(57)【要約】【課題】ビタミンＡ等の脂溶成分を液体組成物に配合するにあたり、透明性が高く、角膜や結膜、鼻粘膜、口腔咽喉等の粘膜へのビタミンＡの吸着を高め、その効果がより発揮される液体組成物、また乳化温度を低く抑えることができる液体組成物の製造方法を提供する。【解決手段】（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）非イオン界面活性剤、（Ｃ）ビタミンＡ以外の抗酸化性脂溶成分及び（Ｄ）多価アルコールを溶解した油相を水相に添加し、乳化温度０〜５０℃で撹拌し乳化して得られ、（Ａ）〜（Ｄ）成分を含有し、（Ｄ）／（（Ａ）＋（Ｃ））で表される配合質量比が０．７〜４、かつ（Ｂ）成分配合量が０．０５〜０．１５Ｗ／Ｖ％である液体組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）非イオン界面活性剤、（Ｃ）ビタミンＡ以外の抗酸化性脂溶成分、及び（Ｄ）多価アルコールを溶解した油相を水相に添加し、乳化温度０〜５０℃で撹拌し乳化して得られ、（Ａ）〜（Ｄ）成分を含有し、（Ｄ）／（（Ａ）＋（Ｃ））で表される配合質量比が０．７〜４、かつ（Ｂ）成分配合量が０．０５〜０．１５Ｗ／Ｖ％である液体組成物。
【請求項２】
（Ｄ）成分の配合量が、０．０５〜０．４Ｗ／Ｖ％である請求項１記載の液体組成物。
【請求項３】
（Ｂ）成分が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項１又は２記載の液体組成物。
【請求項４】
（Ｃ）成分が、ビタミンＥ及び／又はジブチルヒドロキシトルエンである請求項１〜３のいずれか１項記載の液体組成物。
【請求項５】
（Ｄ）成分が、プロピレングリコール及び／又はグリセリンである請求項１〜４のいずれか１項記載の液体組成物。
【請求項６】
眼科用組成物である請求項１〜５のいずれか１項記載の液体組成物。
【請求項７】
（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）非イオン界面活性剤、（Ｃ）ビタミンＡ以外の抗酸化性脂溶成分、及び（Ｄ）多価アルコールを含有し、（Ｄ）／（（Ａ）＋（Ｃ））で表される配合質量比が０．７〜４、かつ（Ｂ）成分配合量が０．０５〜０．１５Ｗ／Ｖ％である液体組成物の製造方法であって、上記（Ａ）〜（Ｄ）成分を溶解した油相を水相に添加し、乳化温度０〜５０℃で撹拌し乳化することを特徴とする液体組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＡを含有する液体組成物及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＡの乳化のためには界面活性剤が必要である。界面活性剤を少なくすることで、ビタミンＡの疎水界面への吸着性を向上させる技術が提案されている（特許文献１，２）。しかしながら、単に界面活性剤を少なくするだけでは、外観の透過率が悪くなり、外観安定性のさらなる向上が求められていた。また、ビタミンＡ等の有効成分の安定性のために、さらに乳化温度を低くすることが求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第５０８４９６７号公報
【特許文献２】国際公開第２０１３／１８３７７８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ビタミンＡ等の脂溶成分を液体組成物に配合するにあたり、透明性が高く、角膜や結膜、鼻粘膜、口腔咽喉等の粘膜へのビタミンＡの吸着を高め、その効果がより発揮される液体組成物、また乳化温度を低く抑えることができる液体組成物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、乳化時に、非イオン界面活性剤と共に多価アルコールを併用することにより、透明性の高い液体組成物が得られ、非イオン界面活性剤を減量でき、粘膜へのビタミンＡの吸着性を向上させることを知見した。さらに、従来は乳化時に７５〜９０℃まで加温し、製造後冷却する必要があったが、その必要もなく製造プロセスを簡略化することができ、エネルギー的にも有利となることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００６】
従って、本発明は下記液体組成物及びその製造方法を提供する。
[１]．（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）非イオン界面活性剤、（Ｃ）ビタミンＡ以外の抗酸化性脂溶成分及び（Ｄ）多価アルコールを溶解した油相を水相に添加し、乳化温度０〜５０℃で撹拌し乳化して得られ、（Ａ）〜（Ｄ）成分を含有し、（Ｄ）／（（Ａ）＋（Ｃ））で表される配合質量比が０．７〜４、かつ（Ｂ）成分配合量が０．０５〜０．１５Ｗ／Ｖ％である液体組成物。
[２]．（Ｄ）成分の配合量が、０．０５〜０．４Ｗ／Ｖ％である[１]記載の液体組成物。
[３]．（Ｂ）成分が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である[１]又は[２]記載の液体組成物。
[４]．（Ｃ）成分が、ビタミンＥ及び／又はジブチルヒドロキシトルエンである[１]〜[３]のいずれかに記載の液体組成物。
[５]．（Ｄ）成分が、プロピレングリコール及び／又はグリセリンである[１]〜[４]のいずれかに記載の液体組成物。
[６]．眼科用組成物である[１]〜[５]のいずれかに記載の液体組成物。
[７]．（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）非イオン界面活性剤、（Ｃ）ビタミンＡ以外の抗酸化性脂溶成分、及び（Ｄ）多価アルコールを含有し、（Ｄ）／（（Ａ）＋（Ｃ））で表される配合質量比が０．７〜４、かつ（Ｂ）成分配合量が０．０５〜０．１５Ｗ／Ｖ％である液体組成物の製造方法であって、上記（Ａ）〜（Ｄ）成分を溶解した油相を水相に添加し、乳化温度０〜５０℃で撹拌し乳化することを特徴とする液体組成物の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、透明性が高く、角膜や結膜、鼻粘膜、口腔咽喉等の粘膜へのビタミンＡの吸着を高め、その効果がより発揮される、ビタミンＡを含有する液体組成物、また乳化温度を低く抑えることができる液体組成物の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の液体組成物は、（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）非イオン界面活性剤、（Ｃ）ビタミンＡ以外の抗酸化性脂溶成分及び（Ｄ）多価アルコールを溶解した油相を水相に添加し、乳化温度０〜５０℃で撹拌し乳化して得られ、（Ａ）〜（Ｄ）成分を含有し、（Ｄ）／（（Ａ）＋（Ｃ））で表される配合質量比が０．７〜４、かつ（Ｂ）成分配合量が０．０５〜０．１５Ｗ／Ｖ％である液体組成物である。
【０００９】
（Ａ）ビタミンＡ
ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万〜１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７４万Ｉ．Ｕ．）等が挙げられる。
【００１０】
（Ｃ）（Ａ）成分以外の抗酸化性脂溶成分
（Ｃ）成分としては特に限定されないが、以下のようなものが含まれ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１１】
ビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＫ類等の脂溶性ビタミン及びその誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどの脂溶性抗酸化剤、エラグ酸が挙げられる。
【００１２】
ビタミンＥ類としては、例えば、酢酸トコフェロール（酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ））、コハク酸トコフェロール及びこれらの誘導体等が挙げられる。ビタミンＤ類としては、例えば、コレカルシフェロール、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール及びこれらの誘導体等が挙げられる。ビタミンＫ類としては、フィチルメナジオン及びその誘導体等が挙げられる。（Ｃ）成分としては、ビタミンＥ及び／又はジブチルヒドロキシトルエンが好ましい。
【００１３】
（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計配合量は、液体組成物全量に対し（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の総量として０．０５〜０．１Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、０．０８〜０．１Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましい。（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計配合量を０．０５Ｗ／Ｖ％以上とすることで、粘膜へのビタミンＡの吸着をより高めることができ、ビタミンＡの効果をより発揮することができる。また、０．１Ｗ／Ｖ％以下とすることで、より透明性を得ることができる。
【００１４】
（Ｂ）非イオン界面活性剤
（Ｂ）成分としては特に限定されないが、以下のようなものが含まれ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の糖アルコール脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のエーテル型又はエステル型の界面活性剤、ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド類等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましく、ポリオキシエチレン（ＥＯ）付加モル数が６０のポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油が好ましい。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油に、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体を併用してもよい。
【００１５】
（Ｂ）成分の配合量は、液体組成物全量に対し０．０５〜０．１５Ｗ／Ｖ％であり、０．０６〜０．０８Ｗ／Ｖ％が好ましい。（Ｂ）成分の配合量が０．０５Ｗ／Ｖ％未満だと、液体組成物の透明性が不十分であり、０．１５Ｗ／Ｖ％を超えると、粘膜へのビタミンＡの吸着性が不十分となる。
【００１６】
（Ｂ）／（（Ａ）＋（Ｃ））で表される配合質量比は、０．７０〜２．０が好ましく、０．７５〜１．０がより好ましい。この比率を上記範囲とすることで、液体組成物の透明性及び粘膜へのビタミンＡの吸着性がより向上する。
【００１７】
（Ｄ）多価アルコール
（Ｄ）成分としては特に限定されないが、以下のようなものが含まれ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。プロピレングリコール、グリセリン、エリスリトール、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。中でも、プロピレングリコール、グリセリンが好ましい。グリセリンについては、（Ａ）〜（Ｄ）成分を溶解した油相を調製する際、水で希釈して６０〜９０質量％、好ましくは７０〜８０質量％の濃度として添加して使用することが好ましい。
【００１８】
（Ｄ）成分の配合量は、液体組成物全量に対し０．０５〜０．４Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１５〜０．２７Ｗ／Ｖ％がより好ましい。（Ｄ）成分の配合量を０．０５Ｗ／Ｖ％以上とすることで、液体組成物の透明性がより向上し、０．４Ｗ／Ｖ％以下とすることで、粘膜へのビタミンＡの吸着性がより向上する。
【００１９】
（Ｄ）／（（Ａ）＋（Ｃ））で表される配合質量比は、０．７〜４であり、０．８〜３がより好ましく、２〜３がさらに好ましい。この比率が０．７未満だと液体組成物の透明性が不十分であり、４を超えると、粘膜へのビタミンＡの吸着性が不十分となる。さらに、この比率が４を超えると脂溶成分（（Ａ）成分、（Ｃ）成分））、（Ｂ）非イオン界面活性剤、（Ｃ）多価アルコール混合物が相分離しやすく、均質な乳化物を得る上で望ましくない。
【００２０】
［任意成分］
本発明の液体組成物には、前記成分の他、粘膜用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、下記に示す各種薬物、各種添加剤等が挙げられ、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの成分としては、緩衝剤、粘稠剤、糖類、防腐剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、保湿剤、薬物等が挙げられる。これらは、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。
【００２１】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）、トロメタモール、各種アミノ酸類（イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等）等が挙げられる。中でも、低刺激、かつ組成物の防腐効果の点から、トロメタモールが好ましい。さらに、ホウ酸、ホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られる。緩衝剤の含有量は、粘膜用組成物全量に対して０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５Ｗ／Ｖ％である。
【００２２】
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸、カラギーナン、ゼラチン等が挙げられる。粘稠剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％である。
【００２３】
糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらはＤ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもよい。糖類の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００５〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％である。
【００２４】
ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。本発明の粘膜用組成物のｐＨ（２０℃）は、４．０〜９．０が好ましく、より好ましくは５．０〜８．０であり、さらに好ましくは６．０〜８．０である。なお、本発明において、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。ｐＨ調整剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。
【００２５】
防腐剤は本発明の効果を損なわない範囲で配合することもできるが、本発明の粘膜用組成物は、刺激の点から防腐剤を含有しない防腐剤フリーとすることもできる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化ポリドロニウム、塩酸ポリヘキサニド等が挙げられる。防腐剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜２Ｗ／Ｖ％である。防腐剤無配合にした場合の防腐力は、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びトロメタモールから１種以上、好適には２種以上組み合わせ配合するとよい。また、ユニットドーズ容器、フィルター付容器にした場合にも、防腐剤無配合とすることができる。
【００２６】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。等張化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。
【００２７】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。安定化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。
【００２８】
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、シネオール等が挙げられる。清涼化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、化合物の総量として、０．０００１〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５〜０．５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００７〜０．３Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。
【００２９】
薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン（例えば、活性型ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12等）、アミノ酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、抗アレルギー剤（例えば、クロモグリク酸、フマル酸ケトチフェン、トラニラスト等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、散瞳剤（例えば、塩酸シクロペントラート、トロピカミド等）、白内障治療剤（例えば、ピレノキシン、グルタチオン等）を適宜配合することができる。
【００３０】
これらの成分の含有量は、製剤の種類、薬物の種類等に応じて適宜選択され、各種成分の含有量は当該技術分野で既知である。例えば、眼科用組成物とする場合、眼科用組成物全量に対して０．０００１〜３０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％の範囲から適宜選択できる。より具体的には、各成分の眼科用組成物全量に対する含有量は、以下の通りである。
【００３１】
充血除去剤であれば、例えば、０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００５〜０．３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％である。
消炎・収斂剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
抗ヒスタミン剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
水溶性ビタミンであれば、例えば、０．０００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％である。
アミノ酸であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。
サルファ剤、殺菌剤であれば、例えば、０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％である。
抗アレルギー剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
局所麻酔剤、散瞳剤、白内障治療剤であれば、例えば、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５〜１Ｗ／Ｖ％である。
【００３２】
水相の溶媒としては水を用いる。水としては、精製水、滅菌水等を用いることができ、水相に合わせて適宜選定されるが、組成物全量に対する含有量は全量を１００とできればよく（残部）、９０〜９９．９９９Ｗ／Ｖ％が好ましく、９５〜９９．９９５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
【００３３】
本発明の液体組成物は、角膜や結膜、鼻粘膜、口腔咽喉等の粘膜に適用する粘膜用組成物として好適である。具体的には、眼科用組成物、より具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等の眼科用組成物、点鼻剤、点鼻スプレー剤、口腔・咽喉疾患用剤等の口腔スプレー剤、咽喉スプレー剤等が挙げられる。特に眼科用組成物としてより好適である。
【００３４】
[製造方法]
本発明の液体組成物の製造方法は、上記（Ａ）〜（Ｄ）成分を溶解した油相を水相に添加し、乳化温度０〜５０℃で撹拌し乳化する方法が挙げられる。本発明において、（Ｄ）多価アルコールを乳化後ではなく、乳化前の混合物に添加して、乳化時に、非イオン界面活性剤と共に多価アルコールを併用することにより、液体組成物の透明性がより向上する。
【００３５】
以下、より好適な製造方法を説明する。上記（Ａ）〜（Ｄ）成分を混合する。この場合、（Ｄ）成分としてグリセリンを用いる場合は、予め精製水で希釈し、７０〜８０質量％溶液としたものを用いることが好ましい。この混合物を５０℃以上、好適には６０〜９０℃で溶解させる。溶解後に、溶解混合物を２０〜４０℃、好適には２０〜３５℃まで冷却し、透明又は半透明の１液相（油相小物）を得る。この油相小物を、０〜５０℃、好適には１０〜３５℃の水相に、水相を撹拌しながら添加することで乳化を行う。本発明における乳化温度は油相小物添加前の水相の温度である。乳化温度は、水相が凍っておらず、乳化に支障がなければよく、５０℃を超えると、油相を十分に乳化できず、外観透明性が低下するおそれがある。総水相量の８割程度の量の水相に対して、油相小物を添加することが好ましい。
【００３６】
撹拌時間は、５〜６０分が好ましく、５〜３０分がより好ましく、５〜１５分がさらに好ましい。撹拌時間が短すぎると、水相中で、投入した油相を均一に分散できないおそれがあり、撹拌時間が長すぎると、ビタミンＡが分解するおそれがある。撹拌装置としては、マグネティックスターラー、スリーワンモーター等が挙げられ、回転数は回転子の種類によるが、泡立たない程度に設定することが好ましい。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」はＷ／Ｖ％、比率は質量比を示す。
【００３８】
［実施例１〜１４]
脂溶成分（（Ａ）ビタミンＡ及び（Ｃ）ビタミンＡ以外の抗酸化性脂溶成分）、（Ｂ）非イオン界面活性剤、及び（Ｄ）多価アルコールを乳化前に混合し、５０℃以上に加温・溶解した後、２５℃まで冷却し、透明の１液相（油相小物）を得た後、実施例１〜７、１０〜１４については２５℃、実施例８については１０℃、実施例９については５０℃の水相中に撹拌しながら添加することで（撹拌時間５〜１０分）乳化を行い、表１，２に示す組成の液体組成物を得た。
【００３９】
［比較例１，２，４〜７］
実施例（水相２５℃（乳化温度））に準じて調製を行った。なお、比較例１，２，４は製造方法で記載した「油相小物」の段階で分離があり、均一性が得られないため製造できなかった。
【００４０】
［比較例３］
脂溶成分（（Ａ）ビタミンＡ及び（Ｃ）ビタミンＡ以外の抗酸化性脂溶成分）及び（Ｂ）非イオン界面活性剤を乳化前に混合し、５０℃以上に加温・溶解した後、２５℃まで冷却すると固化するため、５０℃のまま２５℃の水相中に撹拌しながら添加した（撹拌時間５〜１０分）。
【００４１】
［比較例８］
脂溶成分（（Ａ）ビタミンＡ及び（Ｃ）ビタミンＡ以外の抗酸化性脂溶成分）及び（Ｂ）非イオン界面活性剤を乳化前に混合し、５０℃以上に加温・溶解した後、２５℃まで冷却すると固化するため、５０℃のまま２５℃の水相中に撹拌しながら添加し、その後（Ｄ）多価アルコールを撹拌しながら添加した（撹拌時間５〜１０分）。
【００４２】
得られた組成物について、下記評価を行った。
[外観の透過度]
製造直後の液体組成物について、下記方法で透過率（％）を測定した。
日立分光光度計Ｕ−３３１０を用いて、波長６００ｎｍにおける透過率（％）を測定した。透過率に基づき下記評価基準で透過度を示す。
［透過度の判定基準］
４：透過率が８０％以上
３：透過率が７０％以上８０％未満
２：透過率が６０％以上７０％未満
１：透過率が６０％未満もしくは分離（＊油滴浮き・乳化不均一）
＊油滴浮き：１ｍｍ以上の視認できる粒子が存在
３以上を合格とする。
【００４３】
［ビタミンＡ吸着率（％）］
（ｉ）Ｃ８シリカゲルを水洗し、表面の汚れを除去し、乾燥した。
（ｉｉ）Ｃ８シリカゲル０．２ｇをサンプル１０ｍＬ中に分散させ、１０分間撹拌した。
（ｉｉｉ）シリカゲルとサンプルをろ別し、ろ液中のビタミンＡ量と吸着させる前のサンプルのビタミンＡ量をＵＶ分光法により測定した。
（ｉｖ）得られたビタミンＡ量を比較し、ビタミンＡの吸着率（％）を算出した。
＊Ｃ８シリカゲル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製  ＳＥＰＲＡＴＭバルク充てん剤  Ｃ８  （粒子径５０μｍ、細孔径６５Å）
＜吸光度測定条件＞
装置：株式会社島津製作所  ＭｕｌｔｉＳｐｅｃ−１５００
測定波長：３３０ｎｍ
測定温度：室温
吸着率（％）を下記判定基準で示す。
［判定基準］
３：吸着率が７０％以上
２：吸着率が６０％以上７０％未満
１：吸着率が６０％未満
２以上を合格とする。
【００４４】
【表１】
2015224189.tif 000002
【００４５】
【表２】
2015224189.tif 000003
【００４６】
【表３】
2015224189.tif 000004
【００４７】
【表４】
2015224189.tif 000005