(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：2008505877.tif 000074｛式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1及びQ1は、明細書に定義のいずれかの意味を有する｝のピリミジン誘導体、その製造プロセス、それらを含む医薬組成物及び、ヒトなどの温血動物で抗増殖作用をもたらすために用いる薬剤の製造におけるその使用に関する。
2008505877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ：
【化１】
2008505877.tif 000053
式中、pは１、２または３であり；
R1基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【化２】
2008505877.tif 000054
の基から選択され、ここでX2は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2及びN(R5)C(R5)2から選択され、R5は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであるか、または(R1)pは(1-3C)アルキレンジオキシであり、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は場合により、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【化３】
2008505877.tif 000055
の基から選択される置換基を保持し、ここでX3は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S及びC(R6)2N(R6)から選択され、ここでR6は水素または(1-8C)アルキルであり、Q3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)であり、
ここでR1上の置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、同一または異なっていてもよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、Ｎ-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【化４】
2008505877.tif 000056
の基｛ここでX4は直接結合であるか、O及びN(R8)から選択され、ここでR8は、水素または(1-8C)アルキルであり、R7はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル若しくはN,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルである｝、または式：
【化５】
2008505877.tif 000057
の基｛ここでX5は直接結合であるか、O、CO及びN(R9)から選択され、ここでR9は水素または(1-8C)アルキルであり、Q4は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである｝から選択される、１、２または３個の置換基を保持し、
R1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し、
R1置換基上の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH及びCoCから選択される基を鎖に挿入することによって隔てられており、ここでR10は、水素または(1-8C)アルキルであり；
R2は水素または(1-8C)アルキルであり；
qは０、１、２、３または４であり；
R3基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、(1-8C)アルキルであるか、または式：
【化６】
2008505877.tif 000058
の基であり、ここでX6は直接結合であるか、またはO及びN(R12)から選択され、ここでR12は水素または(1-8C)アルキルであり、R11はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルまたは(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルであり；
rは０、１または２であり；
R4基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択され；
X1はCO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COから選択され、ここでR13は水素または(1-8C)アルキルであり；及び
Q1は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルであるか；
またはQ1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、場合により一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、Ｎ-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【化７】
2008505877.tif 000059
の基｛ここでX7は、直接結合であるか、O及びN(R15)から選択され、ここでR15は、水素または(1-8C)アルキルであり、R14はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル若しくは-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである｝、または式：
【化８】
2008505877.tif 000060
の基｛ここでX8は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R17)から選択され、ここでR17は水素または(1-8C)アルキルであり、Q5は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい１または２個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである｝から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を保持し、；
ここでQ1基の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオ基礎置換基を保持し；
ここで、Q1基の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びCoCから選択される基を鎖に挿入することによって場合により隔てられており、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルである。
【請求項２】
式中、pは１または２であり、第一のR1基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され、任意選択の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され；
R2は水素またはメチルであり；
qは０であるか、ｑは１であり且つR3基はメチルであり；
rは０であるか、ｒは１であり且つR4基は、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され；
前記X1-Q1基は、その3-または4-位置に配置され；
X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され；及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、1-シアノ-1-メチルエチル、4-シアノブチル、5-シアノペンチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、5-メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、4-エチルアミノブチル、5-エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル、5-ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2-ジエチルアミノエチル、3-ジエチルアミノプロピル、4-ジエチルアミノブチル、5-ジエチルアミノペンチル、2-メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、
あるいはQ1は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2-イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2-ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2-ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2-ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3-ジオキソラニルメチル、1,4-ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチルまたはホモピペラジニルメチルであり；
ここで、Q1基の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合により、それぞれのCH、CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持し、前記Q1基内のそのような任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択される置換基を保持する、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
式中、pは１であり、R1基は、3-または4-位置に配置され、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され；
R2は水素であり；
qは０であり；
rは０であり；
X1-Q1基は3-位置に配置され；
X1はNHCOであり；及び
Q1は、メチル、アミノメチル、2-アミノプロピル、2-アミノ-2-メチルプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたは5-ジメチルアミノペンチルであるか、
あるいはQ1はフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール-5-イル、チエン-3-イルメチル、イミダゾール-1-イルメチル、1,2,4-チアジアゾール-3-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、3-ピロリン-2-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、モルホリン-2-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、イソインドリン-1-イル、ピロリジン-2-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-(ピペリジン-4-イル)エチル、ピペリジン-4-イルオキシメチル、ピペラジン-1-イルメチルまたは2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチルであり；
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりアミノ、メチル、メチルアミノ及びアミノメチルから選択される置換基を保持する、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
式中、pは１であり、R1基は、3-位置または4-位置に配置され、ヒドロキシ、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され；
R2は水素であり；
qは０であり；
rは０であるか、rは１であり且つR4基は、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され；
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され；
X1は、NHCO、N(Me)CO、CONHまたはCON(Me)であり；及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、4-ジメチルアミノブチル、2-メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、
あるいはQ1はフェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール-5-イル、イソキサゾール-3-イル、イソキサゾール-4-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-3-イル、チアゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、テトラゾール-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、チエン-3-イルメチル、オキサゾール-4-イルメチル、イソキサゾール-3-イルメチル、イソキサゾール-4-イルメチル、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、2-イミダゾール-1-イルエチル、2-イミダゾール-2-イルエチル、2-イミダゾール-4-イルエチル、ピラゾール-1-イルメチル、ピラゾール-3-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-4-イルメチル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イルメチル、1,2,3-チアジアゾール-3-イルメチル、テトラゾール-1-イルメチル、テトラゾール-5-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、2-ピリジン-2-イルエチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリジン-4-イルエチル、ピラジン-2-イルメチル、2-ピラジン-2-イルエチル、ピリダジン-4-イルメチル、2-ピリダジン-4-イルエチル、ピリミジン-2-イルメチル、ピリミジン-4-イルメチル、2-ピリミジン-2-イルエチル、2-ピリミジン-4-イルエチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、アゼチジン-2-イル、3-ピロリン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、モルホリノ、モルホリン-2-イル、ピペリジノ、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、イソインドリン-1-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメチル、1,3-ジオキソラン-2-イルメチル、1,4-ジオキサン-2-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-(ピペリジン-4-イル)エチル、ピペリジン-4-イルオキシメチル、ピペラジン-1-イルメチルまたは2-(ピペラジン-1-イル)エチルであり、
ここでQ1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は場合により、それぞれのCH、CH2またはCH3基上に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル及び1-メチルピペリジン-4-イルメチルから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持する、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
式中、pは１であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり；
R2は水素であり；
qは０であり；
ｒは０であるか、またはrは１であり且つR4基はフルオロ及びメチルから選択され；
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され；
X1は、NHCOまたはN(Me)COであり；及び
Q1は、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、5-メチルイソキサゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、2-イミダゾール-1-イルエチル、2-イミダゾール-2-イルエチル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルメチル、1H-テトラゾール-5-イルメチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリダジン-4-イルエチル、アゼチジン-2-イル、3-ピロリン-2-イル、N-メチルピロリジン-2-イル、4-ヒドロキシピロリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-メチルピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルオキシメチルまたはピペラジン-1-イルメチルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
式中、pは１であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり；
R2は水素であり；
qは０であり；
rは０であるか、rは１であり且つR4基は、フルオロ及びメチルから選択され；
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され；
X1はCONHまたはCON(Me)であり；及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノ-1-メチルエチル、2-シアノエチル、5-シアノペンチル、2-アミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、4-ジメチルアミノブチル、2-メチルスルホニルエチル、3-メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、1-カルバモイルエチル、2-カルバモイルエチル、N-メチルカルバモイルメチル、N-イソプロピルカルバモイルメチル、N,N-ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、4-アミノメチルフェニル、4-アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン-3-イルメチル、オキサゾール-4-イルメチル、5-メチルイソキサゾール-3-イルメチル、イソキサゾール-4-イルメチル、1H-イミダゾール-1-イルメチル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル、2-(1H-イミダゾール-2-イル)エチル、2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、2-ピリジン-2-イルエチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリジン-4-イルエチル、ピラジン-2-イルメチル、5-メチルピラジン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメチル、1,3-ジオキソラン-2-イルメチルまたは1,4-ジオキサン-2-イルメチルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
式中、pは１であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり；
R2は水素であり；
qは０であり；
rは０であるか、rは１であり且つR4基は、フルオロ及びメチルから選択され；
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され；
X1はCOであり；及び
Q1は、2-カルバモイルピロリジン-1-イル、2-メトキシメチルピロリジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、4-アミノメチルピペリジン-1-イル、3-シアノメチルピペリジン-1-イル、3-オキソピペラジン-1-イル、4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イルまたは5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
式中、pは１であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシメチル基であり；
R2は水素であり；
qは０であり；
rは０であり；
X1-Q1基は、3-位置に配置され；
X1はNHCOであり；及び
Q1は、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、2-アミノシクロペント-1-イル、4-アミノシクロヘキシ-1-イル、3-アミノシクロヘキシ-1-イルメチル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イルメチルまたはピペリジン-4-イルオキシメチルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの製造プロセスであって、
(a)式II：
【化９】
2008505877.tif 000061
｛式中、Lは置換可能な基であり、R2、q、R3、r、R4、X1及びQ1は、必要により全ての官能基を保護する以外には、請求項１に定義のいずれかの意味を有する｝のピリミジンと、式III：
【化１０】
2008505877.tif 000062
｛式中、L1及びL2はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、好適なリガンドであり、p及びR1は、必要により全ての官能基を保護する以外には、請求項１に定義したいずれかの意味を有する｝の有機ホウ素試薬との反応、その後、存在する全ての保護基を除去する；
(b)式Ｉ｛式中、X1は、N(R13)COである｝の化合物の製造に関しては、式IV：
【化１１】
2008505877.tif 000063
｛式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4及びR13は、必要により全ての官能基を保護する以外には、請求項１に定義のいずれかの意味を有する｝のアミンの、式V：
【化１２】
2008505877.tif 000064
のカルボン酸またはその反応性誘導体｛式中、Q1は、必要により全ての官能基を保護する以外には、請求項１に定義のいずれかの意味を有する｝を使用するアシル化、その後、存在する全ての保護基を除去する：
(c)式VI：
【化１３】
2008505877.tif 000065
｛式中、Lは置換可能な基であり、p、R1、R2、r、R4、X1及びQ1は、必要により全ての官能基を保護する以外には、請求項１に定義のいずれかの意味を有する｝のピリミジンと、式VII：
【化１４】
2008505877.tif 000066
｛式中、q及びR3は、必要により全ての官能基を保護する以外には、請求項１に定義したいずれかの意味を有する｝のモルホリンとの反応、その後、存在する全ての保護基を除去する；
(d)式Ｉ｛式中、X1は、N(R13)CON(R13)である｝の化合物の製造に関しては、ホスゲンまたはその等価物と、式IV：
【化１５】
2008505877.tif 000067
のアミンと、式VIII：
【化１６】
2008505877.tif 000068
｛式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、R13及びQ1は、必要により全ての官能基を保護する以外には、請求項１に定義のいずれかの意味を有する｝のアミンとのカップリング、その後、必要により存在する全ての官能基を除去する；
(e)式XIV：
【化１７】
2008505877.tif 000069
｛式中、Lは置換可能な基であり、p、R1、R2、q及びR3は、必要により全ての官能基を保護する以外には、請求項１に定義のいずれかの意味を有する｝のピリミジンと、式XV：
【化１８】
2008505877.tif 000070
｛式中、L1及びL2はそれぞれ同一または異なっていてもよく、好適なリガンドであり、r、R4、X1及びQ1は、必要により全ての官能基を保護する以外には、請求項１に定義のいずれかの意味を有する｝の有機ホウ素試薬との反応、その後、存在する全ての官能基を除去する；
(f)式Ｉ｛式中、X1は、CON(R13)である｝の化合物の製造に関しては、式VIII：
【化１９】
2008505877.tif 000071
｛式中、R13及びQ1は、必要により存在する全ての官能基を保護する以外には、請求項１に定義のいずれかの意味を有する｝のアミンと、式XVI：
【化２０】
2008505877.tif 000072
｛式中、p、R1、R2、q、R3、r及びR4は、必要により存在する全ての官能基を保護する以外には、請求項１に定義のいずれかの意味を有する｝のカルボン酸、またはその反応性誘導体によるアシル化、その後、存在する全ての保護基を除去するか；または
(g)式Ｉ｛式中、X1はCOであり、Q1は、N-結合ヘテロサイクリル基である｝の化合物の製造に関しては、N-含有複素環式化合物（ここで、必要により全ての官能基は保護される）の、式XVI：
【化２１】
2008505877.tif 000073
｛式中、p、R1、R2、q、R3、r及びR4は、必要により全ての官能基を保護する以外には、請求項１に記載のいずれかの意味を有する｝のカルボン酸またはその誘導体によるアシル化、その後、存在する全ての官能基を除去する、各段階を含み；
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容可能な塩が必要な場合、前記ピリミジン誘導体と好適な酸との反応によって得ることができ；
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容可能なプロドラッグが必要な場合、慣用法によって得ることができる、前記方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
【請求項１２】
抗増殖作用の必要なヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させる方法であって、請求項１に記載のピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性をもち、ヒトまたは動物の体の処置法で有用な特定の新規ピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグに関する。本発明は、前記ピリミジン誘導体の製造プロセス、それらを含む医薬組成物及び治療法における使用、たとえばヒトなどの温血動物で抗増殖作用を産生させるために使用する薬剤の製造法における使用に関する。
【０００２】
癌及び乾癬などの細胞増殖疾患の現行の投薬計画では、多くがDNA合成を阻害する化合物を用いている。そのような化合物は通常、細胞に対して毒性であるが、腫瘍細胞などの急速に分裂する細胞においては、その毒性作用は有用である。DNA合成の阻害以外のメカニズムによって作用する抗腫瘍薬に対する別のアプローチは、強い選択作用を示す可能性がある。
【０００３】
近年、細胞のDNAの一部を腫瘍遺伝子に形質転換することによって細胞は癌性となり得ること、即ち、活性化すると、遺伝子は悪性腫瘍細胞を形成することが知見された(Bradshaw，Mutagenesis，1986年，1，91頁)。そのような数種の腫瘍遺伝子は、成長因子の受容体であるペプチド産生を引き起こす。成長因子−受容体複合体が活性化すると、続いて細胞増殖が高まる。たとえば、数種の腫瘍遺伝子はチロシンキナーゼ酵素をコードし、特定の成長因子受容体はチロシンキナーゼ酵素でもあることは公知である(Yardenら，Ann.  Rev.  Biochem.，1988年，57，443頁；Larsenら，Ann.  Reports  in  Med.  Chem.，1989年，第13章)。同定すべきチロシンキナーゼの第一の群はそのようなウイルス性腫瘍遺伝子から生じたもので、たとえばpp60v-Srcチロシンキナーゼ(またはv-Srcとしても知られる)、及び正常細胞における対応するチロシンキナーゼ、たとえばpp60c-Srcチロシンキナーゼ(またはc-Srcとしても知られる)である。
【０００４】
レセプターチロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達で重要である。これらは、細胞膜に広がり、上皮成長因子(EGF)などの成長因子の細胞外結合ドメインと、タンパク質のチロシンアミノ酸をリン酸化するキナーゼとして機能する細胞内タンパク質を有し、細胞増殖に影響を与える。種々のレセプターチロシンキナーゼに結合する成長因子のファミリーをベースとして、多くの種類のレセプターチロシンキナーゼが公知である(Wilks，Advances  in  Cancer  Research，1993年，60，43-73頁)。この分類では、クラスＩレセプターチロシンキナーゼは、EGF、TGFα、Neu及びerbBレセプターなどのレセプターチロシンキナーゼのEGFファミリーを含む。
【０００５】
特定のチロシンキナーゼは、細胞内に配置された非−レセプターチロシンキナーゼに属し、腫瘍細胞運動性、蔓延、及び侵襲性に影響を与え、そして転移性腫瘍を成長させるなどの生化学的シグナルの伝達にかかわっていることも公知である。Src、Lyn、Fyn及びYesチロシンキナーゼなどのSrcファミリーを含む非−レセプターチロシンキナーゼの多くの種類が公知である。
【０００６】
特定のキナーゼは、細胞内で且つ、チロシンキナーゼ活性化の下流に配置され、腫瘍細胞の成長に影響を与えるような生化学的シグナルの伝達に関与するセリン/トレオニンキナーゼの種類に属することも公知である。そのようなセリン／トレオニンシグナル経路としては、Raf-MEK-ERKカスケード、並びにPDK-1、AKT及びmTORなどのPI3Kの下流が挙げられる(Blume-Jensen及びHunter，Nature，2001年，411，355頁)。
【０００７】
他の特定のキナーゼは、細胞内で、腫瘍細胞の成長及び侵襲性に影響を与えるような生化学的シグナルの伝達に関与する脂質キナーゼの種類に属することも公知である。ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼファミリーとしても公知の、ホスホイノシチド3-キナーゼ(以後、PI3Kと略す)ファミリーを含む、種々の種類の脂質キナーゼが公知である。
【０００８】
腫瘍遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の統制解除(deregulation)は、細胞増殖が強まったり、細胞生存が高まったりすることによって、腫瘍細胞の形成の一因になることも現在ではよく知られている。PI3Kファミリーによって媒介されるシグナル経路は、増殖及び生存を含む多くの細胞プロセスで中心的役割を果たし、これらの経路の統制が解除されると、広範なヒトの癌及び他の疾患の原因因子であることも公知である(Katsoら，Annual  Rev.  Cell  Dev.  Biol.，2001年，17：615-617及びFosterら，J.  Cell  Science，2003年，116：3037-3040)。
【０００９】
脂質キナーゼのPI3Kファミリーは、ホスファチジルイノシトール(以後、PIと略す)のイノシトール環の3-位置をリン酸化する酵素群である。PI3K酵素の三つの主要な群は、その生理学的基質特異性に従って分類されることが公知である(Vanhaesebroeckら，Trends  in  Biol.  Sci.，1997年，22，267)。クラスIII  PI3K酵素はPIだけをリン酸化する。対照的に、クラスII  PI3K酵素は、PIとPI  4-ホスフェート[以後、PI(4)Pと略す]の両方をリン酸化する。クラスI  PI3K酵素は、PI、PI(4)P及びPI  4,5-ビホスフェート[以後、PI(4,5)P2と略す]をリン酸化するが、PI(4,5)P2だけが生理化学的細胞基質であると考えられている。PI(4,5)P2のリン酸化によって、脂質の第二のメッセンジャーPI3,4,5-トリホスフェート[以後、PI(3,4,5)P3と略す]を産生する。このスーパーファミリーの遠縁は、mTORなどのクラスIVキナーゼと、タンパク質基質内でセリン／トレオニン残基をリン酸化するDNA-依存性キナーゼである。これらの脂質キナーゼで最も研究され理解されているものは、クラスI  PI3K酵素である。
【００１０】
クラスI  PI3Kは、p110触媒サブユニットと調節サブユニット(regulatory  subunit)からなるヘテロダイマー(heterodimer)であり、このファミリーはさらに、調節のメカニズムと、調節パートナー(regulatory  partner)をベースとしてクラスIaとクラスIbに分けられる。クラスIa酵素は、５つの明確な調節サブユニット(p85α，p55α，p50α，p85β及びp55γ)と二量体化する３つの明確な触媒サブユニット(p110α，p110β及びp110δ)からなり、全ての触媒サブユニットは、全ての調節サブユニットと相互作用して広範なヘテロダイマーを形成することができる。クラスIa  PI3Kは、通常、IRS-1などのアダプタータンパク質または活性化レセプターの特定のホスホ-チロシンキナーゼ残基をもつ調節サブユニットSH2ドメインの相互作用によって、レセプターチロシンキナーゼの成長因子-刺激に応答して活性化される。p110α、p110βは両方とも、本質的に全ての細胞タイプで発現されるが、p110δ発現は白血球集団及びある上皮細胞に限られている。対照的に、シグナルクラスIb酵素は、p110調節サブユニットと相互作用するp110γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスIb酵素は、G-タンパク質結合レセプター(GPCR)系に応答して活性化され、その発現は白血球に限定されているようである。
【００１１】
クラスIa  PI3K酵素が、直接的または間接的に広範なヒト癌で腫瘍発生(tumourigensis)に寄与することを示す多くの証拠がある(Vivanco及びSawyers，Nature  Reviews  Cancer，2002年，2，489-501)。たとえばp110αサブユニットは、卵巣(Shayestehら，Nature  Genetics，1999年，21：99-102)及び頸部(Maら，Oncogene，2000年，19：2739-2744)などの腫瘍で増殖する。最近では、p110αの触媒部位内で活性化変異(activating  mutation)が、結腸直腸領域並びに乳房及び肺などの種々の腫瘍と関連している(Samuelsら，Science，2004年，304，554)。p85αの腫瘍関連変異は、卵巣及び結腸などの癌でも同定されてきた(Philpら，Cancer  Research，2001年，61，7426-7429)。直接の影響に加えて、クラスIa  PI3Kの活性化は、たとえばレセプターチロシンキナーゼ、GPCR系またはインテグリンのリガンド-依存性活性化またはリガンド-非依存性活性化により、シグナル経路の上流で発生する腫瘍発生状況の一因となると考えられている(Varaら，Cancer  Treatment  Reviews，2004年，30，193-204)。そのような上流シグナル経路の例としては、PI3K-媒介経路の活性化を導く種々の腫瘍におけるレセプターチロシンキナーゼErb2の過剰発現(Harariら，Oncogene，2000年，19，6102-6114)及びRas腫瘍遺伝子の過剰発現が挙げられる(Kauffmann-Zehら，Nature，1997年，385，544-548)。さらにクラスIa  PI3Kは、種々の下流シグナル事象により生じる腫瘍発生に間接的に寄与しているかもしれない。たとえば、PI(3,4,5)P3をPI(4,5)P2に変換するのを触媒するPTEN腫瘍-抑制ホスファターゼの作用の欠失は、PI(3,4,5)P3のPI3K媒介産生の脱制御（deregulation）を介して広範な腫瘍に関連する(Simpson及びParsons，Exp.  Cell  Res.，2001年，264，29-41頁)。さらに、他のPI3K媒介シグナル事象の増強(augmentation)は、たとえばAktの活性化によって種々の癌の一因になると考えられている(Nicholson及びAnderson，Cellular  Signalling，2002年，14，381-395)。
【００１２】
増殖を媒介すること、及び腫瘍細胞での生存シグナル伝達における役割に加えて、クラスIa  PI3K酵素は、腫瘍に関連する間質細胞でのその機能により腫瘍産生の一因ともなるという説得力のある証拠もある。たとえば、PI3Kシグナル伝達は、VEGEなどの前血管形成（pro-angiogenic）因子に応答して内皮細胞に前血管形成の事象の媒介で重要な役割を果たすことが公知である(Abidら，Arterioscler.  Thromb.  Vasc.  Biol.，2004年，24，294-300)。クラスI  PI3K酵素は運動性及び移動に関与するので(Sawyer，Expert  Opinion  Investig.  Drugs，2004年，13，1-19)、PI3K阻害剤は、腫瘍細胞侵入及び転移を阻害することによって治療に恩恵をもたらすはずである。
【００１３】
さらに、クラスI  PI3K酵素は、炎症細胞の前発ガン（pro-tumourigenic）作用に寄与するPI3K活性をもつ免疫細胞の調節に重要な役割を果たす(Coussens及びWerb，Nature，2002年，420，860-867)。
【００１４】
これらの知見は、クラスI  PI3K酵素の薬理学的阻害剤が、腫瘍などの充実性腫瘍及び肉腫、白血病及びリンパ性悪性腫瘍を含む癌疾患のさまざまな形態の処置に治療的に有用であるはずだと示唆している。特に、クラスI  PI3K酵素の阻害剤は、乳ガン、結腸直腸ガン、肺ガン(小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン及び気管支肺胞ガンを含む)及び前立腺ガン、並びに胆管ガン、骨ガン、膀胱ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肝臓ガン、胃腸管組織ガン、食道ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、皮膚ガン、精巣ガン、甲状腺ガン、子宮ガン、頸ガン及び外陰ガン、並びに白血病(ALL及びCMLを含む)、多発性骨髄腫、及びリンパ腫などの処置に治療的に有用であるはずである。
【００１５】
通常、研究者らは、PI3K阻害剤LY294002及びワートマニン（wortmannin）を使用してPI3K酵素ファミリーの生理学的及び病理学的役割を調査してきた。これらの化合物の使用は細胞事象(cellular  event)におけるPI3Kの役割を示すことができるかもしれないが、ファミリー部員の個別の役割を分析するためにPI3Kファミリー内では十分に選択的ではない。この理由に関して、PI3K機能をより完全に理解するため、及び有用な治療薬を提供するためには、より強力且つ選択的なPI3K阻害薬が有用であろう。
【００１６】
腫瘍発生に加えて、クラスI  PI3K酵素は他の疾患でも重要な役割を果たすという証拠がある(Wymannら，Trends  in  Pharmacological  Science，2003年，24，366-376)。クラスIa  PI3K酵素と単一クラスIb酵素は両方とも、免疫系の細胞で重要役割を果たし(Koyasu，Nature  Immunology，2003年，4，313-319)、そのため炎症及びアレルギー指標の治療ターゲットである。PI3Kの阻害は、抗炎症作用により、または心筋細胞に直接作用することによって、心疾患の処置にも有用である(Prasadら，Trends  in  Cardiovascular  Medicine，2003年，13，206-212)。従って、クラスI  PI3K酵素の阻害剤は、ガンに加えて広範な疾患の予防及び処置で有用であると予想される。
【００１７】
PCT国際特許出願国際公開第WO2004/048365号には、特定のピリミジン誘導体は、PI3K酵素阻害活性を持ち、ガンの処置に有用であることが開示されている。この開示は、アリールアミノ-及びヘテロアリールアミノ-置換ピリミジンに注目している。この開示の範囲は、2-アリール置換ピリミジンを含んでいない。
【００１８】
欧州特許出願第1  277  738号には、広範な種類の構造体がPI3K酵素阻害活性を有し、ガンの処置に有用であることが開示されている。この開示は、4-モルホリノ-置換二環式ヘテロアリール化合物、たとえばキナゾリン及びピリド[3,2-d]ピリミジン誘導体並びに、4-モルホリノ-置換三環式ヘテロアリール化合物、たとえばピリド[3’,2’：4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン誘導体と記載される化合物について包含する。この開示の範囲は、単環式ピリミジン誘導体を含まない。
【００１９】
本出願人は、意外にも特定のピリミジン誘導体が強い抗腫瘍活性をもち、悪性疾患に由来する無統制な細胞増殖の阻害に有用であることを知見した。本発明に開示の化合物が単一の生物学的プロセスによってのみ薬理学的活性をもつと意味するものではないが、本化合物は、クラスI  PI3K酵素の阻害により、特にクラスIa  PI3K酵素及び/またはクラスIb  PI3K酵素の阻害により、特にクラスIa  PI3K酵素の阻害によって抗腫瘍活性を提供すると考えられる。
【００２０】
本発明の化合物は、炎症性疾患(たとえば、リウマチ様関節炎及び炎症性腸疾患)、線維症(たとえば肝硬変及び肺線維症)、糸状体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大(BPH)、皮膚の過敏反応、血管病(たとえばアテローム性動脈硬化症及び再狭窄)、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、及び糖尿病性腎症などの種々の非悪性疾患由来の無統制の細胞増殖の阻害に有用である。
【００２１】
通常、本発明の化合物は、クラスI  PI3K酵素、特にクラスIa  PI3K酵素に対して強い阻害活性をもつが、レセプターチロシンキナーゼ、たとえばEGFレセプターチロシンキナーゼ及び/またはVEGFレセプターチロシンキナーゼなどのチロシンキナーゼに対しても、Srcなどの非レセプターチロシンキナーゼに対してもそれほど強い阻害活性をもたない。さらに、本発明の特定の化合物は、EGFレセプターチロシンキナーゼよりも、VEGFレセプターチロシンキナーゼよりも、Src非レセプターチロシンキナーゼよりも、クラスI  PI3K酵素に対して、特にクラスIa  PI3K酵素に対して実質的に強い効力をもつ。そのような化合物は、クラスI  PI3K酵素、特にクラスIa  PI3K酵素を阻害するのに十分な量で使用することができるクラスI  PI3K酵素に対して十分な効力をもつが、EGFレセプターチロシンキナーゼまたはVEGFレセプターチロシンキナーゼまたはSrc非レセプターチロシンキナーゼに対しては活性が弱い。
【００２２】
本発明の一側面に従って、式Ｉのピリミジン誘導体またはまたはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する：
【００２３】
【化１】
2008505877.tif 000003
【００２４】
式中、pは１、２または３であり；
R1基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【００２５】
【化２】
2008505877.tif 000004
【００２６】
の基から選択され、ここでX2は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2及びN(R5)C(R5)2から選択され、R5は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであるか、または(R1)pは(1-3C)アルキレンジオキシであり、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は場合により、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【００２７】
【化３】
2008505877.tif 000005
【００２８】
の基から選択される置換基を保持し、ここでX3は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S及びC(R6)2N(R6)から選択され、ここでR6は水素または(1-8C)アルキルであり、Q3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)であり、
ここでR1上の置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、同一または異なっていてもよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、Ｎ-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【００２９】
【化４】
2008505877.tif 000006
【００３０】
の基｛ここでX4は直接結合であるか、O及びN(R8)から選択され、ここでR8は、水素または(1-8C)アルキルであり、R7はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル若しくはN,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルである｝、または式：
【００３１】
【化５】
2008505877.tif 000007
【００３２】
の基｛ここでX5は直接結合であるか、O、CO及びN(R9)から選択され、ここでR9は水素または(1-8C)アルキルであり、Q4は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである｝から選択される、１、２または３個の置換基を保持し、
R1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し、
R1置換基上の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH及びCoCから選択される基を鎖に挿入することによって隔てられており、ここでR10は、水素または(1-8C)アルキルであり；
R2は水素または(1-8C)アルキルであり；
qは０、１、２、３または４であり；
R3基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、(1-8C)アルキルであるか、または式：
【００３３】
【化６】
2008505877.tif 000008
【００３４】
の基であり、ここでX6は直接結合であるか、またはO及びN(R12)から選択され、ここでR12は水素または(1-8C)アルキルであり、R11はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルまたは(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルであり；
rは０、１または２であり；
R4基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択され；
X1はCO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COから選択され、ここでR13は水素または(1-8C)アルキルであり；及び
Q1は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルであるか；
またはQ1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、場合により一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、Ｎ-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【００３５】
【化７】
2008505877.tif 000009
【００３６】
の基｛ここでX7は、直接結合であるか、O及びN(R15)から選択され、ここでR15は、水素または(1-8C)アルキルであり、R14はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル若しくは-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである｝、または式：
【００３７】
【化８】
2008505877.tif 000010
【００３８】
の基｛ここでX8は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R17)から選択され、ここでR17は水素または(1-8C)アルキルであり、Q5は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい１または２個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである｝から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を保持し；
ここでQ1基の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオ基礎置換基を保持し；
ここで、Q1基の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びCoCから選択される基を鎖に挿入することによって場合により隔てられており、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルである。
【００３９】
本明細書において、一般的な用語「(1-8C)アルキル」は、両方の直鎖及び分岐鎖アルキル基、たとえばプロピル、イソプロピル及びtert-ブチル、並びに(3-8C)シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、(3-6C)シクロアルキル-(1-2C)アルキル基、たとえばシクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、2-シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、2-シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル及び2-シクロヘキシルエチルを含む。しかしながら、プロピルなどの個々のアルキル基を参照する場合には、直鎖形のみであり、イソプロピルなどの個々の分岐鎖アルキル基を参照する場合には、分岐鎖形のみを指し、シクロペンチルなどの個々のシクロアルキル基を参照する場合には、5-員環のみを指す。同様の慣習を他の一般的な用語にも適用する。たとえば(1-6C)アルコキシとしては、(3-6C)シクロアルキルオキシ基及び(3-5C)シクロアルキル-(1-2C)アルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、2-シクロブチルエトキシ及びシクロペンチルメトキシが挙げられ、(1-6C)アルキルアミノとしては、(3-6C)シクロアルキルアミノ基及び(3-5C)シクロアルキル-(1-2C)アルキルアミノ基、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、2-シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、2-シクロブチルエチルアミノ及びシクロペンチルメチルアミノが挙げられ、ジ-[(1-6Cアルキル]アミノとしては、ジ-[(3-6C)シクロアルキル]アミノ基及びジ-[(3-5C)シクロアルキル-(1-2C)アルキル]アミノ基、たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、N-シクロブチル-N-メチルアミノ、N-シクロヘキシル-N-エチルアミノ、N-シクロプロピルメチル-N-メチルアミノ、N-(2-シクロプロピルエチル)-N-メチルアミノ及びN-シクロペンチルメチル-N-メチルアミノが挙げられる。
【００４０】
上記式Ｉの特定の化合物が一つ以上の非対称炭素原子によって光学活性またはラセミ形で存在できる限りにおいて、本発明は、上記活性をもつそのようなすべての光学活性またはラセミ形をその定義に含むものとする。光学活性形の合成は、当業界で公知の有機化学の標準的な方法、たとえば光学活性な出発物質からの合成またはラセミ形の分割により実施することができる。同様に、上記活性は、以下に参照する標準的な研究室の方法を使用して評価することができる。
【００４１】
上記定義の式Ｉの特定の化合物は、互変異性形で存在し得ることを理解すべきである。特に、互変形は、１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持するR1及びQ1基の複素環基に影響し得る。本発明は、その定義に、上記活性を保持するそのようなすべての互変形またはその混合物を含み、実施例で名付けられ、式で使用されるどの互変形にも限定されないものとする。
【００４２】
-X1-Q1基は、ピリミジン環の4-位置に位置するフェニル基の任意の利用可能な位置に配置し得ると理解されよう。通常、-X1-Q1基は前記フェニル基の3-または4-位置に配置される。より好都合には、前記-X1-Q1基は、前記フェニル基の3-位置に配置される。
【００４３】
ピリミジン環の2-位置に配置されるフェニル基上に存在する任意のR1基は、前記フェニル基の任意の利用可能な位置に配置されると理解されよう。複数のR1基が存在するとき、R1基は、同一でも異なっていてもよい。好都合には、R1基は1個である。より好都合には、1個のR1基が前記フェニル基の3-位置に配置される。
【００４４】
ピリミジン環の6-位置に配置されるモノホリル基に存在し得る任意のR3基は、前記モノホリル基の任意の利用可能な位置に配置し得ると理解されよう。好都合には、１個のR3基である。より好都合には、R3基は存在しない(q=0)。
【００４５】
ピリミジン環の4-位置に配置されるフェニル基に存在し得る任意のR4基は、前記フェニル基の任意の利用可能な位置に配置され得ると理解されよう。好都合には１個のR4基である。より好都合には、R4基は存在しない(r=0)。
【００４６】
上記の一般的な基の好適な値について、以下に列記する。
アリールであるときの‘Q’基(Q1〜Q5)のいずれか一つまたは、‘Q’基内のアリール基に関する好適な値としては、たとえばフェニルまたはナフチルがあり、好ましくはフェニルである。
【００４７】
(3-8)シクロアルキルであるときの‘Q’基(Q1〜Q3)のいずれか一つまたは’Q’基内の(3-8C)シクロアルキル基に関する好適な値としては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルまたはシクロオクチルがあり、(3-8C)シクロアルケニルであるときの‘Q’基(Q1〜Q3)のいずれか一つまたは’Q’基内の(3-8C)シクロアルケニル基に関する好適な値としては、たとえばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルがある。
【００４８】
ヘテロアリールであるときの‘Q’基(Q1〜Q5)のいずれか一つまたは’Q’基内のヘテロアリール基の好適な値としては、たとえば酸素、窒素及び硫黄から選択される5個以下のヘテロ原子をもつ芳香族5-若しくは6-員の単環式または9-若しくは10-員の二環式環、たとえばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルがある。
【００４９】
ヘテロサイクリルであるときの‘Q’基(Q1〜Q5)のいずれか一つまたは’Q’基内のヘテロサイクリル基の好適な値としては、酸素、窒素及び硫黄から選択される5個以下のヘテロ原子をもつ非芳香族飽和または部分飽和の3-〜10-員の単環式または二環式環、たとえばオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニルがあり、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル若しくはイソインドリニルがある。１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持するそのような基の好適な例としては、たとえば2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニルまたは2,6-ジオキソピペリジニルがある。
【００５０】
ヘテロアリール-1-6C)アルキルであるときの’Q’基の好適な値としては、たとえばヘテロアリールメチル、2-ヘテロアリールエチル及び3-ヘテロアリールプロピルがある。本発明は、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル基、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基以外が存在するとき、’Q’基の対応する好適な値を含む。
【００５１】
‘R’基(R1〜R17)のいずれか、またはR1、R3若しくはR4置換基内の種々の基、またはQ1に関して、またはQ1内の種々の基に関する好適な値としては、以下のものが挙げられる。ハロゲノとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；(1-8C)アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及び2-シクロプロピルエチル；(2-8C)アルケニルとしては、ビニル、イソプロペニル、アリル及びブト-2-エニル；(2-8C)アルキニルとしては、エチニル、2-プロピニル及びブト-2-イニル；(1-6C)アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；(2-6C)アルケニルオキシとしては、ビニルオキシ及びアリルオキシ；(2-6C)アルキニルオキシとしては、エチニルオキシ及び2-プロピオニルオキシ；(1-6C)アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；(1-6C)アルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；(1-6C)アルキルスルホニルとしては、メチルスルホニル及びエチルスルホニル；(1-6C)アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；ジ-[(1-6C)アルキル]アミノとしては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；(1-6C)アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert-ブトキシカルボニル；N-(1-6C)アルキルカルバモイルとしては、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル及びN-プロピルカルバモイル；N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルとしては、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイル；(2-6C)アルカノイルとしては、アセチル、プロピオニル及びイソブチリル；(2-6C)アルカノイルオキシとしては、アセトキシ及びプロピオニルオキシ；(2-6C)アルカノイルアミノとしては、アセトアミド及びプロピオンアミド；N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノとしては、Ｎ-メチルアセトアミド及びN-メチルプロピオンアミド；(3-6C)アルケノイルアミノとしては、アクリルアミド、メタクリルアミド及びクロトンアミド；N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノとしては、N-メチルアクリルアミド及びN-メチルクロトンアミド；(3-6C)アルキノイルアミノとしては、プロピオールアミド；N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノとしては、N-メチルプロピオールアミド；N'-(1-6C)アルキルウレイドとしては、N'-メチルウレイド及びN'-エチルウレイド；N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイドとしては、N',N'-ジメチルウレイド及びN'-メチル-N'-エチルウレイド；N-(1-6C)アルキルウレイドとしては、N-メチルウレイド及びN-エチルウレイド；N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイドとしては、N,N'-ジメチルウレイド、N-メチル-N'-エチルウレイド及びN-エチル-N'-メチルウレイド；N,N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイドとしては、N,N',N'-トリメチルウレイド、N-エチル-N',N'-ジメチルウレイド及びN-メチル-N',N'-ジエチルウレイド；N-(1-6C)アルキルスルファモイルとしては、N-メチルスルファモイル及びN-エチルスルファモイル；N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルとしては、N,N-ジメチルスルファモイル；(1-6C)アルカンスルホニルアミノとしては、メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノとしては、N-メチルメタンスルホニルアミノ及びN-メチルエタンスルホニルアミノ；ハロゲノ-(1-6C)アルキルとしては、クロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、1-クロロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル及び3,3,3-トリフルオロプロピル；ヒドロキシ-(1-6C)アルキルとしては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピル；メルカプト-(1-6C)アルキルとしては、メルカプトメチル、2-メルカプトエチル、1-メルカプトエチル及び3-メルカプトプロピル；(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルとしては、メトキシメチル、エトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル及び3-メトキシプロピル；(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキルとしては、メチルチオメチル、エチルチオメチル、2-メチルチオエチル、1-メチルチオエチル及び3-メチルチオプロピル；(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキルとしては、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2-メチルスルフィニルエチル、1-メチルスルフィニルエチル及び3-メチルスルフィニルプロピル；(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキルとしては、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2-メチルスルホニルエチル、1-メチルスルホニルエチル及び3-メチルスルホニルプロピル；シアノ-(1-6C)アルキルとしては、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチル及び3-シアノプロピル；アミノ-(1-6C)アルキルとしては、アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミノエチル、3-アミノプロピル、1-アミノプロピル及び5-アミノプロピル；(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルとしては、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル及び3-メチルアミノプロピル；ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルとしては、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル及び3-ジメチルアミノプロピル；(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルとしては、アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、2-アセトアミドエチル及び1-アセトアミドエチル；N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルとしては、N-メチルアセトアミドメチル、N-メチルプロピオンアミドメチル、2-(N-メチルアセトアミド)エチル及び1-(N-メチルアセトアミド)エチル；(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルとしては、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert-ブトキシカルボニルアミノメチル及び2-メトキシカルボニルアミノエチル；N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキルとしては、N'-メチルウレイドメチル、2-(N'-メチルウレイド)エチル及び1-(N'-メチルウレイド)エチル；N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルとしては、N',N'-ジメチルウレイドメチル、2-(N',N'-ジメチルウレイド)エチル及び1-(N',N'-ジメチルウレイド)エチル；N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキルとしては、N-メチルウレイドメチル、2-(N-メチルウレイド)エチル及び1-(N-メチルウレイド)エチル；N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルとしては、N,N'-ジメチルウレイドメチル、2-(N,N'-ジメチルウレイド)エチル及び1-(N,N'-ジメチルウレイド)エチル；N,N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルとしては、N,N',N'-トリメチルウレイドメチル、2-(N,N',N'-トリメチルウレイド)エチル及び1-(N,N',N'-トリメチルウレイド)エチル；(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルとしては、メタンスルホニルアミノメチル、2-(メタンスルホニルアミノ)エチル及び1-(メタンスルホニルアミノ)エチル；並びにN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルとしては、N-メチルメタンスルホニルアミノメチル、2-(N-メチルメタンスルホニルアミノ)エチル及び1-(N-メチルメタンスルホニルアミノ)エチルが挙げられる。
【００５２】
(1-3)アルキレンジオキシ基であるとき、(R1)pの好適な基としては、たとえばメチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシまたはエチレンジオキシがあり、その酸素原子は、隣接する環原子をしめる。
【００５３】
上記定義のごとく、R1基が式：Q2-X2-の基を形成するとき、たとえばX2がOC(R5)2結合基であるとき、フェニル環に結合しているのはOC(R5)2結合基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子はQ2基に結合する。同様に、たとえばR1置換基内のCH3基が式：-X3-Q3の基を保持するとき、たとえばX3がC(R6)2O結合基であるとき、CH3基に結合しているのはC(R6)2O結合基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子はQ3基に結合する。
【００５４】
上記定義のごとく、R1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合によりO、CON(R10)またはC≡Cなどを鎖の中に挿入することによって隔てられていてもよい。たとえば、4-メトキシブトキシ基のアルキレン鎖にO原子を挿入すると、たとえば2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ基を生じ、たとえば2-ヒドロキシエトキシ基のエチレン鎖にC≡C基を挿入すると、4-ヒドロキシブト-2-イニルオキシ基が生じ、たとえば3-メトキシプロポキシ基のエチレン鎖にCONH基を挿入すると、たとえば2-(2-メトキシアセトアミド)エトキシ基が生じる。
【００５５】
上記定義のごとく、R1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基が場合により、そのCH、CH2またはCH3基に一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基を保持するとき、それぞれの前記CH基には好適には1個のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基が存在し、好適にはそれぞれの前記CH2基にはそのような置換基が１または２個存在し、それぞれの前記CH3基には、そのような置換基が１、２または３個存在する。
【００５６】
上記定義のごとく、R1置換基内の任意の前記CH、CH2またはCH3基がそれぞれの任意の前記CH、CH2またはCH3基に上記定義のごとき置換基を保持するとき、このようにして形成した好適なR1置換基としては、たとえばヒドロキシ-置換(1-8C)アルキル基、たとえばヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び2-ヒドロキシエチル、ヒドロキシ-置換(1-6C)アルコキシ基、たとえば2-ヒドロキシプロポキシ及び3-ヒドロキシプロポキシ、(1-6C)アルコキシ-置換(1-6C)アルコキシ基、たとえば2-メトキシエトキシ及び3-エトキシプロポキシ、ヒドロキシ-置換アミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば3-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ-置換(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロポキシ、ヒドロキシ-置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ-置換アミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば3-アミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシ-置換(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロピルアミノ及びヒドロキシ-置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノが挙げられる。
【００５７】
上記定義のごとく、R1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基が、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に場合により上記定義のごとく置換基を保持する場合、そのような任意選択の置換基は、R1基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基に存在し得る上記定義の置換基内のCH、CH2またはCH3基上に存在できると理解されよう。たとえばR1が、(1-8C)アルキル基により置換されているアリールまたはヘテロアリール基を含む場合、この(1-8C)アルキル基は、上記定義の置換基の一つによってその中のCH、CH2またはCH3基上で場合により置換されていてもよい。たとえばR1が(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル基により置換されているヘテロアリール基を含む場合、この(1-6C)アルキルアミノ基の末端CH3基は、さらにたとえば(1-6C)アルキルスルホニル基または(2-6C)アルカノイル基で置換されていてもよい。たとえば前記R1基は、R1がたとえば5-[N-(2-メチルスルホニルエチル)アミノメチル]チエン-2-イル基であるように、N-(2-メチルスルホニルエチル)アミノメチル基により置換されているチエニル基などのヘテロアリール基であってもよい。さらにたとえばR1が(2-6C)アルカノイル基によってその窒素原子上で置換されているピペリジニルまたはピペラジニル基などのヘテロサイクリル基を含む場合、(2-6C)アルカノイル基の末端CH3基は、さらにジ-[(1-6C)アルキル]アミノ基で置換されていてもよい。たとえば前記R1基は、N-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペリジン-4-イル基または4-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペラジン-1-イル基であってもよい。
【００５８】
同様の慣習を、-X1-Q1基内の連結及び置換に適用する。たとえば上記定義のごとく、Q1基の任意のCH、CH2またはCH3基がそれぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に上記定義のごとき置換基を場合により保持する場合、このようにして形成した好適なQ1基としては、たとえばヒドロキシ-置換アミノ-(1-6C)アルキル基、たとえば1-アミノ-2-ヒドロキシエチルまたは1-アミノ-2-ヒドロキシプロピル、(1-6C)アルコキシ-置換アミノ-(1-6C)アルキル基、たとえば1-アミノ-2-メトキシエチル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル-置換ヘテロアリール基、たとえば5-[N-(2-メチルスルホニルエチル)アミノメチル]チエン-2-イル基、及び(2-6C)アルカノイル-置換複素環基、たとえばN-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペリジン-4-イル基または4-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペラジン-1-イル基が挙げられる。
【００５９】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえば式Ｉの化合物の酸付加塩、たとえば無機または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸の酸付加塩；あるいはたとえば十分に酸性の式Ｉの化合物の、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム若しくはマグネシウム塩、またはアンモニア塩、あるいはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンなどの有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらに好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえば式Ｉの化合物を投与した後にヒトまたは動物の体内で形成する塩である。
【００６０】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能な溶媒和物は、たとえば半水和物(hemi-hydrate)、一水和物、二水和物または三水和物またはその代替物(alternative  quantity)である。
【００６１】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して、本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性及び／または薬物動態学的特性を変えるために使用することができる。本発明の化合物が、特性を変える基が結合できる好適な基または置換基を含むときに、プロドラッグは形成できる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成し得るin-vivo開裂可能なエステル誘導体、式Ｉの化合物のカルボキシ基またはアミノ基で形成し得るin-vivo開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
【００６２】
従って、本発明は、そのプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物の体内で形成可能になったとき、及び有機合成で可能になったときに上記定義のごとき式Ｉの化合物を包含する。従って、本発明は、有機合成手段によって製造した式Ｉの化合物及び、前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で産生した式Ｉの化合物を含む。すなわち式Ｉの化合物は、合成によって製造した化合物であるか、代謝的に産生した化合物であってもよい。
【００６３】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、不都合な薬理学的活性も甚だしい毒性もなく、ヒトまたは動物の身体に投与するのに好適な医学的判断をベースとしたものである。
【００６４】
プロドラッグの種々の形態については、たとえば以下の文献に記載されている：
a)  Methods  in  Enzymology，42巻，309-396頁，K．Widderら編，(Academic  Press，1985年)；
b)  Design  of  Pro-drugs，H．Bundgaard編，(Elsevier，1985年)；
c)  A  Textbook  of  Drug  Design  and  Development，Krogsgaard-Larsen及びH.Bundgaard編，第5章、“Design  and  Application  of  Pro-drugs”，H.Bundgaard編、113-191頁(1991)；
d)  H.Bundgaard，Advanced  Drug  Delivery  Reviews，8巻，1-38頁(1992)；
e)  H.Bundgaardら，Journal  of  Pharmaceutical  Sciences，77巻，285(1988)；
f)  N.Kakeyaら，Chem.  Pharm.  Bull.，32巻，692(1984)；
g)  T.Higuchi及びV.Stella，“Pro-Drugs  as  Novel  Delivery  Systems”，A.C.S.  Symposium  Series，第14巻；及び
h)  E.Roche(編者)，“Bioreversible  Carriers  in  Drug  Design”，Pergamon  Press，1987年。
【００６５】
カルボキシ基をもつ式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、たとえばそのin-vivo開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のin-vivo開裂可能なエステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で開裂して親の酸を産生する医薬的に許容可能なエステルである。カルボキシに関して好適な医薬的に許容可能なエステルとしては、(1-6C)アルキルエステル、たとえばメチル、エチル及びtert-ブチル、(1-6C)アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエステル、(1-6C)アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、3-フタリジルエステル、(3-8C)シクロアルキルカルボニルオキシ-(1-6C)アルキルエステル、たとえばシクロペンチルカルボニルオキシメチル及び1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、2-オキソ-1,3-ジオキソレニルメチルエステル、たとえば5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチルエステル及び(1-6C)アルコキシカルボニルオキシ-(1-6C)アルキルエステル、たとえばメトキシカルボニルオキシメチル及び1-メトキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられる。
【００６６】
ヒドロキシ基をもつ式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、たとえばそのin-vivo開裂可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のin-vivo開裂可能なエステルまたはエーテルは、たとえば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親のヒドロキシ化合物を産生する医薬的に許容可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に関する好適な医薬的に許容可能なエステルとしては、無機エステル、たとえばホスフェートエステル(ホスホルアミド環式エステルを含む)がある。ヒドロキシ基に関してさらに好適な医薬的に許容可能なエステル形成基としては、(1-10C)アルカノイル基、たとえばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基、(1-10C)アルコキシカルボニル基、たとえばエトキシカルボニル、N,N-[ジ-(1-4C)アルキル]カルバモイル、2-ジアルキルアミノアセチル及び2-カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及び4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に関して好適な医薬的に許容可能なエステル形成基としては、α-アシルオキシアルキル基、たとえばアセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基が挙げられる。
【００６７】
カルボキシ基をもつ式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、たとえばそのin-vivo開裂可能なアミドであり、たとえばアミン、たとえばアンモニア、(1-4C)アルキルアミン、たとえばメチルアミン、ジ-(1-4C)アルキルアミン、たとえばジメチルアミン、N-エチル-N-メチルアミンまたはジエチルアミン、(1-4C)アルコキシ-(2-4C)アルキルアミン、たとえば2-メトキシエチルアミン、フェニル-(1-4C)アルキルアミン、たとえばベンジルアミン及びアミノ酸、たとえばグリシンまたはそのエステルと形成したアミドがある。
【００６８】
アミノ基をもつ式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグとしては、たとえばそのin-vivo開裂可能なアミド誘導体がある。アミノ基由来の好適な医薬的に許容可能なアミドとしては、たとえば、(1-10C)アルカノイル基、たとえばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基で形成したアミドが挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及び4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルメチルが挙げられる。
【００６９】
式Ｉの化合物のin-vivo作用は、式Ｉの化合物を投与した後で、ヒトまたは動物の体内で形成する一つ以上の代謝産物によって一部発揮することができる。上記のごとく、式Ｉの化合物のin-vivo作用は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発揮することができる。
【００７０】
本発明のさらなる側面に従って、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供し、式中、
ｐは１、２または３であり；
R1基はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【００７１】
【化９】
2008505877.tif 000011
【００７２】
の基から選択され、ここでX2は、O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2及びN(R5)C(R5)2から選択され、R5は、水素または(1-8C)アルキルであり、及びQ2はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであるか、または(R1)pは(1-3C)アルキレンジオキシであり、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【００７３】
【化１０】
2008505877.tif 000012
【００７４】
の基から選択される置換基を保持し、ここでX3は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S及びC(R6)2N(R6)から選択され、ここでR6は水素または(1-8C)アルキルであり、及びQ3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1上の置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【００７５】
【化１１】
2008505877.tif 000013
【００７６】
の基｛ここでX4は、直接結合であるか、O及びN(R8)から選択され、ここでR8は水素または(1-8C)アルキルであり、R7はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルまたはN,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルである｝、または式：
【００７７】
【化１２】
2008505877.tif 000014
【００７８】
の基｛ここでX5はO、CO及びN(R9)から選択され、ここでR9は水素または(1-8C)アルキルであり、及びQ4は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または2個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである｝から選択される、１、２または3個の置換基を保持し、
R1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し、
R1置換基上の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖に挿入することによって隔てられており、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり；
R2は水素または(1-8C)アルキルであり；
Qは０、１、２、３または４であり；
R3基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、(1-8C)アルキルまたは式：
【００７９】
【化１３】
2008505877.tif 000015
【００８０】
の基であり、ここでX6は、直接結合であるか、O及びN(R12)から選択され、ここでR12は水素または(1-8C)アルキルであり、R11はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルまたは(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルであり；
Rは０、１または２であり；
R4基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択され；
X1は、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COから選択され、ここでR13は水素または(1-8C)アルキルであり；及び
Q1は、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N'-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルであるか；
Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、場合により一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N'-(1-6C)アルキルウレイド、N',N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N'-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N',N'-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
【００８１】
【化１４】
2008505877.tif 000016
【００８２】
の基｛ここでX7は直接結合であるか、O及びN(R15)から選択され、ここでR15は水素または(1-8C)アルキルであり、R14はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである｝から選択される同一または異なっていてもよい、１、２または3個の置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し、
ここでQ1基の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖に挿入することによって隔てられており、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルである。
【００８３】
本発明の特別な新規化合物としては、式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが挙げられ、他に記載しない限り、p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1及びQ1はそれぞれ、以下の段落(a)〜(rr)または上記定義の意味のいずれかを有する。
【００８４】
(a)  pは１、２または３であり、R1基はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノまたは式：
【００８５】
【化１５】
2008505877.tif 000017
【００８６】
の基から選択され、ここでX2は、直接結合であるか、O、S、N(R5)、COから選択され、ここでR5は、水素または(1-8C)アルキルであり、及びQ2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであるか、あるいは(R1)pは(1-3C)アルキレンジオキシであり、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでR1上の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または3個の置換基を保持し、ここでR1内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【００８７】
(b)pは１または２であり、R1基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択され、
R1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、１、２または３個のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持する。
【００８８】
(c)pは１または２であり、R1基はそれぞれ同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、2-プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシプロピル、1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、1-アミノ-1-メチルエチル、2-アミノエチル、2-アミノ-1-メチルエチル、2-アミノプロピル、2-アミノ-1,1-ジメチルエチル、2-アミノ-2-メチルプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、1-メチルアミノ-1-メチルエチル、2-メチルアミノエチル、2-メチルアミノ-1-メチルエチル、2-メチルアミノプロピル、2-メチルアミノ-1,1-ジメチルエチル、2-メチルアミノ-2-メチルプロピル、アセトアミドメチル、1-アセトアミドエチル、1-アセトアミド-1-メチルエチル、2-アセトアミドエチル、2-アセトアミド-1-メチルエチル、2-アセトアミドプロピル、2-アセトアミド-1,1-ジメチルエチル及び2-アセトアミド-2-メチルプロピルから選択される。
【００８９】
(d)pは１または２であり、第一のR1基は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、1-アミノ-1-メチルエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、1-メチルアミノ-1-メチルエチル、アセトアミドメチル、1-アセトアミドエチル及び1-アセトアミド-1-メチルエチルから選択され、任意選択の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、2-プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシから選択される。
【００９０】
(e)pは１または２であり、第一のR1基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され、任意選択の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される。
【００９１】
(f)pは１であり、R1基はフェニル基の3-または4-位置に配置され、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択される。
【００９２】
(g)pは１であり、R1基はフェニル基の3-位置に配置され、ヒドロキシ及びヒドロキシメチルから選択される。
(h)R2は水素、メチル、エチルまたはプロピルである；
(i)R2は水素またはメチルである。
【００９３】
(j)R2は水素である。
(k)qは０である。
(l)qは１、２または３であり、R3基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００９４】
(m)qは１であり、R3基はメチルである。
(n)rは０である。
(o)rは１または２であり、R4基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される。
【００９５】
(p)rは０であるか、rは１または２であり、R4基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される。
【００９６】
(q)rは０であるか、rであり且つR4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される。
【００９７】
(r)rは０であるか、ｒは１であり且つR4基はフルオロ、クロロ及びメチルから選択される。
(s)前記X1-Q1基は3-または4-位置に配置される。
【００９８】
(t)前記X1-Q1基は3-位置に配置される。
(u)前記X1-Q1基は4-位置に配置される。
(v)X1は、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COから選択され、ここでR13は水素または(1-8C)アルキルである。
【００９９】
(w)X1は、CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)及びN(R13)COC(R13)2N(R13)COから選択され、ここでR13は水素または(1-8C)アルキルである。
【０１００】
(x)X1は、NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択される。
(y)X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択される。
【０１０１】
(z)X1は、NHCO、NHCONH及びNHCOCH2Oから選択される。
(aa)X1は、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH及びNHCOCH2Oから選択される。
(bb)X1はNHCOである。
【０１０２】
(cc)X1はNHCOまたはN(Me)COである。
(dd)X1はCONHである。
(ee)X1はCONHまたはCON(Me)である。
【０１０３】
(ff)X1はCOである。
(gg)Q1は、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル若しくは(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルであるか、Q1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
Q1基中の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、場合により一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式：
【０１０４】
【化１６】
2008505877.tif 000018
【０１０５】
の基｛ここでX7は直接結合であるか、O及びN(R15)から選択され、ここでR15は水素または(1-8C)アルキルであり、R14はヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである｝から選択される、同一または異なっていてもよい１、２または３個の置換基を場合により保持し、
Q1基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により、１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【０１０６】
(hh)Q1は、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル若しくは(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルであるか、またはQ1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでQ1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式：
【０１０７】
【化１７】
2008505877.tif 000019
【０１０８】
の基｛ここでX7は、直接結合であるか、O及びN(R15)から選択され、ここでR15は水素または(1-8C)アルキルであり、R14は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである｝、または式：
【０１０９】
【化１８】
2008505877.tif 000020
【０１１０】
の基｛ここでX8は直接結合であるか、O、CO及びN(R17)から選択され、ここでR17は水素または(1-8C)アルキルであり、Q5は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持する｝から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基場合により保持し、
Q1基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【０１１１】
(ii)Q1は、(1-8C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル若しくは(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルであるか、またはQ1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでQ1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に、１、２または３個のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式：
【０１１２】
【化１９】
2008505877.tif 000021
【０１１３】
の基｛ここでX7は直接結合であり、R14は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである｝から選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持する。
【０１１４】
(jj)Q1は、(1-8C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル若しくは(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキルであるか、またはQ1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持する。
【０１１５】
(kk)Q1は、(1-8C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル若しくは(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルであるか、またはQ1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル及びヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持する。
【０１１６】
(ll)Q1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、5-メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、4-エチルアミノブチル、5-エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル、5-ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2-ジエチルアミノエチル、3-ジエチルアミノプロピル、4-ジエチルアミノブチル若しくは5-ジエチルアミノペンチルであるか、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、テトラヒドロ-1,4-チアジニルメチル、2-(テトラヒドロ-1,4-チアジニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチルまたは2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル及び2-ジメチルアミノエチルから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持する。
【０１１７】
(mm)Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、1-シアノ-1-メチルエチル、4-シアノブチル、5-シアノペンチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、5-メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、4-エチルアミノブチル、5-エチルアミノペンチル、1-イソプロピル-1-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル、5-ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2-ジエチルアミノエチル、3-ジエチルアミノプロピル、4-ジエチルアミノブチル、5-ジエチルアミノペンチル、2-メチルスルホニルエチル、3-メチルスルホニルプロピル、アセトアミドメチル若しくは1-アセトアミドエチルであるか、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、2-フリルエチル、チエニルメチル、2-チエニルエチル、オキサゾリルメチル、2-オキサゾリルエチル、イソキサゾリルメチル、2-イソキサゾリルエチル、イミダゾリルメチル、2-イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、2-ピラゾリルエチル、チアゾリルメチル、2-チアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、2-トリアゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、2-オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、2-チアジアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、2-テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2-ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2-ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2-ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、1,3-ジオキソラニルメチル、1,4-ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、テトラヒドロ-1,4-チアジニルメチル、2-(テトラヒドロ-1,4-チアジニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピ��ラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチルまたは2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、アセトアミド、プロピオンアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択される、同一または異なっていてもよい１または２個の置換基を保持する。
【０１１８】
(nn)Q1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、5-メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル若しくは5-ジメチルアミノペンチルであるか、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチル若しくは2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を場合により保持し、Q1基内の任意のそのようなアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を場合により保持する。
【０１１９】
(oo)Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、1-シアノ-1-メチルエチル、4-シアノブチル、5-シアノペンチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、5-メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、4-エチルアミノブチル、5-エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル、5-ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2-ジエチルアミノエチル、3-ジエチルアミノプロピル、4-ジエチルアミノブチル、5-ジエチルアミノペンチル、2-メチルスルホニルエチル若しくはアセトアミドメチルであるか、または
Q1は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2-イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2-ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2-ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2-ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3-ジオキソラニルメチル、1,4-ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチルまたはピペラジニルメチルであり、
Q1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、そのそれぞれのCH、CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持し、Q1基内のそのような任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択される置換基を場合により保持する。
【０１２０】
(pp)前記X1-Q1基は、α-アミノカルボキサミド基である。
(qq)前記X1-Q1基は、天然のα-アミノカルボキサミド基である。
(rr)前記X1-Q1基は、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、(N,N-ジメチルグリシル)アミノ、グリシルグリシルアミノ、L-アラニルアミノ、2-メチルアラニルアミノ、(N-メチルアラニル)アミノ、(2S)-2-アミノブタノイルアミノ、L-バリルアミノ、(N-メチル-L-バリル)アミノ、2-アミノペント-4-イノイルアミノ、2-アミノペンタノイルアミノ、L-イソロイシルアミノ、L-ロイシルアミノ、2-メチル-L-ロイシルアミノ、(N-メチル-L-ロイシル)アミノ、セリルアミノ、(O-メチル-L-セリル)アミノ、(N-メチル-L-セリル)アミノ、(O-メチル-L-ホモセリル)アミノ、L-トレオニルアミノ、(S-メチル-L-システニイニル)アミノ、(S-メチル-L-ホモシステイニル)アミノ、L-メチオニルアミノ、(N-メチル-L-リシル)アミノ、(N-メチル-L-オルニチル)アミノ、D-アスパラギニルアミノ、D-グルタミニルアミノ、L-チロシルアミノ、プロピルアミノ及びヒスチジルアミノから選択される。
【０１２１】
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、式中、
ｐは１または２であり、第一のR1基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ-メチルアセトアミド、Ｎ-メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され、任意選択の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され；
R2は、水素またはメチルであり；
ｑは０であるか、ｑは１であり、且つR3基はメチルであり；
ｒは０であるか、ｒは１であり、且つR4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
前記X1-Q1基は、3-位置に配置され；
X1は、NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され；
Q1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、2-アミノエチル、2-アミノ-2-メチルプロピル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、5-メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル若しくは5-ジメチルアミノペンチルであるか、またはQ1は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ピペリジニルオキシメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、ホモピペラジニルメチル若しくは2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルメチルであり、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミンから選択される置換基を場合により保持し、Q1基内のそのような任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりアミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を保持する。
【０１２２】
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、水和物若しくはプロドラッグであり、
式中、pは１または２であり、第一のR1基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され、任意選択の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され；
R2は水素またはメチルであり；
qは０であるか、ｑは１であり且つR3基はメチルであり；
rは０であるか、ｒは１であり且つR4基は、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され；
前記X1-Q1基は、その3-または4-位置に配置され；
X1は、CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH及びNHCOCH2NHCOから選択され；及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、1-シアノ-1-メチルエチル、4-シアノブチル、5-シアノペンチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、5-メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、4-エチルアミノブチル、5-エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、4-ジメチルアミノブチル、5-ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、2-ジエチルアミノエチル、3-ジエチルアミノプロピル、4-ジエチルアミノブチル、5-ジエチルアミノペンチル、2-メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、
あるいはQ1は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、2-イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピラジニルメチル、2-ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、2-ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、2-ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、1,3-ジオキソラニルメチル、1,4-ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチルまたはホモピペラジニルメチルであり；
ここで、Q1基の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合により、それぞれのCH、CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
ここでQ1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持し、前記Q1基内のそのような任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択される置換基を保持する。
【０１２３】
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、式中、
ｐは１または２であり、第一のR1基は、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ-メチルアセトアミド、Ｎ-メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され、任意選択の第二のR1基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され；
R2は水素またはメチルであり；
ｑは０であるか、ｑは１であり、且つR3基はメチルであり；
ｒは０であるか、ｒは１であり、且つR4基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；及び
前記X1-Q1基は、3-位置に配置され、グリシルアミノ、サルコシルアミノ、(N,N-ジメチルグリシル)アミノ、グリシルグリシルアミノ、L-アラニルアミノ、2-メチルアラニルアミノ、(N-メチルアラニル)アミノ、(2S)-2-アミノブタノイルアミノ、L-バリルアミノ、(N-メチル-L-バリル)アミノ、2-アミノペント-4-イノイルアミノ、2-アミノペンタノイルアミノ、L-イソロイシルアミノ、L-ロイシルアミノ、2-メチル-L-ロイシルアミノ、(N-メチル-L-ロイシル)アミノ、セリルアミノ、(O-メチル-L-セリル)アミノ、(N-メチル-L-セリル)アミノ、(O-メチル-L-ホモセリル)アミノ、L-トレオニルアミノ、(S-メチル-L-システイニル)アミノ、(S-メチル-L-ホモシステイニル)アミノ、L-メチオニルアミノ、(N-メチル-L-リシル)アミノ、(N-メチル-L-オルニチル)アミノ、D-アスパラギニルアミノ、D-グルタミニルアミノ、L-チロシルアミノ、プロピルアミノ及びヒスチジルアミノから選択される。
【０１２４】
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、
式中、pは１であり、R1基は、3-または4-位置に配置され、ヒドロキシ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され；
R2は水素であり；
qは０であり；
rは０であり；
X1-Q1基は3-位置に配置され；
X1はNHCOであり；及び
Q1は、メチル、アミノメチル、2-アミノプロピル、2-アミノ-2-メチルプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルまたは5-ジメチルアミノペンチルであるか、
あるいはQ1はフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、チアゾール-5-イル、チエン-3-イルメチル、イミダゾール-1-イルメチル、1,2,4-チアジアゾール-3-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、3-ピロリン-2-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、モルホリン-2-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、イソインドリン-1-イル、ピロリジン-2-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-(ピペリジン-4-イル)エチル、ピペリジン-4-イルオキシメチル、ピペラジン-1-イルメチルまたは2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチルであり；
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりアミノ、メチル、メチルアミノ及びアミノメチルから選択される置換基を保持する。
【０１２５】
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、水和物若しくはプロドラッグであり、式中、
式中、pは１であり、R1基は、3-位置または4-位置に配置され、ヒドロキシ、アセトアミド、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び1-ヒドロキシ-1-メチルエチルから選択され；
R2は水素であり；
qは０であり；
rは０であるか、rは１であり且つR4基は、フルオロ、クロロ及びメチルから選択され；
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され；
X1は、NHCO、N(Me)CO、CONHまたはCON(Me)であり；及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、2-エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、4-ジメチルアミノブチル、2-メチルスルホニルエチルまたはアセトアミドメチルであるか、
あるいはQ1はフェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール-5-イル、イソキサゾール-3-イル、イソキサゾール-4-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-3-イル、チアゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、テトラゾール-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、チエン-3-イルメチル、オキサゾール-4-イルメチル、イソキサゾール-3-イルメチル、イソキサゾール-4-イルメチル、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、2-イミダゾール-1-イルエチル、2-イミダゾール-2-イルエチル、2-イミダゾール-4-イルエチル、ピラゾール-1-イルメチル、ピラゾール-3-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾール-4-イルメチル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イルメチル、1,2,3-チアジアゾール-3-イルメチル、テトラゾール-1-イルメチル、テトラゾール-5-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、2-ピリジン-2-イルエチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリジン-4-イルエチル、ピラジン-2-イルメチル、2-ピラジン-2-イルエチル、ピリダジン-4-イルメチル、2-ピリダジン-4-イルエチル、ピリミジン-2-イルメチル、ピリミジン-4-イルメチル、2-ピリミジン-2-イルエチル、2-ピリミジン-4-イルエチル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、アゼチジン-2-イル、3-ピロリン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、モルホリノ、モルホリン-2-イル、ピペリジノ、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、イソインドリン-1-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメチル、1,3-ジオキソラン-2-イルメチル、1,4-ジオキサン-2-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-(ピペリジン-4-イル)エチル、ピペリジン-4-イルオキシメチル、ピペラジン-1-イルメチルまたは2-(ピペラジン-1-イル)エチルであり、
ここでQ1基内の任意のCH、CH2またはCH3基は場合により、それぞれのCH、CH2またはCH3基上に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を保持し、
Q1基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル及び1-メチルピペリジン-4-イルメチルから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持する。
【０１２６】
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、式中、
ｐは１であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり；
R2は水素であり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；及び
前記X1-Q1基は、3-位置に配置され、グリシルアミノ、グリシルグリシルアミノ、L-アラニルアミノ、(2S)-2-アミノブタノイルアミノ、L-イソロイシルアミノ、L-ロイシルアミノ、2-メチル-L-ロイシルアミノ及び(Ｎ-メチル-L-ロイシル)アミノから選択される。
【０１２７】
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、式中、
ｐは１であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり；
R2は水素であり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
前記X1-Q1基は3-位置に配置され；
X1はNHCOであり；及び
Q1は、アミノメチル、2-アミノプロピル、2-アミノ-2-メチルプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、2-アミノシクロペント-1-イル、4-アミノシクロヘキシ-1-イル、3-アミノシクロヘキシ-1-イルメチル、4-アミノメチルシクロヘキシ-1-イル、イミダゾール-1-イルメチル、5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルメチル、ピロリジン-3-イル、Ｎ-メチルピロリジン-2-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、Ｎ-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-2-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-(ピペリジン-4-イル)エチル、ピペリジン-4-イルオキシメチルまたは4-メチルピペラジン-1-イルメチルである。
【０１２８】
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、式中、
式中、pは１であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり；
R2は水素であり；
qは０であり；
ｒは０であるか、またはrは１であり且つR4基はフルオロ及びメチルから選択され；
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され；
X1は、NHCOまたはN(Me)COであり；及び
Q1は、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、5-メチルイソキサゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、2-イミダゾール-1-イルエチル、2-イミダゾール-2-イルエチル、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルメチル、1H-テトラゾール-5-イルメチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリダジン-4-イルエチル、アゼチジン-2-イル、3-ピロリン-2-イル、N-メチルピロリジン-2-イル、4-ヒドロキシピロリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-メチルピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルオキシメチルまたはピペラジン-1-イルメチルである。
【０１２９】
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、式中、
式中、pは１であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり；
R2は水素であり；
qは０であり；
rは０であるか、rは１であり且つR4基は、フルオロ及びメチルから選択され；
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され；
X1はCONHまたはCON(Me)であり；及び
Q1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、シアノメチル、1-シアノ-1-メチルエチル、2-シアノエチル、5-シアノペンチル、2-アミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、4-ジメチルアミノブチル、2-メチルスルホニルエチル、3-メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、1-カルバモイルエチル、2-カルバモイルエチル、N-メチルカルバモイルメチル、N-イソプロピルカルバモイルメチル、N,N-ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、4-アミノメチルフェニル、4-アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン-3-イルメチル、オキサゾール-4-イルメチル、5-メチルイソキサゾール-3-イルメチル、イソキサゾール-4-イルメチル、1H-イミダゾール-1-イルメチル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル、2-(1H-イミダゾール-2-イル)エチル、2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、2-ピリジン-2-イルエチル、2-ピリジン-3-イルエチル、2-ピリジン-4-イルエチル、ピラジン-2-イルメチル、5-メチルピラジン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメチル、1,3-ジオキソラン-2-イルメチルまたは1,4-ジオキサン-2-イルメチルである。
【０１３０】
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、式中、
式中、pは１であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシまたはヒドロキシメチル基であり；
R2は水素であり；
qは０であり；
rは０であるか、rは１であり且つR4基は、フルオロ及びメチルから選択され；
X1-Q1基は、3-または4-位置に配置され；
X1はCOであり；及び
Q1は、2-カルバモイルピロリジン-1-イル、2-メトキシメチルピロリジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、4-アミノメチルピペリジン-1-イル、3-シアノメチルピペリジン-1-イル、3-オキソピペラジン-1-イル、4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イルまたは5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イルである。
【０１３１】
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであり、式中、
式中、pは１であり、R1は、3-位置に配置されているヒドロキシメチル基であり；
R2は水素であり；
qは０であり；
rは０であり；
X1-Q1基は、3-位置に配置され；
X1はNHCOであり；及び
Q1は、3-アミノメチルフェニル、4-アミノメチルフェニル、2-アミノシクロペント-1-イル、4-アミノシクロヘキシ-1-イル、3-アミノシクロヘキシ-1-イルメチル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イルメチルまたはピペリジン-4-イルオキシメチルである。
【０１３２】
本発明の特別な化合物は、以下に記載の実施例１に開示の式Ｉのピリミジン誘導体である。
本発明の特別な化合物は、たとえば、以下のもの：
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-4-イルカルボニルアミノフェニル)-ピリミジン、
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)-ピリミジン、
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-[3-(2-ピペラジン-1-イルアセトアミド)フェニル]-ピリミジン、
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-[3-(2-ピペリジン-4-イルオキシアセトアミド)フェニル]-ピリミジン及び
4-[3-(3-アミノメチルベンズアミド)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
から選択される式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１３３】
本発明の特別な化合物は、たとえば、以下のもの：
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[4-メチル-3-(ピペリジン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-6-モルホリノピリミジン；
4-[6-フルオロ-3-(ピペリジン-3-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
4-[4-フルオロ-3-(ピペリジン-3-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノフェニル)-ピリミジン；
4-[6-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン；
2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノ-4-(6-フルオロ-3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)-ピリミジン；
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[3-(Ｎ-メチル-Ｎ-ピペリジン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-6-モルホリノピリミジン；
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド]フェニル}-6-モルホリノピリミジン；
4-{4-[(2S)-2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{4-[N-(N-メチルグリシル)アミノ]フェニル}-6-モルホリノピリミジン；
4-{4-[N-(N-エチルグリシル)アミノ]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
4-{4-[N-(N-アセチルグリシル)アミノ]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(4-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)-ピリミジン；
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-(4-{N-[(4R)-4-ヒドロキシ-L-プロリルl]アミノ}フェニル)-6-モルホリノピリミジン；
4-(4-アゼチジン-2-イルカルボニルアミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(4-{2-[(3S)-ピペリジン-3-イル]アセトアミド}フェニル)-ピリミジン；
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-[4-(2-ピペリジン-4-イルオキシアセトアミド)フェニル]-ピリミジン；
4-[4-(3-アミノメチルベンズアミド)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
4-[4-(4-アミノメチルベンズアミド)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(4-ピラジン-2-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン及び
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-[4-(3-ピリジン-3-イルプロピオンアミド)フェニル]-ピリミジンから選択される式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１３４】
本発明の特別な化合物は、たとえば、
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{3-[N-(N-イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}-6-モルホリノピリミジン；
4-[3-(N-シアノメチルカルバモイル)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
4-{3-[N-(4-アミノメチルフェニル)カルバモイル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{3-[N-(2-イミダゾール-1-イルエチル)カルバモイル]フェニル}-6-モルホリノピリミジン；
4-{3-[N-(4-アミノベンジル)カルバモイル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{3-[N-メチル-N-(4-ピリジルメチル)カルバモイル]フェニル}-6-モルホリノピリミジン及び
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[4-(N-メチルカルバモイル)フェニル]-6-モルホリノピリミジンから選択される式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１３５】
本発明の特別な化合物は、たとえば、
4-{3-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
4-{3-[(2R)-2-カルバモイルピロリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン；
4-{3-[(2S)-2-カルバモイルピロリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン及び
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-{3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]フェニル}-6-モルホリノピリミジンから選択される式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【０１３６】
式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、化学的に関連する化合物の製造に適用可能なことが公知の任意のプロセスによって製造することができる。式Ｉのピリミジン誘導体の製造に使用したとき、そのようなプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的なプロセスの変形によって説明される。式中、他に記載しない限り、p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1及びQ1は、上記定義のいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。そのような出発物質の製造は、以下の代表的なプロセスの変形及び付記実施例に関連して記載する。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技量内である説明と類似の方法によって得ることができる。
【０１３７】
(a)好適な触媒の存在下、式II：
【０１３８】
【化２０】
2008505877.tif 000022
【０１３９】
｛式中、Lは置換可能な基であり、R2、q、R3、r、R4、X1及びQ1は、必要により全ての官能基を保護する以外には、上記定義のいずれかの意味を有する｝のピリミジンと、式III：
【０１４０】
【化２１】
2008505877.tif 000023
【０１４１】
｛式中、L1及びL2はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、好適なリガンドであり、p及びR1は、必要により全ての官能基を保護する以外には、上記定義のいずれかの意味を有する｝の有機ホウ素試薬との反応、その後、存在する全ての保護基を除去する。
【０１４２】
好適な置換可能な基Lは、たとえば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。
【０１４３】
アリール−硼素試薬の硼素原子に存在するL1及びL2の好適な値としては、たとえばヒドロキシ、(1-4C)アルコキシまたは(1-6C)アルキルリガンド、たとえばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルリガンドが挙げられる。あるいは、リガンドL1及びL2は、これらが結合している硼素原子と一緒になって、環を形成するように結合してもよい。たとえばL1及びL2は一緒になって、これらが結合している硼素原子と一緒になって環式ボロン酸エステル基を形成するように、オキシ-(2-4C)アルキレン-オキシ基、たとえばオキシエチレンオキシまたはオキシトリメチレンオキシを定義することができる。特に好適な有機硼素試薬としては、たとえば、式中、L1及びL2のそれぞれがヒドロキシ、イソプロポキシまたはエチル基であるような化合物が挙げられる。
【０１４４】
反応にとって好適な触媒としては、たとえば金属触媒、たとえばパラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル(0)またはニッケル(II)触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム(II)クロリド、パラジウム(II)ブロミド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、ニッケル(II)クロリド、ニッケル(II)ブロミド、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)クロリドまたは[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)が挙げられる。さらに、フリーラジカル開始剤、たとえばアゾ(ビスイソブチロニトリル)などのアゾ化合物を好都合に添加することができる。好都合には、この反応は、好適な塩基、たとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、たとえば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいはアルカリ金属のアルコキシド、たとえばナトリウムtert-ブトキシド、たとえばアルカリ金属アミド、たとえばナトリウムヘキサメチルジシラザン、またはアルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウムの存在下で実施することができる。
【０１４５】
この反応は、好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン若しくは1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、たとえばトルエン若しくはキシレンなどの芳香族溶媒、またはメタノール若しくはエタノールなどのアルコールの存在下、好都合に実施し、反応は、10〜250℃、好ましくは40〜120℃の範囲の温度で好都合に実施する。
【０１４６】
式IIIのアリール-硼素試薬は、たとえば金属がグリニヤール試薬のハロゲン化リチウムまたはマグネシウム部分であるアリール−金属試薬と、式：L-B(L1)(L2)｛式中、Lは上記定義のごとき置換可能な基である｝の有機硼素化合物との反応によって、有機化学者の通常の技量の範囲内である、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。好ましくは、式：L-B(L1)(L2)の化合物は、硼酸またはトリ-イソプロピルボレートなどのトリ-(1-4C)アルキルボレートである。
【０１４７】
別の方法では、式IIIのアリール-硼素試薬は、式：アリール−M｛式中、Mは金属原子または金属群(metallic  group)（すなわち好適なリガンドを保持する金属原子）である｝の有機金属化合物で置き換えることができる。金属原子の好適なものとしては、リチウム及び銅が挙げられる。金属群の好適なものとしては、たとえばスズ、珪素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀または亜鉛原子を含む群が挙げられる。そのような金属基の中の好適なリガンドとしては、たとえばヒドロキシ基、(1-6C)アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル基、ハロゲノ基、たとえばクロロ、ブロモ及びヨード基、並びに(1-6C)アルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ基が挙げられる。式：アリール−Mの特別な有機金属化合物は、たとえば有機スズ化合物、たとえば式：アリール-SnBu3の化合物、有機珪素化合物、たとえば式：アリール-Si(Me)F2の化合物、有機ジルコニウム化合物、たとえば式：アリール-ZrCl3の化合物、有機アルミニウム化合物、たとえば式：アリール-AlEt2の化合物、有機マグネシウム化合物、たとえば式：アリール-MgBrの化合物、有機水銀化合物、たとえば式：アリール-HgBrの化合物、または有機亜鉛化合物、たとえば式：アリール-ZnBrの化合物が挙げられる。
【０１４８】
保護基は、通常、当該基の保護に関して好適であることが当業者に公知であるか、文献に記載の基のいずれかから選択することができ、慣用法によって導入することができる。保護基は、当該基保護の除去に好適であると当業者に公知であるか文献に記載の任意の慣用法によって除去することができ、そのような方法は、分子の他の場所の基への障害を最小にしつつ、保護基を除去できるように選択する。
【０１４９】
保護基の特別な例は、便宜上、以下に記載するが、ここで「低級」とはたとえば、１〜４個の炭素原子をもつ基を表す。これらの例は包括的ではないことは理解されよう。保護基の除去法の具体例を以下に記載する場合には、これらは包括的ではない。具体的に記載されていない保護基の使用及び脱保護法も、本発明の範囲内である。
【０１５０】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族若しくは芳香族脂肪族アルコール、またはエステル形成性シラノール（前記アルコールまたはシラノールは好ましくは１〜20個の炭素原子を含む）の残基であってもよい。カルボキシ保護基の例としては、直鎖若しくは分岐鎖(1-12C)アルキル基(たとえばイソプロピル、及びtert-ブチル)；低級アルコキシ-低級アルキル基(たとえばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル)；低級アシルオキシ-低級アルキル基(たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ-低級アルキル基(たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチル及び1-エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール-低級アルキル基(たとえばベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル-低級アルキル基(たとえばトリメチルシリルエチル)；及び(2-6C)アルケニル基(たとえばアリル)が挙げられる。カルボキシル保護基の特に好適な除去法は、たとえば酸-、塩基-、金属-または酵素触媒による開裂が挙げられる。
【０１５１】
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基(たとえばtert-ブチル)、低級アルケニル基(たとえばアリル)；低級アルカノイル基(たとえばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)及びアリール-低級アルキル(たとえばベンジル)基が挙げられる。
【０１５２】
アミノ保護基の例としては、ホルミル、アリール-低級アルキル基(たとえばベンジル及び置換ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル及び2,4-ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル)；ジ-4-アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリアルキルシリル(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(たとえばメチリデン)及びベンジリデン及び置換ベンジリデン基が挙げられる。
【０１５３】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の好適な除去法としては、2-ヒドロベンジルオキシカルボニルなどの基に関してはたとえば酸-、塩基-、金属-または酵素触媒による加水分解、ベンジルなどの基に関しては水素化、及び2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては光分解が挙げられる。
【０１５４】
反応条件及び試薬の一般的な手引きに関しては、Advanced  Organic  Chemistry、第四版、J．March、John  Wiley  &  Sons発行、1992年を、保護基の一般的な手引きに関しては、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第二版、T．Greenら、John  Wiley  &  Sonを参照されたい。
【０１５５】
式IIのピリミジン出発物質は、以下に記載する実施例に開示されたような慣用法によって得ることができる。たとえば、式II｛式中、X1はN(R13)COである｝の化合物の製造に関しては、式X：
【０１５６】
【化２２】
2008505877.tif 000024
【０１５７】
｛式中、L、R2、q、R3、r、R4及びR13は、必要により全ての官能基を保護する以外には、上記定義のいずれかの意味をもつ｝のアミンを、式V：
【０１５８】
【化２３】
2008505877.tif 000025
【０１５９】
｛式中、Q1は、必要により全ての官能基を保護する以外には、上記定義のいずれかの意味をもつ｝のカルボン酸、または以下に定義するその反応性誘導体で、好都合には上記定義の好適な塩基の存在下でアシル化し、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。
【０１６０】
(b)式Ｉ｛式中、X1は、N(R13)COである｝の化合物の製造に関しては、好都合には好適な塩基の存在下、式IV：
【０１６１】
【化２４】
2008505877.tif 000026
【０１６２】
｛式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4及びR13は、必要により全ての官能基を保護する以外には、上記定義のいずれかの意味を有する｝のアミンの、式V：
【０１６３】
【化２５】
2008505877.tif 000027
【０１６４】
のカルボン酸またはその反応性誘導体｛式中、Q1は、必要により全ての官能基を保護する以外には、上記定義のいずれかの意味を有する｝を使用するアシル化、その後、存在する全ての保護基を除去する。
【０１６５】
好適な塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、またはたとえば、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、またはたとえばアルカリ金属のアミド、たとえばナトリウムヘキサメチルジシラザンまたはたとえばアルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウムである。
【０１６６】
式Vのカルボン酸の好適な反応性誘導体は、たとえばハロゲン化アシル、たとえば酸と無機酸クロリドとの反応から形成した酸クロリド、たとえば塩化チオニル；混合無水物、たとえば酸とクロロホーメート、たとえばブチルクロロホーメートとの反応により形成した無水物；活性エステル、たとえば酸とペンタフルオロフェノールなどのフェノールと、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートなどのエステルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールとの反応により形成したエステル；アシルアジド、たとえば酸と、ジフェニルホスホリルアジドなどのアジドとの反応により形成したアジド；アシルシアニド、たとえば酸とジエチルホスホリルシアニドなどのシアニドとの反応により形成したシアニド；または酸とジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドと、または2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)などのウロニウム化合物との反応生成物である。
【０１６７】
この反応は、好都合には、好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール若しくは酢酸エチルなどのアルコール若しくはエステル、塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で実施する。好都合には、本反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で実施する。この反応は、０〜120℃、好ましくは周囲温度付近で好都合に実施する。
【０１６８】
式IVのピリミジン出発物質は、以下に記載する実施例に開示されたような慣用法によって得ることができる。
たとえば、式XI：
【０１６９】
【化２６】
2008505877.tif 000028
【０１７０】
のピリミジン｛式中、Lは上記定義のごとき置換可能な基であり、p、R1、R2、r、R4及びR13は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝を式VII：
【０１７１】
【化２７】
2008505877.tif 000029
【０１７２】
のモルホリン｛式中、q及びR3は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれかの意味を有する｝と反応させ、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去することができる。
【０１７３】
あるいは、式XII：
【０１７４】
【化２８】
2008505877.tif 000030
【０１７５】
のピリミジン｛式中、Lは上記定義のごとき置換可能な基であり、R2、q、R3、r、R4及びR13は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれかの意味を有する｝は、好都合には上記定義の好適な触媒の存在下、式III：
【０１７６】
【化２９】
2008505877.tif 000031
【０１７７】
の有機硼素試薬｛式中、L1及びL2はそれぞれ同一または異なっていてもよく、上記定義のごとき好適なリガンドであり、p及びR1は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれかの意味を有する｝と反応させ、その後、存在する全ての保護基を除去する。
【０１７８】
(c)式VI：
【０１７９】
【化３０】
2008505877.tif 000032
【０１８０】
のピリミジン｛式中、Lは上記定義のごとき置換可能な基であり、p、R1、R2、r、R4、X1及びQ1は、必要により全ての官能基を保護した以外には上記定義のいずれかの意味を有する｝と式VII：
【０１８１】
【化３１】
2008505877.tif 000033
【０１８２】
のモルホリン｛式中、q及びR3は、必要により全ての官能基を保護した以外には,上記定義のいずれかの意味を有する｝との反応、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。
【０１８３】
この反応は、好適な酸の存在下または好適な塩基の存在下で好都合に実施することができる。好適な酸は、たとえば無機酸、たとえば塩酸若しくは臭化水素酸である。好適な塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、またはたとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、またはたとえばアルカリ金属のアミド、たとえばナトリウムヘキサメチルジシラザン、またはたとえばアルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウムである。
【０１８４】
この反応は、好都合には好適な不活性溶媒または希釈剤、メタノール、エタノール、イソプロパノール若しくは酢酸エチルなどのたとえばアルコールまたはエステル、塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒、またはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オン若しくはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で実施する。この反応は、好都合にはたとえば、０〜250℃、好ましくは25〜150℃の温度範囲で実施する。
【０１８５】
通常、式VIのピリミジンは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒の存在下、好都合には炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラザンなどの好適な塩基の存在下、０〜200℃、好ましくは25〜150℃の温度で式VIIのモルホリンと反応させることができる。
【０１８６】
式VIのピリミジン出発物質は、以下に記載の実施例に開示のような慣用手段によって得ることができる。
たとえば、式XIII：
【０１８７】
【化３２】
2008505877.tif 000034
【０１８８】
のピリミジン｛式中、Lは上記定義のごとき置換可能な基であり、R2、r、R4、X1及びQ1は、必要により全ての官能基を保護した以外には上記定義のいずれかの意味を有する｝を、好都合には上記定義のごとき好適な触媒の存在下、式III：
【０１８９】
【化３３】
2008505877.tif 000035
【０１９０】
の有機硼素試薬｛式中、L1及びL2のそれぞれは、同一または異なっていてもよく、上記定義のごとき好適なリガンドであり、p及びR1は必要により全ての官能基を保護した以外には上記定義のいずれかの意味を有する｝と反応させ、その後存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。
【０１９１】
(d)式Ｉ｛式中、X1はN(R13)CON(R13)である｝の化合物の製造に関しては、好都合には上記定義のごとき好適な塩基の存在下、ホスゲンまたはその化学的等価物と、式IV：
【０１９２】
【化３４】
2008505877.tif 000036
【０１９３】
のアミンと、式VIII：
【０１９４】
【化３５】
2008505877.tif 000037
【０１９５】
のアミン｛式中、p、R1、R2、q、R3、r、R4、R13及びQ1は、必要により全ての官能基を保護した以外には上記定義のいずれかの意味を有する｝のカップリング、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。
【０１９６】
ホスゲンの好適な化学的等価物は、たとえば、式IX：
【０１９７】
【化３６】
2008505877.tif 000038
【０１９８】
の化合物｛式中、Lは上記定義のごとき置換可能な基である｝である。たとえば、好適な置換可能な基Lは、たとえばアルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、たとえばメトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。あるいは、ホスゲンの好適な化学的等価物は、ジスクシンイミドカーボネートなどのカーボネート誘導体である。
【０１９９】
この反応は、好都合には、上記定義のごとき好適な不活性溶媒または希釈剤中、０〜120℃、好ましくは周囲温度付近で実施する。
【０２００】
(e)好都合には上記定義のごとき好適な触媒の存在下、式XIV：
【０２０１】
【化３７】
2008505877.tif 000039
【０２０２】
のピリミジン｛式中、Lは上記定義のごとき置換可能な基であり、p、R1、R2、q及びR3は、必要により全ての官能基を保護した以外には上記定義のいずれかの意味を有する｝と式XV：
【０２０３】
【化３８】
2008505877.tif 000040
【０２０４】
の有機硼素試薬｛式中、L1及びL2はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、上記定義のごとき硼素原子に対する好適なリガンドであり、r、R4、X1及びQ1は、必要により全ての官能基を保護した以外には上記定義のいずれかの意味を有する｝との反応、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。
【０２０５】
好都合には、この反応は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、たとえば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、またはアルカリ金属のアルコキシド、たとえばナトリウムtert-ブトキシド、またはアルカリ金属のアミド、たとえばナトリウムヘキサメチルジシラザン、またはアルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウムの存在下で実施することができる。
【０２０６】
この反応は、好都合には、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン若しくは1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン若しくはキシレンなどの芳香族溶媒、またはメタノール若しくはエタノールなどのアルコールなどの好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下で実施し、反応は、好都合には10〜250℃、好ましくは40〜150℃の温度で実施する。
【０２０７】
式XVのアリール−硼素試薬は、たとえば金属がグリニヤール試薬のハロゲン化リチウムまたは金属マグネシウム部分であるアリール−金属試薬と、式：L-B(L1)(L2)｛式中、Lは上記定義のごとき置換可能な基である｝の有機硼素化合物との反応によって、有機化学者の通常の技量の範囲内である、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。好ましくは、式：L-B(L1)(L2)の化合物は、硼酸またはトリ-イソプロピルボレートなどのトリ-(1-4C)アルキルボレートである。
【０２０８】
別の方法では、式XVのアリール−硼素試薬は、式：アリール−M｛式中、Mは金属原子または金属基（すなわち好適なリガンドを保持する金属原子）である｝の有機金属化合物で置き換えることができる。金属原子の好適なものとしては、リチウム及び銅が挙げられる。金属基の好適なものとしては、たとえばスズ、珪素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀または亜鉛原子を含む群が挙げられる。そのような金属基の中の好適なリガンドとしては、たとえばヒドロキシ基、(1-6C)アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル基、ハロゲノ基、たとえばクロロ、ブロモ及びヨード基、並びに(1-6C)アルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ基が挙げられる。式：アリール−Mの特別な有機金属化合物は、たとえば有機スズ化合物、たとえば式：アリール-SnBu3の化合物、有機珪素化合物、たとえば式：アリール-Si(Me)F2の化合物、有機ジルコニウム化合物、たとえば式：アリール-ZrCl3の化合物、有機アルミニウム化合物、たとえば式：アリール-AlEt2の化合物、有機マグネシウム化合物、たとえば式：アリール-MgBrの化合物、有機水銀化合物、たとえば式：アリール-HgBrの化合物、または有機亜鉛化合物、たとえば式：アリール-ZnBrの化合物が挙げられる。
【０２０９】
式XIVのピリミジン出発物質は、以下に記載の実施例に開示の慣用法によって得ることができる。
【０２１０】
(f)式Ｉの化合物｛式中、X1はCON(R13)である｝の製造に関しては、好都合には上記定義のごとき好適な塩基の存在下、式VIII：
【０２１１】
【化３９】
2008505877.tif 000041
【０２１２】
のアミン｛式中、R13及びQ1は、必要により全ての官能基を保護した以外には上記定義のいずれかの意味を有する｝と、式XVI：
【０２１３】
【化４０】
2008505877.tif 000042
【０２１４】
のカルボン酸または上記定義のごとき反応性誘導体｛式中、p、R1、R2、q、R3、r及びR4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれかの意味を有する｝によるアシル化、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。
【０２１５】
この反応は、好都合には、メタノール、エタノール、イソプロパノール若しくは酢酸エチルなどのアルコール若しくはエステル、塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒などの好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下で実施する。好都合には、この反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で実施する。好都合には,この反応は０〜120℃の範囲の温度、好ましくは周囲温度付近で実施する。
【０２１６】
式XVIのピリミジン出発物質は、以下に記載の実施例に開示のものと類似の慣用手段により得ることができる。
【０２１７】
(g)式Ｉ｛式中、X1はCOであり、Q1はＮ-結合ヘテロサイクリル基である｝の化合物の製造に関しては、好都合には上記定義のごとき好適な塩基の存在下、N-含有複素環化合物｛ここで必要により全ての官能基を保護する｝と、式XVI：
【０２１８】
【化４１】
2008505877.tif 000043
【０２１９】
のカルボン酸｛式中、p、R1、R2、q、R3、r及びR4は、必要により全ての官能基を保護した以外には上記定義のいずれかの意味を有する｝または上記定義のその反応性誘導体によるアシル化、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。
【０２２０】
この反応は、好都合には、メタノール、エタノール、イソプロパノール若しくは酢酸エチルなどのアルコール若しくはエステル、塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒などの好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下で実施する。好都合には,この反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で実施する。この反応は、０〜120℃の温度範囲、好ましくは周囲温度付近で実施する。
【０２２１】
式Ｉのピリミジン誘導体は、遊離塩基の形態で上記記載のごときプロセス変形から得ることができるか、あるいは、式：H-L｛式中、Lは上記定義の意味を有する｝の酸との塩の形態で得ることができる。塩から遊離塩基を得るのが好ましい場合、塩は好適な塩基、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、またはたとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムで処理することができる。
【０２２２】
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容可能な塩、たとえば酸付加塩が必要な場合、慣用法を使用してたとえば前記ピリミジン誘導体と好適な酸との反応から得ることができる。
【０２２３】
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容可能なプロドラッグが必要な場合、慣用法を使用して得ることができる。たとえば、式Ｉのピリミジン誘導体のin-vivo開裂可能なピリジンは、たとえばカルボキシ基を含む式Ｉの化合物と、医薬的に許容可能なアルコールとの反応、またはヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物と、医薬的に許容可能なカルボン酸との反応によって得ることができる。たとえば、式Ｉのピリミジン誘導体のin-vivo開裂可能なアミドは、たとえばカルボキシ基を含む式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なアミンとの反応、またはアミノ基を含む式Ｉの化合物と医薬的に許容可能なカルボン酸との反応によって得ることができる。
【０２２４】
本明細書に定義する中間体の多くが新規であり、本発明のさらなる特徴として提供する。たとえば、式II、IV、VI、XIV及びXVIの多くの化合物が新規化合物である。
【０２２５】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、PI3キナーゼ阻害剤として、PI3キナーゼシグナル伝達経路の活性化のin-vitro阻害剤として、MDA-MB-468ヒト乳腺ガン細胞の増殖のin-vitro阻害剤として、及びMDA-MB-468ガン組織の異種移植片のヌードマウスにおける増殖のin-vivo阻害剤として本発明の化合物の効能を測定するのに使用できる。
【０２２６】
(a)in-vitro酵素アッセイ
このアッセイでは、AlphaScreen技術(Grayら，Analytical  Biochemistry，2003年，313巻：234-245頁)を使用して、脂質PI(4,5)P2の組み替え型I  PI3K酵素によるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定した。
【０２２７】
ヒトPI3K触媒及び調整サブユニットをコードするDNAフラグメントを標準的な分子生物学及びPCRクローニング技術を使用してｃDNAライブラリから単離した。選択したDNAフラグメントを使用して、バキュロウイルス発現ベクターを産生した。特にp110α、p110β及びp110δタイプIaヒトPI3K  p110イソ型(EMBL取得番号、p110α、p110β及びp110δについてそれぞれHSU79143，S67334，Y10055)それぞれの完全長DNAを、pDEST10ベクター(Invitrogen  Limited，Fountain  drive，Paisley，UK)にサブクローニングした。このベクターは、6-Hisエピトープタグを含むFastbac1のゲートウエイ適合型である。アミノ酸残基114-1102に相当するタイプIｂヒトPI3Kp110γイソ形の切断型(EMBL取得番号X8336A)と完全長ヒトp85α調節サブユニット(EMBL取得番号HSP13KIN)も6-Hisエピトープタグを含むpFastBac1にサブクローニングした。このタイプIa  p110構築物は、p85α調節サブユニットと同時発現した。標準的なバキュロウイルス発現技術を使用したバキュロウイルス形における発現のあと、発現したタンパク質を標準的な精製法を用い、Hisエピトープタグを使用して精製した。
【０２２８】
ヒトGrp1  PHドメインのアミノ酸263-380に相当するDNAは、標準的な分子生物学及びPCRクローニング法を使用してcDNAライブラリから単離した。得られたDNAフラグメントを、Grayら(Analytical  Biochemistry，2003年，313巻：234-245頁)に記載のように、GSTエピトープタグ(Amersham  Pharmacia  Biotech，Rainham，Essex，UK)を含むpGEX  4T1大腸菌(E.coli)発現ベクターにサブクローニングした。このGST-タグ化Grp1  PHドメインを標準的な方法を使用して発現させ、精製した。
【０２２９】
試験化合物は、DMSO中10mMストック溶液として製造し、最終アッセイ濃度範囲になるように、必要により水で希釈した。それぞれの化合物希釈液のアリコート(2μl)をGreiner  384-ウエル低容積(LV)ホワイトポリスチレンプレート(Greiner  Bio-one，Brunel  Way，Stonehouse，Gloucestershire，UK，カタログ番号784075)のウエルに入れた。それぞれ選択した精製PI3K酵素(15ng)、ジC8-PI(4,5)P2基質(40μM；Cell  Signals  Inc.，Kinnear  Road，Columbus，USA，カタログ番号901)、アデノシン三リン酸(ATP；4μM)と緩衝液[Tris-HCl、pH7.6緩衝液(40mM，10μl)、3-[(3-クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート(CHAPS；0.04%)、ジチオスレイオール(DTT；2mM)と塩化マグネシウム(10mM)を含む]を、周囲温度で20分間攪拌した。
【０２３０】
最大酵素活性に対応する最小シグナルを産生した対照ウエルは、試験化合物の代わりに５％DMSOを使用して作った。完全に阻害した酵素に対応する最大シグナルを産生した対照ウエルは、試験化合物の代わりにワートマニン(wortmannin)(6μM；Calbiochem/Merck  Bioscience，Padge  Road，Beeston，Nottingham，UK，カタログ番号681675)を添加して作った。これらのアッセイ溶液は、周囲温度で20分間攪拌した。
【０２３１】
それぞれの反応は、EDTA(100mM)、ウシ胎児血清アルブミン(BSA，0.045％)とトリス-HCl  pH7.6緩衝液(40mM)の混合物10μlを添加して停止した。
ビオチニル化-ジC8-PI(3,4,5)P3(50nM；Cell  Signals  Inc.，カタログ番号107)、組み替え精製GST-Grp1  PHタンパク質(2.5nM)とAlphaScreen  抗-GSTドナーとアクセプタービード(100ng；Packard  Bioscience  Limited，Station  Road，Pangbourne，Berkshire，UK，カタログ番号6760603M)を添加して、このアッセイプレートを暗所、周囲温度で約５〜20時間放置した。680nmにおけるレーザー光励起で発生したシグナルは、Packard  AlphaQuest装置を使用して読み取った。
【０２３２】
PI(3,4,5)P3は、PI(4,5)P2のPI3K媒介リン酸化の結果としてin  situで形成する。AlphaScreen抗-GSTドナービードと関連するGST-Grp1  PHドメインタンパク質は、Alphascreen  Streptavidn受容体ビードと関連するビオチニル化PI(3,4,5)P3と複合体を形成する。酵素的に産生させたPI(3,4,5)P3は、PHドメインタンパク質との結合に関してビオチニル化PI(3,4,5)P3と競合する。680nmにおけるレーザー光励起で、ドナービード：受容体ビード複合体は、測定できるシグナルを出す。従って、PI(3,4,5)P3を形成するためのPI3K酵素活性、及び続くビオチニル化PI(3,4,5)P3との競合によってシグナルが低下する。PI3K酵素阻害剤が存在すると、シグナル強度は回復する。
【０２３３】
所与の試験化合物に関するPI3K酵素阻害は、IC50値で表した。
【０２３４】
(b)in-vitroホスホ-Ser473  Aktアッセイ
このアッセイでは、Acumen  Explorer法(Acumen  Bioscience  Limited)、レーザー走査によって発生した画像を迅速に定量的に特徴付けするのに使用したプレートリーダーを使用して評価したAktにおけるSerine  473のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を評価する。
【０２３５】
MDA-MB-468ヒト乳腺ガン細胞系(LGC  Promochem，Teddington，Middlesex，UK，カタログ番号HTB-132)を、10%熱不活化ウシ胎児血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，カタログ番号F0392)と1%L-グルタミン(Gibco，カタログ番号25030-024)を含むダルベッコの変性イーグル成長培地(DMEM；Invitrogen  Limited，Paisley，UK，カタログ番号41966-029)中、70〜90％の集密度になるまで37℃、5%CO2に維持した。
【０２３６】
アッセイに関しては、標準的な組織培養法を使用して“Accutase”(Innovative  Cell  Technologies  Inc.，San  Diego，CA，USA；カタログ番号AT104)を使用する培養フラスコから細胞を分離し、培地に再懸濁させて、1.7×105細胞/mlとした。アリコート(90μl)を黒いPackard  96ウエルプレート(PerkinElmer，Boston，MA，USA；カタログ番号6005182)の内側60個のウエルのそれぞれに播種して、〜15000個/mlの密度とした。培地のアリコート(90μl)をエッジ効果を避けるために外側のウエルに入れた。細胞を37℃、5%CO2で一晩培養して、粘着させた。
【０２３７】
2日目に、細胞を試験化合物で処理して、37℃、5%CO2で２時間培養した。試験化合物をDMSO中10mMストック溶液として製造し、必要により培地で逐次希釈して、10倍の一連の濃度、必要な終濃度を得た。各化合物溶液のアリコート(10μl)をウエルに(三重に)入れて必要な終濃度とした。最小応答対照として、それぞれのプレートは、100μM終濃度のLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，カタログ番号440202)の入ったウエルを含んでいた。最大応答対照として、試験化合物の代わりにウエルは1%DMSOを含んでいた。培養後、プレートの内容物を周囲温度で１時間、1.6％ホルムアルデヒド水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，カタログ番号F1635)で処理して固定した。
【０２３８】
続く全ての吸引及び洗浄段階は、Tecan  96ウエルプレート洗浄器(吸引速度10mm/秒)を使用して実施した。固定溶液を除去し、プレート内容物をリン酸塩で緩衝させた塩水(PBS；50μl；Gibco，カタログ番号10010015)で洗浄した。プレート内容物を周囲温度で10分間、PBSと0.5％Tween-20の混合物からなる細胞透過緩衝液のアリコート(50μl)で処理した。この「透過」緩衝液を除去し、非-特異的結合部位を、PBSと0.05％Tween-20の混合物中の5%乾燥スキムミルク[‘Marvel’(登録商標)Premier  Beverages，Stafford，GB]からなるブロック緩衝液のアリコート(50μl)で周囲温度で１時間処理することによりブロックした。この「ブロッキング」緩衝液を除去し、細胞を、「ブロッキング」緩衝液中１：500に希釈しておいたウサギ抗ホスホ-Akt(Ser473)抗体溶液(50μl/ウエル；Cell  Signalling，Hitchin，Herts，U.K.，カタログ番号9277)で、周囲温度で１時間培養した。細胞を、PBSと0.05％Tween-20の混合物中、３回洗浄した。続いて、「ブロッキング」緩衝液で１：500に希釈しておいたAlexafluor488標識化ヤギ-ウサギIgG(50μl/ウエル；Molecular  Probes，Invitrogen  Limited，Paisley，UK，カタログ番号A11008)で周囲温度で１時間培養した。細胞をPBSと0.05％Tween-20との混合物で３回洗浄した。PBSアリコート(50μl)をそれぞれのウエルに添加し、プレートをブラックプレートシーラーで封止し、蛍光シグナルを検出分析した。
【０２３９】
それぞれの化合物で得られた蛍光容量応答データを分析し、AktのSerin473の阻害度をIC50値で表した。
【０２４０】
(c)in-vitro  MDA-MB-468ヒト乳腺ガン増殖アッセイ
このアッセイでは、Cellomics  Arrayscan法を使用して評価した細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。MDA-MB-468ヒト乳腺ガン細胞系(LGC  Promochem，カタログ番号HTB-132)は、上記生物学的アッセイ(b)に記載のようにして維持した。
【０２４１】
増殖アッセイに関しては、Accutaseを使用して細胞を培養フラスコから分離し、完全成長培地100μl中、密度8000個/ウエルでブラックPackard96ウエルプレートの内側60個に播種した。外側のウエルには滅菌PBS100μlを含んでいた。細胞を37℃、5%CO2で一晩培養して、粘着させた。
【０２４２】
２日目に、細胞を試験化合物で処理して、37℃、5%CO2で48時間培養した。試験化合物をDMSO中10mMストック溶液として製造し、必要により培地で逐次希釈して、一連の濃度を得た。各化合物溶液のアリコート(50μl)をウエルに入れて、細胞を37℃、５％CO2で２日間培養した。各プレートは、試験化合物を含まない対照ウエルを含んでいた。
【０２４３】
４日目に、１：1000の最終希釈のBrdU標識試薬(Sigma，カタログ番号B9285)を添加し、細胞を37℃で２時間培養した。培地を除去し、各ウエル中の細胞は、周囲温度で30分間、エタノールと氷酢酸との混合物(90％エタノール、５％氷酢酸と５％水)100μlとの処理で固定した。各ウエルの細胞をPBS(100μl)で２回洗浄した。塩酸水溶液(2M，100μl)を各ウエルに添加した。周囲温度で20分後、細胞をPBSで２回洗浄した。過酸化水素(3%，50μl；Sigma，カタログ番号H1009)をそれぞれのウエルに添加した。10分後、周囲温度で、細胞をPBSで再び洗浄した。
【０２４４】
BrdU混和は、１％BSAと0.05％Tween-20を含むPBS中、１：40に希釈したマウス抗-BrdU抗体(50μl；Caltag，Burlingame，CA，US；カタログ番号MD5200)で周囲温度で１時間培養することによって検出した。未結合抗体は、PBSで２回洗浄することにより除去した。混和したBrdUの視覚化に関しては、細胞をAlexa  fluor  488-標識化ヤギ抗-マウスIgGを含む１：1000希釈液を含むPBS(50μl)と0.05％Tween-20緩衝液で周囲温度で１時間処理した。細胞核の視覚化に関しては、Hoechst染色液(Molecular  Probes、カタログ番号H3570)の１：1000希釈液を添加した。それぞれのプレートを順にPBSで洗浄した。続いてPBS(100μl)をそれぞれのウエルに添加し、プレートをCellomicsアレースキャンを使用して分析して、BrdU正細胞の数と総細胞数とを評価した。
【０２４５】
それぞれの化合物について得られた蛍光容量応答データを評価し、MDA-MB-468細胞増殖の阻害度をIC50値として表した。
【０２４６】
(d)in-vivo  MDA-MB-468異種移植増殖アッセイ
この試験では、無胸腺ヌードマウス(Alderley  Park  nu/nu型)で腫瘍として増殖したMDA-MB-468ヒト乳腺ガン細胞の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル中の全部で約5×106個のMDA-MB-468細胞(Beckton  Dickinson，カタログ番号40234)を、各試験マウスの脇腹に皮下注射し、得られた腫瘍を約14日間成長させた。腫瘍サイズは、1週間に２回カリパスを使用して測定し、理論容積を計算した。ほぼ等しい平均の腫瘍容積の対照及び処置群となるように動物を選択する。試験化合物は、１％ポリソルベートビヒクル中、ボールミル懸濁液として製造し、約28日間、1日1回、経口投与した。腫瘍増殖における効果を評価する。
【０２４７】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は予想どおり構造変化に伴って変動するが、一般に式Ｉの化合物がもつ活性は、前記の試験法(a)、(b)、(c)及び(d)のうちの一つ以上において下記の濃度または用量で証明できる：
試験法(a)：IC50対αタイプIaヒトPI3K、たとえば0.001〜10μl；
試験法(b)：IC50範囲、たとえば0.01〜20μM；
試験法(c)：IC50範囲、たとえば0.01〜20μM；
試験法(d)：活性範囲、たとえば1〜200mg/kg/日。
【０２４８】
たとえば実施例１で開示したピリミジン化合物は、試験(a)において約0.1μMのp110α型IaヒトPI3Kに対して約0.1μMのIC50を有し、試験(b)において約５μMのIC50を有し、試験(c)において約８μMのIC50を有する。実施例６で開示したピリミジン化合物は、試験(a)において約0.1μMのIC50を有し、試験(b)において約0.3μMのIC50を有する。実施例１０に開示のピリミジン化合物は、試験(a)において約0.3μMのIC50を有し、試験(b)において約0.5μMのIC50を有する。実施例１６（２７）に開示のピリミジン化合物は、試験(a)において約0.1μMのIC50を有し、試験(b)において約0.7μMのIC50を有する。
【０２４９】
上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩を以下に記載する投与範囲で投与したときに、不都合な毒性は予想されない。
本発明のさらなる側面に従って、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせた、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、しくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
【０２５０】
本発明の組成物は、経口用（たとえば錠剤、トローチ、硬および軟カプセル剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として）、局所用（たとえばクリーム、軟膏、ゲル、または水性若しくは油性の液剤若しくは懸濁液剤として）、吸入による投与（たとえば微細な散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与（たとえば微細な散剤として）、または非経口投与（たとえば、静脈内、皮下、腹膜内若しくは筋肉内投与用の滅菌の水性若しくは油性の液剤として、または直腸投与用坐剤として）に適切な剤形であってよい。
【０２５１】
本発明の組成物は、当技術分野で周知の一般的な医薬賦形剤を用いて慣用法にて得ることができる。かくして、経口用組成物は、たとえば１種類以上の着色剤、甘味料、フレーバー剤及び／または保存剤を含有することができる。
【０２５２】
１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置すべき宿主及び個別の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は一般に、たとえば１mg〜１ｇ（より適切には１〜250mg、たとえば１〜100mg）の有効薬剤を、適切かつ好都合な量の賦形剤と配合して含有するであろう。賦形剤の量は全組成物の約５〜約98重量％であってよい。
【０２５３】
治療または予防のための式Ｉの化合物の投与量は、その症状の性質および重症度、動物または患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて、周知の医療原理に従って当然変更されるであろう。
【０２５４】
式Ｉの化合物を治療または予防目的で使用する際、一般にたとえば１mg/kg〜100mg/kgの１日量となるように投与し、必要により分割量で投与される。非経口経路を用いる場合、一般に低い方の用量を投与する。したがって、たとえば静脈内投与には、一般にたとえば1mg/kg〜25mg/kgを用いる。同様に、吸入による投与には、たとえば1mg/kg〜25mg/kgを用いる。経口投与、特に錠剤の形での投与が好ましい。一般に単位剤形は本発明化合物を10mg〜0.5g含有する。
【０２５５】
上述のごとく、PI3K酵素は、ガン細胞及び他の細胞の増殖を仲介し、血管由来の事象を仲介し並びに、ガン細胞の運動性、移動及び侵襲性を媒介する一つ以上の作用によって腫瘍形成に寄与することは公知である。本出願人は、本発明のピリミジン誘導体は、腫瘍細胞の増殖及び生存、並びに転移性腫瘍細胞の転移及び侵襲性を導くシグナルトランスダクション段階に関与するクラスI  PI3K酵素（例えばクラスIa  PI3K酵素及び／またはクラスIb  PI3K酵素）の一つ以上を阻害することによって得られると考えられる重要な抗腫瘍活性を有することを知見した。
【０２５６】
従って、本発明の誘導体は、抗腫瘍剤として、特にほ乳類のガン細胞の増殖、生存、運動性、内転移の選択的阻害剤として重要であり、腫瘍増殖及び生存を阻害し、転移性の腫瘍の増殖を阻害する。特に本発明のピリミジン誘導体は、充実性腫瘍疾患の抑制及び／または処置における抗増殖剤及び抗侵襲剤として重要である。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存、並びに転移性腫瘍細胞の転移及び侵襲性を導くシグナルトランスダクション段階に関与するクラスIa  PI3K酵素及びクラスIb  PI3Kなどの多重PI3K酵素に感受性であるこれらの腫瘍の予防または処置に有用であると予測される。さらに、本発明の化合物は、クラスIa  PI3K酵素及びクラスIb  PI3KなどのPI3K酵素の阻害によって単独でまたは一部媒介されるこれらの腫瘍の予防または処置に有用であると予測される。すなわち、本化合物は、かかる処置の必要な温血動物においてPI3K酵素阻害作用を産生するのに使用することができる。
【０２５７】
上記のごとく、PI3K酵素の阻害剤は、たとえば乳ガン、結腸直腸ガン、肺ガン(小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン及び気管支ガンを含む)及び前立腺ガン、胆管ガン、骨ガン、膀胱ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肝臓ガン、胃腸管組織ガン、食道ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、皮膚ガン、精巣ガン、甲状腺ガン、子宮ガン、頸ガン及び外陰ガン、並びに白血病(急性骨髄性白血病：ALL及び慢性骨髄性白血病：CMLを含む)、多発性骨髄腫、並びにリンパ腫などの処置で治療的に有効であるはずである。
【０２５８】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において薬剤として使用するための、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０２５９】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させるために使用するための、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０２６０】
本発明のさらなる側面に従って、充実性腫瘍疾患の抑制及び/または処置で抗湿潤薬としてヒトなどの温血動物で使用するための、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０２６１】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させるための、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０２６２】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させるための薬剤の製造における、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０２６３】
本発明のさらなる側面に従って、充実性腫瘍の抑制及び/または処置における抗湿潤薬としてヒトなどの温血動物において薬剤として使用するための、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０２６４】
本発明のさらなる側面に従って、抗増殖処置の必要なヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させる方法であって、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２６５】
本発明のさらなる側面に従って、充実性腫瘍の抑制及び/処置によって抗湿潤作用を産生させることが必要なヒトなどの温血動物においてかかる作用を産生させる方法であって、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２６６】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍疾患の予防または処置で使用する薬剤の製造における、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０２６７】
本発明のさらなる側面に従って、充実性腫瘍の予防または処置の必要なヒトなどの温血動物において充実性腫瘍疾患の予防または処置法であって、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２６８】
本発明のさらなる側面に従って、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲及び腫瘍細胞の移動を導くシグナルトランスダクション段階に関与するPI3K酵素（たとえばクラスIa酵素及び／またはクラスIb  PI3K酵素など）の阻害に感受性の、これらの腫瘍の予防または処置で使用するための、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０２６９】
本発明のさらなる側面に従って、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲及び移動を導くシグナルトランスダクション段階に関与するPI3K酵素（たとえばクラスIa酵素及び／またはクラスIb  PI3K酵素など）の阻害に感受性のこれらの腫瘍の予防または処置で使用する薬剤の製造における、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０２７０】
本発明のさらなる側面に従って、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲及び移動を導くシグナルトランスダクション段階に関与するPI3K酵素（たとえばクラスIa酵素及び／またはクラスIb  PI3K酵素など）の阻害に感受性のこれらの腫瘍の予防または処置法であって、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２７１】
本発明のさらなる側面に従って、PI3K酵素阻害作用（たとえばクラスIa  PI3K酵素またはクラスIb  PI3K酵素阻害作用）を提供する際に使用するための、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０２７２】
本発明のさらなる側面に従って、PI3K酵素阻害作用（たとえばクラスIa  PI3K酵素またはクラスIb  PI3K酵素阻害作用）を提供する際に使用する薬剤の製造における、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０２７３】
本発明のさらなる側面に従って、PI3K酵素阻害作用（たとえばクラスIa  PI3K酵素またはクラスIb  PI3K酵素阻害作用）を提供する方法であって、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２７４】
上記のごとく、本発明の特定の化合物は、クラスIb  PI3K酵素に対してまたは、EGFレセプターチロシンキナーゼ、VEGFレセプターチロシンキナーゼ若しくはSrc非レセプターチロシンキナーゼ酵素に対してよりもクラスIa  PI3K酵素に対して実質的に強い効能を有する。そのような化合物は、クラスIb  PI3K酵素に対して、またはEGFレセプターチロシンキナーゼ酵素、VEGFレセプターチロシンキナーゼ若しくはSrc非レセプターチロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を示さないでクラスIa  PI3K酵素を阻害するのに十分量で使用し得るクラスIa  PI3K酵素に対する十分な効能を有する。そのような化合物は、クラスIa  PI3K酵素の選択的阻害に有用であり、クラスIa  PI3Kによって進行した腫瘍の処置に有用であろう。
【０２７５】
本発明のさらなる側面に従って、選択的クラスIa  PI3K酵素阻害作用を提供するのに使用するための上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０２７６】
本発明のさらなる側面に従って、選択的クラスIa  PI3K酵素阻害作用を提供するのに使用する薬剤の製造における、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０２７７】
本発明のさらなる側面に従って、クラスIa  PI3K酵素阻害活性を提供する方法であって、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２７８】
「選択的クラスIa  PI3K酵素阻害作用」とは、式Ｉのピリミジン誘導体が、他のキナーゼ酵素よりもクラスIa  PI3K酵素に対してより強力であることを意味する。特に、本発明の化合物のいくつかはレセプターまたは非レセプターチロシンキナーゼまたはセリン/トレオニンキナーゼなどの他のキナーゼよりもクラスIa  PI3K酵素に対してより強力である。たとえば本発明に従った選択的クラスIa  PI3K酵素阻害剤は、他のキナーゼよりもクラスIa  PI3K酵素に対して少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍、より好ましくは少なくとも100倍強い。
【０２７９】
本発明のさらなる側面に従って、乳ガン、結腸直腸ガン、肺ガン（小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン及び細気管支ガン）及び前立腺ガンの処置で使用するための、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０２８０】
本発明のさらなる側面に従って、胆管ガン、骨ガン、膀胱ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肝臓ガン、胃腸管組織ガン、食道ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、皮膚ガン、精巣ガン、甲状腺ガン、子宮ガン、頸ガン及び外陰ガン、並びに白血病(ALL及びCMLを含む)、多発性骨髄腫、及びリンパ腫などの処置で使用するための、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０２８１】
本発明のさらなる側面に従って、乳ガン、結腸直腸ガン、肺ガン(小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン及び細気管支ガン）及び前立腺ガンの処置で使用するための薬剤の製造における、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０２８２】
本発明のさらなる側面に従って、胆管ガン、骨ガン、膀胱ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肝臓ガン、胃腸管組織ガン、食道ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、皮膚ガン、精巣ガン、甲状腺ガン、子宮ガン、頸ガン及び外陰ガン、並びに白血病(ALL及びCMLを含む)、多発性骨髄腫、及びリンパ腫などの処置で使用するための薬剤の製造における、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０２８３】
本発明のさらなる側面に従って、乳ガン、結腸直腸ガン、肺ガン(小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン及び細気管支ガン）及び前立腺ガンの処置の必要なヒトなどの温血動物におけるかかる疾患の処置法であって、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量をかかる処置の必要なヒトなどの温血動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２８４】
本発明のさらなる側面に従って、胆管ガン、骨ガン、膀胱ガン、頭頸部ガン、腎臓ガン、肝臓ガン、胃腸管組織ガン、食道ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、皮膚ガン、精巣ガン、甲状腺ガン、子宮ガン、頸ガン及び外陰ガン、並びに白血病(ALL及びCMLを含む)、多発性骨髄腫、及びリンパ腫などの疾患の処置法であって、上記定義のごとき式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量をかかる処置の必要なヒトなどの温血動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２８５】
上記定義のごとく、式Ｉの化合物のin-vivo作用は、式Ｉの化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される一種以上の代謝産物によって一部発揮されてもよい。
上記定義の抗ガン処置は、単独の治療として適用してもよいし、本発明のピリミジン誘導体に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。そのような化学療法としては、以下の抗ガン剤の一つ以上のカテゴリーが挙げられる。
【０２８６】
(i)医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ、たとえばアルキル化剤（たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（たとえば、5-フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（たとえば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）。
【０２８７】
(ii)細胞増殖抑止剤、たとえば抗エストロゲン（たとえば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（たとえばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、LHRLアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（たとえば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（たとえば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような5α-レダクターゼの阻害剤。
【０２８８】
(iii)抗湿潤薬(たとえば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530；PCT国際特許出願国際公開WO01/94341)及びN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ：dasatinib，BMS-354825；J．Med．Chem.，2004年，47巻，6658-6661頁)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤及びマリマスタット（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータレセプター機能の阻害剤)。
【０２８９】
(iv)増殖因子機能の阻害薬、たとえばそのような阻害薬としては、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(たとえば抗erbB2抗体トラスツズマブ（trastuzumab）[Herceptin(商標)]及び抗erbB１抗体セツキシマブ（cetuximab）[C225]）；そのような阻害剤としては、チロシンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害薬、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（ゲフィチニブ：gefitinib；ZD1839）、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ：erlotinib、OSI-774）および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（CI  1033））及びerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばラパチニブ(lapatinib))、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、血小板誘導増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ(imatinib)、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(たとえばRas/Rafシグナリング阻害剤、たとえばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえばソラフェニブ(sorafenib)(BAY  43-9006))及びMEK、AKT及び／またはPI3Kキナーゼを介する細胞シグナリング阻害剤が挙げられる。
【０２９０】
(v)抗血管形成剤(antiangiogenic  agents)、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの[たとえば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバチツマブ(bevacizumab：Avastin(商標)及びVEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474；WO01/32651の実施例２)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171；WO00/47212の実施例240)、バタラニブ(vatalanib)(PTK787；WO98/35985)及びSU11248(スニチニブ(sunitinib)；WO01/60814)、並びに他の機構によって作用する化合物(たとえばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン)]。
【０２９１】
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と、PCT国際出願国際公開WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213に開示の化合物。
【０２９２】
(vii)アンチセンス療法、たとえば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの。
【０２９３】
(viii)たとえば、異常p53または異常BRCA1若しくはBRCA2、GDEPT（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を高めるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ。
【０２９４】
(ix)免疫療法アプローチ、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのex-vivo及びin-vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０２９５】
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、または個別の投薬により達成することができる。そのような組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０２９６】
本発明のさらなる側面に従って、式Ｉのピリミジン誘導体と、ガンの共同処置のための上記定義のごとき追加の抗腫瘍薬とを含む医薬製品を提供する。
【０２９７】
式Ｉの化合物は(ヒトを含む)温血動物で使用する治療薬として重要であるが、これらはPI3K酵素の作用を阻害するのが必要なときはいつでも有用である。かくして、これらは新規生物学的試験の開発及び新規薬剤の探究で使用する薬理学的基準として有用である。
【０２９８】
本発明を以下の実施例で説明する。以下の実施例では、通常、以下の通りである。
(i)操作は、他に記載しない限り、周囲温度、すなわち17〜25℃、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施した。
【０２９９】
(ii)マイクロ波照射下で実施した反応は、通常感度または高感度のいずれかでSmith  Synthesiser(300KW)を使用して実施し、この装置は、必要な温度を維持するために自動的にマイクロ波出力を調節するために温度プローブを使用する。
【０３００】
(iii)通常、反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)及び/または分析高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して追跡した。与えられた反応時間は、必ずしも達成し得る最短時間ではない。
【０３０１】
(iv)必要な場合には、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過によって残存固体を除去した後に仕上げ手順を実施し、真空下でロータリーエバポレーションによって蒸発させた。
【０３０２】
(v)記載がある場合の収率は必ずしも到達し得る最大値ではない。大量の反応生成物が必要な場合には、反応を繰り返した。
【０３０３】
(vi)一般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び／またはマススペクトル法によって確認した。エレクトロスプレー・マススペクトルデータは、Waters  ZMDまたはWaters  ZQ  LC/質量分析計を使用して得、正と負のイオンデータの両方を得、一般に親構造に関連するイオンだけを報告する。プロトンNMR化学シフト値は、300MHzの磁場強度で操作するBruker  Spectrospin  DPX300分光計を使用してデルタスケールで測定した。以下の略号を使用した：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；br、ブロード。
【０３０４】
(vii)他に記載しない限り、非対称炭素及び/または硫黄原子を含む化合物は、帰属しなかった。
【０３０５】
(viii)中間体は必ずしも完全に精製しなかったが、その構造及び純度は、TLC、分析HPLC、赤外(IR)及び/またはNMR分析により確認した。
【０３０６】
(ix)他に記載しない限り、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法)及び中速液体クロマトグラフィー(MPLC)は、Merck  Kieselgelシリカ(Art.9385)で実施した。
【０３０７】
(x)分取HPLCは、溶離液として徐々に極性を下げてゆく極性混合物、たとえば水とアセトニトリルとの極性を下げる混合物(１％酢酸または１％水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含む)を使用するWaters“Xterra”分取逆相カラム(５ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)上のC18逆相シリカで実施した。
【０３０８】
(xi)以下の分取HPLC法を使用した。通常、逆相シリカを使用し、流速は約１ml/分で、検出は254nmの波長のUV吸収によりElectrospray  Mass  Spectrometryで実施した。それぞれの方法において、溶媒Aは水であり、溶媒Bはアセトニトリルであった。以下のカラム及び溶媒混合物を使用した。
【０３０９】
方法A1：Phenomenex  Synergi  MAX-RP  80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ)では、溶媒Cは脱イオン水中0.1％水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含み、溶媒A、B及びCの90：5：5混合物〜それぞれ溶媒BとCの95：5混合物へ４分で移行する勾配液を使用した。
【０３１０】
方法A２：Phenomenex  Synergi  MAX-RP  80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ)を使用し、溶媒Cは脱イオン水中0.1％水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含み、溶媒BとCの95：5混合物〜溶媒A、B及びCの90：5：5混合物へ４分で移行する勾配液を使用した。
【０３１１】
方法A３：Waters“‘Xterra”逆相カラム(5ミクロンシリカ、2mm直径、50mm長さ)を使用し、溶媒Cは10mM重炭酸アンモニウム溶液(アンモニアを添加してpH10に調節すみ)を含み、溶媒BとCの1：99混合物〜100％溶媒Bへ４分で移行する勾配液を使用した。
【０３１２】
方法B１：Phenomenex  Synergi  MAX-RP  80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ)を使用し、溶媒Cは水とアセトニトリルの１：１混合物(混合物は１％蟻酸を含む)を含み、溶媒A、B及びCの90：5：5混合物〜溶媒BとCの95：5混合物へ４分で移行する勾配液を使用した。
【０３１３】
方法B２：Phenomenex  Synergi  MAX-RP  80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ)を使用し、溶媒Cは水とアセトニトリルの１：１混合物(混合物は１％蟻酸を含む)を含み、溶媒AとCの９５：５混合物〜溶媒A、B及びCの58：37：5混合物へ4分で移行する勾配液を使用した。
【０３１４】
方法B３：Phenomenex  Synergi  MAX-RP  80Åカラム(4ミクロンシリカ、2.1mm直径、50mm長さ)を使用し、溶媒Cは水とアセトニトリルの１：１混合物(混合物は１％蟻酸を含む)を含み、溶媒A、B及びCの35：60：5混合物〜溶媒BとCの９５：５混合物へ４分で移行する勾配液を使用した。
【０３１５】
(xii)特定の化合物が酸付加塩、たとえば一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論量は、当該化合物の塩基の性質及び数をベースとし、塩の正確な化学量論量は通常、たとえば元素分析データによっては決定しなかった。
【０３１６】
(xiii)以下の略号を使用した。DMSO：ジメチルスルホキシド；DMA：       N,N-ジメチルアセトアミド；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；THF： テトラヒドロフラン。
【実施例】
【０３１７】
実施例１
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-4-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.031ml)を、N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.03g)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.049g)とDMA(2ml)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で10分間攪拌した。得られた混合物を4-(3-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.043g)に添加し、この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。DMAを蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレン中メタノール０％〜５％に極性を徐々にあげた極性勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた物質とトリフルオロ酢酸(2ml)を周囲温度で20分間攪拌した。混合物を蒸発させた。アセトニトリルを添加し、混合物を再び蒸発させた。残渣を、Waters”Xterra”分取逆相カラム(５ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用し、溶離液として水[１％水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含む]とアセトニトリルとの極性を徐々に下げた混合物を使用して精製した。このようにして得られた物質を、‘Isolute  SCX-3’カラム(1g；International  Sorbent  Technology  Limited，Mid  Glamorgan，UK)を使用する逆相シリカを使用し、最初にメタノールで洗浄し、続いて７Mメタノール性アンモニア溶液で溶離することによりさらに精製した。このようにして表記化合物が固体で得られた(0.012g)。
【０３１８】
NMRスペクトル：(DMSOd6&CD3CO2D)1.95-2.06(m，2H)，2.63-2.76(m，1H)，2.88-3.01(m，2H)，3.31-3.42(m，2H)，3.78(d，8H)，4.58(s，2H)，7.16(s，1H)，7.42-7.49(m，3H)，7.89(d，2H)，8.33-8.43(m，3H)；マススペクトル：M+H+  474。
【０３１９】
出発物質として使用したこの4-(3-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンは、以下のようにして製造した。
2,4,6-トリクロロピリミジン(3.66g)、3-ニトロフェニルボロン酸(3.34g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02g)、炭酸ナトリウム(6.36g)の飽和水溶液及び1,2-ジメトキシエタン(60ml)の混合物を攪拌し、窒素雰囲気下、90℃に30分間加熱し、85℃に16時間加熱した。得られた反応混合物を周囲温度に放冷した。沈殿を濾過により単離し、塩化メチレン(20ml)で洗浄した。このようにして2,6-ジクロロ-4-(3-ニトロフェニル)ピリミジン(1.1g)が得られ、これをさらにキャラクタリゼーションすることなく使用した。
【０３２０】
2,6-ジクロロ-4-(3-ニトロフェニル)ピリミジン(1.1g)、モルホリン(0.177g)とDMA(5ml)の混合物を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチルに再び懸濁させた。得られた固体を濾過により集め、少量の塩化メチレンで洗浄した。このようにして2-クロロ-6-モルホリノ-4-(3-ニトロフェニル)ピリミジン(0.262g)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。この物質のサンプル(0.02g)を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、溶離液として塩化メチレン中酢酸エチル０％〜３％の極性を高くする勾配液を使用して精製すると、精製2-クロロ-6-モルホリノ-4-(3-ニトロフェニル)ピリミジンが固体として得られた(0.014g)。
【０３２１】
NMRスペクトル：(DMSOd6)3.74(d，8H)，7.55(s，1H)，7.83(t，1H)，8.37(d，1H)，8.60(d，1H)，8.92(t，1H)。
【０３２２】
2-クロロ-6-モルホリノ-4-(3-ニトロフェニル)ピリミジン(0.242g)、3-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(0.272g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.018g)、炭酸ナトリウム(0.68g)の飽和水溶液と1,2-ジメトキシエタン(5ml)の混合物を攪拌し、封止ガラス管中、窒素雰囲気下、マイクロ波照射を使用して120℃に10分間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレン中メタノール０％〜10％の極性を増加させる勾配液を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ニトロフェニル)ピリミジンが固体で得られた(0.142g)。
【０３２３】
NMRスペクトル：(DMSOd6)3.71-3.94(m，8H)，4.62(d，2H)，5.27(t，1H)，7.48(d，3H)，7.86(t，1H)，8.35-8.39(m，2H)，8.43(s，1H)，8.77(d，1H)，9.09(t，1H)。
このようにして得られた物質の一部(0.12g)、塩化スズ二水和物(0.275g)、酢酸エチル(３ml)とエタノール(3ml)の混合物を攪拌し、60℃に２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン(20ml)と濃水酸化アンモニウム水溶液(2ml，d=0.88)の混合物で処理した。この混合物を周囲温度で５分間攪拌した。得られた沈殿を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレン中メタノール０％〜10％の極性をあげる勾配液を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-(3-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.102g)が得られた。
【０３２４】
NMRスペクトル：(DMSOd6)3.77(d，8H)，4.61(d，2H)，5.2-5.27(m，3H)，6.71(m，1H)，7.1(s，1H)，7.16(t，1H)，7.37(d，1H)，7.44-7.51(m，3H)，8.34-8.37(m，1H)，8.41(s，1H)。
【０３２５】
実施例２
実施例１に記載のものと類似の方法を使用して、好適な4-(3-アミノフェニル)-6-モルホリノピリミジンを好適なカルボン酸と反応させると、表Ｉに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、カルボン酸の一級アミノ基と二級アミノ基はN-tert-ブトキシカルボニル基で保護し、これは実施例１に記載のようにトリフルオロ酢酸で除去した。そのような一級でも二級でもアミノ基がカルボン酸に存在しない場合には、実施例１に記載のトリフルオロ酢酸による処置方法は省略した。
【０３２６】
【化４２】
2008505877.tif 000044
【０３２７】
注釈：生成物は、以下に示すキャラクタリゼーションデータを与えた。
[1]N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸を、出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下のようであった。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.42-1.74(m，3H)，1.91-2.0(m，1H)，2.54-2.66(m，1H)，2.71-2.8(m，1H)，2.9-3.0(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，3.73-3.84(m，8H)，4.61(s，2H)，7.18(s，1H)，7.41-7.5(m，3H)，7.85-7.92(m，2H)，8.34-8.44(m，3H)，10.2(s，1H)；マススペクトル：M+H+  474。
[2]2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸を出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下のようであった。NMRスペクトル：(DMSOd6)2.19(s，3H)，2.36-2.44(m，4H)，2.53-2.58(m，2H)，3.16(s，2H)，3.71-3.85(m，8H)，4.58-4.65(m，2H)，5.24-5.3(m，1H)，7.2(s，1H)，7.44-7.51(m，3H)，7.83-7.98(m，2H)，8.33-8.44(m，3H)，9.84(s，1H)；マススペクトル：M+H+  503。
[3]2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]酢酸を出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下のようであった。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.37-1.57(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，3.72-3.86(m，8H)，4.13(s，2H)，4.61(s，2H)，7.21(s，1H)，7.41-7.51(m，3H)，7.85-8.0(m，2H)，8.33-8.47(m，3H)；マススペクトル：M+H+  504。
[4]3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル]安息香酸を出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下のようであった。NMRスペクトル：(DMSOd6)3.7-3.88(m，10H)，4.61(s，2H)，5.21-5.33(m，1H)，7.23(s，1H)，7.43-7.62(m，5H)，7.82-7.89(m，1H)，7.95-8.07(m，3H)，8.36-8.46(m，2H)，8.58(s，1H)，10.39(s，1H)；マススペクトル：M+H+  496。
【０３２８】
実施例３
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(4-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.048ml)を、N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(0.038g)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.066g)とDMA(2ml)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で40分間攪拌した。得られた混合物を4-(4-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.05g)に添加し、この混合物を周囲温度で18時間攪拌した。DMAを蒸発させ、残渣を塩化メチレンと水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)との間で分配した。有機層を蒸発させた。このようにして得られた物質、トリフルオロ酢酸(0.5ml)と塩化メチレン(1.5ml)の混合物を周囲温度で20分間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を、Waters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用して、溶離液として水[１％水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含む]とアセトニトリルの極性を低下させる勾配液を使用して精製した。このようにして得られた物質をジエチルエーテル下ですりつぶした。得られた固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして表記化合物が固体として得られた(0.031g)。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.33(m，1H)，1.54(m，2H)，1.83(m，1H)，2.58(t，2H)，2.79(m，1H)，2.98(m，2H)，3.65-3.77(m，8H)，4.53(s，1H)，5.16(s，1H)，7.17(d，1H)，7.4(m，2H)，7.69(d，2H)，8.19(d，2H)，8.28(t，1H)，8.36(s，1H)，10.09(s，1H)；マススペクトル：M+H+  474。
【０３２９】
出発物質として使用した4-(4-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンは、以下のようにして製造した。
ジイソプロピルエチルアミン(6.3g)を、０℃に冷却しておいた塩化メチレン(100ml)中の2,4,6-トリクロロピリミジン(10g)の攪拌溶液に添加した。モルホリン(4.3g)をゆっくりと添加し、得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、イソヘキサンと塩化メチレンの混合物から極性を増加させる勾配液を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。もっと極性の強い異性体生成物が集まった。このようにして固体の2,4-ジクロロ-6-モルホリノピリミジンが得られた(7.8g)。NMRスペクトル：(DMSOd6)3.60-3.74(m，8H)，6.96(s，1H)；マススペクトル：M+H+  234。
【０３３０】
3-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(4.5g)、2,4-ジクロロ-6-モルホリノピリミジン(7g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.35g)、炭酸ナトリウム(12.7g)の飽和水溶液と1,4-ジオキサン(250ml)の混合物を、窒素雰囲気下で攪拌し、105℃に４時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして得られた物質をメタノール下ですりつぶした。得られた固体を単離し、メタノールで洗浄し、乾燥した。このようにして4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(2.25g)が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)3.58-3.81(m，8H)，4.57(d，2H)，5.27(t，1H)，6.9(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，8.15-8.19(m，1H)，8.27(s，1H)；マススペクトル：M+H+  306。
【０３３１】
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(5.13g)、4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(6.5g)と1,4-ジオキサン(175ml)の混合物に１時間、窒素を通した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.23g)、続いて炭酸ナトリウム(9.03g)を含む飽和水溶液を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、86℃に18時間加熱した。得られた反応混合物を周囲温度に冷却した。沈殿した固体を濾過により単離し、1,4-ジオキサン、蒸留水で洗浄して、乾燥した。このようにして4-(4-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(6.81g)が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)3.76(s，8H)，4.6(d，2H)，5.25(t，1H)，5.57(s，2H)，6.67(d，2H)，7.05(s，1H)，7.42(d，2H)，7.44(d，2H)，8.04(d，2H)，8.32(m，1H)，8.41(s，1H)；マススペクトル：M+H+  363。
【０３３２】
実施例４
実施例３の記載と同様の方法を使用して、好適な4-(4-アミノフェニル)-6-モルホリノピリミジンを好適なカルボン酸と反応させると、表IIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、カルボン酸の一級及び二級アミノ基は、N-tert-ブトキシカルボニル基で保護し、これは実施例３に記載のごとくトリフルオロ酢酸の処理により除去した。そのような一級のアミノ基も二級のアミノ基もカルボン酸に存在しない場合には、実施例３に記載のトリフルオロ酢酸との処理は省略した。
【０３３３】
【化４３】
2008505877.tif 000045
【０３３４】
【化４４】
2008505877.tif 000046
【０３３５】
【化４５】
2008505877.tif 000047
【０３３６】
注釈：生成物のキャラクタリゼーションデータは以下のようであった。
[1]NMRスペクトル：(DMSOd6)1.12(d，6H)，2.6-2.67(m，3H)，2.64-2.67(m，1H)，3.72-3.82(m，8H)，4.59(d，2H)，5.24(t，1H)，7.22(s，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.77(d，2H)，8.26(d，2H)，8.31-8.36(m，2H)，8.43(s，1H)，10.02(s，1H)；マススペクトル：M+H+  433。
[2]マススペクトル：M+H+  490；HPLC：方法A1,保持時間2.24分。
[3]NMRスペクトル：(DMSOd6)3.72-3.86(m，8H)，4.61(s，2H)，5.26(s，1H)，7.24(s，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.82(d，2H)，8.28(d，2H)，8.34-8.37(m，1H)，8.44(s，1H)；マススペクトル：M+H+  420。
[4]NMRスペクトル：(DMSOd6)2.34(s，3H)，3.74-3.84(m，8H)，4.61(s，2H)，5.25(s，1H)，7.24(s，1H)，7.82(d，2H)，8.28(d，2H)，8.34-8.37(m，1H)，8.44(s，1H)；マススペクトル：M+H+  434。
[5]マススペクトル：M+H+  448；HPLC：方法A3，保持時間2.84分。
[6]マススペクトル：M+H+  476；HPLC：方法B1，保持時間1.1分。
[7]マススペクトル：M+H+  448；HPLC：方法B1，保持時間2.86分。
[8]NMRスペクトル：(DMSOd6)3.3(s，3H)，3.74-3.84(m，8H)，3.92(d，2H)，4.61(d，2H)，5.26(t，1H)，7.25(s，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.76(d，2H)，8.21(t，2H)，8.29(d，2H)，8.34-8.38(m，1H)，8.44(s，1H)，10.18(s，1H)；マススペクトル：M+H+  462。
[9]マススペクトル：M+H+  492；HPLC：方法A3，保持時間2.44分。
[10]マススペクトル：M+H+  490；HPLC：方法B1，保持時間2.64分。
[11]NMRスペクトル：(DMSOd6)1.48-1.6(m，2H)，1.68-1.75(m，2H)，3.0(d，2H)，3.73-3.84(m，8H)，4.61(s，2H)，5.26(s，1H)，7.23(s，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.78(d，2H)，8.26(d，2H)，8.33-8.37(m，1H)，8.43(s，1H)，10.04(s，1H)；マススペクトル：M+H+  474。
[12]NMRスペクトル：(DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.18(s，3H)，2.27-2.37(m，1H)，2.84(d，2H)，3.73-3.84(m，8H)，4.61(d，2H)，5.24-5.28(m，1H)，7.24(s，1H)，7.43-7.47(m，2H)，7.78(d，2H)，8.27(d，2H)，8.34-8.37(m，1H)，8.43(s，1H)，10.07(s，1H)；マススペクトル：M+H+  488。
[13]マススペクトル：M+H+  474；HPLC：方法B1，保持時間3.07分。
[14]NMRスペクトル：(DMSOd6)1.79-1.9(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.83-2.9(m，1H)，2.96-3.03(m，1H)，3.72-3.85(m，8H)，3.99(t，1H)，4.27(s，1H)，4.61(d，2H)，4.79-4.84(m，1H)，5.26(t，1H)，7.25(s，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.83(d，2H)，8.26-8.45(m，4H)，10.22(s，1H)；マススペクトル：M+H+  476。
[15]NMRスペクトル：(DMSOd6)3.3(s，3H)，3.74-3.84(m，8H)，3.92(d，2H)，4.61(d，2H)，5.26(t，1H)，7.25(s，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.76(d，2H)，8.21(t，2H)，8.29(d，2H)，8.34-8.38(m，1H)，8.44(s，1H)，10.18(s，1H)；マススペクトル：M+H+  446。
[16]NMRスペクトル：(DMSOd6)1.06-1.17(m，1H)，1.3-1.42(m，1H)，1.52-1.59(m，1H)，1.74-1.82(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，2.18-2.26(m，3H)，2.39-2.46(m，1H)，3.73-3.84(m，8H)，4.61(d，2H)，5.26(t，1H)，7.23(s，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.76(d，2H)，8.26(d，2H)，8.33-8.37(m，1H)，8.43(s，1H)，10.07(s，1H)；マススペクトル：M+H+  488。
[17]NMRスペクトル：(DMSOd6)1.34-1.44(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，2.92-3.0(m，2H)，3.43-3.52(m，1H)，3.73-3.85(m，8H)，4.12(s，2H)，4.59-4.63(m，2H)，5.23-5.28(m，1H)，7.25(s，1H)，7.43-7.47(m，2H)，7.83(d，2H)，8.28(d，2H)，8.34-8.37(m，1H)，8.43(s，1H)；マススペクトル：M+H+  504。
[18]NMRスペクトル：(DMSOd6)3.75-3.86(m，10H)，4.62(s，2H)，5.27(s，1H)，7.28(s，1H)，7.44-7.51(m，3H)，7.58(d，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.96-7.99(m，3H)，8.27-8.39(m，3H)，8.45(s，1H)；マススペクトル：M+H+  496。
[19]NMRスペクトル：(DMSOd6)3.73-3.86(m，10H)，4.62(s，2H)，5.27(s，1H)，7.28(s，1H)，7.43-7.54(m，4H)，7.94-8.05(m，4H)，8.30-8.39(m，3H)，8.45(s，1H)；マススペクトル：M+H+  496。
[20]マススペクトル：M+H+  468；HPLC：方法B1，保持時間1.45分。
[21]マススペクトル：M+H+  469；HPLC：方法B1，保持時間2.89分。
[22]マススペクトル：M+H+  471；HPLC：方法B1，保持時間2.86分。
[23]マススペクトル：M+H+  458；HPLC：方法B1，保持時間1.07分。
[24]マススペクトル：M+H+  496；HPLC：方法B1，保持時間2.78分。
[25]マススペクトル：M+H+  499；HPLC：方法A3，保持時間2.88分。
[26]マススペクトル：M+H+  472；HPLC：方法A3，保持時間2.28分。
[27]マススペクトル：M+H+  458；HPLC：方法A3，保持時間2.3分。
[28]マススペクトル：M+H+  473；HPLC：方法A3，保持時間2.15分。
[29]マススペクトル：M+H+  497；HPLC：方法A3，保持時間2.62分。
【０３３７】
実施例５
2-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.058g)、2-クロロ-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン(0.151g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014g)、炭酸ナトリウム(0.106g)を含む飽和水溶液と1,4-ジオキサン(3ml)の混合物を窒素下、封止ガラス管に入れ、マイクロ波照射を使用して140℃に15分加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をWaters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用し、溶離液として水[１％水酸化アンモニウム水溶液(d＝0.88)を含む]とアセトニトリルとの極性が下がっていく勾配液を使用してHPLCにより精製した。このようにして得られた物質をさらに、溶離液として塩化メチレン中０％〜10％メタノールの極性が増加してゆく勾配液を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして無色固体の表記化合物が得られた(0.013g)。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.48(m，1H)，1.8(m，2H)，1.88(m，1H)，2.63(m，1H)，2.84(m，1H)，3.02(m，1H)，3.71(m，8H)，7.05(m，2H)，7.18(s，1H)，7.4(m，2H)，7.84(d，2H)，8.3(s，1H)，10.08(s，1H)：マススペクトル：M+H+  478。
【０３３８】
出発物質として使用した2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニルボロン酸は、以下のようにして製造した。
乾燥塩化メチレン(2ml)中の三臭化硼素(0.85ml)の溶液を、０℃に冷却しておいた塩化メチレン(20ml)中の2-フルオロ-3-メトキシフェニルボロン酸(0.51g)の攪拌溶液に添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した。メタノール(7ml)を添加し、反応物をさらに０℃で1時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させた。メタノール(2ml)を残渣に添加し、溶液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル下ですりつぶし、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をアセトニトリル下ですりつぶした。得られた固体を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥した。このようにして2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.064g)が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)6.86-6.98(m，3H)，8.07(s，2H)，9.47(s，1H)。
【０３３９】
出発物質として使用した2-クロロ-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジンは以下のようにして製造した。
塩化スズ二水和物(12g)を、酢酸エチル(220ml)中の2-クロロ-6-モルホリノ-4-(3-ニトロフェニル)ピリミジン(4.27g)の攪拌懸濁液に添加し、得られた混合物を攪拌し、60℃に3.5時間加熱した。反応混合物を放冷し、水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88；60ml)を添加した。混合物を激しく30分間攪拌し、その後、酢酸エチル層をデカンテーションした。有機溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレン中０％〜30％酢酸エチルの極性が増加する勾配液を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-(3-アミノフェニル)-2-クロロ-6-モルホリノピリミジンが固体で得られた(1.29g)。NMRスペクトル：(DMSOd6)3.69(s，8H)，5.26(s，2H)，6.7(m，1H)，7.13(t，1H)，7.16(s，1H)，7.24(m，1H)，7.34(t，1H)；マススペクトル：M+H+  291。
【０３４０】
ジイソプロピルエチルアミン(1.07g)を、N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(1.23g)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2.04g)とDMA(20ml)の攪拌溶液に添加し、この混合物を周囲温度で５分間攪拌した。4-(3-アミノフェニル)-2-クロロ-6-モルホリノピリミジン(1.2g)を添加し、この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、“Isolute  SCX-3”カラム(50g)を使用する逆相シリカに吸着させ、５分間静置した。このカラムを最初は塩化メチレンとメタノールの10：１混合物で溶離した。このようにして4-{3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルカルボニルアミノ]フェニル}-2-クロロ-6-モルホリノピリミジン(0.52g)が得られた。NMRスペクトル：(CDCl3)1.41(s，9H),1.43-1.51(m，2H)，1.81-1.9(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，3.11-3.26(m，1H)，3.43-3.84(m，11H)，6.7(s，1H)，7.19(s，1H)，7.33(t，1H)，7.62-7.68(m，2H)，8.11(s，1H)。続いてカラムを７Mメタノール性アンモニア溶液で溶離した。このようにして2-クロロ-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジンが固体として得られた(0.52g)。NMRスペクトル：(CDCl3)1.69-1.82(m，3H)，3.06-3.17(m，2H)，3.25-3.31(m，1H)，3.62-3.82(m，11H)，6.75(s，1H)，7.36(t，1H)，7.64(d，1H)，7.74(d，1H)，8.15(s，1H)，10.04(s，1H)。
【０３４１】
実施例６
2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
4-{3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルカルボニルアミノ]フェニル}-2-クロロ-6-モルホリノピリミジン(0.05g)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.0275g)、フッ化セシウム(0.03g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の塩化メチレン(0.004g)との1：1錯体と、メタノール(2ml)との混合物を窒素雰囲気下、封止ガラス管に入れ、80℃に16時間加熱した。この反応混合物を放冷し、“isolute  SCX3”カラム(メタノールで予め平衡させておいた)に加えた。このカラムは最初にメタノール、続いて７Mメタノール性アンモニア溶液で溶離した。このようにして、4-{3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルカルボニルアミノ]フェニル}-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノピリミジンサンプルが得られ、これを塩化メチレン(1.5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5ml)で、室温で30分間処理した。溶媒と過剰量のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、得られた残渣をWaters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径，100mm長さ)を使用し、溶離液として水[0.1%トリフルオロ酢酸を含む]とアセトニトリルの極性が低下してゆく混合物を使用してHPLCで精製した。このようにして得られた物質を“‘Isolute  SCX-3”逆相シリカカラム(10g)を通し、溶離液として最初にメタノール、続いて７Mメタノール性アンモニア溶液で溶離した。このようにして得られた物質をジエチルエーテル下ですりつぶした。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして表記化合物が得られた(0.02g)。マススペクトル：M+H+  460；HPLC：方法B1、保持時間1.1分。
【０３４２】
実施例７
実施例１に記載のものと類似の方法を使用して、好適な4-(3-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンを好適なカルボン酸と反応させると、表IIIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、カルボン酸に存在する一級アミノ基と二級アミノ基はN-tert-ブトキシカルボニル基で保護し、これは実施例１の記載のようにトリフルオロ酢酸との処理で除去した。
【０３４３】
【化４６】
2008505877.tif 000048
【０３４４】
注釈：生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りである。
[1]N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸を出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りである。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.32-1.47(m，1H)，1.52-1.68(m，2H)，1.84-1.94(m，1H)，2.62(t，2H)，2.82-2.89(m，1H)，3.0-3.08(m，1H)，3.76(s，8H)，4.57-4.62(m，2H)，5.26(t，1H)，7.05(s，1H)，7.29(t，1H)，7.47(d，2H)，7.83-7.91(m，1H)，8.17-8.22(m，1H)，8.3-8.39(m，2H)，10.14(s，1H)；マススペクトル：M+H+  492。
【０３４５】
出発物質として使用した4-(3-アミノ-6-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンは以下のようにして製造した。
4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.31g)、3-アミノ-6-フルオロフェニルボロン酸(0.185g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.017g)、炭酸ナトリウム(0.424g)の飽和水溶液と1,4-ジオキサン(16ml)の混合物を窒素雰囲気下、封止ガラス管に入れ、マイクロ波照射を使用して120℃に15分間加熱した。3-アミノ-6-フルオロフェニルボロン酸の第二の部分(0.185g)を添加し、この反応混合物を同じ手順を使用して140℃に加熱した。得られた反応混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレン中０％〜100％酢酸エチルの極性が増加する勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして固体の4-(3-アミノ-6-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンが得られた(0.343g)。NMRスペクトル：(DMSOd6)3.67-3.78(m，8H)，4.59(d，2H)，5.13(s，1H)，5.25(t，1H)，6.62-6.72(m，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.45(d，2H)，8.31(t，1H)，8.37(s，1H)。
[2]2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]酢酸を出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下のようである。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.28-1.44(m，2H)，1.84-1.96(m，2H)，2.35-2.55(m，2H)，2.87-2.99(m，2H)，3.39-3.49(m，1H)，4.11(s，2H)，4.59(s，2H)，5.21-5.32(m，1H)，7.06(s，1H)，7.32(t，1H)，7.46(d，2H)，7.83-7.91(m，1H)，8.26-8.35(m，2H)，8.38(s，1H)，8.83(s，1H)；マススペクトル：M+H+  522。
[3]NMRスペクトル：(DMSOd6&CD3CO2D)1.68-1.77(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，2.9-3.38(m，5H)，3.71-3.83(m，8H)，4.59(s，2H)，7.17(s，1H)，7.35-7.46(m，3H)，8.05-8.12(m，1H)，8.3-8.34(m，1H)，8.4(s，1H)，8.66(d，1H)；マススペクトル：M+H+  492。
【０３４６】
出発物質として使用した4-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンは、上記の注釈[1]に記載のものと類似の方法を使用して、3-アミノ-4-フルオロフェニルボロン酸と4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンの反応により製造した。必要な出発物質のキャラクタリゼーションデータは以下の通りである。NMRスペクトル：(DMSOd6)3.77(s，8H)，4.61(d，2H)，5.23-5.29(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)，7.39-7.47(m，3H)，7.75(m，1H)，8.33-8.36(m，1H)，8.40(s，1H)。
[4]N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸を出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りである。マススペクトル：M+H+  448；HPLC：方法A1、保持時間2.14分。
【０３４７】
出発物質として使用した4-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンは、上記の注釈[1]に記載のものと類似の方法を使用して、3-アミノ-4-メチルフェニルボロン酸と4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンの反応により製造した。必要な出発物質のキャラクタリゼーションデータは以下の通りである。マススペクトル：M+H+  377。
【０３４８】
実施例８
2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノ-4-(6-フルオロ-3-ピペリジン-3-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
実施例１に記載のものと類似の方法を使用して、4-(3-アミノ-6-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.153g)をN-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(0.107g)と反応させ、得られた生成物をトリフルオロ酢酸で処理した。このようにして表記化合物が得られた(0.138g)。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.86(ブロードピーク，1H)，2.08(s，1H)，2.85(ブロードピーク，1H)，2.95(t，1H)，3.11(t，1H)，3.2(d，1H)，3.35(t，1H)，3.75(s，8H)，6.91(d，1H)，7.06(s，1H)，7.32(m，2H)，7.88(m，3H)，8.24(d，1H)，8.59(s，1H)，9.52(s，1H)，10.38(s，1H)；マススペクトル：M+H+  478。
【０３４９】
出発物質として使用した4-(3-アミノ-6-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノピリミジンは以下のようにして製造した。
蒸留水中の最小容積中の炭酸ナトリウム(1.89g)の溶液を、窒素雰囲気下、2,4-ジクロロ-6-モルホリノピリミジン(1.04g)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.472g)と1,4-ジオキサン(40ml)との混合物に添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.111g)を添加し、窒素雰囲気下、得られた混合物を攪拌し、環流下４時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗な生成物を、溶離液として塩化メチレン中０％〜30％酢酸エチルの極性が増加する勾配液を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして固体の4-クロロ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.38g)が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)3.70(t，8H)，6.9(m，1H)，7.25(s，1H)，7.3(t，1H)，7.55(m，2H)，9.6(s，1H)；マススペクトル：M+H+  292。
【０３５０】
最小容積の蒸留水中の炭酸ナトリウム(0.16g)の溶液を、窒素雰囲気下で、4-クロロ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.107g)、3-アミノ-6-フルオロフェニルボロン酸(0.071g)と1,4-ジオキサン(2ml)の混合物に添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.015g)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で封止ガラス管に入れ、マイクロ波照射を使用して120℃に15分間加熱した。この混合物を周囲温度に放冷した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗な生成物は、塩化メチレン中０％〜100％酢酸エチルの極性が増加する勾配液を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして固体の4-(3-アミノ-6-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.076g)が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)3.74(m，8H)，5.13(s，2H)，6.68(m，1H)，6.89(d，1H)，7.0(m，2H)，7.26(m，2H)，7.88(m，2H)，9.48(s，1H)；マススペクトル：M+H+  367。
【０３５１】
実施例９
4-[6-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン
窒素雰囲気下、4-(3-アミノ-6-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.06g)とジイソプロピルエチルアミン(0.054ml)を順に、乾燥ジオキサン(2ml)中のビス(トリクロロメチル)カーボネート(0.03g)の攪拌溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で５分間攪拌した。tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.057g)を添加し、この混合物を周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。トリフルオロ酢酸(1ml)と塩化メチレン(1ml)を残渣に添加し、得られた溶液を周囲温度で20分間攪拌した。混合物を蒸発させ、粗な生成物をWaters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用し、溶離液として水[１％水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含む]とアセトニトリルとの極性が低下していく勾配液を使用してHPLCで精製した。このようにして得られた物質をメタノールで処理し、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた物質をジエチルエーテルですりつぶすと固体が得られ、これを単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして表記化合物が得られた(0.017g)。NMRスペクトル：(DMSOd6)2.67-2.74(m，4H)，3.35-3.42(m，4H)，3.75(s，8H)，4.57-4.62(m，2H)，5.25(t，1H)，7.03(s，1H)，7.23(t，1H)，7.45-7.47(m，2H)，7.68(m，1H)，8.05(m，1H)，8.30-8.34(m，1H)，8.37(s，1H)，8.64(s，1H)：マススペクトル：M+H+  493。
【０３５２】
実施例１０
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノ-4-(3-ピペラジン-1-イルカルボニルアミノフェニル)ピリミジン
実施例９に記載のものと類似の方法を使用して、ビス(トリクロロメチル)カーボネートを4-(3-アミノフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンとtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートと反応させた。得られた生成物をトリフルオロ酢酸で処理した。このようにして表記化合物が得られた(収率：33%)。NMRスペクトル：(DMSOd6)2.7-2.75(m，4H)，3.37-3.44(m，4H)，3.73-3.86(m，8H)，4.61(s，2H)，5.26(s，1H)，7.16(s，1H)，7.39(t，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.67-7.73(m，1H)，7.79-7.83(m，1H)，8.24(s，1H)，8.35-8.43(m，2H)，8.6(s，1H)；マススペクトル：M+H+  475。
【０３５３】
実施例１１
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[3-(N-メチル-N-ピペリジン-4-イルカルボニルアミノ)フェニル]-6-モルホリノピリミジン
THF(0.5ml)中のベンジル4-(クロロカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.114g)の溶液を、THF(1.5ml)中の2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[3-(N-メチルアミノ)フェニル]-6-モルホリノピリミジン(0.102g)とジイソプロピルエチルアミン(0.076ml)の溶液に添加し、得られた反応混合物を周囲温度で10分間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液としてイソヘキサンと酢酸エチルとの極性が増加する混合溶媒を使用する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-{3-[N-(1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イルカルボニル)-N-メチルアミノ]フェニル}-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-モルホリノピリミジンが得られた。マススペクトル：M+H+  622；HPLC：方法A1、保持時間2.57分。
【０３５４】
このようにして得られたオイルと、トリフルオロ酢酸(2ml)との混合物を周囲温度で16時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をWaters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用し、溶離液として0.1％水酸化アンモニウム水溶液とアセトニトリルとの極性が増加する混合勾配液を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして表記化合物が油状で得られた(0.04g)。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.61(s，4H)，2.22-2.43(m，4H)，2.88-3.0(m，2H)，3.25(s，3H)，3.72-3.9(m，8H)，4.61(s，2H)，5.25(s，1H)，7.31(s，1H)，7.41-7.54(m，3H)，7.6-7.69(m，1H)，8.22-8.3(m，1H)，8.3-8.4(m，2H)，8.43(s，1H)；マススペクトル：M+H+  488；HPLC：方法A1、保持時間2.33分。
【０３５５】
出発物質として使用した2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[3-(N-メチルアミノ)フェニル]-6-モルホリノピリミジンは以下のようにして製造した。
15分間、窒素ガスをガラス管に入れておいたtert-ブチルN-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]カルバメート(0.459g)、4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.366g)、炭酸ナトリウム(0.51g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.07g)、水(3ml)と1,4-ジオキサン(12ml)の混合物に通した。このガラス管にふたをして、マイクロ波照射を使用してこの混合物を130℃に15分間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、残渣をDMFで濯いだ。濾液を混合し、容積が少なくなるまで濃縮した。この残渣に水(20ml)を添加した。すりつぶして得られた固体を濾過により集め、水、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして4-[3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.165g)が得られた。マススペクトル：M+H+  463；HPLC：方法A1、保持時間2.62分。
【０３５６】
窒素雰囲気下で、水素化リチウムアルミニウム(THF中1M溶液；2.16ml)を、4-[3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.167g)とTHF(4ml)の攪拌混合物に滴下添加した。得られた混合物を攪拌し、２時間環流させた。この反応混合物を氷中で冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。酢酸エチルを混合物に添加し、上清の有機溶液をデカンテーションした。水性層を酢酸エチルで二度デカンテーションすることにより濯いだ。混合した酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにしてガム状の2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[3-(N-メチルアミノ)フェニル]-6-モルホリノピリミジン(0.14g)が得られた。マススペクトル：M+H+  377；HPLC：方法A1、保持時間2.21分。
【０３５７】
実施例１２
2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-4-[4-(N-メチルカルバモイル)フェニル]-6-モルホリノピリミジン
4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.031g)、4-(N-メチルカルバモイル)フェニルボロン酸(0.02g)、フッ化セシウム(0.038g)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の塩化メチレン)1.6mg)との1：1錯体、及びメタノール(2ml)との混合物を窒素雰囲気下、封止ガラス管に入れ、140℃で15分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水ですりつぶした。得られた固体を単離し、Waters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用し、溶離液として水[1%水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)を含む]とアセトニトリルとの極性が減少する勾配液を使用してHPLCにより精製した。このようにして固体の表記化合物が得られた(8.6mg)。NMRスペクトル：(DMSOd6)2.83(d，3H)，3.74-3.88(m，8H)，4.62(d，2H)，5.26(t，1H)，7.37(s，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.99(d，2H)，8.34-8.4(m，3H)，8.44(s，1H)，8.51-8.56(m，1H)；マススペクトル：M+H+  405。
【０３５８】
実施例１３
4-(3-カルバモイルフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン
実施例１２に記載のものと類似の方法を使用して、4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンを3-カルバモイルフェニルボロン酸と反応させると、表記化合物が得られた（収率：23%）。マススペクトル：M+H+  391；HPLC：方法A1、保持時間2.53分。
【０３５９】
実施例１４
4-[3-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン
実施例１２に記載のものと類似の方法を使用して、4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンを3-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸と反応させると、表記化合物が得られた(収率：31%)。マススペクトル：M+H+  419；HPLC：方法B1、保持時間1.55分。
【０３６０】
実施例１５
4-{3-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン
ジイソプロピルエチルアミン(0.038ml)を、4-(3-カルボキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.039g)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.038g)とDMF(0.3ml)の攪拌混合物に添加し、この反応混合物を周囲温度で１分間超音波処理した。DMF(0.2ml)中の4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン(0.032g)の溶液を添加し、得られた混合物を1分間超音波処理し、周囲温度に16時間静置した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をリフルオロ酢酸(2ml)、塩化メチレン(2ml)と水(0.5ml)の混合物に溶解した。得られた溶液を周囲温度で30分間攪拌した。混合物を蒸発させた。残渣をエタノールに溶解し、溶液を蒸発させた。残渣をDMF(4.4ml)に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液を数滴添加して塩基性にした。この混合物を濾過し、濾液をWaters“‘Xterra”分取逆相カラム(5ミクロンシリカ、19mm直径、100mm長さ)を使用し、溶離液として水［１％水酸化アンモニウム水溶液を含む(d=0.88)］とアセトニトリルとの極性が減少する勾配液を使用してHPLCにより精製した。このようにして固体の表記化合物が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.02-1.14(m，2H)，1.61-1.67(m，2H)，2.39-2.47(m，2H)，2.9-2.97(m，2H)，3.16-3.2(m，2H)，3.75-3.88(m，8H)，4.61(s，2H)，5.23-5.3(m，1H)，7.33(s，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.63(t，1H)，7.96(d，1H)，8.35-8.45(m，3H)，8.57(t，1H)，8.67(s，1H)；マススペクトル：M+H+  488；HPLC：方法A1，保持時間3.72分。
【０３６１】
出発物質として使用した4-(3-カルボキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンは以下のようにして製造した。
水(10ml)中の炭酸ナトリウム(0.848g)の溶液を、4-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.612g)、3-カルボキシフェニルボロン酸(0.332g)と1,4-ジオキサン(25ml)の混合物に添加した。この混合物を窒素パージして、50℃に加熱した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.046g)を添加し、攪拌した混合物を窒素雰囲気下、20分間、環流下加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した。混合物を蒸発させた。酢酸エチル、続いて酢酸を含む水を残渣に添加した。得られた懸濁液を濾過により単離し、ジエチルエーテルと水の９：１混合物、続いてジエチルエーテルで洗浄した。このようにして得られた固体を乾燥した。このようにして4-(3-カルボキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジン(0.483g)が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)3.71-3.88(m，8H)，4.61(d，2H)，5.29(s，1H)，7.34(s，1H)，7.43-7.49(m，3H)，7.68(t，1H)，8.09(d，1H)，8.35(d，1H)，8.42(s，1H)，8.52(d，1H)，8.81(s，1H)；マススペクトル：M+H+  392。
【０３６２】
実施例１６
実施例１５に記載のものと類似の方法を使用して、4-(3-カルボキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-モルホリノピリミジンを好適なアミンと反応させると、式IVに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、アミン中の(アミド基の一部を形成するアミノ基以外の)追加の一級アミノ基または二級アミノ基は、N-tert-ブトキシカルボニル基で保護し、これは実施例１５に記載のようにトリフルオロ酢酸との処理で除去した。そのような追加の一級のアミンも二級アミンも存在しない場合には、実施例１５に記載のトリフルオロ酢酸との処理を省略した。
【０３６３】
【化４７】
2008505877.tif 000049
【０３６４】
【化４８】
2008505877.tif 000050
【０３６５】
【化４９】
2008505877.tif 000051
【０３６６】
【化５０】
2008505877.tif 000052
【０３６７】
注釈：生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りである。
[1]マススペクトル：M+H+419；HPLC：方法A3，保持時間2.72分。
[2]マススペクトル：M+H+433；HPLC：方法A1，保持時間2.1分。
[3]マススペクトル：M+H+447；HPLC：方法A3，保持時間2.9分。
[4]マススペクトル：M+H+433；HPLC：方法A1，保持時間2.11分。
[5]マススペクトル：M+H+445；HPLC：方法A1，保持時間2.11分。
[6]マススペクトル：M+H+457；HPLC：方法A1，保持時間2.23分。
[7]マススペクトル：M+H+431；HPLC：方法A1，保持時間2.8分。
[8]マススペクトル：M+H+445；HPLC：方法A1，保持時間2.17分。
[9]マススペクトル：M+H+475；HPLC：方法A1，保持時間1.92分。
[10]マススペクトル：M+H+463；HPLC：方法A1，保持時間2.76分。
[11]マススペクトル：M+H+477；HPLC：方法A3，保持時間2.83分。
[12]マススペクトル：M+H+430；HPLC：方法A3，保持時間1.97分。
[13]マススペクトル：M+H+444；HPLC：方法A1，保持時間2.03分。
[14]マススペクトル：M+H+472；HPLC：方法A1，保持時間2.06分。
[15]マススペクトル：M+H+458；HPLC：方法A1，保持時間2.13分。
[16]マススペクトル：M+H+486；HPLC：方法A1，保持時間2.1分。
[17]NMRスペクトル：(DMSOd6)3.08(s，3H)，3.44(t，2H)，3.70-3.88(m，10H)，4.61(d，2H)，5.3(t，1H)，7.34(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.66(t，1H)，7.97(d，1H)，8.42-8.48(m，2H)，8.68(t，1H)，8.91(t，1H)；マススペクトル：M+H+497。
[18]NMRスペクトル：(DMSOd6)3.72-3.92(m，10H)，4.61(s，2H)，5.31(s，1H)，7.09(s，1H)，7.36(s，1H)，7.43-7.51(m，3H)，7.63-7.69(m，1H)，8.03(d，1H)，8.36-8.42(m，1H)，8.43-8.49(m，2H)，8.71(s，1H)，8.85-8.92(m，1H)；マススペクトル：M+H+448。
[19]マススペクトル：M+H+462；HPLC：方法A1，保持時間1.68分。
[20]マススペクトル：M+H+462；HPLC：方法A1，保持時間1.66分。
[21]NMRスペクトル：(DMSOd6)1.09(d，6H)，3.78-3.92(m，11H)，4.61(s，2H)，5.3(s，1H)，7.36(s，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.66(t，1H)，7.84(d，1H)，8.0-8.04(m，1H)，8.37-8.41(m，1H)，8.43-8.49(m，2H)，8.70(t，1H)，8.83(t，1H)；マススペクトル：M+H+490。
[22]マススペクトル：M+H+490；HPLC：方法A1，保持時間1.76分。
[23]NMRスペクトル：(DMSOd6)2.41(t，2H)，3.51(m，2H)，3.72-3.87(m，8H)，4.61(d，2H)，5.31(t，1H)，6.87(s，1H)，7.34(s，1H)，7.4(s，1H)，7.46-7.49(m，2H)，7.64(t，1H)，8.36-8.4(m，1H)，8.41-8.46(m，2H)，8.63-8.71(m，2H)，7.94-7.96(m，1H)；マススペクトル：M+H+462。
[24]マススペクトル：M+H+489；HPLC：方法A1，保持時間2.29分。
[25]NMRスペクトル：(DMSOd6)1.43-1.53(m，2H)，1.53-1.63(m，2H)，2.12(s，6H)，2.24(t，2H)，3.74-3.8(m，4H)，3.80-3.88(m，4H)，4.61(s，2H)，5.32(s，1H)，7.34(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.63(t，1H)，7.93-7.98(m，1H)，8.35-8.46(m，3H)，8.63-8.68(m，2H)；マススペクトル：M+H+490。
[26]NMRスペクトル：(DMSOd6)2.38-2.46(m，2H)，2.55(d，3H)，3.33-3.39(m，2H)，3.6(d，3H)，3.73-3.9(m，8H)，4.58-4.65(m，2H)，5.22-5.29(m，1H)，7.33(d，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.6-7.67(m，1H)，7.93-8.0(m，1H)，8.34-8.47(m，3H)，8.59-8.67(m，1H)；マススペクトル：M+H+491。
[27]マススペクトル：M+H+496；HPLC：方法A3，保持時間2.46分。
[28]マススペクトル：M+H+496；HPLC：方法A3，保持時間2.78分。
[29]マススペクトル：M+H+475；HPLC：方法A3，保持時間2.74分。
[30]マススペクトル：M+H+489；HPLC：方法A1，保持時間2.04分。
[31]マススペクトル：M+H+491；HPLC：方法A1，保持時間1.98分。
[32]マススペクトル：M+H+491；HPLC：方法A1，保持時間1.88分。
[33]マススペクトル：M+H+486；HPLC：方法A1，保持時間2.1分。
[34]マススペクトル：M+H+471；HPLC：方法A1，保持時間2.34分。
[35]NMRスペクトル：(DMSOd6)2.96(s，3H)，3.74-3.88(m，8H)，4.49(s，1H)，4.61(d，2H)，4.73(s，1H)，5.3(t，1H)，6.9(d，1H)，7.11(s，1H)，7.33(d，1H)，7.44-7.5(m，2H)，7.58-7.66(m，1H)，8.32-8.46(m，4H)，8.52(s，1H)，12.06(d，1H)；マススペクトル：M+H+485。
[36]マススペクトル：M+H+485；HPLC：方法A1，保持時間1.83分。
[37]マススペクトル：M+H+485；HPLC：方法A1，保持時間2.45分。
[38]マススペクトル：M+H+482；HPLC：方法A1，保持時間2.69分。
[39]マススペクトル：M+H+496；HPLC：方法A1，保持時間1.99分。
[40]NMRスペクトル：(DMSOd6)2.92-3.05(m，3H)，3.73-3.9(m，8H)，4.56(s，1H)，4.61(s，2H)，4.77(s，1H)，5.31(s，1H)，7.18-7.72(m，7H)，8.24-8.65(m，6H)；マススペクトル：M+H+496。
[41]NMRスペクトル：(DMSOd6)2.88-2.98(m，2H)，3.53-3.63(m，2H)，3.73-3.92(m，8H)，4.59-4.65(m，2H)，5.23-5.31(m，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.44-7.52(m，2H)，7.6-7.67(m，1H)，7.67-7.74(m，1H)，7.89-7.95(m，1H)，8.34-8.47(m，3H)，8.47-8.54(m，1H)，8.58-8.63(m，1H)，8.68-8.75(m，1H)；マススペクトル：M+H+496。
[42]マススペクトル：M+H+497；HPLC：方法A3，保持時間1.88分。
[43]4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジンを出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル：M+H+474；HPLC：方法A1，保持時間1.99分。
[44]3-シアノメチルピペリジン(この製造法はPCT国際特許出願国際公開WO01/85714に記載されている)を出発物質として使用した。この生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル：M+H+498；HPLC：方法A1，保持時間2.1分。
[45](2R)-2-カルバモイルピロリジンを出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル：M+H+488；HPLC：方法A1，保持時間2.2分。
[46](2S)-2-カルバモイルピロリジン(L-プロリンアミド)を出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル：M+H+488；HPLC：方法A1，保持時間2.2分。
[47](2S)-2-メトキシメチルピロリジンを出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル：M+H+489；HPLC：方法A1，保持時間2.13分。
[48]マススペクトル：M+H+474；HPLC：方法A1，保持時間1.64分。
[49]5-オキソ-1,4-ジアゼパンを出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル：M+H+488；HPLC：方法A1，保持時間1.64分。
[50]4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジンを出発物質として使用した。生成物のキャラクタリゼーションデータは以下の通りであった。マススペクトル：M+H+571；HPLC：方法A1，保持時間2.76分。
【国際調査報告】
2008505877.tif 000075
2008505877.tif 000076
2008505877.tif 000077