(57)【要約】  本発明は、以下に示すように、第１級アミド（ＩＶ）と構造式（ＩＩＩ）の化合物とをパラジウムで触媒してカップリングさせることにより、エナミド（ＩＩ）を調製するための実用的な方法を対象とし、加えてこの方法により生成される化合物の結晶形態、特に無水結晶形態、形態Ｂ、ならびにタイプ１、タイプ２、およびタイプ３の３種類に分類される結晶性溶媒和物、ならびにこの方法において生成される結晶性中間化合物を対象とする。さらに、本発明は、四置換エナミド（ＩＩ）を、対応するアミド（Ｉ）へ立体選択的還元することに関する。2008505903.tif 000053
2008505903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミド（Ｉ）
【化１】
2008505903.tif 000033
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆ２、−ＮＲｆ２およびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜１０アルキルから選択され、前記アルキル部分は、置換されていないか、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＲａから選択される置換基によって置換されており；
Ｒａは、置換されていないか、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つのＲｂ置換基によって置換されているシクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル−およびヘテロアリールから選択され；
それぞれのＲｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
それぞれのＲｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒｅは、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル−、アリール、ヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリール部分は、１つから３つのＲｃ置換基によって場合により置換されており、前記アルキル部分は置換されていないか、１つ、２つまたは３つのＲｄ部分によって置換されており；
それぞれのＲｆは、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−から独立に選択され、アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されており、前記フェニル部分は、置換されていないか、１つ、２つまたは３つのＲｃ置換基によって置換されている。］
の、立体選択的合成のための方法であり、
エナミド化合物式（ＩＩ）
【化２】
2008505903.tif 000034
を、キラル触媒の存在下において水素ガスによって処理することを含む方法。
【請求項２】
キラル触媒が、
（１）金属前駆体、配位子および場合により活性剤を接触させることによりその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で形成されたキラル触媒、および
（２）予め形成された触媒錯体
から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がアミドおよびシアノから選択され；
Ｒ２が水素および塩素から選択され；
Ｒ３が
【化３】
2008505903.tif 000035
であり；
Ｒａは、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリミジルのそれぞれは、独立に、置換されていないか、Ｒｂ置換基によって置換されており；およびそれぞれのＲｂは、クロロ、ヨード、メチル、シアノおよびトリフルオロメチルから独立に選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がシアノであり；Ｒ２が塩素であり；Ｒ３が
【化４】
2008505903.tif 000036
であり；および
Ｒａが
【化５】
2008505903.tif 000037
であり；
キラル触媒が、
（１）金属前駆体、配位子および場合により活性剤を接触させることによりその場で形成されたキラル触媒（前記金属前駆体は、（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４、［（ＣＯＤ）ＲｈＣｌ］２、［（ＮＢＤ）ＲｈＣｌ］２、（ＣＯＤ）２ＲｈＯＴｆ、（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４、（ＮＢＤ）２ＲｈＯＴｆおよび（ＣＯＤ）Ｒｕ（メタリル）２から選択され、前記配位子は、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン、（−）−ＴＭＢＴＰおよび（Ｒ）−Ｈｅｘａｐｈｅｍｐから選択され、および前記活性剤は存在しないかまたは四フッ化ホウ酸である。）、および
（２）予め形成された触媒錯体である（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４
から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がアミドであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３が
【化６】
2008505903.tif 000038
であり、および
Ｒａが
【化７】
2008505903.tif 000039
であり、
水素の圧力が１気圧から１００気圧までであり、
温度が周囲温度から９０℃までであり、
溶媒が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、２，２，２−トリフルオロエタノール、ＴＦＨおよび１，２−ジクロロエタンの純品またはこれらの混合物から選択され、
キラル触媒が、
（１）金属前駆体、配位子および場合により活性剤を接触させることによりその場で形成されたキラル触媒（前記金属前駆体は、（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４、（ＣＯＤ）２ＲｈＯＴｆ、（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４、（ＮＢＤ）２ＲｈＯＴｆおよび（ＣＯＤ）Ｒｕ（メタリル）２から選択され、前記配位子は、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−１−ナフチルホスフィン、Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（−）−ＴＭＢＴＰ、（Ｒ）−ｈｅｘａｐｈｅｍｐ、（Ｒ）−ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰから選択され、前記活性剤は存在しないかまたは四フッ化ホウ酸である。）、または
（２）（−）−ＴＭＢＴＰ（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４、（−）−ＴＭＢＴＰ（ＣＯＤ）ＲｈＯＴｆ、（−）−ＴＭＢＴＰ（ＮＢＤ）ＲｈＢＦ４または（−）−ＴＭＢＴＰ（ＮＢＤ）ＲｈＯＴｆ；（（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン）（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４、（（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン）（ＣＯＤ）ＲｈＯＴｆ、（（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン）（ＮＢＤ）ＲｈＢＦ４または（（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン）（ＮＢＤ）ＲｈＯＴｆから選択される予め形成された触媒錯体
から選択され、
加えて、四フッ化ホウ酸、三フッ化ホウ酸、ＢＦ３、ＢＦ３・ＩＰＡおよびＢＦ３・ＭｅＯＨから選択される添加剤を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がアミドであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３が
【化８】
2008505903.tif 000040
であり、および
Ｒａが
【化９】
2008505903.tif 000041
であり、
水素の圧力が１０気圧から４０気圧までであり、
温度が３５℃から６５℃までであり、
溶媒が、ＭｅＯＨ、ＩＰＡおよび２，２，２−トリフルオロエタノールの純品またはこれらの混合物から選択され、
キラル触媒が、
（１）金属前駆体、配位子および場合により活性剤を接触させることにより、その場で形成されたキラル触媒（前記金属前駆体は、（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４、（ＣＯＤ）２ＲｈＯＴｆ、（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４および（ＮＢＤ）２ＲｈＯＴｆから選択され、前記配位子は、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィンおよび（−）−ＴＭＢＴＰから選択され、前記活性剤は存在しない。）、または、
（２）（−）−ＴＭＢＴＰ（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４、（（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン）（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４、（（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン）（ＣＯＤ）ＲｈＯＴｆ、（（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン）（ＮＢＤ）ＲｈＢＦ４から選択される予め形成された触媒錯体
から選択され、
ＢＦ３・ＩＰＡおよびＢＦ３・ＭｅＯＨから選択される添加剤を場合により含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がアミドであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３が
【化１０】
2008505903.tif 000042
であり、および
Ｒａが
【化１１】
2008505903.tif 000043
であり、
水素の圧力が２０気圧から４０気圧までであり、
キラル触媒が、
（１）金属前駆体、配位子および場合により活性剤を接触させることにより、その場で形成されたキラル触媒（前記金属前駆体は：（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４、（ＣＯＤ）２ＲｈＯＴｆ、（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４、（ＮＢＤ）２ＲｈＯＴｆ、および（ＣＯＤ）Ｒｕ（メタリル）２から選択され、前記配位子は、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（−）−ＴＭＢＴＰ、（Ｒ）−ｈｅｘａｐｈｅｍｐ、（Ｒ）−ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰから選択され、前記活性剤は存在しないかまたは四フッ化ホウ酸である。）、および
（２）予め形成された触媒錯体である（−）−ＴＭＢＴＰ（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４
から選択され、
加えて、四フッ化ホウ酸、三フッ化ホウ酸およびＢＦ３・ＭｅＯＨから選択される添加剤を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化１２】
2008505903.tif 000044
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１において定義された通りである。］のエナミド化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2008505903.tif 000045
の化合物を、アミド（ＩＶ）：
【化１４】
2008505903.tif 000046
［式中、Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜１０アルキルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないか、１つから３つのＲｃ置換基によって置換されており、および前記アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基により置換されており；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは請求項１において定義された通りである。］
により、塩基およびパラジウム触媒の存在下で処理することによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がアミドおよびシアノから選択され；
Ｒ２が水素および塩素から選択され；
Ｒ３が
【化１５】
2008505903.tif 000047
であり；
Ｒ４が、置換されていないか、Ｒｃ置換基によって置換されたフェニルから選択され；
Ｒａがフェニル、ピリジルおよびピリミジニルから選択され、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルのそれぞれは、独立に、置換されていないか、Ｒｂ置換基によって置換されており；
それぞれのＲｂは、クロロ、ヨード、メチル、シアノおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
ぞれぞれのＲｃは、フルオロ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１がシアノであり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３が
【化１６】
2008505903.tif 000048
であり、
Ｒ４が、４−メチルフェニルであり、および
Ｒａが
【化１７】
2008505903.tif 000049
であり、塩基が炭酸カリウムであり、パラジウム触媒が、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）から選択され、加えて、パラジウム触媒が、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、および１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセンから選択されるホスフィン配位子を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
エナミド（ＩＩ）
【化１８】
2008505903.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆ２、−ＮＲｆ２およびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜１０アルキルから選択され、前記アルキル部分は、置換されていないか、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＲａから選択される置換基によって置換されており；
Ｒａは、置換されていないか、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つのＲｂ置換基によって置換されているシクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル−およびヘテロアルキルから選択され；
それぞれのＲｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
それぞれのＲｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒｅは、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル−、アリール、ヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリール部分は、１つから３つのＲｃ置換基によって場合により置換されており、前記アルキル部分は、置換されていないか、１つ、２つまたは３つのＲｄ部分によって置換されており；および
それぞれのＲｆは、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−から独立に選択され、前記アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されており、前記フェニル部分は、置換されていないか、１つ、２つまたは３つのＲｃ置換基によって置換されている。］
を合成するための方法であり、
式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2008505903.tif 000051
［式中、Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないか、１つから３つのＲｃ置換基によって置換されている。］
の化合物を、アミド（ＩＶ）：
【化２０】
2008505903.tif 000052
によって、塩基およびパラジウム触媒の存在下において処理することを含む方法。
【請求項１２】
図１９に記載の、１６４．６、１３７．１、１１１．３、２３．６および１６．９ｐｐｍの化学シフト値を有する、固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲ特性信号によって特徴付けられる、無水結晶性Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド形態Ｂ。
【請求項１３】
図２６に記載の、１６４．１、１４２．３、１１２．５、２６．６および１８．６ｐｐｍの化学シフト値を有する固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲ特性信号によって特徴付けられる、結晶性Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド溶媒和物タイプ１；
図２７に記載の、１６４．１、１４２．３、１１２．５、４８．７、２６．６および１８．６ｐｐｍの化学シフト値を有する固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲ特性信号によって特徴付けられる、結晶性Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド溶媒和物タイプ２；
図２８に記載の、１４３．６、１４０．３、２５．６、２９．７、２４．１および２０．９ｐｐｍの化学シフト値を有する固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲ特性信号によって特徴付けられる、結晶性Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド溶媒和物タイプ３；
図１に記載の、線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’  Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）により作成された、７．４、４．６、４．０、３．８、３．５、３．４Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶性３−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソプロピル］ベンゾニトリル；
図４に記載の、線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、９．３、８．１、６．６、５．７、４．１、３．４Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶性３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート；
図７に記載の、線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、７．６、５．７、５．３、５．１、４．６、４．１Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶性Ｎ−［（１Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド；
図１０に記載の、線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、６．２、５．９、５．２、４．６、４．２、３．９Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶性３−｛（１Ｚ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロプ−１−エン−１−イル｝ベンズアミド；および
図１３に記載の、線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、９．０、６．０、５．３、５．１、４．５、３．９Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶性３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド
から選択される化合物。
【請求項１４】
３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート；Ｎ−［（１Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド；および３−｛（１Ｚ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロプ−１−エン−１−イル｝ベンズアミドから選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、四置換エナミドの合成の方法およびキラルアミドを形成するための四置換エナミドの不斉還元の方法およびこの方法の間に得られる中間化合物に関する。これらの方法は、薬剤として有用な化合物、特にＷＯ０３／０７７８４７に記載のものを合成する際に役立つ。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０３／０７７８４７においてこれらの化合物の合成は、非立体選択的手段およびキラルＨＰＬＣによる異性体の分割によって行なわれ、大規模な生産に適用できず、望ましくない異性体を過剰に生成する。
【０００３】
米国特許出願公開第２００４／００１９２１６号およびＨｕａｎｇら、ＪＡＣＳ  １２５：６６５３〜６６５５（２００３）には、銅により触媒された炭素−ヘテロ原子結合の形成、特にアミドまたはアミン部分の窒素と、アリール、ヘテロアリールまたはハロゲン化ビニルまたはビニルスルホネートの活性化された炭素との間の炭素−窒素結合の形成が、開示されている。Ｗａｌｌａｃｅら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５（２４）：４７４９〜４７５２（２００３）は、エノールトリフラートと、アミド、カルバメートおよびスルホンアミドとの、パラジウムで触媒されたカップリングによるエナミドの形成について記述している。ＷＯ０３／０６６５７０は、弱塩基ならびに８族の金属および少なくとも１つのカルベン含有配位子を含む遷移金属触媒の存在下において、第１級または第２級アミノまたはアミド基を有する化合物と、アリール化化合物との反応による、Ｎ−アリールアミドおよびＮ−アリールアミンの形成を対象とする。米国特許第６２３５９３６号および米国特許第６４６５６９３号は、それぞれ、活性化された炭素を有する適切なアリールまたはビニル化合物と脱離基とを、遷移金属触媒により反応させて炭素−ヘテロ原子結合を形成させることによる、ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドロキシアミンおよびオキシムのアリール化およびビニル化に関する。米国特許第５８１７８７７号は、塩基ならびに８族金属およびキレート配位子を含む遷移金属触媒、例えば１５族−置換アリーレンまたは１５族−置換メタロセン、の存在下において、不飽和有機スルホネートを反応物アミンと接触させることによる、少なくとも１つの不飽和基を有する有機アミンの調製を対象とする。米国特許第６２３５９３８号は、塩基と、８族金属および少なくとも１つの立体障害性アルキル置換基を有するキレートビスホスフィン配位子を含む遷移金属触媒との存在下において、アミノ基を有する化合物をアリール化化合物と反応させることによって、Ｎ−アリールアミン化合物を調製することを対象とする。米国特許第６３２３３６６号は、活性化されたアリールまたはビニル基を、遷移金属触媒の存在下においてイミンと化合させ、その結果得られたＮ−アリールイミンを所望の第１級アリールまたはビニルアミンに変換させることによる、第１級アリールまたはビニルアミンの調製を対象とする。米国特許第６１００３８９号および第５９７７３６１号は、Ｎ−アリールアミンおよびアミド化合物の調製に関する。Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８：９５６３〜９５７３（２００３）は、アリールノナフラート（ＡｒＯＳＯ２（ＣＦ２）３ＣＦ３）のＰｄ触媒によるアミノ化を記述している。Ｙｉｎら、ＪＡＣＳ  １２４：６０４３〜６０４８（２００２）は、ハロゲン化アリールのＰｄ触媒によるアミド化について記述している。
【０００４】
本発明は、第１級アミドとビニルトシラートとの、パラジウム触媒によるカップリングを含む。ビニルトシラートを使用することにより、大規模生産に適用できないビニルトリフラートの使用を回避する。さらに、トシラート中間生成物は結晶であり、取り扱いが容易である。この方法は、高純度でＺ異性体を生産する、立体選択的エノール化およびカップリングである。
【０００５】
本発明は、四置換エナミドの不斉ロジウム触媒による水素化を含む。この反応は高い立体選択性を有する。さらに、ＢＦ３・ＭｅＯＨ（または、ある種の別のＢＦ３源）などのルイス酸を使用することによって、低いＨ２圧力および反応温度において水素化が実行できるようになり、さもなければ必要となるはずのものより少量の触媒を使用することによる、安全性とコスト面の優位性とをもたらす。さらに、好ましい実施形態において、本発明は、同一反応に２つのキラル中心を設定する。全体として、本発明の合成ルートは、アジドを使用する必要がないというさらなる利益を提供する。
【０００６】
米国特許第６４６５６６４号は、銅および不斉二座ビスホスフィン配位子を含む触媒を使用して、環式および非環式エノエートおよびエノンに対する不斉１，４−水素化のための方法を対象とする。米国特許第５４８９６８２号は、３、４、５または６族のランタニドおよびアクチニドから選択されるキラル金属触媒による、エナミンの、触媒を用いた不斉還元を対象とする。米国特許第５２９２８９３号、米国特許第５４９１２３３号および米国特許第５４４２１１９号は、三置換オレフィンおよびエナミンを水素化するための、触媒を用いた不斉水素化プロセスを対象とする。
【０００７】
本発明は、キラル遷移金属触媒を利用する。立体選択的水素化のためにキラル触媒を使用することは、Ｔａｎｇら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０３：３０２９（２００３）；Ｂｌａｓｅｒら、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．３４５：１０３（２００３）；およびＢｌａｓｅｒら、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ、２２１：１１９（２００１）に記載されている。欧州第０７７００８５号、米国特許第５９０７０４５号、米国特許第６０７７９５８号、米国特許第６５８６３５７号には、キラルホスフィン、および、
【０００８】
【化２１】
2008505903.tif 000003
などの芳香族五原子二複素環式系を含む、これらジホスフィンと遷移金属との錯体が記載され、ならびに立体制御還元におけるこれらの使用が記載されている。これらの配位子は、また、Ｂｅｎｉｎｃｏｒｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：２０４３〜２０４７（２０００）にも記載されている。欧州第１０７００７５号は、Ｃ１対称を有するアトロプ異性キラルリン含有配位子および光学活性形状のリン含有配位子を含む有機金属錯体を対象とし、ならびに立体選択的有機合成におけるこれらの使用を対象とする。
【０００９】
ＷＯ００／２９３７０、米国特許第６５６６５５２号、米国特許第６５４５１６５号、米国特許出願第２００２／０１６５４０８号は、［（＋）ＴＭＢＴＰ）Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｉ２］を使用して、オキソ基を光学活性ヒドロキシル基へエナンチオ選択的還元することによって、Ｌ−カルニチンを生産するための方法を扱っている。
【００１０】
ＷＯ０１／５７０１４、米国特許出願第２００３／０１５８４２２号、米国特許出願第２００３／０１５８４２３号、米国特許出願第２００３／０１７１６０２号、欧州第１１２７８８６号は、エナンチオ選択性還元において好ましくはルテニウム（Ｒ）ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ触媒を使用して、ハロゲン化アシルからδ−ラクトンを多段階製造することを対象とする。
【００１１】
ＷＯ０３／０７８３９９は、次式：
【００１２】
【化２２】
2008505903.tif 000004
のいずれかのキラルジホスフィン配位子を含むイリジウムまたはロジウム触媒を使用することによる、ヘキサヒドロキノリン塩の不斉水素化を対象とする。
【００１３】
エナミドを含有するピリジンの、Ｒｈ触媒による水素化においてＨＢＦ４を使用することは、Ｄｏｅｂｌｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ７：１１７（１９９６）に記載されている。さらに、Ｓｈｒｉｖｅｒは、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １７：３０６９（１９７８）において、ルイス酸を使用してＲｈ触媒によるエチレンの水素化（不斉反応ではない）を促進することを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、パラジウム触媒存在下における、第１級アミンとビニルトシラートとのパラジウム触媒によるカップリングを提供する。
【００１５】
本発明は、また、不斉ロジウム触媒による四置換エナミドの不斉水素化を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、本発明のカップリングおよび水素化から生産できる生産物である、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドの特定の結晶形態を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、以下に示される通りの、第１級アミン（ＩＶ）と構造式（ＩＩＩ）の化合物との、パラジウムで触媒されるカップリングにより、エナミドを調製するための実用的な方法を対象とする。
【００１８】
【化２３】
2008505903.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆ２−ＮＲｆ２およびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜１０アルキルから選択され、前記アルキル部分は、置換されていないか、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＲａから選択される置換基によって置換されており；
Ｒａは、置換されていないか、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つのＲｂ置換基によって置換されているシクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル−およびヘテロアルキルから選択され；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜１０アルキルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないか、１つから３つのＲｃ置換基によって置換されており、前記アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されており；
それぞれのＲｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
それぞれのＲｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒｅは、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル−、アリール、ヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリール部分は、１つから３つのＲｃ置換基によって場合により置換されており、前記アルキル部分は、置換されていないか、１つ、２つまたは３つのＲｄ部分によって置換されており；
それぞれのＲｆは、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−から独立に選択され、アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されており、前記フェニル部分は、置換されていないか、１つ、２つまたは３つのＲｃ置換基によって置換されている。］
【００１９】
さらに、本発明は、四置換エナミド（ＩＩ）の対応するアミド（Ｉ）への立体選択的還元に関する。
【００２０】
【化２４】
2008505903.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の通りである。］。
【００２１】
別の態様において本発明は、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドの結晶形態、特に無水結晶形態、形態Ｂ、ならびにタイプ１、タイプ２およびタイプ３の３種類に分類される結晶性溶媒和物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、エナミド（ＩＩ）：
【００２３】
【化２５】
2008505903.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆ２、−ＮＲｆ２およびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜１０アルキルから選択され、前記アルキル部分は、置換されていないか、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＲａから選択される置換基によって置換されており；
Ｒａは、置換されていないか、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１つまたは２つのＲｂ置換基によって置換されているシクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル−およびヘテロアリールから選択され；
それぞれのＲｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
それぞれのＲｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒｅは、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル−、アリール、ヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリール部分は、１つから３つのＲｃ置換基によって場合により置換されており、前記アルキル部分は、置換されていないか、１つ、２つまたは３つのＲｄ部分によって置換されており；および
それぞれのＲｆは、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−から独立に選択され、アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されており、前記フェニル部分は、置換されていないか、１つ、２つまたは３つのＲｃ置換基によって置換されている。］
を製造するための方法であり、
式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化２６】
2008505903.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義され、Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜１０アルキルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないか、１つから３つのＲｃ置換基によって置換されており、および前記アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されている。］
の化合物を、アミド（ＩＶ）：
【００２５】
【化２７】
2008505903.tif 000009
［式中、
Ｒ３は上記で定義されている。］
によって、塩基およびパラジウム触媒の存在下において処理することを含む、方法を対象とする。
【００２６】
本発明の一実施形態においてＲ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆ２、−ＮＲｆ２およびシアノから選択される。この実施形態の１つの分類においてＲ１は、水素、塩素、臭素、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨ２およびシアノから選択される。この実施例の１つの分類においてＲ１は、−ＮＨ２およびシアノから選択される。この分類の１つの下位分類においてＲ１はアミド（−ＮＨ２）である。この分類の別の下位分類においてＲ１はシアノである。この実施形態の別の分類においてＲ１は塩素および臭素から選択される。１つの下位分類においてＲ１は臭素である。別の下位分類においてＲ１は水素である。
【００２７】
本発明の別の実施形態においてＲ２は、水素、フッ素、塩素および臭素から選択される。１つの分類においてＲ２は水素および塩素から選択される。１つの下位分類においてＲ２は水素である。別の下位分類においてＲ２は塩素である。
【００２８】
本発明の別の実施形態においてＲ３は、水素および直鎖または分枝状Ｃ１〜１０アルキルから選択され、前記アルキル部分は、置換されていないか、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＲａによって置換されている。この実施形態の１つの分類においてＲ３は、置換されていないか、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＲａによって置換されている、直鎖または分枝状Ｃ１〜８アルキルである。この分類の１つの下位分類においてＲ３は、ＯＲａによって置換された分枝状Ｃ３〜６アルキルから選択される。１つの下位分類においてＲ３は：
【００２９】
【化２８】
2008505903.tif 000010
である。
【００３０】
本発明の一実施形態においてＲａは、Ｃ４〜６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜３アルキル−およびヘテロアリールから選択され、Ｒａは、置換されていないか、１つまたは２つのＲｂ置換基によって置換されていることがありうる。この実施形態の１つの分類においてＲａは、フェニル、ベンジル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、Ｒａは、置換されていないか、Ｒｂ置換基によって置換されていることがありうる。下位分類においてＲａはトリフルオロメチルによって置換されたピリジルである。別の下位分類においてＲａは：
【００３１】
【化２９】
2008505903.tif 000011
である。
【００３２】
本発明の１つの実施形態においてそれぞれのＲｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、シアノおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。１つの分類においてそれぞれのＲｂは、クロロ、ヨード、メチル、シアノおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。下位分類においてそれぞれのＲｂは、トリフルオロメチルである。
【００３３】
本発明の１つの実施形態においてＲ４は、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜１０アルキルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないか、１つから３つのＲｃ置換基によって置換されており、前記アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されており；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜６アルキルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないか、１つから３つのＲｃ置換基によって置換されており、前記アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されている。この実施形態の１つの分類においてＲ４は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、およびＣ１〜６アルキルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないか、１つから３つのＲｃ置換基によって置換されており、前記アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されている。この分類の１つの下位分類においてＲ４は、フェニルおよびピリジル、Ｃ３〜６アルキルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｃ置換基によって置換されており、前記アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されている。別の下位分類においてＲ４は選択されたフェニルであり、前記フェニルは、置換されていないか、Ｒｃ置換基によって置換されている。別の下位分類においてＲ４は４−メチルフェニルである。
【００３４】
本発明の１つの実施形態においてそれぞれのＲｃは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。この実施形態の１つの分類においてそれぞれのＲｃは、フルオロ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立に選択される。この実施形態の下位分類においてＲｃは、フルオロ、クロロおよびメチルから選択される。別の下位分類においてＲｃはメチルである。
【００３５】
本発明の別の実施形態においてそれぞれのＲｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。この実施形態の１つの分類においてそれぞれのＲｄは、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。この分類の１つの下位分類においてそれぞれのＲｄは、フルオロおよびクロロから独立に選択される。
【００３６】
本発明の別の実施形態においてＲｅは、ハロゲン、直鎖または分枝状Ｃ１〜１０アルキル、アリール−Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリール部分は、１つから３つのＲｃ置換基によって、場合により置換されており、前記アルキル部分は、置換されていないか、１つ、２つまたは３つのＲｄ部分によって置換されている。この実施形態の１つの分類においてＲｅは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルおよびピリジルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリール部分は、１つから３つのＲｃ置換基によって、場合により置換されており、前記アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されている。この分類の１つの下位分類においてＲｅは、水素、メチル、ｔ−ブチル、ベンジルおよびフェニルから選択される。別の下位分類においてＲｅは、水素またはメチルである。
【００３７】
本発明の別の実施形態においてそれぞれのＲｆは、水素、直鎖または分枝状Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−から独立に選択され、アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されており、前記フェニル部分は、置換されていないか、１つ、２つまたは３つのＲｃ置換基によって置換されている。この実施形態の１つの分類においてそれぞれのＲｆは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびベンジルから独立に選択され、アルキル部分は、置換されていないか、１つまたは２つのＲｄ置換基によって置換されており、前記フェニル部分は、置換されていないか、１つ、２つまたは３つのＲＣ置換基によって置換されている。この分類の１つの下位分類においてそれぞれのＲｆは、水素およびメチルから独立に選択される。
【００３８】
本発明の１つの実施形態において塩基は無機塩基である。この実施形態の１つの分類において塩基は炭酸カリウムである。本発明の別の実施形態においてパラジウム触媒は、パラジウム原子を含有する化合物のいずれかである。この実施形態の１つの分類においてパラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択される。この分類の下位分類においてパラジウム触媒は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）である。
【００３９】
本発明の１つの実施形態においてパラジウム触媒は、ホスフィン配位子を含む。この実施形態の１つの分類においてホスフィン配位子はジホスフィン配位子である。この分類の１つの下位分類においてホスフィン配位子は、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセンから選択される。
【００４０】
本発明の１つの実施形態において反応は、第３級アルコール溶媒、アレーン溶媒またはこれらの混合物において実行される。この実施形態の１つの分類において反応は第３級アルコール溶媒において実行される。この分類の１つの下位分類において溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。この実施形態の別の分類において反応は、第３級アルコール溶媒およびアレーン溶媒の混合物において実行される。この分類の下位分類において反応は、ｔｅｒｔ−アミルアルコールおよびトルエンの混合物において実行される。
【００４１】
この反応は、広い温度範囲にわたって実行できる。１つの実施形態においてこの反応混合物は室温以上に加熱される。この実施形態の１つの分類において反応は、５０℃と１４０℃との間に加熱される。この実施例の１つの下位分類において反応は、８０℃から１２０℃の間に加熱される。この実施形態の別の下位分類において反応は、９０℃から１１０℃の間に加熱される。
【００４２】
同様に、この反応は、広い濃度範囲にわたって実行できる。
【００４３】
さらに、本発明は、エナミド（ＩＩ）：
【００４４】
【化３０】
2008505903.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義された通りである。］
を、アミド（Ｉ）：
【００４５】
【化３１】
2008505903.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義された通りである。］
へ、キラル触媒の存在下における水素ガス処理により、立体選択的に還元することに関する。
【００４６】
エナミド（ＩＩ）は、一般に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、ＴＨＦ、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＡ、ＤＭＦ、水およびこれらの溶媒の組合せから選択される溶媒に溶解される。この反応は、一般に、約５から２００ｇ／Ｌ溶媒の濃度において実行される。この反応は、０から１００℃の間の温度において行われうる。水素ガスは、一般に、１気圧と１００気圧（１０１．３ｋＰａから１０１３０ｋＰａまで）との間の圧力において使用される。
【００４７】
添加剤、例えば、酢酸、四フッ化ホウ酸、三フッ化酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸またはルイス酸（例えば、ＢＦ３、ＢＦ３・溶媒、Ｂ（ＯＭｅ）３、Ｂ（Ｏ−ｉＰｒ）３、ＬｉＢＦ４、ＬｉＯＴｆ、ＮａＰＦ６、Ｃｓ２ＣＯ３、ＭｇＳＯ４、Ｓｃ（Ｏ−ｉＰｒ）３、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、［［Ｃｕ（ＯＴｆ）］２・ベンゼン］、Ｃｕ（ＣＯＣＦ３）２・Ｈ２Ｏ、Ｚｎ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ３）、Ｌａ（ＯＴｆ）３、Ｍｇ（ＯＴｆ）２、ＬｉＢＦ４（ＤＭＥ）３、Ｋ（ＢＰｈ４）およびＢＥｔ３など）などは、反応混合物中において場合により使用できる。１つの実施形態においてこの添加剤は、四フッ化ホウ酸、三フッ化ホウ酸、ＢＦ３、ＢＦ３・ＩＰＡおよびＢＦ３・ＭｅＯＨから選択される。この実施形態の１つの分類においてこの添加剤は、ＢＦ３・ＩＰＡおよびＢＦ３・ＭｅＯＨから選択される。この添加剤は、０ｍｏｌ％と２００ｍｏｌ％との間で有利に使用できる。
【００４８】
キラル触媒は、金属前駆体、配位子および場合により助触媒を接触させることにより、その場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）形成できる。別法として、予め形成された触媒錯体が使用できる。
【００４９】
キラル触媒がその場で形成される場合は、金属前駆体は、（ＣＯＤ）Ｒｕ（メタリル）２、［（ＣＯＤ）ＲｈＣｌ］２、（ＣＯＤ）２ＲｈＸ、（ＮＢＤ）２ＲｈＸ、Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＯ）２、Ｒｈ（エチレン）２（ａｃａｃ）、Ｒｈ（ＣＯ２）Ｃｌ２、ＲｕＣｌ２（ＣＯＤ）、Ｒｕ（Ａｒ）Ｘ２、［（ＣＯＤ）ＩｒＣｌ］２および（ＣＯＤ）２ＩｒＸ［式中、Ｘは、すべての場合に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＢＦ４、ＰＦ６、Ｓｂ６、ＣｌＯ４から独立に選択され；Ａｒは、ベンゼン基であり、置換されていないか、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの、直鎖または分枝状６Ｃ１〜６アルキル置換基によって置換されている。］から有利に選択される。本発明の１つの実施形態においてＡｒは、置換されていないか、１つから６つのメチル基によって置換されているベンゼンである。本発明の１つの分類においてＡｒは、ベンゼン、ｐ−シメン、トルエン、ヘキサメチルベンゼン、メシチレンから選択される。本発明の１つの分類においてこの金属前駆体は、（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４、（ＣＯＤ）２ＲｈＯＴｆ、（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４、（ＮＢＤ）２ＲｈＯＴｆおよび（ＣＯＤ）Ｒｕ（メタリル）２から選択される。本発明のこの分類の１つの下位分類においてこの金属前駆体は、（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４、（ＣＯＤ）２ＲｈＯＴｆ、（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４および（ＮＢＤ）２ＲｈＯＴｆから選択される。いかなるキラルジホスフィンも配位子として有利に使用できる。特に、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジフェニルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−４−メトキシフェニルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−４−トリフルオロメチルフェニルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（−）−ＴＭＢＴＰ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−Ｈｅｘａｐｈｅｍｐ、（Ｒ）−Ｓｙｎｐｈｏｓまたは（Ｓ）−ｘｙｌ−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓは、配位子として使用できる。本発明の１つの実施形態においてこの配位子は、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−１−ナフチルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（−）−ＴＭＢＴＰ、（Ｒ）−ｈｅｘａｐｈｅｍｐ、（Ｒ）−ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰから選択される。この実施形態の１つの分類においてこの配位子は、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィンおよび（−）−ＴＭＢＴＰから選択できる。触媒活性剤が場合により使用できる。本発明の方法において有用な、特別な触媒活性剤には、四フッ化ホウ酸、酢酸、トリフリック酸、三フッ化酢酸、トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸が含まれる。本発明の１つの下位分類においてこの触媒活性剤は、四フッ化ホウ酸である。本発明の別の下位分類においてこの触媒活性剤は使用されない。
【００５０】
予め形成された触媒錯体が使用される場合は、（（ビスホスフィン）（ＣＯＤ）ＲｈＸ）、（ビスホスフィン）（ＮＢＤ）ＲｈＸ）および（ビスホスフィン）ＲｕＸ２が有利に使用される（Ｘは上記で定義された通りである。）。反応は、一般に、１から４８時間にわたって実行される。特に、反応は、６から３６時間にわたって実行できる。
【００５１】
本発明の１つの実施形態においてＲ１はアミドである。この実施形態の１つの分類において溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２，２，２−三フッ化エタノール（「三フッ化エタノール」）、ＴＨＦおよび１，２−ジクロロエタンから選択される。この分類の１つの下位分類においてこの溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび三フッ化エタノールから選択される。この分類の別の下位分類においてこの溶媒はイソプロピルアルコールである。
【００５２】
この実施形態の別の分類において水素の圧力は、１気圧と１００気圧との間である。下位分類において水素の圧力は、５気圧と６０気圧との間である。この分類の別の下位分類において水素の圧力は、２０気圧と４０気圧との間である。この分類のさらに別の下位分類において水素の圧力は、１０気圧から４０気圧である。この実施形態のさらに別の分類において添加剤は、四フッ化ホウ酸、三フッ化酢酸およびＢＦ３・ＭｅＯＨから選択される。この実施形態の１つの下位分類においてこの添加剤は、ＢＦ３・ＭｅＯＨである。この添加剤は、３モル％と４０モル％との間、好ましくは２０から４０モル％の間で有利に使用できる。
【００５３】
この実施形態の別の分類において触媒は、予め形成された触媒錯体（−）−ＴＭＢＴＰ（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４、または金属前駆体、配位子および場合により触媒活性剤を接触させることにより、その場で形成された触媒から選択される。この分類の１つの下位分類において金属前駆体は（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４である。この分類の別の下位分類においてこの配位子は、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（−）−ＴＭＢＴＰ、（Ｒ）−Ｈｅｘａｐｈｅｍｐおよび（Ｒ）−ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰから選択される。別の下位分類においてこの配位子は、（−）−ＴＭＢＴＰである。本発明の別の下位分類において触媒活性剤は、四フッ化ホウ酸である。本発明の別の下位分類において触媒活性剤は存在しない。
【００５４】
この実施形態の別の分類において担体：触媒の比は、１０から５０００である。この分類の下位分類において担体：触媒の比は１００から１０００である。この分類の別の下位分類において担体：触媒の比は２００から５００である。この実施形態の別の分類において反応温度は周囲温度から９０℃である。１つの下位分類において反応温度は２０から５０℃である。この分類の別の下位分類において反応温度は２５から３５℃である。この分類のさらに別の下位分類においてこの温度は３５から６５℃である。この実施形態の別の分類において反応は、１８時間と２４時間との間で行われる。本発明のさらに別の分類において反応は、５０から１５０ｇ／Ｌ溶媒の濃度で行われる。本発明の下位分類において８０から１２０ｇ／Ｌ溶媒の濃度が、有利に使用される。
【００５５】
本発明の別の実施形態においてＲ１はシアノである。
【００５６】
この実施形態の分類においてシアノエナミドＩＩが、メタノール、ＴＨＦおよびジクロロエタンから選択される溶媒に溶解される。この分類の下位分類においてシアノエナミドＩＩが、ジクロロエタンに溶解される。
【００５７】
この実施形態の１つの分類において水素の圧力は、２０気圧と８０気圧との間である。この分類の下位分類において水素の圧力は、３０気圧と６０気圧との間である。この実施形態の別の下位分類において添加剤は、存在しないかまたはＢＦ３・ＭｅＯＨである。この分類の下位分類においてこの添加剤は、反応混合物中に存在せず、使用されない。この添加剤は、０ｍｏｌ％と４０ｍｏｌ％との間で有利に使用できるが、好ましくは、添加剤は存在しない（０ｍｏｌ％）。
【００５８】
この実施形態の別の分類においてシアノエナミド用に選択された触媒は、予め形成された触媒錯体：（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４、および金属前駆体、配位子および場合により触媒活性剤を接触させることによってその場で形成された触媒から選択される。この分類の１つの下位分類においてこの金属前駆体は、（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４である。この分類の別の下位分類においてこの配位子は、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン、（−）−ＴＭＢＴＰおよび（Ｒ）−Ｈｅｘａｐｈｅｍｐから選択される。この分類のさらに別の下位分類においてこの配位子は、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィンである。別の下位分類においてこの触媒活性剤は、四フッ化ホウ酸である。本発明の別の下位分類においてこの触媒活性剤は存在しない。
【００５９】
この実施形態の別の分類においてシアノエナミド反応における担体：触媒のモル比は、１０から５００である。この分類の下位分類において担体：触媒のモル比は２０から１００である。この分類の別の下位分類において担体：触媒のモル比は、３０から５０である。
【００６０】
この実施形態の追加の分類においてシアノエナミド反応の反応温度は、５０℃から９０℃である。この分類の下位分類において反応温度は７５℃から８５℃である。別の分類においてシアノエナミド反応は、１０から１００ｇ／Ｌ溶媒の濃度で行われる。本発明の下位分類において６０〜１００ｇ／Ｌ溶媒の濃度が有利に使用される。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、無水および溶媒和Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルー２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドを対象とする。
【００６２】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドの形態Ｂは、無水結晶形態である。この構造は、単結晶Ｘ線結晶学により決定された。この結晶は、三斜晶系であり、空間群はＰ１、格子定数はａ＝１０．６１９９Å、ｂ＝１１．０５８Å、ｃ＝１２．２９９Å、α＝１１２．４７６°、β＝９２．４０３°、およびγ＝９３．４５３°である。不斉構成単位内には、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドが２分子存在する。不斉構成単位内のこの２分子の、コンピュータによって作成された透視図が、図１６に示されている。原子パラメータのリストは、表１に与えられている。
【００６３】
【表１】
2008505903.tif 000014
2008505903.tif 000015
【００６４】
形態Ｂの試料の粉末Ｘ線回折パターンは、図１７に示されている。この回折パターンは、３．６、４．３、４．７、４．９、５．７および１１．３Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを有する。図１８は、形態Ｂの試料の、固体フッ素−１９ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。形態Ｂは、−５８．７および−６１．４ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号を示した。図１９は、形態Ｂの試料の、固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。形態Ｂは、１６４．６、１３７．１、１１１．３、２３．６および１６．９ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号を示した。
【００６５】
さらに、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドは、さまざまな溶媒系、例えば、ｉＰＡｃ−ヘキサン、ｉＰＡｃ−シクロヘキサン、ｉＰＡｃ−メチルシクロヘキサン、ｉＰＡｃ−ｎ−ヘキサン、ｉＰＡｃ−ｎ−ヘプタン、トリフルオロトルエン−ペンタン−メチルシクロヘキサン、ＭＴＢＥ−ヘキサン、トルエン−ヘキサン、トルエン−イソ−オクタンおよびｉＰＡｃ−イソ−オクタンなどと、溶媒和物を形成することができる。これらの溶媒和物は、類似の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図２０（タイプ１パターン）、図２１（タイプ２パターン）および図２２（タイプ３パターン）は、３つの代表的なパターンである。タイプ１パターンは、３．３、４．３、４．６、５．１および１２．６Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを有する。タイプ２パターンは、４．３、４．６、５．１、５．６および１２．６Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを有する。タイプ３パターンは、４．３、４．６、５．１、５．７および１２．７Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを有する。図２３は、タイプ１溶媒和物試料の固体フッ素−１９ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。タイプ１溶媒和物は、−５９．９および−６０．８ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号を示した。図２４は、タイプ２溶媒和物試料の固体フッ素−１９ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。タイプ２溶媒和物は、−５９．８および−６０．５ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号を示した。図２５は、タイプ３溶媒和物試料の固体フッ素−１９ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。タイプ３溶媒和物は、−６０．５ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号を示した。図２６は、タイプ１溶媒和物試料の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲのスペクトルを示す。タイプ１溶媒和物は、１６４．１、１４２．３、１１２．５、２６．６および１８．６ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号を示した。図２７は、タイプ２溶媒和物の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲのスペクトルを示す。タイプ２溶媒和物は、４８．７ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号に加えて、タイプ１溶媒和物と類似の化学シフト値を有する信号を示した。図２８は、タイプ３溶媒和物試料の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲのスペクトルを示す。タイプ３の溶媒和物は、１４３．６、１４０．３、２５．６、２９．７、２４．１、および２０．９ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号に加えて、タイプ１の溶媒和物と類似の化学シフト値を有する信号を示した。
【００６６】
例示的合成スキームは、特定の第１級アミドＩＶ（下記の化合物４）と構造式ＩＩの化合物（下記の化合物３）との、パラジウムにより触媒されたカップリングによる、特定のエナミドＩＩ（下記の化合物５）の形成、ならびに引き続く前記エナミドＩＩ（下記の化合物５および６）の、対応するアミドＩ（それぞれ、下記の化合物７および８）への立体特異的還元の２つの経路を示す。化合物７は、薬剤として有用な化合物８、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドに変換される。
【００６７】
【化３２】
2008505903.tif 000016
【００６８】
出発アミド、化合物４は、対応する酸、化合物Ａから調製できる。酸化合物Ａは、ＷＯ０３／０７７８４７に記載されている通りに、または当業者に知られているその他の手段によって、製造できる。酸、化合物Ａは、当業者に知られている手順により、アミド、化合物４に変換できる。そのような１つの手順は、適切な溶媒中で、１つの実施形態においてはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中で、塩化チオニルによって処理することにより酸塩化物を形成し、続いてアンモニアによって処理することによりアミドを形成することである。
【００６９】
ビニルトシラート（３）は、対応するケトン（２）を、塩基、例えば任意のアルコキシド塩基など、特に、ナトリウムｔ−ブトキシドおよびｐ−トルエンスルホニル無水物により、溶媒中で、特にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはＤＭＦ中で、処理することによって形成できる。スキームＩにおいて図示されている特別な例においてベンゾニトリル置換されたケトン（２）は、対応するフェニルブロミド（１）を、ＤＭＦまたはＤＭＡＣなどの適切な極性非プロトン溶媒中で、パラジウム触媒および還元剤、例えばジエチル亜鉛などの存在下において、シアン化亜鉛処理することにより、それだけで形成される。ケトンのフェニル基上の、他のＲ１およびＲ２置換基は、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．６８９（２００４）、ｐｐ．４５７６〜４５８３において開示されているカリウムヘキサシアノフェライト（ＩＩ）を使用することを含めて、当業者に知られている手順に従って合成される。
【００７０】
ビニルトシラート（３）は、塩基、特に炭酸カリウムなどの無機塩基、およびパラジウム触媒、特にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および適切なホスフィン配位子、特に１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンまたは１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセンなどのジホスフィン配位子の存在下で、適切な溶媒、特にｔ−アミルアルコールなどの第３級アルコール、またはトルエンなどのアレーン、または（ｔｅｒｔ−アミルアルコールとトルエンとの混合物などの）第３級アルコールとアレーンとの混合物中で、アミド（４）によって処理されて、シアノエナミド（５）を形成する。
【００７１】
シアノエナミド（５）は、所望のシアノアミド（８）に、直接、立体特異的に還元できるか（経路Ａ）、またはシアノエナミド（５）は、アミド−エナミド（６）へまず変換され、対応するキラルアミド（７）へ立体特異的に還元され、次いで、シアノ−アミド（８）へ変換できる（経路Ｂ）。
【００７２】
経路Ａにおいてシアノエナミド（５）は、不斉触媒の存在下で水素によって処理され、所望のシアノ−アミド生成物（８）を形成する。シアノアミドは、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、ＴＨＦ、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＡ、ＤＭＦ、水またはこれらの溶媒の組合せなど、特にメタノール、ＴＨＦまたはトリクロロエタン、および最も特別にはジクロロエタンに溶解される。反応は、一般に、約５から２００ｇ／Ｌ溶媒、特に１０から１００ｇ／Ｌ溶媒または６０から１００ｇ／Ｌ溶媒の濃度で実行される。水素ガスは、一般に、１気圧と１００気圧、特に２０気圧と８０気圧、より特別には３０気圧と６０気圧の間で使用される。添加剤、例えば酢酸、四フッ化ホウ酸、三フッ化酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸またはルイス酸（例えばＢＦ３・溶媒、Ｂ（ＯＭｅ）３、Ｂ（Ｏ−ｉＰｒ）３、ＬｉＢＦ４、ＬｉＯＴｆ、ＮａＰＦ６、Ｃｓ２ＣＯ３、ＭｇＳＯ４、Ｓｃ（Ｏ−ｉＰｒ）３、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、［［Ｃｕ（ＯＴｆ）］２・ベンゼン］、Ｃｕ（ＣＯＣＦ３）２・Ｈ２Ｏ、Ｚｎ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ３）、Ｌａ（ＯＴｆ）３、Ｍｇ（ＯＴｆ）２、ＬｉＢＦ４（ＤＭＥ）３、Ｋ（ＢＰｈ４）、およびＢＥｔ３、特にＢＦ３・ＭｅＯＨ）などは、反応混合物中において場合により使用できる。１つの例においてこの添加剤は全く使用されない。この添加剤は、０ｍｏｌ％と２００ｍｏｌ％の間で、特に０ｍｏｌ％と４０ｍｏｌ％の間で有利に使用できるものであり、好ましくは、この添加剤は存在していない（０ｍｏｌ％）。不斉触媒は、予め形成された触媒錯体、特に（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４であることができ、または不斉触媒錯体は、（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４などの金属前駆体、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニルホスフィン、（−）−ＴＭＢＴＰまたは（Ｒ）−Ｈｅｘａｐｈｅｍｐなどの配位子および場合により四フッ化ホウ酸などの触媒活性剤を接触させることによりその場で形成できる。触媒の担体に対するモル比は、１０から５００、特に２０から１００、最も特別には３０から５０である。
【００７３】
経路Ｂにおいてシアノ−エナミド（５）は、当業者によく知られた方法によって、対応するアミド−エナミド（６）に変換される。特に、シアノ−アミド（５）は、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、塩基、特に炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下において過酸化水素水によって処理される。得られたアミド−エナミド（６）は、不斉触媒の存在下において水素によって処理され、所望の不斉アミド生成物（７）を形成する。アミド−エナミドは、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、ＴＨＦ、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＡ、ＤＭＦ、水またはこれらの溶媒の組合せなど、特にメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはトリフルオロエタノール、および最も特別にはイソプロパノールに溶解される。反応は、一般に、溶媒１リットル当たり、アミド−エナミド（６）が約５から３００ｇの濃度において実行される。１つの実施形態において反応は、溶媒１リットル当たり、アミド−エナミド（６）が５から２００ｇ、特に、１０から１００ｇ／Ｌ溶媒、または６０から１００ｇ／Ｌ溶媒の状態で実行される。別の実施形態において反応は、１０から２５０ｇ／Ｌ溶媒または１５０から２５０ｇ／Ｌの状態で実行される。水素ガスは、一般に、１気圧と１００気圧の間で、１つの実施形態においては５気圧と４０気圧の間で、別の実施形態においては２０気圧と４０気圧の間で使用される。添加剤、例えば、酢酸、四フッ化ホウ酸、三フッ化酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、クエン酸またはルイス酸（例えば、ＢＦ３・溶媒、Ｂ（ＯＭｅ）３、Ｂ（Ｏ−ｉＰｒ）３、ＬｉＢＦ４、ＬｉＯＴｆ、ＮａＰＦ６、Ｃｓ２ＣＯ３、ＭｇＳＯ４、Ｓｃ（Ｏ−ｉＰｒ）３、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、［［Ｃｕ（ＯＴｆ）］２・ベンゼン］、Ｃｕ（ＣＯＣＦ３）２・Ｈ２Ｏ、Ｚｎ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ３）、Ｌａ（ＯＴｆ）３、Ｍｇ（ＯＴｆ）２、ＬｉＢＦ４（ＤＭＥ）３、Ｋ（ＢＰｈ４）およびＢＥｔ３など）、特に四フッ化ホウ酸、三フッ化酢酸およびＢＦ３・ＭｅＯＨ、より特別にはＢＦ３・ＭｅＯＨが、反応混合物中において場合により使用できる。添加剤は、０ｍｏｌ％と２００ｍｏｌ％の間で、特に３ｍｏｌ％と４０ｍｏｌ％の間で、好ましくは２０〜４０ｍｏｌ％の間で有利に使用できる。不斉触媒は、予め形成された触媒錯体、特に（−）−ＴＭＢＴＰ（ＣＯＤ）ＲｈＢＦ４でありうるか、または不斉触媒錯体は、（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４または（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４などの金属前駆体、（Ｒ，Ｓ）−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−ホスフィン、（Ｒ，Ｓ）−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン、（−）−ＴＭＢＴＰ、（Ｒ）−Ｈｅｘａｐｈｅｒｍｐおよび（Ｒ）−ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、特に四フッ化ホウ酸などの配位子、および四フッ化ホウ酸などの触媒活性剤を接触させることによりその場で形成できる。触媒の担体に対するモル比は、１０から５０００である。１つの実施形態において触媒の担体に対するモル比は、２００から２０００、特に３００から１０００である。別の実施形態において触媒の担体に対するモル比は、２００から５００、最も特別には３０から５０である。
【００７４】
新規な方法を利用する代表的な実験手順が、以下に詳細に述べられる。これらの手順は、単なる例示であり、本発明の新規な方法を限定するものであると解釈されるべきではない。
【００７５】
略号：Ａｃ：アセチル；Ａｃａｃ：アセトアセチル；（ＣＯＤ）：シクロオクタジエン；ＤＡＲＣＯ  ＫＢ−Ｂ：炭素樹脂の商品名；ｄｉｐｆ：ビス−１，１’−ジイソプロピルホスフィノフェロセン；ＤＭＡＣ：ジメチルアセトアミド；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ｄｐｐｂ：１，４−ジフェニルホスフィノブタン；ｅｅ：鏡像体過剰率；ｉｎ：インチ；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；ＬＣＡＰ：液体クロマトグラフィー検定パーセント；ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；Ｍｅ：メチル；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮＢＤ：ノルボルナジエン；Ｐｄ２ｄｂａ３：ビス−パラジウムトリ（ジベンジリデンアセトン）；ＲＴ：室温；ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣ：濾過助剤；ｔＢｕ：第３級ブチル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；Ｔｆ：トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＢＴＰ：テトラメチルビスジフェニルホスフィノ−チオフェン；Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）。
【実施例１】
【００７６】
２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド
【００７７】
【化３３】
2008505903.tif 000017
【００７８】
オーバーヘッドスターラ、窒素入口および熱電対を装備した１２Ｌの三ツ口分液漏斗内に、ＭｅＣＮ（６．５Ｌ）中の２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノン酸（７７２ｇ）の溶液を調製した。塩化チオニル（３１６ｍＬ）を、３０分にわたって添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。オーバーヘッドスターラ、窒素入口および熱電対を装備した、分離２２Ｌ三ツ口丸底フラスコに、３０％ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）（５Ｌ）を投入し、−２０℃に冷却した。分液漏斗からの塩酸溶液を、内部反応温度が、２時間にわたって−１５から−２０℃に維持されるような速度で、ＮＨ４ＯＨの溶液に添加した。添加が完了した後、得られたスラリを室温まで暖め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を、トルエン（１５Ｌ）および水（１５Ｌ）を収容している５０Ｌの抽出器に移し、層を分離した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５Ｌ）により、次いで、水（５Ｌ）により洗浄した。有機層を、１２Ｌの四つ口丸底フラスコへ移し、５０℃における真空下で約２Ｌの体積まで濃縮した。
【００７９】
濃縮の終わり近くで、固体が析出し始め、バッチを７８℃に加熱して固体のすべてを溶解させた。ヘプタン（５Ｌ）を添加し、バッチがゆっくりと冷却できるようにして、結晶性固体を生じさせた。スラリを濾過し、濾過ケーキを、ｎ−ヘプタン（１Ｌ）により洗浄した。得られた固体を、窒素気流下で乾燥し、表題の化合物６２６ｇを得た（９９．６ＬＣＡＰ、９８．０ｗｔ％、８１％の単離収量）。
【実施例２】
【００８０】
３−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソプロピル］ベンゾニトリル
【００８１】
【化３４】
2008505903.tif 000018
【００８２】
ステップＡ：触媒調製
熱電対、オーバーヘッドスターラ、ゴム隔壁、Ｎ２入口、およびバブラに連結されたガスアダプタを装備した、四つ口の１２Ｌ丸底フラスコに、酢酸パラジウム（１２．８ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６９．９ｇ）、およびジメチルホルムアミド（２．８Ｌ）を投入した。周囲温度で２０分間、溶液をＮ２で通気した。次いで、フラスコを加熱マントル上で５６℃に加熱し、混合物を６０℃で２０分間撹拌した。トルエンに溶解させたジエチル亜鉛溶液（１．１Ｍ、７８．０ｍＬ）を、注入器を介して添加した。得られた懸濁液を５６℃で４５分間撹拌した。
【００８３】
ステップＢ：シアン化反応
機械的スターラ、熱電対、窒素入口、およびバブラに連結されたガスアダプタを装備した、四つ口の１２Ｌ丸底フラスコに、３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン、シアン化亜鉛（２０１ｇ）、およびジメチルホルムアミド（４．０Ｌ）を投入した。懸濁液を、室温で３０分間、加熱マントルを用いて５６℃で１時間、窒素で通気した。（５６℃の）ブロモケトン／Ｚｎ（ＣＮ）２スラリを、（５６℃の）触媒溶液に添加した。移し替えが完了した後、反応混合物を、Ｎ２の下で５６℃で４．５時間撹拌した。得られた懸濁液を、氷浴内で冷却し、温度を３０℃以下に維持しながら、３０％水酸化アンモニウム水溶液（９７１ｍＬ）を、５分間かけて添加した。懸濁液を室温に暖め、６０分間撹拌し、次いで、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣのパッド（ｐａｄ）を用いて濾過し、トルエン（５Ｌ）により溶出させた。濾液を、２０％水酸化アンモニウム水溶液（６．９Ｌ）およびトルエン５Ｌを収容している抽出器に添加した。二相の混合物を、室温で１５分間撹拌し、分離した。有機層を、食塩水（１：１飽和ＮａＣｌ：水）７Ｌで、次いで水７Ｌで洗浄した。有機相を、オーバーヘッドスターラ、熱電対、機械的スターラを装備し、バッチ濃縮器に連結された、１２Ｌの四つ口フラスコに移した。バッチを、１５〜３８℃において真空下で１．５Ｌの体積に濃縮し、次いで、ヘプタン（８５０ｍＬ）を添加した。
【００８４】
試料をこの時点で取り出し、ガラス瓶（ｖｉａｌ）内で結晶化させた。この種試料をフラスコへ戻して投入し、結晶化のための種床（ｓｅｅｄ  ｂｅｄ）を作った。種床ができた後（〜３０分）、ヘプタン６．５Ｌを４０分かけて添加し、バッチを０℃に冷却した。バッチを濾過し、濾過ケーキをヘプタン（２Ｌ）によって洗浄した。得られた固体を、窒素気流下で乾燥し、表題の化合物７５５ｇを得た（９８．９面積％、＞９９重量％、９３％単離収量）。
ＸＲＰＤ：図１は、線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’  Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）により作成された、表題の化合物の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。この表題の化合物は、７．４、４．６、４．０、３．８、３．５、３．４Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを示した。
熱分析（ＴＧおよびＤＳＣ）：表題の化合物の熱重量分析（ＴＧ）データを、窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で得て、図２に示した。０．０７％の重量損失を、４４℃から１００℃までで観測した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、気密のパン内で窒素雰囲気下において、１０℃／分の加熱速度で収集した。この表題の化合物のＤＳＣ曲線は図３に示されており、６９．３℃の外挿された開始温度、７１．６℃のピーク温度、および１０４Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【実施例３】
【００８５】
３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【００８６】
【化３５】
2008505903.tif 000019
【００８７】
機械的スターラ、熱電対、およびＮ２入口を装備した、四つ口の１２Ｌ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．２Ｌ）を、引き続き３［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソプロピル］ベンゾニトリル（実施例２、７４４ｇ）を投入し、次いで、反応混合物を、室温で３０分間窒素により通気した。
混合物を−１０℃に冷却し、ＮａＯｔＢｕ（２６５ｇ）を固体として一度に、撹拌しながら添加した（ｔｍａｘ＝−２℃）。溶液を撹拌しながら、発熱が停止するまで冷却すると、温度は下がり始めた（約２分）。冷却バスを除去し、反応物を室温まで暖め、次いで１時間撹拌した。混合物を−２０℃まで冷却し、温度を−５℃未満に維持しながら、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（Ｔｓ２Ｏ、８９３ｇ）を、二度に分けて固体として、撹拌しながら添加した（ｔｍａｘ＝−８℃）。混合物を−１０℃まで冷却し直し、１時間撹拌した。反応を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１．９Ｌ）によって停止させ、ＩＰＡｃを１５Ｌおよび水を１３Ｌ収容している５０Ｌの抽出器へ移した。層は分離され、有機層を７．５Ｌの水で２回洗浄した。有機層を、５５℃における弱い真空下（２５ｉｎ  Ｈｇ：水銀柱２５インチ）において、約２Ｌまで濃縮した。２Ｌの体積に到達すると、バッチが結晶化を始めたので、真空を止め、フラスコを７３℃に加熱して、均一な溶液を生成した。混合物をゆっくりと室温まで冷却するに任せながら、ヘプタン（６．６Ｌ）を添加した。得られたスラリを室温で１時間熟成させ、次いで濾過した。濾過ケーキを３Ｌのヘプタンで洗浄し、窒素気流下で乾燥すると、表題の化合物９７４ｇを生じた（＞９９面積％、＞９９重量％、８５％単離収量）。
ＸＲＰＤ：図４は、線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、表題の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。この表題の化合物は、９．３、８．１、６．６、５．７、４．１、３．４Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを示した。
熱分析（ＴＧおよびＤＳＣ）：表題の化合物の熱重量分析（ＴＧ）データを、窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で得て、図５に示した。０．１７％の重量損失を、８５℃から１４８℃までで観測した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、気密のパン内で窒素雰囲気下において、１０℃／分の加熱速度で収集した。この表題の化合物のＤＳＣ曲線は図６に示されており、１２２．４℃の外挿された開始温度、１２５．２℃のピーク温度、および８７Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【実施例４】
【００８８】
Ｎ［（１Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミドの調製１
【００８９】
【化３６】
2008505903.tif 000020
【００９０】
三ツ口の３Ｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（２．４Ｌ）を投入した。溶液を窒素ガスで２時間通気した。機械的スターラ、還流凝縮器および還流凝縮器の上に窒素／真空アダプタを装備した三ツ口の５Ｌ丸底フラスコに、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７．５ｇ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（５１．２ｇ）、２−メチル−２｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド（３１３ｇ）、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５２６ｇ）および炭酸カリウム（３３２ｇ）を投入した。フラスコを密閉し、排気し、窒素を再投入した。ｔｅｒｔ−アミルアルコール（２．４Ｌ）を反応フラスコに添加し、次いで、１００℃に加熱し、１００℃で１８時間撹拌した。得られた懸濁液を２５℃に冷却し、機械的スターラを装備した四つ口の２２Ｌ丸底フラスコに移した。バッチを、ＭＴＢＥ７．２Ｌによって希釈し、次いで、ＤＡＲＣＯ  ＫＢ−Ｂ（登録商標）（２５０ｇ）を混合物に投入した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣのパッドの上で濾過した。濾過ケーキを、ＭＴＢＥ  ７Ｌによって洗浄した。バッチを、オーバーヘッドスターラおよび熱電対を装備した、四つ口の１２Ｌ丸底フラスコへ真空輸送した。バッチを、１０〜２０℃で濃縮して、すべてのＭＴＢＥを除去し、次いで、３０〜４０℃で、残りのｔ−アミルアルコールの体積を、約１．５Ｌに縮小させた。ヘプタン（５Ｌ）を約３０分にわたって添加し、バッチを２０℃に冷却した。濾過ケーキを、ヘプタン−ＭＴＢＥ（１０：１）を２Ｌ使用して洗浄し、窒素気流下で乾燥し、表題の化合物５５３ｇを得た。
ＸＲＰＤ：図７は、線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、表題の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。この表題の化合物は、７．６、５．７、５．３、５．１、４．６、４．１Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを示した。
熱分析（ＴＧおよびＤＳＣ）：中間生成物シアノエナミドの熱重量分析（ＴＧ）データを、窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で得て、図８に示した。０．０６％の重量損失を、８３℃から１３４℃までで観測した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、気密のパン内で窒素雰囲気下において、１０℃／分の加熱速度で収集した。中間生成物シアノエナミドのＤＳＣ曲線は図９に示されており、１２４．４℃の外挿された開始温度、１２６．４℃のピーク温度、および８０Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【実施例５】
【００９１】
Ｎ［（１Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド：調製２
【００９２】
【化３７】
2008505903.tif 000021
【００９３】
２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、第１のネックの上に還流凝縮器を、中間のネックの上にオーバーヘッドスターラを装着した。窒素／真空入口アダプタを還流凝縮器の上に取り付けた。すべてのガラスジョイントに、ダウコーニングの高真空グリスを塗った。このフラスコに、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．６８７ｇ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１．２８ｇ）、２−メチル−２｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド（７．８２ｇ）、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（１３．１ｇ）および炭酸カリウム（４．１５ｇ）を投入し、フラスコの第３のネックの上でゴム隔壁によって蓋を被せ、排気し、窒素を再投入した。ｔｅｒｔ−アミルアルコール（６０ｍＬ）を、注入器を介して添加した。テフロン（ＴＥＦＬＯＮ）で被覆した熱電対を、第３のネックの上の隔壁に穴を開けることによって挿入し、この穴を、少量のダウコーニングの高真空グリスにより密閉した。撹拌および加熱（油浴）を開始した。反応混合物を、１００℃において１８時間、１５０ｒｐｍで撹拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析は、完全に変換されていることを示した。次いで、反応混合物をＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）によって希釈し、ＤＡＲＣＯ  ＫＢ−Ｂ（６．０ｇ）と共に、空気を排除することなく２時間撹拌し、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣを用いて濾過し、ＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）によって溶出した。濾液をＨＰＬＣにより分析すると、９２％検定収量、７％アミド出発原料、および３％転位アミドであった。次いで、黄色の濾液を５０ｍＬの体積に濃縮した。３０分かけてヘプタン（１５０ｍＬ）を添加することにより生成物を沈殿させ、同時に混合物を磁気的に撹拌した。室温で１時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、ケーキを１０：１ヘプタン−ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）によって洗浄した結果、母液は４．４重量％損失した。真空下で乾燥した後、青い黄色の粉末としての生成物１３．６ｇを、８７％単離収量、９８．３重量％純度の状態で得、ｄｐｐｂ酸化物純度は１．３％ＬＣＡＰであった。
【実施例６】
【００９４】
Ｎ−［（１Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド：調製３
【００９５】
【化３８】
2008505903.tif 000022
【００９６】
１００ｍＬの２４／４０ジョイント三ツ口丸底フラスコに、第１のネックの上に還流凝縮器を、中間のネックの上にオーバーヘッドスターラを装着した。窒素／真空入口アダプタを還流凝縮器の上に取り付けた。すべてのガラスジョイントに、ダウコーニングの高真空グリスを塗った。このフラスコに、ｔ−ＡｍＯＨ（２４ｍＬ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．５１２ｇ）、２−メチル−２｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド（３．１３ｇ）、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５．２６ｇ）および炭酸カリウム（３．３１ｇ）を投入した。容器の上部空間を、窒素によってパージし（凝縮器の上に入口、フラスコの第３のネックの上に出口）、同時に５０ｒｐｍで１時間撹拌した。
【００９７】
分離した５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２７５ｇ）およびトルエン（１２ｍＬ）を投入し、フラスコの上部空間を、窒素をゆっくりと流してパージし、同時に懸濁液を、室温で３０分間磁気的に撹拌した。
【００９８】
第１フラスコの不活性化が完了した後、第１フラスコの第３のネックの上の窒素出口アダプタを、ゴムの隔壁で置き換えた。第２フラスコからの触媒懸濁液を、注入器を介して、第１フラスコに添加した。テフロン（ＴＥＦＬＯＮ）で被覆した熱電対を、第１フラスコの第３のネックの上の隔壁に穴を開けることによって挿入し、この穴を、少量のダウコーニングの高真空グリスにより密閉した。撹拌および加熱（油浴）を開始した。反応混合物を、１００℃において１６時間、１５０ｒｐｍで撹拌し、この時点におけるＨＰＬＣ分析は、完全に変換されていることを示した。次いで、反応混合物を、ＭＴＢＥ（７５ｍＬ）を使用して２００ｍＬの丸底フラスコへ移し、ＤＡＲＣＯ  ＫＢ−Ｂ（２．６ｇ）と共に空気を排除することなく３時間撹拌し、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣを用いて濾過し、ＭＴＢＥ（７５ｍＬ）によって溶出した。濾液をＨＰＬＣにより分析すると、９５％検定収量、４％アミド出発原料、および２％転位アミドであった。黄色の濾液を２０ｍＬの体積に濃縮し、１０分かけてヘプタン（６０ｍＬ）を添加することにより生成物を沈殿させ、同時に混合物を磁気的に撹拌した。室温で３時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、ケーキを１０：１ヘプタン−ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）によって洗浄した結果、母液は３．３重量％損失した。真空下で乾燥した後、青い黄色の粉末としての生成物５．６３ｇを、９１％単離収量、９９．２重量％純度の状態で得、ｄｐｐｂ酸化物純度は０．４５％ＬＣＡＰであった。
【実施例７】
【００９９】
３−｛（１Ｚ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロプ−１−エン−１−イル｝ベンズアミド
【０１００】
【化３９】
2008505903.tif 000023
【０１０１】
オーバーヘッドスターラ、熱電対および窒素入口を装備した、５Ｌの三ツ口丸底フラスコに、実施例４のシアノエナミド、Ｎ［（１Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド５２４ｇ、およびＫ２ＣＯ３１１２ｇを添加した。ＤＭＳＯ（２．７Ｌ）を投入し、容器を室温の水浴中に浸漬した。過酸化水素溶液（３０％水溶液１６５ｍＬ）を、温度が決して２５℃を超えないようにして、反応器にゆっくり添加した。添加が完了した後、反応物を１時間熟成させた。バッチを酢酸イソプロピル１Ｌによって希釈し、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣの床の上で濾過した。床を酢酸イソプロピル４．５Ｌにより洗浄し、得られた溶液を、水５．５Ｌを収容している５０Ｌの抽出器へ移した。層は分離され、有機層を、水３．１Ｌによって２回洗浄し、５Ｌに濃縮し、溶媒を、−６０℃において５Ｌのトルエンに切り替えた。溶媒の切り替えが完了すると、ヘプタン５００ｍＬを添加し、混合物を２０℃に冷却した。バッチを、２０℃で３０分熟成させ、次いで濾過し、トルエン１Ｌにより洗浄した。得られた固体を、窒素を流しながら一晩乾燥し、表題の化合物（９９．４ＬＣＡＰ、９８．０重量％、０．０２％ｄｐｐｄ酸化物、５１２ｇ検定）５２２ｇを得た。
ＸＲＰＤ：図１０は、線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、表題の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。この表題の化合物は、６．２、５．９、５．２、４．６、４．２、３．９Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを示した。
熱分析（ＴＧおよびＤＳＣ）：表題の化合物の熱重量分析（ＴＧ）データを、窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で得て、図１１に示した。０．１７％の重量損失を、９９℃から１６３℃までで観測した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、気密のパン内で窒素雰囲気下において、１０℃／分の加熱速度で収集した。表題の化合物のＤＳＣ曲線は図１２に示されており、１５１．１℃の外挿された開始温度、１５３．９℃のピーク温度、および９１Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【実施例８】
【０１０２】
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド：調製１
【０１０３】
【化４０】
2008505903.tif 000024
【０１０４】
ステップＡ：触媒の調製
Ｎ２を充満させたグローブボックス内で、（−）−ＴＭＢＴＰ２．８３ｇを、撹拌子を収容している０．５Ｌの瓶に添加した。（ＣＯＤ）２ＲｈＢＦ４（１．８５ｇ）を同じ瓶に添加し、次いでメタノール（３６０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら１時間熟成させた。ＢＦ３−ＭｅＯＨ（４１．２ｇ、ＭｅＯＨ中で１２重量％、４．９４ｇＢＦ３）を触媒溶液に添加し、得られた混合物を、１−Ｌのステンレス鋼ボンベに添加した。ＭｅＯＨ５０ｍＬを使用して、混合物をボンベにすすぎ入れた。イソプロパノール（２００ｍＬ）を、ボンベのすすぎチャンバに投入し、次いで、ボンベの各チャンバを、グローブボックスから取り出す前に、密閉した。
【０１０５】
ステップＢ：水素化
３−｛（１Ｚ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロプ−１−エン−１−イル｝ベンズアミド（４８６ｇ、実施例７）を、５Ｌの瓶に投入し、イソプロパノール（３．３Ｌ）を瓶に添加してスラリを製造した。得られたスラリを、パイプラインを通して２ガロンのステンレス鋼オートクレーブへ真空輸送した。５−Ｌの瓶をイソプロパノール１Ｌですすぎ洗いし、すすぎ液体も、また、２ガロンのオートクレーブへ移した。オートクレーブをＮ２（５ｘ）により脱ガスし、部分減圧下に置いた。触媒ボンベを、（Ｎ２によりフラッシングした）可撓性のポリエチレン配管を介してオートクレーブに連結し、触媒溶液をオートクレーブに引き入れ、次いで、すすぎチャンバからのイソプロパノール洗浄液を引き入れた。オートクレーブを密閉し、Ｎ２パージにより３回脱ガスし、Ｈ２パージにより３回脱ガスし、１５０ｐｓｉまで加圧した。スターラを始動させ、温度を４０℃に上げた。反応物を、１５０ｐｓｉにおいて、４０℃で１８時間熟成させた。温度を室温に下げ、得られた溶液をポリエチレンの壺に移し、鏡像体過剰率および純度を検定した（表題の化合物４７５．７ｇの検定、９８％検定収量、９９．６ＬＣＡＰ、９２．１％鏡像体過剰率）。
【実施例９】
【０１０６】
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド：調製２
【０１０７】
【化４１】
2008505903.tif 000025
【０１０８】
ステップＡ：触媒の調製
注記：この実験において脱ガスした溶媒のみを使用し、何を投入するにしてもそれに先立って、シュレンクフラスコおよびオートクレーブを、アルゴンガスの雰囲気下に置いた。（ＣＯＤ）２ＲｈＯＴｆ（２３．４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２９．９５ｍｇ（０．０５２５ｍｍｏｌ）（Ｒ，Ｓ）−（（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリル−ホスフィンを、２０ｍＬシュレンクフラスコに入れた。引き続き、２，２，２−トリフルオロエタノール１０ｍＬを添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。
【０１０９】
ステップＢ：水素化
３−｛（１Ｚ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロプ−１−エン−１−イル｝ベンズアミド（２６．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのシュレンクフラスコに入れ、２，２，２−トリフルオロエタノール（９０ｍＬ）を添加した。このスラリを、均一な溶液を得るまで撹拌した。この溶液を、カニューレを介して３００ｍＬのステンレス鋼オートクレーブに移し、次いで、触媒溶液を移した。オートクレーブを密閉し、水素ガスによってパージし（３サイクル１４０ゲージｐｓｉ／１４ゲージｐｓｉ）、反応器を６０℃に加熱した。２０分の後、圧力を１５０ゲージｐｓｉＨ２に設定し、撹拌を開始した。反応物を１６時間熟成させた。温度を室温まで下げ、水素を除去した。得られた溶液を、オートクレーブから取り出し、鏡像体過剰率および純度を検定した（表題の化合物２５．７ｇの検定、９６％検定収量、９９．８ＬＣＡＰ、９５．３％の鏡像体過剰率）。
【実施例１０】
【０１１０】
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド：調製３
【０１１１】
【化４２】
2008505903.tif 000026
【０１１２】
ステップＡ：触媒の調製
注記：この実験において脱ガスした溶媒のみを使用し、何を投入するにしてもそれに先立って、シュレンクフラスコおよびオートクレーブを、アルゴンガスの雰囲気下に置いた。（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４（１８．７ｍｇ）および（Ｒ，Ｓ）−（（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリル−ホスフィン（２９．９５ｍｇ）を、２０ｍＬのシュレンクフラスコに入れた。引き続き、２，２，２−トリフルオロエタノール１０ｍＬを添加し、反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。
【０１１３】
ステップＢ：水素化
３−｛（１Ｚ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロプ−１−エン−１−イル｝ベンズアミド（２６．６ｇ）を、２５０ｍＬのシュレンクフラスコに入れ、２，２，２−トリフルオロエタノール（９０ｍＬ）を添加した。このスラリを、均一な溶液を得るまで撹拌した。この溶液を、カニューレを介して３００ｍＬのステンレス鋼オートクレーブに移し、次いで、触媒溶液を移した。オートクレーブを密閉し、水素ガスによってパージし（３サイクル１４０ゲージｐｓｉ／１４ゲージｐｓｉ）、反応器を６０℃に加熱した。２０分の後、圧力を１５０ゲージｐｓｉＨ２に設定し、撹拌を開始した。反応物を１７時間熟成させた。温度を室温まで下げ、水素を除去した。得られた溶液を、オートクレーブから取り出し、鏡像体過剰率および純度を検定した（表題の化合物２３．９ｇの検定、９０％検定収量、９９．８ＬＣＡＰ、９５．３％鏡像体過剰率）。
【０１１４】
ステップＣ：単離手順
不斉アミド７の２．６８ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）のＴＦＥ溶液を、３９℃、７５ｍｂａｒにおいて、約６．４ｇまたは１ｋｇ／Ｌに濃縮した。ＭＴＢＥ８５．２５ｍＬを添加し、４０〜４５℃および４５０トルにおいて一定の体積で蒸留し、余分のＴＦＥを除去した。ＴＦＥの最終濃度は、１．４７重量％であった。ＥＣＯＳＯＲＢ  Ｃ−９４１を添加し（０．２７１ｇ）、溶液を４０℃に加熱して２０．７５時間熟成させた。スラリを、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣの上で濾過し、濾液を５０％過飽和（４６℃、３６５ｍｂａｒ）に濃縮した。溶液に、不斉アミド１３．８ｍｇの種晶を入れ（この時点における水の濃度は８１６ｐｐｍ−重量基準）、２０〜２５℃で１８時間熟成させた。総量が３３．０９ｍＬのｎ−ヘプタンを１６時間かけて添加し、スラリを２０〜２５℃で５時間熟成させた。追加のｎ−ヘプタン６８ｍＬを、２０〜２５℃で８時間かけて添加し、１時間熟成させた。スラリを濾過し、２０〜２５℃において、５：１ｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ、４０ｍＬによって洗浄した。固体を、真空オーブン内において４５℃および０．１ｉｎ  Ｈｇで、１７．７５時間乾燥し、無水不斉アミドを得た（１．９５ｇ、７３％収量、９９．８％鏡像体過剰率、＜０．１％のＭＴＢＥ、ＴＦＥおよびｎ−ヘプタン、１０ｐｐｍＲｈ）。
ＸＲＰＤ：線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、表題の化合物の粉末Ｘ線回折パターン。不斉アミド７の無水結晶形態は、８．２、７．４、６．０、５．４、４．５、３．６Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを示した。
熱分析（ＴＧおよびＤＳＣ）：不斉アミド７の無水結晶形態の熱重量分析（ＴＧ）データを、窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で得た。０．１４％の重量損失を、３３℃から１５１℃までで観測した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、囲いのないパン内で窒素雰囲気下において、１０℃／分の加熱速度で収集した。不斉アミド７の無水結晶形態のＤＳＣ曲線は、１４４．４℃の外挿された開始温度、１４８．５℃のピーク温度、および５０Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【実施例１１】
【０１１５】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド：経路Ｂ
【０１１６】
【化４３】
2008505903.tif 000027
【０１１７】
実施例１０による粗製水素化溶液の溶媒を、イソプロパノール４ＬからＤＭＦ約１Ｌへ切り替えた（４０℃、３０ｍｍ  Ｈｇ）。その結果得られた、３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド（実施例１０）４７０ｇをＤＭＦに溶解した溶液を、機械的スターラ、熱電対および２Ｌの添加漏斗を装備した、１２Ｌの四つ口丸底フラスコへ移した。塩化シアヌル（１０３ｇ）をＭＴＢＥ２Ｌ中に懸濁させ、得られたスラリを、２Ｌの添加漏斗を介し、約１０分間にわたって反応物へ投入した。反応混合物を、撹拌しながら１時間熟成させた。バッチを１０℃に冷却し、ＭＴＢＥ３Ｌで希釈した。温度を２０℃未満に維持しながら、水２Ｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３２Ｌを反応物に添加した。得られたスラリを、ＭＴＢＥ３Ｌ、水３Ｌ、および飽和ＮａＨＣＯ３３Ｌを収容している５０Ｌの抽出器へ移した。追加の水１２Ｌをバッチに添加し、層を安定させた。有機層を、水３Ｌで２回洗浄した。有機層の検定結果は、＞９９％検定収量である。
【０１１８】
エコソーブ（Ｅｃｏｓｏｒｂ）処理／半溶媒和物単離：有機層は、〜１１Ｌの体積を維持しながら、３５℃、１７ｉｎ  Ｈｇにおいて共沸混合物となり、ＫＦが２１９（特に５００）になる。次いで、エコソーブＣ９４１を３２０ｇ使用して、バッチを処理した。バッチを５０℃で４時間熟成させ、次いで、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣのパッドの上で濾過し、ＭＴＢＥ６Ｌで洗浄した。得られた濾液を２２Ｌの容器に再投入し、１１Ｌの体積に濃縮し、エコソーブＣ９４１を１１６ｇ使用して再処理した。このスラリを、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣの床の上で濾過し、ＭＴＢＥ６Ｌで洗浄した。得られた無色のＭＴＢＥ層を、１ミクロンのインラインフィルタを通して、オーバーヘッドスターラおよび熱電対を装備した１２Ｌの四つ口丸底フラスコへ移し、１７ｉｎ  Ｈｇ、３５℃において約２Ｌの体積に濃縮した。バッチを室温に冷却し、試料を除去して種床を作った。試料が結晶化してから、フラスコに戻し、バッチを３０分間熟成させ、大きな種床を作った。単離した固体を、窒素気流上で乾燥させ、表題の化合物４１３．４ｇを半溶媒和物として得た（９２．１％の鏡像体過剰率、９４．６重量％の表題生成物、９９．８面積％、（０．０８面積％のメチルエステル）、７由来の８６％単離収量）。
【実施例１２】
【０１１９】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド：経路Ｂ
【０１２０】
【化４４】
2008505903.tif 000028
【０１２１】
オーバーヘッドスターラおよび熱電対を装備した、三ツ口の２Ｌ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）および塩化シアヌル（１２．９５ｇ）を添加した。得られた溶液を２時間熟成させた。ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（９２ｍＬ）中の３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド（実施例１０、５６．５０ｇ、８８．５重量％、５０ｇ検定）の溶液を、約４５分かけてフラスコに添加した。反応物を６０分間熟成させ、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液（５００ｍＬ）を、温度を１０℃未満に維持しながら、添加した。混合物を３０分間熟成させ、層を安定させた。有機層を、水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、得られた有機溶液を、ＭＴＢＥと共沸させ、水分濃度を＜５００ｐｐｍに低減させた。エコソーブＣ−９４１（４０ｇ）を乾燥有機溶液に添加し、混合物を４０℃で一晩熟成させた。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を、２２５〜２５０ｇ／ｋｇ溶液に濃縮し、半溶媒和物５０ｍｇの種晶を入れ、室温で一晩熟成させた。Ｎ−ヘプタン（９３５ｍＬ）を、６時間にわたって投入し、スラリを０℃に冷却した。１時間熟成させた後、バッチを濾過し、ｎ−ヘプタン（２３５ｍＬ）で洗浄すると、表題の化合物４３．０ｇを半溶媒和物として得た（９２．１％の鏡像体過剰率、９４．６重量％の生成物、９９．８％の面積％、８３％の単離収量）。
【実施例１３】
【０１２２】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド多形Ｂの短離
オーバーヘッドスターラおよび熱電対を装備した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコにおいて、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド半溶媒和物３５０ｇを、総量が１．８２Ｌの、２：３酢酸イソプロピル：ヘプタンに懸濁させた。混合物を、１時間熟成させ、次いで、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＣの小さな床の上で濾過し、溶液を濾過床から完全に引き出し、母液の損失を最小限にした。濾過ケーキを、１Ｌの１：３ＩＰＡｃ：ヘプタンにより洗浄して分離フラスコ内に入れた。２つの濾液を一緒にした（一緒にした鏡像体過剰率＝９８．５％）。これらの２つの溶液を、１ミクロンのインラインフィルタを通して、２２Ｌの四つ口丸底フラスコへ真空輸送した。このバッチを蒸気ポット上で４５℃に加熱し、次いで、ヘプタン２．３５Ｌを投入した。Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド多形Ｂの種晶（多形Ｂの種晶を、長期にわたって同じ溶媒系から得た）（１５．０ｇ）を、添加し、バッチを４５℃で一晩熟成させた。次いで、得られたスラリに、ヘプタン１５０ｍＬを５時間かけて投入し、次いで、ヘプタン２２０ｍＬを２．０ｍＬ／分の割合で、次いでヘプタン１１３１ｍＬを９ｍＬ／分の割合で、次いで、ヘプタン６７８３ｍＬを６０ｍＬ／分の割合で投入した。ヘプタンをすべて投入してから、バッチを室温に冷却し、一晩熟成させた。バッチを０℃に冷却して１時間熟成させ、濾過し、ヘプタン１Ｌで洗浄すると、表題の化合物、結晶の形態Ｂを得た（２８７ｇ、８７％の単離収量（半溶媒和物から、種晶用に収集した）、９８．６％の鏡像体過剰率、９９．５ＬＣＡＰ、９９．５重量％検定）。
【実施例１４】
【０１２３】
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミドの単離
【０１２４】
【化４５】
2008505903.tif 000029
【０１２５】
水素化が完了した後（実施例８）、溶媒を、ロータリエバポレータ上で除去した。粗製油をトルエン（１０ｍｌ／ｇ）および１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ／ｇ）によって希釈した。層は分離され、トルエン層を濃縮して油にした。油をＭＴＢＥ（３ｍＬ／ｇ）によって希釈し、５重量％不斉アミド（７）ＭＴＢＥ半溶媒和物の種晶を入れて一晩撹拌した。種床ができた後、ヘプタン（３ｍＬ／ｇ）を添加し、バッチを、濾過する前に、１０℃に冷却した。３ｇ規模の表題の化合物を９０％回収、液中に２％、いくらかはフラスコに粘着。９９．６ＬＣＡＰ。０．２％メチルエステル純度。
ＸＲＰＤ：図１３は、線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、表題の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。この表題の化合物は、９．０、６．０、５．３、５．１、４．５、３．９Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを示した。
熱分析（ＴＧおよびＤＳＣ）：中間体アミドの熱重量分析（ＴＧ）データを、窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で得て、図１４に示した。６．６％の重量損失を、周囲温度から１００℃までで観測した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、気密のパン内で窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で収集した。中間体アミドのＤＳＣ曲線は図１５に示されており、７０．９℃の外挿された開始温度、７５．５℃のピーク温度、および５１Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【実施例１５】
【０１２６】
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミドの単離
【０１２７】
【化４６】
2008505903.tif 000030
【０１２８】
水素化が完了した後（実施例８）、溶液６４．９ｇを、真空下、４５℃までの温度において１６．９ｇに濃縮した。ＩＰＡに溶解した不斉アミドの溶解度は、１３５０ｇ／Ｌ（溶媒１リットル当たりの不斉アミドのグラム）を超える。ＭＴＢＥ（３４８．２ｇ）を添加し、溶液を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液２５０ｍＬによって洗浄した。次いで、有機溶媒を水（各々の洗浄に２４８ｍＬ）でさらに３回洗浄した。残留有機溶媒をＭＴＢＥ（２８４．４ｇ）と共に濃縮し、水を共沸させた。溶液を、５３±５ｇ／ｋｇに濃縮させた。最終の水の濃度は、５３２ｐｐｍであった。次いで、この溶液に、不斉アミドＭＴＢＥ半溶媒和物、０．５重量％、の種晶を入れて、２０〜２５℃で２０時間熟成させた。この時点で、ヘプタンを一定時間かけて３つのアリコートに投入した。ヘプタンの第１アリコート（５４ｍＬ）を９時間で投入した。ヘプタンの第２アリコート（９０ｍＬ）を、６時間で投入した。ヘプタンの第３アリコート（２９４ｍＬ）を、３時間で投入した。ヘプタンの投入が終了した時点で、溶液を２０〜２５℃で２時間熟成させた。この溶液を、５ミクロンのガラスフィルタ上で濾過した。５：１ｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ、１６４ｍＬを用いて、置換洗浄を実施し、固体を真空下で４５℃未満の温度で乾燥した。最終の水の濃度は、＜０．５重量％（ＫＦによる）であった。最終のＭＴＢＥ濃度は、１１〜１２重量％（半溶媒和物として）であり、最終のヘプタン濃度は、＜０．５重量％（共に、ＧＣによる）であった。不斉アミド／ＭＴＢＥ半溶媒和物を、９０％収量、９９．３ＬＣＡＰで単離した。
【実施例１６】
【０１２９】
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルフェニル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド：経路Ａ
【０１３０】
【化４７】
2008505903.tif 000031
【０１３１】
ステップＡ：触媒の調製
Ｎ２を充満させたグローブボックス内で、（（Ｒ，Ｓ）−（（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−３，５−ジメチルフェニル−ホスフィン）、３００ｍｇ）を、撹拌子を収容している３０ｍＬの瓶に添加した。（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４（１８３ｍｇ）を同じ瓶に添加し、次いで、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら１時間熟成させ、得られた混合物を５０ｍＬのステンレス鋼のボンベに添加した。
【０１３２】
ステップＢ：水素化
Ｎ２を充満させたグローブボックス内で、出発シアノエナミド（実施例４の生成物、１０ｇ）を、１，２−ジクロロエタン１００ｍＬで希釈し、溶液を、触媒溶液を収容している５０ｍＬのステンレス鋼ボンベに連結している１５０ｍＬのステンレス鋼ボンベに移した。１５０ｍＬボンベを、可撓性のポリエチレン管状材料（Ｎ２により洗浄されている）を介してオートクレーブに連結し、下層溶液（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）をオートクレーブ中に引き入れ、続いて、より上方のチャンバから触媒溶液を引き入れた。オートクレーブを密閉し、Ｎ２パージによって３回脱ガスを行った。次いで、オートクレーブを、Ｈ２パージによって３回脱ガスし、５００ｐｓｉに加圧した。スターラを始動させ、温度を８０℃に上げた。反応物を、５００ｐｓｉ、８０℃で１８時間熟成させた。温度を室温まで下げ、得られた溶液をアンバ色の広口瓶に移し、鏡像体過剰率と純度を検定した（シアノエナミド９．５ｇの検定、９５％検定収量、９０％ＬＣＡＰ、８５％鏡像体過剰率）。
【実施例１７】
【０１３３】
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド：（（Ｒ，Ｓ）−（（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン）を使用した経路Ｂの水素化
【０１３４】
【化４８】
2008505903.tif 000032
【０１３５】
Ｎ２を充満させたグローブボックス内で、（Ｒ，Ｓ）−（（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル−エチルジ−ｏ−トリルホスフィン）（５７．１ｍｇ）を、撹拌子を収容している２０ｍＬのガラス瓶に添加した。（ＣＯＤ）２ＲｈＯＴｆ（４６．８ｍｇ）を同じガラス瓶に添加し、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら２０分間熟成させ、得られた混合物を、１５０ｍＬのステンレス鋼ボンベに添加した。Ｎ２を充満させたグローブボックス内で、エナミド６（８．０ｇ、実施例７の生成物）を、ＭｅＯＨ５０ｍＬに溶解させ、この溶液を、触媒として１０ｍＬのフラスコリンス液と共に同じ１５０ｍＬのステンレス鋼ボンベに移した。この１５０ｍＬのステンレス鋼ボンベを、ＭｅＯＨ１０ｍＬを収容している２５ｍＬのステンレス鋼リンスボンベに連結した。ボンベアセンブリを、可撓性のポリエチレン管状材料（Ｎ２により洗浄されている）を介してオートクレーブに連結し、反応溶液をオートクレーブ中に引き入れ、続いて、より上方のチャンバからＭｅＯＨリンス溶媒を引き入れた。オートクレーブを密閉し、Ｎ２パージによって３回脱ガスを行った。次いで、オートクレーブを、Ｈ２パージによって３回脱ガスし、１０００ｐｓｉに加圧した。スターラを始動させ、温度を５０℃に上げた。反応物を、１０００ｐｓｉ、５０℃で２３．５時間熟成させた。温度を室温まで下げ、得られた溶液をアンバ色の広口瓶に移し、鏡像体過剰率と純度を検定した（９８．０％ＬＣＡＰ７、９２．８％鏡像体過剰率０．２％ＬＣＡＰエナミド６）。
【実施例１８】
【０１３６】
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミドの結晶タイプ１の溶媒和物の単離
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド（５４０ｇ）を、ＩＰＡｃで溶解して１．４Ｌの体積にした。シクロヘキサン（１．９５Ｌ）を添加し、このバッチに、結晶性半溶媒和物３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド（実施例１１）を、種床として入れた。２０分間の熟成の後、シクロヘキサン（１３．２５Ｌ）を、１．５時間にわたって添加した。このバッチを室温で１．５時間熟成させ、次いで、水氷浴により５℃に冷却した。スラリを濾過し、シクロヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。このバッチを、窒素でスイープしながら３５℃の真空オーブン内で乾燥した。ＭＬ損失は４８ｇ（８．８％）であった。最終の固体の重量は、４４２．８ｇ（９４重量％したがって４１６ｇ）であった。
【実施例１９】
【０１３７】
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミドの結晶タイプ２の溶媒和物の単離
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド（１０１２ｇ）を、投入し、ＭＴＢＥに溶解して４．１Ｌの体積にした。このバッチに、結晶性半溶媒和物３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド（実施例１１）を、種床として入れた。２０分間の熟成の後、ヘプタン（１２．３Ｌ）を、１．５時間にわたって添加した。このバッチを室温で１．５時間熟成させ、次いで、水氷浴により５℃に冷却した。スラリを濾過し、ヘプタン（２．１Ｌ）で洗浄した。このバッチを、窒素でスイープしながら真空下で乾燥した。ＭＬ損失は３８ｇ（３．７％）であった。最終の固体の重量は、１０１１ｇ（９３重量％したがって９４０ｇ）であった。
【実施例２０】
【０１３８】
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミドの結晶タイプ３の溶媒和物の単離
実施例７におけるような重炭酸塩処理に引き続いて、３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイルアミノ］−プロピル｝ベンズアミド（２．４ｇ）を、ＭＴＢＥ８０ｍＬに溶解させた。溶媒を、３５℃においてＭＴＢＥからトルエンに切り替えた。約４５ｍＬの最終体積を維持した。エコソーブＣ９４１を１５重量％（０．３６ｇ）添加し、バッチを７０から７５℃で９０分間にわたり熟成させた。室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥの上で濾過した。無色の溶液を濃縮して乾燥状態とし、ＩＰＡｃ３ＭＬ（約１．２Ｖ）を添加し、６０℃に維持した。次いで、イソオクタン２１ｍＬを３０分間にわたって投入した。溶液をゆっくりと冷却し、５６℃において溶液自体で種床を発生させた（溶液を少量ガラス瓶中に試料採取し、室温に冷却して種床を発生させた）。試料が結晶化してから、バッチに戻した。バッチをゆっくりと（３時間にわたって）室温に冷却すると、バッチはスラリとなった。バッチを室温で２時間にわたり熟成させた。若干湿った固体を収集し、真空オーブン内に放置して３５℃で一晩乾燥させた。固体ＨＰＬＣ検定によれば９９．２Ａ％および９８重量％であった。不斉ＨＰＬＣ＝９０．４％の鏡像体過剰率。ＮＭＲの結果は、固体がイソオクタン溶媒和物であることを示す。
【実施例２１】
【０１３９】
３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミドの結晶形態の分析
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｓｍａｒｔ  Ａｐｅｘ  Ｓｙｓｔｅｍにより、単結晶Ｘ線データを収集するために、単結晶を選択した。単位細胞を３０秒の走査速度で収集し、自動指数付けした結果、格子胞は三斜であった。３０秒の走査速度を用いて四半分のデータを収集した後、構造は三斜Ｐ１空間群に属すると解明された。
【０１４０】
粉末Ｘ線回折パターンを、ＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により生じさせた。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を線源として使用した。実験を周囲条件下で実施した。
【０１４１】
粉末Ｘ線回折パターンに加えて、３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミドの形態を、固体炭素−１３およびフッ素−１９核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって、さらに特徴付けた。固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ  二重共鳴ＣＲＭＡＳプローブを用いた、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＳＸ  ４００ＷＢ  ＮＭＲ装置により得た。炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、可変−振幅交差分極によるプロトン／炭素−１３交差分極マジック角回転を利用した。試料を１５．０ｋＨｚで回転させた。ＦＴ（フーリエ変換）を実行する前に、４０Ｈｚのスペクトル線の広がりをスペクトルに適用した。化学シフトは、グリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐ．ｐ．ｍ）を第２基準物質として用いたＴＭＳスケールで報告する。
【０１４２】
固体フッ素−１９ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ  ＣＲＭＡＳプローブを用いた、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＳＸ  ４００ＷＢ  ＮＭＲ装置により得た。ＮＭＲスペクトルは、シンプルパルス−アクワイアパルス（ｓｉｍｐｌｅ  ｐｕｌｓｅ−ａｃｑｕｉｒｅ  ｐｕｌｓｅ）プログラムを利用した。試料は、１５．０ｋＨｚで回転させた。ベスペル（ｖｅｓｐｅｌ）のエンドキャップを利用してフッ素のバックグラウンドを最小限に抑えた。１００Ｈｚのスペクトル線の広がりを、ＦＴを実行する前にスペクトルに適用した。化学シフトは、ポリ（テトラフルオロエチレン）（ＴＥＦＬＯＮ）を外部第２基準物質として用いて報告し、−１２２ｐｐｍの化学シフトが割り付けられた。
【０１４３】
以上本発明を、この一定の特別な実施形態を参照して述べ、説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明にさまざまな変化、変更および置換を加えることができることを、当業者は理解する。例えば、本明細書において上述した特定の溶媒以外の溶媒が、本明細書に記載の化学合成において有用でありうる。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によって限定されること、およびそのような特許請求の範囲は、妥当である限り広く解釈されることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１】線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、３−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソプロピル］ベンゾニトリル（実施例２）の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図２】窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で得られた、熱重量分析（ＴＧ）データ３−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソプロピル］ベンゾニトリル（実施例２）を示す図である。
【図３】３−［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソプロピル］ベンゾニトリル（実施例２）について、気密のパン内で窒素雰囲気下において、１０℃／分の加熱速度で収集された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを示す図であり、６９．３℃の外挿された開始温度、７１．６℃のピーク温度、および１０４Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【図４】線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルフォネート（実施例３）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図５】窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で得られ、図１７において示されている３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルフォネート（実施例３）の熱重量分析（ＴＧ）データを示す図である。０．１７％の重量損失が、８５から１４８℃の間で観測された。
【図６】３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル４−メチルベンゼンスルフォネート（実施例３）について、気密のパン内で窒素雰囲気下において、１０℃／分の加熱速度で収集された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを示す図であり、１２２．４℃の外挿された開始温度、１２５．２℃のピーク温度、および８７Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【図７】線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、Ｎ−［（１Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド（実施例４）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図８】窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で得られた、Ｎ−［（１Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド（実施例４）の熱重量分析（ＴＧ）データを示す図である。
【図９】Ｎ−［（１Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド（実施例４）について、気密のパン内で窒素雰囲気下において、１０℃／分の加熱速度で収集された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを示す図であり、１２４．４℃の外挿された開始温度、１２６．４℃のピーク温度、および８０Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【図１０】線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、３−｛（１Ｚ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンズアミド（実施例７）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１１】窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で得られた、３−｛（１Ｚ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンズアミド（実施例７）の熱重量分析（ＴＧ）データを示す図である。
【図１２】３−｛（１Ｚ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンズアミド（実施例７）について、気密のパン内で窒素雰囲気下において、１０℃／分の加熱速度で収集された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを示す図であり、１５１．１℃の外挿された開始温度、１５３．９℃のピーク温度、および９１Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す。
【図１３】線源としてＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド（実施例８、１４）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１４】窒素雰囲気下において１０℃／分の加熱速度で得られた、３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド（実施例８、１４）の熱重量分析（ＴＧ）データを示す図である。
【図１５】７０．９℃の外挿された開始温度、７５．５℃のピーク温度、および５１Ｊ／ｇのエンタルピー変化を有する融解吸熱を示す、３−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［（２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］−プロピル｝ベンズアミド（実施例８、１４）について、気密のパン内で窒素雰囲気下において、１０℃／分の加熱速度で収集された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを示す図である。
【図１６】形態ＢのＮ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドの不斉構成単位における２つの分子の、コンピュータで作成された透視図を示す図である。
【図１７】線源としてＰＷ３３３７３／００セラミックＣＵ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、形態ＢのＮ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１８】形態ＢのＮ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド試料の、固体フッ素１９ＭＡＳ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。
【図１９】形態ＢのＮ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミド試料の、固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲ（交差分極マジック角度回転核磁気共鳴）のスペクトルを示す図である。形態Ｂは、１６４．６、１３７．１、１１１．３、２３．６および１６．９ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号を示した。
【図２０】線源としてＰＷ３３３７３／００セラミックＣＵ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドのタイプ１の結晶性溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図であり、３．３、４．３、４．６、５．１および１２．６Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを有する。
【図２１】線源としてＰＷ３３３７３／００セラミックＣＵ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドのタイプ２の結晶性溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図であり、４．３、４．６、５．１、５．６および１２．６Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを有する。
【図２２】線源としてＰＷ３３３７３／００セラミックＣＵ  ＬＥＦ  Ｘ線管球のＫα線を使用するＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたフィリップス分析エキスパートプロＸ線回折装置により作成された、Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドのタイプ３の結晶性溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図であり、４．３、４．６、５．１、５．７および１２．７Åのｄ−面間隔に対応する特性回折ピークを有する。
【図２３】Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドのタイプ１の結晶性溶媒和物試料の、固体フッ素−１９ＭＡＳ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。タイプ１の溶媒和物は、−５９．９および−６０．８ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号を示した。
【図２４】Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドのタイプ２の結晶性溶媒和物試料の、固体フッ素−１９ＭＡＳ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。タイプ２の溶媒和物は、−５９．８および−６０．５ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号を示した。
【図２５】Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドのタイプ３の結晶性溶媒和物試料の、固体フッ素−１９ＭＡＳ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。タイプ３の溶媒和物は、−６０．５ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号を示した。
【図２６】Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドのタイプ１の結晶性溶媒和物の、固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。タイプ１の溶媒和物は、１６４．１、１４２．３、１１２．５、２６．６および１８．６ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号を示した。
【図２７】Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドのタイプ２の結晶性溶媒和物の、固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。タイプ２の溶媒和物は、４８．７ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号に加えて、タイプ１の溶媒和物と類似の化学シフト値を有する信号を示した。
【図２８】Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ］−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパンアミドのタイプ３の結晶性溶媒和物の、固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲのスペクトルを示す図である。タイプ３の溶媒和物は、１４３．６、１４０．３、２５．６、２９．７、２４．１、および２０．９ｐｐｍの化学シフト値を有する特性信号に加えて、タイプ１の溶媒和物と類似の化学シフト値を有する信号を示した。
【図１】
2008505903.tif 000054
【図２】
2008505903.tif 000055
【図３】
2008505903.tif 000056
【図４】
2008505903.tif 000057
【図５】
2008505903.tif 000058
【図６】
2008505903.tif 000059
【図７】
2008505903.tif 000060
【図８】
2008505903.tif 000061
【図９】
2008505903.tif 000062
【図１０】
2008505903.tif 000063
【図１１】
2008505903.tif 000064
【図１２】
2008505903.tif 000065
【図１３】
2008505903.tif 000066
【図１４】
2008505903.tif 000067
【図１５】
2008505903.tif 000068
【図１６】
2008505903.tif 000069
【図１７】
2008505903.tif 000070
【図１８】
2008505903.tif 000071
【図１９】
2008505903.tif 000072
【図２０】
2008505903.tif 000073
【図２１】
2008505903.tif 000074
【図２２】
2008505903.tif 000075
【図２３】
2008505903.tif 000076
【図２４】
2008505903.tif 000077
【図２５】
2008505903.tif 000078
【図２６】
2008505903.tif 000079
【図２７】
2008505903.tif 000080
【図２８】
2008505903.tif 000081
【国際調査報告】
2008505903.tif 000082