(57)【要約】  本発明は、一般式（I）の新規多置換された複素環式化合物、その製造方法、及び消炎形でのその使用に関する。2008535889.tif 000022
2008535889.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）：
【化１】
2008535889.tif 000019
[式中、R1及びR2はお互い独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、任意に置換された（C1-C10）−アルキル基、（C1-C10）−アルコキシ基、（C1-C10）−アルキルチオ基、（C1-C5）−ペルフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、又は−NR9R9a基であり、又は
R1及びR2は、一緒になって、-0-(CH2)n-O-、 -0-(CH2)n-CH2-、 -0-CH=CH-、 -(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、 -N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1-及び -NH-N=CH-から選択された基を形成し、ここでnは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は直接的に隣接する環原子に結合しており、
R11は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C10）−アルキル基、（C1-C10）−アルコキシ基、（C1-C10）−アルキルチオ基、又は（C1-C5）−ペルフルオロアルキル基であり、
R12は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C10）−アルキル基、又は（C1-C10）−アルコキシ基であり、
R3は、任意に１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子及び/又は１〜３個の（C1-C5）−アルコキシ基により置換される（C1-C10）−アルキル基、任意に置換された（C3-C7）−シクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクリル基、任意に置換されたアリール基、あるいは１又は複数の置換基により任意に置換された単環又は二環式ヘテロアリール基であり、ここで前記置換基は、１〜３個のヒドロキシ又は１〜３個の-COOR13基によりそれ自体任意に置換され得る（C1-C5）−アルキル基、（C1-C5）-アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、-NR9R9a基、（C1-C5）−ペルフルオロアルキル基、ニトロ基、チオール基、スルホキシル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルホンイミン基、シアノ基、又は-(CO)-(C1-C5)−アルキル基、及びエキソメチレン基からお互い独立して選択され、そして任意には、１〜４個の窒素原子、及び/又は１〜２個の酸素原子、及び/又は１〜２個の硫黄原子、及び/又は１〜２個のケト基を含んで成り、この基は、窒素原子に、いずれかの位置で結合し、そしてたぶん、１又は複数の位置で任意に水素化され得、
R3aは、水素原子、シアノ基、又は任意に置換された（C1-C5）−アルキル基であり、
R4, R5, R6及びR6aは、お互い独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR9R9a基、任意に置換された（C1−C10)−アルキル基、（C1-C10）−アルコキシ基又は（C1-C10）−アルキルチオ基であり、
R9及びR9aはお互い独立して、水素原子、（C1-C5）−アルキル基又は-(CO)-(C1-C5)−アルキル基であり、
R10は、（C1-C10）−アルキル基又は-(CO)-(C1-C10)−アルキル基であり、
R13は、水素原子、又は（C1-C5）−アルキル基であり、
R14は、水素原子、弗素原子、又は部分的にもしくは完全に弗素化された（C1-C5）−アルキル基であり、
Yは、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、-S(O)n（ここで、n＝１又は２）、-S(O)(NR13)基、-NH基、又は-NR10基である]
で表される、いずれかの立体異性体又は立体異性体の混合物の形での化合物；又は薬理学的に許容できるその塩又は誘導体。
【請求項２】
Yが、酸素、硫黄又はメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R3が任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基であり、好ましくはナフチル、フタリジル、イソインドリル、ジヒドロイドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、クロマニル、イソクロマニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，７−又は１，８−ナフチリジニル、ピラゾロ−[１，５−a]ピリジル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾール及びインドリル基から成る群から選択される請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R3aが水素原子又は（C1-C5）−アルキル基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R4, R5, R6及びR6aがお互い独立して、水素原子、ハロゲン原子又は任意に置換された（C1-C10）−アルキル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R14が、弗素原子又はトリフルオロメチル基である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
薬剤の製造のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
炎症工程の処理又は予防のための医薬組成物の製造のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
患者における炎症過程の処理又は予防のための方法であって、医薬的有効量の請求項１〜６のいずれか１項記載の式（I）の化合物が、そのような処理又は予防を必要とする患者に投与されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー及び/又は賦形剤を含んで成る医薬生成物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、下記式（II）：
【化２】
2008535889.tif 000020
[式中、R1〜R14及びYは、請求項１〜６に特定される意味を有する]で表される化合物が、式R3-NH2のアミンと反応せしめられ、そして得られるイミンが一般式（I）の化合物に還元されることを特徴とする方法。
【請求項１２】
下記式（II）：
【化３】
2008535889.tif 000021
[式中、R1〜R14及びYは、請求項１〜６に特定される意味を有する]で表される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（I）の化合物の調製のためへの請求項12記載の一般式（II）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたクロマン誘導体類、それらの調製方法及び抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。
開環の非ステロイド性抗−炎症剤は、当業界において知られている（DE 100 38 639号, WO 03/082827号及び WO 02/10143号）。それらの化合物は、抗−炎症効果と所望しない代謝効果との間の分離実験的にを示し、そして今日まで記載されている非ステロイド性グルココルチコイドよりも卓越し、又は少なくとも良好な効果を示す。
本発明はさらに、非ステロイド性抗炎症剤を供給する。
【発明の開示】
【０００２】
発明の簡単な記載：
本発明は、下記一般式（I）：
【化１】
2008535889.tif 000003
【０００３】
[式中、R1及びR2はお互い独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、任意に置換された（C1-C10）−アルキル基、（C1-C10）−アルコキシ基、（C1-C10）−アルキルチオ基、（C1-C5）−ペルフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、又は−NR9R9a基であり、又は
R1及びR2は、一緒になって、-0-(CH2)n-O-、 -0-(CH2)n-CH2-、 -0-CH=CH-、 -(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、 -N(C1-C3-アルキル)-(CH2)n+1-及び -NH-N=CH-から選択された基を形成し、ここでnは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子及び/又は窒素原子は直接的に隣接する環原子に結合しており、
【０００４】
R11は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C10）−アルキル基、（C1-C10）−アルコキシ基、（C1-C10）−アルキルチオ基、又は（C1-C5）−ペルフルオロアルキル基であり、
R12は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、任意に置換された（C1-C10）−アルキル基、又は（C1-C10）−アルコキシ基であり、
【０００５】
R3は、任意に１〜３個のヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子、及び/又は１〜３個の（C1-C5）−アルコキシ基により置換される（C1-C10）−アルキル基、任意に置換された（C3-C7）−シクロアルキル基、任意に置換されたヘテロシクリル基、任意に置換されたアリール基、あるいは１又は複数の置換値により任意に置換された単環式又は二環式ヘテロアリール基であり、ここで、前記置換基は、１〜３個のヒドロキシ又は１〜３個の-COOR13基によりそれ自体任意に置換され得る（C1-C5）−アルキル基、（C1-C5）-アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、-NR9R9a基、（C1-C5）−ペルフルオロアルキル基、ニトロ基、チオール基、スルホキシル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルホンイミン基、シアノ基、又は-(CO)-(C1-C5)−アルキル基、及びエキソメチレン基からお互い独立して選択され、そして任意には、１〜４個の窒素原子、及び/又は１〜２個の酸素原子、及び/又は１〜２個の硫黄原子、及び/又は１〜２個のケト基を含んで成り、この基は、窒素原子に、いずれかの位置で結合し、そしてたぶん、１又は複数の位置で任意に水素化され得、
【０００６】
R3aは、水素原子、シアノ基、又は任意に置換された（C1-C5）−アルキル基であり、
R4, R5, R6及びR6aは、お互い独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR9R9a基、任意に置換された（C1−C10)−アルキル基、（C1-C10）−アルコキシ基又は（C1-C10）−アルキルチオ基であり、
R9及びR9aはお互い独立して、水素原子、（C1-C5）−アルキル基又は-(CO)-(C1-C5)−アルキル基であり、
【０００７】
R10は、（C1-C10）−アルキル基又は-(CO)-(C1-C10)−アルキル基であり、
R13は、水素原子、又は（C1-C5）−アルキル基であり、
R14は、水素原子、弗素原子、又は一部又は完全に弗素化された（C1-C5）−アルキル基であり、
Yは、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、-S(O)n（ここで、n＝１又は２）、-S(O)(NR13)基、-NH基、又は-NR10基である]で表される、いずれかの立体異性体又は立体異性体の混合物の形での化合物；又は薬理学的に許容できるその塩又は誘導体に関する。
【０００８】
本発明はさらに、本明細書に記載されるような一般式（I）の化合物の調製方法にも関する。
本発明はさらに、１又は複数の一般式（I）の化合物、及び１又は複数の医薬キャリヤー又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
本発明はさらに、抗炎症効果を有する医薬組成物の製造のためへの一般式（I）の化合物の使用にも関する。
【０００９】
本発明はさらに、下記一般式（II）：
【化２】
2008535889.tif 000004
【００１０】
[式中、R1〜R14及びYは上記意味を有する]で表される化合物類、及び上記のような一般式（I）の化合物の調製のためへのそれらの化合物類の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な記載：
定義：
用語、ハロゲン原子又はハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。弗素、塩素又は臭素原子が好ましい。
一般式（I）の定義において言及されるアルキル基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり得、そして例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル又はn−ペンチル、２，２、−ジメチルプロピル、２−メチルブチル又は３−メチルブチル基、及びヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル基及びいずれかの手段での枝分かれされたそれらの誘導体である。１〜10、１〜８又は１〜５個の炭素原子を含んで成るアルキル基が特に好ましい。
【００１２】
上記アルキル基は、任意には、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、-COOR13, (C1-C5)-アルコキシ基、ハロゲン原子、-NR9R9a, 部分的に又は完全に弗素化された（C1-C3）-アルキル基からお互い独立して選択された１〜５、好ましくは１〜３個の基により置換され得る。アルキル基は好ましくは、１〜３個のハロゲン原子、及び/又は１〜３個のヒドロキシ、及び/又は１〜３個のシアノ、及び/又は１〜３個の-COOR13基により置換され得る。弗素原子、ヒドロキシ、メトキシ及び/又はシアノ基は、置換基の特に好ましいサブグループを表す。
１〜３個のヒドロキシ及び/又は１〜３個の-COOR13基は、アルキル基のための特に好ましい置換基のグループである。ヒドロキシ基は、これに関して、特に好ましい。
【００１３】
適切な部分的に又は完全に弗素化されたアルキル基の例は、次の部分的に又は完全に弗素化された基である：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル。それらのうち、トリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基が好ましい。完全に弗素化された基はまた、ペルフルオロアルキル基とも呼ばれる。合成の間、任意に使用される試薬は、購入され得るか、又はその対応する試薬の公開された合成法は従来技術に属するか、又は公開された合成法が同様に適用され得る。
【００１４】
一般式（I）の定義において言及されるアルコキシ基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり、そしてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ又はｎ−ペントキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、２−メチルブトキシ、又は３−メチルブトキシ基を表す。C1-C5-及びC1-C3-, C1-C8-及びC1-C10-アルコキシ基が好ましい。メトキシ又はエトキシ基が特に好ましい。
【００１５】
一般式（I）の定義に言及されるアルキルチオ基は、直鎖又は枝分かれ鎖であり、そしてメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、tert−ブチルチオ又はｎ−ペンチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、２−メチルブチルチオ、又は３−メチルブチルチオ基を表す。C1-C5−アルキル基が好ましい。メチルチオ又はエチルチオ基が特に好ましい。
【００１６】
上記アルコキシ及びアルキルチオ基は、一般的にアルキル基について上記に記載された同じ置換基を、それらのアルキル基上に有することができる。アルコキシ及びアルキルチオ基についての好ましい置換基は、ハロゲン（特に、弗素及び/又は塩素）、ヒドロキシ及びシアノからお互い独立して選択される。
置換基-NR9R9aは例えば、-NH2、 -NH(CH3)、 -N(CH3)2、 -NH(C2H5)、 -N(C2Hs)2、 -NH(C3H7)、 -N(C3H7)2、 -NH(C4H9)、 -N(C4H9 )2、 -NH(C5H11)、 -N(C5H11)2、 -NH(CO)CH3、 -NH(CO)C2H5、 -NH(CO)C3H7、 -NH(CO)C4H9、 -NH(CO)C5H11を意味する。
【００１７】
（C3-C7）-シクロアルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（C1-C5）-アルキル基、（C1-C5）-アルコキシ基、NR9R9a基、COOR13基、CHO、シアノから選択された１又は複数の基により任意に置換され、そして３〜７個の環炭素原子を有する飽和環式基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘプチルを意味する。
【００１８】
アルキリデン又はエキソアルキリデン基は、エキソ二重結合を通してシステム（環又は鎖）に結合される、１〜10個の炭素原子を有する基を意味する。（C1-C5）−及び（C1-C3）-アルキリデンが好ましく、そしてエキソメチレンが特に好ましい。
ヘテロシクリル基は、１又は複数のヘテロ原子を含んで成る環状非芳香族基であり、そして例えばピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジンであり得る。ペルヒドロキノリン及びペルヒドロイソキノリンがまた、本発明のヘテロシクリル基に含まれる。
【００１９】
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基についての適切な置換基の例は、次の基からの置換基である：任意に置換された（C1-C5）-アルキル基、ヒドロキシ、（C1-C5）-アルコキシ、-NR9R9a、 ハロゲン、シアノ、-COOR13、 -CHO。置換基は任意にはまた、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基の窒素原子に結合され得；N−オキシドがまた、この定義に包含される。
【００２０】
本発明におけるアリール基は、１つの環を有する、６〜14個の炭素原子を有する芳香族、又は部分的芳香族炭素環式基、例えばフェニル又はフェニレン、又は多くの融合された環、例えばナフチル又はアントラニルである。言及され得る例は、フェニル、ナフチル、テトラリニル、アントラニル、インダニル及びインデニルである。任意に置換されたフェニル基及びナフチル基が好ましい。
アリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３個のヒドロキシ基又はCOOR13により任意に置換されるC1-C5-アルキル、又はC1-C5-アルコキシ、シアノ、−CF3及びニトロからの１又は複数の基により、適切な化合物を導くいずれかの位置で置換され得る。
【００２１】
アリール基は、部分的に水素化され得、そして次に、さらに上記置換に代るものとして、またケト及び/又はエキソアルキリデンを担持することができる。部分的に水素化されたフェニルとは、例えばシクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル又はシクロヘキシルを意味する。部分的に水素化された、置換されたナフタレンシステムは例えば、１−テトラロン又は２−テトラロンである。
【００２２】
単環式又は二環式へテロアリール基は任意には、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又はケト基から選択された１〜９個の基を含んで成り、それらのうち最大４個の窒素原子、最大２個の酸素原子、最大２個の硫黄原子及び/又は最大２個のケト基が存在することができる。
それらの基のあらゆる副組合せが可能である。ヘテロアリール基は、１又は複数の位置で水素化され得る。
【００２３】
単環式へテロアリール基は例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、アザインドリジン、2H−及び4H−ピラン、2H−及び4H−チオピラン、フラン、チオフェン、1H−及び4H−ピラゾール、1H−及び2M−ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラザン、1H−及び4H−イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾールであり得る。
【００２４】
二環式へテロアリール基は例えば、フタリジル、チオフラリジル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドロニル、ジヒドロインドロニル、イソインドロニル、ジヒドロインドロニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[c]チエニル、ピラゾロ[1, 5-a]ピリジル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、ジヒドロフタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、1, 7−又は1, 8−ナフチリジニル、クマリニル、イソクマリニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、アザインドリル、アザイソインドリル、フラノピリジル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジル、ジヒドロフラノピリミジニル、ジヒドロフラノピラジニル、ジヒドロフラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル基であり得る。
【００２５】
ヘテロアリール基が部分的に又は完全に水素化される場合、本発明は、R3が下記のものである一般式（I）の化合物を包含する：テトラヒドロピラニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、1H−ピリジン−２−オニル、1H−ピリジン−４−オニル、４−アミノピリジル、1H−ピリジン−４−イリデンアミニル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−1H−キノリン−４−オニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、３，４−ジヒドロ−2H−ベンズ[１，４]キサジニル、１，２−ジヒドロ[１，３]ベンゾキサジン−４−オニル、３，４−ジヒドロベンズ[１，４]オキサジン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−2H−ベンゾ[１，４]チアジニル、4H−ベンゾ[１，４]チアジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、1H−シンノリン−４−オニル、3H−キナゾリン−４−オニル、1H−キナゾリン−４−オニル、３，４−ジヒドロ−1H−キノキサリン−２−オニル、２，３−１，２，３，４−テトラヒドロ[１，５]ナフチリジニル、ジヒドロ−1H−[１，５]ナフチリジル、1H−[１，５]ナフチリド−４−オニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−1H−ナフチリジン−４−オニル、１，２−ジヒドロピリド[３，２−d][１，３]オキサジン−４−オニル、オクタヒドロ−1H−インドリル、２，３−ジヒドロ−1H−インドリル、オクタヒドロ−2H−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−２H−イソインドリル、１，２−ジヒドロインダゾリル、１H-ピロロ[２，３−ｂ]ピリジル、２，３−ジヒドロ−1H−ピロロ[２，３−b]ピリジル、２，２−ジヒドロ−1H−ピロロ[２，３−b]ピリジン−３−オニル。
【００２６】
単−又は二環式へテロアリール基は任意には、１〜３個のヒドロキシ基又は１〜３個の-COOR13基により任意に置換されるC1-C5-アルキル基、又はC1-C5-アルコキシ基、ハロゲン原子、及び/又はエキソメチレン基から選択された１又は複数の置換基により置換され得る。置換基は、可能なら、任意にはまた、ヘテロ原子（例えば、窒素原子）に直接的に結合され得る。本発明はまた、N−オキシドを包含する。
【００２７】
適切な場合、必要である適切なヒドロキシ保護基は、当業者に知られているすべての従来のヒドロキシ保護基、特にC1-C10有機酸のシリルエーテル又はエステル、C1-C5エーテル、ベンジルエーテル又はベンジルエステルである。従来のヒドロキシ保護基は、T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Eジtiオン, John Wiley & Sオンs, 1991に詳細に記載されている。保護基は好ましくは、アルキル−、アリール−又は混合されたアルキルアリール−置換されたシリル基、例えばトリメチルシリル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、tert−ブチルジメチルシリル（TBDMS）、tert−ブチルジフェニルシリル（TBDPS）又はトリイソプロピルシリル基（TIPS）、又はもう１つの標準のヒドロキシ保護基（例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル基）である。
【００２８】
一般式（I）の本発明の化合物は、不斉中心の存在のために、立体異性体として存在することができる。本発明は、ラセミ体としての及び鏡像純粋形でのすべての可能性あるジアステレオマーに関する。用語、立体異性体はまた、すべての可能性あるジアステレオマー及び位置異性体及び互変異体（例えば、ケト−エナール互変異体）も包含し、ここで本発明のジアステレオマーが存在し、そして従って、本発明は同様にこれにも関する。
本発明の化合物はまた、薬理学的に許容できるアニオンとの塩の形で、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩又は琥珀酸塩の形で存在することができる。
【００２９】
本発明はまた、一般式（I）の化合物の薬理学的に適切な誘導体又はプロドラッグも包含する。誘導体又はプロドラッグは例えば一般式（I）の化合物、又は一般式（I）の化合物に、身体中で代謝する他の化合物のエステル、エーテル又はアミドを言及する。適切な化合物は、例えばHans Bundgaard (Herausg.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985に列挙されている。
【００３０】
好ましい態様：
一般式（I）の本発明の化合物のサブグループは、R1及びR2がお互い独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、任意に置換された（C1-C10）−アルキル基、（C1-C10）−アルコキシ基、（C1-C10）−アルキルチオ基、（C1-C5）−ペルフルオロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、又は−NR9R9a基であるそれらの化合物である。
一般式（I）の化合物の好ましいグループは、Yが酸素原子、硫黄原子又はメチレン基であるそれらの化合物である。
【００３１】
一般式（I）の化合物のさらに好ましいグループは、R3が任意に置換されたアリール又はヘテロアリールに基であるそれらの化合物である。一般式（I）の化合物のより好ましいグループは、R3が任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基であり、好ましくはナフチル、フタリジル、イソインドリル、ジヒドロイドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、クロマニル、イソクロマニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，７−又は１，８−ナフチリジニル、ピラゾロ−[１，５−a]ピリジル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾール及びインドリル基から成る群から選択されるそれらの化合物である。
【００３２】
一般式（I）の化合物のさらに好ましいグループは、R3aが水素原子又は（C1-C5）-アルキル基であるそれらの化合物である。
一般式（I）の化合物のさらに好ましいグループは、R4, R5, R6及びR6aがお互い独立して、水素原子、ハロゲン原子又は任意に置換された（C1-C10）−アルキル基であるそれらの化合物である。
【００３３】
一般式（I）の化合物のさらに好ましいグループは、R1及びR2がお互い独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は任意に置換された（C1-C10）−アルキル基であるそれらの化合物である。
一般式（I）の化合物のさらに好ましいグループは、置換基R11及びR12が、個々の場合、水素原子であるそれらの化合物である。
一般式（I）の化合物のさらに好ましいグループは、置換基R14が弗素原子又はトリフルオロメチル基であるそれらの化合物である。
【００３４】
一般式（I）の化合物の特に好ましいグループは、R1, R2, R4, R6及びR6aがお互い独立して、水素原子、ハロゲン原子又は任意に置換された（C1-C10）−アルキル基であり、Yが酸素原子、硫黄原子又はメチレン基であり、R3aが水素原子又は（C1-C5）−アルキル基であり、R11及びR12が個々の場合、水素原子であり、R14が弗素原子又はトリフルオロメチル基であり、そしてR3が任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基であり、好ましくはナフチル、フタリジル、イソインドリル、ジヒドロイドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、クロマニル、イソクロマニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，７−又は１，８−ナフチリジニル、ピラゾロ−[１，５−a]ピリジル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾール及びインドリル基から成る群から選択されるそれらの化合物である。
【００３５】
それらの一般的及び/又は特定の意味により好ましいものとして示される上記サブグループ及び置換基のあらゆる追加の可能性ある組合せは、本発明により包含されるものとして見なされるべきである。
【００３６】
生物学的活性：
一般式Iの化合物の抗炎症効果が、ラット及びマウスにおけるハズ油誘発された炎症における試験により、動物実験において試験された（J. Exp. Med. (1995)、182、99−108）。このためには、エタノール中、ハズ油溶液が、動物の耳に局部的に投与された。試験物質がまた、ハズ油投与と同時に、又はその２時間前、局部的に又は全身投与された。16〜24時間後、耳の重量が、炎症性水腫についての用量として、ペルオキシダーゼ活性が顆粒球の移動についての用量として、及びエラスターゼ活性が好中球顆粒球の移動についての用量として測定された。この試験においては、一般式Iの化合物は、局部投与及び全身投与及び全身投与後、３種の上記炎症パラメーターを阻害する。
【００３７】
グルココルチコイド受容体（GR）及び他のステロイドホルモン受容体（鉱物コルチコイド受容体（MR）、プロゲステロン受容体（PR）及びアンドロゲン受容体（AR））への物質の結合が、組換え的に生成された受容体の助けにより試験される。GRをコードする組換えバキュロウィルスにより感染されたSf9細胞のサイトゾル調製物が、結合研究のために使用される。対照物質[3H]−デキサメタゾンに比較して、前記物質は、GRへの非常に高い親和性を示す。従って、IC50（GR）＝20nM及びIC50（PR）＞１μMは、例１からの化合物について測定され、そしてIC50（GR）＝30nM及びIC50（PR）＞１μMは、例２からの化合物について測定された。
【００３８】
サイトカイン、付着分子、酵素及び他の前炎症性因子の転写のGR−介在性阻害は、グルココルチコイドの抗炎症効果のための必須の分子機構として見なされる。この阻害は、他の転写因子、例えばAP-1及びNF-κ-BとGRとの相互作用により生成される（概観については、Cato, ACB and Wade E, BioEssays 18,371-378 1996を参照のこと）。
本発明の一般式Iの化合物は、ヒト単球細胞系THP−１においてリポ多糖類（LPS）により誘発されるサイトカインIL−８の分泌を阻害する。サイトカインの濃度は、市販のELISAキットにより上清液において決定された。
【００３９】
グルココルチコイド治療の最も所望しない効果の１つは、いわゆる“ステロイド糖尿病”である（Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunオールogische Grundlagen, Pharmakオールogie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998を参照のこと）。これについての理由は、これを担当する酵素の誘発による、及びタンパク質の分解（グルココルチコイドの異化作用）から生成される遊離アミノ酸による、肝臓における糖新生の刺激である。肝臓における異化代謝のキー酵素は、チロシンアミノトランスフェラーゼ（TAT）である。この酵素の活性は、肝臓ホモジネートから分光光度的に決定され、そしてグルココルチコイドの所望しない代謝効果についての良好な測定を提供する。TAT誘発の測定に関しては、動物が、試験物質の投与後、８時間で殺害され、肝臓が除かれ、そしてホモジネートにおけるTAT活性が測定される。この試験においては、一般式Iの化合物は、それらが抗炎症活性を有する用量で、チロシンアミノトランスフェラーゼをほとんどか又はまったく誘発しない。
【００４０】
医学的症状：
それらの抗炎症及びさらに、抗アレルギー性、免疫抑制及び抗増殖効果に基づいて、本発明の一般式Iの化合物は、患者、特に哺乳類及び好ましくはヒトにおける次の病理学的状態の処理又は予防のための薬剤として使用され得る：この場合、用語“疾患”とは、次の症状を表す：
【００４１】
（ｉ）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する肺疾患：
−いずれかの起源の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支喘息；
−異なった起源の気管支炎；
−すべての形の制限的肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎；
−すべての形の肺水腫、主に毒性肺水腫；
−サルコイドーシス及び肉芽腫症、特にベック病；
【００４２】
（ii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随するリウマチ性疾患/自己免疫疾患/関節疾患：
−すべての形のリウマチ性疾患、特にリウマチ様関節炎、急性リウマチ性発熱、リウマチ性多筋痛；
−反応性関節炎；
−他の起源の炎症性柔組織疾患；
−変形性関節疾患（関節症）の場合における関節炎症状；
−外傷性関節炎；
−いずれかの起源の膠原病、例えば全身性エクテマトオーデス、硬皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群；
【００４３】
（iii）炎症性及び/又は増殖工程により付随されるアレルギー：
−すべての形のアレルギー性反応、例えば血管性水腫、枯草熱、昆虫咬傷、医薬剤、血液誘導体、コントラスト媒体、等に対するアレルギー反応、過敏性ショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎；
（iv）血管炎症（脈管炎）：
−汎動脈炎結節、側頭動脈炎、らい性結性紅斑；
【００４４】
（v）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する皮膚学的疾患：
−アトピー性皮膚炎（主に子供における）；
−乾癬；
−毛孔性紅色ひこう疹；
−異なった病毒、例えば放射線、化学物質、熱傷、等により誘発される紅斑性疾患；
−水疱性皮膚病；
−苔癬様グループの疾患；
−かゆみ（例えば、アレルギー起源の）；
−脂漏性水腫；
−しゅさ；
−尋常性天疱瘡；
−紅斑性滲出性多形体；
−亀頭炎；
−外陰炎；
−髪損失、例えば脱毛症領域；
−円形脱毛症；
−皮膚性T−細胞リンパ腫；
【００４５】
（vi）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する腎疾患：
−ネフローゼ症候群；
−すべての腎炎；
（vii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する肝疾患：
−急性肝細胞分解；
異なった起源、例えばウィルス、毒性、医薬剤−誘発された急性肝炎；
−慢性攻撃性肝炎及び/又は慢性間欠性肝炎；
【００４６】
（viii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する胃腸疾患：
−限局性腸炎（クローン病）；
−潰瘍性大腸炎；
−胃炎；
−逆流性食道炎；
−他の起源、例えば固有スプルーの胃腸炎；
【００４７】
（ix）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付図する直腸疾患：
−肛門水腫；
−裂；
−痔疾；
−特発性直腸炎；
【００４８】
（x）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する眼疾患：
−アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；
−結膜炎；
−眼瞼炎；
−視神経炎；
−脈絡膜炎；
−交感性眼炎；
【００４９】
（xi）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する耳−鼻−咽喉領域の疾患：
−アレルギー性鼻炎、枯草熱；
−接触性皮膚炎、感染、等により引き起こされる外耳炎；
−中耳炎；
【００５０】
（xii)炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する神経学的疾患；
−脳水腫、主に腫瘍誘発された脳水腫；
−多発生硬化症；
−急性髄膜炎；
−髄膜炎；
−種々の形の痙攣、例えば乳児性点頭痙攣；
【００５１】
（xiii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する血液疾患：
−後天性溶血性貧血；
−特発性血小板減少症；
【００５２】
（xiv）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する腫瘍疾患：
−急性リンパ性白血病；
−悪性リンパ腫；
−リンパ肉芽腫症；
−リンパ肉腫；
−主に乳房、気管支及び前立腺癌における集中的な転移；
【００５３】
（xv）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する内分泌疾患：
−内分泌性眼窩病；
−甲状腺クリーゼ；
−ド・ケルヴァン甲状腺炎；
−ハシモト甲状腺炎；
−バセドー氏病；
【００５４】
（xvi）器官及び組織移植、対宿主性移植片病；
（xvii）重症性ショック状態、例えば過敏性ショック、全身性炎症応答症候群（SIRS）；
（xviii）炎症、アレルギー及び/又は増殖工程により付随する嘔吐：
−例えば、細胞増殖抑制により誘発された嘔吐における５−HT3アンタゴニストとの組合せ；
（xix）炎症起源の痛み、例えば腰痛;
【００５５】
（xx）下記における置換療法：
−先天性−次性副腎機能不全、例えば先天性副腎由来の症候群；
−後天性−次副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫副腎炎、後感染性腫瘍、転移、等；
−先天性二次副腎機能不全、例えば先天性下垂体低下；
−後天性二次副腎機能不全、例えば後感染性腫瘍、等。
【００５６】
一般式Iの立体異性体を含んで成る薬剤は、次の疾患に対して特定の効能を示す：
１．胚疾患
２．リウマチ性疾患/自己免疫疾患
３．皮膚疾患
４．変性関節疾患
５．血管炎症
６．対宿主性移植片病
７．ショックの重度状態
８．炎症、アレルギー及び/又は増殖工程に関連する嘔吐
９．炎症関連の痛み
【００５７】
さらに、本発明の一般式Iの化合物は、合成グルココルチコイドが使用される、上記に言及されていない追加の病理学的状態の処理及び予防のために使用され得る（これに関しては、Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunオールogische Grundlagen, Pharmakオールogie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998を参照のこと）。
【００５８】
すべての前記に言及された表示は、Hatz, HJ, Glucocorticoide : Immunオールogische Grundlagen, Pharmakオールogie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998に、より詳細上記載されている。
上記病理学的状態における治療効果のための適切な用量は、変化し、そして例えば一般式（I）の化合物の能力、疾患（例えば、身長、体重、性別、等）、投与の態様及び処理されるべき状態の性質及び重度、及び予防又は治療剤としての使用に依存する。
本発明は、医薬組成物の製造のためへの本発明の化合物の使用に関する。
【００５９】
本発明はさらに、次のことを提供する：
（i）炎症工程の処理又は予防、及び特に疾患（上記に定義されたような）の処理のための医薬組成物の製造のためへの一般式（Ｉ）の本発明の化合物、又はそれらの混合物の１つの使用
(ii)疾病又は症状を軽減するか又は抑制する医薬的有効量の一般式（Ｉ）の化合物を、そのような処理を必要とする患者、好ましくは哺乳類、特にヒトに投与することを包含する、炎症工程の処理又は予防、及び特に疾患（上記に定義されたような）の処理のためののための方法；
（iii）抗炎症効果を有し、特に疾患（上記に定義されるような）の処理のための、本発明の化合物又はその混合物の１つ及び適切な場合、少なくとも１つの医薬賦形剤及び/又はキャリヤーを包含する医薬組成物。
【００６０】
一般的に、満足の行く結果が、毎日の用量がkg体重当たり、１μg〜100,000μgの範囲の本発明の化合物を含んで成る場合、動物において予測され得る。より大きな動物、例えばヒトの場合、推薦される毎日の用量は、kg体重当たり１μg〜100,000μgの範囲である。Kg体重当たり10〜30,000μgの用量が好ましく、そしてkg体重当たり10〜10,000μgの用量がより好ましい。例えば、この用量は適切には、１日当たり１回以上、適切には投与される。急性ショック（例えば、過敏性ショック）の処理に関しては、有意には、上記で言及された用量以上である１回の用量が与えられ得る。
【００６１】
新規化合物に基づいての医薬製品は、医薬技法に通常使用されるキャリヤー物質、充填剤、分解に影響を及ぼす物質、結合剤、保湿剤、滑剤、吸着剤、希釈剤、風味修正剤、着色剤、等と共に加工される活性成分により、当業界において知られている手段で実施され、そして所望する投与形に転換される。この場合、Remingtオン's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsイルvania (1980)を参照のこと。
経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、香剤、懸濁液、エマルジョン又は溶液が適切である。
【００６２】
非経口投与に関しては、注射及び注入が可能である。
関節内注射に関しては、相応じて調製された結晶性懸濁液が使用され得る。
筋肉内注射に関しては、水性及び油性注射溶液又は懸濁液及び相当のデポット調製物が使用され得る。
直腸投与に関しては、新規化合物は、全身性及び局部処理のために、坐剤、カプセル、溶液（例えば、浣腸の形で）、及び軟膏の形で使用され得る。
【００６３】
新規に化合物の肺投与に関しては、その化合物は、エアロゾル及び吸入剤の形で使用され得る。
眼、外耳、中耳、鼻腔及び副鼻腔への局部投与に関しては、新規化合物は、対応する医薬製剤において、ドロップ、軟膏及びチンキ剤として使用され得る。
局部適用に関しては、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、懸濁液、エマルジョン及び溶液における配合が可能である。一般式Iの化合物の用量は、十分な薬理学的作用を達成するためには、それらの製剤において0.01%〜20％であるべきである。
【００６４】
本発明はまた、本発明の一般式Iの化合物を、治療的活性成分として含んで成る。さらに、本発明の一般式Iの化合物は、医薬的に適合でき、且つ許容できる賦形剤及び/又はキャリヤーと共に、治療的活性成分として本発明の一部である。
一般式（I）の本発明の化合物はまた、適切な場合、さらなる活性成分と組合して配合され、そして/又は投与され得る。
【００６５】
従って、本発明はまた、組み合わせ療法又は組合された組成物にも関し、ここで式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、又は式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物が、上記病理学的状態の１つを処理するために、１又は複数の医薬剤と同時に（任意には、同じ組成物において）、又は前記医薬剤と共に連続的に投与される。例えば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、CPOD（慢性閉塞性肺疾患）、喘息又はアレルギー性鼻炎の処理に関しては、本発明の式（I）の化合物が、そのような状態の処理のための１又は複数の医薬剤と共に組合され得る。そのような組合せが吸入により投与される場合、組み合わされるべき医薬剤は次の列挙から選択され得る：
【００６６】
・PDE4Dイソフォームのインヒビターを包含するPDE4インヒビター；
・選択的β. Sub2. adrenoceptorアゴニスト、例えばメタプロテノール、イソプロテノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メタンスルホン酸ビオルテロール、ビルブテロール又はインダカテロール；
【００６７】
・ムスカリ受容体アンタゴニスト（例えば、M1, M2又はM3アンタゴニスト、例えばより選択的なM3アンタゴニスト）、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトリピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン又はテレンゼピン：
・ケモカイン受容体機能のもジュレーター（例えば、CCR1受容体アンタゴニスト）；又は
・p38キナーゼ機能のインヒビター。
【００６８】
本発明のもう１つの対象に関しては、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩とのそのような組合せが、COPD、喘息又はアレルギー性鼻炎を処理するために使用され、そして吸入又は経口投与もされ得る、キサンチン（例えば、アミノフィリン又はテオフィリン）と組合して、吸入又は経口により投与され得る。
【００６９】
調製方法：
一般式（I）の本発明の化合物は、種々の手段で得られる。下記に記載される調製方法は、本発明の一部を形成する。
特にことわらない限り、下記方法に使用される置換基は、セクション“発明の簡単な記載”、例えばセクション“発明の詳細な記載”に言及される定義と同じ意味を有する。
【００７０】
一般的に、一般式（I）の化合物は、一般式（II）のアルデヒドと、一般式R3-NH2のアミンとの反応、及びそれにより得られるイミンの続く還元により調製される。反応の順序は、下記スキームに要約されている。
【００７１】
スキーム１：一般式（I）の化合物を得るための一般式（II）の化合物の反応：
【化３】
2008535889.tif 000005
【００７２】
この順序に使用される一般式（II）の化合物は、本発明の種々の方法により得られる。
方法A：中間体（III A）を通しての一般式（IX）の化合物からの一般式（II）の化合物の調製：
方法Aの第１段階においては、一般式（IX）（式中、Rは好ましくは、C1-C5-アルキル基である）の化合物が反応せしめられ、一般式（VIII）の化合物が得られる（スキーム２）。一般式（IX）の化合物は当業界において知られており、そして当業者に知られている方法により調製され得る。
【００７３】
スキーム２：一般式（VIII）の化合物の調製：
【化４】
2008535889.tif 000006
【００７４】
一般式（VIII）の化合物におけるR3aが水素原子である場合、反応は、還元により、例えば適切な金属触媒上での元素水素による化合物（IX）の触媒性水素化により生じる。一般式（VIII）（式中、R3aはシアノ又はアルキル基である）の化合物が、一般式（IX）の化合物と、シアン化物イオン又は有機金属アルキル化合物（例えば、有機銅化合物）とを反応することにより得られる。それらの方法は、当業界において知られている。
【００７５】
次の段階においては、この手段で得られる一般式（VIII）のカルボン酸エステルが、一般式（VII ）のアルコールに、当業界において知られている方法により、適切な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）により還元される（スキーム３）。
【００７６】
スキーム３：一般式（VII ）の化合物の調製：
【化５】
2008535889.tif 000007
【００７７】
一般式（VI）のアルデヒドは、当業界において知られている方法により、一般式（VII ）のアルコールの注意した酸化により得られる（スキーム４）：
【００７８】
スキーム４：一般式（VI）の化合物の調製：
【化６】
2008535889.tif 000008
【００７９】
一般式（VI）のアルデヒドは、適切な有機金属試薬M−CF2R14と反応せしめられ、従って、分子中への基- CF2R14の導入を可能にされ（スキーム５）、ここでMは、求電子性脱離基である。適切な有機金属試薬の例は、触媒の存在下での一般式CnF2n+1-Si(CH3)3の化合物である。この工程段階における触媒として、弗化物塩又は塩基性化合物、例えばアルカリ金属カーボネートが適切である（J. Am. Chem. Soc.1989, 111, 393）。他方では、有機リチウム又は有機マグネシウム化合物がまた、基CF2R14を導入するために使用され得る。この場合、一般式（V）のアルコールが得られる。
【００８０】
スキーム５：一般式（V）の化合物の調製：
【化７】
2008535889.tif 000009
【００８１】
一般式（IV）のケトンが、当業界において知られている方法（例えば、酸化制としてDess-Martinペリオジナンを用いる）を用いて、一般式（V）のアルコールの酸化により得られる（スキーム６）。
【００８２】
スキーム６：一般式（IV）の化合物の調製：
【化８】
2008535889.tif 000010
【００８３】
次に、一般式（IV）のケトンが、一般式（III A）のその対応するシアノヒドリンに転換される（スキーム７）。この適切な試薬は、例えばシアン化カルシウム又は銅、又はシアン化トリメチルシリルである。使用される試薬によれば、一般式（III A）におけるRは、水素原子又はトリメチルシリル基である。
【００８４】
スキーム７：一般式（III A）の化合物の調製：
【化９】
2008535889.tif 000011
【００８５】
一般式（III A）のシアノヒドリンが、適切な場合、トリメチルシリル基の除去の後、適切な還元剤（例えば、ジイソブチルアルミニウム水素化物）により、一般式（II）のアルデヒドに転換される（スキーム８）。
【００８６】
スキーム８：一般式（III A）の化合物から一般式（II）の化合物の調製：
【化１０】
2008535889.tif 000012
【００８７】
方法B：中間体（III B）を通しての一般式（IX）の化合物からの一般式（II）の化合物の調製：
一般式（VII ）、（VII ）、（VI）、（V）及び（IV）の前駆体化合物の合成は、方法Aにおけるようにして、方法Bにおいて進行する。
次に、一般式（IV）のアルデヒドが、適切な有機金属試薬（例えば、グリニャール化合物、例えば、臭化ビニルマグネシウム）により、一般式（III B）の不飽和アルコールに転換される（スキーム９）。
【００８８】
スキーム９：一般式（III B）の化合物の調製：
【化１１】
2008535889.tif 000013
【００８９】
一般式（II）の化合物は、一般式（III B）の化合物における二重結合を酸化することにより得られる（例えば、オゾン又は遷移金属酸化物、例えば四酸化オスミウムにより、続いて、適切な酸化剤、例えば過ヨウ化ナトリウムを用いての分解による）（スキーム10）。
【００９０】
スキーム10：一般式（III B）の化合物からの一般式（II）の化合物の調製：
【化１２】
2008535889.tif 000014
【００９１】
方法C：一般式（XIII ）の化合物からの一般式（II）の化合物の調製：
一般式（II）の化合物が、当業界において知られている一般式（XIII ）の化合物から、まず後者と、一般式R14CF2-C(=O)-CO2R（ここで、Rは好ましくは、C1-C5-アルキル基である）のα−ケトエステルとを反応することにより調製され、そして最終反応において任意にはキラル−ルイス酸による触媒作用により、一般式（XII）の化合物が得られる（スキームII）。
【００９２】
スキーム11：一般式（XII）の化合物の調製：
【化１３】
2008535889.tif 000015
【００９３】
一般式（XI）のジオールが、当業者において知られている方法（例えば、水素化リチウムアルミニウムにより）によりエステル官能基を還元することにより、一般式（XII）の化合物から得られる（スキーム12）。
【００９４】
スキーム12：一般式（XI）の化合物の調製：
【化１４】
2008535889.tif 000016
【００９５】
このジオール（XI）が、二重結合の還元により（例えば、適切な金属触媒上での元素水素による触媒水素化により）、一般式（X）の化合物に転換され得る（スキーム13）。
【００９６】
スキーム13：一般式（X）の化合物の調製：
【化１５】
2008535889.tif 000017
【００９７】
一般式（II）（式中、置換基R3a及びR4は、水素原子を有する）のアルデヒドが、一般式（X）のそれらのジオールから、末端ヒドロキシ基を酸化することにより得られる（スキーム14）。
【００９８】
スキーム14：一般式（X）の化合物から一般式（II）の化合物の調製：
【化１６】
2008535889.tif 000018
【００９９】
方法Cについて上記に示される反応順序に代るものとして、一般式（XII）のエステルがまた、その対応するアルデヒドに還元され得、これが一般式R3-NH2の第一アミンと直接的に反応せしめられ得る。続いて、前記化合物の右側の環に存在する単離された二重結合が、適切な還元剤により水素化される。この代わりの順序はまた、一般式（I）（式中、置換基R3a及びR4は水素原子の意味を有する）の化合物をもたらす。
【実施例】
【０１００】
合成１：一般式（VII ）の化合物の調製：
A. ２−（クロマン−４−イル）エタノール：
2.27gのエチル（２−クロマン−４−イル）アセテート（J. Med. Chem. 44, (2001), pp. 1085-1098）を、0℃で50mlのTHF中、800mgの水素化リチウムアルミニウムと共に２時間、撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルを前記混合物に添加し、次に多孔質珪藻土を通して濾過する。水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。1.9gの２−（クロマン−４−イル）エタノールを、粗収穫物として得る。
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.72-1.90 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.96-3.09 (m, 1 H), 3.80 (t, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 6.79 (d, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.14 (d, 1 H)。
【０１０１】
B. ２−（４−メチルクロマン−４−イル）エタノール：
11.5mlの塩化メチルマグネシウム溶液（THF中、3.3M）を、0℃での55mlのTHF中、7.3gのエチルE/Z−（クロマン−４−イリデン）アセテート（J. Med. Chem. 44, (2001), pp. 1085-1098）、100mgの塩化銅（I）及び5.1mlのクロロトリメチルシランに、温度を5℃以下に常に維持しながら、ゆっくり添加する。その混合物を0℃で1時間及び室温で10時間、撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を前記混合物に添加し、次にエーテルにより抽出する。組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル100：0→90：10）により、エチル２−（４−メチルクロマン−４−イル）アセテートを粗生成物としてもたらす。
【０１０２】
これを、0℃で50mlのTHFにおいて、1gの水素化リチウムアルミニウムと共に混合し、そして0℃で1.5時間、撹拌する。その混合物を、塩化アンモニウム溶液に注意して添加し、そして酢酸エチルにより希釈する。それを多孔質珪藻土を通して濾過し、そして水性相を酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相をブラインにより洗浄し、酢酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル100：0→60：40）により、1.2gの２−（４−メチルクロマン−４−イル）エタノールを、無色の油状物として得る。
1H- NMR (CDCI3): δ = 1.36 (s, 3H), 1.74 (ddジ H), 1.91-2.11 (m, 3H), 3.57-3.75 (m,2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 6.79 (d, 1 H)1 6.89 (t, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 7.22 (d, 1 H)。
【０１０３】
C. 下記のものを、記載された方法により同様にして調製することができる：
2-(6-メチルクロマン-4-イル)-エタノール；
2-(7-メチルクロマン-4-イル)-エタノール；
2-(6-フルオロクロマン-4-イル)-エタノール； 
2-(6-メトキシクロマン-4-イル)-エタノール；
2-(7-メトキシクロマン-4-イル)-エタノール；
2-(1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1 -イル)-エタノール；
2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1 -イル)-エタノール；
【０１０４】
2-(4-メチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-エタノール；
2-(5-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-エタノール；
2-(5,7-ジメチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1 -イル)-エタノール；
2-(6-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-エタノール；
2-(6-フルオロ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1 -イル)-エタノール；
2-(チオクロマン-4-イル)-エタノール: 
2-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-エタノール；
2-(4-エチルクロマン-4-イル)-エタノール；
2-(4-プロピルクロマン-4-イル)-エタノール。
【０１０５】
合成２：一般式（VI）の化合物の調製：
A. ２−（クロマン−４−イル）エタナール：
25.0mlのジクロロメタン中、1.7mlのDMSOを、−78℃での25.0mlのジクロロメタン中、1mlの塩化オキサリルに添加する。5分後、25.0mlのジクロロメタン中、1.9gの２−（クロマン−４−イル）エタノールを、−78℃で滴下する。15分後、7mlのトリエチルアミンを添加し、そしてその混合物をRTにゆっくり暖める。それを、水、ブライン、１％硫酸及び飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして真空下で濃縮する。1.81gの標記化合物を、黄色の油状物として得る。
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.73-1.86 (m, 1 H)1 2.11-2.28 (m, 1 H), 2.75 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.43-3.56 (m, 1 H), 4.11-4.25 (m, 2H), 6.81 (d, 1 H), 6.87 (t, 1 H), 7.03-7.17 (m, 2H), 9.88 (s, I H)。
【０１０６】
B. ２−（４−メチルクロマン−４−イル）エタナール：
25.0mlのジクロロメタン中、1.0mlのDMSOを、−78℃での25.0mlのジクロロメタン中、0.58mlの塩化オキサリルに添加する。5分後、25.0mlのジクロロメタン中、1.2gの２−（メチルクロマン−４−イル）エタノールを、−78℃で滴下する。15分後、4mlのトリエチルアミンを添加し、そしてその混合物をRTにゆっくり暖める。それを、水、ブライン、１％硫酸及び飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル100：0→90：10）により、970mgの２−（４−メチルクロマン−４−イル）エタナールを、無色の油状物として得る。
【０１０７】
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.48 (s, 3H), 1.92 (ddd, 1 H), 2.12 (ddd, 1 H), 2.59 (dd, 1 H), 2.69 (dd, 1 H), 4.11-4.29 (m, 2H), 6.83 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 9.66 (s, 1 H)。
【０１０８】
C. 下記のものを、記載された方法により同様にして調製することができる：
2-(6-メチルクロマン-4-イル)-エタナール； 
2-(7-メチルクロマン-4-イル)-エタナール；
2-(6-フルオロクロマン-4-イル)-エタナール；
2-(6-メトキシクロマン-4-イル)-エタナール；
2-(7-メトキシクロマン-4-イル)-エタナール；
2-(1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1 -イル)-エタナール；
2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-エタナール；
【０１０９】
2-(4-メチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1 -イル)-エタナール；
2-(5-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1 -イル)-エタナール；
2-(5,7-ジメチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1 -イル)-エタナール；
2-(6-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-エタナール； 
2-(6-フルオロ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1 -イル)-エタナール；
2-(チオクロマン-4-イル)-エタナール；
2-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-エタナール；
2-(4-エチルクロマン-4-イル)-エタナール；
2-(4-プロピルクロマン-4-イル)-エタナール。
【０１１０】
合成３：一般式（V）の化合物の調製：
A. ２−（クロマン−４−イル）−１−トリフルオロメチルエタノール：
2mlの弗化テトラブチルアンモニイウム溶液（THF中、1M）を、0℃での60mlのTHF中、1.8gの２−（クロマン−４−イル）エタナール及び4.6mlのトリフルオロメチルトリメチルシランの溶液に添加し、そして１時間、撹拌する。ヘラの先端により、固体弗化テトラブチルアンモニウムを、もう１度、添加し、そして水を添加する。その混合物を酢酸エチルにより抽出し、そして有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウムにより乾燥する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル95：5→90：10）により、2.1gの２−（クロマン−４−イル）−１−トリフルオロメチルエタノールを、ジアステレオマーの混合物として得る。
1H-NMR (CDCI3, 選択されたシグナル): δ = 1.76-1.97 (m, 2H), 1.98-2.34 (m, 2H), 3.08-3.25 (m, 1 H), 4.03-4.35 (m, 3H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.06-7.21 (m, 2H)。
【０１１１】
B. ２−（４−メチルクロマン−４−イル）−１−トリフルオロメチルエタノール：
0.87mlの弗化テトラブチルアンモニイウム溶液（THF中、1M）を、0℃での30mlのTHF中、870mgの２−（４−メチルクロマン−４−イル）エタナール及び２mlのトリフルオロメチルトリメチルシランの溶液に添加し、そして１時間、撹拌する。ヘラの先端により、固体弗化テトラブチルアンモニウムを、もう１度、添加し、そして水を添加する。その混合物を酢酸エチルにより抽出し、そして有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウムにより乾燥する。1.2gの２−（４−メチルクロマン−４−イル）−１−トリフルオロメチルエタノールを、褐色の油状物（ジアステレオマーの混合物）として得る。
【０１１２】
1H-NMR (CDCI3, 選択されたシグナル): δ = 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.68 (ddd, 1 H), 1.78 (ddd, 1 H), 1.85 (dd, 1 H), 1.90-2.04 (m), 2.05-2.14 (m), 2.31 (ddd, 1 H), 3.73-3.83 (m, 1 H), 3.97-4.22 (m), 6.77 (d, 1 H, ジアステレオマー. A+B), 6.80-6.87 (m, 1 H, ジアステレオマー. A+B), 7.0-7.1 (m), 7.17-7.21 (m)。
【０１１３】
C. 次のものを、上記方法により、同様にして調製することができる：
2-(6-メチルクロマン-4-イル)-1-トリフルオロメチル-エタノール； 
2-(7-メチルクロマン-4-イル)-1-トリフルオロメチル-エタノール； 
2-(6-フルオロクロマン-4-イル)-1-トリフルオロメチル-エタノール； 
2-(6-メトキシクロマン-4-イル)-1-トリフルオロメチル-エタノール； 
2-(7-メトキシクロマン-4-イル)-1-トリフルオロメチル-エタノール； 
2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル)-1 -トリフルオロメチル-エタノール；
2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1 -トリフルオロメチル-エタノール； 
2-(4-メチル-1,2, 3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1 -トリフルオロメチル-エタノール； 
【０１１４】
2-(5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1 -トリフルオロメチル-エタノール； 
2-(5,7-ジメチル1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル)-1 -トリフルオロメチル-エタノール； 
2-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル)-1 -ペンタフルオロエチル-エタノール； 
2-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル)-1 -トリフルオロメチル-エタノール； 
2-(チオクロマン-4-イル)-1-トリフルオロメチルエタノール； 
2-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-1-トリフルオロメチル-エタノール； 
2-(4-エチルクロマン-4-イル)-1 -トリフルオロメチル-エタノール；
2-(4-プロピルクロマン-4-イル)-1 -トリフルオロメチル-エタノール。
【０１１５】
合成４：一般式（IV）の化合物の調製：
A. ３−（クロマン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン：
650mlのジクロロメタン中、54.0gのDess−Martinペリオジナンを、65mlのジクロロメタン中、9.0ｇの２−（クロマン−４−イル）−１−トリフルオロメチルエタノールの溶液と共に室温で混合し、そして10時間、撹拌する。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、ジエチルエーテルにより希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム溶液と共に30分間、撹拌する。有機相を分離し、そして水により洗浄する。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。7.95gの３−（クロマン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンを得る。
【０１１６】
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.62-1.77 (m, 1 H), 2.08-2.22 (m, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.39-3.50 (m, 1 H), 4.02-4.20 (m, 2H), 6.75 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.05 (t, 1 H)。
【０１１７】
B. ３−（４−メチルクロマン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン：
100mlのジクロロメタン中、7.8gのDess−Martinペリオジナンを、20mlのジクロロメタン中、1.2ｇの２−（クロマン−４−イル）−１−トリフルオロメチルエタノールの溶液と共に０℃で混合し、そして０℃で１時間、撹拌する。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、ジエチルエーテルにより希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム溶液と共に30分間、撹拌する。有機相を分離し、そして水により洗浄する。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。1.1gの３−（４−メチルクロマン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンを得る。
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.50 (s, 3H), 2.0 (ddジ H)1 2.25 (ddジ H), 3.10 (s, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 6.83 (d, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.18 (d, 1 H)。
【０１１８】
C. 次のものを、上記方法により、同様にして調製することができる：
2-(6-メチルクロマン-4-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
2-(7-メチルクロマン-4-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
2-(6-フルオロクロマン-4-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン； 
2-(6-メトキシクロマン-4-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
2-(7-メトキシクロマン-4-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
2-(4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
【０１１９】
2-(5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
2-(5,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
4-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1 ,1 ,1 ,2,2-ペンタフルオロブタン-3-オン；
2-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
2-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
2-(4-エチルクロマン-4-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン；
2-(4-プロピルクロマン-4-イル)-1 ,1 ,1-トリフルオロプロパン-2-オン。
【０１２０】
合成５：一般式（III A）の化合物の調製：
３−（クロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシリルオキシ−プロピオニトリル：
2.5mlのジクロロメタン中、140mgの３−（クロマン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンを、124mgのシアン化トリメチルシリルと共に室温で混合し、そして４時間、撹拌する（J. Med. Chem. 2003, (46), pp. 2494-2501）。その混合物を水に添加し、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。204mgの標記化合物を、油状物として得る。
【０１２１】
合成６：一般式（III A）の化合物からの一般式（II）の化合物の調製：
３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオンアルデヒド：
0.4mlのジBAL-H溶液（トルエン中、1.5M）を、−70℃での5mlのトルエン中、204mgの３−（クロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシリルオキシプロピオニトリルに添加し、そしてその混合物を−70℃で４時間、撹拌する。1mlの酢酸エチルの添加に続いて、室温に暖め、1Mの硫酸を添加し、そして210時間、撹拌する。その混合物を水により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして真空下で乾燥する。残る油状物を1mlのTHFに取り、弗化テトラブチルアンモニウム溶液（THF中、1M）と共に混合し、そして室温で６時間、撹拌する。水を添加し、続いて酢酸エチルにより抽出し、ブラインにより洗浄し、そして真空下で濃縮する。124mgの標記化合物を、オレンジ色の油状物として得る。
MS(ei)：M+＝274
【０１２２】
合成７：一般式（III B）の化合物の調製：
A. １−（クロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−３−ブテン−２−オール：
75mlのTHF中、7.4gの３−（クロマン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンの溶液を、33.3mlの臭化ビニルマグネシウム溶液（THF中、1M）に、室温で添加する。その混合物を室温で４時間、撹拌し、そして次に、飽和塩化アンモニウム溶液に添加する。混合物を酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル100：0→90：10）により、7.0gの１−（クロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−３−ブテン−２−オールを、黄色の油状物（ジアステレオマーの混合物）として得る。
【０１２３】
1H- NMR (CDCI3, 選択されたシグナル): δ = 1.8-1.9 (m), 1.97 (dd, 1 H), 2.01-2.37 (m), 2.93-3.03 (m, 1 H), 3.03-3.12 (m, 1 H), 4.05-4.27 (m), 5.53 (d, 1 H), 5.58-5.70 (m, 3H), 5.97-6.17 (m, 2H), 6.73-6.94 (m, 4H)1 7.02 (d, 1 H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.21 (d, 1 H)。
【０１２４】
B. １−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−３−ブテン−２−オール：
30mlのTHF中、1.1gの３−（４−メチルクロマン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンの溶液を、9.2mlの臭化ビニルマグネシウム溶液（THF中、1M）に、室温で添加する。その混合物を室温で５時間、撹拌し、そして次に、飽和塩化アンモニウム溶液に添加する。混合物を酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル100：0→90：10）により、930mgの１−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−３−ブテン−２−オールを、油状物として得る。
MS(ei)：M+＝286
【０１２５】
C. 次のものを、上記方法により、同様にして調製することができる：
1-(6-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
1-(7-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
1-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
1 -(6-メトキシクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
1-(7-メトキシクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール；
1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
1 -(4-メチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
【０１２６】
1 -(5-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
1 -(5,7-ジメチル1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
1 -(6-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル)-2-ペンタフルオロエチル-3-ブテン-2-オール； 
1 -(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
1-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
1 -(4-エチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール； 
1 -(4-プロピルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オール。
【０１２７】
合成８：一般式（III B）の化合物からの一般式（II）の化合物の調製：
A. ３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオンアルデヒド：
オゾンを、−70℃での450mlのジクロロメタン及び120mlのメタノール中、7.0gの１−（クロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−３−ブテン−２−オールの溶液中に、その溶液が青色に着色するまで通す。次に、アルゴンを、前記溶液に１分間、通し、3.6mlのジメチルスルフィドを添加し、そしてその混合物を−70℃で１時間、撹拌する。それを室温にゆっくり暖め、そして次に、10時間、撹拌する。その混合物を水に添加し、そしてジクロロメタンにより抽出する。組合された有機相を乾燥し、そして真空下で濃縮する。6.6ｇの３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオンアルデヒドを、黄色の油状物として得る。
MS(ei)：M+＝274。
【０１２８】
B. ２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピオンアルデヒド：
オゾンを、−70℃での56mlのジクロロメタン及び14mlのメタノール中、900mgの１−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−３−ブテン−２−オールの溶液中に、その溶液が青色に着色するまで通す。次に、アルゴンを、前記溶液に１分間、通し、0.42mlのジメチルスルフィドを添加し、そしてその混合物を−70℃で１時間、撹拌する。それを室温にゆっくり暖め、そして次に、10時間、撹拌する。その混合物を水に添加し、そしてジクロロメタンにより抽出する。組合された有機相を乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル100：0→90：10）により、330mgの２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピオンアルデヒドを、黄色の油状物（ジアステレオマーの混合物）として得る。
【０１２９】
1H-NMR (CDCI3, 選択されたシグナル): δ = 1.38 (s, 3H, ジアステレオマー. A)1 1.43 (s, 3H, ジアステレオマー. B), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.81 (ddd, 1 H), 2.13 (ddd, 1 H), 2.37 (d, 1 H, ジアステレオマー. B), 2.45-2.60 (m), 2.83 (d, 1 H, ジアステレオマー. B), 3.69 (s, 1 H, ジアステレオマー. A), 3.86 (s, 1 H, ジアステレオマー. B), 3.97 (dd, 1 H, ジアステレオマー. B), 4.08-4.35 (m), 6.78-6.84 (m, 1 H, ジアステレオマー. A+B), 6.88-6.95 (m, 1 H), 7.07-7.21 (m), 7.23-7.30 (m), 8.88 (s, 1 H, ジアステレオマー. B), 9.56 (s, 1 H, ジアステレオマー. A)。
【０１３０】
C. 次のものを、上記方法により、同様にして調製することができる：
2-ヒドロキシ-3-(6-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピオンアルデヒド；
2-ヒドロキシ-3-(7-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピオンアルデヒド； 
3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピオンアルデヒド； 
2-ヒドロキシ-3-(6-メトキシクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピオンアルデヒド； 
2-ヒドロキシ-3-(7-メトキシクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピオンアルデヒド； 
2-ヒドロキシ-3-(1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピオンアルデヒド；
2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-トリフルオロメチル- プロピオンアルデヒド；
2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-トリフルオロメチル- プロピオンアルデヒド；
【０１３１】
2-ヒドロキシ-3-(5-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-トリフルオロメチル- プロピオンアルデヒド；
3-(5,7-ジメチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル- プロピオンアルデヒド； 
2-ヒドロキシ-3-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル)-2-ペンタフルオロエチル- プロピオンアルデヒド；
3-(6‐フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1 -イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル- プロピオンアルデヒド；
2-ヒドロキシ-3-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピオンアルデヒド； 
3-(4-エチルクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピオンアルデヒド；
2-ヒドロキシ-3-(4-プロピルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピオンアルデヒド。
【０１３２】
合成９：一般式（XIII ）の化合物の調製：
４−メチレンチオクロマン：
79.9mlのｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中、1.6M）を、−10℃での470mlのTHF中、40.9gの臭化メチルフェニルホスホニウムの溶液に滴下する。その混合物を、さらに45分間、撹拌し、そして次に18.8gのチオクロマン−４−オンを添加する。その混合物を、さらに330mlのTHFと共に混合し、そして室温で１時間、撹拌する。その混合物を水により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で脳腫する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル100：0→90：10）により、11.7gの４−メチレンチオクロマンを、油状物として得る。
1H-NMR (CDCI3): δ = 2.8-2.9 (m, 2H)1 3.03-3.13 (m, 2H), 4.98 (s, 1 H), 5.5 (s, 1 H), 6.98-7.08 (m, 1 H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.54 (d, 1 H)。
【０１３３】
合成10：一般式（XII）の化合物の調製：
A. エチル２−ヒドロキシ−３−［（2H）チオクロメン−４−イル］−２−トリフルオロメチルプロピオネート：
3.54gのビナフトールを、室温での10mlのトルエン中、1.3mlのチタンテトラエトキシドの溶液に添加し、そして１時間、撹拌する。60mlのトルエン及び15mlのトリフルオロピルベート中、10gの４−メチレンチオクロマンの溶液を、この溶液に添加する。その反応溶液を120℃で３時間、及び室温で、さらに10時間、撹拌する。その反応溶液を、水及び酢酸エチルにより希釈し、そして多孔質珪藻土を通して濾過する。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル100：0→90：10）により、19.8gのエチル２−ヒドロキシ−３−［（2H）チオクロメン−４−イル］−２−トリフルオロメチルプロピオネートを、褐色の油状物として得る。
【０１３４】
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.19 (t, 3H), 3.03 (d, 1 H), 3.17 (dd, 1 H)1 3.30 (dd, 1 H), 3.81 (s, 1 H), 3.87-3.97 (m, 1 H), 4.09-4.18 (m, 1 H), 6.10 (t, 1 H), 7.07-7.18 (m, 2H)1 7.30 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H)。
【０１３５】
B. エチル３−（2H−クロメン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピオネート：
20g（307mm）の亜鉛ダスト及び710mg（2.5mモル）の塩化鉛（II）を、200mlのTHFに懸濁し、そして室温で、11.2ml（100mモル）のジブロモメタンを添加する。その混合物を、さらに60分間、撹拌し、そしてジクロロメタン中、塩化チタン（IV）の1M溶液33ml（33mモル）を、氷上で冷却しながら、40分間にわたって滴下する。１時間後、4.4g（30mモル）の固体クロマン−４−オンを室温で数回にわけて添加し、反応を−30℃に暖める。この混合物を室温で、さらに３時間、撹拌する。それをジエチルエーテルより希釈し、そしてその反応混合物を、4Mの塩酸及び氷の混合物に、注意して添加する。相を分離し、続いてジエチルエーテルにより抽出し、水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/イソプロピルエーテル0〜20％）により精製し、2.75gの４−メチレンクロマンを得る。
【０１３６】
トルエン中、0.5Mのチタンテトライソプロポキシド溶液0.60ml（0.3mモル）を、170mg（0.60mモル）の１、1’−ビ−２−ナフトールに添加し、そしてその赤い溶液を室温で24時間、撹拌する。1.0g（6.8mモル）の４−メチレンクロマン及び2.3g（13.6mモル）のエチルトリフルオロピルベートを添加し、そしてその混合物を110℃で２時間、加熱する。冷却の後すぐに、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル0〜20％）により精製し、1.15gのエチル３−（2H−クロメン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピオネートを得る。
【０１３７】
合成11：一般式（XI）の化合物の調製：
１，２−ジヒドロキシ−３−［（2H）チオクロメン−４−イル］−２−トリフルオロメチルプロパン：
8.7gの水素化リチウムアルミニウムを、0℃での500mlのTHF中、19.0gのエチル２−ヒドロキシ−３−［（2H）チオクロメン−４−イル］−２−トリフルオロメチルプロピオネートの溶液に添加し、そしてその混合物を0℃で２時間、及び室温で１時間、撹拌する。その混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液と共に注意して混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。組合された有機相を水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル100：0→80：20）により、11gの１，２−ジヒドロキシ−３−［（2H）チオクロメン−４−イル］−２−トリフルオロメチルプロパンを、無色の油状物として得る。
1H-NMR (CDCI3): δ = 2.86 (d, 1 H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.54-3.70 (m, 2H), 6.13 (t, 1 H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H)。
【０１３８】
合成12：一般式（X）の化合物の調製：
１，２−ジヒドロキシ−３−（チオクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロパン：
130mlのエタノール中、9gの１，２−ジヒドロキシ−３−［（2H）チオクロメン−４−イル］−２−トリフルオロメチルプロパンを、９gのラネーニッケルと共に混合し、そしてオートクレーブにおいて50バールで２時間、水素雰囲気下で撹拌する。9gのラネーニッケルを再び添加し、そして50バールでの水素との反応を５時間、続ける。その混合物を、多孔質珪藻土を通しての吸入により濾過し、そして真空下で濃縮する。8.1gの１，２−ジヒドロキシ−３−（チオクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロパンを、黄色の油状物（ジアステレオマー、の混合物）として得る。
【０１３９】
1H-NMR (CDCI3, 選択されたシグナル): δ = 1.92 (dd, 1 H), 1.95-2.07 (m), 2.18 (dd, 1 H), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.90 (ジ H), 3.96 (ジ H), 7.01-7.08 (m), 7.09-7.20 (m)。
【０１４０】
合成13：一般式（X）の化合物からの一般式（II）の化合物の調製：
２−ヒドロキシ−３−（チオクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロパンアルデヒド：
80mlのジクロロメタン中、4.6mlのDMSOを、−78℃での240mlのジクロロメタン中、2.4mlの塩化オキサリルに添加する。5分後、80mlのジクロロメタン中、1.2gの１，２−ジヒドロキシ−３−（チオクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロパンを、−78℃で滴下する。15分後、22.8mlのトリエチルアミンを添加し、そしてその混合物をRTにゆっくり暖める。それを、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル100：0→85：15）により、4.0gの２−ヒドロキシ−３−（チオクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロパンアルデヒドを、黄色の油状物（ジアステレオマーの混合物）として得る。
【０１４１】
1H-NMR (CDCI3, 選択されたシグナル): δ = 1.75-1.93 (m), 1.95-2.03 (m), 2.12-2.28 (m), 2.60 (dd, 1 H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.95-3.02 (m), 3.03-3.18 (m), 6.84-7.10 (m), 9.12 (s, 1 H, ジアステレオマー. A), 9.66 (s, 1 H, ジアステレオマー. B)。
【０１４２】
例14：一般式（II）の化合物からのイミンの調製：
A. ５−［３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ］キノリン−２［1H］−オン：
0.76mlのチタンテトライソプロポキシドを、22mlのトルエン中、600mgの３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオンアルデヒド及び386mgの５−アミノキノリン−２［1H］−オンの溶液に添加し、そしてその混合物を110°℃で４時間、加熱する。その混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン100％、ジクロロメタン/イソプロパノール100：0→95：５）により、275mgの５−［３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ］キノリン−２［1H］−オンを、ベージュ色の発泡体（ジアステレオマーの混合物）として得る。
【０１４３】
1H-NMR (CDCI3, 選択されたシグナル): δ = 1.76-1.85 (m), 2.02-2.12 (m), 2.13-2.22 (m), 2.27 (d, 1 H), 2.31 (d, 1 H), 2.40-2.48 (m), 2.61 (d, 1 H, ジaster. A+B), 2.93-3.01 (m. 1 H: ジアステレオマー. A), 3.22-3.31 (m, I H, ジアステレオマー. B), 4.10-4.18 (m), 4.22-4.29 (m), 4.87 (bs, 1 H, ジアステレオマー. A), 5.02 (bs, 1 H, ジアステレオマー. B), 6.64 (d, 1 H, ジアステレオマー. B),6.72(d, 1 H, ジアステレオマー. A), 6.73-6.84 (m), 6.88-7.00 (m), 7.06-7.17 (m), 7.24-7.31 (m), 7.37-7.42 (m), 7.45-7.54 (m), 8.06-8.18 (m), 12.43 (bs, 1 H, ジアステレオマー. A+B)。
【０１４４】
B. ５−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ］キノリン−２［1H］−オン：
1.1mlのチタンテトライソプロポキシドを、10mlのトルエン中、300mgの３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオンアルデヒド及び160mgの５−アミノキノリン−２［1H］−オンの溶液に添加し、そしてその混合物を110°℃で６時間、加熱する。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル100：0→0：100）により、300mgの５−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ］キノリン−２［1H］−オンを、発泡体（ジアステレオマーの混合物）として得る。
【０１４５】
1H- NMR (CDCI3, 選択されたシグナル): δ = 1.41 (s, 3H, ジアステレオマー. A), 1.46 (s, 3H, ジアステレオマー. B), 1.65-1.77 (m, 1 H, ジアステレオマー. A), 1.81-1.94 (m, 1 H, ジアステレオマー. B), 2.3-2.4 (m, 1 H, ジアステレオマー. B), 2.43 (d, 1 H, ジアステレオマー. A+B), 2.61 (d, 1 H, ジアステレオマー. B), 2.61-2.73 (m, 2H, ジアステレオマー. B), 2.87 (d, 1 H, ジアステレオマー. A), 3.98-4.27 (m), 4.31-4.41 (m, 1 H, ジアステレオマー. B), 4.82 (bs, 1 H1 ジアステレオマー. B), 5.0 (bs, 1 H, ジアステレオマー. A), 5.93 (d, 1 H, ジアステレオマー. A), 6.49 (d, 1 H, ジアステレオマー. A), 6.58 (d, 1 H, ジアステレオマー. B), 6.72 (d, 1 H, ジアステレオマー. A), 6.74-6.93 (m), 7.03 (t, 1 H, ジアステレオマー. B), 7.2-7.34 (m), 7.38-7.50 (m, 2H, ジアステレオマー. B), 8.0 (s, 1 H, ジアステレオマー. B), 8.05 (d, 1 H, ジアステレオマー. A), 8.13 (d, 1 H, ジアステレオマー. B), 12.65 (bs, 1 H, ジアステレオマー.A+B)。
【０１４６】
C. ５−［２−ヒドロキシ−３−（チオクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ］キノリン−２［1H］−オン：
2.6mlのチタンテトライソプロポキシドを、20mlのトルエン中、700mgの２−ヒドロキシ−３−（チオクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピオンアルデヒド及び386mgの５−アミノキノリン−２［1H］−オンの溶液に添加し、そしてその混合物を110°℃で４時間、加熱する。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン100％、ジクロロメタン/イソプロパノール100：0→96：4）により、600mgの５−［２−ヒドロキシ−３−（チオクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ］キノリン−２［1H］−オンを、発泡体（ジアステレオマーの混合物）として得る。
【０１４７】
1H-NMR (CDCI3, 選択されたシグナル): δ = 1.81-2.08 (m), 2.11-2.22 (m), 2.30-2.46 (m), 2.56 (dd, 1 H), 2.87-2.96 (m), 3.01-3.40 (m), 4.93 (s, 1 H, ジアステレオマー. A+B), 6.28 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H, ジアステレオマー. A+B), 6.86 (d, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.01-7.11 (m), 7.13 (d, 1 H), 7.18-7.27 (m), 7.31-7.43 (m), 7.74 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 12.01 (bs, 1 H, ジアステレオマー.A+B)。
【０１４８】
D. ５−［３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ］フタラジン−１［２H］−オン：
0.76mlのチタンテトライソプロポキシドを、22mlのトルエン中、600mgの３−（クロマン−４−イル）−2−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオンアルデヒド及び384mgの５−アミノフタラジン−１［２H］−オンの溶液に添加し、そしてその混合物を110°℃で７時間、加熱する。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン100％、ジクロロメタン/イソプロパノール100：0→95：5）により、818mgの５−［３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ］フタラジン−１［２H］−オンを、黄色の発泡体（ジアステレオマーの混合物）として得る。
【０１４９】
1H-NMR (CDCI3, 選択されたシグナル): δ = 1.80-1.93 (m), 2.03-2.22 (m), 2.32 (d, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 2.46 (d, 1 H), 2.58-2.68 (m), 2.97-3.05 (m, 1 H), 3.26-3.36 (m), 4.10- 4.21 (m), 4.22-4.29 (m), 4.76 (s, 1 H1 ジアステレオマー. A), 4.89 (s, 1 H, ジアステレオマー. B), 6.82-6.83 (m), 6.86-7.0 (m), 7.03-7.18 (m), 7.21 (d, 1 H, ジアステレオマー. A), 7.70-7.81 (m), 8.06 (s, 1 H, ジアステレオマー. B), 8.14 (s, 1 H, ジアステレオマー. A), 8.33-8.55 (m). 10.47 (bs, 1H、ジアステレオマー. A+B)。
【０１５０】
E. ５−［３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ］−８−フルオロ−2−メチルキナゾリン：
0.31mlのチタンテトライソプロポキシドを、10mlのトルエン中、250mgの３−（クロマン−４−イル）−2−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピオンアルデヒド及び180mgの５−アミノ−８−フルオロ−メチルキナゾリンの溶液に添加し、そしてその混合物を110°℃で６時間、加熱する。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン/メタノール100：0→60：40）により、191mgの５−［３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ］−８−フルオロ−2−メチルキナゾリンを、オレンジ色の発泡体（ジアステレオマーの混合物）として得る。
【０１５１】
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.80-1.92 (m, 1 H), 2.02-2.22 (m), 2.33 (d, 1 H), 2.38 (d, 1 H), 2.46 (d, 1 H), 2.63 (dd, 1 H), 2.98 (s, 3H, ジアステレオマー. A+B), 3.27-3.38 (m), 4.09-4.18 (m), 4.23-4.30 (m), 4.79 (s, 1 H、ジアステレオマー. A), 4.91 (s, 1 H, ジアステレオマー. B)1 6.71-6.78 (m), 6.79- 6.87 (m), 6.89-6.97 (m), 7.03-7.13 (m), 7.47-7.57 (m), 8.09 (s, 1 H、ジアステレオマー. B)1 8.18 (s, 1 H、 ジアステレオマー. A)。
【０１５２】
C. 次のものを、上記方法により、同様にして調製することができる：
5-[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2-メチルキナゾリン；
4-[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-インダゾール；
4-[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-1 ,3-ジヒドロインドール-2-オン；
5-[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2-メチル-イソ- キノリン-1-オン；
5-[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-イソ-クロメン-1-オン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-フタラジン-1 [2H]-オン；
【０１５３】
5-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2- メチルキノリン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2- メチルキナゾリン；
4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-インダゾール； 
5-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-イソ- クロメン-1-オン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]- イソ- クロメン-1-オン；
4-[2-ヒドロキシ-3-(4-チオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-インダゾール； 
【０１５４】
5-[2-ヒドロキシ-3-(4-チオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-フタラジン-1 [2H]-オン；
8-フルオロ-5-[2-ヒドロキシ-3-(4-チオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2- メチルキナゾリン；
4-[2-ヒドロキシ-3-(6-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-インダゾール； 
5-[2-ヒドロキシ-3-(6-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ] - 2-メチルキノリン；
4-[2-ヒドロキシ-3-(7-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ] -インダゾール；
5-[2-ヒドロキシ-3-(7-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2- メチルキナゾリン；
【０１５５】
5-[3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2- メチルキナゾリン；
5-[3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-フタラジン-1 [2 H]-オン；
5-[3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]- イソ-クロメン-1-オン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(6-メトキシクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2- メチルキナゾリン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(7-メトキシクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2- メチルキナゾリン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]- キノリン2[1 H]-オン；
【０１５６】
5-[2-ヒドロキシ-3-(1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2-メチルキノリン； 
8-フルオロ-5-[2-ヒドロキシ-3-(1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1 -イル)-2-トリフルオロメチル- プロピリデンアミノ]-2-メチルキナゾリン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-トリフルオロメチル- プロピリデンアミノ]-2-メチルキノリン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-トリフルオロメチル- プロピリデンアミノ]-2-メチルキノリン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(5-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-トリフルオロメチル- プロピリデンアミノ]-2-メチル-イソ-キノリン-1-オン；
5-[3-(5,7-ジメチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル- プロピリデンアミノ]-2-メチル-イソ-キノリン-1-オン； 
【０１５７】
5-[2-ヒドロキシ-3-(6-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1 -イル)-2-ペンタフルオロエチル- プロピリデンアミノ]-キノリン-2[1 H]-オン；
5-[3-(6-フルオロ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル- プロピリデンアミノ]-キノリン-2[1 H]-オン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]- キノリン-2[1 H]-オン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2- メチルキナゾリン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2- メチルキノリン；
【０１５８】
5-[3-(4-エチルクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-2- メチルキノリン；
5-[3-(4-エチルクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-キノリン- 2[1 H]-オン；
5-[3-(4-エチルクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-フタラジン-1 [2H]-オン；
5-[2-ヒドロキシ-3-(4-プロピルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピリデンアミノ]-キノリン-2[1 H]-オン。
【０１５９】
一般式（i）の化合物：
例１：５−｛[３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オン：
31mgのシアノ硼水素化ナトリウムを、室温での1.5mlのメタノール及び0.3mの氷酢酸中、15mlの５−[３−[クロマン−４−イル]−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルプロプロピデンアミノ]キノリン−２[1H]−オンの溶液に添加し、そしてその混合物を3.5時間、撹拌する。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン/メタノール100：0→60：40）により、12mgの５−｛[３−（クロマン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オンを、黄色の発泡体（ジアステレオマーの混合物）として得る。
【０１６０】
1H-NMR (CDCI3, 選択されたシグナル): δ = 2.0-2.13 (m), 2.13-2.21 (m), 3.17-3.27 (m, 1 H), 3.55 (s, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 4.01-4.13 (m, 2H), 6.49 (d, 1 H), 6.58 (t, 1 H, ジアステレオマー. A+B), 6.62-6.79 (m, 3H), 6.99 (t, 1 H, ジアステレオマー. A+B), 7.06 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.30-7.39 (m, 1 H1 ジアステレオマー. A+B), 8.12 (d, 1H, ジアステレオマー. A+B)。
【０１６１】
例２，３，５及び５：
５−｛[２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オン、ジアステレオマーA、 (＋)鏡像異性体；
５−｛[２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オン、ジアステレオマーB、 (−)鏡像異性体；
５−｛[２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オン、ジアステレオマーA、 (−)鏡像異性体；
５−｛[２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オン、ジアステレオマーB、 (＋)鏡像異性体：
【０１６２】
100mgのシアノ硼水素化ナトリウムを、室温で4.8mlのメタノール及び1.0mlの氷酢酸中、50mgの５−[２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ]キノリン−２[1H]−オンの溶液に添加し、そしてその混合物を3.5時間、撹拌する。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。HPLCクロマトグラフィー（キラルパックAD-H、ヘキサン/エタノール  95：5→50：50）処理により、次の化合物をもたらす：
【０１６３】
1mgの５−｛[２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オン（画分１；ジアステレオマーA、（＋）鏡像異性体）、５mgの５−｛[２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オン（画分２；ジアステレオマーB、（−）鏡像異性体）、７mgの５−｛[２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オン（画分３；ジアステレオマーA、（−）鏡像異性体）、及び８mgの５−｛[２−ヒドロキシ−３−（４−メチルクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オン（画分４；ジアステレオマーB、（＋）鏡像異性体）。
【０１６４】
例２（画分１）：1H-NMR (CD3OD): δ = 1.54 (s, 3H)1 1.87 (ddd, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 2.22 (d, 1 H), 2.37 (ddd, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.52 (d, 1 H), 4.11 (ddd, 1 H), 4.22 (ddd, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 7.0 (dt, 1 H), 7.27- 7.33 (m, 2H), 8.0 (d, 1 H)。
例３（画分２）：1H-NMR (CD3OD): δ = 1.40 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1 H), 2.15 (d, 1 H), 2.53 (d, 1 H), 2.85 (d, 1 H), 2.87-2.97 (m, 1 H), 3.06(d, 1 H), 4.02-4.11 (m, 1 H), 4.20-4.27 (m, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H)。
【０１６５】
例４（画分３）：1H-NMR (CD3OD): δ = 1.54 (s, 3H), 1.87 (ddd, 1 H)1 2.17 (d, 1 H)1 2.22 (d, 1 H)1 2.37 (ddd, 1 H)1 3.42 (d, 1 H)1 3.52 (d, 1 H), 4.11 (ddd, 1 H), 4.22 (ddジ H), 6.33 (d, 1 H), 6.47 (ジ H)1 6.66 (dd, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 7.0 (dt, 1 H)1 7.27- 7.33 (m, 2H), 8.0 (d, 1 H)。
例５（画分４）：1H-NMR (CD3OD): δ = 1.40 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 1 H), 2.15 (d, 1 H)1 2.53 (d, 1 H), 2.85 (d, 1 H)1 2.87-2.97 (m, 1 H), 3.06(d, 1 H)1 4.02-4.11 (m, 1 H), 4.20-4.27 (m, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H)1 6.7 (d, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H)。
【０１６６】
例６：５−｛[２−ヒドロキシ−３−（チオクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オン：
100mgのシアノ硼水素化ナトリウムを、室温で4.8mlのメタノール及び1.0mlの氷酢酸中、50mgの５−[２−ヒドロキシ−３−（チオクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピリデンアミノ]キノリン−２[1H]−オンの溶液に添加し、そしてその混合物を１時間、撹拌する。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。44mgの５−｛[２−ヒドロキシ−３−（チオクロマン−４−イル）−２−トリフルオロメチルプロピル]アミノ｝キノリン−２[1H]−オンを、黄色の発泡体（ジアステレオマーの混合物）として得る。
【０１６７】
1H-NMR (CHCI3, 選択されたシグナル): δ = 1.80-1.92 (m), 2.07-2.12 (m), 2.18 (dd, 1 H)1 2.30 (dd, 1 H)1 2.32-2.40 (m, 1 H), 2.88-2.95 (m), 3.05-3.18 (m), 3.20-3.31 (m), 3.31-3.38 (m), 3.42 (dd, 1 H)1 4.11-4.23 (m), 6.17 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H)1 6.44 (t, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.85-7.20 (m), 7.51-7.57 (m), 11.25-11.44 (bd, 1 H1 ジアステレオマー. A+B)。
【０１６８】
例７：３−（クロマン−４−イル）−１−[（２−メチルキノリン−５−イル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オール：
A. 1.15gのエチル３−（2H−クロメン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピオネートを、30mlのジエチルエーテルに取り、そして−5℃に冷却する。275mg（7.2mモル）の固体水素化リチウムアルミニウムを、10分間にわたってすこしずつ添加する。その混合物を、この温度で２時間、撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐ。その懸濁液を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルにより十分に洗浄する。濾液の相を分離し、そして酢酸エチル抽出を反復する。飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて溶媒を真空下で除去する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン/酢酸エチル25〜33％）により、620mgの３−（クロマン−４−イル）−１−[（２−メチルキノリン−５−イル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オールを得る。
【０１６９】
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 3.06 (d, 1 H), 3.26 (d, 1 H), 3.89 (s, 1 H), 4.67 (dd, 1 H), 4.70 (dd, 1 H), 5.74 (t, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.93 (t,1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。
【０１７０】
B. 0.4ml（2.0ml）のチタンテトラエトキシドを、10mlのトルエン中、245mg（0.9mモル）の３−（2H−クロメン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロパナール及び150mg（0.95モル）の５−アミノ−８−メチルキノリンに添加し、そしてその混合物を100℃で２時間、加熱する。冷却の後、それを水に注ぎ、そして激しく撹拌する。その懸濁液を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルにより十分に洗浄する。濾液の相を分離し、そして酢酸エチル抽出を反復する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて溶媒を真空下で除去する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン/酢酸エチル50％）により、180mgの３−（２H −クロマン−４−イル）−１−[（２−メチルキノリン−５−イル）イミノ]−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オールを得る。
【０１７１】
この手段で得られるイミン90mgを4mlのメタノールに取り、そして0℃に冷却する。25mg（0.66mモル）の固体硼水素化ナトリウムを添加し、続いて２時間後、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、そして激しく撹拌する。酢酸エチルにより数度、抽出し、飽和塩化アンモニイウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて、溶媒を真空下で除去する。シリカゲル上でのカラムのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル50％）による分離により、80mgの３−（２H −クロマン−４−イル）−１−[（２−メチルキノリン−５−イル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オールを得る。
【０１７２】
C. 30mgの３−（２H −クロマン−４−イル）−１−[（２−メチルキノリン−５−イル）アミノ]−２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オールを、8mlのメタノールに取り、そして10mgの炭素上パラジウム（10％）の添加の後、その懸濁液を、大気圧下で２時間、振盪する。その混合物をセライトを通して濾過し、メタノールにより十分に洗浄する。溶媒を真空下で除去し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ヘキサン/酢酸エチル50％）による精製の後、12mgの標記化合物を、ジアステレオマーの混合物として得る。
【０１７３】
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.05-2.37 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 1 H),3.51 (dd, 0.5H), 3.50 (dd, 1 H), 3.61-3.72 (m, 1.5H), 4.21 (m, 2H), 4.45 (br, 1 H), 6.70(dd, 0.5H), 6.75 (dd, 0.5H), 6.78-6.88 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 1.5H), 7.18 (d, 0.5H),7.27 (d, 1 H), 7.53-7.56 (m, 2H), 8.04 (d, 0.5H), 8.06 (d, 0.5H)。
【０１７４】
次の化合物を、上記方法により、同様にして調製する：
3-(クロマン-4-イル)-1-(2-メチルキノリン-5-イルアミノ)-2-トリフルオロメチル-プロパン-2-オール；
5-｛[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-フタラジン-1[2H]-オン；
5-｛[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン；
5-｛[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2-メチルキナゾリン； 
4-｛[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-インダゾール；
4-｛[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-1,3-ジヒドロインドール-2-オン；
【０１７５】
5-｛[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2-メチル-イソ-キノリン-1-オン；
5-｛[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-イソ-クロメン-1-オン； 
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-フタラジン-1[2H]-オン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2- メチルキノリン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2- メチルキナゾリン；
4-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-インダゾール；
【０１７６】
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-イソ-クロメン-1-オン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝- イソ-クロメン- 1-オン；
4-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-チオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-インダゾール；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-チオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-フタラジン-1 [2H]-オン； 
8-フルオロ-5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-チオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2-メチルキナゾリン；
4-｛[2-ヒドロキシ-3-(6-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチルプロピル]-アミノ｝-インダゾール；
【０１７７】
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(6-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2- メチルキノリン；
4-｛[2-ヒドロキシ-3-(7-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-インダゾール；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(7-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2- メチルキナゾリン；
5-｛[3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2- メチルキナゾリン；
5-｛[3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-フタラジン-1 [2H]-オン；
5-｛[3-(6-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-イソクロメン-1- オン；
【０１７８】
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(6-メトキシクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2- メチルキナゾリン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(7-メトキシクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2- メチルキナゾリン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝- キノリン2[1 H]-オン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2- メチルキノリン；
8-フルオロ-5-｛[2-ヒドロキシ-3-(1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]- アミノ｝-2-メチルキナゾリン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]- アミノ｝-2-メチルキノリン；
【０１７９】
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]- アミノ｝-2-メチルキノリン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(5-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-トリフルオロメチル- プロピル]-アミノ｝-2-メチル-イソ-キノリン-1 -オン；
5-｛[3-(5,7-ジメチル-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル- プロピル]-アミノ｝-2-メチル-イソ-キノリン-1-オン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(6-メトキシ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-ペンタフルオロエチル- プロピル]-アミノ｝-キノリン2[1 H]-オン； 
5-｛[3-(6-フルオロ-1 ,2,3,4-テトラヒドロナフタリン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]- アミノ｝-キノリン2[1 H]-オン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝キノリン-2[1 H]-オン；
【０１８０】
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2- メチルキナゾリン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルチオクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2- メチルキノリン；
5-｛[3-(4-エチルクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-2- メチルキノリン；
5-｛[3-(4-エチルクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-キノリン-2[1 H]- オン；
5-｛[3-(4-エチルクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-フタラジン-1 [2H]-オン；
5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-プロピルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-プロピル]-アミノ｝-キノリン-2[1 H]-オン。
【国際調査報告】
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2008535889.tif 000024
2008535889.tif 000025
2008535889.tif 000026
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