せ物を含有する医薬製剤又は、特に呼吸器疾病の予防及び治療におけるロフルミラストとｓｙｋインヒビターとの組み合わせ投与に関する。
【０００２】
背景技術
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特に４型ＰＤＥのインヒビター）は、炎症性疾患、特に気道の疾患、例えば喘息又は気道閉塞（例えばＣＯＰＤ＝慢性閉塞性肺疾患）の治療のための新世代の有効成分として最近では特に関心が持たれている。幾つかのＰＤＥ４インヒビター、例えば化合物Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロ−メトキシベンザミド（ＩＮＮ：ロフルミラスト）は、最近では、上級の臨床試験が行われている。ベンザミド構造を有する前記化合物及びその他の化合物並びに環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターとしてのそれらの使用は、米国特許５，７１２，２９８号に記載されている。
【０００３】
米国特許第６，４３２，９６３号及び米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／００２９９０２号Ａ１の両者とも、選択的ｓｙｋインヒビター並びにｓｙｋキナーゼが関与するＦｃ受容体シグナル伝達に関連する炎症状態及びアレルギー状態の治療のための方法においてそれらを用いる使用を開示している。
【０００４】
発明の要旨
ここで驚くべきことに、ｓｙｋインヒビターとロフルミラストとを組み合わせて投与することによって、炎症性又は閉塞性の気道疾患の治療に多大な予想外の治療的有用性を得られることが判明した。更に、本発明の組成物を使用すると、作用の迅速な開始及び作用の長期持続を有する医薬組成物を製造できる。特に、本発明による組合せ療法は、一日二回、特に一日一回の用法を確立でき、結果として、例えば閉塞性気道疾病又は炎症性気道疾病の治療において事実上有用である（例えばより高い患者コンプライアンス、殆ど副作用なし）。
【０００５】
従って、一態様においては、本発明は、ｓｙｋインヒビターを、ロフルミラスト、ロフルミラストの製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又はその生理学的に機能的な誘導体及び製剤学的に認容性の担体及び／又は１種以上の賦形剤並びに場合により１種以上の他の治療成分からなる群から選択される化合物である有効医薬成分と組み合わせたものに関する。
【０００６】
本発明で使用されるＳｙｋインヒビターは、米国特許第６，４３２，９６３号（該特許は参照をもって開示されたものとする）に開示される化合物を含み、その第３欄第４５行〜第６欄第２２行に詳説される定義によって包含される化合物が強調され、特に
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（４−アミノブチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ニトロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３，５−ジメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−ナフチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジクロロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、及び
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、又はそれらの塩からなる群から選択される化合物である。かかる化合物の合成方法は、第６欄第４３行〜第１３欄第１７行に詳説されている。
【０００７】
本発明で使用されるＳｙｋインヒビターは、２００４年２月１２日に公開された発明者Ｒ．Ｓｉｎｇｈ他による米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／００２９９０２号Ａ１（該特許出願公開は参照をもってその全体が開示されたものとする）に開示された化合物を含み、その段落０１０９と段落０２１８に詳説される定義によって包含される化合物が強調され、特に
Ｎ２，Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−アミノフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−６−イル］−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２−Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（インドール−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルベンゾフラン−５−イル］−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ４−［４−（３−フェニル−１，２−４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３−ｔ−ブチルカルボニルアミノフェニル）−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−Ｎ４−（３−イソプロピルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［４−（シアノメチレンオキシ）フェニル］−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−ピペラジノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン二塩酸塩、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（＋／−）−５−フルオロ−Ｎ２−［（Ｎ−メチルアセトアミド−２）−３−フェノキシ］−Ｎ４−（２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［４−メチル−３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−５−イル］−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（メトキシカルボニル）メチル−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−［（２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ２−［１−［２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチルインダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−５−ピリドール−１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、及び
Ｎ４−（３−メチルカルボニルオキシムフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、又はそれらの塩からなる群から選択される化合物である。
【０００８】
かかる化合物は、例えば米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／００２９９０２号Ａ１の段落０２１８及び段落０２６０に詳説される方法によって合成することができる。
【０００９】
ロフルミラスト（以下、有効成分とも呼称する）は、式Ｉ
【化１】
2008512429.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ジフルオロメトキシであり、
Ｒ２は、シクロプロピルメトキシであり、かつ
Ｒ３は、３，５−ジクロロピリジ−４−イルである］で示される化合物についてのＩＮＮである。
【００１０】
前記化合物は、化学名Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロ−メトキシベンザミド（ＩＮＮ：ロフルミラスト）を有する。"生理学的に機能的な誘導体"という用語は、ロフルミラストと同じ生理学的機能を有するロフルミラストの化学的誘導体を意味し、例えば生体内でロフルミラストに変換可能であるか、又はロフルミラストの活性代謝産物である。本発明の関連で挙げることができるロフルミラストの生理学的に機能的な誘導体は、例えばロフルミラストのＮ−オキシド及びその塩及び溶媒和物である。ロフルミラストのＮ−オキシドは、化学名３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル １−オキシド）ベンザミドを有する。式Ｉの化合物、その塩、そのＮ−オキシド、その塩及びこれらの化合物のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４インヒビターとしての使用は、米国特許第５，７１２，２９８号に記載されている。
【００１１】
式Ｉの化合物に適した塩は、置換に応じて、酸又は塩基の付加塩であってよい。薬学において慣用に使用される無機酸及び有機酸並びに無機塩基及び有機塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。例えば本発明の化合物を工業的規模で製造するための方法の初期生成物でありうる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製のために（酸が一塩基酸又は多塩基酸のどちらであるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００１２】
他方で塩基との塩も特に適当である。挙げることができる塩基性塩の例は、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩又はグアニジニウム塩であり、同様に、前記塩は、塩調製に等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００１３】
組合せ物の化合物は、同時に、同じ医薬品製剤でも（以下に、固定組合せ物と呼ぶ）、又は異なる医薬品製剤でも（以下に、自由組合せ物と呼ぶ）、又は任意の順序で同時にもしくは連続的にでも投与してよいことが分かる。連続投与の場合には、後続の化合物の遅れは、例えば組合せ物の有用な治療効果を逃さない程度にするべきである。一例として、両者の薬剤は、別々に経口製剤として提供してよく、又は一方が経口調剤で、他方が吸入剤であってよく、又は両者を吸入に適した形で提供することもできる。投与は同時であってよい。又はこれらの化合物を時間的に接近させるか又は離して、例えば第一の薬剤を朝に投与し、そして第二の薬剤を午後に投与してよい。
【００１４】
前記のように、ｓｙｋインヒビターとロフルミラストの両者、及びそれらの製剤学的に認容性の塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は呼吸器疾病の治療での使用について記載されている。従って、ｓｙｋインヒビターとロフルミラスト、製剤学的に認容性の塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体との製剤は、ＰＤＥ４インヒビター及び／又はｓｙｋインヒビターの適応となる臨床状態の予防及び治療で使用される。かかる状態は、可逆的な気道閉塞に関連する疾病、例えば喘息、夜間喘息、運動に誘発される喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば慢性で喘鳴性気管支炎、肺気腫）、気道感染症及び上部気道疾病（例えば鼻炎、例えばアレルギー性鼻炎及び季節性鼻炎）を含む。該組合せ物は、予防的に又は症状が出始めた後に投与することができる。
【００１５】
従って、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける臨床状態であって、そのためにＰＤＥ４インヒビター及び／又はｓｙｋインヒビターの適応となる状態の予防又は治療のための方法において、ロフルミラスト又はその製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体と、ｓｙｋインヒビターと、製剤学的に認容性の担体及び／又は１種以上の賦形剤とを含有する医薬製剤の治療学的有効量を投与することを含む方法をも提供する。有利な一態様では、前記方法において、ロフルミラストとｓｙｋインヒビターと、製剤学的に認容性の担体及び／又は１種以上の賦形剤とを含有する組合せ物の治療学的有効量を投与することを含む方法が提供される。特に、本発明は、可逆的気道閉塞を伴う疾病、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症又は上部気道疾病の予防又は治療のための方法を提供する。
【００１６】
治療効果の達成に必要なロフルミラスト又はそれらの製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体とｓｙｋインヒビターの量は当然のように、特定の化合物、投与経路、治療される被験者、及び治療される特定の疾患又は疾病により変化する。
【００１７】
ロフルミラストの用量は、ＰＤＥ４インヒビターに慣用のオーダーであり、その際、日用量を１つ以上の服用単位で投与することが可能である。全身治療（経口）での通常の用量は、１ｋｇと１日とにつき０．００１ｍｇ〜３ｍｇである。本発明による経口服用形は、ロフルミラスト０．０１ｍｇ〜５ｍｇ、有利には０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ、特に有利には０．１ｍｇ〜０．５ｍｇを服用単位あたりに含有する。経口服用形（錠剤）の例は、ロフルミラスト０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ及び０．５ｍｇを服用形あたりに含有する。通常は、１つ又はそれより多い本発明の服用単位を一日一回で投与する。所望であれば、１つ又はそれより多い本発明の服用単位を一日一回より多く投与することも可能である。本発明による吸入用服用形は、ロフルミラスト０．０１ｍｇ〜５ｍｇ、有利には０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ、特に有利には０．１ｍｇ〜０．５ｍｇを服用単位あたりに含有する。吸入用服用単位（例えば吸入カプセル）の例は、ロフルミラストを、用量範囲０．０１ｍｇ〜２．０ｍｇ、有利には０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ又は０．５ｍｇのロフルミラストで服用単位あたりに含有する。
【００１８】
ｓｙｋインヒビターの製剤学的に認容性の塩の用量は、呼吸器疾病の治療のためのｓｙｋインヒビターに慣用のオーダーであり、例えば約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．１ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日及び１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量である。ｓｙｋインヒビターの用量は、もちろん、患者の年齢、容態、該インヒビターの生物学的利用能及び投与様式に応じてそれより高いか又は低くてよい。
【００１９】
本発明の関連では、一日二回の投与計画、特に有利には一日一回の投与計画を有することが好ましい。
【００２０】
適切には、本発明による吸入用医薬製剤は、有効成分を、吸入器から吸入することによって投与する場合に、各動作が治療学的有効用量、例えばロフルミラストの用量０．０１ｍｇ〜２．０ｍｇ、有利には１０μｇ〜５００μｇ、５０μｇ〜３５０μｇ又は１００μｇ〜２５０μｇの範囲及びｓｙｋインヒビター又はその製剤学的に認容性の塩の用量約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲を提供する量で含有する。各動作が一日二回の投与計画のために治療学的のために有効な用量又は殊に有利には一日一回の投与計画のために治療学的に有効な用量を提供することが特に好ましい。
【００２１】
適切には、本発明による吸入用医薬製剤は、一日二回（一日二回−ｂ．ｉ．ｄ．）の用法、特に一日一回の用法の確立を可能にする治療学的有効量を提供する。
【００２２】
該製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋内、静脈内及び動脈内）、鼻内、吸入（例えば、種々の型の加圧式定量エーロゾル、噴霧器、好適なエーロゾル化技術／装置を備えた液体系吸入器又は注入器によって生成できる微粒子ダスト又はミスト）、直腸及び局所（例えば、皮膚、頬、舌下及び眼内の投与）のために適した製剤を含むが、最も好適な経路は、例えば被検者の状態及び疾患に依存しうる。該製剤は、適宜、単位投与形で存在してよく、薬学分野でよく知られた任意の方法によって製造できる。全ての方法は、有効成分を、１種以上の補助成分／賦形剤を構成している担体と組み合わせる工程を含む。一般に該製剤は、有効成分と液状担体又は微細な固体担体又はその両者とを一様にかつ密接に組合せ、次いで必要であれば、該生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。
【００２３】
本発明の一実施態様では、ロフルミラストは経口投与形として提供され、そしてｓｙｋインヒビターは、経鼻投与形又は吸入投与形のいずれかとして提供される。有利には、ロフルミラストは、経口投与形として与えられるのであれば錠剤形で提供される。
【００２４】
本発明のもう一つの実施態様では、ｓｙｋインヒビター及びロフルミラストは、吸入に適した形で提供される。両者の有効成分は、別個の服用形（自由組合せ物）で、そして有利には固定組合せ物で提供することもできる。
【００２５】
吸入用製剤は、有利にはラクトースを含有する粉末組成物と、例えば加圧包装から好適な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の好適なガスを用いて送達される水溶液又は水性懸濁液又はエーロゾルとして配合されてよい噴霧組成物とを含む。慣用のクロロフルオロカーボンと比較して最小限のオゾン枯渇効果を有すると考えられる噴射剤の種類及びかかる噴射剤系を用いた幾つかの医学的エーロゾル製剤は、例えばＥＰ０３７２７７７号、ＷＯ９１／０４０１１号、ＷＯ９１／１１１７３号、ＷＯ９１／１１４９５号、ＷＯ９１／１４４２２号、ＷＯ９３／１１７４３号及びＥＰ−０５５３２９８号に開示されている。これらの用途は、全て、医薬品の投与のために加圧式エーロゾルを製造することと関連しており、そして新規の噴射剤のクラスの使用と関連する問題、特に製造される医薬品製剤に付随する安定性の問題を克服すると考えられる。その用途には、例えば１種以上の賦形剤、例えば極性の補助溶剤又は湿潤剤（例えばエタノールのようなアルコール）、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（例えば、フッ素化及び非フッ素化の界面活性剤、カルボン酸、例えばオレイン酸、ポリエトキシレートなど）又は増量剤、例えば糖類（例えばＷＯ０２／３０３９４号を参照）及びアミノ酸及び治療学的にかつ予防学的に有効でない濃度で含まれるビヒクル、例えばクロモグリク酸及び／又はネドクロミル（ＷＯ００／０７５６７号を参照）の添加が推奨される。懸濁液エーロゾルに関しては、有効成分を微細化して、エーロゾル製剤の投与後に肺中に有効成分の事実上全てが吸入されるべきであり、従って、有効成分は１００ミクロン未満、所望には２０ミクロン未満、有利には０．７〜１０ミクロンの範囲、例えば１〜５ミクロンの範囲の平均粒度を有する。
【００２６】
キャニスターは、一般に、噴射剤の蒸気圧に耐えうる容器、例えばプラスチックボトル又はプラスチック被覆されたガラスボトル、又は金属缶、例えば場合によりアノード被覆、塗料被覆及び／又はプラスチック被覆されたアルミニウム缶を含み、この容器は計量弁で閉じられている。キャニスターを、ＷＯ９６／３２１５０号に記載されるフルオロカーボンポリマー、例えばポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）及びポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のコポリマーで被覆することができる。考慮できる被覆用の別のポリマーはＦＥＰ（フッ素化エチレンプロピレン）である。
【００２７】
計量弁は、１動作につき定量の製剤量を送達し、ガスケットを装着して、弁を通る噴射剤の漏洩を防ぐように設計される。そのガスケットは、任意の好適なエラストマー材料、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブタジエン−アクリロニトリルの黒ゴムと白ゴム、ブチルゴム及びネオプレンからなってよい。ＷＯ９２／１１１９０号に記載される熱可塑性エラストマー弁及びＷＯ９５／０２６５０号に記載されるＥＰＤＭゴムを含有する弁が適していることがある。好適な弁はエーロゾル工業においてよく知られた製造元、例えばＶａｌｏｉｓ、フランス（例えばＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋ ｐｉｃ、英国（例えばＢＫ３００、ＢＤ３５６、ＢＫ３５７）及び３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ Ｌｔｄ、英国（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ）から商業的に入手できる。
【００２８】
弁シール、特にガスケットシール及び計量チャンバ周りのシールは、特に内容物がエタノールを含む場合に製剤の内容物への抽出に耐性である材料から製造することができる。
【００２９】
弁材料、特に計量チャンバの製造用材料は、不活性で、特に内容物がエタノールを含む場合に製剤の内容物による分解に耐性な材料から製造できる。計量チャンバの製造にあたり使用するのに特に好適な材料には、ポリエステル、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）及びアセタール、特にＰＢＴが含まれる。
【００３０】
計量チャンバ及び／又は弁ステムの製造用材料は、所望には、フッ素化、部分的にフッ素化、又はフッ素含有物質で含浸されて、薬剤の堆積に抵抗してよい。
【００３１】
完全に又は実質的に金属成分からなる弁（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ、３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ）は本発明による使用のために特に有利である。
【００３２】
鼻内スプレー又は点鼻液は、水性又は非水性のビヒクルを用いて、増粘剤、緩衝塩又はｐＨ調整用の酸又はアルカリ、等張性調整剤、保存剤又は酸化防止剤のような剤を添加するか又は添加せずに配合することができる。
【００３３】
本発明のもう一つの実施態様では、ｓｙｋインヒビターとロフルミラストとを組み合わせて含有する医薬製剤は乾燥粉末である、すなわち、ロフルミラストとｓｙｋインヒビターは微粉砕されたｓｙｋインヒビター及びロフルミラストと一緒に、場合により微粉砕された製剤学的に認容性の担体（これは存在することが好ましく、乾燥粉末吸入組成物中の担体として公知の１種以上の材料、例えば糖類、例えば単糖類、二糖類、多糖類及び糖アルコール、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン又はマンニトールであってよい）を含有する乾燥粉末である。特に有利な担体はラクトース、特に一水和物の形のラクトースである。乾燥粉末は、ゼラチン又はプラスチックのカプセル中、又はブリスター中で、乾燥粉末吸入装置中で使用するために、有利にはｓｙｋインヒビター及びロフルミラストと一緒に、各カプセル中の粉末の全質量を５ｍｇ〜５０ｍｇにする量で担体を含有する混合物の服用単位であってよい。選択的に、乾燥粉末は多用量乾燥粉末吸入装置のレザボア中に含まれていてよい。カプセル及びカートリッジ又は、例えばゼラチン、又は例えば積層アルミ箔のブリスターは吸入器又は注入器で使用するために、有効成分と好適な粉末基材、例えばラクトース又はデンプン、有利にはラクトースの粉末混合物を含めて配合してよい。この態様では、有効成分は好適には、乾燥粉末製剤の投与後に有効成分の事実上全てが肺に吸入しうるように微細化され、従って有効成分は１００μｍ未満の粒度、所望には２０μｍの粒度、有利には１〜１０μｍの粒度を有する。固体担体は、存在するのであれば、一般に、３００μｍ、有利には２００μｍの最大粒径を有し、適切には、４０〜１００μｍ、有利には５０〜７５μｍの平均粒径を有する。有効成分の粒度及び、乾燥粉末組成物中に存在するのであれば固体担体の粒度は、慣用の方法によって、例えば、気流粉砕機、ボールミル又は振動粉砕機中での粉砕、微量沈降、噴霧乾燥、凍結乾燥又は超臨界媒体からの再結晶によって所望の程度にまで下げることがでる。
【００３４】
本発明の組成物の吸入形は微粉砕粒子形であるが、一方で吸入装置は、例えば乾燥粉末の単位用量を含有するカプセル又はブリスターから乾燥粉末を搬送するよう適合された乾燥粉末吸入装置又は多用量乾燥粉末吸入装置であってよい。かかる乾燥粉末吸入装置はこの分野で知られている。挙げられる例は、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号、ＥＰ４０７０２８号、ＥＰ６５０４１０号、ＥＰ６９１８６５号又はＥＰ７２５７２５号に開示される乾燥粉末吸入装置（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標））である。
【００３５】
噴霧化による吸入用の製剤は水性ビヒクルと一緒に、酸又はアルカリ、緩衝塩、等張性調整剤又は抗生物質のような薬剤を添加して配合することができる。これらは濾過又はオートクレーブ中での加熱によって滅菌することができる。この種の投与のために好適な技術はこの分野で知られている。一例としては、Ｍｙｓｔｉｃ（登録商標）技術（例えばＵＳ６３９７８３８号、ＵＳ６４５４１９３号及びＵＳ６３０２３３１号）並びにＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）技術又はＰａｒｉ社によるｅ−ｆｌｏｗ技術が挙げられる。
【００３６】
有利な単位投与製剤は、有効成分の前記のような製剤学的に有効な用量又はその適切な分け前を含有する製剤である。このように、加圧式定量エーロゾルによる送達用に設計された製剤の場合に、エーロゾルの１回の動作で治療学的有効量の半分が送達されれば、治療学的に有効な用量を送達するのに２回の動作が必要である。
【００３７】
特に前記した成分の他に、本発明の製剤は、この分野に慣例で、当該製剤の種類に関連する他の薬剤を含んでよい。更に、特許請求の範囲に記載された製剤は、米国食品医薬品局によって定義される生物学的同等性を含む。
【００３８】
全ての開示された特許、特許出願、特許出願公開及び他の文献は、参照をもって本願にその全体が開示されたものとする。
【００３９】
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明を制限するものではない。
【００４０】
実施例
実施例１：ロフルミラスト錠剤とＳｙｋインヒビターの鼻内もしくは吸入用の製剤との組み合わせ
以下のｓｙｋインヒビターの鼻内及び吸入用の製剤を、ロフルミラストを含有する錠剤と組み合わせて以下に詳説される組成で投与することができる。
【００４１】
鼻内投与に適したｓｙｋインヒビター懸濁製剤
０．５〜２０ｍｇ／ｍｌのｓｙｋインヒビター
０．１〜０．２ｍｇ／ｍｌの塩化ベンズアルコニウム
０．５〜５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
１〜１５ｍｇ／ｍｌの微結晶性セルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム
１〜４ｍｇ／ｍｌのフェニルエタノール
２０〜５０ｍｇ／ｍｌのデキストロース
ｐＨはｐＨ５．５に調整する
吸入投与に適したｓｙｋインヒビター懸濁製剤
１〜２０ｍｇ／ｍｌのｓｙｋインヒビター
０．１〜１％のポリソルベート８０
５０ｍｍのクエン酸塩及び／又は０．９％の塩化ナトリウム
ロフルミラスト錠剤
０．１ｍｇのロフルミラストを含有する錠剤
１．ロフルミラスト（超微粉砕化）            ０．１００ｍｇ
２．ラクトース一水和物                    ４９．６６０ｍｇ
３．トウモロコシデンプン                  １３．３９０ｍｇ
４．ポリビドンＫ９０                        １．３００ｍｇ
５．ステアリン酸マグネシウム（植物性）      ０．６５０ｍｇ
合計                                ６５．１００ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、そして磨砕は遊星型ミルで行う。その磨砕物を、流動床造粒システムの生成物容器中で（２）及び残量の（３）と一緒にし、そして（４）を精製水中に溶かした５％造粒溶液を噴霧し、好適な条件下に乾燥させる。その造粒物に（５）を添加し、そして混合後に得られた混合物を打錠機で加圧して、平均質量６５．１ｍｇを有する錠剤を得る。
【００４２】
０．１２５ｍｇのロフルミラストを含有する錠剤
１．ロフルミラスト（超微粉砕化）            ０．１２５ｍｇ
２．ラクトース一水和物                    ４９．６６０ｍｇ
３．トウモロコシデンプン                  １３．３９０ｍｇ
４．ポリビドンＫ９０                        １．３００ｍｇ
５．ステアリン酸マグネシウム（植物性）      ０．６５０ｍｇ
合計                                ６５．１２５ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、そして磨砕は遊星型ミルで行う。その磨砕物を、流動床造粒システムの生成物容器中で（２）及び残量の（３）と一緒にし、そして（４）を精製水中に溶かした５％造粒溶液を噴霧し、好適な条件下に乾燥させる。その造粒物に（５）を添加し、そして混合後に得られた混合物を打錠機で加圧して、平均質量６５．１２５ｍｇを有する錠剤を得る。
【００４３】
０．２５ｍｇのロフルミラストを含有する錠剤
１．ロフルミラスト                                        ０．２５０ｍｇ
２．微結晶性セルロース                                  ３３．９００ｍｇ
３．トウモロコシデンプン                                  ２．５００ｍｇ
４．ポリビドンＫ９０                                      ２．２５０ｍｇ
５．ナトリウムカルボキシメチルデンプン（タイプＡ）      ２０．０００ｍｇ
６．ステアリン酸マグネシウム（植物性）                    ０．６００ｍｇ
合計                                              ５９．５００ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、そして磨砕は遊星型ミルで行う。その磨砕物を、流動床造粒システムの生成物容器中で（２）、（５）及び残量の（３）と一緒にし、そして（４）を精製水中に溶かした５％造粒溶液を噴霧し、好適な条件下に乾燥させる。その造粒物に（６）を添加し、そして混合後に得られた混合物を打錠機で加圧して、平均質量５９．５ｍｇを有する錠剤を得る。
【００４４】
本発明は有利な製剤及び成分に関して説明しているが、これらは限定を意図するものではないと理解すべきである。それに対して、当業者は、矯味剤、保存剤、付加的な有効成分などのような種々の随意の成分が含まれることを理解しており、一方でそれもまた本発明の実施態様である。
【国際調査報告】
2008512429.tif 000003
2008512429.tif 000004
2008512429.tif 000005