(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物はＰＡＲＰ酵素を阻害し、ＰＡＲＰ関連の疾患もしくは障害の治療において有用である。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、式（Ｉ）の化合物を含む治療方法および式（Ｉ）の化合物を含むＰＡＲＰ酵素の阻害方法も開示される。2008535926.tif 000042
2008535926.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩
【化１】
2008535926.tif 000036
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルからなる群から選択され；
Ａは、１または２個の窒素原子および場合により１個の硫黄または酸素原子を含む非芳香族４、５、６、７、または８員環であり；前記非芳香族環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル、（ＮＲＣＲＤ）スルホニルおよびオキソからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立に水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルからなる群から選択され；
Ａが、
【化２】
2008535926.tif 000037
からなる群から選択され；
Ｒ５が、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＮＲＣＲＤおよび（ＮＲＣＲＤ）カルボニルからなる群から選択され；
ｎが０、１、２または３であり；
Ｒ６が、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢが、独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；および
ＲＣおよびＲＤが、独立に水素およびアルキルからなる群から選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが
【化３】
2008535926.tif 000038
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素であり；
ｎが０であり；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロアリールアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択され；および
ＲＣおよびＲＤが、独立に水素およびアルキルからなる群から選択される
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが
【化４】
2008535926.tif 000039
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素であり；
ｎが０であり；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロアリールアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択され；および
ＲＣおよびＲＤが、独立に水素およびアルキルからなる群から選択される
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが
【化５】
2008535926.tif 000040
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素であり；
ｎが０であり；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロアリールアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択され；および
ＲＣおよびＲＤが、独立に水素およびアルキルからなる群から選択される
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが
【化６】
2008535926.tif 000041
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素であり；
ｎが０であり；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、ヘテロアリールアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択され；および
ＲＣおよびＲＤが、独立に水素およびアルキルからなる群から選択される
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−エチル−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−メチル−１−プロピルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロブチル−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（３−メチル−１−プロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−イソブチル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−イソプロピル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロブチル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロペンチル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロヘキシル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（３−メチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［３−メチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［３−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［３−メチル−１−（１−メチル−３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−メチルアゼチジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−イソプロピル−２−メチルアゼチジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロブチル−２−メチルアゼチジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロペンチル−２−メチルアゼチジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロヘキシル−２−メチルアゼチジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（３−メチル−１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−イソブチル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロブチル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロペンチル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロヘキシル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（３−メチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−メチルピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−メチル−１−プロピルピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロブチル−４−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−イソプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−メチル−１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−シクロペンチル−４−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；および
２−（１−シクロヘキシル−４−メチル−アゼパン−４−イル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド
からなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
治療上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害方法。
【請求項１４】
哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における炎症の治療方法。
【請求項１５】
哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における敗血症の治療方法。
【請求項１６】
哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における敗血症ショックの治療方法。
【請求項１７】
２−［１−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−（３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−（１，３−ジメチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−（１−イソプロピル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−フルオロ−２−［（２Ｒ−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−［（２Ｒ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−［（２Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−［（２Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−［（２Ｓ）−１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−［（２Ｓ）−１−シクロペンチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−１−シクロペンチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−フルオロ−２−［（２Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ）−１−エチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｓ）−１−エチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−（１−エチル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［（２Ｒ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；および
２−［（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２位で４級炭素によって置換された１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、その製造ならびに医薬製造用の酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害薬としてのその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）またはポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）は、ＤＮＡ修復促進、ＲＮＡ転写の制御、細胞死への介在および免疫応答調節において非常に重要な役割を有する。これらの作用により、ＰＡＲＰ阻害薬は広範囲の障害に関する標的となっている。ＰＡＲＰ阻害薬は、多くの疾患モデル、特には虚血再潅流傷害、炎症疾患、変性疾患、細胞傷害性化合物の有害効果からの保護および細胞傷害性癌療法のモデルにおいて効力を示している。ＰＡＲＰは、レトロウィルス感染においても指摘されていることから、前記阻害薬は抗レトロウィルス療法での用途を有することができる。ＰＡＲＰ阻害薬は、心筋梗塞、卒中、他の神経外傷、臓器移植、ならびに眼球、腎臓、腸および骨格筋の再潅流のモデルでの虚血再潅流傷害の予防において有効であった。阻害薬は、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＭＳおよびアレルギー脳炎などのＣＮＳ炎症、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症およびブドウ膜炎などの炎症疾患において有効であった。ＰＡＲＰ阻害薬は、糖尿病（ならびに合併症）およびパーキンソン病などの変性疾患のいくつかのモデルにおいても効果を示している。ＰＡＲＰ阻害薬は、アセトミノフェン過量投与後の肝臓毒性、ドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓毒性および腎臓毒性、ならびにサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷を改善することができる。各種の癌モデルにおいて、ＰＡＲＰ阻害薬は、癌細胞のアポトーシスを増加させ、腫瘍増殖を制限し、転移を減少させ、腫瘍を有する動物の生存を延長させることで、放射線療法および化学療法の効果を高めることが明らかになっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、２位で４級炭素によって置換された１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド類がＰＡＲＰ酵素に対するアフィニティを高めるという所見について説明するものである。本発明は、高いアフィニティを有し、強力なＰＡＲＰ阻害薬を構成する式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体を説明するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１実施形態において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を提供する。
【０００５】
【化７】
2008535926.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルからなる群から選択され；
Ａは、１または２個の窒素原子および適宜に１個の硫黄または酸素原子を含む非芳香族４、５、６、７、または８員環であり；前記非芳香族環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
別の実施形態において本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を提供する。
【０００７】
【化８】
2008535926.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルからなる群から選択され；Ａは、
【０００８】
【化９】
2008535926.tif 000005
からなる群から選択され；Ｒ５は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＮＲＣＲＤおよび（ＮＲＣＲＤ）カルボニルからなる群から選択され；ｎは０、１、２または３であり；Ｒ６は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択され；ＲＡおよびＲＢは、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され；およびＲＣおよびＲＤは、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【０００９】
別の実施形態において本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ａが
【００１０】
【化１０】
2008535926.tif 000006
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ６が水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択され；ＲＣおよびＲＤが、水素およびアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を提供する。
【００１１】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００１２】
【化１１】
2008535926.tif 000007
からなる群から選択され；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００１４】
【化１２】
2008535926.tif 000008
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６が水素、アルキル、（ＮＲＣＲＤ）スルホニルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；ＲＣおよびＲＤが水素およびアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００１６】
【化１３】
2008535926.tif 000009
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；およびＲ６がシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１７】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００１８】
【化１４】
2008535926.tif 000010
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００２０】
【化１５】
2008535926.tif 000011
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６がヘテロアリールアルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００２２】
【化１６】
2008535926.tif 000012
からなる群から選択され；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２３】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００２４】
【化１７】
2008535926.tif 000013
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６が水素、アルキル、（ＮＲＣＲＤ）スルホニルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；およびＲＣおよびＲＤが水素およびアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００２６】
【化１８】
2008535926.tif 000014
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６がシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００２８】
【化１９】
2008535926.tif 000015
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２９】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００３０】
【化２０】
2008535926.tif 000016
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６がヘテロアリールアルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３１】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００３２】
【化２１】
2008535926.tif 000017
からなる群から選択され；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００３４】
【化２２】
2008535926.tif 000018
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６が水素、アルキル、（ＮＲＣＲＤ）スルホニルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；ＲＣおよびＲＤが水素およびアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３５】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００３６】
【化２３】
2008535926.tif 000019
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６がシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００３８】
【化２４】
2008535926.tif 000020
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３９】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００４０】
【化２５】
2008535926.tif 000021
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６がヘテロアリールアルキルである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４１】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００４２】
【化２６】
2008535926.tif 000022
からなる群から選択され；ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００４４】
【化２７】
2008535926.tif 000023
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６が水素、アルキル、（ＮＲＣＲＤ）スルホニルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；ＲＣおよびＲＤが水素およびアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４５】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００４６】
【化２８】
2008535926.tif 000024
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６がシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４７】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００４８】
【化２９】
2008535926.tif 000025
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６が複素環である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４９】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００５０】
【化３０】
2008535926.tif 000026
からなる群から選択され；ｎが０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ６がヘテロアリールアルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５１】
別の実施形態において本発明は、治療上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する処置を必要とすることが認められている哺乳動物におけるＰＡＲＰの阻害方法を提供する。
【００５３】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における癌の治療方法を提供する。
【００５４】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における白血病、結腸癌、膠芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌または子宮頸癌の治療方法を提供する。
【００５５】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における細胞傷害性癌療法の強化方法を提供する。
【００５６】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における心筋梗塞、卒中、他の神経外傷および臓器移植（これらに限定されるものではない）に関連する虚血再潅流傷害の治療方法を提供する。
【００５７】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における眼球、腎臓、腸および骨格筋の再潅流など（これらに限定されるものではない）の再潅流方法を提供する。
【００５８】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＣＮＳ炎症、多発性硬化症、アレルギー脳炎、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症およびブドウ膜炎など（これらに限定されるものではない）の炎症疾患の治療方法を提供する。
【００５９】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における関節リウマチおよび敗血症ショックなどの免疫疾患または障害の治療方法を提供する。
【００６０】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における糖尿病およびパーキンソン病など（これらに限定されるものではない）の変性疾患の治療方法を提供する。
【００６１】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における低血糖症の治療方法を提供する。
【００６２】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物におけるレトロウィルス感染の治療方法を提供する。
【００６３】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物におけるアセトミノフェン過量投与後の肝臓毒性の治療方法を提供する。
【００６４】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物におけるドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓および腎臓毒性の治療方法を提供する。
【００６５】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物におけるサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷の治療方法を提供する。
【００６６】
別の実施形態において本発明は、処置が必要であると認められる哺乳動物におけるＰＡＲＰ酵素を阻害するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００６７】
別の実施形態において本発明は、処置が必要であると認められる哺乳動物における腫瘍増殖を阻害するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００６８】
別の実施形態において本発明は、処置が必要であると認められる哺乳動物における癌を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００６９】
別の実施形態において本発明は、処置が必要であると認められる哺乳動物における白血病、結腸癌、膠芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌または子宮頸癌を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００７０】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における細胞傷害性癌療法を強化するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００７１】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における心筋梗塞、卒中、他の神経外傷および臓器移植（これらに限定されるものではない）に関連する虚血再潅流傷害を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００７２】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における眼球、腎臓、腸および骨格筋の再潅流など（これらに限定されるものではない）の再潅流を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００７３】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＣＮＳ炎症、多発性硬化症、アレルギー脳炎、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症およびブドウ膜炎など（これらに限定されるものではない）の炎症疾患を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００７４】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における関節リウマチおよび敗血症ショックなどの免疫疾患または障害を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００７５】
別の実施形態において本発明は、前記哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における糖尿病およびパーキンソン病など（これらに限定されるものではない）の変性疾患を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００７６】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物における低血糖症を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００７７】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物におけるレトロウィルス感染を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００７８】
別の実施形態において本発明は、前記哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物におけるアセトミノフェン過量投与後の肝臓毒性を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００７９】
別の実施形態において本発明は、前記哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物におけるドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓および腎臓毒性を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００８０】
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物におけるサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
【００８１】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は下記の意味を有する。
【００８２】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、水素２個の脱離によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８４】
本明細書中で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の少なくとも１個のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を意味する。
【００８７】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
本明細書で用いられる「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニル基またはナフチル基を意味する。
【００９４】
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い。
【００９５】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−メチル−３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００９７】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００９８】
本明細書で用いられる「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００９９】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を意味し、シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【０１００】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い。
【０１０１】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
本明細書で用いられる「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【０１０３】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【０１０４】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した少なくとも１個の本明細書で定義のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環を意味する。単環式ヘテロアリール環は、５員もしくは６員環である。５員環は２個の二重結合を有し、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。６員環は３個の二重結合を有し、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。二環式ヘテロアリール環は、フェニル基に縮合した５もしくは６員のヘテロアリール環または別の５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合した５もしくは６員ヘテロアリール環からなる。ヘテロアリール内に含まれる窒素ヘテロ原子は、酸化されてＮ−オキサイドとなっていても良い。ヘテロアリールは、適切な価数を維持しながらヘテロアリール内に含まれる炭素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリールの代表例には、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニウムＮ−オキサイド、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
本発明のヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【０１０８】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例には、ピリジニルメチルなどがあるが、これに限定されるものではない。
【０１０９】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７もしくは８員環からなる。３もしくは４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０個もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員もしくは７員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。二環式複素環は、シクロアルキル基に縮合した単環式複素環またはフェニル基に縮合した単環式複素環または別の単環式複素環に縮合した単環式複素環からなる。複素環は、適切な価数を維持しながら複素環内に含まれるいずれかの炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分に結合している。複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
本発明の複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【０１１１】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の複素環を意味する。
【０１１２】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【０１１３】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合している少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【０１１５】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１１６】
本明細書で使用される「非芳香族」という用語は、４員非芳香族環が０個の二重結合を含み、５員非芳香族環が０もしくは１個の二重結合を含み、６、７もしくは８員非芳香族環が０、１もしくは２個の二重結合を含むことを意味する。
【０１１７】
本明細書で使用される「ＮＲＡＲＢ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＡＲＢの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
本明細書で使用される「ＮＲＣＲＤ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲＣおよびＲＤを意味する。ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＣＲＤの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の（ＮＲＣＲＤ）カルボニル基を意味する。
【０１２２】
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
本明細書で使用される「ＮＲＥＲＦ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲＥおよびＲＦを意味する。ＲＥおよびＲＦはそれぞれ独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＥＲＦの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
本明細書で使用される「（ＮＲＥＲＦ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＥＲＦ基を意味する。（ＮＲＥＲＦ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を意味する。
【０１２６】
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」と称される。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30；参照によって本明細書に組み込まれる）において定義される配置である。本発明では様々な立体異性体およびそれらの混合物が想到され、それらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体にはエナンチオマー、ジアステレオマーならびにエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、ラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより製造できる。これらの分割方法には、（１）キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、または（２）光学的エナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離が例として挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ChemSketch）バージョン５．０６（アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada）が開発）によって命名したか、ＡＣＤ命名法に一致すると思われる名称を与えた。
【０１２８】
生物学的活性の測定
ＰＡＲＰの阻害
ニコチンアミド［２，５′，８−３Ｈ］アデニン・ジヌクレオチドおよびストレプトアビジンＳＰＡビーズは、アマシャム・バイオサイエンシーズ（Amersham Biosiences；ＵＫ）から購入した。大腸菌から精製した組換えヒトポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）および６−ビオチン−１７−ＮＡＤ＋は、トレビゲン（Trevigen, Gaithersburg, MD）から購入した。ＮＡＤ＋、ヒストン、アミノベンズアミド、３−アミノベンズアミドおよびウシ胸腺ＤＮＡ（ｄｃＤＮＡ）は、シグマ（Sigma, St. Louis, MO）から購入した。ＭＣＡＴ配列を含むステムループオリゴヌクレオチドは、キアゲン（Qiagen）から入手した。それらのオリゴを、１０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ  ＮａＣｌを含むアニーリング緩衝液に溶かして１ｍＭとし、９５℃で５分間インキュベートし、次に４５℃で４５分間アニーリングした。ヒストンＨ１（電気泳動上の純度９５％）は、ロッシュ（Roche, Indianapolis, IN）から購入した。ビオチン化ヒストンＨ１は、そのタンパク質をピアース・ロックフォード（Pierce Rockford, IL）からのスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンで処理することで製造した。そのビオチン化反応は、緩やかに渦攪拌しながら４℃で３当量の１０ｍＭ  スルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンを１００ｍＭヒストンＨ１のリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ７．５）に１分間かけてゆっくりおよび間欠的加え、次に４℃で１時間インキュベートすることで実施した。ストレプトアビジンでコーティングされた（フラッシュプレート・プラス（FlashPlate Plus））マイクロプレートは、パーキン・エルマー（Perkin Elmer, Boston, MA）から購入した。
【０１２９】
ＰＡＲＰ１アッセイは、５０ｍＭ  ＴｒｉｓｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含むＰＡＲＰアッセイ緩衝液中で行った。ＰＡＲＰ反応液は、１．５μＭの［３Ｈ］−ＮＡＤ＋（１．６μＣｉ／ｍｍｏｌ）、２００ｎＭビオチン化ヒストンＨ１、２００ｎＭ  ｓｌＤＮＡおよび１ｎＭ  ＰＡＲＰ酵素を含むものであった。ＳＰＡビーズに基づく検出を用いる自動反応を、白色９６ウェルプレートにおいて容量１００μＬで行った。２倍ＮＡＤ＋基質混合物５０μＬをＰＡＲＰおよびＤＮＡを含む２倍酵素混合物５０μＬに加えることで反応を開始した。これらの反応は、１．５ｍＭベンズアミド５０μＬ（それのＩＣ５０の約１０００倍）を加えることで停止した。停止反応混合物１７０μＬをストレプトアビジンフラッシュプレートに移し入れ、１時間インキュベートし、トップカウント（TopCount）マイクロプレートシンチレーションカウンタを用いてカウンティングした。各種基質濃度での阻害曲線からＫｉデータを求め、本発明の代表的化合物および非４級化合物について表１に示した。表１のデータは、本発明の４級化合物が非４級化合物と比較してＰＡＲＰ酵素に対して高いアフィニティを有することを示している。表２には、本発明の化合物についてのＫｉデータを示してあるが、相当する非４級化合物については示していないことから、この表には本発明の化合物についてのデータのみがある（表２中のＫｉデータは実施例４５〜７３に相当する）。
【０１３０】
【表１】
2008535926.tif 000027
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【０１３１】
【表２】
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【０１３２】
細胞ＰＡＲＰアッセイ
Ｃ４１細胞を、９６ウェルプレートにて３０分間にわたり本発明の化合物で処理した。次に、１ｍＭ  Ｈ２Ｏ２で１０分間ＤＮＡに損傷を与えることでＰＡＲＰを活性化した。次に、細胞を氷冷ＰＢＳで１回洗浄し、予冷しておいた−２０℃のメタノール：アセトン（７：３）で１０分間固定した。風乾後、プレートをＰＢＳで再水和し、５％無脂肪乾燥ミルクのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％）溶液（ブロッキング溶液）で室温にて３０分間ブロックした。 細胞を抗ＰＡＲ抗体１０Ｈ（１：５０）とともにブロッキング溶液中にて３７℃で６０分間インキュベートし、次にＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄し、ヤギ抗マウスフルオレセイン５（６）−イソチオシアネート接合抗体（１：５０）および１μｇ／ｍＬの４′，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）とともにブロッキング溶液中で３７℃にて６０分間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄後、励起波長４９０ｎｍおよび発光波長５２８ｎｍフルオレセイン５（６）−イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）または励起波長３５５ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍ（ＤＡＰＩ）に設定したフィナックス（finax）蛍光マイクロプレート読み取り装置（Molecular Devices, Sunnyvalle, CA）を用いて分析を実施した。ＰＡＲＰ活性（ＦＩＴＣシグナル）を細胞数で正規化した（ＤＡＰＩ）。
【０１３３】
この細胞アッセイは、細胞内でのＰＡＲＰによるポリＡＤＰ−リボースの形成を測定するものであり、本発明の化合物が細胞膜を透過し、無傷の細胞でＰＡＲＰを阻害することを示している。本発明の代表的な化合物についてのＥＣ５０値を表３に示してある。
【０１３４】
【表３】
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【０１３５】
リポ多糖（ＬＰＳ）負荷後の死亡
雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに、媒体（０．２％ＨＰＭＣ）または３０ｍｇ／ｋｇ／日もしくは１００ｍｇ／ｋｇ／日の薬剤を１日２回経口投与した。マウスには、最初の投与から３０分後に２０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを静脈注射した。７２時間にわたって動物を生存についてモニタリングし、死亡率８０〜９０％まで観察した。表４には、本発明の代表的化合物および非４級化合物である２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドについての死亡率データを示してある。
【０１３６】
【表４】
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【０１３７】
ザイモサン負荷後の腹膜における炎症細胞流入およびＩＬ−１レベルの低下パーセント
化合物を経口投与してから、ザイモサンの腹腔内注射（２ｍｇ／動物）を行った。ザイモサン注射から４時間後、腹腔を洗浄し、洗浄液について細胞流入およびＩＬ−１レベルを測定した。表４には、本発明の代表的化合物および非４級化合物である２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドについての対照と比較した細胞流入およびＩＬ−１レベルにおける低下パーセントを示してある。そのデータは、本発明の代表的化合物が炎症を軽減または予防することを示している。
【０１３８】
【表５】
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【０１３９】
ＰＡＲＰ阻害薬として本発明の化合物は、虚血再潅流傷害、炎症疾患、変性疾患、細胞傷害性化合物の有害効果からの保護、および細胞傷害性癌療法の強化に関して多くの治療上の用途を有する。特に本発明の化合物は、癌細胞のアポトーシスを増加させ、腫瘍増殖を制限し、転移を低減し、腫瘍を有する哺乳動物の生存を延長することで、放射線療法および化学療法を強化するものである。式（Ｉ）の化合物は、白血病、結腸癌、膠芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌および子宮頸癌を治療することができる。他の治療用途には、レトロウィルス感染、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＣＮＳ炎症、多発性硬化症、アレルギー脳炎、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症、ブドウ膜炎、糖尿病、パーキンソン病、心筋梗塞、卒中、他の神経外傷、臓器移植、眼球の再潅流、腎臓の再潅流、腸の再潅流、骨格筋の再潅流、アセトミノフェン過量投与後の肝臓毒性、ドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓および腎臓毒性、およびサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷などがあるが、これらに限定されるものではない（G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303；C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 679-683；D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265-271；H. Kroger et al. Inflammation 20 (1996), 203-215；W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172；C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 3867-3872；S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76；V. Burkhart et al., Nature Medicine (1999), 5314-19）。
【０１４０】
上記または他の治療において使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、両性イオンとして、または製薬上許容される塩として用いることができる。「治療上有効量」の本発明の化合物とは、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で疾患もしくは障害を治療もしくは予防する上で十分な化合物量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総一日用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用または同時使用する薬物；ならびに医学分野において公知である同様の要素などの各種要素によって決まる。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要な容量より低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１４１】
「製薬上許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を意味する。製薬上許容される塩は、当業界において公知である。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にイン・サイツで製造することができるか、別段階で本発明の化合物の遊離塩基を好適な酸と反応させることで製造することができる。代表的な酸には、酢酸（acetatic）、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモ酸、ペクチン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、リン酸（phosphic）、グルタミン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどの薬剤で４級化することができる。これによって、水もしくは油に溶解性もしくは分散性の製品が得られる。
【０１４２】
本発明の化合物は、１以上の製薬上許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物として投与することができる。製薬上許容される担体もしくは賦形剤とは、無毒性の固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を指す。その組成物は、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏、滴剤または経皮貼付剤によって）、直腸投与または口腔内投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下および動脈の注射もしくは注入を含む投与形態を指す。
【０１４３】
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１４４】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０１４５】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、いずれも天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33以降参照）。
【０１４６】
ヒトその他の哺乳動物宿主に単一投与もしくは分解投与で投与される本発明の組成物の総１日用量は、例えば０．０００１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には１〜３００ｍｇ／ｋｇの量とすることができる。０．０００１〜３００ｍｇ／ｋｇの用量を１日２回投与することが可能である。
【０１４７】
下記の実施例の説明で使用した略称は、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＭｅＯＨ：メタノール；ｐｓｉ：ポンド／平方インチ；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、およびＴＭＳ：トリメチルシランである。下記の実施例は、説明を目的としたものであって、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、各種合成経路によって製造することができる。
【０１４８】
（実施例１）
２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａ
２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル
ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（１５．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７．１１ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、−７５℃で窒素下にＮａＮ（ＴＭＳ）２（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１１４ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴の温度を、１時間以内で徐々に上昇させて−２０℃とし、混合物を同じ温度でさらに３時間攪拌した。水で反応停止した後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（約１００ｍＬ）で酸性とし、水（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、実施例１Ａを得た（１５．１５ｇ、収率：９６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例１Ｂ
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸
実施例１Ａ（１５．１５ｇ、５４．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）混合物中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．５８ｇ、１０９．２６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液で処理した。透明溶液が形成されるまでメタノールを加えた（６０ｍＬ）。この溶液を６０℃で終夜にわたって加熱し、有機溶媒を真空下に除去した。残留水溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、実施例１Ｂを白色固体として得た（１３．７２ｇ、収率９５．４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例１Ｃ
２−（｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１Ｂ（１３．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）混合物中溶液を、４５℃にて２時間にわたって１，１′−カルボニルジイミダゾール（９．２７ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）で処理した。既報の特許出願ＷＯ００２６１９２に記載の方法に従って合成した２，３−ジアミノ−ベンズアミド・２塩酸塩（１１．６６ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。真空下に濃縮後、残留物を酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。やや黄色の固体を濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、実施例１Ｃを得た（１６．２６ｇ）。水相を酢酸エチルで抽出し、次に濃縮、濾過および水−ＥｔＯＡｃ洗浄を行って、実施例１Ｃの追加の１．０３ｇを得た。合わせた収率：８４％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例１Ｄ
２−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１Ｃ（１７．２８ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１８０ｍＬ）懸濁液を、還流下に２時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残留油状物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％から１５％ＣＨ３ＯＨ／２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して実施例１Ｄを得た（１６．４２ｇ、収率：９９％）。
【０１５２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例１Ｅ
２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｄ（１５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液を、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に終夜にわたって１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｇ）で処理した。固体を濾去し、濾過し、濾液を濃縮した。残留固体をメタノール中で再結晶して、実施例１Ｅ７．７６８ｇを遊離塩基として得た。温メタノールに遊離塩基を溶かし、２当量のＨＣｌ／エーテルで処理することでビスＨＣｌ塩を製造した（１０．０９ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１．９２（ｓ、３Ｈ）、２．００〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、０．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、０．９２Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ、４９．２２；Ｈ、５．７２；Ｎ、１７．６６。実測値：Ｃ、４９．３０；Ｈ、５．６０；Ｎ、１７．３９。
【０１５４】
（実施例３）
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ａ
（２Ｒ）−２−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１Ｄ（１．０５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ、８０／１０／１０ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で分割した。先に溶出したピークを回収し、濃縮して、実施例３Ａを得た（９９．４％ｅ．ｅ．、５００ｍｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例３Ｂ
２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ａ（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、水素下に終夜にわたって（風船）１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処理した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留固体をＨＰＬＣ（ゾルバックス（Zorbax）Ｃ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によってさらに精製し、ビスＨＣｌ塩に変換することで、実施例４を白色固体として得た（２５４ｍｇ）。遊離塩基を１当量のＬ−酒石酸とメタノール中で共結晶化させることで、Ｘ線試験に好適な単結晶を得た。Ｌ−酒石酸でのＸ線構造は、Ｒ配置と割り付けられた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ２．００（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌの計算値：Ｃ、４９．２２；Ｈ、５．７２；Ｎ、１７．６６。実測値：Ｃ、４９．１０；Ｈ、５．５２；Ｎ、１７．６１。
【０１５６】
（実施例４（Ａ−８６１６９６））
２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｄのキラル分離とそれに続く水素化によって、実施例３と同様にして実施例４を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０９〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４４〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．１１、０．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、０．９４Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ、４９．２２；Ｈ、５．７２；Ｎ、１７．６６。実測値：Ｃ、４９．２７；Ｈ、５．６０；Ｎ、１７．６１。
【０１５７】
（実施例５）
２−（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｅの遊離塩基（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、室温にて終夜にわたってホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、２２８μＬ、３．０７ｍｍｏｌ）で処理した。次に、水素化ホウ素シアノナトリウム（１９３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。減圧下に濃縮後、残留物をトリフルオロ酢酸および水の混合物に溶かし、ＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。メタノールに溶かし、ＨＣｌ／エーテルで処理することで、ＴＦＡ塩としての標題化合物をそれのＨＣｌ塩に変換した（３１７ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２５〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．４９〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ・１．７ＨＣｌの計算値：Ｃ、５２．５０；Ｈ、６．２０；Ｎ、１７．４９。実測値：Ｃ、５２．３７；Ｈ、６．１０；Ｎ、１７．４２。
【０１５８】
（実施例６）
２−（１−エチル−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトアルデヒドを用い、実施例５についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１．２６〜１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．９３（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．３２〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌの計算値：Ｃ、５２．１８；Ｈ、６．４２；Ｎ、１６．２３。実測値：Ｃ、５２．４７；Ｈ、６．４４；Ｎ、１６．６９。
【０１５９】
（実施例７）
２−｛２−メチル−１−プロピルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒドを用いて、実施例５についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４〜１．８１（ｍ、３Ｈ）５１．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２９〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ・２．５ＨＣｌの計算値：Ｃ、５０．９０；Ｈ、６．５４；Ｎ、１４．８４。実測値：Ｃ、５０．８６；Ｈ、６．８０；Ｎ、１４．６７。
【０１６０】
（実施例８）
２−（１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例５についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ０．８９（ｄ、Ｊ＝４．９１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ・２．７ＨＣｌの計算値：Ｃ、４９．９４；Ｈ、６．４７；Ｎ、１４．５６。実測値：Ｃ、５０．００；Ｈ、６．３０；Ｎ、１３．６９。
【０１６１】
（実施例９）
２−（１−シクロブチル−２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例５についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１．６０〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．７８〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．０８〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５０、６．７５、６．７５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ・２．８ＨＣｌの計算値：Ｃ、５０．９９；Ｈ、６．２４；Ｎ、１３．９９。実測値：Ｃ、５１．００；Ｈ、６．４０；Ｎ、１３．５２。
【０１６２】
（実施例１０）
２−（３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａ
３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
ピロリジン−１、３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（４．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．０ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、−７０℃にて窒素下にＮａＮ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ（１．０Ｍ、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）溶液で処理した。冷却浴の温度を、１時間以内で徐々に上昇させて−２０℃とし、混合物を同じ温度でさらに２時間攪拌した。水で反応停止した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例１０Ａ（４．１ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例１０Ｂ
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
実施例１０Ａ（４．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）混合物中溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．９３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液で処理した。透明溶液が形成されるまでメタノールを加えた（２０ｍＬ）。この溶液を６０℃で終夜にわたって加熱し、有機溶媒を真空下に除去した。残留水溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、実施例１０Ｂを白色固体として得た（３．８ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例１０Ｃ
３−（｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１０Ｂ（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物溶液を、４５℃にて２時間にわたって１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．７４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノ−ベンズアミド・２塩酸塩（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。真空下に濃縮後、残留物を酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。生成したやや黄色の固体を濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、実施例１０Ｃを得た（１．２ｇ）。収率：８０％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例１０Ｄ
３−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１０Ｃ（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）懸濁液を、還流下に２時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残留油状物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して実施例１０Ｄを得た（１．１ｇ、収率：９９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例１０Ｅ
２−（３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｄ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、水素下に終夜１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留固体をメタノールで再結晶して、実施例１０Ｅ  ０．５ｇを得た。収率：７１％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２９〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１１．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ・２．０ＴＦＡの計算値：Ｃ、４５．２９；Ｈ、４．０４；Ｎ、１３．２０。実測値：Ｃ、４５．１４；Ｈ、３．９９；Ｎ、１２．５５。
【０１６７】
（実施例１１）
２−（３−メチル−１−プロピルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅの遊離塩基（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、室温にて終夜プロピオンアルデヒド（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。真空下に濃縮後、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって分離して、所望の生成物５５ｍｇを得た。収率：３５％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．６３〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、３．９６〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ・２．０ＴＦＡの計算値：Ｃ、４６．７０；Ｈ、４．７０；Ｎ、１０．８９。実測値：Ｃ、４６．８９；Ｈ、４．６８；Ｎ、１０．９８。
【０１６８】
（実施例１２）
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
プロピオンアルデヒドに代えてシクロプロピルアセトアルデヒドを用い、実施例１１についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．４３〜０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３〜１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．５６（ｍ、Ｊ＝２１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、３．３０〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．７３（ｍ、Ｊ＝２１８．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・ＴＦＡの計算値：Ｃ、４７．９１；Ｈ、４．６０；Ｎ、１０．６４。実測値：Ｃ、４７．８８；Ｈ、６．４０；Ｎ、１０．２３。
【０１６９】
（実施例１３）
２−（１−イソブチル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
プロピオンアルデヒドに代えて２−メチルプロパナールを用い、実施例１１についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０８（ｄ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、６Ｈ）、１．０８〜１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、２．０９〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ・２．５ＴＦＡの計算値：Ｃ、４５．９２；Ｈ、４．５５；Ｎ、９．７４。実測値：Ｃ、４６．３９；Ｈ、４．６７；Ｎ、１０．０３。
【０１７０】
（実施例１４）
２−（１−イソプロピル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
プロピオンアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例１１についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４３（ｄ、Ｊ＝５．９３Ｈｚ、６Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、２．２９〜２．４８（ｍ、Ｊ＝３４．９４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．６９〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．５７（ｍ、Ｊ＝１２１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ・２．４ＴＦＡの計算値：Ｃ、４５．０３；Ｈ、４．５３；Ｎ、１０．５０。実測値：Ｃ、４５．４９；Ｈ、４．５０；Ｎ、１０．４１。
【０１７１】
（実施例１５）
２−（１−シクロブチル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
プロピオンアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例１１についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．８２〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．２６（ｍ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ・１．７ＴＦＡの計算値：Ｃ、５０．２１；Ｈ、４．８５；Ｎ、１１．７１。実測値：Ｃ、５１．１６；Ｈ、４．９７；Ｎ、１１．６２。
【０１７２】
（実施例１６）
２−（１−シクロペンチル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
プロピオンアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用い、実施例１１についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．６１〜１．９４（ｍ、７Ｈ）、２．２０（ｓ、２Ｈ）、２．２９〜２．５４（ｍ、Ｊ＝５８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．６７〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．１６〜４．６３（ｍ、Ｊ＝１６０．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ・１．７ＴＦＡの計算値：Ｃ、５０．２２；Ｈ、５．１２；Ｎ、１１．３８。実測値：Ｃ、５１．４８；Ｈ、５．１２；Ｎ、１１．０１。
【０１７３】
（実施例１７）
２−（１−シクロヘキシル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
プロピオンアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを用い、実施例１１についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝１２．３６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０〜１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．６８〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．８４〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１１〜２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）、３．２１〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．７８（ｍ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．５９（ｍ、Ｊ＝１１３．３６、１１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ・１．７の計算値；Ｃ、５２．２８；Ｈ、５．１８；Ｎ、１１．０８。実測値：Ｃ、５２．０８；Ｈ、５．３２；Ｎ、１１．５９。
【０１７４】
（実施例１８）
２−（３−メチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
プロピオンアルデヒドに代えてテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用い、実施例１１についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．７４〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０４〜２．２１（ｍ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．３９〜３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．４９〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、２Ｈ）、４．２６〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・１．７ＴＦＡの計算値：Ｃ、４１．１３；Ｈ、５．２８；Ｎ、１１．２９。実測値：Ｃ、４１．５８；Ｈ、５．３０；Ｎ、１１．５５。
【０１７５】
（実施例１９）
２−［３−メチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
プロピオンアルデヒドに代えてイソニコチンアルデヒドを用い、実施例１１についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３４〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、２Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、２Ｈ）；元素分析；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ・２ＴＦＡの計算値：Ｃ、４９．０３；Ｈ、４．１１；Ｎ、１２．４３。実測値：Ｃ、４９．５４；Ｈ、４．０８；Ｎ、１１．９７。
【０１７６】
（実施例２０）
２−［３−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
プロピオンアルデヒドに代えてフェニルアセトアルデヒドを用い、実施例１１についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、１Ｈ）、２．７５〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、４．３７〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７７】
（実施例２１）
２−［３−メチル−１−（１−メチル−３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
プロピオンアルデヒドに代えて４−フェニルブタン−２−オンを用い、実施例１１についての手順に従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３〜２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７８】
（実施例２２）
２−（２−メチルアゼチジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ａ
アゼチジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジル
アゼチジン−２−カルボン酸ベンジル（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）混合物中懸濁液をクロルギ酸ベンジル（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で室温にて６時間処理した。ピペラジン（５滴）を加え、混合物をさらに０．５時間攪拌した。有機揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌ溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒除去によって、実施例２２Ａを得た（６．８ｇ、収率：９６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例２２Ｂ
２−メチルアゼチジン−１，２−ジカルボン酸ジベンジル
実施例２２Ａ（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、−７０℃にて窒素下にＮａＮ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴の温度を１時間以内に徐々に上昇させて−２０℃とし、混合物を同じ温度でさらに２時間攪拌した。水で反応停止した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例２２Ｂを得た（２５０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例２２Ｃ
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−メチルアゼチジン−２−カルボン酸
実施例２２Ｂ（３３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）混合物中溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液で処理した。透明溶液が形成されるまでメタノールを加えた（１ｍＬ）。この溶液を６０℃で終夜加熱し、有機溶媒を真空下に除去した。残留水溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、実施例２２Ｃを得た（３１０ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例２２Ｄ
２−（｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例２２Ｃ（１．６７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）混合物中溶液を、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．２７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）で４５℃にて２時間処理した。２，３−ジアミノ−ベンズアミド２塩酸塩（１．４７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。真空下に濃縮後、残留物を酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。固体を濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、実施例２２Ｄを得た（１．８８ｇ）。収率：７５％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例２２Ｅ
２−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例２２Ｄ（１．８８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）懸濁液を還流下に２時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残留油状物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例２２Ｅを得た（３５０ｍｇ、収率：２２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例２２Ｆ
２−（２−メチルアゼチジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ｅ（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）で水素下に終夜処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して固体を得て、それをメタノールから再結晶して、実施例２２Ｆ  ０．２１ｇを得た。収率：９３％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３６〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．００〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８４】
（実施例２３）
２−（１−イソプロピル−２−メチルアゼチジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例２２Ｆを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてアセトンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５５、６Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）。
【０１８５】
（実施例２４）
２−（１−シクロブチル−２−メチルアゼチジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例２２Ｆを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてシクロブタノンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．８４〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８６】
（実施例２５）
２−（１−シクロペンチル−２−メチルアゼチジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例２２Ｆを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５７〜１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．７５〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、２．０３〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４１〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８７】
（実施例２６）
２−（１−シクロヘキシル−２−メチルアゼチジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例２２Ｆを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１４〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１２．７９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．８２〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、２Ｈ）、２．３４〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ・２．８ＴＦＡの計算値：Ｃ、４５．５５；Ｈ、４．３２；Ｎ、９．２４。実測値：Ｃ、４５．１５；Ｈ、４．８２；Ｎ、８．８７。
【０１８８】
（実施例２７）
２−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２７Ａ
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸
アゼチジン−３−カルボン酸（２．５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．０ｇ）１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中懸濁液を、室温にて６時間にわたってクロルギ酸ベンジル（４．０ｍＬ、２７．２３ｍｍｏｌ）で処理した。ピペラジン（５滴）を加え、混合物をさらに０．５時間攪拌した。有機揮発分を除去し、残留物を酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌ溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、実施例２７Ａを得た（４．８ｇ、収率：８３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例２７Ｂ
アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
実施例２７Ａ（４．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液を、室温にて４時間にわたりジアゾメタン（エーテル溶液１００ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で処理した。揮発分の除去によって、実施例２７Ｂを得た（４．８ｇ、収率：９８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例２７Ｃ
３−メチルアゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
実施例２７Ｂ（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、−７０℃にて窒素下にＮａＮ（ＴＭＳ）２／ＴＨＦ（１．０Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴の温度を１時間以内に徐々に上昇させて−２０℃とし、混合物を同じ温度でさらに２時間攪拌した。水で反応停止した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例２７Ｃを得た（２２０ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例２７Ｄ
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸
実施例２７Ｃ（２．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合物中溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８３０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液で処理した。透明溶液が形成されるまでメタノールを加えた（１ｍＬ）。この溶液を６０℃で終夜加熱し、有機溶媒を真空下に除去した。残留水溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、実施例２７Ｄを得た（２．３ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例２７Ｅ
３−（｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ）カルボニル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例２７Ｄ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）混合物中溶液を４５℃にて２時間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノ−ベンズアミド２塩酸塩（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。真空下に濃縮後、残留物を酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。生成したやや黄色の固体を濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、実施例２７Ｅを得た（２７０ｍｇ）。収率：７１％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例２７Ｆ
３−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例２７Ｅ（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液を還流下に２時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残留油状物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例２７Ｆを得た（２５０ｍｇ、収率：９６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例２７Ｇ
２−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２７Ｆ（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、水素下に終夜にわたり１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）で処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して固体を得て、それをメタノールから再結晶して、実施例２７Ｇ  ０．１１０ｇを得た。収率：６９％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９１（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９５】
（実施例２８）
２−（３−メチル−１−プロピルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例２７Ｇを用い、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０２（ｔ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２８〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．６３〜４．８０（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９６】
（実施例２９）
２−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例２７Ｇを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボアルデヒドを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．４０〜０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．６７〜０．７６（ｍ、２Ｈ）、１．０２〜１．１４（ｍ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１〜４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．６８〜４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ・１．８ＴＦＡの計算値：Ｃ、４９．１４；Ｈ、４．５６；Ｎ、１２．０６。実測値：Ｃ、４８．８０；Ｈ、４．７５；Ｎ、１１．８３。
【０１９７】
（実施例３０）
２−（１−イソブチル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例２７Ｇを、そしてプロピオンアルデヒドに代えて２−メチルプロピオンアルデヒドを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０３（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、６Ｈ）、１．９２（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．９６〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４〜４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．６８〜４．８２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ・２．４ＴＦＡの計算値：Ｃ、４５．０３；Ｈ、４．５３；Ｎ、１０．５０。実測値：Ｃ、４５．５２；Ｈ、４．７２；Ｎ、１０．４０。
【０１９８】
（実施例３１）
２−（１−シクロブチル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例２７Ｇを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてシクロブタノンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８３〜２．０１（ｍ、４Ｈ）、２．１４〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２８〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝９．３６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９〜４．８３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９９】
（実施例３２）
２−（１−シクロペンチル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例２７Ｇを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５７〜１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜２．００（ｍ、３Ｈ）、２．０５〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．３１〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．６３〜４．７９（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２００】
（実施例３３）
２−（１−シクロヘキシル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例２７Ｇを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２２（ｔ、Ｊ＝１２．４３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．８９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．７９〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝１０．７４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．７１〜４．８４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ・２．３ＴＦＡの計算値：Ｃ、４４．０４；Ｈ、４．１６；Ｎ、８．５６。実測値：Ｃ、４４．９６；Ｈ、４．３０；Ｎ、８．５６。
【０２０１】
（実施例３４）
２−（３−メチル−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例２７Ｇを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４６〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３９、２．９６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝１１．７０、４．５２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９〜４．８３（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・２．７ＴＦＡの計算値：Ｃ、４３．４３；Ｈ、３．９８；Ｎ、９．２１。実測値：Ｃ、４３．０５；Ｈ、４．２６；Ｎ、８．９８。
【０２０２】
（実施例３５）
２−｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２７Ｇ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に、ジメチルスルファモイルクロライド（５０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜攪拌し、均一溶液を濃縮した。残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％から１５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、実施例３５を得た（４２ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．７ＴＦＡの計算値：Ｃ、３９．４６；Ｈ、３．９０；Ｎ、１３．５３。実測値：Ｃ、３９．７９；Ｈ、３．４３；Ｎ、１４．０２。
【０２０３】
実施例３６
２−（２−メチルピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３６Ａ
ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−２−カルボン酸（５ｇ）およびヨウ化メチル（２．５ｍＬ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を重炭酸カリウム（３．８ｇ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留油状物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、実施例３６Ａを得た（４．８８ｇ、収率：９３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例３６Ｂ
２−メチルピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル
ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチルに代えて実施例３６Ａを用いて、実施例１Ａについての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＦＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例３６Ｃ
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−メチルピペリジン−２−カルボン酸
実施例１Ａに代えて実施例３６Ｂを用いて、実施例１Ｂについての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例３６Ｄ
２−（｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１Ｂに代えて実施例３６Ｃを用いて、実施例１Ｃについての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例３６Ｅ
２−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１Ｃに代えて実施例３６Ｄを用いて、実施例１Ｄについての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例３６Ｆ
２−（２−メチルピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｄに代えて実施例３６Ｅを用いて、実施例１Ｅについての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５３〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．８４〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝１４．８８、７．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０９】
（実施例３７）
２−（２−メチル−１−プロピルピペリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例３６Ｆを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９〜１．９３（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、２．０２〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１０】
（実施例３８）
２−｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−メチルピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３８Ａ
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３０ｇ）の１：１  ＴＨＦ／水（３００ｍＬ）溶液を炭酸セシウム（７４．５ｇ）およびクロルギ酸ベンジル（３２．２ｍＬ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、実施例３８Ａを得た（５０．８７ｇ、収率：９２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例３８Ｂ
４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル
ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチルに代えて実施例３８Ａを用いて、実施例１Ａについての手順に従って標題化合物を製造した（１．５ｇ、収率：４１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例３８Ｃ
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
実施例１Ａに代えて実施例３８Ｂを用いて、実施例１Ｂについての手順に従って標題化合物を製造した（１．３７ｇ、収率：９９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例３８Ｄ
４−（｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１Ｂに代えて実施例３８Ｃを用いて、実施例１Ｃについての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例３８Ｅ
４−［４−（アミノカルボニル'）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例１Ｃに代えて実施例３８Ｄを用いて、実施例１Ｄについての手順に従って標題化合物を製造した（０．９ｇ、収率：８８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例３８Ｆ
２−（４−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ｄに代えて実施例３８Ｅを用いて、実施例１Ｅについての手順に従って標題化合物を製造した（０．６ｇ、９９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例３８Ｇ
２−｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３８Ｆ（７５ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（８１μＬ）およびジメチルスルファモイルクロライド（３８μＬ）を加えた。透明溶液が形成されるまでメタノール（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（５２ｍｇ、４９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．８４〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｍ、６Ｈ）、３．３３〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ・１．３ＴＦＡの計算値：Ｃ、４３．４９；Ｈ、４．７７；Ｎ、１３．６３。実測値：Ｃ、４３．３１；Ｈ、４．９５；Ｎ、１３．４２。
【０２１７】
（実施例３９）
２−（１−シクロブチル−４−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例３８Ｆを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてシクロブタノンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した（３０ｍｇ、収率：３３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４９〜１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５９〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｑ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８〜２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．７３〜２．９８（ｍ、４Ｈ）、３．１８〜３．４１（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）３８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ・２．８ＴＦＡの計算値：Ｃ、４４．８７；Ｈ、４．２８；Ｎ、８．８７。実測値：Ｃ、４５．０４；Ｈ、４．５０；Ｎ、９．０１。
【０２１８】
（実施例４０）
２−（１−イソプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例３８Ｆを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてアセトンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した（４３ｍｇ、収率：４９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、６Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４８〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３３〜３．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０２１９】
（実施例４１）
２−（４−メチル−１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例３８Ｆを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した（４６ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ０．７４（ｔ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．６６〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．９３（ｍ、４Ｈ）、３．０４〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）。
【０２２０】
（実施例４２）
２−（４−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４２Ａ
５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ジアゾ酢酸エチル（７．３ｍＬ、７０．２６ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを３０分かけてその順に加えた。同じ温度で２時間攪拌後、重炭酸カリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止し、その間に冷浴を外した。昇温させてと室温した後、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た（１３ｇ、収率：９１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例４２Ｂ
５−ヒドロキシアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
実施例４２Ａ（７．０ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、０℃にてＮａＢＨ４（９３３ｍｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）で数回処理した。反応混合物をさらに２時間攪拌し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を得た（３．２ｇ、収率：４６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例４２Ｃ
５−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
実施例４２Ｂ（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、−７８℃にて窒素下にＮａＮ（ＴＭＳ）２／ＴＨＦ（１．０Ｍ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴の温度を１時間以内に徐々に上昇させて−２０℃とし、混合物を同じ温度でさらに２時間攪拌した。水で反応停止した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例４２Ｃを得た（２２０ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例４２Ｄ
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
実施例４２Ｃ（０．７７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍＬ）溶液を、６０℃にて１時間にわたりＤＢＵ（０．９ｍＬ）で処理した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題生成物を得た（５４０ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例４２Ｅ
アゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
実施例４２Ｄ（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、水素下に終夜にわたり１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）で処理した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題生成物を得た（３１０ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例４２Ｆ
４−メチルアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
実施例４２Ｅ（１．７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．８ｍＬ、１２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、−７８℃にて窒素下にＬＤＡ（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、６．３ｍＬ、１２．５５ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴の温度を１時間以内に徐々に上昇させて−２０℃とし、混合物を同じ温度でさらに２時間攪拌した。水で反応停止した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題生成物を得た（１．２ｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例４２Ｇ
４−メチルアゼパン−４−カルボン酸エチル
実施例４２Ｆ（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、室温にて終夜にわたりＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理した。揮発分の除去によって、実施例４２ＧをＴＦＡ塩として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例４２Ｈ
４−メチルアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル
実施例４２Ｇ（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０ｇ）のジオキサン（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）混合物中懸濁液を、室温にて６時間にわたりクロルギ酸ベンジル（０．８２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。ピペラジン（５滴）を加え、混合物をさらに０．５時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌ溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、所望の化合物を得た（１．４８ｇ、収率：８５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例４２Ｉ
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メチルアゼパン−４−カルボン酸
実施例４２Ｈ（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合物中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液で処理した。透明溶液が形成されるまでメタノールを加えた（５ｍＬ）。この溶液を６０℃で終夜にわたって加熱し、有機溶媒を真空下に除去した。残留水溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、実施例４２Ｉを得た（０．９ｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例４２Ｊ
４−（｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−メチルアゼパン−１−カルボン酸ベンジル
実施例４２Ｉ（２９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）混合物中溶液を、４５℃にて２時間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノ−ベンズアミド２塩酸塩（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。真空下に濃縮後、残留物を酢酸エチルと希重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。生成したやや黄色の固体を濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、実施例４２Ｊを得た（２８８ｍｇ）。収率：６８％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例４２Ｋ
４−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−メチルアゼパン−１−カルボン酸ベンジル
実施例４２Ｊ（２８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液を還流下に２時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例４２Ｋを得た（２３３ｍｇ、収率：８０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例４２Ｌ
２−（４−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４２Ｋ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、水素下に終夜にわたり１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）で処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−１８、０．１ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望の生成物を得た（５５ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１４．９７、８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１６．２２、６．８６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３２】
元素分析；Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ・２．８ＴＦＡの計算値：Ｃ、４２．４１；Ｈ、３．９１；Ｎ、９．８９。実測値：Ｃ、４１．９０；Ｈ、４．０９；Ｎ、９．４１。
【０２３３】
（実施例４３）
２−（１−シクロペンチル−４−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｅに代えて実施例４２Ｌを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０〜１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．５４〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、２Ｈ）、１．９０〜２．０７（ｍ、３Ｈ）、２．０７〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．３０〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１１〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３４】
（実施例４４）
２−（１−シクロヘキシル−４−メチル−アゼパン−４−イル）−Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド
実施例１０Ｅに代えて実施例４２Ｌを、そしてプロピオンアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを用いて、実施例１１についての手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１５〜１．７７（ｍ、８Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．８７〜２．２２（ｍ、８Ｈ）、２．３０〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３５】
（実施例４５）
２−［１−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、室温で終夜にわたり２−フルオロベンゾアルデヒド（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。濃縮後、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−１８、０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって分離して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（２６ｍｇ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７４（ｓ、３Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７０（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｄ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６２（ｓ、２Ｈ）；７．３６（ｍ、３Ｈ）；７．５２（ｍ、１Ｈ）；７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３６】
（実施例４６）
６−クロロ−２−（３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ａ
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロ−ベンズアミド
既報の特許出願ＷＯ００２６１９２に記載の方法に従って合成した２−アミノ−３−ニトロ−ベンズアミド（４．０ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１２５０ｍＬ）溶液を、６０℃にて終夜にわたってＮ−クロロコハク酸イミド（３．１ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）で処理した。冷却して室温とした後、生成した橙赤色結晶物を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、脱水して、実施例４６Ａ２．９５ｇを得た。母液を濃縮し、残留物をアセトニトリル（３００ｍＬ）中で再結晶した。生成した橙赤色結晶物を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、脱水して、実施例４６Ａを得た（８００ｍｇ、総収率：７９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例４６Ｂ
２，３−ジアミノ−５−クロロ−ベンズアミド・２塩酸塩
実施例４６Ａ（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）混合物中溶液を、水素下に室温で３時間にわたりラネーニッケル（水中５０％品、３００ｍｇ）で処理した。固体を濾去した。濾液をＨＣｌ／エーテル（１．０Ｍ、６ｍＬ）で処理し、濃縮して、実施例４６Ｂを得た（７８０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例４６Ｃ
６−クロロ−２−（３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ｂ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、室温で１時間にわたりオキサリルクロライド（０．１７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  ２滴で処理した。揮発分を除去し、残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした。このアシルクロライド溶液を実施例４６Ｂ（３５３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残留物を酢酸１０ｍＬで８０℃にて終夜処理した。濃縮後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって分離して、実施例４６Ｃを得た（６９０ｍｇ、８８％）。
【０２３９】
実施例４６Ｄ
６−クロロ−２−（３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｃ（６９０ｍｇ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を還流下に６時間加熱した。冷却後、揮発分を除去し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−１８、０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、実施例４６ＤをＴＦＡ塩として得た（３４０ｍｇ）。ＴＦＡ塩を塩化メチレンおよびメタノールの混合物に溶かし、１Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液で処理することで、ＨＣｌ塩を製造した。揮発分の除去によって、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７２（ｓ、３Ｈ）；２．３５（ｍ、１Ｈ）；２．７３（ｍ、１Ｈ）；３．３５（ｄ、Ｊ＝１１．６６Ｈｚ、１Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；３．６１（ｍ、１Ｈ）；４．２１（ｄ、Ｊ＝１１．６６Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ・２．０ＴＦＡの計算値：Ｃ、４０．２９；Ｈ、３．３８；Ｎ、１１．０６。実測値：Ｃ、４０．７２；Ｈ、３．２８；Ｎ、１１．１０。
【０２４０】
（実施例４７）
６−クロロ−２−（１，３−ジメチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＨＣｌ塩としての実施例４６Ｄ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で１時間にわたりトリエチルアミン（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、８０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。水素化ホウ素シアノナトリウム（６７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；０％から１００％の勾配）によって分離して、実施例４７をＴＦＡ塩として得た。この取得物を塩化メチレンおよびメタノールの１：１混合物３ｍＬに溶かし、ＨＣｌ／エーテル（１．０Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。揮発分の除去によって、実施例４７をＨＣｌ塩として得た（７０ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、０．５Ｈ）、２．６０（ｍ、０．５Ｈ）、２．８３〜２．９８（ｍ、１．５Ｈ）、３．０７（ｓ、１．５Ｈ）、３．３１（ｓ、１．５Ｈ）、３．４０〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．８８（ｓ、０．５Ｈ）、７．９２（ｓ、０．５Ｈ）、７．９９（ｓ、０．５Ｈ）、８．０３（ｓ、０．５Ｈ）；元素分析；Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ・２．５ＨＣｌの計算値：Ｃ、４３．８０；Ｈ、５．１２；Ｎ、１４．５９。実測値：Ｃ、４３．７３；Ｈ、５．４４；Ｎ、１４．２７。
【０２４１】
（実施例４８）
６−クロロ−２−（１−イソプロピル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用いて、実施例４７についての手順に従ってＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。収率：５０％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３８〜１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２６〜２．３３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３８〜２．４３（ｍ、０．５Ｈ）、２．７３〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、０．５Ｈ）、７．８８（ｓ、０．５Ｈ）；元素分析；Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ・２．１５ＴＦＡの計算値：Ｃ、４３．０８；Ｈ、４．１２；Ｎ、９．９０。実測値：Ｃ、４３．０４；Ｈ、４．１３；Ｎ、９．８２。
【０２４２】
（実施例４９）
２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４９Ａ
２−（４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１Ｂ（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）混合物中溶液を、４０℃にて３０分間１，１′−カルボニルジイミダゾール（７３９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノ−１−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼン（９６９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。真空下に濃縮後、残留物を酢酸２０ｍＬに懸濁させた。この混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却後、酢酸をロータリーエバポレータによって除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって分離して、実施例４９Ａを得た（５００ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例４９Ｂ
２−（４−シアノ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例４９Ａ（４８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液を窒素下に９０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブライン、水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって分離して、実施例４９Ｂを得た（３２０ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例４９Ｃ
２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４９Ｂ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の３８％ＨＢｒ／酢酸（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜熟成させた。揮発分を除去し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；０％から１００％の勾配）によって分離して、実施例４９ＣをＴＦＡ塩として得た（２４ｍｇ）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９７（ｓ、３Ｈ）；２．１２（ｍ、１Ｈ）；２．３３（ｍ、１Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）；２．６３（ｍ、１Ｈ）；３．６５（ｍ、２Ｈ）；８．０６（ｓ、１Ｈ）；８．２４（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ・１．８ＴＦＡの計算値：Ｃ、４０．８５；Ｈ、３．２７；Ｎ、１０．８３。実測値：Ｃ、４０．７６；Ｈ、３．３３；Ｎ、１０．９９。
【０２４５】
（実施例５０）
２−（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例４９Ｃを用いて、実施例４７についての手順に従ってＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９７（ｓ、３Ｈ）；２．３６（ｍ、２Ｈ）；２．５８（ｍ、２Ｈ）２．９９（ｓ、３Ｈ）；３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．９０（ｍ、１Ｈ）；８．０８（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ・１．８ＴＦＡの計算値：Ｃ、４２．０３；Ｈ、３．５６；Ｎ、１０．５４。実測値：Ｃ、４１．８７；Ｈ、３．４４；Ｎ、１０．５４。
【０２４６】
（実施例５１）
６−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５１Ａ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−フェニルアミン
４−フルオロ−２−ニトロアニリン（４０．０ｇ、０．２５６ｍｏｌ）の塩化メチレン（９００ｍＬ）および酢酸（３００ｍＬ）混合物中溶液に、０℃で臭素（３９．４ｍＬ、０．７６８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１時間、室温で１８時間攪拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を重亜硫酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、水で洗浄し、濃縮した。残留固体をヘキサン／塩化メチレン（１０：１）から再結晶して、実施例５１Ａを得た（４８ｇ、７９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例５１Ｂ
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリル
実施例５１Ａ（３５．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３４．９８ｇ、０．３ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４２０ｍＬ）懸濁液を、窒素下に９５℃で２２時間加熱した。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留固体をメタノールから再結晶して、実施例５１Ｂを得た（２４ｇ、８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例５１Ｃ
２，３−ジアミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例５１Ｂ（１．４ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）およびエタノール（６０ｍＬ）混合物中溶液を、水素下にラネーニッケル（水中５０％品、０．８ｇ）で４時間処理した。固体を濾去し、濾液を濃縮して、実施例５１Ｃを得た（１．１７ｇ、１００％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例５１Ｄ
２−（４−シアノ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１Ｂ（５７４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を、室温で１時間にわたりオキサリルクロライド（２８５μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １滴で処理した。濃縮後、残留物を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶かし、溶液を実施例５１Ｃ（３２９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６４μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で終夜攪拌してから、それを濃縮した。残留物を酢酸１５ｍＬに溶かし、この溶液を１００℃で１時間加熱した。冷却後、酢酸をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、実施例５１Ｄを得た（６７９ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例５１Ｅ
６−フルオロ−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５１Ｄ（４６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を、室温で２時間にわたり３０％ＨＢｒ／酢酸（６ｍＬ）で処理した。水を加え、混合物をヘキサンで抽出した（５０ｍＬで２回）。透明水溶液を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、０％から１００％の勾配）によって精製して、ＴＦＡ塩としての実施例５１を得た。この生成物を塩化メチレンおよびメタノールの混合物に溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。揮発分の除去によって、実施例５１ＥをＨＣｌ塩として得た（３２７ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９８（ｓ、３Ｈ）、２．０９〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ４Ｏ・２．６ＨＣｌの計算値：Ｃ、４３．７３；Ｈ、４．９７；Ｎ、１５．６９。実測値：Ｃ、４３．６８；Ｈ、５．３０；Ｎ、１５．８１。
【０２５１】
（実施例５２）
６−クロロ−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｃで用いた実施例１０Ｂに代えて実施例１Ｂを用いて、実施例４６Ｃおよび４６Ｄについての手順に従ってＨＣｌ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９４（ｓ、３Ｈ）、２．０５〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、元素分析；Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ・２．５５ＨＣｌの計算値：Ｃ、４２．２１；Ｈ、４．７７；Ｎ、１５．１５。実測値：Ｃ、４２．６５；Ｈ、５．４８；Ｎ、１４．５１。
【０２５２】
（実施例５３）
６−クロロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｃで用いた実施例１０Ｂに代えて（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（オーベルバーガーらの報告（Overberger, C. G.; Jon, Y. S., J. Polymer Science 1977, 15, 1413-1421）に記載の手順に従って製造）を用い、実施例４６Ｃおよび４６Ｄについての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９５（ｓ、３Ｈ）；２．１０（ｍ、１Ｈ）；２．２８（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、１Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；３．６５（ｍ、２Ｈ）；７．７３（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ・１．５ＴＦＡの計算値：Ｃ、４２．７３；Ｈ、３．５９；Ｎ、１２．４５。実測値：Ｃ、４２．９４；Ｈ、３．６９；Ｎ、１２．６０。
【０２５３】
（実施例５４）
６−クロロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｃで用いた実施例１０Ｂに代えて（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（オーベルバーガーらの報告（Overberger, C. G.; Jon, Y. S., J. Polymer Science 1977, 15, 1413-1421）に記載の手順に従って製造）を用い、実施例４６Ｃおよび４６Ｄについての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９４（ｓ、３Ｈ）；２．１０（ｍ、１Ｈ）；２．３０（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；３．６５（ｍ、２Ｈ）；７．７５（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ・１．６ＴＦＡの計算値：Ｃ、４３．７０；Ｈ、３．６７；Ｎ、１２．７８。実測値：Ｃ、４３．８２；Ｈ、３．７８；Ｎ、１２．９８。
【０２５４】
（実施例５５）
６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５１Ｄで用いた実施例１Ｂに代えて（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（オーベルバーガーらの報告（Overberger, C. G.; Jon, Y. S., J. Polymer Science 1977, 15, 1413-1421）に記載の手順に従って製造）を用い、実施例５１Ｄおよび５１Ｅについての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９３（ｓ、３Ｈ）、２．０３〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、２．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５９、２．３０Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ４Ｏ・１．５ＴＦＡの計算値：Ｃ、４４．３５；Ｈ、３．７２；Ｎ、１２．９２。実測値：Ｃ、４４．９３；Ｈ、３．７８；Ｎ、１３．２１。
【０２５５】
（実施例５６）
６−フルオロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５６Ａ
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
実施例７４Ｄ（２０ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液を、０℃にてＴＦＡ（８０ｍＬ）で処理した。氷浴を外し、混合物を室温で３時間攪拌した。アセトニトリルを加え、反応混合物を濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の混合物に溶かした。Ｃｓ２ＣＯ３（１７０．５ｇ）およびクロルギ酸ベンジル（１４．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。残留物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液で希釈し、２０％エーテル／ヘキサンで抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ３の酸性とし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、標題化合物を得た（２２．７ｇ、９９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例５６Ｂ
６−フルオロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５１Ｄで用いた実施例１Ｂに代えて実施例５６Ａを用いて、実施例５１Ｄおよび５１Ｅについての手順に従って、ＨＣｌ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９６（ｓ、３Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３７、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ４Ｏ・２．５ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４３．６２；Ｈ、５．０７；Ｎ、１５．６５。実測値：Ｃ、４３．８５；Ｈ、５．４７；Ｎ、１５．４３。
【０２５７】
（実施例５７）
６−クロロ−２−［（２Ｒ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５３を用いて、実施例４７についての手順に従ってＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９３（ｓ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；２．３３（ｍ、１Ｈ）；２．５４（ｍ、２Ｈ）；３．００（ｓ、３Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｍ、１Ｈ）；７．７７（ｓ、１Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ・１．４ＴＦＡの計算値：Ｃ、４４．５６；Ｈ、４．１０；Ｎ、１２．３８。実測値：Ｃ、４４．４６；Ｈ、４．２０；Ｎ、１２．５９。
【０２５８】
（実施例５８）
６−クロロ−２−［（２Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５３を、そしてホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例４７についての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０９（ｂｒｓ、３Ｈ）；１．４５（ｂｒｓ、３Ｈ）；２．０２（ｓ、３Ｈ）；２．３６（ｍ、２Ｈ）；２．５４（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｍ、１Ｈ）；７．７７（ｓ、１Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ・１．７ＴＦＡの計算値：Ｃ、４５．２３；Ｈ、４．４１；Ｎ、１０．８８。実測値：Ｃ、４５．５５；Ｈ、４．３２；Ｎ、１１．００。
【０２５９】
（実施例５９）
６−クロロ−２−［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５３を、そしてホルムアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用いて、実施例４７についての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１２（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｍ、３Ｈ）；１．７５（ｍ、１Ｈ）；１．７７（ｍ、１Ｈ）；２．０３（ｓ、３Ｈ）；２．１６（ｍ、１Ｈ）；２．３６（ｍ、２Ｈ）；２．４９（ｍ、２Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｍ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ・１．８ＴＦＡの計算値：Ｃ、４２．７６；Ｈ、３．５０；Ｎ、１１．８７。実測値：Ｃ、４２．６５；Ｈ、３．３３；Ｎ、１１．７８。
【０２６０】
（実施例６０）
６−クロロ−２−［（２Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］−１−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５４を用い、実施例４７についての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９５（ｓ、３Ｈ）；２．２７（ｍ、２Ｈ）；２．５４（ｍ、２Ｈ）；２．９９（ｓ、３Ｈ）；３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．９０（ｍ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ・１．４ＴＦＡの計算値：Ｃ、４４．５６；Ｈ、４．０７；Ｎ、１２．３８。実測値：Ｃ、４４．６６；Ｈ、４．１０；Ｎ、１２．６６。
【０２６１】
（実施例６１）
６−クロロ−２−［（２Ｓ）−１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５４を、ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用いて、実施例４７についての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０８（ｂｒｓ、３Ｈ）；１．４４（ｂｒｓ、３Ｈ）；２．０２（ｓ、３Ｈ）；２．３４（ｍ、２Ｈ）；２．５４（ｍ、２Ｈ）；３．６３（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．９７（ｍ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ・１．７ＴＦＡの計算値：Ｃ、４５．２３；Ｈ、４．４１；Ｎ、１０．８８。実測値：Ｃ、４５．５１；Ｈ、４．３０；Ｎ、１１．０１。
【０２６２】
（実施例６２）
６−クロロ−２−［（２Ｓ）−１−シクロペンチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５４を、そしてホルムアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用いて、実施例４７についての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１４（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｍ、３Ｈ）；１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．８８（ｍ、１Ｈ）；２．０３（ｓ、３Ｈ）；２．１６（ｍ、１Ｈ）；２．３５（ｍ、２Ｈ）；２．５０（ｍ、２Ｈ）；２．６８（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｍ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｓ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ・１．９ＴＦＡの計算値：Ｃ、４６．４３；Ｈ、４．４２；Ｎ、９．９４。実測値：Ｃ、４６．１９；Ｈ、４．３９；Ｎ、１０．３３。
【０２６３】
（実施例６３）
２−［（２Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５５を用い、実施例４７についての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９３（ｓ、３Ｈ）；２．３５（ｍ、２Ｈ）；２．５３（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｓ、３Ｈ）；３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．８８（ｍ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６４】
（実施例６４）
６−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５５と、ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用いて、実施例４７についての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０９（ｂｒｓ、３Ｈ）；１．４４（ｂｒｓ、３Ｈ）；２．０１（ｓ、３Ｈ）；２．３５（ｍ、２Ｈ）；２．４８（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｍ、１Ｈ）；３．９７（ｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４３、２．４６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６５】
（実施例６５）
２−［（２Ｓ）−１−シクロペンチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５５を、ホルムアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用いて、実施例４７についての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１３（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｍ、３Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；２．０１（ｓ、３Ｈ）；２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．３３（ｍ、２Ｈ）；２．４７（ｍ、２Ｈ）；２．６８（ｍ、１Ｈ）；３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｍ、１Ｈ）；３．９７（ｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４３、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６６】
（実施例６６）
２−［（２Ｒ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５６Ｂを用い、実施例４７についての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９６（ｓ、３Ｈ）；２．３３（ｍ、２Ｈ）；２．５３（ｍ、２Ｈ）；３．００（ｓ、３Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．９０（ｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４３、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６７】
（実施例６７）
６−フルオロ−２−［（２Ｒ）−１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５６Ｂを、そしてホルムアルデヒドに代えてアセトンを用いて、実施例４７についての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０７（ｂｒｓ、３Ｈ）；１．４３（ｂｒｓ、３Ｈ）；２．００（ｓ、３Ｈ）；２．３５（ｍ、２Ｈ）；２．４９（ｍ、２Ｈ）；３．６１（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｍ、１Ｈ）；３．９４（ｍ、１Ｈ）；７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４３、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６８】
（実施例６８）
２−［（２Ｒ）−１−シクロペンチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例５６Ｂを、そしてホルムアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用いて、実施例４７についての手順に従って、ＴＦＡ塩としての標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１４（ｍ、１Ｈ）；１．５８（ｍ、３Ｈ）；１．８３（ｍ、２Ｈ）；２．０３（ｓ、３Ｈ）；２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．３５（ｍ、２Ｈ）；２．５０（ｍ、２Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；３．７９（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．９８、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４３、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６９】
（実施例６９）
２−［（２Ｒ）−１−エチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２ＨＣｌ塩としての実施例３Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を、室温にて１時間にわたりトリエチルアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（３２重量％水溶液、８０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。水素化ホウ素シアノナトリウム（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜、そして５０℃で５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；０％から１００％の勾配）によって分離して、実施例６９をＴＦＡ塩として得た。この取得物を、塩化メチレンおよびメタノールの１：１混合物３ｍＬに溶かし、ＨＣｌ／エーテル（１．０Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。揮発分の除去によって、実施例６９をＨＣｌ塩として得た（５７ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４２（ｔ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ・２．９ＨＣｌの計算値：Ｃ、４７．６５；Ｈ、６．１０；Ｎ、１４．８２。実測値：Ｃ、４７．７２；Ｈ、６．５８；Ｎ、１４．４２。
【０２７０】
（実施例７０）
２−［（２Ｓ）−１−エチル−２−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ｂに代えて実施例４を用いて、実施例６９についての手順に従って、ＨＣｌ塩としての標題化合物を製造した。収率：８５％。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４２（ｔ、Ｊ〜６．９０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ・２．７５ＨＣｌの計算値：Ｃ、４８．３５；Ｈ、６．１５；Ｎ、１５．０４。実測値：Ｃ、４８．４５；Ｈ、６．７６；Ｎ、１４．５８。
【０２７１】
（実施例７１）
６−クロロ−２−（１−エチル−３−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ｂに代えて実施例４６Ｄを用いて、実施例６９についての手順に従って、ＨＣｌ塩としての標題化合物を製造した。収率：９５％。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３８〜１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．５３（ｍ、０．５Ｈ）、２．５４〜２．６２（ｍ、０．５Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．８５〜４．１０（ｍ、２．５Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ・２．５ＨＣｌの計算値：Ｃ、４５．２７；Ｈ、５．４５；Ｎ、１４．０８。実測値：Ｃ、４５．４５；Ｈ、５．６７；Ｎ、１３．７８。
【０２７２】
（実施例７２）
２−［（２Ｒ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例４６Ｄに代えて実施例３Ｂを用いて実施例４７についての手順に従って、ＨＣｌ塩としての標題化合物を製造した。収率：６９％。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ３ＨＣｌの計算値：Ｃ、４５．７３；Ｈ、５．７６；Ｎ、１５．２４。実測値：Ｃ、４５．４９；Ｈ，６．３７；Ｎ、１４．８６。
【０２７３】
（実施例７３）
２−［（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例７３Ａ
（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７４Ｄ（３４８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）、四塩化炭素（３ｍＬ）および水（４．６ｍＬ）混合物中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．３ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４日間高撹拌した。固体を濾去し、濾液を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１５％メタノール／２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって分離して、標題化合物を得た（１２２ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例７３Ｂ
２−［（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例７３Ａ（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）混合物中溶液を、４５℃にて２時間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（８８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノ−ベンズアミド２塩酸塩（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、既報の特許出願ＷＯ００２６１９２に記載の方法に従って合成）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。真空下に濃縮後、残留物を酢酸（６ｍＬ）に溶かし、８０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって分離して、粗生成物を得た。この取得物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；０％から１００％の勾配）によってさらに精製して、実施例７３ＢをＴＦＡ塩として得た（８０ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８８（ｓ、３Ｈ）、２．４１〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）；元素分析；Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏ２・１．７５ＴＦＡの計算値：Ｃ、４３．２９；Ｈ、３．４７；Ｎ、１２．２４。実測値：Ｃ、４３．２９；Ｈ，３．８５；Ｎ、１２．３８。
【０２７５】
（実施例７４）
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７４Ａ
Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（２４．０ｇ）、アセトニトリル（９６ｍＬ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（７０．６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３．２ｇ）をリアクターに入れた。反応混合物を昇温させて３０℃として７４時間経過させた。反応混合物を冷却して２０℃とし、２Ｎクエン酸（１１２ｇ）で反応停止した。水相をヘプタンで２回抽出した（それぞれ７２ｇ）。水相のｐＨを４Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ５．８〜６．０に調節した。生成物を水相からメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（１２２ｍＬで２回と次に１００ｍＬで１回）。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（７６ｍＬ）および２５％ブライン（４８ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム床に通過させ、それを最初の容量の約半量とすることで脱水し、それ以上精製せずに用いた（アッセイ収量は２０．９ｇ、７３％であった）。
【０２７６】
実施例７４Ｂ
実施例７４Ａ（１０．２ｇ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル８１ｍＬ中の溶液として）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．０ｇ）の入ったリアクターに入れた。この混合物を２５℃で終夜攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．１５ｇ）を加えて、過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させた。２５℃で終夜攪拌後、サンプルをＮＭＲ分析用に採取した。反応混合物を１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４溶液で２回（各２７ｇ）、次に５％ＮａＨＣＯ３（２８ｇ）、水（２７ｇ）およびブライン（３６ｇ）洗浄した。生成物溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。トルエンでの追い出し蒸留後に、生成物溶液１３．９ｇを得た（収率９６％）。その溶液をそれ以上精製せずに用いた。
【０２７７】
実施例７４Ｃ
実施例７４Ｂ（６０重量％トルエン溶液、５０．０ｇ、３０．０ｇアッセイ）をＤＭＦ（２４０ｍＬ）で希釈し、溶液を冷却して−２０℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５重量％のＴＨＦ溶液、７０ｇ）を、内部温度が維持されるように、連続的に約３時間かけて加えた。１０重量％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｇ）に投入して反応停止した。得られた混合物をヘプタンで２回抽出した（各２２５ｍＬ）。合わせたヘプタン層を１０％ＮａＣｌ溶液（２０６ｇ）、次に２０％ＮａＣｌ溶液（２０１ｇ）で洗浄した。ヘプタン層を蒸留し、酢酸イソプロピルを加え（１７５ｍＬ）、蒸留した。追加の酢酸イソプロピル（１７５ｍＬ）を加え、溶液を濾過し、追加の酢酸イソプロピル（０．７ｋｇ／ｋｇＳＭ）をリンスとして用いた。最後に、酢酸イソプロピルを蒸留して約４０ｇとし、それ以上精製せずにアッセイに２７．４ｇを供した（１０２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、回転異性体の約２：１混合物としてδｐｐｍ１．３５（ｓ、６Ｈ）１．４１（ｓ、３Ｈ）１．５４（ｓ、２Ｈ）１．６０（ｓ、１Ｈ）１．７７〜１．９７（ｍ、３Ｈ）２．０８〜２．２２（ｍ、１Ｈ）３．３９〜３．６４（ｍ、２Ｈ）５．０２〜５．２４（ｍ、２Ｈ）７．２６〜７．３８（ｍ、５Ｈ）。
【０２７８】
実施例７４Ｄ
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
圧力リアクターに、５％パラジウム／炭素（２．５６ｇ）を入れ、窒素によるパージを行った。実施例７４Ｃ（約６０重量％酢酸イソプロピル溶液、８３．１ｇアッセイ）を、変性ＥｔＯＨ（３３５ｇ）とともに加えた。リアクターを水素（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））で加圧した。反応温度を４０℃以下に維持しながら、水素化分解を続けた。触媒を濾去して、アッセイ収率９７％、９３．９％ｅｅの生成物を得た。溶媒を真空下に蒸留し、酢酸イソプロピル（２４０ｇ）で追い出した。得られた溶液をさらにヘプタン（２００ｇ）で追い出し、次に追加のヘプタン（５００ｇ）を加え、全ての固体が溶解するまで加熱還流した。冷却して２０℃とした後、固体を濾過によって回収し、ヘプタン（８０ｇ）で洗浄し、乾燥させて、実施例７４Ｄ  ５４．８ｇ（収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）δｐｐｍ１．４２（ｓ）および１．４７（ｓ）、（９Ｈ）；１．５２（ｓ）および１．６１（ｓ）（２Ｈ）；１．７３〜２．０５（ｍ、３Ｈ）；２．１９〜２．３８（ｍ）および２．４６〜２．６７（ｍ）（１Ｈ）；３．２６〜３．７１（ｍ、２Ｈ）。
【国際調査報告】
2008535926.tif 000043
2008535926.tif 000044
2008535926.tif 000045