(57)【要約】  蛋白質摸造であるテレフタールアミドに基づいた化合物および薬学的組成物に関する発明であり、さらにα−ヘリカル蛋白質と他の蛋白質または結合部位との間の相互作用を抑制する方法に関する発明である。α−ヘリカル蛋白質と結合部位との間の相互作用により疾病または症状を処置する方法であり、蛋白質とそれらの結合部位との間の結合を抑制する方法でもある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2008505850.tif 000009
を有し、ここで
ＸはＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｒ、ＯＲ、ＳＲまたはＮＲcＲdであり、
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＲeまたはＯＲeから独立に選ばれ、
Ｒ4はＨ、非置換または置換Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアルケン、または非置換または置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンアミンであり、
Ｒ’はＨ、非置換または置換Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアルケン、非置換または置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンアミン、または
【化２】
2008505850.tif 000010
基であり、ここでＲiはＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルでありｊは０、１または２である。 
Ｒ2は独立にＨ、非置換または置換炭化水素、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換エステル、非置換または置換アルカノール（ａｌｋａｎｏｌ）、非置換または置換アルカン酸、非置換または置換チオエステル、非置換または置換チオエーテル、非置換または置換アミン、非置換または置換モノ−またはジアルキルアミド、置換または非置換アルキレンアミド、非置換または置換アルキレンアミンまたは、
Ｒ’はＲ’が付加された窒素原子と一緒にアミノ酸残基を形成し、
ＲはＨ、非置換または置換Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアシル基、非置換または置換アリル、ヘテロアリル、アルキレンアリルまたはアルキレンヘテロアリル基であり、
ＲcとＲdの一方がアシル基ならば他方はアシル基ではあり得ないとの前提で、ＲcとＲdとは独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノールまたはＣ1−Ｃ6アシル基であり、
Ｒeは非置換または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアシル基、または非置換または置換アリルまたはアルキレンアリル基であり、
Ｒ1aおよびＲ1bは独立にＨ、非置換または置換Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアルケン、非置換または置換アリルまたはアルキレンアリル基、選択的に１または２個のＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキレンアミン、
【化３】
2008505850.tif 000011
基であり、ここで
ＲgはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
ｎは０、１または２であり、かつ
ＲfはＨ、非置換または置換炭化水素、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換エステル、非置換または置換アルカノール、非置換または置換アルカン酸、非置換または置換チオエステル、非置換または置換チオエーテル、非置換または置換アミン、非置換または置換モノ−またはジアルキルアミド、置換または非置換アルキレンアミド、非置換または非置換アルキレンアミンまたはアルキレングアニジン基または
Ｒ1aおよびＲ1bはこれらが付加された窒素原子とともにアミノ酸残基を形成することを特徴とする化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ4はＨであり、
Ｒ’はそれが付加された窒素とともにα−アミノ酸残基を形成する
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ4がＨであり、
Ｒ’がそれに付加した窒素と一緒に
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プラリン（ｐｌａｌｉｎｅ）、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンから得られるアミノ酸残基を形成することを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が非置換または置換アルキルまたはアリル基、非置換または置換アルコキシまたはエステル基、非置換または置換アルカノールまたはアルカン酸、非置換または置換Ｃ1−Ｃ6チオエーテル、非置換または置換アミン、非置換または置換アルキルアミドまたはアルキレンアミドまたはアルキレングアニジン基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1aおよびＲ1bがそれらに付加した窒素と一緒にα−アミノ酸残基を形成することを特徴とする請求項１〜４のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1aおよびＲ1bがそれらに付加した窒素と一緒にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プラリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンから得られるアミノ酸残基を形成することを特徴とする請求項１〜４のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4とＸとが水素結合を形成することを特徴とする請求項１〜６のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＨ、ＯＲ、ＳＲまたはＮＲCＲdであることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯＲであることを特徴とする請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒがアルキルまたはアリル基であることを特徴とする請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲがＣ1−Ｃ4アルキル基であることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲｃとＲｄとが独立にＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルカノールであることを特徴とする請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4が独立にＨであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＯＲ基であり、ＲがＣ1−Ｃ3アルキル基または非置換または置換アリルまたはアルキレンアリル基であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１５】
ＲlaとＲ1bとが独立にＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは非置換または置換アリル基であることを特徴とする請求項１〜４および７〜１４のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１６】
アリル基がベンジルまたは非置換フェニル基であることを特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲeがＣ1−Ｃ3アルキル基であることを特徴とする請求項１〜１６のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ’が
【化４】
2008505850.tif 000012
基であり、ここで
ｊは０、
ＲjはＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル基であり、
Ｒ2は非置換または置換アルキルまたはアリル基、非置換または置換アルコキシまたはエステル基、非置換または置換アルカノールまたはアルカン酸、非置換または置換Ｃ1−Ｃ6チオエーテル、非置換または置換アミン、非置換または置換アルキルアミドまたはアルキレンアミドまたはアルキレングアニジン基である
ことを特徴とする請求項１および４〜１７のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１９】
ＲlaまたはＲ1bのいずれかが
【化５】
2008505850.tif 000013
基であり、ここで
ＲgはＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
ｎは０、１または２であり、
ＲfはＨ、非置換または置換炭化水素、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換エステル、非置換または置換アルカノール、非置換または置換アルカン酸、非置換または置換チオエステル、非置換または置換チオエーテル、非置換または置換アミン、非置換または置換アルキルアミド、置換または非置換アルキレンアミド、非置換または非置換アルキレンアミン、非置換または置換アルキレングアニジンであることを特徴とする請求項１〜４および７〜１８のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが０であることを特徴とする請求項１〜４および７〜１９のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２１】
ＲgがＨであることを特徴とする請求項１〜４および７〜２０のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4がＨであり、Ｘが水素結合受容体基であることを特徴とする請求項１〜２１のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項２２】
薬学的に受容可能なキャリアー、添加剤または賦形剤と組み合わせて請求項１〜２１のいずれかひとつの化合物の有効量を含有することを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２３】
患者における症状または疾病状態の可能性を処置、予防または低減する方法であって、該症状または疾病状態がα−ヘリカル状蛋白質と蛋白質の結合部位との相互作用により緩和され、治療を必要としている患者に選択的に薬学的に受容可能なキャリアー、添加剤または賦形剤中の請求項１の化合物の一種以上の有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記症状または疾病状態が、ウイルス感染（Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を含む）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染またはそのような感染に伴う症状（ＡＩＤＳ）、単純疱疹ウイルス感染（ＨＳＶ）、腫瘍および／または癌、乾癬を含む増殖性疾病、生殖器疣および超角化症を含む超増殖性ケラチン生成細胞疾病、魚鱗癬、角皮症、苔癬プラナス、高血圧症、ニューロン障害、喘息、尋常性狼瘡（紅斑性狼瘡）を含む自己免疫病、多重硬化症、リューマチ性関節炎を含む関節炎、リューマチ病、フィブロミアルジア（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、ショーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）病およびグレイヴ（Ｇｒａｖｅ）病およびアルツハイマー病およびパーキンソン病を含む神経衰退疾病からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記のウイルス感染がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）感染であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記の超増殖性ケラチン生成細胞疾病が超角化症、魚鱗癬、角皮症および苔癬プラナスからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記の自己免疫疾病が紅斑性狼瘡、多重硬化症、関節炎、リューマチ性疾病、フィブロミアルジア、ショーグレン病およびグレイヴ病からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記の神経衰退疾病がアルツハイマー病およびパーキンソン病からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記の疾病または症状が注意欠陥障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、記憶喪失、言語障害および学習障害からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
患者におけるカルモデュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素を抑制する方法であって、選択的に薬学的に受容可能なキャリアー、添加剤または賦形剤と組み合わせて請求項１の化合物の有効量を該患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項３１】
患者におけるＢｃｌ−ｘLを抑制する方法であって、請求項１の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項３２】
患者における細胞へのウイルスの侵入を抑制する方法であって、請求項１の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項３３】
ウイルスがＨＩＶ、ＨＳＶおよびＨＢＶからなる群から選ばれることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
この発明はテレフタールアミドに基づいた蛋白質模造化合物と薬学的組成物とα−ヘリカル蛋白質と他の蛋白質または結合部位との相互作用を抑制する方法に関するものである。
【０００２】
またこの発明は疾病または病気状態を処置する方法に関するものであり、該疾病または病気状態はα−ヘリカル蛋白質とその結合部位との間の相互作用により緩和されるものである。
【０００３】
関連出願。この発明は２００４年２月１９日出願の仮出願６０／２８９６４０号「ヘリカル領域構造の模造およびヘリックスの機能的模造としてのテレフタールアミド誘導体」の優先権を主張するものである。
【０００４】
この発明の背景。Ｂ−細胞リンフォーマー２（Ｂｃｌ−２）族中の蛋白質は細胞が生き延びるかａｐｏｐｔｏｓｉｓとして知られているプログラムされた細胞死により死ぬかを決める際に重大な役目をする。1  ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃおよび抗ａｐｏｐｔｏｔｉｃ体からなるＢｃｌ−２蛋白質族はａｐｏｐｔｏｔｉｃ信号1を変換する腫瘍抑圧蛋白質ｐ５３2の下流、およびミトコンドリア破壊およびｃａｓｐａｓｅ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓの上流のチェックポイントとして機能する。1
【０００５】
従来の研究は、発癌突然変異はＢｃｌ−２依存性通路による欠陥を招くこと、を示している。3  Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘLなどの抗ａｐｏｐｔｏｔｉｃ蛋白質の過表現はａｐｏｐｔｏｔｉｃ通路を塞ぐことにより多くの現在入手できる抗癌剤の潜在能力を抑制できる。4  全てのｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ亜族蛋白質は最少の死ドメインＢＨ３を有している。これらの分子（Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂａｄ、Ｂｉｄ）は抗ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２族体とのヘテロ二量化によりａｐｏｐｔｏｓｉｓを誘発する。5
【０００６】
Ｂｃｌ−２（Ｂｃｌ−ｘL）のいくつかの低分子量抑制剤は多大な化学図書をスクリーンすることにより識別されてきた。6、7  死促進領域を直接に模造する処理剤の合理的な設計、Ｂｃｌ−２蛋白質のｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ亜族のＢＨ３ドメイン、は初期のヒットの構造基最適化を可能とするのでスクリーニングの重要な代替物である。8
【０００７】
大きなインターフェイスが関与しているので、蛋白質−蛋白質相互作用の小分子緩和の進歩は挑戦的な目的と考えられる。一般的に１６００Åの埋設領域（約１７０原子）がいかなる小さな分子が競合的であることに重大なハードルを齎す。9  蛋白質パートナーの結合領域は非接触であり、線形または延在配座を用いた単純な合成ペプチドによっては模造できない。
【０００８】
蛋白質−蛋白質相互作用の抑制剤を識別する従来の方法は鉛（ｌｅａｄ）化合物を発見するのに化学図書の準備とスクリーニングに多くの入力を必要とする。これに代わるアプローチでは蛋白質二次構造の特徴を再生する合成認識骨組みを設計する方法である。α−ヘリカル模造としての機能化テルフェニルについて報告した。10,11  しかしテルフェニルの挑戦的な合成と物理的な性質はα−ヘリックス上の側鎖存在を同様に模造することのできるより簡単な骨組の研究へと駆り立てた。すでにＢａｋペプチドのα−ヘリカル領域を模造すべく設計されたテレフタールアミド骨組みに基づいたＢｃｌ−ｘL抑制剤の基を報告した。13
【０００９】
蛍光偏光分析を用いて、Ｂｃｌ−ｘL／Ｂａｋ  ＢＨ３ドメイン中の高抑制潜在能力およびテルフェニル誘導体に比較しての顕著な水溶性の改善を観察した。
【００１０】
この発明においては、拡張した構造―親和性研究を開示しており、そこではＢｃｌ−ｘL／Ｂａｋ破壊の可能性とそれらの分子上の側鎖のサイズとの相関性を提示した。コンュータドッキングシミュレーションおよびＮＭＲ実験を使ってテレフタールアミド抑制剤の結合モードを確認し、Ｂｃｌ−ｘLの表面上のＢａｋＢＨ３ドメインのための結合割れ目が合成抑制剤のための目標領域であることを示した。テレフタールアミド誘導体によるヒトＨＥＫ２９３細胞の処置は全細胞中のＢｃｌ−ｘLとＢａｘとの会合の抑制を齎した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の目的。この発明の目的は、蛋白質模造特性を呈する新規な化合物を提供することにある。
【００１２】
この発明の他の目的はこの発明の化合物に基づいて、α−ヘリカル蛋白質と他の蛋白質または蛋白質のための、特にＢａｋペプチドのための結合部位との間の相互作用により疾病や病気状態を緩和する薬学的組成物を提供することにある。
【００１３】
この発明のさらなる目的はα−ヘリカル蛋白質と他の蛋白質または蛋白質のための結合部位との間の相互作用により緩和される、特にＢａｋペプチドとＢｃｌ−ｘLまたはＢｃｌ−２蛋白質のＢＨ３の死促進領域を模造することにより緩和される疾病または病気状態を処置する方法、を提供することにある。
【００１４】
この発明の他の目的は、癌の処置のための化合物、方法および組成物または少なくとも他の一種の抗癌剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この発明は構造式Ｉの化合物に関するものであって、
【化６】
2008505850.tif 000002
ここで、
ＸはＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｒ、ＯＲ、ＳＲまたはＮＲcＲdであり、
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＲeまたはＯＲeから選ばれ、
Ｒ4はＨ、非置換または置換Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアルケン（好ましくはＣ1―Ｃ3アルキルまたはアルカノール）、非置換または置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンアミン（置換されたアミン基は１または２個のＣ1−Ｃ4アルキル基で置換され）であり、
Ｒ’は非置換または置換Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアルケン（好ましくはＣ1−Ｃ3アルキルまたはアルカノール）、非置換または置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンアミン（置換されたアミン基は１または２個のＣ1−Ｃ4アルキル基で置換され）または
【化７】
2008505850.tif 000003
基でありここで
ＲiはＨまたはＣ1−Ｃ6（好ましくはＣ1−Ｃ3）アルキルであり、
ｊは０、１または２（好ましくは０）であり、
Ｒ2は独立にＨ、非置換または置換炭化水素、好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルまたはアルケン基、ベンジルとナフチルを含む非置換または置換アリル、非置換または置換アルキレンアリルまたはアルキルアリル、（好ましくはアルキレンフェニルおよび１〜３個の置換基をフェニル部位に含むアルキルフェニル）、非置換または置換アルコキシ（好ましくはＣ1−Ｃ6）、非置換または置換エステル（アルキルまたはアリルエステルまたはアルキレンエステルを含み、エステル基が好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリル、好ましくはベンジルまたはフェニル基）、非置換または置換アルカノール（好ましくはＣ1−Ｃ6）、非置換または置換アルカン酸（好ましくはＣ1−Ｃ6）、非置換または置換チオステル（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル／Ｃ1−Ｃ6アルキレンチオエステル）、非置換または置換チオエーテル（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル／Ｃ1−Ｃ6アルキレンチオエーテル、より好ましくはアルキルアルキレンチオエーテル、好ましくはメチオニンチオエーテルなどのメチルエチレンチオエーテル）、非置換または置換アミン（アルキルアミンおよびジアルキルアミン、好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルを含む）、非置換または置換アルキルアミド（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル）、置換または非置換アルキレンアミド（好ましくはアミドのアミン基上で好ましくはアルキル基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキレン）、非置換または置換アルキレンアミン（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキレン）、アルキレングアニジン（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキレン）であり、または
Ｒ’は付加された窒素原子と一緒にアミノ酸残基、好ましくはｊが０のときにはα−アミノ酸残基であり、
アミノ酸残基はより好ましくはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンから
取得または誘導され、
ＲはＨ、非置換または置換Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアシル基（好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルまたはアシル基）、非置換または置換アリル、ヘテロアリル、アルキレンアリル（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキレンアリル）またはアルキレンヘテロアリル（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキレンヘテロアリル）基、
ＲcおよびＲdは、いずれか一方がアシル基ならば他方はアシル基ではあり得ないとの前提で、独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ3アルキル）またはＣ1―Ｃ6アルカノールまたはＣ1−Ｃ6アシル基であり、
Ｒeは非置換または置換Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアシル基、または非置換または置換アリルまたはアルキレンアリル基であり、
ＲlaとＲlbとは独立にＨ、非置換または置換Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアルキレン（好ましくはＣ1−Ｃ3アルキルまたはアルカノール）、非置換または置換アリルまたはアルキレンアリル基（好ましくはベンジルまたはフェニル）、非置換または置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンアミン（置換されたアミン基は１または２個のＣ1−Ｃ4アルキル基で置換）、または
【化８】
2008505850.tif 000004
であり
ここで
ＲgはＨまたはＣ1−Ｃ6（好ましくはＣ1−Ｃ3）アルキルであり、
ｎは０、１または２（好ましくは０）であり、
ＲfはＨ、非置換または置換炭化水素、好ましくはアルキルまたはアルケン基、ベンジルおよびナフチルを含む非置換または置換アリル、非置換または置換アルキレンアリルまたはアルキルアリル（好ましくはアルキレンフェニルおよび１〜３個の置換基をフェニル部位に含んだアルキルフェニル）、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換エステル（アルキルまたはアリルエステルまたはアルケンエステル、ここでエステル基は好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリル、好ましくはベンジルまたはフェニル基を含む）、非置換または置換アルカノール、非置換または置換アルカン酸、非置換または置換チオエステル（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル／Ｃ1−Ｃ6アルキレンチオエステル）、非置換または置換チオエーテル（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル／Ｃ1−Ｃ6アルキレンチオエーテル、より好ましくはアルキルアルキレンチオエーテル、好ましくはメチオニンチオエーテルなどのメチルエチレンチオエーテル）、非置換または置換アミン（アルキルアミンおよびジアルキルアミン、好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルを含む）、非置換または置換アルキルアミド（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル）、置換または非置換アルキレンアミド（好ましくはアミドのアミン基上において好ましくはアルキル基で置換されたＣ1−Ｃ6アルキレン）、非置換または非置換アルキレンアミン（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキレン）、アルキレングアニジン（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキレン）であり、または
ＲlaとＲlbとはそれらが付加されている窒素原子と一緒にアミノ酸残基、好ましくはｎが０のときにα−アミノ酸残基を形成し、ここでアミノ酸残基は好ましくはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プラリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩から誘導または取得される。
【００１６】
好ましき実施例においては、Ｒ4はＨであり、
Ｒ’は好ましくはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、非置換または置換フェニル基またはより好ましくは
【化９】
2008505850.tif 000005
基であり、ここで
ｊは０であり、
ＲiはＨであり、
Ｒ2は非置換または置換アルキルまたはアリル基、非置換または置換アルコキシまたはエステル基、非置換または置換アルカノールまたはアルカン酸、非置換または置換Ｃ1−Ｃ6チオエーテル、非置換または置換アミン、非置換または置換アルキルアミドまたはアルキレンアミドまたはアルキレングアニジン基であり、または
Ｒ’はそれが付加されている窒素原子と一緒にα−アミノ酸残基を形成し、ここでアミノ酸残基は好ましくは
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリン、およびそれらの薬学的に受容可能な塩から誘導または取得され、
Ｘは好ましくは水素結合受容体基であり、好ましくはＯＲ基、より好ましくはＯ−アルキル基またはＯ−アリル基であり、
Ｒ1aとＲ1bとは独立にＨ、非置換または置換Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはそれらが付加されている窒素原子と一緒にα―アミノ酸残基を形成し、ここでアミノ酸残基は好ましくはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリン、およびそれらの薬学的に受容可能な塩から誘導または取得される。
【００１７】
この発明による化合物は蛋白質（受容体、酵素その他の蛋白質など）または他の結合部位との相互作用において作用薬やα−ヘリカル蛋白質の抑制剤としての薬学的な組成物中で活性剤として使用できる。該組成物としては上記に記載した化合物の１以上の有効量を含んでおり、薬学的な投薬形態として製造され、選択的には薬学的に受容可能なキャリアー、添加剤または賦形剤と組み合わされる。
【００１８】
この発明の薬学的な組成物は癌の治療（例としてはＢｃＬ蛋白質類／Ｂａｋ蛋白質類またはＡＰ−１転写要因／ＤＮＡ錯体を抑制するＭｄｍ２／ｐ５３腫瘍の抑圧剤）、例えば乾癬、生殖器疣および超角化症を含む超増殖性ケラチン生成細胞疾病、魚鱗癬、角皮症または苔癬プラナス、結果される高血圧およびおよびニューロン／神経系効果（例えばＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃを含むカルモデュリン依存ホスホジエステラーゼへのカルモデュリン結合の抑制などによる神経調節の促進）を含む神経ペプチドＹ受容体相互作用、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む神経衰退疾病、単純疱疹ウイルス感染（ＨＳＶ、ＨＳＶ  ＶＰ１６／ヒト  ＴＡＦ１１３１  ＨＳＶ感染錯体の抑制による）、ＨＩＶ感染（ＨＩＶｐ７核キャプシド蛋白質／ＲＮＡ相互作用による、またはＲＥＶ蛋白質ＲＮＡ錯体の抑制による）、喘息、高血圧、癌および自己免疫病（免疫調節、例えばインターロイキン／受容体相互作用の抑制または調節による）、リボヌクレオチド還元酵素二量化の抑制によるＨＩＶまたはＨＳＶ以外の種々のウイルス感染、または核受容体／コアクチベータ蛋白質錯体相互作用（例えば抗癌治療のためのエストロゲン受容体）およびＧ蛋白質結合受容体（ＧＰＣＲ）機能（ひとつのへリックスの置換およびヘリックスパッキング相互作用の崩壊による、またはリガンドとＧＰＣＲの相互作用のブロック、例えばリガンドがキーへリックス結合ドメインを含む場合（例えば、ＧＣＳＦ、カルシトニン、インターロイキン、副甲状腺ホルモンなど）を含む増殖性疾病に使用できる。
【００１９】
他にもこの発明においては、ある種の化合物は分析剤として、蛋白質を分離または純化する処理剤として、およびさらなるペプチド摸擬剤の合成における中間物として分析物の結合において作用薬や拮抗剤として使用できる。
【００２０】
この発明はまた処置を必要とする患者の処置方法に関して、α−ヘリカル蛋白質と他の蛋白質との間の相互作用により緩和される症状または疾病状態のためのものであり、結合部位もこの発明の関するものである。
【００２１】
かくしてこの発明の方法においては、薬学的な組成物はα−ヘリカル蛋白質作用薬または拮抗剤を含んでおり、それは受容体または他の結合部位によりα−ヘリカル蛋白質が活動を調節する症状または疾病状態の処置に使用できる。特にこの発明の方法は患者内の結合部位への蛋白質結合の抑制に関するものであり、生物学的／薬学的な結果を得ようとするものである。
【００２２】
この発明の化合物は蛋白質摸擬剤として使用でき、天然（ｎａｔｉｖｅ）α−ヘリカル蛋白質（つまり通常患者に見られる天然α−ヘリカル蛋白質）とその結合部位との間の相互作用を抑制せんとするものである。この発明の好ましき化合物は種々の蛋白質の結合を惑乱またはと競合するのに使用される。該蛋白質としては例えば、平滑な筋肉軽鎖キナーゼ（ｓｍＭＬＣＫ）上の結合部位を具えたカルモデュリン（ＣａＭ）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ）があり、疾病状態または症状の処置において、神経筋肉および神経的効果を得られるのである。ｇｐ４１（ＨＩＶ）および他のウイルス、例えばＨＳＶまたはＨＢＶ、ＣＤ４および／または他の血液生成細胞、生殖器／粘膜細胞、その他（ＨＳＶ）および肝細胞（ＨＢＶ）、他の種々のプロアポトーシス（ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ）Ｂａｋ−および／またはＢａｄ−蛋白質、好ましき癌の処置におけるＢｃｌ−ｘL蛋白質とのそれらの相互作用結合などである。
【００２３】
この発明は疾病状態および症状の処置に向けられたものであり、それらの疾病状態および症状はα−ヘリカル蛋白質と他の蛋白質またはα−ヘリカル蛋白質の結合部位の相互作用により調節されるものであって、該疾病状態および症状は
ウイルス感染（Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染またはそれらの感染に伴う症状（ＡＩＤＳ）、単純疱疹ウイルス感染、（ＨＳＶ）感染、腫瘍および／または癌、乾癬を含む増殖性疾病、生殖器疣および超角化症を含む超増殖性ケラチン生成細胞疾病、魚鱗癬、角皮症、苔癬プラナス、高血圧、例えば注意欠陥障害を含む神経調節を促進することによる神経障害、記憶喪失、言語および学習障害、喘息、尋常性狼瘡（紅斑性狼瘡）を含む自己免疫病、多重硬化症、リューマチ性関節炎を含む関節炎、リューマチ病、フィブロミアルジア、ショーグレン病、グレイヴ病、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む神経衰退病からなる群から選ばれるものである。
【００２４】
該方法においては必要とする患者に前記した化合物の１以上の薬学的な組成物の有効量を投与するものである。
【００２５】
定義。この発明を記載するには以下の定義を用いる。
【００２６】
用語「患者」とは処置または治療を必要としている哺乳動物、好ましくは人間を言うものであり、これにこの発明の化合物が投与されて、α−ヘリカル蛋白質と結合部位との結合により緩和される疾病または疾病状態を処置するものである。
【００２７】
用語「緩和」とは、α−ヘリカル蛋白質の結合部位への結合により緩和される疾病状態または症状に関して、α−ヘリカル蛋白質の結合部位への結合の有無が、直接または間接に、次善でありかつ多くの場合、衰弱させるまたは生命を脅かす疾病または病気状態を生じるまたは生じないことを言う。
【００２８】
用語「化合物」とはここに開示された化学的化合物を言う。この用語は一般に単一の化合物を指すが、ある場合には開示した化合物の立体異性体および他の異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）をも指すものである。この発明の化合物は全ての立体異性体を含むものであり、そこでは、適用可能なら、関連する（例えばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）および全てのこの発明の化合物の光学異性体（例えばＲおよびＳ鏡像異性体）、およびラセミ、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ）およびそれら異性体の混合物、およびこの発明の化合物の全ての多形体が含まれる。
【００２９】
用語「立体的および電子的に類似」とはこの発明による化学的骨組みまたは組立上の合成置換基を言うものであって、天然α−ヘリカル蛋白質中のα炭素上の置換基の立体的および／または電子的物理化学的特性を模造したものである。必ずしも天然置換基と同じではないが、天然置換基に立体的および電子的に類似な置換基はこの発明の化合物のα−ヘリカル蛋白質結合部位への結合を促進する。
【００３０】
用語「骨組みまたは組立」とはテレフタールアミド誘導体を表わすものであって、該誘導体中ではテレフタールアミド化学部分が１および４アミド位置上の置換基に対して中央となりかつ２個のアミノ基およびフェニル基の他の位置に結合した基により置換されている。この発明の化合物はペピドミメティック（ｐｅｐｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）を形成し、これは蛋白質の化学的および薬理学的効果を模造するのに有用であり、種々の疾病または病気状態の処置に対して有用性を呈する。これらの化学的骨組みは一般に種々の数の置換基で置換され、好ましくはα−ヘリカル蛋白質のα炭素（アミノ酸から）上の天然置換基を模造している。
【００３１】
用語「水素結合受容体基」とは、Ｏ−アルキル基または隣接する化学部上に水素原子と水素結合を形成する充分な電子濃度を有した他の基、などの基を言うものである。
【００３２】
用語「炭化水素」とは炭素と水素を含んだ一価遊離基を言うものであって、直鎖状、分枝状または環状である。炭化水素は線形、分枝および環状炭化水素を含み、置換または非置換アルキル基、アルキレン基、不飽和炭化水素基を含んでいる。
【００３３】
用語「アルキル」は炭素と水素を含んだ飽和一価遊離基を言うものであって、環状、分枝状または直鎖状である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、＋イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルがある。好ましきアルキル基としてはＣ1−Ｃ6アルキル基がある。
【００３４】
用語「アルキレン」とは、飽和炭化水素をを言うものであって、二価（直鎖状、分枝状または環状）であり、選択的に飽和されている。
【００３５】
その他、この発明の化合物の置換基を表す用語は当業界において従来から使用されているものである。用語「アルキレンアリル」とはベンジル基またはエチレンフェニル基などのアルキレンフェニルを含むものである。
【００３６】
用語「アルキルアリル」とはアルキル基を置換基として有するフェニル基などのアルキルフェニルを含むものである。
【００３７】
用語「アリル」とは置換または非置換一価芳香族遊離基を言うものであって、単一の環（例えばベンゼン）または多重縮合環（例えばナフチル、アンスラセニル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、フェナンスリル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌ））であり、かつ環上のいかなる位置でもこの発明の化合物に結合できるものである。アリル基の他の例としては、１以上の窒素、酸素またはイオウ原子を環中に含んだイミダゾール、フリル（ｆｕｒｙｌ）、ピロール、インドールを有した複素環芳香族環システム「ヘテロアリル」基または非置換または置換フューズド（ｆｕｓｅｄ）環システムがある。
【００３８】
用語「アルコキシ」とはエーテル結合により結合されたアルキル基を言うものであって、換言すると「アルコキシ」基は−Ｏ−アルキルで表され、ここでアルキルとは上記定義したものである。
【００３９】
用語「低級アルコキシ」基とは１〜６個、より好ましくは、１〜４個の炭素原子を含んだアルコキシ基を言う。
【００４０】
用語「環状」とは炭素環式または複素環式基を言うもので、好ましくは、５または６員環である。複素環式環は炭素以外の窒素、イオウおよび酸素から選ばれた４個までの原子を含んでいる。
【００４１】
用語「有効量」とは選ばれた化合物の量を言うものであって、その使用や投与において有効なものを指す。この発明の治療的方法においては、必要とされる精密な量は選ばれた化合物、年齢、主体の重量、投与経路によって変化するものであるが、日常的な実験により容易に決定可能である。
【００４２】
用語「置換」とは炭素（または窒素）位置における
ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、チオール、アルキル基（好ましくはＣ1−Ｃ6）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリル）、アルキレンエステル（付加がアルキレン基上であり）を含むエステル（好ましくは、エステル機能よりもＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリル基で置換されていて、好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリルである）、チオエーテル（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリル）、チオエステル（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリル）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロまたはアミン（５または６員環アルキレンアミン、好ましくは、Ｃ1−Ｃ6アミンまたはＣ1−Ｃ6ジアルキルアミンを含む）、アルカノール（好ましくは、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリル）、またはアルカン酸（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキルまたはアリル）による置換である。
【００４３】
好ましくは用語「置換」とはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル酸、ニトロおよびアミン（モノ−またはジ−アルキル置換アミンを含む）の使用を言う。用語「非置換」とは１個以上のＨ原子での置換を意味する。
【００４４】
用語「アミノ酸残基」とはアミノ酸遊離基を言い、アミノ酸から取得または誘導されるものである。多くの例において、アミノ酸残基はα、βまたはγアミノ酸から形成され、活性酸または他の基と反応して、この発明のフタールアミド（ｐｈｔｈａｌａｍｉｄｅ）化合物のアミド基を形成する。
【００４５】
用語「結合部位」とはその部位において−ヘリカル蛋白質結合およびある反応または活動を引き出す部位を言うものであり、その活動は直接または間接である。またこの発明の化合物は作用薬的または拮抗剤的な方法でヘリカル結合部位の結合部位において結合する。結合部位は他の蛋白質、受容体（細胞表面受容体またはＧ−蛋白質結合受容体など）、信号蛋白質、アポプトチック（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ）通路（特に神経アポプトシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ））に含まれる蛋白質、活性部位および酵素の調節ドメイン、成長要因、ＤＮＡ、ＲＮＡ（ポリヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチドを含む）、ウイルスフュージョン（ｆｕｓｉｏｎ）蛋白質およびウイルスコート蛋白質などであり得る。
【００４６】
用語「薬学的に受容可能なキャリアー」とはキャリアー、添加剤または賦形剤を言うものであり、投薬される主体にとって受容不可能なほどに毒性ではない。薬学的に受容可能な賦形剤はＥ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されており、当業界において周知のものである。
【００４７】
この発明の化合物の用語「薬学的に受容可能な塩」とは一般に、例えばアミン基、カルボキシル酸基または他のサンプル酸−塩基反応中でイオン化され得る基の存在の故に塩を形成できる化合物の薬学的受容可能な塩形態を言うものである。
【００４８】
この発明で考慮されるようなアミン化合物の薬学的に受容可能な塩とは例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩などの無機アニオンを対イオンとして有したアンモニウム塩、またはアセテート、マロネート（ｍａｌｏｎａｔｅ）、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸、シナメート（ｃｉｎｎａｍａｔｅ）、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）などの有機アニオンを含むものである。カルボキシル酸基を有したこの発明の化合物は薬学的に受容可能な塩、一般的にはカルボキシレート塩をも形成する。
【００４９】
この発明の化合物は上記のものまたは薬学的組成物であって、該組成物はこの発明の化合物の１以上の有効量を含んでおり、選択的には薬学的に受容可能なキャリアー、添加剤または賦形剤と組み合わされるものである。
【００５０】
またこの発明は作用薬的または拮抗剤的方法において、α−ヘリカル蛋白質を模造するのに使用される。１以上のこの発明の化合物は、結合部位が他の蛋白質、受容体（細胞表面受容体またはＧ蛋白質結合受容体）、信号蛋白質、アポプトチック通路（特に神経アポプトシス）に含まれる蛋白質、活性部位および酵素の調整ドメイン、成長要因、ＤＮＡ、ＲＮＡ（オリゴヌクレオチドを含む）、ウイルスフュージョン蛋白質およびウイルスコート蛋白質などであると否とに拘わらず、α−ヘリカル蛋白質のその結合部位への結合を模造または抑制するのに、使用される。この発明の１以上の化合物はカルモデュリン（ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ）のカルモデュリン依存ホスホジエステラーゼ酵素（ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢまたはＰＤＥ１Ｃ）への結合を抑制するのに使用できる。
【００５１】
この発明の１以上の化合物はまた薬学的に受容可能なキャリアー、添加剤または賦形剤中に使用されるものであって、その適切な投薬量は毎日約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、最も好ましくは２０ｍｇ／ｋｇ／日である。所望の投薬量は単一投与でも適宜な間隔で、数回の投与に分けてもよく、毎日例えば２、３、４以上に分ける。
【００５２】
理想的には、約０．０５〜５μＭの範囲にある活性化合物の有効ピークプラズマ濃度を達成するには、活性成分を投与する。例えば活性成分、選択的には生理的食塩水の０．０５〜１０％溶液の静脈内注入により、または活性化合物およびその意図された目標に応じて約１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは約５〜５００ｍｇの活性成分を含む塊薬として経口投与することにより、これは達成できる。
【００５３】
望ましい血液レベルは、約０．０１〜２．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供する連続注入または活性成分の約０．０５〜１５ｍｇ／ｋｇを含んだ断続的注入により保たれる。できる場合には経口投薬は、ＧＩ管（ｔｒａｃｔ）からの化合物の生物学的有用性および投与される化合物の薬物動態に依存する。治療に用いるにはこの発明の化合物は低級化学物として投与できるが、薬学的に受容可能なキャリアー、添加剤または賦形剤と組み合わせて提供される活性成分を薬学的調合物として提供するのが望ましい。
【００５４】
薬学的調合物は、経口、直腸、鼻、局部（頬および舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）など、投与に適したものを含む。この発明の組成物は塊薬、なめ薬またはペーストで提供できる。経口投与のための錠剤およびカプセルは結合剤、充填剤、潤滑剤、分解剤または加湿剤などの従来の賦形剤を含んでもよい。
【００５５】
錠剤は当業界周知の方法でコーティングしてもよい。経口液状調合剤は例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤などの形態でよい。また使用前に水またはその他の適宜なビヒクルとの組成のための乾燥製品としても提供できる。
【００５６】
そのような液状調合物は懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）または保存剤などの従来の添加剤を含んでもよい。所望ならば、上記したような調合物は業界で周知の方法を使って組成物中の活性成分の持続性特性を提供するのに適している。
【００５７】
薬学的にはこの発明の化合物は好ましくは薬学的に受容可能なキャリアーと混合される。一般に、薬学的な組成物は経口投与が好ましいが、非経口、特に静脈内または筋肉内投薬形態、その他の非経口ルートとしては経皮、経頬、皮下、座薬、鼻腔内吸入などの投与形態がある。経口投薬形態は好ましくは錠剤やカプセル（好ましくは硬軟ゼラチン）形態である。静脈内および筋肉内形態は好ましくは無菌食塩水である。勿論この発明の組成物を不安定にしたり治療活動を弱めたりすることなく、特定の投与ルートに応じて当業者が適宜変更することができる。
【００５８】
特にこの発明の化合物を水または他のビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）により可溶にする変更は当業者の技術範囲内の僅かな変更（塩構造など）で可能である。患者に最高に有益な効果を齎すようにこの発明の化合物の薬物動態を管理するために特定の化合物の投与ルートや投薬計画を変更することも当業者の技術範囲内である。
【００５９】
この発明の化合物を含んだ構造は固体、半固体、凍結乾燥粉体または液体投薬形態であり、例えば錠剤、カプセル、粉体、持続性構造、溶液、懸濁液、エマルジョン、座薬、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾルなどであり、正確な投薬量の簡単な投与に適したユニット投薬形態が望ましい。
【００６０】
組成物は一般に従来の薬学的キャリアーまたは賦形剤を含んでおり、さらに他の薬剤、キャリアーなどを含んでもよい。好ましくは、組成物は化合物またはこの発明の化合物の約０．０５〜７５−８０重量％であり、残りは適宜な薬学的添加剤、キャリアーおよび／または賦形剤である。経口投与にはそのような賦形剤は薬理学級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン（ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｃｃｈａｒｉｎｅ）、タルカム、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど含んでいる。所望なら、組成物はさらに加湿剤、乳化剤または緩衝剤などの少量の非毒性補助物質を含んでもよい。
【００６１】
液状組成物は、化合物（約０．５〜２０％）、選択的に薬学的な添加剤をキャリアー中に溶解または分散させて溶液または懸濁液を形成することにより、準備できる。キャリアーとしては例えば水性生理的食塩水、水性デキストロース、グリセロールまたはエタノールがある。経口液状調合物中に用いるには、組成物は溶液、懸濁液、エマルジョンまたはシロップとして準備され、水または通常の生理的食塩水中での水和に適した液状または乾燥形態で提供される。
【００６２】
経口投与のための固体調合物中に組成物が使用される場合には調合物は錠剤、顆粒、粉体、カプセルなどである。錠剤構造では、化合物は一般に添加剤（例えばサッカリドまたはセルロース調合物）、結合剤（澱粉、ペーストまたはメチルセルロースなど）、充填剤、分解剤および一般に医療調合物の製造に用いられる他の添加剤と一緒に調合される。
【００６３】
非経口投与のための注入可能組成物は一般に化合物を適宜な無菌生理的塩溶液などのｉ．ｖ．溶液を含んでいる。組成物はまた脂質またはリン脂質中の懸濁液、リポソーム懸濁液または水性エマルジョンとして調合できる。
【００６４】
この発明の薬学的組成物はまた鼻エアロゾルまたは吸入により投与できる。そのような組成物は周知の薬学的調合技術により調合でき、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的有用性を高める吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の溶液化または分散化剤を用いて生理的食塩水中の溶液として調合できる。
【００６５】
そのような投薬形態を準備する方法は当業者に周知または明白であり、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”（１７ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、１９８５）を参照のこと。この発明の化合物をウイルス感染に悩む患者に化合物の意図された効果を最大にすべく投与するに際して、当業者はこの発明のプロドラッグ形態の好ましき薬理動態学的パラメータを利用できる。
【００６６】
この発明の薬学的組成物は抗微生物剤、抗感染剤、抗癌剤または保存剤などの他の活性成分を含有できる。活性化合物の有効量または濃度がこの発明の薬学的組成物中に含有されるべきである。
【００６７】
そのような結合物の個々の化合物は順次または同時に分離したまたは組み合わせた薬学的調合で投与できる。
【００６８】
この発明の化合物の１以上が、第２の治療的活性剤と組み合わせて使用される場合には、各化合物の投薬量は化合物が単独で使用された場合と同じまたは異なる。適切な投薬量は当業者にとって推考容易である。
【００６９】
この発明の方法では、この発明の１以上の薬学的組成物は疾病状態または症状の処置または予防のために投与される。疾病状態または症状はα−ヘリカル蛋白質とそのための結合部位との相互作用により緩和される。該方法は、症状または疾病状態を処置し、解決し、低減しまたは除去する量と期間において、この発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む。
【００７０】
この発明の化合物を用いて処置される疾病または疾病状態としては例えば、ウイルス感染（Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染またはそのような感染に併発する症状（ＡＩＤＳ）、単純疱疹ウイルス感染（ＨＳＶ）感染、腫瘍および／または癌、乾癬を含む増殖性疾病、生殖器疣および超角化症を含む超増殖性ケラチン生成細胞病、魚鱗癬、角皮症、苔癬プラナス、高血圧、神経調節を促進する神経障害、喘息、尋常性狼瘡（紅斑性狼瘡）を含む自己免疫病、多重硬化症、リューマチ性関節炎を含む関節炎、リューマチ病、フィブロミアルジア、ショーグレン病、グレイヴ病、ＡＤＤなどの神経障害、記憶喪失、学習・言語障害、アルツハイマー病とパーキンソン病を含む神経衰退などがある。
【００７１】
この発明の組成物は抗微生物、抗感染剤、抗癌剤または保存剤などの他の活性化合物と一緒に投与できる。癌を含む腫瘍の処置のためにこの発明の化合物と共投与される場合には、代謝拮抗物質、Ａｒａ  Ｃ、エトポサイド、ドキソルビシン、タクソール、ヒドロキシウレア、ビンクリスチン、シトクサン（シクロホスフォアミド）またはマイトマイシンＣ、その他にもトポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩ抑制剤、アドリアマイシン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、カンポセシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）およびイリノテカンなど、ゲムシタビンなどの他の処理剤および、カンポセシンおよびシスプラチンに基づく処理剤が含まれる。これらの化合物はこの発明の化合物と薬学的調合または共投与されて追加的または相乗作用的抗癌活性を生じる。
【００７２】
上記したそのような組合せの個々の化合物は順次または同時に分離または組合せ薬学的調合で投与できる。この発明の１以上の化合物が第２の治療的活性剤と組み合わせて用いられる場合には、各化合物の投薬量は単独で使用される場合と同じまたは異なる。適切な投薬量は当業者にとって推考容易である。
【００７３】
テレフタールアミド誘導体の化学的合成。この発明の組成物は下記の一般的および合成方法により合成される。
【００７４】
一般的方法。この発明はαへリックス構造及び機能を模造する合成薬学的活性処理剤を形成する方法に係るものである。該方法はテレフタールアミドの誘導により行われるものであり、それにはフェニル環上で置換し、爾後テレフタールアミドのフェニル部分の１、４位置において２個のアミド基のそれぞれを置換する。
【００７５】
テレフタールアミド誘導体３−１０のモジュール合成を図１、方式１に示す。２−イソプロポキシ基がＯ―アルキル化により導入された。サンドメイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反応を用いてイオド−置換基を３−５に導入した。スチル結合によりビニル基をインストールして、メチルエステルを加水分解し、４−位置にカルボキシル酸を発生した。低級アミド結合形成には、ジイソプロピルアミンを使って対応する酸塩化物中間体を攻撃して３−７を得た。
【００７６】
Ｌｅｍｉｅｕｘ−ＪｏｈｎｓｏｎおよびＣｏｒｅｙ−Ｓｃｈｍｉｄｔ酸化により１−ビニル基をカルボキシル酸に転換した。３−８およびＬ−ロイシンの標準ペプチド結合によりテレフタールアミド  ３−９を得た。この合成を使って置換基Ｘおよびこの発明の化合物の２個のアミド基上の置換基の導入を総括した。
【００７７】
２−イロプロピルアミノアナローグ３−１７を同様な方法で準備した（図２、方式２）。市販の２−ニトロテレフタール酸−１−メチルエステル（３−１１）をシュウ酸塩化物で処理してＮ，Ｎ―ジイソプロピル−テレフタールアミド酸メチルエステル（３−１２）を発生した。３−１２中の２−ニトロ基をＳｎＣｌ2を用いてアミン基に還元し、ついで３−１３を還元アミノ化によりアルキル化した。メチルエステルの加水分解によりカルボキシル酸３−１５を得て、Ｌ−ロイシンと結合してテレフタールアミド３−１６を発生した。類似の誘導体もこの一般的方法により容易に合成できる。
【００７８】
低級第三アミド上の異なる置換基を用いたテレフタールアミドの合成を図３、方式３に示す。ステップｃにおける反応物、非対称第二アミン３−１９（２−イソブチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル）をＬ−アラニンメチルエステルを用いたイソブチルアルデヒドの還元アミノ化により準備した。
【００７９】
上記した一般的な合成方法に種々の変更を加えることは当業者推考容易である。
【実施例】
【００８０】
実験例。以下この発明の実験例を示すが、この発明はこれに限定されるものではない。
【００８１】
一般。全ての化学物はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＬａｎｃａｓｔｅｒまたはＳｔｒｅｍから得た。Ｍｉｒｕｓ  ＬＴ−１トランスフェクション反応剤はＭｉｒｕｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  （マディソン、ウィスコンシン）から購入した。アンチフラッグ（ａｎｔｉ−ｆｌａｇ）抗体（Ｍ２マウス単クローン）はＳｉｇｍａ―Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。グルタチオンセファローズ（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）４ＢビーズはＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージャージー）から購入した。
【００８２】
使用前にＫＯＡｃをオーブン中で乾燥した。全ての溶媒は適宜蒸留しかつ全ての反応は不活性（Ｎ2）環境下で行い、そうでない場合は断っている。シリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いてカラムクロマトグラフィーを行った。特に断らない限りは、1ＨＮＭＲおよび13ＣＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−５００およびＤＰＸ−４００スペクトル計上で室温で記録した。溶媒またはＴＭＳを内部標準として使って化学的変化は百分の１として表わされた。
【００８３】
全ての低分解能マススペクトルはＷａｌｔｅｒｓ  ＬＣ−ＭＳ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ検知器を用いてエール  ユニヴァーシティーで得られた。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）−ＭＳ実験を８ｋＶ加速電位、７０ｅＶ電子エネルギー、１００μＡ放出電流および２００℃イオン源温度を用いて行った。全ての高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）はアーバナ平原のＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＩｌｌｉｎｏｉｓのＭａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  からフライトマススペクトル計のＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａ四電極（四極子）タイム上で得られた。比回転値はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ  ３４１上でＮａ／Ｈａｌ（５８９ｍｍ）の波長を用いて２０℃で測定された。化合物は図１〜３に現われる順で番号を付けた。
【００８４】
一般的合成。４−アミノ−３−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（３−４）。４０ｍｌのアセトン中２．０４５ｇ（１２．２３ｍｍｏｌ）メチル４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾアート（３−３）の溶液に１．８３ｍｌ  ２−イオドプロパン（１８．３４ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）および７．９７ｇ（２４．４５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）Ｃｓ2Ｃ０3を添加した。得られた混合物を１０ｈ還流させて、１０ｍｌの濃縮水酸化アンモニウムを添加した。溶液を３０ｍｉｎ還流させて、室温まで冷却した。混合物を水で希釈しＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を化合させててブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥した。生混合物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で純化して、３−４を無色油（２．３００ｇ、９０％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，２ＣＨ3），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．３２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），４．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊl＝８．２１Ｈｚ，Ｊ2＝１．８０Ｈｚ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２１．８７，５１．４３，７０．４７，１１３．１０，１１３．６８，１１８．８１，１２３．７０，１４２．２２，１４３．８１，１６７．２３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ11Ｈ16ＮＯ3２１０．１１０１，  ｆｏｕｎｄ  ２１０．２０３２（Ｍ+＋Ｈ）。
【００８５】
４−イオド−３−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（３−５）。０℃の３０ｍｌＨ2Ｏ中の０．７５ｍｌＨ2ＳＯ4（水中９６％）の溶液に、２０ｍｌＭｅＯＨ中の２．３００ｇ（１１．００ｍｍｏｌ）３−４の溶液を添加した。この混合物に２０ｍｌの水中の０．９３ｇＮａＮＯ2（１３．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を２０ｍｉｎ間滴下添加して、ついで溶液を０℃で１５ｍｉｎ間攪拌した。得られた混合物に３．６６ｇＫＩ（２２．０１ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）と６３．５４ｍｇＣｕ（ブロンズ）（１．００ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）とを添加した。溶液を８ｈ還流しついで室温に冷却した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を化合させ、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（ａｑ．）溶液とブラインで洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥した。生材料をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）上でカラムクロマトグラフィーで純化した。３−５を黄色油（３．０３７ｇ、８６％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，２ＣＨ3），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊl＝８．１０Ｈｚ，Ｊ2＝１．７４Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２１．３５，５１．６０，７１．２７，９４．３７，１１３．１４，１２２．３１，１３０．６３，１３８．８２，１５５．９８，１６５．３５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ11Ｈ14ＩＯ3３２１．１３２５，  ｆｏｕｎｄ  ３２１．１３３０（Ｍ+＋Ｈ）。
【００８６】
３−イソプロポキシ−４−ビニル−安息香酸メチルエステル（３−６）。２０ｍｌの脱酸素無水トルエン中の３．０３７ｇ３−５（９．４９ｍｍｏｌ、）および８７７ｍｇＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．７６０ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ．）に、３．３３ｍｌトリブチル（ビニル）スズ（１１．４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。溶液を１２ｈ還流し、室温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮した。水を添加し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を化合させついでＭｇＳＯ4で乾燥した。生材料をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１〜４／１）上のカラムクロマトグラフィーで純化して、３−６を澄黄色油（２．００１ｇ、９５％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２ＣＨ3），３．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１８Ｈｚ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７９Ｈｚ），６．８９（ｑ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２１．１２，５０．９８，６９．８１，１１３．５９，１１５．１９，１２０．９５，１２５．４２，１２９．４５，１３０．５５，１３１．２６，１５４．０５，１６５．４６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ13Ｈ17０3２２１．２０８４，  ｆｏｕｎｄ  ２２１．４１１５（Ｍ+＋Ｈ）。
【００８７】
３−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ―ジイソプロピル−４−ビニル−ベンザミド（３−７）。３０ｍｌＭｅＯＨ中の２．００１ｇ３−６（９．１１ｍｍｏｌ）に３０ｍｌ６ＭＮａＯＨ（ａｑ．）（１８．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。溶液を室温で終夜攪拌し、減圧下で濃縮した。水を混合物に添加しｐＨ＝１に酸性化した。ＥｔＯＡｃを使って製品を有機層に抽出した。化合した有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ4で乾燥した。ＥｔＯＡｃを除いて生３−イソプロポキシ−４−ビニル−安息香酸を得て、次のステップに備えた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２ＣＨ3），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２１Ｈｚ，ＣＨ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８０Ｈｚ），６．９５（ｑ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊl＝７．９６Ｈｚ，Ｊ2＝１．２８Ｈｚ），１２．５９（ｓ，１Ｈ，Ｃ０2Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２１．８３，７０．７３，１１４．７７，１１６．５５，１２２．３２，１２６．２０，１２９．１２，１３１．０７２，１３２．９７，１５４．７１，１７２．１８２。
【００８８】
３−イソプロポキシ−４−ビニル−安息香酸を新たに希釈したＣＨ2Ｃｌ2で溶かし、１．６６ｍｌシュウ酸塩化物（１８．９８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をゆっくり添加した。ＤＭＦの滴を添加し、混合物を室温下で２ｈ攪拌した。この間反応混合物は懸濁液から清明溶液に変化した。ＣＨ2Ｃｌ2を減圧下で除き、生材料を室温下で終夜保った。無水ＣＨ2Ｃｌ2中の３−イソプロポキシ−４−ビニル−安息香酸塩化物の溶液に３．３２ｍｌＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２３．７３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）をゆっくり添加し、得られた混合物を室温下で３ｈ攪拌した。溶液を水で洗浄し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）上でのカラムクロマトグラフィーを使って製品を純化し、３−７を無色清明油（２ステップ後、２．０３７ｇ、７７％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．００（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．１６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，２ＣＨ3），３．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），４．３９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３０Ｈｚ，ＣＨ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８５Ｈｚ，ＣＨ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｑ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２０．８８，６９．５８，１１０．９０，１１３．５４，１１７．２２，１２５．１９，１２７．２７，１３０．１５，１３６．４８，１５３．７８，１６９．３８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ18Ｈ28ＮＯ2２９０．２４３３，  ｆｏｕｎｄ  ２９０．２４３７（Ｍ+＋Ｈ）。
【００８９】
２−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−テレフタールアミド酸（３−８）。１２ｍｌ  ２：１  ｔＢｕＯＨ／ＣＣｌ4混合物中の３４７．９ｍｇ３−７（１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に４ｍｌの水を添加した。１５．３ｍｇＯｓＯ4（０．０６，ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し混合物を室温で１５ｍｉｎ攪拌した。６４２．８ｍｇＮａＩＯ4（３．００ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加し、懸濁駅を４ｈ攪拌した。全ての出発点材料が消費されたときに溶液を水で希釈し、製品をＥｔ2Ｏ中に抽出した。化合有機層を１０％ＮａＨＳＯ3（ａｑ．）と水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を低圧下で除き、中間体４−ホルミル−３−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンザミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．１４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．３９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ＣＨ3），１．５３（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），３．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．７６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．４６（ｓ，Ｈ，ＣＨＯ）。
【００９０】
ＤＭＦ中の４−ホルミル−３−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ―ジイソプロピル−ベンザミドの溶液に６７８．３１ｍｇピリジニウムジクロメート（１．８０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加し、得られた混合物を室温下で６ｈ攪拌した。エチルエーテルを添加した。エーテル層をデカントし１ＭＮａＯＨ（ａｑ．）で抽出した。水性層を化合させ、ｐＨ＝１に酸性化した。製品をＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して３−８を白色固体（１８７．３ｍｇ、２ステップ後６１％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ＣＨ3），４．５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ17Ｈ26ＮＯ4３０８．４４１２，  ｆｏｕｎｄ  ３０８．４４１０（Ｍ+＋Ｈ）。
【００９１】
（Ｓ）−２−（４−ジイソプロピルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（３−９）。９０．７ｍｇ３−８（０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０ｍｌ無水ＣＨ2Ｃｌ2中の５９．０４ｍｇＬ−ロイシンメチルエステル塩化水素酸塩（０．３２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、４３．９２ｍｇ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）０．０５ｍｌＥｔ3Ｎ（０．３２５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加し、５６．６ｍｇ１−（３―ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボンジイミド塩化水素酸塩（０．２９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し得られた混合物を室温で２４ｈ攪拌した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ．）溶液、１０％クエン酸（ａｑ．）溶液および水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し低圧で濃縮した。生材料をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）上でカラムクロマトグラフィーにより純化し黄色油として３−９を得た（１５９．７ｍｇ、８５％）。［α］D＝−１２９．９°（ｃ０．０２８３，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２ＣＨ3），１．１２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ＣＨ3），１．４６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．５１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），４．８１（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝２１．３９，２１．４１，２２．８２，２２．９０，２２．９６，２３．８９，２６．８７，４２．９８，５３．４０，５３．５２，７２．２５，７４．２８，１１３．２２，１１９．３１，１３３．７４，１３３．７６，１４４．８１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ39Ｎ2０5４３５．２８５９，  ｆｏｕｎｄ  ４３５．２８７２（Ｍ+＋Ｈ）。
【００９２】
（Ｓ）−２−（４−ジイソプロピルカルバモイル−２−イソプロピルアミノ−ベンゾイルアミノ）−４−メチルーペンタン酸（３−１７）。［α］D＝−１５．６°（ｃ０．０９０，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝０．９６（ｑ，６Ｈ，２ＣＨ3），０．１５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２ＣＨ3），１．５２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．７５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2，ＣＨ），３．６５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ），３．８７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），４．５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝２０．６１，２０．７２，２１．５９，２２．６３，２２．６７，２３．２８，２６．１０，４１．０４，４４．７３，４６．９９，４７．０２，５２．０９，５２．６２，１０９．４０，１１２．２１，１１７．４０，１３０．２８，１３０．３３．１３０．４２，１４３．２７，１４３．２９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ38Ｎ3０4４２０．２８６２，  ｆｏｕｎｄ  ４１９．２８６５（Ｍ+＋Ｈ）。
【００９３】
（Ｓ）−２−｛４−［イソブチル−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチル）−カルバモイル］−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（３−２２）。［α］D＝−３９．１°（ｃ０．０９８，２０°Ｃ，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝０．７２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２ＣＨ3），０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２ＣＨ3），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２ＣＨ3），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ3），１．６９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ2），３．０３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3），４．３１（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ（Ｍｅ）2），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＮＨ），４．８５（ｔ，１Ｈ，ＣＨ（ｉＢｕ）ＣＯ2Ｍｅ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ．１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ．１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝１４．４２，１９．８９，２０．００，２１．７８，２１．８１，２１．８６，２２．８３，２５．７２，２８．２５，４１．８５，４１．８９，５７．１９，５８．９２，７３．３２，１１３．５７，１１９．５８，１３２．３０，１４１．５０，１５７．０２，１６６．７０，１７２．１１，１７２．７５，１７４．１１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ26Ｈ41Ｎ2Ｏ7４９３．２９１４，  ｆｏｕｎｄ  ４９３．２９０７（Ｍ+＋Ｈ）。
【００９４】
（Ｓ）−２−（４−ジイソプロピルカルバモイル−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（３−２６）。［α］D＝−４．７７°（ｃ０．０１２５，２０°Ｃ，ＣＨＣｌ3）。lＨ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．９６，（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ1＝８．０Ｈｚ，Ｊ2＝４．０Ｈｚ，２ＣＨ3），１．１２（ｂｒｏａｄ，６Ｈ，ＮＣＨ（ＣＨ3）2），１．５１（ｂｒｏａｄ，６Ｈ，ＮＣＨ（ＣＨ3）2），１．６８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ2），３．５０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ，２ＮＣＨ（ＣＨ3）2），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3），３．９９（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ2Ｍｅ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊl＝７．８８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３６Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝２１．９０，２２．４８，２３．６８，２６．６３，４２．１８，４７．７５，４８．７７，５３．２１，５３．２７，５７．３３，１１０．６７，１１９．０８，１２４．０１，１３２．９７，１４４．４４，１５９．７５，１６７．９０，１７２．４７，１７４．９８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ35Ｎ2Ｏ5４０７．２５４６，  ｆｏｕｎｄ  ４０７．２５４７（Ｍ+＋Ｈ）。
【００９５】
（Ｓ）−２−（４−ジメチルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３−３３）。［α］D＝＋７．０４°（ｃ０．００１８，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝１．５０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ3，ＣＨ），１．５９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ3），２．９６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3），３．１１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3），４．８２（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＯＣＨ（ＣＨ3）2），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１９．１７，２２．３９，２２．５２，４９．０３，５２．８２，７２．８８，１１３．２１，１１９．６４，１３２，８４，１５６．６８，１７４．０５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ17Ｈ25Ｎ2Ｏ5３３７．１７６３，  ｆｏｕｎｄ  ３３７．１７６６（Ｍ+＋Ｈ）。
【００９６】
（Ｓ）−２−（４−ジメチルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（３−３５）。［α］D＝＋５７．８°（ｃ０．００８，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．８９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3），３．０１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），４．７２（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，ＯＣＨ（ＣＨ3）2），５．１０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２１．１９，２１．２８，２１．７３，３７．００，５３．６２，７２．０２，１１４．６８，１１８．８５，１２１．６６，１２５．２０，１２６．７６，１２６．８０，１２９．１９，１３２．２８，１３３．０８，１３５．６５，１５５．７７，１６４．０６，１６９．５３，１７４．８９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ5３９９．１９２０，  ｆｏｕｎｄ  ３９９．１９３５（Ｍ+＋Ｈ）。
【００９７】
（Ｓ）―２−（４−ジエチルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３−３７）。［α］D＝＋２２．２°（ｃ０．０１７６，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．４２（ｍ，９Ｈ，３ＣＨ3），３．１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．７２（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１２．７４８，１４．１３２，１８．５９６，２１．８２９，３９．２０７，４３．０８７，４８．４６３，５２．２４３，７２．３１７，１１１．９２１，１１８．３３９，１２２．１７１，１３２．３９４，１４１．３４４，１５６．１１６，１６３．９４０，１６９．９０９，１７３．４３８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ19Ｈ29Ｎ2Ｏ5３６５．２０７６，  ｆｏｕｎｄ  ３６５．２０７５（Ｍ+＋Ｈ）。
【００９８】
（Ｓ）−２−（４−ジエチルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（３−３８）。［α］D＝＋１１．２°（ｃ０．０１８９，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２ＣＨ3），１．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．４０（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ  ａｎｄ  ＣＨ2），３．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．４８（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２１．９００，２２．０８３，２２．７０２，２４．９１０，４１．７６２，５１．１２６，７２．２０５，１１１．９１７，１１８．４３６，１２２．１９１，１３２．５６３，１４１．４０１，１５６．０９９，１６４．２８５，１６９．９５７，１７３．４５５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ35Ｎ2Ｏ5４０７．２５４６，  ｆｏｕｎｄ  ４０７．２５５１（Ｍ+＋Ｈ）。
【００９９】
（Ｓ）−２−（４−ジイソブチルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３−３９）。［α］D＝＋１５．２°（ｃ０．０１２２，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．６７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２ＣＨ3），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２ＣＨ3），１．４０（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，ＣＨ3），１．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，ＣＨ2），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．７３（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１８．６４８，１９．６９０，２０．１０４，２１．８１２，２１．９５７，２６．０６５，２６．６５０，４８．５４０，５０．９９３，５２．３１４，５６．３１５，７２．３３５，１１２．８９３，１１９．０８５，１２２．１７３，１３２．３１０，１４１．６５１，１５６．１８３，１６４．０７２，１７１．１８６，１７３．５５０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ37Ｎ2Ｏ5４２１．２７０２，  ｆｏｕｎｄ  ４２１．２７１４（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１００】
（Ｓ）−２−（４−ジイソブチルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（３−４０）。［α］D＝＋８．２８°（ｃ０．０１７４，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．６８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２ＣＨ3），０．９２（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．４０（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．６８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2  ａｎｄ  ＣＨ），１．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４１ＨｚＣＨ2），３．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．７６（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），６．９２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１９．７０２，２０．１０５，２１．８２７，２１．８８６，２１．９９７，２２．０９３，２２．７１４，２４．９２１，２６．０６９，２６．６５１，４１．７７４，５０．９８０，５１．２５０，５２．１５０，５６．３２５，７２．１６７，１１２．８２８，１１９．１０８，１２２．１３０，１３２．４０７，１４１．６５９，１５６．１１０，１６４．３５７，１７１．１６１，１７３．４９８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ26Ｈ43Ｎ2Ｏ5４６３，３１７２，  ｆｏｕｎｄ  ４６３．３１７５（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１０１】
（Ｓ）−２−（４−ジイソブチルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（３−４１）。［α］D＝＋２０．６°（ｃ０．０１５８，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．６８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２ＣＨ3），０．９４（ｍ，１２Ｈ，４ＣＨ3），１．４１（ｍ，６Ｈ，２ＣＨ3），１．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，ＣＨ2），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．７６（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１７．９８４，１８．９６８，１９．６９２，２０．１１２，２１．７８１，２２．０４８，２６．０５８，２６．６４２，３１．４０９，５０．９７２，５１．９５７，５６．３１７，５７．５３４，７１．９１６，１１２．６５１，１１９．０２４，１２２．１５７，１３２．４９３，１４１．６３７，１５６．１１４，１６４．４９３，１７１．１８７，１７２．４２２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ4lＮ2Ｏ5４４９．３０１５，  ｆｏｕｎｄ  ４４９．３０１８（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１０２】
（Ｓ）−２−（４−ジフェニルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸（３−４２）。［α］D＝＋４１．８６°（ｃ０．０７１，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝１．４６（ｍ，９Ｈ，ＣＨＣＨ3，ＣＨ（ＣＨ3）2），４．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ2Ｍｅ），４．８６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），４．９４（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨ3）2），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＣＨ），７．０３−７．６１（１０Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＣＨ），７．７４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１７．３０，２０．８５，２０．９２，２０．９９，４７．７８，７１．５２，１１４．０７，１１５．４４，１１７．８５，１１８．８８，１２１．１８，１２３．２１，１２４．２９，１２４．３６，１２５．３４，１２６．４５，１２６．８２，１２７．９２，１２８．０１，１２８．８３，１３１．４５，１３３．０６，１５４．９６，１６１．０３，１６３．４９，１６６．５４，１７３．３４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ26Ｈ27Ｎ2Ｏ5４４７．１９２０，  ｆｏｕｎｄ  ４４７．１９２６（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１０３】
（Ｓ）−２−（４−ジフェニルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸（３−４３）。［α］D＝−１４．４°（ｃ０．０５３，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝０．９８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），１．４５（ｄｄ，６Ｈ，Ｊl＝５．１９Ｈｚ，Ｊ2＝３．６Ｈｚ，２ＣＨ3），１．７６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ2），４．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣ０2Ｍｅ），４．９２（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨ3）2），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ），７．０３−７．２１（１０Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊl＝５．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．６Ｈｚ，ＣＨ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，ＣＨ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）。l3Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２０．１１，２３．４６，２８．７５，４２．２６，５３．６２，７４．１３，１１６．９１，１２２．０８，１２７．０９，１２８．２５，１２８．９７，１３２．４６，１４０．５３，１４１．７８，１５５．８４，１６８．４９，１７２．３６，１７３．９１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ29Ｈ33Ｎ2Ｏ5４８９．２３８９，  ｆｏｕｎｄ  ４８９．２４０５（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１０４】
（Ｓ）−２−（４−ジフェニルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（３−４４）。［α］D＝−７．３７°（ｃ０．００３３，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２ＣＨＣＨ3），１．３６（ｄｄ，６Ｈ，Ｊl＝１５．９Ｈｚ，Ｊ2＝６．１Ｈｚ，ＯＣＨ（ＣＨ3）2），１．５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2），１．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3），４．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＯ2Ｍｅ），４．７３（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨ3）2），６．９８−７．５７（１２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，ＣＨ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，ＮＨ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２２．２０，２２．３９，２２．５４，２３．１１，２５．３５，４２．２１，５１．７０，５２．５８，７２．７４，１１５．３５，１２２．１５，１２３．４９，１２７．０９，１２７．７４，１２９．６７，１３２．４６，１４０．５１，１４３．８８，１５５．８８，１６４．６５，１６９．７９，１７３．９２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ30Ｈ35Ｎ2Ｏ5５０３．２５４６，  ｆｏｕｎｄ  ５０３．２５２８（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１０５】
（Ｓ）−２−（４−ジフェニルカルバモイル−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（３−４５）。［α］D＝＋２９．２°（ｃ０．０９０，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝０．９３（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ1＝２５．２Ｈｚ，Ｊ2＝５．６Ｈｚ，２ＣＨ3），４．７７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），４．７８（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨ3）2），６．２５−８．０３（１９Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２１．３３，２１．３６，２１．４３，３１．０２，３１．９８，５４．７２，７３．１０，１１５．６２，１１７．８８，１２０．６４，１２２．２４，１２７．４６，１２７．５０，１２８．９７，１２９．０１，１２９．６３，１２９．９５，１３０．１５，１３０．１９，１３２．３５，１３７．２５，１５７．０３，１６５．５３，１７３．４２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ32Ｈ31Ｎ2Ｏ5５２３．２２３３，  ｆｏｕｎｄ  ５２２３．２２３１（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１０６】
（Ｓ）−２−｛４［（（Ｓ）−１−カルボキシ−エチル）−イソブチル−カルバモイル］−２−（ナフタレン−２−イロキシ）−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸（３−５０）。［α］D＝＋１１．９°（ｃ０．０３１，２０℃，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝０．６８（ｄｄ，６Ｈ，Ｊl＝５．２Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ，２ＣＨ3），０．９２（ｄｄ，６Ｈ，Ｊl＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝３．６Ｈｚ，２ＣＨ3），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｂｒｏａｄ，ｓ，２ＣＯＯＨ），７．２８−７．９２（１０Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ＝２１．１７，２１．２２，２１．２６，２２．６９，２２．７６，２２．８９，２５．３７，２５．７０，２５．７６，４０．６８，４１．２２，５２．０８，５２．２８，６１．８６，６１．９３，１１４．５４，１１４．５７，１１９．８５，１１９．９１，１２３．４２，１２３．４６，１２５．７４，１２７．３７，１２７．８８，１２８．３５，１３０．３９，１３０．９４，１３１．３８，１３１．５８，１３５．２５，１３８．８９，１５５．１２，１６６．９６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ30Ｈ35Ｎ2Ｏ7５３５．２４４４，  ｆｏｕｎｄ  ５３５．２４５０（Ｍ+＋Ｈ）。
【０１０７】
蛍光偏光分析。蛍光偏光実験はＰｈｏｔｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ装置上で０．３ｃｍ通路長キュベットを用いて行った。スペクトルを１０．０ｎｍスリット幅を用いて２５℃で測定した。蛍光ラベルＢａｋペプチド（Ｆｌ−ＧＱＶＧＲＯＬＡＩＩＧＤＤＩＩＮＲ−ＣＯＮＨ2）を医学のエール  ユニヴァーシティー学校（ニューヘヴン、コネティカット）においてＨＨＭＩ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ／Ｋｅｃｋ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒから購入した。ペプチドのＮ―末端を蛍光プローブ（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）で覆い、Ｃ−末端をアミド化した。Ｂｃｌ−ｘLを表現させて前記[7]のように純化した。蛍光―含有ペプチドに４９５ｎｍにおける励磁を使い、最大５３５ｎｍのエクシマー放射をモニターした。
【０１０８】
種々の濃度で抑制剤（ｃａ．ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ貯蔵液）を１５ｎＭ  Ｆｌ−Ｂａｋおよび１８４ｎＭＢｃｌ−ｘL（２５℃，１０ｍＭＰＢＳ、ｐＨ７．４）中に滴定して偏光測定を記録した。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ２００１（Ｓｙｓｔａｔ  Ｃｏ．）リガンド結合マクロモジュールを用いて退化分析を行った。実験データを式（１）に入れてＩＣ50値を決定した。これを１６−ｍｅｒＢａｋペプチド（Ｋd＝１２０ｎＭ）の既知の親和性に関係付けて、抑制定数Ｋi[11,21]を得た。
【数１】
2008505850.tif 000006
（ｙ＝全結合、ｘ＝リガンドのログ濃度、ｍｉｎ＝非特定結合、ｍａｘ＝リガンドなしでの最大の結合）
【０１０９】
Ｂｃｌ−ｘLについてのテレフタールアミド分枝の結合親和性は蛍光ラベル１６ｍｅｒ−Ｂａｋペプチド（Ｆｌ−ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＤＩＮＲ−ＣＯＮＨ2）を用いて前記の蛍光偏光分析により査定された[14]。Ｂｃｌ−ｘLの疎水性亀裂中へのテレフタールアミドの競合結合によるこのプローブの変位は蛍光偏光の低減に至る。コンピューター的な退行分析を行ってＩＣ50値を決定した。これを１６−ｍｅｒＢａｋペプチド（Ｋd＝０．１２０μＭ）の既知の親和性に関連付けて抑制剤[11,21]の抑制定数（Ｋi）を得た。この分析の有効性をテストすべく、非ラベルＢａｋペプチドをＢｃｌ−ｘLを結合するための競合抑制剤として用い、０．１２２μＭのＫiを得たが、飽和滴定実験から得られたＫd値に密に対応した。
【０１１０】
異なる側鎖を具えた一連のテレフタールアミドを上記したように準備して、下記の表に示した。全ての分析は、テレフタールアミドの水中へのよい可溶性の証（ｔｅｓｕｔａｍｅｎｔ）である０．１％ＤＭＳＯ未満を含んだ１０ｍＭＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４，２９８Ｋ）中の０．０１〜１０００μＭテレフタールアミド溶液を用いて行われた。表３．１はテレフタールアミドがＢｃｌ−ｘLに対してよい親和性を有しており、Ｋi値が０．７８±０．０７μＭであることを示している。
【０１１１】
高級カルボクスアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の側鎖の範囲で化合物をスクリーンすることにより、高級置換基としてのイソブチル基が最善の抑制効果（３−９、３−１０、３−２９、３−３４）を呈することを見出した。新たに導入されたテレフタールアミド中の立体的中心は親和性に影響を及ぼさない（３−２６と３―２７とを比較することにより分かる）。テレフタールアミドの２位置中の最適アルコキシ基はイソプロポキシ（３−９、３−１０、３−３４、３−３７）であることが見出された。これはＢａｋペプチドのＬｅｕ７８の寸法を近く模造している。大きな（３−２９、３−３１）および小さな（３−２６、３−２７）置換基は親和性が低減している。
【０１１２】
低級カルボクスアミド上のＮ，Ｎ―アルキル置換基は中間から小さな置換基を好む。何故なら、Ｎ，Ｎ―ジメチル（３−３４）−ジエチル（３−３７）およびジイソプロピル（３−９、３−１０）テレフタールアミドアナローグは低級ミクロモルＫi値を有しており、アルキル置換基がフェニル基で置換された場合（３−４２、３−４３、３−４５）全んどの親和性は失われるからである。
【０１１３】
テレフタールアミド誘導体を高級カルボクスアミド部位中の遊離アミノ酸およびそれらのメチルエステルを比較すると、エステル基は顕著には結合に影響しない（３−９、３−１０）ことを示している。しかし３−３１や３−３２などのより親水性の乏しい化合物については遊離酸誘導体のみが水性溶液中に可溶である。２−イソプロピルアミノ・テレフタールアミド３−１７はその２−イソプロポキシアナローグ３−１０よりも４倍少ない親和性を示した。これは３−１０中における分子内水素結合が側鎖の配列を助けて結合を高めていることを示している。
【０１１４】
疎水性の側鎖の重要性はさらに３−３６の弱い結合により確認された。これは鍵となる置換基を欠いているのである。低級カルボクスアミド部分上の非対称置換基を有した一連のテレフタールアミド誘導体はＢｃｌ−ｘL相互作用の惑乱において活性を呈さず（３−２２、３−４６、３−５１）、３−５０のみが例外である。恐らく異なる結合モードの故であろう。分析結果によればテレフタールアミド誘導体は生体外で従来技術のテルフェニル骨組みの高い親和性を保持し、関係する化学の複雑さを低減することが確認された。
【０１１５】
表１。Ｂｃｌ−ｘL／Ｂａｋ錯体の拮抗剤としてのテレフタールアミド誘導体の蛍光偏光競合分析の結果。
【表１】
2008505850.tif 000007
2008505850.tif 000008
【０１１６】
各Ｋi値は３個の独立の実験の平均値を示す。
【０１１７】
（15Ｎ，1Ｈ）−アミド化学変化卵管通気（ｐｅｒｔｕｂａｔｉｏｎ）実験。（15Ｎ，1Ｈ）−２Ｄ−ＨＳＱＣスペクトルをＶａｒｉａｎＤＰＸ−６００スペクトル計上で記録した。１０％ＤＭＳＯ／Ｄ2Ｏ（２５℃、１０．０ｍＭ  ＰＢＳ、ｐＨ７．０）中のＢｃｌ−ｘLの濃度は２ｍＭ、０、１ｍＭ、２ｍＭ３−２６であった。
【０１１８】
蛍光偏光におけるＢａｋペプチドのテレフタールアミドでの置換は抑制剤とペプチドとはＢｃｌ-ｘL蛋白質の同じ面積に結合することを示している。テレフタ−ルアミドの結合モードを構造的に立証すべく、15ＮラベルＢｃｌ-ｘLを使って（15Ｎ，1Ｈ）−２Ｄ−アミド化学的変化卵管通気マッピングが上記したように行われた。化合物３−２６を添加するとＢｃｌ−ｘL上の多数の残基の変化に至った。Ａ８９、Ｇ９４、Ｙ１０１、Ｒ１０２、Ｌ１０８、Ｌ１１２、Ａ１１９、Ｒ１３９、Ａ１４２の残基は合成抑制剤３−２６の添加により顕著な化学シフト変化を呈した。
【０１１９】
Ｅ９６、Ｈ１１３、Ｉ１１４、Ｖ１２７、Ｉ１４０、Ｓ１４５、Ｖ１６１を含む他の残基は同じ条件下で適度な化学変化を呈した。これらの影響された残基はすべて蛋白質上のＢａｋヘリックスが結合する浅い割れ目内にある。結合ポケット内の）３−２６とＢａｋペプチドの重なりはテレフタレートアミドが実に螺旋の筒状形状を模造し、置換基が一連の疎水性接触を蛋白質と行っていること示している。
【０１２０】
テレフタールアミドが模造すべく設計されたＢａｋＢＨ３の残基Ｖ７４、Ｌ７８およびＩ８１はＢｃｌ−ｘLの残基Ｆ９７、Ｒ１０２、Ｌ１０８、Ｉ１４０およびＡ１４２の４Å内であり、ヘリカル模造３−２６の添加により、これらの全ては顕著な化学変化を呈した。Ｎ５との重複の故に、顕著には変化するように見えるが、Ｆ９７への効果は不明であった。テレフタレートアミド３−２６はＢａｋＢＨ３ペプチドが認識するのと同じ割れ目と目標としていることがこれらの結果で確認された。
【０１２１】
これらの結果を先に記載したテルフェニル３−１（Ｒ1＝Ｒ3＝ｉＢｕ、Ｒ2＝１−ナフタレンメチレン）の15Ｎ、1Ｈ−ＨＳＱＣマッピングと比較すると、両方の蛋白質模造（ｐｒｏｔｅｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）11についてＢｃｌ−ｘLと同様な結合モードが示される。両方の抑制剤により多く影響される残基はＢＨ３、Ｒ１０２中のＧ９４およびＢＨ２のＣ−末端領域中の１０８、およびＢｃｌ−ｘLのＢＨ１ドメイン中のＲ１３９、Ｉ１４０およびＡ１４２であった。
【０１２２】
これらの残基は全てＢａｋＢＨ３ヘリックスが結合するＢｃｌ−ｘL上の保存疎水性ポケット中に見出された[14]。これらまたは隣接する上記の残基の化学変化混乱は抑制剤とＢａｋＢＨ３ペプチドはＢｃｌ−ｘL外面の同じ面積を目標にしていることを示しており、αヘリックスの模造としてテレフタールアミドがテルフェニルの成功した代わりの骨組みであることを示している。
【０１２３】
ドッキング研究。ＡｕｔｏＤｏｃｋ３．０[22]を用いてドッキング研究が行われた。遺伝的アルゴリズム（Ｌａｍａｒｃｋｉａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  またはショートのためのＬＧＡ）が用いられ、リガンドの捩り角をＡＵＴＯＴＯＲＳを用いて変化させた。ドッキング実験のための他の全ての手順はＡＵＴＯＤＯＣＫプログラムのユーザーマニュアル通りにした。ドックした配座はＡＵＴＯＤＯＣＫプログラムによりフォースフィールドスコアリング関数を用いて自動的にランキングされた。１００個の異なる配座クラスターが１００ランから１．０Åのｒｓｍｄ許容値を使って見出された。これらの間で最高のランクのドックされた構造は分子視覚化に使用された。
【０１２４】
コンピュータードッキング研究の結果、Ｂｃｌ−ｘLの表面上のＢａｋペプチドのＢＨ３ドメインのための結合割れ目は合成抑制剤の目標であるということを示している。配座調査結果の９０％超がテレフタールアミドがこの領域にドックされていることを示している。Ｂｃｌ−ｘL／Ｂａｋ錯体中のＢａｋペプチドのＢＨ３ドメインとトップランクドック結果との重複はテレフタールアミド骨組みがＢａｋペプチドの３個の鍵アルキル側鎖に類似する螺旋配列を有していることを示している。
【０１２５】
配座研究。アミド−ＮＨと３−９のアルコキシ酸素原子との間の分子間水素結合は、２−イソプロポキシ基と高級イソブチル側鎖はテレフタールアミドの同じ側に位置していること、を確証している。この水素結合はプロトンＮＭＲ実験により確認された。この実験によると、加熱時（Δδ＝１．５４ｐｐｂ／Ｋ）のアミド−ＮＨ共鳴（δ＝０．５４ｐｐｍ）中の変化または濃度変化が小さいことを示している。比較としては、アニリンプロトンの２−イソプロピルアミノ−テレフタールアミド３−１７は濃度（７．３６ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3中で０．５Ｍ；６．５８ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3中で０．０５Ｍ；６．４６ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3、２９８Ｋ中で０．００５Ｍ）および温度（Δδ＝５．５ｐｐｂ／Ｋ）依存性を示している。これは分子内水素結合よりも分子間結合であることを示している。
【０１２６】
溶液中の３−２２中の低級第三アミドの配座はコンピューターシミュレーションおよび1Ｈ−ＮＭＲ分光学により立証された。Ａマクロモデルを用いたＭＮ２エネルギー最小化はＺ−配座が水中の８．０１ｋＪ／モール溶液により好まれ、かつＮＭＲ集積は３−２２の７２％がクロロホルム溶液中のＺ−配座を採用していることを示している。コンピューターシミュレーションによると、ＨbとＨcとはＺ−およびＥ―配座（それぞれ２．５２Åおよび２．６２Å）中のオルト−プロトンＨaに対して同じ距離を有していることを示している。しかし核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）のみはＨbとオルト−アリルプロトンＨa間でクロスピークすることが検知された。一方、ＨcとＨa間では顕著なＮＯＥ効果は認められなかった。これはＺ−が溶液中で主たる配座であることを示している。
【０１２７】
回転オーバーハウザー効果分光学（ＲＯＥＳＹ）によりＺ−およびＥ−配座の存在が確認された（図４Ａ）。ＨbとＨcの化学変化に対応する相関がＲＯＥＳＹ実験で観察された（図４Ｂ）。それによると３−２２の両配座は２９８ＫにおけるＤＭＳＯソリューション中に存在することが分かる。さらに、ＨaとＨbの信号は室温で裂かれ、３５３Ｋで融合した。これら実験の組合せにより、Ｚ−およびＥ−アミド配座が存在するが、Ｚ−配座が好ましい。
【０１２８】
全細胞中のＢｃｌ−ｘL／Ｂａｘの分裂。トランスフェクション前にＨＥＫ２９３細胞を適宜な濃度で２４時間放置し終夜培養した。１００μｌ澄んだ遊離ＲＰＭＩ媒体中にＭｉｒｕｓＬＴ−１トランフェクション反応剤（６μｌ）を滴下添加して室温で２０分間培養した。２μｇＨＡ―Ｂｃｌ−ｘLおよび２μｇＦｌａｇ−ＢａｘｐＣＤＮＡ３を希釈トランスフェクション反応剤に添加してピペットで穏やかに混合した。
【０１２９】
トランスフェクション反応剤／ＤＮＡ錯体を細胞に滴下添加して、細胞を穏やかにロックした。種々の濃度のテレフタールアミド化合物を含んだ中間溶液で細胞を２４時間培養した。細胞をＰＢＳ中でこすり、ＮＰ−４０リーシス緩衝液中で溶解した。ＨＡ−タッグＢｃｌ−ｘL蛋白質をＨＡ抗体により免疫沈降により回収した。洗浄しＬａｅｍｍｌｉ緩衝液（２ｘ）中で再懸濁させた。得られた混合物を１２．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に載せ、蛋白質分離を行った。ついでｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｏｌｔｓ分析のためにニトロセルロースに変質させた。Ｂａｘの存在がアンチフラッグ抗体で確認された。Ｂｃｌ−ｘLに結合したＢａｘ蛋白質の相関強度の測定によりテレフタールアミド化合物の抑制能力を決定した。
【非特許文献１】Ｊ．Ｍ．Ａｄａｍｓ，Ｓ．Ｃｏｒｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９８，２８１，１３２２−１３２６；Ｊ．Ｃ．Ｒｅｅｄ，Ｎａｔｕｒｅ１９９７，３８７，７７３−７７６．
【非特許文献２】Ｄ．Ｐ．Ｌａｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ１９９２，３５８，１５−１６．
【非特許文献３】Ｔ．Ｇ．Ｇｒａｅｂｅｒ，Ｃ．Ｏｓｍａｎｉａｎ，Ｔ．Ｊａｃｋｓ，Ｄ．Ｅ．Ｈｏｕｓｍａｎ，Ｃ．Ｊ．Ｋｏｃｈ，Ｓ．Ｗ．Ｌｏｗｅ，Ａ．Ｊ．Ｇｉａｃｃｉａ，Ｎａｔｕｒｅ１９９６，３７９，８８−９１；Ｅ．Ｒ．Ｆｅａｒｏｎ，Ｂ．Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｃｅｌｌ１９９０，６１，７５９−７６７．
【非特許文献４】Ａ．Ｓｔｒａｓｓｅｒ，Ｄ．Ｃ．Ｓ．Ｈｕａｎｇ，Ｄ．Ｌ．Ｖａｕｘ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ−Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ１９９７，１３３３，Ｆ１５１−Ｆ１７８．
【非特許文献５】Ｄ．Ｔ．Ｃｈａｏ，Ｓ．Ｊ．Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６，３９５−４１９．
【非特許文献６】Ｓ．Ｐ．Ｔｚｕｎｇ，Ｋ．Ｍ．Ｋｉｍ，Ｇ．Ｂａｓａｎｅｚ，Ｃ．Ｄ．Ｇｉｅｄｔ，Ｊ．Ｓｉｍｏｎ，Ｊ．Ｚｉｍｍｅｒｂｅｒｇ，Ｋ．Ｙ．Ｊ．Ｚｈａｎｇ，Ｄ．Ｍ．Ｈｏｃｋｅｎｂｅｒｙ，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００１，３，１８３−１９１；Ｉ．Ｊ．Ｅｎｙｅｄｙ，Ｙ．Ｌｉｎｇ，Ｋ．Ｎａｃｒｏ，Ｙ．Ｔｏｍｉｔａ，Ｘ．Ｈ．Ｗｕ，Ｙ．Ｙ．Ｃａｏ，Ｒ．Ｂ．Ｇｕｏ，Ｂ．Ｈ．Ｌｉ，Ｘ．Ｆ．Ｚｈｕ，Ｙ．Ｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｑ．Ｌｏｎｇ，Ｐ．Ｐ．Ｒｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｍ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，４３１３−４３２４；Ｊ．Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｘ．Ｌｉｕ，Ｚ．Ｊ．Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｍ．Ｓｈａｎ，Ｘ．Ｂ．Ｈａｎ，Ｓ．Ｍ．Ｓｒｉｎｉｖａｓｕｌａ，Ｃ．Ｍ．Ｃｒｏｃｅ，Ｅ．Ｓ．Ａｌｎｅｍｒｉ，Ｚ．Ｗ．Ｈｕａｎｇ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０００，９７，７１２４−７１２９；Ａ．Ａ．Ｌｕｇｏｖｓｋｏｙ，Ａ．Ｉ．Ｄｅｇｔｅｒｅｖ，Ａ．Ｆ．Ｆａｈｍｙ，Ｐ．Ｚｈｏｕ，Ｊ．Ｄ．Ｇｒｏｓｓ，Ｊ．Ｙ．Ｙｕａｎ，Ｇ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１２３４−１２４０．
【非特許文献７】Ａ．Ｄｅｇｔｅｒｅｖ，Ａ．Ｌｕｇｏｖｓｋｏｙ，Ｍ．Ｃａｒｄｏｎｅ，Ｂ．Ｍｕｌｌｅｙ，Ｇ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｔ．Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｊ．Ｙ．Ｙｕａｎ，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００１，３，１７３−１８２．
【非特許文献８】Ｊ．Ｍ．Ａｄａｍｓ，Ｓ．Ｃｏｒｙ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２００１，２６，６１−６６．
【非特許文献９】Ｗ．Ｅ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９７，９７，１２３３−１２５０．
【非特許文献１０】Ｂ．Ｐ．Ｏｒｎｅｒ，Ｊ．Ｔ．Ｅｒｎｓｔ，Ａ．Ｄ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，５３８２−５３８３．
【非特許文献１１】Ｏ．Ｋｕｔｚｋｉ，Ｈ．Ｓ．Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｔ．Ｅｒｎｓｔ，Ｂ．Ｐ．Ｏｒｎｅｒ，Ｈ．Ｙｉｎ，Ａ．Ｄ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１１８３８−１１８３９．
【非特許文献１２】Ｃ．Ａ．Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｆ．Ｌｏｍｂａｒｄｏ，Ｂ．Ｗ．Ｄｏｍｉｎｙ，Ｐ．Ｊ．Ｆｅｅｎｅｙ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ．Ｒｅｖ．１９９７，２３，３−２５．
【非特許文献１３】Ｈ．Ｙｉｎ，Ａ．Ｄ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４，１４，１３７５−１３７９．
【非特許文献１４】Ｍ．Ｓａｔｔｌｅｒ，Ｈ．Ｌｉａｎｇ，Ｄ．Ｎｅｔｔｅｓｈｅｉｍ，Ｒ．Ｐ．Ｍｅａｄｏｗｓ，Ｊ．Ｅ．Ｈａｒｌａｎ，Ｍ．Ｅｂｅｒｓｔａｄｔ，Ｈ．Ｓ．Ｙｏｏｎ，Ｓ．Ｂ．Ｓｈｕｋｅｒ，Ｂ．Ｓ．Ｃｈａｎｇ，Ａ．Ｊ．Ｍｉｎｎ，Ｃ．Ｂ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｗ．Ｆｅｓｉｋ，Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９７，２７５，９８３−９８６．
【非特許文献１５】Ｅｎｅｒｇｙ  ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｗａｓ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｏｕｔ  ｕｓｉｎｇ  ＭＭ２  ｆｏｒｃｅｆｉｅｌｄ  ｗｉｔｈｉｎ  Ｍａｃｒｏｍｏｄｅｌ  Ｖ７．０．
【非特許文献１６】Ｗ．Ｌ．Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｅ．Ｍ．Ｄｕｆｆｙ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ．Ｒｅｖ．２００２，５４，３５５−３６６；Ｗ．Ｌ．Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｅ．Ｍ．Ｄｕｆｆｙ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，１０，１１５５−１１５８．
【非特許文献１７】Ｗ．Ｌ．Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２００４，３０３，１８１３−１８１８．
【非特許文献１８】Ｔｈｅ  ｌｏｇＰ  ａｎｄ  ｌｏｇＳ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  ｗｅｒｅ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｏｕｔ  ｕｓｉｎｇ  ＱｉｋＰｒｏｐ  Ｖ２．１（Ｓｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００３）．Ｈｕｕｓｋｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．ｈａｖｅ  ｓｈｏｗｎ  ｔｈａｔ  ８５％  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｈａｖｅ  ｌｏｇＳ  ｖａｌｕｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ−１  ａｎｄ−５，ａｎｄ  ｖｉｒｔｕａｌｌｙ  ｎｏｎｅ  ｈａｓ  ａ  ｖａｌｕｅ  ｂｅｌｏｗ−６（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９９８，３８，４５０−４５６）．
【非特許文献１９】Ｊ．Ｔ．Ｅｒｎｓｔ，Ｊ．Ｂｅｃｅｒｒｉｌ，Ｈ．Ｓ．Ｐａｒｋ，Ｈ．Ｙｉｎ，Ａ．Ｄ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．−Ｉｎｔ．Ｅｄｉｔ．２００３，４２，５３５−５５０．
【非特許文献２０】Ｙ．Ｃｈｅｎｇ，Ｗ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２，３０９９−３１０８．
【非特許文献２１】Ｐ．Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ，Ｋ．Ｐａｌｍ，Ｋ．Ｌｕｔｈｍａｎ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ．Ｒｅｖ．２００１，４６，２７−４３；Ｊ．Ｄ．Ｉｒｖｉｎｅ，Ｌ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｋ．Ｌｏｃｋｈａｒｔ，Ｊ．Ｃｈｅｏｎｇ，Ｊ．Ｗ．Ｔｏｌａｎ，Ｈ．Ｅ．Ｓｅｌｉｃｋ，Ｊ．Ｒ．Ｇｒｏｖｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９９，８８，２８−３３．
【非特許文献２２】Ｇ．Ｍ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｄ．Ｓ．Ｇｏｏｄｓｅｌｌ，Ｒ．Ｈｕｅｙ，Ａ．Ｊ．Ｏｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｉｄ．Ｍｏｌ．Ｄｅｓ．１９９６，１０，２９３−３０４；Ｇ．Ｍ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｄ．Ｓ．Ｇｏｏｄｓｅｌｌ，Ｒ．Ｓ．Ｈａｌｌｉｄａｙ，Ｒ．Ｈｕｅｙ，Ｗ．Ｅ．Ｈａｒｔ，Ｒ．Ｋ．Ｂｅｌｅｗ，Ａ．Ｊ．Ｏｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１９９８，１９，１６３９−１６６２；Ｄ．Ｓ．Ｇｏｏｄｓｅｌｌ，Ａ．Ｊ．Ｏｌｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９０，８，１９５−２０２
【産業上の利用可能性】
【０１３０】
この発明は癌や腫瘍治療医療産業の分野で広く利用される。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】この発明のテレフタールアミド誘導体化合物の化学合成方式を示す図である。
【図２】この発明のテレフタールアミド誘導体化合物の化学合成方式を示す図である。
【図３】この発明のテレフタールアミド誘導体化合物の化学合成方式を示す図である。
【図４Ａ】化合物３−２２のエネルギーを最小化したＺ−異性体とＥ−異性体を示す図である。
【図４Ｂ】ＨCの化学交換に対応する交差ピークを証明したＲＯＥＳＹ  1Ｈ−1Ｈ  ＮＭＲ実験を示す図である。
【符号の説明】
【０１３２】
図１では
（ａ）２−ヨウドプロパン、Ｋ2ＣＯ3、アセトン、還流；
（ｂ）ＮａＮＯ2、Ｈ2ＳＯ4、ＭｅＯＨ、Ｈ2Ｏ、０℃；
（ｃ）ＫＩ、Ｃｕ（ブロンズ）、還流；
（ｄ）トリブチル（ビニル）錫、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、トルエン、還流；
（ｅ）ＮａＯＨ（ａｑ．）、ＭｅＯＨ；
（ｆ）（ＣＯＣｌ）2、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2；
（ｇ）（ｉＰｒ）2ＮＨ、ＣＨ2Ｃｌ2；
（ｈ）ＯｓＯ4、ＮａＩＯ4、ｔＢｕＯＨ：ＣＣｌ4、Ｈ2Ｏ（２：１：１）；
（ｉ）ピリジニウムジクロメート、ＤＭＦ；
（ｊ）Ｌ−ロイシンメチルエステル塩化水素、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩化水素；
（ｋ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ
図２では
（ａ）（ＣＯＣｌ）2、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2；
（ｂ）（ＩＰｒ）2ＮＨ、ＣＨ2Ｃｌ2；
（ｃ）ＳｎＣｌ2、ＥｔＯＡｃ、０℃；
（ｄ）アセトン、Ｚｎ、ＣＨ3ＣＯ2Ｈ；
（ｅ）ＮａＯＨ（ａｑ．）、ＭｅＯＨ；
（ｆ）Ｌ−ロイシンメチルエステル塩化水素、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩化水素；
（ｇ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ
図３では
（ａ）ＮａＯＨ（ａｑ．）、ＭｅＯＨ；
（ｂ）（ＣＯＣｌ）2、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2；
（ｃ）２−イソブチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（３−１９）、ＣＨ2Ｃｌ2；
（ｄ）ＯｓＯ4、ＮａＩＯ4、ｔＢｕＯＨ：ＣＣｌ4：Ｈ2Ｏ（２：１：１）；
（ｅ）ピリジニウムジクロメート、ＤＭＦ；
（ｆ）Ｌ−ロイシンメチルエステル塩化水素、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩化水素；
（ｇ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ
【図１】
2008505850.tif 000014
【図２】
2008505850.tif 000015
【図３】
2008505850.tif 000016
【図４Ａａｎｄ４Ｂ】
2008505850.tif 000017
【国際調査報告】
2008505850.tif 000018