(57)【要約】  本発明は、良性前立腺肥大症の症状の新規処置方法に関する。該方法によると、以下の物質を同時に使用する：（１）制御放出製剤中のα−１アドレナリン受容体アンタゴニストまたは５−αレダクターゼ阻害剤、および（２）制御放出製剤中のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤または半減期の長いｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御放出製剤中の少なくとも１種のα−１アドレナリン受容体アンタゴニスト、および、制御放出製剤中の少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤または少なくとも１種の半減期の長いＰＤＥ５阻害剤を含む、良性前立腺肥大症の処置用の製剤形または組合せ物。
【請求項２】
タムスロシン、アルフゾシン、ドキサゾシンまたはテラゾシンの制御放出製剤およびバルデナフィルまたはシルデナフィルの制御放出製剤を含む、請求項１に記載の製剤形。
【請求項３】
タムスロシン、アルフゾシン、ドキサゾシンまたはテラゾシンおよびタダラフィルの制御放出製剤を含む、請求項１に記載の製剤形。
【請求項４】
少なくとも１種の５−αレダクターゼ阻害剤、および、制御放出製剤中の少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤または少なくとも１種の半減期の長いＰＤＥ５阻害剤を含む、良性前立腺肥大症の処置用の製剤形または組合せ物。
【請求項５】
フィナステリドまたはデュタステリドおよびバルデナフィルまたはシルデナフィルの制御放出製剤を含む、請求項４に記載の製剤形。
【請求項６】
フィナステリドまたはデュタステリドおよびタダラフィルを含む、請求項４に記載の製剤形。
【請求項７】
制御放出製剤中の少なくとも１種のα−１アドレナリン受容体アンタゴニストおよび制御放出製剤中の少なくとも１種のＰＤＥ５阻害剤または少なくとも１種の半減期の長いＰＤＥ５阻害剤および少なくとも１種の５−αレダクターゼ阻害剤を含む、良性前立腺肥大症の処置用の製剤形または組合せ物。
【請求項８】
拡散制御膜で被覆されているペレット剤、顆粒剤または錠剤の形態のα−１アドレナリン受容体アンタゴニスト
および
拡散制御膜で被覆されているペレット剤、顆粒剤または錠剤の形態のＰＤＥ５阻害剤
を含むカプセル剤であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤形。
【請求項９】
有効成分の制御放出を伴うマトリックス錠剤としてのα−１アドレナリン受容体アンタゴニスト
および
有効成分の制御放出を伴うマトリックス錠剤としてのＰＤＥ５阻害剤
を含むカプセル剤であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤形。
【請求項１０】
制御放出マトリックス製剤の形態のα−１アドレナリン受容体アンタゴニストを含む層
および
制御放出マトリックス製剤の形態のＰＤＥ５阻害剤を含む層
を含む二層錠剤であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤形。
【請求項１１】
拡散制御膜で被覆されているペレット剤、顆粒剤または錠剤の形態のα−１アドレナリン受容体アンタゴニスト
および
半減期の長いＰＤＥ５阻害剤
を含むカプセル剤であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤形。
【請求項１２】
有効成分の制御放出を伴うマトリックス錠剤としてのα−１アドレナリン受容体アンタゴニスト
および
半減期の長いＰＤＥ５阻害剤
を含むカプセル剤であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤形。
【請求項１３】
制御放出マトリックス製剤の形態のα−１アドレナリン受容体アンタゴニストを含む１つの層
および
半減期の長いＰＤＥ５阻害剤を含む１つの層
を含む二層錠剤であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤形。
【請求項１４】
拡散制御膜で被覆されているペレット剤、顆粒剤または錠剤の形態のα−１アドレナリン受容体アンタゴニストを含む１つの層
および
半減期の長いＰＤＥ５阻害剤を含む１つの層
を含む単層錠剤であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤形。
【請求項１５】
α−１アドレナリン受容体アンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤を含む浸透圧医薬放出システムであることを特徴とする、請求項１に記載の製剤形。
【請求項１６】
５−αレダクターゼ阻害剤、および、
拡散制御膜で被覆されているペレット剤、顆粒剤または錠剤の形態のＰＤＥ５阻害剤
を含むカプセル剤であることを特徴とする、請求項２に記載の製剤形。
【請求項１７】
５−αレダクターゼ阻害剤、および、
有効成分の制御放出を伴うマトリックス錠剤としてのＰＤＥ５阻害剤
を含むカプセル剤であることを特徴とする、請求項２に記載の製剤形。
【請求項１８】
５−αレダクターゼ阻害剤を含む１つの層
および
制御放出マトリックス製剤の形態のＰＤＥ５阻害剤を含む１つの層
を含む二層錠剤であることを特徴とする、請求項２に記載の製剤形。
【請求項１９】
拡散制御膜で被覆されているペレット剤、顆粒剤または錠剤の形態のＰＤＥ５阻害剤を含む１つの層
および
５−αレダクターゼ阻害剤を含む１つの層
を含む単層錠剤であることを特徴とする、請求項２に記載の製剤形。
【請求項２０】
５−αレダクターゼ阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含む浸透圧医薬放出システムであることを特徴とする、請求項２に記載の製剤形。
【請求項２１】
半減期の長いＰＤＥ５阻害剤および５−αレダクターゼ阻害剤を含むことを特徴とする、請求項２に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、良性前立腺肥大症に伴う症状の新規処置方法に関する。これは、（１）制御放出製剤中のα−１アドレナリン受容体アンタゴニストまたは５−αレダクターゼ阻害剤、および（２）制御放出製剤中のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤または半減期の長いｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤、の同時使用を含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の薬物治療に現在用いられているのは、最大の選択性を有するα−１およびα−１Ａアドレナリン受容体アンタゴニストである。それらの効果は、前立腺の平滑筋の弛緩を基礎とし、肥大した前立腺に起因する尿道流通への障害における対症的改善をもたらす。対応する化合物の例は、タムスロシン、アルフゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシンである。しかしながら、ＢＰＨの対症的改善の程度は限定されており、尿のピーク流速をさらに増大させ、かつ残像尿量をさらに減少させる可能な方法の探索がなされている。
【０００３】
さらなる可能性は、５−αレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドまたはデュタステリドによる治療である。これは、テストステロンのジヒドロテストステロンへの還元を阻害する。長期治療後の結果は、前立腺の体積の減少およびＢＰＨの症状の改善である。改善の程度はこの治療でも限定されており、効果の増大が望ましい。加えて、５−αレダクターゼ阻害剤による治療の間に、例えば男性の性機能不全などの副作用が起こる。
【０００４】
良性前立腺肥大症の症状の処置へのＰＤＥ５阻害剤の使用も提唱されてきた（Forssmann ら、米国出願２００３／０１９９５１７Ａ１）。しかしながら、この出願の３頁の段落００２７の記載によると、それらは、「通常の製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤....」で、経口投与される。この治療形態には、不適切な効力および短すぎる作用時間に加えて、耐容性があまりよくないという問題がある。
【０００５】
当該群の医薬の組合せも、いくつかの事例で記載された。かくして、選択的α−アドレナリン受容体アンタゴニストとｃＧＭＰＰＤＥ阻害剤との組合せが、インポテンスの処置のために記載された（Wyllie、米国２００３／００４０５１４Ａ１）。しかしながら、この組合せは、インポテンスの処置に使用されなかった。この主な理由は、明らかに、耐容性の欠点のためにこの組合せが禁忌とみなされることである。従って、米国の医薬品リスト"Physicians' Desk Reference"は、製品 Levitra（登録商標）錠剤（バルデナフィル）について、以下の禁忌を記載している：「アルファ−遮断薬と LEVITRA の同時投与は血圧低下を引き起こし得るので、LEVITRA はアルファ−遮断薬を用いている患者には禁忌である」。加えて、米国出願２００３／００４０５１４Ａ１は、「慢性的に用いる必要性とは対照的に、要望に応じて」（２頁の段落００２３）、そして、好ましくは「即時作用性の」組合せ（２頁の段落００２４）と呼ばれる治療法に関する。このことは、提唱された組合せを、良性前立腺肥大症などの他の障害の処置に不適当にしている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の要旨
この度、良性前立腺肥大症の処置において、
制御放出製剤中のα−１アドレナリン受容体アンタゴニストまたは５−αレダクターゼ阻害剤、
および、
制御放出製剤中のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤、または、半減期の長いｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤
を組み合わせると、治療効果の改善を達成できることが見出された。これらの製剤は、良性前立腺肥大症に伴う膀胱の排尿の障害について、ピーク尿流速の改善、残存尿量の縮小、夜間排尿の必要性の低下、膀胱の刺激または強制的な排尿衝動の低下などの、効力の明確な改善という利点を有する。加えて、組合せのパートナーの各々の投与量を、各単剤治療と比較してむしろ低く維持でき、かくして治療の耐容性の改善を達成する可能性もある。本発明によって製造される製剤により、本発明による組合せが禁忌であるという現在の学説を覆すことが可能であった。さらに、５−αレダクターゼ阻害剤と、制御放出製剤中のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤との、または、半減期の長いｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤との、本発明に従う組合せを用いて、男性の性機能不全に対する５−αレダクターゼ阻害剤の不利益な効果を低減させることが可能である。
【０００７】
例えば制御放出製剤中のタムスロシン、フィナステリドおよび制御放出製剤中のバルデナフィルなどの、制御放出製剤中の選択的α−１アドレナリン受容体アンタゴニスト、５−αレダクターゼ阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤の三成分の組合せも可能である。
【０００８】
該化合物は、例えば、各物質の製剤形を含み、同日にその製剤形を用いるための添付の説明書または標識、指示書をパック中に含む組合せパックにより、制限なく組み合わせることができる。これに関して、１日の間に、個々の製剤形をほぼ同時に、または別の時間に用いることができる。
【０００９】
しかしながら、固定合剤、即ち、全ての医薬物質を組み合わせて含む製剤形が好ましい。その可能な例は、錠剤、ハードゼラチンまたはソフトゼラチンカプセル剤である。
【００１０】
α−１アドレナリン受容体アンタゴニストを半減期の短いＰＤＥ５阻害剤、例えばバルデナフィルまたはシルデナフィルと組み合わせるために、二重持続放出製剤形を使用する。これらの形態は、α−１アドレナリン受容体アンタゴニスト部分の制御放出と、ＰＤＥ５阻害剤部分の制御放出との組合せを表す。この目的に適する例は、２種のタイプのペレット剤、ミニ錠剤または錠剤、即ち、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストの制御放出用のものおよびＰＤＥ５阻害剤の制御放出用のものを含む、カプセル剤である。さらなる可能性は、少なくとも２種の異なる有効成分層からなる持続放出錠剤により代表される。それらの一方は、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストの制御放出用であり、他方はＰＤＥ５阻害剤用である。さらに可能なのは、また、浸透圧放出錠剤である。これらは、両方の組合せのパートナーを有効成分層中に含む。場合により可能なのは、また、有効成分を含まない浸透的に活性な（osmoticlly active）膨潤層である。得られる単層または二層錠剤を、例えば酢酸セルロースからなる水に不溶であるが透過可能な被覆で被覆し、有効成分含有側に、有効成分を放出する少なくとも１個の孔を開ける。
【００１１】
α−１アドレナリン受容体アンタゴニストを半減期の長いＰＤＥ５阻害剤、例えばタダラフィルと組み合わせるか、または、５−αレダクターゼ阻害剤を半減期の短いＰＤＥ５阻害剤、例えばバルデナフィルまたはシルデナフィルと組み合わせるために、単独持続放出製剤形を使用する。第１の場合では、製剤形は、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストを制御された形態で放出し、タダラフィルを即時放出形で含む。第２の場合では、製剤形は、ＰＤＥ５阻害剤を制御された形態で放出し、５−αレダクターゼ阻害剤を即時放出形で含む。単独の持続放出製剤形の例は、制御放出の組合せのパートナーを、ペレット剤、ミニ錠剤または錠剤の形態で含み、即時放出の組合せのパートナーを、散剤、圧縮剤（compact）、錠剤またはペレット剤の形態で含む、カプセル剤である。さらなる可能性は、少なくとも２つの異なる有効成分層からなる持続放出錠剤に代表される。一方は制御放出の組合せのパートナーを含む。その放出は、例えば不溶性マトリックスまたは浸食可能マトリックスの導入により制御される。他方の錠剤の有効成分層は、非制御放出の組合せのパートナーを常套の即時放出形で含む。さらなる可能性は、単層構造の持続放出錠剤により代表される。これらは、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストを拡散ペレット剤の形態で、および、組み合わせるべき半減期の長いＰＤＥ５阻害剤または５−αレダクターゼ阻害剤を含む。あるいは、それらは、半減期の短いＰＤＥ５阻害剤を、拡散ペレット剤の形態で、そして、組み合わせるべき５−αレダクターゼ阻害剤を含む。これらの他に、浸透圧放出錠剤が可能である。これらは、例えば、三層構造を有し、非制御放出の組合せのパートナーを含む第１層、制御放出の組合せのパートナーを含む第２層、および、有効成分を含まない、浸透的に反応性のある膨潤層を有する。得られる三層錠剤を、例えば酢酸セルロースからなる水に不溶であるが透過可能な被覆で被覆し、有効成分含有側に、有効成分を放出する少なくとも１個の孔を開ける。
【００１２】
５−αレダクターゼ阻害剤を半減期の長いＰＤＥ５阻害剤、例えばタダラフィルと組み合わせるのに、ことさら特に好ましいのは、両方の組合せのパートナーを即時放出形で含む錠剤またはカプセル剤である。その錠剤は、両方の組合せのパートナーを既に含む顆粒剤または散剤の混合物から製造できる。あるいは、組合せのパートナーの一方のみを各々含む顆粒剤または散剤を混合し、次いで共に打錠できる。有効成分が２層中に分離して含有される二層錠剤の製造もある。同様に、カプセル剤の製造のために、分離した散剤、顆粒剤、ペレット剤もしくは錠剤、または、両方の組合せのパートナーを既に含む散剤、顆粒剤、ペレット剤または錠剤を用いることが可能である。両方の組合せのパートナーを含むソフトゼラチンカプセル剤の製剤も可能である。これらは、両方の組合せのパートナーの懸濁剤または液剤を、油または水混和性媒体、例えばポリエチレングリコール中に含む。
【００１３】
発明の詳細な説明
α−１およびα−１Ａアドレナリン受容体アンタゴニストは既知であり、本発明の文脈では、集合的にα−１アドレナリン受容体アンタゴニストと呼ばれる。タムスロシン、アルフゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシンが特に好ましい。その化合物は、塩基または塩として用いることができ、これらの各々を様々な水和レベルおよび修飾形で用いることができる。好ましい用量および形態は、０.２−０.８ｍｇのタムスロシンＨＣｌ、５−２０ｍｇのアルフゾシンＨＣｌ、１−１６ｍｇのドキサゾシンメシル酸塩、および２−２０ｍｇのテラゾシンＨＣｌである。
【００１４】
５−αレダクターゼ阻害剤は既知である。フィナステリドおよびデュタステリドが特に好ましい。好ましい用量は、１−１０ｍｇのフィナステリドおよび０.２−１ｍｇのデュタステリドである。
【００１５】
ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は既知である。バルデナフィル、シルデナフィルおよびタダラフィルが特に好ましい。これらの化合物は、塩基または塩として用いることができ、これらの各々を様々な水和レベルおよび修飾形で用いることができる。半減期の長いｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、その半減期が８時間より長いものを意味する。半減期の短いｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、その半減期が８時間以下のものを意味する。好ましい半減期の長いｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、タダラフィルである。特に好ましい用量および形態は、バルデナフィル塩酸塩三水和物５−３０ｍｇ（バルデナフィルとして計算）、シルデナフィルクエン酸塩２５−１５０ｍｇ（シルデナフィルとして計算）およびタダラフィル５−３０ｍｇである。
【００１６】
本発明は、４５分以上で８０％の平均放出速度で、制御された様式でα−１アドレナリン受容体アンタゴニストを送達し、４５分以上で８０％の平均放出速度で、制御された様式でＰＤＥ５阻害剤を送達する、医薬製剤に関する。特に好ましい医薬製剤は、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストを、制御された様式で、２時間で８０％ないし１６時間で８０％の平均放出速度で送達し、そしてＰＤＥ５阻害剤を、制御された様式で、２時間で８０％ないし１６時間で８０％の平均放出速度で送達する。
【００１７】
本発明は、さらに、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストを、制御された様式で、４５分以上で８０％の平均放出速度で含み、半減期の長いＰＤＥ５阻害剤を含む、医薬製剤に関する。特に好ましい医薬製剤は、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストを、制御された様式で、２時間で８０％ないし１６時間で８０％の平均放出速度で含み、半減期の長いＰＤＥ５阻害剤を含む。
【００１８】
本発明は、さらに、５−αレダクターゼ阻害剤を含み、ＰＤＥ５阻害剤を、制御された様式で、４５分以上で８０％の平均放出速度で送達する、医薬製剤に関する。特に好ましい医薬製剤は、５−αレダクターゼ阻害剤を含み、ＰＤＥ５阻害剤を制御された様式で、２時間で８０％ないし１６時間で８０％の平均放出速度で送達する。
【００１９】
本発明は、さらに、５−αレダクターゼ阻害剤および半減期の長いＰＤＥ５阻害剤を含む医薬製剤に関する。
【００２０】
本発明は、さらに、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストを、制御された様式で、４５分以上で８０％の平均放出速度で送達し、ＰＤＥ５阻害剤を、制御された様式で、４５分以上で８０％の平均放出速度で送達し、かつ５−αレダクターゼ阻害剤を含む、医薬製剤に関する。特に好ましい医薬製剤は、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストを、制御された様式で、２時間で８０％ないし１６時間で８０％の平均放出速度で送達し、ＰＤＥ５阻害剤を、制御された様式で、２時間で８０％ないし１６時間で８０％の平均放出速度で送達し、５−αレダクターゼ阻害剤を含む。
【００２１】
本発明は、さらに、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストを、制御された様式で、４５分以上で８０％の平均放出速度で含み、半減期の長いＰＤＥ５阻害剤および５−αレダクターゼ阻害剤を含む、医薬製剤に関する。特に好ましい医薬製剤は、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストを、制御された様式で、２時間で８０％ないし１６時間で８０％の平均放出速度で送達し、半減期の長いＰＤＥ５阻害剤および５−αレダクターゼ阻害剤を含む。
【００２２】
本発明の定義に従い平均放出速度を決定するために、本発明の医薬製剤を、ＵＳＰ（米国薬局方）の「器具２」で試験する。使用する試験媒体は、０.１％のラウリル硫酸ナトリウムを添加したｐＨ６.８のリン酸バッファー９００ｍｌである。撹拌機の回転速度は、７５回転／分である。サンプルを８μｍのフィルターを通して取り、それらの有効成分含有量を測定する。このように測定した溶解された有効成分の量を、用いた有効成分の量の重量パーセントに変換する。
【００２３】
上記の医薬製剤は、例えばカプセル剤の形態である。これは、例えば、グリセロール、ゼラチンおよび着色料から、ヒプロメロース、プルランから、または、他の既知の材料からなり、
制御放出形のα−１アドレナリン受容体アンタゴニスト
制御放出形のＰＤＥ５阻害剤
例えば即時放出形の、半減期の長いＰＤＥ５阻害剤
例えば即時放出形の、５−αレダクターゼ阻害剤
を含み得る。
【００２４】
後にカプセルに充填するための、制御放出形のα−１アドレナリン受容体アンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤を製剤化するのに特に適するのは、拡散制御ペレット剤である。α−１アドレナリン受容体アンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤を含む拡散制御ペレット剤は、例えば、スクロースまたは結晶セルロースからなる中性ペレット剤を、有効成分、常套の結合剤、必要ならば酸およびさらなる常套の補助剤の混合物で被覆し、その後、可塑剤を含み得る拡散被覆で被覆することにより製造する。好ましく使用される結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンである。同様に、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールまたはゼラチンなどの、他の天然、合成または半合成ポリマーを用いることが可能である。特に適する拡散被覆は、例えば、水性分散物として、Aquacoat（登録商標） または Surelease（登録商標）の名称で購入できるような、エチルセルロースである。しかしながら、ポリ［（メタクリル酸）（エチルアクリレート）］（１：１）または他のアクリレート（Eudragit（登録商標））、酢酸セルロースまたは酢酸酪酸セルロースなどの他の物質も使用できる。適する可塑剤の例は、フタル酸誘導体（例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、クエン酸誘導体（例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル）、他のエステル（例えば、セバシン酸ジエチル、トリアセチン）、脂肪酸および誘導体（モノステアリン酸グリセロール、アセチル化脂肪酸グリセリド、ひまし油および他の天然油、Miglyol 油）、ポリオール類（グリセロール、１,２−プロパンジオール、様々な鎖長のポリエチレングリコール）である。
【００２５】
加えて、ペレット剤の本発明により上記で定義した放出および必要な安定性を達成するように、可塑剤のタイプおよび量を調節する。拡散被覆の孔のサイズおよび／またはその厚みを制御することにより、上記で定義した放出の調節をさらに行う。孔のサイズの制御に用いることができる孔形成剤は、必要に応じて、可溶性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはそれらの塩、メチルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、デキストランまたは他の可溶性化合物、例えば、塩（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウムなど）、尿素、糖（グルコース、スクロース、フルクトース、ラクトースなど）、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、ラクチトールなど）である。被覆材の総量に対する孔形成剤の割合は、この場合、０ないし５０％（Ｗ／Ｗ）（Ｗ＝質量）である。ペレット剤の場合、有効成分被覆ペレット剤の拡散膜に対する定められた重量比、および、拡散被覆の可塑剤の量に対する定められた比を使用することが特に重要である。用いる可塑剤の一部は、被覆および後の熱処理の間に蒸発し得る。限定的条件が変化すれば、適用する拡散被覆の量を変更しなければならない。従って、例えば、所望の放出速度を下げるか、孔形成剤の量を増やすか、または、ある種の可塑剤の場合に可塑剤の割合を下げるならば、より多量を適用することが必要である。所望の放出速度を高めるか、孔形成剤の量を減らすか、または、ある種の可塑剤の場合に可塑剤の割合を高めるならば、より少量を適用することが必要である。例えば、有効成分を水に懸濁または溶解し、濃ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液で濃厚化することにより、拡散ペレット剤を製造できる。
【００２６】
かくして得られる懸濁液または溶液を、流動床システムにおいて、スプレー法で中性ペレット剤に吸収させる。次いで、ペレット剤を拡散膜で、好ましくは流動床システムにおいて、例えば、適当な生理的に耐容される可塑剤を含む水性エチルセルロース分散物または有機エチルセルロース溶液を噴霧することにより被覆する。次いで、ペレット剤を、５０ないし１２５℃、好ましくは６０ないし１１０℃の温度で熱処理する。これに関して、熱処理の温度がより高いことは、より少量の適用される被覆が本発明による放出を達成するのに十分な傾向であることを導き、得られるペレット剤が保存時に物理的により安定であることを導く。拡散膜の厚み、可塑剤のタイプ、可塑剤の量およびペレット剤のサイズは、得られるα−１アドレナリン受容体アンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤の放出速度が４５分以上で８０％、好ましくは２時間ないし１６時間で８０％であるように選択する。１日量に相当する量のペレット剤、例えば、タムスロシンＨＣＬ０.４ｍｇおよびバルデナフィルＨＣｌ三水和物１０ｍｇを、ハードゼラチンカプセルに充填する。説明した中性ペレット剤の被覆の他に、湿式押出および球形化、回転造粒、流動床凝集または熱押出などの他のペレット剤の製造方法も実行できる。あるいは、直径１−４ｍｍのミニ錠剤を製造することも可能である。有効成分含有ペレット剤またはミニ錠剤を、その後、説明した通り、拡散膜で被覆する。
【００２７】
本発明に従う医薬製剤の他の実施態様において、後にカプセルに充填するための制御放出形のα−１アドレナリン受容体アンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害を製剤化するのに適するのは、水膨潤可能ポリマーのマトリックス中に有効成分を含む錠剤である。これらの錠剤のサイズは、カプセルの内側に１個またはそれ以上の錠剤のための空間があるようなものである。錠剤は、非被覆形態でカプセルに充填できるか、または、事前に被覆、例えば胃液中で不溶である被覆で被覆することができる。
【００２８】
後にカプセルに充填するための、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストまたはＰＤＥ５阻害剤を水膨潤可能なポリマーのマトリックス中に含む錠剤は、以下の通りに製造する。これらのいわゆるマトリックス製剤は、好都合には０.１ないし７０重量％、好ましくは０.２ないし６０重量％の有効成分を含む。ふさわしい水膨潤可能ポリマーのマトリックスの量は、好都合には、１０ないし９５重量％、好ましくは２０ないし６０重量％である。浸食可能錠剤の形態の本発明に従う医薬製剤が特に好ましい。これらの錠剤は、常套の補助剤および担体並びに錠剤化の補助剤の他に、定められた量の水膨潤可能なヒドロゲル形成ポリマーを含むことを特徴とし、ここで、これらのポリマーは少なくとも１５、好ましくは少なくとも５０ｃｐｓ（２％強度水性溶液として２０℃で測定）の粘度を有さなければならない。常套の補助剤および担体の例は、ラクトース、結晶セルロース、マンニトールまたはリン酸カルシウムである。常套の錠剤化助剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはコロイド状二酸化ケイ素（Aerosil（登録商標））である。それらは、ステアリン酸マグネシウムの場合、好都合には０.５ないし３重量％の量で、コロイド状二酸化ケイ素の場合、好都合には０.１ないし１重量％の量で存在する。好ましく用いられる水溶性ヒドロゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ガラクトマンナン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸またはメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、グアール、寒天、ペクチン、トラガカント、アラビアゴム、キサンタンまたはこれらの物質の混合物である。ＨＰＭＣの使用が特に好ましい。この場合、本発明に従う浸食可能錠剤は、粘性（２％強度水性溶液として２０℃で測定）が少なくとも１５、好ましくは少なくとも５０ｃｐｓであるヒドロキシプロピルメチルセルロース種を、好ましくは錠剤の質量を基準として、少なくとも１０重量％含むべきである。水膨潤可能ポリマーのマトリックス中に有効成分を含む医薬製剤は、有効成分、ポリマーおよび適する補助剤および担体（上記の通り）および常套の錠剤化助剤（上記の通り）を混合し、直接打錠することにより製造される。さらに、有効成分、水膨潤可能ポリマーおよび適する担体を流動床で造粒することが可能である。この場合、水膨潤可能ポリマーの量および粘度は、得られる錠剤が、α−１アドレナリン受容体アンタゴニストまたはＰＤＥ５阻害剤について、上記の平均放出速度を有するように選択する。乾燥顆粒を篩過し、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合し、打錠する。次いで、必要に応じて錠剤を被覆する。３ｍｍないし７ｍｍの直径を有する浸食可能錠剤が、後のカプセルへの充填のために好ましい。
【００２９】
半減期の長いＰＤＥ５阻害剤または５−αレダクターゼ阻害剤は、散剤、顆粒剤、ペレット剤または錠剤としてカプセル剤に導入できる。常套の即時放出製剤は、この目的に適する。
【００３０】
医薬製剤のさらなる実施態様では、組合せのパートナーは、二層錠剤中に存在する。これは、２つの制御放出層、即ち、１つの制御放出層および１つの即時放出層、または、２つの即時放出層からなる。これらは、
一方で、α−１アドレナリン受容体アンタゴニスト用の制御放出層、または、５−αレダクターゼ阻害剤用の即時放出層
および、
他方で、ＰＤＥ５阻害剤用の制御放出層、または、半減期の長いＰＤＥ５阻害剤用の即時放出層
であり得る。
【００３１】
各制御放出層の製剤は、後にカプセルに充填するためのマトリックス製剤について上記した原理に基づく。各即時放出層を製剤化するために、有効成分を、適当な補助剤および担体（上記の通り）および従来の錠剤化助剤（上記の通り）と混合し、直接打錠する。さらなる可能性は、有効成分および適する担体を、流動床、混合造粒機または回転圧縮機中で造粒することである。乾燥顆粒を篩過し、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混合し、打錠する。打錠に適するのは、特に、２個の供給および圧縮部を有する二層圧縮機である。次いで、必要に応じて錠剤を被覆する。組合せのパートナーの一方の初期放出速度が速すぎることを防ぐために、二層錠剤に有効成分を含まない第３の層を施してもよい。
【００３２】
医薬製剤のさらなる実施態様では、組合せのパートナーは、単層錠剤中に存在する。これは、
一方で、制御放出製剤中のα−１アドレナリン受容体アンタゴニストまたは半減期の短いＰＤＥ５阻害剤
および、
他方で、即時放出形の半減期の長いＰＤＥ５阻害剤（α−１Ａアドレナリン受容体アンタゴニストとの組合せ用）または５−αレダクターゼ阻害剤（半減期の短いＰＤＥ５阻害剤との組合せ用）
を含む。
【００３３】
上記の拡散制御ペレット剤は、後に単層錠剤に組み込むための制御放出製剤として特に適する。それらを、即時放出形で組み合わせる有効成分、およびさらなる補助剤、担体および錠剤化助剤と混合し、単層錠剤に打錠する。即時放出補助剤の造粒およびその後の錠剤の被覆も可能である。
【００３４】
本発明の医薬製剤のさらなる実施態様は、浸透圧医薬放出システムである。そのような浸透圧医薬放出システムは、原則として当分野の現状で既知であり、例えば Richard W. Baker, "Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21 に詳しく取り上げられている。浸透圧医薬放出システムとしての医薬製剤は、好ましくは、
ａ）有効成分を含むコア、必要に応じて、親水性重合性膨潤剤、および、必要に応じて、浸透を誘導する水溶性の物質、および、
ｂ）水により、そして、有効成分含有コアの成分により、透過性である殻
ｃ）コア中に存在する成分を周囲の体液に移すための、殻ｂ）を貫く隙間
からなる。
【００３５】
この特別な浸透圧医薬放出システムは、原則として当分野の現状で、例えばＤＥ−Ａ−２３２８４０９またはＵＳ−Ａ−３８５７７０に記載されている。殻の材料に関して、ＥＰ−Ａ−０２７７０９２、およびそこで言及されているＵＳ−Ａ−３９１６８９９およびＵＳ−Ａ−３９７７４０４を参照し得る。
【００３６】
適する親水性重合性膨潤剤に関して、例えば、ＥＰ−Ａ−０２７７０９２およびＷＯ９６／４００８０で言及されている重合性膨潤剤を参照し得る。例えば、例えば Polyox の名称で知られており、１０００００ないし８００００００の分子量を有する様々な重合度のエチレンオキシドホモポリマー（ポリエチレングリコール）、および、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、および、ＵＳ−Ａ−３８６５１０８、ＵＳ−Ａ−４００２１７３およびＵＳ−Ａ−４２０７８９３で言及されているさらなる水膨潤性ポリマーを使用することが可能である。浸透を誘導するための水溶性物質は、原則として、その使用が薬学において許容し得、例えば薬局方または "Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1990-1995, Springer Verlag" および Remington's Pharmaceutical Sciences において水溶性補助剤として言及されている、全ての水溶性物質である。特別な水溶性物質は、無機もしくは有機酸の塩、または高い水溶解度を有する非イオン性有機物質、例えば、糖などの炭水化物である。錠剤の殻における隙間の生成は、当分野の現状で知られており、例えば米国特許第３４８５７７０号および第３９１６８９９号に記載されている。殻を形成している半透性物質のタイプおよび量により、浸透を誘導するための、存在するかまたはふさわしい親水性重合性膨潤剤の、そして、存在するかまたはふさわしい水溶性物質のタイプおよび量により、放出速度を調節する。本発明の組合せのパートナーは、様々な方法で浸透圧医薬放出システムに導入できる。両有効成分の制御送達のために、それらを補助剤と混合し、共に１つの有効成分層中で圧縮する。一方のみの組合せのパートナーが制御放出を受けるならば、これは、錠剤の被覆殻内に別々に導入されるか、または、制御放出を受けない有効成分は別の有効成分層に圧縮され、それは、制御放出を受ける組合せのパートナーより前に、先ず医薬放出システムから送り出される。
【実施例】
【００３７】
実施例
実施例１
タムスロシンＨＣｌ１２.５ｇを、ヒプロメロース１２.５ｇと共に、水４７.５およびメタノール４２７.５ｇの混合物に溶解する。この溶液を、平均粒径１２５μｍの結晶セルロースからなる中性ペレット剤２５００ｇに、流動床システムで噴霧する。かくして被覆されたペレット剤２５００ｇを、流動床システム中、以下の成分：ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）３０％分散物１１６７ｇ、タルク３５０ｇおよび水１２６０ｇからなる分散物で噴霧する。この拡散膜で被覆されたペレット剤を、次いで４０℃で乾燥する。
【００３８】
微粉化バルデナフィル塩酸塩三水和物７４１ｇおよび粉砕した酒石酸６２５ｇを、ヒプロメロース１５６ｇおよび水６２５０ｇの溶液に懸濁または溶解する。この懸濁液を、流動床システムで、スクロースからなる中性ペレット剤２５００ｇに噴霧する。かくして被覆されたペレット剤を、流動床システム中で、以下の成分：ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）３０％分散物１４７３ｇ、タルク４４２ｇおよび水１５９３ｇからなる分散物で噴霧する。この拡散膜で被覆されたペレット剤を、次いで４０℃で乾燥する。
拡散制御タムスロシンペレット剤１０３.４ｍｇおよび拡散制御バルデナフィルペレット剤１５７ｍｇを、ハードゼラチンカプセルに充填する。
【００３９】
実施例２
三層錠剤は、以下の通りに製造する：層１用に、ヒプロメロース７５.４ｋｇ、エチルセルロース５ｋｇおよび水素化ヒマシ油１５ｋｇを混合し、ポビドンＫ３０３.２ｋｇおよびエタノール２８.８ｋｇからなる溶液で造粒する。次いで、乾燥顆粒をコロイド状二酸化ケイ素０.５ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｋｇと混合する。層２用に、アルフゾシン塩酸塩５ｋｇ、ヒプロメロース１５ｋｇおよび結晶セルロース７５ｋｇを、流動床中、ポビドンＫ３０ ３ｋｇおよび水９７ｋｇの溶液で造粒する。顆粒を乾燥し、次いでコロイド状二酸化ケイ素０.５ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム１.５ｇと混合する。層３用に、バルデナフィル塩酸塩三水和物２３.７ｋｇ、ヒプロメロース１３０ｋｇおよび結晶セルロース３.１ｋｇを混合し、乾式ローラー造粒する。次いで、顆粒をコロイド状二酸化ケイ素０.８ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム２.４ｋｇと混合する。３種の顆粒を、層２が中間の錠剤の層になるように、三層錠剤プレスの供給ホッパーに入れる。層１が１００ｍｇ、層２が１００ｍｇ、そして層３が１６０ｍｇの質量を有する、直径８ｍｍの円形三層錠剤を打錠する。
【００４０】
実施例３
以下の組成の錠剤を製造する：フィナステリド５ｍｇ、タダラフィル１０ｍｇ、ラクトース一水和物５０ｍｇ、結晶セルロース４７.６２５ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム０.６２５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム７.５ｍｇ、ヒプロロース（hyprolose）３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１.２５。これは、錠剤１６０万個のバッチに相当する量のフィナステリド、タダラフィル、ラクトース一水和物、結晶セルロース、および、半量のクロスカルメロースナトリウムを、流動床造粒で、ドデシル硫酸ナトリウムおよびヒプロロースの水溶液を用いて造粒することにより行う。次いで、乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、回転式打錠機で、直径７ｍｍおよび質量１２５ｍｇの円形錠剤に打錠する。錠剤を、ヒプロメロース２.３９１ｇ、マクロゴール３３５０ ０.７９７ｍｇ、二酸化チタン０.６５３ｍｇおよび黄色酸化鉄０.１４４ｍｇからなる被覆で被覆する。
【００４１】
実施例４
第１のバッチにおいて、シルデナフィルクエン酸塩７０.２２５ｇ、結晶セルロース３５.０７５ｋｇおよびヒプロメロース３７.５ｋｇを、流動床造粒機中、ヒプロメロース５.７ｋｇおよび水１３６.８ｋｇの溶液を用いて造粒する。次いで、乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウム１.５ｋｇと混合し、直径７ｍｍおよび質量１５０ｍｇの円形錠剤に打錠する。第２のバッチにおいて、フィナステリド５ｋｇ、ラクトース一水和物６０ｋｇ、結晶セルロース４７.６２５ｋｇおよびクロスカルメロースナトリウム３.７５ｋｇを流動床造粒機中、水１００ｋｇ中のドデシル硫酸ナトリウム０.６２５ｋｇおよびヒプロロース３ｋｇの溶液を用いて造粒する。次いで、乾燥顆粒をクロスカルメロースナトリウム３.７５ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム１.２５ｇと混合する。混合物を直径７ｍｍおよび質量１２５ｍｇの円形錠剤に打錠した。各場合で、第１のバッチの錠剤１個および第２のバッチの錠剤１個を、サイズ００のハードゼラチンカプセルに封入する。
【国際調査報告】
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