(57)【要約】  投与の環境として適当なｐＨを提供することによる、被験対象へ経粘膜的に投与するのに適している医薬品の吸収を高める方法。及び、舌下で投与するのに適しているプロプラノロールの医薬品。プロプラノロールの医薬品は、心臓血管疾患を治療するのに使用することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験対象への経粘膜投与に適している医薬品の吸収を高める方法であって、投与の環境としておよそ次式のｐＨを提供することを含む方法。
【数１】
2008512363.tif 000010
［式中、Ｋａは、水中の化合物のイオン化定数（解離定数）であり、Ｓｉは、化合物のイオン化形の溶解度であり、Ｓｕは、化合物の非イオン化形の溶解度である。］
【請求項２】
環境のｐＨが医薬品中の緩衝剤により提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与の環境が口腔粘膜内である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
投与の環境が舌下環境である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
医薬品がプロパノロールである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
医薬品が、スコポラミン、エストラジオール、シルデナフィル、フェンタニル、モルヒネ、ブプレノルフィン、ブトルファノール、メサドン、ジアモルヒネ、ピロキシカム、フルルビプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、スリンダク、テノキシカム及びニフェジピンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
被験対象へ経粘膜的に投与されるプロプラノロール又はその薬学的に許容できる形態を含む医薬品の吸収を高める方法であって、投与の環境として約７．２〜約７．８の範囲のｐＨを提供することを含む方法。
【請求項８】
医薬品が舌下で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ｐＨが約７．６である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
薬学的に許容できる形態が酸性塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
塩が塩酸塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
医薬品が緩衝剤を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
緩衝剤がリン酸塩緩衝液である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
緩衝剤が、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム又はそれらの組合せである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
被験対象への経粘膜投与に適している医薬品であって、有効量のプロプラノロール又はその薬学的に許容できる形態、及び薬学的に許容できる担体を含み、投与の環境として約７．２〜約７．８のｐＨを提供する医薬品。
【請求項１６】
ｐＨが約７．６である、請求項１５に記載の医薬品。
【請求項１７】
薬学的に許容できる形態が塩である、請求項１５に記載の医薬品。
【請求項１８】
塩が塩酸塩である、請求項１７に記載の医薬品。
【請求項１９】
医薬品が緩衝剤を含む、請求項１５に記載の医薬品。
【請求項２０】
緩衝剤がリン酸塩緩衝液である、請求項１９に記載の医薬品。
【請求項２１】
緩衝剤が、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム又はそれらの組合せである、請求項２０に記載の医薬品。
【請求項２２】
医薬品が錠剤として製剤化される、請求項１５に記載の医薬品。
【請求項２３】
錠剤が約２０ｍｇ〜約８０ｍｇのプロプラノロールを含有する、請求項２２に記載の医薬品。
【請求項２４】
被験対象において心臓血管系に関係する疾患を治療、改善、又は予防する方法であって、ｐＨ範囲が約７．２〜約７．８の環境における被験対象への治療有効量のプロパノロールの経粘膜投与を含む方法。
【請求項２５】
投与が舌下で行われ、ｐＨが約７．６である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患が、本態性及び腎性高血圧、狭心症、不安頻脈、本態性振戦、心房細動、及び閉塞性肥大型心筋症からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
[0001]本発明は、経粘膜投与に適している医薬品の吸収を高める方法、特に、舌下投与に適している医薬品の吸収を高める方法を対象とする。
【関連技術の説明】
【０００２】
[0002]経粘膜薬物送達システムは、肝臓初回通過効果を回避することができるため、長年にわたって研究されてきた。この分野に関する研究は、薬物の吸収を高める方法に重点を置いている。吸収を高めると報告されている一般的アプローチには、胆汁酸塩、界面活性剤、有機溶媒、キレート化剤並びにサリチル酸塩及びＡｚｏｎｅ（登録商標）などの様々な透過促進剤の使用が含まれる。
【０００３】
[0003]舌下粘膜などの口腔粘膜を介する薬物の透過に影響を及ぼす要因には、薬物の溶解度、分配係数、薬物のイオン化度、並びに薬物の分子サイズ及び分子量が含まれる。ある薬物にとって、分子サイズ及び分子量は固定されており、変えることができない。溶解度とイオン化度の変化は、分配係数及び透過性に影響を与えるはずである。従って、溶解度とイオン化を合わせた最適化は、舌下粘膜などの口腔粘膜を通して最大の吸収速度及び吸収量を達成するための変動要因である。
【発明の概要】
【０００４】
[0004]好ましい実施形態の第１の態様は、被験対象において舌下などで、経粘膜的に投与するのに適している医薬品の吸収を高める方法を提供する。好ましい実施形態において使用される医薬品には、治療有効量の活性化合物もしくはその薬学的に許容できる形態、又はそれらの組合せ及び薬学的に許容できる担体が含まれる。
【０００５】
[0005]本発明者らは、粘膜を通過する医薬品の活性化合物のイオン化形及び非イオン化形の最大流速が、ある量の緩衝剤を医薬品に関与させることにより、粘膜媒質であるｐＨを得ることで達成できることを発見した。好ましい実施形態の方法は、投与の環境としておよそ次式のｐＨを提供することを含む。
【０００６】
【数１】
2008512363.tif 000002
【０００７】
式中、ｋａは、水中の活性化合物のイオン化定数（解離定数）であり、Ｓｉは、化合物のイオン化形の溶解度であり、Ｓｕは、化合物の非イオン化形の溶解度である。
【０００８】
[0006]好ましい実施形態の第２の態様は、被験対象へ経粘膜的に投与されるプロプラノロール又はその薬学的に許容できる形態を含む医薬品の吸収を高める方法であって、投与の環境として約７．２〜約７．８のｐＨ範囲を提供することを含む方法を提供することである。
【０００９】
[0007]好ましい実施形態の第３の態様は、被験対象への経粘膜投与に適している医薬品であって、有効量のプロプラノロール又はその薬学的に許容できる形態及び薬学的に許容できる担体を含む医薬品を提供することであり、医薬品は、投与の環境として約７．２〜約７．８のｐＨ範囲を提供する。
【００１０】
[0008]好ましい実施形態の第４の態様は、被験対象の心臓血管疾患を治療する方法であって、治療有効量のプロプラノロール又はその薬学的に許容できる形態を、ｐＨ範囲が約７．２〜約７．８の環境において被験対象へ経粘膜的に投与することを含む方法を提供することである。
【００１１】
[0009]プロプラノロールの従来の製剤に比べて、好ましい実施形態の製剤は、極めて短時間で被験対象における心拍数を有意に減少させることができ、急速な心拍数を伴う心房細動、急速な心拍数を伴うパニック発作、急性高血圧症、頭痛及び狭心症などの心臓血管関連疾患（緊急な医学的状態）を治療するのに使用することができる。
【好ましい実施形態の詳細な説明】
【００１２】
[0014]上述のように、好ましい実施形態は、経粘膜的に投与するのに適している医薬品の吸収を高める方法を提供する。一実施形態において、医薬品は、医薬品を投与する環境のｐＨを調整することにより舌下で投与される。本発明者らは、医薬品を投与する環境が、およそ以下に保たれる場合に、医薬品の活性化合物を有意に吸収させることができることを見出した。
【００１３】
【数２】
2008512363.tif 000003
【００１４】
式中、Ｋａは、水中の医薬品の活性化合物のイオン化定数（解離定数）であり、Ｓｉは、化合物のイオン化形の溶解度であり、Ｓｕは、化合物の非イオン化形の溶解度である。Ｓｉ及びＳｕは、イオン化又は非イオン化分子種が優位を占めている２つの極端なｐＨレベルにおける薬物溶解度を測定することにより容易に得ることができる。例えば、プロプラノロール及びシルデナフィルのＳｉ及びＳｕを決定した後、それらのｐＨｍａｘ値は、それぞれ７．６２及び４．２５であると計算される。
【００１５】
[0015]理論的に、粘膜を通過して輸送するイオン化可能な医薬品には、医薬品のイオン化形と非イオン化形の双方が含まれる。粘膜を通過する医薬品の全定常流速（Ｊｓｓ）及び見掛けの透過係数（Ｐａｐｐ）は、イオン化形と非イオン化形双方からの個別寄与の総和である。従って、粘膜を透過するそのような医薬品のＪｓｓ及びＰａｐｐは、下式によって表すことができる。
【００１６】
【数３】
2008512363.tif 000004
【００１７】
[0016]上式において、Ｊｓｓ（ｕ）及びＪｓｓ（ｉ）は、それぞれ医薬品のイオン化形及び非イオン化形の定常流速であり、Ｑｕ及びＱｉは、それぞれ粘膜を透過した医薬品のイオン化形及び非イオン化形の蓄積量であり、Ａは、粘膜の表面積であり、ＣＤは、医薬品の負荷濃度であり、Ｐｉ及びＰｕは、それぞれイオン化形及び非イオン化形の透過係数であり、Ｘｉ及びＸｕは、それぞれイオン化形及び非イオン化形の割合であり、Ｃｉ及びＣｕは、それぞれイオン化形及び非イオン化形の濃度である。Ｊｓｓ（ｕ）及びＪｓｓ（ｉ）と異なり、Ｐｉ及びＰｕはすべて、溶液（環境）のｐＨと無関係である。従って、本発明者らは、最適なｐＨｍａｘにおいて最大のＣｉ及びＣｕに達し、これらは、それぞれイオン化形（Ｓｉ）及び非イオン化形（Ｓｕ）の溶解度に他ならず、従って、最大の定常流速を得ることができることを予想するであろう。
【００１８】
【数４】
2008512363.tif 000005
【００１９】
[0017]粘膜を通過する医薬品の最良流速は、本発明者らが、医薬品の特定の製剤においてある量の緩衝剤により環境においてｐＨｍａｘを達成することができるならば達成されるであろうと予想される。
【００２０】
[0018]本明細書で使用する用語「吸収」は、特別の定めがない限り、粘膜を通る医薬品の活性化合物の「透過」を意味する。
【００２１】
[0019]用語「経粘膜の」は、特別の定めがない限り、粘膜を介するいかなる投与経路も意味する。例には、舌下、鼻腔、膣内及び直腸が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、投与は、舌下で行われることが好ましい。
【００２２】
[0020]用語「環境」又は「投与の環境」は、医薬品の活性化合物が、粘膜を通過する透過によって吸収される環境を意味する。例えば、投与が、舌下で行われる場合、環境は、唾液であり、これは、薬物を含み、舌下粘膜を「浸して」いる。
【００２３】
[0021]用語「被験対象」は、動物及びヒトを意味する。好ましい実施形態において、ヒトが好ましい。
【００２４】
[0022]ある環境に特定のｐＨを提供する好ましい実施形態の方法には、医薬品の投与中に好ましいｐＨを環境に提供すること、及び医薬品自体が望ましいｐＨを環境に提供することができるように医薬品の適当な製剤を製造することが含まれる。好ましい実施形態において、後者が好ましい。この場合、緩衝剤が製剤に関与することが好ましい。
【００２５】
[0023]好ましい実施形態において使用することができる緩衝剤は、当業者にとって明らかであろう。参照により本明細書に組み込まれている「Ｈａｎｄｂｏｏｋｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第２版）、Ａｉｎｌｅｙ  Ｗａｄｅ及びＰａｕｌ  Ｊ  Ｗ  Ｗｅｌｌｅｒ編、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｏｎｄｏｎ、１９９４」を参照されたい。例示される緩衝剤には、リン酸ナトリウムなどのリン酸塩；リン酸二水素ナトリウム及びリン酸二水素カリウムなどの一塩基性リン酸塩；リン酸水素二ナトリウム及びリン酸水素二カリウムなどの二塩基性リン酸塩；クエン酸ナトリウム（無水又は脱水）などのクエン酸塩；重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムなどの重炭酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。医薬品において使用される緩衝剤の量は、当業者によって容易に決定され、好ましいｐＨ値によって異なる。
【００２６】
[0024]好ましい実施形態の医薬品には、剤形又は投与する製剤に応じて様々な製剤が含まれてよい。例えば、医薬品が、舌下で投与される場合、錠剤、丸剤、ペレット剤、散剤又はスプレー剤の形態であってよい。他の適当な製剤の例には、軟膏剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、点滴剤、顆粒剤及び坐剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。いかなる製剤においても、医薬品には、治療有効量の活性化合物もしくはその薬学的に許容できる形態又はどちらかの実体及び薬学的に許容できる担体が含まれてよい。活性化合物の例には、プロプラノロール、スコポラミン、エストラジオール、シルデナフィル、フェンタニル、モルヒネ、ブプレノルフィン、ブトルファノール、メサドン、ジアモルヒネ、ピロキシカム、フルルビプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、スリンダク、テノキシカム及びニフェジピンが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、プロプラノロールが好ましい。
【００２７】
[0025]好ましい実施形態において適当に使用される担体は、医薬品の特定の製剤によって異なり、当業者に知られている。担体には、充填剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、甘味剤及び矯味剤、保存剤、崩壊剤、グリル剤（ｇｒｉｌｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、透過促進剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。担体の例には、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ、アカシアなどの天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、寒天、ベントナイト、寒天ガム、ステアリン酸ナトリウムなどのステアリン酸塩、ＨＰＭＣ、及びパルミチン酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン−５−カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、尿素、酢酸エチル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標））、オレイン酸、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリフタル酸ジエチルが含まれる。
【００２８】
[0026]好ましい実施形態において使用するのに適している医薬品は、当業者によく知られている経粘膜的に投与するのに適している医薬品である。
【００２９】
[0027]プロプラノロール、１−（イソプロピルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール、非選択的β１及びβ２−アドレナリン拮抗薬は、本態性動脈性高血圧、虚血性心疾患及び心房細動などの心臓血管系に関係する疾患の治療、改善、又は予防に広く使用されてきた。プロプラノロールの適応症には、例えば、狭心症の管理；心筋梗塞からの回復後の長期予防；心臓リズム障害のほとんどの形態のコントロール；本態性及び腎性高血圧のコントロール；片頭痛の予防；不安及び不安頻脈のコントロール；本態性振戦の管理；甲状腺中毒症及び甲状腺クリーゼの付加的管理；閉塞性肥大型心筋症の管理；クロム親和細胞腫（α−アドレナリン受容体遮断薬による）の管理などが含まれる。今のところ、注射及び経口錠剤が、市販されているただ２つの剤形である。プロプラノロールの静脈内及び筋肉内投与は、作用の速やかな発現を達成することができる。しかしながら、それらは、不便であり、自己治療に適していない。
【００３０】
[0028]プロプラノロール錠の経口投与は、心房細動の治療において安全かつ有効であることが判明しているが、その作用の発現は、通常、１時間にわたる。また、広範な肝臓初回通過効果により、短い血漿半減期（２．８〜４．４時間）、及び低いバイオアベイラビリティ（１０〜３０％）を有する。
【００３１】
[0029]これらの欠点を克服するため、好ましい実施形態は、被験対象において経粘膜的に投与されるプロプラノロール又はその薬学的に許容できる形態を含む医薬品の吸収を高める方法であって、投与の環境として約７．２〜約７．８のｐＨ範囲を提供することを含む方法；及び被験対象へ舌下で投与するのに適しているプロプラノロールの医薬品を提供する。好ましい実施形態の医薬品プロプラノロールは、有効量のプロプラノロール又はその薬学的に許容できる形態、及び薬学的に許容できる担体を含むが、ただし、医薬品は、投与の環境として約７．２〜約７．８のｐＨ範囲を提供するものとする。
【００３２】
[0030]好ましい実施形態において、医薬品は、有効量のプロプラノロール又はその薬学的に許容できる形態、及び上記に記載されているような薬学的に許容できる担体を含有し、錠剤、丸薬、ペレット、スプレー、又は粉末として、好ましくは舌下投与のための錠剤として製剤化することができる。製剤において、活性化合物プロプラノロールは、遊離塩基、酸性塩、それらの水和物、及び水和物の酸性塩などのいかなる薬学的に許容できる形態の形でも使用することができる。好ましい実施形態において、プロプラノロールの酸性塩形態は、プロプラノロールが弱塩基であるために好ましい。酸性塩には、塩酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩などの無機酸との塩；並びにマレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びクエン酸塩などの有機酸との塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。当然のことながら、舌下投与に適している剤形は、参照により全体として本明細書に組み込まれているＡｐｏ−Ｐｒｏｐｒａｎｏａｌ（商標）及びＡｎｇｉｌｏｌ（商標）についてのｗｗｗ．ｍｅｄｓａｆｅ．ｇｏｖｔ．ｚｚ／ｐｒｏｆｓ．ｈｔｍに開示されているような従来の剤形についての適応症と同一の適応症を有するものとする。
【００３３】
[0031]舌下粘膜を通過する透過性が、環境における非イオン化プロプラノロールの濃度に依存していることが研究されている。プロプラノロールの製剤が、約７．２〜約７．８のｐＨを唾液に提供する場合、プロプラノロールは、ヒト口腔の唾液中で比較的高い溶解度並びに非イオン化形の高い割合を維持するはずである。舌下送達のための製剤は、およそｐＨ７．６であることが好ましい。このことは、式（Ｉ）によって確かめることができる。プロプラノロールの場合、Ｓｉは、２２．１１８（ｍｇ／ｍｌ）であり、Ｓｕは、０．５３９（ｍｇ／ｍｌ）であり、Ｋａは、１０−９．２３である。
【００３４】
【数５】
2008512363.tif 000006
【００３５】
[0032]これを達成するため、選択される緩衝剤には、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、又はホウ酸塩と水酸化ナトリウムの組合せが含まれる。好ましい例には、緩衝剤Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４−ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４−クエン酸、及びＴｒｉｓ−ＨＣｌが含まれる。具体的に、約１０〜２５重量％のリン酸水素二ナトリウムが、唾液のｐＨを約７．２〜約７．８に効率よく制御することが判明した。
【００３６】
[0033]好ましい実施形態のプロプラノロールの医薬品は、有効量の活性成分、及び適当な単体を含む。用語「有効量」は、重量で製剤中の約０．０１〜約９９．９９％を意味する。活性化合物プロプラノロールは、重量で製剤中の約１〜９０％を占めることが好ましい。活性成分は、重量で製剤中の約２〜５０％を占めることがより好ましく、重量で製剤中の約５〜１０％を占めることが最も好ましい。
【００３７】
[0034]好ましい実施形態において述べられる活性成分の量は、特別の定めがない限り、プロプラノロールの遊離化合物の量を意味する。好ましい実施形態の製剤は、錠剤中に約１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は８０ｍｇなどの市販されている製剤のような量のプロプラノロールを含有するように調製することができる。製剤は、緊急事態に使用される場合、市販の製剤より少ない量でプロプラノロールを含有することも適当である。当業者は、ある患者に適している特定の製剤中のプロプラノロールの適当な量を容易に決定するはずである。
【００３８】
実施例１
成分                      重量（ｇ）
塩酸プロプラノロール      ４０
リン酸水素二ナトリウム    ４０
ラクトース一水和物        １０９
ＨＰＭＣ                  ２０
ステアリン酸マグネシウム  ２
【００３９】
[0035]プロプラノロール粉末をステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた混合物に他の成分を加え、次いで、Ｖ−ブレンダー中で１５分間混合した。十分にブレンドした組成物を、各々が直径５ｍｍ及び厚さ２〜３ｍｍの１，０００個の素錠に圧縮した。
【００４０】
実施例２
成分                      重量（ｇ）
塩酸プロプラノロール      ２０
リン酸二水素ナトリウム    ４０
ラクトース                １２９
ＨＰＭＣ                  ２０
ステアリン酸マグネシウム  ２
【００４１】
[0036]すべての成分を、実施例１と同じ方法で１，０００個の錠剤として成形した。
【００４２】
実施例３
成分                      重量（ｇ）
塩酸プロプラノロール      ２０
リン酸二水素ナトリウム    １．５
リン酸水素二ナトリウム    ３８．５
ラクトース一水和物        １０９
ＨＰＭＣ                  ２０
ステアリン酸マグネシウム  ２
【００４３】
[0037]すべての成分を、実施例１と同じ方法で１，０００個の錠剤として成形した。
【００４４】
実験１
薬力学的検討
Ｉ．方法及び材料
[0038]２名の健常男性被験対象は、表１に示すような４つの異なる緩衝能力のある緩衝プロプラノロール散を舌下投与する予備的な薬力学的検討に参加した。
【００４５】
【表１】
2008512363.tif 000007
【００４６】
[0039]被験対象は、試験期間前２週間と試験期間中、いかなる舌下薬も摂取しなかった。アルコール及び喫煙は、試験期間前２４時間と試験期間中、許可しなかった。カフェイン含有製品も、試験期間前８時間と試験期間中、許可しなかった。
【００４７】
[0040]被験対象は、ベースライン測定を行う前の約３０分間、座位に置いた。Ｄｉｎａｍａｐ  ＢＰモニター（Ｗｉｐｒｏ  ＧＥ  Ｃｏ．，ＵＳＡ）を用い、舌下プロプラノロール錠の投与前の１０分間、収縮期、拡張期、及び平均血圧並びに心拍数をずっと記録した。舌下投与後、各被験対象は、約２５分までいかなるプロプラノロール及び唾液も嚥下することを控え、次いで、唾液を吐き出し、ｐＨ測定のために集めた。続いて、口を純水で４回ゆすいだ。心拍数及び血圧などの薬力学的パラメーターを測定した。心拍数変化を図１に示す。血圧変化は変動し、有意な血圧降下は起きなかった。
【００４８】
ＩＩ．結果
[0041]心拍数の減少は、製剤中の様々な緩衝剤から得られた唾液のｐＨに極めて左右された（図１）。製剤３を摂取した被験対象は、舌下プロプラノロールの投与から１０分後に１０％を超える心拍数の降下を示し、異なる唾液ｐＨの他の製剤よりもさらに速やかな作用の発現であった。
【００４９】
[0042]さらに、心拍数の最大減少は、製剤３の１７％で、他の製剤については５〜１０％に過ぎない最大減少が見られた。これらの結果は、製剤３が、他の３製剤と比較して、プロプラノロールの舌下吸収を効率的に高め、心拍数を急速に減少させることを示した。
【００５０】
実験２
対照試験
Ｉ．材料
[0043]塩酸プロプラノロールは、Ｃｈａｎｇ  Ｚｈｏｎ  Ｇｕａｎｇｍｉｎｇ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＢＰ２０００／ＵＳＰ２４）に注文した。リン酸二水素ナトリウム及びＨＰＭＣ（５０ｃｐｓ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から供給された。ラクトース一水和物は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ  Ｌｔｄ．（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）から供給された。ステアリン酸マグネシウムは、Ｗｉｎｇ  Ｈｉｎｇ（Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ）から入手した。
【００５１】
[0044]インデラル４０ｍｇプロプラノロール錠は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＵＫ  Ｌｔｄ．（Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ  Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＵＫ）から購入した。
【００５２】
ＩＩ．方法
[0045]２名の健常男性被験対象は、それぞれ４０ｍｇプロプラノロールの同一投与量での実施例１において調製された緩衝舌下プロプラノロール錠及びインデラル錠による１度の予備的な薬力学的検討に参加した。この試験の手順は、錠剤によったこと、及び唾液を８分以内に吐き出したことを除いて、実験１に記載の手順と同様であった。
【００５３】
ＩＩＩ．結果
[0046]インデラル錠の唾液ｐＨ及び好ましい実施形態の緩衝錠の唾液ｐＨを表２に示した。これらの結果を図２に示した。結果は、緩衝製剤が、舌下投与の１０分後に心拍数を急速に８％減少させることを示した。しかしながら、インデラル錠の効果は、１５分間以上に遅れ、心拍数の低下は６％に過ぎなかった。心拍数は、両製剤で減少し続け、およそ２０分で最大の効果に達した。緩衝プロプラノロール錠の平均最大効果は約１２％の減少であり、インデラル錠は、約７％の減少に過ぎなかった。血圧に対する影響は、両製剤で変動し、有意な血圧降下は観察されなかった。
【００５４】
【表２】
2008512363.tif 000008
【００５５】
実験３
従来のプロプラノロール錠と比較した緩衝プロプラノロール舌下錠の臨床薬物動態学的試験
Ｉ．試験の方法
[0047]試験は、単回投与、二治療、クロスオーバーデザインを用いて行った。８名の健常男性被験対象を、２つの群に無作為割り付けし、一方は、緩衝錠の単回投与を舌下で受ける被験対象４名であり、他方は、従来の錠剤（インデラル）の単回投与を舌下で受ける被験対象の残りからなる。治験で用いた緩衝錠及び従来の錠剤におけるプロプラノロールの投与量は、４０ｍｇと同一とする。舌下で１５分後、各被験対象は、溶かされたプロプラノロールを嚥下し、続いてさらに１杯の水を嚥下した。２週間のウォッシュアウト後、各被験対象を入れ換え、他の製剤を摂取させた。静脈血サンプル（５ｍｌ）を、薬物投与の０、３、６、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１５０、３００、及び４２０分後に肘正中静脈に挿入したカニューレから集めた。血漿中の薬物濃度は、ＨＰＬＣにより測定した。次いで、時間対プロプラノロール血漿濃度プロファイルを、非コンパートメントモデルを用いて解析した。２製剤の時間−血漿濃度プロファイルは、図３及び図４に示すようにプロットした。
【００５６】
ＩＩ．結果
[0048]上記試験における８名の男性健常被験対象（対応のあるサンプルのｔ検定）における舌下投与後の緩衝プロプラノロール錠及びインデラル（従来の錠剤）の薬物動態学的パラメーターを、非コンパートメントモデルを用いて計算し、表３に要約した。
【００５７】
【表３】
2008512363.tif 000009
【００５８】
[0049]表３において、略語は、以下の意味を有する。
Ｔｅｆｆ−最小有効血漿濃度（２０ｎｇ／ｍｌ）到達時間
Ｔｍａｘ−最大（ピーク）薬物濃度の発生時間
Ｃｍａｘ−薬物の最大濃度
λｚ−曲線の終末（対数線形）部と関連する一次速度定数
ｔ１／２−薬物の半減期
ＡＵＣ−曲線下面積
Ｖｚ／Ｆ−終末相に基づく分布容積
ＣＬ／Ｆ−全身クリアランス
ＭＲＴ−平均滞留時間
【００５９】
ＩＩＩ．結論
[0050]本発明者らの緩衝プロプラノロール錠は、同じように投与された場合、従来の錠剤よりも有意に高くかつ速やかな血漿濃度の発現をもたらした。全身的暴露（ＡＵＣ∞）に有意差はなかった。
【００６０】
[0051]当業者には明らかなように、範囲から逸脱することなく本明細書に記載されている実施形態の多くの修正形態及び変形形態を行うことができる。本明細書に記載されている具体的実施形態は、ほんの一例として提供される。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】様々なｐＨ値でプロプラノロール散を舌下で投与した後の２名の健常被験対象の平均心拍数を示す図である。
【図２】２名の健常被験対象において従来のインデラル錠に対して好ましい実施形態の緩衝プロプラノロール錠を等価舌下用量で投与した後の心拍数の変化を示す図である。
【図３】８名の男性健常被験対象における本発明の緩衝プロプラノロール錠及びインデラル（従来の錠剤）の時間−血漿濃度プロファイル（０〜４２０分）を示す図である（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、対応あるサンプルのｔ検定による）。
【図４】８名の男性健常被験対象における本発明の緩衝プロプラノロール錠及びインデラル（従来の錠剤）の時間−血漿濃度プロファイル（０〜１００分）を示す図である（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）。
【図１】
2008512363.tif 000011
【図２】
2008512363.tif 000012
【図３】
2008512363.tif 000013
【図４】
2008512363.tif 000014
【国際調査報告】
2008512363.tif 000015
2008512363.tif 000016
2008512363.tif 000017
2008512363.tif 000018
2008512363.tif 000019