(57)【要約】  本発明は、下記一般式(I)：【化１】2008505146.tif 000056（式中、基R1〜R5、X、Z及びR7a、R7b、R7cは、請求項１で挙げる意味を有する）のD-キシロピラノシル置換フェニルに関し、前記フェニルは、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTに対する阻害効果を有する。本発明は代謝障害を治療するための薬物にも関する。【選択図】なし
2008505146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式のD-キシロピラノシル置換フェニル、その互変異性体、立体異性体、その混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩。
【化１】
2008505146.tif 000051
（式中、
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は完全にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを表し、このときアルキル基はフッ素で一置換又は多置換されていてもよく、或いは
該フェニル環の相互に隣接する2個のC原子にR1とR2が結合している場合、R1とR2が一緒にC3-5-アルキレン又はC3-5-アルケニレンブリッジ（部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO、SO2又はNRNと置き換わっていてもよい）を形成するようにR1とR2が一緒に結合していてもよく、
R3は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシを表し、或いは
該フェニル環の相互に隣接する2個のC原子にR3とR4が結合している場合、R3とR4が一緒にC3-5-アルキレン又はC3-5-アルケニレンブリッジ（部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO、SO2又はNRNと置き換わっていてもよい）を形成するようにR3とR4が一緒に結合していてもよく、
R5は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシを表し、かつ
RNは、相互独立にH又はC1-4-アルキルを表し、
Lは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノの中から相互独立に選択され、
R7a、R7b、R7cは、相互独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルの中から選択される意味を有し、
Xは、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、(アリール-C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、アリールカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C1-3-アルキル、アリールスルホニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニルオキシ-C1-3-アルキル、アリールオキシ-C1-3-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、 C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、C1-4-アリールスルファニル-C1-3-アルキル、アリールスルホニル-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル-スルホニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニルオキシ-C1-3-アルキル、アリールスルホニルオキシ-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、C1-4-アルキルカルボニルスルファニル-C1-3-アルキル又はシアノを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
Xがヒドロキシメチルを意味することは除外され、
Zは、酸素、メチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレン又はカルボニルを表し；
このとき上記基の定義で用いた用語アリール基は、フェニル又はナフチル基（同一又は異なる基Lで相互独立に一置換又は二置換されていてもよい）を表し；かつ
上記基の定義で用いた用語ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基、
又は1若しくは2個のメチン基が窒素原子と置き換わっているピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル若しくはイミダゾリル基、
又は1〜3個のメチン基が窒素原子と置き換わっているインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基を表し、
さらに上記ヘテロアリール基は、同一又は異なる基Lで相互独立に一置換又は二置換されていてもよく；
さらに上記基の定義で言及したN-ヘテロシクロアルキル基は飽和炭素環式環（該環中にイミノ基を含み、該環中に、任意に置換されていてもよい別のイミノ基又はO若しくはS原子を含んでよい）を意味し、かつ
特に断らない限り、上記アルキル基は、直鎖又は分岐していてよい。）
【請求項２】
下記式I.2を特徴とする請求項１記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【化２】
2008505146.tif 000052
（式中、
R1〜R5、X、Z、R7a、R7b、R7cは、請求項１の意味を有する。）
【請求項３】
下記式I.2cを特徴とする請求項１記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【化３】
2008505146.tif 000053
（式中、
R1〜R5、X、Z、R7a、R7b、R7cは、請求項１の意味を有する。）
【請求項４】
R1が、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ又はシアノを表し、このときシクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン単位が相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル、アルケニル及びアルキニル基が部分的又は全体的にフッ素化されていてもよいことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項５】
R3が、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ及びヒドロキシを表し、このとき該シクロアルキル基中、1又は2個のメチレン単位が相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル基が部分的又は全体的にフッ素化されていてもよいことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項６】
Xが、水素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル又はC1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキルを表し、このときアルキル基が一フッ素化又は多フッ素化されていてもよく、或いは塩素又はシアノで一置換されていてもよく、かつ2個以上のC原子のアルキルを表すXはヒドロキシ置換基を有しうることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項７】
Xが、C1-4-アルキルオキシメチル、C3-7-シクロアルキルオキシメチル又はアリールオキシメチルを表し、
このとき前記アリール基はフェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、かつLは請求項１に従って定義されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項８】
Xが、メルカプトメチル、C1-4-アルキルスルファニルメチル又はC1-4-アルキルカルボニルスルファニルメチルを表すことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項９】
Xが、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、C1-6-アルキルスルホニルオキシメチル、アリールスルホニルオキシメチル又はアリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシメチルを表し、
このとき上記アルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは一塩素化又は二塩素化されていてもよく、かつ上記アリール基は、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、このときLは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びシアノの中から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項１０】
R2が、水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチルを表すことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項１１】
R4とR5が、相互独立に水素又はフッ素を表すことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項１２】
Zが、酸素又はメチレンを表すことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項１３】
R7a、R7b、R7cが、相互独立に水素、(C1-5-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、好ましくは水素を表すことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載のD-キシロピラノシル置換フェニル。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の、無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４記載の生理学的に許容しうる塩の、医薬組成物としての使用。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４記載の生理学的に許容しうる塩を含有し、任意に１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を含んでよい、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４記載の生理学的に許容しうる塩の、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTを阻害することによって影響を与えうる疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４記載の生理学的に許容しうる塩の、代謝障害の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための使用。
【請求項１９】
前記代謝障害が、1型及び2型糖尿病、糖尿病合併症、代謝性アシドーシス若しくはケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン耐性、代謝症候群、種々起源の異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症から成る群より選択されることを特徴とする請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４記載の生理学的に許容しうる塩の、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTを阻害するための医薬組成物を調製するための使用。
【請求項２１】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４記載の生理学的に許容しうる塩の、膵臓β細胞の変性を予防するための医薬組成物及び／又は膵臓β細胞の機能を改善し、及び／又は回復させるための医薬組成物を調製するための使用。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４記載の生理学的に許容しうる塩の、利尿薬又は抗高血圧薬を調製するための使用。
【請求項２３】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４記載の生理学的に許容しうる塩を１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤中に非化学的方法で組み入れることを特徴とする請求項１６記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の一般式Iの化合物の調製方法であって、
下記一般式II：
【化４】
2008505146.tif 000054
（式中、
R'は、H、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し（前記アルキル又はアリール基は、ハロゲンで一置換又は多置換されていてもよい）；
R8a、R8b、R8cは、相互独立に、基R7a、R7b、R7cについて与えた意味の１つを有し、ベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール若しくはアセタール基、特にアルキリデン又はアリールアルキリデンケタール若しくはアセタール基を表し（各場合2個の隣接基R8a、R8b、R8c、R8dが環式ケタール若しくはアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成していてよく、このとき上記エチレンブリッジが2個の酸素原子及び該ピラノース環の結合している2個の炭素原子と一緒に置換ジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成しており、かつアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、かつベンジル基は、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよい）；かつ
Ra、Rb、Rcは、相互独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し（該アリール又はアルキル基は、ハロゲンで一置換又は多置換されていてもよい）；
このとき上記基の定義で用いた用語アリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を表し；
かつX、Z、R1〜R5、R7a、R7b、R7cは、請求項１〜１３で与えた意味を有する）
の化合物を酸の存在下で還元剤と反応させ、かつ同時又はその後に、存在するいずれの保護基も切断し；
必要な場合、上記反応で用いたいずれの保護基も切断し、及び／又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をヒドロキシ基のところで選択的に誘導体化し、若しくはヒドロキシ基を置換し、及び／又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする前記方法。
【請求項２５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の一般式Iの化合物の調製方法であって、
下記一般式III：
【化５】
2008505146.tif 000055
（式中、
R8a、R8b、R8cは、相互独立に、基R7a、R7b、R7cについて与えた意味の１つを有し、ベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール若しくはアセタール基、特にアルキリデン又はアリールアルキリデンケタール若しくはアセタール基を表し（各場合2個の隣接基R8a、R8b、R8c、R8dが環式ケタール若しくはアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成していてよく、このとき上記エチレンブリッジが2個の酸素原子及び該ピラノース環の結合している2個の炭素原子と一緒に置換ジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成しており、かつアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、かつベンジル基は、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく；かつR8a、R8b、R8cの少なくとも１つは水素を意味しない）；かつ
Ra、Rb、Rcは、相互独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し（該アリール又はアルキル基は、ハロゲンで一置換又は多置換されていてもよい）；
このとき上記基の定義で用いた用語アリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を表し；
かつX、Z、R1〜R5、R7a、R7b、R7cは、請求項１〜１３で与えた意味を有する）
の化合物において、
水素を意味しない基R8a、R8b又はR8cを除去し、かつ
必要な場合、上記反応で用いたいずれの保護基も切断し、及び／又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をヒドロキシ基のところで選択的に誘導体化し、若しくはヒドロキシ基を置換し、及び／又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記一般式IのD-キシロピラノシル置換フェニル（その互変異性体、立体異性体、その混合物及び塩を含む）に関する。
【０００２】
【化１】
2008505146.tif 000003
【０００３】
（式中、基R1〜R5、X、Z及びR7a、R7b、R7cは、前記定義どおりである。）本発明は、さらに式Iの化合物を含有する医薬組成物並びに代謝障害の治療用医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。本発明は、本発明の医薬組成物及び化合物の調製方法にも関する。
【０００４】
疾患、特に糖尿病の治療のため、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTに対する阻害効果を有する化合物が文献で提案されている。
グルコピラノシル置換芳香族基並びにその製法とそのSGLT2インヒビターとして可能な活性は、公開された国際特許出願WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 04/13118、WO 04/80990、WO 04/52902、WO 04/52903及びWO 05/12326から公知である。
【０００５】
〔発明の課題〕
本発明の目的は、新規なピラノシル置換フェニル、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2に対する効果を有する新規なピラノシル置換フェニルを示すことである。本発明のさらなる目的は、既知の構造が類似した化合物に比し、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2に対するin vitro及び／又はin vivo阻害効果が大きく、及び／又は改良された薬理学的特性又は薬物動態学的特性を有するピラノシル置換フェニルを示すことである。
さらに、本発明は、代謝障害、特に糖尿病の予防及び／又は治療に適した新規な医薬組成物の製法についても述べる。
本発明は、本発明の化合物の製造方法にも関する。
当業者には、上述した記載及び後述する記載から本発明のさらなる目的が即座に明かになるだろう。
【０００６】
〔発明の目的〕
第１局面では、本発明は下記一般式IのD-キシロピラノシル置換フェニル、その互変異性体、立体異性体、その混合物及び塩、特にその医薬的に許容しうる塩に関する。
【０００７】
【化２】
2008505146.tif 000004
【０００８】
式中、
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は完全にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、シアノ又はニトロを表し、このときアルキル基はフッ素で一置換又は多置換されていてもよく、或いは
該フェニル環の相互に隣接する2個のC原子にR1とR2が結合している場合、R1とR2が一緒にC3-5-アルキレン又はC3-5-アルケニレンブリッジ（部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO、SO2又はNRNと置き換わっていてもよい）を形成するようにR1とR2が一緒に結合していてもよく、
R3は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-4-アルキル)ピペラジン-1-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1-4-アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
R4は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシを表し、或いは
該フェニル環の相互に隣接する2個のC原子にR3とR4が結合している場合、R3とR4が一緒にC3-5-アルキレン又はC3-5-アルケニレンブリッジ（部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO、SO2又はNRNと置き換わっていてもよい）を形成するようにR3とR4が一緒に結合していてもよく、
R5は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル若しくはメトキシを表し、かつ
RNは、相互独立にH又はC1-4-アルキルを表し、
Lは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノの中から相互独立に選択され、
R7a、R7b、R7cは、相互独立に水素、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル及びアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルの中から選択される意味を有し、
Xは、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、(アリール-C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、アリールカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニルアミノ-C1-3-アルキル、アリールスルホニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニルオキシ-C1-3-アルキル、アリールオキシ-C1-3-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキル、 C1-4-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルフィニル、C1-4-アルキルスルホニル、C1-4-アルキルスルホニル-C1-3-アルキル、C1-4-アリールスルファニル-C1-3-アルキル、アリールスルホニル-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル-スルホニル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルスルホニルオキシ-C1-3-アルキル、アリールスルホニルオキシ-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルスルファニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニルスルフィニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、C1-4-アルキルカルボニルスルファニル-C1-3-アルキル又はシアノを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
Xがヒドロキシメチルを意味することは除外され、
Zは、酸素、メチレン、ジメチルメチレン、ジフルオロメチレン又はカルボニルを表し；
このとき、上記基の定義で用いた用語アリール基は、フェニル又はナフチル基（同一又は異なる基Lで相互独立に一置換又は二置換されていてもよい）を表し；かつ
上記基の定義で用いた用語ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基、
又は1若しくは2個のメチン基が窒素原子と置き換わっているピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル若しくはイミダゾリル基、
又は1〜3個のメチン基が窒素原子と置き換わっているインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル若しくはイソキノリニル基を表し、
さらに上記ヘテロアリール基は、同一又は異なる基Lで相互独立に一置換又は二置換されていてもよく；
さらに上記基の定義で言及したN-ヘテロシクロアルキル基は飽和炭素環式環（該環中にイミノ基を含み、該環中に、任意に置換されていてもよい別のイミノ基又はO若しくはS原子を含んでよい）を意味し、かつ
特に断らない限り、上記アルキル基は、直鎖又は分岐していてよい。
【０００９】
一般式Iの本発明の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2に対する阻害効果を有する。さらに、本発明の化合物は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT1に対する阻害効果も有しうる。SGLT1に対する考えられる阻害効果に比し、本発明の化合物は、好ましくはSGLT2を選択的に阻害する。
本発明は、無機又は有機酸との本発明の化合物の生理学的に許容しうる塩にも関する。  従って、本発明は、本発明の化合物（生理学的に許容しうる塩を含む）の医薬組成物としての使用にも関する。
この発明は、少なくとも１種の本発明の化合物を含み、任意に、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物にも関する。
この発明のさらなる主題は、少なくとも１種の本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2を阻害することによって影響を与えうる疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための使用である。
この発明は、少なくとも１種の本発明の化合物の、代謝障害の治療に適した医薬組成物を調製するための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物の、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2を阻害するための医薬組成物を調製するための使用にも関する。
本発明は、さらに本発明の医薬組成物の調製方法であって、本発明の化合物を非化学的方法で１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法に関する。
【００１０】
本発明は、本発明の一般式Iの化合物の調製方法にも関し、この方法は、
a) 前述し、また後述する定義どおりの一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式II：
【００１１】
【化３】
2008505146.tif 000005
【００１２】
（式中、
R'は、H、C1-4-アルキル、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール-(C1-3-アルキル)-カルボニルを表し（前記アルキル又はアリール基は、ハロゲンで一置換又は多置換されていてもよい）；
R8a、R8b、R8cは、相互独立に、基R7a、R7b、R7cについて前述した意味及び後述する意味の１つを有し、ベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール若しくはアセタール基、特にアルキリデン又はアリールアルキリデンケタール若しくはアセタール基を表し（各場合2個の隣接基R8a、R8b、R8c、R8dが環式ケタール若しくはアセタール基又は1,2-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,2-ジ(C1-3-アルキル)-エチレンブリッジを形成していてよく、このとき上記エチレンブリッジが2個の酸素原子及び該ピラノース環の結合している2個の炭素原子と一緒に置換ジオキサン環、特に2,3-ジメチル-2,3-ジ(C1-3-アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成しており、かつアルキル、アリール及び／又はベンジル基は、ハロゲン又はC1-3-アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、かつベンジル基は、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されていてもよい）；かつ
Ra、Rb、Rcは、相互独立にC1-4-アルキル、アリール又はアリール-C1-3-アルキルを表し（該アリール又はアルキル基は、ハロゲンで一置換又は多置換されていてもよい）；
このとき上記基の定義で用いた用語アリール基は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を表し；
かつ前記基X及びR1〜R5及びブリッジZは、前述し、また後述する定義どおり）
の化合物を酸の存在下で還元剤と反応させ、かつ同時又はその後に、存在するいずれの保護基も切断し；或いは
b) 式中、R7a、R7b及びR7cが水素を表す一般式Iの化合物を調製するため、
下記一般式III：
【００１３】
【化４】
2008505146.tif 000006
【００１４】
（式中、X、Z、R8a、R8b、R8c及びR1〜R5は、前述し、また後述する定義どおりであり、かつ基R8a、R8b及びR8cの少なくとも1個は水素を意味しない）の化合物において、
水素を意味しない基R8a、R8b又はR8cを除去し、特に加水分解し；かつ
必要な場合、方法a)又はb)の上記反応で用いたいずれの保護基も切断し、及び／又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をヒドロキシ基のところで選択的に誘導体化し、若しくはヒドロキシ基を置換し、及び／又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
所望により、このようにして得た一般式Iの化合物をその塩、特に医薬用途のため、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする。
【００１５】
〔発明の詳細な説明〕
特に断らない限り、基、残基及び置換基、特にR1〜R5、X、Z、L、RN、R7a、R7b、R7cは、前述し、また後述する定義どおりである。
化合物中に残基、置換基又は基が数回現れる場合、それらは同じ意味又は異なる意味を有しうる。
基R3は、好ましくは-Z-ブリッジに対してメタ又はパラ位にあり、下記式I.1及びI.2、特に式I.2の化合物が好ましいことを意味する。
【００１６】
【化５】
2008505146.tif 000007
【００１７】
例えば、基X、R1及びR3について上述し、又は後述する用語アリールは、好ましくはフェニルを表す。一般定義により、また特に断らない限り、アリール基、特にフェニル基は、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよい。
例えば、基X、R1及びR3について上述し、又は後述する用語ヘテロアリールは、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルを表す。一般定義により、また特に断らない限り、ヘテロアリール基は、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよい。
好ましくは、R1は水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-4-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、ヒドロキシ及びシアノを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよい。
【００１８】
基R1が、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっているシクロアルキル又はシクロアルケニル基を表す場合、基R1の好ましい意味は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノニル、ジオキサニル及びトリオキサニルの中から選択される。
基R1が、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっているN-ヘテロシクロアルキル基を表す場合、基R1の好ましい意味は、ピロリジノン、ピペリジノン、ピペラジノン及びモルフォリノンの中から選択される。
特に好ましくは、R1は水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ又はシアノを表し、このときシクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン単位は相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよい。
最も好ましい基R1の例は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エチニル、メトキシ、シクロペンチルオキシ及びシアノ、特に塩素及びメチルである。
【００１９】
基R3は、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-メチル、C5-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-メチル、アリール、ヘテロアリール、C1-4-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルコキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ、C5-7-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-4-アルキルスルファニル、C1-4-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルファニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、C5-7-シクロアルケニルスルファニル、C5-7-シクロアルケニルスルホニル、ヒドロキシ及びシアノを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、
このときアリール及びヘテロアリールは上記定義どおりであり、かつアリール及びヘテロアリール基は、相互独立に同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよい。
【００２０】
基R3が、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっているシクロアルキル又はシクロアルケニル基を表す場合、基R3の好ましい定義は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノニル、ジオキサニル及びトリオキサニルの中から選択される。
基R3が、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっているN-ヘテロシクロアルキル基を表す場合、基R3の好ましい意味は、ピロリジノン、ピペリジノン、ピペラジノン及びモルフォリノンの中から選択される。
R3の特に好ましい定義は、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ及びヒドロキシであり、このとき該シクロアルキル基中、1又は2個のメチレン単位は相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよい。
最も好ましくは、基R3はメチル、エチル、エチニル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ及びヒドロキシである。
R3の最も特に好ましい例の選択として、メチル、エチル、イソプロピル、エチニル、メトキシ、エトキシ、シクロペンチルオキシ及びヒドロキシが挙げられる。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、R3はC2-6-アルキニル、特にエチニルを表す。
【００２１】
基Xは、好ましくは水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、アリールカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニルオキシ-C1-3-アルキル、アリールオキシ-C1-3-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキルカルボニルスルファニル-C1-3-アルキル又はC1-4-アルキルスルファニル-C1-3-アルキルを表し、
このときアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
上記シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
用語アリール及びヘテロアリールは前記定義どおりであり、かつアリール及びヘテロアリール基は、相互独立に同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、かつ
Xがヒドロキシメチルを表すことは除外される。
【００２２】
第１実施態様によれば、Xは、好ましくは水素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、N-(C1-4-アルキルカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、アリールカルボニルアミノ-C1-3-アルキル、C1-6-アルコキシ-C2-3-アルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ-C2-3-アルキル、C5-7-シクロアルケニルオキシ-C2-3-アルキル、アリールオキシ-C2-3-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C2-3-アルキル 及びC1-4-アルキルスルファニル-C2-3-アルキルを表し、
このときアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつメチル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素で一置換されていてもよく、かつ2個以上のC原子を有するアルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト及びC1-3-アルコキシから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、
このとき上記シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
N-ヘテロシクロアルキル基中、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
用語アリール及びヘテロアリールは前記定義どおりであり、かつアリール及びヘテロアリール基は、相互独立に同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよい。
【００２３】
基Xが、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっているシクロアルキル又はシクロアルケニル基を表す場合、基Xの好ましい定義は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノニル、ジオキサニル及びトリオキサニルの中から選択される。
基Xが、メチレン基がCO又はSO2と置き換わっているN-ヘテロシクロアルキル基を表す場合、基Xの好ましい意味は、ピロリジノン、ピペリジノン、ピペラジノン及びモルフォリノンの中から選択される。
基Xの特に好ましい基は、水素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキルであり、
このときアルキル基は、一フッ素化又は多フッ素化されていてもよく、或いは塩素又はシアノで一置換されていてもよく、かつ2個以上のC原子のアルキルを表すXは、ヒドロキシ置換基を有しうる。
最も特に好ましい基Xは、水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、シアノメチル、1-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシエチル、プロパ-2-エニル、プロパ-2-イニル、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニル及びアセチルアミノメチルである。
最も特に好ましい基Xの選択として、メチル、エチル、フルオロメチル、クロロメチル、シアノメチル及びアセチルアミノメチル、特にメチル、フルオロメチル及びシアノメチルが挙げられる。
【００２４】
第２実施態様によれば、Xは、好ましくはC1-6-アルコキシ-メチル、C3-7-シクロアルキルオキシ-メチル、C5-7-シクロアルケニルオキシ-メチル、アリールオキシ-メチル又はヘテロアリールオキシ-メチルを表し、
このとき上記アルコキシ、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよく、かつ
このとき上記シクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン基が相互独立にO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっていてもよく、かつ
用語アリール及びヘテロアリールは前記定義どおりであり、かつアリール及びヘテロアリール基は、相互独立に同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよい。
この実施態様による基Xの好ましい意味は、C1-4-アルキルオキシメチル、C3-7-シクロアルキルオキシメチル及びアリールオキシメチルであり、このとき用語アリールは、フェニル又はナフチル基、特にフェニルを表し、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよい。
基Xの特に好ましい意味は、フェノキシメチル及びメトキシメチルであり、該フェニル環は無置換或いは同一又は異なる基L、特にメトキシメチルで一置換又は二置換されている。
【００２５】
第３実施態様によれば、Xは、好ましくはメルカプトメチル、C1-6-アルキルスルファニルメチル又はC1-6-アルキルカルボニルスルファニルメチルを表し、
このとき上記アルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは塩素、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ及びC1-3-アルキルから選択される同一又は異なる置換基で一置換又は二置換されていてもよい。
この実施態様の基Xの好ましい意味は、メルカプトメチル及びC1-4-アルキルスルファニルメチルである。
基Xの特に好ましい意味は、メルカプトメチル及びメチルスルファニルメチルである。
【００２６】
第４実施態様によれば、Xは、好ましくはクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、C1-6-アルキルスルホニルオキシメチル、アリールスルホニルオキシメチル又はアリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシメチルを表し、
このとき上記アルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは一塩素化又は二塩素化されていてもよく、かつ上記アリール基は、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、このときLは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びシアノの中から選択される。
この第４実施態様の化合物は、上述したようにその薬物活性のため、SGLT、好ましくはSGLT2阻害効果を有する化合物の合成、特に本発明の他の化合物の合成における中間生成物として特に好適である。
この実施態様の特に好ましい基Xは、ブロモメチル、ヨードメチル、C1-4-アルキルスルホニルオキシメチル、フェニルスルホニルオキシメチル又はフェニルメチルスルホニルオキシメチルであり、このとき上記アルキル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、かつ上記フェニル基は、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、このときLは、好ましくはフッ素、塩素、臭素及びメチルの中から選択される。
ここで、最も特に好ましくは、Xはブロモメチル又はヨードメチルを表す。
【００２７】
遊離基又は基X、R1〜R3中に、2個のメチレン基がO若しくはS又はCO、SO若しくはSO2と置き換わっているシクロアルキル又はシクロアルケニル環がある場合、これらメチレン基は、好ましくは直接結合していない。しかし、2個のメチレン基がO及びCOと置き換わっている場合、それらメチレン基が直接結合して、-O-CO-又は-CO-O-基を形成していてもよい。X、R1又はR3が、本発明に従って置き換わっている1又は2個のメチレン基を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル基である場合、関連基X、R1又はR3は、好ましくはメチレン基がO、S、CO、SO又はSO2と置き換わっているか、或いはエチレン基が-O-CO-又は-CO-O-と置き換わっているシクロアルキル又はシクロアルケニル基を表す。
【００２８】
ここで、他の基及び置換基について、一般式I、式I.1及びI.2並びに前述した実施態様により好ましいとみなされるいくつかの意味を与える。
基R2の好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ及び1〜3個のフッ素原子で置換されているメチルである。
基R2の特に好ましい意味は、水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチル、特に水素及びメチルである。
R1とR2が、該フェニル環の相互に隣接している2個のC原子に結合している場合、好ましくはR1とR2が一緒にC3-4ブリッジ（1又は2個のメチレン単位が相互独立にO、NRN又はCOと置き換わっていてもよい）を形成するように、R1とR2が一緒に結合していてもよい。好ましくは、相互に結合している基R1及びR2が、それらが結合しているフェニル環と一緒に、ジヒドロインダン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリノン及びテトラヒドロナフタレンの中から選択される二環式環系を形成している。
基R4の好ましい意味は、水素及びフッ素、特に水素である。
R3とR4が、該フェニル環の相互に直に隣接している2個のC原子に結合しいる場合、R3とR4が、好ましくはR1とR2が一緒にC3-4ブリッジ（1又は2個のメチレン単位が相互独立にO、NRN又はCOと置き換わっていてもよい）を形成するように一緒に結合していてよい。好ましくは、相互に連結している基R3とR4が、それらが結合しているフェニル環と一緒に、ジヒドロインダン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロキノリノン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリノン及びテトラヒドロナフタレンの中から選択されるに二環式環系を形成している。
【００２９】
基R5の好ましい意味は、水素及びフッ素、特に水素である。
基Zの好ましい意味は、酸素及びメチレン、特にメチレンである。
置換基R7a、R7b、R7cは、好ましくは、相互独立に水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、(C1-18-アルキル)カルボニル、ベンゾイル、特に水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル、特に好ましくは水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニルを表す。最も特に好ましくは、R7a、R7b及びR7cは水素を表す。
R7a、R7b及びR7cが本発明に従って水素以外、例えばC1-8-アルキルカルボニルを意味する式Iの化合物は、R7a、R7b及びR7cが水素を意味する式Iの化合物の合成で中間生成物として適切であることが好ましい。
置換基Lは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノから成る群、特に好ましくはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びジフルオロメトキシから成る群より相互独立に選択される。
一般式Iの特に好ましい化合物は下記式I.2a〜I.2d、特に式I.2cの中から選択される。
【００３０】
【化６】
2008505146.tif 000008
【００３１】
（式中、R1〜R5、X、Z、R7a、R7b、R7cは、前記定義どおりである。）
式中、基R1〜R5、X、Z、R7a、R7b、R7cが、好ましいとして前述した意味を有する上式I.2a、I.2b、I.2c及びI.2d、特に式I.2cの当該化合物が最も特に好ましく、特に、式中、
R1が、水素、フッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C3-7-シクロアルキル、C5-7-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキルオキシ又はシアノを表し、このときシクロアルキル及びシクロアルケニル基中、1又は2個のメチレン単位が相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、特に好ましくは、R1が水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エチニル、メトキシ、シクロペンチルオキシ又はシアノ、特に塩素、メチル又はエチニルを表し、かつ
R3が、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C1-4-アルキルオキシ、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキルオキシ又はヒドロキシ、特にC2-6-アルキニルを表し、このとき該シクロアルキル基中、1又は2個のメチレン単位が相互独立にO又はCOと置き換わっていてもよく、かつアルキル基は部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、特に好ましくは、R3がメチル、エチル、エチニル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ジフルオロメトキシ、シクロペンチルオキシ、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ又はヒドロキシ、特にエチニルを表し、かつ
Xが、第１実施態様により、水素、シアノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルキニル、C2-6-アルケニル、C1-4-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)アミノカルボニル、C1-4-アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキルを表し、このときアルキル基は一フッ素化又は多フッ素化されていてもよく、或いは塩素又はシアノで一置換されていてもよく、かつ2個以上のC原子のアルキルを表すXはヒドロキシ置換基を有してよく；特に好ましくは、Xが水素、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、シアノメチル、1-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、2-ヒドロキシエチル、プロパ-2-エニル、プロパ-2-イニル、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニル又はアセチルアミノメチル、特にメチル、フルオロメチル又はシアノメチルを表し：或いは
第２実施態様により、XがC1-4-アルキルオキシメチル、C3-7-シクロアルキルオキシメチル又はアリールオキシメチルを表し、このときアリールは、フェニル又はナフチル基、特にフェニル（同一又は異なる置換基Lで一置換又は二置換されていてもよい）を意味し、特に好ましくはフェノキシメチル又はメトキシメチルを意味し、或いは
第３実施態様により、Xがメルカプトメチル又はC1-4-アルキルスルファニルメチルを表し、特に好ましくはメルカプトメチル又はメチルスルファニルメチルを表し、或いは
第４実施態様により、Xがクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、C1-6-アルキルスルホニルオキシメチル、アリールスルホニルオキシメチル又はアリール-C1-3-アルキル-スルホニルオキシメチルを表し、このときアルキル基は部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、或いは一置換又は二置換されていてもよく、かつアリール基は、同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、このときLは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びシアノの中から選択され、特に好ましくは、Xがブロモメチル、ヨードメチル、C1-4-アルキルスルホニルオキシ-メチル、フェニルスルホニルオキシメチル又はフェニルメチルスルホニルオキシメチルを表し、このときアルキル基は部分的又は全体的にフッ素化されていてもよく、かつフェニル基は同一又は異なる基Lで一置換又は二置換されていてもよく、このときLは、好ましくはフッ素、塩素、臭素及びメチルの中から選択され；かつ
R2が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、又は1〜3個のフッ素原子で置換されているメチルを表し、特に好ましくは水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はメチル、特に好ましくは水素又はメチルを表し、かつ
R4が、水素又はフッ素、特に水素を表し、かつ
R5が、水素又はフッ素、特に水素を表し、かつ
Zが、酸素又はメチレン、特にメチレンを表し、かつ
R7a、R7b、R7cが、相互独立に水素、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、(C1-18-アルキル)カルボニル又はベンゾイル、特に水素又は(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、(C1-8-アルキル)カルボニル、特に好ましくは水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル又はエチルカルボニル、最も特に好ましくは水素を意味し、かつ
Lが、相互独立にフッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びシアノを意味する、当該化合物（その互変異性体、立体異性体、その混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩を含む）が最も特に好ましい。
【００３２】
種々の上記実施態様により、置換基R3を有するフェニル基が、水素以外の少なくとも1個の他の置換基R4及び／又はR5を含む当該化合物も好ましい。この変形によれば、フッ素を意味するR4を含む当該化合物も好ましい。
置換基R3を有するフェニル基は、好ましくは多くて二フッ素化される。
【００３３】
一般式Iの特に好ましい化合物は、以下の化合物から選択され：
(a) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-フルオロ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(b) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-クロロ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(c) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-アセチルアミノ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(d) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-O-フェニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(e) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(f) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(g) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メルカプト-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(h) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メチルスルファニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(i) 1-クロロ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(j) 1-ブロモ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(k) 1-メチル-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(l) 1-メトキシ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(m) 1-クロロ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-O-メチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
(n) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-O-メチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、
その互変異性体、立体異性体及び混合物を含む。
【００３４】
ここで、本発明の化合物を説明するために上で使用し、また後に使用するいくつかの用語についてさらに詳しく定義する。
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びIから成る群より選択される原子、特にF、Cl及びBrを意味する。
用語C1-n-アルキル（nは1〜18の値を有しうる）は、1〜n個のC原子を有する、飽和した分岐又は不分岐炭化水素基を意味する。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
用語C2-n-アルキニル（nは3〜6の値を有する）は、2〜n個のC原子とC≡C三重結合を有する分岐又は不分岐炭化水素基を意味する。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニル等が挙げられる。特に断らない限り、アルキニル基は、1位のC原子によって該分子の残部に連結している。従って、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル等のような用語は、用語1-プロピン-1-イル、2-プロピン-1-イル、1-ブチン-1-イル等に相当する。このことは、C2-n-アルケニル基にも同様に当てはまる。
【００３５】
用語C1-n-アルコキシ又はC1-n-アルキルオキシは、C1-n-アルキル-O基（C1-n-アルキルは前記定義どおり）を意味する。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルキルカルボニルは、C1-n-アルキル-C(=O)基（C1-n-アルキルは前記定義どおり）を意味する。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語C3-n-シクロアルキルは、3〜n個のC原子を有する飽和した単炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、デカリン、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。好ましくは、用語C3-7-シクロアルキルは、飽和単環式基を意味する。
用語C3-n-シクロアルキルオキシは、C3-n-シクロアルキル-O基（C3-n-シクロアルキルは前記定義どおり）を意味する。該基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
用語C5-n-シクロアルケニルは、前記定義どおりのC5-n-シクロアルキル基がさらに少なくとも1個の不飽和C=C結合を含む基を意味する。
用語C3-n-シクロアルキルカルボニルは、C3-n-シクロアルキル-C(=O)基（C3-n-シクロアルキルは前記定義どおり）を意味する。
用語トリ-(C1-4-アルキル)シリルは、同一のアルキル基又は2若しくは3個の異なるアルキル基を含むシリル基を意味する。
用語ジ-(C1-3-アルキル)アミノは、同一のアルキル基又は2個の異なるアルキル基を含むシリル基を意味する。
【００３６】
用語N-ヘテロシクロアルキルは、飽和炭素環式環（該環中にイミノ基を含み、かつさらに別の任意に置換されていてもよいイミノ基又はO若しくはS原子を該環中に含んでよい）を意味する。イミノ基とは、基-NH-の意である。該N-ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N-アルキル-ピペラジン及びモルフォリンである。
基、例えばX、R1又はR3中に存在するアルキル基が置換、例えばフッ素化されていてもよい場合、これは、基中の、直接アルキルを意味するアルキル基のみならず、例えばアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル等のような、アルキル基を含む他の定義をも包含する。従って、例えば、アルコキシを意味するX、R1及びR3（該アルキル基が部分的又は全体的にフッ素化されていてもよい）には、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシも含まれる。
上で使用し、また後で用いる、フェニル環中の置換基の結合を該フェニル環の中心に向かって示す様式は、特に断らない限り、この置換基が、該フェニル環のH原子を有するいずれのフリーな位置にも結合しうることを表す。
【００３７】
本発明の化合物は、原則として既知の合成法を用いて得られる。好ましくは、本化合物は、詳細に後述する以下の本発明の方法で得られる。
以下に述べるD-キシロース誘導体は、D-グルコースから、該6-ヒドロキシ基の置換又は該6-ヒドロキシ基の適切な誘導体化とその後の所望基による置換によって得られる。このような変換は、当業者の一般的な専門知識の範囲内であり、或いは有機合成で用いられる方法として少なくとも専門的に文献公知であり、本発明の化合物について当業者が容易に実施することができる。
本発明の方法a)に従って一般式Iの化合物を調製するため、下記一般式II：
【００３８】
【化７】
2008505146.tif 000009
【００３９】
（式中、X、Z及びR'、R1〜R5は前記定義どおりであり、かつ
R8a、R8b及びR8cは前記定義どおりであり、例えば、相互独立にアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表す）の化合物を酸の存在下で還元剤と反応させる。
【００４０】
この反応に好適な還元剤として、例えばシラン（例えばトリエチル、トリプロピル、トリイソプロピル又はジフェニルシラン）、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムジイソブチル又はヨウ化サマリウムが挙げられる。還元は、好ましくは例えば塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、三フッ化ホウ素エーテラート、トリメチルシリルトリフラート、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフラート又はヨウ化亜鉛のような適切な酸の存在下で行われる。還元剤及び酸によっては、反応を例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水又はその混合物のような溶媒中、-60℃〜120℃の温度で行うことができる。試薬の特に好適な組合せは、例えば、トリエチルシランと三フッ化ホウ素エーテラートから成り、便宜上、アセトニトリル又はジクロロメタン中、-60℃〜60℃の温度で用いられる。さらに、上記変換のため、例えば木炭上パラジウム又はラネーニッケルのような遷移金属触媒の存在下、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水又は酢酸のような溶媒中で水素を使用することができる。
【００４１】
或いは、本発明の方法b)に従って一般式Iの化合物を調製するため、下記一般式III：
【００４２】
【化８】
2008505146.tif 000010
【００４３】
（式中、X、Z及びR1〜R5は前記定義どおりであり、かつ
R8a〜R8cは、例えばアシル、アリールメチル、アセタール、ケタール又はシリル基のような前述した保護基の1つを表す）の化合物中の該保護基を切断する。
用いたいずれのアシル、アセタール又はケタール保護基も、例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下で加水分解によって切断され、或いは、例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で非プロトン的に切断される。アシル基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下でも切断される。トリフルオロアセチル基は、好ましくは50〜120℃の温度での塩酸のような酸との処理によって（任意に酢酸のような溶媒の存在下でもよい）、或いは0〜50℃の温度での水酸化ナトリウムとの処理（任意にテトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒の存在下でもよい）によって切断される。
トリメチルシリル基は、例えば水、水性溶媒混合物中又はメタノール若しくはエタノールのような低級アルコール中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で切断される。例えば、水性又はアルコール性溶媒中で、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸も好適である。例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような有機溶媒中で切断するため、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドのようなフッ化物試薬も好適である。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、有利には、例えばパラジウム/木炭のような触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中（任意に、塩酸のような酸を添加してよい）、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の周囲温度及び1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧下、水素で水素化分解によって切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸との処理、或いはヨードトリメチルシランとの処理（任意に、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いてよい）で切断される。
【００４４】
上述した反応では、エチニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のような存在するいずれの反応性基も、反応の間、反応後に再び切断される、例えば上述したようにな通常の保護基で保護することができる。
例えば、エチニル基の保護基は、トリメチルシリル又はトリイソプロピル基でよい。2-ヒドロキソプロパ-2-イル基を保護基として用いてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、アセチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基の例として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基が挙げられる。
さらに、このようにして得た一般式Iの化合物をヒドロキシ基のところで選択的に誘導体化し、或いはヒドロキシ基自体を置換することができる（実施例VII、VIII、1、2、4、5、6参照）。
【００４５】
さらに、上述したように、得られた一般式Iの化合物をそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混合物をそのシス異性体とトランス異性体に分割することができ、かつ少なくとも1個の光学活性炭素原子を有する化合物をそのエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、シス/トランス混合物をクロマトグラフィーでそのシス異性体とトランス異性体に分割することができる。ラセミ化合物として存在する、得られた一般式Iの化合物は、それ自体周知の方法(Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry"、Vol. 6、Wiley Interscience、1971参照)でその光学対掌体に分離することができ、少なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、その物理的-化学的差異に基づき、それ自体周知の方法を用いて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によってそのジアステレオマーに分割することができ、かつ、これら化合物がラセミ形態で得られた場合、それらを引き続き上述したようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上カラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶によって、或いは該ラセミ化合物と塩又は誘導体（例えばエステル若しくはアミド）を形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、かつこのようにして得た塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を例えばその溶解度の差異に基づいて分離することによって分離される（同時に、その純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切な薬剤の作用でフリーな対掌体が遊離しうる）。常用の光学活性酸は、例えば、酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン又はキナ酸のD-型及びとL-型である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールでよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メチルオキシカルボニルでよい。
さらに、得られた式Iの化合物をその塩、特に医薬用途のため、無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的で使用しうる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００４６】
さらに、得られた化合物を、アミノ酸、特にプロリン又はフェニルアラニンのようなα-アミノ酸との例えば1:1又は1:2混合物に変換することができ、高い結晶性のような特に好ましい特性を持たせることができる。
出発化合物として用いる一般式II及びIIIの化合物は部分的に文献公知であり、或いは文献公知の方法により得られ、実施例で述べる方法と同様に（任意に保護基をさらに含めてよい）得ることもできる。
本発明の化合物は、有利には、以下の実施例で述べる方法によっても得られ、当業者にとって文献公知の方法、例えば、特にWO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 04/063209及びWO 04/76470に記載されている方法と併用してもよい。
既に前述したように、本発明の一般式Iの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、好ましくはSGLT2に対する阻害効果を有する。
【００４７】
これら新規化合物の生物学的特性は以下のように調査することができる。
SGLT-2活性を阻害する本物質の能力は、発現ベクターpZeoSV(Invitrogen、EMBL 受入番号L36849)を安定的に形質移入されたCHO-K1細胞系(ATCC No. CCL 61)又は二者択一的にHEK293細胞系(ATCC No. CRL-1573)がヒトナトリウムグルコース共輸送体2(Genbank Acc. No.NM_003041)のコード配列のためのcDNA(CHO-hSGLT2又はHEK-hSGLT2)を含む試験装備で実証しうる。これら細胞系は、ナトリウム依存様式で14C-標識されたα-メチル-グルコピラノシド(14C-AMG、Amersham)を細胞の内部に輸送する。
以下のようにSGLT-2アッセイを行う。
10%の胎児ウシ血清と250μg/mlのゼオシン(Invitrogen)を有するHam´s F12培地(BioWhittaker)でCHO-hSGLT2細胞を培養し、10%の胎児ウシ血清と250μg/mlのゼオシン(Invitrogen)を有するDMEM培地でHEK293-hSGLT2細胞を培養する。
2回PBSで洗浄し、引き続きトリプシン/EDTAで処理することによって細胞を培養フラスコから分離する。細胞培養基の添加後、細胞を遠心分離機にかけ、培養基に再懸濁させ、Casy細胞カウンターで数える。ポリ-D-リジンで被覆した白色の96-ウェルプレートに1ウェル当たり40,000個の細胞を接種して37℃、5% CO2で一晩インキュベートする。250μlのアッセイ緩衝液(Hanks Balanced Salt Solution,137mM NaCl,5.4mM KCl,2.8mM CaCl2,1.2mM MgSO4及び10mM HEPES(pH7.4),50μg/mlのゲンタマイシン)で2回細胞を洗浄する。300μlのアッセイ緩衝液と5μlの試験化合物を各ウェルに加え、インキュベーター内でプレートをさらに15分インキュベートする。負対照として5μlの10% DMSOを使用する。5μlの14C-AMG(0.05μCi)を各ウェルに添加して反応を開始させる。37℃、5% CO2での2時間のインキュベーション後、細胞を再び300μlのPBS(20℃)で洗浄してから25μlの0.1N NaOH(37℃で5分)を添加して可溶化する。各ウェルに200μlのMicroScint20(Packard)を添加し、37℃でさらに20分間インキュベーションを続ける。このインキュベーション後、吸収された14C-AMGの放射能をTopcount(Packard)で14Cシンチレーションプログラムを用いて測定する。
ヒトSGLT1について選択性を決定するため、hSGLT2 cDNAに代えてhSGLT1用cDNA(Genbank Acc. No. NM000343)をCHO-K1又はHEK293細胞内で発現させる同様の試験を設定する。
或いは、物質の生物学的試験のためにhSGLT1とhSGLT2の細胞膜ポテンシャルの測定を用いてもよい。このため以前に述べた細胞モデルを使用しうる。この試験では、ポリ-D-リジンで被覆した透明ベースを有する黒色の384-ウェルプレートの各ウェルに10,000個の細胞を培養基に接種し、37℃、5% CO2で16時間インキュベートする。細胞をグルコースの無いHBSS緩衝液(12.67mol/l CaCl2,4.93mmol/l MgCl2,4.07mmol/l MgSO4,4.41mmol/l KH2PO4;pH 7.4)で2回洗浄し、20μlのHBSSで覆う。20μlの充填緩衝液(Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126,Molecular Devices GmbH,Ismaning)と20μlの被験物質を適切な濃度で添加後、37℃、5% CO2でさらに30分間インキュベーションを続ける。測定は、Fluorescent Imaging Plate Reader(Molecular Devices GmbH、Ismaning)で485nmの励起波長にて行い、20μlの刺激性緩衝液(140mM NaCl及び120mM グルコース)を添加して開始する。Na+のグルコース-誘導流入によって起こる細胞の脱分極を測定することができ、蛍光の変化として数量化できる。
本発明の一般式Iの化合物は、例えば、1000nM未満、特に200nM未満、特に好ましくは50nM未満のEC50値を有しうる。
【００４８】
本発明の一般式Iの化合物及びその対応する医薬的に許容しうる塩は、SGLT活性を阻害するその能力に鑑み、理論上、SGLT活性、特にSGLT-2活性の阻害によって影響を受けうる当該状態又は疾患の治療及び／又は予防処置に適する。従って、本発明の化合物は、疾患、特に代謝障害、又は1型及び2型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、マクロ血管障害）、代謝性アシドーシス若しくはケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン耐性、代謝症候群、種々起源の異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症のような状態の予防又は治療に適する。本物質は、例えば膵臓β細胞のアポトーシス又は壊死のようなβ-細胞変性の予防にも好適である。本物質は、膵臓細胞の機能の改善又は回復のため、また膵臓β細胞の数と大きさを増やすためにも好適である。本発明の化合物を利尿薬又は抗高血圧薬としても使用でき、また急性腎不全の予防及び治療に好適である。
特に、本発明の化合物は、その生理学的に許容しうる塩を含めて糖尿病、特に1型及び2型糖尿病、及び／又は糖尿病合併症の予防又は治療に好適である。
【００４９】
治療又は予防のために対応する活性を達成するために必要な用量は、通常、投与する予定の化合物、患者、病気又は状態の性質と重大さ及び投与の方法と頻度によって左右され、患者の医師が決定する。便宜上、静脈内経路で1〜100mg、好ましくは1〜30mgであり、経口で1〜1000mg、好ましくは1〜100mgであり、各場合に1日1〜4回投与される。この目的では、本発明により調製される式Iの化合物（任意に他の活性物質と併用してもよい）を1種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質（例えば硬質脂肪）又はこれらの適宜の混合物と共に処方して、通常のガレヌス製剤、例えば、プレーン錠剤若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤又は座剤を生成しうる。
【００５０】
本発明の化合物を特に上述した疾患及び状態の治療及び／又は予防のため、他の活性物質と併用することもできる。このような併用に好適な他の活性物質として、特に、言及した適応症の1つについて本発明のSGLTインヒビターの治療効果を増強し、及び／又は本発明のSGLTインヒビターの用量を減らせる活性物質が挙げられる。このような併用に好適な治療薬として、例えば、メトホルミン、スルホニルウレア(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド(glimepiride))、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone))、PPAR-γ-アゴニスト(例えばGI 262570)及びアンタゴニスト、PPAR-γ/αモジュレーター(例えばKRP 297)、α-グルコシダーゼインヒビター(例えばアカルボース、ボグリボース(voglibose))、DPPIVインヒビター(例えばLAF237、MK-431)、α2-アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体(例えばエキセンディン-4(exendin-4))又はアミリンのような抗糖尿病薬が挙げられる。併用相手として好適な他の活性物質として、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、肝臓内における調節が解除されたグルコース生成に影響を及ぼす物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼのインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ、グリコーゲン受容体アンタゴニスト、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低減薬、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター(例えばシンバスタチン(simvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin))、フィブラート系薬剤(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ACATインヒビター(例えばアバシミベ(avasimibe))又はコレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えばコレスチラミン、回腸の胆汁酸輸送のインヒビター、HDL-上昇化合物、例えばCETPインヒビター若しくはABC1レギュレーター、又は肥満症の治療用活性物質、例えばシブトラミン若しくはテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、アトキシン(axokine)、カンナビノイド1受容体のアンタゴニスト、MCH-1受容体アンタゴニスト、MC4受容体アゴニスト、NPY5若しくはNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト（例えばSB-418790又はAD-9677）及び5HT2c受容体のアゴニストが挙げられる。
【００５１】
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に影響を与える薬物、例えば、A-IIアンタゴニスト若しくはACEインヒビター、ECEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト、中枢作用性抗高血圧薬、α-2-アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビター等又はこれらの組合せとの併用が好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、カリウムロサルタン、エプロサルタンメシラート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベルサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン(olmesartan)、メドキソミル(medoxomil)、タソサルタン(tasosartan)、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、好ましくは高血圧及び糖尿病合併症の治療又は予防のために使用され、しばしばヒドロクロロチアジドのような利尿薬と併用される。
【００５２】
尿酸合成インヒビター又は尿酸排泄薬との併用は通風の治療又は予防に好適である。
糖尿病の合併症に治療又は予防のためには、GABA-受容体アンタゴニスト、Na-チャンネルブロッカー、トピラメート、タンパク質-キナーゼCインヒビター、終末糖化産物インヒビター又はアルドースレダクターゼインヒビターと併用することができる。
上述した併用相手の用量は、通常、標準的に推奨される最低用量の1/5から標準的に推奨される用量の1/1までである。
従って、別の局面では、この発明は、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTを阻害することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に好適な医薬組成物を調製するため、併用相手として少なくとも１種の上記活性物質と組み合わせた使用に関する。前記疾患又は状態は、好ましくは代謝疾患、特に上述した疾患又は状態の１つ、最も特に糖尿病又は糖尿病合併症である。
本発明の化合物、又は生理学的に許容しうるその塩の、別の活性物質と組み合わせた使用は、同時に行ってよく、或いは時間をずらしてもよいが、特に短い時間間隔内で併用する。同時に投与する場合、２種の活性物質を一緒に患者に与え；時間をずらして投与する場合は、12時間以下、特に6時間以下の時間内で２種の活性物質を患者に与える。
結果として、別の局面では、この発明は、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、併用相手として少なくとも１種の上記活性物質とを含み、任意に、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい医薬組成物に関する。
従って、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Iの化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも１種のアンギオテンシンII受容体アンタゴニストとの組合せを含み、任意に、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びそれらと併用する予定の追加の活性物質が両方とも一製剤、例えば、錠剤又はカプセル剤中に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤中に別々に、例えばいわゆるキットの一部として存在してよい。
前記本文及び以下の本文において、ヒドロキシル基のH原子は、構造式中のあらゆる場合に明瞭に示されているわけではない。以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定するものではない。
【００５３】
〔出発化合物の調製〕
〔実施例I〕
【００５４】
【化９】
2008505146.tif 000011
【００５５】
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン
500mlのジクロロメタン中の100gの5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸の混合物に38.3mlの塩化オキサリルと0.8mlのジメチルホルムアミドを加える。反応混合物を14時間撹拌してからろ過し、回転式エバポレーターですべての揮発性成分から分離する。残留物を150mlのジクロロメタンに溶かし、この溶液を-5℃に冷却し、46.5gのアニソールを加える。次に、温度が5℃を超えないように51.5gの三塩化アルミニウムをバッチ形式で加える。この溶液を1〜5℃でさらに1時間撹拌してから氷上に注ぐ。有機相を分別し、水相をジクロロメタンで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を1Mの塩酸水溶液、1Mの水酸化ナトリウム水溶液で2回及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。次に、有機相を乾燥させ、溶媒を除去して残留物をエタノールから再結晶させる。
収量：86.3g(理論の64%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 325/327/329 (臭素+塩素) [M+H]+
【００５６】
〔実施例II〕
【００５７】
【化１０】
2008505146.tif 000012
【００５８】
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン
75mlのジクロロメタンと150mlのアセトニトリル中の86.2gの(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンと101.5mlのトリエチルシランの溶液を10℃に冷却する。次に、温度が20℃を超えないように50.8mlの三フッ化ホウ素エーテラートを撹拌しながら加える。溶液を周囲温度で14時間撹拌後、さらに9mlのトリエチルシランと4.4mlの三フッ化ホウ素エーテラートを加える。溶液を45〜50℃でさらに3時間撹拌してから周囲温度に冷ます。70mlの水中の28gの水酸化カリウムの溶液を加え、混合物を2時間撹拌する。次に、有機相を分別し、水相をジイソプロピルエーテルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を2Mの水酸化カリウム溶液で2回及び塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去した後、残留物をエタノール中で撹拌し、再び分別して60℃で乾燥させる。
収量：50,0g(理論の61%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 310/312/314 (臭素+塩素) [M+H]+
【００５９】
〔実施例III〕
【００６０】
【化１１】
2008505146.tif 000013
【００６１】
4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール
14.8gの4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼンの150mlのジクロロメタン中の溶液を氷浴で冷却する。次に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M溶液50mlを加えて溶液を周囲温度で2時間撹拌する。溶液を再び氷浴で冷却し、炭酸カリウム飽和溶液を滴加する。周囲温度にて1Mの塩酸水溶液で混合物をpH 1に調整し、有機相を分別して水相を酢酸エチルで3回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を全部除去する。
収量：13.9g(理論の98%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]-
【００６２】
〔実施例IV〕
【００６３】
【化１２】
2008505146.tif 000014
【００６４】
[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
140mlのジクロロメタン中13.9gの4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノールの溶液を氷浴で冷却する。次に20mlのジクロロメタン中の7.54gのtert-ブチルジメチルシリルクロリドを添加後、9.8mlのトリエチルアミンと0.5gのジメチルアミノピリジンを加える。溶液を周囲温度で16時間撹拌してから100mlのジクロロメタンで希釈する。有機相を1Mの塩酸水溶液で2回及び炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去後、残留物をシリカゲル(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:1)上でろ過する。
収量：16.8g(理論の87%)
質量スペクトル(EI): m/z = 410/412/414 (Br+Cl) [M]+
【００６５】
〔実施例V〕
【００６６】
【化１３】
2008505146.tif 000015
【００６７】
2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン
200mlのテトラヒドロフラン中の20gのD-グルコノ-1,5-ラクトンと98.5mlのN-メチルモルフォリンの溶液を-5℃に冷却する。次に、温度が5℃を超えないように85mlのトリメチルシリルクロリドを滴加する。溶液を周囲温度で1時間、35℃で5時間及び周囲温度でさらに14時間撹拌する。300mlのトルエンの添加後、氷浴で溶液を冷却し、温度が10℃を超えないように500mlの水を加える。有機相を分別し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液でそれぞれ1回ずつ洗浄する。溶媒を除去し、残留物を250mlのトルエンに取り、溶媒を再び完全に除去する。
収量：52.5g(約90%の純度)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 467 [M+H]+
【００６８】
〔実施例VI〕
【００６９】
【化１４】
2008505146.tif 000016
【００７０】
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-メトキシベンジル)-ベンゼン
14mlの乾燥ジエチルエーテル中の1.0gの4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼンの溶液をアルゴン下で-80℃に冷却する。この冷却溶液にペンタン中tert-ブチルリチウムの1.7M溶液4.0mlをゆっくり滴加してから溶液を-80℃で30分撹拌する。この溶液を、-80℃に冷却した10mlのジエチルエーテル中の1.61gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンの溶液に、ドライアイスで冷却した移動針で滴加する。結果の溶液を-78℃で4時間撹拌する。次に、12mlのメタノール中の0.4mlのメタンスルホン酸の溶液を加え、溶液を周囲温度で16時間撹拌する。溶液をエチルジイソプロピルアミンで中和してエバポレートする。残留物をトルエンに取り、再びエバポレートする。残留物を8mlのトルエンに溶かし、この溶液に3.4mlのエチルジイソプロピルアミンを加える。溶液を氷浴で冷却してから1.4mlの無水酢酸と0.04gのジメチルアミノピリジンを加える。溶液を周囲温度で6時間撹拌してから炭酸水素ナトリウム水溶液と混ぜ合わせる。有機相を分別し、水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出液硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 6:1→1:1)。
収量：1.55g(理論の85%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 610/612 (塩素) [M+NH4]+
【００７１】
〔実施例VII〕
【００７２】
【化１５】
2008505146.tif 000017
【００７３】
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン
20mlのアセトニトリルと44μlの水中の1.44gの1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-メトキシベンジル)-ベンゼンの溶液を氷浴で冷却する。次に、1.2mlのトリエチルシランと0.26mlの三フッ化ホウ素エーテラートを加える。溶液を氷浴内で1時間撹拌してから周囲温度で撹拌する。3時間後と5時間後に、それぞれ0.72mlのトリエチルシランと0.15mlの三フッ化ホウ素エーテラートをさらに添加する。周囲温度でさらに12時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を0.5時間撹拌してから酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シルカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 8:1→1:1)。
収量：1.12g(理論の82%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 580/582 (塩素) [M+NH4]+
【００７４】
〔実施例VIII〕
【００７５】
【化１６】
2008505146.tif 000018
【００７６】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
20mlのメタノール中の1.00gの1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼンの溶液に2mlの4M水酸化ナトリウム溶液を加える。この溶液を周囲温度で8時間撹拌してから1Mの塩酸で中和する。溶液からメタノールを除去し、塩化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→3:1)。
収量：0.64g(理論の91%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 412/414 (塩素) [M+ NH4]+
【００７７】
〔実施例IX〕
【００７８】
【化１７】
2008505146.tif 000019
【００７９】
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン
42mlの乾燥ジエチルエーテル中の4.0gの[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シランの溶液をアルゴン下で-80℃に冷却する。この冷却溶液にペンタン中のtert-ブチルリチウムの1.7M溶液11.6mlをゆっくり滴加してから溶液を-80℃で30分撹拌する。この溶液を、-80℃に冷却した38mlのジエチルエーテル中の4.78gの2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノンの溶液に、ドライアイスで冷却した移動針で滴加する。次に、35mlのメタノール中の1.1mlのメタンスルホン酸の溶液を加え、溶液を周囲温度で16時間撹拌する。溶液を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを加え、メタノールをエーテルと一緒に除去する。残存溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで4回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートする。残留物を30mlのアセトニトリルと30mlのジクロロメタンに溶かし、この溶液を-10℃に冷却する。4.4mlのトリエチルシランを添加後、温度が-5℃を超えないように2.6mlの三フッ化ホウ素エーテラートを滴加する。すべての溶液を添加後、結果の溶液を-5〜-10℃でさらに5時間撹拌してから炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してクエンチする。有機相を分別し、水相を酢酸エチルで4回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で精製する。このようにして得た生成物は、ほぼ6:1のβ/aの混合物であり、ジクロロメタン中の無水酢酸とピリジンによるヒドロキシル基のすべてのアセチル化及び該生成物のエタノールからの再結晶によって純粋なβ-アノマーに変換することができる。このようにして得た生成物を4Mの水酸化カリウム溶液(メタノール中)と反応させて表題化合物に変換する。
収量：1.6g(理論の46%)
質量スペクトル(ESI+):m/z = 398/400 (Cl) [M+H]+
【００８０】
〔実施例X〕
【００８１】
【化１８】
2008505146.tif 000020
【００８２】
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
10mlの乾燥ジクロロメタン中の0.38gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン、0.21mlのトリエチルアミン及び0.39gのN,N-ビス-(トリフルオロメタンスルホニル)-アニリンの溶液に10mgの4-ジメチルアミノピリジンを加える。溶液を周囲温度で4時間撹拌してから塩化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせる。これを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→4:1)。
収量：0.33g(理論の64%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 530/532 (Cl) [M+NH4]+
【００８３】
〔実施例XI〕
【００８４】
【化１９】
2008505146.tif 000021
【００８５】
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
アルゴン下、3mlのジメチルホルムアミド中の0.32gの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの溶液に25mgのヨウ化銅、44mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロリド、0.30mlのトリエチルアミン、最後に0.14mlのトリメチルシリルアセチレンを加える。フラスコを密封して混合物を90℃で8時間撹拌する。さらに25mgのビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロリドと0.1mlのトリメチルシリルアセチレンを加え、溶液を90℃でさらに10時間撹拌する。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、収集した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去した後、残留物を5mlのメタノールに溶かして0.12gの炭酸カリウムと混ぜ合わせる。混合物を周囲温度で1時間撹拌してから1Mの塩酸で中和する。次に、メタノールを蒸発させ、残留物を塩化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。収集した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→5:1)。
収量：0.095g(理論の40%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]+
【００８６】
〔実施例XII〕
【００８７】
【化２０】
2008505146.tif 000022
【００８８】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-ヨード-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
5mlのジクロロメタン中の0.60gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.53gのトリフェニルホスフィン、0.13gのイミダゾール及び0.48gのヨウ素を加える。溶液を40〜45℃で18時間撹拌してから30mlのジクロロメタンで希釈する。溶液を1Mの塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→20:1)。
収量：0.66g(理論の87%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 522/524 (塩素) [M+NH4]+
【００８９】
〔実施例XIII〕
【００９０】
【化２１】
2008505146.tif 000023
【００９１】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[2,3-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼン及び1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[3.4-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼン
60℃に加熱した14mlのメタノール中の1.0gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.49mlのジアセチル、1.2mlのオルトギ酸メチル及び0.64mlの三フッ化ホウ素エーテラートを連続的に加える。溶液を60℃で4時間撹拌してから周囲温度に冷ます。周囲温度で3mlのトリエチルアミンを加えて溶液を0.5時間撹拌する。次に、溶液をエバポレートし、残留物をシリカゲル上で精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1→1:1)。
収量：
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[2,3-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼン：0.70g(理論の54%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526/528 (塩素) [M+NH4]+ 
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[3.4-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼン：0.54g(理論の42%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526/528 (塩素) [M+NH4]+
【００９２】
〔実施例XIV〕
【００９３】
【化２２】
2008505146.tif 000024
【００９４】
5-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-8-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-2,3-ジメチル-ヘキサヒドロ-ピラン[3,4-b][1,4]ジオキシン-7-カルボン酸
28mlのジクロロメタン中の1.40gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[2,3-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼンの氷冷溶液に、8mgの2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イルオキシを添加後、57mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液中の0.32gの臭化カリウムと0.42gのテトラブチルアンモニウムブロミドの溶液を加える。5.7mlの塩化ナトリウム飽和水溶液、2.8mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び7.7mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液(12%の活性塩素)の溶液を激しく撹拌しながら滴加する。1時間及び2時間の撹拌後、1.2mlの塩化ナトリウム飽和水溶液、0.6mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び1.6mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液(12%の活性塩素)をそれぞれ滴加する。氷浴内でさらに1時間後、4Mの塩酸で溶液をpH=1に調整し、ジクロロメタン(1×)と酢酸エチル(3×)で抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量：0.92g(理論の64%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 540/542 (塩素) [M+NH4]+
【００９５】
実施例XIVと同様に以下の化合物が得られる。
(1) 7-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-8-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-2,3-ジメチル-ヘキサヒドロ-ピラン[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸
【００９６】
【化２３】
2008505146.tif 000025
【００９７】
質量スペクトル(ESI+): m/z = 540/542 (塩素) [M+NH4]+
【００９８】
最終化合物の調製：
〔実施例1〕
【００９９】
【化２４】
2008505146.tif 000026
【０１００】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-フルオロ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
-40℃に冷却した2.5mlのジクロロメタン中の0.10gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.5mlのジクロロメタン中の0.20mlの三フッ化ジエチルアミノイオウを滴加する。溶液を冷却浴内で周囲温度まで戻してから周囲温度で2時間撹拌する。次に、溶液を-40℃に冷却して2mlのメタノールと混ぜ合わせる。周囲温度に加熱後、溶液をエバポレートし、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→8:1)。
収量：0.038g(理論の38%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 414/416 (塩素) [M+NH4]+
【０１０１】
実施例1と同様に以下の化合物が得られる。
(1) 1-クロロ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-フルオロ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
【０１０２】
【化２５】
2008505146.tif 000027
【０１０３】
〔実施例2〕
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-クロロ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
【０１０４】
【化２６】
2008505146.tif 000028
【０１０５】
2mlのジクロロメタン中の0.15gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと0.11gのトリフェニルホスフィンの溶液に50μlの四塩化炭素を加える。溶液を45℃で24時間撹拌後、さらに0.11gのトリフェニルホスフィンと100μlの四塩化炭素を加える。45℃でさらに12時間撹拌後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→15:1)。
収量：0.11g(理論の70%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 430/432/434 (2 塩素) [M+NH4]+
【０１０６】
〔実施例3〕
【０１０７】
【化２７】
2008505146.tif 000029
【０１０８】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-アミノ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
3.5mlのテトラヒドロフラン中の0.20gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.19gのトリフェニルホスフィン、0.09gのフタルイミド及び最後に0.14mlのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加える。溶液を周囲温度で2時間撹拌してからメタノールで希釈してエバポレートする。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→8:1)。精製したフタル酸-保護中間生成物をを2mlのエタノールと2mlのトルエンに溶かし、0.25gのエタノールアミンと混ぜ合わせる。溶液を80℃で5時間撹拌してから炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせる。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから溶媒を蒸留する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→1:1)。
収量：0.086g(理論の43%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 394/396 (塩素) [M+H]+
【０１０９】
〔実施例4〕
【０１１０】
【化２８】
2008505146.tif 000030
【０１１１】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-アセチルアミノ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
2mlのジクロロメタン中0.078gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-アミノ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと0.1mlのピリジンの氷冷溶液に0.1mlの無水酢酸と10mgの4-ジメチルアミノピリジンを加える。この溶液を周囲温度で1時間撹拌してから20mlのジクロロメタンで希釈する。希釈溶液を1Mの塩酸で洗浄し、溶媒を除去する。残留物を4mlのメタノールに溶かして溶液を氷浴内で冷却する。1mlの4M 水酸化カリウム溶液を添加後、混合物を周囲温度で1時間撹拌する。溶液を1Mの塩酸で中和し、メタノールを蒸留する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→8:1)。
収量：0.078g(理論の90%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 436/438 (塩素) [M+H]+
【０１１２】
〔実施例5〕
【０１１３】
【化２９】
2008505146.tif 000031
【０１１４】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-O-フェニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
3.5mlのテトラヒドロフラン中の0.20gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.19gのトリフェニルホスフィン、56mgのフェノール及び最後に0.14mlのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加える。この溶液を周囲温度で撹拌する。1時間後、さらに0.18gのトリフェニルホスフィンと0.14mlのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加え、2時間及び4時間後、各場合に50mgのフェノールを添加する。周囲温度でトータル18時間の撹拌後、メタノールを加えて溶液を完全にエバポレートする。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→20:1)。
収量：0.13g(理論の55%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 488/490 (塩素) [M+NH4]+
【０１１５】
実施例5と同様に以下の化合物が得られる。
(1) 1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
【０１１６】
【化３０】
2008505146.tif 000032
【０１１７】
この反応は、フェノールの代えて2-シアノ-2-ヒドロキシ-プロパンを用い、45〜50℃で行う。
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 421/423 (塩素) [M+NH4]+
(2) 1-クロロ-2-(4-エチニル-ベンジル)-4-(6-シアノ-6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
【０１１８】
【化３１】
2008505146.tif 000033
【０１１９】
この反応は、フェノールの代えて2-シアノ-2-ヒドロキシ-プロパンを用い、45〜50℃で行う。
【０１２０】
〔実施例6〕
【０１２１】
【化３２】
2008505146.tif 000034
【０１２２】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
1.5mlのトルエン中の0.10gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-ヨード-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの溶液に0.95mlのトリス-(トリメチルシリル)シランと12mgのアゾビスイソブチロニトリルを加える。溶液を密封フラスコ内で120℃にて22時間撹拌してからメタノールで希釈する。溶液をエバポレートし、残留物を1Mの塩酸と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量：0.062g(理論の83%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 396/398 (塩素) [M+NH4]+
【０１２３】
〔実施例7〕
【０１２４】
【化３３】
2008505146.tif 000035
【０１２５】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-アセチルスルファニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
3mlのジメチルホルムアミド中の0.23gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-ヨード-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと0.15mlのチオ酢酸の氷冷溶液に0.58gの炭酸セシウムを加える。混合物を周囲温度で14時間撹拌してから炭酸水素ナトリウム水溶液と混ぜ合わせる。これを酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量：0.185g(理論の90%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 470/472 (塩素) [M+NH4]+
【０１２６】
〔実施例8〕
【０１２７】
【化３４】
2008505146.tif 000036
【０１２８】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メルカプト-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
2.5mlのメタノール中の0.145gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-アセチルスルファニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの氷冷溶液に4Mの水酸化カリウム溶液0.12mlを加える。溶液を周囲温度で1時間撹拌してから1Mの塩酸で中和する。メタノールの除去後、塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機相をエバポレートして残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量：0.105g(理論の80%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 428/430 (塩素) [M+NH4]+
【０１２９】
〔実施例9〕
【０１３０】
【化３５】
2008505146.tif 000037
【０１３１】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メチルスルファニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
2mlのジメチルホルムアミド中の0.082gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メルカプト-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの氷冷溶液に0.095gの炭酸セシウムを加える。溶液を氷浴内で5分撹拌してから16μlのヨウ化メチルと混ぜ合わせる。溶液を周囲温度で1時間撹拌してから水で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量：0.014g(理論の17%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 442/444 (塩素) [M+NH4]+
【０１３２】
〔実施例10〕
【０１３３】
【化３６】
2008505146.tif 000038
【０１３４】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メチルスルフィニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
7mlの1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール中の0.16gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メチルスルファニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの氷冷溶液に0.1mlの過酸化水素溶液(水中35%)を加える。溶液を氷浴内で1時間撹拌してから周囲温度で2時間撹拌する。次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→5:1)。
収量：0.12g(理論の72%) 
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 441/443 (塩素) [M+H]+
【０１３５】
〔実施例11〕
【０１３６】
【化３７】
2008505146.tif 000039
【０１３７】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メチルスルホニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
8mlのジクロロメタン中の0.26gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-デソキシ-6-メチルスルファニル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンの氷冷溶液に0.31gのメタ-クロロ過安息香酸(水中77%)を加える。溶液を氷浴内で1時間撹拌してから周囲温度で2時間撹拌する。次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量：0.19g(理論の68%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 474/476 (塩素) [M+NH4]+
【０１３８】
〔実施例12〕
6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸ジメチルアミド
【０１３９】
【化３８】
2008505146.tif 000040
【０１４０】
2mlのジメチルホルムアミド中の0.15gの5-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-8-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-2,3-ジメチル-ヘキサヒドロ-ピラン[3,4-b][1,4]ジオキシン-7-カルボン酸の氷冷溶液に0.13gのO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを加える。氷浴内で15分撹拌後、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの溶液(2M)0.2mlと0.09mlのジイソプロピルエチルアミンを加える。氷浴内で2時間撹拌後、炭酸カリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を除去し、残留物を2.5mlのトリフルオロ酢酸(水中80%)に取る。この溶液を周囲温度で2時間撹拌してから4Mの水酸化カリウム溶液で中和する。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→15:1)。
収量：0.11g(理論の86%)
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 436/438 (塩素) [M+H]+
【０１４１】
実施例12と同様に以下の化合物が得られる。
(1) 6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸アミド
【０１４２】
【化３９】
2008505146.tif 000041
【０１４３】
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 408/410 (塩素) [M+H]+
(2) 6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸メチルアミド
【０１４４】
【化４０】
2008505146.tif 000042
【０１４５】
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 422/424 (塩素) [M+H]+
(3) 6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸 ベンジルアミド
【０１４６】
【化４１】
2008505146.tif 000043
【０１４７】
質量スペクトル(ESI+):  m/z = 408/410 (塩素) [M+H]+
【０１４８】
〔実施例13〕
【０１４９】
【化４２】
2008505146.tif 000044
【０１５０】
6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸
6.6mlのジクロロメタン中の0.33gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[2,3-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼンの氷冷溶液に2mgの2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イルオキシを添加後、13.5mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液中の76mgの臭化カリウムと0.10gのテトラブチルアンモニウムブロミドの溶液を加える。1.35mlの塩化ナトリウム飽和水溶液、0.65mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び1.8mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液(12%の活性塩素)の溶液を激しく撹拌しながら滴加する。1時間及び2時間撹拌後、各場合0.25mlの塩化ナトリウム飽和水溶液、0.13mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び0.32mlの次亜塩素酸ナトリウム溶液(12%の活性塩素)の溶液を滴加する。氷浴内でさらに1時間後、4Mの塩酸で溶液をpH=1に調整してジクロロメタン(1×)と酢酸エチル(3×)で抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を除去し、残留物を4mlのトリフルオロ酢酸(水中80%)に取る。溶液を周囲温度で2時間撹拌してから水で希釈する。溶液を蒸発乾固させ、残留物を1Mの塩酸と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を完全に除去する。
収量：0.16g(理論の60%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 426/428 (塩素) [M+NH4]+
【０１５１】
〔実施例14〕
【０１５２】
【化４３】
2008505146.tif 000045
【０１５３】
6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸メチル
2mlのジメチルホルムアミド中の0.15gの6-[4-クロロ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-フェニル]-3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸の溶液に90mgの炭酸カリウムを加え、混合物を周囲温度で15分撹拌する。次に、15μlのヨウ化メチルを加え、混合物を一晩撹拌する。水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→10:1)。
収量：0.07g(理論の47%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 440/442 (塩素) [M+NH4]+
【０１５４】
〔実施例15〕
【０１５５】
【化４４】
2008505146.tif 000046
【０１５６】
1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-(6-O-メチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン
2mlのジクロロメタン中の0.25gの1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-4-[3,4-O-(2,3-ジメトキシ-ブタ-2,3-ジイル)-β-D-グルコピラノース-1-イル]-ベンゼンの氷冷溶液に73μlのテトラフルオロホウ酸(水中42%)を加える。次に、0.25mlのトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M)をゆっくり滴加する。氷浴内で20分撹拌後、さらに0.13ml、さらに20分後に0.06ml、かつさらに20分後に0.06mlのトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M)を滴加する。氷浴内でさらに30分後、混合物を水で希釈し、溶液をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を除去し、残留物を2.5mlのトリフルオロ酢酸(水中80%)に取る。溶液を周囲温度で2時間撹拌してから4Mの水酸化カリウム溶液で中和する。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上で精製する(ジクロロメタン/メタノール 1:0→20:1)。
収量：0.10g(理論の50%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 426/428 (塩素) [M+NH4]+
上記実施例及び他の文献公知の方法と同様に以下の化合物も調製される。
【０１５７】
【化４５】
2008505146.tif 000047
【０１５８】
【化４６】
2008505146.tif 000048
【０１５９】
【化４７】
2008505146.tif 000049
【０１６０】
【化４８】
2008505146.tif 000050
【０１６１】
以下は、句“活性物質”が本発明の１種以上の化合物（その塩を含む）を表す製剤例である。１種以上の他の活性物質と組み合わせた製剤の場合、用語“活性物質”は、その追加の活性物質をも含む。
〔実施例A〕
100mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む：
活性物質                               100.0mg
ラクトース                              80.0mg
コーンスターチ                          34.0mg
ポリビニルピロリドン                     4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。この湿った組成物を篩い（2.0mmのメッシュサイズ）、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、再び篩って（1.5mmのメッシュサイズ）潤沢剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mm、二平面、両面に小面を切り出し、一面に刻み目をつける。
【０１６２】
〔実施例B〕
150mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
１錠剤は以下の成分を含む：
活性物質                               150.0mg
粉末ラクトース                          89.0mg
コーンスターチ                          40.0mg
コロイドシリカ                          10.0mg
ポリビニルピロリドン                    10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.0mg
300.0mg
製法：
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩いに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩いに再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、フラット
【０１６３】
〔実施例C〕
150mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
１カプセルは以下の成分を含む：
活性物質                               150.0mg
コーンスターチ（乾燥）               約180.0mg
ラクトース（粉末）                    約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 3.0mg
約420.0mg
製法：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩いに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を１号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物質：約320mg
カプセルシェル：１号サイズの硬ゼラチンカプセル
【０１６４】
〔実施例D〕
150mgの活性物質を含有する座剤
１座剤は以下の成分を含む：
活性物質                                          150.0mg
ポリエチレングリコール1500                        550.0mg
ポリエチレングリコール6000                        460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート      840.0mg
2,000.0mg
製法：
座剤練薬を溶融させた後、その中に活性物質を均質に分散させ、該溶融物をチルド型に注ぐ。
【０１６５】
〔実施例E〕
10mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質                              10.0mg
0.01Nの塩酸                            適量
2回蒸留した水を加えて                  2.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
【０１６６】
〔実施例F〕
50mgの活性物質を含有するアンプル
組成：
活性物質                              50.0mg
0.01Nの塩酸                           適量
2回蒸留した水を加えて                 10.0ml
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過して10mlのアンプルに移す。
【国際調査報告】
2008505146.tif 000057
2008505146.tif 000058
2008505146.tif 000059
2008505146.tif 000060