(57)【要約】  一般式Ｉの少なくとも１つのフェニルエタノールアミノテトラリンまたはこれの薬剤として許容される塩の１つの、不安障害を治療する薬剤を調製するための使用。2008505863.tif 000005式中、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基を表し、Ｒは水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。
2008505863.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008505863.tif 000004
［式中、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基を表し、および
Ｒは、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。］
の少なくとも１つの化合物またはこれの薬剤として許容される塩の１つの、不安治療用薬剤の調製のための使用。
【請求項２】
Ａが、メチレン基またはイソプロピリデン基を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ヒドロキシ基に連結している炭素原子が、絶対配置（Ｒ）を有することを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４】
Ｒが、メチルまたはエチルであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、エチル［（７Ｓ）７−［（２Ｒ）２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２イルオキシ］−アセテート塩酸塩であることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、ＩＩ型結晶のエチル［（７Ｓ）７−［（２Ｒ）２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２イルオキシ］−アセテート塩酸塩であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
一般式（Ｉ）の少なくとも１つのフェニルエタノールアミノテトラリン誘導体またはこれの薬剤として許容される塩の１つの治療上有効な１日当たりの投与量を哺乳動物に投与することを含む、不安を治療または予防する方法。
【請求項８】
前記有効な１日当たりの投与量が、０．１から３０ｍｇ／ｋｇ体重の間に含まれる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記有効な１日当たりの投与量が、１から１０ｍｇ／ｋｇの間に含まれる、請求項７または８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不安の治療を目的とする薬剤を調製するための、ある種のフェニルエタノールアミノテトラリン類の使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化２】
2008505863.tif 000003
［式中、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン基を表し、および
Ｒは、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。］
の少なくとも１つのフェニルエタノールアミノテトラリンまたはこれの薬剤として許容される塩の１つの、不安障害治療用薬剤の調製のための使用である。
【０００４】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般的不安、パニック、急性および外傷後ストレス、社会不安、および強迫性障害などの不安障害を治療する薬剤の調製のために有用である。
【０００５】
本発明の別の目的は、哺乳類に、式（Ｉ）の少なくとも１つのフェニルエタノールアミノテトラリン誘導体の治療上有効な量を、投与することを含む不安を治療する方法である。
【０００６】
本発明によるフェニルエタノールアミノテトラリンの調製および特徴は、欧州特許第０２１１７２１号、欧州特許第０３０３５４５号、欧州特許第０３０３５４６号および欧州特許第０６２６３６７号の各文書に記載されている。これらの調製およびこれらの腸運動に関する活性は、欧州特許第０３０３５４６号で開示されている。エチル［（７Ｓ）７−［（２Ｒ）２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］−アセテート塩酸塩（この化合物は欧州特許第０３０３５４６号の実施例１２で開示された。）の新規な結晶形（ＩＩ（またはＢ）型と称される）が最近見出された（国際公開第０３／００２５１０号）。
【０００７】
加えて、本発明によるフェニルエタノールアミノテトラリンが、抗うつ剤として治療上興味深いことが示された（欧州特許第０４８９６４０号およびＳｉｍｉａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９２），２１９，ｐ．１９３−２０１）。
【０００８】
今回、一般式（Ｉ）の化合物が、抗不安薬として治療上大いに興味深いことが分かった。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物の抗不安性は、薬理学において従来から使用されており、また一般的にヒトにおける抗不安活性を予測できると考えられている一組の動物試験によって調べられてきた（Ｇｒｉｅｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００２），３０１（１），ｐ．３３３−３４５、Ｇｉｐｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９７５），Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，１７，ｐ．６４５−６５２、およびＳａｌｏｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＣＮＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｂａｇｎｅｕｘ，Ｆｒａｎｃｅ、２００４年６月１８〜１９日英国、ロンドンにおけるストレスに関する第５回会議における発表、ｎ°３１０）。より詳しくは、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の試験法において試験されてきた。
【００１０】
ラットにおける新規物質誘発グルーミング試験
ラットにおける高架式十字迷路試験
ラットにおける超音波発声試験
ラットにおけるｐｕｎｉｓｈｅｄ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ試験
アレチネズミにおける社会的相互作用試験
マウス防御試験バッテリー
【００１１】
本発明による化合物の投与後の、行動または自発運動の可能な改善が評価されてきた。本発明による化合物は、０．３〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内に含まれる投与量で試験された。データは、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって解析された。
【００１２】
これらの試験は、本発明による化合物の抗不安薬様効果を例示している。しかし、抗不安薬様効果の実証は、これらだけには限定されない。
【００１３】
１）新規物質誘発グルーミング試験
（Ｇｉｐｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９７５）、前掲文献）
この試験を通じて、体重２００〜２２０ｇのウィスター種のオスのラット（イタリア、Ｍｏｒｉｎｉより購入）が使用された。すべての動物は、実験施設の飼育係によって、いかなる環境によるまたは物理的なストレスをも避けて優しく取り扱われた。試験される本発明による化合物は、１群のラットに対して腹腔内に（ｉ．ｐ．）１０ｍｇ／ｋｇの投与量で注射された。対照動物は、腹腔内にビヒクル（すなわち生理食塩水）の同量を与えられた。ラットは、行動手順の３０分前に、１回だけ標準容積１ｍＬの溶液（薬剤またはビヒクル）を、長さ３１ミリメートルの２３ゲージステンレス鋼製針で与えられた。動物は、どの処置群に対してもランダムに割り当てて、１回だけ使用した。
【００１４】
新規物質誘発グルーミング行動は、Ｄｒａｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８０）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６５，ｐ．４５７，４５８に記載の方法によって、１５時間と１８時間の間に、同じ環境条件下において観察された。
【００１５】
ラットは、雑音の少ない部屋で、個別にプレキシグラスの箱（２４×１２×２４ｃｍ）に入れられた。１分間順応させた後、ラットの行動は１５秒毎にサンプリングされ、グルーミングの発生が３０分間継続して記録された。以下のグルーミングの単一要素の発生がグルーミングとして計上された。ウォッシング（すなわち前足を鼻の前で振るわせる動きならびに同じ前足を舐めること、これによって鼻に沿って続けて何回も撫でる動きおよび頭上での半円形の動きとなる）、引っ掻き（すなわち肢の１つで体を引っ掻くこと）、舐めること（すなわち体の毛皮、肢および尾を舐めること）、および生殖器グルーミング（すなわち生殖器部を舐めること）。すべての動物のグルーミング行動は、ビデオカメラ（Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｖｉｄｅｏｃａｍ）を使用してテープに記録され、次いで再生されて独立した２人の観察者によって採点された。２回の観察の平均点数が統計分析に使用された。
【００１６】
結果：
グルーミング症状の発現数：
対照ラットは、グルーミング症状の発現数３７（±３．６１）を示したが、本発明による化合物エチル［（７Ｓ）７−［（２Ｒ）２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］−アセテート塩酸塩（本発明においては化合物Ａと名付ける）１０ｍｇ／ｋｇで処置されたラットのグルーミング症状発現数は１７．７１（±５．９１）である。
【００１７】
化合物Ａで処置されたラットは、グルーミング点数の大幅な減少を示し、したがって、これらのラットが環境ストレスにより良くおよびより早く順応することを実証し、したがって抗不安薬様の特徴を現すことを示している。
【００１８】
２）高架式十字迷路試験
（Ｐｅｌｌｏｗ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，（１９８５），ｐ．１４９−６７）
動物、これらの準備および試験される化合物のｉ．ｐ．投与は、新規物質誘発グルーミング試験において記載したものと同じである。
【００１９】
装置は５０センチメートルの高さに置かれた十字形迷路からなり、向かい合った２本の開放通路（５０×１０ｃｍ）を、同じ寸法であるが高さ４０センチメートルの上部開放の壁によって囲まれている２本の通路が直角に横切っていた。加えて、転落防止のために高さ１センチメートルのプレキシガラス製の縁が開放通路を囲っていた。迷路の中央で測定した照度は４０ルックスであった。処置後、動物は十字迷路の中央に鼻を閉鎖された通路の１つに向けて置かれ、５分間、以下のパラメーターに照らして観察された。開放通路および閉鎖通路への進入回数（このパラメーターは、開放通路への進入回数のパーセンテージによって表すこともできる。）およびそれぞれの通路中に滞在していた時間（このパラメーターは、開放通路に滞在していた時間のパーセンテージによって表すこともできる。）。この滞在時間は、動物が開放通路および閉鎖通路中で過ごした時間を示す。動物は、１群当たり７匹の４群に分けられた。
【００２０】
結果
以下のパラメーターが評価された。
【００２１】
開放通路への進入数：
対照ラットは開放通路への平均進入回数４を示し、これは進入合計の４０％に相当する。化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇによる処置は、開放通路への平均進入回数（７まで）およびパーセンテージ（５０％まで）を顕著に増加させた。
【００２２】
動物が開放通路中で過ごした時間：
対照ラットは開放通路中で平均７８秒の時間を過ごした（全時間の３２％）。化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇによって処置されたラットでは、これらのパラメーターは両方共顕著に増加した（９８秒および４２％まで）。
【００２３】
化合物Ａは、動物の開放通路に対する嫌悪感を軽減してこれの探検を促し、このように抗不安薬様の効果を示す。
【００２４】
３）超音波発声（ＵＳＶ）試験
（Ｍｏｌｅｗｉｊｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９９６），１２８，ｐ．３１−３８）
動物、これらの準備および試験される化合物のｉ．ｐ．投与は、新規物質誘発グルーミング試験において記載したものと同じである。
【００２５】
この試験は２つの異なるセッション、訓練セッションおよび試験セッションからなる。訓練手順においては、すべての動物が試験前の２日間訓練を受けた。訓練は、動物を、プログラム可能なショック装置（Ｍｏｄｅｌ  ＥＮＶ−４１３、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｇｅｏｒｇｉａ，ＶＴ）からショックを与えることができ、さらに超音波検出器（Ｍｉｎｉ−３  Ｂａｔ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，Ｕｌｔｒａ  Ｓｏｕｎｄ  Ａｄｖｉｃｅ，ＵＫ）を備えた標準オペラントチャンバ（ＥＮＶ−０１８Ｍ、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）に入れることから成る。連続した２日間のそれぞれの日に、すべての動物は平均６０秒で３０〜９０秒の範囲のランダムな間隔で２０回のショック（１ｍＡ、４秒間）を受けた。それぞれのショックは４ワットの光および音響発信音（８５ｄｂ、４ｓ）と同時に加えられた。ショックを与えてから次のショックまでの間は、室は暗かった。
【００２６】
訓練の次の日に、動物は化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ投与され、および試験のためにオペラント装置に入れられた。この試験は、平均６０秒（３０〜９０秒）のランダムな間隔で、個々には４秒間の音響発信音と４ワットの光を２０回加えることから成っていた。試行間の間隔にわたってＵＳＶ（１８〜２２ｋＨｚ）を録音し、および各動物について発声に費やされた合計時間の和として表した。試験の日にはショックは与えられなかった。
【００２７】
結果
条件性ＵＳＶ：
対照ラットは、持続時間２１０秒を超える条件性ＵＳＶを示す。これと比較して、化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇによって処置されたラットは、１２０秒未満のＵＳＶ、すなわち５０％近い減少を示した。
【００２８】
化合物Ａは、超音波範囲の発声の量を減少させ、これは抗不安薬様効果の特徴である。
【００２９】
４）Ｐｕｎｉｓｈｅｄ  Ｄｒｉｎｋｉｎｇ試験
（Ｇｒｉｅｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）、前掲文献）
体重１８０から２５０ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットおよびＷｉｓｔａｒラット（Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ，ａｎｄ  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｓａｉｎｔ−Ａｕｂｉｎ−ｌｅｓ−Ｅｌｂｅｕｆ，Ｆｒａｎｃｅ）が使用された。実験は、本薬剤１０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクルのｉ．ｐ．注入の３０分後に行われた。
【００３０】
手順は、Ｖｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ，（１９７１），２１，ｐ．１−７に記載の方法の改変形態であった。実験の初めには、試験前４８時間は水を与えず食事は与えたラットを、床がステンレス鋼製グリッドのケージ（３２×２５×３０ｃｍ）に入れる。各ケージは、十分に換気されおよび外部にある水道水を満たした５０ｍＬのビュレットに接続した飲水チューブを備えた減音箱に入れた。試験は、動物の舌が最初に飲水チューブに接触してから開始した。２０回舐めた後にはそのたびに電気ショック（０．６ｍＡ／５００ｍｓ）が舌に加えられた。５分間にわたってショックの回数が自動的に記録された。その後処置群と対照群の間の比較がＤｕｎｎｅｔｔのｔ試験法を使用して行われた。
【００３１】
結果：
ショックの回数：
対照ラットに対するショックの回数は１０回であるが、化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇの投与は、罰反応を顕著に増加させてショック３０回になった。
【００３２】
化合物Ａは、罰によって抑圧された反応の頻度を増加させ、したがって抗不安薬様の活性を示した。
【００３３】
５）社会的相互作用試験
（Ｓａｌｏｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＣＮＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｂａｇｎｅｕｘ，Ｆｒａｎｃｅ、前掲文献）
オスのスナネズミ（７週齢、５０〜６０ｇ、ＣＥＲＪ，Ｆｒａｎｃｅ）が使用された。実験は、本薬剤１０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクルの経口（ｐ．ｏ．）投与の１時間後に行われた。
【００３４】
手順は、Ｆｉｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，（２００１），８８８，ｐ．３１１−３１３、に最初に記載された手順に基づくものであった。試験は２日間続く。１日目に、スナネズミは個々に高照度条件下（３００ルックス）のプラスチックの箱（３０×３０×２０ｃｍ）に、装置に慣れるための自由な探検期間として１０分間入れられた。２４時間後、２匹の同じ体重の互いに見知らないスナネズミが、これらがあかじめ４分３０秒間の観察時間で探検した箱に一緒に入れられた。相互作用時間（鼻を鳴らすこと、追いかけること、相手をグルーミングすること）がスナネズミの各組について手で記録された。自発運動（センチメートルで表した移動距離）が自動化された追跡装置（Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ，Ｎｏｌｄｕｓ）で測定された。
【００３５】
結果：
社会的相互作用：
対照スナネズミは、相互作用時間３０秒を示すが、化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇの投与は社会的相互作用の７０秒への顕著な増加を示す。
【００３６】
化合物Ａは、社会的相互作用の顕著な増加を実現し、したがって抗不安薬様の活性を示す。
【００３７】
６）マウス防御試験バッテリー
（Ｇｒｉｅｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）、前掲文献）
体重１７〜３２ｇのオスのＯＦ１マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｉｆｆａ  ＣｒｅｄｏまたはＪａｎｖｉｅｒ（Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）によって供給された。実験は本薬剤０．３ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇまたはビヒクルのｐ．ｏ．投与の１時間後に行われた。
【００３８】
試験は、（Ｇｒｉｅｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），２３、ｐ．１９−３１）に記載されているような長円形走路において行われた。被験マウスは化合物Ａのｐ．ｏ．投与後６０分に、３分間の慣らし期間に供された。
【００３９】
（ａ）ラット回避試験／フライト
３分間の慣らし期間の直後に、実験者は手に持った死んだラット（実験開始の直前にＣＯ２吸入によって殺された）を走路の一端に５回導入した。次のパラメーターが記録された。回避距離（ｃｍ）。
【００４０】
（ｂ）リスク評価／追跡試験：
次いで、ラットを約２ｍ／ｓの速度で被験体に近付けた。ラットを走路に導入するときは、ラットと被験体は一定の距離２ｍ離した。次のパラメーターが記録された。停止（動作の中断）回数。追跡を完了した後はラットを取り除いた。
【００４１】
（ｃ）防御攻撃／直線走路
次いで、２つのドア（互いに６０ｃｍ離れている）を閉めることによって走路は直線走路となり、被験体はこの中に拘束された。実験者は、ラットを直線走路の被験体に接触させた。接近は、被験体の頭に向けて速やかに（１秒以内）行われた。このような接近１回毎に被験体による噛み付きを記録した。
【００４２】
結果：
（ａ）回避距離
化合物Ａ３ｍｇ／ｋｇによって処置されたマウスが回避距離７５ｃｍを示したのに比較して、対照マウスは、回避距離１２０ｃｍを示した。
【００４３】
化合物Ａは、回避距離の減少を実現し、したがって抗不安薬様効果を実証した。
【００４４】
（ｂ）停止回数
化合物Ａ３ｍｇ／ｋｇによって処置されたマウスが６回の停止を示したのに比較して、対照マウスは、９回の停止を示した。
【００４５】
化合物Ａは、停止回数の減少を実現し、したがって抗不安薬様効果を実証した。
【００４６】
（ｃ）噛付き回数
対照マウスは、約２．７５回ラットに噛付く。比較して、化合物Ａ０．３ｍｇ／ｋｇによって処置されたマウスは約１．３回噛付く。
【００４７】
化合物Ａは、噛付き回数の減少を実現し、これは抗不安薬様活性の特徴である。
【００４８】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはこれらの薬剤として許容される塩の抗不安薬として有効な投与量を哺乳動物に投与することを含む不安の治療方法である。
【００４９】
本明細書において使用する薬剤として許容される塩という用語は、薬剤として許容される鉱酸または有機酸の酸付加塩に加えて、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物の無機塩基との塩、好ましくはナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩、あるいは薬剤として許容される有機塩基との塩を含む。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の塩の中でも、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
【００５１】
塩酸塩が本発明によって使用される最も好ましい付加塩である。
【００５２】
上記式（Ｉ）において、２つの不斉炭素は＊で印が付けられている。したがって、すべての式（Ｉ）の化合物には少なくとも４つの異性体形態［（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）］で存在しうる。
【００５３】
光学的に純粋な異性体およびこれらの混合物、または４つの異性体のすべては、いかなる比率においても本発明によって使用されることができる。
【００５４】
基Ａには追加の不斉中心が存在しうる。このような追加の不斉中心から得られる立体異性体およびこれらの混合物も、同様に本発明によって使用されることができる。しかし、１つまたは複数の不斉中心を有する薬剤として活性な化合物を取り扱う場合にしばしば起こるように、異なる立体異性体は異なる活性レベルを有することがあることが分かっている。当業者は、所望とあれば、本発明において与えられる示唆および彼自身の経験に基づいて、式（Ｉ）の異なる立体異性体から治療上最も興味深い化合物または複数の化合物を選択することができる。
【００５５】
フェニルエタノールアミンの１つ、エチル［（７Ｓ）７−［（２Ｒ）２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］−アセテート塩酸塩の結晶形態は、本発明によって使用されることができる。特に好ましい実施形態においては、エチル［（７Ｓ）７−［（２Ｒ）２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ］−アセテート塩酸塩のＩＩ型（またはＢ型）結晶が使用されることができる。
【００５６】
不安の治療のために、一般式Ｉの化合物は、経口、舌下、経皮、経腸、皮下、筋肉内、または経静脈によって投与されることができる。
【００５７】
投与される有効成分の量は、通常、治療する病理学的状態の重篤さに加えて、患者の体重および投与経路にも依存する。
【００５８】
ヒトにおいては、１日の投与量は、通常、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の間で変わり、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。前記１日の投与量は、一般的に、２回、３回、または４回の投与に分割される。
【００５９】
好ましくは、不安の治療のためには、有効成分（一般式（Ｉ）の化合物およびこれらの薬剤として許容される塩）は、１０〜８００ｍｇ、より好ましくは１００〜４００ｍｇの有効成分を、製薬用ビヒクルとの混合物として含有する単位剤形に製剤される。経口投与に適当な単位剤形は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、および経口使用のための溶液剤または懸濁液剤を含む。
【００６０】
固体組成物が錠剤の形態に製剤される場合には、主要有効成分はゼラチン、でんぷん、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの製薬担体と混合される。錠剤は蔗糖または他の適切な材料で被覆されてもよく、あるいはこれの活性が引き延ばされるかまたは遅延させられて所定の量の有効成分を連続的に放出するように処理されてもよい。
【００６１】
カプセル形態の製剤は、有効成分の希釈剤との混合および得られた混合物のソフトカプセルまたはハードカプセルへの充填によって得られる。シロップ剤またはエリキシル剤の形態あるいはドロップ剤での投与のための製剤は、有効成分を、（場合によっては無カロリーの）甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、香味料ならびに適切な色素と一緒に含有することができる。水分散性の粉剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンなどの懸濁剤、ならびに甘味料または香味料と混合された有効成分を含有することができる。
【００６２】
腸内投与のためには、カカオ脂またはポリエチレングリコールなどの、腸内温度で融解するビヒクルを用いて製剤された坐薬が使用されることができる。
【００６３】
舌下投与のためには、舌の下に置けば急速に溶解する微小錠剤またはマイクロカプセルが調製されることができる。これらの組成物は一般に、湿潤剤および／または分散剤および場合によっては吸収促進剤との混合物である有効成分を含有する。
【００６４】
経皮投与のためには、有効成分の連続的なおよび好ましくは持続的な放出のために、ポリマーの拡散マトリックスの使用が、有効成分の、皮膚との接触に適合させたビヒクルとのマイクロエマルジョンとしての使用と同様に工夫されることができる。
【００６５】
非経口投与のためには、水性懸濁液、等張食塩水溶液、または無菌注射用溶液が使用される（これらは、薬剤として適合する分散剤および／または湿潤剤たとえばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含有している。）。
【００６６】
式（Ｉ）の有効成分は、場合によっては１つまたは複数の担体または添加物と一緒に、マイクロカプセルの形態に製剤されることができる。
【００６７】
一般式（Ｉ）の有効成分は、遊離の塩基としてまたはこれの薬剤として許容される塩として、そのままでまたはシクロデキストリンと複合化されて、あるいは他の有効成分との混合物としてまたは他の有効成分に結合させられてでさえ投与されることができる。
【国際調査報告】
2008505863.tif 000006
2008505863.tif 000007
2008505863.tif 000008