(57)【要約】  本発明は、ＴＲＰ４チャネル受容体に関係する疾病の処置に有用な新規化合物に関する。より具体的には、本発明は、式Ｉ：2008512476.tif 000190［式中、Ｒ基は詳細な説明中の記載と同意義である］で示される特定の置換−非環式ジアミン、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物、あるいはそれらの組み合わせに関する。本発明はまた、式Ｉで示される化合物を用いた医薬組成物および処置方法に関する。
2008512476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008512476.tif 000189
［式中：
Ｒ１は、フェニル、チエニル、フラニル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、またはＮ−エテニル−テトラヒドロインドリル（ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボＣ１Ｃ６アルキルオキシおよびハロよりなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、プロペニルオキシまたはハロであり；
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ３’はＲ３と一緒になってオキソ基を形成しており；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、イソ−ブチル、３，３−ジメチルブチル、チアゾリルメチレニル、ヒドロキシエチレニル、ジクロロエチル、ピペリジニルメチレニル、テトラヒドロピラニルメチレニル、シクロプロピルメチレニル、シクロヘキシルメチレニルまたはシクロペンチルメチレニルであり；
Ｒ６は、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ベンゾジアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、インドリル、チエニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、シクロペンタ［ｂ］チエニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ｎ−エテニル−テトラヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルメチルテトラヒドロイソキノリニル、フェニルカルボニルテトラヒドロイソキノリニル、または１，１−ジメチルエチルジヒドロイソキノリンカルボキシレート−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル（ここで、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、ハロフェニルおよびアミノよりなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＨ、アセチルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニルまたはヒドロキシメチルである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物、あるいはそれらの組み合わせ。
【請求項２】
Ｒ１は、フェニルまたはハロ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノよりなる群から選択される３つまでの置換基により置換されているフェニルであり；Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル；ｎ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり；Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はＨであり；Ｒ５はイソブチルであり；かつＲ６はベンゾチエン−２−イルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４】
疾病を処置するために請求項１記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項５】
疾病が、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、変形性関節症、神経痛、神経障害、感覚過敏、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性および炎症性疾患よりなる群から選択されるところの、請求項４記載の方法。
【請求項６】
疾病が、変形性関節症であるところの、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジブロモフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（３−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（３−シアノ−２−チエニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イルスルホニル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（３−｛メチル［（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［３−（メチル｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−（｛３−［｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（４−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−｛［３−（メチル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−（｛３−［［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
１，１−ジメチルエチル６−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート；
１，１−ジメチルエチル５−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（５−シクロヘキシルペンタノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（４−シクロヘキシルブタノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
１，１−ジメチルエチル７−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート；
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］オキシ｝アセチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−エテニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（シクロペンチルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアセチル］−Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−６−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（３−フェニルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（１−ベンゾチエン−２−イルアセチル）−Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−［３−（２−チエニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
１，１−ジメチルエチル８−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート；
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（シクロペンチルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（３−シクロプロピルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−６−キノキサリンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）プロパンアミド；
Ｎ２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ１−［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２−（フェニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−｛［２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝−Ｎ１−｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
６−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３，３−ジメチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（シクロプロピル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３｛シクロプロピル［（２，４ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（｛３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（｛３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（３−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
メチル４−｛［（３−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝プロピル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−２，５−ジメチル−３−フランカルボキシレート；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−ブロモフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［（｛４−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［（｛４−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
１，１−ジメチルエチル（３−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝プロピル）カルバメート；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３，３−ジクロロ−１−｛［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝プロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｓ）−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］
カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｓ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−（メチルオキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−（２−プロペン−１−イルオキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（（２Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−（（２Ｒ）−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−エチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（１−エチル−３−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−１−エチルプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（１−エチル−３−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−１−エチルプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｓ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
メチル（２Ｒ）−４−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝−２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノエート；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｓ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ２−（２−チエニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
１，１−ジメチルエチル４−［（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−３−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート；
Ｎ−［２−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−シアノフェニル）スルホニル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−シアノフェニル）スルホニル］［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチルオキシ）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（２−ピリジニルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛ブチル［（２−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛ブチル［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（シクロプロピル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−フルオロプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−フルオロプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−フルオロプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｒ）−４−（アセチルアミノ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，４−ジヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；および
５−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，２，３，５−テトラデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール、よりなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体に関係する疾病を処置するのに有用な新規化合物に関する。より具体的には、本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体のアゴニストである、特定の非環式ジアミンに関する。
【背景技術】
【０００２】
軟骨は、多様な機械的刺激および生化学的刺激に応答する軟骨細胞と呼ばれる特殊化した細胞が集まった無血管組織である。軟骨は、関節、間質結合組織および基底膜の内側に存在し、ＩＩ型コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンを含む種々のマトリックス成分からなる細胞外マトリックスで構成される。
【０００３】
正常な軟骨では、細胞外マトリックス分解により細胞外マトリックス合成が相殺され、その結果、正常なマトリックス代謝回転がもたらされる。受け取られたシグナル（群）に応じて、次に生じる応答は、同化作用（マトリックス産生および／または修復を引き起こす）または異化作用（マトリックス分解、細胞アポトーシス、機能喪失および痛みを引き起こす）のいずれかであろう。
【０００４】
ＴＲＰＶ４チャネル受容体は、一過性受容体電位チャネルのバニロイドファミリーの６つの既知メンバーの１つであり、ＴＲＰＶ１、カプサイシン受容体とヌクレオチドレベルで５１％の同一性を有する。ヒト由来のＴＲＰＶ４チャネル受容体を含むヒトバニロイド受容体型のポリペプチドおよびそれをコードするポリヌクレオチドの例は、欧州特許第1170365号明細書および国際公開第00/32766号パンフレットで見い出すことができる。他のファミリーのメンバーと同じように、ＴＲＰＶ４チャネル受容体は、Ｃａ２＋透過性、非選択的、リガンド依存性カチオンチャネルであり、幅広い刺激、例えば減少された重量オスモル濃度、上昇された温度および小分子リガンドに応答する。例えば、Voetsら、J. Biol. Chem. (2002) 277 33704-47051；Watanabeら、J. Biol. Chem. (2002) 277:47044-47051；Watanabeら、J. Biol. Chem. (2002) 277：13569-47051；Xuら、J. Biol. Chem. (2003) 278:11520-11527を参照のこと。体組織からのスクリーニングにより、ヒトＴＲＰＶ４チャネル受容体は軟骨において最も顕著に発現されている。初代細胞培養物およびクローン細胞培養物のスクリーニングにより、軟骨細胞においてのみ著しい発現を示す。
【０００５】
有害な圧迫に応じておよび／または炎症仲介物質（例えば、炎症性サイトカイン）に曝されると、軟骨細胞ではマトリックス産生が低下し、複数のマトリックス分解酵素産生が増大する。マトリックス分解酵素の例には、アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）やマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が含まれる。これらの酵素の働きにより、軟骨基質は分解される。アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）はＭＭＰと関連して、アグリカン、関節軟骨に存在する凝集性のプロテオグリカンを分解する。骨関節炎（ＯＡ）関節軟骨では、初期ＯＡの表面域と、中程度のＯＡから重篤なＯＡでは軟骨の侵食領域の近傍で、プロテオグリカン染色の喪失が観察される。プロテオグリカン含有量の減少は、コラゲナーゼと称される特殊なＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ１３）によるＩＩ型コラーゲン分解の増大と関連している。コラゲナーゼは、無傷なコラーゲンの３重らせん内に最初の切断を入れると考えられている。このコラゲナーゼによるコラーゲンの最初の切断は、他のプロテアーゼによるコラーゲン線維のさらなる分解を容易にすると考えられている；従って、マトリックス分解酵素の増大された産生を防止もしくは低下させること、および／またはマトリックス産生の阻害を減弱させることで機能回復を促進すこともできよう。ＴＲＰＶ４チャネル受容体の改変により、軟骨機能不全およびマトリックス分解酵素を弱める働きが示された。
【０００６】
細胞外マトリックスの過剰な分解は、慢性疼痛、神経因性疼痛および術後疼痛；リウマチ性関節炎；変形性関節症；神経痛；神経障害；感覚過敏；神経損傷；虚血；神経変性；軟骨変性；脳卒中；尿失禁；炎症性疾患；過敏性腸症候群；肥満；歯周病；異常な血管形成；腫瘍浸潤および転移；角膜潰瘍；および糖尿病の合併症を含む多くの疾病の病因と関わりがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を改変するのに有能な新規化合物を発見する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体と関係のある疾病を処置するのに用いることができる非環式１，３−ジアミンのクラスに関する。本発明はまた、非環式１，３−ジアミンのクラスと医薬上許容される担体を含む医薬組成物にも関する。さらに他の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるＴＲＰＶ４チャネル受容体に関係する疾病を処置する方法にも関する。
【０００９】
具体的には、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008512476.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、フェニル、チエニル、フラニル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、またはＮ−エテニル−テトラヒドロインドリル（ここで、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボＣ１−Ｃ６アルキルオキシおよびハロよりなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、プロペニルオキシまたはハロであり；
Ｒ３’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ３’はＲ３と一緒になってオキソ基を形成しており；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、イソ−ブチル、３，３−ジメチルブチル、チアゾリルメチレニル、ヒドロキシエチレニル、ジクロロエチル、ピペリジニルメチレニル、テトラヒドロピラニルメチレニル、シクロプロピルメチレニル、シクロヘキシルメチレニルまたはシクロペンチルメチレニルであり；
Ｒ６は、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ベンゾジアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、インドリル、チエニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、シクロペンタ［ｂ］チエニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ｎ−エテニル−テトラヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルメチルテトラヒドロイソキノリニル、フェニルカルボニルテトラヒドロイソキノリニル、または１，１−ジメチルエチルジヒドロイソキノリンカルボキシレート−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル（ここで、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、ハロフェニルおよびアミノよりなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてよい）であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＨ、アセチルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニルまたはヒドロキシメチルである］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物、あるいはそれらの組み合わせに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書で用いられる略語および記号は、化学分野の当業者により一般に使用される略語および記号である。例えば、「ＥＤＣ」はＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを意味し、「ＨＯＯＢｔ」はヒドロキシ−３，４−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【００１１】
（用語および定義）
本明細書で用いられる「非環式１，３ジアミン」は、場合により３個の置換されている炭素原子を分ける２個の窒素原子を有する化合物を意味する。例示として、以下の部分式：
【化２】
2008512476.tif 000004
は、非環式１，３ジアミンを構成する。
【００１２】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１個から６個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖の一価のラジカルを意味するものとして本明細書中で用いられ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルおよびそれらの異性体を含む；（同様に、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有するラジカルを意味する）。
【００１３】
同様に、用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、３個〜７個の炭素原子を有する飽和一価環式環を意味するものとして本明細書中で用いられ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００１４】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキレニル」は、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の２価ラジカルを意味し、限定されるものではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含む。同様に、「Ｃ１−Ｃ４アルキレニル」は、１個〜４個の炭素原子を有する２価ラジカルを意味する。本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」（例えば、ヒドロキシメチル）は、用語「ヒドロキシアルキレニル」と互換性がある；同様に、ハロアルキル（例えば、ジクロロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２，トリフルオロエチル）は、ハロアルキレニルと互換性がある。
【００１５】
フェニル基は、場合によりＦ、ＣｌおよびＢｒを含むハロ；トリフルオロメトキシを含むハロＣ１−Ｃ６アルキルオキシ；トリフルオロメチルを含むハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル；エテニルオキシおよびプロペニルオキシを含むＣ２−Ｃ４アルケニルオキシ；カルボメトキシを含むカルボＣ１−Ｃ６アルキルオキシ；ヒドロキシ；ＨＯ−ＣＨ２−およびＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−を含むヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキレニル；メトキシを含むＣ１−Ｃ６アルコキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルアミノおよびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノカルボニルアミノから選択される一般的には３個までの基で置換されていてよい。
【００１６】
アルキルおよびシクロアルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。特に定義しない限り、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキル基のいずれにも適切な置換基は、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される置換基を含む。
【００１７】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、ある鏡像異性体に対する別の鏡像異性体の過剰率であり、百分率で表される。すなわち、両方の鏡像異性体が反応混合物中に等量で存在する場合、鏡像体過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。従って、ある鏡像異性体が生成物中９５％を占めるように富んでいる場合、そのｅｅは９０％であろう（富んでいる鏡像異性体の量（９５％）、引く、他の鏡像異性体の量（５％））。
【００１８】
「鏡像異性体的に富んでいる」は、ゼロより大きい鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する生成物を意味する。例えば、「鏡像異性体的に富んでいる」は、そのｅｅが約５０％よりも大きい、約７５％よりも大きい、および約９０％よりも大きい生成物を意味する。
【００１９】
「鏡像異性体的に純粋」は、その鏡像体過剰率が１００％である生成物を意味する。
【００２０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、安定な一価の飽和複素環を意味するものとして本明細書で用いられ、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個から３個のヘテロ原子から成り、そのＮは、場合により酸化されていてよく、または４級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、場合により置換されてなくてもよく、または本明細書に定義されるように置換されていてよい。ヘテロシクロアルキル基を含む本発明の範囲内にある化合物は、そのヘテロシクロアルキル基の性質に応じて２つまたはそれ以上の互換異性型を生じる場合があり；その全ての互換異性体は本発明の範囲内に含まれる。代表的な例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニルおよびオキサビシロ（oxabicylo）［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
【００２１】
「医薬上許容される」は、正常な医学的判断の範囲内にあり、過度な毒性、刺激または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに適切であり、適度な利益／危険の割合に相応する、化合物、物質、組成物および剤形を意味する。
【００２２】
本明細書で用いられるＴＲＰＶ４チャネル受容体に対する「アゴニスト」は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体の生物学的活性を活性化もしくは増強することができるいずれかの化合物を含む。
【００２３】
本明細書で用いられるＴＲＰＶ４チャネル受容体を「活性化する」は、制限されるものではないが、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞内へのＣａ２＋流入の量を増大させ、その細胞により産生されるおよび／または放出されるＡＤＡＭＴＳの量を減少させ、細胞の基底因子もしくは成長因子刺激増殖を阻害し、細胞により産生される一酸化窒素（ＮＯ）量を減少させ、そしてマトリックス合成の阻害が減弱することとなる結果を含み得る。
【００２４】
本明細書で用いられる「炎症性媒介物質」は、炎症過程を引き起こす可能性のあるいずれかの化合物を含む。用語「炎症」は、一般に、損傷に対して血管新生される生組織の反応過程を意味する。この過程は、制限されるものではないが、増大した血流量、増大した血管透過性および白血球浸出を含む。炎症反応に補充される白血球は、強力な酵素および酸素フリーラジカルを放出できるため、炎症反応は重大な組織ダメージを媒介できる。炎症媒介物質の例としては、限定されるものではないが、プロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ２）、ロイコトリエン（例えば、ＬＴＢ４）、炎症性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン１（ＩＬ−１）およびインターロイキン６（ＩＬ−６）；一酸化窒素（ＮＯ）、メタロプロテナーゼおよび熱ショック蛋白質を含む。
【００２５】
本明細書で用いられる「マトリックス蛋白質」は、軟骨の細胞外マトリックスを形成するために細胞から放出される蛋白質を含む。軟骨の細胞外マトリックスは、幾つかの異なるプロテオグリカンファミリーに属するプロテオグリカンから成る。これらは、制限されるものではないが、パールカン、およびアグリカンやバーシカンにより例示されるヒアレクタン、およびデコリン、バイグリカンやフィブロモジュリンを含む、スモールロイシン−リッチファミリーのプロテオグリカンを含む。細胞外マトリックスはまた、３つのコラーゲン異型、すなわちＩＩ型、ＩＸ型およびＸＩ型コラーゲンを含む混合コラーゲン線維に加えて、アクセサリー蛋白質、例えば軟骨オリゴマーマトリックス蛋白質（ＣＯＭＰ）、リンク蛋白質やフィブロネクチンから構成される。軟骨はまた、ヒアレクチン（hyalectin）と非共有結合を形成するヒアルロニン（hyaluronin）も含む。加えて、プロテオグリカン、ＶＩ型コラーゲンおよびコラーゲン受容体蛋白質、例えばアンカーリンからなる特殊な細胞周囲マトリックスが、軟骨細胞を取り囲んでいる。
【００２６】
本明細書で用いられる「マトリックス分解酵素」は、細胞外マトリックス蛋白質を分解することができる酵素を意味する。軟骨細胞外マトリックスの代謝回転は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）により調節され、それらは、軟骨の細胞外マトリックス蛋白質を分解するために、活性化を必要とする潜在的な酵素前駆体として合成される。３つのクラスの酵素、すなわち天然のコラーゲン繊維の分解に関与するコラゲナーゼ（限定されるものではないが、ＭＭＰ−１３を含む）、プロテオグリカンやＩＸ型コラーゲンを分解するストロメライシン（限定されるものではないが、ＭＭＰ−３）、および変性したコラーゲンを分解するゼラチナーゼ（限定されるものではないが、ＭＭＰ−２やＭＭＰ−９を含む）が、細胞外マトリックス蛋白質の代謝回転を調節すると考えられている。ＯＡにおける軟骨分解に最も関係があると思われるマトリックス分解酵素群は、それらがその構造においてジスインテグリンとメタロプロテナーゼドメインを有し、トロンボスポジンモチーフを有することから、ＡＤＡＭＴＳと呼ばれるメタロプロテナーゼのサブグループに含まれる。ＡＤＡＭＴＳ４（アグリカナーゼ−１）はＯＡ関節で高発現されていると報告されており、加えてＡＤＡＭＴＳ−５（アグリカナーゼ−２）はヒト変形性関節症軟骨で発現されることが見出された。これらの酵素は、ＭＭＰとは関係なくアグリカン分解に関与するようである。従って、これらの酵素の活性の阻害または発現の低下は、ＯＡ治療に有用であろう。
【００２７】
本明細書で用いられる、マトリックス分解酵素産生の「低下」または「低下する」は、細胞により産生および／または放出されるマトリックス分解酵素（群）の量の減少を意味し、限定されるものではないが、肉体的損傷、機械的ストレスおよび／または浸透ストレスまたは炎症メディエーターに対する曝露を含み得る異化刺激に応答した、マトリックス分解酵素産生の増大または放出を示す。
【００２８】
本明細書で用いられる「減弱」または「減弱する」は、異化刺激に対する曝露に次いで、細胞により産生および／または放出されるマトリックス分解酵素、炎症メディエーターまたはマトリックス蛋白質の量の標準化（すなわち、増加または減少のいずれか）を意味する。例えば、ＩＬ−１に対する曝露に続いて、軟骨細胞産生のマトリックス蛋白質、例えばプロテオグリカンは低下するが、一方でマトリックス分解酵素（例えば、ＭＭＰ−１３、ＡＤＡＭＴＳ４）や活性酸素種（例えば、ＮＯ）の産生は増加する。減弱は、異化刺激が無い状態で観察されるレベルに対しての、種々の応答の標準化を意味する。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「ＥＣ５０」は、アゴニストの最大の可能な応答の５０％を生じさせるアゴニストのモル濃度を意味する。
【００３０】
本発明の化合物の幾つかは、溶媒、例えば水性溶媒および有機溶媒から結晶化または再結晶化することができる。幾つかの場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範囲内に、水和物および凍結乾燥などの過程により生成され得る可変量の水を含む化合物を含む、化学量論の溶媒和物を包含する。
【００３１】
上述の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含み、全ての割合で異性体を有する混合物を含む光学異性体の形態で存在し得る。本発明は、そのような形態の全て、特に純粋な異性体型を含む。異なる異性体型は、慣用方法によりある異性体を別の異性体から分離もしくは分割することができ、あるいは、いずれかの所定の異性体は典型的な合成方法により又は立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
【００３２】
本組成物は、いずれかの経路による、例えば経口、局所もしくは非経口による投与用に製剤化することができる。組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、ロゼンジ、クリーム剤または液状製剤、例えば経口もしくは滅菌非経口溶剤または懸濁剤の形態であってよい。
【００３３】
本発明の局所製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯剤およびエアロゾルとして調剤されてよく、適当な慣例の添加剤、例えば防腐剤、薬物の浸透を助けるための溶剤および軟膏やクリーム剤中の軟化剤を含んでいてよい。
【００３４】
製剤はまた、適合性の典型的な担体、例えばクリーム基剤もしくは軟膏基剤およびローション剤についてはエタノールもしくはオレイルアルコールを含んでいてよい。そのような担体は、製剤の約１％〜約９８％で存在してよい。より一般的には、それらは製剤の約８０％までであろう。
【００３５】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量服用形態で存在してよく、慣用の賦形剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉；あるいは許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてよい。錠剤は、一般的な薬務で周知の方法に従って被覆されていてよい。経口液状製剤は、例えば水性または油性懸濁剤、溶剤、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の形態で存在してよく、使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて再生される乾燥製品として調剤されてよい。そのような液状製剤は、慣用の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非−水性ビヒクル（食用油を含んでいてよい）、例えばアーモンドオイル、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの油状エステル；防腐剤、例えばｐヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および要すれば慣用の香味剤もしくは着色剤を含んでいてよい。
【００３６】
坐剤は、慣用の坐剤基剤、例えばココア−バターまたは他のグリセリドを含んでいよう。
【００３７】
非経口投与について、液体単位投薬剤形は、本化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を用いて調剤される。用いられるビヒクルおよび濃度に応じて、本化合物は、ビヒクル中に懸濁もしくは溶解されてよい。溶剤を調製する場合、本化合物は、注射のため水中に溶解でき、また適切なバイアル瓶またはアンプルに充填する前および密封する前に、濾過滅菌されてよい。
【００３８】
有利なことに、局部麻酔などの薬物、防腐剤および緩衝剤は、ビヒクル中に懸濁できる。安定性を向上させるために、組成物はバイアル瓶に封入された後に凍結され、水を真空下で取り除くことができる。次いで、その凍結乾燥粉剤をバイアル瓶に密封し、使用前に溶剤を再生するために供給される注射のための付随的な水のバイアル瓶を供給してもよい。非経口懸濁剤は、溶解されることに代えてビヒクル中に化合物が懸濁されること、および濾過により滅菌することができないことを除き、実質的に同じ方法により調剤される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことによって滅菌することができる。有利なことに、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の単分散を容易にするため組成物に含まれる。
【００３９】
式Ｉで示される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有していてよく、その結果、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは他の立体生体型として、あるいはそれらの混合物として存在し得る。例えば、Ｒ３がＲ３’と同じでない場合、Ｒ３とＲ３’が結合する炭素原子は不斉である。同じ論理は、Ｒ５がＨ以外である場合に当てはまる。加えて、不斉炭素原子はまた、アルキル基などの置換基に存在してもよい。式Ｉまたは本明細書で例示されるいずれかの化学構造に存在するキラル炭素の立体化学が明示されない場合、化学構造は、その化合物に存在するそれぞれのキラル中心を有する全ての立体異性体およびそれらの混合物の全てを含む化合物を包含するものである。従って、１つまたはそれ以上のキラル中心を有する式Ｉで示される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富んだ混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として用いることができる。
【００４０】
１つまたはそれ以上の不斉中心を含む式Ｉで示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法により分割することができる。例えば、そのような分割は、ジアステレオマー塩または分離することができる複合体の形成により、例えば結晶化により；分離することができるジアステレオマー誘導体の形成により、例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより；ある鏡像異性体とその鏡像異性体特異的な試薬との選択的反応により、例えば酵素的酸化もしくは還元に続いて、修飾されたもしくは修飾されていない鏡像異性体の分離によって；あるいは、キラルな環境における、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体またはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより行うことができる。当業者であれば、所望の鏡像異性体が、上記の分離手順のいずれかにより他の化学物質に変換されること、さらなる工程が所望の鏡像異性体型を分離するために供給されることは認められよう。別法として、特定の鏡像異性体を、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いて不斉合成により合成することができ、またはある鏡像異性体を不斉転換により他の鏡像異性体に変換することによってもよい。
【００４１】
式Ｉで示される化合物はまた、二重結合または幾何学的に非対称な別の中心を含んでいてよい。式Ｉは、トランス（Ｅ）とシス（Ｚ）の幾何異性体を含む。同様に、そのような互変異性体が平衡にまたは主に１つの形態で存在するかどうかに関係なく、全ての互変異性型はまた式Ｉに含まれる。
【００４２】
当業者であれば、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を調製することができることは認められよう。実際に、本発明の特定の実施形態において、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は、そのような塩は分子に高い安定性または溶解性を与え、それによって投薬型に容易に製剤化できるため、それぞれの遊離塩基もしくは遊離酸よりも好ましいことは認められよう。従って、本発明は、さらに式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩に関する。
【００４３】
本明細書で用いられる用語「医薬上許容される塩」は、被験化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的効果を最低限しか示さない塩を意味する。用語「医薬上許容される塩」は、医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される塩基付加塩の両方を含む。これらの医薬上許容される塩は、最終的な単離および精製の間に系内で、あるいはその遊離酸もしくは遊離塩基型において純粋な化合物を適切な塩基もしくは酸と別々に反応させることによって、それぞれ調製することができる。
【００４４】
特定の実施形態において、式Ｉで示される化合物は、酸官能基を含んでいてよく、その結果適切な塩基を用いた処置により医薬上許容される塩基付加塩を形成させることができる。適切な塩基は、アンモニアおよび水酸化物、医薬上許容される金属カチオン、例えばアルキル金属およびアルキル土類金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩を含む。適切な金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛を含む。適切な塩基は、さらに、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンを含む、医薬上許容される有機１級、２級および３級アミンを含む。適切な医薬上許容される有機塩基は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンを含む。
【００４５】
特定の実施形態において、式Ｉで示される化合物は、塩基官能基を含んでいてよく、さらに適切な酸を用いて処理することにより医薬上許容される酸付加塩を形成させることができる。適切な酸は、医薬上許容される無機酸、医薬上許容される有機酸、および医薬上許容される有機スルホン酸を含む。適切な無機酸は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルファミン酸、およびリン酸を含む。適切な有機酸は、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、グリコール酸、乳酸、ヘプタン酸、フタル酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ｏ−アセトオキシ安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ギ酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、マロン酸、ラウリル酸、グルタル酸およびグルタミン酸を含む。適切な有機スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸（すなわち、スルファニル酸）、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレン−２−スルホン酸を含む。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「本発明の化合物(群）」は、式Ｉで示される化合物とその医薬上許容される塩の両方を意味する。用語「本発明の化合物」はまた、本明細書で明らかであり、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。
【００４７】
固体状態の場合、本発明の化合物は非晶質物質もしくは結晶性のいずれか、またはその混合物として存在してよい。当業者であれば、本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、結晶化の間に溶媒分子がその結晶格子中に取り込まれて形成される場合があることは認められよう。溶媒和物は、非水溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルを含むことがあり、また溶媒和物は、結晶格子中に取り込まれた溶媒として水を含むことがある。結晶格子中に取り込まれた溶媒が水である場合の溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。本発明は、そのような溶媒和物の全てを含む。
【００４８】
合成スキーム
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、以下で示すようにスキーム１〜２０にて実施され得る。
【００４９】
カルボン酸、例えばベンゾチオフェン−２−カルボン酸１は、当分野の一般的な条件、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中のＥＤＣ下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２を用いて処理され、活性型エステル１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２，５−ピロリジンジオン３を得ることができる。次いで、ロイシンを用いた処置により、ペプチド産物４が得られ、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなど、当分野で一般的な標準的ペプチドカップリング条件を、アミン、例えば１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの存在下で行い、アミド産物５を得ることができる。当分野の一般的な条件、例えばＨＣｌまたはＴＦＡの下でブチルカルボニル基を除去し、続いて遊離アミン６を求電子試薬、例えば２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物で処理し、最終化合物７を得る。
スキーム１．
【化３】
2008512476.tif 000005
【００５０】
スキーム２に概説するように、シクロヘキシルアラニン８の保護は、当分野の一般的な条件、例えば、二相溶媒系、例えばＴＨＦおよび水中のクロロギ酸ベンゾイルおよび炭酸カリウムなどの塩基の下で行われ、酸９を得ることができる。Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野で一般的な標準ペプチドカップリング条件は、アミン、例えば１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの存在下で行われ、アミド産物１０を得ることができる。ＣＢＺ基は、当分野の一般的な条件、例えば水素とパラジウム炭素を用いて加圧下で除去され、１級アミン１１を得ることができる。Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなど、当分野で一般的な標準ペプチドカップリング条件を、酸、例えばベンゾチオフェン−２−カルボン酸の存在下で行い、アミド産物１２を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基は、当分野の一般的な条件、例えばＨＣｌまたはＴＦＡ下で除去され、次いでその遊離アミン１３は求電子試薬、例えば２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理され、最終化合物１４が得られる。
スキーム２．
【化４】
2008512476.tif 000006
【００５１】
スルホンアミド−ロイシンアミド部分は、スキーム３に概説されるように択一的な工程順序を用いて、例えば、ＣＢＺ−Ｌｅｕを、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野の一般的な条件下で、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートとカップリングさせ、ペプチド産物１６を得ることができる。標準的な条件、例えばＨＣｌまたはＴＦＡ下でｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を除去し、遊離アミン１７を得て、それを求電子試薬、例えば２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理し、スルホンアミド１８を得る。ＣＢＺ基の除去は、三臭化ホウ素で処理することによって達成され、次いで徐々に水性にして、他の目的化合物と組み合わせることができるＮ１−｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド１９を得ことができる。
スキーム３.
【化５】
2008512476.tif 000007
【００５２】
スキーム４に示されるように、いくつかの目的物は以下の経路により到達することができる。１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメート２０を求電子試薬、例えば４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル塩化物塩で処理すると、スルホンアミド２１が形成される。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下でのｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基の除去により、遊離アミン２２が得られ、それを、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基存在下のＥＤＣおよびＨＯＯＢＴなど、当分野の一般的な条件下で、Ｂｏｃ−フェニルグリシンとカップリングさせ、ペプチド２３を得ることができる。再び、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下で、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を除去し、遊離アミン２４を得て、それを、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基存在下のＥＤＣとＨＯＯＢＴなど、当分野の一般的な条件下で、カルボン酸、例えばシクロペンチルプロピオン酸とカップリングさせ、最終化合物２５を得ることができる。
スキーム４．
【化６】
2008512476.tif 000008
【００５３】
化合物２６の合成は、スキーム５に概説するように実施することができる。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下でのｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基の除去により、遊離アミン２７を得る。そのアミン産物を、トリエチルアミンなどの塩基を含む、当分野で一般的な条件下で、求電子試薬、例えばベンジル塩化物塩を用いて処理し、ベンジルアミン産物２８を得ることができる。
スキーム５.
【化７】
2008512476.tif 000009
【００５４】
スキーム６に示されうように、いくつかの目的物は、以下の経路により到達することができる。Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン２９の求電子試薬、例えば２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩を用いた処理により、スルホンアミド３１が形成される。Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなど、当分野で一般的な標準ペプチドカップリング条件を、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンの存在下で実施し、アミド産物３２を得ることができる。有利なことに、種々のＢｏｃ保護アミノ酸を、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基存在下のＥＤＣとＨＯＢｔなど、当分野の一般的な条件下で、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド３１とカップリングさせ、一般的なＢｏｃ保護産物３３を得ることができる。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの当分野の一般的な条件下で、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を除去し、遊離アミンを得て、次いで、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基存在下のＥＤＣとＨＯＢｔなど、標準的なペプチドカップリング条件下でカルボン酸とカップリングさせ、代表的なペプチド産物３４を得る。
スキーム６．
【化８】
2008512476.tif 000010
【００５５】
スキーム７は、種々のＮ−置換スルホンアミドの目的物を提供するために用いられる経路を記載する。３５などのジアミンを、当分野で一般的な条件下で、活性エステル、例えば４−ニトロフェニルＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシナートを用いて処理し、遊離２級アミン３７を得る。続いて、求電子試薬、例えば２−シアノベンゼンスルホンアミドで処理し、一般構造式３８のスルホンアミドを得る。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの当分野の一般的な条件下でのｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基の除去により遊離アミンが得られ、次にそれを、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの標準的なペプチドカップリング条件下で、カルボン酸、例えば、ベンゾチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせ、代表的なペプチド産物４０が得られる。
スキーム７．
【化９】
2008512476.tif 000011
【００５６】
Ｎ−置換スルホンアミドの目的物を得るための別のアプローチは、スキーム８にて示される。３，３−Ｂｉｓ（エチルオキシ）−１−プロパンアミン４１を、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの標準的なペプチドカップリング条件下で、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンとカップリングさせ、ペプチド４２を得ることができる。ジエチルアセタールの除去は、当分野の一般的な条件、例えばトルエンスルホン酸と含水アセトン下で行われ、アルデヒド４３が得られる。このアルデヒドを、ＨＣｌなどの酸存在下のナトリウムシアノホウ素化水素など、当分野の一般的な還元的アミノ化条件下にて、アミン、例えばシクロプロピルアミンを用いて処理し、アミン産物４４を得る。そのアミンを、トリエチルアミンなどのアミン塩基存在下で、求電子試薬、例えば２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理し、目的物のスルホンアミド４５を得る。
スキーム８．
【化１０】
2008512476.tif 000012
【００５７】
スキーム９にて概説するように、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメート２０ａを、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの標準的なペプチドカップリング条件下で、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンとカップリングさせ、ペプチド４６ａを得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基の除去は、標準的な条件、例えばＨＣｌまたはＴＦＡ下で行い、アミン６を得ることができる。別には、ノシル−保護アミンが第一の工程（２０ｂ）で用いられる場合、次のノシル酸基の除去は、当分野の一般的な条件、例えば炭酸カリウムとチオフェノール下で行われ、アミン６を得ることができる。そのアミンを、トリエチルアミンなどのアミン塩基存在下の求電子試薬、例えばスルホニル塩化物塩を用いて処理し、代表的なスルホンアミド４７を得る。
スキーム９．
【化１１】
2008512476.tif 000013
【００５８】
スキーム１０に概説されるように、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメート２０を、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの標準的なペプチドカップリング条件下で、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン４を用いてカップリングし、ペプチド４８を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基の除去を、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下で行ってアミンを得て、それを、トリエチルアミンなどのアミン塩基存在下で求電子試薬、例えば２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理し、スルホンアミドの目的物４９を得ることができる。
スキーム１０．
【化１２】
2008512476.tif 000014
【００５９】
スキーム１１に示されるように、いくつかの目的物は、以下の経路により到達されることができる。構造式５０で示されるジアミンを、求電子試薬、例えば２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理することで、代表的なスルホンアミド５１が形成される。Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野で一般的な標準ペプチドカップリング条件を、カルボン酸、例えばＮ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシンの存在下で行うことで、代表的なアミド産物５２を得ることができる。
スキーム１１．
【化１３】
2008512476.tif 000015
【００６０】
スキーム１２に概説されるように、目的物の化合物はまた、スルホンアミド５４を得るために、まず２−ニトロベンゼンスルホニル塩化物塩（ノシル塩化物塩）５３をＮ−メチルアミンで処理することによって調製することもできる。さらに、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル存在下でアルコール、例えば（２Ｓ）−２−オキシラニルメタノールを用いて処理する、当分野で一般的なミツノブ手順を用いて、スルホンアミドを合成することで、オキシラニルスルホンアミド５５が得られる。そのオキシランを、当分野で一般的な条件下でアジ化ナトリウムを用いて処理してアジド５６を得て、次いでそれを当分野の一般的な条件下、例えばトリフェニルホスフィンとＴＨＦ−水で処理して還元し、アミン５７を得ることができる。Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野で一般的な標準ペプチドカップリング条件を、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン４の存在下で行い、アミド産物５８を得る。ノシル基の除去は、チオフェノールと炭酸カリウムとを用いて行うことができ、遊離アミンを得て、次いでそれを求電子試薬、例えば２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理し、最終目的物５９を得ることができる。
スキーム１２．
【化１４】
2008512476.tif 000016
【００６１】
スルホンアミド産物の別の構築がスキーム１３にて概説される。１，３−ジアミノ−２−プロパノール６０を、求電子試薬、例えば２，４−ジクロロスルホンアミドを用いて処理することで、スルホンアミド６１を得ることができる。残った遊離アミンを、Ｂｏｃアルデヒドなどの試薬を用いる当分野で一般的な条件下で保護することで、化合物６２を得ることができる。当分野の一般的な条件下、例えばヨードメタンと炭酸カリウム、次にヨードメタンと水素化ナトリウムなどの、２つの連続するアルキル化工程で、スルホンアミドの窒素原子およびアルコールのメチル化を行い、メチルエーテル６４を得る。次に、標準的な条件、例えばＨＣｌまたはＴＦＡ下でｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を除去して遊離アミンを得て、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野の一般的なペプチドカップリング条件を、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンの存在下で行って、最終産物６５を得ることができる。
スキーム１３．
【化１５】
2008512476.tif 000017
【００６２】
スキーム１４にて概説されるように、ジアミン６６の選択的モノ−Ｂｏｃ保護は、標準的な条件下、低温で１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２，５−ピロリジンジオンを用いて処理することによって実施することができる。Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野で一般的な標準ペプチドカップリング条件を、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン４の存在下で行い、アミド産物６８を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基の除去は、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件を用いて行い、遊離アミンを得て、それを求電子試薬、例えば４−クロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理して最終目的物６９を得ることができる。あるいは、化合物６７は、求電子試薬、例えば２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理し、スルホンアミド７０を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基の除去をＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件を用いて行い、遊離アミンを得て、それを、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野の一般的な条件下で、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン４とカップリングさせて、最終産物７１を得ることができる。
スキーム１４．
【化１６】
2008512476.tif 000018
【００６３】
目的物の化合物の別の構築は、スキーム１５にて概説される。（２Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸のジクロロヘキシルアミン塩７２を、当分野の一般的な条件下、例えばエチルクロロホルメートとホウ素化水素ナトリウム下で還元し、アルコール７３を得ることができる。ＣＢＺ基を、標準的な条件下、例えば水素とパラジウム炭素下で除去し、次いで遊離アミンを、重炭酸ナトリウムなどの塩基存在下で、求電子試薬、例えば２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理し、スルホンアミドを得る。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基の除去は、標準的な条件、例えばＨＣｌまたはＴＦＡを用いて行われ、遊離アミンを得て、それを、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野の一般的な条件下で、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン４とカップリングさせ、最終産物７４を得ることができる。あるいは、ヒドロキシメチル中間物質７３は、トリフェニルホスフィとヨウ素を用いて処理しヨードメチル化合物７５に変換し、次いで水素化試薬、例えばＮ−セレクトリド（selectride）を低温で用いて還元しメチル化合物７６を得ることを含む、当分野で一般的な条件を用いる２つの連続した工程により、メチルジアミン７６に変換することができる。次いで、上記概説するのと同じ第４の工程により、最終化合物７７を得る。
スキーム１５．
【化１７】
2008512476.tif 000019
【００６４】
化合物７４の構築についての別の経路をスキーム１６に示す。メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノエート７８を、重炭酸ナトリウムなどの塩基存在下で、求電子試薬、例えば２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理し、スルホンアミド７９を得る。低温での水素化アルミニウムリチウムなどの当分野の一般的な条件下で、メチルエステルを還元し、次いで、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下でｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を除去し、遊離アミンを得て、それを、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野の一般的な条件下で、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン４とカップリングさせて最終産物７４を得る。
スキーム１６．
【化１８】
2008512476.tif 000020
【００６５】
スキーム１７に概説するように、ロイシン置換アナログは、１−ベンゾチオフェン−２−カルボヒドラジド７５を、酢酸などの酸存在下のナトリウムシアノホウ素化水素など、当分野の一般的な還元的アミノ化条件を用いて２−メチル−プロパナールを用いて処理し、ヒドラジド７６を得ることによって調製されることができる。次いで、このヒドラジドを、カルボニルジイミダゾールなどの当分野の一般的な条件下でアミン７７とカップリングし、最終産物７８を生成することができる。
スキーム１７．
【化１９】
2008512476.tif 000021
【００６６】
スキーム１８にて示されるように、アルコール７３（スキーム１５に従って調製される）を、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルなどの当分野の一般的な条件下でミツノブ手順に従って、フタルアミドを用いて処理し、産物７９を得ることができる。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの標準的な条件下でｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を除去し、次いでそのアミンを、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野の一般的な条件下で、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン４とカップリングさせ、アミド産物８０を得る。水素とパラジウム炭素などの当分野の一般的な条件下でのＣＢＺ基の除去により遊離アミンが得られ、次いで、それを求電子試薬、例えば２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理し、スルホンアミド８１を得ることができる。フタルアミド基を、標準的な条件下で、ヒドラジンを用いて処理することにより除去し、次いで、その遊離アミンを、トリエチルアミンなどの塩基存在下で無水酢酸を用いて処理することにより、最終化合物８２を得ることができる。
スキーム１８.
【化２０】
2008512476.tif 000022
【００６７】
スキーム１９で示されるように、（２Ｒ）−２−アミノ−３−ブテン−１−オール８３を、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、求電子試薬、例えば２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理し、スルホンアミド８４を得る。重炭酸ナトリウムなどの塩基を含むオキソンおよび１，１，１−トリフルオロアセトンなどの当分野の一般的な条件下で、アルケン８４を酸化してオキシラン８５とすることができる。２つのジアステレオマーの分離により、標記産物を得る。当分野で一般的な条件の下で、オキシラン８５ａをアジ化ナトリウムで処理してアジド８６を得て、次いでそのアジドを、当分野の一般的な条件下、例えば水素とパラジウム炭素にて還元し、アミンを得る。Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野で一般的な標準ペプチドカップリング条件を、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン４の存在下で行って、アミド産物８７を得る。
スキーム１９．
【化２１】
2008512476.tif 000023
【００６８】
スキーム２０に示されるように、アルコール８８を、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどの当分野の一般的な条件下で、ミツノブ手順に従って、ビス（１，１−ジメチルエチル）イミド二炭酸塩を用いて処理し、産物８９を得ることができる。非対称性ジヒドロキシル化条件、例えばメチルスルホンアミド存在下のオスミウム酸カリウム二水和物で処理し、次いでその系内でカルバメート環化して、オキサゾリジノンエステル９０が得られる。その２級アルコールのアジドへの変換は、再び、ジフェニルホスホリルアジドを含むトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルなどの当分野で一般的なミツノブ条件下で行われる。次いで、炭酸セシウムなどの当分野の一般的な条件下でのオキサゾリジノンエステル分解によりアルコール９２が得られ、次いで、そのアジドを、水素とパラジウム炭素などの当分野の一般的な条件を用いて還元して、アミン化合物９３を得る。そのアミンを、求電子試薬、例えば２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いて処理し、スルホンアミド９４を得る。ＨＣｌまたはＴＦＡなどの当分野の一般的な条件下で、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を除去し、遊離アミンを得て、Ｎ−メチル−モルホリンなどの塩基を含むＥＤＣおよびＨＯＯＢｔなどの当分野で一般的な標準ペプチドカップリング条件を、カルボン酸、例えばＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン４の存在下で行って、アミド産物９５を得ることができる。
スキーム２０．
【化２２】
2008512476.tif 000024
【００６９】
組成物
本発明の組成物は、必ずしもこれである必要はないが、通常、対象への投与前に医薬組成物に製剤化されよう。従って、本発明の他の態様は、本発明の化合物と医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物が抽出され、次いで対象に粉剤またはシロップ剤として与えることができるバルク剤形として調製され、包装されてよい。あるいは、本発明の医薬組成物は、それぞれが物理的に分離された単位であり、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含む単位投薬剤形に調製され、包装されてよい。単位投薬剤形に調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇを含む。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の１つを典型的に含む。しかしながら、特定の態様において、本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を含む。例えば、ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を２つ含む。加えて、本発明の医薬組成物は、場合によりさらに１つまたはそれ以上の付加的な医薬上活性な化合物を含んでいてよい。逆に言えば、本発明の医薬組成物は、１つ以上に医薬上許容される賦形剤を典型的に含む。しかしながら、特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は１つの医薬上許容される賦形剤を含む。
【００７２】
本明細書で用いられる「医薬上許容される賦形剤」は、医薬組成物に対して所定の形態または密度で含まれる医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。それぞれの賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合性でなければならず、対象に投与された場合に本発明の化合物の効能を実質的に低下させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物とする相互作用を起こさないように混ぜ合わされなければならない。加えて、それぞれの賦形剤は、もちろん、医薬上許容されるものとなるために十分に高純度でなければならない。
【００７３】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤または賦形剤群は、所望の投与経路で対象に投与するために適した投薬剤形に典型的に製剤化されよう。例えば、投薬剤形には、（１）経口投与に適したもの、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット、ピル剤、トローチ剤、粉剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶剤、エマルジョン、小袋およびオブラート剤；（２）非経口投与に適したもの、例えば滅菌溶剤、懸濁剤および再生用の粉剤；（３）経皮投与に適したもの、例えば経皮パッチ；（４）直腸投与に適したもの、例えば坐剤；（５）吸入に適したもの、例えばエアロゾルおよび溶剤；並びに（６）局所投与に適したもの、例えばクリーム剤、軟膏、ローション剤、溶剤、ペースト剤、スプレー、発泡剤およびゲル剤が含まれる。
【００７４】
適切な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の投薬剤形に応じて変更されよう。加えて、適切な医薬上許容される賦形剤は、組成物に与える特定の機能に関して選択されてよい。例えば、特定の医薬上許容される賦形剤は、単位投薬剤形の生産を容易にするその能力に関して選択されてよい。特定の医薬上許容される賦形剤は、対象に投与された場合に、ある臓器もしくは身体の一部から他の臓器もしくは身体の他の部分に、本発明の化合物または化合物群を運搬するもしくは運ぶのを容易にするその能力に関して選択されてよい。特定の医薬上許容される組成物は、対象への適応性を高めるその能力に関して選択されてよい。
【００７５】
適切な医薬上許容される賦形剤は、制限されるものではないが、以下の形式の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、増粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁化剤、甘味料、着香料、香気マスキング剤、着色剤、固結防止剤、保水剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が含まれる。当業者であれば、特定の医薬上許容される賦形剤が１つ以上の機能を果たし得ること、および製剤中に存在する賦形剤の量や製剤中に存在する他の成分に応じて他の機能を果たし得ることは、認められよう。
【００７６】
当業者であれば当分野の知識と技能を有し、本発明での使用に適した量で、適切な医薬上許容される賦形剤を選択することができる。加えて、当業者が利用できる、医薬上許容される賦形剤を記載した多くの情報資源が存在し、それらは適切な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であろう。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、当業者に既知の技術および方法を用いて調製される。当分野で一般に使用される方法のいくつかが、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００７８】
１つの実施形態において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物、希釈剤または充填剤を含む、固体経口投薬剤形、例えば錠剤もしくはカプセル剤を記載する。適切な希釈剤および充填剤は、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉およびゼラチン化前澱粉）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶性セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムを含む。固体経口投薬剤形はさらに結合剤を含んでいてよい。適切な結合剤は、澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉およびゼラチン化前澱粉）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアールガム、ポビドンやセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶性セルロース）を含む。経口固体投薬剤形はさらに崩壊剤を含んでいてよい。適切な崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。経口固体投薬剤形はさらに潤滑剤を含んでいてよい。適切な潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを含む。
【００７９】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、いくつかの生物学的アッセイのいずれかについて試験されよう。
ＴＲＰＶ４チャネル受容体を通じて媒介されるＣａ２＋流入には、限定されるものではないが、ヒト、ラット、イヌ、ラビット、サルおよびウシなどの種由来の関節軟骨細胞が使用され、当分野で標準的な技術、限定されるものではないが、例えばフレックスステーション（FlexStation）（Molecular Devices製（カリフォルニア州、サニーヴェール）を使用するＦｕｒａ２（Invitrogen/Molecular Probes, Eugene, OR）蛍光発光を用いて、測定することができる。表１は、ウシ軟骨細胞でその方法を用いて得られたいくつかの代表的な化合物についての生物学的データを列記する。
表１
【表１】
2008512476.tif 000025
凡例
【表２】
2008512476.tif 000026
【００８０】
ＴＲＰＶ４チャネル受容体活性化を測定するのに用いられる他の技術には、限定されるものではないが：ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して、産生および／または放出されるＡＤＡＭＴＳの量を低下させる化合物の能力を測定する；ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生および／または放出されるＭＭＰの量を低下させる化合物の能力を測定する；ＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生される一酸化窒素（ＮＯ）の量に影響を及ぼす化合物の能力を測定する；並びにＴＲＰＶ４チャネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答したマトリックス合成の阻害を減弱する化合物の能力を測定する、ＦＬＩＰＲアッセイが含まれる。表２は、ＦＬＩＰＲ法を用いて得られたいくつかの代表的な化合物についての生物学的データを列記する。
表２
【表３】
2008512476.tif 000027
凡例
【表４】
2008512476.tif 000028
凡例ｐＥＣ５０＝−ｌｏｇ１０（ＥＣ５０μＭ）
【００８１】
本発明の化合物は、０．００１μＭから５０μＭの範囲のＥＣ５０値のＴＲＰＶ４チャネル受容体モジュレーター活性を一般に示す。本発明の化合物についての完全な構造／活性との関係は、いまだ明らかとされていないが；しかしながら、当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物が本明細書中に記載されたアッセイ法を用いて０．００１μＭから５０μＭの範囲の有利なＥＣ５０値を有するＴＲＰＶ４チャネル受容体のモジュレーターであることは、容易に決定することができる。本発明の例示する全ての化合物は、前掲の生物学的アッセイの少なくとも１つを用いて評価される。実施例で示される化合物は、ウシ軟骨細胞を用いたフレックスステーションにより測定されて約４．５〜約７．０の間のｐＥＣ５０値を示し、ＴＲＰＶ４チャネル受容体を発現するＨＥＫ細胞を用いたＦＬＩＰＲにより測定されて約０．１〜約３０μＭのＥＣ５０値を示した。
【００８２】
使用方法
本発明の化合物は、ＴＲＰＶ４チャネル受容体のアゴニストとして有用であり、さらにＴＲＰＶ４チャネル受容体に関係する疾患の処置に有用である。従って、本発明は、式Ｉで示される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象を処置する方法に関する。
【００８３】
本発明の方法は、以下の疾病：軟骨もしくはマトリックス分解による疾病；慢性疼痛、神経因性疼痛および術後疼痛を含む疼痛；変形性関節症；神経痛；神経障害；感覚過敏；神経損傷；虚血；神経変性；軟骨変性；および炎症性疾患；のいずれかまたは全てに苦しむ対象を処置するのに用いることができる。本発明の処置方法は、安全かつ有効な量の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を対象に投与することを含む。
【００８４】
本明細書で用いられる「処置」は：（１）処置されるべき状態または処置されるべき状態の１つまたはそれ以上の生物学的な徴候の改善または予防；（２）（ａ）処置されるべき状態になるまたは要因となる生物学的カスケード内の１つまたはそれ以上の箇所；または（ｂ）処置されるべき１つまたはそれ以上の生物学的な徴候の干渉、あるいは（３）処置されるべき状態に関係する１つまたはそれ以上の症状もしくは効力の緩和、を意味する。当業者であれば、「予防」が絶対的な用語でないことは理解されよう。医薬において、「予防」とは、その状態もしくは生物学的徴候の可能性または重篤度を実質的に軽減するか、あるいはその状態もしくは生物学的徴候の発症を遅らせるための、薬物の予防的投与を意味することは理解される。
【００８５】
本明細書で用いられる「安全かつ有効な量」は、処置されるべき状態に良い変化を有意にもたらすのに十分であるが、正常な医学的判断の範囲内で、重篤な副作用（適度な利益／危険の割合）を回避するのに十分少ない量を意味する。本発明の化合物の安全かつ有効な量は、選ばれる特定の化合物；選ばれる投与経路；処置される症状；処置される症状の重篤度；処置される対象の年齢、体型、体重および身体的状態；処置されるべき対象の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および他の要因に応じて変更され得るが、それでも当業者であれば慣例的に決定することができる。
【００８６】
本明細書で用いられる「対象」は、ヒトまたは他の動物を意味する。
【００８７】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含み、いずれかの適切な投与経路により決定されよう。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与を含む。非経口投与は、経腸、経皮もしくは吸入による投与以外の投与経路を意味し、典型的には注射または点滴によるものである。非経口投与は、静脈内、筋肉内および皮下注射または点滴を含む。吸入は、対象の肺に口を通じてまたは鼻腔を通じて投与することを意味する。局所投与は、皮膚ならびに眼内、耳、膣内および鼻腔内投与を含む。
【００８８】
本発明の化合物は、１日に１回、または投薬の回数が所定の期間について様々な間隔で管理される投薬計画に従って、投与されるであろう。例えば、投薬は、１日１回、２回、３回または４回投与されてよい。投薬は、所望の治療効果が達成されるまで、あるいは所望の治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。本発明の化合物についての適切な投薬計画は、その吸収、分散および半減期など、その化合物の医薬的特長に依存し、当業者により決定されよう。加えて、本発明の化合物についての処置計画が施される期間を含む、適切な投薬計画は、処置される状態、処置される状態の重篤度、処置される対象の年齢および身体的状態、処置されるべき対象の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果ならびに当業者の知識および判断の範囲内にある他の要因に依存する。さらに、当業者であれば、適切な投薬計画は、投薬計画に対する個々の対象の応答に鑑みて調整されること、または個々の対象が変化を要求するために期間を延長することが必要な場合があることは理解するであろう。
【００８９】
典型的な１日投薬量は、選ばれる特定の投与経路に応じて変更されるであろう。経口投与についての典型的な１日投薬量は、約０．４ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。非経口投与についての典型的な１日投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲；好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、単独で、あるいは１つまたはそれ以上の付加的な活性物質と組み合わせて投与することができる。
【００９０】
以下の実施例は、単に例示を目的とするものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【００９１】
実施例１
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化２３】
2008512476.tif 000029
【００９２】
ａ．１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２，５−ピロリジンジオン
１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（１０ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７．１１ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（１２．９２ｇ、６７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩室温で攪拌した。溶液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して白色固体（１５．４ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS (m/z)：276 (M+H)
【００９３】
ｂ．Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン
ジクロロメタン（８５ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１４０ｍｌ）および脱イオン水（５５ｍｌ）中の１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（１５．４ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｌ−ロイシン（７．６６ｇ、５８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷水浴で５−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（９．４ｍｌ、６７．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を外界温度で一晩攪拌した。その混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐHを１に調整した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して生成物（１６．４ｇ）として白色固体を得た。MS (m/z):462 (M+H)。
【００９４】
ｃ．１，１−ジメチルエチル（３−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝プロピル）メチルカルバメート
１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメート（１．０７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１．５０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．９１ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。その溶液を１０％クエン酸および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％−７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を収率８５％（１．９ｇ）で白色固体として得た：MS (m/z)：362 (M+H)。
【００９５】
ｄ．Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（ＨＣｌ塩）
メタノール（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（３−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝プロピル）メチルカルバメート（１．２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、その混合物を１時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて生成物を白色固体として定量的収率で得た：MS (m/z)：276 (M+H)。
【００９６】
ｅ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン中のＮ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）溶液に、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩（３５．５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％−８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を収率９４％（６０ｍｇ）で白色固体として得た：MS (m/z)：561(M+H)。
【００９７】
実施例２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化２４】
2008512476.tif 000030
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：574(M+H)。
【００９８】
実施例３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化２５】
2008512476.tif 000031
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した。：MS (m/z)：588(M+H)
【００９９】
実施例４
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジブロモフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化２６】
2008512476.tif 000032
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２，４−ジブロモベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：660 (M+H)
【０１００】
実施例５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
【化２７】
2008512476.tif 000033
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−クロロ−４−ブロモベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：616 (M+H)。
【０１０１】
実施例６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化２８】
2008512476.tif 000034
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：554 (M+H)。
【０１０２】
実施例７
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化２９】
2008512476.tif 000035
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２，５−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：570 (M+H)。
【０１０３】
実施例８
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化３０】
2008512476.tif 000036
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：600 (M+H)。
【０１０４】
実施例９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化３１】
2008512476.tif 000037
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：572 (M+H)。
【０１０５】
実施例１０
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化３２】
2008512476.tif 000038
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：538 (M+H)。
【０１０６】
実施例１１
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化３３】
2008512476.tif 000039
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：604 (M+H)。
【０１０７】
実施例１２
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（３−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化３４】
2008512476.tif 000040
【０１０８】
ａ．３−ブロモ−２−チオフェンスルホニル塩化物塩
−７８℃で、ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の３−ブロモチオフェン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）溶液に、クロリド硫酸（４．９２ｍｌ、７３．６ｍｍｏｌ）を０．５時間以上かけて滴加した。混合物をゆっくりと外界温度にし、４時間攪拌し続けた。反応物を氷（１５０ｇ）に注いだ。水層を分離させ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を黄色油状物として収率７３％（２．３３ｇ）で得た：MS (m/z)：263 (M+H)。
【０１０９】
ｂ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（３−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに３−ブロモ−２−チオフェンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：588 (M+H)。
【０１１０】
実施例１３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（３−シアノ−２−チエニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化３５】
2008512476.tif 000041
ＤＭＦ中の実施例１２記載のＮ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（３−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）溶液に、シアン化亜鉛（２２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロウェーブにて２０分間１５０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％−９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として収率５７％（５２ｍｇ）で得た：MS (m/z)：533 (M+H)。
【０１１１】
実施例１４
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化３６】
2008512476.tif 000042
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２，６−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：570 (M+H)。
【０１１２】
実施例１５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イルスルホニル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化３７】
2008512476.tif 000043
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：544 (M+H)。
【０１１３】
実施例１６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化３８】
2008512476.tif 000044
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：550 (M+H)。
【０１１４】
実施例１７
Ｎ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（３−｛メチル［（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化３９】
2008512476.tif 000045
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：606 (M+H)。
【０１１５】
実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［３−（メチル｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化４０】
2008512476.tif 000046
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：580 (M+H)。
【０１１６】
実施例１９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化４１】
2008512476.tif 000047
標記化合物は、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−クロロ−４−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：608 (M+H)。
【０１１７】
実施例２０
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化４２】
2008512476.tif 000048
【０１１８】
ａ．３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン
０℃のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１、２９２ｍｌ）中の３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（１０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（９．９３ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．６７ｇ、７０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで、一晩室温で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐHを２に調整した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して生成物として収率９５％（１７ｇ）で固体を得た：MS (m/z)：306(M+H)。
【０１１９】
ｂ．フェニルメチル−［（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（｛３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（８．９２ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメート（５ｇｇ、２６．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（８６．７ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．４ｍｌ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（６．１２ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。その溶液を１０％クエン酸および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％−９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として収率６２％（７．８ｇ）で得た：MS (m/z)：476(M+H)。
【０１２０】
ｃ．１，１−ジメチルエチル｛３−［（３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニル）アミノ］プロピル｝メチルカルバメート
メタノール（１００ｍｌ）中のフェニルメチル［（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（｛３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート（５．３５ｇ）溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０６ｇ）で処理し、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて室温で４時間水素化した。濾過および蒸発により３．８４ｇの生成物を無色油状物として定量的収率で得た：MS (m/z)：342(M+H)。
【０１２１】
ｄ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−｛［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
１，１−ジメチルエチル｛３−［（３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニル）アミノ］プロピル｝メチルカルバメート（３．５ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（２．１９２ｇｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（３３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．３８ｍｌ、３０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．３６２ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。その溶液を１０％クエン酸および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％−９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として収率８６％（４．４ｇ）で得た：MS (m/z)：502(M+H)。
【０１２２】
ｅ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−｛［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
メタノール（５ｍｌ）中のＮ−（（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−｛［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（２．２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、その混合物を２時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて生成物を白色固体として定量的収率で得た：MS (m/z)：402(M+H)。
【０１２３】
ｆ．Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（１．８ｍｌ）中のＮ−（（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−｛［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）溶液に、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩（６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％−８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として収率６２％（７２ｍｇ）で得た：MS (m/z)：640(M+H)。
【０１２４】
実施例２１
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化４３】
2008512476.tif 000049
標記化合物は、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：594(M+H)。
【０１２５】
実施例２２
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化４４】
2008512476.tif 000050
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−クロロ−４−ブロモベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：641(M+H)。
【０１２６】
実施例２３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−（｛３−［｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化４５】
2008512476.tif 000051
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：614 (M+H)。
【０１２７】
実施例２４
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化４６】
2008512476.tif 000052
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：626 (M+H)。
【０１２８】
実施例２５
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化４７】
2008512476.tif 000053
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：580 (M+H)。
【０１２９】
実施例２６
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化４８】
2008512476.tif 000054
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：608 (M+H)。
【０１３０】
実施例２７
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化４９】
2008512476.tif 000055
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：580 (M+H)。
【０１３１】
実施例２８
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化５０】
2008512476.tif 000056
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：626 (M+H)。
【０１３２】
実施例２９
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（４−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化５１】
2008512476.tif 000057
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに４−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：553 (M+H)。
【０１３３】
実施例３０
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−｛［３−（メチル｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化５２】
2008512476.tif 000058
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：596 (M+H)。
【０１３４】
実施例３１
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化５３】
2008512476.tif 000059
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：598 (M+H)。
【０１３５】
実施例３２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−（｛３−［［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化５４】
2008512476.tif 000060
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２，３−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：596 (M+H)。
【０１３６】
実施例３３
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化５５】
2008512476.tif 000061
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンから出発し、２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例２０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：608(M+H)。
【０１３７】
実施例３４
５−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化５６】
2008512476.tif 000062
【０１３８】
ａ．Ｎ１−｛３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ２−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシン（６．２１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液に、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメート（４．０ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（６９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．５１ｍｌ、３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．９０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。その溶液を１０％クエン酸および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％−９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として収率７２％（７．３ｇ）で得た：MS (m/z)：435 (M+H)。
【０１３９】
ｂ．Ｎ１−［３−（メチルアミノ）プロピル］−Ｎ２−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
メタノール（３ｍｌ）中のＮ１−｛３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ２−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド（１．３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、その混合物を１時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて生成物を白色固体として定量的収率で得た：MS (m/z)：335 (M+H)。
【０１４０】
ｃ．Ｎ１−｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ２−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＮ１−［３−（メチルアミノ）プロピル］−Ｎ２−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド（１．０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）溶液に、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩（８２０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％−８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として収率８９％（１．４ｇ）で得た。
MS (m/z)：528(M+H)。
【０１４１】
ｄ．Ｎ１−｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド
０℃のジクロロメタン（１３ｍｌ）中Ｎ１−｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ２−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド（１．４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液）（１３．３ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を０℃で０．５時間攪拌し、その後一晩室温で攪拌した。その反応を水（１５ｍｌ）で停止させた。水層を分離させ、２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐHを１０に調整し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して白色固体を収率８１％（０．８５ｇ）で得た：MS (m/z)：393(M+H)。
【０１４２】
ｅ．５−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド  
Ｎ１−｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド（４５．４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（３６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０６ｍｌ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（２６．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。その溶液を１０％クエン酸および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％−９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として収率７０％（５１ｍｇ）で得た：MS (m/z)：634 (M+H)。
【０１４３】
実施例３５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化５７】
2008512476.tif 000063
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：531 (M+H)。
【０１４４】
実施例３６
１，１−ジメチルエチル  ６−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの調製
【化５８】
2008512476.tif 000064
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：639 (M+H)。
【０１４５】
実施例３７
１，１−ジメチルエチル  ５−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの調製
【化５９】
2008512476.tif 000065
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：639 (M+H)。
【０１４６】
実施例３８
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化６０】
2008512476.tif 000066
標記化合物は、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：531 (M+H)。
【０１４７】
実施例３９
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（５−シクロヘキシルペンタノイル）−ロイシンアミドの調製
【化６１】
2008512476.tif 000067
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−シクロヘキシルペンタン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した： MS (m/z)：546 (M+H)。
【０１４８】
実施例４０
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（４−シクロヘキシルブタノイル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化６２】
2008512476.tif 000068
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに４−シクロヘキシルブタン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：532 (M+H)。
【０１４９】
実施例４１
１，１−ジメチルエチル７−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの調製
【化６３】
2008512476.tif 000069
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリンカルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：639 (M+H)。
【０１５０】
実施例４２
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］オキシ｝アセチル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化６４】
2008512476.tif 000070
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］オキシ｝酢酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：576 (M+H)。
【０１５１】
実施例４３
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−エテニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの調製
【化６５】
2008512476.tif 000071
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに１−エテニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：552 (M+H)。
【０１５２】
実施例４４
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化６６】
2008512476.tif 000072
標記化合物は、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：606 (M+H)。
【０１５３】
実施例４５
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（シクロペンチルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化６７】
2008512476.tif 000073
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりにシクロペンチル酢酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：490 (M+H)。
【０１５４】
実施例４６
Ｎ２−［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアセチル］−Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化６８】
2008512476.tif 000074
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル酢酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：516 (M+H)。
【０１５５】
実施例４７
３−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化６９】
2008512476.tif 000075
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：592 (M+H)。
【０１５６】
実施例４８
３−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−６−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化７０】
2008512476.tif 000076
標記化合物は、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−クロロ−６−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：602 (M+H)。
【０１５７】
実施例４９
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化７１】
2008512476.tif 000077
標記化合物は、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３，４−ジクロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：624 (M+H)。
【０１５８】
実施例５０
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（３−フェニルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化７２】
2008512476.tif 000078
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−フェニルプロパン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：512 (M+H)。
【０１５９】
実施例５１
Ｎ２−（１−ベンゾチエン−２−イルアセチル）−Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化７３】
2008512476.tif 000079
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに１−ベンゾチエン−２−イル酢酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：553 (M+H)。
【０１６０】
実施例５２
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−［３−（２−チエニル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化７４】
2008512476.tif 000080
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−（２−チエニル）プロパン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：538 (M+H)。
【０１６１】
実施例５３
１，１−ジメチルエチル  ８−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの調製
【化７５】
2008512476.tif 000081
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，４，−テトラヒドロ−８−イソキノリンカルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：639 (M+H)。
【０１６２】
実施例５４
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（シクロペンチルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化７６】
2008512476.tif 000082
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：476 (M+H)。
【０１６３】
実施例５５
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化７７】
2008512476.tif 000083
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）酢酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：555 (M+H)。
【０１６４】
実施例５６
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−（３−シクロプロピルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化７８】
2008512476.tif 000084
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−シクロプロピルプロパン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：555 (M+H)。
【０１６５】
実施例５７
Ｎ１−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｎ２−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化７９】
2008512476.tif 000085
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：551 (M+H)。
【０１６６】
実施例５８
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−６−キノキサリンカルボキサミドの調製
【化８０】
2008512476.tif 000086
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに６−キノキサリンカルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：536 (M+H)。
【０１６７】
実施例５９
３−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化８１】
2008512476.tif 000087
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを用い、５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例３４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：556 (M+H)。
【０１６８】
実施例６０
３−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）プロパンアミドの調製
【化８２】
2008512476.tif 000088
【０１６９】
ａ．１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］カルバメート
ジクロロメタン（５６ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメート（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）溶液に、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル塩化物塩（３．６１ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８ｍｌ、３４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として収率７５％（３．４５ｇ）で得た：MS (m/z)：400(M+H)。
【０１７０】
ｂ．Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
メタノール（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−アミノ）プロピル］カルバメート（３．４５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン（１０．８ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、その混合物を１時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて生成物を白色固体として定量的収率で得た。
【０１７１】
ｃ．１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−２−｛［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、（２Ｓ）−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（フェニル）エタン酸（１７９ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（１．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（１３７ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。その溶液を１０％クエン酸および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％−９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を収率８５％（２６９ｍｇ）で得た：MS (m/z)：533 (M+H)。
【０１７２】
ｄ．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］−２−フェニルエタンアミド
メタノール（２ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−２−｛［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート（２６９ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン（０．６ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、その混合物を１時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて生成物を白色固体として定量的収率で得た：MS (m/z)：433 (M+H)。
【０１７３】
ｅ．３−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）プロパンアミド
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−アミノ）プロピル］−２−フェニルエタンアミド（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、３−シクロペンチルプロパン酸（３３．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（０．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１２ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。その溶液を１０％クエン酸および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％−９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物を白色固体として収率９０％（１１０ｍｇ）で得た：MS (m/z)：557 (M+H)。
【０１７４】
実施例６１
Ｎ２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−Ｎ１−［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化８３】
2008512476.tif 000089
標記化合物は、（２Ｓ）−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（フェニル）エタン酸の代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンを用い、３−シクロペンチルプロパン酸の代わりに３−シクロヘキシルプロパン酸を用いることを除いて、実施例６０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：552 (M+H)。
【０１７５】
実施例６２
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−［３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化８４】
2008512476.tif 000090
標記化合物は、（２Ｓ）−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（フェニル）エタン酸の代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンを用いることを除いて、実施例６０の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：538 (M+H)。
【０１７６】
実施例６３
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキサミドの調製
【化８５】
2008512476.tif 000091
メタノール（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル５−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）アミノ］カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート型（３００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、その混合物を１時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて生成物を白色固体として定量的収率で得た：MS (m/z)：539 (M+H)
【０１７７】
実施例６４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２−（フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキサミドの調製
【化８６】
2008512476.tif 000092
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の実施例６３（１４６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）から得たＮ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキサミド溶液に、（クロロメチル）ベンゼン（３９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物を白色固体として収率９８％（１５８ｍｇ）で得た：MS (m/z)：629(M+H)。
【０１７８】
実施例６５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−２−（フェニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボキサミドの調製
【化８７】
2008512476.tif 000093
標記化合物は、（クロロメチル）ベンゼンの代わりにベンゾイル塩化物塩を用いることを除いて、実施例６４の基本手順に従って調製した：MS (m/z)：643 (M+H)。
【０１７９】
実施例６６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化８８】
2008512476.tif 000094
【０１８０】
ａ．Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＮ−メチルエチレンジアミン（１００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＮ２存在下にてＥｔ３Ｎ（０．１９ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２を混合物に加え、その混合物を塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣（２２６ｍｇ）をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０１８１】
ｂ．１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２，５−ピロリジンジオン
乾燥した１．０Ｌの丸底フラスコに、塩化メチレン（２８１ｍｌ）、１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（１０ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７．１１ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．９２ｇ、６７．４０ｍｍｏｌ）を投入し、その反応混合物を窒素存在下にて室温で４時間攪拌した。減圧下にてＣＨ２Ｃｌ２溶媒（約１／２）を蒸発させ、残渣を塩水で２回洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた白色固体生成物（１５．４ｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１８２】
ｃ．Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン
乾燥した１．０Ｌの丸底フラスコに１−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）オキシ］−２，５−ピロリジンジオン（１５．４ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）、Ｌ−ロイシン（７．６６ｇ、５８．４３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１４０ｍｌ）、塩化メチレン（８５ｍｌ）および脱イオン水（５５ｍｌ）を投入した。反応混合物を氷水浴により５−１０℃まで冷却し、トリエチルアミン（９．４ｍｌ、６７．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。氷水浴を取り除き、混合物を外界温度で一晩攪拌した。混合物を５０ｍｌの水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐHを１に調整し、塩化メチレンで２回抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮して白色固体生成物（１６．４ｇ）を得た。
【０１８３】
ｄ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−（３−アミノプロピル）−２−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１２４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）溶液に、最初にＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１４２ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＯＯＢＴ（２．０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を氷水浴により０℃まで冷却し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０８５ｍｌ、０．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（１０３ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌し続けた。反応混合物を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage）、０％〜６％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１３３ｍｇの標記化合物（５２％）を得た;  1H NMR (CDCl3)：δ 8.01-8.08 (d, 1H), 7.65-7.90 (m, 6H), 7.35-7.48 (m, 2H), 6.76-6.90 (m, 2H), 4.64-4.75 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.28-3.46 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.68-1.95 (m, 5H), 1.00 (d, 6H); LCMS (m/z)：527.4 [M+H]+。
【０１８４】
実施例６７
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化８９】
2008512476.tif 000095
標記化合物は、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１Ｃ）をＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンの代わりに用い、その後続いてジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを用いて脱保護してＮ１−｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミド（ＨＣｌ塩）を得て、次いで、その中間体をＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＯＢｔおよびＮＭＭを用いてチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせることを除いて、実施例６６の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.52-8.08 (m, 7H), 6.71-6.96 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 3.08-3.61 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.68-1.96 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); LCMS (m/z)：533.2 [M+H]+。
【０１８５】
実施例６８
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの調製
【化９０】
2008512476.tif 000096
標記化合物は、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例６７の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.58-8.01 (m, 5H), 7.12-7.49 (m, 4H), 6.76-6.95 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.12-3.60 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.68-1.96 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); LCMS (m/z)：524.2 [M+H]+。
【０１８６】
実施例６９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの調製
【化９１】
2008512476.tif 000097
標記化合物は、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例６７の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.25-8.06 (m, 9H), 6.71-7.18 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 3.18-3.54 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.68-1.96 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); LCMS (m/z)：538.2 [M+H]+。
【０１８７】
実施例７０
Ｎ２−｛［２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝−Ｎ１−｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化９２】
2008512476.tif 000098
標記化合物は、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を用いることを除いて、実施例６７の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.28-8.15 (m, 9H), 6.71-7.85 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 3.15-3.54 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.68-1.98 (m, 5H), 1.02 (d, 6H);  LCMS (m/z)：588.4 [M+H]+。
【０１８８】
実施例７１
６−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミドの調製
【化９３】
2008512476.tif 000099
標記化合物は、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例６７の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.62-8.42 (m, 7H), 6.75-7.15 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 3.18-3.48 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.68-1.96 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); LCMS (m/z)：546.1 [M+H]+。
【０１８９】
実施例７２
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化９４】
2008512476.tif 000100
標記化合物は、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例６７の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.12-8.06 (m, 8H), 6.71-6.92 (m, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 3.12-3.54 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.68-1.96 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); LCMS (m/z)：541.2 [M+H]+。
【０１９０】
実施例７３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化９５】
2008512476.tif 000101
標記化合物は、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例６７の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 8.64 (d, 1H), 7.35-8.08 (m, 6H), 6.75-7.15 (m, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 3.22-3.52 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.68-1.96 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); LCMS (m/z)：526.4 [M+H]+。
【０１９１】
実施例７４
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化９６】
2008512476.tif 000102
標記化合物は、Ｌ−ロイシンおよびチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンおよび１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を用いることを除いて、実施例６７の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.35-8.08 (m, 9H), 6.85-6.95 (m, 2H), 4.66-4.72 (m, 1H), 3.10-3.56 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.12-2.08 (m, 13H); LCMS (m/z)：553.2 [M+H]+。
【０１９２】
実施例７５
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化９７】
2008512476.tif 000103
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンを用いることを除いて、実施例７４の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.35-8.08 (m, 9H), 6.75-6.89 (m, 2H), 4.66-4.72 (m, 1H), 3.10-3.56 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.08-2.08 (m, 15H); LCMS (m/z)：567.3 [M+H]+。
【０１９３】
実施例７６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３，３−ジメチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化９８】
2008512476.tif 000104
標記化合物は、３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−メチル−Ｌ−ロイシンを用いることを除いて、実施例７４の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.35-8.08 (m, 9H), 6.71-6.92 (m, 2H), 4.68-4.76 (m, 1H), 3.10-3.61 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 1.62-2.17 (m, 5H), 1.02 (s, 9H); LCMS (m/z)：541.7 [M+H]+。
【０１９４】
実施例７７
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化９９】
2008512476.tif 000105
【０１９５】
ａ．Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−［３−（エチルアミノ）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド
１５ｍｌのＭｅＯＨ中の希Ｎ−エチル−１，３−プロパンジアミン（１５０ｍｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）を、次いで前記試薬を、氷水浴中で乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の４−ニトロフェニルＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシナート（４７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。溶媒のほとんどを減圧下にて除去し、残渣をジクロロメタンおよびヘキサン中で希釈し、濾過して固体を取り除き、濾液を除去して１２７ｍｇの粗標記化合物を得て、それをさらに精製することなく直接次の工程に使用した。
【０１９６】
ｂ．Ｎ１−｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
ジクロロメタン中のＮ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−［３−（エチルアミノ）プロピル］−Ｌ−ロイシンアミド（１２７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）溶液に、２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩（８１．３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１２ｍｌ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１０％水性クエン酸、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜５％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して９３ｍｇの標記化合物を得た（４８％）。
【０１９７】
ｃ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１）溶液中のＮ１−｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド（９３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）化合物に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．４８４ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンを用いて２回共沸混合させ、それを次の工程に直接使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の前記残渣の溶液に１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（３４．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５．９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５４ｍｌ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１０％水性クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜６．５％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して６０ｍｇの標記化合物（５８％）を得た;  1H NMR (CDCl3)：δ 8.01-8.08 (d, 1H), 7.68-7.95 (m, 6H), 7.32-7.48 (m, 2H), 6.76-6.95 (m, 2H), 4.64-4.85 (m, 1H), 3.15-3.58 (m, 6H), 1.51-1.89 (m, 5H), 1.16 (t, 3H), 1.00 (d, 6H); LCMS (m/z)：541.4 [M+H]+。
【０１９８】
実施例７８
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１００】
2008512476.tif 000106
標記化合物は、Ｎ−エチル−１，３−プロパンジアミンの代わりにＮ−（１−メチルエチル）−１，３−プロパンジアミンを用いることを除いて、実施例７７の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 8.06-8.08 (d, 1H), 7.68-7.85 (m, 6H), 7.36-7.45 (m, 2H), 6.76-6.95 (m, 2H), 4.66-4.83 (m, 1H), 3.18-3.62 (m, 5H), 1.49-1.91 (m, 5H), 1.18 (t, 3H), 1.08 (m, 3H), 1.00 (d, 6H); LCMS (m/z)：555.2 [M+H]+。
【０１９９】
実施例７９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１０１】
2008512476.tif 000107
標記化合物は、Ｎ−エチル−１，３−プロパンジアミンの代わりにＮ−プロピル−１，３−プロパンジアミンを用いることを除いて、実施例７７の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.36-8.09 (m, 9H), 6.75-6.90 (m, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.11-3.49 (m, 4H), 1.50-1.96 (m, 7H), 1.12 (d, 6H), 0.85 (t, 3H); LCMS (m/z)：555.2 [M+H]+。
【０２００】
実施例８０
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（シクロプロピル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１０２】
2008512476.tif 000108
ａ．Ｎ１−［３，３−ビス（エチルオキシ）プロピル］−Ｎ２−（｛４−エテニル−５−［（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の３，３−ビス（エチルオキシ）−１−プロパンアミン（３７９ｍｇ、２．５７６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（８４７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３７ｍｌ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（５６８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。冷飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％−１．５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して０．６５ｇの標記化合物を得た（６０％）．
【０２０１】
ｂ．Ｎ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
アセトン／水（２ｍｌ／０．２ｍｌ）中のＮ１−［３，３−ビス（エチルオキシ）プロピル］−Ｎ２−（｛４−エテニル−５−［（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−２−チエニル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を２０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３９ｍｇの標記化合物（９４％）を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２０２】
ｃ．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［３−（シクロプロピルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）溶液に、シクロプロパンアミン（０．１２ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．１４ｍｌ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。６Ｎ  水性ＮａＯＨを用いてｐHを１２に調整し、次いで混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濃縮し、５８ｍｇの標記化合物（５２％）を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２０３】
ｄ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（シクロプロピル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（｛［３−（シクロプロピルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩（２７．４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、２０％−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４５ｍｇの標記生成物（７２％）を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 7.32-8.11 (m, 9H), 6.65-6.90 (m, 2H), 4.65-4.70 (m, 1H), 3.25-3.46 (m, 4H), 2.30-2.39 (m, 1H), 1.62-1.95 (m, 5H), 1.06 (d, 6H), 0.51-0.79 (m, 4H);  LCMS (m/z)：553.2 [M+H]+。
【０２０４】
実施例８１
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３｛シクロプロピル［（２，４ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド  
【化１０３】
2008512476.tif 000109
標記化合物は、２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例８０の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.32-8.09 (m, 8H), 6.62-6.90 (m, 2H), 4.65-4.70 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 4H), 2.39-2.48 (m, 1H), 1.62-1.95 (m, 5H), 1.02 (d, 6H), 0.45-0.62 (m, 4H);  LCMS (m/z)：597.3 [M+H]+。
【０２０５】
実施例８２
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１０４】
2008512476.tif 000110
標記化合物は、シクロプロパンアミンの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いることを除いて、実施例８０の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.32-8.12 (m, 9H), 6.62-6.91 (m, 2H), 4.65-4.69 (m, 1H), 3.85-4.12 (m, 4H), 3.21-3.48 (m, 5H), 1.48-1.90 (m, 9H), 1.01 (d, 6H); LCMS (m/z)：596.2 [M+H]+。
【０２０６】
実施例８３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド  
【化１０５】
2008512476.tif 000111
標記化合物は、シクロプロパンアミンの代わりに（２，２，２−トリフルオロエチル）アミンを用いることを除いて、実施例４の基本手順に従って調製した： 1H NMR (CDCl3)：δ 7.41-8.15 (m, 9H), 6.65-6.88 (m, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.25-3.66 (m, 4H), 1.71-1.97 (m, 5H), 1.05 (d, 6H); LCMS (m/z)：595.2 [M+H]+。
【０２０７】
実施例８４
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１０６】
2008512476.tif 000112
【０２０８】
ａ．Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン（３．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゼンスルホニル塩化物塩（４．２６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．３５ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、６Ｎ  水性ＨＣｌを用いてｐHを２．０−２．５に調整し、ＤＣＭで２回抽出し、その後、その水層のｐＨを約１１に調整した。水溶液をＣＨＣｌ３で５回抽出した。その有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過および濃縮して４．６ｇの黄色みがかった油状物を得た。その粗物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２０９】
ｂ．Ｎ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．８４ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）溶液に、最初にＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１．９６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびＨＯＯＢＴ（２７．５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷水浴により０℃まで冷却後、Ｎ−メチルモルホリン（１．４８ｍｌ、１３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌し続けた。反応混合物を１０％水性クエン酸溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて濾過および濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％−１０％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１．４９ｇの標記化合物を得た（４１％）。
【０２１０】
ｃ．Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（８３４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）溶液に、ベンゼンチオール（０．２３５ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を３ｍｌの水で希釈した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣを用いてｐH１．５まで酸性にし、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その後有機層を１Ｎ  ＨＣｌで５回洗浄した。合した水溶液を６Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐH１２．５まで塩基性にした。酢酸エチルで３回抽出した後、合した有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して４２０ｍｇの標記化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１１】
ｄ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−（｛［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩（３７．３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を１０％水性クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜８．０％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して７１ｍｇの標記化合物を得た（８９％）;  1H NMR (CDCl3)：δ 7.21-7.98 (m, 8H), 6.72-6.89 (m, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 3.25-3.46 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.68-1.95 (m, 5H), 1.06 (d, 6H); LCMS (m/z)：571.2 [M+H]+。
【０２１２】
実施例８５
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（｛３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１０７】
2008512476.tif 000113
標記化合物は、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−チオフェンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例８４の基本手順に従って調製した;  1H NMR (CDCl3)：δ 7.08-7.88 (m, 8H), 6.72-6.88 (m, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 3.02-3.50 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 1.69-1.90 (m, 5H), 1.01 (d, 6H); LCMS (m/z)：508.7 [M+H]+。
【０２１３】
実施例８６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（４−ブロモ−３−チエニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１０８】
2008512476.tif 000114
標記化合物は、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに４−ブロモ−３−チオフェンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例８４の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.11-7.92 (m, 7H), 6.72-6.81 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 3.22-3.52 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 1.69-1.94 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); LCMS (m/z)：587.4 [M+H]+。
【０２１４】
実施例８７
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（３−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１０９】
2008512476.tif 000115
標記化合物は、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに３−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例８４の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 6.95-7.90 (m, 6H), 6.60-6.78 (m, 2H), 4.65-4.70 (m, 1H), 3.26-3.50 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 1.62-1.90 (m, 5H), 1.0 3(d, 6H); LCMS (m/z)：622.0 [M+H]+。
【０２１５】
実施例８８
メチル４−｛［（３−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝プロピル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−２，５−ジメチル−３−フランカルボキシレートの調製
【化１１０】
2008512476.tif 000116
標記化合物は、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりにメチル４−（クロロスルホニル）−２，５−ジメチル−３−フランカルボキシレートを用いることを除いて、実施例８４の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.39-7.78 (m, 5H), 6.73-7.02 (m, 2H), 4.72-4.82 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.21-3.60 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.69-1.90 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); LCMS (m/z)：578.6 [M+H]+。
【０２１６】
実施例８９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１１１】
2008512476.tif 000117
標記化合物は、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに４−クロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例８４の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.36-7.92 (m, 9H), 6.61-6.94 (m, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 2.95-3.51 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.68-1.96 (m, 5H), 1.02 (d, 6H); LCMS (m/z)：536.2 [M+H]+。
【０２１７】
実施例９０
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１１２】
2008512476.tif 000118
標記化合物は、２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−クロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例８４の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.36-8.06 (m, 9H), 6.69-6.91 (m, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 3.29-3.51 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.68-1.96 (m, 5H), 1.07 (d, 6H); LCMS (m/z)：536.2 [M+H]+。
【０２１８】
実施例９１
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−ブロモフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１１３】
2008512476.tif 000119
標記化合物は、２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−ブロモベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例８４の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.36-8.05 (m, 9H), 6.65-6.92 (m, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 3.30-3.51 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.62-1.96 (m, 5H), 1.06 (d, 6H); LCMS (m/z)：582.2 [M+H]+。
【０２１９】
実施例９２
Ｎ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１１４】
2008512476.tif 000120
標記化合物は、実施例８４ｂの通りに調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.36-8.08 (m, 9H), 6.61-7.04 (m, 2H), 4.65-4.72 (m, 1H), 3.18-3.51 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 1.68-2.02 (m, 5H), 1.12 (d, 6H); LCMS (m/z)：547.2 [M+H]+。
【０２２０】
実施例９３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［（｛４−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝スルホニル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１１５】
2008512476.tif 000121
標記化合物は、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに４−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例８４の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.38-7.90 (m, 8H), 6.61-6.86 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 3.18-3.48 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.68-2.06 (m, 5H), 1.07 (d, 6H); LCMS (m/z)：664.0 [M+H]+。
【０２２１】
実施例９４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｒ）−４−（アセチルアミノ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１１６】
2008512476.tif 000122
ａ）１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメート（０．２３ｍＬ、１．３０６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（４１８ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１９ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その混合物を数分間攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を１０％（ｗ／ｗ）クエン酸（２５ｍＬ）で停止させ、ジクロロメタン（１５ｍＬｘ２）で抽出し、続いて、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥および濃縮させた後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．４６７ｇの標記化合物（８０％）を得た：LCMS (m/z)：448.2 [MH]+。
【０２２２】
実施例９５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１１７】
2008512476.tif 000123
ａ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（ＴＦＡ塩）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝プロピル）カルバメート（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加えた。１時間室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、減圧下にて乾燥させた。得られた残渣をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０２２３】
ｂ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（０．１５ｍｍｏｌ、粗製）溶液に、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、１０％〜９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて８０ｍｇ（２工程で９６％）の標記化合物を得た：LCMS (m/z)：556.2 [MH]+。
【０２２４】
実施例９６
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１１８】
2008512476.tif 000124
標記化合物は、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩に代えて用いることを除いて、実施例９５の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：540.2 [MH]+。
【０２２５】
実施例９７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１１９】
2008512476.tif 000125
標記化合物は、２−クロロ−４−フルオロベンゾイル塩化物塩を２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩に代えて用いることを除いて、実施例９５の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：504.0 [MH]+。
【０２２６】
実施例９８
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの調製
【化１２０】
2008512476.tif 000126
【０２２７】
ａ．２−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＮ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１．２４ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）溶液に、２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩（１．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０４ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。４０分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温めた。３０分後、反応混合物を１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液（２５ｍＬｘ２）で抽出した。水溶液を６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし（ｐＨ＝１２）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機溶液をＫ２ＣＯ３で乾燥させた。濾過し、濃縮および減圧下で乾燥させた後、得られた残渣をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０２２８】
ｂ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の粗製の２−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン（１２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０７ｍｌ、０．６７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その混合物を数分間攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を１０％（ｗ／ｗ）クエン酸（１０ｍＬ）で停止させ、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ２）で抽出し、続いて、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ濃縮した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、２０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．１９３ｇの標記化合物（８０％）を得た：LCMS (m/z)：538.2 [MH]+。
【０２２９】
実施例９９
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，４−ジヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１２１】
2008512476.tif 000127
【０２３０】
ａ．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−ブテン−１−オール（安息香酸塩、４．１２ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．６１ｍＬ、６８．９２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩（４．５１ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を〜１５℃で３時間攪拌した。濃縮した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、１０〜７０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して、４．３ｇの所望の化合物（７４％）を得た。
【０２３１】
ｂ．２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド
０℃のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（３５１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＦ３ＣＯＣＨ３（１．２６ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４２３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてオキソン（１．５５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくりと加えた。２時間０℃で激しく攪拌した後、６０ｍｌのＨ２Ｏを加え、ＣＨＣｌ３（１５ｍＬｘ４）で抽出した。その有機溶液を０．１％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過そして濃縮させた後、残渣をシリカゲルのカラムカラムクロマトグラフィー（バイオテージ  ２５Ｍ、１％ＭｅＯＨ／３０％ＥｔＯＡＣ／６９％ヘキサン）にかけて２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（２１８ｍｇ、４１％）と２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（１８３ｍｇ、３４％）を得た。
【０２３２】
ｃ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（２１５ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＮ３（１４２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１１７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流させた。蒸発させた後、シリカゲルを前記残渣に加え、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、ＣＨ２Ｃｌ２のみ〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて２２１ｍｇの所望の生成物（８９％）を得た。
【０２３３】
ｄ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，４−ジヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド  
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温でＨ２存在下（バルーン圧）にて攪拌した。濾過した後、反応混合物を濃縮し、減圧下にて乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の前記残渣の溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１９９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０９ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ  ＨＣｌ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０．０５：３：３：４＝ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡＣ：ヘキサン）により残渣を精製して、１５８ｍｇ（２つの工程用に４２％）の標記化合物を得た：LCMS (m/z)：586.2 [M+H]+。
【０２３４】
実施例１００
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］−２−オキソ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
【化１２２】
2008512476.tif 000128
標記化合物は、１，４−ブタンジアミンを１，３−プロパンジアミンの代わりに用い、３−（１，３−チアゾール−４−イル）−Ｌ−アラニンをＢｏｃ−Ｌ−ベータ−ホモロイシンの代わりに用いることを除いて、実施例（他の実施例を参照する必要がある）の手順に従って調製した：LCMS (m/z)：611.0 [MH]+。
【０２３５】
実施例１０１
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１２３】
2008512476.tif 000129
標記化合物は、Ｌ−ホモセリンをＢｏｃ−Ｌ−ベータ−ホモロイシンの代わりに用いることを除いて、実施例の手順に従って調製した：LCMS (m/z)：544.5 [MH]+
【０２３６】
実施例１０２
Ｎ−（（１Ｓ）−３，３−ジクロロ−１−｛［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝プロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１２４】
2008512476.tif 000130
標記化合物は、工程９８ａにおいて、１，３−プロパンジアミンをＮ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの代わりに用い、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに用いることを除いて、実施例９８の手順に従って調製した。工程９８ｂにおいて、（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４，４−ジクロロブタン酸を、Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシンの代わりに用いた。（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−４，４−ジクロロブタン酸を、（２Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジクロロブタン酸を用いて合成した[D. Winkler, K. Burger、Synthesis, 1419 (1996)]：LCMS (m/z)：598.0 [MH]+。
【０２３７】
実施例１０３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１２５】
2008512476.tif 000131
【０２３８】
ａ．Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ溶液（４．０６ｍｌ、８．１２ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＭｅＮＨ２を０℃で加え、続いて２−ニトロベンゼンスルホニル塩化物塩（１．５ｍｌ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間０℃で攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、３０分間攪拌し続けた。混合物を１Ｎ  水性ＨＣｌで停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗物質（１．４ｇ）をさらに精製することなく次の工程で使用した：1H NMR (CDCl3)：δ 8.18 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.71-7.84 (m, 2H), 5.25 (brs, 1H), 2.80 (s, 3H); LCMS (m/z)：217.2 [M+H]+。
【０２３９】
ｂ．Ｎ−メチル−２−ニトロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．３８ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＰｈ３（４．３５ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（２．６１ｍｌ、１６．５７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−オキシラニルメタノール（１．１ｍｌ、１６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、１０％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（２．８１ｇ、９３．７％）を得た。
【０２４０】
ｃ．Ｎ−［（２Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）中のＮ−メチル−２−ニトロ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］ベンゼンスルホンアミド（２．８１ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＮ３（１．７ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．４２ｇ、３７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させた。ほとんどの溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（dicholomethane）（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。減圧下にて乾燥させた後、残渣をさらに精製することなく次の工程を行った。
【０２４１】
ｄ．Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１）中の粗製のＮ−［（２Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド溶液に、ＰＰｈ３を加えた。反応混合物を一晩還流させた。溶媒を蒸発させた後、冷１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）で抽出した。合した水性層を初めに酢酸エチルで洗浄した。１Ｎ  ＮａＯＨで水溶液をｐＨ１２−１２．５に調整し、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬｘ５）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程を行った。
【０２４２】
ｅ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（９８０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１．０３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（２７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４８ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ  ＨＣｌ（７１０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％−１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して、１．３ｇの標記化合物（６９％）を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 7.38-8.08 (m, 9H), 6.71-7.05 (m, 2H), 4.71-4.79 (m, 1H), 3.28-4.01 (m, 4H), 3.08-3.15 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.70-1.91 (m, 3H), 1.01 (d, 6H); LCMS (m/z)：563.6 [M+H]+。
【０２４３】
ｆ．Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（３８４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）溶液に、ベンゼンチオール（０．１４ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。固体を濾過して除去した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍＬ）を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ／氷水（１：１）で３回（３０ｍｌ、２０ｍｌおよび１０ｍｌ）抽出した後、合わせた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。水溶液を６Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐH１３まで塩基性にし、続いてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過および濃縮して１７０ｍｇの標記化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２４４】
ｇ．Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１．５ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）懸濁液の混合物を０℃まで冷却し、その後２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで室温まで温め、さらに３５分間攪拌し続けた。残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して８１ｍｇの最終化合物（８８％）を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 7.42-8.11 (m, 9H), 7.02-7.21 (m, 2H), 4.70-4.82 (m, 1H), 3.85-4.02 (m, 2H), 3.35-3.61 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75-2.83 (m, 1H), 1.74-1.99 (m, 3H), 1.03 (d, 6H) 2.85 (s, 3H); LCMS (m/z)：543.2 [M+H]+。
【０２４５】
実施例１０４
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１２６】
2008512476.tif 000132
標記化合物は、Ｂｏｃ−β−Ｃｈａ−ＯＨとカップリングさせるために工程１０３ｄから得た生成物を使用して１，１−ジメチル酢酸エチル−３−シクロヘキシル−Ｎ１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｌ−アラニンアミドを生成し、その後ジオキサン試薬中の４Ｎ  ＨＣｌを用いてそのＢｏｃ保護基を脱保護して、３−シクロヘキシル−Ｎ１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）−Ｌ−アラニンアミド（ＨＣｌ塩）を得ることを除いて、実施例１０３の基本手順に従って調製した。次いでこの中間体を、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔおよびＴＥＡを使用して１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせた。次いで、このカップリング生成物を、工程１０３ｆおよび１０３ｇで用いて最終標記化合物を得た：1H NMR (CDCl3)：δ 7.38-8.09 (m, 9H), 7.03-7.30 (m, 2H), 4.71-4.90 (m, 1H), 3.30-4.05 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 0.95-2.04 (m, 13H); LCMS (m/z)：583.4 [M+H]+。
【０２４６】
実施例１０５
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１２７】
2008512476.tif 000133
標記化合物は、２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１０４の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.36-8.07 (m, 8H), 6.62-6.98 (m, 2H), 4.65-4.71 (m, 1H), 3.32-4.06 (m, 4H), 3.15-3.22 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 0.95-2.02 (m, 13H); LCMS (m/z)：626.2 [M+H]+。
【０２４７】
実施例１０６
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１２８】
2008512476.tif 000134
標記化合物は、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンをＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンに代えて用いることを除いて、実施例１０３の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.35-8.08 (m, 9H), 7.03-7.18 (m, 2H), 4.72-4.78 (m, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 3.89-4.03 (m, 2H), 3.38-3.61 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.81-2.89 (m, 1H), 1.73-2.16 (m, 5H), 1.50-1.55 (m, 2H), 1.16-1.25 (m, 2H); LCMS (m/z)：569.2 [M+H]+。
【０２４８】
実施例１０７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１２９】
2008512476.tif 000135
標記化合物は、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに用いることを除いて、実施例１０６の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.29-8.03 (m, 8H), 6.82-7.08 (m, 2H), 4.62-4.68 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.18-3.44 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.80-2.07 (m, 6H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.16-1.22 (m, 2H); LCMS (m/z)：612.3 [M+H]+。
【０２４９】
実施例１０８
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１３０】
2008512476.tif 000136
標記化合物は、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに用いることを除いて、実施例１０３の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.12-8.13 (m, 8H), 6.74-7.05 (m, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 3.72-4.04 (m, 2H), 3.18-3.42 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.64-1.91 (m, 3H), 1.03 (d, 6H); LCMS (m/z)：570.2 [M+H]+。
【０２５０】
実施例１０９
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１３１】
2008512476.tif 000137
標記化合物は、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに用いることを除いて、実施例１０４の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.15-8.14 (m, 8H), 6.65-6.96 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.18-3.48 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 0.95-1.95 (m, 13H); LCMS (m/z)：610.2 [M+H]+。
【０２５１】
実施例１１０
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１３２】
2008512476.tif 000138
標記化合物は、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の変わりに用いることを除いて、実施例１０３の基本手順に従って調製した：1H NMR (CDCl3)：δ 7.38-8.04 (m, 8H), 6.65-7.01 (m, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 3.72-4.04 (m, 2H), 3.18-3.44 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.64-1.90 (m, 3H), 1.03 (d, 6H); LCMS (m/z)：586.2 [M+H]+。
【０２５２】
実施例１１１
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｓ）−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１３３】
2008512476.tif 000139
標記化合物は、（２Ｓ）−２−オキシラニルメタノールの代わりに（２Ｒ）−２−オキシラニルメタノールを用いることを除いて、実施例１１０の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：586.0 [M+H]+。
【０２５３】
実施例１１２
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１３４】
2008512476.tif 000140
標記化合物は、（２Ｓ）−２−オキシラニルメタノールの代わりに（２Ｒ）−２−オキシラニルメタノールを用いることを除いて、実施例１０３ｅの基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：563.2 [M+H]+。
【０２５４】
実施例１１３
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１３５】
2008512476.tif 000141
標記化合物の調製は、実施例１０３ｅの基本手順に記載されている：LCMS (m/z)：563.2 [M+H]+。
【０２５５】
実施例１１４
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｓ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１３６】
2008512476.tif 000142
標記化合物は、（２Ｓ）−２−オキシラニルメタノールの代わりに（２Ｒ）−２−オキシラニルメタノールを用いることを除いて、実施例１０３の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：543.2 [M+H]+。
【０２５６】
実施例１１５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド 
【化１３７】
2008512476.tif 000143
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｓ）−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（実施例１１１、１４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１２７ｍｇの最終化合物（７０％）を得た：LCMS (m/z)：584.0 [M+H]+。
【０２５７】
実施例１１６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１３８】
2008512476.tif 000144
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（実施例１１５，  ６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｅＮＨ２  ＨＣｌ（２００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．０３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２．５日間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）で溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。１Ｎ  ＨＣｌ／氷水（１：１）（５ｍｌｘ２）で抽出した後、合わせた水溶液を酢酸エチルで２回洗浄した。水溶液を１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐH１３まで塩基性にし、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機溶液をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して２３ｍｇの標記化合物（３５％）を得た：LCMS (m/z)：599.4 [M+H]+。
【０２５８】
実施例１１７
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１３９】
2008512476.tif 000145
標記化合物は、実施例１０４の１０４ｅ工程までの基本手順に従って調製した。：LCMS (m/z)：603 [M+H]+。
【０２５９】
実施例１１８
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの調製
【化１４０】
2008512476.tif 000146
標記化合物は、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いることを除いて、実施例１０４の手順に従って調製した：LCMS (m/z)：580.4 [M+H]+。
【０２６０】
実施例１１９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
【化１４１】
2008512476.tif 000147
標記化合物は、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンをＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりに用いること、および１０３ｆ工程と１０３ｇ工程を省略することを除いて、実施例１０３の手順に従って調製した：LCMS (m/z)：589.2 [M+H]+。
【０２６１】
実施例１２０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−（メチルオキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１４２】
2008512476.tif 000148
【０２６２】
ａ）Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
０℃のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の１，３−ジアミノ−２−プロパノール（４．４２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（６．８１ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を加えた。混合物を２．５時間攪拌した後、それを停止させ、水性１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２まで酸性にした。有機層を分離した後、水層をｐＨ＝１１まで塩基性にし、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。後者の有機層をＭｇＳＯ４で乾燥および濾過し、次いで濃縮して標記化合物を白色固体として得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した（３．７１ｇ、７６％）：LCMS (m/z):299.0 [M+H]+。
【０２６３】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（１．５０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−重炭酸塩（１．１５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜３．０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（２．０ｇ、１００％）を得た：LCMS (m/z)：299.0 [(M-100)+H]+。
【０２６４】
ｃ）１，１−ジメチルエチル｛３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメート
アセトン中の１，１−ジメチルエチル（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１．３０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．６１２ｍｌ、９．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間激しく攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜２．５％、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を得た（１．２９ｇ、９６％）：LCMS (m/z)：313.0 [(M-100)+H]+。
【０２６５】
ｄ）１，１−ジメチルエチル［３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−（メチルオキシ）プロピル］カルバメート
０℃のＴＨＦ中の１，１−ジメチルエチル｛３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメート（３００ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（６０％、２９．１ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で５分間、次いで室温で６０分間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、その後ヨウ化メチル（０．０４５ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、それを水（１０ｍＬ）で停止させ、ジクロロメタン（５０ｍＬｘ２）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜２０％、ＴＨＦ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（２０３ｍｇ、６５％）を得た：LCMS (m/z)：327.0 [(M-100)+H]+。
【０２６６】
ｅ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−（メチルオキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−（メチルオキシ）プロピル］カルバメート（１９０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（１．３４ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンを用いて共沸混合した。ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の粗製の残渣の溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１４３ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（１．８１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１４７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（９４．０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、混合物を水性１０％クエン酸、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、２５％〜４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た：LCMS (m/z)：600.2 [M+H]+。
【０２６７】
実施例１２１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−（２−プロペン−１−イルオキシ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１４３】
2008512476.tif 000149
標記化合物は、臭化アリルを工程１２０ｄ中のヨウ化メチルの代わりに用いることを除いて、実施例１２０の手順に従って合成した： LCMS (m/z):626.2 [M+H]+。
【０２６８】
実施例１２２
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１４４】
2008512476.tif 000150
【０２６９】
ａ．２−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン
ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中のフタルイミド（６．６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＰｈ３（１７．７ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（１１．７ｍｌ、６７．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−グリシドール（４．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、５％−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（５．８ｇ、７５％）を得た。
【０２７０】
ｂ．２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）中の２−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液に、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２．５１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０．５％−２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（２．６４ｇ、５５．０％）を得た。
【０２７１】
ｃ．Ｎ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇ）溶液に、ヒドラジン（０．０５ｍＬ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２７２】
ｄ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（３．６４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１．２１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（３２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．２０ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．８３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％−３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により残渣を精製して１．４０ｇの標記化合物（６９％）を得た：LCMS (m/z)：556.2 [M+H]+。
【０２７３】
実施例１２３
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１４５】
2008512476.tif 000151
標記化合物は、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミドに代えて、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いアンモニアと反応させることにより生成される２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミドを用いることを除いて、実施例１２２の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：572.0 [MH]+。
【０２７４】
実施例１２４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ）−３−（｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１４６】
2008512476.tif 000152
標記化合物は、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドに代えて、２−トリフルオロメチル−４−クロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いアンモニアと反応させることにより生成される２−トリフルオロメチル−４−クロロベンゼンスルホンアミドを用いることを除いて、実施例１２２の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：590.2 [MH]+。
【０２７５】
実施例１２５
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（（２Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１４７】
2008512476.tif 000153
標記化合物は、工程１ｃから得た生成物をＢｏｃ−β−Ｃｈａ−ＯＨとカップリングさせて１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−［（（２Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］カルバメートを生成し、続いて、ジオキサン試薬中の４Ｎ  ＨＣｌを用いてＢｏｃを脱保護してＮ１−（（２Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド（ＨＣｌ塩）を得て、次いでその中間体をＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔおよびＴＥＡを用いて１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸とカップリングして標記化合物を得ることを除いて、実施例１２２の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：596.2 [M+H]+。
【０２７６】
実施例１２６
Ｎ２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−Ｎ１−（（２Ｒ）−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化１４８】
2008512476.tif 000154
標記化合物は、Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシンを用いてＮ１−（（２Ｒ）−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド生成し、続いて、ジオキサン試薬の４Ｎ  ＨＣｌを用いてＢｏｃを脱保護してＮ１−（（２Ｒ）−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−ロイシンアミド（ＨＣｌ塩）を得て、次いでその中間体をイソシアナートシクロヘキサンおよびＴＥＡを用いてカップリングさせて標記化合物を得ることを除いて、実施例２の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：537.2 [M+H]+。
【０２７７】
実施例１２７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１４９】
2008512476.tif 000155
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のＮ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（８９．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、２５％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（４６ｍｇ、５８％）を得た：LCMS (m/z)：570.2 [M+H]+。
【０２７８】
実施例１２８
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１５０】
2008512476.tif 000156
標記化合物は、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドをＮ−（（１Ｓ）−１−｛［（（２Ｒ）−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドに代えて用いることを除いて、実施例６の手順に従って調製した：LCMS (m/z)：554.2 [M+H]+。
【０２７９】
実施例１２９
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−エチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１５１】
2008512476.tif 000157
【０２８０】
ａ．１，１−ジメチルエチル（３−アミノペンチル）カルバメート
−４０℃に予め冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（３−アミノ−１−エチルプロピル）アミン（１．２７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）溶液に、−４０℃に予め冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）−２，５−ピロリジンジオン（２．２２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）溶液を、カニューレを介して滴加した。−４０℃で３．５時間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を１Ｎ  水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）で停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬｘ２）で抽出した。水溶液を冷１Ｎ  水性ＮａＯＨを用いてｐH１１−１２まで塩基性にし、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合した有機溶液をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過および濃縮して標記化合物を得て、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２８１】
ｂ．１，１−ジメチルエチル（３−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝ペンチル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３−アミノペンチル）カルバメート（工程ａから得た粗製物、２６９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（３８８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２２ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数分攪拌し、その後ＥＤＣ．ＨＣｌ（２８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液で停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬｘ２）で抽出した後、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、１５％−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して４８０ｍｇの標記化合物（ａ工程およびｂ工程に関して７６％）を得た：LCMS (m/z)：476.4 [M+H]+。
【０２８２】
ｃ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−エチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝ペンチル）カルバメート（２１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温でを加えた。室温で２時間置いた後、反応混合物を濃縮し、吸引ポンプにより乾燥させた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、続いて４−クロロベンゼンスルホニル塩化物塩（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、１５％−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２３０ｍｇ（９３％）の標記化合物を得た：LCMS (m/z)：550.2  [M+H]+。
【０２８３】
実施例１３０
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（１−エチル−３−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１５２】
2008512476.tif 000158
標記化合物は、２−ニトロベンゼンスルホニル塩化物塩を４−クロロベンゼンスルホニル塩化物塩に代えて用いることを除いて、実施例１２９の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：561.2 [M+H]+。
【０２８４】
実施例１３１
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−１−エチルプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１５３】
2008512476.tif 000159
アセトン（２ｍＬ）中の実施例１２９記載のＮ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１−エチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して５２ｍｇ（９２％）の標記化合物を得た：LCMS (m/z)：564.2 [M+H]+。
【０２８５】
実施例１３２
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（１−エチル−３−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１５４】
2008512476.tif 000160
標記化合物は、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（１−エチル−３−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドをＮ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］−１−エチルプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドに代えて用いることを除いて、実施例１３１の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：575.2 [M+H]+。
【０２８６】
実施例１３３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−１−エチルプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１５５】
2008512476.tif 000161
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−（（１Ｓ）−１−｛［（１−エチル−３−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（実施例１３２、１７６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）溶液に、ＰｈＳＨ（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。３０ｍＬの水を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ／氷水（１：１）（１０ｍｌｘ３）で抽出した後、合わせた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。合した水溶液を１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐH１２−１３まで塩基性にし、続いてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過して濃縮した。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）中の前記残渣の溶液に、２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、室温まで温め、さらに３５分間攪拌し続けた。残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１２７ｍｇの最終化合物（２つの工程に関して７５％）を得た：LCMS (m/z)：555.2 [M+H]+。
【０２８７】
実施例１３４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１５６】
2008512476.tif 000162
【０２８８】
ａ．１，１−ジメチルエチル（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ペンチル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３−アミノペンチル）カルバメート（実施例１２９ａ、３６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）溶液に、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩（４１２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を室温でを加えた。室温で２時間置いた後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、５％−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４５０ｍｇ（６３％）の標記化合物を得た：LCMS (m/z)：395.4  [M+H]+。
【０２８９】
ｂ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ペンチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（０．９５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを室温でを加えた。室温で２時間後、反応混合物を濃縮し、吸引ポンプにてさらに乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の前記残渣の溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０７ｍｌ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（５５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液で停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬｘ２）で抽出した後、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、５％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、いくつかの混合物と２つのジアステレオマー（３６ｍｇ）および（２７ｍｇ）に分離した：LCMS (m/z)：568.2 [M+H]+。
【０２９０】
実施例１３５
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ペンチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１５７】
2008512476.tif 000163
標記化合物は、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに用いることを除いて、実施例１３４の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：584.2 [M+H]+。
【０２９１】
実施例１３６
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１５８】
2008512476.tif 000164
【０２９２】
ａ．１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバメート
ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のＺ−Ｄ−ＤＡＢ（ＢＯＣ）−ＯＨ  ＤＣＨＡ（３．０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（０．５９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．６５ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。−１０〜−２０℃の間で激しく攪拌した後、ＮａＢＨ４（６４０ｍｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いてＭｅＯＨ（５６ｍＬ）をゆっくりと加えた。１０分間０℃で攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液で中和した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ２）で抽出した後、有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１．５８ｇ（８３％）の最終化合物を得た：LCMS (m/z)：339.2 [M+H]+。
【０２９３】
ｂ．１，１−ジメチルエチル（（３Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）カルバメート
エタノール（２．０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバメート（３０３ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、５７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。隔壁を用いて、水素ガスをバルーンから反応混合物に入れた。２時間攪拌した後、反応混合物をセライトと通じて濾過し、次いで減圧下にて濃縮し、さらに精製することなく用いられる残渣を得た。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のその残渣溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（水性、３ｍＬ）に続いて、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩（２４６．３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜２．５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２４２ｍｇ（６８％、２工程）の標記化合物を得た：LCMS (m/z)：297.0 [(M-100)+H]+。
【０２９４】
ｃ．Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（好ましくない名称）
メタノール（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（（３Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）カルバメート（２３７ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（１．５ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、２時間攪拌し続けた。次いで、反応混合物を減圧下にて濃縮して、トルエンを用いて３回共沸混合して減圧乾燥した。ジクロロメタン（６ｍＬ）中の残渣溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１９１．４ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（２．４４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２６ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１２６．３ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで１０％（水性）クエン酸（１０ｍＬ）で停止させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜２．０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して１９３ｍｇ（５７％、２つの工程）の標記化合物を得た：LCMS (m/z)：570.2 [M+H]+。
【０２９５】
実施例１３７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｓ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１５９】
2008512476.tif 000165
標記化合物は、Ｚ−ＤＡＢ（ＢＯＣ）−ＯＨ  ＤＣＨＡをＺ−Ｄ−ＤＡＢ（ＢＯＣ）−ＯＨ  ＤＣＨＡの代わりに用いることを除いて、実施例１３６の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：570.2 [M+H]+。
【０２９６】
実施例１３８
メチル（２Ｒ）−４−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝−２−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノエートの調製
【化１６０】
2008512476.tif 000166
標記化合物は、工程１３７ａにおける以下の変更を除いて、実施例１３７の手順に従って調製した。Ｚ−Ｄ−ＤＡＢ（ＢＯＣ）−ＯＨ．ＤＣＨＡのカルボン酸基をメチルエステルに変換した。メチルエステルは、０℃でトルエン：メタノール（２：１）中のトリメチルシリルジアゾメタン（３当量）を定量的に用いて得た。：LCMS (m/z)：599.2 [M+H]+
【０２９７】
実施例１３９
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｓ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１６１】
2008512476.tif 000167
【０２９８】
ａ．１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−４−ヨード−３（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバメート
０℃のＣＨ２Ｃｌ２中のＰＰｈ３（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ素（２０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は濃い黄色の懸濁液に変わった。０℃で１５分攪拌した後、１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバメート（実施例８のａ工程）（１３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を前記反応混合物に加えた。５分後、反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。濃縮した後、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、５％−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１５５ｍｇの標記生成物（８７％）を得た。
【０２９９】
ｂ．１，１−ジメチルエチルフェニルメチル１，３−ブタンジイルビスカルバメート
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−４−ヨード−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバメート（０．３３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−セレクトリド（selectride）（０．９５ｍｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を−２０℃で加えた。反応混合物をこの温度で２０分間攪拌し、−５℃で１時間攪拌した。反応物を０．１Ｎ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍｌ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）溶液で停止させた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌｘ３）で抽出した後、合した有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、５％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して０．１８ｇの標記生成物（７９％）を得た。
【０３００】
ｃ．１，１−ジメチルエチル（３−アミノブチル）カルバメート
５ｍｌのＥｔＯＨ中の１，１−ジメチルエチルフェニルメチル１，３−ブタンジイルビスカルバメート（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）溶液に、炭素上３０ｍｇの１０％ＰｄをＮ２存在下にて加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下にて室温で５時間攪拌した。溶液を濾過し、濃縮して０．１０ｇの標記生成物（９０％）を得た。
【０３０１】
ｄ．１，１−ジメチルエチル（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３−アミノブチル）カルバメート（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液に、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２時間置いた後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（バイオテージ、５％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．１５ｇ（７４％）の標記化合物を得た。
【０３０２】
ｅ．Ｎ−（３−アミノ−１−メチルプロピル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを室温で加えた。室温で２時間置いた後、反応混合物を濃縮し、吸引ポンプでさらに乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前記残渣溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２０ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬｘ２）で抽出した後、合した有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、５％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残渣を精製して、いくつかの混合物と２つのジアステレオマー（９１ｍｇ）および（３０ｍｇ）に分離した：LCMS (m/z)：554.2 [M+H]+。
【０３０３】
実施例１４０
５−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，２，３，５−テトラデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトールの調製
【化１６２】
2008512476.tif 000168
【０３０４】
ａ．ビス（１，１−ジメチルエチル）（２Ｅ）−２−ペンテン−１−イルイミドジカルボナート
０℃のＴＨＦ（５７ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−ペンテン−１−オール（１．７０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）溶液に、ビス（１，１−ジメチルエチル）イミドジカルボナート（５．５８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（４．９８ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩外界温度で攪拌し、次いで減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を透明の油状物（２．１ｇ、４８％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.0 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.50 (s, 18H), 2.05 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 5.65 (m, 1H)。
【０３０５】
ｂ．１，１−ジメチルエチル（５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
０℃のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ：３０ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘ−（β）（７．１１ｇ）メタンスルホンアミド（０．４８７ｇ）およびカリウムオスメート二水和物（１５ｍｇ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＨ（４．０ｍＬ）中のビス（１，１−ジメチルエチル）（２Ｅ）−２−ペンテン−１−イルイミドジカルボナート（１．４６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を、出発物質をＴＬＣによりモニターして、ほとんど消費されるまで０℃で攪拌した。反応を７．６ｇのＮａ２ＳＯ３を加えて停止させ、室温で１時間攪拌した。最後に、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、５％〜４５％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色固体（０．７３ｇ、５８％）として得た; LCMS (m/z)：146.0 [(M+H)-100]+。
【０３０６】
C．１，１−ジメチルエチル（５ｒ）−５−［（１ｓ）−１−アジドプロピル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
０℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（５ｒ）−５−［（１ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．１７５ｍｌ、０．８０８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２１２ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．１２７ｍｌ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩外界温度で攪拌し、次いで減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、５％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１３５ｍｇ、６８％）を得た：LCMS (m/z)：271.2 [M+H]+。
【０３０７】
ｄ．３−アジド−１，２，３，５−テトラデオキシ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
メタノール（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−アジドプロピル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸セシウム（２２．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、次いで１０％（ｖ／ｖ）水性クエン酸で停止させ、酢酸エチル（６０ｍＬｘ２）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、１５％〜２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を透明油状物（７９ｍｇ、９０％）として得た：LCMS (m/z)：245.2 [M+H]+。
【０３０８】
ｅ．３−アミノ−１，２，３，５−テトラデオキシ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
メタノール（１．０ｍＬ）中の３−アジド−１，２，３，５−テトラデオキシ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（７９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）溶液に、１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃ（３４．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。バルーン圧力下の水素ガスを反応混合物に１時間通じた。次いで反応混合物をセライトのプラグに通じて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した：LCMS (m/z)：219.2 [M+H]+。
【０３０９】
ｆ．３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，２，３，５−テトラデオキシ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
室温で飽和水性ＮａＨＣＯ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ：３．０ｍＬ）中の３−アミノ−１，２，３，５−テトラデオキシ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（６８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）溶液に、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩（９２．９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、１５％〜４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（８５ｍｇ、６６％）を得た：LCMS (m/z)：411.2 [M+H]+。
【０３１０】
ｇ．５−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，２，３，５−テトラデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
メタノール（２．０ｍＬ）中の３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，２，３，５−テトラデオキシ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−Ｄ−エリスロ−ペンチトール（８３ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（０．５１ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）中４Ｎ  ＨＣｌの溶液を加えた。２．５時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、混合物をトルエンを用いて共沸混合した。得られた残渣の懸濁液に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−アミノ−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，２，３，５−テトラデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール塩酸塩に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（６４．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（０．８２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０８９ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（４２．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで１０％（ｖ／ｖ）水性クエン酸で停止させた。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５５ｍｇ、４７％）を得た：LCMS (m/z)：584.2 [M+H]+。
【０３１１】
実施例１４１
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１６３】
2008512476.tif 000169
標記化合物は、３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸をチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６７の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：541 [M+H]+。
【０３１２】
実施例１４２
５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１６４】
2008512476.tif 000170
標記化合物は、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸をチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６７の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：575 [M+H]+。
【０３１３】
実施例１４３
Ｎ１−｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ２−（２−チエニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミドの調製
【化１６５】
2008512476.tif 000171
標記化合物は、２−チオフェンカルボン酸をチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６７の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：477.2  [M+H]+。
【０３１４】
実施例１４４
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１６６】
2008512476.tif 000172
標記化合物は、３−シクロプロピル−Ｌ−アラニンを３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンの代わりに用いることを実施例７４の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：525 [M+H]+。
【０３１５】
実施例１４５
１，１−ジメチルエチル  ４−［（２Ｓ）−２−［（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）アミノ］−３−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【化１６７】
2008512476.tif 000173
標記化合物は、３−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−Ｎ−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニンを３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンの代わりに用いて、実施例７４の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：668 [M+H]+。
【０３１６】
実施例１４６
Ｎ−［２−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１６８】
2008512476.tif 000174
標記化合物は、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニンを３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンの代わりに用いて、実施例７４の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：569 [M+H]+。
【０３１７】
実施例１４７
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−シアノフェニル）スルホニル］［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１６９】
2008512476.tif 000175
標記化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンをシクロプロピルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例８０の手順に従って調製した。 LCMS (m/z)：584 [M+H]+。
【０３１８】
実施例１４８
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−シアノフェニル）スルホニル］［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１７０】
2008512476.tif 000176
標記化合物は、２−メトキシ−エチルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例８０の手順に従って調製した。 LCMS (m/z)：571 [M+H]+。
【０３１９】
実施例１４９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチルオキシ）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１７１】
2008512476.tif 000177
標記化合物は、メトキシルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに用いて、実施例８０の手順に従って調製した。 LCMS (m/z)：543 [M+H]+。
【０３２０】
実施例１５０
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（２−ピリジニルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１７２】
2008512476.tif 000178
標記化合物は、２−（アミノメチル）−ピリジンをシクロプロピルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例８０の手順に従って調製した。 LCMS (m/z)：604 [M+H]+。
【０３２１】
実施例１５１
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛ブチル［（２−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１７３】
2008512476.tif 000179
標記化合物は、ブチルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例８０の手順に従って調製した。 LCMS (m/z)：569 [M+H]+。
【０３２２】
実施例１５２
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛ブチル［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１７４】
2008512476.tif 000180
標記化合物は、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに用いることを除いて、実施例１５１の手順に従って調製した。 NMR H1:(TM) 0.80 (t,3H), 1.0 (m, 6H), 1.15 (m,2H), 1.45 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 4H), 7.80 (m, 3H), 7.95 (m, 1H)。
【０３２３】
実施例１５３
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（シクロプロピル）アミノ］プロピル｝アミノ）−１−（シクロペンチルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１７５】
2008512476.tif 000181
標記化合物は、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンを最初の工程のＮ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシンの代わりに用いることを除いて、実施例８０の手順に従って調製した：LCMS (m/z)：579.0 [M+H]+。
【０３２４】
実施例１５４
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１７６】
2008512476.tif 000182
標記化合物は、１−ジメチルエチル（３−アミノプロピル）カルバメートを１，１−ジメチルエチル（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例９６の基本手順に従って調製した：LCMS (m/z)：568.4 [MH]+。
【０３２５】
実施例１５５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１７７】
2008512476.tif 000183
標記化合物は、２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに２−クロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１０３の基本手順に従って調製した:LCMS (m/z)：552.2 [M+H]+。
【０３２６】
実施例１５６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１７８】
2008512476.tif 000184
標記化合物は、２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに４−クロロベンゼンスルホニル塩化物塩を用いることを除いて、実施例１０３の基本手順に従って調製した:
LCMS (m/z)：552.2 [M+H]+。
【０３２７】
実施例１５７
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−フルオロプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１７９】
2008512476.tif 000185
室温でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｓ）−３−［［（２−シアノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＢＳＦ（０．０８０ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．０７２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜１．０％、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、標記化合物（５６ｍｇ、５６％）を得た：LCMS (m/z)：543.2 [M+H]+。
【０３２８】
実施例１５８
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−フルオロプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１８０】
2008512476.tif 000186
標記化合物は、２，４−ジクロロベンゼンスルホニル塩化物塩を２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに用いることを除いて、実施例１５７の手順に従って調製した：LCMS (m/z)：588.0 [M+H]+
【０３２９】
実施例１５９
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｒ）−３−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−２−フルオロプロピル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
【化１８１】
2008512476.tif 000187
標記化合物は、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩を２−シアノベンゼンスルホニル塩化物塩の代わりに用いることを除いて、実施例１５７の手順に従って調製した：LCMS (m/z)：573.0 [M+H]+
ＴＨＦ（２８ｍＬ）中Ｚ−Ｄ−ＤＡＢ（ＢＯＣ）−ＯＨ  ＤＣＨＡ（３．０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＣｌＣＯ２Ｅｔ（０．５９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．６５ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。−１０〜−２０℃の間で激しく攪拌した後、ＮａＢＨ４（６４０ｍｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて、ＭｅＯＨ（５６ｍＬ）をゆっくりと加えた。０℃で１０分間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液で中和した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｘ２）で抽出した後、有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオテージ、１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１．５８ｇ（８３％）の最終化合物を得た：LCMS (m/z)：339.2 [M+H]+。
【０３３０】
ｂ）フェニルメチル（２Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ブタノエート
０℃でＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバメート（４６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）溶液に、フタルイミド（２２１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４４９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．２７０ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、混合物を減圧下にて濃縮して、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、１０％〜５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して（部分的に精製された）標記化合物（４２０ｍｇ、＜６５％）を得た：LCMS (m/z)：468.2 [M+H]+。
【０３３１】
ｃ）フェニルメチル｛（１Ｒ）−３−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］プロピル｝カルバメート
ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ、２：１）中のフェニルメチル（２Ｒ）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ブタノエート（４０３ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（２．１５ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。室温で２時間置いた後、反応混合物を減圧下にて濃縮して、トルエンを用いて共沸混合した。ジクロロメタン中の残渣（２２３ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１９３ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（２．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２４３ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１２７．３ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下にて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜２．０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標記化合物（３０５ｍｇ、８６％）を得た：LCMS (m/z)：641.4 [M+H]+。
【０３３２】
ｄ）Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
０℃でジクロロメタン（８．０ｍＬ）中のフェニルメチル｛（１Ｒ）−３−｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］プロピル｝カルバメート（２７１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）溶液に、ゆっくりとジクロロメタン中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液（２．１２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、およそ２時間攪拌し、懸濁液を生成した。その固体を濾過して収集し、さらに精製することなく使用した（１７８ｍｇ、８３％）。ジクロロメタン中のその固体（１７８ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル塩化物塩（１１２．８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜２．０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（１００ｍｇ、４０％）を得た：LCMS (m/z)：699.2 [M+H]+。
【０３３３】
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（（３Ｒ）−４−（アセチルアミノ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
エタノール（２．０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドラジン（０．０１８ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で２時間攪拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下にて濃縮して固体残渣を得て、それをさらに精製することなく使用した。ジクロロメタン中の残渣（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（triethyamine）（０．０３７ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１２ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、混合物を減圧下にて濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（バイオテージ、０％〜３．０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（３６ｍｇ、６７％）を得た：LCMS (m/z)：611.2 [M+H]+。
【０３３４】
実施例１５９−錠剤組成物
以下の表３に示したシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびＴＲＰＶ４アゴニストを混ぜ合わせ、１０％ゼラチン溶液と一緒に示した割合で粒状にした。湿った小粒をふるいにかけ、乾燥させ、澱粉、タルクおよびステアリン酸と一緒に混合し、ふるいにかけ、錠剤に圧縮した。
【表５】
2008512476.tif 000188
【国際調査報告】
2008512476.tif 000191
2008512476.tif 000192
2008512476.tif 000193