(57)【要約】
2008512433.tif 000005Ｔ−細胞増殖に関連するか又は炎症促進性サイトカインによって媒介される状態の治療または予防のために用いられうる化合物は、式（I）［Ｒ１は、ＣＨＲ４−ＯＲ５、若しくはＣＨＲ４−ＳＲ５であるか、又は１以上の基Ｒ６で場合により置換されたアリール若しくはヘテロアリールであり；Ｒ２は、アルキルであるか、又はＲ３と共に環の部分であり；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、又はＣＨ２（Ｒ２と共に環の部分を形成する場合）であり；Ｒ４は、Ｈ若しくはアルキルであるか、又はＲ５と共に環の部分であり；Ｒ５は、Ｒ７で場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；各Ｒ６は、独立に、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏアルキル、ＯＣＯアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＯＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｓアルキル、ＣＨ２ＳＯ２アルキル、又はＯＣＯＮアルキル２であり；Ｒ７は、Ｒ８であるか、又は（ＣＨ２）ｎＯＲ８、Ｒ９、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ９、ＯＣＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ９）２、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＣＯアリール、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、若しくはＳＯ２ＮＨ２であり；Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎＯＲ９、（ＣＨ）ｎＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ９、又は（ＣＨ２）ｎＣＯアリールであり；Ｒ９は、アルキル、又はシクロアルキルであり；そしてｎは１〜４である］の化合物又はその塩である。【選択図】なし
2008512433.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ−細胞増殖に関連するか又は炎症促進性サイトカインによって媒介される状態の治療又は予防のための化合物の使用であって、当該化合物が、式（I）：
【化１】
2008512433.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、ＣＨＲ４−ＯＲ５、若しくはＣＨＲ４−ＳＲ５であるか、又は１以上の基Ｒ６で場合により置換されたアリール若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、アルキルであるか、又はＲ３と共に環の部分であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、又はＣＨ２（Ｒ２と共に環の部分を形成する場合）であり；
Ｒ４は、Ｈ若しくはアルキルであるか、又はＲ５と共に環の部分であり；
Ｒ５は、Ｒ７で場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立に、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏアルキル、ＯＣＯアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＯＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｓアルキル、ＣＨ２ＳＯ２アルキル、又はＯＣＯＮアルキル２であり；
Ｒ７は、Ｒ８であるか、又は（ＣＨ２）ｎＯＲ８、Ｒ９、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ９、ＯＣＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ９）２、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＣＯアリール、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、若しくはＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎＯＲ９、（ＣＨ）ｎＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ９、又は（ＣＨ２）ｎＣＯアリールであり；
Ｒ９は、アルキル、又はシクロアルキルであり；そして
ｎは１〜４である］
の化合物又はその塩である使用。
【請求項２】
前記状態が、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、又は骨粗しょう症のような慢性変性性疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記状態が、多発性硬化症のような慢性脱髄性疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記状態が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記状態が、潰瘍性大腸炎又はクローン病のような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記状態が、乾癬、強皮症又はアトピー性皮膚炎のような皮膚科学的状態である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記状態が、歯周病又は歯肉炎のような歯科的疾患である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記状態が、糖尿病性ネフロパシー、狼瘡性ネフロパシー、ＩｇＡネフロパシー、又は、糸球体腎炎である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記状態が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記状態が移植片対宿主病である、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記状態が疼痛状態である、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記疼痛状態が、慢性背痛、悪性疼痛、慢性頭痛（片頭痛及び群発性頭痛を包含する）のような慢性疼痛である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記疼痛状態が、術後疼痛、外傷後疼痛、又は急性疾患誘発性疼痛のような、急性疼痛である請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記疼痛が神経障害性疼痛である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＣＨＲ４−ＯＲ５であるか、又は１以上の基Ｒ６で場合により置換されたアリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒ６が、独立して、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏアルキル、ＯＣＯアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＯＭｅ、Ｓアルキル、ＣＨ２ＳＯ２アルキル、又はＯＣＯＮアルキル２であり；そして
Ｒ７が、Ｒ８であるか、又は（ＣＨ２）ｎＯＲ８、Ｒ９、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ９、ＯＣＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ7、ＮＨＣＯＮ（Ｒ９）２、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＣＯアリール、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＳＭｅ、若しくはＳＯＭｅである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ１がアリール又はヘテロアリールである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＨＲ４−ＯＲ５である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物が、（Ｓ）−クレンブテロール、（Ｓ）−マブテロール、（Ｓ）（Ｒ）−リミテロール、又は（Ｓ）（Ｓ）−リミテロールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記化合物がアテノロール、ブカモロール、またはプロカテロールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
患者が、コルチコステロイド、細胞毒、抗生物質、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、神経弛緩剤、抗痙攣剤、鎮痙剤、抗鬱剤、及び筋弛緩剤から選択される別の治療剤をも投与されている、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記化合物（I）と前記別の薬剤とが組み合わせて提供される、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性障害及び疼痛の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫駆動性炎症事象は、延長された炎症が組織破壊を生じて大規模な損傷及び影響された器官の最終的な不全症をもたらす、多くの慢性炎症性疾患の重大な原因である。これら疾患の原因は知られておらず、それらは自己に向かった個々の免疫系に由来すると考えられるため、それらはしばしば自己免疫と呼ばれる。状態には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及び強皮症のような複数の器官に関与するものが含まれる。他のタイプの自己免疫疾患は、筋骨格組織（リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎）、胃腸管（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、中枢神経系（アルツハイマー病、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、及び慢性疲労症候群）、膵臓β細胞（インスリン依存性糖尿病）、副腎（アジソン病）、腎臓（グッドパスチャー症候群、ＩｇＡネフロパシー、間質性腎炎）、外分泌腺（シェーグレン症候群、及び自己免疫膵炎）、及び皮膚（乾癬、及びアトピー性皮膚炎）のような特定の組織又は器官に関与しうる。
【０００３】
さらに、病因が多かれ少なかれ知られているがその炎症は慢性で絶え間ないものである、慢性炎症性疾患もある。これらは大規模な組織／器官破壊も示し、変形性関節症、歯周病、糖尿病性ネフロパシー、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、移植片対宿主疾患、慢性骨盤炎症性疾患、子宮内膜症、慢性肝炎、及び結核症の様な状態が含まれる。これらの疾患においては、組織破壊は、しばしば器官機能を損傷し、クォリティオブライフの進展した減退及び器官不全をもたらす。これら状態は、発展途上世界における病気の主要な原因であり、現在の療法によっては殆ど治療されていない。
【０００４】
皮膚構造の炎症（皮膚炎）は、よくある組の状態であり、それには、光線性角化症、赤鼻、尋常性座瘡、アレルギー性接触皮膚炎、血管性水腫、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、皮膚薬物反応、多形性紅斑、紅斑性狼瘡、光線皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、強皮症、及び蕁麻疹が含まれる。これら疾患は広範な療法を用いて治療され、それらの多くは非常に深刻な副作用を有する。
【０００５】
免疫駆動性状態のための現在の疾患修飾性治療には（存在する場合には）、中和抗体、細胞毒、コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、及び抗ムスカリン剤が含まれる。これら治療は、しばしば、不都合な投与経路及び深刻な副作用に関連し、コンプライアンスの問題をもたらす。その上、例えば、鼻炎についての抗ヒスタミン剤のように、一定の薬物クラスは一定のタイプの炎症性疾患にしか有効でない。
【０００６】
β−アミノアルコール類は、α−及びβ−アドレナリンレセプターにおけるアゴニズム及びアンタゴニズムによる抗高血圧活性、血管拡張活性、交感神経興奮活性、気管支拡張活性、又は心臓刺激活性を有することが知られている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要旨
驚くべきことに、β−アミノアルコール（I）が、サイトカイン類の阻害剤であり、抗炎症特性を有することが見出された。本発明によると、疼痛又は炎症性状態、例えば上記された状態は、一般式（I）：
【０００８】
【化１】
2008512433.tif 000003
【０００９】
｛式中、
Ｒ１は、ＣＨＲ４−ＯＲ５若しくはＣＨＲ４−ＳＲ５であるか、又は１以上の基Ｒ６で場合により置換されたアリール若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、アルキルであるか、又はＲ３と共に環の部分であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、又はＣＨ２（Ｒ２と共に環の部分を形成する場合）であり；
Ｒ４は、Ｈ若しくはアルキルであるか、又はＲ５と共に環の部分であり；
Ｒ５は、Ｒ７で場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立に、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏアルキル、ＯＣＯアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＯＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｓアルキル、ＣＨ２ＳＯ２アルキル、又はＯＣＯＮアルキル２であり；
Ｒ７は、Ｒ８であるか、又は（ＣＨ２）ｎＯＲ８、Ｒ９、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ９、ＯＣＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ９）２、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＣＯアリール、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、若しくはＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎＯＲ９、（ＣＨ）ｎＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ９、又は（ＣＨ２）ｎＣＯアリールであり；
Ｒ９は、アルキル、又はシクロアルキルであり；そして
ｎは１〜４である｝
の化合物又はその塩の使用により治療される。
【００１０】
発明の説明
式（I）の化合物には、Ｒ１がアリール又はヘテロアリールであるもの、及びＲ１がＣＨＲ４−ＯＲ５であるものが含まれる。本発明における使用のための具体的な化合物には、アルブテロール、アミデフリン（amidephrine）、アミテロール（amiterol）、アロチノール（arotinol）、バンブテロール（bambuterol）、バメタン（bamethan）、ブロンコソール（bronkosol）、ブカモロール（bucumolol）、ブチブリン（butidrine）、ブトキサミン（butoxamine）、カルブテロール（carbuterol）、シマテロール（cimaterol）、クレンブテロール、クロルプレナリン（clorprenaline）、コルテロール（colterol）、デテレノール（deterenol）、ジアセチルイロプレテレノール、ジクロロイソプレテレノール、ジオキフェドリン（dioxifedrine）、ジメトフリン（dimetofrine）、ジピベフリン（dipivefrin）、ジバブテロール（divabuterol）、エピネフリン、エフェドリン、エチレフリン（etilefrine）、フェノテロール（fenoterol）、フレロブテロール（flerobuterol）、ハロスタチン（halostachine）、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン（isoetharine）、イソプレナリン、イソプロピルメトキサミン（isopropylmethoxamine）、イソプレテレノール、マブテロール（mabuterol）、メルアドリン（meluadrine）、メネチル（menetyl）、メタロール（metalol）、メタプロテレノール（metaproterenol）、メタテロール（metaterol）、メチプレナリン（metiprenaline）、ニフェナロール（nifenalol）、オキセドリン（oxedrine）、オキシロフリン（oxilofrine）、フェニレフリン、、プロカテロール、プロネタロール（pronetalol）、シュードエフェドリン、キンテレノール（quinterenol）、リミテロール（rimiterol）、サルブタモール、ソタロール（sotalol）、ソテレノール（soterenol）、スルフォンテロール（sulfonterol）、スロクチジル（suloctidil）、シンパトール（sympatol）、テルブタリン、及びツロブテロール；アルプレノロール、アテノロール、ブフェノロール（befunolol）、ベタキソロール（betaxolol）、ブニトロロール（bunitrolol）、ブノロール（bunolol）、ブプラノロール（bupranolol）、カルテオロール（carteolol）、クロラノロール（cloranolol）、エスモロール（esmolol）、エキサプロロール（exaprolol）、メピンドロール（mepindolol）、メチプラノロール（metipranolol）、メトプロロール（metoprolol）、モプロロール（moprolol）、ナドロール（nadolol）、ニトロロール（nitrolol）、オキシプレノロール（oxprenolol）、ペンブトロール（penbutolol）、ピンドロール、プラクトロール（practolol）、プレナルテロール（prenalterol）、プロパフェノン（propafenone）、プロパノロール（propanolol）、リダゾロール（ridazolol）、テルタロロール（tertalolol）、チプレノロール（tiprenolol）、タリノロール（talinolol）、チリソドール（tilisodol）、及びバニロール（vanilol）が含まれる。好ましい化合物は、クレンブテロール、マブテロール、プロカテロール及びリミテロールである。
【００１１】
本発明における使用のための化合物には、その塩、例えば、塩酸塩、代謝物、及びプロドラッグが含まれることが理解される。本発明における使用のための化合物は、キラルであってよく、そして本発明には（I）の全てのジアステレオマー及びエナンチオマーが含まれることが理解されるであろう。
【００１２】
（I）の好ましいジアステレオマー又はエナンチオマーは、α又はβアドレナリンレセプターにおいて殆ど又は全く活性を有さない。この活性は、適切な in vitro アッセイを用いることにより決定することができる。特に好ましい化合物には、（Ｓ）−（＋）−クレンブテロ−ル、（Ｓ）−（＋）−マブテロ−ル、ｅｒｙｔｈｒｏ−（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシフェニル−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メタノール、ｔｈｒｅｏ−（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシフェニル−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノール、及びｅｒｙｔｈｒｏ−（Ｓ）−３，５−ジクロロ−４−アミノフェニル−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メタノールが含まれる。
【００１３】
本発明の式（I）の化合物は、炎症性疾患を治療するために用いられ、当該疾患には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及び強皮症のような複数の器官に関与する自己免疫疾患；特定の組織又は器官、例えば、筋骨格組織（リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎）、胃腸管（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、中枢神経系（アルツハイマー病、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、及び慢性疲労症候群）、膵臓β細胞（インスリン依存性糖尿病）、副腎（アジソン病）、腎臓（グッドパスチャー症候群、ＩｇＡネフロパシー、間質性腎炎）、外分泌腺（シェーグレン症候群、及び自己免疫膵炎）、及び皮膚（乾癬、及びアトピー性皮膚炎）に関与する自己免疫疾患；変形性関節症、歯周病、糖尿病性ネフロパシー、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、移植片対宿主疾患、慢性骨盤炎症性疾患、子宮内膜症、慢性肝炎、及び結核症のような慢性炎症性疾患；鼻炎、喘息、アナフィラキシー及び皮膚炎のようなＩｇＥ媒介（Ｉ型）過敏症が含まれるが、これらに限定されない。皮膚状態には、光線角化症、赤鼻、尋常性座瘡、アレルギー性接触皮膚炎、血管性水腫、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、皮膚薬物反応、多形性紅斑、紅斑性狼瘡、光線皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、強皮症、及び蕁麻疹が含まれる。糖尿病性網膜症、黄斑変性、ブドウ膜炎、及び結膜炎のような眼の状態も治療され得る。
【００１４】
これら化合物は、本発明に従って、以下のものから選択される別の治療剤をも患者に投与されている場合又は当該別の治療剤と一緒に用いられ得る：コルチコステロイド（例には、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ジヒドロコルチゾン、フルドロコチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デフラザコルト（deflazacort）、フルニソリド（flunisolide）、ベコナーゼ（beconase）、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びデキサメタゾンが含まれる）、疾患修飾抗リウマチ薬(ＤＭＡＲＤ)（例には、アズルフィジン（azulfidine）、アウロチオマレート（aurothiomalate）、ブシラミン（bucillamine）、クロラムブシル（chlorambucil）、シクロホスファミド、レフノミド（leflunomide）、メトトレキサート（methotrexate）、ミゾリビン（mizoribine）、ペニシラミン（penicillamine）、及びスルファサラジン（sulphasalazine）が含まれる）、免疫抑制剤（例には、アザチオプリン、シクロスポリン、マイコフェノレート（mycophenolate）が含まれる）、ＣＯＸ阻害剤（例には、アセクロフェナク（aceclofenac）、アセメタシン、アルコフェナク（alcofenac）、アルミノプロフェン（alminoprofen）、アロキシピリン（aloxipirin）、アンフェナク（amfenac）、アミノフェナゾン、アントラフェニン（antraphenine）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート（benorilate）、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、ベンジダミン、ブチブフェン（butibufen）、セレコキシブ（celecoxib）、クロルテノキサシン（chlorthenoxacine）、サリチル酸コリン、クロメタシン（chlometacin）、デキスケトプロフェン（dexketoprofen）、ジクロフェナク、ジフルニサル（diflunisal）、エモルファゾン、エピリゾール、エトドラク（etodolac）、フェクロブゾン（feclobuzone）、フェルビナク（felbinac）、フェンブフェン、フェノクロフェナク、フルルビプロフェン、グラフェニン、サリチル酸ヒドロキシエチル、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェン、メフェナム酸、メタミゾール（metamizole）、モフェブタゾン、モフェゾラク（mofezolac）、ナブメトン（nabumetone）、ナプロキセン、ニフェナゾン、オキサメタシン、フェナセチン、ピペブゾン（pipebuzone）、プラノプロフェン、プロピフェナゾン（propyphenazone）、プロクアゾン（proquazone）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、サリチルアミド、サルサラート、スリンダク（sulindac）、スプロフェン（suprofen）、チアラミド（tiaramide）、チノリジン（tinoridine）、トルフェナム酸（tolfenamic acid）、ゾミピラク（zomepirac）が含まれる）、中和抗体（例には、エタネルセプト（etanercept）及びインフリキシマブが含まれる）、抗生物質（例には、ドキシサイクリン及びミノサイクリンが含まれる）。
【００１５】
本発明の別の側面によると、式（I）の化合物は、動物モデルにおいて鎮痛活性を示す。これら化合物の活性は、適切な in vivo アッセイを用いることにより測定することができる。
【００１６】
本発明は、慢性、急性、又は神経障害性の疼痛を患う患者（ヒト及び／又は酪農、製肉又は毛皮産業においてか又はペットとして飼育される哺乳動物を含む）のための治療方法；そしてより具体的には、活性成分として式（I）の鎮痛剤を投与することを含む治療方法にも関する。
【００１７】
従って、式（I）の化合物は、特に、急性及び慢性疼痛（並びに、ガン、外科手術、関節炎、歯科外科手術、外傷、筋骨格傷害又は疾患、内臓疾患に関連した疼痛であるが、これらに限定されない）、及び片頭痛のような疼痛状態の治療において用いられ得る。さらに、それら疼痛状態は、神経障害性であり得る；そのような状態の例は、ヘルペス後（post-helpetic）神経痛、糖尿病性神経障害、薬物誘発性神経障害、ＨＩＶ媒介性神経障害、交感神経反射性ジストロフイィ又はカウザルギー、繊維筋肉痛、顔面筋疼痛、エントラップメント神経障害、幻肢痛、及び三叉神経痛である。神経障害性状態には、梗塞、多発性硬化症、脊髄傷害、クモ膜炎、新生物、脊髄空洞症、パーキンソン病、及び癲癇に関連した中枢疼痛が含まれる。
【００１８】
式（I）の化合物を、疼痛療法に用いられる別の薬物と組み合わせて用いることは、しばしば有利である。そのような別の薬物は、アヘン剤であるか、又はバクロフェンのような非アヘン剤である。特に神経障害性疼痛の治療のためには、ガバペンチンとの共投与が好ましい。用いられうる他の化合物には、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬性鎮痛剤、局所麻酔剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、神経弛緩剤、抗痙攣剤、鎮痙剤、抗鬱剤、又は筋弛緩剤が含まれる。
【００１９】
どのような適する投与経路も用いられ得る。例えば、経口、局所、非経口、眼、直腸、膣、吸入、バッカル、舌下、及び鼻腔内の投与経路のいずれもが適切であり得る。活性剤の投与量は、状態の性質及び程度、患者の年齢及び状態、及び当業者に知られている他の因子に依存する。典型的な投与量は、１日に１〜３回投与される０．１ｍｇ〜、例えば、１０〜１００ｍｇである。
【００２０】
次の研究は、本発明が基礎とする証拠を提供する。
【００２１】
βアゴニズム機能アッセイ
モルモット気管リング調製物が、インドメタシンを含有するＫｒｅｂ’ｓ溶液中に懸濁された。１５分の安定化後、カルバコールを用いて当該調製物を繰返し収縮させると同時に試験化合物の増加性累積投与量で処置した（０．１ｎＭ〜０．１μＭ）。各試験化合物についてのβ２アゴニズムは、カルバコール刺激気管筋単収縮に対するその用量依存的阻害により測定した。
【００２２】
（Ｓ）−クレンブテロールは、フォルモテロール（ポシティブコントロール）によって生じたものより少し低いレベルである−１０〜−７ｌｏｇＭにおいて７５％までの阻害を生じた。（Ｒ）−クレンブテロールは、そのようなβ２アゴニスト活性を殆ど示さなかった。
【００２３】
ＬＰＳマウスアッセイ
７週齢Ｂａｌｂ  Ｃ  ＢｙＪマウス（２４−２８ｇ）に、ｉ．ｐ．（５ｍｌ／ｋｇ）又は経口（１０ｍｌ／ｋｇ）投与により賦形剤又は試験物品を投与した。３０分後、これら動物が、１ｍｇ／ｋｇＬＰＳの腹腔内注射でチャレンジされた。ＬＰＳチャレンジの２時間後、逆眼窩穿刺によって、血液サンプルが軽いイソフルラン麻酔下で通常のチューブ内へ採取された。サンプルを室温で凝固させて、次いで６０００ｇで３分間、４℃で回転させた。血清は、使用するまで−２０℃で保存した。血清ＴＮＦα及びＩＬ−１０レベルは、ＥＬＩＳＡ技術により二重に分析された。
【００２４】
（Ｓ）及び（Ｒ）−クレンブテロールは、各投与量、即ち、０．３〜１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．（（Ｓ）−クレンブテロールエナンチオマーについて）において有意な活性を示した。これら投与量は、β２アゴニスト活性濃度未満の血漿負荷を生じるものである。β２アゴニズムを生じなかったであろう投与量における（Ｓ）−クレンブテロールは、十分な免疫調整プロファイルを有した。この免疫調整効果は、はっきりとしたβ２アゴニズムを有しその薬理学が知られた抗炎症プロファイルを有する（Ｒ）−クレンブテロールよりも小さかった。しかしながら、その効果は明瞭であり、以前は認められていなかったと思われる薬力学的効果を通じて強い抗炎症活性を有すべきである。
【００２５】
カラゲナン足アッセイ
絶食した（１８時間）雄Ｗｉｓｔａｒラット（１０５〜１３０ｇ）の体重を測定し、後右足（paw）についての基礎の水銀プレスチモメーター値の読み取りを、当該足を脛足根関節まで水銀中に沈めることによって行った。その後、賦形剤、基準アイテム、及び試験品が経口強制栄養法によって投与された（１０ｍｌ／ｋｇ）。処置の３０分後、０．９％生理食塩水中の２％カラゲナン液０．１ｍｌを右後足の足底下（subplanatar）領域内に注射した。当該右足を、カラゲニン投与の１、２、３、４及び５時間後に、プレチスモメーターを用いて再度測定した。
【００２６】
（Ｓ）−クレンブテロールは、０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇ経口で、β２アゴニズムに関与する見込みが非常に低い抗炎症性活性を強く、しかも用量依存的に有した。０．３ｍｇ／ｋｇ経口での細孔容量の経時変化は、１００ｍｇ／ｋｇでのイブプロフェンについて観測されたものと類似していた。
【００２７】
ラットアジュバントアッセイ
雄Ｗｉｓｔａｒラット（１８０〜２００ｇ）が、第０日における当該右足中へのＦｒｅｕｎｄ’ｓアジュバント（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍの鉱油中懸濁物）の足底下（subplantar）注射により接種された。０.９％生理食塩水を用いて、マッチされたオスＷｉｓｔａｒラットにおいて擬似接種が同じように注射された。第２日に、動物が体重測定された。第３、４、７、９及び１１日に、動物が体重測定され、そしてそれらの右及び左の両方の後足が、当該足を脛足根関節まで沈めることによるプレチスモメトリーによって測定された。第１１日に、左後足の容量が２０％増加したラットが研究の継続のために選択された。同じ日に、継続ラットが試験品を経口投与され（蒸留水中１０ｍｌ／ｋｇ）、それから、研究が完結するまで一日一回経口投与された。左及び右後足の容量が第１１、１４、１５、１６、１８及び２１日に測定された。
【００２８】
（Ｓ）−クレンブテロールは、このモデルにおいて、０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、明確であるが非容量関連性の抗炎症効果を示した。（Ｒ）−アテノロールは、類似の効果を示した。
【００２９】
コラーゲンＩＩ誘発関節炎アッセイ
６〜８週齢の雄ＤＢＡ１マウスを、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ完全アジュバント中に乳化したウシタイプＩＩコラーゲンの０．１ｍｌ皮内（尾）注射を用いて免疫化した（第０日）。第２１日に、ＰＢＳ中の追加のコラーゲン（腹腔内）接種が与えられた。同時に、所定の投与経路および投与頻度によって試験化合物の投与が与えられた。さらに、第２１日に、臨床的徴候、体重、及び関節炎反応スコアの観察を開始した。関節炎スコアは、関節炎の発生の徴候についてスコアをつけられた４つの足全ての総和により評価した。
【００３０】
（Ｓ）−クレンブテロールは、マウスにおけるコラーゲンＩＩ誘発関節炎モデルにおいて、０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇの用量で、明確であるが逆用量関連抗炎症効果を示した。
【００３１】
要約すると、（Ｓ）−クレンブテロールは、明確な抗炎症効果を有することが示され、これは、そのラセミ体のβ２アゴニスト活性と関連しなかった。また、この抗炎症活性は、多数の炎症性アッセイを通じて観測され、このことは、潜在的に広範囲な治療有用性を示唆している。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月25日(2007.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ−細胞増殖に関連するか又は炎症促進性サイトカインによって媒介される状態の治療又は予防のための医薬組成物であって、式（I）：
【化１】
2008512433.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、ＣＨＲ４−ＯＲ５、若しくはＣＨＲ４−ＳＲ５であるか、又は１以上の基Ｒ６で場合により置換されたアリール若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、アルキルであるか、又はＲ３と共に環の部分であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、又はＣＨ２（Ｒ２と共に環の部分を形成する場合）であり；
Ｒ４は、Ｈ若しくはアルキルであるか、又はＲ５と共に環の部分であり；
Ｒ５は、Ｒ７で場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立に、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏアルキル、ＯＣＯアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＯＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｓアルキル、ＣＨ２ＳＯ２アルキル、又はＯＣＯＮアルキル２であり；
Ｒ７は、Ｒ８であるか、又は（ＣＨ２）ｎＯＲ８、Ｒ９、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ９、ＯＣＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ９）２、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＣＯアリール、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、若しくはＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｎＯＲ９、（ＣＨ）ｎＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ９、又は（ＣＨ２）ｎＣＯアリールであり；
Ｒ９は、アルキル、又はシクロアルキルであり；そして
ｎは１〜４である］
の化合物又はその塩を含む組成物。
【請求項２】
前記状態が、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、又は骨粗しょう症のような慢性変性性疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記状態が、多発性硬化症のような慢性脱髄性疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記状態が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記状態が、潰瘍性大腸炎又はクローン病のような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記状態が、乾癬、強皮症又はアトピー性皮膚炎のような皮膚科学的状態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記状態が、歯周病又は歯肉炎のような歯科的疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記状態が、糖尿病性ネフロパシー、狼瘡性ネフロパシー、ＩｇＡネフロパシー、又は、糸球体腎炎である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記状態が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記状態が移植片対宿主病である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記状態が疼痛状態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記疼痛状態が、慢性背痛、悪性疼痛、慢性頭痛（片頭痛及び群発性頭痛を包含する）のような慢性疼痛である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記疼痛状態が、術後疼痛、外傷後疼痛、又は急性疾患誘発性疼痛のような、急性疼痛である請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疼痛状態が神経障害性疼痛である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＣＨＲ４−ＯＲ５であるか、又は１以上の基Ｒ６で場合により置換されたアリール若しくはヘテロアリールであり；
各Ｒ６が、独立して、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏアルキル、ＯＣＯアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＯＭｅ、Ｓアルキル、ＣＨ２ＳＯ２アルキル、又はＯＣＯＮアルキル２であり；そして
Ｒ７が、Ｒ８であるか、又は（ＣＨ２）ｎＯＲ８、Ｒ９、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ９、ＯＣＯＲ９、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ7、ＮＨＣＯＮ（Ｒ９）２、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＣＯアリール、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＳＭｅ、若しくはＳＯＭｅである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ１がアリール又はヘテロアリールである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＨＲ４−ＯＲ５である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、（Ｓ）−クレンブテロール、（Ｓ）−マブテロール、（Ｓ）（Ｒ）−リミテロール、又は（Ｓ）（Ｓ）−リミテロールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物がアテノロール、ブカモロール、またはプロカテロールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
コルチコステロイド、細胞毒、抗生物質、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、神経弛緩剤、抗痙攣剤、鎮痙剤、抗鬱剤、及び筋弛緩剤から選択される別の治療剤と組み合せて用いるための、請求項１〜１９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（I）の化合物又はその塩と、コルチコステロイド、細胞毒、抗生物質、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、神経弛緩剤、抗痙攣剤、鎮痙剤、抗鬱剤、及び筋弛緩剤から選択される別の治療剤とを含む、Ｔ−細胞増殖に関連するか又は炎症促進性サイトカインによって媒介される状態の治療又は予防のための組合せ医薬。
【国際調査報告】
2008512433.tif 000007
2008512433.tif 000008
2008512433.tif 000009
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