(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008535888.tif 000040［式中、  Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択され；  ｐは、０〜５の整数であり；  Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；または、基Ｒ５に相当し；  各Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；  ｎは、２、３、４または５であり；  Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；  Ｒ４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５−または６−員の芳香族複素環基、または８−ないし１１−員の二環式基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；  Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよび２−ピロリジノニルからなる群から選択され、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；  Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である］で示される新規な化合物またはその医薬上許容される塩、その製法、これらの製法において使用される中間体、それらを含有する医薬組成物、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての、例えば、薬物依存を治療するための、抗精神病剤としての、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害を治療するための治療におけるそれらの使用に関する。
2008535888.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008535888.tif 000036
［式中、
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択され；
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；または、基Ｒ５に相当し；
各Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５−または６−員の芳香族複素環基、または８−ないし１１−員の二環式基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよび２−ピロリジノニルからなる群から選択され、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2008535888.tif 000037
［式中、Ｇ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１の定義通りである］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｇがフェニルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲンまたはトリフルオロメチルである請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ２が水素である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが３である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が置換されていてもよいフェニルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がメチルである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキシ］プロピル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキシ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2008535888.tif 000038
［式中、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびｎは請求項１記載の定義通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008535888.tif 000039
［式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１記載の定義通りであり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させる工程を含み、その後、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し；および／または
（ｉｉ）塩を形成させ；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩に変換する工程を含んでもよい、請求項１記載の化合物の製法。
【請求項１１】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを特徴とする、ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす病態の治療方法。
【請求項１２】
病態が精神病または精神病的状態、物質濫用、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
病態が物質濫用である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
精神病的状態が統合失調症である請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
病態が強迫スペクトル障害である請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
病態が精神病または精神病的状態、物質濫用、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害である請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
病態が物質濫用である請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
精神病的状態が統合失調症である請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
病態が強迫スペクトル障害である請求項１７記載の使用。
【請求項２１】
治療において有用な請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
ドーパミンＤ３受容体の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において有用な請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
精神病または精神病的状態、物質濫用、強迫スペクトル障害、早漏または認識障害の治療において有用な請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
統合失調症の治療において有用な請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
物質濫用の治療において有用な請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
強迫スペクトル障害の治療において有用な請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての、新規な化合物、その製法、これらの製法において使用される中間体、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ  ２００２／４０４７１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ドーパミンＤ３受容体にて活性を有するある種のベンゾアゼピン化合物を開示する。
近年、特許出願が、ＷＯ２００５／０８０３８２として公開され、下記の化合物：
【化１】
2008535888.tif 000003
を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記の文献のいずれも、本願発明の範囲内にある化合物を開示していなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ドーパミン受容体、特に、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティーを有する新規なクラスの化合物が見出された。これらの化合物は、Ｄ３受容体の変調が利益をもたらす病態の治療の可能性、例えば、薬物依存を治療する可能性、または抗精神病剤としての可能性を有する。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2008535888.tif 000004
【０００６】
［式中、
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびインダゾリルからなる群から選択され；
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択されるか；または、基Ｒ５に相当し；
各Ｒ２は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、２、３、４または５であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、またはフェニル基、ヘテロシクリル基、５−または６−員の芳香族複素環基、または８−ないし１１−員の二環式基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルおよび２−ピロリジノニルからなる群から選択され、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００７】
縮合シクロプロパンの存在のために、式（Ｉ）の化合物は、「シス」配置の置換基（二環系に結合した両方基が、該二環系の同じ面にある）を有すると考えられる。
【０００８】
本発明の別の具体例において、太字のハイライトの結合で示される「シス」配置を有する式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉ）’： 
【化３】
2008535888.tif 000005
［式中、Ｇ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関する上記の定義通りである］
の化合物が提供される。
【０００９】
当然のことながら、式（Ｉ）’の化合物は、少なくとも２つの、すなわち、分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分における１位および５位に、キラル中心を有する。固定されたシス配置のために、該化合物は、シクロプロパンにおけるキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体で存在しうる。また、当然のことながら、ほとんどの生物学上活性な分子と同様に、生物学的活性レベルは、所定の分子の個々の立体異性体間で変化しうる。本発明の範囲は、全ての個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）、および限定するものではないが、ラセミ混合物を包含するその全ての混合物を包含することが意図され、それらは、本明細書に記載の手法を参照して適当な生物学的活性を明らかにされる。
【００１０】
式（Ｉ）’の化合物において、少なくとも２つのキラル中心が存在し、それらはシクロプロパン部分において下記に示すように配置される（太字のハイライトの結合は「シス」配置を意味する）。
【００１１】
【化４】
2008535888.tif 000006
【００１２】
本発明のさらなる具体例において、（１Ｓ，５Ｒ）配置（またはＧが２−ピリジルの場合、（１Ｒ，５Ｒ））に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する
式（ＩＡ）：
【化５】
2008535888.tif 000007
［式中、Ｇ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）’の化合物に関する上記の定義通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１３】
本発明において、式（ＩＡ）の（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）配置に富む立体化学異性体は、一の具体例において、少なくとも９０％ｅ．ｅ．に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
「５−または６−員の芳香族複素環基」なる語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式５または６員複素環基をいう。該基が２〜４個のヘテロ原子を含有する場合、１つはＯ、ＮおよびＳから選択されてもよく、残りのヘテロ原子はＮであってもよい。５および６員の芳香族複素環基の例は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。
【００１５】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性体において、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルをいう。「ｎ−Ｃ１−４アルキル」なる語は、非分枝の上記のアルキルをいう。
【００１６】
「Ｃ１−４アルコキシ」なる語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシをいう。
【００１７】
「Ｃ１−４アルカノイル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖アルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニル等であってもよい。
【００１８】
「ＳＦ５」なる語は、ペンタフルオロスルファニルを示す。
【００１９】
「ハロゲン」およびその省略語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。「ハロ」なる語が別の基の前に使用されている場合、該基が１、２または３個のハロゲン原子で置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ１−４アルキル」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルおよび上記のＣ１−４アルキル基から派生する他の基等の基を示し、「ハロＣ１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記のＣ１−４アルコキシ基から派生する他の基等の基を示す。
【００２０】
「８−ないし１１−員の二環式基」なる語は、全部で８、９、１０または１１個の炭素原子を含有し、かつ、該炭素原子の１、２、３または４または５個がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよい二環式環系をいう。該用語は、両方の環が芳香族である二環式環系、および１つの環が部分的または完全に飽和されている二環式環系を包含する。両方の環が芳香族である８−ないし１１−員の二環式基の例は、インデニル、ナフチルおよびアズレニルを包含する。両方の環が芳香族である１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８−ないし１１−員の二環式基の例は、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾリル、例えば、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびイソキノリルを包含する。１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有し、かつ、１つの環が部分的または完全に飽和している８−ないし１１−員の二環式基の例は、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびベンゾアゼピニルを包含する。
【００２１】
「ヘテロシクリル」なる語は、１、２、３、４または５個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており、かつ、部分的または完全に飽和している５または６員の単環式あるいは８ないし１１員の二環式基をいう。完全に飽和した５または６員の単環式環である「ヘテロシクリル」の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルを包含する。部分的に飽和した５または６員の単環式環である「ヘテロシクリル」基の例は、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルを包含する。完全に飽和した８−ないし１１−員の二環式環である「ヘテロシクリル」基の例は、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルを包含する。部分的に飽和した８−ないし１１−員の二環式環である「ヘテロシクリル」基の例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニルを包含する。
【００２２】
これらの基のいずれも、いずれか適当な位置で分子の残部に結合していればよい。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物よりも大きな水溶性を有するために、医学用途に特に適する。かかる塩は、明らかに、医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と共に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと共に形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えば、イン・ビトロの状況における用途で、本発明の範囲内にある。
【００２４】
一の具体例において、Ｇはフェニルまたはピリジルである。
一の具体例において、ｐは１または２である。
別の具体例において、ｐは０である。
【００２５】
一の具体例において、Ｒ１はハロゲン、シアノ、アセチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【００２６】
適当には、Ｒ１は、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２７】
一の具体例において、各Ｒ２は水素である。
一の具体例において、ｎは３である。
【００２８】
一の具体例において、式（ＩＢ）：
【化６】
2008535888.tif 000008
［式中、Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００２９】
式（ＩＢ）中、一の具体例において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ４はフェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基あるいは９−ないし１１−員の二環式基であってもよく、これらの基はいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００３０】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル）、置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）、置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、置換されていてもよいピラゾリル（例えば、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリル−４−イル）、置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、置換されていてもよいピリダジニル（例えば、４−ピリダジニル）、置換されていてもよいピラジニル（例えば、５−メチル−２−ピラジニル）、置換されていてもよいフラニル（例えば、３−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル）、置換されていてもよいチエニル（例えば、５−クロロ−２−チエニル）、置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）を包含する。
【００３１】
本発明の化合物の絶対配置を決定する策法は、第一段階として、（Ｓ）−（＋）アセチルマンデル酸を分割剤として用いることによるキラル中間体（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例９）：
【化７】
2008535888.tif 000009
の調製を含んだ。
【００３２】
文献において、該キラル中間体に類似する一連の化合物の絶対配置が知られている（J. Med Chem 1981, 24(5), 481-90を参照のこと）。引用文献に開示されたいくつかの化合物の場合、絶対配置は、単結晶Ｘ線分析によって証明された。
【００３３】
なかでも、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが開示された。
【化８】
2008535888.tif 000010
【００３４】
本発明の化合物の光学異性体の絶対配置を、比較ＶＣＤ（振動円偏光二色性）およびＯＲ（旋光性分析を用いて帰属させた。
【００３５】
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの配置は、その実験的ＶＣＤスペクトルおよび観察された比旋光度を、参照試料として（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンに関するアブイニシオ（ab initio）誘導計算データ（調製例１７、エナンチオマー２参照）と比較することによって帰属した。
【００３６】
標題化合物の絶対配置の帰属は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン，（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の結晶から得られた単結晶Ｘ線構造によって確認された。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸の既知の配置に基づく分析および異常分散効果に基づく分析の両方により、標題化合物の帰属が（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであることを確認した。
【００３７】
詳細な分析（ＶＣＤ；実験詳細に含まれるＯＲ）に付された化合物に関し、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分の絶対配置と各ペアのエナンチオマーに対するドーパミンＤ３受容体における測定された結合活性との間に、共通の傾向が認められた。立体異性体が別々に評価された残りの本発明の化合物の場合、絶対配置は、当業者による妥当な想定に基づいて帰属された。すなわち、絶対配置は、両方のエナンチオマーに対するドーパミンＤ３受容体における測定された結合活性、および詳細な分析に付された化合物のデータとの比較に基づき帰属された。
【００３８】
キラル分子は、振動円偏光二色性（ＶＣＤ）を示す。振動円偏光二色性（ＶＣＤ）は、振動励起の間におけるキラル分子と左および右円偏光赤外線放射との示差的相互作用である。
【００３９】
キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その三次元構造に依存する。最も重要なことには、キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その絶対配置の、柔軟性のある分子の場合、そのコンフォメーションの敏感な機能である。したがって、原則として、ＶＣＤは、キラル分子の構造決定を可能とする。ＶＣＤスペクトルは、１９７０年代に初めて測定された。次いで、ＶＣＤ装置がスペクトル範囲および感受性において法外に開発されてきた。現在、液体および溶液のＶＣＤスペクトルは、基本的赤外線（ＩＲ）スペクトル範囲（ｖ＞６５０ｃｍ−１）の大部分にわたって、分散およびフーリエ変換（ＦＴ）ＶＣＤ装置の両方を用いる許容される分解能（１−５ｃｍ−１）において高い感受性で測定することが可能である。つい最近、市販のＦＴ  ＶＣＤ装置が入手可能になり、それにより、ＶＣＤスペクトルの利用性が大いに増大した。
【００４０】
キラル分子の絶対配置の決定のための信頼できる方法としてのＶＣＤの使用は、現在、よく確立されている（例えば、Shah RDら、Curr Opin Drug Disc Dev 2001;4:764−774; Freedman TBら、Helv Chim Acta 2002; 85:1160−1165; Dyatkin ABら、Chirality 2002;14:215−219; Solladie−Cavallo A, Balaz Mら、Tetrahedron Assym 2001;12:2605−2611; Nafie LAら、Circular dichroism, principles and applications, 2nd ed. New York: John Wiley & Sons; 2000. p 97−131; Nafie LAら、Yan B, Gremlish H-U, editors. Infrared and Raman spectroscopy of biological materials. New York: Marcel Dekker; 2001. p 15−54; Polavarapu PLら、J Anal Chem 2000;366:727−734; Stephens PJ, ら、Chirality 2000;12:172−179; Solladie−Cavallo Aら、Eur J Org Chem 2002: 17881796参照）。
【００４１】
該方法は、特異的配置に関する観察されたＩＲおよびＶＣＤスペクトルとスペクトルの計算値の比較を必要とし、絶対配置と溶液コンフォメーションの両方に基づく情報を提供する。
【００４２】
その絶対配置および／またはコンフォメーションが未知であり、決定されるべきであるキラル分子の実験的スペクトルが得られれば、一般的手法は下記のとおりである。
１）全ての可能な構造を定義付ける。
２）これらの構造のスペクトルを予測する。
３）予測したスペクトルを実験的スペクトルと比較する。
正しい構造は、実験に従うスペクトルを与え、正しくない構造は、実験と一致しないスペクトルを与えるであろう。
【００４３】
ＶＣＤスペクトルは、常に、振動非偏光吸収スペクトル（赤外線（ＩＲ）スペクトル）と同時に測定され、２つの振動スペクトルは共に、ＶＣＤスペクトル単独の場合よりも多くの情報を提供する。さらに、振動非偏光吸収スペクトルは、ＶＣＤスペクトルと同時に、自動的に予測される。
【００４４】
アブイニシオ帰属の場合、ＶＣＤおよび非偏光ＩＲスペクトルを、Ｇａｕｓｓｉａｎ  ９８ソフトウェアパッケージを用いて計算した。
【００４５】
キラル有機分子を合成する場合（または、天然産物ならば、単離する場合）、その旋光度は、慣用的に、可視−近紫外線域における１振動数または少数の離散的振動数にて測定される。最も一般的には、１振動数における比旋光度、ナトリウムＤ線の比旋光度［α］Ｄが測定される。使用される振動数は、電子吸収のための閾値よりも下にある。すなわち、それらは、「透過（transparent）」スペクトル領域にある。旋光度は、試料のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）および優勢なエナンチオマーの絶対配置（ＡＣ）を反映する。
【００４６】
１００％ｅｅに関する所定の振動数での旋光度が入手可能である場合、同じ振動数で測定された旋光度は、試料ｅｅの決定を可能にする。ｅｅの決定は、離散的振動数の透過スペクトル域旋光度の主な応用である。原則として、もし未知ならば、優勢なエナンチオマーのＡＣを決定することもできる。しかしながら、旋光度からのＡＣの決定は、既知ＡＣの分子の旋光度を確実に予測するアルゴリズムを必要とし、離散的振動数の透過スペクトル域の旋光度を予測するための多くの方法が提案されている（Eliel EL, Wilen SH. Stereochemistry of organic compounds. New York: John Wiley & Sons; 1994. Chapter 13）。
【００４７】
つい最近、アブイニシオ密度関数理論（ＤＦＴ）における開発が旋光度計算の精度を急進的に改善した。結果として、初めて、旋光度からＡＣをルーチンに得ることが可能となった。
アブイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍが用いられた。
【００４８】
本発明のさらなる具体例は、式（ＩＢ）’の化合物であり、それらは、各々、（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む上記の式（ＩＢ）の化合物の立体化学異性体に相当する。
【００４９】
一の具体例において、式（ＩＢ）’：
【化９】
2008535888.tif 000011
［式中、Ｒ１、ｐ、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に関する定義通りである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む立体化学異性体が提供される。
【００５０】
式（ＩＢ）’中、一の具体例において、Ｒ３はメチルであり；Ｒ４は、フェニル、ヘテロシクリル、５−または６−員の芳香族複素環基あるいは９−ないし１１−員の二環式基であってもよく、そのいずれの基もハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイルおよびＳＦ５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ１がＲ５に相当する場合、ｐは１である。
【００５１】
Ｒ４の例は、置換されていてもよいフェニル（例えば、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル）、置換されていてもよい二環式基、例えば、キノリニル（例えば、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）、置換されていてもよいピラニル（例えば、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、置換されていてもよいピリジニル（例えば、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、置換されていてもよいピラゾリル（例えば、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリル−４−イル）、置換されていてもよいピリミジル（例えば、５−ピリミジニル）、置換されていてもよいピリダジニル（例えば、４−ピリダジニル）、置換されていてもよいピラジニル（例えば、５−メチル−２−ピラジニル）、置換されていてもよいフラニル（例えば、３−メチル−２−フラニル，２，５−ジメチル−３−フラニル）、置換されていてもよいチエニル（例えば、５−クロロ−２−チエニル）、置換されていてもよいオキサゾリル（例えば、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、置換されていてもよいイソオキサゾリル（例えば、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、置換されていてもよいチアゾリル（例えば、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、置換されていてもよいトリアゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）を包含する。
【００５２】
本発明のある種の化合物は、１以上の等価の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００５３】
医薬上許容される塩は、また、式（Ｉ）の化合物の他の塩を包含する他の塩から、常法を用いて調製されうる。
【００５４】
有機化学の分野における技術に精通している人々には、多くの有機化合物が、それらが反応している、またはそれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成できることは明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。
【００５５】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の脈絡に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）１９（２）  １１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。
【００５６】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）の化合物をイン・ビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはイン・ビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のイン・ビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを包含する。
【００５７】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に包含される。
【００５８】
当業者には、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、分子中の１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。
【００５９】
一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、これは、例えば、常法を用いる式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって得てもよい。かくして、必要とされるエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法を用いることによって、式（Ｉ）のラセミ化合物から得てもよい。
【００６０】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００６１】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または物質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した式（Ｉ）以下の化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【００６２】
本発明において包含されるある種の基／置換基は、異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、互変体およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。式（Ｉ）の化合物に包含されるある種の置換された複素環式芳香族基は、１以上の互変形態において存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変形態の全てを包含する。
【００６３】
本発明の一の具体例において、化合物は、分子量８００以下で提供される。別の具体例において、６００以下の分子量を有する化合物が提供される。一般に、限定するものではないが、かかる化合物は、より大きな経口バイオアベイラビリティーを有することができ、時折、より高い溶解性および／または脳浸透性を有しうる。分子量は、溶媒和物を形成していない遊離塩基化合物のものをいい、付加塩、溶媒（例えば、水）分子、イン・ビボで開裂されるプロドラッグ分子部分などに起因するいずれの分子量も除外される。
【００６４】
一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中で化学的にあまりに不安定な化合物（もし、存在するならば）を除外するものと解釈されるべきである。それらは、全ての投与経路、経口、非経口またはその他の経路による医学的使用に明らかに不適当である。かかる化合物は、技術に精通した化学者に既知である。しかしながら、エクス・ビボで安定であり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグまたは化合物は、包含される。
【００６５】
本発明の化合物の例は：
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキシ］プロピル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキシ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
およびその塩を包含する。
【００６６】
本発明は、また、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供する。該製法は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１０】
2008535888.tif 000012
［式中、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびｎは式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2008535888.tif 000013
［式中、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の定義通りであり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させる工程を含み、その後、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し；および／または
（ｉｉ）塩を形成させ；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩に変換する工程を含んでもよい。
【００６７】
式（ＩＩ）の化合物は、当該分野でよく知られた方法によって調製されうる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０）。
【００６８】
例えば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化１２】
2008535888.tif 000014
［式中、Ｒ１、ｐおよびＧは式（Ｉ）の定義通りである］
で示される化合物を式（Ｖ）：
Ｌ−（ＣＨＲ２）ｎ−Ｏ−ＰＧ
（Ｖ）
［式中、Ｒ２およびｎは式（Ｉ）の定義通りであり、Ｌは臭素などの脱離基であり、ＰＧは、デメチルエチルジメチルシランなどの保護基である］
で示される化合物と反応させ、次いで、適当な脱保護手法を行うことによって製造されうる。
【００６９】
Ｒ１基の相互変換は、第二級アミンに適当な保護基、例えば、Ｎ−トリフルオロアセチルの存在下において、当該分野でよく知られた方法によって行ってもよい（例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、三臭化ホウ素などの適当なルイス酸試薬を用いる、ヒドロキシ基をもたらすメトキシ基の脱メチル化）。
【００７０】
本発明の一の態様において、Ｇがフェニルである式（ＩＶ）の化合物の合成法が提供される。該方法は、好都合には、式（ＩＥ）の化合物の調製に有用なフェニル基がピリジンに置き換わっている式（ＩＶａ）の化合物の調製のために行ってもよい。該方法は、下記の工程を含む。
【００７１】
【化１３】
2008535888.tif 000015
［式中、
工程（ａ’）は、アニリン（ＶＩＩ）のジアゾ化、次いで、マレイミドとの反応によって、３−アリールマレイミド（ＶＩＩＩ）を得ることを示し；
工程（ｂ’）は、（ＶＩＩＩ）のシクロプロパン化により、二環式イミド（ＩＸ）を得ることを示し；
工程（ｃ’）は、イミド（ＩＸ）の還元により、式（ＩＩ）の化合物を得ることを示す］
【００７２】
工程（ａ’）は、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ反応のための常法を用いて行ってもよい（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，２３１３は、該アプローチを用いるアリールマレイミドの形成を記載する）。別法では、多くの場合、該工程は、適当には、アセトニトリルなどの適合性の溶媒中におけるマレイミド、適当な銅（ＩＩ）塩、例えば、無水ＣｕＣｌ２および適当な有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物に式（ＶＩＩ）の化合物の溶液をゆっくりと加える手法を適用することによって行われる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。
【００７３】
工程（ｂ’）は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中に溶解させた式（ＶＩＩＩ）の精製化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む混合物の溶液を、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒および水素化ナトリウムなどの適当な塩基中におけるヨウ化トリメチルスルホキソニウムの溶液にゆっくりと加えることからなる。次いで、適宜、十分に反応させ、適当な後処理を行う。
【００７４】
工程（ｃ’）は、適合性の溶媒中における適当な還元剤、例えば、テトラヒドロフラン中におけるボラン、またはトルエン中におけるＲｅｄ−ＡｌＲ（登録商標）を用いて、適温、例えば、還元剤としてボランを用いる場合６５℃で行うことができる。次いで、適当な後処理を行う。
【００７５】
本発明の別の態様において、下記の工程を含む式（ＩＶ）の化合物の調製のための別の合成法が提供される。
【００７６】
【化１４】
2008535888.tif 000016
［式中、
Ｒ１、ｐおよびＧは、式（Ｉ）における定義通りであり、Ｒ１４Ｏは、適当なアルコキシ基であり、ＰＧは、適当な保護基であり、Ｙは、ハロゲン、例えば、臭素、またはスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシであってもよく、
工程（ａ’’）は、（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロネート（Ｘ）と芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体（ＸＩ）のカップリング反応を示し；
工程（ｂ’’）は、（ＸＩＩ）のシクロプロパン化、次いで、所望により、脱保護することによって、二環式アミン（ＩＩ）を得ることを示す。］
【００７７】
工程（ａ’’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための常法を用いて、例えば、フッ化セシウムの存在下、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、適温にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒的パラジウム（０）の供給源として用いて行ってもよい。（Ｒ１４Ｏ）２Ｂは、適当には、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２，５，８２９−８３１において報告されたように、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＰＧベンジルであって、それにより、構造式（Ｘ）の化合物を示してもよい。
【００７８】
工程（ｂ’’）は、適合性の溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムから生じる試薬および水素化ナトリウムなどの適当な塩基を用いて、シクロプロパン化反応を行うことからなる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物およびその塩間の相互変換反応は、当該分野でよく知られた方法を用いて行ってもよい。例えば、
（ｉ）１以上のＲ１のアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへの変換、
（ｉｉ）１以上のＲ１のヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへの変換、
（ｉｉｉ）１以上のＲ１のハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノへの変換；
およびその後、所望により、式（Ｉ）の塩の形成を含む。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特に、Ｄ３受容体に対してアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の変調が必要な病態、例えば、精神病的状態の治療において有用であることが予測される。かかるアフィニティーは、典型的に、放射能標識したリガンドの５０％を該受容体から置換するのに必要な化合物の濃度としてＩＣ５０から計算され、等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌ＝放射性リガンド、ＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドのアフィニティー］
によって計算されるＫｉ値として報告される（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【００８１】
本発明の脈絡において、ｐＫｉ（Ｋｉの逆対数に相当する）をＫｉの代わりに用い、本発明の化合物は、典型的に、７より大きいｐＫｉを示す。一の態様において、本発明は、ｐＫｉ７〜８を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、ｐＫｉ８〜９を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、９より大きいｐＫｉを有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の多くは、また、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在利用可能な抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、該メカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６  １５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３参照）。一の具体例において、ドーパミンＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して高いアフィニティー（例えば、＞１０ｘまたは＞１００ｘ高い）を有する本発明の化合物が提供される（かかるアフィニティーは、標準的な方法、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定することができる（本明細書参照））。該化合物は、適当には、Ｄ３受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。
【００８３】
Ｄ３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の病態は、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（dyskinetic disorder）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；運動障害；健忘症；攻撃；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
本発明の化合物で治療されうる他の病態は、下記に定義されるような強迫（ＯＣ）スペクトル障害を包含する。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、濫用薬物、例えば、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピンからの離脱症状およびオピオイドによって誘導される耐性の阻害を包含する薬物依存の全ての態様の治療に使用されうる。さらに、式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物は、渇望を減少させるために使用してもよく、したがって、薬物渇望の治療において有用であろう。薬物渇望は、以前に消費した向精神物質を自己投与したいという欲求として定義付けることができる。薬物渇望の発現および保持には、３つの主要な要因が関与する。（１）薬物離脱の間の不快な状態が負の強化作因として機能して、渇望に導く。（２）薬物要求または渇望の制御中、薬物の影響に付随する環境刺激が累進的により強力になる（増感）。（３）薬物が有する気持ちのいい効果を促進し、使用中止の間の不快な状態を緩和する能力の認識（記憶）。渇望は、個体が薬物濫用を止められないことの原因であり、したがって、薬物依存の発現および保持に有意に寄与する。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病剤として、例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、精神病的鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において有用である。さらに、それらは、パーキンソン病の補助療法として、特に、Ｌ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニスト等の化合物を用いる治療において、長期にわたりこれらを使用して治療した場合に経験される副作用を減らすための補助療法としての有用性を有することができる（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２参照）。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、強迫障害（ＯＣＤ）ならびにそれらに関連した精神および神経精神障害（ＯＣスペクトル障害）の治療に用いてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、性的機能不全、例えば、早漏の治療に有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、認識障害の治療に有用でありうる。
【００８７】
本発明の脈絡内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００８８】
本発明の脈絡内では、「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【００８９】
本発明の脈絡内では、「物質関連障害」なる語は、
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
【００９０】
本発明の脈絡内で、「強迫スペクトル障害」なる語は、
強迫障害（３００．３）、身体醜形障害（３００．７）およびハイパーコンドリアシス（hyperchondriasis）（３００．７）を包含する身体表現性障害、病的飢餓（３０７．５１）、拒食症（３０７．１）、他に分類されない摂食障害（３０７．５０）、例えば、過食、他に分類されない衝動調節障害［間欠性爆発性障害（３１２．３４）、強迫性購買またはショッピング、反復性自傷、咬爪癖、心因性擦創、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、抜毛癖（３１２．３９）およびインターネット中毒を包含する］、性的倒錯（３０２．７０）および非倒錯性性的中毒、シデナム（Sydeham）舞踏病、斜頚、自閉障害（２９９．０）、強迫性買い溜め、およびトゥーレット症候群（３０７．２３）を包含する運動障害を包含する。
【００９１】
本発明の脈絡内で、「性的機能不全」なる語は、早漏（３０２．７５）も包含する。
【００９２】
本発明の脈絡内で、「認識障害」なる語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識障害を包含する。
【００９３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調［特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動に変わりうる）］が利益をもたらす病態を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００９４】
かくして、まださらなる態様において、本発明は、精神病的状態（例えば、統合失調症）または物質濫用または強迫スペクトル障害（例えば、過食）または性的機能不全（例えば、早漏）を治療する方法であって治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の上記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００９５】
本発明は、また、治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００９６】
本発明は、また、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調［特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動に変わりうる）］が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００９７】
本発明は、また、哺乳動物におけるドーパミン受容体（特にドーパミンＤ３受容体）の変調［特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動に変わりうる）］が利益をもたらす病態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００９８】
一の具体例において、本発明のＤ３アンタゴニストは、精神病、例えば、統合失調症の治療において、物質濫用の治療において、強迫スペクトル障害の治療において、性的機能不全の治療において、および認識障害の治療において使用される。
【００９９】
また、哺乳動物における精神病的状態（例えば、統合失調症）、物質濫用、強迫スペクトル障害、性的機能不全、および認識障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【０１００】
また、哺乳動物における精神病的状態（例えば、統合失調症）物質濫用、強迫スペクトル障害、性的機能不全、および認識障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
また、哺乳動物における活性な治療物質として有用な、例えば、本明細書に記載の病態のいずれかの治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【０１０１】
「治療」なる語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であることができる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与時に活性な式（Ｉ）の化合物およびその塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
【０１０３】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物またはその塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
【０１０４】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物またはその塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【０１０５】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであることのできるプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【０１０６】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（pastille）を包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
【０１０７】
一の具体例において、該組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与のための各投薬単位は、例えば、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその塩を含有する。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【０１０８】
生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度および固有の活性は、下記のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
化合物は、２つの択一的プロトコールにしたがって試験されうる。
【０１０９】
ａ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
１０−６Ｍ  ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝バッファー中５ｍｇ／ｍｌ
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝バッファー中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６Ｍペプステイン（Ｐｅｐｓｔａｉｎ）Ａ−１０００ｘストック＝１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ
【０１１０】
クラスＩＩバイオハザード・キャビネット中において、細胞を１リットルのガラスワーリングブレンダー中、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。得られた懸濁を５００ｇで２０分間スピンする（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ２１遠心分離機：１５５０ｒｐｍ）。上清を２５ｍｌピペットで回収し、予め冷やした遠心管にアリコートし、４８，０００ｇでスピンして膜フラグメントのペレットを得る（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔ１２７０：２３，０００ｒｐｍ、３０分）。最終４８，０００ｇのペレットをホモジナイゼーションバッファー中に再懸濁する（最初の細胞ペレットの４倍容量）。４８，０００ｇペレットを５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中、１０−１５ストロークでホモジナイズする。該調製物をポリプロピレンチューブ中、適当なサイズのアリコート（２００−１０００μｌ）に分配し、−８０℃で保管する。膜調製物中のタンパク質含量をＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイで評価する。
【０１１１】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰγ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間スピンする。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ，６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後２〜６時間の間にカウントする。
【０１１２】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られた５−ＨＴ  ＥＣ５０値であり、ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。
【０１１３】
ｂ）細胞膜を次のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。同日に、ホモジナイゼーションバッファーを加える直前に、下記のプロテアーゼを該バッファーに加える。
１０−４Ｍ  ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝バッファー中５ｍｇ／ｍｌ
２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝バッファー中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ  ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６Ｍペプステイン（Ｐｅｐｓｔａｉｎ）Ａ−１０００ｘストック＝１００％ＤＭＳＯ中２ｍＭ
【０１１４】
細胞を２００ｍｌの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ＋  １０−４Ｍロイペプチン  ＋  ２５μｇ／ｍｌバシトラシン  ＋  １ｍＭ  ＥＤＴＡ  ＋  １ｍＭ  ＰＭＳＦ  ＋  ２μＭペプスタチンＡ（最後の２つの試薬は、各々、エタノール中における新たなｘ１００およびｘ５００ストックとして加えた）中、２ｘ１５秒間ガラスワーリングブレンダー内でホモジナイズした。最初のバーストの後５分間、および最後のバーストの後１０−４０分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡沫を消散させた。次いで、該物質を５００ｇで２０分間スピンし、上清を４８，０００ｇで３６分間スピンした。ペレットをＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない以外は上記と同じバッファー中に再懸濁した。次いで、該物質を０．６ｍｍ針中に通し、必要な容量に調整し（通常、最初の細胞ペレットの容量の４倍）、アリコートに分け、−８０℃で保管した。
【０１１５】
試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％の試験薬物を固形白色３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶの予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ  ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ添加であった。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶの添加によって開始された。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間スピンする。アッセイプレートは、Ｖｉｅｗｌｕｘ６１３／５５フィルター上で５分間、最終添加後３〜６時間の間にカウントする。
【０１１６】
基底値を超える試験薬物の効果は、逐次最小二乗曲線フィッティングプログラムによってＥＣ５０値で得られ、表中、ｐＥＣ５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ５０）として表される。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロランの最大効果との間の比率は、固有活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）をもたらす。試験薬物のｆｐＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニスト  キネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値であり、ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ５０から計算される。
【０１１７】
上記に列挙された本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体にて７．０−１０．５のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は、正確に言うと、たった約±０．３−０．５と判断される。
上記に列挙された本発明の化合物は、３０より大きいＤ２を超える選択性を有する。
【実施例】
【０１１８】
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
全ての温度は、℃を示す。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定した。化合物は、陽電子スプレー（ＥＳ＋）イオン化様式において作動される質量分析計中に、アセトニトリル中に溶解した試料を直接注入することによって分析された。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準として使用されるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場（ｄ）において報告され、シングレット（ｓ）、ブロード・シングレット（ｂｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として割り当てられる。
【０１１９】
実験的振動円偏光二色性（ＶＣＤ）スペクトルは、２０００−８００ｃｍ−１振動数範囲において作動するＣｈｉｒａｌＩＲＴＭ  ＶＣＤスペクトロメーターを用いて測定された。スペクトルは、室温（２３℃）にて、フッ化バリウム窓および路長１００ミクロンを有する密閉した透過セルを用いて測定された。（スキャン時間は、異性体ごとに６０〜１２０分で変化した。）試料溶液は、典型的に、１０ｍｇの各エナンチオマーを１００μｌのジュウテリオ−クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中に溶解することによって調製された。アブイニシオ帰属の場合、ＶＣＤおよび非極性ＩＲスペクトルは、Ｇａｕｓｓｉａｎ９８ソフトウェアパッケージ１を用いて計算された。
【０１２０】
旋光度は、５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２４１）偏光計を用いて測定された。測定は、２３℃のサーモスタットを付けられた１デシメーターのミクロセルを用いて行われた。濃度は、典型的に、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）であった。アブイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍを用いた。
【０１２１】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル上で行われた（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。明細書中、下記の略語が使用される。ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ｖｉｔｒｉｄｅ＝Ｒｅｄ−ＡｌＲ（登録商標）；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；テトラヒドロフラン＝テトラヒドロフラン；ＩＰＡ＝イソプロパノール；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＳＣＸ＝強カチオン交換体。Ｔｌｃは、シリカプレート上の薄層クロマトグラフィーを示し、乾燥は、無水硫酸ナトリウムによる溶液の乾燥をいい、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は、室温を示し、Ｒｔ＝保持時間；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。
【０１２２】
調製例１：１（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３  アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【化１５】
2008535888.tif 000017
マレイミド（１．７当量）、無水ＣｕＣｌ２（１．２当量）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）のＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中スラリーに０℃にて、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１６．３ｇ）のＣＨ３ＣＮ（６．５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＨＣｌ（１０％，水性，１９６ｍＬ）を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該溶液をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。ＮＭＲ分析の結果、該粗混合物は、アリール化マレイミド塩化水素付加物（成分Ａ）および未反応のマレイミド（成分Ｂ）の１：４混合物であった。
該粗生成物のＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）溶液を、予め調製した、ＮａＨ（成分Ａに関して３当量および成分Ｂに関して２当量）を数回に分けて加えた無水ＤＭＳＯ（４１２ｍＬ）中におけるヨウ化トリメチルスルホキソニウム（成分Ａに関して２当量、および成分Ｂに関して２当量）の溶液に滴下した。該反応混合物を３０分間攪拌し、ＡｃＯＨ（２当量）を加え、次いで水を加えた。反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該溶液をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を水でトリチュレートし、次いで、シクロヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を薄茶色固体として得た（５．９８ｇ）。
NMR (1H, CDCl3)：δ7.55-7.3 (m, 3H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 1H) , NH は観察されず。MS (m/z): 274[MH]+.
【０１２３】
調製例２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化１６】
2008535888.tif 000018
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５６ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中におけるＢＨ３（１Ｍ，４当量）を０℃で加えた。該反応混合物を６５℃で２４時間攪拌し、室温に冷却し、気体発生が治まるまでＭｅＯＨを加えた。真空下で溶媒を除去し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、ｐ−トルエンスルホン酸（３当量）を加え、反応混合物を６５℃で６時間攪拌し、反応混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液（１．７当量）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該溶液をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、標題化合物を無色油として得た（２．１ｇ）。
NMR (1H, CDCl3)：δ7.2-7.4 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 0.8 (m, 2H), NH は観察されず。MS (m/z): 246[MH]+.
【０１２４】
調製例３：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化１７】
2008535888.tif 000019
（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（４．１９ｇ）を、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４．４ｇ）のＣＨ３ＣＮ（４４ｍＬ）中攪拌溶液に少しずつ加えた。得られた混合物を、白色沈殿が形成するまで、室温で２０分間攪拌した。次いで、該混合物を還流温度まで加温し、４５分間攪拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却した。白色固体をろ過により収集し、真空下で乾燥させた。該物質をＣＨ３ＣＮ（固体１ｇあたり２５ｍＬ）から２回再結晶化して、白色固体を得た（１．５７ｇ）。
次いで、該物質を水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液，１．１当量）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁し、完全に溶解するまで室温で攪拌した。２相に分離後、水層をジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色液体として得た（８７４ｍｇ）。
【０１２５】
分析クロマトグラフィー
カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ１０μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：定組成  ２％Ｂ
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ
分析
保持時間（分）  ％ａ／ａ
１７．１８      ＞９９．５  （１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０１２６】
調製例４：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化１８】
2008535888.tif 000020
（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、［（３−ブロモプロピル）オキシ］（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（２３３ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８５ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン  ３／７で溶出する）によって精製して標題化合物を得た（２４５ｍｇ）。
MS (m/z): 418[MH]+.
【０１２７】
調製例５：３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１−プロパノール
【化１９】
2008535888.tif 000021
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１３５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１Ｎ，２ｍＬ）を加え、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、固体をＥｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（溶出液：ＮＨ３，ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）で溶出して標題化合物を得た（８６ｍｇ）。
NMR (1H, CD3OD)：7.5-7.3 (m, 3H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.35-3.15 (m, 5H), 2.3-2.2 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 1H), 1.3-1.15 (m, 1H) MS (m/z): 304[MH]+.
【０１２８】
調製例６：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化２０】
2008535888.tif 000022
塩酸（３７％，２８５ｍＬ）および水（１９０ｍＬ）の混合物を４−（トリフルオロメチル）アニリン（１５０ｇ，１１６ｍＬ）に室温でよく攪拌しながら加え、形成した沈殿をさらに３０分間攪拌した。温度を０℃に下げ、１８０ｍＬの水中における亜硝酸ナトリウム（７０．６ｇ）を該攪拌懸濁液に滴下した。ジアゾ化の最後に、透明の黄色い溶液が得られた。アセトン（１．１Ｌ）中におけるマレイミド（１８０ｇ）を０℃で滴下し、次いで、該溶液のｐＨを酢酸ナトリウムの添加によって３〜３．５に調整した。塩化銅（ＩＩ）（１８．８ｇ）をよく攪拌した該混合物に加えた。２、３分後、気体が発生し始めた（著しい起泡）。該反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。
アセトンを真空下で除去し、残渣をろ過し、真空下で一晩乾燥させて、標題化合物を薄茶色固体として得た（１５５ｇ）（ｙ＝６３％）。
MS (m/z): 242.2 [MH]+.
【０１２９】
調製例７：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【化２１】
2008535888.tif 000023
粉砕した水酸化ナトリウム（４０ｇ）を少量ずつ、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１９ｇ）のＤＭＳＯ（無水，２Ｌ）中攪拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。
次いで、ＤＭＳＯ（無水，０．５Ｌ）中に溶解した３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（調製例１０，１２０ｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、温度を０℃に下げ、ＮＨ４Ｃｌ（水性飽和溶液，２Ｌ）をゆっくりと加え、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）を加えた。２相に分離後、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１Ｌ）で繰り返し抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて薄茶色の固体を得、それを１Ｌのジクロロメタンおよび１Ｌのシクロヘキサン中に懸濁した。該混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、ろ過して、標題化合物を白色固体として得た（１１６ｇ）（ｙ＝７１％）。
MS (m/z): 256.1 [MH]+.
【０１３０】
調製例８：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化２２】
2008535888.tif 000024
ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．４Ｌ）をＮ２下、５Ｌの反応器中に入れ、０℃で冷却した。次いで、テトラヒドロフラン（無水，１Ｌ）中に溶解した（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（調製例１１，１０１ｇ）を、よく攪拌して温度を常に５℃以下に維持しがら滴下し、気体発生をモニターした。添加の最後に、得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。
次いで、該混合物を０℃に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）、次いで塩酸（６Ｍ溶液，０．８Ｌ）を、気体発生をモニターしながら注意深く加えた。次いで、テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（５Ｍ溶液）をｐＨ９−１０に達するまで加えた。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。真空下での溶媒除去により、標題化合物を無色油として得た（１４０ｇ）。
MS (m/z): 228.1 [MH]+.
【０１３１】
調製例９：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化２３】
2008535888.tif 000025
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（９４ｇ）を少しずつ、１．４Ｌのテトラヒドロフラン中における（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例１２，１４０ｇ）の攪拌溶液に加えた。得られた混合物を、白色沈殿が形成するまで、室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を還流温度まで加温し、４５分間攪拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却した。白色固体をろ過によって収集し、真空下で乾燥させた。該物質をテトラヒドロフラン（１０容量）から４回再結晶化して白色固体を得た（３２．５ｇ）。
次いで、該物質を水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液，４００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中に懸濁し、完全に溶解するまで室温で攪拌した。２相に分離後、水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ２５０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機相を水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液，３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１９ｇ）（ｙ＝３７％）。
光学異性体の絶対配置は、比較ＶＣＤ（振動円偏光二色性）およびＯＲ（旋光性）分析を用いて帰属させた。
標題化合物の配置は、その実験的ＶＣＤスペクトルおよび観察された比旋光度を参照試料としての（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（調製例４８参照）に関して観察されたデータと比較することによって帰属させた。
標題化合物の絶対配置の帰属は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン，（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の結晶から得られた単結晶Ｘ線構造によって確認された。（Ｓ）（＋）−マンデル酸の既知の配置に基づく分析および異常分散効果に基づく分析のどちらによっても、標題化合物の帰属が（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであることが確認された。
NMR (1H, CDCl3)：δ7.51 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.20 (d, 1H), 3.0-3.1 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.8-1.0 (m, 2H), NH not observed. MS (m/z): 228.1 [MH]+.
【０１３２】
分析クロマトグラフィー
カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ１０μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：定組成２％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ
分析時間：２５分
保持時間（分）      ％ａ／ａ
１６．５      ０．４    （１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
２１．７      ９９．６  標題化合物
比旋光度：［α］Ｄ  ＝−１０°（ＣＤＣｌ３，Ｔ＝２０℃，ｃ≒０．００４ｇ／０．８ｍＬ）
【０１３３】
調製例１０：３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１−プロパノール
【化２４】
2008535888.tif 000026
標題化合物（６６ｍｇ収量）は、調製例４および調製例５に記載の方法と同様に、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および［（３−ブロモプロピル）オキシ］（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１５２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から出発して調製された。
MS (m/z): 286[MH]+.
【０１３４】
調製例１１：４−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化２５】
2008535888.tif 000027
４−メチル−５−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（３４０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，市販）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、ＭｅＩ（３０３ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間還流温度で攪拌した。白色固体をろ過し、ＮａＯＨ（１Ｍ）および水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して白色固体を得た（２６０ｍｇ）。２４０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の該中間体をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＭＣＰＢＡ（６０４ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えて完全に溶解させ、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２６０ｍｇ）。
NMR (1H, CDCl3):  7.7-7.5 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.6 (s, 3H). MS (m/z): 238[MH]+
【０１３５】
調製例１２：ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチル
【化２６】
2008535888.tif 000028
４−メトキシフェニル酢酸メチル（２０ｇ，０．１１ｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．１１ｍｏｌ）のＣＣｌ４（０．２Ｌ）中混合物に、３滴の４８％ＨＢｒを加え、該混合物を８時間熱還流した。冷却した該溶液をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、標題化合物を薄黄色油として得（２９ｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3)：δ7.3 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.1 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (s, 3H).
【０１３６】
調製例１３：１−（４−メトキシフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジメチル
【化２７】
2008535888.tif 000029
ＮａＨ（４．４ｇ，鉱油中６０％）の無水Ｅｔ２Ｏ（０．３Ｌ）中攪拌スラリーに、メタノール（１０．３ｍＬ）を加え、次いで、調製例１２で得られたブロモエステル、ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチル（２９ｇ）のアクリル酸メチル（１９．８ｍＬ）（例えば、フェニル酢酸エチル誘導体から出発し、各々、エタノールおよびアクリル酸エチルを用いた）およびメタノール（３ｍＬ）中溶液を０℃で３０分かけて加えた。該混合物を２５℃で２４時間攪拌し、次いで、未反応のＮａＨを３ｍＬのメタノールで分解した。水を加え（７５ｍＬ）、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。揮発性物質を真空下で蒸発させて、標題化合物を油として得（３１．５ｇ）、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3)：δ7.3 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.18 (dd, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.46 (dd, 1H).  MS (m/z): 265.4[MH]+.
【０１３７】
調製例１４：１−（４−メトキシフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸
【化２８】
2008535888.tif 000030
調製例１３で得られたジエステル（３１．５ｇ）およびＫＯＨ（１３．５ｇ）の１：１  ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ）中混合物を６時間熱還流し、次いで、最初の容量の半分になるまで濃縮した。該水溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、氷中で冷却し、次いで、２５ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。白色結晶生成物をろ過によって収集し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た（１２．８）（ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチルからの全収率：５０％）。
NMR (1H, DMSO)：δ12.5 (bs,2H), 7.25 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.7 (s, 3H),  2.0 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.38 (dd, 1H).  MS (m/z): 235.0[M-H]-.
【０１３８】
調製例１５：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【化２９】
2008535888.tif 000031
３００ｍＬのｍ−キシレン中における１２．８ｇの調製例１４で得られた二酸および６．５ｇの尿素の混合物を８時間熱還流し、次いで、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン＝１  （？）：１０〜４：６）によって精製して標題化合物を得た（５．５ｇ）（ｙ＝４６％）。
MS (m/z): 218.1 [MH]+.
【０１３９】
調製例１６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化３０】
2008535888.tif 000032
Ｎ２下で０℃で攪拌した２０ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３−テトラヒドロフランに、２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中における１．３２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（調製例１５と同様に調製した）の溶液をゆっくりと加えた。該溶液を室温で１５分間攪拌し、次いで、蒸気浴上で１時間加温した。次いで、該溶液を氷浴中で冷却し、２．５ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを注意深く加え、溶媒を真空下で除去した。残留物質を１２．５ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨと合わせ、混合物をエーテルで抽出した。該エーテル抽出物を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、標題化合物を得た（１．１９ｇ）（ｙ＝１００％）。
NMR (1H, CDCl3)：δ7.35 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.25-2.96 (m, 4H),  1.63 (dd, 1H), 1.55 (dd, 1H), 1.30 (dd, 1H), NH は観察されず。MS (m/z): 238.1[MH]+, 1Br
【０１４０】
調製例１７：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化３１】
2008535888.tif 000033
標題化合物の粗生成物は、調製例１２−１６に記載の方法にしたがって、市販の３，４−ジクロロフェニル酢酸メチル（１ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）から０．３６ｇ収量で調製された。
標題化合物をキラルカラム  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ１０μｍ，２５０ｘ２１ｍｍ，溶出液  Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン，勾配  定組成２％Ｂ，流速  ７ｍＬ／分，検出ＵＶ  ２００−４００ｎｍを用いる分取クロマトグラフィーによって分離して、分離したエナンチオマーを得た。示した保持時間は、キラルカラム  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ５μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ，溶出液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン，勾配  定組成２％Ｂ，流速１．２ｍＬ／分，検出ＵＶ  ２００−４００ｎｍを用いる分析ＨＰＬＣを用いて得られた。
エナンチオマー１，（１Ｒ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ラセミ体（６０ｍｇ）から２０ｍｇ収量で白色固体として回収された。Ｒｔ＝４１分。
エナンチオマー２，（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ラセミ体（６０ｍｇ）から２８ｍｇ収量で白色固体として回収された。Ｒｔ＝４３．４分。
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの絶対配置は、アブイニシオＶＣＤおよびアブイニシオＯＲ分析を用いて帰属させた。
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの比旋光度：［α］Ｄ＝−６７．９°（ＣＤＣｌ３，Ｔ＝２０℃，ｃ≒０．０１ｇ／ｍＬ）．
NMR (1H, CDCl3)：δ7.35 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.13 (bm, 2H), 3.06 (d, 1H), 1.71 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), NH 観察されず。
MS(m/z):228[MH]+
【０１４１】
実施例１：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキシ］プロピル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化３２】
2008535888.tif 000034
４−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１−プロパノール（８６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、反応混合物を６０℃で８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９／１／０．１で溶出する）によって精製して、標題化合物を遊離塩基として得た（１１９ｍｇ）。該物質のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液に、０．２５８ｍｍｏｌのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、真空下で溶媒を蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（９８ｍｇ）。
NMR (1H, CD3OD)：7.62 (d, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.05 (bm, 1H), 3.85 (bm, 1H), 3.64 (bm, 1H), 3.5 (bm, 1H), 3.5 (s, 3H),  3.42 (t, 2H), 2.29 (m, 3H), 1.44 (t, 1H), 1.24 (bm, 1H).   MS (m/z): 461[MH]+.
【０１４２】
実施例２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）オキシ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
【化３３】
2008535888.tif 000035
標題化合物は、実施例１に記載の手法と同様に、４−メチル−３−（メチルスルホニル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１−プロパノール（６６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から調製され、標題化合物を遊離の塩基として得られた（８２ｍｇ）。該物質のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中溶液に、０．８ｍｍｏｌのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、真空下で溶媒を蒸発させ、かくして得られた物質をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（８０ｍｇ）。
NMR (1H, CD3OD)：7.81 (d, 2H), 7.8 (t, 1H), 7.73 (t, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.52 (d, 2H),  4.74 (t, 2H), 4.22 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.71 (s, 3H),  3.7 (d, 1H), 3.57 (t, 2H),  2.46 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.36 (m, 1H)
MS (m/z): 443[MH]+.
【０１４３】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書中に引用される全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示によりその全体が示されているかの如く本明細書の一部となることが示されているかのように、本明細書の一部とされる。
本発明は、本明細書中に記載される特別の基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
該記載および請求の範囲が一部を形成する出願は、いずれの後の出願に関しても優先権の基礎として使用することができる。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書中に記載されるいずれの特徴または特徴の組み合わせに向けられたものであってもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用のクレームの形態を取ってもよく、例示として、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含しうる。
【国際調査報告】
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