(57)【要約】  本発明は、血液中の検体を検出するための方法及び機器を提供する。本機器は特にセンサを体内の血液に直接接触させるのに適合する。本機器は検体の存在を検知するセンサ及び組立手段（１４）を備える。組立手段はセンサ端末（２０）を有し、組立手段のセンサ端末はセンサに取付けられ、組立手段は静脈還流機器（１０）に連結するように適用される。静脈還流機器との連結により、組立手段は静脈還流機器を通じて血流に直接接触する。センサを対象物の血液に直接接触させる静脈還流機器の例は、それに限らないが、静脈カテーテル、及び外部血液ループを含み、外部身体膜の酸化又は血液透析に用いられる。
2008512202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検体の存在を検出するセンサと、
センサ端末と外部表面とを有し、センサは組立手段のセンサ端末に取り付けられ、組立手段は静脈還流機器との連結に適応する組立手段と、
を備えることを特徴とする血液の検体を検出する機器。
【請求項２】
組立手段に連結する静脈還流機器を更に備え、静脈還流機器は内腔を有し、センサは静脈還流機器内で吊下げられることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項３】
組立手段は、更に組立手段の外部表面から接近可能な側面口と、組立手段の外部表面から組立手段のセンサ端末まで延びる通路と、を備えることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項４】
静脈還流機器は、静脈カテーテルであることを特徴とする請求項２に記載の機器。
【請求項５】
静脈カテーテルは、単一の内腔を有することを特徴とする請求項４に記載の機器。
【請求項６】
静脈カテーテルは、１つ以上の内腔を有することを特徴とする請求項４に記載の機器。
【請求項７】
内腔間には開口が設けられていることを特徴とする請求項６に記載の機器。
【請求項８】
静脈還流機器は、外部血液ループを備えることを特徴とする請求項２に記載の機器。
【請求項９】
外部血液ループは、更に注射を受け取るために適用される隔膜を備えることを特徴とする請求項８に記載の機器。
【請求項１０】
外部血液ループは、更に外部血液ループの反対側から注射を受け取るために適用される十字接続器を備えることを特徴とする請求項８に記載の機器。
【請求項１１】
組立手段は、更にセンサの静脈還流機器への挿入をガイドする配置手段（ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｍｅａｎｓ）を備えることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項１２】
配置手段は、内腔を有する針を備えることを特徴とする請求項１１に記載の機器。
【請求項１３】
針は取替え可能であることを特徴とする請求項１２に記載の機器。
【請求項１４】
組立手段は、ルアーロック（ｌｕｅｒ  ｌｏｃｋ）接続器を備えることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項１５】
更に薬剤供給システムを備え、薬剤供給システムは、薬剤を静脈還流機器に注入する手段を備えることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項１６】
フィードバックループを備え、センサからの出力は薬剤供給システムに伝達されることを特徴とする請求項１５に記載の機器。
【請求項１７】
センサは、酵素、分子認識、光化学、又は電気化学センサであることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項１８】
センサはブドウ糖センサであることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項１９】
センサは、硬化剤を用いたポリイミドによるコーティングを備えることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項２０】
センサは、ガラス基板に取り付いたポリイミド・フィルムを備えることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項２１】
センサは、親水性材料によりコーティングされていることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項２２】
親水性材料は、ポリウレタン、アクリレート、ポリエステル、又は交差結合されたＰＥＯであることを特徴とする請求項２１に記載の機器。
【請求項２３】
センサは、抗凝血剤によりコーティングされていることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項２４】
センサは、抗菌剤によりコーティングされていることを特徴とする請求項１に記載の機器。
【請求項２５】
静脈還流機器を被検者の循環する血液に接触させること、及び、
請求項１の機器を静脈還流機器に導入すること、を備え、
血液が静脈還流機器を流れることで、センサは被検者の循環する血液に接触することを特徴とするセンサを被検者の循環する血液に導入する方法。
【請求項２６】
静脈還流機器は、機器を受け取るのに適応する導入口を有する外部血液ループを備えることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
外部血液ループは、更に配置手段を受け取るために適用される第２の導入口を備え、機器を導入する前に、機器を受け取るために適用される導入口の対向側から、配置手段を外部血液ループに導入することを備えることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
この方法は、更に機器の導入前又は同時に配置手段を導入口内に導入することを備えることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
配置手段は、機器の導入に引き続いて除去されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
静脈還流機器は、静脈カテーテルからなることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には血液と直接接触するのに適したセンサの製造及び使用に関する。このバイオセンサは、多様な適用において、ブドウ糖及び／又は他の検体（ａｎａｌｙｔｅｓ）を測定することが可能である。
【背景技術】
【０００２】
ブドウ糖及び乳酸といったバイオ化学の試料は、様々な臨床状況において重要である。酵素電極といったバイオ医学センサは、ある種のバイオ薬物の濃度を迅速にかつかなり正確に測定するために用いられる。酵素電極は、ブドウ糖、尿素、尿酸、様々なアルコール類、及び多くのアミノ酸を良好な状態で検出できる。例えば、人間の体液におけるブドウ糖の濃度についての測定は、特に糖尿病の管理に関連する。人体内に埋め込まれたセンサを含む、連続的に或いは断続的に作動するブドウ糖センサ（例えば、メドトロニック  ミニメド社（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＭｉｎｉＭｅｄ）による連続ブドウ糖計測システム（ＣＧＭＳ）及び遠隔ブドウ糖計測システム（ＴＧＭＳ）のような）は、例えば、その回避と同様に、切迫していること又は実際の低血糖への警告などの糖尿病の管理に要求される。外傷（ｔｒａｕｍａ）、心筋梗塞、うっ血性心不全、肺水腫及び敗血症を含む、多くの病状の評価において、体液中の乳酸の濃度を測定することは診療において有効である。例えば、生体内での使用に適するブドウ糖センサは、例えばブドウ糖酸化酵素のようなブドウ糖に敏感な酵素を電気メッキ処理によって電極に沈着させることで用意できる。
【０００３】
生物医学計測器は、一般に、適切な酵素のコーティングにより修正された電極を使用した電流測定センサ機器を含む、生理学的変数の計測に用いられる。使用者は、このような酵素電極を備えたセンサにより、例えば、その反応が検出可能な共反応物質（ｃｏｒｅａｃｔａｎｔ）を利用するか及び／又は反応生成物を生成する酵素や検体の反応を利用することで、多様な検体の濃度を迅速にかつかなり正確に判定できる。例えば、ブドウ糖とブドウ糖酸化酵素（ＧＯｘ）との反応に基づく多くのブドウ糖センサが開発されている。ブドウ糖と酸素は、センサの固定化酵素層に拡散するため、ブドウ糖は酸素と水分に反応してＨ2Ｏ2を生成する。ブドウ糖は、酸素と結合した固定化酵素ブドウ糖酸化酵素及び／又は過酸化水素感受性電極を用いることで電気化学的に検出できる。この反応の結果、試料の媒体中のブドウ糖の濃度に比例して酸素が減少し過酸化水素が生成される。典型的な機器は、酵素反応の存否により酸素又は過酸化水素の濃度を感知するため、少なくとも２つの検出電極、又は少なくとも１つの検出電極と基準信号源とから構成される。さらに、完璧な計測システムは、典型的には対象の物質の濃度における差異を判定する電気的な測定及び制御手段を含む。この差異から例えばブドウ糖のような検体が判定できる。
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，５６９，１８６号明細書
【特許文献２】米国特許第４，４０３，９８４号明細書
【特許文献３】欧州特許第０，３５４，７１９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このようなセンサを製作し使用するために、広範囲な検体センサがその方法と共に、本技術分野での従来技術として公知となっている。そのようなセンサの例として、国際公開第０１/５８３４８号、第０３/０３４９０２号、第０３/０３５１１７号、第０３/０３５８９１号、第０３/０２３３８８号、第０３/０２２１２８号、第０３/０２２３５２号、第０３/０２３７０８号、第０３/０３６２５５号、第０３/０３６３１０号、及び第０３/０７４１０７号とともに、米国特許第５，３９０，６９１号、第５，３９１，２５０号、第５，４８２，４７３号、第５，２９９，５７１号、第５，５６８，８０６号においてセンサセット及び製造方法が記載されており、これらの内容を本明細書に援用する。多くのセンサ構造及びそのようなセンサの製造プロセスが従来技術として知られているが、その多くは皮下適用法（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）に合わせたものである。ブドウ糖やその他の検体の測定を多様な直接血液接触法（ｄｉｒｅｃｔ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）で行える方法やプロセスを検証する必要性が残っている。本発明は、これらの必要性に答えるものであり、更なる有効性を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述した先行技術による制約を克服するために、また、本明細書を読み理解することで明白となる他の制約を克服するために、本発明の実施形態は、血液中の検体を検出する方法及び機器を提供する。その機器は、検体の存在を検出するセンサ及び組立手段（ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｍｅａｎｓ）を備える。この組立手段はセンサ端末を有し、組立手段のセンサ端末はセンサに取り付けられ、組立手段は静脈還流機器に連結して適合される。静脈還流機器への連結により、組立手段は、静脈還流機器を通じて、センサを、血液の流れに直接接触させる。
【０００７】
ある実施形態において、機器は、更に組立手段に連結された静脈還流機器を備える。その静脈還流機器は内腔（ｌｕｍｅｎ）を有し、センサは静脈還流機器の内腔の内部に吊下げられる。一つの実施形態では、組立手段は、更に組立手段の外部から静脈還流機器の内腔まで延長された通路を供給する側面口（ｓｉｄｅ  ｐｏｒｔ）を備える。静脈還流機器は、例えば、末梢カテーテル、中心カテーテル又は末梢挿入カテーテルといった静脈カテーテルであって良い。ある実施形態では、静脈還流機器は、外部身体膜の酸化又は血液透析に用いられる外部血液ループを備える。静脈還流機器は１つ又はそれ以上の内腔を持つことができる。オプションとして内腔の間には開口が設けられる。内腔間の開口には、センサが吊下げられている領域に、例えば抗凝血剤などの薬剤を投与することができる。一つ又は複数の開口を設置することで、特定の部位又はセンサの領域に薬剤又は他の医薬品を導入するように設計できる。
【０００８】
ある実施形態では、静脈還流機器は、更に注射を受け取るために適用される隔膜を備える。隔膜は、外部血液ループと共に用いるために、例えば、Ｔ型の接続器に取付けられ、センサ機器は隔膜を通じて外部血液ループに導入され得る。他の実施形態では、外部血液ループは、更に、外部血液ループの対向面から注射を受け取るために適用される十字接続器を備える。
【０００９】
本機器のある実施形態では、組立手段は、更にセンサの静脈還流機器への挿入をガイドする配置手段（ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｍｅａｎｓ）を備える。例えば、配置手段は、内腔を有する針、又は他の穿孔器を備えることができる。この穿孔器は、固定されるか又は取替え可能であり、オプションとして、センサを取り替えることなく穿孔器を除去できるスロット又は他の手段を含めることができる。センサの形状は、センサ位置の障害となることなく穿孔器に適するように修正することができる。
【００１０】
典型的な実施形態では、組立手段は、固定された種類又は回転される種類のルアーロック（ｌｕｅｒ  ｌｏｃｋ）接続器を備える。ルアーロックの変形、又はカスタムキャップ（ｃｕｓｔｏｍ  ｃａｐ）、又はハウジングは組立手段として供給され、静脈還流の正常性を保ちながら血流にセンサを導入する手段を提供する。組立手段は、安全で正確な位置に挟み込まれるように設計され得る。クリップは、機器から静脈還流機器まで（或いは静脈還流機器から機器まで）取り付け及び／又は取り外して使用できる。
【００１１】
この機器は、更に薬剤供給システムを備え、薬剤供給システムは薬剤を静脈還流機器に注入する手段を備える。それに加えて、機器は、フィードバックループを含むことができ、センサからの出力はこの薬剤供給システムに交信される。このような閉ループシステムにおいて、センサの出力は、例えばインシュリン及び／又はブドウ糖、又はセンサが収集した情報に基づきその投与が調整される望ましい薬剤の注入を制御できる。
【００１２】
一つの実施形態では、センサは、更にコーティングを備える。センサは、例えば、抗凝血剤薬剤又は抗菌剤といった医療品によりコーティングされる。一つの実施形態では、このコーティングは、親水性の高分子化合物を含む。親水性の高分子化合物の例としては、これらに限らないが、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ＰＨＥＭＡ）、多糖類（ｐｏｌｙｓａｃｃａｒｉｄｅ）、ポリアクリルアミド（ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）、ポリ尿素（ｐｏｌｙｕｒｅａ）、ポリエチレン・オキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ：ＰＥＯ）コーティングポリウレタン、ＰＥＯコーティングポリ尿素、及び交差結合されたＰＥＯである。オプションとして、コーティングは硬化剤を備える。
【００１３】
センサは、任意の生体適合性センサとすることができ、短期間又は長期間の使用に適する。好ましい実施形態では、センサは、光学的、光化学、分子認識、酵素的、又は電気化学センサである。センサの一つの例としてブドウ糖センサが含まれる。
【００１４】
ある実施形態では、センサは、モニター又は他の機器と動作可能なように連結される。この連結は、直接又は遠隔のいずれでも良く、対象となる検体のレベルについて連続的な又は定期的な測定を容易にする。例えば、病院における設定では、機器は、例えばナースステーションのような遠隔から患者のブドウ糖又は他の検体のレベルの測定に使用することができる。
【００１５】
本発明は、付加的に被検者の循環する血液にセンサを導入する方法を提供する。この方法には、静脈還流機器を被検者の循環する血液に接触させること、及び本発明の機器を静脈還流機器に導入させることが備わる。センサは、静脈還流機器を通じた血流として被検者の循環する血液に接触する。一つの実施形態として、静脈還流機器は、機器を受け取るために適用される導入口（ｐｏｒｔ）を有する外部血液ループを備える。オプションとして、外部血液ループは、更に配置手段を受け取るために適用される第２の導入口を備える。本方法は、更に機器を導入する前に、機器を受け取るために適用される導入口の対向側から、配置手段を外部血液ループに導入することを備えることができる。
【００１６】
他の実施形態では、機器の導入前又は同時に配置手段を導入口に導入することを備える。配置手段は、機器の導入後に除去することができる。代替として、静脈還流機器はカテーテルとすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本出願書類で用いられる科学的及び技術的用語については、規定されない限りは、一般的に本技術分野で用いられている意味を有する。本出願書類で使用する用語において、下記の語句又は文章は規定された意味を有する。
【００１８】
ここで、組立手段の「センサ端末」とは、組立手段の表面の一部をいい、組立手段が静脈還流機器に連結された際に閉鎖される部分をいう。センサは、組立手段のセンサ端末に取り付けられ、組立手段が静脈還流機器に連結された状態で静脈還流機器内に位置される。
【００１９】
ここで、組立手段の「外部表面」とは、組立手段の表面の一部をいい、組立手段が静脈還流機器に連結された際に露出して残る部分をいう。
【００２０】
ここで、組立手段の「取付けられる（ａｆｆｉｘｅｄ  ｔｏ）」とは、付着した（ａｔｔａｃｈｅｄ  ｔｏ）、張り付いた（ｓｔｕｃｋ  ｔｏ）又は融合された（ｆｕｓｅｄ  ｗｉｔｈ）を意味し、目的物に取付けられた物質が、実質的に付着した状態であるか、又は目的物に密接に結び付いた状態であることをいう。
【００２１】
ここで、「親水性材料」とは、水分を結合する（ｂｉｎｄ）又は吸収する強力な性質を有する材料をいい、膨張しゲルを形成するのに十分な材料をいう。この性質は、ある種の自然な高分子化合物が有する特性であり、炭水化物、たんぱく質、及び人工の高分子化合物（例えば、ヒドロゲル）を含む。
【００２２】
ここで、”ａ“又は”ａｎ“は、少なくとも１つを意味し、明確に表記しない限りは複数存在することを示す。
【００２３】
（概要）
本発明は、血液中の検体を検出するための方法および機器を提供する。この機器は、特にセンサを生体内の血液に直接接触させるのに適している。本機器は、検体の存在を検出するセンサ及び組立手段を備える。組立手段はセンサ端末を有し、組立手段のセンサ端末はセンサに取付けられ、組立手段は静脈還流機器との連結に適応する。静脈還流機器との連結により、組立手段は、センサを、静脈還流機器を通じて血流と直接接触させる。被検者の血液にセンサを直接接触させる静脈還流機器の例は、これに限らないが、例えば、外部身体膜の酸化又は血液透析といった静脈カテーテル及び外部血液ループが含まれる。
【００２４】
（組立て方法）
組立手段１４は、センサ１６を血液と接触させるように、機器を静脈還流機器１０に連結する。組立手段１４は、センサ端末２０及び外部表面を有する。センサ端末２０は、組立手段１４が静脈還流機器１０に連結されると閉鎖される組立手段１４の表面の一部である。センサ１６は、組立手段１４のセンサ端末２０に取り付けられ、組立手段１４が静脈還流機器１０に連結する際に静脈還流機器１０内に位置する。
【００２５】
典型的な実施形態において、組立手段１４は、固定された種類か又は回転する種類のルアーロック接続器１８を備える。ルアーロック１８の変形、又はカスタムキャップ、又はハウジングは組立手段１４として供給され、静脈還流の正常性を保ちながら血流にセンサ１６を導入する手段を提供する。組立手段１４は、安全で正確な位置に挟み込まれるように設計され得る。クリップ７０は、機器１４から静脈還流機器１０まで（或いは静脈還流機器１０から機器１４まで）取り付け及び／又は取り外して使用できる。
【００２６】
組立手段１４は、連結される静脈還流機器１０の特徴及び静脈還流機器１０内でのセンサ１６の好ましい位置取りに基づき様々な方法で構成され得る。例えば、センサ電極の方向を、血流の方向に対して垂直、平行又は角度を付けて合わせることが望ましい。組立手段１４は、機器１４が不注意により静脈還流機器１０から切断することを避けるため、又はセンサの機能が台無しになるのを避けるために、連結の安全性を向上させる特徴を含むことができる。多様な例示的な実施形態が図１Ａから図７Ｃ及び図９Ａから図１０Ｃに表示されている。
【００２７】
本機器のある実施形態では、組立手段１４は、更にセンサ１６を静脈還流機器１０に挿入するガイドとして適応する配置手段４６を備える。例えば、配置手段４６は、内腔を有する針、又は他の穿孔器を備えることができる。この穿孔器５０は、固定されるか、又は取替え可能であり、オプションとして、センサ１６を取り替えることなく穿孔器５０を除去できるスロット８２又は他の手段を含めることができる。センサの形状は、センサ１６の位置の障害となることなく穿孔器５０の除去が容易となるように修正することができる。
【００２８】
（静脈還流器）
ある実施形態において、機器は、更に組立手段１４に連結された静脈還流機器１０を備える。その静脈還流機器１０は血流が通る内腔２２を有し、センサ１６は静脈還流機器１０の内腔２２の内部に吊下げられる。静脈還流機器１０は、例えば、末梢カテーテル、中心カテーテル又は末梢挿入カテーテルといった静脈カテーテル９０であって良い。ある実施形態では、静脈還流機器１０は、例えば、外部身体膜の酸化又は血液透析などに用いられる外部血液ループを備える。静脈還流機器１０は、１つ又はそれ以上の内腔２２を持つことができる。内腔は、同軸に並べることもでき、並置することもできる。オプションとして、内腔の間には開口が設けられる。内腔間の開口には、センサが吊下げられている領域に、例えば抗凝血剤などの薬剤を導入することができる。一つ又は複数の開口を設置することで、特定の部位又はセンサの領域に薬剤又は他の医薬品を導入するように設計できる。一つの実施形態では、組立手段１４は、更に組立手段の外部から静脈還流機器１０の内腔２２まで延長された通路を供給する側面導入口９２を備える。
【００２９】
ある実施形態では、静脈還流機器１０は、更に注射の受け取りに適応する隔膜６０を備える。外部血液ループと共に用いるために、隔膜６０は、例えば、Ｔ型接続器１２に取付けられ、センサ機器は隔膜６０を通じて外部血液ループに導入され得る。他の実施形態では、外部血液ループは、更に、外部血液ループの対向面から注射を受け取るため、又は組立手段１４を一方から受け、配置手段４６を他方から反対方向から受け、センサ１６のガイドの役目をする十字接続器４０を備える。
【００３０】
機器は、更に薬剤供給システムを備え、薬剤供給システムは薬剤を静脈還流機器に注入する手段を備える。それに加えて、機器は、フィードバックループを含むことができ、センサからの出力はこの薬剤供給システムに通信される。このような閉ループシステムにおいて、センサの出力は、例えばインシュリン及び／又はブドウ糖、又はセンサが収集した情報に基づきその投与が調整される望ましい薬剤の注入を制御できる。
【００３１】
（センサ）
センサは、生体適合性センサとすることができ短期間又は長期間の使用に適する。好ましい実施形態では、センサは、光学、光化学、分子認識、酵素、又は電気化学センサである。センサの一つの例としてブドウ糖センサが含まれる。センサは、血糖濃度に加えて、又は代えて、酸素濃度、カリウム濃度、水素イオン濃度（ｐＨ）、乳酸塩濃度、１つ又はそれ以上のミネラル濃度、検体（ａｎａｌｙｔｅｓ）濃度、化学薬品濃度、たんぱく質濃度、分子濃度、ビタミン濃度といったもの、及び／又は温度、心拍数、呼吸数、血圧といった他の身体的特性を測定しても良い。
【００３２】
例示的なセンサは、酵素を有する作用電極を含む。センサは、また高分子シートに蒸着された基準電極、作用電極及び対極を有することができる。センサは、更に一連の接着パッド（ｂｏｎｄｉｎｇ  ｐａｄ）を含む。電極の全配列は高分子化合物の層によりコーティングされ得る。電極は、例えば、金、プラチナ、パラジウム、クローム、銅、アルミニウム、熱分解炭素、複合材料（例えば、金属ポリマー混合物）、ニッケル、鉛、チタン、又はコバルト・ニッケル・クローム、又はチタン・アルミニウム・バナジウムといった合金などの導電性を有する表面材によって作られ、ガラス、ポリイミド、ポリエステルを含む多様な好適な材料のいずれかに沈着される。ある実施形態では、電極の配列にはフレックス回路（ｆｌｅｘ−ｃｉｒｃｕｉｔ）の配置／構造が含まれる。勿論、本技術分野の技術者は上記構成要素の変形を理解し、他の型の電極を本発明に用いることができる。センサは、更に、生物付着を減少させ、生物環境でのセンサの性能を向上させる親水性の高分子化合物によりコーティングされ得る。
【００３３】
典型的な実施形態では、センサは、米国特許第５，４９７，７７２号、第５，６６０，１６３号、第５，７５０，９２６号、第５，７９１，３４４号、第５，９１７，３４６号、第５，９９９，８４８号、第５，９９９，８４９号、第６，０４３，４３７号、第６，０８１，７３６号、第６，０８８，６０８号、第６，１１９，０２８号、第６，２５９，９３７号、第６，４７２，１２２号、及び第６，６７１，５５４号、及び米国特許出願第１０／０３４，６２７（２００３年４月２４日に米国特許公報第２００３／００７８５６０Ａ１として公開された）、特許出願第１０／３３１，１８６（２００４年４月１日に米国特許公報第２００４／００６１２３２Ａ１として公開された）、特許出願第１０／６７１，９９６（２００４年４月１日に米国特許出願第２００４／００６１２３４Ａ１として公開された）、特許出願第１０／３３５，５７４（２００４年４月１日に米国特許出願第２００４／００６４１５６Ａ１として公開された）、特許出願第１０／３３４，６８６（２００４年４月１日に米国特許公報第２００４／００６４１３３Ａ１として公開された）、特許出願第１０／３６５，２７９（２００３年１１月２７日に米国特許出願第２００３／０２２０５５２Ａ１として公開された）に記載された薄膜血管センサを備え、これらの内容は本明細書に援用する。
【００３４】
ある実施形態では、バイオセンサは、例えば、ブドウ糖結合部位を有する光学的親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）センサである。このセンサは、反射する基板を含むが、親和性、生体適合性及びブドウ糖浸透性コーティングによりコーティングされ得る。検体の検出のための光学センサは、米国特許第６，２５６，５２２号及び第５，１４３，０６６号に記載されている。
【００３５】
センサについての他の例は、米国特許第４，６７１，２８８号（電気化学センサ）、米国特許第５，３２０，７２５号（電気測定センサ）、第５，４０３，７００号（ポリイミド・ベースのセンサ構造）、及び第５，５４０，８２８号（ポリマー改質表面を有するセンサ）に記載されている。本技術分野の技術者であれば、本発明の教示を公知の型式や構成の多様なセンサに適用する可能性を直ちに理解できるであろう。
【００３６】
本発明に使用する好適なセンサは、例えば、ガラスのような剛な基板に取り付けるデュポン社（ＤｕＰｏｎｔ）のＫａｐｔｏｎ  ｓｈｅｅｔ（登録商標）などの薄膜を備える。薄膜の電気化学センサの製造方法については、米国特許第５，３９１，２５０号に記載されている。この方法によると、１つ又はそれ以上のセンサは、ガラス板のような剛な平板である基板上に形成される。このセンサは、フォトリソグラフィー・マスク及びエッチング技術に準拠して形成されるが、センサは、基板に対して物理的に直接接着されないか又は取り付けられない。従って、終了したセンサは、単に持ち上げて離すことで基板から素早くそして容易に除去できる。
【００３７】
各センサは、その下に設けられる絶縁薄膜基礎層と、その上に設けられる絶縁薄膜表面層との間に形成される複数の伸長された薄膜導体を備える。表面層には、末端部の電極及び隣接する端部接触パッドを露出するために間隙が形成される。ブドウ糖検出の用途の場合、薄膜センサは、末端部の電極が患者の血液と直接接触するように配置され、また、接触パッドは検知器と接続しやすいように外部に配置される。
【００３８】
基板は、フォトリソグラフィー・マスク及びエッチング処理の使用に好適な剛で平坦な基板を備える。この点に関し、基板はその上部表面が高度の平滑度を有することを特徴とする。研磨されたガラス板は、滑らかな上部表面を特徴づけるのに用いられても良い。代替の基板材料には、例えば、ステンレス鋼、アルミニウム及びＤｅｌｒｉｎなどのプラスティック材料等が含まれる。
【００３９】
型打ち（ｄｉｅｃｕｔ）されたストリップ又はフレームの形で提供される硬化性を有する薄い接着膜層は、基板の周辺に設けられる閉ループパターンに適用される。基礎層は、その周囲が接着膜ストリップ上に密着して配置されて基板上に設置される。このように組み立てられた構成要素は、接着膜ストリップが空洞周辺の縁を外接円で囲むように基礎層の中央部と下に設けられる基板との間に浅い空洞を作る。一つの実施形態では、基礎層は、約０．００３インチ（０．０７６ｍｍ）の桁のフィルム厚を有するポリイミドのような断熱材の薄膜シートを備える。接着膜ストリップは、例えば、３Ｍ社のミズリー州スプリング・フィールドにある航空宇宙部門からＡＦ−１６３−２０５Ｔの名称で調達できるグラスファイバーで浸透させたエポキシ樹脂を備える。代替の接着剤として、紫外線硬化性接着剤などを含んでも良い。さらに、基礎層と粘着膜ストリップとの間の粘着性を改善するには、基礎層の周囲の領域をエッチングされた表面としても良い。
【００４０】
一つの実施形態では、センサはさらにコーティングを備える。センサは、例えば、抗凝血剤薬剤又は抗菌剤といった医療品によりコーティングされる。一つの実施形態では、このコーティングは、親水性の高分子化合物を含む。親水性の高分子化合物の例としては、これらに限らないが、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ＰＨＥＭＡ）、多糖類（ｐｏｌｙｓａｃｃａｒｉｄｅ）、ポリアクリルアミド（ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）、ポリ尿素（ｐｏｌｙｕｒｅａ）、ポリエチレン・オキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ：ＰＥＯ）コーティングポリウレタン、ＰＥＯコーティングポリ尿素、及び交差結合されたＰＥＯである。オプションとして、コーティングは硬化剤を備える。
【００４１】
また、本発明のセンサは、本技術分野において公知である広範囲な医療システムと連携することができる。本発明のセンサは、例えば、ユーザの体内に注入される薬剤の量を制御するために設計された閉ループ注入システムに用いられ得る。そのような閉ループ注入システムは、センサ、及び搬送システム（例えば、薬剤注入ポンプにより搬送される薬剤の一服を計量するもの）を交互に動作させる制御器に制御入力を発生する関連測定器を含むことができる。その状況で、センサ及び関連測定器は、搬送システムに指令を送信し、遠隔制御を行っても良い。実際のシステムは、例えば、国際出願第２００４／００８９５６号及び第２００４／００９１６１号とともに、米国特許第６，５５８，３５１号及び第６，５５１，２７６号、ＰＣＴ出願ＵＳ９９／２１７０３号及びＵＳ９９／２２９９３号に開示され、これらの内容は本明細書に援用する。
【００４２】
一般に、検体センサ機器の構造は、基礎層、及び１つ又はそれ以上の電極を含む基礎層上に配置される導電層を備える。例えば、導電層は作用電極、基準電極及び／又は対極を含み得る。これらの電極は近接して配置するか、又は代替として、好適な構造により遠位端に配置できる。センサ機器は、ある電極（例えば、作用電極）は、センサ機器内において感知される検体を含む血液に露出するように設計される。センサ機器は、ある電極（例えば、基準電極）は分析される血液に露出しないように設計される。
【００４３】
典型的には、検体センサ機器は、特に作用電極の一部又は前部を覆う、導電層に配置された検体感知層を含む。この検体感知層は、感知する検体が存在すると導電層内の作用電極において電流を検出可能なように変化させる。ここに開示されているように、この検体感知層は、典型的には、作用電極の電流を変調できる分子濃度の変化により、対象の検体に反応する酵素又は抗体分子又は同様なものを含む。実例となる検体感知層は、ブドウ糖酸化酵素（例えば、ブドウ糖センサに用いる）又は乳酸オキシダーゼ（例えば、乳酸センサに用いる）を備える。典型的には、検体センサ層は、更に検体感知化合物（例えば、酵素）と実質的に固定された比率の運搬体タンパク質を備え、検体感知化合物及び運搬体タンパク質は、検体感知層に亘って実質的に一様に分布する。
【００４４】
オプションとして、検体感知層は、その上に配置されるたんぱく質層を有し、典型的には、たんぱく質層は、検体感知層と検体調節層との間である。たんぱく質層内のたんぱく質は、例えば、ウシ血清アルブミン又はヒト血清アルブミンなどのアルブミンとすることができる。典型的には、このたんぱく質は交差結合される。特定の化学的な理論に拘束されることなく、この分離したたんぱく質層は、センサ機能を高め、センサのノイズ（例えば、スプリアス背景雑音）を低減するコンデンサとして作用するという驚くべき機能上の利益をもたらすと信じられている。例えば、本発明のセンサにおいて、ある量の湿気が、センサの検体調節膜層の下に形成されることがあり、その層は、検体感知層の酵素に接触できる検体の量を調整する。この湿気は、センサを使用する患者が動くとセンサ内で位置がずれてしまう圧縮可能な層を形成するかもしれない。このようなセンサ内での層のずれは、ブドウ糖などの検体が、実際の生理的な検体の濃度とは独立した態様で検体感知層における移動の方法を変化させるかもしれず、それによりノイズが発生する。この状況から、たんぱく質層は、酵素が湿気層に接触することを防ぐことでコンデンサの役目をするかもしれない。このたんぱく質層は、例えば、検体感知層及び検体調整膜層の間の付着性を促進するといった多くの優位な点を与える。代替的に、この層の存在は、例えば、水素、過酸化物といった分子のより大きな拡散通路になり、電極感知要素にとってそれを局所的なものとし、センサの感受性を促進するのに貢献する。
【００４５】
典型的には、検体感知層及び／又は検体感知層上に配置されたたんぱく質層は、その上に配置される接着性向上層を有する。そのような接着性向上層は、検体感知層及び典型的には検体調節層である近接層の間の接着性を促進する。この接着性向上層は、好適には、例えば、多様なセンサ層及びセンサを安定化する機能の間の最適化された接着を促進する能力により選択されたγ−アミノプロピルトリメトキシシランなどのモノシラン化合物を備える。興味深いことに、そのようなシラン含有接着性向上層は、全体の安定性を促進することを含む、予期しない特性を示す。それに加えて、シラン含有接着性向上層は、センサの安定性を高める能力に加えて多くの有利な特性を示し、例えば、１つ又はそれ以上の目的とする検体の質量移動を制御するとともに、障害を拒絶するという有益な役割をすることができる。
【００４６】
本発明のある実施形態では、接着性向上層は、更に、隣接する層に存在する、例えば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）化合物のような検体調節層を通じてブドウ糖のような検体の拡散を制限する１つ又はそれ以上の化合物を備える。例えば、接着性向上層へのＰＤＭＳの追加は、センサの製造の際にＡＰ層に生じる孔や間隙の可能性を減少するという状況において好都合となり得る。
【００４７】
典型的には、接着性向上層は、それを通じて検体の拡散を調節し、接着性向上層の上に配置される検体調節層を有する。検体調節層は、センサ層を通じて検体（例えば、酸素）の拡散を高め、その結果、検体感知層における検体の濃度を高める化合物（高分子化合物およびそれに類するもの）、及び／又はセンサ層を通じて検体（例えば、ブドウ糖）の拡散を制限し、その結果、検体感知層における検体の濃度を制限する化合物を含み得る。この実例となるのは親水性ブドウ糖制限膜（すなわち、それを通じてブドウ糖の拡散を制限するもの）であり、例えばポリジメチルシロキサンのような高分子化合物、又は同様なものを備える。
【００４８】
典型的には、検体調節層は、更に１つ又はそれ以上のカバー層を備え、それらは典型的には電気的に絶縁保護された層であり、センサ機器の少なくとも一部に配置される（例えば、検体調節層をカバーすること）。絶縁保護カバー層として用いるのに受入可能な高分子化合物コーティングは、それに限定されないが、例えば、シリコーン化合物、ポリイミド、生体適合性のあるソルダーレジスト（ｓｏｌｄｅｒ  ｍａｓｋ）、エポキシ・アクリレート共重合体といった非毒性であり生体適合性のある高分子化合物、又はそれに類するものを含み得る。好適なカバー層はシリコーン上のスパン（ｓｐｕｎ）を備える。典型的には、カバー層は、更にセンサ層（例えば、検体調節層）の少なくとも一部を、感知される検体を備える液剤に露出する機器を含む。
【００４９】
ここで記載する検体センサは、例えば、ブドウ糖がブドウ糖酸化酵素と相互作用することで生じる、作用陰極（ｃａｔｈｏｄｅ）に近接する位置にある酸素濃度の変化の結果、作用陰極における電流の変化を検知するため陰極の極性を持つことができる。代替として、検体センサは、例えば、ブドウ糖がブドウ糖酸化酵素と相互作用することで生じる、作用陽極（ａｎｏｄｅ）に近接する位置にある水素濃度の変化の結果、作用陽極における電流の変化を検知するため陽極の極性を持つことができる。本発明の典型的な実施形態では、作用電極における電流は、基準電極（制御）における電流と比較され、それらの間の差異は、測定される検体の濃度と相互に関係のある値を提供する。これらの２つの電極における電流の測定値の比較から得られる電流値を得る検体センサ構造は、一般的には例えば、二重酸素センサ（ｄｕａｌ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｅｎｓｏｒｓ）と称される。
【００５０】
本発明のある実施形態では、検体センサ機器は、検体センサ機器の導電層の作用電極の陽極において電流の変化が検出されるように、陽極分極を通じて機能するように設計される。陽極分極に関連する構造的な設計の特徴は、陽極である作用電極、陽極である対極、及び基準電極を備えるセンサ構造を含む。そして、好適な検体感知層は、この設計された構造内で陽極表面の適切な位置に選択的に配置される。オプションとして、この陽極分極の構造設計は、陽極、陰極、及び／又は異なる大きさの表面領域を有する作用電極を含む。例えば、この構造設計は、作用電極（陽極）及び／又は作用電極のコーティングされた表面は、対極（陰極）及び／又は対極のコーティングされた表面よりも大きいという特徴を含む。この状況から、陽極作用電極において検出され得る電流の変化は、検体の濃度に関連する。
【００５１】
本発明のある実施例において、作用電極は、酸化反応における過酸化水素を測定して利用し、過酸化水素は、例えば、それぞれブドウ糖又は乳酸と反応する、ブドウ糖酸化酵素又は乳酸オキシダーゼといった酵素によりそれぞれ生産される。過酸化水素の再利用能力を有する電気化学的なブドウ糖センサ及び／又は乳酸センサに関する本発明の実施形態は、この分子の再利用により、センサからそれが置かれた環境へ脱出可能な過酸化水素の量を減少させるため好適である。この状況で、例えば、過酸化水素のような細胞組織の刺激物の放出を減少させるように設計された埋め込み可能なセンサは、生体適合性の側面を改善する。オプションとして、検体調節層（例えば、ブドウ糖制限層）は、過酸化水素が、センサが置かれた環境へと拡散することを抑制する化合物を含むことができる。その結果、本発明のその実施形態は、ここで開示した過酸化水素の再利用要素との連携により、過酸化水素を生産する酵素を組み込んだセンサの生体適合性を改善する。
【００５２】
本発明の検体センサについて、基礎層、導電層、検体感知層、選択的なたんぱく質層、接着性向上層センサ、及び検体調節層、及びカバー層を備えるある種の実施形態は、多くの有利な特性を示す。例えば、陰極分極を通じて機能する構造に対して陽極分極を通じて機能する構造のセンサにおいて、電極表面と同様に検体感知層において、電気化学的な反応における相違により異なる化学物質が発生及び／又は消費され、それにより、異なる電極において多様なセンサ要素が機能する化学的な環境が変化する。この状況で、ここで開示したセンサ構造は、多様性を有する化学的及び／又は電気化学的条件の下で予期せぬ程度の安定度を持って機能することを示す、驚くべき汎用機器を提供する。
【００５３】
ここで開示された（例えば、過酸化水素再利用機能を有するもの）本発明のある実施形態では、センサ層は、作用電極（例えば、陽極）及び対極（例えば、陰極）であり、ブドウ糖酸化酵素又は乳酸オキシダーゼといった酵素を備える検体感知層によりそれぞれがコーティングされた複数の電極を有する。そのようなセンサ構造は、機能強化された感受性を有する。特定の化学的な理論に拘束されることなく、これらの特性は、ブドウ糖感知反応に用いることができる付加的な酸素を生産する作用電極又は対極の表面において、過酸化水素の酸化が高められた結果であろう。従って、この再利用効果は、ここで開示されたあるセンサの実施形態での酸素に依存する制限を減少させるかもしれない。さらに、この構造により、有効な過酸化水素を低減することが容易となり、その結果、低い電極電位を有する作用電極を有するセンサとなるであろう。この型のセンサにおいて、高い電極電位であることは、センサを不安定にすることができるガスを生産する加水分解に繋がりうるため（加水分解反応により発生した気泡によりセンサ層が台無しになることによる）、低い電極電位に機能するように設計されたセンサは好ましい。それに加えて、対極がブドウ糖酸化酵素又は乳酸オキシダーゼといった酵素を備える検体感知層の極めて薄い層にコーティングされたセンサの実施形態において、酵素による反応で発生した過酸化水素は、対極の反応表面にかなり接近している。これは、例えば、対極をより小さな反応表面とすることを含み、コンパクトなセンサ構造が製造でき、センサの全体的な効率を高める。
【００５４】
哺乳動物内に埋め込むための検体センサ機器の特定の実施例は、典型的には例えばアルミナのようなセラミックから成る、第１の、ベース層を有する過酸化センサである。ベース層上に配置される次の層は、陽極作用電極及び基準電極を含む複数の電極を有する導電層である。導電層上に配置される次の層は、ブドウ糖を検知し、その結果、過酸化水素を発生させる交差結合ブドウ糖酸化酵素を含む検体感知層である。この過酸化水素の存在により、発生した過酸化水素が導電層のこの陽極に接触して酸化され、陽極作用電極において電流に測定可能な増加が生じる。基準電極は、制御としての役目を行い、作用電極及び発生した過酸化水素から物理的に離間させられる。この検体感知層は、厚さが１，０．５，０．２５又は０．１ミクロン以下が好ましく、実質的に交差結合ブドウ糖酸化酵素に対して固定された割合により交差結合された人間の血清アルブミンを備え、このブドウ糖酸化酵素と人間の血清アルブミンとは実質的にセンサ層に亘って一様に分布する。センサ層上に配置される次の層は、交差結合された人間の血清アルブミンを備えるたんぱく質層である。たんぱく質層上に配置される次の層は、検体感知層及び／又はたんぱく質層及び検体調節層についてこれらの層上に配置される層との間の接着性を向上させる接着性向上層である。この接着性向上層は、シラン化合物を備える。接着性向上層上に配置される次の層は、ＰＤＭＳを備える親水性ブドウ糖制限膜の型である検体調節層である。次の層はカバー層であり、特に、検体調節層の少なくとも一部に配置されるシリコーンから構成され、カバー層は、更に、検体調節層の少なくとも一部から外部のブドウ糖含有環境に露出し、ブドウ糖が作用電極上の検体感知層に接近可能である機器を含む。
【００５５】
検体調節層を通じたブドウ糖の拡散により発生し、検体感知層においてブドウ糖酸化酵素に反応する過酸化水素信号を電流計で測定するセンサの導電層において、陽極作用電極の電流の検知可能な変化を作り出すように、この過酸化センサ機器は、陽極分極を介して機能する。この陽極作用電極における電流の変化は、外部環境でのブドウ糖の濃度に関連させることができる。その結果、この構造のセンサは、過酸化物を基礎としたブドウ糖センサとしての役割をする。
【００５６】
（親水性塗装）
ある実施形態において、センサは親水性コーティングを含む。本発明のセンサの実施形態に適用されるコーティングは、親水性高分子化合物を含む。親水性材料の例は、それに限定されないが、ポリ尿素、ポリアミド、ポリウレタン、アクリレート、ポリエステル、ポリエチレン・オキシド（ＰＥＯ）又は交差結合されたＰＥＯである。本発明での使用に合致した好適な親水性材料は、ＰＥＯ含有ポリ尿素である。気体プラズマの使用を通じること、又は、例えば電子又はガンマ線源といった電離放射線を含む本技術分野で公知である多様な方法により、ＰＥＯは交差結合され得る。
【００５７】
センサと生物学的環境の間の接触面に親水性膜を得ることは好ましい。従って、コーティングは、膨潤及びゲル生成を達成するために、少なくとも十分に親水性を有する。好ましくは、湿った環境と接触する上で、コーティングは十分に親水性を有し、乾燥した環境におけるコーティング厚に対して少なくとも２倍、３倍、４倍又は５倍の膨張した体積を達成する。好ましくは、コーティングは十分に親水性を有し、酸素を透過し、及び／又はセンサの全体的な検体感知性能を変更しないように光学的に透明である。理想的には、コーティングは、下に設けられた材料との接着を台無しにしない最大の膨張量を達成する。
【００５８】
好ましい親水性材料は、これに限定されないが、例えば、ＨｙｄｒｏＭｅｄ（登録商標）ＴＰＨ−Ｄ６４０（ＣａｒｄｉｏＴｅｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社から市販されている）のようなＰＥＯ含有ポリウレタンを含む。このようなポリウレタンは、例えば、一般にブドウ糖制限ポリマー（ＧＬＰ；カリフォルニア州のノースリッジのミニメド社）のようなブドウ糖センサとともに用いられる重合体コーティングの上への適用に向いている。そのような適用において、親水性材料は、好ましくはブドウ糖に限らないが、容易にセンサ生産工程に組み込まれる。
【００５９】
好ましくは、親水性材料は、例えば、ＧＬＰ又は光化学感知高分子化合物上といったセンサ表面上にコーティングを吹き付けることで適用される。好ましい高分子化合物は、ブドウ糖の拡散を妨げず、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はイソプロピルアルコール又はそれらの混合（例えば、２５／７５）といった揮発性有機物溶媒に溶けやすく、元の表面を台無しにしない吹き付けに適している。下に設けられた表面への損傷は、下に設けられた材料の質量移動特性に影響するかも知れず、誤ったセンサの反応となる。代替として、親水性材料は、塗装又は本技術分野で公知な他の手段により適用される。
【００６０】
（治療溶剤）
医薬又は治療上の溶剤は、センサのコーティングのための親水性材料に組み込まれ得る。溶剤は好ましい効果に従って選択される。例えば、その目的物は、炎症又は細菌感染を避けるか又は最小とするようなものである。治療溶剤の例には、それに限定されないが、例えば、デキサメタゾン、セファゾリン、及び塩化ベンザルコニウム、及び／又は増殖因子といった消炎性、抗菌性、抗ウイルス性、抗凝血性及び殺菌活性を有する溶剤が含まれる。ある実施形態では、治療溶剤は、例えば、微生物組織又は反応細胞のような成長細胞を殺す抗増殖性溶剤であっても良い。好ましい実施形態では、親水性コーティングは、例えば、デキサメタゾン又はその中の塩といった消炎性溶剤を含む。デキサメタゾンの中の適切な水溶性塩は、これに限定されないが、リン酸塩又は酢酸塩を含む。デキサメタゾンは、炎症を低減し、またマクロファージを非活性化させ、センサ性能を高める。
【００６１】
（ポリマー層）
好ましい実施形態では、高分子化合物層は、ポリ尿素を備える（例えば、米国特許第５，７７７，０６０号及び第５，７８６，４３９号参照）。バイオセンサのための好適な高分子化合物層は、これに限定されないが、ブドウ糖制限ポリマー（ＧＬＰ；カリフォルニア州のノースリッジのミニメド社）を含む。ポリマー層の他の処方は望ましい使用に従って選択され得る。例えば、米国特許第５，７７７，０６０号及び第５，７８６，４３９号には、バイオセンサに用いるのに適したコーティング、特にブドウ糖酸化酵素及びグルコース検出に用いる場合が記載されている。これらのコーティングは、ＧＬＰと共通の特徴をもち、他の型のセンサの使用に適用できる。
【００６２】
（測定器及び他の機器）
ある実施形態では、センサは、モニター又は他の機器と動作可能なように連結される。この連結は、直接又は遠隔のいずれでも良く、対象となる検体のレベルについて連続的な又は定期的な測定を容易にする。例えば、病院における設定では、機器は、例えばナースステーションのような遠隔から患者のブドウ糖又は他の検体のレベルの測定に使用することができる。
【００６３】
そのような実施形態において、センサは、感知システムの一部として、ユーザ・インターフェースと交信する。感知システムは、また補助機器を含んでも良い。ユーザ・インターフェースの例は、それに限定されないが、例えば、携帯用コンピュータ、パーソナル・データ・アシスタント（ＰＤＡ）、電話、遠隔制御といった携帯機器及びそれに類するものを含む。代表的な補助機器は患者のモニターである。代表的な感知システムは、２００４年７月２７日に出願された、「補助ディスプレイを有する感知システム」と題された米国特許出願第１０／８９９６２３号である。
【００６４】
センサは、有線によりユーザ・インターフェースに接続され、例えば、患者のモニターといった補助機器に有線により接続される。センサは、典型的にはリアルタイムのセンサである。ユーザ・インターフェースがセンサに電力を供給しても良く、及び／又はモニターがセンサに電力を供給しても良い。代替として、モニターが、センサに電力を供給するユーザ・インターフェースに再充電しても良い。ユーザ・インターフェースは、センサがまだ充電され動作する際に、患者のモニターから離しても良い。ユーザ・インターフェースは、モニターに無線でデータを送信しても良い。代替として、ブドウ糖センサは、ユーザ・インターフェース及び患者のモニターと共に有線により接続されても良い。センサは、ユーザ・インターフェース、モニター又はその両方により電力が供給されても良い。
【００６５】
センサ電子機器は、センサに対して工場が供給する参考値を含んでも良い。この工場が供給した参考値は、非揮発性のメモリに記憶され、センサ信号のキャリブレーション用にユーザ・インターフェース内に置かれても良い。参考値は、血糖測定器から直接センサ電子機器又はユーザ・インターフェースに交信され得る。参考値は、パーソナル・コンピュータにダウンロードされ、又は手動によりパーソナル・コンピュータに入力され、ユーザ・インターフェースにアップロードされ、オプションとしてセンサ電子機器に送られ得る。参考値は、手動によりユーザ・インターフェースに入力でき、オプションとしてセンサ電子機器に送ることができる。
【００６６】
センサ電子機器は、１つ又はそれ以上のセンサ電源、調整器、信号処理部、計測処理部、測定記憶部及び参照記憶部を含んでも良い。ユーザ・インターフェースは、１つ又はそれ以上のユーザ・インターフェース電源、ユーザ・インターフェース処理部、参照記憶部、計測処理部、測定記憶部、信号処理部、調整器及び入力機器からのデータ受信及び／又は入力機器へのデータ送信機能を含んでも良い。ユーザ・インターフェース及びセンサ電子機器の一方乃至は両方が、無線通信機能を含んでも良い。
【００６７】
図１１Ａは、本発明の実施形態に従って使用できる特性計測システム１００のブロック図である。特性計測システム１００は、一般的に、例えば、血糖値レベルといったユーザの測定された特性に合致する信号を発信するセンサ（本発明の機器の一部として）を使用するセンサセット１０２を含む。センサセット１０２は、それらの信号を解読し、ユーザに特性の読込み又は特性値、すなわち特性測定値を生成するように設計された特性モニター１０４に通信する。センサ信号は、センサ入力１０６を経由してモニター１０４に入力され、そしてセンサ入力１０６を経由して、信号は処理部１０８に伝送される。処理部１０８は、モニター１０４内でセンサの読込値を操作して判断する。特性モニター１０４は、特性読込値を適用する治療計画に役立つ追加機能を提供できる。例えば、モニターは、食事、運動、及び糖尿病の治療に影響する他の行動を追跡しても良い。これらの追加機能は、モニター１０４により測定される特性読込値と結合され、又は特性読込値から独立させることができる。本発明のモニターは、多くの実施形態を有し、ユーザへさらに医薬を提供する薬物注入と連結させることができる。
【００６８】
モニター１０４の他の構成要素は、実施機能において処理部１０８を支援する。記憶部１１０は、データを記憶し、処理部１０８により用いられるデータ及び指示を記憶する。キーパッドのようなデータ入力機器１１２は、ユーザからの入力を直接受信し、例えば、液晶表示機（ＬＣＤ）等のディスプレイ１１４は、ユーザに情報を伝える。さらに、モニター１０４は、例えば、デジタル入力／出力ポートのようなデータ・ポート１１６を含む。
【００６９】
データ・ポート１１６は、モニター１０４がコンピュータ１１８と通信するのに用いられる。モニター１０４は、通信を容易にするため、モニター１０４の接続局として機能できる通信局１２０を介してコンピュータ１１８と接続しても良い。ある実施形態では、モニター１０４内のデータ・ポート１１６は、コンピュータ１１８と直接接続できる。この通信リンクを通じて、例えば、記憶された特性読込値、セッティング、プログラム及びモニターの機能に関する他の情報といったデータは、モニター１０４からダウンロードしても良い。こうして、モニター１０４内の記憶装置１１０を解放することで、コンピュータ１１８における高度な分析が可能となる。特性読込値、セッティング、及びプログラムといったデータは、またモニター１０４にダウンロードしても良い。このようにして、モニター１０４は、ユーザによる面倒な手入力を要求することなく便利に再度プログラム化できる。
【００７０】
図１１Ｂは、本発明の遠隔特性監視システムの実施例のブロック図である。このシステムの実施例２００において、モニター１０４のセンサ入力１０６は、例えば、無線周波数（ＲＦ）受信器のような無線受信器である。センサセット１０２は、無線リンクを介して遠隔特性監視送信器２０２へ信号を送信し、その信号は、解析されＲＦ信号に変換される。モニター１０４の無線受信センサ入力１０６は、信号をモニター処理装置が理解可能なデータに変換する。いくつかの有利さをもって、遠隔特性監視システムは、図１１Ａの特性監視システムのいずれかの又は全ての機能を実行することができる。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態に基づく特性監視システム１００は、センサセット１０２及び特性監視機器１０４を含む。センサセット１０２は、一般的に電極型のセンサが利用される。しかし、代替の実施形態として、本システムは、例えば、電気的センサ、化学的センサ、光学的センサ、又はこれらと同様なセンサなど、他のセンサの型を用いることができる。このセンサセット１０２は、モニター機器１０４に接続され、測定された特性（例えば、血糖値）に基づく信号を供給する。特性モニター機器１０４は、受信した信号から特性読込値、又は特性値（例えば、血糖値レベル）を測定するのに利用される。
【００７２】
遠隔特性監視送信器２０２は、一般的にデータを送信する機能を含む。代替の実施形態では、遠隔特性監視送信器２０２は、センサセット１０２及び特性モニター１０４の間の双方向通信を容易にするための受信器、又はそれに類するものを含み得る。代替の実施形態では、特性モニター１０４は、遠隔特性監視送信器２０２の送信データ又はプログラムの後期過程のためにデータ受信器、記憶装置、及び／又は送信機器に置き換えることができる。さらに、遠隔特性監視送信器２０２を特性モニター１０４と共に用いることができるように距離を増加させるために、中継（ｒｅｌａｙ）又は中継局（ｒｅｐｅａｔｅｒ）を遠隔特性監視送信器２０２及び特性モニター１０４と共に用いることができる。
【００７３】
例えば、この中継は、遠隔から遠隔特性監視送信器２０２及びセンサセット１０２を使用する子供の親に情報を提供することができる。関連する実施形態において、この中継は、その事象がユーザに認識されていない、及び／又は伝えられていない状況下で、特定の時間パラメータ（例えば、１５−４５分）以内に、ユーザの生理学的状態（例えば、低血糖症）を医学の専門家及び／又は関連する介護者への情報提供に利用することができる。一つの実例として、生理学的特性監視システムは、ユーザに認識されていない、及び／又は伝えられていない事象に対しての告知の仕組みの一環として事前に決められた電話番号に自動的にダイアルする中継を含む。更なる実施形態では、中継は、警告を鳴らす機能を含む。それに追加して、その中継は、中継に接続されるモデムを介し、モニター、ページャ、又は同様なものに表示するために、他のデータも同様に、センサセット１０２から遠隔に位置する個体への遠隔特性監視送信器２０２のデータを送信することができる。そのデータは、また通信局１２０を経由し遠隔に位置する、例えば、ＰＣ、ラップトップ、又は同様なものであるコンピュータ１１８に、モデムにより有線又は無線通信回線を介してダウンロードされることができる。無線通信は、例えば、ＲＦ（無線周波数）遠隔測定の信号の送信、赤外線送信、光送信、音波及び超音波送信及びそれらと同様なものにより発生する放出された放射線信号の受信を含めることができる。ここで開示されるように、本発明のある実施形態は、通信局１２０を省き、コンピュータ１１８に直接接続するモデム又は無線接続を用いることができる。更なる実施形態では、遠隔特性監視送信器２０２は、中継として動作するＲＦプログラマー、又はセンサセット１０２とＰＣとの間のデータ伝送をするシャトル（ｓｈｕｔｔｌｅ）、ラップトップ、通信局１１８、データプロセッサ、又はそれらと同様なものに伝送する。更なる実施形態では、遠隔特性監視送信器２０２は、例えば、通信局１１８、モデム、又はそれらに類する遠隔に位置する機器に救援を要請する警告を伝送することができる。
【００７４】
それに加えて、更なる実施形態では、多重センサの同時監視、及び／又は１つのセンサによる多重測定の機能を含むことができる。
【００７５】
特性監視機器１０４は、例えば、血糖データ又はそれと同様なものである特性情報をセンサセット１０２から受信し、受信した血糖の読込値を表示及び／又は記録する。記録されたデータは、詳細なデータ解析のために、特性モニター１０４からＰＣ、ラップトップ、又はそれらに類するものにダウンロードされ得る。更なる実施形態では、特性監視システム１００，２００は、病院の環境又はそれに類するものに用いることができる。例えば、病院の環境では、センサ情報は、病室のモニターからナースステーション、患者の電子医療記録、及び／又は血糖値の閉ループ制御のための情報に用いられるポンプシステムに中継できる。また、本発明の更なる実施形態では、後の分析、相関性、又はそれらに類することのためにデータ及び事象を記録する、１つ又それ以上のボタンを含むことができる。ボタンは、電力を節約するセンサのオン・オフボタン、及びセンサセット１０２の初期化を補助するための更なるボタンを含むことができる。特性監視システム２００は、また、共通ネットワークシステムを介し、患者の他のデータを結合するために他の医療機器に採用され得る。
【００７６】
センサセット１０２の更なる実施形態は、センサセット１０２の温度を監視することができ、それによりセンサのキャリブレーションを改善できる。例えば、血糖センサでは、酵素の反応活動は、公知の温度係数を有するかもしれない。この温度と酵素の活動との関係は、センサ値を実際の特性レベルを反映して更に正確に調整することに用いられる。温度測定に加え、酸素飽和レベルが、センサセット１０２の多様な電極からの測定信号により測定できる。一旦、酸素飽和レベルが得られると、酸素飽和レベルは、酸素飽和レベルの変化に基づくセンサセット１０２のキャリブレーションに用いることができ、センサセット１０２内の化学反応に影響する。例えば、酸素レベルが低下すると、センサの感受性も低下し得る。代替の実施形態では、温度測定は、必要なセンサのキャリブレーションを決定するために他の読込と協同して用いられ得る。
【００７７】
好ましい実施形態では、センサセット１０２は、ユーザの状態を示す特定の血糖パラメータを監視するために用いられる型の柔軟な薄膜電気化学センサを正確に配置するのを容易にする。好ましくは、センサは、身体の血糖レベルを監視して糖尿病患者へのインシュリンの投与を制御するために、米国特許第４，５６２，７５１号、第４，６７８，４０８号、第４，６８５，９０３号、又は第４，５７３，９９４号（これらの内容は本明細書に援用する）に記載された外部型又は埋め込み型の自動化された、又は半自動化された薬剤注入機器と同時に用いられる。それに追加して、特性モニター１０４は、薬剤の注入と監視が都合よく単一の機器で供給できるように、典型的には薬剤注入機器と一体化されても良い。
【００７８】
柔軟な電気化学的センサの実施形態は、例えば、ポリアミドのフィルム又はシート、及び膜などの選択された絶縁材の層の間に埋め込むか挿入する、引き延された薄膜の導体を含む、薄膜の覆いの技術に基づいて製作できる。感知部の先端のセンサ電極は、センサの感知部（又は有効部分）が挿入場所の皮下に置かれたときに、患者の血液又は他の体液に直接接触するために絶縁層の１つを通じて露出される。感知部は、導電性の導体パッド、又は、それと同様なもので終処理する接続部と接合し、導体パッドもまた絶縁層の１つを通じて露出される。代替の実施形態では、埋め込み可能なセンサの他の型は、化学的センサ、光学的センサ、又はこれらと同様なセンサなどを用いることができる。一般的な型の柔軟な薄いフィルムセンサの更なる記述は、「薄いフィルムのセンサの製造方法」と題された米国特許第５，３９１，２５０号に見つけられ、これらの内容は本明細書に援用する。接続部は、「柔軟な回路接続部」と題された米国特許第５，４８２，４７３号に示され記載されるコネクタ・ブロック（又は、それと同様なもの）によりモニター１０４、又は遠隔特性監視送信器２０２に都合よく電気的に接続される、これらの内容もまた本明細書に援用する。このように、本発明の実施形態に従い、皮下センサセット１０２は、有線又は無線特性監視システム１００，２００のいずれにも動作するように構成され形成される。
【００７９】
（方法）
本発明は、被検者において循環する血液内にセンサを導入する方法を追加して提供する。この方法は、静脈還流機器を被検者において循環する血液に接触させ、本発明の機器を静脈還流機器に導入することを備える。センサは、血液が静脈還流機器を通って流れることから、被検者において循環する血液に接触する。一つの実施形態では、静脈還流機器は、機器を受け取るために適用される導入口を有する外部血液ループを備える。オプションとして、外部血液ループは、更に配置手段を受け取るために適用される第２の導入口を備える。この方法は、更に、配置手段を、機器を導入する前に機器を受け取る導入口と反対側から外部血液ループ内に導入することを備えることができる。
【００８０】
一つの実施形態では、この方法は更に、配置手段を、機器を導入する前、あるいは同時に導入口内に導入することを備える。配置手段は、機器の導入に引き続いて除去することができる。代替として、静脈還流機器は、カテーテルであることができる。
【００８１】
それに追加して、本発明の実施形態では、監視の方法、又は目的物内に生物学的な薬物を監視又は検出する方法を提供する。生物学的な薬物は、ブドウ糖、乳酸塩、アミノ酸、又は他の関心のある検体であっても良い。この方法は、本発明の機器を、対象物の血液に接触させ、センサを介して物質又は検体の存在を検出することを含む。本発明は、例えば、糖尿病をもつ人に対する血糖である検体を繰り返し、及び／又は連続して測定することを要求される被検者に特に適合する。
【００８２】
上述した好ましい本発明の実施形態の記載は説明の目的で示した。本発明を網羅したわけではなく、又は開示した精緻な形に限定したのではない。上記教示に照らして多くの変形およびバリエーションが可能である。本発明の範囲はこの詳細な説明に限定されず、むしろここに付記した請求の範囲の記載による。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１Ａ】本発明のＴ型接続器１２及び機器１４を含む外部血液ループ１０を示し、センサ１６が、組立手段１４がルアーロック１８を経由してＴ型接続器１２へ接続する際に、血液ループ１０内に突出するのを示す図である。
【図１Ｂ】どのようにセンサ１６を組立手段１４のセンサ端末２０から延長し、どのように組立手段１４が血液ループ１０のＴ型接続器１２と連結するために適用されているかを示す図である。
【図２】Ｔ型接続器１２と合体した組立手段１４の他の実施形態を示し、組立手段１４は外部血液回路１０に垂直となっている。この構成において、センサ（この向きからは見えない）の向きは回路１０を通じて血流に垂直となる。
【図３Ａ】図２に示す実施形態の変形を示し、センサ（この向きからは見えない）は回路１０に角度を持って入り込み、血流に対してより平行な向きとなる。組立手段１４の部分は、この向きからは除外され、血液回路に入り込むセンサの導入口をより明確に示す図である。
【図３Ｂ】組立手段１４の残りの部分を含むことで、図３Ａの図示を完全なものにする図である。
【図４Ａ】外部血液回路に挿入可能な十字接続器４０を示す図である。十字接続器４０は、それぞれが対向する２つの注入サイト４２，４４を供給する。穿孔器４６は第１の注入サイト４４から導入され、第２の注入サイト４２から抜け出し、第２の注入サイト４２を通過してセンサ１６の挿入のガイドを供給する。組立手段１４は、挿入の間センサ１６の位置合わせを容易にするためガイド４８を含む。
【図４Ｂ】穿孔器４６が注入サイト４２，４４の双方を通過した後の図４Ａの実施形態を示し、センサ１６の挿入のためのガイド４６が露出している図である。
【図４Ｃ】センサ１６が血液回路４０の十字接続器の位置になった後の図４Ａ及び図４Ｂの実施形態を示し、穿孔器４６が除去された図である。
【図５Ａ】センサ１６を、Ｔ型接続器１２を経由して回路１０に導入するために用いられる導入カテーテル５０を示す図である。
【図５Ｂ】導入カテーテル５０が挿入され、センサ１６が回路１０に導入された後の図５Ａの実施形態を示す図である。
【図５Ｃ】センサ１６が位置につき、センサの遠位端５２が接続器１２を通って血流に対して垂直に位置することを示す図である。
【図６Ａ】センサ（この向きからは見えない）を、例えば隔膜６０を経由して静脈還流機器１０に導入する穿孔器５０を含む組立手段１４を示す図である。
【図６Ｂ】静脈還流機器１０に挿入された後の図６Ａの組立手段１４を示す図である。
【図７Ａ】穿孔器５０に加えて、静脈還流機器（この向きからは見えない）に取り付けるために、又は静脈還流機器から取り外すために作動させられるクリップ７０を含み、更にセンサ（この向きからは見えない）を正確な位置にガイドする組立手段１４を示す図である。
【図７Ｂ】回路１０に導入された状態の図７Ａの実施形態を示す図である。
【図７Ｃ】センサ５０が位置につき、センサの遠位端５２が静脈還流機器１０を通って血流に対して垂直に位置することを示す図である。
【図８Ａ】センサ（この向きからは見えない）の導入後除去を容易にするためにスロット８２を含むように修正された針５０、又は穿孔器５０の断面を示す図である。
【図８Ｂ】図８Ａの穿孔器５０を用いたセンサ１６を示し、位置についたセンサ１６から離れた穿孔器５０の除去を許容するために、センサ１６がその長さ方向に湾曲部８０を持つことを示す図である。
【図８Ｃ】図８Ｂセンサ１６を示す図であり、図８Ａに示す穿孔器５０のスロット８２の内部を示す図である。
【図８Ｄ】センサ１６と図８Ｃの穿孔器５０を示し、穿孔器５０がセンサ１６から分離されたところを示す図である。
【図９Ａ】ルアーロック１８を経由して静脈カテーテル９０に連結するために適用される組立手段１４を示す図である。
【図９Ｂ】センサ１６がカテーテル９０内に導入された後の図９Ａの実施形態を示す図である。
【図９Ｃ】図９Ｂの実施形態の変形である。
【図１０Ａ】側面の導入口を含み静脈カテーテル９０に連結される組立手段１４の多様な実施形態を示す図である。
【図１０Ｂ】側面の導入口を含み静脈カテーテル９０に連結される組立手段１４の多様な実施形態を示す図である。
【図１０Ｃ】側面の導入口を含み静脈カテーテル９０に連結される組立手段１４の多様な実施形態を示す図である。
【図１１Ａ】本発明に用いることのできる特性判定の実施形態のブロック図である。
【図１１Ｂ】本発明に用いることのできる遠隔計測の特性判定の実施形態のブロック図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【国際調査報告】
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