(57)【要約】BII3-onlyタンパク質を模倣するアルファヘリックスペプチド模倣体であるベンゾイル尿素誘導体、それらを含有する組成物、細胞標的化部分へのそれらの結合、および細胞死の調節におけるそれらの使用が開示される。ベンゾイル尿素誘導体は生存促進性Bcl-2タンパク質に結合し、そのタンパク質を中和することができる。細胞死の調節不全と関連付けられる疾患または状態の治療および/または予防におけるベンゾイル尿素誘導体の使用もまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ:
2008505125.tif 000527
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000528
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【請求項２】
R1がCO2H、テトラゾール、テトラゾレートまたはアシルベンゼンスルホンアミドである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がCO2Hである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中RaがH、置換されてもよいシクロアルキルまたは置換されてもよいアリールであり、xが0または1〜4であり、R'がHまたはC1〜3アルキルであり、AがO、SまたはSOでありおよびyが1〜3である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中Raが置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり、R'がHであり、xおよびyの合計が1〜4であり、ならびにAが共有結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R3がC1〜6アルキル、置換されてもよいシクロアルキルまたは基Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-であり、式中Rdが置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールであり、Wが共有結合であり、ならびにpおよびqの合計が1〜3であるか、またはRdがHであり、WがOもしくはSであり、ならびにpおよびqの合計が2〜4である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-もしくは4-アリール、アリール(C1〜3アルキル)-、アリール(C2〜3アルケニル)-またはアリール(C2〜3アルキニル)-であり、その際にアリールが1つまたは複数のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ(C1〜6アルキル)、CNまたはC1〜6アシルで置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R4が3-もしくは4-フェニル、ナフチルまたはフェニル(エチニル)であり、ここでフェニルまたはナフチル基が置換されてもよい、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R5が水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R5が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
mが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
nが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
式(II)の化合物である、請求項1記載の化合物、ならびにR2がC6H5-CH2S-CH2-でありおよびR4が3-フェニルである場合、R3がエチルではないという条件でその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:
2008505125.tif 000529
式中R2およびR3が請求項1の式(I)について定義されているとおりであり、R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル、3-(フェニルエチニル)または4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルまたはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【請求項１４】
式(IIa)の化合物である、請求項1記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:
2008505125.tif 000530
式中R2が請求項1の式(I)について上記のように定義され;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SまたはNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル、3-(フェニルエチニル)または4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルまたはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【請求項１５】
請求項1記載の式(I)の化合物および細胞標的化部分を含む複合体。
【請求項１６】
細胞標的化部分が抗原結合分子である、請求項15記載の複合体。
【請求項１７】
細胞標的化部分がホルモン、サイトカインまたは抗体である、請求項15記載の複合体。
【請求項１８】
ホルモンが黄体形成ホルモン放出ホルモンである、請求項17記載の複合体。
【請求項１９】
サイトカインがVEGFおよびEGFから選択される、請求項17記載の複合体。
【請求項２０】
抗体がCD19、CD20、CD22、CD79a、CD2、CD3、CD7、CD5、CD13、CD33、CD138、ならびにErb1、Erb2、Erb3およびErb4受容体を標的とする抗体から選択される、請求項17記載の複合体。
【請求項２１】
抗体がCD19、CD20、CD22およびCD79aから選択される、請求項20記載の複合体。
【請求項２２】
請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、ならびに任意でその他の治療的および/または予防的成分とともに含む薬学的組成物。
【請求項２３】
細胞の死を調節する方法であって、細胞を請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む方法。
【請求項２４】
不要なまたは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、損傷したまたは不要な細胞を、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む方法。
【請求項２５】
哺乳動物における、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、該哺乳動物に、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項２６】
疾患または状態が炎症状態、癌、自己免疫異常または組織肥大である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物における、不要なまたは損傷した細胞の不適切な残存または増殖によって特徴付けられる疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項２８】
疾患または状態がB細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび関連する関節症、T細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞非ホジキンリンパ腫、移植片対宿主病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、多発性骨髄腫、ならびに癌である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
癌が卵巣癌、乳癌または前立腺癌である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
細胞の死を調節するための; または不要なもしくは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導するための; または生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための; または不要なもしくは損傷した細胞の不適切な残存もしくは増殖によって特徴付けられる疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための薬剤の製造における、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は全体としてペプチドおよびタンパク質のアルファヘリックス配列を模倣する化合物に関し、それらを含有する組成物に関しならびにその使用に関する。具体的には、本発明はBH3-onlyタンパク質のアルファヘリックス配列を模倣し且つ生存促進性Bcl-2タンパク質に結合し、そのタンパク質を中和しうる化合物に関する。本発明は同様に、ペプチドおよびタンパク質のアルファヘリックス部分を模倣する化合物を調製する過程に関し、細胞死の調節におけるならびに細胞死の調節不全と関連付けられる疾患または状態の治療および/または予防におけるそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本明細書中で言及される各種刊行物の書誌詳細は、記述の末尾にまとめられている。
【０００３】
本明細書中の任意の先行技術への言及は、その先行技術がオーストラリアにおいて普通の一般的知識の一部を形成するという認識または何らかの提案ではなく、そうと見なされるべきではない。
【０００４】
アポトーシスは、現在では、全生物種の組織恒常性において必要不可欠な生物学的過程と認識されている[Kaufmann and Hengartner, 2001]。哺乳動物では特に、胚発生を調節することが示されている。後年には、細胞死は、危険な細胞(例えば、癌性の欠陥を保因する細胞)を潜在的に除去するデフォルト機構である。いくつかのアポトーシス経路が明らかにされており、最も重要なものの1つにはBcl-2タンパク質ファミリーが含まれる[Cory and Adams, 2002]。構造的相同性ドメインBH1からBH4はこのファミリーに特有である。3つのサブファミリーへのさらなる分類は、タンパク質が含むこれらの相同性ドメインの数に依存しおよびその生物学的(プロ-または抗-アポトーシス)活性に依存する。
【０００５】
第1のサブグループには4つ全ての相同性ドメインBH1からBH4を有するタンパク質が含まれる。その一般的作用は抗アポトーシス作用であり、したがって細胞死の過程を開始しないよう細胞を保護する。Bcl-2、Bcl-wおよびBCl-xLなどのタンパク質はこの第1のサブグループのメンバーである。第2のサブグループに属するタンパク質はプロ-アポトーシス作用を有し、3つの相同性ドメインBH1からBH3を含む。この第2のサブグループの2つの主な代表的タンパク質がBaxおよびBakである。最後に、第3のサブグループはBH3ドメインのみを含むタンパク質で構成され、このサブグループのメンバーは「BH3-onlyタンパク質」と呼ばれることが多い。細胞に対するその生物学的作用はプロ-アポトーシス作用である。Bim、Bad、Bmf、およびBidがこの第3のタンパク質サブファミリーの例である。
【０００６】
3つのサブグループ間の微妙なバランスが細胞の恒常性の鍵である。最近の研究は、細胞内または細胞外シグナルを受けて細胞にプログラム細胞死を起こさせる、Bcl-2タンパク質ファミリーに関わる機構を解明しようとしている。そのようなシグナルはBH3 onlyタンパク質の活性化(翻訳後または転写後)を誘導する。これらのタンパク質は、細胞死を引き起こすカスケードの主なインデューサーである。BH3-onlyタンパク質は主に、Bcl-2サブグループと相互作用し、Bcl-2、BCl-xLまたはBcl-wなどのタンパク質がBax/Bakサブグループを阻害するのを防ぐ。これらの後のタンパク質はミトコンドリア膜に既に固定されているか、またはこの膜に移動するかのいずれかである。その活性化は、膜膨張、チトクロームCの放出および下流のエフェクターカスパーゼ活性化を引き起こす。
【０００７】
既に触れたように、これらのタンパク質間のバランスが種々の刺激に対する正しい細胞応答には必要不可欠である。これらのバランスの何らかの撹乱が、主要な疾患を後押しするかまたは悪化させるものと思われる。このように、アポトーシスの撹乱が神経変性状態(上方調節されたアポトーシス[Bouillet et. al., 2001])、例えば、アルツハイマー病、または増殖性疾患(下方調節されたアポトーシス[Cory and Adams, 2002])、例えば、癌および自己免疫疾患などの重要な疾患の起始部にあることが示されている。
【０００８】
Bcl-2ファミリーのいくつかのタンパク質が悪性腫瘍の発症に関与しているという発見から、この依然として分かりにくい疾患を標的とする全く新しい方法が披露された[Baell and Huang, 2002]。特に、Bcl-2などの生存促進性タンパク質は多くの癌種で過剰発現されることが示されている(表1を参照のこと) [Zhang, 2002]。この調節不全の作用が、正常な状態ではアポトーシスを起こしたと思われる変性細胞の生存である。無秩序な増殖を伴ったこれらの欠陥の繰返しが、癌性の漸進的変化の開始点になるものと考えられる[Green and Evan, 2002]。その他の実験では、結果からBH3-onlyタンパク質は罹患動物で発現された場合、腫瘍抑制因子として作用できることが示されている[Egle et. al., 2003]。
【０００９】
（表１）癌でのBcl-2過剰発現
2008505125.tif 000002
【００１０】
これらの知見およびその他数々の知見から、抗癌戦略および創薬における新たな構想の出現が可能になった。実際に、BH3-onlyタンパク質の作用を模倣する実体が細胞に進入し、生存促進性タンパク質の過剰発現に打ち勝つことができるなら、アポトーシス過程をリセットすることが可能になるかもしれない[Baell and Huang, 2002]。この戦略はいくつかの利点をもたらし、それは古典的な化学療法で処方されるDNA損傷剤の使用を含んでおらず、故に望ましくない副作用を回避することになり、それは同様に、アポトーシス調節不全(異常な生存)の結果であることが多い薬物耐性の問題を多少とも解決するはずである。
【００１１】
BH3-onlyタンパク質と生存促進性サブグループとの間の鍵になる相互作用の構造的詳細を理解するために相当な努力がなされた。Fesikおよび共同研究者らは、二量体Bad/Bcl-xLの場合にいくつかの構造的要素の重要性を証明した[Muchmore et. al., 1996; Sattler et. al., 1997およびPetros et. al., 2000]:
-  Bcl-xLに位置する疎水的な溝とBadのBH3ドメインとの間で結合が起こる。
-  BH3-onlyタンパク質BadはBcl-xLの疎水的な溝への結合によってヘリックス構造を取る。
-  i、i+3、i+7およびi+11の間隔で位置するBH3ドメインの4つの疎水性アミノ酸は、Bcl-xLとのBadの結合に必要不可欠であり、Bcl-xLの疎水的な溝にある4つの疎水性ポケットの中で相互作用する。さらに、BH3-onlyサブグループのメンバーの研究から、これらの4つの疎水性アミノ酸がサブグループを通じて保存されていることが示された。
【００１２】
最近になって、生存促進性タンパク質Bcl-wの構造[Hinds et. al., 2003]とBcl-xLとの相互作用におけるBH3-onlyタンパク質Bimの構造[Liu et. al., 2003]が公表された。この後者の構造はBad/Bcl-xL相互作用の所見を裏付けている。
【００１３】
新たな薬物療法の潜在的標的は、BH3-onlyタンパク質とBcl-2タンパク質ファミリーとの間の相互作用を模倣する小分子である。
【００１４】
アルファヘリックスは、ペプチドおよびタンパク質で示される共通の認識モチーフである。アルファヘリックス配列は、酵素-受容体および抗体-受容体相互作用などの、タンパク質-タンパク質相互作用に関与することが多い。これらのタンパク質-タンパク質相互作用を標的とすることは、現在、創薬における主な難題の1つと認識されている。
【００１５】
薬物候補の開発に関する困難のうちの1つは、タンパク質構造の一部である時にはアルファヘリックスである短いペプチド配列が、タンパク質から単離された時には必ずしもそのアルファヘリックス構造を維持していないということである。さらに、ペプチド配列は、それらが生物学的条件の下でおよびタンパク質分解酵素への曝露によって容易に加水分解を起こし、結果的にそれらを所望の作用部位に送達することが困難になるので、適当な薬物候補ではないことが多い。
【００１６】
アルファヘリックスペプチド配列を模倣し、タンパク質中のアルファヘリックス配列にあるアミノ酸の側鎖を模擬する位置に置換基を配置するための骨格として働く小分子は、潜在的な薬物候補である。
【００１７】
そのような小分子アルファヘリックスペプチド模倣骨格の1つがHamiltonおよび共同研究者らによって開発されたテレフタルアミド骨格である(Yin and Hamilton, 2004)。テレフタルアミド骨格は、アルファヘリックス配列のi、i+3およびi+7側鎖を模倣する置換基を供与することができた。しかしながら、テレフタルアミド骨格は複雑な多段階合成を必要とし、類似体の簡便な調製に容易には適合されない。
【００１８】
多くの置換基を用いて容易に合成されうるおよびタンパク質のアルファヘリックス配列を模倣する小分子骨格が必要とされている。
【発明の開示】
【００１９】
発明の概要
本発明は一部、ベンゾイル尿素誘導体が、Bcl-2タンパク質と相互作用できるアルファヘリックスのペプチド模倣骨格を供与するという発見に基づいている。この発見が後述のように、新規の化合物、それらを含む組成物の実践ならびにその調製および使用の方法の実践につながった。
【００２０】
発明の詳細な説明
本明細書および追随する特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む(comprise)」という用語、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などの変化形は、記述された要素もしくは段階または要素もしくは段階の群の包含を意味するが、他の如何なる要素もしくは段階または要素もしくは段階の群の排除を意味するわけではないことが理解されると考えられる。
【００２１】
本発明の第1の局面では、式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが提供される:
2008505125.tif 000003
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000004
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００２２】
本発明の第2の局面では、式(Ia)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが提供される:
2008505125.tif 000005
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000006
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００２３】
本発明の別の局面では、式(Ib)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが提供される:
2008505125.tif 000007
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000008
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００２４】
本発明の別の局面では、式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが提供される:
2008505125.tif 000009
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000010
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００２５】
本発明のさらなる局面では、式(Id)の化合物、ならびに(i) R1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではない、(ii) R2がCH3CH(CH3)CH2SCH2であり、R4が3-フェネチニルであり、R1がCO2Hであり、mおよびnが0であり、ならびにR5がHである場合、R3がn-プロピルではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが提供される:
2008505125.tif 000011
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000012
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分枝飽和炭化水素基のことをいい、指定された炭素原子数を有することができる。例えば、「C1〜C6アルキル」にあるようなC1〜C6は線状または分枝状の配置で1、2、3、4、5または6個の炭素を有する基を含む。適当なアルキル基の例はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、4-メチルブチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、5-メチルペンチル、2-エチルブチル、および3-エチルブチルを含むが、これらに限定されることはない。
【００２７】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、炭素原子間に1つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分枝炭化水素基のことをいい、指定された炭素原子数を有することができる。例えば、「C2〜C6アルケニル」にあるようなC2〜C6は線状または分枝状の配置で2、3、4、5または6個の炭素原子を有する基を含む。適当なアルケニル基の例はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含むが、これらに限定されることはない。
【００２８】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、炭素原子間に1つまたは複数の三重結合を有する直鎖または分枝炭化水素基のことをいい、指定された炭素原子数を有することができる。例えば、「C2〜C6アルキニル」にあるようなC2〜C6は線状または分枝状の配置で2、3、4、5または6個の炭素原子を有する基を含む。適当なアルキニル基の例はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含むが、これらに限定されることはない。
【００２９】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、環状炭化水素基のことをいい、指定された炭素原子数を有することができる。例えば、「C3〜C10シクロアルキル」にあるようなC3〜C10は炭化水素環の中に3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する基を含む。適当なシクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されることはない。
【００３０】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」という用語は、1つまたは複数の二重結合を有する環状炭化水素基のことをいう。適当なシクロアルケニル基はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニルおよびシクロヘキサ-1,4-ジエニルを含むが、これらに限定されることはない。
【００３１】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)、およびヨウ素(ヨード)のことをいう。
【００３２】
本明細書で用いられる「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」および「シクロアルコキシ」という用語は、酸素橋を通じて付着された上記に定義のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基を表す。適当なアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびシクロアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシを含むが、これらに限定されることはない。
【００３３】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」、「アルケニルチオ」、「アルキニルチオ」、および「シクロアルキルチオ」という用語は、硫黄架橋を通じて付着された上記に定義のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基を表す。適当なアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびシクロアルキルチオの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、エテニルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、およびシクロヘキシルチオを含むが、これらに限定されることはない。
【００３４】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、各環中7原子までの任意の安定な単環式または二環式炭素環であって、少なくとも1つの環が芳香性であるその環を意味するよう意図される。そのようなアリール基の例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルおよびビナフチルを含むが、これらに限定されることはない。
【００３５】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、O、NおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する3員〜10員の非芳香族複素環を意味するよう意図され、二環式基を含む。
【００３６】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、各環中7原子までの安定な単環式または二環式環であって、少なくとも1つの環が芳香性であり、少なくとも1つの環がO、NおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含むその環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基はアクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含むが、これらに限定されることはない。
【００３７】
「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」のさらなる例は、以下を含むが、それらに限定されることはない: ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾイル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびに、これらのN-オキシド。ヘテロシクリル置換基の付着は炭素原子を介してまたはヘテロ原子を介して行うことができる。
【００３８】
本明細書で用いられる「アミノ酸側鎖」という用語は、天然に存在するα-アミノ酸のα-R基を含み、-CH3、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2H、-CH2SH、-(CH2)2CO2NH2、-(CH2)2CO2H、-CH2(4-イミダゾール)、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4NH2、-(CH2)2SCH3、-CH2Ph、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2(3-インドリル)、-CH2(4-ヒドロキシフェニル)、および-CH(CH3)2から選択することができる。この用語は同様に、ホモアルギニン、ホモセリン、ホモシステイン、ノルバリン、ノルロイシンまたはアミジノ誘導体で見られるものなどの天然には存在しないα-アミノ酸のα-R基を含む。例えば、そのようなα-側鎖は-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)2OH、-(CH2)2SH、-CH2CH2CH3、-(CH2)3CH3、またはvが1〜4の整数である(CH2)vC(=NH)NH2を含む。その他の誘導体は、カルボキシ、ヒドロキシ、チオールまたはアミノ基が適当なカルボキシ、ヒドロキシ、チオールまたはアミノ保護基(「Protective Groups in Organic Synthesis」Theodora Greene and Peter Wuts, third edition, Wiley Interscience, 1999を参照のこと)で保護されたα-側鎖を含むことができる。
【００３９】
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ(CH2)p-、C2〜6アルケニルオキシ(CH2)p-、C2〜6アルキニルオキシ(CH2)p-、C3〜6シクロアルコキシ(CH2)p-、C1〜6アルキルチオ(CH2)p-、C2〜6アルケニルチオ(CH2)p-、C2〜6アルキニルチオ(CH2)p-、C3〜6シクロアルキルチオ(CH2)p-、ヒドロキシ(CH2)p-、-(CH2)pSH、-(CH2)pCO2H、-(CH2)pCO2C1〜6アルキル、C2〜6アシル(CH2)p-、C2〜6アシルオキシ(CH2)p-、C2〜6アルキルSO2(CH2)p-、C2〜6アルケニルSO2(CH2)p-、C2〜6アルキニルSO2(CH2)p-、アリール-SO2(CH2)p-、ヘテロアリールSO2(CH2)p-、ヘテロシクリルSO2(CH2)p-、-(CH2)pNH2、-(CH2)pNH(C1〜6アルキル)、-(CH2)pN(C1〜6アルキル)2、-(CH2)pNH(フェニル)、-(CH2)pN(フェニル)2、-(CH2)pNH(アシル)、-(CH2)pN(アシル)(フェニル)、-(CH2)pNH-(CH2)p-S-アリール、-(CH2)pN=NHC(O)NH2、-(CH2)pC(R7)3、-(CH2)pOC(R7)3、-(CH2)pSC(R7)3、-(CH2)pCN、-(CH2)pNO2、-(CH2)pハロゲン、-(CH2)pヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ(CH2)p-、-(CH2)pヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ(CH2)p-、-(CH2)pアリール、-(CH2)pC(O)アリールおよびアリールオキシ(CH2)p-から選択される1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよく、式中pが0または1〜6の整数であり、それぞれのR7が水素およびハロゲンから独立して選択される。適当な置換基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ビニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、CO2H、CO2CH3、CH2CO2CH3、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フェニルカルボニル、-N=NHC(O)NH2、-CH=C(CN)2およびフェノキシを含むが、これらに限定されることはない。好ましい置換基はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アセチル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノを含む。
【００４０】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形態であってもよい。適当な薬学的に許容される塩は塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩を含むが、これらに限定されることはない。
【００４１】
塩基塩はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの、薬学的に許容される陽イオンとともに形成されるものを含むが、これらに限定されることはない。
【００４２】
塩基性窒素含有基は塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの、低級ハロゲン化アルキル; 硫酸ジメチルおよびジエチルのような硫酸ジアルキル; ならびにその他のような作用物質を用いて四級化することができる。
【００４３】
本発明の多くの化合物は不斉中心を保有し、したがって2つ以上の立体異性形態で存在できることも認識されると思われる。すなわち、本発明はまた、1つまたは複数の不斉中心で実質的に純粋な、例えば、約95%もしくは97% eeのまたは99% eeを超えるような、約90% eeを超える異性形態、およびそのラセミ混合物を含む、混合物での化合物に関する。そのような異性体は不斉合成により、例えばキラル中間体を用いて、またはキラル分割により調製することができる。
【００４４】
「カルボン酸またはカルボン酸エステルの生物学的等価体」という用語は、カルボン酸と物理化学的に(physiochemically)または位相的に似ている基のことをいう。適当なカルボン酸またはカルボン酸エステルの生物学的等価体の例は、テトラゾール、テトラゾレート、オキシジアゾール、置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリールアシルスルホンアミド、特に、置換されてもよいベンゼンアシルスルホンアミドなどのアシルスルホンアミド、リン酸塩(PO3H2)およびスルホン酸(SO3H)を含むが、これらに限定されることはない[Patani and LaVoie, 1996を参照のこと]。
【００４５】
「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で用いられ、インビボで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は当業者には容易に思い浮かぶはずであり、N-α-アシルオキシアミド、N-(アシルオキシアルコキシカルボニル)アミン誘導体、ならびにフェノールおよびアルコールのα-アシルオキシアルキルエステルを含む。プロドラッグは、本発明の化合物の官能基の1つまたは複数への修飾を含むことができる。
【００４６】
「プロドラッグ」という用語はまた、細胞透過タンパク質またはペプチドおよび本発明の化合物を含む融合タンパク質またはペプチドの使用も包含する。そのような融合タンパク質またはペプチドは、細胞膜を越える、細胞の細胞質または核中への本発明の化合物の移行を可能にする。そのような細胞透過タンパク質およびペプチドの例は、膜透過性配列、タンパク質導入ドメイン(PTD)などの陽イオン性ペプチド、例えば、アンテナペディア(ペネトラチン)、tatペプチド、R7、R8およびR9ならびにその他の薬物送達系を含む(Dunican and Doherty, 2001, Shangary and Johnson, 2002; Letai et. al., 2002; Wang et. al., 2000, Schimmer et. al., 2001; Brewis et. al., 2003; Snyder et. al., 2004を参照のこと)。
【００４７】
「プロドラッグ」という用語はまた、本発明の化合物との脂質の組合せも包含する。脂質の存在は細胞膜を越える、細胞の細胞質または核中への化合物の移行を補助することができる。適当な脂質は、脂肪酸エステルの形成により化合物に連結されうる脂肪酸を含む。好ましい脂肪酸はラウリン酸、カプロン酸、パルミチン酸およびミリスチン酸を含むが、これらに限定されることはない。
【００４８】
別の官能基に関して用いられる「インビボで変換されることができる誘導体」という語句は、哺乳動物への投与によって、規定の官能基に変換されうる全ての官能基または誘導体を含む。当業者は日常の酵素的実験または動物実験を利用し、ある基が別の官能基にインビボで変換されることができるかどうかを容易に判定することができる。
【００４９】
好ましい態様では、以下の少なくとも1つが適用される:
R1がCO2H、テトラゾール、テトラゾレートまたは置換されてもよいベンゼンアシルスルホンアミド、特にCO2Hである;
R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中RaがH、置換されてもよいシクロアルキルもしくは置換されてもよいアリールであり、xが0もしくは1〜4であり、R'がHもしくはC1〜3アルキルであり、AがO、SもしくはSOであり、およびyが1〜3であり、またはRaが置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよいヘテロアリールであり、R'がHであり、xおよびyの合計が1〜4であり、ならびにAが共有結合である。いくつかの態様では、R2がRa-(CH2)x-A-(CH2)y-であり、式中Raがアリールであり、xが1〜3であり、yが1〜3であり、ならびにAがO、SおよびSOから選択され; またはRaがアリールであり、Aが共有結合であり、ならびにxおよびyの合計が1〜4である;
R3がC1〜6アルキル、置換されてもよいシクロアルキルまたは基Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-であり、式中Rdが置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールであり、Wが共有結合であり、ならびにpおよびqの合計が1〜3であり; またはRdがHであり、WがOもしくはSであり、ならびにpおよびqの合計が2〜4であり、特に好ましいのはC3〜6アルキル、ベンジルおよびシクロヘキシルメチルであり; ならびにRdがアリールである場合、アリールが好ましくは1つもしくは複数のハロゲン、C1〜6アルキルもしくはC1〜6アルコキシ基で選択されてもよい; 
R4が3-もしくは4-アリール、アリール(C1〜3アルキル)-、アリール(C2〜3アルケニル)またはアリール(C2〜3アルキニル)であり、その際にアリールが1つまたは複数のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ(C1〜6アルキル)、CNまたはC1〜6アシル、特に、置換されてもよい3-もしくは4-フェニル、ナフチルまたはフェニル(エチニル)、さらに特に、置換されてもよい3-フェニル、ナフチルまたはフェニル(エチニル)で置換されてもよく; あるいはR4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルである;
R5が水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシ、特に水素である;
mが0である; ならびに
nが0である。
【００５０】
特に好ましい化合物は、式(II)の化合物、ならびにR2がC6H5-CH2S-CH2-でありおよびR4が3-フェニルである場合、R3がエチルではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ:
2008505125.tif 000013
式中R2およびR3が上記の式(I)または(Ib)の場合のように定義され、R4が3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル基、3-(フェニルエチニル)もしくは4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルもしくはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよく; またはR4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニルである;
または式(IIa)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ:
2008505125.tif 000014
式中R2が上記の式(I)または(Ib)の場合のように定義され;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SまたはNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4が3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル基、3-(フェニルエチニル)もしくは4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルもしくはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよく; またはR4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニルである;
である。
【００５１】
本発明の好ましい化合物は以下を含む。
2008505125.tif 000015
2008505125.tif 000016
2008505125.tif 000017
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2008505125.tif 000024
【００５２】
とりわけ好ましい化合物としては、化合物(1)、(2)、(3)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(17)、(18)、(21)、(22)、(23)、(24)、(29)、(33)、(34)、(35)、(36)、(37)、(39)、(40)、(42)、(43)、(45)、(46)、(47)、(48)、(52)、(58)、(59)、(62)、(64)、(65)、(66)、(67)、(82)、(83)、(84)、(85)、(86)、(87)、(88)、(89)、(90)、(91)、(92)、(93)、(94)、(95)、(96)、(97)、(98)、(99)、(100)、(101)、(102)、(103)、(105)、(107)、(108)、(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(117)、(118)、(119)、(120)、(122)、(123)、(124)、(125)、(126)、(127)、(128)、(129)、(130)、(131)、(132)、(133)、(134)、(135)、(136)、(137)、(138)、(139)、(140)、(141)、(142)、(143)、(144)、(145)、(146)、(147)、(148)、(149)、(152)、(153)、(154)、(155)、および(156)、とりわけ化合物(1)、(7)、(8)、(9)、(10)、(12)、(13)、(14)、(15)、(24)、(36)、(39)、(42)、(46)、(58)、(62)、(82)、(83)、(84)、(85)、(88)、(89)、(90)、(91)、(92)、(93)、(94)、(95)、(98)、(100)、(101)、(102)、(103)、(107)、(108)、(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(117)、(118)、(120)、(121)、(122)、(123)、(124)、(125)、(127)、(129)、(130)、(131)、(132)、(133)、(135)、(136)、(137)、(138)、(139)、(140)、(141)、(142)、(143)、(144)、(145)、(146)、(147)、(152)、(153)、(154)、(155)、および(156)が挙げられる。さらにとりわけ好ましい化合物としては、(9)、(83)、(84)、(91)、(94)、(100)、(101)、(102)、(103)、(116)、(131)、(137)、および(156)が挙げられる。
【００５３】
本発明のベンゾイル尿素誘導体はスキーム1に示されるように、DE 2514020, Eli Lilly & Co., 1975から適合された方法により調製することができ、スキーム中でPは保護基である。
2008505125.tif 000025
【００５４】
しかしながら、R3が、ベンゾイルアミド(i)の窒素を立体的に妨害する、かさ高い(bulky)基である場合、スキーム1に示される合成手順は適当ではない。
【００５５】
R3として、かさ高い置換基の存在下であっても、塩化カルバモイル(ii)の調製を可能にする第2の合成戦略がスキーム2に示される。トリエチルアミンの存在下でトリメチルシリルトリフレート(TMSOTf)のエーテル溶液を用いたアミドの処理により、ホスゲンと容易に反応して塩化カルバモイル(ii)を形成するシリル化中間体を得る。
2008505125.tif 000026
【００５６】
スキーム3に示されるように、塩化カルバモイル(ii)は、調製され精製なしで塩化カルバモイル(ii)のアセトニトリル溶液に加えられるトリメチルシリル(TMS) O-保護アミノ酸(v)と容易に反応された[Horner et. al., 1998]。
2008505125.tif 000027
【００５７】
この過程はR2、R3、R4およびR5によって表される置換基の多様化を可能にし、ベンゾイル尿素誘導体を高い収量で提供する。同様に、この過程はアミノ酸とアミノ塩酸塩の両方に適用できる。
【００５８】
スキーム3は適切に保護されたアミノ酸との塩化カルバモイルの反応を示すが、これを適合させて、任意の第1級アミンと塩化カルバモイルとの間の反応を可能にすることができる。例えば、カルボン酸をシアノ基に置き換えることができ、これをアジ化ナトリウムとさらに反応させて、テトラゾールを得ることができる。スキーム3に示される反応を適合させて、シアノ置換第1級アミンまたはテトラゾール置換第1級アミンとの反応を可能にし、それによってカルボン酸またはカルボン酸エステルの生物学的等価体をR1として導入する手段を提供することができる。
【００５９】
本発明の化合物を調製する別の手段は、スキーム4に示されるようにイソシアネートとのニトロスルホンアミドの縮合によるものである。
2008505125.tif 000028
【００６０】
スキーム2中の出発のベンゾイルアミド(i)は市販の出発材料から容易に調製することができる。例えば、一連のベンジルアミドをスキーム5に示されるように、適切に置換されたブロモフェニルカルボン酸からアミド化、引き続いてスズキカップリングにより調製することができる。
2008505125.tif 000029
【００６１】
スキーム6に示されるようにソノガシラカップリング[Negishi and Anastasia, 2003]を利用して、アリールエチニル置換基をR4として導入することができる。
2008505125.tif 000030
【００６２】
次いで、塩化カルバモイル(ii)および本発明の化合物(iv)をスキーム2および3に示されるように調製することができる。あるいは、Rがアリールまたはヘテロアリールである場合、これは化合物(i)および(iii)の調製後にソノガシラカップリングを利用して導入することができる。例えば、ソノガシラカップリングはスキーム7に示されるように行うこともできる。
2008505125.tif 000031
【００６３】
R2がCH2SRである本発明のベンゾイル尿素化合物をS-誘導体化システイン残基から調製することもできる。スキーム1またはスキーム2にあるように調製された塩化カルバモイル(ii)を、スキーム8に示されるように、S-誘導体化システイン残基と反応させることができる。
2008505125.tif 000032
【００６４】
有利には、Boc保護非天然アミノ酸をその調製から直接的にこの合成で使用することができる。別の利点は、スキーム8に示されるように使われる、天然または非天然両方のBoc保護アミノ酸が、アミノ酸塩酸塩を得るための非常に単純でクリーンな方法を与えるということである。スキーム8で用いる適切に誘導体化されたシステイン残基は、スキーム9に示されるようにSeko et. al. (2003)の方法により調製することができる。
2008505125.tif 000033
【００６５】
あるいは、ベンゾイル尿素化合物をスキーム10に示されるように非保護アミノ酸から直接的に調製することができる。
2008505125.tif 000034
【００６６】
置換基R5は出発の安息香酸に存在していてもよく、または当技術分野において公知の手順により合成過程の中で後から導入されてもよい。例えば、アルキル基をFriedel-Craftsアルキル化により導入することができ、ハロゲンを触媒の存在下でのジハロゲンを用いた処理により導入することができ、アルキルチオ基をスルホニル化、引き続いて還元により導入することができる。適当な方法論は、例えば、March J.,「Advanced Organic Chemistry」, Wiley & Sons, 1985の中で見つけられる。
【００６７】
R1がテトラゾールまたはテトラゾレートである化合物は、環化付加によりシアノ基およびアジ化ナトリウムから公知の方法で調製することができる[Davies D.T.「Aromatic Heterocyclic Chemistry」, Oxford University Press, 1992]。シアノ基は、塩化カルバモイルと反応されるアミンに存在していてもよく、または塩化カルバモイルとの反応の前にアジ化ナトリウムと反応されてもよい。
【００６８】
置換基R1〜R5は合成の間に保護または非保護形態で存在してもよい。カルボン酸、ケトン、アミン、およびヒドロキシ基などの反応性官能基に対し適当な保護化および脱保護化の方法は、当技術分野において、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green & P. Wutz, John Wiley & Son, 第3版, 1999において知られている。
【００６９】
置換基R1〜R5は同様に、上述の合成過程の間にまたは後にさらなる操作を受けて、異なる置換基をもたらしてもよい。
【００７０】
多数の類似体を調製するため、戦略は同じく固相合成法に適合する。アミノ酸が固相ポリマー支持体に固定化されるので、合成過程は逆になるはずである。この手法の例がスキーム11〜17に示される。
2008505125.tif 000035
スキーム11: アミノ酸がシステインまたはその誘導体である固相合成
【００７１】
システインの硫黄原子位置での置換基の多様性は、当技術分野において公知の反応により導入することができる。例えば、システイン残基の脱保護されたチオールがハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルキル誘導体(R8-X)でアルキル化されてもよい。適当なハロゲン化アルキルの例はCH3Cl、CH3Br、CH3I、CH3CH2Cl、CH3CH2Br、CH3CH2I、CH3(CH2)2Cl、CH3(CH2)2Br、CH3(CH2)2I、(CH3)2CHCl、(CH3)2CHBr、(CH3)2CHI、CH3(CH2)3Cl、CH3(CH2)3Br、CH3(CH2)3I、(CH3)2CHCH2Cl、(CH3)2CHCH2Br、(CH3)2CHCH2I、CH3(CH2)4Cl、CH3(CH2)4Br、CH3(CH2)4I、(CH3)2CH(CH2)2Cl、(CH3)2CH(CH2)2Br、(CH3)2CH(CH2)2I、CH3CH2CH(CH3)CH2Cl、CH3CH2CH(CH3)CH2Br、CH3CH2CH(CH3)CH2I、CH3CH2CH(CH3CH2)CH2Cl、CH3CH2CH(CH3CH2)CH2Br、CH3CH2CH(CH3CH2)CH2I、
2008505125.tif 000036
2008505125.tif 000037
2008505125.tif 000038
を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７２】
あるいは、R2のチオフェニル置換基をスキーム12に示されるように、セリン誘導体から調製することができる。
2008505125.tif 000039
ここでPは保護基(Green & Wutz, 1999を参照のこと)であり、Rは少なくとも1つの任意の置換基である。
【００７３】
スキーム13に示されるようにハロ置換フェニルアミン残基およびスズキカップリングの利用によって、多様性をR2に導入することもできる。
2008505125.tif 000040
スキーム13: 4-または3-ヨードフェニルアラニンでのスズキカップリングを介した多様性の導入
【００７４】
スキーム14に示されるようにスズキカップリングを利用して、R4を導入することもできる。
2008505125.tif 000041
スキーム14: 3-または4-ヨードベンゾイル尿素でのスズキカップリングを介した多様性の導入
ここでRは1つまたは複数の任意の置換基である。
【００７５】
スキーム15に示されるようにソノガシラカップリング[Negishi and Anastasia, 2003]および固相合成手法を利用して、フェニルエチニル置換基をR4に導入することもできる。
2008505125.tif 000042
【００７６】
スキーム15において、Rは1つまたは複数の任意の置換基を表す。
【００７７】
R3の変化はをN1窒素での置換により、例えば、スキーム16に示されるように、ミツノブ反応を用いることにより達成することもできる。
2008505125.tif 000043
ここでPはt-ブチル、p-メトキシベンジル、ベンジルおよびメチルベンジルなどの窒素保護基である。
【００７８】
固相合成で用いる別の方法は、スキーム17で示されるようにイソシアネートとのニトロスルホンアミドの縮合である。
2008505125.tif 000044
スキーム17: イソシアネート/スルホンアミド縮合を介した多様性の導入
【００７９】
液相または固相合成であれ、スズキカップリングで用いるのに適したボロン酸は、以下を含むが、それらに限定されることはない:
2008505125.tif 000045
2008505125.tif 000046
【００８０】
例えばスキーム11〜14に示されるように、アリール環を分子に導入する場合、アリール環に存在してもよい適切な置換基が、スズキカップリングおよびシステインのチオールの位置での置換(スキーム10)でそれぞれ使われるボロン酸およびハロゲン化アリールに関して上記に描かれている。
【００８１】
液相または固相合成であれ、ソノガシラカップリング反応で用いるのに適したアセチレン誘導体は、以下を含むが、それらに限定されることはない:
2008505125.tif 000047
2008505125.tif 000048
【００８２】
好ましい合成手順では、液相合成が使われる。
【００８３】
理論により束縛されることを望むわけではないが、本発明のベンゾイル尿素化合物が、置換基R2、R3、およびR4がアルファヘリックスペプチドの側鎖の空間的配置を擬態する、構造を安定化する分子内水素結合を形成できるように思われる。分子内水素結合を有する構造はスキーム18に示されるように、開環状態の直線状の構造との平衡状態にある。
2008505125.tif 000049
【００８４】
N2Hプロトンに対するNMR化学シフトから、概ね、水素結合のサインとして考えられうる低磁場シフトシグナルが示された。N1位に立体障害性の置換基を持った化合物は低磁場シフトが低下していることが観測された(表2を参照のこと)。この相違はこれらの構造に対する構造の変化の可能性によるかもしれず、この場合、低磁場の化学シフトは閉環状構造(分子内水素結合の結果)を表し、より高磁場の化学シフトは開環状構造(水素原子溶媒の曝露)を示す。
【００８５】
R3位の立体障害の重要性はN2水素原子の1HMR化学シフトにより観測することができる。R3が直線状であったまたは枝分れがN1窒素原子に直接的に付着されなかった化合物は表2に示されるように、R3がN1窒素原子に直接的に付着された枝分れのまたは環状の基であった化合物のN2水素原子シグナルに比べ低磁場シフトシグナルを有していた。
【００８６】
（表２）
2008505125.tif 000050
【００８７】
ベンゾイル尿素化合物の置換パターンが、閉環状および開環状の構造間の平衡の位置に影響を及ぼすと仮定される。しかしながら、Bcl-2の疎水的な溝の疎水性ポケットの中で結合する際には、相互作用領域の全体的な疎水性(誘電率作用)や疎水性ポケットでの特異的相互作用のため、閉環状構造に有利に働き、結果的に分子を好ましい閉環状構造にさせ、アルファヘリックスペプチドを模倣するのに必要とされる空間的配置を取らせると考えられる。
【００８８】
N1窒素に障害性基を持った化合物(化合物5のような)の結合の減少は故に、結合事象の間に分子を閉環状構造にさせるのに必要なエネルギーの超過により説明することができると考えられる。しかしながら、適切なN1置換基を持った高親和性で結合する化合物は細胞培地の中では開環状構造を取り、結合溝の中では閉環状構造を取り、したがって「構造性プロドラッグ」を構成できる可能性がある。これは選択性および毒性という点では重要になりうる。ヘリックス模倣体は、疎水性膜と相互作用し、それ故に非選択的な経路(例えば、ミトコンドリア膜の膨張)を介して恒常性の破壊を引き起こしうることが知られている。開環状構造での本発明の化合物は、ヘリックス模倣体であるようには思われず、それ故にそのような構造では、それらは他の非選択的経路を妨害する可能性が低い。
【００８９】
本発明の別の局面では、細胞の死を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量と接触させる段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000051
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000052
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００９０】
本発明の別の局面では、細胞の死を調節する方法であって、細胞を式(Ia)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量と接触させる段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000053
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000054
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００９１】
本発明の別の局面では、細胞の死を調節する方法であって、細胞を式(Ib)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量と接触させる段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000055
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000056
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００９２】
本発明の別の局面では、細胞の死を調節する方法であって、細胞を式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量と接触させる段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000057
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000058
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００９３】
本発明の別の局面では、不要なまたは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、その損傷したまたは不要な細胞を式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量と接触させる段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000059
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000060
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００９４】
本発明の別の局面では、不要なまたは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、その損傷したまたは不要な細胞を式(Ia)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量と接触させる段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000061
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000062
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００９５】
本発明の別の局面では、不要なまたは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、その損傷したまたは不要な細胞を式(Ib)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量と接触させる段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000063
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000064
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００９６】
本発明の別の局面では、不要なまたは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、その損傷したまたは不要な細胞を式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量と接触させる段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000065
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000066
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００９７】
当然のことながら、本発明の方法によって治療される細胞はエクスビボまたはインビボに位置していてもよい。「エクスビボ」とは、細胞が被験体の身体から取り除かれており、その活性の調節がインビトロで開始されうることを意味する。例えば、細胞は、異常な細胞死シグナル伝達によって特徴付けられる状態の病因のうちの任意の1つまたは複数の局面を研究するためのモデルとして利用できる細胞であってもよい。好ましい態様では、被験体の細胞はインビボに位置している。
【００９８】
本発明の別の局面では、哺乳動物における、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量をその哺乳動物に投与する段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000067
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000068
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【００９９】
本発明の別の局面では、哺乳動物における、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、式(Ia)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量をその哺乳動物に投与する段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000069
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000070
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１００】
本発明の別の局面では、哺乳動物における、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、式(Ib)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量をその哺乳動物に投与する段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000071
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000072
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１０１】
本発明の別の局面では、哺乳動物における、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量をその哺乳動物に投与する段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000073
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000074
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１０２】
本発明の別の局面では、哺乳動物における、不要なまたは損傷した細胞の不適切な残存または増殖によって特徴付けられる疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量をその哺乳動物に投与する段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000075
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000076
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１０３】
本発明の別の局面では、哺乳動物における、不要なまたは損傷した細胞の不適切な残存または増殖によって特徴付けられる疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、式(Ia)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量をその哺乳動物に投与する段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000077
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000078
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１０４】
本発明の別の局面では、哺乳動物における、不要なまたは損傷した細胞の不適切な残存または増殖によって特徴付けられる疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、式(Ib)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量をその哺乳動物に投与する段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000079
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000080
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１０５】
本発明の別の局面では、哺乳動物における、不要なまたは損傷した細胞の不適切な残存または増殖によって特徴付けられる疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの有効量をその哺乳動物に投与する段階を含む方法が提供される:
2008505125.tif 000081
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000082
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１０６】
本発明の別の局面では、細胞の死を調節するための、または不要なもしくは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導するための、または生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための、または不要なもしくは損傷した細胞の不適切な残存もしくは増殖によって特徴付けられる疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用が提供される:
2008505125.tif 000083
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000084
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１０７】
本発明の別の局面では、細胞の死を調節するための、または不要なもしくは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導するための、または生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための、または不要なもしくは損傷した細胞の不適切な残存もしくは増殖によって特徴付けられる疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための薬剤の製造における、式(Ia)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用が提供される:
2008505125.tif 000085
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000086
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１０８】
本発明の別の局面では、細胞の死を調節するための、または不要なもしくは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導するための、または生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための、または不要なもしくは損傷した細胞の不適切な残存もしくは増殖によって特徴付けられる疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための薬剤の製造における、式(Ib)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用が提供される:
2008505125.tif 000087
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000088
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１０９】
本発明の別の局面では、細胞の死を調節するための、または不要なもしくは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導するための、または生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための、または不要なもしくは損傷した細胞の不適切な残存もしくは増殖によって特徴付けられる疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための薬剤の製造における、式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用が提供される:
2008505125.tif 000089
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000090
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１１０】
式(Id)の化合物が同様に、上記の方法および使用に用いられてもよい。
【０１１１】
本明細書で用いられる「哺乳動物」という用語はヒト、霊長類、家畜動物(例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ロバ)、実験室試験動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット)、コンパニオンアニマル(例えば、イヌ、ネコ)、および捕獲野生動物(例えば、キツネ、カンガルー、シカ)を含む。好ましくは、哺乳動物はヒトまたは実験室試験動物である。さらにより好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０１１２】
本明細書で用いられる「生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患または状態」という用語は、不要なまたは損傷した細胞が通常の細胞過程によって除去されない疾患もしくは状態、または細胞が異常な、不要な、もしくは不適切な増殖を起こしている疾患または状態のことをいう。そのような疾患は、不適切な細胞増殖によって特徴付けられる障害を含め、アポトーシス(細胞死)の不活性化に関連するものを含む。不適切な細胞増殖によって特徴付けられる障害は、例えば、前立腺肥大、遺伝型腫瘍、自己免疫異常、組織肥大などのような、例えば、急性肺損傷を含む急性組織損傷から生じる炎症などの炎症状態、リンパ腫を含む癌を含む。例えば、不要なまたは損傷した細胞の不適切な残存または増殖によって関連付けられるまたは特徴付けられる疾患または状態は、不要なまたは損傷したB細胞に関連するもの、例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、および関連する関節症を含む。不要なまたは損傷したT細胞の不適切な残存によって関連付けられるかまたは特徴付けられる疾患および状態は、T細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞非ホジキンリンパ腫、および移植片対宿主病を含む。不要なまたは損傷した骨髄性細胞の不適切な残存によって関連付けられるかまたは特徴付けられる疾患および状態は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄単球性白血病を含む。不要なまたは損傷した形質細胞の不適切な残存によって関連付けられるかまたは特徴付けられる疾患および状態は、多発性骨髄腫を含む。不要なまたは損傷した癌細胞の不適切な残存によって関連付けられるかまたは特徴付けられる疾患および状態は、癌、とりわけ卵巣癌、乳癌、および前立腺癌細胞を含む。
【０１１３】
「有効量」とは、少なくとも部分的に所望の応答を得るのに、または治療中の特定の状態の発症を遅らせるか、もしくは進行を阻害するか、もしくは発症もしくは進行を完全に止めるのに必要な量を意味する。この量は、治療される個体の健康的および身体的状態、治療される個体の分類群、望まれる保護の程度、組成物の処方、医学的状況の評価、およびその他の関連要因に応じて変化する。この量は、日常的試験を通じて決められる比較的広い範囲に入るものと予想される。ヒト患者に関して有効量は、例えば、1回の投与量につき約体重1 kg当たり0.1 ng〜体重1 kg当たり1 gの範囲にありうる。この投与量は、1回の投与量につき体重1 kg当たり1 mg〜1 gの範囲にあるように、1回の投与量につき体重1 kg当たり1 μg〜1 gの範囲にあることが好ましい。1つの態様では、投与量は、1回の投与量につき体重1 kg当たり1 mg〜500 mgの範囲にある。別の態様では、投与量は、1回の投与量につき体重1 kg当たり1 mg〜250 mgの範囲にある。別の態様では、投与量は、1回の投与量につき体重1 kg当たり50 mgまでなどの、1回の投与量につき体重1 kg当たり1 mg〜100 mgの範囲にある。別の態様では、投与量は、1回の投与量につき体重1 kg当たり1 μg〜1 mgの範囲にある。投与計画を調整して、最適な治療反応をもたらしてもよい。例えば、数回の分割用量が毎日、毎週、毎月、またはその他の適当な時間間隔で投与されてもよく、あるいは用量は状況の緊急性によって、指示させるように比例的に減らされてもよい。
【０１１４】
本明細書における「治療」および「予防」への言及は、その最も幅広い文脈で考慮されるべきである。「治療」という用語は、必ずしも被験体が完全回復まで治療されることを意味するものではない。同様に、「予防」は必ずしも被験体が疾患状態に最終的にかからないことを意味するものではない。したがって、治療および予防は特定状態の症状の改善することまたは特定状態を発現する危険性を抑制もしくは別の方法で低減させることを含む。「予防」という用語は特定状態の重症度または発症を低減させることと考えられてもよい。「治療」は同様に、現状の重症度を低減させてもよい。
【０１１５】
本発明は不要なまたは損傷した細胞の不適切な残存または増殖によって特徴付けられる疾患および状態の治療で有用な他の作用物質または手順に哺乳動物を供することに合わせて本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することなどの、治療法の組合せをさらに企図する。例えば、本発明の化合物はその他の化学療法薬との、または放射線療法などのその他の治療との併用で投与されてもよい。適当な化学療法薬はシクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシドリン酸塩、パクリタキセル、およびビンクリスチンを含むが、これらに限定されることはない。
【０１１６】
治療法で用いる場合、本発明の化合物を純化学物質として投与できる可能性があるとはいえ、活性成分を薬学的組成物として供与することが好ましい。
【０１１７】
このように、本発明のさらなる局面では、式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、ならびに任意でその他の治療的および/または予防的成分とともに含む、薬学的組成物が提供される:
2008505125.tif 000091
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000092
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１１８】
本発明のさらなる局面では、式(Ia)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、ならびに任意でその他の治療的および/または予防的成分とともに含む、薬学的組成物が提供される:
2008505125.tif 000093
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000094
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１１９】
本発明のさらなる局面では、式(Ib)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、ならびに任意でその他の治療的および/または予防的成分とともに含む、薬学的組成物が提供される:
2008505125.tif 000095
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000096
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１２０】
本発明のさらなる局面では、式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、ならびに任意でその他の治療的および/または予防的成分とともに含む、薬学的組成物が提供される:
2008505125.tif 000097
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000098
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１２１】
薬学的組成物は同様に、式(Id)の化合物を含んでもよい。
【０１２２】
担体は、組成物の他の成分と適合し且つその受容者にとって有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【０１２３】
薬学的配合物は、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与(口腔投与および舌下投与を含む)、膣内投与または非経口投与(筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含む)に適したもの、または吸入もしくは通気による投与に適した形態のものを含む。したがって本発明の化合物は、従来の補助剤、担体、または希釈剤とともに、薬学的組成物およびその単位投与量の形態に入れられてもよく、そのような形態で、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、もしくはそれと同じもので充填されたカプセル剤などの液体として、全て経口用に、直腸投与の場合には坐剤の形態で、あるいは非経口用(皮下用を含む)に無菌注射剤の形態で利用されてもよい。そのような薬学的組成物およびその単位投与量形態は、従来の成分を従来の割合で、さらなる活性化合物または活性素と一緒にまたはこれらを伴わずに含んでもよく、そのような単位投与量形態は、利用される、目的の1日投与量の範囲に相応する活性成分の任意適当な有効量を含んでもよい。1錠当たり、活性成分10ミリグラムまたは、より広くは0.1〜200ミリグラムを含有する配合物はしたがって、適当な代表的単位投与量形態である。本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口投与量形態で投与することができる。以下の投与量形態が、活性要素として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩もしくは誘導体のいずれかを含みうることは、当業者には明らかであると考えられる。
【０１２４】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製する場合、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかとすることができる。固体状調製物は散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香料添加剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料として働くこともできる1つまたは複数の物質とすることができる。
【０１２５】
散剤では、担体は、細かく分離された活性要素との混合物で存在する細かく分離された固体である。
【０１２６】
錠剤では、活性要素は必要な結合能力を有する担体と適当な割合で混合され、望まれる形状とサイズに成形される。
【０１２７】
散剤および錠剤は、活性化合物を5または10パーセントから約70パーセント含むことが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「調製物」という用語は、活性要素が担体を含んだまたは含んでいない状態で、担体により取り囲まれ、したがって担体がその要素と結び付いているカプセルをもたらす、担体としての封入材料との活性化合物の配合物を含むよう意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤を経口投与に適した固体状として使用することができる。
【０１２８】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドの混合材料またはカカオ脂などの、低融点ワックスを最初に融解し、活性要素を撹拌などで、その中に均一に分散させる。融解された均一混合物を次いで、好都合なサイズの鋳型の中に注ぎ、冷却させ、それによって凝固させる。
【０１２９】
膣内投与に適した配合物は、活性成分の他、適切であることが当技術分野において公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物質、またはスプレーとして供与することができる。
【０１３０】
液体状調製物は溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水-プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液での溶液として配合することができる。
【０１３１】
このように、本発明による化合物は、非経口投与(例えば注射、例えばボーラス注射または持続注入による)を目的に配合されてもよく、アンプル、充填済み注射器、少量注入での単位用量形態でまたは添加保存剤とともに多用量容器で供与されてもよい。本組成物は油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および/または分散化剤などの配合用剤を含んでもよい。あるいは活性成分は、使用前、適当な媒体、例えば無菌の発熱物質を含まない水を用いた構成の目的で、無菌固体の無菌単離により得られた、または溶液の凍結乾燥により得られた、粉末形状であってもよい。
【０１３２】
経口で用いるのに適した水溶液は、活性要素を水に溶解し、必要に応じて、適当な着色料、香料、安定化剤、および増粘化剤を加えることにより調製することができる。
【０１３３】
経口で用いるのに適した水性懸濁液は、細かく分離された活性要素を天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはその他周知の懸濁化剤などの、粘着性物質を用いて水中に分散させることにより作製することができる。
【０１３４】
同様に、使用の直前に、経口投与用の液体状調製物に変換されるよう意図される固体状調製物も含まれる。そのような液体状は溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。これらの調製物は活性要素の他、着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【０１３５】
表皮への局所投与の場合、本発明による化合物は軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして配合されてよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘化剤および/またはゲル化剤の添加とともに水性または油性基剤を用いて配合されてよい。ローションは水性または油性基剤を用いて配合されてよく、概して、1つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘化剤、または着色剤も含むと考えられる。
【０１３６】
口内での局所投与に適した配合物としては香料基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントの中に活性剤を含むトローチ剤; ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤の中に活性成分を含む香剤; ならびに適当な液体担体の中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０１３７】
溶液または懸濁液は従来の手段により、例えば点滴器、ピペット、またはスプレーを用いて鼻腔内に直接的に適用される。この配合物は単一または多用量形態で供与されてもよい。点滴器またはピペットの後者の場合、これは患者が適切な所定量の溶液または懸濁液を投与することで達成されることができる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプにより達成されることができる。経鼻での送達や保持を改善するため、本発明による化合物はシクロデキストリンを用いてカプセル封入されてもよく、または鼻粘膜での送達や保持を促進することが予想されるそれらの作用物質とともに配合されてもよい。
【０１３８】
気道への投与を、活性成分がクロロフルオロカーボン(CFC)、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当なガスなどの適当な高圧ガスの入った加圧パック中で供与されるエアロゾル配合物によって達成することもできる。エアロゾルは同様に、レシチンなどの界面活性剤を含むことが好都合かもしれない。薬物の用量は計量バルブの供与によって制御されてもよい。
【０１３９】
あるいは、活性成分は乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン(PVP)のような適当な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。
【０１４０】
好都合に、粉末担体は鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は単位用量形態で、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジで、または粉末を吸入器によって投与できるブリスターパックで供与されてもよい。
【０１４１】
鼻腔内配合物を含む、気道への投与を目的とする配合物では、化合物は一般に、例えば、1〜10ミクロンまたはそれ以下の桁の小さな粒径を有すると考えられる。そのような粒径は当技術分野において公知の手段により、例えば微細化により得ることができる。
【０１４２】
必要に応じて、活性成分の持続放出を与えるように適合された配合物が利用されてもよい。
【０１４３】
薬学的調製物は単位投与量形態であることが好ましい。そのような形態では、調製物は活性要素の適量を含有する単位用量に細分される。単位投与量形態は包装された調製物、つまりパック入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの、分離量の調製物を含有する包装とすることができる。同様に、単位投与量形態はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤そのものとすることができ、またはそれは包装形態でのこれらのいずれかの適正な数とすることができる。
【０１４４】
鼻腔内投与用の液体または粉末、経口投与用の錠剤またはカプセル剤、および静脈内投与用の液体が好ましい組成物である。
【０１４５】
Bcl-2タンパク質は、悪性疾患および自己免疫などの病状に関連する持続性の損傷細胞または不要細胞に存在するだけではない。Bcl-2タンパク質に結合する化合物によって引き起こされる正常細胞のアポトーシスの危険性を最小限に抑えるため、化合物の送達を特定の不要細胞に向けることが望ましい。
【０１４６】
特定の細胞種を標的とするある種の抗体の使用は、特に抗体が細胞活性物質に結合される場合、盛んな研究分野である(Wang et. al., 1997; Goulet et. al., 1997; Sapra and Allen, 2002; Marks et. al., 2003; Deardon, 2002; Ludwig et. al., 2003; Uckun et. al., 1995)。例えば、CD19はpan B細胞抗原として、B細胞性白血病およびリンパ腫の抗毒素療法に対し理想的な標的である(Wang et. al., 1997; Goulet et. al., 1997; Sapra and Allen, 2002; Marks et. al., 2003; Deardon, 2002)。B細胞を標的とし死滅させるためおよびB細胞関連性の癌を標的とするため、ゲニステイン、リシン類似体、ドキソルビシン、および細胞傷害性ペプチドなどの、さまざまな細胞傷害性の作用物質が抗CD19抗体に結合されている(Wang et. al., 1997; Goulet et. al., 1997; Sapra and Allen, 2002; Marks et. al., 2003; Deardon, 2002; Uckun et. al., 1995)。
【０１４７】
BH3ペプチドを黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)に結合させ、いくつかの癌細胞系では過剰発現されているが健常なヒトの内臓では発現されていないLHRH受容体を標的とさせている(Dharap and Minko, 2003)。
【０１４８】
本発明のさらなる局面では、少なくとも1つの細胞標的化部分および少なくとも1つの式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む複合体が提供される:
2008505125.tif 000099
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000100
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１４９】
本発明のさらなる局面では、少なくとも1つの細胞標的化部分および少なくとも1つの式(Ia)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む複合体が提供される:
2008505125.tif 000101
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000102
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１５０】
本発明のさらなる局面では、少なくとも1つの細胞標的化部分および少なくとも1つの式(Ib)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む複合体が提供される:
2008505125.tif 000103
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000104
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１５１】
本発明のさらなる局面では、少なくとも1つの細胞標的化部分および少なくとも1つの式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む複合体が提供される:
2008505125.tif 000105
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000106
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１５２】
本発明の複合体は同様に、式(Id)の化合物を含んでもよい。
【０１５３】
本明細書で用いられる「複合体」という用語は、少なくとも1つの細胞標的化部分が少なくとも1つの式(I)または式(Ia)の化合物にカップリングされた、少なくとも2つの部分からなる分子のことをいう。少なくとも2つの部分は、好ましくは共有結合により、より好ましくは、特定の細胞条件下で加水分解されて、その作用部位の損傷したまたは不要な細胞内に式(I)または式(Ia)の化合物を放出できる共有結合により放出可能にカップリングされる。細胞内で加水分解されうる適当な共有結合の例は、ジスルフィド結合、エステル結合、およびアミド結合を含む。本発明の化合物と細胞標的化部分との間に存在しうる、立体配座的に制御されたペプチド部分またはスペーサーは、特定の条件下で結合の加水分解をもたらす酵素、例えば、プロテアーゼ認識配列を含み、それにより式(I)または式(Ia)の化合物を放出することができる。
【０１５４】
本明細書で用いられる「細胞標的化部分」という用語は、不要なまたは損傷した細胞により、好ましくは細胞表面に発現される標的分子と相互作用できる部分のことをいう。好ましくは、標的分子は不要なまたは損傷した細胞で過剰発現され、正常細胞では発現されない。適当な細胞標的化部分は、損傷したまたは不要な細胞の標的分子と相互作用する、タンパク質および抗原結合分子を含む。適当な細胞標的化部分は、黄体形成ホルモン放出ホルモンなどのホルモンならびにVEGFおよびEGFなどのサイトカイン、ならびにCD19、CD20、CD22、CD79a、CD2、CD3、CD7、CD5、CD13、CD33、およびCD138などの抗体、またはErb1 (EGFRとも呼ばれる)、Erb2 (HER2およびNEUとも呼ばれる)、Erb3、およびErb4などの抗体標的化受容体を含むが、これらに限定されることはない。好ましい態様では、細胞標的化部分は、B細胞、例えば、CD19、CD20、CD22、およびCD79aを標的とする抗体である。
【０１５５】
複合体は1つの細胞標的化部分および式(I)もしくは式(Ia)の1つの化合物、1つの細胞標的化部分および式(I)もしくは式(Ia)の複数の化合物、2つ以上の細胞標的化部分および式(I)もしくは式(Ia)の1つの化合物、または2つ以上の細胞標的化部分および式(I)もしくは式(Ia)の複数の化合物を含んでもよい。いくつかの態様では、複合体は1つの細胞標的化部分および式(I)または式(Ia)の1〜100の化合物、好ましくは1〜50の化合物、より好ましくは1〜20の化合物、最も好ましくは3〜15の化合物を含む。その他の態様では、複合体は2つ以上の細胞標的化部分を有してもよい。2つまたはそれ以上の細胞標的化部分は、同じものでもまたは異なるものでもよい。2つまたはそれ以上の細胞標的化部分が異なる場合、複合体を利用して、各細胞標的部分に対する標的分子を発現する細胞を標的とし、それによって細胞特異性を増大させることができる。
【０１５６】
本明細書で用いられる「抗原結合分子」という用語は、標的抗原に対する結合親和性を有する分子のことをいい、免疫グロブリン、免疫グロブリン断片、および抗原結合活性を示す非免疫グロブリン由来のタンパク質フレームワークにまで及ぶ。
【０１５７】
いくつかの態様では、細胞標的化部分は、標的化の対象である細胞によって発現される標的分子、典型的には細胞表面タンパク質(例えば、受容体)と免疫相互作用的な抗原結合分子である。本明細書において「免疫相互作用的な」への言及は、分子間のおよび具体的には分子の一方が免疫系の構成成分であるか、またはその構成成分を模倣する場合の分子間の任意の相互作用、反応、またはその他の会合形式への言及を含む。
【０１５８】
抗原結合分子は全長のポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体などの免疫グロブリン分子ならびに免疫グロブリンサイズ未満の(sub-immunoglobulin-sized)抗原結合分子から選択されてもよい。ポリクローナル抗体は、例えば、マウスまたはウサギを含むことができる産生種に本発明の標的分子を注入して、ポリクローナル抗血清を得ることにより調製することができる。ポリクローナル抗体を産生する方法は、当業者に周知である。利用できる例示的なプロトコルは、例えば、Coligan et al., 「Current Protocols In Immunology」, (John Wiley & Sons, Inc, 1991)、およびAusubel et al, 「Current Protocols In Molecular Biology」 (1994-1998)、具体的には11章の3項で記述されている。
【０１５９】
産生種で得られるポリクローナル抗血清の代わりに、例えば、Kohler and Milstein, 1975により記述されている標準的な方法を用いて、または、例えば、Coligan et al., 1991で記述されているそのより最近の変法により、本発明の標的分子を接種された産生種に由来する脾臓またはその他の抗体産生細胞を不死化させることで、モノクローナル抗体を調製することができる。適当な免疫グロブリンサイズ未満の抗原結合分子は、Fv、Fab、Fab'、およびF(ab')2免疫グロブリン断片を含むが、これらに制限されることはない。いくつかの態様では、免疫グロブリンサイズ未満の抗原結合分子は、免疫グロブリン分子のFc部分を含まない。
【０１６０】
いくつかの態様では、免疫グロブリンサイズ未満の抗原結合分子は、合成Fv断片を含む。合成Fv断片は安定化されることが適当である。例示的な安定化合成Fv断片は、ペプチドリンカーを用いてVHドメインのN末端またはC末端をVLドメインの、それぞれC末端またはN末端と架橋している一本鎖Fv断片(sFv、しばしばscFvと呼ばれる)を含む。ScFvは全長抗体の定常部を全て欠いており、補体を活性化できない。VHおよびVLドメインをつなぎ合わせるのに適したペプチドリンカーは、Fv断片が由来する全長抗体の抗原結合部位の三次元構造に似た構造を有する抗原結合部位を持った一本のポリペプチド鎖の中にVHおよびVLドメインを折り畳ませるものである。所望の特性を持ったリンカーは、米国特許第4,946,778号で開示されている方法により得ることができる。しかしながら、リンカーが存在しない場合もある。
【０１６１】
ScFvは、例えば、Krebber et. al., 1997で概説されている方法にしたがって調製することができる。あるいは、それらは米国特許第5,091,513号、欧州特許第239,400号、またはWinter and Milstein, 1991による論文およびPluckthun et. al., 1996, Antibody engineering: A practical approach. 203-252で記述されている方法により調製することができる。
【０１６２】
あるいは、安定化合成Fv断片は、システイン残基をVHおよびVLドメインに導入し、その結果、完全に折り畳まれたFv分子中でその2残基がそれらのドメイン間にジスルフィド結合を形成しうるジスルフィド安定化Fv (dsFv)を含む。dsFvを産生する方法は、例えば、Glockshuber et. al. 1990, Reiter et. al. 1994a, Reiter et al. 1994b, Reiter et. al. 1994c, Webber et al. 1995で記述されている。
【０１６３】
免疫グロブリンサイズ未満の抗原結合分子として同様に企図されるのは、例えば、Ward et. al. 1989, Hamers-Casterman et al. 1993, Davies & Riechmann, 1994で開示されている一本鎖可変領域ドメイン(dAbsと呼ばれる)である。
【０１６４】
その他の態様では、免疫グロブリンサイズ未満の抗原結合分子は「ミニボディ(minibody)」である。この点において、ミニボディは全長抗体の小型版であり、これは全長抗体の必須要素を一本鎖の中にコードしている。ミニボディは、例えば、米国特許第5,837,821号で開示されているとおり、免疫グロブリン分子のヒンジ領域およびCH3ドメインに融合された天然抗体のVHおよびVLドメインからなることが適当である。
【０１６５】
その他の態様では、免疫グロブリンサイズ未満の抗原結合分子は、非免疫グロブリン由来のタンパク質フレームワークを含む。例えば、Ku & Schultz, 1995を参照することができ、この文献は、抗原結合を目的に選択された相補性決定領域(CDR)を作出するために無作為抽出された2つのループを有する4ヘリックスバンドルタンパク質のチトクロームb562について開示している。
【０１６６】
いくつかの態様では、免疫グロブリンサイズ未満の抗原結合分子は修飾部分を含む。この種の実例では、修飾部分は分子のエフェクター機能を修飾する。例として、修飾部分は、例えば免疫アッセイにおいて、抗原結合分子の検出に向けたペプチドを含むことができる。または、修飾部分は抗原結合分子の精製を容易にすることができる。この場合、修飾部分は、アフィニティークロマトグラフィーによる抗原結合分子の単離に特に有用なグルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)、マルト−ス結合タンパク質(MBP)、およびヘキサヒスチジン(HIS6)を含むが、これらに限定されることはない。アフィニティークロマトグラフィーによる精製を目的に、アフィニティークロマトグラフィーに対し適切な充填材は、当技術分野において周知のとおり、それぞれグルタチオン、アミロースおよびニッケルまたはコバルトが結合した樹脂である。
【０１６７】
免疫グロブリンサイズ未満の抗原結合分子は多価とすることができる(すなわち、2つ以上の抗原結合部位を有する)。そのような多価分子は1つまたは複数の抗原(例えば、標的細胞により発現される2つの標的分子)に特異的とすることができる。この種の多価分子は、例えば、Adams et. al., 1993およびCumber et. al., 1992により開示されているとおり、システイニルを含むペプチドを介した2つの抗体断片の二量体化によって調製することができる。あるいは、二量体化は、自然に二量体化する両親媒性ヘリックスへの抗体断片の融合(Pack and Pluckthun, 1992)により、または選択的にヘテロ二量体化するドメインの(ロイシンジッパーのjunおよびfosなどの)使用(Kostelny et. al., 1992)により容易にすることができる。その他の態様では、多価分子は、ペプチドリンカーにより互いに連結された少なくとも2つのscFvを含んだ多価の一本鎖抗体(多価scFv)を含む。例えば、この点で「ダイアボディ(diabodies)」と称される非共有結合的にまたは共有結合的に連結されたscFv二量体を使用することができる。多価scFvは、異なる抗原結合特異性を有するscFvの利用数に応じ、二重特異性またはそれ以上とすることができる。多価scFvは、例えば、米国特許第5,892,020号で開示されている方法により調製することができる。
【０１６８】
式(I)および式(Ia)の化合物は、当技術分野において公知の任意適当な手段により細胞標的化部分にカップリングさせることができる。例えば、カルボン酸およびアミンをカップリングさせる一般的な手段を利用し、本発明の化合物のアミノまたはカルボキシ置換基を細胞標的化部分のカルボキシまたはアミノ置換基にカップリングさせることができる。細胞標的化部分が抗体またはタンパク質である場合、抗体またはタンパク質の変性を回避するため、脱保護などの任意の反応段階の間に注意を払わなければならない。
【０１６９】
式(I)または式(Ia)の化合物および細胞標的化部分を含む複合体は、当業者に公知の任意適当な技術により産生することができる。本発明はしたがって、これらの部分を結合させるためのいかなるある特定の技術にも依存することはなく、向けられることはない。
【０１７０】
式(I)または式(Ia)の化合物の細胞標的化部分への付着の方法は、各部分の生物学的活性が実質的に阻害されないようにまたは損なわれないようにすべきである。この部分間にリンカーまたはスペーサーを含ませて、それらを空間的に分離することができる。リンカーまたはスペーサー分子は、長さを約1〜約100原子とすることができる。いくつかの態様では、リンカーまたはスペーサー分子は、1つまたは複数のアミノ酸残基(例えば、約1〜約50アミノ酸残基、望ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20アミノ酸残基)を含む。そのようなリンカーまたはスペーサーは、細胞標的化部分の適切な折り畳みや式(I)または式(Ia)の化合物の望ましい構造の適用を容易にすることができる。
【０１７１】
適切に、式(I)または式(Ia)の化合物は、細胞標的化部分に共有結合的に付着される。共有結合性の付着は、当業者に公知の任意適当な手段により達成することができる。例えば、複合体は架橋試薬を用いて、細胞標的化部分および式(I)または式(Ia)の化合物を連結することにより調製することができる。そのような架橋物質の例は1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリニル-(4-エチル)カルボジイミド(CMC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)および1-エチル-3-(4-アゾニア-4,4-ジメチルペンチル)カルボジイミドなどのカルボジイミドを含むが、これらに限定されることはない。この種の例示的な架橋物質は、1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリニル-(4-エチル)カルボジイミド、(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)および1-エチル-3-(4-アゾニア-4,4-ジメチルペンチル)カルボジイミドからなる群より選択される。その他の適当な架橋物質の例は、臭化シアン、グルタルアルデヒド、および無水コハク酸である。
【０１７２】
一般に、ホモ二官能性アルデヒド、ホモ二官能性エポキシド、ホモ二官能性イミドエステル、ホモ二官能性N-ヒドロキシスクシンイミドエスエル、ホモ二官能性マレイミド、ホモ二官能性ハロゲン化アルキル、ホモ二官能性ピリジルジスルフィド、ホモ二官能性ハロゲン化アリール、ホモ二官能性ヒドラジド、ホモ二官能性ジアゾニウム誘導体、およびホモ二官能性光反応性化合物を含む多くのホモ二官能性作用物質のいずれかを使用することができる。同様に含まれるのはヘテロ二官能性化合物、例えば、アミン反応基およびスルフヒドリル反応基を持つ化合物、アミン反応基および光反応基を有する化合物、ならびにカルボニル反応基およびスルフヒドリル官能基を有する化合物である。
【０１７３】
ホモ二官能性試薬は、少なくとも2つの同一の官能基を有する分子である。試薬の官能基は一般に、タンパク質の官能基の1つ、典型的にはアミノ基と反応する。そのようなホモ二官能性架橋試薬の具体例としては、二官能性N-ヒドロキシスクシンイミドエステルのジチオビス(プロピオン酸スクシンイミジル)、スベリン酸ジスクシンイミジル、および酒石酸ジスクシンイミジル; 二官能性イミドエステルのジメチルアジポイミデート、ジメチルピメリミデート、およびジメチルスベリミデート; 二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤の1,4-ジ-[3'-(2'-ピリジルジチオ)プロピオンアミド]ブタン、ビスマレイミドヘキサン、およびビス-N-マレイミド-1,8-オクタン; 二官能性ハロゲン化アリールの1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼンおよび4,4'-ジフルオロ-3,3'-ジニトロフェニルスルホン; ビス-[b-(4-アジドサリチルアミド)エチル]ジスルフィドなどの二官能性光反応性物質; 二官能性アルデヒドのホルムアルデヒド、マロンジアルデヒド、スクシンアルデヒド、グルタルアルデヒド、およびアジポアルデヒド; 1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテルなどの二官能性エポキシド、二官能性ヒドラジドのアジピン酸ジヒドラジド、カルボヒドラジド、およびコハク酸ヒドラジド; 二官能性ジアゾニウムのo-トルイジン、ジアゾ化およびビスジアゾ化ベンジジン; 二官能性ハロゲン化アルキルのN,N'-エチレン-ビス(ヨードアセトアミド)、N,N'-ヘキサメチレン-ビス(ヨードアセトアミド)、N,N'-ウンデカメチレン-ビス(ヨードアセトアミド)、ならびにそれぞれα,α'-ジヨード-p-キシレンスルホン酸およびトリ(2-クロロエチル)アミンなどの、ハロゲン化ベンジルおよびハロマスタード(halomustard)が挙げられる。ホモ二官能性架橋試薬を使用する方法は、当業者に公知である。例として、架橋物質としてのグルタルアルデヒドの使用が、例えば、Poznansky et. al., 1984により記述されている。架橋物質としてのジイミデートの使用は、例えば、Wang, et. al., 1977により記述されている。
【０１７４】
本発明による複合体分子を形成させる目的でホモ二官能性架橋試薬を使用することは可能であるが、当業者であれば、タンパク質および分子をこれらの試薬と順序だったやり方で付着させるのはより困難であることを認識すると考えられる。この点に関し、ホモ二官能性試薬によりタンパク質を式(I)または式(Ia)の化合物と連結させようとする際に、使用者は、式(I)または式(Ia)の化合物とではなくタンパク質相互との連結を、防ぐことができない。したがって、ヘテロ二官能性架橋試薬が好ましい。なぜならば、使用者は反応の順序を制御し、タンパク質を自由に結び付けることができるからである。ヘテロ二官能性試薬はこのように、2つの部分を連結させるさらに高度な方法を供与する。これらの試薬では、以後パートナーBと呼ぶ、つなぎ合わされる分子の一方が、以後パートナーAと呼ぶ、もう一方には見られない反応基を保有することが必要になるか、または2つの官能基の一方が、もう一方の基をパートナーAと反応させる間にブロックされるかもしくは別の方法で反応性が大幅に減らされていることが必要になる。ヘテロ複合体を形成させる典型的な2段階過程では、パートナーAをヘテロ二官能性試薬と反応させて、誘導体化されたパートナーA分子を形成させる。架橋剤の未反応官能基がブロックされているならば、これを次に脱保護する。脱保護の後、パートナーBを誘導体化されたパートナーAにカップリングさせて、複合体を形成させる。誘導体化段階においてパートナーAの第1級アミノ基を架橋剤の活性化カルボン酸基またはイミデート基と反応させる。架橋剤のもう一端の反応性チオールまたはブロックされ活性化されたチオールをそれぞれ、パートナーBの求電子基または反応性チオールと反応させる。架橋剤が反応性チオールを保有する場合、パートナーBの求電子試薬は、ブロックされ活性化されるチオール、マレイミド、またはハロメチレンカルボニル(例えば、ブロモアセチルまたはヨードアセチル)基であることが好ましい。生体高分子はそのような求電子試薬を天然には含まないため、それらは別の誘導体化反応によってパートナーBに付加されなければならない。架橋剤がブロックされ活性化されるチオールを保有する場合、それが反応するパートナーBのチオールはパートナーBに特有とすることができる。
【０１７５】
ヘテロ二官能性試薬の例は、N-スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP) (例えばCarlsson et. al., 1978を参照のこと)である。タンパク質を連結させるための他のヘテロ二官能性試薬は、例えば、スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC) (Yoshitake et. al., 1979)、2-イミノチオレン(IT) (Ju et. al., 1978)、およびS-アセチルメルカプト無水コハク酸(SAMSA) (Klotz and Heiney, 1962)を含む。この3つは全て第1級アミン(例えば、リジン側鎖)と選択的に反応して、チオールを誘導体化分子に1〜3炭素原子長の接続用の短いスペーサーアームを介して連結させるアミドまたはアミジン基を形成させる。
【０１７６】
ヘテロ二官能性試薬の別の例は、N-スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)ブチレート(SPDB) (Worrell et. al., 1986)であり、これはブロックされ2-チオピリジンにより活性化される硫黄原子に対してアルファ位の単一のメチル基分枝を含むこと以外は、構造がSPDPと同一である。Thorpe et al. 1987により記述されているSMPTおよびSMBTは、N-ヒドロキシスクシンイミドにより活性化されるカルボキシル基とブロックされるチオールとの間にフェニルメチルスペーサーを含んでおり、このチオールと単一のメチル基分枝の両方がスペーサーアームの脂肪族炭素に付けられている。これらのヘテロ二官能性試薬は非分枝架橋剤よりも容易には切断されないジスルフィド結合をもたらす。
【０１７７】
反応性ジスルフィド結合を含有するヘテロ二官能性試薬のその他いくつかの例は、S-4-スクシンイミジルオキシカルボニル-α-メチルベンジルチオ硫酸ナトリウム、4-スクシンイミジル-オキシカルボニル-α-メチル-(2-ピリジルジチオ)トルエンを含む。
【０１７８】
チオール基と反応する二重結合を有する反応基を含んだヘテロ二官能性試薬の例は、上記のSMCC、スクシンイミジルm-マレイミドベンゾエート、スクシンイミジル3-(マレイミド)プロピオネート、スルホスクシンイミジル4-(p-マレイミドフェニル)ブチレート、スルホスクシンイミジル4-(N-マレイミドメチルシクロヘキサン-1-カルボキシレート、およびマレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)を含む。
【０１７９】
2分子の複合体を形成させるための他のヘテロ二官能性試薬は、例えば、Rodwell et al.により米国特許第4,671,958号で、およびMoreland et al.により米国特許第5,241,078号で記述されている。
【０１８０】
細胞標的化部分および式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)の化合物の架橋は、還元的アミノ化によりアミン基にまたはヒドラジド基にカルボニル基をカップリングさせることで達成してもよい。
【０１８１】
特異的抗体を利用して、特異的細胞、ひいては標的とされる不要なもしくは損傷した細胞またはそのような細胞の増殖に関連する疾患または状態を標的とすることができる。例えば、抗体CD19、CD20、CD22、およびCD79aはB細胞を標的とすることが可能であり、それ故に式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)の化合物をB細胞に送達して、不要なまたは損傷したB細胞においてアポトーシスを調節するために使用することができる。不要なもしくは損傷したB細胞またはB細胞の不要な増殖によって特徴付けられる障害および状態は、B細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)、ならびに関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、および関連する関節症などのB細胞に関連する自己免疫疾患を含む。CD2、CD3、CD7およびCD5などの抗体はT細胞を標的とすることが可能であり、それ故に式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)の化合物をT細胞に送達して、不要なまたは損傷したT細胞においてアポトーシスを調節するために使用することができる。不要なもしくは損傷したT細胞またはT細胞の不要な増殖によって特徴付けられる障害および状態は、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞非ホジキンリンパ腫、および移植片対宿主病などのT細胞媒介性の自己免疫疾患を含む。抗体CD13およびCD33は骨髄性細胞を標的とすることが可能であり、それ故に式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)の化合物を骨髄性細胞に送達して、不要なまたは損傷した骨髄性細胞においてアポトーシスを調節するために使用することができる。不要なもしくは損傷した骨髄性細胞または骨髄性細胞の不要な増殖によって特徴付けられる障害および状態は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、および慢性骨髄単球性白血病(CMML)を含む。抗体CD138は形質細胞を標的とすることが可能であり、それ故に式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)の化合物を形質細胞に送達して、不要なまたは損傷した形質細胞においてアポトーシスを調節するために使用することができる。不要なもしくは損傷した形質細胞または形質細胞の不要な増殖によって特徴付けられる障害および状態は、多発性骨髄腫を含む。
【０１８２】
その他の細胞標的化部分を使用して、特異的細胞を標的とすることもできる。黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)受容体は卵巣癌細胞、乳癌細胞、および前立腺癌細胞などの、いくつかの種類の癌細胞で発現されるが、健常なヒトの内臓では発現されない。LHRHを細胞標的化部分として使用して、LHRH受容体を発現する細胞に式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)の化合物を送達することができる。LHRH細胞標的化部分および式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)の化合物を含む複合体で処置されることができる障害または状態は、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌を含む。
【０１８３】
ここで、本発明のいくつかの好ましい局面を説明する以下の例を参照しながら、本発明について説明する。しかしながら、以下の本発明の説明の特殊性は先行する本発明の記述の一般性に取って代わることはないものと理解されるべきである。
【０１８４】
実施例
一般的な合成手順
調製法1:
アミド(1)をスキーム4で示される方法により調製した。適切に置換された安息香酸をSOCl2原液(酸1 mmolに対し150 μL)中で還元した。得られた酸塩化物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(1.2当量)およびR3で置換されたアミン(1.2当量)を用いて0℃で連続的に処理した。反応物を室温で16時間撹拌した。得られたアミドを2 M HCl、引き続いて飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄した。得られた溶液を次にMgSO4で乾燥した。
【０１８５】
調製法2: スズキカップリングにより調製されるビフェニル化合物
R3およびR4の位置でのビフェニル化合物は、パラ-またはメタ-ハロゲン化フェニル誘導体と置換フェニルボロン酸との間のスズキカップリングを利用して導入することができる。この2つの出発材料(フェニルボロン酸1.1当量)をトルエン(ハロゲン化フェニル誘導体1 mmolに対し2.2 mL)に溶解する。この出発混合物にエタノール(ハロゲン化フェニル誘導体1 mmolに対し530 μL)、2 N Na2CO3 (ハロゲン化フェニル誘導体1 mmolに対し1 mL)および5 mol% Pd(PPh3)4を連続的に加えた。パラジウムが沈殿するまで、反応物を80℃で撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。
【０１８６】
調製法3: 塩化カルバモイルの調製
調製法1由来のアミドの撹拌エーテル(0.5 mmolに対し2 mL)溶液または懸濁液に、乾燥トリエチルアミン(1.1当量/アミド)を加えた。次いで、トリメチルシリルトリフレートを加えた(1.1当量/アミド)。反応物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。その時間の後に、橙色の油状物が生じ、これを注射器により除去した。澄んだ残存溶液にホスゲンのトルエン溶液(20%のトルエン溶液、0.1 mmolに対し100 μL)を0℃で加えた。その後、反応物を室温にまでゆっくり加温し、4時間にわたって撹拌した。この時間後、反応フラスコを真空ラインに連結し、反応物を濃縮し、塩化カルバモイルを粘稠な油状残留物として残存させた。その後、この化合物をさらには精製せずに次のステップで直接的に使用した。
【０１８７】
調製法4: アミノ酸のインサイチュー保護の一般法
アミノ酸またはアミノ酸塩酸塩のアセトニトリル(1 mmolアミノ酸当たり4 mL)懸濁液に酸化プロピレン(1 mmolアミノ酸当たり2 mL)およびN,O-ビストリメチルシリルアセトアミド(1 mmolアミノ酸当たり1.5当量)を連続的に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で30分間撹拌し、この時間後に、これを次のステップで直接的に使用した。
【０１８８】
調製法5: 塩化カルバモイルと保護アミノ酸との間の一般的な反応
調製法3由来の塩化カルバモイルのアセトニトリル(0.5 mmolに対し1 mL)溶液に、調製法4由来のインサイチュー保護アミノ酸(1.2当量のアミノ酸/塩化カルバモイル)のアセトニトリル混合物を0℃で加えた。その後、氷浴を取り除き、反応物を室温で1時間撹拌した。TLC (CH2Cl2)により示される反応の完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2 N HCl (1 mmol塩化カルバモイルに対し5 mL)に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(SiO2)およびCH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いて、化合物を精製した。精製された生成物をトルエンに溶解し、次に高真空下で乾燥する前に3回濃縮した。
【０１８９】
調製法6: Boc保護システイン誘導体の合成
Sekoら(2003)にしたがい、システインをEtOH (1 mmol当たり1 mL)中で2当量のNaOH 2 M、3%のヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびハロゲン化アルキル(ヨウ化アルキルの場合には、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを除いた)と室温で3日間反応させた。この時間の後、BoC2Oを加え(1 mmol当たり250 μL)、反応物を室温でさらに24時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。1 N冷HCl (1 mmol当たり1.65 mL)、その後AcOEtおよび水を加えた。水相をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機相の濃縮によって化合物を得た。この化合物は、さらに精製せずとも次のステップに加わるのに十分に純粋であった。
【０１９０】
調製法7: Boc保護システイン誘導体からのベンゾイル尿素の合成
Boc保護システイン誘導体を1,4-ジオキサン(1 mmol当たり1.43 mL)に溶解し、HCl 4 Nのジオキサン(1 mmol当たり1.43 mL)溶液を加えた。TLCに先立って脱保護反応を行い、反応の完了後、混合物を濃縮した。残留物を真空で乾燥し、EtOH (1 mmol当たり1 mL)に再溶解し、1当量のNaOH 2 Mで処理した。この反応混合物に、調製法3にしたがって調製された塩化カルバモイルのCH3CN溶液1.1当量を加えた。混合物を沈降濃縮した。この段階で化合物をMeOHに再溶解し、セミ分取HPLC精製することができる(詳細は各化合物を参照のこと)。または、残留物をジクロロメタンに溶解し、2 N HClで2回処理した。この有機溶液をフラッシュクロマトグラフィーにより直接的に精製した(詳細は各化合物を参照のこと)。
【０１９１】
調製法8: 非保護アミノ酸からのベンゾイル尿素の合成
アミノ酸をEtOH (1 mmol当たり1 mL)に懸濁し、1当量のNaOH 2 M (アミノ酸塩酸塩の場合には、2当量のNaOH 2 Mを使用する)で処理する。この反応混合物に、調製法3にしたがって調製された塩化カルバモイルのCH3CN溶液1.1当量を加えた。混合物を沈降濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーまたはセミ分取HPLCのいずれかにより精製した(詳細は各化合物を参照のこと)。
【０１９２】
調製法9: S-置換システイン由来ベンゾイル尿素のパラレル合成
システインをEtOH (1 mmol当たり1 mL)中で2当量のNaOH 2 M、3%のヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびハロゲン化アルキル(ヨウ化アルキルの場合には、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを除いた) 1当量と室温で3日間反応させた。この反応混合物に、調製法3にしたがって調製された塩化カルバモイル1当量のCH3CN (1 mmol当たり4 mL)溶液を加えた。撹拌を30分間適用した。混合物を沈降濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、2 N HClで2回処理した。有機溶液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することができる(詳細は各化合物を参照のこと)。または、所望の化合物はSAXアセテート固相抽出カラムに通すことで単離されてもよい。
【０１９３】
調製法10: エチニルベンゾイル尿素の合成
(3-ヨードベンゾイル)尿素またはその誘導体をCuI (0.2当量)および置換エチン(1.5当量)とともにDMF/Et3N 80:20 (1 mmol当たり5 mL)に溶解した。Pd(PPh3)2Cl2 (0.1当量)を加え、室温での撹拌を16時間適用した。反応混合物をEtOAcで希釈し、その後ろ過した。溶液をHCl 2 Nで2回、次に水で1回、次に塩水で1回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を100% MeOHその後MeOH/AcOH 85:15とともにSAXアセテート固相抽出カラムに通して、所望の化合物を得た。
【０１９４】
調製法11: スルホンアミドとのアミノ酸由来ベンゾイル尿素のカップリング
アミノ酸由来の置換ベンゾイル尿素をアレーンスルホンアミド(1当量)、DMAP (2当量)、およびEDAC (2当量)とともにCH2Cl2 (1 mmol当たり10 mL)に溶解した。撹拌を室温で24時間適用した。反応混合物をEtOAcで希釈し、次にHCl 2 Nで2回洗浄し、次に水で2回洗浄し、次に塩水で1回洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して所望の生成物を得た。反応条件および仕上げ手順はOltersdorfら、2005によりおよび米国特許出願第20020086887号の中で用いられているものと同様であった。
【０１９５】
実施例1: 化合物(1)
2008505125.tif 000107
1A: N-n-プロピル-3-ブロモベンズアミド
調製法1を利用し、3-ブロモ安息香酸をn-プロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 (100%)〜CH2Cl2/MeOH 99:1を用い精製して、N-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドをオフホワイト色の固形物(79%)として得た。
2008505125.tif 000108
【０１９６】
1B: N-n-プロピル-3-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドをフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 (100%)〜CH2Cl2/MeOH 90:10を用い精製して、N-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドを白色の固形物(96%)として得た。
2008505125.tif 000109
【０１９７】
1C: 化合物(1)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、トリメチルシリル(TMS)保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(1)を無色ガラス状の油状物(44%)として得た。
2008505125.tif 000110
【０１９８】
実施例2: 化合物(2)
2008505125.tif 000111
2A: N-n-ブチル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。n-ブチルアミン(247 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿した。これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(88 mg, 70%)。
2008505125.tif 000112
【０１９９】
2B: 化合物(2)
調製法3を利用し、N-n-ブチル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、トリメチルシリル(TMS)保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(2)を無色ガラス状の油状物(44%)として得た。
2008505125.tif 000113
【０２００】
実施例3: 化合物(3)
2008505125.tif 000114
3A: N-イソブチル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。イソブチルアミン(247 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿した。これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(102 mg, 71%)。
2008505125.tif 000115
【０２０１】
3B: 化合物(3)
調製法3を利用し、N-イソブチル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(3)を無色ガラス状の油状物(73%)として得た。
2008505125.tif 000116
【０２０２】
実施例4: 化合物(4)
2008505125.tif 000117
4A: N-(+/-)-sec-ブチル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。Sec-ブチルアミン(253 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿した。これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(89 mg, 70%)。
2008505125.tif 000118
【０２０３】
4B: 化合物(4)
調製法3を利用し、N-(+/-)-sec-ブチル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(4)を無色ガラス状の固形物(86%)として得た。
2008505125.tif 000119
【０２０４】
実施例5: 化合物(5)
2008505125.tif 000120
5A: N-イソプロピル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。イソプロピルアミン(511 μL, 6 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の中に0℃で加えた。その後、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー: SiO2、CH2Cl2/AcOEt 95:5により精製して、白色の固形物(167 mg, 58%)を得た。
2008505125.tif 000121
【０２０５】
5B: 化合物(5)
調製法3を利用し、N-イソプロピル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(5)を無色ガラス状の油状物(63%)として得た。
2008505125.tif 000122
【０２０６】
実施例6: 化合物(6)
2008505125.tif 000123
6A: N-シクロヘキシル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。シクロヘキシルアミン(286 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿し、これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(108 mg, 80%)。
2008505125.tif 000124
【０２０７】
6B: 化合物(6)
調製法3を利用し、N-シクロヘキシル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(6)を白色の固形物(60%)として得た。
2008505125.tif 000125
【０２０８】
実施例7: 化合物(7)
2008505125.tif 000126
7A: N-シクロヘキシルメチル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。シクロヘキシルメチルアミン(325 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿し、これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(115 mg, 78%)。
2008505125.tif 000127
【０２０９】
7B: 化合物(7)
調製法3を利用し、N-シクロヘキシルメチル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(7)を無色ガラス状の油状物(86%)として得た。
2008505125.tif 000128
【０２１０】
実施例8: 化合物(8)
2008505125.tif 000129
8A: N-ベンジル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。ベンジルアミン(268 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿し、これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(105 mg, 73%)。
2008505125.tif 000130
【０２１１】
8B: 化合物(8)
調製法3を利用し、N-ベンジル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(8)を無色ガラス状の油状物(66%)として得た。
2008505125.tif 000131
【０２１２】
実施例9: 化合物(11)
2008505125.tif 000132
9A: N-n-プロピル4-ブロモベンズアミド
調製法1を利用し、4-ブロモ安息香酸をn-プロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2により100%のCH2Cl2を用い精製して、白色の固形物(67%)を得た。
2008505125.tif 000133
【０２１３】
9B: N-n-プロピル4-(4'-フルオロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、N-n-プロピル4-ブロモベンズアミドを4-フルオロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/AcOH 80:20を用い精製して、白色の固形物(89%)を得た。
2008505125.tif 000134
【０２１４】
9C: 化合物(11)
調製法3を利用し、N-n-プロピル4-(4'-フルオロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(11)を無色ガラス状の油状物(81%)として得た。
2008505125.tif 000135
【０２１５】
実施例10: 化合物(12)
2008505125.tif 000136
10A: N-(3-ピリジルメチル)-3-ブロモベンズアミド
調製法1を利用し、3-ブロモ安息香酸を3-ピリジルメチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/MeOH 95:5を用い精製して、N-(3-ピリジルメチル)-3-ブロモベンズアミドを粘稠な黄色の油状物(73%)として得た。
2008505125.tif 000137
【０２１６】
10B: N-(3-ピリジルメチル)-3-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、N-(3-ピリジルメチル)-3-ブロモベンズアミドをフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/MeOH 98:2〜90:10を用い精製した。無色の油状物を得た(87%)。
2008505125.tif 000138
【０２１７】
10C: 化合物(12)
調製法3を利用し、N-(3-ピリジルメチル)-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させた。HCl 2 Nで洗浄はせずに仕上げを引き続いて行った。化合物(12)を白色の固形物(14%)として得た。
2008505125.tif 000139
【０２１８】
実施例11: 化合物(13)
2008505125.tif 000140
11A: N-n-プロピル-3-(1-ナフチル)-ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを1-ナフチルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/AcOH 80:20を用い精製して、粘稠な黄色の油状物(75%)を得た。
2008505125.tif 000141
【０２１９】
11B: 化合物(13)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(1-ナフチル)-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(13)を無色ガラス状の油状物(87%)として得た。
2008505125.tif 000142
【０２２０】
実施例12: 化合物(14)
2008505125.tif 000143
12A: N-n-プロピル-3-(2-ナフチル)-ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを2-ナフチルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/AcOH 80:20を用い精製して、白色の固形物(57%)を得た。
2008505125.tif 000144
【０２２１】
12B: 化合物(14)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(2-ナフチル)-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(14)を無色ガラス状の油状物(88%)として得た。
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【０２２２】
実施例13: 化合物(15)
2008505125.tif 000146
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-4,4'-ビフェニルアラニンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-4,4'-ビフェニルアラニンを調製法5により反応させて、化合物(15)を無色ガラス状の油状物(70%)として得た。
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【０２２３】
実施例14: 化合物(16)
2008505125.tif 000148
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-ホモフェニルアラニンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-ホモフェニルアラニンを調製法5により反応させて、化合物(16)を無色ガラス状の油状物(92%)として得た。
2008505125.tif 000149
【０２２４】
実施例15: 化合物(17)
2008505125.tif 000150
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-2-ナフチルアラニンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-2-ナフチルアラニンを調製法5により反応させて、化合物(17)を無色ガラス状の油状物(89%)として得た。
2008505125.tif 000151
【０２２５】
実施例16: 化合物(18)
2008505125.tif 000152
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-1-ナフチルアラニンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-1-ナフチルアラニンを調製法5により反応させて、化合物(18)を無色ガラス状の油状物(90%)として得た。
2008505125.tif 000153
【０２２６】
実施例17: 化合物(19)
2008505125.tif 000154
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-2-アミノ-5-フェニル-ペンタン酸を調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-2-アミノ-5-フェニル-ペンタン酸を調製法5により反応させて、化合物(19)を無色ガラス状の油状物(97%)として得た。
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【０２２７】
実施例18: 化合物(20)
2008505125.tif 000156
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-メチル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-メチル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(20)を無色ガラス状の油状物(82%)として得た。
2008505125.tif 000157
【０２２８】
実施例19: 化合物(21)
2008505125.tif 000158
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(D)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(D)-システインを調製法5により反応させて、化合物(21)を無色ガラス状の油状物(78%)として得た。
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【０２２９】
実施例20: 化合物(22)
2008505125.tif 000160
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-フェニル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-フェニル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(22)を無色ガラス状の油状物として得た。
2008505125.tif 000161
【０２３０】
実施例21: 化合物(23)
2008505125.tif 000162
21A: N-n-プロピル-4-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミドをフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/AcOH 80:20を用い精製して、白色の固形物(71%)を得た。
2008505125.tif 000163
【０２３１】
21B: 化合物(23)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(23)を無色ガラス状の油状物(82%)として得た。
2008505125.tif 000164
【０２３２】
実施例22: 化合物(24)
2008505125.tif 000165
22A: N-ナフタレンメチル-3-ブロモベンズアミド
調製法1を利用し、3-ブロモ安息香酸を1-ナフチレンメチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%〜CH2Cl2/酢酸エチル95:5を用い精製して、白色の固形物(78%)を得た。
2008505125.tif 000166
【０２３３】
22B: N-ナフタレンメチル-3-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、N-ナフタレンメチル-3-ブロモベンズアミドをフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル95:5〜CH2Cl2/酢酸エチル90:10を用い精製して、白色の固形物(100%)を得た。
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【０２３４】
22C: 化合物(24)
調製法3を利用し、N-ナフタレンメチル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(24)を無色ガラス状の油状物(87%)として得た。
2008505125.tif 000168
【０２３５】
実施例23: 化合物(25)
2008505125.tif 000169
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-エチルピリジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-エチルピリジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(25)を無色ガラス状の油状物(63%)として得た。
2008505125.tif 000170
【０２３６】
実施例24: 化合物(26)
2008505125.tif 000171
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-システインを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(89%)を得た。
2008505125.tif 000172
【０２３７】
実施例25: 化合物(27)
2008505125.tif 000173
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-フェニルアラニンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-フェニルアラニンを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(85%)を得た。
2008505125.tif 000174
【０２３８】
実施例26: 化合物(28)
2008505125.tif 000175
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、但し(N,O)-ビストリメチルシリルアセトアミド2当量を用い、TMS保護(L)-チロシンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-チロシンを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(85%)を得た。
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【０２３９】
実施例27: 化合物(29)
2008505125.tif 000177
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-トリプロファンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-トリプロファンを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(85%)を得た。
2008505125.tif 000178
【０２４０】
実施例28: 化合物(30)
2008505125.tif 000179
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護O-ベンジル-(L)-セリンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護O-ベンジル-(L)-セリンを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(72%)を得た。
2008505125.tif 000180
【０２４１】
実施例29: 化合物(31)
2008505125.tif 000181
メタ-クロロ過安息香酸(70 mg, 技術的等級, 純度77%)を化合物(1) (134 mg, 0.28 mmol)の乾燥THF 1 mL溶液に0℃で加えた。TLCによって20分後に完全な反応が示された。真空下で濃縮後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、SiO2を用いCH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5〜89.5:10:0.5で精製して、化合物(31)を無色の膜状物(66 mg, 48%)として得た。
2008505125.tif 000182
【０２４２】
実施例30: 化合物(32)
2008505125.tif 000183
実施例1由来の化合物(1) (121 mg, 0.25 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI) (73 mg, 0.38 mmol)、DMAP (2.53 mg)、およびモルホリン(44.3 μL, 0.5 mmol)の乾燥DMF 2 mL混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応物を1 N HClの中に注いだ。酸性の水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を1 N HCl、水および塩水で洗浄し、Na4SO4で乾燥し、濃縮した。SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2〜85:15を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、黄色の油状物を得た。
2008505125.tif 000184
【０２４３】
実施例31: 化合物(33)
2008505125.tif 000185
31A: 3-フェニルメチル安息香酸
3-フェニルメチル安息香酸をVan Herwijnen et al., 2001にしたがって調製した。3-フェニルメチル安息香酸(904 mg, 4 mmol)、粉末状NaOH (700 mg)、ヒドラジン水和物(0.7 mL)、およびトリ(エチレングリコール) (20 mL)を190℃で4時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで2回洗浄した。酸性溶液が得られるまで、濃HClを水相に滴下した。生じた沈殿物をろ去し、水で洗浄し、乾燥して淡黄色の薄片状物(780 mg, 92%)を得た。
2008505125.tif 000186
【０２４４】
31B: N-n-プロピル-(3-フェニルメチル)ベンズアミド
調製法1を利用し、3-フェニルメチル安息香酸をプロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2、CH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/酢酸エチル80:20により精製して、白色の固形物(53%)を得た。
2008505125.tif 000187
【０２４５】
31C: 化合物(33)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-(3-フェニルメチル)ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(33)を無色ガラス状の油状物(72%)として得た。
2008505125.tif 000188
【０２４６】
実施例32: 化合物(34)
2008505125.tif 000189
32A: 4-フェニルメチル安息香酸
4-フェニルメチル安息香酸をVan Herwijnen et al., 2001の方法にしたがって調製した。4-ベンゾイル安息香酸(452 mg, 2 mmol)、粉末状NaOH (350 mg)、ヒドラジン水和物(0.35 mL)およびトリ(エチレングリコール) (15 mL)を190℃で4時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで2回洗浄した。酸性溶液が得られるまで、濃HClを水相に滴下した。生じた沈殿物をろ去し、水で洗浄し、乾燥して白色の結晶(259 mg, 61%)を得た。
2008505125.tif 000190
【０２４７】
32B: N-n-プロピル-(4-フェニルメチル)ベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニルメチル安息香酸をプロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2、CH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/酢酸エチル80:20により精製して、白色の固形物(69%)を得た。
2008505125.tif 000191
【０２４８】
32C: 化合物(34)
調製法3を利用し、N-n-プロピル(4-フェニルメチル)安息香酸をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(34)を無色ガラス状の油状物(75%)として得た。
2008505125.tif 000192
【０２４９】
実施例33: 化合物(35)
2008505125.tif 000193
33A: N-n-プロピル3-((4'-フルオロ)-フェニル)ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを4-フルオロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/酢酸エチル80:20を用い精製して、白色の固形物(70%)を得た。
2008505125.tif 000194
【０２５０】
33B: 化合物(35)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-((4'-フルオロ)-フェニル)ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(35)を無色ガラス状の油状物(86%)として得た。
2008505125.tif 000195
【０２５１】
実施例34: 化合物(36)
2008505125.tif 000196
34A: N-ナフタレンメチル3-(4'-フルオロフェニル)ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例21A由来のN-ナフタレンメチル-3-ブロモベンズアミドを4-フルオロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%〜CH2Cl2/酢酸エチル95:5を用い精製して、白色の固形物(71%)を得た。
2008505125.tif 000197
【０２５２】
34B: 化合物(36)
調製法3を利用し、N-ナフタレンメチル3-(4'-フルオロフェニル)-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(36)を無色ガラス状の油状物(72%)として得た。
2008505125.tif 000198
【０２５３】
実施例35: 化合物(37)
2008505125.tif 000199
35A: N-(2-シクロプロピル)エチル-3-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸を(2-シクロプロピル)エチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た(69%)。
2008505125.tif 000200
【０２５４】
35B: 化合物(37)
調製法3を利用し、N-(2-シクロプロピル)エチル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(37)を無色の油状物(35%)として得た。
2008505125.tif 000201
【０２５５】
実施例36: 化合物(38)
2008505125.tif 000202
36A: N-イソプロピル-2,6-ジメチルベンズアミド
調製法1を利用し、2,6-ジメチル安息香酸をイソプロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/MeOH 99:1を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た(73%)。
2008505125.tif 000203
【０２５６】
36B: 化合物(38)
調製法3を利用し、N-イソプロピル-2,6-ジメチルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(38)を無色ガラス状の油状物(35%)として得た。
2008505125.tif 000204
【０２５７】
実施例37: 化合物(39)
2008505125.tif 000205
37A: N-イソアミル-3-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸をイソアミルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。オフホワイト色の結晶性固形物を得た(61%)。
2008505125.tif 000206
【０２５８】
37B: 化合物(39)
調製法3を利用し、N-イソアミル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(39)を無色の油状物(62%)として得た。
2008505125.tif 000207
【０２５９】
実施例38: 化合物(40)
2008505125.tif 000208
38A: N-(2-メチルチオ)エチル-3-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸を2-(メチルチオ)エチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た(65%)。
2008505125.tif 000209
【０２６０】
38B: 化合物(40)
調製法3を利用し、N-(2-メチルチオ)エチル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(40)を無色の油状物(62%)として得た。
2008505125.tif 000210
【０２６１】
実施例39: 化合物(42)
2008505125.tif 000211
39A: N-イソアミル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸をイソアミルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た(29%)。
2008505125.tif 000212
【０２６２】
39B: 化合物(42)
調製法3を利用し、N-イソアミル-4-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(42)を無色の油状物(55%)として得た。
2008505125.tif 000213
【０２６３】
実施例40: 化合物(43)
2008505125.tif 000214
40A: N-(2-シクロプロピル)エチル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸を(2-シクロプロピル)エチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た(29%)。
2008505125.tif 000215
【０２６４】
40B: 化合物(43)
調製法3を利用し、N-(2-シクロプロピル)エチル-4-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(43)を無色の油状物(47%)として得た。
2008505125.tif 000216
【０２６５】
実施例41: 化合物(44)
2008505125.tif 000217
実施例1A由来の化合物(1) (171 mg, 0.36 mmol)をDMF (0.25 mL)とともに乾燥CH2Cl2 (2.5 mL)に溶解した。溶液を0℃にまで冷却し、窒素下で撹拌した。塩化オキサリル(46 μL, 70 mg, 0.55 mmol)を注射器により加え、撹拌を室温で2時間適用した。溶媒および余分な塩化オキサリルを減圧下で除去した。橙色の残留物を乾燥CH2Cl2 (1 mL)に溶解し、注射器により0℃でアンモニア溶液(25%, 2 mL)に加えた。混合物を1時間撹拌し、その後10%クエン酸で中和した。生成物をCH2Cl2で3回抽出し、有機層を水、次に塩水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をSiO2によりCH2Cl2/EtOAc 90:10を用いて精製した。無色の油状物を得た(72 mg, 42%)。
2008505125.tif 000218
【０２６６】
実施例42: 化合物(45)
2008505125.tif 000219
42A: N-(2-メチルチオ)エチル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸を2-(メチルチオ)エチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た。
2008505125.tif 000220
【０２６７】
42B: 化合物(45)
調製法3を利用し、N-(2-メチルチオ)エチル-4-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(45)をオフホワイト色の固形物(38%)として得た。
2008505125.tif 000221
【０２６８】
実施例43: 化合物(46)
2008505125.tif 000222
43A: N-n-プロピル-3-(2'-クロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを2-クロロ-フェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2により石油エーテル/CH2Cl2 5:95〜CH2Cl2 100%〜AcOEt/CH2Cl2 5:95を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(79%)。
2008505125.tif 000223
【０２６９】
43B: 化合物(46)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(2'-クロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(46)を無色の油状物(46%)として得た。
2008505125.tif 000224
【０２７０】
実施例44: 化合物(47)
2008505125.tif 000225
44A: N-n-プロピル-3-(4'-トリル)-ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを4-トリルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(78%)。
2008505125.tif 000226
【０２７１】
44B: 化合物(47)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(4'-トリル)-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(47)を無色の固形物(71%)として得た。
2008505125.tif 000227
【０２７２】
実施例45: 化合物(48)
2008505125.tif 000228
45A: N-n-プロピル-4-(2'-クロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル4-ブロモベンズアミドを2-クロロ-フェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2により石油エーテル/CH2Cl2 5:95〜CH2Cl2 100%〜AcOEt/CH2Cl2 5:95を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(81%)。
2008505125.tif 000229
【０２７３】
45B: 化合物(48)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-(2'-クロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(48)を無色の油状物(63%)として得た。
2008505125.tif 000230
【０２７４】
実施例46: 化合物(49)
2008505125.tif 000231
46A: N-n-プロピルベンズアミド
塩化ベンゾイル(116 μL, 1 mmol)の乾燥CH2Cl2 1 mL溶液を0℃で連続的にトリエチルアミン(167 μL, 1.2 mmol)およびn-プロピルアミン(124 μL, 1.5 mmol)で処理した。反応物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物をCH2Cl2で希釈し、2 M HCl、引き続いて飽和NaHCO3、次に塩水で洗浄した。次いで、得られた溶液をMgSO4で乾燥した。残留物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル95:5〜CH2Cl2 100%を用い精製した。白色の固形物を得た(166 mg, 定量的収量)。
2008505125.tif 000232
【０２７５】
46B: 化合物(49)
調製法3を利用し、N-n-プロピルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(49)を無色の油状物(78%)として得た。
2008505125.tif 000233
【０２７６】
実施例47: 化合物(50)
2008505125.tif 000234
実施例1A由来の化合物(1) (171 mg, 0.36 mmol)をDMF (0.25 mL)とともに乾燥CH2Cl2 (2.5 mL)に溶解した。溶液を0℃にまで冷却し、窒素下で撹拌した。塩化オキサリル(46 μL, 70 mg, 0.55 mmol)を注射器により加え、撹拌を室温で2時間適用した。溶媒および余分な塩化オキサリルを減圧下で除去した。橙色の残留物を乾燥CH2Cl2 (1 mL)に溶解し、注射器により0℃でジエチルアミン(83 μL, 59 mg, 0.8 mmol)の乾燥CH2Cl2 (2 mL)溶液に加えた。混合物を16時間撹拌し、その後10%クエン酸で中和した。生成物をCH2Cl2で3回抽出し、有機層を水、次に塩水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をSiO2によりCH2Cl2/EtOAc 90:10を用いて精製した。無色の油状物を得た(38 mg, 20%)。
2008505125.tif 000235
【０２７７】
実施例48: 化合物(52)
2008505125.tif 000236
48A: N-n-プロピル-3-(4'-メトキシ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを4-メトキシフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(52%)。
2008505125.tif 000237
【０２７８】
48B: 化合物(52)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(4'-メトキシ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(52)を無色の油状物(32%)として得た。
2008505125.tif 000238
【０２７９】
実施例49: 化合物(55)
2008505125.tif 000239
49A: ビフェニル-3-カルボン酸4-メチル-ベンジルアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-メチルベンジルアミン(96 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をSiO2でCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(115 mg, 58%)。
2008505125.tif 000240
【０２８０】
49B: 化合物(55)
調製法3を利用し、化合物49A (79 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(55)を無色の油状物(60 mg, 43%)として得た。
2008505125.tif 000241
【０２８１】
実施例50: 化合物(56)
2008505125.tif 000242
50A: ビフェニル-3-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を3,4-ジクロロベンジルアミン(123 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をSiO2でCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(111 mg, 50%)。
2008505125.tif 000243
【０２８２】
50B: 化合物(56)
調製法3を利用し、化合物50A (89 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(56)を白色ガラス状の固形物(106 mg, 72%)として得た。
2008505125.tif 000244
【０２８３】
実施例51: 化合物(57)
2008505125.tif 000245
実施例1A由来の化合物(1) (171 mg, 0.36 mmol)をDMF (0.25 mL)とともに乾燥CH2Cl2 (2.5 mL)に溶解した。溶液を0℃にまで冷却し、窒素下で撹拌した。塩化オキサリル(46 μL, 70 mg, 0.55 mmol)を注射器により加え、撹拌を室温で2時間適用した。溶媒および余分な塩化オキサリルを減圧下で除去した。橙色の残留物を乾燥CH2Cl2 (1 mL)に溶解し、注射器により0℃でベンジルアミン(88 μL, 86 mg, 0.8 mmol)の乾燥CH2Cl2 (2 mL)溶液に加えた。混合物を16時間撹拌し、その後10%クエン酸で中和した。生成物をCH2Cl2で3回抽出し、有機層を水、次に塩水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をSiO2によりCH2Cl2/EtOAc 90:10を用いて精製した。無色の油状物を得た(81 mg, 44%)。
2008505125.tif 000246
【０２８４】
実施例52: 化合物(58)
2008505125.tif 000247
52A: N-n-プロピル-3-(3',4'-ジクロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを3',4'-ジクロロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(83%)。
2008505125.tif 000248
【０２８５】
52B: 化合物(58)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(3',4'-ジクロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(58)を無色の油状物として得た(82%)。
2008505125.tif 000249
【０２８６】
実施例53: 化合物(59)
2008505125.tif 000250
53A: N-n-プロピル-3-(4'-クロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを4-クロロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(79%)。
2008505125.tif 000251
【０２８７】
53B: 化合物(59)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(4'-クロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(59)を無色の油状物として得た(80%)。
2008505125.tif 000252
【０２８８】
実施例54: 化合物(60)
2008505125.tif 000253
54A: ビフェニル-4-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-クロロベンジルアミン(99 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をSiO2でCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(103 mg, 51%)。
2008505125.tif 000254
【０２８９】
54B: 化合物(60)
調製法3を利用し、化合物54A (80 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(60)を白色ガラス状の固形物(98 mg, 70%)として得た。
2008505125.tif 000255
【０２９０】
実施例55: 化合物(61)
2008505125.tif 000256
55A: ビフェニル-3-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-メトキシベンジルアミン(123 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をSiO2でCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(89 mg, 47%)。
2008505125.tif 000257
【０２９１】
55B: 化合物(61)
調製法3を利用し、化合物53A (75 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(61)を黄色の油状物(47 mg, 35%)として得た。
2008505125.tif 000258
【０２９２】
実施例56: 化合物(62)
2008505125.tif 000259
56A: N-n-プロピル-4-(4'-トリル)-ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミドを4-トリルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(72%)。
2008505125.tif 000260
【０２９３】
56B: 化合物(62)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-(4'-トリル)-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(62)を無色の固形物(74%)として得た。
2008505125.tif 000261
【０２９４】
実施例57: 化合物(63)
2008505125.tif 000262
57A: N-n-プロピル-4-(4'-メトキシ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミドを4-メトキシフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(56%)。
2008505125.tif 000263
【０２９５】
57B: 化合物(63)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-(4'-メトキシ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(63)を無色の固形物(64%)として得た。
2008505125.tif 000264
【０２９６】
実施例58: 化合物(64)
2008505125.tif 000265
58A: N-n-プロピル-4-(4'-クロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミドを4-クロロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(50%)。
2008505125.tif 000266
【０２９７】
58B: 化合物(64)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-(4'-クロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(64)を無色の油状物(61%)として得た。
2008505125.tif 000267
【０２９８】
実施例59: 化合物(65)
2008505125.tif 000268
59A: N-n-プロピル-4-(3',4'-ジクロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミドを3,4-ジクロロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(92%)。
2008505125.tif 000269
【０２９９】
59B: 化合物(65)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-(3',4'-ジクロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(65)を無色の油状物(12%)として得た。
2008505125.tif 000270
【０３００】
実施例60: 化合物(66)
2008505125.tif 000271
60A: N-n-プロピル-3-ヨードベンズアミド
調製法1を利用し、3-ヨード安息香酸をn-プロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル95:5〜CH2Cl2/AcOEt 95:5を用い精製して、N-n-プロピル-3-ヨードベンズアミドをオフホワイト色の固形物(82%)として得た。
2008505125.tif 000272
【０３０１】
60B: N-n-プロピル-3-フェニルエチニル-ベンズアミド
N-n-プロピル-3-ヨードベンズアミド、フェニルアセチレン(1.5当量)およびPd(PPh3)2Cl2 (5 mol%)のピペリジン(3当量)混合物を密閉試験管の中で70℃にて30分間加熱した。固化した残留物をCH2Cl2および水で溶解し、HCl 2 Nに注いだ。酸性相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をHCl 2 Nで1回、飽和NaHCO3で2回、水で1回および塩水で1回洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2 100%を用い精製して、N-n-プロピル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを黄色の固形物(定量的収量)として得た。
2008505125.tif 000273
【０３０２】
60C: 化合物(66)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(66)を無色の油状物(68%)として得た。
2008505125.tif 000274
【０３０３】
実施例61: 化合物(67)
2008505125.tif 000275
61A: N-n-プロピル-4-フェニルエチニル-ベンズアミド
実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミド、フェニルアセチレン(1.5当量)およびPd(PPh3)2Cl2 (5 mol%)のピペリジン(3当量)混合物を密閉試験管の中で70℃にて30分間加熱した。固化した残留物をCH2Cl2および水で溶解し、HCl 2 Nに注いだ。酸性相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をHCl 2 Nで1回、飽和NaHCO3で2回、水で1回および塩水で1回洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2 100%を用い精製して、N-n-プロピル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを黄色の固形物(定量的収量)として得た。
2008505125.tif 000276
【０３０４】
61B: 化合物(67)
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-フェニルエチニル-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(67)を無色の油状物(60%)として得た。
2008505125.tif 000277
【０３０５】
実施例62: 化合物(70)
2008505125.tif 000278
62A: 3-フェニル安息香酸メチル
調製法2を利用し、3-ブロモ安息香酸メチル(3.86 g, 18.6 mmol)を5 mol% Pd(PPh3)4、2 N Na2CO3 18 mL、エタノール9.4 mLおよびトルエン37 mLの存在下でフェニルボロン酸(2.4 g, 20.5 mmol)と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりヘキサン/ジエチルエーテル98:2を用い精製して、無色の粘稠な油状物(389 g, 96%)を得た。
2008505125.tif 000279
【０３０６】
62B: N-エチル3-フェニルベンズアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2 M溶液920 μL, 1.84 mmol)を0℃でエチルアミン塩酸塩(151 mg, 1.84 mmol)の乾燥トルエン2.76 mL懸濁液に滴下した。その後、反応物を室温にまで加温し、ガスの発生が認められなくなるまで撹拌した。次いで、澄明な溶液を3-フェニル安息香酸メチルのトルエン6 mL溶液にカニューレ挿入した。次に、反応物を80℃にまで加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を次に、0℃で5% HClを用いて注意深く処理した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた油状物をSiO2によりCH2Cl2/MeOH 99:1を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物(129 mg, 62%)を得た。
2008505125.tif 000280
【０３０７】
62C: 化合物(70)
調製法3を利用し、N-エチル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(70)を無色ガラス状の油状物(65%)として得た。
2008505125.tif 000281
【０３０８】
実施例63: 化合物(71)
2008505125.tif 000282
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護グリシンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護グリシンを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(82%)を得た。
2008505125.tif 000283
【０３０９】
実施例64: 化合物(72)
2008505125.tif 000284
実施例(34)由来の化合物(36) (105 mg, 0.18 mmol)、EDCI (52 mg, 0.36 mmol)、DMAP (1.8 mg)、およびモルホリン(31 μL, 0.27 mmol)の乾燥DMF 1.8 mL混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応物を1 N HClに注いだ。酸性の水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を1 N HCl、水および塩水で洗浄し、Na4SO4で乾燥した。濃縮後、反応生成物をSiO2によりCH2Cl2/MeOH 98:2を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物(72)を淡黄色の油状物(27 mg, 23%)として得た。
2008505125.tif 000285
【０３１０】
実施例65: 化合物(74)
2008505125.tif 000286
65A: N-シクロヘキシルベンズアミド
シクロヘキシルアミン(8.5 mL, 0.1 mole)を0℃で塩化ベンゾイル(1.17 mL, 10 mmol)の乾燥THF 35 mL溶液に滴下した。次に、反応物を室温で3時間撹拌した。その時間の後、水を加え、混合物をクラッシュアイスに注いだ。白色の固形物が沈殿した。これをろ過により回収し、水で徹底的にすすいだ。次いで、固形物を真空下で乾燥した(1.63 g, 80%)。
2008505125.tif 000287
【０３１１】
65B: 化合物(74)
調製法3を利用し、N-シクロヘキシルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(65%)を得た。
2008505125.tif 000288
【０３１２】
実施例66: 化合物(75)
2008505125.tif 000289
実施例1A由来の化合物(1) (171 mg, 0.36 mmol)をDMF (0.25 mL)とともに乾燥CH2Cl2 (2.5 mL)に溶解した。溶液を0℃にまで冷却し、窒素下で撹拌した。塩化オキサリル(46 μL, 70 mg, 0.55 mmol)を注射器により加え、撹拌を室温で2時間適用した。溶媒および余分な塩化オキサリルを減圧下で除去した。橙色の残留物をCH2Cl2 (1 mL)に溶解し、メタノール(0.5 mL)のCH2Cl2 (2 mL)混合物に滴下した。室温で16時間撹拌した後に、反応混合物を10%クエン酸で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた油状物をSiO2によりCH2Cl2/EtOAc 90:10を用いて精製した。無色の油状物を得た(89 mg, 51%)。
2008505125.tif 000290
【０３１３】
実施例67: 化合物(80)
2008505125.tif 000291
67A: 2-(N-Boc-アミノ)-エタノール
エタノールアミン(500 mg, 8.2 mmol)の乾燥CH2Cl2 10 mL溶液に、DMAP (50 mg, 0.4 mmol)、トリエチルアミン(1.25 mL, 9 mmol)およびBoc2O (1.96 g, 90 mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を10%クエン酸、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。澄明な油状物を得、これをさらには精製せずに用いた(1 g, 76%)。
2008505125.tif 000292
【０３１４】
67B: N-Boc-2-トシル-エチルアミン
ピリジン(1.5 mL, 18.5 mmol)を0℃で2-(N-Boc-アミノ)-エタノール(280 mg, 1.7 mmol)に加えた。次に、塩化トシル(1.65 g, 8.7 mmol)を加え、反応物を0℃で一晩撹拌させた。得られた混濁反応物をEt2Oで希釈し、水、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた白色の固形物をSiO2によりAcOEt/石油エーテル20:80〜30:70を用いて精製した。白色の固形物を得た(250 mg, 46%)。
2008505125.tif 000293
【０３１５】
67C: N-Boc-2-ベンジルスルファニル-エチルアミン
N-Boc-2-トシル-エチルアミン(100 mg, 0.32 mmol)をベンジルメルカプタン(45 mL, 0.38 mmol)およびCs2CO3 (68 mg, 0.21 mmol)の乾燥DMF 1.6 mL混合物に加えた。反応物を18時間撹拌し、その時間の後、反応混合物を水に注いだ。水層をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をSiO2によりAcOEt/石油エーテル5:95〜15:75を用いて精製した。黄色の油状物を得た(72 mg, 83%)。
2008505125.tif 000294
【０３１６】
67D: 2-ベンジルスルファニル-エチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩
N-Boc-2-ベンジルスルファニル-エチルアミン(56 mg, 0.21 mmol)の乾燥CH2Cl2 1 mL溶液を0℃でTFA 0.5 mLにより処理した。反応の完了(TLCによる確認)の後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、濃縮した。この手順をさらに2回繰り返し、残留物を高真空下で乾燥し、さらには精製せずに次のステップで直接的に使用した。
【０３１７】
67E: 化合物(80)
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミド(42 mg, 0.175 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。塩化カルバモイル(0.175 mmol)のアセトニトリル2 mL溶液に、0℃で2-ベンジルスルホニル-エチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩(56 mg, 0.21 mmol)およびトリエチルアミン(33 μL, 0.22 mmol)のアセトニトリル1 mL溶液を加えた。次に、反応物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2 N HClに注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルによりCH2Cl2 100%を用い精製して、化合物(80)を無色の油状物(55 mg, 73%)として得た。
2008505125.tif 000295
【０３１８】
実施例68: 化合物(81)
2008505125.tif 000296
68A: 5-ブロモ-イソフタル酸ジメチルエステル
Brummerら、1998にしたがって5-アミノ-イソフタル酸ジメチルエステルから調製された。
【０３１９】
68B: 5-ブロモ-イソフタル酸モノメチルエステル
Chenら、2000にしたがって68Aから調製された。
【０３２０】
68C: 5-ブロモ-N-プロピル-イソフタルアミド酸メチルエステル
調製法1を利用し、68B (350 mg, 1.3 mmol)をn-プロピルアミン(160 μL, 1.95 mmol)と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/AcOEt 99:1〜95:5を用い精製して、64Cを白色の固形物(257 mg, 66%)として得た。
2008505125.tif 000297
【０３２１】
68D: 5-プロピルカルバモイル-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル
調製法2を利用し、68C (247 mg, 0.82 mmol)を5 mol% Pd(PPh3)4、2 N Na2CO3 0.82 mL、エタノール0.43 mLおよびトルエン1.8 mLの存在下でフェニルボロン酸(109 mg, 0.9 mmol)と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/AcOEt 98:2〜90:10を用い精製して、緑色の油状物(284 g, 定量的)を得た。
2008505125.tif 000298
【０３２２】
68E: 5-プロピルカルバモイル-ビフェニル-3-カルボン酸
NaOH (44 mg, 1.1 mmol)のMeOH 372 μL溶液を68D (284 mg, 0.96 mmol)のアセトン1.8 mL溶液に加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、その時間後にNaOH 10 mgおよびMeOH 200 μLを加えた。反応物を72時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を水に溶解し、pH約1まで数滴の濃HClを加えた。オフホワイト色の固形物が現れた。これをろ過によって回収し、水で何度もすすいだ。その後、固形物を真空で乾燥した(194 mg, 72%)。
2008505125.tif 000299
【０３２３】
68F: 5-(2-ジアゾ-アセチル)-ビフェニル-3-カルボン酸プロピルアミド
68E (194 mg, 0.69 mmol)を乾燥DMF 11 μLとともにトルエン1.5 mLに懸濁した。その後、塩化オキサリル(72 μL, 0.82 mmol)を0℃で滴下し、ガスの発生をもたらした。添加後、反応物を室温で2時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を濃縮した。残留物をTHFに溶解した。0℃で、トリエチルアミン(95 μL, 0.69 mmol)を加え、その後トリメチルシリルジアゾメタン(Et2O中2 M溶液582 μL)を加えた。次に、反応物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をSiO2によりCH2Cl2/AcOEt 98:2〜85:15を用い精製した。橙色の油状物を得た(100 mg, 48%)。
2008505125.tif 000300
【０３２４】
68G: (5-プロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
新たに調製したAg(PhCO2)のNEt3 (5 mL中0.5 g、ろ過済み)溶液を68F (100 mg, 0.33 mmol)の乾燥MeOH 1 mL溶液に加えた。その後、反応容器を2分間超音波処理した。次いで、反応混合物をセライトのパッドに通し、セライトをMeOHですすいだ。ろ液を濃縮し、残留物をSiO2によりCH2Cl2/AcOEt 98:2〜90:10を用い精製した。帯黄色の油状物を得た(50 mg, 50%)。
2008505125.tif 000301
【０３２５】
68H: (5-プロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イル)-酢酸
LiOH溶液(2 M H2O溶液800 μL)を68G (50 mg, 0.16 mmol)のMeOH/H2O 3:1混合物4 mL溶液に加えた。1時間後、TLCから明らかなように反応が完了した。その後、反応混合物を濃縮し、残留物を水に溶解し、次いでHCl 10%を加えた。生成物が沈殿しなかったので、水溶液をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。白色泡状の固形物を得、さらには精製せずに次のステップで使用した(47 mg, 定量的)。
2008505125.tif 000302
【０３２６】
68I: 化合物(81)
2.2当量のTMSOTfおよびNEt3とともに調製法3を利用し、68Hをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、トリメチルシリル(TMS)保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(81)を白色の固形物(40%)として得た。
2008505125.tif 000303
【０３２７】
実施例69: 化合物(82)
2008505125.tif 000304
69A: N-(4-メチル)-ベンジル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-メチルベンジルアミン(85 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/ヘキサン50:50その後、純粋なCH2Cl2によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(107 mg, 57%)。
2008505125.tif 000305
【０３２８】
69B: 化合物(82)
調製法3を利用し、化合物69A (75 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。生成物をCH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物を得た(47 mg, 35%)。
2008505125.tif 000306
【０３２９】
実施例70: 化合物(83)
2008505125.tif 000307
70A: N-(4-メトキシ)-ベンジル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-メトキシベンジルアミン(96 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/ヘキサン50:50その後、純粋なCH2Cl2によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(87 mg, 44%)。
2008505125.tif 000308
【０３３０】
70B: 化合物(83)
調製法3を利用し、化合物70A (79 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。生成物をCH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を得た(26 mg, 19%)。
2008505125.tif 000309
【０３３１】
実施例71: 化合物(84)
2008505125.tif 000310
71A: N-(4-クロロ)-ベンジル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-クロロベンジルアミン(99 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(102 mg, 50%)。
2008505125.tif 000311
【０３３２】
71B: 化合物(84)
調製法3を利用し、化合物71A (80 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。生成物をCH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を得た(18 mg, 13%)。
2008505125.tif 000312
【０３３３】
実施例72: 化合物(85)
2008505125.tif 000313
72A: ビフェニル-4-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を3,4-ジクロロベンジルアミン(123 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(210 mg, 94%)。
2008505125.tif 000314
【０３３４】
72B: 化合物(85)
調製法3を利用し、化合物72A (89 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。生成物をCH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物を得た(77 mg, 52%)。
2008505125.tif 000315
【０３３５】
実施例73: 化合物(86)
2008505125.tif 000316
73A: 4-スチリル-安息香酸メチルエステル
4-(ブロモメチル)安息香酸メチル(458 mg, 2 mmol)をトリフェニルホスフィン(609 mg, 2.2 mmol)とともに乾燥トルエン(8 mL)に加えた。窒素下で、還流条件を3時間適用し、次いで混合物を室温にまで冷却させた。微細な白色固形物をろ去し、EtOAcで徹底的に洗浄し、真空下で乾燥した(967 mg)。この固形物を窒素下、乾燥THF (4 mL)中で撹拌し、カリウムt-ブトキシド(246 mg, 2.18 mmol)を加えた。明橙色の混合物を還流下で1時間加熱した。冷却後、ベンズアルデヒド(202 μL, 212 mg, 1.2 mmol)の乾燥THF (2 mL)溶液を加えた。還流下でのさらなる加熱を30分間適用した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をEtOAc/ヘキサン10:90によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の固形物を得た(97 mg, 20%)。
【０３３６】
73B: 4-スチリル-安息香酸
73A (80 mg, 0.34 mmol)をEtOH (0.5 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 2 mL)に懸濁し、80℃にまで1時間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(75 mg, 定量的)。
2008505125.tif 000317
【０３３７】
73C: N-プロピル-4-スチリル-ベンズアミド
調製法1を利用し、73B (67 mg, 0.3 mmol)をn-プロピルアミン(27 μL, 19.5 mg, 0.33 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/EtOAc 80:20によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(48 mg, 61%)。
2008505125.tif 000318
【０３３８】
73D: 化合物(86)
調製法3を利用し、化合物73C (48 mg, 0.18 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(86)を黄色の油状物(35 mg, 39%)として得た。
2008505125.tif 000319
【０３３９】
実施例74: 化合物(87)
2008505125.tif 000320
74A: 3-スチリル-安息香酸メチルエステル
3-ブロモ安息香酸メチル(458 mg, 2 mmol)、1-スチレンボロン酸ピナコイル(pinacoyl)エステル(484 mg, 2.1 mmol)、Na2CO3 (222 mg, 2.1 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(116 mg,0.1 mmol)、水(4 mL)および1,2-ジメトキシエタン(6 mL)を窒素下、還流条件で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。Et2Oを用いた粉砕により、生成物を精製した。白色の結晶を得た(393 mg, 82%)。
2008505125.tif 000321
【０３４０】
74B: 3-スチリル-安息香酸
74A (357 mg, 1.5 mmol)をEtOH (2 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 6 mL)に懸濁し、80℃にまで30分間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(303 mg, 90%)。
2008505125.tif 000322
【０３４１】
74C: N-プロピル-3-スチリル-ベンズアミド
調製法1を利用し、74B (224 mg, 1 mmol)をn-プロピルアミン(90 μL, 65 mg, 1.1 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/ヘキサン40:60〜CH2Cl2/ヘキサン60:40によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(154 mg, 58%)。
2008505125.tif 000323
【０３４２】
74D: 化合物(87)
調製法3を利用し、74C (66 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(87)を無色の油状物(68 mg, 54%)として得た。
2008505125.tif 000324
【０３４３】
実施例75: 化合物(88)
2008505125.tif 000325
75A: 3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル
3-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.52 g, 10 mmol)を4-ジメチルアミノピリジン(244 mg, 2 mmol)および2,4,6-コリジン(1.6 mL, 1.45 g, 12 mmol)とともに乾燥CH2Cl2 (25 mL)に溶解した。溶液をドライアイス/CH3CN浴の中に浸し、窒素下で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2 mL, 3.36 g, 12 mmol)を滴下漏斗により加えた。反応混合物を室温に到達させ、撹拌を30分間持続した。反応混合物をクエン酸(10%)で反応停止し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をEtOAc/ヘキサン3:97によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を得た(2.50 g, 88%)。
2008505125.tif 000326
【０３４４】
75B: 3-フェネチル-安息香酸メチルエステル
75A (1.14 g, 4 mmol)、N-メチルピロリジノン(2.2 mL)、Fe(acac)3 (70 mg, 0.2 mmol)および乾燥THF (25 mL)を窒素下、室温で撹拌した。臭化フェネチルマグネシウム(THF中1.0 M, 5 mL)を注射器により加えた。15分間撹拌した後に、HCl (1 M, 10 mL)をゆっくり加えた。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサン/トルエン50:50を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製を行った。無色の油状物を得た(660 mg, 69%)。
2008505125.tif 000327
【０３４５】
75C: 3-フェネチル-安息香酸
75B (660 mg, 2.75 mmol)をEtOH (2 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 6 mL)に懸濁し、80℃にまで30分間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(356 mg, 57%)。
2008505125.tif 000328
【０３４６】
75D: 3-フェネチル-N-プロピル-ベンズアミド
調製法1を利用し、75C (226 mg, 1 mmol)をn-プロピルアミン(90 μL, 65 mg, 1.1 mmol)と反応させた。精製は必要とされなかった。白色の結晶を得た(107 mg, 40%)。
2008505125.tif 000329
【０３４７】
75E: 化合物(88)
調製法3を利用し、化合物75D (67 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(88)を無色の油状物(45 mg, 36%)として得た。
2008505125.tif 000330
【０３４８】
実施例76: 化合物(89)
2008505125.tif 000331
76A: 4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.52 g, 10 mmol)を4-ジメチルアミノピリジン(244 mg, 2 mmol)および2,4,6-コリジン(1.6 mL, 1.45 g, 12 mmol)とともに乾燥CH2Cl2 (25 mL)に溶解した。溶液をドライアイス/CH3CN浴の中に浸し、窒素下で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2 mL, 3.36 g, 12 mmol)を注射器により加えた。反応混合物を室温に到達させ、撹拌を30分間持続した。反応混合物をNaHCO3 (濃)で反応停止し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をヘキサン/トルエン50:50によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を得た(2.52 g, 88%)。
2008505125.tif 000332
【０３４９】
76B: 4-フェネチル-安息香酸メチルエステル
76A (2.27 g, 8 mmol)、N-メチルピロリジノン(4.4 mL)、Fe(acac)3 (140 mg, 0.4 mmol)および乾燥THF (50 mL)を窒素下、室温で撹拌した。臭化フェネチルマグネシウム(THF中1.0 M, 10 mL)を注射器により加えた。15分間撹拌した後に、HCl (1 M, 20 mL)をゆっくり加えた。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサン/トルエン50:50を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製を行った。無色の油状物を得た(1.575 g, 82%)。
2008505125.tif 000333
【０３５０】
76C: 4-フェネチル-安息香酸
76B (1.20 g, 5 mmol)をEtOH (4 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 10 mL)に懸濁し、75℃にまで1時間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(835 mg, 74%)。
2008505125.tif 000334
【０３５１】
76D: 4-フェネチル-N-プロピル-ベンズアミド
調製法1を利用し、76C (226 mg, 1 mmol)をn-プロピルアミン(90 μL, 65 mg, 1.1 mmol)と反応させた。精製は必要とされなかった。白色の結晶を得た(103 mg, 39%)。
2008505125.tif 000335
【０３５２】
76E: 化合物(89)
調製法3を利用し、化合物76D (67 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(89)を無色の油状物(20 mg, 16%)として得た。
2008505125.tif 000336
【０３５３】
実施例77: 化合物(90)
2008505125.tif 000337
77A: Boc-(S)-プロピル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(242 mg, 2 mmol)をヨウ化プロピル(219 μL, 2.2 mmol)と反応させて、Boc-(S)-プロピル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(474 mg, 90%)として得た。
2008505125.tif 000338
【０３５４】
77B: 化合物(90)
調製法3を利用し、実施例60B由来の化合物(445 mg, 1.7 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、0.4 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物77A (58 mg, 0.22 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液660 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。CH2Cl2/石油エーテル80:20、その後CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、化合物(90)を淡黄色の油状物(25 mg, 25%)として得た。
2008505125.tif 000339
【０３５５】
実施例78: 化合物(91)
2008505125.tif 000340
78A: Boc-(S)-イソブチル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(242 mg, 2 mmol)を2-メチル-1-ブロモプロパン(239 μL, 2.2 mmol)と反応させて、Boc-(S)-イソブチル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(510 mg, 92%)として得た。
2008505125.tif 000341
【０３５６】
78B: 化合物(91)
調製法7を利用し、化合物78A (62 mg, 0.22 mmol)を脱保護し、実施例77B由来の塩化カルバモイル溶液670 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(91)を無色の油状物(25 mg, 24%)として得た。
2008505125.tif 000342
【０３５７】
実施例79: 化合物(92)
2008505125.tif 000343
79A: Boc-(S)-イソプロピル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(242 mg, 2 mmol)を2-ブロモプロパン(207 μL, 2.2 mmol)と反応させて、Boc-(S)-プロピル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(480 mg, 91%)として得た。
2008505125.tif 000344
【０３５８】
79B: 化合物(92)
調製法7を利用し、化合物79A (56 mg, 0.21 mmol)を脱保護し、実施例77B由来の塩化カルバモイル溶液640 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(92)を無色黄色の油状物(25 mg, 24%)として得た。
2008505125.tif 000345
【０３５９】
実施例80: 化合物(93)
2008505125.tif 000346
調製法8を利用し、実施例77B由来の塩化カルバモイルをS-フェニル-L-システインと反応させた。CH2Cl2/石油エーテル80:20、その後CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、化合物(93)を淡黄色の油状物(43 mg, 44%)として得た。
2008505125.tif 000347
【０３６０】
実施例81: 化合物(94)
2008505125.tif 000348
81A: Boc-(S)-フェネチル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(242 mg, 2 mmol)を2-ブロモプロパン(207 μL, 2.2 mmol)と反応させて、Boc-(S)-フェネチル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(586 mg, 90%)として得た。
2008505125.tif 000349
【０３６１】
81B: 化合物(94)
調製法7を利用し、化合物81A (78 mg, 0.24 mmol)を脱保護し、実施例77B由来の塩化カルバモイル溶液528 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。CH2Cl2/石油エーテル80:20、その後CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、化合物(94)を淡黄色の油状物(63 mg, 51%)として得た。
2008505125.tif 000350
【０３６２】
実施例82: 化合物(95)
2008505125.tif 000351
82A: Boc-(S)-フェニルプロピル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(242 mg, 2 mmol)を1-ブロモ-3-フェニルプロパン(334 μL, 2.2 mmol)と反応させて、Boc-(S)-フェニルプロピル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(638 mg, 94%)として得た。
2008505125.tif 000352
【０３６３】
82B: 化合物(95)
調製法7を利用し、化合物82A (48 mg, 0.14 mmol)を脱保護し、実施例77B由来の塩化カルバモイル溶液423 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(95)を無色の油状物(29 mg, 39%)として得た。
2008505125.tif 000353
【０３６４】
実施例83: 化合物(96)
2008505125.tif 000354
83A: Boc-(S)-ビフェニル-2-イルメチル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(35.5 mg, 0.25 mmol)を臭化2-ビフェニル-2-イルメチル(50.5 μL, 0.28 mmol)と反応させて、Boc-(S)-ビフェニル-2-イルメチル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(252 mg, 65%)として得た。
2008505125.tif 000355
【０３６５】
83B: 化合物(96)
調製法7を利用し、化合物83A (47 mg, 0.12 mmol)を脱保護し、実施例77B由来の塩化カルバモイル溶液360 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(96)を無色の油状物(6 mg, 9%)として得た。
2008505125.tif 000356
【０３６６】
実施例84: 化合物(97)
2008505125.tif 000357
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(527 mg, 1.93 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物77A (45 mg, 0.17 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液374 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(97)を無色の油状物として得た。
2008505125.tif 000358
【０３６７】
実施例85: 化合物(98)
2008505125.tif 000359
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(112 mg, 0.407 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物78A (102 mg, 0.37 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液814 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(98)を無色の油状物として得た。
2008505125.tif 000360
【０３６８】
実施例86: 化合物(99)
2008505125.tif 000361
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(69 mg, 0.26 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物79A (60 mg, 0.23 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液506 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(99)を無色の油状物として得た。
2008505125.tif 000362
【０３６９】
実施例87: 化合物(100)
2008505125.tif 000363
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(61 mg, 0.22 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法8を利用し、この塩化カルバモイルをS-フェニル-L-システインと反応させた。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(100)を無色の油状物として得た。
2008505125.tif 000364
【０３７０】
実施例88: 化合物(101)
2008505125.tif 000365
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(72 mg, 0.27 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物81A (77 mg, 0.24 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液528 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。CH2Cl2/石油エーテル80:20、その後CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、化合物(101)を淡黄色の油状物として得た。
2008505125.tif 000366
【０３７１】
実施例89: 化合物(102)
2008505125.tif 000367
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(118 mg, 0.43 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物82A (131 mg, 0.39 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液858 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。CH2Cl2/石油エーテル80:20、その後CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、化合物(102)を淡黄色の油状物として得た。
2008505125.tif 000368
【０３７２】
実施例90: 化合物(103)
2008505125.tif 000369
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(45 mg, 0.17 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物83A (58 mg, 0.15 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液330 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(103)を無色の油状物として得た。
2008505125.tif 000370
【０３７３】
実施例91: 化合物(104)
2008505125.tif 000371
91A: 1-ビフェニル-3-イル-2-ジアゾ-エタノン
3-フェニル安息香酸(595 mg, 3 mmol)および塩化チオニル(1 mL)の混合物を60℃で2.5時間加熱した。この時間の後、塩化チオニルを真空下で除去した。その後、トルエンを加え、得られた溶液を濃縮した。この手順をさらに2回繰り返した。その後、油状の残留物を乾燥THFに溶解した。0℃で、トリエチルアミン(304 μL, 3 mmol)およびトリメチルシリルジアゾメタンを連続的に加えた。その後、反応物を室温で20時間撹拌した。反応物を濃縮した。CH2Cl2/AcOEt 95:5〜85:15を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、化合物を黄色の粘稠な油状物(141 mg, 21%)として得た。
2008505125.tif 000372
【０３７４】
91B: ビフェニル-3-イル-酢酸メチルエステル
新たに調製しろ過したAg(PhCOO)のトリエチルアミン(5 mL中500 mg)溶液2 mLを化合物91Aのメタノール2 mL溶液に加えた。色の濃い溶液を2分間超音波処理した。その後、反応混合物をシリカゲルのパッドに通してろ過した。残留物をメタノールですすいだ。合わせたろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル/AcOEt 98:2〜96:4を用い精製して、化合物を無色の油状物(141 mg, 定量的)として得た。
2008505125.tif 000373
【０３７５】
91C: ビフェニル-3-イル-酢酸
2 M LiOHのメタノール溶液3.5 mLを、MeOH/H2O 3:1の溶液に溶けた化合物91Bの溶液に加えた。反応物を室温で20時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に溶解した。その後、10% HClを加えることで、白色の沈殿物が生じた。固形物を回収し、水で徹底的に洗浄し、乾燥した(125 mg, 95%)。
2008505125.tif 000374
【０３７６】
91D: 2-ビフェニル-3-イル-N-プロピル-アセトアミド
EDAC.HCl (114 mg, 0.59 mmol)を化合物91C (125 mg, 0.59 mmol)、プロピルアミン(49 μL, 0.59 mmol)およびHOBT (80 mg, 0.59 mmol)のCH3CN 1 mL混合物に加えた。反応物を72時間撹拌した。この時間の後、混合物をAcOEtで希釈した。有機層をHCl 2 Nで3回、NaOH 2 Nで3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。白色の固形物を得た(100 mg, 67%)。
2008505125.tif 000375
【０３７７】
91E: 化合物(104)
調製法8を利用し、化合物91D (51 mg, 0.2 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(96 mg, 0.22 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(104)を無色の油状物(34 mg, 35%)として得た。
2008505125.tif 000376
【０３７８】
実施例92: 化合物(105)
2008505125.tif 000377
92A: 2-フェニル-N-プロピル-アセトアミド
EDAC.HCl (959 mg, 5 mmol)をフェニル酢酸(681 mg, 5 mmol)、プロピルアミン(411 μL, 5 mmol)およびHOBT (676 mg, 5 mmol)のCH3CN 5 mL混合物に加えた。反応物を72時間撹拌した。この時間の後、混合物をAcOEtで希釈した。有機層をHCl 2 Nで3回、NaOH 2 Nで3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。白色(with)の固形物を得た(576 mg, 65%)。
2008505125.tif 000378
【０３７９】
92B: 化合物(105)
調製法8を利用し、化合物92A (36 mg, 0.2 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(96 mg, 0.22 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(105)を無色の油状物(26 mg, 31%)として得た。
2008505125.tif 000379
【０３８０】
実施例93: 化合物(106)
2008505125.tif 000380
93A: 4-フェニル-N-プロピル-ブチルアミド
EDAC.HCl (959 mg, 5 mmol)をフェニル酢酸(821 mg, 5 mmol)、プロピルアミン(411 μL, 5 mmol)およびHOBT (676 mg, 5 mmol)のCH3CN 5 mL混合物に加えた。反応物を72時間撹拌した。この時間の後、混合物をAcOEtで希釈した。有機層をHCl 2 Nで3回、NaOH 2 Nで3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。白色(with)の固形物を得た(698 mg, 68%)。
2008505125.tif 000381
【０３８１】
93B: 化合物(106)
調製法8を利用し、化合物93A (44 mg, 0.2 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(96 mg, 0.22 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(106)を無色の油状物(32 mg, 36%)として得た。
2008505125.tif 000382
【０３８２】
実施例94: 化合物(107)
2008505125.tif 000383
94A: 3-イソブチル-安息香酸メチルエステル
実施例76A由来の化合物(1.62 g, 6 mmol)、N-メチルピロリジノン(3.4 mL)、Fe(acac)3 (140 mg, 0.4 mmol)および乾燥THF (35 mL)を窒素下、室温で撹拌した。臭化イソブチルマグネシウム(Et2O中2.0 M, 3.6 mL)を注射器により加えた。15分間撹拌した後に、HCl (2 M, 20 mL)をゆっくり加えた。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサン/トルエン75:25を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製を行った。無色の油状物を得た(1.07 g, 93%)。
2008505125.tif 000384
【０３８３】
94B: 3-イソブチル-安息香酸
94A (1.07 g, 5.5 mmol)をEtOH (10 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 20 mL)に懸濁し、80℃にまで45分間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(262 mg, 27%)。
2008505125.tif 000385
【０３８４】
94C: 3-イソブチル-N-ベンジル-ベンズアミド
調製法1を利用し、94B (131 mg, 0.74 mmol)をベンジルアミン(120 μL, 118 mg, 1.1 mmol)と反応させた。CH2Cl2/ヘキサン 50:50、その後CH2Cl2 100%を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、白色の結晶(160 mg, 81%)を得た。
2008505125.tif 000386
【０３８５】
94D: 化合物(107)
調製法8を利用し、化合物94C (67 mg, 0.25 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(107)を無色の油状物(74 mg, 59%)として得た。
2008505125.tif 000387
【０３８６】
実施例95: 化合物(108)
2008505125.tif 000388
95A: 3-イソブチル-N-フェネチル-ベンズアミド
調製法1を利用し、94B (131 mg, 0.74 mmol)をフェネチルアミン(138 μL, 133 mg, 1.1 mmol)と反応させた。CH2Cl2/ヘキサン 50:50、その後CH2Cl2 100%を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、白色の結晶(177 mg, 86%)を得た。
2008505125.tif 000389
【０３８７】
95B: 化合物(108)
調製法8を利用し、化合物95A (70 mg, 0.25 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(108)を無色の油状物(27 mg, 21%)として得た。
2008505125.tif 000390
【０３８８】
実施例96: 化合物(109)
2008505125.tif 000391
96A: 3-イソペンチル-安息香酸メチルエステル
実施例76A由来の化合物(1.42 g, 5 mmol)、N-メチルピロリジノン(2.8 mL)、Fe(acac)3 (120 mg, 0.34 mmol)および乾燥THF (30 mL)を窒素下、室温で撹拌した。臭化イソペンチルマグネシウム(THF中0.46 M, 13 mL)を注射器により加えた。15分間撹拌した後に、HCl 2 N (25 mL)をゆっくり加えた。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサン/EtOAc 98:2を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製を行った。無色の油状物を得た(848 mg, 82%)。
2008505125.tif 000392
【０３８９】
96B: 3-イソペンチル-安息香酸
96A (824 mg, 4 mmol)をEtOH (4 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 20 mL)に懸濁し、還流条件下で60分間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(633 mg, 82%)。
2008505125.tif 000393
【０３９０】
96C: 3-イソペンチル-N-ベンジル-ベンズアミド
調製法1を利用し、96B (288 mg, 1.5 mmol)をベンジルアミン(240 μL, 236 mg, 2.2 mmol)と反応させた。CH2Cl2/ヘキサン 50:50、その後CH2Cl2 100%を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、白色の結晶(316 mg, 74%)を得た。
2008505125.tif 000394
【０３９１】
96D: 化合物(109)
調製法8を利用し、化合物96C (71 mg, 0.25 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(109)を無色の油状物(55 mg, 42%)として得た。
2008505125.tif 000395
【０３９２】
実施例97: 化合物(110)
2008505125.tif 000396
97A: 3-イソペンチル-N-フェネチル-ベンズアミド
調製法1を利用し、96B (288 mg, 1.5 mmol)をフェネチルアミン(276 μL, 266 mg, 2.2 mmol)と反応させた。CH2Cl2/ヘキサン 50:50、その後CH2Cl2 100%を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、白色の結晶(330 mg, 74%)を得た。
2008505125.tif 000397
【０３９３】
97B: 化合物(110)
調製法8を利用し、化合物97A (74 mg, 0.25 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(110)を無色の油状物(77 mg, 58%)として得た。
2008505125.tif 000398
【０３９４】
実施例98: 化合物(111)
2008505125.tif 000399
調製法9を利用し、(L)-システイン(30 mg, 0.25 mmol)を1-ヨードブタン(28 μL, 46 mg, 0.25 mmol)で処理し、その後94Cの塩化カルバモイルで処理した。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(111)を無色の油状物(37 mg, 31%)として得た。
2008505125.tif 000400
【０３９５】
実施例99: 化合物(112)
2008505125.tif 000401
調製法9を利用し、システイン(30 mg, 0.25 mmol)を1-ヨードブタン(28 μL, 46 mg, 0.25 mmol)で処理し、その後95Aの塩化カルバモイルで処理した。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(112)を無色の油状物(24 mg, 20%)として得た。
2008505125.tif 000402
【０３９６】
実施例100: 化合物(113)
2008505125.tif 000403
調製法9を利用し、システイン(30 mg, 0.25 mmol)を1-ヨードブタン(28 μL, 46 mg, 0.25 mmol)で処理し、その後96Cの塩化カルバモイルで処理した。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(113)を無色の油状物(38 mg, 31%)として得た。
2008505125.tif 000404
【０３９７】
実施例101: 化合物(114)
2008505125.tif 000405
調製法9を利用し、システイン(30 mg, 0.25 mmol)を1-ヨードブタン(28 μL, 46 mg, 0.25 mmol)で処理し、その後97Aの塩化カルバモイルで処理した。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(114)を無色の油状物(48 mg, 39%)として得た。
2008505125.tif 000406
【０３９８】
実施例102: 化合物(115)
2008505125.tif 000407
調製法8を利用し、60Cの塩化カルバモイルを(S)-(4-メトキシベンジル)-(L)-システイン(22 mg, 0.09 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(115)を無色の油状物(16 mg, 34%)として得た。
2008505125.tif 000408
【０３９９】
実施例103: 化合物(116)
2008505125.tif 000409
調製法8を利用し、60Cの塩化カルバモイルを(L)-β-ホモトリプトファン塩酸塩(22 mg, 0.09 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(116)を無色の油状物(8 mg, 18%)として得た。
2008505125.tif 000410
【０４００】
実施例104: 化合物(117)
2008505125.tif 000411
調製法3を利用し、化合物60B (26 mg, 0.1 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(L)-3-ベンゾチエニルアラニン(23 mg, 0.105 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-3-ベンゾチエニルアラニンを調製法5により反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(117)を無色の油状物(28 mg, 55%)として得た。
2008505125.tif 000412
【０４０１】
実施例105: 化合物(118)
2008505125.tif 000413
調製法3を利用し、化合物60B (26 mg, 0.1 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(L)-3-アミノ-4-(2-ナフチル)-酪酸塩酸塩(28 mg, 0.105 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(S)-3-アミノ-4-(2-ナフチル)-酪酸を調製法5により反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(118)を無色の油状物(16 mg, 31%)として得た。
2008505125.tif 000414
【０４０２】
実施例106: 化合物(119)
2008505125.tif 000415
調製法3を利用し、化合物60B (26 mg, 0.1 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(L)-3-アミノ-4-(1-ナフチル)-酪酸塩酸塩(28 mg, 0.105 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(S)-3-アミノ-4-(1-ナフチル)-酪酸を調製法5により反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(119)を無色の油状物(24 mg, 46%)として得た。
2008505125.tif 000416
【０４０３】
実施例107: 化合物(120)
2008505125.tif 000417
調製法3を利用し、化合物60B (26 mg, 0.1 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(L)-3-アミノ-5-フェニルペンタン酸塩酸塩(24 mg, 0.105 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(S)-3-アミノ-5-フェニルペンタン酸を調製法5により反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(120)を無色の油状物(15 mg, 31%)として得た。
2008505125.tif 000418
【０４０４】
実施例108: 化合物(121)
2008505125.tif 000419
調製法3を利用し、化合物60B (26 mg, 0.1 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(L)-β-ホモメチオニン塩酸塩(21 mg, 0.105 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-β-ホモメチオニンを調製法5により反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(121)を無色の油状物(15 mg, 33%)として得た。
2008505125.tif 000420
【０４０５】
実施例109: 化合物(122)
2008505125.tif 000421
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を1-ブロモブタン(11 μL, 14 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(122)を無色の油状物(15 mg, 32%)として得た。
2008505125.tif 000422
【０４０６】
実施例110: 化合物(123)
2008505125.tif 000423
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を1-ブロモペンタン(12 μL, 15 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(123)を無色の油状物(10 mg, 21%)として得た。
2008505125.tif 000424
【０４０７】
実施例111: 化合物(124)
2008505125.tif 000425
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を1-ブロモ-3-メチルブタン(12.5 μL, 15 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(124)を無色の油状物(11 mg, 23%)として得た。
2008505125.tif 000426
【０４０８】
実施例112: 化合物(125)
2008505125.tif 000427
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を1-ブロモ-2-メチルブタン(12.5 μL, 15 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(125)を無色の油状物(7 mg, 15%)として得た。
2008505125.tif 000428
【０４０９】
実施例113: 化合物(126)
2008505125.tif 000429
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を1-ブロモ-2-エチルブタン(14 μL, 16.5 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(126)を無色の油状物(8 mg, 16%)として得た。
2008505125.tif 000430
【０４１０】
実施例114: 化合物(127)
2008505125.tif 000431
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を(ブロモメチル)シクロヘキサン(14 μL, 18 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(127)を無色の油状物(11 mg, 22%)として得た。
2008505125.tif 000432
【０４１１】
実施例115: 化合物(128)
2008505125.tif 000433
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を(ブロモメチル)シクロプロパン(10 μL, 14 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(128)を無色の油状物(7 mg, 15%)として得た。
2008505125.tif 000434
【０４１２】
実施例116: 化合物(129)
2008505125.tif 000435
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を(ブロモメチル)シクロブタン(11 μL, 15 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(129)を無色の油状物(6 mg, 13%)として得た。
2008505125.tif 000436
【０４１３】
実施例117: 化合物(130)
2008505125.tif 000437
117A: 3-ヨード安息香酸メチル
3-ヨード安息香酸(7.44 g, 30 mmol)を窒素下、0℃で乾燥MeOH (40 mL)に懸濁した。SOCl2 (3.3 mL)を5分にわたって加えた。撹拌を室温で16時間継続し、その後に反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、NaHCO3 (濃)で2回洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して白色の結晶性固形物(7.32 g, 93%)を得た。
2008505125.tif 000438
【０４１４】
117B: 3-フェニルエチニル-安息香酸メチル
3-ヨード安息香酸メチル、フェニルアセチレン(1.5当量)およびPd(PPh3)2Cl2 (5 mol%)のピペリジン(3当量)溶液を70℃で30分間加熱した。固化した残留物をCH2Cl2および水で溶解し、HCl 2 Nに注いだ。酸性相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をHCl 2 Nで2回、水で1回および塩水で1回洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をSiO2によりペトロリウムスピリット/トルエン70:30を用い精製して、3-フェニルエチニル-安息香酸メチルを白色の固形物(定量的収量)として得た。
2008505125.tif 000439
【０４１５】
117C: 3-フェニルエチニル-安息香酸
実施例117B由来の化合物(1.18 g, 5 mmol)をNaOH 2 N (15 mL)の入ったEtOH (10 mL)に懸濁し、80℃で60分間撹拌した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化した。白色の沈殿物をろ去し、真空下で乾燥して3-フェニルエチニル安息香酸を白色の固形物(1.04 g, 94%)として得た。
2008505125.tif 000440
【０４１６】
117D: N-n-ブチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミド
調製法1を利用し、実施例117C由来の化合物(222 mg, 1 mmol)をn-ブチルアミン(110 μL, 1.1 mmol)で処理した。CH2Cl2/EtOAc 97:3を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、N-n-ブチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを白色の薄片状固形物(230 mg, 83%)として得た。
2008505125.tif 000441
【０４１７】
117E: (S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩
実施例78A由来の化合物をHCl 4 Nの1,4-ジオキサン溶液中で24時間撹拌した。溶媒を除去して、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩を白色の固形物として得た。定量的収量。
【０４１８】
117F: 化合物(130)
調製法3を利用し、117D (69 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩(64 mg, 0.3 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(130)を淡黄色の油状物(22 mg, 18%)として得た。
2008505125.tif 000442
【０４１９】
実施例118: 化合物(131)
2008505125.tif 000443
118A: N-イソブチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミド
調製法1を利用し、実施例117C由来の化合物(222 mg, 1 mmol)をイソブチルアミン(110 μL, 1.1 mmol)で処理した。CH2Cl2/EtOAc 97:3を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、N-イソブチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを白色の薄片状固形物(192 mg, 69%)として得た。
2008505125.tif 000444
【０４２０】
118B: 化合物(131)
調製法3を利用し、118A (69 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩(64 mg, 0.3 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(131)を淡黄色の油状物(21 mg, 17%)として得た。
2008505125.tif 000445
【０４２１】
実施例119: 化合物(132)
2008505125.tif 000446
119A: N-イソペンチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミド
調製法1を利用し、実施例117C由来の化合物(222 mg, 1 mmol)をイソペンチルアミン(130 μL, 1.1 mmol)で処理した。CH2Cl2/EtOAc 97:3を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、N-イソペンチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを白色の薄片状固形物(184 mg, 63%)として得た。
2008505125.tif 000447
【０４２２】
119B: 化合物(132)
調製法3を利用し、119A (73 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩(64 mg, 0.3 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(132)を淡黄色の油状物(18 mg, 15%)として得た。
2008505125.tif 000448
【０４２３】
実施例120: 化合物(133)
2008505125.tif 000449
120A: N-(2-メチルチオ)エチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミド
調製法1を利用し、実施例117C由来の化合物(222 mg, 1 mmol)を(2-メチルチオ)エチルアミン(100 μL, 1.1 mmol)で処理した。CH2Cl2/EtOAc 97:3を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、N-(2-メチルチオ)エチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを白色の薄片状固形物(187 mg, 63%)として得た。
2008505125.tif 000450
【０４２４】
120B: 化合物(133)
調製法3を利用し、120A (73 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩(64 mg, 0.3 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(133)を淡黄色の油状物(22 mg, 18%)として得た。
2008505125.tif 000451
【０４２５】
実施例121: 化合物(134)
2008505125.tif 000452
121A:
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-ヨードベンズアミド(1.156 g, 4 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-ベンジル-(L)-システイン塩酸塩を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。SiO2をCH2Cl2/MeOH 95:5で用いてのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物を淡琥珀色の油状物(1.92 mg, 91%)として得た。
2008505125.tif 000453
【０４２６】
121B: 化合物(134)
調製法10を利用し、121A (100 mg, 0.19 mmol)を4-ブロモフェニルアセチレン(54 mg, 0.3 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(134)を琥珀色の油状物(74 mg, 67%)として得た。
2008505125.tif 000454
【０４２７】
実施例122: 化合物(135)
2008505125.tif 000455
調製法10を利用し、121A (100 mg, 0.19 mmol)を2-ニトロフェニルアセチレン(44 mg, 0.3 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(135)を黄色の油状物(68 mg, 66%)として得た。
2008505125.tif 000456
【０４２８】
実施例123: 化合物(136)
2008505125.tif 000457
調製法10を利用し、121A (100 mg, 0.19 mmol)を4-メチルペンタ-1-イン(35 μL, 25 mg, 0.3 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(136)を無色の油状物(65 mg, 71%)として得た。
2008505125.tif 000458
【０４２９】
実施例124: 化合物(137)
2008505125.tif 000459
124A:
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-ヨードベンズアミド(820 mg, 2.84 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。SiO2をCH2Cl2/MeOH 95:5で用いてのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物を淡琥珀色の油状物(1.190 g, 85%)として得た。
2008505125.tif 000460
【０４３０】
124B:
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-フルオロフェニルアセチレン(18 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(137)を金色の油状物(15 mg, 31%)として得た。
2008505125.tif 000461
【０４３１】
実施例125: 化合物(138)
2008505125.tif 000462
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-クロロフェニルアセチレン(21 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(138)を金色の固形物(31 mg, 62%)として得た。
2008505125.tif 000463
【０４３２】
実施例126: 化合物(139)
2008505125.tif 000464
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-ブロモフェニルアセチレン(27 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(139)を金色の固形物(20 mg, 37%)として得た。
2008505125.tif 000465
【０４３３】
実施例127: 化合物(140)
2008505125.tif 000466
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を3-フルオロフェニルアセチレン(18 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(140)を金色の固形物(37 mg, 76%)として得た。
2008505125.tif 000467
【０４３４】
実施例128: 化合物(141)
2008505125.tif 000468
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を3-クロロフェニルアセチレン(18 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(141)を金色の固形物(20 mg, 40%)として得た。
2008505125.tif 000469
【０４３５】
実施例129: 化合物(142)
2008505125.tif 000470
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を3-ブロモフェニルアセチレン(27 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(142)を橙色の固形物(32 mg, 59%)として得た。
2008505125.tif 000471
【０４３６】
実施例130: 化合物(143)
2008505125.tif 000472
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を2-エチニルトルエン(17.4 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(143)をオフホワイト色の固形物(20 mg, 42%)として得た。
2008505125.tif 000473
【０４３７】
実施例131: 化合物(144)
2008505125.tif 000474
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を3-エチニルトルエン(17.4 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(144)を琥珀色の固形物(29 mg, 60%)として得た。
2008505125.tif 000475
【０４３８】
実施例132: 化合物(145)
2008505125.tif 000476
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-エチニルトルエン(17.4 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(145)を琥珀色の固形物(12 mg, 25%)として得た。
2008505125.tif 000477
【０４３９】
実施例133: 化合物(146)
2008505125.tif 000478
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を2-メトキシフェニルアセチレン(20 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(146)を琥珀色の油状物(7 mg, 14%)として得た。
2008505125.tif 000479
【０４４０】
実施例134: 化合物(147)
2008505125.tif 000480
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-メトキシフェニルアセチレン(20 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(147)を琥珀色の固形物(5 mg, 10%)として得た。
2008505125.tif 000481
【０４４１】
実施例135: 化合物(148)
2008505125.tif 000482
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-フェノキシフェニルアセチレン(29.1 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(148)を琥珀色の油状物(33 mg, 59%)として得た。
2008505125.tif 000483
【０４４２】
実施例136: 化合物(149)
2008505125.tif 000484
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-tert-ブチルフェニルアセチレン(25 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(149)を無色の油状物(3 mg, 6%)として得た。
2008505125.tif 000485
【０４４３】
実施例137: 化合物(150)
2008505125.tif 000486
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-エチニルピリジン塩酸塩(21 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(150)を赤色の油状物(10 mg, 21%)として得た。
2008505125.tif 000487
【０４４４】
実施例138: 化合物(151)
2008505125.tif 000488
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を3-エチニルピリジン(15 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(151)を琥珀色の油状物(32 mg, 69%)として得た。
2008505125.tif 000489
【０４４５】
実施例139: 化合物(152)
2008505125.tif 000490
実施例78B由来の化合物(47 mg, 0.1 mmol)を調製法11に記述されているように4-ブロモベンゼンスルホンアミド(24 mg, 0.1 mmol)と反応させて、化合物(152)を無色の油状物(51 mg, 75%)として得た。
2008505125.tif 000491
【０４４６】
実施例140: 化合物(153)
2008505125.tif 000492
実施例78B由来の化合物(47 mg, 0.1 mmol)を調製法11に記述されているように3-ブロモベンゼンスルホンアミド(24 mg, 0.1 mmol)と反応させて、化合物(153)を無色の油状物(61 mg, 89%)として得た。
2008505125.tif 000493
【０４４７】
実施例141: 化合物(154)
2008505125.tif 000494
141A: 4-フェニルベンゼンスルホンアミド
調製法2を利用し、4-ブロモベンゼンスルホンアミド(472 mg, 2 mmol)をフェニルボロン酸(268 mg, 2.2 mmol)と反応させた。熱トルエンを用いた洗浄、その後のろ過による精製によって、4-フェニルベンゼンスルホンアミドをオフホワイト色の結晶性固形物(264 mg, 55%)として得た。
2008505125.tif 000495
【０４４８】
141B: 化合物(154)
実施例78B由来の化合物(47 mg, 0.1 mmol)を調製法11に記述されているように4-フェニルベンゼンスルホンアミド(23 mg, 0.1 mmol)と反応させて、化合物(154)を無色の油状物(53 mg, 78%)として得た。
2008505125.tif 000496
【０４４９】
実施例142: 化合物(155)
2008505125.tif 000497
142A: 3-フェニルベンゼンスルホンアミド
調製法2を利用し、3-ブロモベンゼンスルホンアミド(236 mg, 1 mmol)をフェニルボロン酸(134 mg, 1.1 mmol)と反応させた。CH2Cl2を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、3-フェニルベンゼンスルホンアミドをオフホワイト色の結晶性固形物(155 mg, 66%)として得た。
2008505125.tif 000498
【０４５０】
142B: 化合物(155)
実施例78B由来の化合物(47 mg, 0.1 mmol)を調製法11に記述されているように3-フェニルベンゼンスルホンアミド(23 mg, 0.1 mmol)と反応させて、化合物(155)を無色の油状物(48 mg, 70%)として得た。
2008505125.tif 000499
【０４５１】
実施例143: 化合物(156)
2008505125.tif 000500
実施例78B由来の化合物(47 mg, 0.1 mmol)を調製法11に記述されているように3-ニトロ-4-(2-フェニルチオエチル)アミノベンゼンスルホンアミド(35 mg, 0.1 mmol)と反応させて、化合物(156)を黄色の油状物(68 mg, 85%)として得た。
2008505125.tif 000501
【０４５２】
制限類似体
実施例144: 化合物(157)
2008505125.tif 000502
144A: N-(2-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-アセトアミド。抱水クロラール(11.6 g, 70 mmol)を硫酸ナトリウム(18 g, 127 mmol)の水150 mL溶液に加えた。濃HCl (6 mL)を2-ブロモアニリン(10 g, 58 mmol)の水50 mL懸濁液に加えた。溶液が清澄になるまで、少量のDMSOを加えた。次いで、この混合液を先の溶液に加え、続けてヒドロキシルアミン塩酸塩(15 g, 216 mmol)の水70 mL溶液を加えた。混合物を還流まで(90分にわたって)ゆっくり加熱した。その後、還流状態を10分間維持した。その後、反応物を室温にまで冷却し、ろ過した。薄茶色の固形物を水で徹底的に洗浄し、真空で乾燥した。固形物7.95 gを得た(56%)。
2008505125.tif 000503
【０４５３】
144B. 7-ブロモイサチン
反応温度を80℃未満に保持するため、実施例144A由来のN-(2-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-アセトアミド(7.8 g, 32 mmol)を硫酸41 mLに60℃で少しずつ加えた。添加後、温度を80℃にまで上昇させ、反応物をこの温度で1時間撹拌した。その後、混合物を室温にまで冷却し、クラッシュアイスに注いだ。形成された赤色の固形物をろ過により単離し、水で徹底的に洗浄し、真空で乾燥した。固形物6.36 gを得た(88%)。
2008505125.tif 000504
【０４５４】
144C. 2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸
H2O2 (30%, 141 mL)を実施例144B由来の7-ブロモイサチン(6.3 g, 28.1 mmol)の水酸化ナトリウム(5%水溶液, 141 mL)混合液に滴下した。添加が終了した後に、反応液を50℃で30分間撹拌した。その時間の後、pH 4までHCl 1 N 30 mLを加えた。白色の固形物が沈殿した。これをろ過により回収し、真空で乾燥した。固形物2.66 gを得た(44%)。
2008505125.tif 000505
【０４５５】
144D. 2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸メチル
トリメチルシリルジアゾメタン(THF中2 M溶液, 5.6 mL, 13.4 mmol)を0℃で実施例144B由来の2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸(2.32 g, 11.1 mmol)の乾燥THF 1 mL溶液に加えた。室温で30分後に、反応混合物を濃縮し、粗残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル/AcOEt 99:1その後96:4を用い精製して、白色の固形物(2.23 g, 86%)を得た。
2008505125.tif 000506
【０４５６】
144E. 2-アミノ-3-フェニルエチニル-安息香酸メチル
実施例144D由来の2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸メチル(2.13 g, 9.26 mmol)およびフェニルアセチレン(4.33 mL, 37 mmol)をトリエチルアミン72 mLに溶解した。CuI (109 mg, 0.6 mmol)およびPd(PPh3)Cl2 (224 mg, 0.32 mmol)。その後、反応物を90℃で20時間撹拌した。この時間の後、反応物を濃縮した。残留物をAcOEtで希釈し、有機層をHCl 12%、次に水および塩水で3回洗浄した。これをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル/CH2Cl2 90:10〜70:30を用い精製した。黄色の油状物2.35 gを得た(定量的収量)。
2008505125.tif 000507
【０４５７】
144F. 2-ヨード-3-フェニルエチニル-安息香酸メチル
実施例144E由来の2-アミノ-3-フェニルエチニル-安息香酸メチル(2.35 g, 9.35 mmol)を濃HCl 18.4 mLで処理した。ジオキサン1 mLを加えて沈殿物を溶解させた。NaNO2 (715 mg, 10.4 mmol)の水12 mL溶液を0℃で滴下した。反応物を0℃で1時間撹拌した。KI (16 g, 93.3 mmol)の水13 mL溶液を加え、次に反応物を室温で20時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を濃縮した。ジクロロメタンおよび飽和NaHCO3を加えた。水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2回)、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮後、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル/AcOEt 98:2その後95:5を用い精製した。褐色の油状物920 mgを得た(27%)。
2008505125.tif 000508
【０４５８】
144G. 2-[3-ナフチルアミノプロピル]-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル
実施例144F由来の1-ヨード-3-ナフチルアミノプロパン(262 mg, 0.82 mmol)を火炎乾燥されたシュレンク(schlenck)フラスコの中に入れ、乾燥トルエン4 mLおよび乾燥ジメチルアセトアミド0.5 mLの混合物に溶解した。その後、Zn/Cu複合物118 mgを加え、混合物を超音波処理浴の中に入れた。超音波処理を2時間適用し、その後には、TLCから出発材料の完全な変換が示された。反応物をデカントし、上清を2-ヨード-3-フェニルエチニル-安息香酸メチル(100 mg, 0.26 mmol)およびPd[P(o-トリル)3]Cl2 (10.8 mg, 0.41 mmol)の乾燥THF 0.8 mL溶液に加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、反応物をAcOEtで希釈した。その後、HCl 2 Nを加えた。水層をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機相をHCl 2 N (2回)、水および塩水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル/AcOEt 95:5その後80:20を用い精製した。白色の固形物92 mgを得た(80%)。
2008505125.tif 000509
【０４５９】
144H. 2-[3-アミノプロピル]-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル
ヒドラジン一水和物(138 μL, 2.8 mmol)を実施例144G由来の2-[3-ナフチルアミノプロピル]-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル(92 mg, 0.22 mmol)のメタノール0.4 mL溶液に加えた。反応物を室温で72時間撹拌した。pH 1までHCl 6 Nを加えた。その後、混合物を濃縮してメタノールを除去し、固体状の残留物をHCl 1 Nに懸濁した。これをろ過し、固形物をさらにHCl 1 Nですすいだ。酸性相をジクロロメタンで3回洗浄した。その後、pH 12まで炭酸カリウムを加え、塩基相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた白色の固形物をさらには精製せずに次のステップで使用した。MS (+ESI): M+H+ 294.3。
【０４６０】
144I. 6-フェニルエチニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]アゼピン-1-オン
実施例144H由来の2-[3-アミノプロピル]-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル(0.22 mmol)を乾燥THFに溶解した。カリウムterブトキシド(198 mg, 1.76 mmol)を0℃で一度に加えた。氷浴を取り除き、反応物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、反応物をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を分取TLCにより石油エーテル/AcOEt 60:40を用い精製した。白色の固形物92 mgを得た。
2008505125.tif 000510
【０４６１】
144J. 化合物(157)
調製法3を利用し、144Iをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。
【０４６２】
実施例145: 化合物(158)
2008505125.tif 000511
この合成はLantern(商標)固相で行われた。
【０４６３】
145A:
N-Fmoc-4-ヨード-(L)-フェニルアラニン(62 mg, 0.24 mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(18.6 μL, 0.12 mmol)およびDMAP (1.1 mg, 9 μmol)の乾燥DMF溶液をHMP-lantern (2, 各負荷量15 μmol)を加えた。反応物を室温で2時間静置した。その時間の後、lanternをDMF (3×3分)およびCH2Cl2 (3×3分)ですすいだ。次いで、lanternを風乾した。
【０４６４】
145B:
その後、lanternを20%ピペリジンのDMF溶液1 mLで2回(1×5分、1×25分)処理した。この後に、lanternをDMF (3×5分)、MeOH (3×5分)およびCH2Cl2 (3×5分)ですすいだ。lanternを真空で乾燥した。
【０４６５】
145C:
脱保護されたlantern担持化合物に、CH3CN 0.5 mLおよび酸化プロピレン100 μLを加えた。調製法3を利用し実施例1Bから得られた塩化カルバモイル(0.3 mmol)のCH3CN 0.5 mL溶液を用いて、この混合物を0℃で処理した。反応物を室温で16時間静置した。その時間の後、lanternをCH3CN (3×3分)、MeOH (3×3分)およびCH2Cl2 (3×3分)ですすいだ。
【０４６６】
145D: 化合物(158):
一方のlantern (理論的負荷量15 μmol)に対し、このlanternを20% TFAのCH2Cl2溶液で処理した。反応物を室温で1時間静置した。この時間の後、lanternを除去し、残存する溶液を濃縮した。残存する残留物をCH3CN/H2O 90:10の混合物に溶解し、凍結乾燥して化合物(158)を白色の粉末として得た。HPLC分析(勾配MeOH 0%〜MeOH 100% 1 mL、実行時間: 18分; 保持時間: 11.17分)から、高い純度が得られたことが示された。
2008505125.tif 000512
【０４６７】
実施例146: 化合物(15)
この実施例では、lanternでの固相合成を利用し、以下の手順を用いて実施例13由来の化合物(15)を調製した。
【０４６８】
146A:
実施例64C由来の一方のlantern (理論的負荷量15 μM)を乾燥DMF 320 μL中で10分間膨潤させた。乾燥THF 80 μLおよび乾燥ジイソプロピルエチルアミン400 μLを加え、その後フェニルボロン酸(18 mg, 0.15 mmol)およびPd(Ph3)4 (3.5 mg, 20 mol%)を加えた。その後、反応物を窒素雰囲気下で18時間静置した。この時間の後、lanternをDMF (3×3分)、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムDMF溶液(ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム5 mg/mL、ジイソプロピルエチルアミン5 μL/mL、3×3分)、MeOH (3×3分)およびCH2Cl2 (3×3分)で連続的にすすいだ。その後、lanternを風乾した。
【０４６９】
146B: 化合物(15)
実施例65A由来のlantern (理論的負荷量15 μmol)に対し、このlanternを20% TFAのCH2Cl2溶液1 mLで処理した。反応物を室温で1時間静置した。この時間の後、lanternを除去し、CH2Cl2で5分間すすいだ。溶液2つを合わせ、濃縮して化合物(15)を帯黄色の膜状物として得た。質量分析(エレクトロスプレー、陽イオン): [M+H]+: 507.2 (分子量: 506.22)。HPLC分析(勾配MeOH 0%〜MeOH 100% 1 mL、実行時間: 18分; 保持時間: 11.32分)から、高い純度が得られたことや実施例13由来の化合物(15)のサンプルと比較して同一の保持時間が示された。
【０４７０】
生物学的な実施例:
Bcl-2結合部位をめぐるBim26-merとのベンゾイル尿素化合物の競合の測定。
【０４７１】
Alphascreen (化学増幅型ルミネッセンス・プロキシミティー・ホモジニアス・アッセイ)は、分子間の相互作用を測定するビーズに基づいた技術である。このアッセイは2種類のハイドロゲルコーティングビーズからなり、これらが結合相互作用によって接近した時に、ドナービーズからアクセプタービーズへの一重項酸素の移動を可能にする。
【０４７２】
結合および680 nmのレーザー光線による励起で、ドナービーズ中のフォトセンシタイザーが、周辺の酸素をさらに励起した一重項状態に変換する。この一重項酸素が拡散して、アクセプタービーズ中の化学発光物質と反応する。同ビーズ内の蛍光物質が活性化されて、結果的に580〜620 nmの光の放出を引き起こす。
【０４７３】
ベンゾイル尿素試験化合物のスクリーニングは、Alphascreen GST (グルタチオンs-トランスフェラーゼ)検出キットシステムを用いて行った。試験化合物は、GSTタグ付のBclw ΔC29タンパク質(終濃度0.05 nM)およびビオチン化Bim BH3-26ペプチド
2008505125.tif 000513
(終濃度3.0 nM)からなるアッセイで滴定した。GSTタグ付のBcl-xLアッセイの場合、GSTタグ付のBcl-xL ΔC25タンパク質(終濃度0.6 nM)およびビオチン化Bim BH3-26ペプチド
2008505125.tif 000514
(終濃度5.0 nM)を用いた。この反応混合物に、抗-GSTコーティング・アクセプタービーズおよびストレプトアビジン・コーティング・ドナービーズを、どちらも終濃度15 μg/mlで添加し、アッセイ混合物を測定の前に室温で4時間インキュベートした。同様にBcl-2タンパク質がMcl-1であった場合には、GSTタグ付のMcl-1タンパク質(終濃度0.4 nM)およびビオチン化Bak BH3ペプチド
2008505125.tif 000515
(終濃度4.0 nM)を用いた。
【０４７４】
詳細なプロトコル:
1) 1ウェル当たり緩衝液4.75 μLおよび化合物0.25 μL (DMSO中20 mM)の入った384ウェルを調製する。
2) 結合パートナーを混ぜ合わせ、一方の試験管の中にBcl-w、Bcl-xLまたはMcl-1およびアクセプタービーズを加え、第2の試験管の中にビオチン化BH3ペプチドおよびドナービーズを加える。
3) 2組の結合パートナーを30分間プレインキュベートする。
4) アクセプタービーズとBcl-w、Bcl-xLまたはMcl-1タンパク質との混合物1 μLを各ウェルに加える。
5) プレートをシールし、室温で30分間インキュベートする。
6) ドナービーズとBH3ペプチドとの混合物10 μLを各ウェルに加える。
7) プレートをシールし、アルミ箔で覆い、4時間インキュベートする。
【０４７５】
アッセイ緩衝液には50 mM Hepes pH 7.4、10 mM DTT、100 mM NaCl、0.05% Tweenおよび0.1 mg/mlカゼインが含まれた。ビーズ希釈緩衝液には50 mM Tris, pH 7.5、0.01% Tweenおよび0.1 mg/mlカゼインが含まれた。アッセイにおけるDMSO終濃度は0.5%であった。アッセイは384ウェルの白色Optiplateの中で実施し、PerkinElmer Fusionアルファ・プレートリーダー(Ex680, Em520-620 nM)で分析した。
【０４７６】
GST Alphascreen検出キットおよびOptiplateはPerkinElmerから購入された。
【０４７７】
結合アッセイの結果を表3に示す。
【０４７８】
（表３）ベンゾイル尿素化合物の結合親和性
2008505125.tif 000516
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a. 別の実験で試験された;
b. n.b. アッセイ条件で結合しない
c. - 試験されていない
【０４７９】
細胞ベースアッセイ
本発明の化合物の効力は同様に、さまざまな細胞系およびマウス腫瘍モデルを利用し、細胞に基づく致死アッセイで測定することができる。例えば、細胞生存性に対するその活性を培養発癌性および非発癌性細胞系のパネルで、ならびに初代マウスまたはヒト細胞集団、例えば、リンパ球で評価することができる。これらのアッセイの場合、細胞5,000〜20,000個を96ウェルプレートに入れた適切な増殖培地、例えば、プレ-B Eμ-Mycマウス腫瘍の場合には10%ウシ胎仔血清、アスパラギナーゼおよび2-メルカプトエタノールを添加したダルベッコ改変イーグル培地100 μLの中で37℃および10% CO2にて培養する。細胞生存性および細胞総数を化合物1 nM〜100 μMとのインキュベーション1〜7日にわたりモニターして、IC50<10 μMで致死させる化合物を同定することができる。細胞生存性はヨウ化プロピジウム(10 μg/mL)を排除する細胞の能力により、フローサイトメーター(BD FACScan)での660〜675 nmの発光波長の免疫蛍光分析によって測定される。または、Cell Titre 96などの高速大量処理比色アッセイ。AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega)が使われてもよい。アポトーシスによる細胞死は、zVAD-fmkなどのカスパーゼ阻害剤50 μMとの細胞のプレインキュベーションにより確認される。薬物の内部移行は、Fitcなどの蛍光色素で標識された複合体の共焦点顕微鏡によって確認される。
【０４８０】
本発明の複合体を同様に、その標的特異性やインビボでの作用機序で評価することができる。例えば、複合体が、Bcl-2に高い選択性で結合する本発明の化合物を含むなら、それはBcl-2を欠損している細胞を死滅させないはずである。故に、作用の特異性は、野生型細胞での化合物の活性をBcl-2欠損マウス由来の、Bcl-2を欠くものと比較することにより確認することができる。
【０４８１】
抗体産生
複合体の調製に適した抗体は、当技術分野において公知の技術により調製することができる。例えば、Galfre et al., 1977を参照されたい。
【０４８２】
抗体および本発明の化合物のカップリング
抗体をNHS-活性化マレイミド-ACP、スルホスクシンイミジル-4-[N-マレイミドメチル]シクロヘキサン-1-カルボキシレート、4-スクシンイミジルオキシカルボニル-α-メチル-α-(2-ピリジルジチオ)トルエンまたはLC-SMPTと反応させて、複数のリンカーが施された抗体を調製する。その後、抗体を本発明のチオール含有化合物のチオール基と反応させる。
【０４８３】
参考文献
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2008505125.tif 000522
2008505125.tif 000523
2008505125.tif 000524
2008505125.tif 000525
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【手続補正書】
【提出日】平成19年3月6日(2007.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、ならびに
(i) R1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではない;
(ii) R1がCO2Hであり、R2がフェニルであり、R3がメチルであり、およびR5が水素である場合、R4が2,3,または4-ベンジルオキシではない；ならびに
(iii) R1がCO2Hであり、R2がフェニルであり、R3が水素であり、およびR5が水素である場合、R4が2-ベンジルオキシではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ:
2008505125.tif 000531
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000532
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【請求項２】
R1がCO2H、テトラゾール、テトラゾレートまたはアシルベンゼンスルホンアミドである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がCO2Hである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中RaがH、置換されてもよいシクロアルキルまたは置換されてもよいアリールであり、xが0または1〜4であり、R'がHまたはC1〜3アルキルであり、AがO、SまたはSOでありおよびyが1〜3である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中Raが置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり、R'がHであり、xおよびyの合計が1〜4であり、ならびにAが共有結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R3がC1〜6アルキル、置換されてもよいシクロアルキルまたは基Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-であり、式中Rdが置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールであり、Wが共有結合であり、ならびにpおよびqの合計が1〜3であるか、またはRdがHであり、WがOもしくはSであり、ならびにpおよびqの合計が2〜4である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-もしくは4-アリール、アリール(C1〜3アルキル)-、アリール(C2〜3アルケニル)-またはアリール(C2〜3アルキニル)-であり、その際にアリールが1つまたは複数のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ(C1〜6アルキル)、CNまたはC1〜6アシルで置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R4が3-もしくは4-フェニル、ナフチルまたはフェニル(エチニル)であり、ここでフェニルまたはナフチル基が置換されてもよい、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R5が水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R5が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
mが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
nが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
式(II)の化合物である、請求項1記載の化合物、ならびにR2がC6H5-CH2S-CH2-でありおよびR4が3-フェニルである場合、R3がエチルではないという条件でその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:
2008505125.tif 000533
式中R2およびR3が請求項1の式(I)について定義されているとおりであり、R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル、3-(フェニルエチニル)または4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルまたはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【請求項１４】
式(IIa)の化合物である、請求項1記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:
2008505125.tif 000534
式中R2が請求項1の式(I)について上記のように定義され;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SまたはNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル、3-(フェニルエチニル)または4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルまたはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【請求項１５】
式(I)の化合物、およびR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、かつR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに細胞標的化部分を含む複合体：
2008505125.tif 000535
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000536
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【請求項１６】
細胞標的化部分が抗原結合分子である、請求項15記載の複合体。
【請求項１７】
細胞標的化部分がホルモン、サイトカインまたは抗体である、請求項15記載の複合体。
【請求項１８】
ホルモンが黄体形成ホルモン放出ホルモンである、請求項17記載の複合体。
【請求項１９】
サイトカインがVEGFおよびEGFから選択される、請求項17記載の複合体。
【請求項２０】
抗体がCD19、CD20、CD22、CD79a、CD2、CD3、CD7、CD5、CD13、CD33、CD138、ならびにErb1、Erb2、Erb3およびErb4受容体を標的とする抗体から選択される、請求項17記載の複合体。
【請求項２１】
抗体がCD19、CD20、CD22およびCD79aから選択される、請求項20記載の複合体。
【請求項２２】
式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ、または請求項15記載の複合体を、1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、ならびに任意でその他の治療的および/もしくは予防的成分とともに含む、薬学的組成物：
2008505125.tif 000537
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000538
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【請求項２３】
細胞の死を調節する方法であって、細胞を、式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ、または請求項15記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む方法：
2008505125.tif 000539
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000540
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【請求項２４】
不要なまたは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、損傷したまたは不要な細胞を、式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ、または請求項15記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む方法：
2008505125.tif 000541
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000542
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【請求項２５】
哺乳動物における、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、該哺乳動物に、式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ、または請求項15記載の複合体の有効量を投与する段階を含む方法：
2008505125.tif 000543
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000544
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【請求項２６】
疾患または状態が炎症状態、癌、自己免疫異常または組織肥大である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物における、不要なまたは損傷した細胞の不適切な残存または増殖によって特徴付けられる疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ、または請求項15記載の複合体の有効量を投与する段階を含む方法：
2008505125.tif 000545
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000546
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【請求項２８】
疾患または状態がB細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび関連する関節症、T細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞非ホジキンリンパ腫、移植片対宿主病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、多発性骨髄腫、ならびに癌である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
癌が卵巣癌、乳癌または前立腺癌である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
細胞の死を調節するための; または不要なもしくは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導するための; または生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための; または不要なもしくは損傷した細胞の不適切な残存もしくは増殖によって特徴付けられる疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ、または請求項15記載の複合体の、使用：
2008505125.tif 000547
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
2008505125.tif 000548
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
【国際調査報告】
2008505125.tif 000549
2008505125.tif 000550
2008505125.tif 000551