(57)【要約】  本発明は、少なくとも1種の送達剤化合物と、ペプチドYY(PYY)およびPYYアゴニストの少なくとも1種とを含む組成物(例えば薬剤組成物)を提供する。本組成物は治療上有効量のペプチドYYまたはPYYアゴニストと送達剤化合物とを含むことが好ましい。本発明の組成物は、PYY、PYYアゴニスト、またはこれらの混合物の送達を容易にし、送達剤化合物を用いない投与と比べてその生物学的利用能を増大させる。PYYおよびPYYアゴニストは、食物摂取の低減を含む、栄養利用能を低減させるための薬剤としての活性を有する。
2008505973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)少なくとも１種のペプチドYY、ペプチドYYアゴニスト、またはそれらの混合物と、
(b)次式：
【化１】
2008505973.tif 000010
〔式中、
Arは、フェニルまたはナフチルであり；
Arは、1個または複数個の-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C4ハロアルコキシで任意に置換されており；
R7は、C4〜C20アルキル、C4〜C20アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1〜C10アルキル)フェニル、(C1〜C10アルケニル)フェニル、(C1〜C10アルキル)ナフチル、(C1〜C10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1〜C10アルキル)、フェニル(C1〜C10アルケニル)、ナフチル(C1〜C10アルキル)、またはナフチル(C1〜C10アルケニル)から選択され；
R8は、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシから選択され；
R7は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、-OH、-SH、-CO2R9、またはその任意の組合せで任意に置換されており；
R9は、水素、C1〜C4アルキル、またはC2〜C4アルケニルであり；かつ、
R7は、酸素、窒素、硫黄、またはその任意の組合せによって任意に介在されている〕
の送達剤またはその塩と
を含む、口腔内投与のための投与単位形態。  
【請求項２】
(a) 少なくとも１種のペプチドYY、ペプチドYYアゴニスト、またはそれらの混合物と、
(b)次式：
【化２】
2008505973.tif 000011
〔式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10、または-N+R9R10R11(R12)-であり；
R5は、H、-OH、-NO2、ハロゲン、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、アミド、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、カルバメート、カーボネート、尿素、または-C(O)R18であり；
R5は、ハロゲン、-OH、-SH、または-COOHで任意に置換されており；
R5は、O、N、S、または-C(O)-によって任意に介在されており；
R6は、C1〜C12アルキレン、C2〜C12アルケニレン、またはアリーレンであり；
R6は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、-OH、-SH、ハロゲン、-NH2、または-CO2R8で任意に置換されており；
R6は、OまたはNによって任意に介在されており；
R7は、結合かまたはアリーレンであり；
R7は、-OH、ハロゲン、-C(O)CH3、-NR10R11、または-N+R10R11R12(R13)-で任意に置換されており；
R8は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、または-NH2であり；
R9、R10、R11およびR12は、独立に、H、またはC1〜C10アルキルであり；
R13は、ハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり；かつ、
R14、R15およびR16は、独立して、H、C1〜C10アルキル、-COOHで置換されたC1〜C10アルキル、C2〜C12アルケニル、-COOHで置換されたC2〜C12アルケニル、または-C(O)R17であり；
R17は、-OH、C1〜C10アルキル、またはC2〜C12アルケニルであり；かつ、
R18は、H、C1〜C6アルキル、-OH、-NR14R15、またはN+R14R15R16(R13) -である〕
の送達剤またはその塩と
を含む、口腔内投与のための投与単位形態。
【請求項３】
(a) 少なくとも１種のペプチドYY、ペプチドYYアゴニスト、またはそれらの混合物と、
(b)次式：
【化３】
2008505973.tif 000012
〔式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立して、H、-CN、-OH、-OCH3、またはハロゲンであり、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1個は-CNであり；かつ、
R6は、C1〜C12の直鎖または分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル(アリーレン)またはアリール(アルキレン)である〕
の送達剤またはその塩と
を含む、口腔内投与のための投与単位形態。  
【請求項４】
前記送達剤が、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)カプリル酸のモノナトリウム塩、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2,6-ジヒドロキシベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-ブロモベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-クロロベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-ヨードベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-メチルベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-フルオロベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(3-ヒドロキシフェノキシ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(4-ヒドロキシフェノキシ)オクタン酸のモノナトリウム塩、6-(2-シアノフェノキシ)ヘキサン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシフェノキシ)オクチル-ジエタノールアミンのモノナトリウム塩、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸の二ナトリウム塩、8-(4-ヒドロキシフェノキシ) オクタン酸の二ナトリウム塩、8-(4-ヒドロキシフェノキシ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイルアミノ)オクタン酸の二ナトリウム塩、および8-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイルアミノ)オクタン酸の二ナトリウム塩からなる群から選択される、請求項1の投与単位形態。
【請求項５】
前記送達剤が、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)カプリル酸または薬剤として許容できるその塩である、請求項1の投与単位形態。
【請求項６】
前記送達剤が、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸または薬剤として許容できるその塩である、請求項1の投与単位形態。
【請求項７】
前記ペプチドYYアゴニストが、PYYの機能ドメイン、PYYの活性フラグメント、PYYの誘導体、PYYのフラグメント、またはPYYの類似体から選択される、請求項1の投与単位形態。
【請求項８】
前記ペプチドYYアゴニストがPYY[3〜36]である、請求項1の投与単位形態。
【請求項９】
(A)請求項1の投与単位形態と、
(B)(a)賦形剤、
(b)希釈剤、
(c)崩壊剤、
(d)滑沢剤、
(e)可塑剤、
(f)着色剤、
(g)投与賦形剤、または
(h)これらの任意の組合せと
を含む投与単位形態。
【請求項１０】
前記投与単位形態が、錠剤、カプセル剤、微粒子剤、散剤、サッシェ剤、または液剤の形態である、請求項9の投与単位形態。
【請求項１１】
前記投与賦形剤が水、水性プロピレングリコール、リン酸緩衝液、1,2-プロパンジオール、エタノール、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される液体である、請求項9の投与単位形態。
【請求項１２】
請求項1の前記投与単位形態を口腔内投与する工程を含む、ペプチドYYまたはペプチドYYアゴニストの有効量をそれを必要とする患者に投与するための方法。
【請求項１３】
前記ペプチドYYアゴニストがPYY[3〜36]であり、前記送達剤がN-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)カプリル酸もしくはN-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸または薬剤として許容できるその塩である、請求項12の方法。
【請求項１４】
請求項1の前記投与単位形態の有効量を患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者の肥満を治療する方法。
【請求項１５】
請求項1の前記投与単位形態の有効量を動物に投与する工程を含む、それを必要とする患者の栄養利用能を低減することにより軽減することができる状態または障害を処置する方法。
【請求項１６】
前記状態または障害が、高血圧、異常脂質血症、心血管系リスク、摂食障害、インスリン抵抗性、肥満および真性糖尿病、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項15の方法。
【請求項１７】
前記状態または障害が、癌、悪液質および栄養失調症、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項15の方法。  
【請求項１８】
請求項1の前記投与単位形態の有効量を投与する工程を含む、それを必要とする患者の栄養吸収を低減させる方法。
【請求項１９】
請求項1の前記投与単位形態の有効量を投与する工程を含む、それを必要とする患者の脂質プロファイルを改善する方法。
【請求項２０】
動物における、ペプチドYY、ペプチドYYアゴニスト、または両者の生物学的利用能を改善する方法であって、請求項1の前記投与単位形態を投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
ペプチドYYおよびペプチドYYアゴニストの少なくとも1種と、
次式：
【化４】
2008505973.tif 000013
〔式中、
Arは、フェニルまたはナフチルであり；
Arは、1個または複数個の-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C4ハロアルコキシで任意に置換されており；
R7は、C4〜C20アルキル、C4〜C20アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1〜C10アルキル)フェニル、(C1〜C10アルケニル)フェニル、(C1〜C10アルキル)ナフチル、(C1〜C10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1〜C10アルキル)、フェニル(C1〜C10アルケニル)、ナフチル(C1〜C10アルキル)、またはナフチル(C1〜C10アルケニル)から選択され；
R8は、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシから選択され；
R7は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、-OH、-SH、-CO2R9、またはその任意の組合せで任意に置換されており；
R9は、水素、C1〜C4アルキル、またはC2〜C4アルケニルであり；かつ、
R7は、酸素、窒素、硫黄、またはその任意の組合せによって任意に介在されている〕
の送達剤またはその塩と
を混合する工程を含む、投与単位形態の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2004年6月12日出願の米国仮出願番号第60/587751号の特典を請求するものであり、その全体を参照により本明細書に組み込み、さらに、2004年5月14日出願の米国出願番号第10/846954号、2003年5月14日出願の米国仮出願番号第60/470905号、2003年5月15日出願の米国仮出願番号第60/471114号、2003年9月25日出願の米国仮出願番号第60/506702号および2004年1月14日出願の米国仮出願番号第60/536697号の全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、ペプチドYY(PYY)およびPYYアゴニストを標的に送達するための組成物に関する。これらの組成物は、動物に投与するために、PYYおよびPYYアゴニストと一緒に非共有結合性混合物を形成するのによく適した化合物を含む。調製、投与および治療の方法も開示する。
【背景技術】
【０００３】
現在の肥満抑制薬は有効性が限られており、また多くの副作用がある。Crowley,V.E.、Yeo,G.S.& O'Rahilly,S.、Nat.Rev.Drug Discov 1、276〜86頁(2002)。肥満は世界的に流行伝染病のような勢いに達しており、この分野での適切な薬物療法の開発が差し迫って必要とされている。最近、食欲の調節、身体のエネルギー消費、および体脂肪量の蓄積に関与するホルモンおよび神経ペプチドが、可能性のある肥満抑制薬として出現してきている。McMinn,J.E.、Baskin,D.G.& Schwartz,M.W.、Obes Rev 1:37〜46頁(2000)、Drazen,D.L.& Woods,S.C.、Curr Opin Clin Nutr Metab Care 6:621〜629頁(2003)。しかし、今のところ、これらのペプチドは非経口投与を必要とする。肥満制御のため毎日注射することは見通しとして余り有望なものではなく、これらの薬物の使用を限定する可能性がある。
【０００４】
そうしたペプチドの1つのPYYは、食後に遠位胃腸管の内分泌細胞によって分泌され、飽満の信号を出す視床下部に作用する。Batterham,R.L.ら、Nature 418:650〜654頁(2002)。最近の研究では、肥満した被験者においては空腹時および食後のPYY濃度が低いことが分かっている。このことが、高い食欲と食物消費を説明できる可能性がある。静脈内に投与した場合、痩せた被験者と肥満した被験者の両方において食欲と食物摂取が抑制される。Batterham,R.L.ら、N Engl J Med 349:941〜948頁(2003)。ペプチドYYフラグメント(例えばPYY[3〜36])、およびPYYアゴニスト(PPファミリーでないものも含む)のような膵臓ペプチド(PP)ファミリーからの他のペプチドも食欲を抑制する。しかし、これらの経口での活性は、これらがあまり吸収されず、かつ胃腸管内での分解が速いためごくわずかである。
【０００５】
PYYと癌、悪液質および栄養失調：さまざまな癌細胞（肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌およびバレットの腺癌の細胞）により、PYYも分泌され、これらの他の悪性腫瘍の治療のためのマーカーまたは標的の役割を果たすことができる。治療法を、細胞アポトーシスおよび／または血管内皮成長因子に対するPYYの影響に方向づけることもあり得る。
【０００６】
PYYは、いくつかのカルチノイド腫瘍において確認されていて、PYYの発現の減少が結腸腺癌の発生および進行に関連している可能性がある。PYYを用いた処置は、膵臓および乳房の腫瘍の増殖を、おそらく細胞内のcAMPの還元を通して低下させる。さらに、PYYは、バレット癌細胞において抗増殖効果およびプロアポトーシス効果を有する。併用されたPYYおよびビタミンEは、これらのホルモン受容体の状態にかかわらず、乳癌細胞株に対して有意な相加的抗増殖性効果を有する。加えて、PYYおよびビタミンEは、ホルモン抵抗性の前立腺細胞および膵癌細胞に対して増殖阻害効果を有する。ビタミンEの生物学的に活性な形態であるコハク酸α‐トコフェロール（ATS）は、in vitroでホルモン抵抗性の前立腺癌のアポトーシスを誘導すること、およびin vivoで細胞増殖を阻害することが示された。
【０００７】
まとめると、これらの証拠は、多重癌の処置または減弱のための治療剤としてのPYYの潜在的な役割を示唆している。
【０００８】
癌患者において、PYYは、進行疾患に伴う医原性の原因または悪液質から生じる栄養失調を改善することもできる。PYYは、細胞増殖の調節から潜在的な治療への応用までの癌の複数の局面において重要な役割を果たす。
【０００９】
PYYと急性膵炎：急性膵炎（AP）は、炎症によって特徴づけられる疾患である。PYYは、TNF-a誘導されたAPにおいて腺房の核へのNF-k転位を阻害する。PYYを用いて転写因子を標的化して阻害することには、膵炎の進行の減弱化における治療可能性があり得る。
【００１０】
PYYと他の胃腸への効用：胃の運動性に対するその緩徐化効果のため、PYYは、追加的な潜在的効用、例えば、痙縮性腸／過敏性腸、糖尿病の胃腸障害、炎症性腸疾患、小児脂肪便症、全身性硬化症、および腸切除術後の状態における効用がある。
【００１１】
Jean Reubi, Mathias Gugger, Beatrice Waser Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 Jul;29(7):855-62. Epub 2002 Apr 20。In vivoでの多重受容体腫瘍標的化のための分子基盤としての、共発現された乳がんのペプチド受容体。Grise KR, Rongione AJ, Laird EC, McFadden DW、ペプチドYYのin vitvoおよびin vivoでのヒト乳癌の増殖の阻害（J Surg Res. 1999 Apr;82(2):151-5）。Matsuda K, Maehama T, Kanazawa K.、「卵巣の甲状腺腫性カルチノイド腫瘍：PYYと関連する重篤な便秘症を示す一症例（Strumal carcinoid tumor of the ovary: a case exhibiting severe constipation associated with PYY）」、Gynecol Oncol. 2002 Oct;87(1):143-5。Yamashita Y, Miyahara E, Shimizu K, Toge T, Adrian TE、「肺癌患者における消化管ホルモン放出のin vivoでのスクリーニング（Screening of gastrointestinal hormone release in patients with lung cancer. In Vivo.）」（2003 Mar-Apr;17(2):193-5）。Yu A, Somasundar P, Balsubramaniam A, Rose AT, Vona-Davis L, McFadden DW.  J Surg Res. 2002 Jun 1;105(1):65-8。ビタミンＥおよびY4アゴニスト（BA-129）は前立腺癌の増殖および血管内皮増殖因子を低下させる。
【００１２】
少なくとも５種の異なる神経ペプチドY（NPY）受容体が存在することが公知であり、研究により、ラットの脳においてNPY受容体の追加的サブタイプが少なくとも１種存在している可能性があることが示唆されている。Dumont, Y., Moyse, E., Fournier, A., Quirion, R., J. Pharmacol Exp. Ther., Jun. 9 2005；ラット脳における神経ペプチドY受容体部位の追加的なクラスの存在の証拠（Evidence for the Existence of an Additional Class of Neuropeptide Y Receptor Sites in the Rat Brain）。
【００１３】
PYYおよびPYYアゴニストの動物への送達においては、身体による障壁が存在する。物理的障壁の例として、皮膚、脂質二重層、および種々の器官膜〔ある種の活性薬剤に対して比較的不浸透性であるが、標的（例えば循環系等）に到達する前に横切らなければならない膜〕がある。化学的障壁として、これらに限定されないが、胃腸(GI)管でのpH変動および分解酵素が挙げられる。
【００１４】
これらの障壁は経口送達システムの設計において特に重要である。PYYおよびPYYアゴニストの経口送達は、このような生物学的、化学的、および物理的障壁がなければ、動物への投与のための好まれる経路となるであろう。これらの薬剤は、おそらく、酸加水分解、酵素、その他によって胃腸管内で急速に効果を失うかまたは破壊される。さらに、巨大分子薬物の大きさおよび構造が吸収を妨げるであろう。結果として、タンパク質およびペプチド薬物の経口投与は、一つにはその低い吸収と急速な分解のため、難しい課題である。
【００１５】
脆弱な薬物を経口投与するための従来の方法は、腸壁の浸透性を人為的に増大させるための補助剤（例えば、レゾルシノール、ならびにポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn-ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤）の同時投与、ならびに酵素的分解を阻害するための酵素的阻害剤の同時投与に依存してきた。リポソームも、インスリンおよびヘパリン用の薬物送達システムとして記載されている。しかし、こうした薬物送達システムの広範な使用は、一つには以下の理由で妨げられている。すなわち、(1)送達システムが有害な量の補助剤または阻害剤を必要とする。(2)適当な低分子量カーゴ、すなわち活性薬剤が得られない。(3)送達システムが低い安定性と十分でない有効期間を示す。(4)送達システムの製造が困難である。(5)送達システムが、うまく活性薬剤(カーゴ)を保護できない。(6)送達システムが活性薬剤を不利な方向に変化させる。あるいは(7)送達システムが、活性薬剤の吸収を可能にできないかまたは促進できない。
【００１６】
より最近では、プロテイノイドミクロスフィアが、薬剤を送達するために使用されている。例えば、米国特許第5401516号、同5443841号およびRe.35862を参照されたい。さらに、ある種の修飾されたアミノ酸が、薬剤を送達するために使用されている。例えば、米国特許第5629020号、同5643957号、同5766633号、同5776888号および同5866536号を参照されたい。
【００１７】
Batterhamら、Nature 418:650〜654頁(2002)(これを参照により本明細書に組み込む)によれば、ペプチドYY[3〜36]系は肥満治療用の治療標的を提供する可能性がある。
【００１８】
国際公開番号WO02/47712および米国特許公開番号2002/0141985は、ペプチドYYおよびペプチドYYアゴニスト（例えばペプチドYY[3〜36]等）を用いた、肥満および糖尿病を治療するための方法を開示している。
【００１９】
国際公開番号WO2004/104018は、少なくとも１種の送達剤化合物と、ペプチドYYおよびペプチドYYアゴニストの少なくとも１種とを含む組成物を開示している。  
【非特許文献１】Batterham等、Nature 418:650〜654頁(2002)
【非特許文献２】Batterham等、N Engl J Med 349:941〜948頁(2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
ペプチドYYおよびPYYアゴニストを送達するための簡単で安価な送達システムであって、患者の服薬遵守性および認容性を高めるために非侵襲性かつ便利なシステムが、依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
［発明の概要］
本発明は、(a)少なくとも1種の送達剤化合物と、(b)ペプチドYY(PYY)、PYYアゴニストまたはその混合物を含む組成物（例えば、薬剤組成物）を提供する。組成物は治療上有効量のペプチドYYおよび/またはPYYアゴニストならびに送達剤化合物を含むことが好ましい。本発明の組成物は、PYYおよび/またはPYYアゴニストの送達を容易にし、送達剤化合物を用いない投与と比べてその生物学的利用能を増大させる。PPYおよびPYYアゴニストは、食物摂取の低減を含む、栄養利用能を低減させるための薬剤としての活性を有する。
【００２２】
好ましい送達剤化合物には、これらに限定されないが、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸およびN-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸およびその塩、ならびにその溶媒和物および水和物が含まれる。好ましい実施形態では、この塩はモノナトリウム塩などのナトリウム塩である。
【００２３】
1つの好ましい実施形態において、本組成物は、ペプチド YY、PYYアゴニスト、またはこれらの混合物と、少なくとも1種の以下の構造の送達剤またはその塩とを含む：
【化１】
2008505973.tif 000003
〔式中、
Arは、フェニルまたはナフチルであり；
Arは、1個または複数個の-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C4ハロアルコキシで任意に置換されており；
R7は、C4〜C20アルキル、C4〜C20アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1〜C10アルキル)フェニル、(C1〜C10アルケニル)フェニル、(C1〜C10アルキル)ナフチル、(C1〜C10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1〜C10アルキル)、フェニル(C1〜C10アルケニル)、ナフチル(C1〜C10アルキル)、またはナフチル(C1〜C10アルケニル)から選択され；
R8は、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシから選択され；
R7は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、-OH、-SH、-CO2R9、またはその任意の組合せで任意に置換されており；
R9は、水素、C1〜C4アルキル、またはC2〜C4アルケニルであり；かつ、
R7は、酸素、窒素、硫黄、またはその任意の組合せによって任意に介在されている〕。一部の実施形態において、この化合物は、酸基に対するα位がアミノ基で置換されていない。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、本組成物は、ペプチド YY、PYYアゴニスト、またはこれらの混合物と、少なくとも1種の以下の構造の送達剤またはその塩とを含む：
【化２】
2008505973.tif 000004
〔式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10、または-N+R9R10R11(R12)-であり；
R5は、H、-OH、-NO2、ハロゲン、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、アミド、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、カルバメート、カーボネート、尿素、または-C(O)R18であり；
R5は、ハロゲン、-OH、-SH、または-COOHで任意に置換されており；
R5は、O、N、S、または-C(O)-によって任意に介在されており；
R6は、C1〜C12アルキレン、C2〜C12アルケニレン、またはアリーレンであり；
R6は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、-OH、-SH、ハロゲン、-NH2、または-CO2R8で任意に置換されており；
R6は、OまたはNによって任意に介在されており；
R7は、結合かまたはアリーレンであり；
R7は、-OH、ハロゲン、-C(O)CH3、-NR10R11、または-N+R10R11R12(R13)-で任意に置換されており；
R8は、各場合において独立に、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、または-NH2であり；
R9、R10、R11およびR12は、独立に、H、またはC1〜C10アルキルであり；
R13は、ハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり；
R14、R15およびR16は、独立して、H、C1〜C10アルキル、-COOHで置換されたC1〜C10アルキル、C2〜C12アルケニル、-COOHで置換されたC2〜C12アルケニル、または-C(O)R17であり；
R17は、-OH、C1〜C10アルキル、またはC2〜C12アルケニルであり；かつ、
R18は、H、C1〜C6アルキル、-OH、-NR14R15、またはN+R14R15R16(R13) -である〕。
任意で、R1、R2、R3、R4、およびR5がHであり、R7が結合である場合、R6はC1〜C6、C9、またはC10アルキルではない。
任意で、R1、R2、R3、およびR4がHであり、R5が-OHであり、R7が結合である場合、R6はC1〜C3アルキルではない。
任意で、R1、R2、R3、およびR4の少なくとも1個がHでなく、R5が-OHであり、R7が結合である場合、R6はC1〜C4アルキルではない。
任意で、R1、R2、およびR3がHであり、R4が-OCH3であり、R5が-C(O)CH3であり、R6が結合である場合、R7はC3アルキルではない。
任意で、R1、R2、R4、およびR5がHであり、R3が-OHであり、R7が結合である場合、R6はメチルではない。
【００２５】
さらに別の実施形態において、本組成物は、ペプチド YY、PYYアゴニスト、またはこれらの混合物と、少なくとも1種の以下の構造の送達剤またはその塩とを含む：
【化３】
2008505973.tif 000005
〔式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立して、H、-CN、-OH、-OCH3、またはハロゲンであり、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1個は-CNであり；かつ、
R6は、C1〜C12直鎖または分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル(アリーレン)またはアリール(アルキレン)である〕。
1つの実施形態において、R1が-CNであり、R4が-H または-CNであり、R2、R3およびR5が-Hである場合、R6はメチレン（(CH2)l）ではない。  
【００２６】
本発明の組成物を含む投与単位形態（例えば、経口または口腔内投与単位形態）も提供される。この投与単位形態は、液体形態であっても、錠剤、カプセル剤または微粒子剤（散剤またはサッシェ剤を含む）などの固体形態であってもよい。
【００２７】
別の実施形態は、本発明の組成物または投与単位形態を動物に投与することによって、ペプチドYY、ペプチドYYアゴニスト、またはこれらの混合物をそれを必要とする動物に投与するための方法である。好ましい投与経路は、経口または口腔内である。
【００２８】
別の実施形態は、本発明の組成物または投与単位形態を動物に、ペプチドYYおよび／またはPYYアゴニストに対する抗体の形成を最小限にするか妨げる方法で投与することによって、ペプチドYY、ペプチドYYアゴニスト、またはこれらの混合物をそれを必要とする動物に投与するための方法である。
【００２９】
さらに別の実施形態は、本発明の組成物または投与単位形態の有効量を動物に投与することによって、それを必要とする動物（例えばヒト等）の体重を減らす方法である。言い換えると、ペプチドYYまたはペプチドYYアゴニストの送達を容易にするための有効量の送達剤化合物と、有効量の（例えば治療上有効量の）ペプチドYYまたはペプチドYYアゴニストとを投与する。
【００３０】
さらに別の実施形態は、本発明の組成物の有効量を動物に投与することによって、それを必要とする動物（例えばヒト等）の肥満を処置する方法である。
【００３１】
さらに別の実施形態は、本発明の組成物または投与単位形態の治療上の有効量を動物に投与することによって、動物（例えばヒト等）の栄養利用能を低減することにより軽減することができる状態または障害を処置する方法である。このような状態または障害としては、これだけに限られないが、高血圧、異常脂質血症、心血管系リスク、摂食障害、インスリン抵抗性、肥満、および真性糖尿病が挙げられる。
【００３２】
さらに別の実施形態は、本発明の組成物または投与単位形態の有効量を動物に投与することによって、動物（例えばヒト等）の脂質プロファイルを改善する方法である。
【００３３】
さらに別の実施形態は、少なくとも1種の送達剤化合物と、ペプチドYYおよびペプチドYYアゴニストの少なくとも1種とを混合することによる、本発明の組成物の調製方法である。
【００３４】
さらに別の実施形態は、少なくとも1種の送達剤化合物と、ペプチドYYおよびペプチドYYアゴニストの少なくとも1種とを含む、口腔内投与のための投与単位形態である。この投与単位形態は、例えば、固体〔（例えば、錠剤または口内で溶解するキャンデー等）、粉末、液体、もしくは薄いシート〕の形態、または、溶解し、かつ／あるいは口の内側に貼り付き、あるいはペプチドYYもしくはペプチドYYアゴニストの口腔内投与を容易にする任意の他の形態であってよい。
【００３５】
別の実施形態は、本発明の組成物または投与単位形態を動物に口腔内投与することによって、ペプチドYY、ペプチドYYアゴニスト、またはこれらの混合物をそれを必要とする動物に口腔内投与するための方法である。好ましくは、ペプチドYYおよび／またはペプチドYYアゴニストに対する抗体の形成を最小限にするかまたは予防する方法で投与する。
【００３６】
さらに別の実施形態は、本発明の組成物または投与単位形態の治療上の有効量を動物に口腔内投与することによって、動物（例えばヒト等）の栄養利用能を低減することにより軽減することができる状態または障害を処置する方法である。このような状態または障害としては、これだけに限られないが、上述したものが挙げられる。
【００３７】
さらに別の実施形態は、本発明の組成物または投与単位形態の有効量を動物に口腔内投与することによって、それを必要とする動物（例えばヒト等）の体重を減らす方法である。
【００３８】
さらに別の実施形態は、本発明の組成物または投与単位形態の有効量を動物に口腔内投与することによって、それを必要とする動物（例えばヒト等）の肥満を処置する方法である。
【００３９】
さらに別の実施形態は、本発明の組成物または投与単位形態の有効量を動物に口腔内投与することによって、動物（例えばヒト等）の脂質プロファイルを改善する方法である。
【００４０】
さらに別の実施形態は、本発明の組成物または投与単位形態の有効量を動物に口腔内投与することによって、動物（例えばヒト等）の1種または複数種の癌を処置または弱毒化する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
［発明の詳細な説明］
本発明の実施形態は、(a)少なくとも１種のペプチドYY、ペプチドYYアゴニスト、またはそれらの混合物と、(b)次式の送達剤またはその塩とを含む、口腔内投与のための投与単位形態を含むことができる：
【化４】
2008505973.tif 000006
〔式中、
Arは、フェニルまたはナフチルであり；
Arは、1個または複数個の-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C4ハロアルコキシで任意に置換されており；
R7は、C4〜C20アルキル、C4〜C20アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1〜C10アルキル)フェニル、(C1〜C10アルケニル)フェニル、(C1〜C10アルキル)ナフチル、(C1〜C10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1〜C10アルキル)、フェニル(C1〜C10アルケニル)、ナフチル(C1〜C10アルキル)、またはナフチル(C1〜C10アルケニル)から選択され；
R8は、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシから選択され；
R7は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、-OH、-SH、-CO2R9、またはその任意の組合せで任意に置換されており；
R9は、水素、C1〜C4アルキル、またはC2〜C4アルケニルであり；かつ、
R7は、酸素、窒素、硫黄、またはその任意の組合せによって任意に介在されている〕。一部の実施形態において、この化合物は、酸基に対してα位がアミノ基で置換されていない。
【００４２】
本発明の実施形態は、(a)少なくとも１種のペプチドYY、ペプチドYYアゴニスト、またはそれらの混合物と、(b)次式の送達剤またはその塩とを含む、口腔内投与のための投与単位形態を含むことができる：
【化５】
2008505973.tif 000007
〔式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立して、H、-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10、または-N+R9R10R11(R12)-であり；
R5は、H、-OH、-NO2、ハロゲン、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、アミド、C1〜C12アルコキシ、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、カルバメート、カーボネート、尿素、または-C(O)R18であり；
R5は、ハロゲン、-OH、-SH、または-COOHで任意に置換されており；
R5は、O、N、S、または-C(O)-によって任意に介在されており；
R6は、C1〜C12アルキレン、C2〜C12アルケニレン、またはアリーレンであり；
R6は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、-OH、-SH、ハロゲン、-NH2、または-CO2R8で任意に置換されており；
R6は、OまたはNによって任意に介在されており；
R7は、結合かまたはアリーレンであり；
R7は、-OH、ハロゲン、-C(O)CH3、-NR10R11、または-N+R10R11R12(R13)-で任意に置換されており；
R8は、H、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、または-NH2であり；
R9、R10、R11およびR12は、独立に、H、またはC1〜C10アルキルであり；
R13は、ハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり；かつ、
R14、R15およびR16は、独立して、H、C1〜C10アルキル、-COOHで置換されたC1〜C10アルキル、C2〜C12アルケニル、-COOHで置換されたC2〜C12アルケニル、または-C(O)R17であり；
R17は、-OH、C1〜C10アルキル、またはC2〜C12アルケニルであり；かつ、
R18は、H、C1〜C6アルキル、-OH、-NR14R15、またはN+R14R15R16(R13) -である〕。
【００４３】
本発明の実施形態は、(a)少なくとも１種のペプチドYY、ペプチドYYアゴニスト、またはそれらの混合物と、(b)次式の送達剤またはその塩とを含む、口腔内投与のための投与単位形態を含むことができる：
【化６】
2008505973.tif 000008
〔式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立して、H、-CN、-OH、-OCH3、またはハロゲンであり、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1個は-CNであり；かつ、
R6は、C1〜C12直鎖または分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル(アリーレン)またはアリール(アルキレン)である〕。  
【００４４】
本発明の実施形態は、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)カプリル酸のモノナトリウム塩、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2,6-ジヒドロキシベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-ブロモベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-クロロベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-ヨードベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-メチルベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-フルオロベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイルアミノ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(3-ヒドロキシフェノキシ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(4-ヒドロキシフェノキシ)オクタン酸のモノナトリウム塩、6-(2-シアノフェノキシ)ヘキサン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシフェノキシ)オクチル-ジエタノールアミンのモノナトリウム塩、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸の二ナトリウム塩、8-(4-ヒドロキシフェノキシ) オクタン酸の二ナトリウム塩、8-(4-ヒドロキシフェノキシ)オクタン酸のモノナトリウム塩、8-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイルアミノ)オクタン酸の二ナトリウム塩、および8-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイルアミノ)オクタン酸の二ナトリウム塩からなる群から選択される、送達剤を含むことができる。
【００４５】
本発明の実施形態は、送達剤N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)カプリル酸もしくは薬剤として許容できるその塩、または、送達剤N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸もしくは薬剤として許容できるその塩を含むことができる。
【００４６】
本発明の実施形態は、PYYの機能ドメイン、PYYの活性フラグメント、PYYの誘導体、PYYのフラグメント、またはPYYの類似体から選択されるペプチドYYアゴニストを含むことができる。このペプチドYYアゴニストは、例えば、PYY[3〜36]であってよい。
【００４７】
本発明の実施形態は、上述した任意の投与単位形態を、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、着色剤、投与賦形剤、またはこれらの任意の組合せと共に含むことができる。
【００４８】
本発明の実施形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、微粒子剤、散剤、サッシェ剤、または液剤の形態の投与単位形態を含むことができる。
【００４９】
本発明の実施形態は、例えば、水、水性プロピレングリコール、リン酸緩衝液、1,2-プロパンジオール、エタノール、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される液体である投与賦形剤を含むことができる。
【００５０】
本発明の実施形態は、上述したいずれかの投与単位形態を口腔内投与する工程を含む、ペプチドYY、ペプチドYYアゴニスト、またはこれらの混合物の有効量をそれを必要とする患者に投与するための方法を含むことができる。ペプチドYYアゴニストは、例えば、PYY[3〜36]であってよく、送達剤は、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)カプリル酸もしくはN-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸、または薬剤として許容できるこれらの塩であってよい。
【００５１】
本発明の実施形態は、上述したいずれかの投与単位形態の有効量を患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者の肥満を処置する方法を含むことができる。
【００５２】
本発明の実施形態は、上述したいずれかの投与単位形態の有効量を動物に投与する工程を含む、それを必要とする患者の栄養利用能を低減することにより軽減することができる状態または障害を処置する方法を含むことができる。この状態または障害は、例えば、高血圧、異常脂質血症、心血管系リスク、摂食障害、インスリン抵抗性、肥満および真性糖尿病、癌、悪液質および栄養失調症、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択してもよい。
【００５３】
本発明の実施形態は、上述したいずれかの投与単位形態の有効量を投与する工程を含む、それを必要とする患者の栄養吸収を低減させる方法を含むことができる。
【００５４】
本発明の実施形態は、上述したいずれかの投与単位形態の有効量を投与する工程を含む、それを必要とする患者の脂質プロファイルを改善する方法を含むことができる。
【００５５】
本発明の実施形態は、動物における、ペプチドYY、またはペプチドYYアゴニスト生物学的利用能を改善する方法であって、上述した任意の投与単位形態を投与する工程を含む方法を含むことができる。
【００５６】
本発明の実施形態は、ペプチドYYおよびペプチドYYアゴニストの少なくとも1種と、
次式の送達剤またはその塩とを混合する工程を含む、投与単位形態の調製方法を含むことができる：
【化７】
2008505973.tif 000009
〔式中、
Arは、フェニルまたはナフチルであり；
Arは、1個または複数個の-OH、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C4ハロアルコキシで任意に置換されており；
R7は、C4〜C20アルキル、C4〜C20アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1〜C10アルキル)フェニル、(C1〜C10アルケニル)フェニル、(C1〜C10アルキル)ナフチル、(C1〜C10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1〜C10アルキル)、フェニル(C1〜C10アルケニル)、ナフチル(C1〜C10アルキル)、またはナフチル(C1〜C10アルケニル)から選択され；
R8は、水素、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、およびC1〜C4ハロアルコキシから選択され；
R7は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、-OH、-SH、-CO2R9、またはその任意の組合せで任意に置換されており；
R9は、水素、C1〜C4アルキル、またはC2〜C4アルケニルであり；かつ、
R7は、酸素、窒素、硫黄、またはその任意の組合せによって任意に介在されている〕。
【００５７】
［定義］
本明細書において、「水和物」という用語は、これらに限定されないが、(i)分子の形態で組み込まれた水を含む物質および(ii)1個もしくは複数個の結晶水分子を含有する結晶性物質または遊離の水を含有する結晶性材料を含む。    
【００５８】
本明細書において、「溶媒和物」という用語は、これらに限定されないが、溶媒の分子もしくはイオンと、送達剤化合物またはその塩の分子もしくはイオンとの分子錯体もしくはイオン錯体、またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。
【００５９】
「送達剤」という用語は、本明細書で開示される任意の送達剤化合物を指す。
【００６０】
「SNAC」という用語は、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)カプリル酸のモノナトリウム塩を指す。
【００６１】
「SNAD」という用語は、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸のモノナトリウム塩を指す。「SNADの二ナトリウム塩」という用語は、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸の二ナトリウム塩を指す。
【００６２】
「有効量のPYY、PYYアゴニストまたはその混合物」は、ある期間にわたってこれを投与された生体の状態を治療または防止する、例えば、所望の投薬間隔の間に治療効果をもたらすのに有効な、PYY、PYYアゴニスト、またはこれらの混合物の量である。
【００６３】
「有効量の送達剤」は、任意の投与経路〔これらに限定されないが、例えば、経口（例えば、胃腸管の生体膜を通して）、鼻、肺、皮膚、口腔、膣、および/または眼の経路を含む、本出願で考察した経路等〕を経由して所望の量のPYYまたはPYYアゴニストの吸収を可能にし、かつ/または容易にする送達剤の量である。
【００６４】
本明細書において、「AUC」という用語は、投薬間隔（例えば24時間間隔）の全体にわたって台形法則により計算した血漿濃度-時間曲線の下の面積を意味する。
【００６５】
「平均」という用語は、薬物動態学的値(例えば平均ピーク)に先行する場合、別段の指定のない限り、薬物動態学的値の算術平均値を表す。
【００６６】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈による別段の明らかな指示のない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「a molecule(分子)」という言及はそうした分子の1個または複数個を含み、「a reagent(試薬)」という言及はそうした様々な試薬の1種または複数種を含み、「an antibody(抗体)」という言及はそうした様々な抗体の1種または複数種を含み、「the method(方法)」という言及は、当分野の技術者に公知の、本明細書に記載の方法を変更するかまたは置き換えることができたであろう同等の工程および方法への言及を含む。
【００６７】
「約」という用語は、一般に、所与の値または範囲の10%以内、好ましくは5%以内、より好ましくは1%以内を意味する。
【００６８】
本明細書において、「アルキル」および「アルケニル」という用語は、直鎖または分枝鎖のアルキルおよびアルケニル置換基をそれぞれ含む。
【００６９】
本明細書において、「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【００７０】
本明細書において、「薬剤として許容できる」という語句は、哺乳動物に投与した場合に生理学的に許容される添加剤または組成物を指す。
【００７１】
「口腔内投与」および「口腔内投与する」という用語は、口内、のどの上部〔例えば、頬（例えば頬の内側の上皮）、歯茎、口蓋、舌、扁桃腺、歯周組織、唇、ならびに口および咽頭の粘膜等〕のいずれの表面を通した吸収による投与をも含む。これらの用語は、例えば、舌下投与および口腔投与を含む。
【００７２】
［PYYおよびPYYアゴニスト］
「ペプチドYY」または「PYY」は、任意の種から得られるかまたは誘導されるペプチドYYポリペプチドを意味する。したがって、「PYY」という用語は、国際公開番号WO02/47712のSEQ ID NO:2（これは米国特許公開番号2002/0141985のPCT対応のものであり、これを参照により本明細書に組み込む）およびTatemoto、Proc Natl Acad Sci U.S.A.79:2514〜8頁、1982年に示されている、ヒトの全長36アミノ酸ペプチドと、例えば、マウス、ハムスター、ニワトリ、ウシ、ラットおよびイヌのPYYを含む様々な種のPYYとの両方を含む。「PYYアゴニスト」は、栄養利用能を低減させるPYYの効果を誘発する任意の化合物、例えば、
(1)WO02/47712および米国特許公開番号2002/0141985の実施例1、2、5または6に記載された食物摂取アッセイ、胃内容排出アッセイ、膵臓分泌アッセイまたは体重減少アッセイにおいて活性を有し、かつ、
(2)Y受容体アッセイ（WO02/47712および米国特許公開番号2002/0141985の実施例10）において、または、例えば最後野を含むY受容体を豊富に有する特定の組織からの標識化したPYYまたはPYY[3〜36]を用いた競争的結合アッセイ（WO02/47712および米国特許公開番号2002/0141985の実施例9）において特異的に結合する、
化合物を意味する（但し、このPYYアゴニストは膵臓ポリペプチドではない）。これらのアッセイにおいて、PYYアゴニストは、約1μMを超える親和力、より好ましくは約1〜約5nMを超える親和力で結合することが好ましい。
【００７３】
このようなアゴニストは、機能性PYYドメイン、PYYの活性断片、または化学分子もしくは小分子を有するポリペプチドを含むことができる。PYYアゴニストはペプチドであっても非ペプチド化合物であってもよく、「PYYアゴニスト類似体」を含む。このPYYアゴニスト類似体は典型的には、PYY受容体、またはPYY自体がそれと相互作用して生物学的応答を引き出す他の受容体と、結合すること、あるいは直接的または間接的に相互作用することによってPYY活性を有する、PYYと構造的に類似した任意の化合物を指す。このような化合物には、PYYの誘導体、PYYの断片、36を超えるアミノ酸を有する伸長したPYY分子、36未満のアミノ酸を有する切断されたPYY分子、および1種以上の異なるアミノ酸を有する置換されたPYY分子、またはこれらの任意の組合せが含まれる。このような化合物は、例えばペグ化、アミド化、グリコシル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、アセチル化および環化などの方法によって修飾されていてもよい。
【００７４】
このようなPYYアゴニスト類似体の1つは、PYY[3〜36]であり、WO02/47712および米国特許公開番号2002/0141985；Eberlein,Eysselein等、Peptides 10:797〜803頁(1989)；およびGrandy,Schimiczek等、Regul Pept 51:151〜9頁(1994)でSEQ ID NO:3として同定されている。括弧内に数字のあるポリペプチドは、括弧内のアミノ酸位置にわたる全長ペプチドの配列を有する切断されたポリペプチドを指す。すなわち、PYY[3〜36]はアミノ酸3〜36にわたってPYYと同一の配列を有する。PYY[3〜36]は、ヒトおよびイヌの腸抽出物における総ペプチドYY様免疫活性の約40%、および、総血漿ペプチドYY免疫活性の約36%（絶食状態）から50をわずかに超える%（食事後）の活性を有する。これは明らかにペプチドYYのジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP4)切断生成物である。ペプチドYY[3〜36]は、N-末端で切断された神経ペプチドY類似体(すなわちそのC末端断片)を優先する点で薬理学的に独特である、Y2受容体およびY5受容体の選択的リガンドであると報告されている。PYYアゴニストは、天然PYYより高いかまたはより低い親和性でPYY受容体と結合することができ、これは、インビボまたはインビトロでより長いかまたはより短い半減期を示し、あるいは、概ね効果的である。
【００７５】
他の適切なPYYアゴニストには、国際公開番号WO98/20885（参照により本明細書に組み込む）に記載されたものが含まれる。
【００７６】
「カロリー的(または栄養的)利用能を低減することによって軽減できる状態または障害」とは、比較的高い栄養利用能によって引き起こされるか、複雑にされるか、または悪化するか、あるいは、例えば食物摂取を少なくして栄養利用能を低減することによって軽減することができる、動物における任意の状態または障害を意味する。このような状態または障害には、これらに限定されないが、肥満、2型糖尿病を含む糖尿病、摂食障害およびインスリン耐性症候群が含まれる。
【００７７】
1つの態様では、本発明は、治療上有効量のPYY、PYYアゴニストまたはこれらの混合物を少なくとも1種の送達剤化合物と共に投与することによって、肥満すなわち体重超過の動物の肥満を治療する方法を提供する。「肥満」は一般に30を超える肥満度指数で定義されるが、本開示の目的においては、30未満の肥満度指数の被験者を含む、体重を減らす必要があるかまたは減らしたいと希望する任意の被験者が、「肥満」の範囲に含まれるものとする。インスリン耐性の被験者、グルコース不耐性の被験者、または任意の形態の真性糖尿病(例えば1型、2型または妊娠性糖尿病)を患う被験者が、本方法から利益を得ることができる。
【００７８】
他の態様では、本発明は、被験者に治療上有効量のPYY、PYYアゴニストまたはその混合物を少なくとも1種の送達剤化合物と共に投与することを含む、食物摂取を低減させる方法、真性糖尿病を治療する方法、および脂質プロファイルを改善させる方法（LDL濃度、HDL濃度、VLDL濃度、総コレステロール濃度および／または中性脂肪濃度の低減を含む）を特徴とする。好ましい実施形態では、本発明の方法は、治療上有効量のPYY、PYYアゴニストまたはその混合物を、それを必要とする被験者に少なくとも1種の送達剤化合物と共に投与することを含む、前記被験者の栄養利用能を低減することにより軽減することができる状態または障害を治療するために使用される。このような状態または障害には、これらに限定されないが、高血圧、異常脂質血症、心血管系の疾患、摂食障害、インスリン耐性、肥満、および任意の種類の真性糖尿病が含まれる。
【００７９】
本発明の方法では、好ましいPYYアゴニストは、WO02/47712および米国特許公開番号2002/0141985に記載のアッセイのうちの1つ（好ましくは食物摂取、胃内容排出、膵臓分泌、または体重低減のアッセイ）において、その同じアッセイにおけるNPY（神経ペプチドY）の作用強度より高い作用強度を有するアゴニストである。
【００８０】
1つの実施形態では、本明細書で述べるすべての状態または障害を治療するために好ましいPYYアゴニストは、PYY[3〜36]であり、1日当たり約1pg〜約5mgの用量で単一用量または分割用量で（例えば末梢に）投与する。あるいは、PYY[3〜36]を、レシピエントの全体重ベースで1日当たり約0.01μg/kg〜約500μg/kg、または約0.05μg/kg〜約250μg/kg、あるいは約50μg/kg未満の量で、単一用量または分割用量で投与することができる。これらの範囲における投与量は、当然各アゴニストの効力に応じて様々であり、当分野の技術者によって容易に決定される。
【００８１】
本発明の方法では、PYYおよびPYYアゴニストは、送達剤化合物と共に、長期または短期に栄養利用能を低減する作用を示す1種以上の他の化合物および組成物と、別々にまたは一緒に投与することができる。他の化合物および組成物には、これらに限定されないが、アミリンもしくはアミリンアゴニスト、コレシストキニン(CCK)またはCCKアゴニスト、レプチン(OBタンパク質)もしくはレプチンアゴニスト、エキセンディンもしくはエキセンディンアゴニスト、またはGLP-1もしくはGLP-1アゴニストを含む他の化合物および組成物が含まれる。適切なアミリンアゴニストには、例えば、[25,28,29プロ-]-ヒトアミリン（「プラムリンチド」としても知られており、米国特許第5686511号および同5998367号に記載されている）、カルシトニン（例えば、サケカルシトニン）〔米国特許第5739106号（参照により本明細書に組み込む）に記載されたカルシトリンを含む〕が含まれる。使用するCCKは、好ましくはCCKオクトペプチド(CCK-8)である。レプチンは、例えば、Pelleymounter,C.ら、Science 269:540〜543頁(1995)、Halaas,G.ら、Science 269:543〜6頁(1995)、およびCampfield,S.ら、Science 269:546〜549頁(1995)において考察されている。適切なCCKアゴニストには、米国特許第5739106号(参照により本明細書に組み込む)に記載のものが含まれる。適切なエキセンディンにはエキセンディン-3およびエキセンディン-4が含まれ、エキセンディンアゴニスト化合物には、例えばPCT公報WO99/07404、WO99/25727、およびWO99/25728に記載のものが含まれる。これらのすべてを参照により本明細書に組み込む。1つの実施形態によれば、本発明の組成物には、少なくとも1種の送達剤化合物と、PYY、PYYアゴニストまたはその混合物と、少なくとも1種のアミリンアゴニストと、CCKアゴニストとが含まれる。アミリンアゴニストとCCKアゴニストの適切な組合せには、これらに限定されないが、米国特許第5739106号（参照により本明細書に組み込む）に記載のものが含まれる。
【００８２】
PYYおよびPYY[3〜36]は、生理学的に表した場合C-末端でアミド化されているが、本発明の目的のためには必要ない。これらのペプチドは他の翻訳後修飾がされていてもよい。
【００８３】
本明細書で述べるPYY、およびペプチドをベースとしたPYYアゴニストは、当分野で知られている標準的な組換え発現技術または化学的ペプチド合成技術を用いて、例えば自動または半自動のペプチド合成装置で調製することができる。本明細書で述べるPYYには、凍結乾燥、結晶化、再構成、噴霧乾燥および超臨界流体処理によって得られるものなどを含む任意の形態のPYY[3〜36]が含まれる。
【００８４】
固相ペプチド合成は、NMP/HOBt(オプション1)システム、およびtBocまたはFmoc化学(Applied Biosystems User's Manual for the ABI 430A Peptide Synthesizer、Version 1.3B 1988年7月1日、6:4970、Applied Biosystems,Inc.、Foster City、CAを参照されたい)をキャッピングと共に用いて、自動ペプチド合成装置(例えば、Model 430A、Applied Biosystems Inc.、Foster City、CA)で実施することができる。ペプチドは、Advanced Chem Tech合成装置(Model MPS 350、Louisville、Kentucky)を使用して構築することもできる。ペプチドは、例えば、Waters Delta Prep 3000 SystemおよびC4、C8またはC18分取カラム(10p、2.2×25cm;Vydac、Hesperia、CA)を用いて、RP-HPLC(分取用および分析用)で精製することができる。
【００８５】
本発明において有用なペプチド化合物は、当技術分野で現在公知の方法を用い、組換えDNA技術を用いて調製することもできる。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、2d Ed.、Cold Spring Harbor(1989)を参照されたい。本発明において有用な非ペプチド化合物は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。例えば、リン酸含有アミノ酸およびそうしたアミノ酸を含有するペプチドは、当技術分野で公知の方法で調製することができる。例えば、Bartlett and Landen、Biorg Chem.14:356〜377頁(1986)を参照されたい。
【００８６】
本発明において有用な組成物は、例えば注入用または輸液用に、非経口組成物として提供することができる。例えば、これらは水性担体中、例えば等張性緩衝溶液中に、約3.0〜約8.0のpHで懸濁することができる。有用な緩衝剤には、クエン酸ナトリウム-クエン酸、リン酸ナトリウム-リン酸、および酢酸ナトリウム/酢酸の緩衝剤が含まれる。経皮注入または送達に続いて、数時間または数日間にわたって治療上有効な量の製剤が血流中に送達されるように、持続性または「デポー」の徐放性製剤の形態を用いてもよい。
【００８７】
PYYおよび多くのPYYアゴニストは両性であるので、これらは、遊離塩基として、酸付加塩として、または金属塩として利用することができる。塩は、好ましくは薬剤として許容できるものであり、その塩には金属塩、特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばカリウムまたはナトリウム塩が含まれる。薬剤として許容できる広範囲の酸付加塩を得ることができる。このような製品は、当分野の技術者に周知の手順で容易に調製することができる。
【００８８】
栄養利用能を低減させるのに使用するための治療上有効なPYYまたはPYYアゴニストの量は、食欲を所望のレベルに抑制する量である。当分野の技術者に認識されているように、治療剤の有効量は、患者の年齢および体重、患者の物理的状態、血糖値、求める体重の値、および他の要素を含む、多くの要素によって変動する。
【００８９】
PYY、PYYアゴニストまたはその混合物の食欲-抑制投与の有効な日用量は、50kgの患者に対して、約1〜30μgから約50mg/日、約10〜30μgから約20mg/日、約5〜100μgから約10mg/日、あるいは約5μg〜約5mg/日の範囲であってよい。有効量のPYYまたはPYYアゴニストは、単一用量または分割用量で投与することができる。この投与量は約0.01〜約1mg/kg/投与であってよい。投与する正確な用量は、当分野の技術者が決定でき、PYY、PYYアゴニストまたはその混合物の効力に応じて、ならびに個体の年齢、体重および状態に応じて変動する。投与は、栄養利用能、食物摂取、おおび体重の抑制、血液のグルコースまたは血漿脂質の低下が望ましいとき、例えば、症状の最初の徴候があったとき、あるいは肥満、真性糖尿病またはインスリン耐性症候群の診断の直ぐ後など、いつでも開始する。
【００９０】
［追加的なペプチドYYアゴニストのスクリーニング］
他のPYYアゴニストは、以下(例えば、WO02/47712および米国特許公開番号2002/0141985の実施例9および10)に記載された、または当技術分野で公知の受容体結合アッセイを、WO02/47712および米国特許公開番号2002/0141985の実施例に記載の生理学的スクリーニングと組み合わせて用いて同定することができる。可能性のあるPYYアゴニストを、PYYまたはPYY[3〜36]の活性と比較することができる。
【００９１】
あるいは、ひとたび1種以上のPYY優先性(preferring)(Y7)受容体を特性決定し、クローン化すれば、以下に考察するように、または当技術分野で知られているように、代替のアッセイおよび高処理量スクリーニングを実施することができる。Y7受容体は、PYYまたはPYY[3〜36]に対する親和性が、神経ペプチドY(NPY)に対するその親和性より高い受容体である。PYY受容体活性を調節する化合物をスクリーニングする方法は、テスト化合物をPYY受容体と接触させるステップと、化合物とPYY受容体との間の複合体の存在をアッセイするステップとを含む。こうしたアッセイでは、典型的にはテストリガンドを標識化する。適切なインキュベーション後、結合した形で存在するものから遊離のリガンドを分離する。遊離のまたは複合体を形成していない標識の量は、特定の化合物がPYY受容体に結合する能力の目安となる。
【００９２】
あるいは、結合した標識リガンドを測定することができる(例えば発現膜結合Y7受容体を用いて)。
【００９３】
PYY受容体への適切な結合親和性を有するPYYアゴニストを目指した高処理量スクリーニングを用いてもよい。例えば、多数の異なる小さいペプチドテスト化合物を固体基板上で合成する。このペプチドテスト化合物をPYY受容体と接触させて洗浄する。次いで、当技術分野で周知の方法で、結合したPYY受容体を検出する。精製したテスト化合物は、上記薬物スクリーニング技術で使用するために、プレート上に塗布することもできる。さらに、テスト化合物がタンパク質である場合、抗体を使用してタンパク質を捕捉し、当技術分野で知られている任意の手段で固体基板上に固定することができる。
【００９４】
本発明のポリペプチドと結合可能な中性化抗体が、このポリペプチドとの結合に対してテスト化合物と特異的に競合する、競合的スクリーニングアッセイを用いてもよい。この方法では、抗体を、PYYアゴニストと1個以上の抗原決定基を共有する任意のペプチドの存在を検出するのに用いることができる。放射性同位体で標識した競合的結合研究は、Lin,A.H.ら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 41(10):2127〜2131頁(1997)に記載されている。この開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【００９５】
［送達剤化合物］
送達剤化合物は、米国特許第5650386号および同5866536号、ならびに国際公開番号WO94/23767、WO95/11690、WO95/28920、WO95/28838、WO96/10396、WO96/09813、WO96/12473、WO96/12475、WO96/30036、WO96/33699、WO97/31938、WO97/36480、WO98/21951、WO98/25589、WO98/34632、WO98/49135、WO99/16427、WO00/06534、WO00/07979、WO00/40203、WO00/46182、WO00/47188、WO00/48589、WO00/50386、WO00/59863、WO00/59480、WO01/32130、WO01/32596、WO01/34114、WO01/44199、WO01/51454、WO01/70219、WO01/92206、WO02/02509、WO02/15959、WO02/16309、WO02/20466、WO02/19969、WO02/070438、WO03/026582、WO02/100338、WO03/045306およびWO0326582に記載のいずれであってもよい。これらすべてを参照により本明細書に組み込む。
送達剤化合物の非限定的な例には、N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)カプリル酸、N-(10-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸、8-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイルアミノ)オクタン酸、8-(2,6-ジヒドロキシベンゾイルアミノ)オクタン酸、8-(2-ヒドロキシ-5-ブロモベンゾイルアミノ)オクタン酸、8-(2-ヒドロキシ-5-クロロベンゾイルアミノ)オクタン酸、8-(2-ヒドロキシ-5-ヨードベンゾイルアミノ)オクタン酸、8-(2-ヒドロキシ-5-メチルベンゾイルアミノ)オクタン酸、8-(2-ヒドロキシ-5-フルオロベンゾイルアミノ)オクタン酸、8-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイルアミノ)オクタン酸、8-(3-ヒドロキシフェノキシ)オクタン酸、8-(4-ヒドロキシフェノキシ)オクタン酸、6-(2-シアノフェノキシ)へキサン酸、8-(2-ヒドロキシフェノキシ)オクチル-ジエタノールアミン、8-(4-ヒドロキシフェノキシ)オクタノエート、8-(4-ヒドロキシフェノキシ)オクタノエート、8-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイルアミノ)オクタン酸、8-(2-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾイルアミノ)-オクタン酸、およびこれらの塩が含まれる。好ましい塩には、これらに限定されないが、モノナトリウム塩および二ナトリウム塩が含まれる。
【００９６】
送達剤化合物は、カルボン酸または薬剤として許容されるこれらの塩（例えばナトリウム塩など）、ならびにこれらの水和物および溶媒和物の形態であってよい。塩は、モノナトリウム塩および二ナトリウム塩などの一価または多価塩であってよい。送達剤化合物は、例えば、担体の溶解プロファイルを改変するその効果によって選択される、異なる対イオンを含有することができる。
【００９７】
送達剤化合物は、上記公報(例えば、国際公開番号WO98/34632、WO00/07979、WO01/44199、WO01/32596、WO02/20466およびWO03/045306)で考察した方法などの当技術分野で公知の方法で調製することができる。SNAC、SNADおよびその遊離酸および他の塩は、米国特許第5650386号および同5866536号に記載の方法などの当技術分野で公知の任意の方法で調製することができる。
【００９８】
本発明の送達剤化合物の塩は、当分野の技術者に公知の方法で調製することができる。例えば、ナトリウム塩は、エタノール中に送達剤化合物を溶解し、水性水酸化ナトリウムを加えることによって調製することができる。
【００９９】
送達剤化合物は、再結晶により、または、単独のまたは直列に連結した1個以上の固体クロマトグラフ支持体上での分取により精製することができる。適切な再結晶化溶媒系は、これらに限定されないが、アセトニトリル、メタノール、およびテトラヒドロフランを含む。分取は、移動相としてメタノール／n-プロパノール混合液を用いた、アルミナなどの適切なクロマトグラフ支持体；移動相としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル混合液を用いた逆相クロマトグラフィー；および、移動相として水または適切な緩衝液を用いたイオン交換クロマトグラフィーで実施することができる。陰イオン交換クロマトグラフィーを行う場合、好ましくは0〜500mMの塩化ナトリウム勾配液を使用する。
【０１００】
［送達システム］
本発明の組成物は、1種以上の本発明の送達剤化合物、および／または1種以上のPYYおよびPYYアゴニストを含む。送達剤化合物とPYYおよび／またはPYYアゴニストとを、典型的には、投与する前に混合して投与組成物を形成させる。
【０１０１】
組成物は、1種以上の、食物摂取低減剤、血漿グルコース低減剤、または血漿脂質改変剤、（例えば、アミリン、アミリンアゴニスト、CCKもしくはCCKアゴニスト、またはレプチンもしくはレプチンアゴニスト、またはエキセンディンもしくはエキセンディンアゴニストなど）を含んでいてもよい。
【０１０２】
投与組成物は、液の形態であってよい。溶液媒体は、投与賦形剤（例えば、水、25%水性プロピレングリコール、またはリン酸緩衝液等）を含んでいてよい。他の投与賦形剤には、ポリエチレングリコールが含まれる。投与溶液は、送達剤化合物の溶液と活性薬剤の溶液とを、投与の直前に混合して調製することができる。あるいは、送達剤化合物(またはPYY、PYYアゴニストもしくはその混合物)の溶液を、固体形態のPYYまたはPYYアゴニスト(または送達剤化合物)と混合することができる。送達剤化合物と、PYY、PYYアゴニストまたはその混合物とは、乾燥粉末として混合することもできる。送達剤化合物と、PYY、PYYアゴニストまたはその混合物とは、製造工程中で混合することもできる。
【０１０３】
投与溶液は、添加剤（例えば、リン酸緩衝液塩、クエン酸、グリコール、または他の分散剤など）を任意に含んでいてよい。安定化用添加剤は、溶液中に、好ましくは約0.1〜20%(重量／容積)の濃度範囲で組み込むことができる。
【０１０４】
投与組成物は、あるいは、固体の形態〔例えば、錠剤、カプセル剤または粒剤（例えば散剤もしくはサシェ等）等〕であってよい。固体投与形態は、固体状の化合物を固体形態のPYY、PYYアゴニストまたはその混合物と混合して調製することができる。あるいは、当技術分野で周知の方法（例えば、フリーズドライ(凍結乾燥)、沈澱、結晶化、および固体分散等）で、化合物およびPYY、PYYアゴニストまたはその混合物の溶液から固体を得ることができる。あるいは、投与を、ゲル、ペースト、コロイド、ゼラチン、乳剤、懸濁剤等の形態の半固体で行うことができる。
【０１０５】
本発明の投与組成物は、1種以上の酵素阻害剤を含んでいてもよい。こうした酵素阻害剤には、これらに限定されないが、例えば、アクチノニン(actinonin)またはエピアクチノニン(epiactinonin)およびこれらの誘導体などの化合物が含まれる。他の酵素阻害剤には、これらに限定されないが、アプロチニン(トラジロール：Trasylol)およびボーマン・バーク阻害剤が含まれる。
【０１０６】
本発明の1つの投与組成物に使用するPYYおよび／またはPYYアゴニストの量は、標的の徴候(indication)を治療するのに有効な量である。しかし、投与単位形態が、複数の送達剤化合物／PYYまたはPYYアゴニスト組成物を含むことができるか、または分割した有効量を含むことができるので、この量は、投与単位形態において、組成物が使用される時の量より少ない量とすることができる。したがって、全有効量を、有効量のPYY、PYYアゴニストまたはその混合物を全体として含む累積単位で投与することができる。さらに、当分野の技術者は、有効量のPYY、PYYアゴニストまたはその混合物が、患者の年齢および体重、患者の身体的状態、血糖値、得ようとする体重値、ならびに他の要素を含む多くの要素によって変動することを認識するであろう。
【０１０７】
使用すべきPYYまたはPYYアゴニストの合計量は、当分野の技術者に公知の方法によって決定することができる。しかし、本発明の組成物は、PYYまたはPYYアゴニストを単独で含む組成物より効果的にPYYまたはPYYアゴニストを送達することができるので、従来の投与単位形態または送達システムで使用されたPYYまたはPYYアゴニストより少ない量のPYYまたはPYYアゴニストを被験者に投与して、それでもなお同じ血中濃度および／または治療効果を達成することができる。
【０１０８】
1つの実施形態では、送達剤と一緒に投与されるPYY、PYYアゴニストまたはその混合物の量は、食欲を所望のレベルに抑えるのに十分な量である。PYY、PYYアゴニストまたはその混合物の有効な1日の食欲抑制用量は一般に、50kgの患者に対して、単一用量または分割用量で1日当たり約1μg〜約5mg、好ましくは約5μg〜約2mg/日、より好ましくは約5μg〜500μg/日の範囲である。本発明の投与形態は、約0.01〜約10μg/kg/投与のPYY、PYYアゴニストまたはその混合物を含むことが好ましい。
【０１０９】
本発明には、上記の量のPYY、PYYアゴニストまたはその混合物と、少なくとも1種の送達剤とを含む、薬剤組成物および投与形態が含まれる。
【０１１０】
一般に、PYYおよび/またはPYYアゴニストの送達を容易にするための有効量の送達剤を、PYY、PYYアゴニストまたはその混合物と共に投与する。一般に、PYY、PYYアゴニストまたはその混合物に対する送達剤の量は、モルベースで、約25000:1〜約50:1、好ましくは約8000:1〜約100:1、最も好ましくは約4000:1〜約300:1の範囲である。一部の場合には、約50:1より小さい比、場合により約1:1の比、または約1:1未満の比が好ましい。
【０１１１】
本発明で開示する送達剤化合物は、PYY、PYYアゴニストまたはその混合物の送達、特に経口、鼻腔内、舌下、十二指腸内、皮下、口腔、結腸内、直腸、経膣、粘膜、肺、経皮、皮内、非経口、腹腔内、静脈内、筋肉内、および、視覚系、ならびに血液脳障壁通過における送達を容易にする。本発明の組成物および投与単位形態は、上記経路のいずれによって投与することができる。
【０１１２】
本発明の組成物および投与単位形態は、経口または舌下でヒトに投与した場合、身体において既知の治療濃度（例えば、Batterhamら、Nature 418:650〜654頁(2002)に列挙されている濃度等）のPYY[3〜36]を達成することができる。
【０１１３】
いずれの特定の理論に基づくことなく、出願人は、本発明の組成物は口腔内投与することができ、PYYまたはPYYアゴニストを経口内投与すると希釈および食物による影響が少ないと考える。経口内投与は、徐放性（平坦な）プロファイルをもたらし、例えば、より長い間にわたって患者の摂食を防ぐのに役立つ。
【０１１４】
投与単位形態は、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、着色剤、香味剤、矯味剤、糖、甘味剤、塩、および投与賦形剤（これらに限定されないが、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、オリーブ油、またはその任意の組合せを含む）のいずれかまたはその組合せを含むこともできる。
【０１１５】
口腔内投与のための投与単位形態は、口腔内投与を容易にすることが既知である成分を含んでいてよい。口腔内投与単位形態は、例えば、所定の時間にわたって徐々に侵食され、PYYまたはPYYアゴニストを一定または実質的に一定の速度で放出するように配合することができる。1つの実施形態では、この時間は、約0.5時間から約24時間の範囲である。口腔内粘膜に投与形態を付着させる生体侵食性（加水分解性）高分子担体、例えば、（参照により本明細書に組み込まれている）米国特許出願番号2003/0134861に記載の高分子担体を、例えば、除放性プロファイルをもたらすために用いることができる。好ましい生体侵食性（加水分解性）高分子担体には、これらに限定されないが、除放性プロファイルをもたらし、PYYまたはPYYアゴニストおよび送達剤と適合する高分子担体が含まれる。1つの実施形態では、この高分子担体は、口腔内粘膜の湿った表面に付着する親水性（水溶性または水膨潤性）高分子を含む。本明細書において有用な高分子担体の非限定的な実施例には、アクリル酸重合体〔例えば、「カーボマー」（例えば、B.F.Goodrich社から入手可能なCarbopol（登録商標）がこのような重合体の1つである）として知られている重合体〕が含まれる。他の好適な重合体には、これらに限定されないが、加水分解されたポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド〔例えば、ミッドランド（MI）のUnion Carbide社から入手可能である水溶性樹脂Sentry Polyox（登録商標）〕；ポリアクリレート〔ウェイン（NJ）のGAF社から入手可能であるGantrez（登録商標）〕；ビニル重合体およびコポリマー；ポリビニルピロリドン；デキストラン；グアーガム；ペクチン；デンプン；および、セルロース重合体〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ミッドランド（MI）のDow Chemical Company社から入手可能であるMethocel（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（Dow社から入手可能なKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Alderman社の米国特許第4,704,285号参照）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース等〕が含まれる。
【０１１６】
他の成分を、本明細書に記載した口腔内投与形態に組み込むこともできる。追加的な成分は、これらに限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、保存剤等である。崩壊剤の非限定的な例は、マンニトール、ナトリウムデンプングリコレート、架橋重合したポリビニルピロリドン〔例えば、クロスポビドン（例えば、GAF社から得られるPolyplasdone（登録商標）XL等）、架橋重合したカルボキシメチルセルロース〔例えば、クロスカルメロース（例えば、Philadelphia, PAのFMC Corporation社から得られるAc-di-sol（登録商標））、アルギン酸、およびカルボキシルメチルデンプンナトリウム（例えば、Edward Medell社から得られるExplotab（登録商標））等〕、メチルセルロース、寒天ベントナイト、およびアルギン酸である。適切な希釈剤は、これらに限定されないが、圧縮技術を用いて製造される医薬製剤において一般的に有用な希釈剤、例えば、二水和リン酸二カルシウム（例えばStauffer社から得られるDi-Tab（登録商標））、デキストリンとの共結晶化により製造される糖（例えば、Amstar社から得られるDi-Pakgなどの、ショ糖とデキストリンとの共結晶化物）、ラクトン、リン酸カルシウム、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉糖など）が含まれる。好適な結合剤には、これらに限定されないが、接着を強化する結合剤が含まれる。このような結合剤の非限定的な例は、デンプン、ゼラチン、および糖（例えばスクロース、デキストロース、モラセス、およびラクトース等）である。潤沢剤の非限定的な例には、これらに限定されないが、ステアレート（例えばステアリン酸マグネシウム）およびステアリン酸が含まれる。
【０１１７】
好ましい舌下投与形態には、舌下錠、クリーム、軟膏、およびペーストが含まれる。舌下の送達のための舌下錠、クリーム、軟膏、またはペーストは、治療上有効量のPYYまたはPYYアゴニストと、舌下の薬剤投与に好適な従来の毒性のない担体1種以上とを含む。本発明の舌下投与形態は、従来の方法で製造することができる。この舌下投与形態を、速やかに崩壊するように調整する。この投与形態の完全な崩壊時間は、典型的には約10秒から約30分の範囲であり、好ましくは30分未満の範囲である。
【０１１８】
他の成分を、本明細書に記載の舌下投与形態に組み込むこともできる。この追加的な成分には、これらに限定されないが、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤等が含まれる。使用することができる結合剤の例としては、水、エタノール、ポリビニルピロリドン、およびデンプン溶液、ゼラチン溶液が挙げられる。好適な崩壊剤には、これらに限定されないが、乾燥デンプン、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリンモノグリセリドおよびラクトースが含まれる。湿潤剤には、使用する場合には、グリセリンおよびデンプンが含まれる。好適な滑沢剤には、これらに限定されないが、ステアレートおよびポリエチレングリコールが含まれる。舌下投与形態に組み込むことができる追加的な成分には、当分野で公知のもの；例えば、参照により本明細書に組み込まれた「Remington's, The Science and Practice of Pharmacy」 (Gennaro, A.R., ed., 20th edition, 2003, Mack Pub. Co.)に記載された成分等が含まれる。
【０１１９】
1種以上の溶媒、任意的な共溶媒、ヒドロゲル、口腔粘膜の膜輸送促進剤、例えば、参照により本明細書に組み込まれた米国特許第5,284,657号に記載されたもの等が、経口内投与のための投与単位形態に含まれていてもよい。溶媒は、約50%w/v〜約95%w/v、または約55%w/v〜約80%w/vの毒性のないアルコールの担体を含んでいてよい。好適な毒性のないアルコールには、これらに限定されないが、エタノール、イソプロパノール、ステアリルアルコール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（例えば最高で約650ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール）が含まれる。医薬製剤用の毒性のないアルコールは、当分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれた「Handbook of Pharmaceutical Excipients」published by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (1986)を参照）。
【０１２０】
共溶媒は、水または薬剤として許容できる油から選択することができる。本発明の投与単位形態に用いることができる好適な油には、鉱物油、Neobee（登録商標）油、オリーブ油、ヒマワリ油、とうもろこし油、落花生油等が含まれる。本投与単位形態に用いるために好適なヒドロゲルには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（CMC）ナトリウム、ポリアクリル酸、およびポリ（メチルメタクリル酸）が含まれる。
【０１２１】
典型的には、口腔粘膜の膜輸送促進剤は、治療薬（例えば、PYYまたはPYYアゴニスト）が、口腔の粘膜組織を越えて直接患者の血流中へ吸収されることを容易にする。好適な組織輸送促進剤には、これらに限定されないが、薬剤として許容できて毒性のない、精油、揮発油、無機酸、および有機酸が含まれる。
【０１２２】
本組成物に使用することができる精油または揮発油には、これらに限定されないが、ハッカ油、スペアミント油、メントール、胡椒油、ユーカリ油、桂皮油、ジンジャー油、ウイキョウ油およびジラ油が含まれる。投与単位形態中に口腔粘膜の膜輸送促進剤として使用される場合、この精油または揮発油は、約0.5%w/v〜約50%w/vの範囲の濃度で存在していてよい。
【０１２３】
好適な無機酸および有機酸には、これらに限定されないが、塩酸、リン酸、炭素原子2から30個の芳香族および脂肪族のモノカルボン酸またはジカルボン酸（例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、オレイン酸、リノール酸、ラウリン酸、パルミチン酸、安息香酸およびサリチル酸）が含まれる。本段落において、用語「芳香族」カルボン酸は、ベンゼンに特有の6員炭素環系を有する任意の酸を意味し、用語「脂肪族」カルボン酸は、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和炭化水素骨格を有する任意の酸を意味する。
【０１２４】
口腔内投与のための液状組成物は、液体スプレー、液体ドロップ、ゲル、またはペーストに製剤することができる。所望の粘稠度は、液状組成物にヒドロゲル、すなわち水を吸収し様々な粘度のゲルをもたらす物質を1種以上含めることによって達成することができる。医薬製剤に用いるための好適なヒドロゲルには、当分野で周知のもの〔例えば、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」（上）、および「Handbook of Water-Soluble Gums and Resins」（ed. by R. L. Davidson, McGraw-Hill Book Co., New York, N.Y. (1980)）に記載されたもの（いずれも、参照により本明細書に取り込む）〕が含まれる。
【０１２５】
本発明の組成物に用いるために好ましいヒドロゲルには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリ（メチルメタアクリル酸）（PMMA）が含まれる。好適なヒドロゲルは、セルロースエーテル、例えばヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロース）およびヒドロキシアルキルアルキルセルロース化合物等である。ヒドロキシプロピルセルロースは、商品名Klucel（登録商標）（Hercules社、ロンドン、イングランド）の下で販売される広範囲にわたる粘度等級のものが市販されている。ヒドロキシアルキルセルロースの濃度は、使用される特定の粘度等級と所望の液状組成物の粘度とによって決まる。例えば、所望の粘度が約1000センチポアズ（cps）未満の場合、約60,000ダルトンの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース（すなわち、Klucel EF（登録商標））を使うことができる。所望の粘度が約1000〜約2500cpsの場合、より高い粘度等級のヒドロキシプロピルセルロースを使うことができる（例えば、Klucel LF（登録商標）およびLucel GF（登録商標））。
【０１２６】
口腔内投与のための投与単位形態は、コラーゲン、水溶性添加物、および／または他の医薬品添加剤（例えば米国特許第5,496,559号に記載されている添加剤）を含んでいてもよい。コラーゲンには、例えば、アテロコラーゲン（天然資源由来であり、コラーゲンの抗原部分であるテロペプチドを含んでいないもの）；化学修飾されたアテロコラーゲン；および、天然由来のコラーゲンが含まれる。アテロコラーゲンから化学的に誘導されたコラーゲンには、例えば、サクシニル化されたコラーゲンおよびメチル化されたコラーゲンが含まれる。天然由来のコラーゲンには、例えば、ウシの皮膚、ウシの腱、ブタおよびヒツジの腸、ならびにヒトの胎盤からのコラーゲンが含まれる。コラーゲンは、緩衝剤（例えばリン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、および酢酸緩衝剤等）および／または安定化剤を含んでいてもよい。水溶性添加物には、例えば、タンパク質、糖タンパク質、アミノ酸、ポリアミノ酸、ペプチド、糖類、水溶性多糖類、またはこれらの組み合わせが含まれる。タンパク質には、例えば、ゼラチンおよびアルブミンが含まれる。糖タンパク質には、例えば、グロブリンが含まれる。アミノ酸には、例えば、アスパラギン酸、アルギニン、グリシン、およびロイシンが含まれる。ポリアミノ酸およびペプチドには、例えば、ポリアラニン、ポリグリシン、ポリグルタミン酸ナトリウム、ポリアスパラギン酸ナトリウム、ポリリジン、およびポリロイシンが含まれる。糖類、多糖類および水溶性多糖類には、例えば、フルクトース、スクロース、ラクトース、デキストラン、シクロデキストラン、マンニトール、およびソルビトールが含まれる。安定化剤には、タンパク性生理活性物質（例えば、アルブミン、ゼラチン、マンニトール、およびトレハロース等）に対して使われるものが含まれる。好適な保存剤には、これらに限定されなが、p-ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸、およびサリチル酸が含まれる。好適な緩衝剤には、これらに限定されなが、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤およびリン酸緩衝剤が含まれる。好適な甘味剤としてはこれらに限定されないが、マンニトール、グルコース、マルトース、デンプンおよびラクトースが含まれる。好適な香味剤としては、これらに限定されないが、アスパラギン酸、クエン酸および乳酸が含まれる。好適な結合剤には、これらに限定されないが、メチルセルロース、エチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが含まれる。好適な懸濁剤には、これらに限定されないが、Tween20およびTween 80が含まれる。好適な崩壊剤としては、これらに限定されないが、グリセリンおよびデンプンが含まれる。
【０１２７】
口腔内投与のための投与単位形態は、ハードキャンディ（例えば棒キャンディおよびミントキャンディ）またはフィルム、例えば、遅延溶解性フィルムまたは急速溶解性フィルム（例えば、参照により本明細書に組み込む米国特許第6,596,298号に記載されたフィルム）の形態であってよい。このようなフィルムは、フィルム形成剤を投与単位形態中に含めることにより調製することができる。適切なフィルム形成剤には、これらに限定されないが、米国特許第6,596,298号に記載されているフィルム形成剤（例えば、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、タラカントガム、グアーガム、アカシアゴム、アラビアゴム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、ハイアミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化したハイアミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク質分離物、ホエータンパク質分離物、カゼイン、およびこれらの混合物）が含まれる。1つの実施例によれば、投与単位形態中のフィルム形成剤の濃度は、約0.01〜約99重量％、約30〜約80重量％、約45〜約70重量％、または約60〜約65重量％（フィルムの総重量100％に基づく）の範囲である。投与組成物は、無煙のタバコ製品と同様に、頬の隣、または下の歯と唇との間に配置することができるポーチ（窩）の形態をとることもできる。
【０１２８】
主題発明の化合物および組成物は、生物学的または化学的に活性な薬剤を、これらに限定されないが、トリ（ニワトリ等）；魚；爬虫類；哺乳動物（げっ歯類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、および特にヒト等）、および昆虫を含む、任意の動物に投与するために有用である。
【０１２９】
以下の実施例によって本発明を制限なく示す。別段の指定のない限り、すべての部(parts)は重量で示す。
【実施例】
【０１３０】
［実施例１−ビーグル犬におけるPYY[3〜36]の口腔内送達］
約1mgのPYY固体粉末を、約100mgの送達剤（SNAD）に加え混合した。Natoli Engineering Company社から販売されているCaplet形モデルを備えたCarver4350手動型ペレットプレスの上部パンチ、底部パンチおよびダイをステアリン酸マグネシウム(0.1%)で処理した。約101mgの混合粉末をダイに供給し、約1000PSIでミニビーズ形錠剤を作製した。得られた固体投与形態は、約5mm径で約1mm高さであった。
【０１３１】
10.2〜12.7kgの体重の2匹の雄性ビーグル犬と2匹の雌性ビーグル犬を、実験前に終夜絶食させた。動物を、0.4〜0.8mg/kgのミダゾラムおよび0.03〜0.04mg/kgのメデトミジンを用いて適度に鎮静化させた。鎮静化するとすぐに、血液のサンプリングのために、静脈内カテーテルを橈側皮静脈に設置した。
【０１３２】
固体投与形態を犬の舌下に置いた。錠剤の溶解を容易にするために、約0.75mlの生理食塩水を右側の舌下にゆっくりと注入し、別の約0.75mlを左側に注入した。投与1時間後に、残った全ての製剤をシリンジ吸引法によって取り除き、舌下領域を生理食塩水で1回洗浄した後シリンジ吸引法によって取り除いた。
【０１３３】
血液サンプル(約0.5ml)を橈側皮静脈から、典型的には0(投与前)、投与後15、30、45、60、90、120、150および180分に逐次採取した。サンプルを血清分離チューブに入れ、室温で30〜45分間放置して凝固させた。次いで、サンプルを約2〜8℃で10分間、2500rpmで遠心分離させた。得られた血清をチューブ中に移し、ドライアイス上に置き、次いでアッセイするまで-70±10℃で凍結させて保存した。血清PYY濃度をPYY[3〜36]ラジオイムノアッセイ(Belmont、CAのPhoenix Pharmaceuticals社からのカタログRK-059-02)を用いて定量化した。各グループの動物からの結果を、各時点について平均した。結果(±標準誤差)を図1に示す。  
【０１３４】
特定の機序に関するいずれの情報も、単に背景を目的として提供する。本発明は、いかなる点においても、送達剤または活性剤（例えばPYY、PYYアゴニスト）が機能する機序のいかなる記載によっても限定されて解釈されるべきではない。
【０１３５】
上記した特許、出願、試験方法、刊行物の全体を参照により本明細書に組み込む。  
【０１３６】
本発明の多くの変更形態はそれ自体、上記の詳細な説明に照らして当分野の技術者に示唆されるであろう。そうした明らかな変更形態はすべて、十分に意図された添付の特許請求の範囲内に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】図１は、PYY 0.1mg/kgおよびSNAD 10mg/kgを口腔内投与した後の、時間に対するビーグル犬の血清PYY濃度のグラフである。
【図１】
2008505973.tif 000014