(57)【要約】  プロゲスチン、エストロゲン又は他のステロイド化合物の不在下での１又はそれ以上のＰＲアンタゴニストの連続２１から２７日間の送達、続いて作用薬なしの１から７日間を含む、避妊の方法を提供する。また、このレジメンの送達を容易にするための医薬上有用なキットについても述べる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
排卵を阻害し、妊娠可能年齢の雌性に連続２８日間投与可能な、避妊のための薬剤の製造におけるＰＲアンタゴニストの使用であって、
（ａ）各々の１日投与単位が前記ＰＲアンタゴニストから成る作用薬を含有する、作用薬の１日投与単位の２１から２７日分の第１期、
（ｂ）製薬上許容されるプラセボの１日投与単位の１から７日分の第２期、
但し、１日投与単位の合計は２８である
を含む工程に従った、前記使用。
【請求項２】
妊娠可能年齢の雌性に連続２８日間投与可能な、避妊のための薬剤の製造におけるＰＲアンタゴニスト、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリルの使用であって、
（ａ）各々の１日投与単位が、前記ＰＲアンタゴニスト又は製薬上許容されるその塩から成る作用薬を含有する、作用薬の１日投与単位の２１から２７日分の第１期、及び
（ｂ）製薬上許容されるプラセボの１日投与単位の１から７日分の第２期、但し１日投与単位の合計は２８である
を含む工程に従った、前記使用。
【請求項３】
（ａ）２１日分の１日投与単位の第１期；
（ｂ）７日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの１日投与単位の第２期
を含む、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
（ａ）２３日分の１日投与単位の第１期；
（ｂ）５日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの１日投与単位の第２期
を含む、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
（ａ）２５日分の１日投与単位の第１期；
（ｂ）３日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの１日投与単位の第２期
を含む、請求項２に記載の使用。
【請求項６】
（ａ）２７日分の１日投与単位の第１期；
（ｂ）１日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの１日投与単位の第２期
を含む、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
妊娠可能年齢の雌性に連続２８日間投与可能な、避妊のための薬剤の製造におけるＰＲアンタゴニストの使用であって、
（ａ）各々の１日投与単位が、前記ＰＲアンタゴニストから成る作用薬を含有する、２１から２７日分の作用薬の１日投与単位の第１期、及び
（ｂ）場合により、有効量の作用薬を投与しない１から７日間の第２期、但し、連続日数の合計期間は２８日間である
を含む工程に従った、前記使用。
【請求項８】
ＰＲアンタゴニストが、ミフェプリストン、オナプリストン、リロプリストン、アソプリスニル、ＣＤＢ−２９１４、５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；１−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−［（３Ｒ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−［（３Ｓ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−［（３Ｒ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；５−［（３Ｓ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；及び１−メチル−５−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、式Ｉ：
【化１】
2008505906.tif 000012
［式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル又はＣ3−Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ2及びＲ3は、各々独立して水素、アルキル及び置換アルキルから成る群より選択される；又は
Ｒ2及びＲ3は、ひとまとまりとして環を形成し、共に−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−［式中、ｎは０、１、２又は３である］を含み；
Ｒ4は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ7は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ8は、水素であり；
Ｒ9は、水素、アルキル、置換アルキル又はＣＯＯＲAであり；
ＲAは、アルキル又は置換アルキルである］
の化合物、及び式ＩＩ：
【化２】
2008505906.tif 000013
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ＣＯＲA及びＮＲBＣＯＲAから成る群より選択される独立置換基である；
又はＲ1とＲ2は縮合して、
ａ）炭素系３から８員飽和スピロ環；
ｂ）その骨格内に１又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素系３から８員スピロ環；又は
ｃ）その骨格内にＯ、Ｓ及びＮから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子を有する炭素系３から８員ヘテロ環；
を形成し、ａ）、ｂ）及びｃ）のスピロ環は、場合によりフッ素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2から成る群より選択される１から４個の基で置換されており；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ3−Ｃ6アルケニル、アルキニル、置換アルキニル又はＣＯＲCであり；
ＲCは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ4アミノアルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｒ5は、（ｉ）及び（ｉｉ）：
（ｉ）以下に示す置換基Ｘ、Ｙ及びＺを有する置換ベンゼン環：
【化３】
2008505906.tif 000014
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、その骨格内にＯ、Ｓ及びＮから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲD及びＮＲEＣＯＲDから成る群より選択され；
ＲDは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり；
ＲEは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｙ及びＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ3チオアルコキシから成る群より選択される独立置換基であり；
但し、Ｘ、Ｙ及びＺの全部がＨというわけではない］；及び
（ｉｉ）その骨格内にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＮＲ6から成る群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、及びＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＣＯＲF及びＮＲGＣＯＲFから成る群より選択される１又は２個の独立置換基を含む、５又は６員環
から成る群より選択され；
ＲFは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり；
ＲGは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ4ＣＯ2アルキルである］
の化合物、又は製薬上許容されるその塩から成る群より選択される、請求項１または７に記載の使用。
【請求項９】
妊娠可能年齢の雌性に連続２８日間投与可能である、避妊のためのＰＲアンタゴニスト、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリルの使用であって、
（ａ）各々の１日投与単位が前記ＰＲアンタゴニストから成る作用薬を含有する、２１から２７日分の作用薬の１日投与単位の第１期、及び
（ｂ）場合により、有効量の作用薬を投与しない１から７日間の第２期、但し連続日数の合計期間は２８日間である
を含む工程に従った、前記使用。
【請求項１０】
（ａ）各々の１日投与単位が、ＰＲアンタゴニストから成る作用薬を含有する、２１から２７日分の作用薬の１日投与単位；
（ｂ）製薬上許容されるプラセボの１から７日分の１日投与単位、但し１日投与単位の合計は２８である；及び
（ｃ）前記１日投与単位のための１又はそれ以上の包装
を含む、医薬上有用なキット。
【請求項１１】
（ａ）各々の１日投与単位が、式：
【化４】
2008505906.tif 000015
を有するＰＲアンタゴニスト又は製薬上許容されるその塩から成る作用薬を含有する、２１から２７日分の作用薬の１日投与単位；
（ｂ）製薬上許容されるプラセボの１から７日分の１日投与単位、但し１日投与単位の合計は２８である；及び
（ｃ）前記１日投与単位のための１又はそれ以上の包装
を含む、医薬上有用なキット。
【請求項１２】
（ａ）２１日分の１日投与単位；及び
（ｂ）経口的に及び製薬上許容されるプラセボの７日分の１日投与単位
を含む、請求項１０又は１１に記載のキット。
【請求項１３】
（ａ）２３日分の１日投与単位；及び
（ｂ）経口的に及び製薬上許容されるプラセボの５日分の１日投与単位
を含む、請求項１０又は１１に記載のキット。
【請求項１４】
（ａ）２５日分の１日投与単位；及び
（ｂ）経口的に及び製薬上許容されるプラセボの３日分の１日投与単位
を含む、請求項１０又は１１に記載のキット。
【請求項１５】
（ａ）２７日分の１日投与単位；及び
（ｂ）経口的に及び製薬上許容されるプラセボの１日分の１日投与単位
を含む、請求項１０又は１１に記載のキット。
【請求項１６】
（ａ）経皮又は粘膜送達に適合させた、ＰＲアンタゴニストから成る作用薬の２１から２７日分の１日投与単位；及び
（ｂ）前記１日投与単位のための１又はそれ以上の包装
を含む、医薬上有用なキット。
【請求項１７】
ＰＲアンタゴニストが、ミフェプリストン、オナプリストン、リロプリストン、アソプリスニル、ＣＤＢ−２９１４、式Ｉ：
【化５】
2008505906.tif 000016
［式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル又はＣ3−Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ2及びＲ3は、各々独立して水素、アルキル及び置換アルキルから成る群より選択される；
又はＲ2及びＲ3は、ひとまとまりとして環−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−を形成し；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6は、水素であり；
Ｒ7は、水素又はアルキルであり；
Ｒ8は、水素であり；
Ｒ9は、水素、アルキル、置換アルキル又はＣＯＯＲAであり；
ＲAは、アルキル又は置換アルキルである］
の化合物、及び式ＩＩ：
【化６】
2008505906.tif 000017
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ＣＯＲA及びＮＲBＣＯＲAから成る群より選択される独立置換基である；
又はＲ1とＲ2は縮合して、
ａ）炭素系３から８員飽和スピロ環；
ｂ）その骨格内に１又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素系３から８員スピロ環；又は
ｃ）その骨格内にＯ、Ｓ及びＮから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子を有する炭素系３から８員ヘテロ環；
を形成し、ａ）、ｂ）及びｃ）のスピロ環は、場合によりフッ素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2から成る群より選択される１から４個の基で置換されており；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ3−Ｃ6アルケニル、アルキニル、置換アルキニル又はＣＯＲCであり；
ＲCは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ4アミノアルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｒ5は、（ｉ）及び（ｉｉ）：
（ｉ）以下に示す置換基Ｘ、Ｙ及びＺを有する置換ベンゼン環：
【化７】
2008505906.tif 000018
［式中、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、その骨格内にＯ、Ｓ及びＮから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲD及びＮＲEＣＯＲDから成る群より選択され；
ＲDは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり；
ＲEは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｙ及びＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ3チオアルコキシから成る群より選択される独立置換基であり；
但し、Ｘ、Ｙ及びＺの全てがＨというわけではない］；及び
（ｉｉ）その骨格内にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＮＲ6から成る群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、及びＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＣＯＲF及びＮＲGＣＯＲFから成る群より選択される１又は２個の独立置換基を含む、５員又は６員環
から成る群より選択され；
ＲFは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり；
ＲGは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ4ＣＯ2アルキルである］
の化合物、又は製薬上許容されるその塩から成る群より選択される、請求項１０又は１６に記載のキット。
【請求項１８】
（ａ）経皮又は粘膜送達に適合させた、式：
【化８】
2008505906.tif 000019
を有するＰＲアンタゴニスト又は製薬上許容されるその塩から成る作用薬の１−２７日分の１日投与単位；及び
（ｂ）前記１日投与単位のための１又はそれ以上の包装
を含む、医薬上有用なキット。
【請求項１９】
妊娠可能年齢の雌性に連続２１から２７日間、ＰＲアンタゴニストから成る作用薬の有効量を含有する１日投与単位を送達し、続いて連続１から７日間、作用薬の有効量を前記被験者に送達しないことを含む、妊娠可能年齢の雌性における避妊の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
避妊薬としてのプロゲステロン受容体（ＰＲ）アンタゴニスト（ＲＵ−４８６又はミフェプリストン）の使用は１９８５年に初めて報告され、避妊薬としての他のＰＲアンタゴニストに関する研究はごくわずかしか報告されていない。過去１９年間にわたり、学術グループ及び非営利機関（例えば世界保健機構（ＷＨＯ）及び国立衛生研究所（ＮＩＨ））によって研究が為されてきた。より低用量のミフェプリストンが使用される傾向にあった。多くの異なるレジメンが試みられたが、ミフェプリストンの連続投与が排卵を阻害するために最も信頼し得るものであった。
【０００３】
ミフェプリストンの連続投与の効果は排卵率によって評価されてきた。低用量のミフェプリストン（２−１０ｍｇ）の連続投与は、２つの試験：Spitz IM, et al, Fert & Steril. 59 (5):971-975, (May 1993) and Ledger et al, Hu Reprod, 7(7):945-950 (August 1992) において各投与群当り約５名という少数の被験者に関して１治療周期にわたって排卵を妨げることが示された。１ｍｇの連続投与は、１つの試験では(Batista et al, Am J Obstet. Gynecol. 167(10): 60-65 (July 1992))１１名の被験者の排卵を妨げると思われたが、別の試験 では(Croxatto et al, Hum Reprod., 8(1 ):201-207 (February 1993))５名の被験者に関して排卵を妨げなかった。ミフェプリストンを１周期より長く連続的に投与した最初の試験では(Croxatto et al, Hum Reprod, 13(4):793-798 (April 1998))、２１名の女性のうち１４名が、毎日１ｍｇのミフェプリストンによる３ヶ月間の治療の間に少なくとも１回排卵があった。
【０００４】
排卵を阻害するためにミフェプリストンを連続的に投与した２番目の試験は、２つの臨床施設で２及び５ｍｇのミフェプリストンに関して実施された (Brown et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 87(1): 63-70 (January 2002))。エジンバラの施設では、４ヶ月間にわたる治療で、２及び５ｍｇでそれぞれ周期の９．６％及び５．２％で排卵が起こった。上海の臨床施設では、２及び５ｍｇでそれぞれ周期の２．５％及び１．２％で排卵が起こった。これらの低い排卵率は、プロゲスチン及びエストロゲンを含有するいくつかの低用量標準経口避妊薬（ＯＣ）に関して認められるものに比肩し得る。これらの標準ＯＣは２１日周期中投与され、その後７日間はプラセボが投与されるので、低い排卵率を有するＰＲアンタゴニストも、同様のレジメンで投与することができ、良好な避妊効果を提供することが期待される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
１周期以上投与するとき、ミフェプリストンの連続レジメンは無月経の発生率を上昇させる。上記で引用したBrown et al(2002)は、２及び５ｍｇのミフェプリストンで４ヶ月間治療した被験者において、無月経の発生率は、エジンバラの施設でそれぞれ６５％及び８８％、上海の施設では両方の用量で９０％であった。全ての被験者が、４ヶ月間の治療停止後３週間以内に月経出血を報告した。無月経のこの高い割合は、毎月月経出血があることを望む多くの女性にとって受け入れられない。
【０００６】
求められているのは、無月経を回避する避妊の方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様では、本発明は、連続２１から２７日間、唯一の作用薬としてＰＲアンタゴニストを送達し、続く１から７日間、作用薬の有効量が送達されないことを含む避妊レジメンを提供する。これらの１から７日間は、プラセボを投与し得る。一般に、第１期の完了後２−３日以内に（ＰＲアンタゴニストが送達されない期間内に）、月経が起こる。
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、本発明のレジメン及び化合物を投与するための医薬上有用なキットを提供する。
【０００９】
本発明の他の態様及び利点は、以下の本発明の詳細な説明から容易に明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１つの態様では、本発明は妊娠可能年齢の雌性における避妊の方法を提供する。この方法は、無月経を避けることを望む雌性のために特に有用である。この方法では、排卵を妨げるためにＰＲアンタゴニスト又はＰＲアンタゴニストの組合せを唯一の作用薬（すなわち避妊薬（anti-contraceptive））として一定期間連日送達する。
【００１１】
ＰＲアンタゴニストは、ＰＲ受容体に結合して、プロゲステロン物質の活性を阻害するいかなる化合物でもあり得る。この開示においては、抗プロゲステロン物質とプロゲステロン受容体アンタゴニストは同義語と理解される。
【００１２】
避妊及び本発明の避妊レジメンにおいて有用なＰＲアンタゴニストの例は、式Ｉ：
【化９】
2008505906.tif 000002
［式中、Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル又はＣ3−Ｃ6アルキニルであり；Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル又は置換アルキルの中から独立して選択される；又はＲ2とＲ3は、ひとまとまりとして環を形成し、共に−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−［式中、ｎは０（すなわち化学結合）、１、２又は３である］を含み；Ｒ4は、水素又はハロゲンであり；Ｒ5は、水素であり；Ｒ6は、水素又はハロゲンであり；Ｒ7は、水素、アルキル又はハロゲンであり；Ｒ8は、水素であり；Ｒ9は、水素、アルキル、置換アルキル又はＣＯＯＲAであり；及びＲAは、アルキル又は置換アルキルである］
の化合物、又は製薬上許容されるその塩、プロドラッグ又は互変異性体を含む。
【００１３】
１つの実施形態では、Ｒ1は、水素又はアルキルであり、及びＲ2とＲ3は、ひとまとまりとして環を形成し、共に−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−［式中、ｎは１又は２である］を含む。別の実施形態では、Ｒ2又はＲ3、又はその両方が、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。例えばＲ2又はＲ3のいずれか又は両方がエチルであり得る。別の例では、Ｒ2又はＲ3、又はその両方がメチルである。別の実施形態では、Ｒ9は、置換又は非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。例えばＲ9はメチル又はエチルであり得る。別の例では、Ｒ9は、フェニルで置換されたＣ1−Ｃ2である。さらに別の実施形態では、Ｒ9はＣＯＯＲAである。１つの例では、ＲAはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
別の実施形態では、構造がハロゲンを含む場合、ハロゲンはＦである。しかし、他のハロゲン、例えばＣｌ、Ｉ又はＢｒも選択し得る。１つの実施形態では、Ｒ6はＦである。別の実施形態では、Ｒ4はＦである。
【００１５】
さらなる実施形態では、Ｒ1及び／又はＲ9が置換アルキルである場合、アルキルは、ハロゲン、ニトリル又はベンゼン環で置換されている。１つの実施形態では、Ｒ1がシクロアルキルである場合、それはＣ3−Ｃ6アルキルである。
【００１６】
さらに別の実施形態では、ＰＲアンタゴニストは、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（４−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（７’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（７−フルオロ−２−オキソ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノ−５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート、メチル−[５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]アセテート、５−（１−エチル−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１−プロプ−２−イン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−[７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル]−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１−ベンジル−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（７−フルオロ−１−イソブチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（７−フルオロ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１−アリル−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１−シクロヘキシル−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１−シクロペンチル−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−��−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、又は製薬上許容されるその塩、互変異性体又はプロドラッグである。
【００１７】
式Ｉの化合物は、オキシインドールを置換ピロールとカップリングすることによって製造される。詳細には、これらの化合物は、(ａ)置換オキシインドールをアルキル化すること；（ｂ）（ａ）の生成物を臭素化すること；及び（ｂ）の生成物を置換ピロールとカップリングすること、によって製造できる。
【００１８】
望ましくは、式Ｉの化合物は、以下のスキームに従って市販の出発物質又は文献の手順を用いて調製できる出発物質から当業者によって容易に製造される。これらのスキームは、本発明の代表的化合物の製造を示す。これらの方法に関する変法又は当技術分野で公知の他の方法は、本明細書で提供する情報を考慮して当業者によって容易に使用され得る。
【化１０】
2008505906.tif 000003
【００１９】
スキーム１に従って、適切に置換されたオキシインドール（１）を適切な塩基（通常２又はそれ以上のモル当量）及びアルキル化剤で処理して、置換オキシインドール（２）を得る。適切な塩基の範囲は、アルキルリチウム塩基、カリウム第三級ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及び同様の塩基を含む。前記塩基はまた、添加剤と共に使用してもよい。一般に本発明の化合物は、塩化リチウムの存在下に無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でｎ−ブチルリチウムを塩基として使用して製造した。アルキル化剤は通常ハロゲン化アルキル（例えば臭化物又はヨウ化物）であるが、トリフレート、トシレート又はメシレートでもあり得る。１当量のアルキル化剤を使用する場合、生じるオキシインドールはモノ置換される。２当量であれば、オキシインドールはジ置換される。アルキル化剤が二官能性である場合（例えばアルキル鎖の両端にハロゲン化物又は他の脱離基）、スピロ環が生じる。
【００２０】
その後、オキシインドール（２）を臭素化して化合物（３）を得る。臭素化は、酢酸ナトリウムなどの添加剤で緩衝し得る溶媒、例えば塩化メチレン又は酢酸中の臭素で好都合に実施される。臭素化はまた、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はピリジニウムブロミドペルブロミド（pyridinium bromide per bromide）でも実施し得る。次に化合物（３）を、パラジウム触媒及び適切なカップリングパートナーの作用下で化合物（４）に変換する。カップリングパートナーは、ピロール（５）及びリチウムジイソプロピルアミド及びホウ酸トリアルキルからin situで形成し得るか、又はあらかじめ形成したボロン酸（６）であり得る。パラジウムのソースは通常テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であるか、又は別の適切なソース、例えばトリブチルホスフィンの存在下でのパラジウムジベンジリデンアセトンである（Fu, G. C. et al. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 4020、選択的触媒系については、Hartwig, J. F. et al. Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 5553も参照のこと）。塩基も反応に必要とされる；通常の選択は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム又は第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンである。溶媒の選択は、中でも特にＴＨＦ、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、エタノール、水及びトルエンを含む。カップリングパートナー及び試薬の反応性に依存して、反応は、溶媒の沸点まで実施しうるか、又は必要に応じて、実際にはマイクロ波照射下で加速し得る。
【００２１】
あるいは、化合物（１）から（３）は、その全体が参照して本明細書に組み込まれる、米国特許仮出願第６０／６７６，１４９号及び同第６０／６７６，３８１号に述べられている経路に従って製造できる。
【化１１】
2008505906.tif 000004
【００２２】
Ｒ9＝水素であるとき、代替的方法、スキーム２を使用し得る。すなわち臭化物（３）を上述した条件下に式（７）のピロールボロン酸と結合する。次に化合物（８）をニトリル（９）に変換し得る。これは、クロロスルホニルイソシアネートの作用とそれに続くＤＭＦでの処理によって最も好都合に達成されるが、他の方法も使用し得る。その後ｔ−ブチルカルボネート保護基を除去して、生成物（４）、Ｒ9＝水素を得る。
【００２３】
Ｒ1が置換アルキル基であるべきであるときは、化合物（４）を溶媒、例えばＴＨＦ又はＤＭＦ中の適切な塩基（例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は炭酸セシウム）で処理し、次に適切なアルキル化剤で処理する。アルキル化剤は通常、ハロゲン化アルキル又はスルホン酸アルキル（例えばトシレート、メシレート又はトリフレート）である。
【００２４】
本発明において有用なＰＲアンタゴニストの他の例は、ミフェプリストン、オナプリストン、リロプリストン(M. Bygdeman et al, Acta Obstet. Gynecol. Scand., Suppl. 1997, 164:75-7)、 アソプリスニル(D. Demanno et al, Steroids, 68(10-13): 1019-1032 (November 2003); K. Schwalisz et al, Semin Reprod Med (May 2004); 22(2): 113-9)、及びＣＤＢ−２９１４ (P. Stratton et al. Hu Reproduction, 15(5): 1092-1099 (May 2000))を含む。
【００２５】
１つの望ましい実施形態では、本発明のレジメン及びキットにおいて使用するＰＲアンタゴニストは、式：
【化１２】
2008505906.tif 000005
を有する、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル、又は製薬上許容されるその塩、エステル又は他のプロドラッグ形態である。この化合物及びそれを生産する方法は、参照して本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５６６，３５８号；同第６，５０９，３３４号；及び同第６，７１３，４７８号に述べられている。
【００２６】
別の望ましい実施形態では、ＰＲアンタゴニストは、式：
【化１３】
2008505906.tif 000006
を有する、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、又は製薬上許容されるその塩、エステル又は他のプロドラッグ形態である。
【００２７】
さらなる実施形態では、当業者は、式ＩＩ：
【化１４】
2008505906.tif 000007
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ＣＯＲA及びＮＲBＣＯＲAの中から選択される独立置換基である；
又はＲ1とＲ2は縮合して、
ａ）場合により置換された３から８員飽和スピロ環；
ｂ）１又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する、場合により置換された３から８員スピロ環；または
ｃ）Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択される１から３個のヘテロ原子を含む、場合により置換された３から８員ヘテロ環；
を形成し、ａ）、ｂ）及びｃ）のスピロ環は、場合によりフッ素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及び−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2の中から選択される１から４個の基で置換されており；
ＲAは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり；
ＲBは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ3−Ｃ6アルケニル、アルキニル、置換アルキニル又はＣＯＲCであり；
ＲCは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルキニル又は置換アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ6アミノアルキルであり；
Ｒ5は、ａ）及びｂ）：
ａ）以下に示す置換基Ｘ、Ｙ及びＺを含む置換ベンゼン環：
【化１５】
2008505906.tif 000008
［式中、
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3チオアルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、その骨格内に１から３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ環、ＣＯＲD、ＯＣＯＲD及びＮＲEＣＯＲDの中から選択され；
ＲDは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり；
ＲEは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｙ及びＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル及びＣ1−Ｃ3チオアルコキシの中から選択される独立置換基である]；又は
ｂ）その骨格内にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ6の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、及びＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル、ＣＯＲF及びＮＲGＣＯＲFから選択される１又は２個の独立置換基を含む、５又は６員環
の中から選択され；
ＲFは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、置換Ｃ1−Ｃ3アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アミノアルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アミノアルキルであり；
ＲGは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又は置換Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ3アルキルである］
のＰＲアンタゴニスト、又は製薬上許容されるその塩を使用することができる。
【００２８】
別の実施形態では、本発明において使用する化合物は、式中、
Ｒ1＝Ｒ2で、ＣＨ3である；又は
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1とＲ2が縮合して６員スピロ環を形成することによって構築される飽和スピロ環であり；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ3、置換ＣＨ3又はＣＯＲCであり；
ＲCは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ5は、以下に示す置換基Ｘ及びＹを含むジ置換ベンゼン環：
【化１６】
2008505906.tif 000009
［式中、
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、メトキシ、ＮＯ2及び２−チアゾールの中から選択され；
Ｙは、Ｈ又はＦである]
であるか、又はＲ5は、構造：
【化１７】
2008505906.tif 000010
［式中、
Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｘ’は、ＵがＮＲ6であるとき、Ｘ’はＣＮではないことを条件として、ハロゲン、ＣＮ又はＮＯ2であり；
Ｙ’は、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルである］
を有する５員環である、式Ｉ、及び製薬上許容される塩によって特徴付けられる。
【００２９】
さらなる実施形態では、米国特許第６，５０９，３３４号；同第６，５６６，３５８号；及び同第６，７１３，４７８号の１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン化合物は本発明において有用である。
【００３０】
本発明における使用のための他の適切な化合物は、例えば米国特許第６，３９１，９０７号の１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン化合物、米国特許第６，４１７，２１４号の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール化合物、米国特許第６，３８０，２３５号に述べられているベンズイミダゾロン及びその類似体、米国特許第６，３３９，０９８号の２，１−ベンズイソチアゾリン２，２−ジオキシド、米国特許第６，３０６，８５１号及び同第６，４４１，０１９号に述べられているシクロカルバメート及びシクロアミド、米国特許第６，３６９，０５６号に述べられている環状尿素及び環状アミド誘導体、及び米国特許第６，３５８，９４８号に述べられているキナゾリノン及びベンズオキサジン誘導体を含む。本発明における使用のためのさらなる適切な化合物は、例えばＯＲＧ−３１７１０、  ＯＲＧ−３１３７６、ＯＲＧ−３３８３２、ＯＲＧ−３３２４５、ＯＲＧ−３３６２８、ＯＲＧ−３１８０６、ＲＵ−２９９２、ＲＵ−１４７９、ＲＵ−２５０５６、ＲＵ−４９２９５；ミフェプリストン／ＲＵ−４８６；ＲＵ−４６５５６；ＣＤＢ−４１２４；Ｊ−９５６；アソプリスニル／Ｊ−８６７；Ｊ−９００；ＲＷＪ−２６８１９；ＬＧ１１２７；ＬＧ１２０７５３；ＬＧ１２０８３０；ＬＧ１４４７；ＬＧ１２１０４６；ＣＤＢ−２９１４；ＣＧＰ−１９９８４Ａ；ＲＴＩ−３０２１−０１２；ＲＷＪ−２５３３３；ＺＫ−１１２９９３；ＺＫ−１３６７９６；ＺＫ−１１４０４３；オナプリストン／ＺＫ−２８２９９；リロプリストン／ＺＫ−９８７３４；ＺＫ−２３０２１１；ＺＫ−１３６７９８；  及びＺＫ−１３７３１６を含む。
【００３１】
他の適切なＰＲアンタゴニストの例は、米国特許第６，３９１，９０７号；同第６，６０８，０８６号；同第６，４１７，２１４号；同第６，３８０，２３５号；同第６，３３９，０９８号；同第６，３０６，８５１号；同第６，３６９，０５６号；及び同第６，３５８，９４８号に見出し得る。
【００３２】
「アルキル」という用語は、本明細書では、１から８個の炭素原子、望ましくは１−６個の炭素原子（すなわちＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6）を有する直鎖及び分枝鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指すために使用される；「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合及び２−８個の炭素原子、望ましくは２−６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を含むことが意図されている；「アルキニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合及び２−８個の炭素原子、望ましくは２−６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を含むことが意図されている。
【００３３】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」及び「置換アルキニル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、ヘテロ環、置換アリール、置換ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はアリールチオを含む群から選択される１から３個の置換基を有する上述したアルキル、アルケニル及びアルキニルを指す。これらの置換基は、結合が安定な化学成分を構成することを条件として、アルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれの炭素にも結合し得る。
【００３４】
本明細書で使用する「アシル」という用語は、カルボニル置換基、すなわちＣ（Ｏ）（Ｒ）基［式中、Ｒは、限定を伴わずに、アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む直鎖又は分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基である］を指す。望ましくは、Ｒ基は１から約８個の炭素原子、より望ましくは１から約６個の炭素原子を有する。「置換アシル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＮＯ2を含む１又はそれ以上の基で置換されているアシル基を指す。
【００３５】
「アリール」という用語は、本明細書では、単環又は、縮合又は連結された環の少なくとも一部が共役芳香族系を形成するように共に縮合又は連結された多芳香環であり得る芳香族系を指すために使用される。アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル及びフェナントリルを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はアリールチオの中から選択される１から４個の置換基を有する上記で定義したアリールを指す。
【００３７】
「ヘテロ環」という用語は、本明細書では、飽和、部分不飽和又は不飽和であり、及び炭素原子とＮ、Ｏ及びＳ原子の中から選択される１から４個のヘテロ原子から成る、安定な４−７員単環又は安定なヘテロ多環を表わすために使用される。Ｎ及びＳ原子は酸化されていてもよい。ヘテロ環はまた、上記で定義したヘテロ環のいずれかがアリール環に縮合しているいかなる多環も包含する。ヘテロ環は、生じる構造が化学的に安定であることを条件として、いずれのヘテロ原子又は炭素原子においても結合し得る。そのようなヘテロ環基は、限定を伴わずに、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド及びイソキノリニルを含む。
【００３８】
「置換ヘテロ環」という用語は、本明細書では、限定を伴わずに、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はアリールチオの中から選択される１から４個の置換基を有する上記で定義したヘテロ環を表わすために使用される。
【００３９】
本明細書で使用する「アリールチオ」という用語は、結合点が硫黄原子であるＳ（アリール）基を指し、前記アリール基は場合により置換されていてもよい。「アルコキシ」という用語は、本明細書では、Ｒがアルキル又は置換アルキルであるＯＲ基を指すために使用される。「アリールオキシ」という用語は、本明細書では、Ｒがアリール又は置換アリールであるＯＲ基を指すために使用される。「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書では、Ｒがアルキル又は置換アルキルであるＲＣＯ基を指すために使用される。「アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書では、Ｒがアルキル又は置換アルキルであるＣＯＯＲ基を指すために使用される。「アミノアルキル」という用語は、１から８個の炭素原子を含む、アルキル又は置換アルキル基が同じか又は異なっていてもよく、結合点が窒素原子上にある、第二級及び第三級アミンの両方を指す。「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩを指す。
【００４０】
本発明の化合物は、１又はそれ以上の不斉中心を含むことができ、それゆえ光学異性体及びジアステレオマーを生じ得る。立体化学を考慮せずに示すが、化合物は、光学異性体及びジアステレオマー；ラセミ及び分割された鏡像異性的に純粋なＲ及びＳ立体異性体；Ｒ及びＳ立体異性体の他の混合物；及びそれらの製薬上許容される塩を包含し得る。
【００４１】
本発明の化合物はまた、導かれる構造の生物活性によって特徴付けられる、本明細書で提供する構造の互変異性体を包含し得る。さらに、本発明の化合物は、製薬上又は生理的に許容される酸又は塩基から誘導される塩の形態で使用することができる。
【００４２】
製薬上許容される塩は、有機及び無機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、及び同様の公知の許容される酸から形成され得る。塩はまた、無機塩基、望ましくはアルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム又はカリウム、及び有機塩基、例えばアンモニウム、モノ−、ジ−及びトリメチルアンモニウム、モノ−、ジ−及びトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−及びトリプロピルアンモニウム（イソ及びノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−及びトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウム等から形成され得る。
【００４３】
生理的に許容されるアルカリ塩及びアルカリ土類金属塩は、限定を伴わずに、エステルの形態のナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩、及びカルバメートを含み得る。そのような形態で送達されたとき、インビボで活性成分に変換する、他の従来の「プロドラッグ」形態も使用できる。
【００４４】
これらの塩、並びに本発明の他の化合物は、そのような形態で投与されたとき、インビボで活性成分に変換する、エステル、カルバメートの形態及び他の従来の「プロドラッグ」形態であり得る。現在の好ましい実施形態では、前記プロドラッグはエステルである。例えばB. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)参照。
【００４５】
本明細書で論じる化合物はまた、本発明の化合物が細胞又は患者によってプロセシングされることによって形成される独自の生成物である「代謝産物」も包含する。望ましくは、代謝産物はインビボで形成される。
【００４６】
本発明の方法は、月経周期の長さに対応する期間、すなわち２３から３５日間の範囲で、平均２８日間、実施する。それ故、本発明の方法は、妊娠可能年齢の雌性に連続１８から２８日間にわたってＰＲアンタゴニストから成る作用薬の有効量を含有する１日投与単位を送達し、続いて連続１から７日間、有効量の作用薬を前記被験者に送達しないことを含む。
【００４７】
ＰＲアンタゴニストの「有効量」という用語は、避妊を妨げる用量である。理論に縛られることなく、これは主として排卵を妨げることによって達成される。ＰＲアンタゴニストの「非有効量（no effective amount）」という用語は、有効量のＰＲアンタゴニストの送達に続く１から７日間を指すために使用される。この期間中、望ましくは、ＰＲアンタゴニストは動物に全く送達されない。しかし、送達経路に依存して、持続放出製剤が「漏出しやすい」場合があり、この期間中、避妊には有効でない低用量のＰＲアンタゴニストを送達し続けることがある。「非有効量」という語句は、ＰＲアンタゴニストが全く送達されないことを包含する。
【００４８】
本発明によれば、雌性は、望ましくはヒトである。しかし、本明細書で使用するとき、雌性は非ヒト哺乳動物、例えばウシ又は家畜（livestock）、ウマ、ブタ、家畜（domestic animals）等を含み得る。
【００４９】
１つの態様では、本発明の方法は、連続２８日間、作用薬を含有する１日投与単位を送達することを含む。その実施形態では、レジメンは、連続２１から２７日間にわたって妊娠可能年齢の雌性にＰＲアンタゴニストを送達し、続いて連続１から７日間、前記被験者に有効量の作用薬を送達しない又は作用薬を全く送達しないことから成る。場合により、被験者に有効量の作用薬を送達しない１から７日間は、製薬上許容されるプラセボの１日投与単位の１から７日間の第２期の送達を含み得る。あるいは、この「プラセボ期間」中、プラセボを全く投与しない。
【００５０】
１つの実施形態では、本発明の方法は、連続２１日間、唯一の作用薬としてＰＲアンタゴニストを送達し、続く７日間、有効量の作用薬を送達しないことを含む。場合により、これらの７日間は、第２期の７日間の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの１日投与単位を送達することができる。
【００５１】
別の実施形態では、本発明の方法は、連続２３日間、唯一の作用薬としてＰＲアンタゴニストを送達し、続く５日間、有効量の作用薬を送達しないことを含む。場合により、これらの５日間は、第２期の５日間の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの１日投与単位を送達することができる。
【００５２】
さらなる実施形態では、本発明の方法は、連続２５日間、唯一の作用薬としてＰＲアンタゴニストを送達し、続く３日間、有効量の作用薬を送達しないことを含む。場合により、これらの３日間は、第２期の３日間の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの１日投与単位を送達することができる。
【００５３】
さらに別の実施形態では、本発明の方法は、連続２７日間、唯一の作用薬としてＰＲアンタゴニストを送達し、続く１日は有効量の作用薬を送達しないことを含む。場合により、第２期の１日分の経口的に及び製薬上許容されるプラセボの１日投与単位を投与することができる。
【００５４】
本発明はまた、製剤及びレジメンにおける、唯一の有効成分として１又はそれ以上のＰＲアンタゴニスト化合物を含有する医薬組成物の使用を含む。ＰＲアンタゴニスト化合物は、製薬上許容される担体又は賦形剤と共に製剤される。
【００５５】
適切には、本発明において使用するＰＲアンタゴニストは、例えば、特に経皮パッチ、外用クリーム又はゲル、膣リングを含む何らかの適切な送達装置による、例えば経皮、粘膜（鼻内、口腔、膣）、又は経口、非経口等を含む何らかの適切な経路による送達のために製剤される。
【００５６】
本発明の化合物を上記用途に使用するとき、それらは、１又はそれ以上の製薬上許容される担体又は賦形剤、例えば溶媒、希釈剤等と組み合わせ得る。経口送達用に製剤するとき、ＰＲアンタゴニスト化合物は、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルタブ、分散性粉末、顆粒、又は例えば約０．０５から５％の懸濁化剤を含む懸濁液、例えば約１０から５０％の糖を含むシロップ、及び例えば約２０から５０％のエタノールを含むエリキシル等の形態であり得る。非経口送達用に製剤するとき、組成物は、等張性媒質中に約０．０５から５％の懸濁化剤を含む無菌注射用溶液又は懸濁液の形態で送達され得る。そのような医薬製剤は、例えば担体と組み合わせて約２５から約９０％の有効成分、より普通には約５−６０重量％の有効成分を含み得る。
【００５７】
使用する有効成分の有効用量は、使用する特定化合物、投与様式及び治療する状態の重症度に依存して異なり得る。しかし、一般には、本発明の化合物を約０．５から約５００ｍｇ／ｋｇ動物体重、約１から約４００ｍｇ／ｋｇ、約５から約３００ｍｇ／ｋｇ、約１０から約２５０ｍｇ／ｋｇ、約５０から約２００ｍｇ／ｋｇ、又は約１００から１５０ｍｇ／ｋｇの１日用量で、望ましくは毎日又は持続放出形態で投与するとき、満足し得る結果が得られる。
【００５８】
大部分の大型哺乳動物に関しては、総１日用量は約１から２００ｍｇ、好ましくは約２から８０ｍｇである。内用に適する投与形態は、製薬上許容される担体と密接に混合して、動物体重につき約０．５から約５００ｍｇ、約１から約４００ｍｇ、約５から約３００ｍｇ、約１０から約２５０ｍｇ、約５０から約２００ｍｇ、又は約１００から１５０ｍｇの活性化合物を含有する。この用量レジメンは、最適な治療効果を与えるように調整し得る。例えばいくつかの分割用量を毎日投与し得るか、又は治療状況の緊急性に応じて用量を比例的に低減し得る。
【００５９】
これらの活性化合物（１又はそれ以上のＰＲアンタゴニスト）は経口的に投与し得る。有効成分の性質及び所望する特定の投与形態に応じて適宜に、固体担体はデンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロース及びカオリンを含み、一方液体担体は滅菌水、非イオン性界面活性剤、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油又は食用油、例えばトウモロコシ、落花生及びゴマ油を含む。医薬組成物の製造において慣例的に使用されるアジュバント、例えば着香料、着色料、防腐剤、及び抗酸化剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡも好都合に含まれ得る。
【００６０】
製造及び投与の容易さの見地から好ましい医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤及び硬カプセル又は液体充填カプセルである。化合物の経口投与が好ましい。
【００６１】
これらの活性化合物はまた、膣リングによっても投与し得る。適切には、膣リングの使用は２８日周期に調節される。１つの実施形態では、リングを膣に挿入すると、リングは３週間その位置にとどまる。４週目に膣リングを除去し、月経が起こる。その次の週に新しいリングを挿入し、さらに３週間、次の期間まで装着する。別の実施形態では、膣リングを週に１回挿入し、連続３週間リングを交換する。その後、リングなしで１週間経過した後、新しいリングを挿入して新しいレジメンを開始する。さらに別の実施形態では、膣リングをより長い期間又はより短い期間挿入する。
【００６２】
膣リングでの使用に関して、ＰＲアンタゴニスト化合物は、膣リングによる送達について先に記述されている避妊化合物に関して述べられているのと同様の方法で製剤される。例えば米国特許第５，９７２，３７２号；同第６，１２６，９５８号；及び同第６，１２５，８５０号参照。
【００６３】
場合により、ＰＲアンタゴニスト組成物は、持続放出製剤での非経口送達用に製剤し、例えば１ヶ月に１回又は３ヶ月ごとに１回、注射によって投与することができる。
【００６４】
本発明の別の態様では、抗プロゲスチン化合物は、適切な経路による、クリーム又はゲルによる送達用に製剤される。適切には、そのような経路のための担体は当業者に公知である。
【００６５】
本発明のさらに別の態様では、ＰＲアンタゴニスト化合物は経皮パッチによって送達される。適切には、パッチの使用は２８日周期に調節される。１つの実施形態では、パッチは適切な接着剤によって皮膚に適用され、１週間その位置にとどまり、合計３週間にわたって週に１回交換される。４週目にはパッチを適用せず、月経が起こる。その次の週に新しいパッチを適用して装着し、新しいレジメンを開始する。さらに別の実施形態では、パッチはより長い期間又はより短い期間、適用位置にとどまる。
【００６６】
本発明はまた、本明細書で述べるレジメンにおける使用のために設計された医薬製剤のキット又は包装を含む。適切には、キットは本明細書で述べる１又はそれ以上のＰＲアンタゴニスト化合物を含む。
【００６７】
１つの実施形態では、ＰＲアンタゴニストは、ミフェプリストン、オナプリストン、リロプリストン、アソプリスニル、ＣＤＢ−２９１４、及び上記に示す式Ｉ及びＩＩの中から選択される。別の実施形態では、ＰＲアンタゴニストは、米国特許第６，３９１，９０７号；同第６，６０８，０８６号；同第６，４１７，２１４号；同第６，３８０，２３５号；同第６，３３９，０９８号；同第６，３０６，８５１号；同第６，３６９，０５６号；及び同第６，３５８，９４８号に述べられているものの中から選択される。
【００６８】
さらなる実施形態では、ＰＲアンタゴニストは、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリルである。
【００６９】
別の実施形態では、ＰＲアンタゴニストは、５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルである。
【００７０】
ＰＲアンタゴニストは、本発明のキットにおける使用のために、所望の送達媒体及び経路用に製剤される点で有利である。例えばＰＲアンタゴニストは、上記で詳述したような、経口送達、非経口送達、膣リング、経皮送達又は粘膜送達用に製剤することができる。
【００７１】
１つの実施形態では、本発明のキットは、２８日周期にわたる連日経口投与、望ましくは１日１回の経口投与用に設計され、２８日周期の各々の日に単一経口製剤又は経口製剤の組合せを服用することを指示するように構成される。望ましくは、各々のキットは、規定された各々の日に服用される経口錠剤を含む；望ましくは１個の経口錠剤は、指示される組み合わせ１日用量の各々を含む。例えば本発明のキットは、有効量の作用薬の２１から２７日分の１日投与単位及び、場合により、プラセボの１から７日分の１日投与単位及び、例えば使用のための指示書を含む、他の適切な構成要素を含み得る。
【００７２】
本発明のキットは、好ましくは服用すべき順序に配置された毎日の用量単位を含むパック（例えばブリスターパック）である。
【００７３】
別の実施形態では、本発明のキットは、２８日周期にわたる膣リングによる週に１回又は月に１回投与用に設計される。適切には、そのようなキットは、月に１回周期のために必要な膣リングの各々、すなわち１から３個及び、例えば使用のための指示書を含む、他の適切な構成要素のための個別包装を含む。
【００７４】
別の実施形態では、本発明のキットは、２８日周期にわたる経皮パッチによる週に１回又は月に１回投与用に設計される。適切には、そのようなキットは、月に１回周期のために必要なパッチの各々、すなわち１から３個及び、例えば使用のための指示書を含む、他の適切な構成要素のための個別包装を含む。
【００７５】
さらに別の実施形態では、本発明のキットは、ＰＲアンタゴニストの非経口送達用に設計される。そのようなキットは、典型的には在宅での送達用に設計され、注射針、注射器及び他の適切な包装及び使用のための指示書を含み得る。
【００７６】
さらに別の実施形態では、本発明のキットは、ゲル又はクリーム製剤のＰＲアンタゴニスト化合物を含む。場合により、キットは、適切な包装、例えばチューブ又は他の容器、塗布器、及び／又は使用のための指示書を含み得る。
【００７７】
本明細書で述べるレジメン及びキットの各々では、レジメンにおける各々の医薬的に活性な成分の１日用量は、それが投与される各特定期の間固定されたままであることが好ましい。また、上述した１日投与単位は上述した順序で投与されるべきであり、第１期、続いて場合により第２期の順で投与されるべきであることは了解される。各レジメンのコンプライアンスを促進するのを助けるために、キットが、周期の最後の数日間のための上述したプラセボを含むことも好ましい。各々の包装又はキットが、２８日周期の各々の日についての表示、例えばラベル貼付したブリスター包装、ダイアル式配薬器、又は当技術分野で公知の他の包装を有する、製薬上許容される包装を含む。
【００７８】
これらの投与レジメンは、最適な治療効果を提供するように調整し得る。例えば各々の成分のいくつかの分割用量を毎日投与し得るか、又は治療状況の緊急性に応じて用量を比例的に増加又は低減し得る。本明細書での説明において、１日投与単位についての言及は、考慮される周期の各々の日の経過期間を通じて投与される分割単位も含み得る。
【００７９】
以下の実施例は単なる説明であり、本発明への限定を意図しない。
（実施例）
【実施例１】
【００８０】
５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．２，６−ジフルオロニトロベンゼン
氷酢酸（５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロアニリン（１１．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）を、８０℃で氷酢酸（２５０ｍＬ）中の過ホウ酸ナトリウム四水和物（６５ｇ、４２２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に緩やかに添加した。温度を１時間８０−９０℃に保持した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで２回抽出して、併合（combined）有機層を重炭酸ナトリウム希釈溶液で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＴＨＦ、９：１）によって精製し、生成物をヘキサンで洗って、２，６−ジフルオロニトロベンゼン（７．０ｇ）を得、それを、さらなる検査を行わずに使用した。
【００８１】
Ｂ．２−（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ−５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロニトロベンゼン（５．０ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．４１ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びジメチルマロネート（３．６ｍＬ、３１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、２４時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を希塩酸水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９５／５）からの結晶化によって２−（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（４．６ｇ、５４％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ11Ｈ10ＦＮＯ6についての算定、２７１．０４９２；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２７２．０５７６。
【００８２】
Ｃ．（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸
６Ｎ  塩酸（６Ｎ、２００ｍＬ）２００ｍＬ中の２−（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（１２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を還流下で４時間加熱した。混合物を冷却し、水２５０ｍＬで希釈して、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９５／５）からの結晶化によって（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（７．６ｇ、５４％）を得、それを、さらなる検査を行わずに使用した。
【００８３】
Ｄ．７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（９．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、５０ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）で２４時間、１０％活性炭担持パラジウム（１．３ｇ）で水素化した。セライト（登録商標）試薬を通してのろ過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。次に混合物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を添加して、混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。固体をヘキサン／酢酸エチル（９５／５）で粉砕して、７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６ｇ、８３％）を得た。ＨＲＭＳ：Ｃ8Ｈ6ＦＮＯについての算定、１５１．０４３３；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、１５２．０５１５。
【００８４】
Ｅ．７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７．３ｇ、４８ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（６．６７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。次に溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を１５分間かけて緩やかに添加した。−７８℃で２０分後、ヨウ化メチル（６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を放置して室温に温めた。２４時間後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル  ９／１、次に８／２）によって７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４．１ｇ、４８％）を得た：ＨＲＭＳ：Ｃ10Ｈ10ＦＮＯについての算定、１７９．０８３１；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、１８０．０８３１。
【００８５】
Ｆ．５−ブロモ−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４．１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）に溶解した。臭素（１．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２４時間攪拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、粗生成物をヘキサンで粉砕して、５−ブロモ−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４．８４ｇ、８２％）を得た：ＨＲＭＳ：Ｃ10Ｈ9ＢｒＦＮＯについての算定、２５６．９８５２；検出（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］-）、２５５．９７８１。
【００８６】
Ｇ．５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５−ブロモ−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．１６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−シアノ−２−ピロールボロン酸（５．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．８３ｇ、６６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3モノクロロホルム付加物（５１６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、窒素下で２００ｍＬ丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、窒素で５分間パージした。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を窒素でさらに５分間パージした。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中１０重量％）（２．９７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を注射器によって添加し、混合物を２５℃で５時間強く攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２５０ｍＬで希釈し、シリカゲルプラグを通してろ過して、ＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで洗浄し、濃縮して、粗褐色／黒色半固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン）による精製によって表題化合物（４．５ｇ、８０％）をオフホワイト色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏについての算定、２８３．１１２１；検出（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］-）、２８２．１０３４。
【００８７】
分析ＨＰＬＣ：主（Major）＝２１０−３７０ｎｍで９８．９％、ウインドウ＝２８６ｎｍ（最大吸収）で９９．２％、保持時間＝８．７分、８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８装置、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。
【実施例２】
【００８８】
５−（４−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．２−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
ＤＭＦ中の２，３−ジフルオロニトロベンゼン（９ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びジメチルマロネート（６．８８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、２４時間攪拌した。混合物を冷却し、希塩酸で中和して、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（９５／５）から再結晶化し、ろ過して、２−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（６．６ｇ、４３％）を得た。
【００８９】
Ｂ．（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）酢酸
２−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（６．５ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）を６Ｎ 塩酸２００ｍＬ中で２４時間再還流した。吸引ろ過によって固体を収集し、乾燥して、表題化合物３．３ｇを５４％収率で得た。
【００９０】
Ｃ．４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）酢酸（３．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、５０ｐｓｉで２４時間、活性炭担持パラジウム（１０％、０．５ｇ）で水素化した。セライト（登録商標）試薬を通してのろ過によって触媒を除去し、メタノールで洗って、その後併合有機物を蒸発させた。次に反応混合物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸５０ｍｇを添加して、混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。固体をヘキサン／酢酸エチル（９５／５）で粉砕して、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１．７ｇを６７％収率で得た：ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝１５２．０５１５。
【００９１】
Ｄ．４−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３．４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。次に溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて緩やかに添加した。ヨウ化メチル（３．０８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を放置して室温に温めた。２４時間後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル  ９／１、次に８／２）によって４−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．０ｇ、２５％）を得た。
【００９２】
Ｅ．５−ブロモ−４−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
４−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）に溶解した。臭素（０．３８６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２４時間攪拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出して、併合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をヘキサンで粉砕して、５−ブロモ−４−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．２５ｇ、８７％）を得た：ＨＲＭＳ［Ｍ−Ｈ］-、２５５．９７８１。
【００９３】
Ｆ．５−（４−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５−ブロモ−４−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．２５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）に溶解し、１５分間攪拌した。Ｎ−メチル−５−シアノピロールボロン酸（２．０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、次に水（２０ｍＬ）を添加して、混合物を還流下で加熱した（２４時間）。その後混合物を水に注ぎ入れ、希塩酸で中和して、酢酸エチルで抽出した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー；ＳｉＯ2、ヘキサン／ＴＨＦ  ９／１、次に７／３によって５−（４−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．０６０ｇ、５％）を得た：ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏについての算定、２８３．１１２１；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２８４．１１２１。
【００９４】
分析ＨＰＬＣ：保持時間＝８．８分、純度＝２１０−３００ｎｍで１００％及び２７４ｎｍで１００％（最大吸収）、８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８装置、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。
【実施例３】
【００９５】
５−（７’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．７’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
７−フルオロオキシインドール（１．２８ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．８９９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８０ｍＬに懸濁し、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（８．５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、混合物を２０分間攪拌して、その後ジブロモエタン（０．７３ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に温め、１６時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応を停止し、エーテルで希釈した。有機物を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％アセトン／ヘキサン）によって７’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン０．５４ｇ（３６％）を白色固体として得た：ＨＲＭＳ：Ｃ10Ｈ8ＦＮＯについての算定、１７７．０５９０；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、１７８．０６５９。
【００９６】
分析ＨＰＬＣ：保持時間＝６．６分、２１０−３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８装置、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、４０Ｃ  ８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μＬ注入。
【００９７】
Ｂ．５’−ブロモ−７’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
７’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．５４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬに溶解し、酢酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、次いで臭素（０．１７３ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、その後エーテルで希釈して、Ｎａ2Ｓ3Ｏ3、重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％アセトン／ヘキサン）によって精製して、５’−ブロモ−７’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．６４ｇ、８２％）を白色固体として得た。
【００９８】
分析ＨＰＬＣ：保持時間＝８．４分、２１０−３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８装置、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、４０Ｃ  ８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μＬ注入。
【００９９】
Ｃ．５−（７’−フルオロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５’−ブロモ−７’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（０．６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−シアノ−２−ピロールボロン酸（０．６３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．４４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3モノクロロホルム付加物（６０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、その後窒素でパージした。ＴＨＦ（５．５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素でさらに５分間パージした。トリ−ｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中１０重量％）（０．３４２ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を注射器によって添加し、混合物を２５℃で２．５時間強く攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、シリカゲルプラグを通してろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％アセトン／ヘキサン）による精製によって表題化合物（０．５３ｇ、８３％）を白色固体として得た。融点２２８−２３１℃。
【０１００】
分析ＨＰＬＣ：保持時間＝８．６分、２１０−３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８装置、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、４０℃  ８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μＬ注入。
【実施例４】
【０１０１】
５−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
７−フルオロオキシインドール（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１．０６ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍＬに懸濁し、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、混合物を２０分間攪拌した。ヨードメタン（１．２４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌して、その後２５℃に温め、１６時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機物を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／ヘキサン）によって表題化合物０．１２ｇ（７％）を白色固体として得た。
【０１０２】
ＨＲＭＳ：Ｃ11Ｈ12ＦＮＯについての算定、１９３．０９０３；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、１９４．０９７６。
【０１０３】
Ｂ．５−ブロモ−７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬに溶解し、酢酸ナトリウム（４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、次いで臭素（０．０２９ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、その後シリカゲルカラムに直接負荷した。カラムをＣＨ2Ｃｌ2２５０ｍＬ及び５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2２５０ｍＬで溶出して、表題化合物（１１６ｍｇ）を白色固体として得た（８２％）。
【０１０４】
ＨＲＭＳ：Ｃ11Ｈ11ＢｒＦＮＯについての算定、２７１．０００８；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２７２．００８８；
分析ＨＰＬＣ：保持時間＝９．４分、２１０−３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８装置、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、４０℃  ８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μＬ注入。
【０１０５】
Ｃ．５−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５−ブロモ−７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−シアノ−２−ピロールボロン酸（９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＫＦ（６９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍＬに懸濁した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3モノクロロホルム付加物（３．１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3）2（４．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で６時間強く攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、シリカゲルプラグを通してろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％アセトン／ヘキサン）による精製によって表題化合物（３０ｍｇ、２８％）を黄褐色固体として得た。
【０１０６】
ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏについての算定、２９７．１２７７；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２９８．１３６６；
分析ＨＰＬＣ：保持時間＝９．４分、２１０−３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８装置、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、４０℃  ８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μＬ注入。
【実施例５】
【０１０７】
５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
バイアルに５−ブロモ−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロールボロン酸（１．１２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．６７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3モノクロロホルム付加物（５４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を負荷し、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で５分間パージした。Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3（ヘキサン中１０重量％溶液、０．３７０ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を注射器によって添加し、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルプラグを通してろ過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2５００ｍＬ、次に１００％ＣＨ2Ｃｌ2５００ｍＬ、次に５％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2５００ｍＬ）による精製によって表題化合物（１．０６ｇ、８８％）を無色結晶として得た。
【０１０８】
ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ3＋Ｈについての算定、３４５．１６１４５；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３４５．１６２９。
分析ＨＰＬＣ：保持時間＝１０．０分、２１０−３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８装置、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、４０Ｃ  ８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μＬ注入。
【０１０９】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にクロロスルホニルイソシアネート（０．２８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌し、次にＤＭＦ（０．２１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をさらに１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって表題化合物０．２３ｇ（２１％）を白色固体として得た。
【０１１０】
ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ20ＦＮ3Ｏ3＋Ｈについての算定、３７０．１５６７０；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３７０．１５５４。
分析ＨＰＬＣ：保持時間＝９．５分、２１０−３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８装置、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、４０℃  ８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μＬ注入。
【０１１１】
Ｃ．５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド１０ｍＬに溶解し、この溶液を１８０℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％アセトン／ヘキサン）によって表題化合物０．１２１ｇ（９１％）を白色固体として得た。
【０１１２】
ＨＲＭＳ：Ｃ15Ｈ12ＦＮ3Ｏ＋Ｈについての算定、２７０．１０４２６；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２７０．１０５３。
分析ＨＰＬＣ：保持時間＝８．７分、２１０−３７０ｎｍ、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８装置、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、４０Ｃ  ８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）１０分間、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μＬ注入。
【実施例６】
【０１１３】
５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルのアルキル化のための一般手順
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。この時間後に、適切なアルキル化剤（ヨウ化アルキル又は臭化アルキル）（０．５ｍｍｏｌ）を注射器によって添加した。生じた混合物を一晩攪拌し、その後蒸発させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）による精製に供した。
【０１１４】
化合物を高解像能質量分析及びＨＰＬＣによって特性決定した。使用したＨＰＬＣ条件は次の通りであった：Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、流速１．２ｍＬ／分、移動相組成８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）；検出：２１０−３７０ｎｍ。
【０１１５】
以下の化合物をこの手順によって製造した：
Ａ．メチル−[５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル]アセテート
得られた量：０．０８７ｇ
アルキル化剤：ブロモ酢酸メチル（０．０４７ｍＬ）
分析ＨＰＬＣ純度：９９．７％
分析ＨＰＬＣ保持時間：９．２分
ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ18ＦＮ3Ｏ3＋Ｈについての算定、３５６．１４０５０；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３５６．１４２。
【０１１６】
Ｂ．５−（１−エチル−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
得られた量：０．０７２３ｇ
アルキル化剤：ヨウ化エチル（０．０４０ｍＬ）
分析ＨＰＬＣ純度：９９．９％
分析ＨＰＬＣ保持時間：９．８分
ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ18ＦＮ3Ｏ＋Ｈについての算定、３１２．１５０６７；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３１２．１５２４；（δ＝６ｐｐｍ）。
【０１１７】
Ｃ．５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１−プロプ−２−イン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
得られた量：０．０５０ｇ
アルキル化剤：臭化プロパルギル（０．０４５ｍＬ）
分析ＨＰＬＣ純度：９５．９％
分析ＨＰＬＣ保持時間：９．５分
ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ16ＦＮ3Ｏ＋Ｈについての算定、３２２．１３５０２；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３２２．１３５。
【０１１８】
Ｄ．５−[７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル]−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
得られた量：０．０４１ｇ
アルキル化剤：臭化フェネチル（０．０６７ｍＬ）
分析ＨＰＬＣ純度：１００％
分析ＨＰＬＣ保持時間：１０．８分
ＨＲＭＳ：Ｃ24Ｈ22ＦＮ3Ｏ＋Ｈについての算定、３８８．１８１９７；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３８８．１８０６。
【０１１９】
Ｅ．５−（１−ベンジル−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
得られた量：０．０７６６ｇ
アルキル化剤：臭化ベンジル（０．０５９ｍＬ）
分析ＨＰＬＣ純度：１００％
分析ＨＰＬＣ保持時間：１０．５分
ＨＲＭＳ：Ｃ23Ｈ20ＦＮ3Ｏ＋Ｈについての算定、３７４．１６６３２；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３７４．１６８５；（δ＝６ｐｐｍ）。
【０１２０】
Ｆ．５−（７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
得られた量：０．０７０ｇ
アルキル化剤：ヨードプロパン（０．０４９ｍＬ）
分析ＨＰＬＣ純度：１００％
分析ＨＰＬＣ保持時間：１０．３分
ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ20ＦＮ3Ｏ＋Ｈについての算定、３２６．１６６３２；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３２６．１６５２。
【０１２１】
Ｇ．５−（７−フルオロ−１−イソブチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
得られた量：０．０６６２ｇ
アルキル化剤：２−メチルヨードプロパン（０．０６０ｍＬ）
分析ＨＰＬＣ純度：１００％
分析ＨＰＬＣ保持時間：１０．６分
ＨＲＭＳ：Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ＋Ｈについての算定、３４０．１８１９７；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３４０．１８３８。
【０１２２】
Ｈ．５−（７−フルオロ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
得られた量：０．０５５ｇ
アルキル化剤：ヨウ化イソプロピル（０．０４９ｍＬ）
分析ＨＰＬＣ純度：９８．８％
分析ＨＰＬＣ保持時間：１０．３分
ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ20ＦＮ3Ｏ＋Ｈについての算定、３２６．１６６３２；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３２６．１６６１。
【０１２３】
Ｉ．５−（１−アリル−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
得られた量：０．０７７ｇ
アルキル化剤：ヨウ化アリル（０．０４５ｍＬ）
分析ＨＰＬＣ純度：９９．６％
分析ＨＰＬＣ保持時間：９．９分
ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ18ＦＮ3Ｏ＋Ｈについての算定、３２４．１５０６７；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３２４．１５１２。
【０１２４】
Ｊ．５−（１−シクロヘキシル−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
得られた量：０．００３７ｇ
アルキル化剤：ヨウ化シクロヘキシル（０．０６４ｍＬ）
分析ＨＰＬＣ純度：９４．３％
分析ＨＰＬＣ保持時間：１１．２分
ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ24ＦＮ3Ｏ＋Ｈについての算定、３６６．１９７６２；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３６６．１９７８。
【０１２５】
Ｋ．５−（１−シクロペンチル−７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
得られた量：０．０３４ｇ
アルキル化剤：ヨウ化シクロペンチル（０．０５７ｍＬ）
分析ＨＰＬＣ純度：１００％
分析ＨＰＬＣ保持時間：１０．９分
ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ22ＦＮ3Ｏ＋Ｈについての算定、３５２．１８１９７；検出（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、３５２．１８４；（δ＝６ｐｐｍ）。
【実施例７】
【０１２６】
ＰＲアンタゴニストを用いる周期レジメン
２１日レジメンでの表１の各化合物の３つの用量、次いで７日間のプラセボ丸薬、及び比較物質（Ｍｉｒｃｅｔｔｅの製品名で米国において市販されている、配合ステロイドＯＣデソゲストレル（ＤＳＧ）１５０μｇ／２０μｇエチニルエストラジオールを２１日間、次いで２日間のプラセボ丸剤、次に５日間のＥＥ１０μｇ）から成る第２相無作為化二重盲検多施設用量設定試験を計画する。
【表１】
2008505906.tif 000011
【０１２７】
各施設当り約１６名の被験者で、約２０施設が参加する。
【０１２８】
試験は２部から成る。試験の第１部（１−８４日目）は、周期調節、副作用及び代謝データを評価すると共に、表２の化合物が卵巣抑制を生じさせる能力を評価する。第２部（８５−１６８日目）は、周期調節、副作用及び代謝データを収集するために被験者の追跡を継続する。各々の被験者は、被験者のスクリーニング期間の長さに依存して、９ヶ月間まで参加する。８回の周期を観察する。最初の周期を排卵の基線観察とする。６回の処置周期の後に、排卵の回復を評価するための１回の処置後観察周期を実施する。試験者は、約９ヶ月間被験者を試験に登録する。
【０１２９】
被験者は、無作為化時に１８歳以上３６歳未満の健常女性とする。被験者は、流産後及び非母乳栄養（nonbreastfeeding）の分娩後被験者を除く、処置前観察周期への登録に先立つ３ヶ月間、規則正しい（２４−３２日間）自然発生月経周期を有していなければならない。全ての被験者に関して処置前観察周期は、試験前スクリーニングの完了後の次の自然発生月経の１日目（第１回来院）に始まる。
【０１３０】
処置前観察周期は対照周期である；いかなる試験物質も投与しない。各々の被験者は、月経出血の第１日目に試験物質を開始する（第１被験者パックのみ）。各々の被験者パックは、表２の化合物又はステロイド配合ＯＣ比較物質を含む。被験者は、６周期の間、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリルを１日１回２１日間（１日目から２１日目まで）、続いてプラセボ丸剤を７日間（２２日目から２８日目まで）、経口的に服用する。ステロイド配合ＯＣ比較物質、ＤＳＧ１５０μｇに割り当てられた被験者は、６周期の間、試験物質を１日１回２１日間（１日目から２１日目まで）、続いてプラセボ丸剤を２日間（２２日目から２３日目まで）、続いてＥＥ１０μｇを５日間（２４日目から２８日目まで）経口的に服用する。また、試験物質を投与せず、排卵の回復を評価する処置後周期も存在する。
【０１３１】
各々の被験者は以下の１つを摂取するように無作為に割り当てられる：
群 処置
Ａ      表２の化合物１０ｍｇを２１日間、続いてプラセボ丸剤を７日間
Ｂ      表２の化合物２０ｍｇを２１日間、続いてプラセボ丸剤を７日間
Ｃ      表２の化合物３０ｍｇを２１日間、続いてプラセボ丸剤を７日間
Ｄ      デソゲストレル１５０μｇを２１日間、続いてプラセボ丸剤を２日間、続いて          ＥＥ１０μｇを５日間。
【０１３２】
各々の被験者は、月経出血の第１日目に試験物質を開始する（第１被験者パックのみ）。被験者は、１日１回２８日間、毎日ほぼ同じ時間に試験物質を経口的に服用する。その後の全ての被験者パックは、前の丸剤パックの２８日目の翌日に開始する。被験者は、処置周期の間中断することなく毎日試験物質を服用する。
【０１３３】
本発明のレジメンを摂取する１又はそれ以上の処置群Ａ、Ｂ及びＣは有効な避妊、排卵の阻害を経験し、全ての群で処置の各々の月の第４週に月経が起こると予想される。
【実施例８】
【０１３４】
３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリルＰＲアンタゴニスト化合物を使用する周期レジメン
２１日レジメンでの３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリルの３つの用量、次いで７日間のプラセボ丸薬、及び比較物質（Ｍｉｒｃｅｔｔｅの製品名で米国において市販されている、配合ステロイドＯＣデソゲストレル（ＤＳＧ）１５０μｇ／２０μｇエチニルエストラジオールを２１日間、次いで２日間のプラセボ丸剤、次に５日間のＥＥ１０μｇ）から成る第２相無作為化二重盲検多施設用量設定試験を計画する。
【０１３５】
各施設当り約１６名の被験者で、約２０施設が参加する。
【０１３６】
試験は２部から成る。試験の第１部（１−８４日目）は、周期調節、副作用及び代謝データを評価すると共に、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリルが卵巣抑制を生じさせる能力を評価する。第２部（８５−１６８日目）は、周期調節、副作用及び代謝データを収集するために被験者の追跡を継続する。各々の被験者は、被験者のスクリーニング期間の長さに依存して、９ヶ月間まで参加する。８回の周期を観察する。最初の周期を排卵の基線観察とする。６回の処置周期の後に、排卵の回復を評価するための１回の処置後観察周期を実施する。試験者は、約９ヶ月間被験者を試験に登録する。
【０１３７】
被験者は、無作為化時に１８歳以上３６歳未満の健常女性とする。被験者は、流産後及び非母乳栄養の分娩後被験者を除く、処置前観察周期への登録に先立つ３ヶ月間、規則正しい（２４−３２日間）自然発生月経周期を有していなければならない。全ての被験者に関して処置前観察周期は、試験前スクリーニングの完了後の次の自然発生月経の１日目（第１回来院）に始まる。
【０１３８】
処置前観察周期は対照周期である；いかなる試験物質も投与しない。各々の被験者は、月経出血の第１日目に試験物質を開始する（第１被験者パックのみ）。各々の被験者パックは、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル又はステロイド配合ＯＣ比較物質を含む。被験者は、６周期の間、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリルを１日１回２１日間（１日目から２１日目まで）、続いてプラセボ丸剤を７日間（２２日目から２８日目まで）、経口的に服用する。ステロイド配合ＯＣ比較物質、ＤＳＧ１５０μｇに割り当てられた被験者は、６周期の間、試験物質を１日１回２１日間（１日目から２１日目まで）、続いてプラセボ丸剤を２日間（２２日目から２３日目まで）、続いてＥＥ１０μｇを５日間（２４日目から２８日目まで）経口的に服用する。また、試験物質を投与せず、排卵の回復を評価する処置後周期も存在する。
【０１３９】
各々の被験者は以下の１つを摂取するように無作為に割り当てられる：
群 処置
Ａ   ３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−      ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル１０ｍｇを２１      日間、続いてプラセボ丸剤を７日間
Ｂ   ３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−      ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル２０ｍｇを２１      日間、続いてプラセボ丸剤を７日間
Ｃ   ３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−      ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル３０ｍｇを２１      日間、続いてプラセボ丸剤を７日間
Ｄ   デソゲストレル１５０μｇを２１日間、続いてプラセボ丸剤を２日間、続いてＥ      Ｅ１０μｇを５日間。
【０１４０】
各々の被験者は、月経出血の第１日目に試験物質を開始する（第１被験者パックのみ）。被験者は、１日１回２８日間、毎日ほぼ同じ時間に試験物質を経口的に服用する。その後の全ての被験者パックは、前の丸剤パックの２８日目の翌日に開始する。被験者は、処置周期の間中断することなく毎日試験物質を服用する。
【０１４１】
本発明のレジメンを摂取する１又はそれ以上の処置群Ａ、Ｂ及びＣは有効な避妊、排卵の阻害を経験し、全ての群で処置の各々の月の第４週に月経が起こると予想される。
【実施例９】
【０１４２】
本発明のキット
２８ブリスター容器を有するブリスターパックは、ボール紙、板紙、箔又はプラスチックの裏打ちで作製し、適切なカバーに封入する。ブリスター容器は、各々が３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル１０ｍｇの１日用量を提供する一続きの２１個の丸剤、続いてプラセボ丸剤の１日用量の７日分（又は７個の空のブリスター）を収納するように準備する。各々のブリスター容器は、好都合には、例えば有効成分を含有する２１個の１日投与単位の最初の１個から始まって７個の空のブリスターまで又は作用薬を含有しない７個の１日投与単位まで、番号を付すか又はさもなければ印を付けてもよい。
【０１４３】
本明細書において引用する全ての公表文献及び配列表は、参照して本明細書に組み込まれる。特定の実施形態を参照して本発明を説明したが、本発明の趣旨から逸脱することなく変更を実施し得ることは認識される。そのような変更は添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図している。
【国際調査報告】
2008505906.tif 000020
2008505906.tif 000021
2008505906.tif 000022