(57)【要約】  低レベルの3−イソブチルグルタル酸を有するプレガバリンが供給される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約0.15％〜HPLC方法の検出限界の次の構造：
【化１】
2008505980.tif 000011
で表されるCMH−二酸を含む、下記式：
【化２】
2008505980.tif 000012
で表されるプレガバリン（pregabalin）。
【請求項２】
HPLCによれば、約0.15％〜約0.03面積％のCMH−二酸を含む請求項１記載のプレガバリン。
【請求項３】
約0.10％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含む請求項１記載のプレガバリン。
【請求項４】
HPLCによれば、約0.10％〜約0.03面積％のCMH−二酸を含む請求項１記載のプレガバリン。
【請求項５】
約0.07％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含む請求項１記載のプレガバリン。
【請求項６】
HPLCによれば、約0.07％〜約0.03面積％のCMH−二酸を含む請求項１記載のプレガバリン。
【請求項７】
前記プレガバリンが、約0.15％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含む、
下記式：
【化３】
2008505980.tif 000013
で表される（S）−プレガバリンである請求項１記載のプレガバリン。
【請求項８】
HPLCによれば、約0.15％〜約0.03面積％のCMH−二酸を含む請求項７記載の（S）−プレガバリン。
【請求項９】
約0.10％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含む請求項７記載の（S）−プレガバリン。
【請求項１０】
HPLCによれば、約0.10％〜約0.03面積％のCMH−二酸を含む請求項７記載の（S）−プレガバリン。
【請求項１１】
約0.07％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含む請求項７記載の（S）−プレガバリン。
【請求項１２】
HPLCによれば、約0.07％〜約0.03面積％のCMH−二酸を含む請求項７記載の（S）−プレガバリン。
【請求項１３】
請求項７〜12のいずれか１項記載の（S）−プレガバリン、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤。
【請求項１４】
請求項７〜12のいずれか１項記載の（S）−プレガバリン、及び医薬的に許容できる賦形剤を混合することを含んで成る、医薬製剤の調製方法。
【請求項１５】
医薬組成物の製造のためへの請求項７〜12のいずれか１項記載の（S）−プレガバリンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、低レベルの３−イソブチルグルタル酸を有するプレガバリン、及び低レベルの３−イソブチルグルタル酸を有するプレガバリン（pregabalin）の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
（S）−プレガバリン、すなわち下記化学構造式：
【化１】
2008505980.tif 000002
【０００３】
で表される化合物である（S）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルへキサン酸は、γ−酪酸又は（S）−３−イソブチル（GABA）類似体である。（S）−プレガバリンは、発作に対して用量依存性保護効果を有し、そしてCNS−活性化合物である。（S）−プレガバリンは、脳シナプスの30％で放出される、脳の主要阻害神経伝達物質の１つであるGABAの存在を促進するGADのその活性化のために抗痙攣療法において有用である。
【０００４】
（S）−プレガバリンは、鎮痛、抗痙攣、及び抗不安活性を有する。（S）−プレガバリンは、25, 50, 75, 150, 200及び300mgの用量の錠剤において、Pfizer, Inc. によりLYRICA（商標）として市販されている。
３−イソブチルグルタル酸からの（S）−プレガバリンの調製は、Drugs of the Future, 24 (8), 862-870 (1999)及びアメリカ特許第5,616,793号に開示され、そして次のスキームにより記載される：
【０００５】
【化２】
2008505980.tif 000003
【０００６】
３−イソブチルグルタル酸、すなわち化合物１は、無水酢酸による処理により、その対応する無水物、すなわち化合物２に転換される。NH4OHとの前記無水物の反応は、グルタル酸モノアミド、すなわち化合物３を生成し、（R）−１−フェニルエチルアミンにより分解され、（R）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルへキサン酸の（R）−フェニルエチルアミン塩が生成される。前記塩と酸との組合せは、R−鏡像異性体、すなわち化合物４を生成する。最終的に、Br2/NaOHによるHoffmann分解により、（S）−プレガバリンを得る。
【０００７】
上記方法においては、次の構造式：
【化３】
2008505980.tif 000004
【０００８】
で表される化合物３−イソブチルグルタル酸（CMH−二酸として言及される）は、（S）−プレガバリンに導く、式３の３−カルバモイルメチル−５−メチルへキサン酸−ラセミ体（CMH−ラセミ体として言及される）のための前駆体として使用される。
（S）−プレガバリン、例えばCMH−二酸及び他のもの、又はいずれかの活性医薬成分（API）における不純物を所望されず、そして極端な場合、APIを含む用量形により処理される患者に対して有害でありさえする。
【０００９】
APIの保存寿命における因子である安定性の他に、商業的製造工程において生成されるAPIの純度は明らかに商業化のための必要な条件である。商業的製造工程の間に導入される不純物は、非常に少量に制限されるべきであり、そして好ましくは実質的に不在である。例えば、API製造のためのICH Q7Aガイダンスは、加工不純物が、原料の品質を特定し、加工パラメーター、例えば温度、圧力、時間、及び理論的比率を調節し、そして製造工程に精製段階、例えば結晶化、蒸留及び液体−液体抽出を包含することにより、設定限界以下に維持されることを必要とする。
【００１０】
化学反応の生成物混合物は、医薬標準に適合するのに十分な純度を有する単一の化合物であることはまれである。反応の副生成物及び副産物、及び反応に使用される添加剤試薬はまた、ほとんどの場合、生成物混合物に存在するであろう。API、例えば（S）−プレガバリンの加工の間、一定の段階で、連続した加工のために、及び究極的には、医薬製品への使用のために適切であるかどうかを決定するために、典型的にはHPLC又はTLC分析により純度について分析されるべきである。
【００１１】
APIは、絶対的純度は、典型的には達成できない理論的理想であるので、絶対的に純粋である必要はない。むしろ、純度標準は、APIができるだけ不純物を有さず、そして従って、臨床使用のためにできるだけ安全であることの確保のために設定される。上記で論じられたように、アメリカ合衆国において、食品医薬品局のガイドラインは、いくつかの不純物の量が0.1％以下に制限されることを推薦している。
【００１２】
一般的に、副生成物、副産物及び添加試薬（集合的には、“不純物”）は、分光的に、及び/又は他の物理的方法により同定され、そして次に、ピーク位置、例えばクロマトグラムにおけるその位置、又はTLCプレート上のスポットと結びつけられる。（S trobel p.953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R. Chemical Instrumentations A Systematic Approach, 3rd ed. (Wiley & Sons: New York 1989)）。その後、不純物は、例えばクロマトグラムにおけるその相対的位置により同定され得、ここでクロマトグラムにおける位置は、カラム上へのサンプルの注入と、検出器を通しての特定成分の溶出との間で、分として従来、測定される。クロマトグラムにおけるその相対的位置は、“保持時間”として知られている。
【００１３】
当業者に知られているように、加工不純物の管理は、それらの化学構造及び合成路を理解することにより、及び最終生成物における不純物の量に影響を及ぼすパラメーターを同定することにより、非常に増強される。
従って、低レベルのCMH−二酸を有するプレガバリン及び（S）−プレガバリン、及びそれらの調製方法についての必要性が当業界において存在する。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約：
１つの観点においては、本発明は、約0.15％〜HPLC方法の検出限界の次の構造：
【化４】
2008505980.tif 000005
【００１５】
で表されるCMH−二酸を含むプレガバリンを提供する。
もう１つの観点においては、本発明は、約0.10％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含むプレガバリンを提供する。
さらにもう１つの観点においては、本発明は、約0.07％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含むプレガバリンを提供する。
１つの観点においては、本発明は、約0.15％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含む(S)−プレガバリン及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤を提供する。
【００１６】
もう１つの態様においては、本発明は、約0.15％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含む(S)−プレガバリン及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤の調製方法を提供する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、医薬組成物の製造のためへの約0.15％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含む(S)−プレガバリンの使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、用語“CMH”とは、CMHのR鏡像異性体（（R）−CMH）又はCMHラセミ体のいずれかを言及する：
【００１８】
【化５】
2008505980.tif 000006
【００１９】
本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、用語“プレガバリンとは、プレガバリンのS鏡像異性体（（S）−プレガバリン）又はプレガバリンラセミ体のいずれかを意味する：
【００２０】
【化６】
2008505980.tif 000007
【００２１】
本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、CMHラセミ体が使用される場合、プレガバリンラセミ体が得られる。
本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、（R）−CMHが使用される場合、（S）−プレガバリンが得られる。
【００２２】
本発明は、約0.15％〜HPLC方法の検出限界の次の構造：
【化７】
2008505980.tif 000008
【００２３】
で表されるCMH−二酸を含むプレガバリンを提供する。
好ましくは、本発明のプレガバリンは、HPLCによれば、約0.15％〜約0.03面積％のCMH−二酸を含む。
本発明はさらに、約0.10％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含むプレガバリンを提供する。
【００２４】
好ましくは、本発明のプレガバリンは、HPLCによれば、約0.10％〜約0.03面積％のCMH−二酸を含む。
本発明はまた、約0.07％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含むプレガバリンを提供する。
好ましくは、本発明のプレガバリンは、HPLCによれば、約0.07％〜約0.03面積％のCMH−二酸を含む。
【００２５】
HPLC方法の検出限界は、プレガバリンの純度を決定するために、及び特に、プレガバリンにおけるCMH−二酸の量を決定するために使用されるいずれかのHPLC方法を言及する。好ましくは、検出限界は、本発明に使用されるHPLC方法又はいずれか他の同等の方法の検出限界である。
【００２６】
プレガバリンを調製するために使用されるCMHは、合成の初期段階からのCMH−二酸を含まないが；しかしながら、プレガバリンに転換される場合、CMHは加水分解を受け、不純物CMH−二酸を与える。プレガバリンにおける主要不純物であるCMH−二酸は、除くのに非常に困難である。従って、その形成を調節するための方法、及びその精製のための方法は好都合である。本発明は、R−CMHと組合す場合、及び臭素を滴下する場合、アルカリ水酸化物の水溶液を低温で維持することによりCMH−二酸のレベルを調節する方法を包含する。従って、添加の間、温度の調節は、反応の間に形成されるCMH−二酸の量の調節を可能にする。前記方法はまた、注意して選択された溶媒及び/又は溶媒の混合物の使用によるプレガバリンの酸性塩の選択的抽出、続く結晶化によりプレガバリンを精製し、そして従って、実質的に純粋なプレガバリンを供給することを包含する。
【００２７】
プレガバリンにおけるCMH−二酸のレベルを調節するための方法は、水、及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化セシウムから成る群から選択されたアルカリ水酸化物を組合し；CMHを、約0℃〜約20℃の温度で添加し；そして臭素を、約0℃〜約25℃の温度で滴下することを包含する。塩基性水溶液へのCMHの添加、及びCMH、水及びアルカリ塩基の混合物と臭素との反応は、発熱性である。従って、臭素の滴下及び一定の冷却による、添加の間の温度の調節は、塩基性条件下でのCMHの加水分解により形成される、CMH−二酸の量の調節を促進する。
【００２８】
約0.15％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含むプレガバリンは、水及びアルカリ水酸化物を組合し；CMHを約0℃〜約20℃の温度で添加し；臭素を約0℃〜25℃の温度で滴下し；約40℃〜約100℃の温度に加熱し；強鉱酸と反応せしめ；C4-8アルコールにより抽出し；塩基と共に混合し；そしてC4-8アルコールから結晶化することにより、調製され得る。
【００２９】
約0.07％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含むプレガバリンは、水、及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化セシウムから成る群から選択されたアルカリ水酸化物を組合し；CMHを、約5℃〜約10℃の温度で添加し；臭素を、約5℃〜約10℃の温度で滴下し；約40℃〜約100℃の温度に加熱し；H2SO4, HCl, HBr及びH3PO4から成る群から選択された強鉱酸と反応せしめ；ブタノール、イソブタノール、２−ブタノール、ペンタノール又はイソペンタノールから成る群から選択されるC4-8アルコールにより抽出し；ジイソプロピルアミン、ジプロピルアミン、トリブチルアミン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カリウムから成る群から選択された塩基と共に混合し；そしてブタノール、イソブタノール、２−ブタノール、ペンタノール又はイソペンタノールから成る群から選択されたC4-8アルコールから結晶化することにより調製され得る。
【００３０】
上記のようなプレガバリンの調製は、次のスキームにより例示され得る：
【化８】
2008505980.tif 000009
【００３１】
CMHは、例えばアメリカ特許第5,616,793号に開示される方法に従って得られる。
本発明の方法により得られるプレガバリンは、CMH−二酸を含む。得られるプレガバリンは、0.15％〜HPLC方法のほぼ検出限界、好ましくは約0.15％〜約0.03％面積（HPLCによる）、又は0.10％〜HPLC方法の検出限界、好ましくは約0.10％〜約0.03％面積（HPLCによる）、又は0.07％〜HPLC方法の検出限界、好ましくは約0.07％〜約0.03％面積（HPLCによる）のCMH−二酸を含むことができる。
【００３２】
好ましくは、アルカリ水酸化物は、水酸化ナトリウムである。好ましくは、アルカリ水酸化物は、水溶液の形で使用される。
典型的には、CMH及びアルカリ水酸化物を組合した後に得られる混合物は、少なくとも約13、好ましくは少なくとも約14のpHを有する。
【００３３】
好ましくは、臭素は、CMH 1モル当量当たり１モル当量〜約1.4モル当量の量で添加される。好ましくは、滴下は、約12分〜約180分、より好ましくは約30〜約45分間にわたって行われる。
好ましくは、加熱は、約60℃〜約85℃の温度で行われる。好ましくは、加熱は、強鉱酸の添加の前、約15分〜約4時間、より好ましくは約15分〜約１時間、行われる。
【００３４】
好ましくは、約40℃〜約20℃の温への冷却は、強鉱酸の添加の前、行われる。好ましくは強鉱酸は硫酸である。
好ましくは、強鉱酸を添加する場合、強鉱酸とのプレガバリンの塩が得られる。この塩は、C4-8アルコールによる選択的抽出によりCMH−二酸から分離される。抽出は、水中、CMH−二酸の溶解性に対する水中、前記塩の溶解性の差異のために選択的である。好ましいC4-8アルコールは、イソブタノールである。
【００３５】
好ましくは、抽出工程から得られる有機相は、プレガバリンの沈殿物を得るために塩基と組合される。好ましくは、塩基は、有機又は無機塩基のいずれかである。好ましく有機塩基は、第二又は第三アミンのいずれかである。好ましくは、第二アミンはジイソプロピルアミン又はジプロピルアミンのいずれかである。好ましい第三アミンは、トリブチルアミン又はトリエチルアミンである。より好ましくは、有機塩基はトリブチルアミンである。好ましくは、無機塩基はアルカリ水酸化物又はアルカリカーボネートである。好ましいアルカリ水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、又は水酸化セシウムである。好ましいアルカリカーボネートは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムである。より好ましい塩基は、有機塩基、最も好ましくは第三アミン及びさらに最も好ましくはトリブチルアミンである。
【００３６】
好ましくは、プレガバリンは、得られる沈殿物を、約50℃〜約110℃、より好ましくは約60℃〜約110℃、最も好ましくは約90℃〜約110℃に加熱し、溶液を得、そして約25℃以下の温度、好ましくは約25℃〜約−10℃、より好ましくは約10℃〜約２℃の温度に冷却し、CMH−二酸が溶液において可溶性のまま存続する、プレガバリンの沈殿物を得ることにより結晶化され得る。プレガバリンの沈殿物は、濾過、洗浄及び真空オーブンにおける乾燥により単離される。
【００３７】
結晶化工程において出発材料として使用されるプレガバリンは、HPLCによれば、少なくとも約0.15％面積のCMH−二酸を含むことができる。HPLCによれば、少なくとも約0.1％面積のCMH−二酸を含むプレガバリンがまた使用でき、そしてHPLCによれば、少なくとも約0.07％面積のCMH−二酸を含むプレガバリンがまた使用できる。
【００３８】
プレガバリンにおけるCMH−二酸のレベルの決定は、約１：１：８の比でのアセトニトリル：メタノール：緩衝液の混合物とプレガバリンサンプルとを組合し、溶液を得；前記溶液を、250×4.6mmのIntertsil ODS 3V（又は類似する）カラム中に注入し、続いてカラムからサンプルを、アセトニトリル：メタノール：緩衝液（１：１：８）（溶離剤Aとして言及される）及びアセトニトリル（溶離剤Bとして言及される）の混合物を溶離剤として用いて、約50分で溶出し；そしてUV検出器（好ましくは、210nmで）により、適切なサンプルにおけるCMH−二酸含有量を測定することを含んで成る、HPLC方法を用いることにより行われ得る。
【００３９】
本発明はまた、約0.15％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含む（S）−プレガバリン、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬製剤を提供する。
本発明はまた、約0.15％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含む（S）−プレガバリン、及び医薬的に許容できる賦形剤を混合することを含んで成る、医薬製剤の調製方法を提供する。
本発明はさらに、医薬組成物の製造のためへの約0.15％〜HPLC方法の検出限界のCMH−二酸を含む（S）−プレガバリンの使用を提供する。
【００４０】
本明細書において使用される場合、用語“医薬組成物”とは、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、エマルジョン、粒質物、カプセル、坐剤、又は注射用調製物を包含する。好ましくは、医薬組成物は、酸性賦形剤の使用なしで配合される。本発明のプレガバリンを含む医薬組成物は、希釈剤又は賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、砕解剤、界面活性剤、及び滑剤を用いることにより調製され得る。本発明の医薬組成物の投与の種々の形、例えば錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、エマルジョン、粒質物、カプセル、坐剤、又は注射用調製物は、治療目的に依存して選択され得る。
【００４１】
当業界において通常知られており、そして広く使用されるいずれかの賦形剤が医薬組成物に使用され得る。使用されるキャリヤーは、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、ウレア、スターチ、炭酸カリウム、カオリン、結晶性セルロース、珪酸及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される結合剤は、水、エタノール、プロパノール、単純シロップ、グルコース溶液、スターチ溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４２】
使用される砕解剤は、乾燥されたスターチ、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、コンブ粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、スターチ、ラクトース及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される砕解インヒビターは、白糖、ステアリン、ココナッツバター、水素化された油及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される吸収促進剤は、第四アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム及び同様にものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４３】
使用される湿潤剤は、グリセリン、スターチ及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される吸着剤は、スターチ、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状珪酸及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される滑剤は、精製されたタルク、ステアレート、硼酸粉末、ポリエチレングリコール及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。錠剤はさらに通常知られている被覆材料により被覆され、それらは糖被覆された錠剤、ゼラチンフィルム被覆された錠剤、腸溶性被膜により被覆された錠剤、フィルムにより被覆された錠剤、二層化された錠剤及び多層化された錠剤を包含する。
【００４４】
医薬組成物をピリ形に形状化する場合、当業界において使用されるいずれかの通常知られている賦形剤が使用され得る。例えばキャリヤーは、ラクトース、スターチ、ココナッツバター、硬化された植物油、カオリン、タルク及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される結合剤は、アラビアガム粉末、トラガカントガム粉末、ゼラチン、エタノール及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用される砕解剤は、寒天、コンブ及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４５】
坐剤の形で医薬組成物を形状化するためには、当業界において使用されているいずれかの通常知られている賦形剤が使用され得。例えば、賦形剤は、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン及び半合成されたグリセリドを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００４６】
注射用医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液が殺菌され、そして好ましくは血液に対して等張にされる。注射用製剤は、当業界においては通常知られているキャリヤーを使用することができる。例えば、注射用製剤のためのキャリヤーは、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。当業者は、注射用製剤を等張性にするために必要な塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンの量を、ほとんどか又はまったく実験を伴わないで容易に決定することができる。
【００４７】
追加の成分、例えば溶解剤、緩衝剤、及び鎮痛剤が添加され得る。必要な場合、着色剤、保存剤、香料、薬味、甘味剤及び他の薬物がまた、所望する製剤に添加され得る。
精神分裂症を処理するために医薬組成物に含まれるプレガバリンの量は、精神分裂症に関連する症状を処理し、改善し、又は低めるのに十分であるべきである。好ましくは、プレガバリンは、用量当たり、約１〜約70重量％、及びより好ましくは約１〜約30重量％の量で存在する。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、患者の年齢、性別及び症状に依存して種々の方法により投与され得る。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁液、エマルジョン、粒質物及びカプセルは、経口投与され得る。注射用製剤は、個々に投与されるか、又は注射用輸液、例えばグルコース溶液及びアミノ酸溶液と共に混合され、静脈内投与され得る。必要な場合、注射用製剤は、筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内投与され得る。坐剤は、直腸中に投与され得る。
【００４９】
本発明の精神分裂症を処理するための医薬組成物の用量は、使用方法、患者の年齢、性別及び状態に依存するであろう。好ましくは、プレガバリンは、約0.1mg/kg/日〜約10mg/kg体重/日の量で投与される。より好ましくは、約1mg〜200mgのプレガバリンが用量に含まれ得る。
【００５０】
本発明はまた、プレガバリン及び医薬的に許容できる賦形剤を組合すことを含んで成る医薬製剤の製造方法を包含する。本明細書においては、用語“医薬製剤”とは、錠剤、ピル、粉末、液体、緩衝液、溶液、エマルジョン、顆粒、カプセル、坐剤又は注射用製剤を包含する。
【００５１】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の化合物の調製を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００５２】
イソブチルグルタル酸（CMH−二酸）についての分析を、次の方法により、粗プレガバリンにおいて行う：
【００５３】
【表１】
2008505980.tif 000010
【００５４】
方法の定量化限界は0.03％である。
検出限界は、CMH−二酸のピークがクロマトグラムにおいて検出され得る場合、0.03％よりも低い。
【００５５】
例１：（S）−プレガバリンの調製：
反応器（0.2L）を、水（150ml）及びNaOH（32.3g）により充填し、溶液を得た。その溶液を5℃に冷却し、そして（R）−CMH（30g）を添加した。次に臭素（25.9g）を、温度を10℃以下に維持しながら、滴下した（15分）。その混合物を60℃に15分間、加熱し、そして次に、室温に冷却した。イソブタノール（90ml）、続いて硫酸溶液（66％）（32ml）を添加した。相を分離し、そして水性相をイソブタノール（75ml）により抽出した。Bu3N（32.6ml）を、組合された有機相に添加した。その混合物を溶解まで加熱し、そして次に、２℃に冷却し、そして1.5時間、攪拌した。固形物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、80.4％の収率を得た。合計純度：HPLCによれば99.7％面積、CMH−二酸−HPLCによれば0.03％面積以下。
【００５６】
例２：プレガバリンの調製：
反応器（１L）を、水（200ml）及びNaOH（34.7g）により充填した。その溶液を5℃に冷却し、そして（R）−CMH（40g）を添加した。次に臭素（34.7g）を、温度を10℃以下に維持しながら、滴下した（15分）。その混合物を60℃に15分間、加熱し、そして次に、室温に冷却した。イソブタノール（120ml）、続いて硫酸溶液（66％）（40ml）を添加した（pH＝3）。その混合物を33℃に加熱し、次に相を分離し、そして水性相をイソブタノール（100ml）により抽出した。組合された有機相を2℃に2.5時間、冷却し、そして濾過し、無機塩を除去した。濾液をRTに加熱し、そしてBu3N（41.6g）を、有機相に添加した。その混合物を溶解まで加熱し、そして次に2℃に冷却し、そして２時間、攪拌した。固形物を濾過し、そしてケークをi-BuOH (40ml)により洗浄した。79.4％の計算された収率。CMH−二酸−HPLCによれば0.07％面積。
【００５７】
例３：（S）−プレガバリンの調製：
反応器（0.5L）を、水（175ml）及びNaOH（37.6g）により充填し、溶液を得た。その溶液を10℃に冷却し、そして（R）−CMH（35g）を添加した。次に臭素（30.24g）を、温度を25℃以下に維持しながら、滴下した（0.5時間）。その混合物を60℃に15分間、加熱し、そして次に、室温に冷却した。溶液を２つの部分に分離した。
【００５８】
前記第１部分の半分（5gの（R）−CMHに等しい）を、室温で５時間、攪拌し、次にイソブタノール（15ml）及び硫酸溶液（66％）（5ml）を添加した。相を分離し、そして水性相をイソブタノール（12ml）により抽出した。Bu3N（5.2g）を、前記組合された有機相に添加した。その溶液を2℃に冷却し、そして1.5時間、攪拌した。固形物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.3％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た。CMH−二酸−HPLCによれば0.09％面積。
【００５９】
第２部分を次の通りに処理した：
イソブタノール（75ml）を添加し、そして次に、硫酸溶液（66％）（25ml）を添加した。相を分離し、そして水性相をイソブタノール（62ml）により抽出した。溶液を再び、２つの部分（部分A及びB）に分離した。
【００６０】
部分A（5gの（R）−CMHに等しい）を、室温で24時間、攪拌し、Bu3N（2.6g）を添加し、そしてその溶液を2℃に冷却し、そして1.5時間、攪拌した。固形物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.07％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た、CMH−二酸−HPLCによれば0.03％面積。
【００６１】
部分A（5gの（R）−CMHに等しい）を、室温で0.5時間、攪拌し、Bu3N（2.6g）を添加し、そしてその溶液を室温に冷却し、そして24時間、攪拌した。固形物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.67％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た、CMH−二酸−HPLCによれば0.03％面積。
【００６２】
例４：（S）−プレガバリンの調製：
反応器（0.2L）を、水（150ml）及びNaOH（32.3g）により充填し、溶液を得た。その溶液を15℃に冷却し、そして（R）−CMH（30g）を添加した。次に臭素（25.9g）を、温度を20℃以下に維持しながら、滴下した（15分）。その混合物を60℃に15分間、加熱し、そして次に、室温に冷却した。イソブタノール（150ml）、続いて硫酸溶液（66％）（30ml）を添加した。相を分離し、そして水性相をイソブタノール（75ml）により抽出した。組合された有機相を、少数の部分に分離した。
【００６３】
１）Bu3N（10.4ml）を添加し、そしてその混合物を2℃に冷却し、そして２時間、攪拌した。固形物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.7％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た、CMH−二酸−HPLCによれば0.11％面積。
２）水（10ml）及びBu2N（10.4ml）を添加した。その混合物を2℃に冷却し、そして２時間、攪拌した。固形物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.7％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た、CMH−二酸−HPLCによれば0.13％面積。
【００６４】
例５：（S）−プレガバリンの調製：
反応器（0.1L）を、水（50ml）及びNaOH（10.8g）により充填し、溶液を得た。その溶液を15℃に冷却し、そして（R）−CMH（10g）を添加した。次に臭素（8.6g）を、温度を20℃以下に維持しながら、滴下した（15分）。その混合物を60℃に15分間、加熱し、そして次に、室温に冷却した。イソブタノール（60ml）、続いて硫酸溶液（66％）（10ml）を添加した。相を分離し、そして水性相をイソブタノール（25ml）により抽出した。組合された有機相に、Bu3N（9.9g）を添加し、そしてその混合物を２℃に冷却し、そして２時間、攪拌した。固形物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.88％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た、CMH−二酸−HPLCによれば0.12％面積。
【００６５】
例６：（S）プレガバリンの調製：
反応器（0.5L）を、水（165ml）及びNaOH（35.5g）により充填し、溶液を得た。その溶液を15℃に冷却し、そして（R）−CMH（33g）を添加した。次に臭素（28.51g）を、温度を25℃以下に維持しながら、滴下した（15分）。その混合物を60℃に15分間、加熱し、そして次に、15℃に冷却した。イソブタノール（100ml）、続いて硫酸溶液（66％）（33ml）を添加した。相を分離し、そして水性相をイソブタノール（83ml）により抽出した。組合された有機相に、Bu3N（34.2g）を添加し、そしてその混合物を２℃に冷却し、そして２時間、攪拌した。固形物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.86％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た、CMH−二酸−HPLCによれば0.14％面積。
【００６６】
例７：（S）プレガバリンの結晶化：
フラスコ（0.1L）を、イソブタノール（25ml）、水（10ml）及び粗（S）−プレガバリン（5g、0.44％のCMH−二酸を含む）により充填し、混合物を得た。その混合物を、溶解まで、加熱還流した。前記溶液を２℃に冷却し、そして1.5時間、攪拌し、沈殿を誘発した。沈殿物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.91％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た、CMH−二酸−HPLCによれば0.09％面積。
【００６７】
例８：（S）プレガバリンの結晶化：
フラスコ（0.1L）を、イソブタノール（25ml）、水（５ml）及び粗（S）−プレガバリン（5g、0.44％のCMH−二酸を含む）により充填し、混合物を得た。その混合物を、加熱還流し、そして10分間、攪拌し、溶液を得た。前記溶液を２℃に冷却し、そして1.5時間、攪拌し、沈殿を誘発した。沈殿物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.85％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た、CMH−二酸−HPLCによれば0.07％面積。
【００６８】
例９：（S）プレガバリンの結晶化：
フラスコ（0.1L）を、イソブタノール（20ml）、水（10ml）及び粗（S）−プレガバリン（5g、0.44％のCMH−二酸を含む）により充填し、混合物を得た。その混合物を、溶解まで、加熱還流した。前記溶液を10℃に冷却し、そして1.5時間、攪拌し、沈殿を誘発した。沈殿物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.72％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た、CMH−二酸−HPLCによれば0.1％面積。
【００６９】
例10：（S）プレガバリンの結晶化：
フラスコ（0.1L）を、イソブタノール（20ml）、水（10ml）及び粗（S）−プレガバリン（5g、0.44％のCMH−二酸を含む）により充填し、混合物を得た。その混合物を、溶解まで、加熱還流した。前記溶液を２℃に冷却し、そして1.5時間、攪拌し、沈殿を誘発した。沈殿物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.91％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た、CMH−二酸−HPLCによれば0.03％面積。
【００７０】
例11：（S）プレガバリンの結晶化：
フラスコ（0.1L）を、イソブタノール（16ml）、水（８ml）及び粗（S）−プレガバリン（４g、0.37％のCMH−二酸を含む）により充填し、混合物を得た。その混合物を、溶解まで、加熱還流した。前記溶液を２℃に冷却し、そして１時間、攪拌し、沈殿を誘発した。沈殿物を濾過し、洗浄し、そして真空下で55℃で乾燥し、HPLCによれば99.72％面積の合計純度を有する（S）−プレガバリンを得た、CMH−二酸−HPLCによれば0.08％面積。
【国際調査報告】
2008505980.tif 000014
2008505980.tif 000015