(57)【要約】  Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）感染症の治療用の強力な活性薬である下記式(Ｉ)の化合物の高収束性調製方法を開示する。この開示方法は、ヒドロキシプロリン成分を有するペプチドとハロゲン化又はスルホン化ブロモキノリン化合物の間のＳNAr-型カップリング反応を利用する。【化１】2008505061.tif 000075【化２】2008505061.tif 000076
2008505061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式IIの化合物
【化１】
2008505061.tif 000053
（式中、Hetは、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、該ヘテロ環上のいずれかの可能な位置でＲ1にて置換されており；
Ｒ1はＲ20、-ＮＲ22ＣＯＲ20、-ＮＲ22ＣＯＯＲ20、-ＮＲ22Ｒ21及び-ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり（ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル-から選択され、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；
Ｒ21はＨであり、又は上記定義どおりのＲ20の１つの意味を有し、
Ｒ22及びＲ23は、Ｈ及びメチルから独立に選択される）；
AlkはＣ1-Ｃ6アルキル基であり；
ＲAはPGであり（PGはアミノ-保護基である）、又はＲAは下記式：
【化２】
2008505061.tif 000054
（式中：
ＡはＯ又はＮＨであり；
Ｂは(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキルであり（ここで、
a) 前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキルは、(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルは、ヒドロキシ及び(Ｃ1-4)アルコキシから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) すべての前記アルキル-基はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 前記シクロアルキル-基は4-、5-、6-又は7-員であり、任意に１個（4-、5、6若しくは7-員では）又は相互に直接結合していない２個（5-、6-若しくは7-員では）の-ＣＨ2-基が-Ｏ-と置き換わっていてもよい（該Ｏ-原子が、少なくとも２個のＣ-原子を介して基Ａに連結されるように））の成分であり；
Ｒ2は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-3)アルキルであり（ここで、前記シクロアルキル基は(Ｃ1-4)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよい）；
ＲBはＣＯ2Ｈ又は下記式：
【化３】
2008505061.tif 000055
（式中：
Ｒ3はエチル又はビニルであり；かつ
ＲCはヒドロキシル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ又はＮＨＳＯ2ＲSであり（ここで、ＲSは(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル(Ｃ1-4)アルキル、ナフチル(Ｃ1-4)アルキル又はピリジニル(Ｃ1-4)アルキルであり；これらはすべて任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4-アルキル)、-ＣＯ-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4-アルキル)及び-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)2から選択される置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつこれらはすべて任意にニトロで一置換されていてもよく；或いはＲsは、さらに以下の基：-ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、-Het、下記基：
【化４】
2008505061.tif 000056
から選択されることもある）の成分である）の調製方法であって、
前記方法が、下記式QUINの化合物（式中、Ｘはハロゲン原子又はＳＯ2Ｒ基であり、ＲはＣ1-6アルキル、Ｃ6若しくはＣ10アリール又はヘテロアリールである）を下記式P2の化合物と反応させて下記式IIの化合物を得る工程を含む方法。
【化５】
2008505061.tif 000057
（式QUIN及びP2中、Alk、Het、Ｒ1、ＲA及びＲBは、式IIについての上記定義と同一である。）
【請求項２】
ＲAがPGであり、かつＲBがＣＯ2Ｈである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＲAが下記式：
【化６】
2008505061.tif 000058
の成分であり、かつＲBがＣＯ2Ｈである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＲAがPGであり、かつＲBが下記式：
【化７】
2008505061.tif 000059
の成分である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＲAが下記式：
【化８】
2008505061.tif 000060
の成分であり、かつＲBが下記式：
【化９】
2008505061.tif 000061
の成分である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
下記式IIの化合物。
【化１０】
2008505061.tif 000062
（式中、Hetは、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、該ヘテロ環上のいずれかの可能な位置でＲ1にて置換されており；
Ｒ1はＲ20、-ＮＲ22ＣＯＲ20、-ＮＲ22ＣＯＯＲ20、-ＮＲ22Ｒ21及び-ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり（ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル-から選択され、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；
Ｒ21はＨであり、又は上記定義どおりのＲ20の１つの意味を有し、
Ｒ22及びＲ23は、Ｈ及びメチルから独立に選択される）；
AlkはＣ1-Ｃ6アルキル基であり；
ＲAはＨ若しくはPGであり（PGはアミノ-保護基である）、又はＲAは下記式：
【化１１】
2008505061.tif 000063
（式中：
ＡはＯ又はＮＨであり；
Ｂは(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキルであり（ここで、
a) 前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルは、ヒドロキシ及び(Ｃ1-4)アルコキシから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) すべての前記アルキル-基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 前記シクロアルキル-基は4-、5-、6-又は7-員であり、任意に１個（4-、5、6若しくは7-員では）又は相互に直接結合していない２個（5-、6-若しくは7-員では）の-ＣＨ2-基が-Ｏ-と置き換わっていてもよい（該Ｏ-原子が、少なくとも２個のＣ-原子を介して基Ａに連結されるように））の成分であり；かつ
Ｒ2は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-3)アルキルであり（ここで、前記シクロアルキル基は(Ｃ1-4)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよい）；
ＲBはＣＯ2Ｈ又は下記式：
【化１２】
2008505061.tif 000064
（式中：
Ｒ3はエチル又はビニルであり；かつ
ＲCはヒドロキシル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ又はＮＨＳＯ2ＲSであり（ここで、ＲSは(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル(Ｃ1-4)アルキル、ナフチル(Ｃ1-4)アルキル又はピリジニル(Ｃ1-4)アルキルであり；これらはすべて任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4-アルキル)、-ＣＯ-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4-アルキル)及び-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)2から選択される置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつこれらはすべて任意にニトロで一置換されていてもよく；或いはＲsは、さらに以下の基：-ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、-Het、下記基：
【化１３】
2008505061.tif 000065
から選択されることもある）の成分であり；かつ
ＲAが下記式：
【化１４】
2008505061.tif 000066
の場合、ＲBは下記式でありえない。）
【化１５】
2008505061.tif 000067
【請求項７】
ＲAがＨ又はPGであり、かつＲBがＣＯ2Ｈである、請求項６記載の式IIの化合物。
【請求項８】
ＲAが下記式：
【化１６】
2008505061.tif 000068
の成分であり、かつＲBがＣＯ2Ｈである、請求項６記載の式IIの化合物。
【請求項９】
ＲAがＨ又はPGであり、かつＲBが下記式：
【化１７】
2008505061.tif 000069
の成分である、請求項６記載の式IIの化合物。
【請求項１０】
下記式QUIN'の化合物。
【化１８】
2008505061.tif 000070
（式中、Hetは、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、該ヘテロ環上のいずれかの可能な位置でＲ1にて置換されており；
Ｒ1はＲ20、-ＮＲ22ＣＯＲ20、-ＮＲ22ＣＯＯＲ20、-ＮＲ22Ｒ21及び-ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり（ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル-から選択され、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；
Ｒ21はＨであり、又は上記定義どおりのＲ20の１つの意味を有し、
Ｒ22及びＲ23は、Ｈ及びメチルから独立に選択される）；
AlkはＣ1-Ｃ6アルキル基であり；
かつＸ'はヒドロキシル基、ハロゲン原子又はＳＯ2Ｒ基であり、ＲはＣ1-6アルキル、Ｃ6若しくはＣ10アリール又はヘテロアリールである。）
【請求項１１】
Ｘ'がヒドロキシル基である、請求項１０記載の式QUIN'の化合物。
【請求項１２】
Ｘ'がハロゲン原子である、請求項１０記載の式QUIN'の化合物。
【請求項１３】
Ｘ'がＳＯ2Ｒ基であり、ＲがＣ1-6アルキル、Ｃ6若しくはＣ10アリール又はヘテロアリールである、請求項１０記載の式QUIN'の化合物。
【請求項１４】
請求項１０記載の式QUIN'の化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
(a) Ｘ'がヒドロキシル基の場合、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で下記式６の化合物を環化して下記式７の化合物：
【化１９】
2008505061.tif 000071
を得る工程；又は
(b) Ｘ'がハロゲン原子の場合、下記式７の化合物をハロゲン化剤で処理して下記式QUIN-1の化合物：
【化２０】
2008505061.tif 000072
を得る工程；又は
(c) Ｘ'がＳＯ2Ｒ基で、ＲがＣ1-6アルキル、Ｃ6若しくはＣ10アリール又はヘテロアリールの場合、以下のいずれかの工程：
(1) 式７の化合物をハロゲン化剤で処理して式QUIN-1の化合物を得てから化合物QUIN-1をスルフィン酸塩ＲＳＯ2Ｍ（式中、Ｒは前記定義どおりであり、かつＭはアルカリ金属である）と反応させて式QUIN-2の化合物を得る工程；又は(2) 適切な塩基の存在下で式７の化合物を化合物ＲAＳＯ2Cl（式中、ＲAは電子リッチなアレン基である）と反応させてから結果化合物を酸性条件下でスルフィン酸塩ＲＳＯ2Ｍ（式中、Ｒは前記定義どおりであり、かつＭはアルカリ金属である）とin situ反応させて下記式QUIN-2の化合物を得る工程。
【化２１】
2008505061.tif 000073
（式中、Het、Ｒ1及びAlkは、請求項１０の定義どおりである。）
【請求項１５】
下記式４又は式６の化合物。
【化２２】
2008505061.tif 000074
（式中、Hetは、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、該ヘテロ環上のいずれかの可能な位置でＲ1にて置換されており；
Ｒ1はＲ20、-ＮＲ22ＣＯＲ20、-ＮＲ22ＣＯＯＲ20、-ＮＲ22Ｒ21及び-ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり（ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル-から選択され、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；
Ｒ21はＨであり、又は上記定義どおりのＲ20の１つの意味を有し、
Ｒ22及びＲ23は、Ｈ及びメチルから独立に選択される）；
各Alkは、独立にＣ1-Ｃ6アルキル基であり；
かつＸはヒドロキシル基、ハロゲン原子又はＳＯ2Ｒ基であり、ＲはＣ1-6アルキル、Ｃ6若しくはＣ10アリール又はヘテロアリールである。）
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連出願のクロスレファレンス〕
この出願は、以下の米国仮出願の利益を主張する：2004年5月25日提出の第60/574,182号；2005年2月11日提出の第60/652,018号及び2005年3月11日提出の第60/660,745号。
【０００２】
〔発明の背景〕
１．技術分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）感染症の治療用薬として有用な非環式化合物の改良された調製方法に関する。
２．背景情報
下記式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステル及びその調製方法は以下の特許公開公報：WO 00/09543；US 6,323,180 B1；及び米国特許出願公開第2005/0020503 A1号公報に開示されている：
【化１】
2008505061.tif 000003
【０００３】
（式中、Hetは、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環であり；前記ヘテロ環は、該ヘテロ環上のいずれかの可能な位置でＲ1にて置換されており；
Ｒ1はＲ20、-ＮＲ22ＣＯＲ20、-ＮＲ22ＣＯＯＲ20、-ＮＲ22Ｒ21及び-ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり（ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル-から選択され、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；
Ｒ21はＨであり、又は上記定義どおりのＲ20の１つの意味を有し、
Ｒ22及びＲ23は、Ｈ及びメチルから独立に選択される）；
AlkはＣ1-Ｃ6アルキル基であり；
ＡはＯ又はＮＨであり；
Ｂは(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキルであり（ここで、
a) 前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキルは、(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルは、ヒドロキシ及び(Ｃ1-4)アルコキシから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) すべての前記アルキル-基はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 前記シクロアルキル-基は4-、5-、6-又は7-員であり、任意に１個（4-、5、6若しくは7-員では）又は相互に直接結合していない２個（5-、6-若しくは7-員では）の-ＣＨ2-基が-Ｏ-と置き換わっていてもよい（該Ｏ-原子が、少なくとも２個のＣ-原子を介して基Ａに連結されるように））;
【０００４】
Ｒ2は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-3)アルキルであり（ここで、前記シクロアルキル基は(Ｃ1-4)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよい）；
Ｒ3はエチル又はビニルであり；
ＲCはヒドロキシル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ又はＮＨＳＯ2ＲSであり（ここで、ＲSは(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル(Ｃ1-4)アルキル、ナフチル(Ｃ1-4)アルキル又はピリジニル(Ｃ1-4)アルキルであり；これらはすべて任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4-アルキル)、-ＣＯ-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4-アルキル)及び-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)2から選択される置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつこれらはすべて任意にニトロで一置換されていてもよく；或いはＲsは、さらに以下の基：-ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、-Het、下記基：
【０００５】
【化２】
2008505061.tif 000004
から選択されることもある。）
上記特許文書には、式(Ｉ)の化合物がＣ型肝炎ウイルス（HCV）感染症の治療に活性な薬剤であるとして開示されている。これら化合物の調製のために開示されている方法は多くの合成工程を含み、かつ大きなフラグメントを合成してそれらを一緒に合わせる（収束性）のではなく、基を少しずつ逐次的に組み立てるという点で極端に線形である。本発明が取り扱う問題は、最少の工程数と十分な全収率でこれら化合物を製造できる高収束性の方法を提供することである。
【０００６】
〔発明の簡単な概要〕
本明細書で述べるように、本発明で提供する方法は高収束性であり、この収束性は式(Ｉ)の化合物をもたらす非常に短い合成シーケンスに現れている。モノペプチド、ジペプチド及びトリペプチドを利用する本発明のＳNAr構築戦略は、天然ヒドロキシプロリンの立体化学を転化させる必要がないので、既知の合成シーケンスから工程を削除する。これにより、出発原料としてずっと安価な天然アミノ酸を利用できるので、さらに経済的な利点が得られる。
本発明の方法は、結晶形態の特定中間体の製法をも提供する。この結晶性は、非晶質固体や油を超える非常に多くの大規模取扱い及び貯蔵の利点を与える。
本発明の方法はすべて、下記一般式：
【化３】
2008505061.tif 000005
【０００７】
のヒドロキシプロリン成分を有する化合物と下記キノリン化合物QUIN：
【化４】
2008505061.tif 000006
【０００８】
（式中、Het及びＲ1は前記定義どおりであり、かつＸはハロゲン原子又はＳＯ2Ｒ基であり、Ｒは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6若しくはＣ10アリール又はヘテロアリールである）の間のＳNArカップリング反応による式(Ｉ)の製法を提供し、この反応が下記一般式Ｂの化合物をもたらす。
【化５】
2008505061.tif 000007
Ｂ
【０００９】
この工程で用いる一般式Ａのヒドロキシプロリン化合物によって、すなわちそれがモノペプチド、ジペプチド又はトリペプチドかによって、本明細書で示すスキームに記載される標準的なペプチドカップリング法を利用することで、式(Ｉ)の化合物をもたらす高収束性の方法を実行できる。
従って、本発明は、本明細書で記載するとおりの合成シーケンスを用いる式(Ｉ)の化合物の多工程合成方法に関し；特にこの多工程方法の個々の工程；及びこの多工程方法で用いる特定の個々の中間体に関する。
本発明は、特定の中間体及び式(Ｉ)の化合物の新規な結晶形にも関する。
【００１０】
〔発明の詳細な説明〕
〔使用する用語の定義と慣習〕
本明細書で特に定義しない用語には、開示及び文脈に照らして当業者が与えるであろう意味を与えるものとする。しかし、本明細書では、反対の意味に特定しない限り、以下の用語は以下に示す意味を有し、かつ以下の慣習を固守する。
以下に定義する基(groups)、遊離基(radicals)、又は成分(moieties)では、多くの場合炭素原子数がその基に先行して特定され、例えば、(Ｃ1-8)アルキルは１〜８個の炭素原子を有する基又は遊離基を意味し、(Ｃ3-7)シクロルキルは、環中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。一般に、２個以上のサブ基を含む基では、最後に名を挙げられた基が、その基の結合点であり、例えば、“シクロアルキルアルキル”は、式シクロアルキル-アルキル-の一価基を意味し、フェニルアルキルは、式フェニル-アルキル-の一価基を意味する。以下に特に指定しない限り、用語の通常の定義が支配し、すべての式及び基において、通常の安定な原子価が想定かつ達成される。
本明細書では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“アルキル”は、指定数の炭素原子を含有する非環式の直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。
本明細書では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“アルコキシ”は、置換基として酸素原子を介して結合される前記定義どおりのアルキル基を意味する：アルキル-Ｏ-。
本明細書では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“Ｃ6又はＣ10アリール”は、６個の炭素原子を含有する芳香族単環系又は10個の炭素原子を含有する芳香族二環系を意味する。例えば、アリールとしてフェニル又はナフチル環系が挙げられる。
本明細書では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“Het”は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個の環ヘテロ原子とを含有する5-、6-、又は7-員の飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）ヘテロ環から水素原子を除去して誘導される一価置換基を意味する。好適なヘテロ環の例として、以下の基：テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルフォリン、ピリミジン又は下記基：
【００１１】
【化６】
2008505061.tif 000008
が挙げられる。
用語“Het”は、１個以上の他の環（ヘテロ環又は炭素環、それぞれ飽和又は不飽和でよい）に縮合している、前記定義どおりのヘテロ環をも包含する。この一例としてチアゾロ[4,5-b]-ピリジンが挙げられる。一般的に用語“Het”に包含されるが、本明細書では、用語“ヘテロアリール”を明白に二重結合が芳香族系を形成している不飽和ヘテロ環と定義する。ヘテロ芳香族系の好適な例として、以下の基：キノリン、インドール、ピリジン、下記基が挙げられる。
【００１２】
【化７】
2008505061.tif 000009
一般に、化合物名又は構造において特定の立体化学又は異性形が明確に示されていない限り、その化学構造又は化合物のすべての互変異性形と異性形及び混合物（個々の幾何異性体若しくは光学異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物であれ）を意図している。
本明細書では、用語“医薬的に許容しうる塩”は、医薬的に許容しうる塩基から誘導される当該塩を包含する。好適な塩基の例として、コリン、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。Na+、Ｋ+、及びCa++塩も本発明の範囲内であると考えられる（Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19（参照によって本明細書に取り込まれる）も参照されたい）。
本発明では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“医薬的に許容しうるエステル”は、該分子のいずれかのカルボキシル官能、好ましくはカルボキシ末端が下記アルコキシ官能：
【００１３】
【化８】
2008505061.tif 000010
と置き換わっている、式Ｉの化合物のエステルを意味し、該エステルのＲ成分は、アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）；アルコキシアシル（例えば、アセトキシメチル）；アラルキル（例えば、ベンジル）；アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）；任意にハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシから選択される。他の適切なプロドラッグエステルはPharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19（参照によって本明細書に取り込まれる）に記載されている。このような医薬的に許容しうるエステルは、通常、哺乳類に注入されるとin vivo加水分解して式Ｉの化合物の酸形態に変換される。上記エステルに関しては、特に断らない限り、存在するいずれのアルキル成分も有利には１〜16個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を含有する。このようなエステルに存在するいずれのアリール成分も有利にはフェニル基を含む。特に、エステルはＣ1-16アルキルエステル、無置換ベンジルエステル又は少なくとも１個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルでよい。
【００１４】
以下の化学薬品は、これらの略語で表すことがある：
略語    化学名
ACN  アセトニトリル
BOC  Tert-ブトキシルカルボニル
DABCO  1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC  1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCHA  ジシクロヘキシルアミン
DCM  ジクロロメタン
DIPEA又はDIEA  ジイソプロピルエチルアミン又はヒューニッヒ塩基
DMAP  ジメチルアミノピリジン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
DMTMM  4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルフォリニウムクロライド
EDC  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(carbodiinide)ハイドロクロライド
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU  O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAT  1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA  イソプロピルアルコール
KDMO  カリウム3,7-ジメチル-3-オクタノキシド(octanoxide)
MCH  メチルシクロヘキサン
MIBK  4-メチル-2-ペンタノン
MTBE  メチル, tert-ブチルエーテル
NMP  1-メチル-2-ピロリジノン
SEH  2-エチルヘキサン酸ナトリウム
TBTU  O-(ベンゾトリアゾール-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
THF  テトラヒドロフラン
【００１５】
〔発明の実施形態〕
以下の合成スキームでは、特に断らない限り、化学式中のすべての置換基は式(Ｉ)におけるのと同じ意味を有するものとする。後述する合成スキームで使用する反応物は本明細書で記載されるとおりに得ることができ、或いは本明細書で記載されない場合、それ自体商業的に入手可能であり、又は当業者によって市販原料から調製されうる。例えば、特定の出発原料は国際特許出願WO 00/09543、WO 00/09558、WO 00/59929、米国特許6,323,180 B1及び米国特許6,608,027 B1に記載されている方法で得られる。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物によって可変である。特に断らない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によってたやすく選択されうる。特定の手順については合成例セクションで提供する。典型的に、所望により、反応の進行を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）でモニターすることができ、かつシリカゲル上クロマトグラフィー及び／又は再結晶によって中間体及び生成物を精製することができる。
【００１６】
Ｉ．QUINの調製
一実施態様では、本発明は、式QUINの中間体化合物を調製するための以下の一般的多工程合成方法、並びに該方法で示す個々の工程及び中間体に関する。本明細書では、Ｘがハロゲンである式QUINの当該化合物を式QUIN-1と命名し、ＸがＳＯ2Ｒ基（Ｒは前記定義どおり）である式QUINの当該化合物を式QUIN-2と命名する。式QUIN-1及び式QUIN-2の化合物は、それぞれ下記スキームIA及びIBで示すとおりに調製される。
スキームIA−１からQUIN-1へ
【００１７】
【化９】
2008505061.tif 000011
【００１８】
ここで、各Alkは独立にＣ1-Ｃ6アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｚはtert-ブチル又はt-ブチル-オキシであり、かつこのスキーム及び次のスキームのＲ1及びHetは、式Ｉについて定義したとおりである。
第１工程では、式１の化合物を塩基と臭化剤で処理して化合物２を得る。この工程の一般的な要件は、所望のジアニオンを形成するために十分強い塩基の使用である。これは、いずれのアルキルリチウム、メタロアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムテトラメチルピペリジン、メタロヘキサメチルジシラジド、例えばKHMDS、オルガノジンケート(organozincate)、カチオン-溶媒和溶媒（例えばDMSO）中の金属アルコキシド等でよい。好ましい塩基はn-ブチルリチウム及びLDAである。ジアニオンの形成を妨げないいずれの有機溶媒も使用することができ、例えばTHF、アルキル-THF's、ジオキサン、アルカン、シクロアルカン、ジアルキルエーテル、例えばMTBE、シクロペンチルメチルエーテル、ジブチルエーテル等を使用しうる。好ましい溶媒はTTHF、アルキル-THF's及びアルカンである。ジアニオンの形成温度は-100℃〜25℃でよく、好ましい範囲は-30℃〜25℃である。臭化試薬は不安定な臭素原子を含むいずれの化合物でもよく、例えばBr2、NBS、ブロモヒダントイン、N-ブロモフタルイミド、ブロモハロアルカン、例えば1,2-ジブロモテトラクロロエタン及びペルフルオロアルキルブロミド等でよい。好ましい臭化試薬はブロモハロアルカンである。適宜の溶媒中でジアニオンが生成されたら、臭化試薬をそのまま又は溶液で加え、或いはジアニオンをそのまま又は溶液で臭化試薬に加えることができる。好ましい態様は、ジアニオンを溶液中臭化試薬にゆっくり添加することである。臭化の温度は-100℃〜25℃でよく、好ましい範囲は-30℃〜25℃である。
【００１９】
次工程で、水性酸混合物による処理で化合物２を加水分解して３を得る。水と[トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、例えばトリクロロ酢酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、強酸樹脂、例えばDOWEX 50]等のようないずれの水性酸混合物を使用できる。好ましい酸は、2〜12M濃度、好ましくは少なくとも6Mの塩酸及び硫酸である。水と混和しうる共溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールのようなアルコール、又はDME、ジグライムのようなエーテル等も使用できる。加水分解は0℃〜200℃で行うことができ、好ましい温度範囲は0℃〜100℃である。
次工程で、化合物３をアルキル化ニトリル(Alk-CN)とルイス酸で処理して化合物４を得る。３から４への変換では、AlCl3、BCl3、GaCl3、FeCl3及びその混合物などのようなルイス酸を単独又は組み合わせて使用できる。好ましい方法は、BCl3をAlCl3を使用する。ハロアルカン、ハロベンゼン、アルキルベンゼン、例えばトルエン、及びアルキルニトリル、例えばアセトニトリルのような、容易にアシル化されないいずれの溶媒も使用でき、好ましい溶媒は、1,2-ジクロロエタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン及びトルエンである。反応温度は0℃〜150℃でよく、好ましくは25℃〜75℃である。
次工程では、化合物４を化合物５でアシル化して化合物６を得る。４から６への変換では、まずカルボン酸５を活性形態、例えば酸塩化物に変換し、或いは標準的なペプチドカップリングプロトコルを用いることによってアシル化を達成することができる。好ましい方法は、塩化オキサリル又は塩化チオニルを用いて化合物５の酸塩化物を生成することである。この活性種をいずれかの有機溶媒中又は水中、塩基を添加し、又は添加せずにアニリン４とカップリングさせる。好ましい溶媒はNMP及びTHFであり、好ましい塩基（使用する場合）はトリエチルアミンである。反応温度は-30℃〜150℃でよく、好ましくは-20℃〜50℃である。
【００２０】
次工程では、塩基の存在下で化合物６を環化して化合物７を得る。化合物６を単離及び精製することができ、或いはNMPのような有機溶媒中の粗生成物６を単に直接キノリン７を与えるための環化条件に供してワンポットプロセスで２工程を達成することができる。スキームＩの６から７への変換では、t-BuOK、KDMO、LDA等のような、エノラートを形成できるいずれの塩基も使用でき、t-BuOK及びKDMOが好ましい。エノラートと反応しない、THF's、ジオキサン、DMSO、NMP、DME等のようないずれの有機溶媒も使用でき、NMP、DME及びDMSOが好ましい。環化は、25℃〜150℃のいずれの温度でも達成でき、50℃〜100℃が好ましい。
最終工程では、ヒドロキソキノリン化合物７をハロゲン化剤で処理して化合物QUINを得る。スキームＩの７からQUINへの変換では、メタンスルホニルクロリド、SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、HF等のような多くのハロゲン化試薬を使用でき、POCl3及びSOCl2が好ましい。ハロゲン化は、ハロゲン化試薬中でそのまま行ってよく、或いはハロゲン化試薬と反応しないDME、ジグライム、THF's、ハロカーボン等、好ましくはDME及びTHF'sのようないずれかの有機溶媒中で行うことができる。反応温度は-20℃〜150℃でよく、25℃〜100℃が好ましい。
スキームIB−QUIN-2の調製
【００２１】
【化１０】
2008505061.tif 000012
【００２２】
第１実施形態では、まず上記スキームIAの最終工程によりヒドロキシル-置換キノリン７をハロゲン置換キノリンQUIN-1に変換することができる。次に、スルフィン酸塩ＲＳＯ2Ｍ（式中、Ｒは前記定義どおりであり、Ｍはアルカリ金属、例えばPhＳＯ2Na、PhＳＯ2Ｋ又はPhＳＯ2Csである）との反応によって式QUIN-1の化合物を目的物スルホンキノリンQUIN-2に変換する。
或いは、まず、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でアレンスルホニルクロリド化合物ＲAＳＯ2Cl（式中、ＲAは電子リッチなアレン基、例えばベンゼンスルホニルクロリド又は塩化トシルである）との反応で中間体スルホネートを生成することによって、ワンポット手順で化合物７をスルホンキノリンQUIN-2に変換することができる。この工程に好適な塩基として、三級アミン塩基、例えばN-メチルピロリジン及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられ、好適な溶媒として非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、THF、トルエン及びDMFが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。結果として生じた種を、酸性条件下（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など、好ましくは酢酸の存在下）、スルフィン酸塩ＲＳＯ2Ｍ（式中、Ｍはアルカリ金属である）、例えばPhＳＯ2Na、PhＳＯ2Ｋ又はPhＳＯ2Csと適宜の反応温度、例えば0〜100℃、好ましくは25〜50℃の範囲でin situ反応させる。当業者に周知の通常の技術で反応混合物からスルホンキノリン生成物を単離することができる。一実施形態では、溶液を室温に冷まして水を加えることによって、スルホンキノリンを晶出させうる。次に、この結晶化した生成物を常法でろ過し、リンスかつ洗浄することができる。
特に、個々の中間体化合物４、６、７、QUIN-1及びQUIN-2、並びにこれら化合物を得るための合成手順は、上記スキームで示したように、すべて本発明のさらなる局面及び実施形態である。
【００２３】
I.A. キノリン化合物７、QUIN-1及びQUIN-2に関する一般的な実施形態
本発明の別の局面は、下記一般式QUIN'で表されるような、上記キノリン中間体７、QUIN-1及びQUIN-2である。
【化１１】
2008505061.tif 000013
【００２４】
式中、Hetは、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環であり（ここで、前記ヘテロ環は、該ヘテロ環上のいずれかの可能な位置でＲ1にて置換されている）；
Ｒ1はＲ20、-ＮＲ22ＣＯＲ20、-ＮＲ22ＣＯＯＲ20、-ＮＲ22Ｒ21及び-ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり（ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル-から選択され、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；
Ｒ21はＨであり、又は上記定義どおりのＲ20の１つの意味を有し、
Ｒ22及びＲ23は、Ｈ及びメチルから独立に選択される）；
Alkは、Ｃ1-Ｃ6アルキル基であり；
かつＸ'はヒドロキシル基、ハロゲン原子又はＳＯ2Ｒ基であり、ＲはＣ1-6アルキル、Ｃ6若しくはＣ10アリール又はヘテロアリールである。
【００２５】
前述した該QUIN'化合物の調製方法については、以下の工程を含む本発明のさらなる実施形態が挙げられ：
(a) Ｘ'がヒドロキシル基の場合、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で下記式６の化合物を環化して下記式７の化合物：
【化１２】
2008505061.tif 000014
【００２６】
を得る工程；又は
(b) Ｘ'がハロゲン原子の場合、下記式７の化合物をハロゲン化剤で処理して下記式QUIN-1の化合物：
【化１３】
2008505061.tif 000015
【００２７】
を得る工程；又は
(c) Ｘ'がＳＯ2Ｒ基で、ＲがＣ1-6アルキル、Ｃ6若しくはＣ10アリール又はヘテロアリールの場合、以下のいずれかの工程：
(1) 式７の化合物をハロゲン化剤で処理して式QUIN-1の化合物を得てから化合物QUIN-1をスルフィン酸塩ＲＳＯ2Ｍ（式中、Ｒは前記定義どおりであり、かつＭはアルカリ金属である）と反応させて式QUIN-2の化合物を得る工程；又は(2) 適切な塩基の存在下で式７の化合物を化合物ＲAＳＯ2Cl（式中、ＲAは電子リッチなアレン基である）と反応させてから結果化合物を酸性条件下でスルフィン酸塩ＲＳＯ2Ｍ（式中、Ｒは前記定義どおりであり、かつＭはアルカリ金属である）とin situ反応させて下記式QUIN-2の化合物：
【００２８】
【化１４】
2008505061.tif 000016
【００２９】
を得る工程；
これらすべてのプロセスは、上記スキームIA及びIBで述べたとおりである。
II. モノ-ペプチド及びジ-ペプチドQUIN化合物の調製
さらなる実施形態では、本発明は、スキームII〜VIで概要を述べるようなモノ-ペプチド及びジ-ペプチドQUIN化合物P2-QUIN、P3-P2-QUIN及びP2-QUIN-P1の調製のための合成方法、並びにこれら方法の個々の工程及び中間体に関する。
スキームII−QUINからP2-QUINへ
【００３０】
【化１５】
2008505061.tif 000017
【００３１】
スキームIIのP2-QUIN-PGの形成では、QUINとP2-PGの間のＳNAr反応（式中、PGはアミノ-保護基である）は、DMSO、DMF、DMA、THF、NMP、DMPU、DME等、又はその混合物のような、使用する塩基と反応しないいずれの有機溶媒中又は有機溶媒混合物中でも行うことができ、DMSO、DMF、及びDMFとTHFの組合せが好ましい。反応は-20℃〜150℃、好ましくは0℃〜25℃の温度で行うことができる。t-BuOK、LDA、KHMDS、KDMO、LiTMP、Cs-t-アミラート等のような、アルコキシドを形成できるいずれの塩基も使用でき、t-BuOK、Cs-t-アミラート、及びKDMOが好ましく、KDMOが最も好ましい。使用する塩基の好ましい量は３〜６当量である。アルカン及びシクロアルカンのような共溶媒も使用でき、ヘプタンが好ましい共溶媒である。
次工程では、適切な脱保護条件下で化合物P2-QUIN-PGを脱保護してP2-QUINを得る。P2-QUINの形成では、PG=BOCの除去のため、TFA、HCl、メタンスルホン酸などのようないずれの酸も使用でき、HClが好ましい。PG=CBZでは、H2とPd/C、NH4HCO3とPd/C、又はHCO2HとPd/Cによるいずれの水素化除去又は転移水素化除去も使用でき、HCO2HとPd/Cが好ましい。PG=FMOCでは、Et2NH、モルフォリン、ピペリジン等のようないずれの有機アミンも使用でき、モルフォリン及びピペリジンが好ましい。遊離カルボン酸が生成されたら、水性酸からの沈殿又は標準的な抽出単離により生成物P2-QUINを単離しうる。
スキームIII−QUINからP3-P2-QUINへ
【００３２】
【化１６】
2008505061.tif 000018
【００３３】
スキームIIIのP3-P2-QUINの形成では、DMSO、DMF、DMA、THF、NMP、DMPU、DME等、又はその混合物のような、使用する塩基と反応しないいずれの有機溶媒又は有機溶媒混合物中でもＳNAr反応を行うことができ、DMSO、DMF、及びDMFとTHFの組合せが好ましい。反応は、-20℃〜150℃、好ましくは0℃〜25℃の温度で行うことができる。t-BuOK、LDA、KHMDS、KDMO、LiTMP、Cs-t-アミラート等のような、アルコキシドを形成できるいずれの塩基も使用でき、t-BuOK、Cs-t-アミラート及びKDMOが好ましく、KDMOが最も好ましい。使用する塩基の好ましい量は３〜６当量である。アルカン及びシクロアルカンのような共溶媒も使用でき、ヘプタンが好ましい共溶媒である。
スキームIV−QUINからP2-QUIN-P1へ
【００３４】
【化１７】
2008505061.tif 000019
【００３５】
スキームIVのP2-QUIN-P1-PGの形成では、QUINとP2-P1-PG（式中、PGはアミノ-保護基である）の間のＳNAr反応は、DMSO、DMF、DMA、THF、NMP、DMPU、DME等のような、該塩基と反応しないいずれの有機溶媒中又は有機溶媒混合物中でも行うことができ、DMSO、DMF及びDMFとTHFの組合せが好ましい。反応は、-20℃〜150℃、好ましくは0℃〜25℃の温度で行うことができる。t-BuOK、LDA、KHMDS、KDMO、LiTMP、Cs-t-アミラート等のような、アルコキシドを形成できるいずれの塩基も使用でき、t-BuOK、Cs-t-アミラート及びKDMOが好ましく、KDMOが最も好ましい。使用する塩基の好ましい量は３〜６当量である。アルカン及びシクロアルカンのような共溶媒も使用でき、ヘプタンが好ましい共溶媒である。
次工程でP2-QUIN-P1を得るためのアミノ-保護基の除去は、適切な脱保護条件下、例えば、TFA、HCl、メタンスルホン酸等（好ましくはHCl）のような、PG=BOCの除去のためのいずれかの酸で処理して達成される。PG=CBZでは、H2とPd/C、NH4HCO3とPd/C、又はHCO2HとPd/C（好ましくはHCO2HとPd/C）のような水素化除去又は転移水素化除去を使用できる。但し、PG=CBZの使用ではＲ3がビニルでないことを条件とする。PG=FMOCでは、Et2NH、モルフォリン、ピペリジン等のようないずれの有機アミンも使用できるが、モルフォリン及びピペリジンが好ましい。
スキームＶ−P2-QUINからP3-P2-QUINへ
【００３６】
【化１８】
2008505061.tif 000020
【００３７】
スキームＶでP3-P2-QUIN-Meを得るためのP2-QUIN-Me（出発原料としてP2-PGに代えてメチル-エステルを用いてスキームIIで得られる）とP3の間のペプチドカップリングは、技術的に既知の通常のペプチドカップリング試薬及びプロトコルを用いて行える。適切なペプチドカップリング試薬の例として、限定するものではないが、DCC、EDC、TBTU、HATU、PYBOP、混合無水物及び酸ハロゲン化物が挙げられる。好ましい試薬は、EDC、或いはイソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメート又は塩化トシルのような塩化スルホニル及びN-メチルピロリジン若しくはN-メチルモルフォリンのような三級アミンと形成される混合無水物である。カップリングは、例えばアセトニトリル、THF、CH2Cl2、1,2-ジクロロエタン、DMA、NMP、DMPU又はジオキサンのようないずれの適切な非反応性有機溶媒中でも行うことができる。反応温度は-78℃〜100℃でよく、好ましくは-30℃〜25℃である。
スキームＶで引き続きP3-P2-QUINを得るための加水分解は、H2Oと混和しうるTHF、ジオキサン、アルコール、若しくはDMEのような共溶媒又はこれら共溶媒の組合せを任意に含んでよい塩基水溶液で達成することができる。好ましい溶媒混合物は、共溶媒としてTHFを含む塩基水溶液である。LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3等のようないずれの水溶性塩基も使用できる。好ましい塩基はLiOHである。塩基の量は1〜100当量で可変であり、好ましくは1〜10当量である。塩基の濃度は0.25M〜12Mの範囲でよく、好ましくは1〜4Mである。反応温度は-40℃〜100℃で可変であり、好ましくは-20℃〜50℃である。
スキームVI−P2-QUIN-PGからP2-QUIN-P1へ
【００３８】
【化１９】
2008505061.tif 000021
【００３９】
スキームVIでP2-QUIN-P1-PGを得るためのP2-QUIN-PG（PGはアミノ-保護基である）とP1の間のペプチドカップリングは、技術的に既知のいずれの通常のペプチドカップリング試薬及びプロトコルによっても達成しうる。適切な試薬及び条件の例は、スキームＶのペプチドカップリング工程について上述されている。
スキームVIの最終工程のアミノ-保護基の除去は、スキームIVの脱保護工程で上述した条件下で行うことができる。
III. 式Ｉの調製
さらなる実施形態では、本発明は、スキームVI〜VIIIで概要を述べるような式Ｉの化合物を調製するための合成方法、並びにこれら方法の個々の工程及び中間体に関する。
スキームVII−P3-P2-QUINから式Ｉへ
【００４０】
【化２０】
2008505061.tif 000022
【００４１】
及びＲCがＣ1-Ｃ6アルコキシ基の場合、任意に式(Ｉ)の化合物を脱保護条件に供して、ＲCがヒドロキシル基である式(Ｉ)の化合物を得；
及び式(Ｉ)の結果化合物中のＲCがヒドロキシル基の場合、任意に、カルボジイミド試薬、TBTU又はHATUのような適切なカップリング剤の存在下でこの化合物を式ＲSＳＯ2ＮＨ2のスルホンアミドとカップリングさせて、ＲCがＮＨＳＯ2ＲSである式(Ｉ)の化合物を得る。
スキームVIIで化合物Ｉを得るためのペプチドカップリングは、技術的に既知のいずれの通常のペプチドカップリング試薬及びプロトコルを用いても達成することができる。適切な試薬及び条件は、スキームＶのペプチドカップリング工程について上述されている。
スキームVIII−P2-QUIN-P1から式Ｉへ
【００４２】
【化２１】
2008505061.tif 000023
【００４３】
及びＲCがＣ1-Ｃ6アルコキシ基の場合、任意に式(Ｉ)の化合物を脱保護条件に供して、ＲCがヒドロキシル基である式(Ｉ)の化合物を得；
及び式(Ｉ)の結果化合物中のＲCがヒドロキシル基の場合、任意に、カルボジイミド試薬、TBTU又はHATUのような適切なカップリング剤の存在下でこの化合物を式ＲSＳＯ2ＮＨ2のスルホンアミドとカップリングさせて、ＲCがＮＨＳＯ2ＲSである式(Ｉ)の化合物を得る。
スキームVIIIで化合物Ｉを得るためのペプチドカップリングは、技術的に既知のいずれの通常のペプチドカップリング試薬及びプロトコルを用いても達成することができる。適切な試薬及び条件は、スキームＶのペプチドカップリング工程について上述されている。
スキームIX−QUINから式Ｉへ
【００４４】
【化２２】
2008505061.tif 000024
【００４５】
及びＲCがＣ1-Ｃ6アルコキシ基の場合、任意に式(Ｉ)の化合物を脱保護条件に供して、ＲCがヒドロキシル基である式(Ｉ)の化合物を得；
及び式(Ｉ)の結果化合物中のＲCがヒドロキシル基の場合、任意に、カルボジイミド試薬、TBTU又はHATUのような適切なカップリング剤の存在下でこの化合物を式ＲSＳＯ2ＮＨ2のスルホンアミドとカップリングさせて、ＲCがＮＨＳＯ2ＲSである式(Ｉ)の化合物を得る。
スキームIXの化合物Ｉの形成では、DMSO、DMF、DMA、THF、NMP、DMPU、DME等、及びその混合物のような、塩基と反応しないいずれの有機溶媒、又は有機溶媒混合物中でもＳNAr反応を行うことができるが、DMSO、DMF及びDMFとTHFの組合せが好ましい。反応は、-20℃〜150℃、好ましくは0℃〜25℃の温度で行うことができる。t-BuOK、LDA、KHMDS、KDMO、LiTMP、Cs-t-アミラート等のような、アルコキシドを形成できるいずれの塩基も使用できるが、t-BuOK、Cs-t-アミラート及びKDMOが好ましく、KDMOが最も好ましい。使用する塩基の好ましい量は３〜６当量である。アルカン及びシクロアルカンのような共溶媒も使用でき、ヘプタンは好ましい共溶媒である。
III.A. スキームII、III、IV及びIXに関する一般的な実施形態
本発明の別の局面は、スキームII、III、IV及びIXで示し、かつ下記式IIの化合物の調製方法として一般的に示したＳNAr方法である。
【００４６】
【化２３】
2008505061.tif 000025
（式中、Het、Ｒ1及びAlkは、上式Ｉの定義どおりであり；
ＲAはPG（PGはアミノ-保護基である）、又はＲAは下記式：
【００４７】
【化２４】
2008505061.tif 000026
の成分であり；
ＲBはＣＯ2Ｈ又は下記式：
【００４８】
【化２５】
2008505061.tif 000027
の成分であり、
かつＡ、Ｂ並びにＲ2、Ｒ3及びＲCは上式Ｉについて定義したとおりである。）
前記方法は、下記式QUIN（式中、Ｘはハロゲン原子又はＳＯ2Ｒ基であり、ＲはＣ1-6アルキル、Ｃ6若しくはＣ10アリール又はヘテロアリールである）の化合物を下記式P2の化合物と反応させて下記式IIの化合物を得る工程を含む。
【００４９】
【化２６】
2008505061.tif 000028
（式QUIN及びP2中のAlk、Het、Ｒ1、ＲA及びＲBは、式IIについての上記定義と同一である。）
本発明の別の局面は、スキームII、III、IV及びIXで示したＳNAr方法で調製され、かつ下記式IIによって一般的に示されるP2-QUIN及び置換P2-QUIN化合物である。
【００５０】
【化２７】
2008505061.tif 000029
（式中、Het、Ｒ1及びAlkは、上式Ｉの定義どおりであり；
ＲAはＨ又はPGであり（PGはアミノ-保護基である）、或いはＲAは下記式の成分であり；
【００５１】
【化２８】
2008505061.tif 000030
ＲBはＣＯ2Ｈ又は下記式の成分であり；
【００５２】
【化２９】
2008505061.tif 000031
かつＡ、Ｂ並びにＲ2、Ｒ3及びＲCは、上式Ｉの定義どおりであり；
かつＲAが下記式の場合：
【００５３】
【化３０】
2008505061.tif 000032
ＲBは下記式でありえない。
【００５４】
【化３１】
2008505061.tif 000033
上式IIのさらなる実施形態は以下のとおりである。
(1) ＲAがＨ又はPGであり、かつＲBがＣＯ2Ｈであり；或いは
(2) ＲAが下記式：
【００５５】
【化３２】
2008505061.tif 000034
の成分であり、かつＲBがＣＯ2Ｈであり；或いは
(3) ＲAがＨ又はPGであり、かつＲBが下記式の成分である。
【００５６】
【化３３】
2008505061.tif 000035
IV. ペプチド出発原料の調製
上記スキームで用いるモノ-、ジ-及びトリペプチド出発原料は、既知原料から、下記スキームＸ〜XIIIで概要を述べる手順で合成することができる。
スキームＸ−P3-P2の調製
【００５７】
【化３４】
2008505061.tif 000036
【００５８】
スキームＸでP3-P2-Meを得るためのペプチドカップリングは、技術的に既知のいずれの通常のペプチドカップリング試薬及びプロトコルを用いても達成しうる。適切な試薬及び条件の例は、スキームＶのペプチドカップリング工程に関して上述されている。スキームＸでP3-P2-Meを得るためのペプチドカップリング工程は、好ましくはアセトニトリル中、塩化トシル及びN-メチルモルフォリンの存在下で行われる。
引き続きスキームＸでP3-P2を得るための加水分解は、該P3-P2-Me中間体を単離せずに、塩基水溶液（任意に、THF、ジオキサン、アルコール、MeCN、DMEのようなH2Oと混和しうる共溶媒又はこれら共溶媒の組合せを含んでよい）を用いて達成しうる。好ましい溶媒混合物は、共溶媒としてTHFを含む塩基水溶液である。LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3等のようないずれの水溶性塩基も使用できる。好ましい塩基はLiOHである。塩基の量は1〜100当量で可変であり、1〜10当量が好ましい。塩基の濃度は0.25M〜12M範囲でよく、好ましくは１〜４Mである。反応温度は-40℃〜100℃で可変であり、-20℃〜50℃が好ましい。
スキームXI−P2-P1の調製
【００５９】
【化３５】
2008505061.tif 000037
【００６０】
スキームXIでP2-P1-PG（式中、PGはアミノ-保護基である）を得るためのペプチドカップリングは、技術的に既知のいずれの通常のペプチドカップリング試薬及びプロトコルを用いても達成しうる。適切な試薬及び条件の例は、スキームＶのペプチドカップリング工程に関して上述されている。
スキームXIの最終工程におけるアミノ-保護基の除去は、スキームIVの脱保護工程について上述したとおりの条件下で達成することができる。
スキームXII−P3-P2-P1の調製
【００６１】
【化３６】
2008505061.tif 000038
【００６２】
スキームXIIでP3-P2-P1を得るためのペプチドカップリングは、技術的に既知のいずれの通常のペプチドカップリング試薬及びプロトコルを用いても達成しうる。適切な試薬及び条件の例は、スキームＶのペプチドカップリング工程に関して上述されている。モノペプチド又はジペプチド出発原料のP1成分中のＲCがアルコキシ基の場合、結果として生じたトリペプチド化合物P3-P2-P1（ＲCがアルコキシ基）を標準的加水分解条件に供して対応するトリペプチド（ＲCがヒドロキシル）を得ることができる。適切な加水分解条件の例は、スキームＸの加水分解工程に関して上述されている。
本発明のさらなる実施形態は、上述した多工程の一般的合成方法の個々の工程及びこれら工程で用いる個々の中間体に関する。以下、本発明のこれら個々の工程及び中間体について詳述する。すべての置換基は、上記一般的多工程方法で定義したとおりである。
Ｖ．式(Ｉ)の化合物の好ましい実施形態
本発明の方法で調製しうる化合物は、前述したとおりの式(Ｉ)の化合物、すなわち下記式の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルである。
【００６３】
【化３７】
2008505061.tif 000039
（式中、Hetは、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-、6-又は7-員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環であり；前記ヘテロ原子は、該ヘテロ環上のいずれかの可能な位置でＲ1にて置換されており；
Ｒ1はＲ20、-ＮＲ22ＣＯＲ20、-ＮＲ22ＣＯＯＲ20、-ＮＲ22Ｒ21及び-ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり（ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル-から選択され、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；
Ｒ21はＨであり、又は上記定義どおりのＲ20の１つの意味を有し、
Ｒ22及びＲ23は、Ｈ及びメチルから独立に選択される）；
AlkはＣ1-Ｃ6アルキル基であり；
ＡはＯ又はＮＨであり；
Ｂは(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキルであり（ここで、
a) 前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキルは、(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルは、ヒドロキシ及び(Ｃ1-4)アルコキシから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) すべての前記アルキル-基はハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 前記シクロアルキル-基は4-、5-、6-又は7-員であり、任意に１個（4-、5、6若しくは7-員では）又は相互に直接結合していない２個（5-、6-若しくは7-員では）の-ＣＨ2-基が-Ｏ-と置き換わっていてもよい（該Ｏ-原子が、少なくとも２個のＣ-原子を介して基Ａに連結されるように））;
【００６４】
Ｒ2は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-3)アルキルであり（前記シクロアルキル基は(Ｃ1-4)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよい）；
Ｒ3はエチル又はビニルであり；
ＲCはヒドロキシル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ又はＮＨＳＯ2ＲSであり（ここで、ＲSは、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-6)アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニル(Ｃ1-4)アルキル、ナフチル(Ｃ1-4)アルキル又はピリジニル(Ｃ1-4)アルキルであり；すべて任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4-アルキル)、-ＣＯ-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4-アルキル)及び-Ｎ(Ｃ1-4-アルキル)2から選択される置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつすべて任意にニトロで一置換されていてもよく；或いはＲsは、さらに下記基：-ＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、-Het、以下の基から選択されることがある。）
【００６５】
【化３８】
2008505061.tif 000040
式(Ｉ)の化合物の別の実施形態では、
Hetは、以下の基：
【００６６】
【化３９】
2008505061.tif 000041
（式中、矢印は、式(Ｉ)のキノリン基に結合する位置を示し、前記ヘテロ環は、該ヘテロ環上のいずれかの可能な位置でＲ1基にて置換されている）から選択され；
Ｒ1は、Ｒ20、-ＮＨＣＯＲ20、-ＮＨＣＯＯＲ20、-ＮＨＲ21及び-ＮＨＣＯＮＲ21Ｒ22であり（ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル、アルキル-シクロアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
Ｒ21はＨであり、又は上記定義どおりのＲ20の１つの意味を有し；かつ
Ｒ22はＨ又はメチルである）；
AlkはＣ1-3アルキル基であり；
ＡはＯ又はＮＨであり；
Ｂは(Ｃ2-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又はＣ1-3アルキル-Ｃ3-7シクロアルキルであり（すべての前記基は、任意にメチル又はハロゲンで一置換又は二置換されていてもよい）；
Ｒ2は、(Ｃ1-6)アルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、両者とも任意に、Ｃ1-4アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3はエチル又はビニルであり；かつ
ＲCはヒドロキシ、ＮＨＳＯ2-メチル、ＮＨＳＯ2-エチル、ＮＨＳＯ2-(1-メチル)エチル、ＮＨＳＯ2-プロピル、ＮＨＳＯ2-シクロプロピル、ＮＨＳＯ2-シクロプロピルメチル、ＮＨＳＯ2-シクロブチル、ＮＨＳＯ2-シクロペンチル又はＮＨＳＯ2-フェニルである。
【００６７】
式(Ｉ)のさらに別の実施形態では、
Hetは、以下の基：
【化４０】
2008505061.tif 000042
【００６８】
（式中、矢印は、式(Ｉ)のキノリン基に結合する位置を示し、前記ヘテロ環は、該ヘテロ環上のいずれかの可能な位置でＲ1基にて置換されている）から選択され；
Ｒ1は-ＮＨＣＯＲ20、-ＮＨＣＯＯＲ20又は-ＮＨＲ21であり（ここで、Ｒ20及びＲ21は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及び2,2-ジメチルプロピルから独立に選択される）；
AlkはＣ1-3アルキル基であり：
ＡはＯ又はＮＨであり；
Ｂは、エチル、n-プロピル、シクロペンチル、以下の基から選択され；
【００６９】
【化４１】
2008505061.tif 000043
Ｒ2は、1,1-ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び1-メチルシクロヘキシルから選択され；
Ｒ3はビニルであり；かつＲCはヒドロキシ、ＮＨＳＯ2-メチル、ＮＨＳＯ2-シクロプロピル及びＮＨＳＯ2-フェニルである。
式(Ｉ)の化合物のさらに別の実施形態では、
Het-Ｒ1が下記式：
【００７０】
【化４２】
2008505061.tif 000044
の基であり（式中、矢印は、式(Ｉ)のキノリン基への結合位置を表す）； 
Ｒ1は-ＮＨＣＯＲ20であり、Ｒ20は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及び2,2-ジメチルプロピルから選択され；
AlkはＣ1-3アルキル基であり；
ＡはＯであり；
Ｂは、エチル、n-プロピル、2-フルオロエチル、及びシクロペンチルから選択され；
Ｒ2は、1,1-ジメチルエチル及びシクロヘキシルから選択され；Ｒ3はビニルであり；
かつＲCはヒドロキシである。
【００７１】
本明細書で述べた方法で調製しうる式(Ｉ)の代表化合物は、Llinas-Brunetらの米国特許出願公開公報第2005/0020503 A1号（参照によって、本発明の式(Ｉ)の範囲内にあるこの公開公報のいずれの特有化合物も含め、その全体が本明細書に取り込まれる）で見出される。以下の表にも本発明の方法で調製しうる代表化合物を列挙する。
【００７２】
【表１】
2008505061.tif 000045
【００７３】
【表２】
2008505061.tif 000046
【００７４】
【表３】
2008505061.tif 000047
【００７５】
【表４】
2008505061.tif 000048
【００７６】
【表５】
2008505061.tif 000049
【００７７】
【表６】
2008505061.tif 000050
【００７８】
【表７】
2008505061.tif 000051
【００７９】
【表８】
2008505061.tif 000052
【国際調査報告】
2008505061.tif 000077
2008505061.tif 000078
2008505061.tif 000079