(57)【要約】  式（Ｉ）2008535833.tif 000061式中、Ｒ１〜Ｒ９は、請求項１において示した意味を有する、で表される新規なアシルヒドラジド類は、ＳＧＫ阻害剤であり、ＳＧＫにより誘発された疾患および愁訴、例えば糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるものの処置のために用いることができる。
2008535833.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008535833.tif 000041
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＳＯ２Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＯＲ１０、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｏＣＯＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣ≡ＣＨ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣ≡ＣＨ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＮＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｏＣＯＮＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０ＣＯＡ、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０ＳＯ２Ａ、Ｎ（ＳＯ２Ａ）２、ＣＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、ＳＯ２ＮＲ１０またはＳ（Ｏ）ｍＡを示し、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は、一緒にまたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを示し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル
または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＯ２、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０ＣＯＡ、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎ−ＣＯＯＲ１０および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ１０）２］ｏ−ＣＯＯＲ１０により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０ＣＯＡ、ＮＲ１０ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ１０および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｒ１０は、ＨまたはＡを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２または３を示し、
ｏは、１、２または３を示す、
で表される化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示す、
請求項１に記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示す、
請求項１または２に記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＯＲ１０またはＳ（Ｏ）ｍＡを示す、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＲ１０を示す、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ５がＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示す、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ６がＨまたはＡを示す、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項８】
Ｒ７がＨ、ＡまたはＯＲ１０を示す、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ８がＨ、ＡまたはＯＲ１０を示す、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ９がＨまたはＡを示す、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１１】
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌおよび／またはＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１２】
Ｈｅｔが、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これが、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１３】
Ｈｅｔが、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、これが、非置換であるか、またはＡにより単置換もしくは二置換されていてもよい、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１４】
Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、この各々が、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ２がＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ３がＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＯＲ１０またはＳ（Ｏ）ｍＡを示し、
Ｒ４がＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＲ１０を示し、
Ｒ５がＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ６がＨを示し、
Ｒ７がＨまたはＯＲ１０を示し、
Ｒ８がＨまたはＯＲ１０を示し、
Ｒ９がＨを示し、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５が一緒にまたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを示し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていてもよく、
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌおよび／またはＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｒ１０がＨまたはＡを示し、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍが０、１または２を示し、
ｎが０、１、２または３を示す、
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＯＨ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ２がＨ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ３がＯＨを示し、
Ｒ４がＨ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ５がＨまたはＯＨを示し、
Ｒ６がＨを示し、
Ｒ７がＨを示し、
Ｒ８がＨを示し、
Ｒ９がＨを示し、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５が一緒にまたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを示し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１７】
以下の群
【表１】
2008535833.tif 000042
【表２】
2008535833.tif 000043
【表３】
2008535833.tif 000044
【表４】
2008535833.tif 000045
【表５】
2008535833.tif 000046
【表６】
2008535833.tif 000047
【表７】
2008535833.tif 000048
【表８】
2008535833.tif 000049
【表９】
2008535833.tif 000050
【表１０】
2008535833.tif 000051
【表１１】
2008535833.tif 000052
【表１２】
2008535833.tif 000053
【表１３】
2008535833.tif 000054
【表１４】
2008535833.tif 000055
【表１５】
2008535833.tif 000056
から選択される、請求項１に記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2008535833.tif 000057
式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
【化３】
2008535833.tif 000058
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性に官能的に修飾されたＯＨ基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させるか、
または
ｂ）式ＩＶ
【化４】
2008535833.tif 000059
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖ
【化５】
2008535833.tif 000060
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性に官能的に修飾されたＯＨ基を示し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させるか、
または
ｃ）式Ｉで表される化合物中の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９を、他の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９に、加水分解もしくは水素化分解によりエーテルを切断することにより変換し、
かつ／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、並びに、任意に補形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調整および／または変調が作用を奏する疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための使用。
【請求項２１】
キナーゼがＳＧＫである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物によるＳＧＫの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経興奮性、緑内障、白内障、細菌感染の処置または防止のための、並びに感染防止療法における、学習能力および注意力を増大させるための、並びに細胞老化およびストレスの処置および予防、並びに耳鳴の処置のための医薬の製造のための、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
糖尿病が、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
心血管疾患が、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
腎疾患が、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
線維症および炎症プロセスが、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２９】
（ａ）請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、特に細胞容積調整ヒトキナーゼｈ−ｓｇｋ（ヒト血清および糖質コルチコイド依存性キナーゼまたはＳＧＫ）によるキナーゼシグナル伝達の阻害、調整および／または変調が作用を奏する化合物、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、並びに当該化合物の、ＳＧＫにより誘発された疾患の処置のための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アイソフォームＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２およびＳＧＫ−３を有するＳＧＫは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼファミリーである(WO 02/17893)。
本発明の化合物は、好ましくは、ＳＧＫ−１の選択的な阻害剤である。これらはさらに、ＳＧＫ−２および／またはＳＧＫ−３の阻害剤であり得る。
【０００４】
詳細には、本発明は、ＳＧＫシグナル伝達を阻害、調整および／または調節する化合物、これらの化合物を含む組成物、並びにＳＧＫにより誘発された疾患および愁訴、例えば糖尿病（例えば真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害）、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患（例えば心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大および心不全、動脈硬化）並びに腎疾患（例えば糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの（例えば肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）の処置のためのこれらの使用方法に関する。
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、従って腫瘍療法に適する。
【０００５】
本発明の化合物はさらに、凝固障害、例えば異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、血友病Ｂ、スチュアート−プラウアー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫性凝固障害または複合凝固障害、およびまた神経興奮性、例えばてんかんの処置のために用いられる。本発明の化合物をまた、緑内障または白内障の処置において、治療的に用いることができる。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。さらに、本発明の化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、従って高齢者における平均余命および健康を増大させる。
本発明の化合物はさらに、耳鳴の処置において用いられる。
【０００６】
従って、ＳＧＫシグナル伝達を特異的に阻害、調整および／または変調する小さい化合物の同定が、所望されており、本発明の目的である。
【０００７】
本発明の化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容されることが見出された。
特に、これらは、ＳＧＫ阻害特性を示す。
【０００８】
従って、本発明は、前述の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、並びに前述の疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、並びにまた本発明の１種または２種以上の化合物の、このような投与を必要としている患者への投与を含む、前述の疾患の処置方法に関する。
【０００９】
宿主または患者は、すべての哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてもよい。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
【００１０】
シグナル伝達経路を同定するため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、種々の科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwajaら、EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhiteら、Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを変調させることができる（例えばStephensら、Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。
【００１１】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessiら、FEBS Lett. 1996, 399, 3, ３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R.およびGlenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, １４５３５頁）。
【００１２】
種々のアッセイ系は、キナーゼ阻害剤を同定するために有用である。シンチレーション近接アッセイ（Sorgら、J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの、γＡＴＰを用いた放射活性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射活性シグナルが検出可能であるか、またはシグナルは、全く検出不能である。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として有用である（Sillsら、J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００１３】
他の放射活性でないＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ抗体（ホスホＡＢ）を用いる。ホスホＡＢ単独は、リン酸化された基質に結合する。この結合を、第二ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いて、化学発光により検出することができる（Rossら、Biochem. J., 2002, 366, 977-981）。
【００１４】
従来技術
WO 00/62781には、細胞容積調整ヒトキナーゼＨ−ＳＧＫの阻害剤を含む医薬の使用が記載されている。
抗菌作用を有するベンジリデンベンゾヒドラジド類は、WO 02/070464 A2に記載されている。細菌感染の処置のためのアシルヒドラジド類の使用は、WO 01/70213に開示されている。
特に糖尿病合併症の処置のための他のアシルヒドラゾン誘導体は、特開平11-106371号公報に開示されている。
癌の処置のためのメトキシ置換芳香族アシルヒドラゾン誘導体は、T. Kametaniらにより、薬学雑誌(1963), 83, 851-855および薬学雑誌(1963), 83, 844-847に記載されている。
鎮静増強剤としての、および血圧を低下させるための他の芳香族アシルヒドラゾン誘導体は、特開昭41-20699号公報に開示されている。
【００１５】
感染防止療法におけるキナーゼ阻害剤の使用は、C. Doerigにより、Cell. Mol. Biol. Lett. Vol. 8, No. 2A, 2003, 524-525に記載されている。
肥満におけるキナーゼ阻害剤の使用は、N. Perrottiにより、J. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12):9406-9412に記載されている。
【００１６】
以下の参考文献には、疾患の処置におけるＳＧＫ阻害剤の使用が示唆および／または記載されている：
１：Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK.  Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells. 2002;14:382-7. 
２：Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol Chem. 2002;277:43064-70. 
【００１７】
３：Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F.  Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002;12:47-54. 
４：Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001;21:952-65
５：Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD.  Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001;276:16649-54. 
【００１８】
６：Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I, Honkanen RE.  Ser/Thr protein phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.
７：Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localisation of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumour cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63. 
８：M. Hertweck, C. Goebel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, ２００４年４月。
【発明の開示】
【００１９】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
2008535833.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＳＯ２Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＯＲ１０、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｏＣＯＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、−ＣＯ−Ａｒ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣ≡ＣＨ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣ≡ＣＨ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＮＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｏＣＯＮＲ１０Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０ＣＯＡ、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０ＳＯ２Ａ、Ｎ（ＳＯ２Ａ）２、ＣＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＡｒ、ＳＯ２ＮＲ１０またはＳ（Ｏ）ｍＡを示し、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は、一緒にまたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを示し、
【００２０】
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦにより置換されていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル
または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＯ２、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０ＣＯＡ、ＮＲ１０ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎ−ＣＯＯＲ１０および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ１０）２］ｏ−ＣＯＯＲ１０により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０ＣＯＡ、ＮＲ１０ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ１０および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよく、
【００２１】
Ｒ１０は、ＨまたはＡを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２または３を示し、
ｏは、１、２または３を示す、
で表される化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
【００２２】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに、請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2008535833.tif 000004
式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
【化３】
2008535833.tif 000005
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性に官能的に修飾されたＯＨ基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させるか、
または
【００２３】
ｂ）式ＩＶ
【化４】
2008535833.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖ
【化５】
2008535833.tif 000007
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性に官能的に修飾されたＯＨ基を示し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させるか、
または
【００２４】
ｃ）式Ｉで表される化合物中の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９を、他の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９に、加水分解もしくは水素化分解によりエーテルを切断することにより変換し、
かつ／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）並びに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２６】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２７】
「有効量」の表現は、例えば研究者または医師により、組織、系、動物またはヒトにおいて求められているかまたは目的とする、生物学的または薬学的応答を生じる医薬または薬学的に活性な成分の量を意味する。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療的有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００２８】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
１回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターＲ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、他に明確に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
【００２９】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａｃは、アセチルを示し、Ｂｎは、ベンジルを示し、Ｍｓは、−ＳＯ２ＣＨ３を示す。
【００３０】
Ｒ１は、好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、特に好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシ、極めて特に好ましくはＯＨ、ＨａｌまたはＡを示す。
【００３１】
Ｒ２は、好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、特に好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ベンジル、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ、極めて特に好ましくはＨ、ＡまたはＨａｌを示す。
【００３２】
Ｒ３は、好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＯＲ１０またはＳ（Ｏ）ｍＡ、特に好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、カルボキシルまたはＳＡ、極めて特に好ましくはＯＨを示す。
【００３３】
Ｒ４は、好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＲ１０、特に好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨまたはＯＣＨ３、極めて特に好ましくはＨを示す。
【００３４】
Ｒ５は、好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、特に好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシ、特に好ましくはＨまたはＯＨを示す。
【００３５】
Ｒ６は、好ましくはＨを示す。
Ｒ７は、好ましくはＨまたはＯＲ１０、特に好ましくはＨ、ＯＨまたはＯＣＨ３、特に好ましくはＨを示す。
Ｒ８は、好ましくはＨまたはＯＲ１０、特に好ましくはＨ、ＯＨまたはＯＣＨ３、極めて特に好ましくはＨを示す。
【００３６】
Ｒ９は、好ましくはＨを示す。
Ｒ１０は、ＨまたはＡ、好ましくはＨまたはメチルを示す。Ｒ１０は、極めて特に好ましくはＨを示す。
【００３７】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−３−クロロ、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロまたは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３８】
Ａｒは、好ましくは、例えば、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ１０、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ１０もしくはＣＮにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、極めて特に好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌおよび／またはＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。
【００３９】
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００４０】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、従って、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００４１】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
Ｈｅｔは、特に好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、これは、非置換であるか、またはＡにより単置換もしくは二置換されていてもよい。
他の態様において、Ｈｅｔは、極めて特に好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示す。
他の態様において、Ｈｅｔは、特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００４２】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、従って種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４３】
従って、本発明は特に、少なくとも１つの前述の基が前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｏにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００４４】
Ｉａにおいて、Ｒ１はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ２はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ３はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＯＲ１０またはＳ（Ｏ）ｍＡを示し；
【００４５】
Ｉｄにおいて、Ｒ４はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＲ１０を示し；
Ｉｅにおいて、Ｒ５はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示し；
Ｉｆにおいて、Ｒ６はＨまたはＡを示し；
【００４６】
Ｉｇにおいて、Ｒ７はＨ、ＡまたはＯＲ１０を示し；
Ｉｈにおいて、Ｒ８はＨ、ＡまたはＯＲ１０を示し；
Ｉｉにおいて、Ｒ９はＨまたはＡを示し；
【００４７】
Ｉｊにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌおよび／またはＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し；
Ｉｋにおいて、Ｈｅｔは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく；
【００４８】
Ｉｌにおいて、Ｈｅｔは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、これは、非置換であるか、またはＡにより単置換もしくは二置換されていてもよく；
Ｉｍにおいて、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されており；
【００４９】
Ｉｎにおいて、Ｒ１はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ２はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ３はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、Ｏ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＣＯＯＲ１０またはＳ（Ｏ）ｍＡを示し、
Ｒ４はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＲ１０を示し、
Ｒ５はＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ１０、−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒまたはＯ−［Ｃ（Ｒ１０）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ６はＨを示し、
Ｒ７はＨまたはＯＲ１０を示し、
Ｒ８はＨまたはＯＲ１０を示し、
Ｒ９はＨを示し、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は一緒にまたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを示し、
【００５０】
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌおよび／またはＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｒ１０はＨまたはＡを示し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは０、１または２を示し、
ｎは０、１、２または３を示し；
【００５１】
Ｉｏにおいて、Ｒ１はＯＨ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ２はＨ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ３はＯＨを示し、
Ｒ４はＨ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ５はＨまたはＯＨを示し、
Ｒ６はＨを示し、
Ｒ７はＨを示し、
Ｒ８はＨを示し、
Ｒ９はＨを示し、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５は一緒にまたＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置換されていてもよく、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す；
並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
【００５２】
式Ｉで表される化合物は、特に好ましくは、以下の群
【表１】
2008535833.tif 000008
【００５３】
【表２】
2008535833.tif 000009
【００５４】
【表３】
2008535833.tif 000010
から選択される。
【００５５】
本発明の化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いてもよい。
【００５６】
所望により、出発物質をまた、これらを反応混合物から単離せずに、代わりに直ちにこれらをさらに本発明の化合物に変換することにより、in situで生成することができる。
出発化合物は、一般的に周知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
【００５７】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表されるヒドラジドを式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
当該反応を、当業者に公知の方法により行う。当該反応を、一般的には、随意に酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または過剰の式ＩＩＩで表されるカルボキシル成分の存在下で、不活性な溶媒中で行う。
【００５８】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましい溶媒は、水またはＤＭＦである。
【００５９】
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加もまた、好ましい場合がある。
【００６０】
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
【００６１】
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００６２】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;）に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によりin situで生成する。
【００６３】
式Ｉで表される化合物を、さらに好ましくは、式ＩＶで表されるヒドラジドを式Ｖで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
当該反応を、一般的には、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または過剰の式Ｖで表されるカルボキシル成分の存在下で、行う。
【００６４】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００６５】
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることもまた、好ましい場合がある。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
【００６６】
式Ｖで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉあるいは遊離の、または反応性に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドもしくは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００６７】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;）に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、in situで、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより、生成する。
【００６８】
式Ｉで表される化合物を、さらに、例えば加水分解または水素化分解によりエーテルを切断することにより基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９を他の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９に変換することにより、得ることができる。
【００６９】
エーテルの切断を、当業者に公知の方法により行う。
エーテル、例えばメチルエーテルの切断のための標準的な方法は、三臭化ホウ素を用いることである。
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断を、例えば触媒（例えば有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素で処理することにより、切断して除去することができる。ここで好適な溶媒は、上記に示したもの、特に例えばアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００°の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力にて、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒにて行う。
【００７０】
エステルを、例えば酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００°の温度にて鹸化することができる。
【００７１】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；並びに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００７２】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、並びにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、並びに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、生成することができる。
【００７３】
従って、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエイト（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００７４】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、並びにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００７５】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、置換アミン類、天然発生置換アミンルイもまた含む、環状アミン類、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７６】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；並びにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００７７】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７８】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００７９】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８０】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００８１】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８２】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに、身体におけるこの治療的有効性に関して、この活性成分の薬力学に対する正の影響を有することができる。
【００８３】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであり得、従って種々の鏡像体形態で存在し得る。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在し得る。
【００８４】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に公知の化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【００８５】
ラセミ体アミン類の場合において、ジアステレオマーが混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸類のＲ体およびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー類）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００８６】
本発明はさらに、化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらをここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。
【００８７】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、並びに任意に補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８８】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法並びに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において周知の方法を用いて製造することができる。
【００８９】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば口腔内（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を補形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【００９０】
経口投与に適合する医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００９１】
従って、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性補形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的補形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同時に存在してもよい。
【００９２】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有用性を改善することができる。
【００９３】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤並びに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
【００９４】
粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。粉末混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００９５】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性補形剤と混ぜ合わせ、次に圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を直接得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【００９６】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、従って所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００９７】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなど中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【００９８】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な官能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層のベシクル(small unilamellar vesicles)、大きい単層のベシクル(large unilamellar vesicles)および多層のベシクル(multilamellar vesicles)の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００９９】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な官能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラートアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋、または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１００】
経皮的投与用に適合する医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。従って、例えば、活性成分を、総括的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１０１】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油クリームベースまたは油中水ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１０２】
目への局所的適用に適合する医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１０３】
担体物質が固体である鼻腔内投与に適合する医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻孔を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは鼻腔内ドロップとしての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１０４】
吸入による投与に適合する医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより作成し得る。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１０５】
非経口投与に適合する医薬処方物には、処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になる酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性の、および非水性の無菌注射溶液；並びに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性の、および非水性の無菌懸濁液が含まれる。処方物を、単一用量または多重用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、凍結乾燥した(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵し、従って使用の直前の、無菌の担体液体、例えば注射目的での水の添加のみが必要であるようにすることができる。
レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０６】
上で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において通例の他の剤を含むことができることは、言うまでもない；従って、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１０７】
本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態、並びにこの重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。従って、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり個別の用量として、または一層通常には１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、従って合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１０８】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１０９】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１１０】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、有効量の本発明の化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）、並びに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む。
【０１１１】
使用
本発明の化合物は、ＳＧＫにより誘発された疾患の処置における、哺乳類のための、特にヒトのための医薬活性成分として適する。
【０１１２】
従って、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、調整および／または変調が作用を奏する疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用に関する。
好ましいのは、ここでは、ＳＧＫである。
【０１１３】
好ましいのは、請求項１に記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によるＳＧＫの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための使用である。
【０１１４】
本発明は、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、糖尿病（例えば真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害）、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患（例えば心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大および心不全、動脈硬化）並びに腎疾患（例えば糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの（例えば肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）の処置または防止のための医薬の製造のための使用を包含する。
本発明の化合物はまた、癌、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、従って腫瘍療法に適する。
【０１１５】
本発明の化合物はさらに、凝固障害、例えば異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、血友病Ｂ、スチュアート−プラウアー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫性凝固障害または複合凝固障害、およびまた神経興奮性、例えばてんかんの処置のために用いられる。本発明の化合物をまた、緑内障または白内障の処置において、治療的に用いることができる。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。
【０１１６】
好ましいのは、請求項１に記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経興奮性、緑内障、白内障、細菌感染の処置または防止のための、並びに感染防止療法における、学習能力および注意力を増大させるための、並びに細胞老化およびストレスの処置および予防のための医薬の製造のための使用である。
【０１１７】
糖尿病は、好ましくは、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害である。
心血管疾患は、好ましくは、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である。
【０１１８】
腎疾患は、好ましくは、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である。
線維症および炎症プロセスは、好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
【０１１９】
アッセイ
例に記載する本発明の化合物を、以下に記載するアッセイにおいて試験し、キナーゼ阻害活性を有すると見出された。他のアッセイは、文献から公知であり、当業者により容易に行うことができる（例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照）。
【０１２０】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に示さない限り）
【０１２１】
例１
Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−２−エチル−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド（”６０”）の調製
【化６】
2008535833.tif 000011
８５ｇのＮａＣｌＯ２および９０ｇのＮａＨ２ＰＯ４の水性溶液（７５０ｍｌ）を、冷却および攪拌しながら、１ｌのＤＭＳＯに溶解した１２０ｇの４−ベンジルオキシ−２−エチルベンズアルデヒドに滴加し、この間温度は、３５℃よりも高く上昇してはならない。混合物を、ＲＴでさらに３時間攪拌し、生成した沈殿物を、吸引しながら濾別する。次に、固体を、６００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥し、再び蒸発させる。残留物を、（Ｍｅ２ＣＨ）２Ｏから結晶させ、４−ベンジルオキシ−２−エチル安息香酸が得られる；収量９６．２ｇ（７５％）；融点１３２〜１３３°。
【０１２２】
【化７】
2008535833.tif 000012
１．６ｇの４−ベンジルオキシ−２−エチル安息香酸を、４ｍｌのＳＯＣｌ２と共に、透明な溶液が生成するまで還流させる。ＳＯＣｌ２を除去し、その後混合物をさらに２回ＣＨ２Ｃｌ２で蒸発乾固させる。次に、酸塩化物を、３ｍｌのＤＭＦに溶解し、１．１４ｇの（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジドを加える。混合物を、４０℃で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏに加え、攪拌を継続する。沈殿した物質を、吸引しながら濾別し、乾燥し、Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−４−ベンジルオキシ−２−エチルベンゾヒドラジド（”５９”）が得られる；収量１．４９ｇ（５９％）；融点１９０〜１９１°。
【０１２３】
【化８】
2008535833.tif 000013
５７．４ｇのＮ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−４−ベンジルオキシ−２−エチルベンゾヒドラジドを、１．５ｌのＴＨＦに溶解し、２４時間水素化する。触媒（５％Ｐｄ／Ｃ、３５ｇ）を、３部で加える。触媒を吸引しながら濾別し、溶液を蒸発させ、残留物をＭｅＣＮから結晶させ、４１．１ｇの”６０”（９２％）が得られる；融点１９９〜２００°。
【０１２４】
例２
Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−３，５−ジヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−２−カルボヒドラジド（”６５”）の調製
【化９】
2008535833.tif 000014
反応を、例１．１と同様にして行い、２，４−ビスベンジルオキシ−６−ブロモ安息香酸が得られる；融点１５２〜１５４°。
【０１２５】
【化１０】
2008535833.tif 000015
４７ｇの２，４−ビスベンジルオキシ−６−ブロモ安息香酸、９ｍｌのＭｅＩおよび４０ｇのＫ２ＣＯ３を、５０℃で２時間、１５０ｍｌのＤＭＦ中で攪拌する。次に、混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥し、蒸発させ、残留物を、（Ｍｅ２ＣＨ）２Ｏを用いて結晶させる。収量：３７ｇの２，４−ビス−ベンジルオキシ−６−ブロモ安息香酸メチル（７６％）；融点９０〜９１°。
【０１２６】
【化１１】
2008535833.tif 000016
１．２８ｇの２，４−ビスベンジルオキシ−６−ブロモ安息香酸メチル、５４０ｍｇのｐ−トリルボロン酸、１．２ｇの四ホウ酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏ、４２．１ｍｇの塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および０．０１ｍｌのＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを、１０ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌのＨ２Ｏと共に還流下で６時間加熱する。さらに２００ｍｇのボロン酸および４００ｍｇの四ホウ酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏを加え、混合物を、さらに４時間加熱する。ＴＨＦを除去し、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。清浄な画分が、冷蔵箱中で（Ｍｅ２ＣＨ）２Ｏ上に結晶化する。収量：３００ｍｇの３，５−ビスベンジルオキシ−４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸メチル（２３％）；融点１２０°。
【０１２７】
【化１２】
2008535833.tif 000017
８２０ｍｇの３，５−ビスベンジルオキシ−４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸メチル、１．５ｍｌの３２％ＮａＯＨおよび７ｍｌのＭｅ２ＣＨＯＨを、１３５℃で２時間、密閉したガラスCarius管中で攪拌する。溶液を蒸発させ、Ｈ２Ｏで希釈し、ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、（Ｍｅ２ＣＨ）２Ｏで粉末にする。収量：４５０ｍｇの３，５−ビスベンジルオキシ−４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸（５７％）；融点３０７〜３１０°。
【０１２８】
【化１３】
2008535833.tif 000018
２９５ｍｇの３，５−ビスベンジルオキシ−４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸、１９０ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＤ）および１１０ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を、１．５ｍｌのＤＭＦ中で３６℃で４時間攪拌する。２００ｍｇの（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジドを加え、攪拌を、３６℃で一晩継続する。反応混合物を、２ｍｌのＭｅＯＨで希釈し、Ｈ２Ｏ中に攪拌し、沈殿物を、吸引しながら濾別する。固体を、２０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥し、Ｍｅ２ＣＨＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶させる。収量：２４０ｍｇのＮ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−３，５−ビスベンジルオキシ−４’−メチルビフェニル−２−カルボヒドラジド（６０％）；融点１６８〜１６９°。
【０１２９】
【化１４】
2008535833.tif 000019
Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−３，５−ビスベンジルオキシ−４’−メチルビフェニル−２−カルボヒドラジドを、例１．３と同様にして水素化し、”６５”（２２％）が得られる；融点９７°（分解）。
【０１３０】
例３
Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−２，４，６−トリヒドロキシベンゾヒドラジド（”６８”）の調製
【化１５】
2008535833.tif 000020
２，４，６−トリベンジルオキシ安息香酸の（３−ヒドロキシフェニル）アセトヒドラジドへのカップリングを、例２．５と同様にして行い、Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−２，４，６−トリベンジルオキシベンゾヒドラジドが得られる。収率４０％；融点１５４〜１５５°。
【０１３１】
【化１６】
2008535833.tif 000021
Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−２，４，６−トリベンジルオキシベンゾヒドラジドを、例１．３と同様にして水素化し、”６８”（収率８１％）が得られる；融点２３７〜２３８°。
【０１３２】
例４
Ｎ’−［２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）アセチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジド（”６７”）の調製
【化１７】
2008535833.tif 000022
Ｎ２Ｈ５ＯＨを、２，４−ジベンジルオキシ−６−メチル安息香酸を用いて、例２．５と同様にしてモノアシル化する。収率：２，４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンゾヒドラジド（６３％）；融点１３６〜１３７°。
【０１３３】
【化１８】
2008535833.tif 000023
２，４−ジベンジルオキシ−６−メチルベンゾヒドラジドを、例１．３と同様にして水素化する。収率：２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジド（８９％）；融点２２６°（分解）。
【０１３４】
【化１９】
2008535833.tif 000024
（３，５−ビスベンジルオキシフェニル）酢酸の２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジドへのカップリングを、例２．５と同様にして行う。収率：Ｎ’−［２−（３，５−ジベンジルオキシフェニル）アセチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジド（３９％）。
【０１３５】
【化２０】
2008535833.tif 000025
Ｎ’−［２−（３，５−ジベンジルオキシフェニル）アセチル］−２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾヒドラジドを、例１．３と同様にして水素化する。収率：「６７」（８３％）；融点２８１°（分解）。
【０１３６】
例５
５．１  例２．５と同様の手順により、Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−２−クロロ−４，６−ジメトキシベンゾヒドラジド（”６９ａ”）が得られる。
【０１３７】
５．２  ９ｇの”６９ａ”を、３０ｍｌのジクロロメタンに懸濁させる。４０ｍｌのＢＢｒ３を、氷冷しながら滴加する。室温で４８時間後、２００ｍｌの氷水を、攪拌して加える。混合物に、慣用のワークアップを施し、CombiFlash COMPANION装置によりシリカゲル上で分離し、ジエチルエーテルから結晶させ、３．３ｇのＮ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−２−クロロ−４，６−ジヒドロキシベンゾヒドラジド（”７０”）が得られる。融点２１７°。
【化２１】
2008535833.tif 000026
【０１３８】
例６
６．１  例２．５および２．６と同様の手順により、Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾヒドラジド（”７４”）が得られる。融点１９０〜１９３°。
【０１３９】
６．２  ”７４”を、ＴＨＦ中のＰｄ／Ｃを用いて、標準的な方法により水素化する。触媒および溶媒を分離して除去する。少量のメタノール／ＨＣｌを残留物に加える。沈殿物を分離して除去し、乾燥し、Ｎ’−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］−３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド（”７８”）が得られる。収率７９％、融点２６４〜２６５°。
【０１４０】
以下の化合物が、同様にして得られる。
【表４】
2008535833.tif 000027
【０１４１】
【表５】
2008535833.tif 000028
【０１４２】
【表６】
2008535833.tif 000029
【０１４３】
【表７】
2008535833.tif 000030
【０１４４】
【表８】
2008535833.tif 000031
【０１４５】
【表９】
2008535833.tif 000032
【０１４６】
【表１０】
2008535833.tif 000033
【０１４７】
【表１１】
2008535833.tif 000034
【０１４８】
【表１２】
2008535833.tif 000035
【０１４９】
【表１３】
2008535833.tif 000036
【０１５０】
【表１４】
2008535833.tif 000037
【０１５１】
【表１５】
2008535833.tif 000038
【０１５２】
【表１６】
2008535833.tif 000039
【０１５３】
【表１７】
2008535833.tif 000040
【０１５４】
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１５５】
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１５６】
例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１５７】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１５８】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１５９】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１６０】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１６１】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
2008535833.tif 000062
2008535833.tif 000063
2008535833.tif 000064
2008535833.tif 000065