(57)【要約】  イメージング技術によりアミロイド沈着を伴う疾患の前駆として患者を同定する方法を提供する。加えて、イメージング技術により病因が疑わしい認知症傾向障害を呈している患者におけるアミロイド沈着疾患を同定する方法を提供する。これらの方法は、無症候患者のアミロイド沈着を伴う疾患への進行を調べるためにまたは病因が疑わしい認知症傾向障害を呈している患者におけるアミロイド沈着疾患を同定するために使用することができるイメージング及びデータ作成のために使用される物質を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者をアミロイド沈着を伴う疾患の前駆として同定する方法であって、
（Ａ）認知症の臨床兆候または軽度の認知障害の臨床兆候を呈している患者に対して下記式：
【化１】
2008505116.tif 000037
［式中、
（ｉ）ＺはＳ、ＮＲ’、ＯまたはＣ（Ｒ’）２であり、ＺがＣ（Ｒ’）２のときにはヘテロ環式環の互変異性体はインドール：
【化２】
2008505116.tif 000038
（式中、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）
を形成していてもよく；
（ｉｉ）ＹはＮＲ１Ｒ２、ＯＲ２またはＳＲ２であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｒｐｈ及び（ＣＨ２）ｎＲｐｈ（ここで、ｎは１、２、３または４であり、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ３〜Ｒ１０について以下に定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｒｐｈ及び（ＣＨ２）ｎＲｐｈ（ここで、ｎは１、２、３または４であり、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ３〜Ｒ１０について以下に定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され；
（ｖ）Ｒ３〜Ｒ１０は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｒｐｈ、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ、ＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ１〜Ｒ１０について定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）、トリアルキル錫、及びＷ−ＬまたはＶ−Ｗ−Ｌ｛ここで、Ｖは−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され、Ｗは−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは０、１、２、３、４または５である）であり、Ｌは
【化３】
2008505116.tif 000039
（ここで、ＭはＴｃ及びＲｅからなる群から選択される）
である｝の形態の、キレート化金属基を含むか含まないキレート基からなる群から選択される］
を有し、置換基部分の少なくとも１つが検出可能な標識を含む化合物、またはその放射標識誘導体もしくは製薬上許容される塩を投与し、
（Ｂ）前記患者をイメージングしてデータを得、
（Ｃ）前記データを分析して前記患者におけるアミロイドレベルを健常レベルを参照して確認し、それにより前記患者をアミロイド沈着を伴う疾患の前駆として同定する
ことを含む前記方法。
【請求項２】
患者が軽度の認知障害と診断されている請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アミロイド疾患がアルツハイマー病である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
イメージングがガンマ線イメージング、磁気共鳴イメージング及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
イメージングがガンマ線イメージングによりなされ、ガンマ線イメージングがＰＥＴまたは
ＳＰＥＣＴである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）を有する化合物が
【化４】
2008505116.tif 000040
である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）を有する化合物がＣ−１１標識を含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
データが病因が疑わしい認知症傾向障害をアミロイド沈着疾患に起因すると定める請求項１に記載の方法。
【請求項９】
アルツハイマー病を前頭側頭認知症と区別することを含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
更に、アルツハイマー病の発症を調べるために患者をモニターすることを含む請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
軽度の認知障害と臨床診断された患者においてアルツハイマー病を診断することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
アミロイド沈着を伴う疾患がアルツハイマー病である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
患者が病因が疑わしい認知症傾向障害を呈している請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
患者が診断未確定のＡＤを有している請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者が診断未確定のＡＤを有している請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
患者をアミロイド沈着を伴う疾患の前駆として診断する際に使用するための診断薬剤を製造するための、下記式：
【化５】
2008505116.tif 000041
［式中、
（ｉ）ＺはＳ、ＮＲ’、ＯまたはＣ（Ｒ’）２であり、ＺがＣ（Ｒ’）２のときにはヘテロ環式環の互変異性体はインドール：
【化６】
2008505116.tif 000042
（式中、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）
を形成していてもよく；
（ｉｉ）ＹはＮＲ１Ｒ２、ＯＲ２またはＳＲ２であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｒｐｈ及び（ＣＨ２）ｎＲｐｈ（ここで、ｎは１、２、３または４であり、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ３〜Ｒ１０について以下に定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｒｐｈ及び（ＣＨ２）ｎＲｐｈ（ここで、ｎは１、２、３または４であり、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ３〜Ｒ１０について以下に定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され；
（ｖ）Ｒ３〜Ｒ１０は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｒｐｈ、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ、ＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ１〜Ｒ１０について定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）、トリアルキル錫、及びＷ−ＬまたはＶ−Ｗ−Ｌ｛ここで、Ｖは−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され、Ｗは−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは０、１、２、３、４または５である）であり、Ｌは
【化７】
2008505116.tif 000043
（ここで、ＭはＴｃ及びＲｅからなる群から選択される）
である｝の形態の、キレート化金属基を含むか含まないキレート基からなる群から選択される］
を有し、置換基部分の少なくとも１つは検出可能な標識を含む化合物、またはその放射標識誘導体もしくは製薬上許容される塩。
【請求項１７】
患者をアミロイド沈着を伴う疾患の前駆として診断する方法であって、
（Ａ）認知症の臨床兆候または軽度の認知障害の臨床兆候を呈しており、請求項１６に記載の化合物を投与した前記患者をイメージングしてデータを得、
（Ｂ）前記データを分析して前記患者におけるアミロイドレベルを健常レベルを参照して確認し、それにより患者をアミロイド沈着を伴う疾患の前駆として同定する
ことを含む前記方法。
【請求項１８】
検出可能な標識が放射標識である請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
患者をアミロイド沈着を伴う疾患の前駆として同定する方法であって、
（Ａ）認知症の臨床兆候または軽度の認知障害の臨床兆候を呈している患者に対して式（ＩＩ）：
【化８】
2008505116.tif 000044
（式中、
Ｒ１は水素、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＨ２ＯＲ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロであり；
ＲはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素またはハロであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは放射性炭素を含むか、またはＲ２が水素もしくは非放射性ハロのときには放射性ハロで置換されており；
ただしＲ１が水素または−ＯＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が−１１ＣＨ３のときにはＲ３はＣ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、
更にただしＲ１が水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が−（ＣＨ２）３１８ＦのときにはＲ３はＣ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルである）
を有し、置換基部分の少なくとも１つは検出可能な標識を含むアミロイドイメージング剤、或いは前記化合物の放射標識誘導体、製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与し、
（Ｂ）前記患者をイメージングしてデータを得、
（Ｃ）前記データを分析して前記患者におけるアミロイドレベルを健常レベルを参照して確認し、それにより前記患者をアミロイド沈着を伴う疾患の前駆として同定する
ことを含む前記方法。
【請求項２０】
検出可能な標識が放射標識である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）を有するアミロイドイメージング剤が、構造１〜４５：
【化９】
2008505116.tif 000045
2008505116.tif 000046
2008505116.tif 000047
2008505116.tif 000048
またはその放射標識誘導体からなる群から選択され、前記化合物が少なくとも１つの検出可能標識を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
患者をアミロイド沈着を伴う疾患の前駆として診断する際に使用するための診断薬剤を製造するための式（ＩＩ）：
【化１０】
2008505116.tif 000049
（式中、
Ｒ１は水素、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＨ２ＯＲ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロであり；
ＲはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素またはハロであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
前記したアルキル、アルケニルまたはアルキニルは放射性炭素を含むか、またはＲ２が水素もしくは非放射性ハロのときには放射性ハロで置換されており；
ただしＲ１が水素または−ＯＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が−１１ＣＨ３のときにはＲ３はＣ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、更にただしＲ１が水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が−（ＣＨ２）３１８ＦのときにはＲ３はＣ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルである）
を有し、置換基部分の少なくとも１つが検出可能な標識を含む化合物、或いは前記化合物の放射標識誘導体、製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２３】
構造１〜４５：
【化１１】
2008505116.tif 000050
2008505116.tif 000051
2008505116.tif 000052
2008505116.tif 000053
の１つを有する化合物である請求項１６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には認知症の臨床兆候を呈している患者の診断の分野に関する。特に、本出願は、診断前状態で軽度の認知障害（ＭＣＩ）のような認知症の臨床兆候を呈している患者または病因が疑わしい認知症傾向障害におけるアミロイド沈着域をイメージングし、得られたデータを対照被験者の健常レベルと比較するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ａ．アミロイド沈着を伴う疾患
アルツハイマー病（ＡＤ）に密接に関連している状態は単独の記憶障害または幾つかの認知ドメインの障害により特徴づけられるが、アルツハイマー病の診断基準を満たすほど重症でない。この状態は軽度の認知障害と呼ばれており、ＡＤの前駆段階に相当し得る。軽度の認知障害は、正常な認知状態から認知症への中間乃至移行状態と定義されている。軽度の認知障害（ＭＣＩ）を有している被験者は、通常年齢及び教育についての予測を超える記憶障害を有しているが、まだ認知症になっていない。
【０００３】
軽度の認知障害と診断された患者がＡＤに進行することは幾つか指摘されている。軽度の認知障害が複雑な異質状態に相当し得、軽度の認知障害を有する一部の患者はＡＤにも他の認知症傾向障害にもならないことも指摘されている。
【０００４】
認知症とＡＤの境界を見分けることはかなり興味深い。興味の多くは、正常な老化と認知症、特にアルツハイマー病（ＡＤ）の間の境界乃至移行状態に向けられている。幾つかの研究の検討から、これらの被験者がＡＤを発症するリスクは１年あたり１〜２５％と高いことが判明した。前記％の変動はおそらく診断基準、測定装置及び小さいサンプルサイズの違いを反映している。Ｄａｗｅら，Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７：４７３（１９９２）を参照されたい。
【０００５】
ＭＣＩと診断された患者に対する治療トライアルについても興味が増えつつある。アルツハイマー病研究グループの老化コンソーシアムの国家機関であるＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙは、ＭＣＩ患者のＡＤへの進行を抑えようとする薬剤の多施設トライアルに着手している。Ｇｒｕｎｄｍａｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ａ４０３（１９９６）を参照されたい。
【０００６】
ＭＣＩの診断基準に関して疑問が生じていることがある。一部の研究者らは、軽度のＭＣＩを有する患者の実質的にすべてが神経病理的にＡＤを有しており、従ってこれが有用な区別でないことがあると確信している。Ｍｏｒｒｉｓら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４１：４６９（１９９１）を参照されたい。他の研究者らは、上記患者の多くがＡＤに進行するが、すべてがそうなるわけではなく、両者を区別することは重要であると指摘している。Ｇｒｕｎｄｍａｎ，同上；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，ＪＡＭＡ，２７３：１２７４（１９９５）；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８０２：５８（１９９６）を参照されたい。
【０００７】
ＡＤは米国人のおよそ４００万人、世界中では多分２０００〜３０００万人が罹患していると考えられている。ＡＤは先進国における重大な公衆衛生問題であると認識されている。
【０００８】
ＡＤは記憶喪失及び他の認知欠乏により特徴づけられる神経変性疾患である。ＭｃＫｈａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３４：９３９（１９８４）。ＡＤは米国での認知症の最も一般的な原因である。病気の存在が危険な脳生検をしないと調べることが困難であり、発症時期が不明であるので、４０〜５０歳くらいの若い人もＡＤに襲われているおそれがある。ＡＤの有病率は年齢と共に上昇し、患者数は８５〜９０歳までに４０〜５０％くらい高率になると推定される。Ｅｖａｎｓら，ＪＡＭＡ，２６２：２５５１（１９８９）；Ｋａｔｚｍａｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４３：１３（１９９３）。
【０００９】
神経病理学的に、ＡＤは他の諸所見と共に神経突起斑（ＮＰ）の存在、神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）及び神経細胞消失により特徴づけられる。Ｍａｎｎ，Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．，３１：２１３（１９８５）。ＡＤ犠牲者の脳組織の死後切片は、ＡＤに特徴的な神経突起斑のタンパク質細胞外コアの形態のアミロイドの存在を示している。神経突起斑のアミロイドコアは、主にβ−プリーツ・シート形状で配置されているβ−アミロイド（Ａβ）と称されるタンパク質から構成されている。
【００１０】
Ｂ．アミロイド沈着物のイメージング
チオフラビン誘導体を用いるヒトのインビボでのアミロイドイメージングを報告するための最初の研究は、Ｅｎｇｌｅｒら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，２３（１Ｓ）：Ｓ４２９（２００２）により予備報告として提示された。Ｋｌｕｎｋら，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５５：３０６（２００４）はより詳細な報告を提出した。この研究では、ＰＩＢ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ−Ｂ）と呼ぶアミロイド染料チオフラビン−Ｔの炭素１１−標識ベンゾチアゾール誘導体を使用した。
【００１１】
上記したように、アルツハイマー病の神経病理はしばしばＡＤを“トリプルアミロイド症”（Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉら，Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４：１（２００３））とするアミロイド斑、神経原線維濃縮体（Ｍｉｒｒａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４１：４７９（１９９１））及びレービー小体または糸の形態のα−シヌクレイン沈着物を含んでいる。ＮＦＴとα−シヌクレインが同時沈着する可能性にてらしてＡβアミロイド沈着物に対するＰＩＢの相対特異性に向けた研究が実施された。
【００１２】
ヒト陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において実現可能なナノモル濃度で、ＰＩＢおよび関連ベンゾチアゾール誘導体は斑−及び脳血管アミロイド−含有ＡＤ脳前頭皮質のホモジネートに対してアミロイド非含有の対照脳前頭皮質で観察されるバッグラウンド結合よりも１０倍高いレベルで結合する。Ｋｌｕｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３：２０８６（２００３）。
【００１３】
特定のベンゾチアゾール化合物は血液脳関門を横切ってアミロイド斑を標的とし、イメージング剤が臨床症状前にアミロイド沈着を伴う疾患を診断するために使用される可能性を示している。軽度の認知障害または病因が疑わしい別の認知症傾向障害を有すると臨床診断された患者で見られる基準に基づいてＡＤを早期に診断し、ＡＤを予測すらできれば、ＡＤを罹っている高齢者のケア及び維持が改善されるであろう。しかしながら、無症候患者におけるアミロイド沈着疾患の発症を医師が正確に調べることができる決定的な基準は今までに確立されていない。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の１実施形態は、患者をアミロイド沈着を伴う疾患の前駆として同定する方法に関し、その方法は、
（Ａ）認知症の臨床兆候または軽度の認知障害の臨床兆候を呈している患者に対して下記式：
【化１】
2008505116.tif 000002
【００１５】
［式中、
（ｉ）ＺはＳ、ＮＲ’、ＯまたはＣ（Ｒ’）２であり、ＺがＣ（Ｒ’）２のときにはヘテロ環式環の互変異性体はインドール：
【化２】
2008505116.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）
を形成していてもよく；
（ｉｉ）ＹはＮＲ１Ｒ２、ＯＲ２またはＳＲ２であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｒｐｈ及び（ＣＨ２）ｎＲｐｈ（ここで、ｎは１、２、３または４であり、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ３〜Ｒ１０について以下に定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｒｐｈ及び（ＣＨ２）ｎＲｐｈ（ここで、ｎは１、２、３または４であり、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ３〜Ｒ１０について以下に定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され；
（ｖ）Ｒ３〜Ｒ１０は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｒｐｈ、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ、ＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ１〜Ｒ１０について定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）、トリアルキル錫、及びＷ−ＬまたはＶ−Ｗ−Ｌ｛ここで、Ｖは−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され、Ｗは−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは０、１、２、３、４または５である）であり、Ｌは
【化３】
2008505116.tif 000004
【００１７】
（ここで、ＭはＴｃ及びＲｅからなる群から選択される）
である｝の形態の、キレート化金属基を含むか含まないキレート基からなる群から選択される］
を有し、置換基部分の少なくとも１つが検出可能な標識を含む化合物、並びにその放射標識誘導体及び製薬上許容される塩を投与し、
（Ｂ）前記患者をイメージングしてデータを得、
（Ｃ）前記データを分析して前記患者におけるアミロイドレベルを健常レベルを参照して確認し、それにより前記患者をアミロイド沈着を伴う疾患の前駆として同定する
ことを含む。本発明の１態様では、患者は軽度の認知障害と診断されている。本発明の別の態様では、アミロイド疾患はアルツハイマー病である。
【００１８】
検出可能な標識には、当業者に公知のイメージング技術を用いて検出され得る原子または部分を含む。通常、検出可能な標識は３Ｈ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、７５Ｂｒ、１８Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ＊、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ＊、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ＊、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ＊（ここで、Ｘ＊は１３１Ｉ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、７５Ｂｒまたは１８Ｆである）、１９Ｆ、１２５Ｉ；低級アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ’、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ及びＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、少なくとも１つの炭素は１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃである）からなる群から選択される炭素含有置換基；及びＷ−Ｌ＊またはＶ−Ｗ−Ｌ＊｛ここで、Ｖは−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され、Ｗは−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは０、１、２、３、４または５であり、Ｌ＊は：
【化４】
2008505116.tif 000005
【００１９】
（ここで、Ｍ＊は９９ｍＴｃである）
である｝の形態の、キレート化金属基を含むか含まないキレート基からなる群から選択される。好ましい実施形態において、検出可能な標識は放射標識である。
【００２０】
同じプロトコルを用いて、
病因が疑わしい認知症傾向障害をアミロイド沈着疾患に起因すると定めるために；
アルツハイマー病を前頭側頭認知症と区別するために；
アルツハイマー病の発症を調べるべく患者をモニターするために；
軽度の認知障害と臨床診断された患者においてアルツハイマー病を診断するために；
患者をアルツハイマー病の前駆として同定するために；
病因が疑わしい認知症傾向障害を呈している患者をアミロイド沈着障害を伴う疾患を有すると同定するために；または
病因が疑わしい認知症傾向障害を呈している患者をアルツハイマー病を有していると同定するために；
患者に適用したイメージング技術から得たデータを比較することができる。
【００２１】
１実施形態では、本発明のイメージング法はガンマ線イメージング、磁気共鳴イメージング及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される。この実施形態の１態様では、イメージングはガンマ線イメージングによりなされ、ガンマ線イメージングはＰＥＴまたはＳＰＥＣＴである。
【００２２】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物は
【化５】
2008505116.tif 000006
【００２３】
である。
【００２４】
特に、上記化合物はＣ−１１標識を含む。
【００２５】
本発明は、アミロイド沈着を伴う疾患の前駆として患者を同定するためまたは今までにＡＤと確定診断されていない病因が疑わしい認知症傾向障害を呈している患者を同定するための方法をも提供する。
【００２６】
好ましい実施形態では、アミロイド沈着障害はアミロイド斑沈着障害である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明者らは、特定のチオフラビン化合物が病因が疑わしい認知症傾向障害を呈している患者を含めたＡＤの診断基準を満たしていない患者（例えば、認知症の臨床兆候を呈している患者及び軽度の認知障害を有している患者）の脳中のアミロイド沈着物をイメージングするために使用され得、患者のアミロイドイメージングからのデータは特定のアミロイド沈着物がＡＤまたは別のアミロイド沈着障害の前兆症状であることを示していることを知見した。
【００２８】
本発明は、患者をアミロイド沈着疾患の標準臨床診断の前駆として同定する方法に関する。この方法は、患者から定量及び定性データを得るためにアミロイドイメージング剤を使用することを含む。本発明に従う定量的及び定性的アミロイドイメージングはアミロイド沈着疾患をより早く且つより正確に診断することを可能とし、抗アミロイド治療の発展を助けるだろう。この方法の対象となる患者は認知症の臨床兆候を呈している患者または軽度の認知障害の臨床兆候を呈している患者である。
【００２９】
当業者は、開業医が認知症の臨床兆候を調べるために各種基準を適用し得ることを認識している。前記基準にはＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第３版（ＤＳＭ−ＩＩＩ）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＡＤＤＴＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，第１０版（ＩＣＤ−１０）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｐｏｕｒ  ｌａ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  ｅｔ  ｌ’Ｅｎｓｅｉｇｎｍｅｎｔ  ｅｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＮＩＮＤＳ−ＡＩＲＥＮ）及びＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）が含まれるが、これらに限定されない。Ｐｏｈｊａｓｖａａｒａら，Ｓｔｒｏｋｅ，３１：２９５２−２９５７（２０００）を参照されたい。
【００３０】
患者を軽度の認知障害として臨床的に特徴づけることは開業医の技量の範囲内である。前記状態を解明するための患者の検査には一連のメンタルテストの実施が含まれる。臨床診断方法は広く検討されており、例えばＰｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６：３０３−３０８（１９９９年３月）に記載されている。
【００３１】
臨床検査のみに基づいてＭＣＩと同定された被験者は、ＡＤの診断に変わるか（約１０〜１５％／年の割合）、ＭＣＩのままであるか、または“正常”との診断に戻る（１０〜１５％／年）ことがある。
【００３２】
Ｓ．Ｌａｒｒｉｅｕ，Ｌ．Ｌｅｔｅｎｎｅｕｒ，Ｊ．Ｍ．Ｏｒｇｏｇｏｚｏ，Ｃ．Ｆａｂｒｉｇｏｕｌｅ，Ｈ．Ａｍｉｅｖａ，Ｃ．Ｌｅ，Ｐ．Ｂａｒｂｅｒｇｅｒ−Ｇａｔｅａｕ，Ｊ．Ｆ．Ｄａｒｔｉｇｕｅｓ，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｈｏｒｔ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５９：１５９４−１５９９（１９２６）。
【００３３】
このように、臨床診断に関連した予後はかなり不確かである。ＭＣＩと臨床診断された被験者中の脳アミロイド沈着の存在または不在を同定できれば、ＡＤへの変化の予後の正確さがかなり高まる可能性がある。
【００３４】
アミロイド沈着を伴う疾患のカテゴリーにはアルツハイマー病、ダウン症候群、２型糖尿病、遺伝性脳出血アミロイド症（オランダ）、アミロイドＡ（反応性）、続発性アミロイド症、家族性地中海熱、じんま疹及び難聴を伴う家族性アミロイド腎症（マックル・ウェルズ症候群）、アミロイドラムダＬ鎖またはアミロイドカッパＬ鎖（特発性、骨髄腫またはマクログロブリン血症関連）Ａベータ２Ｍ（慢性血液透析）、ＡＴＴＲ（家族性アミロイド多発性神経障害（ポルトガル、日本、スウェーデン））、家族性アミロイド心筋症（オランダ）、孤立性(isolated)心臓アミロイド、全身性老人性アミロイド症、ＡＩＡＰＰまたはアミリンインスリノーマ、心房ナトリウム利尿性因子（孤立性心房アミロイド）、プロカルシトニン（髄様甲状腺癌）、ゲルゾリン（家族性アミロイド症（フィンランド））、シスタチンＣ（アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（アイスランド））、ＡＡｐｏ−Ａ−Ｉ（家族性アミロイド性多発性神経障害（アイオワ））、ＡＡｐｏ−Ａ−ＩＩ（マウスにおける急速老化）、フィブリノーゲン関連アミロイド、及びＡｓｏｒまたはＰｒ  Ｐ−２７（スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、Ｇｅｒｔｓｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ症候群、ウシ海綿状脳症）、またはアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子に対してホモ接合性のヒトの場合にはアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子に対するホモ接合性に関連する状態またはハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アミロイド沈着を伴う疾患はアミロイド斑沈着疾患である。好ましくは、アミロイド沈着を伴う疾患はＡＤである。
【００３５】
本発明によれば、患者をアミロイド沈着疾患の前駆として同定するための基本的方法は、
（Ａ）同定が必要な認知症の臨床兆候または軽度の認知障害の臨床兆候を呈している患者に対して下記式：
【化６】
2008505116.tif 000007
【００３６】
［式中、
（ｉ）ＺはＳ、ＮＲ’、ＯまたはＣ（Ｒ’）２であり、ＺがＣ（Ｒ’）２のときにはヘテロ環式環の互変異性体はインドール：
【化７】
2008505116.tif 000008
【００３７】
（式中、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）
を形成していてもよく；
（ｉｉ）ＹはＮＲ１Ｒ２、ＯＲ２またはＳＲ２であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｒｐｈ及び（ＣＨ２）ｎＲｐｈ（ここで、ｎは１、２、３または４であり、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ３〜Ｒ１０について以下に定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｒｐｈ及び（ＣＨ２）ｎＲｐｈ（ここで、ｎは１、２、３または４であり、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ３〜Ｒ１０について以下に定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され；
（ｖ）Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｒｐｈ、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ、ＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ１〜Ｒ１０について定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）及びトリアルキル錫からなる群から選択され；
（ｖｉ）Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｒｐｈ、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ、ＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ１〜Ｒ１０について定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）及びトリアルキル錫からなる群から選択され；
（ｖｉｉ）Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｒｐｈ、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ、ＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ１〜Ｒ１０について定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）及びトリアルキル錫からなる群から選択され；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｒｐｈ、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ、ＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ１〜Ｒ１０について定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）及びトリアルキル錫からなる群から選択され；
（ｉｘ）Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｒｐｈ、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ、ＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ１〜Ｒ１０について定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）及びトリアルキル錫からなる群から選択され；
（ｘ）Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｒｐｈ、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ、ＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ１〜Ｒ１０について定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）及びトリアルキル錫からなる群から選択され；
（ｘｉ）Ｒ９はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｒｐｈ、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ、ＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ１〜Ｒ１０について定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）及びトリアルキル錫からなる群から選択され；
（ｘｉｉ）Ｒ１０はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル基、（ＣＨ２）ｎＯＲ’（ここで、ｎは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、Ｒｐｈ、ＣＲ’＝ＣＲ’−Ｒｐｈ、ＣＲ２’−ＣＲ２’−Ｒｐｈ（ここで、Ｒｐｈは未置換であるかまたはＲ１〜Ｒ１０について定義する非フェニル置換基から選択される置換基で置換されているフェニル基を表し、Ｒ’はＨまたは低級アルキルである）及びトリアルキル錫からなる群から選択され；
或いは、Ｒ３〜Ｒ１０の１つはＷ−ＬまたはＶ−Ｗ−Ｌ｛ここで、Ｖは−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され、Ｗは−（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは０、１、２、３、４または５である）であり、Ｌは
【化８】
2008505116.tif 000009
【００３８】
（ここで、ＭはＴｃ及びＲｅからなる群から選択される）
である｝の形態の、キレート化金属基を含むか含まないキレート基であり得る］
を有し、置換基部分の少なくとも１つは検出可能な標識を含む化合物、並びにその放射標識誘導体及び製薬上許容される塩を有効量投与し、
（Ｂ）前記患者をイメージングしてデータを得、
（Ｃ）前記データを分析して前記患者におけるアミロイドレベルを健常レベルを参照して確認することを含む。
【００３９】
１実施形態は、病因が疑わしい認知症傾向障害を呈している患者の診断方法に関する。この方法は、アミロイド沈着の所見に基づいて病因が疑わしい認知症を多分ＡＤまたは別のアミロイド沈着障害かを調べることを含む。この方法は、患者に対して式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物或いは構造１〜４５の１つを投与し、前記患者をイメージングしてデータを得、アミロイド沈着の所見に基づいて病因が疑わしい認知症がＡＤであるかを調べることを含む。
【００４０】
別の実施形態は、上記または下記する実施形態に記載されているように患者をアミロイド沈着疾患の前駆として同定するための薬剤の製造方法である。この方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）或いは本明細書中に記載されている構造１〜４５の１つに従う化合物を医薬用担体と混合して薬剤を形成することを含む。
【００４１】
更に別の実施形態は、上記または下記する実施形態に記載されているように病因が疑わしい認知症傾向障害を呈している患者を診断するための薬剤の製造方法である。この方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）或いは本明細書中に記載されている構造１〜４５の１つに従う化合物を医薬用担体と混合して薬剤を形成することを含む。
【００４２】
用語「病因が疑わしい認知症傾向障害」は、（認知症傾向障害のヒトを診断する専門家が通常使用している神経学的、精神医学的、医学的及び神経心理学的評価から構成され得る）臨床評価を受け、臨床評価した後、評価者が（主観的記憶愁訴、正常な機能からずれているヒトを知っている情報提供者による記憶愁訴の説明、または当業者が一般的に使用している臨床検査の証拠に基づいて）若干の認知症傾向障害が存在するかもしれないという証拠を見出だすが、単一の臨床的に明確な認知症傾向障害（例えば、ＡＤ、前頭側頭認知症、レービー小体を含む認知症、血管性認知症、大うつ病が原因の偽認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病及び当業者に公知の他のもの）に関する十分な証拠を見つけることができないか、または１つ以上の単一の認知症傾向障害の証拠を２つ以上の認知症傾向障害の区別が疑わしい程度にしか見つけられないヒトの状態を指す。
【００４３】
本発明のこの態様ではアミロイドイメージング剤を使用し、このアミロイドイメージング剤はインビボでアミロイド沈着を定量するために非侵襲的ニューロイメージング技術、例えば磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）またはイメージング（ＭＲＩ）；ガンマ線イメージング法、例えば陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）と組み合わせて使用される。これらのイメージング技術により多くの脳領域のデータが得られる。「関心領域（ＲＯＩ）」を描写することにより特定領域が定量される。
【００４４】
本発明によれば、患者から上記したイメージング技術の１つを用いて得たデータを健常患者からのデータと比較して、アミロイド沈着疾患の標準臨床診断の前駆として患者を区別する基準に基づいて結論が得られる。
【００４５】
同じプロトコルを用いて、
病因が疑わしい認知症傾向障害をアミロイド沈着疾患に起因すると定めるために；
アルツハイマー病を前頭側頭認知症と区別するために；
アルツハイマー病の発症を調べるべく患者をモニターするために；
軽度の認知障害と臨床診断された患者においてアルツハイマー病を診断するために；
患者をアルツハイマー病の前駆として同定するために；
病因が疑わしい認知症傾向障害を呈している患者をアミロイド沈着障害を伴う疾患を有していると同定するために；または
病因が疑わしい認知症傾向障害を呈している患者をアルツハイマー病を有していると同定するために；
患者に適用したイメージング技術から得たデータを比較することができる。
【００４６】
アミロイドイメージング剤
本発明のために適しているアミロイドイメージング剤は上記した式（Ｉ）を有する化合物である。
【００４７】
幾つかの実施形態では、アミロイドイメージング剤は式（ＩＩ）：
【化９】
2008505116.tif 000010
【００４８】
（式中、
Ｒ１は水素、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＨ２ＯＲ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロであり；
ＲはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素またはハロであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、ここで前記したアルキル、アルケニルまたはアルキニルは放射性炭素を含むか、またはＲ２が水素もしくは非放射性ハロのときには放射性ハロで置換されており；
ただしＲ１が水素または−ＯＨであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が−１１ＣＨ３のときにはＲ３はＣ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、更にただしＲ１が水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ４が−（ＣＨ２）３１８ＦのときにはＲ３はＣ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルである）
を有する化合物、或いは前記化合物の放射標識誘導体、製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００４９】
１実施形態では、式（ＩＩ）を有する化合物中のＲ２は放射性ハロを含有する。よって、例えば、本明細書に記載されている実施形態と組み合わせて使用するための式（ＩＩ）を有する１つの化合物は、２−（３−１８Ｆ−フルオロ−４−メチルアミノ−フェニル）−ベンゾチアゾール−６−オール：
【化１０】
2008505116.tif 000011
【００５０】
である。
【００５１】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。その例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。用語「低級アルキル」はＣ１−６アルキルを指す。
【００５２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。その例にはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。その例にはエチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ｔｅｒｔ−ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合しているアルキル基を指す。
【００５５】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を指す。
【００５６】
「放射性ハロ」は、放射性ハロ、すなわち放射性フルオロ、放射性クロロ、放射性ブロモまたは放射性ヨードを指す。
【００５７】
別の実施形態において、式（Ｉ）を有するチオフラビン化合物は構造１〜４５またはその放射標識誘導体からなる群から選択される。
【化１１】
2008505116.tif 000012
【００５８】
2008505116.tif 000013
【００５９】
2008505116.tif 000014
【００６０】
2008505116.tif 000015
【００６１】
化合物１〜４５において、置換基部分の少なくとも１つは上記した検出可能標識を含む。
【００６２】
好ましい実施形態では、アミロイドイメージング剤は｛Ｎ−メチル−１１Ｃ｝２−［４’−（メチルアミノ）フェニル］６−ヒドロキシベンゾチアゾール（“［１１Ｃ］ＰＩＢ”）または｛Ｎ−メチル−３Ｈ｝２−［４’−（メチルアミノ）フェニル］６−ヒドロキシベンゾチアゾール（“［３Ｈ］ＰＩＢ”）である。
【００６３】
「有効量」は、所望の効果を生じさせるのに必要な量を指す。「有効量」の例には、インビボまたはインビトロでアミロイド沈着物を検出し、イメージングすることができ；医薬用に許容される程度の毒性及びバイオアベイラビリティーレベルを生じ；及び／またはフィブリル形成を伴う細胞変性及び毒性を予防する量が含まれる。
【００６４】
本明細書中で「チオフラビン化合物」、「チオフラビン誘導体」または「アミロイドイメージング剤」とも呼ばれる式（Ｉ）及び（ＩＩ）または構造１〜４５を有する化合物はそれぞれ（１）インビトロで合成Ａβに特異的に結合し、（２）インビボで非妥協血液脳関門を横切ることができるという特徴を有している。
【００６５】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）並びに構造１〜４５を有するチオフラビン化合物及びその放射標識誘導体は、インビボで血液脳関門を横切り、神経突起（拡散性ではない）斑中に沈着したＡβ、脳血管アミロイド中に沈着したＡβ、及びＮＦＴ中に沈着したタンパク質からなるアミロイドに結合する。本発明の化合物は、組織切片中のアミロイドを染色し、インビトロで合成Ａβに結合することが公知のチオフラビンＳ及びＴの非４級アミン誘導体である。Ｊ．Ｋｅｌｅｎｙｉ，Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，１５：１７２（１９６７）；Ｂｕｒｎｓら，Ｊ．Ｐａｔｈ．Ｂａｃｔ．，９４：３３７（１９６７）；Ｇｕｎｔｅｒｎら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，４８：８（１９９２）；ＬｅＶｉｎｅ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，３０９：２７４（１９９９）。
【００６６】
本発明の方法は、患者の臓器または身体域、好ましくは脳中のアミロイド沈着物の存在及び位置を測定する。本発明の方法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有するアミロイドイメージング剤を検出可能量投与することを含む。幾つかの実施形態では、アミロイドイメージング剤は上記した構造１〜４５から選択される。アミロイドイメージング剤は医薬組成物またはその製薬上許容される水溶性塩として患者に対して投与され得る。
【００６７】
「製薬上許容される塩」は、本発明の化合物の酸または塩基の塩であり、所望の薬理学的活性を有し且つ生物学的にも他の点でも望ましいものを指す。この塩は酸を用いて形成され得、この中には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。塩基塩の例にはアンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩及びカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩；有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアミノ酸（例えば、アルギニン及びリシン）との塩が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、塩基性窒素含有基はハロゲン化低級アルキル、例えば塩化メチル，エチル，プロピル及びブチル、臭化メチル，エチル，プロピル及びブチル、及びヨウ化メチル，エチル，プロピル及びブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル，ジエチル，ジブチル及びジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル、臭化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル、塩化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル；及びハロゲン化アルアルキル、例えば臭化フェネチルのような物質を用いて４級化され得る。
【００６８】
通常、検出可能に標識されているチオフラビン誘導体の用量は、当業界の医師が調節するために考慮する患者の年齢、状態、性別及び病気の程度；もしあるならば配合禁忌、併用治療；及び他の変数のような要件に依存して変わる。用量は０．００１〜１０μｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１．０μｇ／ｋｇであり得る。
【００６９】
被験者に対して局所または全身に投与され得、静脈内、動脈内、鞘内（脊髄液を介して）等に投与され得る。検査しようとする身体部位に応じて皮内または腔内に投与してもよい。化合物がアミロイドと結合するのに十分な時間、例えば３０分間〜４８時間経過したら、検査しようとする被験者の領域をルーチンのイメージング技術（例えば、ＭＲＳ／ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ、平面シンチレーションイメージング、ＰＥＴ及び任意の新しいイメージング技術）により調べる。正確なプロトコルは必ず上記した患者に特有の因子及び検査しようとする身体部位、使用する標識の投与方法及び標識の種類に応じて異なり、特異的処置は当業者によりルーチンに決定される。脳イメージングのためには、本発明の結合した放射標識チオフラビン誘導体またはアナログの量（全結合または特異的結合）を測定し、患者の小脳に結合した標識チオフラビン誘導体の量と（比として）比較することが好ましい。次いで、この比を年齢を整合させた正常脳の同一比と比較する。
【００７０】
本発明のアミロイドイメージング剤を注射用組成物の形態で投与するのが有利であるが、公知のドラッグデリバリーシステム（例えば、経口、直腸内、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤または滴剤）、または口腔または鼻内スプレーとして）に製剤化してもよい。前記目的のための典型的な組成物は製薬上許容される担体を含む。例えば、組成物は、ＮａＣｌ含有リン酸バッファー１ｍｌあたり約１０ｍｇのヒト血清アルブミン及び約０．５〜５００μｇの標識チオフラビン誘導体を含み得る。他の製薬上許容される担体には、例えば参照により本明細書に組み入れるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，第１５版，イーストンに所在のＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ｐ．１４０５−１４１２及びｐ．１４６１−１４８７（１９７５年出版）及びＴＨＥ  ＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＦＯＲＭＵＬＡＲＹ  ＸＩＶ．，第１４版，ワシントンに所在のＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７５年出版）に記載されているような水溶液、塩、保存剤、バッファー等を含めた非毒性賦形剤が含まれる。
【００７１】
本発明の特に好ましいアミロイドイメージング剤は、インビボでアミロイドに特異的に結合し且つ血液脳関門を横切ることができるだけでなく、適正な用量レベルで非毒性であり、十分な作用期間を有するものである。
【００７２】
本発明によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）或いは構造１〜４５を有するアミロイドイメージング剤を含む医薬組成物をアミロイドまたはアミロイドフィブリル形成が予測される被験者、例えばアルツハイマー病と臨床診断された患者に対して投与する。
【００７３】
非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）である。水性担体には水、アルコール性／水性溶液、食塩液、非経口ビヒクル（例えば、塩化ナトリウム）、リンガーデキストロース等が含まれる。静脈内ビヒクルには流体及び栄養補液が含まれる。保存剤には抗菌剤、抗酸化剤、キレート化剤及び不活性ガスが含まれる。医薬組成物中の各種成分のｐＨ及び正確な濃度は当業界のルーチンな技量に従って調節される。Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ（第７版）を参照されたい。
【００７４】
イメージング
本発明はアミロイドイメージング剤を使用し、このアミロイドイメージング剤はインビボでアミロイド沈着を定量するために非侵襲的ニューロイメージング技術、例えば磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）またはイメージング（ＭＲＩ）；ガンマ線イメージング法、例えば陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）と組み合わせて使用される。これらのイメージング技術により多くの脳領域のデータが得られる。「関心領域（ＲＯＩ）」を描写することにより特定領域が定量される。この方法はアミロイド沈着を確定するために患者をイメージングすることを含む。
【００７５】
用語「インビボイメージング」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）或いは構造１〜４５の標識チオフラビン誘導体を検出できる方法を指す。ガンマ線イメージングの場合、検査しようとする臓器または領域から発せられる放射線を測定し、全結合としてまたは１つの組織中の全結合を同一のインビボイメージング処置中同一被験者の別の組織における全結合に対して（例えば、割ることにより）正規化した比として表示する。インビボの全結合は、同一量の標識化合物を大過剰の標識されていない以外は化学的に同一の化合物と共に第２注射することにより補正する必要なく、インビボイメージング技術により組織中で検出される全信号として定義される。「被験者」は哺乳動物、好ましくはヒト、最も好ましくはアミロイド沈着を伴う疾患（例えば、ＡＤ及び／または認知症）を有していると疑われるヒトである。用語「被験者」及び「患者」は本明細書中で互換可能に使用される。
【００７６】
インビボイメージングの目的で、利用可能な検出装置のタイプは所与の標識を選択する際の主要要因である。例えば、本発明の方法におけるインビボイメージングでは放射性同位元素及び１８Ｆが非常に適している。使用する装置のタイプにより放射性核種または安定な同位元素が選択される。例えば、選択される放射性核種は所与のタイプの装置により検出可能なタイプの減衰を有するものでなければならない。更に、放射性核種の半減期を考慮する。半減期は、標的による最大摂取時に検出可能であるほど十分に長いが、宿主が有害な照射を受けないように十分に短くなければならない。本発明の放射標識化合物は、放射される適当な波長を有するガンマ線を検出するガンマ線イメージングを用いて検出され得る。ガンマ線イメージング方法にはＳＰＥＣＴ及びＰＥＴが含まれるが、これらに限定されない。ＳＰＥＣＴ検出の場合、選択する放射標識が特定の放射を欠くが、１４０〜２００ｋｅＶ範囲で多数の光子を生ずることが好ましい。ＰＥＴ検出の場合、放射標識は、対消磁してＰＥＴカメラにより検出される２つの５１１ｋｅＶガンマ線を形成する陽電子放出放射性核種（例えば、１９Ｆ）である。
【００７７】
本発明では、アミロイド沈着のインビボイメージング及び定量のために有用なアミロイド結合化合物を患者に投与する。前記化合物は、非侵襲的ニューロイメージング技術（例えば、 磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）またはイメージング（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ））と一緒に使用される。本発明によれば、ＭＲＳ／ＭＲＩのためにチオフラビン誘導体を当業界で公知の一般的な有機化学技術により１９Ｆまたは１３Ｃで標識してもよい。例えば、その内容が参照により本明細書に組み入れられるＪ．Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ：ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳ，ＡＮＤ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ，第３版（１９８５）を参照されたい。また、ＰＥＴのためにチオフラビン誘導体を当業界で公知の技術により１８Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒまたは７６Ｂｒで放射標識してもよく、その内容が参照により本明細書に組み入れられるＪ．Ｆｏｗｌｅｒ及びＡ．Ｗｏｌｆ，ＰＯＳＩＴＲＯＮ  ＥＭＩＳＳＩＯＮ  ＴＯＭＯＧＲＡＰＨＹ  ＡＮＤ  ＡＵＴＯＲＡＤＩＯＧＲＡＰＨＹ，Ｍ．Ｐｈｅｌｐｓ，Ｊ．Ｍａｚｚｉｏｔａ及びＨ．Ｓｃｈｅｌｂｅｒｔ編，ｐ．３９１−４５０，ニューヨークに所在のＲａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８６年）出版に記載されている。また、ＳＰＥＣＴのためにチオフラビン誘導体を当業界で公知の幾つかの技術により１２３Ｉで放射標識してもよい。例えば、その内容が参照により本明細書に組み入れられるＫｕｌｋａｒｎｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄ．Ａｐｐｌ．＆  Ｉｎｓｔ．（Ｐａｒｔ  Ｂ），１８：６４７（１９９１）を参照されたい。加えて、チオフラビン誘導体を、ヨウ化ジアゾニウムを用いて直接ジアゾ化アミノ誘導体をヨード化することにより（Ｆ．Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１０８：１７（１９３６）参照）；不安定なジアゾ化アミンを安定なトリアゼンに変換することにより；または非放射性ハロゲン化前駆体を当業界で周知の幾つかの方法によりその後ヨード化合物に変換され得る安定なトリアルキル錫誘導体に変換することにより、適当な放射性ヨウ素同位元素で標識してもよい。前記放射性ヨウ素同位元素には１３１Ｉ、１２５Ｉまたは１２３Ｉが含まれるが、これらに限定されない。Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ及びＢａｒｒｉｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８：４３９４（１９８３）；Ｇｏｏｄｍａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９：２３２２（１９８４）；Ｍａｔｈｉｓら，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌ．Ｃｏｍｐ．ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，９０５（１９９４）；Ｃｈｕｍｐｒａｄｉｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４：８７７（１９９１）；Ｚｈｕａｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：１４０６（１９９４）；Ｃｈｕｍｐｒａｄｉｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：４２４５（１９９４）を参照されたい。例えば、チオフラビンまたはそのアナログの安定なトリアゼンまたはトリアルキル錫誘導体を１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、７６Ｂｒ、７５Ｂｒ、１８Ｆまたは１９Ｆを含有するハロゲン化剤と反応させる。チオフラビンまたはそのアナログの安定なトリアルキル錫誘導体は本発明の多くの放射標識化合物を合成する���に有用な新規前駆体である。よって、これらのトリアルキル錫誘導体も本発明の１実施形態である。
【００７８】
また、チオフラビン誘導体を公知の金属放射標識（例えば、テクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ））で放射標識してもよい。金属イオンを結合するリガンドを導入するために置換基は放射標識分野の当業者により過度の実験をすることなく修飾することができる。ここでは、アミロイド沈着物を検出するために金属放射標識チオフラビン誘導体が使用され得る。Ｔｃ９９ｍの放射標識誘導体の製造は当業界で公知である。例えば、Ｚｈｕａｎｇら，“Ｎｅｕｔｒａｌ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔｃ−９９ｍ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：［９９ｍＴｃ］Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ−３，４−ｄｉ−（Ｎ−２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｎｏ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ（Ｐ−ＢＡＴ）”，Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２６（２）：２１７−２４（１９９９）；Ｏｙａら，“Ｓｍａｌｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｔｒａｌ  Ｔｃ（ｖ）Ｏ  ＢＡＴ，  ｂｉｓａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｔｈｉｏｌ  （Ｎ２Ｓ２）  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｎｅｗ  ｂｒａｉｎ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ”，Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２５（２）：１３５−４０（１９９８）；及びＨｏｍら，“Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ−９９ｍ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｅｎｃｏｕｒａｇｉｎｇ  ｒｅｓｕｌｔｓ”，Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２４（６）：４８５−９８（１９９７）を参照されたい。
【００７９】
本発明の方法では、インビボイメージング及び分光法のために核磁気共鳴分光法により検出可能な同位元素を使用してもよい。磁気共鳴分光法において特に有用な元素には１９Ｆ及び１３Ｃが含まれる。
【００８０】
本発明の目的に適した放射性同位元素にはβ−放出体、γ−放出体、陽電子放出体及びＸ線放出体が含まれる。放射性同位元素には１３１Ｉ、１２３Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ及び７６Ｂｒが含まれる。本発明に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）または分光法（ＭＲＳ）に使用するのに適した安定な同位元素には１９Ｆ及び１３Ｃが含まれる。生検または死後組織のホモジネート中のアミロイドをインビトロ定量するのに適した放射性同位元素には１２５Ｉ、１４Ｃ及び３Ｈが含まれる。好ましい放射性標識は、ＰＥＴインビボイメージングに使用するためには１１Ｃまたは１８Ｆ、ＳＰＥＣＴイメージングに使用するためには１２３Ｉ、ＭＲＳ／ＭＲＩのためには１９Ｆ、インビボ研究のためには３Ｈまたは１４Ｃである。しかしながら、イメージング剤を可視化するための慣用方法が本発明に従って使用され得る。
【００８１】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）または構造１〜４５の化合物が神経原線維濃縮体よりもアミロイド斑に特異的に結合する能力は、ＰＥＴ放射性トレーサのインビボ濃度範囲を含めた１０ｎＭ未満の濃度で特に確実である。こうした低濃度において、濃縮体のみを含有し、斑を含有しない脳組織のホモジネートでは斑も濃縮体も含有しない対照脳組織に比して有意な結合が生じない。しかしながら、主に斑を含有し、若干濃縮体を含有する脳組織のホモジネートを式（Ｉ）及び（ＩＩ）または構造１〜４５の放射標識化合物とインキュベートすると、斑も濃縮体も含有しない対照組織に比して結合は有意に増加する。このデータから、これらの化合物が１０ｎＭ未満の濃度でＡβ沈着物に対して特異的であるという作用効果が示唆される。この低濃度はＰＥＴ研究で検出可能であり、Ａβ沈着物に対して特異的な式（Ｉ）及び（ＩＩ）または構造１〜４５の放射標識化合物を用いるＰＥＴ検出を可能とする。前記化合物を使用すると、斑及び脳血管アミロイド中に見られるようなＡβ沈着物をＰＥＴで検出することができる。前頭皮質中の不溶性沈着Ａβのレベルは濃縮体形成前に増加すると報告されているので、ＰＥＴトレーサーとして使用される式（Ｉ）及び（ＩＩ）または構造１〜４５の放射標識化合物がＡＤ皮質中の最も早期の変化に特異的であることが示唆される。Ｎａｓｌｕｎｄら，ＪＡＭＡ，２８３：１５７１（２０００）。
【００８２】
他の方法で明白に記載されていない限り、単数形の用語の定義は明細書中に記載されている複数形の対応用語に適用されると推定され得る。また、複数形の用語の定義は明細書中に記載されている単数形の対応用語に適用されると推定され得る。
【００８３】
本発明を説明するために下記実施例を提示する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に記載されている具体的条件または詳細に限定されないと理解されるべきである。明細書中を通して、米国特許明細書を含めて公開されている文献はすべて参照により本明細書に組み入れられる。
【００８４】
アミロイドイメージングのデータ分析
得られたデータは、標準化した集積値（Standardized Uptake Value, ＳＵＶ）によって、または基準組織（例えば、小脳）に対するＬｏｇａｎ分布容積比（distribution volume ratio, ＤＶＲ）のような薬物動態モデリングパラメーターによって定量的に表され得る。ＳＵＶまたはＤＶＲの典型的な対照値を超える標準偏差が１以上の被験者は検査で“陽性”であると見なされ、アミロイド沈着疾患（例えば、ＡＤ）の臨床診断の前駆であると見なされるであろう。具体的には、前頭、頭頂または後帯状皮質における４０〜６０分平均ＳＵＶが１．０を超えるならば、被験者は“陽性”と見なされるであろう。この値により、初期ヒト研究でＡＤ患者と対照が明確に区別される（Ｋｌｕｎｋら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５５（３）：３０６−１９（２００４）（図２参照）。また、前頭、頭頂または後帯状皮質におけるＬｏｇａｎ  ＤＶＲ値が１．５を超えているならば、被験者は“陽性”と見なされ得る（図３参照）。これらの脳領域及び正確なカットオフ値は単なる例であり、更なる実験で有用な追加脳領域を開示することができ、カットオフ値は更に検討され、他のモデリング技術（例えば、コンパートメントモデリング、グラフ分析、基準組織モデリングまたはスペクトル分析）をカットオフ値を決定するために適用してもよい。加えて、スキャンデータは、ＳＵＶ、Ｌｏｇａｎ  ＤＶＲまたはＰＥＴスキャンを解釈する当業者がアミロイドの定量及び分布が臨床診断されたアミロイド沈着疾患の前駆相と一致していることを決定し得る他のパラメーターの領域脳分布を反映している図１に図示されているような画像から定量的に解釈され得る。
【００８５】
合成例
式（Ｉ）及び（ＩＩ）並びに構造１〜４５を有する化合物は当業界で公知の方法により製造され得る。例えば、全文を参照により本明細書に組み入れる国際特許出願公開第０２／１６３３３号及び２００３年１２月２５日に公開された米国特許出願公開第２００３／０２３６３９１号を参照されたい。
【００８６】
別段の記載がない限り、合成において使用した試薬はすべてＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、更に精製することなく使用した。融点はＭｅｌ−ＴＥＭＰ  ＩＩを用いて測定し、補正しなかった。全化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳを用いてＢｒｕｋｅｒ  ３００で測定し、帰属構造と一致した。ＴＬＣは、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製のＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４を用いて実施し、ＵＶランプ下で検出した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入したシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いて実施した。逆相ＴＬＣはＷｈｉｔｅｍａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
【００８７】
式（Ｉ）を有する化合物を合成するための一般的方法
【化１２】
2008505116.tif 000016
【００８８】
（式中、
Ｒ１は水素、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＨ２ＯＲ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロであり、Ｒ１の原子の１個以上が放射標識原子であり得；
ＲはＣ１−Ｃ６アルキルであり、炭素原子の１個以上が放射標識原子であり得る）
を以下の２つの手順の１つにより加水分解する。
【００８９】
加水分解による２−アミノチオフェノールの製造：
６−置換２−アミノベンゾチアゾール（１７２ｍｍｏｌ）を（１８０ｇのＫＯＨを１８０ｍｌの水中に溶解させた）５０％  ＫＯＨ及びエチレングリコール（４０ｍｌ）中に懸濁させる。懸濁液を４８時間還流加熱する。室温まで冷却したら、トルエン（３００ｍｌ）を添加し、反応混合物を酢酸（１８０ｍｌ）で中和する。有機層を分離し、水性層を更にトルエン（２００ｍｌ）で抽出する。トルエン層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させて、所望生成物を得る。
【００９０】
ヒドラジン分解による２−アミノチオフェノールの製造：
６−置換−ベンゾチアゾール（６．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１１ｍｌ）中に懸濁し、ヒドラジン（２．４ｍｌ）を窒素雰囲気下室温で添加する。反応混合物を１時間還流加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０ｍｌ）中に溶解し、酢酸を用いてｐＨ５に調節する。沈殿を濾過により集め、水で洗浄して、所望生成物を得る。
【００９１】
生じた構造：
【化１３】
2008505116.tif 000017
【００９２】
の５−置換−２−アミノ−１−チオフェノールを下記方法により構造：
【化１４】
2008505116.tif 000018
【００９３】
（式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３及びＲ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルである）
を有する安息香酸にカップリングさせる。
【００９４】
５−置換２−アミノチオフェノール（４．０ｍｍｏｌ）、安息香酸（４．０ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（ＰＰＡ）（１０ｇ）の混合物を２２０℃に４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、１０％  炭酸カリウム溶液（〜４００ｍｌ）に注ぐ。沈殿を減圧下で濾過により集めて、所望生成物を得た。この生成物はフラッシュクロマトグラフィーまたは再結晶化により精製され得る。
【００９５】
Ｒ２水素は下記反応により非放射性ハロまたは放射性ハロで置換され得る。
【００９６】
密封バイアル中の６−置換２−（４’−アミノフェニル）−ベンゾチアゾール（１ｍｇ）を酢酸（２５０μｌ）中に含む溶液に４０μｌの（２８ｍｇを５００μｌの酢酸中に溶解させた）クロラタミンＴ溶液及び２７μｌ（約５ｍＣｉ）の［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（比放射能２，１７５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、飽和硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチする。水（２０ｍｌ）で希釈した後、反応混合物をＣ８  Ｐｌｕｓ  ＳｅｐＰａｋに充填し、メタノール（２ｍｌ）で溶離させる。６位の置換基の種類に応じては保護基を使用しなければならないことがある。例えば、６−ヒドロキシ基はメタンスルホニル（メシルオキシ）誘導体として保護される。メタンスルホニル基を脱保護するためには、放射性ヨウ素化中間体の溶離溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を添加する。混合物を５０℃で２時間加熱する。１Ｍ  酢酸（５００μｌ）でクエンチした後、反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、Ｃ８  Ｐｌｕｓ  ＳｅｐＰａｋに充填する。約３ｍＣｉの放射能を有する放射性ヨウ素化生成物をメタノール（２ｍｌ）を用いてＳｅｐＰａｋから溶離させる。溶液を窒素流により３００μｌまで濃縮し、粗な生成物をＭｅＣＮ／ＴＥＡバッファー（ｐＨ７．５）（３５：６５；流速は、４分までは０．５ｍｌ／分、４〜６分は１．０ｍｌ／分、６分からは２．０ｍｌ／分とする；保持時間２３．６）を溶離液とし、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＯＤＳカラムを用いるＨＰＬＣにより精製する。集めた画分をＣ８  Ｐｌｕｓ  ＳｅｐＰａｋに充填する。エタノール（１ｍｌ）で溶離して、約１ｍＣｉの最終放射性ヨウ素化生成物を得る。
【００９７】
Ｒ３及び／またはＲ４が水素の場合、Ｒ３及びＲ４は以下の条件下でハロゲン化アルキル、アルケニルまたはアルキニルと反応させることによりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルに変換され得る。
【００９８】
ジアルキル化のためには、６−置換２−（４’−アミノフェニル）−ベンゾチアゾール（０．５９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に含む溶液にハロゲン化アルキル、アルケニルまたはアルキニル（２．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１４０℃で１６時間加熱する。室温まで冷却したら、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、溶媒を蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の６−置換ジメチルアミノフェニル）−ベンゾチアゾールを得る。
【００９９】
モノアルキル化のためには、６−置換２−（４’−アミノフェニル）−ベンゾチアゾール（０．０１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に含む溶液にハロゲン化アルキル、アルケニルまたはアルキニル（０．０２７ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１００℃で１６時間加熱する。室温まで冷却したら、反応混合物を直接順相分取ＴＬＣにより精製して、所望の６−置換−２−（４’−メチルアミノフェニル）−ベンゾチアゾール誘導体を得る。
【０１００】
Ｒ２が水素または非放射性ハロであり、Ｒ４がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、前記したアルキル、アルケニルまたはアルキニルが放射性炭素を含んでいるかまたは放射性ハロで置換されている場合、化合物は以下のシーケンスの１つにより合成され得る。
【０１０１】
放射性炭素の取り込み：
ＣＴＩ／Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＲＤＳ  １１２陰イオンサイクロトロンを用い、１％  酸素ガスを含有する窒素ガス（１４Ｎ２）ターゲットに１１ＭｅＶ  陽子の４０μＡ  ビーム電流を６０分間照射することにより約１Ｃｉの［１１Ｃ］二酸化炭素を生じさせる。まず［１１Ｃ］二酸化炭素を水素化アルミニウムリチウムをＴＨＦ中に含む飽和溶液と反応させた後還流温度でヨウ化水素酸を添加してヨウ化［１１Ｃ］メチルを生成することにより、［１１Ｃ］二酸化炭素をヨウ化［１１Ｃ］メチルに変換する。ヨウ化［１１Ｃ］メチルを放射標識のための前駆体を収容している反応バイアルに窒素ガス流で運ぶ。前駆体の６−置換２−（４’−アミノフェニル）−ベンゾチアゾール（〜３．７μｍｏｌｅｓ）をＤＭＳＯ（４００μｌ）中に溶解する。乾燥ＫＯＨ（１０ｍｇ）を添加し、３ｍｌ容量のＶ型バイアルを５分間回転させる。キャリアを添加していないヨウ化［１１Ｃ］メチルを室温において溶液中に３０ｍｌ／分で通す。反応物を油浴を用いて９５℃で５分間加熱する。反応生成物を６０％  アセトニトリル／４０％  トリエチルアンモニウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．２）（流速は、０〜７分間は５ｍｌ／分、その後７〜３０分間は１５ｍｌ／分に上げた）を溶離液とし、Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ−Ｐｒｅｐカラムを用いる半分取ＨＰＬＣにより精製する。［Ｎ−メチル−１１Ｃ］６−置換２−（４’−メチルアミノフェニル）−ベンゾチアゾールを含有する画分を（約１５分で）集め、水（５０ｍｌ）で希釈し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋ  Ｐｌｕｓカートリッジを介して溶離させる。Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋを水（１０ｍｌ）で洗浄し、生成物を滅菌バイアル中に無水エタノール（１ｍｌ）及び生理食塩液（１４ｍｌ）を順次用いて溶離させた。６５／３５  アセトニトリル／トリエチルアンモニウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．２）を溶離液とし、Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ（３）分析カラムを用いる分析ＨＰＬＣにより測定して（ｋ’＝４．４）、放射化学的純度及び化学的純度は＞９５％である。合成終了時、放射化学的収率はヨウ化［１１Ｃ］メチルに基づいてＥＯＳで平均１７％であり、比放射能は平均約１６０ＧＢｑ／μｍｏｌ（４．３Ｃｉ／μｍｏｌ）である。
【０１０２】
放射性ハロゲンの取り込み：
【化１５】
2008505116.tif 000019
【０１０３】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の６−置換２−（４’−アミノフェニル）−ベンゾチアゾール（上記したように６−置換基の種類に応じて保護基が必要な場合がある）（０．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（４．２ｍｍｏｌ）及び２−（−３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を２３時間還流加熱する。溶媒を蒸留により除去し、残渣を酢酸エチル及び水中に溶解し、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１０ｍｌ×６）で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（５ｍｌ，４／２／１）に添加し、１００℃に４時間加熱する。溶媒を蒸発により除去し、残渣を酢酸エチル（〜１０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固すると残渣が生ずる。この残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）により精製して、所望の６−置換２−（４’−（３”−ヒドロキシプロピルアミノ）−フェニル）−ベンゾチアゾール（４５％）を得る。
【０１０４】
６−置換２−（４’−（３”−ヒドロキシプロピルアミノ）−フェニル）−ベンゾチアゾール（０．０５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）をアセトン（５ｍｌ）中に溶解して含む溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、塩化トシル（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で更に２４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して、所望の６−置換２−（４’−（３”−トルエンスルホノキシプロピルアミノ）−フェニル）−ベンゾチアゾール（１３％）を得る。その後、この６−置換２−（４’−（３”−トルエンスルホノキシプロピルアミノ）−フェニル）−ベンゾチアゾールを下記する一般的方法により放射性フッ素化する。
【０１０５】
９５％  ［Ｏ−１８］濃縮水（０．３５ｍｌ）を含有しているサイクロトロンターゲットに２０μＡ  ビーム電流で１１ＭｅＶ  陽子を６０分間照射し、内容物をアセトニトリル（５７μｌ）中Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２２２（２２．３ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（７．９ｍｇ）を収容している５ｍｌ容量の反応バイアルに移す。アセトニトリルを１ｍｌずつ添加しながら、溶液をアルゴン流下１１０℃で３回蒸発乾固する。乾燥［Ｆ−１８］フロリドにＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の６−置換２−（４’−（３”−トルエンスルホノキシプロピルアミン）−フェニル）−ベンゾチアゾール（３ｍｇ）を添加し、反応バイアルを密封し、８５℃に３０分間加熱する。反応バイアルにＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（２／１  ｖ／ｖ）（０．５ｍｌ）を添加し、バイアルを１２０℃で１０分間加熱する。加熱した後、２Ｍ  酢酸ナトリウムバッファー（０．３ｍｌ）を反応溶液に添加し、次いで４０％  アセトニトリル／６０％  ６０ｍＭ  トリエチルアミンホスフェートバッファー（ｖ／ｖ）（ｐＨ７．２）（流速は、１５分間は５ｍｌ／分、その後分離の残り時間は８ｍｌ／分に上げた）を溶離液とし、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ−ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（１０μｍ，２５０×１０ｍｍ）を用いる半分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物の［Ｆ−１８］６−置換２−（４’−（３”−フルオロプロピルアミノ）−フェニル）−ベンゾチアゾールは〜２０分で約１６ｍｌの容量で溶離する。［Ｆ−１８］６−置換２−（４’−（３”−フルオロプロピルアミノ）−フェニル）−ベンゾチアゾールを含有する画分を水（５０ｍｌ）で希釈し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋ  Ｐｌｕｓカートリッジを介して溶離させる。次いで、ＳｅｐＰａｋカートリッジを水（１０ｍｌ）で洗浄し、生成物を無水エタノール（１ｍｌ）を用いて滅菌バイアルに溶離させる。溶液を動物への静脈注射用滅菌生理食塩液（１０ｍｌ）で希釈する。１２０分の放射合成（減衰を補正せず）の終了時、［Ｆ−１８］６−置換２−（４’−（３”−フルオロプロピルアミノ）−フェニル）−ベンゾチアゾール生成物が２〜１２％の放射化学的収率、１５００Ｃｉ／ｍｍｏｌの平均比放射能で得られる。
【実施例１】
【０１０６】
［Ｎ−メチル−１１Ｃ］２−（４’−ジメチルアミノフェニル）−６−メトキシ−ベンゾチアゾールはスキームＩに従って合成した。
【０１０７】
スキーム１
【化１６】
2008505116.tif 000020
【０１０８】
ＣＴＩ／Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＲＤＳ  １１２陰イオンサイクロトロンを用い、１％  酸素ガスを含有する窒素ガス（１４Ｎ２）ターゲットに１１ＭｅＶ  陽子の４０μＡ  ビーム電流を６０分間照射することにより約１Ｃｉの［１１Ｃ］二酸化炭素を生じさせた。まず［１１Ｃ］二酸化炭素を水素化アルミニウムリチウムをＴＨＦ中に含む飽和溶液と反応させた後還流温度でヨウ化水素酸を添加してヨウ化［１１Ｃ］メチルを生成することにより、［１１Ｃ］二酸化炭素をヨウ化［１１Ｃ］メチルに変換した。ヨウ化［１１Ｃ］メチルを放射標識のための前駆体を収容している反応バイアルに窒素ガス流で運んだ。前駆体の６−ＣＨ３Ｏ−ＢＴＡ−１（１．０ｍｇ，３．７μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４００μｌ）中に溶解した。乾燥ＫＯＨ（１０ｍｇ）を添加し、３ｍｌ容量のＶ型バイアルを５分間回転させた。キャリアを添加していないヨウ化［１１Ｃ］メチルを室温において溶液中に３０ｍｌ／分で通した。反応物を油浴を用いて９５℃で５分間加熱した。反応生成物を６０％  アセトニトリル／４０％  トリエチルアンモニウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．２）（流速は、０〜７分間は５ｍｌ／分、その後７〜３０分間は１５ｍｌ／分に上げた）を溶離液とし、Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ−Ｐｒｅｐカラムを用いる半分取ＨＰＬＣにより精製した。［Ｎ−メチル−１１Ｃ］２−（４’−ジメチルアミノフェニル）−６−メトキシ−ベンゾチアゾールを含有する画分を（約１５分で）集め、水（５０ｍｌ）で希釈し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋ  Ｐｌｕｓカートリッジを介して溶離させた。Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋを水（１０ｍｌ）で洗浄し、生成物を滅菌バイアル中に無水エタノール（１ｍｌ）及び生理食塩液（１４ｍｌ）を順次用いて溶離させた。６５／３５  アセトニトリル／トリエチルアンモニウムホスフェートバッファー（ｐＨ７．２）を溶離液とし、Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ（３）分析カラムを用いる分析ＨＰＬＣにより測定して（ｋ’＝４．４）、放射化学的純度及び化学的純度は＞９５％であった。合成終了時、放射化学的収率はヨウ化［１１Ｃ］メチルに基づいてＥＯＳで平均１７％であり、比放射能は平均約１６０ＧＢｑ／μｍｏｌ（４．３Ｃｉ／μｍｏｌ）であった。
【実施例２】
【０１０９】
２−（３’−１２５Ｉ−ヨード−４’−アミノ−フェニル）−ベンゾチアゾル−６−オールはスキームＩＩに従った合成した。
【０１１０】
スキームＩＩ
【化１７】
2008505116.tif 000021
【０１１１】
密閉バイアル中の２−（４’−アミノフェニル）−６−メタンスルホノキシ−ベンゾチアゾール（１ｍｇ）を酢酸（２５０μｌ）中に含む溶液に４０μｌの（２８ｍｇを５００μｌの酢酸中に溶解させた）クロラミンＴ溶液び２７μｌ（約５ｍＣｉ）の［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（比放射能２，１７５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で室温で２．５時間撹拌した後、飽和硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。水（２０ｍｌ）で希釈した後、反応混合物をＣ８  Ｐｌｕｓ  ＳｅｐＰａｋに充填し、メタノール（２ｍｌ）で溶離させた。メタンスルホニル基を脱保護するために、放射性ヨウ素化中間体の溶離溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱した。１Ｍ  酢酸（５００μｌ）でクエンチした後、反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、Ｃ８  Ｐｌｕｓ  ＳｅｐＰａｋに充填した。約３ｍＣｉの放射能を有する放射性ヨウ素化生成物をメタノール（２ｍｌ）を用いてＳｅｐＰａｋから溶離させた。溶液を窒素流を用いて３００μｌまで濃縮し、粗な生成物をＭｅＣＮ／ＴＥＡバッファー（ｐＨ７．５）（３５：６５；流速は、４分までは０．５ｍｌ／分、４〜６分間は１．０ｍｌ／分、６分からは２．０ｍｌ／分とした；保持時間２３．６）を溶離液とし、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＯＤＳカラムを用いるＨＰＬＣにより精製した。集めた画分をＣ８  Ｐｌｕｓ  ＳｅｐＰａｋに充填した。エタノール（１ｍｌ）で溶離して、約１ｍＣｉの最終放射性ヨウ素化生成物を得た。
【０１１２】
１２３Ｉ放射性ヨウ素化誘導体の製造は上に概説した合成と同様に進める。例えば、合成方法において［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウムを［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウムに代えると１２３Ｉ放射性ヨウ素化化合物が得られる。１つの放射性ハロ原子を別のものに置換することは当業界で公知である。例えば、Ｃ．Ａ．Ｍａｔｈｉｓ，Ｓ．Ｅ．Ｔａｙｌｏｒ，Ａ．Ｂｉｅｇｏｎ，Ｊ．Ｄ．Ｅｎａｓ，［１２５Ｉ］５−Ｉｏｄｏ−６−ｎｉｔｒｏｑｕｉｐａｚｉｎｅ：ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉ．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６１９：２２９−２３５（１９９３）；Ｗ．Ｊａｇｕｓｔ，Ｊ．Ｌ．Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ｊ．Ａ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｋ．Ｍ．Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｓ．Ｍ．Ｈａｎｒａｈａｎ，Ｈ．ＶａｎＢｒｏｃｋｌｉｎ，Ａ．Ｂｉｅｇｏｎ，Ｃ．Ａ．Ｍａｔｈｉｓ，Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｓｉｔｅ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｔｅ  ｂｒａｉｎ  ｕｓｉｎｇ  ＳＰＥＣＴ  ａｎｄ  ［１２３Ｉ］５−ｉｏｄｏ−６−ｎｉｔｒｏｑｕｉｐａｚｉｎｅ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｇｙ，２４２：１８９−１９３（１９９３）；Ｗ．Ｊ．Ｊａｇｕｓｔ，Ｊ．Ｌ．Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ａ．Ｂｉｅｇｏｎ，Ｓ．Ｅ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｈ．ＶａｎＢｒｏｃｋｌｉｎ，Ｓ．Ｊｏｒｄａｎ，Ｓ．Ｍ．Ｈａｎｒａｈａｎ，Ｊ．Ａ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｋ．Ｍ．Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｃ．Ａ．Ｍａｔｈｉｓ，［Ｉｏｄｉｎｅ−１２３］５−Ｉｏｄｏ−６−Ｎｉｔｒｏｑｕｉｐａｚｉｎｅ：ＳＰＥＣＴ  Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒ  ｔｏ  Ｉｍａｇｅ  ｔｈｅ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３７：１２０７−１２１４（１９９６）を参照されたい。
【実施例３】
【０１１３】
２−（３−１８Ｆ−フルオロ−４−メチルアミノ−フェニル）−ベンゾチアゾル−６−オールをスキームＩＩＩに従って合成した。
【０１１４】
スキームＩＩＩ
【化１８】
2008505116.tif 000022
【０１１５】
９５％  ［Ｏ−１８］濃縮水（０．３５ｍｌ）を含有しているサイトロトロンターゲットに２０μＡのビーム電流で１１ＭｅＶ  光子を６０分間照射し、内容物をアセトニトリル（５７μＬ）中Ｃｓ２ＣＯ３（２ｍｇ）を収容している５ｍｌ容量の反応バイアルに移した。アセトニトリルを１ｍｌずつ用いて、溶液をアルゴン流下１１０℃で３回蒸発乾固した。乾燥［Ｆ−１８］フロリドにＤＭＳＯ（１ｍｌ）中６−ＭＯＭＯ−ＢＴ−３’−Ｃｌ−４’−ＮＯ２（６ｍｇ）を添加し、反応バイアルを密封し、１２０℃に２０分間加熱した。（この第１放射合成ステップでの放射性化学物質の取り込みは約２０％の可溶化［Ｆ−１８］フロリドであった）。粗な反応混合物に水（８ｍｌ）及びジエチルエーテル（６ｍｌ）を添加し、混合物を振とうし、分離した。エーテル相を除去し、アルゴン流下１２０℃で蒸発乾固した。乾燥サンプルに無水ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）を酢酸銅（ＩＩ）（３ｍｇ）及びＮａＢＨ４（８ｍｇ）と一緒に添加した。還元反応を室温で１０分間実施した（還元ステップの粗収率は約４０％であった）。反応混合物に水（８ｍｌ）及びジエチルエーテル（６ｍｌ）を添加し、混合物を振とうし、エーテル相を分離した。ジエチルエーテル相をアルゴン流下１２０℃で乾燥した。反応バイアルにＣＨ３Ｉ（３０マイクロモル）及び乾燥ＫＯＨ（２０ｍｇ）を含有するＤＭＳＯ（７００ｕｌ）を添加した。反応バイアルを１２０℃で１０分間加熱した。ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ溶液（２：１，７００ｕｌ）を添加し、１２０℃で１５分間加熱した。加熱した後、反応溶液に２Ｍ  酢酸ナトリウムバッファー（１ｍｌ）を添加し、次いで３５％  アセトニトリル／６５％  ６０ｍＭ  トリエチルアミンホスフェートバッファー（ｖ／ｖ）（ｐＨ７．２）（流速は、２分間は５ｍｌ／分、その後の分離の残り時間は１５ｍｌ／分に上げた）を溶離液とし、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ−ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（１０μｍ，２５０×１０ｍｍ）を用いる半分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物の２−（３−１８Ｆ−フルオロ−４−メチルアミノ−フェニル）−ベンゾチアゾル−６−オールが〜１５分で約１６ｍｌの容量で溶離した。２−（３−１８Ｆ−フルオロ−４−メチルアミノ−フェニル）−ベンゾチアゾル−６−オールを含有する画分を水（５０ｍｌ）で希釈し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋ  Ｐｌｕｓカートリッジを介して溶離させた。次いで、ＳｅｐＰａｋカートリッジを水（１０ｍｌ）で希釈し、生成物を無水エタノール（１ｍｌ）を用いて滅菌バイアル中に溶離させた。溶液を動物への静脈注射用滅菌生理食塩液（１０ｍｌ）で希釈した。１２０分間の放射合成（減衰を補正せず）の終了時、２−（３−１８Ｆ−フルオロ−４−メチルアミノ−フェニル）−ベンゾチアゾル−６−オール生成物が０．５％（ｎ＝４）の放射化学的収率、１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの平均比放射能で得られた。２−（３−１８Ｆ−フルオロ−４−メチルアミノ−フェニル）−ベンゾチアゾル−６−オールの放射化学的純度及び化学的純度を、４０％  アセトニトリル／６０％  ６０ｍＭ  トリエチルアミンホスフェートバッファー（ｖ／ｖ）（ｐＨ７．２）を溶離液とし、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ（３）  Ｃ１８カラム（５μｍ，２５０×４．６ｍｍ）を用い、３５０ｎｍでＵＶ検出する放射性−ＨＰＬＣにより調べた。２−（３−１８Ｆ−フルオロ−４−メチルアミノ−フェニル）−ベンゾチアゾル−６−オールは、２ｍｌ／分の流速で〜１１分間の保持時間を有していた（ｋ’＝５．５）。放射化学的純度は＞９９％、化学的純度は＞９０％であった。２−（３−１８Ｆ−フルオロ−４−メチルアミノ−フェニル）−ベンゾチアゾル−６−オールの放射化学的同一性を、真正（冷）標準物質を同時注射する最終放射性化学生成物の品質対照サンプルを用いる逆相ラジオＨＰＬＣにより確認した。
【実施例４】
【０１１６】
２−［４−（３−１８Ｆ−フルオロ−プロピルアミノ）−フェニル］−ベンゾチアゾル−６−オールをスキームＩＶに従って合成した。
【０１１７】
スキームＩＶ
【化１９】
2008505116.tif 000023
【０１１８】
９５％  ［Ｏ−１８］濃縮水（０．３５ｍｌ）を含有しているサイクロトロンターゲットに２０μＡ  ビーム電流で１１ＭｅＶ  陽子を６０分間照射し、内容物をアセトニトリル（５７μＬ）中Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２２２（２２．３ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（７．９ｍｇ）を収容している５ｍｌ容量の反応バイアルに移した。アセトニトリルを１ｍｌずつ添加して、溶液をアルゴン流下１１０℃で３回蒸発乾固した。乾燥［Ｆ−１８］フロリドにＤＭＳＯ（１ｍｌ）中６−ＭＯＭＯ−ＢＴＡ−Ｎ−Ｐｒ−Ｏｔｓ（３ｍｇ）を添加し、反応バイアルを密封し、８５℃に３０分間加熱した。反応バイアルにＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ（２／１  ｖ／ｖ）（０．５ｍｌ）を添加し、バイアルを１２０℃で１０分間加熱した。加熱後、反応溶液に２Ｍ  酢酸ナトリウムバッファー（０．３ｍｌ）を添加し、次いで４０％  アセトニトリル／６０％  ６０ｍＭ  トリエチルアミンホスフェートバッファー（ｖ／ｖ）（ｐＨ７．２）（流速は、１５分間は５ｍｌ／分、分離の残り時間は８ｍｌ／分に上げた）を溶離液とし、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ−ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（１０μｍ，２５０×１０ｍｍ）を用いる半分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物の［Ｆ−１８］６−ＨＯ−ＢＴＡ−Ｎ−ＰｒＦが〜２０分に約１６ｍｌの容量で溶離した。［Ｆ−１８］６−ＨＯ−ＢＴＡ−Ｎ−ＰｒＦを含有する画分を水（５０ｍｌ）で希釈し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋ  Ｐｌｕｓカートリッジを介して溶離させた。次いで、ＳｅｐＰａｋカートリッジを水（１０ｍｌ）で洗浄し、生成物を無水エタノール（１ｍｌ）を用いて滅菌バイアルに溶離させた。溶液を動物への静脈注射用滅菌生理食塩液（１０ｍｌ）で希釈した。１２０分の放射合成（減衰を補正せず）終了時、［Ｆ−１８］６−ＨＯ−ＢＴＡ−Ｎ−ＰｒＦ生成物が８±４％（ｎ＝８）の放射化学的収率、１５００Ｃｉ／ｍｍｏｌの平均比放射能で得られた。［Ｆ−１８］６−ＨＯ−ＢＴＡ−Ｎ−ＰｒＦの放射化学的純度及び化学的純度を、４０％  アセトニトリル／６０％  ６０ｍＭ  トリエチルアミンホスフェートバッファー（ｖ／ｖ）（ｐＨ７．２）を溶離液とし、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ（３）  Ｃ１８カラム（５μｍ，２５０×４．６ｍｍ）を用い、３５０ｎｍでＵＶ検出するラジオＨＰＬＣにより評価した。［Ｆ−１８］６−ＨＯ−ＢＴＡ−Ｎ−ＰｒＦは、２ｍｌ／分の流速で〜１２分の保持時間を有していた（ｋ’＝６．１）。放射化学的純度は＞９９％、化学的純度は＞９０％であった。［Ｆ−１８］６−ＨＯ−ＢＴＡ−Ｎ−ＰｒＦの放射化学的同一性を、最終放射化学生成物の品質対照サンプルを真正（冷）標準物質と同時注射して確認した。
【実施例５】
【０１１９】
２−（３’−ヨード−４’−アミノフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾールの合成
【化２０】
2008505116.tif 000024
【０１２０】
４−メトキシ−４’−ニトロベンズアニリドの製造
ｐ−アニシジン（１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１５ｍｌ）中に溶解し、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間放置した。反応混合物を水に注ぎ、沈澱を真空下で濾液と一緒に集め、５％  炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍｌ）で洗浄した。生成物を更に精製することなく次ステップで使用した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，５’），８．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，６’），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ）。
【０１２１】
４−メトキシ−４’−ニトロチオベンズアニリドの製造
クロロベンゼン（１５ｍｌ）中の４−メトキシ−４’−ニトロチオベンズアニリン（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）及びラヴェッソン試薬（０．８９ｇ，２．２ｍｍｏｌ，０．６ｅｑ．）の混合物を４時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、生成物（８２０ｍｇ，７７．４％）を橙色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｈ−３’，５’），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，６’），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，５’），８．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，６’），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ）．（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ）。
【０１２２】
６−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾールの製造
４−メトキシ−４’−ニトロチオベンズアニリド（０．５ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を少量（〜０．５ｍｌ）のエタノールで湿らせ、３０％  水酸化ナトリウム水溶液（５５６ｍｇ，１３．９ｍｍｏｌ，８ｅｑ．）を添加した。混合物を水で希釈すると、１０％  水性水酸化ナトリウムの最終溶液／懸濁液が生じた。この混合物のアリコートを、ヘキサシアノ鉄カリウム（２．２９ｇ，６．９ｍｍｏｌ，４ｅｑ．）を水（５ｍｌ）中に含む撹拌溶液に８０〜９０℃で１分間隔で添加した。反応混合物を更に０．５時間加熱した後、放冷した。沈殿を真空下での濾過により集め、水で洗浄し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、生成物（１３０ｍｇ，２６％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ：８．４５（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−７），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），３．９０（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ）。
【０１２３】
６−メトキシ−２−（４−アミノフェニル）ベンゾチアゾールの製造
沸騰エタノール中の６−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール（２２ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）及び塩化錫（ＩＩ）（１３２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で４時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に溶解し１Ｎ  水酸化ナトリウム（２ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、生成物（１９ｍｇ，９７％）を黄色固体として得た。
【０１２４】
２−（３’−ヨード−４’−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾールの製造
Ｎ２雰囲気下で２−（４’−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（２２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２．０ｍｌ）中に含む溶液にＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ  ヨードクロリド溶液（０．１０ｍｌ，０．１０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を注入した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。氷酢酸を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３で中和した後、水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）により精製して、２−（４’−アミノ−３’−ヨードフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（２５ｍｇ，７６％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ１＝２．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
２−（３’−ヨード−４’−アミノフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾールの製造
２−（４’−アミノ−３’−ヨードフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（５）（８．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）中に含む溶液にＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ  ＢＢｒ３溶液（０．２０ｍｌ，０．２０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で注入した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を水でクエンチした後、混合物をＮａＨＣＯ３で中和した。水性層を酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製して、２−（３’−ヨード−４’−アミノフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（４．５ｍｇ，５８％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ （ｐｐｍ）：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ１＝２．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ．，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．９４８３（Ｃ１３Ｈ９Ｎ２ＯＳＩについて計算したＭ＋  ３６７．９４８０）。
【実施例６】
【０１２６】
２−（３’−ヨード−４’−メチルアミノフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾールの合成
【化２１】
2008505116.tif 000025
【０１２７】
６−メトキシ−２−（４−メチルアミノフェニル）ベンゾチアゾールの製造
４−メチルアミノ安息香酸（１１．５ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）及び５−メトキシ−２−アミノチオフェノール（１２．５ｇ，８０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下ＰＰＡ（〜３０ｇ）中で１７０℃に１．５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１０％  Ｋ２ＣＯ３溶液に注いだ。沈澱を減圧下で濾過した。粗な生成物をアセトン／水及びＴＨＦ／水から２回再結晶化した後、活性炭で処理して、６−メトキシ−２−（４−メチルアミノフェニル）ベンゾチアゾール（４．６ｇ，２１％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’６’），７．７８（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．０５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，Ｈ−５），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’５’），５．６２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＮＣＨ３）。
【０１２８】
２−（３’−ヨード−４’−メチルアミノフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾールの製造
２−（４’−メチルアミノフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（２０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２ｍｌ）中に溶解して含む溶液にＮ２下でＩｃｌ（９０μｌ，０．１５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ，ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を添加した。。反応物を室温で１８時間攪拌した。次いで、氷酢酸を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＮａＨＣＯ３で中和した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−（４’−メチルアミノ−３’−ヨードフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（８ｍｇ，２７％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ１＝２．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）。
【０１２９】
２−（３’−ヨード−４’−メチルアミノ−フェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾールの製造
２−（４’−メチルアミノ−３’−ヨードフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中に溶解して含む溶液にＮ２下でＢＢｒ３（４００μｌ，０．４ｍｍｏｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。次いで、水を添加して反応をクエンチし、溶液をＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥＡ＝７：３）により精製して、２−（４’−メチルアミノ−３’−ヨードフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（５ｍｇ，４３％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：（ｐｐｍ）：８．３７（ｄ，Ｈ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ１＝２．５Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【実施例７】
【０１３０】
［１２５Ｉ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−０−３’−Ｉの放射合成
【化２２】
2008505116.tif 000026
【０１３１】
２−（４’−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾールの製造
２−（４’−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチアゾール（４００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に含む懸濁液にＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、生成物を黄色固体（２１０ｍｇ，５５％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：９．０２（ｓ，ＯＨ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３２】
２−（４’−ニトロフェニル）−６−メチルスルホキシベンゾチアゾールの製造
２−（４’−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を無水アセトン（７ｍｌ）中に溶解して含む溶液に粉末状Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（２００ｕｌ）を添加した。２時間攪拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、２−（４−ニトロフェニル）−６−メチルスルホキシベンゾチアゾール（４４ｍｇ，６８％）を薄黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：８．５０−８．４０（ｍ，４Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ１＝２．３Ｈｚ，Ｊ２＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３３】
２−（４’−アミノフェニル）−６−メチルスルホキシベンゾチアゾールの製造
２−（４’−ニトロフェニル）−６−メチルスルヘキシベンゾチアゾール（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解して含む溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１．５時間還流加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、２−（４’−アミノフェニル）−６−メチルスルホキシベンゾチアゾール（２１ｍｇ，６５％）を薄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【実施例８】
【０１３４】
［１２５Ｉ］６−ＯＨ−ＢＴＡ−１−３’−Ｉの放射合成
【化２３】
2008505116.tif 000027
【０１３５】
２−（４’−メチルアミノフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（３００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｍｌ）中に溶解して含む溶液にＥｔ３Ｎ（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液、ブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＫ２ＣＯ３で予備乾燥したアセトン（２０ｍｌ）中に溶解し、粉末状Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）及びＭｓＣｌ（４００ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で攪拌し、出発材料が消失するまでＴＬＣでモニターした。次いで、残渣を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液、ブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＨ中に溶解し、ＮａＢＨ４を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：１）により精製して、生成物（１８４ｍｇ，４７．０％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，ＣＨ３），２．８９（ｓ，ＮＣＨ３）。
【０１３６】
放射標識のための一般的方法：
密封バイアル中の２−（４’−アミノフェニル）−６−メタンスルホノキシベンゾチアゾールまたは２−（４’−メチルアミノフェニル）−６−メチルスルホキシベンゾチアゾール（１ｍｇ）を酢酸（２５０μｌ）中に含む溶液に４０μｌの（２８ｍｇを５００μｌの酢酸中に溶解した）クロラタミンＴ溶液及び２７μｌ（約５ｍＣｉ）の［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（比放射能２，１７５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、飽和硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。水（２０ｍｌ）で希釈した後、反応混合物をＣ８  Ｐｌｕｓ  ＳｅｐＰａｋに充填し、メタノール（２ｍｌ）で溶離させた。メタンスルホニル基を脱保護するために、放射性ヨウ素化中間体の溶離溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃に２時間加熱した。１Ｍ  酢酸（５００μｌ）でクエンチした後、反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、Ｃ８  Ｐｌｕｓ  ＳｅｐＰａｋに充填した。約３ｍＣｉの放射能を有する放射性ヨウ素化生成物をメタノール（２ｍｌ）を用いてＳｅｐＰａｋから溶離させた。溶液を窒素流により３００μｌに濃縮し、粗な生成物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＯＤＳカラム（ＭｅＣＮ／ＴＥＡバッファー（ｐＨ７．５）（３５：６５；流速は、４分までは０．５ｍｌ／分、４〜６分は１．０ｍｌ／分、６分後からは２．０ｍｌ／分；保持時間２３．６）を用いるＨＰＬＣにより精製した。集めた画分をＣ８  Ｐｌｕｓ  ＳｅｐＰａｋに充填した。エタノール（１ｍｌ）で溶離して、１ｍＣｉの最終放射性ヨウ素化生成物を得た。
【０１３７】
生物学的実施例
［１１Ｃ］ＰＩＢ  ＰＥＴ研究編集
Ｉ．  動脈ベースの方法
（Ａ）  研究関係者の情報
全部で２１の［１１Ｃ］ＰＩＢ  ＰＥＴ研究を１６人の被験者で実施した。２１研究のうち５つの研究は試験／再試験研究であった。表１には、年齢、ミニメンタルステート検査（小認知機能検査、ＭＭＳＥ）スコア及び性別を含めた被験者の特徴がリストされている。これらの被験者のうち３人は大家族性ＡＤ（ＦＡＤ）家系（表１では灰色で強調されている；Ｍ＋は突然変異キャリアを示し、Ｓ＋は症候性認知症を示す）のヒトである。被験者を集め、経験を積んだ神経科医、精神科医、神経心理学者及び臨床医のコンセンサス会議において公開されている基準（Ｌｏｐｅｚら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５５：１８５４−１８６２（２０００））に従って診断を受け、評価にかけられた。
【０１３８】
５人の対照被験者のうち、Ｃ−４はＭ＋Ｓ−ＦＡＤ被験者に年齢整合している若い対照であり、Ｃ−５はＡＤ−５  Ｍ＋Ｓ＋ＦＡＤ患者のＭ−Ｓ−兄弟であった。５人のＭＣＩ被験者のうち、ＭＣＩ−２及びＭＣＩ−５は認知上安定であり、他の人は［１１Ｃ］ＰＩＢ研究時に記憶のみがゆっくりに軽度であるが進行している認知低下を有していた。
【０１３９】
すべての被験者が完全動的［１１Ｃ］ＰＩＢ（９０分間）及び簡略化ＦＤＧ（２５分間）ＰＥＴイメージング研究を受けた。処置は十分に耐性であり、すべての被験者が最後まで受けた。２１日以内に再試験のために戻るように要請された５人の被験者は了承し、問題なく再び研究を終了した。［１１Ｃ］ＰＩＢ研究は、［１１Ｃ］ＰＩＢをゆっくり（２０秒間）ボーラス注射した後９０分間にわたり実施した。ＰＥＴスキャンは、Ｓｉｅｍｅｎｓ／ＣＴＩ  ＨＲ＋スキャナー（Ｃ．２．３．２節参照）を用いて実施した。
【表１】
2008505116.tif 000028
【０１４０】
（Ｂ）  血漿中の［１１Ｃ］ＰＩＢ放射能濃度を測定するための血液採取データ
２１すべての研究で動脈血をうまくサンプリングした。代表的な対照、ＭＣＩ及びＡＤ被験者についての血漿中の平均［１１Ｃ］ＰＩＢ放射能濃度を図４に示す。［１１Ｃ］ＰＩＢの濃度及び血漿中の非代謝［１１Ｃ］ＰＩＢ画分は被験者間で類似していた（図４）。血漿中の遊離［１１Ｃ］ＰＩＢのレベル（ｆ１）は対照（ｆ１＝０．１３２±０．００９）及び患者（ｆ１＝０．１３４±０．００４）において類似していた。これらのｆ１値は、通常０．０６（［１１Ｃ］ＷＡＹ−１００６３５）（Ｐａｒｓｅｙら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，２０：１１１１−１１３３（２０００））〜０．３０（ジプレノルフィン）（Ｓａｄｚｏｔら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，１１：２０４−２１９（１９９１））の範囲の値を有している神経受容体結合放射性トレーサーに関して中間である。
【０１４１】
（Ｃ）  ＲＯＩベースのＳＵＶ分析
前頭及び小脳領域についてのＳＵＶデータに関する［１１Ｃ］ＰＩＢ時間−活性曲線の例を図５に示す。簡潔とするために、最初の３人の対照及び最初の２人のＡＤ及びＭＣＩ被験者からのデータのみを示す（被験者すべてからのパラメトリックデータを図３に示す）。実施した最初の研究と同様に、このＳＵＶデータは４０〜６０分で対照と比して２人のＡＤ被験者の［１１Ｃ］ＰＩＢ滞留は約２倍以上であることを示した。（認知症傾向の）ＭＣＩ−１被験者は中間であり、（認知上安定な）ＭＣＩ−２被験者は２人の対照被験者（Ｃ−１及びＣ−３）と区別できなかった。最高齢の対照（Ｃ−２，７６才）は１．１という４０〜６０分平均ＳＵＶを有しており、大量のアミロイド沈着の可能性が示唆された。被験者全体で小脳データは類似していた。
【０１４２】
（Ｄ）  対照、ＡＤ及びＭＣＩ患者を区別するためのアミロイドイメージングデータの分析
今まで研究した５人の対照、５人のＡＤ被験者、５人のＭＣＩ被験者及び１人のＭ＋Ｓ−ＦＡＤ被験者からの予備［１１Ｃ］ＰＩＢデータを６０分間及び９０分間のデータについての幾つかの方法を用いて分析した（被験者はすべて９０分間スキャンにかけた）。分析には、（血管容積を含めた）５−及び４−パラメーター，３−コンパートメントモデル、入力関数として動脈血データを用いるＬｏｇａｎグラフ法（Ｌｏｇａｎ−ＡＲＴ）及び入力関数として小脳データを用いるＬｏｇａｎグラフ法（Ｌｏｇａｎ−ＣＥＲ）を含めた。また、Ｐａｔｌａｋ分析及び２コンパートメントモデルも適用したが、そのデータも適合度基準及び回帰係数に基づく３コンパートメントまたはＬｏｇａｎ法も記載しなかった。従って、Ｌｏｇａｎ法は以下に検討する分析で使用した。図６に示すＬｏｇａｎ分布容積比（ＤＶＲ）は小脳ＤＶ（基準としての小脳）に正規化した領域分布量（ＤＶ）である。領域データをルーチンに使用されているＲＯＩベースの方法を用いて萎縮について補正した。Ｍｅｌｔｚｅｒら，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，４０：２０５３−２０６５（１９９９）。
【０１４３】
最初の１６人の被験者から（入力関数として動脈血または小脳データを用いた）Ｌｏｇａｎグラフ法を用いて得た初期結果の例を図６に示す。
【０１４４】
図６に示すデータは以下のことを示している：
１）本薬物動態分析は上記したＳＵＶ分析と一致している。すなわち、ＡＤ被験者は、大量のアミロイド沈着を有するとして公知の皮質領域（例えば、前頭皮質及び後帯状皮質）において対照被験者に比して高いＤＶＲ値を明白に示している。更に、ＡＤ患者及び対照は神経突起斑を持たない領域（例えば、近心側頭皮質及び小脳）では同等である；及び
２）Ｌｏｇａｎ−ＣＥＲ−６０法は、６０分及び９０分動脈血入力方法に非常に類似している結果を与える。入力として小脳を用い、データの最初の６０分のみ（Ｌｏｇａｎ−ＣＥＲ−６０）を用いて測定したＤＶＲ値は体系的に低いが、９０分動脈入力データ（Ｌｏｇａｎ−ＡＲＴ−９０）との相関は非常に良好である（Ｒ２＝０．９８９；図３）。
【０１４５】
５人の対照、５人のＭＣＩ、５人のＡＤ被験者及び１人のＭ＋Ｓ−ｅＦＡＤ被験者についてのＬｏｇａｎ−ＣＥＲ−６０  ＤＶＲデータを図３に示す。対照は１．０から〜１．５のかなり狭い範囲に入っている。これは、小脳に等しい［１１Ｃ］ＰＩＢ動態を示す１．０の値を超えている。より若い対照は常にほぼ１．０のＤＶＲ値を示し、最高齢の対照Ｃ−２は常に多くの皮質領域で無症候被験者におけるアミロイド沈着の真の測定値を指すほぼ１．５を示す。近心側頭皮質（アミロイド沈着が少ないとして公知の領域；Ａｒｎｏｌｄら，Ｃｅｒｅｂ．Ｃｏｒｔｅｘ，１：１０３−１１６（１９９１））を除くすべての皮質領域において、ＡＤ患者は通常１．５〜２．５のＤＶＲ値を有していた。最高の［１１Ｃ］ＰＩＢ  Ｌｏｇａｎ−ＣＥＲ−６０  ＤＶＲを示した領域は後帯状皮質であり、この領域は対照ＤＶＲの２倍の平均ＤＶＲを有していた（ｐ＝０．００００７）。ＡＤ及び対照は、近心側頭皮質、橋、皮質下白質及び小脳では区別できなかった。このデータは、これらの領域における［１１Ｃ］ＰＩＢ滞留は非特異的であったことを示している。Ｍ＋Ｓ＋ＦＡＤ患者は多くの皮質領域においてかなり低い［１１Ｃ］ＰＩＢ滞留を有していたが、尾状後頭皮質ではかなり高い［１１Ｃ］ＰＩＢ滞留を有していた。同じＦＡＤ家族のＭ＋Ｓ−被験者は［１１Ｃ］ＰＩＢ滞留の証拠を示さなかった。ＭＣＩ被験者は多くの領域で対照とＡＤの中間の平均ＤＶＲ値を有していた。精査すると、ＭＣＩ被験者は２群に分けられることが判明した。認知上安定な被験者（ＭＣＩ−２及びＭＣＩ−５）はすべての脳領域で対照被験者と区別できない。他の３人のＭＣＩ被験者はすべての脳領域でＡＤ患者と区別できない（図７）。このデータから、［１１Ｃ］ＰＩＢ  ＰＥＴを用いるイメージングによりアミロイド沈着を持つＭＣＩ被験者とアミロイド沈着を持たないＭＣＩ被験者を正確に区別できることが分かる。
【０１４６】
（Ｅ）  ボクセルをベースとする分析
［１１Ｃ］ＰＩＢ  ＳＵＶ画像は、連合皮質における著しい［１１Ｃ］ＰＩＢ滞留及び小脳における少ない滞留を示している（図８）。加えて、［１１Ｃ］ＰＩＢ及びＦＤＧ画像データをそれぞれＬｏｇａｎグラフ法及びＨｕｔｃｈｉｎｓ  ＦＤＧ法で動脈入力関数データを用いて分析した（一括定数＝１．０；Ｄ２．３．５参照）。Ｌｏｇａｎら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，１６：８３４−８４０（１９９６）；Ｌｏｇａｎら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，１０：７４０−７４７（１９９０）；Ｈｕｔｃｈｉｎｓら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，４：３５−４０（１９８４）。
【０１４７】
これらの画像データは小脳萎縮について補正しなかったが、ＭＣＩ−１（認知症傾向）及びＣ−１対照に比してＡＤ被験者の皮質領域における［１１Ｃ］ＰＩＢ局在化が高いことを示している（図９）。ＦＤＧ画像データはＡＤ被験者の頭頂皮質における代謝低下の確立領域を示している（Ｓｍａｌｌら，２０００；Ｍｉｅｌｋｅら，１９９６）。ＭＣＩ被験者はＦＤＧスキャンでは異常を示さない。
【０１４８】
（Ｆ）  再試験信頼性
Ｌｏｇａｎ−ＡＲＴ−９０分法及びＬｏｇａｎ−ＣＥＲ−６０分法の両方が試験／再試験研究において非常に安定であることが判明した。Ｌｏｇａｎ−ＡＲＴ−９０法は、研究したすべての領域で８．５±５．３％という平均試験／再試験変動を示し、Ｌｏｇａｎ−ＣＥＲ−６０法は５．１±４．５％というより良好な平均試験／再試験変動を示した（図１０）。５人の被験者の後帯状皮質についての試験／再試験データを図１１に示す。安定性は、アミロイド沈着（すなわち、［１１Ｃ］ＰＩＢ滞留）が存在するかに関わらず類似している。
【０１４９】
ＩＩ．  分析の簡略化非動脈ベースの方法
本節は、ＰＩＢ  ＰＥＴイメージング研究のための簡略化手法、すなわち動脈血サンプリングを必要としない方法の評価を含めるために９人の追加被験者（ｎ＝２４）を対象として上に要約した定量ＰＩＢ研究を拡大するための試みを記載する。これらの例では、ＰＩＢ  ＰＥＴに対する幾つかの手法簡略化の性能を、完全定量選択法の動脈入力及び９０分放射データに基づくＬｏｇａｎグラフ法（本説では、Ｌｏｇａｎ−ＡＲＴ−９０分をＡＲＴ９０と称する）の性能と比較した。この簡略化にはスキャン時間の短縮、動脈入力関数の代わりに画像から誘導した小脳または頸動脈時間−活性データ、及び小脳標準化集積値（ＳＵＶ）に正規化した関心領域のＳＵＶの比に基づくシングルスキャン法を含めた。これらの例は、ＰＩＢ滞留指標(measure)の正確さ及び精度をうまく妥協しながらＡＤ疾患スペクトルに対して簡単かつ高い信頼度で適用され得るＰＩＢ  ＰＥＴ法を示す。
【０１５０】
（Ａ）  ヒト被験者
ＰＩＢ  ＰＥＴイメージングを２４人の被験者に対して実施した。これらの被験者には健康な対照（３Ｍ，５Ｆ：６５±１６才）、ＭＣＩ（８Ｍ，２Ｆ：７２±９才）またはＡＤ（６Ｍ：６７±１０才）と診断された被験者も含めた。下表２には、年齢、ＭＭＳＥスコア及び性別を含めた被験者の特徴が記載されている。すべての被験者が処置に十分耐えられた。
【表２】
2008505116.tif 000029
【０１５１】
（Ｂ）  イメージング
高い比放射能（ＳＡ）ＰＩＢ  ＰＥＴ研究を８人の健康な対照（用量：４８８．４±１０７．３ＭＢｑ；ＳＡ：４７．８±２１．７ＧＢｑ／μｍｏｌ）、１０人のＭＣＩ患者（用量：５１０．６±７７．７ＭＢｑ；ＳＡ：４５．９±２４．９ＧＢｑ／μｍｏｌ）及び６人のＡＤ患者（用量：５１４．３±９６．２ＭＢｑ；ＳＡ：３１．３±１８．１ＧＢｑ／μｍｏｌ）において実施した。平均領域ＣＳＦ係数を下表３に示す。個々の被験者のＳＰＧＲ  ＭＲデータから求めた領域ＣＳＦ補正係数は、ＦＤＲ補正後片側ノンパラメトリックＷｉｌｃｏｘｏｎランク検定を用いて群比較に有意差がないことを示した。
【表３】
2008505116.tif 000030
【０１５２】
（Ｃ）  入力関数比較
手で抜いた動脈血サンプルを用いて測定した入力関数を頸動脈ＶＯＩ装置から誘導したものと比較した。動脈血サンプリング及び頸動脈ＶＯＩ装置により測定した代謝物補正入力関数を、比較のために集団平均入力関数（ｎ＝２４）を得るために注射用量・ボディマス（％ＩＤ＊ｋｇ／ｇ）について補正した（図１２）。動脈入力関数を、Ｌｏｇａｎグラフ分析のためにＰＥＴ放射画像の枠中央時間に内挿した。こうして、頸動脈をベースとする入力関数と直接比較することができた。平均動脈入力関数は１．６６±０．９２％ＩＤ＊ｋｇ／ｇの値でピークに達し、平均頸動脈入力関数は０．４９±０．１１％ＩＤ＊ｋｇ／ｇでピークに達したことが判明した。いずれの場合もピーク値は第３の獲得フレーム内で生じた（中点：注入後３６秒）。早い時間に（＜５分）、頸動脈入力関数は動脈入力関数よりも平均で〜４倍くらい過小評価した。後には（＞５分）、頸動脈入力関数は動脈入力関数の形状をよりぴったりと反映しており、後者の幾分集束して〜２という方法間の一定の比を維持している。
【０１５３】
（Ｄ）  データ分析
本説には、基本的ＰＥＴデータ、すべての方法について観察した主な結果の要約、方法特異的性能の問題及び方法性能の評価が含まれている。平均ＰＩＢ滞留指標の比較はＡＤと対照被験者群間の差に向けられていた。なぜならば、１０人のＭＣＩ被験者についてのＰＩＢ滞留は対照及びＡＤレベルの範囲にあることが判明したからである。すなわち、ＭＣＩ被験者は対照またはＡＤ被験者と異なる同種群に相当しない。
【０１５４】
組織データ
それぞれの脳領域についての組織：小脳放射能濃度比を計算した。ＡＤ被験者において最高のＰＩＢ滞留を示した領域の後帯状では、ＶＯＩ：ＣＥＲ比は４５分後に約２．５：１でよこばいに達し、対照被験者はすべての原発性アミロイド結合領域で約１：１の比を維持した（図１３）。平均すると、組織：ＣＥＲ比は対照では約２０分で、ＡＤ被験者では４５〜５０分でよこばいに達し始めた。
【０１５５】
全体の結果
下表４は各方法についてのＡＤ被験者及び対照被験者の１１領域で測定した平均値を示す。すべての方法が、ＡＤではアミロイドを含むとして公知の領域で対照に比してＡＤ被験者で有意に高いＤＶＲ値またはＳＵＶＲ値を生じた。最も有意な差（ｐ＜０．００１，統計方法参照）は通常ＰＣＧ、ＡＣＧ、ＦＲＣ、ＰＡＲ、ＬＴＣ、ＣＡＵで観察された（表４）。より小さな差（０．００１＜ｐ＜０．０５）はＯＣＣ、ＳＭＣ及びＭＴＣで観察された。軽度乃至中程度のＡＤ被験者ではアミロイド病理が実質的にないことが知られている領域、例えばＳＷＭ及びＰＯＮ（ｐ＞０．２０）においてはＡＤと対照被験者間でＰＩＢ滞留の点で有意な差はなかった。いずれの方法も対照に比してＡＤ患者について小脳ＤＶまたはＳＵＶ値の点で有意な群差を生じさせなかった（ｐ＞０．２５）。図１４は、後帯状及び前頭領域；各種分析方法；及び被験者群についての各被験者のＤＶＲ値及びＳＵＶＲ値の散布図を示す。
【表４】
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【０１５６】
ＭＣＩ被験者のうち３人（Ｍ−２，５，９）は対照群と区別できないＰＩＢ滞留パターンを示した。５人のＭＣＩ被験者（Ｍ−１、３、４、７、８）はＡＤ被験者群に特徴的な滞留パターンを示した。２人のＭＣＩ被験者（Ｍ−６、１０）はＰＣＧまたはＦＲＣの点で対照よりも高い傾向を示した（図１４）。
【０１５７】
標準化集積値（ＳＵＶ）
４０〜６０分（ＳＵＶＲ６０）または４０〜９０分（ＳＵＶＲ９０）で計算した１回の（合計）スキャン組織比はＡＤ及び対照被験者群の両方で一致していることが判明した。対照の領域ＳＵＶＲ６０比は１．１１±０．１３（ＣＡＵ）〜１．８０±０．１３（ＰＯＮ）の範囲であったのに対して、ＳＵＶＲ９０組織比は１．１４±０．１３（ＣＡＵ）〜１．７６±０．１４（ＰＯＮ）の範囲であった。ＡＤ被験者の領域ＳＵＶＲ６０値及びＳＵＶＲ９０値はそれぞれ１．３８±０．１９（ＭＴＣ）〜２．８０±０．２８（ＰＣＧ）及び１．４０±０．２０（ＭＴＣ）〜２．８８±０．３０（ＰＣＧ）の範囲であった。
【０１５８】
Ｌｏｇａｎグラフ分析
Ｌｏｇａｎグラフ分析は、通常１１領域中１０領域において高い回帰相関関係（ｒ２＞０．９７）でＤＶ値（動脈または頸動脈入力）及びＤＶＲ値（小脳入力）の推定値を与えた。これらの結果は、Ｌｏｇａｎ分析が要求する線形条件を満足するデータと一致している。ＳＷＭの場合、相関関係は他の領域よりも通常低く（０．７＜ｒ２＜０．９９）、データセットが６０分に短縮されているときには特にそうである。
【０１５９】
ＡＲＴ９０分析及びＣＥＲ９０分析を用いて得たＤＶＲ指標のパラメトリック画像は、正常対照（Ｃ−４）、ＦＲＣアミロイド沈着の証拠がある対照（Ｃ−２）、有意なアミロイド沈着のないＭＣＩ被験者（Ｍ−２）、中間レベルのＰＩＢ滞留を有するＭＣＩ被験者（Ｍ−１０）、ＰＩＢ滞留の特徴的なＡＤパターンを有するＭＣＩ−被験者（Ｍ−４）及び代表的なＡＤ被験者（Ａ−２）においてＰＩＢ滞留の類似パターン及びレベルを示す（図１５）。
【０１６０】
多重線形回帰
多重線形回帰分析（ＭＡ１）を、９０分間にわたる高結合領域及び低結合領域（ＰＣＧ及びＭＴＣ）について探索的に標準組織入力を用いて適用した。これらの領域におけるＭＡ１  ＤＶＲ推定値はＣＥＲ９０を用いて測定したものと本質的に同一であった。このことから、雑音に起因する偏りがＰＩＢ  Ｌｏｇａｎ  ＤＶＲを測定するためのＶＯＩレベルでの因子ではないことが示唆される。この優れた一致の結果として、実施例の残りはＬｏｇａｎ分析結果のみに向けることにする。
【０１６１】
簡略化標準組織分析
ＳＲＴＭと６０分のデータのみを使用すると、かなり変動する結果指標(outcome measures)、疑わしく過大評価される値及び領域順位の偏差を生じた。このために、典型的なＳＲＴＭ結果は９０分データを用いて得た。ＳＲＴＭ９０は幾つかの皮質及び皮質下領域において対照とＡＤ被験者間でＤＶＲ値の点で有意な差（ｐ＜０．００１）が検出された（表４）。９０分データセットに関して、対照被験者の平均ＲＩ値は０．４０±０．２０（ＳＷＭ）〜０．９９±０．１５（ＯＣＣ）の範囲であった。ＡＤ被験者のＲＩ値は多くの領域で対照に匹敵し、０．３５±０．０８（ＳＷＭ）〜０．９７±０．０９（ＯＣＣ）の範囲であった。ＡＤ及び対照被験者では、ＭＴＣ及びＳＷＭのみが０．７５より常に低いＲＩ値を示した。平均ＲＩ値の点で最も顕著な群差はＰＡＲ（対照：０．８６±０．０６及びＡＤ：０．７４±０．０８）で明らかであり、ＰＣＧはより類似していた（対照：０．９１±０．０６及びＡＤ：０．８５±０．１０）。上記したＲＩ値は部分容積影響について補正しなかった。
【０１６２】
（Ｅ）  評価基準
順位
６人のＡＤ被験者について平均した結果指標の領域順位はすべての９つの簡略化方法で十分に保存された。ＰＣＧが最高のＰＩＢ滞留を有する領域として同定され、その後ＡＣＧ、その他の皮質領域（ＰＡＲ、ＦＲＣ及びＬＴＣを含む）の順であった（表５）。
【表５】
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【０１６３】
尾状におけるＰＩＢ結合はＳＭＣ、ＯＣＣ及びＭＴＣを超えていた。白質含有領域（例えば、ＰＯＮ及びＳＷＭ）はＡＤ被験者では最低の領域順位であった。対照被験者では、白質含有領域（例えば、ＰＯＮ及びＳＷＭ）は最高ランクを占めた。
【０１６４】
各被験者の順位は方法及び領域でうまく維持されていた。通常、ＣＡＲ９０は各被験者の順位の点でＡＲＴ９０と最高に一致することを示した（図１４Ａ及び１４Ｂ）。しかしながら、簡略化方法はすべてそれぞれの結果指標（ＤＶＲまたはＳＵＶＲ）によりＡＤ及び対照被験者を完全に分離し、いずれの方法も被験者を誤分類しなかった。また、すべての簡略化方法はＦＲＣ及びＰＣＧの点で“ＡＤ様”ＭＣＩ被験者（Ｍ−１、３、４、７及び８）と“対照様”ＭＣＩ被験者（Ｍ−２、５及び９）を必ず区別した（図１４Ａ及び１４Ｂ）。しかしながら、被験者順位の不一致はＡＲＴ９０及び幾つかの簡略化方法において観察された。例えば、ＡＲＴ９０及びＣＡＲ９０は、被験者Ａ−１を、ＰＣＧ中のＰＩＢ滞留量が他のすべてのＡＤ被験者で観察されるよりもはるかに高い、最高滞留量を有するＡＤ被験者として同定した（図１４Ａ）。ＣＥＲ９０、ＳＲＴＭ及びＳＵＶＲ９０法も差は小さいが、Ａ−１をＰＣＧ中のＰＩＢ滞留量が最高であるとして示した。
【０１６５】
データセットの６０分への短縮を含む方法（ＡＲＴ６０、ＣＥＲ６０、ＣＡＲ６０、ＳＵＶＲ６０）は他の被験者Ａ−４またはＡ−２をＡ−１よりもＰＩＢ滞留量が多いＡＤ被験者として同定した。対照被験者の中で、ＡＲＴ９０  ＤＶＲ値は、被験者Ｃ−１及びＣ−６がＰＣＧ中のＰＩＢ滞留量が他の対照に比して多いことを示し、被験者Ｃ−１及びＣ−２はＦＲＣ中のＰＩＢ滞留量が多いようである（図１４Ａ及び１４Ｂ）。試験したすべての簡略化方法がＣ−１をＰＣＧ及びＦＲＣの点で、Ｃ−２をＦＲＣの点で他の対照と区別した。しかしながら、ＡＲＴ６０のみがＣ−６の高い状態に関してＡＲＴ９０と一致した。驚くことに、後に要約するＰＥＴ画像の検査から、対照の中で被験者Ｃ−１及びＣ−２のみが早期ＡＤを示唆する皮質ＰＩＢ滞留の視覚的に認識できるパターンを有することを示した。これは、ＦＲＣに限定された（図１５）。
【０１６６】
試験−再試験変動度
簡略化ＰＩＢ滞留指標の被験者内、すなわち試験−再試験変動度を最初のＰＩＢ  ＰＥＴスキャンの２８日以内に再試験した８人の被験者について差％及びＩＣＣ指標を用いて評価した（統計方法を参照）。表６に変動度を要約し、方法及びＳＷＭ（６．０〜２３．８％）を除く領域で通常±１０％以内にあった試験−再試験変動度の有利な差が観察されたことを示している。
【表６】
2008505116.tif 000033
【０１６７】
多くの領域で、ＣＥＲ６０法及びＣＥＲ９０法はそれぞれ平均±４．４％及び平均±４．６％という最低の試験−再試験変動度を示した。興味深いことに、小脳をベースとするＳＲＴＭ法は、すべての領域でＣＥＲ６０またはＣＥＲ９０よりも若干高い変動度を示し、平均±６．２％であった。ＳＵＶをベースとする方法も再現性があり、ＳＵＶＲ６０及びＳＵＶＲ９０についてそれぞれ領域で平均±５．３％及び平均±５．０％であった。最大の試験−再試験変動度（１０％以内）は動脈をベースとする方法で観察された。短いスキャン期間ではＣＡＲ６０（±１２．９％）及びＡＲＴ６０（±９．２％）の場合のようにより大きい変動が観察され、９０分法の場合には低かった。ＡＲＴ９０及びＣＡＲ９０も同様にうまく動作し、１１領域での試験−再試験変動度はそれぞれ平均±６．９％及び平均±７．１％であった。
【０１６８】
偏り及び相関関係
ＰＩＢ滞留指標の偏りを低ＤＶＲ群（ＡＲＴ９０  ＰＣＧ  ＤＶＲ＜１．８，ｎ＝１３）及び高ＤＶＲ群（ＡＲＴ９０  ＰＣＧ  ＤＶＲ＞１．８，ｎ＝１１）で試験した（図１４Ａ参照）。ＰＣＧについての各指標及び平均偏り％指標のボックスプロットを図１６Ａに示す。低−及び高−ＤＶＲデータについての最低及び最高一様偏り％を動脈をベースとする方法で観察した。ＳＵＶＲ及びＣＥＲ結果でより大きな偏り％が観察された。低ＤＶＲ被験者（偏り％＝０．１１±３．４４％）及び高ＤＶＲ被験者（偏り％＝０．１９±１．８６％）においてＣＡＲ９０  ＰＣＧ  ＤＶＲ指標がＡＲＴ９０  ＰＣＧ  ＤＶＲ指標と非常に密接に一致した。僅かに大きい偏り％及びこの偏り％の変動がＡＲＴ６０法及びＣＡＲ６０法の短いスキャン時間で観察され、低ＤＶＲ被験者ではそれぞれ−１．７９±５．２０％及び−２．５７±７．２３％であり、高ＤＶＲ被験者ではそれぞれ０．７５±６．６６％及び１．００±６．７２％であった。ＣＥＲ法は、最大の負の偏り％を示し、より大きい負の偏り％が低ＤＶＲ群よりも高ＤＶＲ群で観察された。ＳＵＶＲ法は最大の正の偏り％を示したが、この偏り％は低ＤＶＲ被験者及び高ＤＶＲ被験者においてかなり類似していた。所与の方法に関して、低ＤＶＲ群と高ＤＶＲ群の間の偏り％の最大差はＳＲＴＭ９０（低：６．０３±１４．４７％；高：−２．６５±６．３７％）で見られた。結果の類似パターンは他の皮質領域で観察された。
【０１６９】
すべての患者（ｎ＝２４）で、それぞれ簡略化方法を用いて測定したＰＣＧ値及びＦＲＣ  ＤＶＲ値はＡＲＴ９０  ＤＶＲ値とかなり相関していた（ｒ２＝０．９２１−０．９９５）（図１６Ｃ）。ＣＡＲ９０は、ＡＲＴ９０（ｒ２＝０．９９５；勾配＝０．９９５；図１７Ａ）とほぼ完全な相関を生じた。試験した方法のうち、ＳＵＶＲ６０結果はＡＲＴ９０と殆ど相関せず（ｒ２＝０．９１３；勾配＝１．０８３；図１６Ｂ及び１６Ｃ）、ＣＥＲ６０法は最低の勾配（ｒ２＝０．９３８；勾配＝０．８００；図１７Ｂ）を有し、ＳＵＶＲ９０法は最高の勾配（ｒ２＝０．９６２；勾配＝１．１１６；図１７Ｂ）を有していた。共有する“雑音”が動脈方法間で良好な相関関係をもたらし、他の方法とは低い相関関係をもたらすかどうかを調べるための試みにおいて、我々は２つの非動脈方法、すなわちＣＥＲ９０及びＳＵＶＲ９０を相互に比較した。動脈方法間で強い相関関係（ｒ２＝０．９９５，図１７Ａ）が見られたが、この相関関係の勾配は比較的低く（勾配＝０．７７３）、これらの方法間の高い偏りが示唆された。全体として、回帰勾配は０．８０〜１．１３の範囲であった（図１６Ｂ）。小脳をベースとする方法は低い勾配（０．８６６〜０．８００；図１６Ｂ）を生ずる傾向にあり、ＳＵＶＲ法は高い値を生じた（１．０７３〜１．１１６；図１６Ｂ）。ＳＲＴＭ９０法を例外として、回帰勾配は偏り％と密接に一致した（図１６Ａ及び１６Ｂを比較）。
【０１７０】
エフェクトサイズ
エフェクトサイズ(effect size)指標は、被験者での所与指標の変動レベル（被験者間変動度）及び群平均ＰＩＢ滞留値の分離を反映している。動脈をベースとする方法は小脳をベースとする方法よりも変動が大きい傾向にあり、６０分データは９０分データよりも変動が大きい傾向にあった。対照の場合、ＣＥＲ６０は通常、ＡＣＧ（１４％）及びＦＲＣ（１６％）を除くすべての領域で被験者についてのＤＶＲの変動度が１０％未満という最低を示した。ＡＲＴ６０、ＣＡＲ６０及びＳＲＴＭ９０は、（小脳を除く）１１領域のうち９領域で１０％より大きいＣＶ％値を示した（表３）。ＡＤ群では、より高いＤＶＲ変動係数がＡＲＴ９０及びＡＲＴ６０で最も頻繁に観察され、主な関心領域で約１０〜２０％の範囲であった。
【０１７１】
すべての方法が対照群とＡＤ群を必ず区別し、高いＰＩＢ滞留を有している領域では大きいＣｏｈｅｎエフェクトサイズを生じた。最大のＣｏｈｅｎエフェクトサイズ（ｄ）がＰＣＧで観察され、約６．９（ＳＵＶ法）〜４．６（ＳＲＴＭ９０）の範囲であった。エフェクトサイズの大きさは、対照とＡＤ被験者間で平均ＰＩＢ滞留値が明確に区別されることを反映している。表７はＰＣＧ、ＦＲＣ、ＭＴＣ及びＰＯＮにおけるエフェクトサイズの範囲を示している。
【表７】
2008505116.tif 000034
【０１７２】
ＰＯＮ領域は、ＡＤ及び対照被験者間で異なると予想されず、よって０の周りで変動するエフェクトサイズを有している。ＰＩＢ滞留の点での有意な群差は、ＳＷＭ及びＰＯＮを除くすべての領域についてＡＤ及び対照群間で検出された。
【０１７３】
（Ｆ）  検討
以下の検討において、４レベルの簡略化を調べる：
１）スキャン時間の９０分から６０分への短縮；
２）頸動脈上で規定される関心容積から誘導される動脈入力関数の動脈血漿をベースとする入力（ＣＡＲ６０／９０）への置換；
３）動脈入力の画像誘導分析方法（例えば、非侵襲的Ｌｏｇａｎ分析（ＣＥＲ６０／９０）及びＳＲＴＭ９０）での完全置換；及び
４）放射能分布の後期シングルスキャン指標の使用（ＳＵＶＲ６０／９０）。
【０１７４】
各レベルの簡略化において、基準の定量方法ＡＲＴ９０と比較した性能を４つの基準、すなわちａ）領域順位の正確さ；ｂ）試験−再試験変動度；ｃ）偏り％及び相関関係；及びｄ）Ｃｏｈｅｎエフェクトサイズ；により評価した。ＰＩＢ滞留の異なる指標を独立して比較することができる被験者中の真のアミロイド沈着の死後指標は現在ないので、ＡＲＴ９０法は相対的なベンチマークであると認められている。
【０１７５】
下記するＳＲＴＭ６０法を除いて、すべての他の簡略化方法は領域順位を非常にうまく維持していた。従って、順位については以下の節で個々に検討しない。試験−再試験変動度は（自然史研究において）アミロイド沈着または（抗アミロイド治療トライアルにおいて）アミロイドクリアランスの小さな経時的変化の検出能力に関連している。この研究における方法の偏りは、ＡＲＴ９０値に正規化したＡＲＴ９０結果指標に対する簡略化方法の結果指標の差として定義した。エフェクトサイズはアミロイド沈着の点で、小さいが、統計的に有意な群間の差を検出するための方法の能力の指標である。
【０１７６】
短縮されたスキャン間隔
第１レベルの簡略化は、９０分よりはむしろ６０分という短時間でＰＩＢ  ＰＥＴスキャンを獲得する可能性を調べた。通常、使用する標記基準により判断して６０分の放射データを用いた方法により有用なデータが得られたが、９０分の放射データを用いた分析方法は若干よりうまく動作した。最も顕著な例外は６０分データを用いるＳＲＴＭの応用であり、偽値、高い被験者間変動度及び領域順位のずれが生じた。ＡＲＴ６０及びＣＡＲ６０の場合短いスキャン時間と実質的に高い試験−再試験変動度が関係していたが（表６）、ＡＲＴ６０ではこの指標は多くのＰＥＴ放射性トレーサーに対して許容され得ると通常みなされる±１０％の差内に依然としてあった（Ｇ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈら，Ｓｙｎａｐｓｅ，３０（４）：  ３８０−９２（１９９８）；Ｎ．Ｄ．Ｖｏｌｋｏｗら，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，３４：６０９−１３（１９９１））。このことは、ＰＩＢ滞留の信頼できる反復指標を必要とすると縦断的研究に対する最大の関心事である。６０分に短縮してもＣＡＲ６０またはＳＵＶＲ６０では方法偏りレベルに有意な変化は生じなかったが、ＣＥＲ６０はＣＥＲ９０に比してより大きな負の偏り％を示した（図１６Ａ）。被験者間変動度は、組織：血漿平衡に達することができないであろう脳領域のＳＷＭ中でのみＡＲＴ６０及びＣＡＲ６０データセットで実質的に高かった。通常、エフェクトサイズはデータセットを６０分に短縮しても悪影響されなかった（表７）。
【０１７７】
頸動脈ＶＯＩ−誘導した動脈入力関数
次の簡略化レベルは、再構成ＰＩＢ画像の初期フレームで頸動脈上に規定される関心容積から誘導される入力関数に有利な動脈ライン装置を不要とするべく求めた。この方法は個人ベースで血漿中のＰＩＢの未変化画分の推定値を与えない点で限定されているが、集団平均代謝物補正の使用は個人データに対する満足な置換に相当した。試験したすべての試験のうち、９０分の頸動脈ベースの方法（ＣＡＲ９０）は、ＡＲＴ９０  ＤＶＲ値を最も密接に反映し、低−及び高−ＤＶＲ被験者の両者においてＡＲＴ９０に比して最小に偏っているＰＩＢ  ＤＶＲ推定値を与えた（図１６Ａ及び１７Ａ）。ＣＡＲ９０結果は、試験−再試験変動度（６．９％及び７．１％，表６）及びエフェクトサイズ（５．１及び５．３，表７）の点でＡＲＴ９０に非常に匹敵していた。比較的高い変動度は、変動し得る部分容積影響なしに少量の頸動脈ＲＯＩを正確に引き抜くことが困難なことに関連し得る。しかしながら、ＡＲＴ９０の類似の変動度（６．９％）から、動脈データの変動度には固有のソースがあること、または小脳方法は最低の試験−再試験変動度を示し、幾つかの方法で真の変動度を鈍らせることが示唆される。ＡＲＴ９０及びＣＡＲ９０エフェクトサイズは本研究で研究した９つの方法のうちで（恐らくは、群平均の標準偏差が高いために）最小という事実があったが、これらの方法はＡＤ被験者群と対照被験群を効果的に区別する非常に確固たる群差を生じた。２つの方法は動脈ベースの代謝物補正の使用により生ずる不正確さを共有する恐れがあるが、この不正確さの影響はＣＡＲ９０法における集団平均代謝物補正を使用することにより最小にしなければならない。加えて、ＡＲＴ９０法及びＣＡＲ９０法は各被験者で異常な末梢代謝物により生ずる人為産物に対して感受性である（Ｃ−６については以下の検討を参照されたい）。ＡＲＴ９０とＣＡＲ９０が性能基準の点でかなり一致していることから、表４に示す小脳ＤＶ値及びすべての他の領域について計算したＤＶ値（データ示さず）が示すように頸動脈をベースとする方法により計算したＤＶ値を約２倍過大評価したにもかかわらず、母平均代謝物補正を含む頸動脈関心領域方法によりＤＶＲ指標を正確に推定することができる。
【０１７８】
基準組織(reference tissue)ベースの入力関数
更なる簡略化は、放射性トレーサー特異的結合を欠く一致した組織領域（例えば、小脳）の同定に頼っている（Ｊ．Ｌｏｇａｎら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，１６（５）：８３４−４０（１９９６）；Ａ．Ａ．Ｌａｍｍｅｒｔｓｍａら，Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ，４（３  Ｐｔ  １）：１５３−８（１９９６））完全な画像誘導分析方法、例えば非侵襲的Ｌｏｇａｎ分析（ＣＥＲ６０、ＣＥＲ９０）及びＳＲＴＭに有利に動脈入力関数の推定値を不要にするときに実現される。ＣＥＲ６０法及びＣＥＲ９０法により、特に高結合被験者の場合ＡＲＴ９０  ＤＶＲ指標（図１６）に対して負に偏ったＤＶＲ推定値が生じた。この偏りは、ＣＥＲ９０  ＤＶＲを測定する際（データ示さず）ｋ２が母平均ｋ２値
【数１】
2008505116.tif 000035
【０１７９】
に制約されたか否かわからないままであったので、組織流出定数に関連していないようである。上掲したＬｏｇａｎら（１９９６）が示唆しているように、非侵襲的Ｌｏｇａｎ分析における
【数２】
2008505116.tif 000036
【０１８０】
の制約は、標的／基準組織放射能濃度の比（Ｃ（ｔ）／Ｃｒ（ｔ））が延長期間の間一定のままであるときにはＤＶＲ指標が有意にずれることなく省略することができることがある。ＰＩＢの場合、この条件は高ＤＶＲ領域での４５分後の安定な組織：小脳領域から明らかなように満足しているようである（図１３）。高ＤＶＲ被験者で小脳入力方法を用いて観察される負の偏りは、ＤＶＲの計算化のために領域結果指標を正規化するためにのみ小脳結果指標を使用する血漿ベースの方法に比して小脳薬物動態の影響が高いためであり得る。この影響は、アミロイド沈着レベルが低い被験者では余り重要でないようである。従来の完全定量ＰＩＢ研究は、小脳データは１組織（２パラメータ）コンパートメントモデルでは十分に得られず、２組織コンパートメントが必要であることを示した。この事実によりＰＩＢデータ分析のためのＳＲＴＭの適用に関する問題が生ずるが、ＳＲＴＭ  ＤＶＲ値は高結合被験者ではＣＥＲ９０に比して偏りが僅かに少なく、ＣＥＲ６０に比べてかなり偏りが少なかった。
【０１８１】
非侵襲的Ｌｏｇａｎ法（ＣＥＲ６０及びＣＥＲ９０）は試験した方法の中で最低の試験−再試験変動度を有し、それぞれすべての領域で平均±４．４％及び平均±４．６％であった。ＳＲＴＭ９０は、ＣＥＲ６０またはＣＥＲ９０よりも僅かに高い試験−再試験変動度を示し（領域について平均±６．２％）、この変動レベルはＰＥＴイメージング剤の満足な性能レベルを表すと考えられる。対照群における被験者間変動度はＣＥＲ６０またはＣＥＲ９０よりもＳＲＴＭ９０の場合実質的に高かったが、ＡＤ群では前記方法は匹敵していた。この事実は、ＳＲＴＭ９０に比してＣＥＲ６０及びＣＥＲ９０で観察された高いエフェクトサイズを十分に説明している。
【０１８２】
後期シングルスキャン指標
最高度の簡略化は、静的放射能分布の後期シングルスキャン指標(late single scan measure)に基づく方法、例えばＳＵＶをベースとする方法（ＳＵＶＲ９０及びＳＵＶＲ６０）を用いて実現される。この評価では、完全に動的な放射データセットまたは動脈入力関数データの補正は必要がない。むしろ、放射性トレーサーを注入後のやや遅れた時間間隔にわたる脳中の放射能の分布の領域の差のみに基づいており、放射性トレーサー注入後の放射性トレーサーの特異的結合が脳放射能濃度の主要成分であると予想される。簡略化されているために、ＳＵＶ指標は、動的イメージングまたは入力関数測定を必要とする定量分析方法を使用することが実際的でない臨床研究において頻繁に使用されている。ＳＵＶ測定における変動度の主因を解消するために、ＳＵＶパラメータを評価するための時間間隔はその間隔でのＳＵＶ値の変化がＳＵＶ値それ自体に比してかなり小さいように選択されなければならない（Ｓ．Ｂｅａｕｌｉｅｕら，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，４４（７）：１０４４−５０（２００３））。
【０１８３】
インビボＰＥＴ研究の場合、ＳＵＶＲは測定した信号に対する特異的及び非特異的結合の相対寄与を反映し、従って領域ＤＶ推定値を小脳ＤＶ値を用いて正規化することにより非特異的結合について補正したＤＶＲ値により匹敵する。ＰＩＢデータの場合、（アミロイド含有）組織対小脳放射能の比はＡＤ被験者及び対照被験者の両者において注射後４０分を超えると比較的一定であり（図１３）、従ってこの後のＳＵＶ比の測定と一致している。この比は、ＳＵＶの計算に悪影響を及ぼし得る体組成及び注入量（例えば、部分浸出）を決定する際の不正確さのような他の変動原因も排除する（Ｊ．Ａ．Ｔｈｉｅ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，４５（９）：１４３１−４．（２００４））。ＳＵＶＲ９０及びＳＵＶＲ６０の両方はＡＲＴ９０に比してＰＣＧにおいて強い正の偏りを示し、低−及び高−ＤＶＲ被験者で類似していた（図１６Ａ）。ＳＵＶＲ法の試験−再試験変動度は、試験した方法の中で最低であり、次はＣＥＲ６０法及びＣＥＲ９０法であった。被験者間変動度はＳＵＶＲ６０とＳＵＶＲ９０の間で匹敵し、ＣＥＲ９０法及びＣＥＲ６０法で対照で観察された低変動に類似していた。ＡＤ被験者では、ＳＵＶ法は他の方法と一致する変動レベルを示した。ＳＵＶをベースとする方法は試験したすべての方法の中で対照及びＡＤ被験者間の最大の動的範囲及び平均差を示した。これを合理的に低い変動と組み合わせると、方法の最大エフェクトサイズが生じた（表７）。
【０１８４】
選択法の選択
選択法の選択は特定用途の種類に依存する。本研究で調べたすべての簡略化方法によりＡＲＴ９０法に十分に匹敵する結果が得られ、結局相似性は方法間の差よりも大きかった。しかしながら、各方法は特定目的のためにある利点及び欠点を有している。
【０１８５】
スキャン時間：
一般的に、９０分データを用いる方法はすべて最初の６０分のみを用いる対応方法より常に優れていると見られる。ＣＥＲ９０、ＣＡＲ９０、ＳＲＴＭ９０の場合のデータ獲得には完全９０分動的スキャンが必要であるが、ＳＵＶＲ９０分析のために必要なデータはすべてちょうど４０〜９０分の時間枠の間被験者をスキャナーにかけることにより得られ得る。４０〜６０分枠を用いるＳＵＶＲ６０法の匹敵性能から、性能を落とすことなく４０〜９０分枠を最適化／短縮することが可能であり得ると示唆される。このことは、完全９０分放射データを獲得するには耐えられないことがある重症のＡＤ患者を研究するためには特に重要であり得る。スキャン時間の短縮に加えて、ＳＵＶＲ法の他の利点には適用の簡単さ（ルーチンの臨床研究により多く適用可能）、優れたＰＣＧエフェクトサイズ（６．９）、非常に良好な試験−再試験再現度（５．０％）及び大きな動的範囲（正の偏り対ＡＲＴ９０より明らか）が含まれる。ＳＵＶＲ法、ＣＥＲ法及びＳＲＴＭ法が共有している欠点は、標準として使用する小脳データに起因する不正確さの影響が大きいことである。これは、小脳中に検出可能なアミロイド沈着がある場合に特に顕著である。
【０１８６】
断面群間比較：
主な関心領域（例えば、ＰＣＧ、ＦＲＣ、ＰＡＲ）で、すべての方法により群間の重複なしにＡＤ被験者と対照被験者を区別することができることが立証された（図４）。予備的なエフェクトサイズ計算によりＳＵＶベースの方法で最大ｄ値が生じたが（ＰＣＧではｄ＝６．９）、エフェクトサイズ＞０．８が“大きい”と見なすＣｏｈｅｎの定義（Ｊ．Ｃｏｈｅｎ，Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｐｏｗｅｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２版，ニュージャージ州ヒルズデールに所在のＥｒｌｂａｕｍ（１９８８年）出版）を考慮すると、ＳＲＴＭ９０法を用いて観察される４．６という最低のＰＣＧエフェクトサイズでも非常に大きな効果である。これを有意性のパラメトリック検定（両側ｔ検定）を用いて別の角度で見ると、４．６という最低のＰＣＧエフェクトサイズはＡＤと対照群平均値の差がｐ値＜０．００００００１でかなり有意であることに相当する。エフェクトサイズはアミロイド沈着が少ない領域であるＭＴＣにおいても計算され、これは通常ＰＩＢ研究のための関心領域でないようであるが、高いアミロイド領域（例えば、ＰＣＧ及びＦＲＣ）が非常な早い段階で挙動するかどうかの幾つかの指標を与え得る。ＭＴＣ中のエフェクトサイズはＡＲＴ９０（１．９）の場合最大であったが、ＣＥＲ９０（１．８）、ＳＵＶＲ６０（１．８）及びＣＡＲ９０（１．６）も同様に動作した。
【０１８７】
アミロイド量を他の変数と相関させる研究：
幾つかの目的のために、アミロイド沈着の大スペクトルについて被験者を区別し、多分アミロイド沈着を他の変数（例えば、神経心理学的指標、領域ＦＤＧまたはＭＲＩ指標、アミロイドの血液またはＣＳＦ指標）と相関させることが重要であり得る。偏っているが信頼できる方法により、偏りの均一性に応じて動的範囲に限定されているかまたは誤って分布されるＤＶＲ値を与えることができる。よって、ＰＩＢ滞留指標と他の指標との統計的相関関係は、ＣＥＲ６０法及びＣＥＲ９０法を用いる場合のように偏り程度が広範囲の期待値にわたり均一でないときには限定され得る。アミロイド沈着の指標に他の変数を関係づける際に生じるおそれがある追加の困難さは、正規分布されているデータがない、特にすべての被験者群を組み合わせたときにないことである。多くの相関関係の指標、最も顕著にはＰｅａｒｓｏｎ及びＳｐｅａｒｍａｎの相関関係が二変量正規分布の仮定に基づいているので、相関関係は通常正規分布していると見られる亜群内でのみ正確である。これは多分、ＰＩＢ滞留の全範囲に及んでいる被験者の異質群であるが明らかな二項分布を有するＭＣＩ被験者を研究するための最高の関心事である。ＭＣＩ被験者の研究は多分、アミロイド病態の進行の効果的な非侵襲的指標がないのでＰＩＢのより興味深く、前途有望な適用の１つであろう。こうした状況で、より高い試験−再試験変動度を犠牲にするが、最低且つ最も均一な偏りを有する簡略化方法（例えば、ＣＡＲ９０）を適用することが有利である。
【０１８８】
縦断的研究：
第３タイプの比較研究は、病気進行の自然史または抗アミロイド治療に対する応答を研究するために同一被験者においてＰＩＢ滞留の縦断的試験を実施するものである。この場合、一連の試験間におけるアミロイド沈着または再吸収の程度が潜在的に小さな変化であり得るものに対して感受性であるために可能な最も信頼できるリピート指標を有することが望ましい。このことは、一連の試験間のＰＩＢ滞留量の差が小さいと予想されるＰＩＢを用いる縦断的研究；またはより小さい特異的結合信号が期待されるＭＣＩまたは正常老化を焦点とする研究を計画するときに十分に考慮され得る。小脳方法のＣＥＲ９０及びＣＥＲ６０は最低の試験−再試験変動度を示したが、この方法の固有の偏りによりこの利点が相殺されるか否かも考慮しなければならない。しかしながら、低い試験−再試験変動により、ＣＥＲ９０は、実験的抗アミロイド治療の小さな経時的影響を、特に最終的に前記治療の主標的でなければならないアミロイド沈着レベルが低い場合に検出するための魅力的方法となる。
【０１８９】
要するに、動脈をベースとする入力データを得ることが可能でないかまたは望ましくない場合には、幾つかの簡略化方法が定量的な動脈をベースとする分析に対する有効な代替方法であり得る。ＳＵＶＲ９０法は、計算が簡単なこと及びスキャン時間が短いことが最優先事項のときの選択方法であり得る。ＣＡＲ９０法は、広範囲のアミロイド沈着についての比較及び小脳由来の人為産物の最小化が最重要事項であるときの選択方法であり得る。ＣＥＲ９０法は、短時間の変化の検出が優先されるとき自然史研究及び治療トライアルのための、特にアミロイド沈着レベルが低い被験者における選択方法であり得る。ＳＵＶＲ９０は、アミロイド沈着が高い被験者の治療トライアルにおいてよりよく機能し得る。実際、これらの分析のすべてに必要なデータは９０分動的ＰＩＢスキャン後入手可能であり、選択方法に関する決定は必ずしも前もってする必要がない。
【０１９０】
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている細かい事項及び実施にてらして当業者に自明であろう。細かい事項は単なる例とみなされ、本発明の真の範囲及び趣旨は請求の範囲に明記されている。
【０１９１】
明細書及び請求の範囲中に使用されている場合、“ａ”、“ａｎ”及び“ｏｎｅ”のような単数形は単数形または複数形を指すと意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】対照患者、軽度の認知障害患者として臨床診断された２人の患者及びアルツハイマー病（ＡＤ）患者における平均標準化集積値（ＳＵＶ）を用いた陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）脳スキャンを示す。
【図２】頭頂皮質ＰＩＢ  ＳＵＶ値におけるｒＣＭＲｇｌｃとの相関関係のグラフを示す。
【図３】対照、ＡＤ及びＭＣＩ被験者において測定したＬｏｇａｎ  ＤＶＲ値を示す。
【図４】ＰＩＢ入力関数の例及び血漿中の非代謝ＰＩＢの割合を示す。
【図５】対照及び患者において測定したＰＩＢ時間−活性データを示す。
【図６】対照及びＡＤ被験者におけるＬｏｇａｎ  ＤＶＲ値の計算のモデル化方法の比較を示す。
【図７】対照、ＭＣＩ及びＡＤからのＬｏｇａｎ  ＤＶＲ画像を示す。ＭＣＩ−１被験者は進行性認知症を示したのに対して、ＭＣＩ−２は非常に安定した軽度の記憶喪失を有していた。画像（Ｌｏｇａｎ  ＡＲＴ  ９０分）はＭＣＩ−２と対照の類似性及びＭＣＩ−１とＡＤ被験者の類似性を示している。
【図８】ＡＤ−２被験者（左側）及びＣ−１被験者（右側）において冠状視点（上部）、体軸視点（中央）及び矢状視点（下部）で得たＰＩＢ  ＳＵＶ画像を示す。
【図９】対照被験者、ＭＣＩ（ＭＣＩ−１）被験者及びＡＤ被験者において測定したＬｏｇａｎ  ＰＩＢ  ＤＶＲ（ＡＲＴ  ９０）（上部）、ＭＲ画像（中間）及びグルコース代謝（下部）の画像マップを示す。対照に比してＡＤ被験者及びＭＣＩ被験者の皮質中にＰＩＢがより多く滞留されていることが明らかである。グルコース代謝のマップはＡＤ被験者の頭頂代謝が低いことを示している。
【図１０】５人の被験者における試験／再試験研究を示す。試験／再試験の変動度を２１日以内の第１及び第２ＰＩＢ研究間の差の絶対値の平均±ＳＤとして表す。
【図１１】小脳に対して小脳入力で測定したＬｏｇａｎ  ＤＶＲ値の安定性を示す。５人の被験者は最初のスキャンの２１日以内に再試験研究のために戻った。６０分データ及び小脳入力を用いて測定した５つの後帯状皮質の試験／再試験ＤＶＲ対を示す。
【図１２】完全代謝物データを持つ１６人の被験者において測定した血漿中のＰＩＢの集団平均未変化画分を示す（Ａ）。外側動脈サンプリング及び関心の頸動脈容積から誘導した注入量・ボディマス（％ＩＤ＊ｋｇ／ｇ）に対して正規化した平均（ｎ＝２４）ＰＩＢ入力関数（Ｂ）。集団平均ＰＩＢ未変化画分を使用して代謝に関する頸動脈時間−活性曲線を補正し、個人データを総血漿放射能測定値に適用して動脈入力関数の代謝補正を実施した。
【図１３】ＰＩＢ注射後の注入量・ボディマス（％ＩＤ＊ｋｇ／ｇ）に対して正規化した平均（±１ＳＤ）脳放射能濃度を示す。ＡＤ被験者（ｎ＝６）及び対照被験者（ｎ＝８）についての後帯状回領域（Ａ）及び小脳領域（Ｂ）、並びに後帯状回と小脳放射能濃度の比（Ｃ）を示す。
【図１４】後帯状回（Ａ）及び前頭皮質（Ｂ）に対するすべての分析方法での各ＡＤ被験者（ｎ＝６，赤）、ＭＣＩ被験者（ｎ＝１０，緑）及び対照被験者（ｎ＝８，青）についての結果指標を示す。すべての方法の結果指標は、ＳＵＶＲ９０法及びＳＵＶＲ６０法を除いてＤＶＲである。後者の方法については４０〜６０分または４０〜９０分にわたる組織：小脳比を示す。番号を付した円は被験者を表し（表２参照）、着色バーは群間の値の範囲を示す。重複値を有する被験者は隣同士に置く。
【図１５】入力として動脈データ（ＡＲＴ９０；上部）または小脳組織（ＣＥＲ９０；下部）、９０分の放射データを用いたＬｏｇａｎ  ＤＶＲのパラメトリック画像を示す。若い対照（Ｃ−４）、前頭皮質にアミロイドが検出可能に沈着している対照（Ｃ−２）、アミロイド陰性ＭＣＩ被験者（Ｍ−２）、ＰＩＢ滞留レベルが中間のＭＣＩ被験者（Ｍ−４）、ＡＤに特徴的なＰＩＢ滞留レベルを有するアミロイド陽性ＭＣＩ被験者（Ｍ−４）及び典型的なＡＤ被験者（Ａ−２）を示す。
【図１６】ＡＲＴ９０を用いる各種簡略化方法の偏り及び相関尺度を示す。（Ａ）ＰＣＧ中のＡＲＴ９０に対する簡略化結果指標における偏り％を示すボックスプロット。方法偏りがすべての簡略化分析方法のＰＩＢ滞留のスペクトルで一致するか否かを調べるために被験者を高結合（ＡＲＴ９０  ＰＣＧ  ＤＶＲ  ＞１．８）群及び低結合（ＡＲＴ９０  ＰＣＧ  ＤＶＲ  ＜１．８）群に分けた。ボックスは四分位範囲（被験者の５０％）及び中央値（実線）を示し、ボックスウィスカーは１０ｔｈ百分位数及び９０ｔｈ百分位数を示す。各被験者の値は白丸で示す。（Ｂ）ＡＲＴ９０と簡略化方法間の直線相関関係の勾配。（Ｃ）ＡＲＴ９０と簡略化方法間の相関関係についての測定係数（ｒ２）。
【図１７】（Ａ）ＡＲＴ９０とＣＡＲ９０の結果指標の相関関係の結果（白丸，実線）及びＳＵＶＲ９０とＣＥＲ９０の結果指標の相関関係（黒丸，実線）を示すグラフ；及び（Ｂ）ＡＲＴ９０とＣＥＲ６０の結果指標の相関関係（黒四角，実線）及びＡＲＴ９０とＣＥＲ６０の結果指標の相関関係（白四角，実線）を示すグラフを示す。各比較のために線形回帰を示す式をｙ＝ｍｘ＋ｂ及び測定係数（ｒ２）の形で示す。両グラフ中の点線は単位元の線を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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