(57)【要約】  水中でのチオクト酸の精製方法であって、下記のステップを有するものである：ａ）チオクト酸を、水性のアルカリ溶液に溶解するステップ、又はチオクト酸の塩を溶解し、必要であれば、そのｐＨをアルカリに調整するステップ、ｂ）ステップ（ａ）の溶液を、硫酸、リン酸、メタンスルフォン酸からなる群から選択された酸で、５．４〜５．８のｐＨに酸性化するステップ、及びｃ）ステップ（ｂ）で沈殿したチオクト酸を従来法により単離するステップとを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
チオクト酸の精製方法であって：
ａ）水性のアルカリ溶液に前記チオクト酸を溶解するステップ、又は代替的にその塩を溶解し、アルカリのｐＨに適当に調整するステップと；
ｂ）前記ステップ（ａ）に由来の溶液を、硫酸、リン酸、メタンスルフォン酸からなる群から選択された酸で、５．４〜５．８のｐＨに酸性化するステップと；
ｃ）ステップ（ｂ）で沈殿した前記チオクト酸を、従来法により単離するステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ステップ（ｂ）は、５．５〜５．７のｐＨで実行されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ステップ（ａ）に続いて、前記ステップ（ａ）に由来のアルカリ性の溶液を濾過するステップを有することを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記の濾過は、真空下で実行されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップ（ａ）は、８．５〜１４のｐＨで実行され、組成物の全重量に対して、０．１〜５％の水中でのチオクト酸の濃度とすることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ｐＨは、９〜１１であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップ（ｂ）において、前記酸は、重量比で５〜１０％の濃度で添加されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記濃度は、重量比で８％であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記チオクト酸は、Ｒ（＋）及びＳ（−）の２つの光学活性体のいずれかに使用されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水中でのチオクト酸の精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオクト酸は、Ｒ体のエナンチオマーとして動物細胞及び植物細胞の両方で天然に見出される物質である；これは、α−ケトカルボン酸の酸化的脱炭酸反応用の補酵素であり、ビタミンＣ、ビタミンＥ、グルタチオン及びコエンザイムＱ１０を再生し得る抗酸化剤である。さらに、そのラセミ体は、肝疾患及び神経障害の治療に使用されるとともに、細胞障害性の抗炎症及び鎮痛活性を有する。
【０００３】
クルードのラセミ体及び光学活性を有する酸性体の合成は、非特許文献１、Ｆａｄｎａｖｉｓら著の非特許文献２、及びＤｈａｒら著の非特許文献３、並びに特許文献１及び２に記載の方法を用いて、実行される。
【０００４】
チオクト酸の通常の精製方法は、例えば、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、エチルエーテル、酢酸エチルなどの溶媒からの再結晶化からなる。チオクト酸は、その後、濾過及び遠心分離で回収され、続いて、乾燥される（非特許文献４、Ｓｅｇｒｅら著の非特許文献５、Ｗａｌｔｏｎら著の非特許文献６、及びＡｃｋｅｒら著の非特許文献７）。
【０００５】
精製工程で残存する溶媒は、完全に除去され得ない。
【０００６】
活性本体は、安全レベルを超える量の溶媒を残存させてはならない。
【０００７】
この欠点を克服するため、特許文献３では、チオクト酸の精製方法を提案しており、有機溶媒の不存在下で実行されるものである。
【０００８】
この方法は、下記のステップを特に有する。つまり：
ａ）チオクト酸を水溶性のアルカリ溶液に溶解するステップ、又は代替的にその塩を水に溶解し、アルカリのｐＨに適当に調整するステップと；
ｂ）ステップ（ａ）で得た溶液から、固形の不純物を除去するステップと；
ｃ）ステップ（ａ）又は（ｂ）に由来の水溶液を、ｐＨ１．０〜５．０のｐＨに酸性化するステップと；
ｄ）公知の方法でチオクト酸を単離するステップと；
を有する。
【０００９】
この方法はかなりの利点を有するが、上記の酸性のｐＨにおいて、チオクト酸の重合が起こり、クロロホルムでこの産物を溶解することで追跡し得る十分な量の不純物が生じてしまうため、チオクト酸の純度は、それほど高くない。
【００１０】
斯かる特徴を有する産物は、医薬処方の調製用に市販し得るという要件を満たさない。
【特許文献１】国際公開第０２／３０９１８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／３０９１９号パンフレット
【特許文献３】米国特許第６，４６２，２０２号明細書
【非特許文献１】Ｅｕｒ．Ｊ．、１９９８年、ｐ．１９４９
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．、１９９８年、９巻、ｐ．４１０９
【非特許文献３】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、５７巻、ｐ．１６９９
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．、１９８８年、１巻、ｐ．９
【非特許文献５】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５７年、ｐ．３５０３
【非特許文献６】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５５年、７７巻、ｐ．５１４４
【非特許文献７】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４年、７６巻、ｐ．６４８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、上記の方法の不都合がないチオクト酸の精製方法を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、驚くべきことに、水中でチオクト酸を精製するための上記の方法の欠点を有さない水中でのチオクト酸の精製方法を見出した。
【００１３】
本発明のこの方法では、ラセミ体でも、Ｒ（＋）やＳ（−）などの２つの光学活性を有する形態のいずれでも、チオクト酸を得ることができる。
【００１４】
本発明のこの方法は、特に下記のステップを有する。つまり：
ａ）水性のアルカリ溶液にチオクト酸を溶解するステップ、又は代替的に、チオクト酸の塩を溶解するステップであって、必要であれば、ｐＨをアルカリに調整するステップと；
ｂ）ステップａ）の溶液を、硫酸、リン酸、メタンスルフォン酸からなる群から選択した酸で、５．４〜５．８のｐＨに酸性化するステップと；
ｃ）ステップｂ）で沈殿したチオクト酸を、従来法で単離するステップと；
を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明者は、上記ステップ（ｂ）が上述の酸を用いて行われず、塩酸や臭化水素酸などの水素ハライド酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄｅ  ａｃｉｄ）で行われた場合、ｐＨ５．４〜５．８であっても、上述のポリマーのかなりの痕跡が不可避に形成されることを見出した。
【００１６】
好ましくは、本発明の方法のステップ（ｂ）は、５．５〜５．７のｐＨで行われる。
【００１７】
好ましくは、ステップ（ｂ）において、上記の酸は、重量比で５〜１０％の濃度、さらに好ましくは重量比で８％の濃度で添加される。
【００１８】
本発明の方法は、ステップ（ａ）に続いて、濾過のステップを有し、ここで、不純物が除去される。
【００１９】
この濾過は、真空下で好ましく実行され、機械式ポンプを用いて達成され、存在する種々の有機溶媒を除去する。
【００２０】
本発明者は、真空下で濾過することによってのみ、残存する溶媒の含量が、５ｐｐｍ未満にさらに低減され得ることを見出し、一方、重力下での濾過を行うことによっては、溶媒の量を１０ｐｐｍ未満に低減し得ないことを見出した。
【００２１】
ステップ（ａ）は、８．５〜１４のｐＨ、より好ましくは９〜１１のｐＨで好ましく実行され、好ましくは、組成物の総重量に対して、水中でのチオクト酸の濃度を０．１〜５％とする。
【００２２】
本発明の精製方法について非限定的で例示的な例を示す。
【００２３】
（例）
下記の例の全てにおいて出発物質として用いたチオクト酸は、以下の有機溶媒を含有する：
シクロヘキサン：５２４ｐｐｍ
酢酸エチル：９２ｐｐｍ
トルエン：１２ｐｐｍ
【００２４】
下記の例で得た産物中に残存する溶媒の同定は、ヘッドスペース型のガスクロマトグラフィーによって行い、チオクト酸（約２５０ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解して行った。
【００２５】
（例１）Ｄｅｇｕｓｓａの特許の例１の反復
３０ｇ（０．１４５モル）のチオクト酸を、２０℃で１０００ｍＬの水に懸濁する。１９．４ｇの３０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．１４５モル）を、１時間かけて滴下して添加し、溶液のｐＨを９とする。この溶液を、紙フィルターを介して真空下で濾過し、０〜３℃に冷却する。
【００２６】
５％の塩酸水溶液を、ｐＨが１となるまで、３０分かけて滴下して添加し、沈殿物を得る。
【００２７】
固形物を濾過で除き、洗浄水が中性のｐＨとなるまで、水で洗浄する。
【００２８】
湿潤した産物を、１８時間、３０〜３５℃で乾燥し、溶媒を含まないチオクト酸２７．９ｇを得る。
【００２９】
クロロホルム中での溶解性の試験（１０ｍＬのクロロホルムに１ｇ）：ポリマーの痕跡を伴った曇った溶液（種々の径の不溶解性の塊）
【００３０】
（例２）（ＨＣｌでｐＨ５．４に酸性化）
３０ｇ（０．１４５モル）のチオクト酸を、２０℃で１０００ｍＬの水に懸濁する。２０ｇの３０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．１５モル）を、１時間かけて滴下して添加し、溶液のｐＨを９とする。この溶液を、紙フィルターを介して真空下で濾過し、５℃に冷却する。
【００３１】
５％の塩酸水溶液を、ｐＨが５．４となるまで、３０分かけて滴下して添加し、沈殿物を得る。
【００３２】
固形物を濾過で除き、洗浄水が中性のｐＨとなるまで、水で洗浄する。
【００３３】
湿潤した産物を、１８時間、３０〜３５℃で乾燥し、溶媒を含まないチオクト酸２４．７ｇを得る。
【００３４】
クロロホルム中での溶解性の試験（１０ｍＬのクロロホルムに１ｇ）：ポリマーの痕跡を伴った乳白色の溶液（種々の径の不溶解性の塊）
【００３５】
（例３）（５％のＨ２ＳＯ４でｐＨ２に酸性化）
１５ｇ（０．０７３モル）のチオクト酸を、２０℃で５００ｍＬの水に懸濁する。１０ｇの３０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．０７３モル）を、１時間かけて滴下して添加し、溶液のｐＨを９とする。この溶液を、紙フィルターを介して真空下で濾過し、５℃に冷却する。
【００３６】
５％の硫酸水溶液を、ｐＨが２となるまで、９０分かけて滴下して添加し、沈殿物を得る。
【００３７】
固形物を濾過で除き、洗浄水が中性のｐＨとなるまで、水で洗浄する。
【００３８】
湿潤した産物を、１８時間、３０〜３５℃で乾燥し、溶媒を含まないチオクト酸１３．５ｇを得る。
【００３９】
クロロホルム中での溶解性の試験（１０ｍＬのクロロホルムに１ｇ）：ポリマーの痕跡を伴った乳白色の溶液（種々の径の不溶解性の塊）
【００４０】
（例４）（５％のＨ２ＳＯ４でｐＨ５．６に酸性化）
１５ｇ（０．０７３モル）のチオクト酸を、２０℃で５００ｍＬの水に懸濁する。１０ｇの３０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．０７３モル）を、１時間かけて滴下して添加し、溶液のｐＨを９とする。この溶液を、紙フィルターを介して真空下で濾過し、５℃に冷却する。
【００４１】
５％の硫酸水溶液を、ｐＨが５．６となるまで、９０分かけて滴下して添加し、沈殿物を得る。
【００４２】
固形物を濾過で除き、洗浄水が中性のｐＨとなるまで、水で洗浄する。
【００４３】
湿潤した産物を、１８時間、３０〜３５℃で乾燥し、溶媒を含まないチオクト酸１３．８ｇを得る。
【００４４】
クロロホルム中での溶解性の試験（１０ｍＬのクロロホルムに１ｇ）：澄明な溶液
【００４５】
（例５）（５％のメタンスルフォン酸でｐＨ２に酸性化）
１５ｇ（０．０７３モル）のチオクト酸を、２０℃で５００ｍＬの水に懸濁する。１０ｇの３０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．０７３モル）を、１時間かけて滴下して添加し、溶液のｐＨを９とする。この溶液を、紙フィルターを介して真空下で濾過し、５℃に冷却する。
【００４６】
５％のメタンスルフォン酸水溶液を、ｐＨが２となるまで、９０分かけて滴下して添加し、沈殿物を得る。
【００４７】
固形物を濾過で除き、洗浄水が中性のｐＨとなるまで、水で洗浄する。
【００４８】
湿潤した産物を、１８時間、３０〜３５℃で乾燥し、溶媒を含まないチオクト酸１３．７ｇを得る。
【００４９】
クロロホルム中での溶解性の試験（１０ｍＬのクロロホルムに１ｇ）：ポリマーの痕跡を伴った曇った溶液（塊）
【００５０】
（例６）（５％のメタンスルフォン酸でｐＨ５．６に酸性化）
１５ｇ（０．０７３モル）のチオクト酸を、２０℃で５００ｍＬの水に懸濁する。１０ｇの３０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．０７３モル）を、１時間かけて滴下して添加し、溶液のｐＨを９とする。この溶液を、紙フィルターを介して真空下で濾過し、５℃に冷却する。
【００５１】
５％のメタンスルフォン酸水溶液を、ｐＨが５．６となるまで、９０分かけて滴下して添加し、沈殿物を得る。
【００５２】
固形物を濾過で除き、洗浄水が中性のｐＨとなるまで、水で洗浄する。
【００５３】
湿潤した産物を、１８時間、３０〜３５℃で乾燥し、溶媒を含まないチオクト酸１３．６ｇを得る。
【００５４】
クロロホルム中での溶解性の試験（１０ｍＬのクロロホルムに１ｇ）：ポリマーの痕跡がない若干乳白色の溶液
【００５５】
（例７）（８％のリン酸でｐＨ２に酸性化）
３０ｇ（０．１５モル）のチオクト酸を、２０℃で１０００ｍＬの水に懸濁する。２０ｇの３０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．１５モル）を、１時間かけて滴下して添加し、溶液のｐＨを９とする。この溶液を、紙フィルターを介して真空下で濾過し、５℃に冷却する。
【００５６】
８％のリン酸水溶液を、ｐＨが２となるまで、９０分かけて滴下して添加し、沈殿物を得る。
【００５７】
固形物を濾過で除き、洗浄水が中性のｐＨとなるまで、水で洗浄する。
【００５８】
湿潤した産物を、１８時間、３０〜３５℃で乾燥し、溶媒を含まないチオクト酸２７．６ｇを得る。
【００５９】
クロロホルム中での溶解性の試験（１０ｍＬのクロロホルムに１ｇ）：ポリマーの痕跡を伴った乳白色の溶液
【００６０】
（例８）（８％のリン酸でｐＨ５．５に酸性化）
９０ｇ（０．４３７モル）のチオクト酸を、１０℃で２９００ｍＬの水に懸濁する。６２ｇの３０％の水酸化ナトリウム水溶液（０．４６モル）を、１時間かけて滴下して添加し、溶液のｐＨを９とする。この溶液を、紙フィルターを介して真空下で濾過し、５℃に冷却する。
【００６１】
８％のリン酸水溶液を、ｐＨが５．５となるまで、９０分かけて滴下して添加し、沈殿物を得る。
【００６２】
固形物を濾過で除き、洗浄水が中性のｐＨとなるまで、水で洗浄する。
【００６３】
湿潤した産物を、１８時間、３０〜３５℃で乾燥し、溶媒を含まないチオクト酸８１ｇを得る。
【００６４】
クロロホルム中での溶解性の試験（１０ｍＬのクロロホルムに１ｇ）：澄明な溶液
融点：６１〜６２℃
Ｋ．Ｆ．＝０．０７％
純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％
溶媒（シクロヘキサン、酢酸エチル、トルエン）：５ｐｐｍ未満
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】例１に従って調製したチオクト酸の溶解性の試験の結果を示す写真である。
【図２】例２に従って調製したチオクト酸の溶解性の試験の結果を示す写真である。
【図３】例３に従って調製したチオクト酸の溶解性の試験の結果を示す写真である。
【図４】例４に従って調製したチオクト酸の溶解性の試験の結果を示す写真である。
【図５】例５に従って調製したチオクト酸の溶解性の試験の結果を示す写真である。
【図６】例６に従って調製したチオクト酸の溶解性の試験の結果を示す写真である。
【図７】例７に従って調製したチオクト酸の溶解性の試験の結果を示す写真である。
【図８】例８に従って調製したチオクト酸の溶解性の試験の結果を示す写真である。
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【国際調査報告】
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