(57)【要約】  本発明は、活性物質として一般式Ｉ：【化１】2008512401.tif 000006（式中、Ａはそれぞれ独立して、−ＮＨ３基又は炭素数１〜１８のアミノ基であり、Ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアミノ基若しくはアルコキシ基、或いはこれらの基の機能的誘導体である）であり、Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数１〜２０のモノカルボキシレート基であるか、或いはＸは共に炭素数２〜２０のジカルボキシレート基を形成する）を有する白金錯体、並びにゼラチン、水及びグリセロールを含む親水性ゲル形成基剤を含む直腸投与又は膣投与のための薬学的組成物に関する。本発明はまた、上記活性物質を、ゼラチン、水及びグリセロールを含む熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合し、得られた混合物を成形されることを特徴とする、この組成物を製造する方法に関する。本発明はまた、腫瘍疾患の治療用の薬剤としてのこの組成物の使用に関する。
2008512401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
直腸投与又は膣投与のための薬学的組成物であって、活性物質として一般式Ｉ：
【化１】
2008512401.tif 000005
（式中、
Ａはそれぞれ独立して、−ＮＨ３基又は炭素数１〜１８のアミノ基であり、
Ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアミノ基若しくはアルコキシ基、或いはこれらの基の機能的誘導体である）であり、
Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数１〜２０のモノカルボキシレート基であるか、或いはＸは共に炭素数２〜２０のジカルボキシレート基を形成する）
を有する白金錯体、並びにゼラチン、水及びグリセロールを含む親水性ゲル形成基剤を含有することを特徴とする、直腸又は膣投与のための薬学的組成物。
【請求項２】
前記薬学的組成物が、少なくとも１つの単糖及び／又は二糖及び／又は多糖を含むことを特徴とする、請求項１に記載の直腸又は膣投与のための薬学的組成物。
【請求項３】
前記活性物質が、該活性物質の粒子の１００％が１００マイクロメートル以下の大きさであるように、好ましくは該活性物質の粒子の８０％が５０マイクロメートル以下の大きさであるような粒子径分布を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の直腸又は膣投与のための薬学的組成物。
【請求項４】
前記薬学的組成物が、前記活性物質５〜５００ｍｇ、好適には前記活性物質２０〜２００ｍｇを含む単位用量の形態であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の直腸又は膣投与のための薬学的組成物。
【請求項５】
前記薬学的組成物が、直腸用坐剤又は膣用小球の形態であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の直腸又は膣投与のための薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を製造する方法であって、前記活性物質を、ゼラチン、水及びグリセロールを含む熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合し、得られた混合物を成形することを特徴とする、薬学的組成物を製造する方法。
【請求項７】
前記活性物質と少なくとも１つの単糖及び／又は二糖及び／又は多糖との混合物を、熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合し、該活性物質は、所望の粒子径を得るように予め粉砕されていることを特徴とする、請求項６に記載の薬学的組成物を製造する方法。
【請求項８】
予め粉砕することが意図される前記活性物質との前記混合物中の少なくとも１つの単糖及び／又は二糖及び／又は多糖の含有量は、該活性物質の重量に基づいて、２０重量％以上、好ましくは５０重量％まであることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物を製造する方法。
【請求項９】
前記活性物質は、該活性物質の粒子の１００％が１００マイクロメートル以下の大きさであるような、好ましくは該活性物質の粒子の８０％が５０マイクロメートル以下の大きさであるような粒子径分布を得るように、少なくとも１つの単糖及び／又は二糖及び／又は多糖との混合物中で粉砕されることを特徴とする、請求項７又は８に記載の薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１０】
前記活性物質と前記熱的に液化された親水性ゲル形成基剤との混合が、加工処理される混合物と接触する内部表面が不活性材料、好適にガラス又はセラミックで、或いはテフロンコーティングされた材料又は非金属的に変性された材料で作製されたミキサー中で実施されることを特徴とする、請求項６〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１１】
前記活性物質を前記熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合することにより得られる前記混合物を、直腸用坐剤又は膣用小球用の型へ注型した後、注型混合物を冷却するまで放置するか又は注型混合物を冷却することにより成形することを特徴とする、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１２】
前記活性物質を前記熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合することにより得られる前記混合物を、直腸用坐剤又は膣用小球用の型へ注型することにより成形し、注型混合物を冷却するまで放置した後、又は注型混合物の冷却後に、０．５ｇ〜６ｇの重量を有する直腸用坐剤又は膣用小球を提供することを特徴とする、請求項１１に記載の薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１３】
腫瘍疾患の治療用の薬剤として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物又は請求項６〜１２のいずれか１項に記載の方法により調製される薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、直腸又は膣投与のための薬学的組成物、それらを製造する方法及びそれらの薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
例えばシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンのような白金細胞増殖抑制剤は、固形腫瘍の治療において長年にわたって使用されている。しかしながら、これらの白金細胞増殖抑制剤は、水にやや溶けにくく、胃の酸性媒体中で不安定であり、生物に吸収されにくいため、経口的には有効に投与することができない。代替的な非経口投与と比較して、経口投与は患者にとってずっと耐え得るものであり、且つ快適であるために、その水中での溶解性及び生物による吸収性がこれらの経口投与を可能にする細胞増殖抑制的に有効な白金錯体が当該技術分野で必要とされている。四価の白金のかかる経口投与可能な錯体は、ＥＰ  ０  ３２８  ２７４及びＥＰ  ０  ４２３  ７０７号に記載されている。酸性媒体中でのこれらの物質の安定性は、それらの物理化学的特性とともに、胃腸管の粘膜によるそれらの吸収にとって好適な要因である。それにもかかわらず、粒子の形態では、四価の白金のこれらの錯体は、例えば錠剤のような固体投薬形態を付与するためのそれらの連続的な加工処理を妨害する高い静電荷を有する。このような不都合な点は、ＷＯ  ９９／６１４５１号に記載されるように、シクロデキストリンと包接錯体の形態で上記の白金錯体を得て、それらを有機溶液へ変換し、続く凍結乾燥により、或いはＣＺ  ２００３−９１５号及びＣＺ  ２００４−２３５号に記載されるような湿式造粒法を使用する加工により克服されている。上記特許出願によれば、単位用量において最大３５０ｍｇの活性物質を使用すること、並びに経口固体投薬形態の活性な薬学的組成物の腸内溶媒及び制御放出を達成することが可能である。
【０００３】
白金細胞増殖抑制剤の別の可能な投与は、直腸投与であり、この場合、吸収される薬剤は、胃腸管の分解性の攻撃的な媒体を回避し、直腸粘膜による吸収後、この薬剤は、門脈系を介して全身血液循環へと通る。四価の白金錯体の直腸投与の可能性は、ＵＳ  ６  ０３３  ６８３号に記載されている。白金細胞増殖抑制剤の投与の別の可能性は、女性の尿生殖路の疾患における膣用小球の形態でのそれらの投与に基づく。白金細胞増殖抑制剤は、膣及び尿道の領域で放出されて、この局所投与により、活性物質が腫瘍部位で直接作用することを可能とする。
【０００４】
近年、腫瘍の部位で直接的に上記の錯体のより強力な効果を達成するために、ＥＰ  ０  ３２８  ２７４号及びＥＰ  ０  ４２３  ７０７号に記載されるタイプの四価の白金の経口錯体を、同様に直腸を介して又は膣を介して投与する試みがなされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、直腸投与及び膣投与に適切である、上記の四価の白金錯体を含有する安定な薬学的組成物を調製することである。
この目的は、本発明による薬学的組成物及びそれらの調製方法により達成された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、直腸又は膣投与のための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、活性物質として一般式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2008512401.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ａはそれぞれ独立して、−ＮＨ３基又は炭素数１〜１８のアミノ基であり、
Ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアミノ基若しくはアルコキシ基、或いはこれらの基の機能的誘導体である）であり、
Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数１〜２０のモノカルボキシレート基であるか、或いはＸは共に炭素数２〜２０のジカルボキシレート基を形成する）
を有する白金錯体、並びにゼラチン、水及びグリセロールを含む親水性ゲル形成基剤を含有することを特徴とする。
【０００９】
本発明による薬学的組成物は、少なくとも１つの単糖及び／又は二糖及び／又は多糖を含む。
【００１０】
この薬学的組成物中の活性物質は、この活性物質の粒子の１００％が１００マイクロメートル以下の大きさであるような、好ましくはこの活性物質の粒子の８０％が５０マイクロメートル以下の大きさであるような、粒子径分布を好適に有する。
【００１１】
本発明による薬学的組成物は、活性物質５〜５００ｍｇ、好適には活性物質２０〜２００ｍｇを含む単位用量の形態である。
【００１２】
本発明による薬学的組成物は、好適には直腸用坐剤又は膣用小球の形態である。
【００１３】
本発明はまた、活性物質を、ゼラチン、水及びグリセロールを含む熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合し、得られた混合物を成形することを特徴とする薬学的組成物を製造する方法に関する。
【００１４】
本発明による方法において、活性物質は、所望の粒子径に予め粉砕されていて、少なくとも１つの単糖及び／又は二糖及び／又は多糖との混合物中で、熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合されることを特徴とする。
【００１５】
本発明によれば、予め粉砕することが意図される活性物質とのこの混合物中の少なくとも１つの単糖及び／又は二糖及び／又は多糖の含有量は好適には、この活性物質の重量に基づいて、２０重量％以上、好ましくは５０重量％までである。
【００１６】
本発明によれば、活性物質は好適には、この活性物質の粒子の１００％が１００マイクロメートル以下の大きさであるような、好ましくはこの活性物質の粒子の８０％が５０マイクロメートル以下の大きさであるような、粒子径分布を達成するように、少なくとも１つの単糖及び／又は二糖及び／又は多糖との混合物中で粉砕される。
【００１７】
本発明によれば、活性物質と熱的に液化された親水性ゲル形成基剤との混合は好適には、加工処理される混合物と接触する内部表面が、不活性材料、好適にはガラス又はセラミックで、或いはテフロンコーティングされた材料、又は非金属的に変性された材料で作製されたミキサー中で実施される。
【００１８】
本発明によれば、活性物質を熱的に液化された親水性ゲル形成基剤と混合することにより得られる混合物は好適には、直腸用坐剤又は膣用小球用の型へ注型することによって成形した後、注型混合物を冷却するまで放置するか又は冷却することにより成形される。
【００１９】
本発明によれば、活性物質を熱的に溶解した親水性ゲル形成基剤と混合することにより得られる混合物は好適には、直腸用坐剤又は膣用小球用の型へ注型した後、冷却するまで放置するか又は冷却することにより成形されて、０．５ｇ〜６ｇの重量を有する直腸用坐剤又は膣用小球を提供する。
【００２０】
本発明はまた、腫瘍疾患の治療用の薬剤として使用するための上記の薬学的組成物、又は上記の方法により調製される組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明による薬学的組成物は、親水性ゲル形成基剤中に均一に懸濁された一般式Ｉを有する上記の白金錯体を含む。一般式Ｉを有する白金錯体は概して、現在使用されている薬学的に許容可能な賦形剤と相溶性が悪いが、驚くべきことに、一般式Ｉを有する白金錯体は、本発明による親水性ゲル形成基剤を形成する構成成分の組合せと相溶性が良いことが見出された。さらに、この基剤は、上記の白金錯体を攻撃せず、したがって上記の白金錯体を分解せず、直腸粘膜及び膣粘膜によるその効果的な吸収を可能にする。所望の粒子径へ活性物質を粉砕する場合、少なくとも１つの単糖及び／又は二糖及び／又は多糖、特にラクトースの存在下での粉砕を行うことが可能であり、この化合物は助剤として役立ち、その存在下では、活性物質の実質的な分解は起こらない。この助剤はまた、直腸用坐剤又は膣用小球材料の調製に関して混合物の粘性を増大させ、したがって、調製、固化又はゲル形成中の活性物質の沈殿を防止する。したがって、この賦形剤を使用する場合、活性物質及び賦形剤の混合物は、低粘性の親水性ゲル形成基剤の溶液へすでに添加されてもよい。上記の溶液中の賦形剤の溶解は、溶液の粘性を増大させ、したがって活性物質の沈殿を防止する。活性物質のみを使用する場合、この基剤がすでにゲル形態で存在する場合には、約４０℃〜約５０℃の範囲の温度へ基剤を冷却させた後にのみ、活性物質を親水性ゲル形成基剤へ添加することにより沈殿を防ぐことが必要がある。
【００２２】
以下において、本発明は、その個々の実施例を使用して、より詳細に説明されるが、それらの実施例は、単なる説明であり、本発明の範囲を限定しない。これらの実施例の構成内では、使用される一般式Ｉを有する白金錯体は、以下の構造式を有するａｆ−ビス（アセタト）−ｂ−（１−アダマンチルアミン）−ｃ−アミン−デ−ジクロロ白金（ＩＶ）錯体である：
【００２３】
【化２】
2008512401.tif 000004
【００２４】
総括的な式Ｃ１４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｐｔ及び分子量５５２．３５を有するこの錯体は、主要な検出可能な不純物として構造式Ｐｔ（ａｃ）（ａｍ）（ＮＨ３）Ｃｌ３を有する（アセタト）−（１−アダマンチルアミン）−アミン−トリクロロ白金（ＩＶ）錯体を含有する。使用される具体的な白金（ＩＶ）錯体は、その抗腫瘍効果と共に、特許文献ＰＣＴ／ＣＺ９９／０００１５で記載されており、ここでは、使用される具体的な白金（ＩＶ）錯体は、ＬＡ１２として示されている。使用される具体的な白金（ＩＶ）錯体は、水にやや解けにくく、その溶解度は、０．０３ｇ／１００ｍｌであり、０．２１ｇ／ｍｌの低かさ密度及び０．４２ｇ／ｍｌの低タップ密度、並びに極めて高い静電荷を有する。
【実施例１】
【００２５】
直腸用坐剤の調製
グリセロール７０重量部及び水１０重量部を共に混合し、得られた混合物を７０℃に加熱し、その後すぐにゼラチン２０重量部を添加し、得られた混合物を４５分間ゆっくりと攪拌してゼラチンを溶解させる。続いて、混合物を約４０℃〜約５０℃の範囲の温度へ冷却して、ゲルを得、そこへゆっくり攪拌しながら白金（ＩＶ）錯体ＬＡ１２を２０重量部添加する。均質なゲル懸濁液が得られるまで攪拌を続けた後、直腸用坐剤を成形するための型へ注型する。この型は、パラフィン油を塗布することにより予め疎水化されている。型の内容物を室温へ冷却し、直腸用坐剤を取り出して、ブリスターで調整する。
【実施例２】
【００２６】
膣用小球の調製
グリセロール７０重量部及び水１０重量部を共に混合し、得られた混合物を７０℃に加熱し、その後すぐにゼラチン２０重量部を添加し、得られた混合物を４５分間ゆっくりと攪拌してゼラチンを溶解させる。この混合物に、ゆっくり攪拌しながら、ラクトースの４０重量部及び白金（ＩＶ）錯体ＬＡ１２の２０重量部を添加する。この混合物は、白金錯体ＬＡ１２の粒子の８０％が５０マイクロメートル以下であるという条件を満たすために、ボールミルにおいて予め粉砕されている。ラクトースが溶解するまで、上記の温度での攪拌を続ける。続いて、この混合物を約４０℃〜約５０℃の範囲の温度へ冷却して、均質なゲル懸濁液を得た後、膣用小球を成形するための型へ注型する。この型は、パラフィン油を塗布することにより予め疎水化されている。型の内容物を室温へ冷却し、膣用小球を取り出して、ブリスターで調整する。
【国際調査報告】
2008512401.tif 000007
2008512401.tif 000008
2008512401.tif 000009