(57)【要約】糖尿病、癌、神経変性疾患、および肥満などの疾患に付随する症状を処置、予防、または緩和するための化合物、薬学的組成物、および方法を提供する。本化合物および組成物はタンパク質チロシンホスファターゼ酵素（例えばPTP-1B）を阻害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2008505916.tif 000039
（式V）
［式中、
L1、L2、およびL3は、それぞれ独立して、結合または(CH2)sであり（この場合、sは1〜3である）；
Xは、CR7またはNであり（この場合、R7はHまたはC1-C3アルキルである）；
G1は、Hまたはフェニル環であり（この場合、フェニル環は、ホスホノジフルオロメチル、ホスホノジフルオロメチルモノエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノメチルエステル、ホスホノジフルオロメチルジエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノ-アシルオキシアルキルエステル（この場合、アシルはC2-C7アルカノイルまたはC4-C7シクロアルカノイルである）、ホスホノジフルオロメチルモノ-アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（この場合、アルコキシはC1-C6またはC3-C6シクロアルコキシである）、ホスホノジフルオロメチルモノ-アルコキシアルキルエステル（この場合、アルコキシはC15-C22である）、ホスホノジフルオロメチルモノ-アミド、1〜2個のフッ素またはメチル基で置換されていてもよい2-カルボキシエテニル、カルボキシメトキシ、1〜4個のハロゲン原子または1〜4個のメチル基でさらに置換されていてもよいカルボキシ-C2-C4-アルキル、Cl、Br、F、CN、OH、CH3、およびエチニルからなる群より選択される1個以上の部分で置換されていてもよい）；
G2は、H、C1-C3アルキル、またはフェニルもしくはピリジル環であり（この場合、アルキル、フェニルまたはピリジル基は、独立して、1個、2個、または3個の以下の部分で置換されていてもよい：Cl、F、Br、カルボキシ、メトキシカルボニル、OCH3、OCF3、OCHF2、C1-C3アルキル、およびC1-C3-アルキルスルホニル）；
G3は、H、C1-C3アルキル、またはフェニルもしくはピリジル環であり、この場合、フェニルまたはピリジル環は、
（i）F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、S(O)m(CRR1)CONRR1、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、CF2P(=O)(OR)(OR1)；
（ii）フェニル（この場合、前記フェニルは、F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、S(O)m(CRR1)CONRR1、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、またはCF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）；
（iii）フェノキシ（この場合、前記フェノキシは、F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、S(O)m(CRR1)CONRR1、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、またはCF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）；または
（iv）ベンジルオキシ（この場合、前記ベンジルオキシは、F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、S(O)m(CRR1)CONRR1、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、またはCF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）
で置換されていてもよく；
m＝0〜6およびn＝0〜2であり；
RおよびR1は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル基（この場合、アルキル基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、アリール基（この場合、アリール基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、-OC(R2R3)OC(=O)R4、およびOC(R2R3)OC(=O)OR4から独立して選択されるか、RおよびR1が一緒になって4〜8員シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、または複素環式環を形成し；
R2、R3およびR4は、以下の（i）および（ii）から独立して選択され：
（i）H、C1-C7アルキル、炭素原子数2〜6のアルケニル（この場合、アルケニル基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数2〜6のアルキニル（この場合、アルキニル基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数3〜8のシクロアルキル（この場合、シクロアルキル基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数6〜14のアリール（この場合、アリール基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を持ち、単結合によって連結された2個の芳香族または複素芳香族環系を特徴とする、原子数10〜20の連結ビアリールまたはヘテロビアリール基（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、連結ビアリールまたはヘテロビアリール基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数7〜16のアラルキル（この場合、アラルキルは無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を持ち、5〜14個の環原子を有する単環式-ヘテロアリールまたは二環式-ヘテロアリール（この場合、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、単環式-ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、ならびに炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を持ち、5〜14個の環原子を有するヘテロアラルキル基（この場合、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、ヘテロアラルキルはアルキル鎖上が無置換であるか、置換され、環上が無置換であるか、環上がY1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）；または
（ii）R2とR3、および/またはR3とR4、および/またはR2とR4が、一緒になって、4〜8員シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、または複素環式環を形成し、R2、R3、およびR4の残りは、環に参加しない場合には、上記（i）と同様に選択される；
そして、Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、以下の（i）または（ii）から選択される：
（i）R5、(CR5R6)nOR5、OH、(CR5R6)nNR5R6、C(=NR5)NR5R6、C(=NOR5)NR5R6、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、シアノ、ニトロ、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CF3)2、C(OH)(CF3)2、OCHCl2、OCF3、OCF2H、OCF2CF3、OCH2CF3、(CR5R6)nOC(=O)NR5R6、(CR5R6)nNHC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nNHC(=O)NR5SO2(Me,CF3)、(CR5R6)nNHSO2(Me,CF3)、(CR5R6)nNHSO2NR5R6、NHSO2NR5C(=O)(Me,CF3)、(CR5R6)nNHC(=O)R5、(CR5R6)nNHC(=O)NR5R6、C(=O)OH、(CR5R6)nC(=O)OH、C(=O)OR5、C(=O)O(CR5R6)OC(=O)R5、C(=O)O(CR5R6)OC(=O)OR5、C(=O)R5、-(CR5R6)nC(=O)R5、(CF2)nC(=O)R5、(CFR5)nC(=O)R5、テトラゾリル（Tzl）、(CR5R6)nTzl、(CF2)nTzl、(CFR5)nTzl、(CR5R6)nC(=O)OR5、(CR5R6)nC(=O)NH2、(CR5R6)nC(=O)NR5R6、(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nCH(OR5)C(=O)OR5、(CF2)nC(=O)OH、(CF2)nC(=O)OR5、(CF2)nC(=O)NH2、(CF2)nC(=O)NR5R6、(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nCH(OR5)C(=O)OR5、C(R5)=C(R6)、C(=O)OR5、C(R5)=C(R6)-Tzl、(CR5R6)nP(=O)(OH)2、(CR5R6)nP(=O)(OR5)(OR6)、P(=O)(OR5)[(OCR5R6)OC(=O)R5]、P(=O)(OR5)[(OCR5R6)OC(=O)OR5]、P(=O)[(OCR5R6)OC(=O)R5)][(OCR5R6)OC(=O)R5]、P(=O)[(OCR5R6)OC(=O)OR5)][(OCR5R6)OC(=O)OR5]、(CR5R6)nP(=O)(Me)(OR5)、(CR5R6)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CF2)nP(=O)(OR5)(OR6)、(CF2)nP(=O)(Me)(OR5)、(CF2)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CFR5)nP(=O)(OR5)(OR6)、CR5=CR5-P(=O)(OR5)(OR6)、CR5=CR5-P(=O)(Me)(OR5)、CC-P(=O)(OR5)(OR6)、(C=O)P(=O)(OR5)(OR6)、(C=O)P(=O)(Me)(OR5)、(C=O)P(=O)(CF3)(OR5)、(CR5OR6)nP(=O)(OR5)(OR6)、(CR5OR6)nP(=O)(Me)(OR5)、(CR5OR6)nP(=O)(CF3)(OR5)、O(CR5R6)nC(=O)OR5、O(CF2)nC(=O)OR5、OC(=O)R5、OCH[C(=O)OR5]2、O(CR5R6)nCH[C(=O)OR5]2、OCF[C(=O)OR5]2、O(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、O(CF2)nC(=O)C(=O)OR5、O(CR5R6)nTzl、O(CF2)nTzl、OCH(Tzl)2、O(CF2)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CF2)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CF2)nP(=O)(CF3)(OR5)、O(CFR5)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CFR5)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CFR5)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CR5R6)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CR5R6)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CR5R6)nP(=O)(CF3)(OR5)、OCF[P(=O)(Me)(OR5)]2、SO3H、-(CR5R6)nSO3H、S(O)nR5、SCF3、SCHF2、SO2CF3、SO2Ph、(CR5R6)nS(O)nR5、(CR5R6)nS(O)2CF3、(CR5R6)nSO2NR5R6、(CR5R6)nSO2NR5C(=O)(Me,CF3)、(CF2)nSO3H、(CFR5)nSO3H、および(CF2)nSO2NR5R6（この場合、n＝0〜2であり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル環、または5〜7員複素環式環である）；または、
（ii）Y1とY2、および/またはY1とY3、および/またはY2とY3は、全体として、(CR5R6)2-6、-O[C(R8)(R9)]rO-または-O[C(R8)(R9)]r+1-になるように選択され（この場合、rは1〜4の整数であり、R8およびR9は、水素、炭素原子数1〜12のアルキル、炭素原子数6〜14のアリール、環原子数5〜14のヘテロアリール、炭素原子数7〜15のアラルキル、および環原子数5〜14のヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される）、Y1、Y2、およびY3の残りは、（ii）のように選択されない場合には、上記（i）と同様に選択される］
を持つ化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
XがCR7であり、R7がHである、請求項1の化合物。
【請求項３】
L2がCH2である、請求項1または2の化合物。
【請求項４】
L3が結合である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
G1が前記置換されていてもよいフェニル環である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
G1が、3位、4位、または3位と4位の両方が置換された前記フェニル環である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
G1が、以下の部分の1個以上で置換された前記フェニル環である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物：ホスホノジフルオロメチル、ホスホノジフルオロメチルモノエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノメチルエステル、ホスホノジフルオロメチルジエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノ-アシルオキシメチルエステルまたはホスホノジフルオロメチルモノ-アシルオキシエチルエステル（この場合、アシルはC2-C7アルカノイルまたはC4-C7シクロアルカノイルである）、ホスホノジフルオロメチルモノ-アルコキシカルボニルオキシメチルエステルまたはホスホノジフルオロメチルモノ-アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（この場合、アルコキシはC1-C6またはC3-C6シクロアルコキシである）、ホスホノジフルオロメチルモノ-アルコキシアルキルエステル（この場合、アルコキシはC15-C22である）、ホスホノジフルオロメチルモノ-(アラニルエチルエステル)アミド、2-カルボキシエテニル、カルボキシメトキシ、カルボキシ-C2-C4-アルキル、Cl、Br、およびF：。
【請求項８】
G1が、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-3-ブロモ-ベンジル、(4-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-3-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-4-カルボキシメトキシ-ベンジル、(4-{4-[(エトキシ-ヒドロキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-3-ブロモ-ベンジル、3-ブロモ-4-(2-カルボキシビニル)-ベンジル、4-(カルボキシ-ジフルオロ-メチル)-ベンジル、4-{[(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ヒドロキシ-ホスホリル]-ジフルオロ-メチル-3-ブロモ-ベンジル、4-(ジフルオロ-(メトキシ-ヒドロキシ-ホスホリル)-メチル-3-ブロモ-ベンジル、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル、4-カルボキシベンジル、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-3-クロロ-ベンジル、4-(ジフルオロ-(モノ-((1-エトキシカルボニル-1-エチル)アミド)-ヒドロキシ-ホスホリル)メチル)-3-ブロモベンジル、4-(ジフルオロ-(3-ヘキサデシルオキシ-プロポキシ)-ヒドロキシ-ホスホリル)メチル)-3-ブロモベンジルおよび4-(ジフルオロ-((1-イソプロポキシカルボニルオキシ)エトキシ-ヒドロキシ-ホスホリル)メチル)-3-ブロモ-ベンジルからなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
G1が、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-3-ブロモ-フェニル、(4-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-3-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-4-カルボキシメトキシ-フェニル、(4-{4-[(エトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-3-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-4-(2-カルボキシビニル)-フェニル、4-(カルボキシ-ジフルオロ-メチル)-フェニル、4-{[(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ヒドロキシ-ホスホリル]-ジフルオロ-メチル-3-ブロモ-フェニル、4-(ジフルオロ-(メトキシ-ヒドロキシ-ホスホリル)-メチル-3-ブロモ-フェニル、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-フェニル、4-カルボキシフェニル、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-3-クロロ-フェニル、4-(ジフルオロ-(3-ヘキサデシルオキシ-プロポキシ)-ヒドロキシ-ホスホリル)メチル)-3-ブロモベンジル、4-(ジフルオロ-(モノ-((1-エトキシカルボニル-1-エチル)アミド)-ヒドロキシ-ホスホリル)メチル)-3-ブロモフェニルおよび4-(ジフルオロ-((1-イソプロポキシカルボニルオキシ)エトキシ-ヒドロキシ-ホスホリル)メチル)-3-ブロモ-フェニルからなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
G1が、ホスホノジフルオロメチルで置換された前記フェニル環である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
G2が、3位、4位、または3位と4位の両方が置換された前記フェニル環である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
G2が、メチル、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-メトキシカルボニル-ベンジル、および4-カルボキシベンジルからなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
G3が前記置換されていてもよいフェニル環である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
G3が、フェニル、4-メトキシカルボニルフェニル、4-カルボキシフェニル、4-アミノカルボニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、4-(4'-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル、4-(4'-カルボキシフェノキシ)フェニル、3-(α-メトキシカルボニルベンジルオキシ)フェニル、3-(2'-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル、4-(2'-メトキシカルボニル-フェニル)-フェニル、3-(α-カルボキシベンジルオキシ)フェニル、3-(2'-カルボキシフェノキシ)フェニル、3-(2'-メトキシカルボニル-フェニル)-フェニル、3-(2'-カルボキシ-フェニル)-フェニル、3-フェノキシ-フェニル、3-(3'-カルボキシフェノキシ)フェニル、3-(3'-メトキシカルボニルフェノキシ)フェニル、4-(アミノカルボニルメチル)チオフェニル、および4-(2'-カルボキシフェニル)フェニルからなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
[(2-ブロモ-4-{[(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸、
4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-安息香酸メチルエステル、
4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-安息香酸、
4-(2-{[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-フェニル-アミノ}-オキサゾール-5-イル)-安息香酸メチルエステル、
4-(2-{[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-フェニル-アミノ}-オキサゾール-5-イル)-安息香酸、
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸、
4-(4-{2-[{3-ブロモ-4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル、
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステル、
[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェノキシ]-酢酸、
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸モノエチルエステル、
3-[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-アクリル酸、
4-(4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル、
[4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-酢酸、
2,2-ジメチル-プロピオン酸{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ヒドロキシ-ホスフィノイルオキシメチルエステル、
4-(4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸、
(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル、
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸モノメチルエステル、
2-(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル、
4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステル、
(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-フェニル-酢酸、
4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸、
2-(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸、
3'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステル、
3'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸、
4-({[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-[5-(3-フェノキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル、
4-({[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-[5-(3-フェノキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸、
3-(3-{5-[[3-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸、
3-[3-(5-{(3,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシ]-安息香酸メチルエステル、
3-[3-(5-{(3,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシ]-安息香酸、
3-(3-{5-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル、
3-(3-{5-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸、
[(2-ブロモ-4-{[(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸、
4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-安息香酸メチルエステル、
4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-安息香酸、
4-(2-{[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-フェニル-アミノ}-オキサゾール-5-イル)-安息香酸メチルエステル、
4-(2-{[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-フェニル-アミノ}-オキサゾール-5-イル)-安息香酸、
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸、
4-(4-{2-[{3-ブロモ-4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル、
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステル、
[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェノキシ]-酢酸、
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸モノエチルエステル、
3-[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-アクリル酸、
4-(4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル、
[4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-酢酸、
2,2-ジメチル-プロピオン酸{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ヒドロキシ-ホスフィノイルオキシメチルエステル、
4-(4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸、
(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル、
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸モノメチルエステル、
2-(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル、
4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステル、
(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-フェニル-酢酸、
4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸、
2-(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸、
3'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステル、
3'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸、
4-({[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-[5-(3-フェノキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸メチルエステル、
4-({[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-[5-(3-フェノキシ-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-安息香酸、
3-(3-{5-[[3-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸、
3-[3-(5-{(3,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシ]-安息香酸メチルエステル、
3-[3-(5-{(3,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシ]-安息香酸、
3-(3-{5-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル、および、
3-(3-{5-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸
から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１７】
単回投薬用に製剤化される、請求項16の薬学的組成物。
【請求項１８】
哺乳動物における糖尿病の一つ以上の症状を処置、予防、または緩和するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
哺乳動物における肥満を処置または予防するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
哺乳動物におけるインスリン感受性またはレプチン感受性を改善するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物にインスリン、インスリン抵抗性改善薬、および/またはレプチンを投与することをさらに含む、請求項18または20の方法。
【請求項２２】
哺乳動物における体重減少を容易にするための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
哺乳動物における神経変性疾患の一つ以上の症状を処置、予防、または緩和するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
哺乳動物における癌の一つ以上の症状を処置、予防、または緩和するための方法であって、前記哺乳動物に請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
糖尿病の一つ以上の症状の処置、予防または緩和に用いるための請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
肥満の処置または予防に用いるための請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
インスリン感受性またはレプチン感受性の改善に用いるための請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
減量治療に用いるための請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
神経変性疾患の一つ以上の症状の処置、予防または緩和に用いるための請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
癌の一つ以上の症状の処置、予防または緩和に用いるための請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
糖尿病の治療的および/または予防的処置のための医薬の製造における請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
肥満の治療的および/または予防的処置のための医薬の製造における請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
神経変性疾患の治療的および/または予防的処置のための医薬の製造における請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
癌の治療的および/または予防的処置のための医薬の製造における請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
式ArCF2P(O)(OH)(OCH(H/Me)OC(=O)OiPr、ArCF2P(O)[(OCH(H/Me)OC(=O)OiPr]2、ArCF2P(O)(OH)(OCH(H/Me)OC(=O)tBu、またはArCF2P(O)[(OCH(H/Me)OC(=O)tBu]2を持つ、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３６】
モノ-もしくはビス-アミダートプロドラッグ、モノ-もしくはジ-脂質エステルプロドラッグ、モノ-もしくはジ-α-アシルオキシアルキルエステルもしくはアミドプロドラッグ、シトクロムP450 3A活性化プロドラッグ、環状ジエステルプロドラッグ、環状モノエステルモノアミドプロドラッグ、環状ジアミドプロドラッグ、または糖質プロドラッグである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３７】
式ROCH2CHR'CH2O-P(O)(OH)CF2Arまたは(ROCH2CHR'CH2O)2-P(O)CF2Ar（式中、RはC14-20-n-アルキルであり、R'はH、OHまたはOMeである）を持つ、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物のプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は米国仮特許出願第60/587,023号（2004年7月9日出願）、同第60/634,450号（2004年12月8日出願）および同第60/638,563号（2004年12月22日出願）に基づく優先権を主張する。上記出願の開示は参照によりその全てが本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本明細書には、シグナル伝達を調節するチロシンホスファターゼの活性を阻害する方法、より具体的には、ホスファターゼ阻害に応答する状態および疾患を処置するためのチロシンホスファターゼ阻害剤としての酸素/窒素複素環化合物および組成物の使用を記載する。
【背景技術】
【０００３】
背景
細胞シグナル伝達は、細胞過程を調節する外部刺激が細胞の内部に中継される基本的機序である。シグナルが細胞内で伝えられる時に通る生化学的経路は、直接的または機能的に結びつけられた相互作用するタンパク質の回路を含む。シグナル伝達の重要な生物学的機序の一つには、タンパク質上のチロシン残基の可逆的リン酸化が関わる。タンパク質のリン酸化状態は、そのコンフォメーションおよび/または酵素活性ならびにその細胞位置に影響を及ぼしうる。タンパク質のリン酸化状態は、さまざまな特異的チロシン残基におけるタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）およびタンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）の相反する作用によって修飾される。
【０００４】
受容体が細胞機能を調節する一般的機序は、誘導性チロシンキナーゼ活性によるものであり、この誘導性チロシンキナーゼ活性は当該受容体に内在するか、当該受容体と会合した状態になる他のタンパク質によって付与される（Darnellら, 1994, Science 264:1415-1421；Heldin, 1995, Cell 80:213-223；Pawson, 1995, Nature 373:573-580）。
【０００５】
タンパク質チロシンキナーゼは、複数の機能ドメインを持つ膜貫通受容体および細胞内酵素の大きなファミリーを構成する（Taylorら, 1992 Ann. Rev. Cell Biol. 8:429-62）。リガンドの結合は、細胞膜を横切るシグナルをアロステリックに伝達し、そこではPTKの細胞質部分が、シグナルを細胞全体および核内に行き渡らせる分子相互作用のカスケードを開始する。上皮成長因子受容体（EGFR）および血小板由来成長因子受容体（PDGFR）など、多くの受容体タンパク質チロシンキナーゼ（RPTK）は、リガンドが結合するとオリゴマー化を起こし、それらの受容体は、当該受容体の細胞質部分にある特異的チロシン残基を（自己リン酸化またはリン酸基転移により）自らリン酸化する（SchlessingerおよびUllrich, 1992, Neuron, 9:383-91；Heldin, 1995, Cell 80:213-223）。ヤヌスキナーゼ（例えばJAK1、JAK2、TYK2）およびSrcキナーゼ（例えばsrc、lck、fyn）などの細胞質タンパク質チロシンキナーゼ（CPTK）は、サイトカイン（例えばIL-2、IL-3、IL-6、エリスロポエチン）およびインターフェロンの受容体、ならびに抗原受容体と会合する。これらの受容体もオリゴマー化を起し、活性化に際してリン酸化された状態になるチロシン残基を持つが、受容体ポリペプチドそのものはキナーゼ活性を持っていない。
【０００６】
PTKと同様に、タンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）も、膜貫通および細胞質酵素のファミリーを構成し、コンセンサスモチーフ>I/V!HCXAGXXR>S/T!Gを持つ高度に保存された活性部位を含有する少なくとも約230アミノ酸の触媒ドメインを有している。PTPの基質は、ホスホチロシン残基を持つPTK、またはPTKの基質であることができる（Hunter, 1989, Cell 58:1013-16；Fischerら, 1991, Science 253:401-6；SaitoおよびStreuli, 1991, Cell Growth and Differentiation 2:59-65；PotおよびDixon, 1992, Biochem. Biophys. Acta 1136:35-43）。これらのうち、タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP-1B）は、さまざまなヒト組織に見いだされる細胞内タンパク質である（Charbonneauら, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256；Goldstein, 1993, Receptor 3:1-15）。
【０００７】
膜貫通PTP、別名、受容体様PTP（RPTP）は、細胞外ドメイン、1回膜貫通ドメイン、および一つまたは二つの触媒ドメインと、それに続く短い細胞質尾部を有する。これらRPTPの細胞外ドメインは著しく異なり、小さいグリコシル化セグメント（例えばRPTPα、RPTPε）、免疫グロブリン様および/またはフィブロネクチンIII型ドメインの縦列反復（例えばLAR）または炭酸脱水酵素様ドメイン（例えばRPTPγ、RPTPβ）を持つ。これらの細胞外特徴は、これらのRPTPが細胞表面上の受容体として機能することを示唆しているのかもしれない。また、それらの酵素活性はリガンドによって調整されるかもしれない。PTP1C、PTP1Dなどの細胞内PTP、別名、細胞質PTP（CPTP）は、通例、数タイプのモジュラー保存ドメインが隣接した単一の触媒ドメインを含有する。例えば、造血細胞CPTPであるPTP1Cは、ホスホチロシン（pTyr）を保持する短いペプチドモチーフを認識する二つのSrc相同2（SH2）ドメインを特徴とする。
【０００８】
一般に、これらのモジュラー保存ドメインは、タンパク質の細胞内局在に影響を及ぼす。SH2含有タンパク質は、活性化された受容体および細胞質リンタンパク質中のpTyr部位を結合することができる。SH3と呼ばれるもう一つの保存ドメインは、プロリンリッチ領域を持つタンパク質に結合する。プレクストリン相同（PH）ドメインと呼ばれる第3のタイプも同定されている。これらのモジュラードメインはCPTKとCPTPの両方に見いだされているだけでなく、例えばシグナル伝達経路の構成要素間のタンパク質-タンパク質相互作用を媒介するGrb（Growth factor Receptor Bound）などの非触媒アダプター分子にも見いだされている（Skolnikら, 1991, Cell 65:83-90；Pawson, 1995, Nature 373:573-580）。
【０００９】
受容体サブユニット、キナーゼ、ホスファターゼおよびアダプター分子を含む多タンパク質シグナリング複合体は、それぞれの結合モチーフを持つこれらドメイン間の特異的かつ動的相互作用により、細胞内コンパートメント中で組み立てられる。そのようなシグナリング複合体は、リガンドを結合した受容体からの細胞外シグナルを統合し、そのシグナルを、その細胞内の他の位置または核内にある他の下流シグナリングタンパク質または複合体に中継する（Kochら, 1991, Science 252:668-674；Pawson, 1994, Nature 373:573-580；Mauroら, 1994, Trends Biochem Sci 19:151-155；Cohenら, 1995, Cell 80:237-248）。
【００１０】
正常な細胞成長および細胞分化に必要なチロシンリン酸化のレベルは、常に、PTKとPTPの協調的作用によって達成される。シグナル伝達に際してこれら2タイプの酵素は、細胞の状況に応じて、互いに拮抗または協調しうる。これらの酵素間に生じた不均衡は、正常な細胞機能を損なって、代謝障害および細胞トランスフォーメーションにつながりうる。
【００１１】
例えば、PTKの一つであるインスリン受容体に結合するインスリンは、グルコース輸送、グリコーゲンおよび脂肪の生合成、DNA合成、細胞分裂および細胞分化など、さまざまな代謝および成長促進作用の引き金を引く。不十分なインスリンシグナル伝達またはインスリンシグナル伝達の欠如を特徴とする真性糖尿病は、インスリンシグナリング経路に沿った任意の段階における任意の異常によって引き起こされうる（Olefsky, 1988「Cecil Textbook of Medicine」第18版, 2:1360-81）。
【００１２】
例えば、HER2などのPTKの過剰発現が癌の発達に決定的な役割を果たしうること（Slamonら, 1987, Science 235:77-82）およびこの酵素の活性を遮断する能力を持つ抗体は腫瘍成長を妨げることができること（Drebinら, 1988, Oncogene 2:387-394）も、よく知られている。Flk-1およびPDGF受容体などのチロシンキナーゼが持つシグナル伝達能力を遮断すると、腫瘍成長が阻止されることは、動物モデルで示されている（Millauerら, 1994, Nature 367:577；Uenoら, Science 252:844-848）。
【００１３】
チロシンホスファターゼもシグナル伝達に役割を果たしている。例えばRPTPαの異所性発現は、胚線維芽細胞にトランスフォームした表現型をもたらし（Zhengら, Nature 359:336-339）、胚性癌腫細胞におけるRPTPαの過剰発現は、これらの細胞を、ニューロン表現型を持つ細胞タイプへと分化させる（den Hertogら, EMBO J 12:3789-3798）。ヒトRPTPγの遺伝子は、腎癌および小肺癌においてしばしば改変されるセグメントである染色体3p21に局在する。突然変異がRPTPγの細胞外セグメントで起こり、それが外部シグナルにもはや応答しないRPTPをもたらすことがある（LaForgiaら, Waryら, 1993, Cancer Res 52:478-482）。PTP1C（HCP、SHPとも呼ばれている）をコードする遺伝子中の突然変異は、重症免疫不全症を患うマウスにおけるモスイートン（motheaten）表現型、およびマクロファージの過剰増殖を伴う全身性自己免疫疾患の原因である（Schultzら, 1993, Cell 73:1445-1454）。PTP1D（SypまたはPTP2Cとも呼ばれている）は、PDGFR、EGFRおよびインスリン受容体基質1（IRS-1）中のリン酸化部位に、SH2ドメインを介して結合することが示されている。抗PTP1D抗体の微量注入によってPTP1Dの活性を低下させると、インスリンまたはEGFによる有糸分裂誘発は阻止されることが示されている（Xiaoら, 1994, J Biol Chem 269:21244-21248）。
【００１４】
どのタンパク質がPTP-1Bの基質であるかを決定するために、多くの努力が傾けられてきた。そのようにして同定された基質の一つがインスリン受容体である。インスリンがその受容体に結合すると、受容体の自己リン酸化が、キナーゼ触媒ドメイン中のチロシン1146、1150、および1151で最も顕著に起こる（WhiteおよびKahn, 1994, J. Biol. Chem. 269:1-4）。これはインスリン受容体チロシンキナーゼを活性化し、インスリンシグナリング事象を伝搬してインスリンのさまざまな生物学的作用を媒介するインスリン受容体基質タンパク質をリン酸化する。
【００１５】
PTP-1B触媒ドメイン中に点突然変異を持つPTP-1BのグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）融合タンパク質が、Seelyら, 1996, Diabetes 45:1379-1385によって構築された。この融合タンパク質は触媒的には不活性であるが、精製受容体調製物から、そしてインスリン受容体を発現させる細胞に由来する全細胞溶解物から、インスリン受容体を沈殿させるというその能力によって実証されるとおり、この融合タンパク質はインスリン受容体に結合することができた。
【００１６】
最近、PTP-1Bはインスリンシグナリング経路の負の調節物質であると報告された（Kennedyら, 1999, Science 283:1544-1548）。PTP-1Bを欠くマウスは糖尿病と肥満の両方に対して抵抗性であることも知られている。これらのデータは、PTP-1Bの阻害剤が2型糖尿病の処置に有益でありうることを示唆している。
【００１７】
したがって、PTP-1Bの阻害剤はインスリン感受性を改善し、1型および2型糖尿病の管理または処置、インスリン感受性の改善、およびグルコース耐性の改善に有用性を示す。そのような阻害剤化合物および組成物は、癌、神経変性疾患などの処置または予防に有用であることも判明するだろう。
【発明の概要】
【００１８】
概要
本明細書には、チロシンホスファターゼ活性、特にPTP-1B活性を調整するための化合物、薬学的組成物、および方法を記載する。そのような化合物、組成物および方法は、シグナル伝達の機能障害によって引き起こされる状態および疾患の処置に役立つだろう。
【００１９】
一側面として、本明細書には、式：
2008505916.tif 000002
（式I）
［式中、
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して、NまたはCであり、
X5は、CH、N、S(=O)n（この場合、n＝0、1または2である）、またはOであって、
以下の条件を満たすものとする：
a）原子X1〜X4の少なくとも1個かつ多くとも3個はNでなければならない；
b）置換基G3が存在する場合、それが結合している原子Xnは炭素でなければならない；
c）置換基G4が存在する場合、それが結合している原子Xnは炭素でなければならない；
d）骨格X1X2X3X4Oは安定な複素芳香族環でなければならない；および
e）X5がS(=O)nまたはOである場合、L2＝置換基なし、かつG2＝置換基なしである；
G1、G2、G3およびG4は、後にさらに詳しく定義する置換基部分であり、
2008505916.tif 000003
を含む；
L1、L2、およびL3は、後にさらに詳しく定義するリンカーである；
Q1〜Q17は、結果として生じる原子の組み合わせが化学的に安定な環状および/または（複素）芳香族環系であるという条件付きで、結合なし（直接連結）、C、N、S、およびOから独立して選択される；そして
付加されたA1〜A6置換基は、一体となって、安定な単環もしくは二環縮合脂環式、複素環式および/または（複素）芳香族環を形成することができる］
を持つ化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害するための方法が記載される。
【００２０】
もう一つの側面として、タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害するための方法であって、式：
2008505916.tif 000004
（式V）
を持つ化合物またはその薬学的に許容できる塩を哺乳動物に投与することを含む方法も記載する。式Vの化合物は、肥満、糖尿病、癌、および神経変性疾患などのさまざまな疾患の処置にも役立つことができる。
【００２１】
式Vにおいて、
L1、L2、およびL3は、独立して、結合またはCH2であることができ；
Xは、CR7またはNであり（この場合、R7はHまたはC1-C3アルキルである）；
G1は、Hまたはフェニル環であり（この場合、フェニル環は、ホスホノジフルオロメチル、ホスホノジフルオロメチルモノエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノメチルエステル、ホスホノジフルオロメチルジエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノ-アシルオキシメチルエステル（この場合、アシルはC2-C7アルカノイルまたはC4-C7シクロアルカノイルである）、ホスホノジフルオロメチルモノ-アルコキシカルボニルオキシメチルエステル（この場合、アルコキシはC1-C6またはC3-C6シクロアルコキシである）、1〜2個のフッ素またはメチル基で置換されていてもよい2-カルボキシエテニル、カルボキシメトキシ、1〜4個のハロゲン原子または1〜4個のメチル基でさらに置換されていてもよいカルボキシ-C2-C4-アルキル、Cl、Br、F、CN、OH、CH3、およびエチニルからなる群より選択される1個以上の部分で置換されていてもよい）；
G2は、H、C1-C3アルキル、またはフェニルもしくはピリジル環であり（この場合、フェニルまたはピリジル環は、独立して、1個、2個、または3個の以下の部分で置換されていてもよい：Cl、F、Br、カルボキシ、メトキシカルボニル、OCF3、OCHF2、C1-C3アルキル、およびC1-C3-アルキルスルホニル）；
G3は、H、C1-C3アルキル、またはフェニルもしくはピリジル環であり、この場合、フェニルまたはピリジル環は、
（i）F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、またはCF2P(=O)(OR)(OR1)；
（ii）フェニル（この場合、フェニルは、F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、またはCF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）；
（iii）フェノキシ（この場合、フェノキシは、F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル (Tzl)、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、またはCF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）；または
（iv）ベンジルオキシ（この場合、ベンジルオキシは、F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル (Tzl)、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、またはCF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）
で置換されていてもよく；
m＝0〜6およびn＝0〜2であり；
RおよびR1は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル基（この場合、アルキル基は無置換であるか、Y1、Y2、Y3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、アリール基、-OC(R2R3)OC(=O)R4、および-OC(R2R3)OC(=O)OR4から独立して選択されるか、RおよびR1が一緒になって4〜8員シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、または複素環式環を形成し；
R2、R3およびR4は、以下の（i）および（ii）から独立して選択され：
（i）H、C1-C7アルキル、炭素原子数2〜6のアルケニル（この場合、アルケニル基は無置換であるか、Y1、Y2およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数2〜6のアルキニル（この場合、アルキニル基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数3〜8のシクロアルキル（この場合、シクロアルキル基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数6〜14のアリール（この場合、アリール基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を持ち、単結合によって連結された2個の芳香族または複素芳香族環系を特徴とする、原子数10〜20の連結ビアリールまたはヘテロビアリール基（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、連結ビアリールまたはヘテロビアリール基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数7〜16のアラルキル（この場合、アラルキルは無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を持ち、5〜14個の環原子を有する単環式-ヘテロアリールまたは二環式-ヘテロアリール（この場合、ヘテロ原子は酸素、窒素、および硫黄から選択され、単環式-ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、ならびに炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を持ち、5〜14個の環原子を有するヘテロアラルキル基（この場合、ヘテロ原子は酸素、窒素、および硫黄から選択され、ヘテロアラルキル基はアルキル鎖上が無置換であるか、置換され、環上が無置換であるか、環上がY1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）；または
（ii）R2とR3、および/またはR3とR4、および/またはR2とR4が、一緒になって、4〜8員シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、または複素環式環を形成し、R2、R3、およびR4の残りは、環に参加しない場合には、上記（i）と同様に選択される；
そして、Y1、Y2、およびY3は、以下の（i）または（ii）から独立して選択される：
（i）R5、(CR5R6)nOR5、OH、(CR5R6)nNR5R6、C(=NR5)NR5R6、C(=NOR5)NR5R6、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、シアノ、ニトロ、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CF3)2、C(OH)(CF3)2、OCHCl2、OCF3、OCF2H、OCF2CF3、OCH2CF3、(CR5R6)nOC(=O)NR5R6、(CR5R6)nNHC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nNHC(=O)NR5SO2(Me,CF3)、(CR5R6)nNHSO2(Me,CF3)、(CR5R6)nNHSO2NR5R6、NHSO2NR5C(=O)(Me,CF3)、(CR5R6)nNHC(=O)R5、(CR5R6)nNHC(=O)NR5R6、C(=O)OH、(CR5R6)nC(=O)OH、C(=O)OR5、C(=O)O(CR5R6)OC(=O)R5、C(=O)O(CR5R6)OC(=O)OR5、C(=O)R5、-(CR5R6)nC(=O)R5、(CF2)nC(=O)R5、(CFR5)nC(=O)R5、テトラゾリル（Tzl）、(CR5R6)nTzl、(CF2)nTzl、(CFR5)nTzl、(CR5R6)nC(=O)OR5、(CR5R6)nC(=O)NH2、(CR5R6)nC(=O)NR5R6、(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nCH(OR5)C(=O)OR5、(CF2)nC(=O)OH、(CF2)nC(=O)OR5、(CF2)nC(=O)NH2、(CF2)nC(=O)NR5R6、(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nCH(OR5)C(=O)OR5、C(R5)=C(R6)、C(=O)OR5、C(R5)=C(R6)-Tzl、(CR5R6)nP(=O)(OH)2、(CR5R6)nP(=O)(OR5)(OR6)、P(=O)(OR5)[(OCR5R6)OC(=O)R5]、P(=O)(OR5)[(OCR5R6)OC(=O)OR5]、P(=O)[(OCR5R6)OC(=O)R5)][(OCR5R6)OC(=O)R5]、P(=O)[(OCR5R6)OC(=O)OR5)][(OCR5R6)OC(=O)OR5]、(CR5R6)nP(=O)(Me)(OR5)、(CR5R6)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CF2)nP(=O)(OR5)(OR6)、(CF2)nP(=O)(Me)(OR5)、(CF2)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CFR5)nP(=O)(OR5)(OR6)、CR5=CR5-P(=O)(OR5)(OR6)、CR5=CR5-P(=O)(Me)(OR5)、CC-P(=O)(OR5)(OR6)、(C=O)P(=O)(OR5)(OR6)、(C=O)P(=O)(Me)(OR5)、(C=O)P(=O)(CF3)(OR5)、(CR5OR6)nP(=O)(OR5)(OR6)、(CR5OR6)nP(=O)(Me)(OR5)、(CR5OR6)nP(=O)(CF3)(OR5)、O(CR5R6)nC(=O)OR5、O(CF2)nC(=O)OR5、OCH[C(=O)OR5]2、O(CR5R6)nCH[C(=O)OR5]2、OCF[C(=O)OR5]2、O(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、O(CF2)nC(=O)C(=O)OR5、O(CR5R6)nTzl、O(CF2)nTzl、OCH(Tzl)2、O(CF2)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CF2)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CF2)nP(=O)(CF3)(OR5)、O(CFR5)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CFR5)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CFR5)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CR5R6)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CR5R6)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CR5R6)nP(=O)(CF3)(OR5)、OCF[P(=O)(Me)(OR5)]2、SO3H、-(CR5R6)nSO3H、S(O)nR5、SCF3、SCHF2、SO2CF3、SO2Ph、(CR5R6)nS(O)nR5、(CR5R6)nS(O)2CF3、(CR5R6)nSO2NR5R6、(CR5R6)nSO2NR5C(=O)(Me,CF3)、(CF2)nSO3H、(CFR5)nSO3H、および(CF2)nSO2NR5R6（この場合、n＝0〜2であり、R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル環、または5〜7員複素環式環であることができる）；または
（ii）Y1とY2、および/またはY1とY3、および/またはY2とY3が、全体として、(CR5R6)2-6、-O[C(R8)(R9)]rO-または-O[C(R8)(R9)]r+1-になるように選択され（この場合、rは1〜4の整数であり、R8およびR9は、水素、炭素原子数1〜12のアルキル、炭素原子数6〜14のアリール、環原子数5〜14のヘテロアリール、炭素原子数7〜15のアラルキル、および環原子数5〜14のヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される）、Y1、Y2およびY3の残りは、（ii）のように選択されない場合には、上記（i）と同様に選択される。
【００２２】
また本明細書には、タンパク質チロシンホスファターゼ活性（特にPTP-1B活性）の阻害ならびに肥満および糖尿病などの疾患の処置または予防に有用な化合物（例えば式Iおよび/または式Vの化合物）および組成物も記載する。
【００２３】
本明細書において言及する特許および特許出願は全て、あたかもそれらが参照により組み入れられることを個別に明示したかのように、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【００２４】
詳細な説明
A．定義
別段の定義がない限り、本明細書において使用する技術用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を持つ。全ての特許、出願、出願公開および他の刊行物は、参照によりその全てが本明細書に組み入れられる。本明細書において、ある用語に複数の定義が存在する場合は、別段の表明がない限り、この項における定義が優先される。
【００２５】
本明細書において、タンパク質チロシンホスファターゼ（PTP）とは、PTPクラスの酵素を指し、そのホスファターゼ活性がチロシン特異的である酵素および二重特異的である酵素の両方を包含する。一態様として、そのようなホスファターゼは膜貫通型受容体様PTP（RPTP）および可溶性細胞質ゾルタンパク質をどちらも包含する。RPTPは、小さいグリコシル化セグメント（例えばRPTPa、RPTPe）、免疫グロブリン様および/またはフィブロネクチンIII型ドメインの縦列反復（例えばLAR）または炭酸脱水酵素様ドメイン（例えばRPTPg、RPTPb）を含む。細胞内PTP、別名、細胞質PTP（CPTP）は、PTP1BまたはPTP-1B、PTP1CおよびPTP1Dを包含し、通例、数タイプのモジュラー保存ドメインが隣接した単一の触媒ドメインを含有する。
【００２６】
本明細書において、タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP-1B）とは、単一のドメインから構成される37kDタンパク質を指し、形態的に8個のαヘリックスおよび12個のβシートに組織化されている。例えば、Jia,Z., Barford,D., Flint,A.J.およびN.K.Tonks (1995) Science 268:1754-1758；Pannifer A., Flint A., Tonks N.およびBarford D. (1998) The Journal of Biological Chemistry 273:10454-10462；Charbonneauら, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256；Goldstein, 1993, Receptor 3:1-15を参照されたい。
【００２７】
本明細書において、ある化合物の薬学的に許容できる誘導体には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれる。当業者は、そのような誘導体化のための公知の方法を使って、そのような誘導体を容易に製造することができる。製造された化合物は、実質的な毒作用を伴わずに動物またはヒトに投与することができ、薬学的に活性であるか、あるいはプロドラッグである。薬学的に許容できる塩には、アミン塩（例えばN,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチル-ベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンならびにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどであるがこれらに限定されるわけではない）、アルカリ金属塩（例えばリチウム、カリウムおよびナトリウムなどであるが、これらに限定されるわけではない）、アルカリ土類金属塩（例えばバリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどであるが、これらに限定されるわけではない）、遷移金属塩（例えば亜鉛であるが、これに限定されるわけではない）、および他の金属塩（例えばリン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムなどであるが、これらに限定されるわけではない）が含まれるが、これらに限定されるわけではなく、また、硝酸塩、ホウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、鉱酸の塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩および硫酸塩などであるが、これらに限定されるわけではない）、および有機酸の塩（例えば酢酸塩、トルフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩などであるが、これらに限定されるわけではない）なども含まれるが、これらに限定されるわけではない。薬学的に許容できるエステルには、酸性基（カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を含むが、これらに限定されるわけではない）のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルエステルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。薬学的に許容できるエノールエーテルには、式C=C(OR)の誘導体［式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルである］が含まれるが、これに限定されるわけではない。薬学的に許容できるエノールエステルには、式C=C(OC(O)R)の誘導体［式中、Rはアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルである］が含まれるが、これに限定されるわけではない。薬学的に許容できる溶媒和物および水和物は、ある化合物と1個以上の溶媒または水分子、あるいは1〜約100個、または1〜約10個、または1〜約2、3もしくは4個の溶媒または水分子との複合体である。
【００２８】
本明細書において、処置とは、ある疾患または障害の症状の一つ以上が緩和されるか、他の形で有益な改変を受けるような任意の方法を意味する。処置は、本明細書に記載する組成物の任意の薬学的使用（例えばα-シヌクレイン原線維形成が関係する疾患または障害を処置するための使用）も包含する。
【００２９】
本明細書において、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の緩和とは、当該組成物の投与に起因すると考えることができる、または当該組成物の投与と関連づけることができる、任意の軽減（永続的であるか、一時的であるか、持続的であるか、一過性であるかを問わない）を指す。
【００３０】
本明細書において、IC50とは、最大応答（例えばα-シヌクレイン原線維形成の調整）の50％阻害を、そのような応答を測定するアッセイにおいて達成する特定試験化合物の量、濃度または投薬量を指す。
【００３１】
本明細書において、EC50とは、特定試験化合物によって誘発、惹起または増強される特定応答の最大発現の50％に相当する用量依存的応答を引き出す当該特定試験化合物の投薬量、濃度または量を指す。
【００３２】
本明細書において、プロドラッグとは、生体内投与された場合に、当該化合物の生物学的、薬学的または治療的活性型に、一つ以上の段階または過程によって代謝されるか、他の方法で変換される化合物である。プロドラッグを製造するには、薬学的に活性な化合物を、その活性化合物が代謝過程によって再生されるような形で修飾する。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特徴が改変され、副作用または毒性が遮蔽され、薬物の風味が改善され、または薬物の他の特徴もしくは性質が改変されるように設計することができる。当業者は、ひとたび薬学的に活性な化合物を知れば、薬力学的過程および生体内での薬物代謝の知識に基づいて、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えばNogrady (1985)「Medicinal Chemistry A Biochemical Approach」Oxford University Press, ニューヨーク, 388〜392頁参照）。他のプロドラッグについては項を改めて本明細書に記載する。
【００３３】
本明細書に記載する化合物はキラル中心を含有しうることを理解すべきである。そのようなキラル中心は（R）立体配置または（S）立体配置のどちらか一方をとることもできるし、それらの混合物であることもできる。したがって本明細書に記載する化合物は、エナンチオマー的に純粋であるか、立体異性体またはジアステレオマーの混合物であることができる。アミノ酸残基の場合であれば、そのような残基はL型またはD型であることができる。自然界に存在するアミノ酸残基の立体配置は一般にLである。指定しない場合、残基はL型である。本明細書で使用する「アミノ酸」という用語は、ラセミ体であるか、D-立体配置またはL-立体配置のどちらか一方である、α-アミノ酸を指す。アミノ酸名に先行する指定「d」（例えばdAla、dSer、dValなど）は、そのアミノ酸のD-異性体を指す。アミノ酸名に先行する指定「dl」（例えばdlPip）は、そのアミノ酸のL-異性体およびD-異性体の混合物を指す。本明細書に記載する化合物のキラル中心は生体内でエピマー化を起こしうることを理解すべきである。したがって、生体内でエピマー化を起こす化合物の場合は、ある化合物をその（R）型で投与することが、その化合物を（S）型で投与することと等価であることは、当業者には理解されるだろう。
【００３４】
本明細書において、実質的に純粋とは、そのような純度を評価するために当業者によって使用される薄層クロマトグラフィー（TLC）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）および質量分析（MS）などの標準的分析方法による決定では、容易に検出されうる不純物を含まないように見えるほど十分に均一であること、またはさらなる精製を行なってもその物質の物理的および化学的性質（例えば酵素活性および生物学的活性）は検出できるほどには変化しないと考えられるほど十分に純粋であることを意味する。化合物を精製して実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための方法は、当業者には知られている。ただし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であることができる。そのような場合は、さらなる精製により、その化合物の比活性が増加するかもしれない。
【００３５】
本明細書において「アルキル」「アルケニル」および「アルキニル」炭素鎖とは、特に指定しない場合は、1〜20個の炭素、または1もしくは2〜16個の炭素を含有し、直鎖状または分枝鎖状である。ある態様では、炭素数2〜20のアルケニル炭素鎖が1〜8個の二重結合を含有し、ある態様では、炭素数2〜16のアルケニル炭素鎖が1〜5個の二重結合を含有する。ある態様では、炭素数2〜20のアルキニル炭素鎖が1〜8個の三重結合を含有し、ある態様では、炭素数2〜16のアルキニル炭素鎖が1〜5個の三重結合を含有する。本明細書における典型的なアルキル、アルケニルおよびアルキニル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシル、アリル（プロペニル）およびプロパルギル（プロピニル）などがあるが、これらに限定されるわけではない。本明細書において、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルとは、約1個または約2個から最高約6個までの炭素を持つ炭素鎖を指す。本明細書において「アルカ(エン)(イン)イル」とは、少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含有するアルキル基を指す。
【００３６】
本明細書において「シクロアルキル」とは、ある態様では炭素原子数3〜10の、また別の態様では炭素原子数3〜6の、飽和単環式または多環式環系を指し、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含む単環式または多環式環系を指す。シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基は、ある態様では、3〜10個の炭素原子を含有する。また、シクロアルケニル基は、さらなる態様では、4〜7個の炭素原子を含有し、シクロアルキニル基は、さらなる態様では、8〜10個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基、シクロアルケニル基およびシクロアルキニル基の環系は、1個の環から構成されるか、縮合、架橋またはスピロ結合的に一つにまとまっていてもよい2個以上の環から構成されうる。「シクロアルカ(エン)(イン)イル」は、少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含有するシクロアルキル基を指す。
【００３７】
本明細書において「アリール」とは、6〜19個の炭素原子を含有する芳香族単環式または多環式基を指す。アリール基には、無置換または置換フルオレニル、無置換または置換フェニル、および無置換または置換ナフチルなどの基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３８】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、ある態様では約5〜約15員の単環式または多環式芳香族環系であって、その環系内の原子の1個以上（一態様として1〜3個）がヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であって、窒素、酸素または硫黄を含むが、これらに限定されるわけではない）であるものを指す。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合していてもよい。ヘテロアリール基には、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３９】
本明細書において「ヘテロアリーリウム」基とは、ヘテロ原子の1個以上が正に荷電しているヘテロアリール基である。
【００４０】
本明細書において「ヘテロシクリル」とは、一態様として3〜10員の、もう一つの態様として4〜7員の、さらなる一態様として5〜6員の、単環式または多環式非芳香族環系であって、その環系内の原子の1個以上（ある態様では1〜3個）がヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であって、窒素、酸素または硫黄を含むが、これらに限定されるわけではない）であるものを指す。ヘテロ原子が窒素である態様では、その窒素が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで置換されてもよく、あるいは、その窒素が4級化されてアンモニウム基を形成してもよい（この場合、置換基は上述のように選択される）。
【００４１】
本明細書において「アラルキル」とは、アルキルの水素原子の1個がアリール基で置き換えられているアルキル基を指す。
【００４２】
本明細書において「ヘテロアラルキル」とは、アルキルの水素原子の1個がヘテロアリール基で置き換えられているアルキル基を指す。
【００４３】
本明細書において「ハロ」「ハロゲン」または「ハロゲン化物」とは、F、Cl、BrまたはIを指す。
【００４４】
本明細書において、擬ハロゲン化物または擬ハロ基とは、ハロゲン化物と実質的に似た挙動をする基である。そのような化合物は、ハロゲン化物と同じように使用し、同じように処理することができる。擬ハロゲン化物には、シアン化物、シアナート、チオシアナート、セレノシアナート、トリフルオロメトキシ、およびアジドが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００４５】
本明細書において「ハロアルキル」とは、水素原子の1個以上がハロゲンで置き換えられているアルキル基を指す。そのような基には、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび1-クロロ-2-フルオロエチルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００４６】
本明細書において「ハロアルコキシ」とは、RO-［式中、Rはハロアルキル基である］を指す。
【００４７】
本明細書において「スルフィニル」または「チオニル」とは、-S(O)-を指す。本明細書において「スルホニル」または「スルフリル」とは、-S(O)2-を指す。本明細書において「スルホ」とは、-S(O)2O-を指す。
【００４８】
本明細書において「カルボキシ」とは、二価の基-C(O)O-を指す。
【００４９】
本明細書において「アミノカルボニル」とは、-C(O)NH2を指す。
【００５０】
本明細書において「アルキルアミノカルボニル」とは、-C(O)NHR［式中、Rは、低級アルキルを含むアルキルである］を指す。本明細書において「ジアルキルアミノカルボニル」とは、-C(O)NR'R［式中、R'およびRは、独立して、低級アルキルを含むアルキルである］を指し、「カルボキサミド」とは、式-NR'CORの基［式中、R'およびRは、独立して、低級アルキルを含むアルキルである］を指す。
【００５１】
本明細書において「ジアリールアミノカルボニル」とは、-C(O)NRR'［式中、RおよびR'は、フェニルなどの低級アリールを含むアリールから独立して選択される］を指す。
【００５２】
本明細書において「アリールアルキルアミノカルボニル」とは、-C(O)NRR'［式中、RおよびR'の一方は、フェニルなどの低級アリールを含むアリールであり、RおよびR'の他方は、低級アルキルを含むアルキルである］を指す。
【００５３】
本明細書において「アリールアミノカルボニル」とは、-C(O)NHR［式中、Rは、フェニルなどの低級アリールを含むアリールである］を指す。
【００５４】
本明細書において「ヒドロキシカルボニル」とは、-COOHを指す。
【００５５】
本明細書において「アルコキシカルボニル」とは、-C(O)OR［式中、Rは、低級アルキルを含むアルキルである］を指す。
【００５６】
本明細書において「アリールオキシカルボニル」とは、-C(O)OR［式中、Rは、フェニルなどの低級アリールを含むアリールである］を指す。
【００５７】
本明細書において「アルコキシ」および「アルキルチオ」とは、RO-およびRS-［式中、Rは、低級アルキルを含むアルキルである］を指す。
【００５８】
本明細書において「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、RO-およびRS-［式中、Rは、フェニルなどの低級アリールを含むアリールである］を指す。
【００５９】
本明細書において「アルキレン」とは、一態様として1〜約20個の炭素原子を持ち、またもう一つの態様として1〜12個の炭素を持つ、直鎖状、分枝鎖状または環状の（ある態様では直鎖状または分枝鎖状の）二価脂肪族炭化水素基を指す。さらなる一態様として、アルキレンは低級アルキレンを含む。随意に、アルキレン基に沿って1個以上の酸素、硫黄（S(=O)基およびS(=O)2基を含む）、または置換もしくは無置換窒素原子（-NR-基および-N+RR-基を含み、この場合、窒素置換基はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはCOR'であり、R'はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-OYまたは-NYYであり、Yは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）が挿入されていてもよい。アルキレン基には、メチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、プロピレン（-(CH2)3-）、メチレンジオキシ（-O-CH2-O-）およびエチレンジオキシ（-O-(CH2)2-O-）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。「低級アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素を持つアルキレン基を指す。ある態様では、アルキレン基が、炭素原子数1〜3のアルキレンを含む低級アルキレンである。
【００６０】
本明細書において「アザアルキレン」とは、-(CRR)n-NR-(CRR)m-［式中、nおよびmは、それぞれ独立して、0〜4の整数である］を指す。本明細書において「オキサアルキレン」とは、-(CRR)n-O-(CRR)m-［式中、nおよびmは、それぞれ独立して、0〜4の整数である］を指す。本明細書において「チアアルキレン」とは、-(CRR)n-S-(CRR)m-、-(CRR)n-S(=O)-(CRR)m-、および-(CRR)n-S(=O)2-(CRR)m-［式中、nおよびmは、それぞれ独立して、0〜4の整数である］を指す。
【００６１】
本明細書において「アルケニレン」とは、ある態様では2〜約20個の炭素原子と少なくとも1個の二重結合とを持ち、また別の態様では1〜12個の炭素を持つ、直鎖状、分枝鎖状または環状の（一態様として直鎖状または分枝鎖状の）二価脂肪族炭化水素基を指す。さらなる態様では、アルキレン基が低級アルキレンを含む。随意に、アルケニレン基に沿って1個以上の酸素、硫黄または置換もしくは無置換窒素原子（この場合、窒素置換基はアルキルである）が挿入されていてもよい。アルケニレン基には、-CH=CH-CH=CH-および-CH=CH-CH2-が含まれるが、これらに限定されるわけではない。「低級アルケニレン」という用語は、2〜6個の炭素を持つアルケニレン基を指す。ある態様では、アルケニレン基が、炭素原子数3〜4のアルケニレンを含む低級アルケニレンである。
【００６２】
本明細書において「アルキニレン」とは、一態様として2〜約20個の炭素原子と少なくとも1個の三重結合とを持ち、またもう一つの態様として1〜12個の炭素を持つ、直鎖状、分枝鎖状または環状の（ある態様では直鎖状または分枝鎖状の）二価脂肪族炭化水素基を指す。さらにもう一つの態様では、アルキニレンが低級アルキニレンを含む。随意に、アルキニレン基に沿って1個以上の酸素、硫黄または置換もしくは無置換窒素原子（この場合、窒素置換基はアルキルである）が挿入されていてもよい。アルキニレン基には、-C≡C-C≡C-、-C≡C-および-C≡C-CH2-が含まれるが、これらに限定されるわけではない。「低級アルキニレン」という用語は、2〜6個の炭素を持つアルキニレン基を指す。ある態様では、アルキニレン基が、炭素原子数3〜4のアルキニレンを含む低級アルキニレンである。
【００６３】
本明細書において「アルカ(エン)(イン)イレン」とは、一態様として2〜約20個の炭素原子と少なくとも1個の三重結合と少なくとも1個の二重結合とを持ち、またもう一つの態様として1〜12個の炭素を持つ、直鎖状、分枝鎖状または環状の（ある態様では直鎖状または分枝鎖状の）二価脂肪族炭化水素基を指す。さらなる態様では、アルカ(エン)(イン)イレンが低級アルカ(エン)(イン)イレンを含む。随意に、アルキニレン基に沿って1個以上の酸素、硫黄または置換もしくは無置換窒素原子（この場合、窒素置換基はアルキルである）が挿入されていてもよい。アルカ(エン)(イン)イレン基には、-C=C-(CH2)n-C≡C-［式中、nは1または2である］が含まれるが、これらに限定されるわけではない。「低級アルカ(エン)(イン)イレン」という用語は、6個までの炭素を持つアルカ(エン)(イン)イレン基を指す。ある態様では、アルカ(エン)(イン)イレン基が約4個の炭素原子を持つ。
【００６４】
本明細書において「シクロアルキレン」とは、ある態様では炭素原子数3〜10の、また別の態様では炭素原子数3〜6の、二価飽和単環式または多環式環系を指し、シクロアルケニレンおよびシクロアルキニレンは、それぞれ少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含む二価単環式または多環式環系を指す。シクロアルケニレン基およびシクロアルキニレン基は、ある態様では、3〜10個の炭素原子を含有する。また、シクロアルケニレン基は、ある態様では、4〜7個の炭素原子を含有し、シクロアルキニレン基は、ある態様では、8〜10個の炭素原子を含有する。シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基およびシクロアルキニレン基の環系は1個の環から構成されるか、縮合、架橋またはスピロ結合的に一つにまとまっていてもよい2個以上の環から構成されうる。「シクロアルカ(エン)(イン)イレン」は、少なくとも1個の二重結合および少なくとも1個の三重結合を含有するシクロアルキレン基を指す。
【００６５】
本明細書において「アリーレン」とは、一態様として5〜約20個の炭素原子および少なくとも1個の芳香族環を持つ、またもう一つの態様として5〜12個の炭素を持つ、単環式または多環式の（ある態様では単環式の）二価芳香族基を指す。さらなる態様では、アリーレンが低級アリーレンを含む。アリーレン基には、1,2-、1,3-および1,4-フェニレンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。「低級アリーレン」という用語は6個の炭素をを持つアリーレン基を指す。
【００６６】
本明細書において「ヘテロアリーレン」とは、一態様として環内の原子数が約5〜約15である、二価単環式または多環式芳香族環系であって、その環系内の原子の1個以上（ある態様では1〜3個）がヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であって、窒素、酸素または硫黄を含むが、これらに限定されるわけではない）であるものを指す。「低級ヘテロアリーレン」という用語は、環内に5個または6個の原子を持つヘテロアリーレン基を指す。
【００６７】
本明細書において「ヘテロシクリレン」とは、ある態様では3〜10員の、一態様として4〜7員の、またもう一つの態様として5〜6員の、二価単環式または多環式非芳香族環系であって、その環系内の原子の1個以上（1〜3個を含む）がヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素であって、窒素、酸素または硫黄を含むが、これらに限定されるわけではない）であるものを指す。
【００６８】
本明細書において「置換アルキル」「置換アルケニル」「置換アルキニル」「置換シクロアルキル」「置換シクロアルケニル」「置換シクロアルキニル」「置換アリール」「置換ヘテロアリール」「置換ヘテロシクリル」「置換アルキレン」「置換アルケニレン」「置換アルキニレン」「置換シクロアルキレン」「置換シクロアルケニレン」「置換シクロアルキニレン」「置換アリーレン」「置換ヘテロアリーレン」および「置換ヘテロシクリレン」とは、1個以上の置換基（ある態様では1個、2個、3個または4個の置換基）で置換された、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン基を指し、この場合、置換基は本明細書に定義するとおりであり、一態様として、Q1から選択される。
【００６９】
本明細書において「アルキリデン」とは、もう一つの基の1個の原子に結合して二重結合を形成する二価の基、例えば=CR'R"を指す。アルキリデン基には、メチリデン（=CH2）およびエチリデン（=CHCH3）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本明細書において「アリールアルキリデン」とは、R'またはR"のどちらか一方がアリール基であるアルキリデン基を指す。「シクロアルキリデン」基は、R'およびR"が連結されて炭素環式環を形成するものである。「ヘテロシクリリデン」基は、R'およびR"の少なくとも一方が鎖中にヘテロ原子を含有し、R'およびR"が連結されて複素環式環を形成するものである。
【００７０】
本明細書において「アミド」とは、二価の基-C(O)NH-を指す。「チオアミド」は、二価の基-C(S)NH-を指す。「オキシアミド」は、二価の基-OC(O)NH-を指す。「チアアミド」は、二価の基-SC(O)NH-を指す。「ジチアアミド」は、二価の基-SC(S)NH-を指す。「ウレイド」は、二価の基-HNC(O)NH-を指す。「チオウレイド」は、二価の基-HNC(S)NH-を指す。
【００７１】
本明細書において「セミカルバジド」とは、-NHC(O)NHNH-を指す。「カルバゼート」は、二価の基-OC(O)NHNH-を指す。「イソチオカルバゼート」は、二価の基-SC(O)NHNH-を指す。「チオカルバゼート」は、二価の基-OC(S)NHNH-を指す。「スルホニルヒドラジド」は、二価の基-SO2NHNH-を指す。「ヒドラジド」は、二価の基-C(O)NHNH-を指す。「アゾ」は、二価の基-N=N-を指す。「ヒドラジニル」は、二価の基-NH-NH-を指す。
【００７２】
置換基の数が指定されない場合（例えばハロアルキル）はいずれも、1個以上の置換基が存在しうる。例えば「ハロアルキル」は1個以上の同じまたは異なるハロゲンを含みうる。
【００７３】
本明細書において、保護基、アミノ酸および他の化合物の略号はいずれも、別段の表示がない限り、その一般的な用法、一般に認められた略号、またはIUPAC-IUB生化学命名委員会（(1972) Biochem. 11：942-944参照）に従う。
【００７４】
B．化合物、組成物および方法
本明細書には、チロシンホスファターゼ活性を阻害するための化合物、組成物、および方法を記載する。そのような化合物、組成物および方法は、シグナル伝達の機能障害によって引き起こされる状態および疾患の処置に役立つだろう。
【００７５】
本明細書に記載する化合物は、概して、例えば以下に示す式Iまたは式Vの窒素含有有機酸素化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩と特徴づけられる。本明細書に記載する化合物は1個以上の不斉中心を含有することができ、それゆえに光学異性体およびジアステレオマーを生じる場合があることに注意すべきである。本開示の範囲は、考えうる異性体およびジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ型および分割されたエナンチオマー的に純粋な型を全て包含する。本化合物のいくつかはオレフィン性二重結合を含有し、別段の指定がない限り、本明細書に記載の化合物はE幾何異性体型およびZ幾何異性体型の両方を包含する。
【００７６】
1．式I
したがって、一側面として、本明細書には、式：
2008505916.tif 000005
（式I）
［式中、
X1、X2、X3、およびX4は、それぞれ独立して、NまたはCであり、
X5は、CH、N、S(=O)n（この場合、n＝0、1または2である）、またはOであって、
以下の条件を満たすものとする：
a）原子X1〜X4の少なくとも1個かつ多くとも3個はNでなければならない；
b）置換基G3が存在する場合、それが結合している原子Xnは炭素でなければならない；
c）置換基G4が存在する場合、それが結合している原子Xnは炭素でなければならない；
d）骨格X1X2X3X4Oは安定な複素芳香族環でなければならない；および
e）X5がS(=O)nまたはOである場合、L2＝置換基なし、かつG2＝置換基なしである；
G1、G2、G3およびG4は、後にさらに詳しく定義する置換基部分であり、
2008505916.tif 000006
を含む；
L1、L2、およびL3は、後にさらに詳しく定義するリンカーである；
Q1〜Q17は、結果として生じる原子の組み合わせが化学的に安定な環状および/または（複素）芳香族環系であるという条件付きで、結合なし（直接連結）、C、N、S、およびOから独立して選択される；そして
付加されたA1〜A6置換基は、一体となって、安定な単環もしくは二環縮合脂環式、複素環式および/または（複素）芳香族環を形成することができる］
を持つ化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、タンパク質チロシンホスファターゼ活性を阻害するための方法が記載される。
【００７７】
また本明細書には、タンパク質チロシンホスファターゼ活性（特にPTP-1B活性）の阻害に有用な化合物（例えば式Iの化合物）および組成物も記載する。
【００７８】
上記式Iにおいて、定義されたリンカーおよび基は、以下の説明に従うだろう（以下の説明では、明確な記載に必要な場合にのみ、結合を示す）。以下の基の組み合わせは全て本開示の範囲に含まれる。
【００７９】
a．リンカー
L1、L2およびL3は、以下から独立して選択される：結合なし（すなわちG1、G2、またはX5への直接連結）、(CRR1)m、CF2、CF2CF2、C(=O)、C(=O)C(=O)、C(=O)(CRR1)m、(CRR1)mC(=O)(CRR1)m、C(=O)O(CRR1)m、(CRR1)mC(=O)O、N(R)、-C(=O)N(R)N(R1)、N(R)SO2N(R1)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)N(R1)、O、OC(=O)N(R)、P(=O)(OR)、P(=O)(NR)、P(=S)(OR)、P(=S)(NR)、SO2、S(=O)n(CRR1)m、(CRR1)mS(=O)n(CRR1)m（この場合、m＝0〜6およびn＝0〜2である）、S(=O)(=NR)、S(=NR)(=NR1)、SO2NR、C1-C7アルキル、C2-C7-アルケニル、C2-C7-アルキニル、C3-C7シクロアルキル、炭素原子数約6〜約10のアリール、約5個〜約10個の原子（C、N、Oから選択されるもの）を含有するヘテロアリール、ただし、L1からX5への結合およびL2からX5への結合は水溶液中で化学的に安定であるものとする。
【００８０】
b．基
RおよびR1は、水素および炭素原子数1〜約6のアルキル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、-OC(R2R3)OC(=O)R4、および-OC(R2R3)OC(=O)OR4）から独立して選択される。
【００８１】
R2、R3およびR4は、H、C1-C7アルキル、R2、R3およびR4は一体となって5〜7員環を形成することができる、炭素原子数2〜約6のアルケニル（これは、無置換であるか、Y1、Y2およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数2〜約6のアルキニル（これは、無置換であるか、Y1、Y2およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数3〜約8のシクロアルキル（これは、無置換であるか、Y1、Y2およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数約6〜約14のアリール（これは、無置換であるか、Y1、Y2およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持ち、単結合によって連結された2個の（複素）芳香族環系を特徴とする、原子数約10〜20の連結ビアリールおよびヘテロビアリール基（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数約7〜約16のアラルキル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持ち、環原子数がそれぞれ約5〜約14である単環式-ヘテロアリールまたは二環式-ヘテロアリール（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、ならびに炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持ち、環原子数が約5〜約14であるヘテロアラルキル（これは、アルキル鎖上が無置換であるか、置換され、環上が無置換であるか、環上がY1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）から独立して選択され、RおよびR1は一つにまとまって脂環式または複素環式環を形成することができる。
【００８２】
アリール基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アントラセニルおよびフルオレニル環系が含まれる。
【００８３】
単環式ヘテロアリール（例えば環原子数約5〜6のヘテロアリール）の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（1,3,5-異性体および1,2,4-異性体）ならびにテトラジニル環系が含まれる。
【００８４】
二環式ヘテロアリール（例えば環原子数約8〜10のヘテロアリール）の例には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾイル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、および安定な部分還元同族体、例えばジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾピラニル（クロマン）、イソ-ジヒドロ-ベンゾピラニル（イソクロマン）、ジヒドロベンゾチオピラニル（チオクロマン）、イソ-ジヒドロベンゾチオピラニル（イソチオクロマン）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどの環系が含まれる。
【００８５】
連結ビアリールおよびヘテロビアリールの例には、2-フェニルフェニル、3-フェニルフェニル、4-フェニルフェニル、フェニルナフチル、ビチエニル、チエニルオキサゾリル、フェニルピリジル、チアゾリルピリジル、フェニルピリミジニル、フェニルトリアジニル、フェニルチエニル、ナフチルフラニル、およびCがNで置き換えられ、C=CがSで置き換えられ、そして/またはC=CがOで置き換えられているこれらの複素環式類似体が含まれる。
【００８６】
上記のように、RおよびR1は、独立して、1〜3個の置換基Y1、Y2、およびY3で置換されていてもよく、そのY1、Y2、およびY3は、R5、(CR5R6)nOR5、OH、(CR5R6)nNR5R6、C(=NR5)NR5R6、C(=NOR5)NR5R6、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、シアノ、ニトロ、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CF3)2、C(OH)(CF3)2、OCHCl2、OCF3、OCF2H、OCF2CF3、OCH2CF3、(CR5R6)nOC(=O)NR5R6、(CR5R6)nNHC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nNHC(=O)NR5SO2(Me,CF3)、(CR5R6)nNHSO2(Me,CF3)、(CR5R6)nNHSO2NR5R6、NHSO2NR5C(=O)(Me,CF3)、(CR5R6)nNHC(=O)R5、(CR5R6)nNHC(=O)NR5R6、C(=O)OH、(CR5R6)nC(=O)OH、C(=O)OR5、C(=O)O(CR5R6)OC(=O)R5、C(=O)O(CR5R6)OC(=O)OR5、C(=O)R5、-(CR5R6)nC(=O)R5、(CF2)nC(=O)R5、(CFR5)nC(=O)R5、テトラゾリル（Tzl）、(CR5R6)nTzl、(CF2)nTzl、(CFR5)nTzl、(CR5R6)nC(=O)OR5、(CR5R6)nC(=O)NH2、(CR5R6)nC(=O)NR5R6、(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nCH(OR5)C(=O)OR5、(CF2)nC(=O)OH、(CF2)nC(=O)OR5、(CF2)nC(=O)NH2、(CF2)nC(=O)NR5R6、(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nCH(OR5)C(=O)OR5、C(R5)=C(R6)、C(=O)OR5、C(R5)=C(R6)-Tzl、(CR5R6)nP(=O)(OH)2、(CR5R6)nP(=O)(OR5)(OR6)、P(=O)(OR5)[(OCR5R6)OC(=O)R5]、P(=O)(OR5)[(OCR5R6)OC(=O)OR5]、P(=O)[(OCR5R6)OC(=O)R5)][(OCR5R6)OC(=O)R5]、P(=O)[(OCR5R6)OC(=O)OR5)][(OCR5R6)OC(=O)OR5]、(CR5R6)nP(=O)(Me)(OR5)、(CR5R6)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CF2)nP(=O)(OR5)(OR6)、(CF2)nP(=O)(Me)(OR5)、(CF2)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CFR5)nP(=O)(OR5)(OR6)、CR5=CR5-P(=O)(OR5)(OR6)、CR5=CR5-P(=O)(Me)(OR5)、CC-P(=O)(OR5)(OR6)、(C=O)P(=O)(OR5)(OR6)、(C=O)P(=O)(Me)(OR5)、(C=O)P(=O)(CF3)(OR5)、(CR5OR6)nP(=O)(OR5)(OR6)、(CR5OR6)nP(=O)(Me)(OR5)、(CR5OR6)nP(=O)(CF3)(OR5)、O(CR5R6)nC(=O)OR5、O(CF2)nC(=O)OR5、OCH[C(=O)OR5]2、O(CR5R6)nCH[C(=O)OR5]2、OCF[C(=O)OR5]2、O(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、O(CF2)nC(=O)C(=O)OR5、O(CR5R6)nTzl、O(CF2)nTzl、OCH(Tzl)2、O(CF2)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CF2)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CF2)nP(=O)(CF3)(OR5)、O(CFR5)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CFR5)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CFR5)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CR5R6)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CR5R6)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CR5R6)nP(=O)(CF3)(OR5)、OCF[P(=O)(Me)(OR5)]2、SO3H、-(CR5R6)nSO3H、S(O)nR5、SCF3、SCHF2、SO2CF3、SO2Ph、(CR5R6)nS(O)nR5、(CR5R6)nS(O)2CF3、(CR5R6)nSO2NR5R6、(CR5R6)nSO2NR5C(=O)(Me,CF3)、(CF2)nSO3H、(CFR5)nSO3H、(CF2)nSO2NR5R6からなる群（この場合、n＝0〜2であり、R5およびR6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル環、または5〜7員複素環式環であることができる）より選択することができ、あるいはY1、Y2および/またはY3は、全体として、(CR5R6)2-6およびその置換変種、-O[C(R8)(R9)]rO-または-O[C(R8)(R9)]r+1-（この場合、rは1〜4の整数であり、R8およびR9は、水素、炭素原子数1〜約12のアルキル、炭素原子数約6〜約14のアリール、環原子数約5〜約14のヘテロアリール、炭素原子数約7〜約15のアラルキル、および環原子数約5〜約14のヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される）になるように選択することもできる。
【００８７】
G1、G2およびG3は、以下から独立して選択される：
（i）H、炭素原子数1〜約6のアルキル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数2〜約6のアルケニル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数2〜約6のアルキニル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数3〜約8のシクロアルキル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数約6〜約14のアリール（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数約7〜約16のアラルキル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持つ、環原子数約5〜約14のヘテロアリール（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、ならびに炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持つ、環原子数約5〜約14のヘテロアラルキル（これは、アルキル鎖上が無置換であるか、置換され、環上が無置換であるか、環上がY1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）；
（ii）P(=O)(OR)(OR1)（P(=O)(OH)2を含む）、P(=O)(OH)(OCH3)、P(=O)(OH)(OC2H5)、P(=O)(OR)(OR1)、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)OR]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)R)][(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)OR)][(OCRR1)OC(=O)OR]、P(=O)(Me)(OR)、P(=O)(CF3)(OR)、P(=O)(Me)(NHR)、P(=O)(NHR)(OR)、P(=O)(NHR)(NHR1)、CR=CR-P(=O)(OR)(OR1)、CR=CR-P(=O)(Me)(OR)、CR=CR-P(=O)(CF3)(OR)、CR=CR-P(=O)(Me)(NHR)、CR=CR-P(=O)(NHR)(OR)、CR=CR-P(=O)(NHR)(NHR1)、[CH(OH)]qP(=O)(OR)(OR1)、[CH(OH)]qP(=O)(Me)(OR1)、[CH(OH)]qP(=O)(CF3)(OR1)、CC-P(=O)(OR)(OR1)、CC-P(=O)(Me)(OR)、CC-P(=O)(CF3)(OR)、CC-(CF2)q-P(=O)(OR)(OR1)、CC-(CF2)q-P(=O)(Me)(OR1)、CC-(CF2)q-P(=O)(CF3)(OR1)、[CH(OH)]qCF2P(=O)(OR)(OR1)、[CH(OH)]q(CF2)qP(=O)(Me)(OR1)、[CH(OH)]q(CF2)qP(=O)(CF3)(OR1)、(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、(CF2)qP(=O)(Me)NHR、(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)、(CFR)qP(=O)(Me)NHR、(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、CF=CF-P(=O)(OR)(OR1)、CF=CF-P(=O)(Me)(OR)、CF=CF-P(=O)(CF3)(OR)、CF=CF-P(=O)(Me)(NHR)、CF=CF-P(=O)(NHR)(OR)、CH=C[P(=O)(OR)2]2、CF=C[P(=O)(OR)2]2、CH[P(=O)(OR)2]2、CH[P(=O)(OR)(OR1)]2、CH[P(=O)(Me)(OR)]2、CH[P(=O)(CF3)(OR)]2、CH[P(=O)(Me)NHR]2、CH[P(=O)(NHR)(OR)]2、CF[P(=O)(OR)2]2、CF[P(=O)(OR)(OR1)]2、CF[P(=O)(Me)(OR)]2、CF[P(=O)(CF3)(OR)]2、CF[P(=O)(Me)(NHR)]2、CF[P(=O)(NHR)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(OR)(OR1)]2、C(OH)[P(=O)(Me)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(CF3)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(Me)NHR]2、およびC(OH)[P(=O)(NHR)(OR)]2（この場合、q＝1〜3である）；
（iii）SO3H、SO2NH2、SO2NHTzl、SO2NHC(=O)(Me,CF3)、SO2NHC(=O)NH2、(CRR1)qSO3H、(CRR1)qSO2NH2、(CRR1)qSO2NHTzl、(CRR1)qSO2NHC(=O)(Me,CF3)、(CRR1)qSO2NHC(=O)NH2、SO2NHCRR1C(=O)C(=O)OR、SO2CF3、CH(SO2Me)2、CH(SO2CF3)2、SO2CRR1C(=O)OR、SO2CH[C(=O)OR]2、(CRR1)qSO2NHCRR1C(=O)C(=O)OR、(CRR1)qSO2CF3、(CRR1)qCH(SO2Me)2、(CRR1)qCH(SO2CF3)2、(CRR1)qSO2CRR1C(=O)OR、(CRR1)qSO2CH[C(=O)OR]2、SO2(CRR1)qC(=O)(Me,CF3)、SO2(CRR1)qSO2(Me,CF3)、SO2(CRR1)qTzl、SO2(CRR1)qP(=O)(OR)2、SO2(CF2)qC(=O)OR、SO2(CF2)qTzl、SO2(CF2)qP(=O)(OR)2、SO2NHSO2(CF3,Me)、(CF2)qSO2(OH,NH2)、(CF2)qSO2NHC(=O)(CF3,Me)、(CFR)qSO2(OH,NH2)、(CFR)qSO2NHC(=O)(CF3,Me)、CR=CRSO2(OR,NHR)、CR=CRSO2NH2、CR=CRSO2NHC(=O)(Me,CF3)、およびC(=NSO2CF3)(NHSO2CF3)；
（iv）NHC(=O)C(=O)OR、NHC(=O)C(=O)O(CRR1)OC(=O)R、NHC(=O)C(=O)O(CRR1)OC(=O)OR、NHC(=O)NRSO2(Me,CF3)、NHSO2(Me,CF3)、NHSO2NRR1、NHSO2NRC(=O)(Me,CF3)、NH(CRR1)qC(=O)OR、NH(CF2)qC(=O)OR、NHTzl、NHC(=O)Tzl、NHSO2Tzl、NH(CF2)qTzl、NHSO2(CRR1)qC(=O)OR、NHSO2(CF2)qC(=O)OR、(CRR1)qNO2、(CF2)qNO2、CR=CRNO2、CF=CFNO2、(CRR1)qNHSO2(Me/CF3)、(CRR1)qNHC(=O)(Me/CF3)、N(OCRR1C(=O)OR)CRR1C(=O)OR、NHCH[C(=O)OR]CH(OH)C(=O)OR、NHC(=O)[CH(OH)]qC(=O)OR、NH(CRR1)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、NH(CRR1)qP(=O)(CF3)(OR)、NH(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、NH(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、NH(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、およびNH(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)；
（v）C(=O)OR、C(=O)O(CRR1)OC(=O)R、C(=O)O(CRR1)OC(=O)OR、C(=O)NHR、(CF2)qC(=O)OR、(CFR)qC(=O)OR、CH[C(=O)OR]2、CF[C(=O)OR]2、CH=C[C(=O)OR]2、CF=C[C(=O)OR]2、C(R4)=C(R5)(R6)（この場合、R4、R5＝H、Me、アニオン性基（OHを含む）、SO3H、カルボキシル、テトラゾール、3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル、C(=O)NHSO2(Me,CF3)、C(=O)NHC(=O)(Me,CF3)、SO2NHC(=O)(Me,CF3)であり、R6＝H、Fである）、C(=O)C(=O)OR、C(=O)CH[C(=O)OR]2、C(=O)CH(Tzl)2、C(=O)CRR1C(=O)(Me,CF3,Ph)、C(=O)CRR1SO2(Me,CF3,Ph)、(CRR1)qC(=O)C(=O)OR、(CF2)qC(=O)C(=O)OR、[CH(OR)]qC(=O)OR、(CRR1)q[CH(OR)]qC(=O)OR、CR=CRCH(OR)C(=O)OR、C(OR)(CF3)C(=O)OR、(CF2)qC(=O)CF3、(CF2)qC(OH)2CF3、(CHF)qC(=O)CF3、(CF2)qC(=O)CF3、(CHF)qC(OR)2CF3、(CF2)qC(OR)2CF3、CH(OR)CH[C(=O)OR]2、C(OR)[CRR1C(=O)OR]2、(CF2)qC(OR)C(=O)OR、C(=O)C(=NOR)C(=O)(CH3,OR)、C(=O)CRR1C(=O)C(=O)OR、C(=NOR)C(=O)OR、CH=NOCRR1C(=O)OR、C[C(=O)OH]=NOCRR1C(=O)OR、CH(CN)NHC(=O)C(=O)OR、CH(NHCHO)C(=O)C(=O)OR、CH(NHCHO)C(OR)C(=O)OR、C(=O)N[CRR1C(=O)OR]OCRR1C(=O)OR、C(=O)N[CRR1C(=O)OR]2、C(=O)N(CRR1Tzl)2、C(=O)N[CRR1P(=O)(OR)2]2、およびC(=O)NHC(CRR1OR)3；
（vi）Tzl、CR(Tzl)2、(CRR1)qTzl、(CF2)qTzl、(CFR)qTzl、CF(Tzl)2、(CF2)qCF(Tzl)2、(CF2)qCR(Tzl)2、CR=CR-Tzl、CF=CH-Tzl、CH=CF-Tzl、CF=CF-Tzl、CH=C(Tzl)2、CF=C(Tzl)2、C(H,F)=C(Tzl)[P(=O)(OR)(OR1),P(=O)(Me)(OR),P(=O)(CF3)(OR),P(=O)(Me)(NHR),P(=O)(NHR)(OR),およびC(=O)OR]；
（vii）OH、OR、O(CRR1)qC(=O)OR、O(CF2)qC(=O)OR、OCH[C(=O)OR]2、O(CRR1)qCH[C(=O)OR]2、OCF[C(=O)OR]2、O(CRR1)qCF[C(=O)OR]2、O(CRR1)qC(=O)C(=O)OR、O(CF2)qC(=O)C(=O)OR、O(CRR1)q[CH(OR)]qC(=O)OR、OCH[CRR1C(=O)OR]2、OCF[CRR1C(=O)OR]2、O(CF2)qCR(OR1)C(=O)OR、OTzl、O(CRR1)qTzl、O(CF2)qTzl、OCH(Tzl)2、O(CF2)qCF(Tzl)2、O(CF2)qCR(Tzl)2、OCF(Tzl)2、O(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、O(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CF2)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CF2)qP(=O)(NHR)(NHR1)、O(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、O(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CFR)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CFR)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CFR)qP(=O)(NHR)(NHR1)、O(CRR1)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CRR1)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、OCH[P(=O)(OR)(OR1)]2、OCH[P(=O)(Me)(OR)]2、OCH[P(=O)(Me)(OR)]2、OCH[P(=O)(CF3)(NHR)]2、OCH[P(=O)(NHR)(OR)]2、OCF[P(=O)(OR)(OR1)]2、OCF[P(=O)(Me)(OR)]2、OCF[P(=O)(CF3)(NHR)]2、OCF[P(=O)(NHR)(OR)]2、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、ON=CH-C(=O)OR、およびON=C[C(=O)OR]CRR1C(=O)OR；
（viii）ヘテロアリール、スクアラート（squarate）、および関連誘導体、例えば以下に示すもの：
2008505916.tif 000007
2008505916.tif 000008
［式中、T＝O、NR1、CRであり；UおよびVは、直接連結、(CRR1)q、O、S、NR1から選択され；W＝CR、Nであり；RおよびR1は上に定義したとおりである］。
【００８８】
本明細書に記載するいくつかの化合物は、それぞれに1〜2個の原子を含有するリンカーL1およびL2、ならびに一般式：
2008505916.tif 000009
2008505916.tif 000010
2008505916.tif 000011
の置換されていてもよい芳香族および複素芳香族基を持つG1基を含有する。
【００８９】
G2は、一般式：
2008505916.tif 000012
2008505916.tif 000013
2008505916.tif 000014
の置換されていてもよい芳香族および複素芳香族基から選択される。
【００９０】
式中、A1〜A6は以下から独立して選択される：
（i）置換基なし、H、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CF2CH3、OH、OCF3、OCHCl2、CN、NO2、C1-C6-アルキル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、C2-C6-アルケニル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、C2-C6-アルキニル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、C1-C6アルコキシ（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、C3-C6アルケニルオキシ（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、C3-C6アルキニルオキシ（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）（この場合、Y1、Y2、およびY3は、上記と同意義である）、C3-C8-シクロアルキル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数約6〜約14のアリール（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数約7〜約16のアラルキル（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持つ、環原子数約5〜約14のヘテロアリール（これは、無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、ならびに炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持つ、環原子数約5〜約14のヘテロアラルキル（これは、アルキル鎖上が無置換であるか、置換され、環上が無置換であるか、環上がY1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）；隣り合った2個のA基（例えばA1、A2）は、一つにまとまって、縮合脂環式、複素芳香族または芳香族環を形成してもよい。R、R1＝H、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルであり；R、R1は、一つにまとまって、脂環式または複素環式環を形成してもよく；A1〜A6の1個以上が、O、S(O)0-2、C(RR1)、P(=O)、P(=S)、またはN(R)などの連結原子として働いてもよい。
【００９１】
A1〜A6リン含有部分には、以下の部分が含まれる：
P(=O)(OR)(OR1)、特にP(=O)(OH)2、P(=O)(OH)(OCH3)、P(=O)(OH)(OC2H5)、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)R]、P(=O)(OR)[(OCRR1)OC(=O)OR]、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)R)]2、P(=O)[(OCRR1)OC(=O)OR)]2、P(=O)(OR)(OR1)、P(=O)(Me)(OR)、P(=O)(CF3)(OR)、P(=O)(Me)(NHR)、P(=O)(NHR)(OR)、P(=O)(NHR)(NHR1)、CR=CR-P(=O)(OR)(OR1)、CR=CR-P(=O)(Me)(OR)、CR=CR-P(=O)(CF3)(OR)、CR=CR-P(=O)(Me)(NHR)、CR=CR-P(=O)(NHR)(OR)、CR=CR-P(=O)(NHR)(NHR1)、[CH(OH)]qP(=O)(OR)(OR1)、[CH(OH)]qP(=O)(Me)(OR1)、[CH(OH)]qP(=O)(CF3)(OR1)、CC-P(=O)(OR)(OR1)、CC-P(=O)(Me)(OR)、CC-P(=O)(CF3)(OR)、CC-(CF2)q-P(=O)(OR)(OR1)、CC-(CF2)q-P(=O)(Me)(OR1)、CC-(CF2)q-P(=O)(CF3)(OR1)、[CH(OH)]qCF2P(=O)(OR)(OR1)、[CH(OH)]q(CF2)qP(=O)(Me)(OR1)、[CH(OH)]q(CF2)qP(=O)(CF3)(OR1)、(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、(CF2)qP(=O)(Me)NHR、(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、-(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)、(CFR)qP(=O)(Me)NHR、(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、CF=CF-P(=O)(OR)(OR1)、CF=CF-P(=O)(Me)(OR)、CF=CF-P(=O)(CF3)(OR)、CF=CF-P(=O)(Me)(NHR)、CF=CF-P(=O)(NHR)(OR)、CH=C[P(=O)(OR)2]2、CF=C[P(=O)(OR)2]2、CH[P(=O)(OR)2]2、CH[P(=O)(OR)(OR1)]2、CH[P(=O)(Me)(OR)]2、CH[P(=O)(CF3)(OR)]2、CH[P(=O)(Me)NHR]2、CH[P(=O)(NHR)(OR)]2、CF[P(=O)(OR)2]2、CF[P(=O)(OR)(OR1)]2、CF[P(=O)(Me)(OR)]2、CF[P(=O)(CF3)(OR)]2、CF[P(=O)(Me)(NHR)]2、CF[P(=O)(NHR)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(OR)(OR1)]2、C(OH)[P(=O)(Me)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(CF3)(OR)]2、C(OH)[P(=O)(Me)NHR]2、およびC(OH)[P(=O)(NHR)(OR)]2（式中、各qは、独立して、いずれも1〜3である）。
【００９２】
A1〜A6硫黄含有部分には、以下の部分が含まれる：
SO3H、SO2NH2、SO2NHTzl、SO2NHC(=O)(Me,CF3)、SO2NHC(=O)NH2、(CRR1)qSO3H、(CRR1)qSO2NH2、(CRR1)qSO2NHTzl、(CRR1)qSO2NHC(=O)(Me,CF3)、(CRR1)qSO2NHC(=O)NH2、SO2NHCRR1C(=O)C(=O)OR、SO2CF3、CH(SO2Me)2、CH(SO2CF3)2、SO2CRR1C(=O)OR、SO2CH[C(=O)OR]2、(CRR1)qSO2NHCRR1C(=O)C(=O)OR、(CRR1)qSO2CF3、(CRR1)qCH(SO2Me)2、(CRR1)qCH(SO2CF3)2、(CRR1)qSO2CRR1C(=O)OR、(CRR1)qSO2CH[C(=O)OR]2、SO2(CRR1)qC(=O)(Me,CF3)、SO2(CRR1)qSO2(Me,CF3)、SO2(CRR1)qTzl、SO2(CRR1)qP(=O)(OR)2、SO2(CF2)qC(=O)OR、SO2(CF2)qTzl、SO2(CF2)qP(=O)(OR)2、SO2NHSO2(CF3,Me)、(CF2)qSO2(OH,NH2)、(CF2)qSO2NHC(=O)(CF3,Me)、(CFR)qSO2(OH,NH2)、(CFR)qSO2NHC(=O)(CF3,Me)、CR=CRSO2(OR,NHR)、CR=CRSO2NH2、CR=CRSO2NHC(=O)(Me,CF3)、およびC(=NSO2CF3)(NHSO2CF3)。
【００９３】
A1〜A6窒素含有部分には、以下の部分が含まれる：
NHC(=O)C(=O)OR、NHC(=O)C(=O)O(CRR1)OC(=O)R、NHC(=O)C(=O)O(CRR1)OC(=O)OR、NHC(=O)NRSO2(Me,CF3)、NHSO2(Me,CF3)、NHSO2NRR1、NHSO2NRC(=O)(Me,CF3)、NH(CRR1)qC(=O)OR、NH(CF2)qC(=O)OR、NHTzl、NHC(=O)Tzl、NHSO2Tzl、NH(CF2)qTzl、NHSO2(CRR1)qC(=O)OR、NHSO2(CF2)qC(=O)OR、(CRR1)qNO2、(CF2)qNO2、CR=CRNO2、CF=CFNO2、(CRR1)qNHSO2(Me/CF3)、(CRR1)qNHC(=O)(Me/CF3)、N(OCRR1C(=O)OR)CRR1C(=O)OR、NHCH[C(=O)OR]CH(OH)C(=O)OR、NHC(=O)[CH(OH)]qC(=O)OR、NH(CRR1)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、NH(CRR1)qP(=O)(CF3)(OR)、NH(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、NH(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、NH(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、NH(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、およびNH(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)。
【００９４】
A1〜A6カルボニル含有部分には、以下の部分が含まれる：
C(=O)OR、C(=O)O(CRR1)OC(=O)R、C(=O)O(CRR1)OC(=O)OR、C(=O)NHR、(CF2)qC(=O)OR、(CFR)qC(=O)OR、CH[C(=O)OR]2、CF[C(=O)OR]2、CH=C[C(=O)OR]2、CF=C[C(=O)OR]2、C(R4)=C(R5)(R6)（式中、R4、R5＝H、Me、アニオン性基（OHを含む）、SO3H、カルボキシル、テトラゾール、3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル、C(=O)NHSO2(Me,CF3)、C(=O)NHC(=O)(Me,CF3)、SO2NHC(=O)(Me,CF3)であり、R6＝H、Fである）、C(=O)C(=O)OR、C(=O)CH[C(=O)OR]2、C(=O)CH(Tzl)2、C(=O)CRR1C(=O)(Me,CF3,Ph)、C(=O)CRR1SO2(Me,CF3,Ph)、(CRR1)qC(=O)C(=O)OR、(CF2)qC(=O)C(=O)OR、[CH(OR)]qC(=O)OR、(CRR1)q[CH(OR)]qC(=O)OR、CR=CRCH(OR)C(=O)OR、C(OR)(CF3)C(=O)OR、(CF2)qC(=O)CF3、(CF2)qC(OH)2CF3、CHFC(=O)CF3、CHFC(OR)2CF3、CH(OR)CH[C(=O)OR]2、C(OR)[CRR1C(=O)OR]2、(CF2)qC(OR)C(=O)OR、C(=O)C(=NOR)C(=O)(CH3,OR)、C(=O)CRR1C(=O)C(=O)OR、C(=NOR)C(=O)OR、CH=NOCRR1C(=O)OR、C[C(=O)OH]=NOCRR1C(=O)OR、CH(CN)NHC(=O)C(=O)OR、CH(NHCHO)C(=O)C(=O)OR、CH(NHCHO)C(OR)C(=O)OR、C(=O)N[CRR1C(=O)OR]OCRR1C(=O)OR、C(=O)N[CRR1C(=O)OR]2、C(=O)N(CRR1Tzl)2、C(=O)N[CRR1P(=O)(OR)2]2、およびC(=O)NHC(CRR1OR)3。
【００９５】
A1〜A6テトラゾール（Tzl）含有部分には、以下の部分が含まれる：
Tzl、CR(Tzl)2、(CRR1)qTzl、(CF2)qTzl、(CFR)qTzl、CF(Tzl)2、(CF2)qCF(Tzl)2、(CF2)qCR(Tzl)2、CR=CR-Tzl、CF=CH-Tzl、CH=CF-Tzl、CF=CF-Tzl、CH=C(Tzl)2、CF=C(Tzl)2、C(H,F)=C(Tzl)[P(=O)(OR)(OR1),P(=O)(Me)(OR),P(=O)(CF3)(OR),P(=O)(Me)(NHR),P(=O)(NHR)(OR),C(=O)OR]。
【００９６】
A1〜A6酸素含有または酸素連結部分には、以下の部分が含まれる：
OH、OR、O(CRR1)qC(=O)OR、O(CF2)qC(=O)OR、OCH[C(=O)OR]2、O(CRR1)qCH[C(=O)OR]2、OCF[C(=O)OR]2、O(CRR1)qCF[C(=O)OR]2、O(CRR1)qC(=O)C(=O)OR、O(CF2)qC(=O)C(=O)OR、O(CRR1)q[CH(OR)]qC(=O)OR、OCH[CRR1C(=O)OR]2、OCF[CRR1C(=O)OR]2、O(CF2)qCR(OR1)C(=O)OR、OTzl、O(CRR1)qTzl、O(CF2)qTzl、OCH(Tzl)2、O(CF2)qCF(Tzl)2、O(CF2)qCR(Tzl)2、OCF(Tzl)2、O(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、O(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CF2)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CF2)qP(=O)(NHR)(NHR1)、O(CFR)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CFR)qP(=O)(Me)(OR)、O(CFR)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CFR)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CFR)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CFR)qP(=O)(NHR)(NHR1)、O(CRR1)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CRR1)qP(=O)(NHR)(OR)、O(CRR1)qP(=O)(Me)(OR)、OCH[P(=O)(OR)(OR1)]2、OCH[P(=O)(Me)(OR)]2、OCH[P(=O)(Me)(OR)]2、OCH[P(=O)(CF3)(NHR)]2、OCH[P(=O)(NHR)(OR)]2、OCF[P(=O)(OR)(OR1)]2、OCF[P(=O)(Me)(OR)]2、OCF[P(=O)(CF3)(NHR)]2、OCF[P(=O)(NHR)(OR)]2、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(OR)(OR1)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(Me)(OR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(CF3)(OR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(Me)(NHR)、O(CRR1)q(CF2)qP(=O)(NHR)(OR)、ON=CH-C(=O)OR、およびON=C[C(=O)OR]CRR1C(=O)OR。
【００９７】
他のA1〜A6部分は、下記のヘテロアリール、スクアラート、および関連誘導体、例えば以下に示すものを含有する：
2008505916.tif 000015
2008505916.tif 000016
［式中、T＝O、NR1、CRであり；UおよびVは、直接連結、(CRR1)q、O、S、NR1から選択され；W＝CR、Nであり；RおよびR1は上に定義したとおりである］。
【００９８】
G3およびG4は、以下からなる群より独立して選択することができる。
（1）無置換であってもよく、先に定義したY1、Y2、およびY3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子数1〜約12のアルキル；
（2）Y1、Y2、およびY3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子数約3〜約8のシクロアルキルで置換されていてもよい、炭素原子数1〜約3のアルキル；
（3）無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で環上が一置換、二置換、または三置換されている、炭素原子数3〜約15のシクロアルキル；
（4）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素原子数2〜約6のアルケニル；
（5）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素原子数4〜約8のシクロアルケニル；
（6）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素原子数4〜約8のシクロアルケニルで置換されていてもよい、炭素原子数1〜約3のアルキル；
（7）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素原子数2〜約6のアルキニル；
（8）Y1、Y2、およびY3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子数約3〜8のシクロアルキルで置換されていてもよい、炭素原子数2〜約6のアルキニル；
（9）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素原子数約6〜約14のアリール；
（10）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素原子数6〜約14のアリールで置換されていてもよい、炭素原子1〜約3のアルキル；
（11）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素原子数6〜約14のアリールで置換されていてもよい、炭素原子数2〜約6のアルケニル；
（12）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素原子数6〜約14のアリールで置換されていてもよい、炭素原子数2〜約6のアルキニル；
（13）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持つ、環原子数約5〜約14のヘテロアリール；
（14）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持つ環原子数約5〜約14のヘテロアリールで置換されていてもよい、炭素原子数1〜約3のアルキル；
（15）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持つ環原子数約5〜約14のヘテロアリールで置換されていてもよい、炭素原子数2〜約6のアルケニル；
（16）無置換であってもよく、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換、または三置換されていてもよい、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持つ環原子数約5〜約14のヘテロアリールで置換されていてもよい、炭素原子数2〜約6のアルキニル；
（17）無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で環上が一置換、二置換、または三置換されている、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は酸素、窒素、およびS(O)mからなる群より選択され、mは0、1または2である）から選択される環原子を持つ、環原子数4〜約10のヘテロシクロ；
（18）無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で環上が一置換、二置換、または三置換されている、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびS(O)mからなる群より選択され、mは0、1または2である）から選択されるヘテロ環原子を持つ環原子数4〜約10のヘテロシクロで置換されていてもよい、炭素原子数1〜約3のアルキル；
（19）無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で環上が一置換、二置換、または三置換されている、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびS(O)mからなる群より選択され、mは0、1または2である）から選択されるヘテロ環原子を持つ環原子数4〜約10のヘテロシクロで置換されていてもよい、炭素原子数2〜約6のアルケニル；
（20）無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で環上が一置換、二置換、または三置換されている、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびS(O)mからなる群より選択され、mは0、1または2である）から選択されるヘテロ環原子を持つ環原子数4〜約10のヘテロシクロで置換されていてもよい、炭素原子2〜約6のアルキニル；および
（21）無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換されている、炭素およびヘテロ原子（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択される）から選択される環原子を持ち、単結合、二重結合、または三重結合によって連結された2個の（複素）芳香族環系を特徴とする、原子数約10〜20の連結ビアリールおよびヘテロビアリール基；
この場合、Y1、Y2、およびY3は先に定義したとおりである。
【００９９】
c．式Iの具体的態様
2008505916.tif 000017
（式I）
ある場合には、式Iの以下の態様が考えられる：
X1＝C；
X2＝N；
X3＝CまたはN；
X4＝C；
X5＝N；
L1＝結合またはCH2；
L2＝結合またはCH2；
L3＝結合またはCH2；
G1＝H、または3位もしくは4位がホスホノジフルオロメチル、ホスホノジフルオロメチルモノエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノメチルエステル、ホスホノジフルオロメチルジエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノ-アシルオキシメチルエステル（この場合、アシルは、C2-C7アルカノイルまたはC4-C7シクロアルカノイルである）、ホスホノジフルオロメチルモノ-アルコキシカルボニルオキシメチルエステル（この場合、アルコキシは、C1-C6またはC3-C6シクロアルコキシである）、1〜2個のフッ素またはメチル基で置換されていてもよい2-カルボキシエテニル、カルボキシメトキシ、1〜4個のハロゲン原子または1〜4個のメチル基でさらに置換されていてもよいカルボキシアルキル（C2-C4）で置換されていてもよいフェニル環。またG1は、独立して、Cl、Br、F、CN、OH、CH3、またはエチニルで置換されていてもよい；
G2＝H、低級C1-C3アルキル、またはフェニルもしくはピリジル環［これは、以下の置換基の1〜3個で置換されていてもよい：Cl、F、Br、カルボキシ、メトキシカルボニル、OCF3、OCHF2、アルキル（C1-C3）、およびアルキルスルホニル（C1-C3）］；
G3（X4に結合）＝H、低級C1-C3アルキル、フェニルまたはピリジル環［これは、F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、テトラゾリル（Tzl）、SO2NRR1、アルキルスルホニル（C1-C3）、CF2P(=O)(OR)(OR1)、フェニル（F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、テトラゾリル（Tzl）、SO2NRR1、アルキルスルホニル（C1-C3）、CF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）、フェノキシ（F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、テトラゾリル（Tzl）、SO2NRR1、アルキルスルホニル（C1-C3）、CF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）、ベンジルオキシ（F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、テトラゾリル（Tzl）、SO2NRR1、アルキルスルホニル（C1-C3）、CF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）で置換されていてもよい］；および
G4（X3に結合）＝H、F、Cl、アルキル（C1-C3）、メトキシ、メチルチオ、ジメチルアミノ、(CRR1)nCO2R、(CRR1)nCONRR1、(CRR1)nCONR(2-ピリジル,2-イミダゾリル,2-チアゾリル)、C(RR1)nNRR1、C(RR1)nNRC(=O)CR(RR1)、C(RR1)nNRC(=O)NR、C(RR1)nN(R)C(=O)OR1、C(RR1)nNRC(=O)C(=O)OR1、CF2CO2R、C(=O)NRR1。
一部の態様において、X3＝Nである場合、G4置換基は存在しない。
【０１００】
式Iに従う具体例には、X1＝C、X2＝N、X3＝CまたはN、X4＝C、X5＝N、L1＝CH2、L2＝結合またはCH2、およびL3＝結合である化合物が含まれる。したがって、G1の具体例には、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-3-ブロモ-ベンジル、(4-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-3-ブロモ-ベンジルスルファニルメチル、(4-{4-[(エトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-3-ブロモ-ベンジルスルファニルメチル、3-ブロモ-4-カルボキシメトキシ-ベンジル、3-ブロモ-4-(2-カルボキシビニル)-ベンジル、4-(カルボキシ-ジフルオロ-メチル)-ベンジル、4-{[(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ヒドロキシ-ホスホリル]-ジフルオロ-メチル-ベンジル、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル-ベンジル、および4-カルボキシベンジルが含まれる。
【０１０１】
G2の具体例には、3,4-ジクロロフェニル、4-メトキシカルボニル-ベンジル、および4-カルボキシベンジルが含まれる。G3の具体例には、フェニル、4-メトキシカルボニルフェニル、4-カルボキシフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、4-(4'-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル、3-(3'-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル、3-(2'-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル、4-(2'-メトキシカルボニル-フェニル)-フェニル、4-(4'-カルボキシフェノキシ)フェニル、3-(3'-カルボキシフェノキシ)フェニル、3-(2'-カルボキシフェノキシ)フェニル、3-(メトキシカルボニル-フェニル-メトキシ)-フェニル、3-(カルボキシ-フェニル-メトキシ)-フェニル、3-フェノキシ-フェニルが含まれる。G4の具体例は置換基なしである。
【０１０２】
d．式Iに関する但し書き
2008505916.tif 000018
（式I）
本来なら式Iの範囲に包含されるであろう以下の構造は、上に示す式Iからは除外される：
（A）式I（上記）のG1-L1、G2-L2、G1-L1-X5、G1-L1-X5-L3、G3および/またはG4を炭素原子に連結された部分構造II（下記）：
2008505916.tif 000019
（部分構造II）
［式中、n＝0、1または2であり、L6は、結合、C1-6アルキレン基、またはC2-C6アルケニレン基であって、これは、（a）1〜12個のハロゲン原子および（b）OH、Oアルキル（C1-C4）（この場合、C1-C4アルキルは、1〜9個のハロゲン原子、アシルオキシ基、またはアルコキシカルボニルオキシ基で置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
X6およびX7は、それぞれ独立して、群：H、OH、ハロゲン、CN、COOH、COOアルキル（C1-6）、アルキル（C1-6）、アルケニル（C2-6）、アルキニル（C2-6）、O-アルキル（C1-6）、O-アルケニル（C2-6）、C(=O)アルキル（C1-6）、C(=O)アルケニル（C2-6）、OC(=O)アルキル（C1-6）、OC(=O)アルケニル（C2-6）、S(=O)xアルキル（C1-6、S(=O)xアルケニル（C2-6）、SO2NY1Y2、C(=O)NY1Y2、およびNY1Y2から選択され（この場合、各置換基中の各アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、以下の置換基群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい：（a）1〜13個のハロゲン原子、ならびに（b）Oアルキル（C1-3）、C(=O)アルキル（C1-3）、OC(=O)アルキル(C1-3）、COOH、およびC(=O)Oアルキル（C1-3）から独立して選択される1〜2個の置換基）；
Y1およびY2は、以下からそれぞれ独立して選択され：H、アルキル（C1-4）（この場合、アルキル基は、1〜9個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
各xは、独立して、0、1または2であり；
X8およびX9は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、または炭素を介して結合される他の任意の基である］
で表すことができる任意のチオエーテル、スルホキシドまたはスルホン、およびその薬学的に許容できる塩。
【０１０３】
（B）G1-L1-X5-L3、G3および/またはG4を、5員複素環式環中の炭素原子に連結された部分構造III（下記）：
2008505916.tif 000020
［式中、L6はCH2CH2（これは、独立して、COOY3、アリール、アルキル、アリールアルキル、SY3、SOY3、SO2Y3、または単結合によって連結されうる他の任意の基で置換されていてもよい）であり；
X8およびX9は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、または炭素を介して結合される他の任意の基、および薬学的に許容できるその塩であり；
X10およびX11は、それぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、CN、COOH、COOアルキル（C1-6）、アルキル（C1-6）、アルケニル（C2-6）.、アルキニル（C2-6）、O-アルキル（C1-6）、O-アルケニル（C2-6）.、C(=O)アルキル（C1-6）、C(=O)アルケニル（C2-6）.、OC(=O)アルキル（C1-6）、OC(=O)アルケニル（C2-6).、S(=O)xアルキル（C1-6、S(=O)xアルケニル（C2-6)、SO2NY4Y5、C(=O)NY4Y5、およびNY4Y5から選択され（この場合、各置換基中の各アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、以下の置換基群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい：（a）1〜13個のハロゲン原子、ならびに（b）Oアルキル（C1-3）、C(=O)アルキル（C1-3）、OC(=O)アルキル（C1-3）、COOH、およびC(=O)Oアルキル（C1-3）から独立して選択される1〜2個の置換基）；
Y4およびY5は、以下からそれぞれ独立して選択され：H、アルキル（C1-4）（この場合、アルキル基は、独立して、1〜9個のハロゲン原子、アシルオキシ基、またはアルキルオキシカルボニルオキシ基で、置換されていてもよい）；
各xは、独立して、0、1または2である］
で表すことができる式I。
【０１０４】
（C）L1が(CH2)nであり、X5＝N、L2＝(CH2)mであり（この場合、n＝0〜2、m＝0〜2であり、独立して、COOY5、アリール、アルキル、アリールアルキル、SY5、SOY5、SO2Y5、または単結合によって連結されうる他の任意の基で置換されていてもよい）；
G2＝{CH(Z1)(Z2)}]であり（式中、Z1およびZ2は、それぞれ独立して、単結合を介して連結された任意の非水素置換基である）、G1が、部分構造IV：
2008505916.tif 000021
（部分構造IV）
［式中、X8およびX9は、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、または炭素を介して結合される他の任意の基、および薬学的に許容できるその塩であり；
X12およびX13は、それぞれ独立して、群：H、OH、ハロゲン、CN、COOH、COOアルキル（C1-6）、アルキル（C1-6）、アルケニル（C2-6）、アルキニル（C2-6）、O-アルキル（C1-6）、O-アルケニル（C2-6）、C(=O)アルキル（C1-6）、C(=O)アルケニル（C2-6）、OC(=O)アルキル（C1-6）、OC(=O)アルケニル（C2-6）、S(=O)xアルキル（C1-6、S(=O)xアルケニル（C2-6）、SO2NY6Y7、C(=O)NY6Y7、およびNY6Y7から選択され（この場合、各置換基中の各アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、以下の置換基群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい：（a）1〜13個のハロゲン原子、ならびに（b）Oアルキル（C1-3）、C(=O)アルキル（C1-3）、OC(=O)アルキル(C1-3）、COOH、およびC(=O)Oアルキル（C1-3）から独立して選択される1〜2個の置換基）；
Y6およびY7は、以下からそれぞれ独立して選択され：H、アルキル（C1-4）（この場合、アルキル基は、独立して、1〜9個のハロゲン原子、アシルオキシ基、またはアルキルオキシカルボニルオキシ基で置換されていてもよい）；
各xは、独立して、0、1または2である］
で表される式I。
【０１０５】
（D）X1＝N、X2＝C、X3＝N、X4＝C（1,2,4-オキサジアゾール環を形成する）であり、G3＝
2008505916.tif 000022
,
［式中、Arは、先に定義した任意のアリールまたはヘテロアリール基であって、1〜3個の置換基で置換されていてもよい］
である式I。
【０１０６】
（E）L1＝(CH2)mであり；L2＝結合であり；L3＝結合、CO、またはCONHであり；X1＝C、X2＝N、X3＝C、X4＝C、およびX5＝CHまたはNであり、G1＝CO2R7で置換されているか、X13-A1-CO2R7［式中、X13＝O、NH、低級アルキルアミノ、S(=O)q、A1＝(CH2)mNH、(CH2)mCONH、(CH2)mCO、または(CH2)mであり、R7＝Hまたは低級アルキルである］で置換されているか、テトラゾリルで置換されている、フェニル（これは、以下の1個以上でさらに置換されていてもよい：ハロゲン、OH、低級シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、シアノ、NO2、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシ）であり；G2＝Hであり；G3（X4に結合)＝Y8-A2-Y9［式中、Y＝O、S(=O)q、NH、NHCO、NHSO2、SO2NH、CH2、COであり、A2＝低級アルキレンであり、Y9＝フェニルで置換されていてもよい低級シクロアルキルであり、Y8、A2、およびY9は、独立して、低級シクロアルキル、芳香族、複素芳香族、ピペラジニル、またはインダニルで、さらに置換されていてもよい］で置換された芳香族または複素芳香族環であって、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、NO2、低級シクロアルキル、S(=O)qR17（式中、R17＝低級アルキルまたはアリールである）で、さらに置換されていてもよく；G4（X3に結合）＝Hであり、m＝0〜8、n＝0〜3、q＝0〜2である式I。
【０１０７】
（F）オキサ/アザ複素芳香族環X1X2X3X4Oが別の芳香族または複素芳香族環に縮合している式I。
【０１０８】
2．式V
もう一つの側面として、式：
2008505916.tif 000023
（式V）
を持つ化合物またはその薬学的に許容できる塩が提供される。式Vの化合物は、チロシンホスファターゼ活性（例えばPTP-1B活性）を阻害するために使用することができ、したがって、肥満、糖尿病、癌、および神経変性疾患などのさまざまな処置に役立つ。
【０１０９】
式Vにおいて、L1、L2、およびL3は、独立して、結合または(CH2)sであることができ（この場合、sは1〜3であり、一態様としてsは1である）；
Xは、CR7またはNであり（この場合、R7はHまたはC1-C3アルキルである）；
G1は、Hまたはフェニル環であり（この場合、フェニル環は、ホスホノジフルオロメチル、ホスホノジフルオロメチルモノエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノメチルエステル、ホスホノジフルオロメチルジエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノ-アシルオキシメチルエステル（この場合、アシルはC2-C7アルカノイルまたはC4-C7シクロアルカノイルである）、ホスホノジフルオロメチルモノ-アルコキシアルキルエステル（この場合、アルコキシはC15-C22である）、ホスホノジフルオロメチルモノ-アルコキシカルボニルオキシメチルエステル（この場合、アルコキシはC1-C6またはC3-C6シクロアルコキシである）、1〜2個のフッ素またはメチル基で置換されていてもよい2-カルボキシエテニル、カルボキシメトキシ、1〜4個のハロゲン原子または1〜4個のメチル基でさらに置換されていてもよいカルボキシ-C2-C4-アルキル、Cl、Br、F、CN、OH、CH3、およびエチニルからなる群より選択される1個以上の部分で置換されていてもよい）；
G2は、H、C1-C3アルキル、またはフェニルもしくはピリジル環であり（この場合、フェニルまたはピリジル環は、独立して、以下の部分の1個、2個、または3個で置換されていてもよい：Cl、F、Br、カルボキシ、メトキシカルボニル、OCF3、OCHF2、C1-C3アルキル、およびC1-C3-アルキルスルホニル）；
G3は、H、C1-C3アルキル、またはフェニルもしくはピリジル環であり、この場合、フェニルまたはピリジル環は、
（i）F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、またはCF2P(=O)(OR)(OR1)；
（ii）フェニル（この場合、フェニルは、F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、またはCF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）；
（iii）フェノキシ（この場合、フェノキシは、F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、またはCF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）；および
（iv）ベンジルオキシ（この場合、ベンジルオキシは、F、Cl、Br、CF3、OR、メトキシカルボニル、カルボキシ、(CRR1)nCO2R、CF2CO2R、O(CRR1)CO2R、CH=CHCO2R、テトラゾリル（Tzl）、NRR1、NRC(=O)OR1、OC(=O)NRR1、C(=O)NRR1、NRC(=O)C(=O)OR1、SO2NRR1、S(O)m(CRR1)CO2R、SO2NRR1、C1-C3-アルキルスルホニル、またはCF2P(=O)(OR)(OR1)で、さらに置換されていてもよい）
で置換されていてもよく；
m＝0〜6およびn＝0〜2であり；
RおよびR1は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル基（この場合、アルキル基は無置換であるか、Y1、Y2、Y3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、アリール基、-OC(R2R3)OC(=O)R4、および-OC(R2R3)OC(=O)OR4から独立して選択されるか、RおよびR1が一緒になって4〜8員シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、または複素環式環を形成し；
R2、R3およびR4は、以下の（i）および（ii）から独立して選択され：
（i）H、C1-C7アルキル、炭素原子数2〜6のアルケニル（この場合、アルケニル基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数2〜6のアルキニル（この場合、アルキニル基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数3〜8のシクロアルキル（この場合、シクロアルキル基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数6〜14のアリール（この場合、アリール基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を持ち、単結合によって連結された2個の芳香族または複素芳香族環系を特徴とする、原子数10〜20の連結ビアリールまたはヘテロビアリール基（この場合、ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、連結ビアリールまたはヘテロビアリール基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素原子数7〜16のアラルキル（この場合、アラルキルは無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を持ち、5〜14個の環原子を有する単環式-ヘテロアリールまたは二環式-ヘテロアリール（この場合、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、単環式-ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール基は無置換であるか、Y1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）、ならびに炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を持ち、5〜14個の環原子を有するヘテロアラルキル基（この場合、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択され、ヘテロアラルキルはアルキル鎖上が無置換であるか、置換され、環上が無置換であるか、環上がY1、Y2、およびY3からなる群より選択される1〜3個の置換基で一置換、二置換または三置換される）；または
（ii）R2とR3、および/またはR3とR4、および/またはR2とR4が、一緒になって、4〜8員シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、または複素環式環を形成し、R2、R3、およびR4の残りは、環に参加しない場合には、上記（i）と同様に選択される；
そして、Y1、Y2、およびY3は、以下の（i）または（ii）から独立して選択される：
（i）R5、(CR5R6)nOR5、OH、(CR5R6)nNR5R6、C(=NR5)NR5R6、C(=NOR5)NR5R6、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、シアノ、ニトロ、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CF3)2、C(OH)(CF3)2、OCHCl2、OCF3、OCF2H、OCF2CF3、OCH2CF3、(CR5R6)nOC(=O)NR5R6、(CR5R6)nNHC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nNHC(=O)NR5SO2(Me,CF3)、(CR5R6)nNHSO2(Me,CF3)、(CR5R6)nNHSO2NR5R6、NHSO2NR5C(=O)(Me,CF3)、(CR5R6)nNHC(=O)R5、(CR5R6)nNHC(=O)NR5R6、C(=O)OH、(CR5R6)nC(=O)OH、C(=O)OR5、C(=O)O(CR5R6)OC(=O)R5、C(=O)O(CR5R6)OC(=O)OR5、C(=O)R5、-(CR5R6)nC(=O)R5、(CF2)nC(=O)R5、(CFR5)nC(=O)R5、テトラゾリル（Tzl）、(CR5R6)nTzl、(CF2)nTzl、(CFR5)nTzl、(CR5R6)nC(=O)OR5、(CR5R6)nC(=O)NH2、(CR5R6)nC(=O)NR5R6、(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nCH(OR5)C(=O)OR5、(CF2)nC(=O)OH、(CF2)nC(=O)OR5、(CF2)nC(=O)NH2、(CF2)nC(=O)NR5R6、(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、(CR5R6)nCH(OR5)C(=O)OR5、C(R5)=C(R6)、C(=O)OR5、C(R5)=C(R6)-Tzl、(CR5R6)nP(=O)(OH)2、(CR5R6)nP(=O)(OR5)(OR6)、P(=O)(OR5)[(OCR5R6)OC(=O)R5]、P(=O)(OR5)[(OCR5R6)OC(=O)OR5]、P(=O)[(OCR5R6)OC(=O)R5)][(OCR5R6)OC(=O)R5]、P(=O)[(OCR5R6)OC(=O)OR5)][(OCR5R6)OC(=O)OR5]、(CR5R6)nP(=O)(Me)(OR5)、(CR5R6)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CF2)nP(=O)(OR5)(OR6)、(CF2)nP(=O)(Me)(OR5)、(CF2)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CFR5)nP(=O)(OR5)(OR6)、CR5=CR5-P(=O)(OR5)(OR6)、CR5=CR5-P(=O)(Me)(OR5)、CC-P(=O)(OR5)(OR6)、(C=O)P(=O)(OR5)(OR6)、(C=O)P(=O)(Me)(OR5)、(C=O)P(=O)(CF3)(OR5)、(CR5OR6)nP(=O)(OR5)(OR6)、(CR5OR6)nP(=O)(Me)(OR5)、(CR5OR6)nP(=O)(CF3)(OR5)、O(CR5R6)nC(=O)OR5、O(CF2)nC(=O)OR5、OCH[C(=O)OR5]2、O(CR5R6)nCH[C(=O)OR5]2、OCF[C(=O)OR5]2、O(CR5R6)nC(=O)C(=O)OR5、O(CF2)nC(=O)C(=O)OR5、O(CR5R6)nTzl、O(CF2)nTzl、OCH(Tzl)2、O(CF2)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CF2)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CF2)nP(=O)(CF3)(OR5)、O(CFR5)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CFR5)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CFR5)nP(=O)(CF3)(OR5)、(CR5R6)nP(=O)(OR5)(OR6)、O(CR5R6)nP(=O)(Me)(OR5)、O(CR5R6)nP(=O)(CF3)(OR5)、OCF[P(=O)(Me)(OR5)]2、SO3H、-(CR5R6)nSO3H、S(O)nR5、SCF3、SCHF2、SO2CF3、SO2Ph、(CR5R6)nS(O)nR5、(CR5R6)nS(O)2CF3、(CR5R6)nSO2NR5R6、(CR5R6)nSO2NR5C(=O)(Me,CF3)、(CF2)nSO3H、(CFR5)nSO3H、および(CF2)nSO2NR5R6（この場合、n＝0〜2であり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル環、または5〜7員複素環式環である）；または
（ii）Y1とY2、および/またはY1とY3、および/またはY2とY3は、全体として、(CR5R6)2-6、-O[C(R8)(R9)]rO-または-O[C(R8)(R9)]r+1-になるように選択され（この場合、rは1〜4の整数であり、R8およびR9は、水素、炭素原子数1〜12のアルキル、炭素原子数6〜14のアリール、環原子数5〜14のヘテロアリール、炭素原子数7〜15のアラルキル、および環原子数5〜14のヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される）、Y1、Y2、およびY3の残りは、（ii）のように選択されない場合には、上記（i）と同様に選択される。
【０１１０】
式Vの化合物のいくつかの態様では、XがCR7であり、R7がHである。別の例では、L1がCH2であり、そして/またはL3が結合である。G1は、置換されていてもよいフェニル環、例えば3位、4位、または3位と4位の両方が置換されたフェニル環であることができる。例えばG1は、以下の部分の1個以上で置換されたフェニル環であることができる：ホスホノジフルオロメチル、ホスホノジフルオロメチルモノエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノメチルエステル、ホスホノジフルオロメチルジエチルエステル、ホスホノジフルオロメチルモノ-アシルオキシメチルエステル（この場合、アシルはC2-C7アルカノイルまたはC4-C7シクロアルカノイルである）、ホスホノジフルオロメチルモノ-アルコキシカルボニルオキシメチルエステル（この場合、アルコキシは、C1-C6またはC3-C6シクロアルコキシである）、2-カルボキシエテニル、カルボキシメトキシ、カルボキシ-C2-C4-アルキル、Cl、Br、およびF。ある態様では、G1が、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-3-ブロモ-ベンジル、(4-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-3-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-4-カルボキシメトキシ-ベンジル、(4-{4-[(エトキシ-ヒドロキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-3-ブロモ-ベンジル、3-ブロモ-4-(2-カルボキシビニル)-ベンジル、4-(カルボキシ-ジフルオロ-メチル)-ベンジル、4-{[(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ヒドロキシ-ホスホリル]-ジフルオロ-メチル-3-ブロモ-ベンジル、4-(ジフルオロ-(メトキシ-ヒドロキシ-ホスホリル)-メチル-3-ブロモ-ベンジル、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル、4-カルボキシベンジル、4-(ジフルオロ-(3-ヘキサデシルオキシ-プロポキシ)-ヒドロキシ-ホスホリル)メチル)-3-ブロモベンジル、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-3-クロロ-ベンジル、および4-(ジフルオロ-((1-イソプロポキシカルボニルオキシ)エトキシ-ヒドロキシ-ホスホリル)メチル)-3-ブロモ-ベンジルからなる群より選択される。別の態様では、G1が、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-3-ブロモ-フェニル、(4-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-3-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-4-カルボキシメトキシ-フェニル、(4-{4-[(エトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-3-ブロモ-フェニル、3-ブロモ-4-(2-カルボキシビニル)-フェニル、4-(カルボキシ-ジフルオロ-メチル)-フェニル、4-{[(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ヒドロキシ-ホスホリル]-ジフルオロ-メチル-3-ブロモ-フェニル、4-(ジフルオロ-(メトキシ-ヒドロキシ-ホスホリル)-メチル-3-ブロモ-フェニル、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-フェニル、4-カルボキシフェニル、4-(ジフルオロ-(3-ヘキサデシルオキシ-プロポキシ)-ヒドロキシ-ホスホリル)メチル)-3-ブロモベンジル、4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-3-クロロ-フェニルおよび4-(ジフルオロ-((1-イソプロポキシカルボニルオキシ)エトキシ-ヒドロキシ-ホスホリル)メチル)-3-ブロモ-フェニルからなる群より選択される。いくつかの例では、G1が、ホスホノジフルオロメチルで置換されたフェニル環である。
【０１１１】
ある態様では、G2は、3位、4位、または3位と4位の両方が置換されたフェニル環である。一態様として、G2は、メチル、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-メトキシカルボニル-ベンジル、および4-カルボキシベンジルからなる群より選択される。
【０１１２】
一部の態様では、G3は、置換フェニル環、例えば3位、4位、または3位と4位の両方が置換されたフェニル環であることができる。例えばG3は、フェニル、4-メトキシカルボニルフェニル、4-カルボキシフェニル、4-アミノカルボニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、4-(4'-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル、4-(4'-カルボキシフェノキシ)フェニル、3-(α-メトキシカルボニルベンジルオキシ)フェニル、3-(2'-メトキシカルボニル-フェノキシ)-フェニル、4-(2'-メトキシカルボニル-フェニル)-フェニル、3-(α-カルボキシベンジルオキシ)フェニル、3-(2'-カルボキシフェノキシ)フェニル、3-(2'-メトキシカルボニル-フェニル)-フェニル、3-(2'-カルボキシ-フェニル)-フェニル、3-フェノキシ-フェニル、3-(3'-カルボキシフェノキシ)フェニル、3-(3'-メトキシカルボニルフェノキシ)フェニル、および4-(2'-カルボキシフェニル)フェニルからなる群より選択される。
【０１１３】
3．プロドラッグ化合物
化合物はプロドラッグとして作用するように修飾することができる。酵素阻害剤などの化合物が、インビトロアッセイでは効力および選択性を示すことができるのに、生体内では同じ活性を容易には発現させないということは、創薬においてはよく知られた現象である。この「生物学的利用能」の欠如は、腸における不十分な吸収、肝臓における初回通過代謝、および細胞への不十分な取り込みなど、いくつかの因子に起因しうる。生物学的利用能を決定する因子は完全にはわかっていないが、生化学的アッセイでは強力かつ選択的であるが生体内では低い活性しか示さないかまたは活性を示さない化合物を、生物学的におよび治療的に活性な薬物に修飾するための技法は、当業者には数多く知られている。
【０１１４】
本明細書に記載する任意の化合物（「原化合物」という）を、原化合物の生物学的利用能を改善するような化学基を取付けることによって修飾することは、本開示の範囲に包含されるとみなされる。そのような修飾の例には、1個以上のカルボキシ基をエステル（例えばメチルエステル、エチルエステル、アセトキシメチルエステルまたは他のアシルオキシメチルエステル）に変えることが含まれる。化学基を取付けることによってそのように修飾された本明細書に記載の化合物を、「修飾化合物」という。
【０１１５】
修飾化合物の他の例は、特定位置で環化させた化合物（「環状化合物」）である。これは、細胞または哺乳動物に取り込まれると、当該分子中の同じ特定位置で加水分解されて本明細書に記載の化合物、すなわち原化合物になり、その場合は、これを「非環状」であるという。疑義が生じないように述べると、後者の原化合物は、ほとんどの場合、細胞または哺乳動物に取り込まれた後も加水分解されない環式構造または複素環式構造を含有するだろう。
【０１１６】
一般に、前記修飾化合物は、生化学アッセイでは、原化合物（すなわち、化学基が取付けられていない、または前記修飾が施されていない、本明細書に記載の対応する化合物）に似た挙動を示さないだろう。前記修飾化合物は生化学アッセイでは不活性である場合さえある。しかし、細胞または哺乳動物に取り込まれると、修飾化合物に取付けられているこれらの化学基は、自発的に、または内在酵素もしくは酵素系によって除去されて、本明細書に記載の化合物、すなわち原化合物を与えることができる。「取り込み」とは、細胞の内部または哺乳動物内で当該化合物の実質的濃縮をもたらすような任意の過程と定義される。細胞または哺乳動物への取り込み後、かつ取付けられた前記化学基の除去後、または前記環状化合物の加水分解後には、化合物は原化合物と同じ構造を持つことにより、その活性を回復するので、取り込み後は細胞内および/または生体内で活性になる。
【０１１７】
細胞または哺乳動物への取込み後に、取付けられた化学基が除去されていること、または環状化合物が加水分解されていることは、当業者に周知のいくつかの技法を使って立証することができる。そのような技法の一例を以下に示す。American Type Culture Collection（ATCC）または他の類似する行政機関または商業的供給源から入手することができる哺乳類細胞株を、修飾化合物と共にインキュベートする。適当な条件下でインキュベートした後、細胞を洗浄し、溶解し、溶解物を単離する。次に、当業者によく知られるいくつかの異なる手法を使って、修飾化合物（またはその代謝産物）を溶解物から抽出し精製することができる（「精製化合物」）。修飾化合物は、取付けられた化学基を保持しているかもしれないし、保持していないかもしれない。あるいは、環状化合物は加水分解されているかもしれないし、加水分解されていないかもしれない。同様に、いくつかの異なる手法を使って、精製化合物を構造的および化学的に特徴づけることができる。精製化合物は前記細胞溶解物から単離されたものであり、したがって前記細胞株によって取り込まれたものであるから、構造的および化学的に特徴づけられた化合物を原化合物（すなわち化学基が取付けられていないもの、または他の修飾が施されていないもの）のものと比較すれば、取付けられた化学基が細胞内で除去されたかどうか、または環状化合物が加水分解されたかどうかに関する情報が得られるだろう。
【０１１８】
さらなる解析として、精製化合物を、本明細書に詳述する酵素速度解析に付すことができる。速度プロファイルが、化学基が取付けられていない原化合物のプロファイルとは似ているが、修飾化合物とは異なる場合は、この結果により、化学基が除去されていること、または環状化合物が加水分解されていることが確認される。同様の技法を使って、本明細書の記載の化合物を、丸ごとの動物および哺乳動物で解析することができる。
【０１１９】
プロドラッグの一形態は、本明細書に記載する化合物のアセトキシメチルエステルを製造することである。これは、C.Schultzら, J. Biol. Chem. 1993, 268:6316-6322に報告された一般手法によって製造することができる。
【０１２０】
カルボン酸（1当量）を乾燥アセトニトリル（2mL/0.1mmol）に懸濁する。ジイソプロピルアミン（3.0当量）を加え、次に酢酸ブロモメチル（1.5当量）を加える。その混合物を窒素下に室温で終夜撹拌する。アセトニトリルを減圧下で除去して油状物とし、それを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄（3回）する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過した後、溶媒を減圧下で除去することにより、粗製油状物を得る。適当な溶媒系を使って生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１２１】
他のプロドラッグは、以下の報文に概説されている手法により、本明細書に記載の化合物から、ルーチン的に製造することができる：Stankovicら「The Role of 4-Phosphonodifluoromethyl- and 4-Phosphono-phenylalanine in the Selectivity and Cellular Uptake of SH2 Domain Ligands（SH2ドメインリガンドの選択性および細胞取り込みにおける4-ホスホノジフルオロメチル-および4-ホスホノ-フェニルアラニンの役割）」Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997;7(14):1909-14；Ortmann Rら「Acyloxyalkyl ester prodrugs of FR900098 with improved in vivo anti-malarial activity（改善された生体内抗マラリア活性を持つFR900098のアシルオキシアルキルエステルプロドラッグ）」Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003;13(13):2163-6；Hughes WTら「Single-dose pharmacokinetics and safety of the oral antiviral compound adefovir dipivoxil in children infected with human immunodeficiency virus type 1（ヒト免疫不全ウイルス1型に感染した小児における経口抗ウイルス化合物アデフォビル・ジピボキシルの単回投与薬物動態および安全性）」Antimicrob Agents Chemother. 2000;44(4):1041-6；Starrett JE Jrら「Synthesis and in vitro evaluation of a phosphonate prodrug: bis(pivaloyloxymethyl) 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine（ホスホネートプロドラッグの合成およびインビトロ評価：ビス(ピバロイルオキシメチル)9-(2-ホスホニルメトキシエチル)アデニン）」Antiviral Res. 1992;19(3):267-73。
【０１２２】
そのようなプロドラッグ調製物は、本明細書に開示する新規PTP-1B阻害剤などの新規薬物化合物がいったん同定されると、ルーチン的に製造される。
【０１２３】
本明細書に記載する化合物の他のプロドラッグは、ジフルオロメチルホスホン酸のプロドラッグであり、ArCF2P(O)(OH)(OCH(H/Me)OC(=O)OiPr、ArCF2P(O)[(OCH(H/Me)OC(=O)OiPr]2、ArCF2P(O)(OH)(OCH(H/Me)OC(=O)tBu、またはArCF2P(O)[(OCH(H/Me)OC(=O)tBu]2という式を持つ。本明細書に記載する化合物の他のプロドラッグはROCH2CHR'CH2O-P(O)(OH)CF2Arまたは(ROCH2CHR'CH2O)2-P(O)CF2Arという式を持つ（式中、RはC14-20-n-アルキルであり、R'はH、OHまたはOMeである）。本明細書に記載する化合物のさらなるプロドラッグは、EP 0 350 287；EP 0 674 646；U.S. 6,599,887；U.S. 6,448,392；U.S. 6,752,981；U.S. 6,312,662；U.S. 2002/0173490；Friisら, Eur. J. Pharm. Sci. 4:49-59 (1996)；Erionら, J. Am. Chem. Soc. 126:5154-5163 (2004)；WO 03/095665；Kriseら, Adv. Drug. Deliv. Rev. 19:287-310 (1996)；およびEttmayerら, J. Med. Chem. 47:2393-2404 (2004)に記載されているプロドラッグである。これらの特許および刊行物の開示は参照によりその全てが本明細書に組み入れられる。
【０１２４】
これらのプロドラッグの例を以下の表に示す。
2008505916.tif 000024
【０１２５】
4．方法
本明細書に記載する化合物は、PTP-1Bを含むチロシンホスファターゼを阻害するので、インスリン感受性を改善する他、数々の利益をもたらす。したがって本化合物は、1型および2型糖尿病（ならびに関連する合併症、例えば高血圧、大血管および小血管の虚血性疾患、失明、循環障害、腎不全およびアテローム性動脈硬化）、症候群X、代謝症候群に付随する一つ以上の症状の予防、処置、または緩和、グルコース耐性の改善、インスリン抵抗性が存在する場合のインスリン感受性の改善、レプチン抵抗性が存在する場合のレプチン感受性の改善、体重の低下、および肥満の予防または処置に役立つだろう。さらに本化合物は、癌、神経変性疾患などに付随する症状の一つ以上を予防、処置または緩和するのにも有用であるだろう。
【０１２６】
C．化合物および中間体を合成するための手法
これらの化合物の製造に関する詳細は下記の実験項に記載する。この開示の範囲に包含される他の化合物は、容易に入手することができる出発材料を使って、本明細書に示す合成法にわずかな変更を加えることによって製造することができる。記載の中間体および最終目標を製造するのに役立つであろう一連の反応条件、試薬、溶媒、触媒および条件に関して、以下の権威ある文献を挙げる：R.C.Larock「Comprehensive Organic Transformations」第2版, Wiley-VCH, ニューヨーク州ニューヨーク, 1999；「Comprehensive Organic Chemistry」D.H.R.BartonおよびW.D.Ollis編, Pergamon Press, オックスフォード, 1979；「Comprehensive Organic Synthesis」B.M.TrostおよびI.Fleming編, Pergamon Press, オックスフォード, 1991。ここで使用される保護/脱保護戦略に関する包括的総説および参考文献については、「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版, T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts編, John Wiley and Sons, ニューヨーク州ニューヨーク, 1999を参照されたい（第5章（カルボキシル）、第3章（フェノール類）、第7章（アミノ基）、第9章（ホスフェート）参照）。代表的合成を以下の反応工程式に示す。
【化１】
2008505916.tif 000025
【０１２７】
D．疾患の症状を処置、予防、または緩和する方法
本明細書に記載する化合物は、PTP-1Bを含むチロシンホスファターゼを阻害するので、インスリン感受性を改善することができる他、数々の利益をもたらす。したがって本発明は、1型および2型糖尿病の一つ以上の症状の予防、処置、または緩和、グルコース耐性の改善、インスリン抵抗性が存在する場合のインスリン感受性の改善、体重の低下、および肥満の予防または処置に役立ちうる。さらに本化合物は、癌、神経変性疾患などの症状の一つ以上を予防、処置または緩和するのにも有用であるだろう。
【０１２８】
どの方法においても、本明細書に記載する化合物または本明細書に記載する化合物を含む薬学的組成物を、哺乳動物（例えばヒト）に投与することができる。化合物または薬学的組成物は治療有効量で投与することができる。
【０１２９】
薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含むことができる。本明細書においては、薬学的組成物と治療用調製物とを、可換的に使用することができる。例えば、化合物は、生理学的に忍容できる（または薬学的に許容できる）液状、ゲル状または固形の担体、希釈剤、佐剤および賦形剤と共に提供することができる。そのような薬学的組成物は、局所使用のためのスプレー剤（例えば鼻腔内エアロゾル）として製造することができる。また、溶液または懸濁液として製造するか、呼吸用および非呼吸用乾燥粉末を含む固体剤形に製造することもできる。経口製剤（例えば胃腸投与用）は、通常、結合剤、充填剤、担体、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤および賦形剤などといった一般に使用される添加剤、例えば医薬用のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含む。薬学的組成物は、溶液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤、または散剤の形態をとることができ、通例、1％〜95％（例えば2％〜70％、5％〜50％、または10〜80％）の活性成分を含有することができる。
【０１３０】
化合物は、生理学的に忍容することができ、生理学的に適合する、希釈剤または賦形剤と混合することができる。好適な希釈剤および賦形剤は、例えば水、食塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびそれらの組み合わせである。さらに、必要に応じて、組成物は、湿潤剤もしくは乳化剤、安定剤またはpH緩衝剤などの微量の補助物質を含有してもよい。
【０１３１】
局所投与などの他の投与様式に適した他の製剤として、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤、ローション剤、場合によっては坐剤が挙げられる。軟膏剤およびクリーム剤の場合は、伝統的な結合剤、担体および賦形剤として、例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドを挙げることができる。
【０１３２】
薬学的組成物は哺乳動物（例えばヒト、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ウマ、ヒツジ、ブタ、またはウシ）に、治療的に有効な量または投薬レベルで投与することができる。ある化合物の治療的に有効な量または投薬レベルは、チロシンホスファターゼに対するその阻害剤の親和性、競合的アンタゴニストが示す残存活性、投与経路、患者の臨床状態、およびその阻害剤が予防的に使用されるのか急性エピソードの処置に使用されるのかを含む多くの変量の関数でありうる。
【０１３３】
有効投薬レベルは、例えば高い投薬レベルで処置を開始し、反応の軽減がもはや得られなくなるまで投薬レベルを下げていくことなどにより、実験的に決定することができる。一般的には、治療投薬レベルは受容者の体重1kgにつき約0.01〜100μgの範囲になるだろう。
【０１３４】
化合物または薬学的組成物は、一つ以上のさらなる薬理活性物質、例えば抗肥満剤、抗糖尿病薬、抗高血圧剤、糖尿病に起因するまたは糖尿病に関連する合併症を処置および/または予防するための薬剤、ならびに肥満に起因するまたは肥満に関連する合併症および障害を処置および/または予防するための薬剤から選択される物質と、組み合わせて投与することもできる。
【０１３５】
例えば、化合物を、一つ以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組み合わせて投与することができる。そのような薬剤は、CART（コカイン・アンフェタミン調節転写物）アゴニスト、NPY（神経ペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、CRF BP（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、B3アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH（チロトロピン放出ホルモン）アゴニスト、UCP2または3（脱共役タンパク質2または3）調整物質、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）調整物質、RXR（レチノイドX受容体）調整物質およびTR Bアゴニストからなる群より選択することができる。
【０１３６】
ある態様では、抗肥満剤がレプチンである。別の態様では、抗肥満剤がデキサンフェタミンまたはアンフェタミン、フェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【０１３７】
好適な抗糖尿病薬には、インスリン、GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）誘導体、例えば参照により本明細書に組み入れられるWO 98/08871に開示されているもの、ならびに経口活性型血糖降下剤が含まれる。経口活性型血糖硬化剤には、スルホニル尿素類、ビグアニド類、メグリチニド類、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、例えばWO 99/01423に開示されているもの、GLP-1アゴニスト、カリウムチャネル開口薬、例えばWO 98/26265およびWO 99/03861に開示されているもの、インスリン抵抗性改善薬、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込み調整物質、脂質代謝を修飾する化合物、例えばHMG CoA阻害剤（スタチン類）などの抗高脂血症剤および抗脂質血症剤、食物摂取を低下させる化合物、PPARおよびRXRアゴニスト、ならびにβ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤が含まれる。
【０１３８】
もう一つの態様では、化合物をインスリンと組み合わせて投与することができる。別の態様では、化合物を、スルホニル尿素類（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリクラジド）、ビグアニド類（例えばメトホルミン）、メグリチニド類（例えばレパグリニド）、チアゾリジンジオン類（例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン）もしくはWO 97/41097に開示されている化合物、例えば5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニル-メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、または上記いずれかの薬学的に許容できる塩、例えばカリウム塩と組み合わせて投与することができる。
【０１３９】
さらなる一側面として、化合物を、WO 99/19313に開示されているインスリン抵抗性改善薬、例えば(-)3-[4-[2-フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸またはその薬学的に許容できる塩、すなわちアルギニン塩などと組み合わせて投与してもよい。
【０１４０】
さらなる態様では、化合物を、α-グルコシダーゼ阻害剤（例えばミグリトールまたはアカルボース）、β細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニド）、ナテグリニド、抗高脂血症剤または抗脂質血症剤（例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシン）と組み合わせて投与することができる。
【０１４１】
別の態様では、化合物を、2以上の上記化合物と組み合わせて（例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて）投与することができる。
【０１４２】
もう一つの側面として、化合物を、一つ以上の抗高血圧剤と組み合わせて投与することができる。抗高血圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルなどのACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬、ならびにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなどのα遮断薬である。さらに「Remington：The ScienceおよびPractice of Pharmacy」第19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., ペンシルバニア州イーストン, 1995に言及することができる。
【０１４３】
化合物と上述した薬剤の一つ以上および随意に一つ以上のさらなる薬理活性物質との適切な組み合わせはいずれも本開示の範囲に包含されるとみなされることを理解すべきである。化合物を一つ以上の他の薬剤と共に使用する時は、場合によっては、それら他の薬剤を、単独での使用時よりも少ない投薬量で使用することができる。
【０１４４】
組み合わせを考える場合、本開示はその組み合わせの特定の性質によって限定されるものではない。本開示では、単純な混合物としての組み合わせも、化学的ハイブリッドとしての組み合わせも考えられる。後者の一例は、本化合物が薬学的化合物に共有結合される場合、または二つ以上の化合物が接合される場合である。例えば、相異なる化学部分の共有結合は、数多くの市販架橋化合物のいずれか一つによって達成することができる。
【０１４５】
急性エピソードに付随する治療緊急性を考慮して、発症後直ちに化合物を静脈内に注入または導入することができる。予防は、ある場合には、筋肉内投与または皮下投与によって、適切に達成することができる。これに関連して、組成物は注射剤として、溶液または懸濁液の形で製造することができ、注射に先だって液体に溶解または懸濁するのに適した固体剤形を製造することもできる。
【０１４６】
E．阻害活性の決定
本明細書に記載する化合物を、例えばpNPPアッセイを使って、PTP-1Bの阻害剤としての生物学的活性について評価する。そのようなアッセイは、実施例39に示すように、チロシンホスファターゼ阻害活性に関して化合物をスクリーニングするために使用することができる。
【０１４７】
チロシンホスファターゼに対して阻害活性を示す化合物は、さまざまな疾患の処置に応用することができる。例えば、PTP-1Bに対して阻害活性を示す化合物は、糖尿病の処置に役立ちうる。CD45に対してそのような活性を示す化合物は、自己免疫疾患、炎症、移植拒絶反応、ならびに他の疾患、例えば関節炎、全身性狼蒼、クローン病、炎症性腸疾患、および当業者に知られる他の自己免疫障害の処置に役立ちうる。TC-PTPに対してそのような活性を示す化合物は、癌の処置に、典型的には抗血管新生剤として役立ちうる。
【０１４８】
化合物がPTP-1Bに対して阻害活性を示す場合は、化合物を、血中グルコース低下作用について、糖尿病肥満雌ob/obマウスで以下のように試験することができる。よく似た年齢および体重を持つマウスが、10匹ずつの群に無作為化されるだろう。実験中はマウスに食物および水を自由に摂取させる。化合物を、胃管栄養法、皮下注射、静脈内注射または腹腔内注射のいずれかによって投与する。そのような評価の場合、典型的な用量範囲の例は、体重1kgあたり0.1、0.3、1.0、3.0、10、30、100mgである。本明細書に記載の化合物を投与する前に血中グルコースレベル2回測定する。化合物の投与後に、血中グルコースレベルを、以下の時点で測定する：1、2、4、6、および8時間。正の応答を（i）賦形剤を投与した群と比較して、本明細書に記載の化合物を投与した群では、どの時点でも25％を超える血中グルコースレベルの低下があること、または（ii）対照と比較して、本明細書に記載の化合物で処置した群では、全期間（すなわち8時間）中の血中グルコース曲線下面積に、統計的に有意（すなわちp＜0.05）な減少があることと定義する。正の応答を示す化合物は、糖尿病および肥満などのヒト疾患の処置に関する開発候補として使用することができる。
【０１４９】
以下の詳細な実施例は例示を目的とするものであって、これらが本開示の範囲を限定するとみなしてはならない。ここに開示するさまざまな化合物の構造を以下の表1および表2に図示する。
表1
2008505916.tif 000026
【０１５０】
2008505916.tif 000027
【０１５１】
2008505916.tif 000028
【０１５２】
2008505916.tif 000029
【０１５３】
2008505916.tif 000030
【０１５４】
2008505916.tif 000031
【０１５５】
表2
本明細書に記載の選択された化合物をさらに表2に図示する。
2008505916.tif 000032
【０１５６】
2008505916.tif 000033
【０１５７】
2008505916.tif 000034
【０１５８】
2008505916.tif 000035
2008505916.tif 000036
【０１５９】
2008505916.tif 000037
+：10〜100マイクロモル濃度
++：1〜10マイクロモル濃度
+++：0.5〜1マイクロモル濃度
++++：0.1〜0.5マイクロモル濃度
+++++：＜0.1マイクロモル濃度
【０１６０】
本明細書の記載する化合物のいくつかについて質量分析データを以下の表に示す。
2008505916.tif 000038
【０１６１】
以下の実験項においては、別段の表示がない限り、重量は全て、グラム（g）、ミリグラム（mg）、マイクログラム（μg）、ナノグラム（ng）、またはピコグラム（pg）の単位で記載し、量は全て、モル（mol）、ミリモル（mmol）、マイクロモル（μmol）、ナノモル（nmol）、ピコモル（pmol）、またはフェムトモル（fmol）の単位で記載し、濃度は全て、体積パーセント（％）、体積比（v：v）、モル濃度（M）、ミリモル濃度（mM）、マイクロモル濃度（μM）、ナノモル濃度（nM）、ピコモル濃度（pM）、フェムトモル濃度（fM）、または規定（N）の単位で記載し、体積は全て、リットル（L）、ミリリットル（mL）、またはマイクロリットル（μL）の単位で記載し、長さの測定値はミリメートル（mm）、マイクロメートル（μm）、またはナノメートル（nm）の単位で記載し、mpは融点である。
【０１６２】
製法A
4-(2-ブロモ-アセチル)-メチル=ベンゾアート：メチル-4-アセチル=ベンゾアート（5g，28mmol）のCHCl3（50mL）溶液に、CHCl315mL中の臭素（4.48g，28mmol）を加えた。反応が完了したら、反応混合物に水を注意深く加え、有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、4-(2-ブロモ-アセチル)-メチル=ベンゾアートを得て、それを精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ8.40（s，1H）、8.13（d，J＝8.0Hz，2H）、8.02（d，J＝7.8Hz，2H）、4.46（s，2H）；3.95（s，3H）。
【０１６３】
製法B
2-アジド-1-フェニル-エタノン：2-ブロモ-1-フェニル-エタノン（1.0g，5.02mmol）のアセトン（6mL）および水（3mL）溶液にアジ化ナトリウムを加え、反応混合物を50℃で20分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（10mL×2）と共に共沸させて、それ以上精製せずに、次のステップに使用した。
【０１６４】
製法C
(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-アミン：2-アジド-1-フェニル-エタノンの無水ジオキサン（10m）溶液に1,2-ジクロロ-4-イソチオシアナト-ベンゼン（0.85g，4.18mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.31g，5.02mmol）を加え、反応混合物を90℃〜100℃で25分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。沈殿した固体を水および冷酢酸エチルで洗浄することにより、オフホワイトの固体0.9g（71％）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.08（s，1H）、7.67-7.45（m，10H）、7.30（s，1H）；LCMS m/z 304 [M-]。
【０１６５】
製法D
[(2-ブロモ-4-{[(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル：DMF（5mL）中の(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-アミン（0.20g，0.655mmol）に、K2CO3（0.45g，3.2mmol）を加えた。0.1時間後に、[(2-ブロモ-4-ブロモメチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル（0.287g，0.655mmol）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応を酢酸エチルとH2Oとに分配した後、有機層をNaSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（1/1 ヘキサン類/酢酸エチル）で精製することにより、透明な無色の油状物0.270g（63％）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.65-7.13（m，12H）、5.16（s，2H）、4.21（m，4H）、1.31（t，J＝7.2Hz，6H）。
【０１６６】
製法E
[(2-ブロモ-4-{[(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸：CH2Cl2（3mL）中の[(2-ブロモ-4-{[(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル（0.110g，0.166mmol）にビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（0.429g，1.66mmol）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した後、反応混合物を20℃まで冷却し、ヨードトリメチルシラン（0.332g，1.66mmol）を滴下する。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。得られた物質をCH3CN（4mL）、H2O（0.5mL）、およびTFA（0.5mL）中で0.5時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮し、酢酸エチルと酸性Na2S2O4とに分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、白色泡状物0.090g（90％）を得た。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ7.99-7.28（m，12H）、5.33（s，2H）；LCMS m/z 604 [M+1]
【０１６７】
製法F
(4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-安息香酸：THFおよびメタノール各3mL中の4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-メチル=ベンゾアート（0.99g，0.146mmol）に、2.5N NaOH溶液（5当量）を加え、反応を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄した後、15％HCl水溶液を、pHが2になるまで加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。減圧下で濃縮することにより、標題の化合物(4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-安息香酸を90％の収率で得た。
【０１６８】
製法G
乾燥ピリジン（8mL）中の4-ブロモベンズアルデヒド（1.000g；5.4mmol）、4-ヒドロキシ安息香酸メチル（987mg；6.5mmol）および炭酸カリウム（1.494g；10.8mmol）の混合物をアルゴン下に室温で撹拌する。酸化銅(II)（860mg；10.8mmol）を加え、反応混合物を12時間還流する。室温まで冷却した後、CH2Cl2（50mL）を加え、その混合物を、セライトを通して濾過する。濾過ケーキを新しいCH2Cl2（50mL）で洗浄する。合わせた有機物を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン類，1：10→1：4）で精製することにより、3-(3-カルボニルフェノキシ)安息香酸メチル（776mg；56％）を黄色油状物として得る。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ9.97（1H，s）、7.85（1H，d，J＝6.9Hz）、7.69-7.24（7H，m）、3.91（3H，s）。
【０１６９】
製法H
[(2-ブロモ-4-メチル-フェニル)-ジフルオロメチル]-ホスホン酸ジエチルエステル：DMA（7mL）中の活性化亜鉛（1.2g，19mmol）に、DMA（7mL）中のブロモジフルオロメチルジエチル-ホスホナート（5.0g，19mmol）を加えた。得られた混合物を45℃で3時間撹拌した後、臭化銅(I)（2.7g，19mmol）を加え、撹拌を室温で0.5時間続けた。次に3-ブロモ-4-ヨードトルエン（2.8g，9.4mmol）を加え、その混合物を室温で12時間、超音波処理した。反応混合物をエーテルとH2Oとに分配し、セライトを通して濾過し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、透明な無色の油状物2.1g（63％）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.51（d，J＝6Hz，1H）、7.27（s，1H）、7.20（d，J＝7.5Hz，1H）、4.27（m，4H）、1.36（t，J＝8.1Hz）。
【０１７０】
製法I
[(2-ブロモ-4-ブロモメチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル．ベンゼン（50mL）中の[(2-ブロモ-4-メチル-フェニル)-ジフルオロメチル]-ホスホン酸ジエチルエステル（2.1g，5.8mmol）にN-ブロモスクシンイミド（1.2g，6.8mmol）およびAIBN（0.050g）を加えた。得られた混合物を100W電球の正面において室温で12時間撹拌した。次にそれをH20、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（4/1 ヘキサン類/酢酸エチル）で精製することにより、透明な無色の油状物1.7g（66％）を得た。
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.71（s，1H）、7.61（d，J＝8.1Hz，2H）、7.41（d，J＝8.1Hz，1H）、4.41（s，2H）、4.27（m，4H）、1.36（t，J＝8.1Hz）。
【０１７１】
製法J
3-(3-{5-[[3-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸：DMF（2.5ml）中の3-{3-[5-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-フェノキシ}-安息香酸メチルエステル（0.297g，0.651mmol）にK2CO3（0.454g，3.28mmol）を加え、次に4-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル（0.151g，0.660mmol）を加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した後、それを水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチル10ml×3で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、黄色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン類，1：8→1：2）で精製した。2つの異性体を白色固体として得た。ノルマル異性体（0.354g，90％）（1：2 酢酸エチル：ヘキサン類，Rf＝0.08）。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ7.97-7.96（m，1H）、7.92-7.89（m，2H）、7.80-7.78（m，1H）、7.67-7.49（m，8H）、7.41-7.40（m，2H）、7.27-7.25（m，1H）、5.38（s，2H）、3.84（s，3H）、3.83（s，3H）。イソ化合物（19.0mg，5.0％）（1：2 酢酸エチル：ヘキサン類，Rf＝0.25）；1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ8.05-8.03（m，2H）、7.85-7.83（m，1H）、7.66（s，1H）、7.57-7.42（m，6H）、7.34-7.31（m，2H）、7.26-7.22（m，1H）、7.13-7.05（m，2H）、5.09（s，2H）、3.90（s，6H）。
【０１７２】
製法K
2-(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル：3-ヒドロキシアセトフェノン（5.00g，36.72mmol）および2-ブロモ安息香酸メチル（6.58g，30.60mmol）を、乾燥ピリジン15mLに溶解した。酸化銅(II)（4.87g，61.21mmol）および炭酸カリウム（8.46g，61.21mmol）を加え、その黒い懸濁液を窒素下で16時間還流した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、2-(3-アセチル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステルを橙色油状物（4.45g，54％）として得た。
1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ2.57（s，3H）、3.80（s，3H）、7.01（d，J＝8.4Hz，1H）、7.16（dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H）、7.24（t，J＝6.6Hz，1H）、7.42（t，J＝7.8Hz，1H）、7.51（m，2H）、7.67（d，J＝7.8Hz，1H）、7.96（dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H）；LCMS m/z 271 (M+1)。
【０１７３】
製法L
4'-アセチル-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステル：(4-アセチル)-フェニルボロン酸（7.62g，46.50mmol）、2-ブロモ安息香酸メチルエステル（10.0g，46.50mmol）、ジクロロビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム（450mg，0.64mmol）、および炭酸ナトリウム（水20mL中の溶液）を、4：1ジメトキシエタン/エタノール50mL中で混合した。その不均一混合物をマイクロ波オーブン中、140℃で25分間加熱した。その混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、標題の化合物を黄色油状物9.3g（79％）として得た。
1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ2.64（s，3H）、3.66（s，3H）、7.36（d，J＝7.8Hz，1H）、7.40（d，J＝7.2Hz，2H）、7.46（t，J＝7.8Hz，1H）、7.57（t，J＝7.8Hz，1H）、7.90（d，J＝7.8Hz，1H）、8.00（d，J＝7.8Hz，2H）；MS（ESI）：m/z 255 (M+1)。
【実施例１】
【０１７４】
[(2-ブロモ-4-{[(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸
製法Bで述べたように、2-アジド-1-フェニル-エタノンを製造した。製法Cで述べたように、(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-アミンを製造した。[(2-ブロモ-4-{[(3,4-ジクロロ-フェニル)-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステルを、製法Dで述べたように製造した。標題の化合物を製法Eで述べたように製造した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ7.99-7.28（m，12H）、5.33（s，2H）；LCMS m/z 604 [M+1]。
【実施例２】
【０１７５】
4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-安息香酸メチルエステル
標題の化合物、4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-安息香酸メチルエステルを、実施例1の化合物について述べたように、製法A（4-(2-ブロモ-アセチル)-メチル=ベンゾアートの合成に関して）を使って合成した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ7.97-7.40（m，11H）、5.33（s，2H）、3.88（s，3H）；LCMS m/z 328.2 [M/2-1]。
【実施例３】
【０１７６】
4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-安息香酸
標題の化合物4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-安息香酸を、製法Fで述べたように合成した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ7.97-7.40（m，11H）、5.33（s，2H）；LCMS m/z 322 [M/2-1]。
【実施例４】
【０１７７】
4-(2-{[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-フェニル-アミノ}-オキサゾール-5-イル)-安息香酸メチルエステル
標題の化合物4-(2-{[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-フェニル-アミノ}-オキサゾール-5-イル)-安息香酸メチルエステルを、実施例2の化合物について述べたように合成した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ7.95-7.18（m，13H）、5.28（s，2H）、3.83（s，3H）；LCMS m/z 594 [M+1]。
【実施例５】
【０１７８】
4-(2-{[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-フェニル-アミノ}-オキサゾール-5-イル)-安息香酸
標題の化合物4-(2-{[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-フェニル-アミノ}-オキサゾール-5-イル)-安息香酸を、実施例3の化合物について述べたように合成した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ7.94-7.19（m，13H）、5.28（s，2H）；LCMS m/z 580 [M+1]。
【実施例６】
【０１７９】
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸
標題の化合物{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸を、実施例1の化合物について述べたように合成した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ7.98-7.39（m，11H）、5.33（s，2H）、3.19（s，3H）；LCMS m/z 683 [M+1]。
【実施例７】
【０１８０】
4-(4-{2-[{3-ブロモ-4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル
標題の化合物を製法Kおよび製法A〜Cを使って合成した。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ8.01（d，2H，J＝4.2Hz）、7.64-6.99（m，14H）、5.15（s，2H）、4.26-4.11（m，4H）、3.90（s，3H）、1.33-1.24（t，6H，J＝3.3Hz)；LCMS m/z 811 [M+1]。
【実施例８】
【０１８１】
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸ジエチルエステル
製法B〜Eを使って標題の化合物を合成した。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ7.91（d，2H，J＝4.2Hz）、7.64-7.20（m，9H）、5.16（s，2H）、4.25-4.20（m，4H）、3.05（s，3H）、1.33-1.31（t，6H，J＝3.3Hz)；LCMS m/z 739 [M+1]。
【実施例９】
【０１８２】
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸モノエチルエステル
THFおよびメタノール各3mL中の実施例8の化合物（0.076g，0.102mmol）に、2.5N LiOH溶液（5当量）を加え、反応を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄した後、pHが2になるまで15％HCl水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。減圧下で濃縮することにより、標題の化合物{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸モノエチルエステルを90％の収率で得た。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ7.97-7.41（m，11H）、5.34（s，2H）、3.88（m，2H）、3.20（s，3H）、1.33-1.10（m，3H）；LCMS m/z 710 [M+1]。
【実施例１０】
【０１８３】
4-(4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル
標題の化合物4-(4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステルを、実施例7の化合物から、製法Eを使って合成した。
1H NMR（300MHz DMSO-d6）：δ7.97-7.07（m，15H）、5.33（s，2H）、3.83（s，3H）；LCMS m/z 753 [M+1]
【実施例１１】
【０１８４】
2,2-ジメチル-プロピオン酸{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ヒドロキシ-ホスフィノイルオキシメチルエステル
DMF 6mL中の実施例6の化合物（0.059mg，0.086mmol）に、DIEA（0.029mL、0.172mmol）および塩化ピバロイルオキシメチル（0.025mL、0.172mmol）を加え、その溶液を60℃で終夜加熱する。反応混合物をEtOAc（150mL）に分配し、有機層をH2Oおよびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、黄色固体を得た。それをヘキサン類中で摩砕することによって精製したところ、所期の生成物（0.053g，78％）がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ7.97-7.32（m，11H）、5.36（d，2H，J＝5.1Hz）、5.32（s，2H）、3.20（s，3H）、1.07（s，9H）；LCMS m/z 795 [M-1]。
【実施例１２】
【０１８５】
4-(4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸
標題の化合物4-(4-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸を、実施例10の化合物から、製法Fを使って合成した。
1H NMR（300MHz，D2O）：δ7.68-6.74（m，15H）、4.94（s，2H）；LCMS m/z 740 [M+1]。
【実施例１３】
【０１８６】
(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル
アセトン100mL中の3-ヒドロキシアセトフェノン（5g，36.72mmol）に、K2CO3（6.09g，44.06mmol）を加え、次にα-ブロモフェニル酢酸メチル（10g，44.06mmol）を加えて、反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（5/1 ヘキサン類/酢酸エチル）で精製することにより、(3-アセチル-フェノキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル8.15g（84％）を透明な無色の油状物として得た。
1H NMR（600MHz，CDCl3）δδ7.60-7.17（m，9H）、5.74（s，1H）、3.76（s，3H）、2.59（s，3H）。
[3-(2-ブロモ-アセチル)-フェノキシ]-フェニル-酢酸メチルエステルを、(3-アセチル-フェノキシ)-フェニル-酢酸メチルエステルおよび臭素から、製法Aで述べたように合成した。
{3-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-フェノキシ}-フェニル-酢酸メチルエステルを、製法BおよびCに従い、1,2-ジクロロ-4-イソチオシアナト-ベンゼンおよび[3-(2-ブロモ-アセチル)-フェノキシ]-フェニル-酢酸メチルエステルを使って製造した。
(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-フェニル-酢酸メチルエステルを、製法DおよびEに従って合成した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ7.97-6.90（m，16H）、6.10（s，1H）、5.35（s，2H）、3.65（s，3H）；LCMS m/z 769 [M+1]。
【実施例１４】
【０１８７】
2-(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル
2-(3-アセチル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステルを、橙色油状物として、製法Kで述べたように製造した。
2-{3-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-フェノキシ}-安息香酸メチルエステルを、製法A〜Cで述べたように製造した。
1H NMR（DMSO-d6，600MHz）：δ3.73（s，3H）、6.85（dd，J＝7.2Hz，1.8Hz，1H）、7.13（m，2H）、7.33-7.65（m，7H）、7.87（d，J＝7.2Hz，1H）、8.01（d，J＝1.8Hz，1H）、10.72（s，1H）；LCMS：m/z 455 (M+1)。
2-(3-{2-[{3-ブロモ-4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステルを、製法Dに従って製造した。
標題の化合物2-(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステルを、製法Eに従って製造した。
1H NMR（DMSO-d6，600MHz）：δ3.71（s，3H）、5.29（s，2H）、6.76（d，J＝6.6Hz，1H）、7.07（d，J＝7.8Hz，1H）、7.10（s，1H）、7.27-7.62（m，10H）、7.85（d，J＝7.2Hz，1H）、7.93（d，J＝2.4Hz，1H）；LCMS：m/z 754 (M+1)。
【実施例１５】
【０１８８】
4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステル
4'-アセチル-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステルを、製法Lで述べたように製造した。
4'-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステルを、製法A〜Cで述べたように、黄色固体（3.62g，収率53％）として製造した。
1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ3.70（s，3H）、7.36-7.60（m，10H）、7.70（d，J＝1.8Hz，1H）、7.94（d，J＝6.6Hz，1H）、12.25（bs，1H）；LCMS：m/z 440 (M+1)。
水素化ナトリウム（0.21g，8.79mmol）を乾燥DMF 10mLに懸濁した。4'-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステルのDMF（10mL）溶液を滴下したところ、盛んに気体が発生した。室温で15分間撹拌した後、[(2-ブロモ-4-ブロモメチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル（DMF（5mL）溶液）を滴下した。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（MgSO4）した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、4'-{2-[{3-ブロモ-4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステルを黄色固体（1.75g，38％）として得た。
1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ1.32（t，J＝7.2Hz，6H）、3.68（s，3H）、4.23（m，4H）、5.18（s，2H）、7.17-7.85（m，15H）；LCMS：m/z 795 (M+1)。
標題の化合物4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステルを、製法Eで述べたように製造した。
1H NMR（DMSO-d6，600MHz）：δ3.61（s，3H）、5.35（s，2H）、7.33（d，J＝8.4Hz，2H）、7.43-7.75（m，12H）、7.98（d，J＝2.4Hz，1H）；LCMS：m/z 737 (M+1)。
【実施例１６】
【０１８９】
(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-フェニル-酢酸
標題の化合物(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-フェニル-酢酸を、実施例13の化合物から、製法Fを使って製造した。
1H NMR（600MHz，CDCl3）δ7.97-6.90（m，16H）、6.10（s，1H）、5.35（s，2H）；LCMS m/z 755 [M+1]。
【実施例１７】
【０１９０】
4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸
標題の化合物4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸を、実施例15の化合物から、製法Fを使って製造した。
1H NMR（DMSO-d6，600MHz）：δ5.35（s，2H）、7.36-7.74（m，14H）、7.98（d，J＝2.4Hz，1H）；LCMS：m/z 723 (M-H)-、361 (m-2H)2-。
【実施例１８】
【０１９１】
2-(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸
標題の化合物2-(3-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェノキシ)-安息香酸を、実施例14の化合物から、製法Fを使って製造した。
1H NMR（三リチウム塩として，D2O，600MHz）：δ5.07（s，2H）、6.90-7.67（m，15H）；LCMS：m/z 739 (M-H)-、369 (m-2H)2-。
【実施例１９】
【０１９２】
3'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸メチルエステル
標題の化合物を、実施例15の化合物の場合と類似する方法により、白色固体として99％の収率で製造した。
1H NMR（DMSO-d6，600MHz）：δ3.52（s，3H）、5.29（s，2H）、7.13-7.92（m，15H）；LCMS：m/z 737 (M+H)+。
【実施例２０】
【０１９３】
3'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸
標題の化合物を、実施例17の化合物について述べたように、オフホワイトの固体として71％の収率で製造した。
1H NMR（DMSO-d6，600MHz）：δ5.32（s，2H）、7.19-7.99（m，15H）；LCMS：m/z 723 (M-1)。
【実施例２１】
【０１９４】
3-(3-{5-[[3-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸
乾燥ピリジン（8.0mL）中の3-ブロモメチルベンズアルデヒド（1.00g，5.40mmol）、3-ヒドロキシ安息香酸メチル（0.987g，6.50mmol）および炭酸カリウム（1.49g，10.8mmol）の混合物をアルゴン下に室温で撹拌する。酸化銅(II)（0.860g，10.8mmol）を加え、反応混合物を12時間還流する。室温まで冷却した後、CH2Cl2（50mL）を加え、その混合物を、セライトを通して濾過する。濾過ケーキを新しいCH2Cl2（50mL）で洗浄する。合わせた有機物を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン類，1：10→1：4）で精製することにより、3-(3-カルボニルフェノキシ)安息香酸メチル（0.776g，56％）を黄色油状物として得る。
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ9.97（s，1H）、7.85（d，1H，J＝6.9Hz）、7.69-7.24（m，7H）、3.91（s，3H）。
まず、濃H2SO4（3.29ml）を、CrO3（3.84g，38.4mmol）の水（11mL）溶液に、0℃で滴下することにより、「ジョーンズ試薬」を製造した。次に「ジョーンズ試薬」を、3-(3-ホルミル-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル（8.86g，34.8mmol）のアセトン（36ml）溶液に、0℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、2.5時間撹拌した後、イソプロパノール（21mL）を加え、反応混合物をさらに12時間撹拌した。次に、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキを新しい酢酸エチル（50mL）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、水（50mL）で1回、次にブライン（50mL）で1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、黄色固体を得た。それをヘキサン類中で摩砕することによって精製したところ、所期の生成物（7.86g，83％）がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ13.18（bs，1H）、7.79-7.75（m，2H）、7.61-7.48（m，4H）、7.40-7.34（m，2H）、3,83（s，3H）。
CH2Cl2（30mL）中の3-(3-メチルベンゾアート-フェノキシ)-安息香酸（2.00g，7.36mmol）に、塩化オキサリル（1.28ml，14.7mmol）およびDMF（0.10mL，1.3mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮することにより、黄色固体を得た。その粗製固体をこれ以上精製せずにCH2Cl2（3.0mL）に溶解し、ピリジン（10mL）中の[(3,4-ジクロロフェニル)アミノ]ヒドラジノメタン-1-チオン（1.82g，7.73mmol）の混合物に滴下した。得られた混合物を室温で19時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮することにより、褐色残渣を得た。その残渣をトルエン（10mL）に溶解し、再び減圧下で濃縮した。得られた残渣をこれ以上精製せずにベンゼン（50mL）およびアセトン（2.0mL）の混合物に溶解し、その混合物にEDC（1.40g，7.32mmol）を加えた。反応混合物を90℃で6時間撹拌した後、それを酢酸エチルと1N HClとに分配した。水層を酢酸エチル各100mLで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、橙色のシロップを得た。それをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン類，1：8 10 2：1）で精製することにより、黄色固体を得た。その固体をトルエン中で洗浄した後、1：4 酢酸エチル：ヘキサン類で洗浄することによって、さらなる精製を行なったところ、所期の生成物3-{3-[5-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-フェノキシ}-安息香酸メチルエステル（0.81g，24％）が白色固体として得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ11.08（s，1H）、7.92-7.91（m，1H）、7.82-7.80（m，1H）、7.72-7.41（m，8H）、7.32-7.29（m，1H）、3.84（s，3H）。
標題の化合物3-(3-{5-[[3-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸を、製法JおよびFで述べたように製造した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ13.04（bs，2H）、7.972-7.966（m，1H）、7.90-7.87（m，2H）、7.78-7.77（m，1H）、7.69-7.43（m，9H）、7.39-7.37（m，1H）、7.27-7.25（m，1H）、5.37（s，2H）；LCMS m/z 574 [M-]。
【実施例２２】
【０１９５】
3-[3-(5-{(3,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシ]-安息香酸メチルエステル：
3-{3-[5-((3,4-ジクロロ-フェニル)-{4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-アミノ)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-フェノキシ}-安息香酸メチルエステルを、実施例21の化合物について述べたように製造した。ノルマル異性体（0.53g，77％）（1：2 酢酸エチル：ヘキサン類，Rf＝0.06）；
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ7.84-7.82（m，1H）、7.66（s，1H）、7.61-7.57（m，3H）、7.48-7.39（m，6H）、7.24-7.15（m，2H）、7.11-7.08（m，1H）、5.20（s，2H）、4.20-4.09（m，4H）、3.90（s，3H）、1.30-1.24（m，6H）。
イソ化合物（49.2mg，7.0％）（1：2 酢酸エチル：ヘキサン類，Rf＝0.15）；
1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ7.85-7.83（m，1H）、7.67-7.52（m，7H）、7.48-7.42（m，3H）、7.34-7.31（m，2H）、7.25-7.23（m，1H）、7.12-7.05（m，2H）、5.08（s，2H）、4.29-4.15（m，4H）、3.90（s，3H）、1.42-1.26（m，6H）。
標題の化合物3-[3-(5-{(3,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシ]-安息香酸メチルエステルを、製法Eで述べたように製造した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.00-7.99（m，1H）、7.78-7.76（m，1H）、7.65-7.37（m，12H）、7.27-7.25（m，1H）、5.35（s，2H）。
【実施例２３】
【０１９６】
3-[3-(5-{(3,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシ]-安息香酸：
標題の化合物3-[3-(5-{(3,4-ジクロロ-フェニル)-[4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-アミノ}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシ]-安息香酸を、製法Fで述べたように製造した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.00-7.99（m，1H）、7.78-7.76（m，1H）、7.65-7.37（m，12H）、7.27-7.25（m，1H）、5.35（s，2H）。
【実施例２４】
【０１９７】
3-(3-{5-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステル
標題の化合物3-(3-{5-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸メチルエステルを、実施例22の化合物について述べたように製造した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.012-8.005（m，1H）、7.80-7.52（m，9H）、7.45-7.40（m，3H）、7.27-7.25（m，1H）、5.33（s，2H）、3.84（s，3H）。
【実施例２５】
【０１９８】
3-(3-{5-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸：
標題の化合物3-(3-{5-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミノ]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-フェノキシ)-安息香酸を、実施例23の化合物について述べたように合成した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ8.02-8.01（m，1H）、7.78-7.74（m，3H）、7.67-7.54（m，6H）、7.50-7.44（m，2H）、7.39-7.37（m，1H）、7.28-7.25（m，1H）、5.34（s，2H）。
【実施例２６】
【０１９９】
4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-メチル-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸
4'-{2-[{3-ブロモ-4-[(ジエトキシ-ホスホリル)-ジフルオロ-メチル]-ベンジル}-メチル-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸（210mg，72％）を、実施例17で述べたように製造した。三ナトリウム塩の1H NMR（D2O，600MHz）：δ3.06（s，3H）、4.63（s，2H）、7.15（s，1H）、7.36-7.55（m，9H）、7.65（s，1H）、7.74（d，J＝7.8Hz，1H）；MS（ESI）：m/z 592 (M-H)-。
【実施例２７】
【０２００】
4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-フェニル-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸
標題の化合物を実施例17で述べたように製造した（371mg，60％）。三ナトリウム塩の1H NMR（D2O，600MHz）：δ5.08（s，2H）、7.13（s，1H）、7.26-7.48（m，14H）、7.63（s，2H）；MS（ESI）：m/z 654 (M-H)-，326 (m-2H)2-。
【実施例２８】
【０２０１】
4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(4-フルオロフェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸
標題の化合物を実施例17で述べたように製造した（238mg，35％）。三ナトリウム塩の1H NMR（D2O，600MHz）：δ5.08（s，2H）、7.11-7.15（m，3H）、7.37-7.65（m，13H）；MS（ESI）：m/z 672 (M-H)-，335 (m-2H)2-。
【実施例２９】
【０２０２】
4'-{2-[[3-ブロモ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(4-クロロフェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸
標題の化合物を実施例17で述べたように製造した（379mg，63％）。三ナトリウム塩の1H NMR（D2O，600MHz）：δ5.07（s，2H）、7.14（s，1H）、7.33-7.61（m，15H）；MS（ESI）：m/z 688 (M-H)-，343 (m-2H)2-。
【実施例３０】
【０２０３】
4'-{2-[[3-クロロ-4-(ジフルオロ-ホスホノ-メチル)-ベンジル]-(4-クロロフェニル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ビフェニル-2-カルボン酸
標題の化合物を実施例17で述べたように製造した（40mg，22％）。三ナトリウム塩の1H NMR（D2O，600MHz）：δ5.17（s，2H）、7.22（s，1H）、7.34-7.67（m，15H）；MS（ESI）：m/z 644 (M-H)-，321 (m-2H)2-。
【実施例３１】
【０２０４】
{[2-クロロ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸
標題の化合物を実施例3で述べたように製造した。融点：141-143℃。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ7.99（s，1H）、7.91（d，2H）、7.74-7.77（一部重複，4H）、7.63（d，1H）、7.53（d，1H）、7.37（s，1H）、7.26（d，1H）、7.19（bs，2H）、5.32（s，2H）、3.21（s，3H）；質量：637，639(M+1)，635，637(M-1)。
【実施例３２】
【０２０５】
{[2-ブロモ-4-({(4-フルオロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸
標題の化合物を実施例3で述べたように製造した。1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ3.19（s，3H）、5.25（s，2H）、7.26-7.90（m，12H）；MS（ESI）：m/z 630 (M-H)+。
【実施例３３】
【０２０６】
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸モノ-(1-イソプロポキシカルボニルオキシ-エチル)エステル
窒素雰囲気下にある{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル) オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸（341mg，0.5mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.174mL，1mmol）を加え、次に1-クロロエチル=イソプロピル=カーボナート（EP 0 682 023に記載の製法に従って製造したもの）を加えた。その混合物を40℃で14時間撹拌した。その混合物にヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（19mg，10mol％）を加え、40℃でさらに72時間加熱し続けた。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をジクロロメタン30mLに溶解し、水20Mlで洗浄した後、ブライン20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン（400mL）、1：1 ヘキサン：酢酸エチル（500mL）、ジクロロメタン（400mL）および20：1 ジクロロメタン：エタノール（600mL）および10：1 ジクロロメタン：エタノール（400mL）を使って化合物を溶出させた。純粋な化合物を含有する画分を合わせてエバポレートすることにより、標題の化合物112mg（27％）を得た。1H NMR（DMSO-d6，600MHz）：δ1.18（s，6H）、1.27（s，3H）、3.20（s，3H）、4.71（q，J＝6Hz，1H）、5.32（s，2H）、6.16（s，1H）、7.33-7.98（m，12H）；MS（ESI）：m/z 811 (M-H)+。
【０２０７】
表1および表2に示す残りの化合物を、上に示した化合物の場合と同様の製法により、適当な出発物質を使って製造した。
【実施例３４】
【０２０８】
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸モノ-(L-アラニルエチルエステル)アミダート
{[2-ブロモ-4-({(3,4-ジクロロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニルフェニル)オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸（852mg，1.25mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.695mL，4mmol）を加え、次にジシクロヘキシルカルボジイミド（387mg，1.87mmol）を加えた。この溶液にL-アラニンエチルエステル塩酸塩（230mg，1.5mmol）を加え、40℃で14時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を逆相（C18）カラムでアセトニトリル/水（勾配10％、20％および30％）を使って精製した。画分を分析し、プールし、溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物を水10mLに溶解し、pH2に酸性化した。生成した沈殿物を酢酸エチル（30mL）中に抽出した。酢酸エチル層を水（10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、110mg（11.3％）を得た。
1H NMR（DMSO-d6，600MHz）：δ（ppm）1.15（m，6H）、3.20（s，3H）、3.67（m，1H）、4.02（q，2H）、5.35（s，2H）、7.39-7.98（m，11H）；MS（ESI）：m/z 780 (M-H)+。
【実施例３５】
【０２０９】
2,2-ジメチル-プロピオン酸{[2-ブロモ-4-({(4-フルオロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニルフェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ホスフィノイルオキシメチルエステル
{[2-ブロモ-4-({(4-フルオロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸（100mg，0.159mmol）を0.0996M NaOH 3.19mL（0.318mmol，2.0当量）に溶解した。この溶液に硝酸銀(I)（67mg，0.397mmol）を水（0.5mL）溶液として加えた。その結果生じた微細沈殿物を濾過によって集めた後、水、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥することにより、ビス銀塩106mg（79％）を得た。その銀塩を乾燥トルエン1mLに懸濁した。ピバル酸ヨードメチル（91mg，0.38mmol）を加えた（発熱）。その懸濁液を室温で4.5時間撹拌した後、シリカゲルカラムに直接載せ、50％EtOAc/ヘキサン類で溶出させることにより、標題の化合物を白色固体（56mg，銀塩から52％）として得た。1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ（ppm）1.22（s，18H）、3.05（s，3H）、5.12（s，2H）、5.69（dd，J＝12.0Hz，4.8Hz，2H）、5.75（dd，J＝12.0Hz，4.8Hz，2H）、7.10（m，2H）、7.28-7.36（m，4H）、7.53（d，J＝9.0Hz，2H）、7.57（d，J＝7.8Hz，1H）、7.67（s，1H）、7.88（d，J＝9.0Hz，2H）；MS（ESI）：m/z 861 (M+H)+。
【実施例３６】
【０２１０】
{[2-ブロモ-4-({(4-フルオロ-フェニル)-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-アミノ}メチル)-フェニル]-ジフルオロ-メチル}-ホスホン酸
標題の化合物を製法A〜Eで述べたように製造した。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δ7.26-7.90（m，12H）、5.25（s，2H）、3.19（s，3H）；MS（ESI）：m/z 630 (M-H)+。
【実施例３７】
【０２１１】
[(2-ブロモ-4-{[[5-(4-カルバモイル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸
4-(2-ブロモ-アセチル)-ベンゾニトリルを、4-アセチルベンゾニトリルおよび臭素から、製法Aを使って製造した。
4-(2-アジド-アセチル)-ベンゾニトリルを、4-(2-ブロモ-アセチル)-ベンゾニトリルから、製法Bと同様にして製造した。
製法Cに従い、4-(2-アジド-アセチル)-ベンゾニトリルおよびフルオロ-4-イソチオシアナト-ベンゼンを使って、4-[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として得た。
[(2-ブロモ-4-{[[5-(4-シアノ-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステルを、4-[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリルおよび[(2-ブロモ-4-ブロモメチル-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステルから、製法Dと同様にして、淡黄色固体として得た。氷浴で冷却した[(2-ブロモ-4-{[[5-(4-シアノ-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル（200mg，0.31mmol）のジメチルスルホキシド（3ml）溶液に、炭酸カリウム100mgを加え、次に過酸化水素（30％v/v水溶液）2mlを加えた。その混合物を30分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。2％亜ジチオン酸ナトリウム水溶液、1N HClおよび水で洗浄した。その酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、[(2-ブロモ-4-{[[5-(4-カルバモイル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステルを得た。[(2-ブロモ-4-{[[5-(4-カルバモイル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステルの脱保護を、製法Eに従い、ビストリメチルシリルトリフルオロ-アセトアミドを使って行なうことにより、標題の化合物[(2-ブロモ-4-{[[5-(4-カルバモイル-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸を得た。
【実施例３８】
【０２１２】
({2-ブロモ-4-[((4-フルオロ-フェニル)-{5-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-アミノ)-メチル]-フェニル}-ジフルオロ-メチル)-ホスホン酸
[(2-ブロモ-4-{[[5-(4-シアノ-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル（先の化合物SBI-34746の中間体）を製法Eに従って脱保護することにより、[(2-ブロモ-4-{[[5-(4-シアノ-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸を製造した。
[(2-ブロモ-4-{[[5-(4-シアノ-フェニル)-オキサゾール-2-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ジフルオロ-メチル]-ホスホン酸（225mg，0.39mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（5ml）溶液に、塩化アンモニウム（212mg，4mmol）およびアジ化ナトリウム（265mg，3.9mmol）を加えた。その混合物を115℃で24時間加熱し、室温まで冷却した。塩化アンモニウム112mgおよびアジ化ナトリウム113mgを追加し、115℃で24時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をC18逆相カラム（5％CH3CN：H2O→95％CH3CN：H2O）で精製することにより、標題の化合物75mg（31％）を得た。
【実施例３９】
【０２１３】
アッセイ方法
pNPP（リン酸p-ニトロフェノール）基質の5倍保存液をアッセイ緩衝液中に50mM pNPPとして調製する。さまざまなチロシンホスファターゼ溶液を、以下のように調製することができる：
PTP-1B（精製品，1mg/mL）1：250希釈液（最終濃度4μg/mL）として；
TC-PTP（NEB，100μL中に1000単位）1：50希釈液（最終濃度2U/10μL（4μg/mL））として；
CD45（Calbiochem，20μg，100μL中に400単位）1：50希釈液（最終濃度0.8U/10μL（4μg/mL））として；
LAR（NEB，200μL中に1000単位）1：75 希釈液（最終濃度0.7U/10μL（4μg/mL））として；および
PTP-β（UBI，#14-350，10,000単位，40μg/571μL）1：17.5希釈液（最終濃度10U/10μL（4μg/mL））として。
【０２１４】
被験化合物を、総体積100μMのDMSO中に保存液からの1：16.7希釈液および1：50希釈液として調製することにより、最終濃度を626および200μMにする。反応混合物を96穴マイクロタイタープレート（氷上）にアッセイ緩衝液55μL、希釈した化合物5μL（最終濃度31.3および10μM）、pNPP基質溶液20μL（最終濃度10mM）およびアッセイ緩衝液中のPTPアーゼ20μLとして調製する。反応物をよく混合し、プレートを30℃の水槽に入れ、10分間インキュベートする。次に、1ウェルにつき100μLの2M K2CO3を加えることによって反応を停止し、通常の手段により、405nmで吸光度を測定する。
【０２１５】
別段の表示がない限り、表1および表2にその活性を記録した選択された化合物の活性は、このアッセイを使って決定した。
【０２１６】
変更態様は当業者には明らかであるだろうから、本願が特許請求する主題は、添付の特許請求の範囲にのみ限定されるものとする。